JP6703668B2 - ペプチド合成方法 - Google Patents
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Description
そこで、溶解状態と不溶化(結晶化)状態を可逆的に繰り返すことができる担体を用いてペプチド合成を行うことが提案されている。溶解状態と不溶化状態を可逆的に繰り返すことができる担体として、様々な化合物が提案されている。例えば、本発明者らにより提案されている長鎖脂肪酸を導入したベンジル化合物(特許文献1〜4:(1)特開2003−183298号公報、(2)特開2004−059509号公報、(3)WO2007/034812号公報、(4)WO2007/122847号公報)、又は、さらに長鎖脂肪酸の末端にケイ素を導入し有機溶媒への溶解性を向上させたベンジル化合物(特許文献5:WO2017/038650号公報)、あるいは、長鎖脂肪酸を導入したフルオレン化合物(特許文献6:WO2010/104169号公報)、長鎖脂肪酸を導入したジフェニルメタン化合物(特許文献7:WO2010/113939号公報)、ベンジル型の化合物(特許文献8:WO2011/078295号公報)、分岐型の化合物(特許文献9:WO2012/029794号公報)がある。
a.有機溶媒又は有機溶媒の混合液中で、液相ペプチド合成用担体で保護された(以下、「担体保護」という)アミノ酸、担体保護ペプチド又は担体保護アミノ酸アミドと、9−フルオレニルメチルオキシカルボニル(Fmoc)基でアミノ基が保護された(以下、「N−Fmoc保護」という)アミノ酸又はN−Fmoc保護ペプチドとを縮合して、N−Fmoc−担体保護ペプチドを得る工程(以下、本発明の縮合反応工程という場合がある)、
b.縮合反応後の反応液に水溶性アミンを添加する工程(以下、本発明のスカベンジ反応工程という場合がある)、
c.水溶性アミンの存在下で保護されたアミノ基からFmoc基を脱保護する工程(以下、本発明の脱Fmoc反応工程という場合がある)、及び
d.反応液に酸を添加して中和し、さらに酸性水溶液を添加して洗浄した後、分液し、水層を除去し、有機層を得る工程(以下、本発明の酸性水溶液洗浄工程という場合がある)
を含むペプチド合成方法、
ここで、
前記液相ペプチド合成用担体は、アミノ酸、ペプチド又はアミノ酸アミドに直接又はリンカーを介して結合して、それらを水に不溶性にする化合物であって分子量300以上の化合物であり、
前記担体保護アミノ酸、ペプチド又はアミノ酸アミドは、アミノ酸、ペプチド又はアミノ酸アミドが有する一又は複数個のアミノ基、一又は複数個のカルボキシル基、一又は複数個のチオール基、及び一又は複数個の水酸基からなる群より選ばれるいずれか一つの基に、直接又はリンカーを介して該担体が結合しているアミノ酸、ペプチド又はアミノ酸アミドであり、かつ、
工程b及び工程cにおける水溶性アミンは、同じでも異なってもよい。
[2]前記液相ペプチド合成用担体が、
下記の構造を有する化合物(本願明細書中では「Ka」という場合がある):
なお、上記式は、アミノ酸、ペプチド又はアミノ酸アミドのカルボキシル基、アミノ基又は水酸基、あるいはリンカーに結合する前の状態で示している)、
下記の構造を有する化合物(本願明細書中では「Kb」という場合がある):
なお、上記式は、アミノ酸、ペプチド又はアミノ酸アミドのカルボキシル基、アミノ基又は水酸基、あるいはリンカーに結合する前の状態で示している)、及び
下記の構造を有する化合物(本願明細書中では「Kc」という場合がある):
なお、上記式は、アミノ酸、ペプチド又はアミノ酸アミドのカルボキシル基、アミノ基又は水酸基、あるいはリンカーに結合する前の状態で示している)、
からなる群より選ばれる化合物に由来する担体である、
上記[1]に記載のペプチド合成方法。
下記の構造を有する化合物(本願明細書中では「KS」という場合がある):
−O−R6−Xa−A
で表される基を示し、残余の基は、水素原子、ハロゲン原子、炭素数1〜4のアルキル基又は炭素数1〜4のアルコキシ基を示し;R6は、炭素数1から16の直鎖又は分岐鎖のアルキレン基を示し、Xaは、O又はCONRc(ここで、Rcは、水素原子又は炭素数1〜4のアルキル基を示す)を示し、
Aは、式(1)〜式(11)のいずれかを表し、
なお、上記式は、アミノ酸、ペプチド又はアミノ酸アミドのカルボキシル基、アミノ基又は水酸基、あるいはリンカーに結合する前の状態で示している)、
で表される化合物に由来する担体である、
上記[1]に記載のペプチド合成方法。
[4] 前記液相ペプチド合成用担体が、
一般式(V)
一般式(V’):
ここで、脂肪族炭化水素基を有する2価の有機基は、式(a):
脂肪族炭化水素基を有する有機基は、フルオレン化合物の2位及び/又は7位に存在する、式(b):
式(c):
式(d):
で表されるフルオレン化合物、
(なお、上記各式は、アミノ酸、ペプチド又はアミノ酸アミドのカルボキシル基、アミノ基又は水酸基、あるいはリンカーに結合する前の状態で示している)、
に由来する担体である上記[1]に記載のペプチド合成方法。
一般式(W)
式(a):
式(b):
式(c):
式(d):
で表されるベンジル化合物、
(なお、上記式は、アミノ酸、ペプチド又はアミノ酸アミドのカルボキシル基、アミノ基又は水酸基、あるいはリンカーに結合する前の状態で示している)、
に由来する担体である上記[1]に記載のペプチド合成方法。
一般式(X)
式(a):
式(b):
で表される基、及び
式(e):
で表されるジフェニルメチル化合物;
又は、
一般式(Y)
前記Ra及びRbにおける分岐鎖を1以上有する脂肪族炭化水素基を少なくとも1つ有し、総分岐鎖数が3以上であって、かつ総炭素数14以上300以下である有機基が、式(b):
で表される分岐鎖含有芳香族化合物;
(なお、上記各式は、アミノ酸、ペプチド又はアミノ酸アミドのカルボキシル基、アミノ基又は水酸基、あるいはリンカーに結合する前の状態で示している)、
に由来する担体である上記[1]に記載のペプチド合成方法。
Zは、水素原子又は式(a):
(なお、上記各式は、アミノ酸、ペプチド又はアミノ酸アミドのカルボキシル基、アミノ基、チオール基又は水酸基、あるいはリンカーに結合する前の状態で示している)、
からなる群より選ばれる化合物に由来する担体である上記[1]に記載のペプチド合成方法。
下記の構造を有する化合物:
なお、上記式は、アミノ酸、ペプチド又はアミノ酸アミドのカルボキシル基、アミノ基又は水酸基、あるいはリンカーに結合する前の状態で示している)、
で表される化合物に由来する担体である上記[1]に記載のペプチド合成方法。
[9]前記液相ペプチド合成用担体が、
(なお、上記各式は、アミノ酸、ペプチド又はアミノ酸アミドのカルボキシル基、アミノ基、チオール基又は水酸基、あるいはリンカーに結合する前の状態で示している)、
からなる群より選ばれる化合物に由来する担体である上記[1]に記載のペプチド合成方法。
[10]前記液相ペプチド合成用担体が、
(なお、上記各式は、アミノ酸又はペプチドのカルボキシル基に結合する前の状態で示している)
からなる群より選ばれる化合物に由来する担体である、上記[1]に記載のペプチド合成方法。
[12]前記水溶性アミンが、1級又は2級のアミノ基を少なくとも1つ持つ2価以上の水溶性アミンであり、好ましくは、1−メチルピペラジン、4−アミノピペリジン、ジエチレントリアミン、トリアミノエチルアミン、1−エチルピペラジン、N,N−ジメチルエチレンジアミン、エチレンジアミン及びピペラジン、より好ましくは、1−メチルピペラジン、4−アミノピペリジン、N,N−ジメチルエチレンジアミン、及びジエチレントリアミン、さらに好ましくは、1−メチルピペラジンからなる群より選ばれる、上記[1]〜[11]のいずれか一つに記載のペプチド合成方法。
[13]工程bにおける水溶性アミンのアミン当量が、工程aの縮合反応後に理論上残存するアミノ酸当量に対して1〜10当量(好ましくは1〜6当量、より好ましくは1〜4当量)の量である、上記[1]〜[12]のいずれか一つに記載のペプチド合成方法。
[14]工程cにおける水溶性アミンのアミン当量が、系に存在するFmoc基の量に対して、5〜30当量(好ましくは5〜20当量、より好ましくは10〜20当量)である、上記[1]〜[13]のいずれか一つに記載のペプチド合成方法。
[15]工程dの酸性水溶液のpHが、1〜5(好ましくは1〜4、さらに好ましくは1〜3)である、上記[1]〜[14]のいずれか一つに記載のペプチド合成方法。
[16]前記工程より得られた担体保護ペプチドを用いて、前記工程の繰り返しを1回以上行うことを含む、上記[1]〜[15]のいずれか一つに記載のペプチド合成方法。
[17]前記工程をワンポットで行う、上記[1]〜[16]のいずれか一つに記載のペプチド合成方法。
[18]以下の配列:H−dArg−Arg−Pro−Hyp−Gly−Thi−Ser−dTic−Oic−Arg―OH(配列番号1)のペプチドを合成するための、上記[1]〜[17]のいずれか一つに記載のペプチド合成方法の使用。
なお、文中で特に断らない限り、本明細書で用いるすべての技術用語及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者に一般に理解されるのと同じ意味をもつ。また、本明細書に記載されたものと同等又は同様の任意の材料及び方法は、本発明の実施において同様に使用することができる。
また、本明細書に記載された発明に関連して本明細書中で引用されるすべての刊行物及び特許は、例えば、本発明で使用できる方法や材料その他を示すものとして、本明細書の一部を構成するものである。
公知の非天然アミノ酸としては、これに限定されないが、例えば、N−メチル修飾アミノ酸、N−2,4−ジメトキシベンジル修飾アミノ酸、α―メチルアラニン、D−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−3−カルボン酸、及び、L−オクタヒドロインドリン−2−カルボン酸を挙げることができる。
また、天然の又は非天然のアミノ酸に、任意の修飾を加えたアミノ酸も本発明の方法において用いることができる。任意の修飾としては、特に制限されず、アミノ酸合成に関わる技術分野において、公知又は慣用の技術を用いてアミノ酸に付加できる修飾であれば制限なく用いることができる。例えば、低分子の有機化合物の付加、リン酸化、ビオチン化、PEG化、糖鎖修飾、蛍光修飾を挙げることができる。
本発明の別の態様において、本発明は、上記のペプチド合成方法をワンポットで行うペプチド合成方法である。
本発明のまた別の態様において、本発明は、上記ペプチド合成方法を連続して行うペプチド合成方法である。
本発明のその他の態様において、本発明は、上記ペプチド合成方法において、アミノ酸又はペプチドのカルボキシル基と結合し得る反応基としてアミノ基を含む反応基を有する担体を用いることにより、カルボキシル基末端がアミド化されたペプチドを得るためのペプチド合成方法である。
1.N−Fmoc保護アミノ酸及びペプチド
9−フルオレニルメチルオキシカルボニル(Fmoc)基でアミノ基が保護されたアミノ酸(N−Fmoc保護アミノ酸)又はN−Fmoc保護ペプチドとは、アミノ酸又はペプチドのアミノ基がFmoc基で保護されており、一方、カルボキシル基は保護されておらず反応性であるアミノ酸又はペプチドを意味する。アミノ酸又はペプチドが1以上のアミノ基を有する場合は、少なくとも一つのアミノ基がFmoc基で保護されていれば良い。
なお、N−Fmoc保護アミノ酸又はペプチドが、水酸基、アミノ基、グアニジル基、カルボキシル基、チオール基、インドール基、イミダゾール基等の反応性に富む官能基を有する場合、これらの官能基にペプチド合成で用いられる一般的な保護基が導入されていてもよく、反応終了後の任意の時点で、必要に応じて保護基を除去することで目的化合物を得ることができる。
水酸基の保護基としてはtBu基、Trt基、Bz基、アセチル基、シリル基等が挙げられ、アミノ基の保護基としては、Boc基、Fmoc基、Cbz基、Trt基、Mmt基、ivDde基等が挙げられ、グアニジル基の保護基としては、Pbf基、Pmc基、ニトロ基等が挙げられ、カルボキシル基の保護基としてはtBu基、メチル基、エチル基、Bz基等が挙げられ、チオール基の保護基としては、Trt基、Acm基、tBu基、S−tBu基等が挙げられ、インドール基の保護基としては、Boc基等が挙げられ、イミダゾール基の保護基としては、Boc基、Bom基、Bum基、Trt基等を挙げることができる。
液相ペプチド合成用担体で保護されたアミノ酸(担体保護アミノ酸)又は担体保護ペプチドとは、アミノ酸又はペプチドの反応基の一つが以下に記載の液相ペプチド合成用担体により直接又はリンカーを介して保護されており、少なくとも一つのアミノ基が反応性の状態であるアミノ酸又はペプチドをいう。好ましくは、アミノ酸又はペプチドのカルボキシル基が以下に記載の液相ペプチド合成用担体で保護され、一方、アミノ基は保護されておらず反応性である。
担体保護アミノ酸アミドとは、アミノ酸アミドの少なくとも一つのアミド基が以下に記載の液相ペプチド合成用担体により直接又はリンカーを介して保護され、少なくとも一つのアミノ基は保護されておらず反応性であるアミノ酸アミドをいう。
なお、担体保護アミノ酸、担体保護ペプチド、又は担体保護アミノ酸アミドが、水酸基、アミノ基、グアニジル基、カルボキシル基、チオール基、インドール基、イミダゾール基等の反応性に富む官能基を有する場合、これらの官能基にペプチド合成で用いられる一般的な保護基が導入されていてもよく、反応終了後に、必要に応じて保護基を除去することで目的化合物を得ることができる。
水酸基の保護基としてはtBu基、Trt基、Bz基、アセチル基、シリル基等が挙げられ、アミノ基の保護基としては、Boc基、Fmoc基、Cbz基、Trt基、Mmt基、ivDde基等が挙げられ、グアニジル基の保護基としては、Pbf基、Pmc基、ニトロ基等が挙げられ、カルボキシル基の保護基としてはtBu基、メチル基、エチル基、Bz基等が挙げられ、チオール基の保護基としては、Trt基、Acm基、tBu基、S−tBu基等が挙げられ、インドール基の保護基としては、Boc基等が挙げられ、イミダゾール基の保護基としては、Boc基、Bom基、Bum基、Trt基等を挙げることができる。
本発明で用いる液相ペプチド合成用担体とは、アミノ酸、ペプチド又はアミノ酸アミドに直接又はリンカーを介して結合して、それらを水に不溶性にする化合物であって分子量300以上の化合物である。本発明で用いる担体は、これに限定されないが、好ましくは、担体が溶解している溶媒の組成変化により、溶解状態と不溶化(結晶化又はオイル化)状態とが可逆的に変化する特性を有する化合物である。なお、本発明のペプチド合成方法の実施態様において、担体が不溶化することは必要ではなく、また、担体が不溶化するような溶媒の組成変化を行うことも必要ではない。
これに限定されないが、本発明のペプチド合成方法に用いる担体保護アミノ酸、担体保護ペプチド又は担体保護アミノ酸アミドを調製する工程において、担体を固体化(例えば、結晶化)してもよいし、また、本発明のペプチド合成方法により得られた有機層(有機溶媒又は有機溶媒の混合物の層)に溶解した担体保護ペプチドを回収する工程において、担体を固体化(例えば、結晶化)してもよい。
本発明で用いる液相ペプチド合成用担体は、好ましくは、以下に記載の担体化合物から由来する担体である。以下、本発明で用いることができる担体の構造を、アミノ酸、ペプチド又はアミノ酸アミドのカルボキシル基、アミノ基、チオール基又は水酸基、あるいはリンカーに結合する前の状態で説明する。
下記の構造を有する化合物(本願明細書中では「Ka」という場合がある):
上記式中、R2、R3及びR4は、より好ましくは炭素数が8〜22、さらに好ましくは炭素数が12〜18のアルコキシ基である。
上記式中、RXは、好ましくはヒドロキシメチル基、アミノメチル基、メルカプトメチル基であり、より好ましくはヒドロキシメチル基である。
上記式に含まれる化合物で、好ましいものは3,4,5−トリオクタデシルオキシベンジルアルコール、3,4,5−トリオクタデシルオキシベンジルアミン、3,4,5−トリオクタデシルオキシベンジルチオールであり、より好ましいものは3,4,5−トリオクタデシルオキシベンジルアルコール、3,4,5−トリオクタデシルオキシベンジルアミンであり、よりさらに好ましいものは下記式で表される3,4,5−トリオクタデシルオキシベンジルアルコールである。
下記の構造を有する化合物(本願明細書中では「Kb」という場合がある):
上記式中、R1及びR3は、好ましくは炭素数が18〜22のアルコキシ基である。
上記式中、RYは、好ましくはヒドロキシメチル基、アミノメチル基、メルカプトメチル基であり、より好ましくはヒドロキシメチル基又はアミノメチル基である。
上記式中、他の好ましいものは、下記の構造を有する化合物:
上記式に含まれる具体的化合物で、好ましいものは2,4−ジドコシルオキシベンジルアルコール、2,4−ジドコシルオキシベンジルアミン、2,4−ジドコシルオキシベンジルチオール、N−エチル−2,4−ジドコシルオキシベンジルアミンであり、より好ましいものは下記式で表される2,4−ジドコシルオキシベンジルアルコール、
下記の構造を有する化合物(本願明細書中では「Kc」という場合がある):
上記式中、R2及びR4は、好ましくは炭素数が18〜22のアルコキシ基である。
上記式中、RZは、好ましくはヒドロキシメチル基、アミノメチル基、メルカプトメチル基であり、より好ましくはヒドロキシメチル基である。
上記式に含まれる化合物で好ましいものは、3,5−ジドコシルオキシベンジルアルコール、3,5−ジドコシルオキシベンジルアミン、3,5−ジドコシルオキシベンジルチオールであり、より好ましいものは3,5−ジドコシルオキシベンジルアルコール、3,5−ジドコシルオキシベンジルアミンであり、よりさらに好ましいものは下記式で表される3,5−ジドコシルオキシベンジルアルコールである。
下記の構造を有する化合物(本願明細書中では「KS」という場合がある):
−O−R6−Xa−A
で表される基を示し、残余の基は、水素原子、ハロゲン原子、炭素数1〜4のアルキル基又は炭素数1〜4のアルコキシ基を示し;R6は、炭素数1〜16の直鎖又は分岐鎖のアルキレン基を示し、Xaは、O又はCONRc(ここで、Rcは、水素原子又は炭素数1〜4のアルキル基を示す)を示し;
Aは、式(1)〜式(11)のいずれかを表し、
上記式中、Xは、好ましくは、−CH2ORa(ここで、Raは、水素原子、ハロゲノカルボニル基又は活性エステル型保護基を示す)、―CH2NHRb(ここで、Rbは、水素原子、炭素数1〜6の直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基、又はアラルキル基を示す)、又はハロゲノメチル基である。
上記式中、R6は、好ましくは炭素数2〜16、より好ましくは炭素数が6〜16の直鎖又は分岐鎖のアルキレン基である。
上記式に含まれる化合物で、好ましいものは、下記式で示される2,4−ジ(11’−トリイソプロピルシリルオキシウンデシルオキシ)ベンジルアルコール、2,4−ジ(11’−t−ブチルジフェニルシリルオキシウンデシルオキシ)ベンジルアルコール、N−エチル−2,4−ジ(11’−トリイソプロピルシリルオキシウンデシルオキシ)ベンジルアミン、又はN−エチル−2,4−ジ(11’−t−ブチルジフェニルシリルオキシウンデシルオキシ)ベンジルアミンである。
アミノ酸、ペプチド又はアミノ酸アミドのカルボキシル基、アミノ基又は水酸基、あるいはリンカーへの上記化合物(KS)の結合は、ペプチド合成において一般的に用いられる方法を本発明においても制限なく用いることができ、例えば、DIPCIを用いたエステル化により行うことができる。
下記の構造を有する化合物(本願明細書中では「KJ1」という場合がある):
一般式(V):
一般式(V’):
ここで脂肪族炭化水素基を有する2価の有機基は、
式(a):
脂肪族炭化水素基を有する有機基は、フルオレン化合物の2位及び/又は7位に存在する、
式(b):
式(c):
式(d):
からなる群より選ばれる1種以上の基である]
で表されるフルオレン化合物。
上記式に含まれる化合物で、好ましいものは、下記式で表される。
上記式中、Xは、好ましくはF又はClであり、より好ましくはFである。
最も好ましいものは下記式で表される。
下記の構造を有する化合物(本願明細書中では「KJ2」という場合がある):
式(a):
式(b):
式(c):
式(d):
上記式に含まれる化合物で、好ましいものは、下記式で表される。
最も好ましいものは下記式で表される、2−(3’,4’,5’−トリオクタデシルオキシベンジル)−4−メトキシベンジルアルコール、又はN−エチル−2−(3’,4’,5’−トリオクタデシルオキシベンジルオキシ)−4−メトキシベンジルアミンである。
下記の構造を有する化合物(本願明細書中では「KJ3」という場合がある):
式(a):
式(b):
で表される基、及び
式(e):
からなる群より選ばれる炭素数5以上の脂肪族炭化水素基を有する有機基を示し、ここで、k+l個の脂肪族炭化水素基を有する有機基における、全脂肪族炭化水素基の合計の炭素数が16以上であり;環AはRaに加えてさらに置換基を有していてもよく;環BはRbに加えてさらに置換基を有していてもよい。]
で表されるジフェニルメチル化合物。
上記式に含まれる化合物で、好ましいものは、下記式で表される。
最も好ましいものは下記式で表される、ビス(4−ドコシルオキシフェニル)メチルアミン、又はN−エチル−ビス(4−ドコシルオキシフェニル)メチルアミンである。
下記の構造を有する化合物(本願明細書中では「KJ4」という場合がある):
前記Ra及びRbにおける分岐鎖を1以上有する脂肪族炭化水素基を少なくとも1つ有し、総分岐鎖数が3以上であって、かつ総炭素数14以上300以下である有機基が、式(b):
上記式に含まれる化合物で、好ましいものは、下記式で表される。
kは、1〜4の整数を示し;R1は、水素原子であるか、あるいはZが下記式(a)で表される基である場合には、R2と一緒になって単結合を示して、環Bとともにフルオレン環を形成していてもよく;Xは、水素原子又はフェニル基を示し;Yはヒドロキシル基又は−NHR基(Rは水素原子、アルキル基又はアラルキル基を示す)を示し;かつZは、水素原子又は式(a):
上記式に含まれる化合物で、さらに好ましいものは、下記式で表される2,4−ジ(2’,3’−ジヒドロフィチルオキシ)ベンジルアルコール、
本発明で用いる担体保護アミノ酸、ペプチド又はアミノ酸アミドは、アミノ酸、ペプチド又はアミノ酸アミドが有するアミノ基、カルボキシル基、チオール基又は水酸基に、直接又はリンカーを介して上記担体が結合している。
ここでいうリンカーとは、リンカーの一方が、アミノ酸、ペプチド又はアミノ酸アミドが有する一又は複数個のアミノ基、一又は複数個のカルボキシル基、一又は複数個のチオール基、及び一又は複数個の水酸基からなる群より選ばれるいずれか一つの基と結合し、他方が担体と結合する2つの反応基をもつ有機基である。好ましくは、本発明で用いることができるリンカーは、分子量が約2000以下(好ましくは約1500以下、より好ましくは約1000以下)の有機基であって、反応基として、同じでも異なってもよく、アミノ基、カルボキシル基、及びハロメチル基からなる群より選ばれる少なくとも2つの基を分子内にもつ化合物である。これらに限定されないが、例えば、以下の化合物を挙げることができる。
(上記リンカーの構造式は、アミノ酸、ペプチド又はアミノ酸アミドのカルボキシル基、アミノ基、チオール基又は水酸基に結合する前の状態かつ担体と結合する前の状態を示す)。
上記リンカーの一方とアミノ酸、ペプチド又はアミノ酸アミドとの結合は、互いに結合するリンカーの基及びアミノ酸、ペプチド又はアミノ酸アミドの基に応じて、公知の方法を適宜参照して行うことができる。例えば、これに限定されないが、DIPCI/HOBtによるアミド化を挙げることができる。
上記リンカーの一方と担体との結合は、互いに結合するリンカーの基及び担体の基に応じて、公知の方法を適宜参照して行うことができる。例えば、これに限定されないが、DIPCIによるエステル化を挙げることができる。
本発明の方法において用いる溶媒は、特に制限されず、液相ペプチド合成において用いられる溶媒を用いることができる。溶媒としては、これに限定されないが、例えば、THF、DMF、シクロヘキサン、CPME,MTBE、2−メチルTHF、4−メチルTHP、酢酸イソプロピル、クロロホルム、ジクロロメタン、N−メチルピロリドンを挙げることができ、好ましくは、THF、DMF、シクロヘキサン、CPME,MTBE、2−メチルTHF、4−メチルTHP、酢酸イソプロピル、N−メチルピロリドンである。さらに、上記溶媒の2種以上の混合溶媒でもよい。
本発明のペプチド合成方法は、縮合反応工程、Fmoc基の脱保護工程、及び担体保護ペプチドの回収工程までの一連の工程を、固液分離操作を行うことなく連続して行うことができる、さらに、合成工程で発生する不純物を分液分離により軽減又は除去することができる。そのため、連続ペプチド合成方法として適している。
本発明のペプチド合成方法によるペプチドの合成は以下の工程を含む。
(i)縮合反応工程
有機溶媒又は有機溶媒の混合液中で、縮合剤の存在下、担体保護アミノ酸、担体保護ペプチド又は担体保護アミノ酸アミドと、N−Fmoc保護アミノ酸又はN−Fmoc保護ペプチドとを縮合して、N−Fmoc−担体保護ペプチドを得る工程、
(ii)スカベンジ反応工程
縮合反応後の反応液に、水溶性アミン(以下、アミンスカベンジャーと呼ぶ場合がある)を添加して、アミノ酸活性エステルのスカベンジ体を形成する工程、
(iii)脱Fmoc工程
水溶性アミンの存在下で保護されたN末端からFmoc基を脱保護する工程、及び
(iv)酸性水溶液洗浄工程
反応液に酸を添加して中和し、さらに酸性水溶液を添加し洗浄した後、分液し、水層を除去する工程。
さらに、上記工程を行うことにより、合成反応の開始時に比べアミノ酸又はペプチドが付加された担体保護ペプチドが有機層に溶解された状態で回収できる。また、担体保護ペプチドが溶解した有機層からは不純物が軽減又は除去されているので、そのままの状態で、次のペプチド合成反応を続けて行うことができる。
よって、本発明のペプチド合成方法の一つの態様として、上記工程(i)〜(iv)の工程を必要回数繰り返す工程からなる、ペプチド合成方法を挙げることができる。本発明の方法を用いることにより、連続するペプチド合成をワンポットで行うことができる。
よって、本発明のペプチド合成方法の一つの態様として、上記工程(i)〜(iv)の前に、担体保護アミノ酸の調製工程をさらに含むペプチド合成方法を挙げることができる。
よって、本発明のペプチド合成方法の一つの態様として、上記工程(i)〜(iv)の後に、担体保護ペプチドを晶析・分離する工程を含むペプチド合成方法を挙げることができる。
本工程では、溶媒中において、担体保護ペプチドと、N−Fmoc保護アミノ酸と、縮合剤(好ましくは縮合剤及び活性化剤)とを混合することによって、アミノ酸残基数が伸長したN−Fmoc−担体保護ペプチドが得られる。
各成分の添加の方法や順序は、特に制限なく行うことができ、ペプチド合成における縮合工程において通常用いられている方法を用いることができる。
縮合工程で使用する溶媒は、ペプチド合成において一般的に用いられる溶媒が、本発明においても制限なく用いることができ、これに限定されないが、例えば、前記した溶媒が例示される。溶媒の使用量は、担体保護ペプチド等を溶解した濃度が、通常0.1mM〜1Mとなる量であり、好ましくは1mM〜0.5Mとなる量である。
本発明のペプチド合成方法は、アミノ酸の縮合反応工程の後に、水溶性アミンを反応系に添加して、未反応のアミノ酸活性エステルをスカベンジ(捕獲)することを特徴とする。水溶性アミンはアミノ酸活性エステルと結合してスカベンジ体を形成し、活性エステルを不活性化する。本明細書においては、本発明で用いる水溶性アミンを、アミンスカベンジャーと称する場合がある。
本発明において用いることができるスカベンジャーとしての水溶性アミンは、好ましくは、1級又は2級のアミノ基を少なくとも1つ持つ2価以上の水溶性アミンであり、例えば、1−メチルピペラジン、4−アミノピペリジン、ジエチレントリアミン、トリアミノエチルアミン、1−エチルピペラジン、N,N−ジメチルエチレンジアミン、エチレンジアミン、ピペラジンを挙げることができ、好ましくは、1−メチルピペラジン、4−アミノピペリジン、ジエチレントリアミン、N,N−ジメチルエチレンジアミン、エチレンジアミンであり、より好ましくは、1−メチルピペラジン、4−アミノピペリジン、N,N−ジメチルエチレンジアミン、ジエチレントリアミンであり、さらに好ましくは、1−メチルピペラジンである。
工程(ii)における水溶性アミンの添加量は、理論上残存するアミノ酸当量に対して、通常1〜10当量、好ましくは1〜6当量、より好ましくは1〜4当量である。アミンの添加量がこの範囲より少ないと、アミノ酸活性エステルのスカベンジ(捕獲)が不充分となり、残存したアミノ酸活性エステルと次工程(iii)の際に再生したアミノ基が反応するダブルヒットが起こり、純度、収率を低下させ、一方、この範囲より多いと、同時に脱Fmoc反応が進行し、残存しているアミノ酸活性エステルが再生したアミノ基と反応するダブルヒットが起こり、純度、収率を低下させる。
本発明のペプチド合成方法においては、次の工程であるN−Fmoc−担体保護ペプチドからのFmoc基の除去を、反応系中のアミノ酸活性エステルをアミンスカベンジャーによりスカベンジ(捕獲)してスカベンジ体を形成させた後に行う。これにより、脱Fmoc反応時においては、反応液中のアミノ酸活性エステルが不活性化されており、それらを反応系から取り除かなくても脱保護時にアミノ酸のダブルヒットを防ぐことができる。また、水溶性アミンに捕捉されたアミノ酸活性エステルは、後の洗浄工程において容易に除去できる。
本発明のペプチド合成方法においては、水溶性アミンの存在下で、N−Fmoc−担体保護ペプチドからのFmoc基の除去を行う。本工程においては、水溶性アミンを反応系に追加で添加する。本工程において用いることができる水溶性アミンは、好ましくは、1級又は2級のアミノ基を少なくとも1つ持つ2価以上の水溶性アミンであり、例えば、1−メチルピペラジン、4−アミノピペリジン、ジエチレントリアミン、トリアミノエチルアミン、1−エチルピペラジン、N,N−ジメチルエチレンジアミン、エチレンジアミン、ピペラジンを挙げることができ、好ましくは、1−メチルピペラジン、4−アミノピペリジン、ジエチレントリアミンであり、より好ましくは、1−メチルピペラジンである。本工程における水溶性アミンは、工程(ii)(スカベンジ反応工程)で添加した水溶性アミンと同じでも異なってもよい。
本工程(iii)において添加する水溶性アミンの当量は、系に存在するFmoc基の量に対して、5〜30当量、好ましくは5〜20当量、より好ましくは10〜20当量である。アミンの添加量がこの範囲より少ないと、脱Fmoc反応により生じるDBFのスカベンジ(捕獲)が不充分となり、不純物を後の酸性水溶液洗浄工程で除去しにくくなり、一方、この範囲より多いと、中和に要する酸の量が増大し、それに伴う中和工程によって副反応(分解、ラセミ化)が起き、純度低下、収率減少の原因となる。
本工程は水溶性アミンの存在下で脱Fmoc反応を行うが、系に存在する水溶性アミンが脱Fmoc試薬としての機能を有する場合は、他の脱Fmoc試薬を系に添加しなくてもよい。一方、効率よく脱Fmoc反応を行うために他の脱Fmoc試薬を系に添加してもよい。脱Fmoc試薬としての機能を有する水溶性アミンとして、例えば、上記で例示した水溶性アミンを挙げることができる。好ましくは、本工程では、水溶性アミンとともに脱Fmoc試薬が添加される。
本工程において水溶性アミンとともに脱Fmoc試薬を反応系に添加する場合は、水溶性アミンと脱Fmoc試薬の添加は、同時に系に添加してもよく、あるいは、水溶性アミンを系に添加した後、脱Fmoc試薬を添加してもよい。ここでいう、同時とは、本技術分野における反応において同時と考えられる範囲内で前後して添加することを含む意味である。なお、水溶性アミンを系に添加した後に脱Fmoc試薬を添加する場合、添加間隔の時間は、操作やその他の要因を考慮して、適宜調整できる。
N末端からのFmoc基の除去は、ペプチド合成において一般的に用いられる除去方法が、必要に応じて適宜変更して本発明において用いることができる。本発明において用いることができる脱Fmoc試薬としては、これに限定されないが、例えば、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]−7−ウンデセン(DBU)、1,5−ジアザビシクロ[4.3.0]−5−ノネン(DBN)、1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]−オクタン(DABCO)、トリエチルアミン、トリブチルアミンを挙げることができ、好ましくは、DBUである。
脱Fmoc反応時には、DBFが生じるが、本工程で添加した水溶性アミンは、これらの不純物をスカベンジ(捕捉)することができる。水溶性アミンに捕捉されたDBFは、後の酸性水溶液洗浄工程において容易に除去できる。
工程(iv)の中和工程により、系に存在する過剰な塩基、スカベンジ体を塩に変え、それらの水溶性を向上させることができる。中和に使用する酸としては、反応液中の塩基を中和できるものであれば特に限定されないが、例えば、塩化水素、リン酸、酢酸、硫酸等の水溶液が挙げられる。例えば、塩酸を用いる場合は、これに限定されないが、1N〜12N、好ましくは2N〜12N、より好ましくは5N〜12Nの塩酸を添加する。
ここでいう中和とは、反応液が中性のpHになれば良く、pHが7.0以下になってもよい。
工程(iv)においては、酸で中和した反応中和液に、さらに、酸性水溶液を加え、洗浄し、次いで、分液して、水層を廃棄し、有機層を回収する。これにより、酸性水溶液に溶解性の不純物を除くことができる。
用いる酸性水溶液は、特に限定されないが、例えば、塩酸水、希硫酸、リン酸水溶液、酢酸水溶液が挙げられ、好ましくは、塩酸水である。酸性水溶液のpHは、1〜5、好ましくは1〜4、より好ましくは1〜3である。
洗浄に用いる酸性水溶液は、添加量は洗浄効果を示す限り特に制限がないが、反応液に対して、0.1〜3倍量、好ましくは0.5〜2倍量、より好ましくは0.8〜1.5倍量で用いることができる。
洗浄、分液、水層の廃棄工程は、回数に制限なく、1回でもよくまた複数回行ってもよい。回数は、反応系中の化合物の種類や不純物の量、及び目的に応じて、適宜選択される。
また、水溶液を用いた分液操作は、簡便であり、工程時間の短縮に寄与する。更には、固液分離操作が必要でなく担体保護ペプチドの固形化のための貧溶媒の使用を削減できる。
なお、本発明の方法を用いた連続するペプチド合成では、最後のサイクルにおいて、脱Fmoc工程後に、酸で中和した後、担体保護ペプチドを固形化(結晶化)して、固液分離操作を用いて担体保護ペプチドを回収してもよいが、不純物のより完全な除去の観点より、酸性水溶液による洗浄を行うのが好ましい。
本発明の方法で合成した担体保護ペプチドは、工程(iv)の酸による中和後、好ましくは工程(iv)の酸性水溶液による分液操作の後に、不溶化して(例えば、結晶化又はオイル化させて)分離することができる。又は、本発明の方法を用い、工程(i)〜(iv)を必要回数繰り返して合成した担体保護ペプチドは、工程(i)の後、N末端を脱保護しない場合は工程(iii)を行わず、工程(i)以降の任意の工程後に不溶化して分離することができる。不溶化は、担体保護ペプチドが溶解している溶媒の組成変化により溶解状態と不溶化(結晶化又はオイル化)状態とが可逆的に変化する特性を有する担体を用いるペプチド合成分野において公知の方法を適宜参考にして行うことができ、例えば、担体保護ペプチドが溶解している溶液の組成を変化させることにより行うことができる。不溶化させるための条件は、用いる担体の種類や合成された担体保護ペプチドの種類や長さに応じて、適宜選択できる。例えば、これに限定されないが、以下のような溶媒組成変化手段を挙げることができる。
本発明における貧溶媒は、担体保護ペプチドが貧溶、すなわち、担体保護ペプチドが溶解しにくい、又は溶解しない溶媒をいう。担体保護ペプチドが溶解しにくい、又は溶解しないとは、担体保護ペプチドの溶解度が25℃において1質量%未満となる常温で液状の溶媒であればよく、アセトニトリル、任意割合の含水アセトニトリル、メタノール、任意割合の含水メタノール、水であることが好ましい。
本発明の方法を用いた連続ペプチド合成の最後のサイクルにおいては、工程(iv)の酸による中和後、好ましくは工程(iv)の酸性水溶液による分液操作の後に、本晶析・分離工程を行うことにより、より純度が高い合成した担体保護ペプチドを回収できる。
担体脱保護は、本発明の方法で合成した担体保護ペプチドにおいて、ペプチドに直接又はリンカーを介して結合した担体を、切り離すことにより行う。
担体が直接、ペプチドに結合している場合は、担体脱保護は、合成したペプチドのカルボキシル基、アミノ基、アミド基又は水酸基に結合した担体を除去(脱保護)することによって行うことができる。
担体の除去の方法は特に限定はなく、公知の脱保護法を使用すればよいが、好ましくは酸処理により行われる。例えば、TFAを用いた脱保護法を用いることができ、より具体的には、Kaを用いた場合は50〜100%トリフルオロ酢酸で、Kbを用いた場合は1〜100%トリフルオロ酢酸で、Kcを用いた場合は95〜100%トリフルオロ酢酸で、担体Dを用いた場合は、1〜100%トリフルオロ酢酸で、担体E及び担体Fを用いた場合は1〜100%トリフルオロ酢酸で、担体Gを用いた場合は95〜100%トリフルオロ酢酸で、担体Hを用いた場合は1〜100%トリフルオロ酢酸で脱保護するのが好ましい。
本発明の方法において、担体がリンカーを介してペプチドに結合している場合は、担体の脱保護は、(i)リンカーとペプチドの間の結合を切断することにより行う、又は、(ii)リンカーと担体の間の結合を切断することにより行う、のいずれでもよい。後者の場合は、ペプチドはリンカーをもった状態で担体から切り離され、末端又は側鎖がリンカーにより修飾されたペプチドを得ることができる。
(i)の場合における担体脱保護は、これに限定されないが、例えば、エステル結合又はアミド結合によりリンカーとペプチドが結合している場合は、TFAを用いた脱保護法により行うことができる。
(ii)の場合における担体脱保護は、上記の直接結合した場合における脱保護法を用いることができる。
C末端のアミド化は、生物活性があるペプチドで頻繁に見られる修飾であり、例えば、カルシトニン、カストリン、セクレチン、ホルモン放出因子などを挙げることができる。本発明のペプチド合成方法を用いて、アミノ基を含む反応基を有する担体を使用することにより、C末端がアミド化されたペプチドを効率良く合成することができる。
例えば、本発明の方法において、任意のアミノ酸又はペプチドのカルボキシル基末端に、カルボキシル基と結合するアミノ基を反応性基として持つリンカーを介して担体が結合、又は直接、保護担体として以下の何れかの担体(以下、アミド担体という場合がある)が結合した担体保護アミノ酸又はペプチドを用いることにより、C末端がアミド化された、例えば、アミノ基やアミノアルキル基で修飾されたペプチドを得ることができる。
これに限定されないが、例えば、以下の担体を挙げることができる。
9−1.担体化合物A、B又はC
上記担体化合物であるA(Ka)、B(Kb)、又はC(Kc)において、反応基が以下で表される担体を挙げることができる。
上記担体化合物であるD(KS)において、反応基が以下で表される担体を挙げることができる。
―CH2NHRb(ここで、Rbは、水素原子、炭素数1〜6、好ましくは1〜3の直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基、又はアラルキル基を示す)。
上記担体化合物であるG(KJ3)において、反応基が以下で表される担体を挙げることができる。
Yが−NHR基(Rは水素原子、アルキル基又はアラルキル基を示す)。
上記担体化合物であるH(KJ4)において、反応基が以下で表される担体を挙げることができる。
Yが−NHR基(Rは水素原子、アルキル基又はアラルキル基を示す)。
(ペプチドA)H−Pyr−His―Trp−Ser−Tyr−dLeu−Leu−Arg−Pro−NHEt(配列番号2)
(ペプチドB)H−dArg−Arg−Pro−Hyp−Gly−Thi−Ser−dTic−Oic−Arg―OH(配列番号1)
AAs:1以上の任意のアミノ酸残基
AAx:任意のアミノ酸残基
Boc:tert−ブトキシカルボニル
COMU:(1−シアノ−2−エトキシ−2−オキソエチリデンアミノオキシ)ジメチルアミノ−モルホリノ−カルベニウムヘキサフルオロリン酸塩
CPME:シクロペンチルメチルエーテル
dArg:D−アルギニン
D−Arg:D−アルギニン
dLeu:D−ロイシン
dTic:D−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−3−カルボン酸
D−Tic:D−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−3−カルボン酸
DBU:1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]−7−ウンデセン
DCM:ジクロロメタン
DIPCI:ジイソプロピルカルボジイミド
DIPEA:N,N−ジイソプロピルエチルアミン
DMAP:N,N−ジメチル−4−アミノピリジン
DMF:N,N−ジメチルホルムアミド
DMT−MM:4−(4,6−ジメトキシ−1,3,5−トリアジン−2−イル)−4−メチルモルホニウム クロリド
DTT:ジチオトレイトール
Fmoc:9−フルオレニルメチルオキシカルボニル
HATU:O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート
HBTU:O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート
HOAt:1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール
HOBt:1−ヒドロキシベンゾトリアゾール
Hyp:trans−4−ヒドロキシ−L−プロリン
Ka:3,4,5−トリオクタデシルオキシベンジル
Kb:2,4−ジドコシルオキシベンジル
Kc:3,5−ジドコシルオキシベンジル
Me:メチル
MTBE:メチルtert−ブチルエーテル
NMP:N−メチルピロリドン
Oic:L−オクタヒドロインドリン−2−カルボン酸
Oxyma:シアノ(ヒドロキシイミノ)酢酸エチル
Pbf:2,2,4,6,7−ペンタメチルジヒドロベンゾフラン−5−スルホニル
Pyr:ピログルタミン酸
Su:スクシンイミジル
tBu:tert−ブチル
TFA:トリフルオロ酢酸
TFE:2,2,2−トリフルオロエタノール
THF:テトラヒドロフラン
THP:テトラヒドロピラン
Thi:β―(2−チエニル)−L−アラニン
TIS:トリイソプロピルシラン
Trt:トリフェニルメチル
(1)脱Fmoc一般合成法
(2)アミンスカベンジャー(水溶性アミン)を用いた1pot縮合脱保護法
出発原料をTHF:DMF(9/1)の混合液に18v/wになるように溶解し、Fmoc−AAx−OH(1.30equiv)、COMU(1.25equiv)、及びDIPEA(2.30equiv)を加えて室温で30分間攪拌した。水溶性アミンとして、1−メチルピペラジン(0.45equiv)を加えて室温で30分間撹拌した。1−メチルピペラジン(20.0equiv)及びDBU(7.0equiv)を加えて室温で10分間撹拌した。6N塩酸(49.50equiv)を加えた反応液に、THF(0.8v/w)、0.1N塩酸(18v/w)を加え、洗浄、分液し、水層を廃棄した。さらに、0.5N炭酸水素ナトリウム水溶液(18v/w)を加え、洗浄、分液し、水層を廃棄し、アミノ酸縮合物を溶液で得た。
(3)Kb保護基一般脱保護法
原料をDCM:TFE:TFA(90/9/1)の混合液に19.75v/wになるよう溶解し、室温で30分間攪拌した。沈殿物をろ過し、ろ液にDIPEAをTFAの1.0equivになるように加え、0.01N塩酸(18v/w)を加え、洗浄、分液し、水層を廃棄した。得られた有機層にジイソプロピルエーテルを加え減圧下留去した。残渣にジイソプロピルエーテルを加えて析出した沈殿物を懸洗し、得られた固形物を減圧乾燥し、脱Kb保護体を得た。
以下の明細書の記載における「v/w」なる表現は、一連のペプチド合成反応において、出発原料を基準にした場合の添加する溶媒の量を示している。
実施例1:Kb−OHを用いた、H−Pyr−His―Trp−Ser−Tyr−dLeu−Leu−Arg−Pro−NHEt(配列番号2)の合成
化合物1(Fmoc−Arg(Pbf)−OKb)の合成
1残基目:Fmoc−Leu−OH
2残基目:Fmoc−dLeu−OH
3残基目:Fmoc−Tyr(tBu)−OH
4残基目:Fmoc−Ser(tBu)−OH
5残基目:Fmoc−Trp(Boc)−OH
6残基目:Fmoc−His(Trt)−OH
化合物1(Fmoc−Arg(Pbf)−OKb)の合成
1残基目:Fmoc−Oic−OH
2残基目:Fmoc−dTic−OH
3残基目:Fmoc−Ser(tBu)−OH
4残基目:Fmoc−Thi−OH
5残基目:Fmoc−Gly−OH
6残基目:Fmoc−Hyp−OH
7残基目:Fmoc−Pro−OH
8残基目:Fmoc−Arg(Pbf)−OH
化合物10(3.00g,1.01mmol)をTFA/TIS/水(90/1/9)の混合液50mlに溶解し、4時間室温で撹拌した。反応液をセライ卜でろ過し、酢酸洗浄液とあわせて減圧下で溶媒留去した。残渣に冷MTBEを加えて析出した沈殿物をろ過して取得した後、MTBE懸洗、続いてヘキサン懸洗を行い、得られた固形物を減圧乾燥し、化合物11(1.61g,90.4%、HPLC純度84.93%)を得た。
化合物12の合成
化合物12溶液に対し、以下のアミノ酸を、アミンスカベンジャー(水溶性アミン)を用いた1pot縮合脱保護法を繰り返す方法で導入し、化合物13を溶液で得た。
1残基目:Fmoc−Arg(Pbf)−OH
2残基目:Fmoc−Leu−OH
3残基目:Fmoc−dLeu−OH
4残基目:Fmoc−Tyr(tBu)−OH
5残基目:Fmoc−Ser(tBu)−OH
6残基目:Fmoc−Trp(Boc)−OH
7残基目:Fmoc−His(Trt)−OH
(ペプチドB)H−dArg−Arg−Pro−Hyp−Gly−Thi−Ser−dTic−Oic−Arg―OH(配列番号1)の合成
化合物101(Fmoc−Arg(Pbf)−OKa)の合成
国際特許公開公報WO2007/034812の記載に従い、化合物101を合成した。
国際特許公開公報WO2007/034812の記載に従い、化合物101から102を合成した。
比較例においては、担体保護ペプチドを固形化し、ろ過、乾燥をいう工程が必要となり、操作が煩雑な上、多量の有機溶媒を必要とし、更には、乾燥工程のために工程時間が長くなる。
実施例4:化合物15(H−Leu−Arg(Pbf)−Pro−NHEt(配列番号20))の1−Methylpiperazineによる合成
HCl・H−EtNKb(1.76g, 2.00mmol)を用い、実施例3と同様にして、以下のアミノ酸を導入し、化合物15を溶液で得た。
1残基目:Fmoc−Pro−OH
2残基目:Fmoc−Arg(Pbf)−OH
3残基目:Fmoc−Leu−OH
得られた溶液に0.5N炭酸水素ナトリウム水溶液(18v/w)を加え、洗浄、分液し、水層を廃棄した。次いで、0.01N塩酸水(8v/w)を加え、さらに6N塩酸水でpH=3に調整後、分液し、水層を廃棄した。得られた有機層を減圧下で溶媒留去した。残渣に冷アセ卜ニ卜リルを加えて析出した沈殿物をろ過し、さらにアセ卜ニ卜リル懸洗を行い、得られた固形物を減圧乾燥し、化合物15(2.95g,quant,HPLC純度96.29%)を得た。
HCl・H−EtNKb(1.76g, 2.00mmol)より、実施例4と同様に(但し、使用塩基を1−MethylpiperazineからDiethylenetriamineに変更)して、化合物15(1.85g,63.6%,HPLC純度95.54%)を得た。さらに、得られた化合物15(2.24g)を用いて実施例5同様にして、化合物16(1.05g,quant,HPLC純度86.60%)を得た。
HCl・H−EtNKb(1.76g, 2.00mmol)より、実施例4と同様に(但し、使用塩基を1−MethylpiperazineからN,N−Dimethylethylenediamineに変更)して、化合物15(2.55g,87.6%, HPLC純度95.38%)を得た。さらに、得られた化合物15(2.39g)を用いて実施例5と同様にして、化合物16(1.21g,quant,HPLC純度81.22%)を得た。
HCl・H−EtNKb(1.76g, 2.00mmol)より、実施例4と同様に(但し、使用塩基を1−Methylpiperazineから4−Aminopyperidineに変更)して、化合物15(2.72g,93.5%, HPLC純度96.63%)を得た。さらに、得られた化合物15(2.63g)を用いて実施例5と同様にして、化合物16(0.96g,97.0%,HPLC純度92.75%)を得た。
HCl・H−EtNKb(1.76g, 2.00mmol)より、実施例4と同様に(但し、使用塩基を1−MethylpiperazineからEthylenediamineに変更)して、化合物15(2.43g,83.5%, HPLC純度94.85%)を得た。さらに、得られた化合物15(2.22g)を用いて実施例5と同様にして、化合物16(0.93g,quant,HPLC純度89.93%)を得た。
塩基種による違いを以下の表にまとめた。
1残基目:Fmoc−Leu−OH
2残基目:Fmoc−dLeu−OH
3残基目:Fmoc−Tyr(tBu)−OH
4残基目:Fmoc−Ser(tBu)−OH
5残基目:Fmoc−Trp(Boc)−OH
6残基目:Fmoc−His(Trt)−OH
1残基目:Fmoc−Leu−OH
2残基目:Fmoc−dLeu−OH
3残基目:Fmoc−Tyr(tBu)−OH
4残基目:Fmoc−Ser(tBu)−OH
5残基目:Fmoc−Trp(Boc)−OH
6残基目:Fmoc−His(Trt)−OH
1残基目:Fmoc−Leu−OH
2残基目:Fmoc−dLeu−OH
3残基目:Fmoc−Tyr(tBu)−OH
4残基目:Fmoc−Ser(tBu)−OH
5残基目:Fmoc−Trp(Boc)−OH
6残基目:Fmoc−His(Trt)−OH
1残基目:Fmoc−Arg(Pbf)−OH
2残基目:Fmoc−Leu−OH
3残基目:Fmoc−dLeu−OH
4残基目:Fmoc−Tyr(tBu)−OH
5残基目:Fmoc−Ser(tBu)−OH
6残基目:Fmoc−Trp(Boc)−OH
7残基目:Fmoc−His(Trt)−OH
1残基目:Fmoc−Leu−OH
2残基目:Fmoc−Pro−OH
化合物48(0.50g,0.32mmol)をTFA/TIS/水(95/2.5/2.5)の混合液15.8mlに溶解し、3時間室温で撹拌した。反応液をセライ卜でろ過し、残渣をTFAで洗浄し、ろ液と洗浄液とあわせて減圧下で溶媒留去した。残渣に冷MTBEを加えて析出した沈殿物をろ過して取得した後、MTBE懸洗を2回行い、得られた固形物を減圧乾燥し、化合物49(0.14g,78.3%、HPLC純度84.93%)を得た。
Claims (22)
- 液相ペプチド合成方法であって、以下の工程a〜d:
a.有機溶媒又は有機溶媒の混合液中で、液相ペプチド合成用担体で保護された(担体保護)アミノ酸、担体保護ペプチド又は担体保護アミノ酸アミドと、9−フルオレニルメチルオキシカルボニル(Fmoc)基でアミノ基が保護された(N−Fmoc保護)アミノ酸又はN−Fmoc保護ペプチドとを縮合して、N−Fmoc−担体保護ペプチドを得る工程、
b.縮合反応後の反応液に2価以上の水溶性アミンを添加してアミノ酸活性エステルをスカベンジする工程、
c.2価以上の水溶性アミンの存在下で脱Fmoc試薬を添加し保護されたアミノ基からFmoc基を脱保護する工程、及び
d.反応液に酸を添加して中和し、さらに酸性水溶液を添加して洗浄した後、分液し、水層を除去し、有機層を得る工程、
を含むペプチド合成方法、
ここで、
前記液相ペプチド合成用担体は、アミノ酸、ペプチド又はアミノ酸アミドに直接又はリンカーを介して結合して、それらを水に不溶性にする化合物であって分子量300以上の化合物であり、
前記担体保護アミノ酸、ペプチド又はアミノ酸アミドは、アミノ酸、ペプチド又はアミノ酸アミドが有する一又は複数個のアミノ基、一又は複数個のカルボキシル基、一又は複数個のチオール基、及び一又は複数個の水酸基からなる群より選ばれるいずれか一つの基に、直接又はリンカーを介して該担体が結合しているアミノ酸、ペプチド又はアミノ酸アミドであり、かつ、
工程b及び工程cにおける2価以上の水溶性アミンは、同じでも異なってもよい。 - 前記液相ペプチド合成用担体が、
下記の構造を有する化合物A:
なお、上記式は、アミノ酸、ペプチド又はアミノ酸アミドのカルボキシル基、アミノ基又は水酸基、あるいはリンカーに結合する前の状態で示している)、
下記の構造を有する化合物B:
なお、上記式は、アミノ酸、ペプチド又はアミノ酸アミドのカルボキシル基、アミノ基又は水酸基、あるいはリンカーに結合する前の状態で示している)、
下記の構造を有する化合物C:
なお、上記式は、アミノ酸、ペプチド又はアミノ酸アミドのカルボキシル基、アミノ基又は水酸基、あるいはリンカーに結合する前の状態で示している)、
下記の構造を有する化合物D:
−O−R6−Xa−A
で表される基を示し、残余の基は、水素原子、ハロゲン原子、炭素数1〜4のアルキル基又は炭素数1〜4のアルコキシ基を示し;R6は、炭素数1から16の直鎖又は分岐鎖のアルキレン基を示し、Xaは、O又はCONRc(ここで、Rcは、水素原子又は炭素数1〜4のアルキル基を示す)を示し、
Aは、式(1)〜式(11)のいずれかを表し、
なお、上記式は、アミノ酸、ペプチド又はアミノ酸アミドのカルボキシル基、アミノ基又は水酸基、あるいはリンカーに結合する前の状態で示している)、
下記の一般式(V)で表される化合物E1又は下記の一般式(V’)で表される化合物E2:E1:
又はE2:
(ここで、脂肪族炭化水素基を有する2価の有機基は、式(a):
脂肪族炭化水素基を有する有機基は、フルオレン化合物の2位及び/又は7位に存在する、式(b):
式(c):
式(d):
で表されるフルオレン化合物、
(なお、上記各式は、アミノ酸、ペプチド又はアミノ酸アミドのカルボキシル基、アミノ基又は水酸基、あるいはリンカーに結合する前の状態で示している)、
下記の一般式(W)で表される化合物F:
式(a):
式(b):
式(c):
式(d):
で表されるベンジル化合物、
(なお、上記式は、アミノ酸、ペプチド又はアミノ酸アミドのカルボキシル基、アミノ基又は水酸基、あるいはリンカーに結合する前の状態で示している)、
下記の一般式(X)で表される化合物G:
式(a):
式(b):
で表される基、及び
式(e):
からなる群より選ばれる炭素数5以上の脂肪族炭化水素基を有する有機基を示し、ここで、k+l個の脂肪族炭化水素基を有する有機基における、全脂肪族炭化水素基の合計の炭素数が16以上であり;環AはRaに加えてさらに置換基を有していてもよく;環BはRbに加えてさらに置換基を有していてもよい。]、
下記の一般式(Y)で表される化合物H:
前記Ra及びRbにおける分岐鎖を1以上有する脂肪族炭化水素基を少なくとも1つ有し、総分岐鎖数が3以上であって、かつ総炭素数14以上300以下である有機基が、式(b):
で表される分岐鎖含有芳香族化合物;
(なお、上記各式は、アミノ酸、ペプチド又はアミノ酸アミドのカルボキシル基、アミノ基又は水酸基、あるいはリンカーに結合する前の状態で示している)、
からなる群より選ばれる化合物に由来する担体である請求項1に記載のペプチド合成方法。 - 前記液相ペプチド合成用担体が、
下記の構造を有する化合物:
なお、上記式は、アミノ酸、ペプチド又はアミノ酸アミドのカルボキシル基、アミノ基又は水酸基、あるいはリンカーに結合する前の状態で示している)、
下記の構造を有する化合物:
なお、上記式は、アミノ酸、ペプチド又はアミノ酸アミドのカルボキシル基、アミノ基又は水酸基、あるいはリンカーに結合する前の状態で示している)、及び
下記の構造を有する化合物:
なお、上記式は、アミノ酸、ペプチド又はアミノ酸アミドのカルボキシル基、アミノ基又は水酸基、あるいはリンカーに結合する前の状態で示している)、
からなる群より選ばれる化合物に由来する担体である、請求項1に記載のペプチド合成方法。 - 前記液相ペプチド合成用担体が、
下記の構造を有する化合物:
−O−R6−Xa−A
で表される基を示し、残余の基は、水素原子、ハロゲン原子、炭素数1〜4のアルキル基又は炭素数1〜4のアルコキシ基を示し;R6は、炭素数1から16の直鎖又は分岐鎖のアルキレン基を示し、Xaは、O又はCONRc(ここで、Rcは、水素原子又は炭素数1〜4のアルキル基を示す)を示し、
Aは、式(1)〜式(11)のいずれかを表し、
なお、上記式は、アミノ酸、ペプチド又はアミノ酸アミドのカルボキシル基、アミノ基又は水酸基、あるいはリンカーに結合する前の状態で示している)、
で表される化合物に由来する担体である請求項1に記載のペプチド合成方法。 - 前記液相ペプチド合成用担体が、
一般式(V)
一般式(V’):
ここで、脂肪族炭化水素基を有する2価の有機基は、式(a):
脂肪族炭化水素基を有する有機基は、フルオレン化合物の2位及び/又は7位に存在する、式(b):
式(c):
式(d):
で表されるフルオレン化合物、
(なお、上記各式は、アミノ酸、ペプチド又はアミノ酸アミドのカルボキシル基、アミノ基又は水酸基、あるいはリンカーに結合する前の状態で示している)、
に由来する担体である請求項1に記載のペプチドの合成方法。 - 前記液相ペプチド合成用担体が、
一般式(W)
式(a):
式(b):
式(c):
式(d):
で表されるベンジル化合物、
(なお、上記式は、アミノ酸、ペプチド又はアミノ酸アミドのカルボキシル基、アミノ基又は水酸基、あるいはリンカーに結合する前の状態で示している)、
に由来する担体である請求項1に記載のペプチドの合成方法。 - 前記液相ペプチド合成用担体が、
一般式(X)
式(a):
式(b):
で表される基、及び
式(e):
からなる群より選ばれる炭素数5以上の脂肪族炭化水素基を有する有機基を示し、ここで、k+l個の脂肪族炭化水素基を有する有機基における、全脂肪族炭化水素基の合計の炭素数が16以上であり;環AはRaに加えてさらに置換基を有していてもよく;環BはRbに加えてさらに置換基を有していてもよい。]
で表されるジフェニルメチル化合物;
又は、
一般式(Y)
前記Ra及びRbにおける分岐鎖を1以上有する脂肪族炭化水素基を少なくとも1つ有し、総分岐鎖数が3以上であって、かつ総炭素数14以上300以下である有機基が、式(b):
で表される分岐鎖含有芳香族化合物;
(なお、上記各式は、アミノ酸、ペプチド又はアミノ酸アミドのカルボキシル基、アミノ基又は水酸基、あるいはリンカーに結合する前の状態で示している)、
に由来する担体である請求項1に記載のペプチド合成方法。 - 前記液相ペプチド合成用担体が、
Zは、水素原子又は式(a):
(なお、上記各式は、アミノ酸、ペプチド又はアミノ酸アミドのカルボキシル基、アミノ基、チオール基又は水酸基、あるいはリンカーに結合する前の状態で示している)、
からなる群より選ばれる化合物に由来する担体である請求項1に記載のペプチド合成方法。 - 前記液相ペプチド合成用担体が、
下記の構造を有する化合物:
なお、上記式は、アミノ酸、ペプチド又はアミノ酸アミドのカルボキシル基、アミノ基又は水酸基、あるいはリンカーに結合する前の状態で示している)、
で表される化合物に由来する担体である請求項1に記載のペプチド合成方法。 - 前記液相ペプチド合成用担体が、
及び
(なお、上記各式は、アミノ酸、ペプチド又はアミノ酸アミドのカルボキシル基、アミノ基、チオール基又は水酸基、あるいはリンカーに結合する前の状態で示している)、
からなる群より選ばれる化合物に由来する担体である請求項1に記載のペプチド合成方法。 - 前記液相ペプチド合成用担体が、
(なお、上記各式は、アミノ酸又はペプチドのカルボキシル基に結合する前の状態で示している)
からなる群より選ばれる化合物に由来する担体である請求項1に記載のペプチド合成方法。 - 工程aにおいて、担体保護アミノ酸、担体保護ペプチド又は担体保護アミノ酸アミドと、N−Fmoc保護アミノ酸又はN−Fmoc保護ペプチドとの縮合を縮合剤の存在下で行う、請求項1〜11のいずれか一つに記載のペプチド合成方法。
- 前記有機溶媒又は有機溶媒の混合液が少なくとも一つの水溶性有機溶媒を含む、請求項1〜12のいずれか一つに記載のペプチド合成方法。
- 前記有機溶媒又は有機溶媒の混合液が、THF、DMF、シクロヘキサン、CPME,MTBE、2−メチルTHF、4−メチルTHP、酢酸イソプロピル、N−メチルピロリドン及びDCMからなる群より選ばれる少なくとも一つの有機溶媒又それらの2以上の混合液である、請求項1〜13のいずれか一つに記載のペプチド合成方法。
- 前記2価以上の水溶性アミンが、1級又は2級のアミノ基を少なくとも1つ持つ2価以上の水溶性アミンである、請求項1〜14のいずれか一つに記載のペプチド合成方法。
- 前記2価以上の水溶性アミンが、1−メチルピペラジン、4−アミノピペリジン、ジエチレントリアミン、トリアミノエチルアミン、1−エチルピペラジン、N,N−ジメチルエチレンジアミン、エチレンジアミン及びピペラジンからなる群より選ばれる、請求項15に記載のペプチド合成方法。
- 工程bにおける2価以上の水溶性アミンのアミン当量が、工程aの縮合反応後に理論上残存するアミノ酸当量に対して1〜10当量の量である、請求項1〜16のいずれか一つに記載のペプチド合成方法。
- 工程cにおける2価以上の水溶性アミンのアミン当量が、系に存在するFmoc基の量に対して、5〜30当量である、請求項1〜17のいずれか一つに記載のペプチド合成方法。
- 工程dの酸性水溶液のpHが、1〜5である、請求項1〜18のいずれか一つに記載のペプチド合成方法。
- 前記工程より得られた担体保護ペプチドを用いて、前記工程の繰り返しを1回以上行うことを含む、請求項1〜19のいずれか一つに記載のペプチド合成方法。
- 前記工程をワンポットで行う、請求項1〜20のいずれか一つに記載のペプチド合成方法。
- 以下の配列:H−dArg−Arg−Pro−Hyp−Gly−Thi−Ser−dTic−Oic−Arg―OHのペプチドを合成するための、請求項1〜21のいずれか一つに記載のペプチド合成方法の使用。
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