CN109912696A - 一种环孢菌素a及其类似物的液相合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种环孢菌素及其类似物的液相合成方法，其包括以下步骤：1)合成羧基保护基化合物P；2)以化合物P保护Fmoc‑Ala‑OH，得到Fmoc‑Ala‑OP；3)依次脱除Fmoc保护基，偶联氨基酸，再脱除Fmoc保护基，偶联氨基酸直至合成Fmoc保护的直链肽；脱除Fmoc保护基得到直链肽；4)脱除羧基保护基P；5)在溶液中进行环化反应，得到环孢菌素或其衍生物。本发明的液相合成方法产率高、合成方法简单。
Description
技术领域
本发明涉及一种药物的合成方法，具体涉及一种环孢菌素A及其类似物的 液相合成方法。
背景技术
环孢菌素是20世纪70年代发现的由雪白白僵菌(beauveria bassiana,原名 为多孔木霉菌tolypocladium inflatum)产生的一组环状十一肽物质。其中的一个 主要组分—环孢菌素A(Cyclosporine A,CsA)已作为高效免疫抑制剂(瑞士诺华 公司开发，商品名：新山地明)广泛应用于器官移植术。环孢菌素A的免疫抑制 活性具有强效性和选择性，在产生免疫抑制的同时对骨髓和巨噬细胞几乎没有抑 制作用，改变了以往其它药物对骨髓抑制的缺陷，减少了术后感染的几率，大大 提高了骨髓和器官移植的成功率。它的问世引起了器官移植领域的一场革命，使 尸体来源和活体来源肾移植患者一年的存活率分别从53％和78％提高到80％和 90％，使肝移植患者5年的存活率从原来的20％提高到70％，并使心肺联合移植 等手术得以广泛开展，环孢菌素在世界市场的年销售额已达到10亿美元以上。除免疫抑制作用外，环孢菌素A还有一系列其它生物活性，如治疗红斑狼疮、牛 皮癣等自身免疫系统疾病，抑制HIV-1病毒，逆转肿瘤多药耐药等。但是,环孢菌 素的肝肾毒性以及生物利用度低等缺点影响了它在这些领域的开发利用。因此, 寻找毒副作用低、生物利用度高、活性更强的免疫抑制剂及虽然无免疫抑制活性， 但是具有其它生物活性的高效低毒衍生物已成为世界范围内研究开发环孢菌素 的一个热点。然而，环孢菌素A(CsA)是一个高度N-甲基化的环肽，此类化合 物的合成极具挑战性。由于缺乏高效的合成技术，目前环孢菌素A的生产工艺均 采用微生物发酵法，但是微生物发酵法仅能得到CsA的几种类似物，难以构建药 物筛选所需的大规模多肽化合物库。
尽管早在上个世纪90年代Wenger等人(Koo,S.Y.；Wenger,R.M. Solid-PhaseTotal Synthesis of Cyclosporine Analogues.Helv.Chim.Acta. 1997,80,695.)就以DCC为缩合试剂完成了该化合物的固相合成，但是因为合 成的效率较低，无法应用于CsA类似物的快速合成。
2014年，本课题组以芳基肼树脂为固相载体，以三光气为所有酰胺键的缩 合试剂，能在室温条件下将氨基酸直接转化成高活性的酰氯，应用Fmoc-固相合 成策略得到环化前体，在氧化切除树脂的同时，直接将多肽两端的胺基和羧基首 尾相连形成环肽，从而简化了操作程序，实现了CsA的固相全合成。(Su Wu, Fang Lijing,Wu Chunlei,.A methodfor the preparation of Cyclosporine.2014, PCT/CN2014/093969.)然而，固相合成方法需要耗费大量的氨基酸原料，成 本较高，并且受固相合成技术本身的限制，不适用于多肽的量化生产。
2010年，Danishefsky研究组(Wu,X.；Stockdill,J.L.；Wang,P.； Danishefsky,S.J.Total Synthesis of cyclosporine:access to N-methylated peptides viaisonitrile coupling reactions.J.Am.Chem.Soc.2010,132, 4098–4100.)发展了一种应用异氰合成三级酰胺的方法，并将其运用在CsA的 液相全合成当中。该方法的特点是先将异氰与巯基羧酸反应生成N-甲酰化的酰胺 中间体，再经Bu3SnH/AIBN还原得到N-甲基化的酰胺，因此需要特定结构的异 氰及巯基羧酸作为氨基酸的前体化合物，反应条件苛刻，合成路线较长，制备工 艺难度大，因此难以推广应用于CsA类似物的合成。
为了进一步了解环孢菌素类药物的构效关系，开发高效低毒的免疫抑制剂以 及具有抗炎、抗病毒活性的亲环素抑制剂，需要合成结构多样化的环孢菌素A类 似物。然而，环孢菌素A(CsA)是一个高度N-甲基化的环肽，由于N-甲基化氨 基酸的缩合效率较低，在缩合过程中还常伴有氨基酸的消旋、生成二酮哌嗪 (DKP)等副反应，并且N-甲基化的酰胺键在酸性条件下易分解，此类化合物的合 成极具挑战性。由于缺乏高效的合成技术，目前环孢菌素A的生产工艺仍然是以 真菌发酵为主，CsA的衍生物多是通过对CsA已有的官能团进行修饰和半合成得 到的，其结构的多样性受到了限制，影响了化合物筛选的效率和发现新型环孢菌 素类药物的概率。综上可知，开发一种高效、快速合成CsA及其类似物的液相合成方法，以满足研究及应用的需求是本领域亟待解决的技术问题。
因此开发一种高效、快速合成CsA及其类似物的方法是本发明要解决的技术 问题。
发明内容
本发明提供了一种液相合成环孢菌素A(cyclosporine A，CsA)及其类似 物的方法，以三光气或EDCI作为缩合试剂进行氨基酸的液相缩合反应，通过简 单的萃取或沉淀纯化反应中间体，能够高效、快速、经济地制备CsA及其类似 物。
本发明一个方面提供了一种环孢菌素及其类似物的液相合成方法，其包括以 下步骤：
1)合成羧基保护基化合物P；
2)以化合物P保护Fmoc-Ala-OH，得到Fmoc-Ala-OP；
3)依次脱除Fmoc保护基，偶联氨基酸，再脱除Fmoc保护基，偶联氨基 酸直至合成Fmoc保护的直链肽；脱除Fmoc保护基得到直链肽；
4)脱除羧基保护基P；
5)在溶液中进行环化反应，得到环孢菌素或其衍生物；
其中，化合物P结构如下所示
在本发明的技术方案中，其中，在步骤3)中的依次偶联氨基酸为 Fmoc-N-Me-Leu-OH、Fmoc-Val-OH、Fmoc-N-Me-Leu-OH、Fmoc-Sar-OH、 Fmoc-Abu-OH、Fmoc-MeBmt-OH、Fmoc-N-Me-Val-OH、Fmoc-N-Me-Leu-OH、 Fmoc-N-Me-Leu-OH、Fmoc-D-Ala-OH；
其中，在步骤3)中脱除Fmoc保护基在Et2NH/CH2Cl2(1:1,v/v)条件下进 行；
其中，在步骤3)中偶联氨基酸的反应条件为在缩合剂和碱剂的作用下进行 缩合反应。
在本发明的技术方案中，其中，步骤2)的反应条件为将化合物P与 Fmoc-Ala-OH在有机溶剂中混合，并碱剂作用下加热反应至完全，加入不良溶 剂后析出Fmoc-Ala-OP；
其中，步骤2)中的加热温度为30-150℃，优选45-60℃。
在本发明的技术方案中，在化合物P上偶联第一个氨基酸时采用加热的方 法进行偶联，而不需要添加额外的催化剂，简化了反应步骤和后处理程序。
在本发明的技术方案中，步骤4)中脱除羧基保护基P的反应条件为在酸性 溶剂条件性进行反应，优选反应条件为2％TFA。
在本发明的技术方案中，步骤5)环化反应的反应条件为在缩合剂和碱剂条 件下进行缩合环化反应。
在本发明的技术方案中，在步骤5)后还包含纯化步骤。
在本发明的技术方案中，在步骤4)和5)之间还包含纯化步骤。
在本发明的技术方案中，碱剂选自DIEA、NMM、TEA、吡啶、DBU或N- 甲基吗啉、三甲基吡啶、二甲基吡啶；
在本发明的技术方案中，不良溶剂选自乙腈、甲醇、DMF、水。
在本发明的技术方案中，缩合剂选自BTC、EDCI、EDC、DCC、DIC、HATU、 HBTU、HOAt、HOBt、PyAOP、PyBOP等中的一种或几种组合来完成。
优选地，在步骤3)中偶联N-甲基化氨基酸Fmoc-Val-OH，Fmoc-Abu-OH 和Fmoc-D-Ala-OH缩合剂选自BTC和HOAt的组合；偶联N-甲基化氨基酸 Fmoc-N-Me-Leu-OH，Fmoc-N-Me-Val-OH和Fmoc-Sar-OH的缩合剂选自 BTC；偶联Fmoc-MeBmt-OH缩合剂选自EDCI和HOAt的组合。
本发明的技术方案详述如下：
1)带有长烷基链的氨基酸羧基保护基P的合成
2)正交保护氨基酸Fmoc-Ala-OP的合成
将上述化合物P溶于CHCl3中，加入Fmoc-Ala-OH和DIEA，得到的反应 混合物加热到50℃，反应24h。减压蒸除溶剂，向残留物中加入乙腈，有白色 固体析出，离心收集沉淀，真空干燥，得到化合物Fmoc-Ala-OP。
3)直链肽的液相合成
方法A：脱Fmoc保护基
向Fmoc-保护的化合物中加入Et2NH/CH2Cl2(1:1,v/v)溶液，室温搅拌反应 至完全，减压蒸除溶剂，向残留物中加入乙腈，有白色固体析出，离心收集沉淀， 真空干燥，得到脱除Fmoc保护的化合物。
方法B：N-甲基化氨基酸Fmoc-N-Me-Leu-OH，Fmoc-N-Me-Val-OH及 Fmoc-Sar-OH的缩合
将Fmoc保护的N-甲基化氨基酸和BTC溶解到THF中，向混合溶液滴加 三甲基吡啶，反应3min后，加入DIEA。将上述反应混合物加到脱除Fmoc-保 护基的肽链中，室温搅拌反应1h。减压蒸除溶剂，向残留物中加入CHCl3，用 10％Na2CO3水溶液洗两次，饱和食盐水洗一次，将有机相用无水Na2SO4干燥， 减压蒸除溶剂，得到缩合产物。
方法C：非N-甲基化氨基酸Fmoc-Val-OH，Fmoc-Abu-OH和 Fmoc-D-Ala-OH的缩合
将Fmoc保护的非N-甲基化氨基酸和BTC溶解到THF中，向混合溶液中 滴加三甲基吡啶，活化后，加入溶解有HOAt，DIEA的THF溶液，搅拌反应完 全后，将上述反应混合物加到脱除Fmoc保护基的肽链中，室温搅拌反应至完全。 减压蒸除溶剂，向残留物中加入CHCl3，用10％Na2CO3水溶液洗两次，饱和 食盐水洗一次，将有机相用无水Na2SO4干燥，减压蒸除溶剂，得到缩合产物。
方法D：Fmoc-MeBmt-OH的缩合
将Fmoc-MeBmt-OH、EDCI和HOAt溶解到CHCl3中，再加入DIEA，室 温搅拌两分钟后加入到脱保护肽链中，室温反应至完全。减压蒸除溶剂，向残留 物中加入CHCl3，用10％Na2CO3水溶液洗两次，饱和食盐水洗一次，将有机 相用无水Na2SO4干燥，减压蒸除溶剂，得到缩合产物。
方法E：脱除P保护基
将得到的多肽粗产物溶于2％TFA/CH2Cl2中，室温搅拌反应2h，减压蒸除 溶剂，用HPLC纯化，收集产物，冷冻干燥，得到产物。
重复方法A脱除Fmoc保护基和方法B或方法C或方法D进行氨基酸的缩 合，按照方法E脱除P保护基直到完成直链肽 H2N-D-Ala-MeLeu-MeLeu-MeVal-MeBmt-Abu-Sar-MeLeu-Val-MeLeu-Ala-OH 的合成。
方法F:环化反应
将EDCI，HOAt,DIEA溶于CH2Cl2中，在冰浴下冷却至0℃。将上述白色 固体溶于CH2Cl2中，0℃缓慢滴加至EDCI/HOAt/DIEA的反应液中，反应1h 后撤去冰浴，将反应混合物继续在室温下搅拌反应至完全，减压蒸除溶剂，用制 备型HPLC纯化，收集产物，冷冻干燥，得到产物coibamide A(1)(6mg,50％)。
环孢菌素A的合成路线
本发明中制备CsA的方法不仅适用于CsA及其类似物的合成，也适用于其它 N-甲基化环肽的合成。
在本发明中，MeBmt代表(4R)-4-(E)-2-丁烯基于4,N-二甲基-L-苏氨酸；Abu 代表氨基丁酸；Sar代表N-甲基-甘氨酸。
有益效果
本发明的方法中采用了化合物P作为液相合成多肽链的起点，并且针对N甲 基化氨基酸合成效率低的问题选择了三光气作为缩合剂，极大程度地提高了缩合 反应效率；同时在脱除Fmoc保护基是采用了Et2NH/CH2Cl2，其具有挥发性，能 够减少后处理的步骤，且单独使用就可以较高效率地完成Fmoc保护基的脱除。
具体实施方式
为了使本发明要解决的技术问题、技术方案及有益效果更加清楚明白，以下 结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施 例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
实施例1环孢菌素A的液相合成
1、带有长烷基链的氨基酸羧基保护基P的合成
参照文献
(Tetrahedron Letters 2012,53,1936–1939；Development of an efficientliquid-phase peptide synthesis protocol using a novel fluorene-derived anchorsupport compound with Fmoc chemistry；AJIPHASE_)中报道的合成步骤合成 化合物P。
2、正交保护氨基酸Fmoc-Ala-OP的合成
将上述化合物P(600mg,0.71mmol)溶于CHCl3(10ml)中，加入Fmoc-Ala-OH(442mg,1.42mmol)和DIEA(0.25ml,1.43mmol)，得到的 反应混合物加热到50℃，反应24h。减压蒸除溶剂，向残留物中加入乙腈(10ml)， 有白色固体析出，离心收集沉淀，真空干燥，得到化合物Fmoc-Ala-OP。
3、直链肽的液相合成
方法A：脱Fmoc保护基
向Fmoc-保护的化合物中加入Et2NH/CH2Cl2(1:1,v/v)溶液(3ml)，室温 搅拌反应2h，减压蒸除溶剂，向残留物中加入乙腈(10ml)，有白色固体析出， 离心收集沉淀，真空干燥，得到化合物H2N-Ala-OP。
方法B：N-甲基化氨基酸Fmoc-N-Me-Leu-OH，Fmoc-N-Me-Val-OH及 Fmoc-Sar-OH的缩合
将Fmoc保护的N-甲基化氨基酸(2.0eq)和BTC(0.8eq)溶解到THF(3ml) 中，向混合溶液滴加三甲基吡啶(6eq)，反应3min后，加入DIEA(10.0eq)。 将上述反应混合物加到脱除Fmoc-保护基的肽链中，室温搅拌反应1h。减压蒸除 溶剂，向残留物中加入CHCl3(10ml)，用10％Na2CO3水溶液洗两次，饱和食 盐水洗一次，将有机相用无水Na2SO4干燥，减压蒸除溶剂，得到缩合产物。
方法C：非N-甲基化氨基酸Fmoc-Val-OH，Fmoc-Abu-OH和Fmoc-D-Ala-OH 的缩合
将Fmoc保护的非N-甲基化氨基酸(2.0eq)和BTC(0.8eq)溶解到THF (3ml)中，向混合溶液中滴加三甲基吡啶(6eq)，搅拌1min后，加入溶解有 HOAt(2.0eq)，DIEA(10eq)的THF溶液(1ml)，搅拌反应3min。然后 将上述反应混合物加到脱除Fmoc保护基的肽链中，室温搅拌反应2h。减压蒸除 溶剂，向残留物中加入CHCl3(10ml)，用10％Na2CO3水溶液洗两次，饱和食 盐水洗一次，将有机相用无水Na2SO4干燥，减压蒸除溶剂，得到缩合产物。
方法D：Fmoc-MeBmt-OH的缩合
将Fmoc-MeBmt-OH(2eq)、EDCI(2eq)和HOAt(2eq)溶解到CHCl3 (3ml)中，再加入DIEA(8eq)，室温搅拌两分钟后加入到脱保护肽链中，室 温反应2h。减压蒸除溶剂，向残留物中加入CHCl3(10ml)，用10％Na2CO3水溶液洗两次，饱和食盐水洗一次，将有机相用无水Na2SO4干燥，减压蒸除溶 剂，得到缩合产物。
方法E：脱除P保护基
将得到的多肽粗产物溶于2％TFA/CHCl3中，室温搅拌反应2h，减压蒸除溶 剂，用HPLC纯化，收集产物，冷冻干燥，得到产物。
重复方法A脱除Fmoc保护基和方法B或方法C或方法D进行氨基酸的缩合， 按照方法E脱除P保护基直到完成直链肽 H2N-D-Ala-MeLeu-MeLeu-MeVal-MeBmt-Abu-Sar-MeLeu-Val-MeLeu-Ala-OH 的合成。
方法F：环化反应
将EDCI(19.2mg,0.10mmol)，HOAt(13.6mg,0.10mmol),DIEA(70μL, 0.40mmol)溶于CH2Cl2(30mL)中，在冰浴下冷却至0℃。将上述白色固体 (12.2mg，0.01mmol)溶于CH2Cl2(2mL)中，0℃缓慢滴加至 EDCI/HOAt/DIEA的反应液中，反应1h后撤去冰浴，将反应混合物继续在室 温下搅拌反应48h，减压蒸除溶剂，用制备型HPLC纯化，收集产物，冷冻干燥， 得到产物(6mg,50％)。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明 的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的 保护范围之内。
Claims (10)
1.一种环孢菌素及其类似物的液相合成方法，其包括以下步骤：
1)合成羧基保护基化合物P；
2)以化合物P保护Fmoc-Ala-OH，得到Fmoc-Ala-OP；
3)依次脱除Fmoc保护基，偶联氨基酸，再脱除Fmoc保护基，偶联氨基酸直至合成Fmoc保护的直链肽；脱除Fmoc保护基得到直链肽H2N-D-Ala-MeLeu-MeLeu-MeVal-MeBmt-Abu-Sar-MeLeu-Val-MeLeu-Ala-OP；
4)脱除羧基保护化合物P，得到H2N-D-Ala-MeLeu-MeLeu-MeVal-MeBmt-Abu-Sar-MeLeu-Val-MeLeu-Ala-OH；
5)在溶液中进行环化反应，得到环孢菌素或其衍生物；
其中，化合物P结构如下所示
2.根据权利要求1所述的液相合成方法，在步骤3)中的依次偶联氨基酸为Fmoc-N-Me-Leu-OH、Fmoc-Val-OH、Fmoc-N-Me-Leu-OH、Fmoc-Sar-OH、Fmoc-Abu-OH、Fmoc-MeBmt-OH、Fmoc-N-Me-Val-OH、Fmoc-N-Me-Leu-OH、Fmoc-N-Me-Leu-OH、Fmoc-D-Ala-OH。
3.根据权利要求1-2任一项所述的液相合成方法，在步骤3)中脱除Fmoc保护基的在Et2NH/CH2Cl2(1:1,v/v)条件下进行脱除Fmoc反应。
4.根据权利要求1-3任一项所述的液相合成方法，在步骤3)中偶联氨基酸的反应条件为在缩合剂和碱剂的作用下进行缩合反应。
5.根据权利要求1-4任一项所述的液相合成方法，步骤2)的反应条件为将化合物P与Fmoc-Ala-OH在有机溶剂中混合，并碱剂作用下加热反应至完全，加入不良溶剂后析出Fmoc-Ala-OP。
6.根据权利要求5所述的液相合成方法，步骤2)中的加热温度为30-150℃，优选45-60℃。
7.根据权利要求1-6任一项所述的液相合成方法，步骤4)中脱除羧基保护基P的反应条件为在酸性溶剂条件性进行反应，优选反应条件为2％TFA。
8.根据权利要求1-7任一项所述的液相合成方法，步骤5)环化反应的反应条件为在缩合剂和碱剂条件下进行缩合环化反应。
9.根据权利要求4-8任一项所述的液相合成方法，缩合剂选自BTC、EDCI、EDC、DCC、DIC、HATU、HBTU、HOAt、HOBt、PyAOP、PyBOP等中的一种或几种组合来完成；
优选地，在步骤3)中偶联N-甲基化氨基酸Fmoc-Val-OH，Fmoc-Abu-OH和Fmoc-D-Ala-OH缩合剂选自BTC和HOAt的组合；偶联N-甲基化氨基酸Fmoc-N-Me-Leu-OH，Fmoc-N-Me-Val-OH和Fmoc-Sar-OH的缩合剂选自BTC；偶联Fmoc-MeBmt-OH缩合剂选自EDCI和HOAt的组合。
10.根据权利要求4-9任一项所述的液相合成方法，碱剂选自DIEA、NMM、TEA、吡啶、DBU或N-甲基吗啉、三甲基吡啶、二甲基吡啶。
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|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication | ||
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Application publication date: 20190621 |