CN104744570A - 一种环孢菌素的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明适用于药物合成技术领域，提供了一种环孢菌素的合成方法。该方法包括下述步骤：提供Fmoc基团保护的肼树脂；采用三光气作为缩合试剂，固相合成H2N-Ala-MeLeu-Val-MeLeu-MeGly-Abu-MeBmt-MeVal-MeLeu-MeLeu-D-Ala-肼树脂；将所述H2N-Ala-MeLeu-Val-MeLeu-MeGly-Abu-MeBmt-MeVal-MeLeu-MeLeu-D-Ala-肼树脂进行氧化活化处理，得到环孢菌素。采用该方法合成环孢菌素，合成条件温和，且工艺简单，可实现产业化生产。

Description

一种环孢菌素的合成方法
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，尤其涉及一种环孢菌素的合成方法。
背景技术
环孢菌素（又名环孢菌素A）是20世纪70年代发现的一组环状十一肽物质，其中的环孢菌素A已作为高效免疫抑制剂广泛应用于器官移植，在世界市场的年销售额已达到l0亿美元以上。环孢菌素作为高效免疫抑制剂广泛应用于器官移植术，它的问世引起了器官移植领域的一场革命，使尸体来源和活体来源肾移植一年的存活率分别从53％和78％提高到80％和90％，使肝移植患者5年的存活率从原来的20％提高到70％，并使心肺联合移植等手术得以广泛开展。除免疫抑制作用外，环孢菌素还有一系列其它生物活性，如治疗红斑狼疮、牛皮癣等自身免疫系统疾病，抑制HIV-1病毒，逆转肿瘤多药耐药等。
由于环孢菌素中含有多种N-甲基化氨基酸，难以用通用的多肽缩合试剂合成，目前环孢菌素的生产工艺均采用微生物发酵法，但是由微生物发酵法制备生产只能得到少数几种环孢菌素，难以构建药物筛选所需的大规模多肽化合物库。美国化学家丹尼雪夫斯基课题组在2010年尝试以异腈缩合反应在液相条件下合成环孢菌素A全序列。但是这种方法需要多种缩合试剂，并且在微波加热的条件下才能缩合成功，该制备工艺苛刻、难度高，因此难以推广应用于快速制备环孢菌素全序列。而目前还没有用固相多肽合成技术合成环孢菌素全序列的报道。
发明内容
本发明的目的在于提供一种环孢菌素的合成方法，旨在解决现有技术合成环孢菌素条件苛刻、难度高，且无法实现固相合成的问题。
本发明是这样实现的，一种环孢菌素的合成方法，包括以下步骤：
提供Fmoc基团保护的肼树脂；
采用三光气作为缩合试剂，固相合成H2N-Ala-MeLeu-Val-MeLeu-MeGly-Abu-MeBmt-MeVal-MeLeu-MeLeu-D-Ala-肼树脂；
将所述H2N-Ala-MeLeu-Val-MeLeu-MeGly-Abu-MeBmt-MeVal-MeLeu-MeLeu-D-Ala-肼树脂进行氧化活化处理，得到环孢菌素。
本发明提供的环孢菌素的合成方法，采用三光气作为缩合试剂，能在室温条件下将氨基酸的羧基直接转变为高活性的酰氯，从而使得环孢菌素的N-甲基化氨基酸能够在非常温和的条件下将氨基和羧基缩合成酰胺键，从而使固相合成环孢菌素全序列得以实现；同时，本发明采用金属制品作为环孢菌素固相合成的载体树脂，该树脂的特殊连接官能团，使得合成的H2N-Ala-MeLeu-Val-MeLeu-MeGly-Abu-MeBmt-MeVal-MeLeu-MeLeu-D-Ala-肼树脂在氧化活化处理步骤中，可在切割的同时、直接将多肽两端游离的氨基和羧基首尾相连形成环肽，从而一步实现切割和闭环反应，简化了操作程序，同时避免了液相缩合成环过程中的多聚缩合副反应。
附图说明
图1是本发明实施例提供的环孢菌素合成方法流程示意图；
图2是本发明实施例提供的固相合成环孢菌素的工艺流程图。
具体实施方式
为了使本发明要解决的技术问题、技术方案及有益效果更加清楚明白，以下结合附图及实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
本发明实施例使用的英文缩写的含义如下：
BCT：三光气；
DCM：二氯甲烷；
Fmoc：2,2,4,6,7-五甲基苯并呋喃；
NBS：N-溴代丁二酰亚胺；
DMF：N,N-二甲基甲酰胺；
DIEA：N,N’-二异丙基乙胺。
本发明实施例提供了一种环孢菌素的合成方法，包括以下步骤，如图1所示：
S01.提供Fmoc基团保护的肼树脂；
S02.线形肽的合成：采用三光气作为缩合试剂，固相合成H2N-Ala-MeLeu-Val-MeLeu-MeGly-Abu-MeBmt-MeVal-MeLeu-MeLeu-D-Ala-肼树脂；
S03.环孢菌素的合成：将所述H2N-Ala-MeLeu-Val-MeLeu-MeGly-Abu-MeBmt-MeVal-MeLeu-MeLeu-D-Ala-肼树脂进行氧化活化处理，得到环孢菌素。
具体地，上述步骤S01中，所述肼树脂为含有肼基的载体树脂，本发明实施例以肼树脂作为固相合成的载体树脂，一方面，提供了多肽固相合成所需的活性基团，更重要的是，采用肼树脂偶联得到的线性肽H2N-Ala-MeLeu-Val-MeLeu-MeGly-Abu-MeBmt-MeVal-MeLeu-MeLeu-D-Ala-肼树脂，在进行下述步骤的裂解切割中，能直接将多肽两端游离的氨基和羧基首尾相连形成环肽，从而一步实现切割和闭环反应。
所述肼树脂的选择不受限制，本领域内常用的肼树脂均在本发明实施例的保护范围内。作为优选实施例，所述肼树脂可选用苯肼树脂。
上述步骤S01中，所述肼树脂的替代度对后期环孢菌素组成氨基酸或氨基酸片段的偶联率会有一定的影响。当肼树脂的替代度过高时，反应基团在树脂上的密度过大，随着偶联的发生，多肽肽链逐渐增长，因此，其空间位阻会越来越大，这将增加后续氨基酸或氨基酸片段的偶联难度，导致部分肽链的偶联中断，从而降低了多肽合成的合成效率，浪费了原料，更重要的是，在后续的裂解切割过程中，这些被中断的肽链将连同环孢菌素一起切割下来，成为目的产物环孢菌素的杂质，且杂质类型多种多样，增加了环孢菌素的纯化难度；当肼树脂的替代度过低时，合成一定量的环孢菌素所需要的数值量将增加，从而提高了生产成本。为了同时解决上述问题，经过发明人反复研究发现，本发明实施例所述肼树脂的替代度为0.2～1.0mmol/g。作为进一步优选实施例，所述肼树脂的替代度为0.2～0.6mmol/g。
在进行步骤S02前，上述肼树脂需要进行溶胀处理，所述溶胀处理采用二氯甲烷试剂进行。溶胀处理方法不受限制，本领域常用方法均在本发明实施例保护范围内。
为了避免上述肼树脂在偶联氨基酸或氨基酸片段前，其反应基团发生化学反应失效，应采用Fmoc保护基团将所述肼树脂进行保护。
上述步骤S02中，所述固相合成H2N-Ala-MeLeu-Val-MeLeu-MeGly-Abu-MeBmt-MeVal-MeLeu-MeLeu-D-Ala-肼树脂的步骤中，为了节省生产成本，在所述Fmoc基团保护的肼树脂上可采用逐一偶联的方式依次偶联Fmoc基团保护的D-Ala、MeLeu、Meleu、MeVal、MeBmt、Abu、MeGly、MeLeu、Val、Meleu、Ala合成线性肽。当然，也可以根据实际需要，将合成得到的满足环孢菌素序列的氨基酸片段进行Fmoc保护后，再在所述Fmoc基团保护的肼树脂上依次偶联Fmoc保护的氨基酸片段。上述氨基酸片段的组合形式及其个数不受限制，只需符合环孢菌素的氨基酸序列即可。本发明实施例中，为了降低环孢菌素的合成成本，优选采用逐一偶联氨基酸的方式合成H2N-Ala-MeLeu-Val-MeLeu-MeGly-Abu-MeBmt-MeVal-MeLeu-MeLeu-D-Ala-肼树脂。本发明实施例中，上述固相合成H2N-Ala-MeLeu-Val-MeLeu-MeGly-Abu-MeBmt-MeVal-MeLeu-MeLeu-D-Ala-肼树脂的步骤中，在每次偶联氨基酸或氨基酸片段时，需将连载树脂上的反应基团或已部分偶联的氨基酸肽链进行去除Fmoc保护处理，本发明实施例中，所述Fmoc基团保护的去除试剂为含体积分数为20%的哌啶的DMF。所述处理方式不受限制，本领域常用的去除Fmoc保护处理均能用于本发明实施例。
本发明实施例中，由于所要合成的环孢菌素中含有7个N-甲基化的氨基酸，通用的多肽缩合试剂难以合成，其液相合成难度巨大，且多肽缩合试剂需要的种类多，固相合成更是难以企及。因此，环孢菌素的合成停滞在微生物发酵法。有鉴于此，发明了经过反复的实验、摸索，将用作液相反应介质的三光气作为本发明实施例多肽固相合成的缩合试剂。本发明实施例中，三光气能在室温条件下将氨基酸的羧基直接转变为高活性的酰氯，从而使得环孢菌素的N-甲基化氨基酸能够在非常温和的条件下将氨基和羧基缩合成酰胺键，从而使固相合成环孢菌素全序列得以实现。
上述固相合成步骤中，在所述Fmoc基团保护的肼树脂上逐一偶联氨基酸片段或单个氨基酸的方法不受限制，本领域内常用的多肽固相合成方法适用于本发明实施例。作为具体实施例，上述偶联反应的方法可以为将所述Fmoc基团保护的肼树脂加入到固相反应柱中，采用Fmoc去除试剂脱除Fmoc保护基后，用洗涤试剂进行清洗，洗涤试剂可采用本领域常用的洗涤试剂，如DMF、DCM等。取与肼树脂摩尔质量比为(1-3)：1的偶合试剂三光气、与肼树脂摩尔质量比为(2-6)：1的第一个带Fmoc保护基的氨基酸或氨基酸片段，将上述氨基酸或氨基酸片段去除保护基团Fmoc后，与三光气溶于DIEA中，加入固相反应柱，于室温下反应0.5-5小时。所述偶联反应时间可以根据实际情况进行调节，如以茚三酮法监测反应终点，直至树脂呈无色时终止反应。采用同样的方法依次偶联环孢菌素的氨基酸或氨基酸片段，直至获得线性H2N-Ala-MeLeu-Val-MeLeu-MeGly-Abu-MeBmt-MeVal-MeLeu-MeLeu-D-Ala-肼树脂。
上述步骤S03中，将所述H2N-Ala-MeLeu-Val-MeLeu-MeGly-Abu-MeBmt-MeVal-MeLeu-MeLeu-D-Ala-肼树脂进行氧化活化处理的过程中，所述氧化活化处理的试剂为NBS的有机溶液，所述氧化活化处理方法为：先采用NBS氧化1-30min后，再用有机溶剂进行闭环切割处理12-96h。作为优选实施例，所述有机溶剂为DCM、DMF中的至少一种，为了提高氧化活化处理效果，作为优选实施例，所述有机溶剂为DCM。
本发明实施例中，由于多肽固相合成的载体树脂为肼树脂，因此，在进行上述裂解切割的同时，一方面，肼树脂经过切割处理能从肽链中脱落，另一方面，脱落肼树脂后的线性肽能在上述氧化活化体系将多肽两端游离的氨基和羧基首尾相连形成环肽、实现自动闭环，从而得到环孢菌素。这样，经过上述处理，能够一步实现切割和闭环反应，简化了操作程序，同时避免了液相缩合成环过程中的多聚缩合副反应。
本发明实施例中，还可对合成得到的环孢菌素进行纯化、冻干处理，从而得到纯度高、适于保存的环孢菌素粉针剂。作为优选实施例，为了获得纯度高、收率高的环孢菌素样品，所述纯化采用高效液相色谱法纯化。所述高效液相色谱法不受限制。作为进一步优选实施例，为了进一步提高纯化效率，所述纯化采用反相高效液相色谱法纯化，所述反相高效液相色谱法的色谱柱可采用常用的色谱柱，如C18柱、氨基柱、氰基柱等。
本发明实施例提供的环孢菌素的合成方法，采用三光气（BTC）作为新型多肽合成缩合试剂，首次开发了以固相多肽合成技术合成环孢菌素全序列的新工艺。本发明实施例中，所述三光气能够在室温下将氨基酸的羧基直接转变为高活性的酰氯，因而能够在非常温和的条件下将氨基和羧基缩合成酰胺键，进一步使固相合成环孢菌素全序列成为可能。
其次，本发明以肼树脂作为固相合成载体树脂，可以在固相合成结束时直接将多肽的氨基和羧基端首尾相连而形成环肽，避免了液相缩合成环过程中的多聚缩合副反应，提高了环孢菌素的纯度和产率。
本工艺合成条件温和，只需要一种多肽合成缩合试剂就可在室温下以固相多肽合成技术合成环孢菌素全序列，且副产物少，合成步骤简单，是快速和经济地构建环孢菌素药物筛选化合物库、以及大规模生产环孢菌素的有效途径。
此外，本发明实施例通过选用合适替代度的肼树脂，在提高环孢菌素纯度的同时，节约了生产成本；且采用高效液相色谱法进行多孢菌素的纯化，提高了纯化效率和收率。
下面结合具体实施例进行说明。
实施例1 一种环孢菌素的合成方法
环孢菌素的合成：称量200毫克2,2,4,6,7-五甲基苯并呋喃（Fmoc）保护的肼树脂（Hydrazine Resin 0.15mmol/g）于手动固相多肽合成器中。依次用Fmoc保护的D-Ala，MeLeu，Meleu，MeVal，MeBmt，Abu，MeGly，MeLeu，Val，Meleu，Ala为基本氨基酸合成原料，以三光气（BCT）为多肽缩合剂，按照标准Fmoc策略合成化合物。用N-溴代丁二酰亚胺（NBS）氧化切割得到粗产物，经制备高效液相色谱纯化后冻干得到纯产物，总收率为18%。
实施例1的固相合成环孢菌素A的工艺流程图如图2所示。
实施例2 一种环孢菌素的合成方法
环孢菌素的合成：称量200毫克2,2,4,6,7-五甲基苯并呋喃（Fmoc）保护的肼树脂（Hydrazine Resin 0.45mmol/g）于手动固相多肽合成器中。依次以Fmoc保护的D-Ala，MeLeu，Meleu，MeVal，MeBmt，Abu，MeGly，MeLeu，Val，Meleu，Ala为基本氨基酸片段合成原料，以三光气（BCT）为多肽缩合剂，按照标准Fmoc策略合成化合物。用N-溴代丁二酰亚胺（NBS）氧化5分钟之后，室温下加入DCM切割72小时得到粗产物，经制备高效液相色谱纯化后冻干得到纯产物，总收率为17%。
实施例3 一种环孢菌素的合成方法
环孢菌素的合成：称量200毫克2,2,4,6,7-五甲基苯并呋喃（Fmoc）保护的肼树脂（Hydrazine Resin 0.8mmol/g）于手动固相多肽合成器中。依次Fmoc保护的D-Ala，MeLeu，Meleu，MeVal，MeBmt，Abu，MeGly，MeLeu，Val，Meleu，Ala为基本氨基酸合成原料，以三光气（BCT）为多肽缩合剂，按照标准Fmoc策略合成化合物。用N-溴代丁二酰亚胺（NBS）氧化7分钟之后，室温下加入DCM切割48小时得到粗产物，经制备高效液相色谱纯化后冻干得到纯产物，总收率为12%。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种环孢菌素的合成方法，包括以下步骤：
提供Fmoc基团保护的肼树脂；
采用三光气作为缩合试剂，固相合成H2N-Ala-MeLeu-Val-MeLeu-MeGly-Abu-MeBmt-MeVal-MeLeu-MeLeu-D-Ala-肼树脂；
将所述H2N-Ala-MeLeu-Val-MeLeu-MeGly-Abu-MeBmt-MeVal-MeLeu-MeLeu-D-Ala-肼树脂进行氧化活化处理，得到环孢菌素。
2.如权利要求1所述的环孢菌素的合成方法，其特征在于，所述固相合成H2N-Ala-MeLeu-Val-MeLeu-MeGly-Abu-MeBmt-MeVal-MeLeu-MeLeu-D-Ala-肼树脂的步骤中，在所述Fmoc基团保护的肼树脂上采用逐一偶联的方式依次偶联Fmoc基团保护的D-Ala、MeLeu、Meleu、MeVal、MeBmt、Abu、MeGly、MeLeu、Val、Meleu、Ala。
3.如权利要求1所述的环孢菌素的合成方法，其特征在于，所述固相合成H2N-Ala-MeLeu-Val-MeLeu-MeGly-Abu-MeBmt-MeVal-MeLeu-MeLeu-D-Ala-肼树脂的步骤中，在所述Fmoc基团保护的肼树脂上依次偶联Fmoc保护的氨基酸片段。
4.如权利要求1～3任一所述的环孢菌素的合成方法，其特征在于，所述氧化活化处理方法为：先采用NBS氧化1-30min后，再用有机溶剂进行闭环切割处理12-96h。
5.如权利要求1～3任一所述的环孢菌素的合成方法，其特征在于，所述肼树脂的替代度为0.2～1.0mmol/g。
6.如权利要求1～3任一所述的环孢菌素的合成方法，其特征在于，所述Fmoc保护基团的去除试剂为含体积分数为20%的哌啶的DMF。
7.如权利要求4所述的环孢菌素的合成方法，其特征在于，所述有机溶剂为DCM、DMF中的至少一种。
8.如权利要求1～3任一所述的环孢菌素的合成方法，其特征在于，还包括将合成得到的环孢菌素进行纯化、冻干处理。
9.如权利要求8任一所述的环孢菌素的合成方法，其特征在于，所述纯化采用高效液相色谱法纯化。
10.如权利要求1～3任一所述的环孢菌素的合成方法，其特征在于，所述纯化采用反相高效液相色谱法纯化。
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