JP2002532466A - α−ヒドロキシ−β−アミノ酸およびアミド誘導体の合成のための方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 α−ヒドロキシ−βアミノ酸およびアミド誘導体およびα−ケトアミド誘導体の合成方法、ならびにこれらの方法によって作製される新規の誘導体が提供される。これらの方法は、Ｎ−末端ブロック（保護）アミノアルデヒドを、イソニトリルおよびカルボン酸と反応させて、アミノ−α−アシルオキシカルボキサミドを得る工程を包含する。アシルオキシ基は、除去されて、誘導体が得られ得る。あるいは、この保護基は除去され、そしてアシルシフトが起こり、誘導体が得られる。これらの誘導体は、ペプチジルα−ケトアミドおよびα−ヒドロキシ−β−カルボン酸およびアミド誘導体のような化合物の合成に有用である。特定のこれらの化合物は、プロテアーゼ（例えば、セリンプロテアーゼおよびシステインプロテアーゼ）のインヒビターとしの活性を有することが報告された。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 （発明の分野） 本発明は、α−ヒドロキシ−β−アミノ酸およびアミド誘導体の合成のための
方法、ならびに種々のより複雑なペプチジルα−ケトアミドおよびα−ヒドロキ
シ−β−アミノカルボン酸誘導体の合成における、これらの中間体の使用の方法
に関する。

【０００２】 （発明の背景および序言） α−ヒドロキシ−β−アミノカルボン酸およびアミド誘導体は、種々の天然産
物および薬学的物質において見出される。α−ヒドロキシ−β−アミノカルボン
酸モチーフを組み込むサブユニットは、「ノルスタチン（ｎｏｒｓｔａｔｉｎｅ
）」誘導体と呼ばれており、そしてセリンプロテアーゼまたはシステインプロテ
アーゼの一般的クラスのＰ₁−α−ケトカルボン酸遷移状態インヒビターの合成
のための重要な中間体として役立つ。このようなインヒビターは、血栓症、癌、
および骨粗しょう症を含む、疾患状態の多種多様なアレイの処置のための、医薬
における適用を増大させることを見出している。この目標（α−ヒドロキシ−β
−アミノカルボン酸）に対して、エステル誘導体およびアミド誘導体は、これら
のαーケトーカルボン酸組み込み薬物候補の調製のための、最も一般的な前駆体
として役割を果たす。

【０００３】 求電子性α−ジカルボニル化合物は、無数の変換（ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉ
ｏｎ）を受け得る、興味深くかつ高反応性の機能的アレイとしてみなされる。こ
のような化学的特性は、これらの反応性α−ケトカルボン酸部分を、ペプチドマ
トリックス、またはペプチド模倣物マトリックス中に戦略的に組み込むことによ
り、新規でかつ治療的に有用な方法において活用され得る。α−ケト−カルボニ
ル基は、隣接する電子吸引性のアミド官能基の存在により、非常に電気陽性であ
る。それ故、それは、ヒドロキシル求核試薬、チオール求核試薬、およびアミノ
求核試薬を含む、プロテアーゼ活性部位の触媒トリアド（ｔｒｉａｄ）で衝突さ
せる従来の生物学的求核試薬に対して、非常に反応性である。

【０００４】 適切なインヒビターが設計されるべきである、プロトタイプのセリンプロテア
ーゼの基質は、図１Ａに示される、化合物１−１である。このプロテアーゼに対
する標的部位は、以下の４つのアミノ酸残基から構成される：Ｐ₃、Ｐ₂、Ｐ₁、
Ｐ₁’。この標的部位および誘導体化ケトアミドインヒビター構造１−２におい
て、記号Ｐ₁、Ｐ₂、．．．．Ｐ_nは、切断をうける基質のＰ₁−Ｐ₁’として定義
される、切れやすい結合に対応するペプチド残基の部位を表す（Ｓｃｈｅｃｈｔ
ｅｒおよびＢｅｒｇｅｒ、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ
ｕｎ．１９６７，２７：１５７−１６２）。

【０００５】 セリンプロテアーゼおよびシステインプロテアーゼの活性部位に入りそしてド
ッキングする際に、標的インヒビター１−２のペプチド骨格部分またはペプチド
模倣物骨格部分Ｐｎ．．．Ｐｎ’は、安定化し、かつエネルギー的に好ましい、
重要な接触点のアレイを提供する。このような重要な幾何的、疎水的、および静
電気的な相互作用は、プロテアーゼに対するインヒビターの結合を助けるが、戦
略的に配置されたＰ₁ α−ケトアミド官能基は、Ｓ１部位での重要なセリンヒ
ドロキシル官能基またはシステインチオール官能基を用いる遅い可逆的な共有結
合の形成を介して、プロテアーゼを不活化するのに役立つ。このような四面体中
間体の形成は、活性部位を効果的に拘束し、従って、不活化し、最終的に酵素の
阻害をもたらす。

【０００６】 酵素活性部位でのいくつかの重要な相互作用の高度に立体特異的な特性により
、Ｐ₁−α−位およびβ−位の相対的および絶対的な立体化学は、これらのモチ
ーフが組み込まれる標的薬物（例えば、プロテアーゼインヒビター）の全体的な
生物学的活性プロファイルおよび選択性プロファイルに対する著しい効果を有す
る。結果として、化合物のこれらのクラスの立体特異的合成は、過去１０年にわ
たり注目を高めてきている。

【０００７】 α−ヒドロキシ−β−アミノカルボン酸およびアミド誘導体（図１Ｂ〜１Ｄを
参照のこと）の多様性および重要性を例証する、いくつかの顕著な例が、最近現
れてきている。例えば、天然産物であるパクリタキセル（Ｔａｘｏｌ（登録商標
））（強力な抗癌剤）は、二価アルコール官能基にエステル化した生物学的に必
須のＣ−１３ Ｎ−ベンゾイル−３−フェニルイソセリン側鎖を特徴とする。図
１Ｂは、Ｎ−ベンゾイル−３−フェニルイソセリン側鎖を示す。この天然産物の
ベスタチン（図１Ｃに示される構造）（またα−ヒドロキシ−β−アミド誘導体
）は、抗癌性、免疫応答変更因子、ならびにアミノペプチダーゼＢ（ＡＰ−Ｂ）
、ロイシンアミノペプチダーゼ（ＬＡＰ）、およびプロリルエンドペプチダーゼ
（ＰＥＰ）の酵素阻害活性を有することが報告された。アマスタチン（図１Ｄに
示される構造）（同類のペプチド天然産物）は、アミノペプチダーゼＡ（ＡＰ−
Ａ）およびロイシンアミノペプチダーゼの酵素阻害特性を実証することが報告さ
れている。

【０００８】 α−ヒドロキシ−β−アミノアミド酸誘導体はまた、アスパルチルプロテアー
ゼの有用なインヒビターである（図２Ａを参照のこと）。アロフェニルノルスタ
チン（ａｌｌｏｐｈｅｎｙｌｎｏｒｓｔａｔｉｎｅ）（Ａｐｎ）（２−１）部分
を組み込む、有望な合成ＨＩＶプロテアーゼインヒビターであるＫｙｎｏｓｔａ
ｔｉｎ（２−２）（Ｍｉｍｏｔｏら、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．４０（
８）：２２５１−２２５３（１９９２））は、α−ヒドロキシ−β−アミノアミ
ド誘導体である。いくつかの合成レニンインヒビター（２−４および２−５）は
、同類のシクロヘキシルノルスタチン（ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌｎｏｒｓｔａｔｉ
ｎｅ）（Ｃｈｎ）残基（２−３）を特徴とする（図２Ｂを参照のこと）（Ｉｉｚ
ｕｋａら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３３：２７０７−２７１４（１９９０）；Ｄ
ｈａｎｏａら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，３３（１３）：１７
２５−１７２８（１９９２））。ＨＩＶインヒビターおよびレニンインヒビター
において、α−ヒドロキシ−β−アミノ−カルボン酸（すなわち、「ノルスタチ
ン（ｎｏｒｓｔａｔｉｎ）」）残基は、ヒドロキシメチルカルボニルペプチド結
合同位体として用いられ、次いで、これは、ペプチド加水分解のＰ₁遷移状態模
倣物として役立つ。

【０００９】 トロンビンの阻害（血液凝固カスケードにおいて重要な最終のセリンプロテア
ーゼ）は、最近の集約的な研究の対象であった。化合物（３−１）のα−ヒドロ
キシ−β−アミノエステル基において、トロンビンインヒビターＢＭＳ １８１
３１６は、α−ヒドロキシ−β−アミノエステル残基（３−２）由来のＰ₁−リ
ジンを取込む（図３Ａを参照のこと）。（Ｉｗａｎｏｗｉｃｚら、Ｂｉｏｏｒｇ
ａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ，２
（１２）；１６０７−１６１２（１９９２））。

【００１０】 種々の求電子性Ｐ₁−遷移状態化合物は、トロンビンインヒビターとして使用
するために発見されそして開発された。インヒビターのこの一般的ファミリーか
ら、顕著な阻害能力に関して、α−ケトアミド誘導体は傑出して目立っている。
このような、ペプチド模倣物インヒビターは、インビトロおよびインビボ（例え
ば、小静脈血栓症および深静脈血栓症（ＤＶＴ）の動物モデルにおいて）の両方
で有効である。α−ヒドロキシホモアルギニン前駆体（図３Ｂの３−３）の同化
作用により、一連のＰ₁−ケトアルギニンアミド誘導体が調製され、この誘導体
は、強力なトロンビン阻害特性を発現した（例えば、米国特許第５，３７１，０
７２号；同第５，５９７，８０４号；同第５，６５６，６００号；および同第５
，６７０，４７９号を参照のこと）。Ｐ₂−Ｐ₄残基、およびＰ₁’残基における
多数のバリエーションが研究され、これらのバリエーションは、活性かつ選択的
なトロンビンインヒビターのファミリーを提供した。例えば、図３Ｂの３−４を
参照のこと。

【００１１】 プロテアーゼインヒビターの同類のクラスにおいて、Ｐ₁−ケトノルバリンア
ミドペプチド誘導体は、細胞内カルパインのファミリーに対して高い阻害活性を
示した。このカルパインは、神経変性の原因であるシステインプロテアーゼであ
り、全体または巣状のいずれかの大脳虚血に付随する。このような中性Ｐ₁−ケ
トアミドインヒビターは、２−ヒドロキシ−３−アミノヘキサン酸から調製され
た（図３Ｃの３−５）。いくつかの同類の中性脂質親和性Ｐ₁−ケトアミド誘導
体は、広範囲のシステインプロテアーゼ酵素に対するインヒビターとしての適用
を見出している。例えば、図３Ｃの３−６を参照のこと（Ｈａｒｂｅｓｏｎら、
Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３７：２９１８−２９２９ （１９９４））。

【００１２】 ペプチダル（ｐｅｐｔｉｄａｌ）α−ケトアミド誘導体の合成を記載する報告
が存在しており、この誘導体は、酵素インヒビターとして有用である。最も広範
に利用される調製方法は、簡便な多工程の液相アプローチに基づき、そして図４
Ａ／スキーム１に概略される。（米国特許第５，３７１，０７２号；同第５，５
９７，８０４号；同第５，６５６，６００号；および同第５，６７０，４７９号
；Ｓｅｍｐｌｅら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．７：３１５（
１９９７）；Ｍａｒｙａｎｏｆｆら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１１７：１
２２５（１９９５）；およびＨａｒｂｅｓｏｎら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３７
：２９１８ （１９９４）を参照のこと）。保護されたアミノ酸誘導体４−２（
ＰＧは保護基を表す）は、公知の方法を介して保護されたα−アミノアルデヒド
誘導体４−３に合成される。α−ヒドロキシ−β−アミノエステル中間体４−４
は、４つの工程を介して４−３から調製される。従って、硫酸水素ナトリウム飽
和水溶液を用いる４−３の反応は、対応する硫酸水素添加付加物を生成する。塩
基性シアン化カリウム水溶液を用いるこの付加体の処理は、シアノヒドリン中間
体を生成する。シアノヒドリン中間体の加水分解は、通常、無機酸（例えば、塩
酸）を用いて、およそ灌流温度で達成される。幾分激しい反応条件により、この
プロセスは、一般に、完全に脱保護されたα−ヒドロキシ−β−アミノ酸中間体
を生じる。次いで、標準的な酸触媒条件下での、メタノールのような適切なアル
コールを用いるこの物質のエステル化は、α−ヒドロキシ−β−アミノエステル
中間体４−４を生じる。

【００１３】 ４−４のアミノ基は、例えば、２相溶媒系（代表的には、テトラヒドロフラン
および水から構成される）中の穏和な塩基性条件下でＢｏｃ無水物を用いること
によりＮ−Ｂｏｃ誘導体として再保護され、そして、ここで、効率的に引き続き
ペプチドカップリング反応させるように適切に保護される、４−５を生じる。水
酸化リチウムのようなアルカリ水酸化物水溶液を用いる、４−５のエステル基の
加水分解および酸性化は、カルボン酸中間体を生じる。標準的なペプチドカップ
リング試薬を介する、Ｐ₁’−アミノエステル中間体と、この中間体カルボン酸
とのカップリングは、４−６を生成する。

【００１４】 次いで、Ｐ₁−Ｂｏｃアミノ保護基は、トリフルオロ酢酸または塩酸のような
酸触媒により切断され、そして得られたアミン塩は、標準的なペプチドカップリ
ングプロトコルを介して再び相互作用する（ｒｅｉｔｅｒａｔｉｖｅ）様式で合
成されて、Ｐ_n．．．．．Ｐ₁ペプチドＰ_l−α−ヒドロキシアミド誘導体を生じ
る。ペプチド側鎖の任意のオルソログ脱保護に続く最後の酸化工程は、標的ペプ
チダルα−ケトアミド誘導体４−１を生じる。

【００１５】 注目を受けているが、一般的に緩やかに進行して全体の収量に乏しい、ペプチ
ダルα−ケトアミド誘導体についての代替のまたはより穏和な経路は、図４Ｂ／
スキーム２に示される（Ｉｗａｎｏｗｉｃｚら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅ
ｍ．Ｌｅｔｔ．２：１６０７（１９９２）；Ｓｃｈｒｅｉｂｅｒら、Ｊ．Ａｍ．
Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１１４：６５７０（１９９２）を参照のこと）。この反応手
順は、エチルオルトチオホルメートのリチウム塩を用いて、約−７８℃〜−２０
℃の低い温度での、ブロックアミノアルデヒド４−７の反応により開始する。次
いで、得られた中間体のメタノール環境における切断を補助する、塩化第二水銀
−酸化水銀は、中間体４−８を生成する。このアミノ官能基は、種々の基（第１
の経路により上記で調製された４−５について議論されたＢｏｃ基を含む）によ
り保護され得る。この中間体は、適切なＰ₁’アミノ酸残基とカップリングされ
た、対応するカルボン酸に加水分解され得、そして上記のように合成されて、ペ
プチダルα−ケトアミド標的４−１を生じる。

【００１６】 平易性を増大させることが見出されている他のプロトコルは、この方法論に適
用され、そして固相合成技術を利用する。（例えば、Ａｂｅｌｅｓら、Ｐｒｏｃ
．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．（ＵＳＡ）９２：６７３８（１９９５）を参照
のこと）。

【００１７】 二価炭素原子を保有することによって、イソニトリル官能基は、独特な反応性
プロフィールを示す。そして、これは、それ自体、複数成分の反応に関与する傾
向を示した。１９２１年に、Ｐａｓｓｅｒｉｎｉは、イソニトリルＲ₁ＮＣ（５
−１）の、カルボニル化合物（例えば、アルデヒドＲ₂ＣＨＯ（５−２））およ
びカルボン酸誘導体Ｒ₃ＣＯ₂Ｈ（５−３）との、独特でかつ潜在的に非常に有用
な３成分反応を記載した。図５／スキーム３において示されるように、この３成
分は、中間体５−４を生成するように構築する。引き続くアシルシフトおよびプ
ロトン移動に際して、著しくより複雑なα−アシルオキシカルボキサミド誘導体
５−５が、得られる。このような反応は、非常に穏やかな条件下で（代表的に、
約−７８℃〜約８０℃の温度範囲において、必要に応じて、適切な溶媒（メタノ
ールまたはジクロロメタンを含む）の存在下において）生じる。

【００１８】 その発見以来、いわゆるＰａｓｓｅｒｉｎｉ反応は、むしろ散発的に研究され
てきており、そして一般的に有用な予備的プロトコルを誘導し得る決定的な系統
的な研究は、報告されていないようである。種々の分子間改変体および分子内改
変体が記載されてきたが、これらの報告は、一般的に有用な合成方法を提供して
いない（一般に、Ｐａｓｓｅｒｉｎｉ，Ｇａｚｚ．Ｃｈｉｍ．Ｉｔａｌ．５１：
１２６（１９２１）；ＰａｓｓｅｒｉｎｉおよびＲａｇｎｉ，Ｇａｚｚ．Ｃｈｉ
ｍ．Ｉｔａｌ．６１：９６４（１９３１）；Ｕｇｉら、「Ｉｓｏｎｉｔｒｉｌｅ
Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、第７章、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，ＮＹ，ＮＹ
（１９７１）を参照のこと。分子内バージョンについては、ＦａｌｃｋおよびＭ
ａｎｎａ，Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．２２：６１９（１９８１）を参照のこと。酸触媒
バージョンについては、ＨａｇｅｄｏｒｎおよびＥｈｏｌｚｅｒ，Ｃｈｅｍ．Ｂ
ｅｒ．Ｊａｈｒｇ．９８：９３６（１９６５）；Ｋａｉｓｅｒら、Ｊ．Ｍｅｄ．
Ｃｈｅｍ．２０：１２５８（１９７７）；ならびにＬｕｍｍａら、Ｊ．Ｏｒｇ．
Ｃｈｅｍ．４６：３６６８（１９８１）を参照のこと。α−ヒドロキシアミドを
直接生成するためのルイス酸触媒バージョンについては、ＭｕｌｌｅｒおよびＺ
ｅｅｈ，Ｌｉｅｂｉｇｓ Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．６９６：７２（１９６６）；Ｍｕ
ｌｌｅｒおよびＺｅｅｈ，Ｌｉｅｂｉｇｓ Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．７１５：４７（
１９６８）；Ｍｕｋａｉｙａｍａら、Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１９９４ １４５７
−１４５８（１９９４）；ＳｅｅｂａｃｈおよびＳｃｈｉｅｓｓ，Ｈｅｌｖ．Ｃ
ｈｉｍ．Ａｃｔａ ６６：１６１８（１９８３）；Ｓｅｅｂａｃｈら、Ｃｈｅｍ
．Ｂｅｒ．１２１：５０７（１９８８）；Ｆｌｏｒｉａｎｉら、Ｏｒｇａｎｏｍ
ｅｔａｌｌｉｃｓ １２：２７２６（１９９３）を参照のこと。Ｅｕｒｙｓｔａ
ｔｉｎ Ａの全合成については、ＳｃｈｍｉｄｔおよびＷｅｉｎｂｒｅｎｎｅｒ
，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９９４ １００３（１９
９４）を参照のこと）。

【００１９】 本発明は、α−ヒドロキシ−β−アミノアミド誘導体およびα−ヒドロキシ−
β−アミノカルボン酸誘導体（これらは、公知の合成における中間体として使用
され得、そしてα−ケトアミド結合を組み込む新たな化合物であり得る）の合成
のための新たな方法を提供する。

【００２０】 （発明の要旨） 本発明は、α−ヒドロキシ−β−アミノ酸およびアミド誘導体の合成のための
新規な方法を提供する。これらの誘導体は、ペプチジルα−ケトアミドおよびα
−ヒドロキシル−β−アミノカルボン酸誘導体（これらは、特定のプロテアーゼ
（セリンプロテアーゼおよびシステインプロテアーゼを含む）のインヒビターと
して有用である）の合成のための中間体として有用である。

【００２１】 これらの方法は、Ｎ末端をブロックされた（保護された）アミノ無水物を、イ
ソニトリルおよびカルボン酸とともに反応させて、アミノα−アシルオキシカル
ボキサミドを得る工程を包含する。アシルオキシ基が除去されて、この誘導体を
与え得る。あるいは、この保護基が除去され、そしてアシルシフトが生じて、こ
の誘導体を与える。

【００２２】 他の因子のうちで、本発明は、α−ヒドロキシル−β−アミノエステルまたは
α−ケトアミド部分を組み込む化合物の改善された収率を伴う、より直接的な合
成経路を可能にする新規な方法を提供する。発明の背景および序言に述べられる
ように、α−ヒドロキシ−β−アミノエステルまたはα−ケトアミド部分を有す
る多くの化合物は、特定のプロテアーゼのインヒビターとして同程度に有用であ
ることが報告されている。本発明の方法は、合成の節約、すなわち、より少ない
合成工程、改善された収率、試薬のより少ない消耗、および以下の従来の合成経
路から得られるよりも少ない副生成物を伴う、末端標的化合物のための中間体に
対する改善された合成経路を提供する。

【００２３】 従って、本発明の１つの局面に従って、式（Ａ）：

【００２４】

【化２５】 の、α−ヒドロキシル−β−アミノカルボン酸を作製するための方法が、提供さ
れ、 ここで、 （ｉ）Ｒ_xは、−ＰＧまたは−Ｃ（Ｏ）Ｒ₃であり、ここで、ＰＧは、保護基であ
り； （ｉｉ）（ａ）Ｒ_l、Ｒ₂およびＲ₃は、独立して、１〜約１２個の炭素原子のア
ルキル、３〜約１２個の炭素原子のシクロアルキル、２〜約１２個の炭素原子の
アルケニル、５〜約１２個の炭素原子のシクロアルケニル、および３〜約１２個
の炭素原子のアルキニルからなる群から選択され、全て、必要に応じて、Ｙ₁、
Ｙ₂および／またはＹ₃から独立して選択される１〜３個の置換基で置換される；
必要に応じて、Ｙ₁、Ｙ₂および／またはＹ₃で一置換、二置換または三置換され
る約５〜約１４個の炭素原子のアリール；約５〜約１４個の環原子のヘテロアリ
ールであって、この環原子は、炭素原子およびヘテロ原子から選択され、ここで
、このヘテロ原子は、酸素、窒素および硫黄から選択され、そして、これは、必
要に応じて、Ｙ₁、Ｙ₂および／またはＹ₃で一置換、二置換または三置換される
；約６〜約１８個の炭素原子のアラルキルであって、これは、必要に応じて、ア
リール環上で、Ｙ₁、Ｙ₂および／またはＹ₃で一置換、二置換または三置換され
る；ならびに、約５〜約１４個の環を有する約５〜約１８個の炭素原子のヘテロ
アラルキルであって、この環原子は、炭素原子およびヘテロ原子から選択され、
ここで、このヘテロ原子は、酸素、窒素および硫黄から選択され、そして、これ
は、必要に応じて、Ｙ₁、Ｙ₂および／またはＹ₃で一置換、二置換または三置換
される； （ｂ）あるいは、Ｒ₁は、−ＣＨ（Ｒ₅）Ｃ（Ｏ）Ｗ_l、または式−（Ｘａａ₁） _n Ｗ₂のペプチジル置換体であり、ここで、Ｒ₅は、水素、１〜約１２個の炭素原
子のアルキル、３〜約１２個の炭素原子のシクロアルキル、５〜約１４個の炭素
原子のアリール、または約７〜約１５個の炭素原子のアラルキルであり、全て、
必要に応じて、ヒドロキシ、スルフヒドリル、アルキルチオ、カルボキシル、ア
ミド、アミノ、アルキルアミノ、インドリル、３−Ｎ−ホルミル−インドリル、
ベンジルオキシ、ハロベンジルオキシ、グアニジノ、ニトログアニジノまたはイ
ミダゾール（必要に応じて、アルコキシアルキルで置換される）から独立して選
択される、１〜３個の置換基で置換される；Ｗ₁およびＷ₂は、独立して、−ＯＨ
、−ＯＺ₁、−ＳＨ、−ＳＺ₁、−ＮＨ₂、−ＮＨＺ₁および−ＮＺ_lＺ₂から選択さ
れ；各Ｘａａ₁は、独立して、アミノ酸残基から選択され、そしてｎは、１〜１
０の整数であり；あるいは、 （ｃ）あるいは、Ｒ₃Ｃ（Ｏ）−は、Ｗ_lＣＨ（Ｒ₅）Ｃ（Ｏ）−またはＲ₄であ
り、ここで、Ｒ₄は、式Ｚ₁Ｘ（Ｘａａ₂）_r−のペプチド置換体であり、ここで、
各Ｘａａ₂は、独立して、アミノ酸残基から選択され、ｒは、１〜１０の整数で
あり、そしてｘは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）₂−、−ＯＣ（Ｏ）−、または直
接結合であり； （ｉｉｉ）各Ｙ₁、Ｙ₂およびＹ₃は、独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、
テトラゾリル、グアニジノ、アミジノ、メチルグアニジノ、−ＣＨ₃、−ＣＨ₂Ｃ
Ｈ₃、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₃、−ＣＨ（ＣＨ₃）₂、−ＣＨ₂ＣＦ₃、−ＣＨ（ＣＦ₃）₂ 、−ＯＣＦ₃、−ＯＣＦ₂Ｈ、−ＯＣＦ₂ＣＦ₃、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ₂、−ＯＣ（Ｏ
）ＮＺ₁、−ＯＣ（Ｏ）ＮＺ₁Ｚ₂、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｚ₁、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ₂、
−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＺ₁、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＺ_lＺ₂、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（
Ｏ）Ｚ_l、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＺ₁、−Ｃ（Ｏ）ＮＺ₁Ｚ₂、−Ｐ（
Ｏ）₃Ｈ₂、−Ｐ（Ｏ）₃（Ｚ_l）₂、−Ｓ（Ｏ）₃Ｈ、−Ｓ（Ｏ）_mＺ₁、−Ｚ₁、−
ＯＺ₁、−ＯＨ、−ＮＨ₂、−ＮＨＺ₁、−ＮＺ₁Ｚ₂、および−Ｓ（Ｏ）_m（ＣＦ₂
）_qＣＦ₃からなる群より選択され、ここで、ｍは、０、１または２であり、ｑは
、０〜５の整数であり；ならびに （ｉｖ）各Ｚ₁およびＺ₂は、独立して、１〜約１２個の炭素原子のアルキル、
約６〜約１４個の炭素原子のアリール、１〜約９個の炭素原子を有する約５〜約
１４個の原子のヘテロアリール、約７〜約１５個の炭素原子のアラルキル、およ
び約３〜約９の炭素原子を有する約６〜約１１個の原子のヘテロアルキルからな
る群より選択され； この方法は、以下の工程： （ａ）式ＰＧＮＨＣＨ（Ｒ₂）ＣＨＯの保護されたアミノアルデヒド、式Ｒ₁Ｎ
Ｃのイソニトリルおよび式ＹＣＯ₂Ｈ（ここで、Ｙは、ＣＦ₃またはＲ₃である）
のカルボキシ化合物を反応させて、式（Ｂ）：

【００２５】

【化２６】 のアミノアシルオキシカルボキサミドを得る工程；ならびに （ｂ）（ｉ）ここで、Ｒ_xは、ＰＧであり、アシルオキシ基除去条件下で工程
（ａ）からアミノアシルオキシカルボキサミド中間体を処理して、上記式（Ａ）
の化合物を得る工程；または （ｉｉ）ここで、Ｒ_xは、−Ｃ（Ｏ）Ｒ₃であり、ＰＧ基除去条件下（約６〜約
９のｐＨを含む）で工程（ａ）からアミノアシルオキシカルボキサミド中間体を
処理して、上記式（Ａ）の化合物を得る工程、 を包含する。

【００２６】 １つの好ましい実施形態に従って、Ｒ_xは、ＰＧである。

【００２７】

【化２７】 この実施形態の１つの局面に従って、Ｙは、トリフルオロメチルである。好まし
いアシルオキシ基除去条件は、抽出水性手順を含む。このような手順は、好まし
くは、有機生成物ならびに有機相と水相との間の副生成物を分配して、所望の有
機生成物を副生成物から分離することを容易にする。工程（ａ）において穏やか
な有機塩基を含むことが、特に好ましい。適切な穏やかな有機塩基としては、ピ
リジンおよびそのアルキル誘導体が挙げられる。この実施形態の代替の局面に従
って、ＹはＲ₃である。好ましいアシルオキシ基除去条件としては、アルカリ金
属アルコキシドを用いる選択的加水分解が挙げられる。

【００２８】 本発明のこの局面の代替の好ましい実施形態に従って、Ｒ_xは、−Ｃ（Ｏ）Ｒ₃ である。適切なＰＧ基除去条件は、ＰＧ基に依存し、そして本明細書中以下で発
明の詳細な説明において要約される。

【００２９】 必要に応じて、本発明の方法は、さらに、工程を包含し得、ここで、式（Ａ）
の誘導体は、酸化条件に供されて、その結果、α−ヒドロキシ基はカルボニルに
酸化されて、式（Ｃ）のα−ケトアミド誘導体を得る。

【００３０】 適切な酸化条件としては、ＤＭＳＯおよびトルエン中でのＥＤＣおよびＤＣＡ
の使用が挙げられ、そして本明細書中以下で発明の詳細な説明において記載され
る。

【００３１】 本発明に従って、多くの実施形態が提供される。１つの群は、トリフルオロ酢
酸を利用する方法（「ＴＦＡ方法」）に関し、そして別の群は、式Ｒ₃ＣＯＯＨ
のカルボン酸を利用する方法（「複合体方法」）に関する。

【００３２】 トリフルオロ酢酸を使用する本発明の局面に従って、本明細書中で「ＴＦＡ方
法」と名付けられた実施形態の群が、提供される。この群の実施形態には、「Ｔ
ＦＡ方法Ｉ」と名付けられた方法が、含まれる。この方法は、以下の工程を包含
する、α−ヒドロキシル−β−アミノ鎖誘導体を調製する方法である： （ａ）トリフルオロ酢酸および式Ｒ₁ＮＣのイソニトリル化合物と、式ＰＧＮ
ＨＣＨ（Ｒ₂）ＣＨＯのブロックアミノ無水物とを、穏やかな有機塩基の存在下
で接触させて、一過性のアミノアシルオキシトリフルオロアセテート誘導体を得
る工程；ならびに （ｂ）工程（ａ）のアミノオキシトリフルオロアセテート誘導体を、アシルオ
キシ除去条件下で処理して、式（ＴＦＡ−Ｉ）：

【００３３】

【化２８】 のα−ヒドロキシ−βアミノアミド誘導体を得る工程であって、 ここで、 （ｉ）ＰＧは、保護基であり；そして （ｉｉ）（ａ）Ｒ_lおよびＲ₂は、独立して、１〜約１２個の炭素原子のアルキ
ル、３〜約１２個の炭素原子のシクロアルキル、２〜約１２個の炭素原子のアル
ケニル、５〜約１２個の炭素原子のシクロアルケニル、および３〜約１２個の炭
素原子のアルキニルからなる群から選択され、全て、必要に応じて、Ｙ₁、Ｙ₂お
よび／またはＹ₃から独立して選択される１〜３個の置換基で置換され；必要に
応じて、Ｙ₁、Ｙ₂および／またはＹ₃で一置換、二置換または三置換される約５
〜約１４個の炭素原子のアリール；約５〜約１４個の環原子のヘテロアリールで
あって、この環原子は、炭素原子およびヘテロ原子から選択され、ここで、この
ヘテロ原子は、酸素、窒素および硫黄から選択され、そして、これは、必要に応
じて、Ｙ₁、Ｙ₂および／またはＹ₃で一置換、二置換または三置換される；約６
〜約１８個の炭素原子のアラルキルであって、これは、必要に応じて、アリール
環上で、Ｙ₁、Ｙ₂および／またはＹ₃で一置換、二置換または三置換され；なら
びに、約５〜約１４個の環原子を有する約５〜約１８個の炭素原子のヘテロアラ
ルキルであって、この環原子は、炭素原子およびヘテロ原子から選択され、ここ
で、このヘテロ原子は、酸素、窒素および硫黄から選択され、そして、これは、
必要に応じて、環上でＹ₁、Ｙ₂および／またはＹ₃で一置換、二置換または三置
換されるか；あるいは （ｂ）あるいは、Ｒ₁は、−ＣＨ（Ｒ₅）Ｃ（Ｏ）Ｗ_l、または式−（Ｘａａ₁） _n Ｗ₂のペプチジル置換体であり、ここで、Ｒ₅は、水素、１〜約１２個の炭素原
子のアルキル、３〜約１２個の炭素原子のシクロアルキル、５〜約１４個の炭素
原子のアリール、または約７〜約１５個の炭素原子のアラルキルであり、全て、
必要に応じて、ヒドロキシ、スルフヒドリル、アルキルチオ、カルボキシル、ア
ミド、アミノ、アルキルアミノ、インドリル、３−Ｎ−ホルミルインドリル、ベ
ンジルオキシ、ハロベンジルオキシ、グアニジノ、ニトログアニジノまたはイミ
ダゾール（必要に応じて、アルコキシアルキルで置換される）から独立して選択
される、１〜３個の置換基で置換される；Ｗ₁およびＷ₂は、独立して、−ＯＨ、
−ＯＺ₁、−ＳＨ、−ＳＺ₁、−ＮＨ₂、−ＮＨＺ₁および−ＮＺ_lＺ₂から選択され
；各Ｘａａ₁は、独立して、アミノ酸残基から選択され、そしてｎは、１〜１０
の整数であり； （ｉｉｉ）各Ｙ₁、Ｙ₂およびＹ₃は、独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、
テトラゾリル、グアニジノ、アミジノ、メチルグアニジノ、−ＣＨ₃、−ＣＨ₂Ｃ
Ｈ₃、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₃、−ＣＨ（ＣＨ₃）₂、−ＣＨ₂ＣＦ₃、−ＣＨ（ＣＦ₃）₂ 、−ＯＣＦ₃、−ＯＣＦ₂Ｈ、−ＯＣＦ₂ＣＦ₃、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ₂、−ＯＣ（Ｏ
）ＮＨＺ₁、−ＯＣ（Ｏ）ＮＺ₁Ｚ₂、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｚ₁、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ₂
、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＺ₁、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＺ_lＺ₂、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ
（Ｏ）Ｚ_l、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＺ₁、−Ｃ（Ｏ）ＮＺ₁Ｚ₂、−Ｐ
（Ｏ）₃Ｈ₂、−Ｐ（Ｏ）₃（Ｚ_l）₂、−Ｓ（Ｏ）₃Ｈ、−Ｓ（Ｏ）_mＺ₁、−Ｚ₁、
−ＯＺ₁、−ＯＨ、−ＮＨ₂、−ＮＨＺ₁、−ＮＺ₁Ｚ₂、および−Ｓ（Ｏ）_m（ＣＦ ₂ ）_qＣＦ₃からなる群より選択され、ここで、ｍは、０、１または２であり、ｑ
は、０〜５の整数であり；ならびに （ｉｖ）そして各Ｚ₁およびＺ₂は、独立して、１〜約１２個の炭素原子のアル
キル、約６〜約１４個の炭素原子のアリール、１〜約９個の炭素原子を有する約
５〜約１４個の原子のヘテロアリール、約７〜約１５個の炭素原子のアラルキル
、および約３〜約９の炭素原子を有する約６〜約１１個の原子のヘテロアルキル
からなる群より選択される。

【００３４】 さらなる局面に従って、「ＴＦＡ法ＩＩ」と呼ばれる方法を提供し、この方法
はさらに、（ｃ）方法ＴＦＡ−１の工程（ｂ）の生成物（式ＴＦＡ−Ｉ）を、加
水分解条件下で酸性試薬と接触させて、式（ＴＦＡ−ＩＩ）

【００３５】

【化２９】 のα−ヒドロキシ−β−アミノ酸を得る工程を包含する。

【００３６】 本発明はまた、「ＴＦＡ法ＩＩＩ」と呼ばれる、式（ＴＦＡ−ＩＩＩ）

【００３７】

【化３０】 のα−ケトアミド誘導体を調製する方法を提供し、 ここで、 （ｉ）ＰＧは、保護基であり；そして （ｉｉ）（ａ）Ｒ₁およびＲ₂は、１〜約１２個の炭素原子のアルキル、３〜約
１２個の炭素原子のシクロアルキル、２〜約１２個の炭素原子のアルケニル、５
〜約１２個の炭素原子のシクロアルケニル、および３〜約１２個の炭素原子のア
ルキニル（これらすべては、必要に応じて、Ｙ₁、Ｙ₂および／またはＹ₃から独
立して選択される１〜３個の置換基で置換される）；約５〜約１４個の炭素原子
のアリールであって、必要に応じてＹ₁、Ｙ₂、および／またはＹ₃で一置換、二
置換または三置換される、アリール；約５〜約１４個の環原子のヘテロアリール
であって、この環原子が炭素原子およびヘテロ原子から選択され、ここで、この
ヘテロ原子が、酸素、窒素および硫黄から選択され、必要に応じて、Ｙ₁、Ｙ₂、
および／またはＹ₃で一置換、二置換または三置換される、ヘテロアリール；約
６〜約１８個の炭素原子のアラルキルであって、必要に応じてＹ₁、Ｙ₂、および
／またはＹ₃でこのアリール環上で一置換、二置換または三置換される、アラル
キル；ならびに約５〜約１８個の炭素原子のヘテロアラルキルであって、約５〜
約１４個の環原子を有し、この環原子が、炭素原子およびヘテロ原子から選択さ
れ、ここで、このヘテロ原子が、酸素、窒素および硫黄から選択され、必要に応
じて、Ｙ₁、Ｙ₂、および／またはＹ₃で、この環上で一置換、二置換または三置
換される、ヘテロアラルキルからなる群から独立して選択されるか；あるいは （ｂ）Ｒ₁は、−ＣＨ（Ｒ₅）Ｃ（Ｏ）Ｗ₁または式−（Ｘａａ₁）_nＷ₂のペプ
チジル置換基であり、ここで、Ｒ₅は、水素、１〜約１２個の炭素原子のアルキ
ル、３〜約１２個の炭素原子のシクロアルキル、５〜約１４個の炭素原子のアリ
ール、または約７個〜約１５個の炭素原子のアラルキルであり、これらの全ては
、独立して、ヒドロキシ、スルフヒドリル、アルキルチオ、カルボキシル、アミ
ド、アミノアルキルアミノ、インドリル、３−Ｎ−ホルミルインドリル、ベンジ
ルオキシ、ハロベンジルオキシ、グアニジノ、ニトログアニジノ、または必要に
応じてアルコキシアルキルで置換されるイミダゾリルから選択される１〜３個の
置換基で必要に応じて置換され；Ｗ₁およびＷ₂は、独立して、−ＯＨ、−ＯＺ₁
、−ＳＨ、−ＳＺ₁、−ＮＨ₂、−ＮＨＺ₁および−ＮＺ₁Ｚ₂から選択され、各Ｘ
ａａ₁は、独立して選択されたアミノ酸残基であり、そしてｎは、１〜１０の整
数であり； （ｉｉｉ）各Ｙ₁、Ｙ₂およびＹ₃は、独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、
テトラゾリル、グアニジノ、アミジノ、メチルグアニジノ、−ＣＨ₃、−ＣＨ₂Ｃ
Ｈ₃、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₃、−ＣＨ（ＣＨ₃）₂、−ＣＨ₂ＣＦ₃、−ＣＨ（ＣＦ₃）₂ 、−ＯＣＦ₃、−ＯＣＦ₂Ｈ、−ＯＣＦ₂ＣＦ₃、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ₂、−ＯＣ（Ｏ
）ＮＨＺ₁、−ＯＣ（Ｏ）ＮＺ₁Ｚ₂、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｚ₁、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ₂
、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＺ₁、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＺ₁Ｚ₂、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ
（Ｏ）ＯＺ₁、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＺ₁、−Ｃ（Ｏ）ＮＺ₁Ｚ₂、−
Ｐ（Ｏ）₃Ｈ₂、−Ｐ（Ｏ）₃（Ｚ₁）₂、−Ｓ（Ｏ）₃Ｈ、−Ｓ（Ｏ）_mＺ₁、−Ｚ₁
、−ＯＺ₁、−ＯＨ、−ＮＨ₂、−ＮＨＺ₁、−ＮＺ₁Ｚ₂および−Ｓ（Ｏ）_m（ＣＦ ₂ ）_qＣＦ₃からなる群から選択され、ここで、ｍは、０、１または２であり、ｑ
は、０〜５の整数であり、そして （ｉｖ）各Ｚ₁およびＺ₂は、独立して、１〜約１２個の炭素原子のアルキル、
約６〜約１４個の炭素原子のアリール、１〜約９個の炭素原子を有する約５〜約
１４個の原子のヘテロアリール、約７〜約１５個の炭素原子のアラルキル、およ
び約３〜約９個の炭素原子を有する約６〜約１１個の原子のヘテロアラルキルか
らなる群から選択され； この方法は、以下の工程： （ａ）式ＰＧＮＨＣＧ（Ｒ₂）ＣＨＯのブロックアミノアルデヒドと、トリフル
オロ酢酸および式Ｒ₁ＮＣのイソニトリル化合物とを穏やかな有機塩基の存在下
で接触させ、過渡的なアミノアシルオキシトリフルオロアセテート誘導体を得る
工程； （ｂ）アシルオキシ除去条件下で、工程（ａ）のアミノアシルオキシトリフルオ
ロアセテート誘導体を処理し、式（ＴＦＡ−Ｉ）のα−ヒドロキシ−β−アミノ
酸誘導体を得る工程；および （ｃ）工程（ｂ）の誘導体を、酸化条件下で処理して、式（ＴＦＡ−ＩＩＩ）の
α−ケトアミド誘導体を得る工程を包含する。

【００３８】 本発明の代替の局面に従って、ＴＦＡ法ＩＶを提供し、この方法は、式（ＴＦ
Ａ−ＩＶ）

【００３９】

【化３１】 のセミカルバゾン保護ケトアミド誘導体を調製する方法に関し、 ここで、 （ｉ）ＰＧは保護基であり；そして （ｉｉ）（ａ）Ｒ₁およびＲ₂は、１〜約１２個の炭素原子のアルキル、３〜約
１２個の炭素原子のシクロアルキル、２〜約１２個の炭素原子のアルケニル、５
〜約１２個の炭素原子のシクロアルケニル、および３〜約１２個の炭素原子のア
ルキニル（これらすべては、必要に応じて、Ｙ₁、Ｙ₂および／またはＹ₃から独
立して選択される１〜３個の置換基で置換される）；約５〜約１４個の炭素原子
のアリールであって、必要に応じてＹ₁、Ｙ₂、および／またはＹ₃で一置換、二
置換または三置換される、アリール；約５〜約１４個の環原子のヘテロアリール
であって、この環原子が炭素原子およびヘテロ原子から選択され、ここで、この
ヘテロ原子が、酸素、窒素および硫黄から選択され、必要に応じて、Ｙ₁、Ｙ₂、
および／またはＹ₃で一置換、二置換または三置換される、ヘテロアリール；約
６〜約１８個の炭素原子のアラルキルであって、必要に応じてＹ₁、Ｙ₂、および
／またはＹ₃で、このアリール環上で一置換、二置換または三置換される、アラ
ルキル；ならびに約５〜約１８個の炭素原子のヘテロアラルキルであって、約５
〜約１４個の環原子を有し、この環原子が、炭素原子およびヘテロ原子から選択
され、ここで、このヘテロ原子が、酸素、窒素および硫黄から選択され、必要に
応じて、Ｙ₁、Ｙ₂、および／またはＹ₃で、この環上で一置換、二置換または三
置換される、ヘテロアラルキルからなる群から独立して選択されるか；あるいは （ｂ）Ｒ₁は、−ＣＨ（Ｒ₅）Ｃ（Ｏ）Ｗ₁、または式−（Ｘａａ₁）_nＷ₂のペプ
チジル置換基であり、ここで、Ｒ₅は、水素、１〜約１２個の炭素原子のアルキ
ル、３〜約１２個の炭素原子のシクロアルキル、５〜約１４個の炭素原子のアリ
ール、または約７〜約１５個の炭素原子のアラルキルであり、これらのすべては
、必要に応じて、ヒドロキシ、スルフヒドリル、アルキルチオ、カルボキシル、
アミド、アミノアルキルアミノ、インドリル、３−Ｎ−ホルミル−インドリル、
ベンジルオキシ、ハロベンジルオキシ、グアニジノ、ニトログアニジノまたはイ
ミダゾリル（必要に応じてアルコキシアルキルで置換される）から独立して選択
される１〜３個の置換基で置換され；Ｗ₁およびＷ₂は、−ＯＨ、ＯＺ₁、−ＳＨ
、−ＳＺ₁、−ＮＨ₂、−ＮＨＺ₁および−ＮＺ₁Ｚ₂から独立して選択され；各Ｘ
ａａ₁は、独立して選択されたアミノ酸残基であり、そしてｎが１〜１０の整数
であり； （ｉｉｉ）各Ｙ₁、Ｙ₂およびＹ₃は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、テトラゾリ
ル、グアニジノ、アミジノ、メチルグアニジノ、−ＣＨ₃、−ＣＨ₂ＣＨ₃、−Ｃ
Ｈ₂ＣＨ₂ＣＨ₃、−ＣＨ（ＣＨ₃）₂、−ＣＨ₂ＣＦ₃、−ＣＨ（ＣＦ₃）₂、−ＯＣ
Ｆ₃、−ＯＣＦ₂Ｈ、−ＯＣＦ₂ＣＦ₃、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ₂、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＺ₁ 、−ＯＣ（Ｏ）ＮＺ₁Ｚ₂、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｚ₁、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ₂、−ＮＨＣ
（Ｏ）ＮＨＺ₁、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＺ₁Ｚ₂、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＺ₁ 、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＺ₁、−Ｃ（Ｏ）ＮＺ₁Ｚ₂、−Ｐ（Ｏ）₃Ｈ₂ 、−Ｐ（Ｏ）₃（Ｚ₁）₂、−Ｓ（Ｏ）₃Ｈ、−Ｓ（Ｏ）_mＺ₁、−Ｚ₁、−ＯＺ₁、−
ＯＨ、−ＮＨ₂、−ＮＨＺ₁、−ＮＺ₁Ｚ₂および−Ｓ（Ｏ）_m（ＣＦ₂）_qＣＦ₃から
なる群から独立して選択され、ここで、ｍが、０、１または２であり、ｑが、０
〜５の整数であり；そして （ｉｖ）各Ｚ₁およびＺ₂は、１〜約１２個の炭素原子のアルキル、約６〜約１
４個の炭素原子のアリール、１〜約９個の炭素原子を有する約５〜約１４個の原
子のヘテロアリール、約７〜約１５個の炭素原子のアラルキル、および約３〜約
９個の炭素原子を有する約６〜約１１個の原子のヘテロアラルキルからなる群か
ら独立して選択され；そして （ｖ）−ＳＣが、式−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＱのセミカルバゾン基であり、ここで
、Ｑが、水素、１〜約１２個の炭素原子のアルキル、３〜約１２個の炭素原子の
アルケニル、３〜約１２個の炭素原子のアルキニル、５〜約１８個の炭素原子の
アリール、５〜約１４個の環原子のヘテロアリール（この環原子が、炭素原子お
よびヘテロ原子から選択され、ここで、このヘテロ原子が、酸素、窒素および硫
黄から選択される）、ジ−アリールアルキルおよびトリ−アリールアルキルから
なる群から選択され； ここで、この方法は、式（ＴＦＡ−ＩＩＩ）

【００４０】

【化３２】 のα−ケトアミド誘導体と、式ＮＨ₂ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＱのセミカルバジドとを
反応条件下で接触させ、式（ＴＦＡ−ＩＶ）のセミカルバゾン誘導体を得る工程
を包含する。

【００４１】 「ＴＦＡ法Ｖ」と呼ばれる本発明の局面に従って、式（ＴＦＡ−Ｖ）

【００４２】

【化３３】 のペプチジルケトアミドを調製する方法を提供し、 ここで、 （ｉ）（ａ）Ｒ₁およびＲ₂は、１〜約１２個の炭素原子のアルキル、３〜約１
２個の炭素原子のシクロアルキル、２〜約１２個の炭素原子のアルケニル、５〜
約１２個の炭素原子のシクロアルケニル、および３〜約１２個の炭素原子のアル
キニル（これらすべては、必要に応じて、Ｙ₁、Ｙ₂および／またはＹ₃から独立
して選択される１〜３個の置換基で置換される）；約５〜約１４個の炭素原子の
アリールであって、必要に応じてＹ₁、Ｙ₂、および／またはＹ₃で一置換、二置
換または三置換される、アリール；約５〜約１４個の環原子のヘテロアリールで
あって、この環原子が炭素原子およびヘテロ原子から選択され、ここで、このヘ
テロ原子が、酸素、窒素および硫黄から選択され、必要に応じて、Ｙ₁、Ｙ₂、お
よび／またはＹ₃で一置換、二置換または三置換される、ヘテロアリール；約６
〜約１８個の炭素原子のアラルキルであって、必要に応じてＹ₁、Ｙ₂、および／
またはＹ₃で、このアリール環上で一置換、二置換または三置換される、アラル
キル；ならびに約５〜約１８個の炭素原子のヘテロアラルキルであって、約５〜
約１４個の環原子を有し、この環原子が、炭素原子およびヘテロ原子から選択さ
れ、ここで、このヘテロ原子が、酸素、窒素および硫黄から選択され、必要に応
じて、Ｙ₁、Ｙ₂、および／またはＹ₃で、この環上で一置換、二置換または三置
換される、ヘテロアラルキルからなる群から独立して選択されるか；あるいは （ｂ）Ｒ₁は、−ＣＨ（Ｒ₅）Ｃ（Ｏ）Ｗ₁、または式−（Ｘａａ₁）_nＷ₂のペプチ
ジル置換基であり、ここで、Ｒ₅は、水素、１〜約１２個の炭素原子のアルキル
、３〜約１２個の炭素原子のシクロアルキル、５〜約１４個の炭素原子のアリー
ル、または約７〜約１５個の炭素原子のアラルキルであり、これらのすべては、
必要に応じて、ヒドロキシ、スルフヒドリル、アルキルチオ、カルボキシル、ア
ミド、アミノアルキルアミノ、インドリル、３−Ｎ−ホルミル−インドリル、ベ
ンジルオキシ、ハロベンジルオキシ、グアニジノ、ニトログアニジノまたはイミ
ダゾリル（必要に応じてアルコキシアルキルで置換される）から独立して選択さ
れる１〜３個の置換基で置換され；Ｗ₁およびＷ₂は、−ＯＨ、ＯＺ₁、−ＳＨ、
−ＳＺ₁、−ＮＨ₂、−ＮＨＺ₁および−ＮＺ₁Ｚ₂から独立して選択され；各Ｘａ
ａ₁は、独立して選択されたアミノ酸残基であり、そしてｎが１〜１０の整数で
あり； （ｉｉｉ）各Ｙ₁、Ｙ₂およびＹ₃は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、テトラゾリ
ル、グアニジノ、アミジノ、メチルグアニジノ、−ＣＨ₃、−ＣＨ₂ＣＨ₃、−Ｃ
Ｈ₂ＣＨ₂ＣＨ₃、−ＣＨ（ＣＨ₃）₂、−ＣＨ₂ＣＦ₃、−ＣＨ（ＣＦ₃）₂、−ＯＣ
Ｆ₃、−ＯＣＦ₂Ｈ、−ＯＣＦ₂ＣＦ₃、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ₂、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＺ₁ 、−ＯＣ（Ｏ）ＮＺ₁Ｚ₂、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｚ₁、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ₂、−ＮＨＣ
（Ｏ）ＮＨＺ₁、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＺ₁Ｚ₂、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＺ₁ 、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＺ₁、−Ｃ（Ｏ）ＮＺ₁Ｚ₂、−Ｐ（Ｏ）₃Ｈ₂ 、−Ｐ（Ｏ）₃（Ｚ₁）₂、−Ｓ（Ｏ）₃Ｈ、−Ｓ（Ｏ）_mＺ₁、−Ｚ₁、−ＯＺ₁、−
ＯＨ、−ＮＨ₂、−ＮＨＺ₁、−ＮＺ₁Ｚ₂、Ｎ−モルホリノ、−Ｓ（ＣＦ₂）_qＣＦ ₃ および−Ｓ（Ｏ）_m（ＣＦ₂）_qＣＦ₃からなる群から独立して選択され、ここで
、ｍが、０、１または２であり、ｑが、０〜５の整数であり、そして各Ｚ₁およ
びＺ₂は、１〜約１２個の炭素原子のアルキル、約６〜約１４個の炭素原子のア
リール、１〜約９個の炭素原子を有する約５〜約１４個の原子のヘテロアリール
、約７〜約１５個の炭素原子のアラルキル、および約３〜約９個の炭素原子を有
する約６〜約１１個の原子のヘテロアラルキルからなる群から独立して選択され
；そして （ｉｖ）Ｒ₄が、Ｚ₁−Ｘ−（Ｘａａ₂）_r−であり、ここで、Ｘは、−Ｃ（Ｏ）
−、−Ｓ（Ｏ）₂−、−ＯＣ（Ｏ）−、または直接結合であり、各Ｘａａ₂は、独
立して選択されたアミノ酸残基であり、そしてｒが、１〜１０の整数であり； ここで、この方法が、以下： （ａ）式（ＴＦＡ−ＩＩＩ）

【００４３】

【化３４】 の保護されたα−ケトアミド誘導体から、保護基ＰＧを除去する工程であって、
ここで、ＰＧが、保護基である、工程；および （ｂ）工程（ａ）からの脱保護されたα−ケトアミド誘導体と、式Ｒ₄−ＬＧ
の化合物とを、カップリング条件下で接触させ、式（ＦＴＡ−Ｖ）の中間体を形
成する工程であって、ここで、ＬＧが脱離基である工程を包含する。

【００４４】 本発明の代替の局面は、「複合体方法（Ｃｏｍｐｌｅｘ Ｍｅｔｈｏｄｓ）」
と呼ばれる本発明の１群の実施形態を提供する。これらの複合体方法は、式Ｒ₃
ＣＯＯＨのカルボン酸を使用する。

【００４５】 従って、「複合体方法 Ｉ」と呼ばれる方法は、式（ＣＩ）のα−ヒドロキシ
−β−アミノアミド誘導体を調製する方法に関する：

【００４６】

【化３５】 ここで、 （ｉ）（ａ）Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃は独立して、以下からなる群から選択される
：１〜約１２個の炭素原子を有するアルキル、３〜約１２個の炭素原子を有する
シクロアルキル、２〜約１２個の炭素原子を有するアルケニル、５〜約１２個の
炭素原子を有するシクロアルケニル、および３〜約１２個の炭素原子を有するア
ルキニル（これらは全て、必要に応じて、Ｙ₁、Ｙ₂および／またはＹ₃から独立
して選択される１〜３個の置換基で置換される）；約５〜約１４個の炭素原子を
有するアリール（これは、必要に応じて、Ｙ₁、Ｙ₂および／またはＹ₃で一置換
、二置換、または三置換される）；環原子が炭素原子およびヘテロ原子から選択
される、約５〜約１４個の環原子を有するヘテロアリール（ここでこのヘテロ原
子は、酸素、窒素および硫黄から選択され、そしてこれは必要に応じて、Ｙ₁、
Ｙ₂および／またはＹ₃で一置換、二置換、または三置換される）；約６〜約１８
個の炭素原子を有するアラルキル（これは、必要に応じて、Ｙ₁、Ｙ₂および／ま
たはＹ₃でアリール環が一置換、二置換、または三置換される）；ならびに約５
〜約１４個の環原子を有し、この環原子が炭素原子およびヘテロ原子から選択さ
れる、約５〜約１８個の炭素原子を有するヘテロアラルキル（ここでこのヘテロ
原子は、酸素、窒素および硫黄から選択され、そしてこれは必要に応じて、Ｙ₁
、Ｙ₂および／またはＹ₃で環が一置換、二置換、または三置換される）； （ｂ）あるいは、Ｒ₁は、−ＣＨ（Ｒ₅）Ｃ（Ｏ）Ｗ₁または式−（Ｘａａ₁）_n
Ｗ₂のペプチジル置換基であり、ここで、Ｒ₅は、水素、１〜約１２個の炭素原子
を有するアルキル、３〜約１２個の炭素原子を有するシクロアルキル、５〜約１
４個の炭素原子を有するアリール、または約７〜約１５個の炭素原子を有するア
ラルキル（これらは全て、必要に応じて、ヒドロキシ、スルフヒドリル、アルキ
ルチオ、カルボキシル、アミド、アミノアルキルアミノ、インドリル、３−Ｎ−
ホルミルインドリル、ベンジルオキシ、ハロベンジルオキシ、グアニジノ、ニト
ログアニジノもしくは必要に応じてアルコキシアルキルで置換されるイミダゾリ
ルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換される）であり、；Ｗ₁およ
びＷ₂は独立して、−ＯＨ、−ＯＺ₁、−ＳＨ、−ＳＺ₁、−ＮＨ₂、−ＮＨＺ₁お
よび−ＮＺ₁Ｚ₂から選択され；各Ｘａａ₁は独立して、アミノ酸残基から選択さ
れ、そしてｎは１〜１０の整数である；あるいは （ｃ）あるいは、Ｒ₃Ｃ（Ｏ）−は、Ｗ₁ＣＨ（Ｒ₅）Ｃ（Ｏ）−またはＲ₄であ
り、ここで、Ｒ₄は、式Ｚ₁Ｘ（Ｘａａ₂）_r−のペプチド置換基であり、ここで、
各Ｘａａ₂は独立して、アミノ酸残基から選択され、ｒは１〜１０の整数であり
、そしてＸは−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）₂−、−ＯＣ（Ｏ）−、もしくは直接結
合であり； （ｉｉ）各Ｙ₁、Ｙ₂およびＹ₃は独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、テト
ラゾリル、グアニジノ、アミジノ、メチルグアニジノ、−ＣＨ₃、−ＣＨ₂ＣＨ₃
、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₃、−ＣＨ（ＣＨ₃）₂、−ＣＨ₂ＣＦ₃、−ＣＨ（ＣＦ₃）₂、
−ＯＣＦ₃、−ＯＣＦ₂Ｈ、−ＯＣＦ₂ＣＦ₃、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ₂、−ＯＣ（Ｏ）
ＮＨＺ₁、−ＯＣ（Ｏ）ＮＺ₁Ｚ₂、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｚ₁、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ₂、
−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＺ₁、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＺ₁Ｚ₂、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（
Ｏ）ＯＺ₁、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＺ₁、−Ｃ（Ｏ）ＮＺ₁Ｚ₂、−Ｐ
（Ｏ）₃Ｈ₂、−Ｐ（Ｏ）₃（Ｚ₁）₂、−Ｓ（Ｏ）₃Ｈ、−Ｓ（Ｏ）_mＺ₁、−Ｚ₁、
−ＯＺ₁、−ＯＨ、−ＮＨ₂、−ＮＨＺ₁、−ＮＺ₁Ｚ₂、および−Ｓ（Ｏ）_m（ＣＦ ₂ ）_qＣＦ₃からなる群から選択され、ここでｍは０、１または２であり、ｑは０
〜５の整数であり；そして （ｉｉｉ）各Ｚ₁およびＺ₂は独立して、１〜約１２個の炭素原子を有するアル
キル、約６〜約１４個の炭素原子を有するアリール、約５〜約１４個の原子を有
し、１〜約９個の炭素原子を有するヘテロアリール、約７〜約１５個の炭素原子
を有するアラルキル、および約６〜約１１個の原子を有し、約３〜約９個の炭素
原子を有するヘテロアラルキルからなる群から選択される； この方法は、以下の工程： （ａ）式ＰＧＮＨＣＨ（Ｒ₂）ＣＨＯ（ここで、ＰＧは保護基である）のＮ末
端ブロックアミノアルデヒドを、式Ｒ₁ＮＣのイソニトリルおよび式Ｒ₃ＣＯ₂Ｈ
のカルボン酸と、溶媒中で反応させて、以下の式：

【００４７】

【化３６】 のアミノα−アシルオキシカルボキサミド誘導体を得る工程；ならびに （ｂ）約６〜約９のｐＨを含み、これによってアシル移動が起こる、ＰＧ基を
除去する条件下で、工程（ａ）のアミノα−アシルオキシカルボキサミド誘導体
から保護基ＰＧを除去して、式（ＣＩ）のα−ヒドロキシ−β−アミノアミド誘
導体を得る工程、 を包含する。

【００４８】 「複合体方法 ＩＩ」と呼ばれる、さらなる局面に従って、本発明は、式（Ｃ
ＩＩ）のα−ケトアミド誘導体を調製する方法を提供する：

【００４９】

【化３７】 ここで、 （ｉ）（ａ）Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃は独立して、以下からなる群から選択される
：１〜約１２個の炭素原子を有するアルキル、３〜約１２個の炭素原子を有する
シクロアルキル、２〜約１２個の炭素原子を有するアルケニル、５〜約１２個の
炭素原子を有するシクロアルケニル、および３〜約１２個の炭素原子を有するア
ルキニル（これらは全て、必要に応じて、Ｙ₁、Ｙ₂および／またはＹ₃から独立
して選択される１〜３個の置換基で置換される）；約５〜約１４個の炭素原子を
有するアリール（これは、必要に応じて、Ｙ₁、Ｙ₂および／またはＹ₃で一置換
、二置換、または三置換される）；環原子が炭素原子およびヘテロ原子から選択
される、約５〜約１４個の環原子を有するヘテロアリール（ここでこのヘテロ原
子は、酸素、窒素および硫黄から選択され、そしてこれは必要に応じて、Ｙ₁、
Ｙ₂および／またはＹ₃で一置換、二置換、または三置換される）；約６〜約１８
個の炭素原子を有するアラルキル（これは、必要に応じて、Ｙ₁、Ｙ₂および／ま
たはＹ₃でアリール環が一置換、二置換、または三置換される）；ならびに約５
〜約１４個の環原子を有し、この環原子が炭素原子およびヘテロ原子から選択さ
れる、約５〜約１８個の炭素原子を有するヘテロアラルキル（ここでこのヘテロ
原子は、酸素、窒素および硫黄から選択され、そしてこれは必要に応じて、Ｙ₁
、Ｙ₂および／またはＹ₃で環が一置換、二置換、または三置換される）； （ｂ）あるいは、Ｒ₁は、−ＣＨ（Ｒ₅）Ｃ（Ｏ）Ｗ₁または式−（Ｘａａ₁）_n
Ｗ₂のペプチジル置換基であり、ここで、Ｒ₅は、水素、１〜約１２個の炭素原子
を有するアルキル、３〜約１２個の炭素原子を有するシクロアルキル、５〜約１
４個の炭素原子を有するアリール、または約７〜約１５個の炭素原子を有するア
ラルキル（これらは全て、必要に応じて、ヒドロキシ、スルフヒドリル、アルキ
ルチオ、カルボキシル、アミド、アミノアルキルアミノ、インドリル、３−Ｎ−
ホルミルインドリル、ベンジルオキシ、ハロベンジルオキシ、グアニジノ、ニト
ログアニジノもしくは必要に応じてアルコキシアルキルで置換されるイミダゾリ
ルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換される）であり、；Ｗ₁およ
びＷ₂は独立して、−ＯＨ、−ＯＺ₁、−ＳＨ、−ＳＺ₁、−ＮＨ₂、−ＮＨＺ₁お
よび−ＮＺ₁Ｚ₂から選択され；各Ｘａａ₁は独立して、アミノ酸残基から選択さ
れ、そしてｎは１〜１０の整数である；あるいは （ｃ）あるいは、Ｒ₃Ｃ（Ｏ）−は、Ｗ₁ＣＨ（Ｒ₅）Ｃ（Ｏ）−またはＲ₄であ
り、ここで、Ｒ₄は、式Ｚ₁Ｘ（Ｘａａ₂）_r−のペプチド置換基であり、ここで、
各Ｘａａ₂は独立して、アミノ酸残基から選択され、ｒは１〜１０の整数であり
、そしてＸは−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）₂−、−ＯＣ（Ｏ）−、もしくは直接結
合であり； （ｉｉ）各Ｙ₁、Ｙ₂およびＹ₃は独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、テト
ラゾリル、グアニジノ、アミジノ、メチルグアニジノ、−ＣＨ₃、−ＣＨ₂ＣＨ₃
、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₃、−ＣＨ（ＣＨ₃）₂、−ＣＨ₂ＣＦ₃、−ＣＨ（ＣＦ₃）₂、
−ＯＣＦ₃、−ＯＣＦ₂Ｈ、ＯＣＦ₂ＣＦ₃、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ₂、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ
ＨＺ₁、−ＯＣ（Ｏ）ＮＺ₁Ｚ₂、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｚ₁、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ₂、−
ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＺ₁、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＺ₁Ｚ₂、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）
ＯＺ₁、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＺ₁、−Ｃ（Ｏ）ＮＺ₁Ｚ₂、−Ｐ（Ｏ
）₃Ｈ₂、−Ｐ（Ｏ）₃（Ｚ₁）₂、−Ｓ（Ｏ）₃Ｈ、−Ｓ（Ｏ）_mＺ₁、−Ｚ₁、−Ｏ
Ｚ₁、−ＯＨ、−ＮＨ₂、−ＮＨＺ₁、−ＮＺ₁Ｚ₂、および−Ｓ（Ｏ）_m（ＣＦ₂）_q ＣＦ₃からなる群から選択され、ここでｍは０、１または２であり、ｑは０〜５
の整数であり；そして （ｉｉｉ）各Ｚ₁およびＺ₂は独立して、１〜約１２個の炭素原子を有するアル
キル、約６〜約１４個の炭素原子を有するアリール、約５〜約１４個の原子を有
し、１〜約９個の炭素原子を有するヘテロアリール、約７〜約１５個の炭素原子
を有するアラルキル、および約６〜約１１個の原子を有し、約３〜約９個の炭素
原子を有するヘテロアラルキルからなる群から選択される； この方法は、以下の工程： （ａ）式ＰＧＮＨＣＨ（Ｒ₂）ＣＨＯ（ここで、ＰＧは保護基である）のＮ末
端ブロックアミノアルデヒドを、式Ｒ₁ＮＣのイソニトリルおよび式Ｒ₃ＣＯ₂Ｈ
のカルボン酸と、溶媒中で反応させて、式（ＣＩＡ）：

【００５０】

【化３８】 のアミノα−アシルオキシカルボキサミド誘導体を得る工程； （ｂ）約６〜約９のｐＨを含み、これによってアシル移動が起こる、ＰＧ基を
除去する条件下で、工程（ａ）のアミノα−アシルオキシカルボキサミド誘導体
から保護基ＰＧを除去して、式（ＣＩ）のα−ヒドロキシ−β−アミノアミド誘
導体を得る工程；ならびに （ｃ）酸化条件下で、工程（ｂ）の式（ＣＩ）の誘導体を処理して、式（ＣＩ
Ｉ）のα−ケトアミド誘導体を得る工程、 を包含する。

【００５１】 本発明の別のさらなる局面は、「複合体方法 ＩＩＩ」と呼ばれ、そして式（
ＣＩＩ）のα−ケトアミドを使用して、式（ＣＩＩＩ）のセミカルバゾン保護ケ
トアミド誘導体を調製する方法を提供する。従って、複合体方法 ＩＩＩは、式
（ＣＩＩＩ）のセミカルバゾン保護ケトアミド誘導体を調製する方法に関する：

【００５２】

【化３９】 ここで、 （ｉ）（ａ）Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃は独立して、以下からなる群から選択される
：１〜約１２個の炭素原子を有するアルキル、３〜約１２個の炭素原子を有する
シクロアルキル、２〜約１２個の炭素原子を有するアルケニル、５〜約１２個の
炭素原子を有するシクロアルケニル、および３〜約１２個の炭素原子を有するア
ルキニル（これらは全て、必要に応じて、Ｙ₁、Ｙ₂および／またはＹ₃から独立
して選択される１〜３個の置換基で置換される）；環原子が炭素原子およびヘテ
ロ原子から選択される、約５〜約１４個の環原子を有するアリール（ここでこの
ヘテロ原子は、酸素、窒素および硫黄から選択され、そしてこれは必要に応じて
、Ｙ₁、Ｙ₂および／またはＹ₃で一置換、二置換、または三置換される）；約６
〜約１８個の炭素原子を有するアラルキル（これは、必要に応じて、Ｙ₁、Ｙ₂お
よび／またはＹ₃でアリール環が一置換、二置換、または三置換される）；なら
びに約５〜約１４個の環原子を有し、この環原子が炭素原子およびヘテロ原子か
ら選択される、約５〜約１８個の炭素原子を有するヘテロアラルキル（ここでこ
のヘテロ原子は、酸素、窒素および硫黄から選択され、そしてこれは必要に応じ
て、Ｙ₁、Ｙ₂および／またはＹ₃で環が一置換、二置換、または三置換される）
； （ｂ）あるいは、Ｒ₁は、−ＣＨ（Ｒ₅）Ｃ（Ｏ）Ｗ₁または式−（Ｘａａ₁）_n
Ｗ₂のペプチジル置換基であり、ここで、Ｒ₅は、水素、１〜約１２個の炭素原子
を有するアルキル、３〜約１２個の炭素原子を有するシクロアルキル、５〜約１
４個の炭素原子を有するアリール、または約７〜約１５個の炭素原子を有するア
ラルキル（これらは全て、必要に応じて、ヒドロキシ、スルフヒドリル、アルキ
ルチオ、カルボキシル、アミド、アミノアルキルアミノ、インドリル、３−Ｎ−
ホルミルインドリル、ベンジルオキシ、ハロベンジルオキシ、グアニジノ、ニト
ログアニジノもしくは必要に応じてアルコキシアルキルで置換されるイミダゾリ
ルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換される）であり、；Ｗ₁およ
びＷ₂は独立して、−ＯＨ、−ＯＺ₁、−ＳＨ、−ＳＺ₁、−ＮＨ₂、−ＮＨＺ₁お
よび−ＮＺ₁Ｚ₂から選択され；各Ｘａａ₁は独立して、アミノ酸残基から選択さ
れ、そしてｎは１〜１０の整数である；あるいは （ｃ）あるいは、Ｒ₃Ｃ（Ｏ）−は、Ｗ₁ＣＨ（Ｒ₅）Ｃ（Ｏ）−またはＲ₄であ
り、ここで、Ｒ₄は、式Ｚ₁Ｘ（Ｘａａ₂）_r−のペプチド置換基であり、ここで、
各Ｘａａ₂は独立して、アミノ酸残基から選択され、ｒは１〜１０の整数であり
、そしてＸは−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）₂−、−ＯＣ（Ｏ）−、もしくは直接結
合であり； （ｉｉ）各Ｙ₁、Ｙ₂およびＹ₃は独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、テト
ラゾリル、グアニジノ、アミジノ、メチルグアニジノ、−ＣＨ₃、−ＣＨ₂ＣＨ₃
、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₃、−ＣＨ（ＣＨ₃）₂、−ＣＨ₂ＣＦ₃、−ＣＨ（ＣＦ₃）₂、
−ＯＣＦ₃、−ＯＣＦ₂Ｈ、−ＯＣＦ₂ＣＦ₃、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ₂、−ＯＣ（Ｏ）
ＮＨＺ₁、−ＯＣ（Ｏ）ＮＺ₁Ｚ₂、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｚ₁、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ₂、
−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＺ₁、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＺ₁Ｚ₂、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（
Ｏ）ＯＺ₁、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＺ₁、−Ｃ（Ｏ）ＮＺ₁Ｚ₂、−Ｐ
（Ｏ）₃Ｈ₂、−Ｐ（Ｏ）₃（Ｚ₁）₂、−Ｓ（Ｏ）₃Ｈ、−Ｓ（Ｏ）_mＺ₁、−Ｚ₁、
−ＯＺ₁、−ＯＨ、−ＮＨ₂、−ＮＨＺ₁、−ＮＺ₁Ｚ₂、および−Ｓ（Ｏ）_m（ＣＦ ₂ ）_qＣＦ₃からなる群から選択され、ここでｍは０、１または２であり、ｑは０
〜５の整数であり； （ｉｉｉ）各Ｚ₁およびＺ₂は独立して、１〜約１２個の炭素原子を有するアル
キル、約６〜約１４個の炭素原子を有するアリール、約５〜約１４個の原子を有
し、１〜約９個の炭素原子を有するヘテロアリール、約７〜約１５個の炭素原子
を有するアラルキル、および約６〜約１１個の原子を有し、約３〜約９個の炭素
原子を有するヘテロアラルキルからなる群から選択され；そして （ｉｖ）ＳＣは、−ＮＨＣＯＮＨＱであり、ここで、Ｑは、水素、１〜約１２
個の炭素原子を有するアルキル、２〜約１２個の炭素原子を有するアルケニル、
３〜約１２個の炭素原子を有するアルキニル、５〜約１８個の炭素原子を有する
アリール、環原子が炭素原子およびヘテロ原子から選択される、５〜約１８個の
環原子を有するヘテロアリール（ここで、このヘテロ原子は、酸素、窒素、およ
び硫黄から選択される）、アラルキル、ジアリールアルキルならびにトリアリー
ルアルキルからなる群から選択される； この方法は、複合体方法 ＩＩにより調製される、式（ＣＩＩ）の化合物を、式
ＮＨ₂ＮＨＣＯＮＨＱのセミカルバジドと、式（ＣＩＩＩ）のセミカルバゾン保
護ケトアミド誘導体の形成を可能にする条件下で処理する工程を包含する。

【００５３】 「複合体方法ＩＶ」と名付けられた本発明の代替的な局面は、式（ＣＩＶ）の
ペプチジルケトアミドを調製する方法を提供する：

【００５４】

【化４０】 ここで、 （ｉ）Ｒ₁は、−ＣＨ（Ｒ₅）Ｃ（Ｏ）Ｗ₁または式−（Ｘａａ₁）_nＷ₂のペプチ
ジル置換基であり、ここでＲ₅は、水素、１〜約１２炭素原子のアルキル、３〜
約１２炭素原子のシクロアルキル、５〜約１４炭素原子のアリール、または約７
〜約１５炭素原子のアラルキルであり、アルコキシアルキルで必要に応じて置換
された、ヒドロキシ、スルフヒドリル、アルキルチオ、カルボキシル、アミド、
アミノアルキルアミノ、インドリル、３−Ｎ−ホルミルインドリル、ベンジルオ
キシ、ハロベンジルオキシ、グアニジノ、ニトログアニジノ、またはイミダゾリ
ルから独立して選択される１〜３の置換基ですべて必要に応じて置換され；Ｗ₁
およびＷ₂は、独立して、−ＯＨ、−ＯＺ₁、−ＳＨ、−ＳＺ₁、−ＮＨ₂、−ＮＨ
Ｚ₁、および−ＮＺ₁Ｚ₂から選択され；各Ｘａａは独立して、選択されたアミノ
酸残基であり、そしてｎは１〜１０の整数であり； （ｉｉ）Ｒ₂は、以下からなる群より独立して選択される：１〜約１２炭素原
子のアルキル、３〜約１２炭素原子のシクロアルキル、２〜約１２炭素原子のア
ルケニル、５〜約１２炭素原子のシクロアルケニル、および３〜約１２炭素原子
のアルキニル（すべて必要に応じて、Ｙ₁、Ｙ₂、および／またはＹ₃から独立し
て選択される１〜３の置換基で置換される）；必要に応じて、Ｙ₁、Ｙ₂、および
／またはＹ₃でモノ置換、ジ置換、またはトリ置換される約５〜約１４炭素原子
のアリール；炭素原子およびヘテロ原子から選択される環原子を有する、約５〜
約１４環原子のヘテロアリール、ここでヘテロ原子は、酸素、窒素、および硫黄
から選択され、そしてこれは、必要に応じて、Ｙ₁、Ｙ₂、および／またはＹ₃で
モノ置換、ジ置換、またはトリ置換される、ヘテロアリール；約６〜約１８炭素
原子のアラルキルであって、これは、必要に応じて、Ｙ₁、Ｙ₂、および／または
Ｙ₃で、アリール環上でモノ置換、ジ置換、またはトリ置換される、アラルキル
；ならびに、炭素原子およびヘテロ原子から選択される環原子を有する約５〜約
１４環原子を有する、約５〜約１８炭素原子のヘテロアラルキル、ここで上記ヘ
テロ原子は、酸素、窒素、および硫黄から選択され、そして、これは、必要に応
じて、Ｙ₁、Ｙ₂、および／またはＹ₃で、環上で、モノ置換、ジ置換、またはト
リ置換される、ヘテロアラルキルであり； （ｉｉｉ）Ｒ₄は、式Ｚ₁Ｘ（Ｘａａ₂）_r−のペプチジル置換基であり、ここで
各Ｘａａ₂は、独立してアミノ酸残基から選択され、ｒは１〜１０の整数であり
、そしてＸは、−Ｃ（Ｏ−）、−Ｓ（Ｏ）₂−、−ＯＣ（Ｏ）−、または直接的
な結合であり； （ｉｖ）各Ｙ₁、Ｙ₂、およびＹ₃は、独立して、以下からなる群より選択され
る：ハロゲン、シアノ、ニトロ、テトラゾリル、グアニジノ、アミジノ、メチル
グアニジノ、−ＣＨ₃、−ＣＨ₂ＣＨ₃、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₃、−ＣＨ（ＣＨ₃）₂、
−ＣＨ₂ＣＦ₃、−ＣＨ（ＣＦ₃）₂、−ＯＣＦ₃、−ＯＣＦ₂Ｈ、−ＯＣＦ₂ＣＦ₃、
−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ₂、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＺ₁、−ＯＣ（Ｏ）ＮＺ₁Ｚ₂、−ＮＨＣ（
Ｏ）Ｚ₁、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ₂、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＺ₁、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ
Ｚ₁Ｚ₂、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＺ₁、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ
Ｚ₁、−Ｃ（Ｏ）ＮＺ₁Ｚ₂、−Ｐ（Ｏ）₃Ｈ₂、−Ｐ（Ｏ）₃（Ｚ₁）₂、−Ｓ（Ｏ） ₃ Ｈ、−Ｓ（Ｏ）_mＺ₁、−Ｚ₁、−ＯＺ₁、−ＯＨ、−ＮＨ₂、−ＮＨＺ₁、−ＮＺ₁ Ｚ₂、Ｎ−モルホリノ、−Ｓ（ＣＦ₂）_qＣＦ₃、および−Ｓ（Ｏ）_m（ＣＦ₂）_qＣ
Ｆ₃、ここでｍは、０、１、または２であり、ｑは０〜５の整数であり；そして （ｖ）各Ｚ₁およびＺ₂は、独立して、１〜約１２炭素原子のアルキル、約６〜
約１４炭素原子のアリール、１〜約９炭素原子を有する約５〜約１４原子のヘテ
ロアリール、約７〜約１５炭素原子のアラルキル、および約３〜約９炭素原子を
有する約６〜約１１原子のヘテロアラルキルからなる群より選択され； 以下の工程を包含する： （ａ）式ＰＧＮＨＣＨ（Ｒ₂）ＣＨＯの、Ｎ末端ブロックアミノアルデヒド（
ここでＰＧは保護基である）を、溶液中で式Ｒ₁ＮＣのイソニトライト（ｉｓｏ
ｎｉｔｒｉｔｅ）および式Ｒ₄ＯＨのペプチジルカルボン酸と反応させて、以下
の式：

【００５５】

【化４１】 のβ−アミノ α−アシルオキシカルボキサミド誘導体を与える工程； （ｂ）工程（ａ）からのβ−アミノ α−アシルオキシカルボキサミド誘導体
から、約６〜約９のｐＨを含むＰＧ除去条件下で、保護基のＰＧを取り除き、以
下の式のα−ヒドロキシ−β−アミノアミド誘導体を与える工程；および

【００５６】

【化４２】 （ｃ）工程（ｂ）からのα−ヒドロキシ−β−アミノアミド誘導体を、酸化的
条件下で処理して、式（ＣＩＶ）のペプチジルケトアミド誘導体を与える工程。

【００５７】 「複合体方法Ｖ」と名付けられた本発明のさらなる局面は、式（ＣＶ）：

【００５８】

【化４３】 のα−ヒドロキシル−β−保護化アミノアミド誘導体を調製する方法を提供し、
以下の工程を包含する： （ａ）式ＰＧＮＨＣＨ（Ｒ₂）ＣＨＯのＮ末端ブロックアミノアルデヒド、式
Ｒ₁ＮＣのイソニトリル、および式Ｒ₃ＣＯ₂Ｈのカルボン酸を、溶液中で反応さ
せて、以下の式：

【００５９】

【化４４】 のアミノα−アシルオキシカルボキサミドを与える工程；および （ｂ）アミノα−アシルオキシカルボキサミド誘導体を、選択的加水分解条件
下で処理して、α−アシルオキシ基を、式（ＣＶ）のα−ヒドロキシβ−保護化
アミノアミド誘導体に加水分解する工程であって、 ここで、 （ｉ）ＰＧは保護基であり；そして （ｉｉ）Ｒ₁、Ｒ₂、およびＲ₃は、以下からなる群より独立して選択される：
１〜１２炭素原子のアルキル、３〜約１２炭素原子のシクロアルキル、２〜約１
２炭素原子のアルケニル、５〜約１２炭素原子のシクロアルケニル、および３〜
約１２炭素原子のアルキニル（すべて必要に応じて、Ｙ₁、Ｙ₂、および／または
Ｙ₃から独立して選択される１〜３の置換基で置換される）；必要に応じて、Ｙ₁ 、Ｙ₂、および／またはＹ₃でモノ置換、ジ置換、またはトリ置換される約５〜約
１４炭素原子のアリール；炭素原子およびヘテロ原子から選択される環原子を有
する、約５〜約１４環原子のヘテロアリール、ここでヘテロ原子は、酸素、窒素
、および硫黄から選択され、そしてこれは、必要に応じて、Ｙ₁、Ｙ₂、および／
またはＹ₃でモノ置換、ジ置換、またはトリ置換される、ヘテロアリール；約６
〜約１８炭素原子のアラルキルであって、これは、必要に応じて、Ｙ₁、Ｙ₂、お
よび／またはＹ₃で、アリール環上でモノ置換、ジ置換、またはトリ置換される
、アラルキル；ならびに、炭素原子およびヘテロ原子から選択される環原子を有
する約５〜約１４環原子を有する、約５〜約１８炭素原子のヘテロアラルキル、
ここで上記ヘテロ原子は、酸素、窒素、および硫黄から選択され、そして、これ
は、必要に応じて、Ｙ₁、Ｙ₂、および／またはＹ₃で、環上で、モノ置換、ジ置
換、またはトリ置換される、ヘテロアラルキルであり； （ｂ）あるいは、Ｒ₁は、−ＣＨ（Ｒ₅）Ｃ（Ｏ）Ｗ₁または式−（Ｘａａ₁）_n
Ｗ₂のペプチジル置換基であり、ここでＲ₅は、水素、１〜約１２炭素原子のアル
キル、３〜約１２炭素原子のシクロアルキル、５〜約１４炭素原子のアリール、
または約７〜約１５炭素原子のアラルキルであり、アルコキシアルキルで必要に
応じて置換された、ヒドロキシ、スルフヒドリル、アルキルチオ、カルボキシル
、アミド、アミノアルキルアミノ、インドリル、３−Ｎ−ホルミルインドリル、
ベンジルオキシ、ハロベンジルオキシ、グアニジノ、ニトログアニジノ、または
イミダゾリルから独立して選択される１〜３の置換基ですべて必要に応じて置換
され；Ｗ₁およびＷ₂は、独立して、−ＯＨ、−ＯＺ₁、−ＳＨ、−ＳＺ₁、−ＮＨ ₂ 、−ＮＨＺ₁、および−ＮＺ₁Ｚ₂から選択され；各Ｘａａ₁は独立して、選択さ
れたアミノ酸残基であり、そしてｎは１〜１０の整数であるか；または （ｃ）あるいは、Ｒ₃Ｃ（Ｏ）−は、Ｗ₁ＣＨ（Ｒ₅）Ｃ（Ｏ）−またはＲ₄であ
り、ここでＲ₄は、式Ｚ₁Ｘ（Ｘａａ₂）_r−のペプチド置換基であり、そして各Ｘ
ａａ₂は、独立してアミノ酸残基から選択され、ｒは１〜１０の整数であり、そ
してＸは、−Ｃ（Ｏ−）、−Ｓ（Ｏ）₂−、−ＯＣ（Ｏ）−、または直接的な結
合であり； （ｉｉｉ）各Ｙ₁、Ｙ₂、およびＹ₃は、独立して、以下からなる群より選択さ
れる：ハロゲン、シアノ、ニトロ、テトラゾリル、グアニジノ、アミジノ、メチ
ルグアニジノ、−ＣＨ₃、−ＣＨ₂ＣＨ₃、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₃、−ＣＨ（ＣＨ₃）₂ 、−ＣＨ₂ＣＦ₃、−ＣＨ（ＣＦ₃）₂、−ＯＣＦ₃、−ＯＣＦ₂Ｈ、−ＯＣＦ₂ＣＦ₃ 、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ₂、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＺ₁、−ＯＣ（Ｏ）ＮＺ₁Ｚ₂、−ＮＨＣ
（Ｏ）Ｚ₁、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ₂、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＺ₁、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ
ＨＺ₁Ｚ₂、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＺ₁、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂、−Ｃ（Ｏ）Ｎ
ＨＺ₁、−Ｃ（Ｏ）ＮＺ₁Ｚ₂、−Ｐ（Ｏ）₃Ｈ₂、−Ｐ（Ｏ）₃（Ｚ₁）₂、−Ｓ（Ｏ
）₃Ｈ、−Ｓ（Ｏ）_mＺ₁、−Ｚ₁、−ＯＺ₁、−ＯＨ、−ＮＨ₂、−ＮＨＺ₁、−Ｎ
Ｚ₁Ｚ₂、Ｎ−モルホリノ、−Ｓ（ＣＦ₂）_qＣＦ₃、および−Ｓ（Ｏ）_m（ＣＦ₂）_q ＣＦ₃、ここでｍは、０、１、または２であり、ｑは０〜５の整数であり；そし
て （ｉｖ）各Ｚ₁およびＺ₂は、独立して、１〜約１２炭素原子のアルキル、約６
〜約１４炭素原子のアリール、１〜約９炭素原子を有する約５〜約１４原子のヘ
テロアリール、約７〜約１５炭素原子のアラルキル、および約３〜約９炭素原子
を有する約６〜約１１原子のヘテロアラルキルからなる群より選択される。

【００６０】 複合体方法Ｖのために使用される好ましい選択的加水分解条件は、アルカリ金
属アルコキシドを含む。

【００６１】 本発明はまた、本明細書中に記載される方法によって調製される、特定の新規
なα−ヒドロキシ−β−アミノ酸およびアミド誘導体およびα−ケトアミド誘導
体に関する。

【００６２】 （定義） 本発明に従って、そして本明細書中で使用される場合、以下の用語は、明白に
他に言及されない限りは、以下の意味を有すると定義される。

【００６３】 「アシル移動」または「アシルシフト」とは、アシル部分、すなわち、Ｒ（Ｃ
Ｏ）−の、１つの分子位置から別の分子位置への移動または移行をいう。本発明
の状況において、アシル移動は、通常酸素原子から窒素原子へである。

【００６４】 「アルカリ金属アルコキシド」とは、一般式ＭＯＲの塩基性試薬をいい、ここ
でＭは、Ｌｉ、Ｎａ、またはＫのようなアルカリ金属カチオンであり、そして代
表的には、Ｒはメチル、エチル、イソプロピル、または別の単純な低級アルキル
基である。

【００６５】 用語「アルケニル」とは、少なくとも１つの二重結合を有する不飽和脂肪族基
をいう。

【００６６】 用語「アルキル」とは、飽和脂肪族基をいい、これには、直鎖基、分枝基、お
よび環状基（多環を含む）が含まれる。

【００６７】 用語「アルコキシ」および「アルコキシル」とは、式Ｒ−Ｏ−を有する基をい
い、ここでＲは、アルキル基である。

【００６８】 用語「アルコキシカルボニル」とは、−Ｃ（Ｏ）ＯＲをいい、ここでＲはアル
キルである。

【００６９】 用語「アラルケニル」とは、アリール基で置換されたアルケニル基をいう。

【００７０】 用語「アラルキル」とは、アリール基で置換されたアルキル基をいう。適切な
アラルキル基には、ベンジル、フェネチルなどが含まれ、これらのすべては、必
要に応じて置換され得る。

【００７１】 用語「アリール」とは、共役π電子系を有する少なくとも１つの環を有する芳
香族基をいい、これには、炭素環式アリール、複素環式アリール、およびビアリ
ール基が含まれ、これらのすべてが必要に応じて置換され得る。

【００７２】 用語「アリールオキシ」とは、式Ｒ−Ｏ−を有する基をいい、ここでＲはアリ
ール基である。

【００７３】 用語「アラルコキシ」とは、式Ｒ−Ｏ−を有する基をいい、ここでＲはアラル
キル基である。

【００７４】 用語「アミノ酸」とは、それらの構造がそのような立体異性型およびそれらの
アナログを許容する場合に、それらのＤ型およびＬ型の立体異性体である、天然
アミノ酸、非天然アミノ酸の両方をいう。天然のアミノ酸には、アラニン（Ａｌ
ａ）、アルギニン（Ａｒｇ）、アスパラギン（Ａｓｎ）、アスパラギン酸（Ａｓ
ｐ）、システイン（Ｃｙｓ）、グルタミン（Ｇｌｎ）、グルタミン酸（Ｇｌｕ）
、グリシン（Ｇｌｙ）、ヒスチジン（Ｈｉｓ）、イソロイシン（Ｉｌｅ）、ロイ
シン（Ｌｅｕ）、リジン（Ｌｙｓ）、メチオニン（Ｍｅｔ）、フェニルアラニン
（Ｐｈｅ）、プロリン（Ｐｒｏ）、セリン（Ｓｅｒ）、スレオニン（Ｔｈｒ）、
トリプトファン（Ｔｒｐ）、チロシン（Ｔｙｒ）、およびバリン（Ｖａｌ）が含
まれる。非天然アミノ酸には、アゼチジンカルボン酸、２−アミノアジピン酸、
３−アミノアジピン酸、β−アラニン、アミノプロピオン酸、２−アミノ酪酸、
４−アミノ酪酸、６−アミノカプロン酸、２−アミノヘプタン酸、２−アミノイ
ソ酪酸、３−アミノイソ酪酸、２−アミノピメリン酸、２，４−ジアミノイソ酪
酸、デモシン（ｄｅｍｏｓｉｎｅ）、２，２’−ジアミノ−ピメリン酸、２，３
−ジアミノプロピオン酸、Ｎ−エチルグリシン、Ｎ−エチルアスパラギン、ヒド
ロキシリジン、アロ−ヒドロキシリジン、３−ヒドロキシプロリン、４−ヒドロ
キシプロリン、イソデスモシン、アロ−イソロイシン、Ｎ−メチルグリシン、Ｎ
−メチルイソロイシン、Ｎ−メチルバリン、ノルバリン、ノルロイシン、オルニ
チン、およびピペコリン酸が含まれるがこれらに限定されない。アミノ酸アナロ
グには、例えば、メチオニンスルホキシド、メチオニンスルホン、Ｓ−（カルボ
キシメチル）−システイン、Ｓ−（カルボキシメチル）−システインスルホンド
、およびＳ−（カルボキシメチル）−システインスルホンのような、可逆的もし
くは不可逆的に化学的にブロックされるか、またはそれらのＮ末端アミノ基もし
くはそれらの側鎖基が修飾される、天然アミノ酸および非天然アミノ酸が含まれ
る。

【００７５】 用語「アミノ酸アナログ」とは、Ｃ末端のカルボキシ基、Ｎ末端のアミノ基ま
たは側鎖官能基のいずれかが別の官能基に化学的に改変されたアミノ酸をいう。
例えば、アスパラギン酸−（β−メチルエステル）は、アスパラギン酸のアミノ
酸アナログであり；Ｎ−エチルグリシンは、グリシンのアミノ酸アナログであり
；またはアラニンカルボキサミドは、アラニンのアミノ酸アナログである。

【００７６】 用語「アミノ酸残基」とは、以下の構造を有するラジカルをいう：（１）−Ｃ
（Ｏ）−Ｒ−ＮＨ−（ここで、Ｒは、代表的には、−ＣＨ（Ｒ’）−であり、こ
こでＲ’は、Ｈもしくは炭素含有置換基；または（２）

【００７７】

【化４５】 （ここで、ｐは、１、２または３であり、それぞれ、アゼチジンカルボン酸、プ
ロリンまたはピペコリン酸残基を示す）。

【００７８】 「ビアリール」とは、本明細書中で規定される場合、フェニル環の結合の位置
に対して、オルト、メタ、パラで、炭素環式アリールまたは複素環式アリールに
より置換されたフェニルをいう。

【００７９】 「ブライン」とは、塩化ナトリウムの水性飽和溶液をいう。

【００８０】 「炭素環式アリール」とは、芳香族基をいい、ここで。この芳香族環上にある
環原子は、炭素原子である。炭素環式アリール基は、単環式炭素環式アリール基
およびナフチル基を含み、これらの全ては、必要に応じて置換され得る。適切な
炭素環式アリール基としては、フェニルおよびナフチルが挙げられる。適切な、
置換された炭素環式アリール基としては、１〜２の置換基（例えば、有利には、
低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、ハロ
ゲン、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、ニトロおよびシアノである）に
より置換されたインデンおよびフェニルが挙げられる。置換されたナフチル基と
は、１〜３の独立して選択される置換基により置換された、ナフチル（より好ま
しくは、１−ナフチルまたは２−ナフチル）である。

【００８１】 「シクロアルケニル」とは、環式アルケニル基である。適切なシクロアルケニ
ル基としては、例えば、シクロペンテニルおよびシクロヘキセニル基が挙げられ
る。

【００８２】 「シクロアルキル」とは、少なくとも１つの環を有する環式アルキル基をいい
、そして縮合環環式アルキル基を含む多環式基が挙げられる。適切なシクロアル
キル基としては、例えば、シクロヘキシル、シクロプロピル、シクロペンチル、
およびシクロヘプチルが挙げられる。

【００８３】 「シクロヘキシルメチル」とは、ＣＨ₂に結合したシクロヘキシル基をいう。

【００８４】 「縮合単環式」とは、芳香族環および非芳香族環の両方を有する多環式縮合炭
素環式環をいう。適切な縮合炭素環式環としては、フルオレニル、テトラリンな
どが挙げられる。

【００８５】 「縮合炭素環式アルキル」とは、縮合炭素環式環部分、好ましくは、多環式縮
合炭素環式環（芳香族環および非芳香族環の両方を含む）で置換されたアルキル
基をいう。適切な縮合炭素環式アルキル基としては、フルオレニルメチルなどが
挙げられる。

【００８６】 用語「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素をいう。

【００８７】 「ヘテロアラルケニル」とは、ヘテロアリール基で置換されたアルケニル基を
いい、そして「Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙ
ｓｉｃｓ」第４９版、１９６８、編者Ｒ．Ｃ．Ｗｅａｓｔ；Ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉ
ｃａｌ Ｒｕｂｂｅｒ Ｃｏ．，Ｃｌｅｖｅｌａｎｄ，ＯＨに記載されるそれら
の複素環式系が挙げられる。具体的には、Ｃ節、Ｒｕｌｅｓ ｆｏｒ Ｎａｍｉ
ｎｇ Ｏｒｇａｎｉｃ ＣｏｍｐｏｕｎｄｓのＢ．Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ Ｈ
ｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｓｙｓｔｅｍｓを参照のこと。好ましくは、このアル
ケニル基は、２〜約６の炭素原子を有する。

【００８８】 「ヘテロアラルキル」とは、ヘテロアリール（例えば、ピコリル）で置換され
たアルキル基をいい、そして「Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ
ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ」，第４９版，１９６８，編者Ｒ．Ｃ．Ｗｅａｓｔ；Ｔ
ｈｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｕｂｂｅｒ Ｃｏ．，Ｃｌｅｖｅｌａｎｄ，ＯＨ）
に記載されるそれらの複素環式系が挙げられる。具体的には、Ｃ節、Ｒｕｌｅｓ
ｆｏｒ Ｎａｍｉｎｇ Ｏｒｇａｎｉｃ ＣｏｍｐｏｕｎｄｓのＢ．Ｆｕｎｄ
ａｍｅｎｔａｌ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｓｙｓｔｅｍｓを参照のこと。好
ましくは、アルキル基は、１〜約６の炭素原子を有する。

【００８９】 「ヘテロアリール」とは、１〜９の炭素原子を有するアリール基をいい、そし
て環原子の残りがヘテロ原子であり、そして「Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｈｅ
ｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ」，第４９版，１９６８，編者Ｒ．Ｃ．
Ｗｅａｓｔ；Ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｕｂｂｅｒ Ｃｏ．，Ｃｌｅｖｅｌ
ａｎｄ，ＯＨ）に記載されるそれらの複素環式系が挙げられる。具体的には、Ｃ
節、Ｒｕｌｅｓ ｆｏｒ Ｎａｍｉｎｇ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ
のＢ．Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｓｙｓｔｅｍｓを
参照のこと。適切なヘテロ原子としては、酸素、窒素、およびＳ（Ｏ）ｉが挙げ
られ、ここでｉは０、１または２であり、そして適切な複素環式アリールとして
は、フラニル、チエニル、ピリジル、ピロリル、ピリミジル、ピラジニル、イミ
ダゾイルなどが挙げられるが、これらに限定されない。

【００９０】 「ヘテロシクロ」とは、炭素、窒素、酸素および／または硫黄の原子から構成
される還元された複素環式環系をいい、そして「Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｈ
ｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ」，第４９版，１９６８，編者Ｒ．Ｃ
．Ｗｅａｓｔ；Ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｕｂｂｅｒ Ｃｏ．，Ｃｌｅｖｅ
ｌａｎｄ，ＯＨ）に記載されるそれらの複素環式系が挙げられる。具体的には、
Ｃ節、Ｒｕｌｅｓ ｆｏｒ Ｎａｍｉｎｇ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄ
ｓのＢ．Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｓｙｓｔｅｍｓ
を参照のこと。

【００９１】 「ヘテロシクロアルキル」とは、ヘテロシクロ基で置換されたアルキル基をい
い、そして、「Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙ
ｓｉｃｓ」，第４９版，１９６８，編者Ｒ．Ｃ．Ｗｅａｓｔ；Ｔｈｅ Ｃｈｅｍ
ｉｃａｌ Ｒｕｂｂｅｒ Ｃｏ．，Ｃｌｅｖｅｌａｎｄ，ＯＨ）に記載されるそ
れらの複素環式系が挙げられる。具体的には、Ｃ節、Ｒｕｌｅｓ ｆｏｒ Ｎａ
ｍｉｎｇ Ｏｒｇａｎｉｃ ＣｏｍｐｏｕｎｄｓのＢ．Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ
Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｓｙｓｔｅｍｓを参照のこと。好ましくは、アル
キル基は、約１〜約６の炭素原子を有する。

【００９２】 有機ラジカルまたは基に関して本明細書中でいわれる用語「低級」とは、１〜
５の炭素原子（好ましくは１〜４の炭素原子を含む）、そして有利には１または
２の炭素原子を有するこのようなラジカルまたは基を規定する。このようなラジ
カルまたは基は、直鎖または分枝鎖であり得る。

【００９３】 「過フルオロアルキル」とは、全ての水素がフッ素で置換されたアルキル基を
いう。

【００９４】 「過フルオロアリール」とは、全ての水素がフッ素で置換されたアリール基を
いう。

【００９５】 「過フルオロアリールアルキル」とは、アリール部分上の全ての水素がフッ素
で置換されたアラルキル基をいう。

【００９６】 「薬学的に受容可能な塩」とは、本発明の化合物および有機酸または無機酸の
結合から誘導されたこのような化合物の塩を含む。実施する際には、塩形態の使
用は、実質的に塩基形態を使用することになる。本発明の化合物は、フリーの塩
基または塩形態の両方が有用であり、その両方の形態は、本発明の範囲内である
とみなされる。

【００９７】 「アスパルチルプロテアーゼ」とは、Ｐ１−アスパラギン酸残基を含み、触媒
作用にこれを利用するタンパク質分解酵素のクラスをいい、そして例として、レ
ニンおよびＨＩＶプロテアーゼのような酵素をいう。

【００９８】 「α−アミノアルデヒド」とは、一般式Ｈ₂ＮＣ（Ｒ）（Ｒ’）ＣＨＯの反応
性有機種をいい、ここでＲおよびＲ’は、Ｈ、アルキルなどであり得る。

【００９９】 「α−ジカルボニル化合物」とは、一般式Ｒ（ＣＯ）（ＣＯ）Ｒ’の２つの連
続するカルボニル基を含む反応性有機種をいい、ここでＲおよびＲ’は、同じ置
換基を含んでいてもよいし、異なる置換基を含んでいてもよい。

【０１００】 「α−ヒドロキシ−β−アミノカルボン酸」とは、一般式Ｈ₂ＮＣ（Ｒ）（Ｒ
’）Ｃ（Ｒ”）（ＯＨ）ＣＯ₂Ｈの官能化カルボン酸誘導体をいい、ここで、Ｒ
、Ｒ’およびＲ”は、同じ置換基または異なる置換基を表す。

【０１０１】 「α−ケトカルボン酸の」とは、一般式Ｒ（ＣＯ）ＣＯ₂Ｒ’の反応性の不安
定な有機残基をいい、ここで、ＲおよびＲ’は、同じ置換基または異なる置換基
を示し、好ましくは水素ではない。ケトカルボン酸は、Ｒ’がＨである化合物に
より表される。

【０１０２】 「カルパイン」すなわち、カルシウム活性化中性プロテアーゼについての接頭
辞とは、種々の重大な疾患状態（骨粗鬆症および癌、神経変性、発作（ｓｔｒｏ
ｋｅ）、アルツハイマー病、筋ジストロフィー、血小板凝集および炎症を含む）
に関連したシステインプロテアーゼ酵素ファミリーの重要なメンバーをいう。

【０１０３】 「カルボキサミド」とは、一般式ＲＣＯＮ（Ｒ）（Ｒ’）の有機官能基をいい
、ここで、ＲおよびＲ’は、同じ置換基または異なる置換基を示す。

【０１０４】 「水性抽出手順」とは、化学合成分野において慣用的に使用される手順をいい
、これらの手順としては、液相化学が挙げられ、これは、有機相と水相の間の有
機生成物および副生成物を分離して、所望の有機生成物と副生成物との分離を可
能にする。

【０１０５】 「ＨＩＶ」とは、ヒト免疫不全ウイルスをいう。

【０１０６】 用語「加水分解」および「選択的加水分解」とは、有機基質への水分子の付加
を含む切断反応をいう。

【０１０７】 「加水分解処理（ｈｙｄｒｏｌｙｔｉｃ ｗｏｒｋ ｕｐ）」とは、有機分子
における官能基の加水分解を引き起こす水性抽出処理プロセスをいう。

【０１０８】 「不活性有機溶媒」とは、非反応性の溶媒をいう。

【０１０９】 「イソニトリル」または「イソシアニド」とは、一般式Ｒ−ＮＣの反応性官能
基をいい、ここでＲは、アルキル、アリールまたは他のヒドロカルビル置換基を
示す。

【０１１０】 「ケトアミド」とは、基−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ−をいう。

【０１１１】 「ＬＧ」とは、脱離基をいう。

【０１１２】 「穏和な有機塩基」とは、非求核性干渉有機塩基（ｎｏｎ−ｎｕｃｌｅｏｐｈ
ｉｌｉｃ ｈｉｎｄｅｒｅｄ ｏｒｇａｎｉｃ ｂａｓｅ）をいう。

【０１１３】 「ノルスタチン（ｎｏｒｓｔａｔｉｎｅ）」とは、一般式Ｈ₂ＮＣＨ（Ｒ）Ｃ
Ｈ（ＯＨ）ＣＯ₂Ｈのα−ヒドロキシ−β−アミノ酸誘導体をいい、ここでＲは
、アルキル、アリールまたは他のヒドロキシカルビル置換基である。

【０１１４】 本発明の状況において「酸化」とは、本質的には、式−ＣＨ（ＯＨ）−の種に
由来する炭素原子から２つの電子を除去して、式−（Ｃ＝Ｏ）−の生成物を生成
する化学的プロセスをいう。正式には、炭素の酸化状態の変化が増加し、そして
基質が２つの水素原子を失っている。

【０１１５】 「ペプチド」とは、アミド結合により互いに結合された２つ以上のアミノ酸を
有する化合物をいう。代表的には、ペプチドは、約３０までのアミノ酸を有する
。

【０１１６】 「ペプチド模倣物（ｐｅｐｔｉｄｅｍｉｍｅｔｉｃ）」または「ペプチド模倣
物（ｐｅｐｔｉｄｅ ｍｉｍｉｃ）」とは、ペプチドの構造と似ているか、また
はそれを模倣する合成有機分子をいう。

【０１１７】 「ＰＧ」とは、保護基をいう。

【０１１８】 用語「保護される（た）」または「再び保護する」とは、保護基の存在または
その付加、すなわち、分子の他の部分における化学的反応の実施を可能にするよ
うに、通常は反応性官能基を一時的に保護するか、または不活化するプロセスを
いう。

【０１１９】 「セミカルバゾン」とは、セミカルバジドと、一般式Ｒ₁（Ｒ₂）Ｃ＝ＮＮＨ（
ＣＯ）ＮＨＲＲ’のアルデヒドまたはケトンとの反応によって形成された誘導体
をいい、ここでＲ₁、Ｒ₂、ＲおよびＲ’は、Ｈ、アルキル、アリールおよび他の
通常の有機基を示し得る。

【０１２０】 「セミカルバジド」とは、一般式Ｈ₂ＮＮＨ（ＣＯ）ＮＨ₂またはＨ₂ＮＮＨ（
ＣＯ）ＮＲＲ’の基本的な試薬（これは、アルデヒドおよびケトンのような、種
々の求電子性カルボニル化合物と反応することが公知である）をいう。Ｒおよび
Ｒ’は、Ｈ、アルキルまたは他の代表的な有機基を示し得る。

【０１２１】 「Ａｃ」とは、アセチルをいう。

【０１２２】 「Ａｃｍ」とは、アセトアミドメチルをいう。

【０１２３】 「Ａｌｌｏｃ」とは、アリルオキシカルボニルをいう。

【０１２４】 「ＢＨ₃・ＴＨＦ」とは、ボラン−テトラヒドロフラン複合体、すなわち、通
常の還元試薬またはヒドロホウ素化試薬をいう。

【０１２５】 「Ｂｏｃ」とは、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルをいう。

【０１２６】 「（Ｂｏｃ）₂Ｏ」とは、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートをいう。

【０１２７】 「Ｂｏｍ」とは、ベンジルオキシメチルをいう。

【０１２８】 「Ｂｚ」とは、ベンゾイルをいう。

【０１２９】 「Ｃｂｚ」とは、ベンジルオキシカルボニルまたはカルボベンジルオキシをい
う。

【０１３０】 「ＣＨＯ」とは、ホルミル基をいう。

【０１３１】 「２−ＣｌＺ」とは、２−クロロベンジルオキシカルボニルをいう。

【０１３２】 「ＤＣＡ」または「ＤＣＡＡ」とは、ジクロロ酢酸をいう。 「ＤＣＣ」とは、Ｎ，Ｎ’−ジクロヘキシルカルボジイミドをいう。 「ＤＣＭ」とは、ジクロロメタンをいう。 「ＤＩＢＡＬＨ」または「（ｉ−Ｂｕ）₂ＡｌＨ」とは、水素化ジイソブチルア
ルミニウムをいう。 「ＤＩＥＡ」または「ＤＩＰＥＡ」とは、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
をいう。 「ＤＭＦ」とは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドをいう。 「ＤＭＳＯ」とは、ヂメチルスルホキシドをいう。 「Ｄｎｐ」とは、２，４−ジニトロフェニル−をいう。 「ｄＰｓｃ」とは、ジフェニルメチル セミカルバゾン保護基をいう。 「ＥＤＣ」または「ＥＤＣ・ＨＣｌ」とは、１−エチル−３−（３−ジメチルア
ミノ−プロピル）カルボジイミド塩酸塩をいう。 「Ｅｔ₃ＳｉＨ」とは、トリエチルシラン（還元剤）をいう。 「Ｅｔ₃Ｎ」とは、トリエチルアミンをいう。 「ＥｔＯＡｃ」とは、酢酸エチルをいう。 「Ｆｍｏｃ」とは、９−フルオレニルメチルオキシカルボニルをいう。 「ＨＣＡ」とは、ヒドロシンナモイル基をいう。 「ＨＦ」とは、フッ化水素をいう。 「ＨＯＢｔ」とは、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物をいう。 「ＩＢＣＦ」とは、イソブチルクロロホルメートをいう。 「ＩＢＸ試薬」とは、ペルヨージナン酸化剤の接頭辞をいう。 「ＩＰＡ」とは、イソプロピルアルコールまたは２−プロパノールをいう。 「ＬＡＨ」とは、ＬｉＡｌＨ₄をいう。 「ＬＴＥＰＡ」とは、水素化リチウムトリス[（３−エチル−３−ペンチル）オ
キシ]アルミニウムをいう。 「ＭＢＨＡ樹脂」とは、メチル−ベンズヒドリルアミン樹脂をいう。 「ＭｅＯ（Ｍｅ）ＮＨ」または「ＨＮＭｅＯＭｅ」とは、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メ
チルアミンをいう。 「Ｍｔｒ」とは、２，３，６−トリメチル−４−メトキシフェニルスルホニルを
いう。 「Ｍｔｓ」とは、メシチレン−２−スルホニルをいう。 「ＮＭＭ」とは、Ｎ−メチルモルホリンをいい、４−メチルモルホリンとも称さ
れる。 「ＮＭＲ」とは、核磁気共鳴分析法をいう。 「[Ｏ]」とは、酸化または酸化することをいう。 「ＰＡＭ樹脂」とは、フェニル酢酸誘導体をアミノメチルポリスチレンに結合す
ることにより調製される樹脂をいう。 「ＰＣＣ」とは、ピリジニウムクロロクロメートをいう。 「Ｐｄ／Ｃ」とは、炭素担持パラジウム、すなわち水素結合触媒をいう。 「ＰＤＣ」とは、ピリジニウムジクロメートをいう。 「Ｐｄｎ」とは、ピリドン部分をいう。 「ＰｈＣＯ」とは、ベンゾイル部分をいう。 「ＰＭＡ可視化」とは、モリブドリン酸溶液を用いるＴＬＣ板の可視化をいう。
「Ｐｍｃ」とは、２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−スルホニル
をいう。 「ｐＭｅＢｚｌ」とは、４−メチルベンジルをいう。 「ｐＭｅＯＢｚｌ」とは、４−メトキシベンジルをいう。 「ＰｒＰｅｎｔ」とは、２−プロピルペンタノイル部分をいう。 「ＰＴＳＡ触媒」とは、パラトルエンスルホン酸をいう。 「Ｐｙｒ・ＳＯ₃」とは、ピリジン三酸化硫黄錯体をいう。 「ＲＰ−ＨＰＬＣ」とは、逆相高圧液体クロマトグラフィーをいう。 「ＲＴ」とは、室温をいう。 「ＴＢＴＵ」とは、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３
，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレートをいう。 「ｔＢｕ」とは、ｔｅｒｔ−ブチルをいう。 「ＴＥＡ」とは、トリエチルアミンをいう。 「ＴＥＭＰＯ」（４−メトキシ−ＴＥＭＰＯまたはＴＥＭＰＯ触媒の場合のよう
に）とは、２，２，６，６−テトラメチルピペリジニル ニトロキシド ラジカ
ル酸化試薬をいう。 「ＴＦＡ」とは、トリフルオロ酢酸またはトリフルオロ酢酸塩をいう。 「ＴＦＭＳＡ」とは、トリフルオロメタンスルホン酸をいう。 「ＴＨＦ」とは、テトラヒドロフランをいう。 「ｔｌｃ」または「ＴＬＣ」とは、薄層クロマトグラフィーをいう。 「ＴＭＳＯＴＦ」とは、トリメチルシリルトリフルオロアセテートをいう。 「Ｔｏｓ」とは、ｐ−トルエンスルホニルをいい、「Ｔｏｓｙｌ」または「Ｔｓ
」としても参照される。 「トリチル」とは、トリフェニルメチルをいう。 「Ｚ」とは、ベンジルオキシカルボニル保護基をいう。

【０１３３】 （発明の詳細な説明） （一般的方法） 本発明は、以下の式（Ａ）：

【０１３４】

【化４６】 のα−ヒドロキシアミノアミド誘導体を作製する方法に関し、この式において、 （ｉ）Ｒ_xは、−ＰＧまたは−Ｃ（Ｏ）Ｒ₃であり、ＰＧは、保護基であり； （ｉｉ）（ａ）Ｒ₁、Ｒ₂、およびＲ₃は、１〜約１２個の炭素原子のアルキル
、３〜約１２個の炭素原子のシクロアルキル、２〜約１２個の炭素原子のアルケ
ニル、５〜約１２個の炭素原子のシクロアルケニル、および３〜約１２個の炭素
原子のアルキニル（これらはすべて、Ｙ₁、Ｙ₂および／またはＹ₃から独立して
選択される１〜３個の置換基で必要に応じて置換される）、約５〜約１４個の炭
素原子のアリール（必要に応じてＹ₁、Ｙ₂および／またはＹ₃で一置換、二置換
または三置換されている）；約５〜約１４個の環原子のヘテロアリール（炭素原
子およびヘテロ原子から選択される環原子を有し、このヘテロ原子は、酸素、窒
素および硫黄から選択され、そして必要に応じてＹ₁、Ｙ₂および／またはＹ₃で
一置換、二置換または三置換されている）；約６〜約１８個の炭素原子のアラル
キル（アリール環上で必要に応じてＹ₁、Ｙ₂および／またはＹ₃で一置換、二置
換または三置換されている）；ならびに約５〜約１４個の環原子を有する約５〜
約１８個の炭素原子のヘテロアラルキル（炭素原子およびヘテロ原子から選択さ
れる環原子を有し、このヘテロ原子は、酸素、窒素、および硫黄から選択され、
必要に応じて環上でＹ₁、Ｙ₂および／またはＹ₃で一置換、二置換または三置換
されている）からなる群より独立して選択され； （ｂ）あるいは、Ｒ₁は、−ＣＨ（Ｒ₅）Ｃ（Ｏ）Ｗ₁または式−（Ｘａａ₁）_n
Ｗ₂のペプチジル置換基であり、この式においてＲ₅は、水素、１〜約１２個の炭
素原子のアルキル、３〜約１２個の炭素原子のシクロアルキル、５〜約１４個の
炭素原子のアリール、または約７〜約１５個の炭素原子のアラルキル（これらは
すべて、ヒドロキシ、スルフヒドリル、アルキルチオ、カルボキシル、アミド、
アミノ、アルキルアミノ、インドリル、３−Ｎ−ホルミルインドリル、ベンジル
オキシ、ハロベンジルオキシ、グアニジノ、ニトログアニジノまたはイミダゾリ
ル（必要に応じてアルコキシアルキルで置換された）から独立して選択される１
〜３個の置換基で必要に応じて置換されている）；Ｗ₁およびＷ₂は、−ＯＨ、−
ＯＺ₁、−ＳＨ、−ＳＺ₁、−ＮＨ₂、−ＮＨＺ₁および−ＮＺ₁Ｚ₂（各Ｚａａ₁は
、独立して選択されたアミノ酸残基であり、そしてｎは、１〜１０の整数である
）；あるいは （ｃ）あるいは、Ｒ₃Ｃ（Ｏ）−は、Ｗ₁ＣＨ（Ｒ₅）Ｃ（Ｏ）−またはＲ₄であ
り、ここでＲ₄は、式Ｚ₁Ｘ（Ｘａａ₂）_r−のペプチド置換基であり、この式にお
いて、各Ｘａａ₂は、独立して選択されたアミノ酸残基であり、ｒは１〜１０の
整数であり、そしてＸは−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）₂−、−ＯＣ（Ｏ）−、また
は直接の結合であり； （ｉｉｉ）各Ｙ₁、Ｙ₂およびＹ₃は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、テトラゾイ
ル、グアニジノ、アミジノ、メチルグアニジノ、−ＣＨ₃、−ＣＨ₂ＣＨ₃、−Ｃ
Ｈ₂ＣＨ₂ＣＨ₃、−ＣＨ（ＣＨ₃）₂、−ＣＨ₂ＣＦ₃、−ＣＨ（ＣＦ₃）₂、−ＯＣ
Ｆ₃、−ＯＣＦ₂Ｈ、−ＯＣＦ₂ＣＦ₃、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ₂、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＺ₁ 、−ＯＣ（Ｏ）ＮＺ₁Ｚ₂、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｚ₁、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ₂、−ＮＨＣ
（Ｏ）ＮＨＺ₁、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＺ₁Ｚ₂、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＺ₁、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＺ₁、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＺ₁Ｚ₂、−Ｐ（Ｏ）₃Ｈ₂ 、−Ｐ（Ｏ）₃（Ｚ₁）₂、−Ｓ（Ｏ）₃Ｈ、−Ｓ（Ｏ）_mＺ₁、−Ｚ₁、ＯＺ₁、−Ｏ
Ｈ、−ＮＨ₂、−ＮＨＺ₁、−ＮＨＺ₁Ｚ₂、および−Ｓ（Ｏ）_m（ＣＦ₂）_qＣＦ₃か
らなる群より独立して選択され、ここで、ｍは０、１または２であり、そしてｑ
は０〜５の整数であり；そして （ｉｖ）各Ｚ₁およびＺ₂は、１〜約１２個の炭素原子のアルキル、約６〜約１
４個の炭素原子のアリール、１〜約９個の炭素原子を有する約５〜約１４個の原
子のヘテロアリール、約７〜約１５個の炭素原子のアラルキル、および約３〜約
９個の炭素原子を有する約６〜約１１個の原子のヘテロアラルキルからなる群よ
り独立して選択される。

【０１３５】 これらの方法は、以下に示されるような以下の工程（ａ）、（ｂ）そして必要
に応じて（ｃ）を包含する。

【０１３６】 （ａ）第１に、式ＰＧＮＨＣＨ（Ｒ₂）ＣＨＯの保護化アミノアルデヒド、式
Ｒ₁ＮＣのイソニトリルおよび式ＹＣＯ₂Ｈのカルボキシ化合物（Ｙは−ＣＦ₃ま
たは−Ｒ₃であり、そしてＲ₁、Ｒ₂およびＲ₃は式（Ａ）と一緒になって規定され
る）が、不活性有機溶媒中で混合されて、式：

【０１３７】

【化４７】 のアミノアシルオキシカルボキサミド誘導体を生じる。この反応は、温度約−２
０℃〜約４０℃にて一般に行われ、そして一般に、約１２〜約２４０時間内に完
了する。適切な有機溶媒としては、ジクロロメタン、メタノール、テトラヒドロ
フラン、これらの組み合わせなどが、挙げられる。ＹがＣＦ₃である場合、ピリ
ジンのような穏やかな有機塩基を含むことが好ましい。

【０１３８】 （ｂ）（１）式（Ａ）（Ｒ_xはＰＧである）の化合物を調製するために、式（
Ｂ）の誘導体を選択的加水分解条件に供して、α−アシルオキシ基を除去して、
ＲｘがＰＧである式（Ａ）の化合物を得る。ＹがＣＦ₃である化合物について適
切な加水分解条件としては、塩基性および酸性水性抽出を含む、水性抽出手順が
挙げられる。実施例３もまた参照のこと。ＹがＲ₃である適切な加水分解条件は
、アルコール（好ましくはメタノールまたはエタノール）中にあるアルカリ金属
アルコキシドを含む。

【０１３９】 （ｂ）（２）Ｒ_xが−Ｃ（Ｏ）Ｒ₃である式（Ａ）の化合物を調製するために、
式（Ｂ）の誘導体がＰＧ基除去条件に供され、そして必要ならば、ｐＨが約６〜
約９に調整されて、アシルの転移をもたらし、そしてＲ_xが−Ｃ（Ｏ）Ｒ₃である
式（Ａ）の化合物を得る。適切なＰＧ基除去条件は、そのＰＧ基に依存し、そし
て本明細書中以下に要約されるものを含む。

【０１４０】 代替的局面に従って、この方法は、以下の工程（ｃ）をさらに包含し得る： （ｃ）次いで、式（Ａ）の誘導体が酸化されて、以下の式（Ｃ）のα−ケトア
ミド誘導体を得る：

【０１４１】

【化４８】 ここで、Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ_xは、式（Ａ）と一緒になって規定されるようなも
のである。α−ヒドロキシアミドをα−ケトアミド官能基に酸化するための種々
の適切かつ穏やかな方法が、開発されている。酸化は、以下の系を用いて行われ
得る：ＥＤＣ、ＤＣＡＡ、ＤＭＳＯ、トルエン、０℃〜室温；ジクロロメタン中
にあるＰｙｒ・ＳＯ₃、ＤＭＳＯ、トリアルキルアミン（Ｅｔ₃Ｎ、ＤＩＰＥＡ）
、約−７８℃〜室温；約０℃〜室温でのＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン
（ｐｅｒｉｏｄｉｎａｎｅ）法；あるいは約０℃〜室温のＤＭＦまたはジクロロ
メタン中にあるＰＤＣまたはＰＣＣ。

【０１４２】 好ましい酸化条件は、ＤＭＳＯおよびトルエン中にあるＥＤＣおよびＤＣＡの
使用を含む。酸化条件のさらなる説明は、本明細書中以下に示される。

【０１４３】 従って、Ｒ_xがＰＧでありそしてＹＣＯ₂ＨがＴＦＡである、本発明の１つの実
施形態に従って、この実施形態は、「ＴＦＡスキーム」または「ＴＦＡ法」と呼
ばれ得る。代替的実施形態に従って、Ｒ_xは、ＰＧまたは−Ｃ（Ｏ）Ｒ₃のいずれ
かであり得、そしてＹＣＯ₂ＨはＲ₃ＣＯ₂Ｈであり；この実施形態は、「複合ス
キーム」または「複合法」と呼ばれる。

【０１４４】 （Ｉ．ＴＦＡスキームおよびＴＦＡ方法） １つの実施形態に従うと、本発明の方法は、図６の６−４（スキーム４）のよ
うに示される、α−ヒドロキシ−β−アミノ酸誘導体の新規かつ迅速なアセンブ
リのために有用な合成プロトコルを生じた、Ｐａｓｓｅｒｉｎｉ反応の新規なバ
リエーションを提供する。図６（スキーム４）に示される、１つの新規なバリエ
ーションに従うと、温和な有機塩基（例えば、ピリジンおよびそのアルキル誘導
体）の存在下、好ましくは不活性な有機溶媒（例えば、ジクロロメタン）中での
約−１０℃〜約室温の温度での、イソニトリルＲ₁ＮＣおよびトリフルオロ酢酸
とのブロックアミノアルデヒド６−１の反応は、中間体を介して、不安定なトリ
フルオロ酢酸誘導体（６−３）を生じ、これは、温和な加水分解条件（例えば、
温和な塩基性水性抽出ワークアップ（ｗｏｒｋｕｐ））および／またはシリカゲ
ルフラッシュクロマトグラフィー精製の際に、トリフルオロアセチル基の迅速な
消失を導き、そしてα−ヒドロキシ−β−保護アミノアミド誘導体（６−４）を
直接的に提供する。

【０１４５】 無機酸（例えば、硫酸）またはトリフルオロ酢酸のいずれかを用いるＰａｓｓ
ｅｒｉｎｉ反応が報告されているが、これらの結果は、基質依存性であった。報
告において使用された硫酸条件は、非常に激しかった（Ｈａｇｅｄｏｒｎおよび
Ｅｈｏｌｚｅｒ、Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．Ｊａｈｒｇ．９８：９３６（１９６５）を
参照のこと）。報告された手順において使用されたトリフルオロ酢酸の条件は、
通常、有意な量の所望されない副生成物および有用なα−ヒドロキシアミド生成
物の低〜中程度の収率のみによって達成される出来の悪い生成物の分布を導く（
Ｌｕｍｍａ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４６：３６６８（１９８１）を参照のこと
）。

【０１４６】 出願人らの発明の方法は、中間体６−４を提供し、この中間体は、α−ケトア
ミドプロテアーゼインヒビター６−６（中間体（６−５）を介する）およびα−
ヒドロキシ−β−アミノ酸誘導体６−７の両方の調製物について有用な前駆体で
ある。代表的には無機酸（例えば、塩酸）による、約５０℃から還流までの温度
での、中間体６−４（Ｒ₁が、ｔ−ブチルである場合）の酸性加水分解、および
必要に応じてβ−アミノ基（ここでＰＧは、Ｂｏｃである）を再び保護すること
により、α−ヒドロキシ−β−アミノカルボン酸誘導体６−７を得る。あるいは
、６−４のβ−アミノ基の脱保護、続いてのアセチル化反応により、適切に進行
した中間体６−５を得る。多くの種々の官能基（感受性部分および感度のよい部
分を含む）が、６−５のＰ₁−Ｐ₃残基の状況において含まれ得る。６−５の酸化
は、所望のα−ケトアミド誘導体６−６を与える。

【０１４７】 α−ケトアミド誘導体６−６の得られたケトアミド部分は、適切なセミカルバ
ゾン保護基でマスクされ得る。これは、この分子に対する第２の機能的ハンドル
を提供する、付加された利点を提供し、その後の化学（例えば、ライブラリーの
合成および所望の化学実体の固相合成）が実行され得る、特殊化された樹脂マト
リクス上に適切なリンカーを介する都合のよい係留を可能にする。終了時に、こ
のセミカルバゾン基を除去して、最終生成物を生成する。図１５を参照のこと。

【０１４８】 従って、この実施形態に従うと、本発明のＴＦＡスキームは、以下に記載され
るＴＦＡ方法Ｉ〜Ｖを含む方法を提供する。

【０１４９】 １つの局面において、本発明は、以下の式（ＴＦＡ−Ｉ）：

【０１５０】

【化４９】 を有し、ここでＰＧが保護基であり、Ｒ₁およびＲ₂が本明細書中上記の式（Ａ）
と関連して規定され、そしてＲ₁がイソニトリルＲ₁ＮＣから誘導される、α−ヒ
ドロキシβ保護アミノアミド誘導体を作製する方法（ＴＦＡ方法Ｉ）である。こ
の方法は、以下の工程： （ａ）不活性な有機溶媒中で、Ｎ末端がブロックアミノアルデヒドＰＧＮＨＣ
Ｈ［Ｒ₂］ ＣＨＯ、イソニトリルＲ₁ＮＣ、トリフルオロ酢酸、および温和な有
機塩基を、約１２時間〜約７２時間の時間、約−１０℃〜約室温の温度で組み合
わせて、以下の式：

【０１５１】

【化５０】 のトリフルオロ酢酸誘導体を得る工程； （ｂ）工程（ａ）からのトリフルオロ酢酸誘導体を、抽出水性手順を介する加
水分解ワークアップの加水分解条件で処理する工程であって、それによってトリ
フルオロアセチル基が加水分解して、α−ヒドロキシβ−保護アミノアミド誘導
体を生成する、工程；ならびに （ｃ）必要に応じて、そのように作製された工程（ｂ）のα−ヒドロキシβ保
護アミノアミド誘導体を単離する工程、 を包含する。

【０１５２】 本発明はまた、ＴＦＡ方法Ｉにより作製された、特定のα−ヒドロキシβ−保
護アミノアミド誘導体、ならびにα−ヒドロキシβ−保護アミノアミド誘導体を
含むかまたは取り込む、組成物を提供する。

【０１５３】 ＴＦＡ方法Ｉはさらに、実施例３および５〜８、表１において、ならびに本明
細書の他の部分において記載されかつ例示される。

【０１５４】 第２の局面において、本発明は、以下の式（ＴＦＡ−ＩＩ）：

【０１５５】

【化５１】 を有し、ここでＰＧおよびＲ₂が式（Ａ）と関連して規定される、α−ヒドロキ
シ−β−アミノカルボン酸誘導体を作製する方法（ＴＦＡ方法ＩＩ）に関する。
この方法は、以下の工程： （ａ）ＴＦＡ方法Ｉにより作製されたα−ヒドロキシβ−保護アミノアミド誘
導体（ＴＦＡ−Ｉ）を加水分解に供する工程；および （ｂ）必要に応じて、加水分解のα−ヒドロキシ−β−アミノカルボン酸誘導
体生成物（ＴＦＡ−ＩＩ）を回収する工程、を包含する。ＰＧがＢｏｃである場
合、ＴＦＡ方法ＩＩはさらに、工程（ｂ）の後にβ−アミノ官能基を再び保護す
るさらなる工程を包含する。

【０１５６】 本発明はまた、ＴＦＡ方法ＩＩにより作製された、特定のα−ヒドロキシル−
β−アミノカルボン酸誘導体、ならびにα−ヒドロキシル−β−アミノカルボン
酸誘導体を含むかまたは取り込む、組成物を意図する。

【０１５７】 ＴＦＡ方法ＩＩはさらに、実施例６において、および本明細書中の他の部分に
おいて記載かつ例示される。

【０１５８】 さらなる局面において、本発明は、以下の式（ＴＦＡ−ＩＩＩ）：

【０１５９】

【化５２】 を有し、ここでＰＧ、Ｒ₁、およびＲ₂が、式（Ａ）と関連して規定され、そして
Ｒ₁がイソニトリルＲ₁ＮＣから誘導される、α−ケトアミド誘導体を作製する方
法（ＴＦＡ方法ＩＩＩ）を提供する。この方法は、以下の工程： （ａ）ＴＦＡ方法Ｉにより作製されたα−ヒドロキシβ−保護アミノアミド誘
導体（ＴＦＡ−Ｉ）のα−ヒドロキシ基を酸化して、α−ケトアミド誘導体を得
る工程；および （ｂ）必要に応じて、そのα−ケトアミド誘導体を単離する工程、 を包含する。

【０１６０】 本発明はまた、ＴＦＡ方法ＩＩＩにより作製された特定のα−ケトアミド誘導
体、ならびにα−ケトアミド誘導体を含むかまたは取り込む組成物を提供する。

【０１６１】 ＴＦＡ方法ＩＩＩはさらに、実施例５（パートａ）、実施例７、および実施例
８において、ならびに本明細書の他の部分において記載かつ例示される。

【０１６２】 本発明のさらなる局面は、以下の式（ＴＦＡ−ＩＶ）：

【０１６３】

【化５３】 を有し、ここでＰＧ、Ｒ₁およびＲ₂が、式（Ａ）と関連して規定され、Ｒ₁が、
式Ｒ₁ＮＣのイソニトリルから誘導され、そしてＳＣが、式−ＮＨＣＯＮＨＱの
セミカルバゾンであり、ここでＱが、水素、１〜約１２の炭素原子のアルキル；
２〜約１２の炭素原子のアルケニル；３〜約１２炭素原子のアルキニル、５〜約
１８炭素原子のアリール；炭素原子およびヘテロ原子（ここでヘテロ原子は、酸
素、窒素および硫黄から選択される）から選択される環原子を有する、５〜約１
８環原子のヘテロアリール；アラルキル；ジアリールアルキルおよびトリアリー
ルアルキル、からなる群より選択される、セミカルバゾン保護ケトアミド誘導体
を作製する方法（ＴＦＡ方法ＩＶ）に関する。この方法は、以下の工程： （ａ）ＴＦＡ方法ＩＩＩより作製されるα−ケトアミド誘導体と、式ＮＨ₂Ｎ
ＨＣＯＮＨＱのセミカルバジドとを、セミカルバゾン保護ケトアミド誘導体の形
成を可能にする条件下で、組み合わせる工程；および （ｂ）必要に応じて、そのように形成されたセミカルバゾン保護α−ケトアミ
ド誘導体を単離する工程、を包含する。

【０１６４】 さらなる局面に従うと、ＴＦＡ方法ＩＶは、以下のさらなる工程：（ａ）保護
α−ケトアミド誘導体から基＝Ｎ−ＳＣを除去して、式（ＴＦＡ−ＩＩＩ）の脱
保護α−ケトアミド誘導体を得る工程；および （ｃ）必要に応じて、この脱保護α−ケトアミド誘導体を単離する工程、を包
含する。

【０１６５】 本発明はまた、ＴＦＡ方法ＩＶまたはＩＶ’により作製される、特定のセミカ
ルバゾン保護またはセミカルバゾン脱保護されたα−ケトアミド誘導体、ならび
にセミカルバゾン保護またはセミカルバゾン脱保護されたα−ケトアミド誘導体
を含むかまたは取り込む、組成物を提供する。

【０１６６】 ＴＦＡ方法ＩＶおよびＩＶ’はさらに、実施例５（パートｂおよびｃ）、およ
び実施例８において、ならびに本明細書の他の部分において、記載かつ例示され
る。

【０１６７】 本発明のさらなる局面は、以下の式（ＴＦＡ−Ｖ）：

【０１６８】

【化５４】 を有し、ここでＲ₁、Ｒ₂およびＲ₄が、式（Ａ）に関連して規定される、ペプチ
ジルケトアミド酵素インヒビターを作製する方法（ＴＦＡ方法Ｖ）に関する。好
ましい局面に従うと、Ｒ₁、Ｒ₂、およびＲ₄は、式（ＴＦＡ−Ｖ）の得られる化
合物が、Ｐ₁−Ｐ₁’の切断性（ｓｃｉｓｓｉｌｅ）結合に対するペプチド残基の
Ｐ₃−Ｐ₂−Ｐ₁−Ｐ₁’位を含むように選択される（ここでＲ₂は、Ｐ₁’でアミノ
酸側鎖であり、Ｒ₁は、Ｐ₁’に対応するペプチジル置換基であり、そしてＲ₄は
、Ｐ₃−Ｐ₂に対応するペプチジル置換基である）。ＴＦＡ方法Ｖは、以下の工程
： （ａ）ＴＦＡ方法ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶまたはＩＶ’のいずれかにより作製され
る誘導体から保護基ＰＧを除去して、脱保護誘導体を形成させる工程； （ｂ）脱保護誘導体と式Ｒ₄−ＬＧ（ここでＬＧが脱離基である）の中間体と
を、この誘導体の脱保護アミノとＲ₄基との間の結合の形成を可能にする条件下
で組み合わせて、伸長したペプチジル組成物を形成させる工程、 （ｃ）ＴＦＡ方法ＩまたはＩＶにより作製される誘導体が工程（ａ）において
使用される場合、伸長したペプチジル組成物を酸化に供して、式（ＴＦＡ−Ｖ）
のペプチジルケトアミド酵素インヒビターを形成させる工程（式（ＴＦＡ−ＩＩ
Ｉ）または式（ＴＦＡ−ＩＶ）のいずれかの誘導体が、工程（ａ）において使用
される場合、酸化工程が必要とされない；しかし、式（ＴＦＡ−ＩＶ）の誘導体
が使用される場合、＝Ｎ−ＳＣの除去をもたらす工程が必要とされる）；ならび
に （ｄ）必要に応じて、そのように形成されるペプチジルケトアミド酵素インヒ
ビターを単離する工程、を包含する。

【０１６９】 中間体Ｒ₄−ＬＧについて適切な脱離基ＬＧとしては、ハロゲン、−ＯＨ、低
級アルコキシ、−ＯＳＯ₂ＣＦ₃、−ＯＳＯ₂ＣＨ₃、−ＯＳＯ₂（ｐ−Ｍｅ−フェ
ニル）などが挙げられる。好ましいハロゲンとしては、Ｃｌ、ＦおよびＢｒが挙
げられる。

【０１７０】 本発明はまた、ＴＦＡ方法Ｖにより作製される特定の新規ペプチジルケトアミ
ド酵素インヒビター、ならびにそのような、ペプチジルケトアミド酵素インヒビ
ターを含むかまたは取り込む組成物を提供する。

【０１７１】 ＴＦＡ方法Ｖはさらに、実施例８において、および本明細書の他の部分におい
て記載かつ例示される。

【０１７２】 （ＩＩ．複合体スキームおよび複合体方法） 本発明の第２の実施形態（複合体スキームと呼ばれ、そして図７／スキーム５
に概略される）は、出願人が開発したＰａｓｓｅｒｉｎｉ反応のさらなる拡張を
含む。この実施形態は、α−ヒドロキシ−β−アミノ酸誘導体７−５またはα-
ケトアミド誘導体７−６を提供し、ここで、ＰＧ、Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃は、式（
Ａ）と関連して定義されたとおりである。

【０１７３】 この実施形態に従って、直列の３工程プロセスが実行され、これは、連続的な
付加反応、α−アミノ基脱保護、およびこの反応溶液のｐＨの約６〜９への調整
を含み、ここで、アシル転移が生じる。この直列プロセスの各工程は、高効率か
つ温和な条件下で生じる。従って、適切な溶媒（例えば、メタノール、エタノー
ル、ジクロロメタン、テトラヒドロフランまたはそれらの混合物）において、約
−２０℃〜約４０℃の温度範囲にわたる、保護化α−アミノアルデヒド７−１の
イソニトリルＲ₁ＮＣおよびカルボン酸Ｒ₃ＣＯ₂Ｈとの付加反応は、中間体７−
２を生じ、これは、迅速にアシル転移およびプロトン移動を受け、β−保護化ア
ミノα−アシルオキシカルボキサミド誘導体７−３を生じる。従来の脱保護手順
を使用するβ−アミノ−保護基の除去、および必要な場合、有機合成の分野の当
業者に公知の条件を使用する、適切な不活性な水性溶媒および／または有機溶媒
中での溶液のｐＨの５〜１２の値（代表的には、６〜９のｐＨ値）への調整によ
って、中間体７−４を生じる。中間体７−４は、約−２０℃〜約８０℃の温度（
好ましくは、約０℃〜約２５℃の温度）でのこれらの温和な条件下で、容易なア
シル転移を受け、そして官能化されたα−ヒドロキシアミド生成物７−５を生じ
る。記載されるような、任意の直交方向の脱保護、それに続く７−５の酸化は、
ケトアミド標的化合物７−６を生成する。

【０１７４】 １つの局面において、本発明は、α−ヒドロキシ−β−アミノアミド誘導体を
作製する方法（複合体方法Ｉ）に関し、この誘導体は、以下の式（ＣＩ）：

【０１７５】

【化５５】 を有し、ここで、ＰＧ、Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃は、式（Ａ）と関連して定義された
とおりであり、そしてＲ₁は、イソニトリルＲ₁ＮＣから誘導され、そしてＲ₃は
、カルボン酸Ｒ₃ＣＯ₂Ｈから誘導される。この方法は、以下の工程を包含する： （ａ）式ＰＧＮＨＣＨ（Ｒ₂）ＣＨＯのＮ末端ブロックアミノアルデヒド、イ
ソニトリルＲ₁ＮＣおよびカルボン酸Ｒ₃ＣＯ₂Ｈを、約−２０℃〜約４０℃の温
度の適切な不活性な有機溶媒中で、約１２時間〜約２４０時間合わせて、以下の
式のアミノα−アシルオキシカルボキサミド誘導体７−３（ＣＩＡ）を含む混合
物を形成させる工程：

【０１７６】

【化５６】 （ｂ）このアミノα−アシルオキシカルボキサミド誘導体からＰＧを除去し、
そして必要な場合、ｐＨの約６と約９との間に調整して、アシル転移および式Ｃ
Ｉのα−ヒドロキシ−β−アミノアミド誘導体７−５の形成をもたらす工程；お
よび （ｃ）必要に応じて、このように形成されたα−ヒドロキシ−β−アミノアミ
ド誘導体を単離する工程。

【０１７７】 本発明はまた、複合体方法Ｉによって作製される特定のα−ヒドロキシ−β−
アミノアミド誘導体、ならびにα−ヒドロキシ−β−アミノアミド誘導体を含む
かまたは取り込む組成物に関する。

【０１７８】 複合体方法Ｉはさらに、実施例４、実施例９（工程ａ、ｂ、ｃ）、実施例１０
（工程ｆ、ｇ、ｈ）、ならびに表２および３、および本明細書中の他の部分に、
記載かつ例示される。

【０１７９】 別の局面において、本発明は、α−ケトアミド誘導体を作製する方法（複合体
方法ＩＩ）に関し、この誘導体は、以下の式（ＣＩＩ）：

【０１８０】

【化５７】 を有し、ここで、Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃は、式（Ａ）と関連して定義されたとおり
であり、そしてＲ₁は、イソニトリルＲ₁ＮＣから誘導され、そしてＲ₃は、カル
ボン酸Ｒ₃ＣＯ₂Ｈから誘導される。この方法は、以下の工程を包含する： （ａ）複合体方法Ｉによって作製される特定のα−ヒドロキシβ−アミノアミ
ド誘導体（ＣＩ）、７−５を酸化して、式ＣＩＩのα−ケトアミド誘導体７−６
を生じさせる工程、および （ｂ）必要に応じて、α−ケトアミド誘導体酸化生成物を単離する工程。

【０１８１】 本発明はまた、複合体方法ＩＩによって作製される特定のα−ケトアミド誘導
体、ならびにこのようなα−ケトアミド誘導体を含むかまたは取り込む組成物に
関する。

【０１８２】 複合体方法ＩＩはさらに、実施例９（工程ｄ）および本明細書中の他の部分に
、記載かつ例示される。

【０１８３】 必要に応じて、複合体方法ＩＩは、さらに以下の式（ＣＩＩＩ）を有するセミ
カルバゾン保護化ケトアミド誘導体を作製する工程（複合体方法ＩＩＩ）を包含
し得る：

【０１８４】

【化５８】 ここで、Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃は、式（Ａ）と関連して定義されたとおりであり、
Ｒ₁は、イソニトリルＲ₁ＮＣから誘導され、そしてＲ₃は、カルボン酸Ｒ₃ＣＯ₂
Ｈから誘導され、そしてＳＣは、式−ＮＨＣＯＮＨＱを有するセミカルバゾンで
あり、ここで、Ｑは、水素、１〜約１２炭素原子のアルキル、２〜約１２炭素原
子のアルケニル、３〜約１２炭素原子のアルキニル、５〜約１８炭素原子のアリ
ール、炭素原子およびヘテロ原子から選択される環原子を有する５〜約１８環原
子のヘテロアリール（ここで、このヘテロ原子は、酸素、窒素および硫黄である
）、アラルキル、ジアリールアルキルおよびトリアリールアルキルからなる群よ
り選択され、この方法は、以下のさらなる工程を包含する： （ａ）複合体方法ＩＩによって作製された特定のα−ケトアミド誘導体を、式
ＮＨ₂ＮＨＣＯＮＨＱを有するセミカルバジドと、式（ＣＩＩＩ）のセミカルバ
ゾン保護化ケトアミド誘導体の形成を可能にする条件下で組み合わせる工程；お
よび （ｂ）必要に応じて、このように形成されたセミカルバゾン保護化ケトアミド
誘導体を単離する工程。

【０１８５】 さらに、複合体方法ＩＩＩは、以下のさらなる工程（複合体方法ＩＩＩ’）を
包含し得る：（ａ）このセミカルバゾン保護化ケトアミド誘導体から基＝Ｎ−Ｓ
Ｃを除去して、脱保護したケトアミド誘導体を形成する工程；および （ｂ）必要に応じて、このように形成されたケトアミド誘導体を単離する工程
。

【０１８６】 本発明はまた、複合体方法ＩＩＩまたはＩＩＩ’によって作製される特定のセ
ミカルバゾン保護化α−ケトアミド誘導体またはセミカルバゾン脱保護化α−ケ
トアミド誘導体、ならびにセミカルバゾン保護化α−ケトアミド誘導体またはセ
ミカルバゾン脱保護化α−ケトアミド誘導体を含むかまたは取り込む組成物に関
する。

【０１８７】 複合体方法ＩＩＩおよびＩＩＩ’はさらに、ＴＦＡ方法ＩＶおよびＩＶ’につ
いての実施例５、７および８に、記載かつ例示される（ただし、出発物質として
ＴＦＡ方法ＩＩＩの生成物を使用する代わりに、複合体方法ＩＩＩの生成物を、
出発物質として使用する）。複合体方法ＩＩＩおよびＩＩＩ’はまた、本明細書
中の他の部分に記載かつ例示される。

【０１８８】 本発明の別の局面は、以下の式（ＣＩＶ）を有するペプチジルケトアシド酵素
インヒビターを作製する方法（複合体方法ＩＶ）に関する：

【０１８９】

【化５９】 ここで、Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₄は、式（Ａ）と関連して定義されたとおりである。
この方法の好ましい局面に従って、Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₄は、Ｐ₁−Ｐ₁’の切断性
結合に関連するペプチド残基のＰ₃−Ｐ₂−Ｐ₁−Ｐ₁’を定義するように選択され
る。ここで、Ｒ₂は、Ｐ₁でのアミノ酸側鎖であり、Ｒ₁は、Ｐ₁’に対応するペプ
チジル置換基、そしてＲ₄は、Ｐ₃−Ｐ₂に対応するペプチジル置換基である、複
合体方法ＩＶは、以下の工程を包含する： （ａ）式ＰＧＮＨＣＨ（Ｒ₂）ＣＨＯのＮ末端ブロックアミノアルデヒド、イ
ソニトリルＲ₁ＮＣおよびカルボン酸Ｒ₃ＣＯ₂Ｈ（ここで、カルボン酸基のＲ₃Ｃ
（Ｏ）−基は、ペプチジル生成物ケトアミド酵素インヒビターのＲ₄基を提供す
る）を、約−２０℃〜約４０℃の温度の適切な不活性な有機溶媒中で、約１２時
間〜約２４０時間合わせて、以下の式のβ−アミノα−アシルオキシカルボキサ
ミド誘導体を含む混合物を形成させる工程：

【０１９０】

【化６０】 （ｂ）このβ−アミノα−アシルオキシカルボキサミド誘導体から保護基ＰＧ
を除去し、そして必要な場合、ｐＨを約６と約９との間の値に調整して、アシル
転移および以下の式のα−ヒドロキシ−β−アミノアミド誘導体の形成をもたら
す工程：

【０１９１】

【化６１】 （ｃ）α−ヒドロキシ−β−アミノアミド誘導体を酸化して、式（ＣＩＶ） のペプチジルケトアミド酵素インヒビターを形成する工程；および （ｄ）必要に応じて、このように形成された生成物ペプチジルケトアミド酵素
インヒビターを単離する工程。

【０１９２】 本発明はまた、複合体方法ＩＶによって作製される特定のペプチジルケトアミ
ド酵素インヒビター、ならびにペプチジルケトアミド酵素インヒビターを含むか
または取り込む組成物に関する。

【０１９３】 複合体方法ＩＶはさらに、実施例９（工程ａ〜ｅ）および本明細書中の他の部
分に、記載かつ例示される。

【０１９４】 別の局面において、本発明は、α−ヒドロキシβ保護化アミノアミド誘導体を
作製する方法（複合体方法Ｖ）に関し、この誘導体は、以下の式（ＣＶ）：

【０１９５】

【化６２】 を有し、ここで、ＰＧは、保護基であり、Ｒ₁およびＲ₂は、式（Ａ）と関連して
定義されたとおりであり、そしてＲ₁は、イソニトリルＲ₁ＮＣから誘導される。
この方法は、以下の工程を包含する： （ａ）式ＰＧＮＨＣＨ（Ｒ₂）ＣＨＯのＮ末端ブロックアミノアルデヒド、イ
ソニトリルＲ₁ＮＣおよびカルボン酸Ｒ₃ＣＯ₂Ｈ（ここで、Ｒ₃は、式（Ａ）と関
連して定義されたとおりである）を、約−２０℃〜約４０℃の温度の適切な不活
性な有機溶媒中で、約１２時間〜約２４０時間合わせて、アミノα−アシルオキ
シカルボキサミド誘導体を含む混合物を形成させる工程； （ｂ）このアミノα−アシルオキシカルボキサミド誘導体を、アルカリ金属ア
ルコキシドでの選択的加水分解に供し、式（ＣＶ）のα−ヒドロキシβ−保護化
アミノアミド誘導体を形成する工程；および （ｃ）必要に応じて、このように形成されたα−ヒドロキシβ−保護化アミノ
アミド誘導体を単離する工程。

【０１９６】 本発明はまた、複合体方法Ｖによって作製される特定のα−ヒドロキシβ−保
護化アミノアミド誘導体、ならびにこのようなα−ヒドロキシβ−保護化アミノ
アミド誘導体を含むかまたは取り込む組成物を提供する。

【０１９７】 複合体方法Ｖによって作製される特定のα−ヒドロキシβ−保護化アミノアミ
ド誘導体は、ＴＦＡ方法Ｉによって作製された式と同じ式を有し、そして上記の
ＴＦＡ方法ＩＩ、ＩＩＩおよびＶにおける使用を含む、全ての局面においてＴＦ
Ａ方法Ｉ化合物を置き換え得る。

【０１９８】 複合体方法Ｖは、実施例１１および本明細書の他の部分において記載かつ例示
される。

【０１９９】 （ＩＩＩ．Ｔｆａおよび複合反応の一般的説明、考慮、および好ましい局面） （Ａ．ＴＦＡおよび複合反応の両方に関する説明） （１．保護基） 本発明の方法を実施する際に、以下の考慮は、α−アミノ保護基、側鎖保護基
、およびカルボキシ保護基の選択を適用する。式（６−１）および（７−１）（
図６および７を参照のこと）のＮ末端ブロックアミノアルデヒドの合成の間に使
用される適切なα−アミノ保護基（ＰＧ）を選択する際、α−アミノ保護基は、
（ｉ）カップリング反応において採用される条件下でα−アミノ機能を不活性に
し、（ｉｉ）側鎖またはカルボキシ末端保護基を除去しない条件下でのカップリ
ング反応後に容易に除去可能であり、そして（ｉｉｉ）カップリングの前の活性
化の際のラセミ化の可能性を排除するべきである。

【０２００】 適切なα−アミノ保護基、ＰＧ、は、当業者にとって公知の酸不安定なα−ア
ミノ保護基からなる群から選択され得る（このような基の切断可能な条件は以下
で括弧またはテキストで示される）。適切な保護基、ＰＧ、として、以下が挙げ
られる： （ａ）トリフェニルメチル（ｔｒｉｔｙｌ）；この基は非常に穏やかな酸条件
［１％ＴＦＡ］下で切断される； （ｂ）ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ｔ−アミルオキシカル
ボニル、アダマンチルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニ
ル；これらの保護基は、それらの除去のための適度に強い酸を必要とし、それら
の基を除去し得るこのような酸として、トリフルオロ酢酸、塩酸、または酢酸中
の三フッ化ホウ素が挙げられる；ならびに （ｃ）ベンジルオキシカルボニル（ＣＢｚ）、２−クロロベンジルオキシカル
ボニル（２−ＣｌＺ）、シクロアルキルオキシカルボニル、およびイソプロピル
オキシカルボニル；これらの保護基は、それらの除去のためのより強い酸を必要
とし、このような酸として、トリフルオロ酢酸中のフッ化水素、臭化水素または
三フッ化ホウ素が挙げられる。ＣＢｚ基および２ＣｌＺ基はまた、メタノール中
の炭素担持パラジウム下での水素化によって切断され得る。

【０２０１】 適切なα−アミノ保護基、ＰＧ、はまた、塩基不安定なα−アミノ保護基から
なる群から選択され得る。これらの基として、フルオレニルメチルオキシカルボ
ニルおよびアリルオキシカルボニルが挙げられる。例えば、フルオレニルメチル
オキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）は、ＴＨＦ中の２０％ピペリジン／ＤＭＦまたは
過剰のジエチルアミンを使用して切断され得る。別の適切なα−アミノ保護基、
アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）の切断は、モルホリン、ジメドン、トリ
ブチルスズヒドリドおよびＮ−メチルアニリンのような求核剤へのアリル基のＰ
ｄ（０）触媒移動によって補助され得る。

【０２０２】 好ましいα−アミノ保護基（ＰＧ）として、Ｂｏｃ、Ｆｍｏｃ、Ａｌｌｏｃ、
およびＣｂｚが挙げられる。

【０２０３】 アミノ酸側鎖保護基は、（ｉ）カップリング反応に採用される条件下で保護さ
れた側鎖官能基を不活性にし、（ｉｉ）α−アミノ末端保護基またはカルボキシ
末端保護基を除去する際に採用される条件下で安定であり、そして（ｉｉｉ）ペ
プチド鎖の構造を変更しない反応条件下で所望のペプチドの完了の際に容易に除
去されるべきである。

【０２０４】 適切なアミノ酸側鎖保護基（これらの保護基の切断のための方法が括弧［］内
に示される）は、当業者にとって公知のこのような群から選択され得、以下が挙
げられる： （ａ）リジンアミノ基の保護のためであり、α−アミノ基の保護のための上記
の基のいずれか； （ｂ）アルギニングアニジノ基の保護のためであり、好ましい保護基として、
ニトロ［Ｈ₂／Ｐｄ／Ｃ、ＨＦ］、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢｚ）［ＨＦ
、ＴＦＭＳＡ、ＴＭＳＯＴｆ、Ｈ₂／Ｐｄ／Ｃ］、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカル
ボニル（Ｂｏｃ）［ＴＦＡ］、２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６
−スルホニル（Ｐｍｃ）［ＴＦＡ］、２，３，６−トリメチル−４−メトキシフ
ェニル−スルホニル（Ｍｔｒ）［ＴＦＡ］、ｐ−トルエンスルホニル（Ｔｏｓ）
［ＨＦ、ＴＦＭＳＡ］、メシチレン−２−スルホニル（Ｍｔｓ）［ＨＦ、ＴＦＭ
ＳＡ］、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）［Ｐｄ（０）、モルホリンまた
はジメドン］が挙げられる； （ｃ）セリンおよびトレオニンのヒドロキシル基の保護のためであり、適切な
保護基として、トリチル基［１％ＴＦＡ］、ｔｅｒｔ−ブチル基［ＴＦＡ］、ベ
ンジル基、および置換されたベンジル基（例えば、４−メトキシベンジル、４−
クロロベンジル、２−クロロベンジル、および２，６−ジクロロベンジルであり
、これらは同様の方法［ＨＦ、ＴＦＭＳＡ、Ｈ₂／Ｐｄ／Ｃ］によって切断され
る）が挙げられる； （ｄ）チロシンフェノール基の保護のためであり、適切な保護基として、ｔｅ
ｒｔ−ブチル［ＴＦＡ］、トリチル［１％ＴＦＡ］、およびベンジル、２−ブロ
モベンジルおよび２，６−ジクロロベンジルが挙げられ、これらは全て同じ試薬
［ＨＦ、ＴＥＭＳＡ、Ｈ₂／Ｐｄ／Ｃ］によって切断される； （ｅ）アスパラギン酸およびグルタミン酸の側鎖カルボキシ基の保護のためで
あり、適切な保護基として、メチル基［ＯＨ^-、Ｈ⁺］、エチル基［ＯＨ^-、Ｈ⁺］
、ｔ−ブチル基［ＴＦＡ］、アリル基［Ｐｄ（０）、モルホリン］、シクロヘキ
シル基［ＨＦ、ＴＭＳＯＴｆ］、またはベンジル基［ＨＦ、ＴＦＭＳＡ、ＴＭＳ
ＯＴｆ、Ｈ₂／Ｐｄ／Ｃ］が挙げられる； （ｆ）アスパラギンおよびグルタミンの側鎖の保護のためであり、適切な保護
基として、トリチル［ＴＦＡ］およびキサンチル［ＴＦＡ］が挙げられる； （ｇ）ヒスチジンイミダゾール基の保護のためであり、適切な保護基として、
２，４−ジニトロフェニル（Ｄｎｐ）［チオフェノール］、トリチル［ＴＦＡ］
、ベンジルオキシメチル（Ｂｏｍ）［ＨＦ、ＴＦＭＳＡ、ＴＭＳＯＴｆ、Ｈ₂／
Ｐｄ／Ｃ］、ｐ−トルエンスルホニル（Ｔｏｓ）［ＨＦ，ＴＦＭＳＡ］、および
ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）［ＨＦ、Ｈ₂／Ｐｄ／Ｃ］が挙げられる； （ｈ）システインスルフヒドリル基の保護のためであり、適切な保護基として
、トリチル［ＴＦＡ］、４−メチルベンジル（ｐＭｅＢｚｌ）［ＨＦ、ＴＦＭＳ
Ａ］、４−メトキシベンジル（ｐＭｅＯＢｚｌ）［ＨＦ，ＴＦＭＳＡ］、アセタ
ミドメチル（Ａｃｍ）［Ｉ₂、Ｈｇ²⁺］、ｔｅｒｔ−Ｂｕｔｙｌ（ｔＢｕ）［Ｈ
ｇ²⁺］が挙げられる；ならびに （ｉ）トリプトファンインドール基の保護のためであり、適切な保護基として
、ホルミル［ＤＭＦ中１０％ピペリジン、次いでＨＦ］およびｔｅｒｔ−ブチル
オキシカルボニル（Ｂｏｃ）［ＴＦＡ］が挙げられる。

【０２０５】 カルボキシ末端保護基（Ｒ₁ＮＣのＲ₁内のＰＧ₂）は、（ｉ）カップリング反
応に採用される条件下において保護された官能基を不活性にし、（ｉｉ）α−ア
ミノ保護基または側鎖保護基を除去する際に採用される条件下において安定であ
り、そして（ｉｉｉ）ペプチド鎖の構造を変更しない反応条件下において所望さ
れるペプチドの完了時に容易に除去可能であるべきである。

【０２０６】 アミノ酸のカルボキシ末端の保護のための適切な保護基として、メチル［ＯＨ ^- 、Ｈ⁺］、エチル［ＯＨ^-、Ｈ⁺］、ｔｅｒｔ−ブチル［ＴＦＡ］、ベンジル［Ｏ
Ｈ^-、Ｈ₂／Ｐｄ／Ｃ］およびアリル［Ｐｄ（０）、モルホリン］基が挙げられる
。

【０２０７】 酸化を採用する本発明の方法における工程に関して、直交脱保護（ｏｒｔｈｏ
ｇｏｎａｌ ｄｅｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ）は任意である。

【０２０８】 （２．Ｒ₂基） 本発明の好ましい局面によれば、Ｎ末端脱ブロックアミノアルデヒドＰＧＮＨ
ＣＨ（Ｒ₂）ＣＨＯ開始物質のＲ₂基は、天然または非天然のアミノ酸の任意の適
切に保護された側鎖から選択される。開始アミノアルデヒドは、当該分野におい
て公知の方法によって得られ、および／または本明細書中の実施例１に記載され
る。

【０２０９】 （３．イソニトリル化合物（Ｒ₁ＮＣ）） 任意のイソニトリルは、本発明の方法における使用に適切であり、Ｓｅｅｂａ
ｃｈ、Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．１２１：５０７−５１７（１９８８）、およびＰｏｓ
ｐｉｓｅｋ、Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ Ｃｚｅｃｈｏｓｌｏｖａｋ Ｃｈｅｍ．Ｃ
ｏｍｍｕｎ．５２：５１４−５２１（１９８７）の方法によって生成されるイソ
ニトリルを含む。アリルイソシアノアセテートの合成は、イソニトリルが好まし
く、その合成は本明細書中の実施例２に提供される。市販のイソニトリルはまた
、本発明における使用のために適切であり、これらは、ｔｅｒｔ−ブチルイソシ
アニド、１，１，３，３−テトラメチルブチルイソシアニド、ベンジルイソシア
ニド、ｐ−トルエンスルホニルメチルイソシアニド、シクロヘキシルイソシアニ
ド、ヘキシルイソシアニド、２，６−ジメチルフェニルイソシアニド、ｉ−プロ
ピルイソシアニド、２−モルホリンエチルイソシアニド、および（トリメチルシ
リル）メチルイソシアニドからなる群から選択されるイソニトリルを含む。

【０２１０】 本発明の方法における使用のための好ましいイソニトリルとして、Ｒ₁ＮＣが
エチル、アリル、およびｔ−ブチルイソシアノアセテートであるイソニトリルが
挙げられる。特に好ましいイソニトリルは、メチルイソシアノアセテート、エチ
ルイソシアノアセテート、ｔｅｒｔ−ブチルイソシアニド、ｔｅｒｔ−ブチルイ
ソシアノアセテート、およびアリルイソシアノアセテートであり、ｔｅｒｔ−ブ
チルイソシアニドおよびアリルイソシアノアセテートが最も好ましい。

【０２１１】 （４．穏やかな有機塩基） 本発明の方法における使用に適切な穏やかな有機塩基は、非求核性のヒンダー
ド有機塩基の特徴を有する塩基である。適切な穏やかな有機塩基として、ピリジ
ン、コリジン、ルチジン、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピリジンが挙げられる
。好ましい穏やかな有機塩基として、コリジンおよび２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブ
チルピリジンが挙げられる。

【０２１２】 （５．好ましい有機溶媒） 本発明の方法における使用のために適切な好ましい有機溶媒として、ジクロロ
メタン、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、およ
びそれらの混合物が挙げられる。言及される不活性の有機溶媒は、ジクロロメタ
ンである。

【０２１３】 （６．酸化条件） 本発明の方法において使用される酸化条件は、当該分野において通常公知の条
件であり、Ｍｏｆｆａｔｔ、Ｖｏｎ−ＤｏｅｒｉｎｇおよびＤｅｓｓ−Ｍａｒｔ
ｉｎ反応、ならびに以下が挙げられる： （ｉ）ジクロロメタンまたはＤＭＦ中のピリジニウムクロロクロメート（Ｊ．
Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５０：２６０７（１９８５））； （ｉｉ）ジクロロメタンまたはＤＭＦ中のピリジニウムジクロメート（Ｊ．Ｏ
ｒｇ．Ｃｈｅｍ．４１：３８０（１９７６））； （ｉｉｉ）ジクロロメタン中のピリジニウムジクロメート、無水酢酸（Ｔｅｔ
．Ｌｅｔｔ．２６：１６９９（１９８５））； （ｉＶ）ジクロロメタン中のピリジン−硫黄トリオキシド、トリエチルアミン
、ジメチルスルホキシド（Ｖｏｎ Ｄｏｅｒｉｎｇ酸化；実施例１ｂを参照のこ
と）； （Ｖ）ジクロロメタン中のピリジン−硫黄トリオキシド、Ｎ，Ｎ−ジイソプロ
ピルエチルアミン、ジメチルスルホキシド（Ｖｏｎ Ｄｏｅｒｉｎｇ酸化；実施
例１ｂを参照のこと）； （ｖｉ）ジクロロメタン中の塩化オキサリル、ジメチルスルホキシド、トリエ
チルアミン（Ｓｗｅｒｎ酸化；実施例１ｂを参照のこと）； （ｖｉｉ）ジクロロメタンまたはトルエン中のジクロロ酢酸、ＥＤＣ、ジメチ
ルスルホキシド（Ｍｏｆｆａｔ酸化；実施例１ｂを参照のこと）； （ｖｉｉｉ）ジクロロメタン中のＤｅｓｓ Ｍａｒｔｉｎ Ｐｅｒｉｏｄｉｎ
ａｎｅ（実施例１ｂを参照のこと）； （ｉｘ）ジクロロメタン中のＩＢＸ試薬（Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．３５：８０１９
（１９９４））； （ｘ）ジクロロメタン／水二相系における４−メトキシＴＥＭＰＯまたはＴＥ
ＭＰＯ触媒、ＮａＯＣｌ（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１０６：３３７４（１
９８４））。

【０２１４】 （７．セミカルバゾン形成および除去） 図８／スキーム６は、一般的なケトアミド（８−５）からセミカルバゾン誘導
体（８−６）への転化、および最終の合成された標的ケトアミド誘導体（８−７
）を生成するための、交換プロセスを介する選択的切断によるセミカルバゾン保
護基の除去を記載する。ケトアミド（８−５）からセミカルバゾン誘導体（８−
６）への転化は、０．００１Ｍ〜０．２５Ｍの濃度範囲（典型的には約０．０１
Ｍ〜０．１Ｍの濃度が使用される）にわたって水性アルコール溶媒の組み合わせ
の存在下における適切なセミカルバジド（ジフェニルメチルセミカルバジド）誘
導体による縮合によって古典的な条件下で実行される。好ましくは、穏やかな塩
基性無機塩（例えば、酢酸ナトリウム）は、約６〜約９のｐＨに反応を維持する
ために添加される。この反応は、還流するためのおよそ周囲の温度で、好ましく
は約７０℃〜約１００℃の還流温度付近で慣用的に実施され、セミカルバゾン誘
導体（８−６）を得る。

【０２１５】 中間体（８−６）は、用途が広く、さらなる種々の化学に供され得る。任意の
側鎖脱保護および新たに曝らされた官能基の選択的合成操作が可能である。例え
ば、８−６のＲ₃Ｘ_1'−基は除去され得、そして対応するセミカルバゾン誘導体
８−６を得るためにその位置で結合された異なるＲ₃−基であり得、セミカルバ
ゾン基の切断は、α−ケトアミド８−７を与える。

【０２１６】 ＴＦＡ方法ＩＶおよび複合体方法ＩＩＩにおいて、式Ｈ₂ＮＮＨＣＯＮＨＱを
有するセミカルバジドが適切であり、ここでＱは水素、アルキル、アリールまた
はアラルキルである。好ましいセミカルバジドは、ジフェニルメチルセミカルバ
ジドおよび単純なセミカルバジドである。工程（ａ）における使用のための好ま
しいアルコールは、メタノール、エタノール、およびイソプロパノールである。
特に好ましい反応条件は、（ａ）において、ＴＦＡ方法ＩＩＩまたは複合体方法
ＩＩの生成物を、それぞれ、ｉ）ジフェニルメチルセミカルバジド、ＮａＯＡｃ
・３Ｈ₂Ｏ、ＥｔＯＨ、およびＨ₂Ｏ、またはｉｉ）メタノールおよびピリジンを
有するセミカルバジドのいずれかとを組み合わせることである。

【０２１７】 ＴＦＡ方法ＩＶ’および複合体方法ＩＩＩ’において、セミカルバゾン保護基
は、交換プロセスを介して選択的に切断され、最終の合成された標的ケトアミド
誘導体（８−７）（複合体方法ＩＩＩ’について）を生成する。交換／脱保護工
程のための適切な試薬として、以下からなる群から選択される条件が挙げられる
： （ｉ）１２Ｎ ＨＣｌ、アセトン、水、ＤＣＭ（２：１：１：１）； （ｉｉ）１２Ｎ ＨＣｌ、水、アセトン、ピルビン酸（４：３：２：２） （ｉｉｉ）６Ｎ ＨＣｌ、２，４−ペンタンジオン、ＤＣＭ、アセトン（３：
１：１：１）； （ｉｖ）１２Ｎ ＨＣｌ、水、２，４−ペンタンジオン、ＤＣＭ、アセトン（
４：３：２：２：２）； （ｖ）ＴＦＡ、水、ＤＣＭ、２，４−ペンタンジオン（９：１：２：２）； （ｖｉ）１２Ｎ ＨＣｌ、水、ピルビン酸メチル、アセトン（４：３：２：２
）；および （ｖｉｉ）ＴＦＡ、水、ＤＣＭ、ピルビン酸（９：１：２：２）。

【０２１８】 この交換は、約−１０℃〜約６０℃、好ましくは約２０℃〜約３０℃の温度範
囲にわたって、そして約３０分〜約２０時間、典型的には約６〜約８時間にわた
って、生じる。

【０２１９】 実施例５、７、および８は、ＴＦＡ反応を使用して生成されるケトアミドのセ
ミカルバゾン保護および脱保護を記載する。それらの実施例の教示、ならびに当
該分野において利用可能な教示は、複合反応を使用して生成されるケトアミドの
セミカルバゾン保護および脱保護を実施するために適用される（複合体方法ＩＩ
ＩおよびＩＩＩ’）。

【０２２０】 （８．一般的な反応条件） 反応進行を、従来の分析技術（例えば、ＲＰ−ＨＰＬＣまたはＴＬＣ分析（シ
リカゲル；ＵＶ、ＰＭＡ可視化；ＥｔＯＡｃ、ヘキサン；エーテル、ヘキサン、
ジクロロメタン、ヘキサン；ジクロロメタン、エチルアセテート混合物）；ジク
ロロメタン、メタノール混合物；ジクロロメタン、イソプロパノール混合物）に
より慣用的にモニタする。

【０２２１】 （９．Ｒ₁、Ｒ₂、およびＲ₃の好ましい選択） 本発明の方法を、好ましくは、セリンプロテアーゼのインヒビターおよびシス
テインプロテアーゼのインヒビターを合成するために、使用する。好ましいイン
ヒビターは、標的トロンビン、第Ｘａ因子、Ｃ型肝炎ウイルスのＮＳ３プロテア
ーゼ、カルパイン、およびアスパルチルプロテアーゼのインヒビターである。

【０２２２】 従って、特定の好ましい選択を、表Ｉに記載する。

【０２２３】

【表１】 本発明の方法により作製される化合物を含む組成物は、ペプチドまたはペプチ
ド模倣物であり得る。本発明の方法により作製される組成物のための好ましい使
用は、薬剤または治療剤（例えば、酵素インヒビター）、研究ツール（例えば、
コンビナトリアル化学ライブラリーのメンバー）または精製のために有用である
アフィニティーカラムのリガンドである。好ましい組成物は、セリンプロテアー
ゼまたはシステインプロテアーゼのペプチドインヒビターである。セリンプロテ
アーゼの好ましいインヒビターは、トロンビン、第Ｘａ因子、またはＣ型肝炎ウ
イスルのＮＳ３プロテアーゼを阻害するインヒビターである。システインプロテ
アーゼの好ましいインヒビターは、カルパインインヒビターである。アスパチル
プロテアーゼの好ましいインヒビターは、ＨＩＶ酵素インヒビターである。

【０２２４】 本発明の方法により作製される化合物を含む組成物か、または組み込んだ組成
物は、固体支持体を含む。メリーフィールド樹脂、ＰＡＭ樹脂およびＭＢＨＡ樹
脂のような固体支持体は、好ましい。この点において、ペプチドの合成に使用さ
れる固体支持体または本発明の方法により作製される化合物を組み込んだコンビ
ナトリアル化学ライブラリーを作製するために使用される固体支持体は、特に好
ましい。

【０２２５】 （Ｂ．ＴＦＡ反応により詳しく関する解説） ＴＦＡ法Ｉにおいて、αヒドロキシβ保護化アミノアミド誘導体は、好ましく
は、塩基性水溶液抽出および酸性水溶液抽出、クロマトグラフィー、ならびに再
結晶化からなる群から選択される方法により精製される。水溶液抽出は、特に好
ましい。水溶液抽出が、所望する精製レベルで産物を生じない場合には、次いで
、カラムクロマトグラフィーが好ましい。再結晶化は、産物の純度を向上するた
めに使用されるさらなる方法である。反応を、好ましくは、２４時間、室温で行
う。

【０２２６】 （Ｃ．複合体方法に関する解説） （１．複合体方法Ｉ） １つの実施形態において、複合体方法Ｉの工程（ａ）はまた、穏やかな有機塩
基を含む。

【０２２７】 代表的に、反応を約０℃で開始し、そして約０．５〜約２時間後、氷浴を除き
、そして反応物を周囲温度で攪拌する。アルデヒド成分が、本来低い反応性の成
分である場合、反応を、約１〜約８日間、周囲温度で蓋を外して攪拌し、溶媒を
緩やかに蒸発させる。反応は、抽出可能手順を介して、徐々に進行し、そして好
ましくは、粗残渣は、エチルアセテート、ヘキサン；ジクロロメタン、エチルア
セテート；ジクロロメタン、メタノール；ジクロロメタン、エタノールまたはジ
クロロメタン、イソプロパノール混合物の勾配系を用いて溶出するシリカゲルで
のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製される。

【０２２８】 この反応方法は、付加物を中程度から高い全体の収率にもっていく。個々の出
発物質の全ての原子は、付加物中に残っているので、このような反応を、効果的
な「原子経済的」プロセスの例として、考慮する。例えば、純産物を、無色から
黄色の泡として、表ＩＩＩに示した収率で得る。表ＩＩＩにおいて、１９付加物
は、広範な構造的多様性および機能性を包含する。

【０２２９】 反応物濃度は、反応速度だけでなく所望の付加物８−２（図８／スキーム６を
参照のこと）の収率および質を決定するのに、しばしば重要である。約０．０５
〜約０．５Ｍ、代表的に約０．２５Ｍの反応物濃度の範囲は、このプロセスのた
めに好ましい。

【０２３０】 次の工程は、αアミノ保護基の除去を伴う。ＰＧがＣｂｚである場合、除去を
、触媒（例えば、メタノール、エタノール、エチルアセテートまたはテトラヒド
ロフランを含む適切な不活性溶媒中の木炭上のパラジウム）の存在下で水素ガス
を用いて物質８−２の処理により達成する。この反応の条件下で、中間体α−ア
シルオキシ−β−アミノアミド８−３を、遊離塩基形態として生成し、従って、
インサイチュで所望のアシル転位を自発的に受け、所望の付加物８−４を提供し
得る。

【０２３１】 中間体８−３の単離を、これらの条件下で望む場合、適切な無機酸（例えば、
塩酸、硫酸など）を反応の開始前に溶液に添加し、対応する塩の形態において、
アミンを捕捉する。８−３の塩形態は、安定であり、そして塩基性試薬を続いて
添加し、遊離アミノ中間体を再形成する場合を除いて、アシル転位を受けない。

【０２３２】 αアミノ保護基がＢｏｃである場合、酸性試薬を脱ブロッキングのために使用
する。安定な強酸試薬（例えば、トリフルオロ酢酸）を用いて、必要に応じて、
不活性溶媒（例えば、ジクロロメタン）の存在下で、約−２０℃〜約３０℃での
付加物８−２の処理は、８−３の安定なトリフルオロ酢酸塩を提供する。あるい
は、適切な酸性試薬（例えば、塩化水素）を用いて、必要に応じて、不活性溶媒
（例えば、メタノール、エタノール、ジクロロメタン、ジオキサン、テトラヒド
ロフラン、またはエチルアセテート）の存在下で、約−２０℃〜約３０℃での付
加物８−２の処理は、８−３の安定な塩化水素塩を提供する。

【０２３３】 αアミノ保護基が、Ｆｍｏｃである場合、塩基性有機試薬を通常、脱ブロッキ
ングのために使用する。従って、ジメチルアミンまたはピペリジンのような適切
な第２アミン試薬を用いて、通常、不活性溶媒（ジクロロメタン、アセトニトリ
ル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、またはエチルアセテート）の存在下で、
約−２０℃〜約３０℃での付加物８−２の処理は、遊離アミン８−３を提供する
。これらの条件下またはさらなる反応時間（代表的に、約２〜１２０時間）後、
中間体遊離塩基α−アシルオキシ−β−アミノアミド８−３は、インサイチュで
アシル転位を受け、付加物８−４を提供し得る。

【０２３４】 次いで、中間体８−３の単離を、これらの条件下で所望する場合、既に述べた
ように、適切な無機酸（例えば、塩酸、硫酸など）を、反応溶液に添加し、対応
する塩の形態においてアミンを捕捉する。この場合、無機酸を、Ｆｍｏｃ保護基
の完全な除去後、添加しなければならない。

【０２３５】 αアミノ保護基が、Ａｌｌｏｃである場合、有機パラジウム触媒（例えば、テ
トラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム）を特徴付ける試薬系を、脱ブ
ロッキング手順のために使用する。パラジウム試薬は、最初に保護基と複合体化
し、そしてアリル基から分裂し、π−アリルパラジウム種を形成する。得られた
中間体を直ちに、脱カルボキシル化し、アミン８−３を形成する。π−アリルパ
ラジウム複合体は、適切なアクセプター種（例えば、モルフォリン、ピペリジン
またはジメドン）と反応し、アリル部分を転位し、次いで脱ブロッキングプロセ
スを終結し、そして中間体８−３を生じる。

【０２３６】 これらの条件下またはさらなる反応時間（代表的に、約２〜約１２０時間）後
、中間体遊離塩基α−アシルオキシ−β−アミノアミド８−３は、インサイチュ
でアシル転位を受け、付加物８−４を提供し得る。中間体８−３の単離を、これ
らの条件下で所望する場合、適切な無機酸（例えば、塩酸、硫酸など）を反応溶
液に添加し、対応する塩の形態において、アミンを捕捉する。この場合、無機酸
をＡｌｌｏｃ保護基の完全な除去後、添加しなければならない。反応を、不活性
溶媒（例えば、ジクロロメタン、アセトニトリル、ジオキサン、テトラヒドロフ
ラン、またはエチルアセテート）中で、約−２０℃〜約３０℃、好ましくは、約
２０℃〜約３０℃で行う。反応が、このような無機酸の存在下で行われない場合
、中間体α−アシルオキシ−β−アミノアミド８−３は、インサイチュでまたは
溶媒エバポレーションの際にアシル転位を受け、所望の付加物８−４を提供し得
る。

【０２３７】 中間体８−３またはその塩形態を、上記したように調製する。Ｃｂｚ、Ｆｍｏ
ｃ、またはＡｌｌｏｃ前駆体の脱保護から遊離塩基として、インサイチュで生成
された中間体８−３は、反応の経過中か、または反応溶液の濃縮の際に、部分的
なアシル転位を受け得る。使用された試薬の効力により、Ｂｏｃ誘導体の脱保護
が、塩化水素塩形態またはトリフルオロ酢酸塩形態を直接引き起こす。これらの
塩誘導体は、比較的安定であり、そして長期間保存し得、そしてｐＨを７以上に
調節後、転位のみを受ける。８−４への中間体８−３の鍵となるアシル転位は、
約−２０℃〜約５０℃の温度範囲、好ましくは、約０℃〜周囲温度にわたり、約
７〜約１０のｐＨ範囲、好ましくは、ｐＨ約８〜９で、最も効率的に行われ得る
。

【０２３８】 ８−３の塩形態に関して、中間体を適当な溶媒（例えば、メタノール、エタノ
ール、水、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、
ジオキサン、テトラヒドロフラン、エチルアセテート、またはそれの組み合わせ
）に溶解し、約０℃に冷却し、そしてｐＨを上記したように調節する。その反応
を、約１〜約１２０時間、周囲温度で攪拌し、進行をｔｌｃ、ＲＰ−ＨＰＬＣお
よびニンヒドリン色分析によりモニタし、そして転位の完了後、後処理する。上
記で議論したように、８−３の遊離アミン形態を、Ｃｂｚ−もしくはＦｍｏｃ−
、またはＡｌｌｏｃ−前駆体の脱保護によりインサイチュで生成する場合、転位
反応を、自発的に起こし、８−４を生成し得る。適切な塩基としては、アルカリ
金属水酸化物、ジアルキルアミン、トリアルキルアミンおよびピリジン誘導体が
挙げられる。

【０２３９】 進行中のα−ヒドロキシ−β−アシルアミド中間体８−４とともに、任意の側
鎖の脱保護および新たに曝露された官能基の選択的な合成操作は、可能である。

【０２４０】 （２．複合体方法ＩＩ） 複合体方法ＩＩにおいて、ケトアミド８−５に対する第２の水酸基の酸化を、
上記および実施例中の緩やかな酸化条件の範囲を使用して容易に達成する。

【０２４１】 適切な不活性溶媒（上記した溶媒を含む）の範囲を、約−７８℃〜約５０℃の
温度範囲で使用し得る。

【０２４２】 （３．複合体方法ＩＩＩ） セミカルバゾン誘導体８−６へのジェネリックケトアミド８−５の変換を、先
に記載したような水性アルコール溶媒の存在下で適切なセミカルバジド誘導体と
の縮合による古典的な条件下で行う。

【０２４３】 （４．複合体方法ＩＩＩ’） 最終的に、セミカルバゾン保護基を変換プロセスを介して選択的に切断し、最
終的に得られる標的ケトアミド誘導体８−７を生成する。変換／脱保護工程のた
めの適切な試薬および条件は、先に記載された試薬および条件である。

【０２４４】 （５．複合体方法Ｖ） 複合体方法Ｖにおいて、工程（ｂ）加水分解は、好ましくは、アルカリ金属ア
ルコキシドを用いて行う；好ましいアルコキシドとしては、リチウムまたはアル
コキシドナトリウムが挙げられる。メタノールまたはエタノールは、この工程に
おいて、同様に好ましい試薬である。

【０２４５】 本発明を理解することを補助するために、以下の実施例は、いくつかの実験の
結果を記載することを含む。当然、本発明に関する実験は、本発明を特に制限す
るように解釈するべきではなく、本発明のこのようなバリエーション（現在公知
のバリエーションまたは後に開発されるバリエーション）は、当業者の範囲内で
あり、本明細書に記載および上記の特許の請求の範囲に記載されたような本発明
の範囲に含むことが考慮される。

【０２４６】 （実施例１） （ＴＦＡ−Ｉ法、複合体Ｉ法、および複合体Ｖ法において使用される保護アミ
ノ酸出発物質の合成） 保護アミノ酸誘導体を、以下に概説される手順、および当該分野において公知
の手順を使用する手順に従って、保護のα−アミノアルデヒド誘導体に変換する
。既述の構造式中の出発物質は、市販されており、そして／または従来の方法を
用いて合成され得る。各場合において、既述のプロトコルは、ＴＦＡ反応および
複合体反応のいずれかまたはその両方において使用され得る、保護α−アミノア
ルデヒド誘導体を生じる。それについての実施例を本明細書中で以下に提供する
。

【０２４７】 α−アミノアルデヒドは、主にα−アミノ酸から得られる。これらの化合物に
ついての合成経路は通常、エステルまたはα−アミノ酸の活性アミド（次いで還
元される）を経て進行する。第２のアプローチは、α−アミノ酸から得られるα
−アミノアルコール（酸化されて所望のα−アミノアルデヒドを与える）に基づ
く。還元手順および酸化手順の詳細な概要は、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．８９：１４９
−１６４（１９８９）に列挙される。以下に、より一般的に用いられる方法のい
くつかを記載する。

【０２４８】 （Ａ．還元方法） （１．活性アミドの形成および還元） ＰＧ−α−アミノアルデヒドの調製は、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルカルボキサ
ミドの水素化リチウムアルミニウムを用いる還元に基づく（Ｊ−Ａ Ｆｅｈｒｅ
ｎｔｚおよびＢ．Ｃａｓｔｒｏ，Ｓｙｈｔｈｅｓｉｓ ６７６頁（１９８３）を
参照のこと）。図９Ａは、試薬ｉ〜ｉｉｉを使用する反応についての反応スキー
ムを提供し、ここでｉ〜ｉｉｉは以下のように定義される：ｉ）ＥＤＣ、ＨＯＢ
ｔ、ＭｅＯ（Ｍｅ）ＮＨ、ＮＭＭ、２５℃、またはＩＢＣＦ、ＮＭＭ、ＴＨＦ、
−５℃、それに続くＭｅＯ（Ｍｅ）ＮＨ、−５℃〜室温；ｉｉ）ＬｉＡｌＨ₄、
ＴＨＦ、−４０℃；およびｉｉｉ）Ｈ⁺。

【０２４９】 図１０Ｂは、以下に記載される手順から生じる、保護アルギニンアルデヒド
１０Ｂ−３の合成を示す。

【０２５０】 市販のＢｏｃ−Ａｒｇ（ＮＯ₂）−ＯＨ １０Ｂ−１（５ｇ、１５．７ｍｍｏ
ｌ）のアセトニトリル（６２ｍｌ）溶液に、塩酸Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシル
アミン（２ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）およびＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（
２．７６ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）を連続的に添加した。反応フラスコを０℃まで
冷却し、そしてＥＤＣ・ＨＣｌ（３．３１ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）およびＮ−メ
チルモルホリン（２．２４ｍｌ、２０．４１ｍｍｏｌ）を添加した。１５分後、
バスを取り外し、そして反応を室温で一晩進行させた。アセトニトリルを減圧下
で除去し、そして残った残渣を酢酸エチルに溶解し、そして５０ｍｌ分量の水、
１Ｎ飽和硫酸水素ナトリウム、飽和重炭酸ナトリウム、およびブラインで３回洗
浄した。有機相を濃縮し、白色泡（３．８７ｍｇ、６８％）を得た。ＴＬＣ（シ
リカゲル、酢酸エチル）は、ただ一つのスポットの存在を確認した（Ｒ_f＝０．
３７）。生成物

【０２５１】

【化６３】 を、さらに精製せずに次の工程において使用した。ＮＭＲ δ ｐｐｍ（ＣＤＣ
ｌ₃）：５．６５（ｄ、１Ｈ）、４．７（ｔ、１Ｈ）、３．８（ｓ、３Ｈ）、３
．６（ｍ、１Ｈ）、３．３（ｍ、１Ｈ）、３．２（ｓ、３Ｈ）、１．７−１．８
（ｍ、３Ｈ）、１．６−１．７（ｍ、１Ｈ）、１．４（ｓ、９Ｈ）。

【０２５２】 温度計を備えた三口丸底フラスコ中の１Ｍ ＬＡＨのＴＨＦ（７０ｍｌ）溶液
を、窒素下で、ドライアイス／アセトンバスを用いて−７８℃まで冷却した。１
０Ｂ−２（３．８ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍｌ）溶液を、カニュ
ーレを介して最初のフラスコに滴下して添加した。反応混合物を−７８℃で２０
分間撹拌し、次いでゆっくりと０℃にし、そして０℃でさらに４０分撹拌した。
反応混合物を、ドライアイス／アセトンバスを用いて冷却し、そして発泡が完全
に止まるまで１Ｎ ＮａＨＳＯ₄を滴下して添加することによりクエンチした。
次いで、反応混合物を酢酸エチル（５０ｍｌ）を用いて希釈し、そして１Ｎ Ｎ
ａＨＳＯ₄（各２０ｍｌ）溶液を用いて２回抽出した。有機相を硫酸ナトリウム
で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。得られた粗黄色固体

【０２５３】

【化６４】 を、さらに精製せずに次の工程において使用した（実施例６ｂを参照のこと）。

【０２５４】 （２．ＰＧ−α−アミノエステルの形成、およびＰＧ−α−アミノアルデヒド
への還元） 参考文献：（Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．２３：３０８１−３０８７（
１９７５））。図９Ｂは、試薬ｉ〜ｉｉｉを使用する反応についての反応スキー
ムを示し、ここでｉ〜ｉｉｉは以下のように定義される：ｉ）ＳＯＣｌ₂、Ｍｅ
ＯＨ；ｉｉ）（ｉ−Ｂｕ）₂ＡｌＨ（ＤＩＢＡＬＨ）、ｎ−ヘキサン、トルエン
、−５０℃；およびｉｉｉ）Ｈ⁺。

【０２５５】 （３．Ｎ−保護Ｎ−カルボキシ無水物の還元による、キラルＮ−保護α−アミ
ノアルデヒドの合成） 参考文献：（Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．３５：９０３１−９０３４（１９９４）；お
よびＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１１２：７４１４−７４１６（１９９０））
。

【０２５６】 図９Ｃは、試薬ｉおよびｉｉを使用する反応についての反応スキームを示し、
ここでｉおよびｉｉは以下のように定義される：ｉ）ＬＴＥＰＡ（水素化リチウ
ム トリス［（３−エチル−３−ペンチル）オキシ］アルミニウムまたはＬｉ（
ＯｔＢｕ）₃ＡｌＨ、ＴＨＦ、−５℃；およびｉｉ）Ｈ⁺。

【０２５７】 （４．Ｎ−Ｆｍｏｃ−保護α−アミノチオエステルのトリエチルシラン還元反
応による、キラルＮ−保護α−アミノアルデヒドの合成） 参考文献：（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５８：２３１３−２３１６（１９９３）
；およびＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１１２：７０５０−７０５１（１９９０
））。

【０２５８】 図９Ｄは、試薬ｉおよびｉｉを使用する反応についての反応スキームを示し、
ここでｉおよびｉｉは以下のように定義される：ｉ）ＢｎＳＨ（またはＥｔＳＨ
）、ＤＣＣ、ＴＨＦ；およびｉｉ）Ｅｔ₃ＳｉＨ、Ｐｄ／Ｃ、アセトン。

【０２５９】 （５．対応する酸ハロゲン化物の還元による、キラルＮ−保護α−アミノアル
デヒドの合成） 参考文献：（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．３６：７２８１−７２８４
（１９９５））。

【０２６０】 図９Ｅは、試薬ｉ〜ｉｉｉを使用する反応についての反応スキームを示し、こ
こでｉ〜ｉｉｉは以下のように定義される：ｉ）ＳＯＣｌ₂、ＤＣＭ、室温；ｉ
ｉ）ＬｉＡｌＨ（ＯｔＢｕ）₃、ＴＨＦ、−７８℃、２０分；およびｉｉｉ）Ｈ⁺ 。

【０２６１】 （Ｂ．酸化方法） これらの方法は、例えば、Ｖｏｎ Ｄｏｅｒｉｎｇ酸化、Ｍｏｆｆａｔｔ酸化
、Ｓｗｅｒｎ酸化、またはＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ過ヨウ化物（ｐｅｒｉｏｄｉ
ｎａｎｅ）酸化の手順のいずれか１つの使用による、α−アミノアルコールの酸
化に基づく。Ｎ−保護α−アミノアルコールは、Ｎ−保護αアミノ酸のボラン−
テトラヒドロフラン還元、または対応するメチルエステルの水素化ホウ素ナトリ
ウム−塩化リチウム還元および水素化ホウ素ナトリウム−塩化カルシウム還元に
より得られ得る。Ｎ−保護α−アミノアルコール中間体の合成（工程１）、およ
びそのＮ−保護α−アミノアルデヒドへの酸化（工程２）を以下に議論する： （１．工程Ｉ：Ｎ−保護α−アミノアルコール中間体の合成） （ａ．Ｎ−保護α−アミノ酸のボラン−テトラヒドロフラン還元） 参考文献：（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４６：４７９９（１９８１））。

【０２６２】 図９Ｆは、これらの反応についての一般的な反応スキームを示す。図１０Ａは
、１０Ａ−２（Ｎα−ｔｅｒｔ−ブチルオキシ−カルボニル−シクロヘキシル−
アラニノール）の合成についての反応スキームを示す。

【０２６３】 ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−シクロヘキシルアラニン・ＤＣＨＡ塩（
１０．５７ｇ、２３．３５ｍｍｏｌ）のメタノール（２００ｍｌ）溶液および水
（５０ｍｌ）溶液に、Ｄｏｗｅｘ（５０ Ｘ８−４００）イオン交換樹脂を十分
添加し、酸性溶液（ｐＨ紙により判定される場合、ｐＨ〜３）を得た。３０分間
撹拌した後、濾過により樹脂を除去した。濾過液を濃縮し、そして真空中で乾燥
し、透明な油１０Ａ−１（６．３１ｇ、９９．６％）を得た。ジクロロメタン９
：メタノール１での薄層クロマトグラフィは、ただ一つのスポットを与えた（Ｒ _f ＝０．３５）。

【０２６４】 １０Ａ−１（６．３１ｇ、２３．２５ｍｍｏｌ）の冷却したテトラヒドロフラ
ン（９３ｍｌ）溶液に、ジボラン・テトラヒドロフラン複合体（ＴＨＦ中の１Ｍ
溶液、９３ｍｌ、９３ｍｍｏｌ）を添加した。反応は、０℃で１０分間、続いて
室温で９０分間、進行した。０℃で１Ｎ 硫酸ナトリウム（５ｍｌ）を滴下して
添加することにより、反応をクエンチした。次いで、反応混合物を酢酸エチルで
希釈し、そして２０ｍｌ分量の水およびブラインで２回洗浄した。有機相を乾燥
し、そして透明な油（５．４６ｇ、９１．３％）に濃縮した。ジクロロメタン９
：メタノール１での薄層クロマトグラフィは、ただ一つのスポット（Ｒ_f＝０．
６９）を与えた。ＮＭＲ δ ｐｐｍ（ＣＤＣｌ₃）：４．５（ｂｓ、１Ｈ）、
３．８（ｂｓ、１Ｈ）、３．７（ｄｄ、１Ｈ）、３．５（ｄｄ、１Ｈ）、２．４
（ｂｓ、１Ｈ）、１．６−１．８（ｍ、５Ｈ）、１．４（ｓ、９Ｈ）、１．１−
１．３（ｍ、５Ｈ）、０．８−１．０（ｍ、３Ｈ）。

【０２６５】 （ｂ．水素化ホウ素ナトリウム−塩化リチウムおよび水素化ホウ素ナトリウム
−塩化カルシウムによる、Ｎ−保護α−アミノ酸メチルエステルの還元） 参考文献：（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．２３：１１９３（１９８２
））（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５２：１４８７（１９８７））。

【０２６６】 図９Ｇは、試薬ｉおよびｉｉを使用するこれらの反応についての一般的な反応
スキームを示し、ここでｉおよびｉｉは以下のように定義される：ｉ）ＳＯＣｌ ₂ 、ＭｅＯＨ；およびｉｉ）ＮａＢＨ₄、ＳＯＣｌ₂（またはＬｉＣｌ）、ＭｅＯ
Ｈ、ＴＨＦ。

【０２６７】 図１１は、１１−２ｂ、９−フルオレニルメトキシ−カルボニル−ノルバリノ
ールの合成についての反応スキームを示し、その合成の記載が続く。Ｆｍｏｃ−
ノルバリン（２５ｇ、７３．７５ｍｍｏｌ）の冷却した無水メタノール（４６９
ｍｌ）溶液に、塩化チオニル（５３．７６ｍｌ、７３７．５ｍｍｏｌ）を、１時
間にわたって添加した。１時間後の酢酸エチルでの薄層クロマトグラフィは、反
応の完結を確認した（Ｒ_f＝０．８５）。反応混合物を濃縮し、そして残った残
渣を酢酸エチルに溶解した。有機相を、それぞれ２００ｍｌ分量の飽和重炭酸ナ
トリウム、続いてブラインにより、洗浄した。有機相を乾燥し、そして濃縮し、
表題の化合物９−フルオレニルメトキシ−カルボニル−ノルバリンメチルエステ
ル１１−２ａを、白色固体（２６．０３ｇ）として、定量的収率で得た。ＮＭＲ
δ ｐｐｍ（ＣＤ₃ＯＤ）：７．７（ｍ、２Ｈ）、７．６（ｍ、２Ｈ）、７．
４（ｍ、２Ｈ）、７．３（ｍ、２Ｈ）、４．３（ｍ、２Ｈ）、４．１（ｍ、２Ｈ
）、３．７（ｓ、３Ｈ）、１．７（ｍ、１Ｈ）、１．６（ｍ、１Ｈ）、１．４（
ｍ、２Ｈ）、４．１（ｍ、２Ｈ）、０．９５（ｔ、３Ｈ）。

【０２６８】 前の工程の生成物１１−２ａ（２６．０３ｇ、７３．７５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ
（１２３ｍｌ）およびメタノール（２４６ｍｌ）溶液に、塩化カルシウム（１６
．３７ｇ、１４７．４９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃まで冷却し、
そして水素化ホウ素ナトリウム（１１．１６ｇ、２９４．９８ｍｍｏｌ）を数回
に分けて添加した。得られた厚いペーストに、５００ｍｌのメタノールを添加し
、そして反応を９０分間室温で撹拌した。酢酸エチル２：ヘキサン３での薄層ク
ロマトグラフィは、反応の完結を確認した（Ｒ_f＝０．２５）。０℃で水１００
ｍｌをゆっくり添加することにより、反応をクエンチした。減圧下でメタノール
を除去し、そして残った水相を酢酸エチルで希釈した。有機相を、５００ｍｌ分
量の水、飽和重炭酸ナトリウム、およびブラインで各々３回洗浄した。有機相を
硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濃縮し、白色固体９−フルオレニルメトキシ
−カルボニル−ノルバリノール１１−２ｂ（２１．７０ｇ、９０．５％）を得た
。ＮＭＲ δ ｐｐｍ（ＣＤ₃ＯＤ）：７．８（ｍ、２Ｈ）、７．７（ｍ、２Ｈ
）、７．４（ｍ、２Ｈ）、７．３（ｍ、２Ｈ）、４．３−４．５（ｍ、２Ｈ）、
４．２（ｍ、１Ｈ）、３．６（ｓ、１Ｈ）、３．５（ｓ、２Ｈ）、１．５（ｍ、
１Ｈ）、１．３−１．４（ｍ、３Ｈ）、０．９９（ｍ、３Ｈ）。

【０２６９】 （２．工程ＩＩ：Ｎ−保護α−アミノアルコール（工程Ｉで得られた中間体）
の、Ｎ−保護α−アミノアルデヒドへの酸化） （ａ．ｖｏｎ−Ｄｏｅｒｉｎｇ酸化） 使用される試薬は以下である：Ｐｙｒ・ＳＯ₃、ＤＭＳＯ、ＴＥＡ 参考文献：（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．８９：５５０５（１９６７）；Ｃ
ｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ ３０：１９２１−１９２４（１９８２）；Ｊ．
Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５１：３９２１−３９２６（１９８６）；およびＪ．Ｏｒｇ
．Ｃｈｅｍ．４５：１８６４（１９８０））。

【０２７０】 図９Ｈは、この型の反応についての一般的な反応スキームを示す。図１０Ａは
、以下で（ａ）において概説されるような、ｖｏｎ−Ｄｏｅｒｉｎｇ酸化による
（１０Ａ−３）（Ｎ−α−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−シクロヘキシル
アラニナール）の合成についての反応スキームを示す。図１１は、ｖｏｎ−Ｄｏ
ｅｒｉｎｇ酸化による、１１−２ｃ（９−フルオレニルメトキシ−カルボニル−
ノルバリナール）の合成についてのスキームを提供する。

【０２７１】 （ｉ．ｖｏｎ−Ｄｏｅｒｉｎｇ酸化による、Ｎ−α−ｔｅｒｔ−ブチルオキシ
−カルボニル−シクロヘキシル−アラニナール（１０Ａ−３）の合成） α−アミノアルコール１０Ａ−２（図１０Ａを参照のこと）（５．４６ｇ、２
１．２２ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（１９４ｍｌ）溶液に、トリエチルア
ミン（１７．７４ｍｌ、１２７．２９ｍｍｏｌ）を添加し；得られた溶液を０℃
まで冷却した。ピリジン三酸化硫黄複合体（２０．２６ｇ、１２７．３ｍｍｏｌ
）の無水ジメチルスルホキシド（３２ｍｌ）懸濁液を、冷却した溶液に添加した
。９０分後、酢酸エチル１：ヘキサン１でのＴＬＣは、反応の完結を確認した。
ジクロロメタンを減圧下で除去し、そして残った残渣を酢酸エチルに溶解し、そ
してそれぞれ５０ｍｌ分量の水、１Ｎ飽和硫酸水素ナトリウム、飽和重炭酸ナト
リウム、およびブラインで２回洗浄した。有機相を濃縮し、白色固体を得た。理
論的収量（５．４２ｇ）が想定され、そして生成物は、さらに精製せずに次の合
成工程（実施例３を参照のこと）において用いられた。

【０２７２】 （ｉｉ．ｖｏｎ−Ｄｏｅｒｉｎｇ酸化による９−フルオレニルメトキシ−カル
ボニル−ノルバリナル（ｎｏｒｖａｌｉｎａｌ）１１−２ｃの合成） ジクロロメタン（６６８ｍｌ）中のα−アミノアルコール１１−２ｂ（２１．
７０ｇ、６６．８ｍｍｏｌ）へ、トリエチルアミン（３７．２３ｍｌ、２６７．
１ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの溶液を０℃に冷却した。ジメチルスルホキシ
ド（９６ｍｌ）中のピリジン三酸化硫黄錯体（４２．５１ｇ、２６７．１ｍｍｏ
ｌ）の懸濁液を冷却した溶液へ添加した。１時間後、２：３の酢酸エチル：ヘキ
サン中でのＴＬＣにより、この反応の完了を確認した。ジクロロメタンを減圧下
で除去し、そして残渣を、酢酸エチル中に溶解し、そして水５０ｍｌの数部分、
１Ｎの飽和硫酸水素ナトリウム、飽和炭酸水素ナトリウムおよびブラインで洗浄
した。有機層を濃縮し、白色の固体を得た。理論収量（２１．５７ｇ）を仮定し
、この反応をさらなる精製を伴わずに、次の段階へ行かせた。

【０２７３】 （ｂ．Ｍｏｆｆａｔｔ酸化） 使用する試薬は、ＥＤＣ、ＤＣＡ、ＤＭＳＯ、トルエンであり、そして０℃〜
室温で行う。（参考文献：Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１１０：７２１７−７
２１８（１９８８））。

【０２７４】 図９Ｈは、この種の反応についての一般的反応スキームを示す。

【０２７５】 （ｃ．Ｓｗｅｒｎ酸化） 使用する試薬は、：オキサリルクロリド、ＤＭＳＯ、ＤＣＭであり、そして−
６０℃で行う。（参考文献：Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４３：．．．．（１９７
８）；Ｏｒｇ．Ｐｒｅｐ．ａｎｄ Ｐｒｏｃｅｄ．Ｉｎｔ．２５：４３７−４４
３（１９９３））。図９Ｈは、この種の反応についての一般的反応スキームを示
す。

【０２７６】 （ｄ．Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ Ｐｅｒｉｏｄｉｎａｎｅ酸化） 使用する試薬は、室温にて、Ｄｅｓｓ Ｍａｒｔｉｎ試薬およびＤＣＭである
。（参考文献：Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１１３：７２７７−７２８７（１
９９１））。図９Ｈは、この種の反応について一般的反応スキームを示す。

【０２７７】 （実施例２） （アリルイソシアノアセテートの合成） 本実施例に従って合成される化合物は、ＴＦＡ Ｍｅｔｈｏｄｓおよび複合体
方法の両方において、使用され得るイソニトリル試薬であり、これらの方法につ
いての実施例は、本明細書中の下に提供される。合成スキームは、図１２中に示
される。

【０２７８】 エチルイソシアノアセテート（９６．６ｍｌ、０．８８ｍｏｌ）を、エタノー
ル（１．５Ｌ）および水酸化カリウム（５９．５２ｇ、１．０６ｍｏｌ）の冷却
した溶液へ滴下した。この反応混合物を、ゆっくりと室温まで温めた。２時間後
、沈殿した生成物をガラス漏斗上で濾過し、そして冷却したエタノールの数部分
で洗浄した。そのように得たイソシアノ酢酸のカリウム塩を、減圧下で乾燥して
金色−茶色の固体（９９．９２ｇ、９１．８％）とした。

【０２７９】 アセトニトリル（８１０ｍｌ）中に溶解した前段階の生成物（９９．９２ｇ、
０．８１ｍｏｌ）へ、アリルブロミド（９２ｍｌ、１．０５ｍｏｌ）を添加した
。４時間の還流の後、濃褐色の溶液を得た。この反応混合物を濃縮し、残渣をエ
ーテル（１．５Ｌ）中に溶解し、そして水（５００ｍｌ）で三回洗浄した。有機
層を乾燥し、そして濃褐色のシロップへ濃縮した。粗生成物を、７ｍｍＨｇ（９
８℃）で減圧蒸留により透明な油状物（７８．９２ｇ、７７．７％）へ精製した
。ＮＭＲδｐｐｍ（ＣＤＣｌ₃）：５．９（ｍ，１Ｈ）、５．３（ｍ，２Ｈ）、
４．７（ｄ，２Ｈ）、４．２５（ｓ，２Ｈ）。

【０２８０】 （実施例３） （保護α−アミノアルデヒド誘導体（ＴＦＡ Ｍｅｔｈｏｄ Ｉ）からのα−
ヒドロキシ−β−保護アミノ酸誘導体（Ｐａｓｓｅｒｉｎｉ付加体）の形成のた
めの一般的プロトコル） 下に詳述され、そして図６／スキーム４中に示される一般的手順は、保護α−
アミノアルコール（実施例１または他の方法に従って作製された）を酸化する工
程［Ｏ］、および次いで、０℃と４０℃との間の温度で、生じたα−アミノアル
デヒドとイソニトリル（例えば、実施例２由来のアリルイソシアノアセテート、
ｔ−ブチルイソシアニド）、トリフルオロ酢酸、マイルドな有機塩基（例えば、
ピリジン）および不活性の有機溶媒（例えば、ジクロロメタン）とを併合させる
工程を包含する。

【０２８１】 トリフルオロ酢酸（２当量）を、ジクロロメタン（０．２５Ｍ〜０．５Ｍ）中
の、酸化後に形成された粗製保護α−アミノアルデヒド（１当量；実施例１を参
照のこと）、アリルイソシアノアセテート（１．２当量；実施例２を参照のこと
）、およびピリジン（４当量）の冷却溶液（０℃）へ滴下した。０．５時間後、
浴を除去し、この反応物を周囲温度でふたをせずに１２〜４８時間撹拌しながら
放置した。濃い黄色〜茶色のスラリーを酢酸エチル中に溶解し、そして１Ｎの塩
酸、飽和炭酸水素ナトリウムおよびブラインで各々３回連続して抽出した。有機
層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。黄色〜茶色の油状物を、酢酸エ
チル／ヘキサン混合物またはジクロロメタン／メタノール混合物中でフラッシュ
カラムクロマトグラフィーにより精製した。純粋な生成物を、白〜黄色の発泡体
として６０〜８７％の収率で得た。

【０２８２】 表ＩＩは、実施例１〜３の手順を用いて種々のα−ヒドロキシ−β−保護アミ
ノ酸誘導体を合成するために使用される代表的な種々の開始アミノ酸およびその
側鎖、α−アミノＰＧならびにイソニトリルを示す。これらの化合物を、マイル
ドな塩基（例えば、ピリジン）および不活性有機溶媒（例えば、ジクロロメタン
）を用いて合成した。

【０２８３】 ピリジンに加えて、他のマイルドな有機塩基を使用し得る。他の代表的な有機
塩基を用いて、ジクロロメタン中でのＦｍｏｃ−ノルバリンアルデヒドとアリル
イソシアノ−アセテートとの間の本発明のＴＦＡスキームを行うことにより得た
結果は、図２０中に要約されている。これらの結果は、より妨害的なピリジンの
類似体（例えば、２，６−ジ−ｔ−ブチル−ピリジン、２，４，６−コリジンお
よび２，６−ルチジン）は、所望の生成物付加体１４−３のより高い収率を生じ
る（図１４を参照のこと）こと、および、従って、それらの使用はピリジンにま
さって好ましくあり得ることを示す。

【０２８４】

【表２】 （実施例４） （保護α−アミノアルデヒド誘導体（複合体方法 Ｉ）からのα−ヒドロキシ
−β−保護アミノアミド誘導体（Ｐａｓｓｅｒｉｎｉ付加体）の形成のための一
般的プロトコル） 下に記載され、そして図７／スキーム５中に示される一般的手順は、保護α−
アミノアルコール（実施例１または他の方法に従って作製された）を酸化する工
程、および次いで、０℃と４０℃との間の温度で、生じたα−アミノアルデヒド
７−１とイソニトリル（例えば、実施例２のアリルイソシアノアセテート）、カ
ルボン酸誘導体（例えば、Ａｌｌｏｃ−Ｐｒｏ、ＢｎＳＯ₂−７Ｌａｃ−Ｇｌｙ
）、有機溶媒（例えば、ジクロロメタン、メタノール）および必要に応じてマイ
ルドな有機塩基（例えば、ピリジン）とを併合させる工程を包含する。α−アミ
ノＰＧの除去および引き続くアシル基の転移の後、所望のα−ヒドロキシ−β−
保護アミノアミド誘導体が形成される。

【０２８５】 カルボン酸（Ｒ₃ＣＯ₂Ｈ、１〜２当量）を、０℃にて、ジクロロメタン、エタ
ノールまたはメタノール中の保護α−アミノアルデヒド（ＰＧＮＨＣＨ［Ｒ₂］
ＣＨＯ，１当量）およびイソニトリル誘導体（Ｒ₁ＮＣ、１．０〜１．３当量）
の溶液（０．０５〜０．５Ｍの濃度範囲、典型的に０．２５Ｍ）へ添加した。約
０．５〜２時間後、氷浴を除去し、この反応を周囲温度で約１日〜８日間撹拌し
、進行をＲＰ−ＨＰＣＬまたはＴＣＬ分析（シリカゲル；ＵＶ、ＰＭＡ可視化；
ＥｔＯＡｃ、ヘキサン；エーテル、ヘキサン、ジクロロメタン、ヘキサン；ジク
ロロメタン、酢酸エチル混合物）によりモニターした。出発アミノアルデヒドの
反応性に依存して、この反応を、溶媒のゆっくりとしたエバポレーションを可能
にするように周囲温度でふたをせずに約１〜８日間撹拌させた。より反応性の出
発アミノアルデヒドは、より反応性の低いアルデヒドより反応に必要とされる時
間はより短い。溶媒の除去により、濃い黄色〜茶色のスラリーを生じ、これを酢
酸エチルまたはジクロロメタン中に溶解し、１Ｎの塩酸、飽和炭酸水素ナトリウ
ムおよびブラインで各々３回連続して抽出した。有機層を硫酸ナトリウムまたは
硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。粗製の残渣をシリカゲル
で、酢酸エチル／ヘキサン、ジクロロメタン／酢酸エチル、ジクロロメタン／メ
タノール、ジクロロメタン／エタノール、またはジクロロメタン／イソプロパノ
ールの混合物の勾配系で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精
製した。純粋な生成物を、無色から黄色の発泡体として表ＩＩＩ中に示される収
率で得た。

【０２８６】 実施例９および１０の手順に従って、保護基であるＰＧを除去し、そしてアシ
ル転移を起こし新しいα−ヒドロキシ−β−アミノアミド誘導体を形成した。概
して、これらの工程は、α−アミノ保護基の除去を必然的に伴う。除去を起こす
ために使用される試薬および条件は、本明細書中の上記のように、除去される保
護基の性質に依存する。生じたα−アシロキシ−β−アミノアミド中間体は、遊
離塩基として得る場合、インサイチュでアシル転移を受け、所望のα−ヒドロキ
シ−β−アミノアミド誘導体生成物をもたらす。しかし、α−アシロキシ−β−
アミノアミドが、その塩形態で生成される場合、アシル転移は起こりそうにない
。何故なら、このような塩誘導体は、比較的安定であるからである。その場合、
この反応のｐＨを約８〜９に調整することにより、アシル転移を実施し、そして
所望のα−ヒドロキシ−β−アミノアミド誘導体生成物を得る。

【０２８７】 表ＩＩＩは、本実施例中に記載されるＣｏｍｐｌｅｘ Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅを
用いて、記載される収率で、種々のα−ヒドロキシ−β−保護アミノアミド誘導
体を合成するために使用される、代表的な種々のα−アミノＰＧ、Ｒ₂アミノ酸
側鎖、Ｒ₃カルボン酸基、Ｒ₁イソニトリル基および不活性溶媒を示す。

【０２８８】

【表３】 表ＩＶは、本実施例中に記載される手順を用いて、種々のα−ヒドロキシ−β
−保護アミノアミド誘導体を合成するために使用される、さらなる種々の開始ア
ミノ酸およびそれらの側鎖（Ｒ₂カルボニル）、Ｎ末端保護基（ＰＧ）、カルボ
ン酸（Ｒ₃）、イソニトリル（Ｒ₁）、マイルドな有機塩基（ピリジン）、および
不活性有機溶媒（ジクロロメタン）を示す。表ＩＩＩおよび表ＩＶの中間体は、
表中に示されるように、種々の標的プロテアーゼ阻害剤を作製するために使用さ
れた。

【０２８９】

【表４】 （実施例５ 実施例３のＴＦＡ法由来のα−ヒドロキシ−β保護アミノ酸誘導
体を使用するセミカルバゾン保護α−ケトアミド誘導体の合成のための一般的な
プロトコル（ＴＦＡ法ＩＩＩ、ＩＶおよびＩＶ’）） 図１３は、本実施例における手順に対応する反応スキームを示す。

【０２９０】 窒素気流下で、実施例３由来のα−ヒドロキシ−β保護アミノ酸誘導体（１当
量）を、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）およびトルエンの１：１混合物に溶
解した（最終濃度０．０５Ｍ）。次いで、水溶性のカルボジイミド（ＥＤＣ、１
０当量）を、１つのバッチで添加した。反応混合物を０℃に冷却し、そしてジク
ロロ酢酸（ＤＣＡ、５当量）を滴下した。ジクロロ酢酸の添加の完了後、反応を
、０℃で１５分間、そして室温で１時間攪拌した。０℃で水を添加し、減圧下で
トルエンを除去した。残存する残渣を酢酸エチルで希釈し、そして飽和炭酸水素
ナトリウム溶液を用いて数回、続けて１Ｎ硫酸水素ナトリウムおよび食塩水を用
いて洗浄した。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。理論収量
を想定し、そして酸化付加物１３−１をさらに精製をすることなく、次の工程に
用いた。

【０２９１】 エタノールおよび水の３：１混合物に溶解した酸化付加物１３−１（１当量）
（０．０６Ｍ）に、ジフェニルメチルセミカルバジド（２当量）および酢酸ナト
リウム・３Ｈ₂Ｏ（１．２当量）を連続的に添加した。反応混合物を、反応の完
了がＴＬＣによって確認できるまで、還流した。減圧下でエタノールを除去し、
そして残存する残渣を酢酸エチルに溶解し、そして１Ｎ硫酸水素ナトリウム、飽
和炭酸水素ナトリウムを用いて２回、続けて食塩水を用いて洗浄した。有機層を
乾燥そして濃縮し、そして残存する残渣を酢酸エチル／ヘキサン溶媒系でフラッ
シュカラムクロマトグラフィーにかけた。純粋な生成物１３−２を、白色泡とし
て６０〜９８％の収率で得た。

【０２９２】 アリルイソシアノアセテートが、α−ヒドロキシ−β保護アミノ酸誘導体を製
造するための実施例３の手順において使用されるイソニトリルであった場合、以
下の工程を、セミカルバゾン保護α−ケトアミド誘導体のアリルエステル脱保護
のために続けた。

【０２９３】 ＴＨＦ中の保護された生成物１３−２（１当量）（０．０２Ｍ）に、ジメドン
（５当量）を、続けてテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）
触媒（０．１当量）を添加した。反応の完了は、ジクロロメタン：メタノール（
９：１）ＴＬＣ系を使用して９０分後に確認した。反応混合物を濃縮し、そして
残存する残渣を酢酸エチルに溶解し、そして０．１Ｍ二リン酸カリウムを用いて
３回抽出した。次いで、有機層を亜硫酸水素ナトリウムを用いて処理し、そして
２相系を１５分間攪拌した。この相を分離し、そして後の手順をさらに２回繰り
返した。有機層を乾燥し、そして濃縮し、そしてフラッシュカラムクロマトグラ
フィーによる精製に供した。純粋な生成物１３−３を７７〜１００％の収率で白
色固体として得た。

【０２９４】 表Ｖは、実施例５の手順を使用して種々のセミカルバゾン保護α−ケトアミド
誘導体を合成するために使用された種々の出発アミノ酸、ならびにそれらの側鎖
ならびにＮ末端保護基およびＣ末端保護基を示す。

【０２９５】 （表Ｖ 実施例５において記載された手順を使用して調製された製法（ＴＦＡ
−ＩＶ）のセミカルバゾン誘導体）

【０２９６】

【表５】 実施例３のＴＦＡ手順を使用したセミカルバゾン保護α−ケトアミド誘導体の
合成、およびこの実施例に記載されるアリルエステル脱保護の特定の実施例を、
実施例７に提供する。実施例８および本明細書中の上記に示した手順に従って、
セミカルバゾン基を除去し、脱保護されたαケトアミド誘導体を得る。

【０２９７】 （実施例６ 実施例３のＴＦＡ法Ｉ由来のα−ヒドロキシ−β−保護アミノ酸
誘導体を使用するα−ヒドロキシ−β−アミノ酸の合成のための一般的なプロト
コル（ＴＦＡ法ＩＩ）） 実施例３のＴＦＡ法Ｉの生成物は、生物学的に活性な化合物（例えば、トロン
ビンおよび第Ｘａ因子のインヒビターのようなセリンプロテアーゼインヒビター
が挙げられる）の合成のための有用な中間体であるα−ヒドロキシ酸を作るため
の出発物質である。

【０２９８】 α−ヒドロキシ−β−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシ−カルボニル）アミノ−
４−シクロヘキシルブタン酸の合成を、以下の実施例６（Ａ）および図１０Ａに
例示する。α−ヒドロキシ−３−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ
−６−ω−ニトログアニジノ）ヘキサン酸１０Ｂ−５の合成を、（Ｂ）および図
１０Ｂに例示する。

【０２９９】 （Ａ シクロヘキシルアラニン） 合成スキームを、図１０Ａに示す。

【０３００】 ジクロロメタン（８５ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−シクロ
ヘキシルアラニナール１０Ａ−３（５．４２ｇ、２１．２２ｍｍｏｌ；実施例１
より）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルイソシアニド（２．８８ｍｌ、２５．４６ｍ
ｍｏｌ）およびピリジン（６．８６ｍｌ、８４．８６ｍｍｏｌ）を添加した。反
応混合物を０℃に冷却し、そしてトリフルオロ酢酸（４．２３ｍｌ、４２．４３
ｍｍｏｌ）を滴下した。反応を０℃で１時間攪拌し、次いで、室温で４８時間蓋
をせず攪拌した。酢酸エチル：ヘキサン（１：１）で得たＴＬＣ（Ｒ_f＝０．３
６）で、反応の完了を確認した。反応混合物を濃縮し、そして酢酸エチル：ヘキ
サン（３０：７０）〜酢酸エチル：ヘキサン（４０：６０）の勾配実行を使用す
るシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにかけた。所望の生成物
Ｎ−Ｂｏｃ−シクロヘキシル−ノルスタチン（ｎｏｒｓｔａｔｉｎｅ）ｔｅｒｔ
−ブチルアミド１０Ａ−４を含む画分をプールし、そして濃縮し、オフホワイト
の泡を得た（３．４９ｇ、４６．２％）。ＮＭＲ δｐｐｍ（ＣＤＣｌ₃）：６
．５−６．６（２ｓ，１Ｈ），４．８−５．（ｍ，１Ｈ），３．９−４．０５（
２ｄｄ，２Ｈ），３．８５（ｍ，１Ｈ），１．６−１．９（ｍ，７Ｈ），１．４
（ｓ，１Ｈ），１．３５（ｓ，１Ｈ），１．１−１．３（ｍ，３Ｈ），０．８−
１．０（ｍ，１Ｈ）。

【０３０１】 生成物１０Ａ−４（３．２９ｇ、９．２４ｍｍｏｌ）を、６０ｍｌの６Ｎ Ｈ
Ｃｌに溶解し、そして１２時間還流した。反応を室温まで冷却し、そしてジクロ
ロメタンの１００ｍｌずつで３回抽出し、有色の不純物を除去した。水層を、共
沸混合物としてトルエンを使用して濃縮した。得られたオフホワイトの泡（２．
７ｇ）は、正確な質量（ＭＨ⁺ ２０１．５）を与えられ、そしてこの２−ヒド
ロキシ−３−アミノ−４−シクロヘキシルブタン酸（または「シクロヘキシルノ
ルスタチン（ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌｎｏｒｓｔａｔｉｎｅ）」）生成物を、さら
に精製をすることなく、次の工程に用いた。

【０３０２】 前の工程からの粗生成物である、１０Ａ−４（１．９２ｇ、８．０３ｍｍｏｌ
）を、それぞれ２０ｍｌのジオキサンおよび水に溶解した。炭酸カリウム（２．
２２ｇ、１６．０７ｍｍｏｌ）、続いてジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（
３．５１ｇ、１６．０７ｍｍｏｌ）を連続的に添加し、そして反応混合物を室温
で一晩、攪拌した。減圧下でジオキサンを除去し、そして残存する残渣を水で希
釈し、そして２０ｍｌずつのジエチルエーテルで２回抽出した。水層を１Ｎ硫酸
水素ナトリウムを用いてｐＨ２〜３に酸性化し、そして２５ｍｌずつの酢酸エチ
ルを用いて３回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして２−ヒド
ロキシ−３−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−シクロヘキシルブタ
ン酸（または「Ｎ−Ｂｏｃシクロヘキシルノルスタチン」）１０Ａ−５を濃縮し
、白色泡を得た。（１．７４ｇ、７２％）。ＮＭＲ δｐｐｍ（ＣＤ₃ＯＤ）：
４．１（ｍ，３Ｈ），１．９（ｍ，２Ｈ），１．７（ｍ，６Ｈ），１．４−１．
４５（２ｓ，９Ｈ），１．１−１．４（ｍ，４Ｈ），０．８−１．０５（ｍ，１
Ｈ）。

【０３０３】 （Ｂ アルギニン） 合成スキームを図１０Ｂに提供する。

【０３０４】 ジクロロメタン（６ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−アルギニ
ル（ニトロ）アルデヒド １０Ｂ−３（０．４５ｇ、１．５ｍｍｏｌ；実施例１
より）溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルイソシアニド（２０１ｍｌ、１．８ｍｍｏｌ）
およびピリジン（４８５μｌ、６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃まで
冷却し、そしてトリフルオロ酢酸（２３３μｌ、３ｍｍｏｌ）を滴下した。反応
を、０℃で１時間攪拌し、次いで室温で４８時間攪拌した。酢酸エチルで得たＴ
ＬＣ（Ｒ_f ジアステレオマー＝０．２６、０．３７）で、反応の完了を確認し
た。反応混合物を、５ｍｌずつの１Ｎ硫酸水素ナトリウム、飽和炭酸水素ナトリ
ウムおよび食塩水を用いてそれぞれ、３回抽出した。有機層を乾燥し、そして濃
縮し、オフホワイトの泡を得た（０．５６ｇ、９２％）。さらなる精製工程は、
２−ヒドロキシ−３−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−６−（ω
−ニトログアニジノ）ヘキサン酸、ｔｅｒｔ−ブチルアミド１０Ｂ−４を得るた
めに必要でないと考えられた。ＮＭＲ δｐｐｍ（ＣＤＣｌ₃）：６．７５−６
．８（２ｓ，１Ｈ），５．５（ｄ，１Ｈ），３．９−４．２（ｍ，１Ｈ），３．
３−３．４（ｍ，２Ｈ），１．６−１．８（ｍ，４Ｈ），１．４−１．４５（２
ｓ，９Ｈ），１．３５（ｓ，９Ｈ）。

【０３０５】 前の工程の生成物である、１０Ｂ−４（０．５６ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）を１
０ｍｌの６Ｎ ＨＣｌに溶解し、そして１２時間還流した。反応を室温まで冷却
し、そして水層を、ジクロロメタン（５ｍｌ）で２回抽出し、有色の不純物を除
去した。次いで、それを濃縮し、粘着性の黄色の固体を得た。１００％水（０．
１％トリフルオロ酢酸を含む）で流される、３００オングストロームの孔サイズ
を有する５ミクロンのサイズのゲル粒子から構成されるＣ−１８樹脂を含む、４
．６×２５０ｍｍ逆相カラムを使用する分析用ＨＰＬＣは、それぞれ、３．８分
および４．２分の保持時間の２つのジアステレオマーピークを示した。低分解能
マススペクトルにより、所望の質量を確認した（ＭＨ⁺＝２５０）。理論収量（
０．３９ｇ）を想定し、そして化合物、２−ヒドロキシ−３−アミノ−６−（ω
−ニトログアニジノ）ヘキサン酸、１０Ｂ−５ａを、さらに精製をすることなく
、次の工程に用いた。ＮＭＲ δｐｐｍ（Ｄ₂Ｏ）：４．４５−４．６（ｍ），
３．７−３．８（ｍ），３．３−３．４（ｍ），３．１（ｍ），２．１（ｓ），
１．８−１．９（ｍ），１．４（ｓ）。

【０３０６】 前の工程からの粗生成物である、１０Ｂ−５ａ（０．３９ｇ、１．３８ｍｍｏ
ｌ）を、それぞれ３ｍｌのジオキサンおよび水に溶解した。炭酸ナトリウム（３
２６ｍｇ、３．０８ｍｍｏｌ）、続いてジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（
７４４ｍｇ、３．４１ｍｍｏｌ）を連続的に添加し、そして反応混合物を一晩、
室温で攪拌させた。減圧下でジオキサンを除去し、そして残存する残渣を水で希
釈し、そして２〜５ｍｌずつのジエチルエーテルを用いて２回抽出した。水層を
、１Ｎ硫酸水素ナトリウムを用いてｐＨ２〜３に酸性化し、そして３ｍｌずつの
酢酸エチルを用いて３回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃
縮し、白色泡を得た。粗生成物を、水で希釈し（５〜１０ｍｌ）、そして、水（
０．１％トリフルオロ酢酸を含む）中のアセトニトリルが５〜２０％の範囲の勾
配で溶出させる、３００オングストロームの孔サイズを有する１０ミクロンサイ
ズのゲル粒子のＣ−１８樹脂を含む２．２×２５ｃｍの逆相カラムを使用するＨ
ＰＬＣ精製にかけた。表題の化合物、２−ヒドロキシ−３−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニル）アミノ−６−（ω−ニトログアニジノ）ヘキサン酸、１０Ｂ
−５ｂを含む画分（２５０ｍｇ、５２％）をプールし、そして凍結乾燥した。水
（０．１％トリフルオロ酢酸を含む）中のアセトニトリルが５〜５０％の範囲の
勾配を使用する、３００オングストロームの孔サイズを有する５ミクロンのサイ
ズのゲル粒子から構成されるＣ−１８樹脂を含む４．６×２５０ｍｍの逆相カラ
ムを使用する分析用ＨＰＬＣは、それぞれ、９．５分および１０．５分の保持時
間の２つのジアステレオマーピークを示した。ＮＭＲ δｐｐｍ（ＣＤ₃ＯＤ）
：４．３８（ｄ），４．１５（ｄ），４．３３（ｂｓ），４．１９（ｂｓ），３
．９５（ｍ，１Ｈ），３．３（ｍ，２Ｈ），１．７（ｍ，４Ｈ），１．４（ｓ，
９Ｈ）。

【０３０７】 （実施例７） （実施例３のＴＦＡ手順および実施例５のセミカルバゾン保護手順を使用する
、セミカルバゾン保護中間体合成の特定の実施例：９−フルオレニルメトキシカ
ルボニル−ノルバリル−α−ケトアミド（ジフェニル−メチルセミカルバゾン）
−グリシン（１４−６）の合成（ＴＦＡ法Ｉ、ＩＩ、ＩＶ、ＩＶ）） この実施例についての合成スキームが、図１４に示され、これは、システイン
プロテアーゼインヒビターおよびセリンプロテアーゼインヒビターの合成におい
て有用な中間体を与える。

【０３０８】 （Ａ．

【０３０９】

【化６５】 −Ｆｍｏｃ−ノルバリル−（ＣＨＯＨ）−グリシン−Ｏ−アリルエステル（１４
−３）の合成） ジクロロメタン（１７０ｍｌ）中のＦｍｏｃ−ノルバリル−アルデヒド（１４
−２ｃ；実施例１を参照のこと）（５．４７ｇ、１６．９０ｍｍｏｌ）の溶液に
、アリルイソシアノアセテート（２．４６ｍｌ、２０．２８ｍｍｏｌ；実施例２
を参照のこと）およびピリジン（５．４７ｍｌ、６７．６１ｍｍｏｌ）を添加し
た。この反応混合物を０℃に冷却し、そしてトリフルオロ酢酸（３．３８ｍｌ、
３３．８０ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応を０℃で１時間、次いで室温で４８
時間攪拌した。酢酸エチルで調べたＴＬＣにより、反応の完了を確認した。この
反応混合物を濃縮し、そして２０：８０の酢酸エチル：ヘキサン〜７０：３０の
酢酸エチル：ヘキサンから構成される勾配を使用して、フラッシュカラムクロマ
トグラフィーにかけた。所望の生成物を含むフラクションをプールし、そして濃
縮して白色泡を得た（６．８８ｇ、８７．３％）。５０：５０の酢酸エチル：ヘ
キサンでのＴＬＣは、１つのスポット（Ｒ_f＝０．３７）を示す。ＮＭＲ δ
ｐｐｍ（ＣＤ₃ＯＤ）：７．８（ｍ，２Ｈ），７．６５（ｍ，２Ｈ），７．４（
ｍ，２Ｈ），７．３（ｍ，２Ｈ），５．９（ｍ，１Ｈ），５．１−５．４（ｍ，
２Ｈ），４．５５−４．６５（ｍ，２Ｈ），４．３−４．４（ｍ，２Ｈ），４．
１５−４．２５（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｓ，１Ｈ），３．９−４．０（ｍ，３
Ｈ）．１．５−１．６（ｍ，２Ｈ），１．３５−１．４５（ｍ，３Ｈ），０．９
（ｍ，３Ｈ）。

【０３１０】 （Ｂ．

【０３１１】

【化６６】 −Ｆｍｏｃ−ノルバリル−（ＣＯ）−グリシン−Ｏ−アリルエステル（１４−４
）の合成） 窒素気流下、実施例７（Ａ）からの化合物１４−３（５．０１ｇ、１０．７７
ｍｍｏｌ）を、１００ｍｌのジメチルスルホキシドおよび１００ｍｌのトルエン
に溶解した。次いで、水溶性カルボジイミド（ＥＤＣ、２０．６ｇ、１０７．７
ｍｍｏｌ）を、一度に添加した。この反応混合物を０℃に冷却し、そしてジクロ
ロ酢酸（４．４４ｍｌ、５３．８３ｍｍｏｌ）を滴下した。ジクロロ酢酸の添加
が完了した後、この反応を、０℃で１５分間攪拌し、そして室温で１時間攪拌し
た。水（７０ｍｌ）を０℃で添加し、そしてトルエンを減圧下で除去した。残っ
た残渣を酢酸エチルで希釈し、そして飽和炭酸水素ナトリウム溶液で数回洗浄し
、続いて１Ｎ硫酸水素ナトリウムおよびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナト
リウムで乾燥し、そして濃縮した。４．９９ｇの理論収量を想定し、この反応を
、さらなる精製なしに次の段階へ進めた。５０：５０の酢酸エチル：ヘキサンで
のＴＬＣは、１つのスポット（Ｒ_f＝０．７３）を示す。

【０３１２】 （Ｃ．

【０３１３】

【化６７】 −Ｆｍｏｃ−ノルバリル−（ｄＰｓｃ）−グリシン−Ｏ−アリルエステル（１４
−５）の合成） １３０ｍｌのエタノールおよび４２ｍｌの水に溶解した、実施例７（Ｂ）の生
成物（４．９９ｇ、１０．７５ｍｍｏｌ）に、ジフェニルメチルセミカルバジド
（７．６ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム・３Ｈ₂Ｏ（１．７６ｇ
、１２．９ｍｍｏｌ）を続けて添加した。この反応混合物を９０分間還流した。
反応の完了を、１：１の酢酸エチル：ヘキサンを用いたＴＬＣにより確認した。
エタノールを減圧下で除去し、残った残渣を酢酸エチルに溶解し、１０ｍｌずつ
の１Ｎ硫酸水素ナトリウム、飽和炭酸水素ナトリウム、続いてブラインで２回洗
浄した。有機層を乾燥し、そして濃縮し、残った残渣を、２０：８０の酢酸エチ
ル：ヘキサン、続いて５０：５０の酢酸エチル：ヘキサンでフラッシュカラムク
ロマトグラフィーにかけた。純粋な生成物に対応するフラクションを取り、そし
て濃縮して白色固体（５．７６ｇ、７８％）を得た。５０：５０の酢酸エチル：
ヘキサンでのＴＬＣは、それぞれＲ_f＝０．４２およびＲ_f＝０．５の二つのスポ
ット（ｓｙｎ異性体およびａｎｔｉ異性体）を示す。

【０３１４】 （Ｄ．

【０３１５】

【化６８】 −Ｆｍｏｃ−ノルバリル−（ｄＰｓｃ）−グリシン（１４−６）の合成） ＴＨＦ（３００ｍｌ）中の実施例７（Ｃ）の生成物（４．５３ｇ、６．５９ｍ
ｍｏｌ）に、ジメドン（４．６２ｇ、３２．９７ｍｍｏｌ）を添加し、続いてテ
トラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）触媒（０．７６ｇ、０．
６６ｍｍｏｌ）を添加した。反応の完了を、９０分後に９：１のジクロロメタン
：メタノールＴＬＣ系を使用して確認した。この反応混合物を濃縮し、残った残
渣を酢酸エチルに溶解し、５０ｍｌずつの０．１Ｍリン酸水素カリウムで３回抽
出した。次いで有機層を５０ｍｌの硫酸水素ナトリウムで処理し、そしてこの二
相系を１５分間攪拌した。この二相を分離し、そしてこの手順を２回以上繰り返
した。有機層を乾燥し、そして濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーに
かけ、２０：８０の酢酸エチル：ヘキサンで始めて徐々に酢酸エチルの濃度を１
００％まで増加した。これに続いて９：１のジクロロメタン：メタノール溶液を
用いた。純粋な生成物に対応するフラクションをプールし、そして濃縮して白色
固体（３．９９ｇ、９４％）を得た。９：１のジクロロメタン：メタノールでの
ＴＬＣは、それぞれＲ_f＝０．０３およびＲ_f＝０．１３の２つのスポット（ｓｙ
ｎ異性体およびａｎｔｉ異性体）を示す。ＮＭＲ δ ｐｐｍ（ＣＤ₃ＯＤ）：
７．７５（ｍ，２Ｈ），７．６（ｍ，３Ｈ），７．２−７．４（ｍ，１４Ｈ），
６．１−６．２（ｍ，１Ｈ），４．２５−４．４（ｍ，２Ｈ），４．１−４．２
（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｓ，２Ｈ），１．６−１．８（ｍ，２Ｈ），１．３−
１．５（ｍ，２Ｈ），０．９５（ｔ，３Ｈ）。

【０３１６】 （実施例８） （ケトアミドライブラリーの固相合成のためにＴＦＡ手順を使用するための一
般的な手順（ＴＦＡ法Ｉ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＩＶ’、Ｖ）） 実施例３のＴＦＡ手順を固相ケトアミドライブラリーを構築するために使用し
た。ここでライブラリーの各メンバーは以下の１１残基長： Ａｃ−Ｐ₆ Ｐ₅ Ｐ₄ Ｐ₃ Ｐ₂ Ｐ₁（ＣＯ）Ｐ₁’ Ｐ₂’ Ｐ₃’ Ｐ₄’ Ｐ ₅ ’−ＮＨ₂ であった。

【０３１７】 このライブラリーを、残基Ｐ₂’およびＰ₃’を除いて、全ての残基が不変なま
まであるように設計した。Ｐ₂’およびＰ₃’は、変化し、並行した合成の間にペ
プチドに組み込んだ。Ｐ₁（ＣＯ）−Ｐ₁’部位は、一般式Ｆｍｏｃ−ＨＮ−（Ｃ
ＨＲ）−（Ｃ＝ｄＰｓｃ）−ＣＯ−Ｇｌｙ−ＯＨである部分的に保護されたジペ
プチドであり（ここで、ｄＰｓｃは、ケトアミド上のジフェニルメチルセミカル
バゾン保護基を示す）、そして実施例３および５に示される手順から得た。この
実施例の手順は、図１５に示される。

【０３１８】 ライブラリの個々のメンバーを、Ｋａｎ（登録商標）容器（Ｉｒｏｒｉ（１１
１４９ Ｎｏｒｔｈ Ｔｏｒｒｅｙ Ｐｉｎｅｓ Ｒｄ．，Ｌａ Ｊｏｌｌａ，
ＣＡ ９２０３７）から得られる）のような反応容器中で、標準的ペプチド合成
技術を使用して、それらのカルボキシ末端から合成した。

【０３１９】 全部で２５６個の反応容器を使用した。出発樹脂（ＮｏｖａＢｉｏｃｈｅｍか
ら購入した３３ｍｇのＭＢＨＡ樹脂；置換：０．４６ｍｍｏｌ／ｇ）を、２５６
個の容器の各々にて秤量し、そしてＤＭＦ中の５％ＤＩＥＡ溶液で２０分間中和
した。次いでこのＫａｎを排液し、そしてＤＭＦ、ＤＣＭおよびＩＰＡで完全に
洗浄した。

【０３２０】 これらの容器を３つのグループに分割し、そして各グループを５００ｍｌのポ
リプロピレンビン中に配置した。洗浄、脱保護およびカップリング反応について
各回で、各ビンにおいて２５０ｍｌの溶媒を使用した。標準のＦｍｏｃ／ｔＢｕ
保護ストラテジーを行い、３．５当量のカップリング試薬を、各段階で使用した
。全てのカップリングを、ＤＭＦ中でＴＢＴＵ／ＨＯＢｔ／ＤＩＥＡカップリン
グ試薬を使用して、達成した。

【０３２１】 第１の残基（Ｐ₅’）のカップリングを、室温で４時間行った。６つの反応容
器をランダムに取り上げ、そしてカップリングの程度を各容器について定量的な
Ｋａｉｓｅｒニンヒドリン試験を使用して決定した。新鮮な試薬を使用する２重
カップリングを、必要な場合に行った。反応容器を排液し、そしてＤＭＦ、ＤＣ
Ｍ、ＩＰＡ、ＤＣＭおよびエーテルで続けて洗浄した。次いでこの樹脂を標準Ｆ
ｍｏｃ開裂（ＤＭＦ中で２０％ピペリジン（３０分間）を使用して）させ、そし
て次いでもう１回アシル化を行った。このサイクルを全ペプチドが集成されるま
で続けた。可変領域Ｐ₃’およびＰ₂’に対するカップリングの場合、分割および
プールの方法を適合させた。

【０３２２】 反応容器を真空下で乾燥し、各容器からの樹脂を、フリッティングした使い捨
ての４ｍｌポリプロピレンカラムに移した。セミカルバゾン脱保護のために、各
カラムの樹脂を、トリフルオロ酢酸：水：ピルビン酸：ＤＣＭの９：１：２：２
溶液からなるセミカルバゾン開裂混合物（１ｍｌ）で、２時間処理した。開裂カ
クテルを排液した後、新鮮な試薬を添加し、そしてこの手順を３回以上繰り返し
た。最後に、もう一晩放置した。

【０３２３】 これらのカラムを排液し、そして樹脂をＤＭＦ、ＤＣＭおよびＩＰＡで１度ず
つ洗浄し、真空下で乾燥した。

【０３２４】 次いでペプチドケトアミドを、標準プロトコルを使用して、ＨＦ開裂させた。
粗製ペプチドを、ＨＰＬＣにより精製し、質量分析法および¹ＮＭＲ分光法によ
り分析した。ペプチドの全収率は、ほとんどの場合２％から２８％の範囲で、＞
９７％の純度であった。

【０３２５】 （実施例９） （実施例４の複合反応（複合体方法ＣＩ、ＣＩＩ、ＣＩＶ）を使用するＰ₁−
ケトアルギニンアミドトロンビンインヒビターの合成） 図１６は、この実施例の反応スキームを示す。

【０３２６】 （Ａ．１６−１の合成） 無水エタノール（４ｍｌ）中の、Ｂｏｃ−Ａｒｇ（ＮＯ₂）−Ｈ（３０３．３
ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびｌ−３−ベンジルスルホンアミド−２−アゼピノ
ン−１−酢酸（米国特許第５，７０３，２０８号の実施例２７〜３１に従って調
製した）（Ｒ₃Ｘ₁ＣＯ₂Ｈ）（３４１．４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、エ
チルイソシアノアセテート（Ｒ₁ＮＣ）（１１３．１ｍｇ、１０９ｍｌ、１．０
ｍｍｏｌ）を添加した。この淡赤色の溶液を、周囲温度で１６時間攪拌し、蓋を
はずし、そして溶媒をゆっくり蒸発させた。数日後、生じた濃厚な残渣を１００
ｍｌの酢酸エチルに溶解し、そして２０ｍｌずつの１Ｎ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣ
Ｏ₃溶液（２回）、水、ブラインで続けて抽出し、そして次いで無水ＭｇＳＯ₄で
乾燥した。濾過および溶媒除去により粗生成物を得、溶離剤としてジクロロメタ
ン：イソプロパノール（９８：２）を使用するフラッシュシリカゲルクロマトグ
ラフィーによりこれを精製し、２９７ｍｇ（収率３９．２％）の生成物１６−１
を非晶質無色固体として得た。

【０３２７】 （Ｂ．中間体１６−２を得るための脱保護） １．５ｍｌの無水酢酸エチル中の１６−１（２５９．０ｍｇ、０．３４ｍｍｏ
ｌ）の溶液に、０℃でエタノール中の１２Ｎ ＨＣｌ（５６６ｍＬ、６．８ｍｍ
ｏｌ）を添加した。１時間後、溶媒を真空下で除去した。残渣を１０ｍｌずつの
新しい無水アセトニトリルに溶解し、そして再エバポレート（２回繰り返した）
し、そして次いで１０ｍｌのジクロロメタンから１回エバポレートした。高真空
ポンプで数時間吸引することにより、２３７ｍｇ（定量的収率）の黄褐色粉末を
得た。

【０３２８】 （Ｃ．アシル基の転位、（１６−２から１６−３）：ＢｎＳＯ₂−７Ｌａｃ−
Ｇ−Ｒ（ＮＯ₂）ＣＨ（ＯＨ）−Ｇｌｙ−ＯＥｔ（１６−３）の調製） １．７ｍｌのエタノール中の１６−２（２３７ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌｅ）の
溶液に、Ｅｔ₃Ｎ（６８．９ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ、９４ｍｌ）を添加した。
この溶液を周囲温度で４日間攪拌し、真空下で溶媒を除去し、残渣を７０ｍｌの
酢酸エチルに溶解し、そして１０ｍｌずつの１Ｎ ＨＣｌ（２回）、飽和ＮａＨ
ＣＯ₃溶液（２回）、水、ブラインで続けて抽出し、そして次いで無水ＭｇＳＯ₄ で乾燥した。濾過および溶媒除去により１５８ｍｇ（６３．２％）の生成物を得
、これは、ＴＬＣ分析およびＮＭＲ分析より本質的に純粋であった。ＲＰ−ＨＰ
ＬＣ分析は、ジアステレオα−ヒドロキシ中心の存在に起因する２つのピークを
示した。

【０３２９】 （Ｄ．ＢｎＳＯ₂−７Ｌａｃ−Ｇ−Ｒ（・ＨＯＡｃ）ＣＨ（ＯＨ）−Ｇｌｙ−
ＯＥｔ（１６−４）の調製） １０ｍｌのエタノール、Ｈ₂Ｏ、酢酸（４、１、１）中の１６−３（１４３ｍ
ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（７２ｍｇ）を添加し、そし
てこの混合物をＰａｒｒ振盪器（ｓｈａｋｅｒ）で一晩４５ｐｓｉで水素化した
。１６時間後、この溶液を濾過し、乾固するまでエバポレートし、そして残渣を
アセトニトリルに溶解して再エバポレートし（２回繰り返した）、そして次いで
１０ｍｌずつのジクロロメタン溶液からエバポレートした（２回繰り返した）。
高真空ポンプで３日間吸引することにより、１３８ｍｇ（収率９５％）の生成物
を非晶質泡として得、これはＴＬＣ分析およびＮＭＲ分析により、本質的に純粋
であった。ＲＰ−ＨＰＬＣ分析（５−７５）は、１１．５分と１２分に、ジアス
テレオα−ヒドロキシ中心の存在に起因する２つのピークを示した。

【０３３０】 （Ｅ．ＢｎＳＯ₂−７Ｌａｃ−Ｇ−Ｒ（・ＴＦＡ）（ＣＯ）−Ｇｌｙ−ＯＥｔ
（１６−５）の調製） ７００ｍｌの乾燥ＤＭＳＯおよび７００ｍｌの乾燥トルエン中の乾燥酢酸塩１
６−４（１２０ｍｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）の溶液に、ジクロロ酢酸（１１１．
７ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ、５当量）を添加した。この溶液を０℃に冷却し、Ｅ
ＤＣ（３２９．７ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）を５分間かけて分割して添加した。
冷却浴を外し、そしてこの黄色溶液を周囲温度で９０分間攪拌した。反応を２０
ｍｌのＨ₂Ｏでクエンチし、そして水層を一晩４℃で静置した。０．１％ＴＦＡ
含有１５〜３０％アセトニトリル−水勾配を４０分間にわたって使用して、分取
ＲＰ−ＨＰＬＣで精製し、続いてフラクションをプールし、そして凍結乾燥し、
無色非晶質固体として６５ｍｇ（収率５１％）の生成物１６−５を得た。これは
ＴＬＣおよびＲＰ−ＨＰＬＣで純一であった。マススペクトル：６１０ ＭＨ⁺
． この生成物は、他のプロテアーゼと比較して、トロンビンに対するインヒビタ
ーの阻害活性および選択性を測定するために設計された標準インビトロアッセイ
において、トロンビン阻害活性を有することが示された。

【０３３１】 （実施例１０） （実施例４の複合手順を用いた高反応性Ｐ₁−α−ケトアルギニンアミド転移
状態インヒビター機能性の合成（複合体方法ＣＩ）） 図１７Ａおよび１７Ｃに本実施例に記載された反応スキームを示す。

【０３３２】 本実施例の方法に従って合成された化合物１７−８は、大環状ペプチドのｃｙ
ｃｌｏｔｈｅｏｎａｍｉｄｅファミリー属のペプチドの合成における中間体であ
り、それは強力なセリンプロテアーゼインヒビターである。図１７Ｂは、特定の
ｃｙｃｌｏｔｈｅｏｎａｍｉｄｅ化合物の構造を示す。中間体１７−Ｂを用いた
図１７Ｂに示される化合物の調製の反応スキームの概要を示した。図１７Ｃにイ
リド１７−１０の調製の反応スキームを示す。

【０３３３】 （Ａ．Ｔｙｒ（２，６−Ｃｌ₂Ｂｎ）−ＯＭｅ・塩酸塩 １７−１の調製） アセチルクロライド（１９．６３ｇ、０．２５ｍｏｌ、１７．８ｍｌ）をゆっ
くりと、湿気を排除しながら（ＣａＣｌ₂乾燥管）、−５℃から５℃で、２００
ｍｌの無水メタノールに添加した。溶液を５分間攪拌した後、Ｂｏｃ−Ｔｙｒ（
２，６−Ｃｌ₂）−ＯＨ（１１．０４ｇ、０．０２５ｍｏｌ）を２分間以上すば
やく添加した。透明溶液を０℃で１時間攪拌し、浴を除去し、そして溶液を１５
時間周囲温度で攪拌した。１時間還流の後、メタノールを減圧除去し、残渣を１
００ｍｌの新たなメタノールに溶解し、そしてエバポレートした。この手順を繰
り返し、そして得られた無色固体を少量のメタノールで２回洗浄し、吸引濾過に
より収集した。終夜の減圧乾燥により無色固体１７−１を９．５６ｇ（収率９８
％）を得、ＮＭＲおよびｔｌｃ分析により純度を判断した。

【０３３４】 （Ｂ．Ｆｍｏｃ−ｄ−Ｐｈｅ−Ｔｙｒ（２，６−Ｃｌ₂Ｂｎ）−ＯＭｅ １７
−２の調製） １００ｍｌの無水アセトニトリルおよび１００ｍｌの無水ＤＭＦ中のＦｍｏｃ
−ｄ−Ｐｈｅ−ＯＨ（７．７５ｇ、０．０２０ｍｏｌ）、１７−１（８．６０ｇ
、０．０２２ｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（３．６６ｇ、０．０２４ｍｏｌ）の混合
物に、ＥＤＣ（４．２７ｇ、０．０２２ｍｏｌ）を添加し、次いでＮ−メチルモ
ルホリン（６．０７ｇ、０．０６０ｍｏｌ、６．６０ｍｌ）を添加した。得られ
た濃スラリーを終夜周囲温度で攪拌し、そして溶媒を除去した。残渣を１７００
ｍｌのジクロロメタンに溶解し、そして１００ｍｌの１ＮＨＣｌ（２回）、飽和
ＮａＨＣＯ₃溶液（２回）、水、ブラインで連続的に抽出し、次いで無水ＭｇＳ
Ｏ₄で乾燥した。濾過および溶媒除去により無色固体の粗生成物を２７ｇ得、そ
れを少量の冷メタノールでの粉砕により精製し、吸引濾過により収集されそして
減圧下で乾燥し、無色固体の１７−２を１４．５ｇ（定量的収率）得た。ＴＬＣ
（シリカゲル；ＥｔＯＡｃ、Ｒｆ＝０．３７；ＵＶ、ＰＭＡ可視化）。ＮＭＲ分
析により純粋であった。

【０３３５】 （Ｃ．ｄ−Ｐｈｅ−Ｔｙｒ（２，６−Ｃｌ₂Ｂｎ）−ＯＭｅ １７−３の調製
） １００ｍｌのジクロロメタン中の１７−２スラリー（７．２３ｇ、１０．０ｍ
ｍｏｌ）に、ジエチルアミン（７．３４ｇ、１００ｍｍｏｌ、１０．４ｍｌ）を
添加した。この反応混合物を２時間加熱還流し、次いで終夜、周囲温度で攪拌し
た。溶媒を除去し、そして残渣を５０ｍｌのエーテルで粉砕し、終夜冷蔵し、そ
して吸引濾過で収集し、アミノ中間体１７−３を４．９５ｇ（収率９９％）得、
それをＮＭＲ分析により純度＞９５％と判断し、そしてこれを実施例１０（Ｄ）
で中間体として利用した。

【０３３６】 （Ｄ．Ｎ−Ｆｏｒｍｙｌ−ｄ−Ｐｈｅ−Ｔｙｒ（２，６−Ｃｌ₂Ｂｎ）−ＯＭ
ｅ １７−４の調製） １０ｍｌの９６％蟻酸および１０ｍｌのジクロロメタン中の１７−３スラリー
（２．５０ｇ、５．００ｍｍｏｌ）に、無水酢酸（３．０６ｇ、３０ｍｍｏｌ、
２．８３ｍＬ）を添加した。反応混合物を終夜、周囲温度で攪拌し、次いで激し
く攪拌しながら６０ｍｌの氷水にそれを注いだ。混合物を２００ｍＬのジクロロ
メタンで３回抽出した。合わせた有機層を５０ｍｌの１Ｎ ＨＣｌ、飽和ＮａＨ
ＣＯ₃溶液（２回）、水、ブラインで連続的に抽出し、次いで無水ＭｇＳＯ₄で乾
燥した。濾過および溶媒除去により粗生成物を得、それをエーテルで粉砕し、無
色固体の生成物１７−４を２．０８ｇ（収率７８．８％）得た。ＴＬＣ（シリカ
ゲル；ＥｔＯＡｃ、Ｒｆ＝０．４１；ＵＶ、ＰＭＡ可視化）。生成物はＮＭＲ分
析により純度を判断した。

【０３３７】 （Ｅ．イソシアノ−ｄ−Ｐｈｅ−Ｔｙｒ（２，６−Ｃｌ₂Ｂｎ）−ＯＭｅ １
７−５の調製） ２０ｍｌの無水ジクロロメタン中の１７−４スラリー（１．５８ｇ、３．０ｍ
ｍｏｌ）にＮ−メチルモルホリン（０．７５８ｇ、７．５ｍｍｏｌ、８２０ｍＬ
）を添加した。−４０℃へ冷却した後、５ｍLの無水ジクロロメタンに溶解した
ジホスゲン（３２６．４ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ、１９９ｍＬ）を滴下した。得
られた茶色懸濁物を−４０℃で２時間攪拌し、０℃に暖め、そして６ｍｌの水で
失活させた。１００ｍＬのジクロロメタンでの希釈に続いて２×２０ｍｌの飽和
ＮａＨＣＯ₃溶液および１０ｍＬの水で抽出した。無水Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥して、
濾過および溶媒除去により粗生成物を得た。粗生成物は、ジクロロメタン：酢酸
エチル（１：１）で溶出するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより
精製し、赤色固体の１７−５を６００ｍｇ（収率３９．２％）得た。この生成物
は窒素下で４℃で保存し、そして次の実施例１０（Ｆ）の反応にて直ぐに使用し
た。ＴＬＣ（シリカゲル；ＥｔＯＡｃ、ヘキサン：１、１、Ｒｆ＝０．４５；Ｕ
Ｖ、ＰＭＡ可視化）。ＮＭＲ分析により純粋であった。

【０３３８】 （Ｆ．複合体方法ＣＩを用いた１７−６の合成） 無水ジクロロメタン（４．６ｍｌ）中のＢｏｃ−Ａｒｇ（ＮＯ₂）−Ｈ（３８
２．２ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ（実施例１参照））、Ｎ−Ａｌｌｏｃ−プロリン
（Ｒ₃Ｘ₁ＣＯ₂Ｈとして）（２９８．０ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）およびイソニ
トリル１７−５（Ｒ₁ＮＣとして）（５９０．０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）の溶
液を周囲温度で１６時間攪拌し；次いで、キャップを取り外し、そして溶媒をゆ
っくりエバポレートした。１日後、得られた濃い残渣を２００ｍｌの酢酸エチル
に溶解し、そして５０ｍｌ部の１Ｎ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ₃溶液（２回）、
水、ブラインで連続的に抽出し、次いで無水ＭｇＳＯ₄で乾燥した。濾過および
溶媒除去により粗生成物を得た。粗生成物を、溶出液としてジクロロメタン：イ
ソプロパノール９８：２を用いたフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによ
り精製し、非結晶無色固体として生成物１７−６を６９０ｍｇ（収率５９．３％
）得た。ＲＰ−ＨＰＬＣ分析（５−７５）で、残存する４つのキラルセンターの
キラル完全性の保持を指し示す、ジアステレオ異性のα−アシルオキシセンター
の存在による、それぞれ、２１．１分および２１．３分の２つのピークが示され
た。

【０３３９】 ＴＬＣ（シリカゲル；ジクロロメタン：イソプロパノール、９：１、Ｒｆ＝０
．６１；酢酸エチル、Ｒｆ＝０．３８、０．３１；ＵＶ、ＰＭＡ可視化）。マス
スペクトル：ＭＨ⁺１０１３、ＭＮａ⁺１０３６。¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）
分析により、新しく形成されたα−アシルオキシセンターで、化学的に純粋なジ
アステレオマーのおおよそ１、１混合物を示した。

【０３４０】 （Ｇ．塩酸塩１７−７を得る付加体１７−６の脱保護化） ０℃の５ｍｌの無水メタノール中の１７−６溶液（６７５ｍｇ、０．６６６ｍ
ｍｏｌ）へ無水メタノール中の新しく調製した５ＮＨＣｌ（１０ｍｌ、５０ｍｍ
ｏｌ）を添加した。０℃で４０分後、溶媒を減圧で除去した。残渣を新たな１０
ｍｌ部の無水アセトニトリルに溶解し、そして再びエバポレートし（２回繰り返
した）、次いで１０ｍｌのジクロロメタンから１度エバポレートした。数時間の
高減圧吸引により、明茶色泡状物の１７−７を６５９ｍｇ（理論値の１０３％、
〜定量収率）を得、これは次の反応で直ぐに用いた。この生成物はＮＭＲ分析に
より＞９５％純度と判断した。

【０３４１】 （Ｈ．１７−７におけるアシルの転移：Ａｌｌｏｃ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ（ＮＯ₂
）ＣＨ（ＯＨ）−ｄ−Ｐｈｅ−Ｔｙｒ（２，６−Ｃｌ₂Ｂｎ）−ＯＭｅ １７−
８の調製） ３．３３ｍｌの無水メタノール中の１７−７（６２５ｍｇ、０．６５８ｍｍｏ
ｌ）の溶液にＥｔ₃Ｎ（１３４．６ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ、１８５ｍｌ）を添
加した。溶液を周囲温度で２時間攪拌し、その間に濃黄色スラリーが形成された
。溶媒を除去し、そして残渣を２００ｍｌの酢酸エチルに溶解しそして２０ｍｌ
の１ＮＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ₃溶液（２回）、水、ブラインで連続して抽出し
、次いで無水ＭｇＳＯ₄で乾燥した。濾過および溶媒除去により、生成物１７−
８を５８８ｍｇ（９７．９％）得、それはＴＬＣおよびＮＭＲ分析により、本質
的に純粋であった。ＲＰ−ＨＰＬＣ分析はジアステレオ異性のα−ヒドロキシセ
ンターの存在による２つのピークを示した。マススペクトル：９１３ＭＨ⁺、９
３５Ｍｎａ⁺。

【０３４２】 （Ｉ．イリド１７−１０の調製） 図１７Ｃにこの反応スキームを示す。

【０３４３】 市販の開始物質α−Ｎ−Ｆｍｏｃ−β−Ｎ−Ｂｏｃ−１−ＤＡＰＡから４工程
反応スキームにより、中間体１７−１０を調製し得る。開始物質をアリルアルコ
ールおよびＰＴＳＡ触媒で処理した（工程ｘｖｉｉｉ）。得られたβ−アミノア
リルエステルをトリエチルアミンのような適切な塩基の存在下で臭化ブロモアセ
チルでアシル化し（工程ｘｉｘ）、次いで対応するホスホニウム塩を生成するた
めに、トリフェニルホスフィンと反応した（工程ｘｘ）。ホスホニウムは、ＴＨ
Ｆ溶媒中でリチウムビストリメチルシリルアミドのようなヒンダード塩基で、所
望のグライド１７−１０へ変換する（工程ｘｘｉ）。

【０３４４】 （Ｊ．中間体１７−８からのｃｙｃｌｏｔｈｅｏｎａｍｉｄｅの調製） 中間体１７−８を、ｔ−ＢｕＭｅ₂ＳｉＣｌ、イミダゾールおよびＤＭＦで保
護し（工程ｉｘ）、次いで反応性アルデヒド中間体１７−９を生成するために、
ＤＩＢＡＬＨで還元した（工程ｘ）。

【０３４５】 工程ｘｉにおいて、新しく調製したアルデヒド中間体１７−９を安定化したイ
リド１７−１０とＷｉｔｔｉｇ型オレフィン化を起こし１７−１１を得る。Ｆｍ
ｏｃ保護基を、工程ｘｉｉにおいてジエチルアミンで脱離する。得られた遊離ア
ミンを、必要に応じて工程ｘｉｉｉにおけるＤＭＡＰ触媒の存在下で、無水酢酸
または無水酢酸−蟻酸でアシル化する。工程ｘｉｖにおけるＴＨＦ中の（Ｐｈ₃
）₄Ｐｄおよびジメドンで両方のアリル部分の同時切断により中間体１７−１２
を得、それはＮ−アセチルまたはＮ−ホルミル−ＤＡＰＡ部分のいずれかを有す
る。工程ｘｖにおいて、分子内大環状化はＤＰＰＡ（ジフェニルホスホリルアジ
ド）またはＢＯＰ−ＣｌおよびＤＭＡＰのような適切な結合化剤で高希釈状態下
で影響される。工程ｘｖｉにおいて、すべての残存保護基をチオアニソール中の
無水フッ化水素で脱離する。工程ｘｖｉにおいて、二級アルコール基のＭｏｆｆ
ａｔｔ酸化またはＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ酸化により、図１７Ｂに示した化合物
を得る。ｃｙｃｌｏｔｈｅｏｎａｍｉｄｅＡはＮ−ホルミル基を有する；ｃｙｃ
ｌｏｔｈｅｏｎａｍｉｄｅＢはＮ−アセチル基を有する。

【０３４６】 （実施例１１） （α−ヒドロキシ−β−保護アミノアミド誘導体を得る複合反応；縮合−脱ア
シル化−脱保護化プロトコール（複合体方法ＣＶ）） この実施例に記載された反応、および番号で同定された化合物を図１８に示す
。

【０３４７】 （Ａ．（Ｂｏｃ−Ａｒｇ（ＮＯ₂）ＣＨ（Ｏ₂Ｃ−フェネチル）ＣＯ−Ｇｌｙ−
ＯＥｔ １８−１の合成） 無水エタノール（４０ｍｌ）中のＢｏｃ−Ａｒｇ（ＮＯ₂）−Ｈ（３．０３ｇ
、１０．０ｍｍｏｌ）およびハイドロ桂皮酸（１．５０ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）
のスラリーへエチルイソシアノアセテート（１．１３ｇ、１．０９ｍｌ、１０．
０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた明赤色溶液を、周囲温度で１４時間攪拌し、
反応容器からキャップを取り外し、そして溶媒をゆっくりエバポレートした。４
日後、得られた濃い残渣を３００ｍｌの酢酸エチルに溶解し、そして３０ｍｌ部
の飽和ＮａＨＣＯ₃溶液、水、ブライン（２回）で連続的に抽出し、次いで無水
ＭｇＳＯ₄で乾燥した。濾過および溶媒除去により粗生成物を得、溶出液として
ジクロロメタン：イソプロパノール（９６：４）を用いたフラッシュシリカゲル
クロマトグラフィーにより精製し、非結晶無色泡状物の生成物１８−１を３．３
６ｇ（収率５９．４％）得た；ＴＬＣ（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ）：Ｒｆ＝０．
５２。

【０３４８】 （Ｂ．アシル部位の選択的切断および（Ｂｏｃ−Ａｒｇ（ＮＯ₂）ＣＨ（ＯＨ
）ＣＯ−Ｇｌｙ−ＯＥｔ） １８−２の合成） 窒素下周囲温度で無水エタノール（２５ｍｌ）中の１８−１（３．４０ｇ、６
．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＥｔ溶液（２１重量％溶液０．７７ｍｌ、１
．８９ｍｍｏｌ、０．３当量）を添加した。３０分後、反応混合物を酢酸（２ｍ
ｌ）の添加により失活させ、そして溶媒を減圧で除去した。溶出液としてジクロ
ロメタン：イソプロパノール（９：１）を用いたフラッシュシリカゲルクロマト
グラフィーにより、粗生成物を精製し、淡黄色泡状物の生成物１８−２を２．４
８ｇ（収率９１．０％）得た。ＴＬＣ（シリカゲル；ジクロロメタン、エタノー
ル：９、１）：Ｒｆ＝０．４０および０．３２。

【０３４９】 （Ｃ．中間体１８−２の脱保護化。（ＨＣｌ・Ａｒｇ（ＮＯ₂）ＣＨ（ＯＨ）
ＣＯ−Ｇｌｙ−ＯＥｔ） １８−３の合成） 中間体１８−２（１．３０ｇ、３．００ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍｌ）
中の１２Ｎ ＨＣｌに溶解させた。周囲温度で１０分後、溶媒を減圧で除去した
。残渣を１０ｍｌの新たな無水エタノールに溶解し、そして再びエバポレートし
（２回繰り返した）、次いで１０ｍｌ部のアセトニトリルから１度エバポレート
した。数時間の高減圧吸引により無色泡状物の１８−３を１．１８ｇ（定量的収
率）得た。

【図面の簡単な説明】

【図１】 図１Ａは、プロティピカル（ｐｒｏｔｙｐｉｃａｌ）な内在性セリンプロテア
ーゼ基質（１−１）およびセリンプロテアーゼ基質のプロティピカルなペプチド
Ｐ₁−ケトアミド酵素インヒビター（１−２）を示す。この基質内のアミノ酸は
、Ｐ₃、Ｐ₂、Ｐ₁、およびＰ₁’であり、Ｐ₁とＰ₁’との間に反応部位を有する。
図１Ｂ、１Ｃおよび１Ｄは、３つのα−ヒドロキシ−β−アミノアミド化合物に
ついての構造を示す。図１Ｂは、タキソール（登録商標）のＮ−ベンゾイル−３
−フェニルイソセリン側鎖についての構造を示す。図１Ｃは、べスタチンを示し
、そして図１Ｄは、アマスタチンを示す。べスタチンは、免疫応答モジュレータ
ーおよび鎮痛薬である。アマスタチンは、アミノペプチダーゼＡおよびロイシン
アミノペプチダーゼインヒビターである。

【図２】 図２Ａは、アロフェニルノルスタチン（Ａｐｎｓ）のｓｙｎ異性体（２−１）
およびＨＩＶプロテアーゼインヒビターキノスタチン（ＫＮＩ−２７２）（２−
２）（これは、Ａｐｎｓを組み込む）についての構造を示す（Ｍｉｍｏｔｏら、
Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．４０（８）：２２５１−２２５３（１９９２
））。図２Ｂは、シクロヘキシルノルスタチン（Ｃｈｎｓ）のａｎｔｉ異性体（
２−３）および２つのレニンインヒビター（Ｃｈｎｓイソプロピルエステル誘導
体（Ｙ．Ｋｉｓｏ、Ｋｙｏｔｏ Ｐｈａｒｍ Ｕｎｉｖ．）（２−４）Ｉｉｚｕ
ｋａら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３３：２７０７−２７１４（１９９０））およ
びＣｈｎｓ大環状エステル誘導体（Ｗ．Ｇｒｅｅｎｌｅｅら、Ｍｅｒｃｋ）（２
−５）（Ｄｈａｎｏａら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ、３３（１
３）１７２５−１７２８（１９９２））（これは、Ｃｈｎｓを組み込む））につ
いての構造を示す。

【図３】 図３Ａは、α−ヒドロキシホモリジン誘導体（３−１）、およびα−ヒドロキ
シホモリジン誘導体を組み込む、Ｐ₁−α−ヒドロキシホモリジン誘導体トロン
ビンインヒビター（３−２）（Ｅ．Ｊ．Ｉｗａｎｏｗｉｃｚら、Ｂｉｏｏｒｇａ
ｎｉｃ＆Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ ２（１２
）：１６０７−１６１２（１９９２））についての構造を示す。図３Ｂは、α−
ヒドロキシホモアルギニン誘導体（３−３）、および誘導体（Ｐ₁−ケトアルギ
ニンアミド誘導体を組み込む、トロンビンインヒビター（Ｔ．Ｗｅｂｂ、米国特
許第５，３７１，０７２号（３−４）））についての構造を示す。図３Ｃは、２
−ヒドロキシ−３−アミノ−ヘキサン酸（３−５）および酸（Ｐ₁−ノルバリン
ケトアミドペプチド誘導体）を組み込むシステインプロテアーゼインヒビター（
３−６）についての構造を示す。

【図４Ａ】 図４Ａは、スキーム１を示し、これはＰ₁−α−ケトアミド酵素インヒビター
（４−１）についての前駆体として、α−ヒドロキシ−βアミノ酸誘導体を合成
するための従来のアプローチについてのスキームである。図４Ａにおいて、（ｉ
）〜（ｘｉｖ）は、以下のように定義される：（ｉ）ＮａＨＳＯ₃、Ｈ₂Ｏ；（ｉ
ｉ）ＫＣＮ、ＫＨＣＯ₃、ＴＨＦ、Ｈ₂Ｏ；（ｉｉｉ）ＨＣｌ、還流；（ｉｖ）Ｍ
ｅＯＨ、Ｈ⁺；（ｖ）アミノ基を再保護（ｒｅｐｒｏｔｅｃｔ）：Ｂｏｃ₂Ｏ；（
ｖｉ）ＮａＨＣＯ₃、ＴＨＦ、Ｈ₂Ｏ；（ｖｉｉ）ＬｉＯＨ；ＭｅＯＨ・Ｈ⁺、Ｈ₂ ＯＨ⁺；（ｖｉｉｉ）Ｐ₁’アミノ酸カップリング；（ｉｘ）Ｐ₁アミンを脱ブロ
ック；（ｘ）カップリング反応；（ｘｉ）必要に応じて、Ｐ₁’酸を脱ブロック
；（ｘｉｉ）必要に応じてＰ₁’を残基を合成、カップリング；（ｘｉｉｉ）側
鎖を脱保護（ｄｅｐｒｏｔｅｃｔ）；および（ｘｉｖ）ケトアミドを得るために
酸化。

【図４Ｂ】 図４Ｂは、スキーム２を示し、これは、例えば４−１のような化合物を合成す
るために使用されるα−ヒドロキシ−β−アミノ酸誘導体を合成するための代替
的アプローチである。図４Ｂにおいて、（ｉ）から（ｖ）は、以下のように定義
される：（ｉ）（ＥｔＳ）₃ＣＬｉ、−７８℃、ＴＨＦ；（ｉｉ）ＨｇＣｌ₂、Ｈ
ｇＯ、９５％ＭｅＯＨ（全体として、あまり収率はよくなかった）；（ｉｉｉ）
ＬｉＯＨ、ＭｅＯＨ、Ｈ₂Ｏ、Ｈ⁺；（ｉｖ）Ｐ₁’アミノ酸カップリング；およ
び（ｖ）４−１を得るために図４Ａのｉｘからｘｉｖに従う。

【図５】 図５は、スキーム３を示し、これはＰａｓｓｅｒｉｎｉ反応のための反応スキ
ームである。

【図６】 図６は、スキーム４を示し、これは、本発明のトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）反
応方法（「ＴＦＡ−スキーム」）における反応工程を示す。この反応スキームは
、α−ヒドロキシ−β−アミノアミド誘導体（６−４）の合成およびα−ケトア
ミド誘導体（６−６）の調製におけるそれらの使用ならびにα−ヒドロキシ−β
−アミノカルボキシ誘導体（６−７）を示す。この図において、（ｉ）から（ｖ
ｉ）は、以下のように定義される：（ｉ）ＣＦ₃ＣＯ₂Ｈ、Ｒ₁ＮＣ；（ｉｉ）Ｃ
Ｈ₂Ｃｌ₂、ピリジンのような温和な有機塩基；（ｉｉｉ）アシルシフト；（ｉｖ
）ＣＦ₃ＣＯ基の選択的加水分解のための加水分解性の後処理；（ｖ）酸化；お
よび（ｖｉ）Ｒ₁がｔ−ブチルである場合について；酸加水分解、再保護。

【図７】 図７は、スキーム５を示し、これは本発明の複合体反応方法の一つの局面の反
応工程を示す（「複合体スキーム」）。この反応スキームは、α−ヒドロキシ−
−β−アミノアミド誘導体（７−５）の合成およびαケトアミド誘導体（７−６
）の合成の際のそれらの使用を示す。この図において、（ｉ）から（ｖｉ）は、
以下のように定義される：（ｉ）Ｒ₃ＣＯ₂Ｈ、Ｒ₁ＮＣ；（ｉｉ）ＣＨ₂Ｃｌ₂ま
たはＭｅＯＨ、０℃〜室温；（ｉｉｉ）アシルシフト；（ｉｖ）アミノ保護基（
ＰＧ₁）の除去；（ｖ）７−５を得るためにアシル基を転移；（ｖｉ）７−６を
得るために酸化。

【図８】 図８は、スキーム６を示し、これはケトアミド標的化合物の形成およびセミカ
ルバゾン保護化中間体の形成のための複合体スキームの一つの局面の反応工程、
ならびに本発明の方法によって作製されるα−ケトアミド誘導体のセミカルバゾ
ン保護および脱保護における工程を示す。この方法は、ケトアミド標的化合物ま
たは中間体（８−５）の合成を示し、これは引き続き使用されて合成したケトア
ミド標的化合物または中間体（８−７）を合成し得る。この図において（ｉ）か
ら（ｉｘ）は、以下のように定義される：（ｉ）Ｒ₁ ＮＣ、Ｒ₃ＣＯ₂Ｈ、溶媒；
（ｉｉ）保護基（ＰＧ）の除去；（ｉｉｉ）アシル転移；（ｉｖ）随意の側鎖脱
保護；（ｖ）酸化；（ｖｉ）セミカルバゾン形成；（ｖｉｉ）随意の側鎖脱保護
；（ｖｉｉｉ）随意のさらなる化学；および（ｉｘ）側鎖基の脱ブロック、セミ
カルバゾンの脱ブロック。

【図９】 図９Ａ〜９Ｈは、本発明の方法ＴＦＡ−Ｉ、ＣＩ、およびＣＶのための開始物
質として使用される保護化α−アミノアルデヒド誘導体の合成について実施例１
において記載される反応スキームを示す。図９Ａ〜図９Ｈにおいて示される反応
は、さらに実施例１において記載される。図９Ａ〜９Ｈにおいて、記号（ｉ）、
（ｉｉ）、（ｉｉｉ）は、実施例１において使用され、かつ本明細書中に列挙さ
れる試薬をいう。

【図１０】 図１０Ａは、実施例１ｂにおいて記載される保護化シクロヘキシルアラニンア
ルデヒド（１０Ａ−３）の合成および実施例６ａにおいて記載されるα−ヒドロ
キシ−β−アミノ（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）シクロヘキシルアラニ
ン（１０Ａ−５）を合成するためのその使用を示す。図１０Ａにおいて、（ｉ）
から（ｖ）は、以下に定義される：（ｉ）ＢＨ₃・ＴＨＦ、ＴＨＦ；（ｉｉ）ピ
リジン・ＳＯ₃、ＤＭＳＯ、ＴＥＡ；（ｉｉｉ）ｔ−ブチルイソシアニド、ＴＦ
Ａ、ピリジン、ＤＣＭ；（ｉｖ）６Ｎ ＨＣＬ、熱；および（ｖ）（Ｂｏｃ）₂
Ｏ、Ｋ₂ ＣＯ₃、ジオキサン。図１０Ｂは、実施例１ａに記載される保護化アル
ギニンアルデヒド（１０Ｂ−３）の合成および実施例６ｂに記載されるα−ヒド
ロキシ−β−アミノ（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）（ニトロ）ホモアル
ギニン（１０Ｂ−５ｂ）を合成するためのその使用を示す。図１０Ｂにおいて、
（ｉ）から（ｖ）は、以下のように定義される：（ｉ）ＨＮＭｅＯＭｅ・ＨＣｌ
、ＥＤＨ・ＨＣｌ、ＨＯＢｔ、ＮＭＭ、ＣＨ₃ＣＮ；（ｉｉ）ＬＡＨ、−７８℃
、ＴＨＦ；（ｉｉｉ）ｔ−ブチルイソシアニド、ＴＦＡ、ピリジン、ＤＣＭ；（
ｉｖ）６Ｎ ＨＣｌ、１０Ｂ−５ａを得るために加熱；および（ｖ）（Ｂｏｃ） ₂ Ｏ、Ｋ₂ＣＯ₃ 、ジオキサン。

【図１１】 図１１は、実施例１ｂに記載される保護化ノルバリンアルデヒド（１１−２ｃ
）の合成を示す。この図において、（ｉ）から（ｉｉｉ）は、以下のように定義
される：（ｉ）ＳＯＣｌ₂、ＭｅＯＨ（無水）；（ｉｉ）ＣａＣｌ₂、ＮａＢＨ₄
、ＭｅＯＨ、ＴＨＦ；および（ｉｉｉ）ピリジン・ＳＯ₃、ＤＭＳＯ、ＤＣＭ、
ＴＥＡ。

【図１２】 図１２は、実施例２に記載されるアルキルイソシアノアセテートについての合
成スキームを示す。この図において、（ｉ）および（ｉｉ）は、以下のように定
義される：（ｉ）ＫＯＨ、エタノール；および（ｉｉ）臭化アリル、アセトニト
リル、加熱。

【図１３】 図１３は、実施例５に記載されるように、ＴＦＡスキームに由来するα−ヒド
ロキシ−β−保護化アミノ酸誘導体を使用する、セミカルバゾン保護化α−ケト
アミド誘導体の合成を示す。この図において、（ｉ）から（ｉｉｉ）は、以下の
ように定義される：（ｉ）ＥＤＣ、ＤＣＡ、ＤＭＳＯ、トルエン、０℃〜室温；
（ｉｉ）ジフェニルメチルセミカルバジド、ＮａＯＡｃ・３Ｈ₂Ｏ、エタノール
、水、加熱；および（ｉｉｉ）ジメドン、Ｐｄ（ＰＰｈ₃）₄、ＴＨＦ。

【図１４】 図１４は、実施例７に記載されるセミカルバゾン保護化中間体を合成するため
の反応スキームを示す。この図において、（ｉ）から（ｉｖ）は、以下のように
定義される：（ｉ）ＣＮＣＨ₂ＣＯ₂アリル、ＴＦＡ、ピリジン、ＣＨ₂Ｃｌ₂、０
℃〜室温；（ｉｉ）ＥＤＣ、ＤＣＡ、ＤＭＳＯ、トルエン、０℃〜室温；（ｉｉ
ｉ）ジフェニルメチルセミカルバジド、ＮａＯＡｃ・３Ｈ₂Ｏ、エタノール、水
、加熱；および（ｉｖ）ジメドン、Ｐｄ（ＰＰｈ₃）₄、ＴＨＦ。

【図１５】 図１５は、実施例８に記載されるように、固相ケトアミドライブラリーを合成
するために使用される反応を示す。この図において、（ｉ）から（ｖ）は、以下
のように定義される：（ｉ）図１５において示される連続的なカップリングは、
（ａ）ＴＢＴＵ／ＨＯＢｔ／ＤＩＥＡ／ＤＭＦを用いるカップリング工程および
（ｂ）脱保護工程を含む；（ｉｉ）ポリプロピレン充填カラムにおけるセミカル
バゾン脱保護、ＴＦＡ／Ｈ₂Ｏ／ピルビン酸／ＤＣＭ（９：１：２：２）（４×
２時間、次いで、一晩）；（ｉｉｉ）樹脂を洗浄し、乾燥し、そして重量を測る
；（ｉｖ）ＨＦ、チオアニソール；および（ｖ）ＨＰＬＣ。

【図１６】 図１６は、実施例９に記載されるα−ケトアミドトロンビンインヒビターを合
成するために使用される反応を示す。この図において、（ｉ）〜（ｖｉ）は、以
下のように規定される：（ｉ）ＣＮＣＨ₂ＣＯ₂Ｅｔ、エタノール、室温、収率３
９％；（ｉｉ）ＨＣｌ、ＥｔＯＡｃ、０℃〜室温、ほぼ定量的収率；（ｉｉｉ）
Ｅｔ₃Ｎ、エタノール、ｐＨ約８．５〜９、０℃〜室温、収率６３％；（ｉｖ）
Ｈ₂、Ｐｄ／Ｃ、ＨＯＡｃ、エタノール、水、４５ｐｓｉ、収率９５％；（ｖ）
ＥＤＣ、ＤＣＡＡ、ＤＭＳＯ、トルエン、０℃〜室温；および（ｖｉ）ＨＰＬＣ
、収率５７％。

【図１７】 図１７Ａは、実施例１０に記載されるＰ₁−α−ケトアルギニンアミド中間体
（１７−８）を合成するために使用される反応（これを用いて、セリンプロテア
ーゼインヒビターを生成する）および図１７Ｂによって示されるシクロテオンア
ミド（ｃｙｃｌｏｔｈｅｏｎａｍｉｄｅ）を合成するために１７−８を使用する
反応スキームを示す。この中間体は、セリンプロテアーゼインヒビター生成する
ために使用される。この図において、（ｉ）〜（ｘｖｉｉ）は、以下のように規
定される：ＭｅＯＨ、ＨＣｌ、０℃〜室温、収率９８％のＴｙｒ（２，６−Ｃｌ ₂ Ｂｎ）−ＯＭｅ・ＨＣｌ（１７−１）；（ｉｉ）Ｆｍｏｃ−ｄ−Ｐｈｅ−ＯＨ
、ＥＤＣ、ＨＯＢｔ、ＮＭＭ、ＣＨ₃ＣＮ、室温、定量的収率；（ｉｉｉ）Ｅｔ₂ ＮＨ、ＣＨ₂Ｃｌ₂、０℃〜室温、９９％の収率のＰｈｅ−Ｔｙｒ（２，６−Ｃｌ ₂ Ｂｎ）−ＯＭｅ（１７−３）；（ｉｖ）ＨＣＯ₂Ｈ、Ａｃ₂Ｏ、ＣＨ₂Ｃｌ₂、還
流ために室温、７９％の収率のＮ−ホルミル−ｄ−Ｐｈｅ−Ｔｙｒ（２，６−Ｃ
ｌ₂Ｂｎ）−ＯＭｅ（１７−４）；（ｖ）ＣＣｌ₃ＯＣＯＣｌ、ＮＭＭ、−４０℃
〜０℃、ＣＨ₂Ｃｌ₂、収率３９％；（ｖｉ）Ａｌｌｏｃ−Ｐｒｏ−ＯＨ、Ｂｏｃ
−Ａｒｇ（ＮＯ₂）−Ｈ、ＣＨ₂Ｃｌ₂、０℃〜室温、 ２日、収率５９％；（ｖｉｉ）ＨＣｌ、ＭｅＯＨ、０℃〜室温、定量的収率の塩
酸塩（１７−７）；および（ｖｉｉｉ）Ｅｔ₃Ｎ、ｐＨ約８〜９、ＭｅＯＨ、室
温、収率９８％、中間体（１７−８）を生成するためにアシルシフト；（ｉｘ）
ｔ−ＢｕＭｅ₂ＳｉＣｌ、イミダゾール、ＤＭＦ；（ｘ）ＤＩＢＡＬＨによって
還元してアルデヒド中間体（１７−９）を生成；（ｘｉ）安定なイリイド１７−
１０と反応して１７−１１を生成；（ｘｉｉ）ジエチルアミンによるＦｍｏｃの
除去；（ｘｉｉｉ）酢酸無水物または酢酸−ギ酸無水物による遊離アミンのアシ
ル化、必要に応じてＤＭＡＰ触媒；（ｘｉｖ）ＤＭＦ中にある（Ｐｈ₃）₄Ｐｄお
よびジメドンによりアリル部分を同時切断して中間体（１７−１２）を生成；（
ｘｖ）カップリング薬剤（例えば、ＤＰＰＡ（ジフェニルホスホリルアジドまた
はＢＯＰ−ＣｌおよびＤＭＡＰ）との高希釈条件下での分子内大環化；（ｘｖｉ
）無水ＨＦによる保護基の除去；ならびに（ｘｖｉｉ）二級アルコールを酸化し
て図１７Ｂの化合物を生成。図１７Ｂは、シクロテオンアミドＡおよびＢの構造
を示す。シクロテオアミドＡは、Ｎ−ホルミル基を有し、そしてシクロテオアミ
ドＢは、Ｎ−アセチル基を有する。図１７Ｂの化合物は、非常に反応性であるＰ ₁ −α−ケトアルギニンアミド遷移状態官能基を取り込む大環状ペプチドである
シクロテオンアミドのメンバーであり、セリンプロテアーゼインヒビターとして
活性である。図１７Ｃは、α−Ｎ−Ｆｍｏｃ−β−Ｎ−Ｂｏｃ−ｌ−ＤＡＰＡか
ら４段階のプロトコルによって調製される中間体（１７−１０）についての反応
スキームを示す。この図において、（ｘｖｉｉｉ）〜（ｘｘｉ）は以下のように
規定される：（ｘｖｉｉｉ）アリルアルコールおよびＰＴＳＡ触媒；（ｘｉｘ）
ブロモアセチルブロマイドおよび塩基（例えば、トリエチルアミン）によるβア
ミノアリルエステルのアシル化；（ｘｘ）ホスホニウム塩を生じるためのトリフ
ェニルホスフィン；ならびに（ｘｘｉ）イリイド（１７−１０）を生じるための
ＴＨＦ中の嵩高い（ｈｉｎｄｅｒｅｄ）塩（例えば、リチウムビス−トリメチル
シリルアミド）。

【図１８】 図１８は、ＴＦＡ法Ｖにおいて使用され、そして実施例１１に記載される反応
を示す。特に、この図は、α−ヒドロキシ−β−保護化アミノアミド誘導体を合
成するために使用され得る、複合反応方法を示す。この図において、（ｉ）〜（
ｉｖ）は、以下のように規定される：（ｉ）Ｐｈ（ＣＨ₂）₂ＣＯ₂Ｈ、ＣＮＣＨ₂ ＣＯ₂Ｅｔ、エタノール、室温、５日、収率５９％；（ｉｉ）ＮａＯＥｔ（触媒
量）、エタノール、３０分間、０℃；（ｉｉｉ）ＨＯＡｃ、収率９１％、ならび
にＨＣｌ、エタノール、０℃、１０分、ほぼ定量的収率。

【図１９】 図１９Ａ〜１９Ｄは、表２中のいくつかの化合物の構造を示す。図１９Ａは、
米国特許第５，７０３，２０８号の実施例３４に記載されるトロンビンインヒビ
ターである、化合物Ｂを示す。図１９Ｂは、米国特許第５，６５６，６４５号の
実施例９０に記載されるトロンビンインヒビターである、化合物Ｃを示す。図１
９Ｃは、プロリルエンドペプチダーゼインヒビターである、Ｅｕｒｙｓｔａｔｉ
ｎを示す。図１９Ｄは、米国特許第５，４９２，８９５号の実施例３７に記載さ
れるトロンビンインヒビターである、化合物Ｇを示す。

【図２０Ａ】 図２０Ａは、ジクロロメタン中にあるＦｍｏｃ−ノルバリンアルデヒドおよび
アリルイソ−シアノアセテートを使用し、そして多数の穏やかな有機塩基を利用
する、ＴＦＡスキームを使用する、α−ヒドロキシ−β−保護化アミノ酸誘導体
の調製のための反応スキームを示す。

【図２０Ｂ】 図２０Ｂは、各穏やかな有機塩基について得られる収率を示す。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 レビー， オディール イー． アメリカ合衆国 カリフォルニア 92122， サン ディエゴ， アベニダ ナビダッ ド ナンバー３ 8278 Ｆターム(参考） 4H006 AA02 AC41 AC52 AC53 AC59 AC80 BN10 BS10 BT12 BU32

Claims (21)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式（Ａ）： 【化１】 の化合物を調製する方法であって、 ここで、 （ｉ）Ｒ_Xは、−ＰＧまたは−Ｃ（Ｏ）Ｒ₃であり、ここでＰＧは、保護基であ
   り； （ｉｉ）（ａ）Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃は、１〜約１２個の炭素原子のアルキル、
   ３〜約１２個の炭素原子のシクロアルキル、２〜約１２個の炭素原子のアルケニ
   ル、５〜約１２個の炭素原子のシクロアルケニル、および３〜約１２個の炭素原
   子のアルキニル（これらすべては、必要に応じて、Ｙ₁、Ｙ₂および／またはＹ₃
   から独立して選択される１〜３個の置換基で置換される）；約５〜約１４個の炭
   素原子のアリールであって、必要に応じてＹ₁、Ｙ₂、および／またはＹ₃で一、
   二または三置換される、アリール；約５〜約１４個の環原子のヘテロアリールで
   あって、該環原子が炭素原子およびヘテロ原子から選択され、ここで、該ヘテロ
   原子が、酸素、窒素および硫黄から選択され、必要に応じて、Ｙ₁、Ｙ₂、および
   ／またはＹ₃で一、二または三置換される、ヘテロアリール；約６〜約１８個の
   炭素原子のアラルキルであって、必要に応じてＹ₁、Ｙ₂、および／またはＹ₃で
   該アリール環上で一、二または三置換される、アラルキル；ならびに約５〜約１
   ８個の炭素原子のヘテロアラルキルであって、約５〜約１４個の環原子を有し、
   該環原子が、炭素原子およびヘテロ原子から選択され、ここで、該ヘテロ原子が
   、酸素、窒素および硫黄から選択され、必要に応じて、Ｙ₁、Ｙ₂、および／また
   はＹ₃で、該環上で一、二または三置換される、ヘテロアラルキルからなる群か
   ら独立して選択されるか；あるいは （ｂ）Ｒ₁は、−ＣＨ（Ｒ₅）Ｃ（Ｏ）Ｗ₁、または式−（Ｘａａ₁）_nＷ₂のペ
   プチジル置換基であり、ここで、Ｒ₅は、水素、１〜約１２個の炭素原子のアル
   キル、３〜約１２個の炭素原子のシクロアルキル、５〜約１４個の炭素原子のア
   リール、または約７〜約１５個の炭素原子のアラルキルであり、これらのすべて
   は、必要に応じて、ヒドロキシ、スルフヒドリル、アルキルチオ、カルボキシル
   、アミド、アミノ、アルキルアミノ、インドリル、３−Ｎ−ホルミルインドリル
   、ベンジルオキシ、ハロベンジルオキシ、グアニジノ、ニトログアニジノまたは
   イミダゾリル（必要に応じてアルコキシアルキルで置換される）から独立して選
   択される１〜３個の置換基で置換され；Ｗ₁およびＷ₂は、−ＯＨ、−ＯＺ₁、−
   ＳＨ、−ＳＺ₁、−ＮＨ₂、−ＮＨＺ₁および−ＮＺ₁Ｚ₂から独立して選択され；
   各Ｘａａ₁は、独立して選択されたアミノ酸残基であり、そしてｎが１〜１０の
   整数であるか；あるいは （ｃ）Ｒ₃Ｃ（Ｏ）−は、Ｗ₁ＣＨ（Ｒ₅）Ｃ（Ｏ）−もしくはＲ₄であり、こ
   こでＲ₄は、式Ｚ₁Ｘ（Ｘａａ₂）_r−のペプチド置換基であり、ここで、各Ｘａａ ₂ は、独立して選択されたアミノ酸残基であり、ｒは、１〜１０の整数であり、
   そしてＸは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）₂−、−ＯＣ（Ｏ）−、もしくは直接結
   合であり； （ｉｉｉ）各Ｙ₁、Ｙ₂およびＹ₃は、独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、
   テトラゾリル、グアニジノ、アミジノ、メチルグアニジノ、−ＣＨ₃、−ＣＨ₂Ｃ
   Ｈ₃、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₃、−ＣＨ（ＣＨ₃）₂、−ＣＨ₂ＣＦ₃、−ＣＨ（ＣＦ₃）₂ 、−ＯＣＦ₃、−ＯＣＦ₂Ｈ、−ＯＣＦ₂ＣＦ₃、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ₂、−ＯＣ（Ｏ
   ）ＮＨＺ₁、−ＯＣ（Ｏ）ＮＺ₁Ｚ₂、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｚ₁、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ₂
   、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＺ₁、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＺ₁Ｚ₂、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ
   （Ｏ）ＯＺ₁、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＺ₁、−Ｃ（Ｏ）ＮＺ₁Ｚ₂、−
   Ｐ（Ｏ）₃Ｈ₂、−Ｐ（Ｏ）₃（Ｚ₁）₂、−Ｓ（Ｏ）₃Ｈ、−Ｓ（Ｏ）_mＺ₁、−Ｚ₁
   、−ＯＺ₁、−ＯＨ、−ＮＨ₂、−ＮＨＺ₁、−ＮＺ₁Ｚ₂および−Ｓ（Ｏ）_m（ＣＦ ₂ ）_qＣＦ₃からなる群から選択され、ここで、ｍは、０、１または２であり、ｑ
   は、０〜５の整数であり；そして （ｉｖ）各Ｚ₁およびＺ₂は、独立して、１〜約１２個の炭素原子のアルキル、
   約６〜約１４個の炭素原子のアリール、１〜約９個の炭素原子を有する約５〜約
   １４個の原子のヘテロアリール、約７〜約１５個の炭素原子のアラルキル、およ
   び約３〜約９個の炭素原子を有する約６〜約１１個の原子のヘテロアラルキルか
   らなる群から選択され； 該方法は、以下の工程： （ａ）式ＰＧＮＨＣＨ（Ｒ₂）ＣＨＯの保護されたアミノアルデヒドと、式Ｒ₁Ｎ
   Ｃのイソニトリルと式ＹＣＯ₂Ｈのカルボキシ化合物（ここで、Ｙは、ＣＦ₃また
   はＸ₁Ｒ₃である）とを反応させ、以下の式（Ｂ）： 【化２】 のアミノアシルオキシカルボキサミド化合物を得る工程；および （ｂ）（ｉ）Ｒ_Xが、ＰＧである場合、工程（ａ）の該アミノアシルオキシカル
   ボキサミド中間体を、アシルオキシ基除去条件下で処理し、式（Ａ）の該化合物
   を得る工程、 （ｉｉ）Ｒ_Xが、−Ｃ（Ｏ）Ｒ₃である場合、工程（ａ）の該アミノアシル
   オキシカルボキサミド中間体を、約６〜約９のｐＨを含むＰＧ基除去条件下で処
   理し、式（Ａ）の該化合物を得る工程、を包含する方法。
2. 【請求項２】 Ｒ_Xが、ＰＧである、請求項１に記載の方法。
3. 【請求項３】 Ｙが、−ＣＦ₃である、請求項２に記載の方法。
4. 【請求項４】 前記アシルオキシ基除去条件が、抽出可能水性手段を含む、
   請求項３に記載の方法。
5. 【請求項５】 工程（ａ）が、穏やかな有機塩基を含む、請求項３に記載の
   方法。
6. 【請求項６】 Ｙが、Ｒ₃である、請求項２に記載の方法。
7. 【請求項７】 前記アシルオキシ基除去条件が、アルカリ金属アルコキシド
   を用いる選択的加水分解を含む、請求項６に記載の方法。
8. 【請求項８】 Ｒ_Xが、−Ｃ（Ｏ）Ｒ₃である、請求項１に記載の方法。
9. 【請求項９】 式（Ｃ）： 【化３】 のα−ケトアミド誘導体を調製する方法であって、該方法は、請求項１に記載の
   方法によって調製された式（Ａ）の化合物を、酸化条件下で処理して、式（Ａ）
   の化合物を酸化して、式（Ｃ）の化合物を得る工程を包含する、方法。
10. 【請求項１０】 前記酸化条件が、ＤＭＳＯおよびトルエン中にＥＤＣおよ
    びＤＣＡを含む、請求項９に記載の方法。
11. 【請求項１１】 α−ヒドロキシ−β−アミノ酸誘導体を調製する方法であ
    って、該方法は、以下の工程： （ａ）式ＰＧＮＨＣＨ（Ｒ₂）ＣＨＯのブロックアミノアルデヒドと、トリフル
    オロ酢酸および式Ｒ₁ＮＣのイソニトリル化合物とを穏やかな有機塩基の存在下
    で接触させ、過渡的なアミノアシルオキシトリフルオロアセテート誘導体を得る
    工程；および （ｂ）アシルオキシ除去条件下で、工程（ａ）の該アミノアシルオキシトリフル
    オロアセテート誘導体を処理し、以下の式（ＴＦＡ−Ｉ）： 【化４】 のα−ヒドロキシ−β−アミノ酸誘導体を得る工程、を包含する方法であって、
    ここで： （ｉ）ＰＧは、保護基であり；そして （ｉｉ）（ａ）Ｒ₁およびＲ₂は、１〜約１２個の炭素原子のアルキル、３〜約１
    ２個の炭素原子のシクロアルキル、２〜約１２個の炭素原子のアルケニル、５〜
    約１２個の炭素原子のシクロアルケニル、および３〜約１２個の炭素原子のアル
    キニル（これらすべては、必要に応じて、Ｙ₁、Ｙ₂および／またはＹ₃から独立
    して選択される１〜３個の置換基で置換される）；約５〜約１４個の炭素原子の
    アリールであって、必要に応じてＹ₁、Ｙ₂、および／またはＹ₃で一、二または
    三置換される、アリール；約５〜約１４個の環原子のヘテロアリールであって、
    該環原子が炭素原子およびヘテロ原子から選択され、ここで、該ヘテロ原子が、
    酸素、窒素および硫黄から選択され、必要に応じて、Ｙ₁、Ｙ₂、および／または
    Ｙ₃で一、二または三置換される、ヘテロアリール；約６〜約１８個の炭素原子
    のアラルキルであって、必要に応じてＹ₁、Ｙ₂、および／またはＹ₃で該アリー
    ル環上で一、二または三置換される、アラルキル；ならびに約５〜約１８個の炭
    素原子のヘテロアラルキルであって、約５〜約１４個の環原子を有し、該環原子
    が、炭素原子およびヘテロ原子から選択され、ここで、該ヘテロ原子が、酸素、
    窒素および硫黄から選択され、必要に応じて、Ｙ₁、Ｙ₂、および／またはＹ₃で
    、該環上で一、二または三置換される、ヘテロアラルキルからなる群から独立し
    て選択されるか；あるいは （ｂ）Ｒ₁は、−ＣＨ（Ｒ₅）Ｃ（Ｏ）Ｗ₁または式−（Ｘａａ₁）_nＷ₂のペプ
    チジル置換基であり、ここで、Ｒ₅は、水素、１〜約１２個の炭素原子のアルキ
    ル、３〜約１２個の炭素原子のシクロアルキル、５〜約１４個の炭素原子のアリ
    ール、または約７個〜約１５個の炭素原子のアラルキルであり、これらの全ては
    、独立して、ヒドロキシ、スルフヒドリル、アルキルチオ、カルボキシル、アミ
    ド、アミノアルキルアミノ、インドリル、３−Ｎ−ホルミルインドリル、ベンジ
    ルオキシ、ハロベンジルオキシ、グアニジノ、ニトログアニジノ、または必要に
    応じてアルコキシアルキルで置換されるイミダゾリルから選択される１〜３個の
    置換基で必要に応じて置換され；Ｗ₁およびＷ₂は、独立して、−ＯＨ、−ＯＺ₁
    、−ＳＨ、−ＳＺ₁、−ＮＨ₂、−ＮＨＺ₁および−ＮＺ₁Ｚ₂から選択され、各Ｘ
    ａａ₁は、独立して選択されたアミノ酸残基であり、そしてｎは、１〜１０の整
    数であり； （ｉｉｉ）各Ｙ₁、Ｙ₂およびＹ₃は、独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、
    テトラゾリル、グアニジノ、アミジノ、メチルグアニジノ、−ＣＨ₃、−ＣＨ₂Ｃ
    Ｈ₃、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₃、−ＣＨ（ＣＨ₃）₂、−ＣＨ₂ＣＦ₃、−ＣＨ（ＣＦ₃）₂ 、−ＯＣＦ₃、−ＯＣＦ₂Ｈ、−ＯＣＦ₂ＣＦ₃、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ₂、−ＯＣ（Ｏ
    ）ＮＨＺ₁、−ＯＣ（Ｏ）ＮＺ₁Ｚ₂、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｚ₁、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ₂
    、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＺ₁、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＺ₁Ｚ₂、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ
    （Ｏ）ＯＺ₁、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＺ₁、−Ｃ（Ｏ）ＮＺ₁Ｚ₂、−
    Ｐ（Ｏ）₃Ｈ₂、−Ｐ（Ｏ）₃（Ｚ₁）₂、−Ｓ（Ｏ）₃Ｈ、−Ｓ（Ｏ）_mＺ₁、−Ｚ₁
    、−ＯＺ₁、−ＯＨ、−ＮＨ₂、−ＮＨＺ₁、−ＮＺ₁Ｚ₂および−Ｓ（Ｏ）_m（ＣＦ ₂ ）_qＣＦ₃からなる群から選択され、ここで、ｍは、０、１または２であり、ｑ
    は、０〜５の整数であり；そして （ｉｖ）各Ｚ₁およびＺ₂は、独立して、１〜約１２個の炭素原子のアルキル、
    約６〜約１４個の炭素原子のアリール、１〜約９個の炭素原子を有する約５〜約
    １４個の原子のヘテロアリール、約７〜約１５個の炭素原子のアラルキル、およ
    び約３〜約９個の炭素原子を有する約６〜約１１個の原子のヘテロアラルキルか
    らなる群から選択される、方法。
12. 【請求項１２】 請求項１１に記載の方法であって、該方法は、以下の工程
    ： （ｃ）工程（ｂ）の前記生成物を、加水分解条件下で酸性試薬と接触させて、
    以下の式（ＴＦＡ−ＩＩ）のα−ヒドロキシ−β−アミノ酸： 【化５】 を得る工程を包含する、方法。
13. 【請求項１３】 式（ＴＦＡ−ＩＩＩ） 【化６】 のα−ケトアミド誘導体を調製する方法であって、 ここで、 （ｉ）ＰＧは、保護基であり；そして （ｉｉ）（ａ）Ｒ₁およびＲ₂は、１〜約１２個の炭素原子のアルキル、３〜約
    １２個の炭素原子のシクロアルキル、２〜約１２個の炭素原子のアルケニル、５
    〜約１２個の炭素原子のシクロアルケニル、および３〜約１２個の炭素原子のア
    ルキニル（これらすべては、必要に応じて、Ｙ₁、Ｙ₂および／またはＹ₃から独
    立して選択される１〜３個の置換基で置換される）；約５〜約１４個の炭素原子
    のアリールであって、必要に応じてＹ₁、Ｙ₂、および／またはＹ₃で一、二また
    は三置換される、アリール；約５〜約１４個の環原子のヘテロアリールであって
    、該環原子が炭素原子およびヘテロ原子から選択され、ここで、該ヘテロ原子が
    、酸素、窒素および硫黄から選択され、必要に応じて、Ｙ₁、Ｙ₂、および／また
    はＹ₃で一、二または三置換される、ヘテロアリール；約６〜約１８個の炭素原
    子のアラルキルであって、必要に応じてＹ₁、Ｙ₂、および／またはＹ₃で該アリ
    ール環上で一、二または三置換される、アラルキル；ならびに約５〜約１８個の
    炭素原子のヘテロアラルキルであって、約５〜約１４個の環原子を有し、該環原
    子が、炭素原子およびヘテロ原子から選択され、ここで、該ヘテロ原子が、酸素
    、窒素および硫黄から選択され、必要に応じて、Ｙ₁、Ｙ₂、および／またはＹ₃
    で、該環上で一、二または三置換される、ヘテロアラルキルからなる群から独立
    して選択されるか；あるいは （ｂ）Ｒ₁は、−ＣＨ（Ｒ₅）Ｃ（Ｏ）Ｗ₁または式−（Ｘａａ₁）_nＷ₂のペプ
    チジル置換基であり、ここで、Ｒ₅は、水素、１〜約１２個の炭素原子のアルキ
    ル、３〜約１２個の炭素原子のシクロアルキル、５〜約１４個の炭素原子のアリ
    ール、または約７個〜約１５個の炭素原子のアラルキルであり、これらの全ては
    、独立して、ヒドロキシ、スルフヒドリル、アルキルチオ、カルボキシル、アミ
    ド、アミノアルキルアミノ、インドリル、３−Ｎ−ホルミルインドリル、ベンジ
    ルオキシ、ハロベンジルオキシ、グアニジノ、ニトログアニジノ、または必要に
    応じてアルコキシアルキルで置換されるイミダゾリルから選択される１〜３個の
    置換基で必要に応じて置換され；Ｗ₁およびＷ₂は、独立して、−ＯＨ、−ＯＺ₁
    、−ＳＨ、−ＳＺ₁、−ＮＨ₂、−ＮＨＺ₁および−ＮＺ₁Ｚ₂から選択され、各Ｘ
    ａａ₁は、独立して選択されたアミノ酸残基であり、そしてｎは、１〜１０の整
    数であり； （ｉｉｉ）各Ｙ₁、Ｙ₂およびＹ₃は、独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、
    テトラゾリル、グアニジノ、アミジノ、メチルグアニジノ、−ＣＨ₃、−ＣＨ₂Ｃ
    Ｈ₃、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₃、−ＣＨ（ＣＨ₃）₂、−ＣＨ₂ＣＦ₃、−ＣＨ（ＣＦ₃）₂ 、−ＯＣＦ₃、−ＯＣＦ₂Ｈ、−ＯＣＦ₂ＣＦ₃、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ₂、−ＯＣ（Ｏ
    ）ＮＨＺ₁、−ＯＣ（Ｏ）ＮＺ₁Ｚ₂、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｚ₁、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ₂
    、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＺ₁、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＺ₁Ｚ₂、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ
    （Ｏ）ＯＺ₁、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＺ₁、−Ｃ（Ｏ）ＮＺ₁Ｚ₂、−
    Ｐ（Ｏ）₃Ｈ₂、−Ｐ（Ｏ）₃（Ｚ₁）₂、−Ｓ（Ｏ）₃Ｈ、−Ｓ（Ｏ）_mＺ₁、−Ｚ₁
    、−ＯＺ₁、−ＯＨ、−ＮＨ₂、−ＮＨＺ₁、−ＮＺ₁Ｚ₂および−Ｓ（Ｏ）_m（ＣＦ ₂ ）_qＣＦ₃からなる群から選択され、ここで、ｍは、０、１または２であり、ｑ
    は、０〜５の整数であり、そして （ｉｖ）各Ｚ₁およびＺ₂は、独立して、１〜約１２個の炭素原子のアルキル、
    約６〜約１４個の炭素原子のアリール、１〜約９個の炭素原子を有する約５〜約
    １４個の原子のヘテロアリール、約７〜約１５個の炭素原子のアラルキル、およ
    び約３〜約９個の炭素原子を有する約６〜約１１個の原子のヘテロアラルキルか
    らなる群から選択され； 該方法は、以下の工程： （ａ）式ＰＧＮＨＣＧ（Ｒ₂）ＣＨＯのブロックアミノアルデヒドと、トリフル
    オロ酢酸および式Ｒ₁ＮＣのイソニトリル化合物とを穏やかな有機塩基の存在下
    で接触させ、過渡的なアミノアシルオキシトリフルオロアセテート誘導体を得る
    工程； （ｂ）アシルオキシ除去条件下で、工程（ａ）の該アミノアシルオキシトリフル
    オロアセテート誘導体を処理し、式（ＴＦＡ−Ｉ）のα−ヒドロキシ−β−アミ
    ノ酸誘導体を得る工程；および （ｃ）工程（ｂ）の該誘導体を、酸化条件下で処理して、式（ＴＦＡ−ＩＩＩ）
    のα−ケトアミド誘導体を得る工程を包含する、方法。
14. 【請求項１４】 式（ＴＦＡ−ＩＶ） 【化７】 のセミカルバゾン保護ケトアミド誘導体を調製する方法であって、 ここで、 （ｉ）ＰＧは保護基であり；そして （ｉｉ）（ａ）Ｒ₁およびＲ₂は、１〜約１２個の炭素原子のアルキル、３〜約
    １２個の炭素原子のシクロアルキル、２〜約１２個の炭素原子のアルケニル、５
    〜約１２個の炭素原子のシクロアルケニル、および３〜約１２個の炭素原子のア
    ルキニル（これらすべては、必要に応じて、Ｙ₁、Ｙ₂および／またはＹ₃から独
    立して選択される１〜３個の置換基で置換される）；約５〜約１４個の炭素原子
    のアリールであって、必要に応じてＹ₁、Ｙ₂、および／またはＹ₃で一置換、二
    置換または三置換される、アリール；約５〜約１４個の環原子のヘテロアリール
    であって、該環原子が炭素原子およびヘテロ原子から選択され、ここで、該ヘテ
    ロ原子が、酸素、窒素および硫黄から選択され、必要に応じて、Ｙ₁、Ｙ₂、およ
    び／またはＹ₃で一置換、二置換または三置換される、ヘテロアリール；約６〜
    約１８個の炭素原子のアラルキルであって、必要に応じてＹ₁、Ｙ₂、および／ま
    たはＹ₃で該アリール環上で一置換、二置換または三置換される、アラルキル；
    ならびに約５〜約１８個の炭素原子のヘテロアラルキルであって、約５〜約１４
    個の環原子を有し、該環原子が、炭素原子およびヘテロ原子から選択され、ここ
    で、該ヘテロ原子が、酸素、窒素および硫黄から選択され、必要に応じて、Ｙ₁
    、Ｙ₂、および／またはＹ₃で、該環上で一置換、二置換または三置換される、ヘ
    テロアラルキルからなる群から独立して選択されるか；あるいは （ｂ）Ｒ₁は、−ＣＨ（Ｒ₅）Ｃ（Ｏ）Ｗ₁、または式−（Ｘａａ₁）_nＷ₂のペプ
    チジル置換基であり、ここで、Ｒ₅は、水素、１〜約１２個の炭素原子のアルキ
    ル、３〜約１２個の炭素原子のシクロアルキル、５〜約１４個の炭素原子のアリ
    ール、または約７〜約１５個の炭素原子のアラルキルであり、これらのすべては
    、必要に応じて、ヒドロキシ、スルフヒドリル、アルキルチオ、カルボキシル、
    アミド、アミノ、アルキルアミノ、インドリル、３−Ｎ−ホルミル−インドリル
    、ベンジルオキシ、ハロベンジルオキシ、グアニジノ、ニトログアニジノまたは
    イミダゾリル（必要に応じてアルコキシアルキルで置換される）から独立して選
    択される１〜３個の置換基で置換され；Ｗ₁およびＷ₂は、−ＯＨ、ＯＺ₁、−Ｓ
    Ｈ、−ＳＺ₁、−ＮＨ₂、−ＮＨＺ₁および−ＮＺ₁Ｚ₂から独立して選択され；各
    Ｘａａ₁は、独立して選択されたアミノ酸残基であり、そしてｎが１〜１０の整
    数であり； （ｉｉｉ）各Ｙ₁、Ｙ₂およびＹ₃は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、テトラゾリ
    ル、グアニジノ、アミジノ、メチルグアニジノ、−ＣＨ₃、−ＣＨ₂ＣＨ₃、 【化８】 からなる群から独立して選択され、ここで、ｍが、０、１または２であり、ｑが
    、０〜５の整数であり；そして （ｉｖ）各Ｚ₁およびＺ₂は、１〜約１２個の炭素原子のアルキル、約６〜約１
    ４個の炭素原子のアリール、１〜約９個の炭素原子を有する約５〜約１４個の原
    子のヘテロアリール、約７〜約１５個の炭素原子のアラルキル、および約３〜約
    ９個の炭素原子を有する約６〜約１１個の原子のヘテロアラルキルからなる群か
    ら独立して選択され；そして （ｖ）−ＳＣが、式−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＱのセミカルバゾン基であり、ここで
    、Ｑが、水素、１〜約１２個の炭素原子のアルキル、２〜約１２個の炭素原子の
    アルケニル、３〜約１２個の炭素原子のアルキニル、５〜約１８個の炭素原子の
    アリール、５〜約１４個の環原子のヘテロアリール（該環原子が、炭素原子およ
    びヘテロ原子から選択され、ここで、該ヘテロ原子が、酸素、窒素および硫黄か
    ら選択される）、ジ−アリールアルキルおよびトリ−アリールアルキルからなる
    群から選択され； ここで、該方法は、式（ＴＦＡ−ＩＩＩ） 【化９】 のα−ケトアミド誘導体と、式ＮＨ₂ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＱのセミカルバジドとを
    反応条件下で接触させ、式（ＴＦＡ−ＩＶ）のセミカルバゾン誘導体を得る工程
    、 を包含する、方法。
15. 【請求項１５】 式（ＴＦＡ−Ｖ） 【化１０】 のペプチジルケトアミドを調製する方法であって、 ここで、 （ｉ）（ａ）Ｒ₁およびＲ₂は、１〜約１２個の炭素原子のアルキル、３〜約１
    ２個の炭素原子のシクロアルキル、２〜約１２個の炭素原子のアルケニル、５〜
    約１２個の炭素原子のシクロアルケニル、および３〜約１２個の炭素原子のアル
    キニル（これらすべては、必要に応じて、Ｙ₁、Ｙ₂および／またはＹ₃から独立
    して選択される１〜３個の置換基で置換される）；約５〜約１４個の炭素原子の
    アリールであって、必要に応じてＹ₁、Ｙ₂、および／またはＹ₃で一置換、二置
    換または三置換される、アリール；約５〜約１４個の環原子のヘテロアリールで
    あって、該環原子が炭素原子およびヘテロ原子から選択され、ここで、該ヘテロ
    原子が、酸素、窒素および硫黄から選択され、必要に応じて、Ｙ₁、Ｙ₂、および
    ／またはＹ₃で一置換、二置換または三置換される、ヘテロアリール；約６〜約
    １８個の炭素原子のアラルキルであって、必要に応じてＹ₁、Ｙ₂、および／また
    はＹ₃で該アリール環上で一置換、二置換または三置換される、アラルキル；な
    らびに約５〜約１８個の炭素原子のヘテロアラルキルであって、約５〜約１４個
    の環原子を有し、該環原子が、炭素原子およびヘテロ原子から選択され、ここで
    、該ヘテロ原子が、酸素、窒素および硫黄から選択され、必要に応じて、Ｙ₁、
    Ｙ₂、および／またはＹ₃で、該環上で一置換、二置換または三置換される、ヘテ
    ロアラルキルからなる群から独立して選択されるか；あるいは （ｂ）Ｒ₁は、−ＣＨ（Ｒ₅）Ｃ（Ｏ）Ｗ₁、または式−（Ｘａａ₁）_nＷ₂のペプチ
    ジル置換基であり、ここで、Ｒ₅は、水素、１〜約１２個の炭素原子のアルキル
    、３〜約１２個の炭素原子のシクロアルキル、５〜約１４個の炭素原子のアリー
    ル、または約７〜約１５個の炭素原子のアラルキルであり、これらのすべては、
    必要に応じて、ヒドロキシ、スルフヒドリル、アルキルチオ、カルボキシル、ア
    ミド、アミノ、アルキルアミノ、インドリル、３−Ｎ−ホルミル−インドリル、
    ベンジルオキシ、ハロベンジルオキシ、グアニジノ、ニトログアニジノまたはイ
    ミダゾリル（必要に応じてアルコキシアルキルで置換される）から独立して選択
    される１〜３個の置換基で置換され；Ｗ₁およびＷ₂は、−ＯＨ、ＯＺ₁、−ＳＨ
    、−ＳＺ₁、−ＮＨ₂、−ＮＨＺ₁および−ＮＺ₁Ｚ₂から独立して選択され；各Ｘ
    ａａ₁は、独立して選択されたアミノ酸残基であり、そしてｎが１〜１０の整数
    であり； （ｉｉｉ）各Ｙ₁、Ｙ₂およびＹ₃は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、テトラゾリ
    ル、グアニジノ、アミジノ、メチルグアニジノ、−ＣＨ₃、−ＣＨ₂ＣＨ₃、 【化１１】 Ｎ−モルホリノ、−Ｓ（ＣＦ₂）_qＣＦ₃および−Ｓ（Ｏ）_m（ＣＦ₂）_qＣＦ₃から
    なる群から独立して選択され、ここで、ｍが、０、１または２であり、ｑが、０
    〜５の整数であり、そして各Ｚ₁およびＺ₂は、１〜約１２個の炭素原子のアルキ
    ル、約６〜約１４個の炭素原子のアリール、１〜約９個の炭素原子を有する約５
    〜約１４個の原子のヘテロアリール、約７〜約１５個の炭素原子のアラルキル、
    および約３〜約９個の炭素原子を有する約６〜約１１個の原子のヘテロアラルキ
    ルからなる群から独立して選択され；そして （ｉｖ）Ｒ₄が、Ｚ₁−Ｘ−（Ｘａａ₂）_r−であり、ここで、Ｘは、−Ｃ（Ｏ）
    −、−Ｓ（Ｏ）₂−、−ＯＣ（Ｏ）−、または直接結合であり、各Ｘａａ₂は、独
    立して選択されたアミノ酸残基であり、そしてｒが、１〜１０の整数であり； ここで、該方法が、以下： （ａ）式（ＴＦＡ−ＩＩＩ） 【化１２】 の保護されたα−ケトアミド誘導体から、保護基ＰＧを除去する工程であって、
    ここで、ＰＧが、保護基である、工程；および （ｂ）工程（ａ）からの該保護されたα−ケトアミド誘導体と、式Ｒ₄−ＬＧ
    の化合物とを、カップリング条件下で接触させ、式（ＦＴＡ−Ｖ）の中間体を形
    成する工程であって、ここで、ＬＧが脱離基である工程、 を包含する、方法。
16. 【請求項１６】 式（ＣＩ） 【化１３】 のα−ヒドロキシ−β−アミノアミド誘導体を調製する方法であって、 ここで、 （ｉ）（ａ）Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃は、１〜約１２個の炭素原子のアルキル、３
    〜約１２個の炭素原子のシクロアルキル、２〜約１２個の炭素原子のアルケニル
    、５〜約１２個の炭素原子のシクロアルケニル、および３〜約１２個の炭素原子
    のアルキニル（これらすべては、必要に応じて、Ｙ₁、Ｙ₂および／またはＹ₃か
    ら独立して選択される１〜３個の置換基で置換される）；約５〜約１４個の炭素
    原子のアリールであって、必要に応じてＹ₁、Ｙ₂、および／またはＹ₃で一置換
    、二置換または三置換される、アリール；約５〜約１４個の環原子のヘテロアリ
    ールであって、該環原子が炭素原子およびヘテロ原子から選択され、ここで、該
    ヘテロ原子が、酸素、窒素および硫黄から選択され、必要に応じて、Ｙ₁、Ｙ₂、
    および／またはＹ₃で一置換、二置換または三置換される、ヘテロアリール；約
    ６〜約１８個の炭素原子のアラルキルであって、必要に応じてＹ₁、Ｙ₂、および
    ／またはＹ₃で該アリール環上で一置換、二置換または三置換される、アラルキ
    ル；ならびに約５〜約１８個の炭素原子のヘテロアラルキルであって、約５〜約
    １４個の環原子を有し、該環原子が、炭素原子およびヘテロ原子から選択され、
    ここで、該ヘテロ原子が、酸素、窒素および硫黄から選択され、必要に応じて、
    Ｙ₁、Ｙ₂、および／またはＹ₃で、該環上で一置換、二置換または三置換される
    、ヘテロアラルキルからなる群から独立して選択されるか；あるいは （ｂ）Ｒ₁は、−ＣＨ（Ｒ₅）Ｃ（Ｏ）Ｗ₁、または式−（Ｘａａ₁）_nＷ₂のペプ
    チジル置換基であり、ここで、Ｒ₅は、水素、１〜約１２個の炭素原子のアルキ
    ル、３〜約１２個の炭素原子のシクロアルキル、５〜約１４個の炭素原子のアリ
    ール、または約７〜約１５個の炭素原子のアラルキルであり、これらのすべては
    、必要に応じて、ヒドロキシ、スルフヒドリル、アルキルチオ、カルボキシル、
    アミド、アミノ、アルキルアミノ、インドリル、３−Ｎ−ホルミルインドリル、
    ベンジルオキシ、ハロベンジルオキシ、グアニジノ、ニトログアニジノまたはイ
    ミダゾリル（必要に応じてアルコキシアルキルで置換される）から独立して選択
    される１〜３個の置換基で置換され；Ｗ₁およびＷ₂は、−ＯＨ、−ＯＺ₁、−Ｓ
    Ｈ、−ＳＺ₁、−ＮＨ₂、−ＮＨＺ₁および−ＮＺ₁Ｚ₂から独立して選択され；各
    Ｘａａ₁は、独立して選択されたアミノ酸残基であり、そしてｎが１〜１０の整
    数であるか；あるいは （ｃ）Ｒ₃Ｃ（Ｏ）−は、Ｗ₁ＣＨ（Ｒ₅）Ｃ（Ｏ）−またはＲ₄であり、ここで
    、Ｒ₄は、式Ｚ₁Ｘ（Ｘａａ₂）_r−のペプチド置換基であり、ここで、各Ｘａａ₂
    は、独立して選択されたアミノ酸残基であり、ｒが１〜１０の整数であり、そし
    てＸが、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）₂−、−ＯＣ（Ｏ）−、または直接結合であ
    り； （ｉｉ）各Ｙ₁、Ｙ₂およびＹ₃は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、テトラゾリル
    、グアニジノ、アミジノ、メチルグアニジノ、−ＣＨ₃、−ＣＨ₂ＣＨ₃、 【化１４】 からなる群から独立して選択され、ここで、ｍが０、１または２であり、ｑが０
    〜５の整数であり；そして （ｉｉｉ）各Ｚ₁およびＺ₂は、１〜約１２個の炭素原子のアルキル、約６〜約
    １４個の炭素原子のアリール、１〜約９個の炭素原子を有する約５〜約１４個の
    原子のヘテロアリール、約７〜約１５個の炭素原子のアラルキル、および約３〜
    約９個の炭素原子を有する約６〜約１１個の原子のヘテロアラルキルからなる群
    から独立して選択され； ここで、該方法は、以下： (ａ）式ＰＧＮＨＣＨ（Ｒ₂）ＣＨＯ（ここで、ＰＧは、保護基である）のＮ−
    末端ブロックアミノアルデヒドと、式Ｒ₁ＮＣのイソニトリルおよび式Ｒ₃ＣＯ₂
    Ｈのカルボン酸とを、溶媒中で反応させ、式 【化１５】 のアミノα−アシルオキシカルボキサミド誘導体を得る工程、および （ｂ）約６〜約９のｐＨを含むＰＧ基除去条件下で、工程（ａ）からの該アミ
    ノα−アシルオキシカルボキサミド誘導体から、保護基ＰＧを除去し、それによ
    って、アシル移動を行い、式（ＣＩ）のα−ヒドロキシ−β−アミノアミド誘導
    体を得る工程、 を包含する、方法。
17. 【請求項１７】 式（ＣＩＩ） 【化１６】 のα−ケトアミド誘導体を調製する方法であって、 ここで、 （ｉ）（ａ）Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃は、１〜約１２個の炭素原子のアルキル、３
    〜約１２個の炭素原子のシクロアルキル、２〜約１２個の炭素原子のアルケニル
    、５〜約１２個の炭素原子のシクロアルケニル、および３〜約１２個の炭素原子
    のアルキニル（これらすべては、必要に応じて、Ｙ₁、Ｙ₂および／またはＹ₃か
    ら独立して選択される１〜３個の置換基で置換される）；約５〜約１４個の炭素
    原子のアリールであって、必要に応じてＹ₁、Ｙ₂、および／またはＹ₃で一置換
    、二置換または三置換される、アリール；約５〜約１４個の環原子のヘテロアリ
    ールであって、該環原子が炭素原子およびヘテロ原子から選択され、ここで、該
    ヘテロ原子が、酸素、窒素および硫黄から選択され、必要に応じて、Ｙ₁、Ｙ₂、
    および／またはＹ₃で一置換、二置換または三置換される、ヘテロアリール；約
    ６〜約１８個の炭素原子のアラルキルであって、必要に応じてＹ₁、Ｙ₂、および
    ／またはＹ₃で該アリール環上で一置換、二置換または三置換される、アラルキ
    ル；ならびに約５〜約１８個の炭素原子のヘテロアラルキルであって、約５〜約
    １４個の環原子を有し、該環原子が、炭素原子およびヘテロ原子から選択され、
    ここで、該ヘテロ原子が、酸素、窒素および硫黄から選択され、必要に応じて、
    Ｙ₁、Ｙ₂、および／またはＹ₃で、該環上で一置換、二置換または三置換される
    、ヘテロアラルキルからなる群から独立して選択されるか；あるいは （ｂ）Ｒ₁は、−ＣＨ（Ｒ₅）Ｃ（Ｏ）Ｗ₁、または式−（Ｘａａ₁）_nＷ₂のペプ
    チジル置換基であり、ここで、Ｒ₅は、水素、１〜約１２個の炭素原子のアルキ
    ル、３〜約１２個の炭素原子のシクロアルキル、５〜約１４個の炭素原子のアリ
    ール、または約７〜約１５個の炭素原子のアラルキルであり、これらのすべては
    、必要に応じて、ヒドロキシ、スルフヒドリル、アルキルチオ、カルボキシル、
    アミド、アミノ、アルキルアミノ、インドリル、３−Ｎ−ホルミル−インドリル
    、ベンジルオキシ、ハロベンジルオキシ、グアニジノ、ニトログアニジノまたは
    イミダゾリル（必要に応じてアルコキシアルキルで置換される）から独立して選
    択される１〜３個の置換基で置換され；Ｗ₁およびＷ₂は、−ＯＨ、−ＯＺ₁、−
    ＳＨ、−ＳＺ₁、−ＮＨ₂、−ＮＨＺ₁および−ＮＺ₁Ｚ₂から独立して選択され；
    各Ｘａａ₁は、独立して選択されたアミノ酸残基であり、そしてｎが１〜１０の
    整数であるか；あるいは （ｃ）Ｒ₃Ｃ（Ｏ）−は、Ｗ₁ＣＨ（Ｒ₅）Ｃ（Ｏ）−またはＲ₄であり、ここで
    、Ｒ₄は、式Ｚ₁Ｘ（Ｘａａ₂）_r−のペプチド置換基であり、ここで、各Ｘａａ₂
    は、独立して選択されたアミノ酸残基であり、ｒが１〜１０の整数であり、そし
    てＸが、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）₂−、−ＯＣ（Ｏ）−、または直接結合であ
    り； （ｉｉ）各Ｙ₁、Ｙ₂およびＹ₃は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、テトラゾリル
    、グアニジノ、アミジノ、メチルグアニジノ、−ＣＨ₃、−ＣＨ₂ＣＨ₃、 【化１７】 からなる群から独立して選択され、ここで、ｍが０、１または２であり、ｑが０
    〜５の整数であり；そして （ｉｖ）各Ｚ₁およびＺ₂は、１〜約１２個の炭素原子のアルキル、約６〜約１
    ４個の炭素原子のアリール、１〜約９個の炭素原子を有する約５〜約１４個の原
    子のヘテロアリール、約７〜約１５個の炭素原子のアラルキル、および約３〜約
    ９個の炭素原子を有する約６〜約１１個の原子のヘテロアラルキルからなる群か
    ら独立して選択され； ここで、該方法は、以下： (ａ）式ＰＧＮＨＣＨ（Ｒ₂）ＣＨＯ（ここで、ＰＧは、保護基である）のＮ−
    末端ブロックアミノアルデヒドと、式Ｒ₁ＮＣのイソニトリルおよび式Ｒ₃ＣＯ₂
    Ｈのカルボン酸とを、溶媒中で反応させ、式 【化１８】 のアミノα−アシルオキシカルボキサミド誘導体を得る工程； （ｂ）約６〜約９のｐＨを含むＰＧ基除去条件下で、工程（ａ）からの該アミ
    ノα−アシルオキシカルボキサミド誘導体から、保護基ＰＧを除去し、それによ
    って、アシル移動を行い、式（ＣＩ）のα−ヒドロキシ−β−アミノアミド誘導
    体を得る工程；および （ｃ）酸化条件下で工程（ｂ）からの該式（ＣＩ）の誘導体を処理して、式（
    ＣＩＩ）のα−ケトアミド誘導体を得る工程、 を包含する、方法。
18. 【請求項１８】 式（ＣＩＩＩ）のセミカルバゾン保護ケトアミド誘導体を
    調製する方法であって： 【化１９】 ここで、 （ｉ）（ａ）Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃は、独立して、１〜約１２個の炭素原子のア
    ルキル、３〜約１２個の炭素原子のシクロアルキル、２〜約１２個の炭素原子の
    アルケニル、５〜約１２個の炭素原子のシクロアルケニル、および３〜約１２個
    の炭素原子のアルキニル（これらの全ては、Ｙ₁、Ｙ₂および／またはＹ₃から独
    立して選択される１〜３個の置換基で必要に応じて置換される）；約５〜約１４
    個の炭素原子のアリールであって、Ｙ₁、Ｙ₂および／またはＹ₃で必要に応じて
    一置換、二置換または三置換される、アリール；約５〜約１４個の環原子のヘテ
    ロアリールであって、該環原子が炭素原子およびヘテロ原子から選択され、ここ
    で、該ヘテロ原子は、酸素、窒素および硫黄から選択され、そして該ヘテロアリ
    ールは、Ｙ₁、Ｙ₂および／またはＹ₃で必要に応じて一置換、二置換または三置
    換される、ヘテロアリール；約６〜約１８個の炭素原子のアラルキルであって、
    アリール環上で、Ｙ₁、Ｙ₂および／またはＹ₃で必要に応じて一置換、二置換ま
    たは三置換される、アラルキル；ならびに約５〜約１８個の炭素原子のヘテロア
    ラルキルであって、約５〜約１４個の環原子を有し、該環原子は炭素原子および
    ヘテロ原子から選択され、ここで該ヘテロ原子は、酸素、窒素および硫黄から選
    択され、そして該ヘテロアラルキルは、その環上で、Ｙ₁、Ｙ₂および／またはＹ ₃ で必要に応じて一置換、二置換または三置換されるヘテロアリールからなる群
    から選択されるか；あるいは （ｂ）Ｒ₁は、−ＣＨ（Ｒ₅）Ｃ（Ｏ）Ｗ₁または式−（Ｘａａ₁）_nＷ₂のペプ
    チジル置換基であり、ここでＲ₅は、水素、１〜約１２個の炭素原子のアルキル
    、３〜約１２個の炭素原子のシクロアルキル、５〜約１４個の炭素原子のアリー
    ル、または約７〜約１５個の炭素原子のアラルキルであり、これらは全て、ヒド
    ロキシ、スルフヒドリル、アルキルチオ、カルボキシル、アミド、アミノアルキ
    ルアミノ、インドリル、３−Ｎ−ホルミルインドリル、ベンジルオキシ、ハロベ
    ンジルオキシ、グアニジノ、ニトログアニジノまたはイミダゾリル（アルコキシ
    アルキルで必要に応じて置換される）から独立して選択される１〜３個の置換基
    で必要に応じて置換され；Ｗ₁およびＷ₂は、−ＯＨ、−ＯＺ₁、−ＳＨ、−ＳＺ₁ 、−ＮＨ₂、−ＮＨＺ₁および−ＮＺ₁Ｚ₂から独立して選択され；各Ｘａａ₁は独
    立して選択されるアミノ酸残基であり、そしてｎは１〜１０の整数であるか；あ
    るいは （ｃ）Ｒ₃Ｃ（Ｏ）−は、Ｗ₁ＣＨ（Ｒ₅）Ｃ（Ｏ）−またはＲ₄であり、ここ
    で、Ｒ₄は、式Ｚ₁Ｘ（Ｘａａ₂）_r−のペプチド置換基であり、ここで、各Ｘａａ ₂ は独立して選択されるアミノ酸残基であり、ｒは、１〜１０の整数であり、そ
    してＸは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）₂−、−ＯＣ（Ｏ）−または直接結合であ
    り； （ｉｉ）各Ｙ₁、Ｙ₂およびＹ₃は、独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、テ
    トラゾリル、グアニジノ、アミジノ、メチルグアニジノ、−ＣＨ₃、−ＣＨ₂ＣＨ ₃ 、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₃、−ＣＨ（ＣＨ₃）₂、−ＣＨ₂ＣＦ₃、−ＣＨ（ＣＦ₃）₂、
    −ＯＣＦ₃、−ＯＣＦ₂Ｈ、−ＯＣＦ₂ＣＦ₃、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ₂、−ＯＣ（Ｏ）
    ＮＨＺ₁、−ＯＣ（Ｏ）ＮＺ₁Ｚ₂、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｚ₁、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ₂、
    −ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＺ₁、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＺ₁Ｚ₂、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（
    Ｏ）ＯＺ₁、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＺ₁、−Ｃ（Ｏ）ＮＺ₁Ｚ₂、−Ｐ
    （Ｏ）₃Ｈ₂、−Ｐ（Ｏ）₃（Ｚ₁）₂、−Ｓ（Ｏ）₃Ｈ、−Ｓ（Ｏ）_mＺ₁、−Ｚ₁、
    −ＯＺ₁、−ＯＨ、−ＮＨ₂、−ＮＨＺ₁、−ＮＺ₁Ｚ₂および−Ｓ（Ｏ）_m（ＣＦ₂
    ）_qＣＦ₃からなる群から選択され、ここで、ｍは、０、１または２であり、ｑは
    、０〜５の整数であり； （ｉｉｉ）各Ｚ₁およびＺ₂は、独立して、１〜約１２個の炭素原子のアルキル
    、約６〜約１４個の炭素原子のアリール、１〜約９個の炭素原子を有する約５〜
    約１４個の原子のヘテロアリール、約７〜約１５個の炭素原子のアラルキル、お
    よび約３〜約９個の炭素原子を有する約６〜約１１個の原子のヘテロアラルキル
    からなる群から選択され；そして （ｉｖ）ＳＣは、−ＮＨＣＯＮＨＱであり、ここで、Ｑは、水素、１〜約１２
    個の炭素原子のアルキル、２〜約１２個の炭素原子のアルケニル、３〜約１２個
    の炭素原子のアルキニル、５〜約１８個の炭素原子のアリール、５〜約１８個の
    環原子のヘテロアリールであって、該環原子は炭素原子およびヘテロ原子から選
    択され、ここで該ヘテロ原子は、酸素、窒素および硫黄から選択される、ヘテロ
    アリール、アラルキル、ジアリールアルキルおよびトリアリールアルキルからな
    る群から選択され； 該方法は、請求項１７に記載の方法によって調製される式（ＣＩＩ）の化合物を
    、 式（ＣＩＩＩ）のセミカルバゾン保護ケトアミド誘導体の形成を可能にする条件
    下で、式ＮＨ₂ＮＨＣＯＮＨＱのセミカルバジドで処理する工程を包含する、方
    法。
19. 【請求項１９】 式（ＣＩＶ）のペプチジルケトアミド化合物を調製する方
    法であって： 【化２０】 ここで、 （ｉ）Ｒ₁は、−ＣＨ（Ｒ₅）Ｃ（Ｏ）Ｗ₁または式−（Ｘａａ₁）_nＷ₂のペプチ
    ジル置換基であり、ここでＲ₅は、水素、１〜約１２個の炭素原子のアルキル、
    ３〜約１２個の炭素原子のシクロアルキル、５〜約１４個の炭素原子のアリール
    、または約７〜約１５個の炭素原子のアラルキルであり、これらは全て、ヒドロ
    キシ、スルフヒドリル、アルキルチオ、カルボキシル、アミド、アミノアルキル
    アミノ、インドリル、３−Ｎ−ホルミルインドリル、ベンジルオキシ、ハロベン
    ジルオキシ、グアニジノ、ニトログアニジノまたはアルコキシアルキルで必要に
    応じて置換されたイミダゾリルから独立して選択される１〜３個の置換基で必要
    に応じて置換され；Ｗ₁およびＷ₂は、−ＯＨ、−ＯＺ₁、−ＳＨ、−ＳＺ₁、−Ｎ
    Ｈ₂、−ＮＨＺ₁および−ＮＺ₁Ｚ₂から独立して選択され；各Ｘａａ₁は独立して
    選択されるアミノ酸残基であり、そしてｎは１〜１０の整数であり； （ｉｉ）Ｒ₂は、独立して、１〜約１２個の炭素原子のアルキル、３〜約１２
    個の炭素原子のシクロアルキル、２〜約１２個の炭素原子のアルケニル、５〜約
    １２個の炭素原子のシクロアルケニル、および３〜約１２個の炭素原子のアルキ
    ニル（これらの全ては、Ｙ₁、Ｙ₂および／またはＹ₃から独立して選択される１
    〜３個の置換基で必要に応じて置換される）；約５〜約１４個の炭素原子のアリ
    ールであって、Ｙ₁、Ｙ₂および／またはＹ₃で必要に応じて一置換、二置換また
    は三置換される、アリール；約５〜約１４個の環原子のヘテロアリールであって
    、該環原子が炭素原子およびヘテロ原子から選択され、ここで、該ヘテロ原子は
    、酸素、窒素および硫黄から選択され、そして該ヘテロアリールは、Ｙ₁、Ｙ₂お
    よび／またはＹ₃で必要に応じて一置換、二置換または三置換される、ヘテロア
    リール；約６〜約１８個の炭素原子のアラルキルであって、アリール環上で、Ｙ ₁ 、Ｙ₂および／またはＹ₃で必要に応じて一置換、二置換または三置換される、
    アラルキル；ならびに約５〜約１８個の炭素原子のヘテロアラルキルであって、
    約５〜約１４個の環原子を有し、該環原子は炭素原子およびヘテロ原子から選択
    され、ここで該ヘテロ原子は、酸素、窒素および硫黄から選択され、そして該ヘ
    テロアラルキルは、その環上で、Ｙ₁、Ｙ₂および／またはＹ₃で必要に応じて一
    置換、二置換または三置換されるヘテロアラルキルからなる群から選択され； （ｉｉｉ）Ｒ₄は、式Ｚ₁Ｘ（Ｘａａ₂）_r−のペプチジル置換基であり、ここで
    、各Ｘａａ₂は独立して選択されるアミノ酸残基であり、ｒは、１〜１０の整数
    であり、そしてＸは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）₂−、−ＯＣ（Ｏ）−または直
    接結合であり； （ｉｖ）各Ｙ₁、Ｙ₂およびＹ₃は、独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、テ
    トラゾリル、グアニジノ、アミジノ、メチルグアニジノ、−ＣＨ₃、−ＣＨ₂ＣＨ ₃ 、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₃、−ＣＨ（ＣＨ₃）₂、−ＣＨ₂ＣＦ₃、−ＣＨ（ＣＦ₃）₂、
    −ＯＣＦ₃、−ＯＣＦ₂Ｈ、−ＯＣＦ₂ＣＦ₃、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ₂、−ＯＣ（Ｏ）
    ＮＨＺ₁、−ＯＣ（Ｏ）ＮＺ₁Ｚ₂、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｚ₁、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ₂、
    −ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＺ₁、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＺ₁Ｚ₂、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（
    Ｏ）ＯＺ₁、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＺ₁、−Ｃ（Ｏ）ＮＺ₁Ｚ₂、−Ｐ
    （Ｏ）₃Ｈ₂、−Ｐ（Ｏ）₃（Ｚ₁）₂、−Ｓ（Ｏ）₃Ｈ、−Ｓ（Ｏ）_mＺ₁、−Ｚ₁、
    −ＯＺ₁、−ＯＨ、−ＮＨ₂、−ＮＨＺ₁、−ＮＺ₁Ｚ₂、Ｎ−モルホリノ、−Ｓ（
    ＣＦ₂）_qＣＦ₃および−Ｓ（Ｏ）_m（ＣＦ₂）_qＣＦ₃からなる群から選択され、こ
    こで、ｍは、０、１または２であり、ｑは、０〜５の整数であり；そして （ｖ）各Ｚ₁およびＺ₂は、独立して、１〜約１２個の炭素原子のアルキル、約
    ６〜約１４個の炭素原子のアリール、１〜約９個の炭素原子を有する約５〜約１
    ４個の原子のヘテロアリール、約７〜約１５個の炭素原子のアラルキル、および
    約３〜約９個の炭素原子を有する約６〜約１１個の原子のヘテロアラルキルから
    なる群から選択され； 該方法は、以下の工程： （ａ）溶媒中、式ＰＧＮＨＣＨ（Ｒ₂）ＣＨＯ（ここで、ＰＧは保護基である
    ）のＮ末端ブロックアミノアルデヒドを、式Ｒ₁ＮＣのイソニトリルおよび式Ｒ₄ ＯＨのペプチジルカルボン酸と反応させて、以下の式のβ−アミノα−アシルオ
    キシカルボキサミド誘導体： 【化２１】 を得る工程； （ｂ）約６〜約９のｐＨを含むＰＧ除去条件下、工程（ａ）からの該β−アミ
    ノα−アシルオキシカルボキサミド誘導体から、保護基ＰＧを除去して、以下の
    式のα−ヒドロキシ−β−アミノアミド誘導体： 【化２２】 を得る工程；ならびに （ｃ）酸化条件下、工程（ｂ）からの該α−ヒドロキシ−β−アミノアミド誘
    導体を処理して、式（ＣＩＶ）のペプチジルケトアミド誘導体を得る工程、を包
    含する、方法。
20. 【請求項２０】 式（ＣＶ）のα−ヒドロキシβ−保護アミノアミド誘導体
    を調製する方法であって： 【化２３】 該方法が、以下の工程： （ａ）溶媒中、式ＰＧＮＨＣＨ（Ｒ₂）ＣＨＯのＮ末端ブロックアミノアルデ
    ヒドと、式Ｒ₁ＮＣのイソニトリルと式Ｒ₃ＣＯ₂Ｈのカルボン酸とを反応させて
    、以下の式のアミノα−アシルオキシカルボキサミド： 【化２４】 を得る工程；ならびに （ｂ）選択的加水分解条件下で、該アミノα−アシルオキシカルボキサミド誘
    導体を処理して、該α−アシルオキシ基を加水分解分解して、式（ＣＶ）のα−
    ヒドロキシβ−保護アミノアミド誘導体にする工程、を包含し、 ここで、 （ｉ）ＰＧは、保護基であり；または （ｉｉ）（ａ）Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃は、独立して、１〜約１２個の炭素原子の
    アルキル、３〜約１２個の炭素原子のシクロアルキル、２〜約１２個の炭素原子
    のアルケニル、５〜約１２個の炭素原子のシクロアルケニル、および３〜約１２
    個の炭素原子のアルキニル（これらの全ては、Ｙ₁、Ｙ₂および／またはＹ₃から
    独立して選択される１〜３個の置換基で必要に応じて置換される）；約５〜約１
    ４個の炭素原子のアリールであって、Ｙ₁、Ｙ₂および／またはＹ₃で必要に応じ
    て一置換、二置換または三置換される、アリール；約５〜約１４個の環原子のヘ
    テロアリールであって、該環原子が炭素原子およびヘテロ原子から選択され、こ
    こで、該ヘテロ原子は、酸素、窒素および硫黄から選択され、そして該ヘテロア
    リールは、Ｙ₁、Ｙ₂および／またはＹ₃で必要に応じて一置換、二置換または三
    置換される、ヘテロアリール；約６〜約１８個の炭素原子のアラルキルであって
    、アリール環上で、Ｙ₁、Ｙ₂および／またはＹ₃で必要に応じて一置換、二置換
    または三置換される、アラルキル；ならびに約５〜約１８個の炭素原子のヘテロ
    アラルキルであって、約５〜約１４個の環原子を有し、該環原子は炭素原子およ
    びヘテロ原子から選択され、ここで該ヘテロ原子は、酸素、窒素および硫黄から
    選択され、そして該ヘテロアラルキルは、その環上で、Ｙ₁、Ｙ₂および／または
    Ｙ₃で必要に応じて一置換、二置換または三置換されるヘテロアラルキルからな
    る群から選択されるか；あるいは （ｂ）Ｒ₁は、−ＣＨ（Ｒ₅）Ｃ（Ｏ）Ｗ₁または式−（Ｘａａ₁）_nＷ₂のペプ
    チジル置換基であり、ここでＲ₅は、水素、１〜約１２個の炭素原子のアルキル
    、３〜約１２個の炭素原子のシクロアルキル、５〜約１４個の炭素原子のアリー
    ル、または約７〜約１５個の炭素原子のアラルキルであり、これらは全て、ヒド
    ロキシ、スルフヒドリル、アルキルチオ、カルボキシル、アミド、アミノアルキ
    ルアミノ、インドリル、３−Ｎ−ホルミルインドリル、ベンジルオキシ、ハロベ
    ンジルオキシ、グアニジノ、ニトログアニジノまたはイミダゾリル（アルコキシ
    アルキルで必要に応じて置換される）から独立して選択される１〜３個の置換基
    で必要に応じて置換され；Ｗ₁およびＷ₂は、−ＯＨ、−ＯＺ₁、−ＳＨ、−ＳＺ₁ 、−ＮＨ₂、−ＮＨＺ₁および−ＮＺ₁Ｚ₂から独立して選択され；各Ｘａａ₁は独
    立して選択されるアミノ酸残基であり、そしてｎは１〜１０の整数であるか；あ
    るいは （ｃ）Ｒ₃Ｃ（Ｏ）−は、Ｗ₁ＣＨ（Ｒ₅）Ｃ（Ｏ）−またはＲ₄であり、ここ
    で、Ｒ₄は、式Ｚ₁Ｘ（Ｘａａ₂）_r−のペプチジル置換基であり、ここで、各Ｘａ
    ａ₂は独立して選択されるアミノ酸残基であり、ｒは、１〜１０の整数であり、
    そしてＸは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）₂−、−ＯＣ（Ｏ）−または直接結合で
    あり； （ｉｉｉ）各Ｙ₁、Ｙ₂およびＹ₃は、独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、
    テトラゾリル、グアニジノ、アミジノ、メチルグアニジノ、−ＣＨ₃、−ＣＨ₂Ｃ
    Ｈ₃、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₃、−ＣＨ（ＣＨ₃）₂、−ＣＨ₂ＣＦ₃、−ＣＨ（ＣＦ₃）₂ 、−ＯＣＦ₃、−ＯＣＦ₂Ｈ、−ＯＣＦ₂ＣＦ₃、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ₂、−ＯＣ（Ｏ
    ）ＮＨＺ₁、−ＯＣ（Ｏ）ＮＺ₁Ｚ₂、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｚ₁、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ₂
    、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＺ₁、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＺ₁Ｚ₂、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ
    （Ｏ）ＯＺ₁、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＺ₁、−Ｃ（Ｏ）ＮＺ₁Ｚ₂、−
    Ｐ（Ｏ）₃Ｈ₂、−Ｐ（Ｏ）₃（Ｚ₁）₂、−Ｓ（Ｏ）₃Ｈ、−Ｓ（Ｏ）_mＺ₁、−Ｚ₁
    、−ＯＺ₁、−ＯＨ、−ＮＨ₂、−ＮＨＺ₁、−ＮＺ₁Ｚ₂、Ｎ−モルホリノ、−Ｓ
    （ＣＦ₂）_qＣＦ₃および−Ｓ（Ｏ）_m（ＣＦ₂）_qＣＦ₃からなる群から選択され、
    ここで、ｍは、０、１または２であり、ｑは、０〜５の整数であり；そして （ｉｖ）各Ｚ₁およびＺ₂は、独立して、１〜約１２個の炭素原子のアルキル、
    約６〜約１４個の炭素原子のアリール、１〜約９個の炭素原子を有する約５〜約
    １４個の原子のヘテロアリール、約７〜約１５個の炭素原子のアラルキル、およ
    び約３〜約９個の炭素原子を有する約６〜約１１個の原子のヘテロアラルキルか
    らなる群から選択される、 方法。
21. 【請求項２１】 前記選択的加水分解条件が、アルカリ金属アルコキシドを
    含む、請求項２１に記載の方法。