JPH02117649A - 新規なペプチダーゼ阻害剤 - Google Patents

新規なペプチダーゼ阻害剤

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JPH02117649A
JPH02117649A JP1223362A JP22336289A JPH02117649A JP H02117649 A JPH02117649 A JP H02117649A JP 1223362 A JP1223362 A JP 1223362A JP 22336289 A JP22336289 A JP 22336289A JP H02117649 A JPH02117649 A JP H02117649A
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ジョン　トム　ペルトン
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セリーヌ　タルナス
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は種々の生理的な末端用途に有用であるプロテア
ーゼ酵素阻害剤に関する。
広い観点からすると、本発明は基質の部分的なレトロペ
プチド類似体のサクシニルアミド結合の窒素原子がジフ
ルオロメチレン部分によって置き換えられているペプチ
ダーゼ基質の類似体に関する。これらのベプチ・ダーゼ
基質類似体は、種々のプロテアーゼの特異的な酵素阻害
剤を提供し、その阻害は貴重な薬理的活性を発揮し、従
って種々の病気の状態に於いて有用な生理的な結果を有
する。
より特定した観点からいうと、本発明はセリン−チオー
ル−、カルボン酸−及びメタロ依存性プロテオリティッ
ク酵素を阻害するのに有用な成る種のペプチダーゼ基質
の活性化された親電子ケトンレトロアミド類似体に対す
るものであり、その阻害は種々の病気の状態に於いて有
用な薬理学的結果を有する。
更により詳しくは、本発明は活性位置依存性に従って特
徴付けられる次の一般群内にあてはまる、ペプチダーゼ
基質の活性化された親電子ケトンレトロアミド類似体に
間する。それらの一般群はＩ　セリン依存性酵素：これ
らにはエラスターゼ（大白血球）、カテプシンＧ、トロ
ンビン、プラスミン、Ｃ−１エステラーゼ、Ｃ−３コン
バーターゼ、ウロキナーゼ、プラスミノゲンアクチベー
ターアクロシン、β−ラクタマーゼ、Ｄ−アラニン−０
−アラニンカルボキシペプチダーゼ、キモトリプシン、
トリプシン、及びカリクレイン等の酵素が含まれる。
■　チオ依存性酵素：カテプシンＢ。
■　カルボン酸依存性酵素：これらには、リーニン、ペ
プシン、及びカテプシンＤ等の特定の酵素が含まれる。
■　メタロ依存性酵素：これらには、アンギオテンシン
転換酵素、エンケファリナーゼ、シュードモナスエラス
ターゼ、及びロイシンアミノペプチダーゼが含まれる。
前記の酵素の考えられているペプチダーゼ阻害剤は、式 式Ａ 及び Ｒ，ＮＨＣ）ＩＲ２Ｃ（０）ＣＦ２ＣＨＲ，ＮＨＣ（０
）Ｘ’弐Ｂ の化合物及びその水和物、アイソスター又は製薬上受は
入れられる塩である。
ここで式中 Ｒ１，はに１群のαアミノ酸保護基、αアミノ酸又は２
〜８個のαアミノ酸単位からなるペプチドであり、上記
αアミノ酸及びペプチドはに１群の保護基を有しており
、 Ｒ１はＨ，に’及びに群のαアミノ保護基、αアミノ酸
又は２〜８個のαアミノ酸単位からなるペプチドであり
、上記αアミノ酸及びペプチドの末端アミンは任意付加
的にに′及びに群の保護基を有することもあり得、 Ｒ２はαアミノ酸の側鎖、ＣＨＭ又は３群の部分であり
、酵素の活性位置に対して阻害剤を向ける役割をするも
のであり、 Ｒ３はＨｓ　Ｃ１−７アルキル、フェニル、フェネチル
、ベンジル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、
２−ピリジルアルキルであるか、又はそのペプチダーゼ
基質類似体に対するαアミノ酸の側鎖であり、 ｎは１〜１０の整数であり、 Ｒ６はそのペプチダーゼ基質類似体に対するαアミノ酸
の側鎖であるか又はレトロアミドの窒素原子に結合した
ときに２−オキソピロリジン部分を形成するエチレン部
分であり、 Ｒ１１，はＨ，Ｃ１−７アルキル又はＸのＣ８部分に連
結されたときに２−オキソピロリジン部分を形成するエ
チレン部分であり、 ＸはＨ，ＣＨ１ＯＲ７又はＲ７であり、ここでＲ７はＣ
１−。
アルキル、フェニル、ベンジル、フェネチル、シクロヘ
キシル、シクロヘキシルメチル又は２−ピリジルアルキ
ルであるが、但しＸがＣＨ以外であるときはＲａ及びＱ
は削除されることを条件とし、 Ｘ’はＨ，Ｃ１−７アルキル、フェニル、フェネチル、
ベンジル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、２
−ピリジルアルキル又はアミノβハロＣ１−６アルキレ
ンであり、 Ｑは１１、Ｃ１−１゜アルキル、Ｃ１−１゜アラルキル
、Ｃ（０）Ｒ５Ｙ又はＣ（０）Ｙであり、 Ｒ５はαアミノ酸又は２〜５個のαアミノ酸単１ｉ７か
らなるペプチドであり、 ＹはＮＨＲ４又はＯＲ４であり、そしてＲ４は■、Ｃ１
−７アルキル、フェニル、ベンジル、フェネチル、シク
ロヘキシル、シクロヘキシルメチル又は２−ピリジルア
ルキルである。
式Ａ及びＢの化合物のアイソスター類は（ａ）Ｒｔ及び
Ｑ置換基の１又はそれ以上のα−アミノ酸残基がそれら
の非天然の立体配置（天然の立体配置があるとき）、又
は （ｂ）通常のペプチドカルバモイル結合が変更されてい
るとき、例えば−ＣＨ２ＮＨ−（還元型）、−ＣＯ−Ｎ
　（ＣＨ３）（Ｎ−メチルアミド）、−ＣＯＣＨ２−（
ケト）、−ＣＨ（ＯＨ）２−（ヒドロキシ）、ＣＨ（Ｎ
Ｈ２）ＣＨ・（アミノ）、−ＣＨ２ＣＨ２−（炭化水素
）を形成している場合が含まれる。好ましくは、本発明
の化合物はそれらのアイソスター形でないものであるべ
きであり、特にＲ１及びＱ基に於いて変更されたペプチ
ドカルバモイル基がないものが好ましいが、もしあると
してもアイソスターの変更を最小に保のが好ましい。
本発明の化合物は遊離形、例えば両性形、例えば酸付加
塩又は陰イオン形であり得る。遊離形の化合物は、技術
で知られた方法で塩形に転換することも出来、またその
逆も出来る。塩形の例には、トリフルオロアセテート、
塩酸塩、ナトリウム、カリウム及びアンモニウム形があ
るが、本明細書に包含される範囲はこれらに限定される
ものでなく、本発明の範囲はペプチド化学の技術に於い
て有用であることが知られているすべての塩を含むもの
である。
別に述べていない限り、これらのペプチド基質類似体の
α−アミノ酸形成ブロックは、好ましくは、し−立体配
置である。しかし、ＣＦ２及び生じるマロニル部分の間
にアミノペプチド結合が存在する場合にはＣＦ２部分と
マロニル部分の間のα−アミノ形成ブロックは、それら
のロー立体配置である。
式■に包含されるペプチダーゼ阻害剤の範囲を更に定義
又は例示する前に、ペプチド類に間するより基本的な概
念の幾つかを述べることが便利であり得る０例えばプロ
リンを除いて全ての蛋白質で見出されるα−アミノ酸は
α−炭素原子上に共通したデノミネーターである遊離カ
ルボキシル基と遊離未置換アミノ基を有している。（プ
ロリンではプロリンのα−アミノ基は置換されているの
で実際にはα〜イミノ酸であるが、４ｔＩ宜上α−アミ
ノ基と呼ばれる。追加的にα・アミノ酸はＲ基の徳性を
有しており、Ｒ基は側鎖であるか、α・アミノ酸のα−
炭素原子に結合している残基である。
例えばグリシンのＲ基残基は水素であり、アラニンはメ
チルであり、バリンについてはイソプロピルである。（
このように本明細書を通じてＲ２、Ｒ３、及びＲａ部分
は警示されたα−アミノ酸に対する側鎖又は残基である
か又は任意の与えられたプロテアーゼ阻害剤に対してこ
れらの位置について定義されている別の基である０関与
するα・アミノ酸のこれらの特異的な側鎖又は残基につ
いては、ニー、エル、リンガ−のテキストオブバイオケ
ミストリ−（特に第４章）が有用である。ＲａはＸのＣ
Ｈ基及びそのテトロアミドの窒素原始に結合しているエ
チレン基である場合には、その生じる２−オキソ−ピロ
リジン部分は によフで表される。ここで点線は、レトロアミドに結合
しているエチレン部分を表している。
式Ｉの一般概念によって包含される化合物の範囲を定義
する為に、更に便宜の為並びに本発明で関与する個々の
酵素の各々に間するサブゼネリックな概念により包含さ
れる化合物の範囲を定義する便宜の為に、種々のα−ア
ミノ酸は式Ｉのペプチダーゼ基質によって阻害される特
定の酵素の各々に対する類似の機能的特性を付与する種
々の群に分類した。これらの詳Ｃオ表■に述べられ、α
−アミノ酸の認められている短縮形は表■に述べられて
いる。
表■ アミノ酸 アラニン アルキギニン アスパラギン酸 Ａｓｎ　＋　Ａｓｐ システィン グルタミン グルタミン酸 Ｇｌｎ　＋　Ｇｌｕ グリシン 記号 ｌａ ｒｇ Ａｓｎ ｓｘ ｙｓ Ｇｌｎ Ｇｌｕ ｌｘ １ｙ ヒスチジン イソロイシン ロイシン リジン メチオニン フェニルアラニン プロリン セリン スレオニン トリブトファン チロシン バリン ノルバリン ノルロイシン １−ナフチルアラニン ２−インドリンカルボン酸 サルコシン ｉｓ １ｅ Ｌｅｕ Ｌｙｓ Ｍｅｔ Ｐｈｅ Ｐｒ。
Ｓｅｒ Ｔｈｒ Ｔｒｐ Ｔｙｒ ａ −Ｖａｌ −Ｌｅｕ Ｎａｌ（１） ｄ ａｒ 表■ 群： Ａ　：　Ｌｙｓ及びＡｒｇ Ｂ　：　Ｇｌｕ、　Ａｓｐ Ｃ：　Ｓｅｒ、　Ｔｈｒ、　Ｇｌｎ、　Ａｓｎ１Ｃｙｓ
、　）Ｉｔｓ、（３−ピラゾリル）Ａｌａ、（４−ピリ
ミジニル）Ａｌａ、及びＮ−メチル誘導体、 Ｃ’：Ｓｅｒ、　Ｔｈｒ、　Ｇｌｎ、　Ａｓｎ及びＣｙ
ｓ、及びそれらのＮ−メチル誘導体類、 Ｄ　：　Ｐｒｏ、１ｎｄ Ｅ　：　Ａｌａ、β−Ａｌａ、　Ｌｅｕ、　Ｉｌｅ、　
Ｖａｌ、ｎ−Ｖａｌ、β−Ｖａｔ、ＭｅｔＳＣＨＭ、β
−バリン、（３−７’ｙ：−ン、ｎ−Ｌｅｕ及びＮ−メ
チル誘導体類（β−はベータを表わす） Ｅ’：Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、　ｎ−Ｖａｌ、Ｍｅｔ、　ｎ−
Ｌｅｕ、ＣＨＭ及びそれらのＮ−メチル誘導体類、 Ｆ　：　Ｐｈｅ、　Ｔｙｒ、　ＣＨＭ、０−メチルチロ
シン、（３−ピラゾリル）Ａｌａ、　（４−ピリミジニ
ル）Ａｌａ、　Ｔｒｐ、Ｎａ１（１）、及びＮ−メチル
誘導体類Ｆ　’：Ｐｈｅ％Ｔｙｒ、０−メチルチロシン
、Ｔｒｐ、　Ｎａｌ　−（１）及びそれらのＮ−メチル
誘導体類、 Ｇ　：　Ｇｌｙ、　５ａｒ Ｇ’：ＧＩｙ、 ダンシル（ＤＮＳ）　、イソバレリル（Ｉｖａ）、メト
キシサクシニル（ＭｅＯ５ｕｃ）　、１−アダマンタン
スルホニル（ＡｄＳＯ２）　、１−アダマンタンアセチ
ル（ＡｄＡｃ）　、２−カルボキシベンゾイル（２−Ｃ
８Ｚ）　、フェニルアセチル、ｔ−ブチルアセチル（Ｔ
ｂａ）、ビス（（１−ナフチル）メチルコアセチル（Ｂ
ＮＭＡ）、 １’ｆｆ１２ 及び 但し勿論φはフェニルを表す（Ｊ−１〜４の結合は常に
アミノ酸に結合していることが理解される。
Ｋニアセチル（Ａｃ）、サクシニル（５ｕｃ）、ベンゾ
イル（Ｂｚ）、ｔ−ブチロキシカルボニル（Ｂｏｃ）、
カルボベンゾキシ（ＣＢＺ）　、）シル（Ｔｓ）、■ り 素原子を含有するアリール基であり、独立にフルオロ、
クロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロメチル、ヒドロ
キシ、アルキルであって１〜６個の炭素原子を含有する
もの、アルコキシであって１〜６個の炭素原子を含有す
るもの、カルボキシ、アルキルカルボニルアミノであっ
てアルキル基が１〜６個の炭素原子を含有するもの、５
−テトラシロ、及びアシルスルホンアミドく即ちアシル
アミノスルホニル及びスルホニルアミノカルボニル）で
あって１〜１５個の炭素原子を含有するものから選ばれ
る１〜３個の基で適当に置換されているものであるが、
但しアシルスルホンアミドがアリールを含有するときは
そのアリールは更にフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード
及びニトロから選ばれる基で置換されることが出来る〕
。
α−アミノ酸の通常のＲ−残基がＯＨ基を含有する場合
（即ちセリン、スレオニン、及びチロシン）には、その
ような基は誘導体化されることが出来ることが理解され
るべきである。例えば前記の場合の各々に於いて、ＯＨ
基はエーテルに転換できる。そのように転換されたとき
、例えばそれらのメチルエステルに転換されたとき、そ
のような基はＯ−メチルセリン、０−メチルスレオニン
、０−メチルチロシンとそれぞれ呼ばれる。これらのメ
チルエーテル含有側鎖はそれぞれ−ＣＨ２０Ｍ　ｅ、）
（３ＣＨＣ−ＯＭｅ及び−ＣＨ２φ−ＯＭｅ（ｐ）と記
される。同様に他の典型誘導体、例えば（Ｎ−誘導体）
も同様に示される。
Ｋ′群が−Ａ−Ｒｚ部分を表す場合にはＡが−Ｃ（＝Ｏ
）−を表し、Ｒ２部分がアシルスルホンアミドを表すの
が好ましく、特にアシルスルホンアミドがハロゲンで置
換されたアリール部分く好ましくはフェニル）を含有す
るのが好ましい。好ましい−Ａ−Ｒｚ部分は ４［（４−クロロフェニル）スルホニルアミノカルボニ
ル］フェニルカルボニル、 ４［（４−ブロモフェニル）スルホニルアミノ力ルポニ
ルコフェニル力ルボニル、及び ４［フェニルスルホニルアミノカルボニル］フェニルカ
ルボニルであり、上記部分は４−Ｃ１−φ−５ＡＣ−Ｂ
ｚ。
４−Ｂ「−φ−５ＡＣ−Ｂｚ、及びφ−９ＡＣ−Ｂｚと
夫々短縮して記載できる。更に■〜Ｉｗｂのサブゼネリ
ツクの特定の群のプロテアーゼ阻害剤の範囲を定義する
便宜の為に、「φ−５ＡＣ−ＢＺＪは４−Ｃ１−φ−５
ＡＣ−Ｂｚ、　４−Ｂｒ−φ−５ＡＣ−Ｂｚ及びφ−５
ＡＣ−Ｂｚを含むことを意味する。
Ｋ群内に定義されるアミノ保護基が−Ａ−Ｒｚ部分と限
定される場合にはそのような部分はに’と命名される。
Ｋ′は従って、−Ａ−Ｒｚによって定義される部分のみ
を表すに群のサブグループである。末端のＰ−位置（Ｐ
’−位置と区別される）の窒素原子は、Ｋ゛群から選ば
れるアミノ保護基のみを有し得る場合にはＲ１の定義は
同様にＲ１１に１疹正される。従って、Ｒ１，はに’群
から選ばれるアミノ保護基、α−アミノ酸、又は末端窒
素原子かに１群の一員を有している幾つかのα−アミノ
酸からなるペプチドと定義される。（Ｒ，は勿論Ｐ−位
置末端窒′ＩＡ：原子が任意のＫ又はに１群の保護基を
有し得、並びに未保護末端アミンである、即ち保護基が
任意付加的なものである、と前に定義されている。） 本明細書でアルキルと言う用語は、直鎖、分岐鎖、及び
環状のものを含み、特にそのような部分は、メチル、エ
チル、ｎ−７チル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、ｎ−
プロピル、ペンチル、シクロペンチル、ｎ−ヘキシル、
シクロヘキシル及びシクロヘキシルメチルを含む。アラ
ルキルという用語は、Ｃ１〜４アルキレンに結合したア
リール部分、特にメチル又はエチルに結合したアリール
部分を含む。
アリールという用語は、炭素環状及びａＦ素環式部分の
両方を含む、好ましいアラルキル及びアリール部分は、
フェニル、ベンジル、ナフチルメチル、フェネチル、２
・ピリジルメチルである。
弐ＢのＸ１部分がアミノβ−ハロＣ１〜６アルキレン部
分である場合には、アルキレンはｌ又は２個のハロゲン
、好ましくはフルオａを、ＮＲ２基が直接結合していな
い炭素原子上に有する。好ましい基の例示は、 −ＣＨ２ＣＨ２（ＣＨＦ　２）Ｎ　Ｈｌ−ＣＨ２ＣＦ　
２ＣＨａＮ　Ｒ２、 −ＣＨ２ＣＨ（ＣＨＦ２）ＣＨ２ＮＨ２、及び−ＣＨ２
−ＣＨＦ−ＣＨＦ−ＣＨ２・ＮＲ２である。
一般にＲ１，とＲ１のペプチドは２〜８個のアミノ酸を
含有し、好ましくは２〜５個のアミノ酸を含有している
。ＱがＣ（０）Ｒ５Ｙであって、Ｒ５がα−アミノ酸又
はペプチドを表す場合には、ペプチド部分は５個迄のα
−アミノ酸単位を含有できるが、一般には１．２又は３
個のα−アミノ酸を有するのが好ましい。
が、数が６未満であるのが好ましく、数が６未満である
のが最も好ましい。
本発明のプロテアーゼ酵素阻害剤は、 Ｒ’　、Ｎ１１ＣＨＲ２Ｃ（０）ＣＦ２ＣＨＲ３（ＮＲ
ｂＣ（０）ＸＲ１１）ｎＯ式Ａ 及び Ｒ，ＮＨＣｌ１Ｒ２Ｃ（０）ＣＦ２ＣＨＲ３Ｎ）ＩＣ（
０）Ｘ’弐Ｂ の化合物及びその水和物、アイソスター又は製薬上受は
入れられる塩である。式中 Ｒ１，はｌ＜５群のαアミノ酸保護基、αアミノ酸又は
２〜８個のαアミノ酸単位からなるペプチドであり、上
記αアミノ酸及びペプチドの末端アミンはに’群の保護
基を有しており、 Ｒ１はＨ，に’及び■（群のαアミノ保護基、αアミノ
酸又は２〜８個のαアミノ酸単位からなるペプチドであ
り、」二記αアミノ酸及びペプチドの末端アミンは任意
付加的にに′及ＵＫ群の保護基を有することもあり得、 Ｒ２はαアミノ酸の側鎖、ＣＨＭ又は５群の部分てあり
、 Ｒ３はＨ，Ｃ，、アルキル、フェニル、フェネチル、ベ
ンジル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、２−
ピリジルアルキル、又はαアミノ酸側鎖であり、 ｎはｌ−１０の整数であり、 Ｒ６はαアミノ酸の側鎖、ＣＩＩＭ又はレトロアミドの
窒素原子に結合したときに２−オキソピロリジン部分を
形成するエチレン部分てあり、 ＲｂはＨ，Ｃ１−７アルキル又はＸのＣｌ−１部分に連
結されたときに２−オキソピロリジン部分を形成するエ
チレン部分であり、 ＸはＨ，Ｃ）ｌ、ＯＲ７又はＲ７であり、ここでＲ７は
Ｃ１−７アルキル、フェニル、ベンジル、フェネチル、
シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル又は２−ピリジ
ルアルキルであるが、但しＸがＣ１ｌ以外であるときは
Ｒａ及びＱは削除されることを条件とし、 Ｘ’はＬ　Ｃｌ−７アルキル、フェニル、フェネチル、
ベンジル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、２
−ピリジルアルキル叉はアミノβハロＣ７６アルキレン
であり、 Ｑは１１、Ｃｌ−１０アルキル、Ｃ１−１９アラルキル
、Ｃ＜Ｏ＞Ｒ５Ｙ又はＣ（０）Ｙてあり、 Ｒ５はαアミノ酸又は２〜５個のαアミノ酸単位からな
るペプチドであり、 ＹはＮ１１Ｒ４又はＯＲ，てあり、そしてＲ４はＨ，Ｃ
，−７アルキル、フェニル、ベンジル、フェネチル、シ
クロヘキシル、シクロヘキシルメチル又は２−ピリジル
アルキルであり、αアミノ酸又はペプチド部分はＡ、Ｂ
、Ｃ，Ｃ’Ｄ、Ｅ、Ｅ’、Ｆ、Ｆ’　　Ｇ、Ｇ’　　、
１、Ｋ及びＫ　’群から選ばれ、上記群は Ａ：しソＳ及びＡｒ５ Ｂ　：　Ｇｌｕ、　Ａｓｐ Ｃ：　Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｇｌｎ、　Ａｓｎ５Ｃｙｓ、　
）Ｉｉｓ、　（３−ピラゾリル）Ａｌａ、（４−ピリミ
ジニル）Ａｌａ、及びＮ−メチル誘導体であり、 Ｃ’：Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｇｌｎ、　Ａｓｎ及びＣｙｓ、
及びそれらのＮ−メチル誘導体類、 Ｄ　：　Ｐｒｏ、　１ｎｄ Ｅ：Ａｌａ、　　β　−Ａｌａ、　　Ｌｅｕ、　　ｌｉ
ｅ、　　Ｖａｌ、　ｎ−Ｖａｔ、　β　−Ｖａｌ、Ｍｅ
ｔ、　ＣＨＭ、β−バリン、β−アラニン、ｎ−Ｌｅｕ
及びＮ−メチル誘導体類（β−はベータを表わす） Ｅ’：Ｌｅｕ、ｌｌｅ、　ｎ−Ｖａｔ、Ｍｅｔ、　ｎ−
Ｌｅｕ、　ＣＨＭ及びそれらのトメチル誘導体類、 Ｆ　：　Ｐｈｅ、　Ｔｙｒ、ＣＨＭ、０−メチルチロシ
ン、（３−ピラゾリル）Ａｌａ、（４−ピリミジニル）
Ａｌａ、　Ｔｒｐ、Ｎａ１（１）、及びＮ−メチル誘導
体類Ｆ　’：Ｐｈｅ、　Ｔｙｒ、０−メチルチロシン、
Ｔｒｐ、　Ｎａｋ（１）及びそれらのＮ−メチル誘導体
類、 Ｑ　：　Ｇｌｙ、　５ａｒ Ｇ’：Ｇｌｙ。
Ｊ　： セチル（ＡｄＡｃ）　、２−カルボキシベンゾイル（２
−ＣＢＺ）　、フェニルアセチル、ｔ−ブチルアセチル
（Ｔｂａ）　、ビス（（１−ナフチル）メチルコアセチ
ル（ＢＮＭＡ）、 Ｈ２ 及び にニアセチル（Ａｃ）、サクシニル（５ｕｃ）、ベンゾ
イル（Ｂｚ）、ｔ−ブチロキシカルボニル（Ｂｏｃ）、
カルボベンゾキシ（ＣＢＺ）　、）シル（Ｔｓ）、ダン
シル（ＤＮＳ）　、イソバレリル（Ｉｖａ）、メトキシ
サクシニル（ＭｅＯＳｕｃ）　、ｌ−アダマンタンスル
ホニル（ＡｄＳＯ３）、ｌ・アダマンタンアυ 素原子を含有するアリール基であり、独立にフルオロ、
クロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロメチル、ヒドロ
キシ、アルキルであって１〜６個の炭素原子を含有する
もの、アルコキシであって１〜６個の炭素原子を含有す
るもの、カルボキシ、アルキルカルボニルアミノであっ
てアルキル基が１〜６個の炭素原子を含有するもの、５
−テトラシロ、及びアシルスルホンアミドであって１〜
１５個の炭素原子を含有するものから選ばれる１〜３個
の基で適当に置換されているものであるが、但しアシル
スルホンアミドがアリールを含有するときはそのアリー
ルは更にフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード及びニトロ
から選ばれる基で置換されることが出来る〕。
全く明らかなように、本発明のべ・ブチダーゼ基質のサ
クシニルアミド結合に対する変更は、ある種の命名困難
を生じる０本明ｍＷを通して、全般的な統一性を保持す
る為に、本発明の範囲及び意図に関するどんな曖昧さを
もなくす為に、次の説明が提供される。
命名法における困難を生じ得る幾つかの面をよりよく説
明する為に、構造式Ａの別の表現を以下の用に式■２こ
描く。
式中Ｒ１１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１１，Ｒ，、ｎ、Ｘ及びＱ
は前に定義した通りである。この描写に於いて、Ｒ２部
分はペプチドのＰ１位置にあり、Ｒ２はＰ、α−アミノ
酸の側鎖を表しており、Ｒ１１部分のα・アミノ酸はＲ
２−→Ｐｎ位置に在り、ｎはその特定の化合物に於ける
α−アミノ酸形成ブロックの数に依存する数の順番であ
り、即ち、もしＲ１１が４つのα−アミノ酸を含有する
ならば、これはＲ２−Ｒ３−Ｒ４−Ｐ５位置からなって
おり、２５部分にに′群の末端アミノ保護基を有してい
る。ＣＦ２部分はｐｌ、の位置の窒業原子を置き換えて
いる。１１１部分のカルボニルの位置は、ｐ１２部分の
窒業が逆になっており、レトロアミドを生じている。Ｑ
のＣ（０）Ｒ５ｙ又はＣ（０）Ｙ部分のＣＯは、Ｒ５の
α−アミノ酸の前にある連続した隣接した部分のカルボ
ニルである。
（即ちこれはＸがＣＨであるときにＣＨ部分に結合して
いる。） ｎが２である場合には、二つのＲａ部分が存在しく即ち
Ｒａ、及びＲａ２で、それらの各々は同じか異なるもの
であり得る）、もしｎが３であるときは三つのＲａ部分
があり（即ちＲａ１、Ｒａ２及びＲＲ３）、これらの各
々は同じものか異なるものであり、このようにｎの定義
に於いて、各々変化する。同様にＸ及びＲｈ部分は同様
に増加する（例えばｎが増加するに従ってＸ４、ｘ２、
ｘ３、Ｒｂ−１、Ｒｂ−２゜Ｒｈ−３）。各々はそれら
の一般的な定義の範囲内で独立に修飾される。
ＲＦ、が二つのアミノ酸からなるばあいには、これらの
Ｒ５−１及びＲ５−２、又はアミノ酸の数が増加するに
従ってそれより大きい番号でよばれる。しかし、好まし
くはＲ５部分は五個のアミノ酸を越えず、Ｒ５が削除さ
れていない場合にはｌ又は２個が好ましい。
弐■は式Ａによって包含される化合物を説明し、そして
これらの化合物を命名する短縮方法を以下の様により特
定的に説明する為に使用する。
■ この式は二つのレトロアミド部分、マロニル部分、Ｒｂ
部分に対するＮ−置換を含有する化合物を例示しており
、ＸはＣＨ，ｎは２であり、ＱはＣ（０）ＲＢＹであり
、Ｒ５はジペプチド部分であって、ＹはＯＨであり、こ
の描写は受入れ゛られた短縮命名形で Ｒ’１−Ｒ２−［ＣＦ２Ｒ，ＮＲｂ−、］（］Ｈ−Ｒｂ
２−Ｒａ１−１−Ｒａ２−Ｒ５−、−Ｒ，，２０Ｈ と記載される６式■はまた式Ａ及びＢの０でくくった酸
素原子が、官能基がエーテル結合と混乱されることがな
いようにカルボニル部分であることを示すのに使用され
る。
式■から、［］でくくったＣ　Ｆ　２レトロアミド阻害
部分がα−アミノ酸の窒素原子がＣＦ２によりて置き換
えられている部分であることが全く明らかであり、Ｒ残
基はＲ３に定義したままであ７て、ｐ＋、及びｐ＋２位
置に対応する二つのアミノ酸のアミド結合は逆転されて
いる。同様に、ｐ＋２及びＰ′３位置を結合しているア
ミドも逆転されている。かっこはＣＦ２部分を含有して
いるレトロアミド部分を示しており、ＮＲｂ２−Ｒａｔ
部分をかこっているかフこもレトロアミド配置であって
、アンダーラインをつけたＩ！ｌ（即ちメタ）はＲａ−
２α−アミノ酸側鎖を含有するマロニル部分を示してい
る。
本出願を通じて使用される短縮命名法を更に説明する為
にＲ１，がＲ２−Ｐ、−Ｒ４部分からなると仮定すると
末端アミノ保護基はφ−５ＡＣ−Ｂｚであり、Ｒ２はア
ミノ酸Ａｌａであり、Ｒ３はアミノ酸Ａｌａであって、
Ｒ４はアミノｖＩＰ　ｒ　ｏであるので、Ｒ１，はφ−
５ＡＣ−ＢｚＰｒｏＡ　ｌ　ａＡ　ｌ　ａであり、Ｒ２
ζｆＶａｌの側鎖であり、Ｒ３はＧｌｙの側鎖であり、
Ｒｈはエチルであり、Ｒａ、はＨであり、Ｒｂ２はエチ
ルであり、Ｒａ２はＧｌｙであり、Ｒ５−１はＶａｌで
あり、Ｒ５−１はｃｒｙであり、その特定化合物は φ−５ＡＣ−ＢｚＰｒｏＡＩａＡＩａＶａｌ［ＣＦ２Ｇ
ＩｙＮ−Ｅｔ］（Ｎ−ＥｔＧｌｙ）ｍ−ＧＩｙＶａｌＧ
ｌｙＯ）１ である。
またある場合には末端アミノ保護基をペプチドの別のＰ
ｎ位置として指定するのが都合がよく、例えば例示の式
■中のように行なう。末端アミノ保護基はＰ５位置中に
あるものとして指定され、従ってＲ１，はＲ２−Ｒ３−
Ｒ４−Ｒ５であり、Ｒ５はに１群の保護基である。Ｒ４
が任意付加的にアミノ酸であるか又は削除されているな
らば、そのときは明らかにＲ４が削除されているときは
保護基がＲ３部分に結合されているだろう。
前記に照して、本発明の化合物の範囲は各々の関与する
特定の酵素の阻害に対し、式Ａ及びＢ中で定義されるよ
うに次のサブゼネリツクな式Ｉａ〜Ｉ　ｗ−ｂ中に定義
される。
人の白血球エラスターゼの阻害剤として有用な化合物は 式 ％式％ の化合物、及びその水和物、アイソスター又は製薬上受
は入れられる塩である。式中 Ｒ１，はＰ２Ｐ３Ｐ４であって末端アミンにに１群の保
護基を有し、好ましくは４−Ｃ１，４−Ｂ「φ−５ＡＣ
−８２ヌはφ−５ＡＣ−Ｂｚであり、 Ｒ２はり、Ｅ及びＦ群のアミノ酸であって、好ましくは
Ｐｒｏであり、 Ｒ３はＤ及びＥ群のアミノ酸及びしｙｓであり、好まし
くはＩｌｅ、　Ｌｙｓ、　Ｖａｔ又はＡｌａであり、Ｒ
４はＥ群のアミノ酸又はゼロであり、好ましくはＡｌａ
であり、 Ｒ２はＥ及びＧ群のアミノ酸、好ましくはＶａｌの側鎖
であり、 Ｒ３はＥ及びＧ群のアミノ酸、好ましくはＧｌｙ又はＡ
ｌａの側鎖であり、 ＲＩＩはＥ及びＧ群のアミノ酸及びＬｙｓ、好ましくは
Ａｌａ、　Ｐｈｅの側鎖であり、 Ｒゎ、Ｘ、ｎ及びＱは式Ａで定義の通りであり、好まし
くはｎは１であり、Ｒｂｔ；ｔＨであり、ＸはＣＨであ
り、ＱはＨ％Ｃ（０）Ｙ又Ｃ，ｆ　Ｃ（０−）ＲｓＹ、
好ましくはＣ（０）Ｙであって、ＹはＮＨ２、アルキル
（メチル、エチル、プロピル）、ベンジル又は０−アル
キル（メチル、エチル、プロピル）であり、そして存在
する場合にＲ５はＥ及びＧ群のアミノ酸、好ましくはＡ
ｌａである。
人の白血球エラスターゼは炎症の場所に於いて多形核白
血球によって放出され、従って数多くの病気の状態の原
因に寄与している。従って式Ｉａのペプチダーゼ基質は
痛風、関節リウマチ、及び他の炎症病の処置、及び気腫
の治療に有用な抗炎症効果を有している。最終用途に於
いて化合物Ｉａの酵素阻害性はこの技術で良く知られた
標準の生化学技術によって容易に確認できる。それらの
最終用途に対するの可能性ある投与範囲は、勿論、面倒
をみてい′る診断者によって決定される病気の状態の性
質及びひどさに依存するが、１日体重Ｋｇあたり０．０
１−１０ｍｇの範囲が前記の病気の状態に対して有用で
あり、０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日が奸才しい、この酵
素に対する好ましい化合物は、４−Ｃ１φ−５ＡＣ−Ｂ
ｚ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−［ＣＦ２ＧＩｙ
ＮＨ］ｍ−Ｇｌｙ−ＮＨ，２， ４−Ｃ１φ−５ＡＣ−Ｂｚ−Ａｌａ−Ｉ　Ｉｅ−Ｐｒｏ
−Ｖａｌ−［ＣＦ２ＧｌｙＮＩ（１ｍ−Ａｌａ−ＮＨ２
、 ＣＨ３、 φ−５ＡＣ−Ｂｚ−Ｖａｌ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ［ＣＦ２Ｇ
ＩｙＮＨ］Ｃ（０）Ｃ１２φ、４−Ｃ１φ−５ＡＣ−８
ｚ−１／ａｔ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ（ＣＦ２ＧｌｙＮｌｌ］
Ｃ（０）Ｃ）１２φ・ ４−Ｏｒφ−５ＡＣ−Ｂｚ−Ｖａｌ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−
［ＣＦ２ＧＩｙＮＨ］Ｃ（０）ＣＩ＋２φ　・ φ−５ＡＣ−Ｂｚ−Ｖａｌ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−［ＣＦ２
に１ｙＮＨ］Ｃ（０）ＣＨ２φ、４−Ｈ００ＣφＣ（０
）−Ｖａｔ−Ｐｒｏ”Ｖａｌ’−［ＣＦ２ＧＩｙＮＨ］
Ｃ（０）Ｃ）Ｉ２−φ、又は ４−ＣＩ　φ−５ＡＣ−Ｂｚ−Ｖａ　Ｉ　−Ｐｒｏ−Ｖ
ａ　ｌ　−［ＣＦ２ＧＩｙＮＨ］Ｃ（０）ＣＨ。
である。
カテプシンＧの阻害剤として有用である式Ａの化合物は
、式 ％式％ の化合物及びその水和物、アイソスター又は製薬上受は
入れられるその塩である。式中 Ｒ１，はＰ　２Ｐ　３Ｐ、であって末端アミンにに′群
の保護基を有し、好ましくは４−ｃｌ、４−Ｂｒφ−５
ＡＣ−Ｂｚ又はφ−５ＡＣ−８ｚであり、 Ｒ２はＤＳＥ及びＧ群のアミノ酸であり、プロリンが好
ましく、 Ｒ３はＥ及びＧ群のアミノ酸、又は削除されており、ア
ラニンが好ましく、 Ｒ４はＥ及びＧ群のアミノ酸、又は削除されており、Ａ
ｌａが好ましく、 Ｒ２はＥ及びＦ群のアミノ酸、好ましくはＰｈｅの側鎖
であり、 Ｒ３は式Ａで定義された通りであるが、アミノ酸側鎖が
Ｅ及びＧ群のアミノ酸から選ばれ、好ましくはＧｌｙ、
　Ａｌａ及びＰｈｅであり、Ｒ６、ＲいＸ、ｎ及びＱは
式Ａで定義の通りであり、好ましくはｎは１であり、Ｘ
がＣＨであるとき！ＺＲａＣ，ｔＨであり、Ｑ　ｅ、ｔ
Ｈテ＆　リ、ｘがＣＨ以外であるときはＸはＯＲであり
、Ｒはアルキルであり、好ましくはメチル又はエチルで
あり、ＲｂはＨである。
化合物（Ｉｂ）のカテプシンＧを阻害する最終用途は関
節炎、痛風及び気腫を含めた人の白血球阻害剤と同じで
あるが、また糸球体腎炎及び肺の感染によって生じる肺
への侵入への治療も含んでいる。最終用途の為には式（
ｒｂ）の酵素阻害特性の力価及び他の生化学的パラメー
タは、この技術で良く知られた生化学技術によって容易
ζこ確認できる。それらの特定の最終用途の実際の投与
範囲は、勿論、面倒をみている診断者によって決定され
る処置されるべき患者又は動物の病気の状態の性質及び
ひどさに依存する。一般の末端用途のｔｉ与範囲は効果
的な治療効果の為には１日体重Ｋｇあたり０．０１〜！
Ｏｍｇの範囲が前記の病気の状態しこ対して有用であり
、０．１〜ｔｏ＋ｌＩｇ／ｋｇ／日が好まし０゜式（Ｉ
ｂ）の好ましい化合物は、 Ｃ（０）ＣＨ３、 Ｃ（０）２Ｅｔである。
トロンビンの阻害剤として有用な式Ａの化合物は式 ％式％ の化合物及びその水和物、アイソスター又Ｃよ製薬上受
は入れられる塩である。式中 Ｒ＋、はに′群の保護基、（ａ　）Ｐ　２Ｐ　３又ａよ
（ｂ）ＰａＰ３Ｐ４であり（ａ）及び（ｂ）の末端アミ
ンＣ，ｔ　Ｋ　’群の保護基を有しており、好ましくＣ
よ４−Ｃ（，４−Ｂｒφ−５ＡＣ−Ｂｚ又はφ−５ＡＣ
−Ｂｚであり、（＆）Ｒ２はＤ％Ｅ及びＦ群のアミノ酸
であり、好ましくはＰｒｏであり、 Ｂ３はＦ群のアミノ酸であり、好ましくξよそのＤ−立
体配置であり、Ｄ−Ｐｈｅ力５好ましく、（ｂ）Ｒ２は
Ｅ群のアミノ酸であり、好ましくるよＡｌａであり、 Ｂ３はＣ，Ｅ及びＧ群のアミノ酸であり、好ましくはＳ
ｅｒであり、 ＰＡはＥ、Ｆ及びＧ群のアミノ酸、又ｔよゼロであり、
好ましくはＰｈｅてあり、 Ｒ２はＡ群のアミノ酸の側鎖、叉ＣまＪｎの６６分、好
ましくはＡｒｇ又はＪ−２であり、 Ｒ３は式Ａに定義の通りであるカイ、アミノ酸のｌ１ｉ
ｌ鎖はＣ及びＧ群であり、好ましく！よＧｌｙ及びＳｅ
ｒであり、 Ｒ５はＣ’　　Ｅ及び０群のアミノ酸である力）又ζよ
ゼロであり、好ましくはゼロであり、 Ｒ８はＣ及びＧ群のアミノ酸の側鎖、好ましくは、ｃｒ
ｙ及びＳｅｒであり、 Ｒｂ、Ｘ、ｎ及びＱは式Ａに定義の通りであり、好まし
くはＲｂはＨであり、ｎは１であり、ＸはＣＨであり、
ＲａはＨであり、Ｑはアルキルであり、好ましくはメチ
ル、エチル、及びプロピルである。
式（Ｉｃ）によって包含される化合物はトロンビンを阻
害し、従ってヘパリンの使用の場合の様に化合物は血栓
性静脈炎及び環状動脈血栓症に於ける期間抗凝固剤とし
て使用できる。それらの最終用途の為には式（Ｉｃ）の
酵素阻害特性の力価及び他の生化学的パラメータは、こ
の技術で良く知られた生化学技術によって容易に確認で
きる。
それらの特定の最終用途の実際の投与範囲は、勿論、面
倒をみている診断者によって決定される処置されるべき
患者又は動物の病気の状態の性質及びひどさに依存する
。一般の末端用途の投与範囲は効果的な治療効果の為に
は１日体重Ｋｇあたり０、Ｏ１〜ｌｏｆｆ１ｇの範囲が
前記の病気の状態に対して有用であり、Ｏ、ｌ〜ｌ０ｍ
ｇ／ｋｇ／日が好まし０゜好ましい化合物は、カテプシ
ンＧζこ述べられた通りであり、そして次のものも含む
。
４−Ｃ１φ−５ＡＣ−Ｂｚ−（Ｄ）−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−
Ｊｌ−［ＣＦ２−Ｇｌｙ−ＮＨＩＣ（０）Ｃ３１１７・ ４−Ｃ１φ　−５ＡＣ−Ｂｚ−（Ｄ）−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ
−Ａｒｇ−［ＣＦ２−Ｇｌｙ−ＮＨコＣ（０）Ｃ３Ｈ７
， ４−Ｃ１φ−５ＡＣ−Ｂｚ−Ａｒｇ−［ＣＦ２−Ｇ　１
ｙ−ＮＨ’ＩＣ（０）Ｃ３Ｈ７，４−Ｃ１φ　−５ＡＣ
−８２−Ｐｈｅ−５ｅｒ−Ａｌａ−［ＣＦ２−ＧＩｙ−
ＮＨＩＣ（０）Ｃ３Ｎ７・ ４−Ｃ１φ−５ＡＣ−Ｂｚ−（Ｄ）−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−
Ｌｙｓ−［ＣＦ２−Ｇｌｙ−ＮＨＩＣ（０）ＣＨ３， ４−ＣＩφ−５ＡＣ−Ｂ２−ｊ　１−［ＣＦ２−Ｇｌｙ
−ＮｉｌコＣ（０）Ｃ１３である。
キノトリプシンの阻害剤として有用な式Ａの化合物は式 ％式％ の化合物及びその水和物、アイソスター又ζよ製薬上受
は入れられる塩である。式中 Ｒ＋１はに′群の保護基又はＰ　２　Ｐ　３　Ｐ　４で
あり、その末端アミンはに’群の保護基を有しており、
好ましくは保護基は４−ＣＩ、４−Ｂｒφ−５ＡＣ−Ｂ
ｚ又Ｃよφ−５ＡＣ−Ｂｚであり、 Ｒ２はり、Ｅ及びＧ群のアミノ酸であるか削除されてお
り、好ましくは削除されているか又はＬｅｕであり、 Ｒ３はＥ及びＧ群のアミノ酸か削除されており、好まし
くは削除されているかＡｌａであり、Ｒ４はＥ及びＧ群
のアミノ酸か削除されており、好ましくは削除されてい
るか又はＡｌａであり、Ｒ２はＥ及びＦ群のアミノ酸の
側鎖であり、好ましくはＰｈｅ又はＴｙｒであり、 Ｒ３、Ｒ１、Ｒ＞−Ｘ　ｓ　ｎ及びＱは式Ａに定義の通
りであり、 好ましくはＲｂはＨであり、ｎは１であり、ＸはＣＨで
あり、Ｒ，はＨであり、Ｙはアルキル又は０−アルキル
であり、Ｒ３はＣＩｙである。
キモトリプシンを阻害する化合物（Ｉ　ｄ）の最終用途
は、膵炎の治療である。それらの最終用途の為には式（
Ｉ　ｄ）の酵素阻害特性の力価及び他の生化学的パラメ
ータは、この技術で良く知られた標準の生化学技術によ
って容易に確認できる。
それらの特定の最終用途の実際の投与範囲は、勿論、面
倒をみている診断者によって決定される処置されるべき
患者又は動物の病気の状態の性質及びひどさに依存する
。一般の最終用途の投与範囲は効果的な治療効果の為に
は１日体重Ｋｇあたり０、Ｏ１〜１０■ｇの範囲が前記
の病気の状態に対して有用であり、０．１〜１０ａ＋ｇ
／ｋｇ／日が好ましい。
好ましい化合物は、カテプシンＧに対して述べられたも
の、及び次のものも含む。
４−Ｃ１φ−５ＡＣ−Ｂｚ−Ｐｈｅ−［ＣＦ２−Ｇｌｙ
−ＮＨＩＣ（０）ＣＨ３，４−Ｃ１φ−５ＡＣ−８ｚ−
Ｐｈｅ−［ＣＦ２−Ｇｌｙ−ＮＨＩＣ（０）ＯＭｅ。
４−Ｃ１φ−５ＡＣ−Ｂｚ−Ｔｙｒ−［ＣＦ２−Ｇｌｙ
−ＮＨＩＣ（０）ＣＨ３，４−Ｃ１φ−５ＡＣ−Ｂｚ−
Ｔｙｒ−［ＣＦ２−Ｇｌｙ−ＮＨＩＣ（０）ＯＭｅ　　
又はＣＢＺ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−［ＣＦ２Ｏ１ｙ−ＮＨＩ
Ｃ（０）ＣＨ３−トリプシンの阻害剤として有用な式Ａ
の化合物は式 ％式％ の化合物及びその水和物、アイソスター又は製薬上受は
入れられる塩である０式中 Ｒ１１はに９群の保護基、Ｐ２Ｐ、又はＰ２Ｐ３Ｐ４で
あって、その末端アミンはに１群の保護基を有しており
、好ましくはに’群の保護基は４−Ｃ１，４−Ｂ「φ−
５ＡＣ−Ｂｚ又はφ−５ＡＣ−Ｂｚであり、（ａ）Ｐ２
Ｐ、は Ｒ２はＥ及びＦ群のアミノ酸であり、好ましくはこれら
のロー立体配置のものであり、好ましくはＤ−Ｐｈｅ又
はＤ−Ａｌａであり、Ｒ３はＦ群のアミノ酸であり、好
ましくはそれらの〇−立体配置、好ましくはＤ−Ｐｈｅ
であり、 （ｂ　）Ｐ　２Ｐ　３Ｐ　４は Ｒ２はＤ及びＥ群のアミノ酸であり、好ましくはそれら
のロー立体配置、好ましくはＤ−Ｐｈｅ又はＤ−Ａｌａ
であり、 Ｒ３はＥ及びＧ群のアミノ酸であり、好ましくはＳｅｒ
であり、 Ｒ４はＥ及びＧ群のアミノ酸、又はゼロであり、好まし
くはＰｈｅであり、 Ｒ２、Ｒ３、Ｒ８、Ｒイｎ　ｓ　Ｘ及びＱはＩｃで定義
の通りである。
（Ｉｅ）の化合物のトリプシンを阻害する最終用途は、
膵炎の治療に於けるものである。それらの最終用途の為
には式（Ｉｅ）の酵素阻害特性の力価及び他の生化学的
パラメータは、この技術で良く知られた標準生化学技術
によって容易に確認できる。それらの特定の最終用途の
実際の投与範囲は、勿論、面倒をみている診断者によっ
て決定される処置されるべき患者又は動物の病気の状態
の性質及びひどさに依存する。一般の最終用途の投与範
囲は効果的な治療効果の為には１日体重Ｋｇあたり０．
０１〜１０ｍｇの範囲であり、０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ
１日が好ましいと予測される。
トリプシンを阻害するのに有用な好ましい化合物はトロ
ンビンの阻害剤と同じである。
プラスミンの阻害剤として有用な式Ａの化合物は式 ％式％ の化合物及びその水和物、アイソスター又は製薬上受は
入れられる塩である０式中 Ｒ′、はＰ　２Ｐ、であり、その末端アミンはに１群の
保護基を有しており、好ましくは４・Ｃ１，４・Ｂ「φ
−５ＡＣ−Ｂｚ又はφ−５ＡＣ−Ｂｚであり、Ｒ２はＥ
及びＦ群のアミノ酸であり、好ましくはＡｌａ又はＰｈ
ｅであり、 Ｒ３はＢ及びＦ群のアミノ酸であり、好ましくはＧｌｕ
であり、 Ｒ２はＡ群のアミノ酸の側鎖又は５群の部分であり、好
ましくはＬｙｓ又はＪ−１であり、Ｒ３、Ｒ，、Ｒ５、
Ｘ、ｎ及びＱは式Ｉａで定義の通りであり、好ましくは
、ｎは１であり、ＲｈはＨであり、Ｒ３はＧｌｙであり
、ＲａはＡｌａであり、ＱはＣ（０）Ｙであり、Ｙはア
ルキル（メチル、エチル）ＯＨＳＮｉ２又は０−アルキ
ル（メチル又はエチル）である。
式（Ｉｆ）で包含される化合物はプラスミンを阻害し、
従って過度の細胞成育を治療すること、特に良性の前立
腺肥大及び前立腺癌の治療及び乾田の治療に有用な抗増
殖剤である。それらの最終用途の為には式（Ｔ　ｆ）の
酵素阻害特性の力価及び池の生化学的パラメータは、こ
の技術で良く知られた標準生化学技術によって容易に確
認できる。
それらの特定の最終用途の実際の投与範囲は、勿論、面
倒をみている診断者によって決定される処置されるべき
患者又は動物の病気の状態の性質及びひどさに依存する
。一般の最終用途の投与範囲は効果的な治療効果の為に
は１日体重Ｋｇあたり０、Ｏ１〜ＩＯＨの範囲であり、
０．１〜ｌ０ｗｇ／ｋｇ／日が好ましいと予測される。
好ましい化合物は ４−Ｃ１φ　−５ＡＣ−Ｂｚ−Ｇｌｕ−Ｐｈｅ−しｙｓ
［ＣＦ２−Ｇｌｙ−ＮＨ］！１−Ａｌａ−ＯＨ。
４−Ｃ１φ−５ＡＣ−Ｂｚ−Ｇｌｕ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ［
ＣＦ２−Ｇｌｙ−ＮＨ］ｍ−Ａｌａ−Ｎｉ２． ４−Ｃ１φ　−５ＡＣ−ＢＺ−Ｇｌｕ−Ｐｈｅ−ＬｙＳ
［ＣＦ　２−Ｇｌｙ−ＮＨＩＩ−Ａｌａ−ＯＣＨ，， ４−Ｃ１φ−５ＡＣ−Ｂｚ−Ａｌａ−Ｊ−１［ｃＦ２−
Ｇｌｙ−ＮＨ］Ｃ０Ｃ）１３、又は４−Ｃ１φ　−５Ａ
Ｃ−Ｂｚ−Ａｌａ−Ｌｙｓ［ＣＦ２−Ｇｌｙ−ＮＨ］Ｃ
ＯＣＨ３である。
自−エステラーゼの阻害剤として有用な式Ａの化合物は
、式 ％式％ の化合物及びその水和物、アイソスター又は製薬上受は
入れられる塩である。式中 Ｒ＋、はＲ２であり、その末端アミンはに群の保護基を
有しており、好ましくは４−ｃｌ、４−Ｂｒφ−５ＡＣ
−８２又はφ−５ＡＣ−Ｂｚであり、 Ｒ２はＡ、Ｂ％Ｃ，Ｄ、Ｅ、Ｆ及びＧ群のアミノ酸であ
り、好ましくはＡｌａであり、Ｒ２はＡ群のアミノ酸の
側鎖又は、１群の部分、好ましくはＡｒｇ又は、１−１
であり、 Ｒ８はＥ及びＧ群のアミノ酸の側鎖、好ましくはＧｌ／
であり、 Ｒ３、Ｒｂ、Ｘ、ｎ及びＱは式Ａに定義の通りであり、
好ましくは、Ｒ３はＥ及びＧ群のアミノ酸の側鎖であり
、好ましくはＧｌｙであり、ｎはｌであり、ＲｂはＨで
あり、ＸはＣＨてあり、Ｒａはｃｒｙであり、ＱはＣ（
０）Ｙであり、Ｙは好ましくはアルキル（メチル、エチ
ル）、０−アルキル（メチル又はエチル）又はＮｉ２で
ある。
式■ｇに包含される化合物はＣ，エステラーゼを阻害し
、従って全身的な狼瘉、関節炎、自己免疫溶血性費血、
及び糸球体腎炎の治療に有用である。
それらの最終用途の為には式（■８）の酵素阻害特性の
力価及び他の生化学的パラメータは、この技術で良く知
られた標準生化学技術によって容易に確認できる。それ
らの特定の最終用途の実際の投与範囲は、勿論、面倒を
みている診断者によって決定される処置されるべき患者
又は動物の病気の状態の性質及びひとざに依存する。一
般の最終用途の投与範囲は効果的な治療効果の為には１
日体重Ｋｇあたり０．０１〜ｌｏｗ、ｇの範囲であり、
　０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日が好ましいと予測される
。
好ましくは化合物は ４−Ｃ１φ　−５ＡＣ−Ｂｚ−Ａｌａ−Ａｒｇ−［ＣＦ
２−Ｇｌｙ−ＮＨコＣＯＣＨ３，４−Ｃ１φ−５ＡＣ−
Ｂｚ−Ａｌａ−Ａｒｇ−［ＣＦ２−Ｇｌｙ−ＮＨ］Ｃ０
ＣＣＨ３，４−Ｃ１φ−５ＡＣ−Ｂｚ−Ａ！ａ−Ａｒｇ
−［ＣＦ２−Ｇｌｙ−ＮＨ］ｍ−Ｇｌｙ−Ｎｉ２、又は ４−Ｃ１φ−５ＡＣ−８ｚ−Ａｌａ−Ｊ−１［ＣＦ２−
Ｇｌｙ−Ｎｉｌ］ＣＯＣＨ３である。
Ｃ３−コンバーターゼの阻害剤として有用な式Ａの化合
物は、式 ％式％ の化合物及びその水和物、アイソスター又は製薬上受は
入れられる塩である。式中 Ｒ１，はＰ２Ｐ３であり、その末端アミンはに１群の保
護基を有しており、好ましくは４−ｃｌ、４−Ｂｒφ−
５，ＡＣ−Ｂｚ又暢φ−５ＡＣ−Ｂｚであり、Ｒ２はＥ
及びＦ群のアミノ酸、好ましくはＡ、ｌａであり、 Ｒ３はＥ及びＦ群のアミノ酸、好ましくはＬｅｕであり
、 Ｒ２はＡ群のアミノ酸の側鎖又は３群の部分、好ましく
はＡｒｇであり、 Ｒ３はＥ又はＧ群のアミノ酸の側鎖、好ましくはＧｌｙ
であり、 Ｒ，はＥ群のアミノ酸の側鎖又はＧｌｙ、好ましくはｃ
ｒｙ又はＡｌａであり、 ＲいＸ％ｎ及びＱは式Ａて定義した通りであり、好まし
くは、０は１であり、ＲｈはＨであり、ＸはＣＨであり
、Ｑは　Ｃ（０）Ｙであり、ＹはＮＨ２，０−ベンジル
、アルキル（メチル又はエチル）、０−アルキル（メチ
ル又はエチル）である。
式１ｈに包含される化合物はＣ３コンバーターゼを阻害
し、従って全身的な狼瘉、関節炎、自己免疫溶血性貧血
及び糸球体腎炎の治療に有用である。
それらの最終用途の為には式（Ｉ　ｈ）の酵素阻害特性
の力価及び他の生化学的パラメータは、この技術で良く
知られた標準生化学技術によって容易に確認できる。そ
れらの特定の最終用途の実際の投与範囲は、勿論、面倒
をみている診断者によって決定される５処置されるべき
患者又は動物の病気の状態の性質及びひどさに依存する
。一般の最終用途の投与範囲は効果的な治療効果の為に
は１日体重Ｋｇあたり０．０１〜１ＯＩ１１８の範囲で
あり、　０．１〜ＩＯｎ＋ｇ／ｋｇ／日が好ましいと予
測される。
好ましくは化合物は ４−Ｃ１φ−５ＡＣ−Ｂｚ−Ｌｅｕ−Ａｌａ、−Ａｒｇ
−［ＣＦｚ−Ｇｌｙ−ＮＦＩ］Ｃ０Ｃ）１３．４−Ｃ；
φ−５ＡＣ−Ｈｚ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ａｒｇ−［ＣＦ２
−Ｇｌｙ−ＮＨ］ＣＱＣＣＨ３、である。
ウロキナーゼの阻害剤として有用な式Ａの化合物は、式 ％式％ の化合物及びその水和物、アイソスター又は製薬上受は
入れられる塩である。式中 Ｒ１，はＰ２Ｐ３であり、その末端アミンはに１群の保
護基を有しており、好ましくは４−ｃｌ、４−Ｂｒφ−
５ＡＣ−Ｂｚ又はφ−５ＡＣ−Ｂｚであり、Ｒ２はＥ及
びＧ群のアミノ酸、好ましくはＡｌａ又はＧｌｙであり
、 Ｒ３はＢ群のアミノ酸、好ましくはＧｌｙであり、Ｒ２
はＡ群のアミノ酸の側鎖又は３群の部分、好ましくはＡ
ｒｇであり、 Ｒ３はＥ群のアミノ酸の側鎖、好ましくはＡｌａであり
、 Ｒ，はＥ群のアミノ酸の側鎖、好ましくはＡｌａであり
、 ＲいＸ、ｎ及びＱは式Ａて定義の通りであり、好ましく
は、ｎはｌ又は２てあり、Ｒｈ　（Ｒｈ、又はＲｂ２）
はＨＴあり、Ｘ、はＣＨであり、ｘ２ハｃＨであるか又
はＨであり、ＱはＨ又はＣ（０）Ｙてあり、ＹはＮＨ２
、アルキル（メチル、エチル）、Ｏ−アルキル（メチル
又はエチル）である。
式（Ｉ　ｉ）に包含される化合物はウロキナーゼを阻害
し、従って過度の細胞成育病を治療するのに有用である
。そのような化合物は良性の前立腺肥大及び前立腺癌の
治、療、転環の治療及び堕胎剤としての用途に有用であ
る。それらの最終用途の為には式（■１）の酵素阻害特
性の力価及び他の生化学的パラメータは、この技術で良
く知られた標準生化学技術によって容易に確認できる。
それらの特定の最終用途の実際の投与範囲は、勿論、面
倒をみている診断者によって決定される処置されるべき
患者又は動物の病気の状態の性質及びひどさに依存する
。一般の最終用途の投与範囲は効果的な治療効果の為に
は１日体重Ｋｇあたり０．０１〜１０ｍｇの範囲であり
、０．１〜ＩＯＢ／ｋｇ／日が好ましいと予測される。
好ましくは化合物は に’−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−［ＣＦ２−Ａｌａ−Ｎ
１１ｍ−Ａｌａ−ＮＨ２に’−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ
−［ＣＦ２−Ａｌａ−ＮＨコ（Ａｌａ）ＣＩＯｌに’−
Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−［ＣＦ２−Ａｌａ−ＮＨＩ（
Ａｌａ）Ｃ（０）２ＣＨ３、Ｋ’−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−（
１１−ｇｕａ）−Ｐｈｅ−［ＣＦ２−Ａｌａ−ＮＨＩ（
Ａｌａ）１１である。但し上記に’は保護基であり、好
ましくは４−Ｃ１φ−５ＡＣ−Ｂｚである。
ブラスミノーゲンアクチベーターの阻害剤として有用な
式Ａの化合物は、式 Ｒ’、Ｎ）ＩＣ）ＩＲ２Ｃ（０）ＣＦ２Ｃ）ＩＲ３（Ｉ
ｆＲｂ−Ｃ（０）ＸＲ８）ｎＱ　　　　　Ｉ　Ｊの化合
物及びその水和物、アイソスター又は製薬上受は入れら
れる塩である０式中 Ｒ＋、はＰ２Ｐ３であり、その末端アミンはに１群の保
護基を有しており、好ましくは４−６１．４−Ｂｒφ−
５ＡＣ−Ｂｚ又はφ−５ＡＣ−Ｂｚであり、Ｒ２はＧｌ
ｙであり、 Ｒ３はＢ群のアミノ酸、好ましくはＧｌｕであり、Ｒ２
はＡ群のアミノ酸の側鎖又は、１群の部分、好ましくは
Ａｒｇ又は、ト１であり、 Ｒ３はＥ及びＦ群のアミノ酸の側鎖、好ましくはＰｈｅ
又はＡｌａであり、 Ｒ居よＥ群のアミノ酸の側鎖、好ましくはＡｌａであり
、 Ｒｂ、Ｘ、ｎ及びＱは式Ａに定義の通りであり、好まし
くは、Ｒｂ　（Ｒｂ、及びＲｂ２）はＨであり、ｎはｌ
又は２であり、ＸはＣＨ又はＨであり、ＱはＨであるか
又はＣ（０）Ｙであり、ＹはＸＲ２である。
好ましい化合物は ４−Ｃ１φ−５ＡＣ−Ｂｚ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−
［ＣＦ２−Ａｌａ−ＮＨＩ（Ａｌａ）ＣＨＯｌ Ｎ）（２ である。
式Ｉｊに包含される化合物はプラスミノゲンアクチベー
ターを阻害し、従って過度の細胞成育病の治療に有用で
あり、例えば良性前立腺肥大及び前立腺癌の治療、乾僚
の治療及び堕胎剤としての用途に有用である。それらの
最終用途の為には式（Ｉ　ｊ）の酵素阻害特性の力価及
び他の生化学的パラメータは、この技術で良く知られた
標準生化学技術によって容易に確認できる。それらの特
定の最終用途の実際の投与範囲は、勿論、面倒をみてい
る診断者によって決定される処置されるべき、患者又は
動物の病気の状態の性質及びひどさに依存する。一般の
最終用途の投与範囲は効果的な治療効果の為には１日体
重Ｋｇあたり０．０１〜１０ｍｇの範囲であり、０．１
〜ｌ０ｍｇ／ｋｇ／日が好ましいと予測される。
アクロシンの阻害剤として有用な式Ａの化合物は、式 ％式％ の化合物及びその水和物、アイソスター又は製薬上受は
入れられる塩である０式中 Ｒ＋、はに’群の保護基又はＰ２Ｐ３であり、その末端
アミンはに群の保護基を有しており、好ましくはに１群
の保護基は４−Ｃ１，４−Ｏｒφ−５ＡＣ−Ｂｚ又はφ
−５ＡＣ−Ｂｚであり、 Ｒ２はＥ群のアミノ酸であるか削除されており、好まし
くはＬｅｕであり、 Ｒ３はＥ群のアミノ酸であるか削除されており、好まし
くはＬｅｕであり、 Ｒ２はＡ群のアミノ酸の側鎖又は３群の部分、好ましく
はＡｒｇ叉はＪ−１であり、 Ｒ３はＥ及びＧ群のアミノ酸の側鎖、好ましくはｃｒｙ
であり、 Ｒ，はＥｒｅのアミノ酸の側鎖、好ましくはＡｌａであ
り、 Ｒｂ、Ｘ、ｎ及びＱは式Ａに定義の通りであり、好まし
くは、Ｒｈ　（Ｒｈ、及びＲｂ２）はＨであり、ｎはｌ
又は２であり、ＸζよＣＨ又はＨであり、ＱはＦｌ又は
Ｃ（０）Ｙであり、ＹはＯＨ叉はＸＲ２である。
好ましい化合物は ４−Ｃ１φ　−５ＡＣ−Ｂｚ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ
−［ＣＦ２−Ｇｌｙ−ＮＨＩ（Ａｌａ）ＣＨＯｌ ４−Ｃ１φ−５ＡＣ−８ｚ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−ｐ−ｇｕ
ａ−Ｐｈｅ−［ＣＦ２−Ｇｌｙ−ＮＨＩｍ−Ａｌａ−Ｘ
Ｒ２ ４−Ｃ１φ−５ＡＣ−Ｂｚ−Ｌ、ｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ
−［ＣＦ２−Ｇｌｙ−Ｎ）１３ｍ−Ａｌａ−ＯＨ。
４−Ｃ１φ−５ＡＣ−Ｂｚ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−
［ＣＦ２−Ｇｌｙ−ＮＨＩＣ０ＣＮ３、又は ４−Ｃ１φ−５ＡＣ−８２−ｊ−１−［ＣＦ２−ＧＩｙ
−ＮＨ］ＣＯＣＨ３である。
式（Ｉｋ）の化合物はアクロシン阻害剤であり、従って
そうでなければ受精する卵に精子が侵入することを防止
する特性を有している点で高受精剤として有用である。
それらの最終用途の為には式（Ｉ　ｋ）の酵素阻害特性
の力価及び他の生化学的パラメータは、この技術で良く
知られた標準生化学技術によって容易に確認できる。そ
れらの特定の最終用途の実際の投与範囲は、勿論、面倒
をみている診断者によって決定される処置されるべき患
者又は動物の病気の状態の性質及びひどさに依存する。
一般のＩｆｔ終用終用段与範囲は効果的な治療効果の為
には１日体重Ｋｇあたり０．０１〜ＩＯＢの範囲であり
、０．１〜ＩＯＢ／ｋｇ／日が好ましいと予測される。
β−ラクタマーゼの阻害剤として有用な式Ａの化合物は
、式 ％式％ の化合物及びその水和物、アイソスター又は製薬上受は
入れられる塩である。但しＰ、カルボニル部分はその化
学的に還元された形態で存在することが出来、式中 Ｒ１，はに’群の保護基であり、好ましくは４−Ｃ１，
４−Ｂｒφ−５ＡＣ−Ｂｚ又はφ−５ＡＣ−Ｂｚであり
、Ｒ２はＣ％Ｅ及びＧ群のアミノ酸の側鎖、好ましくは
Ｇｌｙであり、 Ｒ３はＥ及びＧ群のアミノ酸の側鎖、好ましくはｃｒｙ
であり、 ＲＩＩ、ＲＩ、、Ｘ、ｎ及びＱは式Ａで定義の通りであ
り、好ましくは、ＲｂはＨであり、ｎ　！、ｔ　１又は
２であり、ＲａはＨであり、ＸはＣＨであり、Ｑ　Ｃ，
ｔ　Ｈである。
好ましい化合物は ４−Ｃ１φ−５ＡＣ−８ｚ−ＮＨＣＨ２Ｃ（０）［ＣＦ
２−Ｇｌｙ−ＮＨ］ＣＯＣＨ３、又は ４−Ｃ１φ−５ＡＣ−８ｚ−ＮＨＣＨ２ＣＨＯＨ［ＣＦ
２−Ｇｌｙ−ＮＨ］ＣＯＣＨ３である。
式（Ｉ　Ｉ）に包含される化合物はβ−ラクタマーゼを
阻害し、従って抗細菌剤の相乗化、特にβ−ラクタム抗
細菌剤の相乗化に有用である。そ・れらの１終用途の為
には式（■１）の酵素阻害特性の力価及び他の生化学的
パラメータは、この技術で良く知られた標準生化学技術
によって容易に確認できる。それらの特定の最終用途の
実際゛の投与範囲は、勿論、面倒をみている診断者によ
って決定される処置されるべき思考又は動物の病気の状
態の性質及びひどさに依存する。一般の最終用途の投与
範囲は効果的な治療効果の為には１日体重Ｋｇあたり０
０１〜１０ｍｇの範囲であり、０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ
１日が好ましいと予測される。
Ｄ−Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａカルボキシペプチダーゼの阻害
剤として有用な式Ａの化合物は、式 Ｒ’、Ｎ１１ＣＨＲ２Ｃ（０）ＣＦ２ＣＩＩＲａ（ＮＲ
ｂ−Ｃ（０）ＸＲＢ）、Ｑ　　　　　Ｉ　ｍの化合物及
びその水和物、アイソスター又は製薬上受は入れられる
塩である。式中 ＲＴ、はＲ２であり、その末端アミンはに１群の保護基
を有し、好ましくは４−Ｃ１，４−Ｏｒφ−５ＡＣ−Ｂ
ｚ又はφ−５ＡＣ−Ｂｚであり、 Ｒ２はＮε−Ａｃ−Ｌｙｓ又はＣ及びＥ群のアミノ酸、
好ましくはＮε−＾ｃ−Ｌｙｓであり、Ｒ２はＤ−Ａｌ
ａの側鎖であり、 Ｒ３はＥ群のアミノ酸の側鎖、好ましくはＯ−Ａｌａで
あり、 ＲＩＩ、Ｒｂ、Ｘ、ｎ及びＱは式Ａに定義の通りであり
、好ましくは、ｎはｌ又は２であり、Ｒｈ　（Ｒｂｔ及
びＲｂ２）はＨであり、ＲａはＧｌｙであり、Ｘ、はＣ
Ｈでａす、Ｘ２はＨで＆す、ＱＣ，Ｅ　　Ｃ（０）Ｙで
あり、ＹはＯＨである。
好ましい化合物は 信−Ｇｌｙ−ＯＨ である。
式（Ｉｓ）に包含される化合物は抗細菌剤、特にダラム
陰性生物に対するものとして有用である。
それらの：ｊＩｔ終用途の為には式（Ｉｍ）の酵素阻害
特性の力価及び他の生化学的パラメータは、この技術で
良く知られた標準生化学技術によって容易に確認できる
。それらの特定の最終用途の実際の投与範囲は、勿論、
面倒をみている診断者によって決定される処置されるべ
き患者又は動物の病気の状態の性質及びひどさに依存す
る。一般の最終用途の投与範囲は効果的な治療効果の為
には１日体重Ｋｇあたり０．０１−１０ｍｇの範囲であ
り、　０．１〜ｌＯｔｇ／ｋｇ／日が好ましいと予測さ
れる。
カテプシンＢの阻害剤として有用な式Ａの化合物は、式 ％式％ の化合物及びその水和物、アイソスター又は製薬上受は
入れられる塩である。式中 Ｒ１，はＰ２Ｐ３であり、その末端アミンはに１群の保
護基を有しており、好ましくは、４−Ｃ１，４−Ｏｒφ
−５ＡＣ−Ｂｚ又はφ−５ＡＣ−Ｂｚであり、Ｒ２はＥ
及びＦ群のアミノ酸、好ましくはＬｅｕ又はＰｈｅであ
り、 Ｒ３はＥ及びＦ群のアミノ酸であるか又は削除されてお
り、好ましくはＬｅｕであり、Ｒ２はＡ群のアミノ酸の
側鎖、Ｔｈｒ−０−ベンジル又は３群の部分、好ましく
はＡｒｇ及びＪ−１であり、Ｒ３はＥ及びＧ群のアミノ
酸の側鎖、好ましくは６１ｙであり、 Ｒ，％　Ｒｂ、Ｘ、ｎ及びＱは式Ａで定義の通りであり
、好ましくは、ｎはｌ又は２であり、Ｒｂ　（Ｒｂ。
及びＲｈ２）はＨであり、Ｒａはｃｒｙであり、Ｘ、は
ＣＨＱＩｏｒ）、Ｘ　２４．ｔ　Ｈｔ’　！　’）、Ｑ
はＣ（０）Ｙで、％す、ＹはＯＨである。
好ましい化合物は ４−Ｃ１φ−５ＡＣ−Ｂｚ−Ｐｈｅ−Ｊ−１［ｃＦ２−
Ｇｌｙ−ＮＨ］ＣＯＣＨ３，４−Ｃ１φ　−ＳＡＣ−Ｂ
ｚ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ［ＣＦ２−Ｇｌｙ−Ｎ）Ｉ
コ＠−Ｇｌｙ−ＯＨ である。
式Ｉｎに包含される化合物はカテプシンＢを阻害し、従
って過度の細胞成育病の治療に有用であり、例えば良性
前立腺肥大、前立腺癌の治療、乾田の治療に有用であり
、堕胎剤としての用途に有用である。それらの最終用途
の為には式（Ｉ　ｎ）の酵素阻害特性の力価及び他の生
化学的パラメータは、この技術で良く知られた標準生化
学技術によって容易に確認できる。それらの特定の最終
用途の実際の投与範囲は、勿論、面倒をみている診断者
によって決定される処置されるべき患者又は動物の病気
の状態の性質及びひどさに依存する。
一般の最終用途の段４範囲は効果的な治療効果の為には
１日体重Ｋｇあたり０．０１〜ｌｏｍｇの範囲であり、
０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日が好ましいと予測される。
リーニンの阻害剤として有用な式Ａの化合物は、式 ％式％ の化合物及びその水和物、アイソスター又は製薬上受は
入れられる塩である。但しＰ、のカルボニル部分は化学
的に還元された形態で存在出来る。
式中 Ｒ１，はＰ２Ｐ３Ｐ４Ｐ５てあり、その末端アミンはに
１群の保護基を有しており、好ましくは４−ｃｌ、４−
Ｏｒφ−５ＡＣ−Ｂｚ又はφ−５ＡＣ−Ｂｚであり、Ｒ
２はＣ，Ｅ及びＦ群のアミノ酸、又はそのＮ−メチル誘
導体、（３−ピラゾリル）Ａｌａ又は（４−ピリミジニ
ル）Ａｌａ、好ましくはＨｉｓ、　ｎ−Ｖａｌ、Ｎ−メ
チル−ｎ−Ｌｅｕ又はｎ−Ｌｅｕ、　（３−ピラゾリル
）Ａｌａ又は（４−ピリミジニル）Ａｌａであり、Ｒ３
はＥ及びＦ群のアミノ酸であるか又は削除されており、
好ましくはＰｈｅ又はＯ−メチルＴｙｒであり、 Ｒ４はり、Ｅ及びＦ群のアミノ酸であるか又は削除され
ており、好ましくはＰｒｏ、β−Ａｌａ又はβ−Ｖａｌ
てあり、 Ｒ５はＣ，Ｅ及びＦ群のアミノ酸であるか又は削除され
ており、好ましくはＨｉｓ又は削除されており、 Ｒ２はＥ及びＦ群のアミノ酸の側鎖であるか、又は（Ｊ
ＩＭであり、好ましくはＬｅｕ又はＣ）ＩＭであり、Ｒ
３はＥ及びＧ群のアミノ酸の側鎖、好ましくはＧｌｕ又
はＶａｌであり、 Ｒ８はＥ及びＧ群のアミノ酸の側鎖、好ましくはＶａｌ
、ｌｌｅ、　Ａｌａ又はＧＩｙであり、Ｒ６、Ｘ、ｎ及
びＱは式Ａに定義の通りであり、好ましくは、ＲｈはＨ
であり、ｎはｌ又は２であり、Ｘ、はＣＨであり、ｘ２
はベンジル、アルキル［好ましく　ハ（ＣＨ２）２−Ｃ
Ｈ（ＣＨ３）２、ＣＨ（ＣＨ３）２又はｉ（ｉメチルプ
ロピル）−４−フェニルブチル］であり、ＱはＣ（０）
Ｙであり、Ｙは）ＩＨ−ベンジル又はＮ）Ｉ−２−ピリ
ジルメチルであるか、又はＱｌｉＣ（０＞Ｒ５Ｙであり
、Ｒ％−１はＣ，Ｅ、及びＦ群のアミノ酸であり、旧Ｓ
が好ましく、Ｒ５−２はＣＳＥ群のアミノ酸及びＬｙｓ
であるか、又は削除されており、Ｌｙｓが好ましい。
好ましい化合物は ４−Ｃ１φ−５ＡＣ−Ｂｚ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−
）１ｉｓ−Ｌｅｕ［ＣＦ２−Ｖａｌ−Ｎ８１ｍ−Ｉ　１
ｅ−Ｈｉｓ−ＮＨ２， ４−Ｃ１φ−５ＡＣ−Ｂｚ−Ｐｈｅ−ｎ−Ｖａｔ−Ｌｅ
ｕ［ＣＦ２−Ｇｌｙ−ＮＨ］ｌｖａ、４−Ｃ１φ−５Ａ
Ｃ−Ｂｚ−Ｐｈｅ−ｎ−Ｖａｌ−ＣＨＭ−［ＣＦ２−Ｇ
ｌｙ−ＮＨ３ｌｖａ。
ｊ−Ｃ１φ−５ＡＣ−Ｂｚ−Ｐｈｅ−（３−ピラゾリル
）Ａｌａ−Ｃ）１Ｍ４ＣＦ２−Ｖａｌ−ＮＨ］ｌｖａ。
■−β−Ａｌａ−（ＯＭｅ）Ｔｈｒ−ｎＶａｌ−ＣＨＭ
［ＣＦ２−ＧＩｙ−Ｎｔ＋ｊｌＶａ、■−β−Ａｌａ−
（ＯＭｅ）Ｔｈｒ−ｎＶａｌ−ＣＨＭ［ＣＦ２−Ｖａｔ
−Ｎ）ｌ］Ｉｖａ、■−β−Ｖａｔ−（ＯＭｅ）Ｔｈｒ
−ｎＶａｌ−ＣＨＭ［ＣＦ２−Ｇｌｙ−ＮＨ］Ｉｖａ。
トβ−Ｖａｌ−（ＯＭｅ）Ｔｈｒ−Ｈｉｓ−ＣＨＭ［Ｃ
Ｆ２−Ｇｌｙ−Ｎ）１，１ｌｖａ、　’■−β−Ａｌａ
−（ＯＭｅ）Ｔｈｒ−）１ｉｓ−Ｃ）ＩＭ［ＣＦ２−Ｇ
ｌｙ−ＮＨ］Ｉｖａ、Ｉｖａ−（ＯＭｅ）−Ｔｈｒ−ｎ
Ｖａｌ−ＣＨＭ（ＣＦ２−Ｇｌｙ−Ｎｕ］Ｉｖａ。
ｖａ−（ＯＭｅ）−Ｔｈｒ−Ｎ−Ｍｅ−ｎＶａ　ｌ　−
ＣＨＭ−［ＣＦ２−Ｇ　ｌ　ｙ−ＮＨ３ｌｖａ。
■−β−Ｖａｌ−（ＯＭｅ）Ｔｈｒ−（Ｎ−Ｍｅ）−ｎ
Ｖａｌ−”ＣＨＭ”−［ＣＦ２−Ｇｌｙ−ＮＨ３Ｉｖａ
、であり、ＣＨＭはシクロへキシルメチレンの短縮であ
る。
式（１ｏ）の化合物はり−ニンを阻害し、従フて高血圧
の治療に有用な抗高血圧剤として使用される。それらの
最終用途の為には式（ｔｏ）の酵素阻害特性の力価及び
他の生化学的パラメータは、この技術で良く知られた標
準生化学技術によって容易に確認できる。それらの特定
の最終用途の実際の投与範囲は、勿論、面倒をみている
診断者によって決定される処置されるべき患者又は動物
の病気の状態の性質及びひどさに依存する。一般の鰻終
用途の投与範囲は効果的な治療効果の為には１日体遁Ｋ
ｇあたり０．０１〜ＩＯＩＩＩｇの範囲であり、０゜１
〜１１０ｌｌ１／ｋｇ／日が好ましいと予測される。
ペプシンの阻害剤として有用な式Ａの化合物は、式 ％式％ の化合物及びその水和物、アイソスター又は製薬上受は
入れられる塩である。ｌｕｔ、、Ｐ、カルボニル部分は
化学的に還元された形態で存在出来る。
式中 Ｒ１，はＰ２Ｐ３であり、その末端アミンはに１群の保
護基を有しており、好ましくは、４−ＣＩ。
４−Ｏｒφ−５ＡＣ−Ｂｚ又はφ−５ＡＣ−８２であり
、Ｒ２はＥ及びＦ群のアミノ酸であり、好ましくはＶａ
ｌであり、 Ｒ３はＥ及びＦ群のアミノ酸であるか又は削除されてお
り、好ましくはＶａｌであり、Ｒ２はＥ及びＦ群のアミ
ノ酸の側鎖、好ましくはＬｅｕであり、 Ｒ３はアミノ酸の側鎖、好ましくはＧｌｙであり、Ｒａ
、Ｒ，、Ｘ、ｎ及びＱは式Ａに定義の通りであり、好ま
しくは、ＲｂはＨであり、ＲａはＥ群の側鎖（Ａｌａが
好ましい）であり、ｎは１であり、Ｘ。
はＣ１−１であり、ＱはＣ（０）Ｙ　テアリ、ＹはＮ）
Ｉ−フルキル［（ＣＨ２）２−　ＣＨ（Ｃ１１３）　２
、又は−ＣＨ２（ＣＨ３）２カ好ましい］である。
好ましい化合物は ４−Ｃ１φ　−５ＡＣ−Ｂｚ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ［ＣＦ２
−Ｇｌｙ−ＮＨコ（Ａｌａ）ｌｖａ。
４−Ｃ１φ−５ＡＣ−Ｂｚ−Ｖａｔ−Ｌｅｕ［ＣＦ２−
Ｇｌｙ−Ｎ）１１ｍ−Ａｌａ−ｌａａ。
又は である。
式（Ｉ　ｐ）の化合物はペプシンを阻害し、従って潰瘍
の治療及び予防に有用な抗潰瘍効果を発揮する。それら
の最終用途の為には式（Ｉ　ｐ）の酵素阻害特性の力価
及び他の生化学的パラメータは、この技術で良く知られ
た標準生化学技術によって容易に確認できる。それらの
特定の最終用途の実際の投与範囲は、勿論、面倒をみて
いる診断者によって決定される処萱されるべき患者又は
動物の＠気の状態の性質及びひどさに依存する。一般の
最終用途の投与範囲は効果的な治療効果の為には１日体
重Ｋｇあたり０．０１〜ｌ１０ｌｌ１の範囲であり、０
．１〜ＩＯｎ＋ｇ／ｋｇ／日が好ましいと予測される。
カテプシンＤの阻害剤として有用な式Ａの化合物は、式 ％式％ の化合物及びその水和物、アイソスター又は製薬上受は
入れられる塩である。式中 Ｒ１，はＰ２Ｐ３であり、その末端アミンはに’群の保
護基を有しており、好ましくは、４−Ｃ１，４−Ｂｒφ
−５ＡＣ−Ｂｚ又はφ−５ＡＣ−Ｂｚであり、Ｒ２はＥ
及びＦ群のアミノ酸、好ましくはＶａｌ又はＡｌａであ
り、 Ｒ３はＥ及びＦ群のアミノ酸であるが又は削除されてお
り、好ましくはＶａｌであり、Ｒ２はＥ及びＦ群のアミ
ノ酸の側鎖、好ましくはＰｈｅであり、 Ｒ３はＧｌｙ又はＰｈｅであり、 ＲＢ、Ｒｂ、Ｘ、ｎ及びＱは式Ａに定義の通りであり、
好ましくは、ｎはｌ又は２であり、ＸはＣＨであり、Ｒ
ａはＥ群の側鎖（好ましくはＡｌａ）であり、Ｑは［１
、Ｃ（０）Ｙ叉はＣ（０）ＲｓＹでＪ＋１）、Ｒ５はＦ
群のアミノ＃（Ｐｈｅが好ましい）てあり、ＹはＯ−ア
ルキル（メチル又ζよエチルが好ましい）、又ｔｉ　Ｎ
　Ｈ−７ル＋　Ｌ　　［Ｎｔｌ（Ｃ１１２）２−ＣＨ（
Ｃｌ１３）２、又は−ＮＩＩＣＪ（ＣＨａ）２が好まし
い］である。
好ましい化合物は ４−Ｃ１φ−５ＡＣ−Ｂｚ−Ｖａｌ−Ｖａｔ−Ｐｈｅ−
［ＣＦ２−Ｐｈｅ−ＮＨ］（Ａｌａ）Ｉｖａ。
ＣＨ３ である。
カテプシンＤの阻害剤として式ＩＱの化合物は大白血球
エラスターゼ阻害剤（Ｉａ）について述べた最終用途と
同し最終用途を有しており、また神経組織の損傷を予防
し、停止させるのに有用な抗脱髄剤としても有用である
。それらの最終用途の為には式（ｉ　ｐ）の酵素阻害特
性の力価及び他の生化学的パラメータは、この技術で良
く知られた標準生化学技術によって容易に確認できる。
それらの特定の員終用途の実際の投与範囲は、勿論、面
倒をみている診断者によって決定される処屡されるべき
患者又は動物の病気の状態の性質及びひどさに依存する
。一般の最終用途の投与範囲は効果的な治療効果の為に
は１日体重Ｋｇあたり０．０１〜１０ｍｇの範囲であり
、　０．１〜ｌＯ閘ｇ／ｋｇ／日が好ましいと予測され
る。
アンギオテンシン転換酵素（ＡＣＥ）の阻害剤として有
用な式Ａの化合物は、式 Ｒ’、ＮＨＣ）ＩＲ２Ｃ（０）ＣＦ２ＣＨＲ３（ＮＲｂ
−Ｃ（０）ＸＲａ）、Ｑ　　　　　Ｉ　ｒの化合物及び
その水和物、アイソスター又は製薬上受は入れられる塩
である０式中 Ｒ′、はに１群の保護基、好ましくは、　４−ｃｌ、４
−８「φ−５ＡＣ−Ｂｚ又はφ−５ＡＣ−８ｚであり、
Ｒ２はＥ、Ｆ及びＧ群のアミノ酸の側鎖、好ましくはＰ
ｈｅであり、 Ｒ３はＥ群のアミノ酸の側鎖又はＧｌｙの側鎖、好まし
くはｃｒｙ又はＡｌａであり、 Ｒ，、Ｒｂ、Ｘ、ｎ及びＱは式Ａに定義の通りであり、
好ましくは、ＲｂはＨ又はＣＨ，であり、ＲａハＧＩｙ
’ｔ’！？）、又！；ｔ　ＲａトＲｂｃ、を−緒に、Ｎ
−Ｃ（０）−ＣＨ部分と共に２−オキソピロリジンを形
成し、ｎは１又ハ２テアリ、ＸはＣＨで、％す、ＱはＣ
（０）Ｙであり、ＹはＯＨである。
好ましい化合物は ４−Ｃ１φ−５ＡＣ−Ｂｚ−Ｐｈｅ−［ＣＦ２−Ｇｌｙ
−ＮＣ１１３１ｍ−Ｇｌｙ−ＯＨ。
４−Ｃ１φ−５ＡＣ−Ｂｚ−Ｐｈｅ−［ＣＦ２−Ｇｌｙ
−Ｎ）Ｉｌｍ−Ｇｌｙ−０１（。
４−Ｃ１φ−５ＡＣ−Ｂｚ−Ｐｈｅ−［ＣＦ２−Ａｌａ
−ＮＨ］１１＋−Ｇｌｙ−ＯＨである。
式（■「）の化合物はＡＣＥを阻害し、従って高血圧の
治療に有用な抗高血圧剤として有用である。それらの最
終用途の為には式（■「）の酵素阻害特性の力価及び他
の生化学的パラメータは、この技術で良く知られた標準
生化学技術によって容易に確認できる。それらの特定の
最終用途の実際の投与範囲は、勿論、面倒をみている診
断者によって決定される処置されるべき患者又は動物の
病気の状態の性質及びひどさに依存する。一般の最終用
途の投与範囲は効果的な治療効果の為には１日体重Ｋｇ
あたり０，０１〜ＩＯＢの範囲であり、０．１〜ＩＯＢ
／ｋｇ／日が好ましいと予測される。
エンケファリナーゼの阻害剤として有用な式への化合物
は、式 ％式％ の化合物及びその水和物、アイソスター又は製薬上受は
入れられる塩である０式中 Ｒ１，はＰ２Ｐ３であり、その末端アミンはに１群の保
護基を有しており、好ましくは４−Ｃ１、又は４−Ｂ「
φ−５ＡＣ−Ｂｚ又はφ−５ＡＣ−Ｂｚであり、Ｒ２は
ｃｌｙであり、 Ｒ３はＦ群のアミノ酸であるか又は削除されており、好
ましくはＴｙｒであり、 Ｒ２はｃｒｙの側鎖であり、 Ｒ３はＦ群のアミノ酸の側鎖、好ましくはＰｈｅであり
、 Ｒ，、Ｒ５、Ｘｓｎ及びＱは式Ａに定義の通りであり、
好ましくは、ＲｈはＨであり、ｎは１又は２であり、Ｒ
ａはＥ群の側鎖（Ｎｅｔ又はＬｅｕが好ましい）でｉす
、Ｘ　Ｃ，ｆ　ＣＨテアリ、Ｑは　Ｃ（０）Ｙ　テあり
、Ｙは好ましくはＯＨである。
好ましくは化合物は ４−Ｃ１φ−５ＡＣ−Ｂｚ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−
［ＣＦ２−Ｐｈｅ−ＮＨ］＋−Ｌｅｕ−０■ である。
式（Ｉｓ）の化合物はエンケファリナーゼを阻害し従っ
て鎮痛剤として有用である。それらの最終用途の為には
式（Ｉｓ）の酵素阻害特性の力価及び他の生化学的パラ
メータは、この技術で良く知られた標準生化学技術によ
って容易に確認できる。それらの特定の最終用途の実際
の投与範囲は、勿論、面倒をみている診断者によって決
定される処置されるべき患者又は動物の病気の状態の性
質及びひどさに依存する。一般の最終用途の投与範囲は
効果的な治療効果の為には１日体重Ｋｇあたり０．０１
〜１０ｍｇの範囲であり、　０．１〜ＩＯＢ／Ｊ／日が
好ましいと予測される。
シュードモナスエラスターゼの阻害剤として有用な式Ａ
の化合物は、式 Ｒ’、ＮＨＣ）ＩＲ２Ｃ（０）ＣＦ２ＣＨＲ，（ＮＲ１
）−Ｃ（０）ＸＲＩＩ）ｒＩＱ　　　　　Ｉ　ｔの化合
物及びその水和物、アイソスター又は製薬上受は入れら
れる塩である０式中 Ｒ′、はＲ２であり、その末端アミンはに１群の保護基
を有しており、好ましくは、４−Ｃ１φ−５ＡＣ−Ｂｚ
、４−Ｏｒφ−５ＡＣ−８ｚ、又はφ−５ＡＣ−Ｂｚで
あり、Ｒ２はＥ群のアミノ酸、好ましくはＡｌａであり
、Ｒ２はＥ及びＧ群のアミノ酸の側鎖、好ましくはＡｌ
ａであり、 Ｒ３はＥ群のアミノ酸の側鎖、好ましくはＬｅｕであり
、 Ｒ１、Ｒ１）、Ｘ、ｎ及びＱは式Ａに定義の通りであり
、好ましくはＲａはＥ群の側鎖（Ａｌａが好ましい）で
あり、ＲｂはＨであり、ｎは１であり、　ＱはＣ（０）
Ｙであり、ＹはＮＨ２である。
好ましい化合物は ４−Ｃ１φ−５ＡＣ−Ｂｚ−Ａｌａ−Ａｌａ−［ＣＦ２
−Ｉ　Ｉｅ−Ｎ８１ｍ−Ａｌａ−Ｎ）１２である。
式ｒｔの化合物はシュードモナスエラスターゼを阻害し
、従って抗ｍ菌剤、特にシュードモナス細筒によって生
じる感染に対して有用である。それらの最終用途の為に
は式（Ｉｔ）の酵素阻害特性の力価及び池の生化学的パ
ラメータは、この技術で良く知られた標準生化学技術に
よって容易に確認できる。それらの特定の最終用途の実
際の投与範囲は、勿論、面倒をみている診断者によって
決定される処置されるべき患者又は動物の病気の状態の
性質及びひどさに依存する。一般の最終用途の投与範囲
は効果的な治療効果の為には１８体ＪｉＫｇあたり０．
０１〜ｌ０ｍｇの範囲であり、０．１〜＋０１１８／ｋ
ｇ１日が好ましいと予測される。
ロイシンアミノペプチダーゼの阻害剤として有用な式へ
の化合物は、式 Ｒ’、ＮＨＣＨＲ２Ｃ（０）ＣＦ２ＣＨＲ３（ＮＲｂ−
Ｃ（０）ＸＲＩＩ）ｌ、Ｑ　　　　　Ｉ　ｕの化合物及
びその水和物、アイソスター又は製薬上受は入れられる
塩である。式中 Ｒ１，はに′群の保護基であり、好ましくは、４−Ｃ１
φ−５ＡＣ−Ｂｚ、　４−Ｏｒφ−５ＡＣ−８２又はφ
−５ＡＣ−Ｂｚであり、 Ｒ２はＡ、Ｂ、Ｅ及びＦ群のアミノ酸の側鎖、３群の部
分又はＣＨＭであり、好ましくはＣ）ＩＭ、Ｐｈｅ、し
ｅｕ、　Ｇｌｕ、　Ａｒｇ％Ｊ−１であり、Ｒ３はＥ群
のアミノ酸及びＧｌｙ又はＣＨＭの側鎖であり、好まし
くはＡｌａ、　Ｇｌｙ又はＣＨＭであり、Ｒ１、Ｒ５、
Ｘ％ｎ及びＱは式Ａに定義の通りであり、好ましくはＲ
ａはＥ群の側鎖、Ｇｌｙ又はＣ）ＩＭであり（Ａｌａ、
　Ｇｌｙ及びＣＨＭが好ましい）、ＲｂはＨてあり、ｎ
はｌ又は２であり、ＸはＣＨであり、ＱはＣ（０）Ｙで
あり、Ｙはベンジル、ＯＨ１及び、ＮＨ−ベンジル、　
ＮＨ−アルキルである［　１ｃＨ２）２−ＣＨ（ＣＨ３
）２、又Ｌｔ　−ＣＨ２（ＣＨ３）　２カ好ましい］で
ある。
好ましい化合物は に’−Ｌｅｕ［ＣＦ２−ＣＨＭ−ＮＨコ（Ａｌａ）ｌｖ
ａ。
Ｋ’−Ｐｈｅ［ＣＦ２−（ＪＩＭ−Ｎ８３ｍ−Ｇｌｙ−
ＯＨ。
Ｈ−ＣＨＭ［ＣＦ２−Ａｌａ−Ｎｌｌ（Ｇｌｙ）Ｉｖａ
、Ｘ’−Ｌｅｕ［ＣＦ２−Ｃ）ＩＭ−＋Ｊ）Ｉｌｍ−Ａ
ｌａ−Ｎｌｌ−ベンジル、Ｋ’−Ｌｅｕ［ＣＦ２−Ｇｌ
ｙ−Ｎ８１ｍ−ＣＨＭ−ＮＨ−ベンジル、又はに’−Ｌ
ｅｕ［ＣＦ２−Ｇｌｙ−Ｎｌｌ］（ＣＨＭ）Ｃｏ−ヘン
シル、てあり但しＫ　’が４−Ｃｌφ−５ＡＣ−Ｂｚ、
４−Ｂｒφ−５ＡＣ−Ｂｚ又はφ−５ＡＣ−Ｂｚである
。
式（ｒｅ）の化合物はロイシンアミノペプチダーゼを阻
害し、従って他の知られた抗癌剤とともに治療する、連
係療法に於いて免疫刺激削として有用である。それらの
最終用途の為には式（Ｉｅ）の酵素阻害特性の力価及び
池の生化学的パラメータは、この技術で良く知られた標
準生化学技術によって容易に確認できる。それらの特定
の最終用途の実際の投与範ｇＥＩ！、勿論、面倒をみて
いる診断者によって決定される処置されるべき患者又は
動物の病気の状態の性質及びひどさに依存する。
一般の最終用途の投与範囲は効果的な治療効果の為には
１日体重Ｋｇあたり０．０１−１０ｍｇの範囲であり、
０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日が好ましいと予測される。
カリクレイン、組織又は血憤の阻害剤として有用な式Ａ
の化合物は、式 Ｒ’、Ｎ１１ＣＨＲ２ｃ（０）ＣＦ２ＣＩＩＲ３（ＮＲ
ｂ−Ｃ（０）ＸＲ，）、Ｑ　　　　　Ｉ　ｖの化合物及
びその水和物、アイソスター又は製薬上受は入れられる
塩である。式中 Ｒ＋、はＰ２Ｐ３であり、その末端アミンはに′群の保
護基を有しており好ましくは４−Ｃ１φ−５ＡＣ−Ｂｚ
、４−８ｒφ−５ＡＣ−Ｂｚ又ζよφ−５ＡＣ−Ｂｚて
あり、Ｒ２はＥ及びＦ群のアミノ酸、好ましくはＰｈｅ
であり、 Ｒ３はＣ％Ｅ及びＦ群のアミノ酸、好ましくはそれらの
〇−立体配置であり、Ｄ−Ｐｒｏが最も好ましく、 Ｒ２はＡ群のアミノ酸の側鎖又は３群の部分、好ましく
はＡｒｇ又はＪ・１であり、 Ｒ３はｃｒｙの側鎖であり、 Ｒ，、Ｒｂ５Ｘ、ｎ及びＱは式Ａに定義の通りであり、
好ましくはＲ，はＨであり、Ｒｂｌ、ｔＨであり、ｎ　
Ｃ，ｔ　Ｉ又は２であり、ＸはＣＨ又はアルキル（メチ
ル又はエチル）であり、ＱはＣ（０）Ｙであり、Ｙ′は
０−アルキル（メチル又はエチル）又はＮｌ２である。
この式の好ましい化合物は としている。更にこれらの化合物は正常な精子の機能に
劇的に干渉するという点で男性用避任薬として有用であ
る。それらの最終用途に於ける投与範囲は効果的な治療
効果の為には１日体重Ｋｇあたり０．０１〜１０ｍｇの
範囲であり、０．１〜ＩＯＢ／ｋｇ／日が好ましい。
複製に要求されるレトロウィルスプロテアーゼの阻害剤
として有用であり、特にＨＩＶ−１及びＨＩ　Ｖ−２ウ
イルスプロテアーゼ、即ち後天的免疫不全症侯群（ＡＩ
ＤＳ）を生じる原因となっているウィルスのプロテアー
ゼの阻害剤として有用な本発明の化合物は式 式１ｖの化合物はカリクレイン、組織又は血漿の阻害剤
であって従ってキニン形成を阻害する。
キニンは一般に傷みと、炎症や例えば細菌・ウィルスの
感染に関連した血管の透過性とを誘発することが知られ
ており、キニン形成の阻害はこれらの化合物を傷みと炎
症を軽減するのに有用なものＫｌ） 及び に２ の化合物及びその水和物、アイソスター又は製薬上受は
入れられる塩である。式中 Ｒ１，は１１．　Ｋ及びに１群の７ミノ保護基、又はＰ
２Ｐ３Ｐ、であって、その末端アミンはＫ及びに１群の
保護基を有しており、好ましくはアミノ保護基は　Ｉｖ
ａ、　Ｂｏｃ、　ＣＢＺ、　Ｔｂａ、　４−Ｃ１φ−５
ＡＣ−Ｂｚ。
４−Ｂｒφ−５ＡＣ−Ｂｚ又はφ−５ＡＣ−Ｂｚであり
、Ｒ２はＣ’　　Ｅ’　　Ｆ’及びＧ１群のアミノ酸で
あるか又は削除されており、好ましいＡｓｎ、　Ｇｌｎ
及びＡｌａであり、 Ｒ３はＣ’　　Ｅ’　　Ｆ’及び６１群のアミノ酸であ
るか又は削除されており、好ましくはＡｓｎ、Ｇｌｎ、
及びＡｌａてあり、 Ｒ４は０１群のアミノ酸、β−Ａｌａ、β−Ｖａｌであ
るか又は除去されており、好ましくはＳｅｒ、Ｔｈｒ。
β−Ａｌａ、β−Ｖａｌであり、 Ｒ２はＥ′及びＦ′群のアミノ酸の側鎖であるか、又は
ＣＨＭであり、好ましくはＰｈｅ、　ＣＨＭ、　Ｔｙｒ
又はＬｅｕであり、 Ｒ３はＥ′及び６１群のアミノ酸の側鎖、好ましくはｃ
ｒｙ及びＩｌｅであり、 ＲＩＩはＲ１群のアミノ酸又はＶａｌ、好ましくはＬｅ
ｕ及びＶａｌであり、 ＲゎはＨ又はＣ１−６アルキルであり、Ｒ４はＨ，ｃｔ
−ａアルキル、フェニル、ベンジル、フェネチル、シク
ロヘキシル、シクロヘキシルメチル又は２−ピリジルメ
チルであり、 Ｘゝはアミノ−β−八コロＣ１−６アルキレンはＲ４で
あり、好ましくはアミノ−β−八コロＣ１−８アルキレ
ン−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ１１（ＣＨＦ２）Ｎｌ２、−Ｃ１１
２ＣＦ２Ｃ）Ｉ２ＮＨ２、−ＣＨ２Ｃｌ（ＣＨＦ２）Ｃ
Ｈ２ＮＨ２、及び−ＣＨ２ＣＨＦＣＨＦＣ）Ｉ２ＮＨ２
である。
式１ｗａとＩｗｂの好ましい化合物は 一５ｅｒ−Ｇｌｎ−Ａｓｎ−Ｔｙｒ（ＣＦ２ＧｌｙＮＨ
）！−ＬｅｕＮＨ２、−Ｔｈｒ−Ｇｌｎ−Ａｓｎ−Ｔｙ
ｒ（ＣＦ２ＧｌｙＮｌ（）＋＋＋−ＬｅｕＮＨＣＨＭ、
−５ｅｒ−Ｇｌｎ−Ａｓｎ−Ｔｙｒ（ＣＦ２ＧＩｙＮＨ
）Ｃ（０）Ｈ。
−Ｓｅｒ−Ｇｌｎ−Ａｓｎ−Ｔｙｒ（ＣＦ２ＧＩｙＮＨ
）Ｃ（０）ＣＨＭ、°β−Ａｌａ−（０−Ｍｅ）−Ｔｙ
＋”ｎ−Ｖａｔ−ＣＨＭ−（ＣＦ２ＧＩｙＮＨ）Ｉｖａ
。
−８ｏｃ−Ｐｈｅ−ｎ−Ｖａｔ−ＣＨＭ−（ＣＦ２Ｇｌ
ｙＮＨ）Ｉｖａ。
”１ｖａ＝ｓｅｒ−Ｇｌｎ−Ａｓｎ−Ｔｙｒ−（ＣＦ２
１１ｅＮＨ）Ｉｖａ。
−Ｉｖａ−５ｅｒ＝Ｐｈｅ−ｎ−Ｖａｌ−ＣＨＭ−（Ｃ
Ｆ２ＧＩｙＮＨ）Ｉｖａ。
−ｌｖａ−５ｅｒ−Ｇｌｎ−Ａｓｎ−Ｐｈｅ−（ＣＦ２
ＧＩｙＮＨ）ｍＶａｌＮＨ２、−１ｖａ−５ｅｒ−Ｇｌ
ｎ−Ａｓｎ−Ｔｙｒ−（ＣＦ２１　ｌｅＮＨ）ｍＶａｌ
ＮＨ２、−ＣＢＺ−Ｐｈｅ−ＣＣＦ２ＧＩｙＮＨ３ＣＯ
ＣＨ２Ｃ６Ｈ５、”ＣＢＺ−Ｌｅｕ−（ＣＦ２ＧＩｙＮ
Ｈ）（Ｖａｌ）ＣＯＣＨ２Ｃ６）１５、−Ｃ８Ｚ−Ｐｈ
ｅ−ｎＶａｌ−Ｌｅｕ−（ＣＦ２ＧＩｙＮＨ）ｓＶａｌ
Ｎ）ｌｃ８２ｃ６Ｈｓ、−Ｔｂａ−Ｐｈｅ−ｎＶａｌ−
Ｌｅｕ−（ＣＦ２ＧＩｙＮＨ）ｍＶａｌＮＨｃ）１２Ｃ
ａＨｓ、−Ｈ−Ｐｈｅ−ｎＶａｌ−ＣＨＭ−（ＣＦ２Ｇ
ｌｙＮＨ）Ｉｖａ、−Ｉｖａ−（ＯＭｅ）−Ｔｙｒ−ｎ
Ｖａｌ−ＣＨＭ−（ＣＦ２ＧＩｙＮＨ）ｌｖａ。
−ＢＯＣ−Ｐｈｅ−ｎＶａｌ−Ｌｅｕ−（ＣＦ２ＧＩｙ
Ｎｔｌ）ｌｖａ、−ＣＢＺ、−Ｐｈｅ−ＣＣＦ２ＧＩｙ
ＮＨ）ＣＯ（ＣＨ２＞ｇＮＨ２、−ＣＢＺ−Ｐｈｅ−（
ＣＦ２ＧｌｙＮ１１）ＣＯＣＨ２ＣＦ２Ｃ１＋、２ＮＨ
２、又はである。
［°　各々の場合、示された保護基（又はＨ）は４−Ｃ
Ｉφ−５ＡＣ−Ｂｚ、４−Ｂ「φ−５ＡＣ−Ｂｚ、φ−
５ＡＣ−Ｂｚ。
ｖａ、　Ｂｏｃ、　ＣＢＺ、及びＴｂａからなる群から
選ばれるものによって置き換えられ得る。コ Ｘ′がアミノβ−ハローＣ１〜６アルキルであるときは
、ハロがフルオロであるのが好ましく、好ましくは、ジ
フルオロであり、そしてフルオロ原子はＮＨ２部分が結
合している炭素原子上にはあり得ない、　　（最後の名
称の特定化合物を参照）。
ｖａは　−Ｃ（０）ＣＨ２ＣＨＭｅ２の部分である。レ
トロウィルス感染の治療に於ける最終用途に於いて、式
（Ｉ　ｗａ）と（■νｂ）の化合物は１日当り体重Ｋｇ
あたり、約１〜１００密ｇで投与され、好ましくは腹腔
内、静脈内、又は経口的に投与される。
上記から前記１ａ〜■−の場合の全てに於いて、Ｒ３、
Ｒｈ、Ｒａ、Ｘ、ｎ及びＱは一般式■で定義した通りで
あり、特定の好ましい具体例が更に各酵素阻害剤群につ
いて例示されている。勿論、式■のカルボニル部分がそ
の還元形である場合にはそのような化合物は水和物でな
いことも理解されるべきである。
個々の酵素の各々の一般群、及び個々の下位−船群の化
合物類の範囲を定義した上で、これらをつくる方法につ
いて記述し例示する。
概して式！化合物類は、この技術で類似的に知られた標
準的化学反応を用いてつくることができる。標準的なペ
プチドカップリング手法の適用に必要とされる重要中間
体は、式Ｖａ又はｖｂで表わされる。
調製は反応経路Ａで示される。Ｒ１３が水素以外である
場合、必要中間体（Ｖｂ）は反応経路Ｂに描かれた方法
でつくられる。
式中Ｒ“３はＲ３について定義されたとおりであり、関
与している特定のα−アミノ酸残基の保護型であり得、 Ｒ２は既に定義されたとおりであり、 Ｒ９とｐ＋９は、これらの中間体から最終化合物類をつ
くるのに要する反応の場所、性質及び順序に応じて選択
的な除去を容易にするように、好ましくは互いに異なっ
た保護基であり、選択は当業者によく知られ理解された
原理によっている。
Ｒ＋３が水素を表わす場合、必要中間体（Ｖａ）の■ １Ｍ ■ 反応経路Ａの段階を行なうには、保護基がカルバメート
で、好ましくはＰ、がベンジロキシカルボニル（ＣＢＺ
）の場合の式■アルデヒドから出発するのが好ましい。
このように保護されたこのアルデヒドを、亜鉛の存在下
にブロモジフルオロ酢酸のエステル、好ましくはエチル
エステルとの縮合反応にかける。反応を窒業雰囲気下に
無水非プロトン性溶媒、例えばテトラヒドロフラン、エ
ーテル、ジメトキシエタン等中で実施するのが好ましい
。
反応混合物を、好ましくは約６０℃に約１−１２時間、
還流条件下に穏やかに加熱する。エステル（■）は、無
水条件下に、好ましくは無水ジエチルエーテルのような
溶媒を使用して、液体アンモニア又はＲｂＮＯ３での処
理によってその第一級アミド（■）へ転化される＊　Ｒ
１）Ｎ１３又はアンモニアの添加は一７８℃で開始され
、添加終了後、反応混合物を徐々に室温までもってくる
。こうして形成されるアミドを化学的に還元すると、遊
離アミンが生ずる。この化学的還元は、窒素雰囲気下、
還流条件下に無水非プロトン性溶媒（例えばＴＨＦ）中
で、好ましくはジボラン／ジメチルサルファイド錯体と
してのジボランにアミドを反応させて容易に行なわれる
。還元で酸塩（例えばＨＣＩ）型の所望のアミンが生じ
、これはｐＨ２ｌ整により遊離アミンを生じ、これをＮ
−保護基で適当に保護する０例えばＰ９′はアミン保護
の標準反応条件（例えば室温で（ＢＯＣ）２０、テトラ
ヒドロフラン）を使用すると、第三ブトキシカルボニル
である。その代わりに、遊離アミンを、ジフルオロメチ
レン部分のＰ′側に所望のα−アミノ酸又はペプチド部
分を構築するための反応条件にかけることができる。
Ｒ１３が水素以外の場合、反応経路Ａの手順を変更する
と、反応経路Ｂに従って所望中間体がつくられる。
式中Ｒ′３Ｍは有機金属試薬で、好ましくは所望のＲ１
３部分（水素以外）に結合されたリチウム又はマグネシ
ウムである。
有機金属反応体によるエステル（■）から対応するＲ１
３担持ケトンへの転化は、無水条件下、約０−８０℃の
温度で非プロトン性溶媒（例えばテトラヒドロフラン）
中で反応体を一緒に接触させて行なわれる０反応時に温
度は室温へ徐々に上昇させ、錯体を加水分解すると、所
望の中間体ケトン（ＩＫ）が得られ、この化合物を、例
えばポーチ［アール・エフ・ポーチ（Ｒ，Ｆ、Ｂｏｒｃ
ｈ）ら、Ｊ、Ａｍ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ。
９３巻２８９７頁（１９７１年）を参照］が記述した手
順のような、この技術で周知の還元アミン化手順にかけ
る。この還元アミン化は、−又は二段階で起こりうる（
中間体イミン又はエナミンの単離を伴う）。
例えば、メタノール中でやや酸性の条件下にケトン（Ｉ
Ｘ）を酢酸アンモニウムと反応させるとエナミンを生じ
、これを水素化シアノホウ素ナトリウムと反応させると
、所望の生成物を生ずる。その代わりに、酢酸アンモニ
ウムの存在下にケトンを水素化シアノホウ素ナトリウム
で直接処理すると、所望のアミンを（そのＨＣＩ塩とし
て）生じ、いずれの場合も中和してからＮＨＲｂ叉は８
８２部分を適当な保護基で保護できる。
式Ｖ（ａ及びｂ）の主中間体類が得られたら、標準的な
α−アミノ酸又はペプチドカップリング手順を行なうと
、個々の式Ｉ化合物類がつくられる。
実際上、Ｐ２−Ｐ、部分をカップリングする前にジフル
オロメチレン部分のＰ′側のカップリングを行なうのが
いっそう好都合である。というのは、ＣＢＺ保護基は一
般により安定であり、所望化合物類にとって困難の少な
い合成経路を提供するからである。概してこの反応系は
反応経路Ｃで描くことができる。
反応経路 Ｃ 反応経路 Ｃ（つづき） ｘ■ Ｖ（ａ及びｂ） ＩＶ 式ＸＩＶは別の描き方では次のようにも描ける。
■ ■ 式中Ｐ、、Ｒ２、Ｒ３、ＲＩＩ、　Ｒ，、ｐ　、　ｌ及
びＲ１は既に定義されたとおりてあり、Ｒ’Ｃ０２Ｈは
Ｒ，ＯＢ叉はＲ’、０１１と同等であり（但し、当然な
がらＲ１が■の場合は、分子のＰ側のカップリングが省
略される）、Ｒ″Ｃ０２Ｈはｘ■ 酸化は周知のスエルン酸化手順経由、又はピリジニウム
ジクロメートや無水クロム酸−ビリジニウム錯体を使用
する変更ジョーンズ反応、又はｌ、１゜１−トリアセト
キシ−２，１−ペンゾキシオドールで実施できる。当然
、α−アミノ酸構築ブロックの残基上に任意の保護基が
ある場合は、このような保護基は酸化後に除去できる。
カップリング手順は、この技術で周知の標準手順によっ
て実施される。
一般にスエルン酸化は、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳ
Ｏ）約２−１０当量を無水トリフルオロメチル酢酸［（
ＣＦ３ＣＯ）２０コ叉は塩化オキサリル［（ＣＯＣＩ）
２コ約１６当量と反応させることによって行なわれ、反
応体は不活性溶媒、例えば塩化メチレン（ＣＨ２Ｃｌ２
）に溶解され、反応器を不活性雰囲気下（例えば窒素又
は同等な機能のガス）に、約−８０℃ないし一５０℃の
温度で無水条件下に置くと、その場にスルホニウムアダ
クトが生成する。これに適当なアルコール約１当量を添
加する。すなわち、化合物類■と■から、それぞれＲ”
Ｃ０２Ｈ及びＲ’Ｃ０２）１とのカップリングによって
、式 をもったアダクトが生ずる。好ましくはアルコールを不
活性溶媒、例えばＣＨ２Ｃｌ。又は最少量のＤＭＳＯに
溶解し、反応混合物を約−５０℃に（約１０−２０分）
暖め、次いで約３−１Ｏ当肴の第三級アミン、例えばト
ｌエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン等を添加して反
応を終了させる。
一般に、変更ジョーンズ酸化手順は、水トラツプ用分子
ふるい粉末（例えば粉砕された３オングストロームの分
子ふるい）中で反応体を接触させることにより、アルコ
ール（Ｘ１１）ピリジニウムジクロメートと反応させて
行なうのが好都合である。
この接触は約Ｏ℃ないし５０℃、好ましくは室温で氷酢
酸の存在下に行なわれ、続いて単離して、任意にアミン
保護基を除去する。
その代わりに、無水クロム酸−ピリジン錯体ｌ−５当量
を使用できる（すなわち、現場調製されるすレット試薬
）［フィーザー及びフィーザー「有機合成試薬」第１巻
１４５頁、及びサレット（Ｓａｒｅｔｔ）ら、Ｊ、Ａ、
Ｃ，Ｓ、２５巻４２２頁（１９５３年）を参照のこと］
、この錯体は、不活性溶媒（例えばＣ）１２ＣＩ２）中
で、不活性雰囲気下に、無水条件下に０℃ないし５０℃
で現場調製され、この錯体にアルコール（Ｘｌｌ）１当
量を加え、反応体を約１−１５時間相互に作用させ、続
いて単離し、任意にアミン保護基を除去する。
アルコール（Ｘｌｌ）を所望のケトン（Ｘｌｌ＋）に転
化するもう一つの代わりの方法は、ペリオデイン（すな
わち１，１．ｉ）リアモトキシ−２，１−ベンゾキシド
ール）を使用する酸化反応である［デス・マーチン（Ｄ
ｅｓｓ　Ｍａｒｔｉｎ）、Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、４８
巻４１５５頁（１９８３年）を参照］、この酸化は、ア
ルコール（Ｘｌｌ）約１当量をペリオデイント５当量（
好ましくは１．５当量）と接触させることによって行な
われる。この試薬は、不活性雰囲気（好ましくは窒素）
下、無水条件下に０℃ないし５０℃（好ましくは室温）
で不活性溶媒（例えば塩化メチレン）中に懸濁され、反
応体を約１４８時間相互に作用させる。アミン保護基の
任意の脱保護は、ケトン類が単離された後で所望により
実施できる。
式Ｉｗａ及びＩｗｂ化合物類の調製は、主中間体Ｖａ及
びｖｂの調製について反応経路Ａ及びＢで描き記述され
たものと同じ一般的化学経路に従い、また多少の変更を
伴うが、木質的に固体相化学を必要としない化合物類（
すなわち式ｔｕｂ化合物類）についての反応経路図Ｃの
反応経路に従う、また、Ｒ１部分の結合のために固体相
化学を必要とする化合物類については、必要な反応体（
ＸＩＸ）は化合物ｘ■をつくる際に述べた反応経路Ｃに
わずかな変更を伴うが本質的に同じ線に沿ってつくられ
る。
ｗａと１誓す化合物類の調製は、反応経路りとＥにより
特定的に例示されている０反応経路りはｔｕｂ化合物用
であり、Ｅは１ｗａ化合物用である。
反応経ｙδ カップリング、再保護及び酸化について上に略述された
標準手順は、この反応経路に適用できる。
ｖ 反応経路 Ｘ■ ＶＩ ＸＩＸ ｓ Ｘ■ れたとおりである。当然ながら、保護基の開裂、ｘ （°又は任意に酸化）、また式中Ｐ′。、Ｐｇ、Ｒ２、
Ｒ３、Ｒ，、及びＲ５は既に上で定義されたとおりであ
り、保護基の開裂及び／又は置換、加水分解（例えば塩
基性条件）、及び酸化手順はペプチド化学の技術で周知
のもの、及びｌ又は上記のものである。
中間体ｘＸの合成後、必要なＲ１部分をもった化合物類
をつくるために、式１ｗａ化合物類を固体相逐次及びブ
ロック相合成手法にかけることができ、また当然ながら
、ヒドロキシ部分がまだ酸化されていない場合、これを
上記の変更ジョーンズ又はデス−マーチン手法によって
酸化でき、この酸化は、化合物がまだ樹脂上にある間に
起こるようにするのが好ましい。
固体相逐次手順は、自動化ペプチド合成機の使用なと、
確立された自動化方法を用いて実施できる。この手順で
は、アミノ保護されたアミノ酸はカルボキシ末端で樹脂
支持体に結合され、ペプチド結合を所望しているアミノ
位置でアミノ酸が脱保護され、アミノ基は塩基で中和さ
れ、所望の順序で次のアミノ保護済みアミノ酸がペプチ
ド結合でカップリングされる。脱保護、中和、及び力・
ンブリング段階は、所望のポリペプチドが合成されるま
で繰り返される。本発明化合物類は、このようにカルボ
キシ末端からアミノ末端へ合成される。
アミノ保護アミノ酸は慣用のアミノ酸、その誘導体又は
異性体、又はスペーサー基でありうる。使用の樹脂支持
体は、ポリペプチドの固体相調製用にこの技術で慣用的
に使用される任意適当な樹脂でありうる。好ましい樹脂
は０．５ないし約３ｚのジビニルベンゼンで架橋させた
ポリスチレンであって、これはメチルベンズヒドリルア
ミド化、クロロメチル化ないしヒドロキシメチル化され
ろと、初期に導入されたアミノ保護されたアミノ酸との
アミド又はエステル形成用位置が提供される。
ヒドロキシメチル樹脂の一例は、ボダンスズキ（Ｂｏｄ
ａｎｓｚｋｙ）ら、Ｃｈｅｍ、　　Ｉｎｄ、　　（Ｌｏ
ｎｄｏｎ）　３８巻１５９７９８頁（１９６６年）に記
述されている。クロロメチル及びヘンズヒトリルアミン
樹脂のＵ８製は、スチコ、ワー　）　（Ｓｔｅｗａｒｔ
）ら、［固体相ペプチド合成」（第二版、ピアース・ケ
ミカル社、イリノイ州ロックフォード（’＋　９８４年
）第２章５４−５５頁に記述されている。これらの樹脂
の多くが市販されている。概して、ペプチドのカルボキ
シ末端で所望されるアミノ保護されたアミノ酸は、この
技術で周知の認められた標準手順及び実施要領を用いて
、樹脂に結合される。
例えは、ギシン（Ｇｉｓｉｎ）、ｔｌｅｌｖ、　Ｃｈｅ
Ｉｌｌ、　Ａｃｔａ、５６巻１４７６頁（１９７３年）
の手順によって、アミノ保護されたアミノ酸を樹脂に結
合させることができる。樹脂結合位置としてヘンズヒト
リルアミン部分を含有する樹脂を使用したい時は、アミ
ノ保護されたアミノ酸をα−カルボン酸と樹脂のアミノ
部分との間のアミド結合を通じて、樹脂に結合される。
このカップリングは、下記の標準的な手順を用いて行な
われる。多くの樹脂結合アミノ酸が市販されている。
ポリペプチド配列へ導入される各アミノ酸と共に使用さ
れるα−アミノ保護基は、この技術で知られた任意のこ
のような保護基でありうる。考えられるアミノ保護基の
部類としては以下のものがある。（１）アシル型保護基
、例えばホルミル、トリフルオロアセチル、フタリル、
ｐ−トルエンスルホニル（トシル）、ペンセンスルホニ
ル、ニトロ−フェニルスルフェニル、トリチルスルフェ
ニル、０−ニトロフェノキシアセチル、及びα−クロロ
ブチリル；（２）芳香族ウレタン型保護基、例えばヘン
シロキシカルボニル及び置換ヘンジロキシノ１ノしボニ
ル、例えばｐ−クロロヘンシロキシカルボニル、ｐ−メ
トキシベンジロキシカルボニル、ｐ−ニトロ−Ｉペンシ
ルカルボニル、ｐ−ブロモｌベンジロキシ力ルボニル、
１−（ｐ−ビフェニリル）−１−メチルエトキシカルボ
ニル、α、α−ジメチルー３．５−ジメトキシノ＼ンジ
ロキシカルボニル、及びヘンズヒトリロキシ力ルボニル
；（３）脂肪族ウレタン保護基、例えば第三ブチロキシ
カルボニル（Ｂｏｃ）、ジイソプロピルメトキシカルボ
ニル、イソプロビロキシカルボニル、エトキシカルボニ
ル及びアリロキシカルボニル；（４）シクロアルキルウ
レタン型保護基、例えばシクロベンチロキシカルボニル
、アダマンチロキシカルボニル、及びシクロへキシロキ
シカルボニル；（５）フェニルチオカルボニルのような
チオウレタン型保護基；（６））リフェニルメチル（ト
リチル）及びベンジルのようなアルキル型保護基；及び
（７）トリメチルシランのようなトリアルキルシラン基
、好ましいα−アミノ保護基は第三ブチロキシカルボニ
ル（Ｂｏｃ）である、アミノ酸に対するα−アミノ保護
基としてのＢｏａの使用は、ボダンスズキら、「ペプチ
ド合成の実際」（シュブリンガー＝フェアラグ社、ベル
リン（１９８４年）２０頁）に記述されている。
樹脂支持体へのアミノ保護アミノ酸のカップリング後、
α−アミノ保護基はトリフルオロ酢酸、ジクロロメタン
中のトリフルオロ酢酸、又はジオキサン中のＨＣｌ１ｉ
：使用するなとの任意適当な手順を用いて除去される。
脱保護は、０℃と室温の間の温度で実施される。特定的
なアミノ保護基の除去用のその池の標準的開裂試薬を、
この技術で周知の認められた条件下に使用できる。
α−アミノ保護基の除去及び中和後、次の所望のアミノ
保護アミノ酸はペプチド結合を通じて結合される。この
脱保護、中和及びカップリング手順は、所望の配列のポ
リペプチドが得られるまで縁り返される。その代わりに
、樹脂支持されたアミノ酸配列とのカップリングに先立
って、複数のアミノ酸基を溶液法によって結合させるこ
とができる。適当なカップリング試薬の選択と使用は当
業者の範囲内にある。付加アミノ酸がＧｌｎ、　Ａｓｎ
又はＡｒｇの場合の特に適したカップリング試薬は、Ｎ
。
Ｎ′−ジシクロへキシルカルボジイミドとトヒドロキシ
ベンゾトリアゾールである。これらの試薬の使用はニト
リル及びラクタムの形成を予防する。
その他のカップリング剤は（１）カルボジイミド（例え
ばＮ、Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイミドとＮ−エ
チルーＮ′−（γ−ジメチルアミノプロピルカルポジイ
ミド）　：　（２）シアナミド類（例えばＮ、Ｎ−ジベ
ンジルシアナミド）；（３）ケテンイミン類；（４）イ
ソキサゾリウム塩（例えばＮ−エチル−５−フェニル−
イソキサゾリウム−３−スルホネート）；（５）環中に
１４個の窒素を含有する芳香族性で単環の窒素含有複素
環式アミロＬ例えばイミダゾリド類、ビラゾリド類及び
１，２．４−）リアゾリド類（有用な特定的複素環式ア
ミド類はＮ、Ｎ−カルボニルジイミダゾールとＮ、Ｎ−
カルボニル−ジー１．２．４−　）リアゾールを包含す
る）；（６）アルコキシル化アセチレン（例えばエトキ
シアセチレン）；（７）アミノ酸のカルボキシル部分と
混合無水物を形成する試薬（例えばエチルクロロフォル
メートとイソブチルクロロフォルメート）又はカップリ
ングしようとするアミノ酸の対称無水物（例えばＣ３ａ
ｃ−＾＋ａ）２−ｏＬ及び（８）−ツの環窒素上に１個
のヒドロキシ基をもった窒素含有複素環式化合物類（例
えばＮ−ヒドロキシフタルイミド、Ｎ−ヒドロキシフタ
ルイミド及びｌ−ヒドロキシベンゾトリアゾール）であ
る、その他の活性化試薬と、ペプチドのカップリングに
おけるそれらの使用は、ケイバー（にａｐｏｏｒ）、Ｊ
、Ｐｈａｒｗ、Ｓｃｉ。
５９巻１−２７頁（１９７０年）に記述されている６本
発明で使用されるアミノ酸に対して一般的に好ましいカ
ップリング法は、カップリング試薬として、対称的無水
物を使用するものである。
Ｇ１ｎ５Ａｓｎ及びＡｒｇに好ましいカップリング法は
、樹脂又は樹脂結合アミノ酸又はペプチドの存在下に、
保護アミノ酸又はその誘導体又は異性体を〜。
Ｎ−ジメチルホルムアミド（口ＭＦ）中のＮ、Ｎ−ジシ
クロへキシルカルボジイミド及びｌ−ヒドロキシベンゾ
トリアゾール（１：１）と反応させることである。他の
アミノ酸に好ましいカップリング法は、保護アミノ酸又
はその誘導体又は異性体をジクロロメタン中のＮ、Ｎ−
ジシクロへキシルカルボジイミドと反応させて、対称無
水物をつくる方法である０次に対称無水物は、樹脂又は
樹脂結合アミノ酸又はペプチドを含有する固体相反発器
に導入され、カップリングは口ＭＦ、又はジクロロメタ
ン、又はＤＭＦ　ニジクロロメタン（１：Ｉ）の媒体中
で実施される。　ＤＭＦ媒体が好ましい、各合成段階で
のカップリング反応の成功は、イー・カイザー（Ｅ、に
ａｉｓｅｒ）ら［Ａｎａｌｙｔ、　Ｂｉｏｃｈｅｍ、３
４巻５９５頁（１９７０年）］に記述されたとおりに、
ニンヒドリン試験によって監視される。
不完全なカップリングが起こる場合、カップリング手順
を繰り返す、カップリングがまだ不完全な場合は、その
連続した合成を防ぐために、脱保護アミンに適当なキャ
ッピング試薬でふたをする。
適当なキャッピング試薬とその使用はこの技術で周知で
あり、認められている。適当なキャッピング試薬の例は
、スチュワートら〔「固体相ペプチド合成」第二版、ピ
アース・ケミカル社、イリノイ州ロックフォード（１９
８４年）、第２章７３頁］が記述しているとおりに、無
水酢酸とアセチルイミダゾールである。
所望のアミノ酸配列が得られた後、ペプチドは樹脂から
開裂される。これは樹脂へのエステル又はアミド結合の
加水分解によるなど、この技術で周知の認められた手順
によって実施できる。無水フッ化水素中の硫化ジメチル
、ｐ−クレゾール、チオクレゾール、又はアニソールの
溶液で、ペプチドをベンズヒドリルアミン樹脂から開裂
するのが好ましい、開裂反応は、約０℃ないし約室温の
間の温度で実施されるのが好ましく、約５分ないし約５
時間続けるのが好ましい。
固体相ペプチド合成の技術で知られているように、アミ
ノ酸類の多くはペプチド調製中に保護を必要とするよう
な側鎖官能基をもっている。これらの側鎖官能基に適し
た保護基の選定と使用は当業者の能力の範囲内にあり、
保護しようとするアミノ酸と、ペプチド上の他の保護ア
ミノ酸残基の存在に依存しよう。このような側鎖保護基
の選択は、合成の脱保護及びカップリング段階中にそれ
が除去されてはならないという点で決定的重要性をもっ
ている０例えば、Ｒｏｅをα−アミノ保護基として使用
する時は、以下の側鎖保護基が適している。ＬｙｓとＡ
ｒｇのようなアミノ酸のアミノ側鎖を保護するには、１
１−トルエンスルホニル（トシル）部分が使用できる。
システィン、ホモシスティン、ペニシラミン等及びそれ
らの誘導体類のようなアミノ酸のサルファイド含有側鎖
を保護するには、ｐ−メチルベンジル、アセトアミドメ
チル、ベンジル（Ｂｚｌ）又は第三ブチルスルホニル部
分を使用できる。ＡｓｐやＧｌｕのようなアミノ酸のカ
ルボン酸側鎖を保護するには、ベンジル（８ｚｌ）やシ
クロヘキシルエステル部分を使用できる。ＳｅｒやＴｈ
ｒのようなアミノ酸のヒドロキシ含有側鎖を保護するに
は、ベンジル（Ｂｚｌ）エーテルを使用できる。またＴ
ｙｒのようなアミノ酸のヒドロキシ含有側鎖を保護する
には、２−ブロモカルボベンゾキシ（２８ｒ−Ｚ）部分
を使用できる。これらの側鎖保護基は、この技術で周知
の標準実施要領及び手順に従って添加、除去できる。ア
ニソール／無水フッ化水素（１：１０）の溶液でこれら
の側鎖保護基を脱保護するのが好ましい。典型的には、
側鎖保護基の脱保護は、ペプチド鎖合成が完了した後で
実施されるが、その代わりにこれらの基を他の任意適当
な時間に除去できる。ペプチドを樹脂から開裂するのと
同時間にこれらの側鎖を脱保護するのが好ましい。
次に化合物類は、標準手法によって単離、Ｍ製される。
所望のアミノ酸、その誘導体類及び異性体類は、商業的
に人手でき、またこの技術で周知の標準実施要領と手順
に従って合成できる。
［実施例］ 以下の特定的な実施例は、本発明の調製を例示するため
に記載されているが、化合物類の範囲は式１に包括され
る化合物類の範囲に限定される意図がある。
実施例　１ ルエステル ２．０８０ｇ　（・８．３ミリモｎ）のし−Ｎ−ベンジ
ルオキシカルボニルロイシナール及び２．２３０ｇ　（
１１５９モル）のエチルブロモジフルオロアセテートの
乾燥ＴＩ−ＩＦ　（１５ｍ　ｌ）中の混合物を０．７１
０ｇの活性化曲鉛ウールの乾燥テトラヒドロフラン（ｌ
ｏｍｌ）中の還流懸濁液に窒素下で面下した。滴下率を
混合物の穏やかな還流を保持するように調節した。添加
完了後、溶液を３時間室温で撹拌した。混合物を２０ｍ
１の酢酸エチル、塩水及び団ＫＨ５Ｏ４（２０１）の添
加によって停止させた。水層を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥
し、蒸発し、フラッシュクロマトグラフィーで精製した
くシリカゲル、酢酸エチル／シクロヘキサン、ｌ：９）
。１，１３０ｇの期待されたエステルが単離された（収
率３６％）（無色の油）。
Ｒｆ　：　０．５７（酢ｆｊｌエチル／シクＯヘキサン
、　ＩＩＩ）。
実施例　２ ４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２，２−ジフル
無水ジエチルエーテル（１０ｗｌ）中の０．８２０ｇ　
（２゜２ミリモル）の４−ベンジルオキシカルボニルア
ミノ−２゜２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−６−メチ
ルへブタン酸。
エチルエステルの溶液を一７８℃で乾燥アンモニアの流
れを泡立てた０分離の後、温度を室温に攪拌しながら上
昇させた。ｉ！１剰のアンモニアを除去し溶媒を真空で
蒸発させた。残留物をペンタン中に取り除き、期待され
るアミドを固体として定量的な収率で生成した。
ＭＳ（ＣｌハＨ３）　：　３４５　（ＭＨ“）。
実施例　３ メチルへブタナミドの混合物に加えた。混合物を還流で
３時間加熱した。室温に冷却の後メタノール（３１）及
びＩＮ　ＨＣＩのジエチルエーテル（６１）中のものを
加えた。溶媒を真空で除去した。残留物を水中に取り出
し水層をジエチルエーテルで洗浄した。水層のρｌ　１
０に調節した。ジエチルエーテル抽出は中間体アミンを
与え、これを直接そのＮ−ＢＯＣ保護形態に転喚した（
（ＢＯＣ）２０１．５当量；テトラヒドロフラン；室温
〕０期待される第三ブチルカルバメートをクロマトグラ
フィーで精製したくシリカゲル、酢酸エチル／シクロヘ
キサン、１：Ｉ）　、　０．１８０　（収率７９％）。
Ｒｆ　：　０．６３（酢酸エチル／シクロヘキサン、ｌ
：１）。
ジクロロメタン中（７）ＩＭ　Ｂ）＋３／（Ｃ）１３）
２５　（１１１１１）　（Ｄ溶液を窒素下で無水テトラ
ヒドロフラン（１０ｍｌ）中のＯ，１８５ｇ　（０，５
３ミリモル）の４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−
２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−６・トリフルオ
ロ酸＠　（５ｍｌ）中の０．３２０ｇ　（０，７５ミ１
几ル）のＮ４−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ１−第三
ブトキシ力ルボニル−２，２−ジフルオロ−３−ヒドロ
キシ−６−メチル−１，３−ヘプタンジアミンの溶液を
０℃で３０分間攪拌した。溶媒を次に真空で除去した。
そして残留油を数回ジエチルエーテルに取り出し、そし
て蒸発乾固した。期待されるアミンを定電的な収率で得
て次の段階に更に精製することなく使用した。純粋な遊
離アミンを次の手順を通じて単離した。トリフルオロ酢
酸塩のエーテル溶液を飽和飯炭酸ナトリウムで洗浄した
（３回）。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥した
。濾過して真空で溶媒を除去すると期待される純粋なＮ
４−ベンジルオキシカルボニル−２，２−ジフルオロ−
３−ヒドロキシ−６−メチル−！、４−へブタンジアミ
ンを白色の固体として残した（７８％収率）。
分析　Ｃｌ８Ｈ２４Ｎ２０３Ｆ２に対する計算値　６％
：５８．１７　；　８％ニア、３２　；　８％：８．４
８実測値　６％：５？、６６　：　８％ニア、Ｉ８；　
８％：８．３１゜実施例　５ 乾燥アセトニトリル（５１）中の０．１３０ｇ　（０，
７５ミ１１ｔＪＩ）のＮ−イソバレリルートアラニンの
攪拌ｉ１１液に窒素下でＯ，０７５ｇ　（０，７５ミリ
モル）のＮ−メチルモルホリンを加えた。生じる溶液を
一２０℃に冷却した。イソブチルクロロホルメー）　（
０，＋０３Ｊ　Ｏ，７５ミリモル）を冷却した反応混合
物に滴下した。１０分後、乾燥ジメチルホルムアミド＜
５１）中の０．３３３ｇ　（０，７５ミｌｉｔル）のＮ
４−ベンジル−オキシカルボニル−２，２−ジフルオロ
−３−ヒドロキシ−６−メチル−１，４−ヘプタンジア
ミン、トリフルオロアセテート及び０．０８０ｇのＮ−
メチルモルホリンの混合物を冷却混合物に加えた。
−２０℃で４時間攪拌後、混合物の温度を室温に上昇さ
せた。攪拌を１５時間室温で続けた。混合物を次に濃縮
し、高真空下に置いて全てのジメチルホルムアミドを除
去した。生じる残留物をクロマトグラフにかけ（シリカ
ゲル、酢酸エチル）期待されるペプチドを６５％収率で
得た。
Ｒｆ　：　０．１３（酢酸エチル／シクロヘキサン、ｌ
：１）。
分析　Ｃ２ｍ）１３７Ｎ３０８Ｆ２に対する計算値　６
％：５９．３６　；　８％ニア、６８　；　８％：８．
６５実測値　６％：５９．７２　；　８％ニア、７２　
；　８％：８．５４゜実施例　６ ジアミン エタノール（２０ｎ＋Ｉ）中の０．１９２ｇ　（０，３
９ミリモル）のＮ４−ベンジルオキシカルボニル−２，
２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−Ｎｔ−２−（イソバ
レリルアミノプロピオニル）−６−メチル−１，３−へ
ブタンジアミンの溶液を室温で木炭上の１０％パラジウ
ムの存在下で（０，０１０ｇ）水素雰囲気下で５時間攪
拌した。水素雰囲気を次に窒素雰囲気に置き換え触媒を
濾過した。溶媒を真空で除去し０．１２５ｇの白色の固
体を残した（８２％収率）。
実施例　７ ン 表題化合物は実施例６のアミンから、モしてＮ−イソバ
レリル−し一バリンから実施例５に記載した手順によっ
て得られた。
Ｒｆ　：　０．４５　（メタノール／クロロホルム、８
：９２）　。
ＭＳ（Ｃ１／Ｎ）＋３）　：　５３５　（ＭＨす。
塩化メチレン（５１）中の０．０２４ｇ　（０，０４５
ミリモル）の２．２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−Ｎ
’−（２−イソバレリルアミノイソバレリル）−Ｎ’−
（２−イソバレリルアミノプロピオニル）−６−メチル
−１，４−ヘプタンジアミンの溶液をピリジニウムジク
ロメート（０，０２６ｇ）及び３Ａ分子ふるい（０，０
３８ｇ）の４７＋１の氷酢酸を含有している懸濁液に加
えた。攪ｒドを１５時間室温で続けた。フロリシル（０
，０８０ｇ）を加え、攪拌を１５分間続は混合物を砂上
で濾過した。溶媒を除去し、クロマトグラフィーにかけ
くシリカゲル、酢酸エチル／アセトン、７：３）ｔｉｌ
ｌ待されるジフルオロケトンを白色の固体として得た（
　０．０１３ｇ　；　５５％収率）。
Ｒｆ　：　０．４６（メタノール／クロロホルム　８：
９２）。
ＭＳ（ＣＩ／Ｎ１１３）：　　５３２　０ぜ）。
ン 無水塩化メチレン（５ｍｌ）中のＯ，１５５ｇ　（，０
，８２ミ１ルル）の２−イソベンチルアミノ力ルボニル
ブロバン酸、０．１２６ｇの１−ヒドロキシベンゾトリ
アゾール−８２０及び０．１６９ｇのＮ、Ｎ’−ジクロ
ロへキシルカルボジイミドの′？ａ液に０℃で塩化メチ
レン（３ｍｌ）中の０．３６３ｇ　（０，８２ミリモｎ
＞のＮ４−ヘンシルオキシカルボニル−２，２−ジフル
オロ−３−ヒドロキシ−６−メチル−１゜４−へブタン
ジアミン、トリフルオロアセテート及び０．０８３ｇ　
（０，８２ミ’１モル）のＮ−メチルモルホリンの混合
物を加えた。冷却浴を１時間後除去し、反応を室温で一
夜攪拌した。反応混合物を次に濾過し濾液を真空で濃縮
した。期待されるペプチドを８３％収率で単離した（０
．３４０ｇ）。カラムクロマトグラフィー精製の後（シ
リカゲル、酢酸エチル／クロロホルム、１：ｌ）。
Ｒｆ　：　０．１６　（酢酸エチル／クロロホルム、　
ＩＩＩ）。
分析　Ｃ２’ｊ１３９Ｎ３０５Ｆ２に対する計算値　６
％：６０．ｌＯ；　１１％ニア、８７　；　８％：８．
４＋実測値　６％：６０．２６　：　８％ニア、８１　
：　８％：８．３３゜表題化合物は実施例６に記載した
手順によって実施例９のへブチトから！！遣された（９
６％収率）。
実施例　１１ タンジアミン 表題化合物は実施例１Ｏのアミン及びＮ−イソバレリル
−Ｌ−バリンから実施例９に記載した手順によって製造
された。
Ｒｆ　：　０．４＋　（メタノール／クロロホルム、　
８：９２）。
ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）　：　５４９　（ＭＨ”）。
実施例　１２ Ｒｔ　：　０．５　（酢酸エチル／シクロヘキサン　Ｉ
：Ｉ）。
分析　Ｃ２，１１２，ＮＯ，Ｆ２に対する計算値　６％
：６１．９１　；　８％：５．６９　；　８％：３．４
４実測値　６％：６２．＋９；８％：５．７５　；　８
％：３．５５゜実施例　１４ ジアミン 表題化合物は実施例１１のアルコールから実施例日に記
載した手順によって製造されたく７５％収率）。
ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）　：　５４７　（ＭＨ’″）。
実施例　１３ ルエステル 表題化合物はＬ−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルフェニ
ルアラニナール及びエチルブロモジフルオロアセテート
から実施例１に記載した手順によって製造された（７５
％収率）。
表題化合物は実施例２に記載した手順によって実施例１
３のエステルから製造されたく９８％収率）。
実施例　１５ 表題化合物は実施例３に記載した手順によって実施例１
４のアミドから製造された（６４％収率）。
実施例　１６ 表題化合物は実施例６に記載した手順によって実施例１
５のジカルバメートから定量的収率で製造された。
実施例　１７ タンジアミン 無水テトラヒドロフラン中の０．３３０ｇ　（１，０３
ミリモル）のＮ１−第三プトキシカルボニル−２，２−
ジフルオロ−３−ヒドロキシ−５−フェニル−１，４−
ペンタンジアミン及び０．＋４５ｇの塩化ベンゾイル（
＋、０３ミｌＩＥル）の溶液を室温で１４時間０．１０
１ｇのトリエチルアミン（Ｈリモル）の存在下で攪拌し
た。溶媒を真空で除去した。残留物を塩化メチレンと水
の混合物中に取り出した。
有機層をＭｇ５０４上で蒸発と酢酸エチル／ペンタンか
らの再結晶によって期待される化合物が白色固体で得ら
れた。
分析　Ｃ２３Ｈ２９Ｎ２０４Ｆ２に対する計算値　６％
：６３．５８　；　８％：６．４９　：　８％：６．４
５実測値　６％：６３．６８　；　８％：５．７５：　
８％：６．８５゜実施例　１８ フェニル−１，４−ペンタンジアミン、トリフルオロア
セテート 表題化合物は実施例４の手順によって実施例１７の生成
物から定量的な収率で製造された。
実施例　１９ 表題化合物は２当量のＮ−メチルモルホリンの存在下で
実施例１７に記載した手順によって実施例１８のアミン
と無水酢酸から製造された。
ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）　：　３７７　（Ｍｌｌ”）。
実施例　２０ 表題化合物は実施例８に記載した手順によって実施例１
９のアルコールから製造された。
Ｒｆ　：　０．２５　（メタノール／クロロホルム、８
：９２）。
ＭＳ（ＣｌハＨ３）　：　３７５　（Ｍｌじ）。
実施例　２１ ４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２，２−ジフル
オロー３−ヒドロキシー５−メチル−ヘキサン酸、エチ
ルエステル 表題化合物は実施例１に記載した手順によってＬ−Ｎ・
ベンジルオキシカルボニルバリナール及びエチルブロモ
ジフルオロアセテートから製造された（４０％収率）。
実施例　２２ Ｎ１−第三ブトキシカルボニル−２，２−ジフルオロ−
３−表題化合物は実施例６に記載した手順によって実施
例２３のジカルバメートから定量的収率で製造された。
表題化合物は実施例２に記載した手順によって実施例２
１のエステルから定量的収率で製造された。
実施例　２３ ジアミン 表題化合物は実施例５に記載した手順によって実施例２
４のアミドとメトキシサクシニル−し−アラニル−し−
アラニル−し−プロリンから製造されたく４８％収率）
。
実施ＦＡ２Ｂ 表題化合物は実施例３に記載した手順によって実施例２
２のアミドから製造されたく４０％収率）。
Ｒｆ　：　０．５０（酢酸エチル／シクロヘキサン、　
Ｉ：Ｉ）。
実施例　２４ セテート 表題化合物は実施例４に記載した手順によって実施例２
５の生成物から定量的収率で製造された。
実施例　２７ ンジアミン 表題化合物は実施例９に記載した手順によって実施例２
６のアミン塩及び２−メチルマロナミックアシッドから
製造された。
実施例　２日 アミン 表題化合物は実施例日に記載した手順によって実施例２
７のアルコールから製造された。
実施例　２９ １．６Ｍ溶液を一７８℃で５ｍｌの乾燥テトラヒドロフ
ラン中の０．１９５ｇの４−ベンジルオキシカルボニル
アミノ−２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−６−メ
チルへブタン酸、エチルエステル（０，５ミ１Ｉｔ１１
）の溶液に加えた。１時間−７８℃で攪拌後、温度を室
温に上昇させた。攪拌を３時間室温で続けた。混合物を
加水分解しジエチルエーテルで抽出した。有機層を塩水
で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥した。濾過した溶媒を真
空で除去し油を残し、カラムクロマトグラフィーで精製
しくシリカゲル、酢酸エチル／シクロヘキサン、２：８
）。０．０８０ｇの開時されるケトンがこのように無色
の油として単離された（４７％収率）。
Ｒｆ　：　０．５６（酢酸エチル／シクロヘキサン、　
ｌ：Ｉ）。
実施例　３０ ３１のメタノール中の０．０８０ｇの５−ベンジルオキ
１１のジエチルエーテル中のメチルリチウムのジカルボ
ニルアミノ−３，３−ジフルオロ−４−ヒトロキシづ一
メチルー２−オクタノン（０，２３ミリモル）　、Ｏ，
１７７ｇの酢酸アンモニウム（２，３ミリモル）、及び
０．０１０ｇのナトリウムシアノボロハイドライド（０
，１６ミリモル）の混合物を室温で窒素下で２０時間攪
拌した。混合物をＩＮ　ＨＣＩ（２ｏ＋Ｉ）の添加で酸
性にし、溶媒を真空で除去した。残留物を水中に取り出
し、水相をジエチルエーテルで洗浄した。水相のｐＨを
ｌＯに調節した。ジエチルエチルは中間体アミンを生じ
、これを直接そのＮ−Ｒｏｅ保護形に転換した。　（（
ＢＯＣ）２０゜１．５当量：テトラヒド口フラン；室温
〕６期待されるジカルバメートはクロマトグラフィーで
精製した（シリカゲル、酢酸エチル／シクロヘキサン、
１：１）。
実施例　３１ ３−メチルブタン酸から製造されたく５５％収率）。
Ｒｆ　：　０．６０　（酢酸エチル） ＭＳ（ＣｌハＨ３）　：　５４Ｂ　（ＭＨ”）。
分析　Ｃ２９Ｈ３９Ｎ３０５Ｆ２に対する計算値　６％
：６３．６０　；　８％ニア、１８；８％ニア、６７実
測値　６％：６３．７１　；　８％ニア、ＩＯ；８％ニ
ア、４４゜実施例　３２ 表題化合物は実施例６に記載した手順によって実施例３
１の化合物から製造されたく９７％収率）。
実施例　３３ ジアミン 表題化合物は実施例９に記載した手順によって実施例４
のアミンと？−ベンジルアミノカルボニルーアミン 表題化合物は実施例５に記載した手順によって実施例３
２のアミンとＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎｌｌｌ
ｌ−第三ブトキシカルボニル−Ｌ−ヒスチジンから製造
されたく６４％収率）。
Ｒｆ　：　０．３５　（酢酸エチル）。
ＭＳ（Ｃ１／ＮＨ３）　：　７８５　（ＭＨ“）。
実施例　３４ （７７％収率）。
実施例　３６ 表題化合物は実施例６に記載した手順によって実施例３
３の化合物から製造された（９０％収率）。
実施例　３５ 表題化合物は実施例５に記載した手順によって実施例３
４のアミンとＮ−ヘンシルオキシカルボニル−し−フェ
ニルアラニンから製造されたく６０％収率）。
実施例　３７ 表題化合物は実施例５に記載した手順によってＮ−ベン
ジルオキシカルボニル−３−（１−ナフチル）アラニン
及び実施例３４のアミンから製造された表題化合物は実
施例５に記載した手順によフてＮ−（第三ブトキシカル
ボニル）−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−ｎ−バリンと実
施例３２のアミンから製造されたく５８％収率）。
Ｒｆ　：　０．５６（メタノール／クロロホルム８：９
２）。
ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）：　７６０　　（旧げ）。
た。
Ｒｆ　：　０．２９　（酢酸エチル）。
ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）　：　９３０　（ＭＨ“）。
実施例　４０ 表題化合物は実施例８に記載した手順によって実施例３
７のアルコールから７０％収率で製造された。
Ｒｆ二〇。６２（メタノール／クロロホルム　８：９２
）。
ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）　：　７５８　（ＭＨ＋）。
実施例　３９ 表題化合物は実施例８に記載した手順によって実施例３
６のアルコールから６３％収率で製造され０．０３５ｇ
　（０，０４ミリモル）のＮ’−（２−ベンジルアミノ
カルボニル−３−メチルブタノイル）−Ｎ’−（Ｎ−（
ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニル−
ＮＩＩｎ−（第三ブトキシカルボニル）−シーヒスチジ
ル）−２，２−ジフルオロ−６−メチル−３−オキソ−
１，４−ヘプタンジアミン及びトリフルオロ酸１％ｌ（
５ｍｌ）の混合物を０℃で１時間攪拌した。溶媒を真空
で除去した。残留物を酢酸エチル中に取り出した。有機
溶液を５％重炭酸ナトリウムで洗浄し、其水硫酸マグネ
シウム上で乾燥した。濾過して真空で溶媒を除去し、フ
ラッシュクロマトグラフィー精製すると（シリカゲル；
クロロホルム／メタノール９８：２ないし９２：８）　
Ｏ，ＯＩにの表題化合物を白色固体として生成した（旧
％収率）。
ＭＳ（ＤＣＩ／Ｃｌ＋／ＮＨ３）　：　８３０（ＭＨ＝
、　９０）　：　７２２（８３）　：６８３（＋００）
　；　６４９（２＋）　；　５７５（７０）　；　５０
４（７６）。
実施例　４１ 実施例４１のカルバメートから６３％収率て製造された
。
実施例　４３ ン 表題化合物は実施例９に記載した手順によって実施例４
のアミンとＮ−フェニルアセチル−Ｄ−バリンから３８
％収率で製造された。
Ｒｆ　：　０．５２　（シリカゲル；酢酸エチル）Ｍｓ
　：　５６５　（ＭＮ）Ｉ”４．５７）　：　５４８（
ＭＨ’″、　３８）　；　４５７（８５）；　４４０（
６３）　；　４１４（＋００）　；　３２４（１１）。
実施例　４２ 表題化合物は実施例９に記載した手順によってＮ−（第
三ブトキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−
ｎ−バリン及び実施例４２のアミンから９７％収率で製
造された（使用溶媒：塩化メチレン／ジメチルホルムア
ミド　３：ｌ）。
ＭＳ（ＤＣＩ／Ｃｌ＋／ＮＨ３）　：　７７？（ＭＮＨ
“Ａ、　６６）　；　７６０（Ｍｌ”１００）；　　７
０３（２０）；　　６８６（１５）；　　６６０（＋５
）。
実施例　４４ 表題化合物は実施例６に記載した手順によって表題化合
物は実施例日に記載した手順によって実施例４３のアル
コールから５０％収率で製造された。
ＭＳ：　７７５（ＭＮＨ”４．３０）；　７５Ｂ（ＭＨ
”、１００）。
６−メチル−３−オキソ−１，４−ヘプタンジアミン表
題化合物は実施例８に記載した手順によって実施例４５
のアルコールから８２％収率で製造された。
Ｒｆ　：　０．６４　（シリカゲル；クロロホルム／メ
タノール　９２：８） ＭＳ（ＤＣＩ／Ｃ＋＋／ＣＨ４）：　７９２　　（ＭＨ
ゝ）。
表題化合物は実施例９に記載した手順によって１（ベン
ジルオキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−
ｎ−バリン及び実施例３２のアミンから７７％収率で製
造された。
Ｒｆ　：　０．４７　（シリカゲル；クロロホルム／メ
タノール　９２：８） ＭＳ（ＤＣＩ／ＣＩ＋／ＮＨａ）　：　８１１（ＭＮＨ
”４．２５）　：　７９４（ＭＨ”。
９）　；　７０３（１００）　；　６８６（１Ｂ）　；
　６６０（５）　；　６１３（７）。
実施例　４６ フエニルアラニルーＬ−ｎ−バリル）−２，２−ジフル
オロ−ミン 表題化合物は実施例８に記載した手順によって実施例３
３のアルコールから６０％収率で製造された。
Ｒｆ　：　０．４４　（シリカゲル；酢酸エチル）ＭＳ
（ＤＣＩ／ＣＩ＋／ＮＨ３）　：　７８３（ＭＨ“、　
４０）　；　６８３（８６）　；５７５（３Ｂ）　；　
４５７（１００）。
実施例　４８ Ｎ’−（２−ベンジルアミノカルボニル−３−メチルブ
タ（１００）；　７５３（２６）；　７３２（９０）；
　５７５（２３）；　４９８（＋００）。
表題化合物は実施例４０に記載した手順によって実施例
４７のケトンから５４％収率で製造された。
Ｒｆ　：　０．１９　（シリカゲル；クロロホルム／メ
タノール　９２：８） ＭＳ（ＤＣＩ／ＣＩ÷ハＨ３）　：　６８３（ＭＨ”、
　＋００）　；　５７５（６０）。
実施例　４９ 表題化合物は実施例４０に記載した手順によって実施例
４９のカルバメートから製造された。
実施例　５１ 表題化合物は実施例＄に記載した手順によって実施例３
６のアルコールから５０％収率で製造された。
Ｒｆ　：　０．３６　（シリカゲル；酢酸エチル）ＭＳ
（ＤＣＩ／Ｃ１÷ハＨ３）　：　９８０（ＭＨ”、　２
）　：　８８０（１６）　：　７７２表題化合物は実施
例５に記載した手順によって（Ｎ−第三ブトキシカルボ
ニル）−Ｌ・フェニルアラニンと実施例３４のアミンか
ら５０％収率で製造された。
Ｒｆ　：　０．４３　（シリカゲル；酢酸エチル）。
実施例 表題化合物は実施例８に記載した手順によって実施例５
１のアルコールから５３％収率で製造された。
Ｒｆ　：　０．５７　（シリカゲル；酢酸エチル）。
ＭＳ（ＯＣＩ／ＣＩ＋／Ｎ１（３）　：　８９６．５（
Ｍ）１′、　２４）　；　７９６．４（７６）；　６９
６．４（４）　；　６４９．４（＋００）。
実施例　５３ 三ブトキシカルボニル）−Ｌ−ヒスチジル）−２，２−
ジフルオロ−６−メチル−３−オキソ−１，４−ヘプタ
ンジアミン（０，１７９訃０　、２５１１モル）の溶液
に無水炭酸カリウム（０，０６３ｇ、０．４６４ｑモル
）を加えた。混合物を室温で１．５時間攪拌した。酢酸
（０，２ｍ１）を加え混合物を減圧で蒸発乾固（）た、
残留物を酢酸エチル中に取り出した。有機溶液を５％重
炭酸ナトリウムで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾
燥した。濾過して溶媒を真空で除去しフラッシュクロマ
トグラフィーで精製すると表題化合物を白色固体として
生成した。
実施例　５４ メタノール（３１）中のＮ”−（２−ベンジルアミノカ
ルボニル−３−メチルーアタノイル）−Ｎ’−（Ｎ−（
第三ブトキシカルボニル−し−フェニルアラニル−ＮＩ
ＩＩ＋−（第表題化合物は実施例９に記載した手順によ
って２−ペンジルアミノ力ルボニルブロバン酸と実施例
４のアミンから８１％収率で製造された。
Ｒｆ　：　０．４Ｂ　（シリカゲル：酢酸エチル）門５
（ＤＣＩ／ＣＩ＋／ＮＨ３）　：　５３７（ＭＮ）ｌ”
４．９６）　：　５２０（ＭＰ。
＋００）；　　４２０（１０）；　　３８６（２８）：
　　２４２（３７）：　　２２５（８９）。
実施例　５５ ８２）；　６３２（３９）；　　２８２（９６）；　２
６５（＋００）。
分析　Ｃ３＠ｌＨ６５Ｎ６０７Ｆ２に対する計算値　６
％：６２．３８　；　８％ニア、５７；　８％：９．５
７実測値　６％：６２．Ｉ３　；　１１％ニア、５９　
：　８％：９．３４゜表題化合物は実施例６に記載した
手順によって実施例５４のカルバメートから８７％収率
で製造された。
実施例　５６ 表題化合物は実施例５に記載した手順によってＮ−（第
三ブトキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−
ｎ−バリンと実施例５５のアミンから６６％収率で製造
された。
Ｒｆ　：　０．４０　（シリカゲル；クロロホルム／メ
タノール　９２：８） ＭＳ（ＤＣＩ／ＣＩ＋／ＮＨ３）　：　７４９（ＭＮＨ
”４．２８）　；　７３２（Ｍ）ｌ’″。
表題化合物は実施例８に記載した手順によって実施例６
６のアルコールから７９％収率で製造された。
Ｒｆ　：　０．５２　（シリカゲル；クロロホルム／メ
タノール　９２：８） ＭＳ（ＤＣＩ／ＣＩ＋／ＮＨ３）　：　７４８（ＭＮ）
Ｉゝ４．１６）　；　７３１（ＭＨ’″＋００）。
分析　Ｃ３ＦＩＨ５３Ｎ５０７Ｆ２に対する計算値　６
％：６２．５３　；　８％ニア、３２；　８％：９．５
９実測値　６％：６２．ＩＯ：　８％ニア、３７　；　
８％：９．５３゜実施例　５８ Ｎ’−（２−ベンジルアミノカルボニルアセチル）−Ｎ
４−Ｎｌ−（２−ベンジルアミノカルボニルアセチル）
−Ｎ４−表題化合物は実施例９に記載した手順によって
２−ベンジルアミノカルボニル酢酸と実施例４のアミン
から６５％収率で製造された。
Ｒｆ　：　０．３２　（シリカゲル；酢酸エチル）ＭＳ
（ＤＣＩ／ＣＩ＋／ＮＨａ）　：　５２３（ＭＮＨ”ａ
、１００）　：　５０６（ＭＨ”。
２６）。
分析　Ｃ２８Ｈ３３Ｎ３０６Ｆ２に対する計算値　６％
：６１．７７　；　８％：６．５８　；　Ｎ％：８．３
１実測値　６％：６１．５０　；　８％：６．５９　；
　Ｎ％：８．２３゜表題化合物は実施例６に記載した手
順によってＮ−（第三ブトキシカルボニル−Ｌ−フェニ
ルアラニル−Ｌ−ｎ−バリンと実施例５９のアミンから
３３％収率で製造された。
Ｒｆ　：　０．４２　（シリカゲル；クロロホルム／メ
タノール　９２：８） ＭＳ（ＤＣＩ／Ｃ＋＋／ＮＨ３）　：　７３６（ＭＮＨ
”４．５８）　；　７１９（Ｍｌｌ”。
１００）。
ンジアミン 表題化合物は実施例６に記載した手順によって実施例５
８のカルバメートから９３％収率で製造された。
実施例　６０ 表題化合物は実施例日に記載した手順によって実施例６
０のアルコールから４６％収率で製造された。
融点８１’Ｃ Ｒｆ　：　０．３４　（シリカゲル；酢酸エチル）ＭＳ
（ＤＣＩ／ＣＩ＋／ＮＨ３）　：　７１６．５（ＭＨ”
、　＋００）。
実施例　６３ ン 無水テトラヒドロフラン（５１）中のＯ，１５７ｇのＮ
’−（２−ペンジルアミノ力ルポニルブロパノイル）−
２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−６−メチル−１
，４−へブタンジアミン（実施例５５）及びジタージオ
ブチルジカーボネート（０，０８８ｇ）の混合物を室温
で１５時間攪拌した。真空で溶媒を除去し、そしてクロ
マトグラフィーによって（シリカゲル：酢酸エチル：シ
クロヘキサン　３ニア）　、０．１４０ｇの表題化合物
が生成した（７２％収率）。
Ｒｆ　：　０．５０　（シリカゲル；酢酸エチル）ＭＳ
（ＤＣＩ／ＣＩ＋ハＨ３）　：　５０３（ＭＮＨ”４．
６０）　；　４８６（ＭＨ”。
＋００）。
表題化合物は実施例日に記載した手順によって実施例６
２のアルコールから６３％収率て製造された。
Ｒｆ　：　０．６０　（シリカゲル；酢酸エチル）ＭＳ
（ＤＣ１／ＣＩ＋／ＮＨ，）：　　５０１（ＭＮＨ”４
．　１００）：　　４８４（Ｍ）ｌ″′。
４５）。
０．０８５ｇの実施例６３のケトンとジエチルエーテル
（６１）中の塩化水素飽和溶液の混合物を室温で１５時
間攪拌した。白色の沈殿がこの時間に形成した。固体を
濾去し、十分にペンタンで洗浄し、高真空で乾燥した。
Ｒｆ　：　０．４６　（シリカゲル；　Ａｃ０）１／８
ｕＯ）１／）１２０２：８：２）ＭＳ（ＤＣＩ／ＣＩ＋
／ＮＨ３）　：　３８４（ＭＷ’″、　＋００）　；　
３４４（７４）。
ＭＳ（ＤＣＩ／ＣＩ＋／Ｎｉ＋３）：　　５２９（ＭＮ
ＩＩ’″４＋　　７０）；　　５１２（ＭＨ”。
実施例　６５ １００）、４８９（＋４）。
実施例　６７ アミン 表題化合物は実施例６２に記載した手順によって実施例
３２のアミンから６５％収率て製造された。
Ｒｆ　：　０．６２　（、シリカゲル；酢酸エチル）Ｍ
Ｓ（ＤＣＩ／ＣＩ＋ハ８３）　：　５３１（ＭＮ）Ｉ”
Ａ、　１０）　；　５１４（ＭＨ“。
１００）。
実施例　６６ ン 表題化合物は実施例８に記載した手順によって実施例６
５のアルコールから７９％収率で製造された。
Ｒｆ　：　０．７５　（シリカゲル；酢酸エチル）ン、
塩酸塩 表題化合物は実施例６４に記載した手順によって実施例
６６のケトンから９４％収率で製造された。
融点：１１０℃（分解） Ｒｆ　：　０．６５　（シリカゲル；　ＡｃＯＨ／Ｂｕ
ＯＨ／Ｈ２０２：６：２）ＭＳ（ＤＣＩ／ＣＩ＋／Ｎｌ
＋３）　：　４１２（ＭＨ”、　７５）　；　３７２（
４５）。
＋０３（１００） 分析　Ｃ２，８３２Ｎ３０３Ｆ２Ｃｌ　、　Ｈ２Ｏに対
する計算値　６％：５４．＋３　；　８％ニア、３５　
；　８％：９．０２実測値　６％：５４゜５５；８％ニ
ア、３７；８％：８．７６゜実施例　６日 アミノプロパノイル）−１，４−ヘプタンジアミン表題
化合物は実施例９に記載した手順によって２Ｒ−フェニ
ルアセチルアミノプロパン酸及び実施例４のアミンから
６７％収率で製造された。
融点：Ｉ４６℃ ＭＳ（ＤＣＩ／Ｃ１＋／Ｎ）＋３）　：　５３７（ＭＮ
ＩＩ”４．１００）　：　５２０（Ｍｌｌ”″。
４２）、　３８６（２０）　；　１５３（５５）分析　
Ｃ２７’１３ＳＮ３０Ｆ１Ｆ２に対する計算値　６％：
６２．４１　：　８％：＋３．７９　；　１１％：８．
０９実測１１α　６％：６２．３４　；　８％：６．８
３　；　）１％ニア、９３゜実施例　６９ タンジアミン 表題化合物は実施例６に記載した手順によって実施例６
８のカルバメートから９５％収率で製造された。
実施例　７０ 表題化合物は実施例６２に記載した手順によって実施例
６９のアミンから７８％収率で製造された。
Ｒｆ　：　０．５０　（シリカゲル；酢酸エチル）ＭＳ
（ＤＣＩ／ＣＩ＋ハ）＋３）　：　５０３（ＭＮＨ“４
，９３）　：　４８６（Ｍｌ″″。
１００〉。
実施例　７１ 表題化合物は実施例日に記載した手順によって実施例７
０のアルコールから９６％収率で製造された。
Ｒｆ　：　０．６０　（シリカゲル；酢酸エチル）ＭＳ
（ＤＣＩ／ＣＩ＋／Ｎ１１３）　：５０１（ＭＮＨ“ａ
、　５５）　：　４８４（ＭＨ″″。
７４）　；　４６６（＋８）　；　４４５（４４）　；
　４２８（＋００）。
実施例　７２ アミノプロパノイル）−１，４−ヘプタンジアミン表題
化合物は実施例６４に記載した手順によつて実施例７１
０ケトンから９１％収率で製造された。
融点二■Ｏ℃（分解） Ｒｆ　：　０．５９　（シリカゲル；　ＡｃＯＨ／８ｕ
ＯＨ／Ｈ，，０２：６：２）ＭＳ（ＤＣＩ／ＣＩ÷／Ｎ
Ｈ，）　：　３８４（ＭＨ”、　１００）　；　３４４
（３４）　；１５３（８５）　；　１０３（８５）。
実施例７３のカルバメートから８９％収率で製造された
。
表題化合物は実施例５に記載しに手順によフてイソ吉草
酸と実施例４のアミンから８６％収率で製造された。
Ｒｆ　：　０．３３　（シリカゲル；酢酸エチル／シク
ロヘキサン　Ｉ：１） ＭＳ（ＤＣＩ／Ｃ１÷／ＮＨａ）　：　４３２（ＭＮＨ
”４．１００）　；　４１５（ＭＨ“。
５７）　；　２８１（Ｔｏ）。
表題化合物は実施例９に記載した手順によってＮ−（第
三ブトキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−
ｎ・バリンと実施例７４のアミンから８２％収率で製造
された。
Ｒｆ　：　０．４１　（シリカゲル；クロロホルム／メ
タノール　９２：８） ＭＳ（ＤＣＩ／Ｃ１÷ハＨ３）　：　６４４（ＭＮＨ’
″４．６１）　：　６２７（Ｍｌｌ”。
１００）。
表題化合物は実施例６に記載した手順によってンジアミ
ン 表題化合物は実施例日に記載した手Ｉｌｌによって実施
例７５のアルコールから６０％収率で製造された。
Ｒｆ　：　０．４９　（シリカゲル；クロロホルム／メ
タノール　９２：８） ＭＳ（ＤＣＩ／Ｃ＋＋／Ｎｌｌ３）　：　６４３（ＭＮ
Ｈ”ａ、　１００）　；　６２５（ＭＨ”。
分析　Ｃ３２Ｈ５ＯＮ４０８Ｆ２に対する計算［０％：
６１．５２　；　８％：８．０７　；　８％：８．９７
実測値　０％：６１．５６　；　８％：８．３５　；　
８％：８．８１゜ＭＳ（ＤＣＩ／Ｃ１÷／ＮＨ３）：　
３８２（ＭＮＨ”４，３）；　３６５（ＭＨ’。
１００）。
表題化合物は実施例１７に記載した手順によって真水酢
酸と実施例７７のアミンから７０％収率で製造された。
Ｒｆ　：　０．３９　（シリカゲル；酢酸エチル）ＭＳ
（ＤＣＩ／ＣＩ＋／ＮＨｉ）　：　４２４（ＭＮＨ’″
４，１００）　：　４０７（ＭＨ”。
２３）　；　２７３（６２）。
表題化合物のトリフルオロ酢酸塩を実施例４に記載され
た手順によって実施例１５のカルバメートから定量的収
率で製造した。このＴＦＡ塩のエーテル溶液を飽和重炭
酸ナトリウム（３回）で洗浄し、舞水硫酸マグネシウム
上で乾燥した。濾過して真空で溶媒を除去すると表題化
合物が８８％収率で白色固体として生成した。
表題化合物は実施例６に記載した手順によフて実施例７
８のカルバメートから８４％収率で製造された。
実施例　８Ｏ Ｎ１−７セチルーＮ’−（Ｎ−アセチル−し−ロイシル
）−２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−５−フェニ
ル−１４−ペンタンジアミン 表題化合物は実施例９に記載した手Ｕ＋ａによってＮ−
アセチル−Ｌ−ロイシンと実施例７９のアミンから７２
％収率で製造された。
Ｒｆ　：　０．１？　（シリカゲル；クロロホルム／メ
タノール　９２：８） ＭＳ（ＤＣＩ／ＣＩ＋／ＮＨ３）　　コ　４４５（ＭＮ
）Ｉ”ａ、　　＋００）　　；　　４２８（ＭＨ“。
５４）。
分析　Ｃ２１Ｎ３１　Ｎ３０４Ｆ２に対する計算値　６
％：５９．ＯＯ；　８％ニア、３１　；　８％：９．８
３実測値　６％：５８．９８　；　８％ニア、２４　；
　Ｎ％＋９．４２゜実施例　８１ 一ル　９２：８） ＭＳ（ＤＣＩ／ＣＩ＋／ＮＨ，）：　　４４３（ＭＮＩ
＋”４．　１００）；　４２６（Ｍｌ’″。
２３）。
分析　Ｃ２ｔ　８２９Ｎ３０４Ｆ２に対する計算値　６
％：５９．２８　；　８％：６．８７　；　８％：９．
８８実測１ＩＷＣ％：５９．５１　；　８％ニア、０２
　；　８％：９．６５゜実施例　８２ 表題化合物は実施例７７に記載した手順によフて実施例
２３のカルバメートから６６％収率て製造された。
実施例　８３ ジアミン 表題化合物は実施例８に記載した手順によフて実施例８
０のアルコールから７３％収率で製造された。
Ｒｆ　：　０．１１　（シリカゲル；クロロホルム／メ
タノンジアミン 表題化合物は実施例１７に記載した手順によって実施例
８２のアミンと無水酢酸から８３％収率で製造された。
実施例　８４ シニルーし一アラニルーし一アラニルーし一プロリル）
−５−表題化合物は実施例６に記載した手順によって実
施例８３のカルバメートから８９％収率で製造された。
実施例　８５ 表題化合物は実施例５に記載した手順によってメトキシ
サクシニル−し−７ラニルーし一７ラニルーし−プロリ
ンと実施例８４のアミンから４３％収率で製造された。
Ｒｆ　：　０．＋９　（シリカゲル；クロロホルム／メ
タノール　９２：８） ＭＳ（ＤＣＩ／ＣＩ＋／ＮＨ３）：　　５９６（ＭＨ”
４．　２３）：　　５８３（１００）；５４６（４１）
。
実施例　８６ Ｎドアセチル−２，２−ジフルオロ−Ｎ４−（メトキシ
サク表厘化合物は実施例８に記載した手順によって実施
例８５のカルバメートから６０％収率で製造された。
Ｒｆ　：　０．２３　（シリカゲル；クロロホルム／メ
タノール　９２：８） ＭＳ（ＤＣＩ／Ｃ＋＋／ドＨ，）　：　ｓ９３（ＭＮＨ
”４．　ｌ０ｏ）　：　５７６（Ｍｌに。
５２）。
分析　Ｃ２５Ｈ３９ＮｓＯｅＦ２に対する計算値　６％
：５２．１７　：　８％：６．８３　；　８％：Ｉ２．
＋７実測値　Ｃ％二５２．５４　；　１１％：６．９５
　；　８％：Ｉｌ、５８゜実施例　８７ 表題化合物は実施例１７に記載した手順によってイソブ
チルクロロホルメートと実施例４のアミンから８９％収
率で製造された。
Ｒｆ　：　０．４５　（シリカゲル；酢酸エチル／シク
ロヘキサン　ｌ：１） ＭＳ（ＤＣＩ／Ｃ１＋／ＮＨ３）　：　４４８（ＭＮＨ
“４．１００）　：　４３１（ＭＨ“。
２８）　；　３４０（１５）　；　２９７（５７）。
実施例　８日 一ル　９２：８） ＭＳ（ＤＣＩ／ＣＩ＋／ＮＨ３）　：　６６０（ＭＮ）
Ｉ”４．３０）　：　６４３（ＭＨ”。
アミン 表題化合物は実施例６に記載した手順によって実施例８
７のカルバメートから９３％収率で製造された。
表題化合物は実施例５に記載した手順によってＮ−（第
三ブトキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−
ｎ−バリンと実施例８日のアミンから６２％収率で製造
された。
Ｒｆ　：　０．６０　（シリカゲル；クロロホルム／メ
タノ表題化合物は実施例８に記載した手順によって実施
例８９のアルコールから８４％収率で製造された。
融点：１３１℃ Ｒｆ　：　０．４４　（シリカゲル；酢酸エチル／シク
ロヘキサン　１：ｌ） ＭＳ（ＤＣＩ／ＣＩ＋ハＨ３）　：　６５８（ＭＮＨ”
４．１００）　；　６４１（ＭＨ”。
９８）。
分析　Ｃ３２Ｈ６ＯＮ４０７Ｆ２に対する計算値　０％
：５９．９８　；　８％ニア、８６　；　８％：８．７
４実測値　０％：６０．４０　；　８％：８．＋１　：
　８％：８．３９゜実施例　９１ Ｎ４−ベンゾイル−Ｎｌ−（２−ベンジルオキシカルボ
ニル表題化合物は実施例９に記載した手順によって２−
ベンジルオキシカルボニル酢酸と実施例１８のアミンか
ら４２％収率で製造された。
Ｒｆ　：　０．１？　（シリカゲル；酢酸エチル／シク
ロヘキサン　１：Ｉ） ＭＳ（ＣＩ／ＮＨ３）：　５１１　（１０１”、　ｔｏ
ｏ）。
実施例　９２ 表題化合物は実施例８に記載した手順によって実施例９
１のアルコールから５０％収率で製造された。
ジアミン 表題化合物は実施例６に記載した手順によって実施例９
２のエステルから定量的収率で製造された。
アラニン ２Ｎ水酸化ナトリウム（Ｉｌ、４ｍ１）中の３−シクロ
へキシルアラニン、塩酸塩（４，７５ｇ、２２．８ミリ
ｔ　１１　）の溶液に０℃で同時にテトラヒドロフラン
（１０ｍｌ）中のベンジルクロロホルメート（３，２ｍ
ｌ、３６ミリモル）の溶液及び２Ｎ水酸化ナトリウム（
１１，４ｍ１）を加えた（混合物のｐＨを２Ｎ水酸化ナ
トリウムの添加によって９〜１０付近に保った）。混合
物を１．５時間攪拌した。溶液をジエチルエーテル（３
ｘ　２０ｍ１）で洗浄した。水相を３Ｎ塩酸でｐＨ２に
酸性にし、酢酸エチルで抽出した（　３Ｘ　５０ｍ１）
。−緒にした有機層を無水＠酸マグネシウム上で乾燥し
た。濾過して真空で溶媒を除去すると４．８０ｇの期待
される生成物が残った（黄色の油、６９％収率）。
Ｒｆ　：　０．７５　（シリカゲル；　ＡＣＯＨ／８１
１０８／Ｈ２０２：６：２）実施例　９５ 無水塩化メチレン（６０ｍｌ）中のＮ−ベンジルオキシ
カルボニル−３−シクロヘキシルアラニン（４，６０ｇ
、＋　５　ミＩＩ　ｔル）の溶液に０℃でジシクロへキ
シルカルボジイミド（３，０９ｇ、１５ミリモル）と１
−ヒドロキシベンゾトリアゾールハイドレート（２，２
９ｇ、、１５ミリモル）を加えた。０．２５時間０℃で
攪拌後、Ｎ、Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（
１，５１ｇ、１５ミリモル）とＮ−メチルモルホリン（
１，５１ｇ、　１５ミリ【１）を混合物に加えた。混合
物を２０時間攪拌する一方、温度を室温に上昇させた。
沈殿を濾去した。溶媒を真空で除去し混合物をクロマト
グラフィーで精製したくシリカゲル；酢酸エチル／シク
ロヘキサン２：８）そして３．６０ｇの期待されるヒド
ロキサメートを生成した（６９％収率）。
Ｒｆ　：　０．３８　（シリカゲル；酢酸エチル／シク
ロヘキサ’、ｔ　　Ｉ：１．　ＬＪＶ、　１２）。
実施例　９６ Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−３−シクロへキシルア
ラニナール 無水ジエチルエーテル（１００ｍ１）中の２−ベンジル
オキシカルボニルアミノ−３−シクロへキシル−Ｈｌｏ
−ジメチルプロパンヒドロキサメート（３，５８ｇ、　
１０．３ＳＩＩｔＡ）と水素化リチウムアルミニウム（
０，４４ｇ、＋１．６ミＩＩｔ３）の混合物を０℃で１
時間撹拌した。団硫酸水素カリウム（２５ｍｌ）を加え
た。混合物を０．５時間攪拌し、ジエチルエーテルで抽
出した（２ｘ２５渭１）。
一緒にした有機層を２８　）ＩＣＩで洗浄しく　３Ｘ　
２０ｍ１）、水（ＩＸ　２０ｍ１）−重炭酸ナトリウム
飽和溶液（ＩＸ２０ｍｌ）　、塩水（２０ｍｌ）で洗浄
し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。濾過して真空
で溶媒を除去すると２．５２ｇの期待される無水物が残
った（８５％、黄色の油）。これを更に精製することな
く次の段階に使用した。
実施例　９７ ４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−シクロへキ
シル−２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシペンタン酸
。
エチルエステル 表題化合物は実施例１に記載した手順によってＮ−ヘン
シルオキシカルボニル−３−シクロへキシルアラニナー
ル、エチルブロモジフルオロアセテート及び亜鉛から３
７％収率て製造された。
Ｒｆ　：　０．５？　（シリカゲル；酢酸エチル／シク
ロヘキサン　１：１） 実施例　９８ ト 表題化合物は実施例２に記載した手順によって実施例９
７のエステルから９７％収率で製造された。
Ｒｆ　：　０．５３　（シリカゲル；酢酸エチル）ＭＳ
（ＤＣＩ／ＣＩ＋／ＮＨ３）　：　４０２（ＭＮＨ”４
．８６）　：　３８５（Ｍｌｌ”。
＋３）　；　２９４（２３）　；　１６９（４０）　；
　１２６（＋００）。
実施例　９９ ３−ヒドロキシ−１，４−ペンタンジアミン表題化合物
は実施例３に記載した手順によって実施例９日のアミン
から５１％収率で製造された。
Ｒｆ　：　０．５９　（シリカゲル；酢酸エチル／シク
ロヘキサン　ＩＩＩ）　。
ミン 表題化合物は実施例７７に記載した手順によって実施例
９９のカルバメートから６０％収率で製造された。
表題化合物は実施例９に記載した手順によって２−ヘン
シルアミノカルボニル−３−メチルブタン酸及び実施例
１００のアミンから５８％収率で製造された。
Ｒｆ　：　０．６０　（シリカゲル；酢酸エチル）分析
　Ｃ３２Ｎ４３Ｎ３０６Ｆｅに対する計算［６％：６５
．４０　；　８％ニア、３７　；　Ｎ％ニア、１５実測
値　６％：６５．０１　；　８％ニア、４２；Ｎ％ニア
、０６゜表題化合−物は、実施例６に述べた手順により
、実施例＋０１のカルバメートから８２１の収率でつく
られた。
つくられた。
Ｒｆ　：　０．４６（シリカゲル；クロロホルム／メタ
ノール９２：８） ＭＳ（ＤＣＩ／ＣＩ＋／ＮＨａ）：　８１７（ＭＮＨ４
＋４．１０）；　８００（ＭＨ“。
１００）；　７００（６０）。
分析　Ｃ４３Ｈ８３Ｎ６０７Ｆ２ 計算値：　Ｃ１：　６４．５６：　ＨＸ：　７．９４；
　ＮＸ：　８．７５測定値：　ＣＸ：　６４．４７；　
ＨＸ：　８．１３；　ＮＸ：　８．５８゜表題化合物は
、実施例５に述べた手順により、Ｎ−（第三ブトキシカ
ルボニル）−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−ｎ−バリンと
実施例１０２のアミンから６０１の収率で表題化合物は
、実施例８に述べた手順により、実施例１０３のアルコ
ールから６４１の収率でつくられた。
Ｒｆ　：　０．５３（シリカゲル；クロロホルムｌメタ
ノール９２．８） ＭＳ（ＤＣＩ／ＣＩ＋／ＮＨ３）：　８１５（ＭＮＨ”
４．１０）；　７９Ｂ（ＭＨ”。
１００）。
実施例　１０５ 表題化合物は、実施例１に述べた手順により、Ｎ−ベン
ジロキシカルボニルグリシナール、エチルブロモジフル
オロアセテート及び亜鉛から、３３Ｘの収率でつくられ
た。
Ｒｆ　：　０．４５（シリカゲル；酢酸エチルｌシクロ
ヘキサンｌ：１） 表題化合物は、実施例２に述べた手＋１１８により、実
施例１０５のエステルから９５Ｘの収率でつくられた。
Ｒｆ　：　０．４９（シリカゲル；酢酸エチルｌシクロ
ヘキサンｌ：１） 表題化合物は、実施例３に述べた手順により、実施例１
０６のアミドから４８にの収率てつくられた。
Ｒｆ　：　０．４２（シリカゲル；酢酸エチル／シクロ
ヘキサン１：１） ＭＳ（ＤＣＩ／ＣＩ＋ハＨ３）：　３９２（ＭＮＨ”４
，５９）：　３７５（ＭＨ“。
２０）；　２５８（１５）；　２４１（＋００）。
表題化合物は、実施例１に述べた手順により、Ｎ−ベン
ジロキシカルボニルアラニナール、エチルブロモジフル
オロアセテート及び亜鉛から、５０Ｘの収率でつくられ
た。
Ｒｆ　：　０．４９（シリカゲル：酢酸エチルｌシクロ
ヘキサン！：ｌ） タンジアミン 表題化合物は、実施例２に述べた手順により、実施例１
０８のエステルから９０１の収率でつくられた。
Ｒｆ　：　０．５０（シリカゲル；酢酸エチル／シクロ
ヘキサン！：ｌ） ＭＳ（ＤＣＩ／ＣＩ＋／Ｎ）１３）：３２０（ＭＮＨ”
４，１００）：　３０３（ＭＨ”。
＋３）；　２１２（１９）；１６９（１００）。
つくられた。
Ｒｆ　：　０．３４（シリカゲル；酢酸エチルｌシクロ
ヘキサンＩ：Ｉ） ＭＳ（ＤＣＩ／ＣＩ＋／ＮＨ３Ｃ４７２（ＭＮＨ”４．
　６３）；　４５５（ＭＷ”。
３４）；　３２１（１００）。
表題化合物は、実施例３に述べた手順により、実施例１
０９のアミンから５３Ｘの収率てつくられた。
Ｒｆ　：　０．４７（シリカゲル；酢酸エチルｌシクロ
ヘキサンＩ：Ｉ） ＭＳ（ＤＣＩ／Ｃ＋＋／ＮＨ３）：　４０６（ＭＮＨ”
ｎ、　９４）：　３８９（ＭＨ”。
２３）；　２９Ｂ（２０）；　２５５（！００）。
表題化合物は、実施例６に述べた手順により、実施例Ｉ
ｌ＋のカルバメートから６９１の収率でつくられた。
表題化合物は、実施例５に述べた手順により、イソ吉草
酸と実施例１００のアミンから６０％の収率で表題化合
物は、実施例５に述べた手順により、　Ｎ−（第三ブト
キシカルボニルＬＬ−フェニルアラニル−Ｌ−ｎ−バリ
ンと実施例１１２のアミンから７８１の収率でつくられ
た。
Ｒｆ　：　０．＋８（シリカゲル；酢酸エチル／シクロ
ヘキサン１：１） ＭＳ（ＤＣＩ／ＣＩ＋／Ｎ）＋３）：　６８４（ＭＮＨ
”ａ、　２９）；　６６７（Ｍｌ’″。
＋００）。
表題化合物は、実施例８に述べた手順により、実施例！
１３のアルコールから７４！の収率てつくられた。
Ｒｆ　：　０．４１（シリカゲル；酢酸エチル／シクロ
ヘキサン１：１） ＭＳ（ＤＣＩ／ＣＩ＋／Ｎ）Ｉ、Ｃ６８２（ＭＮＩＩ”
４．５）：　６６５（ＭＨ“、１８）；　３６４（１０
０）。
分析　Ｃ３３Ｈ６４ＮＪＯ６Ｆ２ 計算値：　ＣＸ：　６３．２３；　ＩＨ：　８．１９；
　ＮＸ：　８．４３゜測定値：　ｔＪ：　６２．７８；
　ＨＥ：　８．２７；　Ｎｔ：　８．１２゜Ｎ４−ベン
ジロキシカルボニル−２，２−ジフルオロ−３−表題化
合物は、実施例１７に述べた手順により、２・（２−メ
チルプロピル）−５−フェニルペンタノイルクロライド
と実施例４のアミンから５４Ｘの収率でつくられた。
ＭＳ（ＤＣＩ／ＣＩ＋／ＮＨ３）：５Ｂ４（ＭＮＩＩ”
４．４０）：　５４７（ＮＨ’″。
３０）；　４１３（１００）。
表題化合物は、実施例６に述べた手順により、実施例１
１５のカルバメートから８７Ｘの収率でつくられた。
ＭＳ（ＤＣＩ／ＣＩ＋／ＮＨ３）：　　４１３（Ｍｌ”
）。
ラニルーＬ−ｎ−バリル’ｌ−２，２−ジフルオロ−３
−ヒドロキシー６−メチル−Ｎ’−［２−（２−メチル
プロピル）−５−フエ分析　Ｃ４２Ｈ８２Ｎ４０８Ｆ２ 表題化合物は、実施例５に述べた手順により、Ｎ−（第
三ブトキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−
ｎ−バリンと実施例１１６のアミンから２６％の収率で
つくられた。
ｔ＜ｔ　：　０．６１（シリカゲル；クロロホルムｌメ
タノール９２：８） ＭＳ（口Ｃｌ／ＣＩ＋／ＮＨ３）：　７７６（ＭＮＨ＋
４．６５）；　７５９（Ｍ）ｌ’″。
８９）；　２８２（８５）；、２６５（１００）。
表題化合物は、実施例８に述べた手順により、実施例＋
１７のアルコールから６２χの収率でつくられた。
Ｒｆ　：　０．５０（シリカゲル；酢酸エチル／シクロ
ヘキサンｌ：１） 計算値：　Ｃｍ：　６６．６４；　ＨＸ：　８．２５；
　ＮＸ：　７．４０゜測定（ＩＩ　：　ＣＸ：　６６．
６２；　ＨＸ：　８．５２；　ＮＸ：　６．８６゜酢酸
エチル（＋０１）中のＮ−ベンジロキシカルボニル−４
−ニトロフェニルアラニン（０，３ｇ、　０．９ミリモ
ル）の混合物に、０℃で黄色が持続するまでジエチルエ
ーテル中のジアゾメタンの０．５Ｍ溶液を添加した。混
合物を０℃で０．５時間かきまぜた。過剰のジアゾメタ
ンを破壊するために、酢酸を添加したく黄色の消滅）。
真空中で溶媒を除去し、クロマトグラフィ（シリカゲル
；酢酸エチル／シクロヘキサン２：８）によって粗生成
物を精製すると、表題化合物０．２１９　ｇ（収率７０
Ｘ）ヲ生Ｕ　ｒ、＝。
Ｒｆ　：　０．３８（シリカゲル；酢酸エチルｌシクロ
ヘキサンｌ：り 実施例　１２Ｏ Ｎ−ベンジロキシカルボニル−４−ニトロフェニルアラ
ニナール トルエンとジエチルエーテルとの混合物（６０ｍｌ。
５：ｌ）中のＮ−ベンジロキシカルボニル−４−ニトロ
フェニルアラニンメチルエステル（２，５５ｇ、　７．
１ミリモル）の懸濁液に、−７８℃で窒素下に、トルエ
ン中のＤＩＢＡＬ（ＩＭ、　１４．３密１）の溶液を滴
加した。混合物を一７８℃で３０分かきまぜた。メタノ
ール５　ｍｌとロッシェル塩飽和水溶液３０１を添加し
、混合物をジエチルエーテル（２ｘ１００　ｍｌ）で抽
出した。−緒にした有機相を無水硫酸マグネシウムで乾
燥した。
濾過し、真空中で溶媒を除去し、クロマトグラフィ（シ
リカゲル、酢酸エチル／ｎ−ヘキサン２：８）にかける
と、表題化合物１．７０９　ｇ＜収率７３χ）を生じた
。
Ｒｆ　：　０．１８（シリカゲル：酢酸エチル／シクロ
ヘキサン１：Ｉ） 実施例１２０のアルデヒド、ブロモジフルオロ酢酸エチ
ル及び亜鉛から３０１の収率でつくられた。
ＭＳ（ＤＣＩ／ＣＩ＋／ＮＨ３）：　４７０（ＭＮＨ”
４．１００）：　４５３（ＭＨ”。
５）。
亘 表題化合物は、実施例２に述べた手順により、実施例１
２１のエステルから７０１の収率でつくられた。
表題化合物は、実施例３に述べた手順により、実施例１
２２のアミドからつくられた。
表題化合物は１、実施例１に述べた手順により、ジアミ
ン 表題化合物は、実施例７７に述べた手順により、実施例
１２３のカルバメートからつくられた。
を塩水で洗い、木炭処理し、集水硫酸マグネシウムで乾
燥した。濾過及び真空中の溶媒除去は表題化合物を生し
た。
表題化合物は、実施例１７に述べた手順により、実施例
１２４のアミンからつくられた。
無水エタノール５１中のＮ１−アセチル−Ｎ４−ベンジ
ロキシカルボニル−２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキ
シ−５−（４−ニトロフェニル）−１，４−ペンタンジ
アミン（０，４５１ｇ、　Ｉミリモル）と二塩化４１Ｇ
２１ｈＯ（１，１２８ｇ。
５ミリモル）の混合物を、窒素下に１時間加熱還流した
。混合物を室温で放冷し、氷に注いだ。重炭酸ナトリウ
ムの添加によフてｐＨをやや塩基性（ｐ　Ｎ７−８）に
し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相テトラヒド
ロフラン１０　ｍｌ中の実施例１２６のアミン（０，２
１４ｇ、　０．５ミリモル）とジ第三ブチルジカーボネ
ート（０，１３１ｇ、　０．６ミリモル）の溶液を、窒
素下に１５時間加熱還流した。真空中で溶媒を除去し、
クロマトグラフィ（シリカゲル、酢酸エチル／シクロヘ
キサン１：１）にかけると、予想されたカルバメートを
生じた。
表題化合物は、実施例６に述べた手順により、実施例１
２７のカルバメートからつくられた。
実施例 Ｎ１−アセチル−Ｎ４−ベンゾイル−５−［４−［Ｎ’
　、Ｎ”−ビス（第表題化合物は、実施例１７に述べた
手順により、塩化ベンゾイルと実施例１２８のアミンと
からつくられた。
表題化合物は、実施例日に述べた手順により、実施例１
２９のアルコールからつくられた。
テトラヒドロフラン１０剛１中のＮ１−アセチル−５−
（４−アミノフェニル）・Ｎ４−ベンゾイル−２，２−
ジフルオロ−３−オキソ−１，４−ペンタンジアミン（
０，１９５ｇ。
０．５ミリモル）とＮＺＮＩＩ−ビス（第三ブトキシカ
ルボニル）−Ｓ−メチリしイソチオユリア（０，１７４
名、０．６ミリモル）の混合物を５５℃で１５時間加熱
した。真空中で溶媒を除去すると、固体残留物が残った
。残留物を５χ重炭酸ナトリウムで処理し、クロロボル
ム（２ｘ２０　ｍｌ）で抽出した。−緒にした有機相を
水洗し、生成物をりａマドグラフィ（シリカゲル、クロ
ロホルム／メタノール２：９８）でＭ製すると、表ｊ化
合物を生じた。
ミン 表題化合物は、実施例７７に述べた手順により、実施例
１３０のカルバメートからつくられた。
実施例　１３２ 表題化合物は、実施例４に述べた手順により、実施例１
３２のカルバメートからつくられた。
実施例　１３５ テトラヒドロフラン２５１と０．５Ｎ水酸化ナトリウム
５０１との混合物中のε−Ｎ−ベンジロキシカルボニル
リジン（２，８０ｇ、　１０ミリモル）の溶液に、０℃
で、テトラヒドロフラン２５１中の４−ニトロ−ベンジ
ルクロロフォルメート２．６８５　ｇの溶液を滴加した
。添加終了後、温度を室温に高め、その温度で混合物を
２時間かきまぜた。混合物を水で希釈し、ジエチルエー
テル（２ｘ５０　ｍｌ）で洗った。水相を酸性（ｐＨ２
）にし、クロロホルム（３ｘ８０　ｎ＋Ｉ）で抽出した
。−緒にした有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥
した。濾過し、溶媒を真空中で乾燥すると、表題化合物
４．０４２　ｇ（８Ｂ！収率）を生じた。
Ｒｆ　：　０．８５（シリカゲル；　ＡｃＯＨ／Ｂｔ１
０Ｈ／Ｈ２０２：６：２）−ＭＳ（ＤＣＩ／Ｃ１＋／Ｎ
Ｈ３）：　４７７（ＭＮＨ”４．８０＞：　４６０（Ｍ
ｌ”″。
１５）；　３２４（１８）；　２８１（８５）；　２５
０（２０）；　２３７（５２）；　２３５（１００）：
　２１Ｂ（４５）。
表題化合物は、実施例１１９に述べた手順により、実施
例！３４の酸から９０１の収率でつくられた。
融点：　７４−７５℃ Ｒｆ　：　０．１９（シリカゲル；酢酸エチル／シクロ
ヘキサンｌ：１） ＭＳ（ＤＣＩ／ＣＩ＋／ＮＨ３）：　４９１（ＭＮ）Ｉ
”４．４４）；　４７４（ＭＨ”。
？）；　２９５（１００）。
表題化合物は、実施例１２０に述べた手順により、実施
例１３５のエステルから７６１の収率でつくられた。
Ｒｆ　：　０．１＋（シリカゲル；酢酸エチルｌシクロ
ヘキサンｌ：１） ロー３−ヒドロキシ−４−（４−ニトロベンジロキシカ
ルボニルアミノ）−オクタン酸エチルエステル表題化合
物は、実施例１に述べた手順により、実施例１３６のア
ルデヒドから３０χの収率でつくられた。
Ｒｆ　：　０．５６（シリカゲル；酢酸エチル）ＭＳ（
ＤＣＩ／ＣＩ＋ハ）１３）：　５８５（ＭＮＨ”４．１
００）；　５６８（ＭＨ”。
１９）；　４５０（２３）；　３８９（６５）；　２５
５（４５）；　２３５（６３）。
ルボニル）−２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−Ｎ
’−（４−表題化合物は、実施例３に述べた手順により
、実施例１３８のアミドから３２Ｘの収率でつくられた
。
ＭＳ（ＤＣＩ／ＣＩ＋ハＨ３）：　６４２（ＭＮＨ”４
．１００）；　６２５（ＭＨ”。
１０）；　５２５（２０）；　５０７（２０）；　４９
０（８）；　４４６（２８）；　３１２（４５）。
表題化合物は、実施例２に述べた手順により、実施例！
３７のエステルから定量的な収率でつくられた。
Ｒｆ　：　０．２５（シリカゲル：酢酸エチル）ＭＳ（
ＤＣＩ／ＣＩ＋ハＨ３）：　５５６（ＭＮＨ”４．５４
）；　５３９（ＭＨ４゜４）；　４２１（１３）；　４
０３（４６）；　３６０（４１）；　１３９（３８）；
　１０６（１００）　。
実施例　１３９ Ｎ８−ベンジロキシカルボニル−Ｎ１−（第三ブトキシ
カ表題化合物は、実施例７７に述べた手順により、実施
例１３９のカルバメートからつくられた。
表題化合物は、実施例１７に述べた手順により、実施例
１４０のアミンからつくられた。
実施例　１４２ 無水エタノール５ｍｌ中のＮ１−アセチル−Ｎ８−ベン
ジロキシカルボニル−２，２−ジフルオロ−３−ヒドロ
キシ−Ｎ’−（４−ニトロベンジロキシカルボニル）　
−１、４，８−オクタント１フアミン（０，２７３ｇ、
０，５ミリモル）と二塩化錫２Ｈ２０（０，５６４ｇ、
２．５ミリモル）の混合物を窒素下に１時間加熱還流し
た。混合物を室温まで放冷し、水中に注いだ。ｐＨを塩
基性（９−１０）にし、混合物を酢酸エチルで抽出した
。有機相を塩水で洗い、木炭処理し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。濾過と真空中の溶媒除去は表題化合物
を生じた。
表題化合物は、実施例５に述べた手順により、［Ｎ−（
第三ブトキシカルボニル）−Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ
−プロリンと実施例１４２のアミンからつくられた。
表題化合物は、実施例６に述べた手順により、実施例１
４３のカルバメートからつくられた。
表題化合物は、実施例１２７に述べた手順により、実施
例１４４のアミンからつくられた。
［Ｎ−（第三ブトキシカルボニルｌＤ−フェニルアラニ
ル−Ｌ−１０リル］−２，２−ジフルオロ−３−オキソ
−１、４，８−表題化合物は、実施例８に述べた手順に
より、実施例１４５のアルコールからつくられた。
表題化合物は、実施例６４に述べた手順により、実施例
１４６のケトンからつくられた。
以上は、本発明の範囲についての一般的かつ特定的な面
と、本発明の製法及び使用法を詳細に記述したものであ
る。
上に参照された手法に従うとともに、その他の既知手法
を利用し、上記疾患の処置に有用であることが知られて
いる化合物類と比較することにより、当業者が本発明を
実施できるように適切な材料が利用可能であると考えら
れる。当然ながら、本発明化合物類の最終用途への適用
においては、経口投与するための錠剤、カプセル剤又は
エリキシル剤や非経口投与用の無菌溶液又は懸濁液のよ
うな適当な薬学製剤に本化合物類を処方するのが好まし
い。本発明化合物類を、このような処置の必要な患者に
、５−５００　ｍｇの適量範囲で一般に数回、従って１
日当たり５−２０００　ｆｆ１ｇの一日量で、患者（動
物及びヒト）に投与できる。上記のように、投与量は、
疾病の程度、患者体重、及び当業者が留意するその他の
因子によって変わる。
典型的には上記の化合物類は、下記の薬学組成物に処方
される。
式１化合物又は化合物類混合物又は生理学的に受は入れ
られる塩の約１０ないし５００　ｍｇが、生理学的に受
は入れられるビヒクル、担体、助剤、結合剤、防腐剤、
安定剤、風味料等と共に、製薬界の受は入れられた慣行
で称されるところの単位適量形式にコンパウンドされる
。これらの組成物又は製剤中における活性物質の量は、
指定範囲内の適当な適量が得られる量である。
錠剤、カプセル剤等に取り入れられる補助剤の例は以下
のものである。トラガカントゴム、アラビアゴム、コー
ンスターチ又はゼラチンのような結合剤；微結晶セルロ
ースのような助剤：コーンスターチ、事前ゼラチン化ス
ターチ、アルギニン酸等のような崩壊剤；ステアリン酸
マグネシウムのような潤滑剤；庶糖、乳糖、又はサッカ
リンのような甘み料；ペバミントや、冬緑油、サクラ油
のような香味料、適量単（ｆｆ形式がカプセル剤の時は
、上のタイプの材料のほか、不揮発性油のような液体担
体を含有できる。被覆剤として、又は適量単位の物理的
形式の変更のために、種々のその他の材料が存在できる
０例えば、錠剤をシェラツク、砂糖又は両方で被覆でき
る。シロップやエリキシル剤は、活性化合物、甘み剤と
して庶糖、防腐剤としてメチル及びプロピルパラベン、
染料、及びサクシやオレンジ風味のような風味料を含有
できる。
注射用の無菌組成物類は、慣用の製薬法に従って、注射
用水、ごま油、ココナツ油、落花生油、綿実油等のよう
な天然植物油、又はオレイン酸エチルのような合成脂肪
ビヒクル等のビヒクルに活性物質を溶解又は懸濁させて
処方できる。必要に応じて、緩衝液、防腐剤、酸化防止
剤等も取り入れてよい。
本発明をその特定的な態様に間違させて記述したが、本
発明の原理に一般的に従って、本発明が関係する技術内
の既知の、又は慣行的実施の範囲内に入るような逸脱や
、上に説明された本質的な特徴に適用されるような逸脱
、及び添付の特許請求の範囲に従うような逸脱等、本発
明の開示からの逸脱を含めて更に変更が可能であり、本
出願には本発明の任意の変化、使用、又は適合を包括す
る意図があることは理解されよう。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、式 Ｒ’＿１ＮＨＣＨＲ＿２Ｃ（Ｏ）ＣＦ＿２ＣＨＲ＿３（
    ＮＲ＿ｂＣ（Ｏ）ＸＲ＿ａ）＿ｎＱ式Ａ 及び Ｒ＿１ＮＨＣＨＲ＿２Ｃ（Ｏ）ＣＦ＿２ＣＨＲ＿３ＮＨ
    Ｃ（Ｏ）Ｘ’式Ｂ の化合物及びその水和物、アイソスター又は製薬上受け
    入れられる塩 〔式中Ｒ’＿１はＫ’群のαアミノ酸保護基、αアミノ
    酸又は２〜８個のαアミノ酸単位からなるペプチドであ
    り、上記αアミノ酸及びペプチドの末端アミンはＫ’群
    の保護基を有しており、 Ｒ＿１はＨ、Ｋ’及びＫ群のαアミノ保護基、αアミノ
    酸又は２〜８個のαアミノ酸単位からなるペプチドであ
    り、上記αアミノ酸及びペプチドの末端アミンは任意付
    加的にＫ’及びＫ群の保護基を有することもあり得、 Ｒ＿２はαアミノ酸の側鎖、ＣＨＭ又はＪ群の部分であ
    り、 Ｒ＿２はＨ、Ｃ＿１＿−＿７アルキル、フェニル、フェ
    ネチル、ベンジル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメ
    チル、２−ピリジルアルキル、又はαアミノ酸側鎖であ
    り、 ｎは１〜１０の整数であり、 Ｒ＿ａはαアミノ酸の側鎖、ＣＨＭ又はレトロアミドの
    窒素原子に結合したときに２−オキソピロリジン部分を
    形成するエチレン部分であり、 Ｒ＿ｂはＨ、Ｃ＿１＿−＿７アルキル又はＸのＣＨ部分
    に連結されたときに２−オキソピロリジン部分を形成す
    るエチレン部分であり、 ＸはＨ、ＣＨ、ＯＲ＿７又はＲ＿７であり、ここでＲ＿
    ７はＣ＿１＿−＿７アルキル、フェニル、ベンジル、フ
    ェネチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル又は
    ２−ピリジルアルキルであるが、但しＸがＣＨ以外であ
    るときはＲ＿ａ及びＱは削除されることを条件とし、 Ｘ’はＨ、Ｃ＿１＿−＿７アルキル、フェニル、フェネ
    チル、ベンジル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチ
    ル、２−ピリジルアルキル又はアミノβハロＣ＿１＿−
    ＿６アルキレンであり、 ＱはＨ、Ｃ＿１＿−＿１＿０アルキル、Ｃ＿１＿−＿１
    ＿０アラルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ＿５Ｙ又はＣ（Ｏ）Ｙであ
    り、 Ｒ＿５はαアミノ酸又は２〜５個のαアミノ酸単位から
    なるペプチドであり、 ＹはＮＨＲ＿４又はＯＲ＿４であり、そしてＲ＿４はＨ
    、Ｃ＿１＿−＿７アルキル、フェニル、ベンジル、フェ
    ネチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル又は２
    −ピリジルアルキルであり、 αアミノ酸又はペプチド部分はＡ、Ｂ、Ｃ、Ｃ’、Ｄ、
    Ｅ、Ｅ’、Ｆ、Ｆ’、Ｇ、Ｇ’、Ｊ、Ｋ及びＫ’群から
    選ばれ、上記群は Ａ：Ｌｙｓ及びＡｒｇ Ｂ：Ｇｌｕ、Ａｓｐ Ｃ：Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｇｌｎ、Ａｓｎ、Ｃｙｓ、Ｈｉｓ
    、（３−ピラゾリル）Ａｌａ、（４−ピリミジニル）Ａ
    ｌａ、及びＮ−メチル誘導体、 Ｃ’：Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｇｌｎ、Ａｓｎ及びＣｙｓ、及
    びそれらのＮ−メチル誘導体類、Ｄ：Ｐｒｏ、Ｉｎｄ Ｅ：Ａｌａ、β−Ａｌａ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、ｎ
    −Ｖａｌ、β−Ｖａｌ、Ｍｅｔ、ＣＨＭ、β−バリン、
    β−アラニン、ｎ−Ｌｅｕ及び−メチル誘導体類（β−
    はベータを表わす） Ｅ’：Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、ｎ−Ｖａｌ、Ｍｅｔ、ｎ−Ｌｅ
    ｕ、ＣＨＭ及びそれらのＮ−メチル誘導体類、 Ｆ：Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、ＣＨＭ、Ｏ−メチルチロシン、（
    ３−ピラゾリル）Ａｌａ、（４−ピリミジニル）Ａｌａ
    、Ｔｒｐ、Ｎａｌ（１）、及びＮ−メチル誘導体類 Ｆ’：Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｏ−メチルチロシン、Ｔｒｐ、
    Ｎａｌ−（ I ）及びそれらのＮ−メチル誘導体類、 Ｇ：Ｇｌｙ、Ｓａｒ Ｇ’：Ｇｌｙ、 Ｊ：▲数式、化学式、表等があります▼（Ｊ−１） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｊ−２） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｊ−３） 及び ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｊ−４） Ｋ：アセチル（Ａｃ）、サクシニル（ｓｕｃ）、ベンゾ
    イル（Ｂｚ）、ｔ−ブチロキシカルボニル（Ｂｏｃ）、
    カルボベンゾキシ（ＣＢＺ）、トシル（Ｔｓ）、ダンシ
    ル（ＤＮＳ）、イソバレリル（Ｉｖａ）、メトキシサク
    シニル（ＭｅＯＳｕｃ）、１−アダマンタンスルホニル
    （ＡｄＳＯ＿２）、１−アダマンタンアセチル（ＡｄＡ
    ｃ）、２−カルボキシベンゾイル（２−ＣＢＺ）、フェ
    ニルアセチル、ｔ−ブチルアセチル（Ｔｂａ）、ビス〔
    （１−ナフチル）メチル〕アセチル（ＢＮＭＡ）、 Ｋ’：−Ａ−Ｒｚ｛式中Ａは▲数式、化学式、表等があ
    ります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式
    、化学式、表等があります▼、又は▲数式、化学式、表
    等があります▼であり、Ｒｚは６、１０又は１２個の炭
    素原子を含有するアリール基であり、独立にフルオロ、
    クロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロメチル、ヒドロ
    キシ、アルキルであって１〜６個の炭素原子を含有する
    もの、アルコキシであって１〜６個の炭素原子を含有す
    るもの、カルボキシ、アルキルカルボニルアミノであつ
    てアルキル基が１〜６個の炭素原子を含有するもの、５
    −テトラゾロ、及びアシルスルホンアミドであって１〜
    １５個の炭素原子を含有するものから選ばれる１〜３個
    の基で適当に置換されているものであるが、但しアシル
    スルホンアミドがアリールを含有するときはそのアリー
    ルは更にフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード及びニトロ
    から選ばれる基で置換されることが出来る｝である。〕
    ２、式 Ｒ′＿１ＮＨＣＨＲ＿２Ｃ（Ｏ）ＣＦ＿２ＣＨＲ＿３（
    ＮＲ＿ｂ−Ｃ（Ｏ）ＸＲ＿ａ）＿ｎＱ I ａ及びその水
    和物、アイソスター又は製薬上受け入れられる塩である
    人の白血球エラスターゼの阻害剤として有用な特許請求
    の範囲１項に記載の化合物〔式中 Ｒ’＿１はＰ＿２Ｐ＿３Ｐ＿４であって末端アミンにＫ
    ’群の保護基を有し、 Ｐ＿２はＤ、Ｅ及びＦ群のアミノ酸であって、好ましく
    はＰｒｏであり、 Ｐ＿３はＤ及びＥ群のアミノ酸及びＬｙｓであり、Ｐ＿
    ４はＥ群のアミノ酸又はゼロであり、 Ｒ＿２はＥ及びＧ群のアミノ酸の側鎖であり、Ｒ＿３は
    Ｅ及びＧ群のアミノ酸の側鎖であり、Ｒ＿ａはＥ及びＧ
    群のアミノ酸及びＬｙｓの側鎖であり、Ｒ＿ｂ、Ｘ、ｎ
    及びＱは特許請求の範囲第１項に定義の通りである〕。 ３、上記化合物が 【アミノ酸配列があります】 又は 【アミノ酸配列があります】 である特許請求の範囲第２項に記載の化合物。 ４、カテプシンＧの阻害剤として有用である特許請求の
    範囲第１項に記載の化合物が式 Ｒ’＿１ＮＨＣＨＲ＿２Ｃ（Ｏ）ＣＦ＿２ＣＨＲ＿３（
    ＮＲ＿ｂ−Ｃ（Ｏ）ＸＲ＿ａ）＿ｎＱ I ｂの化合物及
    びその水和物、アイソスター又は製薬上受け入れられる
    その塩である特許請求の範囲第１項に記載の化合物〔式
    中 Ｒ’＿１はＰ＿２Ｐ＿３Ｐ＿４であって末端アミンにＫ
    ’群の保護基を有し、 Ｐ＿２はＤ、Ｅ及びＧ群のアミノ酸であり、Ｐ＿３はＥ
    及びＧ群のアミノ酸、又は削除されており、 Ｐ＿４はＥ及びＧ群のアミノ酸、又は削除されており、
    Ａｌａが好ましく、 Ｒ＿２はＥ及びＦ群のアミノ酸の側鎖であり、Ｒ＿３は
    アミノ酸側鎖がＥ及びＧ群のアミノ酸から選ばれる式Ａ
    で定義されたものであり、 Ｒ＿ａ、Ｒ＿ｂ、Ｘ、ｎ及びＱは特許請求の範囲第１項
    に定義の通りである〕。 ５、上記化合物が 【アミノ酸配列があります】 又は 【アミノ酸配列があります】 である特許請求の範囲第４項に記載の化合物。 ６、トロンビンの阻害剤として有用な特許請求の範囲第
    １項に記載の化合物が式 Ｒ’＿１ＮＨＣＨＲ＿２Ｃ（Ｏ）ＣＦ＿２ＣＨＲ＿３（
    ＮＲ＿ｂ−Ｃ（Ｏ）ＸＲ＿ａ）＿ｎＱ I ｃの化合物及
    びその水和物、アイソスター又は製薬上受け入れられる
    塩である特許請求の範囲１項に記載の化合物〔式中 Ｒ’＿１はＫ’群の保護基、（ａ）Ｐ＿２Ｐ＿３又は（
    ｂ）Ｐ＿２Ｐ＿３Ｐ＿４であり（ａ）及び（ｂ）の末端
    アミンはＫ’群の保護基を有しており、 （ａ）Ｐ＿２はＤ、Ｅ及びＦ群のアミノ酸であり、Ｐ＿
    ３はＦ群のアミノ酸であり、 （ｂ）Ｐ＿２はＥ群のアミノ酸であり、 Ｐ＿３はＣ、Ｅ及びＧ群のアミノ酸であり、Ｐ＿４はＥ
    、Ｆ及びＧ群のアミノ酸、又はゼロであり、 Ｒ＿２はＡ群のアミノ酸の側鎖、又はＪ群の部分であり
    、 Ｒ＿３は特許請求の範囲第１項に定義の通りであるが、
    アミノ酸の側鎖はＣ及びＧ群であり、 Ｒ＿５はＣ’、Ｅ及びＤ群のアミノ酸であるか又はゼロ
    であり、 Ｒ＿ａはＣ及びＧ群のアミノ酸の側鎖であり、Ｒ＿ｂ、
    Ｘ、ｎ及びＱは特許請求の範囲第１項に定義の通りであ
    る〕。 ７、上記化合物が 【アミノ酸配列があります】 である特許請求の範囲第６項に記載の化合物。 ８、キノトリプシンの阻害剤として有用な特許請求の範
    囲第１項に記載の化合物が式 Ｒ’＿１ＮＨＣＨＲ＿２Ｃ（Ｏ）ＣＦ＿２ＣＨＲ＿３（
    ＮＲ＿ｂ−Ｃ（Ｏ）ＸＲ＿ａ）＿ｎＱ I ｄの化合物及
    びその水和物、アイソスター又は製薬上受け入れられる
    塩である特許請求の範囲第１項に記載の化合物〔式中 Ｒ’＿１はＫ’群の保護基又はＰ＿２Ｐ＿３Ｐ＿４であ
    り、その末端アミンはＫ’群の保護基を有しており、Ｐ
    ＿２はＤ、Ｅ及びＧ群のアミノ酸であるか削除されてお
    り、 Ｐ＿３はＥ及びＧ群のアミノ酸か削除されており、Ｐ＿
    ４はＥ及びＧ群のアミノ酸か削除されており、Ｒ＿２は
    Ｅ及びＦ群のアミノ酸の側鎖であり、Ｒ＿３、Ｒ＿ａ、
    Ｒ＿ｂ、Ｘ、ｎ及びＱは特許請求の範囲第１項に定義の
    通りである〕。 ９、上記化合物が 【アミノ酸配列があります】 又は【アミノ酸配列があります】 である特許請求の範囲第８項に記載の化合物。 １０、トリプシンの阻害剤として有用な特許請求の範囲
    第１項に記載の化合物が式 Ｒ’＿１ＮＨＣＨＲ＿２Ｃ（Ｏ）ＣＦ＿２ＣＨＲ＿３（
    ＮＲ＿ｂ−Ｃ（Ｏ）ＸＲ＿ａ）＿ｎＱ I ｅの化合物及
    びその水和物、アイソスター又は製薬上受け入れられる
    塩である特許請求の範囲第１項に記載の化合物〔式中 Ｒ’＿１はＫ’群の保護基、Ｐ＿２Ｐ＿３又はＰ＿２Ｐ
    ＿３Ｐ＿４であって、その末端アミンはＫ’群の保護基
    を有しており、 （ａ）Ｐ＿２Ｐ＿３は Ｐ＿２はＥ及びＦ群のアミノ酸であり、 Ｐ＿３はＦ群のアミノ酸であり、 （ｂ）Ｐ＿２Ｐ＿３Ｐ＿４は Ｐ＿２はＤ及びＥ群のアミノ酸であり、 Ｐ＿３はＥ及びＧ群のアミノ酸であり、 Ｐ＿４はＥ及びＧ群のアミノ酸、又はゼロであり、 Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿ａ、Ｒ＿ｂ、ｎ、Ｘ及びＱは特許
    請求の範囲第６項に定義の通りである〕。 １１、上記化合物が 【アミノ酸配列があります】 又は 【アミノ酸配列があります】 である特許請求の範囲第１０項に記載の化合物。 １２、プラスミンの阻害剤として有用な特許請求の範囲
    第１項に記載の化合物が式 Ｒ’＿１ＮＨＣＨＲ＿２Ｃ（Ｏ）ＣＦ＿２ＣＨＲ＿３（
    ＮＲ＿ｂ−Ｃ（Ｏ）ＸＲ＿ａ）＿ｎＱ I ｆの化合物及
    びその水和物、アイソスター又は製薬上受け入れられる
    塩である特許請求の範囲第１項に記載の化合物〔式中 Ｒ’＿１はＰ＿２Ｐ＿３であり、その末端アミンはＫ’
    群の保護基を有しており、 Ｐ＿２はＥ及びＦ群のアミノ酸であり、 Ｐ＿３はＢ及びＦ群のアミノ酸であり、 Ｒ＿２はＡ群のアミノ酸の側鎖又はＪ群の部分であり、 Ｒ＿３、Ｒ＿ａ、Ｒ＿ｂ、Ｘ、ｎ及びＱは特許請求の範
    囲第１項に定義の通りである〕。１３、上記化合物が 【アミノ酸配列があります】又は 【アミノ酸配列があります】 である特許請求の範囲１２項に記載の化合物。 １４、Ｃ＿１−エステラーゼの阻害剤として有用な特許
    請求の範囲第１項に記載の化合物が式 Ｒ’＿１ＮＨＣＨＲ＿２Ｃ（Ｏ）ＣＦ＿２ＣＨＲ＿３（
    ＮＲ＿ｂ−Ｃ（Ｏ）ＸＲ＿ａ）＿ｎＱ I ｇの化合物及
    びその水和物、アイソスター又は製薬上受け入れられる
    塩である特許請求の範囲第１項に記載の化合物〔式中 Ｒ’＿１はＰ＿２であり、その末端アミンはＫ’群の保
    護基を有しており、 Ｐ＿２はＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ及びＧ群のアミノ酸で
    あり、 Ｒ＿２はＡ群のアミノ酸の側鎖又はＪ群の部分であり、 Ｒ＿ａはＥ及びＧ群のアミノ酸の側鎖であり、Ｒ＿３、
    Ｒ＿ｂ、Ｘ、ｎ及びＱは特許請求の範囲第１項に定義の
    通りである〕。 １５、化合物が 【アミノ酸配列があります】 又は 【アミノ酸配列があります】 である特許請求の範囲第１４項に記載の化合物。 １６、Ｃ＿３−コンバーターゼの阻害剤として有用な特
    許請求の範囲第１項に記載の化合物が式 Ｒ’＿１ＮＨＣＨＲ＿２Ｃ（Ｏ）ＣＦ＿２ＣＨＲ＿３（
    ＮＲ＿ｂ−Ｃ（Ｏ）ＸＲ＿ａ）＿ｎＱ I ｈの化合物及
    びその水和物、アイソスター又は製薬上受け入れられる
    塩である特許請求の範囲第１項に記載の化合物〔式中 Ｒ’＿１はＰ＿２Ｐ＿３であり、その末端アミンはＫ’
    群の保護基を有しており、 Ｐ＿２はＥ及びＦ群のアミノ酸であり、 Ｐ＿３はＥ及びＦ群のアミノ酸であり、 Ｒ＿２はＡ群のアミノ酸の側鎖又はＪ群の部分であり、 Ｒ＿３はＥ又はＧ群のアミノ酸の側鎖であり、Ｒ＿ａは
    Ｅ群のアミノ酸の側鎖又はＧｌｙであり、Ｒ＿ｂ、Ｘ、
    ｎ及びＱは特許請求の範囲第１項に定義の通りである〕
    。 １７、上記化合物が 【アミノ酸配列があります】又は 【アミノ酸配列があります】 である特許請求の範囲第１６項に記載の化合物。 １８、ウロキナーゼの阻害剤として有用な特許請求の範
    囲第１項に記載の化合物が式 Ｒ’＿１ＮＨＣＨＲ＿２Ｃ（Ｏ）ＣＦ＿２ＣＨＲ＿３（
    ＮＲ＿ｂ−Ｃ（Ｏ）ＸＲ＿ａ）＿ｎＱ I ｉの化合物及
    びその水和物、アイソスター又は製薬上受け入れられる
    塩である特許請求の範囲第１項に記載の化合物〔式中 Ｒ’＿１はＰ＿２Ｐ＿３であり、その末端アミンはＫ’
    群の保護基を有しており、 Ｐ＿２はＥ及びＧ群のアミノ酸であり、 Ｐ＿３はＢ群のアミノ酸であり、 Ｒ＿２はＡ群のアミノ酸の側鎖又はＪ群の部分であり、 Ｒ＿３はＥ群のアミノ酸の側鎖であり、 Ｒ＿ａはＥ群のアミノ酸の側鎖であり、 Ｒ＿ｂ、Ｘ、ｎ及びＱは特許請求の範囲第１項に定義の
    通りである〕。 １９、上記化合物が 【アミノ酸配列があります】 である特許請求の範囲第１８項に記載の化合物、但し上
    記Ｋ’が【アミノ酸配列があります】又は【アミノ酸配
    列があります】である。 ２０、プラスミノーゲンアクチベーターの阻害剤として
    有用な特許請求の範囲第１項に記載の化合物が式 Ｒ’＿１ＮＨＣＨＲ＿２Ｃ（Ｏ）ＣＦ＿２ＣＨＲ＿３（
    ＮＲ＿ｂ−Ｃ（Ｏ）ＸＲ＿ａ）＿ｎＱ I ｊの化合物及
    びその水和物、アイソスター又は製薬上受け入れられる
    塩である特許請求の範囲第１項に記載の化合物〔式中 Ｒ’＿１はＰ＿２Ｐ＿３であり、その末端アミンはＫ’
    群の保護基を有しており、 Ｐ＿２はＧｌｙであり、 Ｐ＿３はＢ群のアミノ酸であり、 Ｒ＿２はＡ群のアミノ酸の側鎖又はＪ群の部分であり、 Ｒ＿３はＥ及びＦ群のアミノ酸の側鎖であり、Ｒ＿ａは
    Ｅ群のアミノ酸の側鎖であり、 Ｒ＿ｂ、Ｘ、ｎ及びＱは特許請求の範囲第１項に定義の
    通りである〕。 ２１、化合物が 【アミノ酸配列があります】 又は 【アミノ酸配列があります】 である特許請求の範囲第２０項に記載の化合物。 ２２、アクロシンの阻害剤として有用な特許請求の範囲
    第１項に記載の化合物が式 Ｒ’＿１ＮＨＣＨＲ＿２Ｃ（Ｏ）ＣＦ＿２ＣＨＲ＿３（
    ＮＲ＿ｂ−Ｃ（Ｏ）ＸＲ＿ａ）＿ｎＱ I ｋの化合物及
    びその水和物、アイソスター又は製薬上受け入れられる
    塩である特許請求の範囲第１項に記載の化合物〔式中 Ｒ’＿１はＫ’群の保護基又はＰ＿２Ｐ＿３であり、そ
    の末端アミンはＫ’群の保護基を有しており、 Ｐ＿２はＥ群のアミノ酸であるか削除されており、Ｐ＿
    ３はＥ群のアミノ酸であるか削除されており、Ｒ＿２は
    Ａ群のアミノ酸の側鎖又はＪ群の部分であり、 Ｒ＿３はＥ及びＧ群のアミノ酸の側鎖であり、Ｒ＿ａは
    Ｅ群のアミノ酸の側鎖であり、 Ｒ＿ｂ、Ｘ、ｎ及びＱは特許請求の範囲第１項に定義の
    通りである〕。 ２３、上記化合物が 【アミノ酸配列があります】 又は 【アミノ酸配列があります】 である特許請求の範囲第２２項に記載の化合物。 ２４、β−ラクタマーゼの阻害剤として有用な特許請求
    の範囲第１項に記載の化合物が式Ｒ’＿１ＮＨＣＨＲ＿
    ２Ｃ（Ｏ）ＣＦ＿２ＣＨＲ＿３（ＮＲ＿ｂ−Ｃ（Ｏ）Ｘ
    Ｒ＿ａ）＿ｎＱ I ｌの化合物及びその水和物、アイソ
    スター又は製薬上受け入れられる塩である特許請求の範
    囲第１項に記載の化合物、但しＰ＿１カルボニル部分は
    その化学的に還元された形態で存在することが出来、Ｒ
    ’＿１はＫ’群の保護基であり、 Ｒ＿２はＣ、Ｅ及びＧ群のアミノ酸の側鎖であり、Ｒ＿
    ３はＥ及びＧ群のアミノ酸の側鎖であり、Ｒ＿ａ、Ｒ＿
    ｂ、Ｘ、ｎ及びＱは特許請求の範囲第１項に定義の通り
    である〕。２５、上記化合物が 【アミノ酸配列があります】 又は 【アミノ酸配列があります】 である特許請求の範囲第２４項に記載の化合物。 ２６、【アミノ酸配列があります】カルボキシペプチダ
    ーゼの阻害剤として有用な特許請求の範囲第１項に記載
    の化合物が式 Ｒ’＿１ＮＨＣＨＲ＿２Ｃ（Ｏ）ＣＦ＿２ＣＨＲ＿３（
    ＮＲ＿ｂ−Ｃ（Ｏ）ＸＲ＿ａ）＿ｎＱ I ｍの化合物及
    びその水和物、アイソスター又は製薬上受け入れられる
    塩である特許請求の範囲第１項に記載の化合物〔式中 Ｒ’＿１はＰ＿２、Ｋ’群の保護基を有する末端アミン
    であり、 Ｐ＿２は【アミノ酸配列があります】又はＣ及びＥ群の
    アミノ酸であり、 Ｒ＿２は【アミノ酸配列があります】の側鎖であり、Ｒ
    ＿３はＥ群のアミノ酸の側鎖であり、 Ｒ＿ａ、Ｒ＿ｂ、Ｘ、ｎ及びＱは特許請求の範囲第１項
    に定義の通りである〕。 ２７、上記化合物が 【アミノ酸配列があります】 又は 【アミノ酸配列があります】 である特許請求の範囲第２６項に記載の化合物。 ２８、カテプシンＢの阻害剤として有用な特許請求の範
    囲第１項に記載の化合物が式 Ｒ’＿１ＮＨＣＨＲ＿２Ｃ（Ｏ）ＣＦ＿２ＣＨＲ＿３（
    ＮＲ＿ｂ−Ｃ（Ｏ）ＸＲ＿ａ）＿ｎＱ I ｎの化合物及
    びその水和物、アイソスター又は製薬上受け入れられる
    塩である特許請求の範囲第１項に記載の化合物〔式中 Ｒ’＿１はＰ＿２Ｐ＿３であり、その末端アミンはＫ’
    群の保護基を有しており、 Ｐ＿２はＥ及びＦ群のアミノ酸であり、 Ｐ＿３はＥ及びＦ群のアミノ酸であるか又は削除されて
    おり、 Ｒ＿２はＡ群のアミノ酸の側鎖、【アミノ酸配列があり
    ます】ベンジル又はＪ群の部分であり、 Ｒ＿３はＥ及びＧ群のアミノ酸の側鎖であり、Ｒ＿ａ、
    Ｒ＿ｂ、Ｘ、ｎ及びＱは特許請求の範囲第１項に定義の
    通りである〕。 ２９、上記化合物が 【アミノ酸配列があります】 又は 【アミノ酸配列があります】 である特許請求の範囲第２８項に記載の化合物。 ３０、リーニンの阻害剤として有用な特許請求の範囲第
    １項に記載の化合物が式 Ｒ’＿１ＮＨＣＨＲ＿２Ｃ（Ｏ）ＣＦ＿２ＣＨＲ＿３（
    ＮＲ＿ｂ−Ｃ（Ｏ）ＸＲ＿ａ）＿ｎＱ I ｏの化合物及
    びその水和物、アイソスター又は製薬上受け入れられる
    塩である特許請求の範囲第１項に記載の化合物、但しＰ
    ＿１のカルボニル部分は化学的に還元された形態で存在
    出来、式中 Ｒ’＿１はＰ＿２Ｐ＿３Ｐ＿４Ｐ＿５であり、その末端
    アミンはＫ’群の保護基を有しており、 Ｐ＿２はＣ、Ｅ及びＦ群のアミノ酸、又はそのＮ−メチ
    ル誘導体、（３−ピラゾリル）Ａｌａ又は（４−ピリミ
    ジニル）Ａｌａであり、 Ｐ＿３はＥ及びＦ群のアミノ酸であるか又は削除されて
    おり、 Ｐ＿４はＤ、Ｅ及びＦ群のアミノ酸であるか又は削除さ
    れており、 Ｐ＿５はＣ、Ｅ及びＦ群のアミノ酸であるか又は削除さ
    れており、 Ｒ＿２はＥ及びＦ群のアミノ酸の側鎖であるか、又はＣ
    ＨＭであり、 Ｒ＿３はＥ及びＧ群のアミノ酸の側鎖であり、Ｒ＿ａは
    Ｅ及びＧ群のアミノ酸の側鎖であり、Ｒ＿ｂ、Ｘ、ｎ及
    びＱは特許請求の範囲第１項に定義の通りである〕。 ３１、上記化合物が 【アミノ酸配列があります】 である特許請求の範囲第３０項に記載の化合物。 ３２、ペプシンの阻害剤として有用な特許請求の範囲第
    １項に記載の化合物が式 Ｒ’＿１ＮＨＣＨＲ＿２Ｃ（Ｏ）ＣＦ＿２ＣＨＲ＿３（
    ＮＲ＿ｂ−Ｃ（Ｏ）ＸＲ＿ａ）＿ｎＱ I ｐの化合物及
    びその水和物、アイソスター又は製薬上受け入れられる
    塩である特許請求の範囲第１項に記載の化合物、但しＰ
    ＿１カルボニル部分は化学的に還元された形態で存在出
    来、式中 Ｒ’＿１はＰ＿２Ｐ＿３であり、その末端アミンはＫ’
    群の保護基を有しており、 Ｐ＿２はＥ及びＦ群のアミノ酸であり、 Ｐ＿３はＥ及びＦ群のアミノ酸であるか又は削除されて
    おり、 Ｒ＿２はＥ及びＦ群のアミノ酸の側鎖、 Ｒ＿３はアミノ酸の側鎖であり、 Ｒ＿ａ、Ｒ＿ｂ、Ｘ、ｎ及びＱは特許請求の範囲第１項
    に定義の通りである。 ３３、上記化合物が 【アミノ酸配列があります】 又は 【アミノ酸配列があります】 である特許請求の範囲第３２項に記載の化合物。 ３４、カテプシンＤの阻害剤として有用な特許請求の範
    囲第１項に記載の化合物が式 Ｒ’＿１ＮＨＣＨＲ＿２（Ｏ）ＣＦ＿２ＣＨＲ＿３（Ｎ
    Ｒ＿ｂ−Ｃ（Ｏ）ＸＲ＿ａ）＿ｎＱ I ｑの化合物及び
    その水和物、アイソスター又は製薬上受け入れられる塩
    である特許請求の範囲第１項に記載の化合物〔式中 Ｒ’＿１はＰ＿２Ｐ＿３であり、その末端アミンはＫ’
    群の保護基を有しており、 Ｐ＿２はＥ及びＦ群のアミノ酸であり、 Ｐ＿３はＥ及びＦ群のアミノ酸であるか又は削除されて
    おり、 Ｒ＿２はＥ及びＦ群のアミノ酸の側鎖であり、Ｒ＿３は
    Ｇｌｙ又はＰｈｅであり、 Ｒ＿ａ、Ｒ＿ｂ、Ｘ、ｎ及びＱは特許請求の範囲第１項
    に定義の通りである〕。 ３５、上記化合物が 【アミノ酸配列があります】 又は 【アミノ酸配列があります】 である特許請求の範囲第３４項に記載の化合物。 ３６、アンギオテンシン転換酵素（ＡＣＥ）の阻害剤と
    して有用な特許請求の範囲１項に記載の化合物が式 Ｒ’＿１ＮＨＣＨＲ＿２Ｃ（Ｏ）ＣＦ＿２ＣＨＲ＿３（
    ＮＲ＿ｂ−Ｃ（Ｏ）ＸＲ＿ａ）＿ｎＱ I ｒの化合物及
    びその水和物、アイソスター又は製薬上受け入れられる
    塩である特許請求の範囲第１項に記載の化合物〔式中 Ｒ’＿１はＫ’群の保護基であり、 Ｒ＿２はＥ、Ｆ及びＧ群のアミノ酸の側鎖であり、Ｒ＿
    ３はＥ群のアミノ酸の側鎖又はＧｌｙの側鎖であり、Ｒ
    ＿ａ、Ｒ＿ｂ、Ｘ、ｎ及びＱは特許請求の範囲第１項に
    定義の通りである〕。 ３７、上記化合物が 【アミノ酸配列があります】又は 【アミノ酸配列があります】 である特許請求の範囲第３６項に記載の化合物。 ３８、エンケフアリナーゼの阻害剤として有用な特許請
    求の範囲第１項に記載の化合物が式 Ｒ’＿１ＮＨＣＨＲ＿２Ｃ（Ｏ）ＣＦ＿２ＣＨＲ＿３（
    ＮＲ＿ｂ−Ｃ（Ｏ）ＸＲ＿ａ）＿ｎＱ I ｓの化合物及
    びその水和物、アイソスター又は製薬上受け入れられる
    塩である特許請求の範囲第１項に記載の化合物〔式中 Ｒ’＿１はＰ＿２Ｐ＿３であり、その末端アミンはＫ’
    群の保護基を有しており、 Ｐ＿３はＦ群のアミノ酸であるか又は削除されており、 Ｒ＿２はＧｌｙの側鎖であり、 Ｒ＿３はＦ群のアミノ酸の側鎖であり、 Ｒ＿ａ、Ｒ＿ｂ、Ｘ、ｎ及びＱは特許請求の範囲第１項
    に定義の通りである〕。 ３９、上記化合物が 【アミノ酸配列があります】 又は 【アミノ酸配列があります】 である特許請求の範囲第３８項に記載の化合物。 ４０、シュードモナスエラスターゼの阻害剤として有用
    な特許請求の範囲第１項に記載の化合物が式 Ｒ’＿１ＮＨＣＨＲ＿２Ｃ（Ｏ）ＣＦ＿２ＣＨＲ＿３（
    ＮＲ＿ｂ−Ｃ（Ｏ）ＸＲ＿ａ）＿ｎＱ I ｔの化合物及
    びその水和物、アイソスター又は製薬上受け入れられる
    塩である特許請求の範囲第１項に記載の化合物〔式中 Ｒ’＿１はＰ＿２であり、その末端アミンはＫ’群の保
    護基を有しており、 Ｐ＿２はＥ群のアミノ酸であり、 Ｒ＿２はＥ及びＧ群のアミノ酸の側鎖であり、Ｒ＿３は
    Ｅ群のアミノ酸の側鎖であり、 Ｒ＿ａ、Ｒ＿ｂ、Ｘ、ｎ及びＱは特許請求の範囲第１項
    に定義の通りである〕。 ４１、上記化合物が 【アミノ酸配列があります】 である特許請求の範囲第４０項に記載の化合物。 ４２、ロイシンアミノペプチダーゼの阻害剤として有用
    な特許請求の範囲第１項に記載の化合物が式 Ｒ’＿１ＮＨＣＨＲ＿２Ｃ（Ｏ）ＣＦ＿２ＣＨＲ＿３（
    ＮＲ＿ｂ−Ｃ（Ｏ）ＸＲ＿ａ）＿ｎＱ I ｕの化合物及
    びその水和物、アイソスター又は製薬上受け入れられる
    塩である特許請求の範囲第１項に記載の化合物〔式中 Ｒ’＿１はＫ’群の保護基であり、 Ｒ＿２はＡ、Ｂ、Ｅ及びＦ群のアミノ酸の側鎖、Ｊ群の
    部分又はＣＨＭであり、 Ｒ＿３はＥ群のアミノ酸及びＧｌｙ又はＣＨＭの側鎖で
    あり、 Ｒ＿ａ、Ｒ＿ｂ、Ｘ、ｎ及びＱは特許請求の範囲第１項
    に定義の通りである〕。 ４３、上記化合物が 【アミノ酸配列があります】又は 【アミノ酸配列があります】 である特許請求の範囲１２項に記載の化合物、但しＫ’
    が【アミノ酸配列があります】又は 【アミノ酸配列があります】である。 ４４、カリクレイン、組織又は血漿の阻害剤として有用
    な特許請求の範囲第１項に記載の化合物が式 Ｒ’＿１ＮＨＣＨＲ＿２Ｃ（Ｏ）ＣＦ＿２ＣＨＲ＿３（
    ＮＲ＿ｂ−Ｃ（Ｏ）ＸＲ＿ａ）＿ｎＱ I ｖの化合物及
    びその水和物、アイソスター又は製薬上受け入れられる
    塩である特許請求の範囲第１項に記載の化合物〔式中 Ｒ’＿１はＰ＿２Ｐ＿３であり、その末端アミンはＫ’
    群の保護基を有しており、 Ｐ＿２はＥ及びＦ群のアミノ酸であり、 Ｐ＿３はＣ、Ｅ及びＦ群のアミノ酸であり、Ｒ＿２はＡ
    群のアミノ酸の側鎖又はＪ群の部分であり、 Ｒ＿３はＧｌｙの側鎖であり、 Ｒ＿ａ、Ｒ＿ｂ、Ｘ、ｎ及びＱは特許請求の範囲第１項
    に定義の通りである〕。 ４５、上記化合物が 【アミノ酸配列があります】又は 【アミノ酸配列があります】 である特許請求の範囲１第４４項に記載の化合物。 ４６、複製に要求されるレトロウィルスプロテアーゼの
    阻害剤として有用な特許請求の範囲第１項に記載の化合
    物が式 ▲数式、化学式、表等があります▼ I ｗａ 及び ▲数式、化学式、表等があります▼ I ｗｂ の化合物及びその水和物、アイソスター又は製薬上受け
    入れられる塩である特許請求の範囲第１項に記載の化合
    物〔式中 Ｒ’＿１はＨ、Ｋ’群のアミノ保護基、又はＰ＿２Ｐ＿
    ３Ｐ＿４であって、その末端アミンはＫ’群の保護基を
    有しており、 Ｐ＿２はＣ’、Ｅ’、Ｆ’及びＧ’群のアミノ酸である
    か又は削除されており、 Ｐ＿３はＣ’、Ｅ’、Ｆ’及びＧ’群のアミノ酸である
    か又は削除されており、 Ｐ＿４はＣ’群のアミノ酸、β−Ａｌａ、β−Ｖａｌで
    あるか又は除去されており、 Ｒ＿２はＥ’及びＦ’群のアミノ酸の側鎖であるか、又
    はＣＨＭであり、 Ｒ＿３はＥ’及びＧ’群のアミノ酸の側鎖であり、Ｒ＿
    ａはＥ’群のアミノ酸又はＶａｌの側鎖であり、Ｒ＿ｂ
    はＨ又はＣ＿１＿−＿６アルキルであり、Ｒ＿４はＨ、
    Ｃ＿１＿−＿６アルキル、フエニル、ベンジル、フェネ
    チル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル又は２−
    ピリジルメチルであり、 Ｘ’はアミノ−β−ハロＣ＿１＿−＿６アルキレン又は
    Ｒ＿４である〕。 ４７、上記化合物が 【アミノ酸配列があります】 【アミノ酸配列があります】又は 【アミノ酸配列があります】 である特許請求の範囲第４６項に記載の化合物、ここで
    Ｐｇが【アミノ酸配列があります】又は【アミノ酸配列
    があります】である。 ４８、複製に要求されるレトロウィルスプロテアーゼの
    阻害剤として有用な特許請求の範囲第１項に記載の化合
    物が式 ▲数式、化学式、表等があります▼ I Ｗｂ’ の化合物及びその水和物、アイソスター又は製薬上受け
    入れられる塩である特許請求の範囲第１項に記載の化合
    物〔式中 Ｒ’＿１はＨ、Ｋ及びＫ’群のアミノ保護基であるか、
    又はＰ＿２Ｐ＿３Ｐ＿４であって、その末端アミンはＫ
    ’群の保護基を有しており、 Ｐ＿２はＣ’、Ｅ’、Ｆ’及びＧ’群のアミノ酸である
    か又は削除されており、 Ｐ＿３はＣ’、Ｅ’、Ｆ’及びＧ’群のアミノ酸である
    か又は削除されており、 Ｐ＿４はＣ’群のアミノ酸、β−Ａｌａ、β−Ｖａｌで
    あるか又は除去されており、 Ｒ＿２はＥ’及びＦ’群のアミノ酸の側鎖であるか、又
    はＣＨＭであり、 Ｒ＿３はＥ’及びＧ’群のアミノ酸の側鎖であり、Ｒ＿
    ａはＥ’群のアミノ酸又はＶａｌの側鎖であり、Ｘ”は
    アミノ−β−ハロＣ＿１＿−＿６アルキレンである〕。 ４９、上記化合物が 【アミノ酸配列があります】又は 【アミノ酸配列があります】 である特許請求の範囲第４８項に記載の化合物、ここで
    Ｐｇが【アミノ酸配列があります】 又はＴｂａである。 ５０、後天的免疫不全症侯群を処置するための製剤の製
    造に於ける式 I ｗａ−１及び I ｗｂ−１の化合物の用
    途、但しこれら式は ▲数式、化学式、表等があります▼ I ｗａ−１ 及び ▲数式、化学式、表等があります▼ I ｗｂ−１ である、及びその水和物、アイソスター又は製薬上受け
    入れられる塩〔式中 Ｒ＿１はＫ群のアミノ酸保護基であるか、又はＰ＿２Ｐ
    ＿３Ｐ＿４であって、その末端アミンは任意付加的にに
    群の保護基を有しており、 Ｐ＿２はＣ’、Ｅ’、Ｆ’及びＧ’群のアミノ酸である
    か又は削除されており、 Ｐ＿３はＣ’、Ｅ’、Ｆ’及びＧ’群のアミノ酸である
    か又は削除されており、 Ｐ＿４はＣ’群のアミノ酸、β−Ａｌａ、β−Ｖａｌで
    あるか又は除去されており、 Ｒ＿２はＥ’及びＦ’群のアミノ酸の側鎖又はＣＨＭで
    あり、 Ｒ＿３はＥ’及びＧ’群のアミノ酸の側鎖であり、Ｒ＿
    ａはＥ’群のアミノ酸又はＶａｌの側鎖であり、Ｒ＿ｂ
    はＨ又はＣ＿１＿−＿６アルキルであり、Ｒ＿４はＨ、
    Ｃ＿１＿−＿６アルキル、フェニル、ベンジル、フェネ
    チル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル又は２−
    ピリジルアルキルであり、そしてαアミノ酸又はペプチ
    ド部分はＡ、Ｂ、Ｃ、Ｃ’、Ｄ、Ｅ、Ｅ’、Ｆ、Ｆ’、
    Ｇ、Ｇ’、Ｊ及びＫ群から選ばれ、上記群は Ａ：Ｌｙｓ及びＡｒｇ Ｂ：Ｇｌｕ、Ａｓｐ Ｃ：Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｇｌｎ、Ａｓｎ、Ｃｙｓ、Ｈｉｓ
    、（３−ピラゾリル）Ａｌａ、（４−ピリミジニル）Ａ
    ｌａ、及びＮ−メチル誘導体、 Ｃ’：Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｇｌｎ、Ａｓｎ及びＣｙｓ、及
    びそれらのＮ−メチル誘導体類、Ｄ：Ｐｒｏ、Ｉｎｄ Ｅ：Ａｌａ、β−Ａｌａ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、ｎ
    −Ｖａｌ、β−Ｖａｌ、Ｍｅｔ、ＣＨＭ、β−バリン、
    β−アラニン、ｎ−Ｌｅｕ及びＮ−メチル誘導体類（β
    −はベータを表わす） Ｅ’：Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、ｎ−Ｖａｌ、Ｍｅｔ、ｎ−Ｌｅ
    ｕ、ＣＨＭ及びそれらのＮ−メチル誘導体類、 Ｆ：Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、ＣＨＭ、０−メチルチロシン、チ
    ロシン、（３−ピラゾリル）Ａｌａ、（４−ピリミジニ
    ル）Ａｌａ、Ｔｒｐ、 Ｎａｌ（ｌ）、及びＮ−メチル誘導体類 Ｆ’：Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、０−メチルチロシン、Ｔｒｐ、
    Ｎａｌ−（ I ）及びそれらのＮ−メチル誘導体類、 Ｇ：Ｇｌｙ、Ｓａｒ Ｇ’：Ｇｌｙ、 Ｊ： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｊ−１） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｊ−２） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｊ−３） 及び ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｊ−４） Ｋ：アセチル（Ａｃ）、サクシニル（ｓｕｃ）、ベンゾ
    イル（Ｂｚ）、ｔ−ブチロキシカルボニル（Ｂｏｃ）、
    カルボベンゾキシ（ＣＢＺ）、トシル（Ｔｓ）、ダンシ
    ル（ＤＮＳ）、イソバレリル（Ｉｖａ）、メトキシサク
    シニル（ＭｅＯＳｕｃ）、１−アダマンタンスルホニル
    （ＡｄＳＯ＿２）、１−アダマンタンアセチル（ＡｄＡ
    ｃ）、２−カルボキシベンゾイル（２−ＣＢＺ）、フェ
    ニルアセチル、ｔ−ブチルアセチル（Ｔｂａ）、ビス〔
    （１−ナフチル）メチル〕アセチル（ＢＮＭＡ）〕。 ５１、Ｑ群が以下のものからなる後天的免疫不全症侯群
    を治療するための製剤の製造に於けるＱ群から選ばれる
    化合物の用途、 【アミノ酸配列があります】 ここでＱはＨ、又はＩｖａ、Ｂｏｃ、ＣＢＺ又はＴｂａ
    保護基である。 ５２、式 ▲数式、化学式、表等があります▼￥Ａ￥ 及び ▲数式、化学式、表等があります▼￥Ｂ￥ の化合物、及びその水和物、アイソスター又は製薬上受
    け入れられる塩を製造する方法に於いて（式中 Ｒ’＿１はＫ’群のαアミノ酸保護基、αアミノ酸又は
    ２〜８個のαアミノ酸単位からなるペプチドであり、上
    記αアミノ酸及びペプチドの末端アミンはＫ’群の保護
    基を有しており、 Ｒ＿１はＨ、Ｋ’及びＫ群のαアミノ保護基、αアミノ
    酸又は２〜８個のαアミノ酸単位からなるペプチドであ
    り、上記αアミノ酸及びペプチドの末端アミンは任意付
    加的にＫ’及びＫ群の保護基を有することもあり得、 Ｒ＿２はαアミノ酸の側鎖、ＣＨＭ又はＪ群の部分であ
    り、 Ｒ＿３はＨ、Ｃ＿１＿−＿７アルキル、フェニル、フェ
    ネチル、ベンジル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメ
    チル、２−ピリジルアルキル、又はαアミノ酸側鎖であ
    り、 ｎは１〜１０の整数であり、 Ｒ＿ａはαアミノ酸の側鎖、ＣＨＭであるか、又はレト
    ロアミドの窒素原子に結合したときに２−オキソピロリ
    ジン部分を形成するエチレン部分であり、Ｒ＿ｂはＨ、
    Ｃ＿１＿−＿７アルキル又はＸのＣＨ部分に連結された
    ときに２−オキソピロリジン部分を形成するエチレン部
    分であり、 ＸはＨ、ＣＨ、ＯＲ＿７又はＲ＿７であり、ここでＲ＿
    ７はＣ＿１＿−＿７アルキル、フェニル、ベンジル、フ
    ェネチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル又は
    ２−ピリジルアルキルであるが、但しＸがＣＨ以外であ
    るときはＲ＿ａ及びＱは削除されることを条件とし、 Ｘ”はアミノβハロＣ＿１＿−＿６アルキレンであり、
    ＱはＨ、Ｃ＿１＿−＿１＿０アルキル、Ｃ＿１＿−＿１
    ＿０アラルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ＿５Ｙ又はＣ（Ｏ）Ｙであ
    り、 Ｒ＿５はαアミノ酸又は２〜５個のαアミノ酸単位から
    なるペプチドであり、 ＹはＮＨＲ＿４又はＯＲ＿４であり、そしてＲ＿４はＨ
    、Ｃ＿１＿−＿７アルキル、フェニル、ベンジル、フェ
    ネチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル又は２
    −ピリジルアルキルであり、 αアミノ酸又はペプチド部分はＡ、Ｂ、Ｃ、Ｃ’、Ｄ、
    Ｅ、Ｅ’、Ｆ、Ｆ’、Ｇ、Ｇ’、Ｊ、Ｋ及びＫ’群から
    選ばれ、上記群は Ａ：Ｌｙｓ及びＡｒｇ Ｂ：Ｇｌｕ、、Ａｓｐ Ｃ：ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｇｌｎ、Ａｓｎ、Ｃｙｓ、Ｈｉｓ
    、（３−ピラゾリル）Ａｌａ、（４−ピリミジニル）Ａ
    ｌａ、及びＮ−メチル誘導体、 Ｃ’：Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｇｌｎ、Ａｓｎ及びＣｙｓ、及
    びそれらのＮ−メチル誘導体類、Ｄ：Ｐｒｏ、Ｉｎｄ Ｅ：Ａｌａ、β−Ａｌａ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、ｎ
    −Ｖａｌ、β−Ｖａｌ、Ｍｅｔ、ＣＨＭ、β−バリン、
    β−アラニン、ｎ−Ｌｅｕ及びＮ−メチル誘導体類（β
    −はベータを表わす） Ｅ’：Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、ｎ−Ｖａｌ、Ｍｅｔ、ｎ−Ｌｅ
    ｕ、ＣＨＭ及びそれらのＮ−メチル誘導体類、 Ｆ：Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、ＣＨＭ、０−メチルチロシン、（
    ３−ピラゾリル）Ａｌａ、（４−ピリミジニル）Ａｌａ
    、Ｔｒｐ、Ｎａｌ（１）、及びＮ−メチル誘導体類 Ｆ’：Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、０−メチルチロシン、Ｔｒｐ、
    Ｎａｌ−（ I ）及びそれらのＮ−メチル誘導体類、 Ｇ：Ｃｌｙ、Ｓａｒ Ｇ’：Ｇｌｙ、 Ｊ： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｊ−１） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｊ−２） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｊ−３） 及び ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｊ−４） Ｋ：アセチル（Ａｃ）、サクシニル（ｓｕｃ）、ベンゾ
    イル（Ｂｚ）、ｔ−ブチロキシカルボニル（Ｂｏｃ）、
    カルボベンゾキシ（ＣＢＺ）、トシル（Ｔｓ）、ダンシ
    ル（ＤＮＳ）、イソバレリル（Ｉｖａ）、メトキシサク
    シニル（ＭｅＯＳｕｃ）、１−アダマンタンスルホニル
    （ＡｄＳＯ＿２）、１−アダマンタンアセチル（ＡｄＡ
    ｃ）、２−カルボキシベンゾイル（２−ＣＢＺ）、フェ
    ニルアセチル、ｔ−ブチルアセチル（Ｔｂａ）、ビス〔
    （１−ナフチル）メチル〕アセチル（ＢＮＭＡ）、 Ｋ’：−Ａ−Ｒｚ〔式中Ａは▲数式、化学式、表等があ
    ります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式
    、化学式、表等があります▼、又は▲数式、化学式、表
    等があります▼であり、Ｒｚは６、１０又は１２個の炭
    素原子を含有するアリール基であり、独立にフルオロ、
    クロロ、プロモ、ヨード、トリフルオロメチル、ヒドロ
    キシ、アルキルであって１〜６個の炭素原子を含有する
    もの、アルコキシであって１〜６個の炭素原子を含有す
    るもの、カルボキシ、アルキルカルボニルアミノであっ
    てアルキル基が１〜６個の炭素原子を含有するもの、５
    −テトラゾロ、及びアシルスルホンアミドであって１〜
    １５個の炭素原子を含有するものから選ばれる１〜３個
    の基で適当に置換されているものであるが、但しアシル
    スルホンアミドがアリールを含有するときはそのアリー
    ルは更にフルオロ、クロロ、プロモ、ヨード及びニトロ
    から選ばれる基で置換されることを条件とする〕の製造
    方法に於いて、式 ▲数式、化学式、表等があります▼￥Ａ−１￥ 及び ▲数式、化学式、表等があります▼￥Ｂ−１￥ の化合物を酸化することからなり、ここで上記式Ａ−１
    及びＢ−１のアルコールは （ａ）ジメチルスルホキシドの（ＣＦ＿３ＣＯ）＿２Ｏ
    又は（ＣＯＣｌ）＿２との反応によってその場で形成さ
    れたスルホニウムアダクト、 （ｂ）氷酢酸の存在下でのピリジニウムジクロメート、 （ｃ）その場での無水クロム酸−ピリジン錯体、又は （ｄ）１，１，１−トリアセトキシ−２，１−ベンズオ
    キシドール との反応によって酸化されることからなる方法。
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