JP2722257B2 - 新規なペプチダーゼ阻害剤 - Google Patents

新規なペプチダーゼ阻害剤

Info

Publication number
JP2722257B2
JP2722257B2 JP1223362A JP22336289A JP2722257B2 JP 2722257 B2 JP2722257 B2 JP 2722257B2 JP 1223362 A JP1223362 A JP 1223362A JP 22336289 A JP22336289 A JP 22336289A JP 2722257 B2 JP2722257 B2 JP 2722257B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
sac
difluoro
group
methyl
prepared
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
JP1223362A
Other languages
English (en)
Other versions
JPH02117649A (ja
Inventor
シャルリン ダニエル
トム ペルトン ジョン
タルナス セリーヌ
ジャン ミッシェル
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Aventis Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Merrell Dow Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merrell Dow Pharmaceuticals Inc filed Critical Merrell Dow Pharmaceuticals Inc
Publication of JPH02117649A publication Critical patent/JPH02117649A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP2722257B2 publication Critical patent/JP2722257B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
    • C07K7/06—Linear peptides containing only normal peptide links having 5 to 11 amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/34—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C07C233/35—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/36—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/34—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C07C233/35—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/40—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to an acyclic carbon atom of a carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/77—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C07C233/78—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/70—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/72—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C235/74—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C237/10—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/18—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by doubly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/20—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/26—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C271/28—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/04—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton
    • C07C279/14—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/021—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-(X)n-C(=0)-, n being 5 or 6; for n > 6, classification in C07K5/06 - C07K5/10, according to the moiety having normal peptide bonds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/0227—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the (partial) peptide sequence -Phe-His-NH-(X)2-C(=0)-, e.g. Renin-inhibitors with n = 2 - 6; for n > 6 see C07K5/06 - C07K5/10
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0827—Tripeptides containing heteroatoms different from O, S, or N
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/10—Tetrapeptides
    • C07K5/1027—Tetrapeptides containing heteroatoms different from O, S, or N

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Detergent Compositions (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は種々の生理的な末端用途に有用であるプロテ
アーゼ酵素阻害剤に関する。
広い観点からすると、本発明は基質の部分的なレトロ
ペプチド類似体のサクシニルアミド結合の窒素原子がジ
フルオロメチレン部分によって置き換えられているペプ
チダーゼ基質の類似体に関する。これらのペプチダーゼ
基質類似体は、種々のプロテアーゼの特異的な酵素阻害
剤を提供し、その阻害は貴重な薬理的活性を発揮し、従
って種々の病気の状態に於いて有用な生理的な結果を有
する。
より特定した観点からいうと、本発明はセリン−チオ
ール−、カルボン酸−及びメタロ依存性プロテオリティ
ック酵素を阻害するのに有用な或る種のペプチダーゼ基
質の活性化された親電子ケトンレトロアミド類似体に対
するものであり、その阻害は種々の病気の状態に於いて
有用な薬理学的結果を有する。
更により詳しくは、本発明は活性位置依存性に従って
特徴付けられる次の一般群内にあてはまる、ペプチダー
ゼ基質の活性化された親電子ケトンレトロアミド類似体
に関する。それらの一般群は Ｉ セリン依存性酵素：これらにはエラスターゼ（人白
血球）、カテプシンＧ、トロンビン、プラスミン、Ｃ−
１エステラーゼ、Ｃ−３コンバーターゼ、ウロキナー
ゼ、プラスミノゲンアクチベーター、アクロシン、β−
ラクタマーゼ、Ｄ−アラニン−Ｄ−アラニンカルボキシ
ペプチダーゼ、キモトリプシン、トリプシン、及びカリ
クレイン等の酵素が含まれる。
II チオ依存性酵素：カテプシンＢ、 III カルボン酸依存性酵素：これらには、リーニン、
ペプシン、及びカテプシンＤ等の特定の酵素が含まれ
る。
IV メタロ依存性酵素：これらには、アンギオテンシン
転換酵素、エンケファリナーゼ、シュードモナスエラス
ターゼ、及びロイシンアミノペプチダーゼが含まれる。
前記の酵素の考えられているペプチダーゼ阻害剤は、
式 及び R1NHCHR2C(O)CF2CHR3NHC(O)X′ 式Ｂ の化合物及びその水和物、イソステレ（同配体;isosLer
e）又は製薬上受け入れられる塩である。
ここで式中 Ｒ′1はＫ′群のαアミノ酸保護基、αアミノ酸又は２
〜８個のαアミノ酸単位からなるペプチドであり、上記
αアミノ酸及びペプチドはＫ′群の保護基を有してお
り、 R1はＨ、Ｋ′及びＫ群のαアミノ保護基、αアミノ酸又
は２〜８個のαアミノ酸単位からなるペプチドであり、
上記αアミノ酸及びペプチドの末端アミンは任意付加的
にＫ′及びＫ群の保護基を有することもあり得、 R2はαアミノ酸の側鎖、CHM又はＪ群の部分であり、酵
素の活性位置に対して阻害剤を向ける役割をするもので
あり、 R3はＨ、C1-7アルキル、フェニル、フェネチル、ベンジ
ル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、２−ピリ
ジルアルキルであるか、又はそのペプチダーゼ基質類似
体に対するαアミノ酸の側鎖であり、 ｎは１〜10の整数であり、 Raはそのペプチダーゼ基質類似体に対するαアミノ酸の
側鎖であるか又はレトロアミドの窒素原子に結合したと
きに２−オキソピロリジン部分を形成するエチレン部分
であり、 RbはＨ、C1-7アルキル又はＸのCH部分に連結されたとき
に２−オキソピロリジン部分を形成するエチレン部分で
あり、 ＸはＨ、CH、OR7又はR7であり、ここでR7はC1-7アルキ
ル、フェニル、ベンジル、フェネチル、シクロヘキシ
ル、シクロヘキシルメチル又は２−ピリジルアルキルで
あるが、但しＸがCH以外であるときはRa及びＱは削除さ
れることを条件とし、 Ｘ′はＨ、C1-7アルキル、フェニル、フェネチル、ベン
ジル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、２−ピ
リジルアルキル又はアミノβハロC1-6アルキレンであ
り、 ＱはＨ、C1-10アルキル、C1-10アラルキル、Ｃ（Ｏ）R5
Ｙ又はＣ（Ｏ）Ｙであり、 R5はαアミノ酸又は２〜５個のαアミノ酸単位からなる
ペプチドであり、 ＹはNHR4又はOR4であり、そして R4はＨ、C1-7アルキル、フェニル、ベンジル、フェネチ
ル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル又は２−ピ
リジルアルキルである。
式Ａ及びＢの化合物の同配体類は （ａ）R1及びＱ置換基の１又はそれ以上のα−アミノ酸
残基がそれらの非天然の立体配置（天然の立体配置があ
るとき）、又は （ｂ）通常のペプチドカルバモイル結合が変更されてい
るとき、例えば−CH2NH−（還元型）、 −COCH2−（ケト）、−CH(OH)2−（ヒドロキシ）、CH(N
H2)CH−（アミノ）、−CH2CH2−（炭化水素）を形成し
ている場合が含まれる。好ましくは、本発明の化合物は
それらの同配体形でないものであるべきであり、特にR1
及びＱ基に於いて変更されたペプチドカルバモイル基が
ないものが好ましいが、もしあるとしても同配体の変更
を最小に保のが好ましい。
本発明の化合物は遊離形、例えば両性形、例えば酸付
加塩又は陰イオン形であり得る。遊離形の化合物は、技
術で知られた方法で塩形に転換することも出来、またそ
の逆も出来る。塩形の例には、トリフルオロアセテー
ト、塩酸塩、ナトリウム、カリウム及びアンモニウム形
があるが、本明細書に包含される範囲はこれらに限定さ
れるものでなく、本発明の範囲はペプチド化学の技術に
於いて有用であることが知られているすべての塩を含む
ものである。
別に述べていない限り、これらのペプチド基質類似体
のα−アミノ酸形成ブロックは、好ましくは、Ｌ−立体
配置である。しかし、CF2及び生じるマロニル部分の間
にアミノペプチド結合が存在する場合にはCF2部分とマ
ロニル部分の間のα−アミノ形成ブロックは、それらの
Ｄ−立体配置である。
式Ｉに包含されるペプチダーゼ阻害剤の範囲を更に定
義又は例示する前に、ペプチド類に関するより基本的な
概念の幾つかを述べることが便利であり得る。例えばプ
ロリンを除いて全ての蛋白質で見出されるα−アミノ酸
はα−炭素原子上に共通したデノミネーターである遊離
カルボキシル基と遊離未置換アミノ基を有している。
（プロリンではプロリンのα−アミノ基は置換されてい
るので実際にはα−イミノ酸であるが、便宜上α−アミ
ノ基と呼ばれる。追加的にα−アミノ酸はＲ基の徳性を
有しており、Ｒ基は側鎖であるか、α−アミノ酸のα−
炭素原子に結合している残基である。例えばグリシンの
Ｒ基残基は水素であり、アラニンはメチルであり、バリ
ンについてはイソプロピルである。（このように本明細
書を通じてR2、R3、及びRa部分は各示されたα−アミノ
酸に対する側鎖又は残基であるか又は任意の与えられた
プロテアーゼ阻害剤に対してこれらの位置について定義
されている別の基である。関与するα−アミノ酸のこれ
らの特異的な側鎖又は残基については、エ−．エル．リ
ンガーのテキストオブバイオケミストリー（特に第４
章）が有用である。RaはＸのCH基及びそのテトロアミド
の窒素原始に結合しているエチレン基である場合には、
その生じる２−オキソ−ピロリジン部分は によって表される。ここで点線は、レトロアミドに結合
しているエチレン部分を表している。
式Ｉの一般概念によって包含される化合物の範囲を定
義する為に、更に便宜の為並びに本発明で関与する個々
の酵素の各々に関するサブゼネリックな概念により包含
される化合物の範囲を定義する便宜の為に、種々のα−
アミノ酸は式Ｉのペプチダーゼ基質によって阻害される
特定の酵素の各々に対する類似の機能的特性を付与する
種々の群に分類した。これらの群は表IIに述べられ、α
−アミノ酸の認められている短縮形は表Ｉに述べられて
いる。
表Ｉアミノ酸 記号 アラニン Ala アルキギニン Arg アスパラギン酸 Asn Asn＋Asp Asx システイン Cys グルタミン Gln グルタミン酸 Glu Gln＋Glu Glx グリシン Gly ヒスチジン His イソロイシン Ile ロイシン Leu リジン Lys メチオニン Met フェニルアラニン Phe プロリン Pro セリン Ser スレオニン Thr トリプトファン Trp チロシン Tyr バリン Val ノルバリン ｎ−Val ノルロイシン ｎ−Leu １−ナフチルアラニン Nal（１） ２−インドリンカルボン酸 Ind サルコシン Sar 表II 群： A:Lys及びArg B:Glu、Asp C:Ser、Thr、Gln、Asn、Cys、His（３−ピラゾリル）Al
a、（４−ピリミジニル）Ala、及びＮ−メチル誘導体、 Ｃ′:Ser、Thr、Gln、Asn及びCys、及びそれらのＮ−メ
チル誘導体類、 D:Pro、Ind E:Ala、β−Ala、Leu、Ile、Val、ｎ−Val、β−Val、M
et、CHM、β−バリン、β−アラニン、ｎ−Leu及びＮ−
メチル誘導体類（β−はベータを表わす） Ｅ′:Leu、Ile、ｎ−Val、Met、ｎ−Leu、CHM及びそれ
らのＮ−メチル誘導体類、 F:Phe、Tyr、CHM、Ｏ−メチルチロシン、（３−ピラゾ
リル）Ala、（４−ピリミジニル）Ala、Trp、Nal
（１）、及びＮ−メチル誘導体類 Ｆ′:Phe、Tyr、Ｏ−メチルチロシン、Trp、Nal−
（Ｉ）及びそれらのＮ−メチル誘導体類、 G:Gly、Sar Ｇ′:Gly、 J: 但し勿論φはフェニルを表す（Ｊ−１〜４の結合は常
にアミノ酸に結合していることが理解される。
K:アセチル（Ac）、サクシニル（suc）、ベンゾイル（B
z）、ｔ−ブチロキシカルボニル（Boc）、カルボベンゾ
キシ（CBZ）、トシル（Ts）、ダンシル（DNS）、イソバ
レリル（Iva）、メトキシサクシニル（MeOSuc）、１−
アダマンタンスルホニル（AdSO2）、１−アダマンタン
アセチル（AdAc）、２−カルボキシベンゾイル（２−CB
Z）、フェニルアセチル、ｔ−ブチルアセチル（Tba）、
ビス〔（１−ナフチル）メチル〕アセチル（BNMA）、 Ｋ′：−Ａ−Rz〔式中Ａは であり、Rzは６、10又は12個の炭素原子を含有するアリ
ール基であり、独立にフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨー
ド、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アルキルであっ
て１〜６個の炭素原子を含有するもの、アルコキシであ
って１〜６個の炭素原子を含有するもの、カルボキシ、
アルキルカルボニルアミノであってアルキル基が１〜６
個の炭素原子を含有するもの、５−テトラゾロ、及びア
シルスルホンアミド（即ちアシルアミノスルホニル及び
スルホニルアミノカルボニル）であって１〜15個の炭素
原子を含有するものから選ばれる１〜３個の基で適当に
置換されているものであるが、但しアシルスルホンアミ
ドがアリールを含有するときはそのアリールは更にフル
オロ、クロロ、ブロモ、ヨード及びニトロから選ばれる
基で置換されることが出来る〕。
α−アミノ酸の通常のＲ−残基がOH基を含有する場合
（即ちセリン、スレオニン、及びチロシン）には、その
ような基は誘導体化されることが出来ることが理解され
るべきである。例えば前記の場合の各々に於いて、OH基
はエーテルに転換できる。そのように転換されたとき、
例えばそれらのメチルエステルに転換されたとき、その
ような基はＯ−メチルセリン、Ｏ−メチルスレオニン、
Ｏ−メチルチロシンとそれぞれ呼ばれる。これらのメチ
ルエーテル含有側鎖はそれぞれ−CH2OMe、 及び−CH2φ−OMe（ｐ）と記される。同様に他の典型誘
導体、例えば（Ｎ−誘導体）も同様に示される。
Ｋ′群が−Ａ−Rz部分を表す場合にはＡが−Ｃ（＝
Ｏ）−を表し、Rz部分がアシルスルホンアミドを表すの
が好ましく、特にアシルスルホンアミドがハロゲンで置
換されたアリール部分（好ましくはフェニル）を含有す
るのが好ましい。好ましい−Ａ−Rz部分は ４［（４−クロロフェニル）スルホニルアミノカルボニ
ル］フェニルカルボニル、 ４［（４−ブロモフェニル）スルホニルアミノカルボニ
ル］フェニルカルボニル、及び ４［フェニルスルホニルアミノカルボニル］フェニルカ
ルボニルであり、上記部分は４−Cl−φ−SAC−Bz、４
−Br−φ−SAC−Bz、及びφ−SAC−Bzと夫々短縮して記
載できる。更にＩ〜Iwbのサブゼネリックの特定の群の
プロテアーゼ阻害剤の範囲を定義する便宜の為に、「φ
−SAC−Bz」は４−Cl−φ−SAC−Bz、４−Br−φ−SAC
−Bz及びφ−SAC−Bzを含むことを意味する。
Ｋ群内に定義されるアミノ保護基が−Ａ−Rz部分と限
定される場合にはそのような部分はＫ′と命名される。
Ｋ′は従って、−Ａ−Rzによって定義される部分のみを
表すＫ群のサブグループである。末端のＰ−位置（Ｐ′
−位置と区別される）の窒素原子は、Ｋ′群から選ばれ
るアミノ保護基のみを有し得る場合にはR1の定義は同様
にＲ′1に修正される。従って、Ｒ′1はＫ′群から選ば
れるアミノ保護基、α−アミノ酸、又は末端窒素原子が
Ｋ′群の一員を有している幾つかのα−アミノ酸からな
るペプチドと定義される。（R1は勿論Ｐ−位置末端窒素
原子が任意のＫ又はＫ′群の保護基を有し得、並びに未
保護末端アミンである、即ち保護基が任意付加的なもの
である、と前に定義されている。） 本明細書でアルキルと言う用語は、直鎖、分枝鎖、及
び環状のものを含み、特にそのような部分は、メチル、
エチル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、ｎ
−プロピル、ペンチル、シクロペンチル、ｎ−ヘキシ
ル、シクロヘキシル及びシクロヘキシルメチルを含む。
アラルキルという用語は、C1〜4アルキレンに結合した
アリール部分、特にメチル又はエチルに結合したアリー
ル部分を含む。アリールという用語は、炭素環状又は複
素環式部分の両方を含む。好ましいアラルキル及びアリ
ール部分は、フェニル、ベンジル、ナフチルメチル、フ
ェネチル、２−ピリジルメチルである。
式ＢのＸ′部分がアミノβ−ハロC1〜6アルキレン部
分である場合には、アルキレンは１又は２個のハロゲ
ン、好ましくはフルオロを、NH2基が直接結合していな
い炭素原子上に有する。好ましい基の例示は、 −CH2CH2(CHF2)NH、 −CH2CF2CH2NH2、 −CH2CH(CHF2)CH2NH2、及び −CH2-CHF-CHF-CH2-NH2である。
一般にＲ′1とR1のペプチドは２〜８個のアミノ酸を
含有し、好ましくは２〜５個のアミノ酸を含有してい
る。ＱがC(O)R5Yであって、R5がα−アミノ酸又はペプ
チドを表す場合には、ペプチド部分は５個迄のα−アミ
ノ酸単位を含有できるが、一般には１、２又は３個のα
−アミノ酸を有するのが好ましい。
単位の数の範囲は１〜10であるが、数が６未満であるの
が好ましく、数が６未満であるのが最も好ましい。
本発明のプロテアーゼ酵素阻害剤は、 Ｒ′1NHCHR2C(O)CF2CHR3(NRbC(O)XRa)nQ 式Ａ 及び R1NHCHR2C(O)CF2CHR3NHC(O)X′ 式Ｂ の化合物及びその水和物、同配体又は製薬上受け入れら
れる塩である。式中 Ｒ′1はＫ′群のαアミノ酸保護基、αアミノ酸又は２
〜８個のαアミノ酸単位からなるペプチドであり、上記
αアミノ酸及びペプチドの末端アミンはＫ′群の保護基
を有しており、 R1はＨ、Ｋ′及びＫ群のαアミノ保護基、αアミノ酸又
は２〜８個のαアミノ酸単位からなるペプチドであり、
上記αアミノ酸及びペプチドの末端アミンは任意付加的
にＫ′及びＫ群の保護基を有することもあり得、 R2はαアミノ酸の側鎖、CHM又はＪ群の部分であり、 R3はＨ、C1-7アルキル、フェニル、フェネチル、ベンジ
ル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、２−ピリ
ジルアルキル、又はαアミノ酸側鎖であり、 ｎは１〜10の整数であり、 Raはαアミノ酸の側鎖、CHM又はレトロアミドの窒素原
子に結合したときに２−オキソピロリジン部分を形成す
るエチレン部分であり、 RbはＨ、C1-7アルキル又はＸのCH部分に連結されたとき
に２−オキシピロリジン部分を形成するエチレン部分で
あり、 ＸはＨ、CH、OR7又はR7であり、ここでR7はC1-7アルキ
ル、フェニル、ベンジル、フェネチル、シクロヘキシ
ル、シクロヘキシルメチル又は２−ピリジルアルキルで
あるが、但しＸがCH以外であるときはRa及びＱは削除さ
れることを条件とし、 Ｘ′はＨ、C1-7アルキル、フェニル、フェネチル、ベン
ジル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、２−ピ
リジルアルキル又はアミノβハロC1-6アルキレンであ
り、 ＱはＨ、C1-10アルキル、C1-10アラルキル、C(O)R5Y又
はＣ（Ｏ）Ｙであり、 R5はαアミノ酸又は２〜５個のαアミノ酸単位からなる
ペプチドであり、 ＹはNHR4又はOR4であり、そして R4はＨ、C1-7アルキル、フェニル、ベンジル、フェネチ
ル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル又は２−ピ
リジルアルキルであり、 αアミノ酸又はペプチド部分はＡ、Ｂ、Ｃ、Ｃ′、Ｄ、
Ｅ、Ｅ′、Ｆ、Ｆ′、Ｇ、Ｇ′、Ｊ、Ｋ及びＫ′群から
選ばれ、上記群は A:Lys及びArg B:Glu、Asp C:Ser、Thr、Gln、Asn、Cys、His（３−ピラゾリル）Al
a、（４−ピリミジニル）Ala、及びＮ−メチル誘導体で
あり、 Ｃ′:Ser、Thr、Gln、Asn及びCys、及びそれらのＮ−メ
チル誘導体類、 D:Pro、Ind E:Ala、β−Ala、Leu、Ile、Val、ｎ−Val、β−Val、M
et、CHM、β−バリン、β−アラニン、ｎ−Leu及びＮ−
メチル誘導体類（β−はベータを表わす） Ｅ′:Leu、Ile、ｎ−Val、Met、ｎ−Leu、CHM及びそれ
らのＮ−メチル誘導体類、 F:Phe、Tyr、CHM、Ｏ−メチルチロシン、（３−ピラゾ
リル）Ala、（４−ピリミジニル）Ala、Trp、Nal
（１）、及びＮ−メチル誘導体類 Ｆ′:Phe、Tyr、Ｏ−メチルチロシン、Trp、Nal−
（Ｉ）及びそれらのＮ−メチル誘導体類、 G:Gly、Sar Ｇ′:Gly、 J: K:アセチル（Ac）、サクシニル（suc）、ベンゾイル（B
z）、ｔ−ブチロキシカルボニル（Boc）、カルボベンゾ
キシ（CBZ）、トシル（Ts）、ダンシル（DNS）、イソバ
レリル（Iva）、メトキシサクシニル（MeOSuc）、１−
アダマンタンスルホニル（AdSO2）、１−アダマンタン
アセチル（AdAc）、２−カルボキシベンゾイル（２−CB
Z）、フェニルアセチル、ｔ−ブチルカセチル（Tba）、
ビス〔（１−ナフチル）メチル〕アセチル（BNMA）、 Ｋ′：−Ａ−Rz〔式中Ａは であり、Rzは６、10又は12個の炭素原子を含有するアリ
ール基であり、独立にフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨー
ド、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アルキルであっ
て１〜６個の炭素原子を含有するもの、アルコキシであ
って１〜６個の炭素原子を含有するもの、カルボキシ、
アルキルカルボニルアミノであってアルキル基が１〜６
個の炭素原子を含有するもの、５−テトラゾロ、及びア
シルスルホンアミドであって１〜15個の炭素原子を含有
するものから選ばれる１〜３個の基で適当に置換されて
いるものであるが、但しアシルスルホンアミドがアリー
ルを含有するときはそのアリールは更にフルオロ、クロ
ロ、ブロモ、ヨード及びニトロから選ばれる基で置換さ
れることが出来る〕。
全く明らかなように、本発明のペプチダーゼ基質のサ
クシニルアミド結合に対する変更は、ある種の命名困難
を生じる。本明細書を通じて、全般的な統一性を保持す
る為に、本発明の範囲及び意図に関するどんな曖昧さを
もなくする為に、次の説明が提供される。
命名法における困難を生じ得る幾つかの面をよりよく
説明する為に、構造式Ａの別の表現を以下の用に式IIに
描く。
式中Ｒ′1、R2、R3、Ra、Rb、ｎ、Ｘ及びＱは前に定義
した通りである。この描写に於いて、R2部分はペプチド
のP1位置にあり、R2はP1α−アミノ酸の側鎖を表してお
り、Ｒ′1部分のα−アミノ酸はP2−→Pn位置に在り、
ｎはその特定の化合物に於けるα−アミノ酸形成ブロッ
クの数に依存する数の順番であり、即ち、もしＲ′1が
４つのα−アミノ酸を含有するならば、これはP2−P3−
P4−P5位置からなっており、P5部分にＫ′群の末端アミ
ノ保護基を有している。CF2部分はＰ′1の位置の窒素原
子を置き換えている。Ｐ′1部分のカルボニルの位置
は、Ｐ′2部分の窒素が逆になっており、レトロアミド
を生じている。ＱのC(O)R5Y又はＣ（Ｏ）Ｙ部分のCO
は、R5のα−アミノ酸の前にある連続した隣接した部分
のカルボニルである。（即ちこれはＸがCHであるときに
CH部分に結合している。） ｎが２である場合には、二つのRa部分が存在し（即ち
Ra1及びRa2で、それらの各々は同じか異なるものであり
得る）、もしｎが３であるときは三つのRa部分があり
（即ちRa1、Ra2及びRa3）、これらの各々は同じものか
異なるものであり、このようにｎの定義に於いて、各々
変化する。同様にＸ及びRb部分は同様に増加する（例え
ばｎが増加するに従ってX1、X2、X3、Rb-1、Rb-2、Rb
-3）。各々はそれらの一般的な定義の範囲内で独立に修
飾される。
R5が二つのアミノ酸からなるばあいには、これらのR5
-1及びR5-2、又はアミノ酸の数が増加するに従ってそれ
より大きい番号でよばれる。しかし、好ましくはR5部分
は五個のアミノ酸を越えず、R5が削除されていない場合
には１又は２個が好ましい。
式IIIは式Ａによって包含される化合物を説明し、そ
してこれらの化合物を命名する短縮方法を以下の様によ
り特定的に説明する為に使用する。
この式は二つのレトロアミド部分、マロニル部分、Rb部
分に対するＮ−置換を含有する化合物を例示しており、
ＸはCH、ｎは２であり、ＱはC(O)R5Yであり、R5はジペ
プチド部分であって、ＹはOHであり、この描写は受入れ
られた短縮命名形で Ｒ′1-R2-[CF2R3NRb-1](N-Rb2-Ra1)-m-Ra2R5-1-R5-2OH と記載される。式IIIはまた式Ａ及びＢの（）でくくっ
た酸素原子が、官能基がエーテル結合と混乱されること
がないようにカルボニル部分であることを示すのに使用
される。
式IIIから、［］でくくったCF2レトロアミド阻害部分
がα−アミノ酸の窒素原子がCF2によって置き換えられ
ている部分であることが全く明らかであり、Ｒ残基はR3
に定義したままであって、Ｐ′1及びＰ′2位置に対応す
る二つのアミノ酸のアミド結合は逆転されている。同様
に、Ｐ′2及びＰ′3位置を結合しているアミドも逆転さ
れている。かっこはCF2部分を含有しているレトロアミ
ド部分を示しており、NRb2-Ra1部分をかこっているかっ
こもレトロアミド配置であって、アンダーラインをつけ
たｍ（即ちメタ）はRa-2α−アミノ酸側鎖を含有するマ
ロニル部分を示している。
本出願を通じて使用される短縮命名法を更に説明する
為にＲ′1がP2-P3-P4部分からなると仮定すると末端ア
ミノ保護基はφ−SAC−Bzであり、P2はアミノ酸Alaであ
り、P3はアミノ酸Alaであって、P4はアミノ酸Proである
ので、Ｒ′1はφ−SAC−BzProAlaAlaであり、R2はValの
側鎖であり、R3はGlyの側鎖であり、Rbはエチルであ
り、Ra1はＨであり、Rb2はエチルであり、Ra2はGlyであ
り、R5-1はValであり、R5-1はGlyであり、その特定化合
物は φ−SAC−BzProAlaAlaVal［CF2GlyN−Et］（Ｎ−EtGl
y）ｍ−GlyValGlyOH である。
またある場合には末端アミノ保護基をペプチドの別の
Pn位置として指定するのが都合がよく、例えば例示の式
III中のように行なう。末端アミノ保護基はP5位置中に
あるものとして指定され、従ってＲ′1はP2-P3-P4-P5で
あり、P5はＫ′群の保護基である。P4が任意付加的にア
ミノ酸であるか又は削除されているならば、そのときは
明らかにP4が削除されているときは保護基がP3部分に結
合されているだろう。
前記に照して、本発明の化合物の範囲は各々の関与す
る特定の酵素の阻害に対し、式Ａ及びＢ中で定義される
ように次のサブゼネリックな式Ia〜Iw−ｂ中に定義され
る。
人の白血球エラスターゼの阻害剤として有用な化合物
は 式 Ｒ′1NHCHR2C(O)CF2CHR3(NRb-C(O)XRa)nQ Ia の化合物、及びその水和物、同配体又は製薬上受け入れ
られる塩である。式中 Ｒ′1はP2P3P4であって末端アミンにＫ′群の保護基を
有し、好ましくは４−Cl、４−Brφ−SAC−Bz又はφ−S
AC−Bzであり、 P2はＤ、Ｅ及びＦ群のアミノ酸であって、好ましくはPr
oであり、 P3はＤ及びＥ群のアミノ酸及びLysであり、好ましくはI
le、Lys、Val又はAlaであり、 P4はＥ群のアミノ酸又はゼロであり、好ましくはAlaで
あり、 R2はＥ及びＧ群のアミノ酸、好ましくはValの側鎖であ
り、 R3はＥ及びＧ群のアミノ酸、好ましくはGly又はAlaの側
鎖であり、 RaはＥ及びＧ群のアミノ酸及びLys、好ましくはAla、Ph
eの側鎖であり、 Rb、Ｘ、ｎ及びＱは式Ａで定義の通りであり、好ましく
はｎは１であり、RbはＨであり、ＸはCHであり、Ｑは
Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｙ又はC(O)R5Y、好ましくはＣ（Ｏ）Ｙで
あって、ＹはNH2、アルキル（メチル、エチル、プロピ
ル）、ベンジル又はＯ−アルキル（メチル、エチル、プ
ロピル）であり、そして存在する場合にR5はＥ及びＧ群
のアミノ酸、好ましくはAlaである。
人の白血球エラスターゼは炎症の場所に於いて多形核
白血球によって放出され、従って数多くの病気の状態の
原因に寄与している。従って式Iaのペプチダーゼ基質は
痛風、関節リウマチ、及び他の炎症病の処置、及び気腫
の治療に有用な抗炎症効果を有している。最終用途に於
いて化合物Iaの酵素阻害性はこの技術で良く知られた標
準の生化学技術によって容易に確認できる。それらの最
終用途に対するの可能性ある投与範囲は、勿論、面倒を
みている診断者によって決定される病気の状態の性質及
びひどさに依存するが、１日体重Kgあたり0.01〜10mgの
範囲が前記の病気の状態に対して有用であり、0.1〜10m
g/kg/日が好ましい。この酵素に対する好ましい化合物
は、 ４−Clφ−SAC−Bz−Ala−Ala−Pro−Val−［CF2GlyN
H］ｍ−Gly−NH2、 ４−Clφ−SAC−Bz−Ala−Ile−Pro−Val−［CF2GlyN
H］ｍ−Ala−NH2、 ４−Clφ−SAC−Bz［ε N−２（CBZ）］−Lys−Pro−Va
l−［CF2GlyNH］ｍ−Ala−NH2、 ４−Clφ−SAC−Bz−［ε N−２（CBZ）］−Lys−Pro−
Val−［CF2GlyNH］ｍ−Ala−OH、 ４−Clφ−SAC−Bz［ε N−２（CBZ）］−Lys−Pro−Va
l−［CF2GlyNH］ｍ−Ala−OMe、 ４−Clφ−SAC−Bz−Ala−Ala−Pro−Val−［CF2GlyN
H］Ｃ（Ｏ）CH3、 φ−SAC−Bz−Val−Pro−Val［CF2GlyNH］Ｃ（Ｏ）CH2
φ、 ４−Clφ−SAC−Bz−Val−Pro−Val−［CF2GlyNH］Ｃ
（Ｏ）CH2φ、 ４−Brφ−SAC−Bz−Val−Pro−Val−［CF2GlyNH］Ｃ
（Ｏ）CH2φ、 φ−SAC−Bz−Val−Pro−Val−［CF2GlyNH］Ｃ（Ｏ）CH
2φ、 ４−HOOCφＣ（Ｏ）−Val−Pro−Val−［CF2GlyNH］Ｃ
（Ｏ）CH2φ、 又は ４−Clφ−SAC−Bz−Val−Pro−Val−［CF2GlyNH］Ｃ
（Ｏ）CH3 である。
カテプシンＧの阻害剤として有用である式Ａの化合物
は、式 Ｒ′1NHCHR2C(O)CF2CHR3(NRb-C(O)XRa)nQ Ib の化合物及びその水和物、同配体又は製薬上受け入れら
れるその塩である。式中 Ｒ′1はP2P3P4であって末端アミンにＫ′群の保護基を
有し、好ましくは４−Cl、４−Brφ−SAC−Bz又はφ−S
AC−Bzであり、 P2はＤ、Ｅ及びＧ群のアミノ酸であり、プロリンが好ま
しく、 P3はＥ及びＧ群のアミノ酸、又は削除されており、アラ
ニンが好ましく、P4はＥ及びＧ群のアミノ酸、又は削除
されており、Alaが好ましく、 R2はＥ及びＦ群のアミノ酸、好ましくはPheの側鎖であ
り、 R3は式Ａで定義された通りであるが、アミノ酸側鎖がＥ
及びＧ群のアミノ酸から選ばれ、好ましくはGly、Ala及
びPheであり、 Ra、Rb、Ｘ、ｎ及びＱは式Ａで定義の通りであり、好ま
しくはｎは１であり、ＸがCHであるときはRaはＨであ
り、ＱはＨであり、ＸがCH以外であるときはＸはORであ
り、Ｒはアルキルであり、好ましくはメチル又はエチル
であり、RbはＨである。
化合物（Ib）のカテプシンＧを阻害する最終用途は関
節炎、痛風及び気腫を含めた人の白血球阻害剤と同じで
あるが、また糸球体腎炎及び肺の感染によって生じる肺
への侵入への治療も含んでいる。最終用途の為には式
（Ib）の酵素阻害特性の力価及び他の生化学的パラメー
タは、この技術で良く知られた生化学技術によって容易
に確認できる。それらの特定の最終用途の実際の投与範
囲は、勿論、面倒をみている診断者によって決定される
処置されるべき患者又は動物の病気の状態の性質及びひ
どさに依存する。一般の末端用途の投与範囲は効果的な
治療効果の為には１日体重Kgあたり0.01〜10mgの範囲が
前記の病気の状態に対して有用であり、0.1〜10mg/kg/
日が好ましい。式（Ib）の好ましい化合物は、 ４−Clφ−SAC−Bz−Ala−Ala−Pro−Phe−［CF2−Gly
−NH］Ｃ（Ｏ）CH3、 ４−Clφ−SAC−Bz−Ala−Ala−Pro−Phe−［CF2−Phe
−NH］Ｃ（Ｏ）CH3、 ４−Clφ−SAC−Bz−Ala−Ala−Pro−Phe−［CF2−Ala
−NH］Ｃ（Ｏ）2CH3、又は ４−Clφ−SAC−Bz−Ala−Ala−Pro−Phe−［CF2−Ala
−NH］Ｃ（Ｏ）2Etである。
トロンビンの阻害剤として有用な式Ａの化合物は式 Ｒ′1NHCHR2C(O)CF2CHR3(NRb-C(O)XRa)nQ Ic の化合物及びその水和物、同配体又は製薬上受け入れら
れる塩である。式中 Ｒ′1はＫ′群の保護基、（ａ）P2P3又は（ｂ）P2P3P4
であり（ａ）及び（ｂ）の末端アミンにＫ′群の保護基
を有しており、好ましくは４−Cl、４−Brφ−SAC−Bz
又はφ−SAC−Bzであり、 （ａ）P2はＤ、Ｅ及びＦ群のアミノ酸であり、好ましく
はProであり、 P3はＦ群のアミノ酸、好ましくはそのＤ−立体配置であ
り、Ｄ−Pheが好ましく、 （ｂ）P2はＥ群のアミノ酸であり、好ましくはAlaであ
り、 P3はＣ、Ｅ及びＧ群のアミノ酸であり、好ましくはSer
であり、 P4はＥ、Ｆ及びＧ群のアミノ酸、又はゼロであり、好ま
しくはPheであり、 R2はＡ群のアミノ酸の側の鎖、又はＪ群の部分、好まし
くはArg又はＪ−２であり、 R3は式Ａに定義の通りであるが、アミノ酸の側鎖はＣ及
びＧ群であり、好ましくはGly及びSerであり、 R5はＣ′、Ｅ及びＤ群のアミノ酸であるか又はゼロであ
り、好ましくはゼロであり、 RaはＣ及びＧ群のアミノ酸の側鎖、好ましくは、Gly及
びSerであり、 Rb、Ｘ、ｎ及びＱは式Ａで定義の通りであり、好ましく
はRbはＨであり、ｎは１であり、ＸはCHであり、RaはＨ
であり、Ｑはアルキルであり、好ましくはメチル、エチ
ル、及びプロピルである。
式（Ib）によって包含される化合物はトロンビンを阻
害し、従ってヘパリンの使用の場合の様に化合物は血性
静脈炎及び環状動脈血栓症に於ける初期抗凝固剤として
使用できる。それらの最終用途の為には式（Ic）の酵素
阻害特性の力価及び他の生化学的パラメータは、この技
術で良く知られた生化学技術によって容易に確認でき
る。それらの特定の最終用途の実際の投与範囲は、勿
論、面倒をみている診断者によって決定される処置され
るべき患者又は動物の病気の状態の性質及びひどさに依
存する。一般の末端用途の投与範囲は効果的な治療効果
の為には１日体重Kgあたり0.01〜10mgの範囲が前記の病
気の状態に対して有用であり、0.1〜10mg/kg/日が好ま
しい。
好ましい化合物は、カテプシンＧに述べられた通りであ
り、そして次のものも含む。
４−Clφ−SAC−Bz−（Ｄ）−Phe−Pro−J1−［CF2−Gl
y−NH］Ｃ（Ｏ）CH3H7、 ４−Clφ−SAC−Bz−（Ｄ）−Phe−Pro−Arg−［CF2−G
ly−NH］Ｃ（Ｏ）C3H7、 ４−Clφ−SAC−Bz−Arg−［CF2−Gly−NH］Ｃ（Ｏ）C3
H7、 ４−Clφ−SAC−Bz−Phe−Ser−Ala−［CF2−Gly−NH］
Ｃ（Ｏ）C3H7、 ４−Clφ−SAC−Bz−（Ｄ）−Phe−Pro−Lys−［CF2−G
ly−NH］Ｃ（Ｏ）CH3、 ４−Clφ−SAC−Bz−J1−［CF2−Gly−NH］Ｃ（Ｏ）CH3
である。
キノトリプシンの阻害剤として有用な式Ａの化合物は
式 Ｒ′1NHCHR2C(O)CF2CHR3(NRb-C(O)XRa)nQ Id の化合物及びその水和物、同配体又は製薬上受け入れら
れる塩である。式中 Ｒ′1はＫ′群の保護基又はP2P3P4であり、その末端ア
ミンにＫ′群の保護基を有しており、好ましくは保護基
は４−Cl、４−Brφ−SAC−Bz又はφ−SAC−Bzであり、 P2はＤ、Ｅ及びＧ群のアミノ酸であるか削除されてお
り、好ましくは削除されているか又はLeuであり、 P3はＥ及びＧ群のアミノ酸か削除されており、好ましく
は削除されているかAlaであり、 P4はＥ及びＧ群のアミノ酸か削除されており、好ましく
は削除されているか又はAlaであり、 R2はＥ及びＦ群のアミノ酸の側鎖であり、好ましくはPh
e又はTyrであり、 R3、Ra、Rb、Ｘ、ｎ及びＱは式Ａに定義の通りであり、 好ましくはRbはＨであり、ｎは１であり、ＸはCHであ
り、RaはＨであり、Ｙはアルキル又はＯ−アルキルであ
り、R3はGlyである。
キモトリプシンを阻害する化合物（Id）の最終用途
は、膵炎の治療である。それらの最終用途の為には式
（Id）の酵素阻害特性の力価及び他の生化学的パラメー
タは、この技術で良く知られた標準の生化学技術によっ
て容易に確認できる。それらの特定の最終用途の実際の
投与範囲は、勿論、面倒をみている診断者によって決定
される処置されるべき患者又は動物の病気の状態の性質
及びひどさに依存する。一般の最終用途の投与範囲は効
果的な治療効果の為には１日体重kgあたり0.01〜10mgの
範囲が前記の病気の状態に対して有用であり、0.1〜10m
g/kg/日が好ましい。
好ましい化合物は、カテプシンＧに対して述べられた
もの、及び次のものも含む。
４−Clφ−SAC−Bz−Phe−［CF2−Gly−NH］Ｃ（Ｏ）CH
3、 ４−Clφ−SAC−Bz−Phe−［CF2−Gly−NH］Ｃ（Ｏ）OM
e、 ４−Clφ−SAC−Bz−Tyr−［CF2−Gly−NH］Ｃ（Ｏ）CH
3、 ４−Clφ−SAC−Bz−Tye−［CF2−Gly−NH］Ｃ（Ｏ）OM
e又は CBZ−Leu−Phe−［CF2−Gly−NH］Ｃ（Ｏ）CH3。
トリプシンの阻害剤として有用な式Ａの化合物は式 Ｒ′1NHCHR2C(O)CF2CHR3(NRb-C(O)XRa)nQ Ie の化合物及びその水和物、同配体又は製薬上受け入れら
れる塩である。式中 Ｒ′1はＫ′群の保護基、P2P3又はP2P3P4であって、そ
の末端アミンにＫ′群の保護基を有しており、好ましく
はＫ′群の保護基は４−Cl、４−Brφ−SAC−Bz又はφ
−SAC−Bzであり、 （ａ）P2P3は P2はＥ及びＦ群のアミノ酸でり、好ましくはこれらのＤ
−立体配置のものであり、好ましくはＤ−Phe又はＤ−A
laであり、 P3はＦ群のアミノ酸であり、好ましくはそれらのＤ−立
体配置、このましくはＤ−Pheであり、 （ｂ）P2P3P4は P2はＤ及びＥ群のアミノ酸でり、好ましくはそれらのＤ
−立体配置、好ましくはＤ−Phe又はＤ−Alaであり、 P3はＥ及びＧ群のアミノ酸であり、好ましくはSerであ
り、 P4はＥ及びＧ群のアミノ酸、又はゼロであり、好ましく
はPheであり、 R2、R3、Ra、Rb、ｎ、Ｘ及びＱはIcで定義の通りであ
る。
（Ie）の化合物のトリプシンを阻害する最終用途は、
膵炎の治療に於けるものである。それらの最終用途の為
には式（Ie）の酵素阻害特性の力価及び他の生化学的パ
ラメータは、この技術で良く知られた標準生化学技術に
よって容易に確認できる。それらの特定の最終用途の実
際の投与範囲は、勿論、面倒をみている診断者によって
決定される処置されるべき患者又は動物の病気の状態の
性質及びひどさに依存する。一般の最終用途の投与範囲
は効果的な治療効果の為には１日体重kgあたり0.01〜10
mgの範囲であり、0.1〜10mg/kg/日が好ましいと予測さ
れる。
トリプシンを阻害するのに有用な好ましい化合物はト
ロンビンの阻害剤と同じである。
プラスミンの阻害剤として有用な式Ａの化合物は式 Ｒ′1NHCHR2C(O)CF2CHR3(NRb-C(O)XRa)nQ If の化合物及びその水和物、同配体又は製薬上受け入れら
れる塩である。式中 Ｒ′1はP2P3であり、その末端アミンにＫ′群の保護基
を有しており、好ましくは４−Cl、４−Brφ−SAC−Bz
又はφ−SAC−Bzであり、 P2はＥ及びＦ群のアミノ酸でり、好ましくはAla又はPhe
であり、 P3はＢ及びＦ群のアミノ酸であり、好ましくはGluであ
り、 R2はＡ群のアミノ酸の側鎖又はＪ群の部分であり、好ま
しくはLys又はＪ−１であり、 R3、Ra、Rb、Ｘ、ｎ及びＱは式Iaで定義の通りであり、
好ましくは、ｎは１であり、RbはＨであり、R3はGlyで
あり、RaはAlaであり、ＱはＣ（Ｏ）Ｙであり、Ｙはア
ルキル（メチル、エチル）、OH、NH2又はＯ−アルキル
（メチル又はエチル）である。
式（If）で包含される化合物はプラスミンを阻害し、
従って過度の細胞成育を治療すること、特に良性の前立
腺肥大及び前立腺癌の治療及び乾癬の治療に有用な抗増
殖剤である。それらの最終用途の為には式（If）の酵素
阻害特性の力価及び他の生化学的パラメータは、この技
術で良く知られた標準の生化学技術によって容易に確認
できる。それらの特定の最終用途の実際の投与範囲は、
勿論、面倒をみている診断者によって決定される処置さ
れるべき患者又は動物の病気の状態の性質及びひどさに
依存する。一般の最終用途の投与範囲は効果的な治療効
果の為には１日体重kgあたり0.01〜10mgの範囲であり、
0.1〜10mg/kg/日が好ましいと予測される。
好ましい化合物は ４−Clφ−SAC−Bz−Glu−Phe−Lys［CF2−Gly−NH］ｍ
−Ala−OH、 ４−Clφ−SAC−Bz−Glu−Phe−Lys［CF2−Gly−NH］ｍ
−Ala−NH2、 ４−Clφ−SAC−Bz−Glu−Phe−Lys［CF2−Gly−NH］ｍ
−Ala−OCH3、 ４−Clφ−SAC−Bz−Ala−Ｊ−１［CF2−Gly−NH］COCH
3、又は ４−Clφ−SAC−Bz−Ala−Lys［CF2−Gly−NH］COCH3 である。
C1−エステラーゼの阻害剤として有用な式Ａの化合物
は、式 Ｒ′1NHCHR2C(O)CF2CHR3(NRb-C(O)XRa)nQ Ig の化合物及びその水和物、同配体又は製薬上受け入れら
れる塩である。式中 Ｒ′1はP2であり、その末端アミンにＫ′群の保護基を
有しており、好ましくは４−Cl、４−Brφ−SAC−Bz又
はφ−SAC−Bzであり、 P2はＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ及びＧ群のアミノ酸でり、
好ましくはAlaであり、 R2はＡ群のアミノ酸の側鎖又はＪ群の部分、好ましくは
Arg又はＪ−１であり、 RaはＥ及びＧ群のアミノ酸の側鎖、好ましくはGlyであ
り、 R3、Rb、Ｘ、ｎ及びＱは式Ａに定義の通りであり、好ま
しくは、R3はＥ及びＧ群のアミノ酸の側鎖であり、好ま
しくはGlyであり、ｎは１であり、RbはＨであり、ＸはC
Hであり、RaはGlyであり、ＱはＣ（Ｏ）Ｙであり、Ｙは
好ましくはアルキル（メチル、エチル）、Ｏ−アルキル
（メチル又はエチル）又はNH2である。
式Igに包含される化合物はC1エステラーゼを阻害し、
従って全身的な狼瘡、関節炎、自己免疫溶血性貧血、及
び糸球体腎炎の治療に有用である。それらの最終用途の
為には式（Ig）の酵素阻害特性の力価及び他の生化学的
パラメータは、この技術で良く知られた標準生化学技術
によって容易に確認できる。それらの特定の最終用途の
実際の投与範囲は、勿論、面倒をみている診断者によっ
て決定される処置されるべき患者又は動物の病気の状態
の性質及びひどさに依存する。一般の最終用途の投与範
囲は効果的な治療効果の為には１日体重kgあたり0.01〜
10mgの範囲であり、0.1〜10mg/kg/日が好ましいと予測
される。
好ましくは化合物は ４−Clφ−SAC−Bz−Ala−Arg−［CF2−Gly−NH］COC
H3、 ４−Clφ−SAC−Bz−Ala−Arg−［CF2−Gly−NH］COOCH
3、 ４−Clφ−SAC−Bz−Ala−Arg−［CF2−Gly−NH］ｍ−G
ly−NH2、 又は ４−Clφ−SAC−Bz−Ala−Ｊ−１［CF2−Gly−NH］COCH
3 である。
C3−コンバーターゼの阻害剤として有用な式Ａの化合
物は、式 Ｒ′1NHCHR2C(O)CF2CHR3(NRb-C(O)XRa)nQ Ih の化合物及びその水和物、同配体又は製薬上受け入れら
れる塩である。式中 Ｒ′1はP2P3であり、その末端アミンにＫ′群の保護基
を有しており、好ましくは４−Cl、４−Brφ−SAC−Bz
又はφ−SAC−Bzであり、 P2はＥ及びＦ群のアミノ酸、好ましくはAlaであり、 P3はＥ及びＦ群のアミノ酸、好ましくはLeuであり、 R2はＡ群のアミノ酸の側鎖又はＪ群の部分、好ましくは
Argであり、 R3はＥ又はＧ群のアミノ酸の側鎖、好ましくはGlyであ
り、 RaはＥ群のアミノ酸の側鎖又はGly、好ましくはGly又は
Alaであり、 Rb、Ｘ、ｎ及びＱは式Ａに定義の通りであり、好ましく
は、ｎは１であり、RbはＨであり、ＸはCHであり、Ｑは
Ｃ（Ｏ）Ｙであり、ＹはNH2、Ｏ−ベンジル、アルキル
（メチル又はエチル）、Ｏ−アルキル（メチル又はエチ
ル）である。
式Ihで包含される化合物はC3コンバーターゼを阻害
し、従って全身的な狼瘡、関節炎、自己免疫溶血性貧血
及び糸球体腎炎の治療に有用である。それらの最終用途
の為には式（Ih）の酵素阻害特性の力価及び他の生化学
的パラメータは、この技術で良く知られた標準生化学技
術によって容易に確認できる。それらの特定の最終用途
の実際の投与範囲は、勿論、面倒をみている診断者によ
って決定される処置されるべき患者又は動物の病気の状
態の性質及びひどさに依存する。一般の最終用途の投与
範囲は効果的な治療効果の為には１日体重kgあたり0.01
〜10mgの範囲であり、0.1〜10mg/kg/日が好ましいと予
測される。
好ましい化合物は ４−Clφ−SAC−Bz−Leu−Ala−Arg−［CF2−Gly−NH］
COCH3、 ４−Clφ−SAC−Bz−Leu−Ala−Arg−［CF2−Gly−NH］
COOCH3、 ４−Clφ−SAC−Bz−Leu−Ala−Arg−［CF2−Gly−NH］
COO−ベンジル、又は ４−Clφ−SAC−Bz−Leu−Ala−Arg−［CF2−Gly−NH］
ｍ−Ala−NH2 である。
ウロキナーゼの阻害剤として有用な式Ａの化合物は、
式 Ｒ′1NHCHR2C(O)CF2CHR3(NRb-C(O)XRa)nQ Ii の化合物及びその水和物、同配体又は製薬上受け入れら
れる塩である。式中 Ｒ′1はP2P3であり、その末端アミンにＫ′群の保護基
を有しており、好ましくは４−Cl、４−Brφ−SAC−Bz
又はφ−SAC−Bzであり、 P2はＥ及びＦ群のアミノ酸でり、好ましくはAla又はGly
であり、 P3はＢ群のアミノ酸、好ましくはGlyであり、 R2はＡ群のアミノ酸の側鎖又はＪ群の部分、好ましくは
Argであり、 R3はＥ群のアミノ酸の側鎖、好ましくはAlaであり、 RaはＥ群のアミノ酸の側鎖、好ましくはAlaであり、 Rb、Ｘ、ｎ及びＱは式Ａに定義の通りであり、好ましく
は、ｎは１又は２であり、Rb（Rb1又はRb2）はＨであ
り、X1はCHであり、X2はCHであるか又はＨであり、Ｑは
Ｈ又はＣ（Ｏ）Ｙであり、ＹはNH2、アルキル（メチ
ル、エチル）、Ｏ−アルキル（メチル又はエチル）であ
る。
式（Ii）で包含される化合物はウロキナーゼを阻害
し、従って過度の細胞成育病を治療するのに有用であ
る。そのような化合物は良性の前立腺肥大及び前立腺癌
の治療、乾癬の治療及び堕胎剤としての用途に有用であ
る。それらの最終用途の為には式（Ii）の酵素阻害特性
の力価及び他の生化学的パラメータは、この技術で良く
知られた標準生化学技術によって容易に確認できる。そ
れらの特定の最終用途の実際の投与範囲は、勿論、面倒
をみている診断者によって決定される処置されるべき患
者又は動物の病気の状態の性質及びひどさに依存する。
一般の最終用途の投与範囲は効果的な治療効果の為には
１日体重kgあたり0.01〜10mgの範囲であり、0.1〜10mg/
kg/日が好ましいと予測される。
好ましい化合物は Ｋ′−Glu−Gly−Arg−［CF2−Ala−NH］ｍ−Ala−NH2 Ｋ′−Glu−Gly−Arg−［CF2−Ala−NH］（Ala）CHO、 Ｋ′−Glu−Gly−Arg−［CF2−Ala−NH］（Ala）Ｃ
（Ｏ）2CH3、 Ｋ′−Glu−Gly−（ｐ−gua）−Phe−［CF2−Ala−NH］
（Ala）Ｈ である。但し上記Ｋ′は保護基であり、好ましくは４−
Clφ−SAC−Bzである。
プラスミノーゲンアクチベーターの阻害剤として有用
な式Ａの化合物は、式 Ｒ′1NHCHR2C(O)CF2CHR3(NRb-C(O)XRa)nQ Ij の化合物及びその水和物、同配体又は製薬上受け入れら
れる塩である。式中 Ｒ′1はP2P3であり、その末端アミンにＫ′群の保護基
を有しており、好ましくは４−Cl、４−Brφ−SAC−Bz
又はφ−SAC−Bzであり、 P2はGlyであり、 P3はＢ群のアミノ酸、好ましくはGluであり、 R2はＡ群のアミノ酸の側鎖又はＪ群の部分、好ましくは
Arg又はＪ−１であり、 R3はＥ及びＦ群のアミノ酸の側鎖、好ましくはPhe又はA
laであり、 RaはＥ群のアミノ酸の側鎖、好ましくはAlaであり、 Rb、Ｘ、ｎ及びＱは式Ａに定義の通りであり、好ましく
は、Rb（Rb1及びRb2）はＨであり、ｎは１又は２であ
り、ＸはCH又はＨであり、ＱはＨであるか又はＣ（Ｏ）
Ｙであり、ＹはNH2である。
好ましい化合物は ４−Clφ−SAC−Bz−Glu−Gly−Arg−［CF2−Ala−NH］
（Ala）CHO、 ４−Clφ−SAC−Bz−Glu−Gly−（ｐ−gua）−Phe−［C
F2−Ala−NH］（Ala）Ｈ、又は ４−Clφ−SAC−Bz−Glu−Gly−Arg−［CF2−Ala−NH］
ｍ−Ala−NH2 である。
式Ijで包含される化合物はプラスミノゲンアクチベー
ターを阻害し、従って過度の細胞成育病を治療に有用で
あり、例えば良性前立腺肥大及び前立腺癌の治療、乾癬
の治療及び堕胎剤としての用途に有用である。それらの
最終用途の為には式（Ij）の酵素阻害特性の力価及び他
の生化学的パラメータは、この技術で良く知られた標準
生化学技術によって容易に確認できる。それらの特定の
最終用途の実際の投与範囲は、勿論、面倒をみている診
断者によって決定される処置されるべき患者又は動物の
病気の状態の性質及びひどさに依存する。一般の最終用
途の投与範囲は効果的な治療効果の為には１日体重kgあ
たり0.01〜10mgの範囲であり、0.1〜10mg/kg/日が好ま
しいと予測される。
アクロシンの阻害剤として有用な式Ａの化合物は、式 Ｒ′1NHCHR2C(O)CF2CHR3(NRb-C(O)XRa)nQ Ik の化合物及びその水和物、同配体又は製薬上受け入れら
れる塩である。式中 Ｒ′1はＫ′群の保護基又はP2P3であり、その末端アミ
ンはＫ′群の保護基を有しており、好ましくはＫ′群の
保護基は４−Cl、４−Brφ−SAC−Bz又はφ−SAC−Bzで
あり、 P2はＥ群のアミノ酸であるか削除されており、好ましく
はLeuであり、 P3はＥ群のアミノ酸であるか削除されており、好ましく
はLeuであり、 R2はＡ群のアミノ酸の側鎖又はＪ群の部分、好ましくは
Arg又はＪ−１であり、 R3はＥ及びＧ群のアミノ酸の側鎖、好ましくはGlyであ
り、 RaはＥ群のアミノ酸の側鎖、好ましくはAlaであり、 Rb、Ｘ、ｎ及びＱは式Ａに定義の通りであり、好ましく
は、Rb（Rb1又はRb2）はＨであり、ｎは１又は２であ
り、ＸはCH又はＨであり、ＱはＨ又はＣ（Ｏ）Ｙであ
り、ＹはOH又はNH2である。
好ましい化合物は ４−Clφ−SAC−Bz−Leu−Leu−Arg−［CF2−Gly−NH］
（Ala）CHO、 ４−Clφ−SAC−Bz−Leu−Leu−ｐ−gua−Phe−［CF2−
Gly−NH］ｍ−Ala−NH2 ４−Clφ−SAC−Bz−Leu−Leu−Arg−［CF2−Gly−NH］
ｍ−Ala−OH、 ４−Clφ−SAC−Bz−Leu−Leu−Arg−［CF2−Gly−NH］
COCH3、 又は ４−Clφ−SAC−Bz−Ｊ−１−［CF2−Gly−NH］COCH3 である。
式（Ik）の化合物はアクロシン阻害剤であり、従って
そうでなければ受精する卵に精子が侵入することを防止
する特性を有している点で高受精剤として有用である。
それらの最終用途の為には式（Ik）の酵素阻害特性の力
価及び他の生化学的パラメータは、この技術で良く知ら
れた標準生化学技術によって容易に確認できる。それら
の特定の最終用途の実際の投与範囲は、勿論、面倒をみ
ている診断者によって決定される処置されるべき患者又
は動物の病気の状態の性質及びひどさに依存する。一般
の最終用途の投与範囲は効果的な治療効果の為には１日
体重kgあたり0.01〜10mgの範囲であり、0.1〜10mg/kg/
日が好ましいと予測される。
β−ラクタマーゼの阻害剤として有用な式Ａの化合物
は、式 Ｒ′1NHCHR2C(O)CF2CHR3(NRb-C(O)XRa)nQ Il の化合物及びその水和物、同配体又は製薬上受け入れら
れる塩である。但しP1カルボニル部分はその化学的に還
元された形態で存在することが出来、式中 Ｒ′1はＫ′群の保護基であり、好ましくは４−Cl、４
−Brφ−SAC−Bz又はφ−SAC−Bzであり、 R2はＣ、Ｅ及びＧ群のアミノ酸の側鎖、好ましくはGly
であり、 R3はＥ及びＧ群のアミノ酸の側鎖、好ましくはGlyであ
り、 Ra、Rb、Ｘ、ｎ及びＱは式Ａで定義の通りであり、好ま
しくは、RbはＨであり、ｎは１又は２であり、RaはＨで
あり、ＸはCHであり、ＱはＨである。
好ましい化合物は ４−Clφ−SAC−Bz−NHCH2C(O)［CF2−Gly−NH］COC
H3、 又は ４−Clφ−SAC−Bz−NHCH2CHOH［CF2−Gly−NH］COCH3 である。
式（Il）に包含される化合物はβ−ラクタマーゼを阻
害し、従って抗細菌剤の相乗化、特にβ−ラクタム抗細
菌剤の相乗化に有用である。それらの最終用途の為には
式（Il）の酵素阻害特性の力価及び他の生化学的パラメ
ータは、この技術で良く知られた標準生化学技術によっ
て容易に確認できる。それらの特定の最終用途の実際の
投与範囲は、勿論、面倒をみている診断者によって決定
される処置されるべき患者又は動物の病気の状態の性質
及びひどさに依存する。一般の最終用途の投与範囲は効
果的な治療効果の為には１日体重kgあたり0.01〜10mgの
範囲であり、0.1〜10mg/kg/日が好ましいと予測され
る。
Ｄ−Ala−Ｄ−Alaカルボキシペプチダーゼの阻害剤と
して有用な式Ａの化合物は、式 Ｒ′1NHCHR2C(O)CF2CHR3(NRb-C(O)XRa)nQ Im の化合物及びその水和物、同配体又は製薬上受け入れら
れる塩である。式中 Ｒ′1はP2であり、その末端アミンはＫ′群の保護基を
有し、好ましくは４−Cl、４−Brφ−SAC−Bz又はφ−S
AC−Bzであり、 P2はＮε−Ac−Lys又はＣ及びＥ群のアミノ酸、好まし
くはＮε−Ac−Lysであり、 R2はＤ−Alaの側鎖であり、 R3はＥ群のアミノ酸の側鎖、好ましくはＤ−Alaであ
り、 Ra、Rb、Ｘ、ｎ及びＱは式Ａに定義の通りであり、好ま
しくは、ｎは１又は２であり、Rb（Rb1及びRb2）はＨで
あり、RaはGlyであり、X1はCHであり、X2はＨであり、
ＱはＣ（Ｏ）Ｙであり、ＹはOHである。
好ましい化合物は ４−Clφ−SAC−Bz−（Ｎε−Ac−Lys）−Ｄ−Ala［CF2
−Ala−NH］CHO、又は ４−Clφ−SAC−Bz−（Ｎε−Ac−Lys）−Ｄ−Ala［CF2
−Ala−NH］ｍ−Gly−OH である。
式（Im）に包含される化合物は抗細菌剤、特にグラム
陰性生物に対するものとして有用である。それらの最終
用途の為には式（Im）の酵素阻害特性の力価及び他の生
化学的パラメータは、この技術で良く知られた標準生化
学技術によって容易に確認できる。それらの特定の最終
用途の実際の投与範囲は、勿論、面倒をみている診断者
によって決定される処置されるべき患者又は動物の病気
の状態の性質及びひどさに依存する。一般の最終用途の
投与範囲は効果的な治療効果の為には１日体重kgあたり
0.01〜10mgの範囲であり、0.1〜10mg/kg/日が好ましい
と予測される。
カテプシンＢの阻害剤として有用な式Ａの化合物は、
式 Ｒ′1NHCHR2C(O)CF2CHR3(NRb-C(O)XRa)nQ In の化合物及びその水和物、同配体又は製薬上受け入れら
れる塩である。式中 Ｒ′1はP2P3であり、その末端アミンはＫ′群の保護基
を有しており、好ましくは、４−Cl、４−Brφ−SAC−B
z又はφ−SAC−Bzであり、 P2はＥ及びＦ群のアミノ酸、好ましくはLeu又はPheであ
り、 P3はＥ及びＦ群のアミノ酸であるか又は削除されてお
り、、好ましくはLeuであり、 R2はＡ群のアミノ酸の側鎖、Thr−Ｏ−ベンジル又はＪ
群の部分、好ましくはArg及びＪ−１であり、 R3はＥ及びＧ群のアミノ酸の側鎖、好ましくはGlyであ
り、 Ra、Rb、Ｘ、ｎ及びＱは式Ａで定義の通りであり、好ま
しくは、ｎは１又は２であり、Rb（Rb1及びRb2）はＨで
あり、RaはGlyであり、X1はCHであり、X2はＨであり、
ＱはＣ（Ｏ）Ｙであり、ＹはOHである。
好ましい化合物は ４−Clφ−SAC−Bz−Phe−Ｊ−１［CF2−Gly−NH］COCH
3、 ４−Clφ−SAC−Bz−Leu−Leu−Ｊ−１［CF2−Gly−N
H］ｍ−Gly−OH、又は ４−Clφ−SAC−Bz−Leu−Leu−Arg［CF2−Gly−NH］ｍ
−Gly−OH である。
式Inに包含される化合物はカテプシンＢを阻害し、従
って過度の細胞成育病の治療に有用であり、例えば良性
前立腺肥大、前立腺癌の治療、乾癬の治療に有用であ
り、堕胎剤としての用途に有用である。それらの最終用
途の為には式（In）の酵素阻害特性の力価及び他の生化
学的パラメータは、この技術で良く知られた標準生化学
技術によって容易に確認できる。それらの特定の最終用
途の実際の投与範囲は、勿論、面倒をみている診断者に
よって決定される処置されるべき患者又は動物の病気の
状態の性質及びひどさに依存する。一般の最終用途の投
与範囲は効果的な治療効果の為には１日体重kgあたり0.
01〜10mgの範囲であり、0.1〜10mg/kg/日が好ましいと
予測される。
リーニンの阻害剤として有用な式Ａの化合物は、式 Ｒ′1NHCHR2C(O)CF2CHR3(NRb-C(O)XRa)nQ Io の化合物及びその水和物、同配体又は製薬上受け入れら
れる塩である。但しP1のカルボニル部分は化学的に還元
された形態で存在出来る。式中 Ｒ′1はP2P3P4P5であり、その末端アミンはＫ′群の保
護基を有しており、好ましくは４−Cl、４−Brφ−SAC
−Bz又はφ−SAC−Bzであり、 P2はＣ、Ｅ及びＦ群のアミノ酸、又はそのＮ−メチル誘
導体、（３−ピラゾリル）Ala又は（４−ピリミジニ
ル）Ala、好ましくはHis、ｎ−Val、Ｎ−メチル−ｎ−L
eu又はｎ−Leu、（３−ピラゾリル）Ala又は（４−ピリ
ミジニル）Alaであり、 P3はＥ及びＦ群のアミノ酸であるか又は削除されてお
り、好ましくはPhe又はＯ−メチルTyrであり、 P4はＤ、Ｅ及びＦ群のアミノ酸であるか又は削除されて
おり、好ましくはPro、β−Ala又はβ−Valであり、 P5はＣ、Ｅ及びＦ群のアミノ酸であるか又は削除されて
おり、好ましくはHis又は削除されており、 R2はＥ及びＦ群のアミノ酸の側鎖であるか、又はCHMで
あり、好ましくはLeu又はCHMであり、 R3はＥ及びＧ群のアミノ酸の側鎖、好ましくはGly又はV
alであり、 RaはＥ及びＧ群のアミノ酸の側鎖、好ましくはVal、Il
e、Ala又はGlyであり、 Rb、Ｘ、ｎ及びＱは式Ａに定義の通りであり、好ましく
は、RbはＨであり、ｎは１又は２であり、X1はCHであ
り、X2はベンジル、アルキル［好ましくは(CH2)2-CH(CH
3)2、CH(CH3)2又は１−（１−メチルプロピル）−４−
フェニルブチル］であり、ＱはＣ（Ｏ）Ｙであり、Ｙは
NH−ベンジル又はNH−２−ピリジルメチルであるか、又
はＱはＣ（Ｏ）R5Ｙであり、R5-1はＣ、Ｅ、及びＦ群の
アミノ酸であり、Hisが好ましく、R5-2はＣ、Ｅ群のア
ミノ酸及びLysであるか、又は削除されており、Lysが好
ましい。
好ましい化合物は ４−Clφ−SAC−Bz−Nal（１）−His−Leu［CF2−Gly−
NH］（Val）Ｃ（Ｏ）−ベンジル、 ４−Clφ−SAC−Bz−Nal（１）−His−Leu［CF2−Gly−
NH］ｍ−Val−NH−ベンジル、 ４−Clφ−SAC−Bz−Phe−His−Leu［CF2−Gly−NH］ｍ
−Val−NH−ベンジル、 ４−Clφ−SAC−Bz−Phe−ｎ−Val−Leu［CF2−Gly−N
H］ｍ−Val−NH−ベンジル、 ４−Clφ−SAC−Bz−Phe−ｎ−Val−Leu［CF2−Gly−N
H］ｍ−Ile−NH−２−ピリジルメチル、 ４−Clφ−SAC−Bz−His−Pro−Phe−His−Leu［CF2−V
al−NH］ｍ−Ile−His−OH、 ４−Clφ−SAC−Bz−His−Pro−Phe−His−Leu［CF2−V
al−NH］ｍ−Ile−His−NH2、 ４−Clφ−SAC−Bz−Phe−His−CHM−［CF2−Gly−NH］
（Val）Ｃ（Ｏ）−ベンジル、 ４−Clφ−SAC−Bz−Phe−His−CHM−［CF2−Gly−NH］
ｍ−Ile−NH−２−ピリジルメチル、 ４−Clφ−SAC−Bz−Phe−ｎ−Val−Leu［CF2−Gly−N
H］（Val）CO−ベンジル、 ４−Clφ−SAC−Bz−His−Leu［CF2−Gly−NH］ｍ−Val
−NH−２−ベンジル、 ４−Clφ−SAC−Bz−Phe−His−Leu［CF2−Gly−NH］ｍ
−Val−NH−ベンジル、 ４−Clφ−SAC−Bz−Phe−ｎ−Val−Leu［CF2−Gly−N
H］ｍ−Ala−NH−ベンジル、 ４−Clφ−SAC−Bz−Phe−ｎ−Val−Leu［CF2−Gly−N
H］ｍ−Gly−NH−ベンジル、 ４−Clφ−SAC−Bz−Phe−ｎ−Val−Leu［CF2−Gly−N
H］Iva、 ４−Clφ−SAC−Bz−Phe−ｎ−Val−Leu［CF2−Gly−N
H］CO2（１−メチルプロピル）、 ４−Clφ−SAC−Bz−Phe−ｎ−Val−CHM−［CF2−Gly−
NH］ｍ−Val−NH−ベンジル、 ４−Clφ−SAC−Bz−Phe−ｎ−Val−CHM−［CF2−Gly−
NH］Iva、 ４−Clφ−SAC−Bz−Phe−ｎ−Val−Leu−［CF2−Gly−
NH］CO〔１−（１−メチルプロピル）−４−フェニルブ
チル〕、 ４−Clφ−SAC−Bz−（Ｏ−Me）Thr−ｎ−Val−CHM−
［CF2−Val−NH］Iva、 ４−Clφ−SAC−Bz−Phe−（３−ピラゾリル）Ala−CHM
−［CF2−Val−NH］Iva、 ４−Clφ−SAC−Bz−（Ｏ−Me）Thr−ｎ−Val−CHM−
［CF2−Val−NH］Iva、 ４−Clφ−SAC−Bz−（Ｏ−Me）Thr−（４−ピリミジニ
ル）Ala−CHM−［CF2−Val−NH］Iva Ｈ−β−Ala−（OMe）Thr−nVal−CHM［CF2−Gly−NH］
Iva、 Ｈ−β−Ala−（OMe）Thr−nVal−CHM［CF2−Val−NH］
Iva、 Ｈ−β−Val−（OMe）Thr−nVal−CHM［CF2−Gly−NH］
Iva、 Ｈ−β−Val−（OMe）Thr−His−CHM［CF2−Gly−NH］I
va、 Ｈ−β−Ala−（OMe）Thr−His−CHM［CF2−Gly−NH］I
va、 Iva−（OMe）Thr−nVal−CHM−［CF2−Gly−NH］Iva、 Iva−（OMe）Thr−Ｎ−Me−nVal−CHM−［CF2−Gly−N
H］Iva、 Ｈ−β−Val−（OMe）Thr−（Ｎ−Me）−nVal−“CHM"
−［CF2−Gly−NH］Iva、であり、CHMはシクロヘキシル
メチレンの短縮である。
式（Io）の化合物はリーニンを阻害し、従って高血圧
の治療に有用な抗高血圧剤として使用される。それらの
最終用途の為には式（Io）の酵素阻害特性の力価及び他
の生化学的パラメータは、この技術で良く知られた標準
生化学技術によって容易に確認できる。それらの特定の
最終用途の実際の投与範囲は、勿論、面倒をみている診
断者によって決定される処置されるべき患者又は動物の
病気の状態の性質及びひどさに依存する。一般の最終用
途の投与範囲は効果的な治療効果の為には１日体重kgあ
たり0.01〜10mgの範囲であり、0.1〜10mg/kg/日が好ま
しいと予測される。
ペプシンの阻害剤として有用な式Ａの化合物は、式 Ｒ′1NHCHR2C(O)CF2CHR3(NRb-C(O)XRa)nQ Ip の化合物及びその水和物、同配体又は製薬上受け入れら
れる塩である。但しP1のカルボニル部分は化学的に還元
された形態で存在出来る。式中 Ｒ′1はP2P3であり、その末端アミンはＫ′群の保護基
を有しており、好ましくは、４−Cl、４−Brφ−SAC−B
z又はφ−SAC−Bzであり、 P2はＥ及びＦ群のアミノ酸であり、好ましくはValであ
り、 P3はＥ及びＦ群のアミノ酸であるか又は削除されてお
り、好ましくはValであり、 R2はＥ及びＦ群のアミノ酸の側鎖、好ましくはLeuであ
り、 R3はアミノ酸の側鎖、好ましくはGlyであり、 Ra、Rb、Ｘ、ｎ及びＱは式Ａに定義の通りであり、好ま
しくは、RbはＨであり、RaはＥ群の側鎖（Alaが好まし
い）であり、ｎは１であり、X1はCHであり、ＱはＣ
（Ｏ）Ｙであり、ＹはNH−アルキル［(CH2)2-CH(C
H3)2、又は-CH2(CH3)2が好ましい］である。
好ましい化合物は ４−Clφ−SAC−Bz−Val−Leu［CF2−Gly−NH］（Ala）
Iva、 ４−Clφ−SAC−Bz−Val−Val−Leu［CF2−Gly−NH］
（Ala）Iva、 ４−Clφ−SAC−Bz−Val−Leu［CF2−Gly−NH］ｍ−Ala
−Iaa、 又は ４−Clφ−SAC−Bz−Val−Val−Leu［CF2−Gly−NH］ｍ
−Ala−Iaa である。
式（Ip）の化合物はペプシンを阻害し、従って潰瘍の
治療及び予防に有用な抗潰瘍効果を発揮する。それらの
最終用途の為には式（Ip）の酵素阻害特性の力価及び他
の生化学的パラメータは、この技術で良く知られた標準
生化学技術によって容易に確認できる。それらの特定の
最終用途の実際の投与範囲は、勿論、面倒をみている診
断者によって決定される処置されるべき患者又は動物の
病気の状態の性質及びひどさに依存する。一般の最終用
途の投与範囲は効果的な治療効果の為には１日体重kgあ
たり0.01〜10mgの範囲であり、0.1〜10mg/kg/日が好ま
しいと予測される。
カテプシンＤの阻害剤として有用な式Ａの化合物は、
式 Ｒ′1NHCHR2C(O)CF2CHR3(NRb-C(O)XRa)nQ Iq の化合物及びその水和物、同配体又は製薬上受け入れら
れる塩である。式中 Ｒ′1はP2P3であり、その末端アミンはＫ′群の保護基
を有しており、好ましくは、４−Cl、４−Brφ−SAC−B
z又はφ−SAC−Bzであり、 P2はＥ及びＦ群のアミノ酸、好ましくはVal又はAlaであ
り、 P3はＥ及びＦ群のアミノ酸であるか又は削除されてお
り、好ましくはValであり、 R2はＥ及びＦ群のアミノ酸の側鎖、好ましくはPheであ
り、 R3はGly又はPheであり、 Ra、Rb、Ｘ、ｎ及びＱは式Ａに定義の通りであり、好ま
しくは、ｎは１又は２であり、ＸはCHであり、RaはＥ群
の側鎖（好ましいくはAla）であり、ＱはＨ、Ｃ（Ｏ）
Ｙ又はＣ（Ｏ）R5Ｙであり、R5はＦ群のアミノ酸（Phe
が好ましい）であり、ＹはＯ−アルキル（メチル又はエ
チルが好ましい）、又はNH−アルキル［NH(CH2)2-CH(CH
3)2、又は-NHCH2(CH3)2が好ましい］である。
好ましい化合物は ４−Clφ−SAC−Bz−Val−Val−Phe−［CF2−Phe−NH］
（Ala）Iva、 ４−Clφ−SAC−Bz−Val−Val−Phe−［CF2−Phe−NH］
ｍ−Ala−NHCH2CH(CH3)2、 ４−Clφ−SAC−Bz−Val−Ala−Phe−［CF2−Gly−NH］
（Ala）Iva、又は ４−Clφ−SAC−Bz−Val−Phe［CF2−Gly−NH］ｍ−Ala
−Phe−OCH3 である。
カテプシンＤの阻害剤として式Iqの化合物は人白血球
エラスターゼ阻害剤（Ia）について述べた最終用途と同
じ最終用途を有しており、また神経組織の損傷を予防
し、停止させるのに有用な抗脱髄剤としても有用であ
る。それらの最終用途の為には式（Ip））の酵素阻害特
性の力価及び他の生化学的パラメータは、この技術で良
く知られた標準生化学技術によって容易に確認できる。
それらの特定の最終用途の実際の投与範囲は、勿論、面
倒をみている診断者によって決定される処置されるべき
患者又は動物の病気の状態の性質及びひどさに依存す
る。一般の最終用途の投与範囲は効果的な治療効果の為
には１日体重kgあたり0.01〜10mgの範囲であり、0.1〜1
0mg/kg/日が好ましいと予測される。
アンギオテンシン転換酵素（ACE）の阻害剤として有
用な式Ａの化合物は、式 Ｒ′1NHCHR2C(O)CF2CHR3(NRb-C(O)XRa)nQ Ir の化合物及びその水和物、同配体又は製薬上受け入れら
れる塩である。式中 Ｒ′1はＫ′群の保護基、好ましくは、４−Cl、４−Br
φ−SAC−Bz又はφ−SAC−Bzであり、 R2はＥ、Ｆ及びＧ群のアミノ酸の側鎖、好ましくはPhe
であり、 R3はＥ群のアミノ酸の側鎖又はGlyの側鎖、好ましくはG
ly又はAlaであり、 Ra、Rb、Ｘ、ｎ及びＱは式Ａに定義の通りであり、好ま
しくは、RbはＨ又はCH3であり、RaはGlyであり、又はRa
とRbは一緒に、Ｎ−Ｃ（Ｏ）−CH部分と共に２−オキソ
プロリジンを形成し、ｎは１又は２であり、ＸはCHであ
り、ＱはＣ（Ｏ）Ｙであり、ＹはOHである。
好ましい化合物は ４−Clφ−SAC−Bz−Phe−［CF2−Gly−NCH3］ｍ−Gly
−OH、 ４−Clφ−SAC−Bz−Phe−［CF2−Gly−NH］ｍ−Gly−O
H、 又は ４−Clφ−SAC−Bz−Phe−［CF2−Ala−NH］ｍ−Gly−O
H である。
式（Ir）の化合物はACEを阻害し、従って高血圧の治
療に有用な抗高血圧剤として有用である。それらの最終
用途の為には式（Ir）の酵素阻害特性の力価及び他の生
化学的パラメータは、この技術で良く知られた標準生化
学技術によって容易に確認できる。それらの特定の最終
用途の実際の投与範囲は、勿論、面倒をみている診断者
によって決定される処置されるべき患者又は動物の病気
の状態の性質及びひどさに依存する。一般の最終用途の
投与範囲は効果的な治療効果の為には１日体重kgあたり
0.01〜10mgの範囲であり、0.1〜10mg/kg/日が好ましい
と予測される。
エンケファリナーゼの阻害剤として有用な式Ａの化合
物は、式 Ｒ′1NHCHR2C(O)CF2CHR3(NRb-C(O)XRa)nQ Is の化合物及びその水和物、同配体又は製薬上受け入れら
れる塩である。式中 Ｒ′1はP2P3であり、その末端アミンはＫ′群の保護基
を有しており、好ましくは４−Cl、又は４−Brφ−SAC
−Bz又はφ−SAC−Bzであり、 P2はGlyであり、 P3はＦ群のアミノ酸であるか又は削除されており、好ま
しくはTyrであり、 R2はGlyの側鎖であり、 R3はＦ群のアミノ酸の側鎖、好ましくはPheであり、 Ra、Rb、Ｘ、ｎ及びＱは式Ａに定義の通りであり、好ま
しくは、RbはＨであり、ｎは１又は２であり、RaはＥ群
の側鎖（Met又はLeuが好ましい）であり、ＸはCHであ
り、ＱはＣ（Ｏ）Ｙであり、Ｙは好ましくはOHである。
好ましい化合物は ４−Clφ−SAC−Bz−Tyr−Gly−Gly−［CF2−Phe−NH］
ｍ−Met−OH、又は ４−Clφ−SAC−Bz−Tyr−Gly−Gly−［CF2−Phe−NH］
ｍ−Leu−OH である。
式（Is）の化合物はエンケファリナーゼを阻害し従っ
て鎮痛剤として有用である。それらの最終用途の為には
式（Is）の酵素阻害特性の力価及び他の生化学的パラメ
ータは、この技術で良く知られた標準生化学技術によっ
て容易に確認できる。それらの特定の最終用途の実際の
投与範囲は、勿論、面倒をみている診断者によって決定
される処置されるべき患者又は動物の病気の状態の性質
及びひどさに依存する。一般の最終用途の投与範囲は効
果的な治療効果の為には１日体重kgあたり0.01〜10mgの
範囲であり、0.1〜10mg/kg/日が好ましいと予測され
る。
シュードモナスエラスターゼの阻害剤として有用な式
Ａの化合物は、式 Ｒ′1NHCHR2C(O)CF2CHR3(NRb-C(O)XRa)nQ It の化合物及びその水和物、同配体又は製薬上受け入れら
れる塩である。式中 Ｒ′1はP2であり、その末端アミンはＫ′群の保護基を
有しており、好ましくは、４−Clφ−SAC−Bz、４−Br
φ−SAC−Bz、又はφ−SAC−Bzであり、 P2はＥ群のアミノ酸、好ましくはAlaであり、 R2はＥ及びＧ群のアミノ酸の側鎖、好ましくはAlaであ
り、 R3はＥ群のアミノ酸の側鎖、好ましくはLeuであり、 Ra、Rb、Ｘ、ｎ及びＱは式Ａに定義の通りであり、好ま
しくは、RaはＥ群の側鎖（Alaが好ましい）であり、Rb
はＨであり、ｎは１であり、ＱはＣ（Ｏ）Ｙであり、Ｙ
はNH2である。
好ましい化合物は ４−Clφ−SAC−Bz−Ala−Ala−［CF2−Ile−NH］ｍ−A
la−NH2 である。
式（It）の化合物はシュードモナスエラスターゼを阻
害し、従って抗細菌剤、特にシュードモナス細菌によっ
て生じる感染に対して有用である。それらの最終用途の
為には式（It）の酵素阻害特性の力価及び他の生化学的
パラメータは、この技術で良く知られた標準生化学技術
によって容易に確認できる。それらの特定の最終用途の
実際の投与範囲は、勿論、面倒をみている診断者によっ
て決定される処置されるべき患者又は動物の病気の状態
の性質及びひどさに依存する。一般の最終用途の投与範
囲は効果的な治療効果の為には１日体重kgあたり0.01〜
10mgの範囲であり、0.1〜10mg/kg/日が好ましいと予測
される。
ロイシンアミノペプチダーゼの阻害剤として有用な式
Ａの化合物は、式 Ｒ′1NHCHR2C(O)CF2CHR3(NRb-C(O)XRa)nQ Iu の化合物及びその水和物、同配体又は製薬上受け入れら
れる塩である。式中 Ｒ′1はＫ′群の保護基であり、好ましくは、４−Clφ
−SAC−Bz、４−Brφ−SAC−Bz又はφ−SAC−Bzであ
り、 R2はＡ、Ｂ、Ｅ及びＦ群のアミノ酸の側鎖、Ｊ群の部分
又はCHMであり、好ましくはCHM、Phe、Leu、Glu、Arg、
Ｊ−１であり、 R3はＥ群のアミノ酸及びGly又はCHMの側鎖であり、好ま
しくはAla、Gly又はCHMであり、 Ra、Rb、Ｘ、ｎ及びＱは式Ａに定義の通りであり、好ま
しくはRaはＥ群の側鎖、Gly又はCHMであり（Ala、Gly及
びCHMが好ましい）、RbはＨであり、ｎは１又は２であ
り、ＸはCHであり、ＱはＣ（Ｏ）Ｙであり、Ｙはベンジ
ル、OH、及び、NH−ベンジル、NH−アルキルである。
［-(CH2)2-CH(CH3)2、又は-CH2(CH3)2が好ましい］であ
る。
好ましい化合物は Ｋ′−Leu［CF2−CHM−NH］（Ala）Iva、 Ｋ′−Phe［CF2−CHM−NH］ｍ−Gly−OH、 Ｋ′−CHM［CF2−Ala−NH］（Gly）Iva、 Ｋ′−Leu［CF2−CHM−NH］ｍ−Ala−ベンジル、 Ｋ′−Leu［CF2−Gly−NH］ｍ−CHM−NH−ベンジル、又
は Ｋ′−Leu［CF2−Gly−NH］（CHM）CO−ベンジル、 であり但しＫ′が４−Clφ−SAC−Bz−、４−Brφ−SAC
−Bz又はφ−SAC−Bzである。
式（Ie）の化合物はロイシンアミノペプチダーゼを阻
害し、従って他の知られた抗癌剤とともに治療する、連
係療法に於いて免疫刺激剤として有用である。それらの
最終用途の為には式（Ie）の酵素阻害特性の力価及び他
の生化学的パラメータは、この技術で良く知られた標準
生化学技術によって容易に確認できる。それらの特定の
最終用途の実際の投与範囲は、勿論、面倒をみている診
断者によって決定される処置されるべき患者又は動物の
病気の状態の性質及びひどさに依存する。一般の最終用
途の投与範囲は効果的な治療効果の為には１日体重kgあ
たり0.01〜10mgの範囲であり、0.1〜10mg/kg/日が好ま
しいと予測される。
カリクレイン、組織又は血漿の阻害剤として有用な式
Ａの化合物は、式 Ｒ′1NHCHR2C(O)CF2CHR3(NRb-C(O)XRa)nQ Iv の化合物及びその水和物、同配体又は製薬上受け入れら
れる塩である。式中 Ｒ′1はP2P3であり、その末端アミンはＫ′群の保護基
を有しており好ましくは４−Clφ−SAC−Bz、４−Brφ
−SAC−Bz又はφ−SAC−Bzであり、 P2はＥ及びＦ群のアミノ酸、好ましくはPheであり、 P3はＣ、Ｅ及びＦ群のアミノ酸、好ましくはそれらのＤ
−立体配置であり、Ｄ−Proが最も好ましく、 R2はＡ群のアミノ酸の側鎖又はＪ群の部分、好ましくは
Arg又はＪ−１であり、 R3はGlyの側鎖であり、 Ra、Rb、Ｘ、ｎ及びＱは式Ａに定義の通りであり、好ま
しくは、RaはＨであり、RbはＨであり、ｎは１又は２で
あり、ＸはCH又はアルキル（メチル又はエチル）であ
り、ＱはＣ（Ｏ）Ｙであり、ＹはＯ−アルキル（メチル
又はエチル）又はNH2である。
この式の好ましい化合物は ４−Clφ−SAC−Bz−（Ｄ）−Pro−Phe−Arg−［CF2−G
ly−NH］COCH3、 ４−Clφ−SAC−Bz−（Ｄ）−Pro−Phe−Arg−［CF2−G
ly−NH］COOMe、 ４−Clφ−SAC−Bz−（Ｄ）−Pro−Phe−Arg−［CF2−G
ly−NH］ｍ−Gly−NH2、又は ４−Clφ−SAC−Bz−（Ｄ）−Pro−Phe−Ｊ−Ｉ−［CF2
−Gly−NH］COCH3 式Ivの化合物はカリクレイン、組織又は血漿の阻害剤
であって従ってキニン形成を阻害する。キニンは一般に
傷みと、炎症や例えば細菌・ウィルスの感染に関連した
血管の透過性とを誘発することが知られており、キニン
形成の阻害はこれらの化合物を傷みと炎症を軽減するの
に有用なものとしている。更にこれらの化合物は正常な
精子の機能に劇的に干渉するという点で男性用避妊薬と
して有用である。それらの最終用途に於ける投与範囲は
効果的な治療効果の為には１日体重kgあたり0.01〜10mg
の範囲であり、0.1〜10mg/kg/日が好ましい。
複製に要求されるレトロウィルスプロテアーゼの阻害
剤として有用であり、特にHIV−１及びHIV−２ウィルス
プロテアーゼ、即ち後天的免疫不全症候群（AIDS）を生
じる原因となっているウィルスのプロテアーゼの阻害剤
として有用な本発明の化合物は式 の化合物及びその水和物、同配体又は製薬上受け入れら
れる塩である。式中 Ｒ′1はＨ、Ｋ及びＫ′群のアミノ保護基、又はP2P3P4
であって、その末端アミンはＫ及びＫ′群の保護基を有
しており、好ましくはアミノ保護基はIva、Boc、CBZ、T
ba、４−Clφ−SAC−Bz、４−Brφ−SAC−Bz又はφ−SA
C−Bzであり、 P2はＣ′、Ｅ′、Ｆ′及びＧ′群のアミノ酸であるか
又は削除されており、好ましいAsn、Gln及びAlaであ
り、 P3はＣ′、Ｅ′、Ｆ′及びＧ′群のアミノ酸であるか又
は削除されており、好ましくはAsn、Gln、及びAlaであ
り、 P4はＣ′群のアミノ酸、β−Ala、β−Valであるか又は
除去されており、好ましくはSer、Thr、β−Ala、β−V
alであり、 R2はＥ′及びＦ′群のアミノ酸の側鎖であるか、又はCH
Mであり、好ましくはPhe、CHM、Tyr又はLeuであり、 R3はＥ′及びＧ′群のアミノ酸の側鎖、好ましくはGly
及びIleであり、 RaはＥ′群のアミノ酸又はVal、好ましくはLeu及びVal
であり、 RbはＨ又はC1-6アルキルであり、 R4はＨ、C1-6アルキル、フェニル、ベンジル、フェネチ
ル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル又は２−ピ
リジルメチルであり、 Ｘ′はアミノ−β−ハロC1-6アルキレン又はR4であり、
好ましくはアミノ−βハロC1-6アルキレンは-CH2CH2CH
(CHF2)NH2、-CH2CF2CH2NH2、-CH2CH(CHF2)CH2NH2、及び
-CH2CHFCHFCH2NH2である。
式IwaとIwbの好ましい化合物は* Ser−Gln−Asn−Tyr〔CF2GlyNH〕ｍ−LeuNH2、* Thr−Gln−Asn−Tyr〔CF2GlyNH〕ｍ−LeuNHCHM、* Ser−Gln−Asn−Tyr〔CF2GlyNH〕Ｃ（Ｏ）Ｈ、* Ser−Gln−Asn−Tyr〔CF2GlyNH〕Ｃ（Ｏ）CHM、* β−Ala−（Ｏ−Me）−Tyr−ｎ−Val−CHM−〔CF2GlyN
H〕Iva、* Boc−Phe−ｎ−Val−CHM−〔CF2GlyNH〕Iva、* Iva−Ser−Gln−Asn−Tyr−〔CF2IleNH〕Iva、* Iva−Ser−Phe−ｎ−Val−CHM−〔CF2GlyNH〕Iva、* Iva−Ser−Gln−Asn−Phe−〔CF2GlyNH〕ｍValNH2、* Iva−Ser−Gln−Asn−Tyr−〔CF2IleNH〕ｍValNH2、* CBZ−Phe−〔CF2GlyNH〕COCH2C6H5、* CBZ−Leu−〔CF2GlyNH〕（Val）COCH2C6H5、* CBZ−Phe−nVal−Leu−〔CF2GlyNH〕ｍValNHCH2C6H5、* Tba−Phe−nVal−Leu−〔CF2GlyNH〕ｍValNHCH2C6H5、* Ｈ−Phe−nVal−CHM−〔CF2GlyNH〕Iva、* Iva−（OMe）−Tyr−nVal−CHM−〔CF2GlyNH〕Iva、* BOC−Phe−nVal−Leu−〔CF2GlyNH〕Iva、* CBZ−Phe−〔CF2GlyNH〕CO(CH2)3NH2、* CBZ−Phe−〔CF2GlyNH〕COCH2CF2CH2NH2、又は である。
［ * 各々の場合、示された保護基（又はＨ）は４−C
lφ−SAC−Bz、４−Brφ−SAC−Bz、φ−SAC−Bz、Iv
a、Boc、CBZ、及びTbaからなる群から選ばれるものによ
って置き換えられ得る。］ Ｘ′がアミノβ−ハロ−C1〜6アルキルであるとき
は、ハロがフルオロであるのが好ましく、好ましくは、
ジフルオロであり、そしてフルオロ原子はNH2部分が結
合している炭素原子上にはあり得ない。（最後の名称の
特定化合物を参照）。Ivaは−C(O)CH2CHMe2の部分であ
る。レトロウイルス感染の治療に於ける最終用途に於い
て、式（Iwa）と（Iwb）の化合物は１日当り体重Kgあた
り、約１〜100mgで投与され、好ましくは腹腔内、静脈
内、又は経口的に投与される。
上記から前記Ia〜Iwの場合の全てに於いて、R3、Rb、
Ra、Ｘ、ｎ及びＱは一般式Ｉで定義した通りであり、特
定の好ましい具体的が更に各酵素阻害剤群について例示
されている。勿論、式Ｉのカルボニル部分がその還元形
である場合にはそのような化合物は水和物でないことも
理解されるべきである。
個々の酵素の各々の一般群、及び個々の下位一般群の
化合物類の範囲を定義した上で、これらをつくる方法に
ついて記述し例示する。
概して式Ｉ化合物類は、この技術で類似的に知られた
標準的化学反応を用いてつくることができる。標準的な
ペプチドカップリング手法の適用に必要とされる重要中
間体は、式Va又はVbで表わされる。
式中Ｒ′3はR3について定義されたとおりであり、関与
している特定のα−アミノ酸残基の保護型であり得、 R2は既に定義されたとおりであり、 PgとＰ′gは、これらの中間体から最終化合物類をつく
るのに要する反応の場所、性質及び順序に応じて選択的
な除去を容易にするように、好ましくは互いに異なった
保護基であり、選択は当業者によく知られ理解された原
理によっている。
Ｒ′3が水素を表わす場合、必要中間体（Va）の調製は
反応経路Ａで示される。Ｒ′3が水素以外である場合、
必要中間体（Vb）は反応経路Ｂに描かれた方法でつくら
れる。
反応経路Ａの段階を行なうには、保護基がカルバメー
トで、好ましくはPgがベンジロキシカルボニル（CBZ）
の場合の式VIアルデヒドから出発するのが好ましい。こ
のように保護されたこのアルデヒドを、亜鉛の存在下に
ブロモジフルオロ酢酸のエステル、好ましくはエチルエ
ステルとの縮合反応にかける。反応を窒素雰囲気下に無
水非プロトン性溶媒、例えばテトラヒドロフラン、エー
テル、ジメトキシエタン等中で実施するのが好ましい。
反応混合物を、好ましくは約60℃に約１−12時間、還流
条件下に穏やかに加熱する。エステル（VII）は、無水
条件下に、好ましくは無水ジエチルエーテルのような溶
媒を使用して、液体アンモニア又はRbNH2での処理によ
ってその第一級アミド（VIII）へ転化された。RbNH2又
はアンモニアの添加は−78℃で開始され、添加終了後、
反応混合物を徐々に室温までもってくる。こうして形成
されるアミドを化学的に還元すると、遊離アミンが生ず
る。この化学的還元は、窒素雰囲気下、還流条件下に無
水非プロトン性溶媒（例えばTHF）中で、好ましくはジ
ボラン／ジメチルサルファイド錯体としてのジボランに
アミドを反応させて容易に行なわれる。還元で酸塩（例
えばHCl）型の所望のアミンが生じ、これはpH調整によ
り遊離アミンを生じ、これをＮ−保護基で適当に保護す
る。例えばＰg′はアミン保護の標準反応条件（例えば
室温で(BOC)2O、テトラヒドロフラン）を使用すると、
第三ブトキシカルボニルである。その代わりに、遊離ア
ミンを、ジフルオロメチレン部分のＰ′側に所望のα−
アミノ酸又はペプチド部分を構築するための反応条件に
かけることができる。
Ｐ′3が水素以外の場合、反応経路Ａの手順を変更す
ると、反応経路Ｂに従って所望中間体がつくられる。
式中Ｒ′3Mは有機金属試薬で、好ましくは所望のＲ′3
部分（水素以外）に結合されたリチウム又はマグネシウ
ムである。
有機金属反応体によるエステル（VII）から対応する
Ｒ′3担持ケトンへの転化は、無水条件下、約０−80℃
の温度で非プロトン性溶媒（例えばテトラヒドロフラ
ン）中で反応体を一緒に接触させて行なわれる。反応時
に温度は室温へ徐々に上昇させ、錯体を加水分解する
と、所望の中間体ケトン（IX）が得られ、この化合物
を、例えばボーチ［アール・エフ・ボーチ（R.F.Borc
h）ら、J.Am.Chem.Soc.93巻2897頁（1971年）を参照］
が記述した手順のような、この技術で周知の還元アミン
化手順にかける。この還元アミン化は、一又は二段階で
起こりうる（中間体イミン又はエナミンの単離を伴
う）。例えば、メタノール中でやや酸性の条件下にケト
ン（IX）を酢酸アンモニウムと反応させるとエナミンを
生じ、これを水素化シアノホウ素ナトリウムと反応させ
ると、所望の生成物を生ずる。その代わりに、酢酸アン
モニウムの存在下にケトンを水素化シアノホウ素ナトリ
ウムで直接処理すると、所望のアミンを（そのHCl塩と
して）生じ、いずれの場合も中和してからNHRb又はNH2
部分を適当な保護基で保護できる。
式Ｖ（ａ及びｂ）の主中間体類が得られたら、標準的
なα−アミノ酸又はペプチドカップリング手順を行なう
と、個々の式Ｉ化合物類がつくられる。実際上、P2-Pn
部分をカップリングする前にジフルオロメチレン部分の
Ｐ′側のカップリングを行なうのがいっそう好都合であ
る。というのは、CBZ保護基は一般により安定であり、
所望化合物類にとって困難の少ない合成経路を提供する
からである。概してこの反応系は反応経路Ｃで描くこと
ができる。
式XIVは別の描き方では次のようにも描ける。
式中Pg、R2、R3、Ra、Rb、Pg′及びR1は既に定義された
とおりであり、Ｒ′CO2HはR1OH又はＲ′1OHと同等であ
り（但し、当然ながらR1がＨの場合は、分子のＰ側のカ
ップリングが省略される）、Ｒ″CO2Hは （ここでｍはｎ−１）の同等物、すなわちＲ″は である。酸化は周知のスエルン酸化手順経由、又はピリ
ジニウムジクロメートや無水クロム酸−ピリジニウム錯
体を使用する変更ジョーンズ反応、又は1,1,1−トリア
セトキシ−2,1−ベンゾキシオドールで実施できる。当
然、α−アミノ酸構築ブロックの残基上に任意の保護基
がある場合は、このような保護基は酸化後に除去でき
る。カップリング手順は、この技術で周知の標準手順に
よって実施される。
一般にスエルン酸化は、ジメチルスルホキシド（DMS
O）約２−10当量を無水トリフルオロメチル酢酸［(CF3C
O)2O］又は塩化オキサリル［(COCl)2］約１−６当量と
反応させることによって行なわれ、反応体は不活性溶
媒、例えば塩化メチレン（CH2Cl2）に溶解され、反応器
を不活性雰囲気下（例えば窒素又は同等な機能のガス）
に、約−80℃ないし−50℃の温度で無水条件下に置く
と、その場にスルホニウルアダクトが生成する。これに
適当なアルコール約１当量を添加する。すなわち、化合
物類VIIとVIIIから、それぞれＲ″CO2H及びＲ′CO2Hと
のカップリングによって、式 をもったアダクトが生ずる。好ましくはアルコールを不
活性溶媒、例えばCH2Cl2又は最少量のDMSOに溶解し、反
応混合物を約−50℃に（約10−20分）暖め、次いで約３
−10当量の第三級アミン、例えばトリエチルアミン、Ｎ
−メチルモルホリン等を添加して反応を終了させる。
一般に、変更ジョーンズ酸化手順は、水トラップ用分
子ふるい粉末（例えば粉砕された３オングストロームの
分子ふるい）中で反応体を接触させることにより、アル
コール（XII）ピリジニウムジクロメートと反応させて
行なうのが好都合である。この接触は約０℃ないし50
℃、好ましくは室温で氷酢酸の存在下に行なわれ、続い
て単離して、任意にアミン保護基を除去する。
その代わりに、無水クロム酸−ピリジン錯体１−５当
量を使用できる（すなわち、現場調製されるサレット試
薬）［フィーザー及びフィーザー「有機合成試薬」第１
巻145頁、及びサレット（Sarett）ら、J.A.C.S.25巻422
頁（1953年）を参照のこと］。この錯体は、不活性溶媒
（例えばCH2Cl2）中で、不活性雰囲気下に、無水条件下
に０℃ないし50℃で現場調製され、この錯体にアルコー
ル（XII）１当量を加え、反応体を約１−15時間相互に
作用させ、続いて単離し、任意にアミン保護基を除去す
る。
アルコール（XII）を所望のケトン（XIII）に転化す
るもう一つの代わりの方法は、ペリオデイン（すなわち
１、1,1−トリアセトキシ−2,1−ベンゾキシドール）を
使用する酸化反応である［デス・マーチン（Dess Marti
n）、J.Org.Chem.48巻4155頁（1983年）を参照］。この
酸化は、アルコール（XII）約１当量をペリオデイン１
−５当量（好ましくは1.5当量）と接触させることによ
って行なわれる。この試薬は、不活性雰囲気（好ましく
は窒素）下、無水条件下に０℃ないし50℃（好ましくは
室温）で不活性溶媒（例えば塩化メチレン）中に懸濁さ
せ、反応体を約１−48時間相互に作用させる。アミン保
護基の任意の脱保護は、ケトン類が単離された後で所望
により実施できる。
式Iwa及びIwb化合物類の調製は、主中間体Va及びVbの
調製について反応経路Ａ及びＢで描き記述されたものと
同じ一般的化学経路に従い、また多少の変更を伴うが、
本質的に固体相化学を必要としない化合物類（すなわち
式Iwb化合物類）についての反応経路図Ｃの反応経路に
従う。また、R1部分の結合のために固体相化学を必要と
する化合物類については、必要な反応体（X IX）は化合
物X IIIをつくる際に述べた反応経路Ｃにわずかな変更
を伴うが本質的に同じ線に沿ってつくられる。IwaとIwb
化合物類の調製は、反応経路ＤとＥにより特定的に例示
されている。反応経路ＤはIwb化合物用であり、ＥはIwa
化合物用である。
式中R1、R2、R3、Ｒ′COOH及びＸ′は既に定義されたと
おりである。当然ながら、保護基の開裂、カップリン
グ、再保護及び酸化について上に略述された標準手順
は、この反応経路に適用できる。
（*又は任意に酸化）、また式中P'ｇ、Pg、R2、R3、
Ra、及びRbは既に上で定義されたとおりであり、保護基
の開裂及び／又は置換、加水分解（例えば塩基性条
件）、及び酸化手順はペプチド化学の技術で周知のも
の、及び／又は上記のものである。
中間体XXの合成後、必要なR1部分もった化合物類をつ
くるために、式Iwa化合物類を固体相逐次及びブロック
相合成手法にかけることができ、また当然ながら、ヒド
ロキシ部分がまだ酸化されていない場合、これを上記の
変更ジョーンズ又はデス−マーチン手法によって酸化で
き、この酸化は、化合物がまだ樹脂上にある間に起こる
ようにするのが好ましい。
固体相逐次手順は、自動化ペプチド合成機の使用な
ど、確立された自動化方法を用いて実施できる。この手
順では、アミノ保護されたアミノ酸はカルボキシ末端で
樹脂支持体に結合され、ペプチド結合を所望しているア
ミノ位置でアミノ酸が脱保護され、アミノ基は塩基で中
和され、所望の順序で次のアミノ保護済みアミノ酸がペ
プチド結合でカップリングされる。脱保護、中和、及び
カップリング段階は、所望のポリペプチドが合成される
まで繰り返される。本発明化合物類は、このようにカル
ボキシ末端からアミノ末端へ合成される。アミノ保護ア
ミノ酸は慣用のアミノ酸、その誘導体又は異性体、又は
スペーサー基でありうる。使用の樹脂支持体は、ポリペ
プチドの固体相調製用にこの技術で慣用的に使用される
任意適当な樹脂でありうる。好ましい樹脂は0.5ないし
約３％のジビニルベンゼンで架橋させたポリスチレンで
あって、これはメチルベンズヒドリルアミド化、クロロ
メチル化ないしヒドロキシメチル化されると、初期に導
入されたアミノ保護されたアミノ酸とのアミド又はエス
テル形成用位置が提供される。
ヒドロキシメチル樹脂の一例は、ボダンスズキ（Boda
nszky）ら、Chem.Ind.（London）38巻1597−98頁（1966
年）に記述されている。クロロメチル及びベンズヒドリ
ルアミン樹脂の調製は、スチュワート（Stewart）ら、
「固体相ペプチド合成」（第二版、ピアース・ケミカル
社、イリノイ州ロックフォード（1984年）第２章54−55
頁に記述されている。これらの樹脂の多くが市販されて
いる。概して、ペプチドのカルボキシ末端で所望される
アミノ保護されたアミノ酸は、この技術で周知の認めら
れた標準手順及び実施要領を用いて、樹脂に結合され
る。例えば、ギシン（Gisin）、Helv.Chem.Acta,56巻14
76頁（1973年）の手順によって、アミノ保護されたアミ
ノ酸を樹脂に結合させることができる。樹脂結合位置と
してベンズヒドリルアミン部分を含有する樹脂を使用し
たい時は、アミノ保護されたアミノ酸をα−カルボン酸
と樹脂のアミノ部分との間のアミド結合を通じて、樹脂
に結合される。このカップリングは、下記の標準的な手
順を用いて行なわれる。多くの樹脂結合アミノ酸が市販
されている。
ポリペプチド配列へ導入される各アミノ酸と共に使用
されるα−アミノ保護基は、この技術で知られた任意の
このような保護基でありうる。考えられるアミノ保護基
の部類としては以下のものがある。（１）アシル型保護
基、例えばホルミル、トリフルオロアセチル、フタリ
ル、ｐ−トルエンスルホニル（トシル）、ベンゼンスル
ホニル、ニトロ−フェニルスルフェニル、トリチルスル
フェニル、ｏ−ニトロフェノキシアセチル、及びα−ク
ロロブチリル；（２）芳香族ウレタン型保護基、例えば
ベンジロキシカルボニル及び置換ベンジロキシカルボニ
ル、例えばｐ−クロロベンジロキシカルボニル、ｐ−メ
トキシベンジロキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルカ
ルボニル、ｐ−ブロモベンジロキシカルボニル、１−
（ｐ−ビフェニリル）−１−メチルエトキシカルボニ
ル、α，α−ジメチル−3,5−ジメトシキベンジロキシ
カルボニル、及びベンズヒドリロキシカルボニル；
（３）脂肪族ウレタン保護基、例えば第三ブチロキシカ
ルボニル（Boc）、ジイソプロピルメトキシカルボニ
ル、イソプロピロキシカルボニル、エトキシカルボニル
及びアリロキシカルボニル；（４）シクロアルキルウレ
タン型保護基、例えばシクロペンチロキシカルボニル、
アダマンチロキシカルボニル、及びシクロヘキシロキシ
カルボニル；（５）フェニルチオカルボニルのようなチ
オウレンタ型保護基；（６）トリフェニルメチル（トリ
チル）及びベンジルのようなアルキル型保護基；及び
（７）トリメチルシランのようなトリアルキルシラン
基。好ましいα−アミノ保護基は第三ブチロキシカルボ
ニル（Boc）である。アミノ酸に対するα−アミノ保護
基としてのBocの使用は、ボダンスズキら、「ペプチド
合成の実際」（シュプリンガー＝フェアラグ社、ベルリ
ン（1984年）20頁）に記述されている。
樹脂支持体へのアミノ保護アミノ酸のカップリング
後、α−アミノ保護基はトリフルオロ酢酸、ジクロロメ
タン中のトリフルオロ酢酸、又はジオキサン中のHClを
使用するなどの任意適当な手順を用いて除去される。脱
保護は、０℃と室温の間の温度で実施される。特定的な
アミノ保護基の除去用のその他の標準的開裂試薬を、こ
の技術で周知の認められた条件下に使用できる。
α−アミノ保護基の除去及び中和後、次の所望のアミ
ノ保護アミノ酸はペプチド結合を通じて結合される。こ
の脱保護、中和及びカップリング手順は、所望の配列の
ポリペプチドが得られるまで繰り返される。その代わり
に、樹脂支持されたアミノ酸配列とのカップリングに先
立って、複数のアミノ酸基を溶液法によって結合させる
ことができる。適当なカップリング試薬の選択と使用は
当業者の範囲内にある。付加アミノ酸がGln、Asn又はAr
gの場合の特に適したカップリング試薬は、N,N'−ジシ
クロヘキシルカルボジイミドと１−ヒドロキシベンゾト
リアゾールである。これらの試薬の使用はニトリル及び
ラクタムの形成を予防する。その他のカップリング剤は
（１）カルボジイミド（例えばN,N'−ジシクロヘキシル
カルボジイミドとＮ−エチル−N'−（γ−ジメチルアミ
ノプロピルカルボジイミド）；（２）ジアナミド類（例
えばN,N−ジベンジルシアナミド）；（３）ケテンイミ
ン類；（４）イソキサゾリウム塩（例えばＮ−エチル−
５−フェニル−イソキサゾリウム−３−スルホネー
ト）；（５）環中に１−４個の窒素を含有する芳香族性
で単環の窒素含有複素環式アミド類、例えばイミダゾリ
ド類、ピラゾリド類及び1,2,4−トリアゾリド類（有用
な特定的複素環式アミド類はN,N−カルボニルジイミダ
ゾールとN,N−カルボニル−ジ−1,2,4−トリアゾールを
包含する）；（６）アルコキシル化アセチレン（例えば
エトキシアセチレン）；（７）アミノ酸のカルボキシル
部分と混合無水物を形成する試薬（例えばエチルクロロ
フォルメートとイソブチルクロロフォルメート）又はカ
ップリングしようとするアミノ酸の対称無水物（例えば
（Boc−Ala）2−０）；及び（８）一つの環窒素上に１
個のヒドロキシ基をもった窒素含有複素環式化合物類
（例えばＮ−ヒドロキシフタルイミド、Ｎ−ヒドロキシ
サクシンイミド及び１−ヒドロキシヘンゾトリアゾー
ル）である。その他の活性化試薬と、ペプチドのカップ
リングにおけるそれらの使用は、ケイパー（Kapoor）、
J.Pharm.Sci.59巻１−27頁（1970年）に記述されてい
る。本発明で使用されるアミノ酸に対して一般的に好ま
しいカップリング法は、カップリング試薬として、対称
的無水物を使用するものである。
Gln、Asn及びArgに好ましいカップリング法は、樹脂
又は樹脂結合アミノ酸はペプチドの存在下に、保護アミ
ノ酸又はその誘導体又は異性体をN,N−ジメチルホルム
アミド（DMF）中のN,N−ジシクロヘキシルカルボジイミ
ド及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（1:1）と反
応させることである。他のアミノ酸に好ましいカップリ
ング法は、保護アミノ酸又はその誘導体又は異性体をジ
クロロメタン中のN,N−ジシクロヘキシルカルボジイミ
ドと反応させて、対称無水物をつくる方法である。次に
対称無水物は、樹脂又は樹脂結合アミノ酸又はペプチド
を含有する固体相反応器に導入され、カップリングはDM
F、又はジクロロメタン、又はDMF:ジクロロメタン（1:
1）の媒体中で実施される。DMF媒体が好ましい。各合成
段階でのカップリング反応の成功はイー・カイザー（E.
Kaiser）ら［Analyt.Biochem.34巻595頁（1970年）］に
記述されたとおりに、ニンヒドリン試験によって監視さ
れる。不完全なカップリングが起こる場合、カップリン
グ手順を繰り返す。カップリングがまだ不完全な場合
は、その連続した合成を防ぐために、脱保護アミンに適
当なキャッピング試薬でふたをする。適当キャッピング
試薬とその使用はこの技術で周知であり、認められてい
る。適当なキャッピング試薬の例は、スチュワートら
［「固体相ペプチド合成」第二版、ピアース・ケミカル
社、イリノイ州ロックフォード（1984年）、第２章73
頁］が記述しているとおりに、無水酢酸とアセチルイミ
ダゾールである。
所望のアミノ酸配列が得られた後、ペプチドは樹脂か
ら開裂される。これは樹脂へのエステル又はアミド結合
の加水分解によるなど、この技術で周知の認められた手
順によって実施できる。無水フッ化水素中の硫化ジメチ
ル、ｐ−クレゾール、チオクレゾール、又はアニソール
の溶液で、ペプチドをベンズヒドリルアミン樹脂から開
裂するのが好ましい。開裂反応は、約０℃ないし約室温
の間の温度で実施されるのが好ましく、約５分ないし約
５時間続けるのが好ましい。
固体相ペプチド合成の技術で知られているように、ア
ミノ酸類の多くはペプチド調製中に保護を必要とするよ
うな側鎖官能基をもっている。これらの側鎖官能基に適
した保護基の選定と使用は当業者の能力の範囲内にあ
り、保護しようとするアミノ酸と、ペプチド上の他の保
護アミノ酸残基の存在に依存しよう。このような側鎖保
護基の選択は、合成の脱保護及びカップリング段階中に
それが除去されてはならないという点で決定的重要性を
もっている。例えば、Bocをα−アミノ保護基として使
用する時は、以下の側鎖保護基が適している。LysとArg
のようなアミノ酸のアミノ側鎖を保護するには、ｐ−ト
ルエンスルホニル（トシル）部分が使用できる。システ
イン、ホモシステイン、ペニシラミン等及びそれらの誘
導体類のようなアミノ酸のサルファイド含有側鎖を保護
するには、ｐ−メチルベンジル、アセトアミドメチル、
ベンジル（Bzl）又は第三ブチルスルホニル部分を使用
できる。AspやGluのようなアミノ酸のカルボン酸側鎖を
保護するには、ベンジル（Bzl）やシクロヘキシルエス
テル部分を使用できる。SerやThrのようなアミノ酸のヒ
ドロキシ含有側鎖を保護するには、ベンジル（Bzl）エ
ーテルを使用できる。またTyrのようなアミノ酸のヒド
ロキシ含有側鎖を保護するには、２−ブロモカルボベン
ゾキシ（2Br−Ｚ）部分を使用できる。これらの側鎖保
護基は、この技術で周知の標準実施要領及び手順に従っ
て添加、除去できる。アニソール／無水フッ化水素（1:
10）の溶液でこれらの側鎖保護基を脱保護するのが好ま
しい。典型的には、側鎖保護基の脱保護は、ペプチド鎖
合成が完了した後で実施されるが、その代わりにこれら
の基を他の任意適当な時期に除去できる。ペプチドを樹
脂から開裂するのと同時期にこれらの側鎖を脱保護する
のが好ましい。
次に化合物類は、標準手順によって単離、精製され
る。所望のアミノ酸、その誘導体類及び異性体類は、商
業的に入手でき、またこの技術で周知の標準実施要領と
手順に従って合成できる。
［実施例］ 以下の特定的な実施例は、本発明の調製を例示するた
めに記載されているが、化合物類の範囲は式ｌに包括さ
れる化合物類の範囲に限定される意図がある。
実施例１ ４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2,2−ジフルオ
ロ−３−ヒドロキシ−６−メチル−ヘプタン酸，エチル
エステル 2.080g（8.3ミリモル）のＬ−Ｎ−ベンジルオキシカ
ルボニルロイシナール及び2.230g（11ミリモル）のエチ
ルブロモジフルオロアセテートの乾燥THF（15ml）中の
混合物を0.710gの活性化亜鉛ウールの乾燥テトラヒドロ
フラン（10ml）中の還流懸濁液に窒素下で滴下した。滴
下率を混合物の穏やかな還流を保持するように調節し
た。添加完了後、溶液を３時間室温で攪拌した。混合物
を20mlの酢酸エチル、塩水及び1M KHSO4（20ml）の添加
によって停止させた。水層を無水MgSO4上で乾燥し、蒸
発し、フラッシュクロマトグラフィーで精製した（シリ
カゲル、酢酸エチル／シクロヘキサン、1:9）。1.130g
の期待されたエステルが単離された（収率36％）（無色
の油）。
Rf:0.57（酢酸エチル／シクロヘキサン、1:1）。
実施例２ ４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2,2−ジフルオ
ロ−３−ヒドロキシ−６−メチル−ヘプタナミド 無水ジエチルエーテル（10ml）中の0.820g（2.2ミリ
モル）の４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2,2−
ジフルオロ−３−ヒドロキシ−６−メチルヘプタン酸，
エチルエステルの溶液を−78℃で乾燥アンモニアの流れ
を泡立てた。分離の後、温度を室温に攪拌しながら上昇
させた。過剰のアンモニアを除去し溶媒を真空で蒸発さ
せた。残留物をペンタン中に取り除き、期待されるアミ
ドを固体として定量的な収率で生成した。
MS（Cl/NH3）:345（MH+）。
実施例３ N4−ベンジルオキシカルボニル−N1−第三ブトキシカル
ボニル−2,2−ジフルオロ３−ヒドロキシ−６−メチル
−1,4−ヘプタンジアミン ジクロロメタン中の1M BH3／（CH3）2Ｓ（1ml）の溶
液を窒素下で無水テトラヒドロフラン（10ml）中の0.18
5g（0.53ミリモル）の４−ベンジルオキシカルボニルア
ミノ−2,2−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−６−メチル
ヘプタナミドの混合物に加えた。混合物を還流で３時間
加熱した。室温に冷却の後メタノール（3ml）及び1N HC
lのジエチルエーテル（6ml）中のものを加えた。溶媒を
真空で除去した。残留物を水中に取り出し水層をジエチ
ルエーテルで洗浄した。水層のpHを10に調節した。ジエ
チルエーテル抽出は中間体アミンを与え、これを直接そ
のＮ−BOC保護形態に転換した〔(BOC)20.15当量；テト
ラヒドロフラン；室温〕。期待される第三ブチルカルバ
メートをクロマトグラフィーで精製した（シリカゲル、
酢酸エチル／シクロヘキサン、1:1）。0.180（収率79
％）。
Rf:0.63（酢酸エチル／シクロヘキサン、1:1）。
実施例４ N4−ベンジルオキシカルボニル−2,2−ジフルオロ−３
−ヒドロキシ−６−メチル−1,4−ヘプタンジアミン，
トリフルオロアセテート トリフルオロ酢酸（5ml）中の0.320g（0.75ミリモ
ル）のN4−ベンジルオキシカルボニル−N1−第三ブトキ
シカルボニル−2,2−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−６
−メチル−1,3−ヘプタンジアミンの溶液を０℃で30分
間攪拌した。溶媒を次に真空で除去した。そして残留物
を数回ジエチルエーテルに取り出し、そして蒸発乾固し
た。期待されるアミンを定量的な収率で得て次の段階に
更に精製することなく使用した。純粋な遊離アミンを次
の手順を通じて単離した。トリフルオロ酢酸塩のエーテ
ル溶液を飽和重炭酸ナトリウムで洗浄した（３回）。有
機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。濾過して真
空で溶媒を除去すると期待される純粋なN4−ベンジルオ
キシカルボニル−2,2−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−
６−メチル−1,4−ヘプタンジアミンを白色の固体とし
て残した（78％収率）。
分析C16H24N2O3F2に対する 計算値 Ｃ％:58.17;H％:7.32;N％:8.48 実測値 Ｃ％:57.66;H％:7.18;N％:8.31。
実施例５ N4−ベンジルオキシカルボニル−2,2−ジフルオロ−３
−ヒドロキシ−N1−（２−イソバレリルアミノ−プロピ
オニル）−６−メチル−1,4−ヘプタンジアミン 乾燥アセトニトリル（5ml）中の0.130g（0.75ミリモ
ル）のＮ−イソバレリル−Ｄ−アラニンの攪拌溶液に窒
素下で0.075g（0.75ミリモル）のＮ−メチルモルホリン
を加えた。生じる溶液を−20℃に冷却した。イソブチル
クロロホルメート（0.103g 0.75ミリモル）を冷却した
反応混合物に滴下し。10分後、乾燥ジメチルホルムアミ
ド（5ml）中の0.333g（0.75ミリモル）のN4−ベンジル
−オキシカルボニル−2,2−ジフルオロ−３−ヒドロキ
シ−６−メチル−1,4−ヘプタンジアミン，トリフルオ
ロアセテート及び0.080gのＮ−メチルモルホリンの混合
物を冷却混合物に加えた。−20℃で４時間攪拌後、混合
物の温度を室温に上昇させた。攪拌を15時間室温で続け
た。混合物を次に濃縮し、高真空下に置いて全てのジメ
チルホルムアミドを除去した。生じる残留物をクロマト
グラフにかけ（シリカゲル、酢酸エチル）期待されるペ
プチドを65％収率で得た。
Rf:0.13（酢酸エチル／シクロヘキサン、1:1）。
分析 C24H37N3O5F2に対する 計算値 Ｃ％:59.36;H％:7.68;N％:8.65 実測値 Ｃ％:59.72;H％:7.72;N％:8.54。
実施例６ 2,2−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−N1−（２−イソバ
レリルアミノプロピオニル）−６−メチル−1,4−ヘプ
タンジアミン エタノール（20ml）中の0.192g（0.39ミリモル）のN4
−ベンジルオキシカルボニル−2,2−ジフルオロ−３−
ヒドロキシ−N1−２−（イソバレリルアミノプロピオニ
ル）−６−メチル−1,3−ヘプタンジアミンの溶液を室
温で木炭上の10％パラジウムの存在下で（0.010g）水素
雰囲気下で５時間攪拌した。水素雰囲気を次に窒素雰囲
気に置き換え触媒を濾過した。溶媒を真空で除去し0.12
5gの白色の固体を残した（82％収率）。
実施例７ 2,2−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−N4−（２−イソバ
レリルアミノイソバレリル）−N1−（２−イソバレリル
アミノプロピニオニル）−６−メチル−1,3−ヘプタン
ジアミン 表題化合物は実施例６のアミンから、そしてＮ−イソ
バレリル−Ｌ−バリンから実施例５に記載した手順によ
って得られた。
Rf:0.45（メタノール／クロロホルム、8:92）。
MS（Cl/NH3）:535（MH+）。
実施例８ 2,2−ジフルオロ−N4−（２−イソバレリルアミノイソ
バレリル）−N1−（２−イソバレリルアミノプロピオニ
ル）−６−メチル−３−オキソ−1,4−ヘプタンジアミ
ン 塩化メチレン（5ml）中の0.024g（0.045ミリモル）の
2,2−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−N4−（２−イソバ
レリルアミノイソバレリル）−N1−（２−イソバレリル
アミノプロピオニル）−６−メチル−1,4−ヘプタンジ
アミンの溶液をピリジニウムクロメート（0.026g）及び
3A分子ふるい（0.038g）の４μｌの氷酢酸を含有してい
る懸濁液に加えた。攪拌を15時間室温で続けた。フロリ
シル（0.080g）を加え、攪拌を15分間続け混合物を砂上
で濾過した。溶媒を除去し、クロマトグラフィーにかけ
（シリカゲル、酢酸エチル／アセトン、7:3）期待され
るジフルオロケトンを白色の固体として得た（0.013g;5
5％収率）。
Rf:0.46（メタノール／クロロホルム 8:92）。
MS（Cl/NH3）:532（M+）。
実施例９ N4−ベンジルオキシカルボニル−2,2−ジフルオロ−３
−ヒドロキシ−N1−（２−イソペンチルアミノカルボニ
ルプロピオニル）−６−メチル−1,4−ヘプタンジアミ
ン 無水塩化メチレン（5ml）中の0.155g（0.82ミリモ
ル）の２−イソペンチルアミノカルボニルプロパン酸、
0.126gの１−ヒドロキシベンゾトリアゾール−H2O及び
0.169gのN,N'−ジクロロヘキシルカルボジイミドの溶液
に０℃で塩化メチレン（3ml）中の0.363g（0.82ミリモ
ル）のN4−ベンジルオキシカルボニル−2,2−ジフルオ
ロ−３−ヒドロキシ−６−メチル−1,4−ヘプタンジア
ミン、トリフルオロアセテート及び0.083g（0.82ミリモ
ル）のＮ−メチルモルホリンの混合物を加えた。冷却浴
を１時間後除去し、反応を室温で一夜攪拌した。反応混
合物を次に濾過し濾液を真空で濃縮した。期待されるペ
プチドを83％収率で単離した（0.340g）。カラムクロマ
トグラフィー精製の後（シリカゲル、酢酸エチル／クロ
ロホルム、1:1）。
Rf:0.16（酢酸エチル／クロロホルム,1:1）。
分析 C25H39N3O5F2に対する 計算値 Ｃ％:60.10;H％:7.87;N％:8.41 実測値 Ｃ％:60.26;H％:7.81;N％:8.33。
実施例10 2,2−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−N1−（２−イソペ
ンチルアミノカルボニルプロピオニル）−６−メチル−
1,4−ヘプタンジアミン 表題化合物は実施例６に記載した手順によって実施例
９のペプチドから製造された（96％収率）。
実施例11 2,2−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−N4−（２−イソバ
レリルアミノイソバレリル）−N1−（２−イソペンチル
アミノカルボニルプロピオニル）−６−メチル−1,4−
ヘプタンジアミン 表題化合物は実施例10のアミン及びＮ−イソバレリル
−Ｌ−バリンから実施例９に記載した手順によって製造
された。
Rf:0.41（メタノール／クロロホルム,8:92）。
MS（Cl/NH3）:549（MH+）。
実施例12 2,2−ジフルオロ−N4−（２−イソバレリルアミノイソ
バレリル）−N1−（２−イソペンチルアミノカルボニル
プロピオニル）−６−メチル−３−オキソ−1,4−ヘプ
タンジアミン 表題化合物は実施例11のアルコールから実施例８に記
載した手順によって製造された（75％収率）。
MS（Cl/NH3）:547（MH+）。
実施例13 ４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2,2−ジフル
オロ−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンタン酸，エチ
ルエステル 表題化合物はＬ−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルフェ
ニルアラニナール及びエチルブロモジフルオロアセテー
トから実施例１に記載した手順によって製造された（75
％収率）。
Rf:0.5（酢酸エチル／シクロヘキサン 1:1）。
分析 C21H23NO5F2に対する 計算値 Ｃ％:61.91;H％:5.69;N％:3.44 実測値 Ｃ％:62.19;H％:5.75;N％:3.55。
実施例14 ４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2,2−ジフルオ
ロ−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンタナミド 表題化合物は実施例２に記載した手順によって実施例
13のエステルから製造された（98％収率）。
実施例15 N4−ベンジルオキシカルボニル−N1−第三ブトキシカル
ボニル−2,2−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−５−フェ
ニル−1,4−ペンタンジアミン 表題化合物は実施例３に記載した手順によって実施例
14のアミドから製造された（64％収率）。
実施例16 N1−第三ブトキシカルボニル−2,2−ジフルオロ−３−
ヒドロキシ−５−フェニル−1,4−ペンタンジアミン 表題化合物は実施例６に記載した手順によって実施例
15のジカルバメートから定量的収率で製造された。
実施例17 N4−ベンゾイル−N1−第三ブトキシカルボニル−2,2−
ジフルオロ−３−ヒドロキシ−５−フェニル−1,4−ペ
ンタンジアミン 無水テトラヒドロフラン中の0.330g（1.03ミリモル）
のN1−第三ブトキシカルボニル−2,2−ジフルオロ−３
−ヒドロキシ−５−フェニル−1,4−ペンタンジアミン
及び0.145gの塩化ベンゾイル（1.03ミリモル）の溶液を
室温で14時間0.101gのトリエチルアミン（１ミリモル）
の存在下で攪拌した。溶媒を真空で除去した。残留物を
塩化メチレンと水の混合物中に取り出した。有機層をMg
SO4上で蒸発と酢酸エチル／ペンタンからの再結晶によ
って期待される化合物が白色固体で得られた。
分析 C23H28N2O4F2に対する 計算値 Ｃ％:63.58;H％:6.49;N％:6.45 実測値 Ｃ％:63.68;H％:5.75;N％:6.85。
実施例18 N4−ベンゾイル−2,2−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−
５−フェニル、1,4−ペンタンジアミン，トリフルオロ
アセテート 表題化合物は実施例４の手順によって実施例17の生成
物から定量的な収率で製造された。
実施例19 N1−アセチル−N4−ベンゾイル−2,2−ジフルオロ−３
−ヒドロキシ−５−フェニル−1,4−ペンタンジアミン 表題化合物は２当量のＮ−メチルモルホリンの存在下
で実施例17に記載した手順によって実施例18のアミンと
無水酢酸から製造された。
MS（Cl/NH3）:377（MH+）。
実施例20 N1−アセチル−N4−ベンゾイル−2,2−ジフルオロ−３
−オキソ−５−フェニル−1,4−ペンタンジアミン 表題化合物は実施例８に記載した手順によって実施例
19のアルコールから製造された。
Rf:0.25（メタノール／クロロホルム、8:92）。
MS（Cl/NH3）:375（MH+）。
実施例21 ４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2,2−ジフルオ
ロ−３−ヒドロキシ−５−メチル−ヘキサン酸，エチル
エステル 表題化合物は実施例１に記載した手順によってＬ−Ｎ
−ベンジルオキシカルボニルバリナール及びエチルブロ
モジフルオロアセテートから製造された（40％収率）。
実施例22 ４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2,2−ジフルオ
ロ−３−ヒドロキシ−５−メチル−ヘキサンアミド 表題化合物は実施例２に記載した手順によって実施例
21のエステルから定量的収率で製造された。
実施例23 N4−ベンジルオキシカルボニル−N1−第三ブトキシカル
ボニル−2,2−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−５−メチ
ル−1,4−ヘキサジアミン 表題化合物は実施例３に記載した手順によって実施例
22のアミドから製造された（40％収率）。
Rf:0.50（酢酸エチル／シクロヘキサン,1:1）。
実施例24 N1−第三ブトキシカルボニル−2,2−ジフルオロ−３−
ヒドロキシ−５−メチル−1,4−ヘキサンジアミン 表題化合物は実施例６に記載した手順によって実施例
23のジカルバメートから定量的収率で製造された。
実施例25 N1−第三ブトキシカルボニル−2,2−ジフルオロ−３−
ヒドロキシ−N4−（メトキシサクシニル−Ｌ−アラニル
−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリル）−５−メチル−1,4−
ヘキサンジアミン 表題化合物は実施例５に記載した手順によって実施例
24のアミドとメトキシサクシニル−Ｌ−アラニル−Ｌ−
アラニル−Ｌ−プロリンから製造された（48％収率）。
実施例26 2,2−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−N4−〔メトキシサ
クシニル−Ｌ−アラニル−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリ
ル〕−５−メチル−1,4−ヘキサンジアミン，トリフル
オロアセテート 表題化合物を実施例４に記載した手順によって実施例
25の生成物から定量的収率で製造された。
実施例27 2,2−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−N4−〔メトキシサ
クシニル−Ｌ−アラニル−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリ
ル〕−５−メチル−N1−（２−メチルマロナモイル）−
1,4−ヘキサンジアミン 表題化合物は実施例９に記載した手順によって実施例
26のアミン塩及び２−メチルマロナミックアシッドから
製造された。
実施例28 2,2−ジフルオロ−N4−〔メトキシサクシニル−Ｌ−ア
ラニル−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリル〕−５−メチル−
N1−（２−メチルマロナモイル）−３−オキソ−1,4−
ヘキサンジアミン 表題化合物は実施例８に記載した手順によって実施例
27のアルコールから製造された。
実施例29 ５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−3,3−ジフルオ
ロ−４−ヒドロキシ−７−メチル−２−オクタノン 1mlのジエチルエーテル中のメチルリチウムの1.6M溶
液を−78℃で5mlの乾燥テトラヒドロフラン中の0.195g
の４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2,2−ジフル
オロ−３−ヒドロキシ−６−メチルヘプタン酸，エチル
エステル（0.5ミリモル）の溶液に加えた。１時間−78
℃で攪拌後、温度を室温に上昇させた。攪拌を３時間室
温で続けた。混合物を加水分解しジエチルエーテルで抽
出した。有機層を塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥した。
濾過した溶媒を真空で除去し油を残し、カラムクロマト
グラフィーで精製し（シリカゲル、酢酸エチル／シクロ
ヘキサン、2:8）。0.080gの期待されるケトンがこのよ
うに無色の油として単離された（47％収率）。
Rf:0.56（酢酸エチル／シクロヘキサン,1:1）。
実施例30 N5−ベンジルオキシカルボニル−N2−第三ブトキシカル
ボニル−3,3−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−７−メチ
ル−2,5−オクタンジアミン 3mlのメタノール中の0.080gの５−ベンジルオキシカ
ルボニルアミノ−3,3−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−
７−メチル−２−オクタノン（0.23ミリモル）、0.177g
の酢酸アンモニウム（2.3ミリモル）、及び0.010gのナ
トリウムシアノボロハイドライド（0.16ミリモル）の混
合物を室温で窒素下で20時間攪拌した。混合物を1N HCl
（2ml）の添加で酸性にし、溶媒を真空で除去した。残
留物を水中に取り出し、水相をジエチルエーテルで洗浄
した。水相のpHを10に調節した。ジエチルエチルは中間
体アミンを生じ、これを直接そのＮ−B0C保護形に転換
した。〔(BOC)20,1.5当量；テトラヒドロフラン；室
温〕。期待されるジカルバメートはクロマトグラフィー
で精製した（シリカゲル、酢酸エチル／シクロヘキサ
ン、1:1）。
実施例31 N1−（２−ベンジルアミノカルボニル−３−メチルブタ
ノイル）−N4−（ベンジルオキシカルボニル）−2,2−
ジフルオロ−３−ヒドロキシ−６−メチル−1,4−ヘプ
タンジアミン 表題化合物は実施例９に記載した手順によって実施例
４のアミンと２−ベンジルアミノカルボニル−３−メチ
ルブタン酸から製造された（55％収率）。
Rf:0.60（酢酸エチル） MS（Cl/NH3）:548（MH+）。
分析 C29H39N3O5F2に対する 計算値 Ｃ％:63.60;H％:7.18;N％:7.67 実測値 Ｃ％:63.71;H％:7.10;N％:7.44。
実施例32 N1−（２−ベンジルアミノカルボニル−３−メチルブタ
ノイル）−2,2−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−６−メ
チル−1,4−ヘプタンジアミン 表題化合物は実施例６に記載した手順によって実施例
31の化合物から製造された（97％収率）。
実施例33 N1−（２−ベンジルアミノカルボニル−３−メチルブタ
ノイル）−N4−〔Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Nim
−第三ブトキシカルボニル−Ｌ−ヒスチジル〕2,2−ジ
フルオロ−３−ヒドロキシ−６−メチル−1,4−ヘプタ
ンジアミン 表題化合物は実施例５に記載した手順によって実施例
32のアミンとＮ−ベンジルオキシカルボニル−Nim−第
三ブトキシカルボニル−Ｌ−ヒスチジンから製造された
（64％収率）。
Rf:0.35（酢酸エチル）。
MS（CL/NH3）:758（MH+）。
実施例34 N1−（２−ベンジルアミノカルボニル−３−メチルブタ
ノイル）−N4−Nim−第三ブトキシカルボニル−Ｌ−ヒ
スチジル）−2,2−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−６−
メチル−1,4−ヘプタンジアミン 表題化合物は実施例６に記載した手順によって実施例
33の化合物から製造された（90％収率）。
実施例35 N1−（２−ベンジルアミノカルボニル−３−メチルブタ
ノイル）−N4−〔〔Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−３
−（１−ナフチル）アラニル〕−Nim−第三ブトキシカ
ルボニル−Ｌ−ヒスチジル〕−2,2−ジフルオロ−３−
ヒドロキシ−６−メチル−1,4−ヘプタンジアミン 表題化合物は実施例５に記載した手順によってＮ−ベ
ンジルオキシカルボニル−３−（１−ナフチル）アラニ
ン及び実施例34のアミンから製造された（77％収率）。
実施例36 N1−（２−ベンジルアミノカルボニル−３−メチルブタ
ノイル）−N4−〔Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−
Ｌ−フェニルアラニル−Nim−第三ブトキシカルボニル
−Ｌ−ヒスチジル〕−2,2−ジフルオロ−３−ヒドロキ
シ−６−メチル−1,4−ヘプタンジアミン 表題化合物は実施例５に記載した手順によって実施例
34のアミンとＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−フェ
ニルアラニンから製造された（60％収率）。
実施例37 N1−（２−ベンジルアミノカルボニル−３−メチルブタ
ノイル）−N4−〔Ｎ−（第三ブトキシカルボニル）−Ｌ
−フェニルアラニル−Ｌ−ｎ−バリル〕−2,2−ジフル
オロ−３−ヒドロキシ−６−メチル−1,4−ヘプタンジ
アミン 表題化合物は実施例５に記載した手順によってＮ−
（第三ブトキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニル−
Ｌ−ｎ−バリンと実施例32のアミンから製造された（58
％収率）。
Rf:0.56（メタノール／クロロホルム 8:92）。
MS（Cl/NH3）:760（MH+）。
実施例38 N1−（２−ベンジルアミノカルボニル−３−メチルブタ
ノイル）−N4−〔Ｎ−（第三ブトキシカルボニル）−Ｌ
−フェニルアラニル−Ｌ−ｎ−バリル〕−2,2−ジフル
オロ−６−メチル−３−オキソ−1,4−ヘプタンジアミ
ン 表題化合物は実施例８に記載した手順によって実施例
37のアルコールから70％収率で製造された。
Rf:0.62（メタノール／クロロホルム 8:92）。
MS（Cl/NH3）:758（MH+）。
実施例39 N1−（２−ベンジルアミノカルボニル−３−メチルブタ
ノイル）−N4−〔Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−
Ｌ−フェニルアラニル−Nim−（第三ブトキシカルボニ
ル）−Ｌ−ヒスチジル〕−2,2−ジフルオロ−６−メチ
ル−３−オキソ−1,4−ヘプタンジアミン 表題化合物は実施例８に記載した手順によって実施例
36のアルコールから63％収率で製造された。
Rf:0.29（酢酸エチル）。
MS（Cl/NH3）:930（MH+）。
実施例40 N1−（２−ベンジルアミノカルボニル−３−メチルブタ
ノイル）−N4−〔Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−
Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−ヒスチジル−〕−2,2−ジ
フルオロ−６−メチル−３−オキソ−1,4−ヘプタンジ
アミン 0.035g（0.04ミリモル）のN1−（２−ベンジルアミノ
カルボニル−３−メチルブタノイル）−N4−〔Ｎ−（ベ
ンジルオキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニル−N
im−（第三ブトキシカルボニル）−Ｌ−ヒスチジル〕−
2,2−ジフルオロ−６−メチル−３−オキソ−1,4−ヘプ
タンジアミン及びトリフルオロ酢酸（5ml）の混合物を
０℃で１時間攪拌した。溶媒を真空で除去した。残留物
を酢酸エチル中に取り出した。有機溶媒を５％重炭酸ナ
トリウムで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し
た。濾過して真空で溶媒を除去し、フラッシュクロマト
グラフィー精製すると（シリカゲル；クロロホルム／メ
タノール98:2ないし92:8）0.019gの表題化合物を白色固
体として生成した（61％収率）。
MS（DC1/C1＋／NH3）:830（MH+,90）;722（83）;683（1
00）;649（21）;575（70）;504（76）。
実施例41 N4−ベンジルオキシカルボニル−2,2−ジフルオロ−３
−ヒドロキシ−６−メチル−N1−（３−メチル−2R−フ
ェニルアセチルアミノブタノイル）−1,4−ヘプタンジ
アミン 表題化合物は実施例９に記載した手順によって実施例
４のアミンとＮ−フェニルアセチル−Ｄ−バリンから38
％収率で製造された。
Rf:0.52（シリカゲル；酢酸エチル） Ms:565MNH+ 4,57）;548（MH+,38）;457（85）;440（6
3）;414（100）;324（11）。
実施例42 2,2−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−６−メチル−N1−
（３−メチル−2R−フェニルアセチルアミノブタノイ
ル）−1,4−ヘプタンジアミン 表題化合物は実施例６に記載した手順によって実施例
41のカルバメートから63％収率で製造された。
実施例43 N4−〔Ｎ−（第三ブトキシカルボニル）−Ｌ−フェニニ
アラニル−Ｌ−ｎ−バリル〕−2,2−ジフルオロ−３−
ヒドロキシ−６−メチル−N1−（３−メチル−2R−フェ
ニルアセチルアミノブタノイル）−1,4−ヘプタンジア
ミン 表題化合物は実施例９に記載した手順によってＮ−
（第三ブトキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニル−
Ｌ−ｎ−バリン及び実施例42のアミンから97％収率で製
造された（使用溶媒：塩化メチレン／ジメチルホルムア
ミド 3:1）。
MS（DDl/Cl＋／NH3）:777（MNH+ 4,66）;760（MH+,10
0）;703（20）;686（15）;660（15）。
実施例44 N4−〔Ｎ−（第三ブトキシカルボニル）−Ｌ−フェニル
アラニル−Ｌ−ｎ−バリル〕−2,2−ジフルオロ−６−
メチル−N1−（３−メチル−2R−フェニルアセチルアミ
ノブタノイル）−３−オキソ−1,4−ヘプタンジアミン 表題化合物は実施例８に記載した手順によって実施例
43のアルコールから50％収率で製造された。
MS:775（MNH+ 4,30）;758（MH+,100）。
実施例45 N1−（２−ベンジルアミノカルボニル−３−メチルブタ
ノイル）−N4−〔Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−
Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−ｎ−バリル〕−2,2−ジフ
ルオロ−３−ヒドロキシ−６−メチル−1,4−ヘプタン
ジアミン 表題化合物は実施例９に記載した手順によってＮ−
（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニル
−Ｌ−ｎ−バリン及び実施例32のアミンから77％収率で
製造された。
Rf:0.47（シリカゲル；クロロホルム／メタノール 92:
8） MS（DCl/Cl＋NH3）:811（MNH+ 4,25）;794（MH+,9）;703
（100）;686（18）;660（５）;613（７）。
実施例46 N1−（２−ベンジルアミノカルボニル−３−メチルブタ
ノイル）−N4−〔Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−
Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−ｎ−バリル〕−2,2−ジフ
ルオロ−６−メチル−３−オキソ−1,4−ヘプタンジア
ミン 表題化合物は実施例８に記載した手順によって実施例
45のアルコールから82％収率で製造された。
Rf:0.64（シリカゲル；クロロホルム／メタノール 92:
8） MS（DCl/Cl＋CH4）:792（MH+）。
実施例47 N1−（２−ベンジルアミノカルボニル−３−メチルブタ
ノイル）−N4−〔Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−
Nim−第三ブトキシカルボニル−Ｌ−ヒスチジル〕−2,2
−ジフルオロ−６−メチル−３−オキソ−1,4−ヘプタ
ンジアミン 表題化合物は実施例８に記載した手順によって実施例
33のアルコールから60％収率で製造された。
Rf:0.44（シリカゲル；酢酸エチル） MS（DCl/Cl＋／NH3）:783（MH+,40）;683（66）;575（3
8）;457（100）。
実施例48 N1−（２−ベンジルアミノカルボニル−３−メチルブタ
ノイル）−N4−〔Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−
Ｌ−ヒスチジル〕−2,2−ジフルオロ−６−メチル−３
−オキソ−1,4−ヘプタンジアミン 表題化合物は実施例40に記載した手順によって実施例
47のケトンから54％収率で製造された。
Rf:0.19（シリカゲル；クロロホルム／メタノール 92:
8） MS（DC1/C1＋／NH3）:683（MH+,100）;575（60）。
実施例49 N1−（２−ベンジルアミノカルボニル−３−メチルブタ
ノイル）−N4−〔〔Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）
−３−（１−ナフチル）アラニル〕−Nim−第三ブトキ
シカルボニル−Ｌ−ヒスチジル〕−2,2−ジフルオロ−
６−メチル−３−オキソ−1,4−ヘプタンジアミン 表題化合物は実施例８に記載した手順によって実施例
35のアルコールから50％収率で製造された。
Rf:0.36（シリカゲル；酢酸エチル） MS（DC1/C1＋NH3）:980（MH+,2）;880（16）;772（10
0）;753（26）;732（90）;575（23）;498（100）。
実施例50 N1−（２−ベンジルアミノカルボニル−３−メチルブタ
ノイル）−N4、〔〔Ｎ、（ベンジルオキシカルボニル）
−３−（１−ナフチル）アラニル〕−Ｌ−ヒスチジル〕
−2,2−ジフルオロ−６−メチル−３−オキソ−1,4−ヘ
プタンジアミン 表題化合物は実施例40に記載した手順によって実施例
49のカルバメートから製造された。
実施例51 N1−（２−ベンジルアミノカルボニル−３−メチルブタ
ノイル）−N4−〔Ｎ−（第三ブトキシカルボニル）−Ｌ
−フェニルアラニル−Nim（第三ブトキシカルボニル）
−Ｌ−ヒスチジル〕−2,2−ジフルオロ−３−ヒドロキ
シ−６−メチル−1,4−ヘプタンジアミン 表題化合物は実施例５に記載した手順によって（Ｎ−
第三ブトキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニンと実
施例34のアミンから50％収率で製造された。
Rf:0.43（シリカゲル；酢酸エチル）。
実施例52 N1−（２−ベンジルアミノカルボニル−３−メチルブタ
ノイル）−N4−〔Ｎ−（第三ブトキシカルボニル）−Ｌ
−フェニルアラニル−Nim−（第三ブトキシカルボニ
ル）−Ｌ−ヒスチジル〕−2,2−ジフルオロ−６−メチ
ル−３−オキソ−1,4−ヘプタンジアミン 表題化合物は実施例８に記載した手順によって実施例
51のアルコールから53％収率で製造された。
Rf:0.57（シリカゲル；酢酸エチル）。
MS（CDl/Cl＋NH3）:896.5（MH+,24）;796.4（76）;696.
4（４）;649.4（100）。
実施例53 N1−（２−ベンジルアミノカルボニル−３−メチルブタ
ノイル）−N4−〔Ｎ−（第三ブトキシカルボニル）−Ｌ
−フェニルアラニル−Ｌ−ヒスチジル〕−2,2−ジフル
オロ−６−メチル−３−オキソ−1,4−ヘプタンジアミ
ン メタノール（3ml）中のN1−（２−ベンジルアミノカ
ルボニル−３−メチル−ブタノイル）−N4−〔Ｎ−（第
三ブトキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニル−Nim−
（第三ブトキシカルボニル）−Ｌ−ヒスチジル〕−2,2
−ジフルオロ−６−メチル−３−オキソ−1,4−ヘプタ
ンジアミン（0.179g、0.2ミリモル）の溶液に無水炭酸
カリウム（0.063g、0.46ミリモル）を加えた。混合物を
室温で1.5時間攪拌した。酢酸（0.2ml）を加え混合物を
減圧で蒸発乾固した。残留物を酢酸エチル中に取り出し
た。有機溶液を５％重炭酸ナトリウムで洗浄し、無水硫
酸マグネシウム上で乾燥した。濾過して溶媒を真空で除
去しフラッシュクロマトグラフィーで精製すると表題化
合物を白色固体として生成した。
実施例54 N1−（２−ベンジルアミノカルボニルプロパノイル）−
N4−（ベンジルオキシカルボニル）−2,2−ジフルオロ
−３−ヒドロキシ−６−メチル−1,4−ヘプタンジアミ
ン 表題化合物は実施例９に記載した手順によって２−ベ
ンジルアミノカルボニルプロパン酸と実施例４のアミン
から81％収率で製造された。
Rf:0.48（シリカゲル；酢酸エチル） MS（CDl/Cl＋／NH3）:537（MNH+ 4,96）;520（MH+,10
0）;420（10）;386（28）;242（37）;225（89）。
実施例55 N1−（２−ベンジルアミノカルボニルプロパノイル）−
2,2−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−６−メチル−1,4−
ヘプタンジアミン 表題化合物は実施例６に記載した手順によって実施例
54のカルバメートから87％収率で製造された。
実施例56 N1−（２−ベンジルアミノカルボニルプロパノイル）−
N4−〔Ｎ−（第三ブトキシカルボニル）−Ｌ−フェニル
アラニル−Ｌ−ｎ−バリル〕−2,2−ジフルオロ−３−
ヒドロキシ−６−メチル−1,4−ヘプタンジアミン 表題化合物は実施例５に記載した手順によってＮ−
（第三ブトキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニル−
Ｌ−ｎ−バリンと実施例55のアミンから66％収率で製造
された。
Rf:0.40（シリカゲル；クロロホルム／メタノール 92:
8） MS（DC1/C1＋／NH3）;749（MNH+ 4,28）;732（MH+,82）;
632（39）;282（96）;265（100）。
分析 C38H55N5O7F2に対する 計算値 Ｃ％:62.36;H％:7.57;N％:9.57 実測値 Ｃ％:62.13;H％:7.59;N％:9.34。
実施例57 N1−（２−ベンジルアミノカルボニルプロパノイル）−
N4−〔Ｎ−（第三ブトキシカルボニル）−Ｌ−フェニル
アラニル−Ｌ−ｎ−バリル〕−2,2−ジフルオロ−６−
メチル−３−オキソ−1,4−ヘプタンジアミン 表題化合物は実施例８に記載した手順によって実施例
56のアルコールから79％収率で製造された。
Rf:0.52（シリカゲル；クロロホルム／メタノール 92:
8） MS（DC1/C1＋／NH3）:748（MNH+ 4,16）;731（MH+,10
0）。
分析 C38H53N5O7F2に対する 計算値 Ｃ％:62.53;H％:7.32;N％:9.59 実測値 Ｃ％:62.10;H％:7.37;N％:9.53。
実施例58 N1−（２−ベンジルアミノカルボニルアセチル）−N4−
（ベンジルオキシカルボニル）−2,2−ジフルオロ−３
−ヒドロキシ−６−メチル−1,4−ヘプタンジアミン 表題化合物は実施例９に記載した手順によって２−ベ
ンジルアミノカルボニル酢酸と実施例４のアミンから65
％収率で製造された。
Rf:0.32（シリカゲル；酢酸エチル） MS（DC1/C1＋／NH3）:523（MNH+ 4,100）;506（MH+,2
6）。
分析 C26H33N3O5F2に対する 計算値 Ｃ％:61.77;H％:6.58;N％:8.31 実測値 Ｃ％:61.50;H％:6.59;N％:8.23。
実施例59 N1−（２−ベンジルアミノカルボニルアセチル）−2,2
−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−６−メチル−1,4−ヘ
プタンジアミン 表題化合物は実施例６に記載した手順によって実施例
58のカルバメートから93％収率で製造された。
実施例60 N1−（２−ベンジルアミノカルボニルアセチル）−N4−
〔Ｎ−（第三ブトキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラ
ニル−Ｌ−ｎ−バリル〕、2,2−ジフルオロ−３−ヒド
ロキシ−６−メチル−1,4−ヘプタンジアミン 表題化合物は実施例５に記載した手順によってＮ−
（第三ブトキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ
−ｎ−バリンと実施例59のアミンから33％収率で製造さ
れた。
Rf:0.42（シリカゲル；クロロホルム／メタノール 92:
8） MS（DC1/C1＋／NH3）:736（MNH+ 4,58）;719（MH+,10
0）。
実施例61 N1−（２−ベンジルアミノカルボニルアセチル）−N4−
〔Ｎ−（第三ブトキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラ
ニル−Ｌ−ｎ−バリル〕−2,2−ジフルオロ−６−メチ
ル−３−オキソ−1,4−ヘプタンジアミン 表題化合物は実施例８に記載した手順によって実施例
60のアルコールから46％収率で製造された。
融点81℃ Rf:0.34（シリカゲル；酢酸エチル） MS（DC1/C1＋／NH3）:716.5（MH+,100）。
実施例62 N1−（２−ベンジルアミノカルボニルプロパノイル）−
N4−〔Ｎ−（第三ブトキシカルボニル）〕−2,2−ジフ
ルオロ−３−ヒドロキシ−６−メチル−1,4−ヘプタン
ジアミン 無水テトラヒドロフラン（5ml）中の0.157gのN1−
（２−ベンジルアミノカルボニルプロパノイル）−2,2
−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−６−メチル−1,4−ヘ
プタンジアミン（実施例55）及びジタ−シオブチルジカ
ーボネート（0.088g）の混合物を室温で15時間攪拌し
た。真空で溶媒を除去し、そしてクロマトグラフィーに
よって（シリカゲル；酢酸エチル：シクロヘキサン 3:
7）、0.140gの表題化合物が生成した（72％収率）。
Rf:0.50（シリカゲル；酢酸エチル） MS（DC1/C1＋／NH3）:503（MNH+ 4,60）;468（MH+,10
0）。
実施例63 N1−（２−ベンジルアミノカルボニルプロパノイル）−
N4−（第三ブトキシカルボニル）−2,2−ジフルオロ−
６−メチル−３−オキソ−1,4−ヘプタンジアミン 表題化合物は実施例８に記載した手順によって実施例
62のアルコールから63％収率で製造された。
Rf:0.60（シリカゲル；酢酸エチル） MS（DC1/C1＋／NH3）:501（MNH+ 4,100）;484（MH+,4
5）。
実施例64 N1−（２−ベンジルアミノカルボニルプロパノイル）−
2,2−ジフルオロ−６−メチル−３−オキソ−1,4−ヘプ
タンジアミン，塩酸塩 0.085gの実施例63のケトンとジエチルエーテル（6m
l）中の塩化水素飽和溶液の混合物を室温で15時間攪拌
した。白色の沈殿がこの時間に形成した。固体を濾去
し、十分にペンタンで洗浄し、高真空で乾燥した。
Rf:0.46（シリカゲル;AcOH/BuOH/H2O 2:6:2） MS（DC1/C1＋／NH3）:384（MH+,100）;344（74）。
実施例65 N1−（２−ベンジルアミノカルボニル−３−メチルブタ
ノイル）−N4−（第三ブトキシカルボニル）−2,2−ジ
フルオロ−３−ヒドロキシ−６−メチル−1,4−ヘプタ
ンジアミン 表題化合物は実施例62に記載した手順によって実施例
32のアミンから65％収率で製造された。
Rf:0.62（シリカゲル；酢酸エチル） MS（DC1/C1＋／NH3）:531（MNH+ 4,10）;514（MH+,10
0）。
実施例66 N1−（２−ベンジルアミノカルボニル−３−メチルブタ
ノイル）−N4−（第三ブトキシカルボニル）−2,2−ジ
フルオロ−６−メチル−３−オキソ−1,4−ヘプタンジ
アミン 表題化合物は実施例８に記載した手順によって実施例
65のアルコールから79％収率で製造された。
Rf:0.75（シリカゲル；酢酸エチル） MS（DC1/C1＋／NH3）：（529（MNH+ 4,70）;512（MH+,10
0）,489（14）。
実施例67 N1−（２−ベンジルアミノカルボニル−３−メチルブタ
ノイル）−N4−（第三ブトキシカルボニル）−2,2−ジ
フルオロ−６−メチル−３−オキソ−1,4−ヘプタンジ
アミン，塩酸塩 表題化合物は実施例64に記載した手順によって実施例
66のケトンから94％収率で製造された。
融点:110℃（分解） Rf:0.65（シリカゲル;AcOH/BuOH/H2O 2:6:2） MS（DC1/C1＋／NH3）:412（MH+,75）;372（45）,103（1
00） 分析 C21H32N3O3F2Cl，H2Oに対する 計算値 Ｃ％:54.13;H％:7.35;N％:9.02 実測値 Ｃ％:54.55;H％:7.37;N％:8.76。
実施例68 N4−ベンジルオキシカルボニル−2,2−ジフルオロ−３
−ヒドロキシ−６−メチル−N1−（2R−フェニルアセル
アミノプロパノイル）−1,4−ヘプタンジアミン 表題化合物は実施例９に記載した手順によって2R−フ
ェニルアセチルアミノプロパン酸及び実施例４のアミン
から67％収率で製造された。
融点:146℃ MS（DC1/C1＋／NH3）:537（MNH+ 4,100）;520（MH+,4
2）,386（20）;153（55） 分析 C27H35N3O5F2に対する 計算値 Ｃ％:62.41;H％:6.79;N％:8.09 実測値 Ｃ％:62.34;H％:6.83;N％:7.93。
実施例69 2,2−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−６−メチル−N1−
（2R−フェニルアセチルアミノプロパノイル）−1,4−
ヘプタンジアミン 表題化合物は実施例６に記載した手順によって実施例
68のカルバメートから95％収率で製造された。
実施例70 N4−（第三ブトキシカルボニル）−2,2−ジフルオロ−
３−ヒドロキシ−６−メチル−N1−（2R−フェニルアセ
チルアミノプロパノイル）−1,4−ヘプタンジアミン 表題化合物は実施例62に記載した手順によって実施例
69のアミンから78％収率で製造された。
Rf:0.50（シリカゲル；酢酸エチル） MS（DC1/C1＋／NH3）:503（MNH+ 4,93）;486（MH+,10
0）。
実施例71 N4−（第三ブトキシカルボニル）−2,2−ジフルオロ−
６−メチル−N1−（2R−フェニルアセチルアミノプロパ
ノイル）−３−オキソ−1,4−ヘプタンジアミン 表題化合物は実施例８に記載した手順によって実施例
70のアルコールから96％収率で製造された。
Rf:0.60（シリカゲル；酢酸エチル） MS（DC1/C1＋／NH3）:501（MNH+ 4,55）;484（MH+,74）;
466（18）;445（44）;428（100）。
実施例72 2,2−ジフルオロ−６−メチル−N1−（2R−フェニルア
セチルアミノプロパノイル）−３−オキソ−1,4−ヘプ
タンジアミン，塩酸塩 表題化合物は実施例64に記載した手順によって実施例
71のケトンから91％収率で製造された。
融点:110℃（分解） Rf:0.59（シリカゲル;AcOH/BuOH/H2O 2:6:2） MS（DC1/C1＋／NH3）:384（MH+,100）;344（34）;153
（85）;103（85）。
実施例73 N4−ベンジルオキシカルボニル−2,2−ジフルオロ−３
−ヒドロキシ−６−メチル−N1−（３−メチルブタノイ
ル）−1,4−ヘプタンジアミン 表題化合物は実施例５に記載した手順によってイソ吉
草酸と実施例４のアミンから86％収率で製造された。
Rf:0.33（シリカゲル；酢酸エチル／シクロヘキサン
1:1） MS（DC1/C1＋／NH3）:432（MNH+ 4,100）;415（MH+,5
7）;281（70）。
実施例74 2,2−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−６−メチル−N1−
（３−メチルブタノイル）−1,4−ヘプタンジアミン 表題化合物は実施例６に記載した手順によって実施例
73のカルバメートから89％収率で製造された。
実施例75 N4−［Ｎ−（第三ブトキシカルボニル）−L1−フェニル
アラニル−Ｌ−ｎ−バリル］−2,2−ジフルオロ−３−
ヒドロキシ−６−メチル−N1−（３−メチルブタノイ
ル）−1,4−ヘプタンジアミン 表題化合物は実施例９に記載した手順によってＮ−
（第三ブトキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニル−
Ｌ−ｎ−バリンと実施例74のアミンから82％収率で製造
された。
Rf:0.41（シリカゲル；クロロホルム／メタノール 92:
8） MS（DC1/C1＋／NH3）:644（MNH+ 4,61）;627（MH+,10
0）。
実施例76 N4−［Ｎ−（第三ブトキシカルボニル）−Ｌ−フェルア
ラニル−Ｌ−ｎ−バリル］−2,2−ジフルオロ−６−メ
チル−N1−（３−メチルブタノイル）−３−オキソ−1,
4−ヘプタンジアミン 表題化合物は実施例８に記載した手順によって実施例
75のアルコールから60％収率で製造された。
Rf:0.49（シリカゲル；クロロホルム／メタノール 92:
8） MS（DC1/C1＋／NH3）:643（MNH+ 4,100）;625（MH+,35） 分析 C32H50N5O6F2に対する 計算値 Ｃ％:61.52;H％:8.07;N％:8.97 実測値 Ｃ％:61.56;H％:8.35;N％:8.81。
実施例77 N4−ベンジルオキシカルボニル−2,2−ジフルオロ−３
−ヒドロキシ−５−フェニル−1,4−ペンタンジアミン 表題化合物のトリフルオロ酢酸塩を実施例４に記載さ
れた手順によって実施例15のカルバメートから定量的収
率で製造した。このTFA塩のエーテル溶液を飽和重炭酸
ナトリウム（３回）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上
で乾燥した。濾過して真空で溶媒を除去すると表題化合
物が88％収率で白色固体として生成した。
MS（DC1/C1＋／NH3）:382（MNH+ 4,3）;365（MH+,10
0）。
実施例78 N1−アセチル−N4−ベンジルオキシカルボニル−2,2−
ジフルオロ−３−ヒドロキシ−５−フェニル−1,4−ベ
ンタンジアミン 表題化合物は実施例17に記載した手順によって無水酢
酸と実施例77のアミンから70％収率で製造された。
Rf:0.39（シリカゲル；酢酸エチル） MS（DC1/C1＋／NH3）:424（MNH+ 4,100）;407（MH+,2
3）;273（62）。
実施例79 N1−アセチル−2,2−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−５
−フェニル−1,4−ペンタンジアミン 表題化合物は実施例６に記載した手順によって実施例
78のカルバメートから84％収率で製造された。
実施例80 N1−アセチル−N4−（Ｎ−アセチル−Ｌ−ロイシル）−
2,2−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−５−フェニル−1,4
−ペンタンジアミン 表題化合物は実施例９に記載した手順によって−アセ
チル−Ｌ−ロイシンと実施例79のアミンから72％収率で
製造された。
Rf:0.17（シリカゲル；クロロホルム／メタノール 92:
8） MS（DC1/C1＋／NH3）:445（MNH+ 4,100）;428（MH+,5
4）。
分析 C21H31N3O4F2に対する 計算値 Ｃ％:59.00;H％:7.31;N％:9.83 実測値 Ｃ％:58.98;H％:7.24;N％:9.42。
実施例81 N1−アセチル−N4−（Ｎ−アセチル−Ｌ−ロイシル）−
2,2−ジフルオロ−３−オキソ−５−フェニル−1,4−ペ
ンタンジアミン 表題化合物は実施例８に記載した手順によって実施例
80のアルコールから73％収率で製造された。
Rf:0.11（シリカゲル；クロロホルム／メタノー 92:
8） MS（DC1/C1＋／NH3）:443（MNH+ 4,100）;426（MH+,2
3）。
分析 C21H29N3O4F2に対する 計算値 Ｃ％:59.28;H％:6.87;N％:9.88 実測値 Ｃ％:59.51;H％:7.02;N％:9.65。
実施例82 N4−ベンジルオキシカルボニル−2,2−ジフルオロ−３
−ヒドロキシ−５−メチル−1,4−ヘキサンジアミン，
トリフルオロアセテート 表題化合物は実施例77に記載した手順によって実施例
23のカルバメートから66％収率で製造された。
実施例83 N1−アセチル−N4−ベンジルオキシカルボニル−2,2−
ジフルオロ−３−ヒドロキシ−５−メチル−1,4−ヘキ
サンジアミン 表題化合物は実施例17に記載した手順によって実施例
82のアミンと無水酢酸から83％収率で製造された。
実施例84 N1−アセチル−2,2−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−５
−メチル−1,4−ヘキサンジアミン 表題化合物は実施例６に記載した手順によって実施例
83のカルバメートから89％収率で製造された。
実施例85 N1−アセチル−2,2−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−N4
−（メトキシサクシニル−Ｌ−アラニル−Ｌ−アラニル
−Ｌ−ブロリル）−５−メチル−1,4−ヘキサンジアミ
ン 表題化合物は実施例５に記載した手順によってメトキ
シサクシニル−Ｌ−アラニル−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロ
リンと実施例84のアミンから43％収率で製造された。
Rf:0.19（シリカゲル；クロロホルム／メタノール 92:
8） MS（DC1/C1＋／NH3）:596（MNH+ 4,23）;563（100）;546
（41）。
実施例86 N1−アセチル−2,2−ジフルオロ−N4−（メトキシサク
シニル−Ｌ−アラニル−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリル）
−５−メチル−３−オキソ−1,4−ヘキサンジアミン 表題化合物は実施例８に記載した手順によって実施例
85のカルバメートから60％収率で製造された。
Rf:0.23（シリカゲル；クロロホルム／メタノール 92:
8） MS（DC1/C1＋／NH3）:593（MNH+ 4,100）;576（MH+,5
2）。
分析 C25H39N5O8F2に対する 計算値 Ｃ％:52.17;H％:6.83;N％:12.17 実測値 Ｃ％:52.54;H％:6.95;N％:11.58。
実施例87 N4−ベンジルオキシカルボニル−N1−（２−メチルプロ
ピロキシカルボニル）−2,2−ジフルオロ−３−ヒドロ
キシ−６−メチル−1,4−ヘプタンジアミン 表題化合物は実施例17に記載した手順によってイソブ
チルクロロホルメートと実施例４のアミンから89％収率
で製造された。
Rf:0.45（シリカゲル；酢酸エチル／シクロヘキサン
1:1） MS（DC1/C1＋／NH3）:448（MNH+ 4,100）;431（MH+,2
8）;340（15）;297（57）。
実施例88 2,2−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−６−メチル−N1−
（２−メチルプロピロキシカルボニル）−1,4−ヘプタ
ンジアミン 表題化合物は実施例６に記載した手順によって実施例
87のカルバメートから93％収率で製造された。
実施例89 N4−［Ｎ−（第三ブトキシカルボニル）−L1−フェニル
アラニル−Ｌ−ｎ−バリル］−2,2−ジフルオロ−３−
ヒドロキシ−６−メチル−N1−（２−メチルプロピロキ
シカルボニル）−1,4−ヘプタンジアミン 表題化合物は実施例５に記載した手順によってＮ−
（第三ブトキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニル−
Ｌ−ｎ−バリンと実施例88のアミンから62％収率で製造
された。
Rf:0.60（シリカゲル；クロロホルム／メタノール 92:
8） MS（DC1/C1＋／NH3）:660（MNH+ 4,30）;643（MH+,100） 実施例90 N4−［Ｎ−（第三ブトキシカルボニル）−Ｌ−フェニル
アラニル−Ｌ−ｎ−バリル］−2,2−ジフルオロ−６−
メチル−N1−（２−メチルプロピロキシカルボニル）−
３−オキソ−1,4−ヘプタンジアミン 表題化合物は実施例８に記載した手順によって実施例
89のアルコールから84％収率で製造された。
融点:131℃ Rf:0.44（シリカゲル；酢酸エチル／シクロヘキサン
1:1） MS（DC1/C1＋／NH3）:658（MNH+ 4,100）;641（MH+,9
8）。
分析 C32H50N4O7F2に対する 計算値 Ｃ％:59.98;H％:7.86;N％:8.74 実測値 Ｃ％:60.40;H％:8.11;N％:8.39。
実施例91 N4−ベンゾイル−N1−（２−ベンジルオキシカルボニル
アセチル）−2,2−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−５−
フェニル−1,4−ヘプタンジアミン 表題化合物は実施例９に記載した手順によって２−ベ
ンジルオシキカルボニル酢酸と実施例18のアミンから42
％収率で製造された。
Rf:0.17（シリカゲル；酢酸エチル／シクロヘキサン
1:1） MS（C1＋／NH3）:511（MH+,100）。
実施例92 N4−ベンゾイル−N1−（２−ベンジルオキシカルボニル
アセチル）−2,2−ジフルオロ−３−オキソ−５−フェ
ニル−1,4−ペンタンジアミン 表題化合物は実施例８に記載した手順によって実施例
91のアルコールから50％収率で製造された。
実施例93 N4−ベンゾイル−N1−（２−カルボキシアセチル）−2,
2−ジフルオロ−３−オキソ−５−フェニル−1,4−ペン
タンジアミン 表題化合物は実施例６に記載した手順によって実施例
92のエステルから定量的収率で製造された。
実施例94 Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−３−シクロヘキシルア
ラニン 2N水酸化ナトリウム（11.4ml）中の３−シクロヘキシ
ルアラニン，塩酸塩（4.75g、22.8ミリモル）の溶液に
０℃で同時にテトラドロフラン（10ml）中のベンジルク
ロロホルメート（3.2ml、36ミリモル）の溶液及び2N水
酸化ナトリウム（11.4ml）を加えた（混合物のpHを2N水
酸化ナトリウムの添加によって９〜10付近に保った）。
混合物を1.5時間攪拌した。溶液をジエチルエーテル
（３×20ml）で洗浄した。水相を3N塩酸でpH2に酸性に
し、酢酸エチルで抽出した（３×50ml）。一緒にした有
機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。濾過して真
空で溶媒を除去すると4.80gの期待される生成物が残っ
た（黄色の油、69％収率）。
Rf:0.75（シリカゲル;AcOH/BuOH/H2O 2:6:2） 実施例95 ２−ベンジルキシカルボニルアミノ−３−シクロヘキシ
ル−N,O−ジメチルプロパンヒドロキサメート 無水塩化メチレン（60ml）中のＮ−ベンジルオキシカ
ルボニル−３−シクロヘキシルアラニン（4.60g、15ミ
リモル）の溶液に０℃でジシクロヘキシルカルボジイミ
ド（3.09g、15ミリモル）と１−ヒドロキシベンゾトリ
アゾールハイドレート（2.29g、15ミリモル）を加え
た。0.25時間０℃で攪拌後、N,O−ジメチルヒドロキシ
ルアミン塩酸塩（1.51g、15ミリモル）とＮ−メチルモ
ルホリン（1.51g、15ミリモル）を混合物に加えた。混
合物を20時間攪拌する一方、温度を室温に上昇させた。
沈殿を濾去した。溶媒を真空で除去し混合物をクロマト
グラフィーで精製した（シリカゲル；酢酸エチル／シク
ロヘキサン 2:8）そして3.60gで期待されるヒドロキサ
メートを生成した（69％収率）。
Rf:0.38（シリカゲル；酢酸エチル／シクロヘキサン
1:1,UV,I2）。
実施例96 Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−３−シクロヘキシルア
ラニナール 無水ジエチルエーテル（100ml）中の２−ベンジルオ
キシカルボニルアミノ−３−シクロヘキシル−N,O−ジ
メチルプロパンヒドロキサメート（3.58g、10.3ミリモ
ル）と水素化リチウムアルミニウム（0.44g、11.6ミリ
モル）の混合物を０℃で１時間攪拌した。1M硫酸水素カ
リウム（25ml）を加えた。混合物を0.5時間攪拌し、ジ
エチルエーテルで抽出した（２×25ml）。
一緒にした有機層を2N HClで洗浄し（３×20ml）、水
（１×20ml）、重炭酸ナトリウム飽和溶液（１×20m
l）、塩水（20ml）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上
で乾燥した。濾過して真空で溶媒を除去すると2.52gの
期待される無水物が残った（85％、黄色の油）。これを
更に精製することなく次の段階に使用した。
実施例97 ４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−シクロヘキ
シル−2,2−ジフルオロ−３−ヒドロキシペンタン酸，
エチルエステル 表題化合物は実施例１に記載した手順によってＮ−ベ
ンジルオキシカルボニル−３−シクロヘキシルアラニナ
ール，エチルブロモジフルオロアセテート及び亜鉛から
37％収率で製造された。
Rf:0.57（シリカゲル；酢酸エチル／シクロヘキサン
1:1） 実施例98 ４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−シクロヘキ
シル−2,2−ジフルオロ−３−ヒドロキシペンタナミド 表題化合物は実施例２に記載した手順によって実施例
97のエステルから97％収率で製造された。
Rf:0.53（シリカゲル；酢酸エチル） MS（DC1/C1＋／NH3）:402（MNH+ 4,86）;385（MH+,13）;
294（23）;169（40）;126（100）。
実施例99 N4−ベンジルオキシカルボニル−N1−（第三ブトキシカ
ルボニル）−５−シクロヘキシル−2,2−ジフルオロ−
３−ヒドロキシ−1,4−ペンタンジアミン 表題化合物は実施例３に記載した手順によって実施例
98のアミンから51％収率で製造された。
Rf:0.59（シリカゲル；酢酸エチル／シクロヘキサン
1;1）。
実施例100 N4−ベンジルオキシカルボニル−５−シクロヘキシル−
2,2−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−1,4−ペンタンジア
ミン 表題化合物は実施例77に記載した手順によって実施例
99のカルバメートから60％収率で製造された。
実施例101 N1−（２−ベンジルアミノカルボニル−３−メチルブタ
ノイル）−N4−ベンジルオキシカルボニル−５−シクロ
ヘキシル−2,2−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−1,4−ペ
ンタンジアミン 表題化合物は実施例９に記載した手順によって２−ベ
ンジルアミノカルボニル−３−メチルブタン酸及び実施
例100のアミンから58％収率で製造された。
Rf:0.60（シリカゲル；酢酸エチル） 分析 C32H42N3O5F2に対する 計算値 Ｃ％:65.40;H％:7.37;N％:7.15 実測値 Ｃ％:65.01;H％:7.42;N％:7.06。
実施例102 N1−（２−ベンジルアミノカルボニル−３−メチルブタ
ノイル）−５−シクロヘキシル−2,2−ジフルオロ−３
−ヒドロキシ−1,4−ペンタンジアミン 表題化合物は、実施例６に述べた手順により、実施例
101のカルバメートから82％の収率でつくられた。
実施例103 N1−（２−ベンジルアミノカルボニル−３−メチルブタ
ノイル）−N4−［Ｎ−第三ブトキシカルボニル）−Ｌ−
フェニルアラニル−Ｌ−ｎ−バリル］−５−シクロヘキ
シル−2,2−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−1,4−ペンタ
ンジアミン 表題化合物は、実施例５に述べた手順により、Ｎ−
（第三ブトキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニル−
Ｌ−ｎ−バリンと実施例102のアミンから60％の収率で
つくられた。
Rf:0.46（シリカゲル；クロロホルム／メタノール92:
8） MS（DC1/C1＋／NH3）:817（MNH4+ 4,10）;800（MH+,10
0）;700（60）． 分析 C43H63N5O7F2 計算値 :C％： 64.56; Ｈ％： 7.94; Ｎ％： 8.7
5 測定値 :C％： 64.47; Ｈ％： 8.13; Ｎ％： 8.5
8. 実施例104 N1−（２−ベンジルアミノカルボニル−３−メチルブタ
ノイル）−N4−［Ｎ−第三ブトキシカルボニル）−Ｌ−
フェニルアラニル−Ｌ−ｎ−バリル］−５−シクロヘキ
シル−2,2−ジフルオロ−３−オキソ−1,4−ペンタンジ
アミン 表題化合物は、実施例８に述べた手順により、実施例
103のアルコールから64％の収率でつくられた。
Rf:0.53（シリカゲル；クロロホルム／メタノール 92.
8） MS（DC1/C1＋／NH3）:815（MNH+ 4,10）;798（MH+,10
0）． 実施例105 エチル４−ベンジロキシカルボニルアミノ−2,2−ジフ
ルオロ−３−ヒドロキシブタノエート 表題化合物は、実施例１に述べた手順により、Ｎ−ベ
ンジロキシカルボニルグリシナール、エチルブロモジフ
ルオロアセテート及び亜鉛から、33％の収率でつくられ
た。
Rf:0.45（シリカゲル；酢酸エチル／シクロヘキサン
1:1） 実施例106 ４−ベンジロキシカルボニルアミノ−2,2−ジフルオロ
−３−ヒドロキシブタナミド 表題化合物は、実施例２に述べた手順により、実施例
105のエステルから95％の収率でつくられた。
Rf:0.49（シリカゲル；酢酸エチル／シクロヘキサン1:
1） 実施例107 N4−ベンジロキシカルボニル−N1−（第三ブトキシカル
ボニル）−2,2−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−1,4−ブ
タンジアミン 表題化合物は、実施例３に述べた手順により、実施例
106のアミドから48％の収率でつくられた。
Rf:0.42（シリカゲル；酢酸エチル／シクロヘキサン1:
1） MS（DC1＋C1＋／NH3）:392（MNH+ 4,59）;375（MH+,2
0）;258（15）;241（100）． 実施例108 エチル４−ベンジロキシカルボニルアミノ−2,2−ジフ
ルオロ−３−ヒドロキシペンタノエート 表題化合物は、実施例１に述べた手順により、Ｎ−ベ
ンジロキシカルボニルアラニナール、エチルブロモジフ
ルオロアセテート及び亜鉛から、50％の収率でつくられ
た。
Rf:0.49（シリカゲル；酢酸エチル／シクロヘキサン1:
1） 実施例109 ４−ベンジロキシカルボニルアミノ−2,2−ジフルオロ
−３−ヒドロキシペンタナミド 表題化合物は、実施例２に述べた手順により、実施例
108のエステルから90％の収率でつくられた。
Rf:0.50（シリカゲル；酢酸エチル／シクロヘキサン1:
1） MS（DC1/C1＋／NH3）:320（MNH+ 4,100）;303（MH+,1
3）;212（19）;169（100）． 実施例110 N4−ベンジロキシカルボニル−N1−（第三ブトキシカル
ボニル）−2,2−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−1,4−ペ
ンタンジアミン 表題化合物は、実施例３に述べた手順により、実施例
109のアミンから53％の収率でつくられた。
Rf:0.47（シリカゲル；酢酸エチル／シクロヘキサン1:
1） MS（DC1/C1＋／NH3）:406（MNH+ 4,94）;389（MH+,23）;
298（20）;255（100）． 実施例111 N4−ベンロキシカルボニル−５−シクロヘキシル−2,2
−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−N1−（３−メチルブタ
ノイル）−1,4−ペンタンジアミン 表題化合物は、実施例５に述べた手順により、イソ吉
草酸と実施例100のアミンから60％の収率でつくられ
た。
Rf:0.34（シリカゲル；酢酸エチル／シクロヘキサン1:
1） MS（DC1/C1＋／NH3）:472（MNH+ 4,63）;455（MH+,34）;
321（100）． 実施例112 ５−シクロヘキシル−2,2−ジフルオロ−３−ヒドロキ
シ−N1−（３−メチルブタノイル）−1,4−ペンタンジ
アミン 表題化合物は、実施例６に述べた手順により、実施例
111のカルバメートから69％の収率でつくられた。
実施例113 N4−［Ｎ−（第三ブトキシカルボニル）−Ｌ−フェニル
アラニル−Ｌ−ｎ−バリル］−５−シクロヘキシル−2,
2−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−N1−（３−メチルブ
タノイル）−1,4−ペンタンジアミン 表題化合物は、実施例５に述べた手順により、Ｎ−
（第三ブトキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニル−
Ｌ−ｎ−バリンと実施例112のアミンから78％の収率で
つくられた。
Rf:0.18（シリカゲル；酢酸エチル／シクロヘキサン1:
1） MS（DC1/C1＋／NH3）:684（MNH+ 4,29）；MH+,100）． 実施例114 N4−［Ｎ−（第三ブトキシカルボニル）−Ｌ−フェニル
アラニル−Ｌ−ｎ−バリル］−５−シクロヘキシル−2,
2−ジフルオロ−N1−（３−メチルブタノイル）−３−
オキソ−1,4−ペンタンジアミン 表題化合物は、実施例８に述べた手順により、実施例
113のアルコールから74％の収率でつくられた。
Rf:0.41（シリカゲル；酢酸エチル／シクロヘキサン1:
1） MS（DC1/C1＋／NH3）:682（MNH+ 4,5）;665（MH+,18）;3
64（100）． 分析 C33H54N4O6F2 計算値:C％:63.23;H％:8.19;N％:8.43. 測定値:C％:62.78;H％:8.27;N％:8.12. 実施例115 N4−ベンジロキシカルボニル−2,2−ジフルオロ−３−
ヒドロキシ−６−メチル−N1−［２−（２−メチルプロ
ピル）−５−フェニルペンタノイル］−1,4−ペンタン
ジアミン 表題化合物は、実施例17に述べた手順により、２−
（２−メチルプロピル）−５−フェニルペンタノイルク
ロライドと実施例４のアミンから54％の収率でつくられ
た。
MS（DC1/C1＋／NH3）:564（MNH+ 4,40）;547（NH+,30）;
413（100）． 実施例116 2,2−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−６−メチル−N1−
［２−（２−メチルプロピル）−５−フェニルペンタノ
イル］−1,4−ペンタンジアミン 表題化合物は、実施例６に述べた手順により、実施例
115のカルバメートから87％の収率でつくられた。
MS（DC1/C1＋／NH3）:413（MH+）． 実施例117 N4−［Ｎ−（第三ブトキシカルボニル）−Ｌ−フェニル
アラニル−Ｌ−ｎ−バリル］−2,2−ジフルオロ−３−
ヒドロキシ−６−メチル−N1−［２−（２−メチルプロ
ピル）−５−フェニルペンタノイル］−1,4−ヘプタン
ジアミン 表題化合物は、実施例５に述べた手順により、Ｎ−
（第三ブトキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニル−
Ｌ−ｎ−バリンと実施例116のアミンから26％の収率で
つくられた。
Rf:0.61（シリカゲル；クロロホルム／メタノール92:
8） MS（DC1/C1＋／NH3）:776（MNH+ 4,65）;759（MH+,89）;
282（85）;265（100）． 実施例118 N4−［Ｎ−（第三ブトキシカルボニル）−Ｌ−フェニル
アラニル−Ｌ−−バリル］−2,2−ジフルオロ−６−メ
チル−N1−［２−（２−メチルプロピル）−５−フェニ
ルペンタノイル］−３−オキソ−1,4−ヘプタンジアミ
ン 表題化合物は、実施例８に述べた手順により、実施例
117のアルコールから62％の収率でつくられた。
Rf:0.50（シリカゲル；酢酸エチル／シクロヘキサン1:
1） 分析 C42H62N4O6F2 計算値:C％:66.64;H％:8.25;N％:7.40. 測定値:C％:66.62;H％:8.52;N％:6.86. 実施例119 Ｎ−ベンジロキシカルボニル−４−ニトロフェニルアラ
ニンメチルエステル 酢酸エチル（10ml）中のＮ−ベンジロキシカルボニル
−４−ニトロフェニルアラニン（0.3g,0.9ミリモル）の
混合物に、０℃で黄色が持続するまでジエチルエーテル
中のジアゾメタンの0.5M溶液を添加した。混合物を０℃
で0.5時間かきまぜた。過剰のジアゾメタンを破壊する
ために、酢酸を添加した（黄色の消滅）。真空中で溶媒
を除去し、クロマトグラフィ（シリカゲル；酢酸エチル
／シクロヘキサン2:8）によって粗生成物を精製する
と、表題化合物0.219g（収率70％）を生じた。
Rf:0.38（シリカゲル；酢酸エチル／シクロヘキサン1:
1） 実施例120 Ｎ−ベンジロキシカルボニル−４−ニトロフェニルアラ
ニナール トルエンとジエチルエーテルとの混合物（60ml,5:1）
中のＮ−ベンジロキシカルボニル−４−ニトロフェニル
アラニンメチルエステル（2.55g,7.1ミリモル）の懸濁
液に、−78℃で窒素下に、トルエン中のD1BAL（1M,14.3
ml）の溶液を滴加した。混合物を−78℃で30分かきまぜ
た。メタノール5mlとロッシェル塩飽和水溶液30mlを添
加し、混合物をジエチルエーテル（２×100ml）で抽出
した。一緒にした有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥
した。濾過し、真空中で溶媒を除去し、クロマトグラフ
ィ（シリカゲル、酢酸エチル/n−ヘキサン2:8）にかけ
ると、表題化合物1.709g（収率73％）を生じた。
Rf:0.18（シリカゲル；酢酸エチル／シクヘキサン1:1） 実施例121 ４−ベンジロキシカルボニルアミノ−2,2−ジフルオロ
−３−ヒドロキシ−５−（４−ニトロフェニル）ペンタ
ン酸エチルエステル 表題化合物は、実施例１に述べた手順により、実施例
120のアルデヒド、ブロモジフルオロ酢酸エチル及び亜
鉛から30％の収率でつくられた。
MS（DC1/C1＋／NH3）:470（MNH+ 4,100）;453（MH+,
5）． 実施例122 ４−ベンジロキシカルボニルアミノ−2,2−ジフルオロ
−３−ヒドロキシ−５−（４−ニトロフェニル）ペンタ
ナミド 表題化合物は、実施例２に述べた手順により、実施例
121のエステルから70％の収率でつくられた。
実施例123 N4−ベンジロキシカルボニル−N1−第三ブトキシカルボ
ニル−2,2−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−５−（４−
ニトロフェニル）−1,4−ペンタンジアミン 表題化合物は、実施例３に述べた手順により、実施例
122のアミドからつくられた。
実施例124 N4−ベンジロキシカルボニル−2,2−ジフルオロ−３−
ヒドロキシ−５−（４−ニトロフェニル）−1,4−ペン
タンジアミン 表題化合物は、実施例77に述べた手順により、実施例
123のカルバメートからつくられた。
実施例125 N1−アセチル−N4−ベンジロキシカルボニル−2,2−ジ
フルオロ−３−ヒドロキシ−５−（４−ニトロフェニ
ル）−1,4−ペンタンジアミン 表題化合物は、実施例17に述べた手順により、実施例
124のアミンからつくられた。
実施例126 N1−アセチル−N4−ベンジロキシカルボニル−2,2−ジ
フルオロ−３−ヒドロキシ−５−（４−アミノフェニ
ル）−1,4−ペンタンジアミン 無水エタノール5ml中のN1−アセチル−N4−ベンジロ
キシカルボニル−2,2−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−
５−（４−ニトロフェニル）−1,4−ペンタンジアミン
（0.451g,1ミリモル）と二塩化錫2H2O（1.128g,5ミリモ
ル）の混合物を、窒素下に１時間加熱還流した。混合物
を室温で放冷し、氷に注いだ。重炭酸ナトリウムの添加
によってpHをやや塩基性（pH7−８）にし、混合物を酢
酸エチルで抽出した。有機相を塩水で洗い、木炭処理
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過及び真空中
の溶媒除去は表題化合物を生じた。
実施例127 N1−アセチル−N4−ベンジロキシカルボニル−５−（４
−第三ブトキシカルボニルアミノフェニル）−2,2−ジ
フルオロ−３−ヒドロキシ−1,4−ペンタンジアミン テトラヒドロフラン10ml中の実施例126のアミン（0.2
14g,0.5ミリモル）とジ第三ブチルジカーボネート（0.1
31g,0.6ミリモル）の溶液を、窒素下に15時間加熱還流
した。真空中で溶媒を除去し、クロマトグラフィ（シリ
カゲル、酢酸エチル／シクロヘキサン1:1）にかける
と、予想されたカルバメートを生じた。
実施例128 N1−アセチル−５−（４−ブトキシカルボニルアミノフ
ェニル）−2,2−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−1,4−ペ
ンタンジアミン 表題化合物は、実施例６に述べた手順により、実施例
127のカルバメートからつくられた。
実施例129 N1−アセチル−N4−ベンゾイル−５−（４−第三ブトキ
シカルボニルアミノフェニル）−2,2−ジフルオロ−３
−ヒドロキシ−1,4−ペンタンジアミン 表題化合物は、実施例17に述べた手順により、塩化ベ
ンゾイルと実施例128のアミンとからつくられた。
実施例130 N1−アセチル−N4−ベンゾイル−５−（４−第三ブトキ
シカルボニルアミノフェニル）−2,2−ジフルオロ−３
−オキソ−1,4−ペンタンジアミン 表題化合物は、実施例８に述べた手順により、実施例
129のアルコールからつくられた。
実施例131 N1−アセチル−５−（４−アミノフェニル）−N4−ベン
ゾイル−2,2−ジフルオロ−３−オキソ−1,4−ペンタン
ジアミン 表題化合物は、実施例77に述べた手順により、実施例
130のカルバメートからつくられた。
実施例132 N1−アセチル−N4−ベンゾイル−５−［４−［N',N"−
ビス（第三ブトキシカルボニル）グアニジノ］フェニ
ル］−2,2−ジフルオロ−３−オキソ−1,4−ペンタンジ
アミン テトラヒドロフラン10ml中のN1−アセチル−５−（４
−アミノフェニル）−N4−ベンゾイル−2,2−ジフルオ
ロ−３−オキソ−1,4−ペンタンジアミン（0.195g,0.5
ミリモル）とN',N"−ビス（第三ブトキシカルボニル）
−Ｓ−メチルイソチオユリア（0.174g,0.6ミリモル）の
混合物を55℃で15時間加熱した。真空中で溶媒を除去す
ると、固体残留物をが残った。残留物を５％重炭酸ナト
リウムで処理し、クロロホルム（２×20ml）で抽出し
た。一緒にした有機相を水洗し、生成物をクロマトグラ
フィ（シリカゲル、クロロホルム／メタノール2:98）で
精製すると、表題化合物を生じた。
実施例133 N1−アセチル−N4−ベンゾイル−５−（グアニジノフェ
ニル）−2,2−ジフルオロ−３−オキソ−1,4−ペンタン
ジアミンビストリフルオロアセテート 表題化合物は、実施例４に述べた手順により、実施例
132のカルバメートからつくられた。
実施例134 ε−Ｎ−ベンジロキシカルボニル−α−Ｎ−４−ニトロ
ベンジロキシカルボニルリジン テトラヒドロフラン25mlと0.5N水酸化ナトリウム50ml
との混合物中のε−Ｎ−ベンジロキシカルボニルリジン
（2.80g,10ミリモル）の溶液に、０℃で、テトラヒドロ
フラン25ml中の４−ニトロ−ベンジルクロロフォルメー
ト2.685gの溶液を滴加した。添加終了後、温度を室温に
高め、その温度で混合物を２時間かきまぜた。混合物を
水で希釈し、ジエチルエーテル（２×50ml）で洗った。
水相を酸性（pH2）し、クロロホルム（３×80ml）で抽
出した。一緒にした有機抽出物を無水硫酸マグネシウム
で乾燥した。濾過し、溶媒を真空中で乾燥すると、表題
化合物4.042g（88％収率）を生じた。
Rf:0.85（シリカゲル;AcOH/BuOH/H2O 2:6:2）． MS（DC1/C1＋／NH3）:477（MNH+ 4,80）;460（MH+,15）;
324（18）;281（85）;250（20）;237（52）;235（10
0）;218（45）． 実施例135 ε−Ｎ−ベンジロキシカルボニル−α−Ｎ−４−ニトロ
ベンジロキシカルボニルリジンメチルエステル 表題化合物は、実施例119に述べた手順により、実施
例134の酸から90％の収率でつくられた。
融点:74−75℃ Rf:0.19（シリカゲル；酢酸エチル／シクロヘキサン1:
1） MS（DC1/C1＋／NH3）:491（MNH+ 4,44）;474（MH+,7）;2
95（100）． 実施例136 ε−Ｎ−ベンジロキシカルボニル−α−Ｎ−４−ニトロ
ベンジロキシカルボニルリジナール 表題化合物は、実施例120に述べた手順により、実施
例135のエステルから76％の収率でつくられた。
Rf:0.11（シリカゲル；酢酸エチル／シクロヘキサン1:
1） 実施例137 ８−ベンジロキシカルボニルアミノ−2,2−ジフルオロ
−３−ヒドロキシ−４−（４−ニトロベンジロキシカル
ボニルアミノ）−オクタン酸エチルエステル 表題化合物は、実施例１に述べた手順により、実施例
136のアルデヒドから30％の収率でつくられた。
Rf:0.56（シリカゲル；酢酸エチル） MS（DC1/C1＋／NH3）:585（MNH+ 4,100）;568（MH+,1
9）;450（23）;389（65）;255（45）;235（63）． 実施例138 ８−ベンジロキシカルボニルアミノ−2,2−ジフルオロ
−３−ヒドロキシ−４−（４−ニトロベンジロキシカル
ボニルアミノ）−オクタナミド 表題化合物は、実施例２に述べた手順により、実施例
137のエステルから定量的な収率でつくられた。
Rf:0.25（シリカゲル；酢酸エチル） MS（DC1/C1＋／NH3）:556（MNH+ 4,54）;539（MH+,4）;4
21（13）;403（46）;360（41）;139（38）;106（10
0）． 実施例139 N8−ベンジロキシカルボニル−N1−（第三ブトキシカル
ボニル）−2,2−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−N4−
（４−ニトロベンジロキシカルボニルアミノ）−1,4,8
−オクタントリアミン 表題化合物は、実施例３に述べた手順により、実施例
138のアミドから32％の収率でつくられた。
MS（DC1/C1＋／NH3）:642（MNH+ 4,100）;625（MH+,1
0）;525（20）;507（20）;490（８）;446（28）;312（4
5）． 実施例140 N8−ベンジロキシカルボニル−2,2−ジフルオロ−３−
ヒドロキシ−N4−（４−ニトロベンジロキシカルボニ
ル）−1,4,8−オクタントリアミン 表題化合物は、実施例77に述べた手順により、実施例
139のカルバメートからつくられた。
実施例141 N1−アセチル−N8−ベンジロキシカルボニル−2,2−ジ
フルオロ−３−ヒドロキシ−N4−（４−ニトロベンジロ
キシカルボニル）−1,4,8−オクタントリアミン 表題化合物は、実施例17に述べた手順により、実施例
140のアミンからつくられた。
実施例142 N1−アセチル−N8−ベンジロキシカルボニル−2,2−ジ
フルオロ−３−ヒドロキシ−1,4,8−オクタントリアミ
ン 無水エタノール5ml中のN1−アセチル−N8−ベンジロ
キシカルボニル−2,2−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−N
4−（４−ニトロベンジロキシカルボニル）−1,4,8−オ
クタントリアミン（0.273g,0.5ミリモル）と二酸化錫2H
2O（0.564g,2.5ミリモル）の混合物を窒素下に１時間加
熱還流した。混合物を室温まで放冷し、氷中に注いだ。
pHを塩基性（９−10）にし、混合物を酢酸エチルで抽出
した。有機相を塩水で洗い、木炭処理し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。濾過と真空中の溶媒除去は表題化
合物を生じた。
実施例143 N1−アセチル−N8−ベンジロキシカルボニル−N4−［Ｎ
−（第三ブトキシカルボニル）−Ｄ−フェニルアラニル
−Ｌ−プロリル］−2,2−ジフルオロ−３−ヒドロキシ
−1,4,8−オクタントリアミン 表題化合物は、実施例５に述べた手順により、［Ｎ−
（第三ブトキシカルボニル）−Ｄ−フェニルアラニル−
Ｌ−プロリンと実施例142のアミンからつくられた。
実施例144 N1−アセチル−N4−［Ｎ−（第三ブトキシカルボニル）
−Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−プロリル］−2,2−ジフ
ルオロ−３−ヒドロキシ−1,4,8−オクタントリアミン 表題化合物は、実施例６に述べた手順により、実施例
143のカルバメートからつくられた。
実施例145 N1−アセチル−N8−（第三ブトキシカルボニル）−N4−
［Ｎ−（第三ブトキシカルボニル）−Ｄ−フェニルアラ
ニル−Ｌ−プロリル］−2,2−ジフルオロ−３−ヒドロ
キシ−1,4,8−オクタントリアミン 表題化合物は、実施例127に述べた手順により、実施
例144のアミンからつくられた。
実施例146 N1−アセチル−N8−（第三ブトキシカルボニル）−N4−
［Ｎ−（第三ブトキシカルボニル）−Ｄ−フェニルアラ
ニル−Ｌ−プロリル］−2,2−ジフルオロ−３−オキソ
−1,4,8−オクタントリアミン 表題化合物は、実施例８に述べた手順により、実施例
145のアルコールからつくられた。
実施例147 N1−アセチル−N4−（Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−プロ
リル）−2,2−ジフルオロ−３−オキソ−1,4,8−オクタ
ントリアミン二塩酸塩 表題化合物は、実施例64に述べた手順により、実施例
146のケトンからつくられた。
以上は、本発明の範囲についての一般的かつ特定的な
面と、本発明の製法及び使用法を詳細に記述したもので
ある。
上に参照された手法に従うとともに、その他の既知手
法を利用し、上記疾患の処置に有用であることが知られ
ている化合物類と比較することにより、当業者が本発明
を実施できるように適切な材料が利用可能であると考え
られる。当然ながら、本発明化合物類の最終用途への適
用においては、経口投与するための錠剤、カプセル剤又
はエリキシル剤や非経口投与用の無菌溶液又は懸濁液の
ような適当な薬学製剤に本化合物類を処方するのが好ま
しい。本発明化合物類を、このような処置の必要な患者
に、５−500mgの適量範囲で一般に数回、従って１日当
たり５−2000mgの一日量で、患者（動物及びヒト）に投
与できる。上記のように、投与量は、疾病の程度、患者
体重、及び当業者が留意するその他の因子によって変わ
る。
典型的には上記の化合物類は、下記の薬学組成物に処
方される。
式１化合物又は化合物類混合物又は生理学的に受け入
れられる塩の約10ないし500mgが、生理学的に受け入れ
られるビヒクル、担体、助剤、結合剤、防腐剤、安定
剤、風味料等と共に、製薬界の受け入れられた慣行で称
されるところの単位適量形式にコンパウンドされる。こ
れらの組成物又は製剤中における活性物質の量は、指定
範囲内の適当な適量が得られる量である。
錠剤、カプセル剤等に取り入れられる補助剤の例は以
下のものである。トラガカントゴム、アラビアゴム、コ
ーンスターチ又はゼラチンのような結合剤；微結晶セル
ロースのような助剤；コーンスターチ、事前ゼラチン化
スターチ、アルギニン酸等のような崩壊剤；ステアリン
酸マグネシウムのような潤滑剤；庶糖、乳糖、又はサッ
カリンのような甘み料；ペパミントや、冬緑油、サクラ
油のような香味料。適量単位形式がカプセル剤の時は、
上のタイプの材料のほか、不揮発性油のような液体担体
を含有できる。被覆剤として、又は適量単位の物理的形
式の変更のために、種々のその他の材料が存在できる。
例えば、錠剤をシェラック、砂糖又は両方で被覆でき
る。シロップやエリキシル剤は、活性化合物、甘み剤と
して庶糖、防腐剤としてメチル及びプロピルパラベン、
染料、及びサクラやオレンジ風味のような風味料を含有
できる。
注射用の無菌組成物類は、慣用の製薬法に従って、注
射用水、ごま油、ココナツ油落花生油、棉実油等のよう
な天然植物油、又はオレイン酸エチルのような合成脂肪
ビヒクル等のビヒクルに活性物質を溶解又は懸濁させて
処方できる。必要に応じて、緩衝液、防腐剤、酸化防止
剤等も取り入れてよい。
本発明をその特定的な態様に関連させて記述したが、
本発明の原理に一般的に従って、本発明が関係する技術
内の既知の、又は慣行的実施の範囲内に入るような逸脱
や、上に説明された本質的な特徴に適用されるような逸
脱、及び添付の特許請求の範囲に従うような逸脱等、本
発明の開示からの逸脱を含めて更に変更が可能であり、
本出願には本発明の任意の変化、使用、又は適合を包括
する意図があることは理解されよう。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｃ 233/78 9547−4Ｈ Ｃ０７Ｃ 233/78 237/10 9547−4Ｈ 237/10 237/12 9547−4Ｈ 237/12 271/20 9451−4Ｈ 271/20 271/22 9451−4Ｈ 271/22 323/66 7419−4Ｈ 323/66 Ｃ０７Ｄ 207/277 Ｃ０７Ｄ 207/277 213/30 213/30 213/40 213/40 213/56 213/56 233/64 １０６ 233/64 １０６ Ｃ０７Ｋ 1/02 Ｃ０７Ｋ 1/02 5/06 ＺＮＡ 5/06 ＺＮＡ 5/08 5/08 5/10 5/10 Ｃ１２Ｎ 9/99 Ｃ１２Ｎ 9/99 (72)発明者 セリーヌ タルナス フランス国 ストラスブルグ 67000 ル ド 22 ノーベンブル 43 (72)発明者 ミッシェル ジャン フランス国 ファッフェンホッフェン 67350 エングウィラー プレイス シ ョーフォー ３ (56)参考文献 特開 昭63−239255（ＪＰ，Ａ)

Claims (2)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式 〔式中 Ｒ′1は、水素、又はIva、Boc、Cbz、Tba、４−Clφ−S
    AC−Bz、４−Brφ−SAC−Bz、φ−SAC−Bzであり、 R2は、Phe、Tyr、又はLeuアミノ酸の側鎖、又はシクロ
    ヘキシルメチルであり、 R3は、Gly又はIleアミノ酸の側鎖であり、 Ｘ′はアミノ−β−ハロC1-6アルキレンであってアミノ
    −β−ハロC1-6アルキレンが-CH2CH2CH(CHF2)NH2、-CH2
    CF2CH2NH2、-CH2CH(CHF2)NH2、-CH2CHFCHFCH2NH2である
    か、又はＸ′はR4であってR4は水素、C1-6アルキル、フ
    ェニル、ベンジル、フェネチル、シクロヘキシル、シク
    ロヘキシルメチル、２−ピリジルメチル、又はアミノC
    1-6アルキルである。〕の化合物及びその水和物、イソ
    ステレ（同配体）又は製薬上受け入れられる塩。
  2. 【請求項２】上記化合物が であり、ここでPgが４−Clφ−SAC−Bz、４−Brφ−SAC
    −Bz、又はφ−SAC−Bzである特許請求の範囲第１項に
    記載の化合物。
JP1223362A 1988-09-01 1989-08-31 新規なペプチダーゼ阻害剤 Expired - Fee Related JP2722257B2 (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP88402205.4 1988-09-01
EP88402205A EP0356595A1 (en) 1988-09-01 1988-09-01 Novel peptidase inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPH02117649A JPH02117649A (ja) 1990-05-02
JP2722257B2 true JP2722257B2 (ja) 1998-03-04

Family

ID=8200420

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP1223362A Expired - Fee Related JP2722257B2 (ja) 1988-09-01 1989-08-31 新規なペプチダーゼ阻害剤

Country Status (14)

Country Link
EP (1) EP0356595A1 (ja)
JP (1) JP2722257B2 (ja)
KR (1) KR0139535B1 (ja)
CN (1) CN1040582A (ja)
AT (1) ATE125547T1 (ja)
AU (1) AU628075B2 (ja)
DE (1) DE68923592T2 (ja)
DK (1) DK431189A (ja)
ES (1) ES2077586T3 (ja)
FI (1) FI894092A (ja)
IL (1) IL91488A0 (ja)
NO (1) NO893507L (ja)
PT (1) PT91604A (ja)
ZA (1) ZA896687B (ja)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE181925T1 (de) * 1991-05-23 1999-07-15 Merrell Pharma Inc Hemmstoffe für kathepsin-g und elastase zur verhütung von bindegewebsabbau
US5563127A (en) * 1993-03-24 1996-10-08 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Boronic acid and ester inhibitors of thrombin
EP0626178A1 (de) * 1993-05-17 1994-11-30 Ciba-Geigy Ag Verwendung von Hemmstoffen von HIV-Aspartatproteasen zur Bekämpfung von Tumorerkrankungen
CN1177293A (zh) * 1995-10-30 1998-03-25 史密丝克莱恩比彻姆公司 抑制组织蛋白酶k的方法
PL194025B1 (pl) 1996-10-18 2007-04-30 Vertex Pharma Inhibitory proteaz serynowych, a zwłaszcza proteazy wirusa NS3 zapalenia wątroby C, kompozycja farmaceutyczna i zastosowanie inhibitorów proteaz serynowych
GB0217136D0 (en) 2002-07-24 2002-09-04 Renovo Ltd Wound healing & treatment of fibrosis
PE20050374A1 (es) 2003-09-05 2005-05-30 Vertex Pharma Inhibidores de proteasas de serina, en particular proteasa ns3-ns4a del vhc
CN116183899B (zh) * 2023-04-28 2023-06-30 天津市协和医药科技集团有限公司 一种吖啶酯标记抗体保存液的制备方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1293591C (en) * 1985-01-11 1991-12-24 Charles A. Kettner Peptide substrates for detecting virus-specified protease activity
NZ223148A (en) * 1987-01-16 1989-10-27 Merrell Dow Pharma Peptide derivatives having peptidase inhibition activity
JPS63239255A (ja) * 1987-01-16 1988-10-05 メレルダウファーマスーティカルズ　インコーポレーテッド 新規なペプチダーゼ阻害剤
EP0371179A1 (en) * 1988-10-28 1990-06-06 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Novel analogs of peptidase substrates

Also Published As

Publication number Publication date
KR0139535B1 (ko) 1998-06-15
ZA896687B (en) 1990-06-27
DK431189D0 (da) 1989-08-31
DK431189A (da) 1990-03-02
EP0356595A1 (en) 1990-03-07
AU4102489A (en) 1990-04-26
JPH02117649A (ja) 1990-05-02
CN1040582A (zh) 1990-03-21
IL91488A0 (en) 1990-04-29
ATE125547T1 (de) 1995-08-15
KR900004762A (ko) 1990-04-13
DE68923592D1 (de) 1995-08-31
NO893507D0 (no) 1989-08-31
DE68923592T2 (de) 1996-01-18
AU628075B2 (en) 1992-09-10
PT91604A (pt) 1990-03-30
ES2077586T3 (es) 1995-12-01
NO893507L (no) 1990-03-02
FI894092A0 (fi) 1989-08-31
FI894092A (fi) 1990-03-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3203579B2 (ja) 新規なペプチダーゼ阻害剤類
AU614272B2 (en) Novel peptidase inhibitors
AU600226B2 (en) Novel peptidase inhibitors
EP0362002A1 (en) HIV protease inhibitors
US5736520A (en) Peptidase inhibitors
US5849866A (en) Peptidase inhibitors
EP0529568B1 (en) Novel orally-active elastase inhibitors
JPH03118357A (ja) 新規なペプチダーゼとイソメラーゼの阻害剤
IE902700A1 (en) Novel peptidase inhibitors
JP2722257B2 (ja) 新規なペプチダーゼ阻害剤
US5114927A (en) Analog of peptidase substrates
EP0762887B1 (en) Acylated enol derivatives as prodrugs of elastase inhibitors
KR0144864B1 (ko) 신규한 펩티다제 기질 유사체
JPS63239255A (ja) 新規なペプチダーゼ阻害剤

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Cancellation because of no payment of annual fees