PL194025B1 - Inhibitory proteaz serynowych, a zwłaszcza proteazy wirusa NS3 zapalenia wątroby C, kompozycja farmaceutyczna i zastosowanie inhibitorów proteaz serynowych - Google Patents

Inhibitory proteaz serynowych, a zwłaszcza proteazy wirusa NS3 zapalenia wątroby C, kompozycja farmaceutyczna i zastosowanie inhibitorów proteaz serynowych

Info

Publication number
PL194025B1
PL194025B1 PL97372333A PL37233397A PL194025B1 PL 194025 B1 PL194025 B1 PL 194025B1 PL 97372333 A PL97372333 A PL 97372333A PL 37233397 A PL37233397 A PL 37233397A PL 194025 B1 PL194025 B1 PL 194025B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
compound
alkyl
cycloalkyl
aryl
term
Prior art date
Application number
PL97372333A
Other languages
English (en)
Inventor
Roger D. Tung
Scott L. Harbeson
David D. Deininger
Mark A. Murcko
Govinda Rao Bhisetti
Luc J. Farmer
Original Assignee
Vertex Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Vertex Pharma filed Critical Vertex Pharma
Publication of PL194025B1 publication Critical patent/PL194025B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/10—Tetrapeptides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
    • C07K7/06—Linear peptides containing only normal peptide links having 5 to 11 amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/0202—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-X-X-C(=0)-, X being an optionally substituted carbon atom or a heteroatom, e.g. beta-amino acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/10—Tetrapeptides
    • C07K5/1024—Tetrapeptides with the first amino acid being heterocyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/10—Tetrapeptides
    • C07K5/1027—Tetrapeptides containing heteroatoms different from O, S, or N
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K7/02—Linear peptides containing at least one abnormal peptide link
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Abstract

1. Inhibitor proteazy serynowej, zwiazek o wzorze (II) w którym W oznacza: kazdy R 2 niezaleznie oznacza wodór, alkil, alkenyl, aryl, aralkil, aralkenyl, cykloalkil, cykloalkiloalkil, cykloalkenyl, cykloalkenylo- alkil, heterocyklil, heterocykliloalkil, heterocykliloalkenyl, heteroaryl lub heteroaralkil, albo dwie grupy R 2 , zwiazane z tym samym atomem azotu, tworza z nim razem 5-7-czlonowy monocykliczny heterocykliczny uklad pierscieniowy; w którym dowolny atom wegla w grupie R 2 ewentualnie jest podstawiony grupa J; J oznacza alkil, aryl, aralkil, alkoksyl, aryloksyl, aralkoksyl, cykloalkil, cykloalkoksyl, heterocyklil, heterocykliloksy, heterocyklilo- alkil, grupe keto, hydroksyl, grupe aminowa, alkiloaminowa, alkanoiloaminowa, aroiloaminowa, aralkanoiloaminowa, karboksyl, karboksyalkil, karboksamidoalkil, chlorowiec, grupe cyjanowa, grupe nitrowa, formyl, acyl, sulfonyl lub grupe sulfonamidowa, i ewentualnie jest podstawiony 1-3 grupami J 1 ; J 1 oznacza alkil, aryl, aralkil, alkoksyl, aryloksyl, heterocyklil, heterocyklilooksy, grupe keto, hydroksyl, grupe aminowa, alkano- iloaminowa, aroiloaminowa, karboksyl, karboksyalkil, karboksamidoalkil, chlorowiec, grupe cyjanowa, grupe nitrowa, formyl, sulfonyl lub grupe sulfonamidowa; L oznacza alkil, alkenyl lub alkinyl, w których dowolny atom wodoru ewentualnie jest podstawiony chlorowcem, zas dowolny atom wodoru lub chlorowca zwiazany z koncowym atomem wegla ewentualnie jest zastapiony przez sulfhydryl lub hyrdroksyl; A 1 oznacza wiazanie lub PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest nowa klasa związków, które są użyteczne jako inhibitory proteazy serynowej, a zwłaszcza jako inhibitory proteazy NS3 zapalenia wątroby C. Jako takie, działają one przez zakłócanie cyklu życiowego wirusa zapalenia wątroby C i są również przydatne jako środki przeciwwirusowe.
Przedmiotem wynalazku jest również kompozycja farmaceutyczna zawierająca takie związki. Związki i kompozycje farmaceutyczne według wynalazku są szczególnie przydatne do hamowania aktywności proteazy NS3 HCV i w konsekwencji mogą być dogodnie stosowane jako środki terapeutyczne przeciwko wirusowi zapalenia wątroby C i przeciwko innym wirusom, których proliferacja jest zależna od proteazy serynowej. Wynalazek dotyczy również zastosowania związków według wynalazku do wytwarzania leku do hamowania aktywności proteaz, obejmujących, protezę NS3 wirusa zapalenia wątroby C i inne proteazy serynowe.
Zakażenie wirusem zapalenia wątroby C („HCV”) stanowi poważny problem medyczny. HCV uważa się za czynnik sprawczy większości zapaleń wątroby nie-A i nie-B, a seroprewalencję ludzi ocenia się łącznie na 1% [R.H. Purcell, „Hepatitis C Virus: Historical perspective and current concepts”
FEMS Microbiology Reviews 14, str. 181-192 (1994); C.L. Van der Poel, „Hepatitis C Virus. Epidemiology, Transmission and Prevention in Hepatitis C. Virus. Current Studies in Hematology and Blood Transfusion” wyd. H.W. Reesink., (Bazylea: Karger), str. 137-163 (1994)]. W samych Stanach Zjednoczonych zakażonych może być cztery miliony osobników (M.J. Alter i E.E. Mast, „The Epidemiology of Viral Hepatitis in the United States”, Gastroenterol. Clin. North. Am. 23, str. 437-455 (1994)].
Po pierwszej ekspozycji na HCV jedynie u około 20% zakażonych osobników rozwija się ostre kliniczne zapalenie wątroby, podczas gdy u pozostałych zakażenie wydaje się zanikać samoistnie. W większości przypadków jednakże wirus wywołuje przewlekłe zapalenie, które trwa przez długie lata [S. Iwarson, „The Natural Course of Chronic Hepatitis” FEMS Microbiology Reviews 14, str. 201-204 (1994)]. Powoduje to zazwyczaj nawracające i postępujące zapalenie wątroby, które często prowadzi do poważniejszych stanów chorobowych, takich jak marskość i rak wątroby [M.C. Kew, „Hepatitis C and Hepatocellular Carcinoma”, FEMS Microbiology Reviews 14, str. 211-220 (1994); I. Saito i in., „Hepatitis C Virus Infection is Associated with the Development of Hepatocellular Carcinoma” Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87, str. 6547-6549 (1990)]. Niestety, nie ma w pełni skutecznego leczenia w przypadku wyniszczającej progresji przewlekłego HCV.
Genom HCV koduje poliproteinę złożoną z 3010-3033 aminokwasów (Q.-L. Choo i in., „Genetic Organisation and Diversity of the Hepatitis C Virus, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 88, str. 2451-2455 (1991); N. Kato i in., Molecular Cloning of the Human Hepatitis C Virus Genome From Japanese Patients with Non-A, Non-B Hepatitis, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87, str. 9524-9528 (1990); A. Takamizawa i in., „Structure and Organization of the Hepatitis C Virus Genome Isolated From Human Carriers, J. Virol., 65, str. 1105-1113 (1991)]. Uważa się, że białka niestrukturalne (NS) HCV dostarczają zasadniczego mechanizmu katalitycznego do replikacji wirusa. Białka NS tworzą się przez proteolityczne rozszczepienie poliprotein [R. Bartenschlager i in., „Nonstructural Protein 3 of the Hepatitis CVirus Encodes a Serine-Type Proteinase Required for Cleavage at the NS3/4 and NS4/5 Junctions, J. Virol., 67, str. 3855-3844 (1993); A. Grakoui i in., „Characterization of the Hepatitis C Virus-Encoded Serine Proteinase: Determination of Proteinase-Dependent Polyprotein Cleavage Sites, J. Virol., 67, str. 2832-2843 (1993) ; A. Grakoui i in., „Expression and Identification of Hepatitis C Virus Polyprotein Cleavage Products, J. Virol., 67, str. 1385-1395 (1993); L. Tomei i in., „NS3 is a serine protease reguired for processing of hepatitis C Virus polyprotein, J. Virol., 67, str. 4017-4026 (1993)].
Białko 3 NS HCV (NS3) obejmuje aktywność proteazy serynowej, która wspomaga obróbkę większości enzymów wirusowych, przez co uważana jest za zasadniczą dla replikacji i zakaźności wirusa. Wiadomo, że mutacje proteazy NS3 wirusa żółtej gorączki zmniejszają zakaźność wirusową [T.J. Chambers i in., „Evidence that the N-terminal Domain of Nonstructural Protein NS3 from Yellow Fever Virus is a Serine Protease Responsible for Site-Specific Cleaveages in the Viral Polyprotein, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87, str. 8898-8902 (1990)]. Stwierdzono, że pierwszych 181 aminokwasów białka N3S (reszty 1027-1207 poliproteiny wirusa) zawiera domenę proteazy serynowej NS3, która przetwarza wszystkie cztery miejsca poliproteiny HCV znajdujące się poniżej (C. Lin i in., „Hepatitis C Virus NS3 Serine Proteinase: Trans-Cleavage Requirements and Processing Kinetics, J. Virol., 68, str. 8147-8157 (1994)].
PL 194 025 B1
Proteaza serynowa NS3 HCV i związany z nią kofaktor, NS4A, wspomaga obróbkę wszystkich enzymów wirusowych, tak więc jest uważana za zasadniczą dla replikacji wirusa. Obróbka ta wydaje się być analogiczna do prowadzonej przez proteazę aspartylową ludzkiego wirusa niedoboru odporności, która jest również związana z obróbką enzymatyczną wirusa inhbitorów proteazy HIV, które hamują obróbkę białka wirusa i są silnymi środkami przeciwwirusowymi u ludzi, co wskazuje, że przerwanie tego etapu cyklu życiowego wirusa prowadzi do uzyskania terapeutycznie aktywnych środków. W konsekwencji stanowi to atrakcyjny cel przy opracowywaniu leków. Niestety, nie istnieją obecnie inhibitory proteazy serynowej które byłyby środkami przeciwko HCV.
Z europejskiego zgłoszenia patentowego nr 0195212 znane są inhibitory peptydazy, które są pochodnymi pewnych substratów peptydaz. W opisie zgłoszenia ujawniono, że związki te są użyteczne jako inhibitory proteaz serynowych, tiolowych, proteaz karboksylowych i metalozależnych. W opisie tym nie ma jednak informacji, że związki te są użyteczne jako inhibitory proteazy HCV NS3 .
Ponadto, obecna wiedza o HCV nie prowadzi do zadowalających środków przeciwko HCV lub do zadowalającego leczenia. Jedyną znaną terapią HCV jest leczenie interferonem. Jednakże interferony wykazują znaczne efekty uboczne (Janssen i in., 1994; Renault i Hoofnagle, 1989), [H.L.A. Janssen i in., „Suicide Associated with Alfa-Interferon Therapy for Chronić Viral Hepatitis J. Hepatol., 21, str. 241-243 (1994A)]; P.F. Renault i J.H. Hoofnagle, „Side effects of alpha interferon, Seminars in Liver Disease 9, 273-277 (1989)] w niektórych przypadkach (około 25%) wywołują długotrwałą reemisję [O. Weiland, „Interferon Therapy in Chronić Hepatitis C Virus Infection, FEMS Microbiology Reviews 14, str. 279-288 (1994)]. Jednakże perspektywy skutecznych szczepionek przeciwko HCV pozostają niepewne.
Tak więc, istnieje potrzeba bardziej skutecznego leczenia HCV. Inhibitory takie mogłyby mieć działanie terapeutyczne jako inhibitory proteazy, szczególnie inhibitory proteazy serynowej, a bardziej konkretnie jako inhibitory proteazy NS3 HCV. Szczególnie związki takie mogą być użyteczne jako środki przeciwwirusowe, a zwłaszcza jako środki przeciwko HCV.
Wynalazek niniejszy dostarcza związków i ich farmaceutycznie dopuszczalnych pochodnych, które są użyteczne jako inhibitory proteazy serynowej, a zwłaszcza jako inhibitory proteazy NS3 HCV. Związki te można stosować same lub w kombinacji z innymi środkami immunomodulacyjnymi, takimi jak a-, b-i g-interferony; inne środki przeciwwirusowe, takie jak rybawiryna i amantadyna; inne inhibitory proteazy wirusa zapalenia wątroby C; inhibitory skierowane na inne cele w cyklu życiowym HCV, obejmujące helikazę, polimerazę, metaloproteazę lub wewnętrzne miejsce włączenia rybosomu, lub ich kombinacje.
Wynalazek dostarcza także kompozycji farmaceutycznych zawierających związki według wynalazku, jak również kompozycji wieloskładnikowych obejmujących dodatkowe środki immunomodulacyjne, takie jak a-, b-i g-interferony; inne środki przeciwwirusowe, takie jak rybawiryna i amantadyna; inne inhibitory proteazy wirusa zapalenia wątroby C; inhibitory skierowane na inne cele w cyklu życiowym HCV, obejmujące helikazę, polimerazę, metaloproteazę lub wewnętrzne miejsce włączenia rybosomu, lub ich kombinacje. Wynalazek dotyczy również zastosowania związków według wynalazku do wytwarzania leku do hamowania proteaz serynowych oraz do leczenia lub zapobiegania Hepatitis C.
Dla pełniejszego zrozumienia niniejszego wynalazku za mieszczono poniżej następujący
szczegółowy opis. W opisie stosuje się następujące skróty
Oznaczenie Reagent lub fragment
Abu kwas aminomasłowy
Ac acetyl
AcOH kwas octowy
Bn benzyl
Boc tert-butyloksykarbonyl
Bz benzoil
Cbz karbobenzyloksyl
CDI karbonyloimidazol
DCE 1,2-dichloroetan
DCM dichlorometan
DIEA diizopropyloetyloamina
DMA dimetyloacetamid
DMAP dimetyloaminopirydyna
DMF dimetyloformamid
PL 194 025 B1
DPPA
DMSO
Et
EtOAc
FMOC
HbtU
HOBt
HPLC
Me
MS
NMP
ND
Pip
Prz
PyBrop
Pyr
THF
TFA
TFE
Tol azydek difenylofosforylu sulfotlenek dimetylu etyl octan etylu
9-fluorenylometoksykarbonyl heksafluorofosforan 0-benzotriazolilo-N,N,N',N'-tetrametylouroniowy
N-hydroksybenzotriazol wysokosprawna chromatografia cieczowa metyl spektroskopia mas
N-metylopirolidynon nie oznaczono piperydyna piperazyna heksafluorofosforan bromo-tris-pirolidynofosfoniowy pirydyna tetrahydrofuran kwas trifluorooctowy trifluoroetanol toluen
W opisie stosuje się następujące określenia:
Jeśli wyraźnie nie stwierdzono inaczej, stosowane tu określenia „ -SO2- i -S(O)2- odnoszą się do sulfonu lub pochodnych sulfonu (tj. obydwie grupy przyłączone są do S), a nie do sulfinianu - estru.
Określenie „podstawiony odnosi się do zastąpienia jednego lub więcej atomów wodoru w danej strukturze rodnikiem wybranym spośród konkretnych grup. Gdy więcej niż jeden atom wodoru może być zastąpiony podstawnikiem wybranym z tej samej konkretnej grupy, wówczas podstawniki takie w każdej pozycji mogą być takie same lub różne.
Stosowane tu określenie „amino odnosi się do trójwartościowego azotu, który może być pierwszorzędowy, lub który może być podstawiony 1-2 grupami alkilowymi.
Określenie „alkil lub „alkan, samo lub w kombinacji z innym terminem, odnosi się do prostołańcuchowego lub rozgałęzionego nasyconego alifatycznego rodnika węglowodorowego zawierającego określoną ilość atomów węgla, lub gdy ilość ta nie jest wskazana, korzystnie od 1 do 10, a bardziej korzystnie od 1-5 atomów węgla. Przykłady rodników alkilowych obejmują, ale nie wyłącznie, metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, izoamyl, n-heksyl itp.
Określenie „alkenyl lub „alken, samo lub w kombinacji z innym terminem, odnosi się do prostołańcuchowego lub rozgałęzionego mono- lub poli-nienasyconego alifatycznego rodnika węglowodorowego zawierającego określoną ilość atomów węgla, albo gdy ilość ta nie jest wskazana, korzystnie od 2-10 atomów węgla, a bardziej korzystnie od 2-5 atomów węgla. Przykłady rodników alkenylowych obejmują, ale nie wyłącznie, etenyl, E- i Z-propenyl, E- i Z-izobutenyl, E- i Z-pentenyl, E- i Z-heksenyl, E,E-, E,Z-, Z,E-i Z,Z-heksadienyl itp.
Określenie „alkinyl lub „alkin, samo lub w kombinacji z innym terminem, odnosi się do prostołańcuchowego lub rozgałęzionego mono- lub poli-nienasyconego alifatycznego rodnika węglowodorowego zawierającego określoną ilość atomów węgla, albo gdy ilość ta nie jest wskazana, korzystnie od 2-10 atomów węgla, a bardziej korzystnie od 2-5 atomów węgla, przy czym co najmniej jeden z nienasyconych alifatycznych rodników węglowodorowych zawiera potrójne wiązanie. Przykłady rodników alkinylowych obejmują, ale nie wyłącznie, etynyl, propynyl, izobutynyl, pentynyl, heksynyl, heksenynyl, itp.
Określenie „aryl, samo lub w kombinacji z innym terminem, odnosi się do karbocyklicznego rodnika aromatycznego zawierającego określoną liczbę atomów węgla, który ewentualnie może być skondensowany, na przykład benzoskondensowany, z jednym do trzech pierścieniami cykloalkilowymi, aromatycznymi, heterocyklicznymi lub heteroaromatycznymi. Korzystne grupy arylowe zawierają od 6-14 atomów węgla, a bardziej korzystnie od 6-10 atomów węgla. Przykłady rodników arylowych obejmują, ale nie wyłącznie, fenyl, naftyl, antracenyl itp.
Określenie rodnik „karbocykliczny, samo lub w kombinacji z innym terminem, odnosi się do trwałego niearomatycznego 3- do 8-członowego pierścieniowego rodnika węglowego, który może być nasycony, albo mono- lub poli-nienasycony, i który ewentualnie może być skondensowany, na przykład benzoskondensowany, z jednym do trzech pierścieniami cyklolalkilowymi, aromatycznymi, hetePL 194 025 B1 rocyklicznymi lub heteroaromatycznymi. Rodnik karbocykliczny może być związany z dowolnym endocyklicznym atomem węgla, co prowadzi do wytworzenia trwałej struktury.
Określenie „cykloalkil lub „cykloalkan, samo lub w kombinacji z innym terminem, odnosi się do stabilnego niearomatycznego 3- do 8-członowego pierścieniowego rodnika węglowego, który jest nasycony i ewentualnie może być skondensowany, na przykład benzoskondensowany, z jednym do trzech pierścieniami cyklolalkilowymi, aromatycznymi, heterocyklicznymi lub heteroaromatycznymi. Cykloalkil może być związany z dowolnym endocyklicznym atomem węgla, co prowadzi do wytworzenia trwałej struktury. Korzystnie rodniki karbocykliczne zawierają 5 do 6 atomów węgla. Przykłady rodników karbocyklicznych obejmują, ale nie wyłącznie, cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl, cyklopentenyl, cykloheksenyl, indan, tetrahydronaftalen, itp.
Określenie „cykloalkenyl lub „cykloalken, samo lub w kombinacji z innym terminem, odnosi się do trwałego cyklicznego pierścienia węglowodorowego zawierającego co najmniej jedno endocykliczne podwójne wiązanie węgiel-węgiel. Rodnik karbocykliczny może być związany z dowolnym cyklicznym atomem węgla, co prowadzi do powstania trwałej struktury. Jeżeli liczba atomów węgla nie jest wskazana, rodnik cykloalkenylowy korzystnie zawiera od 5-7 atomów węgla. Przykłady rodników cykloalkenylowych obejmują, ale nie wyłącznie, cyklopentenyl, cykloheksenyl, cyklopentadienyl, indenyl, itp.
Określenie „cykloalkilidenyl, samo lub w kombinacji z innym terminem, odnosi się do trwałego cyklicznego pierścienia węglowodorowego zawierającego co najmniej jedno egzocykliczne wiązanie podwójne węgiel-węgiel, w którym cykliczny pierścień węglowodorowy ewentualnie może być skondensowany, na przykład benzoskondensowany, z jednym do trzech pierścieniami cykloalkilowymi, aromatycznymi, heterocyklicznymi lub heteroaromatycznymi. Rodnik karbocykliczny może być związany z dowolnym cyklicznym atomem węgla, co prowadzi do powstania trwałej struktury. Jeżeli liczba atomów węgla nie jest wskazana, rodnik cykloalkilidenylowy korzystnie zawiera od 5-7 atomów węgla. Przykłady rodników cykloalkilidenylowych obejmują, ale nie wyłącznie, cyklopentylidenyl, cykloheksylidenyl, cyklopentenylidenyl, itp.
Dla specjalisty w tej dziedzinie wiedzy oczywiste będzie, że niektóre grupy można zaklasyfikować zarówno do cykloalkanów, jak i do grup arylowych. Przykłady takich grup obejmują indanyl i tetrahydronaftyl.
Jeżeli nie stwierdzono inaczej, określenie „monocykl lub „monocykliczny, samo lub w kombinacji z innym terminem, odnosi się do 5-7-członowego układu pierścieniowego.
Jeżeli nie stwierdzono inaczej, określenie „bicykl lub „bicykliczny, samo lub w kombinacji z innymi terminem, odnosi się do 6-11-członowego układu pierścieniowego.
Jeżeli nie stwierdzono inaczej, określenie „tricykl lub „tricykliczny, samo lub w kombinacji z innymi terminem, odnosi się do 11-15-członowego układu pierścieniowego.
Określenie „heterocyklil lub „rodnik heterocykliczny, samo lub w kombinacji z innym terminem, jeśli nie stwierdzono inaczej, odnosi się do 5- do 15-członowego mono-, bi- lub tricyklicznego pierścienia heterocyklicznego, który jest nasycony lub częściowo nienasycony, ale jest niearomatyczny, i ewentualnie może być skondensowany, na przykład benzoskondensowany, z jednym do trzech pierścieniami cykloalkilowymi, aromatycznymi, heterocyklicznymi lub heteroaromatycznymi. Każdy rodnik heterocykliczny zawiera jeden lub więcej atomów węgla i od jednego do czterech heteroatomów wybranych z grupy obejmującej azot, tlen i siarkę. Stosowane tu określenie „heteroatomy azotu i siarki obejmuje utlenione formy azotu i siarki oraz czwartorzędowaną postać każdego zasadowego azotu. Rodnik heterocykliczny może być związany z dowolnym endocyklicznych węglem lub heteroatomem, co prowadzi do wytworzenia trwałej struktury.
Korzystne rodniki heterocykliczne obejmują, na przykład, imidazolidynyl, indazolinolil, perhydropirydazyl, pirolinyl, pirolidynyl, piperydynyl, pirazolinyl, piperazynyl, morfolinyl, tiamorfolinyl, b-karbolinyl, tiazolidynyl, tiamorfolinylosulfon, oksopiperydynyl, oksopirolidynyl, oksoazepinyl, azepinyl, furazanyl, tetrahydropiranyl, tetrahydrofuranyl, oksatiolil, ditiolil, tetrahydrotiofenyl, dioksanyl, dioksolanyl, tetrahydrofurotetrahydrofuranyl, tetrahydropiranotetrahydrofuranyl, tetrahydrofurodihydrofuranyl, tetrahydropiranodihydrofuranyl, dihydropiranyl, dihydrofuranyl, dihydrofurotetrahydrofuranyl, dihydropiranotetrahydrofuranyl, sulfolanyl, itp.
Określenie „heteroaryl i „heteroaromatyczny, samo lub w kombinacji z innym terminem, jeśli nie stwierdzono inaczej, odnosi się do trwałego 3- do 7-członowego monocyklicznego pierścienia heterocyklicznego, który jest aromatyczny, i ewentualnie może być skondensowany, na przykład benzoskondensowany z jednym do trzech pierścieniami cykloalkilowymi, aromatycznymi, heterocyklicznymi lub heteroaromatycznymi. Każdy pierścień heteroaromatyczny zawiera jeden lub więcej atomów węgla
PL 194 025 B1 i od jednego do czterech heteroatomów wybranych z grupy obejmującej azot, tlen i siarkę. Stosowane tu określenie „heteroatomy azotu i siarki obejmuje utlenione formy azotu i siarki oraz czwartorzędowaną postać każdego zasadowego azotu. Rodnik heteroaromatyczny może być związany z dowolnym endocyklicznych węglem lub heteroatomem, co prowadzi do wytworzenia trwałej struktury.
Przykłady rodników heteroaromatycznych obejmują, na przykład, benzimidazolil, imidazolil, chinolil, izochinolil, indolil, indazolil, pirydazyl, pirydyl, pirolil, pirazolil, pirazynyl, chinoksolil, piranyl, pirymidynyl, pirydazynyl, furyl, tienyl, triazolil, tiazolil, tetrazolil, benzofuranyl, oksazolil, benzooksazolil, izoksazolil, izotiazolil, tiadiazolil, tiofenyl, itp.
Określenie „chlorowiec odnosi się do atomu fluoru, chloru, bromu lub jodu. Korzystnymi chlorowcami są fluor i chlor.
We wzorach chemicznych stosuje się nawiasy w celu wskazania 1) obecności więcej niż jednego atomu lub grupy związanych z tym samem atomem lub z tą samą grupą; albo 2) punktu rozgałęzienia w łańcuchu (tzn. grupa lub atom tuż przed otwartym nawiasem jest bezpośrednio związana z grupą lub atomem tuż po zamkniętym nawiasie). Przykładem pierwszego zastosowania jest „N(R1)2, co oznacza dwie grupy R1 związane z atomem azotu. Przykładem drugiego zastosowanie jest „-C(O)R1, co oznacza, że atom tlenu i grupa R1 są związane z atomem węgla, jak w następującym wzorze:
ο
Λ
Wynalazek niniejszy dostarcza związków, które są użyteczne jako inhibitory proteazy, zwłaszcza inhibitory proteazy serynowej, a bardziej konkretnie inhibitory proteazy NS3 HCV. Jako takie, zakłócają one cykl życiowy wirusa HCV i innych wirusów, których proliferacja zależy od proteazy serynowej . Tak więc, związki te są użyteczne jako środki przeciwwirusowe.
Związki według wynalazku przedstawione są wzorem (II):
w którym:
W oznacza:
0 Ο R2
2 każdy R2 niezależnie oznacza wodór, alkil, alkenyl, aryl, aralkil, aralkenyl, cykloalkil, cykloalkiloalkil, cykloalkenyl, cykloalkenyloalkil, heterocyklil, heterocykliloalkil, heterocykliloalkenyl, heteroaryl lub heteroaralkil, albo dwie grupy R2, związane z tym samym atomem azotu, tworzą z nim razem 5-7-członowy monocykliczny heterocykliczny układ pierścieniowy; w którym dowolny atom węgla w grupie R2 ewentualnie jest podstawiony grupą J;
J oznacza alkil, aryl, aralkil, alkoksyl, aryloksyl, aralkoksyl, cykloalkil, cykloalkoksyl, heterocyklil, heterocykliloksy, heterocykliloalkil, grupę keto, hydroksyl, grupę aminową, alkiloaminową, alkanoiloaminową, aroiloaminową, aralkanoiloaminową, karboksyl, karboksyalkil, karboksamidoalkil, chlorowiec, gruPL 194 025 B1 pę cyjanową, grupę nitrową, formyl, acyl, sulfonyl lub grupę sulfonamidową, i ewentualnie jest podstawiony 1-3 grupami J1;
J1 oznacza alkil, aryl, aralkil, alkoksyl, aryloksyl, heterocyklil, heterocyklilooksy, grupę keto, hydroksyl, grupę aminową, alkanoiloaminową, aroiloaminową, karboksyl, karboksyalkil, karboksamidoalkil, chlorowiec, grupę cyjanową, grupę nitrową, formyl, sulfonyl lub grupę sulfonamidową;
L oznacza alkil, alkenyl lub alkinyl, w których dowolny atom wodoru związany z atomami węgla ewentualnie jest podstawiony chlorowcem, zaś dowolny atom wodoru lub chlorowca związany z końcowym atomem węgla ewentualnie jest zastąpiony sulfhydrylem lub hydroksylem:
A1 oznacza wiązanie albo
R4 oznacza alkil, cykloalkil, aryl, aralkil, heterocyklil, heterocykliloalkil, heteroaryl, heteroaralkil, karboksyalkil lub karboksamidoalkil, i ewentualnie jest podstawiony 1-3 grupami J;
A2 oznacza
9
R9 oznacza alkil;
M oznacza alkil, cykloalkil, aryl, aralkil, heterocyklil, heterocykliloalkil, heteroaryl lub heteroaralkil, i ewentualnie jest podstawiony 1-3 grupami J, przy czym dowolny atom węgla w grupie alkilowej może być zastąpiony przez heteroatom;
V oznacza wiązanie, -CH2-, -C (H) (R11)-, -O-, -S- lub -N (R11)-;
R11 oznacza wodór lub C1-3 alkil;
K oznacza wiązanie, -O-, -S-, -C(O)-, -S(O)-, -S(O)2- lub -S(O) (NR11)-, gdzie R11 ma wyżej podane znaczenie;
T oznacza -R12, -alkil-R12, -alkenyl-R12, -alkinyl-R12, -OR12, -N (R12)2, -C(O) R12, -C(=NO-alkil)R12 lub
R10 oznacza alkil, cykloalkil, aryl, aralkil, heterocyklil, heterocykliloalkil, heteroaryl, heteroaralkil, karboksyalkil lub karboksamidoalkil, i ewentualnie jest podstawiony 1-3 grupami J;
R12 oznacza wodór, aryl, heteroaryl, cykloalkil, heterocyklil, cykloalkilidenyl lub heterocykloalkilidenyl, i ewentualnie jest podstawiony 1-3 grupami J, albo pierwszy R12 i drugi R12, razem z atomem azotu, z którym są związane, tworzą mono- lub bicykliczny układ pierścieniowy ewentualnie podstawiony 1-3 grupami J;
R15 oznacza alkil, cykloalkil, aryl, aralkil, heterocyklil, heterocykliloalkil, heteroaryl, heteroaralkil, karboksyalkil lub karboksamidoalkil, i ewentualnie jest podstawiony 1-3 grupami J;
R16 oznacza wodór, alkil, aryl, heteroaryl, cykloalkil lub heterocyklil, pod warunkiem, że gdy W oznacza
PL 194 025 B1 lub
Ο w którym R2 oznacza wodór, metyl lub etyl; albo
Ο
0R2
Ο gdzie R2 oznacza wodór, metyl lub etyl;
L oznacza alkil, wówczas (i) gdy T oznacza R12, R12 ma wtedy znaczenie inne niż wodór lub aryl, (ii) gdy T oznacza alkil-R12, R12 ma wtedy znaczenie inne niż wodór, fenyl lub naftyl, (iii) gdy T oznacza O-R12, R12 ma wtedy znaczenie inne niż benzyl, i pod warunkiem, że gdy V i K oznaczają atom tlenu, wówczas T ma znaczenie inne niż OR12. Najkorzystniej, W oznacza lub w którym R2 oznacza aralkil.
Korzystnie J oznacza alkil, alkoksyol, aryloksyl, aryl, aralkil, aralkoksyl, chlorowiec, heteroaryl, grupę cyjanową, grupę aminową, grupę nitrową, heterocyklil, acyl, karboksyl, karboksyalkil, grupę alkiloaminową, hydroksyl, heterocykliloalkil, grupę aralkanoiloaminową, aroiloaminową, alkanoiloaminową, formyl lub grupę keto.
Bardziej korzystnie, J oznacza t-butyl, metyl, trifluorometyl, metoksyl, etoksyl, trifluorometoksyl, karboksyl, fenyl, benzyl, fenoksyl, benzyloksyl, fluor, chlor, brom, izoksazolil, pirydynyl, piperydynyl, karboksymetyl, karboksyetyl, grupę dialkiloaminową, morfolinylometyl, grupę fenyloacetyloaminową lub grupę acyloaminową.
Korzystnie, J1 oznacza alkoksyl, alkil, chlorowiec lub aryl.
Bardziej korzystnie, J1 oznacza C1-3 alkoksyl, chlor, C1-3 alkil lub fenyl.
Korzystnie, L oznacza alkil, alkenyl, lub alkinyl, w których dowolny atom wodoru ewentualnie jest podstawiony chlorowcem i w których dowolny atom wodoru lub chlorowca związany z dowolnym końcowym atomem węgla jest ewentualnie podstawiony grupą sulfhydrylową lub hydroksylową, korzystnie allil lub propargil.
Bardziej korzystnie, L oznacza trichlorowcometyl, sulfhydryl lub alkil podstawiony trichlorowcometylem, sulfhydrylem lub hydroksylem.
Korzystnie, R4 oznacza alkil, aralkil lub cykloalkiloalkil lub cykloalkil. Bardziej korzystnie, R4 oznacza fenyloalkil lub cykloalkil. Najkorzystniej, R4 oznacza izobutyl, cykloheksyloalkil lub fenetyl.
Korzystnie, R2 oznacza fluor, trifluorometyl, alkil, aryl, aralkil, heteroaryl, heterocyklil lub heterocykliloalkil.
Korzystnie, R9 oznacza propyl. Najkorzystniej, R9 oznacza izopropyl.
Korzystnie, M oznacza alkil, heteroaralkil, aryl, cykloalkiloalkil, aralkil lub aralkil, w którym jeden z atomów węgla w grupie alkilowej jest zastąpiony przez O lub S.
PL 194 025 B1
Bardziej korzystnie, M oznacza propyl, metyl, pirydylometyl, benzyl, naftylometyl, fenyl, imidazolilometyl, tiofenylometyl, cykloheksylometyl, fenetyl, benzylotiometyl lub benzyloksyetyl.
Korzystnie, V oznacza -N(R11)-.
Korzystnie, R11 oznacza wodór.
Korzystnie, K oznacza -C(O)- lub -S(O)2-.
Korzystny jest związek, w którym L oznacza etyl, V oznacza -N(H)-, a K oznacza -C(O)- lub -S(O2)-. Korzystnie w związku tym M oznacza izopropyl, a T oznacza -R12, -alkil-R12, -alkenyl-R12, -OR12, -N(R12)2, -C (=NO-alkilo) R12, albo
15 16 w którym R10, R15, R16 mają znaczenie określone powyżej.
Bardziej korzystnie, T oznacza -R12 lub -alkil-R12.
Korzystnie, R12 oznacza aryl lub heteroaryl i ewentualnie jest podstawiony 1-3 grupami J. Bardziej korzystnie, R12 oznacza 1-naftyl, izochinolil, indolil lub 2-alkoksy-1-naftyl.
Korzystnie, R10 oznacza alkil podstawiony karboksylem. Bardziej korzystnie, R10 oznacza C1-3 alkil podstawiony karboksylem.
Korzystnie, R15 oznacza alkil podstawiony karboksylem. Bardziej korzystnie, R15 oznacza C1-3 alkil podstawiony karboksylem.
Korzystnie w związku według wynalazku o wzorze (II) R9 oznacza izopropyl, L oznacza etyl, V oznacza -N(H)-, a K oznacza -C(O)-, korzystnie M oznacza izopropyl, a T oznacza aryl lub heteroaryl, korzystnie pirazynę.
Korzystny związek według wynalazku jest wybrany spośród związków o wzorze:
w którym podstawniki mają następujące znaczenia:
T W
1 2 3
89 * 00 C(O)H
90 • 1 C(O)H
91 • .30 C(O)H
92 C(O)H
PL 194 025 B1 cd. tabeli
1 2 3
93 • ΰ Ν C(O)H
94 θ'' C(O)H
95 cr-· Ν C(O)H
96 C C(O)H
97 • C(O)H
98 * ζ Ν— C(O)H
99 * C(O)H
100 « Ζ Ο Ζ C(O)H
101 χΧ^χΟΗ O
102 Ζ- ,vjo ‘ 0
103 0Η vCrQH Ρ—ΝΗ 0 0 1 ΐ h ril 0
PL 194 025 B1 cd. tabeli
104
105
106
107
108
109
110
112
PL 194 025 B1 cd. tabeli
113
114
115
116
117
118
119
120
122
123
PL 194 025 B1 cd. tabeli
1 2 3
124 θ ,0Η W~moh NHa O 0 0 _
125 o-(0H XX°H NHa O 0 0 A\ ' O
126 o-(0H XX°H NHa O 0 o ci ✓Aa λΧ Cl
Jak przewidziano w niniejszym wynalazku, wiele inhibitorów proteazy NS3 ukierunkowanych na centrum aktywne może mieć charakter peptydomimetyków, tak więc mogą być zaprojektowane na podstawie naturalnych substratów. A zatem, korzystne podstawniki takich peptydomimetycznych inhibitorów według wynalazku obejmują takie, które odpowiadają łańcuchowi głównemu lub łańcuchom bocznym w naturalnie występujących substratach lub w substratach syntetycznych wykazujących wysokie powinowactwo wobec enzymu (niska wartość Km).
1
W kolejnym korzystnym wykonaniu, we wzorze (II) A1 oznacza wiązanie. Korzystne, bardziej korzystne i najbardziej korzystne związki według tego wykonania są opisane powyżej.
Dla specjalisty w tej dziedzinie oczywiste będzie, że niektóre grupy można zaklasyfikować jako heterocykliczne lub heteroaromatyczne, w zależności od punktu przyłączenia.
Związki według wynalazku mogą zawierać jeden lub więcej asymetrycznych atomów węgla, tak więc mogą występować w postaci racematów i mieszanin racemicznych, pojedynczych enancjomerów, mieszanin diastereomerów i pojedynczych diastereomerów. Wszystkie takie postaci izomeryczne związków są wyraźnie objęte zakresem wynalazku. Każdy stereogenny atom węgla może występować w konfiguracji R lub S. W zakres wynalazku wchodzą tylko takie kombinacje podstawników i zmiennych, które prowadzą do wytworzenia trwałych związków. Stosowane tu określenie „trwały odnosi się do związków, które wykazują trwałość wystarczającą, aby mogły zostać wytworzone i które zachowują integralność w czasie wystarczającym, aby mogły być stosowane do opisanych celów (tzn. do terapeutycznego lub profilaktycznego podawania ssakom lub do stosowania w chromatografii powinowactwa). Związki takie zazwyczaj są trwałe w temperaturze 40°C lub niższej, w nieobecności wilgoci lub w innych chemicznie reaktywnych warunkach przez co najmniej tydzień.
Związki według wynalazku można syntetyzować konwencjonalnymi sposobami. Korzystnie, związki takie syntetyzuje się dogodnie z łatwo dostępnych substancji wyjściowych.
W niniejszym opisie związki według wynalazku obejmują związki o wzorze (II), jak również ich farmaceutycznie dopuszczalne pochodne i proleki. Określenie „farmaceutycznie dopuszczalna pochodna lub prolek” oznacza dowolną farmaceutycznie dopuszczalną sól, ester, lub sól estru lub inną pochodną związku według wynalazku, która po podaniu pacjentowi, jest zdolna do dostarczenia mu (bezpośrednio lub pośrednio) związku według wynalazku.
Zgodnie z powyższym, wynalazek dostarcza również proleków związków według wynalazku, które są pochodnymi opracowanymi w celu poprawy własności biologicznych, takich jak dostępność przy podawaniu doustnym, klarowność, metabolizm lub dystrybucja w kompartmentach. Pochodne takie są dobrze znane w technice.
Jak wiadomo specjaliście w tej dziedzinie techniki, w celu poprawienia własności biologicznych związki według wynalazku można modyfikować przez wprowadzanie odpowiednich grup
PL 194 025 B1 funkcyjnych. Modyfikacje takie są znane w technice i obejmują takie modyfikacje, które zwiększają penetrację do danego kompartmentu biologicznego (np. do krwi, układu limfatycznego, ośrodkowego układu nerwowego), poprawiają biodostępność przy podawaniu doustnym, poprawiają rozpuszczalność w celu umożliwienia podawania przez wstrzyknięcie, zmieniają metabolizm lub szybkość wydalania.
Określenie „chroniony odnosi się do danej grupy funkcyjnej przyłączonej do odpowiedniej grupy chemicznej (grupy ochronnej). Przykłady odpowiednich grup ochronnych dla grupy aminowej i innych grup ochronnych są opisane w T.W. Greene i P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, wyd. 2, John Wiley and Sons (1991); L. Fieser i M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for
Organie Synthesis, John Wiley and Sons (1994); wyd. L. Paquette, Encyclopedia of Reagents for Organie Synthesis, John Wiley and Sons (1995) i podano je w odniesieniu do konkretnych związków stosowanych w niniejszym wynalazku.
Korzystnymi pochodnymi i prolekami są takie, które zwiększają biodostępność przy podawaniu doustnym związków według wynalazku gdy są one podawane ssakowi (np. sprawiając, że podawane doustnie związki są łatwiej absorbowane we krwi), mają lepszy stopień klirensu lub lepszy profil metaboliczny, lub które wzmacniają dostarczenie związku macierzystego do przedziału biologicznego (np. do mózgu lub układu limfatycznego) w porównaniu do związku wyjściowego. Korzystne proleki obejmują pochodne, w których grupa zwiększająca rozpuszczalność w wodzie lub aktywny transport przez ściany jelita jest przyłączona do struktur związków o wzorze (II).
Farmaceutycznie dopuszczalne sole związków według wynalazku obejmują sole utworzone z farmaceutycznie dopuszczalnymi kwasami nieorganicznymi i organicznymi oraz z zasadami. Przykłady odpowiednich soli z kwasami obejmują octan, adypinian, alginian, asparaginian, benzoesan, benzenosulfonian, wodorosiarczan, maślan, cytrynian, kamforan, kamforosulfonian, cyklopentanopropionian, diglikonian, dodecylosiarczan, etanosulfonian, mrówczan, fumaran, glukoheptanian, glicerofosforan, glikolan, hemisiarczan, heptanian, heksanian, chlorowodorek, bromowodorek, jodowodorek, 2-hydroksyetanosulfonian, mleczan, maleinian, malonian, metanosulfonian, 2-naftalenosulfonian, nikotynian, azotan, szczawian, palmitynian, pektynian, nadsiarczan, 3-fenylopropionian, fosforan, pikrynian, piwalinian, propionian, salicylan, bursztynian, siarczan, winian, tiocyjanian, tosylan i undekanian. Inne kwasy, takie jak szczawiowy, aczkolwiek same nie są farmaceutycznie dopuszczalne, mogą być stosowane do wytwarzania soli użytecznych jako produkty przejściowe w wytwarzaniu związków według wynalazku oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami.
Sole utworzone z odpowiednimi zasadami obejmują sole z metalami alkalicznymi (np. z sodem i potasem), z metalami ziem alkalicznych (np. z magnezem), sole amonowe i sole N-(C1-C4alkil)4+. Wynalazek przewiduje również czwartorzędowanie dowolnych grup zawierających zasadowy atom azotu w związkach według wynalazku. W wyniku takiego czwartorzędowania wytworzyć można produkty rozpuszczalne lub dyspergowalne w wodzie lub w oleju.
Związki o wzorze (II) można wytworzyć zasadniczo sposobami zilustrowanymi w przykładach 1-4. Dla specjalisty w tej dziedzinie techniki zrozumiałe jednak będzie, że przedstawione schematy syntezy nie obejmują wyczerpującej listy sposobów i środków, za pomocą których można zsyntetyzować związki opisane i zastrzeżone w niniejszym zgłoszeniu. Inne sposoby będą oczywiste dla specjalisty wtej dziedzinie wiedzy. Ponadto, w celu otrzymania żądanych związków opisane powyżej różne etapy syntezy można prowadzić w zmienionej kolejności lub porządku.
Bez wiązania się z teorią, uważamy, że związki według wynalazku współdziałają kowalencyjnie lub niekowalencyjne z centrum aktywnym proteazy NS3 HCV lub innej proteazy serynowej, hamując zdolność takiego enzymu do rozszczepiania naturalnych lub syntetycznych substratów. Niekowalencyjne wiązania są korzystne, ponieważ zapewniają stosunkowo wyższą specyficzność hamowania, nie hamując innych niepożądanych celów, np. proteaz cysteinowych. A zatem, związki te będą wykazywały wyższy indeks terapeutyczny przy podawaniu ssakom niż kowalencyjne inhibitory proteazy, które oddziaływują z większą ilością proteazy i powodują niepożądane skutki toksyczne. Z drugiej strony, oddziaływania kowalencyjne są korzystne z uwagi na fakt, że zapewniają większą siłę hamowania, co pozwala na podawanie mniejszych dawek, zmniejszając tym samym problemy związane z ewentualnym brakiem specyficzności.
Nowe związki według niniejszego wynalazku są doskonałymi inhibitorami proteaz, zwłaszcza proteaz serynowych, a bardziej konkretnie inhibitorami proteaz NS3 HCV. Tak więc, związki te są zdolne do celowanego działania i hamowania proteaz, zwłaszcza proteaz serynowych,
PL 194 025 B1 a bardziej konkretnie proteaz NS3 HCV. Jako takie, związki te zakłócają cykl życiowy wirusów, łącznie z HCV, i tym samym są przydatne jako środki przeciwwirusowe. Zahamowanie można zmierzyć różnymi sposobami, takimi jak opisane w przykładzie 5.
Określenie „środek przeciwwirusowy odnosi się do związku lub leku, który wykazuje aktywność hamującą wobec wirusa. Środki takie obejmują inhibitory odwrotnej transkryptazy (łącznie z analogami nukleozydowymi i analogami nie-nukleozydowymi) oraz inhibitory proteazy. Korzystnie, inhibitorem proteazy jest inhibitor proteazy HCV.
Stosowane tu określenie „leczenie odnosi się do łagodzenia objawów konkretnego zaburzenia u pacjenta lub do poprawy możliwego do oceny parametru związanego z konkretnym zaburzeniem. Stosowane tu określenie „pacjent odnosi się do ssaka, z człowiekiem włącznie.
Zgodnie z następnym wykonaniem, wynalazek niniejszy dostarcza kompozycji farmaceutycznych zawierających związek o wzorze (II) lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól; dodatkowy środek wybrany z grupy obejmującej, ale nie wyłącznie, środek immunomodulacyjny, taki a-, b-i g-interferon; inne środki przeciwwirusowe, takie jak rybawiryna i amantadyna; inne ihibitory proteazy HCV; inhibitory skierowane na inne cele w cyklu życiowym HCV, takie jak helikaza, polimeraza lub metaloproteaza; lub ich kombinację; oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, adiuwant lub rozcieńczalnik. W innym wykonaniu wynalazek dostarcza kompozycji zawierających związek o wzorze (II) lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól; oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, adiuwant lub rozcieńczalnik. Kompozycje takie mogą ewentualnie zawierać dodatkowy środek wybrany z grupy obejmującej środek immunomodulacyjny, taki a-, b -i g-interferon; inne środki przeciwwirusowe, takie jak rybawiryna i amantadyna; inne ihibitory proteazy HCV; inhibitory helikazy HCV; lub ich kombinacje.
Określenie „farmaceutycznie dopuszczalny nośnik lub adiutant” odnosi się do nośnika lub adiuwanta, który może być podawany pacjentowi razem ze związkiem według wynalazku, nie znosząc jego aktywności farmakologicznej i który jest nietoksyczny przy podawaniu w dawkach wystarczających do dostarczenia terapeutycznej ilości związku.
Farmaceutycznie dopuszczalne nośniki, adiuwanty i rozcieńczalniki, które można stosować w kompozycjach farmaceutycznych według wynalazku obejmują, ale nie wyłącznie, wymieniacze jonowe, tlenek glinu, stearynian glinu, lecytynę, samoemulgujący układy dostarczania leku (SEDDS), takie jak datokoferol, bursztynian poliglikolu etylenowego 1000, środki powierzchniowo czynne stosowane w postaciach użytkowych środków farmaceutycznych, takie jak Tween lub inne podobne polimeryczne matryce do dostarczania leku, białka surowicze, takie jak albumina surowicy ludzkiej, substancje buforowe, takie jak fosforany, glicyna, kwas sorbinowy, sorbinian potasu, mieszaniny częściowych glicerydów nasyconych roślinnych kwasów tłuszczowych, wodę, sole i elektrolity, takie jak siarczan protaminy, wodorofosforan disodu, wodorofosforan potasu, chlorek sodu, sole cynku, krzemionka koloidalna, trikrzemian magnezu, poliwinylopirolidon, substancje oparte na celulozie, glikol polietylenowy, sól sodową karboksymetylocelulozy, poliakrylany, woski, polimery blokowe polietylen-polioksypropylen, glikol polietylenowy i lanolinę. Wcelu poprawy dostarczalności związków o wzorze (II) dogodnie można również stosować cyklodekstryny, takie jak a-, b-i g-cyklodekstryna, lub ich chemicznie modyfikowane pochodne, takie jak hydroksyalkilocyklodekstryny, obejmujące 2- i 3-hydroksypropylo-b-cyklodekstryny lub inne solubilizowane pochodne.
Kompozycje farmaceutyczne według wynalazku można podawać doustnie, pozajelitowe, przez wdmuchiwanie do nosa, miejscowo, doodbytniczo, donosowo, dopoliczkowo, dopochwowo lub z wszczepionego zbiornika. Korzystne jest podawanie doustne lub przez wstrzykiwanie. Kompozycje farmaceutyczne według wynalazku mogą zawierać dowolne konwencjonalne, nietoksyczne, farmaceutycznie dopuszczalne nośniki, adiuwanty lub rozcieńczalniki. W niektórych przypadkach, w celu zwiększenia trwałości formułowanego związku lub jego postaci użytkowej, pH kompozycji można regulować stosując farmaceutycznie dopuszczalne kwasy, zasady lub bufory. Stosowany tu termin „pozajelitowe” obejmuje wstrzykiwanie podskórne, śródskórne, dożylne, domięśniowe, dostawowe, domaziówkowe, domostkowe, dokomorowe, do miejsca chorobowo zmienionego i doczaszkowe, oraz podawanie technikami wlewów.
Kompozycje farmaceutyczne mogą być w postaci sterylnych nadających się do wstrzykiwania preparatów, na przykład, w postaci sterylnych nadających się do wstrzyknięć wodnych lub olejowych zawiesin. Zawiesinę taką wytwarza się znanymi w technice sposobami przy użyciu odpowiednich środków dyspergujących lub zwilżających (takie jak, na przykład, Tween 80) i środków zawieszających. Sterylne preparaty do wstrzyknięć mogą być również w postaci sterylnego nada16
PL 194 025 B1 jącego się do wstrzyknięć roztworu lub zawiesiny w nietoksycznym dopuszczalnym do stosowania pozajelitowego rozcieńczalniku lub rozpuszczalniku, na przykład jako roztwór w 1,3-butanodiolu. Jako dopuszczalne rozcieńczalniki i rozpuszczalniki można stosować mannitol, wodę, roztwór Ringera i izotoniczny roztwór chlorku sodu. Ponadto, jako rozcieńczalnik lub środek zawieszający korzystnie stosuje się również sterylne, ciekłe oleje. Do tych celów stosować można dowolną mieszankę ciekłych olejów, łącznie z syntetycznymi mono- lub diglicerydami. Do wytwarzania preparatów do wstrzyknięć przydatne są także kwasy tłuszczowe, takie jak kwas oleinowy, i ich glicerydowe pochodne, oraz naturalne farmaceutycznie dopuszczalne oleje, takie jak olej z oliwek lub olej rycynowy, szczególnie w ich polietoksylowanych wersjach. Takie olejowe roztwory lub zawiesiny mogą również zawierać jako rozcieńczalnik lub czynnik dyspergujący długołańcuchowy alkohol, taki jak opisane w Pharcopeia Helvetica (Ph. Helv.) lub podobny alkohol albo karboksymetylocelulozę lub podobne środki dyspergujące, które są zwyczajowo stosowane do wytwarzania farmaceutycznie dopuszczalnych postaci użytkowych, takich jak emulsje i/lub zawiesiny. Do wytwarzania kompozycji farmaceutycznych w postaci stałej, ciekłej lub w innej formie, można również stosować inne stosowane zwykle środki powierzchniowo czynne, takie jak Tween lub Span i/lub inne podobne środki emulgujące lub zwiększające biodostępność.
Kompozycje farmaceutyczne według wynalazku można podawać doustnie w dowolnej postaci użytkowej odpowiedniej do takiego podawania, obejmującej, ale nie wyłącznie, kapsułki, tabletki, wodne zawiesiny i roztwory. W przypadku tabletek do podawania doustnego jako nośniki stosuje się zwykle laktozę i skrobię kukurydzianą. Zazwyczaj dodaje się również środki poślizgowe, takie jak stearynian magnezu. W kapsułkach do podawania doustnego użyteczne nośniki obejmują laktozę i suchą skrobię kukurydzianą. W wodnych zawiesinach do podawania doustnego składnik czynny łączy się ze środkami emulgującymi lub zawieszającymi. W razie potrzeby, można również dodawać substancje słodzące i/lub smakowo-zapachowe i/lub barwniki.
Kompozycje farmaceutyczne według wynalazku można również podawać w postaci czopków do podawania doodbytniczego. Preparaty takie wytwarza się przez zmieszanie związku według wynalazku z odpowiednim niedrażniącym nośnikiem, który jest stały w temperaturze pokojowej, ale ciekły wtemperaturze odbytu, a zatem topi się w odbycie, uwalniając związki czynne. Substancje takie obejmują, ale nie wyłącznie, masło kakaowe, wosk pszczeli i glikole polietylenowe.
Miejscowe podawanie kompozycji farmaceutycznych według wynalazku jest szczególnie przydatne, gdy żądane leczenie obejmuje obszary lub narządy łatwo dostępne dla podawania miejscowego. Do zastosowania miejscowego na skórę kompozycje farmaceutyczne sporządza się w postaci odpowiedniej maści zawierającej składniki czynne zawieszone lub rozpuszczone w nośniku. Nośniki do podawania miejscowego związków według wynalazku obejmują, ale nie wyłącznie, olej mineralny, parafinę ciekłą, wazelinę białą, glikol propylenowy, polioksyetylen, polioksypropylen, wosk emulgujący i wodę. Alternatywnie, kompozycje farmaceutyczne mogą być w postaci lotionu lub kremu zawierającego składnik czynny zawieszony lub rozpuszczony w nośniku. Do odpowiednich nośników należą, ale nie wyłącznie, olej mineralny, monostearynian sorbitanu, polysorbate 60, woski z estrów cetylowych, alkohol cetearylowy, 2-oktylododekanol, alkohol benzylowy i woda. Kompozycje według wynalazku można również podawać do dolnego odcinka przewodu pokarmowego w postaci czopków lub wlewów doodbytniczych. W zakres wynalazku wchodzą również plastry do podawania przezskórnego.
Kompozycje farmaceutyczne według wynalazku można również podawać przez rozpylanie do nosa lub inhalację. Kompozycje takie wytwarza się technikami znanymi w farmacji i mogą być one sporządzone jako roztwory w soli fizjologicznej, z zastosowaniem alkoholu benzylowego lub innych odpowiednich środków konserwujących, promotorów absorpcji, fluorowęglowodorów i/lub innych znanych w technice środków solubilizujących lub dyspergujących.
W monoterapii do zapobiegania i leczenia chorób wirusowych, a zwłaszcza chorób związanych z HCV, odpowiednie są poziomy dawkowania inhibitorów proteazy według wynalazku w zakresie pomiędzy około 0,01 i około 100 mg/kg wagi ciała dziennie, a korzystnie od około 0,5 do około 75 mg/kg wagi ciała dziennie. Kompozycje farmaceutyczne według wynalazku podaje się zwykle od około 1 do około 5 razy dziennie, lub alternatywnie, w postaci ciągłego wlewu. Podawanie takie stosuje się w terapii chorób przewlekłych i ostrych. Ilość składnika czynnego, którą można łączyć z nośnikami, z uzyskaniem dawki jednostkowej, będzie zmieniać się w zależności od leczonego pacjenta i drogi podawania. Zazwyczaj kompozycja zawiera od około 5% do około 95% związku czynnego (wag./wag.). Korzystnie, kompozycje takie zawierają od około 20% do około 80% związku czynnego.
PL 194 025 B1
Gdy kompozycje według wynalazku zawierają kombinację związku o wzorze (II) z jednym lub więcej dodatkowymi środkami terapeutycznymi lub profilaktycznymi, wówczas zarówno związek, jak idodatkowy środek, powinny być obecne w dawkach pomiędzy około 10 do 100%, a bardziej korzystnie pomiędzy około 10 do 80% dawki podawanej zwykle w monoterapii.
Zgodnie z jednym z wykonań, kompozycje farmaceutyczne według wynalazku zawierają dodatkowy środek immunomodulacyjny. Przykłady takich dodatkowych środków obejmują, ale nie wyłącznie, a-, b-, g-interferony.
Zgodnie z innym wykonaniem, kompozycje farmaceutyczne według wynalazku zawierają dodatkowo inny środek przeciwwirusowy. Przykłady takich środków obejmują rybawirynę i amantadynę.
Zgodnie z kolejnym wykonaniem, kompozycje farmaceutyczne według wynalazku zawierają dodatkowo inne inhibitory proteazy HCV.
Zgodnie z jeszcze innym wykonaniem, kompozycje farmaceutyczne według wynalazku zawierają dodatkowo inhibitor skierowany na inne cele w cyklu życiowy HCV, takie jak helikaza, polimeraza lub metaloproteaza.
Po poprawie stanu zdrowia pacjenta, w razie potrzeby można dalej podawać dawkę podtrzymującą związku, kompozycji lub kombinacji według wynalazku. Następnie dawkę lub częstość jej podawania, albo i jedno i drugie, można zmniejszyć w zależności od objawów, do poziomu, przy którym utrzymuje się poprawa stanu zdrowia, a gdy objawy zostały złagodzone do żądanego poziomu leczenie można przerwać. Jednakże, po ponownym wystąpieniu objawów choroby pacjent może znowu wymagać długotrwałego leczenia.
Jak wiadomo specjaliście, mogą być wymagane dawki mniejsze lub większe od tu podanych. Konkretne dawkowanie i schemat leczenia dla danego pacjenta będzie zależeć od różnych czynników, obejmujących działanie konkretnego stosowanego związku, wiek, ciężar ciała, ogólny stan zdrowia, płeć, dietę, częstość podawania, szybkość wydzielania, połączenie zinnymi lekami, zaawansowanie i przebieg zakażenia, podatność pacjenta na zakażenie i od oceny lekarza prowadzącego.
Gdy związki według wynalazku lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole formułuje się razem z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem, wytworzoną kompozycję można podawać in vivo ssakom, takim jak człowiek, w celu zahamowania proteaz serynowych, zwłaszcza proteazy NS3 HCV lub do leczenia albo zapobiegania zakażeniom wirusowym, a zwłaszcza zakażeniom wirusem HCV. Leczenie takie można również prowadzić stosując związki według wynalazku w kombinacji z innymi środkami, które obejmują, ale nie wyłącznie: środki immunomodulacyjne, takie jak a-, b- i g-interferony; inne środki przeciwwirusowe, takie jak rybawiryna, amantadyna; inne inhibitory proteazy NS3 HCV; inhibitory skierowane na inne cele w cyklu życiowym HCV, takie jak helikaza, polimeraza, metaloproteaza, lub wewnętrzne miejsce włączenia rybosomu; oraz ich kombinacje. Takie dodatkowe środki można łączyć ze związkami według wynalazku, z wytworzeniem pojedynczej dawki jednostkowej. Alternatywnie, takie dodatkowe środki można podawać ssakom oddzielnie, w postaci dawek wielokrotnych.
Zgodnie z powyższym, w następnym wykonaniu wynalazek dotyczy zastosowania opisanych powyżej związków o wzorze (II) do wytwarzania leku do hamowania aktywności proteazy serynowej ussaków. Korzystnie proteaząserynową jest proteaza NS3 HCV.
Wynalazek obejmuje tez zastosowanie związków o wzorze II do wytwarzania leku do leczenia lub zapobiegania zakażeniu wirusowym zapaleniem wątroby C.
Gdy stosuje się kompozycję farmaceutyczną zawierającą jako składnik czynny związek według wynalazku, ssakowi można dodatkowo podawać środek wybrany spośród środków immunomodulacyjnych, środków przeciwwirusowych, inhibitorów proteazy HCV, lub inhibitorów skierowanych na inne etapy w cyklu życiowym HCV. Taki dodatkowy środek można podawać ssakowi przed, jednocześnie lub po podaniu kompozycji inhibitora HCV.
Opisane tu związki można również stosować jako odczynniki laboratoryjne. Związki według wynalazku mogą być również stosowane do leczenia i zapobiegania zanieczyszczeniom wirusami różnych materiałów, a tym samym do zmniejszania ryzyka zakażenia wirusami personelu laboratoryjnego lub medycznego lub pacjentów, którzy wchodzą w kontakt z takimi materiałami. Materiały te obejmują, ale nie wyłącznie, materiały biologiczne, takie jak krew, tkanka, itd.; narzędzia chirurgiczne i przyrządy, narzędzia laboratoryjne i przyrządy; oraz aparatura i materiały do pobierania krwi.
PL 194 025 B1
W celu lepszego zrozumienia wynalazku poniżej zamieszczono następujące przykłady. Przykłady te mają jedynie charakter ilustracyjny i w żaden sposób nie ograniczają zakresu wynalazku.
Ogólne materiały i metody
W przykładzie opisano ogólny sposób syntezy związków według wynalazku. Bardziej konkretne sposoby wytwarzania związków według wynalazku, obejmujących związki 89-126, podano w przykładach 2-4.
Dane HPLC zamieszczone w tabeli 1 wyrażono w odniesieniu do gradientu rozpuszczalnika; czasu retencji i % czystości. W każdym przypadku stosowano wodę dejonizowaną.
Prawidłowe jony molekularne (M+H)+ i/lub (M+Na)+ dla wszystkich związków otrzymano za pomocą spektrometrii mas metodą desorpcji z laserem w obecności matrycy (KRATOS MALDI I) lub metodą spektroskopii mas z elektrorozpylaniem (MICROMASS Quatro II).
Przykład 1
Wiele aminokwasów nadających się do syntezy peptydylowych lub peptydomimetycznych związków według wynalazku można zakupić na rynku, na przykład z firmy Sigma Chemical Company lub Bachem Feinchemikalien AG (Szwajcaria). Aminokwasy, które nie są dostępne w handlu, można wytworzyć rutynowymi sposobami syntezy („Kinetic Resolution of Unnatural and Rarely Occuring Amino Acids: Enantioselective Hydrolysis of N-Acyl Amino Acids Catalyzed by Acylase I, H.K. Chenault i in., J. Am. Chem. Soc., 111,6354-6364 (1989) i cytowane tam publikacje; „Synthesis of b-g-Unsaturated Amino Acids by the Strecker Reacion, W.J. Greenlee, J. Org. Chem., 49, 2632-2634 (1984); Recent Stereoselective Synthesis Approaches to Beta-amino Acids, D. Cole, Tetrahedron 50: 9517 (1994); „The Chemistry of Cyclic Alpha Imino Acids. A.B. Mauger, Vol. 4, „Chemistry and Biochemistry of Amino Acids, Peptides and Proteins, B. Weinstein, wyd. Marcel Dekker (1977); „Recent Progress in the Synthesis and Reaction of Substituted Piperydynes, Org. Prep. Procedure Int. 24, 585-621 (1992), które to publikacje powołuje się tutaj jako stan techniki.
Niektóre związki o wzorze (II) można zsyntetyzować z aminokwasów, stosując procedury dobrze znane w dziedzinie syntezy peptydów i w chemii organicznej. Przykłady takich syntez przedstawiono ogólnie w publikacji Bodanszky i Bodanszky, „The Practice of Peptide Synthesis, SpringerVerlag, Berlin, Niemcy (1984); „The Peptides, Gross i Meinhofer, wyd., Academic Press, 1979, Vol. I-III,oraz J.M. Stewart i J.D. Young, „Solid Phase Peptide Synthesis, wyd. drugie, Pierce Chemical Company, Rockford, IL (1984); a także „Recent Advances in the Generation of Molecular Diversity, W.H. Moss, G.D. Green i M.R. Pavia, w „Annual Reportsd in Medicinal Chemistry, Vol. 28, str. 315-324; J,A. Bristol, wyd. Academic Press, San Diego, CA (1993), które to publikacje powołuje się tutaj jako stan techniki.
W syntezie peptydów w roztworze, a-aminową grupę aminokwasu, który ma być sprzęgany, stosuje się zwykle ochronę typu uretanowego, za pomocą takich grup jak Boc, Cbz, Fmoc lub Alloc, zaś wolną grupę karboksylową aktywuje się przez reakcję z karbodiimidem, takim jak DCC, EDC lub DIC, ewentualnie w obecności katalizatora, takiego jak HOBT, HOAt, HOSu lub DMAP. Odpowiednie są również inne sposoby, które prowadzi się z udziałem aktywnych estrów, halogenków kwasowych, aminokwasów i bezwodników aktywowanych enzymem, obejmujące reagenty fosfoniowe, takie jak BOP, Py-BOP, N-karboksybezwodniki, symetryczne bezwodniki, mieszane bezwodniki karbonowe, bezwodniki karbonowo-fosfinowe i karbonowo-fosforowe. Po wytworzeniu peptydu, grupy ochronne można usunąć sposobami wymienionymi powyżej, takimi jak uwodornienie w obecności katalizatora na bazie palladu, platyny lub rodu, działanie sodem w ciekłym amoniaku, działanie kwasem solnym, kwasem fluorowodorowym, bromowodorowym, mrówkowym, trifluorometanosulfonowym lub trifluorooctowym, drugorzędowymi aminami, jonem fluorkowym, halogenkami trimetylosililu, obejmującymi bromek i jodek, oraz substancjami alkalicznymi. Procesy syntezy opisanymi powyżej technikami można zautomatyzować stosując dostępną na rynku aparaturę, taką jak, ale nie wyłącznie, Advanced Chemtech 357 FBS i 496 MOS; Tecan CombiTec, i Applied Biosystems 433A. Dla specjalisty w tej dziedzinie oczywisty będzie dobór odpowiednich metod i ich równoważników wzależności od konkretnego żądanego związku. Modyfikacje procesów chemicznych i dobór odpowiedniej aparatury leżą w zakresie wiedzy przeciętnego specjalisty.
PL 194 025 B1
P r z y k ł a d 2
Związki 89-100 (tabela 1) wytworzono sposobem przedstawionym na Schemacie 1.
Etap A. Synteza 301. P Żywicę 4-metylobenzhydryloaminową (1,05 mmola, 20,0 g), umieszczono w lejku ze spiekanego szkła i przemyto dimetyloformamidem (3 x 75 ml), 10% (obj./obj.) roztworem diizopropyloetyloaminy (DIEA) w dimetyloformamidzie (2 x 75 ml) i w końcu dimetyloformamidem (4 x 75 ml). Do żywicy dodano dimetyloformamidu w ilości wystarczającej do uzyskania zawiesiny, a następnie związku 300 (8,0 g, 20,8 mmola, wytworzonego z (2S) 2-(t-butyloksykarbonyloamino)-butyroaldehydu sposobem według A.M. Murphy i in., J. Am. Chem. Soc., 114, 3156-3157 (1992), hydratu 1-hydroksybenzotriazolu (ΗΟΒΤ·Η2Ο; 3,22 g, (21,0 mmola), heksafluorofosforanu O-benzotriazolo-N,N,N',N'-tetrametylouroniowego (HBTU; 8,0 g, 21,0 mmola) i DIEA (11 ml, 63 mmole). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc w temperaturze pokojowej, stosując wytrząsarkę typu „wrist arm. Żywicę oddzielono na lejku ze spiekanego szkła przez sączenie próżniowe i przemycie dimetyloformamidem (3 x 75 ml). Nieprzereagowane grupy aminowe zablokowano przez reakcję żywicy z mieszaniną 20% (obj./obj.) bezwodnik octowy/dimetyloformamid (2 x 50 ml) bezpośrednio w lejku (10 min./przemycie). Żywicę przemyto dimetyloformamidem (3 x 75 ml) i dichlorometanem (3 x 75 ml), po czym wysuszono przez noc w piecu próżniowym i otrzymano związek 300a (26,3 g, 81% wydajności).
PL 194 025 B1
Grupę ochronną t-Boc usunięto z żywicy 300a, stosując syntezator Advanced Chemtech 396 Multiple Peptide, następującym sposobem. Żywicę 300a (0,05 mmola) spęczniono przez przemycie dichlorometanem (3x 1 ml), a następnie odszczepiono grupę ochronną t-Boc, stosując mieszaninę 50% (obj./obj.) TFA/dichlorometan (1,0 ml) przez 10 minut (z wytrząsaniem), po czym świeży reagent (1ml) przez 30 minut. Następnie żywicę przemyto dichlorometanem (3x1 ml), po czym DMF (3x1 ml), następnie układem 10% DIEA/dimetyloformamid (obj./obj.), a na końcu N-metylopirolidonem (3x1 ml). Otrzymano żywicę 301.
Etap B. Synteza 320. Syntezę związku związanego z żywicą prowadzono przy użyciu syntezatora Advanced Chemtech 396 Multiple Peptide, wychodząc Z żywicy 165 (0,05 mola). W celu dodania Fmoc-aminokwasu, a następnie Fmoc-waliny i wreszcie końcowego Fmoc-aminokwasu prowadzono zautomatyzowane cykle opisane w etapie C, schemat 1. Grupę Fmoc usunięto, jak opisano uprzednio, stosując układ 25% piperydyna/dimetyloformamid (obj./obj.) i otrzymano żywicę 166.
Etap C. Synteza 321a. Żywicę 320 acylowano roztworem 0,4M T-CO2H i 0,4M HOBT w N-metylopirolidonie (0,5 ml), roztworem 0,4 M HBTU w N-metylopirolidonie i roztworem 1,6M DIEAw N-metylopirolidonie (0,35 ml) i mieszaninę reakcyjną wytrząsano przez 4 godziny w temperaturze pokojowej. Żywicę przemyto dimetyloformamidem (3 x 1 ml), dichlorometanem (3 x 1,0 ml) i układem 1:1 dichlorometan/metanol (obj./obj.) (3x1 ml) i otrzymano żywicę 321a.
Etap C. Synteza 321b. Żywicę acylowano 0,5M T-COCl w dimetyloformamidzie (1 ml) i 1,6M DIEA w N-metylopirolidonie (0,35 ml) przez 2 godziny w temperaturze pokojowej. Etap acylowania powtórzono. Następnie żywicę przemyto dimetyloformamidem (3 x 1 ml), dichlorometanem (3 x 1,0 ml) i układem 1:1 dichlorometan/metanol (obj./obj.) (3x1 ml) i otrzymano żywicę 321b.
Etap C. Synteza 321c. Żywicę 320 poddano reakcji z 1,0M T-chlorku sulfonylu w dichlorometanie (0,5 ml) i 1M pirydyny w dichlorometanie (0,60 ml) przez 4 godziny w temperaturze pokojowej. Reakcję powtórzono. Następnie żywicę przemyto dimetyloformamidem (3 x 1,0 ml), dichlorometanem (3 x 1,0 ml) i układem 1:1 dichlorometan/metanol (obj./obj.) (3 x 1,0 ml) i otrzymano żywicę 321c.
Etap C. Synteza 321d. Żywicę 320 poddano reakcji z 0,5M T-izocyjanianu w dimetyloformamidzie (1,2 ml) przez 8 godzin w temperaturze pokojowej. Reakcję powtórzono. Następnie żywicę przemyto dimetyloformamidem (3 x 1,0 ml), dichlorometanem (3 x 1,0 ml) i układem 1:1 dichlorometan/metanol (obj./obj.) (3 x 1,0 ml) i otrzymano żywicę 321d.
Etap D. Synteza 322. Aldehyd odszczepiono od żywicy i całkowicie usunięto grupy ochronne przez działanie układem 95% TFA/5% H2O (obj./obj., 1,5 ml) przez 45 minut w temperaturze pokojowej. Po przemyciu żywicy świeżym reagentem odszczepiającym (1 ml) połączone przesączę dodano do zimnej mieszaniny 1:1 eter:pentan (12 ml) i wytworzony osad wyodrębniono przez odwirowanie i zdekantowanie. Otrzymany osad rozpuszczono w układzie 10% acetonitryl/90% H2O/0,1% TFA (15 ml) i liofilizowano, uzyskując surowy związek 322 w postaci białego proszku. Związek ten oczyszczono metodą półpreparatywnej RP-HPLC na kolumnie Waters DeltaPak 300 A C18 (15 m , 30 x 300 mm), eluując liniowym gradientem acetonitrylu zawierającego 0,1% TFA (obj./obj.) przez 45 minut przy przepływie 20 ml/min. Frakcje zawierające żądany produkt zebrano i liofilizowano, uzyskując związek 322.
PL 194 025 B1
P r z y k ł a d 3
Związki 101-123 (tabela 1) wytworzono, jak przedstawiono na schemacie 2.
Etap A. Synteza 330. Żywicę 2-chlorotritylową (2,2 mmola/g, 1,69 g) poddano reakcji ze związkiem 329 (0,385 g, 1,1 mmola, wytworzonym zgodnie ze sposobem S.L. Harbeson i in., J. Med. Chem., 37, 2918 (1994)) w dichlorometanie w obecności DIEA (0,47 ml, 2,7 mmola) w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Reakcję przerwano dodatkiem metanolu i żywicę wyodrębniono na lejku ze spiekanego szkła przez sączenie próżniowe i przemyto dichlorometanem (3 x 25 ml). Żywicę wysuszono przez noc pod próżnią i otrzymano związek 330 (1,92 g, 0,49 mrówn./g).
Etap B. Synteza 332. Syntezę związku związanego z żywicą prowadzono stosując syntezator
Applied Biosystems Model 433A Peptide, wychodząc z żywicy 330 (0,74 mmola). W celu dodania
2 3
Fmoc-A1, a następnie Fmoc-A2 i Fmoc-A3 prowadzono zautomatyzowane cykle, jak opisano w etapie C, schemat 1. Grupę Fmoc usunięto, jak opisano uprzednio, przez działania mieszaniną 25% piperydyna/dimetyloformamid (obj./obj.) i otrzymano żywicę 332.
Etap C. Synteza 333. Przed odszczepieniem, żywicę przemyto układem 1:1 dichlorometan/metanol (3 x 1 ml), a następnie żywicę wysuszono pod próżnią. Od żywicy odszczepiono peptyd przez działanie układem kwas octowy:trifluoroetanol:dichlorometan (1:1:3) przez 1 godzinę w tempe22
PL 194 025 B1 raturze pokojowej. Po przemyciu żywicy dichlorometanem, połączone przesączę zatężono pod próżnią i otrzymano surowy związek 333 w postaci białego proszku (0,48 g, 76%).
Etap D. Synteza 335. Związek 333 (0,05 g, 0,058 mmola) rozpuszczono w dimetyloacetamidzie (1 ml) i dodano DIEA (0,17 mola), odpowiedniej aminy (0,20 mmola) i pyBrop (0,12 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 2 godziny w temperaturze 70°C, a następnie rozcieńczono H2O (8 ml) i odwirowano. Otrzymano osad, który wysuszono pod próżnią i uzyskano surowy związek 334. Związek ten rozpuszczono w N-metylopirolidonie (3 ml) i poddano reakcji z nadjodanem Dess-Martina (110 mg, 0,26 mmola) w temperaturze pokojowej przez noc. Do mieszaniny reakcyjnej dodano nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu (5 ml) i 10% (wag./obj.) wodnego roztworu tiosiarczanu sodu (5 ml) i mieszano, a następnie dodano H2O (40 ml). Osad oddzielono przez odwirowanie, a substancję stałą wysuszono pod próżnią. W razie potrzeby usuwalne kwasem grupy ochronne usunięto przez działanie układem 1:1 kwas trifluorooctowy:dichlorometan w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią i surowy związek oczyszczono metodą półpreparatywnej RP-HPLC na kolumnie Waters DeltaPak 300 A C18 (15 m, 30 x 300 mm), eluując liniowym gradientem acetonitrylu zawierającego 0,1% TFA (obj./obj.) przez 45 minut przy przepływie 20 ml/min. Frakcje zawierające żądany produkt zebrano i liofilizowano, uzyskując związek 335.
P r zyk ł a d 4
Związki 124-126 wytworzono z odpowiednich chronionych kwasów peptydowych. Kwasy takie wytworzono, jak opisano na schemacie 2, stosując żywicę 2-chloro-chlorotritylową. Następnie te kwasy peptydowe sprzęgano z jedną z następujących grup, stosując standardowe sposoby sprzęgania peptydów w fazie stałej. Podano również odniesienia do sposobów wytwarzania takich grup.
HBrNHj
O
J. Oleksyszyn i in., Synthesis, 985-985 (1979)
S. Eigendy i in., Tetrahedron, 50, 3803-3812 (1994)
OH
M.R. Angelestro i in., Tetrahedron Letters, 33, 3265-3268 (1992);
PL 194 025 B1
T.T. Curran, J. Organie Chemistry, 58, 6360-6363 (1993)
E. Edwards i in., J. Medicinal Chemistry, 38, 3972-3982 (1995).
W razie potrzeby, wytworzone produkty można utlenić do ketonów, stosując nadjodynian Dess-Martina, jak przedstawiono na schemacie 2. W razie potrzeby, usuwalne kwasem grupy ochronne można usunąć przez działanie układem 1:1 kwas trifluorooctowy:dichlorometan, w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Rozpuszczalnik usuwa się pod próżnią i surowy związek oczyszcza się metodą półpreparatywnej RP-HPLC na kolumnie Waters DeltaPak 300 A C18 (15 m, 30 x 300 mm), eluując liniowym gradientem acetonitrylu zawierającego 0,1% TFA (obj./obj.) przez 45 minut przy przepływie 20 ml/min. Frakcje zawierające żądany produkt zbiera się i liofilizuje, z wytworzeniem końcowych produktów 124-126.
T a b e l a 1
Wzory i dane analityczne - związki 89-126
T W Dane MS HPLC
1 2 3 4 5
89 W 00' C(O)H (M+H)=555,9 5-45% B; 10.771 min.; 99%
90 • OO' 1 C(O)H (M+H)=556,0 5-45% B; 13.055 min.; 95%
91 * xr C(O)H (M+H)=522,4 5-45% B; 9.485 min.; 97%
92 * ifY 0^^ C(O)H (M+H)=522,55 5-45% B; 9.072 min.; 100%
PL 194 025 B1 cd. tabeli 1
1 2 3 4 5
93 * 0' Ν C(O)H (M+H)=506,33 5-45% B; 11.775min.; 97%
94 0'·' C(O)H (M+Na)=522,55 5-45% B; 8.822min.; 100%
95 er· Ν C(O)H (M+H)=518 5-45% B; 8.484 min.; 100%
96 A .ν C(O)H (M+H)=619,6 5-45% B; 9.944min.; 90%
97 CL·. * C(O)H (M+H)=538,7 5-45% B; 9.099min.; 100%
98 • s^\' N— C(O)H (M+H)=588,6 5-45% B; 10.388min.; 95%
99 O * C(O)H (M+H)=541,1 5-45% B; 8.326 min.; 100%
100 • 'rą o Z C(O)H (M+Na)=587,3 35-75% B; 6.763min.; 95%
101 A* o (M+H)=729 10-80% B; 3.0min.; 95%
102 >Xc , A-O ’ o (M+H)=819 (M+Na)=840 20-70% B; 6.9min.; 95%
103 1 .LOO 0 (M+H)=848 (M+Na)=870 20-70% B; 6.3min.; 95%
PL 194 025 B1 cd. tabeli 1
1 2 3 4 5
104 Α< O (M+H)=833 20-70% B; 7.3min.; 95%
105 A< Ύ- o (M+H)=770 (M+Na)=792 20-70% B; 6.0min.; 95%
106 A< ^γΝγ^ο^ o * (M+H)=801 (M+Na)=822 20-70% B; 5.9min.; 95%
107 A< o YA aJu o M+H)=819 (M+Na)=841 20-70% B; 3.24 min.; 95%
108 A< JLA 0 M+H)=812 (M+Na)=834 20-70% B; 4.9min.; 95%
109 Ac ao o M+H)=798 (M+Na)=820 20-70% B; 4.21 min.; 95%
110 « N A 0 (M+H)=550 10-40% B; 7.0min.; 95%
111 * cy N 0 Ύ 0 (M+Na)=886 10-50% B; 7.5 min.; 95%
112 * CY N o (M+H)=638 10-80% B; 6.5min.; 95%
PL 194 025 B1 cd. tabeli 1
1 2 3 4 | 5
113 * 0 Ν ·/ ο (M+H)=865 40-80% B; 5.7min.; 95%
114 * 0 Ν jęjO Ο /0 (M+H)=669 (M+Na)=693 25-40% B; 11.6min.; 95%
115 • (Ύ Ν Άό (M+H)=653 10-80% B; 6.80min.; 95%
116 • cr Ν •ΛΑ (M+H)=653 10-80% B; 6.7min.; 95%
117 * & Ν jląO ο (M+H)=653 10-80% B; 6.7min.; 95%
118 * 0 Ν 0 (M+Na)=611 10-80% B; 5.62 min.; 95%
119 * & Ν Άο (M+H)=624 10-80% B; 12.1 min.; 95%
120 • ύ Ν y © (M+H)=667 10-80% B; 1 3.4 min.; 95%
121 • ύ Ν jęjO 0 k (M+H)=667 10-80% B; 13.3min.; 95%
122 • θ'- Ν 0 L Μ Ο 1 (M+H)=605 10-80% B; 11.0min.; 95%
123 • θ'- Ν Α^ά 0 (M+H)=621 10-80% B; 9.7min.; 95%
PL 194 025 B1 cd. tabeli 1
1 2 3 4 5
124 Z Λγ o y 0 (M+H)=761 1 3.65 min.; 90%
125 o o z JLs • V (M+H)=727 ND
126 o o z 0 ct__ Cl (M+H)=856 ND
P r zyk ł a d 5
O ile związki o wzorze (II) są zdolne do hamowania proteazy serynowej NS3, są one w oczywisty sposób klinicznie przydatne do leczenia chorób wirusowych, łącznie z HCV. Opisane badania potwierdzają zdolność związków do hamowania HCV in vivo.
Peptydy i testy
Peptydy EDW abuCSMSY (Abu oznacza kwas aminomasłowy), DEMEECSQHLPYI, ECTTPCSGSWLRD i EDVVAbuC-p-nitroanilid zakupiono z firmy AnaSpec Inc. (San Jose, CA).
Zawartość peptydu w oczyszczonych liofilizowanych peptydach i w peptydach „in-house oznaczono metodą ilościowej analizy azotu i odpowiednich wartości użyto do wytwarzania roztworów peptydów do badań (Galbreath). pKa oznaczano metodą Robertson Microlit Laboratories, Inc. (Madison, NJ).
Testy na rozszczepianie z użyciem metodą HPLC prowadzono w temperaturze 30°C, stosując 25 nM do 3, 0 mM enzymu w 100 ml objętości roztworu zawierającego 50 mM HEPES-KOH (pH 7,8), 100 mM NaCl, 20% gliceryny, 5 mM DTT i odpowiednie ilości substratu (w DMSO), z lub bez peptydu NS4A, tak aby końcowe stężenie DMSO nie przekraczało 4%. Osobne badania kontrolne potwierdziły, że takie stężenie DMSO nie wpływa na aktywność enzymu. Reakcję rozszczepienia przerywano dodatkiem równej objętości mieszaniny 10% TFA:acetonitryl (1:1), a aktywność badano metodą kolumnowej HPLC z odwróconymi fazami (kolumna Rainin C18 Microsorb-MV, 5 mm, 4,6 x 250 mm; 0-50% acetonitryl, 0,1% TFA przy 3,33% min.), stosując aparaturę Hewlett Packard 1050 z autowtryskiem i szeregowym układem diod detekcji przy 210 nm i 280 nm (w razie potrzeby). Eluowane fragmenty peptydów zbierano i identyfikowano metodą spektrometrii mas i przez analizę N-końcowej sekwencji. Tożsamość fragmentu i stężenie potwierdzono na podstawie autentycznych, zsyntetyzowanych produktów. Początkowe szybkości rozszczepiania oznaczano przy <20% konwersji substratu, a parametry katalityczne określano na podstawie kinetyki Michaelisa-Mentena, stosując program MultiFit (Day Computing, Cambridge, MA).
Badania spektrofotometryczne prowadzono na płytce do mikromiareczkowania z 96-studzienkami w temperaturze 30°C, stosując czytnik SpectraMax 250 (Molecular Devices, Sunnyvale, CA) ze zdolnością kinetyczną. Rozszczepienie substratu EDW AbuC-p-nitroanilid (5A-pNA) prowadzono z lub bez NS4A, stosując taki sam bufor jak do badań HPLC, w temperaturze 30°C, a uwolnienie pNA monitorowano przy 405 nm. Współczynnik ekstynkcji dla p-nitroaniliny jest niezależny od pH przy wartościach 5,5 i wyższych (H. Tuppy, i in., Hoppe-Seyler's Z. Physiol. Chem., 329, str. 278-288 (1962); Raybuck and Luong, niepublikowane obserwacje). W badaniach tych procentowa zawartość DMSO nie przekraczała 4%.
PL 194 025 B1
Zależności Vmax, Km i Vmax/Km od pH oznaczano stosując serie buforów o stałej sile jonowej, zawierających 50 mM MES, 25 Nm Tris, 25 mM etanoloaminy i 0,1 M NaCl [J.F. Morrison i R.F. Stone,
Biochemistry, 27, str. 5499-5506 (1988)]. Punkt przegięcia krzywej dla danych log V obliczano metodą nieliniowego dopasowania najmniejszych kwadratów danych do równania:
log v = log[Vmax/(1 + H/Ka)]
[M. Dixon i E.C. Webb, Enzymes; Academic Press: Nowy Jork, Vol. str. 138-164 (1979)]. Punkty przegięcia dla log [V/K] obliczono metodą nieliniowego dopasowania najmniejszych kwadratów danych do równania:
log v = log[Vmax/(1 + H/Ka + Kb/H)]
[M. Dixon i E.C. Webb, Enzymes; Academic Press: Nowy Jork, Vol. str. 138-164 (1979)]. W obydwu przypadkach stosowano program KineTic (BioKin Ltd.).
Stałe kinetyczne dla reakcji bisubstratowej o mechanizmie uporządkowanym z szybko uzyskaną równowagą oznaczano z krzywej szybkości w funkcji [4A], [EDW AbuC-pNA] metodą dopasowania najmniejszych kwadratów do równania 1 (J.F. Morrison, Biochim. Biophys. Acta, 185, str. 269-286 (1969)], jak opisano powyżej. Wartości Kii i Kis dla inhibitorów peptydylowych wyznaczano na podstawie szybkości w funkcji [inhibitor], [substrat] i dopasowania do równania dla mieszanego hamowania:
szybkość = Vmax[S]/{Km(1+ [I] /Kis] + [S] (1 + [I]/Kii]}.
W obydwu procedurach stosowano dostępny na rynku program KinetAsyst (StateCollege, PA). Wartość Ki obliczano z wykresu szybkość w funkcji [inhibitor] przez nieliniowe dopasowanie najmniejszych kwadratów do równania Morrisona dla kompetycyjnego hamowania silnego wiązania [J.F. Morrison, Biochim. Biophys. Acta, 185, str. 269-286 (1969)]. W badaniu tym stosowano program KineTic (BioKin Ltd.).
Wyniki przedstawiono w tabeli 2. Wartości Ki podano w mM. Kategoria „A oznacza zahamowanie <1 mM; kategoria „B oznacza zahamowania 1-100 mM; kategoria „C oznacza zahamowanie >100 mM. Oznaczenie „ND wskazuje, że związek nie był badany.
T a b e l a 2
Dane hamowania enzymu dla związków 89-126.
Nr związku Ki (mm) Nr związku Ki (mm) Nr związku Ki (mm)
89 B 102 A 115 B
90 B 103 A 116 B
91 B 104 A 117 B
92 B 105 A 118 B
93 B 106 A 119 C
94 B 107 A 120 B
95 B 108 A 121 C
96 B 109 B 122 C
97 B 110 B 123 B
98 B 111 C 124 B
99 B 112 B 125 B
100 B 113 B 126 C
101 A 114 C
Aczkolwiek przedstawiono wiele wykonań niniejszego wynalazku, oczywiste jest, że ich podstawową konstrukcję można zmieniać, uzyskując inne wykonania z zastosowaniem sposobów według wynalazku. Tak więc, należy rozumieć, że zakres niniejszego wynalazku jest określony raczej załączonymi zastrzeżeniani, niż konkretnymi wykonaniami, które podano jedynie przykładowo.

Claims (30)

1. Inhibitor proteazy serynowej, związek o wzorze (II) w którym W oznacza:
0 0 O R2 2 każdy R2 niezależnie oznacza wodór, alkil, alkenyl, aryl, aralkil, aralkenyl, cykloalkil, cykloalkiloalkil, cykloalkenyl, cykloalkenyloalkil, heterocyklil, heterocykliloalkil, heterocykliloalkenyl, heteroaryl lub heteroaralkil, albo dwie grupy R2, związane z tym samym atomem azotu, tworzą z nim razem 5-7-członowy monocykliczny heterocykliczny układ pierścieniowy; w którym dowolny atom węgla w grupie R2 ewentualnie jest podstawiony grupą J;
J oznacza alkil, aryl, aralkil, alkoksyl, aryloksyl, aralkoksyl, cykloalkil, cykloalkoksyl, heterocyklil, heterocykliloksy, heterocykliloalkil, grupę keto, hydroksyl, grupę aminową, alkiloaminową, alkanoiloaminową, aroiloaminową, aralkanoiloaminową, karboksyl, karboksyalkil, karboksamidoalkil, chlorowiec, grupę cyjanową, grupę nitrową, formyl, acyl, sulfonyl lub grupę sulfonamidową, i ewentualnie jest podstawiony 1-3 grupami J1;
J1 oznacza alkil, aryl, aralkil, alkoksyl, aryloksyl, heterocyklil, heterocyklilooksy, grupę keto, hydroksyl, grupę aminową, alkanoiloaminową, aroiloaminową, karboksyl, karboksyalkil, karboksamidoalkil, chlorowiec, grupę cyjanową, grupę nitrową, formyl, sulfonyl lub grupę sulfonamidową;
L oznacza alkil, alkenyl lub alkinyl, w których dowolny atom wodoru ewentualnie jest podstawiony chlorowcem, zaś dowolny atom wodoru lub chlorowca związany z końcowym atomem węgla ewentualnie jest zastąpiony przez sulfhydryl lub hyrdroksyl;
A1 oznacza wiązanie lub
R4 oznacza alkil, cykloalkil, aryl, aralkil, heterocyklil, heterocykliloalkil, heteroaryl, heteroaralkil, karboksyalkil lub karboksamidoalkil, i ewentualnie jest podstawiony 1-3 grupami J;
A2 oznacza
PL 194 025 B1 w którym R9 oznacza alkil,
M oznacza alkil, cykloalkil, aryl, aralkil, heterocyklil, heterocykliloalkil, heteroaryl lub heteroaralkil, i ewentualnie jest podstawiony 1-3 grupami J,przy czym dowolny atom węgla w grupie alkilowej może być zastąpiony przez heteroatom;
V oznacza wiązanie, -CH2-, -C(H)(R11)-, -O-, -S-lub -N (R11)-;
R11 oznacza wodór lub C1-3 alkil;
K oznacza wiązanie, -O-, -S-, -C(O)-, -S(O)-, -S(O)2- lub -S(O)(NR11)-, gdzie R11 ma wyżej podane znaczenie;
T oznacza -R12, -alkil-R12, -alkenyl-R12, -alkinyl-R12, -OR12, -N(R12)2, -C(O)R12, -C(=NO-alkil)R12lub
R10 oznacza alkil, cykloalkil, aryl, aralkil, heterocyklil, heterocykliloalkil, heteroaryl, heteroaralkil, karboksyalkil lub karboksamidoalkil, i ewentualnie jest podstawiony 1-3 grupami J;
R12 oznacza wodór, aryl, heteroaryl, cykloalkil, heterocyklil, cykloalkilidenyl lub heterocykloalkilidenyl, i ewentualnie jest podstawiony 1-3 grupami J, albo pierwszy R12 i drugi R12, razem z atomem azotu, z którym są związane, tworzą mono- lub bicykliczny układ pierścieniowy ewentualnie podstawiony 1-3 grupami J;
R15 oznacza alkil, cykloalkil, aryl, aralkil, heterocyklil, heterocykliloalkil, heteroaryl, heteroaralkil, karboksyalkillub karboksamidoalkil, i ewentualnie jest podstawiony 1-3 grupami J; a R16 oznacza wodór, alkil, aryl, heteroaryl, cykloalkil lub heterocyklil;
przy czym określenie alkil, samo lub w kombinacji z innym terminem, odnosi się do prostołańcuchowego lub rozgałęzionego nasyconego alifatycznego rodnika węglowodorowego zawierającego 1-10 atomów węgla; określenie alkenyl, samo lub w kombinacji z innym terminem, odnosi się do prostołańcuchowego lub rozgałęzionego mono- lub poli-nienasyconego alifatycznego łańcucha węglowodorowego zawierającego 2-10 atomów węgla; określenie alkinyl, samo lub w kombinacji z innym terminem, odnosi się do prostołańcuchowego lub rozgałęzionego mono- lub poli-nienasyconego alifatycznego rodnika węglowodorowego zawierającego 2-10 atomów węgla; określenie aryl, samo lub wkombinacji z innym terminem, odnosi się do karbocyklicznego rodnika aromatycznego zawierającego 6-14 atomów węgla, który ewentualnie może być skondensowany z jednym do trzech pierścieniami cykloalkilowymi, aromatycznymi, heterocyklicznymi lub heteroaromatycznymi; określenie cykloalkil, samo lub w kombinacji z innym terminem, odnosi się do stabilnego niearomatycznego 3- do 8-członowego pierścieniowego rodnika węglowego, który jest nasycony i który ewentualnie może być skondensowany z jednym do trzech pierścieniami cykloalkilowymi, aromatycznymi, heterocyklicznymi lub heteroaromatycznymi; o-kreślenie cykloalkenyl, samo lub w kombinacji z innym terminem, odnosi się do stabilnego cyklicznego 5- do 7-członowego pierścieniowego rodnika węglowodorowego zawierającego co najmniej jedno endocykliczne wiązanie podwójne węgiel-węgiel; określenie cykloalkilidenyl, samo lub w kombinacji z innym terminem, odnosi się do stabilnego cyklicznego 5- do 7-członowego pierścieniowego rodnika węglowodorowego zawierającego co najmniej jedno egzocykliczne podwójne wiązanie węgiel-węgiel, w którym cykliczny pierścień węglowodorowowy ewentualniemoże być skondensowany z jednym do trzech pierścieniami cykloalkilowymi, aromatycznymi, heterocyklicznymi lub heteroaromatycznymi; określenie heterocyklil, samo lub w kombinacji z innym terminem, odnosi się do stabilnego 5- do 15-członowego mono-, bi- lub tricyklicznego pierścienia heterocyklicznego, który jest nasycony lub częściowo nienasycony, ale nie jest aromatyczny, który ewentualnie może być skondensowany z jednym do trzech pierścieniami cykloalkilowymi, aromatycznymi, heterocyklicznymi lub heteroaromatycznymi i który składa się z jednego lub więcej atomów węgla i od jednego do czterech heteroatomów wybranych z grupy obejmującej azot, tlen i siarkę; określenie heteroaryl, samo lub w kombinacji z innym terminem, odnosi się do stabilnego 3- do 7-członowego monocyklicznego pierścienia heterocyklicznego, który jest, aromatyczny i ewentualnie może być skondensowany z jednym do trzech pierścieniami cykloalkilowymi, aromatycznymi, heterocyklicznymi lub heteroaromaPL 194 025 B1 tycznymi i który składa się z jednego lub więcej atomów węgla i od jednego do czterech heteroatomów wybranych z grupy obejmującej azot, tlen i siarkę; pod warunkiem, że gdy W oznacza 2 w którym R2 oznacza wodór, metyl lub etyl; albo 2 gdzie R2 oznacza wodór, metyl lub etyl;
L oznacza alkil, wówczas (i) gdy T oznacza R12, R12 ma wtedy znaczenie inne niż wodór lub aryl,
12 12 (ii) gdy T oznacza alkil-R12, R12 * ma wtedy znaczenie inne niż wodór, fenyl lub naftyl, (iii) gdy T oznacza O-R12, R12 ma wtedy znaczenie inne niż benzyl, i pod warunkiem, że gdy V i K oznaczają atom tlenu, wówczas T ma znaczenie inne niż OR12.
2. Związek według zastrz. 1, w którym R9 oznacza izopropyl.
3. Związek według zastrz. 2, w którym L oznacza alkil, alkenyl lub alkinyl, w których dowolny atom wodoru ewentualnie jest podstawiony chlorowcem i w których dowolny atom wodoru lub chlorowca związany z dowolnym końcowym atomem węgla jest ewentualnie podstawiony grupą sulfhydrylową lub hydroksylową.
4. Związek według zastrz. 3, w którym L oznacza trichlorowcometyl, sulfhydryl lub alkil podstawiony trichlowcometylem, sulfhydrylem lub hydroksylem.
5. Związek według zastrz. 4, w którym V oznacza -N(H)-, a K oznacza -C(O)- lub -S(O)2-.
6. Związek według zastrz. 1, w którym L oznacza etyl; V oznacza -N(H)-; a K oznacza -C(O)lub -S(O)2-.
7. Związek według zastrz. 6, w którym M oznacza izopropyl.
8. Związek według zastrz. 1, w którym T oznacza -R12, -alkil-R12, -alkenyl-R12, -OR12, -N(R12)2, -C(=NO-alkilo)R12 lub
10 15 16 w którym R10 *, R15 i R16 mają znaczenia określone w zastrz. 1.
9. Związek według zastrz. 1, w którym R9 oznacza izopropyl, L oznacza etyl; V oznacza -N(H)-;
a K oznacza -C(O)-.
10. Związek według zastrz. 9, w którym M oznacza izopropyl
11. Związek według zastrz. 10, w którym T oznacza aryl lub heteroaryl.
12. Związek według zastrz. 11, w którym T oznacza pirazynę.
PL 194 025 B1
13. Związek według zastrz. 9, w którym T oznacza -R12, -OR12, -N (R12)2 lub grupę o wzorze
10 15 16 w którym R10, R15 i R16 mają znaczenie jak określone w zastrz. 1.
14. Związek według zastrz. 13, w którym M oznacza alkil, heteroalkil, aryl, cykloalkiloalkil, aralkil lub aralkil, w którym jeden z atomów węgla w grupie alkilowej jest zastąpiony przez O lub S.
15. Związek według zastrz. 14, w którym M oznacza propyl, metyl, pirydometyl, benzyl, naftylometyl, fenyl, imidazolilometyl, tiofenylometyl, cykloheksylometyl, fenetyl, benzylotiometyl lub benzyloksyetyl.
16. Związek według zastrz. 15, w którym T oznacza aryl lub heteroaryl.
17. Związek według zastrz. 16, w którym T oznacza pirazynę.
18. Związek według zastrz. 1, w którym T oznacza -R12, -alkil-R12, -alkenyl-R12, -OR12, -N(R12)2, -C(=-NO-alkilo)R12 lub grupę o wzorze
10 15 16 w którym R10, R15 i R16 mają znaczenia określone w zastrz. 1.
19. Związek według zastrz. 1, w którym A1 oznacza wiązanie.
1
20. Związek według zastrz. 1, w którym A1 oznacza grupę o wzorze w której R4 ma znaczenie określone w zastrz. 1.
21. Związek według zastrz. 20, w którym R4 oznacza alkil, aralkil, cykloalkiloalkil lub cykloalkil.
22. Związek według zastrz. 21, w którym R4 oznacza fenyloalkil lub cykloalkil.
23. Związek według zastrz. 22, w którym R4 oznacza izobutyl, cykloheksyloalkil lub fenetyl.
24. Związek według zastrz. 23, w którym R4 oznacza izobutyl .
25. Związek według zastrz. 1, który jest wybrany spośród związków o wzorze:
PL 194 025 B1 w którym podstawniki mająnastępujące znaczenia:
T W 1 2 3 89 « CO' C(O)H 90 • 1 C(O)H 91 • oo C(O)H 92 • ifY C(O)H 93 * cr N C(O)H 94 * 0' C(O)H 95 θ'· N C(O)H 96 3· C(O)H 97 • C(O)H 98 ♦ <r o C(O)H 99 O • C(O)H 100 <Z A C(O)H
PL 194 025 B1 cd. tabeli
102
103
104
105
106
107
108
PL 194 025 B1 cd. tabeli 1 2 3 109 θ /0Η θΛον 7-ΝΗ 0 0 °» Zc •Υ-1 0 110 * Cr' Ν Λ ο 0Η 111 * 0 Ν z 0 112 * 0 1 ϋ * Γί D 0 113 * ον .J0 ΛΑ -Λ 0 ’~Ο 114 * 0 Η 9 Ν 0 /0 115 * 01 ΐ Η ν>
0 Μ 116 * 0 Ν » Η Αλ * II 1 0 1 Ό 117 * 0 3} Η Ο Ν ο : 118 * 0 Ν Z--' 0 119 * 01 ΐ Η ΓΊ Ν 0 U
PL 194 025 B1 cd. tabeli 1 2 3 120 • (y N 121 • cy N I z 122 • fy N o 1 123 • fy N 0 124 o=(OH W~moh NHa O 0 0 A-o ' Ύ* 125 o-(0H WY0H NHa O 0 o 126 o-(0H WY0H NHa O 0 o ct ' Ύλν Cl
26. Kompozycja farmaceutyczna, zawierająca substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, znamienna tym, że jako substancję czynną zawiera związek określony w zastrz. 1 w ilości skutecznej do hamowania proteazy NS3 HCV.
27. Zastosowanie związku określonego w zastrz. 1 do wytwarzania leku do hamowania aktywności proteazy serynowej.
28. Zastosowanie według zastrz. 27, znamienne tym, że proteazą serynową jest proteaza NS3 HCV.
29. Zastosowanie związku określonego w zastrz. 1 do wytwarzania leku do leczenia lub zapobiegania zakażeniu wirusowym zapaleniem wątroby C u pacjenta.
30. Zastosowanie według zastrz. 29, znamienne tym, że związek formułuje się razem z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem.
PL97372333A 1996-10-18 1997-10-17 Inhibitory proteaz serynowych, a zwłaszcza proteazy wirusa NS3 zapalenia wątroby C, kompozycja farmaceutyczna i zastosowanie inhibitorów proteaz serynowych PL194025B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US2829096P 1996-10-18 1996-10-18
PCT/US1997/018968 WO1998017679A1 (en) 1996-10-18 1997-10-17 Inhibitors of serine proteases, particularly hepatitis c virus ns3 protease

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PL194025B1 true PL194025B1 (pl) 2007-04-30

Family

ID=21842625

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL97372333A PL194025B1 (pl) 1996-10-18 1997-10-17 Inhibitory proteaz serynowych, a zwłaszcza proteazy wirusa NS3 zapalenia wątroby C, kompozycja farmaceutyczna i zastosowanie inhibitorów proteaz serynowych
PL332872A PL192280B1 (pl) 1996-10-18 1997-10-17 Inhibitory proteaz serynowych, a zwłaszcza proteazy wirusa NS3 zapalenia wątroby C, kompozycja farmaceutyczna i zastosowania

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL332872A PL192280B1 (pl) 1996-10-18 1997-10-17 Inhibitory proteaz serynowych, a zwłaszcza proteazy wirusa NS3 zapalenia wątroby C, kompozycja farmaceutyczna i zastosowania

Country Status (33)

Country Link
US (5) US6265380B1 (pl)
EP (3) EP2314598A1 (pl)
JP (3) JP4080541B2 (pl)
KR (1) KR100509388B1 (pl)
CN (1) CN1133649C (pl)
AP (1) AP1019A (pl)
AT (1) ATE212037T1 (pl)
BG (1) BG103392A (pl)
BR (1) BR9712544B1 (pl)
CA (1) CA2268391A1 (pl)
CZ (1) CZ298749B6 (pl)
DE (1) DE69709671T2 (pl)
DK (1) DK0932617T3 (pl)
EA (1) EA001915B1 (pl)
EE (1) EE04023B1 (pl)
ES (1) ES2169880T3 (pl)
GE (1) GEP20012471B (pl)
HU (1) HU227742B1 (pl)
ID (1) ID21649A (pl)
IL (3) IL129407A0 (pl)
IN (1) IN183120B (pl)
IS (1) IS5028A (pl)
MX (1) MXPA05003026A (pl)
NO (2) NO329751B1 (pl)
NZ (1) NZ335276A (pl)
PL (2) PL194025B1 (pl)
PT (1) PT932617E (pl)
SK (1) SK286105B6 (pl)
TR (1) TR199901602T2 (pl)
TW (1) TW530065B (pl)
UA (2) UA79749C2 (pl)
WO (1) WO1998017679A1 (pl)
ZA (1) ZA979327B (pl)

Families Citing this family (354)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7135584B2 (en) 1995-08-07 2006-11-14 Wake Forest University Lipid analogs for treating viral infections
EP0781138B1 (en) 1994-08-29 2008-05-21 Wake Forest University Lipid analogs for treating viral infections
HU227742B1 (en) * 1996-10-18 2012-02-28 Vertex Pharma Inhibitors of serine proteases, particularly hepatitis c virus ns3 protease
GB9707659D0 (en) * 1997-04-16 1997-06-04 Peptide Therapeutics Ltd Hepatitis C NS3 Protease inhibitors
JP4354632B2 (ja) * 1997-08-11 2009-10-28 ベーリンガー インゲルハイム （カナダ） リミテッド Ｃ型肝炎抑制剤ペプチド
US6767991B1 (en) 1997-08-11 2004-07-27 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Hepatitis C inhibitor peptides
NZ503263A (en) * 1997-08-11 2002-10-25 Boehringer Ingelheim Ca Ltd Hepatitis C NS3 protease inhibitor peptides and peptide analogues
GB9806815D0 (en) * 1998-03-30 1998-05-27 Hoffmann La Roche Amino acid derivatives
ES2281170T3 (es) * 1998-03-31 2007-09-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibidores de serina proteasas, particularmente proteasa ns3 del virus de la hepatitis c.
GB9809664D0 (en) * 1998-05-06 1998-07-01 Hoffmann La Roche a-Ketoamide derivatives
GB9812523D0 (en) 1998-06-10 1998-08-05 Angeletti P Ist Richerche Bio Peptide inhibitors of hepatitis c virus ns3 protease
US6323180B1 (en) 1998-08-10 2001-11-27 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd Hepatitis C inhibitor tri-peptides
AR022061A1 (es) * 1998-08-10 2002-09-04 Boehringer Ingelheim Ca Ltd Peptidos inhibidores de la hepatitis c, una composicion farmaceutica que los contiene, el uso de los mismos para preparar una composicion farmaceutica, el uso de un producto intermedio para la preparacion de estos peptidos y un procedimiento para la preparacion de un peptido analogo de los mismos.
EP1159273A1 (en) 1999-03-02 2001-12-05 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Compounds useful as reversible inhibitors of cathepsin s
US6608027B1 (en) 1999-04-06 2003-08-19 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd Macrocyclic peptides active against the hepatitis C virus
UA74546C2 (en) * 1999-04-06 2006-01-16 Boehringer Ingelheim Ca Ltd Macrocyclic peptides having activity relative to hepatitis c virus, a pharmaceutical composition and use of the pharmaceutical composition
AU5788800A (en) * 1999-07-07 2001-01-22 Du Pont Pharmaceuticals Company Peptide boronic acid inhibitors of hepatitis c virus protease
EP1206449A1 (en) * 1999-07-26 2002-05-22 Bristol-Myers Squibb Company Lactam inhibitors of hepatitis c virus ns3 protease
US7122627B2 (en) 1999-07-26 2006-10-17 Bristol-Myers Squibb Company Lactam inhibitors of Hepatitis C virus NS3 protease
US6420364B1 (en) 1999-09-13 2002-07-16 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Compound useful as reversible inhibitors of cysteine proteases
US7026469B2 (en) 2000-10-19 2006-04-11 Wake Forest University School Of Medicine Compositions and methods of double-targeting virus infections and cancer cells
US6774212B2 (en) 1999-12-03 2004-08-10 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Alpha-ketoamide inhibitors of hepatitis C virus NS3 protease
MXPA02005596A (es) * 1999-12-07 2004-09-10 Theravance Inc Derivados de carbamato con actividad antagonista para el rerceptor muscarinico.
US6699855B2 (en) 2000-02-29 2004-03-02 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of hepatitis C virus NS3 protease
EP1268519B1 (en) * 2000-04-03 2005-06-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of serine proteases, particularly hepatitis c virus ns3 protease
AU2006202124B2 (en) * 2000-04-03 2010-01-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of Serine Proteases, Particularly Hepatitis C Virus NS3 Protease
DE60137207D1 (de) 2000-04-05 2009-02-12 Schering Corp Makrozyklische inhibitoren der ns3-serinprotease des hepatitis c-virus mit stickstoffhaltigen zyklischen p2-gruppen
SK14952002A3 (sk) 2000-04-19 2003-03-04 Schering Corporation Makrocyklické zlúčeniny, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie
PE20011350A1 (es) 2000-05-19 2002-01-15 Vertex Pharma PROFARMACO DE UN INHIBIDOR DE ENZIMA CONVERTIDORA DE INTERLEUCINA-1ß (ICE)
MY164523A (en) 2000-05-23 2017-12-29 Univ Degli Studi Cagliari Methods and compositions for treating hepatitis c virus
YU92202A (sh) 2000-05-26 2006-01-16 Idenix (Cayman) Limited Metode i smeše za lečenje flavi virusa i pesti virusa
US20020007324A1 (en) * 2000-06-09 2002-01-17 Centner David J. System and method for effectively conducting transactions between buyers and suppliers
US7244721B2 (en) * 2000-07-21 2007-07-17 Schering Corporation Peptides as NS3-serine protease inhibitors of hepatitis C virus
RU2355700C9 (ru) * 2000-07-21 2010-03-20 Шеринг Корпорейшн Новые пептиды как ингибиторы ns3-серинпротеазы вируса гепатита с
AR029851A1 (es) 2000-07-21 2003-07-16 Dendreon Corp Nuevos peptidos como inhibidores de ns3-serina proteasa del virus de hepatitis c
NZ523781A (en) * 2000-07-21 2004-10-29 Corvas Int Inc Novel peptides as NS3-serine protease inhibitors of hepatitis C virus
AR034127A1 (es) * 2000-07-21 2004-02-04 Schering Corp Imidazolidinonas como inhibidores de ns3-serina proteasa del virus de hepatitis c, composicion farmaceutica, un metodo para su preparacion, y el uso de las mismas para la manufactura de un medicamento
SV2003000617A (es) 2000-08-31 2003-01-13 Lilly Co Eli Inhibidores de la proteasa peptidomimetica ref. x-14912m
EP2305291A1 (de) * 2000-10-12 2011-04-06 ViroLogik GmbH Verwendung von Proteasome Hemmern zur Behandlung von HIV Infektionen
CA2426187C (en) 2000-10-18 2011-08-16 Pharmasset Limited Modified nucleosides for the treatment of viral infections and abnormal cellular proliferation
US7309696B2 (en) 2000-10-19 2007-12-18 Wake Forest University Compositions and methods for targeting cancer cells
US6846806B2 (en) 2000-10-23 2005-01-25 Bristol-Myers Squibb Company Peptide inhibitors of Hepatitis C virus NS3 protein
HUP0303436A2 (hu) * 2000-12-12 2004-01-28 Schering Corp. Diaril-peptidek mint a hepatitis C vírus NS3-szerin proteáz inhibitorai, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és alkalmazásuk
US6653295B2 (en) 2000-12-13 2003-11-25 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of hepatitis C virus NS3 protease
WO2002048157A2 (en) * 2000-12-13 2002-06-20 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Imidazolidinones and their related derivatives as hepatitis c virus ns3 protease inhibitors
CN1267446C (zh) 2001-01-22 2006-08-02 默克公司 作为依赖于rna的rna病毒聚合酶的抑制剂的核苷衍生物
KR100926244B1 (ko) 2001-07-11 2009-11-12 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 브릿지된 바이사이클릭 세린 프로테아제 억제제
MXPA04001917A (es) 2001-08-31 2004-06-15 Thomson Licensing Sa Contador de secuencia para una corriente audio-visual.
JP2005504087A (ja) 2001-09-28 2005-02-10 イデニクス（ケイマン）リミテツド ４’が修飾されたヌクレオシドを使用するｃ型肝炎ウイルス治療のための方法および組成物
EP1441720B8 (en) * 2001-10-24 2012-03-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of serine protease, particularly hepatitis c virus ns3-ns4a protease, incorporating a fused ring system
MY151199A (en) * 2001-11-02 2014-04-30 Rigel Pharmaceuticals Inc Substituted diphenyl heterocycles useful for treating hcv infection
KR20040077767A (ko) 2002-01-23 2004-09-06 쉐링 코포레이션 Ｃ형 간염 바이러스 감염 치료용 ｎｓ3-세린 프로테아제억제제로서의 프롤린 화합물
US7119072B2 (en) 2002-01-30 2006-10-10 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Macrocyclic peptides active against the hepatitis C virus
US7091184B2 (en) 2002-02-01 2006-08-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Hepatitis C inhibitor tri-peptides
US6642204B2 (en) 2002-02-01 2003-11-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Hepatitis C inhibitor tri-peptides
MXPA04009938A (es) * 2002-04-11 2004-12-13 Vertex Pharma Inhibidores de serina proteasas, en particular la proteasa ns3-ns4a del hcv.
JP4312711B2 (ja) 2002-05-20 2009-08-12 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー ヘテロ環式スルホンアミドｃ型肝炎ウイルス阻害剤
ES2315568T3 (es) 2002-05-20 2009-04-01 Bristol-Myers Squibb Company Inhibidores del virus de la hepatitis c basados en cicloalquilo p1' sustituido.
ES2361011T3 (es) * 2002-05-20 2011-06-13 Bristol-Myers Squibb Company Inhibidores del virus de la hepatitis c.
MY140680A (en) * 2002-05-20 2010-01-15 Bristol Myers Squibb Co Hepatitis c virus inhibitors
PT1523489E (pt) 2002-06-28 2014-06-24 Centre Nat Rech Scient Profármacos de nucleósido modificado em 2' e 3' para tratamento de infecções por flaviridae
WO2004026896A2 (en) * 2002-09-23 2004-04-01 Medivir Ab Hcv ns-3 serine protease inhibitors
US20050075279A1 (en) 2002-10-25 2005-04-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Macrocyclic peptides active against the hepatitis C virus
PT1576138T (pt) 2002-11-15 2017-05-03 Idenix Pharmaceuticals Llc 2'-metil-nucleósidos em combinação com interferão e mutação de flaviviridae
AU2011203054B2 (en) * 2003-04-11 2012-04-26 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Inhibitors of Serine Proteases, Particularly HCV NS3-NS4A Protease
EP1613620A1 (en) 2003-04-11 2006-01-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of serine proteases, particularly hcv ns3-ns4a protease
CA2521678A1 (en) 2003-04-11 2004-10-28 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Inhibitors of serine proteases, particularly hcv ns3-ns4a protease
EP1620412A2 (en) 2003-05-02 2006-02-01 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and hydro isomers thereof
CL2004001161A1 (es) 2003-05-21 2005-04-08 Boehringer Ingelheim Int Compuestos describe compuestos derivados de quinolina; composicion farmaceutica; y su uso para tratar una enfermedad causada por el virus de la hepatitis c.
SI2604620T2 (sl) 2003-05-30 2024-10-30 Gilead Pharmasset Llc Modificirani fluorirani nukleozidni analogi
CN102020700A (zh) * 2003-07-18 2011-04-20 沃泰克斯药物股份有限公司 丝氨酸蛋白酶抑制剂、特别是hcv ns3-ns4a蛋白酶抑制剂
US20050075309A1 (en) 2003-07-25 2005-04-07 Richard Storer Purine nucleoside analogues for treating Flaviviridae including hepatitis C
US7576206B2 (en) 2003-08-14 2009-08-18 Cephalon, Inc. Proteasome inhibitors and methods of using the same
US7223745B2 (en) 2003-08-14 2007-05-29 Cephalon, Inc. Proteasome inhibitors and methods of using the same
US7449447B2 (en) 2003-08-26 2008-11-11 Schering Corporation Peptidomimetic NS3-serine protease inhibitors of hepatitis C virus
PE20050374A1 (es) * 2003-09-05 2005-05-30 Vertex Pharma Inhibidores de proteasas de serina, en particular proteasa ns3-ns4a del vhc
TW200526686A (en) * 2003-09-18 2005-08-16 Vertex Pharma Inhibitors of serine proteases, particularly HCV NS3-NS4A protease
US7642235B2 (en) 2003-09-22 2010-01-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh Macrocyclic peptides active against the hepatitis C virus
CN1894274A (zh) 2003-09-26 2007-01-10 先灵公司 丙肝病毒ns3丝氨酸蛋白酶的大环抑制剂
EP1692157B1 (en) 2003-10-10 2013-04-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of serine proteases, particularly hcv ns3-ns4a protease
EP1680137B1 (en) 2003-10-14 2012-11-21 F. Hoffmann-La Roche Ltd. Macrocyclic carboxylic acid and acylsulfonamide compound as inhibitor of HCV replication
US8187874B2 (en) 2003-10-27 2012-05-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Drug discovery method
EP1944042A1 (en) 2003-10-27 2008-07-16 Vertex Pharmceuticals Incorporated Combinations for HCV treatment
CN1894276B (zh) 2003-10-27 2010-06-16 威特克斯医药股份有限公司 Hcv ns3-ns4a蛋白酶抗药性突变体
US7132504B2 (en) 2003-11-12 2006-11-07 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US7135462B2 (en) 2003-11-20 2006-11-14 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
WO2005051980A1 (en) 2003-11-20 2005-06-09 Schering Corporation Depeptidized inhibitors of hepatitis c virus ns3 protease
US7309708B2 (en) 2003-11-20 2007-12-18 Birstol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
GB0500020D0 (en) 2005-01-04 2005-02-09 Novartis Ag Organic compounds
CA2549851C (en) 2004-01-21 2012-09-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh Macrocyclic peptides active against the hepatitis c virus
EP1713822B1 (en) * 2004-01-30 2010-03-17 Medivir AB Hcv ns-3 serine protease inhibitors
CN1938332B (zh) 2004-02-04 2011-10-19 沃泰克斯药物股份有限公司 丝氨酸蛋白酶、特别是hcv ns3-ns4a蛋白酶的抑制剂
PT1719773E (pt) 2004-02-24 2009-06-03 Japan Tobacco Inc Compostos heterotetracíclicos fundidos e a sua utilização como inibidores da polimerase do hcv
US20070049593A1 (en) 2004-02-24 2007-03-01 Japan Tobacco Inc. Tetracyclic fused heterocyclic compound and use thereof as HCV polymerase inhibitor
US7816326B2 (en) 2004-02-27 2010-10-19 Schering Corporation Sulfur compounds as inhibitors of hepatitis C virus NS3 serine protease
ATE470660T1 (de) 2004-02-27 2010-06-15 Schering Corp Schwefelverbindungen als inhibitoren der ns3- serinprotease des hepatitis-c-virus
CN1946691A (zh) 2004-02-27 2007-04-11 先灵公司 作为丙型肝炎病毒ns3丝氨酸蛋白酶抑制剂的化合物
TW200536528A (en) 2004-02-27 2005-11-16 Schering Corp Novel inhibitors of hepatitis C virus NS3 protease
BRPI0508186A (pt) 2004-02-27 2007-08-14 Schering Corp compostos como inibidores de ns3 serina protease de vìrus da hepatite c
CA2768700C (en) * 2004-03-12 2014-04-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Processes and intermediates for the preparation of aspartic acetal caspase inhibitors
US8129346B2 (en) 2004-04-15 2012-03-06 Onyx Therapeutics, Inc. Compounds for enzyme inhibition
US8198270B2 (en) * 2004-04-15 2012-06-12 Onyx Therapeutics, Inc. Compounds for proteasome enzyme inhibition
CA2565407A1 (en) * 2004-05-10 2005-11-24 Proteolix, Inc. Compounds for enzyme inhibition
US7399749B2 (en) 2004-05-20 2008-07-15 Schering Corporation Substituted prolines as inhibitors of hepatitis C virus NS3 serine protease
AR050174A1 (es) * 2004-07-16 2006-10-04 Gilead Sciences Inc Derivados de fosfonatos con actividad antiviral. composiciones farmaceuticas
UY29016A1 (es) 2004-07-20 2006-02-24 Boehringer Ingelheim Int Analogos de dipeptidos inhibidores de la hepatitis c
WO2006007708A1 (en) 2004-07-20 2006-01-26 Boehringer Engelheim International Gmbh Hepatitis c inhibitor peptide analogs
CN101023094B (zh) 2004-07-21 2011-05-18 法莫赛特股份有限公司 烷基取代的2-脱氧-2-氟代-d-呋喃核糖基嘧啶和嘌呤及其衍生物的制备
US7597884B2 (en) 2004-08-09 2009-10-06 Alios Biopharma, Inc. Hyperglycosylated polypeptide variants and methods of use
WO2006020580A2 (en) * 2004-08-09 2006-02-23 Alios Biopharma Inc. Synthetic hyperglycosylated, protease-resistant polypeptide variants, oral formulations and methods of using the same
ATE513844T1 (de) 2004-08-27 2011-07-15 Schering Corp Acylsulfonamidverbindungen als inhibitoren der ns3-serinprotease des hepatitis-c-virus
US8492539B2 (en) 2004-09-14 2013-07-23 Gilead Pharmasset Llc Preparation of 2′-fluoro-2′-alkyl-substituted or other optionally substituted ribofuranosyl pyrimidines and purines and their derivatives
CN102160891A (zh) 2004-10-01 2011-08-24 威特克斯医药股份有限公司 Hcv ns3-ns4a蛋白酶抑制
US7659263B2 (en) 2004-11-12 2010-02-09 Japan Tobacco Inc. Thienopyrrole compound and use thereof as HCV polymerase inhibitor
US7323447B2 (en) 2005-02-08 2008-01-29 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US7468383B2 (en) 2005-02-11 2008-12-23 Cephalon, Inc. Proteasome inhibitors and methods of using the same
US7592336B2 (en) 2005-05-10 2009-09-22 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
MX2007014117A (es) 2005-05-13 2008-02-05 Virochem Pharma Inc Compuestos y metodos para el tratamiento o prevencion de infecciones de flavivirus.
WO2006127289A1 (en) * 2005-05-20 2006-11-30 Valeant Research & Development Treatment of hcv with subtherapeutic doses of ribavirin
US20060276404A1 (en) * 2005-06-02 2006-12-07 Anima Ghosal Medicaments and methods combining a HCV protease inhibitor and an AKR competitor
JP5160415B2 (ja) 2005-06-02 2013-03-13 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション 医薬処方物およびそれを用いる治療方法
EP1891089B1 (en) 2005-06-02 2014-11-05 Merck Sharp & Dohme Corp. HCV protease inhibitors in combination with food
US20070237818A1 (en) * 2005-06-02 2007-10-11 Malcolm Bruce A Controlled-release formulation of HCV protease inhibitor and methods using the same
AR054778A1 (es) 2005-06-17 2007-07-18 Novartis Ag Uso de sangliferina en hcv
US7608592B2 (en) * 2005-06-30 2009-10-27 Virobay, Inc. HCV inhibitors
US7601686B2 (en) 2005-07-11 2009-10-13 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
CN101263156A (zh) 2005-07-25 2008-09-10 因特蒙公司 C型肝炎病毒复制的新颖大环抑制剂
AR055361A1 (es) 2005-07-29 2007-08-22 Medivir Ab Inhibidores macrociclicos del virus de la hepatitis c
JP5426164B2 (ja) 2005-07-29 2014-02-26 ヤンセン・アールアンドデイ・アイルランド Ｃ型肝炎ウイルスの大環式インヒビター
JO2768B1 (en) 2005-07-29 2014-03-15 تيبوتيك فارماسيوتيكالز ليمتد Large cyclic inhibitors of hepatitis C virus
DE602006019883D1 (de) 2005-07-29 2011-03-10 Medivir Ab Makrocyclische inhibitoren des hepatitis-c-virus
BRPI0614696A2 (pt) 2005-07-29 2011-04-12 Tibotec Pharm Ltd inibidores macrocìclicos de vìrus da hepatite c
MY141245A (en) 2005-07-29 2010-03-31 Tibotec Pharm Ltd Macrocylic inhibitors of hepatitis c virus
CN101273030B (zh) 2005-07-29 2012-07-18 泰博特克药品有限公司 丙型肝炎病毒的大环抑制剂
PE20070211A1 (es) 2005-07-29 2007-05-12 Medivir Ab Compuestos macrociclicos como inhibidores del virus de hepatitis c
PE20070210A1 (es) 2005-07-29 2007-04-16 Tibotec Pharm Ltd Compuestos macrociclicos como inhibidores del virus de hepatitis c
JP2009503084A (ja) * 2005-08-01 2009-01-29 フェノミックス コーポレーション Ｃ型肝炎セリンプロテアーゼ阻害剤およびその使用
RU2441020C2 (ru) 2005-08-02 2012-01-27 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Ингибиторы серинпротеазы
US8399615B2 (en) 2005-08-19 2013-03-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Processes and intermediates
PT1934179E (pt) 2005-08-19 2010-07-12 Vertex Pharma PROCESSOS E INTERMEDIáRIOS
US7964624B1 (en) 2005-08-26 2011-06-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of serine proteases
AR055395A1 (es) * 2005-08-26 2007-08-22 Vertex Pharma Compuestos inhibidores de la actividad de la serina proteasa ns3-ns4a del virus de la hepatitis c
EP1943228A2 (en) * 2005-10-11 2008-07-16 Intermune, Inc. Inhibitors of viral replication
CN101415705B (zh) 2005-10-11 2011-10-26 因特蒙公司 抑制丙型肝炎病毒复制的化合物和方法
US7772183B2 (en) 2005-10-12 2010-08-10 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US7741281B2 (en) 2005-11-03 2010-06-22 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
KR101434522B1 (ko) * 2005-11-09 2014-08-26 오닉스 세라퓨틱스, 인크. 효소 저해를 위한 화합물
JP5409008B2 (ja) 2005-11-11 2014-02-05 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ｃ型肝炎ウイルス改変体
US7705138B2 (en) 2005-11-11 2010-04-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Hepatitis C virus variants
JP5473334B2 (ja) * 2005-12-23 2014-04-16 ジーランド ファーマ アクティーゼルスカブ 修飾リジン模倣化合物
WO2007089618A2 (en) * 2006-01-27 2007-08-09 Phenomix Corporation Hepatitis c serine protease inhibitors and uses therefor
JP2009526070A (ja) * 2006-02-09 2009-07-16 シェーリング コーポレイション Ｈｃｖプロテアーゼ阻害薬とｈｃｖポリメラーゼ阻害薬との組み合わせ、ならびにそれらに関連する処置の方法
EP1991229A2 (en) 2006-02-27 2008-11-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Co-crystals and pharmaceutical compositions comprising the same
EP2194039A1 (en) * 2006-03-16 2010-06-09 Vertex Pharmceuticals Incorporated Process for preparing optically enriched compounds
WO2007133865A2 (en) 2006-04-11 2007-11-22 Novartis Ag Hcv/hiv inhibitors an their uses
US8017612B2 (en) 2006-04-18 2011-09-13 Japan Tobacco Inc. Piperazine compound and use thereof as a HCV polymerase inhibitor
EP2027143A2 (en) 2006-05-23 2009-02-25 Irm Llc Compounds and compositions as channel activating protease inhibitors
US7691852B2 (en) * 2006-06-19 2010-04-06 Onyx Therapeutics, Inc. Compounds for enzyme inhibition
WO2008008776A2 (en) 2006-07-11 2008-01-17 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors
EP1886685A1 (en) 2006-08-11 2008-02-13 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods, uses and compositions for modulating replication of hcv through the farnesoid x receptor (fxr) activation or inhibition
CA2666814A1 (en) * 2006-08-21 2008-05-29 United Therapeutics Corporation Combination therapy for treatment of viral infections
EP2057278A2 (en) * 2006-08-28 2009-05-13 Vertex Pharmceuticals Incorporated Method for identifying protease inhibitors
US8343477B2 (en) 2006-11-01 2013-01-01 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of hepatitis C virus
US7772180B2 (en) 2006-11-09 2010-08-10 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
AP2579A (en) 2006-11-15 2013-01-29 Virochem Pharma Inc Thiophene analogues for the treatment or prevention of flavivirus infections
US8003604B2 (en) 2006-11-16 2011-08-23 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US7763584B2 (en) 2006-11-16 2010-07-27 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US7888464B2 (en) 2006-11-16 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
WO2008073282A2 (en) * 2006-12-07 2008-06-19 Schering Corporation Ph sensitive matrix formulation
US20080188545A1 (en) 2006-12-21 2008-08-07 Alimardanov Asaf R Synthesis of pyrrolidine compounds
WO2008136815A2 (en) 2006-12-22 2008-11-13 Schering Corporation 5, 6-ring annulated indole derivatives and use thereof
EP2064181A1 (en) 2006-12-22 2009-06-03 Schering Corporation 4, 5-ring annulated indole derivatives for treating or preventing of hcv and related viral infections
AU2007339382B2 (en) 2006-12-22 2013-05-02 Merck Sharp & Dohme Llc 4,5-ring annulated indole derivatives for treating or preventing of HCV and related viral infections
KR20090110314A (ko) 2007-02-08 2009-10-21 티보텍 파마슈티칼즈 리미티드 피리미딘 치환된 마크로사이클릭 ｈｃｖ 억제제
EA016327B1 (ru) * 2007-02-09 2012-04-30 Айрм Ллк Соединения и композиции в качестве ингибиторов протеазы, активирующей каналы
BRPI0807907A2 (pt) * 2007-02-27 2017-05-16 Vertex Pharma co-cristais e composições farmacêuticas compreendendo os mesmos.
CN101903392A (zh) 2007-02-27 2010-12-01 弗特克斯药品有限公司 丝氨酸蛋白酶的抑制剂
WO2008106167A1 (en) * 2007-02-28 2008-09-04 Conatus Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy comprising matrix metalloproteinase inhibitors and caspase inhibitors for the treatment of liver diseases
PL2144604T3 (pl) 2007-02-28 2012-02-29 Conatus Pharmaceuticals Inc Sposoby leczenia przewlekłego zapalenia wątroby typu C z zastosowaniem RO 113-0830
US7964580B2 (en) 2007-03-30 2011-06-21 Pharmasset, Inc. Nucleoside phosphoramidate prodrugs
CN102872461A (zh) 2007-05-04 2013-01-16 弗特克斯药品有限公司 用于治疗hcv感染的组合治疗
AP2874A (en) 2007-06-29 2014-03-31 Gilead Sciences Inc Antiviral compounds
AP2009005073A0 (en) 2007-06-29 2009-12-31 Gilead Sciences Inc Antiviral compounds
AR068106A1 (es) 2007-08-29 2009-11-04 Schering Corp Derivados de indol 2-carboxi sustituidos y una composicion farmaceutica
CN101842374A (zh) 2007-08-29 2010-09-22 先灵公司 用于治疗病毒感染的2，3-取代的氮杂吲哚衍生物
AR068107A1 (es) 2007-08-29 2009-11-04 Schering Corp Derivados indolicos 2,3 sustituidos y una composicion farmaceutica
TW200922933A (en) * 2007-08-30 2009-06-01 Vertex Pharma Co-crystals and pharmaceutical compositions comprising the same
GB0718575D0 (en) 2007-09-24 2007-10-31 Angeletti P Ist Richerche Bio Nucleoside derivatives as inhibitors of viral polymerases
RS54847B2 (sr) 2007-10-04 2019-09-30 Onyx Therapeutics Inc Inhibitori kristalne peptid epoksi keton proteaze i sinteza aminokiselinskih keto-epoksida
CN102317285A (zh) 2007-11-16 2012-01-11 先灵公司 3-氨基磺酰基取代的吲哚衍生物及其使用方法
US8765757B2 (en) 2007-11-16 2014-07-01 Merck Sharp & Dohme Corp. 3-heterocyclic substituted indole derivatives and methods of use thereof
US8202996B2 (en) 2007-12-21 2012-06-19 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline forms of N-(tert-butoxycarbonyl)-3-methyl-L-valyl-(4R)-4-((7-chloro-4-methoxy-1-isoquinolinyl)oxy)-N- ((1R,2S)-1-((cyclopropylsulfonyl)carbamoyl)-2-vinylcyclopropyl)-L-prolinamide
CN101977915B (zh) 2008-02-04 2014-08-13 埃迪尼克斯医药公司 大环丝氨酸蛋白酶抑制剂
TW200946541A (en) 2008-03-27 2009-11-16 Idenix Pharmaceuticals Inc Solid forms of an anti-HIV phosphoindole compound
US8163921B2 (en) 2008-04-16 2012-04-24 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
WO2009148923A1 (en) 2008-05-29 2009-12-10 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors
US7964560B2 (en) 2008-05-29 2011-06-21 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
MX2010013630A (es) 2008-06-13 2010-12-21 Schering Corp Derivados triciclicos de indol y metodos de uso de los mismos.
EP2307434B1 (en) 2008-07-02 2014-02-12 IDENIX Pharmaceuticals, Inc. Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
CA2734486A1 (en) 2008-08-20 2010-02-25 Southern Research Institute Substituted pyridine and pyrimidine derivatives and their use in treating viral infections
EP2326626B1 (en) 2008-08-20 2013-10-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Ethenyl-substituted pyridine and pyrimidine derivatives and their use in treating viral infections
AR072938A1 (es) 2008-08-20 2010-09-29 Southern Res Inst Derivados de piridina y pirimidina azosustituidos y su uso en el tratamiento de infecciones virales
WO2010022125A1 (en) 2008-08-20 2010-02-25 Schering Corporation Ethynyl-substituted pyridine and pyrimidine derivatives and their use in treating viral infections
US8207341B2 (en) 2008-09-04 2012-06-26 Bristol-Myers Squibb Company Process or synthesizing substituted isoquinolines
US8044087B2 (en) 2008-09-29 2011-10-25 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US8563505B2 (en) 2008-09-29 2013-10-22 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
EP3025727A1 (en) 2008-10-02 2016-06-01 The J. David Gladstone Institutes Methods of treating liver disease
JP5675629B2 (ja) 2008-10-21 2015-02-25 オニキス セラピューティクス， インク．Ｏｎｙｘ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ， Ｉｎｃ． ペプチドエポキシケトンを用いた併用療法
JP2012510523A (ja) 2008-12-03 2012-05-10 プレシディオ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ｈｃｖｎｓ５ａの阻害剤
HK1203929A1 (en) 2008-12-03 2015-11-06 普雷西迪奥制药公司 Inhibitors of hcv ns5a
US8283310B2 (en) 2008-12-15 2012-10-09 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US8589372B2 (en) 2008-12-16 2013-11-19 Clinton A. Krislov Method and system for automated document registration with cloud computing
US8914351B2 (en) 2008-12-16 2014-12-16 Clinton A. Krislov Method and system for secure automated document registration from social media networks
TW201034663A (en) * 2008-12-19 2010-10-01 Gilead Sciences Inc HCV NS3 protease inhibitors
US8716263B2 (en) 2008-12-23 2014-05-06 Gilead Pharmasset Llc Synthesis of purine nucleosides
PA8855601A1 (es) 2008-12-23 2010-07-27 Forformidatos de nucleósidos
US8551973B2 (en) 2008-12-23 2013-10-08 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside analogs
US8102720B2 (en) * 2009-02-02 2012-01-24 Qualcomm Incorporated System and method of pulse generation
JP5690286B2 (ja) 2009-03-04 2015-03-25 イデニク プハルマセウティカルス，インコーポレイテッド ホスホチオフェン及びホスホチアゾールｈｃｖポリメラーゼ阻害剤
WO2010107739A2 (en) 2009-03-18 2010-09-23 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Methods and compositions of treating a flaviviridae family viral infection
AR075899A1 (es) 2009-03-20 2011-05-04 Onyx Therapeutics Inc Tripeptidos epoxicetonas cristalinos inhibidores de proteasa
CA2755658A1 (en) 2009-03-27 2010-09-30 Presidio Pharmaceuticals, Inc. Fused ring inhibitors of hepatitis c
WO2010117939A1 (en) 2009-04-06 2010-10-14 Schering Corporation Hcv inhibitor and therapeutic agent combinations
WO2010117936A1 (en) 2009-04-06 2010-10-14 Schering Corporation Combinations of a hcv inhibitor such as bicyclic pyrrole derivatives and a therapeutic agent
JP2012523419A (ja) 2009-04-08 2012-10-04 イデニク プハルマセウティカルス，インコーポレイテッド 大環状セリンプロテアーゼ阻害剤
US8512690B2 (en) 2009-04-10 2013-08-20 Novartis Ag Derivatised proline containing peptide compounds as protease inhibitors
US20110182850A1 (en) 2009-04-10 2011-07-28 Trixi Brandl Organic compounds and their uses
TWI598358B (zh) 2009-05-20 2017-09-11 基利法瑪席特有限責任公司 核苷磷醯胺
US8618076B2 (en) 2009-05-20 2013-12-31 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside phosphoramidates
AU2010253791A1 (en) 2009-05-29 2011-11-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Antiviral compounds composed of three linked Aryl moieties to treat diseases such as Hepatitis C
JP2013501068A (ja) 2009-08-05 2013-01-10 アイディニックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 大環状セリンプロテアーゼ阻害剤
HUE030402T2 (en) 2009-09-15 2017-05-29 Taigen Biotechnology Co Ltd HCV protease inhibitors
JP5919196B2 (ja) 2009-11-13 2016-05-18 オニキス セラピューティクス， インク．Ｏｎｙｘ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ， Ｉｎｃ． 転移抑制のためのペプチドエポキシケトンの使用
US20110117055A1 (en) 2009-11-19 2011-05-19 Macdonald James E Methods of Treating Hepatitis C Virus with Oxoacetamide Compounds
EP2504329A1 (en) 2009-11-25 2012-10-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated 5-alkynyl-thiophene-2-carboxylic acid derivatives and their use for the treatment or prevention of flavivirus infections
WO2011066241A1 (en) 2009-11-25 2011-06-03 Schering Corporation Fused tricyclic compounds and derivatives thereof useful for the treatment of viral diseases
US8362068B2 (en) 2009-12-18 2013-01-29 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 5,5-fused arylene or heteroarylene hepatitis C virus inhibitors
US20130156731A1 (en) 2009-12-22 2013-06-20 Kevin X. Chen Fused tricyclic compounds and methods of use thereof for the treatment of viral diseas
WO2011087822A1 (en) 2009-12-22 2011-07-21 Cephalon, Inc. Proteasome inhibitors and processes for their preparation, purification and use
KR20120130173A (ko) 2009-12-24 2012-11-29 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 플라비바이러스 감염을 치료 또는 예방하기 위한 유사체들
CN102140100B (zh) 2010-01-27 2014-06-11 爱博新药研发(上海)有限公司 高效抑制丙型肝炎病毒的多环化合物及其制备方法和用途
WO2011103441A1 (en) 2010-02-18 2011-08-25 Schering Corporation Substituted pyridine and pyrimidine derivatives and their use in treating viral infections
MA34133B1 (fr) 2010-03-01 2013-04-03 Onyx Therapeutics Inc Composes pour inhibiteurs de l'immunoproteasome
WO2011112516A1 (en) 2010-03-08 2011-09-15 Ico Therapeutics Inc. Treating and preventing hepatitis c virus infection using c-raf kinase antisense oligonucleotides
AR080676A1 (es) 2010-03-09 2012-05-02 Schering Corp Compuestos de sililo triciclicos fusionados y metodos de uso de los mismos para el tratamiento de enfermedades virales
WO2011119870A1 (en) 2010-03-24 2011-09-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Analogues for the treatment or prevention of flavivirus infections
TW201141857A (en) 2010-03-24 2011-12-01 Vertex Pharma Analogues for the treatment or prevention of flavivirus infections
CA2794145A1 (en) 2010-03-24 2011-09-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Analogues for the treatment or prevention of flavivirus infections
TW201139438A (en) 2010-03-24 2011-11-16 Vertex Pharma Analogues for the treatment or prevention of flavivirus infections
WO2011123668A2 (en) 2010-03-31 2011-10-06 Pharmasset, Inc. Stereoselective synthesis of phosphorus containing actives
WO2011123586A1 (en) 2010-04-01 2011-10-06 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
WO2011136905A2 (en) 2010-04-07 2011-11-03 Onyx Therapeutics, Inc. Crystalline peptide epoxyketone immunoproteasome inhibitor
EP2575866A4 (en) 2010-05-24 2013-10-16 Presidio Pharmaceuticals Inc HCV NS5A INHIBITORS
WO2011156545A1 (en) 2010-06-09 2011-12-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Viral dynamic model for hcv combination therapy
EP2582717A2 (en) 2010-06-15 2013-04-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Hcv ns5b polymerase mutants
JP2013531011A (ja) 2010-06-28 2013-08-01 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド フラビウイルス感染の処置または予防のための化合物および方法
WO2012006070A1 (en) 2010-06-28 2012-01-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds and methods for the treatment or prevention of flavivirus infections
CA2803248A1 (en) 2010-06-28 2012-01-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds and methods for the treatment or prevention of flavivirus infections
CA2805440A1 (en) 2010-07-26 2012-02-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted biphenylene compounds and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
WO2012020036A1 (en) 2010-08-13 2012-02-16 F. Hoffmann-La Roche Ag Hepatitis c virus inhibitors
WO2012024363A2 (en) 2010-08-17 2012-02-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds and methods for the treatment or prevention of flaviviridae viral infections
JP2013540122A (ja) 2010-09-29 2013-10-31 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 縮合四環式化合物誘導体およびウィルス疾患治療のためのそれの使用方法
JP5909495B2 (ja) 2010-10-08 2016-04-26 ノバルティス アーゲー スルファミドｎｓ３阻害剤のビタミンｅ製剤
EP2635570B1 (en) 2010-11-01 2017-12-13 RFS Pharma, LLC. Novel specific hcv ns3 protease inhibitors
EP2646453A1 (en) 2010-11-30 2013-10-09 Gilead Pharmasset LLC Compounds
TW201309690A (zh) 2011-02-10 2013-03-01 Idenix Pharmaceuticals Inc 巨環絲胺酸蛋白酶抑制劑，其醫藥組合物及其於治療ｈｃｖ感染之用途
WO2012107589A1 (en) 2011-02-11 2012-08-16 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for the treatment and prevention of hcv infections
WO2012123298A1 (en) 2011-03-11 2012-09-20 F. Hoffmann-La Roche Ag Antiviral compounds
US20120252721A1 (en) 2011-03-31 2012-10-04 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating drug-resistant hepatitis c virus infection with a 5,5-fused arylene or heteroarylene hepatitis c virus inhibitor
EP2691409B1 (en) 2011-03-31 2018-02-21 Idenix Pharmaceuticals LLC. Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
WO2012142075A1 (en) 2011-04-13 2012-10-18 Merck Sharp & Dohme Corp. 2'-azido substituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
US8957203B2 (en) 2011-05-05 2015-02-17 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US10501493B2 (en) 2011-05-27 2019-12-10 Rqx Pharmaceuticals, Inc. Broad spectrum antibiotics
US8691757B2 (en) 2011-06-15 2014-04-08 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
WO2012171332A1 (zh) 2011-06-16 2012-12-20 爱博新药研发(上海)有限公司 抑制丙型肝炎病毒的大环状杂环化合物及其制备和应用
RU2014102102A (ru) 2011-06-23 2015-07-27 Дигна Байотек, С.Л. КОМПОЗИЦИЯ И КОМБИНИРОВАННЫЙ ПРЕПАРАТ ИНТЕРФЕРОНА-а5 С ИНТЕРФЕРОНОМ-а2 И СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ХРОНИЧЕСКОГО ГЕПАТИТА С
US20120328565A1 (en) 2011-06-24 2012-12-27 Brinkman John A Antiviral compounds
CN102807607B (zh) * 2011-07-22 2013-10-23 爱博新药研发(上海)有限公司 抑制丙肝病毒的稠环杂环类化合物、其中间体及其应用
WO2013016499A1 (en) 2011-07-26 2013-01-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods for preparation of thiophene compounds
TW201317223A (zh) 2011-07-26 2013-05-01 Vertex Pharma 噻吩化合物
WO2013033899A1 (en) 2011-09-08 2013-03-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted benzofuran compounds and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
WO2013033900A1 (en) 2011-09-08 2013-03-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Tetracyclic heterocycle compounds and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
WO2013033901A1 (en) 2011-09-08 2013-03-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Heterocyclic-substituted benzofuran derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
AR088441A1 (es) 2011-09-12 2014-06-11 Idenix Pharmaceuticals Inc Compuestos de carboniloximetilfosforamidato sustituido y composiciones farmaceuticas para el tratamiento de infecciones virales
AU2012308900A1 (en) 2011-09-12 2013-05-09 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
WO2013039876A1 (en) 2011-09-14 2013-03-21 Merck Sharp & Dohme Corp. Silyl-containing heterocyclic compounds and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
US9180193B2 (en) 2011-10-10 2015-11-10 Hoffmann-La Roche Inc. Antiviral compounds
EP2768838A1 (en) 2011-10-14 2014-08-27 IDENIX Pharmaceuticals, Inc. Substituted 3',5'-cyclic phosphates of purine nucleotide compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
US20130123276A1 (en) 2011-11-14 2013-05-16 Sven Ruf Use of telaprevir and related compounds in atherosclerosis, heart failure, renal diseases, liver diseases or inflammatory diseases
US8889159B2 (en) 2011-11-29 2014-11-18 Gilead Pharmasset Llc Compositions and methods for treating hepatitis C virus
US9089574B2 (en) 2011-11-30 2015-07-28 Emory University Antiviral JAK inhibitors useful in treating or preventing retroviral and other viral infections
AU2012347785B2 (en) 2011-12-06 2017-03-16 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Methods and compositions for treating viral diseases
MX2014006745A (es) 2011-12-16 2014-10-15 Hoffmann La Roche Inhibidores de hcv ns5a.
PE20141423A1 (es) 2011-12-20 2014-10-16 Hoffmann La Roche Derivados nucleosidos con sustitucion 2',4'-difluoro-2'-metilo como inhibidores de la replicacion del arn del vhc
LT2794628T (lt) 2011-12-20 2017-07-10 Riboscience Llc 4`-azido-3`-fluoro pakeistieji nukleozido dariniai kaip hcv replikacijos inhibitoriai
US8809354B2 (en) 2011-12-31 2014-08-19 Sheikh Riazuddin 3-amino-2-(4-nitrophenyl)-4-(3H)-quinazolinone or derivatives thereof for treating or preventing antiviral infections
CA2858814A1 (en) 2012-01-12 2013-07-18 Rfs Pharma, Llc Hcv ns3 protease inhibitors
US20130217644A1 (en) 2012-02-13 2013-08-22 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical Compositions of 2'-C-Methyl-Guanosine, 5'-[2[(3-Hydroxy-2,2-Dimethyl-1-Oxopropyl)Thio]Ethyl N-(Phenylmethyl)Phosphoramidate]
CN104254518A (zh) * 2012-02-16 2014-12-31 阿奇克斯制药公司 线性肽抗生素
BR112014015582A8 (pt) 2012-02-24 2017-07-04 Hoffmann La Roche compostos antivirais
EP2827876A4 (en) 2012-03-22 2015-10-28 Alios Biopharma Inc PHARMACEUTICAL COMBINATIONS WITH A THIONUCLEOTIDE ANALOG
BR112014029115A8 (pt) 2012-05-22 2018-04-03 Idenix Pharmaceuticals Inc Composto, composição farmacêutica, e, uso de um composto ou composição
EP2852605B1 (en) 2012-05-22 2018-01-31 Idenix Pharmaceuticals LLC 3',5'-cyclic phosphate prodrugs for hcv infection
EP2852604B1 (en) 2012-05-22 2017-04-12 Idenix Pharmaceuticals LLC 3',5'-cyclic phosphoramidate prodrugs for hcv infection
US20140010783A1 (en) 2012-07-06 2014-01-09 Hoffmann-La Roche Inc. Antiviral compounds
US20140105921A1 (en) 2012-07-09 2014-04-17 Onyx Therapeutics, Inc. Prodrugs of Peptide Epoxy Ketone Protease Inhibitors
WO2014053533A1 (en) 2012-10-05 2014-04-10 Sanofi Use of substituted 3-heteroaroylamino-propionic acid derivatives as pharmaceuticals for prevention/treatment of atrial fibrillation
BR112015007698A2 (pt) 2012-10-08 2017-08-22 Idenix Pharmaceuticals Inc Centre National De La Recherche Scientifique E Univ Montpellier 2 Science Composto, composição farmacêutica, e, uso de um composto
WO2014063019A1 (en) 2012-10-19 2014-04-24 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Dinucleotide compounds for hcv infection
SI2909205T1 (sl) 2012-10-19 2017-02-28 Bristol-Myers Squibb Company 9-metil substituiran heksadekahidrociklopropa(e)pirolo(1,2-A)(1,4)diazaciklopentadecinil karbamat derivati kot nestrukturalni 3 (NS3) proteazni inhibitorji za zdravljenje hepatitis C virusnih infekcij
EP2909222B1 (en) 2012-10-22 2021-05-26 Idenix Pharmaceuticals LLC 2',4'-bridged nucleosides for hcv infection
US10260089B2 (en) 2012-10-29 2019-04-16 The Research Foundation Of The State University Of New York Compositions and methods for recognition of RNA using triple helical peptide nucleic acids
US9643999B2 (en) 2012-11-02 2017-05-09 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
WO2014071007A1 (en) 2012-11-02 2014-05-08 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors
US9598433B2 (en) 2012-11-02 2017-03-21 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
WO2014070974A1 (en) 2012-11-05 2014-05-08 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors
WO2014078436A1 (en) 2012-11-14 2014-05-22 Idenix Pharmaceuticals, Inc. D-alanine ester of sp-nucleoside analog
WO2014078427A1 (en) 2012-11-14 2014-05-22 Idenix Pharmaceuticals, Inc. D-alanine ester of rp-nucleoside analog
WO2014099941A1 (en) 2012-12-19 2014-06-26 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 4'-fluoro nucleosides for the treatment of hcv
CN105073726B (zh) 2013-01-23 2017-05-31 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 抗病毒三唑衍生物
US20150065439A1 (en) 2013-02-28 2015-03-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions
WO2014137926A1 (en) 2013-03-04 2014-09-12 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 3'-deoxy nucleosides for the treatment of hcv
WO2014137930A1 (en) 2013-03-04 2014-09-12 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Thiophosphate nucleosides for the treatment of hcv
CA2900319A1 (en) 2013-03-05 2014-09-12 F. Hoffmann-La Roche Ag Antiviral compounds
US9580463B2 (en) 2013-03-07 2017-02-28 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
EP2981542B1 (en) 2013-04-01 2021-09-15 Idenix Pharmaceuticals LLC 2',4'-fluoro nucleosides for the treatment of hcv
MA38678A1 (fr) 2013-05-16 2017-07-31 Riboscience Llc Dérivés nucléosidiques 4'-azido, 3'désoxy-3'-fluoro substitués
CA2912682C (en) 2013-05-16 2021-07-06 Riboscience Llc 4'-fluoro-2'-methyl substituted nucleoside derivatives
US20180200280A1 (en) 2013-05-16 2018-07-19 Riboscience Llc 4'-Fluoro-2'-Methyl Substituted Nucleoside Derivatives as Inhibitors of HCV RNA Replication
US10005779B2 (en) 2013-06-05 2018-06-26 Idenix Pharmaceuticals Llc 1′,4′-thio nucleosides for the treatment of HCV
EP3027636B1 (en) 2013-08-01 2022-01-05 Idenix Pharmaceuticals LLC D-amino acid phosphoramidate pronucleotides of halogeno pyrimidine compounds for liver disease
EP3033352A4 (en) * 2013-08-14 2017-04-19 RQX Pharmaceuticals, Inc. Linear peptide antibiotics
PL3038601T3 (pl) 2013-08-27 2020-08-24 Gilead Pharmasset Llc Formulacja złożona dwóch związków przeciwwirusowych
WO2015042375A1 (en) 2013-09-20 2015-03-26 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis c virus inhibitors
WO2015061683A1 (en) 2013-10-25 2015-04-30 Idenix Pharmaceuticals, Inc. D-amino acid phosphoramidate and d-alanine thiophosphoramidate pronucleotides of nucleoside compounds useful for the treatment of hcv
WO2015065817A1 (en) 2013-10-30 2015-05-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Pseudopolymorphs of an hcv ns5a inhibitor and uses thereof
US20160271162A1 (en) 2013-11-01 2016-09-22 Idenix Pharmacueticals, Llc D-alanine phosphoramide pronucleotides of 2'-methyl 2'-fluro guanosine nucleoside compounds for the treatment of hcv
EP3074399A1 (en) 2013-11-27 2016-10-05 Idenix Pharmaceuticals LLC 2'-dichloro and 2'-fluoro-2'-chloro nucleoside analogues for hcv infection
US10683321B2 (en) 2013-12-18 2020-06-16 Idenix Pharmaceuticals Llc 4′-or nucleosides for the treatment of HCV
EP2899207A1 (en) 2014-01-28 2015-07-29 Amikana.Biologics New method for testing HCV protease inhibition
WO2015134561A1 (en) 2014-03-05 2015-09-11 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions comprising a 5,5-fused heteroarylene flaviviridae inhibitor and their use for treating or preventing flaviviridae infection
WO2015134780A1 (en) 2014-03-05 2015-09-11 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Solid prodrug forms of 2'-chloro-2'-methyl uridine for hcv
EP3114122A1 (en) 2014-03-05 2017-01-11 Idenix Pharmaceuticals LLC Solid forms of a flaviviridae virus inhibitor compound and salts thereof
WO2015161137A1 (en) 2014-04-16 2015-10-22 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 3'-substituted methyl or alkynyl nucleosides for the treatment of hcv
CN109219596B (zh) 2015-11-20 2022-04-19 阿奇克斯制药公司 大环广谱抗生素
WO2017222917A1 (en) 2016-06-21 2017-12-28 Inception 4, Inc. Aliphatic prolinamide derivatives
EP3472151A4 (en) 2016-06-21 2020-03-04 Orion Ophthalmology LLC CARBOCYCLIC PROLINAMIDE DERIVATIVES
ES2971784T3 (es) 2016-06-21 2024-06-07 Orion Ophthalmology LLC Derivados heterocíclicos de prolinamida
JP2019526563A (ja) * 2016-08-23 2019-09-19 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ Ｈｔｒａ１阻害剤としての新規ジフルオロケタミド誘導体
WO2018202865A1 (en) 2017-05-05 2018-11-08 Zealand Pharma A/S Gap junction intercellular communication modulators and their use for the treatment of diabetic eye disease
GB2563396B (en) 2017-06-12 2020-09-23 Ustav Organicke Chemie A Biochemie Av Cr V V I Inhibitors of Rhomboid Intramembrane Proteases
AU2018335411B2 (en) 2017-09-21 2024-06-27 Riboscience Llc 4'-fluoro-2'-methyl substituted nucleoside derivatives as inhibitors of HCV RNA replication
CN113167802B (zh) 2018-12-04 2025-02-07 百时美施贵宝公司 通过多同位素体反应监测使用样品内校准曲线的分析方法
SI3968983T1 (sl) 2019-05-28 2023-11-30 F. Hoffmann - La Roche Ag Makrociklični antibiotiki širokega spektra

Family Cites Families (187)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3226768A1 (de) 1981-11-05 1983-05-26 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Derivate der cis, endo-2-azabicyclo-(3.3.0)-octan-3-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung
DE3211676A1 (de) 1982-03-30 1983-10-06 Hoechst Ag Neue derivate von cycloalka (c) pyrrol-carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung sowie neue cycloalka (c) pyrrol-carbonsaeuren als zwischenstufen und verfahren zu deren herstellung
US4499082A (en) 1983-12-05 1985-02-12 E. I. Du Pont De Nemours And Company α-Aminoboronic acid peptides
FR2575753B1 (fr) 1985-01-07 1987-02-20 Adir Nouveaux derives peptidiques a structure polycyclique azotee, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US5496927A (en) 1985-02-04 1996-03-05 Merrell Pharmaceuticals Inc. Peptidase inhibitors
IL77748A (en) * 1985-02-04 1991-11-21 Merrell Dow Pharma Amino acid and peptide derivatives as peptidase inhibitors
ATE71934T1 (de) 1985-06-07 1992-02-15 Ici America Inc Selektionierte difluorverbindungen.
US5231084A (en) 1986-03-27 1993-07-27 Hoechst Aktiengesellschaft Compounds having a cognition adjuvant action, agents containing them, and the use thereof for the treatment and prophylaxis of cognitive dysfuncitons
NZ223148A (en) * 1987-01-16 1989-10-27 Merrell Dow Pharma Peptide derivatives having peptidase inhibition activity
US4820691A (en) * 1987-06-24 1989-04-11 E. R. Squibb & Sons, Inc. Amino acid 1,2-diketo derivatives as renin inhibitors
EP0356595A1 (en) * 1988-09-01 1990-03-07 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Novel peptidase inhibitors
US5736520A (en) 1988-10-07 1998-04-07 Merrell Pharmaceuticals Inc. Peptidase inhibitors
ZA897514B (en) * 1988-10-07 1990-06-27 Merrell Dow Pharma Novel peptidase inhibitors
EP0371179A1 (en) * 1988-10-28 1990-06-06 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Novel analogs of peptidase substrates
NZ235155A (en) 1989-09-11 1993-04-28 Merrell Dow Pharma Peptidase substrates in which the carboxy terminal group has been replaced by a tricarbonyl radical
JPH0480541A (ja) * 1990-07-24 1992-03-13 Matsushita Seiko Co Ltd 加湿機
JP2668003B2 (ja) * 1992-06-12 1997-10-27 ファイザー インク． ヒトの心臓キマーゼを含むアンギオテンシンｉキマーゼに関する阻害剤
US5484410A (en) * 1992-06-24 1996-01-16 Science Incorporated Mixing and delivery system
US5371072A (en) 1992-10-16 1994-12-06 Corvas International, Inc. Asp-Pro-Arg α-keto-amide enzyme inhibitors
ES2150933T3 (es) * 1992-12-22 2000-12-16 Lilly Co Eli Inhibidores de la proteasa vih utiles para el tratamiento del sida.
EP1090914B1 (en) 1992-12-29 2003-01-02 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
US5384410A (en) 1993-03-24 1995-01-24 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Removal of boronic acid protecting groups by transesterification
US5656600A (en) 1993-03-25 1997-08-12 Corvas International, Inc. α-ketoamide derivatives as inhibitors of thrombosis
US5672582A (en) 1993-04-30 1997-09-30 Merck & Co., Inc. Thrombin inhibitors
EP0639585A1 (en) * 1993-08-20 1995-02-22 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Elastase inhibitor
IL110752A (en) 1993-09-13 2000-07-26 Abbott Lab Liquid semi-solid or solid pharmaceutical composition for an HIV protease inhibitor
US5559158A (en) 1993-10-01 1996-09-24 Abbott Laboratories Pharmaceutical composition
US5468858A (en) 1993-10-28 1995-11-21 The Board Of Regents Of Oklahoma State University Physical Sciences N-alkyl and n-acyl derivatives of 3,7-diazabicyclo-[3.3.1]nonanes and selected salts thereof as multi-class antiarrhythmic agents
IL111991A (en) 1994-01-28 2000-07-26 Abbott Lab Liquid pharmaceutical composition of HIV protease inhibitors in organic solvent
HUT72440A (en) 1994-03-31 1996-04-29 Bristol Myers Squibb Co Imidazole-containing inhibitors of farnesyl protein transferase and pharmaceutical compositions containing them
US5847135A (en) 1994-06-17 1998-12-08 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme
US5756466A (en) 1994-06-17 1998-05-26 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme
US6420522B1 (en) 1995-06-05 2002-07-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme
US5716929A (en) 1994-06-17 1998-02-10 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme
US5861267A (en) 1995-05-01 1999-01-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods, nucleotide sequences and host cells for assaying exogenous and endogenous protease activity
US6037157A (en) 1995-06-29 2000-03-14 Abbott Laboratories Method for improving pharmacokinetics
WO1997019084A1 (en) 1995-11-23 1997-05-29 Merck Sharp & Dohme Limited Spiro-piperidine derivatives and their use as tachykinin antagonists
EP0873519A4 (en) 1995-12-07 2005-04-27 Scripps Research Inst HIV PROTEASE INHIBITORS
US6054472A (en) 1996-04-23 2000-04-25 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Inhibitors of IMPDH enzyme
US5807876A (en) 1996-04-23 1998-09-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of IMPDH enzyme
ZA972195B (en) 1996-03-15 1998-09-14 Du Pont Merck Pharma Spirocycle integrin inhibitors
WO1997040028A1 (en) 1996-04-23 1997-10-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Urea derivatives as inhibitors of impdh enzyme
US5990276A (en) 1996-05-10 1999-11-23 Schering Corporation Synthetic inhibitors of hepatitis C virus NS3 protease
US6153579A (en) 1996-09-12 2000-11-28 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Crystallizable compositions comprising a hepatitis C virus NS3 protease domain/NS4A complex
AU723414B2 (en) 1996-09-25 2000-08-24 Merck Sharp & Dohme Limited Spiro-azacyclic derivatives, their preparation and their use as tachykinin antagonists
CA2268255A1 (en) 1996-10-08 1998-04-16 Colorado State University Research Foundation Catalytic asymmetric epoxidation
HU227742B1 (en) * 1996-10-18 2012-02-28 Vertex Pharma Inhibitors of serine proteases, particularly hepatitis c virus ns3 protease
GB9623908D0 (en) 1996-11-18 1997-01-08 Hoffmann La Roche Amino acid derivatives
DE19648011A1 (de) 1996-11-20 1998-05-28 Bayer Ag Cyclische Imine
DE19648793A1 (de) 1996-11-26 1998-05-28 Basf Ag Neue Benzamide und deren Anwendung
CA2282398A1 (en) 1997-03-14 1998-09-17 Steven M. Ronkin Inhibitors of impdh enzyme
GB9708484D0 (en) 1997-04-25 1997-06-18 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB9711114D0 (en) 1997-05-29 1997-07-23 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US6767991B1 (en) 1997-08-11 2004-07-27 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Hepatitis C inhibitor peptides
NZ503263A (en) 1997-08-11 2002-10-25 Boehringer Ingelheim Ca Ltd Hepatitis C NS3 protease inhibitor peptides and peptide analogues
US6183121B1 (en) 1997-08-14 2001-02-06 Vertex Pharmaceuticals Inc. Hepatitis C virus helicase crystals and coordinates that define helicase binding pockets
US20040058982A1 (en) 1999-02-17 2004-03-25 Bioavailability System, Llc Pharmaceutical compositions
US20020017295A1 (en) 2000-07-07 2002-02-14 Weers Jeffry G. Phospholipid-based powders for inhalation
AU1416099A (en) 1997-11-28 1999-06-16 Schering Corporation Single-chain recombinant complexes of hepatitis c virus ns3 protease and ns4a cofactor peptide
ES2281170T3 (es) 1998-03-31 2007-09-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibidores de serina proteasas, particularmente proteasa ns3 del virus de la hepatitis c.
US6251583B1 (en) 1998-04-27 2001-06-26 Schering Corporation Peptide substrates for HCV NS3 protease assays
GB9812523D0 (en) 1998-06-10 1998-08-05 Angeletti P Ist Richerche Bio Peptide inhibitors of hepatitis c virus ns3 protease
US6323180B1 (en) 1998-08-10 2001-11-27 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd Hepatitis C inhibitor tri-peptides
DE19836514A1 (de) 1998-08-12 2000-02-17 Univ Stuttgart Modifikation von Engineeringpolymeren mit N-basischen Gruppe und mit Ionenaustauschergruppen in der Seitenkette
US6117639A (en) 1998-08-31 2000-09-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Fusion proteins, DNA molecules, vectors, and host cells useful for measuring protease activity
US6025516A (en) 1998-10-14 2000-02-15 Chiragene, Inc. Resolution of 2-hydroxy-3-amino-3-phenylpropionamide and its conversion to C-13 sidechain of taxanes
US6117870A (en) 1998-11-12 2000-09-12 Fujirebio Kabushiki Kaisha Cyclic amide derivatives
ES2306646T3 (es) 1999-02-09 2008-11-16 Pfizer Products Inc. Composiciones de farmacos basicos con biodisponibilidad incrementada.
US20020042046A1 (en) 1999-02-25 2002-04-11 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Crystallizable compositions comprising a hepatitis C virus NS3 protease domain/NS4A complex
WO2000056331A1 (en) 1999-03-19 2000-09-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of impdh enzyme
US6608027B1 (en) 1999-04-06 2003-08-19 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd Macrocyclic peptides active against the hepatitis C virus
US7122627B2 (en) 1999-07-26 2006-10-17 Bristol-Myers Squibb Company Lactam inhibitors of Hepatitis C virus NS3 protease
US20020183249A1 (en) 1999-08-31 2002-12-05 Taylor Neil R. Method of identifying inhibitors of CDC25
US6774212B2 (en) 1999-12-03 2004-08-10 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Alpha-ketoamide inhibitors of hepatitis C virus NS3 protease
US6699855B2 (en) 2000-02-29 2004-03-02 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of hepatitis C virus NS3 protease
EP1268519B1 (en) 2000-04-03 2005-06-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of serine proteases, particularly hepatitis c virus ns3 protease
DE60137207D1 (de) 2000-04-05 2009-02-12 Schering Corp Makrozyklische inhibitoren der ns3-serinprotease des hepatitis c-virus mit stickstoffhaltigen zyklischen p2-gruppen
SK14952002A3 (sk) 2000-04-19 2003-03-04 Schering Corporation Makrocyklické zlúčeniny, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie
WO2002002546A1 (en) 2000-06-30 2002-01-10 Seikagaku Corporation EPOXYCARBOXYLIC ACID AMIDES, AZIDES AND AMINO ALCOHOLS AND PROCESSES FOR PREPARATION OF α-KETO AMIDES BY USING THEM
RU2355700C9 (ru) 2000-07-21 2010-03-20 Шеринг Корпорейшн Новые пептиды как ингибиторы ns3-серинпротеазы вируса гепатита с
US7244721B2 (en) 2000-07-21 2007-07-17 Schering Corporation Peptides as NS3-serine protease inhibitors of hepatitis C virus
AR029851A1 (es) 2000-07-21 2003-07-16 Dendreon Corp Nuevos peptidos como inhibidores de ns3-serina proteasa del virus de hepatitis c
EP1301527A2 (en) 2000-07-21 2003-04-16 Corvas International, Inc. Peptides as ns3-serine protease inhibitors of hepatitis c virus
AR034127A1 (es) 2000-07-21 2004-02-04 Schering Corp Imidazolidinonas como inhibidores de ns3-serina proteasa del virus de hepatitis c, composicion farmaceutica, un metodo para su preparacion, y el uso de las mismas para la manufactura de un medicamento
NZ523781A (en) 2000-07-21 2004-10-29 Corvas Int Inc Novel peptides as NS3-serine protease inhibitors of hepatitis C virus
US6777400B2 (en) 2000-08-05 2004-08-17 Smithkline Beecham Corporation Anti-inflammatory androstane derivative compositions
SV2003000617A (es) 2000-08-31 2003-01-13 Lilly Co Eli Inhibidores de la proteasa peptidomimetica ref. x-14912m
US6939692B2 (en) 2000-09-12 2005-09-06 Degussa Ag Nucleotide sequences coding for the pknB gene
US6846806B2 (en) 2000-10-23 2005-01-25 Bristol-Myers Squibb Company Peptide inhibitors of Hepatitis C virus NS3 protein
US6602718B1 (en) 2000-11-08 2003-08-05 Becton, Dickinson And Company Method and device for collecting and stabilizing a biological sample
AU2002248147B2 (en) 2000-11-20 2006-04-06 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C tripeptide inhibitors
HUP0303436A2 (hu) 2000-12-12 2004-01-28 Schering Corp. Diaril-peptidek mint a hepatitis C vírus NS3-szerin proteáz inhibitorai, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és alkalmazásuk
US6653295B2 (en) 2000-12-13 2003-11-25 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of hepatitis C virus NS3 protease
WO2002048157A2 (en) 2000-12-13 2002-06-20 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Imidazolidinones and their related derivatives as hepatitis c virus ns3 protease inhibitors
JP4848528B2 (ja) 2000-12-28 2011-12-28 株式会社Ｉｈｉ イオン質量分離方法及び装置、並びにイオンドーピング装置
CN1267446C (zh) 2001-01-22 2006-08-02 默克公司 作为依赖于rna的rna病毒聚合酶的抑制剂的核苷衍生物
CA2436518A1 (en) 2001-01-30 2002-08-08 Vertex Pharmaceuticals Incorporated A quantitative assay for nucleic acids
GB0102342D0 (en) 2001-01-30 2001-03-14 Smithkline Beecham Plc Pharmaceutical formulation
EP1381673B1 (en) 2001-03-27 2009-05-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions and methods useful for hcv infection
GB0107924D0 (en) 2001-03-29 2001-05-23 Angeletti P Ist Richerche Bio Inhibitor of hepatitis C virus NS3 protease
CA2450545A1 (en) 2001-07-03 2003-01-16 Altana Pharma Ag Process for the production of 3-phenylisoserine
KR100926244B1 (ko) 2001-07-11 2009-11-12 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 브릿지된 바이사이클릭 세린 프로테아제 억제제
JP2003055389A (ja) 2001-08-09 2003-02-26 Univ Tokyo 錯体及びそれを用いたエポキシドの製法
US6824769B2 (en) 2001-08-28 2004-11-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Optimal compositions and methods thereof for treating HCV infections
EP1441720B8 (en) 2001-10-24 2012-03-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of serine protease, particularly hepatitis c virus ns3-ns4a protease, incorporating a fused ring system
AU2002360386A1 (en) 2001-11-14 2003-06-17 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Amorphous and crystalline forms of losartan potassium and process for their preparation
CA2369711A1 (en) 2002-01-30 2003-07-30 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Macrocyclic peptides active against the hepatitis c virus
AR038375A1 (es) 2002-02-01 2005-01-12 Pfizer Prod Inc Composiciones farmaceuticas de inhibidores de la proteina de transferencia de esteres de colesterilo
US6642204B2 (en) 2002-02-01 2003-11-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Hepatitis C inhibitor tri-peptides
CA2369970A1 (en) 2002-02-01 2003-08-01 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Hepatitis c inhibitor tri-peptides
US7091184B2 (en) 2002-02-01 2006-08-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Hepatitis C inhibitor tri-peptides
MXPA04009938A (es) 2002-04-11 2004-12-13 Vertex Pharma Inhibidores de serina proteasas, en particular la proteasa ns3-ns4a del hcv.
KR100838333B1 (ko) 2002-04-25 2008-06-13 오노 야꾸힝 고교 가부시키가이샤 디케토히드라진 유도체 화합물 및 그 화합물을 유효성분으로서 함유하는 약제
MXPA05001298A (es) 2002-08-01 2005-11-04 Pharmasset Inc Compuestos con el sistema biciclo[4.2.1] nonano para el tratamiento de infecciones por flaviviridae.
US20040138109A1 (en) 2002-09-30 2004-07-15 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Potent inhibitor of HCV serine protease
US20050075279A1 (en) 2002-10-25 2005-04-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Macrocyclic peptides active against the hepatitis C virus
US20050159345A1 (en) 2002-10-29 2005-07-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Composition for the treatment of infection by Flaviviridae viruses
CA2413705A1 (en) 2002-12-06 2004-06-06 Raul Altman Use of meloxicam in combination with an antiplatelet agent for treatment of acute coronary syndrome and related conditions
US7601709B2 (en) 2003-02-07 2009-10-13 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic hepatitis C serine protease inhibitors
US7223785B2 (en) 2003-01-22 2007-05-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Viral polymerase inhibitors
US7098231B2 (en) 2003-01-22 2006-08-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Viral polymerase inhibitors
US20040180815A1 (en) 2003-03-07 2004-09-16 Suanne Nakajima Pyridazinonyl macrocyclic hepatitis C serine protease inhibitors
CA2515216A1 (en) 2003-02-07 2004-08-26 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic hepatitis c serine protease inhibitors
JP2006517960A (ja) 2003-02-18 2006-08-03 ファイザー インコーポレイテッド Ｃ型肝炎ウイルスの阻害剤、それを使用する組成物および治療法
EP1601685A1 (en) 2003-03-05 2005-12-07 Boehringer Ingelheim International GmbH Hepatitis c inhibiting compounds
WO2004101602A2 (en) 2003-03-05 2004-11-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Hepatitis c inhibitor peptide analogs
EP1615949A1 (en) 2003-04-10 2006-01-18 Boehringer Ingelheim International GmbH Process for the preparation of macrocyclic compounds by ruthenium complex catalysed metathesis reaction
CA2521678A1 (en) 2003-04-11 2004-10-28 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Inhibitors of serine proteases, particularly hcv ns3-ns4a protease
EP1613620A1 (en) 2003-04-11 2006-01-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of serine proteases, particularly hcv ns3-ns4a protease
CL2004001161A1 (es) 2003-05-21 2005-04-08 Boehringer Ingelheim Int Compuestos describe compuestos derivados de quinolina; composicion farmaceutica; y su uso para tratar una enfermedad causada por el virus de la hepatitis c.
US7125845B2 (en) 2003-07-03 2006-10-24 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Aza-peptide macrocyclic hepatitis C serine protease inhibitors
CN102020700A (zh) 2003-07-18 2011-04-20 沃泰克斯药物股份有限公司 丝氨酸蛋白酶抑制剂、特别是hcv ns3-ns4a蛋白酶抑制剂
WO2005018330A1 (en) 2003-08-18 2005-03-03 Pharmasset, Inc. Dosing regimen for flaviviridae therapy
PE20050374A1 (es) 2003-09-05 2005-05-30 Vertex Pharma Inhibidores de proteasas de serina, en particular proteasa ns3-ns4a del vhc
CA2538843A1 (en) 2003-09-12 2005-03-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Animal model for protease activity and liver damage
TW200526686A (en) 2003-09-18 2005-08-16 Vertex Pharma Inhibitors of serine proteases, particularly HCV NS3-NS4A protease
US6933760B2 (en) 2003-09-19 2005-08-23 Intel Corporation Reference voltage generator for hysteresis circuit
US7642235B2 (en) 2003-09-22 2010-01-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh Macrocyclic peptides active against the hepatitis C virus
CN1894274A (zh) 2003-09-26 2007-01-10 先灵公司 丙肝病毒ns3丝氨酸蛋白酶的大环抑制剂
EP1692157B1 (en) 2003-10-10 2013-04-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of serine proteases, particularly hcv ns3-ns4a protease
AR045870A1 (es) 2003-10-11 2005-11-16 Vertex Pharma Terapia de combinacion para la infeccion de virus de hepatitis c
US8187874B2 (en) 2003-10-27 2012-05-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Drug discovery method
EP1677827B1 (en) 2003-10-27 2008-12-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Combinations for hcv treatment
CN1894276B (zh) 2003-10-27 2010-06-16 威特克斯医药股份有限公司 Hcv ns3-ns4a蛋白酶抗药性突变体
AU2004285972A1 (en) 2003-10-28 2005-05-12 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Preparation of 4,5-dialkyl-3-acyl-pyrrole-2-carboxylic acid derivatives by Fischer-Fink type synthesis and subsequent acylation
US20050119318A1 (en) 2003-10-31 2005-06-02 Hudyma Thomas W. Inhibitors of HCV replication
US7132504B2 (en) 2003-11-12 2006-11-07 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
WO2005051980A1 (en) 2003-11-20 2005-06-09 Schering Corporation Depeptidized inhibitors of hepatitis c virus ns3 protease
US7135462B2 (en) 2003-11-20 2006-11-14 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
AU2004295702A1 (en) 2003-12-01 2005-06-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions comprising fetal liver cells and methods useful for HCV infection
PE20050940A1 (es) 2003-12-11 2005-11-08 Schering Corp Nuevos inhibidores de la ns3/ns4a serina proteasa del virus de la hepatitis c
CA2549851C (en) 2004-01-21 2012-09-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh Macrocyclic peptides active against the hepatitis c virus
CN1938332B (zh) 2004-02-04 2011-10-19 沃泰克斯药物股份有限公司 丝氨酸蛋白酶、特别是hcv ns3-ns4a蛋白酶的抑制剂
KR20120091276A (ko) 2004-02-20 2012-08-17 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 바이러스 폴리머라제 억제제
US20050187192A1 (en) 2004-02-20 2005-08-25 Kucera Pharmaceutical Company Phospholipids for the treatment of infection by togaviruses, herpes viruses and coronaviruses
CN1946718A (zh) 2004-02-27 2007-04-11 先灵公司 用作丙型肝炎病毒ns3丝氨酸蛋白酶抑制剂的具有环p4′s的新型酮酰胺
TW200536528A (en) 2004-02-27 2005-11-16 Schering Corp Novel inhibitors of hepatitis C virus NS3 protease
CN1946692A (zh) 2004-02-27 2007-04-11 先灵公司 作为丙型肝炎病毒ns3丝氨酸蛋白酶抑制剂的3,4－(环戊基)－稠合的脯氨酸化合物
ATE470660T1 (de) 2004-02-27 2010-06-15 Schering Corp Schwefelverbindungen als inhibitoren der ns3- serinprotease des hepatitis-c-virus
CA2768700C (en) 2004-03-12 2014-04-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Processes and intermediates for the preparation of aspartic acetal caspase inhibitors
WO2005087221A1 (en) 2004-03-15 2005-09-22 Christine Allen Biodegradable biocompatible implant and method of manufacturing same
WO2005107745A1 (en) 2004-05-06 2005-11-17 Schering Corporation An inhibitor of hepatitis c
US7399749B2 (en) 2004-05-20 2008-07-15 Schering Corporation Substituted prolines as inhibitors of hepatitis C virus NS3 serine protease
AR049297A1 (es) 2004-06-08 2006-07-12 Vertex Pharma Una composicion farmaceutica y dispersiones solidas de vx-950 (inhibidor de la proteasa de hcv ns3/4a) y proceso de obtencion
CA2556669C (en) 2004-06-28 2012-05-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh Hepatitis c inhibitor peptide analogs
EP1786280A1 (en) 2004-07-02 2007-05-23 The Governors of the University of Alberta Aqueous solutions containing beta-glucan and gums
UY29016A1 (es) 2004-07-20 2006-02-24 Boehringer Ingelheim Int Analogos de dipeptidos inhibidores de la hepatitis c
WO2006007708A1 (en) 2004-07-20 2006-01-26 Boehringer Engelheim International Gmbh Hepatitis c inhibitor peptide analogs
ATE513844T1 (de) 2004-08-27 2011-07-15 Schering Corp Acylsulfonamidverbindungen als inhibitoren der ns3-serinprotease des hepatitis-c-virus
CN102160891A (zh) 2004-10-01 2011-08-24 威特克斯医药股份有限公司 Hcv ns3-ns4a蛋白酶抑制
TWI437990B (zh) 2004-10-29 2014-05-21 Vertex Pharma Vx-950之醫藥用途
US7863274B2 (en) 2005-07-29 2011-01-04 Concert Pharmaceuticals Inc. Deuterium enriched analogues of tadalafil as PDE5 inhibitors
RU2441020C2 (ru) 2005-08-02 2012-01-27 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Ингибиторы серинпротеазы
PT1934179E (pt) 2005-08-19 2010-07-12 Vertex Pharma PROCESSOS E INTERMEDIáRIOS
AR055395A1 (es) 2005-08-26 2007-08-22 Vertex Pharma Compuestos inhibidores de la actividad de la serina proteasa ns3-ns4a del virus de la hepatitis c
US7964624B1 (en) 2005-08-26 2011-06-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of serine proteases
US7705138B2 (en) 2005-11-11 2010-04-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Hepatitis C virus variants
EP1991229A2 (en) 2006-02-27 2008-11-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Co-crystals and pharmaceutical compositions comprising the same
EP2194039A1 (en) 2006-03-16 2010-06-09 Vertex Pharmceuticals Incorporated Process for preparing optically enriched compounds
MX2008011869A (es) 2006-03-16 2008-12-03 Vertex Pharma Procedimientos e intermediarios para preparar compuestos estericos.
AU2007226983A1 (en) 2006-03-20 2007-09-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions
NZ571934A (en) 2006-03-20 2012-05-25 Vertex Pharma Methods of spray drying formulations of vx-950 (telaprevir)
US7651520B2 (en) 2006-05-30 2010-01-26 Ostial Solutions, Llc Means and method for the accurate placement of a stent at the ostium of an artery
EP2037887B1 (en) 2006-05-31 2010-09-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Oral controlled release formulations of an interleukin-1 beta converting enzyme inhibitor
US7708294B2 (en) 2006-11-02 2010-05-04 Gm Global Technology Operations, Inc. Detachable dual-use platform apparatus and method
CN101903392A (zh) 2007-02-27 2010-12-01 弗特克斯药品有限公司 丝氨酸蛋白酶的抑制剂
US7959488B2 (en) 2007-10-15 2011-06-14 Tania Alessandra Talamo Brassiere pad system

Also Published As

Publication number Publication date
HU227742B1 (en) 2012-02-28
HUP0000152A2 (en) 2000-07-28
BR9712544B1 (pt) 2013-10-22
JP4783353B2 (ja) 2011-09-28
JP2011093912A (ja) 2011-05-12
EP0932617A1 (en) 1999-08-04
US20090143312A1 (en) 2009-06-04
DE69709671D1 (de) 2002-02-21
NZ335276A (en) 2000-09-29
EA001915B1 (ru) 2001-10-22
AU719984B2 (en) 2000-05-18
US20040266731A1 (en) 2004-12-30
ZA979327B (en) 1998-05-11
SK51099A3 (en) 2000-04-10
DE69709671T2 (de) 2002-08-22
NO991832L (no) 1999-06-17
DK0932617T3 (da) 2002-04-22
KR100509388B1 (ko) 2005-08-23
US20130012430A1 (en) 2013-01-10
EP2409985A2 (en) 2012-01-25
HK1023779A1 (en) 2000-09-22
TR199901602T2 (xx) 1999-10-21
EP2409985A3 (en) 2013-05-01
GEP20012471B (en) 2001-06-25
SK286105B6 (sk) 2008-03-05
PT932617E (pt) 2002-06-28
EP2314598A1 (en) 2011-04-27
JP2001502694A (ja) 2001-02-27
UA66767C2 (uk) 2004-06-15
CZ134099A3 (cs) 1999-08-11
CN1133649C (zh) 2004-01-07
NO991832D0 (no) 1999-04-16
KR20000049263A (ko) 2000-07-25
ATE212037T1 (de) 2002-02-15
ES2169880T3 (es) 2002-07-16
JP4080541B2 (ja) 2008-04-23
JP5301523B2 (ja) 2013-09-25
EA199900388A1 (ru) 1999-12-29
TW530065B (en) 2003-05-01
HUP0000152A3 (en) 2000-09-28
IL129407A0 (en) 2000-02-17
US7388017B2 (en) 2008-06-17
IL129407A (en) 2008-11-03
NO329751B1 (no) 2010-12-13
EE9900161A (et) 1999-12-15
MXPA05003026A (es) 2005-06-15
EE04023B1 (et) 2003-04-15
US20020032175A1 (en) 2002-03-14
PL332872A1 (en) 1999-10-25
US8314141B2 (en) 2012-11-20
US6617309B2 (en) 2003-09-09
IN183120B (pl) 1999-09-11
AP1019A (en) 2001-10-16
AP9901512A0 (en) 1999-06-30
CA2268391A1 (en) 1998-04-30
EP0932617B1 (en) 2002-01-16
BR9712544A (pt) 1999-10-19
UA79749C2 (en) 2007-07-25
IS5028A (is) 1999-04-15
CZ298749B6 (cs) 2008-01-16
US6265380B1 (en) 2001-07-24
CN1238780A (zh) 1999-12-15
BG103392A (en) 2000-01-31
AU5147798A (en) 1998-05-15
JP2008063341A (ja) 2008-03-21
NO20100145L (no) 1998-04-20
IL191905A0 (en) 2008-12-29
ID21649A (id) 1999-07-08
PL192280B1 (pl) 2006-09-29
WO1998017679A1 (en) 1998-04-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL194025B1 (pl) Inhibitory proteaz serynowych, a zwłaszcza proteazy wirusa NS3 zapalenia wątroby C, kompozycja farmaceutyczna i zastosowanie inhibitorów proteaz serynowych
EP1066247B1 (en) Inhibitors of serine proteases, particularly hepatitis c virus ns3 protease
WO2001074768A2 (en) Inhibitors of serine proteases, particularly hepatitis c virus ns3 protease
EP1136498A1 (en) Inhibitors of serine proteases, particularly hepatitis c virus NS3 protease
AU719984C (en) Inhibitors of serine proteases, particularly hepatitis c virus NS3 protease
HK1023779B (en) Inhibitors of serine proteases, particularly hepatitis c virus ns3 protease
HK1157355A (en) Inhibitors of hepatitis c virus ns3 serine protease
HK1167410A (en) Inhibitors of serine proteases, especially of the ns3 protease of the hepatitis c virus
HK1039781A (en) Inhibitors of serine proteases, particularly hepatitis c virus ns3 protease

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20121017