CN1938332B - 丝氨酸蛋白酶、特别是hcv ns3-ns4a蛋白酶的抑制剂 - Google Patents

丝氨酸蛋白酶、特别是hcv ns3-ns4a蛋白酶的抑制剂 Download PDF

Info

Publication number
CN1938332B
CN1938332B CN200580010150XA CN200580010150A CN1938332B CN 1938332 B CN1938332 B CN 1938332B CN 200580010150X A CN200580010150X A CN 200580010150XA CN 200580010150 A CN200580010150 A CN 200580010150A CN 1938332 B CN1938332 B CN 1938332B
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
ring
present
group
aliphatic group
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CN200580010150XA
Other languages
English (en)
Other versions
CN1938332A (zh
Inventor
K·M·科特勒尔
J·J·科特
D·D·丹宁格
L·J·法默尔
J·皮特里克
R·B·珀尼
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Vertex Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Vertex Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Vertex Pharmaceuticals Inc filed Critical Vertex Pharmaceuticals Inc
Publication of CN1938332A publication Critical patent/CN1938332A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1938332B publication Critical patent/CN1938332B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/10—Tetrapeptides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/0202—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-X-X-C(=0)-, X being an optionally substituted carbon atom or a heteroatom, e.g. beta-amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/07—Tetrapeptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/005—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from viruses
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K7/02—Linear peptides containing at least one abnormal peptide link
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2770/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA ssRNA viruses positive-sense
    • C12N2770/00011—Details
    • C12N2770/24011—Flaviviridae
    • C12N2770/24211—Hepacivirus, e.g. hepatitis C virus, hepatitis G virus
    • C12N2770/24222—New viral proteins or individual genes, new structural or functional aspects of known viral proteins or genes

Abstract

本发明涉及抑制丝氨酸蛋白酶活性、尤其是丙型肝炎病毒NS3-NS4A蛋白酶活性的式(I)化合物或者其药学可接受的盐或混合物。这样，它们通过干扰丙型肝炎病毒的生活周期发挥作用，也可用作抗病毒剂。本发明进一步涉及包含这些化合物的组合物，用于离体用途或者对患有HCV感染的患者给药，并且涉及制备这些化合物的方法。本发明也涉及通过给予包含本发明化合物的药物组合物治疗HCV感染的患者的方法。本发明进一步涉及制备这些化合物的方法。

Description

丝氨酸蛋白酶、特别是HCV NS3-NS4A蛋白酶的抑制剂
技术领域
本发明涉及抑制丝氨酸蛋白酶活性、尤其是丙型肝炎病毒NS3-NS4A蛋白酶活性的化合物。这样，它们通过干扰丙型肝炎病毒的生活周期发挥作用，可用作抗病毒剂。本发明进一步涉及包含这些化合物的组合物，用于离体用途或者对患有HCV感染的患者给药。本发明也涉及通过给予包含本发明化合物的药物组合物治疗HCV感染的患者的方法。
背景技术
丙型肝炎病毒(“HCV”)感染是一个亟需解决的人类医学问题。HCV被公认为是大多数非甲非乙型肝炎的原因，据估计全球人口的血清流行率为3％[A.Alberti等人，“Natural History of Hepatitis C”，J.Hepatology，31.，(Suppl.1)，pp.17-24(1999)]。仅在美国，近四百万人可能已被感染[M.J.Alter等人，″The Epidemiology ofViral Hepatitis in the United States，Gastroenterol.Clin.North Am.，23，pp.437-455(1994)；M.J.Alter“Hepatitis C VirusInfection in the United States，”J.Hepatology，31.，(Suppl.1)，pp.88-91(1999)]。
一旦首次暴露于HCV，仅有约20％的被感染个体发展为急性临床肝炎，而其他人的感染似乎自发地消散。不过，在几乎70％的情形中，病毒建立起慢性感染，持续数十年[S.Iwarson，“The Natural Courseof Chronic Hepatitis，”FEMS Microbiology Reviews，14，pp.201-204(1994)；D.Lavanchy，“Global Surveillance and Control ofHepatitis C，”J.Viral Hepatitis，6，pp.35-47(1999)]。这通常导致复发性和进行性恶化性肝脏炎症，经常引起更为严重的疾病状态，例如肝硬化和肝细胞癌[M.C.Kew，″Hepatitis C andHepatocellular Carcinoma″，FEMS Microbiology Reviews，14，pp.211-220(1994)；I.Saito等人，“Hepatitis C Virus Infection isAssociated with the Development of Hepatocellular Carcinoma，”Proc.Natl.Acad.Sci.USA，87，pp.6547-6549(1990)]。不幸的是，没有普遍有效的治疗可以削弱慢性HCV的进展。
HCV基因组编码3010-3033个氨基酸的多蛋白[Q.L.Choo，等人，“Genetic Organization and Diversity of the Hepatitis C Virus.”Proc.Natl.Acad.Sci.USA，88，pp.2451-2455(1991)；N.Kato等人，“Molecular Cloning of the Human Hepatitis C Virus GenomeFrom Japanese Patients with Non-A，Non-B Hepatitis，”Proc.Natl. Acad.Sci.USA，87，pp.9524-9528(1990)；A.Takamizawa et.al.，“Structure and Organization of the Hepatitis C Virus GenomeIsolated From Human Carriers，”J.Virol.，65，pp.1105-1113(1991)]。HCV非结构性(NS)蛋白被假定为病毒复制提供必需的催化机理。NS蛋白衍生于多蛋白的蛋白水解性裂解[R.Bartenschlager等人，“Nonstructural Protein 3 of the Hepatitis C Virus Encodes aSerine-Type Proteinase Required for Cleavage at the NS 3/4 andNS 4/5 Junctions，”J.Virol.，67，pp.3835-3844(1993)；A.Grakouiet.al.，“Characterization of the Hepatitis C Virus-EncodedSerine Proteinase：Determination of Proteinase-DependentPolyprotein Cleavage Sites，”J.Virol.，67，pp.2832-2843(1993)；A.Grakoui等人，“Expression and Identification of HepatitisC Virus Polyprotein Cleavage Products，”J.Virol.，67，pp.1385-1395(1993)；L.Tomei等人，″NS3 is a serine proteaserequired for processing of hepatitis C virus polyprotein″，J. Virol.，67，pp.4017-4026(1993)]。
HCV NS蛋白3(NS3)含有丝氨酸蛋白酶活性，这有助于加工大多数病毒酶，因而被视为病毒复制和感染性所必需的。已知黄热病病毒NS3蛋白酶的突变降低病毒的感染性[Chambers，T.J.等人，“Evidencethat the N-terminal Domain of Nonstructural Protein NS3 FromYe11ow Fever Virus is a Serine Protease Responsible forSite-Specific Cleavagesin the Viral Polyprotein”，Proc.Natl. Acad.Sci.USA，87，pp.8898-8902(1990)]。已经显示NS3的前181个氨基酸(病毒多蛋白的第1027-1207个残基)含有NS3加工HCV多蛋白的全部四个下游位点的丝氨酸蛋白酶结构域[C.Lin等人，″Hepatitis C Virus NS3 Serine Proteinase：Trans-CleavageRequirements and Processing Kinetics″，J.Virol.，68，pp.8147-8157(1994)]。
HCV NS3丝氨酸蛋白酶及其有关辅因子NS4A有助于加工全部病毒酶，因而被视为病毒复制所必需的。这种加工似乎类似于由人免疫缺陷病毒天冬氨酰蛋白酶所进行的加工，后者也参与病毒酶加工。抑制病毒蛋白质加工的HIV蛋白酶抑制剂，是有效的人用抗病毒剂，表明干扰这一阶段的病毒生活周期可以获得治疗活性剂。所以，HCV NS3丝氨酸蛋白酶还是一个有吸引力的药物开发目标。
目前没有形成任何令人满意的抗-HCV剂或治疗。直到最近，唯一成定的HCV疾病疗法是干扰素治疗。然而，干扰素具有显著的副作用[M.A.Wlaker等人，“Hepatitis C Virus：An Overview of CurrentApproaches and Progress，”DDT，4，pp.518-29(1999)；D.Moradpour等人，“Current and Evolving Therapies for Hepatitis C，”Eur. J.Gastroenterol.Hepatol.，11，pp.1199-1202(1999)；H.L.A.Janssen等人，“Suicide Associated with Alfa-Interferon Therapyfor Chronic Viral Hepatitis，”J.Hepatol.，21，pp.241-243(1994)；P.F.Renault等人，“Side Effects of AlphaInterferon，”Seminars in Liver Disease，9，pp.273-277.(1989)]并且仅在一部分(～25％)病例中导致长期的缓解作用[O.Weiland，″Interferon Therapy in Chronic Hepatitis  C Virus Infection″，FEMS Microbiol.Rev.，14，pp.279-288(1994)]。最近关于干扰素的PEG共轭形式(
Figure S05810150X20061011D000041
和)与病毒唑和PEG共轭干扰素的联合治疗的介绍，仅仅在缓解率方面产生少量的改进、并且在副作用方面仅仅产生部分降低。而且，有效抗-HCV疫苗的前景仍然是不确定的。
因而，存在对更有效的抗-HCV疗法的需求。这类抑制剂作为蛋白酶抑制剂将具有治疗潜力，尤其作为丝氨酸蛋白酶抑制剂，更尤其作为HCV NS3蛋白酶抑制剂。具体而言，这类化合物可以用作抗病毒剂，特别是用作抗-HCV剂。
发明内容
本发明通过提供式I的化合物：
Figure S05810150X20061011D000044
或者其药学可接受的盐或混合物来满足这种需要，其中各变量如本文所定义。
本发明还提供了式I-1的化合物：
或者其药学可接受的盐或混合物，其中各变量如本文所定义。
本发明还涉及包含上述化合物的组合物及其用途。这种组合物可以将嵌入到患者中的侵入性元件进行预处理，在给予患者之前处理生物样品例如血液，并且用于直接给予患者。在每种情况下，该组合物可用于抑制HCV复制，并减轻HCV感染的危险或严重性。
本发明还涉及制备式I化合物的方法。
发明的详细描述
本发明提供了式I的化合物：
或者其药学可接受的盐或混合物，其中：
z是0或1；
V是-C(O)-，-S(O)-，-C(R′)2-或-S(O)2-；
R是-C(O)-，-S(O)-，-S(O)2-，-N(R8)-，-O-，或一条键；
T是：
(C6-C10)-芳基，
(C6-C10)-芳基-(C1-C12)脂族基团，
(C3-C10)-环烷基或-环烯基，
[(C3-C10)-环烷基或-环烯基]-(C1-C12)-脂族基团，
(C3-C10)-杂环基，
(C3-C10)-杂环基-(C1-C12)-脂族基团，
(C5-C10)杂芳基，或
(C5-C10)杂芳基-(C1-C12)-脂族基团；
其中T中的至多3个脂族基团的碳原子可以任选被-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-O-、-N-、或-N(H)-以化学上稳定的排列方式所代替；
其中每个T可以任选被至多3个J取代基取代；
其中J是卤素，-OR′，-OC(O)N(R′)2，-NO2，-CN，-CF3，-OCF3，-R′，氧代，硫代，1，2-亚甲二氧基，1，2-亚乙二氧基，-N(R′)2，-SR′，-SOR′，-SO2R′，-SO2N(R′)2，-SO3R′，-C(O)R′，-C(O)C(O)R′，-C(O)CH2C(O)R′，-C(S)R′，-C(O)OR′，-OC(O)R′，-C(O)N(R′)2，-OC(O)N(R′)2，-C(S)N(R′)2，-(CH2)0-2NHC(O)R′，-N(R′)N(R′)COR′，-N(R′)N(R′)C(O)OR′，-N(R′)N(R′)CON(R′)2，-N(R′)SO2R′，-N(R′)SO2N(R′)2，-N(R′)C(O)OR′，-N(R′)C(O)R′，-N(R′)C(S)R′，-N(R′)C(O)N(R′)2，-N(R′)C(S)N(R′)2，-N(COR′)COR′，-N(OR′)R′，-C(＝NH)N(R′)2，-C(O)N(OR′)R′，-C(＝NOR′)R′，-OP(O)(OR′)2，-P(O)(R′)2，-P(O)(OR′)2，或-P(O)(H)(OR′)，其中；
两个R′基团与它们所键合的氮一起构成3-至20-元单环，8-至20-元双环或三环的杂环环系；
其中，在该双环和三环环系中，每个环是线性稠合、桥接或螺环的；
其中每个环是芳族或非芳族的；
其中该杂环环系中的每个杂原子选自N、NH、O、S、SO和SO2；
其中每个环任选地与(C6-C10)芳基、(C5-C10)杂芳基、(C3-C10)环烷基或(C3-C10)杂环基稠合；并且
其中每个环任选地被至多3个独立选自J2的取代基取代；
每个R′独立地选自：
氢-，
(C1-C12)-脂族基团-，
(C3-C10)-环烷基或-环烯基-，
[(C3-C10)-环烷基或-环烯基]-(C1-C12)-脂族基团-，
(C6-C10)-芳基-，
(C6-C10)-芳基-(C1-C12)脂族基团-，
(C3-C10)-杂环基-，
(C6-C10)-杂环基-(C1-C12)脂族基团-，
(C5-C10)-杂芳基-，或
(C5-C10)-杂芳基-(C1-C12)-脂族基团-，
其中R′任选地被至多3个独立选自J2的取代基取代；
其中J2是卤素，-OR′，-OC(O)N(R′)2，-NO2，-CN，-CF3，-OCF3，-R′，氧代，硫代，1，2-亚甲二氧基，-N(R′)2，-SR′，-SOR′，-SO2R′，-SO2N(R′)2，-SO3R′，-C(O)R′，-C(O)C(O)R′，-C(O)CH2C(O)R′，-C(S)R′，-C(O)OR′，-OC(O)R′，-C(O)N(R′)2，-OC(O)N(R′)2，-C(S)N(R′)2，-(CH2)0-2NHC(O)R′，-N(R′)N(R′)COR′，-N(R′)N(R′)C(O)OR′，-N(R′)N(R′)CON(R′)2，-N(R′)SO2R′，-N(R′)SO2N(R′)2，-N(R′)C(O)OR′，-N(R′)C(O)R′，-N(R′)C(S)R′，-N(R′)C(O)N(R′)2，-N(R′)C(S)N(R′)2，-N(COR′)COR′，-N(OR′)R′，-C(＝NH)N(R′)2，-C(O)N(OR′)R′，-C(＝NOR′)R′，-OP(O)(OR′)2，-P(O)(R′)2，-P(O)(OR′)2，或-P(O)(H)(OR′)；或者
T是：
Figure S05810150X20061011D000081
其中：
R10是：
氢，
(C1-C12)-脂族基团，
(C6-C10)-芳基，
(C6-C10)-芳基-(C1-C12)脂族基团，
(C3-C10)-环烷基或-环烯基，
[(C3-C10)-环烷基或-环烯基]-(C1-C12)-脂族基团，
(C3-C10)-杂环基，
(C3-C10)-杂环基-(C1-C12)-脂族基团，
(C5-C10)-杂芳基，或
(C5-C10)-杂芳基-(C1-C12)-脂族基团；
K是一条键，(C1-C12)-脂族基团，-O-，-S-，-NR9-，-C(O)-或-C(O)-NR9-，其中R9是氢或(C1-C12)-脂族基团；
n是1-3；或者
T是N(R17)2；
其中每个R17独立地是：
氢-，
(C1-C12)-脂族基团-，
(C3-C10)-环烷基-或环烯基-，
[(C3-C10)-环烷基-或环烯基]-(C1-C12)-脂族基团-，
(C6-C10)-芳基-，
(C6-C10)-芳基-(C1-C12)脂族基团-，
(C3-C10)-杂环基-，
(C3-C10)-杂环基-(C1-C12)-脂族基团-，
(C5-C10)杂芳基-，或
(C5-C10)杂芳基-(C1-C12)-脂族基团-，或者
两个R17基团与它们所键合的氮一起构成3-至20-元单环，8-至20-元双环或三环的杂环环系；
其中，在该双环和三环环系中，每个环是线性稠合、桥接或螺环的；
其中每个环是芳族或非芳族的；
其中该杂环环系中的每个杂原子选自N、NH、O、S、SO和SO2；
其中每个环任选地与(C6-C10)芳基、(C5-C10)杂芳基、(C3-C10)环烷基或(C3-C10)杂环基稠合；并且
其中每个环任选地被至多3个独立选自J的取代基取代；
W是：
Figure S05810150X20061011D000091
其中：
E选自N(R17)或一条键；
两个R17基团与它们所键合的氮一起构成3-至20-元单环，8-至20-元双环或三环的杂环环系；
其中，在该双环和三环环系中，每个环是线性稠合、桥接或螺环的；
其中每个环是芳族或非芳族的；
其中该杂环环系中的每个杂原子选自N、NH、O、S、SO和SO2；
其中每个环任选地与(C6-C10)芳基、(C5-C10)杂芳基、(C3-C10)环烷基或(C3-C10)杂环基稠合；并且
其中每个环任选地被至多3个独立选自J的取代基取代；
R5和R5’独立地是：
氢，
(C1-C12)-脂族基团，
(C6-C10)芳基，或
(C5-C10)杂芳基，
其中(C1-C12)-脂族基团中任一氢任选被卤素代替；
其中任一末端碳原子任选地被巯基或羟基取代；而
其中的至多两个脂族碳原子可以被选自N、NH、O、S、SO或SO2的杂原子代替；
其中任一环任选地被至多3个独立选自J2的取代基取代；并且
其中在杂芳基环系中的每个杂原子选自N、NH、O、S、SO和SO2；或者
R5和R5’与它们所键合的原子一起任选地构成具有至多2个选自N、NH、O、S、SO或SO2的杂原子的3-至6-元环；其中该环任选地被至多2个独立选自J的取代基取代；
R1(如果存在的话)，R1′(如果存在的话)，R11，R11′，R13和R13’独立地是：
氢-，
(C1-C12)-脂族基团-，
(C3-C10)-环烷基或-环烯基-，
[(C3-C10)-环烷基或-环烯基]-(C1-C12)-脂族基团-，
(C6-C10)-芳基-，
(C6-C10)-芳基-(C1-C12)脂族基团-，
(C3-C10)-杂环基-，
(C6-C10)-杂环基-(C1-C12)脂族基团，
(C5-C10)-杂芳基-，或
(C5-C10)-杂芳基-(C1-C12)-脂族基团-，
其中每个R1(如果存在的话)、R1′(如果存在的话)、R11、R11′、R13和R13’独立且任选地被至多3个独立选自J的取代基取代；
其中任一环任选地与(C6-C10)芳基、(C5-C10)杂芳基、(C3-C10)环烷基或(C3-C10)杂环基稠合；
其中每个R1(如果存在的话)、R1′(如果存在的话)、R11、R11′、R13和R13′中的至多3个脂族碳原子可以被选自O、N、NH、S、SO或SO2的杂原子以化学稳定的排列方式所代替；或者
R1和R1′(都如果存在的话)与它们所键合的原子一起任选地构成具有至多2个选自N、NH、O、S、SO或SO2的杂原子的3-至6-元环；其中环系任选地被至多2个独立选自J的取代基取代；或者
R11和R11′与它们所键合的原子一起任选地构成具有至多2个选自N、NH、O、S、SO或SO2的杂原子的3-至6-元环；其中该环任选地被至多2个独立选自J的取代基取代；或者
R13和R13’与它们所键合的原子一起任选地构成具有至多2个选自N、NH、O、S、SO或SO2的杂原子的3-至6-元环；其中该环任选地被至多2个独立选自J的取代基取代；
R2，R4，R8(如果存在的话)和R12独立地是：
氢-，
(C1-C12)-脂族基团-，
(C3-C10)-环烷基或-环烯基-
[(C3-C10)-环烷基或-环烯基]-(C1-C12)-脂族基团-，
(C6-C10)-芳基-，
(C6-C10)-芳基-(C1-C12)脂族基团-，
(C3-C10)-杂环基-，
(C6-C10)-杂环基-(C1-C12)脂族基团，
(C5-C10)-杂芳基-，或
(C5-C10)-杂芳基-(C1-C12)-脂族基团-，
其中每个R2、R4、R8(如果存在的话)和R12独立且任选地被至多3个独立选自J的取代基取代；
其中R2、R4、R8(如果存在的话)和R12中的至多两个脂族碳原子可以被选自O、N、NH、S、SO或SO2的杂原子所代替；或者
R11和R12与它们所键合的原子一起构成3-至20-元单环，8-至20-元双环或三环的碳环或杂环环系；
其中，在该双环和三环环系中，每个环是线性稠合、桥接或螺环的；
其中每个环是芳族或非芳族的；
其中该杂环环系中的每个杂原子选自N、NH、O、S、SO和SO2；
其中每个环任选地与(C6-C10)芳基、(C5-C10)杂芳基、(C3-C10)环烷基或(C3-C10)杂环基稠合；并且
其中每个环任选地被至多3个独立选自J的取代基取代；或者
R12和R13与它们所键合的原子一起构成4-至20-元单环，8-至20-元双环或三环的碳环或杂环环系；
其中，在该双环和三环环系中，每个环是线性稠合、桥接或螺环的；
其中每个环是芳族或非芳族的；
其中该杂环环系中的每个杂原子选自N、NH、O、S、SO和SO2；
其中每个环任选地与(C6-C10)芳基、(C5-C10)杂芳基、(C3-C10)环烷基或(C3-C10)杂环基稠合；并且
其中每个环任选地被至多3个独立选自J的取代基取代；或者
R11和R13与它们所键合的原子一起构成5-至20-元单环，8-至20-元双环或三环的碳环或杂环环系；
其中，在该双环和三环环系中，每个环是线性稠合、桥接或螺环的；
其中每个环是芳族或非芳族的；
其中该杂环环系中的每个杂原子选自N、NH、O、S、SO和SO2；
其中每个环任选地与(C6-C10)芳基、(C5-C10)杂芳基、(C3-C10)环烷基或(C3-C10)杂环基稠合；并且
其中每个环任选地被至多3个独立选自J的取代基取代；或者
R11、R12和R13与它们所键合的原子一起构成8-至20-元双环或三环的碳环或杂环环系；
其中，在该双环和三环环系中，每个环是线性稠合、桥接或螺环的；
其中每个环是芳族或非芳族的；
其中该杂环环系中的每个杂原子选自N、NH、O、S、SO和SO2；
其中每个环任选地与(C6-C10)芳基、(C5-C10)杂芳基、(C3-C10)环烷基或(C3-C10)杂环基稠合；并且
其中每个环任选地被至多3个独立选自J的取代基取代；或者
R13’和R2与它们所键合的原子一起构成3-至20-元单环，8-至20-元双环或三环的碳环或杂环环系；
其中，在该双环和三环环系中，每个环是线性稠合、桥接或螺环的；
其中每个环是芳族或非芳族的；
其中该杂环环系中的每个杂原子选自N、NH、O、S、SO和SO2；
其中每个环任选地与(C6-C10)芳基、(C5-C10)杂芳基、(C3-C10)环烷基或(C3-C10)杂环基稠合；并且
其中每个环任选地被至多3个独立选自J的取代基取代；或者
R5和R13与它们所键合的原子一起构成18-至23-元单环、19-至24-元双环、或20-至25-元三环的碳环或杂环环系；
其中，在该双环和三环环系中，每个环是线性稠合、桥接或螺环的；
其中每个环是芳族或非芳族的；
其中该杂环环系中的每个杂原子选自N、NH、O、S、SO和SO2；
其中每个环任选地与(C6-C10)芳基、(C5-C10)杂芳基、(C3-C10)环烷基或(C3-C10)杂环基稠合；并且
其中每个环任选地被至多6个独立选自J的取代基取代；或者
R1(如果存在的话)和R12与它们所键合的原子一起构成18-至23-元单环、19-至24-元双环、或20-至25-元三环的碳环或杂环环系；
其中，在该双环和三环环系中，每个环是线性稠合、桥接或螺环的；
其中每个环是芳族或非芳族的；
其中该杂环环系中的每个杂原子选自N、NH、O、S、SO和SO2；
其中每个环任选地与(C6-C10)芳基、(C5-C10)杂芳基、(C3-C10)环烷基或(C3-C10)杂环基稠合；并且
其中每个环任选地被至多6个独立选自J的取代基取代。
本发明也提供了式I-1的化合物：
或者其药学可接受的盐或混合物，其中W、V、R、T、R1、R1′、R2、R4、R5、R5′、R8、R11、R11′、R12、R13和R13′是如上关于式I化合物所定义的。
定义
本文使用的术语“芳基”是指单环或双环的碳环芳族环系。苯基是单环芳族环系的例子。双环芳族环系包括其中两个环是芳香的环系，例如萘基，和两个环中只有一个是芳族环的环系，例如四氢萘。应当理解，本文所用的术语“(C6-C10)-芳基-”包括C6、C7、C8、C9和C10单环或双环的碳环芳族环系中的任一项。
本文所用的术语“杂环基”是指单环或双环的非芳族环系，其在每个环中具有化学稳定排列方式的1至3个选自O、N、NH、S、SO或SO2的杂原子或杂原子基团。在“杂环基”的双环非芳族环系实施方式中，一个或两个环可以含有所述杂原子或杂原子基团。应当理解，本文所用的术语“(C5-C10)-杂环基-”包括：在每个环中具有化学稳定排列方式的1至3个选自O、N、NH和S的杂原子或杂原子基团的任一5、6、7、8、9和10个原子的单环或双环非芳族环系。
本文所用的术语“杂芳基”是指单环或双环的芳族环系，其在每个环中具有化学稳定排列方式的1至3个选自O、N、NH或S的杂原子或杂原子基团。在这样一种“杂芳基”的双环芳族环系实施方式中：
-一个或两个环可以是芳族的；并且
-一个或两个环可以含有所述杂原子或杂原子基团。应当理解，本文所用的术语“(C5-C10)-杂芳基-”包括：在每个环中具有化学稳定排列方式的1至3个选自O、N、NH和S的杂原子或杂原子基团的任一5、6、7、8、9和10个原子的单环或双环芳族环系。
杂环包括，但不局限于，3-1H-苯并咪唑-2-酮，3-(1-烷基)-苯并咪唑-2-酮，2-四氢呋喃基，3-四氢呋喃基，2-四氢苯硫基，3-四氢苯硫基，2-吗啉代，3-吗啉代，4-吗啉代，2-硫吗啉代，3-硫吗啉代，4-硫吗啉代，1-吡咯烷基，2-吡咯烷基，3-吡咯烷基，1-四氢哌嗪基，2-四氢哌嗪基，3-四氢哌嗪基，1-哌啶基，2-哌啶基，3-哌啶基，1-吡唑啉基，3-吡唑啉基，4-吡唑啉基，5-吡唑啉基，1-哌啶基，2-哌啶基，3-哌啶基，4-哌啶基，2-噻唑烷基，3-噻唑烷基，4-噻唑烷基，1-咪唑烷基，2-咪唑烷基，4-咪唑烷基，5-咪唑烷基，二氢吲哚基，四氢喹啉基，四氢异喹啉基，苯并硫杂戊烷(benzothiolane)，苯并二噻烷，和1，3-二氢-咪唑-2-酮。
杂芳基环包括，但不局限于：2-呋喃基，3-呋喃基，N-咪唑基，2-咪唑基，4-咪唑基，5-咪唑基，苯并咪唑基，3-异噁唑基，4-异噁唑基，5-异噁唑基，2-噁唑基，4-噁唑基，5-噁唑基，N-吡咯基，2-吡咯基，3-吡咯基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，2-嘧啶基，4-嘧啶基，5-嘧啶基，哒嗪基(例如，3-哒嗪基)，2-噻唑基，4-噻唑基，5-噻唑基，四唑基(例如，5-四唑基)，三唑基(例如，2-三唑基和5-三唑基)，2-噻吩基，3-噻吩基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，吲哚基(例如，2-吲哚基)，吡唑基(例如，2-吡唑基)，异噻唑基，1，2，3-噁二唑基，1，2，5-噁二唑基，1，2，4-噁二唑基，1，2，3-三唑基，1，2，3-噻二唑基，1，3，4-噻二唑基，1，2，5-噻二唑基，嘌呤基，吡嗪基，1，3，5-三嗪基，喹啉基(例如，2-喹啉基，3-喹啉基，4-喹啉基)，和异喹啉基(例如，1-异喹啉基，3-异喹啉基，或4-异喹啉基)。
本文所用的术语“脂族基团”是指直链或支链烷基、烯基或炔基。应当理解，本文所用的术语“(C1-C12)-脂族基团-”包括碳原子的C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11和C12直链或支链烷基系列中的任一项。应当理解，烯基或炔基实施方式需要在脂肪链中具有至少两个碳原子。术语“环烷基或环烯基”是指单环或稠合或桥接的双环碳环系，其不是芳族环。环烯基环具有一个或多个不饱和单元。还应当理解，本文所用的术语“(C3-C10)-环烷基-或-环烯基-”包括任一C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9和C10单环或稠合或桥接双环碳环。环烷基包括，但不局限于，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环己烯基，环庚基，环庚烯基，降冰片基(nornbornyl)，金刚烷基和十氢萘基。
本文所用的碳原子符号可以具有标明的整数和任何介于其间的整数。例如，在(C1-C4)-烷基中的碳原子数目是1、2、3或4。应该理解，这些符号指的是合适基团中的原子总数。例如，在(C3-C10)-杂环基中，碳原子和杂原子的总数是3(如在氮丙啶中)、4、5、6(如在吗啉中)、7、8、9或10。
本文所用的短语“化学上稳定的排列方式”表示这样一种化合物结构，它赋予该化合物足以允许借助本领域已知的方法制造和对哺乳动物给药的稳定性。通常，这类化合物在40℃或以下的温度下、在没有水分或其他化学反应条件的存在下稳定至少一周。
本文所用的术语“干扰素”是指高度同源的种属-特异性蛋白质家族成员，它们抑制病毒复制和细胞增殖，并且调控免疫应答，例如干扰素α、干扰素β或干扰素γ。The Merck Index，entry 5015，第12版。
实施方式
在任意本发明实施方式的一种形式中，提供了式IIIA、IIIB、IIIC和IIID的化合物，其中P1、P2、P3、P4表示本领域技术人员已知的丝氨酸蛋白酶抑制剂的残基，E选自N(R17)或一条键，V、R、T和R17是如本文任一实施方式所定义的。
Figure S05810150X20061011D000171
因此，所有具有：1)丝氨酸蛋白酶抑制剂的结构单元；和2)二酮基酰肼部分(IIIA)、或二酮基异羟肟酸部分(IIIB)、或二酮基磺酰胺部分(IIIC)、或二酮基亚磺酰胺部分(IIID)的化合物被视为本发明的一部分。
具有丝氨酸蛋白酶抑制剂的结构单元的化合物包括但不局限于下列出版物中的化合物：WO 97/43310，US 20020016294，WO 01/81325，WO 02/08198，WO 01/77113，WO 02/08187，WO 02/08256，WO 02/08244，WO 03/006490，WO 01/74768，WO 99/50230，WO 98/17679，WO 02/48157，US 20020177725，WO 02/060926，US 20030008828，WO 02/48116，WO01/64678，WO 01/07407，WO 98/46630，WO 00/59929，WO 99/07733，WO 00/09588，US 20020016442，WO 00/09543，WO 99/07734，US6,018,020，WO 98/22496，US 5,866,684，WO 02/079234，WO 00/31129，WO 99/38888，WO 99/64442，和WO 02/18369，在此引入作为参考。
因此，可以修饰上述出版物中的任何化合物，以包括二酮基酰肼部分(IIIA)、二酮基异羟肟酸部分(IIIB)、二酮基磺酰胺部分(IIIC)或二酮基亚磺酰胺部分(IIID)或者其衍生物。任何这样的都是本发明的一部分。例如，WO 02/18369(p.41)中的化合物A：
可以经过修饰，以提供下列的本发明化合物：
其中R17是如本文任一实施方式所定义的。
在任意本发明实施方式的其他形式中，提供了式IIIA-1、IIIB-1、IIIC-1和IIID-1的化合物，其中P1、P2和P3表示本领域技术人员已知的丝氨酸蛋白酶抑制剂的残基，E选自N(R17)或一条键，V、R、T和R17是如本文任一实施方式所定义的。
Figure S05810150X20061011D000191
在任意本发明实施方式的其他形式中，
R11是H；并且
R12是
(C1-C6)-脂族基团，
(C3-C10)-环烷基，
[(C3-C10)-环烷基]-(C1-C12)-烷基，
(C6-C10)-芳基，
(C6-C10)-芳基-(C1-C6)烷基，
(C3-C10)-杂环基，
(C6-C10)-杂环基-(C1-C6)烷基，
(C5-C10)-杂芳基，或
(C5-C10)-杂芳基-(C1-C6)-烷基。
在任意本发明实施方式的其他形式中，R12是异丁基、环己基、环己基甲基、苄基或苯乙基。
在任意本发明实施方式的其他形式中，
R11是：
(C1-C6)-脂族基团，
(C3-C10)-环烷基，
[(C3-C10)-环烷基]-(C1-C12)-烷基，
(C6-C10)-芳基，
(C6-C10)-芳基-(C1-C6)烷基，
(C3-C10)-杂环基，
(C6-C10)-杂环基-(C1-C6)烷基，
(C5-C10)-杂芳基，或
(C5-C10)-杂芳基-(C1-C6)-烷基；并且
R12是H。
在任意本发明实施方式的其他形式中，R11′和R12是H。在任意本发明实施方式的其他形式中，
Figure S05810150X20061011D000201
基团是：
在任意本发明实施方式的其他形式中，
Figure S05810150X20061011D000211
基团是：
Figure S05810150X20061011D000212
在任意本发明实施方式的其他形式中，
基团是：
Figure S05810150X20061011D000221
在任意本发明实施方式的其他形式中，
基团是：
Figure S05810150X20061011D000223
Figure S05810150X20061011D000231
在任意本发明实施方式的其他形式中，
基团是：
其中n是0或1，且Z和Z′是S或O。
在任意本发明实施方式的其他形式中，
Figure S05810150X20061011D000234
基团是：
Figure S05810150X20061011D000241
其中每个B独立地构成3-至20-元碳环或杂环环系；
其中每个环B是芳族或非芳族的；
其中杂环环系中的每个杂原子是N、NH、O、S、SO或SO2；
其中，在该双环和三环环系中，每个环是线性稠合、桥接或螺环的；
其中每个环任选地与(C6-C10)芳基、(C5-C10)杂芳基、(C3-C10)环烷基或(C3-C10)杂环基稠合；并且
其中每个环任选被至多3个独立选自J的取代基取代。
在任意本发明实施方式的其他形式中，
基团是：
其中每个环C、D和E是如上关于环B所定义的，Z3是碳原子，-CHR18-N-，-HN-CR18-或-CHR18-CHR18-，-O-CHR18-，-S-CHR18-，-SO-CHR18-，-SO2-CHR18-，或-N-。在另一个实施方式中，R18是(C1-C12)-脂族基团、(C6-C10)-芳基、(C6-C10)芳基-(C1-C12)-脂族基团或(C3-C10)-环烷基。在另一个实施方式中，R18是(C1-C6)-烷基或(C3-C7)-环烷基。
在任意本发明实施方式的其他形式中，在
Figure S05810150X20061011D000251
基团中，环C是：
其中R19是：
(C1-C12)-脂族基团-，
(C3-C10)-环烷基或-环烯基-，
(C6-C10)-芳基-，或
(C6-C10)-芳基-(C1-C12)脂族基团-。
在任意本发明实施方式的其他形式中，在
Figure S05810150X20061011D000271
基团中，环C是：
Figure S05810150X20061011D000272
其中R19是：
(C1-C12)-脂族基团-，
(C3-C10)-环烷基或-环烯基-，
(C6-C10)-芳基-，或
(C6-C10)-芳基-(C1-C12)脂族基团-。
在任意本发明实施方式的其他形式中，在
Figure S05810150X20061011D000273
基团中，环D选自：
Figure S05810150X20061011D000281
Figure S05810150X20061011D000301
其中R19是：
(C1-C12)-脂族基团-，
(C3-C10)-环烷基或-环烯基-，
(C6-C10)-芳基-，或
(C6-C10)-芳基-(C1-C12)脂族基团-。
在任意本发明实施方式的其他形式中，在
基团中，环D选自：
其中R19是：
(C1-C12)-脂族基团-，
(C3-C10)-环烷基或-环烯基-，
(C6-C10)-芳基-，或
(C6-C10)-芳基-(C1-C12)脂族基团-。
在任意本发明实施方式的其他形式中，环A和B与其所连接的环一起包括：
在任意本发明实施方式的其他形式中，
Figure S05810150X20061011D000313
基团是：
Figure S05810150X20061011D000321
在任意本发明实施方式的其他形式中，
Figure S05810150X20061011D000322
基团是：
Figure S05810150X20061011D000331
在任意本发明实施方式的其他形式中，
基团是：
Figure S05810150X20061011D000343
Figure S05810150X20061011D000351
在任意本发明实施方式的其他形式中，
Figure S05810150X20061011D000352
基团是：
Figure S05810150X20061011D000361
在任意本发明实施方式的其他形式中，
Figure S05810150X20061011D000362
基团是：
Figure S05810150X20061011D000363
在任意本发明实施方式的其他形式中，
基团是：
在任意本发明实施方式的其他形式中，
基团是：
在任意本发明实施方式的其他形式中，
Figure S05810150X20061011D000374
基团是：
其中每个B独立地构成3-至20-元碳环或杂环环系；
其中每个环B是芳族或非芳族的；
其中杂环环系中的每个杂原子是N、NH、O、S、SO或SO2；
其中每个环任选地与(C6-C10)芳基、(C5-C10)杂芳基、(C3-C10)环烷基或(C3-C10)杂环基稠合；并且
其中每个环任选被至多3个独立选自J的取代基取代。
在任意本发明实施方式的其他形式中，
基团是：
在任意本发明实施方式的其他形式中，
Figure S05810150X20061011D000392
基团是：
在任意本发明实施方式的其他形式中，
基团是：
在任意本发明实施方式的其他形式中，
基团是：
Figure S05810150X20061011D000413
其中B构成4-至20-元碳环或杂环环系；
其中每个环B是芳族或非芳族的；
其中杂环环系中的每个杂原子是N、NH、O、S、SO或SO2；
其中每个环任选地与(C6-C10)芳基、(C5-C10)杂芳基、(C3-C10)环烷基或(C3-C10)杂环基稠合；
其中，在碳环或杂环环系中，每个环是线性稠合、桥接或螺环的；并且
其中每个环任选被至多3个独立选自J的取代基取代。
在任意本发明实施方式的其他形式中，
Figure S05810150X20061011D000414
基团是：
在上述基团中，应当理解，R11变量是H。
在任意本发明实施方式的其他形式中，R11和R12与它们所键合的原子一起构成6-至10-元单或双环碳环或杂环环系；
其中杂环环系中的每个杂原子选自N、NH、O、S、SO和SO2；并且
其中所述环具有至多3个独立选自J的取代基。
任一环系可以是被取代的，如本文所列。在任意本发明实施方式的其他形式中，环取代基是氧代、氟、二氟(尤其是相邻的二氟)和羟基。在任意本发明实施方式的其他形式中，下列环系：
Figure S05810150X20061011D000431
任选地被氧代、氟、二氟(尤其是相邻的二氟)和羟基取代；其中环B是5元碳环，任选地具有一个不饱和键。
在任意本发明实施方式的其他形式中，杂原子选自N、NH、O、SO和SO2。
在任意本发明实施方式的其他形式中，R5′是H，R5是任选被1至3个氟代基团或1个-SH基团取代的(C1-C6)-脂族基团，或者R5是(C6-C10)-芳基。
在任意本发明实施方式的其他形式中，(C1-C6)-脂族基团被1至3个氟代基团取代。
在任意本发明实施方式的其他形式中，R5和R5′独立地是氢或者：
Figure S05810150X20061011D000432
在任意本发明实施方式的其他形式中，R5′是H，且R5是：
Figure S05810150X20061011D000441
在任意本发明实施方式的其他形式中，R5和R5′是：
Figure S05810150X20061011D000442
在任意本发明实施方式的其他形式中，R13′是氢，且
R13是：
(C1-C6)-脂族基团，
(C3-C10)-环烷基，
[(C3-C10)-环烷基]-(C1-C12)-烷基，
(C6-C10)-芳基，
(C6-C10)-芳基-(C1-C6)烷基，
(C3-C10)-杂环基，
(C6-C10)-杂环基-(C1-C6)烷基，
(C5-C10)-杂芳基，或
(C5-C10)-杂芳基-(C1-C6)-烷基；
其中R13任选地被至多3个独立选自J的取代基取代；并且
其中R13中的至多3个脂族碳原子可以被选自O、NH、S、SO或SO2的杂原子以化学稳定的排列方式所代替。
在任意本发明实施方式的其他形式中，R13′是氢，R13是：
在任意本发明实施方式的其他形式中，
R1如果存在的话，是：
(C1-C6)-脂族基团，
(C3-C10)-环烷基，
[(C3-C10)-环烷基]-(C1-C12)-烷基，
(C6-C10)-芳基，
(C6-C10)-芳基-(C1-C6)烷基，
(C3-C10)-杂环基，
(C6-C10)-杂环基-(C1-C6)烷基，
(C5-C10)-杂芳基，或
(C5-C10)-杂芳基-(C1-C6)-烷基；
其中R1任选地被至多3个独立选自J的取代基取代；并且
其中R1中的至多3个脂族碳原子可以被选自O、NH、S、SO或SO2的杂原子以化学稳定的排列方式所代替。
在任意本发明实施方式的其他形式中，R1′如果存在的话，是氢，R1如果存在的话，是：
Figure S05810150X20061011D000451
在任意本发明实施方式的其他形式中，T选自：
(C6-C10)-芳基，
(C6-C10)-芳基-(C1-C12)脂族基团，
(C3-C10)-环烷基或-环烯基，
[(C3-C10)-环烷基或-环烯基]-(C1-C12)-脂族基团，
(C3-C10)-杂环基，
(C3-C10)-杂环基-(C1-C12)-脂族基团，
(C5-C10)杂芳基，或
(C5-C10)杂芳基-(C1-C12)-脂族基团，
其中每个T任选地被至多3个J取代基取代。
在任意本发明实施方式的其他形式中，T是(C5-C10)杂芳基，其中T任选地被至多3个J取代基取代。
在任意本发明实施方式的其他形式中，T是：
Figure S05810150X20061011D000461
在任意本发明实施方式的其他形式中，T是：
在任意本发明实施方式的其他形式中，T是：
Figure S05810150X20061011D000463
Figure S05810150X20061011D000471
在任意本发明实施方式的其他形式中，T是：
或
在任意本发明实施方式的其他形式中，T含有至少一个选自-NH2、-NH-、-OH和-SH的氢键供体部分。
在任意本发明实施方式的其他形式中，T是：
Figure S05810150X20061011D000491
其中：
T任选地被至多4个J取代基取代，其中J是如本文所定义的；
Z独立地是O、S、NR10、C(R10)2；
n独立地是1或2；并且
独立地是单键或双键。
在任意本发明实施方式的其他形式中，T是：
其中：
T任选地被至多4个J取代基取代，其中J是如本文所定义的；
Z独立地是O、S、NR10、C(R10)2、SO、SO2；
n独立地是1或2；并且
独立地是单键或双键。
在任意本发明实施方式的其他形式中，T是：
Figure S05810150X20061011D000511
其中：
T任选地被至多4个J取代基取代，其中J是如本文所定义的；并且
Z独立地是O、S、NR10、C(R10)2、SO、SO2。
在任意本发明实施方式的其他形式中，T是：
Figure S05810150X20061011D000512
在任意本发明实施方式的其他形式中，V-R-T选自：
Figure S05810150X20061011D000521
其中R12和每个R17如这里所定义。
在任意本发明实施方式的其他形式中，V-R-T是：
其中：
一个R17是氢；并且
一个R17是：
(C1-C12)-脂族基团-；
(C1-C10)-芳基-(C1-C12)脂族基团-，或
(C3-C10)-环烷基或-环烯基-；
其中R17中的至多3个脂族碳原子可以被选自O、N、NH、S、SO或SO2的杂原子以化学稳定的排列方式所代替；并且
其中R17任选地被至多3个独立选自J的取代基取代。
在任意本发明实施方式的其他形式中，V-R-T是：
Figure S05810150X20061011D000523
在任意本发明实施方式的其他形式中，R2和R4每个独立地是H或(C1-C3)-烷基，R8如果存在的话，是H或(C1-C3)-烷基。
在任意本发明实施方式的其他形式中，R2和R4每个是H，R8如果存在的话，是H。
在任意本发明实施方式的其他形式中，R8如果存在的话，是氢，V是-C(O)-，R是一条键，且T是如本文任意实施方式所定义的。
在任意本发明实施方式的其他形式中，W是：
其中：
E选自N(R17)或一条键；
每个R17独立地是：
氢-，
(C1-C12)-脂族基团-，
(C3-C10)-环烷基-或环烯基-，
[(C3-C10)-环烷基-或环烯基]-(C1-C12)-脂族基团-，
(C6-C10)-芳基-，
(C6-C10)-芳基-(C1-C12)脂族基团-，
(C3-C10)-杂环基-，
(C3-C10)-杂环基-(C1-C12)-脂族基团-
(C5-C10)杂芳基-，
(C5-C10)杂芳基-(C1-C12)-脂族基团-，或者
两个R17基团与它们所键合的氮一起构成3-至20-元单环，8-至20-元双环或三环的杂环环系；
其中，在该双环和三环环系中，每个环是线性稠合、桥接或螺环的；
其中每个环是芳族或非芳族的；
其中该杂环环系中的每个杂原子选自N、NH、O、S、SO和SO2；
其中每个环任选地与(C6-C10)芳基、(C5-C10)杂芳基、(C3-C10)环烷基或(C3-C10)杂环基稠合；并且
其中每个环任选地具有至多3个独立选自J的取代基。
在任意本发明实施方式的其他形式中，W是：
Figure S05810150X20061011D000541
其中
每个R17独立地是：
氢-，
(C1-C12)-脂族基团-，
(C3-C10)-环烷基-或环烯基-，
[(C3-C10)-环烷基-或环烯基]-(C1-C12)-脂族基团-，
(C6-C10)-芳基-，
(C6-C10)-芳基-(C1-C12)脂族基团-，
(C3-C10)-杂环基-，
(C3-C10)-杂环基-(C1-C12)-脂族基团-，
(C5-C10)杂芳基-，
(C5-C10)杂芳基-(C1-C12)-脂族基团-，或者
两个R17基团与它们所键合的氮一起构成3-至2 0-元单环，8-至20-元双环或三环的杂环环系；
其中，在该双环和三环环系中，每个环是线性稠合、桥接或螺环的；
其中每个环是芳族或非芳族的；
其中该杂环环系中的每个杂原子选自N、NH、O、S、SO和SO2；
其中每个环任选地与(C6-C10)芳基、(C5-C10)杂芳基、(C3-C10)环烷基或(C3-C10)杂环基稠合；并且
其中每个环任选地具有至多3个独立选自J的取代基。
在任意本发明实施方式的其他形式中，W是：
其中
每个R17独立地是：
氢-，
(C1-C12)-脂族基团-，
(C3-C10)-环烷基-或环烯基-，
[(C3-C10)-环烷基-或环烯基]-(C1-C12)-脂族基团-，
(C6-C10)-芳基-，
(C6-C10)-芳基-(C1-C12)脂族基团-，
(C3-C10)-杂环基-，
(C3-C10)-杂环基-(C1-C12)-脂族基团-，
(C5-C10)杂芳基-，
(C5-C10)杂芳基-(C1-C12)-脂族基团-，或者
两个R17基团与它们所键合的氮一起构成3-至20-元单环，8-至20-元双环或三环的杂环环系；
其中，在该双环和三环环系中，每个环是线性稠合、桥接或螺环的；
其中每个环是芳族或非芳族的；
其中该杂环环系中的每个杂原子选自N、NH、O、S、SO和SO2；
其中每个环任选地与(C6-C10)芳基、(C5-C10)杂芳基、(C3-C10)环烷基或(C3-C10)杂环基稠合；并且
其中每个环任选地具有至多3个独立选自J的取代基。
在任意本发明实施方式的其他形式中，J是卤素，-OR′，-NO2，-CF3，-OCF3，-R′，氧代，1，2-亚甲二氧基，-N(R′)2，-SR′，-SOR′，-SO2R′，-C(O)R′，-COOR′-CON(R′)2，-N(R′)COR′，-N(COR′)COR′，-CN，或-SO2N(R′)2。
在任意本发明实施方式的其他形式中，J2是卤素，-OR′，-NO2，-CF3，-OCF3，-R′，氧代，1，2-亚甲二氧基，-N(R′)2，-SR′，-SOR′，-SO2R′，-C(O)R′，-COOR′-CON(R′)2，-N(R′)COR′，-N(COR′)COR′，-CN，或-SO2N(R′)2。
在任意本发明实施方式的其他形式中，在J和J2中，卤素是氯或氟。在任意本发明实施方式的其他形式中，卤素是氟。
在任意本发明实施方式的其他形式中，R1′如果存在的话，是H。
在任意本发明实施方式的其他形式中，R13′是H。
在任意本发明实施方式的其他形式中，R11′是H。
在任意本发明实施方式的其他形式中，R12是H。
在任意本发明实施方式的其他形式中，提供了一种制备本发明化合物的方法。这些方法描述在流程和实施例中。
在任意本发明实施方式的其他形式中，该化合物是：
Figure S05810150X20061011D000571
Figure S05810150X20061011D000581
本发明的化合物可以含有一个或多个不对称碳原子，并因此可以以消旋体和外消旋混合物、单一对映体、非对映体混合物和单一非对映体的形式出现。很明显，这些化合物的所有这类异构形式包括在本发明范围内。每个立体异构的碳可以是R或S构型。
在另一个实施方式中，本发明的化合物具有化合物1-8中所描述的结构和立体化学。
应当理解，上述列举的任意实施方式中，包括上述种类中的那些实施方式，可以组合产生本发明的另一种实施方式。
随后用于流程、制备和实施例中的缩写是：
THF：四氢呋喃
DMF：N，N-二甲基甲酰胺
DMA：二甲基乙酰胺
EtOAc：乙酸乙酯
AcOH：乙酸
NMM：N-甲基吗啉
NMP：N-甲基吡咯烷酮
EtOH：乙醇
t-BuOH：叔丁醇
Et2O：乙醚
DMSO：二甲亚砜
DCCA：二氯乙酸
DIEA：二异丙基乙胺
MeCN：乙腈
TFA：三氟乙酸
DBU：1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯
DEAD：氮杂二羧酸二乙酯
HOBt：1-羟基苯并三唑水合物
HOAt：1-羟基-7-氮杂苯并三唑
EDC：1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳酰亚胺盐酸盐
Boc：叔丁氧羰基
Boc2O：二碳酸二叔丁基酯
Cbz：苄氧羰基
Cbz-Cl：氯甲酸苄基酯
Fmoc：9-芴基甲氧基羰基
Chg：环己基甘氨酸
t-BG：叔丁基甘氨酸
mCBPA：3-氯过苯甲酸
IBX：邻-碘氧基苯甲酸
DAST：三氟化(二乙基氨基)硫
TEMPO：2，2，6，6-四甲基-1-哌啶基氧基，自由基
PyBROP：三(吡咯烷基)溴化磷鎓六氟磷酸盐
TBTU或HATU：2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓四氟硼酸盐
DMAP：4-二甲基氨基吡啶
AIBN：2，2′-偶氮二异丁腈
DMEM：杜尔贝科(Dulbecco’s)最低必需培养基
PBS：磷酸缓冲盐水
rt或RT：室温
ON：过夜
ND：未测定
MS：质谱
LC：液相色谱
Xaa：商业可获得的或者从商业上可获得的中间体和试剂合成制备的氨基酸
一般合成方法：
通常，本发明的化合物可以通过本领域技术人员已知的方法制备。下面的流程1-22和19a-20a举例说明了本发明化合物的合成路线。可以利用对于普通熟练的有机化学工作者来说显而易见的其他同等的流程合成各种分子部分，如下面常规流程和随后的制备实施例所举例说明的那样。
流程1：
上述流程1提供从中间体酸9制备中间体酯盐酸盐14的合成途径。中间体酸9是按照Harbeson，S.等人，J.Med.Chem.，Vol.37，No.18，pp.2918-2929(1994)所述工艺制备的。
流程2：
Figure S05810150X20061011D000611
上述流程2提供从商业上可获得的氨基酯、按照本文任意流程制备的氨基酯或者按照引用在此作为参考的任意已颁布专利或已公布专利申请制备的氨基酯制备中间体21(其中V是-C(O)-，R是一条键，-N(R12)CH(R11)C(O)-基团是双环脯氨酸衍生物，T、R1、R13和环B是如本文任意实施方式所定义的)的合成途径。也将为本领域技术人员所领会的，其中z是零的式I化合物可以按照流程1制备，其中在化合物的制备期间偶联一个较小的CBz-Xaa-OH基团。
流程3：其中W是C(O)C(O)NHN(R17)2的式I化合物的合成：
流程1和2联合上述流程3提供式I化合物的一般制备途径，其中V是-C(O)-，R是一条键，-N(R12)CH(R11)C(O)-基团是双环脯氨酸衍生物，W是C(O)C(O)NHN(R17)2，且T、R1、R13、R17和环B是如本文任意实施方式所定义的。转化中间体21为酰胺22的偶联工艺、继之以用Dess Martin过碘烷(periodinane)氧化为最终产物23是按照本文所述实施例中详细描述的工艺来实现的。其中W是C(O)C(O)NHN(R17)2且P2不是双环脯氨酸的其他式I化合物的制备也可以借助流程1和2所提供的一般途径来完成，从适当的被保护的P2氨基酯开始。也将为本领域技术人员所领会的，其中z是零的式I化合物可以按照流程1和2制备，其中在化合物的制备期间偶联一个较小的CBz-Xaa-OH基团。
流程4：其中W是C(O)C(O)NHOR17的式I化合物的合成：
流程1和2联合上述流程4提供从中间体酸21和商业上可获得的R17羟基胺制备式I化合物的一般途径，其中V是-C(O)-，R是一条键，-N(R12)CH(R11)C(O)-基团是双环脯氨酸衍生物，W是C(O)C(O)NHOR17，且T、R1、R13、R17和环B是如本文任意实施方式所定义的。转化中间体21为酰胺24的偶联工艺、继之以用Dess Martin过碘烷氧化为最终产物25是按照本文所述实施例中详细描述的工艺来实现的。其中P2不是双环脯氨酸且W是C(O)C(O)NHOR17的其他式I化合物的制备也可以借助流程1、2和4所提供的一般途径来完成，从适当的被保护的P2氨基酯开始。也将为本领域技术人员所领会的，其中z是零的式I化合物可以按照流程1、2和4制备，其中在化合物的制备期间偶联一个较小的CBz-Xaa-OH基团。
流程5：其中W是C(O)C(O)NHSO2N(R17)2的式I化合物的合成：
Figure S05810150X20061011D000631
上述流程5提供从中间体酸21和商业上可获得的R17氨基磺酰胺26制备式I化合物的一般途径，其中V是-C(O)-，R是一条键，-N(R12)CH(R11)C(O)-基团是双环脯氨酸衍生物，W是C(O)C(O)NHSO2N(R17)2，且T、R1、R13、R17和环B是如本文任意实施方式所定义的。中间体21与氨基磺酰胺26偶联制备酮基酰胺27是按照下述工艺来完成的：Rossiter，S.等人，Biorg.Med.Chem.Lett.，12，p.2523(2002)和Pelletier，J.等人，Synlett，11，p.1141(1995)。最终氧化中间体27为式I化合物(如化合物28所示)是使用DessMartin过碘烷作为氧化剂、按照已知工艺来完成的。其中W是C(O)C(O)NHSO2N(R17)2且P2不是双环脯氨酸的其他式I化合物的制备也可以借助流程1、2和5所提供的一般途径来完成，从适当的被保护的P2氨基酯开始。也将为本领域技术人员所领会的，其中z是零的式I化合物可以按照流程1、2和5制备，其中在化合物的制备期间偶联一个较小的CBz-Xaa-OH基团。
流程6：其中W是C(O)C(O)NHSO2R17的式I化合物的合成：
上述流程6提供从中间体酸21和商业上可获得的R17磺酰胺29制备式I化合物的一般途径，其中V是-C(O)-，R是一条键，-N(R12)CH(R11)C(O)-基团是双环脯氨酸衍生物，W是C(O)C(O)NHSO2R17，且T、R1、R13、R17和环B是如本文任意实施方式所定义的。中间体21与磺酰胺29偶联制备酮基酰胺30是按照下述工艺来完成的：Rossiter，S.等人，Biorg.Med.Chem.Lett.，12，p.2523(2002)和Pelletier，J.等人，Synlett，11，p.1141(1995)。氧化酮基醇30得到二酮基酰胺31是使用Dess Martin过碘烷、按照本领域已知的工艺来完成的。其中W是C(O)C(O)NHSO2R17且P2不是双环脯氨酸的其他式I化合物的制备也可以借助流程1、2和6所提供的一般途径来完成，从适当的被保护的P2氨基酯开始。也将为本领域技术人员所领会的，其中z是零的式I化合物可以按照流程1、2和6制备，其中在化合物的制备期间偶联一个较小的CBz-Xaa-OH基团。
流程7：其中W是C(O)C(O)NHS(O)N(R17)2的式I化合物的合成：
Figure S05810150X20061011D000651
上述流程7提供从中间体酸21和氨基亚磺酰胺32(商业上可获得的或者按照Schipper，E.等人，J.Org.Chem.，34，p.2397(1969)的工艺制备)制备式I化合物的一般途径，其中W是C(O)C(O)NHS(O)N(R17)2，且T、R1、R13、R17和环B是如本文任意实施方式所定义的。氧化中间体醇33为最终产物34是以IBX(邻-碘氧基苯甲酸)作为氧化剂、按照Wu，Y.等人，Organic Letters，4，p.2141(2002)的工艺来完成的。其中W是C(O)C(O)NHS(O)N(R17)2且P2不是双环脯氨酸的其他式I化合物的制备也可以借助流程1、2和7所提供的一般途径来完成，从适当的被保护的P2氨基酯开始。也将为本领域技术人员所领会的，其中z是零的式I化合物可以按照流程1、2和7制备，其中在化合物的制备期间偶联一个较小的CBz-Xaa-OH基团。
流程8：其中W是C(O)C(O)NHS(O)R17的式I化合物的合成：
上述流程8提供从中间体酸21和氨基亚磺酰胺35(商业上可获得的或者按照Schipper，E.等人，J.Org.Chem.，34，p.2397(1969)的工艺制备)制备式I化合物的一般途径，其中W是C(O)C(O)NHS(O)R17，且T、R1、R13、R17和环B是如本文任意实施方式所定义的。氧化中间体醇36为最终产物37是以IBX(邻-碘氧基苯甲酸)作为氧化剂、按照Wu，Y.等人，Organic Letters，4，p.2141(2002)的工艺来完成的。其中W是C(O)C(O)NHS(O)R17且P2不是双环脯氨酸的其他式I化合物的制备也可以借助流程1、2和8所提供的一般途径来完成，从适当的被保护的P2氨基酯开始。也将为本领域技术人员所领会的，其中z是零的式I化合物可以按照流程1、2和8制备，其中在化合物的制备期间偶联一个较小的CBz-Xaa-OH基团。
流程9：
Figure S05810150X20061011D000662
流程1-8联合上述流程9提供式I化合物的另一种一般制备方法，其中-N(R12)CH(R11)C(O)-基团是如上所示的。也将为本领域技术人员所领会的，其中z是零的式I化合物可以按照流程1-9制备，其中在化合物的制备期间偶联一个较小的CBz-Xaa-OH基团。
流程10：
Figure S05810150X20061011D000671
流程1-8联合上述流程10提供式I化合物的另一种一般制备方法，其中-N(R12)CH(R11)C(O)-基团是如上所示的。也将为本领域技术人员所领会的，其中z是零的式I化合物可以按照流程1-8和10制备，其中在化合物的制备期间偶联一个较小的CBz-Xaa-OH基团。
流程11：
流程1-8联合上述流程11提供式I化合物的另一种一般制备方法，其中-N(R12)CH(R11)C(O)-基团是如上所示的。也将为本领域技术人员所领会的，其中z是零的式I化合物可以按照流程1-8和11制备，其中在化合物的制备期间偶联一个较小的CBz-Xaa-OH基团。
流程12：
Figure S05810150X20061011D000682
流程1-8联合上述流程12提供式I化合物的另一种一般制备方法，其中-N(R12)CH(R11)C(O)-基团是如上所示的。也将为本领域技术人员所领会的，其中z是零的式I化合物可以按照流程1-8和12制备，其中在化合物的制备期间偶联一个较小的CBz-Xaa-OH基团。
流程13：
流程1-8联合上述流程13提供式I化合物的另一种一般制备方法，其中-N(R12)CH(R11)C(O)-基团是如上所示的。也将为本领域技术人员所领会的，其中z是零的式I化合物可以按照流程1-8和13制备，
其中在化合物的制备期间偶联一个较小的CBz-Xaa-OH基团。
流程14：
Figure S05810150X20061011D000691
始于商业上可获得的CBz 4-酮基脯氨酸甲基酯，并且利用流程1-8结合上述流程14，提供式I化合物的另一种一般制备方法，其中-N(R12)CH(R11)C(O)-基团是如上所示的。也将为本领域技术人员所领会的，其中z是零的式I化合物可以按照流程1-8和14制备，其中在化合物的制备期间偶联一个较小的CBz-Xaa-OH基团。
流程15：
始于商业上可获得的CBz 4-酮基脯氨酸甲基酯，并且利用流程1-8结合上述流程15，提供式I化合物的另一种一般制备方法，其中-N(R12)CH(R11)C(O)-基团是如上所示的，并且其中n是0或1。也将为本领域技术人员所领会的，其中z是零的式I化合物可以按照流程1-8和15制备，其中在化合物的制备期间偶联一个较小的CBz-Xaa-OH基团。
流程16：
Figure S05810150X20061011D000701
流程1-8结合上述流程16提供式I化合物的另一种一般制备方法，其中-N(R12)CH(R11)C(O)-基团是如上所示的，并且其中R′是如本文任意实施方式所定义的。可以按照本领域技术人员已知的工艺裂解烯丙基酯。例如，可以将烯丙基酯用Pd(Ph3)4与吡咯烷在CH2Cl2和CH3CN中裂解，得到游离酸。该酸与中间体14偶联、继之以利用流程1-8中的一般工艺得到式I化合物，其中-N(R12)CH(R11)C(O)-基团是如上所示的。也将为本领域技术人员所领会的，其中z是零的式I化合物可以按照流程1-8和16制备，其中在化合物的制备期间偶联一个较小的CBz-Xaa-OH基团。
流程17：
流程1-8结合上述流程17提供式I化合物的另一种一般制备方法，其中-N(R12)CH(R11)C(O)-基团是如上所示的，并且其中R′是如本文任意实施方式所定义的。也将为本领域技术人员所领会的，其中z是零的式I化合物可以按照流程1-8和17制备，其中在化合物的制备期间偶联一个较小的CBz-Xaa-OH基团。
流程18：
上述流程18提供化合物的一般制备途径，其中V-R-T是如上所示的，R17是如本文任意实施方式所描述的。其中，缩合商业上可获得的胺和磺酰氯，然后在碱性条件下水解，得到中间体酸。然后利用流程1-8所述方法进一步将该酸转化为式I化合物。也将为本领域技术人员所领会的，其中z是零的式I化合物可以按照流程1-8和18制备，其中在化合物的制备期间偶联一个较小的CBz-Xaa-OH基团。
流程19：
上述流程19提供化合物的一般制备途径，其中V-R-T是如上所描绘的，R17、R1和R1′是如本文任意实施方式所描述的。其中，按照Kempf，D.J.等人，J.Med.Chem.，pp.320-330(1993)所述工艺，将商业上可获得的氨基酸酯转化为对应的N-氯磺酰酯。偶联磺酰氯与有关肼(商业上可获得或者按照本领域熟知工艺制备)、继之以碱性水解，得到中间体酸。然后利用上述流程1-8所述方法，将酸中间体转化为式I-1化合物。
流程19a：
Figure S05810150X20061011D000721
上述流程19a提供化合物的一般制备途径，其中V-R-T是如上所描绘的，R17、R13和R13′是如本文任意实施方式所描述的。其中，按照Kempf，D.J.等人，J.Med.Chem.，pp.320-330(1993)所述工艺，将商业上可获得的氨基酸酯转化为对应的N-氯磺酰酯。偶联磺酰氯与有关肼(商业上可获得或者按照本领域熟知工艺制备)、继之以碱性水解，得到中间体酸。然后利用上述流程1-8所述方法，将酸中间体转化为式I化合物，其中z是零。
流程20：
Figure S05810150X20061011D000722
上述流程20提供化合物的一般制备途径，其中V-R-T是如上所描绘的，R17、R1和R1′是如本文任意实施方式所描述的。按照J.Org.Chem.，pp.2624-2629(1979)所述方法制备氯代酸酯19b。偶联商业上可获得的氨基叔丁基酯19a与氯化物19b，得到磺酰胺19c。混合酯19c的碱性水解、继之以与商业上可获得的胺19d偶联，得到中间体酯19e。用一当量mCBPA氧化，得到亚砜，其中V是-S(O)1-。作为替代选择，用两当量mCBPA氧化，得到砜，其中V是-S(O)2-。叔丁基酯19e的酸性水解得到酸19f，然后按照上述流程1-8所述工艺进一步将其加工为式I-1化合物。
流程20a：
Figure S05810150X20061011D000731
上述流程20a提供化合物的一般制备途径，其中V-R-T是如上所描绘的，R17、R13和R13′是如本文任意实施方式所描述的。按照J.Org.CHem.，pp.2624-2629(1979)所述方法制备氯代酸酯19b。偶联商业上可获得的氨基叔丁基酯19g与氯化物19b，得到磺酰胺19h。混合酯19h的碱性水解、继之以与商业上可获得的胺19d偶联，得到中间体酯19i。用一当量mCBPA氧化，得到亚砜，其中V是-S(O)1-。作为替代选择，用两当量mCBPA氧化，得到砜，其中V是-S(O)2-。叔丁基酯19i的酸性水解得到酸19j，然后按照上述流程1-8所述工艺进一步将其加工为式I化合物，其中z是零。
流程21：
上述流程21提供从中间体32a制备本发明化合物5的途径。中间体32a是按照流程1和2所列举的一般工艺、从商业上可获得的原料制备的。在本文所提供的实施例一节中详细描述了从中间体32a和中间体14制备化合物5的实验工艺。
流程22：
Figure S05810150X20061011D000742
Figure S05810150X20061011D000751
上述流程22提供从中间体39制备本发明化合物6的途径。中间体39是按照流程1、2和21所列举的一般工艺、从商业上可获得的原料制备的。在本文所提供的实施例一节中详细描述了从中间体39制备化合物6的实验工艺。
通过上述流程1-8制备各种其他任选被取代的多环氮杂杂环基中间体来制备式I的化合物，可以通过PCT出版物WO 02/18369和其中引用的文献中描述的方法来完成。
各种可用作P2部分的3、4和5-取代的脯氨酸类似物，既可以商业购买、也可以按照已知的文献方法制备。例如，某些使人感兴趣的3-取代的脯氨酸类似物，可以按照Holladay，M.W.等人，J.Med.Chem.，34，pp.457-461(1991)的方法来制备。另外，各种3，4-二取代的脯氨酸类似物可以按照Kanamasa，S.等人，J.Org.Chem，56，pp.2875-2883(1991)的方法来制备。在涉及3、4或5-取代的脯氨酸或3，4-二取代的脯氨酸的每个合成法中，可以通过上述在制备本发明化合物的流程1-8中所定义的途径，将中间体进一步进行加工。
尽管在下面描绘和描述了某些实施方式，应理解，本发明的化合物可以按照通常上面描述的方法、使用通常对于普通技术人员可获得的起始原料进行制备。
在任意本发明实施方式的其他形式中，提供了一种包含本发明化合物或者其药学可接受的盐或其盐的混合物的药物组合物。在任意本发明实施方式的其他形式中，本发明化合物以有效减少加载到样品或在患者中的病毒的量存在，其中所述病毒将病毒生活周期所必需的丝氨酸蛋白酶编码，以及可药用载体。
如果在这些组合物中使用本发明化合物的药学可接受的盐，优选那些盐衍生自无机或有机酸和碱。包括在这种酸性盐之中的是下列：乙盐酸，己二酸盐，藻酸盐，天冬氨酸盐，苯甲酸盐，苯磺酸盐，硫酸氢盐，丁酸盐，柠檬酸盐，樟脑酸盐，樟脑磺酸盐，环戊烷-丙酸盐，二葡糖酸盐，十二烷基硫酸盐，乙磺酸盐，富马酸盐，葡庚酸盐，甘油磷酸盐，半硫酸盐，庚酸盐，己酸盐，盐酸盐，氢溴酸盐，氢碘酸盐，2-羟基乙磺酸盐，乳酸盐，马来酸盐，甲磺酸盐，2-萘磺酸盐，烟酸盐，草酸盐，双羟萘酸盐，果胶酯酸盐(pectinate)，过硫酸盐，3-苯基-丙酸盐，苦味酸盐，新戊酸盐，丙酸盐，琥珀酸盐，酒石酸盐，硫氰酸盐，甲苯磺酸盐和十一烷酸盐。碱盐包括铵盐，碱金属盐例如钠和钾盐，碱土金属盐例如钙和镁盐，与有机碱生成的盐例如双环己基胺盐、N-甲基-D-葡糖胺，和与氨基酸例如精氨酸、赖氨酸等等生成的盐。
同样，含有碱性氮的基团可以用低级烷基卤化物类试剂进行季铵化，例如甲基、乙基、丙基和丁基氯、溴和碘；二烷基硫酸盐，例如二甲基、二乙基、二丁基和二戊基硫酸盐，长链卤化物例如癸基、月桂基、十四烷基和硬脂酰氯、溴和碘，芳烷基卤化物，例如苄基和苯乙基溴及其他。从而得到水或油溶的或可分散的产物。
在本发明的组合物和方法中使用的化合物，也可以通过添加合适的官能团来进行改进，这样可以增加有选择性的生物学特性。这种改进在本领域是已知的，并且包括那些可提高对于所给予的生物学体系(例如血液，淋巴系统，中枢神经系统)的生物学渗透、提高口服有效率、提高溶解性以便通过注射给药、改变新陈代谢和改变排泄速率的改进。
可以在这些组合物中使用的药学可接受的载体包括，但不局限于：离子交换树脂，氧化铝，硬脂酸铝，卵磷脂，血清蛋白，例如人血清白蛋白，缓冲物质例如磷酸盐，甘氨酸，山梨酸，山梨酸钾，饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物，水，盐或电解液，例如硫酸鱼精蛋白，磷酸氢二钠，磷酸氢钾，氯化钠，锌盐，胶态二氧化硅，三硅酸镁，聚乙烯基吡咯烷酮，纤维素-基物质，聚乙二醇，羧甲基纤维素钠，聚丙烯酸酯，石蜡，聚乙烯-聚氧化丙烯-嵌段共聚物，聚乙二醇和羊毛脂。
在任意本发明实施方式的其他形式中，将本发明的组合物进行配制，用于哺乳动物的药学给药。在任意本发明实施方式的其他形式中，将本发明的组合物进行配制，用于人类的药学给药。
本发明的这种药物组合物可以通过口服、胃肠外、吸入喷雾剂、局部、直肠、鼻、含服、阴道或通过嵌入式储库进行给予。本文所用的术语“肠胃外的”包括皮下的、静脉内的、肌肉内的、关节内的、滑液内的、胸骨内的、鞘内的、肝内的、损害内的和颅内的注射或输液技术。优选，组合物以口服或静脉内的方式给予。
本发明组合物的无菌注射形式可以是水性的或油性的悬浮液。这些悬浮液可以按照本领域已知的技术、使用合适的分散或润湿剂和悬浮剂来配制。无菌注射制剂还可以是在无毒的胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液或悬浮液，例如在1，3-丁二醇中的溶液。可以采用的可接受的赋形剂和溶剂是水、林格溶液和等渗氯化钠溶液。另外，通常使用无菌的不挥发油作为溶剂或悬浮介质。为此目的，可以使用任何温和的不挥发油包括合成的单-或二酸甘油酯。脂肪酸，例如油酸和其甘油脂衍生物可有效用于注射剂的制备，例如天然的药学-可接受的油类，比如橄榄油或蓖麻油，特别是它们的聚氧乙烯化形式。油溶液或悬浮液还可以含有长链醇稀释剂或分散剂，例如羧甲基纤维素或类似的分散剂，它们通常用在药学可接受的剂型包括乳剂和悬浮液的制剂中。为制剂的目的也可以使用其他通常使用的表面活性剂，例如Tweens、Spans及其他乳化剂或生物利用度增强剂，它们通常用于制备药学可接受的固体、液体，或其他剂型。
每天大约0.01和大约100mg/kg体重之间的本文描述的蛋白酶抑制剂化合物的剂量水平，可有效用于抗病毒的预防和治疗的单疗法，尤其是抗HCV介导的疾病。在任意本发明实施方式的其他形式中，每天大约0.5mg/kg和大约75mg/kg体重之间的本文描述的蛋白酶抑制剂化合物的剂量水平，可有效用于抗病毒的预防和治疗的单疗法中，尤其是抗HCV介导的疾病。典型地，本发明的药物组合物每天给药约1到约5次，或者连续输液。这样的给药方式可用于慢性的或急性的疗法。可以与载体材料结合以制备单一剂型的活性组分的量可根据所治疗的宿主和具体的给药方式加以改变。典型的制剂将含有约5％到约95％的活性化合物(w/w)。另一种这样的制剂含有约20％到约80％的活性化合物。
当本发明的组合物包括式I化合物与一种或多种另外的治疗剂或预防剂的联用时，化合物和另外的药剂两者的剂量水平应该在单一疗法给药方案通常给药剂量的约10％到100％之间。在任意本发明实施方式的其他形式中，另外的药剂应该以单疗法方案中通常给药剂量的约10至80％之间的剂量水平存在。
本发明的药物组合物可以以任一口服可接受的剂型包括但不限于胶囊、片剂、水悬浮液或溶液剂的形式口服给药。在用于口服使用的片剂的情况下，通常使用的载体包括乳糖和玉米淀粉。也可典型地加入润滑剂，例如硬脂酸镁。对于以胶囊的形式口服给药，有用的稀释剂包括乳糖和干燥的玉米淀粉。当需要口服使用水悬浮液时，活性组分与乳化剂和悬浮剂相结合。如果需要的话，也可以加入某些甜味剂、调味剂或着色剂。
作为替代选择，本发明的药物组合物可以以用于直肠给药的栓剂形式给药。这些组合物可以通过将试剂与合适的无刺激性的赋形剂混合来制备，所述赋形剂在室温下是固体，但在直肠温度下是液体，因此能在直肠中融化以释放药物。这种材料包括可可脂，蜂蜡和聚乙二醇。
本发明的药物组合物也可以局部给予，特别是当治疗的靶位包括通过局部施用易达到的部位或器官的时候，包括眼病、皮肤疾病或下部肠道疾病。可容易地制备对于每个这些部位或器官的合适的局部制剂。
用于下部肠道的局部施用可以以直肠栓制剂(参见上文)或合适的灌肠制剂的形式来实施。也可以使用局部-透皮贴片。
就局部施用而言，药物组合物可以配制成含有悬浮于或溶于一种或多种载体中的活性组分的合适油膏形式。用于本发明化合物的局部给药的载体包括但不局限于矿物油，液体矿脂，白凡士林，丙二醇，聚氧乙烯，聚氧丙烯化合物，乳化蜡和水。或者，可以将药物组合物配制成含有悬浮于或溶于一种或多种药学可接受的载体中的活性组分的合适的洗剂或乳膏剂。合适的载体包括但不局限于矿物油，脱水山梨糖醇单硬脂酸酯，聚山梨酸酯60，鲸蜡基酯蜡，鲸蜡硬脂醇，2-辛基十二烷醇，苯甲醇和水。
就眼科用途而言，不论是否有防腐剂例如苯扎氯铵存在，药物组合物可以在等渗的、pH值调节的无菌的生理盐水中配制成微粉化悬浮液，优选在等渗的、pH值调节的无菌生理盐水中配制成溶液。作为替代选择，就眼科用途而言，可以将药物组合物在油膏比如石蜡油中配制。
本发明的药物组合物也可以通过鼻用气雾剂或吸入剂的方式给予。这样的组合物是按照药物制剂领域所熟知的技术来制备的，并且可以制成生理盐水溶液，采用苯甲醇或其他合适的防腐剂、提高生物利用度的吸收促进剂、氟碳化合物和/或其他常规的增溶或分散剂。
在任意本发明实施方式的其他形式中，将药物组合物配制成口服的形式。
在任意本发明实施方式的其他形式中，本发明的组合物另外包括另一种抗病毒药剂，优选抗HCV药剂。这种抗病毒药剂包括，但不局限于：免疫调节剂，例如α-、β-、和γ-干扰素，聚乙二醇化衍生的干扰素-α化合物，和胸腺素；其他抗病毒药剂，例如病毒唑，三环癸胺，和汰比夫定(telbivudine)；其他丙型肝炎蛋白酶的抑制剂(NS2-NS3抑制剂和NS3-NS4A抑制剂)；HCV生活周期中的其他靶的抑制剂，包括螺旋酶和聚合酶抑制剂；内部核糖体通道抑制剂；广谱病毒抑制剂，例如IMPDH抑制剂(例如，美国专利5,807,876、6,498,178、6,344,465、6,054,472、WO 97/40028、WO 98/40381、WO 00/56331中的化合物，和霉酚酸和它们的衍生物，包括但不限于VX-497，VX-148，和/或VX-944)；或上述任一项的联用。参见W.Markland等人，Antimicrobial & Antiviral Chemotherapy，44，p.859(2000)和美国专利6,541,496.
本文中使用下列定义(到本申请的申请日期为止，关于产品的商标是存在的)。
″Peg-Intron″是指，peginterferonα-2b，得自于Schering Corporation，Kenilworth，NJ；
″Intron″是指，干扰素α-2b，得自于ScheringCorporation，Kenilworth，NJ；
“病毒唑”是指利巴韦林(1-β-D-呋喃核糖基-1H-1，2，4-三唑-3-甲酰胺，得自于ICN Pharmaceuticals，Inc.，Costa Mesa，CA；描述在Merck Index，entry 8365，Twelfth Edition中；也可以以得自于Schering Corporation，Kenilworth，NJ，或以的商标得自于Hoffmann-La Roche，Nutley，NJ；
″Pagasys″是指
Figure S05810150X20061011D000815
聚乙二醇干扰素α-2a，得自于Hoffmann-La Roche，Nutley，NJ；
″Roferon″是指
Figure S05810150X20061011D000816
重组体干扰素α-2a，得自于Hoffmann-La Roche，Nutley，NJ；
″Berefor″是指
Figure S05810150X20061011D000817
干扰素α2，得自于BoehringerIngelheim Pharmaceutical，Inc.，Ridgefield，CT；
一种天然α干扰素例如Sumiferon的纯净混合物，得自于Sumitomo，Japan；
干扰素αn1，得自于Glaxo-Wellcome LTd.，GreatBritain；
由Interferon Sciences制备的天然α干扰素的混合物，得自于Purdue Frederick Co.，CT；
本文所用的术语“干扰素”是指高度同源的种属-特异性蛋白质家族成员，它们抑制病毒复制和细胞增殖，并且调控免疫应答，例如干扰素α、干扰素β或干扰素γ。The Merck Index，entry 5015，第12版。
在任意本发明实施方式的其他形式中，干扰素是α-干扰素。在任意本发明实施方式的其他形式中，本发明的治疗组合采用天然的α干扰素2a。或者，本发明的治疗组合采用天然的α干扰素2b。在任意本发明实施方式的其他形式中，本发明的治疗联合治疗采用重组体α干扰素2a或2b。在任意本发明实施方式的其他形式中，干扰素是聚乙二醇的α干扰素2a或2b。适合于本发明的干扰素包括：
(a)Intron(干扰素-α 2B，Schering Plough)，
(b)Peg-Intron，
(c)Pegasys，
(d)Roferon，
(e)Berofor，
(f)Sumiferon，
(g)Wellferon，
(h)共有α干扰素，得自于Amgen，Inc.，Newbury Park，CA，
(i)Alferon；
(j)Viraferon；
(k)Infergen。
正如熟练的技术人员所认识到的，优选口服给予蛋白酶抑制剂。一般干扰素不能口服给药。然而，本文对于本发明方法或组合物的任何具体剂型或方式没有限制。因此，按照本发明的联合应用中的每个组份可以以分别、一起或其任一组合的形式给予。
在任意本发明实施方式的其他形式中，蛋白酶抑制剂和干扰素是在分离的剂型中给予的。在任意本发明实施方式的其他形式中，任一另外的药剂是作为单一剂型的一部分与蛋白酶抑制剂一起给予的，或作为分开的剂型给予。因为本发明涉及化合物的联合应用，每个化合物的具体量可以取决于组合物中的每个其他化合物的具体量。正如熟练的技术人员所认识到的那样，干扰素的剂量一般按IU计量(例如大约4百万IU至大约12百万IU)。
相应地，可以在组合物中与本发明的化合物一起使用的药剂(不论是否充当免疫调节剂或者其他)包括，但不局限于：干扰素-α2B(Intron，Schering Plough)；Rebatron(Schering Plough，干扰素-α2B+病毒唑)；聚乙二醇化的干扰素α(Reddy，K.R.等人，″Efficacy and Safety of Pegylated(40-kd)interferonal pha-2acompared with interferonal pha-2a in noncirrhotic patients withchronic hepatitis C(Hepatology，33，pp.433-438(2001)；复合干扰素(Kao，J.H.，等人，“Efficacy of Consensus Interferon inthe Treatement of Chronic Hepatitis″J.Gastroenterol.Hepatol.15，pp.1418-1423(2000)，interferon-alpha 2A(Roferon A；Roche)，lymphoblastoid or″natural″interferon；interferon tau(Clayette，p.等人，″IFN-tau，A New Interferon Type I withAntiretroviral activity″Pathol.Biol.(Paris)47，pp.553-559(1999)；白介素2(Davis，G.L.等人，″Future Options forthe Management of Hepatitis C.″Seminars in Liver Disease，19，pp.103-112(1999)；白介素6(Davis等人，″Future Options for theManagement of Hepatitis C.″Seminars in Liver Disease 19，pp.103-112(1999)；白介素12(Davis，G.L.等人，″Future Options forthe Management of Hepatitis C.″Seminars in Liver Disease，19，pp.103-112(1999)；病毒唑；并且增加1型辅助性T细胞应答进展的那些化合物(Davis等人，″Future Options for the Management ofHepatitis C.″Seminars in Liver Disease，19，pp.103-112(1999)。干扰素可以通过产生直接的抗病毒效果和/或通过调整对感染的免疫应答来改善病毒感染。干扰素的抗病毒效果常常通过抑制病毒渗透或脱壳、病毒RNA的合成、病毒蛋白质的转译和/或病毒装配和释放来介导。
可以促进干扰素在细胞中的合成的化合物(Tazulakhova，E.B.等人，Russian Experience in Screening，analysis，and ClinicalApplication of Novel Interferon Inducers″J.Interferon Cytokine Res.，21pp.65-73)包括但不局限于：双链RNA，单独或与托普霉素和咪喹莫特相联合(3M Pharmaceuticals；Sauder，D.N.″Immunomodulatory and Pharmacologic Properties of Imiquimod″J. Am.Acad.Dermatol.，43 pp.S6-11(2000)。
可以与本发明化合物联合使用的其他非免疫调节或免疫调节化合物包括但不限于：在WO 02/18369中详细说明的那些，将其引入到本文中作为参考(参见，例如，273页，9-22行和274页4行至276页11行)。
本发明也可以包括给予细胞色素P450单加氧酶抑制剂。CYP抑制剂可以有效提高被CYP抑制的化合物的肝浓度和/或提高血液水平。
如果本发明的实施方式包括CYP抑制剂，可以在本发明的方法中使用任何可以提高有关NS3/4A蛋白酶的药物动力学的CYP抑制剂。这些CYP抑制剂包括，但不局限于，利托那韦(WO 94/14436)，酮康唑，醋竹桃霉素，4-甲基吡唑，环孢菌素，氯美噻唑，西米替丁，伊曲康唑，氟康唑，咪康唑，伏氟沙明，氟西汀，奈法唑酮，舍曲林，茚地那韦，奈非那韦，安普那韦，福沙那韦，沙奎那维，洛匹那韦，地拉韦啶，红霉素，VX-944，和VX-497。优选的CYP抑制剂包括利托那韦，酮康唑，三乙酰夹竹桃霉素，4-甲基吡唑，环孢菌素，和氯美噻唑。对于利托那韦的优选剂型，见美国专利6,037,157和下列引用的文献：美国专利5,484,801，美国申请08/402,690，和国际申请WO 95/07696和WO 95/09614)。
测定化合物抑制细胞色素P50单加氧酶活性的性能的方法是已知的(参见US 6,037,157和Yun，等人，Drug Metabolism & Disposition，vol.21，pp.403-407(1993)。
一旦改善患者病情，可以给予本发明的化合物、组合物或联合用药的维持剂量，如果需要的话。随后，可以将作为病征参数的给药的剂量或次数，或两者，降低至维持改善的状况的水平，当病征已经减轻到所需要的水平时，治疗应该停止。然而，在病征再发生的情况下患者可能需要以长期方式的间歇疗法。
也应该理解，对于任一具体患者的具体剂量和治疗方案取决于各种因素，包括所采用的具体化合物的活性、年龄、体重、常规健康状态、性别、饮食、给药的时间、排泄速度、药物组合、和治疗医师的判断和所治疗的具体的疾病的严重程度。活性组分的量还取决于组合物中的具体描述的化合物、和另外的抗病毒药剂是否存在和性能。
本发明通过给予所述患者本发明的药学可接受的组合物，提供了一种用于治疗感染上以病毒生活周期所必需的病毒编码丝氨酸蛋白酶为特征的病毒的患者的方法。在任意本发明实施方式的其他形式中，本发明的方法用来治疗患有HCV感染的患者。这种治疗可以完全根除该病毒感染或降低其严重性。在任意本发明实施方式的其他形式中，患者是人。
在任意本发明实施方式的其他形式中，本发明的方法另外包括给予所述患者抗病毒药剂优选抗HCV药剂的步骤。这种抗病毒药剂包括，但不局限于：免疫调节剂，例如α-、β-、和γ-干扰素，聚乙二醇化衍生的干扰素-α化合物，和胸腺素；其他抗病毒药剂，例如病毒唑，三环癸胺，和汰比夫定；其他丙型肝炎蛋白酶的抑制剂(NS2-NS3抑制剂和NS3-NS4A抑制剂)；HCV生活周期中的其他靶的抑制剂，包括但不局限于螺旋酶和聚合酶抑制剂；内部核糖体通道抑制剂；广谱病毒抑制剂，例如IMPDH抑制剂(例如，VX-497及公开在美国专利5,807,876和6,498,178中的其他IMPDH抑制剂，霉酚酸和它们的衍生物)；细胞色素P-450的抑制剂，例如利托那韦，或上述任一项的联用。
这种另外的药剂可以作为包含本发明化合物与另一种抗病毒药剂两者的单一剂型的一部分给予所述患者。作为替代选择，另一种药剂可以作为多剂型的一部分、与本发明的化合物分开给予，其中所述另一种药剂在给予包含本发明化合物的组合物之前、一起、或之后给予。
在任意本发明实施方式的其他形式中，本发明提供了一种预处理生物学物质的方法，所述物质是为给予患者设计的，包括将所述生物学物质与包含本发明化合物的药学可接受的组合物接触的步骤。这种生物学物质包括但不局限于：血液和其组分例如血浆、血小板、血细胞的亚群等等；器官例如肾脏、肝、心脏、肺等等；精液和卵细胞；骨髓和其组分，及注入到患者中的其他液体，例如生理盐水、葡萄糖等等。
在任意本发明实施方式的其他形式中，本发明提供了处理材料的方法，所述材料可以潜在地接触到以病毒生活周期所必需的病毒编码丝氨酸蛋白酶为特征的病毒。该方法包括将所述物质与按照本发明的化合物接触的步骤。这种材料包括，但不局限于：手术器械和衣服(例如外套，手套，围裙，长袍，口罩，镜片，鞋袜，等等)；实验室用器械和衣服(例如外套，手套，围裙，长袍，口罩，镜片，鞋袜，等等)；血液收集装置和材料；并且植入元件，例如旁通管、支架等等。
在任意本发明实施方式的其他形式中，本发明的化合物可以用作实验室手段，来帮助分离病毒编码的丝氨酸蛋白酶。该方法包括下列步骤：提供附着于固体载体的本发明化合物；在引起所述蛋白酶与所述固体载体结合的条件下，将所述固体载体与含有病毒丝氨酸蛋白酶的样品接触；并且从所述固体载体中洗脱出所述丝氨酸蛋白酶。在一个实施方式中，通过该方法分离的病毒丝氨酸蛋白酶是HCV NS3-NS4A蛋白酶。
为了更充分地理解本发明，列出下面的制备和试验实施例。这些实施例仅仅为了举例说明的目的，不能看作是以任何方式限制本发明的范围。
实施例
使用Bruker AMX 500仪器、在500MHz处记录1H-NMR波谱。在具有电喷射离子化作用的、以单一MS方式运行的MicroMass ZQ或QuattroII质谱仪上分析质谱样品。使用液流注射(FIA)或色谱将样品引入质谱仪中。所有质谱分析的流动相由含有0.2％甲酸作为改性剂的乙腈-水混合物构成。
本文所用的术语“Rt(min)”是指HPLC保留时间，以分钟为单位，与化合物有关。所列举的HPLC保留时间既可以从质谱数据获得、也可以使用下列方法获得：
仪器：Hewlett Packard HP-1050；
柱：YMC C18(Cat.No.326289C46)；
梯度/梯度时间：10-90％CH3CN/H2O 9分钟，然后100％CH3CN 2分钟；
流速：0.8ml/min；
检测器波长：215nM和245nM。
利用CambridgeSoft Corporations ChemDraw
Figure S05810150X20061011D000871
version7.0.1提供的命名程序完成本文所选择的化合物的化学命名。
实施例1：
3-氨基-2-羟基-己酸乙基酯盐酸盐(14)的制备
向按照Harbeson，S.等人，J.Med.Chem.37，18，pp.2918-2929(1994)的工艺制备的羧酸9(4.5g，24.5mmol)的乙醇(50mL)溶液加入6mL饱和盐酸的乙酸乙酯溶液，继之以催化量的浓硫酸。将反应在环境温度下搅拌过夜。除去溶剂，残余物在真空下干燥。基于TLC分析，氨基酸完全转化为氨基酯。产物无需进一步纯化即可使用。
实施例2：3-{[1-(2-{2-环己基-2-[(吡嗪-2-羰基)-氨基]-乙酰氨基}-3，3-二甲基-丁酰基)-八氢-吲哚-2-羰基]-氨基}-2-羟基-己酸乙基酯(32)的制备
在装有二氯甲烷-二甲基甲酰胺的1∶1混合物(100mL)的干燥烧瓶中放入1-(2-{2-环己基-2-[(吡嗪-2-羰基)-氨基]-乙酰氨基}-3，3-二甲基-丁酰基)-八氢-吲哚-2-羧酸32a(2.0g，4.28mmol)、PyBOP(2.5g，4.7mmol)和N-甲基-吗啉(2.4ml，21.4mmol)，将反应置于氮气氛下。在100mL加液漏斗中放入胺14(1.0g，4.7mmol)与N-甲基-吗啉(0.60mL，5.35mmol)在二氯甲烷-二甲基甲酰胺的1∶1混合物(10mL)中的溶液。将反应冷却至0℃，加入胺，同时维持温度在0℃。随着搅拌过夜，使反应升温至环境温度。HPLC分析显示反应是完全的，然后将反应用水稀释至500mL。搅拌后，过滤沉淀，干燥，得到2.4g(82％收率)32，为米色固体。该产物无需进一步纯化即可用于下一步。HPLC∶RT＝5.66min，(10-90％乙腈-水历经7分钟)；LC/MS：保留时间3.94min(10-90％乙腈-水，历经5分钟)；M+H+＝685.5。
实施例3：
1-(2-{2-环己基-2-[(吡嗪-2-羰基)-氨基-]乙酰氨基}-3，3-二甲基-丁酰基)-八氢-吲哚-2-羧酸[1-(N′-甲基-N′-苯基-肼基草酰基)-丁基]-酰胺(6)的制备
向酸33(100mg，0.152mmol)的DMA(1mL)溶液加入PyBrop(110mg，0.213mmol)、N-甲基吗啉(250μL，2.27mmol)和N-甲基-N-苯基肼(122mg，1.0mmol)，搅拌反应，直至根据HPLC分析起始性酸被消耗。将反应用水稀释，产物从溶液中沉淀出来。过滤固体，干燥，得到70mg(60％)化合物36，具有一致的质谱数据(M+H+＝761)。该材料无需进一步纯化即可使用。
向羟基-酰肼36(70mg，0.092mmol)的CH2Cl2(2mL)溶液加入Dess-Martin过碘烷(100mg，0.236mmol)和100μL叔丁醇，将反应在RT下搅拌1小时。除去溶剂，产物经过硅胶快速色谱纯化(50％EtOAc-己烷)，得到产物，为无色玻璃状物。将材料溶于50％乙腈-水，冻干，得到23mg化合物6，为无色固体，具有一致的质谱数据(LC/MS；RT＝4.30min，10-90％乙腈-水，历经7min；M+H+＝759.1)。
按照上文关于化合物6所述工艺也制备了化合物7和8。
实施例4：
1-(2-{2-环己基-2-[(吡嗪-2-羰基)-氨基]-乙酰氨基}-3，3-二甲基-丁酰基)-八氢-吲哚-2-羧酸(1-苯氧基氨基草酰基-丁基)-酰胺(5)的制备
向酸33(200mg，0.304mmol)的DMA(1mL)溶液加入PyBrop(200mg，0.43mmol)、N-甲基吗啉(400μL，3.62mmol)和O-苯基-羟基胺(100mg，0.682mmol)，搅拌反应，直至根据HPLC分析起始性酸被消耗。将反应用水稀释，产物从溶液中沉淀出来。过滤固体，干燥，得到78mg(34％)化合物34，无需进一步纯化即可用于下一步。
向羟基-酰胺34(78mg，0.10mmol)的CH2Cl2(2mL)溶液加入Dess-Martin过碘烷(68mg，0.16mmol)和100μL叔丁醇，将反应在RT下搅拌1小时。除去溶剂，产物经过制备型硅胶薄层色谱纯化(5％异丙醇-EtOAc)，得到5.8mg(6％)化合物5，为无色玻璃状物，具有一致的质谱数据(LC/MS；RT＝4.50min，(10-90％乙腈-水历经7min)； M+H+＝746.1)。
按照上文关于化合物5所述工艺也制备了化合物1至4。
实施例5：
1-(2-{2-环己基-2-[(吡嗪-2-羰基)-氨基]-乙酰氨基}-3，3-二甲基-丁酰基)-八氢-吲哚-2-羧酸(1-异丁氧基氨基草酰基-丁基)-酰胺(1)的制备
利用与流程1、2、4和21相似的工艺制备该化合物。分离产物，为固体，具有一致的质谱数据(LC/MS；保留时间＝4.2，M+H+＝726观测值)。
实施例6：
1-(2-{2-环己基-2-[(吡嗪-2-羰基)-氨基]-乙酰氨基}-3，3-二甲基-丁酰基)-八氢-吲哚-2-羧酸(1-叔丁氧基氨基草酰基-丁基)-酰胺(2)的制备
利用与流程1、2、4和21相似的工艺制备该化合物。分离产物，为固体，具有一致的质谱数据(LC/MS；保留时间＝4.1，M+H+＝726.3观测值)。
实施例7：
1-(2-{2-环己基-2-[(吡嗪-2-羰基)-氨基]-乙酰氨基}-3，3-二甲基-丁酰基)-八氢-吲哚-2-羧酸(1-苄氧基氨基草酰基-丁基)-酰胺(3)的制备
利用与流程1、2、4和21相似的工艺制备该化合物。分离产物，为固体，具有一致的质谱数据(LC/MS；保留时间＝4.2，M+H+＝760观测值)。
实施例8：
1-(2-{2-环己基-2-[(吡嗪-2-羰基)-氨基]-乙酰氨基}-3，3-二甲基-丁酰基)-八氢-吲哚-2-羧酸(1-烯丙氧基氨基草酰基-丁基)-酰胺(4)的制备
利用与流程1、2、4和2 1相似的工艺制备该化合物。分离产物，为固体，具有一致的质谱数据(LC/MS；保留时间＝3.8，M+H+＝710观测值)。
实施例9：
1-(2-{2-环己基-2-[(吡嗪-2-羰基)-氨基]-乙酰氨基}-3，3-二甲基-丁酰基)-八氢-吲哚-2-羧酸[1-(吗啉-4-基)氨基草酰基-丁基]-酰胺(7)的制备
利用与流程1、2、3和2 2相似的工艺制备该化合物。分离产物，为无色固体，具有一致的质谱数据(LC/MS；保留时间＝3.7，M+H+＝739.4观测值)。
实施例10：
1-(2-{2-环己基-2-[(吡嗪-2-羰基)-氨基]-乙酰氨基}-3，3-二甲基-丁酰基)-八氢-吲哚-2-羧酸[1-(N′，N′-二苄基-肼基)草酰基-丁基]-酰胺(8)的制备
利用与流程1、2、3和2 2相似的工艺制备该化合物。分离产物，为无色固体，具有一致的质谱数据(LC/MS；保留时间＝4.94，M+H+＝849观测值)。
实施例11：
HCV Ki测定方案：
用于分离5AB底物和产物的HPLC Microbore方法
底物：
NH2-Glu-Asp-Val-Val-(α)Abu-Cys-Ser-Met-Ser-Tyr-COOH
在DMSO w/0.2M DTT中制备20mM 5AB储备溶液(或者你选择的浓度)。以等分试样贮存在-20℃。
缓冲剂：50mM HEPES，pH 7.8；20％甘油；100mM NaCl全部的试验体积是100μL
    试剂     X1(μL)     测定中的浓度
    缓冲液     86.5     见上
    5mM KK4A     0.5     25μL
    1M DTT     0.5     5mM
    DMSO或抑制剂     2.5     2.5％v/v
    50μM tNS3     0.05     25nM
    250μM 5AB(初始)     20     25μM
将缓冲液、KK4A、DTT和tNS3合并；将每份78μL的该溶液分配在96孔平板的每孔内。在30℃下温育约5-10分钟。
向每孔加入2.5μL适当浓度的试验化合物的DMSO溶液(单独的DMSO供对照)，在室温下温育15分钟。
加入20μl的250μL5AB底物引发反应(25μM浓度等于或略低于5AB的Km)。
在30℃温育20分钟。
通过加入25μL的10％TFA来终止反应。
将120μl等分试样转移至HPLC小瓶。
借助下列方法从底物和KK4A中分离SMSY产物：
Microbore分离方法：
仪器：Agilent 1100
脱气装置G1322A
二元泵G1312A
自动进样器G1313A
柱恒温室G1316A
二极管矩阵检测器G1315A
柱：
Phenomenex Jupiter；5micron C18；300埃；150x2mm；P/O00F-4053-B0
柱恒温：40℃
注射体积：100μL
溶剂A＝HPLC级水+0.1％TFA
溶剂B＝HPLC级乙腈+0.1％TFA
    时间(min)     ％B   流速(ml/min)     最大压力
    0     5     0.2     400
    12     60     0.2     400
    13     100     0.2     400
    16     100     0.2     400
    17     5     0.2     400
停止时间：17min
运行后时间：10min。
下表1描绘某些本发明化合物的Ki数据。Ki低于1.5μM的化合物指定为A。Ki从1.5μM至3μM的化合物指定为B。Ki高于3μM的化合物指定为C。
表1：
  化合物 Ki(μM)
  1 A
  2 A
  3 B
  4 C
  5 B
  6 A
  7 C
  8 C

Claims (20)

1.式I的化合物：
或者其药学可接受的盐或混合物，其中：
z是1；
V是-C(O)-；
R是一条键；
T是(C5-C10)杂芳基；
W是：
其中：
每个R17独立地是：
氢-，
(C1-C12)-脂族基团-，
(C3-C10)-环烷基-，
(C6-C10)-芳基-，
(C6-C10)-芳基-(C1-C12)脂族基团-，或
(C3-C10)-杂环基-；
R5和R5’独立地是：氢或(C1-C12)-脂族基团；
R1，R1′，R11，R11′，R13和R13’独立地是：氢-，(C1-C12)-脂族基团-，或(C3-C10)-环烷基； 
R2，R4 ，R8，和R12独立地是：氢-；
或者R11和R12与它们所键合的原子一起构成8-至20-元双环的碳环或杂环环系；其中，在该双环环系中，每个环是线性稠合的；其中每个环是芳族或非芳族的；其中该杂环环系中的每个杂原子为N或NH；
在上述定义中所述脂族基团是指直链或支链烷基、烯基或炔基。
2.根据权利要求1的化合物，其中：
基团是：
Figure FSB00000514848900022
3.根据权利要求2的化合物，其中：
Figure FSB00000514848900023
基团是：
Figure FSB00000514848900024
4.根据权利要求1的化合物，其中R5和R5′独立地是氢或者：
5.根据权利要求1的化合物，其中R13′是氢，且R13是：(C1-C6)-脂族基团。
6.根据权利要求5的化合物，其中R13′是氢，且R13是：
Figure FSB00000514848900031
7.根据权利要求1的化合物，其中R1′是氢，且R1是：(C3-C10)-环烷基。
8.根据权利要求7的化合物，其中R1′是氢，且R1是：
Figure FSB00000514848900032
9.根据权利要求1的化合物，其中T是：
10.根据权利要求1的化合物，其中W是： 
其中
每个R17独立地是：
氢-，
(C6-C10)-芳基-，
(C6-C10)-芳基-(C1-C12)脂族基团-，或
(C3-C10)-杂环基-。
11.选自下列的化合物：
Figure FSB00000514848900042
12.一种药物组合物，包含有效抑制丝氨酸蛋白酶的量的按照权利要求1-11任一项的化合物或者其药学可接受的盐和药学可接受的载体或助剂。
13.根据权利要求12的药物组合物，其中所述助剂是赋形剂。 
14.根据权利要求12的药物组合物，其中所述组合物被配制成用于给予患者的制剂形式。
15.根据权利要求1-11任一项的化合物在制备用于抑制丝氨酸蛋白酶活性的药物中的用途。
16.根据权利要求15的用途，其中所述丝氨酸蛋白酶是HCV NS3蛋白酶。
17.根据权利要求1-11任一项的化合物在制备用于治疗患者的HCV感染的药物中的用途。
18.一种非诊断和治疗目的的、消除或减少生物样品或者是医疗或实验室设备的HCV污染的方法，包括将所述生物样品或者是医疗或实验室设备与根据权利要求12的组合物接触的步骤。
19.根据权利要求18的方法，其中所述生物样品或者是医疗或实验室设备选自生物组织、手术器械、手术服、实验室用器械、实验服、血液或其他体液收集装置、血液或其他体液贮存材料。
20.根据权利要求18的方法，其中所述生物样品是血液或其他体液。 
CN200580010150XA 2004-02-04 2005-02-04 丝氨酸蛋白酶、特别是hcv ns3-ns4a蛋白酶的抑制剂 Expired - Fee Related CN1938332B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US54173804P 2004-02-04 2004-02-04
US60/541,738 2004-02-04
PCT/US2005/003381 WO2005077969A2 (en) 2004-02-04 2005-02-04 Inhibitors of serine proteases, particularly hcv ns3-ns4a protease

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1938332A CN1938332A (zh) 2007-03-28
CN1938332B true CN1938332B (zh) 2011-10-19

Family

ID=34860213

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN200580010150XA Expired - Fee Related CN1938332B (zh) 2004-02-04 2005-02-04 丝氨酸蛋白酶、特别是hcv ns3-ns4a蛋白酶的抑制剂

Country Status (8)

Country Link
US (3) US7683033B2 (zh)
EP (2) EP2311851A3 (zh)
JP (2) JP2008505849A (zh)
CN (1) CN1938332B (zh)
AU (1) AU2005212257A1 (zh)
CA (1) CA2554999A1 (zh)
HK (1) HK1101402A1 (zh)
WO (1) WO2005077969A2 (zh)

Families Citing this family (53)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU227742B1 (en) * 1996-10-18 2012-02-28 Vertex Pharma Inhibitors of serine proteases, particularly hepatitis c virus ns3 protease
AU2001251165A1 (en) * 2000-04-03 2001-10-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of serine proteases, particularly hepatitis c virus ns3 protease
SV2003000617A (es) 2000-08-31 2003-01-13 Lilly Co Eli Inhibidores de la proteasa peptidomimetica ref. x-14912m
EP2468744A2 (en) * 2002-04-11 2012-06-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of serine proteases, particularly HCV NS3-NS4A protease
WO2004092161A1 (en) * 2003-04-11 2004-10-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of serine proteases, particularly hcv ns3-ns4a protease
PE20050251A1 (es) 2003-07-18 2005-04-13 Vertex Pharma Inhibidores de proteasas serinas, en especial proteasa ns3-ns4a del vhc
AR045596A1 (es) * 2003-09-05 2005-11-02 Vertex Pharma Inhibidores de proteasas de serina en particular proteasa ns3-ns4a del vhc
JP4685775B2 (ja) 2003-09-18 2011-05-18 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド セリンプロテアーゼ、とりわけｈｃｖｎｓ３−ｎｓ４ａプロテアーゼの阻害剤
CA2541634A1 (en) * 2003-10-10 2005-04-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of serine proteases, particularly hcv ns3-ns4a protease
US7491794B2 (en) * 2003-10-14 2009-02-17 Intermune, Inc. Macrocyclic compounds as inhibitors of viral replication
US7683033B2 (en) * 2004-02-04 2010-03-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of serine proteases, particularly HCV NS3-NS4A protease
US7781478B2 (en) 2004-07-14 2010-08-24 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating hepatitis C
JP5030947B2 (ja) 2005-05-13 2012-09-19 ヴァイロケム・ファーマ・インコーポレーテッド フラビウイルス感染の治療及び予防のための化合物及び方法
EA019888B1 (ru) 2005-07-25 2014-07-30 Интермьюн, Инк. Промежуточное соединение для получения макроциклических ингибиторов репликации вируса гепатита с и способ его синтеза
US8399615B2 (en) 2005-08-19 2013-03-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Processes and intermediates
US7964624B1 (en) 2005-08-26 2011-06-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of serine proteases
AR055395A1 (es) 2005-08-26 2007-08-22 Vertex Pharma Compuestos inhibidores de la actividad de la serina proteasa ns3-ns4a del virus de la hepatitis c
DK1999129T3 (da) 2005-10-11 2011-02-07 Intermune Inc Forbindelser og fremgangsmåder til inhibering af replikationen af hepatitis C-virus
CA2643688A1 (en) 2006-02-27 2007-08-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Co-crystals and pharmaceutical compositions comprising the same
EP1993994A2 (en) * 2006-03-16 2008-11-26 Vertex Pharmceuticals Incorporated Deuterated hepatitis c protease inhibitors
WO2007111866A2 (en) * 2006-03-23 2007-10-04 Schering Corporation Combinations of hcv protease inhibitor(s) and cyp3a4 inhibitor(s), and methods of treatment related thereto
RU2448976C2 (ru) 2006-04-11 2012-04-27 Новартис Аг Ингибиторы hcv/вич и их применение
KR20090024834A (ko) * 2006-07-05 2009-03-09 인터뮨, 인크. Ｃ형 간염 바이러스 복제의 신규 억제제
SG176488A1 (en) 2006-11-15 2011-12-29 Virochem Pharma Inc Thiophene analogues for the treatment or prevention of flavivirus infections
MX2009009176A (es) 2007-02-27 2009-09-28 Vertex Pharma Inhibidores de serina-proteasas.
GEP20125645B (en) 2007-02-27 2012-09-25 Vertex Pharma Co-crystals and pharmaceutical compositions comprising the same
CA2686546A1 (en) 2007-05-10 2008-11-20 Intermune, Inc. Novel peptide inhibitors of hepatitis c virus replication
JP5443360B2 (ja) 2007-08-30 2014-03-19 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 共結晶体およびそれを含む医薬組成物
AR068756A1 (es) 2007-10-10 2009-12-02 Novartis Ag Compuestos peptidicos, formulacion farmaceutica y sus usos como moduladores del virus de la hepatitis c
AP2010005416A0 (en) 2008-04-15 2010-10-31 Intermune Inc Novel macrocyclic inhibitors of hepatitis c virus replication.
BRPI0912692A2 (pt) * 2008-05-16 2017-03-21 Dana Farber Cancer Inst Inc imunomodulação através de inibidores de iap
AR075584A1 (es) 2009-02-27 2011-04-20 Intermune Inc COMPOSICIONES TERAPEUTICAS QUE COMPRENDEN beta-D-2'-DESOXI-2'-FLUORO-2'-C-METILCITIDINA Y UN DERIVADO DE ACIDO ISOINDOL CARBOXILICO Y SUS USOS. COMPUESTO.
US8512690B2 (en) 2009-04-10 2013-08-20 Novartis Ag Derivatised proline containing peptide compounds as protease inhibitors
MX2012006026A (es) 2009-11-25 2012-08-15 Vertex Pharma Derivados de acido 5-alquinil-tiofen-2-carboxilico y usos para tratamiento o prevencion de infecciones por flavivirus.
CN102883718A (zh) 2009-12-24 2013-01-16 顶点制药公司 用于治疗或预防黄病毒感染的类似物
AU2011232348A1 (en) 2010-03-24 2012-10-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Analogues for the treatment or prevention of Flavivirus infections
TW201139438A (en) 2010-03-24 2011-11-16 Vertex Pharma Analogues for the treatment or prevention of flavivirus infections
JP2013522375A (ja) 2010-03-24 2013-06-13 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド フラビウイルス感染を処置または予防するためのアナログ
EP2550268A1 (en) 2010-03-24 2013-01-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Analogues for the treatment or prevention of flavivirus infections
WO2011156545A1 (en) 2010-06-09 2011-12-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Viral dynamic model for hcv combination therapy
EP2582717A2 (en) 2010-06-15 2013-04-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Hcv ns5b polymerase mutants
WO2012006060A1 (en) 2010-06-28 2012-01-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds and methods for the treatment or prevention of flavivirus infections
WO2012006055A2 (en) 2010-06-28 2012-01-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds and methods for the treatment or prevention of flavivirus infections
WO2012006070A1 (en) 2010-06-28 2012-01-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds and methods for the treatment or prevention of flavivirus infections
EP2606041A2 (en) 2010-08-17 2013-06-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds and methods for the treatment or prevention of flaviviridae viral infections
TW201317223A (zh) 2011-07-26 2013-05-01 Vertex Pharma 噻吩化合物
WO2013016499A1 (en) 2011-07-26 2013-01-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods for preparation of thiophene compounds
WO2013142157A1 (en) 2012-03-22 2013-09-26 Alios Biopharma, Inc. Pharmaceutical combinations comprising a thionucleotide analog
WO2014134251A1 (en) 2013-02-28 2014-09-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions
EP2899207A1 (en) 2014-01-28 2015-07-29 Amikana.Biologics New method for testing HCV protease inhibition
HUE064412T2 (hu) 2016-06-21 2024-03-28 Orion Ophthalmology LLC Heterociklusos prolinamid-származékok
JP7164521B2 (ja) 2016-06-21 2022-11-01 オリオン・オフサルモロジー・エルエルシー 炭素環式プロリンアミド誘導体
EP3891508A1 (en) 2018-12-04 2021-10-13 Bristol-Myers Squibb Company Methods of analysis using in-sample calibration curve by multiple isotopologue reaction monitoring

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1274283A (zh) * 1997-10-07 2000-11-22 赛福伦公司 含喹啉的α－酮酰胺半胱氨酸和丝氨酸蛋白酶抑制剂
CN1319008A (zh) * 1998-09-22 2001-10-24 赛福伦公司 含异羟肟酸酯的半胱氨酸和丝氨酸蛋白酶抑制剂

Family Cites Families (58)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0727419B1 (en) 1992-12-29 2002-02-27 Abbott Laboratories Intermediates for the preparation of retroviral protease inhibiting compounds
IL110752A (en) 1993-09-13 2000-07-26 Abbott Lab Liquid semi-solid or solid pharmaceutical composition for an HIV protease inhibitor
US5559158A (en) 1993-10-01 1996-09-24 Abbott Laboratories Pharmaceutical composition
IL111991A (en) 1994-01-28 2000-07-26 Abbott Lab Liquid pharmaceutical composition of HIV protease inhibitors in organic solvent
US6037157A (en) 1995-06-29 2000-03-14 Abbott Laboratories Method for improving pharmacokinetics
US5807876A (en) 1996-04-23 1998-09-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of IMPDH enzyme
US6054472A (en) 1996-04-23 2000-04-25 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Inhibitors of IMPDH enzyme
IL126674A (en) 1996-04-23 2005-08-31 Vertex Pharma Use of cyclic and heterocyclic compounds for preparing pharmaceutical compositions inhibiting impdh activity, pharmaceutical compositions containing the same and novel thiazole and oxazole urea derivatives
JPH11513890A (ja) 1996-05-10 1999-11-30 シェーリング コーポレイション Ｃ型肝炎ウイルスｎｓ３プロテアーゼの合成インヒビター
HU227742B1 (en) 1996-10-18 2012-02-28 Vertex Pharma Inhibitors of serine proteases, particularly hepatitis c virus ns3 protease
GB9623908D0 (en) 1996-11-18 1997-01-08 Hoffmann La Roche Amino acid derivatives
JP4327910B2 (ja) 1997-03-14 2009-09-09 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ｉｍｐｄｈ酵素のインヒビター
GB9707659D0 (en) 1997-04-16 1997-06-04 Peptide Therapeutics Ltd Hepatitis C NS3 Protease inhibitors
JP4452401B2 (ja) 1997-08-11 2010-04-21 ベーリンガー インゲルハイム （カナダ） リミテッド Ｃ型肝炎ウイルス阻害ペプチドアナログ
DK1003775T3 (da) 1997-08-11 2005-05-30 Boehringer Ingelheim Ca Ltd Hepatitis C-inhibitorpeptider
IT1299134B1 (it) 1998-02-02 2000-02-29 Angeletti P Ist Richerche Bio Procedimento per la produzione di peptidi con proprieta' inibitrici della proteasi ns3 del virus hcv, peptidi cosi' ottenibili e peptidi
DE69934104T2 (de) 1998-03-31 2007-06-28 Vertex Pharmaceuticals Inc., Cambridge Inhibitoren von serinproteasen, insbesondere von hepatitis c virus ns3 protease
GB9812523D0 (en) 1998-06-10 1998-08-05 Angeletti P Ist Richerche Bio Peptide inhibitors of hepatitis c virus ns3 protease
US6323180B1 (en) 1998-08-10 2001-11-27 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd Hepatitis C inhibitor tri-peptides
DE19836514A1 (de) 1998-08-12 2000-02-17 Univ Stuttgart Modifikation von Engineeringpolymeren mit N-basischen Gruppe und mit Ionenaustauschergruppen in der Seitenkette
US6117870A (en) 1998-11-12 2000-09-12 Fujirebio Kabushiki Kaisha Cyclic amide derivatives
GB9825946D0 (en) 1998-11-26 1999-01-20 Angeletti P Ist Richerche Bio Pharmaceutical compounds for the inhibition of hepatitis C virus NS3 protease
JP4184610B2 (ja) 1999-03-19 2008-11-19 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ｉｍｐｄｈ酵素のインヒビター
UA74546C2 (en) 1999-04-06 2006-01-16 Boehringer Ingelheim Ca Ltd Macrocyclic peptides having activity relative to hepatitis c virus, a pharmaceutical composition and use of the pharmaceutical composition
CA2376961A1 (en) 1999-07-26 2001-02-01 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Lactam inhibitors of hepatitis c virus ns3 protease
US7122627B2 (en) 1999-07-26 2006-10-17 Bristol-Myers Squibb Company Lactam inhibitors of Hepatitis C virus NS3 protease
US6774212B2 (en) * 1999-12-03 2004-08-10 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Alpha-ketoamide inhibitors of hepatitis C virus NS3 protease
WO2001064678A2 (en) 2000-02-29 2001-09-07 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Inhibitors of hepatitis c virus ns3 protease
AU2001251165A1 (en) 2000-04-03 2001-10-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of serine proteases, particularly hepatitis c virus ns3 protease
ES2317900T3 (es) 2000-04-05 2009-05-01 Schering Corporation Inhibidores de serina proteasa ns3 macrociclicos del virus de la hepatitis c que comprenden fragmentos n-ciclicas p2.
CN1432022A (zh) 2000-04-19 2003-07-23 先灵公司 含有烷基和芳基丙氨酸p2部分的丙型肝炎病毒的大环ns3－丝氨酸蛋白酶抑制剂
AR029851A1 (es) 2000-07-21 2003-07-16 Dendreon Corp Nuevos peptidos como inhibidores de ns3-serina proteasa del virus de hepatitis c
HUP0303358A3 (en) 2000-07-21 2005-10-28 Schering Corp Novel peptides as ns3-serine protease inhibitors of hepatitis c virus and pharmaceutical compositions containing them
KR100904788B1 (ko) 2000-07-21 2009-06-25 쉐링 코포레이션 Ｃ형 간염 바이러스의 ｎｓ3-세린 프로테아제억제제로서의 신규한 펩티드
US7244721B2 (en) 2000-07-21 2007-07-17 Schering Corporation Peptides as NS3-serine protease inhibitors of hepatitis C virus
AR034127A1 (es) 2000-07-21 2004-02-04 Schering Corp Imidazolidinonas como inhibidores de ns3-serina proteasa del virus de hepatitis c, composicion farmaceutica, un metodo para su preparacion, y el uso de las mismas para la manufactura de un medicamento
SV2003000617A (es) 2000-08-31 2003-01-13 Lilly Co Eli Inhibidores de la proteasa peptidomimetica ref. x-14912m
US6846806B2 (en) 2000-10-23 2005-01-25 Bristol-Myers Squibb Company Peptide inhibitors of Hepatitis C virus NS3 protein
AU2002248147B2 (en) 2000-11-20 2006-04-06 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C tripeptide inhibitors
AU2002230763A1 (en) 2000-12-13 2008-01-03 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Inhibitors of hepatitis c virus ns3 protease
AU2002230764A1 (en) 2000-12-13 2002-06-24 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Imidazolidinones and their related derivatives as hepatitis c virus ns3 protease inhibitors
GB0107924D0 (en) 2001-03-29 2001-05-23 Angeletti P Ist Richerche Bio Inhibitor of hepatitis C virus NS3 protease
DE60217114T2 (de) 2001-07-11 2007-10-25 Vertex Pharmaceuticals Inc., Cambridge Verbrückte bizyklische serinproteaseinhibitoren
JP4460294B2 (ja) 2001-10-24 2010-05-12 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 縮合環系を組み込んだ、セリンプロテアーゼ、特にｃ型肝炎ウイルスｎｓ３−ｎｓ４ａプロテアーゼの阻害剤
EP2468744A2 (en) * 2002-04-11 2012-06-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of serine proteases, particularly HCV NS3-NS4A protease
JP3812678B2 (ja) 2002-04-25 2006-08-23 小野薬品工業株式会社 ジケトヒドラジン誘導体化合物およびその化合物を有効成分として含有する薬剤
CA2515216A1 (en) * 2003-02-07 2004-08-26 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic hepatitis c serine protease inhibitors
WO2004092161A1 (en) 2003-04-11 2004-10-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of serine proteases, particularly hcv ns3-ns4a protease
JP2006526011A (ja) 2003-04-11 2006-11-16 バーテックス　ファーマシューティカルズ　インコーポレイテッド セリンプロテアーゼ（特に、ｈｃｖｎｓ３−ｎｓ４ａプロテアーゼ）のインヒビター
PT1615613E (pt) * 2003-04-18 2010-02-09 Enanta Pharm Inc Inibidores da serina protease da hepatite c macrocíclicos de quinoxalinilo
WO2004113365A2 (en) 2003-06-05 2004-12-29 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis c serine protease tri-peptide inhibitors
PE20050251A1 (es) * 2003-07-18 2005-04-13 Vertex Pharma Inhibidores de proteasas serinas, en especial proteasa ns3-ns4a del vhc
AR045596A1 (es) 2003-09-05 2005-11-02 Vertex Pharma Inhibidores de proteasas de serina en particular proteasa ns3-ns4a del vhc
JP4685775B2 (ja) 2003-09-18 2011-05-18 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド セリンプロテアーゼ、とりわけｈｃｖｎｓ３−ｎｓ４ａプロテアーゼの阻害剤
CA2541634A1 (en) 2003-10-10 2005-04-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of serine proteases, particularly hcv ns3-ns4a protease
US7683033B2 (en) * 2004-02-04 2010-03-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of serine proteases, particularly HCV NS3-NS4A protease
AR055395A1 (es) 2005-08-26 2007-08-22 Vertex Pharma Compuestos inhibidores de la actividad de la serina proteasa ns3-ns4a del virus de la hepatitis c
US8402690B2 (en) 2010-09-09 2013-03-26 Sterling International Inc. Bedbug trap

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1274283A (zh) * 1997-10-07 2000-11-22 赛福伦公司 含喹啉的α－酮酰胺半胱氨酸和丝氨酸蛋白酶抑制剂
CN1319008A (zh) * 1998-09-22 2001-10-24 赛福伦公司 含异羟肟酸酯的半胱氨酸和丝氨酸蛋白酶抑制剂

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Isaac O. Donkor, et al..Design, Synthesis, Molecular Modeling Studies, and CalpainInhibitory Activity of Novel α-Ketoamides Incorporating PolarResidues at the P1＇-Position.J. Med. C.47 1.2003,47(1),72-79. *
IsaacO.Donkor et al..Design

Also Published As

Publication number Publication date
US7683033B2 (en) 2010-03-23
WO2005077969A2 (en) 2005-08-25
US20140031277A1 (en) 2014-01-30
EP2311851A2 (en) 2011-04-20
EP2311851A3 (en) 2011-05-25
WO2005077969A3 (en) 2005-12-01
JP2008505849A (ja) 2008-02-28
AU2005212257A1 (en) 2005-08-25
US20100330109A1 (en) 2010-12-30
US8536136B2 (en) 2013-09-17
JP2011168604A (ja) 2011-09-01
CA2554999A1 (en) 2005-08-25
CN1938332A (zh) 2007-03-28
HK1101402A1 (en) 2007-10-18
US20050215486A1 (en) 2005-09-29
EP1711515A2 (en) 2006-10-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1938332B (zh) 丝氨酸蛋白酶、特别是hcv ns3-ns4a蛋白酶的抑制剂
CN1845920B (zh) 作为丝氨酸蛋白酶、特别是hcvns3-ns4a蛋白酶的抑制剂的2-氨基-4-芳氧基-1-羰基吡咯烷衍生物
CN101857631A (zh) 丝氨酸蛋白酶、特别是hcv ns3-ns4a蛋白酶的抑制剂
JP4685775B2 (ja) セリンプロテアーゼ、とりわけｈｃｖｎｓ３−ｎｓ４ａプロテアーゼの阻害剤
CN101277950B (zh) 丝氨酸蛋白酶抑制剂
CN1906208B (zh) 丝氨酸蛋白酶、特别是hcv ns3-ns4a蛋白酶的抑制剂
AU2012202822A1 (en) Inhibitors of Serine Proteases, Particularly HCV NS3-NS4A Protease

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1101402

Country of ref document: HK

C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: GR

Ref document number: 1101402

Country of ref document: HK

C17 Cessation of patent right
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20111019

Termination date: 20130204