JP2008505849A - セリンプロテアーゼ、特に、hcv、ns3−ns4aプロテアーゼの阻害剤 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、セリンプロテアーゼ活性、特に、C型肝炎ウイルスNS3−NS4Aプロテアーゼの活性を阻害する化合物に関する。そのため、それらは、C型肝炎ウイルスの生活環に干渉することにより作用し、また、抗ウイルス剤として有用である。本発明は、さらにエクスビボ使用またはHCV感染に苦しむ患者への投与のためのいずれかのこれらの化合物を含む組成物に関する。また、本発明は、本発明の化合物を含む組成物を投与することによる患者におけるHCV感染の治療方法に関する。
C型肝炎ウイルス(「HCV」)による感染は切実なヒトの医学的問題である。HCVは、非A、非B型肝炎の大部分の場合についての病原体と認められ、ヒト血清陽性率は全体的に3%と見積もられている[A. Albertiら、「Natural History of Hepatitis C」, J. Hepatology、31.、(Suppl. 1)、pp. 17−24(1999)]。ほぼ400万の個人が米国単独において感染しかねない[M.J. Alterら、「The Epidemiology of Viral Hepatitis in the United States、Gastroenterol. Clin. North Am.、23、pp. 437−455(1994); M. J. Alter 「Hepatitis C Virus Infection in the United States」, J. Hepatology、31.、(Suppl. 1)、pp. 88−91(1999)]。
このプロセシングは、ヒト免疫不全ウイルスのアスパルチルプロテアーゼにより実行され、ウイルス酵素プロセシングに関与するものと類似しているようである。ウイルス蛋白質プロセシングを阻害するHIVプロテアーゼ阻害剤は、人における強力な抗ウイルス剤であり、ウイルスの生活環のこのステージを妨げる結果、治療上活性な薬剤を生じることを示す。結果的に、HCV NS3セリンプロテアーゼも創薬のための魅力的な標的である。
インターフェロンのPEG化形態(PEG−INTRONR およびPEGASYSR)の最近の導入、およびリバビリンおよびPEG化インターフェロン(REBETROLR)の併用療法の結果、寛解率をわずかだけ改良し、副作用を部分的にだけ低下させた。さらに、有効な抗HCVワクチンの見通しは不明確なままである。
本発明は、式I:
本発明は、式I:
Vは−C(O)−、−S(O)−、−C(R')2−または−S(O)2−;
Rは−C(O)−、−S(O)−、−S(O)2−、−N(R8)−、−O−または結合;
Tは:
(C6−C10)−アリール、
(C6−C10)−アリール−(C1−C12)脂肪族、
(C3−C10)−シクロアルキルもしくは−シクロアルケニル、
[(C3−C10)−シクロアルキルもしくは−シクロアルケニル]−(C1−C12)−脂肪族、
(C3−C10)−ヘテロシクリル、
(C3−C10)−ヘテロシクリル−(C1−C12)−脂肪族、
(C5−C10)ヘテロアリール、または
(C5−C10)ヘテロアリール−(C1−C12)−脂肪族;
ここに、T中の3個以下の脂肪族炭素原子は、所望により、化学的に安定な配置にて、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−O−、−N−、または−N(H)−で置換されていてもよく;
各Tは、所望により3個以下のJ置換基で置換されていてもよく;
Jはハロゲン、−OR'、−OC(O)N(R')2、−NO2、−CN、−CF3、−OCF3、−R'、オキソ、チオキソ、1,2−メチレンジオキシ、1,2−エチレンジオキシ、−N(R')2、−SR'、−SOR'、−SO2R'、−SO2N(R')2、−SO3R'、−C(O)R'、−C(O)C(O)R'、−C(O)CH2C(O)R'、−C(S)R'、−C(O)OR'、−OC(O)R'、−C(O)N(R')2、−OC(O)N(R')2、−C(S)N(R')2、−(CH2)0−2NHC(O)R'、−N(R')N(R')COR'、−N(R')N(R')C(O)OR'、−N(R')N(R')CON(R')2、−N(R')SO2R'、−N(R')SO2N(R')2、−N(R')C(O)OR'、−N(R')C(O)R'、−N(R')C(S)R'、−N(R')C(O)N(R')2、−N(R')C(S)N(R')2、−N(COR')COR'、−N(OR')R'、−C(=NH)N(R')2、−C(O)N(OR')R'、−C(=NOR')R'、−OP(O)(OR')2、−P(O)(R')2、−P(O)(OR')2、または−P(O)(H)(OR')、ここに;
2つのR'基はそれらに結合する窒素と一緒になって、3〜20−員の単環の、8〜20−員の二環もしくは三環の複素環系を形成し;
該二環または三環系において、各環は直線的に縮合するか、架橋するか、またはスピロ環状であり;
各環は芳香族または非芳香族のいずれかであり;
該複素環系中の各ヘテロ原子は、N、NH、O、S、SOおよびSO2よりなる群から選択され;
各環は、所望により(C6−C10)アリール、(C5−C10)ヘテロアリール、(C3−C10)シクロアルキルまたは(C3−C10)ヘテロシクリルに縮合していてもよく;および
各環は、所望によりJ2から独立して選択された3個以下の置換基で置換されていてもよく;
各R'は、独立して以下から選択され:
水素−、
(C1−C12)−脂肪族−、
(C3−C10)−シクロアルキルもしくは−シクロアルケニル−、
[(C3−C10)−シクロアルキルもしくは−シクロアルケニル]−(C1−C12)−脂肪族−、
(C6−C10)−アリール−、
(C6−C10)−アリール−(C1−C12)脂肪族−、
(C3−C10)−ヘテロシクリル−、
(C6−C10)−ヘテロシクリル−(C1−C12)脂肪族−、
(C5−C10)−ヘテロアリール−、または
(C5−C10)−ヘテロアリール−(C1−C12)−脂肪族−、
ここに、R'は、所望によりJ2から独立して選択された3個以下の置換基で置換されていてもよく;
J2はハロゲン、−OR'、−OC(O)N(R')2、−NO2、−CN、−CF3、−OCF3、−R'、オキソ、チオキソ、1,2−メチレンジオキシ、−N(R')2、−SR'、−SOR'、−SO2R'、−SO2N(R')2、−SO3R'、−C(O)R'、−C(O)C(O)R'、−C(O)CH2C(O)R'、−C(S)R'、−C(O)OR'、−OC(O)R'、−C(O)N(R')2、−OC(O)N(R')2、−C(S)N(R')2、−(CH2)0−2NHC(O)R'、−N(R')N(R')COR'、−N(R')N(R')C(O)OR'、−N(R')N(R')CON(R')2、−N(R')SO2R'、−N(R')SO2N(R')2、−N(R')C(O)OR'、−N(R')C(O)R'、−N(R')C(S)R'、−N(R')C(O)N(R')2、−N(R')C(S)N(R')2、−N(COR')COR'、−N(OR')R'、−C(=NH)N(R')2、−C(O)N(OR')R'、−C(=NOR')R'、−OP(O)(OR')2、−P(O)(R')2、−P(O)(OR')2、または−P(O)(H)(OR');あるいは
Tは:
R10は:
水素、
(C1−C12)−脂肪族、
(C6−C10)−アリール、
(C6−C10)−アリール−(C1−C12)脂肪族、
(C3−C10)−シクロアルキルもしくは−シクロアルケニル、
[(C3−C10)−シクロアルキルもしくは−シクロアルケニル]−(C1−
C12)−脂肪族、
(C3−C10)−ヘテロシクリル、
(C3−C10)−ヘテロシクリル−(C1−C12)−脂肪族、
(C5−C10)−ヘテロアリール、または
(C5−C10)−ヘテロアリール−(C1−C12)−脂肪族;
Kは結合、(C1−C12)−脂肪族、−O−、−S−、−NR9−、−C(O)−、または−C(O)−NR9−、ここに、R9は水素または(C1−C12)−脂肪族;
nは1〜3である};または
Tは N(R17)2;
各R17は独立して:
水素−、
(C1−C12)−脂肪族−、
(C3−C10)−シクロアルキル−もしくはシクロアルケニル−、
[(C3−C10)−シクロアルキル−もしくはシクロアルケニル]−(C1−C12)−脂肪族−、
(C6−C10)−アリール−、
(C6−C10)−アリール−(C1−C12)脂肪族−、
(C3−C10)−ヘテロシクリル−、
(C3−C10)−ヘテロシクリル−(C1−C12)−脂肪族−、
(C5−C10)ヘテロアリール−、または
(C5−C10)ヘテロアリール−(C1−C12)−脂肪族−、または
2つのR17がそれらに結合する窒素と一緒になって、3〜20−員の単環の、8〜20−員の二環もしくは三環の複素環系を形成し;
該二環または三環系において、各環は直線的に縮合するか、架橋するか、またはスピロ環状であり;
各環は芳香族または非芳香族のいずれかであり;
該複素環系中の各ヘテロ原子は、N、NH、O、S、SOおよびSO2よりなる群から選択され;
各環は所望により、(C6−C10)アリール、(C5−C10)ヘテロアリール、(C3−C10)シクロアルキル、または(C3−C10)ヘテロシクリルに縮合していてもよく;および
各環は所望により、Jから独立して選択された3個以下の置換基で置換されていてもよく;
Wは:
Eは、N(R17)または結合から選択され;
2つのR17がそれらに結合する窒素と一緒になって、3〜20−員の単環のまたは8〜20−員の二環もしくは三環の複素環系を形成し;
該二環または三環系において、各環は直線的に縮合するか、架橋するか、またはスピロ環状であり;
各環は芳香族または非芳香族のいずれかであり;
該複素環系中の各ヘテロ原子は、N、NH、O、S、SOおよびSO2よりなる群から選択され;
各環は所望により、(C6−C10)アリール、(C5−C10)ヘテロアリール、(C3−C10)シクロアルキル、または(C3−C10)ヘテロシクリルに縮合していてもよく;および
各環は所望により、Jから独立して選択された3個以下の置換基で置換されていてもよい);
R5およびR5' は独立して以下であり:
水素
(C1−C12)−脂肪族、
(C6−C10)−アリール、または
(C5−C10)−ヘテロアリール、
ここに、(C1−C12)−脂肪族における水素は所望によりハロゲンで置換されていてもよく;
いずれの末端炭素原子も所望によりスルフヒドリルまたはヒドロキシで置換され;および
2個までの脂肪族炭素原子は、N、NH、O、S、SO、またはSO2から選択されたヘテロ原子により置換されていてもよく;
いずれの環も所望により、J2から独立して選択された3個以下の置換基で置換されていてもよく;および
該ヘテロアリール環系中の各ヘテロ原子は、N、NH、O、S、SOおよびSO2よりなる群から選択され;または
R5およびR5'はそれらに結合する原子と一緒になって、所望により、N、NH、O、S、SO、またはSO2から選択された2個以下のヘテロ原子を有する3〜6−員環を形成し;
該環は所望によりJから独立して選択された2個以下の置換基で置換されていてもよく;
R1(存在するならば)、R1'(存在するならば)、R11、R11'、R13およびR13'は独立して以下であり:
水素−、
(C1−C12)−脂肪族−、
(C3−C10)−シクロアルキルもしくは−シクロアルケニル−、
[(C3−C10)−シクロアルキルもしくは−シクロアルケニル]−(C1−C12)−脂肪族−、
(C6−C10)−アリール−、
(C6−C10)−アリール−(C1−C12)脂肪族−、
(C3−C10)−ヘテロシクリル−、
(C6−C10)−ヘテロシクリル−(C1−C12)脂肪族、
(C5−C10)−ヘテロアリール−、または
(C5−C10)−ヘテロアリール−(C1−C12)−脂肪族−、
ここに、R1(存在するならば)、R1'(存在するならば)、R11、R11'、R13およびR13'の各々は、独立しかつ所望により、Jから独立して選択された3個までの置換基で置換されていてもよく;
いずれの環も所望により、(C6−C10)アリール、(C5−C10)ヘテロアリール、(C3−C10)シクロアルキル、または(C3−C10)ヘテロシクリルに縮合していてもよく;
R1(存在するならば)、R1'(存在するならば)、R11、R11'、R13およびR13'の各々における3個以下の脂肪族炭素原子は、化学的に安定な配置にて、O、N、NH、S、SO、またはSO2から選択されたヘテロ原子により置換されていてもよく;または
R1およびR1'(双方が存在するならば)はそれらに結合する原子と一緒になって、所望により、N、NH、O、S、SO、またはSO2から選択された2個以下のヘテロ原子を有する3〜6−員環を形成し;ここに、該環系は所望により、Jから独立して選択された2個以下の置換基で置換されていてもよく;または
R11およびR11'はそれらに結合する原子と一緒になって、所望により、N、NH、O、S、SO、またはSO2から選択された2以下のヘテロ原子を有する3〜6−員環を形成し;ここに、該環は所望により、Jから独立して選択された2個以下の置換基で置換されていてもよく;または
R13およびR13'はそれらに結合する原子と一緒になって、N、NH、O、S、SO、またはSO2から選択された2以下のヘテロ原子を有する3〜6−員環であり;ここに、該環は所望によりJから独立して選択された2個以下の置換基で置換されていてもよく;
R2、R4、R8(存在するならば)およびR12は独立して
水素−、
(C1−C12)−脂肪族−、
(C3−C10)−シクロアルキルもしくは−シクロアルケニル−、
[(C3−C10)−シクロアルキルもしくは−シクロアルケニル]−(C1−C12)−脂肪族−、
(C6−C10)−アリール−、
(C6−C10)−アリール−(C1−C12)脂肪族−、
(C3−C10)−ヘテロシクリル−、
(C6−C10)−ヘテロシクリル−(C1−C12)脂肪族、
(C5−C10)−ヘテロアリール−、または
(C5−C10)−ヘテロアリール−(C1−C12)−脂肪族−、
であり
各々のR2、R4、R8(存在するならば)およびR12は、独立しかつ所望により、Jから独立して選択された3個までの置換基で置換されていてもよく;
R2、R4、R8(存在するならば)およびR12中の2個以下の脂肪族炭素原子は、O、N、NH、S、SO、またはSO2から選択されたヘテロ原子により置換されていてもよく;または
R11およびR12はそれらに結合する原子と一緒になって、3〜20−員の単環の、8〜20−員の二環もしくは三環の炭素環系または複素環系を形成し;
該二環または三環系において、各環は直線的に縮合するか、架橋するか、またはスピロ環状であり;
各環は芳香族または非芳香族のいずれかであり;
該複素環系中の各ヘテロ原子は、N、NH、O、S、SOおよびSO2よりなる群から選択され;
各環は所望により、(C6−C10)アリール、(C5−C10)ヘテロアリール、(C3−C10)シクロアルキル、または(C3−C10)ヘテロシクリルに縮合していてもよく;および
各環は所望により、Jから独立して選択された3個以下の置換基で置換されていてもよく;または
R12およびR13はそれらに結合する原子と一緒になって、4〜20−員の単環の、8〜20−員の二環もしくは三環の炭素環系または複素環系を形成し;
該二環または三環系において、各環は直線的に縮合するか、架橋するか、またはスピロ環状であり;
各環は芳香族または非芳香族のいずれかであり;
該複素環系中の各ヘテロ原子は、N、NH、O、S、SOおよびSO2よりなる群から選択され;
各環は所望により、(C6−C10)アリール、(C5−C10)ヘテロアリール、(C3−C10)シクロアルキル、または(C3−C10)ヘテロシクリルに縮合していてもよく;および
各環は所望により、Jから独立して選択された3個以下の置換基で置換されていてもよく;または
R11およびR13はそれらに結合する原子と一緒になって、5〜20−員の単環の、8〜20−員の二環もしくは三環の炭素環系または複素環系を形成し;
該二環または三環系において、各環は直線的に縮合するか、架橋するか、またはスピロ環状であり;
各環は芳香族または非芳香族のいずれかであり;
該複素環系中の各ヘテロ原子は、N、NH、O、S、SOおよびSO2よりなる群から選択され;
各環は所望により、(C6−C10)アリール、(C5−C10)ヘテロアリール、(C3−C10)シクロアルキル、または(C3−C10)ヘテロシクリルに縮合していてもよく;および
各環は所望により、Jから独立して選択された3個以下の置換基で置換されていてもよく;または
R11、R12およびR13はそれらに結合する原子と一緒になって、8〜20−員の二環もしくは三環の炭素環系または複素環系を形成し;
該二環または三環系において、各環は直線的に縮合するか、架橋するか、またはスピロ環状であり;
各環は芳香族または非芳香族のいずれかであり;
該複素環系中の各ヘテロ原子は、N、NH、O、S、SOおよびSO2よりなる群から選択され;
各環は所望により、(C6−C10)アリール、(C5−C10)ヘテロアリール、(C3−C10)シクロアルキル、または(C3−C10)ヘテロシクリルに縮合していてもよく;および
各環は所望により、Jから独立して選択された3個以下の置換基で置換されていてもよく;または
R13'およびR2はそれらに結合する原子と一緒になって、3〜20−員の単環の、8〜20−員の二環もしくは三環の炭素環系または複素環系を形成し;
該二環または三環系において、各環は直線的に縮合するか、架橋するか、またはスピロ環状であり;
各環は芳香族または非芳香族のいずれかであり;
該複素環系中の各ヘテロ原子は、N、NH、O、S、SOおよびSO2よりなる群から選択され;
各環は所望により、(C6−C10)アリール、(C5−C10)ヘテロアリール、(C3−C10)シクロアルキル、または(C3−C10)ヘテロシクリルに縮合していてもよく;および
各環は所望により、Jから独立して選択された3個以下の置換基で置換されていてもよく;または
R5およびR13はそれらに結合する原子と一緒になって、18〜23−員の単環の、19〜24−員の二環の、または20〜25−員の三環の炭素環系または複素環系を形成し;
該二環または三環系において、各環は直線的に縮合するか、架橋するか、またはスピロ環状であり;
各環は芳香族または非芳香族のいずれかであり;
該複素環系中の各ヘテロ原子は、N、NH、O、S、SOおよびSO2よりなる群から選択され;
各環は所望により、(C6−C10)アリール、(C5−C10)ヘテロアリール、(C3−C10)シクロアルキル、または(C3−C10)ヘテロシクリルに縮合していてもよく;および
各環は所望によりJから独立して選択された6個以下の置換基で置換されていてもよく;または
R1(存在するならば)およびR12はそれらに結合する原子と一緒になって18〜23−員の単環の、19〜24−員の二環の、または20〜25−員の三環の 炭素環系または複素環系を形成し;
該二環または三環系において、各環は直線的に縮合するか、架橋するか、またはスピロ環状であり;
各環は芳香族または非芳香族のいずれかであり;
該複素環系中の各ヘテロ原子は、N、NH、O、S、SOおよびSO2よりなる群から選択され;
各環は所望により、(C6−C10)アリール、(C5−C10)ヘテロアリール、(C3−C10)シクロアルキル、または(C3−C10)ヘテロシクリルに縮合していてもよく;および
各環は所望によりJから独立して選択された6個以下の置換基で置換されていてもよい]で表される化合物もしくはその医薬上許容される塩またはそれらの混合物を提供する。
本明細書に用いた「アリール」なる用語は、単環または二環の炭素環の芳香族環系を意味する。フェニルは単環の芳香族環系の例である。二環の芳香族環系は、双方の環が芳香族系、例えば、ナフチル、および2つの環のうちの1つだけが芳香族系、例えば、テトラリンを含む。本明細書に用いた「(C6−C10)−アリール−」なる用語は、C6、C7、C8、C9およびC10の単環または二環の炭素環の芳香族環系のうちのいずれか1つを含むと理解される。
− 一方または双方の環は芳香性で有り得る;および
− 一方または双方の環は前記ヘテロ原子またはヘテロ原子群を含み得る。本明細書に用いた「(C5−C10)−ヘテロアリール−」なる用語は、化学的に安定した配置における、O、N、NHおよびSから選択された各環における1〜3個のヘテロ原子またはヘテロ原子群を有する、5、6、7、8、9および10個の原子の単環もしくは二環の芳香族環系のいずれか1つを含む。
本発明のいずれかの具体例の1つの形態において、式IIIA、IIIB、IIICおよびIIIDの化合物[式中、P1、P2、P3およびP4は、当業者に知られたセリンプロテアーゼ阻害剤の残基を示し、EはN(R17)または結合から選択され、V、R、TおよびR17は本明細書中のいずれかの具体例の定義に同じ]が提供される。
R11はH;および
R12は
(C1−C6)−脂肪族、
(C3−C10)−シクロアルキル、
[(C3−C10)−シクロアルキル]−(C1−C12)−アルキル,
(C6−C10)−アリール、
(C6−C10)−アリール−(C1−C6)アルキル、
(C3−C10)−ヘテロシクリル、
(C6−C10)−ヘテロシクリル−(C1−C6)アルキル、
(C5−C10)−ヘテロアリール、または
(C5−C10)−ヘテロアリール−(C1−C6)−アルキルである。
(C1−C6)−脂肪族、
(C3−C10)−シクロアルキル、
[(C3−C10)−シクロアルキル]−(C1−C12)−アルキル,
(C6−C10)−アリール、
(C6−C10)−アリール−(C1−C6)アルキル;
(C3−C10)−ヘテロシクリル、
(C6−C10)−ヘテロシクリル−(C1−C6)アルキル、
(C5−C10)−ヘテロアリール、または
(C5−C10)−ヘテロアリール−(C1−C6)−アルキル;および
R12はHである。
各B環は、芳香族または非芳香族のいずれかであり;
複素環系中の各ヘテロ原子はN、NH、O、S、SO、またはSO2;
該二環または三環系において、各環は直線的に縮合するか、架橋するか、またはスピロ環状であり;
各環は所望により、(C6−C10)アリール、(C5−C10)ヘテロアリール、(C3−C10)シクロアルキル、または(C3−C10)ヘテロシクリルに縮合していてもよく;および
各環は所望により、Jから独立して選択された3個以下の置換基で置換されていてもよい]である。
環Cは:
(C1−C12)−脂肪族−、
(C3−C10)−シクロアルキルもしくは−シクロアルケニル−、
(C6−C10)−アリール−、または
(C6−C10)−アリール−(C1−C12)脂肪族−である]である。
環Cは:
(C1−C12)−脂肪族−、
(C3−C10)−シクロアルキルもしくは−シクロアルケニル−、
(C6−C10)−アリール−、または
(C6−C10)−アリール−(C1−C12)脂肪族−である]である。
環Dは:
(C1−C12)−脂肪族−、
(C3−C10)−シクロアルキルもしくは−シクロアルケニル−、
(C6−C10)−アリール−、または
(C6−C10)−アリール−(C1−C12)脂肪族−である]から選択される。
環Dは:
(C1−C12)−脂肪族−、
(C3−C10)−シクロアルキルもしくは−シクロアルケニル−、
(C6−C10)−アリール−、または
(C6−C10)−アリール−(C1−C12)脂肪族−である]から選択される。
各B環は、芳香族または非芳香族のいずれかであり;
複素環系中の各ヘテロ原子はN、NH、O、S、SO、またはSO2;
各環は所望により、(C6−C10)アリール、(C5−C10)ヘテロアリール、(C3−C10)シクロアルキル、または(C3−C10)ヘテロシクリルに縮合していてもよく;および
各環は所望により、Jから独立して選択された3個以下の置換基で置換されていてもよい]である。
各B環は、芳香族または非芳香族のいずれかであり;
複素環系中の各ヘテロ原子はN、NH、O、S、SO、またはSO2;
各環は所望により、(C6−C10)アリール、(C5−C10)ヘテロアリール、(C3−C10)シクロアルキル、または(C3−C10)ヘテロシクリルに縮合していてもよく;
その炭素環系または複素環系において、各環は直線的に縮合するか、架橋するか、またはスピロ環状であり;および
各環は所望により、Jから独立して選択された3個以下の置換基で置換されていてもよい]である。
該複素環系中の各ヘテロ原子は、N、NH、O、S、SOおよびSO2よりなる群から選択され;および
該環は、Jから独立して選択された3個以下の置換基を有する。
R13は:
(C1−C6)−脂肪族、
(C3−C10)−シクロアルキル、
[(C3−C10)−シクロアルキル]−(C1−C12)−アルキル、
(C6−C10)−アリール、
(C6−C10)−アリール−(C1−C6)アルキル、
(C3−C10)−ヘテロシクリル、
(C6−C10)−ヘテロシクリル−(C1−C6)アルキル、
(C5−C10)−ヘテロアリール、または
(C5−C10)−ヘテロアリール−(C1−C6)−アルキル;
ここに、R13は所望によりJから独立して選択された3個以下の置換基で置換されていてもよく;および
R13中の3個以下の脂肪族炭素原子は、化学的に安定な配置にてO、NH、S、SO、またはSO2から選択されたヘテロ原子により置換されていてもよい。
R1は存在するならば:
(C1−C6)−脂肪族、
(C3−C10)−シクロアルキル、
[(C3−C10)−シクロアルキル]−(C1−C12)−アルキル,
(C6−C10)−アリール、
(C6−C10)−アリール−(C1−C6)アルキル、
(C3−C10)−ヘテロシクリル、
(C6−C10)−ヘテロシクリル−(C1−C6)アルキル、
(C5−C10)−ヘテロアリール、または
(C5−C10)−ヘテロアリール−(C1−C6)−アルキル;
ここに、R1は所望によりJから独立して選択された3個以下の置換基で置換されていてもよく;および
R1中の3個以下の脂肪族炭素原子は、化学的に安定な配置にてO、NH、S、SO、またはSO2から選択されたヘテロ原子により、置換されていてもよい。
Tは、
Tは、
Tは、
Tは、
Tは、
Zは独立して、O、S、NR10、C(R10)2;
nは独立して、1または2;および
Tは、
Zは独立して、O、S、NR10、C(R10)2、SO、SO2;
nは独立して、1または2;および
Tは、
Zは独立して、O、S、NR10、C(R10)2、SO、SO2である]である。
Tは、
V−R−Tは、
V−R−Tは、
一つのR17は:
(C1−C12)−脂肪族−;
(C6−C10)−アリール−(C1−C12)脂肪族−、または
(C3−C10)−シクロアルキルもしくは−シクロアルケニル−;
ここに、R17中の3個までの脂肪族炭素原子は、化学的に安定な配置にて、O、N、NH、S、SO、またはSO2から選択されたヘテロ原子により置換されていてもよく;および
R17は所望によりJから独立して選択された3個以下の置換基で置換されていてもよい]から選択される。
V−R−Tは:
各R17は独立して:
水素−、
(C1−C12)−脂肪族−、
(C3−C10)−シクロアルキル−もしくはシクロアルケニル−、
[(C3−C10)−シクロアルキル−もしくはシクロアルケニル]−(C1−C12)−脂肪族−、
(C6−C10)−アリール−、
(C6−C10)−アリール−(C1−C12)脂肪族−、
(C3−C10)−ヘテロシクリル−、
(C3−C10)−ヘテロシクリル−(C1−C12)−脂肪族−、
(C5−C10)ヘテロアリール−、
(C5−C10)ヘテロアリール−(C1−C12)−脂肪族−、または
2つのR17がそれらに結合する窒素と一緒になって、3〜20−員の単環の、8〜20−員の二環もしくは三環の複素環系を形成し;
該二環または三環系において、各環は直線的に縮合するか、架橋するか、またはスピロ環状であり;
各環は芳香族または非芳香族のいずれかであり;
該複素環系中の各ヘテロ原子は、N、NH、O、S、SOおよびSO2よりなる群から選択され;
各環は所望により、(C6−C10)アリール、(C5−C10)ヘテロアリール、(C3−C10)シクロアルキル、または(C3−C10)ヘテロシクリルに縮合していてもよく;および
該環は、Jから独立して選択された3個以下の置換基を有する]である。
Wは:
水素−、
(C1−C12)−脂肪族−、
(C3−C10)−シクロアルキル−もしくはシクロアルケニル−、
[(C3−C10)−シクロアルキル−もしくはシクロアルケニル]−(C1−C12)−脂肪族−、
(C6−C10)−アリール−、
(C6−C10)−アリール−(C1−C12)脂肪族−、
(C3−C10)−ヘテロシクリル−、
(C3−C10)−ヘテロシクリル−(C1−C12)−脂肪族−、
(C5−C10)ヘテロアリール−、
(C5−C10)ヘテロアリール−(C1−C12)−脂肪族−、または
2つのR17基がそれらに結合する窒素と一緒になって、3〜20−員の単環の、8〜20−員の二環もしくは三環の複素環系を形成し;
該二環または三環系において、各環は直線的に縮合するか、架橋するか、またはスピロ環状であり;
各環は芳香族または非芳香族のいずれかであり;
該複素環系中の各ヘテロ原子は、N、NH、O、S、SOおよびSO2よりなる群から選択され;
各環は所望により、(C6−C10)アリール、(C5−C10)ヘテロアリール、(C3−C10)シクロアルキル、または(C3−C10)ヘテロシクリルに縮合していてもよく;および
該環は、Jから独立して選択された3個以下の置換基を有する]である。
Wは:
水素−、
(C1−C12)−脂肪族−、
(C3−C10)−シクロアルキル−もしくはシクロアルケニル−、
[(C3−C10)−シクロアルキル−もしくはシクロアルケニル]−(C1−C12)−脂肪族−、
(C6−C10)−アリール−、
(C6−C10)−アリール−(C1−C12)脂肪族−、
(C3−C10)−ヘテロシクリル−、
(C3−C10)−ヘテロシクリル−(C1−C12)−脂肪族−、
(C5−C10)ヘテロアリール−、
(C5−C10)ヘテロアリール−(C1−C12)−脂肪族−、または
2つのR17がそれらに結合する窒素と一緒になって、3〜20−員の単環の、8〜20−員の二環もしくは三環の複素環系を形成し;
該二環または三環系において、各環は直線的に縮合するか、架橋するか、またはスピロ環状であり;
各環は芳香族または非芳香族のいずれかであり;
該複素環系中の各ヘテロ原子は、N、NH、O、S、SOおよびSO2よりなる群から選択され;
各環は所望により、(C6−C10)アリール、(C5−C10)ヘテロアリール、(C3−C10)シクロアルキル、または(C3−C10)ヘテロシクリルに縮合していてもよく;および
該環は、Jから独立して選択された3個以下の置換基を有する]である。
THF: テトラヒドロフラン
DMF: N,N,−ジメチルホルムアミド
DMA: ジメチルアセトアミド
EtOAc: 酢酸エチル
AcOH: 酢酸
NMM: N−メチルモルホリン
NMP: N−メチルピロリジノン
EtOH: エタノール
t−BuOH: tert−ブタノール
Et2O: ジエチルエーテル
DMSO: ジメチルスルホキシド
DCCA: ジクロロ酢酸
DIEA: ジイソプロピルエチルアミン
MeCN: アセトニトリル
TFA: トリフルオロ酢酸
DBU: 1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン
DEAD: アゾジカルボン酸ジエチル
HOBt: 1−ヒドロキシベンゾトリアゾール 水和物
HOAt: 1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール
EDC: 1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド 塩酸塩
Boc: tert−ブチルオキシカルボニル
Boc2O: ジ−tert−ブチルジカルボネート
CBz: ベンジルオキシカルボニル
CBz−Cl: ベンジル クロロホルメート
Fmoc: 9−フルオレニルメチルオキシカルボニル
Chg: シクロヘキシルグリシン
t−BG: tert−ブチルグリシン
mCBPA: 3−クロロペルオキシ安息香酸
IBX: o−ヨードキシ安息香酸
DAST:(ジエチルアミノ)サルファトリフルオリド
TEMPO: 2,2,6,6−テトラメチル−1−ピペリジニルオキシ、フィリーラジカル
PyBROP: トリス(ピロリジノ)ブロモホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート
TBTUまたはHATU: 2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウム テトラフルオロボレート
DMAP: 4−ジメチルアミノピリジン
AIBN: 2,2'−アゾビスイソブチロニトリル
DMEM: ダルベッコ最小必須培地
PBS: リン酸緩衝食塩水
rtまたはRT: 室温
ON: 一晩
ND: 検出せず
MS: 質量分析
LC: 液体クロマトグラフー
Xaa: 商業的に入手可能か、または商業的に入手可能な中間体もしくは試薬から合成的に調製されるアミノ酸。
本発明の化合物は、当業者に知られた方法により一般的に調製され得る。反応図式1−22および下記の反応図式19a−20aは、本発明の化合物への合成経路を示す。通常の熟練した有機化学者に容易に明白であろう他の同等の反応図式を別法として、一般的な反応図式および以下の調製例によって後記されるような分子の様々な部分を合成し得る。
また、WがC(O)C(O)NHS(O)N(R17)2およびP2が二環のプロリン以外である式Iの他の化合物の調製は、適切に保護されたP2アミノエステルから開始して、反応図式1、2および7に提供された一般的な経路によって達成し得る。また、当業者ならばZがゼロである式Iの化合物が、1つの小さなCBz−Xaa−OH基がその化合物の調製中に結合される反応図式1、2および7により調製し得ると考えるであろう。
経口的使用のための錠剤の場合、一般に用いられる担体はラクトースおよびコーンスターチを含む。また、ステアリン酸マグネシウムのごとき滑沢剤が典型的に加えられる。カプセル形態での経口投与については、有用な希釈剤はラクトースおよび乾燥コーンスターチを含む。水性懸濁液が経口的使用に必要な場合、有効成分は乳化および懸濁化剤と組み合わせる。また、必要に応じて、ある種の甘味剤、矯味剤または着色剤を添加してもよい。
(a) イントロン(インターフェロンアルファ2B、Schering Plough )、
(b) Peg−イントロン、
(c) ぺガシイス、
(d) ロフェロン、
(e) ベレフォル、
(f) スミフェロン、
(g) ウエルフェロン、
(h) Amgen, Inc., Newbury Park, CAから入手できるコンセンサスアルファインターフェロン、
(i) アルフェロン;
(j) ビラフェロンR(ViraferonR);
(k) インフェルゲンR(InfergenR)。
1H−NMRスペクトルは、Bruker AMX 500装置を用いて、500MHzで記録した。質量分析試料は、エレクトロスプレーイオン化での単一MSのモードで操作するMicroMass ZQまたはQuattro II質量分析計で分析した。試料はフローインジェクション(FIA)またはクロマトグラフィーを用いて、質量分析計に導入した。すべての質量分析用移動相は、モディファイアーとして、0.2%のギ酸を含むアセトニトリル−水混合物よりなった。
装置:Hewlett Packard HP−1050;
カラム:YMC C18;(カタログNo.326289C46)
勾配/勾配時間:9分間にわたる10−90%CH3CN/H2O、次いで、2分間の100%CH3CN;
流速:0.8ml/分;
検出波長:215nMおよび245nM。
3−アミノ−2−ヒドロキシ−ヘキサン酸エチルエステル塩酸塩(14)の調製
エタノール(50mL)中のHarbeson, S.ら 、J. Med. Chem. 37, 18, pp. 2918-2929 (1994) の手順により調製したカルボン酸9(4.5g、24.5モル)の溶液に、酢酸エチル中の6mLの飽和塩酸の後、触媒量の濃硫酸を添加した。その反応は、周囲温度で一晩撹拌した。溶媒を除去し、残渣を真空下で乾燥した。アミノ酸をTLC分析に基づきアミノエステルに完全に変換した。その生成物をさらなる精製なくして用いた。
3−{[1−(2−{2−シクロヘキシル−2−[(ピラジン−2−カルボニル)−アミノ]−アセチルアミノ}−3,3−ジメチル−ブチリル)−オクタヒドロ−インドール−2−カルボニル]−アミノ}−2−ヒドロキシ−ヘキサン酸エチルエステル(32)の調製
ジクロロメタン−ジメチルホルムアミドの1:1混合物 (100ml)を付加した乾燥したフラスコ中に1−(2−{2−シクロヘキシル−2−[(ピラジン−2−カルボニル)−アミノ]−アセチルアミノ}−3,3−ジメチル−ブチリル)―オクタヒドロ−インドール−2−カルボン酸32a(2.0g、4.28モル)、PyBOP(2.5g、4.7mmol)およびN−メチルモルホリン(2.4ml、21.4mmol)を入れ、窒素雰囲気下にその反応物を置いた。100mLのさらなる漏斗中に、ジクロロメタン−ジメチルホルムアミドの1:1混合物(10mL)中のアミン14(1.0g、4.7モル)およびN−メチルモルホリン(0.60mL、5.35mmol)の溶液を入れた。その反応物を0℃に冷却し、温度を0℃に維持しつつ、そのアミンを添加した。その反応は周囲温度に暖まなるのを可能とし、それを一晩撹拌した。HPLC分析は、反応が完了すること示し、次いで、反応を水で500mLに希釈した。撹拌後、その沈殿物を濾過し、乾燥して、、ベージュ色の固体として2.4g(82%収率)の32を得た。この物質をさらなる精製なくして次工程に用いた。HPLC:RT、5.66分間(7分間にわたる10−90%アセトニトリル−水);LC/MS:保持時間3.94分間(5分間にわたる10−90%アセトニトリル−水);M+H+=685.5。
1−(2−{2−シクロヘキシル−2−[(ピラジン−2−カルボニル)−アミノ]−アセチルアミノ}−3,3−ジメチル−ブチリル)―オクタヒドロ−インドール−2−カルボン酸 [1−(N'−メチル−N'−フェニル−ヒドラジノオキサリル)−ブチル]アミド(6) の調製:
1−(2−{2−シクロヘキシル−2−[(ピラジン−2−カルボニル)−アミノ]−アセチルアミノ}−3,3−ジメチル−ブチリル)―オクタヒドロ−インドール−2−カルボン酸(1−フェノキシアミノオキサリル−ブチル)−アミド(5)の調製
DMA(1mL)中の酸33(200mg、0.304モル)の溶液に、PyBrop(200mg、0.43モル)、N−メチルモルホリン(400μL、3.62モル)およびo−フェニルヒドロキシルアミン(100mg、0.682モル)を添加し、出発した酸がHPLC分析によって消費されるまで、その反応物を撹拌した。その反応物を水で希釈し、生成物をその溶液から沈殿させた。固体を濾過および乾燥させて、78mg(34%)の34を得、それをいずれのさらなる精製なくして次工程に用いた。
1−(2−{2−シクロヘキシル−2−[(ピラジン−2−カルボニル)−アミノ]−アセチルアミノ}−3,3−ジメチル−ブチリル)―オクタヒドロ−インドール−2−カルボン酸(1−イソブトキシアミノオキサリル−ブチル)−アミド(1)の調製
この化合物は、反応図式1、2、4および21に記載した手順と同様のものを用いて調製した。その生成物は一致した質量分析データ(LC/MS;保持時間=4.2、M+H+=726を観察)を持つ固体として単離した。
1−(2−{2−シクロヘキシル−2−[(ピラジン−2−カルボニル)−アミノ]−アセチルアミノ}−3,3−ジメチル−ブチリル)―オクタヒドロ−インドール−2−カルボン酸(1−tert−ブトキシアミノオキサリル−ブチル)−アミド(2)の調製
この化合物は、反応図式1、2、4および21に記載した手順と同様のものを用いて調製した。生成物は一致した質量分析データ(LC/MS; 保持時間=4.1、M+H+=726.3を観察)を持つ固体として単離した。
1−(2−{2−シクロヘキシル−2−[(ピラジン−2−カルボニル)−アミノ]−アセチルアミノ}−3,3−ジメチル−ブチリル)―オクタヒドロ−インドール−2−カルボン酸(1−ベンジルブトキシアミノオキサリル−ブチル)−アミド(3)の調製
この化合物は、反応図式1、2、4および21に記載した手順と同様のものを用いて調製した。
生成物は一致した質量分析データ(LC/MS; 保持時間=4.2、M+H+=760を観察)を持つ固体として単離した。
1−(2−{2−シクロヘキシル−2−[(ピラジン−2−カルボニル)−アミノ]−アセチルアミノ}−3,3−ジメチル−ブチリル)―オクタヒドロ−インドール−2−カルボン酸(1−アリルオキシアミノオキサリル−ブチル)−アミド(4)の調製
この化合物は、反応図式1、2、4および21に記載した手順と同様のものを用いて調製した。生成物は一致した質量分析データ(LC/MS;保持時間=3.8、M+H+=710を観察)を持つ固体として単離した。
1−(2−{2−シクロヘキシル−2−[(ピラジン−2−カルボニル)−アミノ]−アセチルアミノ}−3,3−ジメチル−ブチリル)―オクタヒドロ−インドール−2−カルボン酸 [1−(モルホリン−4−イルアミノオキサリル−ブチル]―アミド(7)の調製
この化合物は、反応図式1、2、3および22に記載した手順と同様のものを用いて調製した。生成物は、一致した質量分析データ(LC/MS;保持時間=3.7、M+H+=739.4を観察)を持つ無色の固体として単離した。
1−(2−{2−シクロヘキシル−2−[(ピラジン−2−カルボニル)−アミノ]−アセチルアミノ}−3,3−ジメチル−ブチリル)―オクタヒドロ−インドール−2−カルボン酸 [1−(N',N'−ジベンジル−ヒドラジノオキサリル−ブチル]アミド(8)の調製
この化合物は、反応図式1、2、3および22に記載した手順と同様のものを用いて調製した。生成物は、一致した質量分析データ(LC/MS;保持時間=4.94、M+H+=849を観察)を持つ無色の固体として単離した。
HCV Kiアッセイプロトコール:
5AB基質および生成物の分離のためのHPLC Microbore方法
基質:
NH2-Glu-Asp-Val-Val-(アルファ)Abu-Cys-Ser-Met-Ser-Tyr-COOH
緩衝液:50mM HEPES、pH7.8;20%グリセロール;100mM NaCl
合計アッセイ容量は100μLであった。
2.5μLの適当な濃度の試験化合物をDMSO(対照についてはDMSOだけ)に溶解し、各ウェルに添加した。これを室温にて15分間インキュベートした。
30℃での20分間のインキュベーション。
25μLの10%TFAの添加による反応の終了。
10μLアリコートをHPLCバイアルへの移動。
マイクロボア(Microbore)分離法:
計測器:Agilent 1100
脱ガス剤 G1322A
二重ポンプ G1312A
オートサンプラー G1313A
カラム恒温室 G1316A
ダイオードアレー検出器 G1315A
カラム:
Phenomenex Jupiter;5ミクロンC18;300オングストローム;150×2 mm;P/O 00F−4053−B0
カラムサーモスタット:40℃
注入容量:100μL
溶媒A=HPLC等級水+0.1% TFA
溶媒B=HPLC等級アセトニトリル+0.1%TFA
試行後時間:10分.
Claims (61)
- 式I:
Vは−C(O)−、−S(O)−、−C(R')2−または−S(O)2−;
Rは−C(O)−、−S(O)−、−S(O)2−、−N(R8)−、−O−または結合;
Tは:
(C6−C10)−アリール、
(C6−C10)−アリール−(C1−C12)脂肪族、
(C3−C10)−シクロアルキルもしくは−シクロアルケニル、
[(C3−C10)−シクロアルキルもしくは−シクロアルケニル]−(C1−C12)−脂肪族、
(C3−C10)−ヘテロシクリル、
(C3−C10)−ヘテロシクリル−(C1−C12)−脂肪族、
(C5−C10)ヘテロアリール、または
(C5−C10)ヘテロアリール−(C1−C12)−脂肪族;
ここに、T中の3個以下の脂肪族炭素原子は、所望により、化学的に安定な配置にて、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−O−、−N−、または−N(H)−で置換されていてもよく;
各Tは、所望により3個以下のJ置換基で置換されていてもよく;
Jはハロゲン、−OR'、−OC(O)N(R')2、−NO2、−CN、−CF3、−OCF3、−R'、オキソ、チオキソ、1,2−メチレンジオキシ、1,2−エチレンジオキシ、−N(R')2、−SR'、−SOR'、−SO2R'、−SO2N(R')2、−SO3R'、−C(O)R'、−C(O)C(O)R'、−C(O)CH2C(O)R'、−C(S)R'、−C(O)OR'、−OC(O)R'、−C(O)N(R')2、−OC(O)N(R')2、−C(S)N(R')2、−(CH2)0−2NHC(O)R'、−N(R')N(R')COR'、−N(R')N(R')C(O)OR'、−N(R')N(R')CON(R')2、−N(R')SO2R'、−N(R')SO2N(R')2、−N(R')C(O)OR'、−N(R')C(O)R'、−N(R')C(S)R'、−N(R')C(O)N(R')2、−N(R')C(S)N(R')2、−N(COR')COR'、−N(OR')R'、−C(=NH)N(R')2、−C(O)N(OR')R'、−C(=NOR')R'、−OP(O)(OR')2、−P(O)(R')2、−P(O)(OR')2、または−P(O)(H)(OR')、ここに;
2つのR'基はそれらに結合する窒素と一緒になって、3〜20−員の単環の、8〜20−員の二環もしくは三環の複素環系を形成し;
該二環または三環系において、各環は直線的に縮合するか、架橋するか、またはスピロ環状であり;
各環は芳香族または非芳香族のいずれかであり;
該複素環系中の各ヘテロ原子は、N、NH、O、S、SOおよびSO2よりなる群から選択され;
各環は、所望により(C6−C10)アリール、(C5−C10)ヘテロアリール、(C3−C10)シクロアルキルまたは(C3−C10)ヘテロシクリルに縮合していてもよく;および
各環は、所望によりJ2から独立して選択された3個以下の置換基で置換されていてもよく;
各R'は、独立して以下から選択され:
水素−、
(C1−C12)−脂肪族−、
(C3−C10)−シクロアルキルもしくは−シクロアルケニル−、
[(C3−C10)−シクロアルキルもしくは−シクロアルケニル]−(C1−C12)−脂肪族−、
(C6−C10)−アリール−、
(C6−C10)−アリール−(C1−C12)脂肪族−、
(C3−C10)−ヘテロシクリル−、
(C6−C10)−ヘテロシクリル−(C1−C12)脂肪族−、
(C5−C10)−ヘテロアリール−、または
(C5−C10)−ヘテロアリール−(C1−C12)−脂肪族−、
ここに、R'は、所望によりJ2から独立して選択された3個以下の置換基で置換され;
J2はハロゲン、−OR'、−OC(O)N(R')2、−NO2、−CN、−CF3、−OCF3、−R'、オキソ、チオキソ、1,2−メチレンジオキシ、−N(R')2、−SR'、−SOR'、−SO2R'、−SO2N(R')2、−SO3R'、−C(O)R'、−C(O)C(O)R'、−C(O)CH2C(O)R'、−C(S)R'、−C(O)OR'、−OC(O)R'、−C(O)N(R')2、−OC(O)N(R')2、−C(S)N(R')2、−(CH2)0−2NHC(O)R'、−N(R')N(R')COR'、−N(R')N(R')C(O)OR'、−N(R')N(R')CON(R')2、−N(R')SO2R'、−N(R')SO2N(R')2、−N(R')C(O)OR'、−N(R')C(O)R'、−N(R')C(S)R'、−N(R')C(O)N(R')2、−N(R')C(S)N(R')2、−N(COR')COR'、−N(OR')R'、−C(=NH)N(R')2、−C(O)N(OR')R'、−C(=NOR')R'、−OP(O)(OR')2、−P(O)(R')2、−P(O)(OR')2、または−P(O)(H)(OR');あるいは
Tは:
R10は:
水素、
(C1−C12)−脂肪族、
(C6−C10)−アリール、
(C6−C10)−アリール−(C1−C12)脂肪族、
(C3−C10)−シクロアルキルもしくは−シクロアルケニル、
[(C3−C10)−シクロアルキルもしくは−シクロアルケニル]−(C1−C12)−脂肪族、
(C3−C10)−ヘテロシクリル、
(C3−C10)−ヘテロシクリル−(C1−C12)−脂肪族、
(C5−C10)−ヘテロアリール、または
(C5−C10)−ヘテロアリール−(C1−C12)−脂肪族;
Kは結合、(C1−C12)−脂肪族、−O−、−S−、−NR9−、−C(O)−、または−C(O)−NR9−、ここに、R9は水素または(C1−C12)−脂肪族;
nは1〜3である};または
Tは N(R17)2;
各R17は独立して:
水素−、
(C1−C12)−脂肪族−、
(C3−C10)−シクロアルキル−もしくはシクロアルケニル−、
[(C3−C10)−シクロアルキル−もしくはシクロアルケニル]−(C1−C12)−脂肪族−、
(C6−C10)−アリール−、
(C6−C10)−アリール−(C1−C12)脂肪族−、
(C3−C10)−ヘテロシクリル−、
(C3−C10)−ヘテロシクリル−(C1−C12)−脂肪族−、
(C5−C10)ヘテロアリール−、または
(C5−C10)ヘテロアリール−(C1−C12)−脂肪族−、または
2つのR17がそれらに結合する窒素と一緒になって、3〜20−員の単環の、8〜20−員の二環もしくは三環の複素環系を形成し;
該二環または三環系において、各環は直線的に縮合するか、架橋するか、またはスピロ環状であり;
各環は芳香族または非芳香族のいずれかであり;
該複素環系中の各ヘテロ原子は、N、NH、O、S、SOおよびSO2よりなる群から選択され;
各環は所望により、(C6−C10)アリール、(C5−C10)ヘテロアリール、(C3−C10)シクロアルキル、または(C3−C10)ヘテロシクリルに縮合していてもよく;および
各環は所望により、Jから独立して選択された3個以下の置換基で置換されていてもよく;
Wは:
Eは、N(R17)または結合から選択され;
2つのR17がそれらに結合する窒素と一緒になって、3〜20−員の単環のまたは8〜20−員の二環もしくは三環の複素環系を形成し;
該二環または三環系において、各環は直線的に縮合するか、架橋するか、またはスピロ環状であり;
各環は芳香族または非芳香族のいずれかであり;
該複素環系中の各ヘテロ原子は、N、NH、O、S、SOおよびSO2よりなる群から選択され;
各環は所望により、(C6−C10)アリール、(C5−C10)ヘテロアリール、(C3−C10)シクロアルキル、または(C3−C10)ヘテロシクリルに縮合していてもよく;および
各環は所望により、Jから独立して選択された3個以下の置換基で置換されていてもよい);
R5およびR5' は独立して以下であり:
水素
(C1−C12)−脂肪族、
(C6−C10)−アリール、または
(C5−C10)−ヘテロアリール,
ここに、(C1−C12)−脂肪族における水素は所望によりハロゲンで置換されていてもよく;
いずれの末端炭素原子も所望によりスルフヒドリルまたはヒドロキシで置換され;および
2個までの脂肪族炭素原子は、N、NH、O、S、SO、またはSO2から選択されたヘテロ原子により置換されていてもよく;
いずれの環も所望により、J2から独立して選択された3個以下の置換基で置換され;および
該ヘテロアリール環系中の各ヘテロ原子は、N、NH、O、S、SOおよびSO2よりなる群から選択され;または
R5およびR5'はそれらに結合する原子と一緒になって、所望により、N、NH、O、S、SO、またはSO2から選択された2個以下のヘテロ原子を有する3〜6−員環を形成し;
該環は所望によりJから独立して選択された2個以下の置換基で置換されていてもよく;
R1(存在するならば)、R1'(存在するならば)、R11、R11'、R13およびR13'は独立して以下であり:
水素−、
(C1−C12)−脂肪族−、
(C3−C10)−シクロアルキルもしくは−シクロアルケニル−、
[(C3−C10)−シクロアルキルもしくは−シクロアルケニル]−(C1−C12)−脂肪族−、
(C6−C10)−アリール−、
(C6−C10)−アリール−(C1−C12)脂肪族−、
(C3−C10)−ヘテロシクリル−、
(C6−C10)−ヘテロシクリル−(C1−C12)脂肪族、
(C5−C10)−ヘテロアリール−、または
(C5−C10)−ヘテロアリール−(C1−C12)−脂肪族−、
ここに、R1(存在するならば)、R1'(存在するならば)、R11、R11'、R13およびR13'の各々は、独立しかつ所望により、Jから独立して選択された3個までの置換基で置換されていてもよく;
いずれの環も所望により、(C6−C10)アリール、(C5−C10)ヘテロアリール、(C3−C10)シクロアルキル、または(C3−C10)ヘテロシクリルに縮合していてもよく;
R1(存在するならば)、R1'(存在するならば)、R11、R11'、R13およびR13'の各々における3個以下の脂肪族炭素原子は、化学的に安定な配置にて、O、N、NH、S、SO、またはSO2から選択されたヘテロ原子により置換されていてもよく;または
R1およびR1'(双方が存在するならば)はそれらに結合する原子と一緒になって、所望により、N、NH、O、S、SO、またはSO2から選択された2個以下のヘテロ原子を有する3〜6−員環を形成し;ここに、該環系は所望により、Jから独立して選択された2個以下の置換基で置換されていてもよく;または
R11およびR11'はそれらに結合する原子と一緒になって、所望により、N、NH、O、S、SO、またはSO2から選択された2以下のヘテロ原子を有する3〜6−員環を形成し;ここに、該環は所望により、Jから独立して選択された2個以下の置換基で置換されていてもよく;または
R13およびR13'はそれらに結合する原子と一緒になって、N、NH、O、S、SO、またはSO2から選択された2以下のヘテロ原子を有する3〜6−員環であり;ここに、該環は所望によりJから独立して選択された2個以下の置換基で置換されていてもよく;
R2、R4、R8(存在するならば)およびR12は独立して
水素−、
(C1−C12)−脂肪族−、
(C3−C10)−シクロアルキルもしくは−シクロアルケニル−、
[(C3−C10)−シクロアルキルもしくは−シクロアルケニル]−(C1−C12)−脂肪族−、
(C6−C10)−アリール−、
(C6−C10)−アリール−(C1−C12)脂肪族−、
(C3−C10)−ヘテロシクリル−、
(C6−C10)−ヘテロシクリル−(C1−C12)脂肪族、
(C5−C10)−ヘテロアリール−、または
(C5−C10)−ヘテロアリール−(C1−C12)−脂肪族−、
であり
各々のR2、R4、R8(存在するならば)およびR12は、独立しかつ所望により、Jから独立して選択された3個までの置換基で置換されていてもよく;
R2、R4、R8(存在するならば)およびR12中の2個以下の脂肪族炭素原子は、O、N、NH、S、SO、またはSO2から選択されたヘテロ原子により置換されていてもよく;または
R11およびR12はそれらに結合する原子と一緒になって、3〜20−員の単環の、8〜20−員の二環もしくは三環の炭素環系または複素環系を形成し;
該二環または三環系において、各環は直線的に縮合するか、架橋するか、またはスピロ環状であり;
各環は芳香族または非芳香族のいずれかであり;
該複素環系中の各ヘテロ原子は、N、NH、O、S、SOおよびSO2よりなる群から選択され;
各環は所望により、(C6−C10)アリール、(C5−C10)ヘテロアリール、(C3−C10)シクロアルキル、または(C3−C10)ヘテロシクリルに縮合していてもよく;および
各環は所望により、Jから独立して選択された3個以下の置換基で置換されていてもよく;または
R12およびR13はそれらに結合する原子と一緒になって、4〜20−員の単環の、8〜20−員の二環もしくは三環の炭素環系または複素環系を形成し;
該二環または三環系において、各環は直線的に縮合するか、架橋するか、またはスピロ環状であり;
各環は芳香族または非芳香族のいずれかであり;
該複素環系中の各ヘテロ原子は、N、NH、O、S、SOおよびSO2よりなる群から選択され;
各環は所望により、(C6−C10)アリール、(C5−C10)ヘテロアリール、(C3−C10)シクロアルキル、または(C3−C10)ヘテロシクリルに縮合していてもよく;および
各環は所望により、Jから独立して選択された3個以下の置換基で置換されていてもよく;または
R11およびR13はそれらに結合する原子と一緒になって、5〜20−員の単環の、8〜20−員の二環もしくは三環の炭素環系または複素環系を形成し;
該二環または三環系において、各環は直線的に縮合するか、架橋するか、またはスピロ環状であり;
各環は芳香族または非芳香族のいずれかであり;
該複素環系中の各ヘテロ原子は、N、NH、O、S、SOおよびSO2よりなる群から選択され;
各環は所望により、(C6−C10)アリール、(C5−C10)ヘテロアリール、(C3−C10)シクロアルキル、または(C3−C10)ヘテロシクリルに縮合していてもよく;および
各環は所望により、Jから独立して選択された3個以下の置換基で置換されていてもよく;または
R11、R12およびR13はそれらに結合する原子と一緒になって、8〜20−員の二環もしくは三環の炭素環系または複素環系を形成し;
該二環または三環系において、各環は直線的に縮合するか、架橋するか、またはスピロ環状であり;
各環は芳香族または非芳香族のいずれかであり;
該複素環系中の各ヘテロ原子は、N、NH、O、S、SOおよびSO2よりなる群から選択され;
各環は所望により、(C6−C10)アリール、(C5−C10)ヘテロアリール、(C3−C10)シクロアルキル、または(C3−C10)ヘテロシクリルに縮合していてもよく;および
各環は所望により、Jから独立して選択された3個以下の置換基で置換されていてもよく;または
R13'およびR2はそれらに結合する原子と一緒になって、3〜20−員の単環の、8〜20−員の二環もしくは三環の炭素環系または複素環系を形成し;
該二環または三環系において、各環は直線的に縮合するか、架橋するか、またはスピロ環状であり;
各環は芳香族または非芳香族のいずれかであり;
該複素環系中の各ヘテロ原子は、N、NH、O、S、SOおよびSO2よりなる群から選択され;
各環は所望により、(C6−C10)アリール、(C5−C10)ヘテロアリール、(C3−C10)シクロアルキル、または(C3−C10)ヘテロシクリルに縮合していてもよく;および
各環は所望により、Jから独立して選択された3個以下の置換基で置換されていてもよく;または
R5およびR13はそれらに結合する原子と一緒になって、18〜23−員の単環の、19〜24−員の二環の、または20〜25−員の三環の炭素環系または複素環系を形成し;
該二環または三環系において、各環は直線的に縮合するか、架橋するか、またはスピロ環状であり;
各環は芳香族または非芳香族のいずれかであり;
該複素環系中の各ヘテロ原子は、N、NH、O、S、SOおよびSO2よりなる群から選択され;
各環は所望により、(C6−C10)アリール、(C5−C10)ヘテロアリール、(C3−C10)シクロアルキル、または(C3−C10)ヘテロシクリルに縮合していてもよく;および
各環は所望によりJから独立して選択された6個以下の置換基で置換されていてもよく;または
R1(存在するならば)およびR12はそれらに結合する原子と一緒になって18〜23−員の単環の、19〜24−員の二環の、または20〜25−員の三環の 炭素環系または複素環系を形成し;
該二環または三環系において、各環は直線的に縮合するか、架橋するか、またはスピロ環状であり;
各環は芳香族または非芳香族のいずれかであり;
該複素環系中の各ヘテロ原子は、N、NH、O、S、SOおよびSO2よりなる群から選択され;
各環は所望により、(C6−C10)アリール、(C5−C10)ヘテロアリール、(C3−C10)シクロアルキル、または(C3−C10)ヘテロシクリルに縮合していてもよく;および
各環は所望によりJから独立して選択された6個以下の置換基で置換されていてもよい]で表される化合物もしくはその医薬上許容される塩またはそれらの混合物。 - zが1である請求項1記載の化合物。
- R11がH;および
R12が、
(C1−C6)−脂肪族、
(C3−C10)−シクロアルキル、
[(C3−C10)−シクロアルキル]−(C1−C12)−アルキル,
(C6−C10)−アリール、
(C6−C10)−アリール−(C1−C6)アルキル,
(C3−C10)−ヘテロシクリル、
(C6−C10)−ヘテロシクリル−(C1−C6)アルキル、
(C5−C10)−ヘテロアリール、または
(C5−C10)−ヘテロアリール−(C1−C6)−アルキル.
である請求項1または請求項2記載の化合物。 - R12がイソブチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、ベンジルまたはフェニルエチルである請求項3記載の化合物。
- R11が、
(C1−C6)−脂肪族、
(C3−C10)−シクロアルキル、
[(C3−C10)−シクロアルキル]−(C1−C12)−アルキル,
(C6−C10)−アリール、
(C6−C10)−アリール−(C1−C6)アルキル;
(C3−C10)−ヘテロシクリル、
(C6−C10)−ヘテロシクリル−(C1−C6)アルキル、
(C5−C10)−ヘテロアリール、または
(C5−C10)−ヘテロアリール−(C1−C6)−アルキル;および
R12はHである請求項1または請求項2記載の化合物。 - 該
Bは4〜20−員の炭素環系または複素環系を形成し;
各B環は、芳香族または非芳香族のいずれかであり;
複素環系中の各ヘテロ原子はN、NH、O、S、SOまたはSO2;
各環は所望により、(C6−C10)アリール、(C5−C10)ヘテロアリール、(C3−C10)シクロアルキル、または(C3−C10)ヘテロシクリルに縮合していてもよく;
該炭素環系または複素環系において、各環は直線的に縮合するか、架橋するか、またはスピロ環状であり;および
各環は所望により、Jから独立して選択された3個以下の置換基で置換されていてもよい]である請求項1または請求項2記載の化合物。 - R11およびR12が、それらに結合する原子と一緒になって、6〜10−員の単環または二環の炭素環系または複素環系を形成し;
該複素環系中の各ヘテロ原子が、N、NH、O、S、SOおよびSO2よりなる群から選択され;および
各環が所望により、Jから独立して選択された3個以下の置換基で置換されていてもよい請求項1または請求項2記載の化合物。 - R5’がHであって、R5が所望により1〜3個のフルオロ基もしくは1個の−SH基で置換されていてもよい(C1−C6)−脂肪族であるか、またはR5が(C6−C10)−アリールである請求項1〜24いずれか1記載の化合物。
- (C1−C6)―脂肪族が、1〜3個のフルオロ基で置換された請求項26記載の化合物。
- R13’が水素であって、R13が:
(C1−C6)−脂肪族、
(C3−C10)−シクロアルキル、
[(C3−C10)−シクロアルキル]−(C1−C12)−アルキル,
(C6−C10)−アリール、
(C6−C10)−アリール−(C1−C6)アルキル、
(C3−C10)−ヘテロシクリル、
(C6−C10)−ヘテロシクリル−(C1−C6)アルキル、
(C5−C10)−ヘテロアリール、または
(C5−C10)−ヘテロアリール−(C1−C6)−アルキル;
ここに、R13は所望によりJから独立して選択された3個以下の置換基で置換されていてもよく;および
R13における3個以下の脂肪族炭素原子は、化学的に安定な配置にて、O、NH、S、SO、またはSO2から選択されたヘテロ原子により置換されていてもよい請求項1〜28いずれか1記載の化合物。 - R1’が、存在するならば、水素であって、R1が、存在するならば:
(C1−C6)−脂肪族、
(C3−C10)−シクロアルキル、
[(C3−C10)−シクロアルキル]−(C1−C12)−アルキル,
(C6−C10)−アリール、
(C6−C10)−アリール−(C1−C6)アルキル、
(C3−C10)−ヘテロシクリル、
(C6−C10)−ヘテロシクリル−(C1−C6)アルキル、
(C5−C10)−ヘテロアリール、または
(C5−C10)−ヘテロアリール−(C1−C6)−アルキル;
ここに、R1は所望によりJから独立して選択された3個以下の置換基で置換されていてもよく;およびR1における3個までの脂肪族炭素原子は、化学的に安定な配置にて、O、NH、S、SO、またはSO2から選択されたヘテロ原子により置換されていてもよい請求項1〜30いずれか1記載の化合物。 - Tが、(C5−C10)ヘテロアリールであり、ここに、Tは所望により3個以下のJ置換基で置換されていてもよい請求項1〜32いずれか1記載の化合物。
- Tが、NH2、−NH、−OHおよび−SHから選択された少なくとも1つの水素結合供与部分を含む請求項1〜32のいずれか1記載の化合物。
- R2およびR4が各々独立して、H、または(C1−C3)―アルキル基であって、R8が、存在するならば、Hまたは(C1−C3)―アルキル基である請求項1〜41のいずれか1記載の化合物。
- R2およびR4が各々Hであり、R8が、存在するならば、Hである請求項42記載の化合物。
- R8が、存在するならば、水素であり、Vが−C(O)−、およびRが結合である請求項1〜43のいずれか1記載の化合物。
- Wが、
EはN(R17)または結合から選択され;
各R17は独立して:
水素−、
(C1−C12)−脂肪族−、
(C3−C10)−シクロアルキル−もしくはシクロアルケニル−、
[(C3−C10)−シクロアルキル−もしくはシクロアルケニル]−(C1−C12)−脂肪族−、
(C6−C10)−アリール−、
(C6−C10)−アリール−(C1−C12)脂肪族−、
(C3−C10)−ヘテロシクリル−、
(C3−C10)−ヘテロシクリル−(C1−C12)−脂肪族−、
(C5−C10)ヘテロアリール−、または
(C5−C10)ヘテロアリール−(C1−C12)−脂肪族−、または
2つのR17がそれらに結合する窒素と一緒になって、3〜20−員の単環の、8〜20−員の二環もしくは三環の複素環系を形成し;
該二環または三環系において、各環は直線的に縮合するか、架橋するか、またはスピロ環状であり;
各環は芳香族または非芳香族のいずれかであり;
該複素環系中の各ヘテロ原子は、N、NH、O、S、SOおよびSO2よりなる群から選択され;
各環は所望により、(C6−C10)アリール、(C5−C10)ヘテロアリール、(C3−C10)シクロアルキル、または(C3−C10)ヘテロシクリルに縮合していてもよく;および
各環は所望により、Jから独立して選択された3個以下の置換基で置換されていてもよい]である請求項1〜43のいずれか1記載の化合物。 - Wが、
各R17は独立して:
水素−、
(C1−C12)−脂肪族−、
(C3−C10)−シクロアルキル−もしくはシクロアルケニル−、
[(C3−C10)−シクロアルキル−もしくはシクロアルケニル]−(C1−C12)−脂肪族−、
(C6−C10)−アリール−、
(C6−C10)−アリール−(C1−C12)脂肪族−、
(C3−C10)−ヘテロシクリル−、
(C3−C10)−ヘテロシクリル−(C1−C12)−脂肪族−、
(C5−C10)ヘテロアリール−、
(C5−C10)ヘテロアリール−(C1−C12)−脂肪族−、または
2つのR17がそれらに結合する窒素と一緒になって、3〜20−員の単環の、8〜20−員の二環もしくは三環の複素環系を形成し;
該二環または三環系において、各環は直線的に縮合するか、架橋するか、またはスピロ環状であり;
各環は芳香族または非芳香族のいずれかであり;
該複素環系中の各ヘテロ原子は、N、NH、O、S、SOおよびSO2よりなる群から選択され;
各環は所望により、(C6−C10)アリール、(C5−C10)ヘテロアリール、(C3−C10)シクロアルキル、または(C3−C10)ヘテロシクリルに縮合していてもよく;および
各環は所望により、Jから独立して選択された3個以下の置換基で置換されていてもよい]である請求項45記載の化合物。 -
Wが、
各R17は独立して:
水素−、
(C1−C12)−脂肪族−、
(C3−C10)−シクロアルキル−もしくはシクロアルケニル−、
[(C3−C10)−シクロアルキル−もしくはシクロアルケニル]−(C1−C12)−脂肪族−、
(C6−C10)−アリール−、
(C6−C10)−アリール−(C1−C12)脂肪族−、
(C3−C10)−ヘテロシクリル−、
(C3−C10)−ヘテロシクリル−(C1−C12)−脂肪族−、
(C5−C10)ヘテロアリール−、
(C5−C10)ヘテロアリール−(C1−C12)−脂肪族−、または
2つのR17がそれらに結合する窒素と一緒になって、3〜20−員の単環の、8〜20−員の二環もしくは三環の複素環系を形成し;
該二環または三環系において、各環は直線的に縮合するか、架橋するか、またはスピロ環状であり;
各環は芳香族または非芳香族のいずれかであり;
該複素環系中の各ヘテロ原子は、N、NH、O、S、SOおよびSO2よりなる群から選択され;
各環は所望により、(C6−C10)アリール、(C5−C10)ヘテロアリール、(C3−C10)シクロアルキル、または(C3−C10)ヘテロシクリルに縮合していてもよく;および
各環は所望により、Jから独立して選択された3個以下の置換基で置換されていてもよい]である請求項45記載の化合物。 - セリンプロテアーゼを阻害するのに有効な量において、請求項1〜48のいずれか1記載の化合物またはその医薬上許容される塩;および許容される担体、アジュバントまたはビヒクルを含む医薬組成物。
- 該組成物が患者への投与のために製剤化される請求項49記載の医薬組成物。
- 該組成物が、免疫調節剤;抗ウイルス剤;HCVプロテアーゼの第2の阻害剤;HCVライフサイクルにおけるもう一つの標的の阻害剤;およびシトクロムP450阻害剤;またはその組合せから選択された請求項49記載の医薬組成物。
- 該免疫調節剤が、α−、β−もしくはγ−インターフェロンまたはサイモシンであり;該抗ウイルス剤がリバビリン、アマンタジンまたはテルビブジン;あるいはHCV生活環におけるもう一つの標的の該阻害剤がHCVヘリカーゼ、ポリメラーゼまたはメタロプロテアーゼである請求項49記載の医薬組成物。
- 該シトクロムP450阻害剤がリトナビルである請求項51記載の医薬組成物。
- セリンプロテアーゼと、請求項1〜47のいずれか1記載の化合物とを接触させる工程を含むセリンプロテアーゼの活性を阻害する方法。
- 該セリンプロテアーゼが、HCV NS3プロテアーゼである請求項54記載の方法。
- 請求項50記載の組成物を患者に投与する工程を含む患者におけるHCV感染を治療する方法。
- 免疫調節剤;抗ウイルス剤;HCVプロテアーゼの第2の阻害剤;HCV生活環におけるもう一つの標的の阻害剤;およびシトクロムP450阻害剤;またはその組合せから選択されたさらなる剤を患者に投与するさらなる工程を含み、該さらなる剤が、請求項50記載の該組成物の一部としてまたは別個の投薬形態として該患者に投与される請求項56記載の方法。
- 該免疫調節剤が、α−、β−もしくはγ−インターフェロンまたはサイモシンであり;該抗ウイルス剤はリバビリン、アマンタジンまたはテルビブジン;あるいはHCV生活環におけるもう一つの標的の該阻害剤がHCVヘリカーゼ、ポリメラーゼまたはメタロプロテアーゼである請求項57記載の方法。
- 生物学的試料、または医学装置もしくは実験装置を請求項49記載の組成物と接触させる工程を含む、生物学的試料、または医学装置もしくは実験装置のHCV汚染を消失または低下させる方法。
- 該試料または装置が、血液、他の体液、生物学的組織、手術用器具、手術衣、実験器具、実験衣、血液または他の体液採取装置;血液または他の体液貯蔵物質から選択された請求項59記載の方法。
- 該体液が、血液である請求項60記載の方法。
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