CN102883718A - 用于治疗或预防黄病毒感染的类似物 - Google Patents
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Abstract
式(I)的化合物或其药学上可接受的盐用于治疗黄病毒感染：其中A、B、B’、X、Y、R1、R2、R2’、R3、R3’、R4、R4’、R5、R5’、m、n或p如本文所定义的。
Description
本申请根据35U.S.C.§119(e)要求享有2009年12月24日提交的美国临时申请号61/290,030和2010年3月24日提交的美国临时申请号61/316,998的优先权，它们通过引用整体并入本文。
本发明涉及新型化合物和使用新型化合物治疗或预防黄病毒感染的方法。
肝炎是在全世界都有发生的疾病。其通常具有病毒性质，尽管已知存在有其它原因。病毒性肝炎是显然最常见的肝炎形式。每年有接近750,000名美国人感染肝炎，并且其中超过150,000感染丙型肝炎病毒(“HCV”)。
HCV是属于黄病毒科(Flaviviridae)的正链RNA病毒，并与包括猪瘟病毒和牛病毒性腹泻病毒(BVDV)在内的瘟疫病毒具有亲近的关系。HCV被认为是通过产生互补性负链RNA模板进行复制的。由于没有用于该病毒的有效培养物复制系统，HCV颗粒是从汇集的人血浆分离得到的，并且通过电子显微镜检查显示具有约50-60nm的直径。HCV基因组是约9,600bp的单链的、正向的RNA，其编码3009-3030个氨基酸的多蛋白，所述多蛋白共翻译和翻译后裂解为成熟病毒蛋白质(核心、E1、E2、p7、NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A、NS5B)。可以认为结构糖蛋白、E1和E2被包埋在病毒的脂质外壳中并且形成稳定的杂二聚物。还可以认为结构核心蛋白与病毒RNA基因组相互作用，形成核蛋白壳。命名为NS2至NS5的非结构蛋白包括涉及病毒复制和蛋白质加工的包括聚合酶、蛋白酶和解旋酶的具有酶促功能的蛋白。
HCV的主要污染源是血液。作为健康问题的HCV感染的重大性是通过在高危组中的发病率来说明的。例如，在西方国家中，60％-90％的血友病患者和超过80％的静脉内药物监用者长期感染HCV。对于静脉内药物监用者而言，取决于研究的群体，发病率从约28％到70％变化。由于在用于筛选献血者的诊断工具方面的进步，与输血后有关的新HCV感染的比例已经显著降低。
聚乙二醇的干扰素与利巴韦林的组合是用于慢性HCV感染的选择治疗。这种治疗在感染最流行的基因型(1a和1b)的大多数患者中不能提供持续的病毒反应(SVR)。此外，显著的副作用妨碍了对目前疗法的顺从性，并且在一部分患者中可能需要降低剂量或停药。
因此，非常需要用于治疗或预防黄病毒感染的抗病毒药。
在一个方面，本发明提供式(I)的化合物：
其中
A为C6-14芳基、4-12元杂环、C3-10环烷基、5-12元杂芳基、或连接键；
B和B’各自独立地为C1-6烷基、C2-6烯基、或C2-6炔基；
C和C’各自独立地为4-7元杂环；
R1为H、卤素、-ORa、-NRaRb、-C(＝O)ORa、-C(O)NRaRb、-C(＝O)OH、-C(＝O)Ra、-C(＝NORc)Ra、-C(＝NRc)NRaRb、-NRdC(＝O)NRaRb、-NRbC(＝O)Ra、-NRdC(＝NRc)NRaRb、-NRbC(＝O)ORa、-OC(＝O)NRaRb、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORa、羟基、硝基、叠氮基、氰基、-S(O)0-3Ra、-SO2NRaRb、-NRbSO2Ra、-NRbSO2NRaRb、-P(＝O)ORaORb、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、或C1-6卤代烷基，或者任何出现的两个R1可与它们所连接的原子合起来形成未被取代的或被R10取代一次或多次的5-7元环烷基、或未被取代的或被R12取代一次或多次的5-7元杂环，其中Ra、Rb、Rc、和Rd各自独立地为H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环、或4-18元杂环-烷基；
R2和R2’各自独立地为H、卤素、C1-6烷基、-(CH2)1-3OH、-ORa、-C(＝O)ORa、-C(O)NRaRb、-C(＝O)OH、C6-12芳基、或5-12元杂芳基，其中Ra、Rb、Rc、和Rd各自独立地为H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环、或4-18元杂环-烷基；
R3和R3’各自独立地为H、C1-6烷基、C2-6烯基、或C2-6炔基；
R4和R4’各自独立地为H、卤素、C1-6烷基、羟基、C6-14芳基、或C1-4烷氧基；
其中两个R4可与它们所连接的原子合起来形成未被取代的或被R10取代一次或多次的3-7元环烷基或者未被取代的或被R12取代一次或多次的4-7元杂环；
其中两个R4’可与它们所连接的原子合起来形成未被取代的或被R10取代一次或多次的3-7元环烷基或者未被取代的或被R12取代一次或多次的4-7元杂环；
X和Y各自独立地为
其中标注星号(*)的连接键表示连接至环C或C’的氮上；
R5和R5’各自独立地为H、未被取代的或被R10取代一次或多次的C1-12烷基、未被取代的或被R10取代一次或多次的C2-12烯基、未被取代的或被R10取代一次或多次的C2-12炔基、未被取代的或被R11取代一次或多次的C6-14芳基、未被取代的或被R11取代一次或多次的C7-16芳烷基、未被取代的或被R11取代一次或多次的5-12元杂芳基、未被取代的或被R11取代一次或多次的6-18元杂芳烷基、未被取代的或被R12取代一次或多次的3-12元杂环、或未被取代的或被R12取代一次或多次的4-18元杂环-烷基；
R6为H、C1-6烷基、或卤代C1-6烷基、或可与R6或R6’合起来形成3-12元杂环；
m和n各自独立地为0、1、2、3或4；
p为0、1、2、3或4；
R10为卤素、-ORa、氧代、-NRaRb、＝NO-Rc、-C(＝O)ORa、-C(O)NRaRb、-C(＝O)OH、-C(＝O)Ra、-C(＝NORc)Ra、-C(＝NRc)NRaRb、-NRdC(＝O)NRaRb、-NRbC(＝O)Ra、-NRdC(＝NRc)NRaRb、-NRbC(＝O)ORa、-OC(＝O)NRaRb、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORa、羟基、硝基、叠氮基、氰基、-S(O)0-3Ra、-SO2NRaRb、-NRbSO2Ra、-NRbSO2NRaRb、或-P(＝O)ORaORb，其中Ra、Rb、Rc、和Rd各自独立地为H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环、或4-18元杂环-烷基；
R11为卤素、-ORa、-NRaRb、-C(＝O)ORa、-C(O)NRaRb、-C(＝O)OH、-C(＝O)Ra、-C(＝NORc)Ra、--C(＝NRc)NRaRb、-NRdC(＝O)NRaRb、-NRbC(＝O)Ra、-NRdC(＝NRc)NRaRb、-NRbC(＝O)ORa、-OC(＝O)NRaRb、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORa、羟基、硝基、叠氮基、氰基、-S(O)0-3Ra、-SO2NRaRb、-NRbSO2Ra、-NRbSO2NRaRb、或-P(＝O)ORaORb、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环、或4-18元杂环-烷基，其中Ra、Rb、Rc、和Rd各自独立地为H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环、或4-18元杂环-烷基；
R12为卤素、-ORa、氧代、-NRaRb、＝NO-Rc、-C(＝O)ORa、-C(O)NRaRb、-C(＝O)OH、-C(＝O)Ra、-C(＝NORc)Ra、-C(＝NRc)NRaRb、-NRdC(＝O)NRaRb、-NRbC(＝O)Ra、-NRdC(＝NRc)NRaRb、-NRbC(＝O)ORa、-OC(＝O)NRaRb、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORa、羟基、硝基、叠氮基、氰基、-S(O)0-3Ra、-SO2NRaRb、-NRbSO2Ra、-NRbSO2NRaRb、或-P(＝O)ORaORb、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环、或4-18元杂环-烷基，其中Ra、Rb、Rc、和Rd各自独立地为H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环、或4-18元杂环-烷基；
其中当B、B’、Ra-Rd、R1、R2、R2’、R3、R3’、R4、R4’、R10、R11和R12中的化合价允许时，烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环、或杂环-烷基各自独立地为未被取代的或被卤素、-ORa’、氧代、-NRa’Rb’、＝NO-Rc’、-C(＝O)ORa’、-C(O)NRa’Rb’、-C(＝O)OH、-C(＝O)Ra’、-C(＝NORc’)Ra’、-C(＝NRc’)NRa’Rb’、-NRd’C(＝O)NRa’Rb’、-NRb’C(＝O)Ra’、-NRd’C(＝NRc’)NRa’Rb’、-NRb’C(＝O)ORa’、-OC(＝O)NRa’Rb’、-OC(＝O)Ra’、-OC(＝O)ORa’、羟基、硝基、叠氮基、氰基、-S(O)0-3Ra’、-SO2NRa’Rb’、或-NRb’SO2Ra’取代一次或多次；其中Ra’、Rb’、Rc’、和Rd’各自独立地为H或C1-12烷基；或
其药学上可接受的盐。
在一个方面，本发明提供式(IA)的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中
A各自独立地C6-14芳基、4-12元杂环、C3-10环烷基、或包含至少一个选自O和S的杂原子的5-12元杂芳基；其中当q为2时，A环均不为苯基；
B和B’各自独立地为不存在、C1-6烷基、C2-6烯基、或C2-6炔基；其中当q为1时，B和B’中至少一个不存在；
C和C’各自独立地为4-7元杂环；
R1为卤素、-ORa、-NRaRb、-C(＝O)ORa、-C(O)NRaRb、-C(＝O)OH、-C(＝O)Ra、-C(＝NORc)Ra、-C(＝NRc)NRaRb、-NRdC(＝O)NRaRb、-NRbC(＝O)Ra、-NRdC(＝NRc)NRaRb、-NRbC(＝O)ORa、-OC(＝O)NRaRb、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORa、羟基、硝基、叠氮基、氰基、-S(O)0-3Ra、-SO2NRaRb、-NRbSO2Ra、-NRbSO2NRaRb、-P(＝O)ORaORb、未被取代的或被R10取代一次或多次的C1-6烷基、未被取代的或被R10取代一次或多次的C2-6烯基、未被取代的或被R10取代一次或多次的C2-6炔基、或任何两个出现的R1可与它们所连接的原子合起来形成未被取代的或被R11取代一次或多次的5-7元环烷基或未被取代的或被R12取代一次或多次的5-7元杂环；
Ra、Rb、Rc、和Rd各自独立地为H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环、或4-18元杂环-烷基；
R2’和R2独立地为卤素、C1-10烷基、C1-6卤代烷基、-(CH2)1-6OH、-NRbC(＝O)Ra、C6-12芳基、或5-12元杂芳基；
R3和R3’各自独立地为H、C1-6烷基、-(CH2)1-6OH、C2-6烯基、或C2-6炔基；
R4和R4’各自独立地为卤素、-NRaRb、-C(O)NRaRb、-(CH2)1-6OH、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、羟基、C6-14芳基、或C1-6烷氧基；其中两个R4可与它们所连接的原子合起来形成未被取代的或被R10取代一次或多次的C1-6烯基、未被取代的或被R11取代一次或多次的3-7元环烷基、或未被取代的或被R12取代一次或多次的4-7元杂环；其中两个R4’可与它们所连接的原子合起来形成未被取代的或被R10取代一次或多次的C1-6烯基、未被取代的或被R11取代一次或多次的3-7元环烷基、或未被取代的或被R12取代一次或多次的4-7元杂环；
X和Y各自独立地为
其中星号(*)表示与环C或C’上氮的连接点；
R5和R5’各自独立地为H、未被取代的或被R10取代一次或多次的C1-18烷基、未被取代的或被R10取代一次或多次的C2-12烯基、未被取代的或被R10取代一次或多次的C2-12炔基、未被取代的或被R11取代一次或多次的C6-14芳基、未被取代的或被R11取代一次或多次的C7-16芳烷基、未被取代的或被R11取代一次或多次的5-12元杂芳基、未被取代的或被R11取代一次或多次的6-18元杂芳烷基、未被取代的或被R12取代一次或多次的3-12元杂环、或未被取代的或被R12取代一次或多次的4-18元杂环-烷基；
R6为H、C1-6烷基、或卤代C1-6烷基；
m和n各自独立地为0、1、2、3或4；
p为0、1、2、3或4；
q为1或2；
u为0或1；
s为0或1；
R10为卤素、-ORa、氧代、-NRaRb、＝NO-Rc、-C(＝O)ORa、-C(O)NRaRb、-C(＝O)OH、-C(＝O)Ra、-C(＝NORc)Ra、-C(＝NRc)NRaRb、-NRdC(＝O)NRaRb，-NRbC(＝O)Ra、-NRdC(＝NRc)NRaRb、-NRbC(＝O)ORa、-OC(＝O)NRaRb、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORa、羟基、硝基、叠氮基、氰基、-S(O)0-3Ra、-SO2NRaRb、-NRbSO2Ra、-NRbSO2NRaRb、或-P(＝O)ORaORb；
R11为卤素、-ORa、-NRaRb、-C(＝O)ORa、-C(O)NRaRb、-C(＝O)OH、-C(＝O)Ra、-C(＝NORc)Ra、-C(＝NRc)NRaRb、-NRdC(＝O)NRaRb、-NRbC(＝O)Ra、-NRdC(＝NRc)NRaRb、-NRbC(＝O)ORa、-OC(＝O)NRaRb、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORa、羟基、硝基、叠氮基、氰基、-S(O)0-3Ra、-SO2NRaRb，-NRbSO2Ra、-NRbSO2NRaRb、或-P(＝O)ORaORb、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环、或4-18元杂环-烷基；和
R12为卤素、-ORa，氧代、-NRaRb、＝NO-Rc、-C(＝O)ORa、-C(O)NRaRb、-C(＝O)OH、-C(＝O)Ra、-C(＝NORc)Ra、-C(＝NRc)NRaRb、-NRdC(＝O)NRaRb、-NRbC(＝O)Ra、-NRdC(＝NRc)NRaRb、-NRbC(＝O)ORa、-OC(＝O)NRaRb、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORa、羟基、硝基、叠氮基、氰基、-S(O)0-3Ra、-SO2NRaRb、-NRbSO2Ra、-NRbSO2NRaRb、或-P(＝O)ORaORb、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环、或4-18元杂环-烷基。
根据式(I)或(IA)的另一个实施方案，C和C’之间的距离为约
至约
长。
在另一方面，提供用于治疗和预防患者的黄病毒病毒感染的方法，包括对所述患者给予治疗上有效量的本发明的化合物、组合物或组合。
在另一方面，提供包含至少一种本发明化合物和至少一种药学上可接受的载体或赋形剂的药物组合物。
在另一方面，提供包含本发明化合物和一种或多种另外的药剂的组合，所述另外的药剂选自病毒丝氨酸蛋白酶抑制剂、病毒聚合酶抑制剂、病毒解旋酶抑制剂、免疫调节剂、抗氧剂、抗菌剂、治疗性疫苗、肝脏保护剂、反义药剂、HCV NS2/3蛋白酶的抑制剂和内部核糖体进入位点(IRES)的抑制剂。
在另一方面，提供本发明化合物、组合物或组合用于治疗或预防人类黄病毒病毒感染的用途。
在再一方面，提供本发明化合物、组合物或组合用于生产药物的用途，所述药物用于治疗或预防人类黄病毒病毒感染。
在一个实施方案中，本发明的化合物包含其中单独或组合地存在于以下实施方案中的那些。
根据另一个实施方案，本发明化合物由式(II)表示：
或其药学上可接受的盐，其中A、B、B’、R1、p、R2、R2’、R3、R3’、R4、R4’、R5、R5’、X和Y各自如式(I)所定义。
根据另一个实施方案，本发明化合物由式(IIA)表示：
或其药学上可接受的盐，其中q、u、s、A、B、B’、R1、p、R2、R2’、R3、R3’、R4、R4’、R5、R5’、m、n、X和Y各自如式(IA)所定义。
根据另一个实施方案，本发明化合物由式(III)表示：
或其药学上可接受的盐，其中A、B、B’、R1、p、R2、R2’、R3、R3’、R4、R4’、R5、R5’、X和Y各自如式(I)所表示。
根据另一个实施方案，本发明化合物由式(IIIA)表示：
或其药学上可接受的盐，其中
A各自独立地为C6-14芳基、4-12元杂环、C3-10环烷基、或5-12元杂芳基；
B和B’各自独立地为不存在、C1-6烷基、C2-6烯基、或C2-6炔基；其中当q为1时，则B和B’中至少一个不存在；
R1为卤素、-ORa、-NRaRb、-C(＝O)ORa、-C(O)NRaRb、-C(＝O)OH、-C(＝O)Ra、-C(＝NORc)Ra、-C(＝NRc)NRaRb、-NRdC(＝O)NRaRb、-NRbC(＝O)Ra、-NRdC(＝NRc)NRaRb、-NRbC(＝O)ORa、-OC(＝O)NRaRb、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORa、羟基、硝基、叠氮基、氰基、-S(O)0-3Ra、-SO2NRaRb、-NRbSO2Ra、-NRbSO2NRaRb、-P(＝O)ORaORb、未被取代的或被R10取代一次或多次的C1-6烷基、未被取代的或被R10取代一次或多次的C2-6烯基、未被取代的或被R10取代一次或多次的C2-6炔基、或任何两个R1可与它们所连接的原子合起来形成未被取代的或被R11取代一次或多次的5-7元环烷基或未被取代的或被R12取代一次或多次的5-7元杂环；
Ra、Rb、Rc和RdRa-Rd各自独立地为H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环、或4-18元杂环-烷基；
R2’和R2独立地为H、卤素、C1-10烷基、C1-6卤代烷基、-(CH2)1-6OH、-NRbC(＝O)Ra C6-12芳基、或5-12元杂芳基；
R3和R3’各自独立地为H、C1-6烷基、-(CH2)1-6OH、C2-6烯基、或C2-6炔基；
R4和R4’各自独立地为-NRaRb、-C(O)NRaRb、-(CH2)1-6OH、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C6-14芳基、或C1-6烷氧基；其中两个出现的R4可与它们所连接的原子合起来形成未被取代的或被R10取代一次或多次的C1-6烯基、未被取代的或被R11取代一次或多次的4-7元环烷基、或者未被取代的或被R12取代一次或多次的4-7元杂环；其中两个R4’可与它们所连接的原子合起来形成未被取代的或被R10取代一次或多次的C1-6烯基、未被取代的或被R11取代一次或多次的3-7元环烷基、或未被取代的或被R12取代一次或多次的4-7元杂环；其中Ra-Rb各自独立地为H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环、或4-18元杂环-烷基；
X和Y各自独立地为
其中星号(*)表示与环C或C’上氮的连接点；
R5和R5’各自独立地为H、未被取代的或被R10取代一次或多次的C1-18烷基、未被取代的或被R10取代一次或多次的C2-12烯基、未被取代的或被R10取代一次或多次的C2-12炔基、未被取代的或被R11取代一次或多次的C6-14芳基、未被取代的或被R11取代一次或多次的C7-16芳烷基、未被取代的或被R11取代一次或多次的5-12元杂芳基、未被取代的或被R11取代一次或多次的6-18元杂芳烷基、未被取代的或被R12取代一次或多次的3-12元杂环、或未被取代的或被R12取代一次或多次的4-18元杂环-烷基；
R6为H、C1-6烷基、或卤代C1-6烷基；
m和n为正整数并且其和为1、2、3或4，条件是m和n各自不为3或4；
p为0、1、2、3或4；
q为1或2；
u为0或1；
s为0或1；
R10为卤素、-ORa、氧代、-NRaRb、＝NO-Rc、-C(＝O)ORa、-C(O)NRaRb、-C(＝O)OH、-C(＝O)Ra、-C(＝NORc)Ra、-C(＝NRc)NRaRb、-NRdC(＝O)NRaRb、-NRbC(＝O)Ra、-NRdC(＝NRc)NRaRb、-NRbC(＝O)ORa、-OC(＝O)NRaRb、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORa、羟基、硝基、叠氮基、氰基、-S(O)0-3Ra、-SO2NRaRb、-NRbSO2Ra、-NRbSO2NRaRb、或-P(＝O)ORaORb；
R11为卤素、-ORa、-NRaRb、-C(＝O)ORa、-C(O)NRaRb、-C(＝O)OH、-C(＝O)Ra、-C(＝NORc)Ra、-C(＝NRc)NRaRb、-NRdC(＝O)NRaRb、-NRbC(＝O)Ra、-NRdC(＝NRc)NRaRb、-NRbC(＝O)ORa、-OC(＝O)NRaRb、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORa、羟基、硝基、叠氮基、氰基、-S(O)0-3Ra、-SO2NRaRb、-NRbSO2Ra、-NRbSO2NRaRb、或-P(＝O)ORaORb、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环、或4-18元杂环-烷基；和
R12为卤素、-ORa、氧代、-NRaRb、＝NO-Rc、-C(＝O)ORa、-C(O)NRaRb、-C(＝O)OH、-C(＝O)Ra、-C(＝NORc)Ra、-C(＝NRc)NRaRb、-NRdC(＝O)NRaRb、-NRbC(＝O)Ra、-NRdC(＝NRc)NRaRb、-NRbC(＝O)ORa、-OC(＝O)NRaRb、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORa、羟基、硝基、叠氮基、氰基、-S(O)0-3Ra、-SO2NRaRb、-NRbSO2Ra、-NRbSO2NRaRb、或-P(＝O)ORaORb、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环、或4-18元杂环-烷基。
根据另一个实施方案，本发明化合物由式(IIIB)表示：
或其药学上可接受的盐，其中
A各自独立地为C6-14芳基、4-12元杂环、C3-10环烷基、或5-12元杂芳基，其中当q为2时，环均不为苯基；
B和B’各自独立地为不存在、C1-6烷基、C2-6烯基、或C2-6炔基；其中q为1时，则B和B’中至少一个不存在；
R1为卤素、-ORa、-NRaRb、-C(＝O)ORa、-C(O)NRaRb、-C(＝O)OH、-C(＝O)Ra、-C(＝NORc)Ra、-C(＝NRc)NRaRb、-NRdC(＝O)NRaRb、-NRbC(＝O)Ra、-NRdC(＝NRc)NRaRb、-NRbC(＝O)ORa、-OC(＝O)NRaRb、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORa、羟基、硝基、叠氮基、氰基、-S(O)0-3Ra、-SO2NRaRb、-NRbSO2Ra、-NRbSO2NRaRb、-P(＝O)ORaORb、未被取代的或被R10取代一次或多次的C1-6烷基、未被取代的或被R10取代一次或多次的C2-6烯基、未被取代的或被R10取代一次或多次的C2-6炔基、或任何两个R1可与它们所连接的原子合起来形成未被取代的或被R11取代一次或多次的的5-7元环烷基或者未被取代的或被R12取代一次或多次的5-7元杂环；
Ra、Rb、Rc和Rd各自独立地为H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环、或4-18元杂环-烷基；
R2’和R2各自独立地为H、卤素、C1-10烷基、C1-6卤代烷基、-(CH2)1-6OH、-NRbC(＝O)Ra C6-12芳基、或5-12元杂芳基；
R3和R3’各自独立地为H、C1-6烷基、-(CH2)1-6OH、C2-6烯基、或C2-6炔基；
R4和R4’各自独立地为卤素、-NRaRb、-C(O)NRaRb、-(CH2)1-6OH、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、羟基、或C1-6烷氧基；其中两个出现的R4可与它们所连接的原子合起来形成未被取代的或被R10取代一次或多次的C1-6烯基、未被取代的或被R11取代一次或多次的3-7元环烷基或未被取代的或被R12取代一次或多次的4-7元杂环，其中两个出现的R4’可与它们所连接的原子合起来形成未被取代的或被R10取代一次或多次的C1-6烯基、未被取代的或被R11取代一次或多次的3-7元环烷基或未被取代的或被R12取代一次或多次的4-7元杂环；其中Ra-Rb各自独立地为H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环、或4-18元杂环-烷基；
X和Y各自独立地为
其中星号(*)表示与环C或C’上氮的连接点；
R5和R5’各自独立地为H、未被取代的或被R10取代一次或多次的C1-18烷基、未被取代的或被R10取代一次或多次的C2-12烯基、未被取代的或被R10取代一次或多次的C2-12炔基、未被取代的或被R11取代一次或多次的C6-14芳基、未被取代的或被R11取代一次或多次的C7-16芳烷基、未被取代的或被R11取代一次或多次的5-12元杂芳基、未被取代的或被R11取代一次或多次的6-18元杂芳烷基、未被取代的或被R12取代一次或多次的3-12元杂环、或未被取代的或被R12取代一次或多次的4-18元杂环-烷基；
R6为H、C1-6烷基、或卤代C1-6烷基；
m和n的和各自独立地为1、2、3、或4；
p为0、1、2、3或4；
q为1或2；
u为0或1；
s为0或1；
R10为卤素、-ORa、氧代、-NRaRb、＝NO-Rc、-C(＝O)ORa、-C(O)NRaRb、-C(＝O)OH、-C(＝O)Ra、-C(＝NORc)Ra、-C(＝NRc)NRaRb、-NRdC(＝O)NRaRb、-NRbC(＝O)Ra、-NRdC(＝NRc)NRaRb、-NRbC(＝O)ORa、-OC(＝O)NRaRb、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORa、羟基、硝基、叠氮基、氰基、-S(O)0-3Ra、-SO2NRaRb、-NRbSO2Ra、-NRbSO2NRaRb、或-P(＝O)ORaORb；
R11为卤素、-ORa、-NRaRb、-C(＝O)ORa、-C(O)NRaRb、-C(＝O)OH、-C(＝O)Ra、-C(＝NORc)Ra、-C(＝NRc)NRaRb、-NRdC(＝O)NRaRb、-NRbC(＝O)Ra、-NRdC(＝NRc)NRaRb、-NRbC(＝O)ORa、-OC(＝O)NRaRb、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORa、羟基、硝基、叠氮基、氰基、-S(O)0-3Ra、-SO2NRaRb、-NRbSO2Ra、-NRbSO2NRaRb、或-P(＝O)ORaORb、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环、或4-18元杂环-烷基；和
R12为卤素、-ORa、氧代、-NRaRb、＝NO-Rc、-C(＝O)ORa、-C(O)NRaRb、-C(＝O)OH、-C(＝O)Ra、-C(＝NORc)Ra、-C(＝NRc)NRaRb、-NRdC(＝O)NRaRb、-NRbC(＝O)Ra、-NRdC(＝NRc)NRaRb、-NRbC(＝O)ORa、-OC(＝O)NRaRb、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORa、羟基、硝基、叠氮基、氰基、-S(O)0-3Ra、-SO2NRaRb、-NRbSO2Ra、-NRbSO2NRaRb、或-P(＝O)ORaORb、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环、或4-18元杂环-烷基。
除非另外特别说明，可以理解为对于本发明公开的每一个实施方案的变量A、B、B′、R1、p、q、R2、R2′、s、u、R3、R3、R4、R4′、m、n、R5、R5′、X、Y、Ra、Rb、Rc、Rd、R10、R11和R12适用于其中所述变量出现的任何或所有结构式。
根据另一个实施方案，A各自独立地为环丙基、环己基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、哌嗪基、哌啶基、苯基、萘基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噻二唑基、噁唑基、噁二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、二氢苯并二氧杂环己烯基(dihydrobenzodioxine)、噻吩并呋喃基、噻吩并噻吩基、噻吩并吡咯基、喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基或三唑基；并且其中每个A独立地被(R1)p取代。
根据另一个实施方案，A各自独立地为环丙基、环己基、苯基或萘基，其中每个A独立地被(R1)p取代。
根据另一个实施方案，A独立地选自以下基团：
t1+t2＝p。
根据另一个实施方案，A独立地选自以下基团：
并且
t1+t2＝p。
根据另一个实施方案，A各自独立地为其中杂原子选自氧和硫的5-12元杂芳基；其中每个A独立地被(R1)p取代。
根据另一个实施方案，A独立地为哌嗪基、哌啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、噻二唑基、吡咯烷基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、苯并噁唑基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、二氢苯并二氧杂环己烯基、噻吩并呋喃基、噻吩并噻吩基、喹啉基或三唑基。
根据另一个实施方案，A为苯基、噻吩、吡啶、嘧啶、三唑、萘、噻吩并[3，2-b]噻吩、苯并[c][1，2，5]噻二唑、喹啉、或苯并[b]噻吩。
根据另一个实施方案，A为苯基、噻吩、噻吩并[3，2-b]噻吩、吡啶、嘧啶、萘基、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯、苯并恶唑或三唑。
根据另一个实施方案，A为根据另一个实施方案，A为苯基、噻吩、噻吩并[3，2-b]噻吩、萘基、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯或苯并恶唑。
根据另一个实施方案，A为苯基、噻吩、吡啶、嘧啶或三唑。
根据另一个实施方案，A为苯基或噻吩并[3，2-b]噻吩。
根据另一个实施方案，A为苯基或噻吩。
根据另一个实施方案，A为：
根据另一个实施方案，A为
根据另一个实施方案，A为
根据另一个实施方案，A为
根据另一个实施方案，A为
根据另一个实施方案，A在式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)中为连接键。
根据另一个实施方案，B和B’在式(IA)、(IIA)、(IIIA)、(IIIB)、(IVA)或(VA)中独立地为不存在、C1-6烷基或C2-6炔基。
根据另一个实施方案，B和B’在式(IA)、(IIA)、(IIIA)、(IIIB)、(IVA)或(VA)中独立地为不存在、-(CH2)2-或-(C≡C)-。
根据另一个实施方案，B和B’在式(IA)、(IIA)、(IIIA)、(IIIB)、(IVA)或(VA)中独立地为不存在或-(C≡C)-。
根据另一个实施方案，
在式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)中选自：
根据另一个实施方案，
在式(IA)、(IIA)、(IIIA)、(IIIB)、(IVA)或(VA)中选自：
根据另一个实施方案，
在式(IA)、(IIA)、(IIIA)、(IIIB)、(IVA)或(VA)中选自：
t1+t2＝p。
根据另一个实施方案，
在式(IA)、(IIA)、(IIIA)、(IIIB)、(IVA)或(VA)选自：
并且
t1+t2＝p。
根据另一个实施方案，
在式(IA)、(IIA)、(IIIA)、(IIIB)、(IVA)或(VA)中选自：
根据另一个实施方案，
在式(IA)、(IIA)、(IIIA)、(IIIB)、(IVA)或(VA)中选自：
t1+t2＝p。
根据另一个实施方案，
在式(IA)、(IIA)、(IIIA)、(IIIB)、(IVA)或(VA)中为：
t1+t2＝p。
根据另一个实施方案，
在式(IA)、(IIA)、(IIIA)、(IIIB)、(IVA)或(VA)中为：
根据另一个实施方案，
在式(IA)、(IIA)、(IIIA)、(IIIB)、(IVA)或(VA)中为：
t1+t2＝p。
根据另一个实施方案，
在式(IA)、(IIA)、(IIIA)、(IIIB)、(IVA)或(VA)中为：
根据另一个实施方案，B和B’各自独立地为C2-6炔基或C1-6烷基。
根据另一个实施方案，B和B’各自独立地为-(C≡C)-或-(CH2)2-。
根据另一个实施方案，B和B’各自为-(CH2)2-。
根据另一个实施方案，B和B’各自为-(C≡C)-。
根据另一个实施方案，m或n为2。
根据另一个实施方案，m或n为1。
根据另一个实施方案，m和n为1。
根据另一个实施方案，m或n其中一个为1并且m和n中的另一个独立地为1或2。
根据另一个实施方案，p为2。
根据另一个实施方案，p为1。
根据另一个实施方案，X和Y为
根据另一个实施方案，X和Y各自为
根据另一个实施方案，X和Y各自为
其中星号(*)标记的连接键表示连接氮；
根据另一个实施方案，R4和R4’在式(I)、(IA)、(II)、(IIA)或(IIIB)中各自独立地为卤素、-NRaRb、-C(O)NRaRb、-(CH2)1-6OH、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、羟基、C6-14芳基、或C1-6烷氧基；其中两个R4可与它们所连接的原子合起来形成未被取代的或被R10取代一次或多次的C1-6烯基、未被取代的或被R11取代一次或多次的3-7元环烷基、或未被取代的或被R12取代一次或多次的4-7元杂环；其中两个R4’可与它们所连接的原子合起来形成未被取代的或被R10取代一次或多次的C1-6烯基、未被取代的或被R11取代一次或多次的3-7元环烷基、或未被取代的或被R12取代一次或多次的4-7元杂环。
根据另一个实施方案，R4和R4’在式(I)、(IA)、(II)或(IIA)各自独立地为卤素、甲基、乙基、异丙基、二氟甲基、二氟乙基、三氟甲基、三氟乙基、-CH2OH、-NRaNb、叔丁氧基、或羟基；或两个R4基团与它们所连接的原子一起形成稠合环丙基、螺环丙基或
两个R4’基团与它们所连接的原子一起形成稠合环丙基、螺环丙基或
根据另一个实施方案，R4和R4’在式(I)、(IA)、(II)、(IIA)或(IIIB)中各自独立地为卤素、甲基、乙基、异丙基、二氟甲基、二氟乙基、三氟甲基、三氟乙基、-CH2OH、-NRaNb、叔丁氧基或羟基；或两个R4基团与它们所连接的原子一起形成螺环丙基或
两个R4’基团与它们所连接的原子一起形成螺环丙基或
根据另一个实施方案，R4和R4’在式(I)、(IA)、(II)、(IIA)或(IIIB)中各自独立地为甲基、乙基、异丙基、二氟甲基、二氟乙基、三氟甲基、三氟乙基、-CH2OH、-NRaNb或叔丁氧基；或两个R4基团与它们所连接的原子一起形成螺环丙基或
两个R4’基团与它们所连接的原子一起形成螺环丙基或
根据另一个实施方案，R4和R4’在式(I)、(IA)、(II)、(IIA)、(IIIA)、(IIIB)、(IVA)或(VA)中各自独立地为甲基、乙基、异丙基、二氟甲基、二氟乙基、三氟甲基、三氟乙基、-CH2OH、-NRaNb或叔丁氧基；或两个R4基团与它们所连接的原子一起形成
或两个R4’基团与它们所连接的原子一起形成
根据另一个实施方案，在式(I)、(IA)、(II)、(IIA)、(IIIA)、(IIIB)、(IVA)或(VA)中，两个R4基团与它们所连接的原子一起形成
和两个R4’基团与它们所连接的原子一起形成
根据另一个实施方案，R4和R4’在式(I)、(IA)、(II)或(IIA)中各自独立地为甲基、乙基、甲氧基、二氟甲基、三氟甲基、或两个R4基团与它们所连接的原子一起形成稠和环丙基或螺环丙基、或两个R4’基团与它们所连接的原子一起形成稠和环丙基或螺环丙基。
根据另一个实施方案，R4和R4’在式(I)、(IA)、(II)、(IIA)或(IIIB)中各自独立地为甲基、乙基、甲氧基、二氟甲基、三氟甲基、或两个R4基团与它们所连接的原子一起形成螺环丙基或两个R4’基团与它们所连接的原子一起形成螺环丙基。
根据另一个实施方案，R4和R4’各自独立地为H、卤素、C1-6烷基、羟基、苯基、或C1-4烷氧基。
根据另一个实施方案，R4和R4’各自独立地为-NRaRb、-C(O)NRaRb、-(CH2)1-6OH、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C6-14芳基或C1-6烷氧基。
根据另一个实施方案，R4和R4’各自独立地为卤素、甲基、乙基、异丙基、二氟甲基、二氟乙基、三氟甲基、三氟乙基、-CH2OH、-NRaNb、叔丁氧基或羟基。
根据另一个实施方案，R4和R4’各自独立地为卤素、甲基、乙基、异丙基、二氟甲基、二氟乙基、三氟甲基、三氟乙基、-CH2OH、叔丁氧基或羟基。
根据另一个实施方案，R4和R4’各自独立地为甲基、乙基、异丙基、二氟甲基、二氟乙基、三氟甲基、三氟乙基、-CH2OH、-NRaNb或叔丁氧基。
根据另一个实施方案，R4和R4’各自独立地为甲基、乙基、异丙基、二氟甲基、二氟乙基、三氟甲基、三氟乙基或-CH2OH。
根据另一个实施方案，R4和R4’各自独立地为甲基、乙基、甲氧基、二氟甲基或三氟甲基。
根据另一个实施方案，R4和R4’各自独立地为H、卤素、甲基、乙基、叔丁氧基或羟基。
根据另一个实施方案，R4和R4’各自为H。
根据另一个实施方案，R4和R4’各自为氟。
根据另一个实施方案，R4和R4’为C1-6烷基。
根据另一个实施方案，R4和R4’各自为C1-6卤代烷基。
根据另一个实施方案，R4和R4’为甲基或乙基。
根据另一个实施方案，R4和R4’各自为甲基。
根据另一个实施方案，R4和R4’各自为乙基。
根据另一个实施方案，R4和R4’各自为甲氧基。
根据另一个实施方案，R4和R4’各自独立地为卤素、C1-6烷基、或C1-6烷氧基。
根据另一个实施方案，R4和R4’中一个为卤素并且R4和R4’中另一个为C1-6烷基。
根据另一个实施方案，R3和R3’为H或甲基。
根据另一个实施方案，R3和R3’各自为H。
根据另一个实施方案，R3和R3’为甲基。
根据另一个实施方案，R1为H、卤素、-ORa、-NRaRb、-C(＝O)ORa、-C(O)NRaRb、-C(＝O)OH、-C(＝O)Ra、-C(＝NORc)Ra、-C(＝NRc)NRaRb、-NRdC(＝O)NRaRb、-NRbC(＝O)Ra、-NRdC(＝NRc)NRaRb、-NRbC(＝O)ORa、-OC(＝O)NRaRb、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORa、羟基、硝基、叠氮基、氰基、-S(O)0-3Ra、-SO2NRaRb、-NRbSO2Ra、-NRbSO2NRaRb、-P(＝O)ORaORb、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、或C1-6卤代烷基、或任何两个出现的R1可与它们所连接的原子合起来形成未被取代的或被R10取代一次或多次的5-7元环烷基或未被取代的或被R12取代一次或多次的5-7元杂环。
根据另一个实施方案，R1为H、卤素、-ORa、-NRaRb、-C(＝O)ORa、-C(O)NRaRb、-C(＝O)OH、-NRbC(＝O)Ra、羟基、硝基、氰基、-S(O)0-3Ra、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、或C1-6卤代烷基。
根据另一个实施方案，R1为卤素、C1-3烷基、羟基、氰基、或C1-3烷氧基、或甲氧基羰基。
根据另一个实施方案，R1为卤素、未被取代的或被R10取代一次或多次的C1-4烷基、-C(＝O)ORa、-C(O)NRaRb、羟基、氰基或C1-3烷氧基。
根据另一个实施方案，R1为氯、氟、溴、甲基、乙基、丙基、丁基、-CH2OH、二氟甲基、三氟甲基、羟基、氰基、甲氧基或甲氧基羰基。
根据另一个实施方案，R1为氯、氟、甲基、羟基、氰基、三氟甲基、甲氧基或甲氧基羰基。
根据另一个实施方案，R1为卤素、C1-3烷基、羟基、氰基或C1-3烷氧基。
根据另一个实施方案，R1为氯、氟、甲基、羟基、氰基或甲氧基。
根据另一个实施方案，R1为甲基。
根据另一个实施方案，R1为H。
根据另一个实施方案，R2和R2’各自独立地为H、卤素、C1-6烷基、-(CH2)1-3OH、-ORa、-C(＝O)ORa、-C(O)NRaRb、-C(＝O)OH、C6-12芳基、或5-12元杂芳基，其中Ra、Rb、Rc和Rd各自独立地为H、C1-12烷基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环或4-18元杂环-烷基。
根据另一个实施方案，R2和R2’各自独立地为H、卤素、C1-6烷基、-(CH2)1-3OH、-ORa、-C(＝O)ORa、-C(O)NRaRb、-C(＝O)OH、苯基、或5-6元杂芳基，其中Ra、Rb、Rc和Rd各自独立地为H、C1-12烷基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环或4-18元杂环-烷基。
根据另一个实施方案，R2和R2’各自独立地为H、碘、甲基、羟甲基、三氟甲基、或噻吩并噻吩基。
根据另一个实施方案，R2’独立地为甲基、三氟甲基、碘、CH2OH、或NHC(O)CH3。
根据另一个实施方案，R2和R2’各自为甲基。
根据另一个实施方案，R2和R2’各自为碘。
根据另一个实施方案，s为0。
根据另一个实施方案，u为0。
根据另一个实施方案，R2和R2’各自为H。
根据另一个实施方案，R6为H或C1-3烷基。
根据另一个实施方案，R5和R5’各自独立地为未被取代的或被R10取代一次或多次的C1-8烷基、未被取代的或被R10取代一次或多次的C2-8烯基、未被取代的或被R10取代一次或多次的C2-8炔基、未被取代的或被R11取代一次或多次的苯基、未被取代的或被R11取代一次或多次的C7-8芳烷基、未被取代的或被R11取代一次或多次的5-6元杂芳基、未被取代的或被R11取代一次或多次的6-8元杂芳烷基、未被取代的或被R12取代一次或多次的3-6元杂环、或未被取代的或被R12取代一次或多次的4-8元杂环-烷基。
根据另一个实施方案，R5和R5’各自独立地为未被取代的或被R10取代一次或多次的C1-6烷基、未被取代的或被R10取代一次或多次的C2-6烯基、未被取代的或被R10取代一次或多次的C2-6炔基、未被取代的或被R11取代一次或多次的苯基、未被取代的或被R11取代一次或多次的苯甲基、未被取代的或被R11取代一次或多次的5-6元杂芳基、未被取代的或被R11取代一次或多次的6-7元杂芳烷基、未被取代的或被R12取代一次或多次的5-6元杂环、或未被取代的或被R12取代一次或多次的6-7元杂环-烷基。
根据另一个实施方案，R5和R5’各自独立地为未被取代的或被R10取代一次或多次的C1-6烷基、未被取代的或被R10取代一次或多次的C2-6烯基、或未被取代的或被R10取代一次或多次的C2-6炔基。
根据另一个实施方案，R5和R5’各自独立地为未被取代的或被R10取代一次或多次的C1-12烷基。
根据另一个实施方案，R5和R5’各自独立地为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、2-甲基丁烷、3-甲基丁烷、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、或环己基(CH2)-，其在每种情况下为未被取代的或被R10取代一次或多次的。
根据另一个实施方案，R5和R5’各自独立地为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、2-甲基丁烷、3-甲基丁烷、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、或环己基(CH2)-。
根据另一个实施方案，R5和R5’各自独立地为未被取代的或被R10取代一次或多次的异丙基。
根据另一个实施方案，R5和R5’各自独立地为未被取代的或被-OCH3取代一次或多次的异丙基。
根据另一个实施方案，R5和R5’各自为异丙基。
根据另一个实施方案，R5和R5’各自为H或叔丁基。
根据另一个实施方案，R5和R5’各自独立地为未被取代的或被R11取代一次或多次的苯基。
根据另一个实施方案，R5和R5’各自独立地为未被取代的或被R11取代一次或多次的苯甲基。
根据另一个实施方案，R10为卤素、-ORa、氧代、-NRaRb、＝NO-Rc、-C(＝O)ORa、-C(O)NRaRb、-C(＝O)OH、-C(＝O)Ra、-C(＝NORc)Ra、-C(＝NRc)NRaRb、-NRdC(＝O)NRaRb、-NRbC(＝O)Ra、-NRdC(＝NRc)NRaRb、-NRbC(＝O)ORa、-OC(＝O)NRaRb、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORa、羟基、硝基、叠氮基、氰基、-S(O)0-3Ra、-SO2NRaRb、-NRbSO2Ra、或-NRbSO2NRaRb，其中Ra-Rd各自独立地为H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环、或4-18元杂环-烷基。
根据另一个实施方案，R10为-NRaRb、-NRdC(＝O)NRaRb、-NRbC(＝O)Ra、-NRdC(＝NRc)NRaRb、-NRbC(＝O)ORa、-NRbSO2Ra或-NRbSO2NRaRb，其中Ra、Rb、Rc和Rd各自独立地为H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环或4-18元杂环-烷基。
根据另一个实施方案，R10为-NRaRb、-NRdC(＝O)NRaRb、-NRbC(＝O)Ra、-NRbC(＝O)ORa、或-NRbSO2Ra，其中Ra、Rb和Rd各自独立地为H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环、或4-18元杂环-烷基。
根据另一个实施方案，R10为-NRaRb或-NRdC(＝O)NRaRb，其中Ra和Rb各自独立地为H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环、或4-18元杂环-烷基。
根据另一个实施方案，R10为-NRdC(＝O)NRaRb，其中Ra、Rb各自独立地为H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环或4-18元杂环-烷基。
根据另一个实施方案，R10为卤素、-ORa、氧代、-C(＝O)ORa、-C(O)NRaRb、-C(＝O)OH、-C(＝O)Ra、-OC(＝O)NRaRb、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORa、羟基、氰基，其中Ra-Rb各自独立地为H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环、或4-18元杂环-烷基。
根据另一个实施方案，R10为卤素、-ORa、氧代、-C(＝O)ORa、-C(O)NRaRb、-C(＝O)OH、-OC(＝O)NRaRb、羟基、或氰基，其中Ra-Rb各自独立地为H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环、或4-18元杂环-烷基。
根据另一个实施方案，R10为卤素、C1-6烷氧基、羟基、或NH2。
根据另一个实施方案，R10为卤素、羟基、或NH2。
根据另一个实施方案，R10为卤素。
根据另一个实施方案，R11为卤素、-ORa、-NRaRb、-C(＝O)ORa、-C(O)NRaRb、-C(＝O)OH、-C(＝O)Ra、-C(＝NORc)Ra、-C(＝NRc)NRaRb、-NRdC(＝O)NRaRb、-NRbC(＝O)Ra、-NRdC(＝NRc)NRaRb、-NRbC(＝O)ORa、-OC(＝O)NRaRb、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORa、羟基、硝基、叠氮基、氰基、-S(O)0-3Ra、-SO2NRaRb、-NRbSO2Ra、或-NRbSO2NRaRb、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环、或4-18元杂环-烷基，其中Ra、Rb、Rc和Rd各自独立地为H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环、或4-18元杂环-烷基。
根据另一个实施方案，R11为卤素、-ORa、-NRaRb、-C(＝O)ORa、-C(O)NRaRb、-C(＝O)OH、-C(＝O)Ra、-NRdC(＝O)NRaRb、-NRbC(＝O)Ra、-NRbC(＝O)ORa、-OC(＝O)NRaRb、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORa、羟基、氰基、-SO2NRaRb、-NRbSO2Ra、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、苯基、C7-8芳烷基、5-6元杂芳基、6-8元杂芳烷基、5-6元杂环、或6-8元杂环-烷基、其中Ra、Rb和Rd各自独立地为H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环、或4-18元杂环-烷基。
根据另一个实施方案，R11为卤素、-ORa、-NRaRb、-C(O)NRaRb、-C(＝O)OH、-C(＝O)Ra、-NRdC(＝O)NRaRb、-NRbC(＝O)Ra、-NRbC(＝O)ORa、-OC(＝O)NRaRb、羟基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、苯基、C7-8芳烷基、5-6元杂芳基、6-8元杂芳烷基、5-6元杂环、或6-8元杂环-烷基，其中Ra、Rb和Rd各自独立地为H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环、或4-18元杂环-烷基。
根据另一个实施方案，R11为卤素、-ORa、-NRaRb、羟基、氰基、或C1-6烷基，其中Ra-Rb各自独立地为H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环、或4-18元杂环-烷基。
根据另一个实施方案，R11为卤素、羟基、氰基或NH2。
根据另一个实施方案，R11为卤素。
根据另一个实施方案，R12为卤素、-ORa、氧代、-NRaRb、＝NO-Rc、-C(＝O)ORa、-C(O)NRaRb、-C(＝O)OH、-C(＝O)Ra、-C(＝NORc)Ra、-C(＝NRc)NRaRb、-NRdC(＝O)NRaRb、-NRbC(＝O)Ra、-NRdC(＝NRc)NRaRb、-NRbC(＝O)ORa、-OC(＝O)NRaRb、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORa、羟基、硝基、叠氮基、氰基、-S(O)0-3Ra、-SO2NRaRb、-NRbSO2Ra、-NRbSO2NRaRb、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环、或4-18元杂环-烷基，其中Ra、Rb、Rc和Rd各自独立地为H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环、或4-18元杂环-烷基。
根据另一个实施方案，R12为卤素、-ORa、氧代、-NRaRb、-C(＝O)ORa、-C(O)NRaRb、-C(＝O)OH、-C(＝O)Ra、-NRdC(＝O)NRaRb、-NRbC(＝O)Ra、-NRbC(＝O)ORa、-OC(＝O)NRaRb、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORa、羟基、氰基、-SO2NRaRb、-NRbSO2Ra、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、苯基、C7-8芳烷基、5-6元杂芳基、6-8元杂芳烷基、5-6元杂环、或6-8元杂环-烷基，其中Ra、Rb和Rd各自独立地为H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环、或4-18元杂环-烷基。
根据另一个实施方案，R12为卤素、-ORa、氧代、-NRaRb、-C(O)NRaRb、-C(＝O)OH、-C(＝O)Ra、-NRdC(＝O)NRaRb、-NRbC(＝O)Ra、-NRbC(＝O)ORa、-OC(＝O)NRaRb、羟基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、苯基、C7-8芳烷基、5-6元杂芳基、6-8元杂芳烷基、5-6元杂环、或6-8元杂环-烷基，其中Ra、Rb和Rd各自独立地为H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环、或4-18元杂环-烷基。
根据另一个实施方案，R12为卤素、-ORa、氧代、-NRaRb、羟基、氰基、或C1-6烷基，其中Ra-Rb各自独立地为H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环、或4-18元杂环-烷基。
根据另一个实施方案，R12为卤素。
根据另一个实施方案，Ra、Rb、Rc和Rd各自独立地为H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、苯基、C7-8芳烷基、5-6元杂芳基、6-8元杂芳烷基、5-6元杂环、或6-8元杂环-烷基。
根据另一个实施方案，Ra和Rc各自独立地为H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、苯基、C7-8芳烷基、5-6元杂芳基、6-8元杂芳烷基、5-6元杂环、或6-8元杂环-烷基，并且Rb和Rd各自独立地为H或C1-3烷基。
根据另一个实施方案，Ra和Rc各自独立地为H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、苯基、苯甲基、5-6元杂芳基、6-8元杂芳烷基、5-6元杂环、或6-8元杂环-烷基，并且Rb和Rd各自独立地为H或C1-3烷基。
根据另一个实施方案，Ra、Rb、Rc和Rd各自独立地为H或C1-3烷基。
根据另一个实施方案，本发明化合物由式(IV)表示：
或其药学上可接受的盐，
其中A、B、B’、R1、p、R2、R2’、R3、R3’、R4和R4’如式(I)所定义，和
R7和R7’各自独立地为未被取代的或被R10取代一次或多次的C1-8烷基、未被取代的或被R10取代一次或多次的C2-8烯基、未被取代的或被R10取代一次或多次的C2-8炔基、未被取代的或被R11取代一次或多次的苯基、未被取代的或被R11取代一次或多次的苯甲基、未被取代的或被R11取代一次或多次的5-6元杂芳基、未被取代的或被R11取代一次或多次的6-7元杂芳烷基、未被取代的或被R12取代一次或多次的3-6元杂环、或未被取代的或被R12取代一次或多次的4-7元杂环-烷基；和
R8和R8’各自独立地为-NRaRb、-NRdC(＝O)NRaRb、-NRbC(＝O)Ra、-NRdC(＝NRc)NRaRb、-NRbC(＝O)ORa、-NRbSO2Ra、-NRbSO2NRaRb，其中Ra、Rb、Rc和Rd各自独立地为H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环或4-18元杂环-烷基。
根据另一个实施方案，本发明化合物由式(IVA)表示：
或其药学上可接受的盐，
其中q、u、s、A、B、B’、R1、p、R2、R2’、R3、R3’、R4、R4’、m和n如式(IIIA)所定义。
R7和R7’各自独立地为未被取代的或被R10取代一次或多次的C1-8烷基、未被取代的或被R10取代一次或多次的C2-8烯基、未被取代的或被R10取代一次或多次的C2-8炔基、未被取代的或被R11取代一次或多次的苯基、未被取代的或被R11取代一次或多次的苯甲基、未被取代的或被R11取代一次或多次的5-6元杂芳基、未被取代的或被R11取代一次或多次的6-7元杂芳烷基、未被取代的或被R12取代一次或多次的3-6元杂环、或未被取代的或被R12取代一次或多次的4-7元杂环-烷基；
R8和R8’各自独立地为-NRaRb、-NRdC(＝O)NRaRb、-NRbC(＝O)Ra、-NRdC(＝NRc)NRaRb、-NRbC(＝O)ORa、-NRbSO2Ra或-NRbSO2NRaRb，其中Ra、Rb、Rc和Rd各自独立地为H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环或4-18元杂环-烷基；和
m和n相加为0、1、2、3或4。
根据另一个实施方案，R8和R8’各自独立地为-NRaRb、-NRbC(＝O)Ra、或-NRbC(＝O)ORa，其中Ra-Rb各自独立地为H、C1-6烷基、苯基、苯甲基、5-6元杂芳基、6-8元杂芳烷基、5-6元杂环或6-8元杂环-烷基。
根据另一个实施方案，R8和R8’各自独立地为-NRaRb或-NRbC(＝O)ORa，其中Ra-Rb各自独立地为H、C1-6烷基、苯基、苯甲基、5-6元杂芳基、6-8元杂芳烷基、5-6元杂环或6-8元杂环-烷基。
根据另一个实施方案，R8和R8’各自独立地为-NRbC(＝O)ORa，其中Ra-Rb各自独立地为H、C1-6烷基、苯基、苯甲基、5-6元杂芳基、6-8元杂芳烷基、5-6元杂环或6-8元杂环-烷基。
根据另一个实施方案，R8和R8’各自独立地为-NRbC(＝O)ORa，其中Ra-Rb各自独立地为H、C1-6烷基、苯基、四氢呋喃或苯甲基。
根据另一个实施方案，R8和R8’各自独立地为-NRbC(＝O)ORa，其中Ra为C1-6烷基和Rb为H或甲基。
根据另一个实施方案，R8和R8’各自独立地为-NRbC(＝O)ORa，其中Ra为C1-6烷基和Rb为H。
根据另一个实施方案，R8和R8’各自独立地为-NRbC(＝O)ORa，其中Ra为甲基和Rb为H。
根据另一个实施方案，R7和R7’各自独立地为C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、苯基、苯甲基、5-6元杂芳基、6-7元杂芳烷基、3-6元杂环或4-7元杂环-烷基；
根据另一个实施方案，R7和R7’各自独立地为苯基。
根据另一个实施方案，R7和R7’各自独立地为C1-6烷基。
根据另一个实施方案，R7和R7’各自独立地为未被取代的或被R10取代一次或多次的C1-6烷基。
根据另一个实施方案，R7和R7’各自独立地为甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、2-甲基丁烷、3-甲基丁烷、环丙基、环丁基、环戊基、或环己基。
根据另一个实施方案，R7和R7’各自独立地为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、2-甲基丁烷、3-甲基丁烷、环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
根据另一个实施方案，R7和R8或者R7’和R8’与它们所连接的碳一起各自独立地为：
根据另一个实施方案，R7和R7’各自为异丙基。
根据另一个实施方案，本发明化合物由式(V)表示：
或其药学上可接受的盐，其中A、B、B’、R1、p、R2、R2’、R3、R3’、R4、R4’、R7、R7’、R8和R8’各自如式(I)所定义。
根据另一个实施方案，本发明化合物由式(VA)表示：
或其药学上可接受的盐，其中q、u、s、A、B、B’、R1、p、R2、R2’、R3、R3’、R4、R4’、R7、R7’、R8和R8’各自如式(IIIA)所定义。
根据另一个实施方案，当B、B’、Ra、Rb、Rc、和Rd、R1、R2、R2’、R3、R3’、R4、R4’、R10、R11和R12中的化合价允许时，烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环、或杂环-烷基各自独立地为未被取代的或被卤素、-ORa’-NRa’Rb’、C(＝O)ORa’、-C(O)NRa’Rb’、-C(＝O)OH、羟基、硝基、叠氮基或氰基取代一次或多次的，其中Ra’、Rb’、Rc’和Rd’各自独立地为H、C1-12烷基。
根据另一个实施方案，当B、B’、Ra、Rb、Rc、和Rd、R1、R2、R2’、R3、R3’、R4、R4’、R10、R11和R12中的化合价允许时，烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环、或杂环-烷基各自独立地为未被取代的或被卤素取代一次或多次的。
根据另一个实施方案，当B、B’、Ra、Rb、Rc、和Rd、R1、R2、R2’、R3、R3’、R4、R4’、R10、R11和R12中的化合价允许时，烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环、或杂环-烷基各自独立地为未被取代的或被氟取代一次或多次的。
根据本发明，所述化合物选自在所述通式中所定义的化合物，其中：
A为C6-14芳基、5-12元杂芳基或连接键；
B和B’各自独立地为-(C≡C)-或-(CH2)2-；
R1为H、卤素、-ORa、-NRaRb、-C(＝O)ORa、-C(O)NRaRb、-C(＝O)OH、-NRbC(＝O)Ra、羟基、硝基、氰基、-S(O)0-3Ra、-C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、或C1-6卤代烷基；
R2和R2’各自独立地为H、甲基或碘；
m和n各自独立地为0、1或2；
p为0、1或2；
R3和R3’为H；
R4和R4’各自独立地为H、卤素、C1-6烷基、羟基、苯基或C1-4烷氧基；
X和Y为
R5和R5’各自独立地为未被取代的或被R10取代一次或多次的C1-12烷基。
根据本发明，所述化合物选自在所述通式中所定义的化合物，其中：
A为C6-14芳基、5-12元杂芳基或连接键；
B和B’各自独立地为-(C≡C)-或-(CH2)2-；
R1为H或甲基；
R2和R2’各自独立地为H、甲基或碘；
m和n各自独立地为0、1或2；
p为0、1或2；
R3和R3’为H；
R4和R4’各自独立地为H、卤素，C1-6烷基、羟基、苯基或C1-4烷氧基；X和Y为
R5和R5’各自独立地为未被取代的或被R10取代一次或多次的C1-12烷基。
根据本发明，所述化合物选自在所述通式中所定义的化合物，其中：
A为苯基、噻吩、噻吩并[3，2-b]噻吩、吡啶、嘧啶、萘基、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯、苯并噁唑或三唑。
B和B’各自独立地为-(C≡C)-或-(CH2)2-；
R1为H或甲基；
R2和R2’各自独立地为H、甲基或碘；
m和n各自独立地为0、1或2；
p为0、1或2；
R3和R3’为H；
R4和R4’各自独立地为H、卤素、C1-6烷基、羟基、苯基或C1-4烷氧基；X和Y为
R5和R5’各自独立地为未被取代的或被R10取代一次或多次的C1-12烷基。
根据本发明，所述化合物选自在所述通式中所定义的化合物，其中：
A为苯基、噻吩、噻吩并[3，2-B]噻吩、萘基、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯或苯并噁唑。
B和B’各自独立地为-(C≡C)-或-(CH2)2-；
R1为H、卤素、-ORa、-NRaRb、-C(＝O)ORa、-C(O)NRaRb、-C(＝O)OH、-NRbC(＝O)Ra、羟基、硝基、氰基、-S(O)0-3Ra、-C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、或C1-6卤代烷基；
R2和R2’各自独立地为H、甲基或碘；
m和n各自独立地为0、1或2；
p为0、1或2；
R3和R3’为H；
R4和R4’各自独立地为H、卤素、C1-6烷基、羟基、苯基或C1-4烷氧基；
X和Y各自为
R5和R5’各自独立地为未被取代的或被R10取代一次或多次的C1-12烷基；
R7和R7’各自独立地为未被取代的或被R10取代一次或多次的C1-8烷基、未被取代的或被R10取代一次或多次的C2-8烯基、未被取代的或被R10取代一次或多次的C2-8炔基、未被取代的或被R11取代一次或多次的苯基、未被取代的或被R11取代一次或多次的苯甲基、未被取代的或被R11取代一次或多次的5-6元杂芳基、未被取代的或被R11取代一次或多次的6-7元杂芳烷基、未被取代的或被R12取代一次或多次的3-6元杂环、或未被取代的或被R12取代一次或多次的苯基4-7元杂环-烷基；和
R8和R8’各自独立地为-NRaRb、-NRdC(＝O)NRaRb、-NRbC(＝O)Ra、-NRdC(＝NRc)NRaRb、-NRbC(＝O)ORa、-NRbSO2Ra、-NRbSO2NRaRb，其中Ra、Rb、Rc和Rd各自独立地为H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环、或4-18元杂环-烷基。
在某些实施方案中，本发明化合物显示在表1A中。在某些实施方案中，本发明化合物显示在表1B中。在某些实施方案中，本文所用的变量如在下表所示的具体实施方案中所定义。
在一个实施方案中，在本发明的化合物中，R1为卤素、-ORa、-NRaRb、-C(＝O)ORa、-C(O)NRaRb、-C(＝O)OH、-C(＝O)Ra、-C(＝NORc)Ra、-C(＝NRc)NRaRb、-NRdC(＝O)NRaRb、-NRbC(＝O)Ra、-NRdC(＝NRc)NRaRb、-NRbC(＝O)ORa、-OC(＝O)NRaRb、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORa、羟基、硝基、叠氮基、氰基、-S(O)0-3Ra、-SO2NRaRb、-NRbSO2Ra、-NRbSO2NRaRb、-P(＝O)ORaORb、未被取代的或被R10取代一次或多次的C1-6烷基、未被取代的或被R10取代一次或多次的C2-6烯基、未被取代的或被R10取代一次或多次的C2-6炔基；
在一个实施方案中，在本发明的化合物中，当在本文B、B’、Ra、Rb、Rc、和Rd、R1、R2、R2’、R3、R3’、R4、R4’、R10、R11和R12中的化合价允许时，烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环、或杂环-烷基各自独立地为未被取代的或被卤素、-ORa’、氧代、-NRa’Rb’、＝NO-Rc’、-C(＝O)ORa’、-C(O)NRa’Rb’、-C(＝O)OH、-C(＝O)Ra’、-C(＝NORc’)Ra’、-C(＝NRc’)NRa’Rb’、-NRd’C(＝O)NRa’Rb’、-NRb’C(＝O)Ra’、-NRd’C(＝NRc’)NRa’Rb’、-NRb’C(＝O)ORa’、-OC(＝O)NRa’Rb’、-OC(＝O)Ra’、-OC(＝O)ORa’、羟基、硝基、叠氮基、氰基、-S(O)0-3Ra’、-SO2NRa’Rb’、-NRb’SO2Ra’取代一次或多次的；其中Ra’-Rd’各自独立地为H、C1-12烷基。
在一个实施方案中，在本发明的化合物中，p为0、1或2。
在一个实施方案中，在本发明的化合物中，p为0或1。
在一个实施方案中，在本发明的化合物中，p为0。
在一个实施方案中，在本发明的化合物中，p为2。
在一个实施方案中，在本发明的化合物中，R4和R4’为H。
在一个实施方案中，在本发明的化合物中，R1为卤素、C1-3烷基、羟基、氰基、或C1-3烷氧基。
在一个实施方案中，在本发明的化合物中，R1为氯、氟、甲基、羟基、氰基、或甲氧基。
在一个实施方案中，在本发明的化合物中，n R1为H。
在一个实施方案中，R10为卤素、-ORa、氧代、-C(＝O)ORa、-C(O)NRaRb、-C(＝O)OH、-C(＝O)Ra、-OC(＝O)NRaRb、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORa、羟基、氰基，其中Ra-Rb各自独立地为H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环、或4-18元杂环-烷基。
在一个实施方案中，在本发明的化合物中，R11为卤素、-ORa、-NRaRb、-C(＝O)ORa、-C(O)NRaRb、-C(＝O)OH、-C(＝O)Ra、-C(＝NORc)Ra、-C(＝NRc)NRaRb、-NRdC(＝O)NRaRb、-NRbC(＝O)Ra、-NRdC(＝NRc)NRaRb、-NRbC(＝O)ORa、-OC(＝O)NRaRb、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORa、羟基、硝基、叠氮基、氰基、-S(O)0-3Ra、-SO2NRaRb、-NRbSO2Ra、或-NRbSO2NRaRb、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环、或4-18元杂环-烷基，其中Ra、Rb、Rc和Rd各自独立地为H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环或4-18元杂环-烷基。
在一个实施方案中，在本发明的化合物中，R11为卤素、-ORa、-NRaRb、-C(＝O)ORa、-C(O)NRaRb、-C(＝O)OH、-C(＝O)Ra、-NRdC(＝O)NRaRb、-NRbC(＝O)Ra、-NRbC(＝O)ORa、-OC(＝O)NRaRb、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORa、羟基、氰基、-SO2NRaRb、-NRbSO2Ra、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、苯基、C7-8芳烷基、5-6元杂芳基、6-8元杂芳烷基、5-6元杂环、或6-8元杂环-烷基，其中Ra、Rb和Rd各自独立地为H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环、或4-18元杂环-烷基。
在一个实施方案中，在本发明的化合物中，R11为卤素、-ORa、-NRaRb、-C(O)NRaRb、-C(＝O)OH、-C(＝O)Ra、-NRdC(＝O)NRaRb、-NRbC(＝O)Ra、-NRbC(＝O)ORa、-OC(＝O)NRaRb、羟基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、苯基、C7-8芳烷基、5-6元杂芳基、6-8元杂芳烷基、5-6元杂环、或6-8元杂环-烷基，其中Ra、Rb和Rd各自独立地为H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环、或4-18元杂环-烷基。
在一个实施方案中，在本发明的化合物中，R11为卤素、-ORa、-NRaRb、羟基、氰基、C1-6烷基，其中Ra-Rb各自独立地为H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环、或4-18元杂环-烷基。
在一个实施方案中，在本发明的化合物中，R12为卤素、-ORa、氧代、-NRaRb、＝NO-Rc、-C(＝O)ORa、-C(O)NRaRb、-C(＝O)OH、-C(＝O)Ra、-C(＝NORc)Ra、-C(＝NRc)NRaRb、-NRdC(＝O)NRaRb、-NRbC(＝O)Ra、-NRdC(＝NRc)NRaRb、-NRbC(＝O)ORa、-OC(＝O)NRaRb、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORa、羟基、硝基、叠氮基、氰基、-S(O)0-3Ra、-SO2NRaRb、-NRbSO2Ra、-NRbSO2NRaRb、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环、或4-18元杂环-烷基，其中Ra、Rb、Rc和Rd各自独立地为H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环、或4-18元杂环-烷基。
在一个实施方案中，在本发明的化合物中，R12为卤素、-ORa、氧代、-NRaRb、-C(＝O)ORa、-C(O)NRaRb、-C(＝O)OH、-C(＝O)Ra、-NRdC(＝O)NRaRb、-NRbC(＝O)Ra、-NRbC(＝O)ORa、-OC(＝O)NRaRb、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORa、羟基、氰基、-SO2NRaRb、-NRbSO2Ra、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、苯基、C7-8芳烷基、5-6元杂芳基、6-8元杂芳烷基、5-6元杂环、或6-8元杂环-烷基，其中Ra、Rb和Rd各自独立地为H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环、或4-18元杂环-烷基。
在一个实施方案中，在本发明的化合物中，R12为卤素、-ORa、氧代、-NRaRb、-C(O)NRaRb、-C(＝O)OH、-C(＝O)Ra、-NRdC(＝O)NRaRb、-NRbC(＝O)Ra、-NRbC(＝O)ORa、-OC(＝O)NRaRb、羟基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、苯基、C7-8芳烷基、5-6元杂芳基、6-8元杂芳烷基、5-6元杂环、或6-8元杂环-烷基，其中Ra、Rb和Rd各自独立地为H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环、或4-18元杂环-烷基。
在一个实施方案中，在本发明的化合物中，R12为卤素、-ORa，氧代、-NRaRb、羟基、氰基、C1-6烷基，其中Ra-Rb各自独立地为H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环、或4-18元杂环-烷基。
在一个实施方案中，在本发明的化合物中，其中当B、B’、Ra、Rb、Rc、和Rd、R1、R2、R2’、R3、R3’、R4、R4’、R10、R11和R12中的化合价允许时，烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环、或杂环-烷基各自独立地为未被取代的或被卤素、-ORa’-NRa’Rb’，C(＝O)ORa’、-C(O)NRa’Rb’、-C(＝O)OH、羟基、硝基、叠氮基、氰基取代一次或多次的；其中Ra’-Rd’各自独立地为H、C1-12烷基。
在一个实施方案中，在本发明的化合物中，其中当B、B’、Ra、Rb、Rc、和Rd、R1、R2、R2’、R3、R3’、R4、R4’、R10、R11和R12中的化合价允许时，烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环、或杂环-烷基各自独立地为未被取代的或被卤素取代一次或多次的。
在一个实施方案中，在本发明的化合物中，其中当B、B’、Ra、Rb、Rc、和Rd、R1、R2、R2’、R3、R3’、R4、R4’、R10、R11和R12中的化合价允许时，烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环、或杂环-烷基各自独立地为未被取代的或被氟取代一次或多次的。
本发明化合物用于治疗人体丙型肝炎(Hepatitis C)病毒感染的用途。本发明化合物的用途进一步包括给予至少一种另外的药剂。本发明化合物的用途，其中所述至少一种另外的药剂选自病毒丝氨酸蛋白酶抑制剂、病毒聚合酶抑制剂、病毒解旋酶抑制剂、免疫调节剂、抗氧剂、抗菌剂、治疗性疫苗、肝脏保护剂、反义药剂、HCV NS2/3蛋白酶的抑制剂和内部核糖体进入位点(IRES)的抑制剂。
本发明化合物的用途，其中所述至少一种另外的药剂选自利巴韦林和干扰素α。
本发明化合物用于生产药物的用途。
包含至少一种本发明化合物和至少一种药学上可接受的载体或赋形剂的药物制剂。
本发明化合物用于治疗人体丙型肝炎病毒感染的用途。本发明化合物的用途进一步包括给予至少一种另外的药剂。本发明化合物的用途，其中所述至少一种另外的药剂选自病毒丝氨酸蛋白酶抑制剂、病毒聚合酶抑制剂、病毒解旋酶抑制剂、免疫调节剂、抗氧剂、抗菌剂、治疗性疫苗、肝脏保护剂、反义药剂、HCV NS2/3蛋白酶的抑制剂和内部核糖体进入位点(IRES)的抑制剂。本发明化合物的用途，其中所述至少一种另外的药剂选自利巴韦林和干扰素α。
本发明化合物用于生产药物的用途。
包含至少一种本发明化合物和至少一种药学上可接受的载体或赋形剂的药物制剂。
根据本发明的一方面，本发明化合物选自表1A：
表1A
或其药学上可接受的盐。
根据本发明的另一方面，本发明化合物选自表1B：
表1B
在一个实施方案中，本发明提供用于制备式(IV)化合物的方法：
或其药学上可接受的盐，其中A、B、B’、R1、p、R2、R2’、R3、R3’、R4、R4’、R7、R7’、R8和R8’中每一个如本文所定义，
其中所述方法包括以下步骤：
a)在偶联条件下，使式(XXX)的化合物与式(XXXI)的化合物和式(XXXII)的化合物接触；
和
b)任选氢化炔烃基团以提供式(IV)的化合物。
在一个实施方案中，本发明提供用于制备式(IV)化合物的方法：
或其药学上可接受的盐，其中A、B、B’、R1、p、R2、R2’、R3、R3’、R4、R4’、R7、R7’、R8和R8’各自如以上所定义，
其中所述方法包括以下步骤：
a)在偶联条件下，使其中LG为离去基团，例如卤素的式(XXXA)化合物与式(XXXIA)化合物和式(XXXIIA)化合物接触；和
b)任选氢化炔烃基团以提供式(IV)的化合物。
在一个实施方案中，偶联条件包括双(三苯基膦)氯化钯、碘化亚铜、和三乙胺。
在一个实施方案中，本发明提供用于制备式(XXXII)化合物的方法：
其中R2、R3、R4、R7和R8各自如以上所定义，
其中所述方法包括以下步骤：
a)还原式(XXVI)的化合物以提供式(XXVII)的化合物，其中每个R各自独立地为烷基：
g)氧化式(XXVII)的化合物以提供式(XVI)的化合物：
h)在足以提供式(XV)化合物的反应条件下，使式(XVI)的化合物与式(XVII)的化合物以及任选式R3-LG的化合物接触，其中LG是离去基团：
e)在足以提供式(XIII)化合物的反应条件下，卤化式(XV)的化合物：
f)在脱保护条件下，使式(XIII)的化合物反应以提供式(XI)的化合物；和：
g)在偶联条件下，使式(XI)的化合物与式(XII)的化合物接触，以提供式(XXXII)的化合物：
以提供式(XXXII)的化合物。
在一个实施方案中，步骤g)的氧化包括2，2，6，6-四甲基-哌啶-1-氧基(TEMPO)。
在一个实施方案中，本发明提供用于制备式(XXVI)化合物的方法：
其中如以上所定义，并且每个R各自独立地为烷基，
其中所述方法包括以下步骤：
a)在足以提供式(XXII)化合物的反应条件下，使式(XXI)的化合物接触：
b)在足以提供式(XXIII)化合物的反应条件下，使式(XXII)的化合物接触，和：
c)在足以提供式(XXVI)化合物的反应条件下，使式(XXIII)的化合物接触：
以提供式(XXVI)的化合物。
在一个实施方案中，本发明提供用于制备式(XXXI)化合物的方法：
R2’、R3’、R4’、R7’和R8’各自如以上所定义，
其中所述方法包括例如公开的用于制备式(XXXII)化合物的步骤，其中每个R2’、R3’、R4’、R7’和R8’分别如R2、R3、R4、R7和R8所定义。
在一个实施方案中，本发明提供用于制备((S)-1-{(2S，4S)-2-[5-(4-{2-[(2S，4S)-1-((S)-2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-4-甲基-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基乙炔基}-苯基乙炔基)-1H-咪唑-2-基]-4-甲基-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基丙基)-氨基甲酸甲酯：
其中所述方法包括：
在偶联条件下，使式(X)的化合物与式(XXX)的化合物接触：
以提供((S)-1-{(2S，4S)-2-[5-(4-{2-[(2S，4S)-1-((S)-2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-4-甲基-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基乙炔基}-苯基乙炔基)-1H-咪唑-2-基]-4-甲基-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基丙基)-氨基甲酸甲酯。
在一个实施方案中，偶联条件包括双(三苯基膦)氯化钯、碘化亚铜和三乙胺。
在一个实施方案中，本发明提供用于制备式(X)化合物的方法：
其中所述方法包括
a)在脱保护条件下，使式(XIII)的化合物反应以提供式(XI)的化合物；和：
b)在偶联条件下，使式(XI)的化合物与式(XII)的化合物接触：
以提供式(X)的化合物。
在一个实施方案中，步骤b)的偶联条件包括首先使式(XII)的化合物与O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HATU)以及二异丙基乙胺(DIPEA)接触。
在一个实施方案中，步骤a)的脱保护条件包括无机酸。
在一个实施方案中，本发明提供用于制备式(XIII)化合物的方法：
其中所述方法包括在足以提供式(XIII)化合物的反应条件下，使式(XIV)的化合物反应：
在一个实施方案中，反应条件包括甲基溴化镁。
在一个实施方案中，本发明提供用于制备具有(2S，4S)构型的式(XIV)化合物的方法：
其中所述方法包括以下步骤：
a)氢化式(XX)的化合物以提供式(XIX)的化合物：
b)还原式(XIX)的化合物以提供式(XIII)的化合物：
c)氧化式(XIII)的化合物以提供式(XVI)的化合物：
d)在足以提供式(XV)化合物的反应条件下，使式(XVI)的化合物与式(XVII)的化合物接触：
e)在足以提供式(XV)化合物的反应条件下，卤化式(XV)的化合物，和：
f)分离(2S，4S)和(2S，4R)非对映异构体的混合物以提供具有(2S，4S)构型的式(XIV)化合物。
在一个实施方案中，步骤f)的分离包括硅胶色谱法。
在一个实施方案中，步骤e)的反应条件包括1-碘吡咯烷-2，5-二酮。
在一个实施方案中，步骤c)的氧化包括2，2，6，6-四甲基-哌啶-1-氧基(TEMPO)。
在一个实施方案中，步骤b)的还原包括硼烷。
在一个实施方案中，步骤a)的氢化包括氧化铂和氢气。
在一个实施方案中，本发明提供用于制备具有(2S，4S)构型的式(XIV)化合物的方法：
其中所述方法包括以下步骤：
a)在足以提供式(XXII)化合物的反应条件下，使式(XXI)的化合物接触：
b)在足以提供式(XXIII)化合物的反应条件下，使式(XXII)的化合物接触：
c)在足以提供式(XXIV)化合物的条件下，使式(XXIII)的化合物与1-叔丁氧基-N，N，N’，N’-四甲基甲烷二胺反应：
d)在足以提供式(XXVI)化合物的反应条件下，使式(XXIV)的化合物反应：
e)还原式(XXVI)的化合物以提供式(XXVII)的化合物：
f)氧化式(XXVII)的化合物以提供式(XVI)的化合物：
g)在足以提供(XV)化合物的反应条件下，使式(XVI)的化合物与式(XVII)的化合物接触：
h)在足以提供具有(2S，4S)构型的式(XIV)化合物的反应条件下，卤化式(XV)的化合物。
在一个实施方案中，步骤d)的反应条件包括以下步骤：
a)在足以提供式(XXV)化合物的反应条件下，使式(XXIV)的化合物反应：
b)氢化式(XXV)的化合物以提供式(XXVI)的化合物：
在一个实施方案中，本发明提供用于制备式(III)化合物的方法：
或其药学上可接受的盐，其中A、B、B’、R1、p、R2、R2’、R3、R3’、R4、R4’、R7、R7’、R8和R8’各自如本发明所定义，
其中所述方法包括以下步骤：
a)在提供式(III)化合物的反应条件下，使式(XXXIV)的化合物与式R5-X-OH和/或R5-Y-OH的化合物接触：
在一个实施方案中，本发明提供用于制备式(XXXIV)化合物的方法：
其中A、B、B’、R1、p、R2、R2’、R3、R3’、R4、R4’、R7、R7’、R8和R8’各自如本发明所定义，并且B和B’、R2和R2’、R3和R3’、R4和R4’、R7和R7’、以及R8和R8’各分别相同，
其中所述方法包括以下步骤：
a)在偶联条件下，使式(XXX)的化合物与式(XIII)的化合物接触以提供式(XXXIII)的化合物，其中R为烷基：
b)在提供式(XXXIV)化合物的条件下，使式(XXXIII)的化合物接触。
在一个实施方案中，偶联条件包括双(三苯基膦)氯化钯、碘化亚铜和三乙胺。
在一个实施方案中，本发明提供用于制备((S)-1-{(2S，4S)-2-[5-(4-{2-[(2S，4S)-1-((S)-2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-4-甲基-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基乙炔基}-苯基乙炔基)-1H-咪唑-2-基]-4-甲基-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基丙基)-氨基甲酸甲酯的方法：
其中所述方法包括以下步骤：
a)在偶联条件下，使式(X)的化合物与式(XXX)的化合物接触以提供式(XXXV)的化合物：
b)在提供式(XXXVI)化合物的条件下，使式(XXXV)的化合物接触；和
c)在提供((S)-1-{(2S，4S)-2-[5-(4-{2-[(2S，4S)-1-((S)-2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-4-甲基-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基乙炔基}-苯基乙炔基)-1H-咪唑-2-基]-4-甲基-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基丙基)-氨基甲酸甲酯的反应条件下，使式(XXXVI)的化合物与N-甲氧基羰基缬氨酸接触。
在一个实施方案中，步骤a)的偶联条件包括双(三苯基膦)氯化钯、碘化亚铜和三乙胺。
在一个实施方案中，本发明提供用于治疗或预防患者的黄病毒病毒感染的本文中所述的本发明的化合物。
在一个实施方案中，本发明提供药物组合物，其包含至少一种本文中所述的本发明的化合物和至少一种药学上可接受的载体或赋形剂。
在一个实施方案中，本发明提供用于治疗或预防患者的黄病毒病毒感染的药物组合物，其包含至少一种本文中所述的本发明的化合物和至少一种药学上可接受的载体或赋形剂。
在一个实施方案中，本发明提供药物组合物，其包含至少一种本文中所述的本发明的化合物，并且另外包含给予至少一种另外的药剂，所述另外的药剂选自病毒丝氨酸蛋白酶抑制剂、病毒聚合酶抑制剂、病毒解旋酶抑制剂、免疫调节剂、抗氧剂、抗菌剂、治疗性疫苗、肝脏保护剂、反义药剂、HCV NS2/3蛋白酶的抑制剂和内部核糖体进入位点(IRES)的抑制剂。。
在另一个实施方案中，提供包含至少一种本文中所述的本发明的化合物和一种或多种另外的药剂的组合。
在另一个实施方案中，提供包含至少一种本文中所述的本发明的化合物和一种或多种另外的药剂的组合，所述另外的药剂选自病毒丝氨酸蛋白酶抑制剂、病毒聚合酶抑制剂、病毒解旋酶抑制剂、免疫调节剂、抗氧剂、抗菌剂、治疗性疫苗、肝脏保护剂、反义药剂、HCV NS2/3蛋白酶的抑制剂和内部核糖体进入位点(IRES)的抑制剂。
在一个组合实施方案中，将所述化合物和另外的药剂依次给予。
在另一个组合实施方案中，将所述化合物和另外的药剂同时给予。
上述的组合可以方便地以药物制剂的形式使用而存在，因此，包含上述定义的组合与药学上可接受的载体一起的药物制剂构成本发明的另一方面。
用于组合物和组合的另外的药剂例如包括利巴韦林、金刚烷胺、美泊地布、Levovirin、Viramidine、和二盐酸组胺(maxamine)。
本文中使用的术语″病毒丝氨酸蛋白酶抑制剂″是指有效抑制哺乳动物的包括HCV丝氨酸蛋白酶在内的病毒丝氨酸蛋白酶的功能的试剂。病毒丝氨酸蛋白酶抑制剂例如包括在WO 99/07733(Boehringer Ingelheim)、WO99/07734(Boehringer Ingelheim)、WO 00/09558(Boehringer Ingelhein)、WO00/09543(Boehringer Ingelheim)、WO 00/59929(Boehringer Ingelheim)、WO02/060926(BMS)、WO 2006039488(Vertex)、WO 2005077969(Vertex)、WO2005035525(Vertex)、WO 2005028502(Vertex)、WO 2005007681(Vertex)、WO2004092162(Vertex)、WO 2004092161(Vertex)、WO 2003035060(Vertex)、WO03/087092(Vertex)、WO 02/18369(Vertex)、或WO98/17679(Vertex)中描述的那些化合物。
病毒丝氨酸蛋白酶抑制剂的具体实例包括Telaprevir(VX-950，Vertex)、VX-500(Vertex)、TMC435350(Tibotec/Medivir)、MK-7009(Merck)、ITMN-191(R7227，InterMune/Roche)和Boceprevir(SCH503034，Schering)。
本文中所用的术语“病毒聚合酶抑制剂”是指有效抑制哺乳动物的包括HCV聚合酶在内的病毒聚合物的功能的试剂。HCV聚合酶的抑制剂包括非核苷物质，例如包括在以下专利申请中描述的那些化合物：
WO 03/010140(Boehringer Ingelheim)、WO 03/026587(Bristol MyersSquibb)；WO 02/100846A1、WO 02/100851A2、WO 01/85172A1(GSK)、WO 02/098424A1(GSK)、WO 00/06529(Merck)、WO 02/06246A1(Merck)、WO 01/47883(Japan Tobacco)、WO 03/000254(Japan Tobacco)和EP 1 256628A2(Agouron)。
此外，HCV聚合酶的其它抑制剂还包括例如在以下专利申请中描述的那些核苷类似物：WO 01/90121A2(Idenix)、WO 02/069903A2(BiocrystPharmaceuticals Inc.)、和WO 02/057287A2(Merck/Isis)和WO 02/057425A2(Merck/Isis)。
HCV聚合酶的抑制剂的具体实例包括VCH-759(ViroChem Pharma)、VCH-916(ViroChem Pharma)、VCH-222(ViroChem Pharma)、R1626(Roche)、R7128(Roche/Pharmasset)、PF-868554(Pfizer)、MK-0608(Merck/Isis)、MK-3281(Merck)、A-837093(Abbott)、GS 9190(Gilead)、ana598(Anadys)、HCV-796(Viropharma)和GSK625433(GlaxoSmithKline)。
本文中所用的术语“病毒解旋酶抑制剂”是指有效抑制哺乳动物的包括黄病毒解旋酶在内的病毒解旋酶的功能的试剂。
本文中所用的“免疫调节剂”是指有效增加或加强哺乳动物的免疫系统反应的那些试剂。免疫调节剂例如包括第I类干扰素(例如α-、β-、δ-和Ω-干扰素、τ-干扰素、共有干扰素和脱唾液酸-干扰素(asialo-interferons))、第II类干扰素(例如γ-干扰素)和聚乙二醇化的干扰素。
本文中所用的免疫调节剂的具体实例包括IL-29(PEG-Interferon Lambda，ZymoGenetics)、注射或口服的Belerofon(Nautilus Biotech)、Oral Interferonalpha(Amarillo Biosciences)、BLX-883(Locteron，BiolexTherapeutics/Octoplus)、Omega Interferon(Intarcia Therapeutics)、multiferon(Viragen)、Albuferon(Humangenome Sciences)、consensusInterferon(Infergen，Three Rivers Pharmaceuticals)、Medusa Interferon(FlamelTechnologies)、NOV-205(Novelos Therapeutics)、Oglufanide disodium(ImplicitBioscience)、SCV-07(SciClone)、Zadaxin(thymalfasin，SciClone/Sigma-Tau)、AB68(XTL bio)和Civacir(NABI)。
本文中所用的术语“第I类干扰素”是指选自全部结合于I型受体的干扰素组的干扰素。其包括天然产生的和合成产生的第I类干扰素。第I类干扰素包括α-、β-、δ-和Ω-干扰素、τ-干扰素、共有干扰素和脱唾液酸-干扰素(asialo-interferons)。本文中所用术语“第II类干扰素”是指全部结合于II型受体的干扰素组的干扰素。第II类干扰素的实例包括γ-干扰素。
反义药剂包括例如ISIS-14803。
内部核糖体进入位点(IRES)的抑制剂包括ISIS-14803(ISISPharmaceuticals)和在WO 2006019831(PTC therapeutics)中描述的那些化合物。
在一个实施方案中，所述另外的药剂为干扰素α、利巴韦林、水飞蓟(silybum marianum)、白细胞介素-12、金刚烷胺、核糖酶、胸腺素、N-乙酰半胱氨酸或环孢菌素。
在一个实施方案中，所述另外的药剂为干扰素α或利巴韦林。
在一个实施方案中，所述另外的药剂为干扰素α1A、干扰素α1B、干扰素α2A、或干扰素α2B。
干扰素可以聚乙二醇化的和非聚乙二醇化的形式利用。聚乙二醇化的干扰素包括PEGASYStm和Peg-introntm。
在一个实施方案中，所述另外的药剂为干扰素α1A、干扰素α1B、干扰素α2A(Roferon)、PEG-干扰素α2A(Pegasys)、干扰素α2B(Intron A)或PEG-干扰素α2B(Peg-Intron)。
在一个实施方案中，所述另外的药剂为与利巴韦林结合的标准或聚乙二醇化的干扰素α(Roferon、Pegasys、Intron A、Peg-Intron)。
在一个实施方案中，所述另外的药剂选自A-831(AZD0530，ArrowTherapeutics acquired by AstraZeneca)、TLR9激动剂：IMO-2125(IderaPharmaceuticals)、PYN17(Phynova)、Vavituximab(Tarvacin，Peregrine)、DEBIO-025(DEBIO)、NIM-811(Novartis)、SCY635(Scynexis)、PF-03491390(IDN-6556，Pfizer)、Suvus(formerly BIVN-401，Virostat，Bioenvision)、MX-3253(Celgosivir，Migenix)、Viramidine(Taribavirin，ValeantPharmaceuticals)、Hepaconda(Giaconda)、TT033(Benitec/Tacere Bio/Pfizer)、SIRNA-034(Sirna Therapeutics aquired by Merck)和EHC-18(Enzo Biochem)、ACH-1095(Achillion/Gilead)、JKB-022(Jenkin)、CTS-1027(Conatus)、MitoQ(mitoquinone、Antipodean Pharmaceuticals)、Alinia(nitazoxanide，RomarkLaboratories)和Bavituximab(Peregrine Pharm)。
在一个实施方案中，所述另外的药剂为治疗性疫苗选自CSL123(Chiron/CSL)、IC41(Intercell Novartis)、GI 5005(Globeimmune)、TG4040(Transgene)、Chronvac C(Tripep/Inovio)、GNI-103(GENimmune)、HCV/MF59(Chiron/Novartis)、PeviPROTM(Pevion biotect)。
用于慢性肝炎C的PEGASYStm单一治疗的推荐剂量为180mg(1.0mL小瓶或0.5mL预装填的注射器)，通过在腹部或大腿的皮下给药每周一次，持续48周。
在与利巴韦林联合用于慢性丙型肝炎时，推荐的PEGASYStm的剂量为180mg(1.0mL小瓶或0.5mL预装填的注射器)，每周一次。
利巴韦林的日剂量为800mg-1200mg，作为两个分开的剂量口服给予。剂量应该个体化给予患者，根据基线疾病特征(例如基因型)、对治疗的反应、和治疗方案的耐受性。
推荐的PEG-Introntm方案的剂量为皮下给予1.0mg/kg/周，持续一年。所述剂量应该在一周中的同一天内给予。
在与利巴韦林联合给予时，PEG-Intron的推荐剂量为1.5微克/kg/周。
在一个实施方案中，病毒丝氨酸蛋白酶抑制剂为黄病毒丝氨酸蛋白酶抑制剂。
在一个实施方案中，病毒聚合酶抑制剂为黄病毒聚合酶抑制剂。
在一个实施方案中，病毒解旋酶抑制剂为黄病毒解旋酶抑制剂。
在另外的实施方案中：
病毒丝氨酸蛋白酶抑制剂为HCV丝氨酸蛋白酶抑制剂；
病毒聚合酶抑制剂为HCV聚合酶抑制剂；
病毒解旋酶抑制剂为HCV解旋酶抑制剂。
在一个实施方案中，本发明提供用于治疗或预防宿主的黄病毒病毒感染的方法，该方法包括对所述宿主给予治疗上有效量的至少一种式(I)、(II)、(III)、或(IV)的化合物。
在一个实施方案中，所述病毒感染选自黄病毒感染。
在一个实施方案中，所述黄病毒感染为丙型肝炎病毒(HCV)、牛病毒性腹泻病毒(BVDV)、猪瘟病毒、登革热病毒、日本脑炎病毒或黄热病毒。
在一个实施方案中，所述黄病毒病毒感染为丙型肝炎病毒感染(HCV)。
在一个实施方案中，所述宿主为人。
在一个实施方案中，本发明提供用于治疗或预防宿主的黄病毒病毒感染的方法，所述方法包括对所述宿主给予治疗上有效量的至少一种本文中所述的本发明化合物，并且另外包括给予至少一种另外的药剂。
在一个实施方案中，本发明提供用于治疗或预防宿主的黄病毒病毒感染的方法，所述方法包括对所述宿主给予治疗上有效量的至少一种本文中所述的本发明化合物，并且另外包括给予至少一种另外的药剂，所述另外的药剂选自病毒丝氨酸蛋白酶抑制剂、病毒聚合酶抑制剂、病毒解旋酶抑制剂、免疫调节剂、抗氧剂、抗菌剂、治疗性疫苗、肝脏保护剂、反义药剂、HCV NS2/3蛋白酶的抑制剂和内部核糖体进入位点(IRES)的抑制剂。
上述组合可以方便地存在以药物制剂形式使用，因此包含上述定义的组合以及药学上可接受的载体的药物制剂构成本发明的另一个方面。
用于本发明的方法或用于本发明的组合的单独组分可以在单独的或组合的药物制剂中依次或同时给予。
在一个实施方案中，本发明提供本文中所述的本发明化合物用于治疗或预防宿主的黄病毒病毒感染的用途。
在一个实施方案中，本发明提供本文中所述的本发明化合物和另外包含至少一种另外的药剂用于治疗或预防宿主的黄病毒病毒感染的用途，所述另外的药剂选自病毒丝氨酸蛋白酶抑制剂、病毒聚合酶抑制剂、病毒解旋酶抑制剂、免疫调节剂、抗氧剂、抗菌剂、治疗性疫苗、肝脏保护剂、反义药剂、HCV NS2/3蛋白酶的抑制剂和内部核糖体进入位点(IRES)的抑制剂。
在一个实施方案中，本发明提供本文中所述的本发明化合物用于生产药物的用途。
在一个实施方案中，本发明提供本文中所述的本发明化合物用于生产药物的用途，所述药物用于治疗或预防宿主的黄病毒病毒感染。
在一个实施方案中，本发明提供本文中所述的本发明化合物和另外包含至少一种另外的药剂用于生产药物的用途，所述药物用于治疗或预防宿主的黄病毒病毒感染，所述另外的药剂选自病毒丝氨酸蛋白酶抑制剂、病毒聚合酶抑制剂、病毒解旋酶抑制剂、免疫调节剂、抗氧剂、抗菌剂、治疗性疫苗、肝脏保护剂、反义药剂、HCV NS2/3蛋白酶的抑制剂和内部核糖体进入位点(IRES)的抑制剂。
除非另有说明，本文描述的结构还指包括所述结构的所有同分异构体(例如，对映异构体、非对映异构体、和几何体(或构象))形式；例如，对于每个不对称中心的所述R和S构型，(Z)和(E)双键异构体、和(Z)和(E)构象异构体。因此，所述存在化合物的单一的立体化学异构体以及对映异构体、非对映异构体和几何(或构象)混合物在本发明的范围内。所述单一的旋光异构体或对映异构体可通过本领域众所周知的方法，例如手性HPLC、酶法拆分和手性助剂获得。
除非另有说明，本发明化合物的所有互变异构形式在本发明范围内。
在一个实施方案中，本发明的化合物以至少95％、至少97％和至少99％的不含相应对映异构体的单一对映异构体的形式提供。
在另一个实施方案中，本发明的化合物为至少95％不含相应对映异构体的单一对映异构体形式。
在另一个实施方案中，本发明的化合物为至少97％不含相应对映异构体的单一对映异构体形式。
在另一个实施方案中，本发明的化合物为至少99％不含相应对映异构体的单一对映异构体形式。
还提供本发明化合物的药学上可接受的盐。术语化合物的药学上可接受的盐是指衍生自药学上可接受的无机和有机的酸和碱的那些盐。适合的酸的实例包括盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、高氯酸、富马酸、马来酸、磷酸、乙醇酸、乳酸、水杨酸、琥珀酸、对甲苯磺酸、酒石酸、乙酸、三氟乙酸、柠檬酸、甲烷磺酸、甲酸、苯甲酸、丙二酸、萘-2-磺酸和苯磺酸。其它酸例如草酸，尽管本身不是药学上可接受的，但是其可以用作中间体来得到本发明的化合物及其药学上可接受的酸加成盐。
还包括衍生自氨基酸(例如L-精氨酸、L-赖氨酸)的盐。
衍生自适合的碱的盐包括碱金属(例如钠、锂、钾)盐和碱土金属(例如钙、镁)盐。
以下描述本发明的化合物时包括所述化合物及其药学上可接受的盐。
关于药学上可接受的盐，参见Berge等人，Pharmaceutical Salts，J.ofPhar.Sci.，第66卷，第1期，1977年1月，第1-19页的表1中所列的FDA批准的商业上销售的盐的目录，其公开内容通过引用并入本文。
本领域技术人员应该理解，本发明的化合物可以以不同的多晶型存在。如本领域中已知的，多形性是化合物结晶成为多于一种不同的晶体或“多晶型”物质的能力。多晶型物是固体状态的具有化合物分子的至少两种不同排列或多晶型的化合物固体结晶相。任何已知化合物的多晶型由相同的化学式或组成限定，并且在化学结构上不同于两种不同化合物的晶体结构。
除本发明的化合物之外，还可在组合物中采用本发明化合物的药学上可接受的衍生物或前体药物、及其酯类，用于治疗或预防本文所限定的病症。
本领域技术人员另外应该理解，本发明的化合物可以以不同的溶剂合物形式存在，例如水合物。本发明化合物的溶剂合物还可以在结晶工艺过程中通过溶剂分子被结合到化合物分子的晶格结构中而形成。
前体药物
除非另有说明，本文中所用的所有技术和科学术语具有与本发明所属技术领域技术人员通常理解的相同的含义。本文中提及的所有的出版物、专利申请、专利、和其它参考文献都通过引用被全文并入本文。在出现矛盾时，以本说明书(包括定义)为准。另外，所述的材料、方法和实例只是示例性的而不是限制性的。
对本发明而言，所述化学元素是根据Periodic Table of the Elements，CAS版本，Handbook of Chemistry and Physics，第75版确定的。另外，有机化学的通则记载在″Organic Chemistry″，Thomas Sorrell，University Science Books，Sausalito：1999，和″March’s Advanced Organic Chemistry″，第5版，Ed.：Smith，M.B.和March，J.，John Wiley&Sons，New York：2001中，其全部内容通过引用并入本文。
在所述通式和图中，横贯环并且连接基团如式(I)中的B、B’、R1、R4或R4’的线是指当化合价允许时，所述基团可连接环上的任何碳，或者如果合适，可连接环上的杂原子如氮。
术语“烷基”表示直链、支链或环状的烃部分。术语“烯基”和“炔基”表示在链中具有一个或多个双键或三键的直链、支链或环状的烃部分。烷基、烯基、和炔基基团的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲-丁基、叔-丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔-戊基、己基、异己基、新己基、烯丙基、乙烯基、乙炔基、乙烯基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基、异丁烯基、己烯基、丁二烯基、戊烯基、戊二烯基、己烯基、庚烯基、庚二烯基、庚三烯基、辛烯基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、环丙基、环丁基、环己烯基、环己二烯基和环己基。术语烷基、烯基和炔基还包括直链和支链基团的组合如环丙基甲基、环己基乙基等。术语烯基还包括其中一个碳原子通过双键连接该分子的其余部分的C1烯基。当提到“烷基”、“烯基”和“炔基”时，它们可以任选地被取代，例如在卤代烷基的情况中，其中的一个或多个氢原子被卤素代替，例如，卤代烷。卤代烷基的实例包括但不限于三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、三氯甲基、二氯甲基、氯甲基、三氟乙基、二氟乙基、氟乙基、三氯乙基、二氯乙基、氯乙基、氯氟甲基、氯二氟甲基、二氯氟乙基。除了卤素之外，当提到烷基、烯基或炔基基团时，它们还可以任选地被例如以下基团取代：卤素、-ORa、氧代、-NRaRb、＝NO-Rc、-C(＝O)ORa、-C(O)NRaRb、-C(＝O)OH、-C(＝O)Ra、-C(＝NORc)Ra、-C(＝NRc)NRaRb、-NRdC(＝O)NRaRb、-NRbC(＝O)Ra、-NRdC(＝NRc)NRaRb、-NRbC(＝O)ORa、-OC(＝O)NRaRb、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORa、羟基、硝基、叠氮基、氰基、-S(O)0-3Ra、-SO2NRaRb、-NRbSO2Ra、-NRbSO2NRaRb、或-P(＝O)ORaORb，其中Ra、Rb、Rc、和Rd各自独立地为H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环、或4-18元杂环-烷基。
术语“环烷基”、和“环烯基”分别表示环状烃的烷基或烯基，并且意在包括单环(例如，环丙基、环丁基、环己基)、螺环(例如，螺[2.3]己基)、稠环(例如，双环[4.4.0]癸基)、和桥环(例如，双环[2.2.1]庚基)烃部分。
术语“烷氧基”、“烯基氧基”、和“炔基氧基”分别表示通过氧原子共价结合于相邻原子的烷基、烯基或炔基部分。实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲-丁氧基、叔-丁氧基、戊基氧基、异戊基氧基、新戊基氧基、叔-戊基氧基、己基氧基、异己基氧基、三氟甲氧基和新己基氧基。与烷基、烯基和炔基基团一样，当提到烷氧基、烯基氧基和炔基氧基基团时，它们也可以任选地被例如以下基团取代：卤素、-ORa、氧代、-NRaRb、＝NO-Rc、-C(＝O)ORa、-C(O)NRaRb、-C(＝O)OH、-C(＝O)Ra、-C(＝NORc)Ra、-C(＝NRc)NRaRb、-NRdC(＝O)NRaRb、-NRbC(＝O)Ra、-NRdC(＝NRc)NRaRb、-NRbC(＝O)ORa、-OC(＝O)NRaRb、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORa、羟基、硝基、叠氮基、氰基、-S(O)0-3Ra、-SO2NRaRb、-NRbSO2Ra、-NRbSO2NRaRb、或-P(＝O)ORaORb，其中Ra、Rb、Rc、和Rd各自独立地为H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环、或4-18元杂环-烷基。
术语“芳基”表示包含至少一个苯型环的(即，可以是单环的或多环的)碳环部分，并且在提到时可以任选地被一个或多个取代基取代。实例包括但不限于苯基、甲苯基、二甲基苯基、氨基苯基、苯胺基、萘基、蒽基、菲基或联苯基。所述芳基基团在被显示时，可以任选地被例如以下基团取代：卤素、-ORa、-NRaRb、-C(＝O)ORa、-C(O)NRaRb、-C(＝O)OH、-C(＝O)Ra、-C(＝NORc)Ra、-C(＝NRc)NRaRb、-NRdC(＝O)NRaRb、-NRbC(＝O)Ra、-NRdC(＝NRc)NRaRb、-NRbC(＝O)ORa、-OC(＝O)NRaRb、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORa、羟基、硝基、叠氮基、氰基、-S(O)0-3Ra、-SO2NRaRb、-NRbSO2Ra、-NRbSO2NRaRb、或-P(＝O)ORaORb、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环、或4-18元杂环-烷基，其中Ra、Rb、Rc、和Rd各自独立地为H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环、或4-18元杂环-烷基。
术语“芳烷基”表示通过烷基、烯基或炔基连接于相邻原子的芳基基团。与芳基基团一样，当提到芳烷基时，其也可以任选地被取代。实例包括但不限于苄基、二苯甲基、三苯甲基、苯乙基、3-苯基丙基、2-苯基丙基、4-苯基丁基和萘基甲基。当提到芳烷基基团时，其可以任选被例如以下基团取代一次或多次：卤素、-ORa、-NRaRb、-C(＝O)ORa、-C(O)NRaRb、-C(＝O)OH、-C(＝O)Ra、-C(＝NORc)Ra、-C(＝NRc)NRaRb、-NRdC(＝O)NRaRb、-NRbC(＝O)Ra、-NRdC(＝NRc)NRaRb、-NRbC(＝O)ORa、-OC(＝O)NRaRb、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORa、羟基、硝基、叠氮基、氰基、-S(O)0-3Ra、-SO2NRaRb、-NRbSO2Ra、-NRbSO2NRaRb、或-P(＝O)ORaORb、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环、或4-18元杂环-烷基，其中Ra、Rb、Rc、和Rd各自独立地为H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环、或4-18元杂环-烷基。
术语“杂环”表示非芳香族的、饱和或部分饱和的环状部分，其中所述环状部分插入至少一个选自氧(O)、硫(S)或氮(N)的杂原子。杂环可以是单环的或多环的环。实例包括但不限于氮杂环丁基、二氧杂环戊基、吗啉基、吗啉代、氧杂环丁基、哌嗪基、哌啶基、哌啶子基、环戊二烯并吡唑基、环戊二烯并噁嗪基、环戊二烯并呋喃基、四氢呋喃基、噻唑啉基、噁唑啉基、吡喃基、氮丙啶基、吖庚因基、dioxazepinyl、氮杂环庚三烯基(diazepinyl)、环氧乙烷基(oxyranyl)、噁嗪基、吡咯烷基、噻喃基、硫杂环戊烷基(thiolanyl)、吡唑烷基、二氧杂环己烷基、和咪唑烷基。当提到时，所述杂环基团可以任选地被例如以下基团取代一次或多次：卤素、-ORa、氧代、-NRaRb、＝NO-Rc、-C(＝O)ORa、-C(O)NRaRb、-C(＝O)OH、-C(＝O)Ra、-C(＝NORc)Ra、-C(＝NRc)NRaRb、-NRdC(＝O)NRaRb、-NRbC(＝O)Ra、-NRdC(＝NRc)NRaRb、-NRbC(＝O)ORa、-OC(＝O)NRaRb、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORa、羟基、硝基、叠氮基、氰基、-S(O)0-3Ra、-SO2NRaRb、-NRbSO2Ra、-NRbSO2NRaRb、或-P(＝O)ORaORb、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环、或4-18元杂环-烷基，其中Ra、Rb、Rc、和Rd各自独立地为H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环、或4-18元杂环-烷基。
术语“杂环-烷基”表示通过烷基、烯基或炔基连接于相邻原子的杂环基团。应该理解，例如，在4-18元杂环-烷基部分中，所述4-18元表示存在于杂环部分的环原子和所述烷基、烯基或炔基基团中碳原子的总数。例如，以下基团被包括在7元杂环-烷基中(*表示连接点)：
当所述杂环-烷基基团时，其可以任选地被例如以下基团取代一次或多次：卤素、-ORa、氧代、-NRaRb、＝NO-Rc、-C(＝O)ORa、-C(O)NRaRb、-C(＝O)OH、-C(＝O)Ra、-C(＝NORc)Ra、-C(＝NRc)NRaRb、-NRdC(＝O)NRaRb、-NRbC(＝O)Ra、-NRdC(＝NRc)NRaRb、-NRbC(＝O)ORa、-OC(＝O)NRaRb、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORa、羟基、硝基、叠氮基、氰基、-S(O)0-3Ra、-SO2NRaRb、-NRbSO2Ra、-NRbSO2NRaRb、或-P(＝O)ORaORb、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环、或4-18元杂环-烷基，其中Ra、Rb、Rc、和Rd各自独立地为H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环、或4-18元杂环-烷基。
术语“杂芳基”表示芳香族环状部分，其中所述环状部分插入至少一个选自氧(O)、硫(S)或氮(N)的杂原子。杂芳基可以是单环的或多环的环，其中所述多环体系中的至少一个环为芳环和至少一个环(不一定为相同环)含有杂原子。实例包括但不限于二噻二嗪基、呋喃基、异噁唑基、异噻唑基、咪唑基、噁二唑基、噁唑基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、吡啶基、吡唑基、吡咯基、噻三唑基、四唑基、噻二唑基、三唑基、噻唑基、噻吩基、四嗪基、噻二嗪基、三嗪基、噻嗪基、呋喃并异噁唑基、咪唑并噻唑基、噻吩并异噻唑基、噻吩并噻唑基、咪唑并吡唑基、吡咯并吡咯基、噻吩并噻吩基、噻二唑并嘧啶基、噻唑并噻嗪基、噻唑并嘧啶基、噻唑并吡啶基、噁唑并嘧啶基、噁唑并吡啶基、苯并噁唑基、苯并异噻唑基、苯并噻唑基、苯并间二氧杂环戊烯基、二氢苯并二氧杂环己烯基、苯并噻二唑基、噻吩并呋喃基、咪唑并吡嗪基、嘌呤基、吡唑并嘧啶基、咪唑并吡啶基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并氧硫杂环戊烯基(benzoxathiolyl)、苯并二氧杂环戊烯基、苯并二硫杂环戊烯基(benzodithiolyl)、中氮茚基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、呋喃并嘧啶基、呋喃并吡啶基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、噻吩并嘧啶基、噻吩并吡啶基、苯并噻吩基、苯并噁嗪基、苯并噻嗪基、喹唑啉基、1，5-二氮杂萘基、喹啉基、异喹啉基、苯并吡喃基、吡啶并哒嗪基、苯并吡喃基、benzodiazinyl。当提到杂芳基基团时，其可以任选地被例如以下基团取代一次或多次：卤素、-ORa、-NRaRb、-C(＝O)ORa、-C(O)NRaRb、-C(＝O)OH、-C(＝O)Ra、-C(＝NORc)Ra、-C(＝NRc)NRaRb、-NRdC(＝O)NRaRb、-NRbC(＝O)Ra、-NRdC(＝NRc)NRaRb、-NRbC(＝O)ORa、-OC(＝O)NRaRb、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORa、羟基、硝基、叠氮基、氰基、-S(O)0-3Ra、-SO2NRaRb、-NRbSO2Ra、-NRbSO2NRaRb、或-P(＝O)ORaORb、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环、或4-18元杂环-烷基，其中Ra、Rb、Rc、和Rd各自独立地为H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环、或4-18元杂环-烷基。应该理解为术语例如“噻吩并噻吩基”包含所有的连接，包括但不限于噻吩并[3，2-b]噻吩。
术语“杂芳烷基”表示通过烷基、烯基或炔基连接于相邻原子的任选被取代的杂芳基。所述杂芳烷基基团被显示时可以任选地被例如以下基团取代一次或多次：卤素、-ORa、-NRaRb、-C(＝O)ORa、-C(O)NRaRb、-C(＝O)OH、-C(＝O)Ra、-C(＝NORc)Ra、-C(＝NRc)NRaRb、-NRdC(＝O)NRaRb、-NRbC(＝O)Ra、-NRdC(＝NRc)NRaRb、-NRbC(＝O)ORa、-OC(＝O)NRaRb、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORa、羟基、硝基、叠氮基、氰基、-S(O)0-3Ra、-SO2NRaRb、-NRbSO2Ra、-NRbSO2NRaRb、或-P(＝O)ORaORb、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环、或4-18元杂环-烷基，其中Ra、Rb、Rc、和Rd各自独立地为H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环、或4-18元杂环-烷基。应该理解，例如在6-18元杂芳烷基部分中，所述6-18元表示存在于杂环部分的环原子和所述烷基、烯基或炔基基团中碳原子的总数。例如，以下基团被包括在7元杂芳烷基中(*表示连接点)：
“卤素原子或卤素”具体地为氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
术语“氧代”表示＝O。
未在两个字母或符号之间的破折号(“-”)用来表示取代的连接点。例如，-CONRdRe是通过所述酰胺的碳连接。
虚线(“-----”)用来表示所述基团的连接点。例如，A是通过以下表达式的位置1和4的碳连接：
当存在硫原子时，硫原子可以为不同的氧化水平，即S、SO、或SO2。所有这种氧化水平都在本发明的范围内。
术语“独立地”是指对于每个项目而言，取代基可以具有相同或不同的定义。
一般而言，术语“取代的”不论是否位于术语“任选的”之后，是指用特定的取代基团替换给定结构的碳或氮原子上的氢原子。具体的取代基记载在上文的定义中以及下文的化合物描述及其实施例中。除非另有说明，任选取代的基团可在所述基团的每个可取代位置具有取代基，并且当在任何给定结构中多于一个位置可被多于一个选自特定基团的取代基取代时，所述取代基可在每个位置为相同或不同。例如，术语“未被取代的或被R10取代一次或多次”是指当所述基团被多于一个R10基团取代时，所述R10基团可彼此各不相同。环取代基，例如杂环可与另一个环如环烷基结合形成螺-双环体系，例如，两个环共有一个共同原子。
本领域熟练技术人员将认识到，本发明所预见的取代基的组合为结果形成稳定的或化学上可用的化合物的那些组合。本文所用的术语“稳定的”是指当经受允许它们的产生、检测，和优选地它们的回收、提纯、以及用于一种或多种本文公开的所述目的的条件时并没有实质上的改变的化合物。在某些实施方案中，稳定的化合物或化学上可用的化合物为一种当在没有水分或其它化学反应条件下，在40℃或更低的温度下保持一周而没有实质改变的化合物。当两个烷氧基团与相同原子或相邻原子结合时，所述两个烷氧基团可与它们所结合的原子一起形成环。
在某些实施方案中，表示为：
的化合物还包括其中R基团取代氮原子上的H。
另外，除非另有说明，本文所描述的结构还指包括仅仅不同于存在一个或多个同位素富集原子的化合物。例如，其中一个或多个氢原子被氘或氚替代，或一个或多个碳原子被13C-或14C-富集的碳替代的本发明化合物在本发明的范围内。此类化合物例如可用作分析工具、生物化验中的探测器、或具有改进的治疗性质的抗病毒化合物。
术语“宿主”或“患者”是指男性或女性的人，例如儿童、青少年或成年人。
应该理解，用于治疗所需的本发明化合物的量不仅随所选择的特定化合物而不同，而且随给药途径、需要治疗的病况的性质以及患者的年龄和一般状况的不同而不同，并且最终由在场的医生或兽医决定。然而，通常，适合的剂量为每天约0.1-约750mg/kg体重，例如为0.5-60mg/kg/天，或者为例如1-20mg/kg/天。
所需剂量可以方便地作为单剂量存在或者作为以适当的间隔给予的分开的剂量存在，例如分为每天的两个、三个、四个或更多个剂量。
化合物方便地以单位剂型给予，例如每个单位剂型包含10-1500mg、方便地为20-1000mg、最方便地为50-700mg的活性成分。
理想地，所述活性成分应该通过给药实现约1-约75μM、约2-50μM、约3-约30μM的活性化合物的血浆峰浓度。这可以通过例如静脉注射活性成分的0.1-5％溶液(可选地为盐水溶液)、或者口服给予包含约1-约500mg活性成分的大丸剂来实现。可以通过用于提供约0.01-约5.0mg/kg/小时的连续输注或包含约0.4-约15mg/kg活性成分的间歇输注来保持合乎需要的血液水平。
在本发明的化合物或其药学上可接受的盐用于与具有针对相同病毒的活性的第二种治疗剂组合时，每种化合物的剂量可以与单独使用该化合物时相同或不同。适合的剂量是本领域技术人员容易地了解的。
对于用于治疗而言，尽管本发明的化合物有可能作为未加工的化学品给药，但是优选将活性成分作为药物组合物给药。因此，本发明另外提供药物组合物，所述药物组合物包括本发明的化合物或其药学上可接受的衍生物以及为其使用的一种或多种药学上可接受的载体，以及可选的其它治疗和/或预防性成分。所述载体在与制剂的其它组分相容并且对其接受者无害的意义上必须是“可接受的”。
药物组合物包括适合于口服给药、直肠给药、经鼻给药、局部给药(包括面颊给药和舌下给药)、透皮给药、阴道给药或非肠道给药(包括肌肉内给药、皮下给药和静脉内给药)的那些，或为适于通过吸入或吹入法给药的形式。所述制剂在适当的情况中可以方便地作为离散的剂量单位存在，并且可以通过药剂学领域中公知的任何方法来制备。所有的方法包括如下步骤：使活性化合物与液体载体或细分散的固体载体或其两者结合，然后根据需要使产物成形为期望的制剂。
适合于口服给药的药物组合物可以作为各自包含预定量活性成分的离散的剂量单位存在，例如胶囊、扁囊剂或片剂；作为粉末或颗粒；或作为溶液、悬浮液或作为乳液存在。活性成分也可以作为大丸剂、药糖剂或糊剂存在。用于口服给药的片剂和胶囊可以包含常规的赋形剂，例如粘合剂、填料、润滑剂、崩解剂、或润湿剂。所述片剂可以根据本领域中公知的方法进行包衣。口服液体制备物可以是例如含水或油性的悬浮液、溶液、乳液、糖浆或酏剂的形式，或者可以作为干燥产物存在，用于在使用之前用水或其它适合的介质来构造。这种液体制备物可以包含常规的添加剂，例如助悬剂、乳化剂、非水介质(其可以包括可食用的油类)、或防腐剂。
本发明的化合物也可以配制为用于非肠道给药(例如通过注射给药，例如大丸剂注射或连续输注)并且可以作为安瓿、预填充的注射器、小体积输注的单位剂型存在，或作为加有防腐剂的多剂量容器存在。所述组合物可为诸如在油性或含水介质中的悬浮液、溶液、或乳液的形式，并且可以包含诸如助悬剂、稳定剂和/或分散剂的制剂试剂。做为选择，活性成分可以为通过将无菌分离无菌固体或从溶液冷冻干燥得到的粉末形式，用于在使用之前用适合的介质(例如，无菌的、无热原的水)来构造。
对于表皮的局部给药，本发明的化合物可以配制为膏剂、霜剂或洗液，或者配制为透皮贴剂。这种透皮贴剂可以包含渗透增强剂，例如芳樟醇、香芹酚、麝香草酚、柠檬醛、薄荷脑和t-茴香脑。膏剂和霜剂可以在加入适合的增稠剂和/或胶凝剂的情况下用例如含水或油性基质来配制。洗液可以用含水或油性基质来配制，并且通常还包含一种或多种乳化剂、稳定剂、分散剂、助悬剂、增稠剂、或着色剂。
适合于在口中局部给药的组合物包括：在调味的基质中包括活性成分的锭剂，所述基质通常为蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶；在惰性基质中包括活性成分的软锭剂，所述基质例如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶；和在适合的液体载体中包括活性成分的嗽口剂。
其中载体为固体的适用于直肠给药的药物组合物例如作为单位剂量的栓剂提供。适合的载体包括可可脂和通常用于本领域中的其它物质，并且所述栓剂可以通过将活性化合物与软化或熔化的载体混合、随后在模具中冷却和成形而方便地形成。
适于阴道给药的组合物可以作为子宫托、棉塞、霜剂、凝胶剂、糊剂、泡沫或喷雾剂存在，包含除活性成分之外的例如本领域中已知为适合的载体。
对于鼻内给药，本发明的化合物可以用作液体喷雾剂或可分散性粉剂，或为滴剂形式。滴剂可以使用含水或非水的基质来配制，并且还包括一种或多种分散剂、增溶剂或助悬剂。液体喷雾剂方便地从加压的包装中释放。
对于吸入给药，本发明的化合物方便地从吹入器、雾化器或加压包装或递送气溶胶喷射的其它方便的设备释放。加压的包装可以包括适合的推进剂，例如二氯二氟甲烷、三氯氟代甲烷、二氯四氟甲烷、二氧化碳或其它适合的气体。在加压的气雾剂的情况中，可以通过提供用于递送计量量的阀来确定剂量单位。
做为选择，对于通过吸入或吹入给药而言，本发明的化合物可为干燥粉末组合物的形式，例如化合物与适合的粉末基质(例如，乳糖或淀粉)的粉末混合物。粉末组合物可以以单位剂型存在于例如可以在吸入器或吹入器的帮助下给药粉末的胶囊或药筒或例如明胶或泡罩包装中。
在需要时，可以采用适合于产生活性成分的持续释放的上述制剂。
提供以下一般反应路线和实施例，以说明本发明的各种实施方案，不应将其看作是限制范围。本领域技术人员应该理解，可以通过将用于以下实施例中的一般性或具体地描述的反应物和/或操作条件进行替换来得到本发明的其它化合物。
在前述内容和以下实施例中，所有的温度都是以摄氏温度表示，未经校正，并且除非另有陈述，所有的份和百分比都是以重量计。
使用了以下缩写：
本发明的化合物可根据说明书使用本领域熟练技术人员通常已知的步骤制备。那些化合物可以通过已知的方法分析，包括但不限于LCMS(液相色谱质谱分析法)、HPLC(高效液相色谱法)和NMR(核磁共振)。应该理解为如下所示的所述特定条件仅仅为实施例，而不意味着限制可用于制备本发明化合物的条件范围。此外，本发明还包括根据本发明说明书对本领域技术人员显而易见的用于制备本发明化合物的条件。除非另有说明，在以下反应路线中的所有变量如本文所限定。一般反应路线：
在以带有电喷射离子化作用的单一MS模式操作的MicroMass LCZ质谱仪的MicroMass Quattro Micro上分析质谱样品。使用色谱分析法将样品引入质谱仪。对于所有的质谱分析，流动相由10mM pH 7乙酸铵和1∶1乙腈-甲醇混合物组成。方法A：柱梯度条件为在3.5分钟的梯度时间和4.8分钟的操作时间内在ACE5C8 3.0×75mm柱上5％-100％乙腈-甲醇。流速为1.2mL/min。方法B：柱梯度为在10分钟的梯度时间和12分钟的操作时间内在ACE5C8 4.6×150柱上5％-100％乙腈-甲醇。流速为1.5mL/min。本文中所用的术语“Rt(min)”是指与所述化合物相关的LCMS保留时间，以分钟计。除非另有说明，用于获得记录的保留时间的LCMS方法如以上所述。如果所述Rt(min)＜5分钟，则使用方法A，如果Rt(min)＞5分钟，则使用方法B。
使用Bruker DPX 400或Varian测试仪在400MHz记录1H-NMR光谱。
通过反相HPLC在标准条件下使用Phenomenex GeminiC18柱，21.2mmID×250mm，5μm，进行纯化。使用线性梯度20-90％(CH3CN在水中或CH3CN在具有0.02％HCl的水中)，流速为5.0mL/min进行洗脱。
一般程序1：
二乙炔基中间体在两个步骤中由可商购的双卤化芳基或杂环制备。在碱如TEA或DIPEA的存在下，使用在溶剂如DMF中的CuI和钯催化剂，与双(三甲基甲硅烷基)乙炔通过Sonogashira偶联得到所述双-三甲基乙炔基硅烷中间体。在碱如MeOH中的K2CO3的存在下水解甲硅烷基团，得到期望的二乙炔基中间体。
所述Sonogashira偶联反应是用于产生包含乙炔的化合物的沿用已久的方法。用于这种偶联的条件为本领域中公知的，并且可以在例如在本申请的实施例中、Yamaguchi等人(Synlett 1999，No.5，549-550)或在Tykwinski等人，Angew.Chem.Int.Ed.2003，42，1566-1568中找到。
一般程序2：
所述化合物在碱如TEA或DIPEA存在下使用CuI和钯催化剂在溶剂如DMF中通过Sonogoshira偶联由所述二乙炔基中间体和所述碘或溴咪唑中间体形成。
在一个实施方案中，所述卤素为碘或溴。
在一个实施方案中，所述卤素为碘。
一般程序3：
所述三键的还原是在本领域熟练技术人员已知的标准氢化程序下进行的。将所述具有三键的化合物溶于合适的溶剂如甲醇中并且加入催化量的1M HCl溶液，随后加入催化量10％Pd/C。在室温、一大气压氢气氛下，搅拌反应混合物直到反应完成，过滤并且将滤液浓缩至干燥，提供所述烷基衍生物。
一般程序4：
所述三键至双键的还原可在本领域已知的标准氢化程序下进行。此类条件例如记载在以下参考文献中：
Tri H.V.Huynh等人，Organic Letters，2009，第11卷，999-1002页。
Sellarajah，Shan等人，J.Med.Chem.2004，47(22)5515页。
Chandrasehkar，S等人，Tetrahedron Letters 2004，45，2421-2423页。
一般程序5：
作为选择，所述化合物在碱如TEA或DIPEA存在下使用CuI和钯催化剂在溶剂如DMF中通过Sonogoshira偶联由所述二乙炔基中间体和所述保护的碘或溴咪唑中间体形成。任选随后进行与所述互补性官能化X-R5′或Y-R5基团偶联的所述保护基的除去可在本领域已知的标准反应条件下完成。
在一个实施方案中，所述卤素为碘或溴。
在一个实施方案中，所述卤素为碘。
在一个实施方案中，所述保护基为叔丁氧基羰基。
在以带有电喷射离子化作用的单一MS模式操作的MicroMass PlatformLCZ质谱仪上分析质谱样品。使用色谱分析法将样品引入质谱仪。用于所有质谱分析的流动相由H2O+0.01％TFA和CH3CN+0.01％TFA组成。方法：柱梯度条件为在20分钟梯度时间内在SymmetryShield RP18 3.5μm，2.1×50mm柱上5％-85％CH3CN+0.01％TFA。流速为0.5mL/min。本文中所用的术语“Rt(min)”是指与所述化合物相关的LCMS保留时间，以分钟计。除非另有说明，用于获得记录的保留时间的LCMS方法如以上所述。
中间体1
(2S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基-丁酸
将L-缬氨酸(140g，1.195mol)加入1M氢氧化钠(1.183L，1.183mol)的搅拌溶液中。在完全溶解后，加入碳酸钠(65.8g，621.4mmol)，随后在0℃下40分钟内加入氯甲酸甲酯(122g，99.75mL，1.291mol)。将反应混合物在室温下搅拌3.5小时，然后用二乙醚(3×200ml)洗涤。将所述水层冷却至0℃，并且酸化至1-2。将所述形成的白色固体在Buchner上过滤，用冷水洗涤并且干燥，获得标题化合物(2S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基-丁酸(140g，67％)。
中间体2
(2s)-2-(甲氧基羰基(甲基)氨基)-3-甲基-丁酸
将(2S)-3-甲基-2-甲氨基丁酸(5g，38.12mmol)加入氢氧化钠(1M的76.2mL，76.24mmol)的搅拌溶液中。在完全溶解后，加入碳酸钠(2.1g，19.82mmol)，随后在0℃下40分钟内加入氯甲酸甲酯(3.18mL，41.17mmol)。将反应混合物在室温下搅拌4小时，然后用二乙醚(3×75ml)洗涤。将所述水层冷却至0℃，酸化至pH 1-2并且用CH2Cl2提取。用MgSO4干燥所述有机相，过滤并且浓缩至干燥，得到标题化合物(2S)-2-(甲氧基羰基(甲基)氨基)-3-甲基-丁酸(5.12g，71％)，为透明油。
中间体3
N-[(1S)-1-[(2S)-2-(5-碘-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-羰基]-2-甲基丙基]氨基甲酸甲酯
步骤I：
(2S)-2-(1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
在10分钟内，向可商购的叔丁基(2S)-2-甲酰基吡咯烷-1-羧酸酯(15g，75.3mmol)在MeOH(30mL)/NH4OH(30mL)的1/1混合物的搅拌溶液中加入乙二醛(3.4mL，75.3mmol)。在室温下搅拌反应72小时并且蒸发至干燥。在硅胶(EtOAc/己烷50％-75％)上通过快速柱色谱法纯化残留物，得到(2S)-2-(1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(5.2g，29％)。
步骤II：
(2S)-2-(4，5-二碘-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
在0℃下、15分钟内，向(2S)-2-(1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(5g，21mmol)在CH2Cl2(120mL)的搅拌溶液中加入1-碘吡咯烷-2，5-二酮(10.4g，46.3mmol)。在0℃下搅拌反应混合物2小时，浓缩至干燥，并且在硅胶(25％EtOAc在己烷中)上通过快速柱色谱法纯化所述残留物，得到(2S)-2-(4，5-二碘-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(8.6g，83％)。
步骤III：
(2S)-2-(5-碘-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
在30分钟内，向(2S)-2-(4，5-二碘-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(6.5g，13.29mmol)在THF(65mL)的冷却(-78℃)溶液中逐滴加入溶于己烷的1.5M n-BuLi(22.15mL，33.22mmol)。搅拌反应混合物30分钟并且在30分钟内加入另外1.5eq的溶于己烷的1.5M n-BuLi。在加入20mL 1N HCl后，在室温下搅拌反应混合物。通过EtOAc提取反应混合物，用H2O洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩至干燥，并且在硅胶(0-50％EtOA在己烷中)上通过快速柱色谱法纯化，得到(2S)-2-(5-碘-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(2.93g，60％)。
步骤IV：
5-碘-2-[(2S)-吡咯烷-2-基]-1H-咪唑(HCl盐)
在0℃下，向叔丁基(2S)-2-(5-碘-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-羧酸酯(2.9g，7.9mmol)中加入4M HCL在二噁烷中的溶液(29mL，795.4mmol)。在室温下搅拌反应混合物4小时，蒸发至干燥，提供5-碘-2-[(2S)-吡咯烷-2-基]-1H-咪唑(HCl盐)(2.4g，100％)，为白色固体。
步骤V：
N-[(1S)-1-[(2S)-2-(5-碘-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-羰基]-2-甲基-丙基]氨基甲酸甲酯
向(2S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基-丁酸(2.2g，12.7mmol)和HATU(5.4g，14.3mmol)在DMF(48mL)中的冷却溶液(0℃)中加入DIPEA(10.3g，13.9mL，79.8mmol)，随后加入5-碘-2-[(2S)-吡咯烷-2-基]-1H-咪唑HCl盐(2.4g，7.9mmol)。在室温下搅拌反应混合物过夜，用H2O和EtOAc稀释。分离有机相，用Na2SO4干燥，过滤并且浓缩至干燥。在硅胶(0-100％EtOAc在己烷中)上通过快速柱色谱法纯化所述残留物，得到N-[(1S)-1-[(2S)-2-(5-碘-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-羰基]-2-甲基-丙基]氨基甲酸甲酯(1.3g，35％)。
中间体4
N-[(1S)-1-[(2S，4S)-2-(5-碘-1H-咪唑-2-基)-4-甲基-吡咯烷-1-羰基]-2-甲基-丙基]氨基甲酸甲酯
步骤I：
(2S)-1-叔丁氧基羰基-4-甲基-吡咯烷-2-羧酸
在加入PtO2(2.5g，11mmol)前，使(2S)-1-叔丁氧基羰基-4-亚甲基-吡咯烷-2-羧酸(25g，110mmol)在甲醇或乙醇(250mL)的溶液在N2(g)下净化3次。用真空和H2(g)再次净化溶液，并且这种净化重复三次。然后在一种氢气氛下，搅拌反应混合物20小时。在硅藻土上过滤反应混合物以除去所述催化剂，并且使所述滤液浓缩至干燥，得到(2S)-1-叔丁氧基羰基-4-甲基-吡咯烷-2-羧酸(24.9g，98.7％)，为白色固体(正式/反式比例为约80/20的混合物)。
步骤II：
(2S)-2-(羟甲基)-4-甲基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
在0℃下，向(2S)-1-叔丁氧基羰基-4-甲基-吡咯烷-2-羧酸(26.6g，116.0mmol)在THF(160mL)的溶液中加入1M在THF中的硼烷(243.6mL，243.6mmol)。在室温下搅拌反应混合物过夜。然后在4℃下小心加入(逐滴)50mL的NH4Cl饱和水溶液，随后加入100mL H2O。用EtOAc提取混合物并且用H2O洗涤有机相，用Na2SO4干燥，过滤并且浓缩至干燥。在硅胶(0-20％EtOAc在己烷中)上通过快速柱色谱法纯化所述残留物，得到叔丁基(2S)-2-(羟甲基)-4-甲基-吡咯烷-1-羧酸酯(23.5g，94％)。
步骤III：
(2S)-2-甲酰基-4-甲基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
在30分钟内，向草酰氯(2M的319.4mL，638.8mmol)在CH2Cl2(460mL)的溶液中加入DMSO(90.69mL，1.28mol)，保持内部温度在-60℃左右。然后在-78℃下、50分钟内加入(2S)-2-(羟甲基)-4-甲基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(55g，255.5mmol)在CH2Cl2(460mL)的溶液。在逐滴加入DIPEA(445mL，2.55mol)前，搅拌反应混合物20分钟。在-78℃搅拌反应混合物2小时并且在2小时内使其升至室温。向这一混合物中缓慢加入800mL的1N HCl。搅拌后，分离有机相，用Na2SO4干燥，过滤并且浓缩至干燥。在硅胶(0-20％EtOAc在己烷中)上通过快速柱色谱法纯化所述残留物，得到(2S)-2-甲酰基-4-甲基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(48.5g，227.4mmol，85％)，为棕色油(正式/反式比例为77/23的混合物)。
步骤IV：
(2S)-2-(1H-咪唑-2-基)-4-甲基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
向(2S)-2-甲酰基-4-甲基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(45g，211mmol)在MeOH(90mL)的搅拌溶液中加入NH4OH(90mL)。按份加入乙二醛(85.6g，40％w/v的67.7mL，466.7mmol)(放热反应)。在室温下搅拌反应混合物过夜，用H2O(300mL)稀释并且用CH2Cl2(2×300ml)提取。用CH2Cl2提取液相两次并且用H2O洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，过滤并且蒸发至干燥。通过在EtOAc中重结晶净化所述残留物，得到24g标题化合物。将所述滤液蒸发至干燥并且在硅胶(25-100％EtOAc在己烷中)上通过快速柱色谱法纯化所述残留物，得到9.67g标题化合物。合并所述两种分离的固体得到(2S)-2-(1H-咪唑-2-基)-4-甲基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(33.67g，63.5％)。
1H NMR(400MHz，DMSO，顺反异构体及其旋转异构体的混合物)δ11.71(s，1H)，6.85(s，2H)，4.86-4.58(m，2H)，3.75-3.5(m，2H)，3.03-2.82(m，2H)，2.36-2.25(m，1H)，2.25-2.11(m，1H)，1.6-1.45(m，1H)，1.39(s，次要异构体的次要旋转异构体)，1.37(s，主要异构体的次要旋转异构体)，1.15(s，次要异构体的主要旋转异构体)，1.09(s，主要异构体的主要旋转异构体)，1.005(d，次要异构体)，0.99(d，主要异构体)。
步骤V：
(2S，4S)-2-(4，5-二碘-1H-咪唑-2-基)-4-甲基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
在5℃下、15分钟内，向(2S)-2-(1H-咪唑-2-基)-4-甲基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(36.6g，145.6mmol)在CH2Cl2(366.0mL)的搅拌溶液中加入1-碘吡咯烷-2，5-二酮(68.80g，305.8mmol)。在1小时后，加入10％硫代硫酸钠溶液(800ml)。搅拌10分钟后，分离有机相，用水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并且蒸发至干燥。在硅胶(0-50％EtOAc在己烷中)上通过快速柱色谱法纯化粗制品，得到(2S，4S)-2-(4，5-二碘-1H-咪唑-2-基)-4-甲基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(52.3g，65.7％)。
1H NMR(400MHz，dmso，旋转异构体的2.5∶1混合物)，主要旋转异构体的峰δ12.70(s，1H)，4.57(dd，1H)，3.62-3.52(m，1H)，2.95(t，1H)，2.35-2.0(m，2H)，1.50(dd，1H)，1.10(s，9H)，1.01(d，3H)。
同样分离(2S，4R)-2-(4，5-二碘-1H-咪唑-2-基)-4-甲基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(10.5g，13％)。
1H NMR(400MHz，DMSO，旋转异构体的1.2∶1混合物)，主要旋转异构体的峰，δ12.65(br s，1H)，4.69(dd，1H)，3.69-3.50(m，1H)，2.82(t，1H)，2.45-2.3(m，1H)，1.91-1.68(m，2H)，1.15(s，9H)，0.97(d，J＝6.6Hz，3H)。次要旋转异构体的选择峰：4.77(d)，1.38(s).
步骤VI：
(2S，4S)-2-(5-碘-1H-咪唑-2-基)-4-甲基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
将LiCl在THF(0.5M溶液的3.9mL，1.99mmol)中的溶液加入叔丁基(2S，4S)-2-(4，5-二碘-1H-咪唑-2-基)-4-甲基-吡咯烷-1-羧酸酯(1g，1.99mmol)中。在室温下搅拌5分钟后，将反应混合物冷却至-20℃并且逐滴加入氯化甲基镁在THF(2.1M的946.7μL，1.99mmol)中的溶液。在-20℃下搅拌20分钟后，逐滴加入氯化异丙基镁在THF(1.24M的3.2mL，3.97mmol)中的溶液。使反应混合物缓慢升至室温并且搅拌2小时。使反应混合物冷却至0℃并且缓慢加入饱和NH4Cl水溶液，随后加入水。然后用EtOAc(3×20mL)提取混合物，并且用盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，过滤并且浓缩至干燥。在硅胶(0-25％EtOAC/己烷)上通过快速柱色谱法纯化所述残留物，获得(2S，4S)-2-(5-碘-1H-咪唑-2-基)-4-甲基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(636mg，83％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，dmso，旋转异构体的2∶1混合物)，主要旋转异构体的峰，δ12.15(s，1H)，7.19(s，1H)，4.65-4.57(m，1H)，3.65-3.55(m，1H)，2.95(t，1H)，2.4-2.1(m，2H)，1.52(dd，1H)，1.10(s，9H)，1.00(d，3H)。次要旋转异构体的选择峰，12.09(s)，7.15(s)，1.36(s)。
步骤VII：
5-碘-2-[(2S，4S)-4-甲基吡咯烷-2-基]-1H-咪唑，为HCl盐
在0℃下，向(2S，4S)-2-(5-碘-1H-咪唑-2-基)-4-甲基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1.6g，4.242mmol)在MeOH(16mL)的溶液中加入4M HCl在二噁烷中的溶液(16mL)。在室温下搅拌反应混合物过夜并且蒸发至干燥，获得5-碘-2-[(2S，4S)-4-甲基吡咯烷-2-基]-1H-咪唑(1.37g，92.5％)，为黄色固体。
1H NMR(400MHz，dmso)δ9.98(br s，1H)，9.17(br s，1H)，7.46(s，1H)，4.8-4.6(m，1H)，3.45-3.35(m，1H)，2.9-2.75(m，1H)，2.5-2.3(m，2H)，1.88-1.78(m，1H)，1.09(d，3H)。
步骤VIII：
N-[(1S)-1-[(2S，4S)-2-(5-碘-1H-咪唑-2-基)-4-甲基-吡咯烷-1-羰基]-2-甲基-丙基]氨基甲酸甲酯
在0℃下，向(2S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基-丁酸(644.5mg，3.68mmol)在DMF(25mL)的溶液中加入HATU(1.4g，3.68mmol)、DIPEA(2.5mL，14.57mmol)，随后加入为HCl盐的5-碘-2-[(2S，4S)-4-甲基吡咯烷-2-基]-1H-咪唑(1.28g，3.64mmol)。在室温下搅拌反应混合物20小时，用EtOAc和H2O稀释。分离有机相，用H2O洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并且浓缩至干燥。在硅胶(0-100％EtOAC/己烷)上通过快速柱色谱法纯化所述残留物，获得N-[(1S)-1-[(2S，4S)-2-(5-碘-1H-咪唑-2-基)-4-甲基-吡咯烷-1-羰基]-2-甲基-丙基]氨基甲酸甲酯(1.3g，87.3％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，dmso)δ12.03(s，1H)，7.19(d，1H)，7.18(s，1H)，4.83(dd，1H)，4.16-3.91(m，2H)，3.52(s，3H)，3.16(t，1H)，2.38-2.08(m，2H)，1.9-1.72(m，1H)，1.72-1.61(m，1H)，1.06(d，3H)，0.76(d，3H)，0.755(m，3H)。
中间体5
(S)-1-((2S，4R)-2-(4-碘-1H-咪唑-2-基)-4-甲基吡咯烷-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基氨基甲酸甲酯
步骤I：
(2S，4R)-叔丁基2-(4-碘-1H-咪唑-2-基)-4-甲基吡咯烷-1-羧酸酯
在25mL烧瓶中，将LiCl在THF(0.5M的2.000mL，1.000mmol)中的溶液加入(2S，4R)-2-(4，5-二碘-1H-咪唑-2-基)-4-甲基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(503.12mg，1.000mmol)中。在室温下搅拌混合物5分钟，冷却至-20℃，并且逐滴加入3M氯化甲基镁在THF(333.3μL，1.000mmol)中的溶液。在-20℃下搅拌反应混合物20分钟，并且逐滴加入氯化异丙基镁在THF(1.3M的846.2μL，1.100mmol)中的溶液。在1小时内使反应混合物缓慢升至室温，并且放置过夜。在室温下加入在附加量的THF中的异丙基氯化镁(1.3M的423.1μL，0.5500mmol)，并且搅拌混合物1小时。加入另外附加量的THF中的异丙基氯化镁(1.3M的423.1μL，0.5500mmol)，并且在室温下搅拌混合物2小时。加入附加量的THF中的异丙基氯化镁(1.3M的423.1μL，0.5500mmol)，并且搅拌混合物30分钟。将反应混合物注入冷却的饱和NH4Cl水溶液中，用EtOAc(3×20mL)提取，并且用盐水洗涤合并的提取液，用Na2SO4干燥，过滤并且浓缩至干燥。在硅胶(0-20％EtOAC/CH2Cl2)上通过快速柱色谱法纯化所述残留物，获得(2S，4R)-叔丁基2-(4-碘-1H-咪唑-2-基)-4-甲基吡咯烷-1-羧酸酯(240mg，0.6133mmol，61.34％)，为白色固体。
Rf＝0.5(EA∶Hex，1∶1)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.59(s，1H)，7.02(s，1H)，4.90(d，J＝8.1Hz，1H)，3.55-3.39(m，1H)，3.05-2.82(m，2H)，2.6-2.45(m，1H)，1.80-1.65(m，1H)，1.46(s，9H)，1.06(dd，J＝6.7Hz，3H)。
步骤II：
4-碘-2-((2S，4R)-4-甲基吡咯烷鎓-2-基)-1H-咪唑-3-鎓氯化物
向(2S，4R)-2-(4-碘-1H-咪唑-2-基)-4-甲基-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(229mg，0.6071mmol)在MeOH(1mL)的搅拌溶液中加入在二噁烷中的HCl(4M的1.518mL，6.071mmol)。在室温下搅拌所得溶液并且在20分钟内形成稠沉淀物。用二乙醚稀释沉淀物，过滤，并且在高真空下干燥，提供4-碘-2-((2S，4R)-4-甲基吡咯烷鎓-2-基)-1H-咪唑-3-鎓氯化物(185mg，0.5250mmol，86.48％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.30(br s，1H)，9.24(br s，1H)，7.46(s，1H)，4.85-4.7(m，1H)，3.5-3.35(m，1H)，2.85-2.72(m，1H)，2.61-2.5(m，1H)，2.38-2.24(m，1H)，1.98-1.85(m，1H)，1.05(d，J＝6.8Hz，3H)。
步骤III：
(S)-1-((2S，4R)-2-(4-碘-1H-咪唑-2-基)-4-甲基吡咯烷-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基氨基甲酸甲酯
向(2S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基-丁酸(50.10mg，0.2860mmol)、4-碘-2-((2S，4R)-4-甲基-甲基吡咯烷鎓-2-基)-1H-咪唑-3-鎓氯化物(96mg，0.2724mmol)和HATU(108.7mg，0.2860mmol)在DMF(1.918mL)的冷(0-4℃)搅拌溶液中加入DIPEA(140.9mg，189.9μL，1.090mmol)。使反应混合物缓慢升至室温，搅拌过夜，用水(5mL)稀释，并且用乙酸乙酯(3×10mL)提取。用饱和的碳酸氢钠水溶液、盐水洗涤合并的提取液，用Na2SO4干燥，并且浓缩至干燥。在硅胶(50％-100％EtOAC/己烷)上通过快速柱色谱法纯化所述残留物，获得甲基(S)-1-((2S，4R)-2-(4-碘-1H-咪唑-2-基)-4-甲基吡咯烷-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基氨基甲酸酯(119mg，0.2595mmol，95.26％)，为白色固体。
Rf＝0.47(EtOAc)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.06(s，1H)，5.13(dd，J＝8.4，3.7Hz，1H)，4.14(d，J＝7.5Hz，1H)，3.92(dd，J＝9.7，7.1Hz，1H)，3.62(s，3H)，3.43(dd，J＝9.6，8.0Hz，1H)，2.71-2.6(m，1H)，2.30-1.81(m，3H)，1.09(d，J＝6.7Hz，3H)，0.88(d，J＝6.7Hz，3H)，0.861(d，J＝6.7Hz，3H)。
LC/MS：m/z 434.9(M+H+)。
中间体6
N-[(1S)-1-[(2S，4S)-2-(4-碘-1H-咪唑-2-基)-4-甲基-吡咯烷-1-羰基]-2-甲基-丙基]-N-甲基-氨基甲酸甲酯
在0℃下，向4-碘-2-[(2S，4S)-4-甲基吡咯烷-2-基]-1H-咪唑(250mg，0.90mmol)、(2S)-2-[甲氧基羰基(甲基)氨基]-3-甲基丁酸(179.2mg，0.94mmol)和2，4，6-三甲基吡啶(357.7μL，2.7mmol)在DMF(4mL)的搅拌溶液中加入HATU(581.2mg，0.94mmol)。在室温下搅拌反应混合物过夜并且用EtOAc稀释。用H2O、盐水洗涤有机层，用Na2SO4干燥，过滤并且浓缩至干燥。在硅胶(10-100％EtOAc/己烷)上通过快速柱色谱法纯化所述残留物，获得甲基N-[(1S)-1-[(2S，4S)-2-(4-碘-1H-咪唑-2-基)-4-甲基-吡咯烷-1-羰基]-2-甲基-丙基]-N-甲基-氨基甲酸酯(180mg，44.5％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ[ppm]7.04(s，1H)，4.89(m，1H)，4.48(d，1H)，4.33(d，0.5H)，4.19(m，1H)，4.9(m，0.5H)，3.7(s，3H)，2.79(s，3H)，2.4(m，1H)，2.25-2.2(m，1H)，2.11-2.05(m，1H)，1.79-1.7(m，1H)，1.12(s，3H)，0.8(dd，3H)，0.76(dd，3H)。
LC/MS：m/z＝448.95(M+H+)。
中间体7
N-[(1S)-1-[(2S)-2-(4-乙炔基-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-羰基]-2-甲基-丙基]氨基甲酸甲酯
步骤I
N-[(1S)-2-甲基-1-[(2S)-2-[4-(2-三甲基甲硅烷基乙炔基)-1H-咪唑-2-基]吡咯烷-1-羰基]丙基]氨基甲酸甲酯
将乙炔基(三甲基)硅烷(91.1mg，131.1μL，0.93mmol)、甲基N-[(1S)-1-[(2S)-2-(4-碘-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-羰基]-2-甲基-丙基]氨基甲酸酯(130mg，0.31mmol)、Pd(dppf)Cl2-DCM(25.2mg，0.031mmol)、TEA(62.60mg，86.2μL，0.62mmol)、和CuI(11.78mg，0.062mmol)溶解在10mL的DMF中。用氮气净化所述体系并且在氮气下将混合物加热至70℃过夜。在真空下蒸发溶剂后，在硅胶(0-5％甲醇/CH2Cl2)上通过快速柱色谱法纯化所述残留物，获得N-[(1S)-2-甲基-1-[(2S)-2-[4-(2-三甲基甲硅烷基乙炔基)-1H-咪唑-2-基]吡咯烷-1-羰基]丙基]氨基甲酸甲酯(100mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ[ppm]10.35(s，1H)，6.93(s，1H)，5.50(d，1H)，4.95(m，1H)，4.07(m，1H)，3.37-3.69(m，5H)，1.69-2.10(m，5H)，0.60-0.83(m，6H)，0.00(m，9H)。
LC/MS：m/z 391.00(M+H+)。
步骤II：
N-[(1S)-1-[(2S)-2-(4-乙炔基-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-羰基]-2-甲基-丙基]氨基甲酸甲酯
向N-[(1S)-2-甲基-1-[(2S)-2-[4-(2-三甲基甲硅烷基乙炔基)-1H-咪唑-2-基]吡咯烷-1-羰基]丙基]氨基甲酸甲酯(100mg，0.256mmol)在3mL THF的溶液中加入1M TBAF/THF(384L，0.38mmol)。在室温下搅拌混合物20分钟并且在减压下除去溶剂。在硅胶(0-5％甲醇/CH2Cl2)上通过快速柱色谱法纯化所述残留物，获得N-[(1S)-1-[(2S)-2-(4-乙炔基-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-羰基]-2-甲基-丙基]氨基甲酸甲酯(56mg)。
中间体8
(2S，3R)-1-((2S，4S)-2-(4-碘-1H-咪唑-2-基)-4-甲基吡咯烷-1-基)-3-甲氧基-1-氧代丁-2-基氨基甲酸甲酯
步骤I：
(2S，3R)-3-甲氧基-2-(甲氧基羰基氨基)丁酸
向(2S，3R)-2-氨基-3-甲氧基-丁酸(2g，15.02mmol)在NaOH水溶液(1M的14.87mL，14.87mmol)的溶液中加入Na2CO3(827.8mg，7.810mmol)。搅拌反应混合物几分钟直到溶液变透明，并且冷却至冰浴温度。在10分钟内逐滴加入氯甲酸甲酯(1.533g，1.253mL，16.22mmol)并且在室温下搅拌反应混合物4.5小时。用二乙醚(3×30mL)洗涤水溶液，冷却至冰浴温度，用浓HCl酸化，用CH2Cl2(3×30mL)提取。用盐水洗涤合并的有机提取液，用Na2SO4干燥，过滤，并且浓缩，获得(2S，3R)-3-甲氧基-2-(甲氧基羰基氨基)丁酸(1.96g，10.25mmol，68.25％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ4.92(br s，1H)，4.18(d，1H)，3.93(td，1H)，3.65(s，3H)，3.29(s，3H)，1.16(d，3H)。
步骤II：
(2S，3R)-1-((2S，4S)-2-(4-碘-1H-咪唑-2-基)-4-甲基吡咯烷-1-基)-3-甲氧基-1-氧代丁-2-基氨基甲酸甲酯
向5-碘-2-[(2S，4S)-4-甲基吡咯烷-1-鎓-2-基]-1H-咪唑盐酸盐(90mg，0.2564mmol)和(2S，3R)-3-甲氧基-2-(甲氧基羰基氨基)丁酸(51.47mg，0.2692mmol)在DMF(1.800mL)的冷(0-4℃)搅拌溶液中依次加入HATU(102.4mg，0.2692mmol)和DIPEA(132.6mg，178.7μL，1.026mmol)。使反应混合物缓慢升至室温，搅拌过夜，用水(5mL)稀释，并且用EtOAc(3×10mL)提取。用碳酸氢钠的饱和水溶液、盐水洗涤合并的提取液，用Na2SO4干燥，并且浓缩至干燥。在硅胶(50-100％EtOAc/己烷)上通过快速柱色谱法纯化所述残留物。将所述残留物溶解在甲苯中并且浓缩至干燥以除去共沸痕量的DMF，获得(2S，3R)-1-((2S，4S)-2-(4-碘-1H-咪唑-2-基)-4-甲基吡咯烷-1-基)-3-甲氧基-1-氧代丁-2-基氨基甲酸甲酯(107mg，0.2376mmol，92.72％)，为固体。
Rf＝0.15(EtOAc-己烷7∶3)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.48(s，1H)，6.99(s，1H)，5.63(d，1H)，5.15(t，1H)，4.51(br s，1H)，3.94-3.84(m，1H)，3.68(s，3H)，3.6-3.5(m，1H)，3.15(s，3H)，3.07(t，1H)，2.47(t，2H)，2.35-2.2(m，1H)，1.7-1.55(m，1H)，1.13(d，3H)，1.08(d，3H).
中间体9
N-[(1S)-1-[(2S，4S)-2-(5-碘-1H-咪唑-2-基)-4-甲基-吡咯烷-1-羰基]-2-甲基-丙基]氨基甲酸甲酯
步骤I
(2S)-4-甲基-2-(4-甲基-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
使(2S)-2-甲酰基-4-甲基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(282mg，1.322mmol)在MeOH(5，6mL)中的搅拌溶液冷却至-20℃并且使气态氨鼓泡10分钟。加入2-氧代丙醛(35％w/w在水中，1.905g，9.254mmol)并且在1小时内使反应混合物升至室温。然后将混合物加热至65℃1小时，浓缩并且将5mL水加入所述残留物中。用CH2Cl2(3×10mL)提取水层。用Na2SO4干燥合并的有机层，过滤并且蒸发至干燥。在硅胶(0-20％MeOH在CH2Cl2中)上通过快速柱色谱法纯化所述残留物，获得(2S)-4-甲基-2-(4-甲基-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯307mg(88％)。
步骤II
(2S，4S)-2-(5-碘-4-甲基-1H-咪唑-2-基)-4-甲基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
在5℃下，向(2S)-4-甲基-2-(4-甲基-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(307mg，1.013mmol)在CH2Cl2(15mL)的搅拌溶液中加入N-碘代琥珀酰亚胺(240mg，1.013mmol)。搅拌反应混合物1小时并且加入2mL水。分离所述有机层，用Na2SO4干燥并且蒸发至干燥。在硅胶(12-100％EtOAc在己烷中)上通过快速柱色谱法纯化所述残留物，得到(2S，4S)-2-(5-碘-4-甲基-1H-咪唑-2-基)-4-甲基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(246mg，62％)。
步骤III：
4-碘-5-甲基-2-[(2S，4S)-4-甲基吡咯烷-2-基]-1H-咪唑盐酸盐
使(2S，4S)-2-(5-碘-4-甲基-1H-咪唑-2-基)-4-甲基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(125mg，0.320mmol)与HCl(4M在二噁烷中，2mL)搅拌过夜。然后浓缩反应混合物，获得5-碘-4-甲基-2-[(2S，4S)-4-甲基吡咯烷-2-基]-1H-咪唑盐酸盐，用于下一步骤。
步骤IV：
N-[(1S)-1-[(2S，4S)-2-(5-碘-4-甲基-1H-咪唑-2-基)-4-甲基-吡咯烷-1-羰基]-2-甲基-丙基]氨基甲酸甲酯
将5-碘-4-甲基-2-[(2S，4S)-4-甲基吡咯烷-2-基]-1H-咪唑盐酸盐(0.320mmol)和(2S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基-丁酸(56mg，0.320mmol)溶解在DMF(2mL)中并且在冰浴中冷却混合物。加入DIPEA(167μL，0.960mmol)，随后加入HATU(134g，0.352mmol)。使反应混合物升至室温，搅拌20小时，用5mL饱和NaHCO3水溶液稀释并且用EtOAc提取。用水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥并且蒸发至干燥。在硅胶(0-20％MeOH/CH2Cl2)上通过快速柱色谱法纯化所述残留物，获得N-[(1S)-1-[(2S，4S)-2-(5-碘-4-甲基-1H-咪唑-2-基)-4-甲基-吡咯烷-1-羰基]-2-甲基-丙基]氨基甲酸甲酯(125mg，88％用于最后两个步骤)。
中间体10
N-[(1S)-1-[(2S)-2-(5-碘-4-甲基-1H-咪唑-2-基)-吡咯烷-1-羰基]-2-甲基-丙基]氨基甲酸甲酯
步骤I：
(2S)-2-(4-甲基-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
使(2S)-2-甲酰基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(540mg，2.710mmol)在MeOH(10，8mL)中的搅拌溶液冷却至-20℃并且使气态氨鼓泡10分钟。然后加入2-氧代丙醛(35％w/w在水中，3.9g，19.0mmol)并且在1小时内使反应混合物升至室温。然后将混合物加热至65℃达1小时。蒸发溶剂并且向所述残留物中加入5mL水。然后用EtOAc(3×10mL)提取所述产物。用Na2SO4干燥所述合并的有机层，过滤，并且蒸发至干燥。在硅胶(20-100％EtOAc在己烷中)上通过快速柱色谱法纯化所述残留物，得到(2S)-2-(4-甲基-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(644mg，88％)。
步骤II：
(2S)-2-(5-碘-4-甲基-1H-咪唑-2-基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
在5℃下，向(2S)-2-(4-甲基-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(625mg，2.178mmol)在CH2Cl2(5.5mL)的搅拌溶液中加入N-碘代琥珀酰亚胺(516mg，2.178mmol)。搅拌反应1小时并且加入5mL水。分离有机层，用Na2SO4干燥，并且蒸发至干燥。在硅胶(0-20％MeOH在CH2Cl2中)上通过快速柱色谱法纯化所述残留物，得到(2S)-2-(5-碘-4-甲基-1H-咪唑-2-基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯。
步骤III：
5-碘-4-甲基-2-[(2S)-吡咯烷-2-基]-1H-咪唑盐酸盐
使(2S)-2-(5-碘-4-甲基-1H-咪唑-2-基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(2.178mmol，来自前一步骤)与HCl(4M在二噁烷中，5.4mL)搅拌1小时。加入二乙醚(5mL)并且形成沉淀物。通过过滤收集沉淀物并且在真空下干燥，获得5-碘-4-甲基-2-[(2S)-吡咯烷-2-基]-1H-咪唑盐酸盐(505mg，后两个步骤为74％)。
步骤IV：
N-[(1S)-1-[(2S)-2-(5-碘-4-甲基-1H-咪唑-2-基)-吡咯烷-1-羰基]-2-甲基-丙基]氨基甲酸甲酯
将5-碘-4-甲基-2-[(2S，4S)-吡咯烷-2-基]-1H-咪唑盐酸盐(492mg，1.569mmol)和(2S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基丁酸(275mg，1.569mmol)溶解在DMF(4.9mL)中并且在冰浴中冷却混合物。加入DIPEA(820μL，4.707mmol)，随后加入HATU(656g，1.726mmol)。使反应混合物升至室温并且搅拌20小时。然后用10mL的饱和NaHCO3水溶液稀释反应混合物并且用EtOAc提取。用Na2SO4干燥合并的有机层，过滤，并且蒸发至干燥。在5mL二甲苯中稀释所述残留物并且再次蒸发。在硅胶(0-20％MeOH/CH2Cl2)上通过快速柱色谱法纯化所述残留物，获得N-[(1S)-1-[(2S)-2-(5-碘-4-甲基-1H-咪唑-2-基)-吡咯烷-1-羰基]-2-甲基-丙基]氨基甲酸甲酯(507mg，74％)。
中间体11
4，7-二乙炔基-1，3-苯并二噁茂
步骤I：
三甲基-[2-[7-(2-三甲基甲硅烷基乙炔基)-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基]乙炔基]硅烷
向4，7-二碘-1，3-苯并二噁茂(500mg，1.3mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(93.8mg，0.13mmol)、CuI(50.9mg，0.26mmol)在DMF(5mL)的搅拌溶液中加入乙炔基(三甲基)硅烷(472μL，3.3mmol)和TEA(931μL，6.6mmol)。在80℃下搅拌反应混合物16小时，用EtOAc、H2O稀释，并且在硅藻土上过滤。分离有机相，用Na2SO4干燥，过滤并且浓缩至干燥。在硅胶(0-10％EtOAc在己烷中)上通过快速柱色谱法纯化所述残留物，得到三甲基-[2-[7-(2-三甲基甲硅烷基乙炔基)-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基]乙炔基]硅烷(344mg，81％)。
步骤II：
4，7-二乙炔基-1，3-苯并二噁茂
向三甲基-[2-[7-(2-三甲基甲硅烷基-乙炔基)-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基]乙炔基]硅烷(340mg，1.08mmol)在MeOH(6.8mL)的溶液中加入K2CO3(328.7mg，2.37mmol)。在室温下搅拌反应混合物达2小时并且蒸发至干燥。用EtOAc和H2O稀释所述残留物。分离有机相，用Na2SO4干燥，过滤并且浓缩得到4，7-二乙炔基-1，3-苯并二噁茂(180mg，98％)，为棕色固体。
中间体12
2，6-二乙炔基萘
步骤I：
2，6-双((三甲基甲硅烷基)乙炔基)萘
在氮气氛下，向2，6-二溴萘(500mg，1.748mmol)、CuI(66.58mg，0.3496mmol)和Pd(dppf)Cl2-DCM(214.1mg，0.2622mmol)在DMF(8mL)的悬浮液中依次加入TEA(707.5mg，974.5μL，6.992mmol)和冷乙炔基(三甲基)硅烷(377.7mg，543.5μL，3.846mmol)。在80℃下，在密封管中加热反应混合物达7.5小时并且在加热几小时后在反应管中形成沉淀物。将反应混合物冷却至室温，并且过滤掉。用DMF(3.0mL)洗涤所述白色沉淀物，在高真空下干燥，获得2，6-双((三甲基甲硅烷基)乙炔基)萘(620mg)，为白色固体。
1H NMR光谱显示所期望化合物与三乙基溴化铵的2.6∶1混合物，这一混合物用在下一步骤中而无需进一步纯化。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.91(s，2H)，7.67(d，2H)，7.47(d，2H)，0.27(s，18H)。
步骤II：
2，6-二乙炔基萘
向三甲基-[2-[6-(2-三甲基甲硅烷基乙炔基)-2-萘基]乙炔基]硅烷(590mg，1.472mmol)在MeOH(10mL)中的搅拌悬浮液中一次性加入K2CO3(447.5mg，3.238mmol)，并且在室温下搅拌所述不均匀混合物2.5小时。向这一反应混合物中加入CH2Cl2(3.0mL)并且使所述混合物搅拌另外30分钟，浓缩，用水稀释(6mL)，并且用CH2Cl2(3×10mL)提取。用盐水洗涤合并的有机提取液，用Na2SO4干燥，过滤，并且浓缩至干燥。在硅胶(0-5％EtOAc在己烷中)上通过快速柱色谱法纯化所述残留物，得到2，6-二乙炔基萘(157mg，0.8901mmol，60.46％)，为白色固体。
Rf＝0.37(EA∶hex，1∶20)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.00-7.95(m，2H)，7.73(d，2H)，7.53(dd，2H)，3.17(s，2H)。
中间体13
1，4-二乙炔基-2，5-二甲基苯
步骤I：
1，4-二甲基-2，5-双(三甲基甲硅烷基)乙炔基苯
根据用于2，6-双((三甲基甲硅烷基)乙炔基)萘记录的程序由1，4-二溴-2，5-二甲基苯制备1，4-二甲基-2，5-双(三甲基甲硅烷基)乙炔基苯。
步骤II：
1，4-二乙炔基-2，5-二甲基苯
向1，4-二甲基-2，5-双-三甲基甲硅烷基)乙炔基苯(700mg，2.345mmol)在MeOH(14.70mL)的搅拌悬浮液中一次性加入碳酸钾(713.0mg，5.159mmol)并且在室温下搅拌所述不均匀混合物达2.5小时。向这一混合物中加入CH2Cl2(3.0mL)，并且使混合物搅拌另外30分钟，浓缩，用水(6mL)稀释，并且用CH2Cl2(3×15mL)提取。用盐水洗涤合并的有机提取液，用Na2SO4干燥，过滤并且浓缩至干燥。在硅胶(0-5％MeOH在CH2Cl2中)上通过快速柱色谱法纯化所述残留物，得到1，4-二乙炔基-2，5-二甲基苯(248mg，1.608mmol，68.58％)，为浅黄色固体。
Rf＝0.43(己烷)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.29(s，2H)，3.31(s，2H)，2.37(s，6H)。
中间体14
1，4-二乙炔基-2-甲基苯
如在中间体13中记载，由1，4-二溴-2-甲基苯合成所述标题化合物。
中间体15
2，5-二乙炔基-噻吩并[3，2-b]噻吩
如在中间体13中记载，由2，5-二溴-噻吩并[3，2-b]噻吩合成所述标题化合物。
中间体16
2，5-二乙炔基-噻吩并[3，2-b]噻吩
如在中间体13中记载，由2，5-二溴-噻吩并[3，2-b]噻吩合成所述标题化合物。
中间体17
(2S，4S)-4-甲基-N-(叔丁氧基羰基)脯氨醇
步骤I：
(2S)-焦谷氨酸乙酯
向L-焦谷氨酸(445g，3.45mol)在乙醇(3.6L)的溶液中加入98％硫酸(18mL)。在室温下搅拌所得反应混合物过夜。加入碳酸钠(140g)并且继续搅拌另外1.5小时。过滤所述悬浮液并且在减压下蒸发所述滤液。使所述残留物与二氯甲烷共沸，获得541g(100％)的(2S)-焦谷氨酸乙酯，为粘稠油。这一材料用在下一步骤中而无需任何进一步纯化。
步骤II：
(2S)-N-(叔丁氧基羰基)焦谷氨酸乙酯
向L-焦谷氨酸乙酯(542g，3.45mol)、二甲基氨基吡啶(42.14g，3.79mol)和三乙胺(577mL，4.139mol)在二氯甲烷(4L)的溶液中按份加入BOC酸酐(827.8g，3.79mol)。在室温下搅拌所得混合物过夜。用氯化铵饱和水溶液洗涤反应混合物。分离二氯甲烷层，用硫酸镁干燥，过滤，并且在真空中蒸发，获得887.4g(100％)的(2S)-N-(叔丁氧基羰基)焦谷氨酸乙酯，为当静置时凝固的浅红色油。粗产物含有痕量的二甲基氨基吡啶和二氯甲烷，但足够纯净用于下一步中而不用进一步纯化。
步骤III：
(2S)-4-(N，N-二甲基氨基亚甲基-N-(叔丁氧基羰基)焦谷氨酸乙酯
向(2S)-N-(叔丁氧基羰基)焦谷氨酸乙酯(150g，583mmol)在1，2-二甲氧基乙烷(1.5L)的溶液中加入1-叔丁氧基-N，N，N’，N’-四甲基甲烷二胺(162g，932.8mmol)。将溶液加热至回流过夜，冷却，并且真空蒸发。用己烷粉碎残留物并且过滤，提供170g(93％)的(2S)-4-(N，N-二甲基氨基亚甲基-N-(叔丁氧基羰基)焦谷氨酸乙酯，为红色固体。
步骤IVA：
(2S)-4-亚甲基-N-(叔丁氧基羰基)焦谷氨酸乙酯
向(2S)-4-(N，N-二甲基氨基亚甲基-N-(叔丁氧基羰基)焦谷氨酸乙酯(23.6g，75.4mmol)在四氢呋喃(120mL)的溶液中加入1N HCl(70mL)。在室温下搅拌反应2小时。分离层并且用另外50mL的四氢呋喃提取水层。合并四氢呋喃层并且加入碳酸钾(14.9g，107.5mmol)和在水中的37％甲醛60mL)。搅拌混合物45分钟。分离层并且用硫酸镁干燥四氢呋喃层。真空蒸发溶剂并且将剩余的油溶解在二氯甲烷中，并且在硅胶塞上过滤。用25％乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱塞子并且真空蒸发所述滤液，获得16.4g(81％)(2S)-4-亚甲基-N-(叔丁氧基羰基)焦谷氨酸乙酯，为黄色固体。
步骤IVB：
(2S，4S)-4-甲基-N-(叔丁氧基羰基)焦谷氨酸乙酯
向(2S)-4-亚甲基-N-(叔丁氧基羰基)焦谷氨酸乙酯(9.6g，35.7mmol)在甲醇(96mL)的溶液中加入铂(IV)氧化物(404mg，1.782mmol)。在氢气氛下搅拌和脱气反应过夜。通过硅藻土过滤反应物并且用甲醇冲洗滤饼。真空干燥滤液，获得8.6g(89％)(2S，4S)-4-甲基-N-(叔丁氧基羰基)焦谷氨酸乙酯，为透明、无色油。
步骤V：
(2S，4S)-4-甲基-N-(叔丁氧基羰基)焦谷氨酸乙酯
向Parr容器装入(2S)-4-(N，N-二甲基氨基亚甲基-N-(叔丁氧基羰基)焦谷氨酸乙酯(30g，96.04mmol)在乙醇(300mL)和10.22g(9.60mmol)的10％湿Degussa-型Pd/C中的溶液。抽空溶液上方的空气并且以50psi的氢气置换。根据需要使反应振荡一天替代氢气压力。在硅藻土上过滤滤液并且用乙酸乙酯洗涤滤垫。真空蒸发合并的滤液以获得油。在硅胶吸附塔上使用10-30％乙酸乙酯/己烷纯化所述油，获得18.6g(71％)的(2S，4S)-4-甲基-N-(叔丁氧基羰基)焦谷氨酸乙酯，为透明、粘性油。
步骤VI：
(2S，4S)-4-甲基-N-(叔丁氧基羰基)脯氨醇
向冷却至0℃的(2S，4S)-4-甲基-N-(叔丁氧基羰基)焦谷氨酸乙酯(11g，40.5mmol)在四氢呋喃(66mL)的溶液中加入硼氢化钠(3.84g，101.4mmol)。使反应搅拌15分钟并且逐滴加入三氟化硼乙醚络合物(14.39g，101.4mmol)。在0℃下搅拌反应3小时，然后升至室温并且搅拌12小时。将反应物注入冷水中，搅拌30分钟，并且真空蒸发。将残留物溶解在乙酸乙酯中并且用1N盐酸、水和盐水连续洗涤。用硫酸钠干燥有机溶液，过滤并且真空蒸发。通过柱色谱法在硅胶塔上使用10-40％在己烷中的乙酸乙酯纯化所述粗产物，获得8.73g(69％)的(2S，4S)-4-甲基-N-(叔丁氧基羰基)脯氨醇，为透明、无色油。
中间体18：方法A
(3S，5S)-叔丁基5-(5-碘-1H-咪唑-2-基)-3-甲基-2-氧代吡咯烷-1-羧酸酯
步骤I：
(2S，4S)-叔丁基2-甲酰基-4-甲基吡咯烷-1-羧酸酯
在本领域中已知的用于将醇氧化为醛的标准氧化条件下(例如，TEMPO/漂白剂)，将4-甲基-N-(叔丁氧基羰基)-(2S)-脯氨醇氧化为(2S，4S)-叔丁基2-甲酰基-4-甲基吡咯烷-1-羧酸酯。
步骤II：
(2S，4S)-叔丁基2-(1H-咪唑-2-基)-4-甲基吡咯烷-1-羧酸酯
使用氢氧化铵和乙二醛在甲醇中将(2S，4S)-叔丁基2-甲酰基-4-甲基吡咯烷-1-羧酸酯转化为(2S，4S)-叔丁基2-(1H-咪唑-2-基)-4-甲基吡咯烷-1-羧酸酯(参见中间体3，步骤I)。
步骤III：
(2S，4S)-叔丁基2-(4，5-二碘-1H-咪唑-2-基)-4-甲基吡咯烷-1-羧酸酯
使(2S，4S)-叔丁基2-(1H-咪唑-2-基)-4-甲基吡咯烷-1-羧酸酯与N-碘代琥珀酰亚胺反应，产生双碘咪唑(2S，4S)-叔丁基2-(4，5-二碘-1H-咪唑-2-基)-4-甲基吡咯烷-1-羧酸酯(参见中间体3，步骤II)。
步骤IV：
(2S，4S)-叔丁基2-(5-碘-1H-咪唑-2-基)-4-甲基吡咯烷-1-羧酸酯
通过金属取代，优选地用异丙基氯化镁选择性除去(2S，4S)-叔丁基2-(4，5-二碘-1H-咪唑-2-基)-4-甲基吡咯烷-1-羧酸酯的4-碘取代物，随后用质子源如水冷却，获得单碘咪唑(2S，4S)-叔丁基2-(5-碘-1H-咪唑-2-基)-4-甲基吡咯烷-1-羧酸酯(参见中间体3，步骤III)。
中间体18：方法B
N-[(1S)-1-[(2S，4S)-2-(5-碘-1H-咪唑-2-基)-4-甲基-吡咯烷-1-羰基]-2-甲基-丙基]氨基甲酸甲酯
步骤I：
在氮气下，2L Parr烧瓶中向(2S)-1-叔丁氧基羰基-4-亚甲基-吡咯烷-2-羧酸(175g，770.1mmol)在乙醇(700mL)的溶液中加入PtO2(5.250g，23.12mmol)。将悬浮液净化3次(真空/氢气)，并且在室温、30-40psi的氢气下在Parr装置上搅拌。初始H2消耗量快速，然后在60分钟后反应完成。将催化剂轻轻倒出并且1L Erlenmeyer中将套管插入上清液中，然后通过硅藻土过滤并且用乙醇洗涤。除去母液。使用总共8.8g的PtO2重复反应7次。将7个操作的反应混合物合并(顺式/反式比率为3.6/1)并且蒸发至体积为3L。加入醋酸异丙酯(1.5L)并且蒸发2L溶液。加入醋酸异丙酯(1.5L)并且蒸发1L的溶液。化合物开始在溶液中结晶，加入庚烷(1.5L)和醋酸异丙酯(1L)，并且在室温下搅拌悬浮液1小时，然后在0℃下2小时。过滤混合物并且用2∶1庚烷/醋酸异丙酯(1L)的冷溶液洗涤。干燥滤饼2小时，然后放入真空干燥炉中生产(2S)-1-叔丁氧基羰基-4-甲基-吡咯烷-2-羧酸；883.44g(71％产率)，为淡灰色结晶粉末，9∶1(S∶R)。
粗产物(850g)在醋酸异丙酯(2体积)和庚烷(1体积)中再结晶。所述重结晶方法重复2次以使比率达到23/1(S∶R)。
步骤II：
在氮气下，在配备热电偶、加料漏斗和机械搅拌器的22L、3颈圆底烧瓶中，加入(2S，4S)-1-叔丁氧基羰基-4-甲基-吡咯烷-2-羧酸(672g，2.931mol)和THF(4L)，并且在冰浴中冷却直到内部温度为约3℃。在3.5小时内使用加料漏斗逐滴加入硼烷/THF溶液(5.527kg，1M的6.155L，6.155mol)。温升为10℃并且当加入第一个1800mL时产生很强的气体形成。在室温下搅拌反应混合物过夜。TLC：(25％EtOAC/己烷)显示无起始原料。然后在4℃下小心加入(加入)1L的NH4Cl饱和水溶液。温升为20℃，并且观察到很强的气体形成。加入H2O(5000mL)并且用EtOAc(2L)提取混合物，分离各相并且用EtOAc(2L)再提取水相。合并有机相并且蒸发溶剂。向残留混合物中加入EtOAc(3L)并且分离各相以及用Na2SO4干燥，过滤并且浓缩至小体积。残余溶液包含水和白色固体。将混合物转移至5L分液漏斗中并且加入EtOAc(1L)和水(500mL)。用硫酸钠干燥有机相并且搅拌混合物30分钟，过滤并且干燥。通过硅胶塞使用0-30％EtOAc/己烷作为洗脱剂净化残留物，得到叔丁基(2S，4S)-2-(羟甲基)-4-甲基-吡咯烷-1-羧酸酯(604g，2.806mol，95％产率)。
步骤III：
在氮气下，在配备机械搅拌器、热电偶和2L加料漏斗的12L、3颈圆底烧瓶中，加入草酰氯(2.2kg，2M的1.52L，3.05mol)和CH2Cl2(2.1L)。在丙酮/干冰浴中伴随搅拌使溶液冷却至-78℃。使用加料漏斗逐滴加入二甲基亚砜(476.6g，432.9mL，6.1mol)，同时使内部温度保持在-67±5℃左右。加入(2S，4S)-2-(羟甲基)-4-甲基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(262.65g，1.22mol)在CH2Cl2(1.8L)的溶液并且在-75±5℃下搅拌混合物20分钟。最后在90分钟内加入DIPEA(1.57kg，2.13L，12.2mol)，使内部温度保持在-73±2℃。在-76±2℃下搅拌反应混合物2小时，然后在2小时内使温度升至室温。使用加料漏斗缓慢加入HCl 1N(3400mL)溶液，观察到温升为6℃，分离各相(含水pH＝8)并且重复HCl洗涤程序直到水相的pH小于2。使用Na2SO4干燥有机相，过滤并且浓缩得到黄色油(300g)。以相同标准重复Swern反应并且合并两种粗反应物和一起纯化。通过硅胶塞使用0-15％在己烷中的EtOA作为洗脱剂纯化残留物，得到叔丁基(2S，4S)-2-甲酰基-4-甲基-吡咯烷-1-羧酸酯(480g，2.25mol，92.2％)，为金色油。
步骤IV：
在氮气下，在配备热电偶、制冷剂和加料漏斗的5L、3颈圆底烧瓶中，在搅拌下加入(2S，4S)-2-甲酰基-4-甲基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(480g，2.25mol)和MeOH(960mL)，观察到温升为+20℃。加入NH4OH(960.0mL)，记录温升为12℃。在39分钟内使用加料漏斗加入乙二醛(913.7g，40％w/v的722.3mL，4.98mol)。观察到很大的温升高达70℃。在室温下搅拌反应混合物过夜。在早上反应混合物全部凝固而没有明显液体。加入水(1.5L)并且搅拌1小时。在布氏漏斗上过滤悬浮液并且用水(～2L)洗涤直到母液变浅。将湿润固体移入12L圆底烧瓶中，然后加入水(3L)并且搅拌悬浮液2小时，过滤并且用水(1.5L)和庚烷(1.5L)洗涤，然后在真空烘箱中45℃下干燥2天。粗制灰色固体包含8％的作为副产物杂质的2-(1H-咪唑-2-基)-1H-咪唑。将固体转移至12L的5颈圆底烧瓶中，加入乙酸乙酯(4L)并且使混合物回流。水与乙酸乙酯(1.5L)共沸。过滤热溶液以除去不溶的2-(1H-咪唑-2-基)-1H-咪唑。将剩余溶液蒸发至1L，然后在冰浴中搅拌悬浮液，过滤并且用冷乙酸乙酯洗涤，得到(2S，4S)-2-(1H-咪唑-2-基)-4-甲基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(330g，1.31mol，58％产率)，为淡灰色固体，99.4％纯度。
步骤V：
在氮气下，在配备机械搅拌器、热电偶、制冷剂和加料漏斗的12L、4颈圆底烧瓶中，在搅拌下加入(2S，4S)-2-(1H-咪唑-2-基)-4-甲基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(334.4g，1.331mol)和CH2Cl2(3.344L)。使用冰浴将溶液冷却至低于5℃。分6批，每批104.8g在30分钟内加入NIS(628.8g，2.795mol)，同时保持内部温度低于5℃。搅拌反应混合物2.5小时，然后HPLC显示反应完成。加入10％的硫代硫酸钠溶液(4L)并且搅拌反应混合物15分钟，以及分离各相。将有机相转移回12L反应器中，加入水(2L)和CH2Cl2(1L)，搅拌混合物15分钟。用硫酸钠干燥有机相，过滤并且蒸发至干燥，获得(2S，4S)-2-(4，5-二碘-1H-咪唑-2-基)-4-甲基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯，(646.3g，93％产率，96％纯度)。1HNMR(400MHz，dmso，2.5∶1旋转异构体混合物)，主要旋转异构体的峰：δ12.70(s，1H)，4.57(dd，1H)，3.62-3.52(m，1H)，2.95(t，1H)，2.35-2.0(m，2H)，1.50(dd，1H)，1.10(s，9H)，1.01(d，3H)。
步骤VI：
在配备机械搅拌器的5L、3颈圆底烧瓶中，加入LiCl(54.09g，1.276mol)和THF(2.504L)并且在室温下搅拌过夜。在氮气下，在配备温度指示器、机械搅拌器和1L加料漏斗的12L、3颈圆底烧瓶中，在搅拌下加入(2S，4S)-2-(4，5-二碘-1H-咪唑-2-基)-4-甲基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(642g，1.276mol)和LiCl在THF中的溶液。将反应混合物冷却至-20℃。在60分钟内，向浅褐色悬浮液中逐滴加入氯化甲基镁在THF(3M的425.3mL，1.276mol)中的溶液，使内部温度保持在-17和-20℃之间。在相同温度下搅拌反应混合物20分钟。在70分钟内逐滴加入异丙基氯化镁在THF(2M的1.276L，2.552mol)中的溶液，同时使内部温度保持在-17和-23℃之间，然后使混合物缓慢升温至室温。TLC 50％ETOAC/己烷显示反应完成。在冰/水浴中将反应混合物冷却至～10℃并且逐滴加入10％的NH4Cl水溶液(2L)。观察到35℃的温升和气体形成。加入水(1L)和乙酸乙酯(2L)并且搅拌混合物30分钟。分离各相并且用EtOAc(2L)再提取。合并有机相并且加入2L水，搅拌混合物10分钟。分离各相并且用Na2SO4干燥有机相和过滤。将溶剂浓缩至小体积并且加入庚烷(1000mL)以及缓慢蒸发。在室温下搅拌悬浮液30分钟并且然后在水浴中搅拌1小时，过滤并且用冷庚烷/乙酸乙酯(95/5)洗涤。在真空炉中在35℃干燥固体，获得(2S，4S)-2-(5-碘-1H-咪唑-2-基)-4-甲基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(420.24g；91％纯度，87.3％产率))，为浅褐色固体，用于下一步骤。
中间体19
三甲基-[2-[5-(2-三甲基甲硅烷基乙炔基)-2-吡啶基]乙炔基]硅烷
使2，5-二溴吡啶(1.5g，6.332mmol)、碘化亚铜(120.6mg，0.6332mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2(517.1mg，0.6332mmol)在DMF(24.00mL)中的搅拌悬浮液脱气并且加入三乙胺(2.563g，3.530mL，25.33mmol)。然后在氮气氛下，加入乙炔基(三甲基)硅烷(1.368g，1.968mL，13.93mmol)并且在80℃下，在密封管中加热所得反应混合物达8小时。浓缩反应混合物，穿过小硅胶塞并且用10％乙酸乙酯-己烷洗脱。通过硅胶柱色谱分析使用EtOAc-己烷(0∶100-1∶90)作为洗脱剂净化残留物，得到三甲基-[2-[6-(2-三甲基甲硅烷基乙炔基)-3-吡啶基]乙炔基]硅烷(780mg，2.811mmol，43.43％)，为浅棕色固体。Rf＝0.61(10％EtOAc-己烷)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.61(dd，1H)，7.67(dd，1H)，7.37(dd，1H)，0.254(s，9H)，0.246(s，9H)。
LC/MS：m/z＝271.86(M+H+).Rt＝18.7分钟。
中间体20
(1S，3S，5S)-3-(4-碘-1H-咪唑-2-基)-4-氮杂双环[3.1.0]己烷-4-羧酸叔丁酯
使用与中间体4所描述的相同反应顺序(步骤II-VI)，由(1S，3S，5S)-2-叔丁氧基羰基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧基制备标题化合物。
LC/MS：m/z＝375.78(M+H+).Rt＝6.33分钟。
中间体21
(2S，4S)-2-(4-碘-1H-咪唑-2-基)-4-甲氧基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
使用与中间体4所描述的相同反应顺序(步骤II-VI)，由(2S，4S)-2-(羟甲基)-4-甲氧基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯制备标题化合物。Rf＝0.18(70％EtOAc-己烷)。
1H NMR(400MHz，CDCl3，主要旋转异构体的峰)：δ9.85(s，1H)，6.99(s，1H)，4.96(br s，1H)，4.1-3.3(m，3H)，3.35(s，3H)，2.4-2.2(m，2H)，1.28(s，9H)。
LC/MS：m/z＝393.78(M+H+).Rt＝8.46分钟。
HPLC(Rt)＝22.55分钟，方法：0-40％乙腈-水，在40分钟内，Gemini C183μm，4.6mmx250mm。
中间体22：
4，4，5，5-四甲基-2-[6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)-2-萘基]-1，3，2-二氧杂戊硼烷
向2，6-二溴萘(1g，3.497mmol)、4，4，5，5-四甲基-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1，3，2-二氧杂戊硼烷(2.131g，8.393mmol)和KOAc(2.059g，20.98mmol)在二噁烷(30.00mL)的搅拌悬浮液中一次性加入Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2(571.2mg，0.6994mmol)，脱气并且充满氮气。密封烧瓶，在100℃下加热过夜(粗LC-MS显示所需的化合物)并且冷却至室温。通过硅藻土过滤反应混合物，用CH2Cl2洗涤并且浓缩。在小硅胶塞上使用CH2Cl2纯化残留物。用庚烷(20mL)稀释有机层，在旋转蒸发器上浓缩直到除去CH2Cl2。通过过滤收集所得产物，用庚烷洗涤，在真空下干燥，得到4，4，5，5-四甲基-2-[6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)-2-萘基]-1，3，2-二氧杂戊硼烷(760mg，1.990mmol，56.90％)，为浅棕色固体。Rf＝0.39(1∶9EtOAc-己烷)。
LC/MS，m/z＝381(M+H+)；Rt：18.94分钟。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.357(s，2H)，7.86(d，2H)，7.827(d，2H)，1.39(s，24H)。
中间体23
4，4，5，5-四甲基-2-[5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)噻吩并[3，2-b]噻吩-2-基]-1，3，2-二氧杂戊硼烷
在-78℃、N2下，向噻吩并[3，2-b]噻吩(1.5g，10.70mmol)在THF(25.5mL)的溶液中逐滴加入BuLi在己烷中的溶液(2.5M的8.988mL，22.47mmol)，搅拌20分钟，用冰浴替代冷却水浴并且搅拌50分钟。用2-异丙氧基-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷(4.181g，4.584mL，22.47mmol)冷却所得浓悬浮液。使反应混合物保持过夜并且然后用NH4Cl饱和水溶液冷却。用CH2Cl2(2×100mL)提取后，用盐水洗涤合并的提取液并且干燥(Na2SO4)。用～20mL乙酸乙酯稀释有机溶液，在旋转蒸发器上缓慢浓缩直到除去CH2Cl2。通过过滤收集所得白色细晶体。用庚烷洗涤固体并且在真空下干燥，获得4，4，5，5-四甲基-2-[5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)噻吩并[3，2-b]噻吩-2-基]-1，3，2-二氧杂戊硼烷(2.57g，6.554mmol，61.25％)，为部分白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.75(s，4H)，1.343(s，24H)。
实施例1
根据本文公开的程序制备上述化合物。
实施例2
((S)-1-{(S)-2-[5-(7-{2-[(S)-1-((S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基-丁酰基]吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基乙炔基}-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-4-基乙炔基)1H-1H-咪唑-2-基]吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基]-氨基甲酸甲酯
向4，7-二乙炔基-1，3-苯并二噁茂(40.50mg，0.24mmol)、N-[(1S)-1-[(2S)-2-(5-碘-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-羰基]-2-甲基-丙基]氨基甲酸甲酯(200mg，0.47mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(16.7mg，0.024mmol)、CuI(4.53mg，0.024mmol)在DMF的溶液中加入TEA(165.8μL，1.19mmol)。在80℃下搅拌反应混合物16小时，用EtOAc和H2O稀释，并且在硅藻土上过滤。用Na2SO4干燥有机相，过滤并且浓缩至干燥。通过反相快速柱色谱分析法在硅胶(25-50％CH3CN在H2O中)上纯化残留物并且通过反相HPLC使用CH3CN/水的梯度再纯化，得到((S)-1-{(S)-2-[5-(7-{2-[(S)-1-((S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基-丁酰基]吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基乙炔基}-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-4-基乙炔基)1H-1H-咪唑-2-基]吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基]-氨基甲酸甲酯(19mg，9.4％)，为白色固体。
LC/MS：m/z＝755.5(M+H+)。
实施例3
N-[(1S)-1-[(2S)-2-[4-[2-[5-[2-[2-[(2S)-1-[2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基-丁酰基]吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-4-基]乙炔基]-2-噻吩基]乙炔基]-1H-咪唑-2-基]吡咯烷-1-羰基]-2-甲基-丙基]氨基甲酸甲酯
如实施例13中记载的，由2，5-二乙炔基-噻吩和N-[(1S)-1-[(2S)-2-(5-碘-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-羰基]-2-甲基-丙基]氨基甲酸甲酯合成标题化合物。
实施例4A
((S)-1-{(2S，4S)-2-[5-(4-{2-[(2S，4S)-1-((S)-2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-4-甲基-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基乙炔基}-苯基乙炔基)-1H-咪唑-2-基]-4-甲基-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基丙基)-氨基甲酸甲酯
向1，4-二乙炔基苯(145.3mg，1.152mmol)、N-[(1S)-1-[(2S，4S)-2-(5-碘-1H-咪唑-2-基)-4-甲基-吡咯烷-1-羰基]-2-甲基-丙基]氨基甲酸甲酯(1000mg，2.303mmol)、Pd(dppf)Cl2-DCM(47.04mg，0.05760mmol)和CuI(21.94mg，0.1152mmol)在DMF(8mL，degassed)的搅拌溶液中加入三乙胺(582.9mg，802.9μL，5.760mmol)。在80℃下搅拌反应混合物16小时，用100mL的EtOAc和20mL的H2O稀释，并且在硅藻土上过滤。分离有机相，用Na2SO4干燥，过滤并且浓缩至干燥，得到900mg棕色固体。在硅胶(0-10％MeOH/甲苯)上通过快速柱色谱法纯化所述残留物，提供纯度为85％的400mg标题化合物。在MeOH中通过重结晶纯化固体，获得((S)-1-{(2S，4S)-2-[5-(4-{2-[(2S，4S)-1-((S)-2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-4-甲基-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基乙炔基}-苯基乙炔基)-1H-咪唑-2-基]-4-甲基-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基丙基)-氨基甲酸甲酯(240mg，28％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，cdcl3，旋转异构体混合物)，主要旋转异构体的峰，δ10.70(s，2H)，7.45-7.35(m，6H)，7.215(d，2H)，5.45-5.4(m，2H)，5.18-5.07(m，2H)，4.39-4.29(m，2H)，4.05-3.9(m，2H)，3.68(s，6H)，3.1-3.0(m，2H)，2.75-2.2(m，4H)，1.95-1.8(m，2H)，1.16(d，6H)，0.87-0.8(双峰，12H)。
实施例4B
((S)-1-{(2S，4S)-2-[5-(4-{2-[(2S，4S)-1-((S)-2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-4-甲基-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基乙炔基}-苯基乙炔基)-1H-咪唑-2-基]-4-甲基-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基丙基)-氨基甲酸甲酯
步骤I：
(2S，4S)-2-[4-[2-[4-[2-[2-[(2S，4S)-1-叔丁氧基羰基-4-甲基-吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-4-基]乙炔基]苯基]乙炔基]-1H-咪唑-2-基]-4-甲基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
在氮气氛下，向(2S，4S)-2-(5-碘-1H-咪唑-2-基)-4-甲基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1g，2.556mmol)、碘化亚铜(46.4mg，0.24mmol)和Pd(dppf)Cl2-DCM(198.8mg，0.24mmol)在DMF(11mL)的搅拌悬浮液中依次加入TEA(739.2mg，1.018mL，7.31mmol)和1，4-二乙炔基苯(153.5mg，1.217mmol)。在80℃下加热反应混合物2小时，冷却至室温，并且用水(10mL)稀释。在室温下搅拌反应混合物30分钟，并且在0℃下冷却15分钟。过滤反应混合物收集沉淀物。在硅胶(10％MeOH/甲苯)上通过快速柱色谱法纯化沉淀物，获得叔丁基(2S，4S)-2-[4-[2-[4-[2-[2-[(2S，4S)-1-叔丁氧基羰基-4-甲基-吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-4-基]乙炔基]苯基]乙炔基]-1H-咪唑-2-基]-4-甲基-吡咯烷-1-羧酸酯(260mg，31.5％，纯度，92％)，为固体。
LC/MS，m/z：625.45(M+H+)。
步骤II：
(S，S)-4，4′-(1，4-亚苯基双(乙炔-2，1-二基))双(2-((2S，4S)-4-甲基吡咯烷鎓-2-基)-1H-咪唑-3-鎓)氯化物
在0℃下(使用水/冰浴)2分钟内，向(2S，4S)-2-[4-[2-[4-[2-[2-[(2S，4S)-1-叔丁氧基羰基-4-甲基-吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-4-基]乙炔基]苯基]乙炔基]-1H-咪唑-2-基]-4-甲基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(260mg，0.4162mmol)在MeOH(1.3mL)的搅拌混合物中加入在二噁烷中的HCl(4M的1.457mL，5.827mmol)。使反应混合物升至室温并且搅拌19小时。过滤反应混合物并且用MTBE洗涤，得到(S，S)-4，4′-(1，4-亚苯基双(乙炔-2，1-二基))双(2-((2S，4S)-4-甲基甲基吡咯烷鎓-2-基)-1H-咪唑-3-鎓)氯化物(192mg，95％)，为淡褐色粉末。
LC/MS，m/z：425(M+H+)。
步骤III：
N-[(1S)-1-[(2S，4S)-2-[5-[2-[4-[2-[2-[(2S，4S)-1-[(2S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基-丁酰基]-4-甲基-吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-5-基]乙炔基]苯基]乙炔基]-1H-咪唑-2-基]-4-甲基-吡咯烷-1-羰基]-2-甲基-丙基]氨基甲酸甲酯
在0℃下，将(2S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基-丁酸(113.3mg，0.6470mmol)、(S，S)-4，4′-(1，4-亚苯基双(乙炔-2，1-二基))双(2-((2S，4S)-4-甲基吡咯烷鎓-2-基)-1H-咪唑-3-鎓)氯化物(180mg，0.32mmol)、HATU(240mg，0.63mmol)、DIPEA(326.3mg，439.8μL，2.525mmol)溶解在DMF(3.6mL)中。使反应混合物升至室温并且搅拌过夜。用水稀释反应混合物，搅拌30分钟，并且过滤收集沉淀物。在硅胶(0-10％MeOH在甲苯中)上通过快速柱色谱法纯化沉淀物，获得N-[(1S)-1-[(2S，4S)-2-[5-[2-[4-[2-[2-[(2S，4S)-1-[(2S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基-丁酰基]-4-甲基-吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-5-基]乙炔基]苯基]乙炔基]-1H-咪唑-2-基]-4-甲基-吡咯烷-1-羰基]-2-甲基-丙基]氨基甲酸甲酯(129mg，0.1549mmol，49.1％)，为浅褐色固体。LC/MS，m/z：739.3(M+H+)。
实施例4C：
((S)-1-{(2S，4S)-2-[5-(4-{2-[(2S，4S)-1-((S)-2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-4-甲基-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基乙炔基}-苯基乙炔基)-1H-咪唑-2-基]-4-甲基-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基丙基)-氨基甲酸甲酯
步骤I：
在氮气氛下，在配备热电偶和搅拌棒的5L、3颈圆底烧瓶中，加入(2S，4S)-2-(5-碘-1H-咪唑-2-基)-4-甲基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(400g，996.8mmol)、三甲基-[2-[4-(2-三甲基甲硅烷基乙炔基)苯基]乙炔基]硅烷(137.5g，498.2mmol)、PdCl2(dppf)2-CH2Cl2(20.34g，24.91mmol)和碘化亚铜(4.744g，24.91mmol)。加入DMF(2L)并且搅拌悬浮液，然后脱气两次(真空5分钟，随后通过氮气鼓泡流5分钟)。在1分钟内加入DBU(834.3g，819.5mL，5.480mol)。使溶液脱气两次(真空5分钟，随后通过氮气鼓泡流5分钟)并且加入脱气水(13.46g，13.46mL，747.3mmol)。在N2氛下将搅拌从磁力转换为机械。将反应混合物加热至60℃，然后加入脱气水(13.46g，13.46mL，747.3mmol)。随后通过HPLC反应。4小时后在搅拌下，将反应混合物移至22L反应器中，并且在60分钟内加入水(18L)(观察到温升为10℃)。在冰浴中将反应混合物冷却至低于5℃并且搅拌30分钟。过滤固体并且用水(5L)和庚烷(4L)洗涤。在真空炉中在35℃下干燥固体过夜。将湿固体溶解在CH2Cl2/MeOH(3L；90/10)中并且搅拌20分钟。分离各相并且用CH2Cl2/MeOH(500mL；90/10)再提取。分离各相，合并有机相并且将硅胶(800mL)加入溶液中，然后蒸发至干燥。通过硅胶塞使用1-10％MeOH/CH2Cl2作为洗脱剂纯化残留物。将选定的馏分浓缩为浓浆并且在冰浴中搅拌30分钟，然后过滤，得到(2S，4S)-2-[4-[2-[4-[2-[2-[(2S，4S)-1-叔丁氧基羰基-4-甲基-吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-4-基]乙炔基]苯基]乙炔基]-1H-咪唑-2-基]-4-甲基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(234g，366.6mmol，73.57％产率)，为浅黄色固体；97.8％纯度。
步骤II：
在搅拌下，在配备机械搅拌器、温度控制器J-Kem型号260和加热罩的3颈、5L圆底烧瓶中，加入(2S，4S)-2-[5-[2-[4-[2-[2-[(2S，4S)-1-叔丁氧基羰基-4-甲基-吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-5-基]乙炔基]苯基]乙炔基]-1H-咪唑-2-基]-4-甲基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(234.5g，367.1mmol)和甲醇(1.834L)。加入活性炭(233.7g，19.46mol)并且回流加热悬浮液1.5小时。加入硅藻土(100g)并且搅拌混合物5分钟和通过硅藻土过滤并且用甲醇洗涤。将溶液蒸发至1L并且移至配备机械搅拌器的3颈、5L圆底烧瓶中，在冰浴中冷却溶液。在35分钟内加入在二噁烷中的HCl(4M的1.285L，5.139mol)，同时使内部温度保持在低于15℃。在添加结束时，开始形成灰白色固体并且变得更稠，使反应缓慢升至室温，并且随后通过HPLC。5.5小时后，悬浮液变得很稠。加入MTBE(917.2mL)并且在室温下搅拌混合物1小时，过滤并且用MTBE洗涤。在真空烘箱中35℃干燥固体2天，提供(S，S)-4，4′-(1，4-亚苯基双(乙炔-2，1-二基))双(2-((2S，4S)-4-甲基吡咯烷鎓-2-基)-1H-咪唑-3-鎓)氯化物(206.9g，360.9mmol，98.31％)，99.5％纯度，为黄色粉末。
步骤III：
在氮气下，在配备机械搅拌器、热电偶和加料漏斗的12L、4颈圆底烧瓶中，加入(S，S)-4，4′-(1，4-亚苯基双(乙炔-2，1-二基))双(2-((2S，4S)-4-甲基吡咯烷鎓-2-基)-1H-咪唑-3-鎓)氯化物(196.27g，342.4mmol)、(2S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基-丁酸(120.0g，684.8mmol)和HATU(260.4g，684.8mmol)。在氮气下搅拌粉末并且加入DMF(1.953L)，然后使用冰/水浴将溶液冷却至3℃。在80分钟内逐滴加入N，N-二异丙基乙胺(354.0g，477.1mL，2.739mol)，同时将内部温度保持在4±2℃。搅拌反应混合物1.5小时，并且随后HPLC/MS显示反应完成。在90分钟内逐滴加入冷水(5.859L)，同时保持内部温度低于8.5℃。在冰浴中搅拌悬浮液1小时，过滤并且用冷水(600mL)，然后用冷庚烷(400mL)洗涤。在真空炉中在45℃干燥粗产物过夜。将粗制粉末(253g)转移至配备机械搅拌器、冷凝器、温度控制器J-Kem型号260和加热罩的12L、5颈圆底烧瓶中。加入甲醇(6L)并且回流加热混合物直到化合物溶解。过滤热溶液并且用甲醇(500mL)洗涤。将溶液转移至配备机械搅拌器、温度控制器J-Kem型号260、加热罩和蒸馏头的12L、5颈圆底烧瓶中。在搅拌下蒸出甲醇(4L)。停止加热并且使溶液缓慢回至室温，以及慢慢结晶出来过夜。在冰浴中冷却悬浮液30分钟，在大的Buchner上过滤并且用冷甲醇(200mL)洗涤。在真空烘箱中在35℃干燥滤饼3天，得到N-[(1S)-1-[(2S，4S)-2-[5-[2-[4-[2-[2-[(2S，4S)-1-[(2S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基-丁酰基]-4-甲基-吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-5-基]乙炔基]苯基]乙炔基]-1H-咪唑-2-基]-4-甲基-吡咯烷-1-羰基]-2-甲基-丙基]氨基甲酸甲酯(172g，228.5mmol，66.73％产率)，为灰白色粉末，通过HPLC 98.16％纯度。
实施例5
N-[(1S)-2-甲基-1-[(2S，4S)-4-甲基-2-[4-[2-[2，3，5，6-四氘代-4-[2-[2-[(2S，4S)-1-[(2S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基-丁酰基]-4-甲基-吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-4-基]乙炔基]苯基]乙炔基]-1H-咪唑-2-基]吡咯烷-1-羰基]-2-甲基-丙基]氨基甲酸甲酯
步骤I
向1，4-二溴-2，3，5，6-四氘代-苯(500mg，2.084mmol)在DMF(10mL)的溶液中加入PdCl2(dppf)-CH2Cl2(85.09mg，0.1042mmol)和CuI(19.84mg，0.1042mmol)。脱气后，将DIPEA(1.077g，1.451mL，8.336mmol)和乙炔基-三甲基-硅烷(614.1mg，883.6μL，6.252mmol)加入反应混合物中。然后在氮气、45℃下加热溶液过夜。在减压下除去溶剂后，通过硅胶柱色谱分析使用己烷纯化残留物，获得三甲基-[2-[2，3，5，6-四氘代-4-(2-三甲基甲硅烷基乙炔基)苯基]乙炔基]硅烷(360mg，1.311mmol，62.93％)，为黄色固体。1H NMR(CD3OD，400MHz)：0.00(m，9H)。
步骤II
向(2S，4S)-2-(4-碘-1H-咪唑-2-基)-4-甲基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(288.5mg，0.7648mmol)在DMF(3mL)的溶液中加入三甲基-[2-[2，3，5，6-四氘代-4-(2-三甲基甲硅烷基乙炔基)苯基]乙炔基]硅烷(100mg，0.3642mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2(14.87mg，0.01821mmol)、CuI(3.468mg，0.01821mmol)和DBU(665.3mg，653.5μL，4.370mmol)。脱气后，将水(19.69mg，19.69μL，1.093mmol)加入反应混合物中。然后在氮气、60℃下加热溶液过夜。在减压下除去溶剂后，通过硅胶柱色谱分析使用MeOH(0-5％)在CH2Cl2中纯化残留物，获得(2S，4S)-2-[4-[2-[4-[2-[2-[(2S，4S)-1-叔丁氧基羰基-4-甲基-吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-4-基]乙炔基]-2，3，5，6-四氘代-苯基]乙炔基]-1H-咪唑-2-基]-4-甲基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(141mg，0.2242mmol，61.57％)，为灰白色固体。LC/MS：m/z＝629.20(M+H+)。
步骤III
向(2S，4S)-2-[4-[2-[4-[2-[2-[(2S，4S)-1-叔丁氧基羰基-4-甲基-吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-4-基]乙炔基]-2，3，5，6-四氘代-苯基]乙炔基]-1H-咪唑-2-基]-4-甲基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(196mg，0.3117mmol)在3mL甲醇的溶液中加入HCl/二噁烷(4M的779.2μL，3.117mmol)。在室温下搅拌混合物1小时，并且然后浓缩至干燥。在下一步骤中使用残留物而不用进一步纯化。
步骤IV
向2-[(2S，4S)-4-甲基吡咯烷-2-基]-4-[2-[2，3，5，6-四氘代-4-[2-[2-[(2S，4S)-4-甲基吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-4-基]乙炔基]苯基]乙炔基]-1H-咪唑(盐酸(4))(179mg，0.3116mmol)HCl盐在DMF(5mL)的溶液中加入(2S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基-丁酸(136.5mg，0.7790mmol)、HATU(296.2mg，0.7790mmol)和DIPEA(402.7mg，542.7μL，3.116mmol)。在室温下搅拌混合物过夜。在减压下除去溶剂后，通过硅胶柱色谱分析使用MeOH(0-6％)在CH2Cl2中纯化残留物两次，获得N-[(1S)-2-甲基-1-[(2S，4S)-4-甲基-2-[4-[2-[2，3，5，6-四氘代-4-[2-[2-[(2S，4S)-1-[(2S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基-丁酰基]-4-甲基-吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-4-基]乙炔基]苯基]乙炔基]-1H-咪唑-2-基]吡咯烷-1-羰基]-2-甲基-丙基]氨基甲酸甲酯(184mg，0.2353mmol，75.51％)，为灰白色固体。LC/MS：m/z＝743.58(M+H+).1H NMR(CD3OD，400MHz)：δ7.15-7.24(d，2H)，4.95(m，2H)，4.20(m，4H)，3.62(s，6H)，2.46(m，4H)，1.96(m，4H)，1.15-1.30(m，8H)，0.84(m，12H)。
实施例6：
N-[(1S)-1-[(2S，4S)-2-[4-[2-[6-[2-[2-[(2S，4S)-1-[(2S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基-丁酰基]-4-甲基-吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-3-鎓-4-基]乙炔基]-2-萘基]乙炔基]-1H-咪唑-3-鎓-2-基]-4-甲基-吡咯烷-1-羰基]-2-甲基-丙基]氨基甲酸甲酯，为HCl盐
在氮气氛下，向N-[(1S)-1-[(2S，4S)-2-(5-碘-1H-咪唑-2-基)-4-甲基-吡咯烷-1-羰基]-2-甲基-丙基]氨基甲酸甲酯、CuI和Pd(dppf)Cl2-DCM在DMF的搅拌悬浮液中依次加入TEA和2，6-二乙炔基萘。在70℃下、在密封管中加热反应混合物3小时，并且浓缩至干燥。在硅胶(0-15％MeOH在EtOAc中)上通过快速柱色谱法纯化所述残留物得到非对映异构体的混合物。通过反相HPLC使用CH3CN/水的梯度纯化混合物，获得标题化合物，为HCl盐。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.11(s，2H)，7.925(d，2H)，7.67(s，2H)，7.61(d，2H)，5.09(dd，2H)，4.29(t，2H)，4.18(d，2H)，3.64(s，6H)，3.4-3.25(m，2H)，2.65-2.4(m，4H)，2.05-1.75(m，4H)，1.208(d，6H)，0.88(d，6H)，0.86(d，6H)。
LC/MS：m/z＝789.61(M+H+)。
实施例7：
(2S，2′S，3R，3′R)-1，1′-((3S，3′S，5S，5′S)-5，5′-(4，4′-(1，4-亚苯基双(乙炔-2，1-二基))双(1H-咪唑-4，2-二基))双(3-甲基吡咯烷-5，1-二基))双(3-甲氧基-1-氧代丁烷-2，1-二基)二氨基甲酸二甲酯
在氮气氛下，向N-[(1S，2R)-1-[(2S，4S)-2-(4-碘-1H-咪唑-2-基)-4-甲基-吡咯烷-1-羰基]-2-甲氧基-丙基]氨基甲酸甲酯(99.96mg，0.2220mmol)、CuI(4.228mg，0.02220mmol)和Pd(dppf)Cl2-DCM(18.13mg，0.02220mmol)在DMF(1.5mL)的搅拌悬浮液中依次加入TEA(67.39mg，92.82μL，0.6660mmol)和1，4-二乙炔基苯(14mg，0.1110mmol)。在70℃下加热反应混合物3小时，用水(10mL)稀释并且用CH2Cl2(3×10mL)提取。用水、盐水洗涤合并的提取液，用Na2SO4干燥，过滤并且浓缩至干燥。在硅胶(5-25％MeOH在甲苯中)上通过快速柱色谱法纯化所述残留物并且通过反相HPLC使用CH3CN/水的梯度重纯化，获得(2S，2′S，3R，3′R)-1，1′-((3S，3′S，5S，5′S)-5，5′-(4，4′-(1，4-亚苯基双(乙炔-2，1-二基))双(1H-咪唑-4，2-二基))双(3-甲基吡咯烷-5，1-二基))双(3-甲氧基-1-氧代丁烷-2，1-二基)二氨基甲酸二甲酯(11.4mg，0.01321mmol，11.90％)，为HCl盐。
Rf＝0.42(MeOH-甲苯，1∶4)，
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.64(s，2H)，7.50(s，4H)，5.03(dd，2H)，4.35(d，2H)，4.26-4.1(m，2H)，3.6-3.4(m，2H)，3.56(s，6H)，3.3-3.1(m，1H)，3.2(s，6H)，2.6-2.3(m，4H)，1.75-1.55(m，2H)，1.11(d，6H)，0.99(d，6H)。
LC/MS：m/z＝771.58(M+H+)。
实施例8：
(2S，2′S)-1，1′-((3S，3′S，5S，5′S)-5，5′-(4，4′-(2，5-二甲基-1，4-亚苯基)双(乙炔-2，1-二基)双(1H-咪唑-4，2-二基))双(3-甲基吡咯烷-5，1-二基))双(3-甲基-1-氧代丁烷-2，1-二基)二氨基甲酸二甲酯
在氮气氛下，向甲基N-[(1S)-1-[(2S，4S)-2-(5-碘-1H-咪唑-2-基)-4-甲基-吡咯烷-1-羰基]-2-甲基-丙基]氨基甲酸酯(73.22mg，0.1686mmol)、CuI(3.211mg，0.01686mmol)和Pd(dppf)Cl2-DCM(13.77mg，0.01686mmol)在DMF(1.144mL)的搅拌悬浮液中依次加入TEA(70.50μL，0.5058mmol)和1，4-二乙炔基-2，5-二甲基苯(13mg，0.08430mmol)。在50℃下加热反应混合物过夜，用水(10mL)稀释，形成沉淀物。过滤沉淀物，用水洗涤，并且在真空中干燥，提供使用在二噁烷中的4N HCl转化为HCl盐的标题化合物(65mg)。冷冻干燥混合物并且使用CH3CN/水的梯度通过反相HPLC纯化，提供为HCl盐的二甲基(2S，2′S)-1，1′-((3S，3′S，5S，5′S)-5，5′-(4，4′-(2，5-二甲基-1，4-亚苯基)双(乙炔-2，1-二基)双(1H-咪唑-4，2-二基))双(3-甲基吡咯烷-5，1-二基))双(3-甲基-1-氧代丁烷-2，1-二基)二氨基甲酸酯(3.9mg，0.004276mmol，5.072％)，为浅黄色固体。
Rf＝0.29(MeOH-甲苯，1∶9)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.79(s，2H)，7.44(s，2H)，5.10(dd，2H)，4.30(t，2H)，4.17(d，2H)，3.63(s，6H)，3.39-3.31(m，2H)，2.45(s，6H)，2.65-2.45(m，4H)，2.04-1.90(m，2H)，1.8-1.7(m，2H)，1.20(d，6H)，0.87(d，6H)，0.85(d，6H).
LC/MS：m/z＝767.59(M+H+)。
实施例9：
(2S，2′S)-1，1′-((3R，3′R，5S，5′S)-5，5′-(4，4′-(1，4-亚苯基双-(乙炔-2，1-二基))双(1H-咪唑-4，2-二基))双(3-甲基吡咯烷-5，1-二基))双(3-甲基-1-氧代丁烷-2，1-二基)二氨基甲酸二甲酯
在氮气氛下，向(S)-1-((2S，4R)-2-(4-碘-1H-咪唑-2-基)-4-甲基吡咯烷-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基氨基甲酸甲酯(96.41mg，0.21mmol)、CuI(4.23mg，0.022mmol)和Pd(dppf)Cl2-DCM(18.13mg，0.022mmol)在DMF(1.5mL)的搅拌悬浮液中依次加入TEA(92.82μL，0.67mmol)和1，4-二乙炔基苯(14mg，0.11mmol)。在70℃下加热反应混合物3小时，用水(6mL)稀释，并且滤掉沉淀物。将沉淀物溶解在CH2Cl2中，通过一层硅藻土过滤，并且浓缩至干燥。在硅胶(5-10％MeOH在甲苯中)上通过快速柱色谱法纯化所述残留物，提供转化为其HCl盐的标题化合物(43mg)并且通过反相HPLC使用CH3CN/的梯度纯化，提供为HCl盐的(2S，2′S)-1，1′-((3R，3′R，5S，5′S)-5，5′-(4，4′-(1，4-亚苯基双-乙炔-2，1-二基))双(1H-咪唑-4，2-二基))双(3-甲基吡咯烷-5，1-二基))双(3-甲基-1-氧代丁烷-2，1-二基)二氨基甲酸二甲酯(17.1mg，0.0199mmol，17.93％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.76(s，2H)，7.60(s，4H)，5.25(dd，2H)，4.17(d，2H)，4.02-3.86(m，2H)，3.64(s，6H)，3.61-3.48(m，2H)，2.7-2.58(m，2H)，2.28-1.99(m，6H)，1.14(d，6H)，0.91(d，6H)，0.89(d，6H)。LC/MS：m/z＝739.5(M+H+)。
实施例10：
N-[(1S)-1-[(2S，4S)-2-[5-[2-[5-[2-[2-[(2S，4S)-1-[(2S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基-丁酰基]-4-甲基-吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-5基]乙炔基]噻吩并[3，2-b]噻吩-2-基]乙炔基]-1H-咪唑-2-基]-4-甲基-吡咯烷-1-羰基]-2-甲基-丙基]氨基甲酸甲酯
如在实施例4A中记载的，由2，5-二乙炔基-噻吩并[3，2-b]噻吩和甲基N-[(1S)-1-[(2S，4S)-2-(5-碘-1H-咪唑-2-基)-4-甲基-吡咯烷-1-羰基]-2-甲基-丙基]氨基甲酸酯合成标题化合物。
LC/MS：m/z＝801.5(M+H+).
实施例11：
N-[(1S)-1-[(2S，4S)-2-[4-[2-[4-[2-[2-[(2S，4S)-1-[(2S)-2-[甲氧基羰基(甲基)氨基]-3-甲基-丁酰基]-4-甲基-吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-4-基]乙炔基]苯基]乙炔基]-1H-咪唑-2-基]-4-甲基-吡咯烷-1-羰基]-2-甲基-丙基]-N-甲基-氨基甲酸甲酯
在氮气氛下，向N-[(1S)-1-[(2S，4S)-2-(5-碘-1H-咪唑-2-基)-4-甲基-吡咯烷-1-羰基]-2-甲基-丙基]-N-甲基-氨基甲酸甲酯(75mg，0.17mmol)、CuI(3.18mg，0.017mmol)和Pd(dppf)Cl2-DCM(13.6mg，0.017mmol)在DMF(1.2mL)的搅拌悬浮液中依次加入TEA(70μL，0.50mmol)和1，4-二乙炔基苯(10.55mg，0.083mmol)。在70℃下加热反应混合物1小时，用水稀释并且用CH2Cl2提取。用水、盐水洗涤有机相，用Na2SO4干燥，过滤并且浓缩至干燥。在硅胶(1-30％MeOH在CH2Cl2中)上通过快速柱色谱法纯化所述残留物并且通过反相HPLC使用CH3CN/水的梯度纯化，得到N-[(1S)-1-[(2S，4S)-2-[4-[2-[4-[2-[2-[(2S，4S)-1-[(2S)-2-[甲氧基羰基(甲基)氨基]-3-甲基-丁酰基]-4-甲基-吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-4-基]乙炔基]苯基]乙炔基]-1H-咪唑-2-基]-4-甲基-吡咯烷-1-羰基]-2-甲基-丙基]-N-甲基-氨基甲酸甲酯。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.65(m，2H)，7.47(s，4H)，4.95(m，2H)，4.43(d，2H)，4.29(m，1H)，4.19-4.14(m，2H)，4.0-3.8(m，1H)，3.64(s，6H)，2.74(s，6H)，2.57-2.46(m，2H)，2.33-2.27(m，2H)，2.07-2.01(m，2H)，1.70-1.62(m，2H)，1.08(d，6H)，0.84(dd，6H)，0.70(dd，6H)。
LC/MS：m/z＝767.46(M+H+)。
实施例12：
N-[(1S)-1-[(2S，4S)-2-[4-[2-[4-[2-[2-[(2S，4S)-1-[(2S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基-丁酰基]-4-甲基-吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-4-基]乙炔基]苯基]乙炔基]-1H-咪唑-2-基]-4-甲基-吡咯烷-1-羰基]-2-甲基-丙基]-N-甲基-氨基甲酸甲酯
在氮气氛下，向N-[(1S)-1-[(2S，4S)-2-(5-碘-1H-咪唑-2-基)-4-甲基-吡咯烷-1-羰基]-2-甲基-丙基]氨基甲酸甲酯(100mg，0.23mmol)、N-[(1S)-1-[(2S，4S)-2-(5-碘-1H-咪唑-2-基)-4-甲基-吡咯烷-1-羰基]-2-甲基-丙基]-N-甲基-氨基甲酸甲酯(103.2mg，0.23mmol)、CuI(8.7mg，0.04mmol)和Pd(dppf)Cl2-DCM(37.6mg，0.04mmol)在DMF(3mL)中的搅拌悬浮液依次加入TEA(192.6μL，1.38mmol)和1，4-二乙炔基苯(29mg，0.23mmol)。在70℃下加热反应混合物1小时，用水稀释并且用CH2Cl2提取。用水、盐水洗涤有机相，用Na2SO4干燥，过滤并且浓缩至干燥。在硅胶(1-30％MeOH在CH2Cl2中)上通过快速柱色谱法纯化所述残留物并且通过反相HPLC使用CH3CN/水的梯度纯化，得到N-[(1S)-1-[(2S，4S)-2-[4-[2-[4-[2-[2-[(2S，4S)-1-[(2S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基-丁酰基]-4-甲基-吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-4-基]乙炔基]苯基]乙炔基]-1H-咪唑-2-基]-4-甲基-吡咯烷-1-羰基]-2-甲基-丙基]-N-甲基-氨基甲酸甲酯，为白色粉末。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.55(m，2H)，7.47(s，4H)，5.00-4.92(m，2H)，4.42(d，1H)，4.41-4.14(m，2H)，4.22(m，1H)，4.08(d，1H)，3.99(m，1H)，3.64(s，3H)，3.54(s，3H)，2.74(s，3H)，2.55-2.44(m，2H)，2.34(m，2H)，2.03(m，1H)，1.87(m，1H)，1.67(m，2H)，1.10-1.04(m，6H)，0.79-0.69(m，12H)。
LC/MS：m/z＝753.4(M+H+)。
实施例13：
N-[(1S)-1-[(2S)-2-[4-[2-[4-[2-[2-[(2S)-1-[(2S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基-丁酰基]吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-4-基]乙炔基]-1，3-苯并噁唑-7-基]乙炔基]-1H-咪唑-2-基]吡咯烷-1-羰基]-2-甲基-丙基]氨基甲酸甲酯
将4，7-二溴-1，3-苯并噁唑(19mg，0.07mmol)、N-[(1S)-1-[(2S)-2-(4-乙炔基-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-羰基]-2-甲基-丙基]氨基甲酸甲酯(56mg，0.17mmol)、Pd(dppf)Cl2-DCM(5.7mg，0.007mmol)、TEA(19.6uL，0.14mmol)和CuI(2.6mg，0.014mmol)溶解在3mL的DMF中。用氮气冲洗体系并且在70℃下加热混合物过夜。在真空下蒸发溶剂后，在硅胶(0-7％MeOH在CH2Cl2中)上通过快速柱色谱法纯化所述残留物并且通过反相HPLC使用CH3CN/水的梯度进一步纯化，得到N-[(1S)-1-[(2S)-2-[4-[2-[4-[2-[2-[(2S)-1-[(2S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基-丁酰基]吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-4-基]乙炔基]-1，3-苯并噁唑-7-基]乙炔基]-1H-咪唑-2-基]吡咯烷-1-羰基]-2-甲基-丙基]氨基甲酸甲酯(10.4mg)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ[ppm]8.58(s，1H)，7.38-7.50(m，4H)，5.08(m，2H)，4.18(d，2H)，3.80-3.94(m，4H)，3.55(s，6H)，1.99-2.26(m，10H)，0.86-0.97(m，12H)。
LC/MS：m/z 752.58(M+H+)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.29(m，2H)，7.12(m，4H)，5.05(m，2H)，4.17(d，2H)，3.98-3.92(m，2H)，3.82-3.78(m，2H)，3.62(s，6H)，2.24(m，4H)，2.12(m，2H)，2.03-1.97(m，4H)，1.3-1.27(m，6H)，0.95-0.85(m，12H)。
LC/MS：m/z＝717.5(M+H+)。
实施例14和15：
N-[(1S)-1-[(2S)-2-[4-[2-[2-[2-[2-[(2S)-1-[(2S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基-丁酰基]吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-4-基]乙炔基]噻吩并[3，2-b]噻吩-5-基]乙炔基]-1H-咪唑-2-基]吡咯烷-1-羰基]-2-甲基-丙基]氨基甲酸甲酯(14)
和
N-[(1S)-1-[(2S)-2-[4-[4-[2-[(2S)-1-[(2S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基-丁酰基]吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-4-基]丁-1，3-二炔基]-1H-咪唑-2-基]吡咯烷-1-羰基]-2-甲基-丙基]氨基甲酸甲酯(15)
将2，5-二溴噻吩并[3，2-b]噻吩(26mg，0.088mmol)、N-[(1S)-1-[(2S)-2-(4-乙炔基-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-羰基]-2-甲基-丙基]氨基甲酸甲酯(70mg，0.22mmol)、Pd(dppf)Cl2-DCM(57.1mg，0.008mmol)、TEA(24.5uL，0.17mmol)和CuI(3.3mg，0.017mmol)溶解在3mL的DMF中。用氮气冲洗体系并且在70℃下加热反应混合物过夜。在真空下蒸发溶剂后，在硅胶(0-7％MeOH在CH2Cl2中)上通过快速柱色谱法纯化所述残留物并且通过反相HPLC使用CH3CN/水的梯度进一步纯化，得到N-[(1S)-1-[(2S)-2-[4-[2-[2-[2-[2-[(2S)-1-[(2S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基-丁酰基]吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-4-基]乙炔基]噻吩并[3，2-b]噻吩-5-基]乙炔基]-1H-咪唑-2-基]吡咯烷-1-羰基]-2-甲基-丙基]氨基甲酸甲酯(16mg)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ[ppm]7.41(s，2H)，7.25(s，2H)，5.08(m，2H)，4.18(d，2H)，3.80-3.94(m，4H)，3.56(s，6H)，1.97-2.27(m，10H)，0.82-0.96(m，12H).
LC/MS：m/z 773.53(M+H+).
N-[(1S)-1-[(2S)-2-[4-[4-[2-[(2S)-1-[(2S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基-丁酰基]吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-4-基]丁-1，3-二炔基]-1H-咪唑-2-基]吡咯烷-1-羰基]-2-甲基-丙基]氨基甲酸甲酯(5mg)同样分离。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ[ppm]7.33(s，2H)，5.08(m，2H)，4.18(d，2H)，3.77-3.91(m，4H)，3.56(s，6H)，1.92-2.22(m，10H)，0.86-0.96(m，12H).
LC/MS：m/z 635.48(M+H+).
实施例16：
N-[(1S)-1-[(2S，4S)-2-[4-[2-[4-[2-[2-[(2S，4S)-1-[(2S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基-丁酰基]-4-甲基-吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-4-基]乙炔基]-2-甲基-苯基]乙炔基]-1H-咪唑-2-基]-4-甲基-吡咯烷-1-羰基]-2-甲基-丙基]氨基甲酸甲酯
将N-[(1S)-1-[(2S，4S)-2-(4-碘-1H-咪唑-2-基)-4-甲基-吡咯烷-1-羰基]-2-甲基-丙基]氨基甲酸甲酯(60mg，0.14mmol)、1，4-二乙炔基-2-甲基-苯(8.8mg，0.06mmol)、Pd(dppf)Cl2-DCM(5.1mg，0.006mmol)、TEA(22uL，0.16mmol)和CuI(2.4mg，0.012mmol)溶解在2mL的DMF中。在N2下将混合物加热至50℃过夜。在真空下蒸发溶剂后，在硅胶(0-7％MeOH在CH2Cl2中)上通过快速柱色谱法纯化所述残留物并且通过反相HPLC使用CH3CN/水的梯度进一步纯化，得到N-[(1S)-1-[(2S，4S)-2-[4-[2-[4-[2-[2-[(2S，4S)-1-[(2S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基-丁酰基]-4-甲基-吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-4-基]乙炔基]-2-甲基-苯基]乙炔基]-1H-咪唑-2-基]-4-甲基-吡咯烷-1-羰基]-2-甲基-丙基]氨基甲酸甲酯(10mg)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ[ppm]7.42-7.82(m，5H)，5.10(m，2H)，4.30(m，2H)，4.18(d，2H)，3.63(s，6H)，2.45-2.65(m，9H)，1.70-1.96(m，4H)，1.19(m，6H).0.86(m，12H).
LC/MS：m/z 753.56(M+H+).
实施例17：
N-[(1S)-1-[(2S，4S)-2-[4-[2-[4-[2-[2-[(2S，4S)-1-[(2S)-2-(甲氧基-羰基氨基)-3-甲基-丁酰基]-4-甲基-吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-4-基]乙基]苯基]乙基]-1H-咪唑-2-基]-4-甲基-吡咯烷-1-羰基]-2-甲基-丙基]氨基甲酸甲酯
向N-[(1S)-1-[(2S，4S)-2-[4-[2-[4-[2-[2-[(2S，4S)-1-[(2S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基-丁酰基]-4-甲基-吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-4-基]乙炔基]苯基]乙炔基]-1H-咪唑-2-基]-4-甲基-吡咯烷-1-羰基]-2-甲基-丙基]氨基甲酸甲酯(9.3mg，0.012mmol)在2mL甲醇的溶液中加入1滴1M HCl和催化量的10％Pd/C。在氢气氛下，将反应混合物在室温下搅拌过夜。过滤混合物并且将滤液浓缩至干燥。通过反相HPLC使用CH3CN/水的梯度纯化残留物，得到甲基N-[(1S)-1-[(2S，4S)-2-[4-[2-[4-[2-[2-[(2S，4S)-1-[(2S)-2-(甲氧基-羰基氨基)-3-甲基-丁酰基]-4-甲基-吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-4-基]乙基]苯基]乙基]-1H-咪唑-2-基]-4-甲基-吡咯烷-1-羰基]-2-甲基-丙基]氨基甲酸酯(2.8mg)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：[ppm]7.07(m，6H)，5.06(m，2H)，4.16-4.27(m，4H)，3.60(s，6H)，2.89(m，6H)，2.45-2.60(m，4H)，1.70-1.96(m，4H)，1.19(m，10H).0.86(m，12H).
LC/MS：m/z 747.56(M+H+).
实施例18：
N-[(1S)-1-[(2S，4S)-2-[5-[2-[4-[2-[2-[(2S，4S)-1-[(2S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基-丁酰基]-4-甲基-吡咯烷-2-基]-4-甲基-1H-咪唑-5-基]乙炔基]苯基]乙炔基]-4-甲基-1H-咪唑-2-基]-4-甲基-吡咯烷-1-羰基]-2-甲基-丙基]氨基甲酸甲酯
向N-[(1S)-1-[(2S，4S)-2-(5-碘-1H-咪唑-2-基)-4-甲基-吡咯烷-1-羰基]-2-甲基-丙基]氨基甲酸甲酯(125mg，0.28mmol)、1，4-二乙炔基苯(17.59mg，0.14mmol)、Pd(dppf)Cl2-DCM(11.38mg，0.014mmol)和CuI(5.31mg，0.028mmol)在DMF(2.50mL)的溶液中加入TEA(70.53mg，97.15μL，0.70mmol)，并且在80℃下加热反应混合物18小时。用水(10mL)稀释反应混合物并且用EtOAc(5×10mL)提取。用水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，并且蒸发至干燥。在硅胶(0-15％MeOH在CH2Cl2中)上通过快速柱色谱法纯化所述残留物并且通过反相HPLC使用CH3CN/水的梯度进一步纯化，得到N-[(1R)-1-[(2S，4S)-2-[5-[2-[4-[2-[2-[(2S，4S)-1-[(2S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基-丁酰基]-4-甲基-吡咯烷-2-基]-4-甲基-1H-咪唑-5-基]乙炔基]苯基]乙炔基]-4-甲基-1H-咪唑-2-基]-4-甲基-吡咯烷-1-羰基]-2-甲基-丙基]氨基甲酸甲酯(10.7mg，9％)。
LC/MS：m/z 767.58(M+H+).
实施例19：
N-[(1S)-1-[(2S)-2-[5-[2-[4-[2-[2-[(2S)-1-[(2S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基-丁酰基]-吡咯烷-2-基]-4-甲基-1H-咪唑-5-基]乙炔基]苯基]乙炔基]-4-甲基-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羰基]-2-甲基-丙基]氨基甲酸甲酯
向N-[(1S)-1-[(2S)-2-(5-碘-1H-咪唑-2-基)-吡咯烷-1-羰基]-2-甲基-丙基]氨基甲酸甲酯(129mg，0.296mmol)、1，4-二乙炔基苯(18.7mg，0.148mmol)、Pd(dppf)(12.1mg，0.0148mmol)和CuI(5.6mg，0.0296mmol)在DMF(2.6mL)中的溶液加入TEA(103μL，0.740mmol)并且在80℃下加热混合物18小时。用水(10mL)稀释反应混合物并且用EtOAc(5×10mL)提取。用水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，并且蒸发至干燥。在硅胶(0-15％MeOH在CH2Cl2中)上通过快速柱色谱法纯化所述残留物并且通过反相HPLC使用CH3CN/水的梯度进一步纯化，得到N-[(1R)-1-[(2S，4S)-2-[5-[2-[4-[2-[2-[(2S，4S)-1-[(2S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基-丁酰基]-吡咯烷-2-基]-4-甲基-1H-咪唑-5-基]乙炔基]苯基]乙炔基]-4-甲基-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羰基]-2-甲基-丙基]氨基甲酸甲酯(46mg，42％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.00(m，2H)，7.44(m，4H)，7.25(m，2H)，4.92(m，2H)，3.98(m，2H)，3.74(m，2H)，3.50(s，6H)，2.22(m，6H)，2.12(m，6H)，1.91(m，6H)，0.82(m，12H).
实施例20和21
N-[(1S)-1-[(2S，4S)-2-[4-碘-5-[2-[4-[2-[4-碘-2-[(2S，4S)-1-[(2S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基-丁酰基]-4-甲基-吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-5-基]乙炔基]苯基]乙炔基]-1H-咪唑-2-基]-4-甲基-吡咯烷-1-羰基]-2-甲基-丙基]氨基甲酸甲酯(21)
在氮气氛、0℃下，向N-[(1S)-1-[(2S，4S)-2-[5-[2-[4-[2-[2-[(2S，4S)-1-[(2S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基-丁酰基]-4-甲基-吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-5-基]乙炔基]苯基]乙炔基]-1H-咪唑-2-基]-4-甲基-吡咯烷-1-羰基]-2-甲基-丙基]氨基甲酸甲酯(0.127g，0.172mmol)在CH2Cl2(1.3mL)的搅拌悬浮液中加入N-碘代琥珀酰亚胺(0.085g，0.378mmol)。在0℃下搅拌反应混合物1小时和在室温下1小时。浓缩反应混合物并且通过反相HPLC使用CH3CN/水的梯度纯化，提供N-[(1S)-1-[(2S，4S)-2-[4-碘-5-[2-[4-[2-[4-碘-2-[(2S，4S)-1-[(2S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基-丁酰基]-4-甲基-吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-5-基]乙炔基]苯基]乙炔基]-1H-咪唑-2-基]-4-甲基-吡咯烷-1-羰基]-2-甲基-丙基]氨基甲酸甲酯(32mg，0.03114mmol，18.11％，纯度，96.4％)。
LC/MS，m/z：991.01(M+H+)
和N-[(2S)-1-[(2S，4S)-2-(5-{2-[4-(2-{4-碘-2-[(2S，4S)-1-[(2S)-2-[(甲氧基羰基)氨基]-3-甲基丁酰基]-4-甲基吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-5-基}乙炔基)苯基]乙炔基}-1H-咪唑-2-基)-4-甲基吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基]氨基甲酸甲酯(7.5mg，0.0087mmol 4.4％，纯度，95.9％)
LC/MS，m/z：865.33(M+H+)。
实施例22
N-[1-[(2S，4S)-2-[4-[2-[4-[2-[2-[(2S，4S)-1-[2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基-丁酰基]-4-甲基-吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-4-基]乙炔基]-2-(三氟甲基)苯基]乙炔基]-1H-咪唑-2-基]-4-甲基-吡咯烷-1-羰基]-2-甲基-丙基]氨基甲酸甲酯
向N-[1-[(2S，4S)-2-(4-碘-1H-咪唑-2-基)-4-甲基-吡咯烷-1-羰基]-2-甲基-丙基]氨基甲酸甲酯(59.02mg，0.1359mmol)在DMF(2mL)中的搅拌溶液加入三甲基-[2-[2-(三氟甲基)-4-(2-三甲基甲硅烷基乙炔基)苯基]乙炔基]硅烷(20mg，0.05908mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2(4.825mg，0.005908mmol)、CuI(2.251mg，0.01182mmol)、H2O(5.322mg，5.322μL，0.2954mmol)和DBU(89.94mg，88.35μL，0.5908mmol)。使混合物脱气并且在氮气下加热至75℃过夜。在减压下除去溶剂后，残留物悬浮在水中，用CH2Cl2(3×10mL)提取。用盐水洗涤合并的有机提取液，用Na2SO4干燥，浓缩，通过硅胶柱色谱分析使用MeOH/CH2Cl2(0-6％)纯化，使用反相制备型HPLC进一步纯化主要馏分，提供N-[1-[(2S，4S)-2-[4-[2-[4-[2-[2-[(2S，4S)-1-[2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基-丁酰基]-4-甲基-吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-4-基]乙炔基]-2-(三氟甲基)苯基]乙炔基]-1H-咪唑-2-基]-4-甲基-吡咯烷-1-羰基]-2-甲基-丙基]氨基甲酸甲酯(6.9mg，0.008466mmol，14.33％)，为白色固体。LC/MS：m/z＝807.44(M+H+).1H NMR(CD3OD，400MHz)：δ7.20-7.7.80(m，5H)，4.98(m，2H)，4.20(m，4H)，3.62(s，6H)，2.46(m，4H)，1.96(m，4H)，1.15-1.30(m，8H)，0.84(m，12H).
实施例23和24
根据本文公开的程序制备上述化合物。
实施例25：
N-[(1S)-1-[(2S)-2-[4-[2-[2-[(2S)-1-[(2S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基-丁酰基]吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-4-基]噻吩并[3，2-b]噻吩-5-基]-1H-咪唑-2-基]吡咯烷-1-羰基]-2-甲基-丙基]氨基甲酸甲酯
在氮气氛下，向微波小瓶(10mL)中的N-[(1S)-1-[(2S)-2-(4-碘-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-羰基]-2-甲基-丙基]氨基甲酸甲酯(116.6mg，0.2775mmol)和4，4，5，5-四甲基-2-[5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)噻吩并[3，2-b]噻吩-2-基]-1，3，2-二氧杂戊硼烷(47mg，0.08629mmol)在乙腈(2.5mL)的溶液中依次加入Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2(14.78mg，0.01810mmol)和碳酸氢钠水溶液(1M的603.3μL，0.6033mmol)。在微波、150℃下，加热所得悬浮液10分钟并且浓缩。将残留物溶解在10％MeOH-CH2Cl2中，滤掉盐并且浓缩。通过硅胶柱色谱分析使用甲醇-乙酸乙酯(0∶100-15∶85)作为洗脱剂纯化残留物，获得通过反相HPLC 再纯化的黄色化合物(29mg)，获得N-[(1S)-1-[(2S)-2-[4-[2-[2-[(2S)-1-[(2S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基-丁酰基]吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-4-基]噻吩并[3，2-b]噻吩-5-基]-1H-咪唑-2-基]吡咯烷-1-羰基]-2-甲基-丙基]氨基甲酸甲酯(6.90mg，0.009014mmol，9.893％)，为浅黄色固体。Rf＝0.29(MeOH∶EtOAc，1∶4).
LC/MS，m/z＝725.5(M+H+)；Rt：7.55分钟。
HPLC(Rt)＝18.1分钟，方法：10％-50％AcCN-水(0.01％TFA)40min，Gemini C 18 3μm，4.6mm x 250mm。
实施例26：
N-[(1S)-1-[(2S，4S)-2-[4-[5-[2-[(2S，4S)-1-[(2S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基-丁酰基]-4-甲基-吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-4-基]噻吩并[3，2-b]噻吩-2-基]-1H-咪唑-2-基]-4-甲基-吡咯烷-1-羰基]-2-甲基-丙基]氨基甲酸甲酯
如实施例25中记载的，由N-[(1S)-1-[(2S，4S)-2-(4-碘-1H-咪唑-2-基)-4-甲基-吡咯烷-1-羰基]-2-甲基-丙基]氨基甲酸甲酯制备标题化合物。
LC/MS，m/z＝753.15(M+H+)；Rt：7.01分钟。
HPLC(Rt)＝9.9分钟，方法：20％-60％AcCN-水(0.01％TFA)40分钟，Gemini C18 3μm，4.6mm×250mm。
实施例27-45
根据本文公开的程序制备上述化合物。
实施例46：
甲基N-[(1S)-1-[(2S，4S)-2-[5-[2-[4-[2-[2-[(2S，4S)-1-[(2S)-2-[[(2S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基-丁酰基]氨基]-3-甲基-丁酰基]-4-甲基-吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-5-基]乙炔基]苯基]乙炔基]-1H-咪唑-2-基]-4-甲基-吡咯烷-1-羰基]
程序与实施例4B提到的相同。
LC/MS：m/z＝838.56(M+H+).HPLC(Rt)＝43.34分钟；方法：PhenomenexGemini C18 3um，25％CH3CN-H2O(等度)。
实施例47：
N-[(1S)-1-[(2S，4S)-2-[4-[5-[2-[(2S，4S)-1-[(2S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基-丁酰基]-4-甲基-吡咯烷-2-基]-5-甲基-1H-咪唑-4-基]噻吩并[3，2-b]噻吩-2-基]-5-甲基-1H-咪唑-2-基]-4-甲基-吡咯烷-1-羰基]-2-甲基-丙基]氨基甲酸甲酯
向N-[(1S)-1-[(2S，4S)-2-(5-碘-1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-吡咯烷-1-羰基]-2-甲基-丙基]氨基甲酸甲酯(92.65mg，0.1913mmol)、N-[(1S)-1-[(2S，4S)-2-(5-碘-4-甲基-1H-咪唑-2-基)-4-甲基-吡咯烷-1-羰基]-2-甲基-丙基]氨基甲酸甲酯(85.76mg，0.1913mmol)、4，4，5，5-四甲基-2-[5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)噻吩并[3，2-b]噻吩-2-基]-1，3，2-二氧杂戊硼烷(75mg，0.1913mmol)和K2CO3(132.2mg，0.9565mmol)在脱气的IPA(2.250mL)和H2O(750.0μL)的脱气(真空/氮气冲洗)混合物中加入[3-(2-二环己基膦基苯基)-2，4-二甲氧基-苯基]磺酰基氧基钠(15.69mg，0.03061mmol)和Pd(OAc)2(1.718mg，0.007652mmol)。使反应混合物脱气两次并且在90℃下缓慢加热16小时，用乙酸乙酯(30mL)稀释，然后除去水溶液。用盐水洗涤有机层，干燥(Na2SO4)并且浓缩。通过硅胶柱色谱分析使用乙酸乙酯-10％MeOH-EtOAc作为洗脱剂纯化残留物，得到产品混合物(110mg)，为黄色固体。LC-MS显示存在N-[(1S)-1-[(2S，4S)-2-[4-[5-[2-[(2S，4S)-1-[(2S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基-丁酰基]-4-甲基-吡咯烷-2-基]-5-甲基-1H-咪唑-4-基]噻吩并[3，2-b]噻吩-2-基]-5-甲基-1H-咪唑-2-基]-4-甲基-吡咯烷-1-羰基]-2-甲基-丙基]氨基甲酸甲酯(HPLC Rt 8.42分钟，M.Wt.781)、N-[(1S)-1-[(2S，4S)-2-[4-[5-[2-[(2S，4S)-1-[(2S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基-丁酰基]-4-甲基-吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基]噻吩并[3，2-b]噻吩-2-基]-5-甲基-1H-咪唑-2-基]-4-甲基-吡咯烷-1-羰基]-2-甲基-丙基]氨基甲酸甲酯(HPLCRt，13.6分钟，M.Wt.817)和N-[(1S)-1-[(2S，4S)-2-[5-[5-[2-[(2S，4S)-1-[(2S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基-丁酰基]-4-甲基-吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基]噻吩并[3，2-b]噻吩-2-基]-1H-苯并咪唑-2-基]-4-甲基-吡咯烷-1-羰基]-2-甲基-丙基]氨基甲酸甲酯(HPLC Rt.19.3分钟，M.Wt.853.06)的混合物。混合物的反相HPLC纯化得到标题化合物(18.3mg，0.02160mmol，45.17％)，为浅黄色固体。
LC/MS，m/z＝781.17(M+H+)；Rt：6.92分钟。
HPLC(Rt)＝8.26分钟，方法：20％-60％AcCN-水(0.01％TFA)40分钟，Gemini C18 3μm，4.6mm×250mm。
实施例48
根据本文公开的程序制备以上化合物。
实施例49：
N-[(1S)-1-[(2S，4S)-2-[4-[6-[2-[(2S，4S)-1-[(2S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基-丁酰基]-4-甲基-吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-4-基]-2-萘基]-1H-咪唑-2-基]-4-甲基-吡咯烷-1-羰基]-2-甲基-丙基]氨基甲酸甲酯
如实施例47所描述，由N-[(1S)-1-[(2S，4S)-2-(4-碘-1H-咪唑-2-基)-4-甲基-吡咯烷-1-羰基]-2-甲基-丙基]氨基甲酸甲基酯、N-[(1S)-1-[(2S，4S)-2-(5-碘-1H-苯并咪唑-2-基)-4-甲基-吡咯烷-1-羰基]-2-甲基-丙基]氨基甲酸甲基酯和4，4，5，5-四甲基-2-[6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)-2-萘基]-1，3，2-二氧杂戊硼烷制备标题化合物。
LC/MS，m/z＝741.42(M+H+)；Rt：6.46分钟。
HPLC(Rt)＝6.72分钟，方法：20％-60％AcCN-水(0.01％TFA)40分钟，Gemini C18 3μm，4.6mm×250mm。
实施例50和51
根据本文公开的程序制备以上化合物。
实施例52
N-[(1S)-1-[(2R，4S)-2-[4-[2-[4-[2-[2-[(2S，4S)-1-[(2S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基-丁酰基]-4-甲基-吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-4-基]乙炔基]苯基]乙炔基]-1H-咪唑-2-基]-4-甲基-吡咯烷-1-羰基]-2-甲基-丙基]氨基甲酸甲酯
向N-[(1S)-2-甲基-1-[(2S，4S)-4-甲基-2-[4-[2-[4-(2-三甲基甲硅烷基乙炔基)苯基]乙炔基]-1H-咪唑-2-基]吡咯烷-1-羰基]丙基]氨基甲酸甲酯(63.89mg，0.1266mmol)在DMF(2mL)的搅拌溶液中加入N-[(1S)-1-[(2R，4S)-2-(4-碘-1H-咪唑-2-基)-4-甲基-吡咯烷-1-羰基]-2-甲基-丙基]氨基甲酸甲酯(50mg，0.1151mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2(9.400mg，0.01151mmol)、CuI(2.192mg，0.01151mmol)、DBU(140.2mg，137.7μL，0.9208mmol)和水(10.37mg，10.37μL，0.5755mmol)。使混合物脱气并且在氮气、75℃下加热过夜。在减压下除去溶剂后，在水中使残留物悬浮，用CH2Cl2(3×10mL)提取。用盐水洗涤合并的有机提取物，用Na2SO4干燥，浓缩，通过硅胶柱色谱分析使用MeOH(0-6％)在CH2Cl2中纯化并且使用反相制备型HPLC进一步纯化主要馏分，获得N-[(1S)-1-[(2R，4S)-2-[4-[2-[4-[2-[2-[(2S，4S)-1-[(2S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基-丁酰基]-4-甲基-吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-4-基]乙炔基]苯基]乙炔基]-1H-咪唑-2-基]-4-甲基-吡咯烷-1-羰基]-2-甲基-丙基]氨基甲酸甲酯(3.9mg，0.005199mmol，4.517％)，为白色固体。LC/MS：m/z＝739.43(M+H+).1HNMR(CD3OD，400MHz)：δ7.55-7.65(m，6H)，5.25(m，1H)，5.10(m，1H)，4.20(m，4H)，3.62(2xs，6H)，2.50(m，4H)，2.00(m，4H)，1.15(m，8H)，0.84(m，12H).
实施例53
N-[(1S)-1-[(2S，4S)-2-[4-[4-[2-[(2S，4S)-1-[(2S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基-丁酰基]-4-甲基-吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-4-基]丁-1，3-二炔基]-1H-咪唑-2-基]-4-甲基-吡咯烷-1-羰基]-2-甲基-丙基]氨基甲酸甲酯
LC/MS，m/z＝663.44(M+H+)；Rt：7.61分钟。
HPLC RT＝14.47分钟；方法：20％-60％AcCN-水(0.01％TFA)40分钟，Gemini C18 3μm，4.6mm×250mm。
实施例54
根据本文公开的程序制备以上化合物。
实施例55
N-[(1S)-1-[(2S，4S)-2-[4-[2-[2-[2-[2-[(2S，4S)-1-[(2S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基-丁酰基]-4-甲基-吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-4-基]乙炔基]-6-喹啉基]乙炔基]-1H-咪唑-2-基]-4-甲基-吡咯烷-1-羰基]-2-甲基-丙基]氨基甲酸甲酯
如实施例6中记载，由N-[(1S)-1-[(2S，4S)-2-(4-碘-1H-咪唑-2-基)-4-甲基-吡咯烷-1-羰基]-2-甲基-丙基]氨基甲酸甲酯和2，6-二乙炔基喹啉合成标题化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ8.30(d，1H)，8.03(s，1H)，7.92(d，1H)，7.79(d，1H)，7.63(d，1H)，7.45(s，1H)，7.32(s，1H)，5.01(m，2H)，4.19(m，2H)，4.17(m，2H)，3.62(s，6H)，2.46(m，2H)，2.34(m，2H)，1.99-1.86(m，4H)，1.36-1.27(m，2H)，1.17(d，6H)，0.89-0.82(m，12H).
LC/MS：m/z＝790.3(M+H+).
根据中间体12记录的程序由2，6-二溴喹啉制备2，6-二乙炔基喹啉。
实施例56
N-[(1S)-1-[(2S，4S)-2-[4-[2-[5-[2-[2-[(2S，4S)-1-[(2S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基-丁酰基]-4-甲基-吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-4-基]乙炔基]-2-吡啶基]乙炔基]-1H-咪唑-2-基]-4-甲基-吡咯烷-1-羰基]-2-甲基-丙基]氨基甲酸甲酯
在氮气氛下，向N-[(1S)-1-[(2S，4S)-2-(4-碘-1H-咪唑-2-基)-4-甲基-吡咯烷-1-羰基]-2-甲基-丙基]氨基甲酸甲酯(102.4mg，0.2234mmol)、三甲基-[2-[6-(2-三甲基甲硅烷基乙炔基)-3-吡啶基]乙炔基]硅烷(31mg，0.1117mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2(13.69mg，0.01676mmol)和碘化亚铜(3.192mg，0.01676mmol)的混合物中加入DMF(1mL)。使反应混合物脱气三次(真空和氮气)并且加入DBU(204.0mg，200.4μL，1.340mmol)。使反应混合物脱气三次，加入脱气水(6.037mg，6.037μL，0.3351mmol)并且在60℃下加热8小时。用水(6mL)稀释反应混合物，用甲醇-CH2Cl2提取，并且用盐水洗涤合并的提取液。干燥有机层(Na2SO4)，浓缩并且通过硅胶柱色谱分析使用甲醇-CH2Cl2(0-10％)作为洗脱剂纯化，提供通过HPLC再纯化的粗产物(43mg)，获得N-[(1S)-1-[(2S，4S)-2-[4-[2-[5-[2-[2-[(2S，4S)-1-[(2S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基-丁酰基]-4-甲基-吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-4-基]乙炔基]-2-吡啶基]乙炔基]-1H-咪唑-2-基]-4-甲基-吡咯烷-1-羰基]-2-甲基-丙基]氨基甲酸甲酯(22.7mg，0.02985mmol，26.73％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ8.49(s，1H)，7.78(d，1H)，7.46(d，1H)，7.3(s，1H)，7.25(s，1H)，4.95-4.86(m，2H)，4.15-4.05(m，4H)，3.54(s，6H)，3.3-3.5(m，2H)，2.44-2.16(m，4H)，1.94-1.66(m，4H)，1.08(d，6H)，0.77(d，6H)，0.74(d，6H).
LC/MS：m/z＝740.45(M+H+).Rt＝7.75分钟。
HPLC(Rt)＝13.4分钟，方法：20％-60％AcCN-水(0.01％TFA)40分钟，Gemini C18 3μm，4.6mm×250mm。
实施例57
2，5-双[2-[2-[(2S，4S)-1-[(2S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基-丁酰基]-4-甲基-吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-4-基]乙炔基]苯甲酸甲酯
如实施例4B中所描述，由(2S，4S)-2-(4-碘-1H-咪唑-2-基)-4-甲基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯和甲基2，5-二乙炔基苯甲酸酯合成标题化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.97(s，1H)，7.58(m，2H)，7.29(m，2H)，4.98(m，2H)，4.21-4.15(m，4H)，3.92(s，3H)，3.62(s，6H)，2.48-2.42(m，2H)，2.36-2.31(m，2H)，1.97-1.85(m，4H)，1.16(s，6H)，0.81-0.88(m，12H).
LC/MS：m/z＝797.4(M+H+).
根据中间体12记录的程序，由2，5-二碘苯甲酸甲酯制备2，5-二乙炔基苯甲酸甲酯。
实施例58和59
根据本文公开的程序制备以上化合物。
实施例60
N-[(1S)-1-[(2S，4S)-2-[4-[2-[5-[2-[2-[(2S，4S)-1-[(2S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基-丁酰基]-4-甲基-吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-4-基]乙炔基]-2-噻吩基]乙炔基]-1H-咪唑-2-基]-4-甲基-吡咯烷-1-羰基]-2-甲基-丙基]氨基甲酸甲酯
如实施例13所描述，由N-[(1S)-1-[(2S)-2-(4-乙炔基-1H咪唑-2-基)吡咯烷-1-羰基]-2-甲基-丙基]氨基甲酸甲酯和2，5-二溴噻吩合成标题化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.27(m，2H)，7.12(m，2H)，4.95(m，2H)，4.2-4.07(m，4H)，3.62(s，6H)，2.47-2.41(m，2H)，2.35-2.32(m，2H)，1.96-1.89(m，2H)，1.91-1.83(m，2H)，1.27(m，2H)，1.15(d，6H)，0.91-0.82(m，12H).
LC/MS：m/z＝745.3(M+H+).
实施例61
N-[(1S)-1-[(2S，4S)-2-[4-[2-[2-[2-[2-[(2S，4S)-1-[(2S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基-丁酰基]-4-甲基-吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-4-基]乙炔基]苯并噻吩-5-基]乙炔基]-1H-咪唑-2-基]-4-甲基-吡咯烷-1-羰基]-2-甲基-丙基]氨基甲酸甲酯
向2-[(2S，4S)-4-甲基吡咯烷-2-基]-4-[2-[2-[2-[2-[(2S，4S)-4-甲基吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-4-基]乙炔基]苯并噻吩-5-基]乙炔基]-1H-咪唑(盐酸(4))(30mg，0.04789mmol)HCl盐在DMF(2mL)的溶液中加入(2S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基-丁酸(20.97mg，0.1197mmol)、HATU(45.51mg，0.1197mmol)和DIPEA(61.89mg，83.41μL，0.4789mmol)。在室温下搅拌混合物过夜。在减压下除去溶剂后，通过硅胶柱色谱分析使用MeOH(0-6％)在CH2Cl2中纯化残留物，并且使用反相制备型HPLC进一步纯化主要馏分，获得N-[(1S)-1-[(2S，4S)-2-[4-[2-[2-[2-[2-[(2S，4S)-1-[(2S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基-丁酰基]-4-甲基-吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-4-基]乙炔基]苯并噻吩-5-基]乙炔基]-1H-咪唑-2-基]-4-甲基-吡咯烷-1-羰基]-2-甲基-丙基]氨基甲酸甲酯(23mg，0.02841mmol，59.33％)，为白色固体。LC/MS：m/z＝795.40(M+H+).1HNMR(CD3OD，400MHz)：δ7.24-7.95(m，6H)，4.95(m，2H)，4.20(m，4H)，3.62(s，6H)，2.46(m，4H)，1.96(m，4H)，1.15(m，6H)，0.84(m，14H)。
实施例62
N-[(1S)-1-[(2S，4S)-2-[4-[2-[2-氰基-4-[2-[2-[(2S，4S)-1-[(2S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基-丁酰基]-4-甲基-吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-4-基]乙炔基]苯基]乙炔基]-1H-咪唑-2-基]-4-甲基-吡咯烷-1-羰基]-2-甲基-丙基]氨基甲酸甲酯
如实施例4B中所记载的，由(2S，4S)-2-(4-碘-1H-咪唑-2-基)-4-甲基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯和2，5-二乙炔基苯甲腈合成标题化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.83(s，1H)，7.69(d，1H)，7.62(d，1H)，7.39(s，1H)，7.32(s，1H)，4.99-4.95(m，2H)，4.21-4.15(m，4H)，3.62(s，6H)，2.47-2.42(m，2H)，2.34(m，2H)，1.96-1.88(m，4H)，1.27(m，2H)，1.16(d，6H)，0.88-0.81(m，12H).
LC/MS：m/z＝764.4(M+H+).
根据中间体12所记录的程序由2，5-二碘苯甲腈制备2，5-二乙炔基苯甲腈。
实施例63
(2S，2′S)-1，1′-((3S，3′S，5S，5′S)-5，5′-(4，4′-(2-氯-1，4-亚苯基)双(乙炔-2，1-二基)双(1H-咪唑-4，2-二基))双(3-甲基吡咯烷-5，1-二基))双(3-甲基-1-氧代丁烷-2，1-二基)二氨基甲酸二甲酯
程序与实施例4B提到的相同。
LC/MS：m/z＝659.30(M+H+)；RT＝9.95分钟。
实施例64
((S)-1-{(2S，4S)-4-羟甲基-2-[4-(4-{2-[(2S，4S)-1-((S)-2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-4-甲基-吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-4-基乙炔基}-苯基乙炔基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲酯
根据公开的文献程序(Durand X.，Hudhomme P.，Khan J.A.，Young D.W.；J.Chem.S℃.，Perkin Trans.1，1996，11，1131)获得起始原料，(2S)-二叔丁基4-(羟甲基)吡咯烷-1，2-二羧酸酯。
步骤I
使(2S)-二叔丁基4-(羟甲基)吡咯烷-1，2-二羧酸酯(3990mg，13.24mmol)在HCl(4M在二噁烷中，4M的26.47mL，105.9mmol)中的悬浮液搅拌90分钟并且蒸发至干燥。样品用于下一步骤。
步骤II
向(2S)-2-羧基-4-(羟甲基)吡咯烷-1-鎓氯化物(13.24mmol)(来自步骤I)在THF(20mL)和水(6.6mL)的溶液中依次加入NaOH(2.5M的7.408mL，18.52mmol)和叔丁氧基羰基叔丁基碳酸酯(2.761g，2.906mL，12.65mmol)。在室温下搅拌反应混合物过夜。然后加入NaOH(水溶液，2.5M，1.25mL)使pH至10-11。蒸发THF并且用醚(2×2mL)洗涤残留物，然后用1M HCl酸化残留物，使PH为1。通过EtOAc(5×20mL)提取混合物并且用Na2SO4干燥合并的有机层，过滤并且浓缩至干燥，得到(2S)-1-(叔丁氧基羰基)-4-(羟甲基)吡咯烷-2-羧酸(1.848g，84％)。
步骤III
向(2S)-1-(叔丁氧基羰基)-4-(羟甲基)吡咯烷-2-羧酸(1775mg，7.237mmol)在DMF(17.75mL)的溶液中依次加入咪唑(1.084g，15.92mmol)，随后加入TBDMSCl(2.291g，2.828mL，15.20mmol)。在室温下搅拌混合物过夜。通过EtOAc(5×70mL)提取反应混合物并且用H2O(3×35mL)洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，过滤并且浓缩至干燥。在硅胶(0-20％甲醇在CH2Cl2中)上通过快速柱色谱法纯化所述残留物，得到单和二甲硅烷基化产物的混合物。将产物溶解在5∶1甲醇(10mL)水中并且搅拌1小时。使混合物浓缩至干燥并且在硅胶(0-20％甲醇在CH2Cl2中)上通过快速柱色谱法纯化所述残留物，得到(2S)-1-(叔丁氧基羰基)-4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡咯烷-2-羧酸(1.239g，88％)。
步骤IV
在冰浴中，10分钟内向(2S)-1-(叔丁氧基羰基)-4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡咯烷-2-羧酸(1.080g，3.004mmol)在THF(10.8mL)的溶液中加入硼烷/THF(5.665g，1M的6.308mL，6.308mmol)。搅拌混合物1小时，升至室温并且搅拌另外2小时。然后在冰浴中冷却混合物并且用10％NH4Cl水溶液(5mL)稀释，随后用10mL水稀释。通过EtOAc(3×20mL)提取反应混合物并且用H2O(2×5mL)洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，过滤并且浓缩至干燥。在硅胶(6-50％EtOA在己烷中)上通过快速柱色谱法纯化所述残留物，得到(2S)-叔丁基4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-2-(羟甲基)吡咯烷-1-羧酸酯(775mg，75％)。
步骤V
在-78℃下，向草酰氯在CH2Cl2(2M的1.567mL，3.134mmol)在CH2Cl2(3.6mL)的溶液中加入二甲基亚砜(489.7mg，444.8μL，6.267mmol)并且搅拌混合物10分钟。然后加入(2S)-4-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基甲基]-2-(羟甲基)吡咯烷-1-羧酸酯(722mg，2.089mmol)在CH2Cl2(8mL)中的溶液并且搅拌混合物另外30分钟。加入DIPEA(1.619g，2.182mL，12.53mmol)并且搅拌混合物30分钟，升至室温，再次搅拌1小时并且用1M HCl水溶液(30mL)稀释。分离各层并且用CH2Cl2(2×20mL)提取水层。用Na2SO4干燥合并的有基层，过滤，并且浓缩至干燥。在硅胶(6-40％EtOAc在己烷中)上通过快速柱色谱法纯化所述残留物，得到(2S)-叔丁基4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-2-甲酰基吡咯烷-1-羧酸酯(647mg，90％)。
步骤VI
在-20℃下，向(2S)-4-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基甲基]-2-甲酰基-吡咯烷-1-羧酸酯(581mg，1.691mmol)在甲醇(20mL)的溶液中鼓泡氨气15分钟并且加入乙二醛(含水)(1.718g，40％(w/w)的1.358mL，11.84mmol)。使混合物缓慢升温以避免强烈鼓泡并且回流2小时。然后使反应混合物冷却至室温，蒸发甲醇并且用水(10mL)稀释残留物。通过CH2Cl2(2×15mL)提取反应混合物并且用Na2SO4干燥合并的有机层，过滤并且浓缩至干燥。在硅胶(0-15％甲醇在CH2Cl2中)上通过快速柱色谱法纯化所述残留物，得到(2S)-叔丁基4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-2-(1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-羧酸酯(454mg，70％)。
步骤VII
向(2S)-叔丁基4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-2-(1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-羧酸酯(450mg，1.179mmol)在CH2Cl2(4.6mL)的溶液中加入N-碘代琥珀酰亚胺(557.1mg，2.476mmol)。在室温下搅拌反应混合物3小时并且用水(5mL)稀释。分离各层并且通过CH2Cl2(2×5mL)提取水性部分以及用Na2SO4干燥合并的有机层，过滤并且浓缩至干燥。在硅胶(6-50％EtOAc在己烷中)上通过快速柱色谱法纯化所述残留物，得到(2S，4S)-叔丁基-4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-2-(4，5-二碘-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-羧酸酯(230mg，31％)，为纯顺式化合物。
步骤VIII
在20℃下，向(2S，4S)-叔丁基-4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-2-(4，5-二碘-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-羧酸酯(225mg，0.355mmol)和0.5MLiCl(710μL)在THF的溶液中加入iPrMgCl(2M的177.6μL，在THF中，0.3552mmol)并且搅拌混合物15分钟。加入另一部分iPrMgCl(2M的355.2μL，在THF中，0.7104mmol)并且使混合物升至室温以及搅拌混合物另外2小时。加入另一部分iPrMgCl(2M的150μL，在THF中)以完成反应并且搅拌混合物另外30分钟。用10％NH4Cl水溶液(2mL)稀释反应混合物。通过AcOEt(3×10mL)提取反应混合物，并且用Na2SO4干燥合并的有机层，过滤并且浓缩至干燥。在硅胶(6-50％AcOE在己烷中)上通过快速柱色谱法纯化所述残留物，得到(2S，4S)-叔丁基4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-2-(4-碘-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-羧酸酯(118mg，65％)。
步骤IX
向(2S，4S)-4-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基甲基]-2-(4-碘-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(66mg，0.1301mmol)、(2S，4S)-4-甲基-2-[4-[2-[4-(2-三甲基甲硅烷基乙炔基)苯基]乙炔基]-1H-咪唑-2-基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(58.24mg，0.1301mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2(5.312mg，0.006505mmol)和CuI(1.239mg，0.006505mmol)在DMF(2mL)的溶液中加入DBU(198.1mg，194.6μL，1.301mmol)，随后加入一部分水(1.2μL，0.5eq.)。然后使混合物升至60℃并且在加入另一部分水(1.2μL，0.5eq.)之前，在该温度下搅拌30分钟，随后在30分钟后加入另一部分(1.2μL，0.5eq.)。然后在该温度下搅拌混合物过夜。使反应升至100℃并且加入PdCl2(dppf)-CH2Cl2(4.6mg，0.0065mmol)，随后加入CuI(1.2mg，0.0065mmol)。在该温度下搅拌混合物另外3小时。然后将混合物冷却至室温并且蒸发DMF至干燥，并且在硅胶(0-15％甲醇在CH2Cl2中)上通过快速柱色谱法纯化所述残留物，得到(2S，4S)-叔丁基2-(4-((4-((2-((2S，4S)-1-(叔丁氧基羰基)-4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡咯烷-2-基)-1H-咪唑-4-基)乙炔基)苯基)乙炔基)-1H-咪唑-2-基)-4-甲基吡咯烷-1-羧酸酯(26mg，26％)。
步骤XI
将(2S，4S)-2-[4-[2-[4-[2-[2-[(2S，4S)-1-叔丁氧基羰基-4-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基甲基]吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-4-基]乙炔基]苯基]乙炔基]-1H-咪唑-2-基]-4-甲基-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(25mg，0.03311mmol)在HCl(4M的2mL，在二噁烷中，8.000mmol)中的溶液搅拌1小时并且蒸发至干燥。该样品用于下一步骤中。
步骤XII
在氮气氛下，使[(3S，5S)-5-[4-[2-[4-[2-[2-[(2S，4S)-4-甲基吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-4-基]乙炔基]苯基]乙炔基]-1H-咪唑-2-基]吡咯烷-3-基]甲醇(盐酸(2))(17mg，0.03311mmol)和(2S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基-丁酸(11.60mg，0.06622mmol)在DMF(2mL)中的溶液在冰浴中冷却并且依次加入HATU(26.44mg，0.06953mmol)和DIPEA(25.68mg，34.61μL，0.1987mmol)。在该温度下搅拌反应混合物1.5小时并且蒸发至干燥。依次通过快速柱色谱分析法在硅胶(0-15％甲醇在CH2Cl2中)上，随后通过反相制备型HPLC纯化残留物，提供((S)-1-{(2S，4S)-4-羟甲基-2-[4-(4-{2-[(2S，4S)-1-((S)-2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-4-甲基-吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-4-基乙炔基}-苯基乙炔基)-1H-咪唑-2-基]-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸甲酯(6.2mg，26％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.09(broad s，2H)，7.43(m，4H)，7.21(m，2H)，4.83(m，2H)，4.05(m，4H)，3.50(s，6H)，3.45(m，2H)，3.31(s，1H)，3.15(m，2H)，2.23(m，4H)，1.86(m，4H)，1.21(m，3H)，1.06(m，2H)，0.75(m，6H).LC/MS：m/z＝755.51(M+H+).
实施例65和66
根据本文公开的程序制备以上化合物。
实施例67
N-[(1S)-1-[(2S，4S)-2-[4-[2-[2-[2-[2-[(2S，4S)-1-[(2S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基-丁酰基]-4-甲基-吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-4-基]乙炔基]苯并噻吩-6-基]乙炔基]-1H-咪唑-2-基]-4-甲基-吡咯烷-1-羰基]-2-甲基-丙基]氨基甲酸甲酯
向2-[(2S，4S)-4-甲基吡咯烷-2-基]-4-[2-[2-[2-[2-[(2S，4S)-4-甲基吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-4-基]乙炔基]苯并噻吩-6-基]乙炔基]-1H-咪唑(59.3mg，0.12mmol)在DMF(2mL)的溶液中加入(2S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基-丁酸(47.5mg，0.27mmol)、HATU(112.6mg，0.29mmol)和DIPEA(159.5mg，215.0μL，1.234mmol)。在室温下搅拌混合物过夜。在减压下除去溶剂后，通过硅胶柱色谱分析使用甲醇(0-6％)在CH2Cl2中纯化残留物，并且使用反相制备型HPLC 进一步纯化主要馏分，得到N-[(1S)-1-[(2S，4S)-2-[4-[2-[2-[2-[2-[(2S，4S)-1-[(2S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-甲基-丁酰基]-4-甲基-吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-4-基]乙炔基]苯并噻吩-6-基]乙炔基]-1H-咪唑-2-基]-4-甲基-吡咯烷-1-羰基]-2-甲基-丙基]氨基甲酸甲酯(46mg，0.05699mmol，46.18％)为灰白色固体。LC/MS：m/z＝795.40(M+H+).1HNMR(CD3OD，400MHz)：δ7.24-7.95(m，6H)，4.95(m，2H)，4.20(m，4H)，3.62(s，6H)，2.46(m，4H)，1.96(m，4H)，1.15(m，6H)，0.84(m，14H).
实施例68
N-[(1S)-1-[(2S，4S)-4-甲氧基-2-[4-[2-[4-[2-[2-[(2S，4S)-4-甲氧基-1-[(2S)-2-(甲氧基-羰基氨基)-3-甲基-丁酰基]吡咯烷-2-基]-1H-咪唑-4-基]乙炔基]苯基]乙炔基]-1H-咪唑-2-基]吡咯烷-1-羰基]-2-甲基-丙基]氨基甲酸甲酯
使用以下记载的反应，由叔丁基(2S，4S)-2-(4-碘-1H-咪唑-2-基)-4-甲氧基-吡咯烷-1-羧酸酯制备标题化合物。
步骤I：
在氮气氛下，向(2S，4S)-2-(4-碘-1H-咪唑-2-基)-4-甲氧基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯、三甲基-[2-[4-(2-三甲基甲硅烷基乙炔基)苯基]乙炔基]-硅烷、PdCl2(dppf)-CH2Cl2和碘化亚铜的混合物中加入DMF。使反应混合物脱气三次(真空和氮气)，然后加入DBU和水并且在60℃下加热8小时。将反应混合物冷却至0℃，用水稀释并且过滤。
步骤II：
向由步骤I的产物在干MeOH(400μL)的溶液中加入在二噁烷中的HCl。在室温下搅拌反应混合物2小时并且浓缩，提供相应的胺，为HCl盐。这一材料在下一步中照此使用。
步骤III：
向由步骤II的产物和HATU在DMF的冷(-10至-5℃)搅拌溶液中逐滴加入DIPEA。使所得反应混合物缓慢升至室温并且搅拌过夜。用水稀释反应混合物，通过过滤收集所得白色沉淀物并且重新过滤滤液。用水和庚烷洗涤合并的沉淀物，在高真空下干燥并且通过反相HPLC纯化，得到标题化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD，主要旋转异构体的峰)：δ7.44(s，4H)，7.23(s，2H)，5.2-5.1(m，2H)，4.2-3.0(m，8H)，3.63(s，6H)，3.34(s，6H)，2.6-1.9(m，6H)，0.92-0.86(双峰，12H).
LC/MS，m/z＝771.59(M+H+)；Rt：7.25分钟。
HPLC(RT)＝11.70分钟，方法：20％-60％AcCN-水(0.01％TFA)40分钟，Gemini C18 3μm，4.6mm ×250mm。
实施例69
根据本文公开的程序制备以上化合物。
实施例70
使用ELISA和子基因组复制子1a细胞系的活性测定
含有基因型1a的子基因组HCV复制子的细胞系W11.8用于测定药物效力。所述以不同药物浓度存在的RNA复制在这一细胞系中通过药物治疗4天时NS5A蛋白质含量水平间接地测量。显示NS5A蛋白质的水平恰好与复制子细胞系中HCV RNA的水平相关。细胞每周分裂两次，以使培养瓶表面积的汇合状态保持在低于85％。用于细胞传代的培养基由具有10％胎牛血清的DMEM组成，其具有100UI/mL青霉素、100μg/mL链霉素、2mM谷氨酰胺、1mM丙酮酸钠、非必需氨基酸(1x)和600μg/ml的G418最终浓度。胰蛋白酶化W11.8细胞的单层并且统计细胞。用不含G418的完全DMEM以50,000细胞/mL稀释细胞，然后将大约5,000个有活力的细胞(100μl)在白色的不透明96孔微量滴定板中铺板在每个孔中。在37℃5％CO2的保温箱中经过2-4小时的孵育期之后，加入不同浓度的化合物。以10mM的原料浓度使药物再悬浮在DMSO中。然后，在相同介质中分两次连续稀释药物最终浓度。然后将1体积(100μL)的每种药物稀释物加入每个含有细胞的孔中。对照化合物用作每一板试验的内部标准。16个孔用作没有药物的对照物(0％抑制)。8个孔用作含有2μM(最终浓度)对照药物的显示以约100％抑制NS5A基因显现并且对细胞无毒的背景对照(100％抑制)。算出来自100％抑制的孔的平均值并且用作背景值。将细胞进一步在37℃、5％CO2保温箱中孵育4天。在4天的孵育期之后，除去介质并且在室温下用150μL的PBS洗涤孔一次5分钟。然后使用每个孔150μL的冷(-20℃)固定液(50％甲醇/50％丙酮混合物)固定细胞5分钟。然后用每个孔150μL的PBS(磷酸盐缓冲盐水)洗涤细胞两次，随后加入150μL的封端溶液，在37℃下孵育细胞1小时封端非专性部位。除去封端溶液并且用每个孔150μL的PBS洗涤细胞两次以及每个孔150μL的PBSTS溶液(PBS/0.1％Triton X-100/0.02％SDS)洗涤一次。然后，在每个孔中加入50μL的小鼠单克隆抗NS5A抗体(Santa Cruz，Cat.No.sc-52417)，在封端溶液中稀释1/1,000并且在4℃下孵育过夜。第二天，除去介质并且用每个孔150μL的PBS洗涤板5次，在室温下培育5分钟。然后，加入在封端溶液中稀释1/10,000的每个孔50μL的过氧化物酶-共轭的驴抗小鼠抗体(Jackson Immunoresearch，Cat.No.715-036-150)并且在室温下在振荡器(500rpm)上培育3小时。用每个孔150μL的PBSTS溶液洗涤板4次以及用150μL的PBS洗涤一次。然后，在每个孔中加入基质溶液(100μl，SuperSignal ELISA Pico ChemiluminescentSubstrate，Fisher Cat.No.37069)并且在Analyst HT板读出器上读出荧光(相对灯光设备)前，在室温下孵育板60分钟。计算以各药物浓度测试(一式两份)的抑制百分比。然后用GraphPad Prism软件2.0版(GraphPad Software Inc.，SanDiego，CA，USA)使用非线性回归分析由剂量响应曲线测定降低病毒复制50％(IC50)所需的浓度。
实施例71
基于细胞的萤光素酶记录基因HCV(Ib)RNA复制试验细胞培养物
如Krieger，N；Lohmann，V；Bartenschlager，R.Enhancementof hepatitis C virus RNAreplication by cell culture-adaptivemutations.J.Virol.2001，75，4614-4624所一般性描述的，将衍生自Huh-7肝癌细胞系的复制子细胞系Huh-5.2保持在培养物中。所述Huh-5.2包含高度适应细胞培养的复制子I389luc-ubi-neo/NS3-3’/5.1构建体，所述构建体携带有除新霉素基因之外的整合到萤火虫萤光素酶基因的拷贝Krieger，N；Lohmann，V；Bartenschlager，R.Enhancement of hepatitis C virus RNAreplication by cell culture-adaptive mutations.J.Virol.2001，75，4614-4624)。这个细胞系允许通过测量萤光素酶活性来测量HCV RNA的复制和翻译。以前已经表明，在这些细胞中，萤光素酶活性紧密地跟随复制子RNA水平(Krieger，N；Lohmann，V；Bartenschlager，R.Enhancement of hepatitis C virus RNA复制by cellculture-adaptive mutations.J.Virol.2001，75，4614-4624)。所述Huh-ET细胞系具有与对于Huh-5.2细胞系所提及的相同的特征，不同之处在于ET细胞更强健并且包含HCV NS4B基因而不是NS5A的适应性突变。将两种细胞系都以低于汇合(sub-confluent)水平(＜85％)保持在培养物中，因为在活跃地增殖的细胞中复制子RNA的水平是最高的。用于细胞传代的培养基由补充有10％胎牛血清的DMEM(Gibco BRL Laboratories，Mississauga，ON)组成，其包含1％青霉素/链霉素，1％谷氨酰胺，1％丙酮酸钠，1％非必需氨基酸，和180μg/ml的G418最终浓度。将细胞在5％CO2的气氛中在37℃培养，并且每周传代两次，以保持低于汇合水平。
将大约3000个有活力的Huh-5.2细胞(100μl)在白色的不透明96孔微量滴定板中铺板在每个孔中。用于试验的细胞培养基与如上所述的相同，不同之处在于它不包含G418并且不含酚红。在37℃5％CO2的保温箱中经过3-4小时的孵育期之后，加入不同浓度的化合物(100μl)。然后将细胞进一步在37℃、5％CO2保温箱中培养4天。其后，去除培养基并通过加入95μl的萤光素酶缓冲液(在缓冲的去垢剂中的萤光素底物)将细胞溶解。将细胞溶解产物在室温下培养并且避免直射光至少10分钟。使用光度计(Wallac MicroBeta Trilux，Perkin ElmerTM，MA，USA)读取板的萤光素酶计数。
一式两份使用每种化合物的11个浓度从剂量反应曲线测定抑制作用的50％抑制浓度(IC50s)。使用非线性回归分析为数据点拟合曲线，并且使用GraphPad Prism软件2.0版(GraphPad Software Inc.，SanDiego，CA，USA)从得到的曲线内推得到IC50s。
表1C显示式(I)(编号1-3)和式(IA)(编号4-5)的示例性化合物的比较数据。如表中所显示，化合物在所述吡咯烷环的所述4-位置具有取代基(即其中R4和R4’为甲基的本发明化合物)。数据显示相对子基因组复制子1a细胞系的IC50值。
表1C
表1D显示本发明的代表性化合物以及相对所述HCV 1b基因型的EC50值。EC50的范围以如下微摩尔存表示：μM+++＜＝0.005＜++＜＝5.0＜+。
表1D
可以通过用本发明一般性或具体地描述的反应物和/或操作条件替换用于前述实施例中的那些来重复前述实施例，并且取得类似的成功。
通过前面的描述，本领域技术人员可以容易地确定本发明的必要特征，并且在不脱离本发明的精神实质和范围的前提下进行各种改变和改进以使其适应各种用途和状况。
Claims (164)
1.一种式(III)的化合物：
其中
A为C6-14芳基、4-12元杂环、C3-10环烷基、5-12元杂芳基、或连接键；
B和B’各自独立地为C1-6烷基、C2-6烯基、或C2-6炔基；
R1为H、卤素、-ORa、-NRaRb、-C(＝O)ORa、-C(O)NRaRb、-C(＝O)OH、-C(＝O)Ra、-C(＝NORc)Ra、-C(＝NRc)NRaRb、-NRdC(＝O)NRaRb、-NRbC(＝O)Ra、-NRdC(＝NRc)NRaRb、-NRbC(＝O)ORa、-OC(＝O)NRaRb、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORa、羟基、硝基、叠氮基、氰基、-S(O)0-3Ra、-SO2NRaRb、-NRbSO2Ra、-NRbSO2NRaRb、-P(＝O)ORaORb、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、或C1-6卤代烷基，或者任何两个出现的R1可与它们所连接的原子合起来形成未被取代的或被R10取代一次或多次的5-7元环烷基、或未被取代的或被R12取代一次或多次的5-7元杂环，其中Ra、Rb、Rc、和Rd各自独立地为H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环、或4-18元杂环-烷基；
R2和R2’各自独立地为H、卤素、C1-6烷基、-(CH2)1-3OH、-ORa、-C(＝O)ORa、-C(O)NRaRb、-C(＝O)OH、C6-12芳基、或5-12元杂芳基，其中Ra、Rb、Rc、和Rd各自独立地为H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环、或4-18元杂环-烷基；
R3和R3’各自独立地为H、C1-6烷基、C2-6烯基、或C2-6炔基；
R4和R4’各自独立地为卤素、C1-6烷基、羟基、C6-14芳基、或C1-4烷氧基；X和Y各自独立地为
其中标注星号(*)的连接键表示连接至环C或C’的氮上；
R5和R5’各自独立地为H、未被取代的或被R10取代一次或多次的C1-12烷基、未被取代的或被R10取代一次或多次的C2-12烯基、未被取代的或被R10取代一次或多次的C2-12炔基、未被取代的或被R11取代一次或多次的C6-14芳基、未被取代的或被R11取代一次或多次的C7-16芳烷基、未被取代的或被R11取代一次或多次的5-12元杂芳基、未被取代的或被R11取代一次或多次的6-18元杂芳烷基、未被取代的或被R12取代一次或多次的3-12元杂环、或未被取代的或被R12取代一次或多次的4-18元杂环-烷基；
R6为H、C1-6烷基、或卤代C1-6烷基、或可与R6或R6’合起来形成3-12元杂环；
p为0、1、2、3或4；
R10为卤素、-ORa、氧代、-NRaRb、＝NO-Rc、-C(＝O)ORa、-C(O)NRaRb、-C(＝O)OH、-C(＝O)Ra、-C(＝NORc)Ra、-C(＝NRc)NRaRb、-NRdC(＝O)NRaRb、-NRbC(＝O)Ra、-NRdC(＝NRc)NRaRb、-NRbC(＝O)ORa、-OC(＝O)NRaRb、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORa、羟基、硝基、叠氮基、氰基、-S(O)0-3Ra、-SO2NRaRb、-NRbSO2Ra、-NRbSO2NRaRb、或-P(＝O)ORaORb，其中Ra、Rb、Rc、和Rd各自独立地为H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环、或4-18元杂环-烷基；
R11为卤素、-ORa、-NRaRb、-C(＝O)ORa、-C(O)NRaRb、-C(＝O)OH、-C(＝O)Ra、-C(＝NORc)Ra、-C(＝NRc)NRaRb、-NRdC(＝O)NRaRb、-NRbC(＝O)Ra、-NRdC(＝NRc)NRaRb、-NRbC(＝O)ORa、-OC(＝O)NRaRb、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORa、羟基、硝基、叠氮基、氰基、-S(O)0-3Ra、-SO2NRaRb、-NRbSO2Ra、-NRbSO2NRaRb、或-P(＝O)ORaORb、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环、或4-18元杂环-烷基，其中Ra、Rb、Rc、和Rd各自独立地为H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环、或4-18元杂环-烷基；
R12为卤素、-ORa、氧代、-NRaRb、＝NO-Rc、-C(＝O)ORa、-C(O)NRaRb、-C(＝O)OH、-C(＝O)Ra、-C(＝NORc)Ra、-C(＝NRc)NRaRb、-NRdC(＝O)NRaRb、-NRbC(＝O)Ra、-NRdC(＝NRc)NRaRb、-NRbC(＝O)ORa、-OC(＝O)NRaRb、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORa、羟基、硝基、叠氮基、氰基、-S(O)0-3Ra、-SO2NRaRb、-NRbSO2Ra、-NRbSO2NRaRb、或-P(＝O)ORaORb、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环、或4-18元杂环-烷基，其中Ra、Rb、Rc、和Rd各自独立地为H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环、或4-18元杂环-烷基；
其中当B、B’、Ra、Rb、Rc和Rd、R1、R2、R2’、R3、R3’、R4、R4’、R10、R11和R12中的化合价允许时，烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环、或杂环-烷基各自独立地为未被取代的或被卤素、-ORa’、氧代、-NRa’Rb’、＝NO-Rc’、-C(＝O)ORa’、-C(O)NRa’Rb’、-C(＝O)OH、-C(＝O)Ra’、-C(＝NORc’)Ra’、-C(＝NRc’)NRa’Rb’、-NRd’C(＝O)NRa’Rb’、-NRb’C(＝O)Ra’、-NRd’C(＝NRc’)NRa’Rb’、-NRb’C(＝O)ORa’、-OC(＝O)NRa’Rb’、-OC(＝O)Ra’、-OC(＝O)ORa’、羟基、硝基、叠氮基、氰基、-S(O)0-3Ra’、-SO2NRa’Rb’、或-NRb’SO2Ra’取代一次或多次；其中Ra’-Rd’各自独立地为H或C1-12烷基；或
其药学上可接受的盐。
2.根据权利要求1的化合物，其中R4和R4’各自独立地为卤素、C1-6烷基或C1-4烷氧基。
3.根据权利要求1的化合物，其中R4和R4’为C1-6烷基。
4.根据权利要求1-3中任一项的化合物，其中A为苯基、噻吩、吡啶、嘧啶、三唑、萘、噻吩并噻吩、苯并噻二唑、喹啉或苯并噻吩。
5.根据权利要求1-3中任一项的化合物，其中A为苯基、噻吩、吡啶、嘧啶或三唑。
6.根据权利要求5的化合物，其中A为苯基或噻吩。
7.根据权利要求5的化合物，其中A为
8.根据权利要求1-7中任一项的化合物，其中B和B’独立地为C2-6炔基或C1-6烷基。
9.根据权利要求1-7中任一项的化合物，其中B和B’独立地为-(C≡C)-或-(CH2)2-。
10.根据权利要求1-7中任一项的化合物，其中B和B’为-(C≡C)-。
11.根据权利要求1-10中任一项的化合物，其中p为2。
12.根据权利要求1-10中任一项的化合物，其中p为1。
13.根据权利要求1-12中任一项的化合物，其中X和Y为
14.根据权利要求1或4-13中任一项的化合物，其中R4和R4’各自独立地为卤素、甲基、乙基、异丙基、二氟甲基、二氟乙基、三氟甲基、三氟乙基、-CH2OH、或羟基、或叔丁氧基。
15.根据权利要求1或4-14中任一项的化合物，其中R4和R4’各自独立地为卤素、甲基、乙基、叔丁氧基或羟基。
16.根据权利要求2的化合物，其中R4和R4’为甲氧基。
17.根据权利要求15的化合物，其中R4和R4’为氟。
18.根据权利要求15的化合物，其中R4和R4’为甲基。
19.根据权利要求1-18中任一项的化合物，其中R3和R3’为H。
20.根据权利要求1-18中任一项的化合物，其中R3和R3’为甲基。
21.根据权利要求1-20中任一项的化合物，其中R1为卤素、C1-3烷基、羟基、氰基、C1-3烷氧基、或甲氧基羰基。
22.根据权利要求1-20中任一项的化合物，其中R1为卤素、C1-3烷基、羟基、氰基或C1-3烷氧基。
23.根据权利要求22的化合物，其中R1为氯、氟、甲基、羟基、氰基或甲氧基。
24.根据权利要求1-19中任一项的化合物，其中R1为H。
25.根据权利要求1-24中任一项的化合物，其中R2和R2’为甲基。
26.根据权利要求1-24中任一项的化合物，其中R2和R2’为H。
27.根据权利要求1-24中任一项的化合物，其中R2和R2’为H、碘、甲基、羟甲基、三氟甲基、或噻吩并噻吩基。
28.根据权利要求1-27中任一项的化合物，其中R5和R5’各自独立地为未被取代的或被R10取代一次或多次的C1-8烷基、未被取代的或被R10取代一次或多次的C2-8烯基、未被取代的或被R10取代一次或多次的C2-8炔基、未被取代的或被R11取代一次或多次的苯基、未被取代的或被R11取代一次或多次的C7-8芳烷基、未被取代的或被R11取代一次或多次的5-6元杂芳基、未被取代的或被R11取代一次或多次的6-8元杂芳烷基、未被取代的或被R12取代一次或多次的3-6元杂环、或未被取代的或被R12取代一次或多次的4-8元杂环-烷基。
29.根据权利要求28的化合物，其中R5和R5’各自独立地为未被取代的或被R10取代一次或多次的C1-6烷基、未被取代的或被R10取代一次或多次的C2-6烯基、未被取代的或被R10取代一次或多次的C2-6炔基、未被取代的或被R11取代一次或多次的苯基、未被取代的或被R11取代一次或多次的苯甲基、未被取代的或被R11取代一次或多次的5-6元杂芳基、未被取代的或被R11取代一次或多次的6-7元杂芳烷基、未被取代的或被R12取代一次或多次的5-6元杂环、或未被取代的或被R12取代一次或多次的6-7元杂环-烷基。
30.根据权利要求28的化合物，其中R5和R5’各自独立地为未被取代的或被R10取代一次或多次的C1-6烷基、未被取代的或被R10取代一次或多次的C2-6烯基、未被取代的或被R10取代一次或多次的C2-6炔基。
31.根据权利要求28的化合物，其中R5和R5’各自独立地为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、2-甲基丁烷、3-甲基丁烷、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、或环己基(CH2)-，其在每种情况下为未被取代的或被R10取代一次或多次的。
32.根据权利要求28的化合物，其中R5和R5’各自独立地为未被取代的或被R11取代一次或多次的苯基。
33.根据权利要求28的化合物，其中R5和R5’各自独立地为未被取代的或被R11取代一次或多次的苯甲基。
34.根据权利要求1-32中任一项的化合物，其中R10为卤素、-ORa、氧代、-NRaRb、＝NO-Rc、-C(＝O)ORa、-C(O)NRaRb、-C(＝O)OH、-C(＝O)Ra、-C(＝NORc)Ra、-C(＝NRc)NRaRb、-NRdC(＝O)NRaRb、-NRbC(＝O)Ra、-NRdC(＝NRc)NRaRb、-NRbC(＝O)ORa、-OC(＝O)NRaRb、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORa、羟基、硝基、叠氮基、氰基、-S(O)0-3Ra、-SO2NRaRb、-NRbSO2Ra、或-NRbSO2NRaRb，其中Ra-Rd各自独立地为H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环、或4-18元杂环-烷基。
35.根据权利要求34的化合物，其中R10为-NRaRb、-NRdC(＝O)NRaRb、-NRbC(＝O)Ra、-NRdC(＝NRc)NRaRb、-NRbC(＝O)ORa、-NRbSO2Ra或-NRbSO2NRaRb，其中Ra、Rb、Rc和Rd各自独立地为H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环或4-18元杂环-烷基。
36.根据权利要求34的化合物，其中R10为-NRaRb、-NRdC(＝O)NRaRb、-NRbC(＝O)Ra、-NRbC(＝O)ORa、或-NRbSO2Ra，其中Ra、Rb和Rd各自独立地为H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环、或4-18元杂环-烷基。
37.根据权利要求34的化合物，其中R10为卤素、-ORa、氧代、-C(＝O)ORa、-C(O)NRaRb、-C(＝O)OH、-C(＝O)Ra、-OC(＝O)NRaRb、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORa、羟基、氰基，其中Ra-Rb各自独立地为H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环、或4-18元杂环-烷基。
38.根据权利要求1-29、32或33中任一项的化合物，其中R11为卤素、-ORa、-NRaRb、-C(＝O)ORa、-C(O)NRaRb、-C(＝O)OH、-C(＝O)Ra、-C(＝NORc)Ra、-C(＝NRc)NRaRb、-NRdC(＝O)NRaRb、-NRbC(＝O)Ra、-NRdC(＝NRc)NRaRb、-NRbC(＝O)ORa、-OC(＝O)NRaRb、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORa、羟基、硝基、叠氮基、氰基、-S(O)0-3Ra、-SO2NRaRb、-NRbSO2Ra、或-NRbSO2NRaRb、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环、或4-18元杂环-烷基，其中Ra、Rb、Rc和Rd各自独立地为H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环、或4-18元杂环-烷基。
39.根据权利要求38的化合物，其中R11为卤素、-ORa、-NRaRb、-C(＝O)ORa、-C(O)NRaRb、-C(＝O)OH、-C(＝O)Ra、-NRdC(＝O)NRaRb、-NRbC(＝O)Ra、-NRbC(＝O)ORa、-OC(＝O)NRaRb、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORa、羟基、氰基、-SO2NRaRb、-NRbSO2Ra、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、苯基、C7-8芳烷基、5-6元杂芳基、6-8元杂芳烷基、5-6元杂环、或6-8元杂环-烷基、其中Ra、Rb和Rd各自独立地为H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环、或4-18元杂环-烷基。
40.根据权利要求38的化合物，其中R11为卤素、-ORa、-NRaRb、-C(O)NRaRb、-C(＝O)OH、-C(＝O)Ra、-NRdC(＝O)NRaRb、-NRbC(＝O)Ra、-NRbC(＝O)ORa、-OC(＝O)NRaRb、羟基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、苯基、C7-8芳烷基、5-6元杂芳基、6-8元杂芳烷基、5-6元杂环、或6-8元杂环-烷基，其中Ra、Rb和Rd各自独立地为H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环、或4-18元杂环-烷基。
41.根据权利要求38的化合物，其中R11为卤素、-ORa、-NRaRb、羟基、氰基、C1-6烷基，其中Ra-Rb各自独立地为H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环、或4-18元杂环-烷基。
42.根据权利要求1-29中任一项的化合物，其中R12为卤素、-ORa、氧代、-NRaRb、＝NO-Rc、-C(＝O)ORa、-C(O)NRaRb、-C(＝O)OH、-C(＝O)Ra、-C(＝NORc)Ra、-C(＝NRc)NRaRb、-NRdC(＝O)NRaRb、-NRbC(＝O)Ra、-NRdC(＝NRc)NRaRb、-NRbC(＝O)ORa、-OC(＝O)NRaRb、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORa、羟基、硝基、叠氮基、氰基、-S(O)0-3Ra、-SO2NRaRb、-NRbSO2Ra、-NRbSO2NRaRb、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环、或4-18元杂环-烷基，其中Ra、Rb、Rc和Rd各自独立地为H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环、或4-18元杂环-烷基。
43.根据权利要求42的化合物，其中R12为卤素、-ORa、氧代、-NRaRb、-C(＝O)ORa、-C(O)NRaRb、-C(＝O)OH、-C(＝O)Ra、-NRdC(＝O)NRaRb、-NRbC(＝O)Ra、-NRbC(＝O)ORa、-OC(＝O)NRaRb、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORa、羟基、氰基、-SO2NRaRb、-NRbSO2Ra、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、苯基、C7-8芳烷基、5-6元杂芳基、6-8元杂芳烷基、5-6元杂环、或6-8元杂环-烷基，其中Ra、Rb和Rd各自独立地为H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环、或4-18元杂环-烷基。
44.根据权利要求42的化合物，其中R12为卤素、-ORa、氧代、-NRaRb、-C(O)NRaRb、-C(＝O)OH、-C(＝O)Ra、-NRdC(＝O)NRaRb、-NRbC(＝O)Ra、-NRbC(＝O)ORa、-OC(＝O)NRaRb、羟基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、苯基、C7-8芳烷基、5-6元杂芳基、6-8元杂芳烷基、5-6元杂环、或6-8元杂环-烷基，其中Ra、Rb和Rd各自独立地为H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环、或4-18元杂环-烷基。
45.根据权利要求42的化合物，其中R12为卤素、-ORa、氧代、-NRaRb、羟基、氰基、C1-6烷基，其中Ra-Rb各自独立地为H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环、或4-18元杂环-烷基。
46.根据权利要求1-45中任一项的化合物，其中Ra、Rb、Rc和Rd各自独立地为H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、苯基、C7-8芳烷基、5-6元杂芳基、6-8元杂芳烷基、5-6元杂环、或6-8元杂环-烷基。
47.根据权利要求46的化合物，其中Ra和Rc各自独立地为H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、苯基、C7-8芳烷基、5-6元杂芳基、6-8元杂芳烷基、5-6元杂环、或6-8元杂环-烷基，并且Rb和Rd各自独立地为H或C1-3烷基。
48.根据权利要求46的化合物，其中Ra、Rb、Rc和Rd各自独立地为H或C1-3烷基。
49.根据权利要求1-27中任一项的化合物，其中所述化合物为式(IV)：
或其药学上可接受的盐；
其中
R7和R7’各自独立地为未被取代的或被R10取代一次或多次的C1-8烷基、未被取代的或被R10取代一次或多次的C2-8烯基、未被取代的或被R10取代一次或多次的C2-8炔基、未被取代的或被R11取代一次或多次的苯基、未被取代的或被R11取代一次或多次的苯甲基、未被取代的或被R11取代一次或多次的5-6元杂芳基、未被取代的或被R11取代一次或多次的6-7元杂芳烷基、未被取代的或被R12取代一次或多次的3-6元杂环、或未被取代的或被R12取代一次或多次的4-7元杂环-烷基；和
R8和R8’各自独立地为-NRaRb、-NRdC(＝O)NRaRb、-NRbC(＝O)Ra、-NRdC(＝NRc)NRaRb、-NRbC(＝O)ORa、-NRbSO2Ra、-NRbSO2NRaRb，其中Ra、Rb、Rc和Rd各自独立地为H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环或4-18元杂环-烷基。
50.根据权利要求49的化合物，其中R8和R8’各自独立地为-NRaRb、-NRbC(＝O)Ra、-NRbC(＝O)ORa，其中Ra、Rb、Rc和Rd各自独立地为H、C1-6烷基、苯基、苯甲基、5-6元杂芳基、6-8元杂芳烷基、5-6元杂环或6-8元杂环-烷基。
51.根据权利要求49的化合物，其中式(IV)中R8和R8’各自独立地为-NRbC(＝O)ORa，其中Ra-Rb各自独立地为H、C1-6烷基、苯基、四氢呋喃或苯甲基。
52.根据权利要求49-51中任一项的化合物，其中R7和R7’各自独立地为苯基。
53.根据权利要求49-51中任一项的化合物，其中R7和R7’各自独立地为C1-6烷基。
54.根据权利要求53的化合物，其中R7和R7’各自独立地为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、2-甲基丁烷、3-甲基丁烷、环丙基、环丁基、环戊基、或环己基。
55.根据权利要求49-54中任一项的化合物，其中所述化合物为式(V)：
或其药学上可接受的盐。
56.根据权利要求1-55中任一项的化合物，其中当B、B’、Ra、Rb、Rc、和Rd、R1、R2、R2’、R3、R3’、R4、R4’、R10、R11和R12中的结构式和化合价允许时，烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环、或杂环-烷基各自独立地为未被取代的或被卤素、-ORa’-NRa’Rb’、C(＝O)ORa’、-C(O)NRa’Rb’、-C(＝O)OH、羟基、硝基、叠氮基、氰基取代一次或多次的，其中Ra’-Rd’各自独立地为H、C1-12烷基。
57.根据权利要求56的化合物，其中当B、B’、Ra、Rb、Rc、和Rd、R1、R2、R2’、R3、R3’、R4、R4’、R10、R11和R12中的结构式和化合价允许时，烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环、或杂环-烷基各自独立地为未被取代的或被卤素取代一次或多次的。
58.根据权利要求57的化合物，其中当B、B’、Ra、Rb、Rc、和Rd、R1、R2、R2’、R3、R3’、R4、R4’、R10、R11和R12中的结构式和化合价允许，烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环、或杂环-烷基各自独立地为未被取代的或被氟取代一次或多次的。
59.一种式(IIIA)的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中
A各自独立地为C6-14芳基、4-12元杂环、C3-10环烷基、或5-12元杂芳基；
B和B’各自独立地为不存在、C1-6烷基、C2-6烯基、或C2-6炔基；其中当q为1时，则B和B’中至少一个不存在；
R1为卤素、-ORa、-NRaRb、-C(＝O)ORa、-C(O)NRaRb、-C(＝O)OH、-C(＝O)Ra、-C(＝NORc)Ra、-C(＝NRc)NRaRb、-NRdC(＝O)NRaRb、-NRbC(＝O)Ra、-NRdC(＝NRc)NRaRb、-NRbC(＝O)ORa、-OC(＝O)NRaRb、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORa、羟基、硝基、叠氮基、氰基、-S(O)0-3Ra、-SO2NRaRb、-NRbSO2Ra、-NRbSO2NRaRb、-P(＝O)ORaORb、未被取代的或被R10取代一次或多次的C1-6烷基、未被取代的或被R10取代一次或多次的C2-6烯基、未被取代的或被R10取代一次或多次的C2-6炔基、或任何两个出现的R1可与它们所连接的原子合起来形成未被取代的或被R11取代一次或多次的5-7元环烷基或未被取代的或被R12取代一次或多次的5-7元杂环；
Ra、Rb、Rc和Rd各自独立地为H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环、或4-18元杂环-烷基；
R2’和R2独立地为H、卤素、C1-10烷基、C1-6卤代烷基、-(CH2)1-6OH、-NRbC(＝O)Ra C6-12芳基、或5-12元杂芳基；
R3和R3’各自独立地为H、C1-6烷基、-(CH2)1-6OH、C2-6烯基、或C2-6炔基；
R4和R4’各自独立地为-NRaRb、-C(O)NRaRb、-(CH2)1-6OH、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C6-14芳基、或C1-6烷氧基；其中两个出现的R4可与它们所连接的原子合起来形成未被取代的或被R10取代一次或多次的C1-6烯基、未被取代的或被R11取代一次或多次的4-7元环烷基、或者未被取代的或被R12取代一次或多次的4-7元杂环；其中两个出现的R4’可与它们所连接的原子合起来形成未被取代的或被R10取代一次或多次的C1-6烯基、未被取代的或被R11取代一次或多次的3-7元环烷基、或未被取代的或被R12取代一次或多次的4-7元杂环；其中Ra-Rb各自独立地为H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环、或4-18元杂环-烷基；
X和Y各自独立地为
其中星号(*)表示与环C或C’上氮的连接点；
R5和R5’各自独立地为H、未被取代的或被R10取代一次或多次的C1-18烷基、未被取代的或被R10取代一次或多次的C2-12烯基、未被取代的或被R10取代一次或多次的C2-12炔基、未被取代的或被R11取代一次或多次的C6-14芳基、未被取代的或被R11取代一次或多次的C7-16芳烷基、未被取代的或被R11取代一次或多次的5-12元杂芳基、未被取代的或被R11取代一次或多次的6-18元杂芳烷基、未被取代的或被R12取代一次或多次的3-12元杂环、或未被取代的或被R12取代一次或多次的4-18元杂环-烷基；
R6为H、C1-6烷基、或卤代C1-6烷基；
m和n为正整数并且其和为1、2、3或4，条件是m和n各自不为3或4；
p为0、1、2、3或4；
q为1或2；
u为0或1；
s为0或1；
R10为卤素、-ORa、氧代、-NRaRb、＝NO-Rc、-C(＝O)ORa、-C(O)NRaRb、-C(＝O)OH、-C(＝O)Ra、-C(＝NORc)Ra、-C(＝NRc)NRaRb、-NRdC(＝O)NRaRb、-NRbC(＝O)Ra、-NRdC(＝NRc)NRaRb、-NRbC(＝O)ORa、-OC(＝O)NRaRb、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORa、羟基、硝基、叠氮基、氰基、-S(O)0-3Ra、-SO2NRaRb、-NRbSO2Ra、-NRbSO2NRaRb、或-P(＝O)ORaORb；
R11为卤素、-ORa、-NRaRb、-C(＝O)ORa、-C(O)NRaRb、-C(＝O)OH、-C(＝O)Ra、-C(＝NORc)Ra、-C(＝NRc)NRaRb、-NRdC(＝O)NRaRb、-NRbC(＝O)Ra、-NRdC(＝NRc)NRaRb、-NRbC(＝O)ORa、-OC(＝O)NRaRb、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORa、羟基、硝基、叠氮基、氰基、-S(O)0-3Ra、-SO2NRaRb、-NRbSO2Ra、-NRbSO2NRaRb、或-P(＝O)ORaORb、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环、或4-18元杂环-烷基；和
R12为卤素、-ORa、氧代、-NRaRb、＝NO-Rc、-C(＝O)ORa、-C(O)NRaRb、-C(＝O)OH、-C(＝O)Ra、-C(＝NORc)Ra、-C(＝NRc)NRaRb、-NRdC(＝O)NRaRb、-NRbC(＝O)Ra、-NRdC(＝NRc)NRaRb、-NRbC(＝O)ORa、-OC(＝O)NRaRb、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORa、羟基、硝基、叠氮基、氰基、-S(O)0-3Ra、-SO2NRaRb、-NRbSO2Ra、-NRbSO2NRaRb、或-P(＝O)ORaORb、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环、或4-18元杂环-烷基。
60.根据权利要求59的化合物，其中R4和R4’各自独立地为-NRaRb、-C(O)NRaRb、-(CH2)1-6OH、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C6-14芳基、或C1-6烷氧基。
61.根据权利要求59的化合物，其中R4和R4’为C1-6烷基。
62.一种式(IIIB)的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中
A各自独立地为C6-14芳基、4-12元杂环、C3-10环烷基、或5-12元杂芳基，其中当q为2时，A环均不为苯基；
B和B’各自独立地为不存在、C1-6烷基、C2-6烯基、或C2-6炔基；其中q为1时，B和B’中至少一个不存在；
R1为卤素、-ORa、-NRaRb、-C(＝O)ORa、-C(O)NRaRb、-C(＝O)OH、-C(＝O)Ra、-C(＝NORc)Ra、-C(＝NRc)NRaRb、-NRdC(＝O)NRaRb、-NRbC(＝O)Ra、-NRdC(＝NRc)NRaRb、-NRbC(＝O)ORa、-OC(＝O)NRaRb、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORa、羟基、硝基、叠氮基、氰基、-S(O)0-3Ra、-SO2NRaRb、-NRbSO2Ra、-NRbSO2NRaRb、-P(＝O)ORaORb、未被取代的或被R10取代一次或多次的C1-6烷基、未被取代的或被R10取代一次或多次的C2-6烯基、未被取代的或被R10取代一次或多次的C2-6炔基、或任何两个出现的R1可与它们所连接的原子合起来形成未被取代的或被R11取代一次或多次的的5-7元环烷基或者未被取代的或被R12取代一次或多次的5-7元杂环；
Ra、Rb、Rc和Rd各自独立地为H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环、或4-18元杂环-烷基；
R2’和R2各自独立地为H、卤素、C1-10烷基、C1-6卤代烷基、-(CH2)1-6OH、-NRbC(＝O)Ra C6-12芳基、或5-12元杂芳基；
R3和R3’各自独立地为H、C1-6烷基、-(CH2)1-6OH、C2-6烯基、或C2-6炔基；
R4和R4’各自独立地为卤素、-NRaRb、-C(O)NRaRb、-(CH2)1-6OH、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、羟基、或C1-6烷氧基；其中两个出现的R4可与它们所连接的原子合起来形成未被取代的或被R10取代一次或多次的C1-6烯基、未被取代的或被R11取代一次或多次的3-7元环烷基或未被取代的或被R12取代一次或多次的4-7元杂环，其中两个R4’可与它们所连接的原子合起来形成未被取代的或被R10取代一次或多次的C1-6烯基、未被取代的或被R11取代一次或多次的3-7元环烷基或未被取代的或被R12取代一次或多次的4-7元杂环；其中Ra-Rb各自独立地为H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环、或4-18元杂环-烷基；
X和Y各自独立地为
或连接键；
其中星号(*)表示与环C或C’上氮的连接点；
R5和R5’各自独立地为H、未被取代的或被R10取代一次或多次的C1-18烷基、未被取代的或被R10取代一次或多次的C2-12烯基、未被取代的或被R10取代一次或多次的C2-12炔基、未被取代的或被R11取代一次或多次的C6-14芳基、未被取代的或被R11取代一次或多次的C7-16芳烷基、未被取代的或被R11取代一次或多次的5-12元杂芳基、未被取代的或被R11取代一次或多次的6-18元杂芳烷基、未被取代的或被R12取代一次或多次的3-12元杂环、或未被取代的或被R12取代一次或多次的4-18元杂环-烷基；
R6为H、C1-6烷基、或卤代C1-6烷基；
m和n为正整数并且其和为1、2、3、或4，条件为m和n各自不为3或4；
p为0、1、2、3或4；
q为1或2；
u为0或1；
s为0或1；
R10为卤素、-ORa、氧代、-NRaRb、＝NO-Rc、-C(＝O)ORa、-C(O)NRaRb、-C(＝O)OH、-C(＝O)Ra、-C(＝NORc)Ra、-C(＝NRc)NRaRb、-NRdC(＝O)NRaRb、-NRbC(＝O)Ra、-NRdC(＝NRc)NRaRb、-NRbC(＝O)ORa、-OC(＝O)NRaRb、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORa、羟基、硝基、叠氮基、氰基、-S(O)0-3Ra、-SO2NRaRb、-NRbSO2Ra、-NRbSO2NRaRb、或-P(＝O)ORaORb；
R11为卤素、-ORa、-NRaRb、-C(＝O)ORa、-C(O)NRaRb、-C(＝O)OH、-C(＝O)Ra、-C(＝NORc)Ra、-C(＝NRc)NRaRb、-NRdC(＝O)NRaRb、-NRbC(＝O)Ra、-NRdC(＝NRc)NRaRb、-NRbC(＝O)ORa、-OC(＝O)NRaRb、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORa、羟基、硝基、叠氮基、氰基、-S(O)0-3Ra、-SO2NRaRb、-NRbSO2Ra、-NRbSO2NRaRb、或-P(＝O)ORaORb、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环、或4-18元杂环-烷基；和
R12为卤素、-ORa、氧代、-NRaRb、＝NO-Rc、-C(＝O)ORa、-C(O)NRaRb、-C(＝O)OH、-C(＝O)Ra、-C(＝NORc)Ra、-C(＝NRc)NRaRb、-NRdC(＝O)NRaRb、-NRbC(＝O)Ra、-NRdC(＝NRc)NRaRb、-NRbC(＝O)ORa、-OC(＝O)NRaRb、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORa、羟基、硝基、叠氮基、氰基、-S(O)0-3Ra、-SO2NRaRb、-NRbSO2Ra、-NRbSO2NRaRb、或-P(＝O)ORaORb、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环、或4-18元杂环-烷基。
63.根据权利要求1-3、18或59-62中任一项的化合物，其中A各自独立地为环丙基、环己基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、哌嗪基、哌啶基、苯基、萘基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噻二唑基、噁唑基、噁二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、二氢苯并二氧杂环己烯基、噻吩并呋喃基、噻吩并噻吩基、噻吩并吡咯基、喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基或三唑基；并且其中每个A独立地被(R1)p取代。
64.根据权利要求63的化合物，其中A各自独立地为环丙基、环己基、苯基或萘基，其中每个A独立地被(R1)p取代。
65.根据权利要求64的化合物，其中A各自独立地选自：
t1+t2＝p。
66.根据权利要求65的化合物，其中A为
67.根据权利要求66的化合物，其中A各自独立地为哌嗪基、哌啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、噻二唑基、吡咯烷基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、苯并噁唑基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、二氢苯并二氧杂环己烯基、噻吩并呋喃基、噻吩并噻吩基、喹啉基或三唑基。
68.根据权利要求67的化合物，其中A各自独立地选自：
和
t1+t2＝p。
69.根据权利要求1-3、18或57-60中任一项的化合物，其中A各自独立地为其中杂原子选自氧和硫的5-12元杂芳基；其中每个A独立地被(R1)p取代。
70.根据权利要求59-69中任一项的化合物，其中B和B’独立地为不存在、C1-6烷基或C2-6炔基。
71.根据权利要求70的化合物，其中B和B’独立地为不存在、-(CH2)2-或-(C≡C)-。
72.根据权利要求71的化合物，其中B和B’独立地为不存在、或-(C≡C)-。
73.根据权利要求1的化合物，
其中
选自：
74.根据权利要求59-66中任一项的化合物，其中
选自：
75.根据权利要求59-62中任一项的化合物，其中
和
t1+t2＝p。
76.根据权利要求75的化合物，其中
选自：
和t1+t2＝p。
77.根据权利要求76的化合物，其中
选自：
和t1+t2＝p。
78.根据权利要求76的化合物，其中
为：
t1+t2＝p。
79.根据权利要求76的化合物，其中
为：
t1+t2＝p。
80.根据权利要求76的化合物，其中
为：
t1+t2＝p。
81.根据权利要求76的化合物，其中
为：
t1+t2＝p。
82.根据权利要求59-78中任一项的化合物，其中R1为卤素、未被取代的或被R10取代一次或多次的C1-4烷基、-C(＝O)ORa、-C(O)NRaRb、羟基、氰基或C1-3烷氧基。
83.根据权利要求82的化合物，其中R1为氯、氟、溴、甲基、乙基、丙基、丁基、-CH2OH、二氟甲基、三氟甲基、-C(＝O)ORa、羟基、氰基、或甲氧基。
84.根据权利要求59-83中任一项的化合物，其中R2和R2’各自独立地为H、甲基、三氟甲基、碘、CH2OH、NHC(O)CH3、或噻吩并噻吩基。
85.根据权利要求59-83中任一项的化合物，其中R2’独立地为甲基、三氟甲基、碘、CH2OH、或NHC(O)CH3。
86.根据权利要求85的化合物，其中u为0。
87.根据权利要求59-83中任一项的化合物，其中R2各自独立地为甲基、三氟甲基、碘、CH2OH、或NHC(O)CH3。
88.根据权利要求87的化合物，其中s为0。
89.根据权利要求59-88中任一项的化合物，其中R3和R3’为H或甲基。
90.根据权利要求62的化合物，其中R4和R4’各自独立地为卤素、甲基、乙基、异丙基、二氟甲基、二氟乙基、三氟甲基、三氟乙基、-CH2OH、-NRaNb、叔丁氧基、或羟基；或两个R4基团与它们所连接的原子一起形成螺环丙基或
两个R4’基团与它们所连接的原子一起形成螺环丙基或
91.根据权利要求59-61中任一项的化合物，其中R4和R4’各自独立地为甲基、乙基、异丙基、二氟甲基、二氟乙基、三氟甲基、三氟乙基、-CH2OH、-NRaNb或叔丁氧基；或两个R4基团与它们所连接的原子一起形成
或两个R4’基团与它们所连接的原子一起形成
92.根据权利要求59-62中任一项的化合物，其中两个R4基团与它们所连接的原子一起形成
或两个R4’基团与它们所连接的原子一起形成
93.根据权利要求62的化合物，其中R4和R4’各自独立地为甲基、乙基、甲氧基、二氟甲基、三氟甲基、或两个R4基团与它们所连接的原子一起形成螺环丙基、或两个R4’基团与它们所连接的原子一起形成螺环丙基。
94.根据权利要求59-62中任一项的化合物，其中R4和R4’各自独立地为甲基、乙基、甲氧基、二氟甲基、三氟甲基。
95.根据权利要求93的化合物，其中R4和R4’为甲基或乙基。
96.根据权利要求94的化合物，其中R4和R4’为甲基。
97.根据权利要求59-95中任一项的化合物，其中m和n独立地为1或2。
98.根据权利要求96的化合物，其中m和n为1。
99.根据权利要求59-97中任一项的化合物，其中X和Y为
100.根据权利要求98的化合物，其中X和Y为
101.根据权利要求59-99中任一项的化合物，其中R5和R5’各自独立地为未被取代的或被R10取代一次或多次的C1-8烷基、未被取代的或被R10取代一次或多次的C2-8烯基、未被取代的或被R10取代一次或多次的C2-8炔基、未被取代的或被R11取代一次或多次的苯基、未被取代的或被R11取代一次或多次的C7-8芳烷基、未被取代的或被R11取代一次或多次的5-6元杂芳基、未被取代的或被R11取代一次或多次的6-8元杂芳烷基、未被取代的或被R12取代一次或多次的3-6元杂环、或未被取代的或被R12取代一次或多次的4-8元杂环-烷基。
102.根据权利要求100的化合物，其中R5和R5’各自独立地为未被取代的或被R10取代一次或多次的C1-6烷基、未被取代的或被R10取代一次或多次的C2-6烯基、未被取代的或被R10取代一次或多次的C2-6炔基、未被取代的或被R11取代一次或多次的苯基、未被取代的或被R11取代一次或多次的苯甲基、未被取代的或被R11取代一次或多次的5-6元杂芳基、未被取代的或被R11取代一次或多次的6-7元杂芳烷基、未被取代的或被R12取代一次或多次的5-6元杂环、或未被取代的或被R12取代一次或多次的6-7元杂环-烷基。
103.根据权利要求101的化合物，其中R5和R5’各自独立地为未被取代的或被R10取代一次或多次的C1-6烷基、未被取代的或被R10取代一次或多次的C2-6烯基、未被取代的或被R10取代一次或多次的C2-6炔基。
104.根据权利要求102的化合物，其中R5和R5’各自独立地为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、2-甲基丁烷、3-甲基丁烷、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、或环己基(CH2)-，其为未被取代的或被R10取代一次或多次的。
105.根据权利要求103的化合物，其中R5和R5’各自独立地为未被取代的或被R11取代一次或多次的苯基。
106.根据权利要求104的化合物，其中R5和R5’各自独立地为未被取代的或被R11取代一次或多次的苯甲基。
107.根据权利要求59-105中任一项的化合物，其中R10为卤素、-ORa、氧代、-NRaRb、＝NO-Rc、-C(＝O)ORa、-C(O)NRaRb、-C(＝O)OH、-C(＝O)Ra、-C(＝NORc)Ra、-C(＝NRc)NRaRb、-NRdC(＝O)NRaRb、-NRbC(＝O)Ra、-NRdC(＝NRc)NRaRb、-NRbC(＝O)ORa、-OC(＝O)NRaRb、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORa、羟基、硝基、叠氮基、氰基、-S(O)0-3Ra、-SO2NRaRb、-NRbSO2Ra、或-NRbSO2NRaRb，其中Ra-Rd各自独立地为H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环、或4-18元杂环-烷基。
108.根据权利要求106的化合物，其中R10为-NRaRb、-NRdC(＝O)NRaRb、-NRbC(＝O)Ra、-NRdC(＝NRc)NRaRb、-NRbC(＝O)ORa、-NRbSO2Ra或-NRbSO2NRaRb。
109.根据权利要求107的化合物，其中R10为-NRaRb、-NRdC(＝O)NRaRb、-NRbC(＝O)Ra、-NRbC(＝O)ORa或-NRbSO2Ra。
110.根据权利要求59-108中任一项的化合物，其中Ra、Rb、Rc和Rd各自独立地为H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、苯基、C7-8芳烷基、5-6元杂芳基、6-8元杂芳烷基、5-6元杂环、或6-8元杂环-烷基。
111.根据权利要求109的化合物，其中Ra和Rc各自独立地为H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、苯基、C7-8芳烷基、5-6元杂芳基、6-8元杂芳烷基、5-6元杂环、或6-8元杂环-烷基，并且Rb和Rd各自独立地为H或C1-3烷基。
112.根据权利要求110的化合物，其中Ra、Rb、Rc和Rd各自独立地为H或C1-3烷基。
113.根据权利要求59-61、63-72、74-89或91-111中任一项的化合物，其中所述化合物为式(IVA)：
或其药学上可接受的盐，其中
R7和R7’各自独立地为未被取代的或被R10取代一次或多次的C1-8烷基、未被取代的或被R10取代一次或多次的C2-8烯基、未被取代的或被R10取代一次或多次的C2-8炔基、未被取代的或被R11取代一次或多次的苯基、未被取代的或被R11取代一次或多次的苯甲基、未被取代的或被R11取代一次或多次的5-6元杂芳基、未被取代的或被R11取代一次或多次的6-7元杂芳烷基、未被取代的或被R12取代一次或多次的3-6元杂环、或未被取代的或被R12取代一次或多次的4-7元杂环-烷基；
R8和R8’各自独立地为-NRaRb、-NRdC(＝O)NRaRb、-NRbC(＝O)Ra、-NRdC(＝NRc)NRaRb、-NRbC(＝O)ORa、-NRbSO2Ra或-NRbSO2NRaRb，其中Ra、Rb、Rc和Rd各自独立地为H、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C6-12芳基、C7-16芳烷基、5-12元杂芳基、6-18元杂芳烷基、3-12元杂环或4-18元杂环-烷基；和
m和n为正整数，并且相加为1、2、3或4，条件为m和n各自不为3或4。
114.根据权利要求113的化合物，其中R8和R8’各自独立地为-NRaRb、-NRbC(＝O)Ra、-NRbC(＝O)ORa，其中Ra-Rb各自独立地为H、C1-6烷基、苯基、苯甲基、5-6元杂芳基、6-8元杂芳烷基、5-6元杂环或6-8元杂环-烷基。
115.根据权利要求113的化合物，其中式(IV)中R8和R8’各自独立地为-NRbC(＝O)ORa，其中Ra、Rb、Rc和Rd各自独立地为H、C1-6烷基、苯基、四氢呋喃或苯甲基。
116.根据权利要求113-114中任一项的化合物，其中R7和R7’各自独立地为未被取代的或被R11取代一次或多次的苯基。
117.根据权利要求113-114中任一项的化合物，其中R7和R7’各自独立地为未被取代的或被R10取代一次或多次的C1-6烷基。
118.根据权利要求116的化合物，其中R7和R7’各自独立地为甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、2-甲基丁烷、3-甲基丁烷、环丙基、环丁基、环戊基、或环己基。
119.根据权利要求113-114中任一项的化合物，其中R7和R8或者R7’和R8’与它们所连接的碳一起各自独立地为：
120.根据权利要求113-118中任一项的化合物，其中所述化合物为式(VA)：
或其药学上可接受的盐。
121.选自表1A或表IB的化合物，或其药学上可接受的盐。
122.一种下式的化合物：
或其药学上可接受的盐。
123.一种下式的化合物：
或其药学上可接受的盐。
124.一种下式的化合物：
或其药学上可接受的盐。
125.一种下式的化合物：
或其药学上可接受的盐。
126.一种下式的化合物：
或其药学上可接受的盐。
127.根据权利要求1-125中任一项的化合物，用于治疗或预防人体丙型肝炎病毒感染。
128.一种药物组合物，包含至少一种根据权利要求1-126中任一项的化合物和至少一种药学上可接受的载体或赋形剂。
129.一种药物组合，包含至少一种根据权利要求1-126中任一项的化合物、至少一种另外的制剂和至少一种药学上可接受的载体或赋形剂。
130.根据权利要求128的药物组合，其中所述至少一种另外的药剂选自病毒丝氨酸蛋白酶抑制剂、病毒聚合酶抑制剂、病毒解旋酶抑制剂、免疫调节剂、抗氧剂、抗菌剂、治疗性疫苗、肝脏保护剂、反义药剂、HCV NS2/3蛋白酶的抑制剂和内部核糖体进入位点(IRES)的抑制剂。
131.根据权利要求126的药物组合，其中所述至少一种另外的药剂选自利巴韦林和干扰素-α。
132.根据权利要求129-130中任一项的药物组合，其中所述化合物和所述另外的药剂为适合于依次给药的单位剂型。
133.根据权利要求127-128中任一项的药物组合，其中所述化合物和所述另外的药剂为适合于同时给药的单位剂型。
134.根据权利要求1-125中任一项的化合物用于治疗人体丙型肝炎病毒感染的用途。
135.根据权利要求133的用途，进一步包括给予至少一种另外的药剂。
136.根据权利要求134的用途，其中所述至少一种另外的药剂选自病毒丝氨酸蛋白酶抑制剂、病毒聚合酶抑制剂、病毒解旋酶抑制剂、免疫调节剂、抗氧剂、抗菌剂、治疗性疫苗、肝脏保护剂、反义药剂、HCV NS2/3蛋白酶的抑制剂和内部核糖体进入位点(IRES)的抑制剂。
137.根据权利要求134的用途，其中所述至少一种另外的药剂选自利巴韦林和干扰素-α。
138.根据权利要求1-125中任一项的化合物用于生产药物的用途。
139.一种药物制剂，包含至少一种根据权利要求1-125中任一项定义的化合物和至少一种药学上可接受的载体或赋形剂。
140.一种用于制备根据权利要求49的式(IV)化合物及其药学上可接受的盐的方法：
其中A、B、B’、R1、p、R2、R2’、R3、R3’、R4、R4’、R7、R7’、R8和R8’中每一个如权利要求49所定义，
其中所述方法包括以下步骤：
a)在偶联条件下，使式(XXX)的化合物与式(XXXI)的化合物和式(XXXII)的化合物接触；
和
b)任选氢化炔烃基团以提供式(IV)的化合物。
141.根据权利要求139的方法，其中所述偶联条件包括双(三苯基膦)氯化钯、碘化亚铜、和三乙胺。
142.一种用于制备式(XXXII)化合物的方法：
其中R2、R3、R4、R7和R8各自如权利要求47所定义，
其中所述方法包括以下步骤：
a)还原式(XXVI)的化合物以提供式(XXVII)的化合物，其中每个R各自独立地为烷基：
g)氧化式(XXVII)的化合物以提供式(XVI)的化合物：
h)在足以提供式(XV)化合物的反应条件下，使式(XVI)的化合物与式(XVII)的化合物以及任选式R3-LG的化合物接触，其中LG是离去基团：
e)在足以提供式(XIII)化合物的反应条件下，卤化式(XV)的化合物：
f)在脱保护条件下，使式(XIII)的化合物反应以提供式(XI)的化合物；和：
g)在偶联条件下，使式(XI)的化合物与式(XII)的化合物接触，以提供式(XXXII)的化合物：
以提供式(XXXII)的化合物。
143.根据权利要求141的方法，其中步骤g)的氧化包括2，2，6，6-四甲基-哌啶-1-氧基(TEMPO)。
144.一种用于制备式(XXVI)化合物的方法：
其中R4如权利要求47所定义，并且每个R各自独立地为烷基，
其中所述方法包括以下步骤：
a)在足以提供式(XXII)化合物的反应条件下，使式(XXI)的化合物接触：
b)在足以提供式(XXIII)化合物的反应条件下，使式(XXII)的化合物接触，和：
c)在足以提供式(XXVI)化合物的反应条件下，使式(XXIII)的化合物接触：
以提供式(XXVI)的化合物。
145.一种用于制备((S)-1-{(2S，4S)-2-[5-(4-{2-[(2S，4S)-1-((S)-2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-4-甲基-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基乙炔基}-苯基乙炔基)-1H-咪唑-2-基]-4-甲基-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基丙基)-氨基甲酸甲酯：
其中所述方法包括：
在偶联条件下，使式(X)的化合物与式(XXX)的化合物接触：
以提供((S)-1-{(2S，4S)-2-[5-(4-{2-[(2S，4S)-1-((S)-2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-4-甲基-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基乙炔基}-苯基乙炔基)-1H-咪唑-2-基]-4-甲基-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基丙基)-氨基甲酸甲酯。
146.根据权利要求144的方法，其中所述偶联条件包括双(三苯基膦)氯化钯、碘化亚铜和三乙胺。
147.一种用于制备式(X)化合物的方法：
其中所述方法包括
a)在脱保护条件下，使式(XIII)的化合物反应以提供式(XI)的化合物：
b)在偶联条件下，使式(XI)的化合物与式(XII)的化合物接触：
以提供式(X)的化合物。
148.根据权利要求146的方法，其中步骤b)的偶联条件包括首先使式(XII)的化合物与O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HATU)以及二异丙基乙胺(DIPEA)接触。
149.根据权利要求146的方法，其中步骤a)的脱保护条件包括无机酸。
150.一种用于制备式(XIII)化合物的方法：
其中所述方法包括在足以提供式(XIII)化合物的反应条件下，使式(XIV)的化合物反应：
151.根据权利要求149的方法，其中所述反应条件包括甲基溴化镁。
152.一种用于制备具有(2S，4S)构型的式(XIV)化合物的方法：
其中所述方法包括以下步骤：
a)氢化式(XX)的化合物以提供式(XIX)的化合物：
b)还原式(XIX)的化合物以提供式(XIII)的化合物：
c)氧化式(XIII)的化合物以提供式(XVI)的化合物：
d)在足以提供式(XV)化合物的反应条件下，使式(XVI)的化合物与式(XVII)的化合物接触：
e)在足以提供式(XV)化合物的反应条件下，卤化式(XV)的化合物：
f)分离(2S，4S)和(2S，4R)非对映异构体的混合物以提供具有(2S，4S)构型的式(XIV)化合物。
153.根据权利要求149的方法，其中步骤f)的分离包括硅胶色谱法。
154.根据权利要求149的方法，其中步骤e)的反应条件包括1-碘吡咯烷-2，5-二酮。
155.根据权利要求149的方法，其中步骤c)的氧化包括2，2，6，6-四甲基-哌啶-1-氧基(TEMPO)。
156.根据权利要求149的方法，其中步骤b)的还原包括硼烷。
157.根据权利要求149的方法，其中步骤a)的氢化包括氧化铂和氢气。
158.一种用于制备具有(2S，4S)构型的式(XIV)化合物的方法：
其中所述方法包括以下步骤：
a)在足以提供式(XXII)化合物的反应条件下，使式(XXI)的化合物接触：
b)在足以提供式(XXIII)化合物的反应条件下，使式(XXII)的化合物接触：
c)在足以提供式(XXIV)化合物的条件下，使式(XXIII)的化合物与1-叔丁氧基-N，N，N’，N’-四甲基甲烷二胺反应：
d)在足以提供式(XXVI)化合物的反应条件下，使式(XXIV)的化合物反应：
e)还原式(XXVI)的化合物以提供式(XXVII)的化合物：
f)氧化式(XXVII)的化合物以提供式(XVI)的化合物：
g)在足以提供(XV)化合物的反应条件下，使式(XVI)的化合物与式(XVII)的化合物接触：
h)在足以提供具有(2S，4S)构型的式(XIV)化合物的反应条件下，卤化式(XV)的化合物。
159.根据权利要求157的方法，其中步骤d)的反应条件包括以下步骤：
a)在足以提供式(XXV)化合物的反应条件下，使式(XXIV)的化合物反应：
b)氢化式(XXV)的化合物以提供式(XXVI)的化合物：
160.一种用于制备式(III)化合物或其药学上可接受的盐的方法：
其中A、B、B’、R1、p、R2、R2’、R3、R3’、R4、R4’、R7、R7’、R8和R8’各自如本发明所定义，
其中所述方法包括以下步骤：
a)在提供式(III)化合物的反应条件下，使式(XXXIV)的化合物与式R5-X-OH和/或R5-Y-OH的化合物接触：
161.一种用于制备式(XXXIV)化合物的方法：
其中A、B、B’、R1、p、R2、R2’、R3、R3’、R4、R4’、R7、R7’、R8和R8’各自如本发明所定义，并且B和B’、R2和R2’、R3和R3’、R4和R4’、R7和R7’、以及R8和R8’各分别相同，
其中所述方法包括以下步骤：
a)在偶联条件下，使式(XXX)的化合物与式(XIII)的化合物接触以提供式(XXXIII)的化合物，其中R为烷基：
b)在提供式(XXXIV)化合物的条件下，使式(XXXIII)的化合物接触。
162.根据权利要求156的方法，其中所述偶联条件包括双(三苯基膦)氯化钯、碘化亚铜和三乙胺。
163.一种用于制备((S)-1-{(2S，4S)-2-[5-(4-{2-[(2S，4S)-1-((S)-2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-4-甲基-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基乙炔基}-苯基乙炔基)-1H-咪唑-2-基]-4-甲基-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基丙基)-氨基甲酸甲酯的方法：
其中所述方法包括以下步骤：
a)在偶联条件下，使式(X)的化合物与式(XXX)的化合物接触以提供式(XXXV)的化合物：
b)在提供式(XXXVI)化合物的条件下，使式(XXXV)的化合物接触；和
c)在提供((S)-1-{(2S，4S)-2-[5-(4-{2-[(2S，4S)-1-((S)-2-甲氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-4-甲基-吡咯烷-2-基]-3H-咪唑-4-基乙炔基}-苯基乙炔基)-1H-咪唑-2-基]-4-甲基-吡咯烷-1-羰基}-2-甲基丙基)-氨基甲酸甲酯的反应条件下，使式(XXXVI)的化合物与N-甲氧基羰基缬氨酸接触。
164.根据权利要求158的方法，其中步骤a)的偶联条件包括双(三苯基膦)氯化钯、碘化亚铜和三乙胺。
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