KR20120013450A

KR20120013450A - 세린 프로테아제, 특히 ｈｃｖｎｓ3-ｎｓ4ａ 프로테아제의 억제제

Info

Publication number: KR20120013450A
Application number: KR1020117030751A
Authority: KR
Inventors: 숀 디. 브릿트; 케빈 엠. 콧트렐; 로버트 비. 퍼니; 야노스 피틀릭
Original assignee: 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드
Priority date: 2003-07-18
Filing date: 2004-07-16
Publication date: 2012-02-14
Also published as: US20050107304A1; RU2412198C2; IL218698A0; UY28423A1; AU2010257200B2; AR045916A1; AU2004257288A2; KR20060052836A; NZ544789A; CA2532664A1; US20060211629A1; JP2008500265A; US7109172B2; IL173180A0; TW200523270A; WO2005007681A2; EP1646642A2; EP2368900A2; CN1852920A; EP2341065A3

Abstract

본 발명은 세린 프로테아제 활성, 특히 C형 간염 바이러스 NS3-NS4A 프로테아제의 활성을 억제하는 화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이다. 이들은 C형 간염 바이러스의 생명 주기에 간섭하여 작용하고 항균제로서 유용하다. 본 발명은 또한 생체외 용도 또는 HCV 감염 환자에 투여하기 위한 이들 화합물을 함유하는 약제학적으로 허용되는 조성물 및 상기 화합물의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 본 발명의 화합물을 함유하는 약제학적 조성물을 환자에 투여함으로써 HCV 감염을 치료하는 방법에 관한 것이기도 하다.

Description

세린 프로테아제, 특히 ＨＣＶＮＳ3-ＮＳ4Ａ 프로테아제의 억제제{Inhibitors of serine proteases, particularly HCV NS3-NS4A protease}

본 출원은 2003년 7월 18일자로 출원된 발명의 명칭 "세린 프로테아제, 특히 HCV NS3-NS4A 프로테아제의 억제제(Inhibitors of serine proteases, particularly HCV NS3-NS4A protease)"의 미국 가출원 제60/488,535호의 권리를 청구하고, 이의 전문을 본원에 참고로서 인용한다.

본 발명은 세린 프로테아제의 활성, 특히 C형 간염 바이러스("HCV") NS3-NS4A 프로테아제의 활성을 억제하는 화합물에 관한 것이다. 이들은 C형 간염 바이러스의 생명 주기에 간섭하여 작용하고 항균제로서 유용하다. 본 발명은 또한 생체외 용도 또는 HCV 감염 환자에 투여하기 위한 이들 화합물을 함유한 약제학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 본 발명의 화합물의 제조방법과 이들 화합물을 함유하는 약제학적 조성물을 환자에 투여함으로써 HCV 감염을 치료하는 방법에 관한 것이다.

C형 간염 바이러스의 감염은 피할 수 없는 인간의 의학적 난제이다. HCV는 대부분의 비-A형, 비-B형 간염에 대한 원인체로서 인식되고 있으며 사람 혈청 분포율은 세계적으로 3%로 추정된다[A. Alberti et al., "Natural History of Hepatitis C", J. Hepatology, 31., (Suppl. 1), 17-24쪽(1999)]. 미국에서만 거의 4백만 명이 감염되었을 것으로 추측된다[M. J. Alter et al., "The Epidemiology of Viral Hepatitis in the United States, Gastroenterol . Clin . North Am ., 23, 437-455쪽(1994); M. J. Alter "Hepatitis C Virus Infection in the United States", J. Hepatology, 31., (Suppl. 1), 88-91쪽(1999)].

HCV에 처음 노출시 감염된 개체의 약 20%만이 임상적 급성 간염으로 진행되고 나머지는 감염이 자발적으로 치유되는 것으로 보인다. 그러나 거의 70%의 경우에 바이러스는 수 십년간 지속되는 만성 감염을 확립한다[S. Iwarson, "The Natural Course of ChronicHepatitis", FEMS Microbiology Reviews, 14, 201-204쪽(1994); D. Lavanchy, "Global Surveillance and Control of Hepatitis C", J. Viral Hepatitis, 6, 35-47쪽(1999)]. 이것은 보통 점진적으로 악화되는 재발성 간 염증을 초래하고, 이 염증은 간경변 및 간세포암과 같은 더욱 심각한 질병을 일으키는 경우가 종종 있다[M. C. Kew, "Hepatitis C and Hepatocellular Carcinoma", FEMS Microbiology Reviews, 14, 211-220쪽(1994); I. Saito et al., "Hepatitis C Virus Infection is Associated with the Development of Hepatocellular Carcinoma," Proc . Natl . Acad . Sci . USA, 87, 6547-6549쪽(1990)]. 불행하게도 만성 HCV의 진행을 약화시키기 위한 효과적인 광범위적 치료 방법은 존재하지 않는다.

HCV는 플라비바이러스(Flaviviridae)와의 RNA 바이러스이다. 일반적으로 HCV 급성 감염은 종종 자각 증상이 없는 저증도의 급성 간염을 유발시킨다. 그러나 HCV에 감염된 환자의 85% 이상은 바이러스가 완전히 없어지지 않고 간의 만성 감염으로 진행된다. 일단 만성 C형 간염이 확립되면 바이러스가 자발적으로 없어지는 경우는 드물고 대부분의 만성 C형 간염 환자는 점진적인 간 질환이 서서히 진행된다. 감염된 지 20년 후에 대부분의 환자는 진행성 만성 간염의 징후를 갖고 20% 이상은 간경변을 앓는다. 만성 C형 간염의 장기적 후유증은 간경변, 간부전 및 간세포암을 포함한다. 세계적으로 1억 7천만 명의 사람이 HCV에 감염된 것으로 추정된다. 앞으로 십 년 동안 현재 감염된 환자들 중의 많은 비율이 감염 삼십 년 째에 접어들기 때문에 C형 간염으로 인한 치사율은 현저하게 증가할 것으로 예상된다.

HCV 감염의 전형적인 증후는 높은 ALT, 항-HCV 항체에 대한 양성 시험, HCV-RNA에 대한 양성 시험으로 증명된 바와 같은 HCV의 존재, 만성 간 질환의 임상적 표징 또는 간세포 손상을 포함한다.

HCV 게놈은 3010 내지 3033개 아미노산의 다단백질을 암호화하고 있다[Q. L. Choo et al., "Genetic Organization and Diversity of the Hepatitis C Virus." Proc. Natl . Acad . Sci . USA, 88, 2451-2455쪽(1991); N. Kato et al., "Molecular Cloning of the Human Hepatitis C Virus Genome From Japanese Patients with Non-A, Non-B Hepatitis", Proc . Natl . Acad . Sci . USA, 87, 9524-9528쪽(1990); A. Takamizawa et al., "Structure and Organization of the Hepatitis C Virus Genome Isolated From Human Carriers", J. Virol ., 65, 1105-1113쪽(1991)]. HCV 비구조적(NS) 단백질은 바이러스 복제를 위한 필수적 촉매 수단을 제공하는 것으로 추정된다. NS 단백질은 다단백질의 단백질 분해 분열에 의해 얻어진다[R. Bartenschlager et al., "Nonstructural Protein 3 of the Hepatitis C Virus Encodes a Serine-Type Proteinase Required for Cleavage at the NS3/4 and NS4/5 Junctions", J. Virol ., 67, 3835-3844쪽(1993); A. Grakoui et al., "Characterization of the Hepatitis C Virus-Encoded Serine Proteinase: Determination of Proteinase-Dependent Polyprotein Cleavage Sites", J. Virol ., 67, 2832-2843쪽(1993); A. Grakoui et al., "Expression and Identification of Hepatitis C Virus Polyprotein Cleavage Products", J. Virol . , 67, 1385-1395쪽(1993); L. Tomei et al., "NS3 is a serine protease required for processing of hepatitis C virus polyprotein", J. Virol ., 67, 4017-4026쪽(1993)].

HCV NS 단백질 3(NS3)은 대부분의 바이러스 효소의 작용을 돕는 세린 프로테아제 활성을 함유하며 따라서 바이러스 복제 및 감염에 필수적인 것으로 여겨진다. 황열 바이러스 NS3 프로테아제에서의 돌연변이는 바이러스 감염을 감소시키는 것으로 알려져 있다[Chambers, T. J. et al., "Evidence that the N-terminal Domain of Nonstructural Protein NS3 From Yellow Fever Virus is a Serine Protease Responsible for Site-Specific Cleavages in the Viral Polyprotein", Proc . Natl. Acad . Sci . USA, 87, 8898-8902쪽(1990)]. NS3의 처음 181개 아미노산(바이러스 다단백질의 1027 내지 1207 잔기)은 HCV 다단백질의 4개의 모든 하류 부위에 작용하는 NS3의 세린 프로테아제 영역을 함유하는 것으로 보인다[C. Lin et al., "Hepatitis C Virus NS3 Serine Proteinase: Trans-Cleavage Requirements and Processing Kinetics", J. Virol ., 68, 8147-8157쪽(1994)].

HCV NS3 세린 프로테아제 및 이와 관련된 보조 인자 NS4A는 모든 바이러스 효소 과정을 보조하며 따라서 바이러스 복제에 필수적인 것으로 여겨진다. 이러한 과정은 바이러스 효소 과정에 역시 포함되는 사람 면역결핍 바이러스 아스파르틸 프로테아제에 의해 수행되는 과정과 유사한 것으로 보인다. 바이러스 단백질 과정을 억제하는 HIV 프로테아제 억제제는 사람의 강력한 항균제이고, 이는 당해 단계의 바이러스 생명 주기에 간섭하면 치료학적 활성제가 얻어짐을 나타낸다. 결과적으로 HCV NS3 세린 프로테아제는 약물 개발을 위한 좋은 표적이기도 하다.

또한, 현재의 HCV의 연구는 만족할 만한 기타의 항-HCV 약물 또는 치료법을 얻어내지 못하고 있다. 이제까지 HCV 질환에 대해 확립된 유일한 치료법은 인터페론 치료법이다[참조: 국제 공개공보 제WO 02/18369호, 본원에 참고로 인용된다]. 그러나, 인터페론은 심각한 부작용을 가지며[M. A. Wlaker et al., "Hepatitis C Virus: An Overview of Current Approaches and Progress", DDT, 4, 518-29쪽(1999); D. Moradpour et al., "Current and Evolving Therapies for HepatitisC", Eur . J. Gastroenterol . Hepatol ., 11, 1199-1202쪽(1999); H. L. A. Janssen et al., "Suicide Associated with Alfa-Interferon Therapy for Chronic Viral Hepatitis", J. Hepatol ., 21, 241-243쪽(1994); P. F. Renault et al., "Side Effects of AlphaInterferon", Seminars in Liver Disease, 9, 273-277쪽(1989)], 소수의 경우(약 25%)에만 장기적 완화 효과를 나타낸다[0. Weiland, "Interferon Therapy in Chronic Hepatitis C Virus Infection", FEMS Microbiol . Rev., 14, 279-288쪽(1994)]. 광대역 스펙트럼 항균제인 리바비린은 만성 C형 간염에서의 활성이 보고되었다. 최근에 소개된 페길화 형태의 인터페론(PEG-Intron^R 및 Pegasys^R) 및 리바비린과 페길화 인터페론(Rebetrol^R)의 병용 요법은 단지 약간의 완화율 향상과 부작용의 부분적 감소만을 가져왔다[참조: 미국 특허 제6,299,872호, 미국 특허 제6,387,365호, 미국 특허 제6,172,046호, 미국 특허 제6,472,373호, 이들은 본원에 참고로 인용된다]. 나아가, 효과적인 항-HCV 백신에 대한 성공 가능성은 여전히 불확실하다.

따라서, 더욱 효과적인 항-HCV 치료제, 특히 프로테아제 억제제로서 사용될 수 있는 화합물이 요구된다. 이러한 억제제는 프로테아제 억제제, 특히 세린 프로테아제 억제제, 더욱 구체적으로는 HCV NS3 프로테아제 억제제로서의 치료적 잠재성을 갖는다. 상세하게, 이러한 화합물은 항균제, 특히 항-HCV 약제로서 유용할 수 있다.

본 발명은 HCV NS3/NS4A 세린 프로테아제의 강력한 결합제 및 억제제이며 따라서 항-HCV 약제로서 유용한 화합물을 제공한다.

본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제공한다.

[화학식 I]

위의 화학식 I에서,

X 및 X'는 둘 다 불소이거나, 독립적으로 C(H), N, NH, 0 또는 S이고, 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 N, NH, 0, S, SO 및 SO₂로부터 독립적으로 선택된 4개 이하의 헤테로원자(여기서, 모든 원자는 J로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체에 의해 단일 또는 복수 치환된다)를 갖는 5 내지 7원의 포화 또는 부분 불포화 환(여기서, 당해 환은 (C6-C10)아릴, (C5-C10)헤테로아릴, (C3-C10)사이클로알킬 및 (C3-C10)헤테로사이클릴로부터 선택된 제2 환과 임의로 융합되고, 당해 제2 환은 아래에 기술되는 J로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체를 갖는다)을 형성하고, J는 할로겐, -OR', -NO₂, -CN, -CF₃, -OCF₃, -R', 옥소, 티옥소, =N(R'), =N(OR'), 1,2-메틸렌디옥시, 1,2-에틸렌디옥시, -N(R')₂, -SR', -SOR', -SO₂R', -SO₂N(R')₂, -SO₃R', -C(O)R', -C(O)C(O)R', -C(O)C(O)OR', -C(O)C(O)NR', -C(O)CH₂C(O)R', -C(S)R', -C(S)OR', -C(O)OR', -OC(O)R', -C(O)N(R')₂, -OC(O)N(R')₂, -C(S)N(R')₂, -(CH₂)_0-2NHC(O)R', -N(R')N(R')COR', -N(R')N(R')C(O)OR', -N(R')N(R')CON(R')₂, -N(R')SO₂R', -N(R')SO₂N(R')₂, -N(R')C(O)OR', -N(R')C(O)R', -N(R')C(S)R', -N(R')C(O)N(R')₂, -N(R')C(S)N(R')₂, -N(COR')COR', -N(OR')R', -C(=NH)N(R')₂, -C(O)N(OR')R', -C(=NOR')R', -OP(O)(OR')₂, -P(O)(R')₂, -P(O)(OR')₂ 또는 -P(O)(H)(OR')이고, R'는 수소, (C1-C12)-지방족-, (C3-C10)-사이클로알킬- 또는 -사이클로알케닐-, [(C3-C10)-사이클로알킬- 또는 -사이클로알케닐]-(C1-C12)-지방족-, (C6-C10)-아릴-, (C6-C10)-아릴-(C1-C12)지방족-, (C3-C10)-헤테로사이클릴-, (C3-C10)-헤테로사이클릴-(C1-C12)지방족-, (C5-C10)-헤테로아릴- 및 (C5-C10)-헤테로아릴-(C1-C12)-지방족-으로부터 독립적으로 선택되고, R'에서 5개 이하의 원자는 임의로 J에 의해 독립적으로 치환되고, 동일한 원자에 결합된 2개의 R' 그룹은 N, NH, O, S, SO, 및 SO₂로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 헤테로원자를 갖는 3 내지 10원의 방향족 또는 비방향족 환(여기서, 당해 환은 (C6-C10)아릴, (C5-C10)헤테로아릴, (C3-C10)사이클로알킬 또는 (C3-C10)헤테로사이클릴로 임의로 융합되고, 모든 환은 독립적으로 J로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체를 갖는다)을 형성하고,

Y 및 Y'는 독립적으로 수소, (C1-C12)-지방족-, (C3-C10)-사이클로알킬- 또는 -사이클로알케닐-, (C3-C10)-사이클로알킬-(C1-C12)-지방족-, (C6-C10)-아릴-, (C3-C10)-헤테로사이클릴- 또는 (C5-C10)-헤테로아릴-이고, Y 및 Y'에서 3개 이하의 지방족 탄소 원자는 O, N, NH, S, SO, 또는 SO₂에 의해 치환될 수 있고, Y 및 Y'는 각각 J로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체에 의해 독립적이고 임의적으로 치환되고,

R₁ 및 R₃은 독립적으로 (C1-C12)-지방족-, (C3-C10)-사이클로알킬- 또는 -사이클로알케닐-, [(C3-C10)-사이클로알킬- 또는 -사이클로알케닐]-(C1-C12)-지방족-, (C6-C10)-아릴-(C1-C12)지방족- 또는 (C5-C10)-헤테로아릴-(C1-C12)-지방족-이고, R₁ 및 R₃에서 3개 이하의 지방족 탄소 원자는 O, N, NH, S, SO 및 SO₂로부터 선택된 헤테로원자에 의해 화학적으로 안정한 배열로 치환될 수 있고, R₁ 및 R₃은 각각 J로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체에 의해 독립적이고 임의적으로 치환되고,

R₂, R₄ 및 R₇은 독립적으로 수소, (C1-C12)-지방족-, (C3-C10)-사이클로알킬-(C1-C12)-지방족-, 또는 (C6-C10)-아릴-(C1-C12)지방족-이고, R₂, R₄ 및 R₇에서 2개 이하의 지방족 탄소 원자는 O, N, NH, S, SO, 또는 SO₂에 의해 화학적으로 안정한 배열로 치환될 수 있고, R₂, R₄ 및 R₇은 각각 J로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체에 의해 독립적이고 임의적으로 치환되고,

R₅ 및 R₅'는 독립적으로 수소 또는 (C1-C12)-지방족(여기서, 모든 수소는 할로겐으로 임의로 치환되고, R₅의 임의의 말단 탄소 원자는 설프하이드릴 또는 하이드록시에 의해 임의로 치환된다)이거나, R₅는 Ph 또는 -CH₂Ph(여기서, Ph 또는 -CH₂Ph 그룹은 J로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체로 임의로 치환된다)이고 R₅'는 H이거나, R₅ 및 R₅'가, 이들이 결합된 원자와 함께, N, NH, O, SO 및 SO₂로부터 선택된 2개 이하의 헤테로원자를 갖는 3 내지 6원의 포화 또는 부분 불포화 환(여기서, 당해 환은 J로부터 독립적으로 선택된 2개 이하의 치환체를 갖는다)을 형성하고,

W는

,

,

또는

(여기서, R₆은 각각 독립적으로 수소, (C1-C12)-지방족-, (C6-C10)-아릴-, (C6-C10)-아릴-(C1-C12)지방족-, (C3-C10)-사이클로알킬- 또는 사이클로알케닐-, [(C3-C10)-사이클로알킬- 또는 사이클로알케닐]-(C1-C12)-지방족-, (C3-C10)-헤테로사이클릴-, (C3-C10)-헤테로사이클릴-(C1-C12)-지방족-, (C5-C10)-헤테로아릴- 또는 (C5-C10)-헤테로아릴-(C1-C12)-지방족-이거나, 동일한 질소 원자에 결합된 2개의 R₆ 그룹은 질소 원자와 함께 (C3-C10)-헤테로사이클릭 환을 형성하고, R₆는 3개 이하의 J 치환체로 임의로 치환되고, R₈은 각각 독립적으로 -OR'이거나, R₈ 그룹들이 붕소 원자와 함께 붕소 이외에 추가로 N, NR', 0, SO 및 SO₂로부터 선택된 3개 이하의 헤테로원자를 갖는 (C3-C10)원의 헤테로사이클릭 환을 형성한다)이고,

V는 O 또는 단일 결합이고,

T는 (C1-C12)-지방족-, (C6-C10)-아릴-, (C6-C10)-아릴-(C1-C12)지방족-, (C3-C10)-사이클로알킬 또는 -사이클로알케닐-, [(C3-C10)-사이클로알킬 또는 -사이클로알케닐]-(C1-C12)-지방족-, (C3-C10)-헤테로사이클릴-, (C3-C10)-헤테로사이클릴-(C1-C12)-지방족-, (C5-C10)-헤테로아릴- 또는 (C5-C10)-헤테로아릴-(C1-C12)-지방족-이고, T에서 3개 이하의 지방족 탄소 원자는 O, N, NH, S, SO, 또는 SO₂로부터 선택된 헤테로원자에 의해 화학적으로 안정한 배열로 치환될 수 있고, T는 각각 3개 이하의 J 치환체로 임의로 치환되고,

단, 하기 화합물들은 제외된다.

a) N-아세틸-L-로이실-(2S)-2-사이클로헥실글리실-(3S)-6,10-디티아-2-아자스피로[4.5]데칸-3-카보닐-3-아미노-2-옥소헥사노일글리실-2-페닐-1,1-디메틸에틸 에스테르 글리신,

b) N-아세틸-L-로이실-(2S)-2-사이클로헥실글리실-(3S)-6,10-디티아-2-아자스피로[4.5]데칸-3-카보닐-3-아미노-2-옥소헥사노일글리실-2-페닐-글리신,

c) N-아세틸-L-로이실-(2S)-2-사이클로헥실글리실-(3S)-6,10-디티아-2-아자스피로[4.5]데칸-3-카보닐-3-아미노-2-옥소헥사노일글리실-2-페닐-글리신아미드,

d) N-아세틸-L-로이실-(2S)-2-사이클로헥실글리실-(3S)-6,10-디티아-2-아자스피로[4.5]데칸-3-카보닐-3-아미노-2-옥소헥사노일글리실-N,N-디메틸-2-페닐-글리신아미드,

e) N-아세틸-L-로이실-(2S)-2-사이클로헥실글리실-(3S)-6,10-디티아-2-아자스피로[4.5]데칸-3-카보닐-3-아미노-2-옥소헥사노일글리실-N-메톡시-N-메틸-2-페닐-글리신아미드,

f) (2S)-N-아세틸-L-로이실-(2S)-2-사이클로헥실글리실-(3S)-6,10-디티아-2-아자스피로[4.5]데칸-3-카보닐-3-아미노-2-옥소헥사노일글리실-2-페닐-1,1-디메틸에틸 에스테르 글리신,

g) (2S)-N-아세틸-L-로이실-(2S)-2-사이클로헥실글리실-(3S)-6,10-디티아-2-아자스피로[4.5]데칸-3-카보닐-3-아미노-2-옥소헥사노일글리실-2-페닐-글리신,

h) (2S)-N-아세틸-L-로이실-(2S)-2-사이클로헥실글리실-(3S)-6,10-디티아-2-아자스피로[4.5]데칸-3-카보닐-3-아미노-2-옥소헥사노일글리실-2-페닐-글리신아미드,

i) (2S)-N-아세틸-L-로이실-(2S)-2-사이클로헥실글리실-(3S)-6,10-디티아-2-아자스피로[4.5]데칸-3-카보닐-3-아미노-2-옥소헥사노일글리실-N,N-디메틸-2-페닐-글리신아미드,

j) (2S)-N-아세틸-L-로이실-(2S)-2-사이클로헥실글리실-(3S)-6,10-디티아-2-아자스피로[4.5]데칸-3-카보닐-3-아미노-2-옥소헥사노일글리실-N-메톡시-N-메틸-2-페닐-글리신아미드,

k) N-아세틸-L-α-글루타밀-L-α-글루타밀-L-발릴-L-발릴-N-[1-[옥소(2-프로페닐아미노)아세틸]부틸]-,비스(1,1-디메틸에틸)에스테르-(8S)-1,4-디티아-7-아자스피로[4.4]노난-8-카복스아미드,

l) N-아세틸-L-α-글루타밀-L-α-글루타밀-L-발릴-L-발릴-N-[1-[옥소(2-프로페닐아미노)아세틸]부틸]-,2-(1,1-디메틸에틸)에스테르-(8S)-1,4-디티아-7-아자스피로[4.4]노난-8-카복스아미드,

m) N-아세틸-L-α-글루타밀-L-α-글루타밀-L-발릴-L-발릴-N-[1-[옥소(2-프로페닐아미노)아세틸]부틸]-(8S)-1,4-디티아-7-아자스피로[4.4]노난-8-카복스아미드,

n) N-아세틸-L-α-글루타밀-L-α-글루타밀-L-발릴-2-사이클로헥실글리실-(8S)-1,4-디티아-7-아자스피로[4.4]노난-8-카보닐-3-아미노-2-옥소헥사노일-글리신,

o) N-아세틸-L-α-글루타밀-L-α-글루타밀-L-발릴-2-사이클로헥실글리실-(8S)-1,4-디티아-7-아자스피로[4.4]노난-8-카보닐-3-아미노-2-옥소헥사노일글리실-2-페닐-글리신아미드,

p) N-아세틸-L-α-글루타밀-L-α-글루타밀-L-발릴-2-사이클로헥실글리실-(8S)-1,4-디티아-7-아자스피로[4.4]노난-8-카보닐-3-아미노-2-옥소헥사노일-,1,2-비스(1,1-디메틸에틸)-7-(2-프로페닐)에스테르 글리신,

q) N-아세틸-L-α-글루타밀-L-α-글루타밀-L-발릴-2-사이클로헥실글리실-(8S)-1,4-디티아-7-아자스피로[4.4]노난-8-카보닐-3-아미노-2-옥소헥사노일-1,2-비스(1,1-디메틸에틸)에스테르 글리신.

본 발명은 또한 상기 화합물의 제조방법, 상기 화합물을 함유한 조성물 및 이의 용도에 관한 것이다. 이러한 조성물은 환자에 주입되는 주입 장치를 예비처리하고 혈액과 같은 생물학적 시료를 환자에 투여하기 전에 처리하며 환자에 직접 투여하는 데에 사용될 수 있다. 각각의 경우 조성물은 HCV 복제를 억제하고 HCV 감염의 위험 또는 정도를 감소시키는 데에 사용될 것이다.

화학식 I

위의 화학식 I에서,

W는 ,

, 또는

V는 O 또는 단일 결합이고,

단, 하기 화합물들은 제외된다.

정의

본원에서 "아릴"은 모노사이클릭 또는 비사이클릭 방향족 탄소 환계를 의미한다. 모노사이클릭 방향족 환계의 한 예는 페닐이다. 비사이클릭 방향족 환계는 두 환가 방향족인 계, 예를 들면 나프틸과, 2개의 환 중의 1개만이 방향족인 계, 예를 들면 테트랄린을 포함한다. 본원에서 "(C6-C10)-아릴-"은 C6, C7, C8, C9 및 C10 모노사이클릭 또는 비사이클릭 방향족 탄소 환 중의 어느 하나를 포함하는 것으로 이해한다.

본원에서 "헤테로사이클릴"은 각각의 환 내에 O, N, NH, S, SO 및 SO₂로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자 또는 헤테로원자 그룹을 화학적으로 안정한 배열로 갖는 모노사이클릭 또는 비사이클릭 비방향족 환계를 의미한다. "헤테로사이클릴"의 비사이클릭 비방향족 환계 양태에서는 하나 또는 둘 모두의 환가 상기 헤테로원자 또는 헤테로원자 그룹을 함유할 수 있다. 본원에서 "(C5-C10)-헤테로사이클릴-"은 각각의 환 안에 O, N, NH 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자 또는 헤테로원자 그룹을 화학적으로 안정한 배열로 갖는 C5, C6, C7, C8, C9 및 C10 모노사이클릭 또는 비사이클릭 비방향족 환계 중의 어느 하나를 포함하는 것으로 이해한다.

본원에서 "헤테로아릴"은 각각의 환 안에 O, N, NH 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자 또는 헤테로원자 그룹을 화학적으로 안정한 배열로 갖는 모노사이클릭 또는 비사이클릭 방향족 환계를 의미한다. "헤테로아릴"의 상기 비사이클릭 방향족 환계 양태에서,

- 하나 또는 2 개의 환은 방향족일 수 있고,

- 하나 또는 2 개의 환은 상기 헤테로원자 또는 헤테로원자 그룹을 함유할 수 있다. 본원에서 "(C5-C10)-헤테로아릴-"은 각각의 환 안에 O, N, NH 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자 또는 헤테로원자 그룹을 화학적으로 안정한 배열로 갖는 C5, C6, C7, C8, C9 및 C10 모노사이클릭 또는 비사이클릭 방향족 환계 중의 어느 하나를 포함하는 것으로 이해한다.

본원에서 "지방족"은 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 알케닐 또는 알키닐을 의미한다. 본원에서 "(C1-C12)-지방족-"은 C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9, C10, C11 및 C12 탄소 원자의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 중의 어느 하나를 포함하는 것으로 이해한다. 또한, 알케닐 또는 알키닐은 지방족 사슬 안에 적어도 2개의 탄소 원자를 필요로 한다고 이해한다. "사이클로알킬 또는 사이클로알케닐"은 방향족이 아닌 모노사이클릭 또는 융합 또는 다리결합된 비사이클릭 탄소 환계를 의미한다. 사이클로알케닐 환은 1개 이상의 불포화 단위를 갖는다. 본원에서 "(C3-C10)-사이클로알킬- 또는 -사이클로알케닐-"은 C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9 및 C10 모노사이클릭 또는 융합 또는 다리결합된 비사이클릭 탄소 환 중의 어느 하나를 포함하는 것으로 이해한다. 사이클로알킬 그룹의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 사이클로헵틸, 사이클로헵테닐, 노르보닐, 아다만틸 및 데칼리닐을 포함한다.

본원에서 "화학적으로 안정한 배열"이란 당업계에 공지된 방법으로 제조가 가능하고 포유동물에 투여되기에 충분히 안정한 화합물의 구조를 의미한다. 전형적으로 이러한 화합물은 40℃ 이하의 온도에서 습기 또는 기타의 화학적 반응 조건의 부재 하에서 1주일 이상의 기간 동안 안정하다.

양태

한 양태에 따르면, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이다.

화학식 I

위의 화학식 I에서,

W는

,

,

또는

V는 O 또는 단일 결합이고,

단, 하기 화합물들은 제외된다.

본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 화학식 Ia의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이 제공된다.

[화학식 Ia]

위의 화학식 Ia에서,

X 및 X'는 독립적으로 C(H), N, NH, 0 또는 S이고, 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 N, NH, 0, S, SO 및 SO₂로부터 독립적으로 선택된 4개 이하의 헤테로원자(여기서, 모든 원자는 아래에 기술되는 J로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체에 의해 단일 또는 복수 치환된다)를 갖는 5 내지 7원의 포화 또는 부분 불포화된 스피로사이클릭 환(여기서, 당해 환은 (C6-C10)아릴, (C5-C10)헤테로아릴, (C3-C10)사이클로알킬 및 (C3-C10)헤테로사이클릴로부터 선택된 제2 환과 임의로 융합되고, 당해 제2 환은 아래에 기술되는 J로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체를 갖는다)을 형성하고,

J는 할로겐, -OR', -NO₂, -CN, -CF₃, -OCF₃, -R', 옥소, 티옥소, =N(R'), =N(OR'), 1,2-메틸렌디옥시, 1,2-에틸렌디옥시, -N(R')₂, -SR', -SOR', -SO₂R', -SO₂N(R')₂, -SO₃R', -C(O)R', -C(O)C(O)R', -C(O)C(O)OR', -C(O)C(O)NR', -C(O)CH₂C(O)R', -C(S)R', -C(S)OR', -C(O)OR', -OC(O)R', -C(O)N(R')₂, -OC(O)N(R')₂, -C(S)N(R')₂, -(CH₂)_0-2NHC(O)R', -N(R')N(R')COR', -N(R')N(R')C(O)OR', -N(R')N(R')CON(R')₂, -N(R')SO₂R', -N(R')SO₂N(R')₂, -N(R')C(O)OR', -N(R')C(O)R', -N(R')C(S)R', -N(R')C(O)N(R')₂, -N(R')C(S)N(R')₂, -N(COR')COR', -N(OR')R', -C(=NH)N(R')₂, -C(O)N(OR')R', -C(=NOR')R', -OP(O)(OR')₂, -P(O)(R')₂, -P(O)(OR')₂ 또는 -P(O)(H)(OR')이고, R'는 독립적으로 수소, (C1-C12)-지방족-, (C3-C10)-사이클로알킬- 또는 -사이클로알케닐-, [(C3-C10)-사이클로알킬- 또는 -사이클로알케닐]-(C1-C12)-지방족-, (C6-C10)-아릴-, (C6-C10)-아릴-(C1-C12)지방족-, (C3-C10)-헤테로사이클릴-, (C3-C10)-헤테로사이클릴-(C1-C12)지방족-, (C5-C10)-헤테로아릴- 및 (C5-C10)-헤테로아릴-(C1-C12)-지방족-으로부터 독립적으로 선택되고, R'에서 5개 이하의 원자는 임의로 J에 의해 독립적으로 치환되고, 동일한 원자에 결합된 2개의 R' 그룹은 N, NH, O, S, SO 및 SO₂로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 헤테로원자를 갖는 3 내지 10원의 방향족 또는 비방향족 환(여기서, 당해 환은 (C6-C10)아릴, (C5-C10)헤테로아릴, (C3-C10)사이클로알킬 또는 (C3-C10)헤테로사이클릴로 임의로 융합되고, 모든 환은 독립적으 J로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체를 갖는다)을 형성하고,

Y 및 Y'는 수소이고,

R₁ 및 R₃은 독립적으로 (C1-C6)-지방족-, (C3-C10)-사이클로알킬- 또는 -사이클로알케닐-, [(C3-C10)-사이클로알킬- 또는 -사이클로알케닐]-(C1-C6)-지방족- 또는 (C6-C10)-아릴-(C1-C6)지방족-이고, R₁ 및 R₃에서 3개 이하의 지방족 탄소 원자는 O, N, NH, S, SO 및 SO₂로부터 선택된 헤테로원자에 의해 화학적으로 안정한 배열로 치환될 수 있고, R₁ 및 R₃은 각각 J로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체에 의해 독립적이고 임의적으로 치환되고,

R₂ 및 R₇은 수소이고,

R₄는 수소, (C1-C6)-알킬-, (C3-C10)-사이클로알킬-(C1-C6)-지방족-, 또는 (C6-C10)-아릴-(C1-C6)-알킬-이고, J로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체에 의해 독립적이고 임의적으로 치환되고,

R₅'는 수소이고,

R₅는 (C1-C6)-지방족(여기서, 수소는 할로겐으로 임의로 치환된다)이고,

W는

,

,

또는

(여기서, R₆은 각각 독립적으로 수소, (C1-C6)-알킬-, (C6-C10)-아릴, (C6-C10)-아릴-(C1-C6)알킬-, (C3-C10)-사이클로알킬- 또는 사이클로알케닐-, [(C3-C10)-사이클로알킬- 또는 사이클로알케닐]-(C1-C6)-알킬-, 또는 (C5-C10)-헤테로아릴-(C1-C6)-알킬-이거나, 동일한 질소 원자에 결합된 2개의 R₆ 그룹은 질소 원자와 함께 (C3-C10)-헤테로사이클릭 환을 형성하고, 3개 이하의 J 치환체로 임의로 치환되고, R₈은 각각 독립적으로 -OR'이거나, R₈ 그룹들이 붕소 원자와 함께 붕소 이외에 추가로 N, NH, 0, SO 및 SO₂로부터 선택된 3개 이하의 헤테로원자를 갖는 (C3-C10)원의 헤테로사이클릭 환을 형성한다)이고,

V는 단일 결합이고,

T는 (C6-C10)-아릴-, (C6-C10)-아릴-(C1-C6)지방족-, (C5-C10)-헤테로아릴-, 또는 (C5-C10)-헤테로아릴-(C1-C6)-지방족-이고, T에서 3개 이하의 지방족 탄소 원자는 O, N, NH, S, SO 및 SO₂로부터 선택된 헤테로원자에 의해 화학적으로 안정한 배열로 치환될 수 있고, T는 각각 3개 이하의 J 치환체로 임의로 치환된다.

화학식 I의 화합물의 한 양태에 따르면, 라디칼

은

(여기서, n은 0, 1 또는 2이고, Y 및 Y'는 본 명세서의 임의의 양태에서 정의한 바와 같고, X 및 X'를 함유하는 환은 3개 이하의 J 치환체로 임의로 치환되고, J는 본 명세서의 임의의 양태에서 정의한 바와 같다)이다.

화학식 I의 화합물의 또 다른 양태에 따르면, 라디칼

은

,

,

,

,

,

,

또는

(여기서, n은 0, 1 또는 2이고, Y 및 Y'는 상기 정의한 바와 같고, X 및 X'를 함유하는 환은 3개 이하의 J 치환체로 임의로 치환되고, J는 본 명세서의 임의의 양태에서 정의한 바와 같다)이다.

화학식 I의 화합물의 또 다른 양태에 따르면, 라디칼

은

(여기서, n은 0 또는 1이고, Y 및 Y'는 H이다)이다.

화학식 I의 화합물의 또 다른 양태에 따르면, 라디칼

은

(여기서, n은 0 또는 1이고, Y 및 Y'는 H이다)이다.

화학식 I의 화합물의 또 다른 양태에 따르면, 라디칼

은

(여기서, n은 1이고, Y 및 Y'는 H이다)이다.

화학식 Ia의 화합물의 한 양태에 따르면, 라디칼

은

(여기서, n은 0, 1 또는 2이고, X 및 X'를 함유하는 환은 3개 이하의 J 치환체로 임의로 치환되고, J는 본 명세서의 임의의 양태에서 정의한 바와 같다)이다.

화학식 Ia의 화합물의 또 다른 양태에 따르면, 라디칼

은

화학식 Ia의 화합물의 또 다른 양태에 따르면, 라디칼

은

(여기서, n은 0 또는 1이다)이다.

화학식 Ia의 화합물의 또 다른 양태에 따르면, 라디칼

은

(여기서, n은 0 또는 1이다)이다.

화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물의 또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 화학식 Id의 화합물을 제공한다.

[화학식 Id]

위의 화학식 Id에서,

n, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₅', V, T, W, Y 및 Y'는 본 명세서의 임의의 양태에서 정의한 바와 같다.

화학식 I의 화합물의 한 양태에 따르면, 라디칼 은

(여기서, X, X', Y 및 Y'는 본 명세서의 임의의 양태에서 정의한 바와 같고, 융합된 벤조 환은 3개 이하의 J 치환체로 임의로 치환되고, J는 본 명세서의 임의의 양태에서 정의한 바와 같다)이다.

화학식 I의 화합물의 또 다른 양태에 따르면, 라디칼

은

(여기서, X 및 X'는 본 명세서의 임의의 양태에서 정의한 바와 같고, Y 및 Y'는 H이고, 융합된 벤조 환은 3개 이하의 J 치환체로 임의로 치환되고, J는 본 명세서의 임의의 양태에서 정의한 바와 같다)이다.

화학식 Ia의 화합물의 한 양태에 따르면, 라디칼

은

(여기서, X 및 X'는 본 명세서의 임의의 양태에서 정의한 바와 같고, 융합된 벤조 환은 3개 이하의 J 치환체로 임의로 치환되고, J는 본 명세서의 임의의 양태에서 정의한 바와 같다)이다.

화학식 Ia의 화합물의 또 다른 양태에 따르면, 라디칼

은

화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물의 또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 화학식 Ie의 화합물을 제공한다.

[화학식 Ie]

위의 화학식 Ie에서,

R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₅', R₇, V, T, W, Y, Y', X 및 X'는 본 명세서의 임의의 양태에서 정의한 바와 같고,

융합된 벤조 환은 3개 이하의 J 치환체로 임의로 치환되고, J는 본 명세서의 임의의 양태에서 정의한 바와 같다.

화학식 Ie의 화합물의 또 다른 양태에 따르면, X 및 X'는 S이고, Y 및 Y'는 H이고, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₅', R₇, V, T, 및 W는 본 명세서의 임의의 양태에서 정의한 바와 같고, 융합된 벤조 환은 3개 이하의 J 치환체로 임의로 치환되고, J는 본 명세서의 임의의 양태에서 정의한 바와 같다.

화학식 I의 화합물의 또 다른 양태에 따르면, 라디칼

은

(여기서, Y 및 Y'는 H이다)이다.

화학식 I의 화합물의 또 다른 양태에 따르면, 라디칼

은

(여기서, Y 및 Y'는 H이다)이다.

화학식 I의 화합물의 또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 화학식 If의 화합물을 제공한다.

[화학식 If]

위의 화학식 If에서,

R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₅', R₇, V, T, W, Y 및 Y'는 본 명세서의 임의의 양태에서 정의한 바와 같다.

화학식 I의 화합물의 또 다른 양태에 따르면, W는

(여기서, NR₆R₆은 -NH-(C1-C6 지방족), -NH-(C3-C6 사이클로알킬), -NH-CH(CH₃)-아릴, 또는 -NH-CH(CH₃)-헤테로아릴로부터 선택되고, 아릴 또는 헤테로아릴은 3개 이하의 할로겐으로 임의로 치환된다)이다.

화학식 I의 화합물의 또 다른 양태에 따르면, W는

(여기서, NR₆R₆이 -NH-(C1-C6 지방족)으로부터 선택될 때, C1-C6 지방족은 J 치환체를 갖지 않는 C1-C6 알킬이다)이다.

화학식 I의 화합물의 또 다른 양태에 따르면, W는

(여기서, NR₆R₆가 (C6-C10)-아릴(C1-C12)-지방족 또는 (C5-C10)-헤테로아릴-(C1-C12)-지방족으로부터 선택될 때, 상기 C1-C12-지방족은 J 치환체를 갖지 않는 C1-C6 알킬 그룹이다)이다. 또 다른 양태에서, 상기 C1-C6 알킬은 3개 이하의 J 치환체로 치환된다.

화학식 I의 화합물의 또 다른 양태에 따르면, W 라디칼에서 NR₆R₆은

이다.

이다.

화학식 I의 화합물의 또 다른 양태에 따르면, W에서 NR₆R₆은

이다.

화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물의 한 양태에 따르면, W 라디칼에서 NR₆R₆은

이다.

화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물의 또 다른 양태에 따르면, W 라디칼에서 NR₆R₆은

이다.

화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물의 또 다른 양태에 따르면, W에서 NR₆R₆은

이다.

화학식 I의 화합물의 또 다른 양태에 따르면, W는

(여기서, NR₆R₆은 NH₂이다)이다.

화학식 I의 화합물의 또 다른 양태에 따르면, W는

(여기서, R₆은 본 명세서의 임의의 양태에서 정의한 바와 같다)이다.

화학식 I의 화합물의 또 다른 양태에 따르면, W는

화학식 I의 화합물의 또 다른 양태에 따르면, W는

(여기서, R₈은 본 명세서의 임의의 양태에서 정의한 바와 같다)이다.

화학식 Ia의 화합물의 한 양태에 따르면, W는

(여기서, NR₆R₆은 -NH-(C1-C6 지방족), -NH-(C3-C6 사이클로알킬), -NH-CH(CH₃)-아릴 또는 -NH-CH(CH₃)-헤테로아릴로부터 선택되고, 당해 아릴 또는 헤테로아릴은 3개 이하의 할로겐으로 임의로 치환된다)이다.

화학식 Ia의 화합물의 또 다른 양태에 따르면, W는

(여기서, NR₆R₆이 -NH-(C1-C6 알킬)로부터 선택될 때, 당해 C1-C6 알킬은 J 치환체를 갖지 않는다)이다.

화학식 Ia의 화합물의 또 다른 양태에 따르면, W는

(여기서, NR₆R₆이 (C6-C10)-아릴-(C1-C6)-알킬 또는 (C5-C10)-헤테로아릴-(C1-C6)-알킬-로부터 선택될 때, 당해 C1-C6 알킬 그룹은 J 치환체를 갖지 않는다)이다. 또 다른 양태에서, 상기 C1-C6 알킬은 3개 이하의 J 치환체로 치환된다.

화학식 Ia의 화합물의 또 다른 양태에 따르면, W 라디칼에서 NR₆R₆은

이다.

이다.

화학식 Ia의 화합물의 또 다른 양태에 따르면, W에서 NR₆R₆은

이다.

이다.

화학식 Ia의 화합물의 또 다른 양태에 따르면, W는

(여기서, NR₆R₆은 NH₂이다)이다.

화학식 Ia의 화합물의 또 다른 양태에 따르면, W는

화학식 Ia의 화합물의 또 다른 양태에 따르면, W는

화학식 Ia의 화합물의 또 다른 양태에 따르면, W는

화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물의 또 다른 양태에 따르면, W에서 각각의 R₈은 붕소 원자와 함께 붕소 및 2개의 산소 원자 이외에 추가의 헤테로원자를 갖지 않는 (C5-C10)원의 헤테로사이클릭 환이다. 한 양태에서 이 그룹은

및

(여기서, R'는 (C1-C6)-지방족이다)으로부터 선택된다. 화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물의 또 다른 양태에서, R'는 메틸이다.

화학식 I의 화합물의 또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 화학식 Ig의 화합물을 제공한다.

[화학식 Ig]

위의 화학식 Ig에서,

n, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₅', R₇, V, T, X, X', Y 및 Y'는 본 명세서의 임의의 양태에서 정의한 바와 같다.

화학식 Ig의 화합물의 또 다른 양태에 따르면, X 및 X'는 S이고, Y 및 Y'는 H이고, n, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₅', R₇, V 및 T는 본 명세서의 임의의 양태에서 정의한 바와 같다.

화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물의 또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 화학식 Ig1의 화합물을 제공한다.

[화학식 Ig1]

위의 화학식 Ig1에서,

화학식 Ig1의 화합물의 또 다른 양태에 따르면, X 및 X'는 S이고, Y 및 Y'는 H이고, n, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₅', R₇, V 및 T는 본 명세서의 임의의 양태에서 정의한 바와 같다.

화학식 I의 화합물의 또 다른 양태에 따르면, R₅'는 수소이고 R₅는

이다.

이다.

화학식 I의 화합물의 또 다른 양태에 따르면, R₅' 및 R₅는

이다.

화학식 Ia의 화합물의 한 양태에 따르면, R₅는

이다.

화학식 Ia의 화합물의 또 다른 양태에 따르면, R₅는

이다.

화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물의 또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 화학식 Ih의 화합물을 제공한다.

[화학식 Ih]

위의 화학식 Ih에서,

n, R₁, R₂, R₃, R₄, 각각의 R₆, R₇, V, T, X, X', Y 및 Y'는 본 명세서의 임의의 양태에서 정의한 바와 같다.

화학식 Ih의 화합물의 또 다른 양태에 따르면, n, R₁, R₂, R₃, R₄, R₇, V 및 T는 본 명세서의 임의의 양태에서 정의한 바와 같고, X 및 X'는 S이고, Y 및 Y'는 H이고, NR₆R₆은

이다.

화학식 I의 화합물의 또 다른 양태에 따르면, R₂, R₄ 및 R₇은 각각 독립적으로 H, 메틸, 에틸 또는 프로필이다.

화학식 I의 화합물의 또 다른 양태에 따르면, R₂, R₄ 및 R₇은 각각 H이다.

화학식 Ia의 화합물의 한 양태에 따르면, R₄는 수소이다.

화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물의 또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 화학식 Ij의 화합물을 제공한다.

[화학식 Ij]

위의 화학식 Ij에서,

n, R₁, R₃, 각각의 R₆, V, T, X, X', Y 및 Y'는 본 명세서의 임의의 양태에서 정의한 바와 같다.

화학식 Ij의 화합물의 또 다른 양태에 따르면, n, R₁, R₃, V 및 T는 본 명세서의 임의의 양태에서 정의한 바와 같고, X 및 X'는 S이고, Y 및 Y'는 H이고, NR₆R₆은

이다.

화학식 I의 화합물의 또 다른 양태에 따르면, R₃은

이다.

화학식 I의 화합물의 또 다른 양태에 따르면, R₃은

이다.

화학식 I의 화합물의 또 다른 양태에 따르면, R₃은

이다.

화학식 Ia의 화합물의 한 양태에 따르면, R₃은

이다.

화학식 Ia의 화합물의 또 다른 양태에 따르면, R₃은

이다.

화학식 Ia의 화합물의 또 다른 양태에 따르면, R₃은

이다.

화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물의 또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 화학식 Ik의 화합물을 제공한다.

[화학식 Ik]

위의 화학식 Ik에서,

n, R₁, 각각의 R₆, V, T, X, X', Y 및 Y'는 본 명세서의 임의의 양태에서 정의한 바와 같다.

화학식 Ik의 화합물의 또 다른 양태에 따르면, n, R₁, V 및 T는 본 명세서의 임의의 양태에서 정의한 바와 같고, X 및 X'는 S이고, Y 및 Y'는 H이고, NR₆R₆은

이다.

화학식 I의 화합물의 또 다른 양태에 따르면, R₁은

이다.

화학식 I의 화합물의 또 다른 양태에 따르면, R₁은

이다.

화학식 I의 화합물의 또 다른 양태에 따르면, R₁은 사이클로헥실이다.

화학식 Ia의 화합물의 한 양태에 따르면, R₁은

이다.

화학식 Ia의 화합물의 또 다른 양태에 따르면, R₁은

이다.

화학식 Ia의 화합물의 또 다른 양태에 따르면, R₁은 사이클로헥실이다.

화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물의 또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 화학식 Il의 화합물을 제공한다.

[화학식 Il]

위의 화학식 Il에서,

n, 각각의 R₆, V, T, X, X', Y 및 Y'는 본 명세서의 임의의 양태에서 정의한 바와 같다.

화학식 Il의 화합물의 또 다른 양태에 따르면, n, V 및 T는 본 명세서의 임의의 양태에서 정의한 바와 같고, X 및 X'는 S이고, Y 및 Y'는 H이고, NR₆R₆은

이다.

화학식 I의 화합물의 또 다른 양태에 따르면, V는 O이다.

화학식 I의 화합물의 또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 화학식 Im의 화합물을 제공한다.

[화학식 Im]

위의 화학식 Im에서,

n, 각각의 R₆, T, X, X', Y 및 Y'는 본 명세서의 임의의 양태에서 정의한 바와 같다.

화학식 Im의 화합물의 또 다른 양태에 따르면, n 및 T는 본 명세서의 임의의 양태에서 정의한 바와 같고, X 및 X'는 S이고, Y 및 Y'는 H이고, NR₆R₆은

이다.

화학식 I의 화합물의 또 다른 양태에 따르면, V는 단일 결합이다.

화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물의 또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 화학식 In의 화합물을 제공한다.

[화학식 In]

위의 화학식 In에서,

화학식 In의 화합물의 또 다른 양태에 따르면, n 및 T는 본 명세서의 임의의 양태에서 정의한 바와 같고, X 및 X'는 S이고, Y 및 Y'는 H이고, NR₆R₆은

이다.

화학식 I의 화합물의 한 양태에 따르면, T는 (C3-C10)헤테로사이클릴- 또는 (C5-C10)헤테로아릴-이고, 여기서 각각의 T는 3개 이하의 J 치환체로 임의로 치환된다.

화학식 I의 화합물의 또 다른 양태에 따르면, T는 (C5-C6)헤테로사이클릴- 또는 (C5-C6)헤테로아릴-이고, 여기서 각각의 T는 3개 이하의 J 치환체로 임의로 치환된다.

화학식 I의 화합물의 또 다른 양태에 따르면, T는

(여기서, Z는 독립적으로 O, S, NR' 또는 C(R')₂이다)이다.

화학식 I의 화합물의 또 다른 양태에 따르면, T는

이다.

화학식 I의 화합물의 또 다른 양태에 따르면, T는

이다.

화학식 Ia의 화합물의 한 양태에 따르면, T는 (C3-C10)헤테로사이클릴- 또는 (C5-C10)헤테로아릴-이고, 여기서 각각의 T는 3개 이하의 J 치환체로 임의로 치환된다.

화학식 Ia의 화합물의 또 다른 양태에 따르면, T는 (C5-C6)헤테로사이클릴- 또는 (C5-C6)헤테로아릴-이고, 여기서 각각의 T는 3개 이하의 J 치환체로 임의로 치환된다.

화학식 Ia의 화합물의 또 다른 양태에 따르면, T는

(여기서, Z는 독립적으로 O, S, NR' 또는 C(R')₂이다이다.

화학식 Ia의 화합물의 또 다른 양태에 따르면, T는

이다.

화학식 Ia의 화합물의 또 다른 양태에 따르면, T는

이다.

화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물의 또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 화학식 Io의 화합물을 제공한다.

[화학식 Io]

위의 화학식 Io에서,

n, 각각의 R₆, X, X', Y 및 Y'는 본 명세서의 임의의 양태에서 정의한 바와 같다.

화학식 In의 화합물의 또 다른 양태에 따르면, n은 본 명세서의 임의의 양태에서 정의한 바와 같고, X 및 X'는 S이고, Y 및 Y'는 H이고, NR₆R₆은

이다.

화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물의 또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 화학식 Ip의 화합물을 제공한다.

[화학식 Ip]

위의 화학식 Ip에서,

화학식 Ip의 화합물의 또 다른 양태에 따르면, n은 본 명세서의 임의의 양태에서 정의한 바와 같고, X 및 X'는 S이고, Y 및 Y'는 H이고, NR₆R₆은

이다.

화학식 I의 화합물의 한 양태에 따르면, R', Y, Y', R₁, R₂, R₃, R₄, R₆, R₇ 및 T에서 상기 (C1-C12)-지방족 그룹은 (C1-C6)-알킬이다.

화학식 Ia의 화합물의 한 양태에 따르면, R'에서 상기 (C1-C12)-지방족 그룹, 및 R₁, R₃, R₅ 및 T에서 상기 (C1-C6)-지방족 그룹은 (C1-C6)-알킬이다.

화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물의 또 다른 양태에 따르면, 화합물은

이다.

본 발명의 화합물은 1개 이상의 비대칭 탄소 원자를 함유할 수 있으며 따라서 라세미 화합물 및 라세미 혼합물, 단일 거울상 이성체, 부분입체 이성체 혼합물 및 개별적 부분입체 이성체로 존재할 수 있다. 이들 화합물의 이러한 모든 이성체 형태들은 본 발명에 명백히 포함된다. 각각의 입체 중심 탄소는 R 또는 S 배위일 수 있다.

한 양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 Id 내지 Ip로 표시되는 구조 및 입체 화학을 갖는다.

또 다른 양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 2a 내지 4a로 표시되는 구조 및 입체 화학을 갖는다.

또 다른 양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 7a로 표시되는 구조 및 입체 화학을 갖는다.

이러한 종류의 양태를 포함한 상기 언급된 임의의 양태들은 본 발명의 또 다른 양태를 생성하도록 조합될 수 있다.

본원에서 P1, P2, P3 및 P4는 당업계에 정의한 바와 같은 HCV 프로테아제 억제제의 잔기를 의미하고[J. A. Landro et al., "Mechanistic Role of an NS4A Peptide Cofactor with the Truncated NS3 Protease of Hepatitis C Virus: Elucidation of the NS4A Stimulatory Effect via Kinetic analysis and Inhibitor Mapping", Biochemistry, 36, 9340-9348쪽(1997)], 그 자체로서 숙련자들에게 널리 공지되어 있다.

본 발명은 HCV NS3/NS4a 세린 프로테아제의 강력한 결합제 및 억제제를 제공한다. 본 발명의 화학식 I 및 Ia의 화합물의 특정한 양태에서 화합물은 효소 골격과의 추가적 수소 결합을 허용하는 P4 캡을 갖는다. 본 발명의 특정 양태에서, (화학식 I 또는 Ia의 V 또는 T 라디칼에 인접한) P4 캡 질소 원자와 카보닐은 프로테아제 효소의 Cys-158 잔기의 주쇄 카보닐과 NH 그룹에 각각 수소 결합을 형성한다. 본 발명의 특정 양태에서는 P3 그룹의 NH 잔기(화학식 I 및 Ia에서 R₂가 수소인 N-R₂ 그룹)와 프로테아제 골격에 의해 또 다른 수소 결합이 형성된다. 이들 P4 및 P3 수소 결합의 상호 작용은 P4 및 P3 측쇄가 HCV NS3/NS4a 세린 프로테아제 결합 부위 내에 가장 적절하게 위치하도록 해준다. 또한, P2 스피로사이클릭 프롤린 그룹은 P2 포켓을 채우고 HCV NS3/NS4A 세린 프로테아제 효소 내의 Arg-155 측쇄와의 반데르발스 접촉을 용이하게 한다. 본 발명은 P1' 포켓 내에 위치한 HCV NS3/NS4a 세린 프로테아제의 촉매 부위에 효과적으로 결합하는 W 그룹도 제공한다.

하기 반응도, 제조방법 및 실시예에 사용되는 약어는 다음과 같다.

THF: 테트라하이드로푸란

DMF: N,N,-디메틸포름아미드

EtOAc: 에틸 아세테이트

AcOH : 아세트산

DMAP: 디메틸아미노피리딘

HOBt: 1-하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트

HOSu: 석신산

EDC: 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드

Et₂0: 디에틸 에테르

BOC: 3급-부틸옥시카보닐

Cbz: 벤질옥시카보닐

Chg: 사이클로헥실 글리신

t-BG: 3급-부틸글리신

DAST: (디에틸아미노) 설퍼 트리플루오라이드

DMSO: 디메틸 설폭시드

DCCA: 디클로로아세트산

DIeA: 디이소프로필에틸아민

MeCN: 아세토니트릴

TEMPO: 2,2,6,6-테트라메틸-1-피페리디닐옥시, 유리 라디칼

DMEM: Dulbecco's Modified Eagle's Medium

PBS: 포스페이트 완충 염수

rt 또는 RT: 실온

ON: 일야

ND: 측정되지 않음

MS: 질량 분광계

LC: 액체 크로마토그래피

일반적 합성 방법

본 발명의 화합물은 일반적으로 당업자에게 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 하기 반응식 1A, 1B 및 1 내지 6은 본 발명의 화합물들의 합성 경로를 예시한다. 또는 통상의 숙련된 유기 화학자가 쉽게 이해하게 될 기타의 대등한 반응도를 사용하여 하기의 일반적 반응식 및 제조 실시예에서 예시된 바와 같은 다양한 분자의 부분들을 합성할 수도 있다.

반응식 1:

반응식 1은 화학식 IA(여기서, n, T, X, X', R₆, R₅, R₃ 및 R₁은 본 명세서의 임의의 양태에서 정의한 바와 같다)의 화합물을 제조하기 위한 일반적 합성 경로를 제공한다. 중간체 11은 문헌에 개시된 방법에 따라 제조했다[참조: Schoellkopf et al., JustusLiebigs Ann. Chem. GE, 183-202쪽(1976) 및 Stemple et al., Organic Letters, 2(18), 2769-2772쪽(2000)]. 이 반응식 또는 그의 변형 방법에 따라 화학식 1a 내지 7a의 화합물을 제조했다. 숙련된 업자들이 인식하는 바와 같이 상업적으로 구입할 수 있는 기타의 적합한 결합 시약들을 사용하여 중간체 5, 7, 9 및 12를 제조할 수 있다. 또한, 예를 들어 Boc-R₃-COOH로 표시되는 상업적으로 구입가능한 Boc 보호된 아미노산 대신에 시판의 Cbz 보호된 아미노산을 사용할 수 있음을 인식할 것이다. Cbz 보호 그룹을 제거하기 위한 적합한 탈보호 조건은 당업자들에게 공지되어 있다. 마찬가지로 중간체 12를 산화시켜서 화학식 IA의 화합물을 생성하는 단계도 당업자에게 공지된 기타의 적합한 조건을 사용하여 수행할 수 있다.

반응식 1A:

반응식 1A는 중간체 40으로부터 중간체 46을 제조하기 위한 합성 경로를 제공한다. 중간체 40은 문헌에 개시된 방법에 따라 제조했다[참조: Schoellkopf et al., Justus Liebigs Ann. Chem. GE, 183-202쪽(1976) 및 Stemple et al., Organic Letters, 2(18), 2769-2772쪽(2000)]. 에틸 에스테르 하이드로클로라이드 41로의 에스테르화는 촉매적 산성 조건을 사용하여 달성했다. 아민을 Boc 보호한 후 염기성 가수 분해에 의해 Boc 산 43을 수득했다. HN(R₆)₂ 및 EDC 및 석신산과의 아민 결합으로 아미드 44를 수득한 후 이것을 데스-마틴(Dess-Martin) 퍼요오디난을 사용하여 산화시켜서 디케토 아미드 45를 수득했다. 산성 조건 하에서 Boc를 제거하여 중간체 46(R₅ 및 R₆는 본 명세서의 임의의 양태에서 정의한 바와 같다)을 하이드로클로라이드 염으로서 수득한다.

반응식 1B:

반응식 1B는 중간체 46으로부터 화학식 IA의 화합물을 제조하기 위한 다른 합성 경로를 제공한다.

반응식 2:

반응식 2는 화학식 IB(여기서, T, R₆, R₅, R₃ 및 R₁은 본 명세서의 임의의 양태에서 정의한 바와 같다)의 화합물을 제조하기 위한 일반적 합성 경로를 제공한다. 숙련된 업자들이 인식하는 바와 같이 상업적으로 구입할 수 있는 기타의 적합한 결합 시약들을 사용하여 중간체 15, 17, 19 및 21을 제조할 수 있다. 또한, 예를 들어 Boc-R₃-COOH로 표시되는 상업적으로 구입가능한 Boc 보호된 아미노산 대신에 시판의 Cbz 보호된 아미노산을 사용할 수 있음을 인식할 것이다. Cbz 보호 그룹을 제거하기 위한 적합한 탈보호 조건은 당업자들에게 공지되어 있다. 마찬가지로 중간체 21을 산화시켜서 화학식 IB의 화합물을 생성하는 단계도 당업자에게 공지된 기타의 적합한 조건을 사용하여 수행할 수 있다. 또한 당업자는 화학식 IB의 화합물은 반응식 1B에 설명된 조건을 사용하여 중간체 46으로부터도 제조될 수 있음을 인식할 것이다.

반응식 3:

반응식 3은 화학식 IC(여기서, X, X', T, R₆, R₅, R₃ 및 R₁은 본 명세서의 임의의 양태에서 정의한 바와 같다)의 화합물을 제조하기 위한 일반적 합성 경로를 제공한다. 당업자는 화학식 IC의 화합물은 반응식 1B에 설명된 조건을 사용하여 중간체 46으로부터도 제조될 수 있음을 인식할 것이다.

반응식 4:

반응식 4는 피롤 산 중간체 5b를 제조하기 위한 일반적 합성 경로를 제공한다. 당업자들은 반응식 4의 변형 방법에 의해 목적하는 기타의 피롤 동족체를 합성할 수 있음을 이해할 것이다.

반응식 5:

반응식 5는 화합물 2a를 제조하기 위한 일반적 합성 경로를 제공한다. 화합물 3a, 5a, 6a 및 7a도 일반적으로 반응식 5에 따라 제조될 수 있다. 당업자는 화합물 2a, 3a, 5a, 6a 및 7a는 반응식 1B에 설명된 조건을 사용하여 중간체 46으로부터도 제조될 수 있음을 인식할 것이다.

반응식 6:

반응식 6은 화합물 1a를 제조하기 위한 일반적 합성 경로를 제공한다. 화합물 4a도 일반적으로 반응식 6에 따라 제조될 수 있다. 당업자는 화합물 1a는 반응식 1B에 설명된 조건을 사용하여 중간체 46으로부터도 제조될 수 있음을 인식할 것이다.

이하, 특정한 예시적 양태를 기재하고 설명하겠지만 본 발명의 화합물은 당업자가 일반적으로 구입할 수 있는 적합한 출발 물질을 사용하여 상기 일반적으로 설명된 방법에 따라 제조될 수 있음을 이해할 것이다.

본 발명의 또 다른 양태는 화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 함유한 약제학적 조성물을 제공한다. 한 양태에 따르면, 화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물은 시료 또는 환자에서 바이러스 생명 주기에 필요한 세린 프로테아제를 암호화하는 바이러스의 수를 감소시키는 데에 효과적인 양으로 존재하고, 약제학적으로 허용되는 담체도 함유된다.

이들 조성물에 본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염이 사용되는 경우에 이들 염은 바람직하게는 무기 또는 유기 산 및 염기로부터 유래된다. 이러한 산 염은 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠 설포네이트, 비설페이트, 부티레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포르 설포네이트, 사이클로펜탄-프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 푸마레이트, 글루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 2-하이드록시에탄설포네이트, 락테이트, 말레이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 옥살레이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐-프로피오네이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 석시네이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 토실레이트 및 운데카노에이트를 포함한다. 염기 염은 암모늄 염, 나트륨 및 칼륨 염과 같은 알칼리 금속 염, 칼슘 및 마그네슘 염과 같은 알칼리 토금속 염, 디사이클로헥실아민 염, N-메틸-D-글루카민과 같은 유기 염기와의 염, 및 아르기닌, 리신 등과 같은 아미노산과의 염을 포함한다.

또한, 염기성 질소-함유 그룹은 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드와 같은 저급 알킬 할라이드, 디메틸, 디에틸, 디부틸 및 디아밀 설페이트와 같은 디알킬 설페이트, 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드와 같은 장쇄 할라이드, 벤질 및 페네틸 브로마이드와 같은 아랄킬 할라이드 등과 같은 성분으로 4급화될 수 있다. 이로써 물 또는 오일 용해성 또는 분산성의 생성물이 얻어진다.

본 발명의 조성물 및 방법에 사용되는 화합물은 적합한 작용기의 첨가에 의해 선택적인 생물학적 특성이 향상되도록 개질될 수도 있다. 이러한 개질은 당업계에 공지되어 있으며 주어진 생물학적 계(예를 들어, 혈액, 림프계, 중추 신경계)로의 생물학적 침투율의 향상, 경구 가용율의 증가, 주사 투여를 위한 용해도의 증가, 대사의 변화 및 분비율의 변화를 포함한다.

이들 조성물에 사용될 수 있는 약제학적으로 허용되는 담체는 제한 없이 이온 교환기, 알루미나, 알루미늄 스테아레이트, 레시틴, 사람 혈청 알부민과 같은 혈청 단백질, 포스페이트와 같은 완충 물질, 글리신, 소르브산, 칼륨 소르베이트, 식물성 포화 지방산의 부분 글리세라이드 혼합물, 물, 염 또는 전해질, 예를 들면 프로타민 설페이트, 디소듐 하이드로겐 포스페이트, 포타슘 하이드로겐 포스페이트, 소듐 클로라이드, 아연 염, 콜로이드 실리카, 마그네슘 트리실리케이트, 폴리비닐 피롤리돈, 셀룰로오스-기재 물질, 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 카복시메틸셀룰로오스, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블록 중합체, 폴리에틸렌 글리콜 및 양털 지방을 포함한다.

한 양태에 따르면, 본 발명의 조성물은 포유동물, 바람직하게는 사람에 투여되도록 약제학적으로 제형화된다.

이러한 본 발명의 약제학적 조성물은 경구, 비경구, 흡입 분무, 국소, 직장, 비강, 구강, 질 또는 이식 장치를 통해 투여될 수 있다. 본원에서 "비경구"는 피하, 정맥내, 근육내, 동맥내, 활액내, 흉골내, 척수강내, 간내, 병변내 및 두개내 주사 또는 주입 기술을 포함한다. 바람직하게, 조성물은 경구 또는 정맥내 투여된다.

본 발명의 조성물의 무균성 주사 제형은 수성 또는 유성 현탁액일 수 있다. 이들 현탁액은 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 당업계에 공지된 기술에 따라 제형화될 수 있다. 무균성 주사 제제는 비경구적으로 허용되는 비독성의 희석제 또는 용매 중의 무균성 주사 용액 또는 현탁액, 예를 들면 1,3-부탄디올 중의 용액일 수도 있다. 사용될 수 있는 허용가능한 부형제 및 용매는 물, 링거액 및 등장성 염화나트륨 용액을 포함한다. 추가로, 용매 또는 현탁 매질로서는 무균성의 불휘발성유가 통상적으로 사용된다. 이 목적을 위하여 합성의 모노- 또는 디-글리세라이드를 포함한 임의의 불휘발성유 배합물이 사용될 수 있다. 주사제의 제조에는 올레산 및 그의 글리세라이드 유도체와 같은 지방산이 유용하고, 올리브유 또는 피마자유와 같은 약제학적으로 허용되는 천연 오일(특히 이들의 폴리옥시에틸화 형태)도 유용하다. 이들 오일 용액 또는 현탁액은 카복시메틸 셀룰오로스와 같은 장쇄 알코올 희석제 또는 분산제, 또는 유화액 또는 현탁액을 포함한 약제학적으로 허용되는 제형의 제조에 통상적으로 사용되는 유사한 분산제를 함유할 수도 있다. 통상적으로 사용되는 트윈(Tweens), 스판(Spans)과 같은 기타의 계면활성제, 및 약제학적으로 허용되는 고상, 액상 또는 기타 제형의 제조에 통상 사용되는 다른 유화제 또는 생체적합성 향상제도 제조 목적을 위해 사용될 수 있다.

본원에 설명된 프로테아제 억제제 화합물은 항균, 특히 항-HCV 매개된 질환의 예방 또는 치료를 위한 단일 요법에서 1일 약 0.01 내지 약 100㎎/㎏(체중), 바람직하게는 1일 약 0.5 내지 약 75㎎/㎏(체중)의 투여량이 유용하다. 전형적으로, 본 발명의 약제학적 조성물은 1일 약 1 내지 약 5회 투여되거나 혹은 연속적 주입에 의해 투여될 것이다. 이러한 투여는 만성 또는 급성 치료법으로서 사용될 수 있다. 단일 제형을 제조하기 위하여 담체 재료와 배합될 수 있는 활성 성분의 양은 치료되는 숙주 및 특정한 투여 경로에 따라 달라질 것이다. 전형적인 제제는 약 5% 내지 약 95%(w/w)의 활성 화합물을 함유할 것이다. 바람직하게, 이러한 제제는 약 20% 내지 약 80%의 활성 화합물을 함유한다.

본 발명의 조성물이 화학식 I 또는 화학식 Ia의 화합물과 1종 이상의 부가적 치료약 또는 예방약의 배합물을 포함하는 경우, 화합물 및 부가적 약제는 둘 다 단일 요법제에서 정상적으로 투여되는 양의 약 10 내지 100%, 더욱 바람직하게는 약 10 내지 80%의 투여량으로 존재해야 한다.

본 발명의 약제학적 조성물은 제한 없이 캡슐, 정제, 수성 현탁액 또는 용액을 포함한 경구적으로 허용되는 임의의 제형으로 경구 투여될 수 있다. 경구용 정제의 경우에 통상적으로 사용되는 담체는 락토오스 및 옥수수 전분을 포함한다. 전형적으로 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제도 첨가된다. 경구용 캡슐 제형에서 유용한 희석제는 락토오스 및 건조된 옥수수 전분이다. 경구용 수성 현탁액이 요구되는 경우에는 활성 성분을 유화제 및 현탁제와 배합한다. 필요에 따라 특정한 감미제, 풍미제 또는 착색제도 첨가할 수 있다.

또는, 본 발명의 약제학적 조성물은 직장 투여용 좌약 형태로 투여될 수 있다. 이들은 실온에서는 고체이나 직장 온도에서는 액체가 됨으로써 직장 안에서는 용해되어 약물을 방출시키는 적합한 비자극성 부형제와 함께 약제를 혼합시켜서 제조할 수 있다. 이러한 재료는 코코아 버터, 밀납 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.

본 발명의 약제학적 조성물은 특히 눈, 피부 또는 하부 장관의 질환 등과 같이 치료 부위가 국소 도포에 의해 용이하게 접근될 수 있는 부위 또는 기관을 포함하는 경우에는 국소 투여될 수도 있다. 적합한 국소 제형은 이러한 각각의 부위 또는 기관을 위하여 용이하게 제조된다.

하부 장관을 위한 국소 도포는 직장용 좌약 제제(상기 참조) 또는 적합한 관장 제제로 수행될 수 있다. 국소용 경피 패치를 사용할 수도 있다.

국소 도포를 위하여 약제학적 조성물은 1종 이상의 담체 내에 현탁 또는 용해된 활성 성분을 함유한 적합한 연고로 제형화될 수 있다. 본 발명의 화합물의 국소 투여를 위한 담체는 제한 없이 광물유, 액체 바셀린, 백색 바셀린, 프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌, 폴리옥시프로필렌 화합물, 유화용 왁스 및 물을 포함한다. 또는, 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용되는 1종 이상의 담체 내에 현탁 또는 용해된 활성 성분을 함유한 적합한 로션 또는 크림으로 제형화될 수도 있다. 적합한 담체는 제한 없이 광물유, 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리소르베이트 60, 세틸 에스테르 왁스, 세테아릴 알코올, 2-옥틸도데카놀, 벤질 알코올 및 물을 포함한다.

안약으로 사용하기 위하여, 약제학적 조성물은 벤질알코늄 클로라이드와 같은 방부제를 함유하거나 함유하지 않은 pH 조절된 등장성 무균 염수 내의 미분화 현탁액 또는 바람직하게는 pH 조절된 등장성 무균 염수 내의 용액으로서 제형화될 수 있다. 또는, 안약으로 사용하기 위하여, 약제학적 조성물은 바셀린과 같은 연고로 제형화될 수도 있다.

본 발명의 약제학적 조성물은 비강 에어로졸 또는 흡입제로서 투여될 수도 있다. 이러한 조성물은 약제 제조업계에 잘 알려질 기술로 제조되고, 벤질 알코올 또는 다른 적합한 방부제, 생체이용율을 향상기키기 위한 흡수 촉진제, 플루오로카본 및/또는 다른 통상의 가용화제 또는 분산제를 사용하여 염수 내의 용액으로서 제조될 수 있다.

또 다른 양태에서, 약제학적 조성물은 경구 투여용으로 제조될 수 있다.

한 양태에서, 본 발명의 조성물은 사이토크롬 P-450 억제제와 같은 기타의 성분을 추가로 포함한다. 이러한 사이토크롬 P-450 억제제는 제한 없이 리토나비르를 포함한다.

본 발명의 양태가 CYP 억제제를 포함하는 경우에는 관련 NS3/4A 프로테아제의 약물 동력학을 개선시키는 임의의 CYP 억제제가 본 발명의 방법에 사용될 수 있다. 이들 CYP 억제제는 제한 없이 리토나비르(국제 공개공보 제WO 94/14436호), 케토코나졸, 트롤레안도마이신, 4-메틸 피라졸, 사이클로스포린, 클로메티아졸, 시메티딘, 이트라코나졸, 플루코나졸, 미코나졸, 플루복사민, 플루옥세틴, 네파조돈, 세르트랄린, 인디나비르, 넬피나비르, 암프레나비르, 포삼프레나비르, 사퀴나비르, 로피나비르, 델라비르딘, 에리트로마이신, VX-944 및 VX-497을 포함한다. 한 양태에 따르면 CYP 억제제는 리토나비르, 케토코나졸, 트롤레안도마이신, 4-메틸 피라졸, 사이클로스포린 및 클로메티아졸을 포함한다.

사이토크롬 P50 모노옥시게나제 활성을 억제하는 화합물의 능력을 측정하는 방법이 알려져 있다[참조: 미국 특허 제6,037,157호 및 Yun et al., Drug Metabolism & Disposition, 21권, 403-407쪽 (1993)].

본 발명에 사용되는 CYP 억제제는 단 1종의 동위 효소 또는 1종 이상의 동위 효소의 억제제일 수 있다. CYP 억제제가 다수의 동위 효소를 억제하더라도 다른 동위 효소에 비해 어느 한 동위 효소를 더욱 선택적으로 억제할 수 있다. 이러한 CYP 억제제는 어느 것도 본 발명의 방법에 사용이 가능하다.

본 발명의 방법에서, CYP 억제제는 C형 간염 바이러스 NS3/4A 프로테아제 억제제와 함께 동일 제형 또는 별개의 제형으로 투여될 수 있다.

CYP 억제제와 프로테아제 억제제가 별개의 제형으로 투여되는 경우, 각각의 억제제는 거의 동시에 투여될 수 있다. 또는, 프로테아제 억제제의 투여와 비슷한 임의의 시간에 CYP 억제제를 투여할 수 있다. 즉, CYP 억제제는 NS3/4A 프로테아제 억제제를 투여하기 전 또는 후 또는 동시에 투여될 수 있다. 투여 시간은 CYP 억제제가 프로테아제 억제제의 대사에 영향을 끼치도록 해야 한다. 예를 들어 프로테아제 억제제가 먼저 투여되는 경우 CYP 억제제는 프로테아제 억제제가 실질적으로 대사 및/또는 분비되기 전(예를 들어, 프로테아제 억제제의 반감기 이내)에 투여되어야 한다.

또 다른 양태에서, 본 발명의 조성물은 기타의 항균 약제, 바람직하게는 항-HCV 약제를 추가로 포함한다. 이러한 항균 약제는 제한 없이 α-, β- 및 γ-인터페론, 페길화 유도된 인터페론-α 화합물 및 티모신과 같은 면역조절제; 리바비린, 아만타딘 및 텔비부딘과 같은 기타의 항균제; C형 간염 프로테아제의 다른 억제제(NS2-NS3 억제제 및 NS3-NS4A 억제제); 메탈로프로테아제, 헬리카제 및 폴리머라제 억제제를 포함한 HCV 생명 주기에서의 기타 표적의 억제제; 내부 리보솜 유입의 억제제; ImPDH 억제제와 같은 광대역 스펙트럼 바이러스 억제제(예를 들어, 미국 특허 제5,807,876호, 제6,498,178호, 제6,344,465호, 제6,054,472호, 국제 공개공보 제WO 97/40028호, 제WO 98/40381호, 제WO 00/56331호의 화합물, 및 마이코페놀산 및 그의 유도체 및 제한 없이 VX-497, VX-148 및/또는 VX-944 포함); 또는 이들의 배합물을 포함한다.

본원에서 "인터페론"이란 인터페론 알파, 인터페론 베타 또는 인터페론 감마와 같이 바이러스 복제 및 세포 증식을 억제하고 면역 반응을 조절하는 고도의 상동 종-특이적 단백질 군의 구성원을 의미한다[참조: The Merck Index, entry 5015, 제12판].

환자의 상태가 호전될 때 본 발명의 화합물, 조성물 또는 배합물의 유지 용량을 필요에 따라 투여할 수 있다. 그 후에 호전된 상태가 계속 유지되는 수준으로 투여 용량 또는 횟수 또는 이 둘 모두를 증상에 따라 감소시킬 수 있으며 원하는 정도까지 증상이 완화되었을 때 치료를 중단해야 한다. 그러나 환자는 질환 재발시의 장기적 기초 위에서 간헐적인 치료를 필요로 할 수 있다.

환자에 대한 특정한 투여량 및 치료 요법은 사용되는 특정 화합물의 활성, 연령, 체중, 일반적 건강 상태, 성별, 식이법, 투여 시간, 분비 속도, 약물 배합 및 주치의의 판단, 및 치료하고자 하는 특정 질환의 정도를 포함한 다양한 인자에 따라서 달라질 것이다. 활성 성분의 양은 설명된 특정 화합물 및 조성물 중의 부가적 항균제의 존재 또는 부재와 성질에 따라서도 달라질 것이다.

또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 바이러스의 생명 주기에 필요한 세린 프로테아제를 암호화함을 특징으로 하는 바이러스에 감염된 환자에 약제학적으로 허용되는 본 발명의 조성물을 투여함으로써 상기 환자를 치료하는 방법을 제공한다. 바람직하게, 본 발명의 방법은 HCV 감염에 걸린 환자를 치료하는 데에 사용된다. 이러한 치료는 바이러스 감염을 완전히 없애거나 감염의 정도를 경감시킨다. 바람직하게, 환자는 사람이다.

또 다른 양태에서, 본 발명의 방법은 상기 환자를 항균제, 바람직하게는 항-HCV 약제를 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 이러한 항균제는 제한 없이 α-, β- 및 γ-인터페론, 페길화 유도된 인터페론-α 화합물 및 티모신과 같은 면역조절제; 리바비린, 아만타딘 및 텔비부딘과 같은 기타의 항균제; C형 간염 프로테아제의 다른 억제제(NS2-NS3 억제제 및 NS3-NS4A 억제제); 메탈로프로테아제, 헬리카제 및 폴리머라제 억제제를 포함한 HCV 생명 주기에서의 기타 표적의 억제제; 내부 리보솜 유입의 억제제; ImPDH 억제제와 같은 광대역 스펙트럼 바이러스 억제제(예를 들어, 미국 특허 제5,807,876호, 제6,498,178호, 제6,344,465호, 제6,054,472호, 국제 공개공보 제WO 97/40028호, 제WO 98/40381호, 제WO 00/56331호의 화합물, 및 마이코페놀산 및 그의 유도체 및 제한 없이 VX-497, VX-148 및/또는 VX-944 포함); 또는 이들의 배합물을 포함한다.

이러한 추가의 약제는 본 발명의 화합물과 추가의 항균제를 둘 다 함유하는 단일 제형의 부분으로서 상기 환자에 투여될 수 있다. 또는 추가의 약제는 복수 제형의 부분으로서 본 발명의 화합물과 별도로 투여될 수 있고, 여기서 상기 추가적 약제는 본 발명의 화합물을 함유한 조성물을 투여하기 전 또는 후 또는 동시에 투여될 수 있다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 환자에 투여하고자 하는 생물학적 물질을 본 발명의 화합물을 함유한 약제학적으로 허용되는 조성물에 접촉시키는 단계를 포함하는 상기 생물학적 물질의 예비 처리 방법을 제공한다. 이러한 생물학적 물질은 제한 없이 혈액, 및 혈장, 혈소판, 혈액 세포의 부차 집단 등과 같은 혈액 성분; 신장, 간, 심장, 폐 등과 같은 장기; 정액 및 난자; 골수 및 그의 성분, 및 환자에 주입하기 위한 염수, 덱스트로오스 등과 같은 기타의 유체를 포함한다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 바이러스의 생명 주기에 필요한 세린 프로테아제를 암호화하는 바이러스에 잠재적으로 접촉하게 될 수 있는 재료를 처리하는 방법을 제공한다. 이 방법은 상기 재료를 본 발명의 화합물과 접촉시키는 단계를 포함한다. 이러한 재료는 제한 없이 수술용 기기 및 의복(예를 들어, 옷, 장갑, 에이프런, 가운, 마스크, 안경, 신발 등), 실험실용 기기 및 의복(예를 들어, 옷, 장갑, 에이프런, 가운, 마스크, 안경, 신발 등), 채혈 기구 및 재료, 및 션트, 스텐트 등과 같은 삽입 장치를 포함한다.

또 다른 양태에서, 본 발명의 화합물은 바이러스에 의해 암호화되는 세린 프로테아제의 단리를 보조하는 실험실용 기기로서 사용될 수 있다. 이 방법은 고상 지지체에 부착된 본 발명의 화합물을 제공하는 단계, 바이러스 세린 프로테아제를 상기 고상 지지체에 결합시키는 조건 하에서 상기 고상 지지체를 상기 프로테아제를 함유한 시료에 접촉시키는 단계, 및 상기 고상 지지체로부터 상기 세린 프로테아제를 용리시키는 단계를 포함한다. 바람직하게, 이 방법에 의해 단리된 바이러스 세린 프로테아제는 HCV NS3-NS4A 프로테아제이다.

이하, 본 발명을 더욱 충분히 이해하도록 제조예 및 시험예를 설명하겠다. 이들 실시예는 단지 예시를 목적으로 하며 어떤 식으로든 본 발명의 범위를 제한하지 않는다.

[실시예]

¹H-NMR 스펙트럼은 Bruker AMX 500 장치를 사용하여 500MHz에서 기록했다. 질량 분광계 시료는 전자 분무 이온화와 함께 단일 MS 모드로 작동하는 MicroMass ZQ 또는 Quattro II 질량 분광계를 사용하여 분석했다. 시료는 유동 주입(FIA) 또는 크로마토그래피를 사용하여 질량 분광계 내에 도입했다. 모든 질량 분광계 분석을 위한 이동상은 개질제로서 0.2% 포름산을 갖는 아세토니트릴-물 혼합물로 이루어졌다.

본원에서 "Rt(분)"은 화합물과 관련한 HPLC 체류 시간(분)을 의미한다. 열거된 HPLC 체류 시간은 질량 스펙트럼 데이타로부터 수득하거나 다음과 같은 방법을 사용하여 수득했다.

장치: 휴렛 팩커드(Hewlett Packard) HP-1050

칼럼: YMC C₁₈(카탈로그 번호 326289C46)

구배/구배 시간: 9분간 10 내지 90% CH₃CN/H₂0, 이어서 2분간 100% CH₃CN

유동 속도: 0.8㎖/분

검출기 파장: 215㎚ 및 245㎚

본원에서 선택된 화합물에 대한 화학 명칭은 캠브릿지소프트 코포레이션(CambridgeSoft Corporations)에 의해 제공된 명명 프로그램 캠드로우 울트라(ChemDraw Ultra^R), 버젼 7.0.1을 사용하여 명명했다.

실시예 1

3-아세틸-4,5-디메틸-2-피롤 카복실산 (5b)

물 70㎖ 중의 소듐 니트라이트(36.9g, 0.534mol)의 용액을 0℃에서 빙초산 1401㎖ 중의 에틸아세토아세테이트(70g, 0.538mol)의 교반된 용액에 적가했다. 첨가를 마친 후 담황색의 반응 혼합물을 실온으로 승온시켰다. 30분 후에 모든 출발 물질이 소모되며 반응물을 물 350㎖로 급냉시키고 에틸 아세테이트(2×125㎖)로 추출했다. 유기 추출물을 합하고 물(2×125㎖) 및 탄산수소나트륨 포화 수용액(2×105㎖)으로 세척했다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고 진공 농축시켜서 에틸-2-하이드록시이미노-3-옥소부타노에이트(1b) 84.2g(98%)를 담황색 오일로서 수득했다. ¹H NMR (CDCl₃) δ 10.3 (s, 1H), 4.2 (q, 2H), 2.3 (s, 3H), 1.3 (t, 3H) ppm.

분쇄된 나트륨(12.4g, 0.540mol)을 건조 에테르(540㎖) 중의 2-부타논(48.2㎖, 0.538mol) 및 에틸 포르메이트(43.47㎖, 0.538mol)의 용액에 1시간 동안 격렬하게 기계 교반하면서 첨가하되 이 시간 동안 혼합물은 얼음-염 욕조에서 냉각시켰다. 이어서 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 수 시간 동안 4℃로 냉각시킨 후, 침전된 나트륨 염을 여과하여 수득하고 차가운 건조 에테르로 철저히 세척하여 2-메틸-3-옥소부티르알데히드(2b)의 목적하는 나트륨 염 49.3g(75%)을 수득했다. ¹H NMR (DMSO-d₆) δ 9.1 (s, 1H), 1.9 (s, 3H), 1.3 (s, 3H) ppm.

나트륨 염(2b)(49.3g, 0.404mol) 및 옥심(1b)(64.23, 0.404mol)을 70% 아세트산/30% 물 300㎖ 중에서 교반하고 50℃로 승온시켰다. 온도를 100℃ 미만으로 유지하면서 아연 분말(42.21g, 0.646mol)을 30분에 걸쳐서 소량씩 첨가했다. 첨가를 마쳤을 때 현탁액을 15분간 환류시킨 후 얼음물 4ℓ 안에 주입했다. 곧이어 침전된 생성물을 여과한 후 목적하는 에틸-4,5-디메틸-2-피롤 카복실레이트(3b) 30.1g(45%)를 수득했다. ¹H NMR (CDCl₃) δ 9.0 (bs, 1H), 6.7 (s, 1H), 4.3 (q, 2H), 2.3 (s, 3H), 2.0 (s, 3H), 1.3 (t, 3H) ppm.

25℃에서 건조 디클로로에탄(580㎖) 중의 염화알루미늄(50.19g, 0.376mol)의 용액에 아세트산 무수물(17.75㎖, 0.188mol)을 서서치 첨가했다. 생성된 혼합물을 실온에서 10분간 교반한 후 디클로로에탄(30㎖) 중의 피롤(3b)(10.49g, 0.0627mol)의 용액을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 80℃에서 추가로 3시간 후에 혼합물을 얼음물에 주입하고 디클로로메탄으로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 진공 농축시켜서 주황색 잔류물을 수득했다. 쇼트 플러그 실리카 겔로 여과하여(30% 에틸아세테이트/70% 헥산) 에틸-3-아세틸-4,5-디메틸-2-피롤 카복실레이트(4b) 7.5g(60%)을 수득했다. ¹H NMR (CDCl₃) δ 9.0 (bs, 1H), 4.3 (q, 2H), 2.7 (s, 3H), 2.1 (s, 3H), 1.9 (s, 3H), 1.3 (t, 3H) ppm.

에탄올 중의 피롤 에스테르(4b)(8.2g, 0.0392mol) 및 10% 수산화칼륨 100㎖의 혼합물을 1시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 냉각시키고 진공 농축시켜서 오일을 수득했다. 오일에 물을 첨가하고 혼합물을 묽은 HCl로 산성화한 후 에테르로 추출했다. 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 진공 농축시켜서 고체 잔류물을 수득했다. 화합물을 에탄올 80㎖에 재결정시켜서 순수한 3-아세틸-4,5-디메틸-2-피롤 카복실산(5b) 5.8g을 고체로서 수득했다. ¹H NMR (DMSO-d₆) δ 2.5 (s, 3H), 2.2 (s, 3H), 2.0 (s, 3H) ppm.

실시예 2

2-(2-{2- 사이클로헥실 -2-[(피라진-2- 카보닐 )-아미노]- 아세틸아미노 }-3,3-디메틸- 부티릴)-6,10-디티아-2-아자스피로[4.5]데칸-3-카복실산(1-사이클로프로필아미노옥살릴-부틸)-아미드(2a)

톨루엔(30㎖)/에틸 아세테이트(30㎖) 중의 L-4-하이드록시-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-벤질 에스테르 2-메틸 에스테르(1)(3.0g, 1.0당량, Advanced Chem Tech)의 용액에 물(5㎖) 중의 NaBr(1.28g, 1.14당량)을 첨가했다. TEMPO(17㎎)를 첨가하고 혼합물을 4℃로 냉각시키고 Clorox^R(18㎖), 중탄산나트륨(2.75g) 및 물(40㎖의 총 부피까지)의 용액을 30분에 걸쳐서 첨가했다. 생성된 현탁액을 10분간 교반한 후 이소프로판올(0.2㎖)을 첨가했다. 유기상을 분리하고 수성상을 에틸 아세테이트로 추출했다. 합한 유기층을 0.3N 소듐 티오설페이트 용액, 이어서 염수로 세척하고 황산나트륨으로 건조시키고 여과한 후 진공 농축시켜서 호박색 오일을 수득했다. EtOAc/헥산 구배(100% 헥산에서 40% EtOAc/헥산으로 10% 단계)를 사용하여 실리카 겔 플러그를 통해 여과하여 4-옥소-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-벤질 에스테르 2-메틸 에스테르(2) 2.85g(96%)을 투명한 오일로서 수득했다. ¹H NMR (CDCl₃) δ 7.35 (m, 5H), 5.15-5.30 (m, 2H), 4.80-4.90 (m, 1H), 3.95-4.05 (m, 2H), 3.80 (s, 3H의 3/5), 3.65 (s, 3H의 2/5), 3.0 (m, 1H), 2.65 (d, 1H의 3/5), 2.60 (d, 1H의 2/5) ppm.

CH₂Cl₂ 중의 케톤(2)(250㎎)을 15℃에서 1,3-프로판디티올(100㎕), 이어서 BF₃0Et₂(119㎕)로 적가 처리했다. 혼합물을 실온으로 승온시키고 밤새 교반시켰다. 반응물을 탄산칼륨 수용액(2g/30㎖) 1㎖를 첨가하여 급냉시킨 후 중탄산나트륨 포화 용액 321㎕를 첨가하여 pH를 7 내지 8로 조절했다. 유기물을 물, 염수로 세척한 후 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과한 후 진공 농축시켰다. 톨루엔→헥산/에틸 에테르(2:3→0:1)로 용리하면서 실리카겔의 플러그로 정제하여 목적하는 6,10-디티아-2-아자-스피로[4.5]데칸-2,3-디카복실산-2-벤질 에스테르 3-메틸 에스테르(26) 200㎎(60%)을 투명한 오일로서 수득했다. ¹H NMR (CDCl₃) δ 7.30 (m, 5H), 5.05-5.25 (m, 2H), 4.6 (t, 0.5H), 4.55 (t, 0.5H), 3.8 (s, 1.5H), 3.75 (m, 1H), 3.6 (s, 1.5H), 2.95 (m, 1H), 2.85 (m, 3H), 2.75 (m, 1H), 2.4 (m, 0.5H), 2.35 (m, 0.5H), 2.0 (m, 2H) ppm.

AcOH(140㎕) 중의 Cbz-보호된 디티안(26)(50㎎)을 30% HBr/AcOH(210㎕)로 처리하고 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 에틸 에테르(20㎖)를 첨가하고 현탁액을 교반하고 용매를 따라버린 후 이 과정을 2회 더 반복하여 목적하는 6,10-디티아-2-아자-스피로[4.5]데칸-3-카복실산 메틸 에스테르(27) 40㎎(95%)을 홍갈색 고체 및 HBr 염으로서 수득했다. ¹H NMR (CDCl₃) δ 4.75 (t, 1H), 3.8 (s, 3H), 3.65 (d, 2H), 2.9-3.1 (m, 4H), 2.7 (m, 1H), 2.55 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.85 (m, 1H) ppm.

DMF(3㎖) 중의 L-Boc-3급-부틸 글리신(243㎎, Bachem), EDC(201㎎), HOBt(161㎎) 및 DIeA(502㎕)를 DMF(1㎖) 중의 아민염(27)(300㎎)으로 처리하고 실온에서 밤새 교반시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트와 1.0N HCl 사이에 분배시키고, 유기물을 포화 중탄산나트륨, 1.0N 글리신 나트륨염 용액, 10% 탄산칼륨 용액 및 염수로 세척한 후 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 진공 농축시켰다. 30% EtOAc/헥산으로 용리하면서 실리카겔의 플러그로 정제하여 목적하는 2-(2-3급-부톡시카보닐아미노-3,3-디메틸-부티릴)-6,10-디티아-2-아자-스피로[4.5]데칸-3-카복실산 메틸 에스테르(28) 300㎎(70%)을 백색 고체로서 수득했다. ¹H NMR (CDCl₃) δ 5.2 (d, 1H), 4.7 (t, 1H), 4.65 (s, 1H), 4.3 (d, 1H), 3.8 (d, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.1 (m, 1H), 3.0 (m, 1H), 2.8 (m, 1H), 2.75 (m, 1H), 2.6 (m, 1H), 2.2 (m, 1H), 2.1 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.05 (s, 9H) ppm.

디옥산(1㎖) 중의 Boc 보호된 아민(28)(243㎎)을 4.ON HCl/디옥산 용액(2㎖)으로 처리하고 실온에서 2시간 동안 교반했다. 혼합물을 진공 농축시키고 CH₂Cl₂ 중에 현탁시키고 진공 농축시켜서 목적하는 2-(2-아미노-3,3-디메틸-부티릴)-6,10-디티아-2-아자-스피로[4.5]데칸-3-카복실산 메틸 에스테르(29) 208㎎(100%)을 백색 고체 및 HCl 염으로서 수득했다. 질량 스펙트럼 MH+ = 347.1.

CH₂Cl₂(1㎖) 중의 L-Boc-사이클로헥실 글리신(154㎎, Bachem), EDC(115㎎), HOBt(81㎎) 및 DIeA(284㎎)를 CH₂Cl₂(2㎖) 중의 아민염(29)(189㎎)으로 처리하고 혼합물을 2시간 동안 교반했다. 혼합물을 에틸 아세테이트와 1.0N HCl 사이에 분배시키고, 유기물을 포화 중탄산나트륨, 1.0N 글리신 나트륨염 용액, 10% 탄산칼륨 용액 및 염수로 세척한 후 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 진공 농축시켰다. 30% EtOAc/헥산으로 용리하면서 실리카겔의 플러그로 정제하여 2-[2-3급-부톡시카보닐아미노-2-사이클로헥실-아세틸아미노)-3,3-디메틸-부티릴]-6,10-디티아-2-아자-스피로[4.5]데칸-3-카복실산 메틸 에스테르(30) 221㎎(70%)을 백색 고체로서 수득했다. ¹H NMR (CDCl₃) δ 6.4 (d, 1H), 5.0 (d, 1H), 4.7 (m, 2H), 4.6 (d, 1H), 3.9 (m, 1H), 3.8 (d, 1H), 3.7 (s, 1H), 3.0 (m, 2H), 2.8 (m, 1H), 2.7 (m, 1H), 2.6 (m, 1H), 2.2 (m, 1H), 2.15 (m, 1H), 2.0 (m, 1H), 1.65 (m, 7H), 1.45 (s, 9H), 1.15 (m, 4H), 1.05 (s, 9H) ppm.

디옥산(1㎖) 중의 Boc 보호된 아민(30)(221㎎)을 4.ON HCl/디옥산 용액(2㎖)으로 처리하고 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 진공 농축시키고 CH₂Cl₂ 중에 현탁시키고 증발시킨 후 이 과정을 반복하고 혼합물을 진공 농축시켜서 목적하는 2-[2-(2-아미노-2-사이클로헥실-아세틸아미노)-3,3-디메틸-부티릴]-6,10-디티아-2-아자-스피로[4.5]데칸-3-카복실산 메틸 에스테르(31) 197㎎(100%)을 백색 고체 및 HCl 염으로서 수득했다. 질량 스펙트럼 MH+ = 486.2.

CH₂Cl₂(2㎖) 중의 피라진 산(32)(26㎎, Aldrich Chem Co.), EDC(40㎎), HOBt(32㎎) 및 DIeA(99㎕)를 CH₂Cl₂(2㎖) 중의 아민염(98㎎)으로 처리하고 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 EtOAc와 1.0N HCl 사이에 분배시키고 염수로 세척한 후 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 진공 농축시켰다. 100% EtOAc로 용리하면서 실리카겔의 플러그로 정제하여 목적하는 2-[2-{2-사이클로헥실-2-[(피라진-2-카보닐)-아미노]-아세틸아미노}-3,3-디메틸-부티릴]-6,10-디티아-2-아자-스피로[4.5]데칸-3-카복실산 메틸 에스테르(33) 50㎎(45%)을 백색 고체로서 수득했다. 질량 스펙트럼 MH+ = 592.1, MH- = 590.2.

THF-물(400㎕-100㎕) 중의 에스테르(33)(50㎎)를 LiOH(7㎎)로 처리하고 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 증발시키고 EtOAc로 희석한 후 1.0N HCl 및 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고 여과한 후 진공 농축시켜서 2-[2-{2-사이클로헥실-2-[(피라진-2-카보닐)-아미노]-아세틸아미노}-3,3-디메틸-부티릴]-6,10-디티아-2-아자-스피로[4.5]데칸-3-카복실산(34)을 백색 고체로서 수득하고 이것을 더 정제하지 않고 다음 단계에 사용한다. 질량 스펙트럼 MH+ = 578.0, MH- = 576.2.

CH₂Cl₂(1㎖) 중의 산(34)(49㎎), EDC(14.2㎎), HOBt(17.8㎎) 및 DIeA(44㎕)를 CH₂Cl₂(1㎖) 중의 3-아미노-2-하이드록시-헥사노산 사이클로프로필아민(35)(17.3㎎, U. Schoellkopf et al., JustusLiebigs Ann. Chem. GE, 1976, 183-202, 및 J. Stemple et al., Organic Letters 2000, 2(18), 2769-2772에 기재된 방법에 따라 제조)으로 처리하고 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. EtOAc를 첨가하고 유기물을 1.0N HCl 및 염수로 세척한 후 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 진공 농축시킨다. 2% MeOH/CH₂Cl₂로 용리하면서 실리카겔의 플러그로 정제하여 목적하는 2-[2-{2-사이클로헥실-2-[(피라진-2-카보닐)-아미노]-아세틸아미노}-3,3-디메틸-부티릴]-6,10-디티아-2-아자-스피로[4.5]데칸-3-카복실산-1-(사이클로프로필아미노옥살릴-부틸)-아미드(36) 31㎎(50%)을 백색 고체로서 수득했다. 질량 스펙트럼 MH+ = 746.1, MH- = 744.3.

EtOAc(620㎕) 중의 하이드록시아미드(36)(31㎎)를 EDC(120㎎), 이어서 DMSO(233㎕), 이어서 디클로로아세트산(34㎕)으로 처리하고 혼합물을 실온에서 30분간 교반시켰다. 반응 혼합물을 1.0N HCl(620㎕)로 희석시키고 유기물을 물로 세척한 후 진공 농축시키고 분석용 HPLC로 정제하여 목적하는 2-(2-{2-사이클로헥실-2-[(피라진-2-카보닐)-아미노]-아세틸아미노}-3,3-디메틸-부티릴)-6,10-디티아-2-아자-스피로[4.5]데칸-3-카복실산-1-(사이클로프로필아미노옥살릴-부틸)-아미드(2a) 14㎎(45%)을 백색 고체로서 수득했다. ¹H NMR (CDCl₃) δ 9.4 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.3 (s, 1H), 7.45 (d, 1H), 6.8 (d, 1H), 5.4 (d, 1H), 4.8 (m, 2H), 4.6 (m, 1H), 4.5 (m, 1H), 3.7 (d, 1H), 3.1 (m, 2H), 2.8 (m, 2H), 2.65 (m, 2H), 2.3 (m, 1H), 2.2 (m, 1H), 1.95 (m, 3H), 1.7 (m, 6H), 1.4 (m, 2H), 1.15 (m, 4H), 1.05 (s, 9H), 0.9 (m, 4H), 0.85 (m, 2H), 0.65 (m, 2H) ppm.

실시예 3

2-(2-{2-[(3-아세틸-4,5-디메틸-1H-피롤-2- 카보닐 )-아미노]-2- 사이클로헥실 - 아세틸아미노}-3,3-디메틸-부티릴)-6,10-디티아-2-아자-스피로[4.5]데칸-3-카복실산(1-사이클로프로필아미노옥살릴-부틸)-아미드(1a)

이 화합물은 실시예 2에 설명된 것과 유사한 방법을 사용하여 2-[2-(2-아미노-2-사이클로헥실-아세틸아미노)-3,3-디메틸-부티릴]-6,10-디티아-2-아자-스피로[4.5]데칸-3-카복실산 메틸 에스테르(31)(실시예 2에 설명된 바와 같이 제조) 및 3-아세틸-4,5-디메틸-2-피롤 카복실산(5b)(실시예 1에 설명된 바와 같이 제조)로부터 제조했다. 표제 화합물을 백색 고체로서 단리시켰다(최종 단계에 대해 11%). LCMS: 체류 시간 = 4.8분, M+H = 801.2.

실시예 4

HCV 레플리콘 세포 분석 프로토콜:

C형 간염 바이러스(HCV) 레플리콘을 함유한 세포를 10% 소 태아 혈청(FBS), G418 0.25㎎/㎖ 및 적합한 보강물을 함유한 DMEM 내에서 보존시켰다(배지 A).

1일 째에, 레플리콘 세포 단일층을 트립신:EDTA 혼합물로 처리하고 이를 제거한 후 배지 A를 100,000개 세포/㎖의 최종 농도로 희석하고 100㎕ 중의 10,000개 세포를 96-웰 조직 배양 플레이트의 각각의 웰 안에 평판 배양하고 37℃의 조직 배양기 내에서 밤새 배양했다.

2일 째에, 화합물(100% DMSO 내)을 2% FBS, 0.5% DMSO 및 적합한 보강물을 함유한 DMEM 내에 연속적으로 희석했다(배지 B). DMSO의 최종 농도는 일련의 희석물 전체에 걸쳐 0.5%로 유지했다.

레플리콘 세포 단일층 위의 배지를 제거한 후 여러 가지 농도의 화합물을 함유한 배지 B를 첨가했다. 어떠한 화합물도 함유하지 않은 배지 B를 화합물 무함유 대조물로서 기타의 웰에 첨가했다.

세포를 배지 B 내의 화합물 또는 0.5% DMSO와 함께 37℃의 조직 배양기 내에서 48시간 동안 배양했다. 48시간의 배양을 마친 후 배지를 제거하고 레플리콘 세포 단일층을 PBS로 1회 세척하고 RNA 추출에 앞서 -80℃에서 보관했다.

처리된 레플리콘 세포 단일층을 갖는 배양 플레이트를 해동시키고, 소 바이러스성 설사 바이러스(BVDV)와 같은 다른 RNA 바이러스 일정량을 각각의 웰 내의 세포에 첨가했다. RNA의 분해를 막기 위하여 RNA 추출 시약(예를 들어, RNeasy kits의 시약)을 세포에 즉시 첨가했다. 추출 효율 및 농도를 향상시키기 위한 변형 방법으로 제조자의 지시에 따라 총 RNA를 추출했다. 최종적으로, HCV 레플리콘 RNA를 포함한 총 세포성 RNA를 용리시키고 추가의 공정까지 -80℃에서 보관했다.

두 세트의 특이적 프라이머 및 프로브를 사용하여 Taqman 실시간 RT-PCR 정량 분석을 실시했다. 하나는 HCV를 위한 것이고 다른 하나는 BVDV를 위한 것이다. 처리된 HCV 레플리콘 세포로부터의 총 RNA 추출물을 동일한 PCR 웰에서 HCV와 BVDV RNA 둘 모두의 정량을 위해 PCR 반응물에 첨가했다. 각각의 웰 내의 BVDV RNA의 농도를 근거로 실패한 실험은 배제시켰다. 각각의 웰 내의 HCV RNA의 농도는 동일한 PCR 플레이트 내의 표준 곡선 주향에 따라 산출했다. 화합물 처리로 인한 HCV RNA 농도의 억제 또는 감소율은 DMSO 또는 화합물 무함유 대조물을 0%의 억제율로서 사용하여 산출했다. 주어진 임의의 화합물의 적정 곡선으로부터 IC₅₀(HCV RNA 농도의 50% 억제율이 관찰되는 농도)를 산출했다.

실시예 5

HCV K _i 분석 프로토콜:

5AB 기질 및 생성물의 분리를 위한 HPLC 소구경 방법

기질:

NH₂-Glu-Asp-Val-Val-(알파)Abu-Cys-Ser-Met-Ser-Tyr-COOH

20mM 5AB (또는 임의의 선택 농도)의 저장 용액을 DMSO w/ 0.2M DTT 내에서 제조했다. 이것을 -20℃에서 나누어서 보관했다.

완충액: 50mM HEPES, pH 7.8; 20% 글리세롤; 100mM NaCl

총 분석 부피는 100㎕였다.

완충액, KK4A, DTT 및 tNS3을 합하고 96웰 플레이트의 웰 안에 각각 78㎕로 분배했다. 이것을 30℃에서 약 5 내지 10분간 배양했다.

적합한 농도의 시험 화합물 2.5㎕를 DMSO 내에 용해시키고(대조물은 DMSO 단독) 각각의 웰에 첨가했다. 이것을 실온에서 15분간 배양했다.

250μM 5AB 기질 20㎕를 첨가함으로써 반응을 개시한다(25μM 농도는 5AB에 대한 Km과 동등하거나 그보다 약간 더 낮다).

30℃에서 20분간 배양했다.

10% TFA 25㎕를 첨가하여 반응을 종결시켰다.

120㎕ 분취량을 HPLC 바이알에 옮겼다.

하기 방법으로 기질 및 KK4A로부터 SMSY 생성물을 분리시켰다.

소구경 분리 방법:

기기: Agilent 1100

탈기 장치 G1322A

이중구동 펌프 G1312A

자동 시료 주입기 G1313A

칼럼 자동 온도 조절 채임버 G1316A

다이오드 어레이 검출기 G1315A

칼럼: Phenomenex Jupiter; 5미크론 C18; 300옹스트롱; 150×2㎜; P/0 OOF-4053-BO

칼럼 온도: 40℃

주입 부피: 100㎕

용매 A = HPLC 등급 물 + 0.1% TFA

용매 B = HPLC 등급 아세토니트릴 + 0.1% TFA

정지 시간: 17분

실행후 시간: 10분

표 1은 본 발명의 특정 화합물에 대한 질량 스펙트럼(M-H, M+H, 검측치), HPLC, ¹H-NMR (스펙트럼 데이타가 얻어졌으면 "있음"), K_i 및 IC₅₀ 데이타를 나타낸다.

1μM 내지 5μM 범위의 K_i를 갖는 화합물은 A로 표시한다. 1μM 내지 0.5μM 범위의 K_i를 갖는 화합물은 B로 표시한다. 0.5μM 미만의 K_i를 갖는 화합물은 C로 표시한다. 1μM 내지 5μM 범위의 IC₅₀를 갖는 화합물은 A로 표시한다. 1μM 내지 0.5μM 범위의 IC₅₀를 갖는 화합물은 B로 표시한다. 0.5μM 미만의 IC₅₀를 갖는 화합물은 C로 표시한다.

[표 1]

본원에 인용된 모든 문헌은 참조로서 본원에 기재된다.

Claims

화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
화학식 I

위의 화학식 I에서,
X 및 X'는 둘 다 불소이거나, 독립적으로 C(H), N, NH, 0 또는 S이고, 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 N, NH, 0, S, SO 및 SO₂로부터 독립적으로 선택된 4개 이하의 헤테로원자(여기서, 모든 원자는 아래에서 기술되는 J로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체에 의해 단일 또는 복수 치환된다)를 갖는 5 내지 7원의 포화 또는 부분 불포화 환(여기서, 당해 환은 (C6-C10)아릴, (C5-C10)헤테로아릴, (C3-C10)사이클로알킬 및 (C3-C10)헤테로사이클릴로부터 선택된 제2 환과 임의로 융합되고, 당해 제2 환은 아래에서 기술되는 J로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체를 갖는다)을 형성하고, J는 할로겐, -OR', -NO₂, -CN, -CF₃, -OCF₃, -R', 옥소, 티옥소, =N(R'), =N(OR'), 1,2-메틸렌디옥시, 1,2-에틸렌디옥시, -N(R')₂, -SR', -SOR', -SO₂R', -SO₂N(R')₂, -SO₃R', -C(O)R', -C(O)C(O)R', -C(O)C(O)OR', -C(O)C(O)NR', -C(O)CH₂C(O)R', -C(S)R', -C(S)OR', -C(O)OR', -OC(O)R', -C(O)N(R')₂, -OC(O)N(R')₂, -C(S)N(R')₂, -(CH₂)_0-2NHC(O)R', -N(R')N(R')COR', -N(R')N(R')C(O)OR', -N(R')N(R')CON(R')₂, -N(R')SO₂R', -N(R')SO₂N(R')₂, -N(R')C(O)OR', -N(R')C(O)R', -N(R')C(S)R', -N(R')C(O)N(R')₂, -N(R')C(S)N(R')₂, -N(COR')COR', -N(OR')R', -C(=NH)N(R')₂, -C(O)N(OR')R', -C(=NOR')R', -OP(O)(OR')₂, -P(O)(R')₂, -P(O)(OR')₂ 또는 -P(O)(H)(OR')이고, R'는 수소, (C1-C12)-지방족-, (C3-C10)-사이클로알킬- 또는 -사이클로알케닐-, [(C3-C10)-사이클로알킬- 또는 -사이클로알케닐]-(C1-C12)-지방족-, (C6-C10)-아릴-, (C6-C10)-아릴-(C1-C12)지방족-, (C3-C10)-헤테로사이클릴-, (C3-C10)-헤테로사이클릴-(C1-C12)지방족-, (C5-C10)-헤테로아릴- 및 (C5-C10)-헤테로아릴-(C1-C12)-지방족-으로부터 독립적으로 선택되고, R'에서 5개 이하의 원자는 임의로 J에 의해 독립적으로 치환되고, 동일한 원자에 결합된 2개의 R' 그룹은 N, NH, O, S, SO, 및 SO₂로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 헤테로원자를 갖는 3 내지 10원의 방향족 또는 비방향족 환(여기서, 당해 환은 (C6-C10)아릴, (C5-C10)헤테로아릴, (C3-C10)사이클로알킬 또는 (C3-C10)헤테로사이클릴로 임의로 융합되고, 모든 환은 독립적으로 J로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체를 갖는다)을 형성하고,
Y 및 Y'는 독립적으로 수소, (C1-C12)-지방족-, (C3-C10)-사이클로알킬- 또는 -사이클로알케닐-, (C3-C10)-사이클로알킬-(C1-C12)-지방족-, (C6-C10)-아릴-, (C3-C10)-헤테로사이클릴- 또는 (C5-C10)-헤테로아릴-이고, Y 및 Y'에서 3개 이하의 지방족 탄소 원자는 O, N, NH, S, SO, 또는 SO₂에 의해 치환될 수 있고, Y 및 Y'는 각각 J로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체에 의해 독립적이고 임의적으로 치환되고,
R₁ 및 R₃은 독립적으로 (C1-C12)-지방족-, (C3-C10)-사이클로알킬- 또는 -사이클로알케닐-, [(C3-C10)-사이클로알킬- 또는 -사이클로알케닐]-(C1-C12)-지방족-, (C6-C10)-아릴-(C1-C12)지방족- 또는 (C5-C10)-헤테로아릴-(C1-C12)-지방족-이고, R₁ 및 R₃에서 3개 이하의 지방족 탄소 원자는 O, N, NH, S, SO 및 SO₂로부터 선택된 헤테로원자에 의해 화학적으로 안정한 배열로 치환될 수 있고, R₁ 및 R₃은 각각 J로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체에 의해 독립적이고 임의적으로 치환되고,
R₂, R₄ 및 R₇은 독립적으로 수소, (C1-C12)-지방족-, (C3-C10)-사이클로알킬-(C1-C12)-지방족-, 또는 (C6-C10)-아릴-(C1-C12)지방족-이고, R₂, R₄ 및 R₇에서 2개 이하의 지방족 탄소 원자는 O, N, NH, S, SO, 또는 SO₂에 의해 화학적으로 안정한 배열로 치환될 수 있고, R₂, R₄ 및 R₇은 각각 J로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체에 의해 독립적이고 임의적으로 치환되고,
R₅ 및 R₅'는 독립적으로 수소 또는 (C1-C12)-지방족(여기서, 모든 수소는 할로겐으로 임의로 치환되고, R₅의 임의의 말단 탄소 원자는 설프하이드릴 또는 하이드록시에 의해 임의로 치환된다)이거나, R₅는 Ph 또는 -CH₂Ph(여기서, Ph 또는 -CH₂Ph 그룹은 J로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체로 임의로 치환된다)이고 R₅'는 H이거나, R₅ 및 R₅'가, 이들이 결합된 원자와 함께, N, NH, O, SO 및 SO₂로부터 선택된 2개 이하의 헤테로원자를 갖는 3 내지 6원의 포화 또는 부분 불포화 환(여기서, 당해 환은 J로부터 독립적으로 선택된 2개 이하의 치환체를 갖는다)을 형성하고,
W는
,
,
또는
(여기서, R₆은 각각 독립적으로 수소, (C1-C12)-지방족-, (C6-C10)-아릴-, (C6-C10)-아릴-(C1-C12)지방족-, (C3-C10)-사이클로알킬- 또는 사이클로알케닐-, [(C3-C10)-사이클로알킬- 또는 사이클로알케닐]-(C1-C12)-지방족-, (C3-C10)-헤테로사이클릴-, (C3-C10)-헤테로사이클릴-(C1-C12)-지방족-, (C5-C10)-헤테로아릴- 또는 (C5-C10)-헤테로아릴-(C1-C12)-지방족-이거나, 동일한 질소 원자에 결합된 2개의 R₆ 그룹은 질소 원자와 함께 (C3-C10)-헤테로사이클릭 환을 형성하고, R₆는 3개 이하의 J 치환체로 임의로 치환되고, R₈은 각각 독립적으로 -OR'이거나, R₈ 그룹들이 붕소 원자와 함께 붕소 이외에 추가로 N, NR', 0, SO 및 SO₂로부터 선택된 3개 이하의 헤테로원자를 갖는 (C3-C10)원의 헤테로사이클릭 환을 형성한다)이고,
V는 O 또는 단일 결합이고,
T는 (C1-C12)-지방족-, (C6-C10)-아릴-, (C6-C10)-아릴-(C1-C12)지방족-, (C3-C10)-사이클로알킬 또는 -사이클로알케닐-, [(C3-C10)-사이클로알킬 또는 -사이클로알케닐]-(C1-C12)-지방족-, (C3-C10)-헤테로사이클릴-, (C3-C10)-헤테로사이클릴-(C1-C12)-지방족-, (C5-C10)-헤테로아릴- 또는 (C5-C10)-헤테로아릴-(C1-C12)-지방족-이고, T에서 3개 이하의 지방족 탄소 원자는 O, N, NH, S, SO, 또는 SO₂로부터 선택된 헤테로원자에 의해 화학적으로 안정한 배열로 치환될 수 있고, T는 각각 3개 이하의 J 치환체로 임의로 치환되고,
단, 하기 화합물들은 제외된다.
a) N-아세틸-L-로이실-(2S)-2-사이클로헥실글리실-(3S)-6,10-디티아-2-아자스피로[4.5]데칸-3-카보닐-3-아미노-2-옥소헥사노일글리실-2-페닐-1,1-디메틸에틸 에스테르 글리신,
b) N-아세틸-L-로이실-(2S)-2-사이클로헥실글리실-(3S)-6,10-디티아-2-아자스피로[4.5]데칸-3-카보닐-3-아미노-2-옥소헥사노일글리실-2-페닐-글리신,
c) N-아세틸-L-로이실-(2S)-2-사이클로헥실글리실-(3S)-6,10-디티아-2-아자스피로[4.5]데칸-3-카보닐-3-아미노-2-옥소헥사노일글리실-2-페닐-글리신아미드,
d) N-아세틸-L-로이실-(2S)-2-사이클로헥실글리실-(3S)-6,10-디티아-2-아자스피로[4.5]데칸-3-카보닐-3-아미노-2-옥소헥사노일글리실-N,N-디메틸-2-페닐-글리신아미드,
e) N-아세틸-L-로이실-(2S)-2-사이클로헥실글리실-(3S)-6,10-디티아-2-아자스피로[4.5]데칸-3-카보닐-3-아미노-2-옥소헥사노일글리실-N-메톡시-N-메틸-2-페닐-글리신아미드,
f) (2S)-N-아세틸-L-로이실-(2S)-2-사이클로헥실글리실-(3S)-6,10-디티아-2-아자스피로[4.5]데칸-3-카보닐-3-아미노-2-옥소헥사노일글리실-2-페닐-1,1-디메틸에틸 에스테르 글리신,
g) (2S)-N-아세틸-L-로이실-(2S)-2-사이클로헥실글리실-(3S)-6,10-디티아-2-아자스피로[4.5]데칸-3-카보닐-3-아미노-2-옥소헥사노일글리실-2-페닐-글리신,
h) (2S)-N-아세틸-L-로이실-(2S)-2-사이클로헥실글리실-(3S)-6,10-디티아-2-아자스피로[4.5]데칸-3-카보닐-3-아미노-2-옥소헥사노일글리실-2-페닐-글리신아미드,
i) (2S)-N-아세틸-L-로이실-(2S)-2-사이클로헥실글리실-(3S)-6,10-디티아-2-아자스피로[4.5]데칸-3-카보닐-3-아미노-2-옥소헥사노일글리실-N,N-디메틸-2-페닐-글리신아미드,
j) (2S)-N-아세틸-L-로이실-(2S)-2-사이클로헥실글리실-(3S)-6,10-디티아-2-아자스피로[4.5]데칸-3-카보닐-3-아미노-2-옥소헥사노일글리실-N-메톡시-N-메틸-2-페닐-글리신아미드,
k) N-아세틸-L-α-글루타밀-L-α-글루타밀-L-발릴-L-발릴-N-[1-[옥소(2-프로페닐아미노)아세틸]부틸]-,비스(1,1-디메틸에틸)에스테르-(8S)-1,4-디티아-7-아자스피로[4.4]노난-8-카복스아미드,
l) N-아세틸-L-α-글루타밀-L-α-글루타밀-L-발릴-L-발릴-N-[1-[옥소(2-프로페닐아미노)아세틸]부틸]-,2-(1,1-디메틸에틸)에스테르-(8S)-1,4-디티아-7-아자스피로[4.4]노난-8-카복스아미드,
m) N-아세틸-L-α-글루타밀-L-α-글루타밀-L-발릴-L-발릴-N-[1-[옥소(2-프로페닐아미노)아세틸]부틸]-(8S)-1,4-디티아-7-아자스피로[4.4]노난-8-카복스아미드,
n) N-아세틸-L-α-글루타밀-L-α-글루타밀-L-발릴-2-사이클로헥실글리실-(8S)-1,4-디티아-7-아자스피로[4.4]노난-8-카보닐-3-아미노-2-옥소헥사노일-글리신,
o) N-아세틸-L-α-글루타밀-L-α-글루타밀-L-발릴-2-사이클로헥실글리실-(8S)-1,4-디티아-7-아자스피로[4.4]노난-8-카보닐-3-아미노-2-옥소헥사노일글리실-2-페닐-글리신아미드,
p) N-아세틸-L-α-글루타밀-L-α-글루타밀-L-발릴-2-사이클로헥실글리실-(8S)-1,4-디티아-7-아자스피로[4.4]노난-8-카보닐-3-아미노-2-옥소헥사노일-,1,2-비스(1,1-디메틸에틸)-7-(2-프로페닐)에스테르 글리신,
q) N-아세틸-L-α-글루타밀-L-α-글루타밀-L-발릴-2-사이클로헥실글리실-(8S)-1,4-디티아-7-아자스피로[4.4]노난-8-카보닐-3-아미노-2-옥소헥사노일-1,2-비스(1,1-디메틸에틸)에스테르 글리신.