TW200523270A

TW200523270A - Inhibitors of serine proteases, particularly HCV ns3-ns4a protease

Info

Publication number: TW200523270A
Application number: TW093121361A
Authority: TW
Inventors: Shawn D Britt; Kevin M Cottrell; Robert B Perni; Janos Pitlik
Original assignee: Vertex Pharma
Priority date: 2003-07-18
Filing date: 2004-07-16
Publication date: 2005-07-16
Also published as: NZ544789A; JP2011116784A; ZA200601420B; CN101724022A; AU2004257288A1; AU2010257200B2; EP2341065A2; IL218698A0; JP2008500265A; RU2412198C2; PE20050251A1; US7109172B2; UY28423A1; AR045916A1; AU2004257288A2; HK1098164A1; KR20120013450A; WO2005007681A2; CA2532664A1; AU2010257200A1

Description

200523270 九、發明說明：參照相關申請案本申請案主張2003年7月18曰申請之美國臨時申請案第 60/488,535號之權利，標題「絲胺酸蛋白酶，特別是HCV NS3-NS4A蛋白酶之抑制劑」，將其全文以參考資料於此併入本申請案中。【發明所屬之技術領域】本發明係關於抑制絲胺酸蛋白酶活性，特別是C型肝炎病毒NS3-NS4A蛋白酶之活性之化合物。如此，其藉由干擾C 型肝炎病毒的生命週期作用及也有用於作為抗病毒劑。本發明更關於包含此等化合物之醫藥組合物作為活體外使用或作為給予患有HCV感染的病患。本發明亦關於製備此化合物之方法及藉由給予包含有本發明化合物之醫藥組合物治療病患的HCV感染之方法。【先前技術】 C型肝炎病毒（HCV，hepatitis C virus)感染為令人注目的人類醫學問題。HCV公認為大部分非A、非B型肝炎的病例之引發作用劑，估計人類血清普遍性（sero- prevalence)為全球3% [A. Alberti等人，「C型肝炎之自然歷史」，J·

Hepatology，31·，（增刊 1)，17-24 頁（1999)]。光是單獨在美國幾乎有四百萬人可能受感染[M.J. Alter等人，「美國病毒性肝炎之流行病學」Gastroenterol. Clin· North Am·，23, 437-455頁（1994); M.J· Alter「C型肝炎病毒感染於美國」， J. Hepatology，31 _，（增刊 1)，88-91 頁（1999)]。 94786.doc 200523270 在第一次暴露至HCV時，僅約20%受感染的人顯現急性肝炎而其他的人看來自然地解決感染。然而，於幾乎70% 的情況中，病毒建立慢性感染持續數十年[S. Iwarson，「慢性肝炎的自然進程」，FEMS Microbiology Reviews，14, 201-204頁（1994);〇.1^¥&11(：1^，「（：型肝炎的全球監督及控制」，J. Viral Hepatitis，6，35-47 頁（1999)]。此通常造成一再發生及漸進地惡化肝臟發炎，其常導致更嚴重的疾病狀態如肝硬化及肝細胞癌（hepatocellular carcinoma)[M. C. Kew，「C型肝炎及肝細胞癌」，FEMS Microbiology Reviews， 14,211-220頁（1994);1.3&^〇等人，「〇型肝炎感染係伴隨肝細胞癌之發病」，Proc. Natl· Acad. Sci· USA，87，6547-6549 頁（1990)]。不幸地，對於慢性HCV之微弱進展無廣泛有效的治療。 HCV為黃病毒（Flavividdae)科之RNA病毒。急性感染 HCV造成普遍性輕微（通常為無症狀的）急性肝炎。然而，至少85%受HCV感染的病患不完全地清除病毒及發展肝臟的慢性感染。一旦慢性C型肝炎建立後，罕見自動地清除病毒，大部分具有慢性C型肝炎的病患緩慢地發展漸進的肝臟疾病。感染後二十年，大部分病患具有進行中的慢性肝炎之跡象及至少20%具有肝硬化。慢性C型肝炎之長期後遺症包括肝硬化、肝衰竭及肝細胞癌。估計HCV感染全世界1億 7千萬人。未來十年後，因目前受感染之病患更大比例進入其感染的三十年，歸因於C型肝炎的死亡數目預期顯著增加。 94786.doc 200523270 HC V感染的典型症狀包括升高的ALT、抗HC V抗體之陽性測試、由HCV-RNA陽性測試證實HCV存在、慢性肝臟疾病之臨床症狀或肝細胞損害。 HCV基因組編碼3010-3033個胺基酸之多蛋白質 (polyprotein)[Q· L· Choo等人「C型肝炎病毒之基因體組織及多樣性」，Proc· Natl· Acad· Sci. USA，88，2451-2455 頁 (1991) ; Ν· Kato等人，「由具有非A、非B型肝炎之曰本人患者分子選殖C型肝炎病毒基因組」，Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 87, 9524-9528 頁（1990) ; A. Takamizawa等人，「分離自人類帶原者之C型肝炎病毒基因組之結構及組織」，J. Virol·，65，1105-1113頁（1991)]。推測HCV 非結構性（NS， nonstructural)蛋白質為病毒複製提供基本的催化機構。NS 蛋白質係由多蛋白質之蛋白質分解的斷裂而衍生[R. Bartenschlager等人，「C型肝炎病毒之非結構性蛋白質3編碼於NS3/4及NS4/5連接點處斷裂所需的絲胺酸型蛋白酶」，J· Virol·，67, 3835-3844 頁（1993) ; A_ Grakoui 等人，「C 型肝炎病毒編碼的絲胺酸蛋白酶之特性：決定蛋白酶相關的多蛋白質斷裂位置」，J. Virol·, 67, 2832-2843頁（1993); A· Grakoui等人，「C型肝炎病毒多蛋白質斷裂產物之表現及鑑定」，J. Virol·，67，1385-1395 頁（1993) ; L. Tomei 等人，「NS3為C型肝炎病毒多蛋白處理所需之絲胺酸蛋白酶」， J. Virol.，67, 4017-4026 頁（1993)]。 HCV NS蛋白質3 (NS3)含有絲胺酸蛋白酶活性，其幫助處理大多數病毒酵素，且因而被視為對病毒複製及傳染性 94786.doc 200523270 為重要。已知黃熱病毒中NS3蛋白酶之突變降低病毒的傳染性[Chambers，T. J.等人，「來自黃熱病毒之非結構性蛋白質 NS3的N-端區塊為負責病毒多蛋白質中特定位置斷裂之絲胺酸蛋白酶之證據」，Proc. Natl. Acad. Sci· USA，87, 8 898-8902頁（1990)]。已證實NS3的前181個胺基酸（病毒多蛋白質的1027-1207個基團）含有處理HCV多蛋白質的所有四個下游位置之NS3的絲胺酸蛋白酶區塊[C. Lin等人，「C型肝炎病毒絲胺酸蛋白酶：轉斷裂需求及處理動力學」，J· Virol.，68, 8147-8157 頁（1994)]]。 HCV NS3絲胺酸蛋白酶及其相關辅因子（NS4A)幫助處理所有病毒酵素，且因而被視為對病毒複製必要。此處理看起來類似於由人類免疫缺乏病毒天冬胺酸蛋白酶所進行者，其也涉及病毒酵素處理。HIV蛋白酶抑制劑（其抑制病毒蛋白質處理）為人類有效的抗病毒劑，代表中斷病毒生命週期的此階段造成治療上有活性的藥劑。所以HCV NS3絲胺酸蛋白酶也為藥物發現有吸引力的目標。而且，HCV目前的了解尚未導致任何其他令人滿意的抗 -HCV藥劑或治療。直到最近，HCV疾病唯一已建立的療法為干擾素治療（見如PCT公告編號WO 02/18369，將其揭示以參考資料併入本文中）。然而，干擾素具有顯著的副作用 [M· A. Wlakei·等人，「C型肝炎病毒：目前方法及進展之概觀」，001\4,518-29頁（1999);0.乂〇^(1?〇111*等人，「0：型肝炎之目前及展開的療法」，Eur. J. Gastroenterol. Hepatol·， 1 1, 1199-1202 頁（1999) ; L. A. Janssen等人，「與慢性病 94786.doc 200523270 毒性肝炎之α -干擾素療法關聯的自殺」，J· Hepatol·，21， 241-243 頁（1994); Ρ· F· Renault 等人，「α-干擾素的副作用」，Seminars in Liver Disease, 9，273-277 頁（1989)]且僅於病例之一部份（〜25%)引發長期緩解[0· Weiland，「慢性C型肝炎病毒感染之干擾素療法」，FEMS Microbiol. Rev.，14, 279-288頁（1994)]。三唑核苷（ribavirin)(—種廣泛範圍抗病毒藥劑）具有經報告的活性於慢性c型肝炎。最近導入干擾素之聚乙浠二醇化（pegylated)形式（PEG-Intron 及 Pegasys) 及三唑核苷及聚乙烯二醇化干擾素（Rebetrol)之組合療法已造成僅適度改善緩解率及僅部分降低副作用（見如美國專利6,299,872、美國專利6,387,365、美國專利6，172,046、美國專利6,472,373，將其揭示以參考資料併入本文中）。此外，有效抗-HCV疫苗之期望仍是不確定。因此，有需要更有效的抗-HCV療法’特別是可作為蛋白酶抑制劑之化合物。此抑制劑會具有作為蛋白酶抑制劑之治療潛力，特別是作為絲胺酸蛋白酶抑制劑，及更特別是作為HCV NS3蛋白酶抑制劑。明確而言，此化合物可有用於作為抗病毒藥劑，特別是作為抗_HCV藥劑。本發明提供化合物，其為HCV NS3/NS4A絲胺酸蛋白酶之有效結合劑及抑制劑’及因而有用於作為抗-HCV藥劑。【發明内容】本發明提供式I之化合物· 94786.doc -10 - 200523270

或其醫藥上可接受的鹽，其中： X及X’兩者皆為氟；或 X及X’獨立地為C(H)、N、NH、0或S ;及將X和π與碳原子一起連在一起而形成具有最多4個獨立選自N、NH、0、S、 SO及S02之雜原子的5-至7-員飽和或部分不飽和環；其中將任何原子視情況單一地或多重地以最多3個獨立地選自J的取代基取代；及其中將該環視情況與選自（C6-C10) 芳基、（C5-C10)雜芳基、（C3-C10)環烷基及（C3-C10)雜環基之第二個環融合，其中該第二個環具有最多3個取代基獨立地由J選出； J為鹵素、-OR’、-N02、-CN、-CF3、-0CF3、-R’、氧基、硫基、=N(R〇、=N(OR’）、1，2-亞甲二氧基、1，2-亞乙二氧基、-N(Rf)2、-SR，、-SOR，、-S02R，、S02N(R’)2、-S03R，、 -C(0)R，、-C(0)C(0)R，、-C(0)C(0)0R’、-C(0)C(0)NR，、 -C(0)CH2C(0)R’、-C(S)R，、-C(S)OR，、-C(0)0R，、 -0C(0)R’、-C(0)N(R’)2、-0C(0)N(R’)2、-C(S)N(Rf)2、 -(CH2)〇_2NHC(0)R，、-N(R’)N(R’)COR，、-N(R，)N(R，)C(0)0R，、 94786.doc -11 - 200523270 -N(Rf)N(Rf)CON(Rf)2 ^ -N(R?)S02R? ^ -N(Rf) S02N(Rf)2 ^ - N(Rf)C(0)0R，、 -N(R，）C(0)R，、 -N(R，）C(S)R，、 -N(R’)C(0)N(R’)2、-N(R’)C(S)N(Rf)2、-N(COR’)COR*、 -N(OR’)R’、-C(=NH)N(R’)2、-C(0)N(0R’)R’、_C(=NOR’)R’、 -0P(0)(0R’)2、-P(〇)(r’)2、4(〇)(〇1^，)2或-?(〇)(^1)(011，）；其中： R’係獨立地選自：氫-、 (C1-C12)-脂肪族-、 (03-0：10)-環烷基-或_環烯基_、 [(C3-C10)-環烷基或_環烯基hC1-C12)_脂肪族_、 (C6-C10)-芳基-、 (C6-C10)-芳基-(C1-C12)脂肪族-、 (C3-C10)-雜環基… (C3-C10)-雜環基 _(C1-C12)脂肪族 _、 (C5-C10)-雜芳基-及 (C5-C10)-雜芳基脂肪族其中將R’中最多5個原子視情況及獨立地以J取代；其中兩個R’基團連結至相同原子形成具有最多3個獨立選自N、NH、0、s、s〇及S02之雜原子的3-至10- 員芳族或非芳族環，其中將該環視情況融合至（C6-C10) 芳基、（C5-C10)雜芳基、（C3-C10)環烷基或（C3-C10) 雜％基’其中 >[壬何環具有最多3個獨立地選自j之取代基； 94786.doc 200523270 γ及γ’獨立地為：氫-、 (C1-C12)-脂肪族-、 (C3-C10)-環烧基-或-環稀基·、 (C3-C10)-環燒基-(C1-C12) _脂肪族 (C6-C10)-芳基-、 (C3-C10) -雜ί辰基-或 (C5-C10)·雜芳基-; 其中可將Υ及Υ’中最多三個 ΝΗ、S、SO或 S02取代；

月曰肪族碳原子由Ο、N

況以最多3個獨立地選其中將Y及Y’各獨立地及視情 J之取代基取代； 1及R3獨立地為： (C1-C12)-脂肪族 _、 (C3-C10)-環烷基_或_環烯基_、

[(C3-C10)-環烷基或-環烯基]_((：1{12) _脂肪族_、 (€6-0：10)-芳基-(〇：1_〇：12)脂肪族_或 (C5-C10)-雜芳基 _(C1_C12)_ 脂肪族 _ ; 其中可將Rl及R3中最多三個脂肪族碳原子由Ο、N、 NH、S、SO或S〇2選出的雜原子以化學穩定的排列取代；其中將匕及汉3各獨立地及視情況以最多3個獨立地選自J之取代基取代； R2、R4及R7獨立地為： 94786.doc -13- 200523270

(C1-C12)-脂肪族-、 (C3-C10)-環烷基-(C1-C12)-脂肪族-或 (C6-C10)-芳基-(C1-C12)-脂肪族-; 其中可將R2、R4及R7中最多兩個脂肪族碳原子由〇、 N、NH、S、SO及S〇2選出的雜原子以化學穩定的排列取代；

其中將R2、IU及R7各獨立地及視情況以最多3個獨立地選自J之取代基取代； R5及R5’獨立地為氫或（C1-C12)-脂肪族，其中視情況將任何氫以鹵素置換；其中將I的任何末端碳原子視情況以硫氫基或羥基取代；或為Ph或_CH2Ph&R5AH，其中將該Ph或-CHJh視情況以最多3個獨立地選自；之取代基取代；或

Rs及R，與其連結的原子一起為具有最多2個選自N、nh、〇、so及so2之雜原子的3_至6-員飽和或部分不飽和環；其中環具有最多2個獨立選自J的取代基； W為：

94786.doc -14- 200523270

Rs 其中各R6獨立地為：氫-、 (Cl-C12)_ 脂肪族-、 (C6-C10)_ 芳基-、

(€6_0：10)-芳基-((31_(：12)脂肪族_、 (C3-C10)-環烷基_或_環烯基一、 [(€3-(：10)-環烷基或-環烯基]_((：：1_(：：12>脂肪族_、 (C3-C10)-雜環基… (C3-C10)-雜環基 _(C1-C12)-脂肪族 _、 (C5-C10)-雜芳基-或 ((：5<10)-雜芳基-(匸1-〇12)-脂肪族-或

兩個R0基團連結至相同氮原子，與此氮原子一起形 (C3-C10)-雜環；乂其中將R6視情況以最多3個j取代基取代；其中各以獨立地為-〇R，；或R8基團與硼原子一起為具有除了硼最多3個選自N、NH、0、SO及S02之其他雜原子的（C3-C10)-員雜環；、 V為0或價鍵結；及 T為： 94786.doc -15- 200523270 (C1-C12)-脂肪族-、 (C6-C10)-芳基-、 (〇6-(：10)-芳基-(^1-〇12)脂肪族-、 (C3-C10)-環烷基_或_環烯基… [(<：3-<：：10)_環烷基或_環烯基]-((：1-〇12)-脂肪族_、 (C3-C10)-雜環基 _、 (C3-C10)·雜環基 _(ci-C12)-脂肪族-、 (C5-C10)-雜芳基-或 (C5-C10)·雜芳基 _(C1_C12)_脂肪族其中於T中最多3個脂肪族碳原子可由〇、N、NH、s、SO 或S〇2選出的雜原子以化學穩定的排列置換；其中將各T視情況以最多3個J取代基取代；其限制條件為排除下列化合物： a) N-乙醯基_L_亮胺醯基气2S)_2_環己基甘胺醯基 -(3S)-6，10_二硫-2_疊氮螺[4·5]癸烷_3_羰基-3_胺基_2_氧基己醯甘胺醯基-2-苯基-1，1-二甲基乙基酯甘胺酸； b) Ν-乙醯基_L-亮胺醯基_(2s)-2-環己基甘胺醯基 -(3S)-6，l〇-二硫_2_疊氮螺[4·5]癸烷_3•羰基-3_胺基_2-氧基己醯甘胺醯基-2-苯基-甘胺酸； c) Ν-乙醯基-L_亮胺醯基_(2s)-2-環己基甘胺醯基 -(3S)-6，l〇-二硫_2_疊氮螺[4·5]癸烷_3_羰基_3_胺基氧基己醯甘胺醯基_2_苯基_甘胺醯胺； 94786.doc -16 - 200523270 d) N乙Sl&基心亮胺醯基_(2S)-2-環己基甘胺醯基 -(3S)-6，10-二硫疊氮螺[4·5]癸烷_3_羰基_3_胺基_2_氧基己酿甘胺酿基-Ν，Ν-二甲基|笨基-甘胺酿胺； e) 乙酿基心亮胺醯基-(2S)-2-環己基甘胺醯基 -(3S)-6，10-二硫疊氮螺[4·5]癸烷羰基_3_胺基_2_氧基己醯甘胺醯基-Ν-甲氧化_Ν_甲基苯基-甘胺醯胺； f) (2S)-N_乙醯基_L_亮胺醯基_(2S)_2_環己基甘胺醯基 -(3S)-6，10_二硫·2-疊氮螺[4·5]癸烷_3-羰基_3_胺基_2•氧基己醯甘胺醯基_2·笨基·甲基乙基酯甘胺酸； g) (2S)-N-乙醯基_L-亮胺醯基_(2S)_2-環己基甘胺醯基 -(3S)-6，10_二硫_2·疊氮螺[4.5]癸烷_3·羰基_3_胺基-2-氧基己醯甘胺醯基-2-苯基-甘胺酸； h) (2S)-N-乙醯基心亮胺醯基_(2扑2_環己基甘胺醯基 -(3S)-6,10-二硫-2-疊氮螺[4.5]癸烷-3-羰基-3-胺基-2-氧基己醯甘胺醯基-2-苯基-甘胺醯胺； 1) (2S)-N-乙醯基-L-亮胺醯基_(2S)-2-環己基甘胺醯基 -(3S)-6,10-二硫-2-疊氮螺[4.5]癸烷-3-羰基-3-胺基-2-氧基己醯甘胺醯基-N，N-二甲基-2-苯基-甘胺醯胺； j) (2S)-N-乙醯基-L-亮胺醯基_(2S)-2-環己基甘胺醯基 -(3S)-6,10·二硫-2-疊氮螺[4.5]癸烷-3-羰基-3·胺基-2-氧基己醯甘胺醯基-N-甲氧化曱基-2-苯基-甘胺醯胺； k) N-乙醯基_L-a -麩胺醯基-L-α -麩胺醯基-L-纈胺醯基 -L-纈胺醯基-ν·[1-[氧基（2-丙烯基胺基）乙醯基]丁基]_，雙 94786.doc 17 200523270 (1，1-二甲基乙基）酯-(8S)-1，4-二硫·7_疊氮螺[4.4]壬烷-8-甲醯胺； l) Ν-乙醯基·ί· α _麩胺醯基_L- α -麩胺醯基纈胺醯基 _L-纈胺醯基-N-[l-[氧基（2-丙烯基胺基）乙醯基]丁基]-，2-(1，卜一曱基乙基）西旨-(8S)-1，4 -二硫-7-疊氮螺[4.4]壬烷-8-甲醯胺； m) N-乙醢基-L-α _麩胺醯基-L_a ·麵胺醯基-L-顯胺醯基 -L-綠胺醯基·Ν-[1-[氧基（2-丙稀基胺基）乙酸基]丁基]_(8S)-1，4-二硫-7-疊氮螺[4.4]壬烧-8-甲醯胺； η) N-乙醯基α -楚胺醯基α -麵胺醯基-L-纈胺酿基 -2-環己基甘胺醯基-(8S)-1，4-二硫-7-疊氮螺[4.4]壬烷_8_罗炭基-3 -胺基-2-氧基己酿基-甘胺酸； ο) N-乙醯基α -麩胺醯基-L- α -麵胺醯基顯胺酸基 -2-環己基甘胺酿基-(8S)-1，4·二硫-7-疊氮螺[4.4]壬燒罗炭基-3-胺基-2-氧基己醯甘胺醯基-2-苯基-甘胺醯胺； ρ) N-乙醯基-L_ α -麩胺酸基-L- α -麵胺酸基-L-纈胺酿基 -2-環己基甘胺醯基-(8S)-1，4-二硫-7-疊氮螺[4·4]壬烷-8_幾基-3-胺基-2-氧基己醯基-1，2-雙（1，1-二甲基乙基）-7-(2-丙稀基）醋甘胺酸；及 q) N -乙酿基- L-ύί -麵胺酿基-L-ci;-麵胺酿基-L -類胺酸基 -2-環己基甘胺醯基-(8S)-1，4-二硫-7-疊氮螺[4.4]壬烷_8_幾基-3-胺基-2-氧基己醯基-1，2·雙（1，1-二甲基乙基）酯甘胺酸0 94786.doc -18- 200523270 本發明亦關於製備述化合物 < 方法及關於包含上述化 :物之組合物&其用i。可將此组合物用來在給予病患前’前處理欲插入病患、體内<侵入性裝i，以纟理生物樣品（如血液）’及用於直接給予病患。於各情況中，將使用組合物來抑制HCV複製及減輕HCV感染之危險性或嚴重性。【實施方式】本發明提供式I之化合物：

或其醫藥上可接受的鹽，其中： X及V兩者皆為氟；或 X及X’獨立地為C(H)、N、NH、〇或S ;及將X和X，與碳原子起連在起而形成具有最多4個獨立選自n、、〇 s so及SO:之雜原子的5-至7_員飽和或部分不飽和環；其中將任何原子視情況單一地或多重地以最多3個獨立地選自J的取代基取代；及其中將該環視情況與選自（C6-C10)芳基、（C5_cl〇)雜芳基、（C3-Ci〇)環烧基及 (C3-C10)雜環基之第二個環融合，其中該第二個環具有表多3個取代基獨立地由j選出； 94786.doc -19- 200523270 J為鹵素、-OR’、-N〇2、-CN、-CF3、-OCF3、-R’、氧基、硫基、=N(Rf)、=N(ORf)、1，2-亞甲二氧基、1，2-亞乙二氧基、-N(Rf)2、-SR’、-SOR1、-S02R，、S02N(R，)2、 -S03R，、-C(0)Rf、-C(0)C(0)Rf、-C(0)C(0)0Rf、 -C(0)C(0)NR’、-C(0)CH2C(0)R’、-C(S)Rf、-C(S)OR，、 -C(0)0Rf、-0C(0)Rf、-C(0)N(Rf)2、-0C(0)N(Rf)2、 -C(S)N(Rf)2 > -(CH2)〇.2NHC(0)Rf ^ -N(Rf)N(Rf)CORf > -N(Rf)N(Rf)C(0)0Rf、-N(Rf)N(R’)CON(R’)2、-N(R’）SOair、 -N(Rf)S02N(R’)2 、-N(R’)C(0)0Rf 、-N(R’)C(0)R，、 -N(R’)C(S)R’、-N(R’)C(0)N(Rf)2、-N(R’)C(S)N(R，)2、 -N(COR’)COR’、-N(OR’)R’、-C(=NH)N(R’)2、-C(0)N(0R》Rf、 -C(=NORf)R，、-0P(0)(0R，)2、-P(0)(R，)2、-P(0)(0R，)2 或-P(0)(H)(0R·);其中：

Rf係獨立地選自：氫-、 (C1-C12)·脂肪族-、 (C3-C10)-環烷基-或-環烯基-、 [(C3-C10)-環烷基或-環烯基HC卜C12)-脂肪族-、 (C6_C10)_芳基·、 (06-010)-芳基-(0：1-(：12)脂肪族-、 (C3-C10)-雜環基-、 (C3-C10)-雜環基-(Cl-C12)脂肪族-、 (C5-C10)-雜芳基-及 (C5-C10)-雜芳基-(C1-C12)-脂肪族-; 94786.doc -20- 200523270 其中將R’中最多5個原子視情況及獨立地以j取代；其中兩個R’基團連結至相同原子形成具有最多3個獨立選自N、NH、0、S、S〇及s〇2之雜原子的弘至1(μ員芳知或非芳族環，其中將該環視情況融合至（C6_C10) 芳基、（C5-C10)雜芳基、（C3-C10)環烷基或（C3-C10)雜環基’其中任何環具有最多3個獨立地選自j之取代基； Y及Y’獨立地為：氯-、 (C1-C12)-脂肪族 _、 (C3-C10)-環烷基-或-環烯基-、 (^-(:⑼-環烷基-⑴^⑺-脂肪族… (C6-C10)-芳基-、 (C3-C10)-雜環基-或 (C5-C10)-雜芳基_ ; 其中可將Y及Y，中最多三個脂肪族碳原子由〇、n、nh、 S、so或so2取代；其中將Y及Y’各獨立地及視情況以最多3個獨立地選自J 之取代基取代；

Ri及R3獨立地為： (C1-C12)-脂肪族-、 (C3-C10)-環烷基-或-環烯基-、 [(C3-C10)-環烷基或-環烯基]-(C1-C12)-脂肪族… (〇6-010)-芳基-(〇1-0：12)脂肪族-或 (〇5<10)-雜芳基-((：1<12)_脂肪族_; 94786.doc -21 - 200523270 其中可將心及R3中最多三個脂肪族碳原子由〇、n、 S、SO或S〇2選出的雜原子以化學穩定的排列取代；其中將心及化3各獨立地及視情況以最多3個獨立地選自之取代基取代； R2、R*4及R7獨立地為：氫-、 (C1-C12)-脂肪族-、 (。3-0：10)-環烧基-((：1_〇：12)-脂肪族-或 (C6-C10)-芳基-(C1-C12)-脂肪族-; 其中可將R2、R4及R7中最多兩個脂肪族碳原子由〇、N、 NH、S、SO及S〇2選出的雜原子以化學穩定的排列取代；其中將R2、R4及R7各獨立地及視情況以最多3個獨立地選自J之取代基取代； R5及RV獨立地為氫或（C1-C12)-脂肪族，其中視情況將任何氫以i素置換；其中將Rs的任何末端碳原子視情況以硫氫基或羥基取代；或Rs為Ph或-CH2Ph&R5，為H，其中將該Ph或-C&Ph視情況以最多3個獨立地選自j之取代基取代；或 R5及RV與其連結的原子一起為具有最多2個選自N、nh、〇、SO及S〇2之雜原子的3-至6-員飽和或部分不飽和環；其中環具有最多2個獨立選自j的取代基； W為： 94786.doc -22- 200523270

其中各r6獨立地為：氫-、

(C1-C12)-脂肪族-、 (C6-C10)-芳基-、 (06-0：10)_芳基-((31-〇12)脂肪族·、 (C3-C10)-環烷基_或-環烯基… [(C3-C10)-環烷基或-環烯基]_(C1_C12)_脂肪族… (C3-C10)-雜環基 _、 (C3-C10)-雜環基 _(C1_C12)_ 脂肪族 _、

(C5-C10)-雜芳基_或 (C5-C10)-雜芳基_(C1-C12)_脂肪族-或兩個R6基團連結至相同氮原子，與此氛原子一起 (C3-C10)-雜環；成其中將R6視情況以最多3個J取代基取代； -〇Rf ;或Rs基團與硼原子一起為具 N、NH、0、SO及S02之其他雜原其中各獨立地為有除了硼最多3個選自子的（C3-Cl〇)_員雜環 94786.doc -23- 200523270 v為〇或價鍵結；及 Τ為： (C1-C12)-脂肪族-、 (C6-C10)·芳基、 (€6_€：10)-芳基_((：1-〇12)脂肪族-、 (C3-C10)-環烷基_或_環烯基_、 [(C3-C10)·環烷基或環烯基]_(C1_C12)-脂肪族_、 (C3-C10)-雜環基 _、 (C3-C10)·雜環基脂肪族… (C5_C10)-雜芳基-或 (C5-C10)·雜芳基 _(C1_C12> 脂肪族-; 其中於T中最多3個脂肪族碳原子可由〇、N、nh、S、SO 或S〇2選出的雜原子以化學穩定的排列置換；其中將各T視情況以最多3個J取代基取代；其限制條件為排除下列化合物： a) N-乙醯基-L-亮胺醯基兴2S>2_環己基甘胺醯基 _(3S)"6，10-二硫-2-疊氮螺[4.5]癸烷-3-羰基-3-胺基-2-氧基己酿甘胺酿基-2-苯基-1，1-二甲基乙基酯甘胺酸； b) N-乙醯基_L_亮胺醯基_(2S)-2_環己基甘胺醯基一（3S)_6，10-二硫-2-疊氮螺[4.5]癸烷-3·羰基·3-胺基-2-氧基己酿甘胺醯基-2-苯基-甘胺酸； c) Ν·乙醯基-L_亮胺醯基-(2S)_2-環己基甘胺醯基 _(3S)_6，1()-二硫-2-疊氮螺[4.5]癸烷-3-羰基-3-胺基-2-氧基己酿甘胺醯基_2_苯基_甘胺醯胺； 94786.doc • 24- 200523270 d) N-乙醯基-L-亮胺醯基_(2s)-2•環己基甘胺醯基 •(3S)-6,10-二硫-2-疊氮螺[4.5]癸烷_3_羰基-3-胺基-2-氧基己醯甘胺醢基-N，N-二甲基_2_笨基-甘胺醯胺； e) N-乙醯基-L-亮胺醯基_(2s)_2_環己基甘胺醯基 -(3S)-6,10-二硫-2-疊氮螺[4.5]癸烷-3-羰基-3-胺基-2-氧基己酿甘胺醯基曱氧化甲基-2-苯基-甘胺醯胺； f) (2S)-N-乙醯基-L-亮胺醯基_(2s)-2-環己基甘胺醯基 -(38)-6，10-二硫-2-疊氮螺[4.5]癸烷_3-羰基-3_胺基_2-氧基己酸甘胺酸基-2-苯基-1，1-二甲基乙基g旨甘胺酸； g) (2S)-N-乙醯基亮胺醯基_(2S)-2-環己基甘胺醯基 -(3S)-6,10 -二硫-2-登氣螺[4.5]癸烧_3_幾基-3-胺基-2 -氧基己醯甘胺醯基-2-苯基-甘胺酸； h) (2S)-N-乙醯基-L-亮胺醯基_(2S)-2-環己基甘胺醯基 -(3S)-6,10-.一硫_2_登氣螺[4·5]癸烧-3-幾基-3-胺基-2 -氧基己醯甘胺醯基-2-苯基-甘胺醯胺； i) (2S)-N-乙醯基-L-亮胺醯基-(2S)-2-環己基甘胺醯基 -(3S)-6,10-二硫-2-疊氮螺[4.5]癸烷-3-羰基-3-胺基-2-氧基己甘月女酉版基-N，N -二甲基-2 _苯基-甘胺酿胺； j) (2S)-N-乙醯基-L-亮胺醯基-(2S)-2-環己基甘胺醯基 -(3S)-6,10-二硫-2-疊氮螺[4.5]癸烷-3-羰基-3-胺基-2-氧基己醯甘胺酿基甲氧化甲基-2-苯基-甘胺醯胺； k) N-乙醯基n _麩胺醯基-L-o:-麩胺醯基-L-纈胺醯基丄-纟領胺酿基-Ν-Π-[氧基（2-丙烯基胺基）乙醯基]丁基]•，雙 94786.doc -25- 200523270 (1，1-一甲基乙基）酉旨-(8S)-1，4-二硫-7-疊氮螺[4.4]壬燒_8_甲醯胺； l) Ν-乙酸基-L-α -麵胺醯基-L-α -麵胺贐基-L-綠胺醯基 -L-纈胺醯基-N-[l-[氧基（2-丙烯基胺基）乙醯基]丁基]-，2-(l，l-二甲基乙基）酯-(8S)_1，4-二硫-7-疊氮螺[4.4]壬烷-8-甲醯胺； m) N-乙酸基-L- α -麵胺醯基α -麵胺酸基纈胺醯基 -L-纈胺醯基-N-[l-[氧基（2_丙烯基胺基）乙醯基]丁基]-(8S)_1，4_二硫-7-疊氮螺[4.4]壬垸_8·甲醯胺； η) N-乙基-L-o:-麵胺酿基- 楚胺酿基-L-續胺酿基 -2-環己基甘胺醯基_(8S)-1，4-二硫-7-疊氮螺[4.4]壬烷-8_羰基-3-胺基-2 -氧基己醯基-甘胺酸； ο) N-乙醯基-L- α -麵胺醯基α -麵胺醯基-L-纈胺酸基 -2_環己基甘胺醯基-(8S)-1，4-二硫-7-疊氮螺[4·4]壬烷-8-幾基-3-胺基-2-氧基己醯甘胺醯基-2 -苯基-甘胺醯胺； ρ) Ν-乙醯基-L- α -麩胺醯基-L- α -麵胺醯基-L-綠胺酿基 -2-環己基甘胺醯基-(8S)-1，4-二硫·7-疊氮螺[4.4]壬烷_8-幾基-3-胺基-2-氧基己醯基- l，2-雙（1，1_二甲基乙基）_7·(2·丙烯基）酯甘胺酸；及 q) Ν-乙醯基-L- α -麩胺醯基α -麵胺醯基-L-類胺酸基 -2-環己基甘胺醯基-(8S)-1，4-二硫-7-疊氮螺[4.4]壬烷幾基_3_胺基-2-氧基己醯基_ι，2-雙（1，丨_二甲基乙基）酯甘胺酸。定義 94786.doc -26- 200523270 統，笨方基」意指單環或雙環碳環芳族環系括盆中二早％芳族環系統之—實例。雙環芳族環系統包有個環皆為芳族之系統’如萘基，及其十兩個環僅 =一個為芳族之系統，如四氫化萘。應了解如本文= 戈ΓΓ，，基·」包括〜…8、—環或又％奴環芳族環之任一者。自：用於本文中之「雜環基」意指於各環中具有⑴個選移-㈣I S、S〇及S〇2的雜原子或雜原子基團以化學 ^中列之單環或雙環非芳族環系統。於雙環非芳族環雜環基」之具體實施例一或兩者環可含有該雜原 ::雜原子基團。應了解如本文中使用用詞「•叫雜二雜= 各環中具有1至3個選自〇、N，S_ 及C1^ 化學敎的排狀C5、C6、C7'C8、C9 1〇早核或雙環非芳族環系統之任一者。 :用於本文中之「雜芳基」意指於各環中具有⑴個選之單:二、ΓΗ二的，原子或雜原子基團以化學穩定的排列衣3又％方族環系統。於此雙環芳族環系統中，「雜芳基」之具體實施例·· -一或兩者環可為芳族；及 :一或兩者環可含有該雜原子或雜原子基團。應了解如本 :使用用詞「一，芳基-」包括於各環中具有2 =自0、Ν、簡及S的雜原子或雜原子基團以化學穩定的之任=。、C6、C7、C8、C9及C Η)單環或雙環芳族環系統 94786.doc -27- 200523270 使用於本文中之「脂肪族」意指直鏈或支鏈的烧基、稀基或炔基。應了解如本文中使用用詞「（ci_ci2)_脂肪族_」包括 Cl、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、CIO、C11 及C12^原子之直鏈或支鏈的烷基之任一者。也應知烯基或 ,基具體實施例需要至少兩個碳原子於脂肪族鏈中。用詞 %烷基或％烯基」意指非芳族之單環或融合或架橋的雙裒反裒系、、先環烯基環具有一或多個不飽和單元。應了解如本文中使用用詞「(C3_C•環烷基”戈·環烯基_」包括

C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9及Cl()單環或融合或架橋的雙％碳環系統之任_者。環烧基基團之實例包括環丙基、一衣戊基J衣己基、環己烯基、環庚基、環庚烯基、正萡基、金剛烷基及十氫萘基。 j用於本文中之「化學穩定的排列」意指使化合物足夠穩疋以允許藉技藝中已知的方法製造及給予哺乳類之化合物結構。典型而言’此化合物於溫度4G°C或以下，無水分或/、他化學反應性條件下為至少一週内穩定。

具體實施例根據一個具體實施例，本發明之化合物為式1:

X

或其醫藥上可接受的鹽 94786.doc -28· 200523270 其中： X及X’兩者皆為IL ;或 X及X’獨立地為C(H)、N、NH、0或S ;及將X和X，與碳原子一起連在一起而形成具有最多4個獨立選自N、NH、 Ο、S、SO及S〇2之雜原子的5-至7_員飽和或部分不飽和環；其中將任何原子視情況單一地或多重地以最多3個獨立地選自J的取代基取代；及其中將該環視情況與選自（C6-C10)芳基、（C5-C10)雜芳基、（C3_C1…環烷基及 (C3-C10)雜環基之第二個環融合，其中該第二個環具有最多3個取代基獨立地由J選出； J為 i 素、-OR’、-NOS、-CN、-CF3、-OCF3、-R，、氧基、硫基、=N(Rf)、=N(〇R，）、i，2-亞甲二氧基、1，2-亞乙二氧基、-N(R’)2、-SR，、-SOR，、-S02R，、S02N(R，)2、 _S03Rf、-C(0)R，、-C(0)C(0)Rf、-C(0)C(0)0R，、 -C(0)C(0)NRf、-C(0)CH2C(0)R，、-C(S)R，、-C(S)OR，、 -C(0)OR’、-0C(0)R’、-C(0)N(R’)2、-0C(0)N(Rf)2、 -C(S)N(R’）2、-(CH2)0-2NHC(O)R丨、-N(Rf)N(R，)CORf、 -N(Rf)N(R；)C(0)0Rf、-N(Rf)N(R’)CON(Rf)2、-N(Rf)S02Rf、 -N(R’)S02 N(R，)2、-N(R，)C(0)0R’、-N(R’)C(0)R，、 -N(R，)C(S)R，、-N(R，)C(0)N(R’)2、-N(R’)C(S)N(R’)2、 -N(COR，）COR，、-N(OR，)R，、-C(=NH)N(R，)2、-C(0)N(0R，)R，、 -C(=NOR’)R’、-0P(0)(0R’)2、-P(〇)(Rf)2、-P(〇)(〇R，)2或 -P(0)(H)(0R’）；其中： R’係獨立地選自： 94786.doc -29- 200523270 氫-、 (C1-C12)-脂肪族-、 (C3-C10)-環烷基_或_環烯基·、 [(C3-CH))·環院基或-環浠基]似{12)_脂肪族_、 (C6-C10)-芳基-、 (06-(310)-芳基-(〇：1-〇：12)脂肪族_、 (C3-C10)-雜環基·、 (^^(^•雜環基^^⑺脂肪族… (C5-C10)-雜芳基-及 (C5_C10)_ 雜芳基 _((：：1_〇12)-脂肪族 _ ; 其中將R’中最多5個原子視情況及獨立地以了取代；其中兩個R，基團連結至相同原子形成具有最多3 個獨立選自N、NH、0、S、S0及S02之雜原子的3-至10-員芳族或非芳族環，其中將該環視情況融合至 (C6-C10)芳基、（C5_Cl〇)雜芳基、（C3_Cl〇)環烷基或 (C3-C10)雜環基，其中任何環具有最多3個獨立地選自J之取代基； Y及Y ’獨立地為：氫-、 (C1-C12)-脂肪族-、 (C3-C10)-環烧基-或-環稀基_、 (C3-C10)-環烷基-(C1-C12)·脂肪族·、 (C6-C10)-芳基-、 -30- 94786.doc 200523270 (C3-C10)-雜環基-;或 (C5-C10)-雜芳基-; 其中可將Y及Y，中最多三個脂肪族碳原子由〇、N、 NH、S、SO或 S02取代；其中將Y及Y’各獨立地及視情況以最多3個獨立地選自J之取代基取代；

Ri及R3獨立地為： (C1-C12)-脂肪族-、 (C3-C10)-環烷基-或-環烯基_、 [(〇3_0：10)-環烷基或_環烯基]_((：1_(；：12)-脂肪族_、 (C6-C10)-芳基-(C1-C12)·脂肪族-或 (C5-C10)-雜芳基 _(ci-C12)_ 脂肪族 _ ; 其中可將1及I中最多三個脂肪族碳原子由〇、n、 NH、S、S0或S〇2選出的雜原子以化學穩定的排列取代；其中將1及&各獨立地及視情況以最多3個獨立地選自J之取代基取代； R2、R4及R7獨立地為：氫-、 (C1-C12)-脂肪族-、 (C3-C10)-環烷基_(C1_C12)_脂肪族_或其中可將反2、咖7中最多兩個脂肪族碳原子由〇、心 NH、S、SO及SO:選出的雜原子以化學穩定的排列取代； 94786.doc -31 - 200523270 其中將I、R4及R?各獨立地及視情況以最多3個獨立地選自J之取代基取代； R5及R5’獨立地為氫或（C1_C12)_脂肪族，其中視情況將任何氫以鹵素置換；其中將Rs的任何末端碳原子視情況以硫氫基或羥基取代：或心為抑或丄出抑及^為^’其中將該Ph或-Cl^Ph視情況以最多3個獨立地選自j之取代基取代；或

Rs及RV與其連結的原子一起為具有最多2個選自N、Nh、〇、SO及S〇2之雜原子的3-至6-員飽和或部分不飽和環；其中環具有最多2個獨立選自J的取代基； W為：

其中各R6獨立地為：氫-、 (C1-C12)-脂肪族-、 (C6-C10)-芳基-、 (〇6_(：10)-芳基-((：1-(：12)脂肪族_、 (C3-C10)-環烧基-或-環稀基-、 94786.doc -32- 200523270 [(C3_C10)_i^燒基或_環烯基]_(C1_C12)_脂肪族_、 (C3-C10)-雜環基-、 (C3-C10)-雜環基脂肪族_、 (C5-C10)-雜芳基_或 (C5-C10)·雜芳基_(C1_C12)_脂肪族-或兩個以基團連結至相同氮原子，與此氮原子-起形成 (C3-C10)·雜環；其中將&視情況以最多3個j取代基取代；其中各118獨立地為_〇R，；或&基團與棚原子—起為具有除了硼最多3個選自N、NH、〇、S0及so。之其他雜原子的（C3-C10)-員雜環； V為0或價鍵結；及 T為： (C1-C12)-脂肪族… (C6-C10)-芳基·、 (〇6-(：10)-芳基-((：：1_(：12)脂肪族_、 (C3-C10)-環烷基_或_環烯基_、 [(C3-C10)-環烷基或-環烯基]-(〇η_(：12)-脂肪族·、 (C3-C10)-雜環基-、 (〇3-〇10)-雜環基_((：：1_(：：12)-脂肪族-、 (C5-C10)-雜芳基_或 (C5_C10)-雜芳基-(C1-C12)-脂肪族-; 其中於T中最多3個脂肪族碳原子可由〇、N、Nh、s SO或S〇2選出的雜原子以化學穩定的排列置換； 94786.doc -33- 200523270 其中將各T視情況以最多3個J取代基取代；其限制條件為排除下列化合物： a) N-乙酸基心亮胺醯基_(2s)_2_環己基甘胺醯基 -(3S)-6，10_二硫_2_疊氮螺[4 5]癸烷_3_羰基胺基氧基己醯甘胺醯基土 △本基-1，1_ 一曱基乙基酯甘胺酸； b) N-乙酿基心亮胺醯基_(2s)_2_環己基甘胺醯基 -(3 3)-6，10-二硫_2_疊氮螺[45]癸烷_3_羰基_3_胺基-2_氧基己醯甘胺醯基_2_苯基_甘胺酸； c) N-乙酿基心亮胺醯基_(2§)_2_環己基甘胺醯基 -(33)-6，10_二硫_2_疊氮螺[45]癸烷_3_羰基_3_胺基_2_氧基己醯甘胺醯基·2-苯基-甘胺醯胺； d) Ν-乙酸基心亮胺醯基_(2S)_2_環己基甘胺醯基 -(3S)_6，10-二硫_2-疊氮螺[4.5]癸烷-3-羰基_3_胺基-2-氧基己醯甘胺醯基α，Ν-二甲基-2-苯基-甘胺醯胺； e) Ν-乙酸基_L_亮胺醯基_(2S)_2_環己基甘胺醯基 •(3S)-6，10-二硫_2-疊氮螺[4·5]癸烷_3•羰基_3_胺基_2_氧基己酿甘胺酿基甲氧化-Ν-甲基-2-苯基-甘胺醯胺； f) (2S)-N-乙醯基_L•亮胺醯基气2幻-2_環己基甘胺醯基 -(33)-6，10-二硫_2_疊氮螺[4.5]癸烷_3-羰基-3-胺基-2-氧基己甘胺酿基-2-苯基-i，i-二甲基乙基酯甘胺酸； g) (2S)_N·乙醯基-L-亮胺醯基-(2S)-2-環己基甘胺醯基 -(38)-6，10-二硫_2-疊氮螺[4.5]癸烷-3-羰基_3-胺基-2-氧基己醯甘胺醯基-2-苯基-甘胺酸； 94786.doc -34- 200523270 h) (2S)N乙基_L_亮胺酿基.（Μ)冬環己基甘胺酿基疊氮螺[45]癸燒冬幾基-3_胺基_2-氧基己醯甘胺醯基―2·笨基-甘胺醯胺； I) (2S)N〔酉敗基_L_亮胺醯基環己基甘胺醯基 -(3S)-6，10-二硫_2_疊氮螺[4 5]癸燒_3_幾基小胺基_2_氧基己酸甘月:ic S&基-审Λ» 9甘甘，iN —甲基_2_本基-甘胺醯胺； J) (2S) N乙醯基亮胺醯基_(23)_2_環己基甘胺醯基 -(3S)-6，10-二硫_2_疊氮螺[4·5]癸烷_3•羰基_3•胺基·2_氧基己醯甘胺醯基Μ-甲氧化-Ν-甲基_2-苯基-甘胺醯胺； k) Ν-乙i&基n -麵胺醯基_L_a ·麩胺醯基-L-纈胺醯基纈胺醯基’吋1-[氧基（2-丙烯基胺基）乙醯基]丁基]-，雙 (1’1一甲基乙基）酉曰-(88)_1，4-二硫-7_疊氮螺[4.4]壬烧-8-甲醯胺； l) N-乙酿基•麵胺醯基_L_a -麩胺醯基纈胺醯基心顯胺酿基_Ν-Π-[氧基（2-丙烯基胺基）乙醯基]丁基]-，2-(1，1-二甲基乙基）酯-(8S)-1，4•二硫-7-疊氮螺[4·4]壬烷-8-曱醯胺； m) Ν-乙基-l_ α _麩胺醯基-L- α _麩胺醯基-L-纈胺醯基 -L-縛、胺S藍基[氧基（2-丙烯基胺基）乙醯基]丁基]-(8S)-1，4_二硫_7-疊氮螺[4·4]壬烷-甲醯胺； η) Ν-乙醯基_L-a -麩胺醯基-L-α -麩胺醯基-L-纈胺醯基 _2_環己基甘胺醯基兴π)·!/-二硫-7-疊氮螺[4.4]壬烷-8-羰基-3-胺基-2-氧基己隨基-甘胺酸； 94786.doc -35- 200523270 ο) N-乙醯基-L- α -麵胺醯基-L- α -麩胺酿基纈胺醯基 -2-環己基甘胺醯基_(8S)_ 1，4-二硫-7-疊氮螺[4_4]壬燒_8_罗炭基-3-胺基-2_氧基己酸甘胺驢基-2 -苯基_甘胺Sf&fe， p) N-乙醯基-L- α -麩胺醯基-L- α -麩胺醯基纈胺醯基 -2-環己基甘胺醯基-(8S)-1,4-二硫-7-疊氮螺[4.4]壬烷_8_羰基-3-胺基-2-氧基己醯基-ΐ，2-雙（1,1-二甲基乙基）-7-(2-丙烯基）酯甘胺酸；及 q) N-乙醯基-L- α -麩胺醯基-L- α -麩胺酸基-L-纈胺醯基 -2-環己基甘胺醯基-(8S)_ 14-二硫-7-疊氮螺[4.4]壬烷羰基-3-胺基-2-氧基己醯基-i，2-雙（1，L·二甲基乙基）酯甘胺酸。根據本發明之另一具體實施例，本發明之化合物為式la :

或其醫藥上可接受的鹽，其中： X及X’獨立地為C(H)、N、NH、0或s ;及將X和X，與碳原子一起連在一起而形成具有最多4個獨立選自n、NH、〇、s、SO及S〇2之雜原子的5-至7-員飽和或部分不飽和環，其中將任何原子視情況單一地或多重地以最多3個獨立地選自J的取代基取代；及其中將該環視情況與選自（C6-C10)芳基、（C5-C10)雜芳基、（C3-C1〇)環烷基及 94786.doc -36- 200523270 (C3-C10)雜環基之第二個環融合，其中該第二個環具有最多3個取代基獨立地由J選出； J為鹵素、-OR’、-N〇2、-CN、-CF3、-OCF3、、氧基、硫基、=N(R’）、=Ν(ΟΙΤ)、1，2-亞甲二氧基、1，2-亞乙二氧基、-N(R’)2、-SR，、-SORf、-S02R’、S02N(R，)2、 -S03Rf、-C(0)R，、-C(0)C(0)Rf、-C(0)C(0)0R，、 -C(0)C(0)NR’、-C(0)CH2C(0)R’、-C(S)Rf、-C(S)OR’ ' -C(0)0R’、-0C(0)R’、-C(0)N(R，)2、-0C(0)N(R’)2、 -C(S)N(R’)2、_(CH2V2NHC(0)R’、-N(R’)N(Rf)COR’、 N(R丨)N(R，)C(0)0R，、-N(R，)N(R丨)CON(R，)2、-N(R’)S02R，、 -N(R’)S02N(R’)2、-N(R’)C(0)0Rf、-N(R’)C(0)R，、 -N(R’)C(S)R’、-N(R’)C(0)N(R’)2、_N(R’)C(S) N(R’)2、 N(CORf)COR，、 -N(OR，)R，、 -C(=NH)N(R，)2 、 -C(0)N(0R’)R’、-C(=NOR’)R/、-0P(0)(0R’)2、-P(0)(R’)2、 -P(0)(0R’)2 或-P(0)(H)(0R’）；其中： R’係獨立地選自·· 氫-、 (C1-C12)-脂肪族-、 (C3-C10)-環烷基-或-環烯基-、 [(C3-C10)-環烷基或·環烯基HC1-C12)-脂肪族-、 (C6-C10)-芳基-、 (06-0：10)-芳基-(0：1-0：12)脂肪族-、 (C3-C10)-雜環基-、 (C3-C10)-雜環基-(C1-C12)脂肪族-、 94786.doc -37- 200523270 (C5-C10)-雜芳基-及 (C5eC10)_雜芳基-(C1-C12)-脂肪族-; 其中將R’中最多5個原子視情況及獨立地以J取代；其中兩個R’基團連結至相同原子形成具有最多3個獨立遥自N、NH、〇、s、SO及S02之雜原子的3-至10-員芳族或非芳族環，其中將該環視情況融合至（C6-C10) 芳基、（C5-Cl0)雜芳基、（C3-C10)環烷基或（C3-C10)雜壤基’其中任何環具有最多3個獨立地選自；之取代基； Y及Y’為氫；

Ri及R3獨立地為： (C1-C6)-脂肪族-、 (C3-C10)-環烷基_或_環烯基… [(C3-C10)-環烷基或-環烯基]•(ckq —脂肪族-或 (C6-C10)_ 芳基—(C1-C6)-脂肪族 _ ; 其中可將1及&中最多三個脂肪族碳原子由〇、N、 NH、S、SO或S〇2選出的雜原子以化學穩定的排列置换；其中將Ri及R3各獨立地及視情況以最多3個獨立地選自J之取代基取代； R2及R7為氮； R4係選自：氫-、 (C1-C6)-烷基-、 (C3-C10)-環烧基- (C1-C6)-脂肪族·或 94786.doc -38 - 200523270 (C6-C10)-芳基-(C1-C6)-脂肪族-; 其中將R4獨立地及視情況以最多3個獨立地選自J之取代基取代； RV為氫； R5為（C1-C6)-脂肪族，其中視情況將任何氫以鹵素取代； W為： Ο 〇

其中各r6獨立地為：氫-、 (C1-C6)-烷基-、 (C6-C10)-芳基-、 (C6-C10)-芳基 _(C1_C6)烧基-、 (C3_C10)-i^烧基-或·環稀基_、 [(C3-C10)-環烷基或-環烯基]_(C1_C6)_烷基—、 (〇5_(：10)-雜芳基-((31_〇6)_烷基-或兩個R6基團連結至相同氮原子，與此氮原子一起形成（C3-C10)-雜環；其中將&視情況以最多3個J取代基取代； 94786.doc -39- 200523270 其中各Rs獨立地為-OR，；或Rs基團與硼原子一起為具有除了硼最多3個選自N、NH、0、so及S02之其他雜原子的（C3-C10)-員雜環； V為價鍵結；及 T為： (C6-C10)-芳基-、 (C6-C10)·芳基 _(C1_C6)-脂肪族-、 (C5-C10)-雜芳基-或 (C5-C10)-雜芳基 _(ci-C6)-脂肪族-; 其中於T中最多3個脂肪族碳原子可由〇、N、nh、 S、SO或S〇2選出的雜原子以化學穩定的排列取代；其中將各T視情況以最多3個j取代基取代。根據式I化合物之一個具體實施例， X 、

基團為：

其中： η為0、1或2 ; Υ及Υ為如本文中任一具體實施例中所定義；及將含有X及X’之環視情況以最多3個J取代基取代，其中j 為如本文中任一具體實施例中所定義。 94786.doc -40- 200523270 根據式i化合物之另一個具體實施例，

其中= η為0、1或2 ; Υ及Υ’為如上述定義；及將含有X及X’之環視情況以最多3個J取代基取代，其為如本文中任一具體實施例中所定義。根據式I化合物之另一個具體實施例，

94786.doc -41 - 200523270 其中： η為0或1 ;及 Υ及Υ’為氫。根據式I化合物之另一個具體實施例 rvn

其中： η為0或1 ;及 Υ及Υ’為氫。根據式I化合物之另一個具體實施例，

0)η 其中： η為1 ;及 Υ及Υ’為氳。 94786.doc -42- 200523270

根據式la化合物之一個具體實施例， X

其中： η為0、1或2 ;及將含有X及X’之環視情況以最多3個J取代基取代，其為如本文中任一具體實施例中所定義。根據式la化合物之另一個具體實施例，

94786.doc -43- 200523270

其中J 將含有x及x，之環視情況以最多3個j取代基取代為如本文中任一具體實施例中所定義。根=Ia化合物之另—個具體實施例， X…X1

基團為：

η為0或1。根據式la化合物之另

一個具體實施例，

η為0或1。一個具體實施例，本發明提供根據式I或式la化合物之另式ID之化合物： 94786.doc •44- 200523270

其中： η、Ri、R2、R3、R4、R5、R5’、R7、V、T、\y、^r y、及γ 皆如本文中任一具體實施例中所定義。根據式I化合物之一個具體實施例，

其中： X、X’、Υ及Υ’皆如本文中任一具體實施例中所定義·及將融合的苯環視情況以最多3個J取代基取代，其中J為如本文中任一具體實施例中所定義。根據式I化合物之另一個具體實施例，基團為： 94786.doc -45- 200523270

其中： X及X，皆如本文中任一具體實施例中所定義；γ及Y，為氫；及將融合的苯環視情況以最多3個J取代基取代，其中J為如本文中任一具體實施例中所定義。根據式la化合物之一個具體實施例，

其中： X及幻皆如本文中任一一具體實施例中所定義；及將融合的苯環視情況以最多3俯取代基取代，其中】為如本文中任一具體實施例中所定義。

根據式la化合物之另—個具體實施例， X

基團為： 94786.doc • 46 · 200523270

其中： X及Xf皆如本文中任一具體實施例中所定義；Y及Y，為氮，及將融合的苯環視情況以最多3個J取代基取代，其中J為如本文中任一具體實施例中所定義。根據式I或式la化合物之另一個具體實施例，本發明提供式IE之化合物：

其中：

R!、R2、R3、R4、R5、R5,、R7、V、T、W、Y、γ，、X 及X’皆如本文中任一具體實施例中所定義；及將融合的苯環視情況以最多3個J取代基取代，其中j為如本文中任一具體實施例中所定義。根據式IE化合物之另一個具體實施例，X及I為S，Y及 Y’為 Η，Ri、R2、R3、R4、R5、R5,、R7、V、T及 W 皆如本 •47- 94786.doc 200523270 文中任一具體實施例中所定義，及將融合的苯環視情況以最多3個J取代基取代，其中j為如本文中任一具體實施例中所定義。根據式I化合物之另一個具體實施例， x和、基團為：其中： Y及Y’為氫。根據式I化合物之另一個具體實施例， x，^Lr \基團為· 其中： Y及γι為氫。根據式I化合物之再另一個具體實施例’本發明提供式IF 之化合物： 94786.doc -48- 200523270

其中：

Ri、R2、R3、R4、R5、r5»、r?、V、Τ、w、γ及 γ，皆如本文中任一具體實施例中所定義。

根據式I化合物之另一個具體實施例，貿為：

其中於W中，NR0R6係選自_NH_(C1-C6脂肪族）、-NH_(C3_C6 i衣烧基）、_nh-ch(ch3)_芳基或_NH_CIi(；CH3>雜芳基，其中將該芳基或該雜芳基視情況以最多3個_素取代。

根據式I化合物之另一個具體實施例，…為： o r6 、 O . f 其中於貿中，NR6R6係選自-NH_(Cn-C6脂肪族），該^·^ 脂肪族為不具J取代基的C1-C6烷基。根據式I化合物之另一個具體實施例，w為·· 94786.doc -49- 200523270

其中於W中，NR6R6係選自（C6-C10)·芳基-(C1-C12)-脂肪族或（C5-C10)-雜芳基_(ci-C12)-脂肪族-，該C1-C12-脂肪族為不具J取代基的C1-C6烷基。於另一具體實施例中，將該 C1-C6烷基以最多3個J取代基取代。根據式I化合物之另一個具體實施例，於w基團中的為：

根據式I化合物之另一個具體實施例，於w基團中的 nr6r6 為：

根據式I化合物之另一個具體貫施例’於w中，為 94786.doc -50- 200523270

根據式I化合物之再另一個具體實施例，於W中，NR6R6 為：

fN

V 根據式I或式la化合物之一個具體實施例，於W基團中的 NRgR。為：分w十nH〆f%

根據式I或式la化合物之另一個具體實施例，於w基團中的NR6R6為：

p 94786.doc -51 - 200523270 根據式I或式la化合物之另一個具體實施例，於w中為·

V

或

F 根據式I化合物之另一個具體實施例，…為〇

R6 其中於W中’ nr6r6為nh2。根據式I化合物之另一個具體實施例，W為〇

Re 0

ORg 其中於W中，R6為如本文中任一具體實施例中所定義根據式I化合物之另一個具體實施例，…為：其中於W中’ R6為如本文中任-具體實施例中所定義 94786.doc -52- 200523270 根據式i化合物之另一個具體實施例，w為

其中於W中，118為如本文中任一具體實施例中所定義根據式la化合物之一個具體實施例，w為：

其中於W中，NR6R6係選自-NH_(C1_C6脂肪族）、環炫基）、-NH-CH(CH3)_芳基或-NH-CH(CH3)-雜芳基，其中將該芳基或該雜芳基視情況以最多3個鹵素取代。根據式la化合物之另一個具體實施例，w為：

其中於W中’當NR6R6選自_ΝΗ-((：：1-(：：6烷基）時，該C1-C6 烷基不具J取代基。根據式la化合物之另一個具體實施例，w為： 94786.doc -53- 200523270

(C5-C10)-雜芳基-(C1-C6)-烷基-時，該C1-C6烷基不具J取代基。於另一具體實施例中，將該C1-C6烷基以最多3個J取代基取代。根據式la化合物之另一個具體實施例，於w基團中的 NR^R6 為：

根據式la化合物之另一個具體實施例，於w基團中的 NR6R6 為：

根據式la化合物之另一個具體實施例，於…中，Nr6R6為： 94786.doc -54- 200523270

s Η

根據式la化合物之再另一個具體實施例，於W中，NR6R6 為·

V 根據式la化合物之另一個具體實施例，W為

其中於W中，NR6R6&NH2。根據式la化合物之另一個具體實施例，W為： Ο

Re 〇；其中於W中，R6為如本文中任一具體實施例中所定義。根據式la化合物之另一個具體實施例，W為： 94786.doc -55 - 200523270

其令於w中，心為根據式la化合物

如本文中任一具體實施例中所定義之另一個具體實施例，W為·· H8；其中於Wt ’ R8為如本文中任—具體實施财所定義。根據式I或式Ia化合物中對W之另—個具體實施例，各〜與硼原子一起為㊉了硼&兩個氧原+外無其他雜原子之 (C5-C10)-員雜環。於一個具體實施例中，基團係選自：

其中Rf為（C1-C6)-脂肪族。於式I或式la化合物之另一具體實施例中，R’為曱基。根據式I化合物之再另一個具體實施例，本發明提供式IG 之化合物： 94786.doc -56- 200523270

IG 其中： η、h、R2、R3、R4、Rs、r5，、V、T、X、X，、 Y，皆如本文中任一具體實施例令所定義。及根據式IG化合物之另一個呈髀杂個/、體貫施例，X及X，為s， Υ，為 Η，η、R!、R2、R3、r4、Rs Ί 尺5、r7、v及τ皆 .中任一具體實施例中所定義。白如本文個具體貫施例，本發明提供根據式I或式la化合物之另式IG-1之化合物：

其中： η、〜、R2、R3、汉4、R5、R5’、R7、v、τ、χ、χ，、丫及 Υ’皆如本文中任一具體實施例中所定義。 94786.doc -57- 200523270 根據式IG-1化合物之另一個具體實施例，χ及χ，為s，γ 及 Η，η、R!、R2、R3、r4、Rs、Rs，、R7、V及丁皆如本文中任一具體實施例中所定義。根據式I化合物之另一個具體實施例，R5，為氫及1為··

94786.doc -58- 200523270 根據式la化合物之另一個具體實施例，r5為：

根據式I或式la化合物之另一個具體實施例，本發明提供式IH之化合物：

其中： η、&、R2、R3、r4、各 &、、v、τ、χ、X，、γ及 γ，皆如本文中任一具體實施例中所定義。 X’為S，Y及Y’為Η，及NR6R6為： Η 根據式m化合物之另一個具體實施例，η、&、^、 R4 R7 v及τ白如本文中任—具體實施例中所定義，X及根據式IH化合物之另一個且具體實施例，η、1、r2 R4、R7、V及T皆如本文中杜甲任一具體實施例中所定義 ,ΝΗ X’為S，Υ及Υ，為Η，及NR6R6為· 2 94786.doc 59- 200523270 根據式i化合物之另一個具體實施例，R2、以及R?各獨立為Η、甲基、乙基或丙基。根據式I化合物之另一個具體實施例，尺2、尺4及反7各為Η。根據式la化合物之一個具體實施例，&為氫。根據式I或式la化合物之另—個具體實施例，本發明提供式IJ之化合物：

η、Rl、R3、各汉6、V、T、X、X，、Y及Y’皆如本文中任一具體實施例中所定義。根據式IJ化合物之另一個具體實施例，n、Ri、R3、皆如本文中任—具體實施例中所定義，X及X，為s，γ及γ，為Η ’及為： Η ο 根據式IJ化合物之另一個具體實施例，η、&、&、白如本文中任-具體實施例中所定義，X及為$，丫及γ，為Η，及NR6R6為： \ΝΗ2 〇根據式I化合物之萁 /rn e ^ 刃之另一個具體實施例，R3為： 94786.doc • 60 - 200523270

根據式i化合物之另一個具體實施例，r3為：

根據式I化合物之另一個具體實施例，R3為：

根據式la化合物之一個具體實施例，R3為：

根據式la化合物之另一個具體實施例，R3為：

r 或

根據式la化合物之一個具體實施例，R3為：

94786.doc -61 - 200523270 根據式I或式la化合物之另一個具體實施例，本發明提供式IK之化合物：

其中： η、R!、各R6、V、T、X、χ，、丫及γ，皆如本文中任一具體實施例中所定義。根據式ΙΚ化合物之另一個具體實施例，n、Ri、丫及τ皆如本文中任一具體實施例中所定義，χ及X，為s，丫及γ，為 Η，及 NR6R6 為： Η 〇

根據式ΙΚ化合物之另一個具體實施例，n、皆如本文中任—具體實施例中所定義，X及X,為S，Υ及Υ，為 Η，及 NR6R6 為：根據式I化合物之另一個具體實施例，1為 94786.doc -62- 200523270

根據式I化合物之另一個具體實施例，R!為環己基。根據式la化合物之一個具體實施例，1為： Y.V. 19.9

根據式la化合物之另一個具體實施例，R!為：

或 / 94786.doc -63- 200523270 根據式la化合物之另一個具體實施例，h為環己基。根據式I或式la化合物之另一個具體實施例，本發明提供式IL之化合物：

η、各R6、V、T、X、χ，、丫及γ，皆如本文中任一具體實

施例中所定義。根據式IL化合物之另一個具體實施例，η、从及τ皆如本文中任一具體實施例中所定義，X及X，為S，Υ及Υ，為Η，及 NR^Re 為：

根據式IL化合物之另文中任一具體實施例中 NR6R6 為：一個具體實施例，η、v及T皆如本所定義，X及X’為S，γ及γ，為η，及根據式I化合物根據式I化合物化合物：之另一個具體實施例，V為〇。之另一個具體實施例，本發明提供式IMi 94786.doc -64- 200523270

其中： η、各R6、Τ、χ、χι、丫及丫，皆如本文中任一具體實施例中所定義。根據式ΙΜ化合物之另一個具體實施例，^及τ皆如本文中任一具體實施例中所定義，又及义為s，γ及γ，為Η，& NR6r6 為·· Η χΝν ο 根據式ΙΜ化合物之另一個具體實施例，τ皆如本文中任一具體實施例中所定義，X及X，為S，γ及Υ，為H，& NR6R6 為： ^Η2 根據式I化合物之另一個具體實施例，V為價鍵結。根據式I或式la化合物之另一個具體實施例，本發明提供式IN之化合物： 94786.doc -65- 200523270

其中： η、各R6、Τ、X、X’、Y及Y’皆如本文中任一具體實施例中所定義。根據式IN化合物之另一個具體實施例，η及Τ皆如本文中任一具體實施例中所定義，X及X’為S，Υ及Υ’為Η，及NR6R6 為· Η 〇根據式IN化合物之另一個具體實施例，η及Τ皆如本文中任一具體實施例中所定義，X及X’為S，Υ及Υ’為Η，及NR6R6 為： ^m2 根據式I化合物之一個具體實施例，T為（C3-C10)雜環基-或（C5-C10)雜芳基-; 其中將各T視情況以最高3個J取代基取代。根據式I化合物之另一個具體實施例，T為（C5-C6)雜環基 -或（C5-C6)雜芳基-; 其中將各T視情況以最高3個J取代基取代。 94786.doc -66 - 200523270 於式i化合物之另一個具體實施例中，丁為：㈣％ %,

其中： Ζ獨立地為Ο、s、NR，或C(R，）2。於式I化合物之另一個具體實施例中，T為：

〔X。於式I化合物之另一個具體實施例中，T為：

(C3-C10)雜環基·或（C5-C10)雜芳基-; 其中將各T視情況以最高3個J取代基取代。根據式la化合物之另一個具體實施例，丁為（C5-C6)雜環基-或（C5-C6)雜芳基-; 94786.doc -67- 200523270 其中將各T視情況以最高3個J取代基取代。於式la化合物之另一個具體實施例中，τ為： > % ' Η ' ' ^ , 、Η ,

’ ；其中： Ζ獨立地為Ο、S、NR’或C(R，）2。於式la化合物之另一個呈體實施例中，T為：〔X, …

於式la化合物之另一個具體實施例中，T為：根據式I或式la化合物之另一個具體實施例，本發式10之化合物： 94786.doc -68- 200523270

其中： η、各R6、X、χ’、γ及γ’皆如本文中任一具體實施例中所定義。根據式IN化合物之另一個具體實施例，η為如本文中任一具體實施例中所定義，X及X，為S，γ及γ，為Η，及Nr6R6為· 根據式IN化合物之另一個具體實施例，η為如本文中任一具體實施例中所定義，X及X’為S，Υ及Υ，為Η，及NR6R6為： ^nh2 ” · 根據式I或式la化合物之另一個具體實施例，本發明提供式IP之化合物：

其中： η、各R6、X、X，、Y及Y’皆如本文中任一具體實施例中所定義。根據式IP化合物之另一個具體實施例，η為如本文中任一具體實施例中所定義，X及X’為S，Υ及Τ為Η，及NR6R6g : 94786.doc -69- 200523270 根據式IP化合物之另一個具體實施例，η為如本文中任〜具體實施例中所定義，X及X，為S，Υ及Υ，為Η，及NR6R6為· 、nh2 …、· 根據式I化合物之一個具體實施例，於R，、γ、Y，、&、 R2 R3 R4 1、R7及T中之#亥（C1-C12)-脂肪族基團為 (C1-C6)-烷基。根據式la化合物之一個具體實施例，於R,中之該 (C1-C12)-脂肪族基團及於心、r3、&5及丁中之該脂肪族基團為（C1-C6)-烷基。根據式I或式la化合物之另一個具體實施例，化合物為：

94786.doc -70- 200523270 本發明之化合物可包含一或多個不對稱碳原子及因而可存在為消旋化合物及消旋性混合物、單—鏡像異構物、非鏡像異構物混合物及獨立非鏡像異構物。將此等化合物之所有如此異構物形式明確地包含於本發明中。各立體碳可為R或S結構。於一個具體實施例中，本發明之化合物具有於siD_ip中所繪的結構及立體化學。於另-個具體實施例中，本發明之化合物具有於化合物 2a至4a中所繪的結構及立體化學。於另-個具體實施例中，本發明之化合物具有於化合物 7a中所繪的結構及立體化學。可將任何上述具體實施例（包括於上述形式中的彼等具體實施例）合併以產生本發明之另一具體實施例。如本文中使用，P卜P2、P3、P4意指如技藝t [j A Landr〇等人，「c型肝炎病毒之NS4A胜肽辅助因子與截短的ν§3 蛋白酶之機制角色：經由動力學分析及抑制劑製圖說明 NS4A刺激性效用」，Biochemistry，36, 934〇_9348頁（1997)] 及如熟悉本技藝者已熟知定義之HCV蛋白酶抑制劑之基團。本發明提供HCV NS3/NS4a絲胺酸蛋白酶之有效的結合劑及抑制劑。於本發明式〗及“化合物之某些具體中，化合物具有P4蓋，其允許與酵素骨架額外的氫鍵結。於本發明的某些具體實施例中，料蓋氮原子及羰基（於式工或la中相鄰於基團乂或T)分別形成氫鍵至蛋白酶酵素之 Cys-158基團之主要鏈羰基及nh基團。於本發明的某些具體實施例中，另一氫鍵係由P3基團之ΝΙί部分（由式 94786.doc -71 - 200523270 的N-R2基團代表，其中R2為氫）與蛋白酶骨架形成。此等P4 及P3氫鍵交互作用最佳化P4及P3側鏈之放置於HCV NS3/NS4a絲胺酸蛋白酶結合位置。此外，P2螺環脯胺酸基團填入P2 口袋並與HCV NS3/NS4a絲胺酸蛋白酶酵素中的 Arg-155側鏈形成有利的凡得瓦爾接觸。本發明也提供W基團有效地結合至位於ΡΓ 口袋中HCV NS3/NS4a絲胺酸蛋白酶之催化位置。下列用於流程、製備及實例的縮寫為： THF :四氫咬喃 DMF : N，N-二甲基甲醯胺

EtOAc :乙酸乙酷

AcOH :醋酸 DMAP :二甲基胺基吡啶 HOBt: 1_羥基苯并三唑水合物 HOSu :破ί白酸 EDC: 1-(3•二甲基胺基丙基）-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽

Et20 :二乙醚 BOC :三級-丁基氧化羰基

Cbz :苄氧羰基

Chg :環己基甘胺酸 t-BG :三級-丁基甘胺酸 DAST:三氟化（二乙基胺基）硫 DMSO :二甲基亞颯 DCCA :二氯乙酸 DIEA :二異丙基乙基胺

MeCN:乙腈 94786.doc -72- 200523270 TEMPO : 2,2,6,6-四甲基-1-哌啶氧基，自由基） DMEM ·· Dulbecco’s Modified Eagles Medium ;改質培養基 PBS :磷酸緩衝鹽水 rt或RT :室溫 ON :隔夜 ND :未決定 MS :質譜儀 LC :液相層析儀一般的合成方法：藉由熟悉本技藝者已知的方法一般可將本發明的化合物製備。以下流程ΙΑ、1B及1-6說明本發明化合物之合成途徑。可替代地使用其他相當的流程（對於普通熟悉的有機化學家為立即明顯）來合成分子的不同部分，如下一般的流程及隨後製備的實例所示。流程1 ·

94786.doc -73 200523270

5

nr6r6 ΙΑ 94786.doc -74- 200523270 上述流程1提供式ΙΑ化合物製備之一般合成途徑，其中 η、Τ、X、X，、R6、R5、R3及R1皆如本文中任一具體實施例中所定義。中間體11係根據由Schoellkopf等人，Justus Liebigs Ann. Chem. GE，183-202 頁（1976)及 Stemple 等人， Organic Letters，2(18)，2769-2772 頁（2000)所述的程序製備。化合物la-7a係根據此流程或其變化而製備。如熟悉本技藝者應確認，可使用其他適當及市面上可購得的偶合試劑來製備中間體5、7、9及12。此外，應知以例如 Boc-R3-COOH代表的市售Boc保護的胺基酸可替代地以市售Cbz保護的胺基酸取代。適當的去保護條件以去除Cbz保護基對熟悉本技藝者為已知。同樣地中間體12之氧化至式 IA化合物可利用熟悉本技藝者已知之其他適當條件完成。流程1A :

40 41 OH OH UOH， bochn^Jn^^dh HN(Re)2, T T THF/MeOH/ T T EDCf HOSli， ^ ° hp " Rs ° DMF ! 42 43

Dess Martin, bochn^J,x^n(r^)2 4N t-BuO：HfCN2CI2 J X 二.氧陸 "丨 I k 〇 CH2CI：2 44

94786.doc -75- 45 200523270 上述流程1A提供自中間體40製備中間體46之合成途徑。中間體 40係根據由 Schoellkopf 等人，Justus Liebigs Ann. Chem. GE，183-202 頁（1976)及 Stemple 等人，Organic Letters，2(18)，2769-2772頁（2000)所述的程序製備。利用催化酸性條件將酯化至乙酸乙酯鹽酸鹽41完成。胺之Boc保護接著鹼性水解提供Boc酸43。以EDC及琥珀酸與HN(R6：M$ 偶合提供醯胺44，將以Dess-Martin periodinane其隨後氧化至雙酮醯胺45。於酸性條件下去除Boc提供中間體46為鹽酸鹽，其中115及R6皆如本文中任一具體實施例中所定義。流程1B :

上述流程1B提供自中間體46製備化合物IA之另一合成途徑。流程2 :

94786.doc -76- 200523270

T-COOH EDC，HOBt DIEA, CH2C12

上述流程2提供式IB化合物製僑之一般合成途徑，其中 T、R6、R5、R3及Ri皆如本文中任一具體實施例中所定義。如熟悉本技藝者應確認，可使用其他適當及市面上可購得的偶合試劑來製備中間體1 5、1 7、1 9及2 1。此外，應知以例如Boc-RyCOOH代表的市售Boc保護的胺基酸可替代地以市售Cbz保護的胺基酸取代。適當的去保護條件以去除 94786.doc -77- 200523270

Cbz保護基對熟悉本技藝者為已知。同樣地中間體21之氧化至式IB化合物可利用熟悉本技藝者已知之其他適當條件完成。熟悉本技藝者也將知式IB化合物也可由中間體46利用上述流程1B的條件而製備。流程3 :

EDC DMSO DCAA yl Acetate 上述流程3提供式1C化合物製備之一般合成途徑，其中 X、X’、T、R6、R5、R3及R1皆如本文中任一具體實施例中 94786.doc -78- 200523270 所定義。熟悉本技藝者也將知式1C化合物也可由中間體46 利用上述流程1B的條件而製備。流程4 :

甲酸乙酯

NaN02 / AcOH OEt 鈉/醚 0°C 至 rt/16h

OEt 3b

上述流程4提供吡咯酸中間體5b製備之合成途徑。熟悉本技藝者也將由流程4之修改可合成其他有興趣的σ比略類似物。流程5 :

BF3(OEt)2 CH2C12

94786.doc -79- 27 200523270

h2n

94786.doc -80 - 200523270 上述流程5提供化合物^製傷之合成途徑。一般根據流程$ 也將化合物3a、5a、6a及7a製備。熟悉本技藝者也將知式以、 3a、5a、6a及7a之化合物也可由中間體μ利用於上述流程1]8 之條件製備。流程6 :

94786.doc -81 " 200523270 上述流程6提供化合物la製備之合成途徑。一般根據流程將化a物4a製備。熟悉本技藝者也將知式1 a之化合物也可由中間體46利用於上述流程1]8之條件製備。雖然將某些例示具體實施例描繪及說明於下，將知可將本發明的化合物根據上述一般說明的方法利用熟悉本技藝者可一般購得的適當起始材料製備。本發明的另一個具體實施例提供包含有式I或式Ia化合物或其醫藥上可接受的鹽之一種醫藥組合物。根據一個具體貫施例，式I或式la化合物以有效於降低樣品中或病患中的病毒載量（viral load)之量存在，其中該病毒編碼病毒生命週期所需的絲胺酸蛋白酶，及醫藥上可接受的載體。若使用本發明化合物之醫藥上可接受鹽類於此等組合物中，彼等鹽類較佳衍生自無機或有機酸及鹼。於此類酸性鹽之中包括下列：醋酸鹽、己二酸鹽、海藻酸鹽、天門冬胺酸、苯甲酸鹽、苯項酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡萄糠酸、十二烧基硫酸鹽、乙烧項酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡萄糖庚酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、氣化氫鹽、溴化氫鹽、蛾化氫鹽、2-羥乙烷磺酸鹽、乳酸鹽、順丁烯二酸鹽、甲烷磺酸鹽、2_萘磺酸鹽、菸鹹酸鹽、草酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酯酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基-丙酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、曱苯磺酸鹽及十一酸鹽。鹼性鹽包括銨鹽、鹼金屬鹽類（如鈉及鉀鹽）、驗土金屬鹽類（如鈣及鎂鹽）、與有機 94786.doc -82- 200523270 驗之鹽（如二環己胺鹽、Ν·甲其Π蚌μ 1走认、 Ν甲基葡飼糖胺）及與胺基酸如精胺酸、離胺酸之鹽等。同時，鹼性含氮基團可以試劑如低碳烷基自化物，如甲基、乙基、丙基及丁基氯化物、漠化物及峨化物；二烧基硫酸醋，如二甲基、二乙基、二τ基及二戊基硫酸醋；長鏈鹵化物’如癸基、月桂基、肉Μ基及硬脂基氣化物、溴化物及碘化物；芳烷基_化物，如苯曱基及苯乙基溴化物及其他四級銨鹽化。因而得到水或油可溶或可分散的產物。使用於組合物及本發明之方法中的化合物也可由添加適當機能而修改以增強選擇性生物性質。此修改為技藝中已知及包括增加生物穿透進入特定生物系統（如血液、淋巴系統、中樞神經系統）、增加口服可利用性、增加溶解度以允許由注射給予、改變代謝及改變排泄速率者。可用於此等組合物中的醫藥上可接受載體包括（但不限於）離子交換劑、礬土、硬脂酸鋁、卵磷脂、血清蛋白（如人類血清白蛋白）、緩衝物質如磷酸鹽、甘胺酸、山梨酸、山梨酸卸、飽和植物脂肪酸之部分甘油酯混合物、水、鹽或電解質，如精蛋白硫酸鹽、磷酸氫二鈉、磷酸氫鉀、氯化鈉、辞鹽、矽酸膠、三矽酸鎂、聚乙烯吡咯烷酮、纖維素為基本的物負、聚乙二醇、魏甲基纖維素納、聚丙烯酯、壤、聚乙烯-聚氧丙烯_嵌段聚合物、聚乙二醇及羊毛脂。根據一個具體實施例，將本發明的組合物配製以醫藥給予至哺乳類，較佳至人類。 94786.doc -83- 200523270 y將本發明之此醫藥組合物口服、非口服、藉吸入喷霧、 α p直腸、#、陰道或經植入的儲液囊給予。於本文令使用用詞「非口服」包括皮下、靜脈内、肌肉内、關節内、關節滑液内、胸骨内、椎管内、肝内、疾病部位内及頭蓋射或灌技術。較佳的是，將組合物口服或靜脈内給予。本I明la合物之無菌可注射形式可為水性或油性懸浮液：可將此等懸浮液利用適當分散或濕濁劑及懸浮劑根據技藝中已知的技術配製。無菌可注射的製品也可為於無毒非口服可接党的稀釋劑或溶劑中之無菌可注射的溶液或懸淨液，例如成為於U· 丁二醇中的溶液，可使用之可接受的媒"及洛劑之中為水、林格氏液邮⑽⑻此〇n)及等張氯化納溶液。此外，照慣例使用無菌固定油作為溶劑或懸斤介質。為此目的，可使用任何溫和的單或二甘油醋。脂肪酸，如油酸及其甘油醋衍生物二成品中，如同天然醫藥上可接受的油，如橄欖油Α昆麻油’特別以盆取备，·《· / ㈣以其m基化的形式。 mm可含有長鏈醇稀釋劑或分散劑，如^基纖= 或颁似勿散劑，其-般用於包括乳膠及懸浮液之醫荜上可接受的藥劑形式之配方中。並他常用…夜之醫条上可一他吊用的界面活性劑，如 Tweens、Spans及其他乳化劑或生物可利用性用於醫藥上可接受的固體、液體、或其他藥劑形式^ 也可用於配製的目的。 94786.doc -84- 200523270 劑量於每天約0.01及約100 rng/kg體重之間，較佳於每天約0.5及約75 mg/kg體重之間之說明於本文的蛋白酶抑制劑有用於單一製劑治療（monotherapy)以預防及治療抗病毒，特別是抗HCV相關的疾病。典型而言，本發明之醫藥組合物將每天給予約1至約5次，或者以連續的灌注。此給予可作為慢性或急性療法。可與載體材料合併以產生單一藥劑形式之活性成分之量將視接受治療的宿主及給予的特定模式而不同。典型製品將含有約5%至約95%活性化合物

(w/w)。較佳的是，此製品含有約2〇%至約8〇%活性化合物。當本發明組合物包含有式Ϊ或式^化合物及一或多種其他治療或預防藥劑之組合，化合物及另外的藥劑兩者應以於約ίο至loo%之間的劑量存在，更佳的是於約1〇至8〇%之間的劑量正常地給予於單一製劑治療療程中。可將本發明之醫藥組合物口服給予於任何口服可接受的藥劑形式包括（但不限於）膠囊、藥片、水性懸浮液或溶液。

於口服用途之藥片的情況中，常用的載體包括乳糖及玉对臝叙。通常也加入潤滑劑如硬脂酸鎂。對於以膠囊形式戈口服給予，有用的稀釋劑包括乳糖及乾燥的玉米澱粉。售 “生心浮液而要作為口服用途，將活性成分與乳化及懸诗口併視而要’也可加入某些甘味、調味或著色劑。认或者可將本發明之醫藥組合物以直腸給予的栓劑形# 〜予可將此等藉混合藥劑與適當的無刺激性賦形劑（其贫' 室溫為固體氮於直腸溫度為液體，故將於直腸中融化而釋放樂物)而製備。此材料包括可可油、蜜躐及聚乙二醇。 94786.doc -85- 200523270 也可將本發明之醫藥組合物局部給予，特別是當治療目払包括由局部塗佈輕易可接近的區域或器官，包括眼睛、皮膚或下消化道之疾病。將適當的局部配方輕易地為各此等區域或器官製備。對下消化道之局部塗佈可以直腸栓劑配方（見上）或以適當灌腸配方達成。也可使用局部皮膚渗透貼。對於局部塗佈’可將醫藥組合物配製於含有活性成分懸 '序或溶解於-或多種載體之適當的油膏中。本發明化合物局部給予之載體包括（但不限於）礦物油、液體礦脂、白礦脂、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙稀化合物、乳化蠟及水。或者，可將醫藥組合物配製於含有活性成分懸浮或溶解於 :或多種醫藥上可接受的載體之適當的藥水或乳霜中。適當的載體包括（但不限於）礦物油、單硬脂酸山梨酯、聚山梨酯60、十六烷基酯蠟、鯨蠟硬脂醇、2-辛基十二烷基醇、' 苯甲醇及水。對於眼藥用it，可將醫藥組合物配製為微米化懸浮液於等張、pH調整的無菌鹽水，或較佳為溶液於等張、調整的無菌鹽水，無論有或無防腐劑如氯化苄烷銨。或者，對於眼藥用途，可將醫藥組合物配製於油膏如礦脂中。也可將本發明之醫藥組合物藉鼻氣霧劑或吸入給予。將此組合物根據醫藥配方技藝中已熟知的技術製備，可製備為溶液於鹽水中’使用苯甲醇或其他適當的防腐劑、吸收促進劑以增加生物可利用性、氟碳化合物、及/或其他習見溶解或分散劑。 94786.doc -86- 200523270 於另一具體實施例中，將醫藥組合物為口服給予配製。於一個具體貫施例中，本發明之組合物另外包含有另一藥劑，如細胞色素P-450抑制劑。此細胞色素P-450抑制劑包括（但不限於）諾億亞（ritonavir)。若本發明之具體實施例包含CYP抑制劑，可使用任何改善相關NS3/4A蛋白酶之藥物動力學之CYP抑制劑於本發明方法中。此等CYP抑制劑包括（但不限於）諾億亞（世界專利 W0 94/14436)、酮康吐（ke to conazole)、三乙酸竹桃黴素 (troleandomycin)、4-甲基吡唑、環孢黴素（cyclosporin)、氣美嗟峻（clomethiazole)、希每得定（cimetidine)、伊曲康口坐 (itraconazole)、敦康唾（fluconazole)、口米康口坐（miconazole)、氟伏沙明（fluvoxamine)、氟西、;丁（fluoxetine )、納發諾頓 (nefazodone)、舍曲林（Sertraline)、克遽滿（indinavir)、娜芙維亞（nelfinavir)、安普那韋（amprenavir)、弗沙及納伐 (fosamprenavir)、服妥美（saquinavir)、洛匹那韋（lopinavir)、地拉韋定（delavirdine)、紅黴素、VX-944及VX-497。根據一個具體實施例，CYP抑制劑包括諾億亞、酮康唑、三乙醯竹桃黴素、4-甲基σ比唾、環孢黴素及氯美嗟唾。測量化合物抑制細胞色素Ρ50單加氧酶活性能力之方法為已知（見美國專利6,037,157及Yun等人，Drug Metabolism & Disposition，21 冊，403-407 頁（1993))。用於本發明之CYP抑制劑可為唯一同功異構酶（isozyme) 或多於一個同功異構酶之抑制劑。若CYP抑制劑抑制多個同功異構酶，抑制劑仍然可比另一個同功異構酶更選擇性 94786.doc -87- 200523270 可使用任何此類CYP抑制劑於本地抑制一個同功異構酶發明方法中。於本發明之方法中 NS3/4A蛋白酶抑制劑藥劑形式。 ’可將CYP抑制劑與c型肝炎病毒一起給予於相同藥劑形式或於分開的右將CYP抑制劑及蛋白酶抑制劑於分開的藥劑形式妗、可將各抑制劑大約同時給予。或者，可將抑制劑以大約給予蛋白酶抑制劑之任何時間期間給予。亦即，可將cyp抑制劑先於、一起或隨後ns3/4a蛋白酶抑制劑給予。給予的時間期間應為使CYp抑制劑影響蛋白酶抑制劑的代謝。例如，若首先將蛋白酶抑制劑給予，應給予CYP 抑制劑於蛋白酶抑制劑大體上被代謝及/或排泄之前（如於蛋白酶抑制劑的半生期以内）。於另一個具體實施例中，本發明組合物另外包含另一個抗病毒藥劑，較佳為抗HCV藥劑。此抗病毒藥劑包括（但不限於）免疫調節藥劑，如α _、卢-及r -干擾素、聚乙烯二醇化（pegylated)衍生的干擾素-α化合物及胸腺素 (thymosin);其他抗病毒藥劑，如三唾核苦（ribavirin)、金鋼銨（Amantadine)及肽吼吱唆（telbivudine);其他c型肝炎蛋白酶抑制劑（NS2-NS3抑制劑及NS3-NS4A抑制劑）；Hcv生命週期中其他目標之抑制劑，包括金屬蛋白酶、解旋酶 (helicase)及聚合酶抑制劑；内部核糖體進入之抑制劑；廣譜病毒抑制劑，如IMPDH抑制劑（如美國專利5,807,876、 6,498，178、6,344,465、6,054,472、世界專利 WO 97/40028、 94786.doc -88 - 200523270 WO 98/40381、WO 00/56331之化合物，及麥考酚酸 (mycophenolic acid)及其衍生物，以及包括（但不限於）VX-497、VX-148及/或VX-944);或上述之任意組合。如本文中使用之用詞「干擾素」意指許多高度同源物種專一的蛋白質家族，其抑制病毒複製及細胞增殖，及調控免疫反應，如干擾素α、干擾素々或干擾素r。默克指標 (Merck Index)，5015項，第十二版。在改善病患的症狀，視需要可給予本發明化合物、組合

物或組合之保持劑量。其後，隨著症狀可將給予之劑量或頻率（或兩者）降低至保留改善的症狀之量。當症狀已減輕至理想程度’治療應停止。然而，病患可能基於疾病症狀之任何復發需要於長期間歇治療。應了解對任何特定病患之明確劑量及治㈣程將視許多因素而定，包括使料特定化合物之活性、年齡、體重、整體健康、性別、飲食、給予時間、排泄速率、藥物組合，

及治療醫師的判斷及接受治療的特定疾病嚴重性。活性成分之量也將視特定說明的化合物及組合物中其他抗病毒藥劑存在與否及性質而定。根據另-個具體實施例，藉由給予該病患本發明之醫奏的組合物，本發明提供—方法以治療患者感染杂病母編碼的絲胺酸蛋白酶（其為病毒生命週期所必須汰之 g的疋€用本發明之方法來治療患有HCV感

Hr。此治療可完全根絕病毒感染或降低其嚴重性。更<土的疋，患者為人類。 94786.doc •89- 200523270 於另一具體實施例中，本發明之方法另外包含給予該患者抗病毒藥劑（較佳為抗HCV藥劑）之步驟。此抗病毒藥劑包括（但不限於）免疫調節藥劑，如α -、冷_及r _干擾素、聚乙烯二醇化衍生的干擾素_ α化合物及胸腺素；其他抗病毒樂劑，如三唑核苷、金鋼銨及肽啦吱啶；其他C型肝炎蛋白酶抑制劑（NS2-NS3抑制劑及NS3-NS4A抑制劑）；HCV生命週期中其他目標之抑制劑，包括金屬蛋白酶、解旋酶及聚合酶抑制劑；内部核糖體進入之抑制劑；廣譜病毒抑制劑，如IMPDH抑制劑（如美國專利5,8〇7,876、6,498，178、

6,344,465、6,054,472、世界專利 w〇 97/40028、WO 98/40381、W〇 _56331之化合物，及麥考賴及其衍生物，以及包括（但不限於）νχ_497、νχ_148及/或νχ_944); 或上述之任意組合。可將此另外的藥劑給予該病患呈包含本發明化合物及另外的抗病毒藥劑兩者之單一劑量形式的部分。或者，可與本發明化合物分開地給予此另外的藥劑，呈多重劑量形式的-部份，其中將該另外的藥劑先於、一起或跟隨包含本發明化合物之組合物給予。於再另一個具體實施例中，本發明提供預先處理用來給予病患之生物物質的方法，包含步驟有使該生物物質與包含有本發明化合物之醫藥上可接受的組合物接觸。此生物物質包括(但不限於)血液及其成分如血漿、血小板、血球細胞之子族群等；器官如腎、肝、心、肺等；精子及印；骨 94786.doc -90- 200523270

髓及其成分

於另一具體實施例中， ;及侵入性裝置，如引流管、支架等。中’可使用本發明之化合物作為實驗室工具以幫助分離病毒編碼的絲胺酸蛋白酶。本方法包含步驟有提供本發明之化合物連接至固體載體；於造成該蛋白酶結合至該固體載體之條件下y使該固體載體與含有病毒絲胺酸蛋白酶的樣品接觸；及自該固體載體沖提該絲胺酉文蛋白_。車父佳的是，由此方法分離的病毒絲胺酸蛋白酶為HCV NS3-NS4A蛋白酶。為了使本發明更完全地了解，提出下列製備及測試實例。此等實例係僅為了說明之目的而不應以任何方式視為本發明範圍之限制。利用Bruker AMX 500儀器於500 MHz將1H-NMR光譜紀錄。將質譜樣品於MicroMass ZQ或Quattro II質譜儀以單一 MS模式用電麗離子化分析。利用流動注入（ha， 94786.doc -91 - 200523270 injection)或層析將樣品導入質譜儀。所有質譜分析的移動相由具有0.2%甲酸作為改質劑之乙腈-水混合物組成。如本文中使用，用詞「Rt(min)」意指關於化合物之HPLC 滯留時間（分鐘）。列出的HPLC滯留時間係由質譜數據或利用下列方法得到：’ 儀器：惠普HP-1050 ; 管柱：YMC C18(Cat· No· 326289C46); 梯度/梯度時間：10-90% CH3CN/H20於9分鐘期間，而後 100% CH3CN 2分鐘；流速：0.8 ml/min ; 偵測器波長：215 nM及245 nM。本文中特定化合物的化學名稱係利用由劍橋軟體公司化學繪圖超級版 7.0.1(CambridgeSoft Corporations ChemDraw Ultra version 7.0.1)提供的命名程式完成。實例1 3·乙醯基-4,5_二甲基-2-吡咯羧酸（5b)

將硝酸鈉（36_9 g，0.534莫耳）於70毫升水之溶液於0°C逐滴加至攪拌的乙醯乙酸乙酯（70 g，0.538莫耳）於1401毫升冰醋酸之溶液。加入完成後，使淡黃色反應混合物回溫至室溫。30分鐘後，已將所有起始材料消耗，將反應以350 毫升水終止反應並以乙酸乙酯萃取（2x125毫升）。將有機萃取液合併並以水（2x125毫升）及飽和碳酸氫鈉水溶液（2x105 毫升）清洗。將有機層以硫酸鈉乾燥及真空濃縮得到84.2 g (98%)2-羥亞胺-3-氧代丁酸乙酯lb呈淡黃色油。4 NMR 94786.doc -92- 200523270 2.3 (s，3H)，1.3 (t，3H) (CDC13)(J 10.3 (S, 1H), 4.2 (q, 2H), ppm。將麼碎的鈉（12.4 g，0.540莫耳）於】f n士甘s占天今^於1小時期間中加至劇#列機械擾拌之2-丁酮（48·2毫升，〇.538莫耳）及子酸乙醋（“Ο 毫升，0·538莫耳）於無水乙酸（54〇毫升）之溶液，於此期間中：混合物於冰鹽浴中冷卻。而後將混合物於室溫攪㈣小時。冷卻反應混合物至數小時後，藉過遽得到沉殿的納鹽並以冷、無水乙趟充分清洗已得到49 3 g(75%)理想的 2-甲基-3-氧代丁醛之鈉鹽2b。iHNMR(DMs〇_d6^9」间，1.9 (s，3H)，1.3 (s，3H) ppm。將鈉鹽 2b (49·3 g，0.404 莫耳）及肟 lb (64·23 g，〇4〇4 莫耳）於300毫升70%醋酸/3〇%水中攪拌及加熱至5〇。〇。將鋅粉 (42·21 g，0.646莫耳）分批於30分鐘期間加入維持溫度低於 l〇〇°C。當加入完成時，將懸浮液回流15分鐘，而後倒入4 升冰水。短時間後，產物沉澱出來，過濾後得到3〇lg(45%) 理想的4,5-二甲基-2-吡咯羧酸乙酯3b。4 NMR 5 9·〇 (bs，1H)，6_7 (s，1H)，4.3 (q，2H)，2.3 (s，3H)，2.0 (s，3H)， 1 ·3 (t，3H) ppm。將氣化鋁（50.19 g，0.376莫耳）於無水二氣乙烧（580毫升）之溶液於25°C緩慢加入醋酸酐（17.75毫升，〇·ΐ88莫耳）。將形成的混合物於室溫攪拌1〇分鐘，而後將吡咯3b(1〇 49 g， 0.0627莫耳）於二氯乙烷（30毫升）之溶液加入並將反應混合物於室溫攪拌2小時。再於80°C另3小時後，將混合物倒入冰水並以二氣乙烷萃取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥並真 94786.doc -93- 200523270 空濃縮至橘色殘留物。經矽膠之短塞過濾（3〇%乙酸乙酯 /70%己烷）產生7·5 g(60%)3-乙醯基-4,5-二甲基-2-吡咯羧酸乙酯 4b。4 NMR (CDC13) (5 9.0 (bs，1H)，4.3 (q，2H)，2.7 (s， 3H)，2.1 (s，3H)，1.9 (s，3H)，1.3 (t，3H) ppm。將吡咯酯4b(8.2 g，0.0392莫耳）於乙醇及loo毫升10%氫氧化卸之混合物回流1小時。將混合物冷卻及真空濃縮至油。將水加至油，將混合物以稀HC1酸化及以醚萃取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥及真空濃縮至固體殘留。將化合物於80毫升乙醇再結晶而產生5.8克純3 -乙醯基-4,5-二甲基 -2-吡咯羧酸 5b 固體。4 NMR (DMSO-d6)d 2.5 (s，3H)，2.2 (s，3H)，2.0 (s，3H) ppm。實例2 2-(2-{2_環己基-2_[(啦嗪_2_羰基）-胺基】·乙醯胺基卜3,3-二甲基"丁醯基）-6,10-二硫-2-φ氮螺[4.5】癸烧-3-敌酸（1-環丙基胺基乙二醯-丁基）-醯胺（2 a) 將L-4-羥基-吡咯烷-i，2-二羧酸丨-苄酯2_甲基酯1(3.〇 g， 1·〇當量，Advanced Chem Tech)於甲苯（30毫升）/乙酸乙酯 (30毫升）之溶液加入於水（5毫升）中之NaBr(128 g，114當 S )。將TEMPO(17毫克）加入，將混合物冷卻至4。〇並將高力士漂白水（Clorox)(18毫升）、碳酸氫鈉（2·75克）及水（至總體積40毫升）之溶液於30分鐘期間加入。將形成的懸浮液攪拌10分鐘後加入異丙醇（〇·2毫升）。將有機層分開並將水層以乙酸乙S旨卒取。將合併的有機層以〇. 3 Ν硫代硫酸鈉溶液及而後鹽水清洗，經硫酸鈉乾燥，過濾，及真空濃縮至琥 94786.doc -94- 200523270 珀色油。經石夕膠塞以EtOAc/己烧梯度（以10%步階由1〇〇。/〇己烧至40%EtOAc/己烧）純化得到2.85g(96%)4- _基-α比τι各炫 -1，2-二羧酸1-苄酯2-甲基酯2呈澄清油。1HNMR(CDC13)5 7.35 (m，5H)，5.15-5.30 (m，2H)，4.80-4.90 (m, 1H)， 3.95-4.05 (m，2H)，3.80 (s，3/5之 3H)，3.65(s，2/5之 3H)，3·0 (m，1H)，2.65 (d，3/5之 1H)，2.60 (d，2/5之 1H) ppm。將酮2(250毫克）於Cl^Ch於15°C逐滴以1，3-丙二硫醇 (10 0微升）接著以B F3 0 Et2 (119微升）處理。將混合物升溫至室溫並授拌隔夜。藉加入1毫升碳酸卸水溶液（2克/3 〇毫升）將反應終止，接著加入321微升飽和碳酸氫納以調整至pH 7-8。以水、鹽水清洗有機層，而後經無水硫酸鎂乾燥、過遽及真空濃縮。於砍膠塞上以甲苯己烧/乙驗（2: 340: 1)沖提純化得到200毫克（60%)理想的6,10-二硫-2-疊氮-螺 [4·5]癸烧-2,3-二叛酸-2-苄酯3 -曱基酯26呈澄清油。1H NMR (CDC13)(J7.30 (m，5Η)，5·05·5·25 (m，2Η)，4.6 (t，0.5Η)， 4·55 (t，0.5H)，3.8 (s，1·5Η)，3.75(m，1H)，3.6 (s，1·5Η)，2·95 (m，1H)，2·85 (m，3H)，2·75 (m，1H)，2·4 (m，〇·5Η)，2·35 (m， 0.5H)，2_0 (m，2H) ppm 〇

將於AcOH(140微升）之Cbz-保護的二硫烧（50毫克）26以 30% HBi7AcOH(210微升）處理並於室溫攪拌2小時。將乙醚 (2 0宅升）加入’撥掉懸浮液，溶劑倒出及而後再重複程序兩次而得到40毫克（95%)之理想的6,10-二硫-2-疊氮-螺[4.5] 癸烷-3-羧酸甲基酯27呈紅棕色固體及為HBr鹽。1H NMR (CDC13)5 4.75 (t，1Η)，3.8 (s，3Η)，3.65 (d，2Η)，2·9·3·1 (m， 94786.doc -95- 200523270 4H)，2·7 (m，1H)，2.55(m，1H)，1.95 (m，1H)，1.85 (m，1H) ppm 〇將L-Boc-三級丁基甘胺酸（243毫克，Bachem)、EDC(201 毫克）、HOBt(161毫克）及DIEA(502微升）於DMF(3毫升）以胺鹽27(300毫克）於DMF(1毫升）處理並於室溫攪拌隔夜。將混合物於乙酸乙酯及1 ·〇 N HC1之間分開，將有機層以飽和碳酸氫鈉、1.0 N甘胺酸鈉鹽溶液、10%碳酸鉀溶液及鹽水清洗，而後經無水硫酸鈉乾燥，過濾，及真空濃縮。於矽膠塞上以30°/。EtOAc/己烧沖提純化得到3〇〇毫克（70%)理想的 2-(2-三級丁氧化羰基胺基，3-二甲基-丁醯基）_6，1〇_二硫 -2-疊氮-螺[4.5]癸烧-3-叛酸甲基酯28呈白色固體。NMR (CDC13)6 5.2 (d，1Η)，4·7 (t，1Η)，4.65 (s，1Η)，4.3 (d，1Η)， 3·8 (d，1H)，3.75(s，3H)，3.1 (m，1H)，3.0 (m，1H)，2.8 (m， 1H)，2.75 (m，1H)，2.6 (m，1H)，2.2 (m，1H)，2.1 (m，1H)， 1.95 (m，1H)，1.45 (s，9H)，1.05 (s5 9H) ppm。將Boc保護的胺28(243毫克）於二氧陸圜（i毫升）中以4〇 N HC1/ 二氧陸圜溶液（2毫升）處理並於室溫攪拌2小時。將混合物真空濃縮’於CH^Cl2中成漿及真空蒸發而得到208毫克（1 〇〇〇/0) 理想的2-(2-胺基-3,3-二甲基-丁醯基）-6，10_二硫_2-疊氮_螺 [4.5]癸烷-3-羧酸甲基酯29呈白色固體及為HC1鹽。質譜 MH+=347.1 〇將L_Boc-環己基甘胺酸（154¾克，Bachem)、EDC(115毫克）、HOBt(81毫克）及DIEA(284毫克）於cH2Cl2(1毫升）以胺鹽29(1 89毫克）於CH2C12(2毫升）處理並將混合物撥拌2小 94786.doc -96- 200523270 時。將混合物於乙酸乙酯及1.0 N HC1之間分開，將有機層以碳酸氫鈉、1.0 N甘胺酸鈉鹽溶液、10%碳酸鉀溶液及鹽水清洗，而後經無水硫酸鈉乾燥，過濾，及真空濃縮。於矽膠塞上以30% EtOAc/己烷沖提純化得到221毫克（70%)理想的2-[2-三級丁氧化羰基胺基-2-環己基-乙醯胺基]-3，3-二甲基-丁醯基]-6,10-二硫-2-疊氮-螺[4.5]癸烷-3-羧酸甲基酯 30呈白色固體。4 NMR (CDC13) 5 6.4 (d，1H)，5.0 (d，1H)， 4.7 (m，2H)，4·6 (d，1H)，3.9 (m，1H)，3.8(d，1H)，3.7 (s，1H)， 3.0 (m，2H)，2.8 (m，1H)，2.7 (m，1H)，2.6 (m，1H)，2.2 (m， 1H)，2.15 (m，1H)，2.0 (m，1H)，1.65 (m，7H)，1.45 (s，9H)， 1.15 (m，4H)，1.05 (s，9H) ppm o 將Boc保護的胺30(221毫克）於二氧陸圜（1毫升）中以4.0 N HC1/二氧陸圜溶液（2毫升）處理並於室溫攪拌2小時。將混合物真空濃縮，於CH2C12中成漿，蒸發，重複程序並將混合物真空蒸發而得到197毫克（100%)理想的2-[2-(2-胺基-2-環己基-乙醯胺基）-3,3-二甲基-丁醯基]-6,10-二硫-2-疊氮- 螺[4.5]癸烷-3-羧酸甲基酯31呈白色固體及為HC1鹽。質譜 Ν1Η+=486·2 〇吡嗪酸 32(26毫克，Aldrich Chem Co.)、EDC(40 毫克）、 HOBt(32毫克）及DIEA(99微升）於CH2C12(2毫升）以胺鹽（98 毫克）於CH2C12(2毫升）處理並於室溫攪拌3小時。將混合物於EtOAc及1.0 N HC1之間分開，以鹽水清洗，而後經硫酸鈉乾燥，過濾及真空濃縮。於矽膠塞上以l〇〇%Et〇Ac沖提純化得到50毫克（45%)理想的2_[2- {2_環己基_2_[(吡嗪羰 94786.doc -97- 200523270 基）-胺基]-乙醯胺基}-3,3-二甲基_丁醯基卜6，1〇_二硫_2_疊氮螺[4·5]癸烧-3-魏酸甲基酯呈白色固體。質譜 ΜΗ+=592·1，ΜΗ-=590·2。將酯33(50宅克）於THF-水（4〇〇微升1〇〇微升）以u〇H(7毫克）處理並於室溫攪拌3小時。將混合物蒸發，以]^〇心稀釋，以1·0 N HC1及鹽水清洗，而後經硫酸鎂乾燥，過濾，及真空濃縮而得到2-[2_ {2-環己基_2-[(ϋ比嗪_2_羰基）_胺基]_ 乙醯胺基}-3,3-二甲基-丁醯基]二硫_2_疊氮螺[4.5]癸烧-3-魏酸34呈白色固體’將其用於下步驟中而無進一步純化。質譜 ΜΗ+=578·0，ΜΗ-=576·2。酸 34(49 毫克）、EDC(14.2 毫克）、H〇Bt(17.8 毫克）及 DIEA(44微升）於毫升）以3-胺基-2-羥基-己酸環丙胺 35(17.3 宅克’根據由 U· Sc hoe llkopf 等人，Justus Liebigs Ann· Chem· GE，1976，183-202及 J· Stemple 等人，Organic Letters 2000, 2(18)，2769-2772所述的方法製備）於 CH2C12(1 毫升）處理並將混合物於室溫攪拌隔夜。EtOAc加入，將有機層以1.0 N HC1及鹽水清洗，而後經硫酸鈉乾燥，過濾，及真空濃縮。於矽膠塞上以2%MeOH/CH2Cl2沖提純化得到 31毫克（50%)理想的2_[2_{2_環己基-2_[(吡嗪-2-羰基）-胺基]-乙醯胺基}-3,3-二甲基-丁醯基]-6,10-二硫-2-疊氮螺 [4.5]癸烷-3-羧酸[1-(環丙基胺基乙二醯-丁基）_醯胺36呈白色固體。質譜ΜΗ+=746·1，ΜΗ-=744·3。將羥基醯胺36(31毫克）於£tOAc(620微升）以EDC(120宅克），接著DMSO(23 3微升），而後二氯醋酸（34微升）處理’ 94786.doc •98- 200523270 並將混合物於室溫攪拌30分鐘。將反應混合物以1() N HC1(620微升）稀釋，將有機層以水清洗，而後真空濃縮及由製備型HPLC純化而得到14毫克（45%)理想的2-(2-{2-環己基-2-[(吼嗪-2-羰基）-胺基卜乙醯胺基卜3,3-二甲基-丁酿）-6,10-二硫-2-疊氮螺[4.5]癸烷_3_羧酸（1-環丙基胺基乙二酿-丁基）-醯胺2a呈白色固體。NMR (CDC13) 5 9.4 (s， 1H)，8.75 (s，1H)，8.65 (s，1H)，8·3 (s，1H)，7.45 (d，1H)， 6.8(d，1H)，5.4 (d，1H)，4.8 (m5 2H)，4.6 (m，1H)，4.5 (m， 1H)，3.7 (d，1H)，3.1 (m，2H)，2·8 (m，2H)，2.65 (m，2H)，2.3 (m，1H)，2·2 (m，1H)，1.95 (m，3H)，1.7 (m，6H)，1.4 (m，2H)， 1.15 (m，4H)，1.05 (s5 9H)，0.9 (m，4H)，0.85 (m，2H)，0.65 (m，2H) ppm 〇實例3 2-(2_{2·[(3_乙醯基_4,5_二甲基_ih-吡咯-2·羰基）_胺基]-2-環己基-乙酿胺基}-3,3-二甲基·丁酿基）_6,10·二硫-2-4氮螺[4.5]癸烷-3-羧酸（1-環丙基胺基乙二醯-丁基）_醯胺（ia) 本化合物係由2-[2-(2-胺基-2-環己基-乙醯胺基）-3,3-二甲基·丁醯基]-6,10-二硫-2-疊氮螺[4.5]癸烷-3-羧酸曱基酯 3 1(如上述實例2中製備）及3-乙醯基-4,5-二甲基-2-吡咯羧酸5b(如上述實例1中製備）利用類似於實例2中所述的程序製備。將標題化合物分離為白色固體（最後步驟為11 %)。 LCMS :滯留時間=4.8 min，MH+=801.2。實例4 HCV複製子細胞分析法程序： 94786.doc -99- 200523270 將含有C型肝炎病毒（HCV)複製子的細胞維持於含10%胎牛血清（FBS，fetal bovine serum)、0·25 mg/ml G418與適當補充之DMEM中（培養基A)。於第1天，將複製子細胞單層以胰蛋白酶·· EDTA混合物處理，去除，及而後將培養基A稀釋成每毫升100,000個細胞之最終濃度。將100微升中的10,000個細胞植入96孔組織培養盤中的各孔，並於組織培養箱中於37°C培養隔夜。於第2天，將化合物（於100%DMSO中）連續稀釋入含2% FBS、0.5% DMSO與適當補充之DMEM中（培養基B)。將連續稀釋中之DMSO的最終濃度維持於0.5%。將複製子細胞單層上的培養基去除，而後將含有不同濃度化合物之培養基B加入。將無任何化合物之培養基B加至其他孔作為無化合物控制組。將細胞與化合物或0.5%DMSO於培養基B中於組織培養箱中37°C培養48小時。48小時培養終了時，將培養基去除，並將複製子細胞單層以PBS清洗一次並於RNA萃取前儲存於-80°C。將具有複製子細胞單層的培養盤解凍，並將固定量另一 RNA病毒，如牛病毒性下痢病毒（BVDV，Bovine Viral Diarrhea Virus)加至各孔中的細胞。立即將RNA萃取試劑 (如來自RNeasy套組之試劑）加至細胞以避免RNA之分解。根據製造商的指導及修改以改善萃取效率及一致性，將總 RNA萃取出。最後，將總細胞RNA，包括HCV複製子RNA 沖提出及儲存於-80°C直到進一步處理。 94786.doc -100- 200523270 將Taqman即時RT-PCR定量分析法用兩組特定引子及探針建立。一為對HCV，另一為對BVDV。將來自處理的HCV 複製子細胞的總RNA萃取物加至PCR反應以定量HCV及 BVDV兩者RNA於相同PCR孔中。基於BVDV RNA於各孔之量標誌實驗失敗及去除。根據以相同PCR盤中進行的標準曲線計算各孔中HCV RNA量。利用DMSO或無化合物控制組作為0%抑制，計算由於化合物處理抑制之百分比或HCV RNA量之降低。由任何特定化合物之滴定曲線計算1C 50 (觀察到HCV RNA量50%抑制之濃度）。實例5 HCV Ki分析法程序： HPLC微孔法分離5AB受質及產物受質： NH2-Glu-Asp-Val-Val-(a;)Abu-Cys-Ser-Met-Ser-Tyr-COOH 將20 mM 5AB(或你選擇的濃度）之母液配製於DMSO w/ 0.2MDTT中。將此分批儲存於-20°C。緩衝液：50 mM HEPES，pH 7.8 ; 20%甘油；100 mM NaCl 總分析體積為100亂碼

XI (亂碼）分析中之濃度緩衝液 86.5 見上 5 mM KK4A 0.5 25亂碼 1M DTT 0.5 5 mM DMSO或抑制劑 2.5 2.5% v/v 50亂碼tNS3 0.05 25 nM 94786.doc -101 - 200523270 250亂碼5AB 20 2 5亂碼 (起始）將緩衝液、KK4A、DTT及tNS3合併；分佈78亂碼於96孔盤的各孔。將此培養於30°C約5-10分鐘。將2.5亂碼適當濃度之測試化合物溶解於DMSO中（僅有 DMSO者為控制組）並加至各孔中。將此於室溫培養15分鐘。藉加入20亂碼250亂碼5AB受質起始反應（25亂碼濃度相當或稍低於5AB之Km)。於30°C培養20分鐘。藉加入25亂碼10% TFA終止反應。轉移120亂碼至HPLC瓶。藉下列方法分離SMS Y產物與受質及KK4A : 微孔分離方法：

儀器：安捷倫（Agilent)llOO 脫氣機G1322A 二元泵 G1312A 自動注射器G1313A 管柱恆溫箱G1316A 二極管陣列偵測器G1315A 管柱：

Phenomenex Jupiter; 5微米 C18; 300 埃；150x2 mm; P/O 00F-4053-B0 管柱恒溫：40°C 注射體積：100亂碼 94786.doc •102- 200523270

溶劑 A=HPLC級水+0.1% TFA 溶劑B=HPLC級乙腈+0.1% TFA 時間 %Β 流速最大壓力 (分鐘） (ml/min) 0 5 0.2 400 12 60 0.2 400 13 100 0.2 400 16 100 0.2 400 17 5 0.2 400 停止時間：17分鐘進行後時間：10分鐘下表1描繪本發明某些化合物之質譜（M-H、M+H、〇bs= 觀察的）、HPLC、^-NMRC「是」若得到光譜資料）、Ki及 IC 5 0數據。將具有Ki範圍為1亂碼Μ至5亂碼Μ之化合物記為A。將具有Ki範圍為1亂碼Μ至0.5亂碼Μ之化合物記為B。將具有Ki 範圍小於0·5亂碼Μ之化合物記為C。將具有IC5〇範圍為1亂碼Μ至5亂碼Μ之化合物記為A。將具有ICw範圍為1亂碼M 至5亂碼Μ之化合物記為B。將具有ICw範圍小於〇·5亂碼Μ 之化合物記為C。表1 : 化合物 MS + (obs) MS- (obs) HPLC， Rt(min) Ki IC5〇 lH-NMR (CDC13) 1 a 801.2 799.2 4.80 C c 是 2a 744.0 742.2 4.0 C c 是 3a 704.4 702.6 3.63 C c 94786.doc -103- 200523270 4a 761.1 759.3 3.77 C C 是 5a 744.2 742.1 4.05 C 麵是 6a 744.2 742.3 3.94 C • 是 7a 730.2 728.3 3.90 C C 是本文中所有引述的文獻皆以參考資料併於本文中。 94786.doc -104-

Claims

X* 200523270 十、申請專利範圍： 1. 一種式I之化合物：

I 或其醫藥上可接受的鹽，其中： X及X’兩者皆為氟；或 X及X’獨立地為C(H)、N、NH、〇或s ;及將χ和X，與碳原子一起連在一起而形成具有最多4個獨立選自N、NH、 Ο、S、SO及S〇2之雜原子的5_至7•員飽和或部分不飽和環；其中將任何原子視情況單一地或多重地以最多3個獨立地選自J的取代基取代；及其中將該環視情況與選自（C6-C10)芳基、（C5-C10)雜芳基、（C3_cl〇)環烷基及 (C3-C10)雜環基之第二個環融合，其中該第二個環具有最多3個取代基獨立地由J選出； J為鹵素、-OR*、-N〇2、-CN、-CF3、-OCF3、-R，、氧基、硫基、=N(R’）、=N(〇R，）、U2-亞甲二氧基、12-亞乙二氧基、-N(R’)2、-SR，、-SOR，、-S02R，、S02N(R，)2、 -S03R，、-C(0)Rf、-C(0)C(0)R，、-C(0)C(0)0R，、 -C(0)C(0)NR’、-C(0)CH2C(0)R，、-C(S)Rf、-C(S)OR’、 -C(0)0R，、-0C(0)R，、-C(0)N(R，)2、-0C(0)N(R，)2、 -C(S)N(R’)2、-(CH2)()_2NHC(0)R’、-N(R’)N(Rf)COR’、 94786.doc _ 1 . 200523270 -N(R，)N(R丨)C(0)0R，、-N(R，)N(R，)CON(R，)2、-N(R，)S02R，、 -N(Rf)S〇2N(Rf)2 ' -N(R，）C(0)0R，、-N(R，）C(0)R，、 -N(R’)C(S)R’、-N(R’)C(0)N(Rf)2、-N(R’)C(S)N(R’)2、 -N(CORf)COR，、-N(OR，)R，、-C(=NH)N(R，)2、_C(0)N(0R，)Rf、 -C(=NORf)R’、-OP(〇)(〇R’)2、-P(〇)(R’)2、-P(〇)(〇R’)2 或 -P(0)(H)(0R’）；其中·· R’係獨立地選自：氯-、 (C1-C12)-脂肪族-、 (C3-C10)-環烷基-或-環烯基_、 [(C3-C10)-環烷基或-環烯基>(C1-C12)-脂肪族-、 (C6-C10)-芳基-、 (C6-C10)-芳基-(C1-C12)脂肪族-、 (C3-C10)-雜環基-、 (C3-C10)-雜環基-(C1-C12)脂肪族-、 (C5-C10)-雜芳基_及 (C5_C10)_雜芳基 _(C1-C12)·脂肪族 _ ; 其中將Rf中最多5個原子視情況及獨立地以J取代；其中兩個R’基團連結至相同原子形成具有最多3個獨立選自N、NH、〇、s、s〇及S02之雜原子的3-至10-員芳族或非芳族環，其中將該環視情況融合至（C6-C1〇) 芳基、（C5-C10)雜芳基、（C3-C10)環烷基或（C3-C10) 雜ί哀基’其中任何環具有最多3個獨立地選自j之取代基； 94786.doc -2- 200523270 γ及γ’獨立地為：氫-、 (C1-C12)-脂肪族-、 (C3-C10)-環烷基-或-環烯基-、 (C3-C10)-環烷基-(C1-C12)-脂肪族·、 (C6-C10)-芳基-、 (C3-C10)-雜環基-或 (C5-C10)-雜芳基-; 其中可將Υ及Υ，中最多三個脂肪族碳原子由〇、Ν、ΝΗ、 s、so或so2取代；其中將Y及Y’各獨立地及視情況以最多3個獨立地選自J 之取代基取代； Ri及R3獨立地為： (C1-C12)-脂肪族-、 (C3-C10)-環烧基-或-環浠基… [(〇3-(：10)-環烷基或-環烯基]_((：：1-(：12)-脂肪族-、 (€6<10)-芳基-((：1-〇：12)脂肪族-或 (C5-C10)-雜芳基 _(C1-C12)·脂肪族 _ ; 其中可將&及I中最多三個脂肪族碳原子由〇、N、 NH、S、SO或S〇2選出的雜原子以化學穩定的排列取代；其中將心及尺3各獨立地及視情況以最多3個獨立地選自J之取代基取代； R2、R4及R7獨立地為：氯-、 94786.doc 200523270 (C1-C12)-脂肪族-、 (〇3<10)-環烷基-((：1-〇12)-脂肪族_或 (C6-C10)-芳基-(C1-C12)-脂肪族-; 其中可將R2、R4及R7中最多兩個脂肪族碳原子由〇、 N、NH、S、SO及S〇2選出的雜原子以化學穩定的排列取代；其中將R2、IU及R7各獨立地及視情況以最多3個獨立地選自J之取代基取代； Rs及R5,獨立地為氫或（C1—C12)_脂肪族，其中視情況將任何氫以鹵素置換；其中將的任何末端碳原子視情況以硫氫基或羥基取代；或匕為几或/^扑及^為^ 其中將該Ph或-CH^Ph視情況以最多3個獨立地選自j之取代基取代；或 Rs及R5與其連結的原子一起為具有最多2個選自N、nh、〇、SO及S〇2之雜原子的3_至6_員飽和或部分不飽和環；其中環具有最多2個獨立選自j的取代基； W為：

94786.doc 200523270 其中各R6獨立地為：氫-、 (C1_C12) -月旨肪族-、 (C6-C10)-芳基… (C6-C10)-芳基-(C1-C12)脂肪族-、 (C3-C10)-環烷基_或_環烯基_、 [(C3-C10)-環烷基或_環烯基]脂肪族·、 (C3-C10)-雜環基-、 (〇3-〇10)-雜環基_((：：1<12)_脂肪族_、 (C5-C10)-雜芳基_或 (C5_C10)-雜芳基-⑹心外脂肪族·或兩個R0基團連結至相同氮原子，與此氮原子一起形 (C3-C10)-雜環； /战其中將R6視情況以最多3個J取代基取代；其中各R8獨立地為-〇R,;或〜基團與硼原子一起為具有除了石朋最多3個選自1败，、〇、80及3〇2之其: 雜原子的（C3-C10)-員雜環； V為0或價鍵結；及 T為： (C1-C12)-脂肪族… 94786.doc 200523270 (C6-C10)-芳基-、 (C6-C10)-芳基-(C1-C12)脂肪族-、 (C3-C10)-環烷基-或-環烯基-、 [(〇3-(310)-環烷基或-環烯基]-((31-(：12)-脂肪族_、 (C3-C10)-雜環基-、 (C3-C10) -雜 ί哀基- (C1-C12)-脂肪族-、 (C5-C10)-雜芳基-或 (C5-C10)-雜芳基 _(C1_C12)-脂肪族 _ ; 其中於T中最多3個脂肪族碳原子可由〇、N、NH、S、 SO或S〇2選出的雜原子以化學穩定的排列置換；其中將各T視情況以最多3個J取代基取代；其限制條件為排除下列化合物： a) N-乙醯基-L-亮胺醯基_(2S)-2-環己基甘胺醯基 -(3S)-6,10-二硫-2-疊氮螺[4·5]癸烷-3-羰基-3-胺基-2-氧基己醯甘胺驢基苯基-1，1-二甲基乙基酯甘胺酸； b) N-乙酿基-L-亮胺醯基_(2S)_2-環己基甘胺醯基 _(3S)-6，l〇-二硫_2_疊氮螺[4.5]癸烷-3-幾基-3-胺基_2_ 氧基己醯甘胺醯基—2-苯基-甘胺酸； c) N-乙酿基-L-亮胺醯基_(2S)_2_環己基甘胺醯基 -(3S)-6,10-二硫-2-疊氮螺[4.5]癸烷-3-羰基-3-胺基-2-氧基己酿甘胺醯基-2-苯基-甘胺醯胺； d) N-乙酿基-L-亮胺醯基_(2S)_2_環己基甘胺醯基 _(3S)-6,10-二硫-2-疊氮螺[4.5]癸烷-3-羰基-3-胺基-2-氧基己醯甘胺醯基_N，N-二甲基-2 —苯基-甘胺醯胺； 94786.doc 200523270 e)N-乙醯基m安醯基基甘胺酿基 -(3S)-6，10-U4_[45]*n^-3j*-2_ 氧基己醯甘胺醯基_Ν·甲氧化·Ν_甲基_2_苯基-甘胺醯胺； i) (2S)-N_乙醯基_L-亮胺 •(3S)-6，10_二硫_2_疊氮螺[4·5]癸烷-㈣基小胺基_2_ 氧基己醯甘胺醯基_2_苯基]山二甲基乙基酉旨甘胺酸； g) (2S)-N-乙醯基-L-亮胺醯基_吻_2_環己基甘胺醯基 WS)-6，10-二硫_2_疊氮螺[4 5]癸烷·3^炭基_3_胺基·2· 氧基己醯甘胺醯基-2-苯基-甘胺酸； h) (2S)-N-乙醯基-L·亮胺醯基_(2外2_環己基甘胺醯基）-6，1〇-二硫-2_疊氮螺[4·5]癸貌冬幾基冬胺基冬氧基己醯甘胺醯基-2-苯基-甘胺醯胺； 0 (2S)-N-乙醯基-L-亮胺醯基_(2S)_2_環己基甘胺醯基 -(3S)-6，10-二硫-2-疊氮螺[4·5]癸烷_3_羰基_3_胺基氧基己醯甘胺醯基-Ν，Ν-二甲基_2_苯基_甘胺醯胺； j) (2S)-N-乙醯基-L-亮胺醯基_(2S)_2_環己基甘胺醯基 -(3S)_6，10-二硫-2-疊氮螺[4·5]癸烷羰基胺基_2_ 氧基己醯甘胺醯基甲氧化_Ν_甲基苯基-甘胺醯胺； k)N-乙醯基n -麩胺醯基—L-α _麩胺醯基_L_纈胺醯基 -L-纈胺醯基-N-[l-[氧基（2-丙烯基胺基）乙醯基]丁基]_，雙（1，1-一甲基乙基）酯-(8S)_1，4_二硫-7-疊氮螺[4·4]壬烷-8-甲醯胺； 94786.doc 200523270 l) N-乙醯基-L- α -麩胺醯基-L_ α -麩胺醯基-L-纈胺基 -L-織胺酸基-N-[ 1 -[氧基（2-丙稀基胺基）乙醯基]丁基]-，2-(l，l-二甲基乙基）酯-(8S)-1，4-二硫-7-疊氮螺 [4.4]壬烷-8-甲醯胺； m) N-乙醯基α -麩胺醯基-L- α -麩胺醯基-L-纈胺酿基 -L-纈胺醯基-N-[l-[氧基（2-丙烯基胺基）乙醯基]丁基]_(8S)-1，4_二硫-7_疊氮螺[4.4]壬燒-甲酸胺； n) N-乙醯基-L- α -麩胺醯基-L- α -麵胺醯基_L_纈胺醯基 -2-¾己基甘胺^&基-(8S)-1，4 - 一硫-7-叠氮螺[4·4]壬烧 -8-羰基-3-胺基-2-氧基己醯基-甘胺酸；〇)Ν-乙醯基-L- α -麵胺醯基-L- α -麩胺酿基_L•顯胺酿基 -2-環己基甘胺醯基-(8S)-1，4-二硫疊氮螺[4 4]壬烷 -8-羰基-3-胺基-2-氧基己醯甘胺醯基苯基-甘胺酸胺； P)N-乙醯基-L- α -麩胺醯基-L- α -麵胺醯基纈胺醯基 -孓環己基甘胺醯基_(8s)-1，4-二硫-7-疊氮螺[4.4]壬烷羰基-3-胺基-2-氧基己醯基]，2-雙（1，卜二甲基乙基）-7-(2-丙烯基）酯甘胺酸；及 q)N-乙醯基麩胺醯基-L-α -麩胺醯基-L-纈胺醯基環己基甘胺醯基_(8S)-1，4-二硫-7-疊氮螺[4.4]壬烷一8·羰基-3-胺基-2-氧基己醯基-1,2-雙（l，i-二甲基乙基） _甘胺酸。 2·根據請求項1之化合物，其中 94786.doc 200523270

其中： η為0、1或2 ;

X、X，、Υ及Υ’為如請求項1中所定義；及將含有X及π之環視情況以最多3個J取代基取代，其中J 為如請求項1中所定義。 3.根據請求項2之化合物，其中 η)η

r^l>n r^Jn Γ^1}η

其中： η為0、1或2 ; Υ及Υ1為如請求項1中所定義；及 94786.doc 200523270 將含有X及X’之環視情況以最多3個J取代基取代，其中J 為如請求項1中所定義。 4.根據請求項3之化合物，其中

η>π

11為0或1 ;及 Y及Y’為Η。 5.根據請求項4之化合物，其中

基團為.

其中： η為0或1 ;及 Υ及Υ’為Η。 6.根據請求項1至5中任一項之化合物，其中界為： 94786.doc -10- 200523270 Ο ; 其中於W中，NR6R6係選自-NH-(C1-C6脂肪族）、 -NH-(C3-C6環烷基）、_NH-CH(CH3)-芳基或-NH-CH(CH3)-雜芳基，其中將該芳基或該雜芳基視情況以最多3個鹵素取代。 7.根據請求項6之化合物，其中於W中，該NR6R6為：

8.根據請求項7之化合物，其中於W中，該NR6R6為：

9.根據請求項8之化合物，其中於W中，該NR6R6為： 94786.doc -11 - 200523270 V

ίο.根據請求項9之化合物 > Η -ί-Ν V 其中於W中，該NR6R6. 其中RV為氫及R5

11 ·根據請求項1 I 1 〇 ψ / 貝1主i(J中任一項之化合4 為： 12·根據請求項u之化合物，心為

13·根據請求項！至12中任一項之化合物，其中r2、r4&R7各獨立為Η、甲基、乙基或丙基。 14·根據請求項中任一項之化合物，其中r3為：

或

94786.doc -12- 200523270 1 5 ·根據請求項1 4之化合物，其中r3為.

16.根據請求項15之化合物，其中&為： j ιΛΛη 17·根據請求項1至16中任一項之化合物，其中&為·

，或 18.根據請求項17之化合物，其中r】為

ιΛΑΛ , 1 « Ο 19·根據請求項18之化合物，其中Ri為環己基。 20.根據請求項中任一項之化合物，其中乂為價鍵結 21·根據請求項！至20中任一項之化合物，其中丁為： (C3-C10)-雜環基-或（C5_C10)雜芳基·；其中將各T視情況以最多3個J取代基取代。 94786.doc 13 200523270 22·根據請求項21之化合物，其中τ為（C5_C6)雜产 (C5-C6)雜芳基^ 其中將各T視情況以最多3個J取代基取代。 23.根據請求項22之化合物，其中T為：

其中： Z獨立地為Ο、S、NR’或C(R’）2。 24·根據請求項23之化合物，其中T為：

94786.doc -14- 200523270 25 、R2、R3、脂肪族基團為（C1 根據請求項1之化合物，其Φ 八 /、τ 於 R，、γ、γ，、R R4、、R7及 Τ 中之該(CKCl2)_ 基0 26· —種式la之化合物：

或其醫藥上可接受的鹽，其中： x及x,獨立地為_^、_、〇仏及料心碳原子一起連在一起而形成具有最多4個獨立選自ΝΓ丽、、 0、S、⑽及瓜之雜原子的5_至7_員飽和或部分壞；其中將任何原子視情況單-地或多重地以最多3個獨立地選自J的取代基取代；及其中將該環视情自（C6'C1G)芳基、（C5-C1G)雜芳基、（C3-CH))環烧基及 (C3-CU))雜環基之第：個環融合，其中該第：個環二有最多3個取代基獨立地由j選出； J為鹵素、-OR’、-N〇2、-CN、-CF3、-OCF3、-R，、氧基、硫基、=N(R’）、=N(OR’）、1，2-亞曱二氧基、i，2-亞乙二氧基、-N(R，)2、-SR1、-SOR1、-S02R，、S02N(R，)2、-S03R，、 -C(0)R’、-C(0)C(0)R’、-C(0)C(0)0R，、-C(0)C(0)NR’、 -C(0)CH2C(0)R’、-C(S)R，、-C(S)OR’、-C(0)0R，、 -0C(0)R，、-C(0)N(R，)2、-0C(0)N(R，)2、-C(S)N(R，)2、 94786.doc -15- 200523270 -(CH2)〇.2NHC(0)R, ^ -N(Rl)N(R?)COR, ^ -N(R,)N(R,)C(0)0Rf > -N(R，)N(R，)CON(R，)2、-N(R，）S02R，、-N(R’）S02N(R，)2、 -N(R’)C(0)0R’、-N(Rf) C(0)Rf、-N(Rf)C(S)R’、-N(R’)C(0) N(Rf)2、-N(Rf)C(S)N(R，)2、-N(COR，)COR’、-N(OR’)R、 -C(=NH)N(R’)2、-C(0)N(0Rf)R’、-C(=NORf)R’、-OP(0)(〇Rf)2、 -P(0)(R’)2、-P(〇)(〇R’)2或-P(〇)(H)(OR’）；其中： R’係獨立地選自：氮-、 (C1-C12)-脂肪族-、 (C3_Cl〇)_環烷基-或-環烯基-、 [(€3<1〇)-環烷基或-環烯基]-(〇1-(：12)-脂肪族-、 (C6-Cl〇)_芳基_、 (C6-Cl〇)_ 芳基气C1-C12)-脂肪族-、 (C3-C10)·雜環基… (C3-Cl〇)_ 雜環基 _(ci-C12)脂肪族-、 (C5-Cl〇)_雜芳基·及 (C5-Cl〇)_ 雜芳基 _(ci-C12)-脂肪族-; 其中將R，中最多5個原子視情況及獨立地以J取代；其中兩個R，基團連結至相同原子形成具有最多3個獨立選自N、NH、〇、S、SO及S02之雜原子的3-至10-員芳族或非芳族環，其中將該環視情況融合至（C6-C10)芳基、 (C5-Cl0)雜芳基、（C3-C10)環烷基或（C3-C10)雜環基，其中任何環具有最多3個獨立地選自J之取代基； Y及Y1為氫； 94786.doc 200523270 Ri及R3獨立地為： (C1-C6)-脂肪族-、 (C3-C10)-環烷基-或-環烯基_、 [(C3-C10)-環烷基或-環烯基hC1_C6)_脂肪族_或 (C6-C10)-芳基- (C1-C6)脂肪族-、其中可將1^及R3中最多三個脂肪族碳原子由〇、N、 NH、S、SO或S〇2選出的雜原子以化學穩定的排列置换；其中將Ri及R3各獨立地及視情況以最多3個獨立地選自J之取代基取代； R2及R7為氫； R4係選自：氫-、 (C1-C6)-烷基… (03-(：10)_環烷基-(〇：1_〇6)-烷基_或 (C6-C10)-芳基 _(ci-C6)_ 烷基其中將R4獨立地及視情況以最多3個獨立地選自j之取代基取代； R51為氮； R5為（C1-C6)-脂肪族，其中視情況將任何氫以鹵素置換； W為：

94786.doc -17- 200523270

其中各R6獨立地為：氫-、 (C1_C6)-烷基-、 (C6-C10)-芳基… (C6-C10)-芳基-(C1-C6)烷基-、 (C3-C10)-環烷基-或環烯基_、 [(C3-C10)-環烷基或環烯基]_(C1_C6)_烷基一、 (匸5-(：10)-雜芳基_((^1-〇6)-烷基-或兩個R6基團連結至相同氮原子，與此氮原子一起形成（C3-C10)-雜環；其中將I視情況以最多3個j取代基取代；其中各r8獨立地為视，；或&基團與㈣子_起為具有除了硼最多3個選自N、NH、〇、s〇及s〇2之其他雜原子的（C3-C10)-員雜環； v為價鍵結；及 T為： (C6-C10)-芳基… (C6-C10)-芳基_(C1_C6)脂肪族… (C5-C10)-雜芳基-或 (C5-C10)-雜芳基脂肪族_ · 94786.doc -18- 200523270 其中於T中最多3個脂肪族碳原子可由〇、n、NH、 S、SO或S〇2選出的雜原子以化學穩定的排列置换；其中將各T視情況以最多3個j取代基取代。 2 7 ·根據請求項2 6之化合物，其中 X 、

其中： η為0、1或2 ;及、將a有X及X之％、視情況以最多3個〗取代基取代，其中 J為如請求項26中所定義。 28·根據請求項27之化合物，1 士

其中： η為0、1或2 ;及 94786.doc •19- 200523270 其中將含有X及X’之環視情況以最多3個J取代基取代 J為如請求項26中所定義。 29.根據請求項28之化合物，其中 X…X，

基團為 S〇S

其中： η為0或1。 30.根據請求項29之化合物，其中

其中： η為0或1。 31·根據請求項26至30中任一項之化合物，其中W為：〇 r6 V、〇 ; 94786.doc -20- 200523270 其中於W中，該NR0R0係選自-NH_(C1-C6脂肪族）、 -NH-(C3-C6 環院基）、-NH-CH(CH3)-芳基或 _NH-CH(Ch3)^ 代芳基，其中將該芳基或該•芳基視情況以最多3個_素取

F

Cl )r(

邳价或知v^;F 3Π3%合物，其中於w中，該皿而為：、.如 . ιγ〇 . +吩 -fN

Cl 或 rQ：F 吞亥NRgRg為： 34.根據請求項33之化合物，其中於

s Η ^ 丁 TN V .

•CI 或於W中，該Nr6r6為： 35.根據請求項34之化合物，其中 94786.doc • 21 - 200523270

V〇

Ο ; 36·根據請求項26至30中任一項之化合物，其中％為其中於W中，該nr6r6為νη2。

37·根據請求項26至30中任一項之化合物，其中w為· Ο … 0 ; 其中於W中，該R6為如請求項26中所定義。

”中於W中，該Rs為如請求項％中所定義。

94786.doc -22- 200523270 40.根據請求項26至39中任一項之化合物，其中R5為：

41 ·根據請求項40之化合物，其中R5為：

42·根據請求項26至41中任一項之化合物，其中為氣 43 ·根據請求項26至42中任一項之化合物，其中為·

44.根據請求項43之化合物，其中R3為：

46.根據請求項26至45中任一項之化合物，其中^為 94786.doc -23- 200523270

47.根據請求項46之化合物，其中心為：

4 9 ·根據β月求項2 6至4 8中任一項之化合物，其中τ為： (C3-C10)_雜環基-或（C5-C10)雜芳基-; 其中將各T視情況以最高3個J取代基取代。 50·根據請求項49之化合物，其中t^(C5-C6)雜卢 (C5-C6)雜芳基T 其中將各Τ視情況以最高3個J取代基取代。 5 1.根據請求項5〇之化合物，其中τ為： 94786.doc -24- 200523270

其中： Z獨立地為Ο、S、NR’或C(Rf)2。 52·根據請求項51之化合物，其中T為：

94786.doc -25 - 200523270 53.根據請求項26之化合物，其中於Rf中之該（Cl-Cl 2)-脂肪族基團及於Ri、R3、R5及T中之邊（Cl-C6)_脂肪族基團為 (C1-C6)-烷基。 54.根據請求項1或26之化合物’其中該化合物為：

55· —種醫藥組合物，包含根據請求項1至54中任_項之化合物或其醫藥上可接叉的鹽呈有效抑制絲胺酸蛋白酶之量；及可接受的載體、佐劑或媒介。 94786.doc -26- 200523270 56.根據請求項55之組合物而配製。其中將該組合物為給予至病串 57.根據請求項56之組合物，其中該組合物包含有另外的華劑選自免疫調節藥劑；抗病毒藥劑；第二個时臨抑制劑；HCV生命週湘由甘从α JaR』姆 m月中其他目標之抑制劑；及素P-450抑制劑；或其組合。 .根據請求項57之組合物，其中該免疫調節_^…心或r -干擾素或胸腺素（thymGsin);抗病毒藥劑為三嗤核芽 (ribavirin)、金鋼銨（amantadine)或肽吡呋啶 (telbivudine);或HCv生命週期中其他目標之抑制劑為 HCV解旋酶（helicase)、聚合酶或金屬蛋白酶之抑制劑。 59.根據請求項58之組合物，其中該細胞色素p-45〇抑制劑為石右 j思亞（ritonavir) 〇 60· —種抑制絲胺酸蛋白酶活性之方法，包含步驟有使該絲胺酸蛋白酶與根據請求項iS54中任一項之化合物接觸。根據明求項6〇之方法，其中該絲胺酸蛋白酶為Hey ns3 蛋白酶。 62· —種治療病患iHCV感染的方法，包含步驟有給予該病患根據請求項56之組合物。 63·根據請求項62之方法，包含另一步驟為給予該病患另外的藥劑選自免疫調節藥劑；抗病毒藥劑；第二個HcV蛋白轉抑制劑；HCV生命週期中其他目標之抑制劑；或其組合’其中將該另外的藥劑以根據請求項5 6之該組合物的部分或以分開的藥劑形式給予該病患。 94786.doc -27- 200523270 64. 65. 66. 根據請求項63之方法，其中該免疫調節藥劑為α -、石_ 或r -干擾素或胸腺素（thymosin);該抗病毒藥劑為三σ坐核普（ribavirin)或金鋼鈹（amantadine);或HCV生命週期中其他目標之該抑制劑為HCV解旋酶（helicase)、聚合酶或金屬蛋白酶之抑制劑。一種消除或降低生物樣品或醫藥或實驗室設備之HCV污 ^的方去’包含步驟有使該生物樣品或醫藥或實驗室設備與根據請求項55之組合物接觸。根據明求項65之方法，其中該樣品或設備係選自血液、其他體液、生物組織、手術器具、手術衣著、實驗室器具 x 實驗官力— 八 ” 者、血液或其他體液收集設備及血液或其他體液健存材料。 94786.doc 28- 200523270 七、指定代表圖·· (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明：八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

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