KR101762842B1 - 바이러스 복제 억제제로서 유용한 신규한 4-아미노-4-옥소부타노일 펩티드 - Google Patents

바이러스 복제 억제제로서 유용한 신규한 4-아미노-4-옥소부타노일 펩티드 Download PDF

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Abstract

본 발명은 다음 식의 4-아미노-4-옥소부타노일 펩티드 및 그것의 약제학적으로 허용되는 염 및 수화물을 제공한다:
Figure 112017019328601-pct00368

상기 식에서 변수 R, R1, R6-R8, R16, R18, R19, M, n, T, Y, 및 Z는 본원에서 정의된다. 상기 식의 특정 화합물은 항바이러스제로서 유용하다. 본원에서 개시된 4-아미노-4-옥소부타노일 펩티드는 바이러스 복제, 특히 C형 간염 바이러스 복제의 강력하고 및/또는 선택적인 억제제이다. 본 발명은 또한 하나 또는 그 이상의 4-아미노-4-옥소부타노일 펩티드와 하나 또는 그 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 함유하는 약제학적 조성물을 제공한다. 그런 약제학적 조성물은 유일한 활성 제제로서 4-아미노-4-옥소부타노일 펩티드를 함유하거나 또는 4-아미노-4-옥소부타노일 펩티드와 하나 또는 그 이상의 다른 약제학적으로 활성인 제제와의 조합을 함유할 수 있다. 본 발명은 또한 C형 간염을 포함하여 바이러스 감염을 치료하기 위한 방법을 제공한다.

Description

바이러스 복제 억제제로서 유용한 신규한 4-아미노-4-옥소부타노일 펩티드{NEW 4-AMINO-4-OXOBUTANOYL PEPTIDES AS INHIBITORS OF VIRAL REPLICATION}
본 출원은 본원에 참조로 삽입되는, 2008년 12월 10일에 출원된 미국 임시 특허 출원 61/121,378호 및 2009년 7월 17일에 출원된 미국 임시 특허 출원 61/226,317호에 대해 우선권을 주장한다.
본 발명은 항바이러스제로서 유용한 4-아미노-4-옥소부타노일 펩티드를 제공한다. 본원에서 개시된 특정 4-아미노-4-옥소부타노일 펩티드는 바이러스 복제, 특히 C형 간염 바이러스 복제의 강력한 및/또는 선택적인 억제제이다. 본 발명은 또한 하나 또는 그 이상의 4-아미노-4-옥소부타노일 펩티드 및 하나 또는 그 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 함유하는 약제학적 조성물을 제공한다. 그런 약제학적 조성물은 단독의 활성 제제로서 4-아미노-4-옥소부타노일 펩티드를 함유하거나 또는 4-아미노-4-옥소부타노일 펩티드와 하나 또는 그 이상의 다른 약제학적으로 활성인 제제의 조합을 함유할 수 있다. 본 발명은 또한 C형 간염을 포함하여 바이러스 감염을 치료하기 위한 방법을 제공한다.
전 세계 인구의 3%로 추정되는 사람들이 C형 간염 바이러스에 감염된다. HCV에 노출된 사람들 중에서 80% 내지 85%가 만성적으로 감염되고, 적어도 30%는 간경변으로 발전하고, 1 내지 4%는 간세포 암종으로 발전한다. C형 간염 바이러스 (HCV)는 미국에서 발생하는 만성 간 질병의 가장 우세한 병원체이고, 급성 바이러스성 간염의 약 15%, 만성 간염의 60 내지 70%, 및 간경변, 말기 간 질환, 및 간암의 50%까지를 차지하는 것으로 보고되었다. 만성 HCV 감염은 미국, 오스트레일리아, 및 대부분의 유럽에서 가장 흔한 간 이식의 원인이다. C형 간염은 해마다 미국에서 10,000 내지 12,000건으로 추정되는 사망을 초래한다. 급성 HCV 감염 상태가 통상 경미한 증상과 관련되어 있는 반면, 어떤 증거는 감염된 사람들의 단지 약 15% 내지 20%만이 자생적으로 HCV를 제거할 것이라는 점을 시사한다.
HCV는 약 9.6kb의 포지티브 가닥의 게놈을 함유하는 단일 가닥의, 껍질로 둘러싸인 RNA 바이러스이다. HCV는 플라비비리다에 과의 헤파시바이러스 속에 속하는 것으로 분류된다. 적어도 4개의 HCV 균주, 즉 GT-1 내지 GT-4가 특성확인되어 있다.
HCV 라이프사이클은 숙주 세포 안으로의 유입; HCV 게놈의 번역, 폴리단백질의 프로세싱, 및 복제효소 복합체 어셈블리; RNA 복제, 및 비리온 어셈블리 및 방출로 이루어진다. HCV RNA 게놈의 번역으로 적어도 두 개의 세포 및 두 개의 바이러스 프로테아제에 의해 처리된 3000 초과의 아미노산 길이의 폴리단백질이 생성된다. HCV 폴리단백질은 다음과 같다:
NH2-C-E1-E2-p7-NS2-NS3-NS4A-NS4B-NS5A-NS5B-COOH.
세포의 신호 펩티다제 및 신호 펩티드 펩티다제는 비구조적 단백질 (NS2-NS3-NS4A-NS4B-NS5A-NS5B)로부터 유래된 폴리단백질의 N-말단에서 세 번째 (C-E1-E2-p7)의 절단에 기여한다. NS2-NS3 프로테아제는 NS2-NS3 부위에서 첫 번째 cis 절단을 중재한다. 그런 다음에 NS3-NS4A 프로테아제가 NS3-NS4A 연결부에서 두 번째 cis-절단을 중재한다. 그런 다음 NS3-NS4A 복합체는 아래쪽으로 3개 부위에서 절단되어 나머지 비구조적 단백질과 분리된다. 폴리단백질의 정확한 프로세싱은 활성적인 HCV 복제효소 복합체를 형성하는 데 필수적인 것으로 확인된다.
일단 폴리단백질이 절단되면, 적어도 NS3-NS5B 비구조적 단백질을 포함하는 복제효소 복합체가 조립된다. 복제효소 복합체는 세포질에 있거나 막과 결합되어 있다. 복제효소 복합체의 주요 효소 활성은 NS3의 세린 프로테아제 활성과 NTPase 헬리카제 활성, 및 NS5B의 RNA-의존성 RNA 중합효소 활성을 포함한다. RNA 복제 과정에서, 게놈 RNA의 상보하는 네거티브 가닥 복사물이 생성된다. 네거티브 가닥 복사물은 추가의 포지티브 가닥 게놈 RNA를 합성하기 위한 주형으로서 사용되고, 그것은 번역, 복제, 패키징, 또는 자손 바이러스를 생성하기 위한 모든 조합물에 포함될 수 있다. 기능성 복제효소 복합체의 어셈블리는 HCV 복제 메커니즘의 한 요소로서 설명되었다. 2005년 4월 11일에 출원된 임시출원 60/669,872호 "HCV 복제를 억제하기 위한 약제학적 조성물 및 방법"은 복제효소 복합체의 어셈블리에 관련된 내용으로 본원에 참조로 삽입된다.
현재 C형 간염의 치료방법은 전형적으로 페길화된 인터페론 (IFN)과 같은 인터페론을 리바비린과 함께 투여하는 것을 포함한다. 현행 치료법들의 성공은 환자가 감염된 HCV의 균주에 좌우되는 지속적인 바이러스학적 반응 (SVR) 및 치료 처방에 대한 환자의 순응성에 의해 측정된다. HCV 균주 GT-1으로 감염된 환자들의 단지 50%만이 지속적인 바이러스학적 반응을 나타낸다. ACH-806, VX-950 및 NM 283 (NM 107의 전구 약물)과 같은 직접적으로 작용하는 항바이러스제가 만성 HCV의 치료를 위해 임상적으로 개발중에 있다. 특정 HCV 균주 및 HCV의 높은 돌연변이율의 치료를 위한 효과적인 치료법이 없기 때문에, 새로운 치료법이 필요하다. 본 발명은 이런 요구를 만족시키며 본원에서 설명되는 추가의 장점들을 제공한다.
본 발명은 아래의 식 I의 화합물을 제공하고, 4-아미노-4-옥소부타노일 펩티드를 포함한다. 본원에 개시된 식 I의 4-아미노-4-옥소부타노일 펩티드는 항바이러스 활성을 가진다. 본 발명은 C형 간염 바이러스 복제의 강력하고 및/또는 선택적인 억제제인 식 I의 화합물을 제공한다. 본 발명은 또한 식 I의 하나 또는 그 이상의 화합물, 또는 염, 용매 화합물, 또는 그런 화합물의 아실화된 전구 약물과, 하나 또는 그 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 함유하는 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명은 나아가 질병 또는 장애의 신호나 증상을 감소시키기 위하여 식 I의 화합물의 일정량을 특정 감염성 질병에 걸린 환자들에게 제공함으로써 그런 환자를 치료하는 방법을 포함한다. 이들 감염성 질병은 바이러스 감염, 특히 HCV 감염을 포함한다. 본 발명은 특히 감염성 질병에 걸린 사람 환자를 치료하는 방법을 포함하며, 또한 감염성 질병에 걸린 가축 및 애완용 반려 동물을 포함한 다른 동물을 치료하는 방법도 포함한다.
본 발명의 치료 방법은 단일 활성 제제로서 식 I의 화합물을 제공하거나 또는 하나 또는 그 이상의 다른 치료제와 함께 식 I의 화합물을 제공하는 것을 포함한다.
그러므로 본 발명의 첫 번째 측면은 다음 식 I의 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다:
Figure 112011052645132-pct00001
(식 I)
상기 식 I에서,
Figure 112011052645132-pct00002
은 이중 또는 단일한 공유 결합을 나타내고,
상기 기
Figure 112011052645132-pct00003
은 0 또는 하나의 이중 결합을 함유한다.
R1 및 R2는 다음의 조건들 중 하나를 충족한다:
(i) R1은 -NR10R11, -(C=O)NR10R11, -(C=S)NR10R11, -(C=O)R12, -SO2R12, -(C=O)OR12, -O(C=O)R12, -OR12, 또는 -N(C=O)R12이고, R2는 수소, C1-C6알킬, C3-C7시클로알킬, 헤테로시클로알킬, (아릴)C0-C4알킬이거나, 또는
(ii) R1과 R2는 결합하여 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 추가의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 7-원 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고, 그 고리는 임의로 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로고리형 고리, 또는 5- 또는 6-원 탄소고리형 고리와 융합하여 이중고리형 고리 시스템을 형성하는데, 상기 5- 내지 7-원 헤테로시클로알킬 고리 또는 이중고리형 고리 시스템은 각각 임의로 치환되거나; 또는
(iii) R1과 R2는 함께 임의로 페닐 또는 피리딜기에 융합된 5- 내지 6-원의 부분적으로 불포화되거나 방향족인 기를 형성하고, 그것은 임의로 치환되거나; 또는
(iv) R1 및 R2는 함께 0, 1, 또는 2개의 추가의 N, S 또는 O 원자를 함유하는 임의로 치환된 5- 내지 9-원 가교된 헤테로고리형 고리, 또는 임의로 치환된 5- 내지 7-원 탄소고리형 또는 헤테로고리형 고리에 융합된 0 또는 1개의 추가의 N, S 또는 O 원자를 함유하는 임의로 치환된 5- 내지 7-원 헤테로고리형 고리를 형성하여 가교된 이중고리형 고리 시스템을 형성하거나; 또는
(v) R1 및 R2는 함께 임의로 치환된 5- 내지 9-원 가교된 탄소고리형 또는 헤테로고리형 고리에 융합된, 0 또는 1개의 추가의 N, S 또는 O 원자를 함유하는 임의로 치환된 4- 내지 7-원 헤테로고리형 고리를 형성하거나; 또는
(vi) R1 및 R2는 함께 총 6 내지 12개의 고리 원자를 가지며 그 중 0, 1 또는 2개의 추가의 헤테로원자는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되고, 나머지 고리 원자는 탄소인 스피로 배향의 고리를 가지는 임의로 치환된 이중고리 시스템을 형성한다.
R3, R4, R5, R6, R7, 및 R8은 독립적으로
(a) 수소, 할로겐, 또는 아미노이거나, 또는
(b) 각각이 임의로 치환되는 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, (C3-C7시클로알킬)C0-C4알킬, (아릴)C0-C4알킬, (헤테로아릴)C0-C4알킬, (C3-C7시클로알케닐)C0-C4알킬, (헤테로시클로알킬)C0-C4알킬, C2-C6알카노일, 또는 모노- 또는 디-C1-C6알킬아미노이다.
또는 R3과 R4는 결합하여 임의로 치환된 3- 내지 7-원 시클로알킬 고리 또는 N, S 및 O로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 3- 내지 7-원 헤테로시클로알킬 고리를 형성할 수 있다.
R5와 R6은 결합하여 임의로 치환된 3- 내지 7-원 시클로알킬 고리 또는 N, S 및 O로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 3- 내지 7-원 헤테로시클로알킬 고리를 형성할 수 있다.
R7과 R8은 결합하여 임의로 치환된 3- 내지 7-원 시클로알킬 고리 또는 N, S 및 O로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 3- 내지 7-원 헤테로시클로알킬 고리를 형성할 수 있다.
또는 R5는 (i) R7에 공유결합하는 (R7은 메틸렌기이다) C7-C11 포화 또는 불포화 탄화수소 사슬이거나 또는 R5는 (ii) 3- 내지 7-원의 임의로 치환된 시클로알킬 고리에 연결된 R7과 R8에 의해 형성된 임의로 치환된 고리에 공유 결합되는 C7-C11 포화 또는 불포화 탄화수소 사슬이고; R6은 수소, C1-C6알킬, 또는 (C3-C7시클로알킬)C0-C2알킬이다.
T는 그것의 탄소 원자를 통해 부착된 테트라졸 기이다.
또는 T는 다음 식의 기이고:
Figure 112011052645132-pct00004
식에서 R9는 다음 중 하나이다:
R9는 히드록실, 아미노, -COOH, -NR10R11, -OR12, -SR12, -NR10(S=O)R11, -NR10SO2R11, -NR10SONR11R12, -NR10SO2NR11R12, -(C=O)OR10, -NR10(C=O)OR11, 또는 -CONR10R11이거나;
R9는 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알카노일, (C3-C7시클로알킬)C0-C4알킬, (C3-C7시클로알케닐)C0-C4알킬, (C3-C7시클로알킬)CH2SO2-, (C3-C7시클로알킬)CH2SO2NR10-, (헤테로시클로알킬)C0-C4알킬, (아릴)C0-C2알킬, 또는 (5- 내지 10-원 헤테로아릴)C0-C2알킬이며, 이들 각각은 임의로 치환된다; 또는
R9는 다음 식의 포스포네이트:
Figure 112011052645132-pct00005
식에서 P는 0, 1 또는 2이다;
R9는 RxXC0-C4알킬-이고, 이때 X는 -(C=O)NH-, -NH(C=O)-이며, Rx는 아릴 또는 헤테로아릴이거나; 또는
R9는 -CH(Rγ)(C3-C7시클로알킬), -SO2CH(Rγ)(C3-C7시클로알킬), 또는 -NR10SO2CH(Rγ)(C3-C7시클로알킬)이고, 이때 Rγ는 할로겐이거나 C1-C6알킬, C2-C6알카노일, (C3-C7시클로알킬)C0-C4알킬, (C4-C7시클로알케닐)C0-C4알킬, (아릴)C0-C4알킬, (아릴)C0-C4알콕시, (헤테로시클로알킬)C0-C2알킬, 또는 (5- 내지 10-원 헤테로아릴)C0-C4알킬이고, 이들 각각은 임의로 치환된다.
R10, R11 및 R12는 발생시 독립적으로 수소 또는 트리플루오로메틸이거나, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, (아릴)C0-C2알킬, (C3-C7시클로알킬)C0-C2알킬, (C3-C7시클로알케닐)C0-C2알킬, (헤테로시클로알킬)C0-C2알킬, 또는 (5- 내지 10-원 헤테로아릴)C0-C2알킬이고, 이들 각각은 임의로 치환된다.
R13은 수소 또는 C1-C2알킬이다.
R14 및 R15는 독립적으로 수소, 히드록실, 또는 C1-C2알킬이다.
n은 0, 1 또는 2이다.
M은 수소, 할로겐, 히드록실, C1-C2알킬 또는 C1-C2알콕시이다.
Y는 없거나 CR18R19, NR20, S, O, -O(C=O)(NR20)-, NH(C=O)(NR20)-, -NH(S=O)(NR20)-, -(NR20)(C=O)-, 또는 -O(C=O)-이거나, 또는 Y는 J, L, 또는 M중 하나와 함께 고리를 형성한다.
J는 CH2이거나 또는 J는 Y와 함께 3- 내지 7-원 탄소고리형 또는 헤테로고리형 고리를 형성하고, 그 고리는 할로겐, 히드록시, 아미노, 시아노, C1-C2알킬, C1-C2알콕시, 트리플루오로메틸, 및 트리플루오로메톡시로부터 독립적으로 선택되는 0 또는 1 또는 그 이상의 치환체로 치환되며, 또는 J는 Y와 함께 고리 Z를 형성할 때, 그것은 없을 수 있다.
L은 CH2이거나 또는 L은 Y와 함께 3- 내지 7-원 탄소고리형 또는 헤테로고리형 고리를 형성하고, 이 고리는 할로겐, 히드록시, 아미노, 시아노, C1-C2알킬, C1-C2알콕시, 트리플루오로메틸, 및 트리플루오로메톡시로부터 독립적으로 선택되는 0, 1 또는 그 이상의 치환체로 치환되며; L은 Y와 함께 고리 Z를 형성할 때, 그것은 없을 수 있다.
Z는 (단일-, 이중-, 또는 삼중-고리형 아릴)C0-C2알킬 또는 (단일-, 이중- 또는 삼중-고리형 헤테로아릴)C0-C2알킬이고, 각각의 Z는 할로겐, 히드록실, 아미노, 시아노, -CONH2, -COOH, -SO2NR11R12, -(C=O)NR11R12, -NR11(C=O)R12, C1-C4알킬, C2-C4알카노일, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, 모노- 및 디-C1-C4알킬아미노, C1-C4알킬에스테르, C1-C2할로알킬, 및 C1-C2할로알콕시, 및 0 또는 1개의 (C3-C7시클로알킬)C0-C2알킬, (페닐)C0-C2알킬, (페닐)C0-C2알콕시, (5- 또는 6-원 헤테로아릴)C0-C2알킬, (5- 또는 6-원 헤테로아릴)C0-C2알콕시, 나프틸, 인다닐, (5- 또는 6-원 헤테로시클로알킬)C0-C2알킬, 또는 9- 또는 10-원 이중고리형 헤테로아릴이고, 이들 각각은
(c) 할로겐, 히드록실, 아미노, 시아노, 니트로, -COOH, -CONH2, CH3(C=O)NH-, =NOH, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C1-C4히드록시알킬, 모노- 및 디-C1-C4알킬아미노, -NR8SO2R11, -C(O)OR11, -NR8COR11, -NR8C(O)OR11, 트리플루오로메틸, 및 트리플루오로메톡시, 및
(d) 페닐 및 5- 또는 6-원 헤테로아릴 (이들 각각은 0 또는 1 또는 그 이상의 할로겐, 히드록실, C1-C4알킬, 및 C1-C2알콕시로 치환된다)로부터 선택되는 0, 1, 또는 2개의 치환체로 치환된다.
R16은 할로겐, C1-C2알킬, 및 C1-C2알콕시로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 4개의 치환체를 나타낸다.
R18 및 R19는 독립적으로 수소, 히드록실, 할로겐, C1-C2알킬, C1-C2알콕시, C1-C2할로알킬, 또는 C1-C2할로알콕시이고,
R20은 수소, C1-C2알킬, C1-C2할로알킬, 또는 C1-C2할로알콕시이다.
본 발명은 특히 다음 조건 중 하나가 만족될 때의 식 I의 화합물을 포함한다:
(1) R1과 R2는 결합하여 0 또는 1개의 추가의 N, S 또는 O 원자를 함유하는 치환된 4-원 헤테로고리형 고리, 또는 임의로 치환된 5- 내지 7-원 탄소고리형 또는 헤테로고리형 고리에 융합된 0 또는 1개의 추가의 N, S, 또는 O 원자를 함유하는 임의로 치환된 4-원 헤테로고리형 고리를 형성한다.
(2) R3, R4, R5, R6, R7, 및 R8 중 적어도 하나는 (헤테로아릴)C0-C4알킬 또는 (아릴)C0-C4알킬이다.
(3) Z는 (삼중고리형 아릴)C0-C2알킬 또는 (삼중고리형 헤테로아릴)C0-C2알킬이다.
(4) R1 및 R2는 함께 0, 1 또는 2개의 추가의 N, S 또는 O 원자를 함유하는 임의로 치환된 5- 내지 9-원 가교된 헤테로고리형 고리, 또는 임의로 치환된 5- 내지 7-원 탄소고리형 또는 헤테로고리형 고리에 융합된 0 또는 1개의 추가의 N, S, 또는 O 원자를 함유하는 임의로 치환된 5- 내지 7-원 헤테로고리형 고리를 형성하거나; 또는
R1과 R2는 함께 임의로 치환된 5- 내지 9-원 가교된 탄소고리형 또는 헤테로고리형 고리에 융합된 0 또는 1개의 추가의 N, S 또는 O 원자를 함유하는 임의로 치환된 4- 내지 7-원 헤테로고리형 고리를 형성하거나; 또는
R1과 R2는 함께 총 6 내지 12개의 고리 원자를 가지며 그 중 0, 1 또는 2개의 추가의 헤테로원자는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되고, 나머지 고리 원자는 탄소인 스피로 배향의 고리를 가지는 임의로 치환된 이중고리 시스템을 형성한다.
(5) -(NR20)(C=O)-.
본원에 개시된 식 I의 특정 화합물은 HCV 복제 분석, 예컨대 하기 실시예 7에서 설명되는 HCV 레플리콘 분석에서 양호한 활성을 나타낸다. 식 I의 바람직한 화합물은 HCV 레플리콘 복제 분석에서 약 10 마이크로몰 또는 그 이하, 보다 바람직하게는 약 1 마이크로몰 또는 그 이하, 더욱 바람직하게는 약 10 나노몰 또는 그 이하의 EC50을 나타낸다.
발명의 상세한 설명
화학적 설명 및 용어 설명
본 발명을 상세하게 설명하기 전에, 본원에서 사용된 특정 용어에 대해 설명하는 것이 도움이 될 것이다. 본 발명의 화합물은 표준 명명법을 사용하여 설명된다. 다른 언급이 없는 한, 본원에서 사용되는 모든 기술적이고 과학적인 용어는 본 발명에 속하는 당해 기술분야의 당업자에 의해 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 가진다. 문맥에 의해 명백하게 다르게 표시되지 않는 한, 각 화합물 명칭은 화합물의 유리 산 또는 유리 염기 형태와 화합물의 수화물 및 화합물의 모든 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다.
용어 "4-아미노-4-옥소부타노일 펩티드"는 모든 거울상이성질체, 라세미 화합물 및 입체이성질체, 및 그런 화합물들의 모든 약제학적으로 허용되는 염을 아우르는, 식 I을 만족하는 모든 화합물을 포함한다. "식 I의 화합물"이란 구절은 상기 구절이 사용되는 문맥에 의해 명백하게 다르게 표시되지 않는 한 식 IA를 포함하는 식 I의 모든 하위속 기들과, 및 식 II 및 III 및 그런 화합물들의 모든 형태, 이를테면 염과 수화물을 포함한다.
하나를 나타내는 것으로 표시되는 용어는 양을 한정하는 것이기보다는 언급하는 항목이 적어도 하나 존재하는 것을 나타낸다. 용어 "또는"은 "및/또는"을 의미한다. 용어 "포함하는", "가지는", "포함하는", 및 "함유하는"은 제한을 두지 않은 용어로 이해되어야 한다 (즉 "포함하지만 제한을 두지 않는"을 의미한다). 값의 범위의 설명은 본원에서 다르게 언급되지 않는 한 단순히 그 범위 내에 속하는 각각의 별도의 값을 개별적으로 언급하는 간단한 방법으로서 작용하는 것으로 의도한 것이고, 각각의 별도의 값은 그것이 개별적으로 본원에서 언급되는 것과 같이 본 명세서에 포함된다. 모든 범위의 종점은 그 범위 내에 포함되고 독립적으로 조합가능하다. 본원에서 설명되는 모든 방법은 다른 언급이 없는 한, 또는 문맥상 명백하게 부인되지 않는 한 적당한 순서로 수행될 수 있다. 어떠한 및 모든 실시예, 또는 예시적인 표현 (예를 들면 "..것과 같은")의 사용은 단지 본 발명을 더 좋게 설명하려는 의도이며 다른 것을 청구하지 않는 한 본 발명의 범주를 제한하려는 것은 아니다. 명세서에서 사용되는 표현은 어떤 것도, 어떠한 청구되지 않은 요소를 본원에 사용되는 것과 같은 발명의 실시에 필수적인 것으로서 나타내는 것으로 해석되어서는 안 된다. 다르게 정의되지 않는 한, 본원에서 사용되는 기술적이고 과학적인 용어들은 본 발명이 속하는 당해 기술분야의 당업자에 의해 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 가진다.
"활성 제제"는 환자에게 단독으로 또는 다른 화합물, 요소, 또는 혼합물과 조합하여 투여될 때 직접적으로 또는 간접적으로 환자에게 생리적인 효과를 부여하는 화합물 (발명의 화합물을 포함하여), 요소, 또는 혼합물을 의미한다. 간접적인 생리적 효과는 대사산물 또는 다른 간접적인 메커니즘을 통해 발생할 수 있다. 활성 제제가 화합물일 때 유리 화합물의 염, 용매 화합물 (수화물 포함), 화합물의 결정 형태, 비-결정성 형태, 및 어떠한 다형체들이 모두 포함된다. 화합물은 입체생성 중심, 입체생성 축 등과 같은 하나 또는 그 이상의 비대칭 요소, 예를 들면 비대칭 탄소 원자를 함유할 수 있어서 화합물은 상이한 입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 이들 화합물은 예를 들면 라세미 화합물 또는 광학적으로 활성 형태일 수 있다. 둘 또는 그 이상의 비대칭 요소를 가지는 화합물의 경우 이들 화합물은 추가로 부분입체 이성질체의 혼합물일 수 있다. 비대칭 중심을 가지는 화합물의 경우, 순수한 형태의 모든 광학 이성질체와 그것들의 혼합물도 포함된다. 또한 탄소-탄소 이중 결합을 가지는 화합물은 Z- 및 E-형태와, 그 화합물들의 이성질체 형태로 존재할 수 있다. 이런 상황에서 단일 거울상이성질체, 즉 광학적으로 활성인 형태는 비대칭 합성, 광학적으로 순수한 전구체로부터의 합성에 의해, 또는 라세미 화합물의 분해에 의해 얻어질 수 있다. 라세미 화합물의 분해는 또한 예를 들면 분해제의 존재하에서의 결정화, 또는 예를 들면 키랄 HPLC 칼럼을 사용하는 크로마토그래피와 같은 종래 방법에 의해 이루어질 수 있다. 모든 형태는 본원에서 그것들을 얻기 위해 사용된 방법들과 관계없이 포함된다.
두 문자 또는 기호 사이에 있지 않은 대쉬 ("-")는 치환체에 대한 부착 점을 나타내기 위해 사용된다. 예를 들어 -(CH2)C3-C8 시클로알킬은 메틸렌 (CH2) 기의 탄소를 통해 부착된다.
"알카노일"은 케토 (-(C=O)-) 가교를 통해 부착된, 본원에서 규정된 것과 같은 알킬기를 나타낸다. 알카노일 기는 표시된 수의 탄소 원자를 가지는데, 케토기의 탄소는 표시된 수의 탄소 원자에 포함되는 것이다. 예를 들어 C2 알카노일 기는 식 CH3(C=O)-로 표시되는 아세틸기이다.
진한 선과 점선의 조합에 의해 표시된 결합, 즉
Figure 112011052645132-pct00006
는 단일 또는 이중 결합일 수 있다.
"알킬"은 명시된 수의 탄소 원자, 일반적으로 1 내지 12개의 탄소 원자를 가지는, 분지된 또는 직쇄의 포화된 지방족 탄화수소 기이다. 본원에 사용된 것과 같은 용어 C1-C6 알킬은 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 탄소 원자를 가지는 알킬 기를 나타낸다. 다른 구체예는 1 내지 8개의 탄소 원자, 1 내지 4개의 탄소 원자 또는 1 또는 2개의 탄소 원자를 가지는 알킬기, 예컨대 C1-C8알킬, C1-C4알킬, 및 C1-C2알킬기를 포함한다. C0-Cn 알킬은 본원에서 다른 기와 결합되어 사용되는 경우, 예를 들면 (아릴)C0-C4알킬로 표시된다면, 이 경우 아릴은 직접 단일 공유 결합 (C0)에 의해 결합되거나, 또는 표시된 수의 탄소 원자, 이 경우 1, 2, 3, 또는 4개의 탄소 원자를 가지는 알킬 사슬에 의해 부착된다. C0-Cn 알킬은 헤테로아릴, 아릴, 페닐, 시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬과 결합하여 사용되는데, 예를 들면 (5- 내지 10-원 헤테로아릴)C0-C2알킬, (아릴)C0-C2알킬, (페닐)C0-C2알킬, (C3-C7시클로알킬)C0-C4알킬, 및 (헤테로시클로알킬)C0-C4알킬이다. 알킬의 실례로는, 그것에 한정되는 것은 아니지만, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 3-메틸부틸, t-부틸, n-펜틸, 및 sec-펜틸이 있다.
"알케닐"은 하나 또는 그 이상의 불포화 탄소-탄소 이중 결합을 포함하는 직쇄 또는 분지된 탄화수소 사슬을 나타내는데, 그것은 사슬을 따라 어떠한 안정한 지점에서 발생할 수 있다. 본원에서 기술되는 알케닐은 표시된 수의 탄소 원자를 가진다. 예를 들어 C2-C6알케닐은 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 탄소 원자로 이루어지는 알케닐 기를 나타낸다. 탄소 원자의 수가 표시되지 않는 경우, 본원에서 기술되는 알케닐기는 전형적으로 2 내지 12개의 탄소 원자를 가지며, 저급 알케닐기가 언급되긴 하지만, 8 또는 그 이하의 탄소 원자를 가지는 것이 바람직하다. 알케닐 기의 실례로는 에테닐, 프로페닐, 및 부테닐 기가 있다.
"알콕시"는 산소 가교 (-O-)를 통해 부착된 표시된 수의 탄소 원자를 가지는 상기에서 정의된 것과 같은 알킬기를 나타낸다. 알콕시의 실례로는, 그것들에 한정되는 것은 아니지만, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시, 2-부톡시, t-부톡시, n-펜톡시, 2-펜톡시, 3-펜톡시, 이소펜톡시, 네오펜톡시, n-헥속시, 2-헥속시, 3-헥속시, 및 3-메틸펜톡시가 있다. "C0-Cn알콕시"가 다른 기에 사용되는 경우, 예를 들어 (헤테로아릴)C0-C4알콕시인 경우, 표시된 기, 이 경우 헤테로아릴은 공유 결합된 산소 가교 (C0알콕시)를 통해 부착되거나, 특정한 수의 탄소 원자, 이 경우 1 내지 약 4개의 탄소 원자를 가지고 알콕시 산소 원자를 통해 치환체에 공유 결합되는 알콕시기에 의해 부착된다.
용어 "알킬에스테르"는 에스테르 결합을 통해 부착된, 본원에서 정의된 것과 같은 알킬기를 나타낸다. 에스테르 결합은 어떠한 배향으로든지, 예를 들면 식 -O(C=O)알킬의 기 또는 식 -(C=O)O알킬의 기로 존재할 수 있다.
"알킬티오"는 알킬기가 표시된 수의 탄소 원자를 가지는 본원에서 정의된 것과 같은 알킬기인 알킬-S-를 의미하며, 알킬티오 치환체는 황 원자 상에서 부착된다. 예시적인 알킬티오 기는 메틸티오이다.
"아릴"은 방향족 고리 또는 고리들에 탄소만을 함유하는 방향족 기를 나타낸다. 그런 방향족 기는 추가로 탄소 또는 비-탄소 원자 또는 기로 치환될 수 있다. 전형적인 아릴기는 1 또는 2개의 별도의, 융합된, 또는 펜던트 고리를 함유하고, 고리 구성원으로서 헤테로원자를 가지지 않으면서 6 내지 약 12개의 고리 원자를 가진다. 표시된 아릴기는 치환될 수 있다. 그런 치환은 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 임의로 함유하는 5- 내지 7-원 포화 고리형 기에 융합되어 예를 들면 3,4-메틸렌디옥시-페닐기가 형성되는 것을 포함한다. 아릴기는 예를 들면 페닐, 나프틸, 이를테면 1-나프틸 및 2-나프틸, 및 비-페닐을 포함한다.
용어 "(아릴)알킬"에서, 아릴과 알킬은 상기에서 정의된 것과 같고, 부착지점은 알킬기에 있다. "(아릴)C0-C4 알킬"은 단일 공유 결합 (아릴)C0 알킬을 통해 직접 부착되거나 1 내지 약 4개의 탄소 원자를 가지는 알킬기를 통해 부착되는 아릴기를 나타낸다. (아릴)알킬기의 실례는 피페로닐 및 (페닐)알킬기, 예컨대 벤질 및 페닐에틸을 포함한다. 유사하게 용어 "(아릴)C0-C4 알콕시"는 예를 들면 (아릴)C0 알콕시와 같이 산소 가교를 통해 치환하는 분자에 직접 부착되거나, 1 내지 4개의 탄소 원자를 가지는 알콕시기에 공유 결합되는 아릴기를 나타낸다.
"시클로알킬"은 표시된 수의 탄소 원자를 가지는 포화된 탄화수소 고리 기이다. 단일고리형 시클로알킬기는 전형적으로 3 내지 8개의 탄소 고리 원자 또는 3 내지 7개 (3, 4, 5, 6, 또는 7개)의 탄소 고리 원자를 가진다. 시클로알킬 치환체는 치환된 질소 또는 탄소 원자, 또는 스피로 기로서 부착되는 시클로알킬기를 가질 수 있는 두 개의 치환체를 가질 수 있는 치환된 탄소 원자로부터의 펜던트이다. 시클로알킬기의 실례로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 또는 시클로헥실 및 가교되거나 탄소 원자로 둘러싸인 포화된 고리기, 예컨대 노르보르난 또는 아다만탄이 있다. 마찬가지로 "시클로알케닐"은 표시된 수의 탄소 원자와 고리 탄소 원자들 사이에 적어도 탄소-탄소 이중결합을 가지는 탄화수소 고리기이다.
용어 "(시클로알킬)C0-Cn알킬"은 시클로알킬 및 알킬이 본원에서 규정된 것과 같고, (시클로알킬)알킬기가 치환하는 분자에 대한 부착지점은 단일 공유 결합, (C0알킬)이거나 또는 알킬기상에 있는 것인 치환체를 나타낸다. (시클로알킬)알킬은 그것에 한정되는 것은 아니지만 시클로프로필메틸, 시클로헥실메틸, 및 시클로헥실메틸을 포함한다.
"할로알킬"은 특정한 수의 탄소 원자를 가지고, 1 또는 그 이상의 할로겐 원자로 치환되고, 최대한 허용가능한 수의 할로겐 원자를 가지는 분지되거나 직쇄의 알킬기를 나타낸다. 할로알킬의 실례로는, 그것에 한정되는 것은 아니지만 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 2-플루오로에틸, 및 펜타-플루오로에틸이 있다.
"할로알콕시"는 산소 가교 (알코올 라디칼의 산소)를 통해 부착된, 본원에서 정의된 것과 같은 할로알킬 기를 나타낸다.
"할로" 또는 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모, 및 요오드 중 어떠한 것을 나타낸다.
"헤테로아릴"은 1 내지 3개의, 또는 어떤 구체예에서는 1 또는 2개의 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로원자를 가지며 나머지 고리 원자로 탄소를 가지는 안정한 단일고리형 방향족 고리이거나, 또는 1 내지 3개의 또는 어떤 구체예에서는 1 내지 2개의 N, O 및 S로부터 선택되는 헤테로원자를 함유하고, 나머지 고리 원자로는 탄소를 가지는 적어도 하나의 5- 내지 7-원 방향족 고리를 함유하는 안정한 이중고리형 또는 삼중고리형 시스템을 나타낸다. 단일고리형 헤테로아릴기는 전형적으로 5 내지 7개의 고리 원자를 가진다. 어떤 구체예에서, 이중고리형 헤테로아릴기는 9- 내지 10-원 헤테로아릴기, 즉 하나의 5- 내지 7-원 방향족 고리가 두 번째 방향족 또는 비-방향족 고리에 융합된 9 또는 10개의 고리 원자를 함유하는 기이다. 헤테로아릴기의 S와 O 원자의 총 수가 1을 초과하면, 이들 헤테로원자는 다른 것에 인접하지 않는다. 헤테로아릴기의 S와 O의 총수가 2를 넘지 않는 것이 바람직하다. 특히 방향족 헤테로고리의 S와 O의 총 수가 1보다 크지 않은 것이 바람직하다. 헤테로아릴기의 실례로는, 그것들에 한정되는 것은 아니지만, 옥사졸릴, 피라닐, 피라지닐, 피라졸로피리미디닐, 피라졸릴, 피리디지닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤릴, 퀴놀리닐, 테트라졸릴, 티아졸릴, 티에닐피라졸릴, 티오페닐, 트리아졸릴, 벤조[d]옥사졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티아졸릴, 벤조티오페닐, 벤조옥사디아졸릴, 디히드로벤조디옥시닐, 푸라닐, 이미다졸릴, 인돌릴, 및 이소옥사졸릴이 있다.
용어 "헤테로시클로알킬"은 표시된 수의 고리 원자를 가지고, N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 약 3개의 헤테로원자를 함유하고 나머지 고리 원자는 탄소인 포화된 단일고리형 기이거나, 적어도 하나의 N, O 또는 S 고리 원자를 함유하고 나머지 원자들은 탄소인 포화된 이중고리형 고리 시스템을 나타낸다. 단일고리형 헤테로시클로알킬기는 보통 4 내지 약 8개의 고리 원자를 가진다. 어떤 구체예에서, 단일고리형 헤테로시클로알킬기는 5 내지 7개의 고리 원자를 가진다. 이중고리형 헤테로시클로알킬기는 전형적으로 약 5 내지 약 12개의 고리 원자를 가진다. 헤테로시클로알킬기의 실례로는 모르폴리닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 및 피롤리디닐 기를 포함한다.
용어 "(헤테로시클로알킬)알킬"은 헤테로시클로알킬과 알킬이 본원에서 규정된 것과 같고, (헤테로시클로알킬)알킬기가 치환하는 분자에 대한 부착지점은 알킬기 상에 있는 포화된 치환체를 나타낸다. 이 용어는 그것에 한정되는 것은 아니지만, 피페리딜메틸, 피페라지닐메틸, 및 피롤리디닐메틸을 포함한다.
용어 "모노- 및/또는 디-알킬아미노"는 이차 또는 삼차 알킬 아미노기를 나타내는데, 이때 알킬기는 표시된 수의 탄소 원자를 가지는, 상기에서 규정된 것과 같은 독립적으로 선택되는 알킬기이다. 알킬아미노기의 부착 지점은 질소 상에 있다. 모노- 및 디-알킬아미노기의 실례로는 에틸아미노, 디메틸아미노, 및 메틸-프로필-아미노가 있다.
"모노- 및/또는 디-알킬카르복시아미드"는 식 (알킬1)-NH-(C=O)-의 모노-알킬카르복시아미드기 또는 식 (알킬1)(알킬2)-N-(C=O)-의 디알킬카르복시아미드 기를 나타내고, 이때 모노- 또는 디알킬카르복시아미드 치환체가 치환하는 분자에 대한 부착지점은 카르보닐기의 탄소 상에 있다. 용어 "모노 및/또는 디-알킬카르복시아미드"는 또한 식 (알킬1)(C=O)NH- 및 (알킬1)(C=O)(알킬2)N-의 기를 포함하고, 이때 부착지점은 질소 원자이다. 기 알킬1 및 알킬2는 표시된 수의 탄소 원자를 가지는 독립적으로 선택된 알킬기이다.
"옥소"는 케토기 (C=O)를 의미한다. 비방향족 탄소 원자의 치환체인 옥소 기는 -CH2-의 -C(=O)-로의 전환을 유발한다. 방향족 탄소 원자의 치환체인 옥소 기는 -CH-의 -C(=O)-로의 전환과 방향족성의 손실을 유발한다.
본원에서 사용되는 용어 "치환된"은 표시된 원자 또는 기 상의 어떠한 하나 또는 그 이상의 수소가 표시된 기로부터 선택된 것으로 대체된 것을 의미하고, 단 표시된 원자의 정상적인 원자가는 초과하지 않는다. 치환체가 옥소인 경우 (즉 =O) 원자상의 2개의 수소가 대체된다. 옥소기가 방향족 부분을 치환하는 경우 상응하는 부분적으로 불포화된 고리가 방향족 고리를 대체한다. 예를 들어 옥소에 의해 치환된 피리딜 기는 피리돈이다. 치환체 및/또는 변수의 조합은 그런 조합이 안정한 화합물 또는 유용한 합성 중간체를 유발하는 경우에만 가능하다. 안정한 화합물 또는 안정한 구조는 반응 혼합물로부터 분리된 후에, 그리고 이어서 효과적인 치료제 내로 제형되어도 존재할 수 있도록 충분히 단단한 화합물을 시사하는 것으로 의도된다. 다르게 명시되지 않는 한, 치환체는 핵심 구조에 통합되어 명명된다. 예를 들어 (시클로알킬)알킬이 가능한 치환체로서 열거될 때 이 치환체의 핵심 구조에 대한 부착 지점은 알킬 부분에 있다.
"치환된" 위치상에 존재할 수 있는 적당한 기로는, 그것들에 한정되는 것은 아니지만, 예컨대 할로겐; 시아노; 히드록실; 니트로; 아지도; 알카노일 (예컨대 아실 등과 같은 C2-C6알카노일기); 카르복시아미도; 1 내지 약 8개의 탄소 원자, 또는 1 내지 약 6개의 탄소 원자를 가지는 알킬기 (시클로알킬기 포함); 하나 또는 그 이상의 불포화 결합 및 2 내지 약 8, 또는 2 내지 약 6개의 탄소 원자를 가지는 기를 포함하는 알케닐 및 알키닐기; 하나 또는 그 이상의 산소 결합 및 1 내지 약 8, 또는 1 내지 약 6개의 탄소 원자를 가지는 알콕시기; 페녹시와 같은 아릴옥시; 하나 또는 그 이상의 티오에테르 결합 및 1 내지 약 8개, 또는 1 내지 약 6개의 탄소 원자를 가지는 기를 포함하는 알킬티오기; 하나 또는 그 이상의 술피닐 결합 및 1 내지 약 8개, 또는 1 내지 약 6개의 탄소 원자를 가지는 기를 포함하는 알킬술피닐 기; 하나 또는 그 이상의 술포닐 결합 및 1 내지 약 8개, 또는 1 내지 약 6개의 탄소 원자를 가지는 기를 포함하는 알킬술포닐 기; 하나 또는 그 이상의 N 원자 및 1 내지 약 8개, 또는 1 내지 약 6개의 탄소 원자를 가지는 기를 포함하는 아미노알킬 기; 6 또는 그 이상의 탄소 및 하나 또는 그 이상의 고리를 가지는 아릴 (예컨대 페닐, 비페닐, 나프틸, 등, 각각의 고리는 치환되거나 치환되지 않은 방향족이다); 1 내지 3개의 별도의 또는 융합된 고리를 가지고 6 내지 약 18개의 고리 탄소 원자를 가지는 아릴알킬, 예컨대 벤질; 1 내지 3개의 별도의 또는 융합된 고리를 가지고 6 내지 약 18개의 고리 탄소 원자를 가지는 아릴알콕시, 예컨대 벤질옥시; 또는 1 내지 3개의 별도의 또는 융합된 고리를 가지고, 고리마다 3 내지 약 8개의 구성원을 가지며 하나 또는 그 이상의 N, O 또는 S를 가지는 포화, 불포화, 또는 방향족 헤테로고리형 기, 예컨대 쿠마리닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 푸라닐, 피롤릴, 티에닐, 티아졸릴, 트리아지닐, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 이미다졸릴, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티아졸릴, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 및 피롤리디닐이 있다. 그러한 헤테로고리형 기들은 추가로 예를 들면 히드록시, 알킬, 알콕시, 할로겐 및 아미노로 치환될 수 있다.
"단위용량 형태"는 활성 제제의 투여 단위를 의미한다. 단위용량 형태의 예를 들면 정제, 캡슐, 주사액, 현탁액, 액체, 에멀션, 크림, 연고, 좌제, 흡입용 형태, 경피 형태 등이 있다.
"약제학적 조성물"은 적어도 하나의 활성 제제, 예를 들면 식 I의 화합물 또는 염과 적어도 하나의 다른 물질, 예컨대 담체를 포함하는 조성물이다. 약제학적 조성물은 사람 또는 비-인간 약물에 대한 미국 FDA의 GMP (우수제조관리기준) 기준을 충족한다.
"약제학적으로 허용되는 염"은 원래의 화합물이 그것의 무기 및 유기, 비-독성, 산 또는 염기 부가 염을 만듦으로써 변형된 개시된 화합물의 유도체를 포함한다. 본 화합물의 염은 염기성 또는 산성 부분을 함유하는 원래의 화합물로부터 종래의 화학적 방법에 의해 합성될 수 있다. 일반적으로 그런 염은 이들 화합물의 유리 산 형태를 화학양론적 양의 적절한 염기 (예컨대 Na, Ca, Mg, 또는 K 히드록사이드, 카보네이트, 중탄산염, 등)와 반응시키거나, 또는 이들 화합물의 유리 염기 형태를 화학양론적 양의 적절한 산과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 그런 반응은 전형적으로 물 또는 유기 용매 중에서, 또는 이 두 가지의 혼합물 중에서 수행된다. 일반적으로 실제로는 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올, 또는 아세토니트릴과 같은 비-수성 매질이 바람직하다. 본 발명의 화합물의 염은 또한 화합물 및 화합물 염의 용매 화합물을 포함한다.
약제학적으로 허용되는 염의 실례로는, 그것들에 한정되는 것은 아니지만, 아민과 같은 염기성 잔기의 무기 또는 유기 염; 카르복실산과 같은 산성 잔기의 알칼리 또는 유기 염 등이 있다. 약제학적으로 허용되는 염은 종래의 비-독성 염과 예를 들면 비-독성 무기 또는 유기 산으로부터 형성된 본 발명의 화합물의 사차 암모늄 염을 포함한다. 예를 들어 종래의 비-독성 산 염은 염산, 브롬화수소산, 황산, 술팜산, 인산, 질산 등과 같은 무기산으로부터 유도된 염; 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 스테아르산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 파모산, 말레산, 히드록시말레산, 페닐아세트산, 글루탐산, 벤조산, 살리실산, 메실산, 에실산, 베실산, 술파닐산, 2-아세톡시벤조산, 푸마르산, 톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 에탄 디술폰산, 옥살산, 이세티온산, HOOC-(CH2)n-COOH (n은 0 내지 4이다)등과 같은 유기산으로부터 제조된 염을 포함한다. 추가의 적당한 염의 목록은 문헌에서 찾아볼 수 있다 (Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., p. 1418 (1985)).
본 발명의 약제학적 조성물에 적용되는 용어 "담체"는 활성 화합물과 함께 제공되는 희석제, 부형제, 또는 비히클(vehicle)을 말한다.
"약제학적으로 허용되는 부형제"는 일반적으로 안전하고 비독성이며 생물학적으로나 다른 면에서 바람직하지 못한 것이 없는 약제학적 조성물을 제조하는 데 유용한 부형제를 의미하고, 사람에 사용되는 약제학적 용도뿐만 아니라 수의학적 용도에도 허용되는 부형제를 포함한다. 본원에서 사용되는 "약제학적으로 허용되는 부형제"는 하나 및 하나 이상의 그런 부형제를 포함한다.
"환자"는 의학적 처치가 필요한 사람 또는 비-사람 동물이다. 의학적 처치는 기존의 상태, 예컨대 질병 또는 장애의 치료, 예방학적 또는 방지하기 위한 치료, 또는 진단용 처치를 포함할 수 있다. 어떤 구체예에서 환자는 사람 환자이다.
"제공하는"은 주는, 투여하는, 파는, 분배하는, 전달하는 (유익을 위한 것이거나 아니거나), 제조하는, 화합하는, 또는 조제하는 것을 의미한다.
"적어도 하나의 추가의 활성 제제와 함께 식 I의 화합물을 제공하는"은 식 I의 화합물과 추가의 활성 제제(들)이 동시에 단일 단위용량 형태로 제공되거나, 별도의 단위용량 형태로 부수적으로 제공되거나, 또는 식 I의 화합물과 적어도 하나의 추가의 활성 제제가 둘 다 환자의 혈류 내에 존재하게 되는 시간 내에 있는 어떤 시간 간격에 의해 별도로 투여되기 위한 별도의 단위용량 형태로 제공되는 것을 의미한다. 식 I의 화합물과 추가의 활성 제제는 동일한 의학적 돌봄을 제공하는 사람에 의해 환자에 대해 미리 정해질 필요는 없다. 추가의 활성 제제 또는 제제들은 처방을 필요로 하지 않는다. 식 I의 화합물 또는 적어도 하나의 추가의 활성 제제의 투여는 어떠한 적절한 경로를 통하여, 예를 들면 경구용 정제, 경구용 캡슐, 경구용 액체, 흡입, 주사, 좌제 또는 국소 접촉을 통해 이루어질 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "치료"는 식 I의 화합물을 유일한 활성 제제로서 또는 (a) 질병에 걸릴 소인이 있지만 아직 질병 (예컨대 만성 HCV 감염의 맥락을 초래할 수 있는 간 섬유증에서와 같이, 일차 질병에 관련된 또는 일차 질병에 의해 유발될 수 있는 질병을 포함하여)에 걸린 것으로 진단되지 않은 환자에게서 질병 또는 질병의 증상이 발생하는 것을 방지하기 위해; (b) 질병을 억제하기 위해, 즉 질병의 발달을 억제하기 위해; 그리고 (c) 질병을 완화시키기 위해, 즉 질병의 퇴행을 유발하기 위하여 충분한 적어도 하나의 추가의 활성 제제와 함께 제공하는 것을 포함한다. "치료하는"과 "치료"는 또한 식 I의 화합물의 치료적으로 효과적인 양을 단독의 활성 제제로서 또는 적어도 하나의 추가의 활성 제제와 함께 C형 간염이 되었거나 감염된 것으로 추정되는 환자에게 제공하는 것을 의미한다.
본 발명의 약제학적 조합의 "치료적으로 효과적인 양"은 환자에게 투여되었을 때, 증상의 완화와 같은 치료적 유익을 제공하기에 효과적인 양, 예컨대 C형 간염의 증상을 감소시키기에 효과적인 양을 의미한다. 예를 들어 C형 간염 바이러스로 감염된 환자는 특정 간 효소, 이를테면 AST와 ALT의 수준이 상승되어 나타날 수 있다. AST의 정상 수준은 혈청 (혈액의 액체 부분) 리터당 5 내지 40 유닛이고 ALT의 정상 수준은 혈청 리터당 7 내지 56 유닛이다. 그러므로 치료적으로 효과적인 양은 상승된 AST 및 ALT 수준의 상당한 감소를 유발하기에 충분한 양이거나, 또는 AST 및 ALT 수준을 정상 범위로 되돌려놓기에 충분한 양이다. 치료적으로 효과적인 양은 또한 환자의 혈액, 혈청 또는 조직에서 바이러스 또는 바이러스 항체의 검출가능한 수준의 상당한 감소나 상당한 증가를 방지하기에 충분한 양이다. 치료 효능을 측정하는 한 가지 방법은 Roch TaqMan 분석과 같이, 바이러스 RNA 수준을 측정하기 위한 종래 방법에 의해 HCV RNA 수준을 측정하는 것을 포함한다. 특정한 바람직한 구체예에서, 치료는 HCV RNA 수준을 정량 하한 (Roche TaqMan(R) 분석에 의해 측정되는 바 30IU/ml) 아래로 낮추거나, 보다 바람직하게는 검출 하한 (10IU/ml, Roche TaqMan) 아래로 낮춘다.
바이러스 또는 바이러스 항체의 검출가능한 수준의 상당한 증가 또는 감소는 p<0.05인 학생 T-시험과 같은 통계적 유의성의 표준 매개변수 시험에서 통계학적으로 중요한 어떠한 검출가능한 변화이다.
화학적 설명
식 I은 그것의 모든 하위형태를 포함한다. 특정 상황에서, 식 I의 화합물은 하나 또는 그 이상의 비대칭 요소, 예컨대 입체생성 중심, 입체생성 축 등, 예를 들면 비대칭 탄소 원자를 함유할 수 있어서, 화합물은 상이한 입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 이들 화합물은 예를 들면 라세미 혼합물 또는 광학 활성 형태일 수 있다. 둘 또는 그 이상의 비대칭 요소를 가진 화합물의 경우, 이들 화합물은 추가로 부분입체 이성질체의 혼합물일 수 있다. 비대칭 중심을 가진 화합물의 경우, 모든 광학 이성질체와 그것들의 혼합물이 포함되는 것으로 인지되어야 한다. 또한 탄소-탄소 이중 결합을 가진 화합물은 Z- 및 E-형태로 존재할 수 있으며, 이때 화합물의 모든 이성질체 형태도 본 발명에 포함된다. 이런 상황에서 단일 거울상이성질체, 즉 광학 활성 형태는 비대칭 합성, 광학적으로 순수한 전구체로부터의 합성에 의해, 또는 라세미 혼합물의 분해에 의해 얻어질 수 있다. 라세미 혼합물의 분해는 또한 예를 들면 분해제의 존재하에서의 결정화, 또는 예를 들면 키랄 HPLC 칼럼을 사용하는 크로마토그래피와 같은 종래 방법에 의해 이루어질 수 있다.
화합물이 다양한 토토머 형태로 존재하는 경우, 본 발명은 구체적인 토토머 중 어느 하나에 제한되지 않으며 오히려 모든 토토머 형태를 포함한다.
본 발명은 본 발명의 화합물에서 발생하는 원자들의 모든 동위원소를 포함한다. 동위원소는 동일한 원자 번호를 갖지만 상이한 질량수를 가지는 원자를 포함한다. 제한 없는 일반적인 실례로서, 수소의 동위원소는 삼중수소 및 중수소이고 탄소의 동위원소로는 11C, 13C, 및 14C가 있다.
특정 화합물은 본원에서 변수, 예컨대 R, R1-R8, R16, R18, R19, M, n, T, Y, 및 Z를 포함하는 일반식을 사용하여 기술된다. 다르게 표시되지 않는 한, 그런 식에서 사용된 각각의 변수는 다른 변수들과 독립적으로 규정된다. 그러므로 만약 기가 예컨대 0 내지 2개의 R*로 치환될 것으로 설명된다면, 기는 최대 2개의 R* 기로 치환될 수 있고, 각각의 치환시 R*는 R*의 정의로부터 독립적으로 선택된다. 또한 치환체 및/또는 변수의 조합은 그런 조합이 안정한 화합물을 유발할 때에만 허용된다.
상기에서 설명된 것과 같은 식 I의 화합물 외에, 본 발명은 또한 하나 또는 그 이상의 다음 조건이 식 I의 변수 조건을 충족하는 경우의 식 I의 화합물을 포함한다. 본 발명은 식 I 또는 식 IA, 식 II (식 IA, 식 II 및 III은 안정한 화합물을 초래하는 아래에서 설명되는 변수 정의의 어떠한 조합을 포함하는 식 I의 하위속 기이다)의 화합물을 포함한다.
Figure 112011052645132-pct00007
식 I
Figure 112011052645132-pct00008
식 IA
Figure 112011052645132-pct00009
식 II
예를 들어 본 발명은 안정한 화합물이 생성되기만 한다면 다음의 조건 중 어떠한 하나 또는 그 이상의 조건이 충족되는 구체예를 포함한다.
R 1 및 R 2 치환체
본 발명은 R1 및 R2가 다음 조건들 중 어느 하나를 충족하는 구체예를 포함한다.
(a) R1 및 R2는 임의로 치환된 아제티딘 고리를 형성한다.
(b) 아제티딘 고리에 대한 R1과 R2는 치환되지 않거나, 또는 1 또는 2개의 할로겐 원자로 치환되거나 할로겐, 메틸 및 메톡시로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 치환체로 치환된 페닐이다.
(c) R1과 R2는 결합하여 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 7-원 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고, 그 고리는 임의로 페닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴에 융합되어 이중고리형 고리 시스템을 형성하고, 5- 내지 7-원 헤테로시클로알킬 고리 또는 이중고리형 고리 시스템은 각각 임의로 치환된다.
(d) R1 및 R2에 의해 형성된 어떠한 헤테로시클로알킬 고리는 클로로, 플루오로, 히드록실, COOH, -CONH2,옥소, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 모노- 또는 디-C1-C4알킬아미노, 트리플루오로메틸, (모노- 또는 디-C1-C4알킬카바메이트)C0-C2알킬-, C1-C4알킬에스테르, 모노- 또는 디-C1-C4알킬카르복시아미드 페닐, 벤질, 피리딜, 5-플루오로벤조[d]이미다졸-2-일, 및 식
Figure 112011052645132-pct00010
의 기로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 2개의 치환체로 치환될 수 있다.
(e) R1 및 R2는 결합하여 피롤리딘, 피페리딘, 또는 피페라진 고리, 또는 페닐 또는 시클로헥실 고리에 융합된 피페라진 고리를 형성하고, 이들 각각은 임의로 할로겐, 옥소, 히드록실, 아미노, CONH2, -COOH, C1-C2알킬, C1-C2알콕시, 트리플루오로메틸, 모노- 및 디-C1-C4알킬카르복시아미드, 및 모노- 및 디-C1-C4알킬카바메이트로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 2개의 치환체로 치환된다.
(f) R1과 R2는 결합하여 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 2개의 추가의 헤테로원자를 함유하고 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로고리형 고리에 임의로 융합되는 4- 내지 7-원 헤테로시클로알킬 고리를 형성하거나, 또는 5- 또는 6-원 탄소고리형 고리에 결합하여 이중고리형 고리 시스템을 형성하고, 5- 내지 7-원 헤테로시클로알킬 고리 또는 이중고리형 고리 시스템은 각각 A- 및 AB-로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환체로 치환되며,
이때 A는 할로겐, 히드록실, 아미노, 시아노, 옥소, -CONH2, -COOH, C1-C4알킬, C2-C4알카노일, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, 모노- 또는 디-C1-C4알킬아미노, C1-C4알킬에스테르, 모노- 또는 디-C1-C4알킬카바메이트, 모노- 또는 디-C1-C4알킬카르복시아미드, C1-C4알킬술포닐, C1-C4알킬술폰아미드, C1-C2할로알킬, C1-C2할로알콕시, 피리딜, 피리미디닐, 및 페닐이고, 이중 피리딜, 피리미디닐 및 페닐은 할로겐, 메틸 및 메톡시로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 2개의 치환체로 치환되며; B는 C1-C4알킬이고;
상기 5- 내지 7-원 헤테로시클로알킬 고리 또는 이중고리형 고리 시스템의 각각은 또한 N-시클로프로필-3-(트리플루오로메틸)페닐술폰아미도, 티아졸-2-일카바모일, 5-페닐-1H-피라졸-3-일, 및 임의로 할로겐으로 치환된 벤즈이미다졸릴로부터 선택되는 0 또는 1개의 치환체로 치환되거나; 또는
R1과 R2는 함께 임의로 페닐 또는 피리딜기에 융합된 5- 내지 6-원 부분 불포화 또는 방향족 기를 형성하고, 이는 할로겐, -CONH2, C1-C2알킬, C1-C2알콕시, 및 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환체로 치환된다.
(g) R1과 R2는 결합하여 피롤리딘, 피페리딘, 또는 피페라진 고리, 또는 페닐에 융합된 피페라진 고리를 형성하고, 각각 임의로 메틸, -CONH2, 및 플루오로로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 2개의 치환체로 치환된다.
(h) R1은 다음과 같다:
Figure 112011052645132-pct00011
i) R1과 R2는 함께 0 내지 2개의 할로겐 치환체 및 0 또는 1개의 페닐 치환체로 치환되는 아제티디닐 고리를 형성한다.
(j) R1은 상기 (e)에서 설명된 의미들 중 어느 하나이고, R2는 C1-C6알킬 또는 C3-C7시클로알킬이다.
(k) R1은 상기 (e)에서 설명된 의미들 중 어느 하나이고, R2는 수소이다.
(l) R1과 R2는 함께 아제티디닐, 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리디닐, 옥사졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 아제파닐, 옥토히드로퀴놀리닐, 옥토히드로이소퀴놀리닐, 디히드로퀴놀리닐, 디히드로이소퀴놀리닐, 옥토히드로인돌릴, 1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일, 또는 옥토히드로이소인돌릴을 형성하고, 이들 각각은 클로로, 플루오로, 히드록실, -COOH, -CONH2, 옥소, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 모노- 또는 디-C1-C4알킬아미노, 트리플루오로메틸, (모노- 또는 디-C1-C4알킬카바메이트)C0-C2알킬-, C1-C4알킬에스테르, 모노- 또는 디-C1-C4알킬카르복시아미드 페닐, 벤질, 피리딜, 5-플루오로벤조[d]이미다졸-2-일, 및 식
Figure 112011052645132-pct00012
의 기로부터 독립적으로 선택되는 0, 1, 또는 2개의 치환체로 치환된다.
(m) R1과 R2는 함께 피페라지닐, 모르폴리닐, 또는 피페리디닐 기를 형성하고, 이들 각각은 메틸렌, 에틸렌, 또는 산소 가교로 연결되거나, 또는
R1과 R2는 함께 데카히드로퀴놀리닐 또는 데카히드로이소퀴놀리닐 기를 형성하고, 이들 각각은 메틸렌, 에틸렌 또는 산소 가교로 연결되거나, 또는
R1과 R2는 함께 피페라지닐, 모르폴리닐, 피페리디닐 및 피롤리디닐 고리로부터 선택되는 5- 또는 6-원 헤테로시클로알킬 기를 형성하고, 상기 5- 또는 6-원 헤테로시클로알킬 기의 각각은 메틸렌, 에틸렌 또는 산소 가교로 가교된 시클로헥실기에 융합되며;
상기 R1과 R2기는 옥소, 할로겐, -CONH2, C1-C2알킬, C1-C2알콕시, 및 C1-C4알킬 카바메이트로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 2개의 치환체로 치환된다.
(n) R1과 R2는 함께 다음 식의 기를 형성하며:
Figure 112011052645132-pct00013
상기 기들은 각각 옥소, 할로겐, -CONH2, C1-C2알킬, C1-C2알콕시, 및 C1-C4알킬 카바메이트로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 2개의 치환체로 치환된다.
(o) R1과 R2는 함께 스피로 배향으로 총 9 내지 11개의 고리 원자를 가지고, 이들 중 0, 1 또는 2개는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 추가의 헤테로원자이고, 나머지 고리 원자는 탄소인 고리들로 이루어진 이중고리형 시스템을 형성하고, 이때 스피로 고리 시스템은 옥소, 할로겐, -CONH2, C1-C2알킬, 및 C1-C2알콕시로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 2개의 치환체로 치환된다.
(p) R
R 3 내지 R 8 치환체
(a) R3과 R4는 독립적으로 (1) 수소, 또는 (2) C1-C4알킬 또는 (C3-C7시클로알킬)C0-C4알킬이고, 이들 각각은 할로겐, 히드록실, 아미노, 시아노, -CONH2, -COOH, C1-C4알킬, C2-C4알카노일, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, 모노- 및 디-C1-C4알킬아미노, C1-C2할로알킬, 및 C1-C2할로알콕시로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환체로 치환된다.
(b) R3은 수소 또는 메틸이고 R4는 수소, C1-C4알킬, 또는 (C3-C7시클로알킬)C0-C4알킬이다.
(c) R3 및 R4는 독립적으로 수소 또는 메틸이다.
(d) R3은 수소이고 R4는 (C3-C7시클로알킬)C0-C2알킬 또는 (헤테로시클로알킬)C0-C2알킬이다.
(e) R3은 수소 또는 C1-C4알킬, 또는 (C3-C6시클로알킬)C0-C2알킬이고, R4는 수소이다.
(f) R3 및 R4는 둘 다 수소이다.
(g) R5는 (1) 수소, 또는 (2) C1-C6알킬, (C3-C7시클로알킬)C0-C2알킬, 또는 (페닐)C0-C2알킬이고, 이들 각각은 할로겐, 히드록실, 아미노, 시아노, -CONH2, -COOH, C1-C4알킬, C2-C4알카노일, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, 모노- 및 디-C1-C4알킬아미노, C1-C2할로알킬, 및 C1-C2할로알콕시로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환체로 치환되며, R6은 수소 또는 메틸이다.
(h) R5는 C1-C6알킬, (C3-C7시클로알킬)C0-C2알킬, 또는 (페닐)C0-C2알킬이고, 이들 각각은 치환되지 않으며, R6은 수소 또는 메틸이다.
(i) R5는 수소, C1-C6알킬, (C3-C6시클로알킬)C0-C2알킬, 페닐 또는 벤질이고, R6은 수소이다.
(j) R5 및 R6은 둘 다 수소이다.
(k) R7은 수소 또는 메틸이고; R8은 C1-C4알킬, (C3-C7시클로알킬)C0-C4알킬, 또는 (페닐)C0-C2알킬이고, 이들 각각은 할로겐, 히드록실, 아미노, 시아노, -CONH2, -COOH, C1-C4알킬, C2-C4알케닐, C2-C4알카노일, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, 모노- 및 디-C1-C4알킬아미노, C1-C2할로알킬, 및 C1-C2할로알콕시로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환체로 치환된다.
(l) R7은 수소 또는 메틸이고, R8은 C1-C4알킬, (C3-C7시클로알킬)C0-C2알킬, 또는 (페닐)C0-C2알킬이고, 이들 각각은 치환되지 않거나; 또는 R7 과 R8은 결합하여 3- 내지 7-원 시클로알킬 고리 또는 N, S 및 O로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 3- 내지 7-원 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고, 이때 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 고리는 할로겐, 히드록실, 아미노, 시아노, 비닐, C1-C2알킬, C2-C4알케닐, C1-C2알콕시, 트리플루오로메틸, 및 트리플루오로메톡시로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 2개의 치환체로 치환된다.
(m) R7 과 R8은 결합하여 비닐-치환된 시클로프로필 기 또는 4- 내지 6-원 시클로알킬 고리를 형성하고, 이것들은 할로겐, 히드록실, C1-C2알킬 및 C1-C2알콕시로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 2개의 치환체로 치환된다.
(n) 특정 구체예에서, R3, R4 및 R6은 독립적으로 수소 또는 메틸이고;
R5는 C1-C6알킬, (C3-C7시클로알킬)C0-C2알킬, 또는 (페닐)C0-C2알킬이고, 이들 각각은 치환되지 않으며;
R7은 수소이고 R8은 C1-C4알킬 또는 페닐이거나; 또는
R7과 R8은 결합하여 비닐-치환된 시클로프로필 기 또는 4- 내지 6-원 시클로알킬 고리를 형성하고, 이것들은 할로겐, 히드록실, C1-C2알킬 및 C1-C2알콕시로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 2개의 치환체로 치환된다.
(o) 다른 특정 구체예에서, R3, R4 및 R6은 독립적으로 수소 또는 메틸이고;
R5는 C1-C6알킬, (C3-C7시클로알킬)C0-C2알킬, 또는 (페닐)C0-C2알킬이고, 이들 각각은 치환되지 않으며;
R7은 수소이고 R8은 C1-C4알킬 또는 페닐이거나; 또는
R7과 R8은 결합하여 비닐-치환된 시클로프로필 기 또는 4- 내지 6-원 시클로알킬 고리를 형성하고, 이것들은 할로겐, 히드록실, C1-C2알킬 및 C1-C2알콕시로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 2개의 치환체로 치환된다.
T 및 R 9 치환체
본 발명은 T가 식
Figure 112011052645132-pct00014
의 기이고, 식에서 R9은 다음의 정의중 어느 하나인 식 I의 화합물 및 염을 포함한다.
(a) R9는 히드록실, 아미노, -COOH, -NR10R11, -OR12, -SR12, -NR10(S=O)R11, -NR10SO2R11, -NR10SONR11R12, -NR10SO2NR11R12, -(C=O)OR10, -NR10(C=O)OR11, 또는 -CONR10R11이다.
R9는 히드록실, -OR12, -NR10SO2R11, 또는 -NR10SO2NR11R12이다.
(b) R9는 -NR10SO2R11이고, 이때 R10은 수소 또는 메틸이며, R11은 C1-C6알킬, 페닐, C3-C7시클로알킬, 티에닐, 또는 이미다졸릴이고, 이들 각각은 할로겐, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C2-C4알케닐, 페닐 또는 벤질로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환체로 치환된다.
(c) R9는 -NR10SO2R11이고, 이때 R10은 수소이며, R11은 C1-C4알킬 또는 시클로프로필이고, 이들 각각은 치환되지 않거나 클로로, C1-C4알킬, C2-C4알케닐, 또는 벤질로부터 독립적으로 선택되는 하나의 치환체로 치환된다.
(d) 본 발명은 R9가 상기에서 설명된 (a) 및 (b)의 정의를 나타내고, 그때에 R10과 R12는 독립적으로 수소 또는 메틸이며, R11은 트리플루오로메틸 또는 C1-C6알킬이거나 또는 R11은 C3-C6시클로알킬, 페닐, 또는 벤질이고, 이들 각각은 할로겐, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C2-C4알케닐, 및 (페닐)C0-C2알킬로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 2개의 치환체로 치환되는 것인 화합물을 포함하는 식 I의 화합물을 포함한다.
(e) 특정 구체예에서, R10은 수소 또는 메틸이고, R11은 시클로프로필이다.
Y, n, J, 및 L 변수 및 M 치환체
본 발명은 다음 조건 중 어느 하나가 Y, n, J, L, 및 M에 대해 충족할 경우의 식 I의 화합물 및 염을 포함한다.
(a) 특정 구체예에서 n은 0이고, Y는 없거나 O, S, -O(C=O)-, 또는 O(C=O)(NR20)-이고, 이때 R20은 수소 또는 메틸이다.
(b) 다른 특정 구체예에서 n은 0이고 Y는 O이다.
(c) 본 발명은 n이 0이고, Y가 -(NR20)(C=O)-이며, 이때 R20은 수소 또는 메틸인 구체예를 포함한다.
(d) M은 수소이다.
(e) J와 L은 둘 다 CH2이다.
Z 치환체
Z 치환체는 다음 정의중 어느 하나일 수 있다.
(a) Z는 1-나프틸, 2-나프틸, 또는 다음과 같다:
Figure 112011052645132-pct00015
Figure 112011052645132-pct00016
Figure 112011052645132-pct00017
Figure 112011052645132-pct00018
Figure 112011052645132-pct00019
Figure 112011052645132-pct00020
Figure 112011052645132-pct00021
Figure 112011052645132-pct00022
Figure 112011052645132-pct00023
Figure 112011052645132-pct00024
Figure 112011052645132-pct00025
Figure 112011052645132-pct00026
Figure 112011052645132-pct00027
Figure 112011052645132-pct00028
Figure 112011052645132-pct00029
Figure 112011052645132-pct00030
Figure 112011052645132-pct00031
Figure 112011052645132-pct00032
Figure 112011052645132-pct00033
Figure 112011052645132-pct00034
Figure 112011052645132-pct00035
Figure 112011052645132-pct00036
Figure 112011052645132-pct00037
Figure 112011052645132-pct00038
Figure 112011052645132-pct00039
Figure 112011052645132-pct00040
Figure 112011052645132-pct00041
Figure 112011052645132-pct00042
Figure 112011052645132-pct00043
Figure 112011052645132-pct00044
Figure 112011052645132-pct00045
Figure 112011052645132-pct00046
Figure 112011052645132-pct00047
Figure 112011052645132-pct00048
Figure 112011052645132-pct00049
Figure 112011052645132-pct00050
Figure 112011052645132-pct00051
Figure 112011052645132-pct00052
Figure 112011052645132-pct00053
Figure 112011052645132-pct00054
Figure 112011052645132-pct00055
Figure 112011052645132-pct00056
Figure 112011052645132-pct00057
Figure 112011052645132-pct00058
Figure 112011052645132-pct00059
Figure 112011052645132-pct00060
Figure 112011052645132-pct00061
Figure 112011052645132-pct00062
Figure 112011052645132-pct00063
Figure 112011052645132-pct00064
Figure 112011052645132-pct00065
Figure 112011052645132-pct00066
Figure 112011052645132-pct00067
Figure 112011052645132-pct00068
Figure 112011052645132-pct00069
또는
Figure 112011052645132-pct00070
(b) Z는 다음 식의 기:
Figure 112011052645132-pct00071
Figure 112011052645132-pct00072
Figure 112011052645132-pct00073
Figure 112011052645132-pct00075
Figure 112011052645132-pct00076
Figure 112011052645132-pct00077
Figure 112011052645132-pct00078
Figure 112011052645132-pct00079
Figure 112011052645132-pct00080
Figure 112011052645132-pct00081
Figure 112011052645132-pct00082
Figure 112011052645132-pct00083
Figure 112011052645132-pct00084
Figure 112011052645132-pct00085
Figure 112011052645132-pct00086
Figure 112011052645132-pct00087
Figure 112011052645132-pct00088
Figure 112011052645132-pct00089
Figure 112011052645132-pct00090
Figure 112011052645132-pct00091
Figure 112011052645132-pct00092
Figure 112011052645132-pct00093
Figure 112011052645132-pct00094
Figure 112011052645132-pct00095
Figure 112011052645132-pct00096
Figure 112011052645132-pct00097
Figure 112011052645132-pct00098
또는
Figure 112011052645132-pct00099
이고, 이들 각각은 할로겐, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 및 모노- 및 디-C1-C4알킬아미노로부터 독립적으로 선택되는 0, 1, 2, 또는 3개의 치환체로 치환된다.
(c) Z는 다음 식의 기이다:
Figure 112011052645132-pct00100
상기 식들에서, X1, X2, X3, X4, 및 X5는 독립적으로 N이거나 CH이고, X1 내지 X5 중 최대 두 개는 N이다.
G1, G2, G3, 및 G4는 독립적으로 CH2, O, S 또는 NR26이고, G1 내지 G4중 최대 두 개는 수소 이외의 것이며, G5는 N 또는 CH이다.
R21은 할로겐, 히드록실, 아미노, 시아노, -CONH2, -COOH, C1-C4알킬, C2-C4알카노일, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, 모노- 및 디-C1-C4알킬아미노, C1-C2할로알킬, 및 C1-C2할로알콕시로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 기를 나타낸다.
R22는 수소, 할로겐, 히드록실, 아미노, 시아노, -CONH2, -COOH, C1-C4알킬, C2-C4알카노일, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, 모노- 및 디-C1-C4알킬아미노, C1-C4알킬에스테르, C1-C2할로알킬, 및 C1-C2할로알콕시이거나, 또는
R22는 (C3-C7시클로알킬)C0-C2알킬, (페닐)C0-C2알킬, (페닐)C0-C2알콕시, (5- 또는 6-원 헤테로아릴)C0-C2알킬, (5- 또는 6-원 헤테로아릴)C0-C2알콕시, 나프틸, 인다닐, (5- 또는 6-원 헤테로시클로알킬)C0-C2알킬, 또는 9- 또는 10-원 이중고리형 헤테로아릴이고, 이들 각각은
(1) 할로겐, 히드록실, 아미노, 시아노, 니트로, -COOH, -CONH2, CH3(C=O)NH-, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C1-C4히드록시알킬, 모노- 및 디-C1-C4알킬아미노, -NR8SO2R11, -C(O)OR11, -NR8COR11, -NR8C(O)OR11, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 및
(2) 할로겐, 히드록실, C1-C4알킬, C1-C2알콕시 중 0, 하나 또는 그 이상으로 치환되는 페닐 및 5- 또는 6-원 헤테로아릴
로부터 독립적으로 선택되는 0, 1, 또는 2개의 치환체로 치환된다.
R23은 할로겐, 히드록실, C1-C2알킬 및 C1-C2알콕시로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 2개의 치환체이다.
R24는 존재하는 경우 수소 및 C1-C2알킬로부터 독립적으로 선택된다.
(d) Z는 다음 식의 기:
Figure 112011052645132-pct00101
이고, 식에서 X1, X2, X3, 및 X4는 독립적으로 N 또는 CH이고, X1 내지 X5 중 둘 이상은 N이 아니다.
R21은 할로겐, 히드록실, 아미노, 시아노, -CONH2, -COOH, C1-C4알킬, C2-C4알카노일, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, 모노- 및 디-C1-C4알킬아미노, C1-C2할로알킬, 및 C1-C2할로알콕시로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 기를 나타낸다.
R22는 수소, 할로겐, 히드록실, 아미노, 시아노, -CONH2, -COOH, C1-C4알킬, C2-C4알카노일, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, 모노- 및 디-C1-C4알킬아미노, C1-C4알킬에스테르, C1-C2할로알킬, 및 C1-C2할로알콕시이거나, 또는
R22는 (C3-C7시클로알킬)C0-C2알킬, (페닐)C0-C2알킬, (페닐)C0-C2알콕시, (5- 또는 6-원 헤테로아릴)C0-C2알킬, (5- 또는 6-원 헤테로아릴)C0-C2알콕시, 나프틸, 인다닐, (5- 또는 6-원 헤테로시클로알킬)C0-C2알킬, 또는 9- 또는 10-원 이중고리형 헤테로아릴이고, 이들 각각은
(1) 할로겐, 히드록실, 아미노, 시아노, 니트로, -COOH, -CONH2, CH3(C=O)NH-, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C1-C4히드록시알킬, 모노- 및 디-C1-C4알킬아미노, -NR8SO2R11, -C(O)OR11, -NR8COR11, -NR8C(O)OR11, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 및
(2) 할로겐, 히드록실, C1-C4알킬, C1-C2알콕시 중 0, 하나 또는 그 이상으로 치환되는 페닐 및 5- 또는 6-원 헤테로아릴
로부터 독립적으로 선택되는 0, 1, 또는 2개의 치환체로 치환된다.
(e) Z는 다음 식의 기이다:
Figure 112011052645132-pct00102
(f) Z는 다음 식의 퀴놀린이다:
Figure 112011052645132-pct00103
(g) 특정 구체예에서, Z는 상기 (f)에서 주어진 식의 퀴놀린이고 그때에 Z의 변수 R21과 R22는 다음과 같다:
R21은 퀴놀린의 7-위치에 있는 치환체를 나타내고, 할로겐, 히드록실, 아미노, 시아노, -CONH2, -COOH, C1-C4알킬, C2-C4알카노일, C1-C4알콕시, 모노- 및 디-C1-C4알킬아미노, C1-C2할로알킬, 및 C1-C2할로알콕시로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 2개의 치환체를 나타내며;
R22는 (페닐)C0-C2알킬 또는 (피리딜)C0-C2알킬이고, 이들 각각은 할로겐, 히드록실, 아미노, 시아노, -COOH, -CONH2, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 모노- 및 디-C1-C4알킬아미노, 트리플루오로메틸, 및 트리플루오로메톡시로부터 독립적으로 선택되는 0, 1, 또는 2개의 치환체로 치환된다.
(h) 다른 구체예에서, R21은 퀴놀린의 7번-위치에 있는 메톡시 또는 에톡시 치환체이고 R22는 페닐 또는 피리딜이다.
(i) Z는 다음과 같고:
Figure 112011052645132-pct00104
이들 각각은 할로겐, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 모노- 및 디-C1-C4알킬아미노로부터 독립적으로 선택되는 0, 1, 2, 또는 3개의 치환체로 치환된다.
본 발명은 다음 식 III (식 I의 하위속 기이다)의 화합물을 포함한다:
Figure 112011052645132-pct00105
식 III
상기 식 III에 대해 다음의 조건이 충족된다.
R1과 R2는 결합하여 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 또는 피페라진 고리 또는 페닐에 융합된 피페라진 고리를 형성하고, 이들 각각은 임의로 할로겐, 히드록실, 아미노, CONH2, C1-C4알킬(C=O)-COOH, C1-C2알킬 및 C1-C2알콕시로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 2개의 치환체로 치환된다.
R3, R4, R6, 및 R8은 독립적으로 수소, C1-C4알킬, 및 (C3-C7시클로알킬)C0-C2알킬로부터 독립적으로 선택된다.
R9는 히드록실, 아미노, -COOH, -NR10R11, -OR12, -NR10SO2R11, -(C=O)OR10, 또는 -CONR10R11이고; 이때 R10, R11, 및 R12는 독립적으로 수소, 또는 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, (C3-C7시클로알킬)C0-C2알킬, (헤테로시클로알킬)C0-C2알킬, (페닐)C0-C2알킬, 또는 (5- 또는 6-원 단일고리형 헤테로아릴)C0-C2알킬이고, 이들 각각은 할로겐, 히드록실, 옥소, C1-C2알킬, C2-C2알콕시, 트리플루오로메틸, 및 트리플루오로메톡시로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환체로 치환된다.
R16은 할로겐, C1-C2알킬 및 C1-C2알콕시로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 2개의 치환체이다.
M은 수소 또는 메틸이다.
Z는 다음 식의 퀴놀린이다:
Figure 112011052645132-pct00106
상기 식에서,
R21은 퀴놀린의 7번-위치에 있는 치환체를 나타내고, 할로겐, 히드록실, 아미노, 시아노, -CONH2, -COOH, C1-C4알킬, C2-C4알카노일, C1-C4알콕시, 모노- 및 디-C1-C4알킬아미노, C1-C2할로알킬, 및 C1-C2할로알콕시로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 2개의 치환체를 나타내며;
R22는 (페닐)C0-C2알킬 또는 (피리딜)C0-C2알킬이고, 이들 각각은 할로겐, 히드록실, 아미노, 시아노, -COOH, -CONH2, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 모노- 및 디-C1-C4알킬아미노, 트리플루오로메틸, 및 트리플루오로메톡시로부터 독립적으로 선택되는 0, 1, 또는 2개의 치환체로 치환된다.
본 발명은 다음 식 IA의 화합물 및 염을 포함한다:
Figure 112011052645132-pct00107
식 IA
상기 식 IA에서, R1과 R2는 함께 피페라지닐, 모르폴리닐, 또는 피페리디닐 기를 형성하고, 이들 각각은 메틸렌, 에틸렌, 또는 산소 가교로 가교되며; 또는
R1과 R2는 함께 데카히드로퀴놀리닐 또는 데카히드로이소퀴놀리닐 기를 형성하고, 이들 각각은 메틸렌, 에틸렌, 또는 산소 가교로 가교되며; 또는
R1과 R2는 함께 피페라지닐, 모르폴리닐, 피페리디닐 및 피롤리디닐로부터 선택되는 5- 또는 6-원 헤테로시클로알킬기를 형성하고, 5- 또는 6-원 헤테로시클로알킬기의 각각은 메틸렌, 에틸렌 또는 산소 가교로 가교되는 시클로헥실 기에 융합되며, 이때 각각의 R1과 R2 기는 옥소, 할로겐, -CONH2, C1-C2알킬, C1-C2알콕시, 및 C1-C4알킬 카바메이트로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 2개의 치환체로 치환되고; R3, R4, 및 R6은 독립적으로 수소 또는 메틸이다.
R5는 C1-C6알킬, (C3-C7시클로알킬)C0-C2알킬, 또는 (페닐)C0-C2알킬이고, 이들 각각은 치환되지 않는다.
R7은 수소이고 R8은 C1-C4알킬 또는 페닐이거나; 또는 R7과 R8은 결합하여 비닐-치환된 시클로프로필 기 또는 4- 내지 6-원 시클로알킬 고리를 형성하고, 이것들은 할로겐으로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 2개의 치환체로 치환된다.
Y는 없거나, O, S, -O(C=O)-, 또는 -O(C=O)(NR20)-이고, 이때 R20은 수소이거나 메틸이다.
T는 식
Figure 112011052645132-pct00108
의 기이고; 이때 R9는 NR10SO2R11이고, R10은 수소 또는 메틸이며, R11은 C1-C6알킬, 페닐, C3-C7시클로알킬, 티에닐, 또는 이미다졸릴이고, 이들 각각은 할로겐, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C2-C4알케닐, 페닐, 또는 벤질로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환체로 치환된다.
R16은 할로겐, C1-C2알킬 및 C1-C2알콕시로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 2개의 치환체를 나타낸다.
R20은 수소, C1-C2알킬, C1-C2할로알킬, 또는 C1-C2할로알콕시이다.
Z는 다음 식의 기이고:
Figure 112011052645132-pct00109
Figure 112011052645132-pct00110
Figure 112011052645132-pct00111
이들 각각은 할로겐, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 및 모노- 및 디-C1-C4알킬아미노로부터 독립적으로 선택되는 0, 1, 2, 또는 3개의 치환체로 치환된다.
또한 본원에는 식 I의 화합물 및 염 또는 다음 조건 중 적어도 하나가 만족되는 식 I의 하위 식의 어떠한 것들이 포함된다: (1) R1과 R2는 결합하여 피페리딘 또는 피롤리딘이 아닌 헤테로시클로알킬 고리를 형성한다; (2) Y는 산소가 아니다; 및/또는 (3) Z는 다음 식이 아니다:
Figure 112011052645132-pct00112
식 IA에 대해 사용된 변수 R1, R2, R3, R7, R8, R16, Y, Z, 및 T에 대한 정의는 어느 것이든지 안정한 화합물이 얻어지는 한 식 I 또는 식 I의 다른 하위 속의 식에 대해서도 사용될 수 있다.
약제학적 제제
본 발명의 화합물은 순수한 화학약품으로 투여될 수 있지만, 바람직하게는 약제학적 조성물로서 투여된다. 따라서 본 발명은 식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염을 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 약제학적 조성물은 식 I의 화합물 또는 염을 유일한 활성 제제로서 함유하거나 또는 하나 또는 그 이상의 추가의 활성 제제를 함유할 수 있다.
본 발명의 화합물은 경구로, 국소적으로, 비경구로, 흡입 또는 분무에 의해, 혀밑으로, 경피로, 구강 투여를 통해, 직장으로, 점안 용액으로서, 또는 다른 수단에 의해, 종래의 약제학적으로 허용되는 담체를 함유하는 단위용량 유닛 제형으로 투여될 수 있다. 약제학적 조성물은 어떠한 약제학적으로 유용한 형태, 예컨대 에어로솔, 크림, 겔, 환, 캡슐, 정제, 시럽, 경피용 패치, 또는 점안 용액으로서 제형될 수 있다. 어떤 단위용량 형태, 예를 들면 정제나 캡슐은 적절한 양의 활성 화합물, 예를 들면 원하는 목적을 이루기에 효과적인 양을 함유하는 적당한 크기의 유닛 용량으로 세분화된다.
담체는 부형제와 희석제를 포함하며, 치료하고자 하는 환자에 투여하기에 적당하게 만들기 위해서는 충분히 높은 순도와 충분히 낮은 독성을 지녀야 한다. 담체는 비활성이거나 그 자체의 약제학적 유익을 가지는 것일 수 있다. 화합물과 조합되어 사용되는 담체의 양은 화합물의 단위 용량당 투여하기 위한 물질의 실제적인 양을 제공하기에 충분하다.
담체의 예를 들면, 그것들에 한정되는 것은 아니지만, 결합제, 완충제, 착색제, 희석제, 붕괴제, 유화제, 풍미제, 유동화제, 윤활제, 보존제, 안정화제, 계면활성제, 정제 형성제, 및 습윤제를 포함한다. 일부 담체는 한 가지 이상의 부류로 열거될 수 있는데 예를 들면 식물유는 어떤 제형에서는 윤활제로 사용되고 다른 제형에서는 희석제로 사용될 수 있다. 약제학적으로 허용되는 담체의 실례로는 당, 전분, 셀룰로오스, 분말 트라가칸트, 맥아, 젤라틴; 탈크, 및 식물성 오일을 포함한다. 임의의 활성 제제가 약제학적 조성물에 포함될 수 있는데, 그것은 본 발명의 화합물의 활성을 간섭하지 않는다.
약제학적 조성물은 경구 투여를 위해 제형될 수 있다. 이들 조성물은 0.1 내지 99 중량% (wt.%)의 히드라존 또는 디아실 히드라진 화합물을 포함하는데, 통상 적어도 약 5 wt.%의 히드라존 또는 디아실 히드라진 화합물을 함유한다. 어떤 구체예는 약 25wt.% 내지 약 50 wt.% 또는 약 5wt.% 내지 약 75 wt.%의 히드라존 또는 디아실 히드라진 화합물을 함유한다.
치료 방법
본 발명은 본 발명의 화합물의 효과적인 양을 C형 간염의 위험이 있거나 C형 간염 바이러스에 감염된 환자에게 제공함으로써 C형 간염을 방지하고 치료하는 방법을 포함한다. 본 발명의 화합물은 유일한 활성 제제로서 제공되거나 또는 하나 또는 그 이상의 추가의 활성 제제와 함께 제공될 수 있다.
본원에 개시된 약제학적 조합은 환자의 C형 간염을 방지하고 치료하기에 유용하다.
본 발명의 약제학적 조합의 효과적인 양은 (a) C형 간염에 취약하지만 아직은 C형 간염에 걸린 것으로 진단되지 않은 환자에게서 C형 간염 또는 C형 간염 증상이 발생하는 것을 방지하거나 또는 일차 C형 간염과 관련되거나 그것에 의해 유발된 질병 (예컨대 만성 HCV 감염의 맥락에서 초래될 수 있는 간 섬유증)을 방지하기 위해; (b) C형 간염의 진행을 억제하기 위하여; 그리고 (c) C형 간염의 퇴행을 유발하기 위하여 충분한 양일 수 있다. C형 간염의 진행을 억제하거나 또는 퇴행을 유발하기에 효과적인 약제학적 조성물의 양은 C형 간염의 증상의 악화를 중지하거나 C형 간염 바이러스에 감염된 환자가 경험하는 증상을 감소시키기에 효과적인 양을 포함한다. 또는 달리 C형 간염의 진행의 정지나 퇴행은 질병에 대한 여러 가지 마커 중 어느 하나로 나타날 수 있다. 예를 들어 C형 간염 바이러스 부하의 증가 또는 감소의 결핍 또는 환자의 혈액 중에 순환하는 HCV 항체의 수의 증가 또는 감소의 결핍은 C형 간염의 진행 또는 퇴행의 정지에 대한 표시이다. 다른 C형 간염 질병의 표시로는 아미노트란스페라제 수준, 특히 간 효소 AST 및 ALT의 수준을 포함한다. AST의 정상 수준은 혈청 (혈액의 액체 부분)의 리터당 5 내지 40 유닛이고, ALT의 정상 수준은 혈청의 리터당 7 내지 56 유닛이다. 이들 수준은 전형적으로 HCV 감염된 환자에게서 상승할 것이다. 질병 퇴행은 통상 AST 및 ALT 수준의 정상 범위로의 회복에 의해 표시된다.
본 발명의 약제학적 조합의 효과적인 양에 의해 영향을 받을 수 있는 C형 간염의 증상으로는 감소된 간 기능, 피로, 독감-유사 증상; 열, 오한, 근육통, 관절 통증, 및 두통, 메스꺼움, 특정 식품에 대한 혐오, 계획하지 않은 체중 감소, 우울, 복부 압통, 및 황달을 포함한 생리적 장애가 있다.
"간 기능"은 그것에 한정되는 것은 아니지만 혈청 단백질 (예컨대 알부민, 응고 인자, 알칼리성 포스파타제, 아미노트란스페라제 (예컨대 알라닌 트란스아미나제, 아스파테이트 트란스아미나제), 5'-뉴클레오시다제, y 글루타미닐트란스펩티다제 등)과 같은 단백질의 합성, 빌리루빈의 합성, 콜레스테롤의 합성, 및 담즙산의 합성을 포함한 합성 기능; 탄수화물 대사, 아미노산 및 암모니아 대사, 호르몬 대사, 및 지질 대사를 포함하는 간 대사 기능; 외인성 약물의 해독; 및 내장 및 포털 혈류역학을 포함하는 혈류역학 기능을 아우르는 간의 정상적인 기능을 말한다.
본원에서 설명된 조합의 효과적인 양은 또한 환자에게 투여될 때 농축물에 충분한 농도의 활성 제제를 제공할 것이다. 활성 제제의 충분한 농도는 감염을 방지하거나 대항하기 위해 필요한 환자의 신체 중의 제제의 농도이다. 그런 양은 실험적으로, 예를 들면 제제의 혈중 농도를 분석함으로써, 또는 이론적으로 생체내 활용성을 계산함으로써 확인될 수 있다. 시험관 내에서 바이러스 감염을 억제하기에 충분한 활성 제제의 양은 문헌에서 이미 설명되어 있는 레플리콘 기초 분석과 같은 바이러스 감염성에 대한 종래의 분석법을 사용하여 측정될 수 있다.
본 발명은 또한 예방학적 치료법에서 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적 조합을 사용하는 것을 포함한다. 예방학적 또는 방지성 치료의 맥락에서 본 발명의 화합물의 효과적인 양은 C형 간염에 감염될 수 있는 환자의 위험을 상당히 감소시키기에 충분한 양이다.
본 발명은 HCV에 감염된 환자에게, 시험관 내에서 HCV 레플리콘 복제를 억제하기에 충분한 화합물 또는 염의 농도로 본 발명의 화합물 또는 염을 제공하는 것을 포함하는 생체 내에서 HCV 복제를 억제하는 방법을 포함한다. 이 경우 상기 농도는 생체 내 농도, 예를 들면 혈중 또는 혈장내 농도를 포함한다. 시험관 내에서 HCV 레플리콘 복제를 억제하기에 충분한 화합물의 농도는 하기 실시예 3에서 제공되는 분석법과 같은 레플리콘 복제의 분석으로부터 측정될 수 있다.
치료 방법은 환자에게 본 발명의 화합물의 특정한 단위용량을 제공하는 것을 포함한다. 상기 표시된 질환의 치료에 유용한 각 활성 제제의 단위용량 수준은 하루에 신체 중량 kg 당 약 0.1mg 내지 약 140mg이다 (약 0.5mg 내지 약 7g/환자/1일). 단일 단위용량 형태를 생성하기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 치료되는 환자 및 특별한 투여 방식에 따라 달라질 것이다. 본 발명의 화합물의 단위용량 유닛. 특정 구체예에서, 날마다 본 발명의 화합물의 25mg 내지 500mg, 또는 25mg 내지 200mg이 환자에게 제공된다. 단위용량의 빈도는 또한 사용되는 화합물 및 치료되는 특정 질병에 따라 달라질 수 있다. 그러나 대부분의 감염성 장애의 치료를 위해서 하루에 4회 또는 그 이하의 단위용량 처방이 바람직하고, 하루에 1 또는 2회의 단위용량 처방이 특히 바람직하다.
그러나 어떠한 특정 환자에 대한 구체적인 용량 수준은 사용되는 구체적인 화합물의 활성, 연령, 체중, 일반적인 건강상태, 성별, 식이요법, 투여 시간, 투여 경로, 및 배설 속도를 포함한 다양한 요인들과 약물 조합 및 치료가 진행중인 환자의 특별한 질병의 심각성에 따라 좌우될 것이라는 것이 인지될 것이다.
패키지된 제형
본 발명은 C형 간염으로 고생하는 환자를 치료하기 위해 조성물을 사용하기 위한 지시사항과 함께 용기에 식 I의 화합물 또는 염을 제공하는 것을 포함한다.
본 발명은 패키지된 약제학적 조합을 포함한다. 그러한 패키지된 조합은 용기에 담긴 식 I의 화합물을 포함한다. 용기는 환자의 바이러스 감염, 예컨대 C형 간염을 치료 또는 방지하기 위해 조합을 사용하는 지시사항을 추가로 포함할 수 있다.
패키지된 약제학적 조합은 하나 또는 그 이상의 추가의 활성 제제를 포함할 수 있다.
조합 방법
본 발명은 본 발명의 화합물 또는 염이 하나 또는 그 이상의 추가의 활성 제제와 함께 제공되는 약제학적 조성물 및 치료 방법을 포함한다. 특정 구체예에서, 활성 제제 (또는 제제들)은 HCV 프로테아제 억제제 또는 HCV 중합효소 억제제이다. 예를 들어 프로테아제 억제제는 텔라프레비어 (telaprevir, VX-950)이고 중합효소 억제제는 발로피시타빈(valopicitabine), 또는 생체 내에서 발로피시타빈으로 전환되는 활성 제제인 NM 107일 수 있다. 특정 구체예에서, 두 번째 활성 제제는 리바비린, 인터페론, 또는 Peg-인터페론 알파 포합체(conjugate)이다.
본 발명의 방법에 따르면, 발명의 화합물 및 추가의 활성 제제는 (1) 함께 제형되고 투여되거나 또는 조합된 제형으로 동시에 전달되거나; (2) 별도의 제형으로서 교대로 또는 나란히 전달되거나; 또는 (3) 당해 기술분야에 공지되어 있는 어떠한 다른 조합에 의해 전달될 수 있다. 교대 치료법으로 전달되는 경우, 본 발명의 방법은 본 발명의 화합물과 추가의 활성 제제를 차례로, 예컨대 별도의 용액, 에멀션, 현탁액, 정제, 환 또는 캡슐로, 또는 별도의 주사기에 담겨 상이한 주사에 의해 투여 또는 전달하는 것을 포함할 수 있다. 일반적으로 교대 치료법으로 치료되는 동안, 각각의 활성 성분의 효과적인 단위용량은 차례로, 즉 연속적으로 투여되는 반면, 동시 치료법의 경우, 둘 또는 그 이상의 활성 성분의 효과적인 단위용량이 함께 투여된다. 간헐적인 조합 치료법의 다양한 순서도 또한 사용될 수 있다.
특정 구체예에서 치료 방법은 페길화된 인터페론 또는 인터페론 감마와 같은 인터페론과 식 I의 화합물을 환자에게 제공하는 것을 포함한다. 인터페론은 발명의 화합물과 함께 제공되는 유일한 화합물일 수 있고, 또는 인터페론이 아닌 추가의 활성 제제와 함께 제공될 수도 있다.
본 발명의 화합물을 포함하는 본 발명의 치료 방법 및 약제학적 조합은 추가의 활성 제제로서 다음의 화합물 및 물질 중 어느 하나 또는 조합을 포함한다:
카스파제 억제제: IDN 6556 (Idun Pharmaceuticals)
시클로필린 억제제: NIM811 (Novartis) 및 DEBIO-025 (Debiopharm)
시토크롬 P450 모노옥시게나제 억제제: 리토나비어 (WO 94/14436), 케토코나졸, 트롤레안도마이신, 4-메틸 피라졸, 시클로스포린, 클로메티아졸, 시메티딘, 이트라코나졸, 플루코나졸, 미코나졸, 플루복사민, 플루옥세틴, 네파조돈, 세르트랄린, 인디나비어, 넬피나비어, 암프레나비어, 포삼프레나비어, 사퀴나비어, 로피나비어, 델라비르딘, 에리트로마이신, VX-944, 및 VX-497. 바람직한 CYP 억제제는 리토나비어, 케토코나졸, 트롤레안도마이신, 4-메틸 피라졸, 시클로스포린, 및 클로메티아졸을 포함한다.
글루코코르티코이드: 히드로코르티손, 코르티손, 프레드니손, 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 트리암시놀론, 파라메타손, 베타메타손, 및 덱사메타손.
헤마토포이에틴: 헤마토포이에틴-1 및 헤마토포이에틴-2. 다양한 콜로니 자극 인자 (예컨대 G-CSF, GM-CSF, M-CSF), Epo 및 SCF (줄기세포 인자)와 같은 헤마토포이에틴 수퍼패밀리의 다른 구성원.
동종약물 요법: 밀크시슬, 실리마린, 인삼, 글리시리진, 감초, 오미자, 비타민 C, 비타민 E, 베타 카로틴, 및 셀레늄
면역조절 화합물: 탈리도미드, IL-2, 헤마토포이에틴, IMPDH 억제제, 예컨대 메리메포딥(Merimepodib)(Vertex Pharmaceuticals Inc.), 인터페론, 이를테면 천연 인터페론 (예컨대 OMNIFERON, Viragen 및 SUMIFERON, Sumitomo, 천연 인터페론의 혼합물), 천연 인터페론 알파 (ALFERON, Hemispherx Biopharma, Inc.), 림프아종 세포로부터의 인터페론 알파 nl (WELLFERON, Glaxo Wellcome), 경구용 알파 인터페론, Peg-인터페론, Peg-인터페론 알파 2a (PEGASYS, Roche), 재조합 인터페론 알파 2a (ROFERON, Roche), 흡입용 인터페론 알파 2b (AERX, Aradigm), Peg-인터페론 알파 2b (ALBUFERON, Human Genome Sciences/Novartis, PEGINTRON, Schering), 재조합 인터페론 알파 2b (INTRON A, Schering), 페길화된 인터페론 알파 2b (PEG-INTRON, Schering, VIRAFERONPEG, Schering), 인터페론 베타-1a (REBIF, Serino, Inc. 및 Pfizer), 교감(consensus) 인터페론 알파 (INFERGEN, Valeant Pharmaceutical), 인터페론 감마-1b (ACTIMMUNE, Intermune, Inc.), 페길화되지 않은 인터페론 알파, 알파 인터페론, 및 그것의 유사체, 및 합성 티모신 알파 1 (ZADAXIN, SciClone Pharmaceuticals Inc.).
면역억제제: 시롤리무스 (RAPAMUNE, Wyeth).
인터루킨: (IL-1, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, IL-11, IL-12), LIF, TGF-베타, TNF-알파) 및 다른 저분자량 인자 (예컨대 AcSDKP, pEEDCK, 흉선 호르몬, 및 미니사이토킨).
인터페론 증강제: EMZ702 (전이 치료제)
IRES 억제제: VGX-410C (VGX Pharma)
단일클론성 및 다클론성 항체: XTL-6865 (XTL, HuMax-HepC (Genmab), C형 간염 면역글로빈 (사람)(CIVACIR, Nabi Biopharmaceuticals)
뉴클레오시드 유사체: 라미부딘 (EPIVIR, 3TC, GlaxoSmithKline), MK-0608 (Merck), 잘시타빈 (HIVID, Roche US Pharmaceuticals), 리바비린 (COPEGUS (Roche), REBETOL (Schering), VILONA (ICN Pharmaceuticals, 및 VIRAZOLE (ICN Pharmaceuticals) 포함), 및 리바비린의 아미딘 전구 약물인 비라미딘 (Valent Pharmaceuticals). 뉴클레오시드 유사체의 조합도 사용될 수 있다.
비-뉴클레오시드 억제제: PSI-6130 (Roche/Pharmasset), 델라비리딘 (RESCRIPTOR, Pfizer), 및 HCV-796 (Viropharm)
P7 단백질 억제제: 아만타딘 (SYMMETREL, Endo Pharmaceuticals, Inc.)
중합효소 억제제: NM283 (발로피시타빈)(Idenix) 및 NM107 (Idenix)
프로테아제 억제제: BILN-2061 (Boehringer Ingelheim), GW-433908 (암프레나비어의 전구 약물, Glaxo/Vertex), 인디나비어 (CRIXIVAN, Merck), ITMN-191 (Intermune/Array Biopharma), VX950 (Vertex) 및 전술한 프로테아제 억제제의 하나 또는 그 이상을 포함하는 조합
RNA 간섭제: SIRNA-034 RNAi (Sirna Therapeutics)
치료 백신: IC41 (Intercell), IMN-0101 (Imnogenetics), GI 5005 (Globeimmune), Chronvac-C (Tripep/Inovio), ED-002 (Imnogenetics), Hepavaxx C (ViRex Medical)
TNF 아고니스트: 아달리무맙 (HUMIRA, Abbott), 엔타너셉트 (ENBREL, Amgen & Wyeth), 인플릭시맵 (REMICADE, Centocor, Inc.)
튜불린 억제제: 콜키신
스핑고신 -1- 포스페이트 수용체 조절제: FTY720 (Novartis)
TLR 아고니스트: ANA-975 (Anadys Pharmaceuticals), TLR7 아고니스트 (Anadys Pharmaceuticals), CPG10101 (Coley), 및 CPG7090 (Coley)을 포함하는 TLR9 아고니스트.
시클로필린 억제제: NIM811 (Novartis) 및 DEBIO-025 (Debiopharm)
C형 간염 조절제를 받는 환자들은 전형적으로 다른 활성 제제와 함께 인터페론을 받게 된다. 그러므로 본 발명의 화합물이 추가의 활성 제제로서 인터페론, 예컨대 페길화된 인터페론 알파 2a와 함께 제공되는 치료 방법 및 약제학적 조합은 구체예로서 본원에 포함된다. 유사하게 리바비린이 추가의 활성 제제인 방법 및 약제학적 조합도 본원에 제시된다.
실시예
본 발명을 아래의 실시예에 의해 한층 더 설명하기로 한다. 실시예는 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다.
본원에 제공되는 화합물은 일반적으로 표준 합성 방법을 사용하여 제조할 수 있다. 출발 물질은 일반적으로 상업적인 공급원, 예컨대 Sigma-Aldrich Corp. (St. Louis, MO)으로부터 쉽게 구할 수 있다. 예를 들어 실시예 1 또는 2에서 제시된 것과 유사한 합성 경로가 사용될 수 있다. 아래의 개략도에서 볼 수 있는 최종 산물 및 어떠한 중간체(들)은 추출되고, 건조되고, 여과 및/또는 농축되고, 추가로 더 정제될 수 있다 (예컨대 크로마토그래피에 의해). 아래의 개략도에 나타나는 각각의 변수 (예컨대 "R")는 본원에서 제시한 화합물의 설명과 일치하는 어떠한 기를 나타낸다. 당업자는 본원에서 설명되는 합성 단계 중 하나 또는 여러 단계를 전체적인 합성 개략도로부터 유의미하게 벗어나지 않으면서 변형시킬 수 있다. 이들 개략도를 통한 대표적인 화합물의 합성에 대한 더 자세한 실험적 설명은 아래의 실시예 1 내지 5에 제시한다.
약어
다음의 화학적 약어를 실시예 1에서 사용한다. 추가로 이들 실시예에서 사용한 약어는 유기 화학 합성 분야의 숙련자들에게 친숙할 것이다.
CDI 1,1'-카르보닐디이미다졸
DBU 디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔
DCM 디클로로메탄
DIEA N,N-디이소프로필에틸 아민
DMF 디메틸 포름아미드
HATU O-(7-아자베노트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄
HBTU O-(1H-벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
NMM N-메틸모르폴린
RCM 고리-폐쇄 전환
TEA 트리에틸아세테이트
TFA 트리플루오로아세트산
실시예 1. 1-((2S,4R)-1-((S)-2- tert -부틸-4-옥소-4-(피페리딘-1-일) 부타노 일)-4-(7- 메톡시 -2- 페닐퀴놀린 -4- 일옥시 ) 피롤리딘 -2- 카르복시아미도 )-2- 비닐시클로프로판카르복실산의 합성
단계 1. N-( 시클로프로필술포닐 )-1-( BOC -아미노)-2- 비닐시클로프로판카르복 시아미드의 제조
Figure 112011052645132-pct00113
CDI (2.98g, 18.4mm, 1.1eq)를 에틸 아세테이트에 용해시킨다. Beaulieu, P.L. 등이 제시하는 과정 (J. Org. Chem. 70: 5869-79 (2005))에 따라 제조한 N-Boc-시클로프로필비닐 산 (3.8g, 16.7mm, 1.0eq)을 CDI/에틸 아세테이트 혼합물에 첨가하고, 실온에서 출발 물질이 소모될 때까지 교반한다. 시클로프로필 술폰아미드 (2.2g, 18.4mm, 1.1eq)을 그 혼합물에 첨가한 후 DBU (2.1ml, 20.5mm, 1.23eq)를 첨가하고, 그 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 그런 다음 실리카겔 크로마토그래피를 수행하여 정제하여 2g의 화합물 2를 얻는다.
단계 2. (2S,4R)- tert -부틸 2-(1-( 시클로프로필술포닐카바모일 )-2- 비닐시클로프로필카바모일 )-4-(7- 메톡시 -2- 페닐퀴놀린 -4- 일옥시 ) 피롤리딘 -1- 카르복실레이트 및 (2S,4R)-N-(1-( 시클로프로필술포닐카바모일 )-2- 비닐시클로프로필 )-4-(7- 메톡시 -2-페 닐퀴놀 린-4- 일옥시 ) 피롤리딘 -1- 카르복시아미드의 제조
Figure 112011052645132-pct00114
WO 02/060926호에 제시된 방법에 따라 제조된 DMF 중의 화합물 1 (4.3g, 9.3mmol, 1.1eq)을 O-(벤조트리아졸-1일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (4.1g, 10.5mmol, 1.3eq)와 함께 30분 동안 교반한 후, 시클로프로필아민 2 (1.92g, 8.3mmol, 1.0eq) 및 N-메틸모르폴린 (2.52g, 25.0mmol, 3.0eq)을 첨가한다. 그 혼합물을 밤새 교반하고, 감압하에 용매를 제거한다. 그 결과의 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하고 포화 수성 NaHCO3로 세척한다. 유기 용매를 MgSO4 상에서 건조하고 감압하에 농축하여 미정제 화합물 3을 얻고, 그것을 더 이상 정제하지 않고 다음 단계에서 사용한다.
10ml의 건조 CH2Cl2 중의 화합물 3을 5mL의 TFA로 처리한 후 밤새 교반한다. 용매를 제거하고 잔류물을 에틸 아세테이트로부터 재결정하여 4.12g의 화합물 4를 얻는다 (61% 수율 2단계).
단계 3. (3S)-3-((2S,4R)-2-(1-(시클로프로필술포닐카바모일)-2-비닐시클로프로필카바모일)-4-(7- 메톡시 -2- 페닐퀴놀린 -4- 일옥시 ) 피롤리딘 -1-카르보닐)-4,4- 디 메틸펜탄산의 제조
Figure 112011052645132-pct00115
1.2mL의 DMF에 담겨있는, Evans, D.A. 등 (J.Org. Chem. 64: 6411-6417 (1999))에 의해 제시된 과정을 따라 제조한 산 5 (58mg, 0.25mmol, 1.2eq)를 4 (138mg, 0.21mmol), HATU (160mg, 0.42mmol, 2.0eq) 및 DIEA (0.63mmol, 3.0eq)와 함께 밤새 교반한다. 그 혼합물에 대해 HPLC 정제를 수행하여 121mg의 6을 얻고 (77% 수율), 그것을 다시 1.0mL의 DCM 중의 0.5mL의 TFA로 밤새 처리한다. 용매를 제거하여 화합물 7을 100% 수율로 얻는다.
단계 4. (2S,4R)-1-((S)-2- tert -부틸-4-옥소-4-(피페리딘-1-일) 부타노일 )-N-(1-(시 클로프로필술포닐카바 모일)-2- 비닐시클로프로필 )-4-(7- 메톡시 -2- 페닐퀴놀린 -4-일 옥 시) 피롤리딘 -2- 카르복시아미드의 제조
Figure 112011052645132-pct00116
1.0mL의 DMF 중의 산 7 (0.15mmol)을 피페리딘 (과량, 0.6mmol, 4eq), HATU (115mg, 0.3mmol, 2.0eq), 및 DIEA (0.45mmol, 3.0eq)와 함께 4시간 동안 교반한다. 그 혼합물을 HPLC로 정제하여 77.1mg의 8을 얻는다.
단계 5. (3S)-3-((2S,4R)-2-(1-( 에톡시카르보닐 )-2- 비닐시클로프로필카바모 일)-4-(7- 메톡시 -2- 페닐퀴놀린 -4- 일옥시 ) 피롤리딘 -1-카르보닐)-4,4- 디메틸펜탄산의 제조
Figure 112011052645132-pct00117
1.2mL의 DMF 중의 산 5 (105mg, 0.46mmol, 1.2eq)를 9 (202mg, 0.38mmol), HATU (290mg, 0.76mmol, 2.0eq), 및 DIEA (1.2mmol, 3.0eq)와 함께 밤새 교반한다. 그 혼합물을 HPLC로 정제하여 204.3mg의 10을 얻고 (75% 수율), 그것을 다시 1.0mL의 DCM 중의 0.5mL의 TFA로 밤새 처리한다. 용매를 제거하여 11을 수율 100%로 얻는다.
Figure 112011052645132-pct00118
단계 6. 최종 산물의 제조
1.0mL의 DMF 중의 산 11 (30mg, 0.045mmol)을 피페리딘 (0.27mmol, 6eq), HATU (34mg, 0.09mmol, 2.0eq), 및 DIEA (0.14mmol, 3.0eq)와 함께 2시간 동안 교반한다. 그 혼합물을 HPLC로 정제하여 21.2mg의 12를 얻고 (65% 수율), 그것을 메탄올 중에서 2N NaOH로 6시간 동안 가수분해한다. 그 혼합물을 6N HCl로 산성화하고, HPLC로 정제하여 7.6mg의 13을 얻는다.
실시예 2. 추가의 화합물
아래의 표 I에 기술된 화합물들을 상기 실시예 1에서 설명한 방법에 의해 제조한다.
화학물 구조 명칭 EC50 rt MS+1
38
Figure 112011052645132-pct00119
 (2S,4R)-1-((S)-2-tert-부틸-4-옥소-4-(피페리딘-1-일)부타노일)-N-((1S,2S)-1-(시클로프로필술포닐카바모일)-2-비닐시클로프로필)-4-(7-메톡시-2-페닐퀴놀린-4-일옥시)피롤리딘-2-카르복시아미드 *** 3.12 800.5
39
Figure 112011052645132-pct00120
 (2S,4R)-N-(1-(시클로프로필술포닐카바모일)-2-비닐시클로프로필)-1-((S)-4,4-디메틸-3-(피페리딘-1-카르보닐)펜타노일)-4-(7-메톡시-2-페닐퀴놀린-4-일옥시)피롤리딘-2-카르복시아미 *** 3.11 800.1
40
Figure 112011052645132-pct00121
 (2S,4R)-1-((S)-2-tert-부틸-4-(3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-4-옥소부타노일)-N-(1-(시클로프로필술포닐카바모일)-2-비닐시클로프로필)-4-(7-메톡시-2-페닐퀴놀린-4-일옥시)피롤리딘-2-카르복시아미드 *** 3.27 848.4
41
Figure 112011052645132-pct00122
 2S,4R)-1-((S)-tert-부틸-4-(3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-일)-4-옥소부타노일)-N-(1-(시클로프로필술포닐카바모일)-2-비닐시클로프로필)-4-(7-메톡시-2-페닐퀴놀린-4-일옥시)피롤리딘-2-카르복시아미드 *** 3.27 848.4
42
Figure 112011052645132-pct00123
 1-((3S)-3-((2S,4R)-2-(1-(시클로프로필술포닐카바모일)-2-비닐시클로프로필카바모일)-4-(7-메톡시-2-페닐퀴놀린-4-일옥시)피롤리딘-1-카르보닐)-4,4-디메틸펜타노일)피페리딘-2-카르복시아미드 *** 2.75 843.4
43
Figure 112011052645132-pct00124
 (2S,4R)-1-((S)-2-tert-부틸-4-옥소-4-(4-프로필피페리딘-1-일)부타노일)-N-(1-(시클로프로필술포닐카바모일)-2-비닐시클로프로필)-4-(7-메톡시-2-페닐퀴놀린-4-일옥시)피롤리딘-2-카르 ** 3.52 842.5
44
Figure 112011052645132-pct00125
 (2S,4R)-1-((2S)-2-tert-부틸-4-(3-메틸피페리딘-1-일)-4-옥소부타노일)-N-(1-(시클로프로필술포닐카바모일)-2-비닐시클로프로필)-4-(7-메톡시-2-페닐퀴놀린-4-일옥시)피페리딘-2-카르복시아미드 ** 3.15 814.5
45
Figure 112011052645132-pct00126
 1-((3S)-3-((2S,4R)-2-(1-(시클로프로필술포닐카바모일)-2-비닐시클로프로필카바모일)-4-(7-메톡시-2-페닐퀴놀린-4-일옥시)피롤리딘-1-카르보닐)-4,4-디메틸펜타노일)피페리딘-3-카르복시아미드 ** 2.59 843.4
46
Figure 112011052645132-pct00127
 (2S,4R)-1-((S)-3-(시클로펜틸카바모일)-4,4-디메틸펜타노일)-N-(1-(시클로프로필술포닐카바모일)-2-비닐시클로프로필)-4-(7-메톡시-2-페닐퀴놀린-4-일옥시)피롤리딘-2-카르복시아미드 *** 3.09 800.4
47
Figure 112011052645132-pct00128
 (2S,4R)-1-((S)-3-((S)-4-벤질-2-옥소옥사졸리딘-3-카르보닐)-4,4-디메틸펜타노일)-N-(1-(시클로프로필술포닐카바모일)-2-비닐시클로프로필)-4-(7-메톡시-2-페닐퀴놀린-4-일옥시)피롤리딘-2-카르복시아미드 ** 3.31 891.6
48
Figure 112011052645132-pct00129
 (2S,4R)-1-((S)-2-tert-부틸-4-모르폴리노-4-옥소부타노일)-N-((1R,2S)-1-(시클로프로필술포닐카바모일)-2-비닐시클로프로필)-4-(7-메톡시-2-페닐퀴놀린-4-일옥시)피롤리딘-2-카르복시아미드 *** 3.03 802.5
49
Figure 112011052645132-pct00130
 (2S,4R)-1-((S)-2-tert-부틸-4-(시클로펜틸아미노)-4-옥소부타노일)-N-((1R,2S)-1-(시클로프로필술포닐카바모일)-2-비닐시클로프로필)-4-(7-메톡시-2-페닐퀴놀린-4-일옥시)피롤리딘-2-카르복시아미드 *** 3.12 801.2
50
Figure 112011052645132-pct00131
 (3R,5S)-1-((S)-2-tert-부틸-4-옥소-(피페리딘-1-일)부타노일)-5-(1-(시클로프로필술포닐카바모일)-2-비닐시클로프로필카바모일)피롤리딘-3-일-4-플루오로이소인돌린-2-카르복실레이트 *** 2.47 730.3
51
Figure 112011052645132-pct00132
 (4R)-N-(1-(시클로프로필술포닐카바모일)-2-비닐시클로프로필)-4-(7-메톡시-2-페닐퀴놀린-4-일옥시)-1-((S)-4-메틸-2-(2-옥소-2-(피페리딘-1-일)에틸)펜타노일)피롤리딘-2-카르복시아미드 ** 3.06 800
52
Figure 112011052645132-pct00133
 (4R)-1-((R)-2-벤질-4-옥소-4-(피페리딘-1-일)부타노일)-N-(1-(시클로프로필술포닐카바모일)-2-비닐시클로프로필)-4-(7-메톡시-2-페닐퀴놀린-4-일옥시)피롤리딘-2-카르복시아미드 *** 3.14 834
53
Figure 112011052645132-pct00134
 (4R)-1-((S)-2-시클로헥실-4-옥소-4-(피페리딘-1-일)부타노일)-N-(1-(시클로프로필술포닐카바모일)-2-비닐시클로프로필)-4-(7-메톡시-2-페닐퀴놀린-4-일옥시)피롤리딘-2-카르복시아미드 *** 3.3 826
54
Figure 112011052645132-pct00135
 (4R)-1-((R)-2-(시클로헥실메틸)-4-옥소-4-(피페리딘-1-일)부타노일)-N-(1-(시클로프로필술포닐카바모일)-2-비닐시클로프로필)-4-(7-메톡시-2-페닐퀴놀린-4-일옥시)피롤리딘-2-카르복시아미드 *** 3.36 840
55
Figure 112011052645132-pct00136
 (2S,4R)-1-(2-tert-부틸-4-옥소-4-(피페리딘-1-일)부타노일)-N-((1R,2S)-1-(시클로프로필술포닐카바모일)-2-비닐시클로프로필)-4-(7-메톡시-2-페닐퀴놀린-4-일옥시)피롤리딘-2-카르복시아미드 *** 3.18 800.4
56
Figure 112011052645132-pct00137
 (2S,4R)-1-((R)-3-(시클로펜틸메틸)-4-옥소-4-(피페리딘-1-일)부타노일)-N-((1R,2R)-1-(시클로프로필술포닐카바모일)-2-비닐시클로프로필)-4-(7-메톡시-2-페닐퀴놀린-4-일옥시)피롤리딘-2-카르복시아미드 ** 3.19 826
57
Figure 112011052645132-pct00138
 (2S,4R)-1-((R)-2-(시클로펜틸메틸)-4-옥소-4-(피페리딘-1-일)부타노일)-N-((1R,2R)-1-(시클로프로필술포닐카바모일)-2-비닐시클로프로필)-4-(7-메톡시-2-페닐퀴놀린-4-일옥시)피롤리딘-2-카르복시아미드 *** 3.3 826
58
Figure 112011052645132-pct00139
 (2S,4R)-N-((1R,2R)-1-(시클로프로필술포닐카바모일)-2-비닐시클로프로필)-1-((S)-2-이소프로필-4-옥소-4-(피페리딘-1-일)부타노일)-4-(7-메톡시-2-페닐퀴놀린-4-일옥시)피롤리딘-2-카르복시아미드 *** 3.01 786
59
Figure 112011052645132-pct00140
 (2S,4R)-N-((1R,2R)-1-(시클로프로필술포닐카바모일)-2-비닐시클로프로필)-4-(7-메톡시-2-페닐퀴놀린-4-일옥시)-1-((S)-4-옥소-2-페닐-4-(피페리딘-1-일)부타노일)피롤리딘-2-카르복시아미드 *** 3.13 820
60
Figure 112011052645132-pct00141
 (2S,4R)-1-((S)-2-(시클로헥실메틸)-4-옥소-4-(피페리딘-1-일)부타노일)-N-((1R,2R)-1-(시클로프로필술포닐카바모일)-2-비닐시클로프로필)-4-(7-메톡시-2-페닐퀴놀린-4-일옥시)피롤리딘-2-카르복시아미드 ** 3.45 840
61
Figure 112011052645132-pct00142
 (3R,5S)-1-((S)-2-tert-부틸-4-옥소-4-(피페리딘-1-일)부타노일)-5-((1R,2S)-1-(시클로프로필술포닐카바모일)-2-비닐시클로프로필카바모일)피롤리딘-3-일-비페닐-4-일카바메이트 ** 4.34 763
62
Figure 112011052645132-pct00143
 (2S,4R)-1-((S)-2-tert-부틸-4-옥소-4-(피페리딘-1-일)부타노일)-4-(7-메톡시-2-페닐퀴놀린-4-일옥시)-N-((1R,2S)-1-(페닐술포닐카바모일)-2-비닐시클로프로필)피롤리딘-2-카르복시아미드 *** 1.75 836
63
Figure 112011052645132-pct00144
 (2S,4R)-1-((S)-2-tert-부틸-4-옥소-4-(피페리딘-1-일)부타노일)-N-((1R,2S)-1-(이소프로필술포닐카바모일)-2-비닐시클로프로필)-4-(7-메톡시-2-페닐퀴놀린-4-일옥시)피롤리딘-2-카르복시아미드 *** 1.63 802
64
Figure 112011052645132-pct00145
 (2S,4R)-N-((1R,2S)-1-(벤질술포닐카바모일)-2-비닐시클로프로필)-1-((S)-2-tert-부틸-4-옥소-4-(피페리딘-1-일)부타노일)-4-(7-메톡시-2-페닐퀴놀린-4-일옥시)피롤리딘-2-카르복시아미드 ** 1.79 850
65
Figure 112011052645132-pct00146
 (2S,4R)-1-((S)-2-tert-부틸-4-옥소-4-(피페리딘-1-일)부타노일)-N-((1R,2S)-1-(tert-부틸술포닐카바모일)-2-비닐시클로프로필)-4-(7-메톡시-2-페닐퀴놀린-4-일옥시)피롤리딘-2-카르복시아미드 ** 1.74 816
66
Figure 112011052645132-pct00147
 (2S,4R)-1-((S)-2-tert-부틸-4-옥소-4-(피페리딘-1-일)부타노일)-4-(7-메톡시-2-페닐퀴놀린-4-일옥시)-N-((1R,2S)-1-(트리플루오로메틸술포닐카바모일)-2-비닐시클로프로필)피롤리딘-2-카르복시아미드 ** 1.81 828
67
Figure 112011052645132-pct00148
 (2S,4R)-1-((S)-2-tert-부틸-4-옥소-4-(피페리딘-1-일)부타노일)-N-((1R,2S)-1-(4-클로로페닐술포닐카바모일)-2-비닐시클로프로필)-4-(7-메톡시-2-페닐퀴놀린-4-일옥시)피롤리딘-2-카르복시아미드 *** 1.94 870
68
Figure 112011052645132-pct00149
 (2S,4R)-1-((S)-2-tert-부틸-4-옥소-4-(피페리딘-1-일)부타노일)-4-(7-메톡시-2-페닐퀴놀린-4-일옥시)-N-((1R,2S)-1-(메틸술포닐카바모일)-2-비닐시클로프로필)피롤리딘-2-카르복시아미드 *** 1.64 774
69
Figure 112011052645132-pct00150
 (2S,4R)-1-((S)-2-tert-부틸-4-옥소-4-(피페리딘-1-일)부타노일)-4-(7-메톡시-2-페닐퀴놀린-4-일옥시)-N-((1R,2S)-1-(p-톨릴술포닐카바모일)-2-비닐시클로프로필)피롤리딘-2-카르복시아미드 *** 1.95 850
70
Figure 112011052645132-pct00151
 (2S,4R)-1-((S)-2-tert-부틸-4-옥소-4-(피페리딘-1-일)부타노일)-N-((1R,2S)-1-(시클로프로필술포닐카바모일)-2-비닐시클로프로필)-4-(6-메톡시-3-페닐이소퀴놀린-1-일옥시)피롤리딘-2-카르복시아미드 *** 2.69 800.5
71
Figure 112011052645132-pct00152
 (2S,4R)-1-((S)-2-tert-부틸-4-모르폴리노-4-옥소부타노일)-N-((1R,2S)-1-(시클로프로필술포닐카바모일)-2-비닐시클로프로필)-4-(6-메톡시-3-페닐이소퀴놀린-1-일옥시)피롤리딘-2-카르복시아미드 *** 2.5 802.5
72
Figure 112011052645132-pct00153
 (2S,4R)-1-((S)-2-tert-부틸-4-옥소-4-(피페리딘-1-일)부타노일)-4-(7-메톡시-2-페닐퀴놀린-4-일옥시)-N-((1R,2S)-1-(티오펜-2-일술포닐카바모일)-2-비닐시클로프로필)피롤리딘-2-카르복시아미드 *** 1.83 842
73
Figure 112011052645132-pct00154
 (2S,4R)-1-((S)-2-tert-부틸-4-옥소-4-(피페리딘-1-일)부타노일)-4-(7-메톡시-2-페닐퀴놀린-4-일옥시)-N-((1R,2S)-1-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일술포닐카바모일)-2-비닐시클로프로필)피롤리딘-2-카르복시아미드 ** 1.65 840
74
Figure 112011052645132-pct00155
 (2S,4R)-1-((2S)-2-tert-부틸-4-(옥타히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-4-옥소부타노일)-N-((1R,2S)-1-(시클로프로필술포닐카바모일)-2-비닐시클로프로필)-4-(7-메톡시-2-페닐퀴놀린-4-일옥시)피롤리딘-2-카르복시아미드 *** 2.13 855
75
Figure 112011052645132-pct00156
 (2S,4R)-1-((2S)-2-tert-부틸-4-옥소-4-(1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)부타노일)-N-((1R,2S)-1-(시클로프로필술포닐카바모일)-2-비닐시클로프로필)-4-(7-메톡시-2-페닐퀴놀린-4-일옥시)피롤리딘-2-카르복시아미드 *** 1.95 859
76
Figure 112011052645132-pct00157
 tert-부틸 (1-((S)-3-((2S,4R)-2-((1R,2S)-1-(시클로프로필술포닐카바모일)-2-비닐시클로프로필카바모일)-4-(7-메톡시-2-페닐퀴놀린-4-일옥시)피롤리딘-1-카르보닐)-4,4-디메틸펜타노일)피페리딘-4-일)메틸카바메이트 *** 2.09 930
77
Figure 112011052645132-pct00158
 (2S,4R)-1-((S)-4-(아제판-1-일)-2-tert-부틸-4-옥소부타노일)-N-((1R,2S)-1-(시클로프로필술포닐카바모일)-2-비닐시클로프로필)-4-(7-메톡시-2-페닐퀴놀린-4-일옥시)피롤리딘-2-카르복시아미드 *** 2.11 815
78
Figure 112011052645132-pct00159
 1-((S)-3-((2S,4R)-2-((1R,2S)-1-(시클로프로필술포닐카바모일)-2-비닐시클로프로필카바모일)-4-(7-메톡시-2-페닐퀴놀린-4-일옥시)피롤리딘-1-카르보닐)-4,4-디메틸펜타노일)-N-메틸피페리딘-4-카르복시아미드 *** 1.94 858
79
Figure 112011052645132-pct00160
 (2S,4R)-1-((2S)-2-(2-(2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)-2-옥소에틸)-3,3-디메틸부타노일)-N-((1R,2S)-1-(시클로프로필술포닐카바모일)-2-비닐시클로프로필)-4-(7-메톡시-2-페닐퀴놀린-4-일옥시)피롤리딘-2-카르복시아미드 *** 1.62 812
80
Figure 112011052645132-pct00161
 (2S,4R)-1-((S)-2-tert-부틸-4-옥소-4-(4-(트리플르오로메틸)피페리딘-1-일)부타노일)-N-((1R,2S)-1-(시클로프로필술포닐카바모일)-2-비닐시클로프로필)-4-(7-메톡시-2-페닐퀴놀린-4-일옥시)피롤리딘-2-카르복시아미드 *** 2.12 868
81
Figure 112011052645132-pct00162
 *** 1.73 867
82
Figure 112011052645132-pct00163
 (2S,4R)-1-((S)-2-tert-부틸-4-(4-플루오로피페리딘-1-일)-4-옥소부타노일)-N-((1R,2S)-1-(시클로프로필술포닐카바모일)-2-비닐시클로프로필)-4-(7-메톡시-2-페닐퀴놀린-4-일옥시)피롤리딘-2-카르복시아미드 *** 1.49 818
83
Figure 112011052645132-pct00164
 (2S,4R)-1-((2S)-2-tert-부틸-4-(3-플루오로피페리딘-1-일)-4-옥소부타노일)-N-((1R,2S)-1-(시클로프로필술포닐카바모일)-2-비닐시클로프로필)-4-(7-메톡시-2-페닐퀴놀린-4-일옥시)피롤리딘-2-카르복시아미드 *** 1.51 818
84
Figure 112011052645132-pct00165
 (2S,4R)-1-((S)-2-tert-부틸-4-옥소-4-(피페리딘-1-일)부타노일)-N-((1R,2S)-1-(시클로프로필술포닐카바모일)-2-비닐시클로프로필)-4-히드록시피롤리딘-2-카르복시아미드 ** 3.63 567
85
Figure 112011052645132-pct00166
 (3R,5S)-1-((S)-2-tert-부틸-4-옥소-4-(피페리딘-1-일)부타노일)-5-((1R,2S)-1-(시클로프로필술포닐카바모일)-2-비닐시클로프로필카바모일)피롤리딘-3-일 3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트 *** 3.79 727
86
Figure 112011052645132-pct00167
 (2S,4R)-1-((S)-2-시클로펜틸-4-옥소-4-(피페리딘-1-일)부타노일)-N-((1R,2R)-1-(시클로프로필술포닐카바모일)-2-비닐시클로프로필)-4-(7-메톡시-2-페닐퀴놀린-4-일옥시)피롤리딘-2-카르복시아미드 *** 3.11 812
87
Figure 112011052645132-pct00168
 (2S,4R)-1-((S)-2-tert-부틸-4-옥소-4-(피롤리딘-1-일)부타노일)-N-((1R,2S)-1-(시클로프로필술포닐카바모일)-2-비닐시클로프로필)-4-(7-메톡시-2-페닐퀴놀린-4-일옥시)피롤리딘-2-카르복시아미드 *** 1.43 786
88
Figure 112011052645132-pct00169
 (2S,4R)-1-((S)-2-tert-부틸-4-((S)-2-(디메틸카바모일)피롤리딘-1-일)-4-옥소부타노일)-N-((1R,2S)-1-(시클로프로필술포닐카바모일)-2-비닐시클로프로필)-4-(7-메톡시-2-페닐퀴놀린-4-일옥시)피롤리딘-2-카르복시아미드 *** 1.25 858
89
Figure 112011052645132-pct00170
 (2S,4R)-1-((S)-2-tert-부틸-4-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)-4-옥소부타노일)-N-((1R,2S)-1-(시클로프로필술포닐카바모일)-2-비닐시클로프로필)-4-(7-메톡시-2-페닐퀴놀린-4-일옥시)피롤리딘-2-카르복시아미드 *** 1.48 822
90
Figure 112011052645132-pct00171
 (2S,4R)-1-((2S)-2-tert-부틸-4-(3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)-4-옥소부타노일)-N-((1R,2S)-1-(시클로프로필술포닐카바모일)-2-비닐시클로프로필)-4-(7-메톡시-2-페닐퀴놀린-4-일옥시)피롤리딘-2-카르복시아미드 ** 1.65 830
91
Figure 112011052645132-pct00172
 (2S,4R)-N-((1R,2R)-1-(시클로프로필술포닐카바모일)-2-비닐시클로프로필)-4-(7-메톡시-2-페닐퀴놀린-4-일옥시)-1-((R)-4-메틸-2-(2-옥소-2-(피페리딘-1-일)에틸)펜타노일)피롤리딘-2-카르복시아미드 *** 3.1 800
92
Figure 112011052645132-pct00173
 (2S,4R)-1-((S)-2-tert-부틸-4-옥소-4-(피페리딘-1-일)부타노일)-N-((1R,2S)-1-(시클로헥실술포닐카바모일)-2-비닐시클로프로필)-4-(7-메톡시-2-페닐퀴놀린-4-일옥시)피롤리딘-2-카르복시아미드 *** 1.72 842
93
Figure 112011052645132-pct00174
 메틸 2-(((3R,5S)-1-((S)-2-tert-부틸-4-옥소-4-(피페리딘-1-일)부타노일)-5-((1R,2S)-1-(시클로프로필술포닐카바모일)-2-비닐시클로프로필카바모일)피롤리딘-3-일옥시)카르보닐아미노)벤조에이트 *** 2.81 745
94
Figure 112011052645132-pct00175
 에틸 2-(((3R,5S)-1-((S)-2-tert-부틸-4-옥소-4-(피페리딘-1-일)부타노일)-5-((1R,2S)-1-(시클로프로필술포닐카바모일)-2-비닐시클로프로필카바모일)피롤리딘-3-일옥시)카르보닐아미노)벤조에이트 *** 4.2 759
95
Figure 112011052645132-pct00176
 (3R,5S)-1-((S)-2-tert-부틸-4-옥소-4-(피페리딘-1-일)부타노일)-5-((1R,2S)-1-(시클로프로필술포닐카바모일)-2-비닐시클로프로필카바모일)피롤리딘-3-일 3-페녹시페닐카바메이트 ** 4.25 778
96
Figure 112011052645132-pct00177
 (2S,4R)-1-((S)-2-tert-부틸-4-옥소-4-(피페리딘-1-일)부타노일)-N-((1R,2S)-1-(시클로프로필술포닐카바모일)-2-비닐시클로프로필)-4-(2-(2-(이소프로필아미노)티아졸-4-일)-7-메톡시퀴놀린-4-일옥시)피롤리딘-2-카르복시아미드 *** 3.45 864
97
Figure 112011052645132-pct00178
 (2S,4R)-1-((S)-2-tert-부틸-4-옥소-4-(피페리딘-1-일)부타노일)-N-(1-(시클로프로필술포닐카바모일)시클로부틸)-4-(7-메톡시-2-페닐퀴놀린-4-일옥시)피롤리딘-2-카르복시아미드 ** 1.51 788
98
Figure 112011052645132-pct00179
 (2S,4R)-1-((S)-2-tert-부틸-4-옥소-4-(피페리딘-1-일)부타노일)-N-(1-(시클로프로필술포닐카바모일)시클로펜틸)-4-(7-메톡시-2-페닐퀴놀린-4-일옥시)피롤리딘-2-카르복시아미드 ** 1.54 802
99
Figure 112011052645132-pct00180
 (3R,5S)-1-((S)-2-tert-부틸-4-옥소-4-(피페리딘-1-일)부타노일)-5-((1R,2S)-1-(시클로프로필술포닐카바모일)-2-비닐시클로프로필카바모일)피롤리딘-3-일 9H-카르바졸-9-카르복실레이트 *** 3.25 761
100
Figure 112011052645132-pct00181
 (2S,4R)-1-((S)-2-tert-부틸-4-모르폴리노-4-옥소부타노일)-N-((1R,2S)-1-(시클로프로필술포닐카바모일)-2-비닐시클로프로필)-4-(2-(2-(이소프로필아미노)티아졸-4-일)-7-메톡시퀴놀린-4-일옥시)피롤리딘-2-카르복시아미드 *** 2.97 866.5
101
Figure 112011052645132-pct00182
 (2S,4R)-1-((S)-2-tert-부틸-4-옥소-4-(피페리딘-1-일)부타노일)-N-((1R,2S)-1-(시클로프로필술포닐카바모일)-2-비닐시클로프로필)-4-(6-메톡시이소퀴놀린-1-일옥시)피롤리딘-2-카르복시아미드 *** 1.93
102
Figure 112011052645132-pct00183
 (2S,4R)-1-((S)-2-tert-부틸-4-(tert-부틸아미노)-4-옥소부타노일)-N-((1R,2S)-1-(시클로프로필술포닐카바모일)-2-비닐시클로프로필)-4-(6-메톡시이소퀴놀린-1-일옥시)피롤리딘-2-카르복시아미드
103
Figure 112011052645132-pct00184
 (2S,4R)-1-((S)-2-tert-부틸-4-옥소-4-(페닐아미노)부타노일)-N-((1R,2S)-1-(시클로프로필술포닐카바모일)-2-비닐시클로프로필)-4-(6-메톡시이소퀴놀린-1-일옥시)피롤리딘-2-카르복시아미드
104
Figure 112011052645132-pct00185
 (2S,4R)-N-((1R,2S)-1-(시클로프로필술포닐카바모일)-2-비닐시클로프로필)-1-((R)-4,4-디메틸-2-(2-옥소-2-(피페리딘-1-일)에틸)펜타노일)-4-(7-메톡시-2-페닐퀴놀린-4-일옥시)피롤리딘-2-카르복시아미드 *** 3.17 814
105
Figure 112011052645132-pct00186
 (2S,4R)-1-((S)-2-tert-부틸-4-옥소-4-(피페리딘-1-일)부타노일)-N-((1R,2S)-1-(시클로펜틸술포닐카바모일)-2-비닐시클로프로필)-4-(7-메톡시-2-페닐퀴놀린-4-일옥시)피롤리딘-2-카르복시아미드 *** 1.71 828
106
Figure 112011052645132-pct00187
 (2S,4R)-1-((S)-2-tert-부틸-4-옥소-4-(피페리딘-1-일)부타노일)-4-(7-메톡시-2-페닐퀴놀린-4-일옥시)-N-((1R,2S)-1-(1-메틸시클로프로필술포닐카바모일)-2-비닐시클로프로필)피롤리딘-2-카르복시아미드 *** 1.58 814
107
Figure 112011052645132-pct00188
 (2S,4R)-1-((S)-2-tert-부틸-4-옥소-4-(피페리딘-1-일)부타노일-N-((1R,2S)-1-(N-시클로프로필술파모일카바모일)-2-비닐시클로프로필)-4-(7-페닐퀴놀린-4-일옥시)피롤리딘-2-카르복시아미드 *** 1.58 815
108
Figure 112011052645132-pct00189
 (2S,4R)-1-((S)-2-tert-부틸-4-(3,3-디플루오로피페리딘-1-일)-4-옥소부타노일)-N-((1R,2S)-1-(시클로프로필술포닐카바모일)-2-비닐시클로프로필)-4-(7-메톡시-2-페닐퀴놀린-4-일옥시)피롤리딘-2-카르복시아미드 *** 1.57 836
109
Figure 112011052645132-pct00190
 (2S,4R)-1-((S)-2-tert-부틸-4-옥소-4-(피페리딘-1-일)부타노일)-N-((S)-1-(시클로프로판술폰아미도)-1-옥소부탄-2-일)-4-(7-메톡시-2-페닐퀴놀린-4-일옥시)피롤리딘-2-카르복시아미드 ** 1.45 776
110
Figure 112011052645132-pct00191
 (2S,4R)-1-((S)-2-tert-부틸-4-옥소-4-(피페리딘-1-일)부타노일)-N-((S)-1-(시클로프로판술폰아미도)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)-4-(7-메톡시-2-페닐퀴놀린-4-일옥시)피롤리딘-2-카르복시아미드 ** 1.5 790
111
Figure 112011052645132-pct00192
 (2S,4R)-1-((S)-2-tert-부틸-4-옥소-4-(피페리딘-1-일)부타노일)-N-(1-(시클로프로판술폰아미도)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)-4-(7-메톡시-2-페닐퀴놀린-4-일옥시)피롤리딘-2-카르복시아미드 ** 1.46 776
112
Figure 112011052645132-pct00193
 (2S,4R)-1-((S)-2-tert-부틸-4-옥소-4-(피페리딘-1-일)부타노일)-N-((S)-2-(시클로프로판술폰아미도)-2-옥소-1-페닐에틸)-4-(7-메톡시-2-페닐퀴놀린-4-일옥시)피롤리딘-2-카르복시아미드 ** 1.51 825
113
Figure 112011052645132-pct00194
 (2S,4R)-1-((S)-2-tert-부틸-4-옥소-4-(피페리딘-1-일)부타노일)-N-((S)-1-(시클로프로판술폰아미도)-1-옥소펜탄-2-일)-4-(7-메톡시-2-페닐퀴놀린-4-일옥시)피롤리딘-2-카르복시아미드 ** 1.51 790
114
Figure 112011052645132-pct00195
 (2S,4R)-1-((S)-2-tert-부틸-4-옥소-4-(피페리딘-1-일)부타노일)-N-((S)-1-(시클로프로판술폰아미도)-1-옥소프로판-2-일)-4-(7-메톡시-2-페닐퀴놀린-4-일옥시)피롤리딘-2-카르복시아미드 ** 1.39 762
115
Figure 112011052645132-pct00196
 (2S,4R)-1-((S)-2-tert-부틸-4-옥소-4-(피페리딘-1-일)부타노일)-N-((S)-1-(시클로프로판술폰아미도)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)-4-(7-메톡시-2-페닐퀴놀린-4-일옥시)피롤리딘-2-카르복시아미드 ** 1.56 805
116
Figure 112011052645132-pct00197
 (2S,4R)-1-((S)-2-tert-부틸-4-옥소-4-(피페리딘-1-일)부타노일)-N-((R)-1-(시클로프로판술폰아미도)-1-옥소부탄-2-일)-4-(7-메톡시-페닐퀴놀린-4-일옥시)피롤리딘-2-카르복시아미드 ** 1.48 777
117
Figure 112011052645132-pct00198
 (2S,4R)-1-((S)-2-tert-부틸-4-옥소-4-(피페리딘-1-일)부타노일)-N-((R)-1-(시클로프로판술폰아미도)-1-옥소펜탄-2-일)-4-(7-메톡시-2-페닐퀴놀린-4-일옥시)피롤리딘-2-카르복시아미드 ** 1.55 791
118
Figure 112011052645132-pct00199
 (2S,4R)-1-((S)-2-tert-부틸-4-옥소-4-(피페리딘-1-일)부타노일)-N-((R)-1-(시클로프로판술폰아미도)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)-4-(7-메톡시-2-페닐퀴놀린-4-일옥시)피롤리딘-2-카르복시아미드 ** 1.55 791
119
Figure 112011052645132-pct00200
 (2S,4R)-1-((S)-2-tert-부틸-4-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-4-옥소부타노일)-N-((1R,2S)-1-(시클로프로필술포닐카바모일)-2-비닐시클로프로필)-4-(7-메톡시-2-페닐퀴놀린-4-일옥시)피롤리딘-2-카르복시아미드 *** 1.55 837
120
Figure 112011052645132-pct00201
 (2S,4R)-1-((S)-2-tert-부틸-4-옥소-4-(피페리딘-1-일)부타노일)-N-((1R,2S)-1-(에틸술포닐카바모일)-2-비닐시클로프로필)-4-(7-메톡시-2-페닐퀴놀린-4-일옥시)피롤리딘-2-카르복시아미드 *** 1.51 788
121
Figure 112011052645132-pct00202
 (2S,4R)-1-((S)-2-시클로프로필-4-옥소-4-(피페리딘-1-일)부타노일)-N-((1R,2S)-1-(시클로프로필술포닐카바모일)-2-비닐시클로프로필)-4-(7-메톡시-2-페닐퀴놀린-4-일옥시)피롤리딘-2-카르복시아미드 *** 2.81 784
122
Figure 112011052645132-pct00203
 (2S,4R)-1-((S)-2-tert-부틸-4-옥소-4-(피페리딘-1-일)부타노일)-N-((1R,2S)-1-(시클로프로필술포닐카바모일)-2-비닐시클로프로필)-4-(2-(피리딘-2-일)티에노[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)피롤리딘-2-카르복시아미드 ** 2.7 778.5
123
Figure 112011052645132-pct00204
 (3R,5S)-1-((S)-2-tert-부틸-4-옥소-4-(피페리딘-1-일)부타노일)-5-((1R,2S)-1-(시클로프로필술포닐카바모일)-2-비닐시클로프로필카바모일)피롤리딘-3-일 10H-페노티아진 10-카르복실레이트 ** 2.4 793
124
Figure 112011052645132-pct00205
 (2S,4R)-1-((R)-2-(시클로프로필메틸)-4-옥소-4-(피페리딘-1-일)부타노일)-N-((1R,2S)-1-(시클로프로필술포닐카바모일)-2-비닐시클로프로필)-4-(7-메톡시-2-페닐퀴놀린-4-일옥시)피롤리딘-2-카르복시아미드 *** 2.97 798
125
Figure 112011052645132-pct00206
 (2S,4R)-1-((2S)-2-tert-부틸-4-(2-(5-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)피페리딘-1-일)-4-옥소부타노일)-N-((1R,2S)-1-(시클로프로필술포닐카바모일)-2-비닐시클로프로필)-4-(7-메톡시-2-페닐퀴놀린-4-일옥시)피롤리딘-2-카르복시아미드 *** 1.24 935
126
Figure 112011052645132-pct00207
 (2S,4R)-1-((2S)-2-tert-부틸-4-(5-플루오로-2-(피페리딘-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-4-옥소부타노일)-N-((1R,2S)-1-(시클로프로필술포닐카바모일)-2-비닐시클로프로필)-4-(7-메톡시-2-페닐퀴놀린-4-일옥시)피롤리딘-2-카르복시아미드 *** 1.35 935
127
Figure 112011052645132-pct00208
 (2S,4R)-4-(1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-1-((S)-2-tert-4-옥소-4-(피페리딘-1-일)부타노일)-N-(2-(시클로프로판술폰아미도)-2-옥소에틸)피롤리딘-2-카르복시아미드 ** 1.27
128
Figure 112011052645132-pct00209
 (2S,4R)-1-((S)-2-tert-4-옥소-4-(피페리딘-1-일)부타노일)-N-((1R,2S)-1-(시클로프로필술포닐카바모일)-2-비닐시클로프로필)-4-(4,5-디페닐-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-2-카르복시아미드 ** 2.21
129
Figure 112011052645132-pct00210
 (3R,5S)-1-((S)-2-tert-부틸-4-옥소-4-(피페리딘-1-일)부타노일)-5-((1R,2S)-1-(시클로프로필술포닐카바모일)-2-비닐시클로프로필카바모일)피롤리딘-3-일 디페닐카바메이트 ** 2.75 763
130
Figure 112011052645132-pct00211
 (3R,5S)-1-((S)-2-tert-부틸-4-옥소-4-(피페리딘-1-일)부타노일)-5-((1R,2S)-1-(시클로프로필술포닐카바모일)-2-비닐시클로프로필카바모일)피롤리딘-3-일 10,11-디히드로-5H-디벤조[b,f]아제핀-5-카르복실레이트 ** 2.81 789
131
Figure 112011052645132-pct00212
 (Z)-((3R,5S)-1-((S)-2-tert-부틸-4-옥소-4-(피페리딘-1-일)부타노일)-5-((1R,2S)-1-(시클로프로필술포닐카바모일)-2-비닐시클로프로필카바모일)피롤리딘-3-일)-5H-디벤조[b,f]아제핀-5-카르복실레이트 ** 2.81 787
132
Figure 112011052645132-pct00213
 (2S,4R)-1-((S)-2-tert-부틸-4-옥소-4-(피페리딘-1-일)부타노일)-N-((1R,2S)-1-(시클로프로필술포닐카바모일)-2-비닐시클로프로필)-4-(7-메톡시-2-페닐퀴놀린-4-일옥시)피롤리딘-2-카르복시아미드 *** 1.83 800
133
Figure 112011052645132-pct00214
 (2S,4R)-1-((S)-2-tert-부틸-4-옥소-4-(피페리딘-1-일)부타노일)-N-((1R,2S)-1-(시클로프로필술포닐카바모일)-2-비닐시클로프로필)-4-(3-페닐퀴녹살린-2-일옥시)피롤리딘-2-카르복시아미드 **
134
Figure 112011052645132-pct00215
 (2S,4R)-1-((R)-2-tert-부틸-4-옥소-4-(피페리딘-1-일)부타노일)-N-((1R,2S)-1-(시클로프로필술포닐카바모일)-2-비닐시클로프로필)-4-(7-메톡시-2-페닐퀴놀린-4-일옥시)피롤리딘-2-카르복시아미드 ** 2.16 800
135
Figure 112011052645132-pct00216
 (2S,4R)-1-((S)-2-tert-부틸-4-옥소-4-(피페리딘-1-일)부타노일)-N-((1R,2S)-1-(sec-부틸술포닐카바모일)-2-비닐시클로프로필)-4-(7-메톡시-2-페닐퀴놀린-4-일옥시)피롤리딘-2-카르복시아미드 *** 1.66 816
136
Figure 112011052645132-pct00217
 (2S,4R)-1-((S)-2-tert-부틸-4-옥소-4-(피페리딘-1-일)부타노일)-4-(7-메톡시-2-페닐퀴놀린-4-일옥시)-N-((1R,2S)-1-(프로필술포닐카바모일)-2-비닐시클로프로필)피롤리딘-2-카르복시아미드 *** 2.1 802
137
Figure 112011052645132-pct00218
 (2S,4R)-1-((S)-2-tert-부틸-4-옥소-4-(피페리딘-1-일)부타노일)-N-((1R,2S)-1-(시클로프로필술포닐카바모일)-2-비닐시클로프로필)-4-(2-(2-(디메틸아미노)티아졸-4-일)-7-메톡시퀴놀린-4-일옥시)피롤리딘-2-카르복시아미드 *** 3.03 850.4
138
Figure 112011052645132-pct00219
 (2S,4R)-1-((S)-2-tert-부틸-4-모르폴리노-4-옥소부타노일)-N-((1R,2S)-1-(시클로프로필술포닐카바모일)-2-비닐시클로프로필)-4-(2-(2-(디메틸아미노)티아졸-4-일)-7-메톡시퀴놀린-4-일옥시)피롤리딘-2-카르복시아미드 *** 2.73 852.4
139
Figure 112011052645132-pct00220
 (2S,4R)-1-((S)-2-tert-부틸-4-옥소-4-(피페리딘-1-일)부타노일)-N-((1R,2S)-1-(시클로프로필술포닐카바모일)-2-비닐시클로프로필)-4-(4,5-디페닐-2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피폴리딘-2-카르복시아미드 *** 3
140
Figure 112011052645132-pct00221
 (2S,4R)-1-((S)-2-tert-부틸-4-옥소-4-((S)-2-(피리딘-3-일)피페리딘-1-일)부타노일)-N-((1R,2S)-1-(시클로프로필술포닐카바모일)-2-비닐시클로프로필)-4-(7-메톡시-2-페닐퀴놀린-4-일옥시)피롤리딘-2-카르복시아미드 *** 1.23 878
141
Figure 112011052645132-pct00222
 (2S,4R)-1-((S)-2-tert-부틸-4-옥소-4-(3-옥소피페리딘-1-일)부타노일)-N-((1R,2S)-1-(시클로프로필술포닐카바모일)-2-비닐시클로프로필)-4-(7-메톡시-2-페닐퀴놀린-4-일옥시)피롤리딘-2-카르복시아미드 *** 1.8 815
142
Figure 112011052645132-pct00223
 1-((S)-2-((2S,4R)-2-((1R,2S)-1-(시클로프로필술포닐카바모일)-2-비닐시클로프로필카바모일)-4-(7-메톡시-2-페닐퀴놀린-4-일옥시)피롤리딘-1-카르보닐)-4,4-디메틸펜타노일)옥타히드로-1H-인돌-2-카르복실산 *** 1.98 885
143
Figure 112011052645132-pct00224
144
Figure 112011052645132-pct00225
 (2S,4R)-1-((S)-2-tert-부틸-4-옥소-4-(피페리딘-1-일)부타노일)-N-((1R,2S)-1-(시클로프로필술포닐카바모일)-2-비닐시클로프로필)-4-(7-메톡시-2-피리딘-2-일)퀴나졸린-4-일옥시)피롤리딘-2-카르복시아미드 *** 2.76 802.3
145
Figure 112011052645132-pct00226
 (2S,4R)-1-((S)-2-tert-부틸-4-옥소-4-(피페리딘-1-일)부타노일)-N-((1R,2S)-1-(1-에틸시클로프로필술포닐카바모일)-2-비닐시클로프로필)-4-(7-메톡시-2-페닐퀴놀린-4-일옥시)피롤리딘-2-카르복시아미드 *** 2.21 828
146
Figure 112011052645132-pct00227
 (2S,4R)-1-((S)-2-tert-부틸-4-옥소-4-(피페리딘-1-일)부타노일)-4-(7-메톡시-2-페닐퀴놀린-4-일옥시)-N-((1R,2S)-1-(1-프로필시클로프로필술포닐카바모일)-2-비닐시클로프로필)피롤리딘-2-카르복시아미드 *** 2.36 842
147
Figure 112011052645132-pct00228
 (2S,4R)-N-((1R,2S)-1-(1-벤질시클로프로필술포닐카바모일)-2-비닐시클로프로필)-1-((S)-2-tert-부틸-4-옥소-4-(피페리딘-1-일)부타노일)-4-(7-메톡시-2-페닐퀴놀린-4-일옥시)피롤리딘-2-카르복시아미드 ** 2.44 890
148
Figure 112011052645132-pct00229
 (2S,4R)-1-((S)-2-tert-부틸-4-옥소-4-(피페리딘-1-일)부타노일)-4-(8-클로로-7-메톡시-4-(피리딘-2-일)퀴놀린-2-일옥시)-N-((1R,2S)-1-(시클로프로필술포닐카바모일)-2-비닐시클로프로필)피롤리딘-2-카르복시아미드 ** 1.87 835
149
Figure 112011052645132-pct00230
 (2S,4R)-1-((S)-2-tert-부틸-4-옥소-4-(피페리딘-1-일)부타노일)-N-((1R,2R)-1-(시클로프로필술포닐카바모일)-2-에틸시클로프로필)-4-(7-메톡시-2-페닐퀴놀린-4-일옥시)피롤리딘-2-카르복시아미드 *** 2.03 903
150
Figure 112011052645132-pct00231
 (2S,4R)-1-((S)-2-tert-부틸-4-옥소-4-(피페리딘-1-일)부타노일)-N-((1R,2S)-1-(시클로프로필술포닐카바모일)-2-비닐시클로프로필)-4-(4-피리딘-2-일)-8,9-디히드로퓨로[2,3-h]퀴놀린-2-일옥시)피롤리딘-2-카르복시아미드 *** 2.68
151
Figure 112011052645132-pct00232
 (2S,4R)-N-((1R,2S)-1-(1-알릴시클로프로필술포닐카바모일)-2-비닐시클로프로필)-1-((S)-2-tert-부틸-4-옥소-4-(피페리딘-1-일)부타노일)-4-(7-메톡시-2-페닐퀴놀린-4-일옥시)피롤리딘-2-카르복시아미드 *** 2.31 840
152
Figure 112011052645132-pct00233
 (2S,4R)-1-((S)-2-tert-부틸-4-옥소-4-(피페리딘-1-일)부타노일)-N-((1R,2S)-1-(시클로프로필술포닐카바모일)-2-비닐시클로프로필)-4-(2-(피리딘-2-일)-8,9-디히드로퓨로[2,3-h]퀴놀린-4-일옥시)피롤리딘-2-카르복시아미드 *** 2.79 813.3
153
Figure 112011052645132-pct00234
 (2S,4R)-1-((S)-2-tert-부틸-4-모르폴리노-4-옥소부타노일)-N-((1R,2S)-1-(시클로프로필술포닐카바모일)-2-비닐시클로프로필)-4-(2-(피리딘-2-일)-8,9-디히드로퓨로[2,3-h]퀴놀린-4-일옥시)피롤리딘-2-카르복시아미드 *** 2.49 815.3
154
Figure 112011052645132-pct00235
 (3R,5S)-1-((S)-2-tert-부틸-4-옥소-4-(피페리딘-1-일)부타노일)-5-((1R,2S)-1-(시클로프로필술포닐카바모일)-2-비닐시클로프로필카바모일)피롤리딘-3-일 10H-페녹사진 10-카르복실레이트 ** 2.84 777
155
Figure 112011052645132-pct00236
 (3R,5S)-1-((S)-2-tert-부틸-4-옥소-4-(피페리딘-1-일)부타노일)-5-((1R,2S)-1-(시클로프로필술포닐카바모일)-2-비닐시클로프로필카바모일)피롤리딘-3-일 3,6-디클로로-9H-카르바졸-9-카르복실레이트 *** 3.1 829
156
Figure 112011052645132-pct00237
 N-((3R,5S)-1-((S)-2-tert-부틸-4-옥소-4-(피페리딘-1-일)부타노일)-5-((1R,2S)-1-(시클로프로필술포닐카바모일)-2-비닐시클로프로필카바모일)피롤리딘-3-일)이소퀴놀린-6-카르복시아미드 1.98
157
Figure 112011052645132-pct00238
 (2S,4R)-1-((S)-2-tert-부틸-4-옥소-4-(피페리딘-1-일)부타노일)-N-((1R,2S)-1-(시클로프로필술포닐카바모일)-2-비닐시클로프로필)-4-(7-트리플루오로메틸)퀴놀린-4-일티오)피롤리딘-2-카르복시아미드 2.59
158
Figure 112011052645132-pct00239
 (2S,4R)-1-((S)-2-tert-부틸-4-옥소-4-(피페리딘-1-일)부타노일)-N-((1R,2S)-1-(1-클로로시클로프로필술포닐카바모일)-2-비닐시클로프로필)-4-(7-메톡시-2-페닐퀴놀린-4-일옥시)피롤리딘-2-카르복시아미드 *** 2.44 834
159
Figure 112011052645132-pct00240
 1-((S)-3-((2S,4R)-2-((1R,2S)-1-(시클로프로필술포닐카바모일)-2-비닐시클로프로필카바모일)-4-(7-메톡시-2-페닐퀴놀린-4-일옥시)피롤리딘-1-카르보닐)-4,4-디메틸펜타노일)-N,N-디에틸피페리딘-3-카르복시아미드 *** 1.57 900
160
Figure 112011052645132-pct00241
 에틸 1-((S)-3-((2S,4R)-2-((1R,2S)-1-(시클로프로필술포닐카바모일)-2-비닐시클로프로필카바모일)-4-(7-메톡시-2-페닐퀴놀린-4-일옥시)피롤리딘-1-카르보닐)-4,4-디메틸펜타노일)피페리딘-3-카르복실레이트 *** 1.62 873
161
Figure 112011052645132-pct00242
 tert-부틸 1-((S)-3-((2S,4R)-2-((1R,2S)-1-(시클로프로필술포닐카바모일)-2-비닐시클로프로필카바모일)-4-(7-메톡시-2-페닐퀴놀린-4-일옥시)피롤리딘-1-카르보닐)-4,4-디메틸펜타노일)피롤리딘-3-일(메틸)카바메이트 *** 1.68 916
162
Figure 112011052645132-pct00243
 (2S,4R)-1-((2S)-2-tert-부틸-4-옥소-4-(3-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일)부타노일)-N-((1R,2S)-1-(시클로프로필술포닐카바모일)-2-비닐시클로프로필)-4-(7-메톡시-2-페닐퀴놀린-4-일옥시)피롤리딘-2-카르복시아미드 *** 1.66 869
163
Figure 112011052645132-pct00244
 (2S,4R)-1-((2S)-2-tert-부틸-4-(2,6-디메틸피페리딘-1-일)-4-옥소부타노일)-N-((1R,2S)-1-(시클로프로필술포닐카바모일)-2-비닐시클로프로필)-4-(7-메톡시-2-페닐퀴놀린-4-일옥시)피롤리딘-2-카브록시아미드 *** 1.69 829
164
Figure 112011052645132-pct00245
 tert-부틸 4-((S)-3-((2S,4R)-2-((1R,2S)-1-(시클로프로필술포닐카바모일)-2-비닐시클로프로필카바모일)-4-(7-메톡시-2-페닐퀴놀린-4-일옥시)피롤리딘-1-카르보닐)-4,4-디메틸펜타노일)피페라진-1-카르복실레이트 *** 1.62 902
165
Figure 112011052645132-pct00246
 (2S,4R)-1-((S)-2-tert-부틸-4-옥소-4-(피페리딘-1-일)부타노일)-N-((1R,2S)-1-(시클로프로필술포닐카바모일)-2-비닐시클로프로필)-4-(7-메톡시-2-(피리딘-2-일)퀴놀린-4-일옥시)피롤리딘-2-카르복시아미드 *** 3.16 801.5
166
Figure 112011052645132-pct00247
 (2S,4R)-1-((S)-2-tert-부틸-4-모르폴리노-4-옥소부타노일)-N-((1R,2S)-1-(시클로프로필술포닐카바모일)-2-비닐시클로프로필)-4-(7-메톡시-2-(피리딘-2-일)퀴놀린-4-일옥시)피롤리딘-2-카르복시아미드 *** 3.19 803.5
167
Figure 112011052645132-pct00248
 tert-부틸 (S)-1-((S)-3-((2S,4R)-2-((1R,2S)-1-(시클로프로필술포닐카바모일)-2-비닐시클로프로필카바모일)-4-(7-메톡시-2-페닐퀴놀린-4-일옥시)피롤리딘-1-카르보닐)-4,4-디메틸펜타노일)피페리딘-3-일카바메이트 *** 1.68 916
168
Figure 112011052645132-pct00249
 tert-부틸 (1-((S)-3-((2S,4R)-2-((1R,2S)-1-(시클로프로필술포닐카바모일)-2-비닐시클로프로필카바모일)-4-(7-메톡시-2-페닐퀴놀린-4-일옥시)피롤리딘-1-카르보닐)-4,4-디메틸펜타노일)피페리딘-3-일)메틸카바메이트 *** 1.81 930
169
Figure 112011052645132-pct00250
 (2S,4R)-1-((2S)-2-tert-부틸-4-옥소-4-(3-옥소-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)부타노일)-N-((1R,2S)-1-(시클로프로필술포닐카바모일)-2-비닐시클로프로필)-4-(7-메톡시-2-페닐퀴놀린-4-일옥시)피롤리딘-2-카르복시아미드 *** 1.4 841
170
Figure 112011052645132-pct00251
 *** 1.61 869
171
Figure 112011052645132-pct00252
 N-((3R,5S)-1-((S)-2-tert-부틸-4-옥소-4-(피페리딘-1-일)부타노일)-5-((1R,2S)-1-(시클로프로필술포닐카바모일)-2-비닐시클로프로필카바모일)피롤리딘-3-일)-2-페닐퀴놀린-4-카르복시아미드 *** 1.96
172
Figure 112011052645132-pct00253
 (1S,4S)-tert-부틸 5-((S)-3-((2S,4R)-2-((1R,2S)-1-(시클로프로필술포닐카바모일)-2-비닐시클로프로필카바모일)-4-(7-메톡시-2-페닐퀴놀린-4-일옥시)피롤리딘-1-카르보닐)-4,4-디메틸펜타노일)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트 *** 1.7 914
173
Figure 112011052645132-pct00254
 N-((3R,5S)-1-((S)-2-tert-부틸-4-옥소-4-(피페리딘-1-일)부타노일)-5-((1R,2S)-1-(시클로프로필술포닐카바모일)-2-비닐시클로프로필카바모일)피롤리딘-3-일)아크리딘-9-카르복시아미드 1.49
174
Figure 112011052645132-pct00255
 (2S,4R)-1-((2S)-2-(2-(2-옥사-5-아자비시클로[2.2.1]헵탄-5-일)-2-옥소에틸)-3,3-디메틸부타노일)-N-((1R,2S)-1-(시클로프로필술포닐카바모일)-2-비닐시클로프로필)-4-(7-메톡시-2-페닐퀴놀린-4-일옥시)피롤리딘-2-카르복시아미드 *** 1.44 815
175
Figure 112011052645132-pct00256
 (2S,4R)-1-((S)-2-tert-부틸-4-(4-(N-시클로프로필-3-(트리플루오로메틸)페닐술폰아미도)피페리딘-1-일)-4-옥소부타노일)-N-((1R,2S)-1-(시클로프로필술포닐카바모일)-2-비닐시클로프로필)-4-(7-메톡시-2-페닐퀴놀린-4-일옥시)피롤리딘-2-카르복시아미드 *** 1.91 1064
176
Figure 112011052645132-pct00257
 (2S,4R)-1-((2S)-2-tert-부틸-4-옥소-4-(2-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일)부타노일)-N-((1R,2S)-1-(시클로프로필술포닐카바모일)-2-비닐시클로프로필)-4-(7-메톡시-2-페닐퀴놀린-4-일옥시)피롤리딘-2-카르복시아미드 *** 1.71 855
177
Figure 112011052645132-pct00258
 N-((3R,5S)-1-((S)-2-tert-부틸-4-옥소-4-(피페리딘-1-일)부타노일)-5-((1R,2S)-1-(시클로프로필술포닐카바모일)-2-비닐시클로프로필카바모일)피롤리딘-3-일)-9H-카르바졸-9-카르복시아미드 *** 2.79 760
178
Figure 112011052645132-pct00259
 N-((3R,5S)-1-((S)-2-tert-부틸-4-(3,3-디플루오로피페리딘-1-일)-4-옥소부타노일)-5-((1R,2S)-1-(시클로프로필술포닐카바모일)-2-비닐시클로프로필카바모일)피롤리딘-3-일)-9H-카르바졸-9-카르복시아미드 *** 2.62 796
179
Figure 112011052645132-pct00260
 (2S,4R)-1-((S)-2-tert-부틸-4-옥소-4-(피페리딘-1-일)부타노일)-4-(8-클로로-7-메톡시-2-(피리딘-2-일)퀴놀린-4-일옥시)-N-((1R,2S)-1-(시클로프로필술포닐카바모일)-2-비닐시클로프로필)피롤리딘-2-카르복시아미드 *** 1.83 835
180
Figure 112011052645132-pct00261
 (2S,4R)-1-((S)-2-tert-부틸-4-모르폴리노-4-옥소부타노일)-4-(8-클로로-7-메톡시-2-(피리딘-2-일)퀴놀린-4-일옥시)-N-((1R,2S)-1-(시클로프로필술포닐카바모일)-2-비닐시클로프로필)피롤리딘-2-카르복시아미드 *** 1.58 838
181
Figure 112011052645132-pct00262
 (2S,4R)-1-((S)-2-tert-부틸-4-(3,3-디플루오로피페리딘-1-일)-4-옥소부타노일)-4-(8-클로로-7-메톡시-2-(피리딘-2-일)퀴놀린-4-일옥시)-N-((1R,2S)-1-(시클로프로필술포닐카바모일)-2-비닐시클로프로필)피롤리딘-2-카르복시아미드 *** 1.82 873
182
Figure 112011052645132-pct00263
 (2S,4R)-1-((S)-2-tert-부틸-4-옥소-4-(4-페닐피페리딘-1-일)부타노일)-N-((1R,2S)-1-(시클로프로필술포닐카바모일)-2-비닐시클로프로필)-4-(7-메톡시-2-페닐퀴놀린-4-일옥시)피롤리딘-2-카르복시아미드 *** 1.86 877
183
Figure 112011052645132-pct00264
 (2S,4R)-1-((2S)-2-tert-부틸-4-(옥타히드로퀴놀린-1(2H)-일)-4-옥소부타노일)-N-((1R,2S)-1-(시클로프로필술포닐카바모일)-2-비닐시클로프로필)-4-(7-메톡시-2-페닐퀴놀린-4-일옥시)피롤리딘-2-카르복시아미드 *** 1.85 855
184
Figure 112011052645132-pct00265
 tert-부틸 (R)-1-((S)-3-((2S,4R)-2-((1R,2S)-1-(시클로프로필술포닐카바모일)-2-비닐시클로프로필카바모일)-4-(7-메톡시-2-페닐퀴놀린-4-일옥시)피롤리딘-1-카르보닐)-4,4-디메틸펜타노일)피롤리딘-3-일카바메이트 *** 1.73 902
185
Figure 112011052645132-pct00266
 (2S,4R)-1-((2S)-2-tert-부틸-4-(3,5-디메틸피페리딘-1-일)-4-옥소부타노일)-N-((1R,2S)-1-(시클로프로필술포닐카바모일)-2-비닐시클로프로필)-4-(7-메톡시-2-페닐퀴놀린-4-일옥시)피롤리딘-2-카르복시아미드 *** 1.91 829
186
Figure 112011052645132-pct00267
 N-((3R,5S)-1-((S)-2-tert-부틸-4-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)-4-옥소부타노일)-5-((1R,2S)-1-(시클로프로필술포닐카바모일)-2-비닐시클로프로필카바모일)피롤리딘-3-일)-9H-카르바졸-9-카르복시아미드 *** 2.16 782
187
Figure 112011052645132-pct00268
 N-((3R,5S)-1-((S)-2-tert-부틸-4-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-4-옥소부타노일)-5-((1R,2S)-1-(시클로프로필술포닐카바모일)-2-비닐시클로프로필카바모일)피롤리딘-3-일)-9H-카르바졸-9-카르복시아미드 *** 2.28 796
188
Figure 112011052645132-pct00269
 N-((3R,5S)-1-((2S)-2-tert-부틸-4-(3-플루오로피페리딘-1-일)-4-옥소부타노일)-5-((1R,2S)-1-(시클로프로필술포닐카바모일)-2-비닐시클로프로필카바모일)피롤리딘-3-일-9H-카르바졸-9-카르복시아미드 *** 2.26 778
189
Figure 112011052645132-pct00270
 N-((3R,5S)-1-((S)-2-tert-부틸-4-(4-플루오로피페리딘-1-일)-4-옥소부타노일)-5-((1R,2S)-1-(시클로프로필술포닐카바모일)-2-비닐시클로프로필카바모일)피롤리딘-3-일)-9H-카르바졸-9-카르복시아미드 *** 2.16 778
190
Figure 112011052645132-pct00271
 N-((3R,5S)-1-((S)-2-tert-부틸-4-옥소-4-(4-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일)부타노일)-5-((1R,2S)-1-(시클로프로필술포닐카바모일)-2-비닐시클로프로필카바모일)피롤리딘-3-일-9H-카르바졸-9-카르복시아미드 *** 2.36 828
191
Figure 112011052645132-pct00272
 N-((3R,5S)-1-((S)-2-tert-부틸-4-옥소-4-(피페리딘-1-일)부타노일)-5-((1R)-1-(시클로프로필술포닐카바모일)-2-비닐시클로프로필카바모일)피롤리딘-3-일)-N-(피리딘-2-일메틸)-9H-카르바졸-9-카르복시아미드 ***
192
Figure 112011052645132-pct00273
 N-((3R,5S)-1-((S)-2-tert-부틸-4-(3,3-디플루오로피페리딘-1-일)-4-옥소부타노일)-5-((1R)-1-(시클로프로필술포닐카바모일)-2-비닐시클로프로필카바모일)피롤리딘-3-일)-N-(피리딘-2-일메틸)-9H-카르바졸-9-카르복시아미드 ***
193
Figure 112011052645132-pct00274
 N-((3R,5S)-1-((S)-2-tert-부틸-4-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)-4-옥소부타노일)-5-((1R)-1-(시클로프로필술포닐카바모일)-2-비닐시클로프로필카바모일)피롤리딘-3-일)-N-(피리딘-2-일메틸)-9H-카르바졸-9-카르복시아미드 ***
194
Figure 112011052645132-pct00275
 (2S,4R)-1-((S)-2-tert-부틸-4-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-4-옥소부타노일)-4-(8-클로로-7-메톡시-2-(피리딘-2-일)퀴놀린-4-일옥시)-N-((1R)-1-(시클로프로필술포닐카바모일)-2-비닐시클로프로필)피롤리딘-2-카르복시아미드 ***
195
Figure 112011052645132-pct00276
 (2S,4R)-1-((S)-2-tert-부틸-4-(4-(에틸술포닐)피페라진-1-일)-4-옥소부타노일)-N-((1R)-1-(시클로프로필술포닐카바모일)-2-비닐시클로프로필)-4-(7-메톡시-2-페닐퀴놀린-4-일옥시)피롤리딘-2-카르복시아미드 ***
196
Figure 112011052645132-pct00277
 (2S,4R)-1-((S)-2-tert-부틸-4-옥소-4-(4-(피라진-2-일)피페라진-1-일)부타노일)-N-((1R,2S)-1-(시클로프로필술포닐카바모일)-2-비닐시클로프로필-4-(7-메톡시-2-페닐퀴놀린-4-일옥시)피롤리딘-2-카르복시아미드 ***
197
Figure 112011052645132-pct00278
 ***
198
Figure 112011052645132-pct00279
 N-((3R,5S)-1-((2S)-2-(2-(2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)-2-옥소에틸)-3,3-디메틸부타노일)-5-((1R)-1-(시클로프로필술포닐카바모일)-2-비닐시클로프로필카바모일)피롤리딘-3-일)-9H-카르바졸-9-카르복시아미드 ***
199
Figure 112011052645132-pct00280
 N-((3R,5S)-1-((S)-2-tert-부틸-4-옥소-4-(4-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일)부타노일)-5-((1R,2S)-1-(시클로프로필술포닐카바모일)-2-비닐시클로프로필카바모일)피롤리딘-3-일)-2-페닐퀴놀린-4-카르복시아미드 ***
200
Figure 112011052645132-pct00281
 N-((3R,5S)-1-((S)-2-tert-부틸-4-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-4-옥소부타노일)-5-((1R,2S)-1-(시클로프로필술포닐카바모일)-2-비닐시클로프로필카바모일)피롤리딘-3-일)-2-페닐퀴놀린-4-카르복시아미드 ***
201
Figure 112011052645132-pct00282
 N-((3R,5S)-1-((S)-2-tert-부틸-4-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)-4-옥소부타노일)-5-((1R,2S)-1-(시클로프로필술포닐카바모일)-2-비닐시클로프로필카바모일)피롤리딘-3-일)-2-페닐퀴놀린-4-카르복시아미드 ***
202
Figure 112011052645132-pct00283
 N-((3R,5S)-1-((S)-2-tert-부틸-4-(3,3-디플루오로피페리딘-1-일)-4-옥소부타노일)-5-((1R,2S)-1-(시클로프로필술포닐카바모일)-2-비닐시클로프로필카바모일)피롤리딘-3-일)-2-페닐퀴놀린-4-카르복시아미드 ***
203
Figure 112011052645132-pct00284
 N-((3R,5S)-1-((S)-4-(아제판-1-일)-2-tert-부틸-4-옥소부타노일)-5-((1R,2S)-1-(시클로프로필술포닐카바모일)-2-비닐시클로프로필카바모일)피롤리딘-3-일)-2-페닐퀴놀린-4-카르복시아미드 ***
204
Figure 112011052645132-pct00285
 N-((3R,5S)-1-((2S)-2-tert-부틸-4-(3-플루오로피페리딘-1-일)-4-옥소부타노일)-5-((1R,2S)-1-(시클로프로필술포닐카바모일)-2-비닐시클로프로필카바모일)피롤리딘-3-일)-2-페닐퀴놀린-4-카르복시아미드 ***
205
Figure 112011052645132-pct00286
 N-((3R,5S)-1-((S)-2-tert-부틸-4-(4-플루오로피페리딘-1-일)-4-옥소부타노일)-5-((1R,2S)-1-(시클로프로필술포닐카바모일)-2-비닐시클로프로필카바모일)피롤리딘-3-일)-2-페닐퀴놀린-4-카르복시아미드 ***
206
Figure 112011052645132-pct00287
 (2S,4R)-1-((S)-2-tert-부틸-4-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)-4-옥소부타노일)-4-(8-클로로-7-메톡시-2-(피리딘-2-일)퀴놀린-4-일옥시)-N-((1R)-1-(시클로프로필술포닐카바모일)-2-비닐시클로프로필)피롤리딘-2-카르복시아미드 ***
207
Figure 112011052645132-pct00288
 (2S,4R)-1-((2S)-2-tert-부틸-4-옥소-4-(2-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-일)부타노일)-4-(8-클로로-7-메톡시-2-(피리딘-2-일)퀴놀린-4-일옥시)-N-((1R)-1-(시클로프로필술포닐카바모일)-2-비닐시클로프로필)피롤리딘-2-카르복시아미드 ***
208
Figure 112011052645132-pct00289
 (2S,4R)-1-((S)-2-tert-부틸-4-옥소-4-(4-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일)부타노일)-4-(8-클로로-7-메톡시-2-(피리딘-2-일)퀴놀린-4-일옥시)-N-((1R)-1-(시클로프로필술포닐카바모일)-2-비닐시클로프로필)피롤리딘-2-카르복시아미드 ***
209
Figure 112011052645132-pct00290
 (2S,4R)-1-((2S)-2-tert-부틸-4-(3-플루오로피페리딘-1-일)-4-옥소부타노일)-4-(8-클로로-7-메톡시-2-(피리딘-2-일)퀴놀린-4-일옥시)-N-((1R)-1-(시클로프로필술포닐카바모일)-2-비닐시클로프로필)피롤리딘-2-카르복시아미드 ***
210
Figure 112011052645132-pct00291
 (1R)-1-((2S,4R)-1-((S)-2-tert-부틸-4-옥소-4-(피페리딘-1-일)부타노일)-4-(7-메톡시-2-페닐퀴놀린-4-일옥시)피롤리딘-2-카르복시아미드)-2-비닐시클로프로판카르복실산 *
211
Figure 112011052645132-pct00292
 (2S)-1-((3S)-3-((2S,4R)-2-((1R)-1-(시클로프로필술포닐카바모일)-2-비닐시클로프로필카바모일)-4-(7-메톡시-2-페닐퀴놀린-4-일옥시)피롤리딘-1-카르보닐)-4,4-디메틸펜타노일)-N-(티아졸-2-일)피페리딘-2-카르복시아미드 ***
212
Figure 112011052645132-pct00293
 (2S,4R)-1-((S)-2-tert-부틸-4-옥소-4-((S)-2-(티아졸-2-일카바모일)피롤리딘-1-일)부타노일)-N-((1R)-1-(시클로프로필술포닐카바모일)-2-비닐시클로프로필)-4-(7-메톡시-2-페닐퀴놀린-4-일옥시)피롤리딘-2-카르복시아미드 ***
213
Figure 112011052645132-pct00294
 (2R,4R)-1-((S)-2-tert-부틸-4-옥소-4-(피페리딘-1-일)부타노일)-N-((1R)-1-(시클로프로필술포닐카바모일)-2-비닐시클로프로필)-4-(7-메톡시-2-페닐퀴놀린-4-일옥시)피롤리딘-2-카르복시아미드 ***
214
Figure 112011052645132-pct00295
 (2S,4R)-1-((S)-2-tert-부틸-4-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)-4-옥소부타노일)-N-((1R)-1-(시클로프로필술포닐카바모일)-2-비닐시클로프로필)-4-(7-메톡시-2-(피리딘-2-일)퀴놀린-4-일옥시)피롤리딘-2-카르복시아미드 ***
215
Figure 112011052645132-pct00296
 (2S,4R)-1-((S)-2-tert-부틸-4-옥소-4-(4-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일)부타노일)-N-((1R)-1-(시클로프로필술포닐카바모일)-2-비닐시클로프로필)-4-(7-메톡시-2-(피리딘-2-일)퀴놀린-4-일옥시)피롤리딘-2-카르복시아미드 ***
216
Figure 112011052645132-pct00297
 (2S,4R)-1-((S)-2-tert-부틸-4-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-4-옥소부타노일)-N-((1R)-1-(시클로프로필술포닐카바모일)-2-비닐시클로프로필)-4-(7-메톡시-2-(피리딘-2-일)퀴놀린-4-일옥시)피롤리딘-2-카르복시아미드 ***
217
Figure 112011052645132-pct00298
 (2S,4R)-1-((S)-2-tert-부틸-4-(3,3-디플루오로피페리딘-1-일)-4-옥소부타노일)-N-((1R)-1-(시클로프로필술포닐카바모일)-2-비닐시클로프로필)-4-(7-메톡시-2-(피리딘-2-일)퀴놀린-4-일옥시)피롤리딘-2-카르복시아미드 ***
218
Figure 112011052645132-pct00299
 (2S,4R)-1-((S)-2-tert-부틸-4-(4-플루오로피페리딘-1-일)-4-옥소부타노일)-N-((1R)-1-(시클로프로필술포닐카바모일)-2-비닐시클로프로필)-4-(7-메톡시-2-(피리딘-2-일)퀴놀린-4-일옥시)피롤리딘-2-카르복시아미드 ***
219
Figure 112011052645132-pct00300
 (2S,4R)-1-((2S)-2-tert-부틸-4-(3-플루오로피페리딘-1-일)-4-옥소부타노일)-N-((1R)-1-(시클로프로필술포닐카바모일)-2-비닐시클로프로필)-4-(7-메톡시-2-(피리딘-2-일)퀴놀린-4-일옥시)피롤리딘-2-카르복시아미
220
Figure 112011052645132-pct00301
 (2S,4R)-1-((2S)-2-(2-(2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)-2-옥소에틸)-3,3-디메틸부타노일)-N-((1R)-1-(시클로프로필술포닐카바모일)-2-비닐시클로프로필)-4-(7-메톡시-2-(피리딘-2-일)퀴놀린-4-일옥시)피롤리딘-2-카르복시아미드 ***
221
Figure 112011052645132-pct00302
 *
222
Figure 112011052645132-pct00303
 (2S,4R)-1-((S)-4-(아제티딘-1-일)-2-tert-부틸-4-옥소부타노일)-N-((1R)-1-(시클로프로필술포닐카바모일)-2-비닐시클로프로필)-4-(7-메톡시-2-페닐퀴놀린-4-일옥시)피롤리딘-2-카르복시아미드 ***
223
Figure 112011052645132-pct00304
 (2S,4R)-1-((S)-2-tert-부틸-4-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)-4-옥소부타노일)-N-((1R)-1-(시클로프로필술포닐카바모일)-2-비닐시클로프로필)-4-(7-메톡시-2-페닐퀴놀린-4-일옥시)피롤리딘-2-카르복시아미드 ***
224
Figure 112011052645132-pct00305
 (2S,4R)-1-((S)-2-tert-부틸-4-(3-클로로아제티딘-1-일)-4-옥소부타노일)-N-((1R)-1-(시클로프로필술포닐카바모일)-2-비닐시클로프로필)-4-(7-메톡시-2-페닐퀴놀린-4-일옥시)피롤리딘-2-카르복시아미드 ***
225
Figure 112011052645132-pct00306
 (2S,4R)-1-((S)-2-tert-부틸-4-옥소-4-(피페리딘-1-일)부타노일)-N-((1R)-1-(시클로프로필술포닐카바모일)-2-비닐시클로프로필)-4-(2-페닐퀴놀린-4-일옥시)피롤리딘-2-카르복시아미드 ***
226
Figure 112011052645132-pct00307
 (2S,4R)-1-((S)-2-tert-부틸-4-옥소-4-(피페리딘-1-일)부타노일)-N-((1R)-1-(시클로프로필술포닐카바모일)-2-비닐시클로프로필)-4-(6-메틸-2-페닐퀴놀린-4-일옥시)피롤리딘-2-카르복시아미드 ***
227
Figure 112011052645132-pct00308
 (2S,4R)-1-((2S)-2-tert-부틸-4-옥소-4-(2-페닐아제티딘-1-일)부타노일)-N-((1R)-1-(시클로프로필술포닐카바모일)-2-비닐시클로프로필)-4-(7-메톡시-2-페닐퀴놀린-4-일옥시)피롤리딘-2-카르복시아미드 ***
228
Figure 112011052645132-pct00309
 (2S,4R)-1-((2S)-2-tert-부틸-4-(2-(3-메톡시페닐)아제티딘-1-일)-4-옥소부타노일)-N-((1R)-1-(시클로프로필술포닐카바모일)-2-비닐시클로프로필)-4-(7-메톡시-2-페닐퀴놀린-4-일옥시)피롤리딘-2-카르복시아미드 ***
229
Figure 112011052645132-pct00310
 (2S,4R)-1-((S)-2-tert-부틸-4-옥소-4-(피페리딘-1-일)부타노일)-N-((1R)-1-(시클로프로필술포닐카바모일)-2-비닐시클로프로필)-4-(6-메톡시-2-페닐퀴놀린-4-일옥시)피롤리딘-2-카르복시아미드 ***
230
Figure 112011052645132-pct00311
 (2S,4R)-1-((S)-2-tert-부틸-4-옥소-4-(피페리딘-1-일)부타노일)-N-((1R)-1-(시클로프로필술포닐카바모일)-2-비닐시클로프로필)-4-(2-(4-이소프로필티아졸-2-일)-7-메톡시퀴놀린-4-일옥시)피롤리딘-2-카르복시아미드 ***
231
Figure 112011052645132-pct00312
 (2S,4R)-1-((S)-2-tert-부틸-4-옥소-4-(피페리딘-1-일)부타노일)-N-((2S)-1-(시클로프로필술포닐카바모일)-2-비닐시클로프로필)-4-(8-메톡시-2-페닐퀴놀린-4-일옥시)피롤리딘-2-카르복시아미드 ***
232
Figure 112011052645132-pct00313
 (2S,4R)-1-((2S)-2-tert-부틸-4-옥소-4-(2-(5-페닐-1H-피라졸-3-일)피페리딘-1-일)부타노일)-N-((2S)-1-(시클로프로필술포닐카바모일)-2-비닐시클로프로필)-4-(7-메톡시-2-페닐퀴놀린-4-일옥시)피롤리딘-2-카르복시아미드 ***
233
Figure 112011052645132-pct00314
 (2S,4R)-1-((S)-2-tert-부틸-4-옥소-4-(피페리딘-1-일)부타노일)-N-((1R)-1-(시클로프로필술포닐카바모일)-2-비닐시클로프로필)-4-(6-메톡시-3-페닐나프탈렌-1-일옥시)피롤리딘-2-카르복시아미드 ***
234
Figure 112011052645132-pct00315
 (2R,4R)-1-((R)-2-tert-부틸-4-옥소-4-(피페리딘-1-일)부타노일)-N-((2S)-1-(시클로프로필술포닐카바모일)-2-비닐시클로프로필)-4-(7-메톡시-2-페닐퀴놀린-4-일옥시)피롤리딘-2-카르복시아미드
235
Figure 112011052645132-pct00316
 (2S,4R)-1-((S)-2-tert-부틸-4-옥소-4-(피페리딘-1-일)부타노일)-N-((2S)-1-(시클로프로필술포닐카바모일)-2-비닐시클로프로필)-4-(2-페닐-8,9-디히드로-7H-시클로펜타[h]퀴놀린-4-일옥시)피롤리딘-2-카르복시아미드 ***
236
Figure 112011052645132-pct00317
 (2S,4R)-1-((S)-2-tert-부틸-4-(3,3-디플루오로피페리딘-1-일)-4-옥소부타노일)-N-((2S)-1-(시클로프로필술포닐카바모일)-2-비닐시클로프로필)-4-(2-(피리딘-2-일)-8,9-디히드로-7H-시클로펜타[h]퀴놀린-4-일옥시)피롤리딘-2-카르복시아미드 ***
237
Figure 112011052645132-pct00318
 (2S,4R)-1-((S)-2-tert-부틸-4-옥소-4-(4-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일)부타노일)-N-((2S)-1-(시클로프로필술포닐카바모일)-2-비닐시클로프로필)-4-(2-(피리딘-2-일)-8,9-디히드로-7H-시클로펜타[h]퀴놀린-4-일옥시)피롤리딘-2-카르복시아미드 ***
238
Figure 112011052645132-pct00319
 (2S,4R)-1-((S)-2-tert-부틸-4-옥소-4-(4-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일)부타노일)-N-((2S)-1-(시클로프로필술포닐카바모일)-2-비닐시클로프로필)-4-(2-(2-(이소프로필아미노)티아졸-4-일)-7-메톡시-8-메틸퀴놀린-4-일옥시)피롤리딘-2-카르복시아미드 ***
239
Figure 112011052645132-pct00320
 (2S,4R)-1-((S)-2-tert-부틸-4-옥소-4-(피페리딘-1-일)부타노일)-N-((2S)-1-(시클로프로필술포닐카바모일)-2-비닐시클로프로필)-4-(7-메톡시-8-메틸-2-페닐퀴놀린-4-일옥시)피롤리딘-2-카르복시아미드 ***
240
Figure 112011052645132-pct00321
 (2S,4R)-1-((S)-2-tert-부틸-4-옥소-4-(4-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일)부타노일)-N-((1R)-1-(시클로프로필술포닐카바모일)-2-비닐시클로프로필)-4-(7-메톡시-8-메틸-2-페닐퀴놀린-4-일옥시)피롤리딘-2-카르복시아미드 ***
241
Figure 112011052645132-pct00322
 (2S,4R)-1-((S)-2-tert-부틸-4-(3,3-디플루오로피페리딘-1-일)-4-옥소부타노일)-N-((2S)-1-(시클로프로필술포닐카바모일)-2-비닐시클로프로필)-4-(7-메톡시-8-메틸-2-페닐퀴놀린-4-일옥시)피롤리딘-2-카르복시아미드 ***
242
Figure 112011052645132-pct00323
 (2S,4R)-1-((S)-2-tert-부틸-4-옥소-4-(피페리딘-1-일)부타노일)-N-((2S)-1-(시클로프로필술포닐카바모일)-2-비닐시클로프로필)-4-(2-피리딘-2-일)-8,9-디히드로-7H-시클로펜타[h]퀴놀린-4-일옥시)피롤리딘-2-카르복시아미드 ***
243
Figure 112011052645132-pct00324
 (2S,4R)-1-((S)-2-tert-부틸-4-옥소-4-(피페리딘-1-일)부타노일)-4-(5-클로로-6-메톡시-3-(피리딘-2-일)이소퀴놀린-1-일옥시)-N-((2S)-1-(시클로프로필술포닐카바모일)-2-비닐시클로프로필)피롤리딘-2-카르복시아미드 ***
244
Figure 112011052645132-pct00325
 (2S,4R)-1-((S)-2-tert-부틸-4-(3,3-디플루오로피페리딘-1-일)-4-옥소부타노일)-4-(5-클로로-6-메톡시-3-(피리딘-2-일)이소퀴놀린-1-일옥시)-N-((2S)-1-(시클로프로필술포닐카바모일)-2-비닐시클로프로필)피롤리딘-2-카르복시아미드 ***
245
Figure 112011052645132-pct00326
 (2S,4R)-1-((S)-2-tert-부틸-4-옥소-4-(4-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일)부타노일)-4-(5-클로로-6-메톡시-3-(피리딘-2-일)이소퀴놀린-1-일옥시)-N-((S)-1-(시클로프로필술포닐카바모일)-2-비닐시클로프로필)피롤리딘-2-카르복시아미드 ***
246
Figure 112011052645132-pct00327
 (2S,4R)-1-((S)-2-tert-부틸-4-(3,3-디플루오로피페리딘-1-일)-4-옥소부타노일)-N-((2S)-1-(시클로프로필술포닐카바모일)-2-비닐시클로프로필)-4-(7-메톡시-8-메틸-2-(피리딘-2-일)퀴놀린-4-일옥시)피롤리딘-2-카르복시아미드 ***
247
Figure 112011052645132-pct00328
 (2S,4R)-1-((S)-2-tert-부틸-4-(3,3-디플루오로피페리딘-1-일)-4-옥소부타노일)-4-(5-클로로-6-메톡시이소퀴놀린-1-일옥시)-N-((2S)-1-(시클로프로필술포닐카바모일)-2-비닐시클로프로필)피롤리딘-2-카르복시아미드 ***
248
Figure 112011052645132-pct00329
 (2S,4R)-1-((S)-2-tert-부틸-4-(3,3-디플루오로피페리딘-1-일)-4-옥소부타노일)-N-((2S)-1-(시클로프로필술포닐카바모일)-2-비닐시클로프로필)-4-(2-(4-이소프로필티아졸-2-일)-7-메톡시-8-메틸퀴놀린-4-일옥시)피롤리딘-2-카르복시아미드 ***
249
Figure 112011052645132-pct00330
 (2S,4R)-1-((S)-2-tert-부틸-4-옥소-4-(4-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일)부타노일)-N-((S)-1-(시클로프로필술포닐카바모일)-2-비닐시클로프로필)-4-(7-메톡시-8-메틸-2-(피리딘-2-일)퀴놀린-4-일옥시)피롤리딘-2-카르복시아미드 ***
250
Figure 112011052645132-pct00331
 (2S,4R)-1-((S)-2-tert-부틸-4-옥소-4-(4-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일)부타노일)-N-((S)-1-(시클로프로필술포닐카바모일)-2-비닐시클로프로필)-4-(2-(4-이소프로필티아졸-2-일)-7-메톡시-8-메틸퀴놀린-4-일옥시)피롤리딘-2-카르복시아미드 ***
251
Figure 112011052645132-pct00332
 (2S,4R)-1-((S)-2-tert-부틸-4-(3,3-디플루오로피페리딘-1-일)-4-옥소부타노일)-N-((2S)-1-(시클로프로필술포닐카바모일)-2-비닐시클로프로필)-4-(2-(4-이소프로필티아졸-2-일)-7-메톡시퀴놀린-4-일옥시)피롤리딘-2-카르복시아미드 ***
252
Figure 112011052645132-pct00333
 (2S,4R)-1-((S)-2-tert-부틸-4-(3,3-디플루오로피페리딘-1-일)-4-옥소부타노일)-N-((2S)-1-(시클로프로필술포닐카바모일)-2-비닐시클로프로필)-4-(7-메톡시-8-메틸-2-(피리딘-3-일)퀴놀린-4-일옥시)피롤리딘-2-카르복시아미드 ***
253
Figure 112011052645132-pct00334
 (2S,4R)-1-((S)-2-tert-부틸-4-옥소-4-(4-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일)부타노일)-N-((S)-1-(시클로프로필술포닐카바모일)-2-비닐시클로프로필)-4-(7-메톡시-8-메틸-2-(피리딘-3-일)퀴놀린-4-일옥시)피롤리딘-2-카르복시아미드 ***
254
Figure 112011052645132-pct00335
 (2S,4R)-1-((S)-2-tert-부틸-4-(3,3-디플루오로피페리딘-1-일)-4-옥소부타노일)-N-((1R)-1-(시클로프로필술포닐카바모일)-2-비닐시클로프로필)-4-(2-(2-이소프로필티아졸-4-일)-7-메톡시-8-메틸퀴놀린-4-일옥시)피롤리딘-2-카르복시아미드 ***
255
Figure 112011052645132-pct00336
 (2S,4R)-1-((S)-2-tert-부틸-4-옥소-4-(피페리딘-1-일)부타노일)-N-((2S)-1-(시클로프로필술포닐카바모일)-2-비닐시클로프로필)-4-(2-(4-이소프로필티아졸-2-일)-7-메톡시-8-메틸퀴놀린-4-일옥시)피롤리딘-2-카르복시아미드 ***
256
Figure 112011052645132-pct00337
 (2S,4R)-1-((S)-2-tert-부틸-4-옥소-4-(피페리딘-1-일)부타노일)-N-((2S)-1-(시클로프로필술포닐카바모일)-2-비닐시클로프로필)-4-(2-(4-이소프로필티아졸-2-일)-7-메톡시-8-메틸퀴놀린-4-일옥시)피롤리딘-2-카르복시아미드
257
Figure 112011052645132-pct00338
 (2S,4R)-1-((2S)-2-tert-부틸-4-(3-플루오로피페리딘-1-일)-4-옥소부타노일)-N-((2S)-1-(시클로프로필술포닐카바모일)-2-비닐시클로프로필)-4-(2-(4-이소프로필티아졸-2-일)-7-메톡시-8-메틸퀴놀린-4-일옥시)피롤리딘-2-카르복시아미드
*** (EC50 < 1 마이크로몰), ** (1 마이크로몰과 10 마이크로몰 사이의 EC50)
* (10 마이크로몰보다 큰 EC50)
실시예 3. HCV 복제를 억제하는 화합물을 확인하기 위한 분석
본원에서 청구되는 화합물들을, HCV 레플리콘 구조물이 통합되어 있는 배양된 세포에서 C형 간염 레플리콘의 바이러스 복제를 억제하는 능력에 대해 시험한다. HCV 레플리콘 시스템은 Bartenschlager, 등에 의해 설명되었다 (Science, 285, pp.110-113 (1999)). 레플리콘 시스템은 생체 내 항-HCV 활성을 예측할 수 있게 하는데, 사람에서 활성을 나타내는 화합물은 레플리콘 분석에서 활성을 균일하게 증명한다.
이 분석에서 HCV 레플리콘 함유세포를 HCV 레플리콘의 복제를 억제하는 시험 화합물의 능력을 확인하기 위하여 상이한 농도의 시험 화합물로 처리한다. 포지티브 대조표준으로서, HCV 레플리콘-함유 세포를 HCV 레플리콘의 공지된 억제제인 인터페론 알파의 상이한 농도로 처리한다. 레플리콘 분석 시스템은 숙주 세포에서 레플리콘 유전자 산물의 전사를 검출하기 위하여 레플리콘 자체의 성분으로서 네오마이신 포스포트란스페라제 (NTP)를 포함한다. HCV 레플리콘이 능동적으로 복제하는 세포는 고수준의 NPT를 가지는데, NPT의 수준은 HCV 복제에 비례한다. HCV 레플리콘이 복제하지 않는 세포는 또한 낮은 수준의 NPT를 가지므로 네오마이신으로 처리될 때 생존하지 못한다. 각 샘플의 NPT 수준을 포획된 ELISA를 사용하여 측정한다.
레플리콘 구조물이 통합되어 있는 C형 간염 레플리콘 배양세포의 바이러스 복제를 억제하는 능력에 대해 화합물을 시험하는 프로토콜은 다음과 같다.
3A. HCV 레플리콘 및 레플리콘 발현
HCV 게놈은 3000개의 아미노산 폴리단백질을 코드화하는 단일 ORF로 구성된다. ORF의 양쪽에는 내부 리보솜 유입 부위 (RES)로서 작용하는 미번역 영역이 5'쪽에 있고, 3'쪽에는 바이러스 복제에 필요한 고도로 보존된 서열 (3'-NTR)이 있다. 바이러스 감염에 필요한 구조 단백질은 ORF의 5' 단부 가까이에 위치한다. NS2 내지 NS5B로 표시된 비-구조 단백질은 ORF의 나머지 부분을 포함한다.
HCV 레플리콘은 5'에서 3'쪽으로 HCV-IRES, 네오마이신 포스포트란스페라제 (neo) 유전자, HCV 서열 NS3 내지 NS5B의 번역을 지시하는 뇌척수 심근염 바이러스의 IRES, 및 3'-NTR을 함유한다. HCV 레플리콘의 서열은 GenBank에 기탁되어 있다 (승인 번호 AJ242652).
레플리콘은 일렉트로포레이션과 같은 표준 방법을 사용하여 Huh-7세포안으로 형질전환된다.
3B. 세포 유지
장비 및 물질은 그것에 한정되는 것은 아니나, Huh-7 HCV 레플리콘-함유 세포, 유지 배지 (10% FBS, L-글루타민, 비-필수 아미노산, 페니실린 (100 유닛/ml), 스트렙토마이신 (100 마이크로그램/ml), 및 500 마이크로그램/ml의 제네티신 (G418)이 첨가된 DMEM (둘베코 변형 이글 배지)), 선별 배지 (10% FBS, L-글루타민, 비-필수 아미노산, 페니실린 (100 유닛/ml) 및 스트렙토마이신 (100 마이크로그램/ml)이 첨가된 DMEM), 96 웰 조직 배양 플레이트 (평평한 바닥), 96 웰 플레이트 (약물 희석을 위한 U자형 바닥), 포지티브 대조표준을 위한 인터페론 알파, 고정 시약 (예컨대 메탄올:아세톤), 일차 항체 (토끼 항-NPTII), 이차 항체: Eu-N1 l, 및 증강 용액을 포함한다.
HCV 레플리콘-함유 세포는 그것의 밀도가 적당할 때 고수준의 바이러스 RNA 레플리콘 복제를 지지한다. 과잉 집밀도는 감소된 바이러스 RNA 복제를 유발한다. 그러므로 세포는 500 마이크로그램/ml의 G418의 존재하에 로그 상으로 성장하는 것이 유지되어야 한다. 일반적으로 세포는 1:4 내지 6의 희석률로 일주일에 2회 계대되어야 한다. 세포 유지는 다음과 같이 수행한다:
HCV 레플리콘-함유 세포를, 세포가 적절하게 성장하는 것을 확인하기 위해 현미경으로 조사한다. 세포를 PBS로 1회 세정하고 2ml의 트립신을 첨가한다. 세포/트립신 혼합물을 37℃에서 CO2 인큐베이터에서 3 내지 5분 동안 배양한다. 배양 후에 10ml의 완전 배지를 첨가하여 트립신화 반응을 중지시킨다. 세포를 부드럽게 불고, 15ml 튜브에 옮긴 후, 1200rpm에서 4분 동안 회전시킨다. 트립신/배지 용액을 제거한다. 배지 (5ml)를 첨가하고, 세포를 조심스럽게 혼합한다. 세포를 계수한다.
그런 다음 세포를 96-웰 플레이트에 6000 내지 7500 세포/100 마이크로리터/웰의 밀도 (6 내지 7.5×105 세포/10ml/플레이트)로 시딩한다. 그런 다음 플레이트를 37℃에서 5% CO2 인큐베이터에서 배양한다.
세포를 시딩 후 대략 24시간 후, 약물을 첨가하기 전에 세포를 현미경으로 조사한다. 만약 계수와 희석이 정확하게 수행되었다면, 세포는 60 내지 70% 집밀도에 이른 것이고 거의 모든 세포가 웰에 부착되고 골고루 퍼져 있을 것이다.
3C. 시험 화합물을 사용한 HCV 레플리콘 -함유 세포의 처리
HCV 레플리콘-함유 세포를 PBS로 1회 세정하고, 2ml의 트립신을 첨가한다. 세포를 37℃에서 5% CO2 인큐베이터에서 3 내지 5분 동안 배양한다. 10ml의 완전 배지를 첨가하여 반응을 중지시킨다. 세포를 부드럽게 불고, 15ml의 튜브에 넣은 후 1200rpm에서 4분 동안 회전시킨다. 트립신-배지 용액을 제거하고 BRL 카탈로그 #12430-054로부터의 5ml의 배지 (500ml의 DMEM (고글루코오스)); 50ml의 10% FBS, 5% 제네티신 G418 (50mg/ml, BRL 카탈로그 #10131-035), 5ml의 MEM 비-필수 아미노산 (100x BRL #11140-050) 및 5ml의 pen-strep (BRL #15140-148)을 첨가한다. 세포와 배지를 조심스럽게 혼합한다.
세포를 선별 배지 (500ml의 DMEM (BRL #21063-029), 50ml의 FBS (BRL #10082-147) 및 5ml의 MEM 비-필수 아미노산 (BRL #11140-050)과 함께 96 웰 플레이트에 6000 내지 7500 f세포/100㎕/웰 (6 내지 7.5×105 세포/10ml/플레이트)로 플레이트한다. 플레이트를 37℃ 5% CO2 인큐베이터에 밤새 놓아둔다.
3D. 분석
다음날 아침, 약물 (시험 화합물 또는 인터페론 알파)을 96 웰 U 바닥 플레이트에서 선별을 위해 선택한 최종 농도에 따라 배지 또는 DMSO/배지로 희석한다. 일반적으로 각 시험 화합물의 6가지 농도에 대해 10 마이크로몰 내지 0.03 마이크로몰 범위를 적용한다. 100㎕의 시험 화합물 희석을 HCV 레플리콘 세포를 함유하고 있는 96 웰 플레이트의 웰에 넣는다. 약물이 없는 배지를 일부 웰에 네거티브 대조표준으로서 첨가한다. DMSO는 세포 성장에 영향을 미치는 것으로 알려져 있다. 그러므로 만약 DMSO에 희석된 약물이 사용된다면, 네거티브 대조표준 (배지만 있음) 웰과 포지티브 대조표준 (인터페론 알파) 웰을 포함한 모든 웰은 단일 용량의 선별에 대해 동일한 농도의 DMSO를 함유하여야 한다. 플레이트를 37℃에서 가습된 5% CO2 환경에서 3일 동안 배양한다.
4일째에, NTPII 분석을 정량한다. 배지를 플레이트로부터 버리고 플레이트를 200㎕의 PBS로 1회 세척한다. 그런 다음 PBS를 따라 버리고 플레이트를 종이수건으로 톡톡 쳐서 남아있는 모든 PBS를 제거한다. 세포를 제자리에서 100㎕/웰의 사전 냉각된 (-20℃) 메탄올:아세톤 (1:1)로 고정하고, 플레이트를 -20℃에서 30분 동안 놓아둔다.
고정 용액을 플레이트로부터 따라 버리고 플레이트를 공기 중에 놓아 완전히 건조되도록 한다 (대략 1시간). 건조된 세포 층이 나타나는 것을 기록하고 독성 웰 중의 세포의 밀도를 육안으로 구분하여 기록한다. 또는 달리 세포 생존성을 아래에서 설명하는 MTS 분석을 사용하여 평가할 수 있다.
웰을 200㎕의 억제 용액 (blocking solution;10% FBS; PBS 중의 3%의 NGS)으로 30분 동안 실온에서 배양 억제한다. 억제 용액을 제거하고, 억제 용액으로 1:1000으로 희석된 100㎕의 토끼 항-NPTII를 각 웰에 첨가한다. 그런 다음 플레이트를 45 내지 60분 동안 실온에서 배양한다. 배양 후에 웰을 PBS-0.05% 트윈-20 용액으로 6회 세척한다. 차단 완충액 중에 1:15,000으로 희석된 100㎕의 유로피움 (EU)-포합된 염소 항-토끼 항체를 각 웰에 첨가하고, 실온에서 30 내지 45분 동안 배양한다. 플레이트를 다시 세척하고 100㎕의 증강 용액 (Perkin Elmer #4001-0010)을 각 웰에 첨가한다. 각 플레이트를 플레이트 진동기에서 3분 동안 진동시킨다 (대략 30rpm). 각 웰로부터 95㎕를 블랙 플레이트에 옮기고, EU 신호를 Perkin-Elmer VICTOR 플레이트 판독기에서 정량한다 (EU-Lance).
이 분석으로 시험할 때 화합물 11, 16, 25, 33, 38, 39, 및 40은 약 10 마이크로몰 또는 그 이하의 EC50 값을 나타낸다.
실시예 4. 세포독성 분석
레플리콘 복제의 감소가 비특이적인 독성보다는 오히려 HCV 레플리콘에 대한 화합물 활성에 기인하는 것임을 확인하기 위하여 분석을 사용하여 화합물의 세포독성을 정량한다.
4A. 세포독성에 대한 세포 단백질 알부민 분석
세포 단백질 알부민 측정은 세포독성에 대한 하나의 마커를 제공한다. 세포 알부민 분석으로부터 얻어진 단백질 수준은 또한 화합물의 항바이러스 활성에 대한 표준화 참조를 제공하기 위해 사용할 수 있다. 단백질 알부민 분석에서 HCV 레플리콘-함유 세포를 3일 동안 상이한 농도의 헬리오크산틴으로 처리한다. 헬리오크산틴은 고농도에서 세포독성이 있는 것으로 알려져 있다. 세포를 융해하고 세포 융해물을 사용하여 실온 (25℃ 내지 28℃)에서 3시간 동안 플레이트-결합된 염소 항-알부민 항체에 결합시킨다. 그런 다음 플레이트를 1X PBS로 6회 세척한다. 미결합 단백질을 세척한 후 마우스 단일클론성 항-사람 혈청 알부민을 적용하여 플레이트 상에서 알부민에 결합되도록 한다. 그런 다음 복합체를 이차 항체로서 포스파타제-표지된 항-마우스 IgG를 사용하여 검출한다.
4B. 세포독성에 대한 MTS 분석
세포 생존성을 또한 생존가능한 세포의 수를 측정하기 위한 비색정량 분석인 CELLTITER 96 AQUEOUS ONE Solution Cell Proliferation Assay (Promega, Madison WI)에 의해 측정할 수 있다. 이 방법에서는 세포를 고정하기 전에 10 내지 20㎕의 MTS 시약을 제조업체의 지시에 따라 각 웰에 첨가하고, 플레이트를 37℃에서 배양한 다음 OD 490nm에서 판독한다. 배양 기간 중에 살아있는 세포는 MTS 시약을 포르마잔 생성물로 전환시키고, 그것은 490nm에서 흡수된다. 그러므로 490nm 흡광도는 배양 중의 살아있는 세포의 수에 직접적으로 비례한다.
세포독성을 측정하기 위한 세포 알부민과 MTS 방법의 직접적인 비교는 다음과 같이 이루어질 수 있다: 세포를 상이한 농도의 시험 화합물 또는 헬리오크산틴으로 3일 주기 동안 처리한다. 상기에서 설명된 것과 같이 알부민을 검출하기 위해 세포를 융해하기 전에 MTS 시약을 제조업체의 지시에 따라 각 웰에 첨가하고, 37℃에서 배양하여 OD 490nm에서 판독한다. 그런 다음 세포 알부민 정량을 상기에서 설명한 바와 같이 수행한다.

Claims (27)

  1. 다음 식의 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure 112017019328601-pct00367

    상기 식에서, R1 및 R2는 함께 다음 식의 기:
    Figure 112017019328601-pct00361
    를 형성하고,
    이들 각각은 옥소, 할로겐, -CONH2, C1-C2알킬, C1-C2알콕시, 및 C1-C4알킬 카바메이트로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 2개의 치환체로 치환되고;
    R3 및 R4은 독립적으로 수소, C1-C6알킬 또는 (C3-C7시클로알킬)C0-C4알킬이고;
    R5와 R6은 독립적으로 수소, C1-C6알킬 또는 (C3-C7시클로알킬)C0-C4알킬이고;
    R7과 R8은 독립적으로 수소 또는 C1-C6알킬 (아릴)C0-C4알킬이고;
    R7과 R8은 결합하여 3- 내지 7-원 시클로알킬 고리를 형성할 수 있고;
    R16은 할로겐, C1-C2알킬 및 C1-C2알콕시로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 4개의 치환체를 나타내며;
    R18 및 R19는 독립적으로 수소, 히드록실, 할로겐, C1-C2알킬, C1-C2알콕시, C1-C2할로알킬 또는 C1-C2할로알콕시이고,
    T는 다음 식:
    Figure 112017019328601-pct00340
    의 기이고;
    상기 식에서 R9는 -NR10SO2R11 이고;
    R10 및 R11는 존재하는 경우 독립적으로 수소 또는 트리플루오로메틸이거나, C1-C6알킬, (아릴)C0-C2알킬, (C3-C7시클로알킬)C0-C2알킬 또는 (5- 내지 10-원 헤테로아릴)C0-C2알킬이고;
    n은 0이며;
    Y는 S, O, -O(C=O)(NR20)-, -(NR20)(C=O)-, 또는 -O(C=O)-이고;
    Z는 (삼중-고리형 헤테로아릴)C0-C2알킬이고,
    Z는 할로겐, (페닐)C0-C2알킬 또는 (5- 또는 6-원 헤테로시클로알킬)C0-C2알킬로부터 선택된 0 또는 1 이상의 치환체로 치환되고,
    R20은 수소이다.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 식에서, R1 및 R2는 함께 다음 식의 기:
    Figure 112016070438520-pct00362
    를 형성하는 것인 화합물 또는 염.
  3. 제 1 항에 있어서, 상기 식에서, R1 및 R2는 함께 다음 식의 기:
    Figure 112016070438520-pct00363
    를 형성하는 것인 화합물 또는 염.
  4. 제 1 항에 있어서, 상기 R3은 수소이고, R4는 수소, C1-C4알킬, 또는 (C3-C7시클로알킬)C0-C4알킬인 것인 화합물 또는 염.
  5. 제 1 항에 있어서, 상기 R5는 C1-C6알킬, (C3-C7시클로알킬)C0-C2알킬, 또는 (페닐)C0-C2알킬이고;
    R6은 수소인 것인 화합물 또는 염.
  6. 제 1 항에 있어서,
    R7과 R8은 결합하여 3- 내지 7-원 시클로알킬 고리를 형성하고, 이는 할로겐, 히드록실, 아미노, 시아노, 비닐, C1-C2알킬, C2-C4알케닐, C1-C2알콕시, 트리플루오로메틸, 및 트리플루오로메톡시로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 2개의 치환체로 치환되는 것인 화합물 또는 염.
  7. 제 1 항에 있어서, 상기
    T는 식 :
    Figure 112016117536813-pct00346
    의 기이고;
    R9는 NR10SO2R11이며, 이때
    R10은 수소이고; 및
    R11은 C1-C6알킬이거나, 또는 R11은 페닐, C3-C7시클로알킬, 티에닐, 벤질, 또는 이미다졸릴이고, 이들 각각은 할로겐, C1-C4알킬, C2-C4알케닐, 또는 (페닐)C0-C2알킬로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 치환체로 치환되는 것인 화합물 또는 염.
  8. 제 1 항에 있어서, Y는 -(NR20)(C=O)-이며, 여기서 R20는 수소인 화합물 또는 염.
  9. 제 1 항에 있어서, Z는 다음 식의 화합물인 것인 화합물 또는 염.
    Figure 112016070438520-pct00364
  10. 제 1 항에 있어서, 다음 식의 화합물인 것인 화합물 또는 염.
    Figure 112016070438520-pct00365
  11. 제 1 항에 있어서, 다음 식의 화합물인 것인 화합물 또는 염.
    Figure 112016070438520-pct00366
  12. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물 또는 염이 환자의 C형 간염을 치료하는데 사용되는 것인 화합물 또는 염.
  13. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물 또는 염이 C형 간염을 치료하기 위한 약제의 제조에 사용되는 것인 화합물 또는 염.
  14. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항의 화합물 또는 염의 하나 또는 그 이상의 치료적으로 효과적인 양과 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 C형 간염을 치료하기 위한 약제학적 조성물.
  15. 제 14 항에 있어서, 상기 치료적으로 효과적인 양은 환자의 혈액 또는 혈장 중의 HCV 항체의 수를 감소시키기에 충분한 양인 것인 약제학적 조성물.
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