CN101039947A - Hcv复制抑制剂 - Google Patents
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Abstract
本申请描述了式(I)的吲哚化合物。所述化合物具有抗丙型肝炎病毒(HCV)活性并对治疗感染HCV的患者有用。本申请还描述了包含所述化合物的不同形式及组合物以及制备所述化合物的方法。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求享受于2004年8月9日申请的美国临时申请序号60/608,932及于2005年3月11日申请的美国临时申请序号60/660,555的权益。
发明背景
丙型肝炎病毒(HCV)是一种主要的人类病原体，其感染了据估计全世界170百万人—约五倍于人类感染免疫缺陷性病毒1型的数目。相当大部分的这些感染了HCV的个体发展成严重的渐进性肝脏疾病，包括肝硬化及肝细胞癌(Lauer，G.M.；Walker，B.D.N.Engl.J.Med.2001，345，41-52)。
HCV是一种正链RNA病毒。根据所演绎的氨基酸序列与在5′-非转译区(5′-untranslated region)中的广泛相似性(extensive similarity)的对比，已经将HCV归类为黄病毒家族中的独立属。所有黄病毒家族成员均具有被膜的病毒体，其包含经单一连续的开放读框的转译而编码所有已知病毒—特定蛋白质的正链RNA基因组。
在整个HCV基因组的核苷酸及编码氨基酸序列内发现了显著的异质性。已经表征了至少六种主要的基因型，而且已经描述了50种以上的亚型。HCV的主要基因型的分布在世界范围内存在差异，并且HCV遗传异质性的临床含义仍然是难懂的，尽管已经对基因型在发病机理及治疗方面的可能影响做了大量的研究。
单链HCV RNA基因组长度为约9500个核苷酸并且具有编码约3000个氨基酸的单一大型多蛋白(single large polyprotein)的单一开放读框(ORF)。在受感染细胞中，该多蛋白在多部位被细胞及病毒蛋白酶裂解从而产生结构及非结构(NS)蛋白质。在HCV的情形下，成熟非结构蛋白质(NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A及NS5B)的生成受两种病毒蛋白酶影响。第一种被认为是一种金属蛋白酶并在NS2-NS3连接处裂解；第二种为包含在NS3(在本文中也称为NS3蛋白酶)的N-末端区域之内的丝氨酸蛋白酶并介导所有NS3的下游后续的裂解，在顺式中，于NS3-NS4A裂解部位，以及在反式中，对于其余的NS4A-NS4B、NS4B-NS5A、NS5A-NS5B部位。所述NS4A蛋白显现出用作多种功能，充当NS3蛋白酶的辅因子并可能协助NS3及其他病毒复制酶组分的膜定位。NS3蛋白与NS4A的复合物形成对于在所有位点上的加工事件，提高蛋白分解效率似乎是必要的。NS3蛋白还显示出核苷三磷酸酶及RNA解旋酶活性。NS5B(在本文中也称为HCV聚合酶)是一种依赖于RNA的RNA聚合酶，其参与了HCV的复制。
目前，最有效的HCV治疗使用α-干扰素及利巴韦林的组合，在40％患者中引起持续功效(Pbynard，T.等人Lancet 1998，352，1426-1432)。最近的临床结果表明作为单一药物治疗，聚乙二醇化的α-干扰素优于未改性的α-干扰素(Zeuzem，S.等人N.Engl.J.Med.2000，343，1666-1672)。但是，即使采用包括聚乙二醇化的α-干扰素与利巴韦林的组合的实验性治疗方法，仍然有相当部分的患者在病毒载量上没有持续减少。因此，对于发展用于HCV感染治疗的有效治疗方法存在着清楚且长期未能满足的需求。
在已经证明具有作为选择性HCV丝氨酸蛋白酶抑制剂而抑制HCV复制的功效的化合物中的是在美国专利No.6,323,180号中所公开的肽化合物。NS5B聚合酶抑制剂也已经证明活性。但是，到目前为止，这些化合物还没有一种进展到超过临床试验阶段(De Clercq，E.J.Clin.Virol.2001，22，73-89)。
需要选择性抑制HCV病毒复制而可用于治疗受HCV感染的患者的化合物。尤其是需要对抑制所述NS5B蛋白功能有效的化合物。例如，在“Structural Analysis of the Hepatitis C Virus RNA Polymerase inComplex with Ribonucleotides：S.Bressanelli等人，Journal ofVirology，April 2002，3482-3492；及Defrancesco与Rice，Clinics in LiverDisease 2003，7，211-242中描述了所述HCV NS5B蛋白。
发明内容
本发明包括式I的化合物，包括其药学上可接受的盐及溶剂合物，这些化合物的组合物，以及所述化合物在治疗丙型肝炎中的用途。
本发明的一个方面为式(I)的化合物
其中
n为0、1、2或3；
A为五-或六-元芳环，其任选包含一或两个独立地选自氮、氧及硫的杂原子；
B为五-到十二-元的环，其包含0或1个双键且任选包含一或两个选自氮、氧及硫的另外的杂原子；其中所述环任选被一、二、三或四个独立地选自烷氧基、烷氧基羰基、烷基、羧基、氰基、环烷基、卤素、羟基、羟基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、NR4R5、(NR4R5)羰基及氧代的取代基取代；
R1选自-C(O)NR4R5、-CO2R4、5-四唑基、氰基，
每一R2独立地选自烷氧基、烷氧基烷基、烷基、烷基氨基、氨基、芳基烷氧基、芳氧基、二烷基氨基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基及羟基烷基；
R3为五-到七-元环烷基环；
R4选自氢、烷基、羟基烷基、氨基烷基、(烷基氨基)烷基、(二烷基氨基)烷基、芳基、芳烷基及(NR6R7)烷基；
R5选自氢、烷基、羟基烷基、氨基烷基、(烷基氨基)烷基、(二烷基氨基)烷基、芳基、芳烷基、(NR6R7)烷基、烷基羰基、芳基羰基、(NR6R7)羰基、-S(O)2R8、-S(O)2NR6R7、
或者NR4R5合在一起为吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、高哌啶基、吗啉基或硫代吗啉基并被0-2个选自烷基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、吡咯烷基、哌啶基及吡啶基的取代基取代；
R6与R7独立地选自氢及烷基；
R8选自烷基、环烷基、芳基及杂芳基；
R9与R10独立地选自氢及烷基；或者
R9和R10与它们所连接的碳原子一起形成四-到七-元的饱和环，其任选地包含1或2个选自氮、氧及硫的杂原子，其中所述环任选地被一或两个独立地选自烷氧羰基、烷基及氧代的取代基取代；以及
R11为五-或六-元的饱和、部分饱和或芳香族环，其包含0、1、2或3个选自氮、氧及硫的杂原子，其中所述环任选地被一或两个独立地选自烷氧基羰基烯基、烷氧基羰基烷基、烷基、芳基、羧基、羧基烯基、羧基烷基及杂芳基的取代基取代，其中所述芳基及杂芳基进一步任选地被一或两个独立地选自烷氧羰基、烷氧基羰基烯基、烷氧基羰基烷基、羧基羧基烯基、羧基烷基及羟基的取代基取代；
或者其药学上可接受的盐或溶剂合物。
本发明的另一个方面为式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中A选自呋喃基、苯基及吡啶基。
本发明的另一个方面为式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中B为五-到九-元环，该环包含0或1个双键并任选地包含一个选自氮及氧的另外的杂原子，其中所述环任选地被一或两个独立地选自烷氧基、烷氧羰基、羧基、羟基、(NR4R5)羰基及氧代的取代基取代。
本发明的另一个方面为式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中B为七元环，该环包含0或1个双键并任选地包含一个选自氮及氧的另外的杂原子，其中所述环任选地被一或两个独立地选自烷氧基、烷氧羰基、羧基、羟基、(NR4R5)羰基及氧代的取代基取代。
本发明的另一个方面为式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4选自氢、烷基、羟基烷基、氨基烷基、(烷基氨基)烷基、(二烷基氨基)烷基及(NR6R7)烷基，R5选自氢、烷基、羟基烷基、氨基烷基、(烷基氨基)烷基、(二烷基氨基)烷基、(NR6R7)烷基、烷基羰基、-S(O)2R8及-S(O)2NR6R7，或者NR4R5合在一起为吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、高哌啶基、吗啉基或硫代吗啉基并被0-2个选自烷基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、吡咯烷基、哌啶基及吡啶基的取代基取代。
本发明的另一个方面为式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1选自-C(O)NR4R5及-CO2R4。
本发明另一个方面为式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为-C(O)NR4R5，R4为氢，以及R5为-S(O)2R8或-S(O)2NR6R7。
本发明另一个方面为式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为-C(O)NR4R5，R4为氢，R5为
并且
选自
本发明的另一个方面为式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中每一R2独立地选自卤素、烷氧基、芳基烷氧基及羟基。
本发明的另一个方面为式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中n为0或者n为1以及R2为卤素或C1-3烷氧基。
本发明的另一个方面为式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中每一R2独立地选自烷氧基、芳基烷氧基及羟基。
本发明另一个方面为式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4选自氢及烷基；以及R5选自-S(O)2R8、-S(O)2NR6R7、
本发明的另一个方面为式(II)的化合物
或其药学上可接受的盐，其中
n为0或1；
A选自呋喃基、苯基及吡啶基；
B为五-到九-元的环，其包含0或1个双键并任选地包含一个选自氮及氧的另外的杂原子；其中所述环任选地被一或两个独立地选自烷氧基、烷氧基羰基、羧基、羟基、(NR4R5)羰基及氧代的取代基取代；
R1选自-C(O)NR4R5及-CO2R4；
R2选自烷氧基、芳基烷氧基及羟基；
R4选自氢、烷基、羟基烷基、氨基烷基、(烷基氨基)烷基、(二烷基氨基)烷基及烷基；
R5选自氢、烷基、羟基烷基、氨基烷基、(烷基氨基)烷基、(二烷基氨基)烷基、烷基、-S(O)2R8、-S(O)2NR6R7、
或者NR4R5合在一起为吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、高哌啶基、吗啉基或硫代吗啉基并被0-2个选自烷基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、吡咯烷基、哌啶基及吡啶基的取代基取代；
R6与R7独立地选自氢及烷基；
R8选自芳基、环烷基及杂芳基；
R9与R10独立地选自氢及烷基；或者
R9和R10与它们所连接的碳原子一起形成四-到七-元的饱和环，其任选地包含1或2个选自氮、氧及硫的杂原子；以及
R11为五-或六-元芳香族环，其包含0、1、2或3个选自氮、氧及硫的杂原子，其中所述环任选地被一个独立地选自烷氧基羰基烯基、烷氧基羰基烷基、芳基、羧基烯基及羧基烷基的取代基取代，其中所述芳基进一步任选地被一个独立地选自羧基及羧基烯基的取代基取代。
本发明的另一个方面为选自
的化合物。
本发明的另一个方面为选自
的化合物；或者其药学上可接受的盐或其溶剂合物。
当在本说明书中使用时，以下术语具有所指明的含义：
当在此使用时，术语“烷氧基”是指经由氧原子连接到母分子部分的烷基基团。
当在此使用时，术语“烷氧基烷基”是指被一个、两个或三个烷氧基基团取代的烷基基团。
当在此使用时，术语“烷氧羰基”是指经由羰基基团连接到母分子部分的烷氧基基团。
当在此使用时，术语“烷基”是指衍生自含有一个到六个碳原子的直链或支链饱和烃的基团。一些烷基基团的例子包括但不限于甲基、乙基、异丙基及叔丁基。
当在此使用时，术语“烷基氨基”是指-NHRa，其中Ra为烷基基团。
当在此使用时，术语“烷基羰基”是指经由羰基基团连接到母分子部分的烷基基团。
当在此使用时，术语“氨基”是指-NH2。
当在此使用时，术语“烷基氨基烷基”是指被烷基基团取代的并经由烷基基团连接到母分子部分的氨基基团。
当在此使用时，术语“二烷基氨基烷基”是指被两个烷基基团取代的并经由烷基基团连接到母分子部分的氨基基团。
当在此使用时，术语“氨基烷基”是指经由烷基基团连接到母分子部分的氨基基团。
当在此使用时，术语“芳基”是指苯基基团，或者其中一个或多个环为苯基基团的二环或三环稠合环系。二环稠合环系由稠合到单环环烯基基团、单环环烷基基团或另一个苯基基团的苯基基团组成。三环稠合环系由稠合到单环环烯基基团、单环环烷基基团或另一个苯基基团的二环稠合环系组成。本公开文件的芳基基团可以经由所述基团中的任何可被取代的碳原子连接到母分子部分。芳基基团的代表性例子包括但不限于蒽基、薁基、二环辛三烯基、芴基、茚满基、茚基、萘基、苯基及四氢萘基。本公开文件的芳基基团可以任选地被一个、两个、三个、四个或五个独立地选自烷氧基、烷基、羧基、氰基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基、硝基及氧代的取代基取代。
当在此使用时，术语“芳基烷氧基”是指经由烷氧基基团连接到母分子部分的芳基基团。
当在此使用时，术语“芳基烷基”是指被一个、两个或三个芳基基团取代的烷基基团。
当在此使用时，术语“芳基羰基”是指经由羰基基团连接到母分子部分的芳基基团。
当在此使用时，术语“芳氧基”是指经由氧原子连接到母分子部分的芳基基团。
当在此使用时，术语“羰基”是指-C(O)-。
当在此使用时，术语“羧基”是指-CO2H。
当在此使用时，术语“环烯基”是指具有三个到十四个碳原子及零个杂原子的非芳香族、部分不饱和的单环、二环或三环环系。环烯基基团的代表性例子包括但不限于环己烯基、八氢萘基及降冰片烯基。
当在此使用时，术语“环烷基”是指具有三个到十四个碳原子及零个杂原子的饱和单环、二环或三环烃环系。环烷基基团的代表性例子包括但不限于金刚烷基、双环[3.1.1]庚基、环丁基、环己基、环戊基及环丙基。
当在此使用时，术语“卤代”及“卤素”是指Br、Cl、F或I。
当在此使用时，术语“卤代烷氧基”是指经由氧原子连接到母分子部分的卤代烷基基团。
当在此使用时，术语“卤代烷基”是指被一个、两个、三个或四个卤素原子取代的烷基基团。
当在此使用时，术语“杂芳基”是指芳香族五-或六-元环，其中至少一个原子选自N、O及S，并且其余原子为碳。术语“杂芳基”还包括二环系，其中杂芳基环稠合到苯基基团、如在此所定义的单环环烯基基团、如在此所定义的单环环烷基基团、如在此所定义的单环杂环基基团或另外的单环杂芳基基团；以及三环系，其中二环系稠合到苯基基团、如在此所定义的单环环烯基基团、如在此所定义的单环环烷基基团、如在此所定义的杂环基基团或另外的单环杂芳基基团。所述杂芳基基团经由所述基团中的任何可取代的碳或氮原子连接到母分子部分。杂芳基基团的代表性例子包括但不限于苯并_二唑基、苯并_唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、噌啉基、二苯并呋喃基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、异_唑基、异喹啉基、异噻唑基、1，5-二氮杂萘基、_二唑基、_唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、吡咯基、喹啉基、噻唑基、噻吩并吡啶基、噻吩基、三唑基、噻二唑基及三嗪基。本公开文件的杂芳基基团可以任选地被一个、两个、三个、四个或五个独立地选自烷氧基、烷基、羧基、氰基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基、硝基及氧代的取代基取代。
当在此使用时，术语“羟基”是指-OH。
当在此使用时，术语“羟基烷基”是指被一个、两个或三个羟基基团取代的烷基基团。
术语“(NR6R7)烷基”是指被一个、两个或三个-NR6R7基团取代的烷基基团。
当在此使用时，术语“(NR4R5)羰基”是指经由羰基基团连接到母分子部分的-NR4R5基团。
当在此使用时，术语“(NR6R7)羰基”是指经由羰基基团连接到母分子部分的-NR6R7基团。
当在此使用时，术语“氧代”是指＝O。
本公开文件的某些化合物也可以以可分离的不同稳定构象的形式存在。归因于关于不对称单键的限制性旋转的扭力不对称现象，例如因为位阻现象或环张力，可以允许不同的构象异构体的分离。本公开文件包括这些化合物的每一种构象异构体及其混合物。
本发明包括因围绕这些碳-碳双键的取代基的排列所产生的各种几何异构体及其混合物。应理解的是本公开文件包括两种同分异构形式及其混合物，其具有抑制HCV的NS5B聚合酶的能力。
术语“E”表示所述碳-碳双键对侧上的更高级的取代基，而术语“Z”表示所述碳-碳双键同侧上的更高级的取代基。
本发明的一些化合物具有不对称碳原子，例如以下所说明的化合物。本发明包括所有立体异构形式，包括对映异构体及非对映异构体。所述化合物及相关中间体的立体异构混合物可以根据本领域通常已知的方法分离为单独的异构体。
术语“本公开文件的化合物”及同等的措词意指包括式(I)的化合物、其立体异构体、对映异构体、非对映异构体及药学上可接受的盐或溶剂合物。类似地，其中上下文允许的话，关于中间体意指包括它们的盐及溶剂合物。
术语“溶剂合物”意指本公开文件的化合物与一或多种无论是有机的或是无机的溶剂分子的物理缔合。此物理缔合包括氢键键合。在某些情况中，所述溶剂合物将能够分离，例如当一或多个溶剂分子合并到结晶固体的晶格中时。在其他例子中，所述溶剂合物包括外加(adventitious)的溶剂。术语“溶剂合物”包括溶液-相及可分离的溶剂合物二者。示例性的溶剂合物包括水合物、乙醇合物、甲醇合物，等等。
本公开文件的一些化合物可以以盐的形式存在。本发明包括所述化合物的所有药学上可接受的盐的形式。药学上可接受的盐为其中平衡离子没有显著地影响到所述化合物的生理活性或毒性并同样地起到同等的药理学作用的那些盐。可以根据常见的有机技术使用市场上可买到的试剂来制造这些盐。一些酸加成盐包括乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、柠檬酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐；二葡萄糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、甲酸盐、反丁烯二酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、顺丁烯二酸盐、均三甲苯基磺酸盐、甲磺酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、果胶脂酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、三氯醋酸盐、三氟醋酸盐、磷酸盐、谷氨酸盐、碳酸氢盐、对-甲苯磺酸盐及十一烷酸盐。可以用来形成药学上可接受的加成盐的酸的例子包括无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸及磷酸以及有机酸例如草酸、顺丁烯二酸、琥珀酸及柠檬酸。
一些药学上可接受的盐包括锂、钠、钾、钙、镁及铝，以及无毒的季铵类阳离子例如铵、四甲铵、四乙铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、二乙胺、乙胺、三丁胺、吡啶、N，N-二甲苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基吗啉、二环己胺、普鲁卡因、二苄胺、N，N-二苄基苯乙胺以及N，N-二苄基乙二胺。其他可用于形成碱加成盐的代表性有机胺包括乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌啶及哌嗪。
本发明还包括所述化合物的所有溶剂合物形式，尤其是水合物。溶剂合物并不显著地影响到所述化合物的生理活性或毒性而且同样地起到同等的药理学作用。溶剂合物可以按化学式计算的量形成或可以由外加(adventitious)的溶剂形成或者两者相结合。溶剂合物的一种类型为水合物，而一些水合物形式包括一水合物、半水化合物及二水合物。
合成方法
结合以下说明一些制备本公开文件的化合物的方法的合成流程图将更好地理解本公开文件的化合物及方法。提供以下所示的方法是为了说明性的目的，而并非意味着限定本公开文件的范围。所述反应的变量，例如反应物、溶剂、温度等等的选择，是本领域技术人员所已知的。在所述合成方法部分及具体实施方案部分中所提及的结构式中的变量仅用于说明性的目的且有异于权利要求书及发明说明书部分中的变量并且不应当与之混淆。起始原料可以由商业来源获得或按文献方法制备。另外，可能必须引入或去除保护基以便经由所指明的反应条件携带某些取代基。可以用到的保护基的概要，连同引入及去除它们的反应条件可以查阅Greene，T.W.；Wuts；P.G.M.Protective Groupsin Organic Synthesis，Third Edition；Wiley：New York，1999。
对于本领域普通技术人员而言，显而易见的是通过替换以下所示的合成法中的适当的反应物及试剂可以合成以上所定义的化合物。对于本领域普通技术人员而言，也显而易见的是选择性保护及脱保护步骤，以及所述步骤本身的顺序，可以视所述变量的性质以不同的顺序进行从而成功地完成以下合成。
在所述流程图中使用的缩写一般按照本领域中所使用的惯例。一些例子如下：THF表示四氢呋喃、DMF表示N，N-二甲基甲酰胺、RCM表示环合易位、Boc表示叔丁氧羰基、TFA表示三氟乙酸、DMA表示N，N-二甲基乙酰胺、PPh3表示三苯基膦、OAc表示乙酸根、Me表示甲基、COD(或cod)表示1，5-环辛二烯、dtbpy表示4，4′-二-叔丁基-2，2′-联吡啶、dba表示二亚苄基丙酮、Xantphos表示4，5-双(二苯基膦)-9，9-二甲基黄嘌呤、aq表示含水的，水制的、EtOH表示乙醇、MeOH表示甲醇、TBTU表示2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲_四氟硼酸盐、DMSO表示二甲亚砜、HATU表示O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲_六氟磷酸盐、EEDQ表示2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1，2-二氢喹啉、WSC表示1-[3-(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、DMAP表示4-二甲氨基吡啶、n-Bu表示正丁基、BEMP表示与聚合物结合的2-叔丁基亚胺基-2-二乙基氨基-1，3-二甲基全氢-1，3，2-二氮杂磷杂苯、DIPEA表示二异丙基乙胺以及TEA表示三乙胺。
方法A描述制备某些式(I)化合物的一般方法(流程图1-3)。
流程图1
如流程图1-3所图释的，可以用环合易位(RCM)反应作为一级碳-碳键形成反应来合成许多式I的化合物。如流程图1中所示，可以用烯丙基溴将吲哚7烷基化从而得到二烯8，其可以在有适当的RCM催化剂(例如Grubb′s第二代催化剂)存在的情况下进行RCM从而得到苯并氮杂_9。所述烷基化步骤可以用其他末端烯烃类替换所述烯丙基溴。例如，流程图2说明了用甲基-或叔丁基-2-(溴甲基)丙烯酸酯(12)(R＝甲基或叔丁基)烷基化吲哚7(R2＝H)可以得到吲哚13。用溴甲基丙烯酸(12，R＝H)烷基化7(R2＝H)可以得到13(R＝H)，其在存在碳酸铯的情况下用苄基溴烷基化之后可以得到苄基酯13(R＝苄基)。所述吲哚酯13的RCM可以得到所述稠合化合物14。在这些例子中，7元环以酯部分使之官能化。
流程图2
可以用本领域中已知的方法将所述环上的酯部分选择性转化为所述羧酸14a。例如，如流程图2a中所示，所述苄基酯14(R＝苄基)的部分氢化，所述二甲基酯14(R＝甲基)的选择性碱-催化水解，以及用三氟乙酸裂解所述叔丁基酯14(R＝叔丁基)可以得到酸14a。用氢及钯进一步还原14a可以得到饱和酸14b。
流程图2a
在另一个方面中，可以将羧酸14a及14b转变成它们相应的酰胺14c及14d。可以通过用例如草酰氯或亚硫酰氯将之转化为它们的酰基氯来将所述酸活化用于所述偶联反应。可选地，将TBTU(2-(1H-苯并三唑-1-基-1，1，3，3-四甲基脲_四氟硼酸盐)用来实现所述酸与所述胺(14e)的偶联。可以将DMF、DMSO及THF用作溶剂。肽偶联试剂的其它例子描述于流程图9之后。14c及14d的甲酯的碱-催化水解可以得到酸14f及14g。可以按流程图9中所示的方法将这些化合物进一步加工从而得到其他式I的化合物。
如流程图2a中所标记的，化合物14g可以具有不对称中心(*)。可以通过使用手性柱的HPLC色谱法将外消旋混合物拆分为它们的对映异构体。另外，可以用光学活性的有机胺形成14g的非对映异构体的盐。这些盐通常通过分级重结晶作用加以分离。所述外消旋体及对映异构体二者均抑制所述HCV聚合酶并为本发明的组成部分。
流程图3中所示的补充例子图释了官能化的九-元核心(18)的构建。溴化物5(通过流程图1中所示方法制得)与经保护的硼酸15的钯-介导的交联可以得到吲哚16。同时烷基化所述吲哚及经保护的胺可以得到17。随后对17进行RCM得到18，在去除所述Boc基团并氢解之后由其分别得到所述核心结构19及20。
流程图3
许多硼酸及它们的频哪醇硼烷(pinacolatoborane)等同物或是可购得的或是容易合成的(参见，例如，J.Org.Chem.2000，65，164及Tetrahedron Lett.，1997，38(19)，3447-3450)，使用此步骤允许制备类似物。
方法B提供一种制备式(I)化合物的RCM反应方法的替代方法(流程图4-5)。
如流程图4中所示，还可以通过利用钯-介导的化学过程(Heck反应)从吲哚4(按流程图1中所示的方法制备)合成所述桥联的吲哚核心。说明了10(R2＝H，结构示于流程图1)从中间体4(按流程图1中所描述的方法制备)的明确合成过程。
流程图4
如流程图5中所图释，该方法还适用于本公开文件的许多杂环核心的合成。用2-苄氧基-1-溴乙烷烷基化吲哚4(按流程图1所示方法制备)可以得到24。可以通过氢解作用去除所述苄基保护基，而所得到的醇25可以与2-溴-3-吡啶醇(26)在Mitsunobu条件(为本领域普通技术人员所已知的)下偶联从而得到27，可在存在催化剂钯(0)的情况下将其环化从而得到稠合杂环28，可以将之水解得到酸29。
流程图5
方法C描述中间体33的合成以及其用于合成各种式(I)化合物的实用性(流程图6)。
流程图6
可以根据Ishiyama的方法(参见，例如，Angew.Chem.Int.Ed.2002，41(16)，3056及Chem.Comm.2003，2924)在存在铱催化剂(31)的情况下用双频哪醇二硼(30)将吲哚4(按流程图1中所示方法制备)硼烷基化(borylte)。可以将硼酸酯(Boronate)33与溴代杂芳烃34、35及36偶联。此交叉偶联不限于溴代芳烃，而也可以用芳基及杂芳基的三氟甲磺酸酯、碘化物及氯化物进行。
使用在Organic Letters，2000，2(8)，1101-1104中所描述的方法的改进方法，所述伯酰胺42的分子内环化得到内酰胺45。按以上所描述的方法将二烯41及40进行RCM从而分别得到化合物44及43。
可以将43、44及45中的酯基团水解为它们相应的酸，可以将其转化为本公开文件所描述的酰胺。使用为本领域技术人员已知的条件可以将化合物44及43中的非共轭双键氢化为相应的饱和类似物。
方法D描述使用分子内醇醛缩合反应以形成所述桥的式(I)化合物的合成(流程图7)。
流程图7
可以用溴乙酸乙酯将中间体5(按流程图1中所描述的方法制备)烷基化从而得到46。在延长回流下得自46与47的交叉偶联的Suzuki产物可以经由醇醛缩合反应进行环化以得到二酯48。在类似方法中，在所述反应流程中使用溴乙酸叔丁基酯可以得到50，其中所述酸官能团被区别保护。二酯48水解可以得到二酸49。可选地，50中的甲酯的选择性水解可以得到51，可以将其加工从而得到其他的式(I)化合物。
方法E说明一种用于构建包含醚桥的式(I)化合物的替换方法(流程图8)。
流程图8
化合物5(按流程图1中所描述的方法制备)与2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)酚(52)的Suzuki偶联可以得到吲哚53，可用1，3-二溴乙烷将其烷基化从而得到醚桥联的吲哚54。
方法F提供一种用于制备式(I)化合物的方法，其中所述核心结构的羧酸部分被转化为取代酰胺(流程图9)。
流程图9
流程图9显示用来合成式(Ia)化合物的一般方法，其中R2、R3、R4、R5、R9及R10已经在上文定义。任选地将核心羧酸(55)适当地活化然后与羧基保护氨基酸56或酰胺57偶联从而分别得到经保护的中间体58或化合物Ia。在路线A中，去除58的羧酸保护基且将所得到的酸与胺59偶联从而得到Ia。所选择的路线常常由试验者自行决定且两种线路均已用来制备相同的式(Ia)化合物。所述中间体57由N-保护的氨基酸60与胺59的偶联来合成。随后去除所述氮保护基从而得到57。
该流程图中的合成顺序为肽键形成及后续保护基处理的例子。本领域富有这类方法(参见，例如，The Practice of Peptide Synthesis，M.Bodanszky及A.Bodanszky，Springer-Verlag，1984，以及Tetrahedron2004，60，2447-2467。TBTU(2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲_四氟硼酸盐)是一种用于55与56或57的偶联的偶联试剂。溶剂的例子包括二甲亚砜(DMSO)、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)以及四氢呋喃(THF)。其他用于式(I)化合物及所述中间体的合成的偶联试剂包括HATU(O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲_六氟磷酸盐)、EEDQ(2-乙氧基-1-乙氧羰基-1，2-二氢喹啉)，等等。酸60的混合酐是另外一个活化羧酸的例子，其有利地被用到。用于所述羧酸部分的保护基的例子包括甲基、乙基、烯丙基、苄基及叔丁基酯。代表性的氨基保护基包括Boc(苄氧基羰基)及Fmoc(9-芴基甲氧羰基)。
使用经保护的氨基酸56a及56b开发了一般流程。使用经保护的氨基酸56c-56e替换56a或56b可以得到式(Ia)化合物，其合并了这些氨基酸。
式Ib-Io的化合物也在本公开文件范围内。用杂环变体、取代氨基杂环类或二环肉桂酸生物电子等排体替换氨基肉桂酸酯59将得到这些化合物。这些所公开的结构仅用于说明性的目的，而并非意味着限定了本公开文件的范围。
方法G是描述式(I)化合物的亚组(I2a)的合成并例示于流程图10中。
流程图10
流程图10说明一种合成式(I)化合物的一般路线，其中R4及R5在上文已定义。此一般方法明确图释64的合成，其中羧酸62用水溶性碳化二亚胺(WSC)1-[3-(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐加以活化。所述活化酸的溶液在DMF-二氯甲烷中与磺酰胺63在存在DMAP(4-二甲氨基吡啶)及二异丙基乙胺的情况下偶联从而得到酰基磺酰胺64。所述偶联可以在微波反应器中在约160℃下进行约十分钟。用于所述酸类55活化的替换步骤包括形成酰基氯或咪唑。
酰基磺酰胺例如64是酸性的并与碱金属氢氧化物形成盐。这些盐在水介质中具有提高了的溶解度。
流程图11
流程图11说明式(I)化合物的合成，其中R1为5-四唑基、5-氧代-4，5-二氢-1，2，4-_二唑-3-基或5-硫代-4，5-二氢-1，2，4-_二唑-3-基。例如，用亚硫酰氯及催化量的DMF处理羧酸11(按流程图1中所描述的方法制备)在二氯甲烷中的混合物可以得到酰基氯，其通过用氨甲醇处理可以得到酰胺65。用氯氧化磷(phosphorous oxychloride)将所述酰胺脱水可以得到腈66，可以按所指示的方法将其转化为四唑67。羧酸经由腈中间体转化为四唑在文献中已有许多记载而对于本领域技术人员而言许多替换试剂也是已知的(参见，例如，Recent Developments inTetrazole Chemistry，A Review，S.J.Wittenberger，OrganicPreparations and Procedures Int，1994，26(5)，400-531)。
用羟胺在DMSO中处理腈66可以得到偕胺肟68，其通过用氯甲酸甲酯或硫羰基二咪唑处理可以分别得到酸性的杂环69及70。
流程图12
流程图12说明一种将62(按流程图10中所描述的方法制备)转化为取代(1，2，4-_二唑-3-基)环戊基酰胺75的方法，其中R如上文所定义的。所述酸(62)可以与1-氰基环己胺(71)偶联从而得到72。用羟胺处理72可以得到取代氨基羟基亚胺基中间体73，可以将其与酰化剂例如酰基氯(74，X＝Cl)反应从而得到_二唑75。
方法H说明一种构建桥联吲哚的替换方法，其中所述桥联为内酰胺(流程图13)。
流程图13
可以用氢化钠在THF中处理溴代吲哚5(按流程图1中所描述的方法制备)以生成吲哚阴离子，可将其用溴乙酸叔丁基酯烷基化从而得到76。76与经Boc保护的硼酸15(示于流程图3)的Suzuki交叉偶联可以得到77。一旦用TFA去除所述Boc保护基，发生环化而得到内酰胺78。碱-催化水解得到所述羧酸核心80以及所述二羧酸79的混合物。通过在乙酸中加热可以容易地将后者环化。78水解为80可以在乙酸与37％盐酸(2∶1)的回流混合物中进行以允许在所述反应过程中形成的任何量的79的环化。
通过使用采用含有0.1％三氟乙酸(TFA)的甲醇-水梯度的制备型C-18柱以及使用采用具有12min梯度以40mL/min流速的XTERRA30×100mm S5柱的Shimadzu高效液相制备色谱系统的反相色谱法来将大部分最终化合物纯化。当去除甲醇共溶剂时，最终化合物通常从含水洗脱液混合物中沉淀。使用Emrys Optimizer个人微波反应器进行所述微波协助反应。分子量及纯度通常以使用Phenomenex-Luna 3.0×50mm S10反相柱且以4mL min的流速、以0.1％TFA的在甲醇/H2O中梯度[2min内0-100％，3min运行时间]的Shimadzu LCMS加以确定。NMR光谱通常在Bruker 500或300MHz仪器上获得。制备型硅酸板为20×20cm，其具有硅胶GF的1000微米层。
生物方法
按如下述方法准备、进行及验证在本发明中所使用的HCV RdRp检验：
HCV NS5B RdRp克隆、表达及纯化。将编码HCV的NS5B蛋白的cDNA，基因型Ib，克隆入所述pET21a表达载体。用18个氨基酸C-端平截来表达所述蛋白从而提高溶解度。将E.coli感受态细胞系BL21(DE3)用于所述蛋白的表达。将培养物在37℃下培养～4小时直到所述培养物在600nm达到2.0光密度。将所述培养物冷却到20℃而后用1mM IPTG诱发。加入新鲜的氨苄西林达到50μg/ml的最终浓度并将所述细胞在20℃下生长过夜。
将细胞团粒(3L)裂解用于纯化从而得到15-24mgs纯化的NS5B。所述裂解缓冲剂由pH值为7.4的20mM Tris-HCl、500mM NaCl、0.5％triton X-100、1mM DTT、1mM EDTA、20％甘油、0.5mg/ml溶菌酶、10mM MgCl2、15ug/ml脱氧核糖核酸酶I及完全TM蛋白酶抑制剂片(Roche)组成。在加入所述裂解缓冲剂之后，将冷冻过的细胞团粒用组织匀浆器再悬浮。为了降低所述样品的粘度，用连接到Branson超声波发生器的超声波乳化探头(microtip)将所述裂解液的等分样品在冰上进行超声处理。将所述超声波处理过的裂解液以100,000×g在4℃下离心1小时并经0.2μm过滤单元(Corning)过滤。
使用三个顺序色谱步骤将所述蛋白纯化：肝素琼脂糖凝胶CL-6B、polyU琼脂糖凝胶4B及Hitrap SP琼脂糖凝胶(Pharmacia)。除了不包含溶菌酶、脱氧核糖核酸酶I、MgCl2或蛋白酶抑制剂之外所述色谱缓冲液与所述裂解缓冲液相同且所述缓冲液的NaCl浓度根据装载所述蛋白到所述柱上的要求加以调整。各柱用NaCl梯度洗脱，该梯度视所述柱类型而在5-50柱体积的长度范围内变化。在所述最终色谱步骤之后，经SDS-PAGE分析，所得到的酶的纯度为＞90％。将所述酶等分并在-80℃下存放。
标准HCV NS5B RdRp酶检验。以60μl最终体积在96孔板(Costar3912)中进行HCV RdRp基因型Ib检验。所述检验缓冲液由pH值为7.5的20mM Hepes、2.5mM KCl、2.5mM MgCl2、1mM DTT、1.6URNAse抑制剂(Promega N2515)、0.1mg/ml BSA(Promega R3961)及2％甘油组成。将所有化合物在DMSO中连续稀释(3倍)而后进一步在水中稀释以使所述检验中的DMSO最终浓度为2％。以28nM的最终浓度使用HCV RdRp基因型Ib酶。以6nM使用polyA模板而生物素化的寡-dT12引物以180nM最终浓度使用。模板是市售获得的(Amersham27-4110)。生物素化引物由Sigma Genosys制备。3H-UTP以0.6μCi(0.29μM，总UTP)使用。反应开始于酶的加入，在30℃下培养60min，并止于加入25μl包含SPA珠(4μg/μl，Amersham RPNQ 0007)的50mMEDTA。在室温下培养＞1hr之后将该板在Packard Top Count NXT上读数。
改良的HCV NS5B RdRp酶检测。改良的酶检测基本上是按对标准酶检测所描述的进行，除了以下事项：通过在检测缓冲液中将引物及珠粒混合并在室温下培养一小时而使生物素化的寡dT12引物被预俘获在链霉抗生物素蛋白—涂敷的SPA珠上。在离心分离之后将未结合的引物去除。将结合有所述引物的珠粒再悬浮在pH值为7.5的20mMHepes缓冲液中而后以20nM引物及0.67μg/μl珠粒的最终浓度用于所述检测。在所述检测中的加入顺序：将酶(14nM)加入到所稀释的化合物中继而加入模板(0.2nM)、3H-UTP(0.6μCi，0.29μM)及结合了引物的珠粒的混合物从而使所述反应开始；所给出的浓度为最终的。让反应在30℃下进行4小时。
所述化合物的IC50值用七种不同的[I]加以测定。用式y＝A+((B-A)/(1+((C/x)^D)))从所述抑制作用计算IC50值。FRET检测准备。为了进行HCV FRET筛选检测，使用96-孔细胞培养板。所述FRET肽(Anaspec，Inc.)(Taliani等，
Anal.Biochem.240：60-67(1996)，在此全文收入作为参考)包含荧光供体，EDANS，靠近所述肽的一端以及受体，DABCYL，靠近另一端。通过所述供体与所述受体之间的分子间共振能量转移(RET)猝灭所述肽的荧光，但当所述NS3蛋白酶裂解所述肽时从RET猝灭释出所述产物而使所述供体的荧光变得明显。如下制备所述检测试剂：将来自Promega(#E153A)的5X细胞荧光素酶细胞培养裂解试剂用dH2O稀释到1X，加入NaCl到150mM最终浓度，所述FRET肽从2mM储备液稀释到20uM最终浓度。
为了制备板，将HCV复制子细胞，有或者没有Renilla荧光素酶报道基因，胰蛋白酶消化并放置入96-孔板的各孔中，同时，在3到12列加入所滴定的试验化合物；1及2列含有对照化合物(HCV蛋白酶抑制剂)并且底排含有细胞而不含化合物。然后将所述板放入37℃下的CO2培养箱中。
检测。在加入如上所述的试验化合物(FRET检测准备)之后，在不同时间移出所述板并向各孔加入Alamar蓝溶液(Trek Diagnostics，#00-100)作为细胞毒性的测量。在Cytoflour 4000仪器(PE Biosystems)中读数后，用PBS漂洗板然后通过向各孔加入30μl如上所述的FRET肽检测试剂(FRET检测准备)而用于FRET检测。然后将所述板放入已设定为340激发/490发射、20循环自动模式的Cytoflour 4000仪器中并在动态模式读取该板。一般地，在所述读数之后采用终点法分析所述信噪比至少为三倍。可选地，在Alamar blue读数之后，用PBS漂洗板，加入50μl不含酚红的DMEM(高葡萄糖)然后将板用于使用所述Promega Dual-Glo Luciferase Assay System的荧光素酶检测。
化合物分析通过相对HCV复制子抑制作用及相对细胞毒性值的定量分析来测定。为了计算细胞毒性值，将来自所述对照孔的平均Alamar蓝荧光信号视为100％无毒性的。然后将各化合物试验孔中的个别信号除以所述平均对照信号并乘以100％从而确定细胞毒性百分数。为了计算所述HCV复制子抑制作用值，在所述检测期结束时，由含有HCV蛋白酶抑制剂最大量的两孔得到平均背景值。这些数值类似于那些从
Huh-7细胞得到的。
然后将所述背景数目从得自所述对照孔的平均信号中减去，且该数目视为100％活性。然后将各化合物试验孔中的个别信号除以减去背景值之后的平均对照值并乘以100％从而确定活性百分数。蛋白酶抑制剂滴定的EC50值计算为在FRET或荧光素酶活性方面引起50％减少的浓度。所述化合物板所产生的二个数目，细胞毒性百分数及活性百分数用来测定进一步检测所感兴趣的化合物。
式I化合物的代表性数据报告于具体实施方案部分的说明中。
药物组合物及治疗方法
本发明的另一个方面为一种包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐及药学上可接受的载体的组合物。在另一个实施方案中，所述组合物进一步包含具有抗-HCV活性的化合物。在另一个实施方案中，所述具有抗-HCV活性的化合物为干扰素。在另一个实施方案中，所述干扰素选自干扰素α2B、聚乙二醇化干扰素α、复合(consensus)干扰素、干扰素α2A及类淋巴母细胞干扰素τ。
本发明的另一个方面为一种包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐、药学上可接受的载体及具有抗-HCV活性的化合物的组合物，其中所述具有抗-HCV活性的化合物为环孢菌素。在另一个实施方案中，所述环孢菌素为环孢菌素A。
本发明的另一个方面为一种包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐、药学上可接受的载体及具有抗-HCV活性的化合物的组合物，其中所述具有抗-HCV活性的化合物选自白介素2、白介素6、白介素12、促进1型辅助性T细胞应答发展的化合物、干扰RNA、反义RNA、米喹莫特(Imiqimod)、利巴韦林、肌苷5′-单磷酸脱氢酶抑制剂、金刚烷胺及金刚乙胺。
本发明的另一个方面为一种包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐、药学上可接受载体、干扰素及利巴韦林的组合物。
本发明的另一个方面为一种包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐、药学上可接受的载体及具有抗-HCV活性的化合物的组合物，其中所述具有抗-HCV活性的化合物为小分子化合物。
本发明的另一个方面为一种包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐、药学上可接受的载体及具有抗-HCV活性的化合物的组合物，其中所述具有抗-HCV活性的化合物对抑制选自HCV金属蛋白酶、HCV丝氨酸蛋白酶、HCV聚合酶、HCV解旋酶、HCV NS4B蛋白、HCV进入(entry)、HCV组装、HCV出去(egress)、HCV NS5A蛋白、IMPDH及用于HCV感染治疗的核苷类似物的目标物的功能有效。
本发明的另一个方面为一种抑制所述HCV复制子功能的方法，其包括用式(I)化合物或其药学上可接受的盐接触所述HCV复制子。
本发明的另一个方面为一种抑制所述HCV NS5B蛋白的功能的方法，其包括用式(I)化合物或其药学上可接受的盐接触所述HCV NS5B蛋白。
本发明的另一个方面为一种治疗患者HCV感染的方法，其包含对所述患者给以治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的溶剂合物或盐。在另一个实施方案中所述化合物对抑制所述HCV复制子的功能有效。在另一个实施方案中所述化合物对抑制所述HCV NS5B蛋白的功能有效。
本发明的另一个方面为一种治疗患者HCV感染的方法，其包含对所述患者给以治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的溶剂合物或盐并在在式(I)化合物给药之前、之后或同时给以另一种具有抗-HCV活性的化合物。在另一个实施方案中，所述另一种具有抗-HCV活性的化合物为干扰素。在另一个实施方案中，所述干扰素选自干扰素α2B、聚乙二醇化干扰素α、复合干扰素、干扰素α2A及类淋巴母细胞干扰素τ。
本发明的另一个方面为一种治疗患者HCV感染的方法，其包括对所述患者给以治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的溶剂合物或盐并在式(I)化合物给药之前、之后或同时给以另一种具有抗-HCV活性的化合物，其中所述另一种具有抗-HCV活性的化合物为环孢菌素。在另一个实施方案中，所述环孢菌素为环孢菌素A。
本发明的另一个方面为一种治疗患者HCV感染的方法，其包括对所述患者给以治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的溶剂合物或盐并在式(I)化合物给药之前、之后或同时给以另一种具有抗-HCV活性的化合物，其中所述另一种抗-HCV活性的化合物选自白介素2、白介素6、白介素12、促进1型辅助性T细胞应答发展的化合物、干扰RNA、反义RNA、米喹莫特(Imiqimod)、利巴韦林、肌苷5′-单磷酸脱氢酶抑制剂、金刚烷胺及金刚乙胺。
本发明的另一个方面为一种治疗患者HCV感染的方法，其包括对所述患者给以治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的溶剂合物或盐并在式(I)化合物给药之前、之后或同时给以另一种具有抗-HCV活性的化合物，其中所述另一种具有抗-HCV活性的化合物为小分子。
本发明的另一个方面为一种治疗患者HCV感染的方法，其包括对所述患者给以治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的溶剂合物或盐并在式(I)化合物给药之前、之后或同时给以另一种具有抗-HCV活性的化合物，其中所述另一种具有抗-HCV活性的化合物对抑制选自HCV金属蛋白酶、HCV丝氨酸蛋白酶、HCV聚合酶、HCV解旋酶、HCV NS4B蛋白、HCV进入、HCV组装、HCV出去、HCV NS5A蛋白、IMPDH及用于治疗HCV感染的核苷类似物的目标物的功能有效。
本发明的另一个方面为一种治疗患者HCV感染的方法，其包括对所述患者给以治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的溶剂合物或盐并在式(I)化合物给药之前、之后或同时给以另一种具有抗-HCV活性的化合物，其中所述另一种具有抗-HCV活性的化合物对抑制在HCV生命周期方面除HCV NS5B蛋白以外的目标物的功能有效。
当在此使用时，术语“治疗有效量”是指各活性组分的总量，其足以显示出有意义的患者利益，例如，在病毒载量方面持续减少。当应用于个别活性组分，单独给药时，所述术语仅指该组分。当应用于组合物时，所述术语是指产生了所述治疗效果的所述活性组分的总量，无论是以组合、连续还是同时地给药。所述式(I)化合物及其药学上可接受的盐如上所述。所述载体、稀释剂或赋形剂在相容于所述制剂的其它组分的意义上必须是可接受的并不会有害于其接受者。
根据本公开文件的另一个方面，还提供了一种用于制备药物制剂方法，其包括将式(I)化合物和/或其药学上可接受的盐与一或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂混合。当在此使用时，术语“药学上可接受的”是指那些在合理医学判断的范围之内适用于与病人组织接触而没有过度毒性、刺激、过敏反应或其他问题或并发症的，且相应具有合理的利益/风险比并对它们的期望用途有效的化合物、材料、组合物和/或剂量形式。
药物制剂可以以每单位剂量包含预定量活性组分的单位剂量形式存在。在用于预防及治疗HCV媒介的疾病的单一药物治疗中介于每日每公斤体重约0.01及约250毫克(“mg/kg”)之间的剂量水平，例如介于每日约0.05及约100mg/kg体重的本公开文件的所述化合物是一般性的。典型地，本公开文件的药物组合物将以每日约1到约5次或者可选地以连续输注形式给药。这种给药可以用作慢性或急性治疗。可以与所述载体原料合并而制备单一剂量形式的活性组分的量将会因所治疗的病况、病况的严重程度、给药时间、给药途径、所使用的化合物的排泄速率、治疗的持续时间以及患者的年龄、性别、体重及状况而改变。优选的单位剂量制剂为那些包含如以上本文所叙述的日剂量或次-剂量或其适当分数的活性组分的单位剂量制剂。一般地，治疗基本上以小于所述化合物最佳剂量的小剂量开始。尔后，小幅增加所述剂量直到达到在这种情况下的最佳效果。通常，最希望将本发明的化合物以将会普遍地提供抗病毒的有效结果并不会引起任何不良或有害副作用的浓度给药。
当本公开文件的组合物包含本公开文件的化合物与一或多种其他治疗或预防性药剂的组合时，在单一药物治疗服法中，所述化合物及所述其他药剂二者通常以介于正常给药剂量的约10到150％之间的剂量水平存在，通常更可能介于约10及80％。
药物制剂可以通过任何适当路径适合地给药，例如通过口服的(包括口的或舌下的)、直肠的、鼻的、局部的(包括口的、舌下的或透皮的)、阴道的或胃肠外的(包括皮下的、皮内的、肌内的、关节内的、滑膜内的、胸骨内的、鞘内的、病灶内的、静脉内或皮内注射或输注)路径。可以通过任何药剂学领域中已知的方法制备这些制剂，例如通过将所述活性组分与所述载体或赋形剂相组合。
适宜于口服的药物制剂可以以不连续单位例如胶囊或片剂；粉剂或颗粒剂；含水或不含水液体中的溶液或混悬液；可食用的泡沫体或起泡体(whip)；或者水包油乳化液或油包水乳化液的形式存在。
例如，对于以片剂或胶囊形式口服给药，所述活性药物成分可以与口服、无毒的药学上可接受的惰性载体例如乙醇、甘油、水等等混合。粉剂通过将所述化合物研磨为适宜的粉末尺寸并与同样研磨过的药物载体例如可食用的碳水化合物如淀粉或甘露醇混合来制备。还可以存在调味剂、防腐剂、分散剂及着色剂。
胶囊通过按以上所描述的方法制备粉末混合物并装填到成型的明胶套中来制备。可以在所述装填工序前将助流剂及润滑剂例如胶态氧化硅、滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸钙或固体聚乙二醇加入到所述粉末混合物中。当服用所述胶囊剂时，还可以加入崩解或增溶剂例如琼脂、碳酸钙或碳酸钠以提高所述药物的利用度。
而且，当需要或必要时，还可以将适宜的粘合剂、润滑剂、崩解剂及着色剂掺入所述混合物。适宜的粘合剂包括淀粉、明胶、天然糖类例如葡萄糖或β-乳糖、玉米甜味剂、天然及合成的树胶例如阿拉伯胶、西黄蓍胶或海藻酸钠、羧甲纤维素、聚乙二醇等等。在这些剂量形式中所使用的润滑剂包括油酸钠、氯化钠等等。崩解剂包括但不限于淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等等。片剂是例如通过制备粉末混合物、造粒或造块(slug)、加入润滑剂及崩解剂而后压片来制备。粉末混合物通过将适当研磨过的所述化合物与如上所述的稀释剂或基质以及任选地与粘合剂例如羧甲纤维素、藻酸盐、明胶(gelating)或聚乙烯基吡咯烷酮、溶液阻滞剂(solution retardant)例如石蜡、再吸收加速剂例如季盐和/或吸收剂例如膨润土、高岭土或磷酸氢钙混合来制备。可以通过用粘合剂例如糖浆、淀粉糊、阿拉伯胶浆或者纤维素或聚合材料的溶液润湿并强制过筛来将所述粉末混合物造粒。作为造粒的替代，可以将所述粉末混合物操作通过压片机并将所得到的不完全成形的块打碎成颗粒。可以通过加入硬脂酸、硬脂酸盐、滑石粉或矿物油的方法将所述颗粒润滑以防止粘到所述片剂成形模具上。然后将所述润滑的混合物压制成片剂。本公开文件的化合物还可以与自由流动的惰性载体混合并直接压制为片剂而不经历所述造粒或造块步骤。可以提供由虫胶的密封层、糖类或聚合材料的涂层及蜡的磨光涂层组成的透明或不透明的保护涂层。可以将着色剂加入到这些涂层中以区别不同的单位剂量。
可以将口服液体例如溶液剂、糖浆剂及酏剂制备成剂量单位形式以使给定量包含预定量的所述化合物。糖浆剂可以通过将所述化合物溶解在适当调味过的水溶液中来制备，而酏剂通过使用无毒的载体加以制备。还可以加入增溶剂及乳化剂例如乙氧基化异十八醇及聚氧乙烯山梨糖醇醚、防腐剂、调味添加剂例如薄荷油或天然甜味料或糖精或其他人工甜味剂，等等。
其中适当的话，可以将用于口服给药的剂量单位制剂微胶囊化。还可以将所述制剂制备来延长或持续释放，例如通过以聚合物、蜡或类似物涂敷或包埋颗粒材料。
所述式(I)化合物及其药学上可接受的盐还可以以脂质体输送系统例如小单层泡囊、大单层泡囊及多层泡囊的形式给药。脂质体可以由各种磷脂例如胆固醇、十八烷胺或磷脂酰胆碱形成。
所述式(I)化合物及其药学上可接受的盐还可以通过利用单克隆抗体作为所述化合物分子所偶联的特殊载体来加以输送。还可以将所述化合物与作为靶向药物载体的可溶性聚合物偶联。这种聚合物可以包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟丙基甲基丙烯酰胺酚、聚羟乙基天冬酰胺酚或palitoyl残基取代的聚氧化乙烯聚赖氨酸。此外，可以将所述化合物偶联到一系列有利于达到药物的控释的可生物降解的聚合物，例如，聚乳酸、聚ε己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯及水凝胶的交联或两亲性的嵌段共聚物。
适宜于透皮给药的药物制剂可以作为意欲与接受者的表皮保持延长的时段的密切接触的不连续贴剂存在。例如，所述活性组分可以通过如在Pharmaceutical Research，3(6)，318(1986)中所一般描述的离子电渗疗法而从所述贴剂输送。
可以将适宜于局部性给药的药物制剂配制成软膏剂、乳膏剂、混悬液、洗剂、粉剂、溶液剂、糊剂、凝胶剂、喷雾剂、气雾剂或油剂。
用于治疗眼睛或其他外部组织例如嘴及皮肤时，所述制剂最经常作为局部软膏剂或乳膏剂施用。当配制为软膏剂时，所述活性组分可以与石蜡或水可混溶的软膏基质一起用。可选地，可以将所述活性组分与水包油乳膏基质或油包水基质一起制入乳膏剂中。
适宜于对眼睛局部性给药的药物制剂包括滴眼剂，其中所述活性组分溶解或悬浮于适当的载体中，尤其是水溶剂。
适宜于嘴中局部性给药的药物制剂包括糖锭、软锭剂及漱口剂。
适宜于直肠给药的药物制剂可以作为栓剂或作为灌肠剂存在。
适宜于鼻给药的药物制剂，其中所述载体为一种包括具有例如在20到500微米范围内的颗粒大小的粗粉末(course powder)的固体，其是以吸入鼻烟的方式给药，也就是，通过从贴近鼻子的含有所述粉末的容器中经由鼻部通道而迅速吸入。其中载体为液体的用于作为鼻喷雾剂或滴鼻剂给药的适宜制剂包括所述活性组分的水溶液或油溶液。
适宜于通过吸入给药的药物制剂包括细颗粒粉剂或雾剂，其可以通过各种类型的计量的剂量加压的气雾剂、喷雾器或吹入器产生。
适宜于阴道给药的药物制剂可以作为阴道栓剂、阴道塞、乳膏剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾剂制剂形式存在。
适宜于肠胃外给药的药物制剂包括含水及不含水的无菌注射溶液剂，其可以包含抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂及使得所述制剂与所意欲的接受者的血液等渗的溶质(soutes)；以及含水及不含水的无菌混悬液，其可以包含助悬剂及增稠剂。所述制剂可以存在于单位剂量或多剂量容器中例如密封的安瓿及小瓶，以及可以在冷冻干燥(低压冻干)条件下存放，仅仅需要就在使用之前加入无菌液体载体例如注射用水。即时注射溶液剂及混悬液可以由无菌粉剂、粒剂及片剂加以制备。
应该理解的是除了以上所特别提及的组分，所述制剂可以包含其他具有和所讨论的制剂类型有关的在本领域中习用的试剂，例如那些适用于口服给药的制剂可以包含调味剂。
术语“患者”包括人类及其他哺乳动物二者。
术语“治疗”是指：(i)预防可能易感染所述疾病、病症和/或病况但还没有被诊断具有之的患者出现疾病、病症或病况；(ii)抑制所述疾病、病症或病况，亦即阻止其发展；以及(iii)摆脱所述疾病、病症或病况，亦即引起所述疾病、病症和/或病况的消退。
可以与本公开文件一起给药的一些说明性的HCV抑制剂化合物包括那些在以下专利公开文件中所公开的：公开于2002年1月17日的WO 02/04425 A2、公开于2003年1月30日的WO 03/007945 A1、公开于2003年2月6日的WO 03/010141 A2、公开于2003年2月6日的WO 03/010142 A2、公开于2003年2月6日的WO 03/010143 A1、公开于2003年1月3日的WO 03/000254 A1、公开于2001年5月10日的WO 01/32153 A2、公开于2000年2月10日的WO 00/06529、公开于2000年4月6日的WO 00/18231、公开于2000年3月2日的WO00/10573、公开于2000年3月16日的WO 00/13708、公开于2001年11月15日的WO 01/85172 A1、公开于2003年5月8日的WO 03/037893A1、公开于2003年5月8日的WO 03/037894 A1、公开于2003年5月8日的WO 03/037895 A1、公开于2002年12月19日的WO 02/100851A2、公开于2002年12月19日的WO 02/100846 A1、公开于2002年11月13日的EP 1256628 A2、公开于1999年1月14日的WO 99/01582、公开于2000年2月24日的WO 00/09543、公开于2002年1月31日的WO 02/08198、公开于2002年1月31日的WO 02/08187、公开于2002年1月31日的WO 02/08244、公开于2002年1月31日的WO 02/08251、公开于2002年1月31日的WO 02/08256、公开于2003年7月31日的WO 03/062228、公开于2003年7月31日的WO 03/062265、公开于2001年10月18日的WO 01/77113、公开于2002年6月20日的WO02/48172、公开于2001年11月1日的WO 01/81325以及公开于2001年8月16日的WO 01/58929。
本公开文件的所述化合物还可以与环孢菌素例如环孢菌素A一起给药。已经在临床试验中证明环孢菌素A具有抗HCV活性(Hepatology2003，38，1282；Biochem.Biophys.Res.Commun.2004，313，42；J.Gastroenterol.2003，38，567)。
以下表1列示一些可以与本公开文件的化合物一起给药的说明性的化合物例子。本公开文件的所述化合物可以在联合治疗中与其他抗HCV活性化合物一起共同或分离地给药，或者通过将所述化合物组合为组合物给药。
表1.
| 品牌名称 | 抑制剂或目标类型 | 来源公司 |
| Omega IFN | IFN-ω | BioMedicines Inc.，Emeryville，CA |
| BILN-2061 | 丝氨酸蛋白酶抑制剂 | Boehringer IngelheimPharma KG，IngelheimGermany |
| Summetrel | 抗病毒 | Endo PharmaceuticalsHoldings Inc.，ChaddsFord，PA |
| Roferon A | IFN-α2a | F.Hoffmann-La RocheLTD，Basel，Switzerland |
| Pegasys | 聚乙二醇化IFN-α2a | F.Hoffmann-La RocheLTD，Basel，Switzerland |
| Pegasys及Ribavirin | 聚乙二醇化IFN-α2a/利巴韦林 | F.Hoffmann-La RocheLTD，Basel，Switzerland |
| CellCept | HCV IgG免疫抑制剂 | F.Hoffmann-La RocheLTD，Basel，Switzerland |
| Wellferon | 类淋巴母细胞IFN-αn1 | GlaxoSmithKline plcUxbridge，UK |
| Albuferon-α | 白蛋白IFN-α2b | Human GenomeSciences Inc.，RockvilleMD |
| Levovirin | 利巴韦林 | ICN PharmaceuticalsCosta Mesa，CA |
| IDN-6556 | caspase抑制剂 | Idun PharmaceuticalsInc.，San Diego，CA |
| IP-501 | 抗纤维化 | Indevus PharmaceuticalsInc.，Lexington，MA |
| Actimmune | INF-γ | InterMune Inc.，Brisbane，CA |
| Infergen A | IFN alfacon-1 | InterMunePharmaceuticals Inc.，Brisbane，CA |
| ISIS 14803 | 反义 | ISIS PharmaceuticalsInc，Carlsbad，CA/ElanPharma ceuticals Inc.，New York，NY |
| JTK-003 | RdRp抑制剂 | Japan Tobacco Inc.，Tokyo，Japan |
| Pegasys及Ceplene | 聚乙二醇化IFN-α2a/免疫调节剂 | Maxim PharmaceuticalsInc.，San Diego，CA |
| Ceplene | 免疫调节剂 | Maxim PharmaceuticalsInc.，San Diego，CA |
| Civacir | HCV IgG免疫抑制剂 | NabiBiopharmaceuticalsInc.，Boca Raton，FL |
| Intron A及Zadaxin | IFN-α2b/α1-胸腺素 | RegeneRxBiopha rma ceuticalsInc.，Bethesda，MD/SciClonePharmaceuticals Inc，San Mateo，CA |
| Levovirin | IMPDH抑制剂 | Ribapharm Inc，CostaMesa，CA |
| Viramidine | IMPDH抑制剂 | Ribapharm Inc，CostaMesa，CA |
| Heptazyme | 核酶 | RibozymePharmaceuticals Inc.，Boulder，CO |
| Intron A | IFN-α2b | Schering-PloughCorporationKenilworth，NJ |
| PEG-Intron | 聚乙二醇化IFN-α2b | Schering-PloughCorporationKenilworth，NJ |
| Rebetron | IFN-α2b/利巴韦林 | Schering-PloughCorporationKenilworth，NJ |
| Ribavirin | 利巴韦林 | Schering-PloughCorporationKenilworth，NJ |
| PEG-Intron/Rib avirin | 聚乙二醇化IFN-α2b/利巴韦林 | Schering-PloughCorporationKenilworth，NJ |
| Zadazim | 免疫调节剂 | SciClonePharmaceuticals Inc，San Mateo，CA |
| Rebif | IFN-β1a | Serono，GenevaSwitzerland |
| IFN-β及EMZ701 | IFN-β及EMZ701 | Transition TherapeuticsInc.，Ontario，Canada |
| T67 | β-微管蛋白抑制剂 | Tularik Inc.，South SanFrancisco，CA |
| VX-497 | IMPDH抑制剂 | Vertex PharmaceuticalsInc.，Cambridge，MA |
| VX-950/LY-570310 | 丝氨酸蛋白酶抑制剂 | Vertex PharmaceuticalsInc.，Cambridge，MA/Eli Lilly and Co.Inc.，Indianapolis，IN |
| Omniferon | 天然IFN-α | Viragen Inc.，PlantationFL |
| XTL-002 | 单克隆抗体 | XTLBiopharmaceuticalsLtd.，Rehovot，Isreal |
当将这些化合物或它们药学上可接受的对映异构体、非对映异构体、盐或溶剂合物与药学上可接受的载体配制在一起时，可以将所得到的组合物对哺乳动物例如人类进行体内给药，以抑制HCV NS5B和/或治疗和/或预防HCV病毒感染。
还可以将本公开文件的化合物用作实验室试剂。化合物可以有助于提供服务于设计病毒复制试验、动物试验系统的有效性以及结构生物学研究的研究工具以进一步提高对HCV疾病机制的认识。进一步地，本公开文件的化合物可用于确定或测定其他抗病毒化合物的结合位点，例如，通过竞争性抑制。
还可以将本公开文件的化合物用来处理或防止材料的病毒污染由此降低接触到这种材料的实验室或医务人员或患者病毒感染的风险，这些材料为例如血液、组织、手术器械及服装、实验室仪器及服装、以及血液采集或输送装置及材料。
进一步地，可以将本公开文件的化合物及组合物用于制造治疗患者HCV感染的药物。
具体实施方案的说明
以下中间体可能与以上所说明的流程图中所描述的化合物相关。给未在所述流程图中特别说明的中间体以最接近所说明结构的跟接字母的序号(如，“中间体3A”)。
实施例顺序编号并与以上流程图中所说明的结构相关连。
中间体3A
3-环己烯基-1H-吲哚-6-甲酸。在22℃下将环己酮(96mL，0.926mol)加入到吲哚-6-甲酸(50.0g，0.335mol)在甲醇(920mL)中的搅拌混合物中。在10分钟期间逐部分加入甲醇的甲醇钠(416mL的25％w/w，1.82mol)。在回流下将所述混合物搅拌18小时，冷却到室温，浓缩，用冷水稀释并用36％HCl酸化。通过过滤收集所得到的沉淀，用冷水洗涤并用五氧化二磷(0.1mm)干燥从而得到所需产物(80.9g，97.5％收率)。
中间体4A
3-环己基-1H-吲哚-6-甲酸。将中间体3A(38g)加到Parr瓶中，接着加入甲醇(100mL)及THF(100mL)。用氩气冲洗该瓶并加入10％钯/碳(1.2g)。将所述混合物在55psi的H2下振摇18小时。通过过滤将所述催化剂去除。浓缩滤液得到淡紫色固体状的所需产物(30.6g，79％)。ESI-MS m/z 244(MH+)。
中间体4
3-环己基-1H-吲哚-6-甲酸甲酯。将亚硫酰氯(1mL)加入到中间体4A(30.4g，0.125mol)在甲醇(300mL)中的搅拌混合物中。在回流下将所述混合物搅拌18小时，用脱色碳处理并过滤。将滤液浓缩到约150mL，此时出现结晶。将所述滤液冷却到室温并过滤。用冷甲醇接着用乙醚洗涤所述固物从而得到淡紫色固体状的所需产物(22.2g，69％收率)。
ESI-MS m/z 258(MH+)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.35(m，4H)，1.63(s，1H)，1.78(m，3H)，2.06(d，J＝8.05Hz，2H，3.90(m，1H)，7.08(d，J＝1.83Hz，1H)，7.62(s，1H)，7.65(s，1H)，7.74(d，J＝1.46Hz，1H)，7.77(d，J＝1.46Hz，1H)，8.08(s，1H).
中间体5
2-溴基-3-环己基-2-1H-吲哚-6-甲酸甲酯。将无水吡啶_三溴化物(12.0g，38mmol)以一批加入到中间体4(7.71g，30mmol)在THF(80mL)与氯仿(80mL)的混合物中的搅拌且冷却(冰/水浴)的溶液中。从所述冷却浴将所述烧瓶移出并在室温下继续搅拌2小时。将所述混合物用1MNaHSO3(2×50mL)、1N HCl(50mL)顺序洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。用己烷处理浓缩物而后通过过滤收集所得到的沉淀从而得到米白色固体状的所需产物(5.8g，58％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.38(m，3H)，1.85(m，7H)，2.81(m，1H)，7.71(m，2H)，8.03(s，1H)，8.47(s，1H).
将己烷母液浓缩并将残余物溶解于己烷/乙酸乙酯(5∶1)中。将所述溶液通过具有相同溶剂的硅胶垫。浓缩所述洗脱液随后通过加入己烷(10mL)产生额外产物的沉淀，其通过过滤收集从而得到2.8g(28％)所需产物。
中间体6A(R2＝4-PhCH2O-)
4-(苄氧基)-2-乙烯基苯基硼酸。将甲基三苯基磷_溴化物(12.4g，0.0347mol)及18-冠醚-6(90mg，0.41mmol)加入到THF(100mL)中。将所述混合物在冰-水浴中冷却。经套管将叔丁醇钾(34.7mL，1.0M，在THF中，0.0347mol)加入到搅拌溶液中。以一批加入5-(苄氧基)-2-溴代苯甲醛(9.2g，0.0316mol)，其产生轻微放热。30分钟后移除冷却浴并在22℃下继续搅拌5小时。将混合物浓缩而后通过在SiO2(75g)上用己烷/乙酸乙酯(95∶5)的急骤柱色谱法将残余物纯化从而得到透明油状的4-(苄氧基)-1-溴-2-乙烯基苯(7.9g，86％收率)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ5.03(s，2H)，5.32(d，J＝10.98Hz，2H，)5.63(d，J＝17.20Hz，2H)，6.74(dd，J＝8.78，2.93Hz，2H)，6.98(dd，J＝17.57，10.98Hz，2H)，7.13(d，J＝2.93Hz，2H)，7.33(m，6H).
将硼酸三异丙基酯(683mg，3.63mmol)加入到4-(苄氧基)-1-溴-2-乙烯基苯(1.0g，0.346mmol)在THF(9mL)中的搅拌溶液中。在CO2/丙酮浴中将所述溶液冷却。在5分钟期间逐滴加入正丁基锂溶液(1.45mL，2.5M，在己烷中，3.63mmol)。将冷却浴保留在原地并升温到室温。用HCl(5mL的1N)及水(5mL)处理所述混合物，搅拌1小时而后用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。用盐水洗涤所合并的萃取液，干燥(MgSO4)，过滤且浓缩为油状物，其从乙醚/己烷中结晶从而得到无色晶体状的所需产物(530mg，57％收率)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ5.14(s，2H)，5.34(d，J＝12.44Hz，1H)，5.68(d，J＝17.57Hz，1H)，6.97(dd，J＝8.42，2.56Hz，1H)，7.36(m，6H)，7.83(dd，J＝17.57，10.98Hz，1H)，8.16(d，J＝8.42Hz，1H).
中间体7A(R2＝H)
3-环己基-2-(2-乙烯苯基)-1H-吲哚-6-甲酸甲酯。在22℃下用温和的氩气气流将中间体5(1.01g，3.0mmol)、2-乙烯基苯基硼酸(666mg，4.5mmol)、氯化锂(504mg，6.0mol)及1.0M碳酸钠(7.5mL，7.5mmol)在乙醇(11mL)及甲苯(11mL)中的搅拌混合物除气。加入四(三苯基膦)合钯(0)(348mg，0.3mmol)，在回流下将所述混合物搅拌2小时然后在22℃下存放18小时。将所述混合物浓缩而后将所述残余物在乙酸乙酯及水之间分配。用水(3×)及盐水顺序洗涤所述乙酸乙酯层，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。通过在硅胶(40g)上用二氯甲烷的急骤柱色谱法将结晶状残余物纯化从而得到所需产物(815mg，75％收率)。
ESI-MS m/z360(MH+)，1H NMR(500MHz，CDCl3)1.18-1.36(m，3H)，1.69-2.01(m，7H)，2.60(m，1H)，3.92(s，3H)，5.19(d，J＝10.99Hz，1H)，5.72(m，1H)，6.57(dd，J＝17.70，10.99Hz，1H)，7.34(m，2H)，7.44(m，1H)，7.71(m，1H)，7.79(m，2H)，8.08(m，2H).
中间体7B(R2＝4-PhCH2O-)
2-(4-(苄氧基)-2-乙烯基苯基)-3-环己基-1H-吲哚-6-甲酸甲酯(R2＝4-PhCH2O)。通过用实施例6A替代实施例7A中的2-乙烯基苯基硼酸以50％收率制备无色固体状的所需产物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.45(m，10H)，2.57(m，1H)，3.90(s，3H)，5.15(m，3H)，5.66(d，J＝17.57Hz，1H)，6.51(dd，J＝17.57，10.98Hz，1H)，6.95(dd，J＝8.60，2.38Hz，1H)，7.33(m，6H)，7.78(m，2H)，7.96(s，1H)，8.03(s，1H).
中间体8A(R2＝H)
3-环己基-2-(2-乙烯基苯基)-1-(2-丙烯基)-吲哚-6-甲酸甲酯。将氢化钠(85.6mg的95％分散液，3.39mmol)加入到中间体7A(813mg，2.26mmol)在THF(8mL)中的搅拌且冷却(冰/水浴)的溶液中。当H2的剧烈放出平息时将所述冰浴移开。当替换所述冷却浴时，在环境温度下继续搅拌6分钟。以一批加入烯丙基溴(301mg，2.5mmol)。当通过LC/MS判断所述反应完成时，5分钟后将所述冰浴移开并继续搅拌30分钟。当用乙酸乙酯/水将其稀释后，在22℃下将混合物留置18小时。洗涤(水、盐水)有机层，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩为油状物。通过在硅胶(30g)上用己烷/乙酸乙酯(10∶1)的急骤柱色谱法将所述油状物纯化从而得到油状的所需产物。
ESI-MS m/z 399(MH+)；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ1.21(m，J＝6.22Hz，3H)，1.72(m，7H)，2.44(m，1H)，3.93(s，3H)，4.29(m，1H)，4.53(m，1H)，4.80(m，1H)，5.00(d，J＝10.25Hz，1H)，5.12(d，J＝10.98Hz，1H)，5.70(m，2H)，6.38(dd，J＝17.57，10.98Hz，1H)，7.22(d，J＝7.32Hz，1H)，7.33(m，1H)，7.46(m，1H)，7.71(d，J＝7.32Hz，1H)，7.80(s，2H)，8.05(s，1H).
中间体8B(R2＝4-PhCH2O-)
2-(4-(苄氧基)-2-乙烯基苯基)-3-环己基-1-(2-丙烯基)-1H-吲哚-6-甲酸甲酯(R2＝4-PhCH2O-)。通过用实施例7B替代实施例8A中的实施例7A制备粘稠油状的所需产物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.20(m，J＝6.22Hz，3H)，1.71(m，J＝5.86Hz，7H)，2.44(m，1H)，3.91(s，3H)，4.28(dd，J＝16.83，5.12Hz，1H)，4.50(m，1H)，4.77(d，J＝16.83Hz，1H)，4.98(d，J＝10.25Hz，1H)，5.13(m，3H)，5.68(m，2H)，6.32(dd，J＝17.57，10.98Hz，1H)，6.95(dd，J＝8.42，2.56Hz，1H)，7.12(d，J＝8.42Hz，1H)，，7.37(m，6H)，7.75(m，2H)，8.02(s，1H).
中间体13
3-环己基-1-(2-(甲氧羰基)烯丙基)-2-(2-乙烯基苯基)-1H-吲哚-6-甲酸甲酯(13，R＝甲基)。在N2下将3-环己基-2-(2-乙烯基苯基)-1H-吲哚-6-甲酸甲酯(7，R2＝H)508mg，1.4mmol)溶解于THF(5mL)中并冷却到0℃。加入氢化钠(143mg，在矿物油中的60％混悬液，3.57mmol)并在0℃下将混合物搅拌5min，与此同时逐滴加入2-(溴甲基)丙烯酸甲酯(276mg，1.54mmol)在THF(1.5mL)中的溶液。在22℃下继续搅拌30min。用饱和氯化铵水溶液(20mL)将所述反应猝灭而后用EtOAc(2×30mL)及CH2Cl2(30mL)萃取。将有机萃取液合并而后用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物在硅胶上使用己烷/乙酸乙酯(0-20％)进行色谱处理从而得到浅黄色固体状的标题化合物(641mg，99％)。ESI-MS m/z 458(MH+)。
3-环己基-1-(2-(苄氧羰基)烯丙基)-2-(2-乙烯基苯基)-1H-吲哚-6-甲酸甲酯(13，R＝苄基)。在5min期间将氢化钠(155mg，在矿物油中的95％分散液，6.13mmol)逐部分加入到7(1.0g，2.79mmol)在THF(7mL)中的搅拌且冷却(冰-水浴)的溶液中。当氢气放出平息时，加入DMF(2mL)接着加入溴甲基丙烯酸(505mg，3.06mmol)在THF(1.5mL)中的溶液。随着冷却(10min)继续搅拌然后在22℃下搅拌30min。将混合物浓缩而后将残余物在乙酸乙酯及水之间分配。洗涤(水、盐水)所述有机层，干燥(硫酸钠)并浓缩。在硅酸(15g)上使用急骤技术及用二氯甲烷∶乙酸乙酯∶乙酸(10∶1∶0.005)洗脱将残余物进行色谱处理。将包含产物的级分在旋转蒸发器上浓缩从而留下黄色胶状的2-((3-环己基-6-(甲氧羰基)-2-(2-乙烯基苯基)-1H-吲哚-1-基)甲基)丙烯酸(568mg，40％)。将样品(142mg)在Shimadzu制备型液相色谱仪上进一步纯化。将包含产物的级分浓缩以留下颗粒固体状的13(R＝H)。
ESI-MS m/z 433(MH+)，1HNMR(500MHz，氯仿-D)δppm 1.07-1.37(m，3H)1.58-1.88(m，7H)2.41-2.53(m，1H)3.93(s，3H)4.50(d，J＝18.31Hz，1H)4.84(d，J＝18.31Hz，1H)4.89(s，1H)5.13(d，J＝10.99Hz，1H)5.29(s，1H)5.68(d，J＝17.70Hz，1H)6.19(s，1H)6.36(dd，J＝17.55，11.14Hz，1H)7.15(d，J＝7.63Hz，1H)7.31(t，J＝7.48Hz，1H)7.45(t，J＝7.63Hz，1H)7.70(d，J＝7.93Hz，1H)7.76-7.87(m，2H)7.96(s，1H).
将苄基溴(1.87mL，0.0158mol)加入到碳酸铯(7.3g，0.0225mol)与酸13(R＝H，6.5g，0.015mol)在DMF(30mL)中的搅拌且冰冷却的混合物中。将冷却浴移开并在环境温度下继续搅拌18小时。将混合物在乙酸乙酯与冷水之间分配。用水(2×)接着用盐水洗涤有机层。用硫酸镁将溶液干燥并浓缩从而留下混浊油状的标题化合物(8.5g，105％)，将其用在所述RCM反应中。ESI-MS m/z 533(MH+)。将少量样品(78mg)在Shimadzu制备型液相色谱仪上纯化。用乙酸乙酯萃取包含所述产物的级分。将所述萃取液用水(2×)及盐水洗涤并用硫酸钠干燥。去除溶剂留下混浊油状的13(R＝苄基)，
1H NMR(300MHz，氯仿-D)δppm 1.12-1.22(m，J＝8.42Hz，3H)1.60-1.90(m，7H)2.34-2.56(m，J＝9.33，5.31Hz，1H)3.90(s，3H)4.51(d，J＝18.30Hz，1H)4.70-4.95(m，1H)5.07(s，1H)5.11(s，2H)5.64(d，J＝17.57Hz，1H)6.08(s，1H)6.33(dd，J＝17.57，10.98Hz，1H)7.20-7.47(m，9H)7.66(d，J＝7.68Hz，1H)7.72-7.85(m，2H)7.94(s，1H).
3-环己基-1-(2-(叔丁氧羰基)烯丙基)-2-(2-乙烯基苯基)-1H-吲哚-6-甲酸甲酯(13，R＝叔丁基)。用2-(溴甲基)丙烯酸叔丁酯将7(R2＝H)烷基化得到所述标题化合物。ESI-MS m/z 500(MH+)。
中间体14
13-环己基-6-(甲氧甲酰基)-5H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂_-10-甲酸甲酯(14，R＝甲基)。在45℃下将3-环己基-1-(2-(甲氧羰基)烯丙基)-2-(2-乙烯基苯基)-1H-吲哚-6-甲酸甲酯(13，R＝甲基)(3.1g，6.77mmol)与Grabbs第二代催化剂(1.7g，1.35mmol)在二氯甲烷(350mL)中的混合物加热96小时。在真空中将溶剂去除并在硅胶上使用己烷/乙酸乙酯(0-15％)将残余物进行色谱处理从而得到嫩黄色固体状的纯标题化合物(1.36g)。合并混合的级分并在真空中浓缩而后用甲醇将残余物重结晶从而得到所述标题化合物(175mg)。所得到的全部标题化合物：1.805g，53％。ESI-MS m/z 430(MH+)。
13-环己基-6-(苄氧羰基)-5H-吲哚并[2，1-α][2]苯并氮杂_-10-甲酸甲酯(14，R＝苄基)。按类似方式将3-环己基-1-(2-(苄氧羰基)烯丙基)-2-(2-乙烯基苯基)-1H-吲哚-6-甲酸甲酯(13，R＝苄基)与Grubbs第二代催化剂在沸腾的二氯甲烷或二氯乙烷中进行环合易位得到所述标题化合物。ESI-MS m/z 506(MH+)。
13-环己基-6-(羧基)-5H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂_-10-甲酸甲酯(14a)。方法A：将酯14(R＝H，308mg，0.72mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中并用LiOH(173mg，7.2mmol)处理。在50℃下将所述混合物加热4小时。在真空中将溶剂去除。将残余物溶于H2O(5mL)中并用HCl(在水中的10％)处理使pH值呈酸性。通过过滤收集所形成的沉淀而后空气干燥从而得到嫩黄色固体状的所述标题化合物(290mg，97％)。ESI-MS m/z[M+l]＝415。
方法B：将百分之十的钯/碳(200mg)加入到13-环己基-6-(苄氧羰基)-5H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂_-10-甲酸甲酯(14，R＝苄基，2.9g)在95％乙醇(200mL)与乙酸乙酯(50mL)中的溶液中。在22℃下及在氢气(气球施加压力)下将混合物搅拌3h。移除一部分所述混合物(50mL)并将其过滤以去除所述催化剂。在旋转蒸发器上浓缩滤液留下与得自方法A的产物相同的所述标题化合物(710mg)。
13-环己基-6，7-二氢-6-(羧基)-5H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂_-10-甲酸甲酯(14b)。方法A：在氢气(气球施加压力)下用催化量的Pd(在C上10％)处理在THF/MeOH(2mL)的1∶1混合物中的所述中间体酯(14，R＝H，53mg，0.13mmol)。在22℃下将混合物搅拌18小时。通过硅藻土细滤垫过滤去除所述催化剂并将溶液在真空中浓缩从而得到淡棕褐色固体状的所述标题化合物(50mg，92％)。ESI-MS m/z 418(MH+)。
方法B：向来自前述实验的还原混合物(200mL)中加入另外的钯/碳(1g)。在22℃下继续搅拌72h。将混合物过滤并将滤液在旋转蒸发器上浓缩至干。将残余物在甲醇中的溶液在Shimadzu制备型液相色谱仪上纯化从而得到与得自方法A的产物相同的所述标题化合物(630mg)。
中间体16
2-(2-(叔丁氧羰基氨基)苯基)-3-环己基)-1H-吲哚-6-甲酸甲酯。通过用2-(叔丁氧羰基氨基)苯硼酸替代实施例7A中的2-乙烯基苯基硼酸制备淡褐色固体状的所需产物。ESI-MS m/z 449(MH+)。
中间体17
2-(2-(叔丁氧羰基氨基)-3-环己基-1-(2-丙烯基)-1H-吲哚-6-甲酸甲酯。通过用中间体16替代中间体8A中的中间体7A制备所需产物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.11-1.56(m，13H)，1.63-1.94(m，5H)，2.09(m，1H)，2.42(s，1H)，3.94(m，3H)，4.09(m，1H)，4.59(m，J＝26.25Hz，2H)，4.78(m，1H)，4.87-5.10(m，4H)，5.52-5.87(m，2H)，7.27(m，1H)，7.33(m，1H)，7.46(d，J＝6.10Hz，2H)，7.80(d，J＝8.55Hz，1H)，7.86(d，J＝8.55Hz，1H)，8.09(s，1H).
中间体22
1-(3-(2-溴苯基)丙基)-3-环己基-1H-吲哚-6-甲酸甲酯。将氢化钠(129mg的95％分散液，5.1mmol)加入到中间体4(515mg，2.0mmol)在THF(6mL)中的搅拌且冷却(冰/水浴)的溶液中。当H2的剧烈放出平息时，将所述冰浴移开。当替换所述冷却浴时，在环境温度下继续搅拌6分钟。加入1-溴-2-(3-溴丙基)苯(908mg，4.2mmol)。移除所述冰浴并在22℃下继续搅拌3小时。将混合物冷却到室温并用饱和氯化铵稀释而后用乙酸乙酯萃取。洗涤(水、盐水)所述有机层，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩为褐色油状物。通过在硅胶(30g)上用己烷/乙酸乙酯(6∶4)的急骤柱色谱法将所述油状物纯化从而得到油状的中间体4污染的所需产物。在硅酸厚层板上进行另外的纯化。用己烷/乙酸乙酯(100∶5)将该板洗脱。用二氯甲烷萃取所述产物带。去除溶剂得到粘稠油状的所需产物。
ESI-MS m/z 455(MH+)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.34(m，5H)，1.77(m，3H)，2.12(m，4H)，2.74(m，3H)，3.96(m，3H)，4.17(t，J＝7.14Hz，2H)，7.04(m，2H)，7.16(m，2H)，7.49(d，J＝8.05Hz，1H)，7.62(d，J＝8.42Hz，1H)，，7.73(m，1H)，8.03(s，1H).
中间体22A
1-(2-溴苄基)-3-环己基-1H-吲哚-6-甲酸甲酯。通过用2-溴苄基溴化物替代实施例22中的1-溴-2-(3-溴丙基)苯以90％收率制备粘稠油状的所需产物。
ESI-MS m/z 427(MH+)，1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.37(m，5H)，1.77(m，3H)，2.09(m，2H)，2.83(m，1H)，3.87(s，3H)，5.35(s，2H)，6.44(dd，J＝5.67，3.84Hz，1H)，6.99(s，1H)，7.09(m，2H)，7.57(m，1H)，7.67(d，J＝8.42Hz，1H)，7.77(m，2H)，7.96(s，1H).
中间体24
1-(2-(苄氧基)乙基)-3-环己基-1H-吲哚-6-甲酸甲酯。将中间体4(1.029g，4.0mmol)加入到NaH(192mg在矿物油中的60％分散液，4.8mmol)在DMF(5mL)中的混悬液中。将所述反应混合物在室温下搅拌15分钟，用苄基2-溴乙基醚(0.7mL，4.4mmol)处理，在室温下搅拌2小时，用水猝灭而后用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。合并所述有机层并洗涤(1N HCl)，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。通过急骤柱色谱法(硅胶，3∶1己烷/乙酸乙酯)将残余物纯化从而得到无色稠厚油状的所需产物(1.19g，76％收率)。
MS m/z392(MH+)；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.31(m，1H)，1.45(m，4H)，1.80(d，J＝13.12Hz，1H)，1.87(m，2H)，2.10(m，2H)，2.84(m，1H)，3.79(t，J＝5.34Hz，2H)，3.94(s，3H)，4.33(t，J＝5.49Hz，2H)，4.45(s，2H)，7.12(s，1H)，7.20(m，2H)，7.27(m，3H)，7.66(d，J＝8.55Hz，1H)，7.78(d，J＝8.55Hz，1H)，8.08(s，1H).
中间体25
3-环己基-1-(2-羟乙基)-1H-吲哚-6-甲酸甲酯。将中间体24(1.19g，3.04mmol)在乙酸乙酯(50mL)中的溶液用10％Pd/碳(0.12g)处理。加入约五滴1N HCl溶液并在室温下在氢气氛(气球施加压力)将混合物搅拌三天。将所述混合物通过硅藻土(Celite_)过滤。用乙酸乙酯洗涤滤饼。将滤液浓缩从而得到浅黄色固体状的所需产物(0.9g，98％收率)。
MS m/z 302(MH+)；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ1.22(m，1H)，1.41(m，4H)，1.78(m，3H)，2.06(m，2H)，2.79(m，1H)，3.90(s，3H)，3.95(m，2H)，4.26(t，J＝5.31Hz，2H)，7.05(s，1H)，7.62(d，J＝8.42Hz，1H)，7.74(dd，J＝8.42，1.46Hz，1H)，8.05(s，1H).
中间体27
1-(2-(2-溴吡啶-3-基氧基)乙基)-3-环己基-1H-吲哚-6-甲酸甲酯。用三苯基膦(261mg，0.995mmol)及偶氮二羧酸二叔丁酯(229mg，0.995mmol)处理2-溴-3-吡啶醇(26，173mg，0.995mmol)在THF(10mL)中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌0.5小时，用中间体25(200mg，0.66mmol)在THF(2.5mL)中的溶液处理，在室温下搅拌18小时，之后浓缩从而得到静置下固化的褐色油状物。将固体与甲醇一起研磨从而得到灰色固体状的所需产物(175mg，58％收率)。
MS m/z457(MH+)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.22(m，1H)，1.41(m，4H)，1.81(m，3H)，2.02(m，2H)，2.78(m，1H)，3.91(s，3H)，4.27(t，J＝4.94Hz，2H)，4.59(t，J＝4.94Hz，2H)，6.92(dd，J＝8.05，1.46Hz，1H)，7.09(dd，J＝8.23，4.57Hz，1H)，7.28(s，1H)，7.61(d，J＝8.42Hz，2H)，7.74(dd，J＝8.42，1.46Hz，2H)，7.93(dd，J＝4.76，1.46Hz，1H)，8.08(s，1H).
中间体33
3-环己基-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2，-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚-6-甲酸甲酯。在配备有磁性搅拌器的火焰干燥的烧瓶中加入[Ir(OMe)(cod)]2(150mg，0.225mmol)、4，4′-二-叔丁基-2，2′-联吡啶(dtbpy，120mg，0.45mmol)及双(频那醇)二硼(bis(pinacolato)diboron)(B2Pin2，7.62g，30mmol)。将该烧瓶以N2冲洗并用隔膜密封。用注射器加入无水THF(45mL)而后在室温下将溶液搅拌10分钟，此期间所述溶液变为暗紫色。在N2流下，以一批加入中间体4(7.71g，30mmol)。然后迅速将所述烧瓶用隔膜密封并以N2冲洗。在30℃下将反应混合物搅拌3小时，此期间溶液变为红褐色。当红色消失时表明反应完成。借助减压去除溶剂并用己烷(10mL)处理残余物。通过过滤收集结晶状产物，用乙酸乙酯/己烷(1∶3)洗涤，之后空气干燥从而得到无色晶体状的所需产物(4.7g，41％收率)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.36(s，6H)，1.05(s，9H)，1.35-1.50(m，4H)，1.70-1.90(m，4H)，1.90-2.05(m，2H)，3.30(m，1H)，3.93(s，3H)，7.70(d，1H，J＝8.5Hz)，7.84(d，1H，J＝8.5Hz)，8.07(s，1H)，8.55(s，br，1H，NH).
借助减压将母液浓缩从而基本上去除掉频哪醇硼烷副产品。加入己烷并收集结晶固体，用乙酸乙酯/己烷(1∶3)洗涤从而得到3.3g可回收的所需产物与中间体4的混合物的固体。
中间体34
3-溴-2-乙烯基吡淀。将2，3-二溴吡啶(2.0g，8.44mmol)在DMF(10mL)中的溶液用三丁基(乙烯基)锡(2.94g，9.29mmol)、LiCl(1.07g，25.32mmol)及PdCl2(PPh3)2(0.296g，0.422mmol)处理。在100℃下将反应混合物加热18小时。用己烷(3×50mL)萃取所述混合物。用1N HCl萃取所合并的己烷层。用1N NaOH中和水层，用己烷萃取，并将萃取物干燥(MgSO4)，过滤且浓缩从而得到浅黄色油状的所需产物(0.83g，53％收率)。
MS m/z 184(MH+)；1H NMR(300MHz，CD3OD)δ5.53(dd，J＝10.80，2.01Hz，1H)，6.33(dd，J＝16.83，1.83Hz，1H)，7.08-7.26(m，2H)，7.96(dd，J＝8.05，1.46Hz，1H)，8.44(dd，J＝4.76，1.46Hz，1H)；13C NMR(300MHz，CD3OD)δ121.9，122.4，125.7，134.9，142.8，149.5，154.5.
中间体37
3-环己基-2-(2-乙烯基吡啶-3-基)-1H-吲哚-6-甲酸甲酯。用Na2CO3(1.89mL的2M，3.78mmol)处理中间体33(580mg，1.51mmol)、中间体34(362mg，1.97mmol)及LiCl(128mg，3.02mmol)在乙醇(6mL)与甲苯(6mL)中的混合物。用N2将所述混合物脱气，用Pd(PPh3)4(87mg，0.0755mmol)处理，在80℃下加热3小时，过滤并浓缩。用制备HPLC将残余物纯化从而得到浅黄色固体状的所需产物(145mg，27％收率)。
MS m/z 361(MH+)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.10-1.29(m，3H)，1.63-1.89(m，7H)，2.53(m，1H)，3.91(s，3H)，5.39(dd，J＝10.61，1.83Hz，1H)，6.40(dd，J＝17.02，2.01Hz，1H)，6.63(dd，J＝16.83，10.61Hz，1H)，7.28(dd，J＝7.68，4.76Hz，1H)，7.64(dd，J＝7.68，1.83Hz，1H)，7.75-7.84(m，2H)，8.07(d，J＝1.10Hz，1H)，8.22(s，1H)，8.68(dd，J＝4.76，1.83Hz，1H).
中间体38
3-环己基-2-(2-甲酰基呋喃-3-基)-1H-吲哚-6-甲酸甲酯。通过用3-溴-2-糠醛替代中间体37中的中间体34制备所需产物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.40-2.15(m，10H)，3.14(m，1H)，3.94(s，3H)，7.08(d，1H，J＝1Hz)，7.72(dd，1H，J＝1.5，8.5Hz)，7.79(d，1H，J＝2.0Hz)，7.88(dd，1H，J＝1.5，8.5Hz)，8.19(d，1H，J＝1.0Hz)，9.87(s，1H).
中间体39
2-(3-溴吡啶-2-基)-3-环己基-1H-吲哚-6-甲酸甲酯。通过用2，3-二溴吡啶替代中间体37中的中间体34制备浅黄色固体状的所需产物(60％收率)。
MS m/z 413(MH+)，1HNMR(300MHz，CDCl3)δ1.16-1.35(m，3H)，165-1.95(m，7H)，2.72(m，1H)，3.90(s，3H)，7.22(m，1H)，7.75(dd，J＝8.42，1.10Hz，1H)，7.84(m，1H)，8.01(dd，J＝8.42，1.46Hz，1H)，8.08(s，1H)，8.32(s，1H)，8.64(dd，J＝4.39，1.46Hz，1H).
中间体40
1-烯丙基-3-环己基-2-(2-乙烯基吡啶-3-基)-1H-吲哚-6-甲酸甲酯。通过用中间体37替代中间体8A中的中间体7A以62％收率制备黄色固体状的所需产物。
MS m/z 401(MH+)；1HNMR(500MHz，CDCl3)δ1.09-1.36(m，3H)，1.51-1.82(m，7H)，2.43(m 1H)，3.94(s，3H)，4.30(dd，J＝17.09，5.19Hz，1H)，4.57(dd，J＝17.24，4.12Hz，1H)，4.73(d，J＝17.40Hz，1H)，5.01(d，J＝10.38Hz，1H)，5.37(dd，J＝10.38，1.22Hz，1H)，5.70(m，1H)，6.38-6.53(m，2H)，7.28(dd，J＝7.32，4.88Hz，1H)，7.56(d，J＝7.32Hz，1H)，7.82(m，2H)，8.07(s，1H)，8.72(d，J＝4.27Hz，1H).
中间体41
3-环己基-2-(2-乙烯基呋喃-3-基)-1H-吲哚-6-甲酸甲酯。在室温下用n-BuLi(1.6M，0.70mL，1.12mmol)处理甲基三苯基磷_溴化物(428mg，1.2mmol)在无水THF(4mL)中的溶液。所述磷_盐逐渐溶解而溶液转为黄色。10分钟之后，将所述黄色溶液送至中间体38(176mg，0.5mmol)在无水THF(1mL)中的溶液中。在65℃油浴中将混合物加热1小时。冷却到室温之后，用二氯甲烷(10mL)处理所述溶液并用1N HCl及水洗涤所得到的混合物，干燥(Na2SO4)及浓缩。通过在硅胶上(己烷/乙酸乙酯，5∶1)的急骤柱色谱法将残余物纯化从而得到粉末状的所需产物(95mg，54％)。
1H NMR(300MH，CDCl3)δ1.20-2.0(m，10H)，2.73(m，1H)，5.24(dd，1H，J＝1.2，11.4Hz)，5.75(dd，1H，J＝1.2，17.4Hz)，6.48(d，1H，J＝2.1Hz)，6.51(dd，1H，J＝11.4，17.4Hz)，7.43(d，1H，J＝2.1Hz)，7.73(d，1H，J＝8.4Hz)，7.78(d，1H，J＝8.4Hz)，8.01(s，br，1H，NH)，8.05(s，1H).
中间体41A
1-烯丙基-3-环己基-2-(2-乙烯基呋喃-3-基)-1H-吲哚-6-甲酸甲酯。通过在中间体8A中用中间体41替代中间体7A及氢化钾替代氢化钠制备所需产物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.20-1.90(m，10H)，2.59(m，1H)，4.55(m，1H)，4.84(dd，1H，J＝1.2，17.5Hz)，5.05(dd，1H，J＝1.2，10.5)，5.15(dd，1H，J＝1.2，11.1)，5.68(dd，1H，J＝1.2，17.5)，5.74-5.88(m，1H)，6.25(d，1H，J＝11.4Hz)，6.31(d，1H，J＝11.4Hz)，6.39(d，1H，J＝1.8Hz)，7.46(d，1H，J＝1.8Hz)，7.77(m，2H)，8.02(s，1H).
中间体42
1-(2-氨基-2-氧代乙基)-2-(3-溴吡啶-2-基)-3-环己基-1H-吲哚-6-甲酸甲酯。通过用中间体39及2-溴乙酰胺分别替代中间体8A中的中间体7A及烯丙基溴以63％收率制备粘稠透明油状的所需产物。
MS m/z 470(MH+)；1H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.18-1.40(m，3H)，1.65-1.94(m，6H)，2.05(m，1H)，2.53(m，J＝11.16，3.84Hz，1H)，3.94(s，3H)，4.55(d，J＝17.20Hz，1H)，4.70(d，J＝17.57Hz，1H)，7.50(dd，J＝8.23，4.57Hz，1H)，7.81(dd，J＝8.42，1.10Hz，1H)，7.90(d，J＝8.42Hz，1H)，8.13(s，1H)，8.28(d，J＝8.05Hz，1H)，8.72(d，J＝4.76Hz，1H).
中间体46
2-溴-3-环己基-1-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-1H-吲哚-6-甲酸甲酯。通过用中间体5及溴乙酸乙酯分别替代中间体8A中的中间体7A及烯丙基溴制备所需产物。ESI-MS m/z 422(MH+)。
中间体53
3-环己基-2-(2-羟苯基)-1H-吲哚-6-甲酸甲酯。用氩气气流将中间体5(600mg，1.79mmol)、中间体52(0.45mL，2.15mmol)及LiCl(300mg，3.8mmol)在1N NaHCO3(6mL)、乙醇(12mL)及甲苯(12mL)中的混合物脱气。加入Pd(PPh3)4(90mg，0.078mmol)并在回流下将混合物搅拌18小时。将所述混合物用乙酸乙酯稀释，用水(3×)及盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。通过在硅胶上用己烷/乙酸乙酯(4/1)的急骤柱色谱法将浓缩物纯化从而得到无色固体状的所需产物(450mg，72％收率)。
ESI-MS m/z 349(MH+)；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.32(m，3H)，1.59(m，1H)，1.81(s，4H)，1.93(m，2H)，2.70(t，J＝12.05Hz，1H)，3.93(s，3H)，5.49(s，1H)，7.04(m，2H)，7.31(d，J＝6.71Hz，1H)，7.36(t，J＝7.48Hz，1H)，7.79(d，J＝7.93Hz，1H)，7.85(m，1H)，8.10(s，1H)，8.27(s，1H).
中间体57A
(3-(4-(1-氨基环戊烷甲酰胺基)苯基)丙烯酸(E)-乙基酯。将EEDQ(593mg，2.4mmol)加入到3-(4-氨基苯基)丙烯酸(E)-乙基酯(417mg，2.18mmol)及1-(叔丁氧羰基氨基)环戊烷甲酸(500mg，2.18mmol)在THF(6mL)中的溶液中。将溶液在回流下搅拌3-4小时。将混合物浓缩而后将残余物在二氯甲烷及水之间分配。用稀HCl、水及盐水顺序洗涤有机层。将溶液用Na2SO4干燥并过滤。用己烷稀释滤液产生浅黄色固体状的3-(4-(1-(叔丁氧羰基氨基)环戊烷甲酰胺基)苯基)丙烯酸(E)-乙酯的结晶(360mg，37％收率)。ESI-MS m/z 403(MH+)。
在22℃下将3-(4-(1-(叔丁氧羰基氨基)环戊烷甲酰胺基)-苯基)丙烯酸(E)-乙酯(350mg)溶于二氯甲烷(2mL)中。加入TFA(2mL)并继续搅拌2小时。将溶液浓缩而后将残余物在乙酸乙酯及稀Na2CO3之间分配。将所述乙酸乙酯层洗涤(水)，干燥(Na2SO4)，过滤且浓缩从而得到结晶固体状的所需产物：
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.25(t，J＝6.95Hz，3H)，1.54(m，2H)，1.73(m，4H)，2.03(m，2H)，4.17(q，J＝6.95Hz，2H)，，6.52(d，J＝16.10Hz，1H)，7.59(d，J＝15.74Hz，1H)，7.71(m，4H).
中间体57B
4-氨基-4-((4-(3-乙氧基-3-氧代丙-1-烯基)苯基)氨基甲酰基)哌啶-1-甲酸(E)-叔丁基酯。将4-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-甲酸(1.0g，2.14mmol)、3-(4-氨基苯基)丙烯酸(E)-乙酯(409mg，2.12mmol)及EEDQ(582mg，2.35mmol)在THF(12ml)中的溶液在回流下搅拌1小时。将反应混合物在乙酸乙酯与水之间分配。将有机层用稀HCl、水及盐水顺序洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过在硅胶(40g)上用二氯甲烷/乙酸乙酯(100∶15)的急骤柱色谱法将残余物纯化从而得到浑浊油状的不纯的经Fmoc保护的产物(900mg)。通过在硅胶(40g)上用己烷/乙酸乙酯(100∶20到1∶1)的急骤柱色谱法第二次纯化从而得到无色固体状的经Fmoc保护的产物：
ESI-MS m/z 640(MH+)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.30(t，J＝7.14Hz，3H)，1.43(s，9H)，2.00(m，2H)，2.12(m，2H)，3.04(m，2H)，3.75(m，J＝13.91Hz，2H)，3.75(d，J＝13.91Hz，2H)，4.22(q，J＝6.95Hz，2H)，4.54(d，J＝5.86Hz，2H)，4.85(s，1H)，6.33(d，J＝16.10Hz，1H)，7.23(m，2H)，7.35(t，J＝7.50Hz，2H)，7.45(s，4H)，7.52(d，J＝7.68Hz，2H)，7.60(d，J＝16.10Hz，1H)，7.73(d，J＝7.68Hz，2H)，9.06(s，1H).
在22℃下将前述化合物(350mg)溶于DMF(2mL)中。向水(0.5mL)中加入二甲胺的乙醇溶液(0.5mL的33％)。将所得到的溶液加入到所述DMF溶液中。约1小时后通过过滤收集所得到的沉淀并用甲醇接着用乙醚洗涤从而得到所需产物(125mg，55％收率)。
ESI-MSm/z360(MH-)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.24(t，J＝7.14Hz，3H)，1.39(m，11H)，3.14(s，2H)，3.71(s，2H)，4.17(q，J＝6.95Hz，2H)，6.52(d，J＝15.74Hz，1H)，7.58(d，J＝16.10Hz，2H)，，7.67(d，J＝8.78Hz，2H)，7.74(m，2H).
中间体76
2-溴-1-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)-3-环己基-1H-吲哚-6-甲酸甲酯。通过分别用中间体5及溴乙酸叔丁酯替代中间体8A中的中间体7A及烯丙基溴以89％收率制备褐色结晶固体状的所需产物。
ESI-MS m/z 452(MH+)；1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.44(m，12H)，1.73(m，3H)，1.85(m，2H)，1.94(m，2H)，2.87(m，1H)，3.88(s，3H)，5.12(s，2H)，7.68(d，J＝8.24Hz，1H)，7.84(m，1H)，8.16(s，1H).
中间体77
1-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)-2-(2-(叔丁氧羰基氨基)苯基)-3-环己基-1H-吲哚-6-甲酸甲酯。用中间体15替换实施例7A中的2-乙烯基苯基硼酸得到所需产物(60％)与1-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)-2-(2-氨基苯基)-3-环己基-1H-吲哚-6-甲酸甲酯(40％)的混合物，将其直接用于下一步。从以较小规模运行的类似的实验分离出纯的72的样品。
ESI-MS m/z563(MH+)；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.26(m，2H)，1.32(s，9H)，1.43(m，9H)，1.45-1.82(m，6H)，1.88(m，2H)，2.46(m，1H)，3.94(s，3H)，4.50(d，J＝5.80Hz，2H)，6.64(s，1H)，7.10(m，1H)，7.14(m，1H)，7.45(m，1H)，7.84(m，2H)，7.99(s，1H)，8.22(d，J＝8.24Hz，1H).
中间体72
N-(1-氰基环戊基)-13-环己基-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂_-10-甲酰胺。用TBTU(674mg，2.10mmol)处理实施例15(600mg，1.68mmol)在DMF(8.4mL)与DIPEA(1.75mL，10.1mmol)中的溶液。在22℃下将所得到的溶液搅拌15分钟，用1-氨基环戊烷腈(370mg，3.36mmol)处理，在22℃下搅拌18小时并用1M HCl(25mL)处理。用CHCl3(2×50mL)萃取水层。将有机相用Na2SO4干燥、过滤并在减压下浓缩。通过在硅胶上用1∶4乙酸乙酯/己烷的急骤柱色谱法纯化得到黄色油状的所需产物(612mg，81％)。
MS m/z 450(MH+)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.12-1.65(m，6H)，1.80(m，2H)，1.87-1.99(m，4H)，2.05(m，2H)，2.24(m，2H)，2.58(m，2H)，2.86(m，1H)，4.18(宽m，1H)，4.89(宽m，1H)，6.35(dd，J＝11.4，3.0Hz 1H)，6.42(s，1NH)，6.80(d，J＝11.4Hz，1H)，7.30(dd，J＝2.0，4.0Hz，1H)，7.36(m，1H)，7.42(m，2H)，7.53(m，1H)，7.87(dd，J＝8.0，2.0Hz，1H)，8.08(d，J＝2.0Hz，1H).
中间体73
N-[1-[(Z)-氨基(羟基亚氨基)甲基]环戊基]-13-环己基-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂_-10-甲酰胺。用50％NH2OH(0.085mL，1.29mmol)水溶液处理中间体72(290mg，0.645mmol)在乙醇(6.4mL)中的溶液。在90℃下将所得到的溶液搅拌3小时。加入1M HCl(15mL)而后用CHCl3(2×30mL)萃取水层。将有机相用Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩从而得到黄色油状的所需产物(299mg，96％)。
MS m/z 483(MH+)；1H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.13-1.61(m，6H)，1.72-2.29(m，10H)，2.40(m，2H)，2.88(m，1H)，4.22(宽m，1H)，5.10(宽m，1H)，6.48(dd，J＝11.4，3.0Hz 1H)，6.90(d，J＝11.4Hz，1H)，7.39-7.52(m，3H)，7.56(m，2H)，7.88(dd，J＝8.0，2.0Hz，1H)，8.17(d，J＝2.0Hz，1H).
实施例1(化合物9，R2＝H)(EC50＝C*)
13-环己基-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂_-10-甲酸甲酯。在Ar下将Grubbs第二代催化剂(85mg，0.1mmol)加至实施例8A(800mg，2.0mmol)在100mL二氯甲烷中的溶液中。将该混合物在回流下搅拌3小时。在除去溶剂之后，通过在硅胶上使用二氯甲烷/己烷(1∶2)进行急骤柱色谱法纯化残余物从而得到520mg(70％)无色固体状的所需产物。
ESI-MS m/z 371(MH+)；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ0.97-2.11(m，10H)，2.86(m，1H)，3.95(m，3H)，4.21(s，1H)，4.91(s，1H)，6.29(m，1H)，6.82(d，J＝10.38Hz，1H)，7.37(m，1H)，7.43(m，2H)，7.54(m，1H)，7.72(dd，J＝8.55，1.22Hz，1H)，7.88(d，J＝8.55Hz，1H)，8.15(s，1H).
实施例2(化合物10，R2＝H)(IC50＝A*，EC50＝C*)
13-环己基-6，7-二氢-5H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂_-10-甲酸甲酯。方法A：将钯/碳(60mg的10％)加至实施例1(60mg，0.16mmol)在60mL乙醇和10mL乙酸乙酯中的溶液中。用H2冲洗该反应容器。在氢气氛(以气球施加压力)下在室温下将所得到的混合物搅拌4小时。将该混合物过滤并浓缩从而得到无色固体状的所需产物(60mg，100％收率)。
ESI-MS m/z 373(MH+)；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.22(m，1H)，1.39(m，2H)，1.65(m，J＝12.51Hz，1H)，1.76(d，J＝8.85Hz，2H)，1.91(d，J＝11.90Hz，1H)，1.91(d，J＝11.90Hz，1H)，2.06(m，3H)，2.38(m，1H)，2.56(m，1H)，2.68(dd，J＝13.43，6.71Hz，1H)，2.91(m，1H)，3.70(m，1H)，3.97(m，3H)，4.43(dd，J＝14.34，6.71Hz，1H)，7.35(m，4H)，7.73(dd，J＝8.54，1.53Hz，1H)，7.87(d，J＝8.54Hz，1H)，8.08(s，1H).
方法B：将四(三苯基膦)合钯(0)(11mg，0.01mmol)加至在氩气下在微波小瓶中的中间体22(21.9mg，0.048mmol)与乙酸钾(4.7mg，0.048mmol)在N，N-二甲基乙酰胺(0.6mL)中的混合物中。在150℃下将该混合物微波30分钟。用DMF稀释该反应混合物并过滤。将滤液注射在Shimadzu制备型液相色谱仪上。从适当的级分除去甲醇洗脱液。用乙酸乙酯萃取含水混合物。将该萃取物洗涤(水，盐水)，干燥(Na2SO4)，过滤，并浓缩从而得到所需产物。
实施例3(化合物11，R2＝H)(IC50＝B*，EC50＝E*)
13-环己基-6，7-二氢-5H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂_-10-甲酸。将实施例2(60mg，0.16mmol)溶于各1mL的THF、甲醇和1N NaOH的混合物中。在100℃下将混合物微波10分钟。在除去所述有机溶剂之后，将所述混合物用稀HCl酸化并将沉淀的固体萃取入醋酸乙酯。除去溶剂并将残余物从甲醇中结晶从而得到浅黄固体状的所需产物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.07-2.10(m，10H)，2.34(m，2H)，2.60-2.90(m，2H)，3.19-3.65(m，2H)，4.58(d，J＝8.78Hz，1H)，7.41(m，4H)，7.60(m，1H)，7.86(d，J＝8.42Hz，1H)，8.12(s，1H)，12.57(s，1H).
实施例4(化合物9，R2＝3-PhCH2O-)(EC50＝C*)
13-环己基-3-苄氧基-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂_-10-甲酸甲酯。通过用实施例8B替代实施例1中的实施例8A以及从甲醇中重结晶来制备无色晶状的所需产物(80％收率)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.59(m，10H)，2.84(m，1H)，3.90(m，3H)，4.21(s，1H)，4.90(s，1H)，5.15(s，2H)，6.29(m，1H)，6.76(d，J＝10.38Hz，1H)，6.96(d，J＝2.75Hz，1H)，7.06(m，1H)，7.42(m，6H)，7.72(m，1H)，7.86(d，J＝8.55Hz，1H)，8.14(s，1H).
实施例5(化合物10，R2＝3-OH)(EC50＝C*)
13-环己基-3-羟基-6，7-二氢-5H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂_-10-甲酸甲酯。在氩气下将实施例4(87mg)加至在Parr瓶中的THF(10mL)与甲醇(10mL)的混合物中。加入钯/碳(30mg的10％)并将混合物与H2一起在50psi振摇3小时。除去催化剂留下残余物，当将其用己烷浸渍时得到无色固体状所需产物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.40-2.02(m，10H)，2.35(m，1H)，2.56(m，2H)，2.87(m，1H)，3.69(m，1H)，3.97(m，3H)，4.42(m，1H)，5.03(m，1H)，6.84(m，2H)，7.26(m，1H)，7.73(m，1H)，7.85(d，J＝8.55Hz，1H)，8.07(s，1H).
实施例6(IC50＝A*，EC50＝C*)
11-环己基-6H-异吲哚并[2，1-a]吲哚-3-甲酸甲酯。将乙酸钯(40mg，0.18mmol)加至在氩气下在微波小瓶中的中间体22A(130mg，0.31mmol)与乙酸钾(61mg，0.62mmol)在N，N-二甲基乙酰胺(3mL)中的混合物中。在160℃下将混合物微波20分钟。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，洗涤(用3×水，1×盐水)，干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩从而得到黑色残余物。将该残余物在二氯甲烷中的溶液加至硅酸厚层板。该板用己烷/乙酸乙酯(95∶5)洗脱，干燥，并再用己烷/乙酸乙酯(90∶10)洗脱。用二氯甲烷萃取含有产物的带区。除去溶剂并将残余物从甲醇中结晶从而得到所需产物。
ESI-MS m/z 346(MH+)，1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.45(m，3H)，1.92(m，7H)，3.18(m，1H)，3.92(s，3H)，5.07(s，2H)，7.30(t，J＝7.50Hz，1H)，7.43(m，2H)，7.84(d，J＝7.32Hz，1H)，8.03(s，1H).
实施例7(IC50＝B*，EC50＝C*)
11-环己基-6H-异吲哚并[2，1-a]吲哚-3-甲酸。将实施例6在乙醇(8mL)和1N NaOH(2.0mL)中的混合物在回流下搅拌1小时并冷却至室温。用1N HCl(2.1mL)将溶液酸化并部分浓缩。通过过滤收集所沉淀的固体，用水洗涤，溶于甲醇中，并过滤。通过沸腾将滤液浓缩至约0.4mL，并用乙醚稀释。通过过滤收集所得到的沉淀从而得到无色固体状的所需产物。ESI-MS，正和负离子二者是一致的MW331，
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ1.42(m，3H)，1.86(m，7H)，3.14(m，J＝12.05，12.05Hz，1H)，5.01(s，2H)，7.21(t，J＝7.48Hz，1H)，7.32(t，J＝7.48Hz，1H)，7.44(d，J＝7.63Hz，1H)，7.58(s，2H)，7.73(d，J＝7.63Hz，1H)，7.89(s，1H)，7.89(s，1H).
实施例8(IC50＝A*，EC50＝D*)
11-环己基-6-羟基-6H-异吲哚并[2，1-a]吲哚-3-甲酸甲酯。通过用2-甲酰基苯基硼酸代替在中间体7A中的2-乙烯基苯基硼酸来制备棕褐色结晶固体状的所需产物(83％收率)。该化合物以如光谱数据所示的半-缩醛胺的形式存在。
ESI-MS m/z 360(MH-)，1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.49(m，3H)，1.83(m，J＝13.17Hz，7H)，3.21(m，1H)，3.88(m，3H)，6.64(m，1H)，7.28(d，J＝8.78Hz，1H)，7.40(t，J＝7.14Hz，1H)，7.52(t，J＝7.14Hz，1H)，7.62(m，2H)，7.83(m，2H)，8.21(s，1H).
实施例9
(±)-13-环己基-6，7-二氢-6-(吗啉基羰基)-5H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂_-10-甲酸。将TBTU(69mg，0.22mmol)加至外消旋14b(60mg，0.0.144mmol)、吗啉(19μL，0.22mmol)以及N，N-二异丙基乙胺(300μL，1.7mmol)在DMF(3mL)中的搅拌溶液中。将该混合物在22℃下振摇18hr。将所得到的溶液注射在Shimadzu制备型液相色谱仪上。将含有产物的级分在Speed Vac_上浓缩从而留下无色固体状的13-环己基-6，7-二氢-6-(吗啉基羰基)-5H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂_-10-甲酸甲酯(60mg，86％)。ESI-MS m/z 487(MH+)。
将氢氧化钠(200μL，0.2mmol)加至在微波小瓶中的前述甲酯(60mg，0.127mmol)在甲醇(1.2mL)与四氢呋喃(1.2mL)中的溶液中。将该瓶密封并在微波装置中在90℃下将内容物加热10min，在此时将该瓶冷却并加入另外的NaOH(200μL，0.2mmol)。当LC/MS显示所述酯完成水解时，在90℃下将该溶液再加热另外5min。用稀盐酸酸化该溶液从而沉淀粗制酸。收集固体并在Shimadzu制备型液相色谱仪上纯化。将含有产物的级分在Speed Vac_上浓缩从而留下无色固体状的标题化合物(50mg，83％)。
ESI-MS m/z 473(MH+)，1H NMR(500MHz，CD3OD)δ1.24-1.35(m，1H)，1.40-1.55(m，2H)，1.60-1.68(m，1H)，1.77-2.22(m，6H)，2.76(m，1H)，2.88-3.04(m，1H)，3.44-3.51(m，1H)，3.58-3.93(m，9H)，4.47-4.59(m，1H)，4.89(m，1H)，7.31-7.43(m，1H)，7.47(m，3H)，7.72(m，1H)，7.88(m，1H)，8.16(m，1H).
(±)-13-环己基-6，7-二氢-6-(吗啉基羰基)-5H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂_-10-甲酸的光学拆分。将外消旋酸(1.7mg)在乙醇(1mL)中的溶液注射在Chiralpak_AD柱(20×250mm，5μm)上。用70％庚烷与30％乙醇的混合物以10mL/min的流速将该柱洗脱60min从而得到所述对映异构体的完全分离。总共进行三次注射。合并含有所述对映异构体的级分并浓缩从而得到无色固体状的异构体。对映异构体1(2.5mg)，保留时间14.5min，ESI-MS m/z 487(MH+)；对映异构体2(2.5mg)，保留时间42.8min，ESI-MS m/z 487(MH+)。
实施例10
13-环己基-6-(吗啉基羰基)-5H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂_-10-甲酸甲酯。将TBTU(145mg，0.45mmol)加至14a(R＝H，125mg，0.30mmol)、吗啉(26μL，0.30mmol)以及N，N-二异丙基乙胺(200μL，1.15mmol)在DMF(2mL)中的搅拌溶液中。将该混合物在22℃下搅拌20min。将所得到的溶液注射在Shimadzu制备型液相色谱仪上。将含有产物的级分在Speed Vac_上浓缩从而留下黄色固体状的13-环己基-6-(吗啉基羰基)-5H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂_-10-甲酸甲酯(64mg，44％)。
ESI-MS m/z 487(MH+)，1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.21(m，1H)，1.34-1.55(m，3H)，1.77(m，2H)，1.91(m，1H)，2.06(m，3H)，2.83(m，1H)，2.97-3.85(m，8H)，3.97(s，3H)，4.45(m，1H)，5.07(m，1H)，6.89(s，1H)，7.41(d，1H)，7.49(m，2H)，7.57(m，1H)，7.75(m，1H)，7.89(d，J＝8.55Hz，1H)，8.15(s，1H).
实施例11
13-环己基-6-(吗啉基羰基)-5H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂_-10-甲酸。将氢氧化钠(84μL，0.084mmol)加至在微波小瓶中的前述甲酯(25mg，0.052mmol)在甲醇(0.5mL)与四氢呋喃(0.5mL)中的溶液中。将该瓶密封并在微波装置中在90℃下将内容物加热15min。用稀盐酸酸化该溶液从而沉淀粗制酸。收集固体并在Shimadzu制备型液相色谱仪上纯化。将含有产物的级分在Speed Vac_上浓缩从而留下无色固体状的标题化合物(17.3mg，71％)。
ESI-MS m/z 471(MH+)，1H NMR(500MHz，DMSO-D6)δ1.14(m，1H)，1.43(m，3H)，1.70(m，2H)，1.89(m，1H)，2.05(m，3H)，2.79(t，J＝15.87Hz，1H)，3.49(m，8H)，4.27(m，1H)，5.17(m，1H)，7.01(s，1H)，7.52-7.65(m，5H)，7.90(d，J＝8.55Hz，1H)，8.21(s，1H)，12.62(s，1H).
实施例12(化合物28)
13-环己基-6，7-二氢吡啶并[2′，3′：6，7][1，4]氧杂氮杂_并[4，5-a]吲哚-10-甲酸甲酯
13-环己基-6，7-二氢吡啶并[2′，3′：6，7][1，4]氧杂氮杂_并[4，5-a]吲哚-10-甲酸甲酯。将在密封管中的中间体27(174mg，0.38mmol)、乙酸钾(75mg，0.76mmol)、Pd(PPh3)4(22mg，0.019mmol)及二甲基乙酰胺(2mL)的混合物在160℃下加热5小时。过滤所述混合物并用乙酸乙酯洗涤固体。将该滤液浓缩并且残余物在Shimadzu制备型液相色谱仪上纯化从而得到浅黄色固体状的所需产物(60mg，42％收率)。
MS m/z 377(MH+)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.30-1.65(m，5H)，1.69-2.07(m，5H)，3.40(m，1H)，3.91(m，3H)，4.35(m，2H)，4.54(t，J＝5.49Hz，2H)，7.28(dd，J＝8.23，4.57Hz，1H)，7.49(dd，J＝8.42，1.46Hz，1H)，7.73(dd，J＝8.42，1.10Hz，1H)，7.92(d，J＝8.42Hz，1H)，8.05(s，1H)，8.54(dd，J＝4.76，1.46Hz，1H).
实施例13(化合物29)(EC50＝E*)
13-环己基-6，7-二氢吡啶并[2′，3′：6，7][1，4]氧杂氮杂_并[4，5-a]吲哚-10-甲酸。将氢氧化钠(1.0mL的2N)加至实施例9(60mg，0.16mmol)在THF/甲醇(各1.5mL)中的溶液中。将该混合物在100℃下微波15分钟。将该混合物部分浓缩。用1N HCl将含水残余物的pH值调节至4-5。通过过滤收集固体并干燥从而得到浅黄色固体状的所需产物(58mg，100％收率)。
MS m/z 363(MH+)；1H NMR(500MHz，CD3OD)δ1.42(m，3H)，1.80(m，1H)，1.84-1.94(m，4H)，2.01-2.13(m，2H)，3.34(m，1H)，4.50(t，J＝5.49Hz，2H)，4.59(t，J＝5.49Hz，2H)，7.54(dd，J＝8.24，4.88Hz，1H)，7.74-7.80(m，2H)，7.98(d，J＝8.24Hz，1H)，8.24(s，1H)，8.58(dd，J＝4.88，1.53Hz，1H)；13C NMR(500MHz，CD3OD)δ26.4，27.3，33.1，36.3，41.3，74.7，111.6，120.0，121.3，122.7，124.5，124.9，130.5，132.0，134.8，135.9，144.5，145.4，151.8，170.0.
实施例14(化合物45)(IC50＝A*，EC50＝C*)
13-环己基-6，7-二氢-6-氧代-5H-吡啶并[3′，2′：5，6][1，4]二氮杂_并[1，7-a]吲哚-10-甲酸甲酯。将中间体42(500mg，1.06mmol)、Xanphos(92mg，0.16mmol)、Pd2(dba)3(97mg，0.106mmol)及Cs2CO3(518mg，1.59mmol)加至微波反应管中。用氮冲洗该管，密封，并用1，4-二_烷(10mL)处理。在微波反应器中将该混合物在100℃下加热5小时。将该混合物冷却至室温，用水稀释，并用乙酸乙酯(2×75mL)萃取。合并有机层，干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩。通过使用2％乙酸乙酯/己烷至60％乙酸乙酯/己烷的SiO2色谱法(HorizonTM HPFC系统)将残余物纯化从而得到黄色固体状的所需产物(235mg，57％收率)。
MS m/z 390(MH+)；1H NMR(500MHz，CD3OD)δ1.30-1.51(m，3H)，1.11-1.98(m，5H)，2.01-2.17(m，2H)，3.44(m，1H)，4.00(s，3H)，4.61(s，2H)，7.52(dd，J＝8.24，4.58Hz，1H)，7.68(dd，J＝8.24，1.53Hz，1H)，7.80(m，1H)，8.01(d，J＝8.55Hz，1H)，8.32(s，1H)，8.64(dd，J＝4.73，1.37Hz，1H).
实施例15(IC50＝B*，EC50＝D*)
13-环己基-6，7-二氢-6-氧代-5H-吡啶并[3′，2′：5，6][1，4]二氮杂_并[1，7-a]吲哚-10-甲酸。将实施例11(180mg，0.462mmol)在吡啶(7mL)中的溶液用LiI(186mg，1.39mmol)处理，在微波反应器中在180℃下加热2.5小时，用水稀释，并用1N HCl调节到pH 4-5。通过过滤收集沉淀从而得到浅棕色固体状的所需产物(170mg，98％收率)。
MS m/z 376(MH+)；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.22-1.43(m，3H)，1.69-1.85(m，5H)，1.93-2.04(m，2H)，3.37(m，1H)，4.90(s，2H)，7.52(dd，J＝8.24，4.58Hz，1H)，7.65(dd，J＝8.24，1.53Hz，1H)，7.69(dd，J＝8.39，1.37Hz，1H)，7.97(d，J＝8.55Hz，1H)，8.27(s，1H)，8.62(dd，J＝4.58，1.53Hz，1H)，10.44(s，1H).
实施例16(IC50＝A*，EC50＝C*)
6-乙基-9-甲基-12-环己基-吲哚并[2，1-a]异喹啉-6，9-二甲酸。将中间体46(43mg，0.01mmol)、2-甲酰基苯基硼酸(18mg，0.12mmol)及[(Ph)3P]4Pd(12mg，0.01mmol)在Na2CO3(1.2mL的1N)、乙醇(2mL)及甲苯(2mL)中的混合物在回流下搅拌18小时。将混合物在乙酸乙酯与水之间分配。将乙酸乙酯层洗涤(水)，干燥(Na2SO4)，过滤，并浓缩。通过在SiO2上使用己烷-乙酸乙酯(4∶1)进行急骤柱色谱法来纯化粗制产物，并接着在Shimadzu制备HPLC上以40mL/分钟的流速使用12分钟期间的含有0.1％TFA的30％甲醇/水至100％甲醇的梯度进行最终纯化，从而得到黄色固体状的所需产物：
ESI-MSm/z 430(MH+)，1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.23-1.60(m，6H)，1.90(m，1H)，2.01(m，4H)，2.22(m，2H)，3.70(m，1H)，3.95(m，3H)，4.60(m，2H)，7.12(d，J＝5.19Hz，1H)，7.49(m，1H)，7.60(m，2H)，7.95(dd，J＝8.70，1.37Hz，1H)，8.12(d，J＝8.54Hz，1H)，8.33(m，2H).
实施例17(化合物54)
13-环己基-6，7-二氢吲哚并[1，2-d][1，4]苯并氧杂氮杂_-10-甲酸甲酯。将BEMP(0.155mL，0.5mmol)及1，2-二溴乙烷(21μL，0.24mmol)加至中间体53(70mg，0.2mmol)在DMF(6mL)中的溶液中。将溶液在120℃下微波20分钟并冷却至室温。将混合物以乙酸乙酯稀释，用水(3×)、盐水(3×)洗涤，以Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。通过在硅胶上使用己烷/乙酸乙酯(10∶1)进行急骤柱色谱法来纯化产物从而得到无色固体状的所需产物(60mg，80％收率)。
ESI-MS m/z 375(MH+)；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.38(m，3H)，1.60(m，1H)，1.86(m，4H)，2.06(m，2H)，2.97(m，1H)，3.93(s，3H)，4.30(t，J＝5.5Hz，2H)，4.51(t，J＝5.5Hz，2H)，7.24(m，1H)，7.30(m，1H)，7.42(m，2H)，7.76(d，J＝8.5Hz，1H)，7.89(d，J＝8.5Hz，1H)，8.07(s，1H).
实施例18(化合物62)(IC50＝A*，EC50＝D*)
13-环己基-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂_-10-甲酸。将实施例1(371mg，1mmol)在THF(4mL)、甲醇(3mL)及1.7M LiOH(3mL，5.1mmol)中的混合物在回流下搅拌1.5小时。将该混合物冷却至室温，用水稀释，并用稀HCl酸化。通过过滤收集所得到的沉淀，用冷水洗涤，并干燥从而得到324mg所需产物(91％收率)。
ESI-MS m/z 358(MH+)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.37-2.05(m，10H)，2.78(m，1H)，4.06(s，1H)，5.17(s，1H)，6.39(m，1H)，6.89(d，J＝10.61Hz，1H)，7.50(m，4H)，7.60(m，1H)，7.88(d，J＝8.78Hz，1H)，8.24(s，1H)，12.59，(s，1H).
实施例19(化合物64)(IC50＝B*，EC50＝E*)
13-环己基-N-(二甲氨基磺酰基)-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂_-10-甲酰胺。将实施例15(50mg，0.14mmol)、N，N-二甲基磺酰胺(21mg，0.17mmol)、4-(二甲氨基)吡啶(17mg，0.14mmol)及l-[3-(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(40mg，0.21mmol)在二氯甲烷(1mL)和DMF(1mL)中的混合物在22℃下搅拌18小时。将该混合物倾入乙酸乙酯和稀乙酸水溶液中。将乙酸乙酯层洗涤(水，盐水)，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。将残余物从乙酸乙酯中结晶从而得到浅黄色晶体状的所需产物(17mg，26％收率)。
ESI-MS m/z 358(MH+)；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ1.20-2.30(m，10H)，2.81(m，1H)，3.05(s，3H)，3.47(m，2H)，4.11(m，1H，)4.89(s，1H)，，6.27(m，1H)，6.80(d，J＝10.61Hz，1H)，7.38(m，4H)，7.51(m，1H)，7.89(d，J＝8.42Hz，1H)，8.02(s，1H)，8.75(s，1H).
实施例20(化合物78)(IC50＝A*，EC50＝D*)
13-环己基-6，7-二氢-6-氧代-5H-吲哚并[1，2-d][1，4]苯并二氮杂_-10-甲酸甲酯。将中间体77中所描述的混合物(7.1g)溶于TFA(30mL)及二氯甲烷(30mL)中。将该溶液在22℃下搅拌1小时并浓缩。LC/MS显示约8％的非环化叔丁酯残留。将残余的红色胶状物溶于纯净TFA(30mL)中。将该溶液在55℃下搅拌1小时并浓缩至干。加入乙酸(50mL)并将该烧瓶浸在热油浴(120℃)中3分钟。通过过滤收集所得到的结晶产物，并用乙酸和乙醚(2×)洗涤从而得到4.1g所需产物。
ESI-MS m/z 389(MH+)，1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.44(m，2H)，1.63(m，2H)，1.81(m，2H)，1.96(m，1H)，2.07(m，3H)，2.92(m，1H)，3.97(m，3H)，4.53(m，1H)，5.03(m，1H)，7.17(d，J＝7.93Hz，1H)，7.39(m，1H)，7.48(m，1H)，7.57(d，J＝7.93Hz，1H)，7.60(s，1H)，7.81(d，J＝8.55Hz，1H)，7.92(d，J＝8.54Hz，1H)，8.24(s，1H).
实施例21(化合物80)(IC50＝B*，EC50＝E*)
13-环己基-6，7-二氢-6-氧代-5H-吲哚并[1，2-d][1，4]苯并二氮杂_-10-甲酸。将实施例17(200mg)溶于甲醇(6mL)与THF(6mL)的混合物中。加入NaOH(3mL的1N)并将该混合物在100℃下微波15分钟。将所述混合物冷却至室温，用1N HCl酸化，并用乙酸乙酯萃取。将该乙酸乙酯溶液用1N HCl(3×)洗涤并浓缩。将乙酸(5mL)加至残余物。在80℃下将该混合物加热1小时，在此期间所需产物结晶。通过过滤收集该固体并用甲醇(2×)洗涤从而得到无色固体状的所需产物(150mg，78％收率)。
ESI-MS m/z 375(MH+)；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.19(m，2H)，1.43(m，2H)，1.53(m，1H)，1.78(m，2H)，2.04(m，3H)，2.88(m，1H)，4.55(d，J＝14.65Hz，1H)，5.07(d，J＝14.95Hz，1H)，7.31(d，J＝7.93Hz，1H)，7.41(m，1H)，7.54(m，1H)，7.70(d，J＝8.24Hz，1H)，7.96(d，J＝8.55Hz，1H)，8.26(s，1H)，10.37(s，1H)，12.34(s，1H).
实施例22(IC50＝B*，EC50＝E*)
13-环己基-6，7-二氢-6-氧代-5-甲基-5H-吲哚并[1，2-d][1，4]苯并二氮杂_-10-甲酸。在室温下将碘甲烷(1.7μL，0.027mmol)加至BEMP(8.2μL，0.027mmol)与实施例17(8.6mg，0.022mmol)在DMF(1mL)中的搅拌混合物中。当LC/MS显示所述烷基化完成时，继续搅拌20分钟。将所述DMF溶液注射在Shimadzu制备型液相色谱仪上。将得自色谱法的适当级分浓缩从而得到烷基化酯。ESI-MS m/z 403(MH+)。
根据实施例18所述的步骤将所述酯水解从而得到无色薄膜状的所需产物。
ESI-MS m/z 389(MH+)；1H NMR(500MHz，CD3OD)δ1.27-1.39(m，1H)，1.44-1.59(m，2H)，1.61-1.72(m，1H)，1.79-1.92(m，2H)，1.95-2.04(m，1H)，2.05-2.24(m，3H)，2.97-3.08(m，1H)，3.36(s，3H)，4.52(d，J＝14.65Hz，1H)，5.06(d，J＝14.65Hz，1H)，7.47-7.53(m，1H)，7.60-7.68(m，3H)，7.79(d，J＝8.55Hz，1H)，7.95(d，J＝8.55Hz，1H)，8.30(s，1H).
实施例23(IC50＝A*，EC50＝E*)
3-[1-[[(13-环己基-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂_-10-基)羰基]氨基]环戊基]-1，2，4-_二唑-5-丁酸。将中间体73(20.0mg，0.041mmol)在CHCl3(0.50mL)及DIPEA(0.036mL，0.207mmol)中的溶液用二氢-3H-吡喃-2，6-二酮(10.0mg，0.082mmol)处理。将所得到的混合物在密封管中在Emrys微波中于130℃下搅拌15分钟。加入1M HCl(10mL)并用CHCl3(2×20mL)萃取水层。用Na2SO4干燥该有机相，过滤，并在减压下浓缩。通过在硅胶上用1∶3乙酸乙酯/己烷进行急骤柱色谱法进行纯化得到黄色浆状的所需产物(13mg，52％)。
MS m/z 579(MH+)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.16-1.62(m，6H)，1.77(m，2H)，1.91-2.02(m，4H)，2.11(m，2H)，2.16(t，J＝2.0，14.0，14.0Hz，2H)，2.29(m，2H)，2.52(m，2H)，2.64(m，2H)，2.83(m，1H)，4.13(宽m，1H)，2.90(t，J＝2.0，14.0，14.0Hz，2H)，4.90(宽m，1H)，6.22(dd，J＝11.4，3.0Hz 1H)，6.79(d，J＝11.4Hz，1H)，7.30(dd，J＝2.0，4.0Hz，1H)，7.39(m，1H)，7.45(m，2H)，7.58(m，1H)，7.84(dd，J＝8.0，2.0Hz，1H)，8.02(d，J＝2.0Hz，1H).
实施例24(IC50＝A*，EC50＝E*)
4-[3-[1-[[(13-环己基-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂_-10-基)羰基]氨基]环戊基]-1，2，4-_二唑5-基]-苯甲酸。将中间体73(20.0mg，0.041mmol)在CHCl3(0.50mL)和DIPEA(0.036mL，0.207mmol)中的溶液用4-(氯羰基)苯甲酸甲酯(16.0mg，0.082mmol)处理。将所得到的混合物在密封管中在Emrys微波中在130℃下搅拌15分钟。将所得到的混合物在减压下浓缩，用1M NaOH(1.0mL)和甲醇(2.0mL)处理，并在22℃下搅拌6小时。加入1M HCl(10mL)并用CHCl3(2×20mL)萃取水层。用Na2SO4干燥有机相，过滤，并在减压下浓缩。在硅胶上使用1∶3乙酸乙酯/己烷进行急骤柱色谱法从而得到黄色浆状的所需产物(12mg，43％)。
MS m/z 613(MH+)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.09-1.66(m，6H)，1.81(m，2H)，1.87-1.99(m，4H)，2.08(m，2H)，2.24(m，2H)，2.58(m，2H)，2.84(m，1H)，4.18(宽m，1H)，4.89(宽m，1H)，6.33(dd，J＝11.4，3.0Hz 1H)，6.80(d，J＝11.4Hz，1H)，7.30(dd，J＝2.0，4.0Hz，1H)，7.36(m，1H)，7.42(m，2H)，7.53(m，1H)，7.89(dd，J＝8.0，2.0Hz，1H)，8.03(d，J＝2.0Hz，1H)，8.12(d，J＝8.2Hz，2H)，8.29(d，J＝8.2Hz，2H).
实施例25(IC50＝A*，EC50＝E*)
3-[4-[3-[1-[[(13-环己基-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂_-10-基)羰基]氨基]环戊基]-1，2，4-_二唑-5-基]-苯基]-(2E)-2-丙烯酸。将中间体73(20.0mg，0.041mmol)在CHCl3(0.50mL)和DIPEA(0.036mL，0.207mmol)中的溶液用3-(4-(氯羰基)苯基)丙烯酸(E)-甲酯(19.0mg，0.082mmol)处理。将所得到的混合物在密封管中在Emrys微波中于130℃下搅拌15分钟。在减压下浓缩所得到的混合物，用1M NaOH(1.0mL)和甲醇(2.0mL)处理，并在22℃下搅拌6小时。加入1M HCl(10mL)并用CHCl3(2×20mL)萃取水层。用Na2SO4干燥有机相，过滤，并在减压下浓缩。在硅胶上使用1∶3乙酸乙酯/己烷进行急骤柱色谱法从而得到黄色浆状的所需产物(15mg，54％)。
MS m/z 639(MH+)，1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.10-1.65(m，6H)，1.81(m，2H)，1.89-1.99(m，4H)，2.07(m，2H)，2.26(m，2H)，2.58(m，2H)，2.84(m，1H)，4.20(宽m，1H)，4.90(宽m，1H)，6.33(dd，J＝11.4，3.0Hz 1H)，6.63(d，J＝14Hz，2H)，6.79(d，J＝11.4Hz，1H)，7.28(dd，J＝2.0，4.0Hz，1H)，7.35(m，1H)，7.42(m，1H)，7.55(m，1H)，7.69(d，J＝14Hz，2H)，7.79(d，J＝8.2Hz，2H)，7.88(dd，J＝8.0，2.0Hz，1H)，8.03(d，J＝2.0Hz，1H)，8.17(d，J＝8.2Hz，2H).
实施例26(IC50＝A*，EC50＝E*)
3-[3-[3-[1-[[(13-环己基-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂_-10-基)羰基]氨基]环戊基]-1，2，4-_二唑-5-基]-苯基]-(2E)-2-丙烯酸。将中间体73(20.0mg，0.041mmol)在CHCl3(0.50mL)和DIPEA(0.036mL，0.207mmol)中的溶液用3-(3-(氯羰基)苯基)丙烯酸(E)-甲酯(19.0mg，0.082mmol)处理。将所得到的混合物在密封管中在Emrys微波中于130℃下搅拌15分钟。在减压下浓缩所得到的混合物，用1M NaOH(1.0mL)和甲醇(2.0mL)处理，并在22℃下搅拌6小时。加入1M HCl(10mL)并用CHCl3(2×20mL)萃取水层。用Na2SO4干燥有机相，过滤，并在减压下浓缩。在硅胶上使用1∶3乙酸乙酯/己烷进行急骤柱色谱法从而得到黄色浆状的所需产物(18mg，67％)。
MS m/z 639(MH+)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.12-1.59(m，6H)，1.71(m，2H)，1.86-1.95(m，4H)，2.03(m，2H)，2.40(m，2H)，2.52(m，2H)，2.82(m，1H)，4.13(宽m，1H)，4.87(宽m，1H)，6.22(dd，J＝11.4，3.0Hz，1H)，6.48(dd，J＝14Hz，1H)，6.74(d，J＝11.4Hz，1H)，7.30(dd，J＝2.0，4.0Hz，1H)，7.43-7.52(m，3H)，7.49(m，2H)，7.62(dd，J＝7.7，7.6Hz，1H)，7.67(dd，J＝8.0，2.0Hz，1H)，7.83(d，J＝7.7Hz，1H)，7.99(d，J＝2.0Hz，1H)，8.03(d，J＝7.6，1H)，8.21(s，1H).
实施例27(IC50＝A*，EC50＝E*)
3-[4-[1-[[(13-环己基-6，7-二氢-5H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂_-10-基)羰基]氨基]环戊基]苯基]-(2E)-丙烯酸乙酯。在氩气下于22℃将TBTU(44.7mg，0.14mmol)加至中间体57A、TEA(56mg，0.56mmol)和实施例3(50mg，0.14mmol)在DMSO(1mL)中的搅拌溶液中。当LC/MS显示所述偶联完成时，搅拌该混合物2.5小时。用乙酸乙酯稀释该混合物并顺序用水(3×)、稀HCl及盐水洗涤。将溶液用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。将残余物在二氯甲烷中的溶液施加在硅胶厚层板上。用二氯甲烷/乙酸乙酯(150∶10)洗脱该板。浓缩适当区带的萃取物从而得到无色固体状的所需产物(34.3mg，38％收率)。
MS m/z 644(MH+)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.31(t，J＝7.14Hz，3H)，1.37-2.70(m，，22H)，2.91(d，J＝4.03Hz，1H)，3.71(m，1H)，4.24(q，J＝6.95Hz，2H)，4.43(dd，J＝14.27，5.86Hz，1H)，6.34(d，J＝16.10Hz，1H)，6.48(s，1H)，7.35(m，5H)，7.46(d，J＝8.42Hz，2H)，7.61(m，3H)，7.88(d，J＝8.42Hz，1H)，7.95(s，1H)，10.39(s，1H).
实施例28
3-[4-[1-[[(13-环己基-6，7-二氢-5H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂_-10-基)羰基]氨基]环戊基]苯基]-(2E)-丙烯酸。将实施例27(249mg，0.387mmol)在THF(3mL)、甲醇(3mL)及LiOH(6mL的0.65N)中的混合物在回流下搅拌1小时。用冷H2O(20mL)稀释该混合物并用37％HCl(1mL)酸化从而形成沉淀。收集固体并用冷H2O洗涤。从甲醇中结晶湿固体从而得到无色固体状的所需产物(191mg，80％收率)。
ESI-MS m/z 616(MH+)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.20-2.34(m，17H)，2.35(s，4H)，2.79(m，2H)，3.56(s，1H)，4.59(s，1H)，6.38(d，J＝16.10Hz，1H)，7.40(m，3H)，7.50(d，J＝16.10Hz，1H)，7.58(d，J＝8.78Hz，2H)，7.65(m，2H)，7.82(d，J＝8.42Hz，1H)，8.22(d，J＝27.45Hz，2H)，9.64(s，1H)，12.19(s，1H).
实施例29(IC50＝B*，EC50＝F*)
2-丙烯酸，3-[4-[[[4-[[(13-环己基-6，7-二氢-5H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂_-10-基)羰基]氨基]4-哌啶基]羰基]氨基]苯基]-，(2E)-。在氩气下于22℃将TBTU(97mg，0.30mmol)加至中间体57B，(120mg，0.287mmol)、TEA(116mg，1.15mmol)及实施例3(103mg，0.0.287mmol)在DMSO(1.2mL)中的搅拌溶液中。将该溶液搅拌1小时并用水稀释。通过过滤收集所沉淀的固体并干燥从而得到全保护的偶联产物(219mg)。ESI-MS m/z 759(MH+)。在室温下将粗制固体加至二氯甲烷(1.5mL)与TFA(1.5mL)的搅拌溶液中。在1小时后，浓缩溶液。将THF(1.5mL)、甲醇(1.5mL)及LiOH(1.5mL的1.4N)加至残余物。在回流下搅拌该混合物3分钟并在环境温度下储存18小时。用稀HCl酸化该混合物。收集所得到的胶状物，用冷水洗涤，并在Shimadzu制备型液相色谱仪上纯化。部分浓缩洗脱物使得无色固体状的所需产物(17.1mg)(与TFA的单酸加成盐)沉淀。
ESI-MS m/z 631(MH+)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.99-1.16(m，14H)，2.37(s，6H)，3.56(s，1H)，4.59(s，1H)，6.37(d，J＝15.3Hz，1H)，7.52(m，11H)，7.83(s，1H)，8.20(s，1H，)8.47(s，1H)，9.89(s，1H).
通过将适当的起始原料和试剂替代入如上所述的过程，制备下列化合物：
*IC50：A＞1μM；B 0.1μM-1μM(标准方法)；EC50：C＞10μM，D 1μM-10μM；E 0.1μM-1μM；F＜0.1μM(荧光素酶方法)。
下表包含另外的式I化合物以及生物学评价的结果。所述化合物是使用本文所描述的过程或一般方法制备的。它们的表征数据描述在本文中或下表中。
*IC50：A＞1μM；B＜0.02μM-1μM(实施例中的两个比0.02μM更有效，因此没有测定具体值)；EC50：C＞10μM；D 1μM-10μM；E 1.0μM-0.01μM。**EC50通过荧光素酶试验测定。所有其它的通过FRET试验测定。***IC50：通过标准方法测定(没有预培养)。所有其它的通过改良方法测定(有预培养)。
用于制备13-环己基-7H-吲哚并[2，l-a][2]苯并氮杂_-6，10-二甲酸，二酯的一般步骤
(a)1.2当量的2，LiCl(3当量)，Pd(PPh3)4(0.04当量)，1M Na2CO3，EtOH-甲苯，85-90℃(b)1.2-1.5当量的4，Cs2CO3(1.2当量)，DMF，50-60℃
11-环己基-6-羟基-6H-异吲哚并[2，1-a]吲哚-3-甲酸甲酯(3；R1＝Me，R2＝H)。在氮气下于85℃将2-溴-3-环己基-1H-吲哚-6-甲酸甲酯(10.1g，30mmol)、2-甲酰基苯基硼酸(5.4g，36mmol)、LiCl(3.8g，90mmol)及Pd(PPh3)4(1.6g，1.38mmol)在1M Na2CO3(40mL)和1∶1 EtOH-甲苯(180mL)中的搅拌混合物加热3小时。使该反应混合物冷却然后用EtOAc(2×100mL)萃取，用水、盐水洗涤然后干燥(MgSO4)。蒸发溶剂后得到13.3g粗制产物，其与DCM和己烷一起研磨从而得到纯的所需产物(7.52g，70％)。
LC-MS：m/e 360(M-H)-；344(M-17)+.1H NMR(400MHz，氯仿-D)δppm 1.33-1.60(m，4H)1.77-2.01(m，6H)2.80(d，J＝11.83Hz，1H)3.02-3.18(m，1H)3.89(s，3H)6.49(d，J＝11.33Hz，1H)7.34(t，J＝7.55Hz，1H)7.46(t，J＝7.55Hz，1H)7.62(d，J＝7.30Hz，1H)7.66-7.74(m，2H)7.77(d，J＝7.81Hz，1H)8.21(s，1H).
13-环己基-6-(甲氧基羰基)-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂_-10-甲酸甲酯(5；R1＝R3＝Me，R2＝H)。在氮气下于60℃将11-环己基-6-羟基-6H-异吲哚并[2，1-a]吲哚-3-甲酸甲酯(3.61g，10mmol)、Cs2CO3(3.91g，12mmol)及2-膦酰基乙酸三甲酯(2.86g，14mmol)在DMF(40mL)中的搅拌混悬液加热3h。将所得到的黄色混悬液冷却至室温并在伴随强烈搅拌下加入水。过滤掉黄色沉淀，用水洗涤然后空气干燥过夜从而得到所指定的化合物(4.124g，96％)。
LC/MS：m/e 430(MH+)；1H NMR(400MHz，氯仿-D)δppm 1.30-1.46(m，J＝14.86Hz，2H)1.55(s，2H)1.77(s，2H)1.85-2.18(m，4H)2.76-2.89(m，1H)3.84(s，3H)3.95(s，3H)4.19(s，1H)5.68(s，1H)7.38-7.63(m，4H)7.74(dd，J＝8.44，1.39Hz，1H)7.81-7.98(m，2H)8.29(d，J＝1.01Hz，1H).
部分I.磺酰胺和N-Boc-磺酰胺的制备
方法
1H NMR(400MHz，氯仿-D)δppm 1.47(s，9H)1.85-1.98(m，4H)3.42-3.57(m，4H)7.00(s，1H)
1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 1.85-1.93(m，4H)3.17-3.28(m，4H)
1H NMR(400MHz，氯仿-D)δppm 1.20(t，J＝7.18Hz，3H)1.47(s，9H)2.95(s，3H)3.35(q，J＝7.05Hz，2H)7.00(s，1H)
1H NMR(400MHz，氯仿-D)δppm 1.20(t，J＝7.18Hz，6H)1.47(s，9H)3.41(q，J＝7.30Hz，3H)7.04(s，1H)
1H NMR(400MHz，氯仿-D)δppm 1.21(d，J＝6.55Hz，6H)1.48(s，9H)3.47-3.66(m，1H)
部分II.最终化合物
酸1
将吡咯烷-1-基磺酰基氨基甲酸叔丁酯(160mg，0.64mmol)溶于TFA/DCM(1/1，1mL)中并搅拌1h。在真空中去除溶剂并加入酸2(40mg，0.1mmol)、DMAP(104mg，0.8mmol)、N1-((乙基亚氨基)亚甲基)-N3，N3-二甲基丙烷-1，3-二胺盐酸盐(102mg，0.53mmol)、DCM(2mL)。将该混合物搅拌o/n并通过制备HPLC纯化从而得到浅红色(redish)固体状的产物(18.4mg，34％)。
1HNMR(400MHz，氯仿-D)δppm 1.05-2.28(m，14H)2.83-3.05(m，1H)3.39-3.76(m，4H)4.61(s，1H)5.50(d，J＝15.61Hz，1H)7.04-7.60(m，4H)7.86(dd，J＝8.56，1.26Hz，1H)7.92-8.02(m，1H)8.63(s，1H)9.55(s，1H)10.47(s，1H)LC-MS(保留时间：3.08；MS m/z 507(M+H).
将环丙基磺酰胺(77mg，0.64mmol)、加入的酸2(60mg，0.13mmol)、DMAP(71mg，0.58mmol)、N1-((乙基亚氨基)亚甲基)-N3，N3-二甲基丙烷-1，3-二胺盐酸盐(49mg，0.26mmol)在DMF(2mL)中的混合物搅拌o/n并用制备HPLC纯化从而得到固体状的产物(14.2mg，29％)。
1H NMR(400MHz，氯仿-D)□ppm 1.03-1.70(m，10H)1.69-2.13(m，4H)2.52-2.68(m，J＝7.93，7.93Hz，1H)2.93-3.93(m，9H)4.64(d，1H)4.91(d，1H)6.88(d，J＝19.64Hz，1H)7.37-7.65(m，5H)7.92(d，J＝8.56Hz，1H)8.07(s，1H)(保留时间：2.98；MS m/z 574(M+H).
酸2
将甲烷磺酰胺(50mg，0.53mmol)、加入的酸2(50mg，0.11mmol)、DMAP(104mg，0.85mmol)、N1-((乙基亚氨基)亚甲基)-N3，N3-二甲基丙烷-1，3-二胺盐酸盐(51mg，0.27mmol)在DMF(1.5mL)中的混合物搅拌o/n并用制备HPLC纯化从而得到固体状的产物(19.9mg，29％)。
1H NMR(400MHz，氯仿-D)δppm 1.13-1.63(m，4H)1.76(d，J＝7.30Hz，2H)1.84-2.16(m，4H)2.73-2.90(m，1H)3.27-3.80(m，8H)3.48(s，3H)4.37(s，1H)5.12(s，1H)6.91(s，1H)7.38-7.45(m，1H)7.46-7.60(m，4H)7.91(d，J＝8.56Hz，1H)8.11(s，1H)；LC-MS(保留时间：2.94；MS m/z 548(M+H).
将乙烷磺酰胺(46mg，0.4mmol)、加入的酸1(40mg，0.08mmol)、DMAP(45mg，0.37mmol)、N1-((乙基亚氨基)亚甲基)-N3，N3-二甲基丙烷-1，3-二胺盐酸盐(41mg，0.21mmol)在DMF(1.5mL)中的混合物搅拌o/n并用制备HPLC纯化从而得到固体状的产物(19.1mg，40％)。
1H NMR(400MHz，氯仿-D)δppm 1.10-1.53(m，7H)1.64-1.82(m，2H)2.02(s，4H)2.84(d，J＝15.11Hz，1H)3.14-3.82(m，10H)4.35(s，1H)5.12(s，1H)6.90(s，1H)7.32-7.63(m，5H)7.78-7.94(m，1H)8.16(s，1H)LC-MS(保留时间：3.00；MS m/z 562(M+H).
将丙烷-2-磺酰胺(52mg，0.4mmol)、加入的酸1(40mg，0.1mmol)、DMAP(52mg，0.43mmol)、N1-((乙基亚氨基)亚甲基)-N3，N3-二甲基丙烷-1，3-二胺盐酸盐(41mg，0.21mmol)在DMF(1.5mL)中的混合物搅拌o/n并用制备HPLC纯化从而得到固体状的产物(19mg，39％)。
1H NMR(400MHz，氯仿-D)δppm 1.08-1.58(m，4H)1.48(d，J＝7.05Hz，6H)1.69-1.82(m，2H)1.85-2.22(m，4H)2.75-2.89(m，1H)3.30-3.71(m，8H)4.03-4.15(m，1H)4.35(s，1H)5.10(s，1H)6.90(s，1H)7.34-7.63(m，5H)7.82-7.90(m，1H)8.13(s，1H)；LC-MS(保留时间：2.98；MS m/z576(M+H).
将2-甲基丙烷-2-磺酰胺(58mg，0.4mmol)、加入的酸1(40mg，0.08mmol)、DMAP(54mg，0.44mmol)、N1-((乙基亚氨基)亚甲基)-N3，N3-二甲基丙烷-1，3-二胺盐酸盐(41mg，0.21mmol)在DMF(1.5mL)中的混合物搅拌o/n并用制备HPLC纯化从而得到固体状的产物(3.5mg，7％)。
1H NMR(400MHz，氯仿-D)δppm 1.12-1.58(m，4H)1.58(s，9H)1.67-2.19(m，J＝120.61Hz，5H)2.82(s，1H)3.05-3.76(m，10H)4.37(s，1H)5.06(s，1H)6.85(s，1H)7.34-7.60(m，4H)7.83-7.97(m，1H)8.08(s，1H)LC-MS(保留时间：3.02；MS m/z 590(M+H).
将苯磺酰胺(67mg，0.4mmol)、加入的酸1(40mg，0.08mmol)、DMAP(52mg，0.43mmol)、N1-((乙基亚氨基)亚甲基)-N3，N3-二甲基丙烷-1，3-二胺盐酸盐(41mg，0.21mmol)在DMF(1.5mL)中的混合物搅拌o/n并用制备HPLC纯化从而得到固体状的产物(22mg，40％)。
1H NMR(500MHz，氯仿-D)δppm 1.14-1.60(m，4H)1.75(d，J＝8.85Hz，2H)2.01(s，4H)2.70-2.95(m，1H)3.16-3.81(m，8H)4.32(s，1H)5.08(s，1H)6.89(s，1H)7.36-7.42(m，1H)7.43-7.57(m，6H)7.59-7.68(m，1H)7.85(d，J＝8.55Hz，1H)8.11(s，1H)8.18(d，J＝7.32Hz，2H)；LC-MS(保留时间：3.06；MS m/z 610(M+H).
将吡咯烷-1-磺酰胺(64mg，0.4mmol)、加入的酸1(40mg，0.08mmol)、DMAP(82mg，0.66mmol)、N1-((乙基亚氨基)亚甲基)-N3，N3-二甲基丙烷-1，3-二胺盐酸盐(57mg，0.30mmol)在DMF(1.5mL)中的混合物搅拌o/n并用制备HPLC纯化从而得到固体状的产物(17mg，33％)。
1H NMR(400MHz，氯仿-D)δppm 1.14-1.56(m，4H)1.77(d，J＝6.80Hz，2H)1.85-2.20(m，8H)2.71-2.93(m，1H)3.26-3.83(m，12H)4.37(s，1H)5.13(s，1H)6.86-6.90(m，1H)7.34-7.62(m，5H)7.86-7.93(m，1H)8.13(s，1H).LC-MS(保留时间：3.05；MS m/z 603(M+H).
将Boc磺酰胺化合物(121mg，0.51mmol)溶于TFA/DCM(1/1，1mL)中并搅拌1.5h然后在真空中除去溶剂。向该残余物中加入酸(40mg，0.1mmol)、DMAP(125mg，1.02mmol)、N1-((乙基亚氨基)亚甲基)-N3，N3-二甲基丙烷-1，3-二胺盐酸盐(57mg，0.3mmol)、DMF(1.5mL)。将该混合物搅拌o/n并用制备HPLC纯化从而得到固体状的产物(8.3mg，17％)。
1H NMR(400MHz，氯仿-D)δppm 1.23(t，J＝7.18Hz，3H)1.31-1.61(m，4H)1.77(d，J＝8.06Hz，2H)1.85-2.18(m，4H)2.77-2.88(m，1H)3.06(s，3H)3.29-3.72(m，10H)4.36(s，1H)5.15(s，1H)6.87(s，1H)7.38-7.43(m，1H)7.45-7.54(m，3H)7.52-7.64(m，1H)7.90(d，J＝8.31Hz，1H)8.11(d，J＝1.01Hz，1H)LC-MS′(保留时间：3.09；MS m/z 591(M+H).
将Boc磺酰胺化合物(128mg，0.51mmol)溶于TFA/DCM(1/1，1mL)中并搅拌1.5h然后在真空中除去溶剂。向该残余物中加入酸(40mg，0.1mmol)、DMAP(125mg，1.02mmol)、N1-((乙基亚氨基)亚甲基)-N3，N3-二甲基丙烷-1，3-二胺盐酸盐(57mg，0.3mmol)、DMF(1.5mL)。将该混合物搅拌o/n并用制备HPLC纯化从而得到固体状的产物(11mg，21％)。
1H NMR(400MHz，氯仿-D)δppm 1.17-1.27(m，6H)1.32-1.62(m，4H)1.76(d，J＝7.81Hz，2H)1.87-2.13(m，4H)2.78-2.88(m，1H)3.04(d，J＝26.69Hz，4H)3.34-3.69(m，8H)4.36(s，1H)5.16(s，1H)6.87(s，1H)7.37-7.42(m，1H)7.43-7.53(m，3H)7.55-7.62(m，1H)7.90(d，J＝8.56Hz，1H)8.11(s，1H)LC-MS(保留时间：3.17；MS m/z 605(M+H).
将Boc磺酰胺(126mg，0.63mmol)溶于TFA/DCM(1/1，1mL)中并搅拌2h然后在真空中除去溶剂并加入酸2(50mg，0.1mmol)、DMAP(129mg，1.06mmol)、N1-((乙基亚氨基)亚甲基)-N3，N3-二甲基丙烷-1，3-二胺盐酸盐(71mg，0.37mmol)、DMF(1.5mL)。将该混合物搅拌o/n并用制备HPLC纯化从而得到固体状的产物(14.7mg，31％)。
1H NMR(400MHz，氯仿-D)δppm 1.10-1.56(m，4H)1.21(d，J＝6.30Hz，6H)1.74(s，2H)1.88-2.13(m，J＝18.63Hz，4H)2.76-2.87(m，1H)3.38-4.04(m，9H)4.28(s，1H)5.17(s，1H)6.84(s，1H)7.37-7.43(m，1H)7.44-7.52(m，2H)7.52-7.62(m，2H)7.88(d，J＝8.56Hz，1H)8.18(s，1H).LC-MS(保留时间：3.07；MS m/z 591(M+H).
将化合物13(10.5mg，0.02)在最小量的TFA-MeOH和少量Pd/C(10％)中的混悬液加入。将该混合物在H2气球施加压力下搅拌4h，滤掉固体并去除溶剂从而得到无色玻璃状的产物(6.7mg，64％)。LC-MS(保留时间：3.09；MS m/z 564(M+H)。
将化合物13(11mg，0.02mmol)在最小量的TFA-MeOH和少量Pd/C(10％)中的混悬液加入。将该混合物在H2气球施加压力下搅拌4h，滤掉固体并去除溶剂从而得到无色玻璃状的产物(7.4mg，68％)。
1H NMR(500MHz，氯仿-D)δppm 1.18-1.31(m，6H)1.32-1.81(m，6H)1.83-2.20(m，4H)2.69-2.98(m，3H)3.06-3.18(m，1H)3.37-3.94(m，9H)4.04-4.25(m，1H)4.64(d，J＝14.65Hz，1H)7.30-7.47(m，4H)7.62(dd，J＝8.55，1.22Hz，1H)7.86-7.91(m，1H)7.95-8.04(m，1H)LC-MS(保留时间：3.11；MS m/z 578(M+H).
按实施例37化合物39中所用的方法从相同的不饱和化合物(13.3mg)，0.02mmol)获得所述产物(10.8mg，77％)。10.LC-MS(保留时间：3.17；MS m/z 612(M+H)。
将吡咯烷-1-磺酰胺(63mg，0.4mmol)、加入的酸1(40mg，0.08mmol)、DMAP(103mg，0.84mmol)、N1-((乙基亚氨基)亚甲基)-N3，N3-二甲基丙烷-1，3-二胺盐酸盐(57mg，0.3mmol)在DMF(1.5mL)中的混合物搅拌o/n并用制备HPLC纯化从而得到固体状的产物(13.9mg，27％)。
1H NMR(400MHz，氯仿-D)δppm 1.19-1.50(m，4H)1.62(s，1H)1.76(s，2H)1.84-2.13(m，5H)2.49(s，2H)2.69-2.96(m，3H)3.35-3.92(m，12H)4.22(dd，J＝14.60，11.83Hz，1H)4.30-4.43(m，1H)4.69(d，J＝14.60Hz，1H)7.32-7.54(m，4H)7.81-7.95(m，2H)8.14(s，1H)，LC-MS(保留时间：3.10；MS m/z 605(M+H).
将环丙基磺酰胺(64mg，0.53mmol)、酸(25mg，0.05mmol)、DMAP(100mg，0.82mmol)、N1-((乙基亚氨基)亚甲基)-N3，N3-二甲基丙烷-1，3-二胺盐酸盐(80mg，0.42mmol)在DMF(1.5mL)中的混合物搅拌o/n并用制备HPLC纯化从而得到玻璃状的外消旋产物(3.7mg，13％)。
1H NMR(400MHz，氯仿-D)δppm 1.03-1.57(m，6H)1.86-2.14(m，4H)2.65(d，J＝13.60Hz，1H)2.59-3.27(m，6H)3.33-3.46(m，1H)3.51-3.87(m，7H)4.15-4.26(m，1H)4.29-4.42(m，1H)4.66(none，1H)4.67(d，J＝14.86Hz，1H)7.32-7.47(m，3H)7.52(dd，J＝8.18，1.39Hz，1H)7.81-7.98(m，2H)8.13(s，1H)8.69(s，1H)9.34(s，1H)；LC-MS(保留时间：3.34MS m/z 576(M+H).
在Chiralpak AD柱上拆分该外消旋物(97mg)(Chiralpak AD柱，4.6×50mm，5μm，溶剂：60％CO2-40％甲醇，温度：35℃，压力：150巴，流速：2mL/min)从而提供两种光学纯的对映异构体。对映异构体一(峰1，23.0mg)；
1H NMR(400MHz，氯仿-D)δppm1.06-1.51(m，6H)1.73(s，4H)1.81-2.19(m，4H)2.55-3.00(m，4H)3.06-3.27(m，1H)3.49-3.88(m，8H)4.08-4.43(m，1H)4.70(d，J＝14.60Hz，1H)7.30-7.47(m，3H)7.51-7.62(m，1H)7.84-7.98(m，2H)8.16(d，J＝1.01Hz，1H)，手性HPLC：保留时间：6.26(Chiralpak AD柱，4.6×250mm，5μm，溶剂：60％CO2-40％甲醇).
对映异构体二(峰2，24.1mg)。
1H NMR(400MHz，氯仿-D)δppm 0.95-1.49(m，4H)1.58-2.28(m，10H)2.52-3.00(m，4H)3.05-3.24(m，1H)3.30-3.48(m，1H)3.49-3.90(m，7H)4.11-4.43(m，1H)4.72(d，J＝14.60Hz，1H)7.26-7.59(m，5H)7.79-7.99(m，1H)8.17(d，J＝1.01Hz，1H)；HPLC：保留时间：11.84(Chiralpak AD柱，4.6×250mm，5μm，溶剂：60％CO2-40％甲醇).
将甲烷磺酰胺(45mg，0.53mmol)、酸(25mg，0.05mmol)、DMAP(100mg，0.82mmol)、N1-((乙基亚氨基)亚甲基)-N3，N3-二甲基丙烷-1，3-二胺盐酸盐(80mg，0.42mmol)在DMF(1.5mL)中的混合物搅拌o/n并用制备HPLC纯化从而得到玻璃状的产物(6.7mg，23％)。
1H NMR(400MHz，氯仿-D)δppm 1.12-1.50(m，4H)1.58-1.83(m，2H)1.86-2.17(m，4H)2.57-3.00(m，3H)3.31-3.52(m，4H)3.52-3.96(m，8H)4.10-4.46(m，1H)4.66(d，J＝14.60Hz，1H)7.32-7.58(m，4H)7.78-7.96(m，2H)8.12(s，1H).LC-MS(保留时间：3.44；MS m/z 550(M+H).
在Chiralpak AD柱上拆分该外消旋物(97mg)(ChiralpakAD柱，4.6×50mm，5μm，溶剂：60％CO2-40％甲醇，温度：35C，压力：150巴，流速：2mL/min)从而提供两种光学纯的对映异构体。
在Chiralpak AD柱上拆分所述外消旋物化合物34(92mg)(Chiralpak AD柱，4.6×250mm，5μm，溶剂：60％CO2-40％甲醇，温度：35℃，压力：150巴，流速：2mL/min)从而提供两种光学纯的对映异构体。
对映异构体一：峰1(26.1mg)；
1H NMR(400MHz，氯仿-D)δppm 1.12-1.54(m，4H)1.55-1.81(m，2H)1.87-2.16(m，4H)2.55-3.06(m，3H)3.36-3.50(m，3H)3.52-3.92(m，8H)4.12-4.41(m，1H)4.72(d，J＝14.60Hz，1H)7.30-7.64(m，4H)7.84-8.01(m，2H)8.18(s，1H)；LC-MS(保留时间：3.30；MS m/z 550(M+H).手性HPLC：保留时间：5.47((Chiralpak AD柱，4.6×250mm，5μm，溶剂：60％CO2-40％甲醇).
对映异构体二：峰2(25.0mg)；
1H NMR(400MHz，氯仿-D)δppm 1.03-1.57(m，6H)1.86-2.14(m，4H)2.65(d，J＝13.60Hz，1H)2.59-3.27(m，6H)3.33-3.46(m，1H)3.51-3.87(m，7H)4.15-4.26(m，1H)4.29-4.42(m，1H)4.67(d，J＝14.86Hz，1H)7.32-7.47(m，3H)7.52(dd，J＝8.18，1.39Hz，1H)7.81-7.98(m，2H)8.13(s，1H)8.69(s，1H)9.34(s，1H)手性HPLC：保留时间：11.13((Chiralpak AD柱，4.6×250mm，5μm，溶剂：60％CO2-40％甲醇).
13-环己基-N-[(二甲氨基)羰基)]-6-(4-吗啉基羰基)-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂_-10-甲酰胺
在氮气下向13-环己基-6-(4-吗啉基羰基)-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂_-10-甲酰胺(47mg，0.1mmol)在DMF(2mL)中的搅拌冷(-20℃)溶液中加入干燥的NaH(10mg，0.4mmol)。使该混合物温热至于0℃然后在-20℃加入Me2NCOCl在DMF(0.5mL)中的溶液。使反应混合物温热至室温并保持1h，然后用水猝灭，用0.5N HCl酸化，用EtOAc萃取。通过制备HPLC纯化分离的粗制产物(69mg)从而得到所指定的化合物(36mg；67％)：
LC/MS：m/e 541(MH+)；1H NMR(400MHz，氯仿-D)□ppm 1.12-1.50(m，3H)1.64-2.16(m，7H)2.78-2.89(m，1H)3.02-3.17(m，6H)3.30-3.68(m，8H)4.38(s，1H)5.13(s，1H)6.87(d，J＝2.52Hz，1H)7.36-7.43(m，1H)7.44-7.55(m，3H)7.56-7.62(m，1H)7.91(dd，J＝8.56，3.53Hz，1H)8.08(s，1H).
LCMS数据：停止时间：梯度时间+1分钟；起始浓度：0％B，除非另作说明。洗脱液A：含有10mM NH4OAc的5％CH3CN/95％H2O(用于柱A和D)；含有0.1％TFA的10％MeOH/90％H2O(用于柱B和C)洗脱液B：含有10mM NH4OAc的95％CH3CN/5％H2O(用于柱A和D)含有0.1％TFA的90％MeOH/10％H2O(用于柱B和C)。柱A：Phenomenex 10□4.6×50mm C18；柱B：Phenomenex C1810μ3.0×50mm；柱C：Phenomenex 4.6×50mm C18 10□；柱D：Phenomenex Lina C18 5μ3.0×50mm。
将2-溴-3-环己基-1H-吲哚-6-甲酸甲酯(1.75g，5.22mmol)、LiCl(880mg，21.0mmol)、1M Na2CO3水溶液(13mL，13.0mmol)、Pd(PPh3)4(600mg，0.52mmol)及2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基氨基甲酸叔丁酯(2.5g，7.8mmol)在甲苯(19mL)和EtOH(19mL)中的浆液在回流下加热2h。将该反应混合物冷却并在真空下浓缩至干。用H2O(120mL)处理残余物并用EtOAc(2×200mL)萃取。用盐水(2×20mL)洗涤所合并的有机物，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩并用SiO2色谱法(5-25％EtOAc/己烷)进行纯化从而得到黄色-粉红色固体状的2-(2-(叔丁氧羰基)苯基)-3-环己基-1H-吲哚-6-甲酸甲酯(1.8g，4.0mmol，77％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ.8.26(d，J＝8.5Hz，1H)，8.14(s，1H)，8.11(s，1H)，7.86(d，J＝8.2Hz，1H)，7.82(dd，J＝8.2，1.5Hz，1H)，7.43(ddd，J＝8.5，7.3，1.5Hz，1H)，7.28(d，J＝7.6，1.5Hz，1H)，7.11(ddd，J＝7.6，7.3，1.2Hz，1H)，6.67(br s，1H)，3.94(s，3H)，2.56(tt，J＝12.1，3.5Hz，1H)，1.97-1.22(m，10H)，1.45(s，9H).LCMS：m/e 449(M+H)+，保留时间2.39min，柱C，2分钟梯度，起始于0％B.
将2-(2-(叔丁氧羰基)苯基)-3-环己基-1H-吲哚-6-甲酸甲酯(1.0g，2.2mmol)、粉状NaOH(460mg，11.5mmol)及nBu4N+HSO4 -(150mg，0.44mol)在1，2-二氯乙烷(10mL)中的浆液在密封管中用微波辐射在100℃下加热45min。将该反应混合物冷却至室温，用CH2Cl2(20mL)稀释并移除固体。将有机物用盐水(20mL)洗涤并将固体溶于饱和NH4Cl水溶液(20mL)且用EtOAc(2×30mL)萃取。将所合并的有机物干燥(MgSO4)，过滤，浓缩并通过SiO2色谱法(10-20％EtOAc/己烷，使用CH2Cl2载入)纯化从而得到浅黄色固体状的5-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-13-环己基-6，7-二氢-5H-吲哚并[1，2-d][1，4]苯并二氮杂_-10-甲酸甲酯(440mg，0.92mmol，42％(60％，基于回收的起始吲哚))。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.07(s，1H)，7.85(d，J＝8.5Hz，1H)，7.75(dd，J＝8.5，1.2Hz，1H)，7.48-7.40(m，3H)，7.32-7.27(m，1H)，4.74-4.36(m，2H)，3.95(s，3H)，3.91-3.73(m，1H)，3.68-3.47(m，1H)，3.01-2.90(m，1H)，2.10-1.25(m，10H)，1.20s(9H).LCMS：m/e475(M+H)+，保留时间2.38min，柱C，2分钟梯度，起始于0％B.
将5-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-13-环己基-6，7-二氢-5H-吲哚并[1，2-d][1，4]苯并二氮杂_-10-甲酸甲酯(1.08g，2.28mmol)在MeOH(40mL)、THF(30mL)及5N NaOH水溶液(2mL)中的溶液在50℃下加热过夜。加入另外的10N NaOH水溶液(6mL)并将该反应混合物在50℃下再加热5h。将该反应冷却，在真空下浓缩并在EtOAc(60mL)与1/2饱和NH4Cl水溶液(30mL)之间分配。将有机层用盐水(10mL)洗涤并用EtOAc(40mL)萃取所合并的水层。将所合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤，浓缩从而得到黄色固体状的5-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-13-环己基-6，7-二氢-5H-吲哚并[1，2-d][1，4]苯并二氮杂_-10-甲酸(1.01g，2.20mmol，96％)。
1H NMR(500MHz，丙酮-d6)δ8.23(s，1H)，7.93(d，J＝8.4Hz，1H)，7.75(d，J＝8.4Hz，1H)，7.60-7.51(m，3H)，7.48-7.41(m，1H)，4.81(br s，1H)，4.66(br s，1H)，3.86(br s，1H)，3.59(br s，1H)，3.12-2.97(m，1H)，2.15-1.67(m，6H)，1.52-1.20(m，4H)，1.18(s，9H).LCMS：m/e 461(M+H)+，保留时间2.26min，柱C，2分钟梯度，起始于0％B.
将2-(2-(叔丁氧羰基)苯基)-3-环己基-1H-吲哚-6-甲酸甲酯(100mg，0.22mmol)、粉状NaOH(53mg，1.3mmol)及nBu4N+HSO4 -(15mg，0.044mol)在1，2-二氯乙烷(2mL)中的浆液在密封管中用微波辐射在100℃下加热45min。将该反应混合物冷却至室温，用饱和NH4Cl水溶液(20mL)稀释并用CH2Cl2(2×10mL)萃取。将有机物干燥(MgSO4)，过滤，浓缩并将粗制残余物溶于CH2Cl2(0.5mL)，用TFA(0.5mL)处理并搅拌10min。将反应溶液浓缩至干且在饱和NH4Cl水溶液(3mL)与EtOAc(3mL)之间分配。浓缩有机层并通过SiO2色谱法(2-25％EtOAc/己烷，使用CH2Cl2载入)纯化从而得到白色固体状的13-环己基-6，7-二氢-5H-吲哚并[1，2-d][1，4]苯并二氮杂_-10-甲酸甲酯(24mg，0.064mmol，29％，经过两步)。
1HNMR(500MHz，MeOD)δ8.26(s，1H)，7.97(d，J＝8.6Hz，1H)，7.77(dd，J＝8.6，1.5Hz，1H)，7.64-7.55(m，3H)，7.51-7.48(m，1H)，4.45(br s，2H)，3.96(s，3H)，3.92-3.88(m，2H)，3.03(tt，J＝12.2，3.3Hz，1H)，2.21-2.10(m，2H)，1.98-1.80(m，5H)，1.54-1.36(m，2H).LCMS：m/e 375(M+H)+，保留时间2.02min，柱C，2分钟梯度，起始于0％B.
将13-环己基-6，7-二氢-5H-吲哚并[1，2-d][1，4]苯并二氮杂_-10-甲酸甲酯(45.8mg，0.12mmol)在THF/MeOH(1∶2，3mL)和1N NaOH水溶液(0.5mL)中的溶液在50℃下加热5h。将该反应溶液浓缩从而除去挥发性有机物，用TFA(0.04mL)中和并通过制备HPLC纯化(含有TFA缓冲液的MeOH/H2O)从而得到白色固体状的13-环己基-6，7-二氢-5H-吲哚并[1，2-d][1，4]苯并二氮杂_-10-甲酸(33mg，0.092mmol，76％)。
1HNMR(500MHz，MeOD)δ8.25(s，1H)，7.96(d，J＝8.5Hz，1H)，7.79(dd，J＝8.5，1.2Hz，1H)，7.63-7.52(m，3H)，7.50-7.46(m，1H)，4.44(br s，2H)，3.92-3.86(m，2H)，3.03(tt，J＝12.4，3.1Hz，1H)，2.21-2.10(m，2H)，1.97-1.80(m，5H)，1.54-1.36(m，2H).LCMS：m/e 361(M+H)+，保留时间1.88min，柱C，2分钟梯度，起始于0％B.
制备酰基磺酰胺(acylsulfonamides)和酰基磺酰胺(acylsulfamides)的一般步骤：向5-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-13-环己基-6，7-二氢-5H-吲哚并[1，2-d][1，4]苯并二氮杂_-10-甲酸(1当量)、RSO2Cl(5当量)及DMAP(5当量)在DMA(0.11M)中的溶液中加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(4当量)。将该反应溶液在50℃下搅拌3h，用MeOH/DMSO(1∶3，4mL)稀释，并通过制备HPLC(含有TFA缓冲液的MeOH/H2O)纯化。
得到白色固体状的5-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]6，7-二氢-5H-吲哚并[1，2-d][1，4]苯并二氮杂_-10-甲酰胺，13-环己基-N-[(二甲氨基)磺酰基](172mg，0.303mmol，64％)。
1HNMR(500MHz，丙酮-d6)δ10.25(s，1H)，8.31(s，1H)，7.96(d，J＝8.5Hz，1H)，7.71(d，J＝8.5Hz，1H)，7.61-7.51(m，3H)，7.48-7.41(m，1H)，4.78(br s，1H)，4.61(br s，1H)，3.65(br s，1H)，3.59(br s，1H)，3.02(s，6H)，3.04-2.95(m，1H)，2.15-1.20(m，10H)，1.18(s，9H).LCMS：m/e 567(M+H)+，保留时间2.21min，柱C，2分钟梯度，起始于0％B.
得到浅黄色固体状的5-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-6，7-二氢-5H-吲哚并[1，2-d][1，4]苯并二氮杂_-10-甲酰胺，13-环己基-N-[(环丙基)磺酰基](75.6mg，0.134mmol，59％)。
1HNMR(500MHz，MeOD)δ8.21(s，0.25H)，8.12(s，0.75H)，8.02(d，J＝8.5Hz，0.25H)，7.92(d，J＝8.5Hz，0.75H)，7.69-7.38(m，5H)，4.66(br s，1H)，4.57(br s，1H)，3.79(br s，1H)，3.57(brs，1H)，3.25-3.17(m，1H)，3.06-2.96(m，1H)，2.20-1.11(m，14H)，1.18(s，9H).LCMS：m/e 564(M+H)+，保留时间2.07min，柱C，2分钟梯度，起始于30％B.
得到橙色固体状的5-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-6，7-二氢-5H-吲哚并[1，2-d][1，4]苯并二氮杂_-10-甲酰胺，13-环己基-N-[甲基磺酰基](55mg，0.102mmol，42％)。LCMS：m/e 538(M+H)+，保留时间2.03min，柱C，2分钟梯度，起始于30％B。
酰基磺酰胺(acylsulfonamides)和酰基磺酰胺(acylsulfamides)的BOC脱保护的一般步骤：将经BOC-保护的底物溶于CH2Cl2/TFA(2∶1，60mM)中并在室温下搅拌过夜。将反应溶液在真空下浓缩，用MeOH/DMSO(1∶1，4mL)稀释残余物，并通过制备HPLC纯化(含有TFA缓冲液的MeOH/H2O)。
得到黄色固体状的6，7-二氢-5H-吲哚并[1，2-d][1，4]苯并二氮杂_-10-甲酰胺，13-环己基-N-[(二甲氨基)磺酰基](161mg，0.284mmol，94％)。
1HNMR(500MHz，丙酮-d6)δ8.26(s，1H)，7.97(d，J＝8.5Hz，1H)，7.72(dd，J＝8.5，1.5Hz，1H)，7.41(dd，J＝7.6，1.5Hz，1H)，7.30(ddd，J＝7.6，7.6，1.5Hz，1H)，7.12(br d，J＝7.6Hz，1H)，7.05(ddd，J＝7.6，7.6，1.5Hz，1H)，4.53(br s，2H)，3.77-3.72(m，2H)，3.02(s，6H)，3.02-2.98(m，1H)，1.95-1.66(m，6H)，1.52-1.30(m，4H).LCMS：m/e 467(M+H)+，保留时间1.83min，柱C，2分钟梯度，起始于0％B.
得到浅粉红色固体状的6，7-二氢-5H-吲哚并[1，2-d][1，4]苯并二氮杂_-10-甲酰胺，13-环己基-N-[(环丙基)磺酰基](40.8mg，0.073mmol，81％)。
1HNMR(500MHz，MeOD)δ8.19(s，1H)，8.01(d，J＝8.5Hz，1H)，7.68-7.60(m，4H)，7.59-7.55(m，1H)，4.46(br s，2H)，3.95(dd，J＝5.8，5.5Hz，2H)，3.24-3.17(m，1H)，3.08-2.99(m，1H)，2.20-2.08(m，2H)，1.99-1.80(m，2H)，1.54-1.37(m，2H)，1.37-1.32(m，2H)，1.20-1.14(m，2H).LCMS：m/e 464(M+H)+，保留时间1.52min，柱C，2分钟梯度，起始于30％B.
得到橙色固体状的6，7-二氢-5H-吲哚并[1，2-d][1，4]苯并二氮杂_-10-甲酰胺，13-环己基-N-[甲基磺酰基](28.8mg，0.066mmol，86％)。
1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ11.82(s，1H)，8.27(s，1H)，7.88(d，J＝8.5Hz，1H)，7.61(dd，J＝8.5，1.5Hz，1H)，7.24-7.20(m，2H)，6.95(d，J＝7.9Hz，1H)，6.87(dd，J＝7.9，7.0Hz，1H)，5.85(br s，1H)，4.42(br s，2H)，3.59(br s，2H)，3.41(s，3H)，2.90-2.82(m，1H)，2.09-1.99(m，2H)，1.86-1.69(m，5H)，1.45-1.23(m，3H).LCMS：m/e 438(M+H)+，保留时间1.45min，柱C，2分钟梯度，起始于30％B.
向6，7-二氢-5H-吲哚并[1，2-d][1，4]苯并二氮杂_-10-甲酰胺，13-环己基-N-[(二甲氨基)磺酰基](50mg，0.11mmol)在THF(1mL)中的搅拌溶液中加入乙酰氯(0.05mL，0.7mmol)吡啶(0.009mL)及DIPEA(0.020mL，0.12mmol)。在室温下将该反应溶液搅拌10min，用MeOH/DMSO(2∶1，3mL)稀释，并通过制备HPLC(含有TFA缓冲液的MeOH/H2O)纯化从而得到白色固体状的5-乙酰基-13-环己基-N-[(二甲氨基)磺酰基]-6，7-二氢-5H-吲哚并[1，2-d][1，4]苯并二氮杂_-10-甲酰胺(18.3mg，0.059mmol，34％)。
1HNMR(500MHz，MeOD)δ8.12(s，1H)，7.93(d，J＝8.6Hz，1H)，7.72-7.53(m，5H)，5.05-4.97(m，1H)，4.75-4.69(m，1H)，3.90-3.81(m，1H)，3.49-3.44(m，1H)，3.03(s，6H)，3.05-2.97(m，1H)，2.16-1.79(m，6H)，1.64(s，3H)，1.62-1.30(m，4H).LCMS：m/e509(M+H)+，保留时间1.86min，柱C，2分钟梯度，起始于30％B.
向6，7-二氢-5H-吲哚并[1，2-d][1，4]苯并二氮杂_-10-甲酰胺，13-环己基-N-[(二甲氨基)磺酰基](59mg，0.13mmol)在THF(1mL)中的搅拌溶液中加入二甲基氨基甲酰氯(0.06mL，0.6mmol)及DIPEA(0.022mL，0.13mmol)。将该透明橙色溶液使用微波辐射在80℃下搅拌且加热6h。将该反应溶液冷却至室温，用MeOH/DMSO(1∶1，3mL)稀释并并通过制备HPLC(含有TFA缓冲液的MeOH/H2O)纯化从而得到白色固体状的6，7-二氢-5H-吲哚并[1，2-d][1，4]苯并二氮杂_-10-甲酰胺，13-环己基-N-[(二甲氨基)磺酰基]-，5-[(二甲氨基)羰基](31.7mg，0.059mmol，47％)。
1HNMR(500MHz，CDCl3)δ8.92(s，1H)，8.03(s，1H)，7.90(d，J＝8.5Hz，1H)，7.52-7.39(m，4H)，7.22(d，J＝7.6Hz，1H)，4.57(br s，1H)，4.12-3.76(m，3H)，3.07(s，6H)，2.90-2.82(m，1H)，2.44(s，6H)，2.10-1.15(m，10H).LCMS：m/e 538(M+H)+，保留时间2.00min，柱C，2分钟梯度，起始于30％B.
向5-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-13-环己基-6，7-二氢-5H-吲哚并[1，2-d][1，4]苯并二氮杂_-10-甲酸(300mg，0.65mmol)、3-(4-(1-氨基环戊烷甲酰胺基)苯基)丙烯酸(E)-乙酯(217mg，0.72mmol)和三乙胺(0.54mL，0.41mmol)在DMSO(4mL)中的搅拌溶液中加入O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲_四氟硼酸盐(252mg，0.79mmol)。将该反应溶液在室温下搅拌1h。除去一等分部分(0.5mL，～12.5％)，用DMSO(1mL)稀释并通过制备HPLC(含有TFA缓冲液的MeOH/H2O)纯化从而得到黄色固体状的2-丙烯酸乙酯，3-[4-[[[1-[[(5-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-13-环己基-6，7-二氢-5H-吲哚并[1，2-d][1，4]苯并二氮杂_-10-基)羰基]氨基]环戊基]羰基]氨基]苯基]-，(2E)(15.5mg，0.021mmol，26％)。LCMS：m/e 538(M+H)+，保留时间2.00min，柱C，3分钟梯度，起始于30％B。
向(13-环己基-6，7-二氢-5H-吲哚并[1，2-d][1，4]苯并二氮杂_-10-基)-甲酸(230mg，0.65mmol)、3-(4-(1-氨基环戊烷甲酰胺基)苯基)丙烯酸(E)-乙酯(217mg，0.72mmol)和三乙胺(0.54mL，0.41mmol)在DMSO(4mL)中的搅拌溶液中加入O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲_四氟硼酸盐(252mg，0.79mmol)。将该反应溶液在室温下搅拌1h。除去一等分部分(0.5mL，～12.5％)，用DMSO稀释并通过制备HPLC(含有TFA缓冲液的MeOH/H2O)纯化从而得到黄色固体状的2-丙烯酸乙酯，3-[4-[[[1-[[(13-环己基-6，7-二氢-5H-吲哚并[1，2-d][1，4]苯并二氮杂_-10-基)羰基]氨基]环戊基]羰基]氨基]苯基]-，(2E)(11.1mg，0.017mmol，21％)。
1HNMR(500MHz，MeOD)δ8.13(s，1H)，7.98(d，J＝8.5Hz，1H)，7.70-7.51(m，10H)，6.42(d，J＝16.2Hz，1H)，4.51-4.16(m，2H)，4.24(q，J＝7.0Hz，2H)，3.97-3.87(m，2H)，3.09-2.98(m，1H)，2.56-2.45(m，2H)，2.26-2.07(m，4H)，2.00-1.78(m，9H)，1.53-1.36(m，3H)，1.33(t，J＝7.0Hz，3H)，.LCMS：m/e 645(M+H)+，保留时间1.89min，柱C，2分钟梯度，起始于30％B.
向(13-环己基-6，7-二氢-5H-吲哚并[1，2-d][1，4]苯并二氮杂_-10-基)甲酸(230mg，0.65mmol)、3-(4-(1-氨基环戊烷甲酰胺基)苯基)丙烯酸(E)-乙酯(217mg，0.72mmol)及三乙胺(0.54mL，0.41mmol)在DMSO(4mL)中的搅拌溶液中加入O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲_四氟硼酸盐(252mg，0.79mmol)。将该反应溶液在室温下搅拌1h。除去一等分部分(0.5mL，～12.5％)。将剩下的反应溶液用H2O(5mL)稀释并通过过滤收集所形成的沉淀(黄色固体)。用THF(12mL)和MeOH(12mL)稀释该物质然后用1M NaOH水溶液(4mL)处理。在50℃下将该反应搅拌6h，并浓缩从而除去挥发性有机溶剂。将该溶液用饱和NH4Cl水溶液(20mL)稀释并用EtOAc(40mL)萃取。将剩余的粘稠固体溶于H2O(50mL)并用EtOAc(100mL)萃取。将合并的有机物干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。将残余物通过制备HPLC(含有TFA缓冲液的MeOH/H2O)纯化从而得到橙色固体，其通过制备HPLC(含有NH4OAc缓冲液的MeOH/H2O)进一步纯化从而得到浅黄色固体状的2-丙酸，3-[4-[[[1-[[(13-环己基-6，7-二氢-5H-吲哚并[1，2-d][1，4]苯并二氮杂_-10-基)羰基]氨基]环戊基]-羰基]氨基]苯基]-，(2E)-(104mg，0.17mmol，30％)。
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.95(s，1H)，8.25(s，1H)，8.14(s，1H)，7.80(d，J＝8.3Hz，1H)，7.65(d，J＝8.8Hz，2H)，7.61-7.55(m，3H)，7.50(d，J＝15.9Hz，1H)，7.23-7.15(m，2H)，6.92(d，J＝8.0Hz，1H)，6.84(dd，J＝7.3，7.3Hz，1H)，6.38(d，J＝15.9Hz，1H)，5.80(br s，1H)，4.44(br s，2H)，3.51(br s，2H)，2.92-2.79(m，1H)，2.54(s，1H)，2.40-2.29(m，2H)，2.16-1.96(m，4H)，1.87-1.63(m，9H)，1.46-1.19(m，3H).LCMS：m/e 617(M+H)+，保留时间1.59min，柱A，3分钟梯度.
将4-吗啉碳酰氯(0.30mL，2.6mmol)加至((13-环己基-6，7-二氢-5H-吲哚并[1，2-d][1，4]苯并二氮杂_-10-基)-甲酸甲酯)(80mg.0.16mmol)在CH2Cl2(3mL)及三乙胺(0.50mL)的溶液中。将该反应混合物密封，使用微波辐射在100℃下加热30min然后在110℃下加热30min(～70％转化率，通过LCMS)，冷却，用CH2Cl2(～3mL)稀释，用H2O(～5mL)洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩至干。通过制备HPLC(含有NH4OAc缓冲液的MeOH/H2O)纯化该残余物从而得到浅黄色固体状的((13-环己基-6，7-二氢-5H-吲哚并[1，2-d][1，4]苯并二氮杂_-10-基)-甲酸甲酯)，5-(4-吗啉基羰基)(25mg，0.51mmol，30％)。
向((13-环己基-6，7-二氢-5H-吲哚并[1，2-d][1，4]苯并二氮杂_-10-基)-甲酸甲酯)，5-(4-吗啉基羰基)(25mg，0.05mmol)在MeOH//THF(1∶1，1.6mL)中的溶液中加入1M NaOH(0.80mL)水溶液。在密封管中使用微波辐射将该反应混合物在90℃下搅拌并加热15min。将该透明溶液用H2O(1mL)稀释，用1M HCl水溶液(0.80mL)中和并浓缩从而除去有机溶剂。通过过滤收集所得到的固体，用H2O洗涤并在真空下干燥从而得到浅黄色固体状的(13-环己基-6，7-二氢-5H-吲哚并[1，2-d][1，4]苯并二氮杂_-10-基)甲酸，5-(4-吗啉基羰基)(21mg，0.05mmol，85％)。
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.19(s，1H)，7.87(d，J＝8.4Hz，1H)，7.63(dd，J＝8.4，1.5Hz，1H)，7.60-7.47(m，3H)，7.29(dd，J＝7.0，1.5Hz，1H)，4.84(br s，2H)，3.98-3.55(m，4H)，3.23-3.05(m，2H)，2.88-2.69(m，5H)，2.12-1.63(m，6H)，1.51-1.06(m，4H).LCMS：m/e 472(M-H)-，保留时间1.39min，柱A，3分钟梯度.
向已搅拌5min的(13-环己基-6，7-二氢-5H-吲哚并[1，2-d][1，4]苯并二氮杂_-10-基)-甲酸甲酯TFA(80mg，0.17mmol)在三乙胺(0.20mL)及CH2Cl2(5mL)中的溶液中加入异氰酸苯基酯(0.20mL，1.84mmol)。将该反应溶液在室温下搅拌2h，用CH2Cl2(～10mL)和MeOH(～2mL)稀释并用1/2饱和NH4Cl水溶液(10mL)和盐水(10mL)洗涤。将有机物浓缩至干，溶于MeOH/THF(1∶1，3mL)中并用1M NaOH水溶液(0.80mL)处理。在密封管中使用微波辐射将该反应混合物在80℃下搅拌且加热15min。将该透明溶液用H2O(3mL)稀释，用1M HCl水溶液(0.80mL)中和并浓缩从而除去有机溶剂。通过过滤收集固体，用水洗涤并通过制备HPLC(含有NH4OAc缓冲液的MeOH/H2O)纯化从而得到米白色固体状的5H-吲哚并[1，2-d][1，4]苯并二氮杂_-10-甲酸，13-环己基-6，7-二氢-5-[(苯基氨基)羰基](21mg，0.044mmol，25％)。
1HNMR(300MHz，CD3OD)δ8.20(s，1H)，7.86(d，J＝8.4Hz，1H)，7.75-7.59(m，5H)，7.19-6.92(m，5H)，4.78-4.47(m，2H)，4.00-3.51(m，2H)，3.10-2.96(m，1H)，2.20-1.14(m，10H).LCMS：m/e 480(M+H)+，保留时间1.54min，柱A，3分钟梯度.
向已搅拌5min的(13-环己基-6，7-二氢-5H-吲哚并[1，2-d][1，4]苯并二氮杂_-10-基)-甲酸甲酯TFA(80mg，0.17mmol)在三乙胺(0.20mL)及CH2Cl2(5mL)中的溶液中加入异氰酸环戊基酯(0.20mL，1.77mmol)。将该反应溶液在室温下搅拌过夜，浓缩至干，溶于MeOH/THF(1∶1，3mL)中并用1M NaOH水溶液(0.80mL)处理。在密封管中使用微波辐射将该反应混合物在80℃下搅拌且加热15min。将该透明溶液用H2O(3mL)稀释，用1M HCl水溶液(0.80mL)中和并浓缩从而除去有机溶剂。通过过滤收集固体，用水洗涤并通过制备HPLC(含有NH4OAc缓冲液的MeOH/H2O)纯化从而得到米白色固体状的5H-吲哚并[1，2-d][1，4]苯并二氮杂_-10-甲酸，13-环己基-5-[(环戊基氨基)羰基]-6，7-二氢(8mg，0.02mmol，10％)。
1HNMR(300MHz，CD3OD)δ8.14(s，1H)，7.84(d，J＝8.4Hz，1H)，7.72(dd，J＝8.4，1.1Hz，1H)，7.68-7.59(m，3H)，7.52-7.46(m，1H)，4.79-4.60(m，2H)，4.05-3.46(m，3H)，3.06-2.92(m，1H)，2.14-1.25(m，18H).LCMS：m/e472(M+H)+，保留时间2.66min，柱A，3分钟梯度.
向(13-环己基-6，7-二氢-5H-吲哚并[1，2-d][1，4]苯并二氮杂_-10-基)甲酸(29mg，0.081mmol)、5-(1-氨基环戊烷甲酰胺基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(32mg，0.097mmol)及三乙胺(0.060mL，0.41mmol)在DMSO(0.5mL)中的搅拌溶液中加入O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲_四氟硼酸盐(32mg，0.097mmol)。将该反应溶液在室温下搅拌2h，用MeOH稀释并将粗制溶液通过制备HPLC纯化从而得到白色固体状的中间体乙酯。将该物质用THF(1.5mL)和MeOH(1.5mL)稀释然后用1M NaOH水溶液(1.5mL)处理。将该反应在室温下搅拌3h，用1N HCl水溶液(1.5mL)中和并浓缩从而除去有机溶剂。通过过滤收集所得到的沉淀且米白色固体显示为1H-吲哚-2-甲酸，5-[[[1-[[(13-环己基-6，7-二氢-5H-吲哚并[1，2-d][1，4]苯并二氮杂_-10-基)羰基]氨基]环戊基]羰基]氨基]-1-甲基(22mg，0.034，42％)(10mg，18％，中间体酯未经最终水解而保留的)。
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.44(s，1H)，8.26(s，1H)，8.21(s，1H)，7.92(s，1H)，7.84(d，J＝8.8Hz，1H)，7.62(d，J＝8.8Hz，1H)，7.58-7.28(m，4H)，7.23-7.03(m，2H)，4.42(br s，2H)，3.98(s，3H)，3.62(s，2H)，2.93-2.80(m，1H)，2.43-2.30(m，2H)，2.20-1.96(m，4H)，1.89-1.65(m，9H)，1.45-1.19(m，3H).LCMS：m/e 644(M+H)+，保留时间2.53min，柱B，3分钟梯度.
向13-环己基-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂_-6，10-二甲酸二甲酯(2.6g，6.1mmol)在DMF(60mL)中的搅拌溶液中加入LiOH(1.45g，60mmol)并将该反应混合物在60℃下加热2天。将该反应混合物用冰内部冷却，用1M HCl水溶液酸化(pH＜2)并用EtOAc(350mL)萃取。将该有机物用H2O(～150mL)、盐水(～150mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤且浓缩。将固体与Et2O/己烷(1∶2)一起研磨并收集从而得到蓬松黄色固体状的13-环己基-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂_-10-甲酸甲酯，6-甲酸(2.06g，4.96mmol.81％)。
1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.18(s，1H)，7.94(d，J＝8.5Hz，2H)，7.88(s，1H)，7.88(d，J＝7.6Hz，1H)，7.67-7.55(m，4H)，5.58(brs，1H)，4.15(br s，1H)，3.90(s，3H)，2.84-2.75(m，1H)，2.10-1.65(m，6H)，1.49-1.07(m，4H).LCMS：m/e 416(M+H)+，保留时间1.47min，柱A，2分钟梯度.
将三氟乙酸(1.5mL)滴加至1-哌嗪甲酸、4-[[13-环己基-10-[[[(二甲氨基)磺酰基]氨基]羰基]-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂_-6-基]羰基]-，1，1-二甲基乙基酯(77mg，0.11mmol)在CH2Cl2(1.5mL)中的搅拌溶液中。将该反应溶液搅拌2h，浓缩并将残余物用制备HPLC(含有TFA缓冲液的MeOH/H2O)纯化从而得到黄色固体状的7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂_-10-甲酰胺，13-环己基-N-[(二甲氨基)磺酰基]-6-(1-哌嗪羰基)(37mg，0.06mmol，56％)。
1HNMR(500MHz，CDCl3)δ9.36(br s，1H)，8.25(s，1H)，7.87(d，J＝8.2Hz，1H)，7.61-7.39(m，5H)，6.91(s，1H)，5.16(br s，1H)，4.31(br s，1H)，3.88-3.39(m，8H)，2.98(s，6H)，2.89-2.75(m，1H)，2.11-1.13(m，10H).LCMS：m/e 576(M+H)+，保留时间2.39min，柱B，3分钟梯度.
向在装有特氟隆衬面螺帽的3打兰瓶中的1.0mL无水N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中的0.05mmol的1中加入在1.0mL无水DMF中的0.15mmol(3当量)的2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3，-四甲基脲_四氟硼酸盐(TBTU)，接着加入在1.0mL无水DMF中的0.1mmol(2当量)的胺2。将该反应在室温下在Innova 2000轨道振摇器上于240rpm下振摇过夜。然后在Savant Speedvac中将反应体积减小至2.0mL的总体积并使用Dionex ELSD触发制备HPLC采用乙腈/水及10mM乙酸铵缓冲液以及Sunfire，C18，21.2mm×150mm，10μm柱以20mL/min的集中梯度流速将粗制产物纯化。后纯化LC/MS数据是在220nm使用下组条件的Waters分析LC/Micromass台LC(ESI+)上获得：Sunfire5μm C18，4.6×100mm柱，以50-95％B的集中梯度(B＝HPLC级乙腈)，(A＝HPLC级含有0.1％乙酸铵的水)，在7分钟内且以1分钟固定。
所有的NMR光谱在室温下使用Bruker DRX500波谱仪记录。所使用的NMR溶剂是1∶1(以体积计)甲醇-d4(CD3OD)/氯仿-d(CDCl3)。化学位移以相对于CD3OD的ppm报告。偶合常数以赫兹(hertz)报告。峰裂数使用以下缩写报告：s(单峰)，d(二重峰)，t(三重峰)，m(多重峰)，br(宽峰)。
7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂_-10-甲酰胺，13-环己基-N-[(二甲氨基)磺酰基]-6-[(3，5-二甲基-1-哌嗪基)羰基]-
1H NMR：δ0.84(m，1H)，1.23(m，6H)，1.38(m，2H)，1.47(m，2H)，1.74(m，2H)，1.98(m，5H)，2.73(m，2H)，2.84(m，2H)，3.00(s，6H)，3.10(m，1H)，3.73(s，1H)，4.44m，1H)，5.06(m，1H)，6.91(br s，1H)，7.46-7.61(br m，5H)，7.91(d，1H，J＝8.48Hz)，8.07(br s，1H).LC/MS：m/z 604.26，Rf 1.8min.，99.4％纯度.
7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂_-6，10-二甲酰胺，13-环己基-N10-[(二甲氨基)磺酰基]-N6-(2-羟基乙基)-N6-甲基-
1H NMR：δ1.29(m，1H)，1.50(m，3H)，1.80(m，2H)，1.98(m，1H)，2.08(m，3H)，2.92(m，1H)，3.10(m，8H)，3.58(m，1H)，3.71(m，3H)，3.78(s，1H)，3.82(m，1H)，4.43(m，1H)，5.17(m，1H)，7.11(s，1H)，7.53(m，3H)，7.66(m，2H)，7.95(d，1H，J＝8.47Hz)，8.10(m，1H).LC/MS：m/z 565.18，Rf 1.9min.，100％纯度.
13-环己基-N-[4-羟基-3-甲氧基苄基]-6-[(N-吗啉基)羰基]-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂_-10-甲酰胺，
将各种胺(0.108mmol，1.3当量)直接称重入多级反应器的连续反应器容器中。然后向该反应器中的每级中加入羧酸模板(500μL的在DMF中的0.172M储备溶液，0.086mmol，1.0当量)，接着加入500μL在DMF中的含有EDC(0.108mmol，1.3当量)、HOBt(0.108mmol，1.3当量)及N，N-二异丙基乙胺(0.430mmol，5.0当量)的三组分储备溶液。将反应用隔膜盖上并在室温下经轨道振摇器搅拌过夜。
纯化作用通过将反应混合物直接注射到使用以下条件的制备LCMS系统来进行：
分析条件：
柱： Waters SunFire Prep C18 OBD，19×100mm×5um
流动相： (A)10∶90甲醇∶水；(B)90∶10甲醇∶水
缓冲液： 0.1％TFA
梯度范围： 40-100％B
梯度时间： 10min
流速： 20mL/min
分析时间： 15min
检测：
检测器1： UV，于220nm
检测器2： MS(ESI+)
级分收集： UV-触发的
级分干燥： Savant Speedvac
分析及表征通过以下方法来进行：
仪器名称： LVL-L3407-LCMS2
分析条件：
柱： Phenomenex Luna C18(2)，4.6×50mm×5um
流动相： (A)10∶90甲醇∶水；(B)90∶10甲醇∶水
缓冲液： 0.1％TFA
梯度范围： 0-100％B
梯度时间： 4min
流速： 4mL/min
分析时间： 5min
检测：
检测器1： UV，于220nm
检测器2： MS(ESI+)
检测器3： ELSD
RT＝3.88min
MS离子＝606.58
(500MHz，MeOD)δ1.30-2.30(m，18H)，2.45-2.60(m，2H)，3.10(t，2H，J＝7.0)，3.13(tt，1H，J＝3.0，12.0Hz)，4.30(m，2H)，6.38(d，1H，J＝16.0Hz)，6.64(d，1H，J＝2.0Hz)，7.50-7.65(m，7H)，7.80(d，1H，J＝8.5Hz)，8.02(s，1H)，8.37(s，1H，NH)，9.65(s，1H，NH).
可用于制备本发明的稠合咪唑衍生物的方法的例子概述于下流程图中。
2，4，5-三溴-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑
向2，4，5-三溴咪唑(3.05g，10mmol)在无水DMF(50mL)中的溶液中加入粉末K2CO3(19g，137mmol)，并将得到的混悬液剧烈搅拌且以SEMCl(2.3g，13.8mmol)逐滴处理。然后将该混悬液剧烈搅拌过夜。将固体过滤掉并用新鲜DMF(20mL)洗涤。然后将所合并的滤液在减压下蒸发。然后加入二氯甲烷(30mL)并用0.1N Na2CO3(3×50mL)洗涤溶液，干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发从而得到残余物，将其通过硅胶垫(CH2Cl2)并蒸发从而得到3.6g(83％)的无色油状的标题化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ0.01(s，9H)，0.93(t，2H，J＝8.0Hz)，3.60(t，2H，J＝8.0Hz)，5.32(s，3H).
3-环己基-2-(4，5-二溴-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)-1H-吲哚-6-甲酸甲酯
将1H-吲哚-6-甲酸，3-环己基-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环或硼烷-2-基)-，甲酯(383mg，1.0mmol)、2，4，5-三溴-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑(435.2mg，1.0mmol)及LiCl(84mg，2.0mmol)溶于乙醇(4mL)与甲苯(4mL)的混合物中。加入Na2CO3水溶液(1M，2.5mL，2.5mmol)并将混合物用氮脱气20min。然后加入Pd(PPh3)4(11.5mg，0.1mmol)并将该混合物在N2下在80℃下搅拌3-4h。加入EtOAc(6mL)，接着加入20mL水。分离有机层，干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下蒸发从而得到残余物。将其在硅胶((EtOAc-己烷1∶3)上进行急骤色谱法处理从而得到435(71％)泡沫状的标题化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.04(s，9H)，1.02(t，2H，J＝8.4Hz)，1.20-2.00(m，10H)，3.31(m，1H)，3.76(t，2H，J＝8.4Hz)，3.91(s，3H)，5.36(s，2H)，7.73(dd，1H，J＝1.5，8.5Hz)，7.88(d，1H，J＝8.5Hz)，8.07(s，1H).
1-烯丙基-3-环己基-2-(4，5-二溴-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)-1H-吲哚-6-甲酸甲酯
在室温下向3-环己基-2-(4，5-二溴-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)-1H-吲哚-6-甲酸甲酯(428mg，0.7mmol)在干燥DMF(5mL)中的溶液中逐部分地加入KH(30％，在油中，0.8mmol，109mg)。在室温下将该混合物搅拌10min直到观察不到进一步的泡腾。加入烯丙基溴(420mg，3.5mmol)并将所得到的混合物在室温下搅拌15min。加入二氯甲烷(10mL)1并用1N HCl(3×10mL)洗涤溶液，干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发从而得到以纯度足以用于下一步的形式的标题化合物(100％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.04(s，9H)，0.80(m，2H)，1.00-2.00(m，10H)，2.45(m，1H)，3.43(dd，2H，J＝7.5，9.6Hz)，3.91(s，3H)，4.50(dd，1H，J＝4.8，15.0)，4.60(dd，1H，J＝6.0，15.0)，4.88(dd，1H，J＝1.2，17.1Hz)，5.03(s，2H)，5.04(dd，1H，J＝0.9，9.0Hz)，5.78(m，1H)，7.75(dd，1H，J＝1.5，8.5Hz)，7.82(d，1H，J＝8.5Hz)，8.02(s，1H).
1-烯丙基-3-环己基-2-(4，5-二溴-1-(2-溴乙基)-1H-咪唑-2-基)-1H-吲哚-6-甲酸甲酯
将以上反应中所生成的1-烯丙基-3-环己基-2-(4，5-二溴-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)-1H-吲哚-6-甲酸甲酯溶于TABF的溶液(1M，在THF中，10mL)中并将所得到的混合物在室温搅拌2h。然后加入二氯甲烷(20mL)并将溶液用水洗涤(3×50mL)，干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发从而得到米白色固体状的标题化合物，其纯度足以用于下一步。将该米白色固体溶于1，2-二溴乙烷(3mL)中。加入三乙胺(300μL，2.0mmol)并将得到的混合物在85℃下搅拌2h。然后将溶液在真空下蒸发并将所述残余物溶于CH2Cl2(10mL)，然后用1N HCl、水和盐水顺序洗涤。将混合物干燥(Na2SO4)，过滤，并蒸发从而得到固体残余物。将该物质溶于少量的CH2Cl2中并通过硅胶垫(CH2Cl2)从而除去有色的副产物。将洗脱液浓缩从而得到以纯度足以用于下一步的形式的标题化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ0.80-2.10(m，10H)，2.42(m，1H)，3.30-3.40(m，1H)，3.0-3.50(m，1H)，3.94(s，3H)，4.10-4.30(m，2H)，4.55-4.70(m，2H)，4.87(d，1H，J＝17.0)，5.11(d，1H，J＝10.5)，5.80-5.90(m，1H)，7.80(dd，1H，J＝8.0)，7.85(d，1H，J＝8.0)，8.08(s，1H).
1-烯丙基-3-环己基-2-(4，5-二溴-1-乙烯基-1H-咪唑-2-基)-1H-吲哚-6-甲酸甲酯
将1-烯丙基-3-环己基-2-(4，5-二溴-1-(2-溴乙基)-1H-咪唑-2-基)-1H-吲哚-6-甲酸甲酯溶于甲醇钠的溶液(0.5M，在甲醇中，得自Aldrich，10mL)中并将该浅黄色溶液加热至65℃持续1h。然后加入二氯甲烷(20mL)，接着加入冰-水(50mL)。然后将水层调节至pH5，并分离有机层，干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发从而得到以纯度足以用于下一步的形式的标题化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ0.8-1.90(m，10H)，2.50(m，1H)，3.92(s，3H)，4.55(dd，1H，J＝4.5，16.5Hz)，4.70(dd，1H，J＝6.5，16.5Hz)，5.85(dd，1H，J＝6.0，17.5Hz)，5.05(d，1H，J＝10.5Hz)，5.09(d，1H，J＝9.0Hz)，5.26(d，1H，J＝13.5Hz)，5.7-5.80(m，1H)，6.56(dd，1H，J＝9.0，16.0Hz)，7.77(d，1H，J＝8.0Hz)，7.82(d，1H，J＝8.0Hz)，8.07(s，1H).
7H-咪唑并[2′，1′：3，4][1，4]二氮杂_并[1，2-a]吲哚-10-甲酸，2，3-二溴-13-环己基-，甲酯
向1-烯丙基-3-环己基-2-(4，5-二溴-1-乙烯基-1H-咪唑-2-基)-1H-吲哚-6-甲酸甲酯在CH2Cl2(50mL)中的溶液中加入Grubbs催化剂(第二代，60mg，0.07mmol)。将所得到的溶液在回流下加热10h。除去溶剂并将得到的残余物通过硅胶垫(CH2Cl2)从而除去所述催化剂。然后蒸发洗脱液从而得到米白色的标题化合物，其纯度足以用于后面的步骤。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ0.8-2.00(m，10H)，3.56(m，1H)，3.95(s，3H)，4.74(d，2H，J＝7.0)，6.13(q，1H，J＝7.0)，6.93(d，1H，J＝8.0)，7.74(dd，1H，J＝1.5，8.5)，7.93(d，1H，J＝8.5)，8.12(s，1H).
5H-咪唑并[2′，1′：3，4][1，4]二氮杂_并[1，2-a]吲哚-10-甲酸，13-环己基-6，7-二氢-，甲酯
将在上述反应中生成的7H-咪唑并[2′，1′：3，4][1，4]二氮杂_并[1，2-a]吲哚-10-甲酸，2，3-二溴-13-环己基-，甲酯溶于EtOAc(10mL)与甲醇(10mL)的混合物中。然后加入三乙胺(0.5mL)，接着加入Pd-C(10％，50mg)。将所得到的混合物在氢气(1atm)下在室温下搅拌30min。然后通过过滤除去所述催化剂，并将滤液在减压下蒸发从而得到固体。在硅胶上进行急骤色谱法(EtOAc-己烷1∶1)处理得到196mg(77％，对于6个步骤)的泡沫状的标题化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.04-2.10(m，10H)，2.43(m，2H)，3.34(m，1H)，3.95(s，3H)，4.08(t，2H，J＝6.5)，4.12(t，1H，J＝6.5)，7.11(s，1H)，7.31(s，1H)，7.75(dd，1H，J＝1.5，8.5)，7.90(d，1H，J＝8.5)，8.08(s，1H).
5H-咪唑并[2′，1′：3，4][1，4]二氮杂_并[1，2-a]吲哚-10-甲酸，13-环己基-6，7-二氢-
将5H-咪唑并[2′，1′：3，4][1，4]二氮杂_并[1，2-a]吲哚-10-甲酸，13-环己基-6，7-二氢-，甲酯(90mg，0.25mmol)溶于MeOH(6mL)并加入NaOH水溶液(6N，3mL)。将所得到的混合物在45℃下搅拌1h。加入二氯甲烷，接着加入水(8mL)。用固体柠檬酸将水层的pH值调节至4-5。然后分离有机层并用CH2Cl2(10mL)再萃取水层。将所合并的萃取液干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发从而得到85mg(100％)所述标题化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.30-2.10(m，10H)，2.45(m，2H)，3.36(m，1H)，4.07(t，2H，J＝6.5)，4.20(t，1H，J＝6.5)，7.09(dd，1H，J＝1.5)，7.34(dd，1H，J＝1.5)，7.85(dd，1H，J＝1.0，8.5)，7.93(d，1H，J＝8.5)，8.15(s，1H).
2-丙烯酸，3-[4-[[[1-[[(13-环己基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2′，1′：3，4][1，4]二氮杂_并[1，2-a]吲哚-10-基)羰基]氨基]环戊基]羰基]氨基]苯基]-，甲酯，(2E)-
将5H-咪唑并[2′，1′：3，4][1，4]二氮杂_并[1，2-a]吲哚-10-甲酸，13-环己基-6，7-二氢-(18mg，0.05mmol)及TBTU(24mg，0.075mmol)溶于DMSO(1mL)。加入二异丙基乙胺(26μL，0.15mmol)并将该混合物在室温下搅拌5min。然后加入3-(4-(1-氨基环戊烷甲酰胺基)苯基)丙烯酸(E)-甲酯(20mg，0.69mmol)并将溶液在室温下搅拌过夜。加入二氯甲烷(3mL)并将该溶液用HCl水溶液(0.5N，2×5mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并蒸发从而得到残余物。在硅胶上进行急骤色谱法(EtOAc-CH2Cl2 1∶3)从而得到25.1mg(81％)的甲酯。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.30-2.00(m，14H)，2.20-2.30(m，2H)，2.38-2.45(m，2H)，2.55-2.63(m，2H)，3.38(m，1H)，3.78(s，3H)，4.04(t，2H，J＝6.5)，4.17(t，2H，J＝6.5)，6.34(d，1H，J＝16.0)，6.49(s，1H，NH)，7.06(d，1H，J＝1.0)，7.24(d，1H，J＝1.0)，7.32(dd，1H，J＝1.5，8.5)，7.46(d，2H，J＝8.5)，7.62(d，1H，J＝8.5)，7.63(d，1H，J＝16.0)，7.88(d，1H，J＝8.5)，7.93(s，1H).
2-丙烯酸，3-[4-[[[1-[[(13-环己基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2′，1′：3，4][1，4]二氮杂_并[1，2-a]吲哚-10-基)羰基]氨基]环戊基]羰基]氨基]苯基]-(2E)-
将2-丙烯酸，3-[4-[[[1-[[(13-环己基-6，7-二氢-5H-咪唑并[2′，1′：3，4][1，4]二氮杂_并[1，2-a]吲哚-10-基)羰基]氨基]环戊基]羰基]氨基]苯基]-，甲酯，(2E)-(12mg)溶于甲醇(0.5mL)。加入NaOH水溶液(6N，0.3mL)并将溶液在室温下搅拌2h。加入二氯甲烷(2mL)并将有机溶液用0.5N HCl洗涤，干燥(Na2SO4)并蒸发从而得到11.2mg酸的()。
1H NMR(500MHz，MeOD)δ1.30-2.00(m，12H)，2.00-2.10(m，2H)，2.15-2.25(m，2H)，2.35-2.55(m，4H)，3.30(m，1H)，4.09(t，2H，J＝6.5)，4.21(t，2H，J＝6.5)，6.45(d，1H，J＝16.0)，7.18(d，1H，J＝1.0)，7.34(d，1H，J＝1.0)，7.35(d，1H，J＝8.5)，7.45(d，2H，J＝8.5)，7.56(d，1H，J＝8.5)，7.63(dd，1H，J＝1.5，8.5)，7.91(d，1H，J＝8.5)，8.14(s，1H).
可用于制备本发明的稠合咪唑衍生物的另外异构体的方法的进一步例子概述于下列流程图中。
1H-咪唑，4，5-二碘-1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]-
向4，5-二碘咪唑(3.20g，10mmol)在无水DMF(50mL)的溶液中加入粉末K2CO3(19g，137mmol)，将所得到的混悬液剧烈搅拌并用SEMCl(1.88g，11.3mmol)逐滴处理。然后将该混悬液剧烈搅拌过夜。将固体从所得到的混合物中滤掉并用新鲜DMF(20mL)洗涤。然后将所合并的滤液在减压下蒸发，然后将二氯甲烷(30mL)加至残余物并用0.1N Na2CO3(3×50mL)洗涤该后续溶液，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空中蒸发。将残余物溶解并将溶液通过硅胶垫(CH2Cl2)并蒸发从而得到4.15g(92％)的无色油状的标题化合物(使用高真空以除去过量SEMCl)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ0.00(s，9)，0.92(m，2H)，3.52(m，2H)，5.29(s，2H).
1H-吲哚-6-甲酸，3-环己基-2-[4-碘-1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]-1H-咪唑-5-基]-，甲酯
将1H-吲哚-6-甲酸，3-环己基-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-，甲酯(383mg，1.0mmol)，1H-咪唑，4，5-二碘-1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]-(562mg，1.25mmol)及LiCl(84mg，2.0mmol)溶于乙醇(4mL)与甲苯(4mL)的混合物。加入Na2CO3水溶液(1M，2.5mL，2.5mmol)并将混合物用氮脱气20min。然后加入Pd(PPh3)4(11.5mg，0.1mmol)并将该混合物在N2下在70℃下搅拌24h。加入EtOAc(6mL)，接着加入20mL水。分离有机层，干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下蒸发从而得到残余物。在硅胶上进行急骤色谱法处理((EtOAc-己烷2∶3)从而得到240(41％)的白色结晶固体状的标题化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ0.00(s，9H)，0.95(m，2H)，1.20-2.20(10H)，2.62(m，1H)，3.47(m，1H)，3.54(m，1H)，3.94(s，3H)，5.00-5.15(m，2H)，7.78(dd，1H，J＝1.5，8.5)，7.87(d，1H，J＝8.5)，8.10(s，1H)，8.83(s，1H，NH).
1H-吲哚-6-甲酸，3-环己基-2-[4-乙烯基-1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]-1H-咪唑-5-基]-，甲酯
向1H-吲哚-6-甲酸，3-环己基-2-[4-碘-1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]-1H-咪唑-5-基]-，甲酯(240mg，0.4mmol)在DMF(2.0mL)中的溶液中加入四丁基(乙烯基)锡(190mg，0.6mmol)、LiCl(50mg，1.2mmol)及PdCl2(PPh3)2(140mg，0.02mmol，5mmol％)。将该混合物在80℃下搅拌2h。加入二氯甲烷(5mL)并将所得到的溶液用水洗涤(3×5mL)，然后干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发从而得到残余物。在硅胶上进行急骤色谱法处理(CH2Cl2-EtOAc 2∶1)从而得到168mg(88％)的泡沫状的标题化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ0.00(s，9H)，0.95(br s，2H)，1.20-2.00(10H)，2.62(m，1H)，3.55(br s，1H)，3.61(br s，1H)，3.94(s，3H)，5.01(s，2H)，5.20(td，1H，J＝1.5，8.8)，6.00(dd，1H，J＝1.5，17.0)，6.47(dd，1H，J＝11.0，17.0)，7.70(s，1H)，7.78(dd，1H，J＝1.5，8.5)，7.86(d，1H，J＝8.5)，8.09(s，1H)，9.00(s，1H，NH).
1H-吲哚-6-甲酸，3-环己基-2-[4-乙烯基-1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]-1H-咪唑-5-基]-1-(2-丙烯基)-，甲酯
在室温下向1H-吲哚-6-甲酸，3-环己基-2-[4-乙烯基-1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]-1H-咪唑-5-基]-，甲酯(168mg，0.35mmol)在干燥DMF(2.5mL)中的溶液中逐部分地加入KH(30％在油中，0.4mmol，55mg)。将该混合物在室温下搅拌10min直到观察不到进一步的泡腾。然后加入烯丙基溴(24mg，2.0mmol)并将所得到的混合物在室温下搅拌20min。加入二氯甲烷(5mL)并将所得到的溶液用1N HCl(3×5mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发从而得到残余物。在硅胶上进行急骤色谱法处理(CH2Cl2-EtOAc 10∶1)从而得到136mg(75％)的白色结晶固体状的标题化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ0.00(s，9H)，0.84(t，2H，J＝8.5)，1.20-1.90(10H)，2.48(m，1H)，3.45-3.50(m，2H)，3.94(s，3H)，4.20(dd，1H，J＝5.0，14.0)，4.48(dd，1H，J＝6.0，14.0)，4.89(dd，1H，J＝1.0，17.0)，4.97(s，2H)，5.06(d，1H，J＝10.5)，5.11(dd，1H，J＝1.5，11.0)，5.70-5.80(m，1H)，5.83(dd，1H，J＝1.5，17.5)，6.27(dd，1H，J＝11.0，17.5)，7.78(s，1H)，7.79(dd，1H，J＝1.5，8.5)，7.83(d，1H，J＝8.5)，8.07(s，1H).
咪唑并[4′，5′：3，4]氮杂_并[1，2-a]吲哚-9-甲酸，12-环己基-1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]-，甲酯
向1H-吲哚-6-甲酸，3-环己基-2-[4-乙烯基-1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]-1H-咪唑-5-基]-1-(2-丙烯基)-，甲酯(136mg，0.26mmol)在CH2Cl2(20mL)中的溶液中加入Grubbs催化剂(第二代，22mg，0.026mmol)。将所得到的溶液在回流下加热8h。在真空下除去所述溶剂并将该残余物通过在硅胶上的急骤色谱法(CH2Cl2-EtOAc 10∶1)进行纯化从而得到82mg(64％)的标题化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ-0.15(s，9H)，0.77(t，2H，J＝8.5)，1.20-2.10(9H)，2.15-2.30(m，1H)，2.47(br t，1H，J＝12.0)，3.25-3.35(m，2H)，3.94(s，3H)，4.10(ddd，1H，J＝1.5，5.0，10.0)，5.06(dd，1H，J＝7.5，14.5)，5.35(d，1H，J＝10.5)，5.55(d，1H，J＝10.5)，6.08(m，1H)，6.89(d，1H，J＝10.0)，7.73(dd，1H，J＝1.0，8.5)，7.84(d，1H，J＝8.5)，7.90(s，1H)，8.14(s，1H).
咪唑并[4′，5′：3，4]氮杂_并[1，2-a]吲哚-9-甲酸，12-环己基-1，4，5，6-四氢-1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]-，甲酯
将来自前述步骤的咪唑并[4′，5′：3，4]氮杂_并[1，2-a]吲哚-9-甲酸，12-环己基-1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]-，甲酯溶于甲醇(5mL)中。加入三乙胺(0.15mL)，接着加入Pd-C(10％，15mg)。将所得到的混合物在氢(1atm)下在室温下搅拌2h。然后通过过滤除去所述催化剂并将滤液蒸发从而得到80mg(100％)的白色泡沫状的标题化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ-0.13(s，9H)，0.77(t，2H，J＝8.5)，1.20-2.30(12H)，2.59(br tt，1H，J＝1.5，12.0)，2.70-2.80(m，1H)，2.90-3.00(m，1H)，3.20-3.30(m，1H)，3.30-3.40(m，1H)，3.75(dt，1H，J＝4.5，14.5)，3.94(s，3H)，5.25(d，1H，J＝10.5)，5.40(d，1H，J＝10.5)，7.74(dd，1H，J＝1.0，8.5)，7.77(s，1H)，7.84(d，1H，J＝8.5)，8.02(s，1H).
咪唑并[4′，5′：3，4]氮杂_并[1，2-a]吲哚-9-甲酸，12-环己基-1，4，5，6-四氢-
向咪唑并[4′，5′：3，4]氮杂_并[1，2-a]吲哚-9-甲酸，12-环己基-1，4，5，6-四氢-1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]-，甲酯(5mg)在甲醇(0.5mL)中的溶液中加入3N HCl(0.5mL)。将混合物加热至65℃持续8h。加入乙酸乙酯(1mL)，接着加入水(2mL)。将水层的pH值用固体NaHCO3调节至pH＝5。分离有机层并将所述水层用EtOAc(2×1mL)再萃取。将所合并的萃取液干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发从而得到甲酯与酸的去保护的混合物。然后将该混合物溶于甲醇(0.5mL)并加入NaOH(3N，0.5mL)。将溶液加热至50℃持续1h。加入乙酸乙酯(2mL)，接着加入水(2mL)。将水层的pH值用固体柠檬酸调节至5-6。分离有机相并将水相用EtOAc(2×1mL)再萃取。将所合并的萃取液干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发从而得到3mg(90％)的标题化合物。
1HNMR(500MHz，MeOD)δ1.20-2.10(m，10H)，2.20-2.30(m，2H)，3.05(t，2H，J＝7.0)，3.62(br t，1H，J＝12.5)，4.30(m，2H)，7.67(dd，1H，J＝1.5，8.5)，7.84(d，1H，J＝8.5)，7.86(s，1H)，8.11(s，1H).
咪唑并[4′，5′：3，4]氮杂_并[1，2-a]吲哚-9-甲酸，12-环己基-1，4，5，6-四氢-1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]-
将咪唑并[4′，5′：3，4]氮杂_并[1，2-a]吲哚-9-甲酸，12-环己基-1，4，5，6-四氢-1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]-，甲酯(20mg，0.040rnmol)溶于MeOH(1mL)并加入NaOH水溶液(6N，1mL)。将所得到的混合物在45℃下搅拌1h。加入二氯甲烷，接着加入(2mL)。将水层的pH值用固体柠檬酸调节至4-5。分离有机层并将所述水层用CH2Cl2(2mL)萃取。将所合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发从而得到19.5mg(100％)的白色固体状的标题化合物，其纯度足以用于后续步骤。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ-0.13(s，9H)，0.77(t，2H，J＝8.5)，1.20-2.40(12H)，2.60(br t，1H，J＝12.5)，2.70-2.80(br s，1H)，3.00-3.10(br s，1H)，3.31(q，1H，J＝8.5)，3.40(q，1H，J＝8.5)，3.78(br t，1H，J＝14.5)，4.53(br d，1H，J＝14.5)，5.32(d，1H，J＝10.5)，5.45(d，1H，J＝10.5)，7.85(dd，1H，J＝1.0，8.5)，7.89(d，1H，J＝8.5)，8.02(br s，1H)，8.19(s，1H).
2-丙烯酸，3-[4-[[[1-[[[12-环己基-1，4，5，6-四氢-1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]咪唑并[4′，5′：3，4]氮杂_并[1，2-a]吲哚-9-基]羰基]氨基]环戊基]羰基]氨基]苯基]-，甲酯，(2E)-
将咪唑并[4′，5′：3，4]氮杂_并[1，2-a]吲哚-9-甲酸，12-环己基-1，4，5，6-四氢-1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]-(19.5mg，0.40mmol)及TBTU(25mg，0.08mmol)溶于DMSO(1mL)。加入二异丙基乙胺(21μL，0.12mmol)并将该混合物在室温下搅拌5min。然后加入3-(4-(1-氨基环戊烷甲酰胺基)苯基)丙烯酸(E)-甲酯(20mg，0.07mmol)并将该溶液在室温下搅拌过夜。加入二氯甲烷(3mL)并将该溶液用HCl水溶液(0.5N，2×3mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并蒸发从而得到残余物。在硅胶上进行急骤色谱法(EtOAc-CH2Cl2 1∶1，然后MeOH)从而得到26mg(87％)的白色固体状的标题化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ-0.13(s，9H)，0.77(t，2H，J＝8.5)，1.20-2.65(21H)，2.65-2.75(m，1H)，2.90-3.00(m，1H)，3.26(q，1H，J＝8.5)，3.36(q，1H，J＝8.5)，3.75(br t，1H，J＝14.5)，3.77(s，3H)，4.47(br d，1H，J＝14.5)，5.26(d，1H，J＝10.5)，5.39(d，1H，J＝10.5)，6.33(d，1H，J＝16.0)，6.57(s，1H，NH)，7.35(dd，1H，J＝1.0，8.5)，7.45(d，2H，J＝8.5)，7.61(d，2H，J＝8.5)，7.61(d，1H，J＝16.0)，7.79(s，1H)，7.85(d，1H，J＝8.5)，7.96(s，1H).
2-丙烯酸，3-[4-[[[1-[[(12-环己基-1，4，5，6-四氢咪唑并[4′，5′：3，4]氮杂_并[2，1-a]吲哚-9-基)羰基]氨基]环戊基]羰基]氨基]苯基]-，甲酯，(2E)-
将2-丙烯酸，3-[4-[[[1-[[(12-环己基-1，4，5，6-四氢-1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]-咪唑并[4′，5′：3，4]氮杂_并[1，2-a]吲哚-9-基)羰基]氨基]环戊基]羰基]氨基]苯基]-，甲酯，(2E)-(26mg，0.035mmol)溶于TABF的溶液(1M在THF中，1.0mL)中。将该溶液在60下搅拌1h。加入二氯甲烷(2mL)并将该溶液用NaHCO3水溶液(0.1N)洗涤，干燥(Na2SO4)并蒸发从而得到深色残余物。从甲醇中重结晶后得到7.0mg(32％)的白色固体状的去保护化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.20-2.75(m，18H)，2.50-2.60(m，2H)，3.00-3.10(br s，2H)，3.78(s，3H)，4.00(br s，1H)，4.26(m，2H)，6.33(d，1H，J＝16.0)，6.43(br s，1H，NH)，7.26(br d，1H，J＝8.5)，7.46(d，2H，J＝8.5)，7.61(d，1H，J＝16.0)，7.62(d，2H，J＝8.5)，7.73(br s，1H)，7.83(br d，1H，J＝8.5)，7.91(br s，1H).
2-丙烯酸，3-[4-[[[1-[[(12-环己基-1，4，5，6-四氢咪唑并[4′，5′：3，4]氮杂_并[1，2-a]吲哚-9-基)羰基]氨基]环戊基]羰基]氨基]苯基]-，(2E)-
将2-丙烯酸，3-[4-[[[1-[[(12-环己基-1，4，5，6-四氢咪唑并[4′，5′：3，4]氮杂_并[1，2-a]吲哚-9-基)羰基]氨基]环戊基]羰基]氨基]苯基]-，甲酯，(2E)-(5.0mg)溶于甲醇(0.5mL)中。加入NaOH水溶液(6N，0.3mL)并将该溶液在室温下搅拌2h。加入乙酸乙酯(2mL)并将水层的pH值用固体柠檬酸调节至5。分离有机相，干燥(Na2SO4)并蒸发从而得到3.5mg(70％)的标题酸。
1HNMR(500MHz，MeOD)δ1.40-2.55(18H)，2.45-2.55(m，2H)，3.05(t，2H，J＝7.0)，3.68(br m，1H)，4.28-4.35(m，2H)，6.42(d，1H，J＝16.0)，7.48-7.62(m，6H)，7.78(s，1H)，7.86(d，1H，J＝8.5)，8.03(s，1H).
一些可用于制备一些式I的稠合吡嗪衍生物的方法的例子概述于下列流程图中。
1H-吲哚-6-甲酸，2-(3-氯吡嗪基)-3-环己基-，甲酯
将1H-吲哚-6-甲酸，3-环己基-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-，甲酯(383mg，1.0mmol)、2，3-二氯吡嗪(298mg，2.0mmol)及LiCl(84mg，2.0mmol)溶于乙醇(4mL)及甲苯(4mL)的混合物。加入Na2CO3水溶液(1M，2.5mL，2.5mmol)并将该混合物用氮脱气20min。加入Pd(PPh3)4(11.5mg，0.1mmol)并将混合物在N2下在60℃下搅拌20h。加入EtOAc(10mL)，接着加入25mL水。分离有机层，干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下蒸发从而得到残余物。将该物质在硅胶上使用急骤色谱法(CH2Cl2-EtOAc 10∶1)分级从而得到160mg(43％)的泡沫状的标题化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.20-2.00(m，10H)，2.88(m，1H)，3.94(s，3H)，7.79(dd，1H，J＝1.5，8.5)，7.91(d，1H，J＝8.5)，8.14(d，1H，J＝1.5)，8.41(d，1H，J＝2.5)，8.60(brs，1H，NH)，8.63(d，1H，J＝2.5).
1H-吲哚-6-甲酸，3-环己基-2-(3-甲基吡嗪基)-，甲酯
向1H-吲哚-6-甲酸，2-(3-氯吡嗪基)-3-环己基-，甲酯(160mg，0.43mmol)在DMF(2.0mL)中的溶液中加入三丁基(乙烯基)锡(190mg，0.6mmol)、LiCl(50mg，1.2mmol)及PdCl2(PPh3)2(140mg，0.02mmol，5mmol％)。将该混合物在氮气下在85℃下搅拌2h。加入乙酸乙酯(5mL)，接着加入10mL水。分离有机相，干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发从而得到深色残余物。将该物质在硅胶上使用急骤色谱法(CH2Cl2-EtOAc10∶1)分级从而得到46mg(29％)的标题化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.20-2.00(m，10H)，2.64(tt，1H，J＝3.5，12.0)，3.91(s，3H)，5.54(dd，1H，J＝1.5，17.0)，6.82(dd，1H，J＝8.5，17.0)，7.75(dd，1H，J＝1.0，8.5)，7.85(d，1H，J＝8.5)，8.09(s，1H)，8.49(d，1H，J＝2.0)，8.55(d，1H，J＝2.0)，9.02(s，1H，NH).
1H-吲哚-6-甲酸，3-环己基-2-(3-乙烯基吡嗪基)-1-(2-丙烯基)-，甲酯
在室温下向1H-吲哚-6-甲酸，3-环己基-2-(3-甲基吡嗪基)-，甲酯(46mg，0.13mmol)在干燥DMF(2.0mL)中的溶液中逐部分加入KH(30％在油中，0.2mmol，26mg)。将该混合物在室温下搅拌10min直到观察不到更多的泡腾。加入烯丙基溴(20mg，2.0mmol)，并将所得到的混合物在室温下搅拌20min。然后加入二氯甲烷(5mL)并将该溶液用1N HCl(3×5mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发从而得到残余物。将其在硅胶上使用急骤色谱法(EtOAc-己烷1∶3)分级从而得到38mg(75％)的浅黄色油状的标题化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.10-1.90(m，10H)，2.43(m，1H)，3.94(s，3H)，4.54(dd，1H，J＝4.5，10.5)，4.63(d，1H，J＝6.0，10.5)，4.76(d，1H，J＝17.0)，4.95(d，1H，J＝5.5)，5.50(dd，1H，J＝2.0，10.5)，5.65-5.75(m，1H)，6.51(dd，1H，J＝2.0，17.0)，6.62(dd，1H，J＝10.5，17.0)，7.80(dd，1H，J＝1.0，8.5)，7.84(d，1H，J＝8.5)，8.10(s，1H)，8.60(d，1H，J＝2.0)，8.63(d，1H，J＝2.0).
5H-吡嗪并[2′，3′：3，4]氮杂_并[1，2-a]吲哚-10-甲酸，13-环己基-，甲酯
向1H-吲哚-6-甲酸，3-环己基-2-(3-乙烯基吡嗪基)-1-(2-丙烯基)-，甲酯(38mg，0.095mmol)在CH2Cl2(6mL)中的溶液中加入Grubbs催化剂(第二代，8mg，0.0095mmol)。将所得到的溶液加热至回流持续4h。除去溶剂并将该残余物通过在硅胶上进行急骤色谱法(己烷-EtOAc 3∶1)纯化从而得到37mg(100％)的环状化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.20-2.10(m，10H)，3.20(tt，1H，J＝3.5，12.0)，3.96(s，3H)，4.70(d，2H，J＝7.0)，6.60-6.70(m，1H)，6.96(d，1H，J＝11.0)，7.75(dd，1H，J＝1.0，8.5)，7.95(d，1H，J＝8.5)，8.17(s，1H)，8.58(d，1H，J＝2.0)，8.63(d，1H，J＝2.0).
5H-吡嗪并[2′，3′：3，4]氮杂_并[1，2-a]吲哚-10-甲酸，13-环己基-6，7-二氢-，甲酯
将5H-吡嗪并[2′，3′：3，4]氮杂_并[1，2-a]吲哚-10-甲酸，13-环己基-(37mg，0.095mmol)溶于乙酸乙酯(1mL)与甲醇(1mL)的混合物中。加入Pd-C(10％，7mg)并将所得到的混合物在氢气(1atm)下在室温下搅拌1h。过滤掉催化剂并将滤液蒸发从而得到30mg(81％)的标题化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.20-2.00(m，10H)，2.41(m，2H)，2.90(t，2H，J＝7.0)，3.23(tt，1H，J＝3.0，12.0)，3.95(s，3H)，4.15(t，2H，J＝6.0)，7.76(dd，1H，J＝1.0，8.5)，7.92(d，1H，J＝8.5)，8.11(s，1H)，8.45(d，1H，J＝2.0)，8.61(d，1H，J＝2.0).
5H-吡嗪并[2′，3′：3，4]氮杂_并[1，2-a]吲哚-10-甲酸，13-环己基-6，7-二氢-
向5H-吡嗪并[2′，3′：3，4]氮杂_并[1，2-a]吲哚-10-甲酸，13-环己基-6，7-二氢-，甲酯(30mg，0.08mmol)在甲醇(1.0mL)中的溶液中加入NaOH水溶液(6N，0.5mL)。将该溶液加热至50℃持续1h。加入乙酸乙酯(2mL)，接着加入水(2mL)。将水层的pH值用固体柠檬酸调节至5-6。分离有机相并用EtOAc(2×2mL)萃取水相。将所合并的有机相干燥(Na2S04)并蒸发从而得到29mg(100％)的标题化合物，其纯度足以用于下一步。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.30-2.00(m，10H)，2.44(t，2H，J＝7.0)，2.93(t，2H，J＝7.0)，3.24(t，1H，J＝11.5)，4.17(t，2H，J＝6.5)，7.85(d，1H，J＝8.5)，7.97(d，1H，J＝8.5)，8.12(s，1H)，8.48(d，1H，J＝2.5)，8.64(d，1H，J＝2.5).
2-丙烯酸，3-[4-[[[1-[[(13-环己基-6，7-二氢-5H-吡嗪并[2′，3′：3，4]氮杂_并[1，2-a]吲哚-10-基)羰基]氨基]环戊基]羰基]氨基]苯基]-，甲酯，(2E)-
向所述酸(12mg，0.033mmol)在DMSO(1mL)中的溶液中加入TBTU(16mg，0.05mmol)，接着加入二异丙基乙胺(17μL，0.1mmol)。将该混合物在室温下搅拌5min。然后加入侧链胺(13mg，0.045mmol)并将该溶液在室温下搅拌过夜。加入二氯甲烷(3mL)并将该溶液用HCl水溶液(0.5N，2×3mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并蒸发从而得到残余物。在硅胶上进行急骤色谱法(EtOAc-CH2Cl2 2∶5)得到13mg(62％)白色固体状的甲酯。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.30-2.00(m，14H)，2.20-2.30(m，2H)，2.35-2.45(m，2H)，2.50-2.60(m，2H)，2.90(t，2H，J＝7.0)，3.22(t，1H，J＝11.5)，3.789s，3H)，4.16(t，2H，J＝6.5)，6.35(d，1H，J＝16.0)，6.48(s，1H，NH)，7.34(d，1H，J＝8.5)，7.47(d，2H，J＝8.5)，7.60-7.65(m，3H)，7.94(d，1H，J＝8.5)，7.98(s，1H)，8.46(d，1H，J＝2.5)，8.62(d，1H，J＝2.5).
2-丙烯酸，3-[4-[[[1-[[(13-环己基-6，7-二氢-5H-吡嗪并[2′，3′：3，4]氮杂_并[1，2-a]吲哚-10-基)羰基]氨基]环戊基]羰基]氨基]苯基]-，(2E)-
将2-丙烯酸，3-[4-[[[1-[[(13-环己基-6，7-二氢-5H-吡嗪并[2′，3′：3，4]氮杂_并[1，2-a]吲哚-10-基)羰基]氨基]环戊基]羰基]氨基]苯基]-，甲酯，(2E)-(13mg，0.021mmol)溶于甲醇(1.0mL)中。加入NaOH水溶液(6N，0.5mL)并将该溶液在室温下搅拌2h。加入乙酸乙酯(2mL)并将水层的pH值用固体柠檬酸调节至5。分离有机相，干燥(Na2SO4)并蒸发从而得到9.0mg(69％)白色固体状的标题酸。
1H NMR(300MHz，MeOD)δ1.30-2.60(m，20H)，2.87(t，2H，J＝6.9)，3.28(m，1H)，4.16(t，2H，J＝6.6)，6.43(d，1H，J＝15.9)，7.40(d，1H，J＝15.9)，7.47(d，2H，J＝8.7)，7.58(d，2H，J＝8.7)，7.63(dd，1H，J＝1.2，8.4)，7.95(d，1H，J＝8.7)，8.15(d，1H，J＝0.9)，8.49(d，1H，J＝3.0)，8.68(d，1H，J＝3.0).
可用于制备本发明的环稠合五元杂环衍生物的方法的进一步的例子概述于下列流程图中。
所需溴酮中间体的合成描述如下。通过将该化合物与适宜的酰胺或硫酰胺衍生物缩合而得到目标杂环。
3-环己基-1-(5-甲氧基-5-氧代戊基)-1H-吲哚-6-甲酸甲酯
将3-环己基-1H-吲哚-6-甲酸甲酯(500mg，1.94mmol)加至NaH(85.5mg的60％在矿物油中的分散液，2.14mmol)在DMF(5mL)中的混悬液，并将该反应混合物在室温下搅拌15min。然后加入5-溴戊酸甲酯(0.305mL，2.14mmol)并将该反应混合物在室温下搅拌过夜，之后用冰猝灭该反应并用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。然后将萃取液合并，并用1N HCl溶液洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并在真空下浓缩。将残余物通过使用己烷至在己烷中的25％乙酸乙酯作为洗脱液的硅胶急骤色谱法纯化从而得到无色稠油状的标题化合物(0.41g，57％收率)。
MS m/z372(MH+).1H NMR(300MHz，CDCl3)□ppm 1.23(m，1H)1.35-1.48(m，5H)1.62(m，2H)1.69-1.89(m，6H)2.03(m，2H)2.29(t，J＝7.32Hz，2H)2.78(m，1H)3.62(s，3H)3.90(s，3H)4.11(t，J＝6.95Hz，2H)6.97(s，1H)7.60(d，J＝8.42Hz，1H)7.72(d，J＝9.51Hz，1H)8.00(s，1H).
1-(4-羧基丁基)-3-环己基-1H-吲哚-6-甲酸
将2N NaOH溶液(2.0mL)加至3-环己基-1-(5-甲氧基-5-氧代戊基)-1H-吲哚-6-甲酸甲酯(410mg，1.1mmol)在THF/甲醇混合物(2.0mL/2.0mL)中的溶液中。将该反应混合物在微波条件下于100℃下加热15min，之后将其浓缩并将pH值用1N HCl溶液调节至4-5。通过过滤收集所形成的沉淀从而得到白色粉末状的产物，(375mg，99％收率)。
MS m/z344(MH+).1H NMR(300MHz，CD3OD)δppm 1.24-1.98(m，10H)2.00-2.15(m，2H)2.25-2.39(m，2H)2.84(m，1H)4.16-4.30(m，2H)4.56-4.72(m，2H)7.22(m，1H)7.58-7.78(m，2H)8.10(m，1H).
11-环己基-10-氧代-7，8，9，10-四氢-6H-氮杂_并[1，2-a]吲哚-3-甲酸
在0℃下将TFA(1.0mL)与TFAA(469mg，2.232mmol)的混合物逐滴加至1-(4-羧基丁基)-3-环己基-1H-吲哚-6-甲酸(365mg，1.063mmol)中。然后将该反应混合物温热至室温并搅拌4hr。然后慢慢加入水从而猝灭该反应且形成沉淀。将其通过过滤收集从而得到浅黄绿色固体状的产物，(410mg，＞100％收率)。
MS m/z 326(MH+)；1H NMR(500MHz，CD3OD)□ppm 1.39-1.50(m，3H)1.73-2.14(m，11H)2.88(m，2H)3.45(m，1H)4.46(m，2H)7.73(dd，J＝8.54，1.22Hz，1H)7.98(d，J＝8.55Hz，1H)8.21(s，1H).
9-溴-11-环己基-10-氧代-7，8，9，10-四氢-6H-氮杂_并[1，2-a]吲哚-3-甲酸
将11-环己基-10-氧代-7，8，9，10-四氢-6H-氮杂_并[1，2-a]吲哚-3-甲酸(100mg，0.307mmol)在氯仿(2.0mL)中的溶液加至CuBr2(103mg，0.461mmol)在乙酸乙酯(2.0mL)中的回流混悬液中。将该反应混合物在回流下加热4h。然后将其冷却并通过过滤除去盐。将滤液在真空下浓缩从而得到深绿色固体状的标题化合物，(120mg，97％收率)。MS m/z404，406(MH+)。
4H-噻唑并[4′，5′：3，4]氮杂_并[1，2-a]吲哚-9-甲酸，12-环己基-5，6-二氢-2-甲基-
将硫代乙酰胺(7.4mg，0.099mmol)加至9-溴-11-环己基-10-氧代-7，8，9，10-四氢-6H-氮杂_并[1，2-a]吲哚-3-甲酸(40mg，0.099mmol)在乙醇(2.0ml)中的溶液中。将该反应混合物在回流下加热12hr，之后在真空下除去溶剂并将残余物悬浮在水中。通过过滤收集所形成的沉淀从而得到浅绿色固体状的粗制产物(30mg，80％收率)。将8mg该粗制产物接着通过制备型反相HPLC分级从而得到浅黄色固体状的标题化合物。
MS m/z 381(MH+)；1H NMR(500MHz，CD3OD)□ppm 1.31(m，1H)1.40-1.47(m，3H)1.79-1.91(m，4H)2.00-2.09(m，2H)2.32-2.36(m，2H)2.77(s，3H)2.98(t，J＝7.17Hz，2H)3.41(m，1H)4.25(d，J＝6.10Hz，2H)7.72(dd，J＝8.39，1.37Hz，1H)7.87(d，J＝8.55Hz，1H)8.15(s，1H.)
4H-噻唑并[4′，5′：3，4]-氮杂_并[1，2-a]吲哚-9-甲酸，12-环己基-5，6-二氢-2-氨基-
将硫脲(22.6mg，0.297mmol)加至9-溴-11-环己基-10-氧代-7，8，9，10-四氢-6H-氮杂_并[1，2-a]吲哚-3-甲酸(100mg，0.247mmol)在乙醇(5.0mL)中的溶液中。将该反应混合物在回流下加热8hr。然后在真空中除去所述溶剂，并将残余物悬浮于水中。通过过滤收集收形成的沉淀从而提供黄色固体状的粗制产物，(99mg，100％收率)。然后将10mg该物质通过制备型反相HPLC柱纯化从而得到浅黄色固体状的标题化合物的TFA盐。
MS m/z 382(MH+)；1H NMR(500MHz，CD3OD)□ppm 1.32(m，1H)1.43-1.53(m，3H)1.79-1.94(m，4H)2.00-2.10(m，2H)2.29-2.35(m，2H)2.81(t，J＝7.17Hz，2H)3.06(m，1H)4.33(t，J＝5.95Hz，2H)7.74(d，J＝8.55Hz，1H)7.92(d，J＝8.54Hz，1H)8.17(s，1H).
2-丙烯酸，3-[4-[[[1-[[(12-环己基-5，6-二氢-2-甲基-4H-噻唑并[4′，5′：3，4]氮杂_并[1，2-a]吲哚-9-基)羰基]氨基]环戊基]羰基]-氨基]苯基]-，甲酯，(2E)-
将TBTU(27.8mg，0.087mmol)加至4H-噻唑并[4′，5′：3，4]氮杂_并[1，2-a]吲哚-9-甲酸，12-环己基-5，6-二氢-2-甲基(22mg，0.058mmol)及DIPEA(0.050mL，0.289mmol)在DMSO(2.0mL)的溶液中。将该反应混合物在室温下搅拌15min，之后加入3-(4-(1-氨基环戊烷甲酰胺基)苯基)丙烯酸(E)-甲酯(20mg，0.069mmol)。将所得到的混合物在室温下搅拌过夜。然后在真空下将其浓缩并将残余物通过制备型反相HPLC柱纯化从而得到米白色固体状的标题化合物，(18mg，48％收率)。
MS m/z 651(MH+)；1H NMR(500MHz，CDCl3)□ppm 1.32-1.47(m，3H)1.74-2.01(m，11H)2.21-2.28(m，2H)2.28-2.35(m，2H)2.53-2.61(m，2H)2.74(s，3H)2.95(t，J＝7.32Hz，2H)3.44(m，1H)3.78(s，3H)4.20(m，2H)6.35(d，J＝15.87Hz，1H)6.42(s，1H)7.28(m，1H)7.47(d，J＝8.54Hz，2H)7.60-7.66(m，3H)7.88(d，J＝8.55Hz，1H)7.94(s，1H)10.40(s，1H).
2-丙烯酸，3-[4-[[[1-[[(12-环己基-5，6-二氢-2-甲基-4H-噻唑并[4′，5′：3，4]氮杂_并[1，2-a]吲哚-9-基)羰基]氨基]环戊基]羰基]-氨基]苯基]-，(2E)-
将2N NaOH溶液(0.5mL)加至2-丙烯酸，3-[4-[[[1-[[(12-环己基-5，6-二氢-2-甲基-4H-噻唑并[4′，5′：3，4]氮杂_并[1，2-a]吲哚-9-基)羰基]氨基]环戊基]羰基]氨基]苯基]-，甲酯，(2E)-(15mg，0.023mmol)在THF/甲醇混合物(2.0mL/2.0mL)中的溶液中。在微波条件下将该反应混合物在100℃下加热15min。将其冷却，并在真空下浓缩。将该混合物的pH值用1N HCl溶液调节至4-5，然后用乙酸乙酯萃取。将萃取液合并，用MgSO4干燥，过滤并在真空下浓缩。然后通过制备型反相HPLC将该粗制的黄色残余物纯化从而得到黄色固体状的标题化合物，(7.0mg，48％收率)。
MS m/z 637(MH+).1H NMR(500MHz，CD3OD)δppm 1.38-1.47(m，3H)1.78-1.95(m，9H)1.98-2.08(m，2H)2.16-2.24(m，2H)2.30-2.37(m，2H)2.45-2.55(m，2H)2.76(s，3H)2.97(t，J＝7.17Hz，2H)3.41(m，1H)4.25(m，2H)6.40(d，J＝15.87Hz，1H)7.52-7.66(m，6H)7.89(d，J＝8.55Hz，1H)8.07(s，1H).
2-丙烯酸，3-[4-[[[1-[[(12-环己基-5，6-二氢-2-氨基-4H-噻唑并[4′，5′：3，4]氮杂_并[1，2-a]吲哚-9-基)羰基]氨基]环戊基]羰基]-氨基]苯基]-，甲酯，(2E)-
向4H-噻唑并[4′，5′：3，4]氮杂_并[1，2-a]吲哚-9-甲酸，12-环己基-5，6-二氢-2-氨基(17mg，0.045mmol)在DMSO(2.0mL)中的溶液中加入TBTU(21.5mg，0.067mmol)及DIPEA(0.039mL，0.223mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌15min。然后加入3-(4-(1-氨基环戊烷甲酰胺基)苯基)丙烯酸(E)-甲酯(15.4mg，0.054mmol)并将该反应混合物在室温下搅拌过夜。然后将该反应混合物在真空下浓缩并将残余物通过制备型反相HPLC柱纯化从而得到黄色固体状的标题化合物，(17mg，59％收率)。
MS m/z 652(MH+).1H NMR(300MHz，CD3OD)δppm 1.38-1.50(m，3H)1.74-2.09(m，11H)2.13-2.23(m，4H)2.44-2.55(m，2H)2.79(t，J＝7.14Hz，2H)3.45(m，1H)3.78(s，3H)4.26(m，2H)6.45(d，J＝16.10Hz，1H)7.52-7.68(m，6H)7.85(d，J＝8.42Hz，1H)8.03(s，1H)
2-丙烯酸，3-[4-[[[1-[[(12-环己基-5，6-二氢-2-氨基-4H-噻唑并[4′，5′：3，4]氮杂_并[1，2-a]吲哚-9-基)羰基]氨基]环戊基]羰基]-氨基]苯基]-，(2E)
将2N NaOH溶液(1.0mL)加至2-丙烯酸，3-[4-[[[1-[[(12-环己基-5，6-二氢-2-氨基-4H-噻唑并[4′，5′：3，4]氮杂_并[1，2-a]吲哚-9-基)羰基]氨基]环戊基]羰基]氨基]苯基]-，甲酯，(2E)-(15mg，0.023mmol)在THF/甲醇混合物(2.0mL/2.0mL)中的溶液中。在微波条件下将该反应混合物在100℃下加热15min。然后将其在真空下浓缩，并通过加入1N HCl溶液将pH值调节至4-5。然后将所得到的混合物用乙酸乙酯萃取并将有机层用MgSO4干燥，过滤并在真空下蒸发从而得到粗制产物，接着将其通过制备型反相HPLC纯化从而得到黄色固体状的标题化合物的TFA盐(5.2mg，30％收率)。
MS m/z638(MH+)；1H NMR(300MHz，CD3OD)δppm 1.40-1.53(m，3H)1.77-2.37(m，14H)2.44-2.56(m，2H)2.79(t，J＝7.32Hz，2H)2.97(m，1H)4.32(m，2H)6.40(d，J＝16.10Hz，1H)7.50-7.65(m，6H)7.93(d，J＝8.42Hz，1H)8.09(s，1H)9.66(s，1H).
4H-_唑并[4′，5′：3，4]氮杂_并[1，2-a]吲哚-9-甲酸，12-环己基-5，6-二氢-
将甲酰胺(2.0mL)加至9-溴-11-环己基-10-氧代-7，8，9，10-四氢-6H-氮杂_并[1，2-a]吲哚-3-甲酸(30mg，0.0742mmol)在DMF(1.0mL)中的溶液中。将该反应混合物在125℃下加热8hr，之后将其冷却，加水并将该混合物用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。将有机层合并，干燥(MgSO4)，过滤并在真空下浓缩。然后将该残余物通过制备型反相HPLC柱纯化从而得到橙色固体状的标题化合物(3.5mg，13％收率)。
MS m/z 351(MH+)；1H NMR(300MHz，CD3OD)δppm 1.31(m，1H)1.38-1.55(m，3H)1.79-1.93(m，4H)1.99-2.13(m，2H)2.19-2.29(m，2H)3.17(t，J＝6.77Hz，2H)4.03(m，1H)4.33-4.39(m，2H)7.67(m，1H)7.86(d，J＝8.42Hz，1H)8.12(s，1H)8.16(s，1H)
2-丙烯酸，3-[4-[[[1-[[(12-环己基-5，6-二氢-4H-_唑并[4′，5′：3，4]氮杂_并[1，2-a]吲哚-9-基)羰基]氨基]环戊基]羰基]氨基]苯基]-，甲酯，(2E)-
将TBTU(20.6mg，0.064mmol)加至4H-_唑并[4′，5′：3，4]氮杂_并[1，2-a]吲哚-9-甲酸，12-环己基-5，6-二氢-(15mg，0.043mmol)及DIPEA(0.037mL，0.214mmol)在DMSO(2.0mL)中的溶液中。将该反应混合物在室温下搅拌15min，之后加入3-(4-(1-氨基环戊烷甲酰胺基)苯基)丙烯酸(E)-甲酯(14.8mg，0.051mmol)并将该反应混合物在室温下搅拌过夜。然后将所得到的混合物在真空下浓缩，并将该残余物通过制备型反相HPLC柱纯化从而得到浅黄色固体状的标题化合物(12mg，45％收率)。
MS m/z621(MH+)；1H NMR(300MHz，CDCl3)□ppm 1.12-2.08(m，14H)2.16-2.27(m，4H)2.48-2.62(m，2H)3.03-3.13(m，2H)3.76(s，3H)3.92(m，1H)4.24-4.32(m，2H)6.32(d，J＝16.47Hz，1H)6.38(m，1H)7.25(m，1H)7.44(d，J＝8.42Hz，2H)7.56-7.63(m，3H)7.84-7.98(m，3H)10.38(s，1H).
2-丙烯酸，3-[4-[[[1-[[(12-环己基-5，6-二氢-4H-_唑并[4′，5′：3，4]氮杂_并[1，2-a]吲哚-9-基)羰基]氨基]环戊基]羰基]氨基]苯基]-，(2E)-
将2N NaOH溶液(0.5mL)加至2-丙烯酸，3-[4-[[[1-[[(12-环己基-5，6-二氢-4H-_唑并[4′，5′：3，4]氮杂_并[1，2-a]吲哚-9-基)羰基]氨基]环戊基]羰基]氨基]苯基]-，甲酯，(2E)-(10mg，0.016mmol)在THF/甲醇混合物(1.5mL/1.0mL)中的溶液中。在微波条件下将该反应混合物在100℃下加热15min。然后将其冷却，并在真空下浓缩。然后通过滴加1N HCl溶液将该溶液的pH值调节至4-5。然后将所得到的混合物用乙酸乙酯萃取并将有机层用MgSO4干燥，过滤，并在真空下蒸发溶剂。然后将残余物通过制备型反相HPLC纯化从而得到浅黄色固体状的标题化合物，(2.5mg，26％收率)。
MS m/z 607(MH+)；1H NMR(500MHz，CD3OD)δppm 1.40-1.54(m，3H)1.80-2.28(m，15H)2.46-2.54(m，2H)3.17(t，J＝6.87Hz，2H)4.02(m，1H)4.38(m，2H)6.41(d，J＝15.87Hz，1H)7.51-7.65(m，6H)7.89(d，J＝8.55Hz，1H)8.04(s，1H)8.16(s，1H).
一些可用于制备一些式I的稠合吡啶化合物的方法的例子概述于下列流程图中。
可以使用本领域已知的方法将以上部分所描述的吲哚-9-甲酸衍生物偶联至各种胺从而提供式I化合物的进一步例子。
2-(苄氧基)-3-溴吡啶
将3-溴-2-羟基吡啶(1.74g，10mmol)加至NaH(440mg的60％在矿物油中的分散液，11mmol)在DMF(10mL)中的混悬液中，并将所得到的混合物在室温下搅拌30min。然后加入苄基溴(1.3mL，11mmol)，并将该反应在室温下搅拌过夜。然后通过加入水将其猝灭，并用乙酸乙酯萃取产物(2×50mL)。将萃取液合并，用1N HCl溶液洗涤，然后干燥(MgSO4)，过滤并在真空下浓缩。将该残余物通过使用己烷至在己烷中的100％乙酸乙酯作为洗脱液的硅胶急骤色谱法纯化从而得到无色稠油状的标题化合物，(1.37g，52％收率)。
MS m/z 264，266(MH+)；1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 5.17(s，2H)6.05(t，J＝7.02Hz，1H)7.27-7.88(m，6H)7.70(dd，J＝7.17，1.98Hz，1H)
2-(2-(苄氧基)吡啶-3-基)-3-环己基-1H-吲哚-6-甲酸甲酯
将2M Na2CO3(1.25mL，2.5mmol)水溶液加至3-环己基-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚-6-甲酸甲酯(383mg，1.0mmol)、2-(苄氧基)-3-溴吡啶(317mg，1.2mmol)及LiCl(84.8mg，2.0mmol)在乙醇(3mL)及甲苯(3mL)中的混悬液中。通过将所述反应烧瓶排空而将该混合物脱气，然后用N2冲洗。然后加入Pd(PPh3)4(58mg，0.05mmol)，并将反应混合物在80℃下加热6hr。然后过滤该反应混合物并在真空下浓缩，而后将残余物通过使用己烷至在己烷中的50％乙酸乙酯作为洗脱液的硅胶急骤色谱法纯化从而得到浅黄色固体状的标题化合物，(310mg，70％收率)。
MS m/z 441(MH+)；1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 1.32-1.46(m，3H)1.78-1.93(m，5H)2.05-2.16(m，2H)2.96(m，1H)3.92(s，3H)5.25(s，2H)6.39(t，J＝6.87Hz，1H)7.31-7.41(m，6H)7.60(dd，J＝7.17，1.98Hz，1H)7.71(d，J＝8.55Hz，1H)7.84(d，J＝8.55Hz，1H)8.07(s，1H)10.32(s，1H).
1-(2-(苄氧基)乙基)-2-(2-(苄氧基)吡啶-3-基)-3-环己基-1H-吲哚-6-甲酸甲酯
向NaH(14mg的60％在矿物油中的分散液，0.354mmol)在DMF(2mL)中的混悬液中加入2-(2-(苄氧基)吡啶-3-基)-3-环己基-1H-吲哚-6-甲酸甲酯(130mg，0.295mmol)并将该反应混合物在室温下搅拌15min。然后加入苄基2-溴乙基醚(0.052mL，0.325mmol)，并将该反应混合物在室温下搅拌过夜，之后通过加入水猝灭。将所得到的混合物用乙酸乙酯(2×20mL)萃取并将有机层合并，用1N HCl溶液洗涤，然后干燥(MgSO4)，过滤并在真空下浓缩。然后将残余物通过制备型反相HPLC纯化从而得到浅黄色固体状的标题化合物(83.5mg，49％收率)。
MS m/z 575(MH+)；1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 1.21-1.31(m，3H)1.69-1.90(m，7H)2.53(m，1H)3.65(m，1H)3.72(m，1H)3.92(s，3H)4.17(m，1H)4.27(m，1H)4.32(s，2H)5.21(s，2H)6.18(t，J＝6.87Hz，1H)7.07-7.12(m，2H)7.21-7.36(m，9H)7.41(dd，J＝6.71，2.14Hz，1H)7.74(dd，J＝8.54，1.22Hz 1H)7.78(m，J＝8.55Hz，1H)8.12(s，1H).
3-环己基-1-(2-羟乙基)-2-(2-羟基吡啶-3-基)-1H-吲哚-6-甲酸甲酯
向1-(2-(苄氧基)乙基)-2-(2-(苄氧基)吡啶-3-基)-3-环己基-1H-吲哚-6-甲酸甲酯(57mg，0.099mmol)在乙酸乙酯(10mL)中的溶液中加入10％Pd/碳(10mg)。将该反应混合物在氢气氛(1atmos.)下搅拌三天。将其过滤经过硅藻土，并将滤液浓缩从而得到米白色固体状的标题化合物，(35mg，90％收率)。
MS m/z 395(MH+)；1H NMR(300MHz，CD3OD)□ppm 1.24-1.40(m，3H)1.70-1.98(m，7H)2.58(m，1H)3.71(t，J＝6.04Hz，2H)3.94(s，3H)4.11(m，1H)4.22(m，1H)6.58(t，J＝6.59Hz，1H)7.58-7.76(m，3H)7.82(d，J＝8.78Hz 1H)8.19(s，1H).
吡啶并[3′，2′：6，7][1，4]氧杂氮杂_并[4，5-a]吲哚-10-甲酸，13-环己基-6，7-二氢-，甲酯
向3-环己基-1-(2-羟乙基)-2-(2-羟基吡啶-3-基)-1H-吲哚-6-甲酸甲酯(49mg，0.124mmol)在THF(8mL)中的溶液中加入PPh3(130mg，0.497mmol)及DBAD(114mg，0.497mmol)。在微波条件下将该反应混合物在85℃下加热3.5hr。然后将其在真空下浓缩并将残余物通过制备型反相HPLC纯化从而得到浅黄色固体状的标题化合物，(27mg，58％收率)。
MS m/z377(MH+)；1H NMR(500MHz，CD3OD)□ppm 1.31(m，1H)1.35-1.51(m，3H)1.78-1.95(m，4H)2.06-2.19(m，2H)2.92(m，1H)3.96(s，3H)4.51(m，2H)4.66(m，2H)7.45(m，1H)7.76(d，J＝7.63Hz，1H)7.91-7.99(m，2H)8.23(s，1H)8.37(d，J＝2.44Hz，1H).
吡啶并[3′，2′：6，7][1，4]氧杂氮杂_并[4，5-a]吲哚-10-甲酸，13-环己基-6，7-二氢-
将2N NaOH水溶液(0.5mL)加至吡啶并[3′，2′：6，7][1，4]氧杂氮杂_并[4，5-a]吲哚-10-甲酸，13-环己基-6，7-二氢-，甲酯(5.5mg，0.0146mmol)在THF/甲醇混合物(1.5mL/1.5mL)中的溶液中。在微波条件下将该反应在100℃下加热15min，之后将其在真空下浓缩并用1N HCl溶液将所得到的混合物的pH调节至4-5。然后将该混合物用乙酸乙酯萃取并将有机层用MgSO4干燥，过滤，并在真空下浓缩。将残余物通过制备型反相HPLC纯化从而得到黄色固体状的标题化合物的TFA盐，(4.5，65％收率)。
MS m/z 363(MH+)；1H NMR(500MHz，CD3OD)δppm 1.31(m，1H)1.36-1.63(m，3H)1.79-1.96(m，4H)2.09-2.21(m，2H)2.91(m，1H)4.57(t，J＝5.19Hz，2H)4.72(t，J＝5.19Hz，2H)7.51(dd，J＝7.63，5.19Hz，1H)7.78(d，J＝8.55Hz，1H)7.96(d，J＝8.55Hz，1H)8.08(dd，J＝7.63，1.83Hz，1H)8.23(s，1H)8.40(d，J＝4.58Hz，1H).
2-丙烯酸，3-[4-[[[1-[[(13-环己基-6，7-二氢吡啶并[3′，2′：6，7][1，4]氧杂氮杂_并[4，5-a]吲哚-10-基)羰基]氨基]环戊基]羰基]氨基]苯基]-，(2E)-.
向吡啶并[3′，2′：6，7][1，4]氧杂氮杂_并[4，5-a]吲哚-10-甲酸，13-环己基-6，7-二氢-(23mg，0.064mmol)在DMSO(2.0mL)中的溶液中，加入TBTU(30.6mg，0.095mmol)及DIPEA(0.055niL，0.318mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌15min。然加入3-(4-(1-氨基环戊烷甲酰胺基)苯基)丙烯酸(E)-甲酯(22mg，0.076mmol)并将该反应混合物在室温下搅拌过夜。然后将其浓缩并将残余物通过制备型反相HPLC纯化从而得到所述酯中间体。向该物质在THF/甲醇混合物(1.5mL/1.5mL)中的溶液中加入2N NaOH溶液(0.5ml)。在微波条件下将该反应混合物在100℃下加热15min。将其浓缩并用1N HCl溶液将pH值调节至4-5。将该混合物用乙酸乙酯萃取。用MgSO4干燥有机层，过滤并蒸发溶剂从而得到粗制产物，将其通过制备型反相HPLC纯化从而得到黄色固体状的标题化合物。(4.0mg，8.6％收率，2步)。
MS m/z 619(MH+)；1H NMR(500MHz，CD3OD)□ppm 1.31(m，1H)1.38-1.60(m，3H)1.79-1.96(m，8H)2.08-2.24(m，4H)2.47-2.56(m，2H)2.92(m，1H)4.55(t，J＝5.04Hz，2H)4.70(t，J＝5.19Hz，2H)6.41(d，J＝16.17Hz，1H)7.49(dd，J＝7.63，5.19Hz，1H)7.56(d，J＝8.55Hz，2H)7.60-7.69(m，4H)7.97(d，J＝8.55Hz，1H)8.05(dd，J＝7.63，1.83Hz，1H)8.12(s，1H)8.39(m，1H).
一些可用于制备丙基(proprano)桥联化合物的一些羟基化衍生物的方法的代表性例子概述于下列流程图中。
(5S，6R)和(5R，6S)-5H-吡啶并[3′，2′：3，4]氮杂_并[1，2-a]吲哚-10-甲酸，13-环己基-6，7-二氢-5，6-二羟基-，甲酯
将OsO4(2.7mg，0.0107mmol)加至7H-吡啶并[3′，2′：3，4]氮杂_并[1，2-a]吲哚-10-甲酸，13-环己基-，甲酯(40mg，0.107mmol)及N-甲基吗啉氧化物(38mg，0.322mmol)在丙酮与水的混合物(9mL-1mL)中的溶液中。将所得到的溶液在室温下搅拌过夜之后在真空下将其浓缩。将残余物通过制备型反相HPLC纯化从而得到浅黄色的标题化合物的外消旋混合物(25mg，57％收率)。
MS m/z 407(MH+)；1H NMR(500MHz，CD3OD)δppm 1.31(m，1H)1.39-1.55(m，2H)1.66(m，1H)1.76-1.86(m，2H)1.92-2.17(m，4H)2.88(m，1H)3.39(m，1H)3.96(s，3H)4.49(m，1H)4.66(m，2H)7.58(dd，J＝7.48，5.04Hz，1H)7.75(d，J＝8.24Hz，1H)7.88-7.96(m，2H)8.24(s，1H)8.69(d，J＝1.83Hz，1H)
(5S，6R)和(5R，6S)-5H-吡啶并[3′，2′：3，4]氮杂_并[1，2-a]吲哚-10-甲酸，13-环己基-6，7-二氢-5，6-二羟基-
将LiOH(14.7mg，0.615mmol)和水(0.5mL)加至外消旋(5S，6R)及(5R，6S)-5H-吡啶并[3′，2′：3，4]氮杂_并[1，2-a]吲哚-10-甲酸，13-环己基-6，7-二氢-5，6-二羟基-，甲酯(25mg，0.0615mmol)在THF/甲醇混合物(1.5mL/1.5mL)中的溶液中。将该反应在室温下搅拌三天。然后将其在真空下浓缩，并用1N HCl溶液将pH值调节至4-5。将所得到的混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层干燥(MgSO4)，过滤并蒸发所述溶剂。将残余物通过制备型反相HPLC纯化从而得到标题化合物的外消旋混合物的TFA盐，(15mg，48％收率)。
MS m/z 393(MH+)；1H NMR(500MHz，CD3OD)□ppm 1.32(m，1H)1.42-1.61(m，2H)1.68(m，1H)1.79-1.89(m，2H)1.99(m，1H)2.07-2.22(m，3H)2.87(m，1H)3.44(m，1H)4.79-4.89(m，3H)7.81(d，J＝8.24Hz，1H)8.01(d，J＝8.55Hz，1H)8.21(dd，J＝7.93，6.10Hz，1H)8.30(s，1H)8.63(d，J＝7.93Hz，1H)8.85(d，J＝5.80Hz，1H).
可以使用在此所描述的方法或本领域技术人员已知的其它常规方法将以上衍生物经由这些中间体的酸官能团偶联至各种胺及相关化合物从而生成以下类型的产物。
(5S，6R)和(5R，6S)-2-丙烯酸，3-[4-[[[1-[[[13-环己基-6，7-二氢-5，6-二羟基-5H-吡啶并[3′，2′：3，4]氮杂_并[1，2-a]吲哚-10-基]羰基]氨基]环戊基]羰基]氨基]苯基]-，甲酯，(2E)-
向外消旋(5S，6R)和(5R，6S)-5H-吡啶并[3′，2′：3，4]氮杂_并[1，2-a]吲哚-10-甲酸，13-环己基-6，7-二氢-5，6-二羟基-(31mg，0.079mmol)在DMF(1.5mL)中的溶液中加入HATU(45mg，0.119mmol)及DIPEA(0.069mL，0.395mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌15min。然后加入3-(4-(1-氨基环戊烷甲酰胺基)苯基)丙烯酸(E)-甲酯(30mg，0.103mmol)并将该反应混合物在室温下搅拌过夜。然后将其在真空下浓缩，并将残余物通过制备型反相HPLC纯化从而得到浅黄色固体状的标题化合物的外消旋混合物，(26mg，50％收率)。
MS m/z 663(MH+)；1H NMR(500MHz，CD3OD)δppm 1.22-1.53(m，3H)1.62(m，1H)1.75-2.15(m，10H)2.17-2.26(m，2H)2.47-2.55(m，2H)2.86(m，1H)3.38(m，1H)3.78(s，3H)4.47(m，1H)4.86(m，2H)6.44(d，J＝15.87Hz，1H)7.53(d，J＝8.55Hz.2H)7.57(dd，J＝7.48，5.04Hz，1H)7.60-7.66(m，4H)7.89(d，J＝7.32Hz，1H)7.92(d，J＝8.55Hz，1H)8.18(s，1H)8.68(d，J＝4.27Hz，1H).
(5S，6R)和(5R，6S)-2-丙烯酸，3-[4-[[[1-[[[13-环己基-6，7-二氢-5，6-二羟基-5H-吡啶并[3′，2′：3，4]氮杂_并[1，2-a]吲哚-10-基]羰基]氨基]环戊基]羰基]氨基]苯基]-，(2E)-
将在水(0.5mL)中的LiOH(6.1mg，0.256mmol)加至外消旋(5R，6S)4和(5S，6R)-2-丙烯酸，3-[4-[[[1-[[[13-环己基-6，7-二氢-5，6-二羟基-5H-吡啶并[3′，2′：3，4]氮杂_并[1，2-a]吲哚-10-基]羰基]氨基]环戊基]羰基]氨基]苯基]-，甲酯，(2E)-(17mg，0.0256mmol)在THF/甲醇混合物(2.0mL/2.0mL)中的溶液中。将该反应在室温下搅拌两天。然后将其在真空下浓缩，并用1N HCl溶液将所得到的溶液的pH值调节至4-5。然后将该混合物用乙酸乙酯萃取并用MgSO4干燥有机层，过滤并蒸发从而得到粗制产物，将其通过制备型反相HPLC纯化从而得到黄色固体状的标题化合物的TFA盐的外消旋混合物，(10mg，51％收率)。
MS m/z 649(MH+)；1H NMR(300MHz，CD3OD)□ppm 1.20-1.72(m，4H)1.76-2.29(m，12H)2.44-2.60(m，2H)2.87(m，1H)3.43(m，1H)4.81(m，2H)4.97(m，1H)6.40(d，J＝15.74Hz，1H)7.51-7.73(m，6H)8.01(d，J＝8.42Hz，1H)8.16(dd，J＝7.87，6.04Hz，1H)8.22(s，1H)8.57(d，J＝6.59Hz，1H)8.82(d，J＝5.86Hz，1H)9.66(s，1H).
(5S，6R)和(5R，6S)-5H-吡啶并[3′，2′：3，4]氮杂_并[1，2-α]吲哚-10-甲酰胺，13-环己基-6，7-二氢-5，6-二羟基-N-(苯基磺酰基)-
向外消旋(5S，6R)和(5R，6S)-5H-吡啶并[3′，2′：3，4]氮杂革并-[1，2-a]吲哚-10-甲酸，13-环己基-6，7-二氢-5，6-二羟基-(15mg，0.038mmol)在CH2Cl2/DMF(1mL/1mL)中的溶液中加入N-3-二甲氨基丙基)-N′-乙基碳化二亚胺盐酸盐(14.6mg，0.0764mmol)、DMAP(9.3mg，0.0764mmol)及苯磺酰胺(12mg，0.0764mmol)。在微波条件下将该反应混合物在120℃下加热15min。然后将其在真空下浓缩并将残余物通过制备型反相HPLC纯化从而得到黄色固体状的标题化合物的TFA盐的外消旋混合物，(1.3mg，5％收率)。
MS m/z 532(MH+)；1H NMR(500MHz，CD3OD)δppm 1.31(m，1H)1.40-1.60(m，2H)1.65(m，1H)1.79-1.88(m，2H)1.98(m，1H)2.03-2.18(m，3H)2.86(m，1H)3.44(m，1H)4.74-4.89(m，3H)7.57-7.67(m，3H)7.73(m，1H)8.01(d，J＝8.54Hz，1H)8.09(m，1H)8.14-8.19(m，3H)8.52(s，1H)8.82(d，J＝5.49Hz，1H).
一些可用于制备一些式I化合物的稠合吡啶衍生物的方法的其它例子概述于下列流程图中。
3-溴吡啶-4-基氨基甲酸叔丁酯
向4-氨基-3-溴吡啶(1.0g，5.78mmol)在THF(10mL)中的溶液中加入DIPEA(1.1mL，6.36mmol)和(Boc)2O(1.39g，6.36mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌两天。然后将其用1N HCl溶液猝灭并用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。将有机层合并，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩从而得到浅黄色稠油状的3-溴吡啶-4-基氨基甲酸叔丁酯，(1.1g，70％收率)。
MS m/z273，275(MH+)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.51(s，9H)7.14(s，1H)8.12(d，J＝5.49Hz，1H)8.34(d，J＝5.86Hz，1H)8.55(s，1H).
2-(4-(叔丁氧羰基)吡啶-3-基)-3-环己基-1H-吲哚-6-甲酸甲酯
向3-环己基-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚-6-甲酸甲酯(383mg，1.0mmol)、3-溴吡啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(328mg，1.2mmol)及LiCl(84.8mg，2.0mmol)在乙醇(3mL)及甲苯(3mL)中的混合物中加入2M Na2CO3水溶液(1.25mL，2.5mmol)。然后将该混合物通过施用真空脱气，接着用N2冲洗。然后加入Pd(PPh3)4(58mg，0.05mmol)并将该反应在80℃下加热过夜。然后将所得到的混合物过滤并在真空下浓缩，而后将产物残余物通过制备型反相HPLC纯化从而得到米白色固体状的标题化合物，(170mg，38％收率)。MS m/z 450(MH+)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.15-1.33(m，13H)1.63-1.98(m，6H)2.45(m，1H)3.92(s，3H)6.94(s，1H)7.75-7.89(m，2H)8.17(s，1H)8.21(d，J＝5.86Hz，1H)8.37(s，1H)8.45(d，J＝5.86Hz，1H)9.45(s，1H).
1-烯丙基-2-(4-(叔丁氧羰基)吡啶-3-基)-3-环己基-1H-吲哚-6-甲酸
向NaH(19.5mg的60％在矿物油中的分散液，0.488mmol)在DMF(2mL)中的混悬液中加入2-(4-(叔丁氧羰基)吡啶-3-基)-3-环己基-1H-吲哚-6-甲酸甲酯(100mg，0.222mmol)并将该反应混合物在室温下搅拌10min。然后加入烯丙基溴(0.040mL，0.466mmol)，并将该反应混合物在室温下搅拌3hr。然后通过加入水将其猝灭并使用1N HCl溶液酸化。形成浅黄色沉淀，通过过滤将其收集从而得到粗制酯产物，其纯度足以进行下一步。然后将该物质溶于THF/甲醇混合物(3mL/3mL)并加入2N NaOH溶液(2mL)。在微波条件下将该反应混合物在100℃下加热15min。然后将其浓缩并用1N HCl溶液将pH值调节至4-5。然后用乙酸乙酯萃取该混合物并将有机层用MgSO4干燥，过滤并蒸发以及将所得到的残余物使用制备型反相HPLC纯化从而得到黄色固体状的标题化合物，(50mg，44％收率，2步)。
MS m/z 516(MH+)；1H NMR(500MHz，CD3OD)□ppm 1.22-1.48(m，13H)1.70-2.02(m，5H)2.15(m，1H)2.37(m，1H)3.88(dd，J＝16.63，5.04Hz，1H)4.13(m，1H)4.51(m，1H)4.76(m，1H)4.87(m，1H)5.04-5.21(m，3H)5.79(m，1H)5.97(m，1H)7.58(d，J＝5.80Hz，1H)7.78(m，1H)7.90(d，J＝8.24Hz，1H)8.13(s，1H)8.50(s，1H)8.67(d，J＝5.80Hz，1H).
5H-吡啶并[3′，4′：3，4][1，5]二氮杂宁并(diazonino)[1，2-a]吲哚-5，12-二甲酸，15-环己基-6，9-二氢-，5-(1，1-二甲基乙基)酯，(7Z)-
向1-烯丙基-2-(4-(叔丁氧羰基)吡啶-3-基)-3-环己基-1H-吲哚-6-甲酸(45mg，0.087mmol)在1，2-二氯乙烷(15mL)中的溶液中加入Grubbs催化剂第二代(7.4mg，0.0087mmol)。将该反应混合物在回流下加热过夜。蒸发所述溶剂并将残余物通过制备HPLC柱纯化从而得到黄色固体状的5H-吡啶并[3′，4′：3，4][1，5]二氮杂宁并[1，2-a]吲哚-5，12-二甲酸，15-环己基-6，9-二氢-，5-(1，1-二甲基乙基)酯，(7Z)-。(15mg，35％收率)。
MS m/z488(MH+)；1H NMR(300MHz，CD3OD)□ppm 1.29-1.44(m，13H)1.67-1.92(m，6H)2.45(m，1H)4.11(m，1H)4.36(m，1H)4.62(m，1H)5.05(m，1H)5.67(m，1H)5.94(m，1H)7.82(dd，J＝8.42，1.46Hz，1H)7.91(m，1H)8.02(d，J＝6.22Hz，1H)8.25(s，1H)8.79-8.89(m，2H).
5H-吡啶并[3′，4′：3，4][1，5]二氮杂宁并[1，2-a]吲哚-5，12-二甲酸，15-环己基-6，7，8，9-四氢-，5-(1，1-二甲基乙基)酯
向5H-吡啶并[3′，4′：3，4][1，5]二氮杂宁并[1，2-a]吲哚-5，12-二甲酸，15-环己基-6，9-二氢-，5-(1，1-二甲基乙基)酯，(7Z)-(12mg，0.0246mmol)在甲醇(5mL)中的溶液中加入10％Pd/碳(5mg)。将该反应混合物在氢气氛(1atmos.)下搅拌2hr。然后将其过滤过硅藻土并浓缩从而得到黄色固体状的所需产物，(7.3mg，60％收率)。
MS m/z 490(MH+)；1H NMR(500MHz，CD3OD)□ppm1.22-1.44(m，13H)1.55-2.04(m，9H)2.23(m，1H)2.51(m，1H)3.47(m，1H)3.59(m，1H)3.78(m，1H)4.33(m，1H)7.73-7.81(m，2H)7.90(d，J＝8.55Hz，1H)8.15(s，1H)8.63(s，1H)8.84(d，J＝4.88Hz，1H).
关于一些本发明的磺酰化甲酰胺衍生物的合成的代表性方法概述于下。
7H-吡啶并[3′，2′：3，4]氮杂_并[1，2-a]吲哚-10-甲酰胺，13-环己基-N-[(二甲氨基)磺酰基]-
向7H-吡啶并[3′，2′：3，4]氮杂_并[1，2-a]吲哚-10-甲酸，13-环己基-(20mg，0.056mmol)在CH2Cl2(5mL)中的溶液中加入一滴DMF。然后滴加入草酰氯在CH2Cl2中的2M溶液(0.036mL，0.072mmol)。然后将该反应混合物在室温下搅拌2hr，之后将其在高真空下浓缩并干燥。将残余物溶于THF(5mL)中并加入N，N-二甲基磺酰胺(10.4mg，0.084mmol)及DIPEA(0.020mL，0.112mmol))在THF(2mL)中的溶液。然后，在已经将该反应混合物在室温下搅拌10min之后，加入DMAP(10mg)，并继续搅拌另外2hr。然后将所得到的混合物在真空下浓缩并将残余物通过制备型反相HPLC纯化从而得到黄色固体状的所需产物的TFA盐，(13mg，40％收率)。
MS m/z 465(MH+)；1HNMR(500MHz，CD3OD)δppm 1.25-1.58(m，3H)1.80-2.30(m，7H)2.97(m，1H)3.03(s，6H)3.67(s，2H)6.05(m，1H)7.41(d，J＝7.63Hz，1H)7.79(m，1H)7.87(dd，J＝7.93，5.80Hz，1H)8.10(d，J＝8.55Hz，1H)8.21(s，1H)8.31(d，J＝7.94Hz，1H)8.65(d，J＝5.49Hz，1H).
7H-吡啶并[3′，2′：3，4]氮杂_并[1，2-a]吲哚-10-甲酰胺，13-环己基-N-(甲基磺酰基)-
向7H-吡啶并[3′，2′：3，4]氮杂_并[1，2-a]吲哚-10-甲酸，13-环己基-(36mg，0.1mmol)在CH2Cl2(5mL)中的溶液中加入一滴DMF。然后滴加入草酰氯在CH2Cl2中的2M溶液(0.075mL，0.15mmol)。然后将该反应混合物在室温下搅拌2hr。之后将其在高真空下浓缩并干燥。将该物质溶于THF(5mL)中并加入甲磺酰胺(14.3mg，0.15mmol)及DIPEA (0.025mL，0.15mmol))在THF(2mL)中的溶液。在将该反应混合物在室温下搅拌10min之后，加入DMAP(10mg)。在50℃下继续搅拌过夜。然后将该反应混合物在真空下浓缩并将残余物通过制备型反相HPLC纯化从而得到浅黄色固体状的标题化合物，(24mg，55％收率)。
MS m/z 436(MH+)；1H NMR(500MHz，CD3OD)□ppm 1.22-2.32(m，10H)2.97(m，1H)3.36(s，3H)3.50(m，2H)6.04(m，1H)7.29(d，J＝7.32Hz，1H)7.49(dd，J＝7.78，5.04Hz，1H)7.81(d，J＝8.54Hz，1H)7.90(d，J＝7.93Hz，1H)8.02(d，J＝8.54Hz，1H)8.22(s，1H)8.47(d，J＝5.19Hz，1H).
7H-吡啶并[3′，2′：3，4]氮杂_并[1，2-a]吲哚-10-甲酰胺，13-环己基-N-(苯基磺酰基)-
向7H-吡啶并[3′，2′：3，4]氮杂_并[1，2-a]吲哚-10-甲酸，13-环己基-(36mg，0.1mmol)在CH2Cl2(5mL)中的溶液中加入一滴DMF。然后滴加入草酰氯在CH2Cl2中的2M溶液(0.075mL，0.15mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌2hr。然后将其在高真空下浓缩并干燥。将该残余物溶于THF(5mL)中并加入苯磺酰胺(23.6mg，0.15mmol)及DIPEA(0.025mL，0.15mmol))在THF(2mL)中的溶液。在将该反应混合物在室温下搅拌10min之后，加入DMAP(10mg)。在室温下继续搅拌过夜，之后将该反应混合物在真空下浓缩并将残余物通过制备型反相HPLC纯化从而得到浅黄色固体状的标题化合物的TFA盐，(18mg，29％收率)。
MS m/z 498(MH+)；1H NMR(500MHz，CD3OD)δppm 1.24-2.28(m，10H)2.93(m，1H)3.66(s，br，2H)6.03(m，1H)7.36(d，J＝7.63Hz，1H)7.60-7.66(m，2H)7.69-7.74(m，2H)7.88(dd，J＝7.78，5.65Hz，1H)8.06(d，J＝8.54Hz，1H)8.12-8.17(m，3H)8.31(d，J＝7.94Hz，1H)8.65(d，J＝5.49Hz，1H).
7H-吡啶并[3′，2′：3，4]氮杂_并[1，2-a]吲哚-10-甲酰胺，13-环己基-N-[(1-甲基-1H-咪唑-4-基)磺酰基]-
向7H-吡啶并[3′，2′：3，4]氮杂_并[1，2-a]吲哚-10-甲酸，13-环己基-(31mg，0.0865mmol)在CH2Cl2(5mL)中的溶液中加入一滴DMF。然后滴加入草酰氯在CH2Cl2中的2M溶液(0.056mL，0.112mmol)，并将该反应混合物在室温下搅拌2hr。然后将其在高真空下浓缩并干燥。然后将所得到的残余物溶于THF(5mL)中并加入1-甲基-咪唑-4-磺酰胺(21mg，0.13mmol)及DIPEA(0.023mL，0.13mmol))在THF(2mL)中的溶液。在将该反应混合物在室温下搅拌10min之后，加入DMAP(10mg)。在50℃下继续搅拌过夜，之后将该反应混合物在真空下浓缩从而得到残余物，将其通过制备型反相HPLC纯化从而得到浅黄色固体状的标题化合物，(13mg，30％收率)。
MS m/z 502(MH+)；1H NMR(500MHz，CD3OD)□ppm 1.28-2.28(m，10H)2.95(m，1H)3.42-3.55(m，2H)3.84(s，3H)6.02(m，1H)7.25(m，1H)7.48(dd，J＝7.78，5.04Hz，1H)7.73-7.80(m，2H)7.87-7.95(m，2H)7.99(m，1H)8.20(s，1H)8.46(dd，J＝5.04，1.37Hz，1H)
7H-吡啶并[3′，2′：3，4]氮杂_并[1，2-a]吲哚-10-甲酰胺，13-环己基-N-(环丙基磺酰基)-
向7H-吡啶并[3′，2′：3，4]氮杂_并[1，2-a]吲哚-10-甲酸，13-环己基-(14mg，0.039mmol)在CH2Cl2(5mL)中的溶液中加入一滴DMF。然后滴加入草酰氯在CH2Cl2中的2M溶液(0.039mL，0.078mmol)，并将该反应混合物在室温下搅拌2hr。将其在高真空下浓缩并干燥。然后将该残余物溶于THF(5mL)中并加入环丙烷磺酰胺(9.5mg，0.078mmol)及DIPEA(0.014mL，0.078mmol))在THF(2mL)中的溶液。在将该反应混合物在室温下搅拌10min之后，加入DMAP(10mg)。在50℃下继续搅拌过夜，之后将该反应混合物在真空下浓缩从而得到残余物，然后将其通过制备型反相HPLC分级从而得到黄色固体状的标题化合物的TFA盐，(4.2mg，19％收率)。
MS m/z 462(MH+)；1H NMR(300MHz，CD3OD)δppm 1.18(m，2H)1.34(m，2H)1.28-1.60(m，4H)1.76-2.34(m，6H)2.96(m，1H)3.21(M，1H)3.68(s，2H)6.05(m，1H)7.42(d，J＝7.68Hz，1H)7.81(dd，J＝8.42，1.46Hz，1H)7.91(dd，J＝7.87，5.67Hz，1H)8.12(d，J＝8.78Hz，1H)8.23(s，1H)8.36(dd，J＝8.05，1.46Hz，1H)8.67(d，J＝5.49Hz，1H).
可以使用各种方法将上述不饱和丙烯基-桥联中间体转化为相应的丙基-桥联衍生物，一个代表性的例子示于下列流程图中。
5H-吡啶并[3′，2′：3，4]氮杂_并[1，2-a]吲哚-10-甲酰胺，13-环己基-6，7-二氢-N-(甲基磺酰基)-
向7H-吡啶并[3′，2′：3，4]氮杂_并[1，2-a]吲哚-10-甲酰胺，13-环己基-N-(甲基磺酰基)-(7.5mg，0.0137mmol)在甲醇(5mL)中的溶液中加入10％Pd/碳(2mg)。将该反应混合物在氢气氛(1atm.)下搅拌三天。然后将其过滤过硅藻土并将滤液在减压下浓缩。然后将所得到的残余物通过制备型反相HPLC纯化从而得到黄色固体状的标题化合物的TFA盐，(4.7mg，62％收率)。
MS m/z 438(MH+)；1H NMR(300MHz，CD3OD)□ppm1.15-2.21(m，10H)2.21-2.71(m，2H)2.75-3.20(m，3H)3.39(s，3H)3.82(m，1H)4.68(m，1H)7.64(d，J＝8.42Hz，1H)7.91-8.04(m，2H)8.16(s，1H)8.37(d，J＝8.05Hz，1H)8.73(d，J＝5.49Hz，1H).
可选地，以上类型的类似物可以通过将适宜的丙基(proprano)-桥联羧酸酯中间体与合适的衍生胺直接偶联从而产生本发明的官能化的甲酰胺而获得，如下列流程图所示。
5H-吡啶并[3′，2′：3，4]氮杂_并[1，2-a]吲哚-10-甲酰胺，13-环己基-6，7-二氢-N-(环丙基磺酰基)-
向5H-吡啶并[3′，2′：3，4]氮杂_并[1，2-a]吲哚-10-甲酸，13-环己基-6，7-二氢-(40mg，0.111mmol)在CH2Cl2(5mL)中的溶液中加入一滴DMF。然后滴加入草酰氯在CH2Cl2中的2M溶液(0.11mL，0.22mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌2hr。然后将其在高真空下浓缩并干燥。将所得残余物溶于THF(5mL)中并加入环丙烷磺酰胺(26.9mg，0.222mmol)及DIPEA(0.039mL，0.222mmol))在THF(2mL)中的溶液。在将该反应混合物在室温下搅拌10min之后，加入DMAP(10mg)。在50℃下继续搅拌10hr，之后将该反应混合物在真空下浓缩并将所得到的残余物通过制备型反相HPLC纯化从而得到黄色固体状的标题化合物的TFA盐，(31mg，50％收率)。
MS m/z 464(MH+)；1H NMR(500MHz，CD3OD)□ppm 1.18(m，2H)1.23-2.21(m，12H)2.40(s，br，1H)2.64(s，br，1H)2.80-2.99(m，2H)3.10-3.25(m，2H)3.84(s，br，1H)4.71(s，br，1H)7.66(d，J＝8.55Hz，1H)8.00-8.07(m，2H)8.18(s，1H)8.44(m，1H)8.78(m，1H).
5H-吡啶并[3′，2′：3，4]氮杂_并[1，2-a]吲哚-10-甲酰胺，13-环己基-6，7-二氢-N-(苯基磺酰基)-
向5H-吡啶并[3′，2′：3，4]氮杂_并[1，2-a]吲哚-10-甲酸，13-环己基-6，7-二氢-(40mg，0.111mmol)在CH2Cl2(5mL)中的溶液中加入一滴DMF。然后滴加入草酰氯在CH2Cl2中的2M溶液(0.11mL，0.22mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌2hr。然后将其在高真空下浓缩并干燥。然后将所得到的残余物溶于THF(5mL)中并加入苯磺酰胺(34.9mg，0.222mmol)及DIPEA(0.039mL，0.222mmol))在THF(2mL)中的溶液。在将该反应混合物在室温下搅拌10min之后，加入DMAP(10mg)。在50℃下继续搅拌10hr。然后将该反应混合物在减压下浓缩并将所得到的残余物通过制备型反相HPLC纯化从而得到黄色固体状的标题化合物的TFA盐，(49mg，72％收率)。
MS m/z 500(MH+)；1H NMR(500MHz，CD3OD)δppm 1.21-2.17(m，10H)2.38(s，br，1H)2.61(s，br，1H)2.78-2.96(m，2H)3.19(s，br，1H)3.81(s，br，1H)4.68(s，br，1H)7.56(d，J＝8.55Hz，1H)7.60-7.66(m，2H)7.71(m，1H)7.98(d，J＝8.55Hz，1H)8.07(m，1H)8.10(s，1H)8.12-8.17(m，2H)8.47(m，1H)8.79(dd，J＝3.51，1.98Hz，1H).
5H-吡啶并[3′，2′：3，4]氮杂_并[1，2-a]吲哚-10-甲酰胺，13-环己基-6，7-二氢-N-[(二甲氨基)磺酰基]-
向5H-吡啶并[3′，2′：3，4]氮杂_并[1，2-a]吲哚-10-甲酸，13-环己基-6，7-二氢-(40mg，0.111mmol)在CH2Cl2(5mL)中的溶液中加入一滴DMF。然后滴加入草酰氯在CH2Cl2中的2M溶液(0.11mL，0.22mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌2hr。然后将其在高真空下浓缩并干燥。然后将所得到的残余物溶于THF(5mL)中并加入N，N-二甲基磺酰胺(27.6mg，0.222mmol)及DIPEA(0.039mL，0.222mmol))在THF(2mL)中的溶液。在将该反应混合物在室温下搅拌10min之后，加入DMAP(10mg)。在50℃下继续搅拌10hr，之后将该反应混合物在真空下浓缩，然后将产物残余物通过制备型反相HPLC柱纯化从而得到黄色固体状的标题化合物的TFA盐，(29mg，45％收率)。
MS m/z 467(MH+)；1H NMR(500MHz，CD3OD)□ppm 1.21-2.21(m，10H)2.40(s，br，1H)2.64(s，br，1H)2.80-2.97(m，2H)3.04(s，6H)3.17(m，1H)3.84(s，br，1H)4.72(m，1H)7.65(dd，J＝8.39，1.37Hz，1H)8.00-8.07(m，2H)8.17(s，1H)8.44(m，1H)8.78(d，J＝5.80Hz，1H)
5H-吡啶并[3′，2′：3，4]氮杂_并[1，2-a]吲哚-10-甲酰胺，13-环己基-6，7-二氢-N-[(1-甲基-1H-咪唑-4-基)磺酰基]-
向5H-吡啶并[3′，2′：3，4]氮杂_并[1，2-a]吲哚-10-甲酸，13-环己基-6，7-二氢-(40mg，0.111mmol)在CH2Cl2(5mL)中的溶液中加入一滴DMF。然后滴加入草酰氯在CH2Cl2中的2M溶液(0.11mL，0.22mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌2hr。然后将其在高真空下浓缩并干燥。然后将所得到的残余物溶于THF(5mL)中并加入1-甲基-咪唑-4-磺酰胺(35.8mg，0.222mmol)及DIPEA(0.039mL，0.222mmol))在THF(2mL)中的溶液。在将该反应混合物在室温下搅拌10min之后，加入DMAP(10mg)。在50℃下继续搅拌10hr。然后将该反应混合物在减压下浓缩，然后将产物残余物通过制备型反相HPLC纯化从而得到黄色固体状的标题化合物的TFA盐，(36mg，53％收率)。
MS m/z 504(MH+)；1H NMR(500MHz，CD3OD)□ppm 1.21-2.18(m，10H)2.41(s，br，1H)2.65(s，br，1H)2.79-2.99(m，2H)3.22(m，1H)3.74-3.96(m，4H)4.71(s，br，1H)7.60(d，J＝8.55Hz，1H)7.82(s，1H)7.98-8.03(m，2H)8.09(m，1H)8.17(s，1H)8.50(d，J＝7.94Hz，1H)8.81(d，J＝5.80Hz，1H).
一些可用于合成一些本发明的桥联吲哚四唑衍生物的代表性方法描述于下列流程图中。
5H-吡啶并[3′，2′：3，4]氮杂_并[1，2-a]吲哚-10-甲酰胺，13-环己基-6，7-二氢-
向5H-吡啶并[3′，2′：3，4]氮杂_并[1，2-a]吲哚-10-甲酸，13-环己基-6，7-二氢-(100mg，0.277mmol)在DMF(2.0mL)中的溶液中加入N-3-二甲氨基丙基)-N′-乙基碳化二亚胺盐酸盐(80mg，0.416mmol)及HOBt(56.2mg，0.416mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌1hr。然后加入氨在二_烷中的0.5M溶液(2.0mL，1.0mmol)。然后将该反应混合物在室温下搅拌过夜，之后将其浓缩，然后用水稀释。然后将该混合物用乙酸乙酯(2×30mL)萃取并将所合并的萃取液干燥(MgSO4)，过滤并浓缩从而得到浅黄色固体状的标题化合物，(100mg，100％收率)。
MS m/z 360(MH+)；1H NMR(300MHz，CD3OD)□ppm 1.31(m，1H)1.39-1.56(m，2H)1.67(m，1H)1.77-2.18(M，6H)2.26(M，1H)2.51(m，1H)2.72(m，1H)2.87(m，1H)2.95(m，1H)3.70(m，1H)4.62(m，1H)7.53(d d，J＝7.63，4.88Hz，1H)7.61(dd，J＝855，1.53Hz，1H)7.88(dd，J＝7.78，1.37Hz，1H)7.92(d，J＝8.54Hz，1H)8.08(s，1H)8.54(dd，J＝5.04，1.37Hz，1H).
5H-吡啶并[3′，2′：3，4]氮杂_并[1，2-a]吲哚-10-腈，13-环己基-6，7-二氢-
向5H-吡啶并[3′，2′：3，4]氮杂_并[1，2-a]吲哚-10-甲酰胺，13-环己基-6，7-二氢-(50mg，0.139mmol)在CH2Cl2(3mL)中的溶液中加入Burgess试剂(132mg，0.556mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌5hr。然后将其在真空下浓缩并将残余物通过急骤柱色谱法纯化(硅胶，乙酸乙酯)从而得到白色固体状的标题化合物，(42mg，88％收率)。
MS m/z 342(MH+)；1H NMR(500MHz，CD3OD)δppm1.31(m，1H)1.41-1.53(m，2H)1.65(m，1H)1.77-1.87(m，2H)1.92-2.16(m，4H)2.24(m，1H)2.51(m，1H)2.69(m，1H)2.88(m，1H)2.95(m，1H)3.69(m，1H)4.63(m，1H)7.33(dd，J＝8.24，1.22Hz，1H)7.54(dd，J＝7.63，5.19Hz，1H)7.89(dd，J＝7.63，1.53Hz，1H)7.97(s，1H)8.01(d，J＝8.24Hz，1H)8.56(dd，J＝4.88，1.53Hz，1H)
5H-吡啶并[3′，2′：3，4]氮杂_并[1，2-a]吲哚，13-环己基-6，7-二氢-10-(1H-四唑-5-基)-
向5H-吡啶并[3′，2′：3，4]氮杂_并[1，2-a]吲哚-10-腈，13-环己基-6，7-二氢-(23.5mg，0.0688mmol)在甲苯(1.5mL)中的溶液中加入叠氮化三丁基锡(0.056mL，0.206mmol)。在微波条件下将该反应混合物在密封管中在160℃下加热1.5hr。然后将其在真空下浓缩并将残余物通过顺序使用制备型反相HPLC及急骤柱色谱法(硅胶，乙酸乙酯至甲醇)进行纯化从而得到浅黄色固体状的标题化合物，(14mg，52％收率)。
MS m/z 385(MH+)；1H NMR(500MHz，CD3OD)δppm 1.31(m，1H)1.40-1.55(m，2H)1.69(m，1H)1.78-1.90(m，2H)1.93-2.33(m，5H)2.54(m，1H)2.77(m，1H)2.87(m，1H)2.95(m，1H)3.70(m，1H)4.63(m，1H)7.51(dd，J＝7.63，4.88Hz，1H)7.79(d，J＝8.24Hz，1H)7.87(dd，J＝7.63，1.53Hz，1H)7.93(d，J＝8.55Hz，1H)8.14(s，1H)8.51(dd，J＝5.19，1.53Hz，1H).
一些合成本发明的N-烷基化酰胺衍生物的代表性方法概述于下列流程图中。
1-(叔丁氧羰基)环戊烷甲酸甲酯.
在0℃下向1-(boc-氨基)环戊烷甲酸(2.29g，10mmol)在DMF(20mL)中的溶液中加入NaH(0.92g，60％油分散液，23mmol)。将该反应混合物在0℃下搅拌15min。然后加入甲基碘(1.37mL，22mmol)，并使该反应混合物温热至室温且继续搅拌过夜。然后通过加入水猝灭该反应，并通过加入1N HCl溶液酸化该溶液。然后将所得到的混合物用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。将有机层合并，用水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，然后过滤。蒸发所述溶剂得到棕-淡红色油状的标题化合物，(2.5g，97％收率)。
MSm/z 280(M+Na+)；1H NMR(500MHz，CD3OD)δppm 1.43(s，9H)1.71-1.78(m，4H)2.01(m，2H)2.29(m，2H)2.98(s，3H)3.70(s，3H).
1-(甲基氨基)环戊烷甲酸甲酯
向1-(叔丁氧羰基)环戊烷甲酸甲酯(0.5g，1.944mmol)在CH2Cl2(10mL)中的溶液中加入TFA(1.5mL)。将该反应混合物在室温下搅拌2hr。然后将其浓缩从而得到浅棕色油状的标题化合物的TFA盐，(0.68g，＞100％收率)。
MS m/z 158(MH+)；1HNMR(300MHz，CD3OD)δppm 1.85-2.05(m，6H)2.34(m，2H)2.72(s，3H)3.88(s，3H).
环戊烷甲酸，1-[[(13-环己基-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂_-10-基)羰基]甲基氨基]-，甲酯
向7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂_-10-甲酸，13-环己基-(36mg，0.1007mmol)在DMF(1.0mL)中的溶液中加入HATU(57.5mg，0.1511mmol)及DIPEA(0.088mL，0.5035mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌15min。然后加入1-(甲基氨基)环戊烷甲酸甲酯TFA盐(41mg，0.1511mmol)并将该反应混合物在室温下搅拌五天。然后将其在真空下浓缩并将残余物通过制备型反相HPLC纯化从而得到浅黄色固体状的标题化合物，(15mg，30％收率)。
MS m/z 497(MH+)；1H NMR(500MHz，CDCl3)□ppm 1.06-1.58(m，4H)1.65-2.07(m，12H)2.39(m，2H)2.79(m，1H)3.08(s，3H)3.68(s，3H)4.12(s，br，1H)4.78(s，br，1H)6.22(m，1H)6.75(d，J＝10.38Hz，1H)7.03(dd，J＝8.39，1.37Hz，1H)7.29(m，1H)7.33-7.36(m，2H)7.46(m，1H)7.49(s，1H)7.79(d，J＝8.24Hz，1H)
环戊烷甲酸，1-[[(13-环己基-6，7-二氢-5H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂_-10-基)羰基]甲基氨基]-，甲酯
向7H-吲哚并[2，1-a]][2]苯并氮杂_-10-甲酸，13-环己基-(150mg，0.42mmol)在DMF(3.0mL)中的溶液中加入HATU(240mg，0.63mmol)及DIPEA(0.37mL，2.1mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌15min。然后加入1-(甲基氨基)环戊烷甲酸甲酯TFA盐(171mg，0.63mmol)并将该反应混合物在室温下搅拌三天。然后通过加入1N HCl溶液将其猝灭而后用乙酸乙酯(2×30mL)萃取。将有机层合并，干燥(MgSO4)，过滤并在真空下浓缩。将所得到的残余物溶于甲醇/乙酸乙酯(30mL/30mL)并加入10％Pd/碳(10mg)。将该反应混合物在氢气氛(1atm.)下搅拌过夜。然后将其过滤过硅藻土并用甲醇/乙酸乙酯洗涤滤液饼(filtrand)。将所合并的滤液及洗液在真空下浓缩并将残余物用制备型反相HPLC纯化从而得到浅黄色固体状的标题化合物，(70mg，33％收率)。
MS m/z 499(MH)；1H NMR(500MHz，CD3OD)δppm 1.27(m，1H)1.36-1.53(m，2H)1.61(m，1H)1.73-1.89(m，6H)1.94(m，1H)1.97-2.19(m，6H)2.36(m，1H)2.42-2.54(m，3H)2.71(dd，J＝13.43，6.41Hz，1H)2.94(m，1H)3.18(s，3H)3.62(m，1H)3.75(s，3H)4.47(dd，J＝14.50，6.56Hz，1H)7.11(m，1H)7.33-7.43(m，4H)7.54(s，1H)7.88(d，J＝8.24Hz，1H).
环戊烷甲酸，1-[[(13-环己基-6，7-二氢-5H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂_-10-基)羰基]甲基氨基]-
将2N NaOH溶液(1.0mL)加至在密封管中的环戊烷甲酸，1-[[(13-环己基-6，7-二氢-5H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂_-10-基)羰基]甲基氨基]-，甲酯(65mg，0.13mmol)在THF/甲醇混合物(2.0mL/2.0mL)中的溶液中。在微波条件下将该反应在100℃下加热15min。然后在减压下将其浓缩并将pH值用1N HCl溶液调节至4-5。将所得到的混合物用乙酸乙酯萃取并将有机层用MgSO4干燥，过滤并在真空下浓缩从而得到黄色固体状的粗制标题化合物，(58mg，92％收率)。然后将5mg该物质通过制备型反相HPLC纯化从而得到黄色固体状的纯的标题化合物。
MS m/z 485(MH+)；1H NMR(500MHz，CD3OD)□ppm 1.30(M，1H)1.38-1.55(m，2H)1.64(m，1H)1.77-2.22(m，13H)2.39(m，1H)2.44-2.55(m，3H)2.74(dd，J＝13.43，6.71Hz，1H)2.95(m，1H)3.20(s，3H)3.65(m，1H)4.50(dd，J＝14.50，6.87Hz，1H)7.13(d，J＝8.24Hz，1H)7.36-7.44(m，4H)7.56(s，1H)7.89(d，J＝8.24Hz，1H)
2-丙烯酸，3-[4-[[[1-[[(13-环己基-6，7-二氢-5H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂_-10-基)羰基]甲基氨基]环戊基]羰基]氨基]苯基]-，乙酯，(2E)-
向环戊烷甲酸，1-[[(13-环己基-6，7-二氢-5H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂_-10-基)羰基]甲基氨基]-(36mg，0.0741mmol)在CH2Cl2(5mL)中的溶液中加入一滴DMF。然后滴加入草酰氯在CH2Cl2中的2M溶液(0.048mL，0.096mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌2hr。然后将其在高真空下浓缩并干燥。然后将残余物溶于THF(5mL)并加入4-氨基肉桂酸乙酯(21mg，0.111mmol)及DIPEA(0.026mL，0.149mmol))在THF(2mL)中的溶液。将该反应混合物在室温下搅拌过夜。将其在真空下浓缩并接着顺序使用硅胶急骤色谱法，此处使用己烷至乙酸乙酯作洗脱液，以及制备型反相HPLC，将残余物纯化，从而得到米白色固体状的标题化合物，(8mg，16％收率)。
MS m/z 658(MH+)；1H NMR(500MHz，CD3OD)□ppm 1.29-1.52(m，6H)1.64(m，1H)1.77-2.23(m，13H)2.33-2.53(m，2H)2.63-2.70(m，2H)2.73(m，1H)2.95(m，1H)3.23(s，3H)3.65(m，1H)4.25(q，J＝7.12Hz，2H)4.50(dd，J＝14.65，6.71Hz，1H)6.46(d，J＝15.87Hz，1H)7.25(d，J＝8.24Hz，1H)7.36-7.44(m，4H)7.57-7.61(m，2H)7.63-7.69(m，4H)7.90(d，J＝8.55Hz，1H).
2-丙烯酸， 3-[4-[[[1-[[(13-环己基-6，7-二氢-5H-吡啶并[3′，2′：3，4]氮杂_并[1，2-a]吲哚-10-基)羰基]氨基]环戊基]羰基]氨基]苯基]-，甲酯，(2E)-
向5H-吡啶并[3′，2′：3，4]氮杂_并[1，2-a]吲哚-10-甲酸，13-环己基-6，7-二氢-(135mg，0.375mmol)在DMSO(5.0mL)中的溶液中加入TBTU(180mg，0.5625mmol)及DIPEA(0.33mL，1.875mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌15min。然后加入3-(4-(1-氨基环戊烷甲酰胺基)苯基)丙烯酸(E)-甲酯(130mg，0.449mmol)并将该反应混合物在室温下搅拌过夜。然后将其浓缩并将残余物通过制备型反相HPLC纯化从而得到米白色固体状的标题化合物，(90mg，38％收率)。
MS m/z 631(MH+)；1H NMR(500MHz，CD3OD)□ppm 1.27(m，1H)1.36-1.55(m，2H)1.63(m，1H)1.73-2.27(m，13H)2.43-2.55(m，3H)2.68(m，1H)2.85(m，1H)2.92(m，1H)3.67(m，1H)3.76(s，3H)4.64(m，1H)6.44(d，J＝16.17Hz，1H)7.47-7.67(m，7H)7.84(m，1H)7.91(d，J＝8.55Hz，1H)8.10(s，1H)8.51(d，J＝1.83Hz，1H).
如本文中其它部分所描述的，本发明的某些稠合杂环例子可以使用以下流程图中概述的方法实现。
5H-吡啶并[2′，3′：3，4]吡咯并[1，2-a]吲哚-8-甲酸，11-环己基-5-羟基-，甲酯
将Na2CO3(3.75mL，7.5mmol)的2M水溶液加至3-环己基-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚-6-甲酸甲酯(1150mg，3.0mmol)、2-溴-3-吡啶甲醛(670mg，3.6mmol)及LiCl(254mg，6.0mmol)在乙醇(10mL)及甲苯(10mL)中的混合物中。通过施用真空将所得到的混合物脱气接着用N2冲洗。然后加入Pd(PPh3)4(173mg，0.15mmol)，并将该反应混合物在80℃下加热14hr。然后将其过滤并在减压下浓缩。将残余物与乙醚一起研磨从而得到浅黄色固体状的的标题化合物，(800mg，74％收率)。
MS m/z 363(MH+)；1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm 1.35-1.55(m，3H)1.69-1.92(m，5H)2.05-2.23(m，2H)3.31(m，1H)3.88(s，3H)6.73(s，1H)7.35(dd，J＝7.68，5.12Hz，1H)7.44(s，1H)7.66(dd，J＝8.42，1.46Hz，1H)7.84(d，J＝8.42Hz，1H)7.97(d，J＝6.59Hz，1H)8.25(s，1H)8.66(d，J＝3.66Hz，1H)
7H-吡啶并[2′，3′：3，4]氮杂_并[1，2-a]吲哚-6，10-二甲酸，13-环己基-，二甲酯
向5H-吡啶并[2′，3′：3，4]吡咯并[1，2-a]吲哚-8-甲酸，11-环己基-5-羟基-，甲酯(500mg，1.38mmol)在DMF(8mL)中的溶液中加入Cs2CO3(674mg，2.07mmol)及三甲基-2-膦酰基丙烯酸酯(348mg，1.79mmol)。将该反应混合物在60℃下加热4hr。然后将其用水稀释，之后形成黄色沉淀。通过过滤收集该沉淀并在真空下干燥从而得到黄色粉末状的标题化合物，(500mg，84％收率)。
MS m/z 431(MH+)；1H NMR(300MHz，DMSO-D6)□ppm1.18-1.42(m，3H)1.66-1.83(m，5H)1.85-2.04(m，2H)3.30(m，1H)3.80(s，3H)3.90(s，3H)4.98(s，2H)7.57(dd，J＝7.87，4.57Hz，1H)7.64(d，J＝8.42Hz，1H)7.92(s，1H)7.96(d，J＝8.78Hz，1H)8.13(dd，J＝8.23，1.65Hz，1H)8.21(s，1H)8.84(dd，J＝4.76，1.83Hz，1H).
7H-吡啶并[2′，3′：3，4]氮杂_并[1，2-a]吲哚-6，10-二甲酸，13-环己基-，10-甲酯
向7H-吡啶并[2′，3′：3，4]氮杂_并[1，2-a]吲哚-6，10-二甲酸，13-环己基-，二甲酯(150mg，0.348mmol)在DMF(4mL)中的溶液中加入LiOH(50mg，2.091mmol)。在微波条件下将该反应混合物在密封管中在65℃下加热1hr 15min。然后加入水并将该混合物用1N HCl溶液酸化至pH 4-5。通过过滤收集所形成的沉淀从而得到黄色固体状的标题化合物，(150mg，＞100％收率)。
MS m/z 417(MH+)；1H NMR(500MHz，DMSO-D6)δppm 1.21-1.43(m，3H)1.66-1.82(m，5H)1.88-2.00(m，2H)3.29(m，1H)3.90(s，3H)4.97(s，2H)7.57(dd，J＝7.93，4.58Hz，1H)7.65(dd，J＝8.55，1.53Hz，1H)7.88(s，1H)7.96(d，J＝2.44Hz，1H)8.11(dd，J＝8.09，1.37Hz，1H)8.20(s，1H)8.83(dd，J＝4.73，1.68Hz，1H)
7H-吡啶并[2′，3′：3，4]氮杂_并[1，2-a]吲哚-10-甲酸，13-环己基-6-(4-吗啉基羰基)-，甲酯
向7H-吡啶并[2′，3′：3，4]氮杂_并[1，2-a]吲哚-6，10-二甲酸，13-环己基-，10-甲酯(150mg，0.36mmol)在DMSO(3.0mL)中的溶液中加入TBTU(173mg，0.54mmol)及DIPEA(0.314mL，1.8mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌15min。然后加入吗啉(0.047mL，0.54mmol)并将该反应混合物在室温下搅拌过夜。然后将其浓缩并将残余物通过制备型反相HPLC纯化从而得到浅黄色固体状的所需物质，(105mg，60％收率)。
MS m/z 486(MH+)；1H NMR(500MHz，CD3OD)□ppm 1.26-1.51(m，3H)1.72-1.92(m，5H)1.93-2.13(m，2H)3.31(m，1H)3.41-3.77(m，8H)3.97(s，3H)4.89(s，2H)7.02(s，1H)7.52(dd，J＝7.93，4.88Hz，1H)7.74(dd，J＝8.55，1.22Hz，1H)7.88-8.05(m，2H)8.29(s，1H)8.77(dd，J＝4.73，1.68Hz，1H)
7H-吡啶并[2′，3′：3，4]氮杂_并[1，2-a]吲哚-10-甲酸，13-环己基-6-(4-吗啉基羰基)-
将LiI(69.5mg，0.519mmol)加至在密封管中的7H-吡啶并[2′，3′：3，4]氮杂_并[1，2-a]吲哚-10-甲酸，13-环己基-6-(4-吗啉基羰基)-，甲酯(84mg，0.173mmol)在吡啶(4mL)中的溶液中。然后在微波条件下将该反应混合物在180℃下加热2hr。加入水，并将所得到的混合物的pH值用1N HCl溶液调节至4-5。然后将该混合物用乙酸乙酯(2×20mL)萃取并将有机层合并，干燥(MgSO4)，过滤并在真空下浓缩。将所得到的残余物通过制备型反相HPLC纯化从而得到黄色固体状的所需产物的TFA盐，(66mg，65％收率)。
MS m/z 472(MH+)；1H NMR(500MHz，CD3OD)□ppm 1.29-1.48(m，3H)1.73-1.93(m，5H)1.99-2.10(m，2H)3.26(m，1H)3.37-3.70(m，8H)4.91(s，2H)7.03(s，1H)7.59(dd，J＝7.93，4.88Hz，1H)7.77(dd，J＝8.55，1.53Hz，1H)7.98(d，J＝8.55Hz，1H)8.01-8.06(m，1H)8.30(s，1H)8.80(dd，J＝4.88，1.53Hz，1H)
5H-吡啶并[2′，3′：3，4]氮杂_并[1，2-a]吲哚-10-甲酸，13-环己基-6，-7-二氢-6-(4-吗啉基羰基)-
向7H-吡啶并[2′，3′：3，4]氮杂_并[1，2-a]吲哚-10-甲酸，13-环己基-6-(4-吗啉基羰基)-(10mg，0.017mmol)在甲醇(5mL)中的溶液中加入10％Pd/碳(3mg)。然后将该反应混合物在氢气氛(1atm.)下搅拌2天。将其经硅藻土过滤并将所述滤饼(filtrand)用甲醇洗涤。将所合并的滤液及洗液在真空下浓缩并将残余物通过制备型反相HPLC纯化从而得到黄色固体状的标题化合物的TFA盐，(5.0mg，50％收率)。
MS m/z 474(MH+)；1H NMR(500MHz，CD3OD)□ppm 1.36-1.48(m，3H)1.77-1.96(m，5H)2.00-2.11(m，2H)2.82(dd，J＝14.04，6.71Hz，1H)2.94(m，1H)3.10(m，1H)3.58(m，1H)3.65-3.91(m，8H)4.21-4.45(m，2H)7.72(dd，J＝7.63，5.49Hz，1H)7.78(d，J＝8.55Hz，1H)7.99(d，J＝8.55Hz，1H)8.19-8.24(m，2H)8.78(dd，J＝5.19，1.53Hz，1H).
如本文中其它地方所述，可以使用各种本领域技术人员已知的方法将上示中间体酸偶联至各种胺或其它亲核试剂，从而得到本发明的其它例子，如下列流程图所概述。
7H-吡啶并[2′，3′：3，4]氮杂_并[1，2-a]吲哚-10-甲酰胺，13-环己基-N-[(二甲氨基)磺酰基]-6-(4-吗啉基羰基)-
向7H-吡啶并[2′，3′：3，4]氮杂_并[1，2-a]吲哚-10-甲酸，13-环己基-6-(4-吗啉基羰基)-(56mg，0.096mmol)在CH2Cl2(10mL)中的溶液中加入一滴DMF。然后滴加入草酰氯在CH2Cl2中的2M溶液(0.096mL，0.191mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌2hr。将其在高真空下浓缩并干燥。将所得到的残余物溶于THF(10mL)并加入N，N-二甲基磺酰胺(23.7mg，0.191mmol)及DIPEA(0.033mL，0.191mmol))在THF(2mL)中的溶液。在将该反应混合物在室温下搅拌10min后加入DMAP(10mg)。继续在50℃下搅拌2hr。之后将该反应混合物在减压下浓缩，并将所得到的残余物通过制备型反相HPLC纯化从而得到黄色固体状的标题化合物，(0mg，36％收率)。
MS m/z 578(MH+)；1H NMR(500MHz，CD3OD)δppm 1.32-1.47(m，3H)1.75-1.90(m，5H)1.98-2.08(m，2H)3.04(s，6H)3.32(m，1H)3.46-3.79(m，8H)4.88(s，2H)7.03(s，1H)7.53(dd，J＝7.93，4.58Hz，1H)7.62(dd，J＝8.55，1.53Hz，1H)7.95(m，1H)8.00(d，J＝8.55Hz，1H)8.19(s，1H)8.78(dd，J＝4.73，1.68Hz，1H)
5H-吡啶并[2′，3′：3，4]氮杂_并[1，2-a]吲哚-10-甲酰胺，13-环己基-N-[(二甲氨基)磺酰基]-6，7-二氢-6-(4-吗啉基羰基)-
向7H-吡啶并[2′，3′：3，4]氮杂_并[1，2-a]吲哚-10-甲酰胺，13-环己基-N-[(二甲氨基)磺酰基]-6-(4-吗啉基羰基)-(12mg，0.021mmol)在甲醇(10mL)中的溶液中加入10％Pd/碳(5mg)。将该反应混合物在氢气氛(1atm.)下搅拌3天。将其过滤过硅藻土并用甲醇洗涤所述滤饼(filtrand)。将所合并的滤液和洗液在减压下浓缩并将残余物通过制备型反相HPLC纯化从而得到黄色固体状的标题化合物的TFA盐，(7.5mg，52％收率)。
MS m/z 580(MH+)；1H NMR(500MHz，CD3OD)δppm1.36-1.49(m，3H)1.77-1.98(m，5H)2.00-2.11(m，2H)2.84-2.94(m，2H)3.04(s，6H)3.08(m，1H)3.57-3.92(m，9H)4.32(m，1H)4.44(m，1H)7.64(d，J＝8.55Hz，1H)7.76(dd，J＝7.78，5.65Hz，1H)8.05(d，J＝8.55Hz，1H)8.13(s，1H)8.28(d，J＝7.63Hz，1H)8.79(d，J＝5.19Hz，1H).
本发明的替代吡啶稠合衍生物可以使用下列流程图所示的方法来制备。
5H-吡啶并[3′，4′：3，4]吡咯并[1，2-a]吲哚-8-甲酸，11-环己基-5-羟基-，甲酯
将Na2CO3的2M水溶液(1.31mL，2.62mmol)加至3-环己基-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚-6-甲酸甲酯(400mg，1.05mmol)、3-溴-4-吡啶甲醛(214mg，1.15mmol)及LiCl(89mg，2.1mmol)在乙醇(5mL)及甲苯(5mL)中的混合物中。将所得到的混合物通过施用真空脱气，接着用N2冲洗。加入Pd(PPh3)4(60.7mg，0.0525mmol)并将该反应混合物在80℃下加热5hr。然后将其过滤并在减压下浓缩。将残余物与CH2Cl2一起研磨从而得到浅黄色固体状的标题化合物，(295mg，78％收率)。
MS m/z 363(MH+)；1H NMR(500MHz，DMSO-D6)δppm 1.40-1.51(m，3H)1.75-1.97(m，7H)3.24(m，1H)3.89(s，3H)6.75(d，J＝8.85Hz，1H)7.55(d，J＝8.85Hz，1H)7.63-7.68(m，2H)7.86(d，J＝8.55Hz，1H)8.23(s，1H)8.63(d，J＝4.88Hz，1H)9.12(s，1H).
7H-吡啶并[3′，4′：3，4]氮杂_并[1，2-a]吲哚-6，10-二甲酸，13-环己基-，二甲酯
向5H-吡啶并[3′，4′：3，4]吡咯并[1，2-a]吲哚-8-甲酸，11-环己基-5-羟基-，甲酯(290mg，0.8mmol)在DMF(5mL)中的溶液中加入Cs2CO3(391mg，1.2mmol)及2-膦酰基丙烯酸三甲酯(202mg，1.04mmol)。将该反应混合物在60℃下加热3hr。然后将其用水猝灭并将所沉淀的固体通过过滤收集。将该物质在真空下干燥从而得到黄色固体状的标题化合物，(230mg，67％收率)。
MSm/z 431(MH+)；1H NMR(500MHz，CD3OD)□ppm 1.39-1.59(m，3H)1.75-2.03(m，5H)2.09-2.28(m，2H)2.86(m，1H)3.89(s，3H)3.98(s，3H)4.89(s，2H)7.65(d，J＝4.88Hz，1H)7.76(d，J＝8.54Hz，1H)7.92(s，1H)7.97(d，J＝8.55Hz，1H)8.33(s，1H)8.69(d，J＝5.19Hz，1H)8.84(s，1H).
7H-吡啶并[3′，4′：3，4]氮杂_并[1，2-a]吲哚-10-甲酸，13-环己基-6-(4-吗啉基羰基)-，甲酯
将LiOH(45mg，1.882mmol)加至在密封管中的7H-吡啶并[3′，4′：3，4]氮杂_并[1，2-a]吲哚-6，10-二甲酸，13-环己基-，二甲酯(135mg，0.314mmol)在DMF(4mL)中的溶液中。在微波条件下将该反应混合物在65℃下加热1hr。然后加入水并将该混合物用1N HCl溶液酸化(pH～4)。将该混合物用乙酸乙酯(4×20mL)萃取并将所述有机层合并，干燥(MgSO4)，过滤且在真空下浓缩从而得到橙色油状的中间体酸。将该物质溶于DMSO(1.0mL)，并加入TBTU(151mg，0.47mmol)及DIPEA(0.273mL，1.57mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌15min。然后加入吗啉(0.041mL，0.47mmol)并将该反应混合物在室温下搅拌过夜。然后将其在减压下浓缩并将残余物通过制备型反相HPLC纯化从而得到浅黄色固体状的标题化合物，(48mg，32％收率，两步)。
MS m/z 486(MH+)；1H NMR(500MHz，CD3OD)δppm 1.37-1.59(m，4H)1.72-2.06(m，4H)2.07-2.29(m，2H)2.87(m，1H)3.38-3.86(m，8H)3.97(m，3H)4.35-4.68(m，br，1H)5.14-5.38(m，br，1H)7.04(s，1H)7.59(d，J＝5.19Hz，1H)7.77(dd，J＝8.55，1.22Hz，1H)7.98(d，J＝8.54Hz，1H)8.31(s，1H)8.66(d，J＝5.19Hz，1H)8.81(s，1H).
5H-吡啶并[3′，4′：3，4]氮杂_并[1，2-a]吲哚-10-甲酸，13-环己基-6，7-二氢-6-(4-吗啉基羰基)-，甲酯
向7H-吡啶并[3′，4′：3，4]氮杂_并[1，2-a]吲哚-10-甲酸，13-环己基-6-(4-吗啉基羰基)-，甲酯(35mg，0.072mmol)在甲醇(10mL)中的溶液中加入10％Pd/碳(5mg)。将该反应混合物在氢气氛(1atm.)下搅拌过夜。然后将其过滤过硅藻土并用甲醇洗涤滤饼(filtrand)。将所合并的滤液和洗液在减压下浓缩并将所得到的残余物通过制备型反相HPLC纯化从而得到黄色固体状的标题化合物的TFA盐，(19mg，44％收率)。
MS m/z 488(MH+)；1H NMR(500MHz，CD3OD)δppm1.23-1.58(m，3H)1.65(m，1H)1.75-1.86(m，2H)1.90-2.18(m，4H)2.80-3.12(m，3H)3.41-4.18(m，13H)4.66(m，1H)7.74(m，1H)7.91-8.03(m，2H)8.19(m，1H)8.70-8.78(m，2H).
5H-吡啶并[3′，4′：3，4]氮杂_并[1，2-a]吲哚-10-甲酸，13-环己基-6，7-二氢-6-(4-吗啉基羰基)-
将LiI(10mg，0.075mmol)加至在密封管中的5H-吡啶并[3′，4′：3，4]氮杂_并[1，2-a]吲哚-10-甲酸，13-环己基-6，7-二氢-6-(4-吗啉基羰基)-，甲酯(16mg，0.027mmol)在吡啶(2mL)中的溶液中。在微波条件下将该反应混合物在180℃下加热1.5hr。然后加入水并将该反应混合物的pH值用1N HCl溶液调节至4-5。将该混合物用乙酸乙酯(2×20mL)萃取并将有机层合并，干燥(MgSO4)，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过制备型反相HPLC纯化从而得到黄色固体状的标题化合物TFA盐，(11.7mg，75％收率)。
MS m/z 474(MH+)；1H NMR(500MHz，CD3OD)□ppm 1.28-1.62(m，3H)1.69(m，1H)1.79-1.90(m，2H)1.99(m，1H)2.07-2.21(m，3H)2.83-3.09(m，2H)3.17(m，1H)3.46-4.23(m，10H)4.69(m，1H)7.78(m，1H)7.98(m，1H)8.08(m，1H)8.23(m，1H)8.75-8.83(m，2H).
5H-吡啶并[3′，4′：3，4]氮杂_并[1，2-a]吲哚-10-甲酰胺，13-环己基-N-[(二甲氨基)磺酰基]6，7-二氢-6-(4-吗啉基羰基)-
向5H-吡啶并[3′，4′：3，4]氮杂_并[1，2-a]吲哚-10-甲酸，13-环己基-6，7-二氢-6-(4-吗啉基羰基)-(40mg，0.084mmol)在CH2Cl2(10mL)中的溶液中加入一滴DMF。然后滴加入草酰氯在CH2Cl2中的2M溶液(0.085mL，0.169mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌2hr。然后将其在高真空下浓缩并干燥。然后将所得到的残余物溶于THF(10mL)并加入N，N-二甲基磺酰胺(21mg，0.169mmol)及DIPEA(0.044mL，0.1252mmol))在THF(2mL)中的溶液。在将该反应混合物在室温下搅拌10min后加入DMAP(10mg)。继续在50℃下搅拌2hr，之后将该混合物在减压下浓缩并将残余物通过制备型反相HPLC纯化从而得到黄色固体状的标题化合物的TFA盐，(9.0mg，15％收率)。
MS m/z 580(MH+)；1H NMR(300MHz，CD3OD)□ppm1.18-1.74(m，4H)1.77-1.90(m，2H)1.90-2.23(m，4H)2.83-3.13(m，9H)3.52-4.25(m，10H)4.70(m，1H)7.63(m，1H)7.91-8.24(m，3H)8.69-8.77(m，2H).
通过本领域技术人员已知的许多方法可以得到本发明的异构丙烯基-桥联的甲酰胺，其一个例子如下述流程图所示。
7H-吡啶并[3′，4′：3，4]氮杂_并[1，2-a]吲哚-10-甲酸，13-环己基-6-(4-吗啉基羰基)-
将LiI(37mg，0.278mmol)加至在密封管中的7H-吡啶并[3′，4′：3，4]氮杂_并[1，2-a]吲哚-10-甲酸，13-环己基-6-(4-吗啉基羰基)-，甲酯(45mg，0.093mmol)在吡啶(4mL)中的溶液中。在微波条件下将该反应混合物在180℃下加热2hr。然后加入水并将该反应混合物的pH值用1NHCl溶液调节至4-5。然后将所得到的溶液用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。将萃取液合并，干燥(MgSO4)，过滤并在减压下浓缩。将所得到的残余物通过制备型反相HPLC纯化从而得到黄色固体状的标题化合物的TFA盐。(23mg，43％收率)。
MSm/z 472(MH+)；1H NMR(300MHz，CD3OD)□ppm 1.18-2.23(m，10H)2.81(m，1H)3.35-3.79(m，8H)4.56(m，br，1H)5.30(m，br，1H)7.10(s，1H)7.77(dd，J＝8.48，1.37Hz，1H)7.84(d，J＝5.73Hz，1H)7.98(d，J＝8.48Hz，1H)8.31(s，1H)8.74(d，J＝5.73Hz，1H)8.84(s，1H).
也从上述反应混合物中分离的次要组分为如下表征的化合物。
5H-吡啶并[3′，4′：3，4]氮杂_并[1，2-a]吲哚-10-甲酸，13-环己基-6-(4-吗啉基羰基)-
MS m/z 472(MH+)；1H NMR(300MHz，CD3OD)□ppm 1.32(m，1H)1.45-1.62(m，2H)1.67-2.07(m，4H)2.11-2.35(m，3H)3.00(m，1H)3.60-3.78(m，9H)3.85(m，1H)7.73(s，1H)7.95(dd，J＝8.48，1.37Hz，1H)7.98(d，J＝5.73Hz，1H)8.09(d，J＝8.48Hz，1H)8.31(s，1H)8.70(s，1H)8.76(d，J＝5.73Hz，1H).
通过许多方法可以得到其中丙烯基桥被多官能化的本发明的进一步例子，其中一个例子为下列流程图所示的。
2-(2-乙酰基苯基)-3-环己基-1H-吲哚-6-甲酸甲酯
将Na2CO3的2M水溶液(2.5mL，5.0mmol)加至3-环己基-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚-6-甲酸甲酯(766mg，2.0mmol)、2′-溴苯乙酮(478mg，2.4mmol)及LiCl(170mg，4.0mmol)在乙醇(5mL)及甲苯(5mL)中的混合物中。然后将该混合物脱气，通过顺序施用真空，接着用N2冲洗进行。然后加入Pd(PPh3)4(115mg，0.1mmol)并将该反应在80℃下加热4hr。然后过滤该反应混合物并在减压下浓缩。将所得到的残余物通过使用己烷至在己烷中的20％乙酸乙酯作为洗脱液的硅胶急骤色谱法纯化从而得到白色泡沫状的标题化合物，可将其粉碎为粉末，(686mg，91％收率)。
MS m/z374(M-H-)；1H NMR(500MHz，CD3OD)□ppm 1.30(m，1H)1.41-1.64(m，3H)1.82-2.21(m，9H)3.26(m，1H)3.95(s，3H)7.40(m，1H)7.49(m，1H)7.61(m，1H)7.69(m，1H)7.79(m，1H)7.84(m，1H)8.29(s，1H)
7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂_-6，10-甲酸，13-环己基-5-甲基-，二甲酯
向2-(2-乙酰基苯基)-3-环己基-1H-吲哚-6-甲酸甲酯(400mg，1.065mmol)在DMF(10mL)中的溶液中加入Cs2CO3(521mg，1.6mmol)and2-膦酰基丙烯酸三甲酯(310mg，1.6mmol)。将该反应混合物在60℃下加热过夜。然后通过加入水将其猝灭，之后形成沉淀。将其通过过滤收集，并在真空下干燥从而得到浅黄色固体状的粗制产物(380mg，80％收率)。将10mg该物质通过制备型反相HPLC纯化从而得到纯的7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂_-6，10-甲酸，13-环己基-5-甲基-，二甲酯。
MS m/z 444(MH+)；1H NMR(500MHz，CD3OD)δppm 1.15-1.66(m，4H)1.76-1.87(m，2H)1.97(m，1H)2.02-2.22(m，3H)2.49(s，3H)2.95(m，1H)3.83(s，3H)3.97(s，3H)4.09(d，J＝14.65Hz，1H)5.49(d，J＝14.65Hz，1H)7.55-7.61(m，3H)7.70(dd，J＝8.39，1.37Hz，1H)7.76(m，1H)7.88(d，J＝8.55Hz，1H)8.33(s，1H).
7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂_-6，10-二甲酸，13-环己基-5-甲基-，10-甲酯
向7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂_-6，10-甲酸，13-环己基-5-甲基-，二甲酯(179，0.4mmol)在THF(10mL)中的溶液中加入Bu4NOH在甲醇中的1M溶液(0.6mL，0.6mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌两天。然后将其浓缩，用1N HCl溶液酸化并用乙酸乙酯(2×30mL)萃取。将有机层合并，干燥(MgSO4)，过滤并在真空下浓缩。将所得到的残余物通过制备型反相HPLC柱纯化从而得到黄色固体状的标题化合物，(90mg，52％收率)。
MS m/z 430(MH+)；1H NMR(300MHz，DMSO-D6)□ppm 1.10-1.27(m，1H)1.32-1.59(m，3H)1.64-1.79(m，2H)1.81-1.94(m，1H)1.94-2.13(m，3H)2.41(s，3H)2.86(m，1H)3.87(s，3H)3.98(d，J＝14.64Hz，1H)5.43(d，J＝14.64Hz，1H)7.49-7.67(m，4H)7.74-7.83(m，1H)7.91(d，J＝8.42Hz，1H)8.22(s，1H)13.00(s，1H).
7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂_-10-甲酸，13-环己基-5-甲基-6-(4-吗啉基羰基)-，甲酯
向7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂_-6，10-二甲酸，13-环己基-5-甲基-，10-甲酯(120mg，0.28mmol)在DMSO(3.0mL)中的溶液中加入TBTU(135mg，0.42mmol)及DIPEA(0.244mL，1.4mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌15min。然后加入吗啉(0.037mL，0.42mmol)并将该反应混合物在室温下搅拌过夜。然后在减压下将其浓缩并通过制备型反相HPLC将残余物纯化从而得到白色固体状的所述标题化合物(115mg，82％收率)。MS m/z 499(MH+)；1H NMR(500M Hz，CD3OD)δppm化合物以旋转异构体的复杂混合物的形式存在。
7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂_-10-甲酸，13-环己基-5-甲基-6-(4-吗啉基羰基)-
将2N NaOH溶液(1.0mL)加至在密封管中的7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂_-10-甲酸，13-环己基-5-甲基-6-(4-吗啉基羰基)-，甲酯(100mg，0.2mmol)在THF/甲醇混合物(2.0mL/2.0mL)中的溶液中。在微波条件下将该反应混合物在90℃下加热10min。然后将其浓缩并用1NHCl溶液酸化，之后形成沉淀。将其通过过滤收集并在真空下干燥从而得到米白色固体状的标题化合物，(75mg，，77％收率)。MS m/z485(MH+)；1H NMR(300M Hz，CD3OD)δppm以旋转异构体形式存在。
使用示于下述流程图中的方法可以快速制备本发明的甲酰胺的库。
2-溴-3-环己基-1H-吲哚-6-甲酸
将2-溴-3-环己基-1H-吲哚-6-甲酸甲酯(2.0g，5.95mmol)在THF(10mL)、甲醇(10mL)及水(10.5mL)中的混合物，其中溶解有LiOH(690mg)，在回流下搅拌1.5hr。将该溶液在冰中冷却并用水稀释。用37％HCl(3mL)酸化得到所述标题酸的沉淀。收集该酸，用冷水洗涤并空气干燥从而得到以一摩尔当量THF溶剂化的浅黄色颗粒固体状的产物(2.1g，905)。
1H NMR(500MHz，氯仿-D)□ppm1.25-1.55(m，3H)1.68-2.07(m，11H)2.72-2.96(m，1H)3.60-3.82(m，4H)7.70-7.77(m，1H)7.80-7.85(m，1H)8.06-8.10(m，1H)8.26-8.31(m，1H)11.21-12.62(br.S.，1H).
2-溴-3-环己基-N-[(二甲氨基)磺酰基]-1H-吲哚-6-甲酰胺
在22℃下将1，1′-羰基二咪唑(1.17g，7.2mmol)加至2-溴-3-环己基-1H-吲哚-6-甲酸(2.03g，6.3mmol)在THF(6mL)中的搅拌溶液中。立即放出CO2并当其减慢时将该溶液在50℃下加热1小时，然后冷却到22℃。加入N，N-二甲基磺酰胺(0.94g，7.56mmol)接着滴加入DBU(1.34g，8.8mmol)在THF(4mL)中的溶液。继续搅拌24小时。将该混合物在乙酸乙酯与稀HCl之间分配。将所述乙酸乙酯层用水接着是盐水洗涤并用Na2SO4干燥。将萃取液浓缩至干从而留下浅黄色易碎泡沫状的相当大纯度(90％)的标题产物(2.0g，74％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-D6)□ppm 1.28-1.49(m，3H)1.59-2.04(m，7H)2.74-2.82(m，1H)2.88(s，6H)7.57(dd，J＝8.42，1.46Hz，1H)7.74(d，J＝8.78Hz，1H)7.91(s，1H)11.71(s，1H)12.08(s，1H).
3-环己基-N-[(二甲氨基)磺酰基]2-(2-甲酰基苯基)-1H-吲哚-6-甲酰胺
将包含1N Na2CO3水溶液(15mL，15mmol)的2-溴-3-环己基-N-[(二甲氨基)磺酰基]-1H-吲哚-6-甲酰胺(950mg，2.22mmol)、LiCl(370mg，4.44mmol)及四(三苯基膦)合钯(0)(130mg，0.11mmol)在甲苯(30mL)与乙醇(30mL)中的混合物在回流下搅拌18hr。将该混合物用乙酸乙酯稀释并用1N HCl(3×)接着是盐水(3×)洗涤。用Na2SO4将该溶液干燥并浓缩至干从而得到黄色固体状的标题化合物(1.06g，106％)，其包含一些三苯基氧化物。不需另外纯化而将该产物用于接着的步骤。MS m/z 454(MH+)。
6-甲酯基-13-环己基-N-[(二甲氨基)磺酰基]-5H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂_-10-甲酰胺
将3-环己基-N-[(二甲氨基)磺酰基]-2-(2-甲酰基苯基)-1H-吲哚-6-甲酰胺(1.06g，2.1mmol)、2-(二甲氧基磷酰基)丙烯酸甲酯(0.4mL，3.2mmol)及Cs2CO3(1.04g，3.2mmol)在DMF(4mL)中的混合物在60℃下搅拌18hr，在此时加入另外的Cs2CO3(4g，0.32mmol)及(二甲氧基磷酰基)丙烯酸甲酯(0.4mL，3.2mmol)。将该混合物搅拌另外8小时，冷却并用乙酸乙酯稀释。将所得到的混合物用稀HCl(3×)接着是盐水(3×)洗涤。将溶液浓缩从而留下黄色固体状的粗制产物(1.2g)。将所述粗制产物使用具有预填充硅酸柱及使用从(100∶2∶0.5)到(64∶36∶0.5)的己烷∶乙酸乙酯∶乙酸的梯度的Biotage仪器纯化。将含有产物的级分合并并浓缩至干从而得到浅黄色固体状的标题化合物(640mg，59％)。MS m/z 522(MH+)。
6-羧基-13-环己基-N-[(二甲氨基)磺酰基]-5H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂_-10-甲酰胺
将氢氧化钠(2.0mL的1.0N，2.0mmol)加至在微波小瓶中的前述甲酯(640mg，1.23mmol)在甲醇(2mL)与THF(2mL)中的溶液中。将该瓶密封并在微波装置中将内容物在90℃下加热15分钟。将该溶液用稀盐酸酸化并用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯溶液用稀盐酸(1×)及盐水(1×)洗涤，干燥(NaSO4)并在旋转蒸发器上浓缩从而得到浅黄色固体状的产物(570mg，91％)。
ESI-MS m/z 508(MH+)；1H NMR(500MHz，MeOD)□1.14-1.27(m，1H)1.35-1.56(m，3H)1.71-1.81(m，2H)1.89-1.99(m，1H)2.00-2.19(m，3H)2.83-2.91(m，1H)3.01(s，6H)4.11-4.22(m，1H)5.64-5.75(s，1H)7.51-7.61(m，4H)7.61-65(m，1H)7.91(s，1H)7.91-7.95(m，1H)8.18(s，1H).
13-环己基-N-[(二甲氨基)磺酰基]-6-(高吗啉基羰基)-5H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂_-10-甲酰胺
将TBTU(22mg，0.069mmol)加至6-羧基-13-环己基-N-[(二甲氨基)磺酰基]-5H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂_-10-甲酰胺(25mg，0.049mmol)、高吗啉盐酸盐(8.1mg，0.059mmol)及N，N-二异丙基乙胺(0.3mL，1.74mmol)在DMF(3mL)中的搅拌溶液中。将该混合物在22℃下搅拌20min。在Speed Vac_上将所得到的溶液浓缩至2mL的体积并过滤。将滤液注入到Shimadzu制备型液相色谱仪上。将包含产物的级分在Speed Vac_上浓缩从而留下白色固体状的标题化合物(28mg，97％)。
ESI-MS m/z 591(MH+)；1H NMR(500MHz，溶剂)□1.16-1.32(m，1H)1.38-1.55(m，4H)1.75-1.86(m，2H)1.90-2.21(m，5H)2.90(m，1H)3.04(s，6H)3.39-3.93(m，8H)4.42(m，1H)5.20(m，1H)7.05(s，1H)7.57(m，3H)7.63(m，2H)7.96(d，J＝8.55Hz，1H)8.15(s，1H).
使用之前章节中所描述的流程合成以下13-环己基-N-[(二甲氨基)磺酰基]-6-(取代-氨基羰基)-5H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂_-10-甲酰胺的库。
桥联的甲酰胺的表
1-氨基环戊烷甲酸苄基酯。
将苄基氯(634mg，5.0mmol)加至1-(叔丁氧羰基氨基)环戊烷甲酸(1.0g，4.36mmol)及Cs2CO3(1.42g，5.0mmol)在DMF(8mL)中的冰冷却的搅拌混合物中。在冰融化后，将该混合物在60℃下搅拌2hr。将所述混合物倾倒入冰-水中并用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水接着是盐水洗涤并用硫酸钠干燥。将溶液浓缩从而留下油状的1-(叔丁氧羰基氨基)环戊烷甲酸苄基酯，其静置时结晶。MS m/z 320(MH+)。
然后将TFA(8mL)加至上述酯(1g)在二氯甲烷(8mL)中的搅拌溶液中。将该溶液在22℃下搅拌35min，然后浓缩。将残余物在乙酸乙酯与稀K2CO3水溶液之间分配。洗涤乙酸乙酯层(水、盐水)，干燥(Na2SO4)并浓缩从而留下油状的标题化合物。
1H NMR(300MHz，氯仿-D)δppm 1.56-1.92(m，6H)2.08(dd，J＝12.63，6.77Hz，2H)2.55(s，2H)5.12(s，2H)7.25-7.32(m，5H).
使用本文件前述章节所描述的方法将该产物偶联到以上流程图所示的吲哚衍生物从而得到在下面表征的中间体。
1-[[[3-羟基-13-环己基-6，7，13，13a-四氢-5H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂_-10-基]羰基]氨基]环戊烷甲酸苯基甲基酯
MS m/z 577(MH+)；1H NMR(300MHz，氯仿-D)δppm 1.17-2.13(m，22H)2.81-2.92(m，1H)4.39-4.51(m，1H)4.59(s，2H)4.90-5.06(m，1H)6.55-6.68(m，1H)7.15(d，J＝7.32Hz，1H)7.35(t，J＝6.95Hz，1H)7.40-7.48(m，2H)7.52(d，J＝7.68Hz，1H)7.87(d，J＝8.42Hz，1H)8.00(s，1H)8.15(8，1H).
通过将13-环己基-6，7-二氢-6-氧代-5H-吲哚并[1，2-d][1，4]苯并二氮杂_-10-甲酸与各种官能化的胺偶联来制备本发明的另外的例子，如以下提供的流程图所示和实施例所描述的。接着将使用这些流程所产生的某些酯衍生物水解从而得到相关的酸，提供本发明的进一步例子。
5-[[[1-[[(13-环己基-6，7-二氢-6-氧代-5H-吲哚并[1，2-d][1，4]苯并二氮杂_-10-基)羰基]氨基]环戊基]羰基]氨基]-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
在22℃下将TBTU(94mg，0.29mmol)加至5-(1-氨基环戊烷甲酰胺基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯1(88mg，0.27mmol)、13-环己基-6，7-二氢-6-氧代-5H-吲哚并[1，2-d][1，4]苯并二氮杂_-10-甲酸(100mg，0.27mmol)及TEA(148μL，1.1mmol)在DMSO(1mL)中的搅拌溶液中。将该混合物搅拌2hr，然后用水稀释从而沉淀无色固体状的产物。将该固体用冷水洗涤并干燥。将一部分(30mg)在硅酸厚层板上纯化。将该板用二氯甲烷∶乙酸乙酯(100∶30)洗脱。将所述主要区带用二氯甲烷-10％甲醇萃取。浓缩萃取液从而留下无色固体状的产物。
MS m/z 686(MH+)；1H NMR(500MHz，氯仿-D)δppm 1.18-1.30(m，1H)1.39(t，3H)1.54-2.14(m，13H)2.34(s，2H)2.54-2.67(m，2H)2.85-2.97(m，1H)4.02(s，3H)4.35(q，2H)4.40-4.50(m，1H)5.02-5.13(m，1H)7.92(d，J＝8.55Hz，1H)8.11-8.21(m，2H)8.15(s，1H)8.18(s，1H).
5-[[[1-[[(13-环己基-6，7-二氢-6-氧代-5H-吲哚并[1，2-d][1，4]苯并二氮杂_-10-基)羰基]氨基]环戊基]羰基]氨基]-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸
将氢氧化钠(400mL的10N，4mmol)加至在微波瓶中的前述酯在THF(2mL)及甲醇(1.5mL)中的溶液中。将该瓶密封并将内容物在微波装置中在100℃下加热10min。将该混合物冷却并用水稀释。在旋转蒸发器上除去有机物。将水溶液冷却并用37％HCl酸化从而沉淀酸的混合物。收集该固体，用冷水洗涤并干燥。将所得到的固体(192mg)溶于乙酸(4mL)中并将该溶液加热至沸腾。在旋转蒸发器上将所述溶液浓缩至干。将残余物用甲苯稀释并部分浓缩因而所述产物沉淀。收集该固体，用甲苯接着用乙醚洗涤并干燥从而得到无色固体状的标题化合物(70mg)。
MS m/z 658(MH+)；1H NMR(500MHz，DMSO-D6)δppm 1.16-1.26(m，J＝5.49Hz，1H)1.37-1.56(m，3H)1.66-1.84(m，6H)1.87-1.95(m，J＝8.24Hz，1H)1.99-2.20(m，5H)2.33-2.45(m，2H)2.81-2.94(m，1H)3.97-3.98(m，3H)4.62(d，J＝14.65Hz，1H)5.11(d，J＝14.34Hz，1H)7.06-7.56(m，6H)7.60-7.72(m，1H)7.84-7.96(m，2H)8.38(d，J＝7.63Hz，2H)9.49(s，1H)10.36(s，1H).
3-[2-[1-[[13-环己基-6，7，13，13a-四氢-6-氧代-5H-吲哚并[1，2-d][1，4]苯并二氮杂_-10-基)羰基]氨基]环戊基]-1H-苯并咪唑-5-基](2E)-2-丙烯酸甲酯
3-(2-(1-氨基环戊基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)丙烯酸(E)-甲酯1与13-环己基-6，7-二氢-6-氧代-5H-吲哚并[1，2-d][1，4]苯并二氮杂_-10-甲酸的TBTU介导的偶联得到无色固体状的标题产物。MS m/z 642(MH+)。
3-[2-[1-[[13-环己基-6，7，13，13a-四氢-6-氧代-5H-吲哚并[1，2-d][1，4]苯并二氮杂_-10-基]羰基]氨基]环戊基]1H-苯并咪唑-5-基)-(2E)-2-丙烯酸
以及
3-[2-[1-[[(12-环己基-12，12a-二氢吲哚并[1，2-c]喹唑啉-9-基)羰基]氨基]环戊基]1H-苯并咪唑-5-基](2E)-2-丙烯酸
将前述酯溶于在微波小瓶中的THF(1.5mL)及甲醇(1mL)的混合物中，向其中加入氢氧化钠(250μL的10N)。将该瓶密封并将内容物在微波装置中在100℃下加热。将该混合物用水稀释并用37％HCl酸化从而产生胶的沉淀。将该胶用乙酸乙酯萃取。洗涤(水，盐水)该萃取液，用硫酸钠干燥并浓缩。将残余物与乙酸一起沸腾并浓缩至干。将其在旋转蒸发器上与乙酸一起进行第二次浓缩。将所述残余物在Shimadzu制备型反相HPLC上纯化从而得到两个主要产物：
通过主要级分的冷冻干燥分离作为TFA盐的环状内酰胺(14.9mg)。
MS m/z 628(MH+)；1H NMR(500MHz，MeOD)□ppm 1.25-1.53(m，4H)1.64-1.76(m，2H)1.83-2.09(m，8H)2.36-2.46(m，2H)2.48-2.58(m，2H)2.82-2.92(m，1H)4.49(d，J＝14.95Hz，1H)4.88-4.95(m，1H)6.51(d，J＝15.87Hz，1H)7.20(d，J＝7.93Hz，1H)7.31(t，J＝7.63Hz，1H)7.42(t，J＝7.78Hz，1H)7.51(dd，J＝13.43，8.24Hz，2H)7.65(d，J＝8.55Hz，1H)7.69-7.78(m，2H)7.81-7.88(m，2H)8.12(s，1H).以及分离为TFA盐形式的黄色固体状的脱羰基化合物(3.5mg)。MS m/z 598(MH+)；1H NMR(500MHz，MeOD)□ppm1.66(d，J＝13.12Hz，4H)1.84-2.29(m，11H)2.47-2.71(m，4H)3.70-3.78(m，1H)6.59-6.64(m，1H)7.54-8.01(m，10H)8.21(d，J＝8.85Hz，1H)8.34-8.42(m，1H)8.80(s，1H)9.30(s，1H).
13-环己基-6，7-二氢-6-氧代-N-[1-[[[4-(4-噻唑基)苯基]氨基]羰基]环戊基]-5H-吲哚并[1，2-d][1，4]苯并二氮杂_-10-甲酰胺
将TBTU(65mg，0.20mmol)加至4-(4-(1-氨基环戊烷甲酰胺基)苯基)噻唑-2-甲酸乙酯1(53.5mg，0.15mmol)、13-环己基-6，7-二氢-6-氧代-5H-吲哚并[1，2-d][1，4]苯并二氮杂_-10-甲酸(50.7mg，0.14mmol)及TEA(75μL，0.54mmol)在DMSO(800μL)中的搅拌混合物中。将该混合物在22℃下搅拌1hr并用水稀释从而沉淀4-[4-[[[1-[[(13-环己基-6，7-二氢-6-氧代-5H-吲哚并[1，2-d][1，4]苯并二氮杂_-10-基)羰基]氨基]苯基-2-噻唑甲酸乙酯。收集该无色固体，用水洗涤并干燥。将含有所述固体在THF(1mL)、甲醇(1mL)及10N NaOH(200μL)中的混合物的微波瓶密封并在微波装置中在100℃下加热10min。将该溶液冷却并用1N HCl酸化从而沉淀固体，将其收集，用冷水洗涤并干燥。将该固体在乙酸中沸腾3min，然后浓缩至干。将残余物在DMF中的溶液在Shimadzu制备型液相色谱仪上纯化从而得到棕色固体状的具有所示结构的脱羧基产物。
MS m/z 644(MH+)；1H NMR(500MHz，MeOD)□ppm 1.15-2.14(m，14H)2.24-2.39(m，2H)2.48-2.65(m，J＝13.17Hz，2H)2.79-2.98(m，1H)4.45(s，1H)4.96-5.12(m，1H)6.87(s，1H)7.18(d，J＝7.32Hz，1H)7.29-7.46(m，3H)7.51(d，J＝8.78Hz，2H)7.66(d，J＝8.78Hz，2H)7.83(d，J＝8.78Hz，2H)7.90(d，J＝8.42Hz，1H)8.13(d，J＝8.42Hz，1H).
13-环己基-6，7-二氢-N-[(1-甲酰胺基环戊-1-基)1-6-氧代-5H-吲哚并[1，2-d][1，4]苯并二氮杂_-10-甲酰胺
在22℃下将2M氨的甲醇溶液(3.3mL)加至1-(叔丁氧羰基)环戊烷甲酸(1.0g，4.36mmol)、TEA(3.65mL，0.0262mol)及TBTU(1.61g，5mmol)在DMSO(5mL)中的搅拌溶液中。在搅拌1hr后，将该溶液倾倒入冰冷水中。将该混合物用乙酸乙酯萃取。用盐水(2×)洗涤萃取液，用MgSO4干燥并浓缩从而留下无色固体。从乙酸乙酯-己烷中重结晶得到1-(叔丁氧羰基)环戊烷甲酰胺(660mg，66％)。将TFA(2.5mL)加至所述酰胺(445mg)在二氯甲烷(2.5mL)中的搅拌溶液中。将所述溶液在22℃下搅拌1hr，然后浓缩为油。与乙醚一起研磨得到无色固体状的1-氨基环戊烷甲酰胺的TFA盐。所述胺与13-环己基-6，7-二氢-6-氧代-5H-吲哚并[1，2-d][1，4]苯并二氮杂_-10-甲酸的偶联得到标题化合物。
MS m/z 486(MH+)；1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm 1.09-2.29(m，8H)2.42-2.56(m，2H)2.86(s，1H)4.61(s，1H)4.97-5.17(m，1H)6.73(s，1H)7.03(s，1H)7.29(d，J＝7.68Hz，1H)7.38(t，J＝7.50Hz，1H)7.50(t，J＝7.50Hz，2H)7.61(d，J＝9.51Hz，1H)7.88(d，J＝8.78Hz，1H)8.28(s，1H).
使用类似于上述的方法也制备本发明的下列例子。
13-环己基-6，7-二氢-N-[(4-羟基-3-甲氧基苯基)甲基-6-氧代-5H-吲哚并[1，2-d][1，4]苯并二氮杂_-10-甲酰胺
MS m/z 510(MH+)；1H NMR(300MHz，氯仿-D)□ppm 1.04-2.14(m，10H)2.78-2.93(m，1H)4.33-4.49(m，1H)4.59(s，2H)4.86-5.07(m，1H)6.61(s，1H)6.82-6.93(m，3H)7.15(d，J＝7.32Hz，1H)7.35(t，J＝6.95Hz，1H)7.39-7.47(m，2H)7.52(d，J＝7.68Hz，1H)7.87(d，J＝8.42Hz，1H)8.00(s，1H)8.15(s，1H).
除了在本文其他章节所讨论的方法，使用下列流程图中所述的方法可以得到本发明的N-(1-(二芳基氨基甲酰基)-、N-(1-(二杂芳基氨基甲酰基)-、N-(1-(芳基杂芳基氨基甲酰基)-及N-(1-(杂芳基芳基氨基甲酰基)环戊基)吲哚甲酰胺的例子。
7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂_-10-甲酰胺，13-环己基-N-[1-[(2-噻唑基氨基)羰基]环戊基]
向13-环己基-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂_-10-甲酸(19mg，0.053mmol)在DMF(0.2mL)及DIPEA(0.056mL，0.32mmol)中的溶液中加入TBTU(19mg，0.059mmol)。将所得到的溶液在22℃下搅拌15min。加入1-氨基-N-(噻唑-2-基)环戊烷甲酰胺(23mg，0.11mmol)并将该溶液在22℃下搅拌18hr。加入1M HCl(20mL)并将水层用CHCl3(2×40mL)萃取。将有机相用Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。浓缩物经硅胶色谱法(1∶3 EtOAc∶己烷)得到透明油状的标题化合物(25mg，85％)。
MS m/z 551(MH+)，1H NMR(300MHz，CDCl3)□ppm 1.15-1.23(m，2H)，1.26-1.34(M，2H)，1.49-1.62(m，6H)，1.68-1.80(m，4H)，2.24-2.39(m，4H)，2.60-2.77(m，3H)，6.07(m，1H)，6.48(d，J＝11.3Hz，1H)，6.60(d，J＝10.9Hz，1H)，7.22(dd，J＝10.9，6.3Hz，1H)，7.24(m，2H)，7.40(m，2H)，7.48(d，J＝3.1Hz，1H)，7.56(d，J＝6.3Hz，1H)，7.87(s，1H)，8.34(d，J＝9.1Hz，1H).
7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂_-10-甲酰胺，13-环己基-N-(1-((5-溴噻唑-2-基)氨基甲酰基)环戊基)
向13-环己基-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂_-10-甲酸(191mg，0.534mmol)在DMF(2mL)及DIPEA(0.558mL，3.21mmol)中的溶液中加入TBTU(189mg，0.588mmol)。将所得到的溶液在22℃下搅拌15min。加入1-1-氨基-N-(5-溴噻唑-2-基)环戊烷甲酰胺(431mg，1.07mmol)并将该溶液在22℃下搅拌18hr。加入1M HCl(20mL)并将水层用CHCl3(2×40mL)萃取。将有机相用Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。浓缩物经硅胶色谱法(1∶3 EtOAc∶己烷)得到黄色油状的标题化合物(276mg，82％)。
MS m/z 630(MH+)，1HNMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.14-1.21(m，2H)，1.24-1.33(m，2H)，1.48-1.60(m，6H)，1.69-1.80(m，4H)，2.24-2.38(m，4H)，2.59-2.75(m，3H)，6.08(m，1H)，6.49(d，J＝11.3Hz，1H)，6.62(d，J＝10.9Hz，1H)，7.22(dd，J＝1.9，5.6Hz，1H)，7.24(dd，J＝10.9，6.3Hz，1H)，7.42(m，2H)，7.54(s，1H)，7.57(d，J＝6.3Hz，1H)，7.87(s，1H)，8.33(d，J＝9.1Hz，1H).
苯甲酸，4-[2-[[[1-[[(13-环己基-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂_-10-基)羰基]氨基]环戊基]羰基]氨基]-5-噻唑基]
向7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂_-10-甲酰胺，13-环己基-N-(1-((5-溴噻唑-2-基)氨基甲酰基)环戊基)-(60mg，0.095mmol)在THF(2.0mL)中的溶液中加入4-二羟硼基苯甲酸(32mg，0.19mmol)、碳酸氢钠(32mg，0.38mmol)及四(三苯基膦)合钯(0)(10mg，0.01mmol)。在微波下将所得到的混合物在密封管中于130℃下搅拌5min。加入1M HCl(10mL)并将水层用CHCl3(2×20mL)萃取。将有机相用Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。浓缩物经硅胶色谱法(1∶1 EtOAc∶己烷)得到黄色油状的标题化合物(27mg，43％)。
MS m/z 671(MH+)，1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.15-1.23(m，2H)，1.26-1.34(m，2H)，1.49-1.62(m，6H)，1.68-1.80(m，4H)，2.24-2.39(m，4H)，2.60-2.77(m，3H)，5.92(s，1H)6.07(m，1H)，6.48(d，J＝11.3Hz，1H)，6.60(d，J＝10.9Hz，1H)，7.23(dd，J＝10.9，6.3Hz，1H)，7.29(d，J＝8.8Hz，2H)，7.40(m，2H)，7.56(d，J＝6.3Hz，1H)，7.84(d，J＝8.8Hz，2H)，7.87(s，1H)，8.34(d，J＝9.1Hz，1H).
以类似的方式，可将该方法应用于本发明的抑制剂吲哚并[1，2-d][1，4]苯并二氮杂_类的相关例子中，如以下描述的流程图和实施例中所描述的。
5H-吲哚并[1，2-d][1，4]苯并二氮杂_-10-甲酰胺，13-环己基-6，7-二氢-6-氧代-N-[1-[(2-噻唑基氨基)羰基]环戊基]-(Z)
向13-环己基-6，7-二氢-6-氧代-5H-吲哚并[1，2-d][1，4]苯并二氮杂_-10-甲酸(20mg，0.053mmol)在DMF(0.2mL)及DIPEA(0.056mL，0.32mmol)中的溶液中加入TBTU(19mg，0.059mmol)。将所得到的溶液在22℃下搅拌15min。加入1-氨基-N-(噻唑-2-基)环戊烷甲酰胺(23mg，0.11mmol)并将该溶液在22℃下搅拌18hr。加入1M HCl(10mL)并将水层用CHCl3(2×20mL)萃取。将有机相用Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。浓缩物经硅胶色谱法(1∶3 EtOAc∶己烷)得到透明油状的标题化合物(25mg，83％)。
MS m/z 568(MH+)，1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.16-1.25(m，2H)，1.27-1.35(m，2H)，1.49-1.61(m，6H)，1.66-1.78(m，4H)，2.25-2.40(m，2H)，2.61-2.75(m，3H)，4.89(宽m，1H)，5.41(宽m，1H)，7.05(dd，J＝10.9，6.3Hz，1H)，7.24(d，J＝3.1Hz，1H)，7.48(m，2H)，7.51(d，J＝3.1Hz，1H)，7.63(d，J＝9.1Hz，1H)，7.66(d，J＝9.0Hz，1H)，7.93(s，1H)，8.20(d，J＝9.1Hz，1H).
5H-吲哚并[1，2-d][1，4]苯并二氮杂_-10-甲酰胺，13-环己基-6，7-二氢-6-氧代-N-(1-((5-溴噻唑-2-基)氨基甲酰基)环戊基)]-
向13-环己基-6，7-二氢-6-氧代-5H-吲哚并[1，2-d][1，4]苯并二氮杂_-10-甲酸(200mg，0.534mmol)在DMF(2mL)及DIPEA(0.558mL，3.21mmol)中的溶液中加入TBTU(189mg，0.588mmol)。将所得到的溶液在22℃下搅拌15min。加入1-1-氨基-N-(5-溴噻唑-2-基)环戊烷甲酰胺(431mg，1.07mmol)并将该溶液在22℃下搅拌18hr。加入1M HCl(20mL)并将水层用CHCl3(2×40mL)萃取。将有机相用Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。浓缩物经硅胶色谱法(1∶3 EtOAc∶己烷)得到黄色油状的标题化合物(269mg，78％)。
MS m/z 647(MH+)，1H NMR(300MHz，CDCl3)□ppm 1.18-1.26(m，2H)，1.28-1.36(m，2H)，1.49-1.61(m，6H)，1.67-1.78(m，4H)，2.25-2.39(m，2H)，2.61-2.76(m，3H)，4.84(宽m，1H)，5.42(宽m，1H)，7.04(dd，J＝10.9，6.3Hz，1H)，7.46(m，2H)，7.50(s，1H)，7.63(d，J＝9.1Hz，1H)，7.68(d，J＝9.0Hz，1H)，7.95(s，1H)，8.17(d，J＝9.1Hz，1H).
苯甲酸，4-[2-[[[1-[[(13-环己基-6，7-二氢-6-氧代-5H-吲哚并[1，2-d][1，4]苯并二氮杂_-10-基)羰基]氨基]环戊基]羰基]氨基]-5-噻唑基]-
向5H-吲哚并[1，2-d][1，4]苯并二氮杂_-10-甲酰胺，13-环己基-6，7-二氢-6-氧代-N-(1-((5-溴噻唑-2-基)氨基甲酰基)环戊基)]-(40mg，0.062mmol)在THF(1.5mL)中的溶液中加入4-二羟硼基苯甲酸(21mg，0.12mmol)、碳酸氢钠(21mg，0.25mmol)及四(三苯基膦)合钯(0)(10mg，0.01mmol)。在微波下将所得到的混合物在密封管中于130℃下搅拌5min。加入1M HCl(10mL)并将水层用CHCl3(2×20mL)萃取。将有机相用Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。浓缩物经硅胶色谱法(1∶1 EtOAc∶己烷)得到黄色油状的标题化合物(26mg，62％)。
MS m/z 688(MH+)，1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.19-1.26(m，2H)，1.28-1.37(m，2H)，1.50-1.62(m，6H)，1.67-1.78(m，4H)，2.25-2.39(m，2H)，2.61-2.76(m，3H)，4.88(宽m，1H)，5.41(宽m，1H)，5.98(s，1H)，7.02(dd，J＝10.9，6.3Hz，1H)，7.28(d，J＝8.8Hz，2H)，7.48(m，2H)，7.28(d，J＝8.8Hz，2H)，7.64(d，J＝9.1Hz，1H)，7.71(d，J＝9.0Hz，1H)，7.95(s，1H)，8.21(d，J＝9.1Hz，1H).
本发明抑制剂的N-(1-(5-芳基-1H-1，2，4-三唑-3-基)环戊基)-吲哚-6-甲酰胺类的例子可以使用以下给出的流程图中所示的以及实施例中所描述的方法来得到。
3-溴代苯亚氨酸乙酯盐酸盐
在N2下将3-溴苄腈(5g，27.5mMol)溶于130ml无水乙醇中并冷却至0℃。在0℃下将氯化氢气体鼓泡入所述乙醇溶液3hrs并将该反应盖住且放入-7℃冷冻器中4天。在真空下将25ml该反应混合物试样浓缩至干并将932mg浅粉红色结晶固体真空干燥并放置于氮下储存。
1H NMR(300MHz，氯仿-D)δppm 12.78(s，1H)12.09(s，1H)8.55(d，J＝8.05Hz，1H)8.35(t，J＝1.83Hz，1H)7.82(dd，J＝8.05，1.10Hz，1H)7.47(t，J＝8.05Hz，1H)4.94(q，J＝7.07Hz，2H)1.62(t，J＝6.95Hz，4H).
环戊烷甲酸，1-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-，酰肼
将1-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]环戊烷甲酸，(5.04g，22mMol)溶于150ml的THF与5.8ml(33mMol)二异丙基乙胺中。将TBTU(9.88g，30.8mMol)加至反应中并搅拌25分钟，之后一次性加入7ml(223mMol)无水肼。将该反应在氮下在室温下搅拌过夜，并在真空下除去挥发性物质。将残余物溶于乙酸乙酯及乙醚中，用1N氢氧化钠、盐水洗涤并用硫酸镁干燥。将滤液在真空下浓缩并在真空下干燥淡红色的油状物，其静置时结晶从而得到1.3g的粉红色固体。
1H NMR(300MHz，氯仿-D)δppm 7.89(s，1H)4.78(s，1H)3.33(s，2H)2.06-2.33(m，2H)1.60-1.95(m，6H)1.42(s，9H).
1-(5-(3-溴苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)环戊基氨基甲酸叔丁酯
将3-溴代苯亚氨酸乙酯盐酸盐(905mg，3.42mMol)悬浮于10.4ml的异丙醇中并加入8.9ml(51mMol)的二异丙基乙胺，同时加入1-BOC-氨基环戊烷甲酸酰肼(885mg，3.62mMol)。将该反应在室温下搅拌10分钟，然后浸入预热至65℃的油浴中。将该反应在65℃下加热5天，冷却并在真空下除去挥发性物质。将残余物溶于乙酸乙酯中并用柠檬酸、碳酸氢钠及盐水洗涤，用硫酸镁干燥并将滤液浓缩从而得到1.29g(93％)的产物。
1H NMR(500MHz，氯仿-D)δppm 12.04(s，1H)8.25(d，J＝1.53Hz，1H)8.01(d，J＝7.63Hz，1H)7.48(t，J＝8.55Hz，1H)7.28(t，J＝7.78Hz，1H)5.03(s，1H)2.41-2.51(m，2H)2.18-2.26(m，2H)1.80-1.89(m，4H)1.43(s，9H)MS m/z 407(MH+)；MS m/z 405(M-H)-.
3-(3-(5-(1-(叔丁氧羰基)环戊基)-2H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)丙烯酸(E)-甲酯
将1-(5-(3-溴苯基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)环戊基氨基甲酸叔丁酯(585mg，1.44mMol)溶于10ml的乙腈中并将三(邻-甲苯基)膦(88mg，0.29mMol)、乙酸钯(II)(33mg，0.15mMol)及二异丙基乙胺(0.50ml，2，87mMol)加至在包含磁性搅拌棒的20ml微波容器中的反应中。将该反应用氮鼓泡5分钟，然后在微波下于120℃加热5分钟，并逐渐将温度增加到170℃保持另外10分钟。将该反应冷却，过滤过硅藻土塞，用乙腈漂洗。从滤液中除去挥发性物质从而得到962mg固体，其在40g硅胶Biotage 25M柱上纯化。7％乙酸乙酯至60％乙酸乙酯的阶段梯度洗脱得到435mg(73％)无色固体状的产物。
1H NMR(300MHz，氯仿-D)δppm 8.24(s，1H)8.07(d，J＝7.68Hz，1H)7.72(d，J＝16.47Hz，1H)7.34-7.57(m，2H)7.23(s，1H)6.51(d，J＝16.10Hz，1H)4.99(s，1H)3.78(s，3H)2.34-2.58(m，J＝10.25Hz，2H)2.13-2.31(m，2H)1.75-1.97(m，4H)1.41(s，9H)；MS m/z 413(MH+)；MS m/z 411(M-H)-.
3-(3-(5-(1-氨基环戊基)-2H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)丙烯酸(E)-甲酯三氟乙酸盐
将3-(3-(5-(1-(叔丁氧羰基)环戊基)-2H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)丙烯酸(E)-甲酯(429mg，1.04mMol)溶于10ml无水二氯甲烷中。将三氟乙酸(10ml)加至该反应并将混合物在氮下于室温搅拌1.5小时。在真空下除去挥发性物质并通过共沸从苯/二氯甲烷除去残余三氟甲基乙酸。将无色固体在真空下室温干燥。
1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm 14.67(s，1H)8.58(s，3H)8.31(s，1H)8.03(d，J＝7.69Hz，1H)7.87(d，J＝7.68Hz，1H)7.73(d，J＝15.74Hz，1H)7.61(t，J＝7.68Hz，1H)6.71(d，J＝16.10Hz，1H)3.75(s，3H)2.26-2.41(m，2H)1.97-2.14(m，2H)1.77-1.94(m，4H)；MS m/z 313(MH+)；MS m/z311(M-H)-.
通过以上方法生成的1-(5-芳基-1H-1，2，4-三唑-3-基)环戊烷胺中间体可以接着偶联至合适的吲哚衍生物从而产生本发明的进一步例子，如以下流程图所示。
2-丙烯酸，3-[3-[3-[1-[[(13-环己基-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂_-10-基)羰基]氨基]环戊基]-1H-1，2，4-三唑-5-基]苯基]-，甲酯，(2E)-
将7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂_-10-甲酸，13-环己基-(200mg，0.56mMol)及3-(3-(5-(1-氨基环戊基)-2H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)丙烯酸(E)-甲酯三氟乙酸盐(200mg，0.41mMol)溶于5ml的DMF与HOAt(82mg，0.60mMol)中。将二异丙基乙胺(390μL，2.24mMol)接着HATU(230mg，0.60mMol)加至反应混合物。将该反应在氮下盖上并在室温下搅拌5小时。加入水从而猝灭该反应并在真空下除去挥发性物质，而后将残余物溶于乙酸乙酯，用0.1N盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液、盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥。将滤液浓缩至干从而得到橙色固体，将其在20g硅胶上用在二氯甲烷中的1％乙酸乙酯至20％乙酸乙酯的梯度洗脱而纯化。浓缩产物级分从而得到178mg(68％)的总量。
1H NMR(500MHz，氯仿-D)δppm 8.28(s，1H)8.11(d，J＝7.63Hz，1H)8.01(s，1H)7.87(d，J＝8.55Hz，1H)7.73(d，J＝16.17Hz，1H)7.47-7.59(m，2H)7.39-7.45(m，3H)7.33-7.38(m，1H)7.30(d，J＝8.55Hz，2H)6.81(d，J＝10.07Hz，1H)6.62(s，1H)6.53(d，J＝15.87Hz，1H)6.20-6.33(m，1H)4.88(s，1H)4.20(s，1H)3.80(s，3H)2.85(t，J＝11.44Hz，1H)2.64-2.77(m，2H)2.43-2.58(m，2H)1.97-2.14(m，3H)1.85-1.98(m，6H)1.76(d，J＝6.41Hz，2H)1.29-1.43(m，3H)；MS m/z 652(MH+)；MS m/z 650(M-H)-；CHN
分析：计算C41H41N5O3.0.85H2O；计算值：C，73.82；H，6.45；N，10.50实测值：C，73.82，H，6.48，N，10.38.
2-丙烯酸，3-[3-[3-[1-[[(13-环己基-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂_-10-基)羰基]氨基]环戊基]-1H-1，2，4-三唑-5-基]苯基]-，(2E)-
将2-丙烯酸，3-[3-[3-[1-[[(13-环己基-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂_-10-基)羰基]氨基]环戊基]-1H-1，2，4-三唑-5-基]苯基]-，甲酯，(2E)-(133mg，2.04mMol)溶于0.9ml的THF中并加入0.9ml的甲醇与250μl的1.0N氢氧化钠(0.25mMol)。将该反应加热至65℃持续2hrs，然后将另外60μL的1.0N氢氧化钠加至该反应且继续加热3hrs。在真空下除去挥发性物质并将残余物溶于2ml热水中，使该溶液冷却过夜，没有得到任何结晶或沉淀。向该水溶液中加入0.5ml的甲醇和50μL的1.0N氢氧化钠并将反应加热至65℃持续2小时。将该反应在真空下浓缩从而除去甲醇并将溶液用1N盐酸酸化。通过过滤除去细沉淀并在真空下干燥从而得到96mg的细、黄色的无定形粉末。通过该固体的TLC分析(SiO2，在二氯甲烷中的5％乙酸乙酯，2％乙酸)表明需要进一步的纯化。将粗制产物(67mg)通过柱层析法在硅胶上用在2％乙酸在二氯甲烷中的混合物中的2％乙酸乙酯至5％乙酸乙酯的梯度洗脱来纯化从而得到35mg的纯产物。
1H NMR(500MHz，MeOD)δppm 8.43(s，1H)8.25(s，1H)8.09(s，1H)8.03(d，J＝7.02Hz，1H)7.86(d，J＝8.54Hz，1H)7.70(d，J＝15.87Hz，1H)7.64(d，J＝7.63Hz，1H)7.47-7.58(m，3H)7.36-7.46(m，3H)6.85(d，J＝10.38Hz，1H)6.57(d，J＝15.87Hz，1H)6.26-6.38(m，1H)5.05(s，1H)4.15(s，1H)2.79-2.97(m，1H)2.51(d，J＝5.19Hz，4H)1.68-2.03(m，10H)1.17-1.52(m，5H)；MS m/z 638(MH+)；MSm/z 636(M-H)-.
6，7-二氢-5，6-二羟基-5H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂_
本发明抑制剂的6，7-二氢-5，6-二羟基-5H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂_类的例子可以使用以下给出的流程图及实施例中所描述的方法得到。
(5R，6S)-rel-13-环己基-6，7-二氢-5，6-二羟基-5H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂_-10-甲酸甲酯
在室温下将OsO4(23mg，0.09mmol)加至13-环己基-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂_-10-甲酸甲酯(341mg，0.92mmol)及4-甲基-吗啉N-氧化物(430mg，3.68mmol)在丙酮-水(50mL-6mL)中的搅拌溶液中。将该反应混合物在室温下搅拌18hr，然后用硫代硫酸钠水溶液稀释。将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水(3×)洗涤并用硫酸钠干燥，过滤并在减压下蒸发。将粗制产物使用具有预填充二氧化硅柱且使用(98∶2)至(80∶20)的己烷∶乙酸乙酯的梯度的Biotage仪器纯化从而得到浅黄色固体状的产物(340mg，91％)。
ESI-MS m/z 406(MH+)；1H NMR(500MHz，MeOD)δ1.25(m，1H)1.43(m，2H)1.58(d，J＝13.12Hz，1H)1.77(d，J＝8.85Hz，2H)2.02(m，4H)2.93(m，1H)3.31(m，1H)3.93(s，3H)4.40(d，J＝4.58Hz，1H)4.52(m，1H)4.68(dd，J＝14.19，7.17Hz，1H)7.40(t，J＝7.32Hz，1H)7.44(t，J＝7.32Hz，1H)7.51(t，J＝7.48Hz，1H)7.70(d，J＝8.55Hz，1H)7.78(d，J＝7.63Hz，1H)7.86(d，J＝8.55Hz，1H)8.15(s，1H).
(5R，6S)-rel-13-环己基-6，7-二氢-5，6-二羟基-5H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂_-10-甲酸
将氢氧化钠(0.21mL的1N，0.2mmol)加至在微波小瓶中的(5R，6S)-rel-13-环己基-6，7-二氢-5，6-二羟基-5H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂_-10-甲酸甲酯(20mg，0.049mmol)在甲醇(0.5mL)及四氢呋喃(0.5mL)中的溶液中。将该瓶密封并在微波装置中将内容物在90℃下加热7分钟。将该溶液用稀盐酸酸化并观察到沉淀形成。通过过滤收集固体并在制备型反相HPLC上纯化。将含有产物的级分在Speed Vac_浓缩从而留下白色固体状的标题化合物(18mg，94％)。
ESI-MS m/z 392(MH+)1H NMR(500MHz，MeOD)δ1.25-1.34(m，1H)1.39-1.54(m，2H)1.60-1.67(m，1H)1.77-1.86(m，2H)1.93-2.00(m，1H)2.01-2.17(m，3H)2.93-3.02(m，1H)3.36(m，1H)4.43(d，J＝4.27Hz，1H)4.54(m，1H)4.72(dd，J＝14.19，7.17Hz，1H)7.46(m，2H)7.53(m，1H)7.74(dd，J＝8.39，1.37Hz，1H)7.79(d，J＝7.63Hz，1H)7.90(d，J＝8.24Hz，1H)8.19(s，1H).
13-环己基-N-[(二甲氨基)磺酰基]-6，7-二氢-(5R，6S)-rel-5，6-二羟基-5H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂_-10-甲酰胺
在22℃下将1-[3-(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(12.6mg，0.066mmol)加至13-环己基-6，7-二氢-(5R，6S)-rel-5，6-二羟基-5H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂_-10-甲酸(8.7mg，0.022mmol)及DMAP(8.1mg，0.066mmol)在DMF(0.3mL)及CH2Cl2(0.3mL)中的溶液中。在22℃下振摇该瓶一分钟，然后加入N，N-二甲基磺酰胺(5.5mg，0.044mmol)。继续搅拌18hr。然后将该溶液过滤并通过制备型反相色谱法纯化。将含有产物的级分在Speed Vac_上浓缩从而留下白色薄膜状的标题化合物(1.2mg，11％)。
ESI-MS m/z 498(MH+)1H NMR(500MHz，MeOD)δ1.23-1.33(m，1H)1.39-1.54(m，2H)1.62(m，1H)1.77-1.87(m，2H)1.93-2.18(m，4H)2.99(d，J＝11.29Hz，1H)3.04(s，6H)3.35(m，1H)4.42(d，J＝4.58Hz，1H)4.56(m，1H)4.75(dd，J＝14.50，7.17Hz，1H)7.47(m，2H)7.54(m，1H)7.61(dd，J＝8.55，1.53Hz，1H)7.80(d，J＝7.63Hz，1H)7.94(d，J＝8.85Hz，1H)8.13(s，1H).
3-[4-[[[1-[[13-环己基-6，7-二氢-(5R，6S)-rel- 5，6-二羟基-5H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂_-10-基]羰基]氨基]环戊基]羰基]氨基]苯基]-(2E)-丙烯酸甲酯
将TBTU(30mg，0.092mmol)加至13-环己基-6，7-二氢-(5R，6S)-rel-5，6-二羟基-5H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂_-10-甲酸(30mg，0.077mmol)、(3-(4-(1-氨基环戊烷甲酰胺基)苯基)丙烯酸(E)-乙酯(25mg，0.085mmol)及N，N-二异丙基乙胺(0.1mL，0.58mmol)在DMF(1mL)中的搅拌溶液中，将该混合物在22℃下搅拌20min。将所得到的溶液过滤并使用制备型反相色谱分级。将含有产物的级分在Speed Vac_上浓缩从而留下白色固体状的产物(90％)。
ESI-MS m/z 662(MH+)；1H NMR(500MHz，MeOD)δ1.20-1.34(m，1H)1.35-1.54(m，2H)1.55-1.66(m，1H)1.75-1.83(m，2H)1.83-1.98(m，5H)1.97-2.16(m，3H)2.16-2.27(m，2H)2.46-2.56(m，2H)2.96(m，1H)3.30(d，J＝10.07Hz，1H)3.78(s，3H)4.41(d，J＝4.58Hz，1H)4.54(d，J＝4.58Hz，1H)4.74(dd，J＝14.19，7.17Hz，1H)6.44(d，J＝16.17Hz，1H)7.38-7.56(m，5H)7.58-7.67(m，4H)7.78(d，J＝7.63Hz，1H)7.89(d，J＝8.54Hz，1H)8.12(s，1H).
在本发明的抑制剂中的桥联的衍生作用的进一步例子中，前述的二羟基衍生物可如下所示被转化为相应的酮类似物。这提供一种由本领域技术人员已知的方法对结构进行额外修饰的合成加工方法。在以下提供的流程图和实施例中提供一些这种衍生作用的例子用于说明性目的，而非限制本发明的范围。
13-环己基-6，7-二氢-6-氧代-5H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂_-10-甲酸甲酯
将对甲苯磺酸(50mg，0.29mmol)加至在50mL干燥甲苯中的13-环己基-6，7-二氢-(5R，6S)-rel-5，6-二羟基-5H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂_-10-甲酸甲酯(100mg，0.25mmol)中。将该溶液在回流下加热18hr同时用Dean-Stark阱除去水。将所述溶液用乙酸乙酯稀释并用盐水(3×)洗涤且用硫酸镁干燥，过滤并在真空下浓缩。将粗制产物使用具有预填充二氧化硅柱及使用从(98∶2)到(85∶15)的己烷∶乙酸乙酯的梯度的Biotage仪器纯化从而得到浅黄色固体状的产物(60mg，62％)。
ESI-MS m/z 388(MH+)；1H NMR(500MHz，氯仿-D)□1.22-1.68(m，4H)1.73-1.83(m，2H)1.91-1.99(m，1H)2.02-2.15(m，3H)2.95(m，1H)3.57(d，J＝14.04Hz，1H)3.84(d，J＝14.04Hz，1H)3.95(s，3H)4.44(d，J＝18.01Hz，1H)4.96(d，J＝18.01Hz，1H)7.35(d，J＝7.63Hz，1H)7.43(m，1H)7.48(t，J＝7.32Hz，1H)7.54(m，1H)7.81(d，J＝8.55Hz，1H)7.92(d，J＝8.55Hz，1H)8.09(s，1H).
13-环己基-6，7-二氢-6-氧代-5H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂_-10-甲酸
将氢氧化钠(0.2mL的1N，0.2mmol)加至在微波瓶中的13-环己基-6，7-二氢-6-氧代-5H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂_-10-甲酸甲酯(20mg，0.052mmol)在甲醇(0.5mL)及四氢呋喃(0.5mL)中的溶液中。将该瓶密封并在微波装置中在90℃下将内容物加热5min。用稀盐酸酸化该溶液从而沉淀粗制酸。收集该固体并在Shimadzu制备型液相色谱仪上纯化。将含有产物的馏份在Speed Vac_上浓缩从而留下白色固体状的标题化合物(18mg，92％)。
ESI-MS m/z 374(MH+)；1H NMR(500MHz，丙酮-D6)δ1.22-1.35(m，1H)1.41-1.58(m，2H)159-1.70(m，1H)1.73-1.85(m，2H)1.92-2.00(m，1H)2.11-2.26(m，3H)3.04(m，1H)3.60(d，J＝14.04Hz，1H)3.97(d，J＝13.73Hz，1H)4.56(d，J＝18.31Hz，1H)5.19(d，J＝18.31Hz，1H)7.51(m，2H)7.57(t，J＝7.32Hz，1H)7.66(d，J＝7.63Hz，1H)7.81(dd，J＝8.39，1.37Hz，1H)8.03(d，J＝8.24Hz，1H)8.23(s，3H).
(±)-13-环己基-6，7-二氢-6-羟基-5H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂_-10-甲酸甲酯
在室温下将硼氢化钠(50mg，1.3mmol)加至13-环己基-6，7-二氢-6-氧代-5H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂_-10-甲酸甲酯(29mg，0.074mmol)在甲醇(4mL)及四氢呋喃(2mL)中的溶液中。立即放出H2并在室温下继续搅拌30min。将该混合物在旋转蒸发器上浓缩并将残余物在Shimadzu制备型液相色谱仪上纯化。将含有产物的级分在SpeedVac_上浓缩从而留下白色固体状的标题化合物(27.5mg，96％)。
ESI-MS m/z 390(MH+)；1H NMR(500MHz，氯仿-D)□1.18-1.31(m，1H)1.32-1.53(m，2H)1.60-1.70(m，1H)1.71-1.84(m，2H)1.86-2.18(m，4H)2.38-3.12(m，3H)3.36-3.83(m，1H)3.94(m，3H)4.39-4.68(m，2H)7.32-7.48(m，4H)7.76(t，J＝8.39Hz，1H)7.88(t，J＝8.09Hz，1H)8.14(m，1H).
(±)-13-环己基-6，7-二氢-6-羟基-5H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂_-10-甲酸酯
将氢氧化钠(0.5mL的1N，0.5mmol)加至在微波瓶中的前述甲酯(27.5mg，0.071mmol)在甲醇(0.5mL)及四氢呋喃(0.5mL)中的溶液中。将该瓶密封并在微波装置中在90℃下将内容物加热10min。用稀盐酸酸化该溶液从而沉淀粗制酸。收集该固体并在Shimadzu制备型液相色谱仪上纯化。将含有产物的级分在Speed Vac_上浓缩从而留下白色固体状的标题化合物(13.0mg，49％)。
ESI-MS m/z 376(MH+)；1H NMR(500MHz，MeOD)δ1.22-1.35(m，1H)1.38-1.55(m，2H)1.57-1.69(m，1H)1.74-1.87(m，2H)1.91-2.22(m，4H)2.35-2.71(m，1H)2.75-3.06(m，2H)3.35-3.77(m，1H)4.37-4.65(m，2H)7.33-7.50(m，4H)7.73(d，J＝8.55Hz，1H)7.89(d，J＝8.24Hz，1H)8.20(m，1H).
(±)-13-环己基-N-[(二甲氨基)磺酰基]-6，7-二氢-6-羟基-5H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂_-10-甲酰胺
在22℃下将1-[3-(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(11.5mg，0.06mmol)加至(±)13-环己基-6，7-二氢-6-羟基-5H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂_-10-甲酸(7.5mg，0.02mmol)及DMAP(7.4mg，0.06mmol)在DMF(0.5mL)及CH2Cl2(0.5mL)中的溶液中。在22℃下振摇该瓶一分钟。然后加入N，N-二甲基磺酰胺(4.9mg，0.04mmol)。继续搅拌18hr。然后将该溶液过滤并通过Shimadzu制备型液相色谱法纯化。将含有产物的级分在Speed Vac_上浓缩从而留下白色薄膜状的标题化合物(3.0mg，30％)。
ESI-MS m/z 482(MH+)；1H NMR(500MHz，MeOD)δ1.26-1.34(m，1H)1.40-1.55(m，2H)1.63(m，1H)1.82(m，2H)1.96(m，1H)2.01-2.19(m，3H)2.36(m，1H)2.95-3.08(m，2H)3.03(s，6H)3.76(dd，J＝15.26，3.36Hz，1H)4.41-4.69(m，2H)7.40-7.50(m，4H)7.60(m，1H)7.93(m，1H)8.11(m，1H).
用于生成本发明的另外例子的另一变化包括与环状或非环状1°或2°胺进行还原胺化从而生成如下类型的产物。
13-环己基-6，7-二氢-6-(吗啉-4-基)-5H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂_-10-甲酸(±)-甲酯
将氯化锌(21mg，0.15mmol)及吗啉(40μL，0.46mmol)加至在MeOH(3mL)中的13-环己基-6，7-二氢-6-氧代-5H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂_-10-甲酸甲酯(30mg，0.078mmol)中。当加入氰基硼氢化钠(29mg，0.46mmol)后将该混合物在60℃下加热3hr。继续加热另一hr。将该混合物浓缩并将所述粗制产物通过在SiO2制备型板上使用含有2N氨的甲醇溶液的二氯甲烷(100∶1)的色谱法进行纯化从而得到浅黄色固体状的产物(25mg，70％)。
ESI-MS m/z 806(MH+)；1H NMR(500MHz，MeOD)□1.28-1.36(m，1H)1.36-1.53(m，2H)1.59-1.71(m，1H)1.74-1.86(m，2H)1.92-2.19(m，4H)2.36-2.53(m，1H)2.58(m，1H)2.73(m，2H)2.89(m，1H)2.99(m，1H)3.12(m，1H)3.38(m，1H)3.58-3.77(m，4H)3.86-4.00(m，3H)4.04-4.17(m，1H)4.51-4.66(m，1H)7.35-7.50(m，4H)7.71(d，J＝8.55Hz，1H)7.88(m，1H)8.13(m，1H).
13-环己基-6，7-二氢-6-(吗啉-4-基)-5H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂_-10-甲酸(±)-甲酯
在22℃下将1-[3-(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(11.5mg，0.06mmol)加至(±)13-环己基-6，7-二氢-6-羟基-5H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂_-10-甲酸(7.5mg，0.02mmol)及DMAP(7.4mg，0.06mmol)在DMF(0.5mL)及CH2Cl2(0.5mL)中的溶液中。在22℃下振摇该瓶一分钟。然后加入N，N-二甲基磺酰胺(4.9mg，0.04mmol)。继续搅拌18hr。将该溶液过滤并在Shimadzu制备型液相色谱仪纯化。将含有产物的级分在Speed Vac_上浓缩从而留下白色薄膜状的标题化合物(3.0mg，30％)。
ESI-MS m/z 445(MH+)；1H NMR(500MHz，MeOD)δ1.26-1.38(m，1H)1.42-1.56(m，2H)1.58-1.72(m，1H)1.79-1.89(m，2H)1.95-2.02(m，1H)2.03-2.23(m，3H)2.84-3.08(m，2H)3.34-3.67(m，6H)3.89-4.01(m，5H)4.08-4.18(m，1H)7.48-7.66(m，4H)7.78-7.85(m，8.39Hz，1H)7.93-8.01(m，1H)8.22-8.31(m，1H).
用于将另外的官能团引入在本发明所选例子的桥联部分上的另一方法，包括在下示二酯例子中的桥联羧酸酯官能团的化学选择性还原。这导致生成下述类型的羟甲基衍生物。
(±)-13-环己基-6，7-二氢-6-羟甲基-5H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂_-10-甲酸甲酯
在0℃下将硼烷在THF中的溶液(0.18mL的1N，0.18mmol)加至(±)-6-羧基-13-环己基-6，7-二氢-5H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂_-10-甲酸甲酯(50mg，0.12mmol)在THF(5mL)中的溶液中。移开冷却浴并在环境温度下继续搅拌18hr。将该溶液用乙酸乙酯稀释并用稀HCl(1×)、盐水(3×)洗涤，然后干燥(Na2SO4)。将该粗制产物在Shimadzu制备型液相色谱仪上纯化。将含有产物的级分在Speed Vac_上浓缩从而留下白色薄膜状的标题化合物(25mg，52％)。
ESI-MS m/z 404(MH+)；1H NMR(300MHz，MeOD)δ1.14-2.19(m，11H)2.34-2.80(m，2H)2.82-3.26(m，2H)3.25-3.38(m，1H)3.44-3.82(m，1H)3.92(s，3H)4.48-4.61(m，1H)7.35-7.46(m，4H)7.68(m，1H)7.85(m，1H)8.17(m，1H).
(±)-13-环己基-6，7-二氢-6-羟甲基-5H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂_-10-甲酸
将氢氧化钠(0.2mL的1N，0.2mmol)加至在微波小瓶中的(±)-13-环己基-6，7-二氢-6-羟甲基-5H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂_-10-甲酸甲酯(15.0mg，0.037mmol)在甲醇(0.5mL)及四氢呋喃(0.5mL)中的溶液中。将该瓶密封并在微波装置中在100℃下将内容物加热10min。用稀盐酸酸化该溶液从而沉淀粗制酸。收集该固体并在Shimadzu制备型液相色谱仪上纯化。将含有产物的级分在Speed Vac_上浓缩从而留下白色固体状的标题化合物(10.0mg，69％)。
ESI-MS m/z 390(MH+)；1H NMR(500MHz，MeOD)δ1.19-1.34(m，1H)1.36-1.56(m，2H)1.63(m，1H)1.74-1.87(m，2H)1.91-2.21(m，5H)2.37-2.60(m，1H)2.74(m，1H)2.97(m，1H)3.36(m，1H)3.47-3.67(m，2H)4.59(m，1H)7.38-7.50(m，4H)7.72(m，1H)7.88(m，1H)8.18(m，1H).
许多本发明的例子由对映异构体的外消旋混合物组成。除了以上讨论的方法之外，这种混合物可以使用包括手性固定相的制备型HPLC来拆分。该方法的一个说明性例子提供如下。
(+/-)-13-环己基-6，7-二氢-6-(吗啉基羰基)-5H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂_-10-甲酸的拆分
将外消旋13-环己基-6，7-二氢-6-(吗啉基羰基)-5H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂_-10-甲酸(20mg)在乙醇(1mL)中的溶液注射在Chiralpak_AD柱(20×250mm，5μm)上。将该柱用70％庚烷与30％乙醇的混合物以10mL/min的流速洗脱60min从而实现所述对映异构体的完全分离。
对映异构体1(10mg)，保留时间14.5min。
ESI-MS m/z 487(MH+)，1HNMR(500MHz，CD3OD)δ1.24-1.35(m，1H)，1.40-1.55(m，2H)，1.60-1.68(m，1H)，1.76-1.87(m，2H)，1.93-2.20(m，4H)，2.76(m，1H)，2.87-3.02(m，1H)，3.44-3.51(m，1H)，3.59-3.92(m，9H)，4.47-4.59(m，1H)，4.90(m，1H)，7.31-7.42(m，1H)，7.48(m，3H)，7.72(m，1H)，7.88(m，1H)，8.16(m，1H).
对映异构体2(10mg)，保留时间42.8min。
ESI-MS m/z 487(MH+)，1HNMR(500MHz，CD3OD)δ1.24-1.35(m，1H)，1.40-1.55(m，2H)，1.60-1.68(m，1H)，1.76-1.87(m，2H)，1.93-2.20(m，4H)，2.76(m，1H)，2.87-3.02(m，1H)，3.44-3.51(m，1H)，3.59-3.92(m，9H)，4.47-4.59(m，1H)，4.90(m，1H)，7.31-7.42(m，1H)，7.48(m，3H)，7.72(m，1H)，7.88(m，1H)，8.16(m，1H).
13-环己基-N-[(二甲氨基)磺酰基]-6，7-二氢-6-(吗啉基羰基)-5H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂_-10-甲酰胺
在22℃下将1-[3-(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(11.8mg，0.06mmol)加至对映异构体2(10mg，0.02mmol)及DMAP(25.1mg，0.21mmol)在DMA(1.0mL)及CH2Cl2(1.0mL)中的溶液中。在22℃下振摇该瓶一分钟。然后加入N，N-二甲基磺酰胺(7.5mg，0.06mmol)。在40℃下继续搅拌18hr。将该溶液过滤并在Shimadzu制备型液相色谱仪纯化。将含有产物的级分在Speed Vac_上浓缩从而留下白色薄膜状的标题化合物(4.0mg，35％)。
ESI-MS m/z 579(MH+)；1H NMR(500MHz，CD3OD)δ1.24-1.35(m，1H)1.42-1.54(m，2H)1.60-1.68(m，1H)1.82(m，2H)1.97(m，1H)2.02-2.18(m，3H)2.74-2.86(m，1H)2.94-3.01(m，1H)3.04(s，6H)3.51-3.57(m，1H)3.60-3.90(m，9H)4.49-4.66(m，1H)4.81-4.97(m，1H)7.31-7.43(m，1H)7.45-7.53(m，3H)7.59(m，1H)7.92(m，1H)8.07(m，1H).
一种用于生成本发明的稠合杂环系的另外的方法包括在丙烯腈与合适地官能化的吲哚衍生物之间的Michael反应，如以下提供的流程图所示。
所示溴吲哚的烷基化以良好的收率得到烷基化的产物。接着此化合物与2-甲酰基硼酸的Suzuki反应得到吲哚甲酰基中间体作为主要产物，而另外的次要产物确认为所示的吲哚并苯并氮杂_。可选地，以上流程图中所示的吲哚芳基醛衍生物与丙烯腈的烷基化，使用强碱，氢氧化苄基三甲基铵，导致形成所述流程图底部所示的异构的吲哚并苯并氮杂_。
2-溴-1-(2-氰基乙基)-3-环己基-1H-吲哚-6-甲酸甲酯
将丙烯腈(10mL的在1，4-二_烷中的1.52M，30.4mmol)加至在微波小瓶中的2-溴-3-环己基-1H-吲哚-6-甲酸甲酯(840mg，2.5mmol)。将该瓶密封并经由注射器加入Triton_B (500□L1.1□mol)。在微波装置中将该瓶在100℃下加热1hr。将溶液冷却并倾倒从而沉淀粗制产物。收集颗粒状固体，用水洗涤并干燥。从乙醇中重结晶从而得到无色固体状的产物(696mg，74％)。
MS m/z 390(MS+)；1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm 1.27-1.49(m，3H)1.60-2.01(m，7H)2.77-2.90(m，1H)2.98(t，J＝6.40Hz，2H)3.87(s，3H)4.62(t，J＝6.59Hz，2H)7.67(dd，J＝8.42，1.46Hz，1H)7.83(d，J＝8.42Hz，1H)8.25(s，1H).
6-氰基-13-环己基-7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂_-10-甲酸甲酯
将四(三苯基膦)合钯(0)(207mg，0.18mmol)加至含有1M碳酸钠水溶液(5mL，5mmol)的由2-溴-1-(2-氰基乙基)-3-环己基-1H-吲哚-6-甲酸甲酯(695mg，1.8mmol)、2-甲酰基苯基硼酸(233mg，1.56mmol)、LiCl(151mg，3.57mmol)在乙醇(5.8mL)及甲苯(5.8mL)中的搅拌且脱气混合物中。将该混合物在回流下搅拌2hr。将该混合物冷却并用乙酸乙酯稀释。将该有机层用水(2×)，接着用盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。将萃取液浓缩并通过在SiO2(35g)上使用急骤技术且以含有10-20％乙酸乙酯的二氯甲烷洗脱的色谱法部分纯化。残余物的溶液当在甲醇中放置时沉积出黄色针状的标题化合物。
MS m/z 397(MH+)；(500MHz，氯仿-D)δppm 1.31-2.16(m，10H)2.73-2.89(m，1H)3.97(s，3H)4.46(s，1H)5.00-5.17(m，1H)7.41-7.47(m，1H)7.49-7.53(m，1H)7.55(s，1H)7.57-7.61(m，1H)7.79(d，J＝8.55Hz，1H)7.91(d，J＝8.55Hz，1H)8.18(s，1H).
6-氰基-13-环己基-5H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂_-10-甲酸甲酯
将丙烯腈(2mL的在1，4-二_烷中的1.52M，3.04mmol)加至在微波小瓶中的3-环己基-2-(2-甲酰基苯基)-1H-吲哚-6-甲酸甲酯(200mg，0.55mmol)。将该瓶密封并经由注射器加入Triton_B(50□L，0.11□mol)。在微波装置中将该瓶在100℃下加热1hr。将溶液浓缩并将残余物溶于二氯甲烷。将溶液加至硅胶厚层板上。将该板用己烷-乙酸乙酯(8∶2)洗脱。将含有产物的区带用二氯甲烷-甲醇(3×)萃取。将所合并的萃取液浓缩并将残余物从甲醇中重结晶从而得到棕褐色固体状的标题化合物。
MS m/z 397(MH)；1H NMR(300MHz，氯仿-D)□ppm 1.16-2.25(m，10H)2.90-3.10(m，1H)3.20-3.34(m，1H)3.60-3.75(m，1H)3.95(s，3H)7.28-7.49(m，4H)7.76(s，1H)7.86-7.97(m，2H)8.13(s，1H).
式I化合物的另外例子编写在下表中，且仅为说明性目的而提供，并不意味着限定本发明的范围。所有这些例子可以使用本文前述章节中所述的方法及步骤的一或多个或者一些组合来制备。
另外例子的表
可以如下列流程图中所述制备13-环己基-6，7-二氢-7-氧代-5H-吲哚并[2，1-a][2，4]苯并二氮杂_-10-甲酸及13-环己基-6，7-二氢-6-甲基-7-氧代-5H-吲哚并[2，1-a][2，4]苯并二氮杂_-10-甲酸以及相关化合物。
(a)NaBH4，MeOH-THF，rt(b)SOCl2，CHCl3(c)R2NH2，二_烷或THF，60-90℃(d)KOSiMe3，THF，rt
13-环己基-6，7-二氢-7-氧代-5H-吲哚并[2，1-a][2，4]苯并二氮杂_-10-甲酸。将硼氢化钠(37mg，1mmol)加至1(181mg，0.5mmol)在THF(5mL)及MeOH(2mL)中的搅拌溶液中。将该混合物在室温下搅拌2h，然后用1N HCl猝灭，用1N NaOH中和，用EtOAc萃取从而得到纯的醇2(180mg，99％)：LC/MS m/e 364(MH+)。将醇2(150mg，0.4mmol)与SOCl2(1mL)在CHCl3(5mL)中的混合物在室温下搅拌2h并加热至回流持续15min。蒸发过量的SOCl2和CHCl3从而得到所需产物3(152mg，96％)：LC/MS m/e 382(MH+)。将在密封管中的3(38mg，0.1mmol)与在二_烷中的无水NH3(0.5M，2mL)的搅拌混合物在90℃下加热16h。蒸发过量NH3及二_烷从而得到所需胺4(35mg，99％)：LC/MS m/e 363(MH+)。将所述胺4(35mg)与1，1′-羰基二咪唑(25mg，0.15mmol)在THF(2mL)中加热至回流持续1h。将该反应用0.5N HCl猝灭并用EtOAc萃取从而得到所需脲-桥产物6(36mg，96％)：LC/MSm/e 389(MH+)。将甲酯6(30mg，0.077mmol)与KOSiMe3(30mg，0.23mmol)在THF(2mL)中搅拌16h，然后用0.5N HCl酸化。将产物用EtOAc萃取并通过制备型HPLC纯化从而得到所需酸8(23mg，79％)：
LC/MS m/e 375(MH+)；1H NMR(400MHz，氯仿-D)δppm 1.25(t，J＝7.18Hz，1H)1.35-1.53(m，2H)1.57-1.72(m，1H)1.75-1.89(m，2H)1.91-2.01(m，1H)2.05-2.27(m，3H)2.95-3.08(m，J＝12.09，12.09Hz，1H)4.02-4.16(m，J＝7.30，7.30，7.30Hz，1H)4.38-4.57(m，1H)7.36-7.57(m，4H)7.91-8.01(m，2H)8.73(s，1H)9.10(s，1H).
13-环己基-6，7-二氢-6-甲基-7-氧代-5H-吲哚并[2，1-a][2，4]苯并二氮杂_-10-甲酸。通过相同的步骤制备化合物9，除了在胺化步骤使用甲胺代替NH3。
LC/MS m/e 389(MH+)；1H NMR(400MHz，氯仿-D)δppm 1.16-1.30(m，1H)1.33-1.53(m，2H)1.62(d，J＝13.09Hz，1H)1.79(d，J＝10.07Hz，2H)1.92-2.00(m，1H)2.02-2.23(m，3H)2.93-3.05(m，1H)3.21(s，3H)3.80(d，J＝14.60Hz，1H)4.65(d，J＝14.60Hz，1H)7.34-7.38(m，1H)7.39-7.44(m，1H)7.45-7.51(m，1H)7.51-7.55(m，1H)7.90-7.97(m，2H)8.82(s，1H).
本公开文件不局限于前述说明性的例子并且在不背离其基本特征的情况下包括其他的具体化合物。因此，希望将这些例子考虑为以各个方面进行说明而非限制，参考见所附的权利要求，而非前述例子，以及因此在权利要求的同等内容的意思和范围内的所有变化均意欲都包括在其中。
Claims (38)
1.一种式(I)的化合物
或其药学上可接受的盐，其中
n为0、1、2或3；
A为五-或六-元芳环，其任选包含一或两个独立地选自氮、氧及硫的杂原子；
B为五-到十二-元的环，其包含0或1个双键且任选包含一或两个选自氮、氧及硫的另外的杂原子；其中所述环任选被一、二、三或四个独立地选自烷氧基、烷氧基羰基、烷基、羧基、氰基、环烷基、卤素、羟基、羟基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、NR4R5、(NR4R5)羰基及氧代的取代基取代；
R1选自-C(O)NR4R5、-CO2R4、5-四唑基及氰基，
每一R2独立地选自烷氧基、烷氧基烷基、烷基、烷基氨基、氨基、芳基烷氧基、芳氧基、二烷基氨基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基及羟基烷基；
R3为五-到七-元环烷基环；
R4选自氢、烷基、环烷基、羟基烷基、氨基烷基、(烷基氨基)烷基、(二烷基氨基)烷基、芳基、芳烷基及(NR6R7)烷基；
R5选自氢、烷基、羟基烷基、氨基烷基、(烷基氨基)烷基、(二烷基氨基)烷基、芳基、芳烷基、(NR6R7)烷基、烷基羰基、芳基羰基、(NR6R7)羰基、-S(O)2R8、-S(O)2NR6R7，
或者NR4R5合在一起为吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、高吗啉基、高哌啶基、吗啉基或硫代吗啉基并被0-2个选自烷基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、吡咯烷基、哌啶基及吡啶基的取代基取代；
R6与R7独立地选自氢、烷基及环烷基；
R8选自烷基、环烷基、芳基及杂芳基；
R9与R10独立地选自氢及烷基；或者
R9和R10与它们所连接的碳原子一起形成四-到七-元的饱和环，其任选地包含1或2个选自氮、氧及硫的杂原子，其中所述环任选地被一或两个独立地选自烷氧羰基、烷基及氧代的取代基取代；以及
R11为五-或六-元的饱和、部分饱和或芳香族环，其包含0、1、2或3个选自氮、氧及硫的杂原子，其中所述环任选地被一或两个独立地选自烷氧基羰基烯基、烷氧基羰基烷基、烷基、芳基、羧基、羧基烯基、羧基烷基及杂芳基的取代基取代，其中所述芳基及杂芳基进一步任选地被一或两个独立地选自烷氧羰基、烷氧基羰基烯基、烷氧基羰基烷基、羧基羧基烯基、羧基烷基及羟基的取代基取代；
或者其药学上可接受的盐或溶剂合物。
2.权利要求1的化合物，其中A为呋喃基、苯基或吡啶基。
3.权利要求1的化合物，其中B为五-到九-元环，该环包含0或1个双键并任选地包含一个选自氮及氧的另外的杂原子，其中所述环任选地被一或两个独立地选自烷氧基、烷氧羰基、羧基、羟基、(NR4R5)羰基及氧代的取代基取代。
4.权利要求1的化合物，其中B为七元环，该环包含0或1个双键并任选地包含一个选自氮及氧的另外的杂原子，其中所述环任选地被一或两个独立地选自烷氧基、烷氧羰基、羧基、羟基、(NR4R5)羰基及氧代的取代基取代。
5.权利要求4的化合物，其中R4选自氢、烷基、羟基烷基、氨基烷基、(烷基氨基)烷基、(二烷基氨基)烷基及(NR6R7)烷基，R5选自氢、烷基、羟基烷基、氨基烷基、(烷基氨基)烷基、(二烷基氨基)烷基、(NR6R7)烷基、烷基羰基、-S(O)2R8及-S(O)2NR6R7，或者NR4R5合在一起为吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、高哌啶基、吗啉基或硫代吗啉基并被0-2个选自烷基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、吡咯烷基、哌啶基及吡啶基的取代基取代。
6.权利要求1的化合物，其中R1选自-C(O)NR4R5及-CO2R4。
7.权利要求1的化合物，其中R1为-C(O)NR4R5，R4为氢，以及R5为-S(O)2R8或-S(O)2NR6R7。
8.权利要求1的化合物，其中R1为-C(O)NR4R5，R4为氢，R5为
9.权利要求1的化合物，其中每一R2独立地选自卤素、烷氧基、芳基烷氧基及羟基。
10.权利要求1的化合物，其中n为0或者n为1以及R2为卤素或C1-3烷氧基。
11.根据式(II)的权利要求1的化合物
或其药学上可接受的盐，其中
n为0或1；
A选自呋喃基、苯基及吡啶基；
B为五-到九-元的环，其包含0或1个双键并任选地包含一个选自氮及氧的另外的杂原子；其中所述环任选地被一或两个独立地选自烷氧基、烷氧基羰基、羧基、羟基、(NR4R5)羰基及氧代的取代基取代；
R1选自-C(O)NR4R5及-CO2R4；
R2选自烷氧基、芳基烷氧基及羟基；
R4选自氢、烷基、羟基烷基、氨基烷基、(烷基氨基)烷基、(二烷基氨基)烷基、烷基；
R5选自氢、烷基、羟基烷基、氨基烷基、(烷基氨基)烷基、(二烷基氨基)烷基、烷基、-S(O)2R8、-S(O)2NR6R7、
及
或者NR4R5合在一起为吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、高哌啶基、吗啉基或硫代吗啉基并被0-2个选自烷基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、吡咯烷基、哌啶基及吡啶基的取代基取代；
R6与R7独立地选自氢及烷基；
R8选自芳基、环烷基及杂芳基；
R9与R10独立地选自氢及烷基；或者
R9和R10与它们所连接的碳原子一起形成四-到七-元的饱和环，其任选地包含1或2个选自氮、氧及硫的杂原子；以及
R11为五-或六-元芳香族环，其包含0、1、2或3个选自氮、氧及硫的杂原子，其中所述环任选地被一个独立地选自烷氧基羰基烯基、烷氧基羰基烷基、芳基、羧基烯基及羧基烷基的取代基取代，其中所述芳基进一步任选地被一个独立地选自羧基及羧基烯基的取代基取代。
12.权利要求1的化合物，其选自
13.权利要求1的化合物，其选自
或者其药学上可接受的盐或溶剂合物。
14.一种制备下式化合物的方法
其中，Ra是烷基且R2不存在或者是烷氧基或卤素，该方法包括将
在碱性条件下在极性非质子溶剂中反应。
15.一种包含权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体的组合物。
16.权利要求15的组合物，其进一步包含具有抗-HCV活性的化合物。
17.权利要求16的组合物，其中所述具有抗-HCV活性的化合物是干扰素。
18.权利要求17的组合物，其中所述干扰素选自干扰素α2B、聚乙二醇化的干扰素α、复合干扰素、干扰素α2A以及类淋巴母细胞干扰素τ。
19.权利要求16的组合物，其中所述具有抗-HCV活性的化合物是环孢菌素。
20.权利要求19的组合物，其中所述环孢菌素是环孢菌素A。
21.权利要求16的组合物，其中所述具有抗-HCV活性的化合物选自白介素2、白介素6、白介素12、促进1型辅助性T细胞应答发展的化合物、干扰RNA、反义RNA、米喹莫特(Imiqimod)、利巴韦林、肌苷5′-单磷酸脱氢酶抑制剂、金刚烷胺及金刚乙胺。
22.权利要求15的组合物，其进一步包含干扰素和利巴韦林。
23.权利要求16的组合物，其中所述具有抗-HCV活性的化合物是小分子化合物。
24.权利要求16的组合物，其中所述具有抗-HCV活性的化合物对抑制选自HCV金属蛋白酶、HCV丝氨酸蛋白酶、HCV聚合酶、HCV解旋酶、HCV NS4B蛋白、HCV进入、HCV组装、HCV出去、HCV NS5A蛋白、IMPDH及用于HCV感染治疗的核苷类似物的目标物的功能有效。
25.一种抑制HCV复制子功能的方法，其包括用权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐接触HCV复制子。
26.一种抑制HCV NS5B蛋白的功能的方法，其包括用权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐接触HCV NS5B蛋白。
27.一种治疗患者HCV感染的方法，其包含对所述患者给以治疗有效量的权利要求1的化合物或其药学上可接受的溶剂合物或盐。
28.权利要求27的方法，其中所述化合物对抑制所述HCV复制子的功能有效。
29.权利要求27的方法，其中所述化合物对抑制所述HCV NS5B蛋白的功能有效。
30.权利要求27的方法，其进一步包括在权利要求1的化合物给药之前、之后或同时给以另一种具有抗-HCV活性的化合物。
31.权利要求30的方法，其中所述另一种具有抗-HCV活性的化合物为干扰素。
32.权利要求31的方法，其中所述干扰素选自干扰素α2B、聚乙二醇化干扰素α、复合干扰素、干扰素α2A及类淋巴母细胞干扰素τ。
33.权利要求30的方法，其中所述另一种具有抗-HCV活性的化合物为环孢菌素。
34.权利要求33的方法，其中所述环孢菌素为环孢菌素A。
35.权利要求30的方法，其中所述另一种具有抗-HCV活性的化合物选自白介素2、白介素6、白介素12、促进1型辅助性T细胞应答发展的化合物、干扰RNA、反义RNA、咪喹莫特(Imiqimod)、利巴韦林、肌苷5′-单磷酸脱氢酶抑制剂、金刚烷胺及金刚乙胺。
36.权利要求30的方法，其中所述另一种具有抗-HCV活性的化合物是小分子。
37.权利要求36的方法，其中所述另一种具有抗-HCV活性的化合物对抑制选自HCV金属蛋白酶、HCV丝氨酸蛋白酶、HCV聚合酶、HCV解旋酶、HCV NS4B蛋白、HCV进入、HCV组装、HCV出去、HCV NS5A蛋白、IMPDH及用于HCV感染治疗的核苷类似物的目标物的功能有效。
38.权利要求30的方法，其中所述另一种具有抗-HCV活性的化合物对抑制在HCV生命周期方面除HCV NS5B蛋白以外的目标物的功能有效。
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| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
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| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
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