CN102695710A - 三环吡唑胺衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及作为Pi3k抑制剂的通式(I*)所示的化合物，它们可用于治疗自身免疫性疾病、炎性疾病、多发性硬化症以及其他疾病如癌症。

Description

三环吡唑胺衍生物
技术领域
本发明涉及通式(I)及相关结构式所示的化合物，它们作为药物的用途以及它们在治疗自身免疫性疾病、炎症性疾病、多发性硬化症以及其它疾病如癌症中的用途。
发明背景
磷酸肌醇3-激酶(PI3K)在细胞增殖、细胞存活、血管形成、膜运输、葡萄糖转运、神经轴突生长、膜皱缩、过氧化物产生、肌动蛋白重组织和趋化中具有重要的信号转导作用(Cantley，2000，Science，296，1655-1657)。
术语PI3K指哺乳动物的一个由8个已鉴定的PI3Ks组成的脂激酶家族，根据它们的结构和底物特异性可分为三个亚家族。
第I类PI3K包括两个亚类：IA类和IB类。
IA类包含一个85KDa(千道尔顿)的调节单元(负责Src同源结构域2(SH2)与其它蛋白磷酸酪氨酸残基相互作用的蛋白质之间相互作用)和一个110kDa的催化亚基，该催化亚基在络氨酸激酶下游产生第二信使信号，从而控制细胞代谢、生长、增殖、分化、运动和存活。此类存在三种催化形式(p100α、p110β、p110δ)和五种调节同工型(p85α、p85β、p55γ、p55α和p50α)。
IB类由G蛋白异二聚体的G蛋白βγ亚基激活。IB类唯一的特征性成员是PI3Kγ(由p110γ催化亚基与101-KDa的调节蛋白p101复合组成)。
IA类PI3K包括α、β和δ同工型，约170KDa，以C末端存在C2结构域为特征。
III类PI3K包括磷酸肌醇(磷脂酰肌醇)特异性激酶-3。
进化上保守的同工型P110α和β表达广泛，而δ和γ较特异性表达于造血细胞系统、平滑肌细胞、肌细胞和内皮细胞内(Vanhaesebroeck et al.，2001，Annu.Rev.Biochem.，70，535-602)。它们的表达以可诱导方式受到调节，取决于细胞类型、组织类型、刺激因素和疾病状态。
PI3K是参与磷脂信号转导的酶，在对各种胞外信号，例如生长因子、有丝分裂原、整合素(细胞之间相互反应)、激素、细胞因子、病毒和神经递质的应答中被激活；也受到其它信号转导分子，例如小GTP酶、激酶或者磷酸酯酶的细胞内交叉调节(即交叉对话，此种初始信号可激活几个平行通路，在第二步中通过细胞内信号转导将信号传递给PI3Ks)。
磷酸肌醇(PtdIns)是组成真核细胞内肌醇脂的基础结构块，含有通过磷酸基团与甘油二酯相连的D-肌原-肌醇-1-磷酸酯(Ins1P)。PtdIns的头部肌醇有五个自由羟基，发现其中三个以不同组合在细胞内被磷酸化。PtdIns及其磷酸化产物统称为肌醇磷脂或磷酸肌醇(PI)。已证明真核细胞中存在八种PI(Vanhaesebroeck et al，2001，同上)。所有PI都存在于细胞膜上，是激酶、磷酸酯酶和脂酶的底物。
在体外，PI3K可使三种不同底物磷酸肌醇(PtdIns)、磷酸肌醇-4-磷酸酯(PI(4)P)和磷酸肌醇-4,5-二磷酸酯(PI(4,5)P2)中肌醇环的3羟基磷酸化，分别产生三种脂产物，即磷酸肌醇-3-单磷酸酯(PI(3)P)、磷脂酰-3,4-二磷酸酯(PI(3,4)P2)和磷脂酰-3,4,5-三磷酸酯(PI(3,4,5)P3)。
I类PI3K酶的优选底物是PI(4,5)P2。II类PIK对底物PtdIns的偏爱强于底物PI(4)P和PI(4,5)P2。III类PI3K在体内只能利用PtdIns作为底物，可能负责产生细胞内大多数的PI(3)P(Vanhaesebroec et al，2001，同上)。
磷酸肌醇细胞内信号转导通路开始于信号转导分子(细胞外配体、刺激因子、受体二聚化、异源受体(如酪氨酸激酶受体)引起的转录激活)与整合在细质膜中的G蛋白偶联跨膜受体结合，而导致激活PI3Ks。
PI3K一旦被激活，能将膜磷脂PI(4,5)P2转变成PI(3,4,5)P3，进而可通过5’-磷酸肌醇特异性磷酸酶进一步转变成磷酸肌醇的另一种磷酸化形式，因此PI3K的酶活性可直接或间接导致产生两种亚型的3’-磷酸肌醇，它们起胞内信号转导的第二信使作用(Toker et al，2002，Cell Mol Life Sci.59(5)761-79)。
PtdIns的磷酸化产物作为第二信使参与了各种信号转导通路，包括那些对细胞增殖、细胞分化、细胞生长、细胞大小、细胞存活、细胞凋亡、细胞粘附、细胞运动、细胞迁移、趋化、入侵、细胞骨架重构、细胞变形、囊泡运输和代谢途径所必须的通路，在其中发挥作用(Stein，2000，Mol.Med.Today 6(9)347-57)。趋化现象指细胞沿着化学诱导剂浓度梯度方向移动。化学诱导剂也称为趋化因子，参与了许多重要的疾病，如炎症/自身免疫疾病、神经退变、新血管生成、入侵/转移和伤口愈合(Wyman et al.，2000，Immunol Today 21(6)260-4和Gerard et al.，2001，NatImmunol.2(2)108-15)。
因此，认为PI3激酶的活化参与了许多细胞应答反应，包括细胞生长、分化和凋亡(Parker et al.，1995，Current Biology，5,577-99；Yao et al.，1995，Science，267，2003-05)。
近年来的生物化学研究表明，I类PI3Ks(如IB类PI3Kγ同工型)是双特异性激酶，即它们显示具有脂激酶活性(磷酸肌醇的磷酸化)及蛋白激酶活性，因为它们能诱导其它蛋白磷酸化作为底物，包括作为细胞内调节机制的自身磷酸化。
PI3Ks似乎参与了白细胞活化的许多方面。已证明p85相关的PI3激酶活性在生理上与抗原应答反应中T细胞活化至关重要的协同刺激因子CD28的胞质结构域相关。这些作用与提高包括白介素-2(一种重要的T细胞生长因子)在内的许多基因的转录增强相关(Fraser et al.，1991，Science，251,313-16)。CD28突变后不再与PI3激酶相互作用，将导致不能诱导IL-2产生，提示PI3激酶在T细胞活化中具有重要作用。
在细胞活动中PI3K起着重要作用，包括抑制细胞凋亡、肌动蛋白骨架重组织、心肌细胞生长、胰岛素对糖原合酶的激活、肿瘤坏死因子α介导的嗜中性粒细胞引发、过氧化物的产生、以及白细胞迁移和粘于附内皮细胞。
近年来，报导了PI3Kγ可通过各种G(i)蛋白偶联受体转达炎症信号(Laffargue etal.，2002，Immunity 16(3)441-51)和例如在肥大细胞功能、激活白细胞、免疫应答包括细胞因子、趋化因子、腺苷、抗体，整联蛋白、凝聚因子、生长因子，病毒或激素中起着关键作用(Lawlor et al.，2001，J.Cell.Sci.，114(Pt 16)2903-10)。
两种化合物，LY294002和沃特曼宁(wortmannin)(参看下文)已经广泛用作PI3-激酶抑制剂。这两种化合物是PI3K的非特异性抑制剂，因为它们不能区分I类PI3激酶的四个成员。
沃特曼宁对各种I类PI3-激酶的IC50为1-10nM；LY294002对任何一种I类PI3-激酶的IC50约为15-20μM(Fruman et al.，1998，Ann.Rev.Biochem.，67，481-507)，对CK2蛋白激酶的IC50为5-10mM，对磷酸酯酶也有一定的抑制活性。
沃特曼宁是一种真菌代谢产物，它通过共价结合PI3K酶的催化功能域而不可逆地抑制该酶的活性。沃特曼宁对PI3K活性的抑制消除了随后对细胞外因子的细胞应答反应(Thelen et al.，1994，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，91,4960-64)。用沃特曼宁做的实验表明，PI3K在造血谱系细胞、尤其是中性粒细胞、单核细胞和其它类型白细胞中具有活性，并参与许多与急慢性炎症相关的非记忆性免疫应答反应。
根据对沃特曼宁的研究，证明PI3-激酶的功能也为通过G-蛋白偶联受体进行白细胞信号转导的某些方面所必须(Thelen et al，1994，同上)。此外，已证明沃特曼宁和LY294002能阻断嗜中性粒细胞迁移和过氧化物释放。
一些结果显示，PI3K抑制剂(如LY294002)可提高体内某些细胞毒药物(如紫彬醇)的抗肿瘤活性(Grant，2003，Current Drugs，6(10)，946-948)。
不过，由于这些化合物无法区分各种PI3K同工型，所以哪一种或哪几种PI3K同工型参与这些现象尚不清楚。酶家族各成员的特异性抑制剂为解读各酶的功能提供了有价值的工具，根据疾病的应用，改变对PI3K选择性程度可能十分有趣的。
p110δ主要表达在造血细胞如白细胞中。要评价PI3K的p110催化亚基的δ同工型的作用，最近研究了PI3Kδ缺陷型小鼠(Jou et al.，2002，Molecular和Cellularbiology，22(4)，8580-8591)，并且很好地表征了它们的特异性免疫表型(Vanhaesebroeck et al.，2005，Trends in Biochemical Sciences，30(4)，194-204)。这些实验表明，PI3Kδ缺陷型动物是能存活的，PI3Kδ缺陷导致B细胞抗原特异性受体复合物的功能丧失，而通过细胞因子受体复合物的信号传导则不受影响(Jou etal.，2002，同上)。
也已表明，肥大细胞的PI3K的p110δ同工型的失活可导致缺陷型干细胞因子介导的体外增殖、粘附和迁移以及受损抗原IgE诱导的脱粒和细胞因子释放。p110δ失活保护小鼠免受过敏性过敏反应，提示p110δ是治疗性干预过敏症和肥大细胞相关的病理的标靶(Ali.et al.，2004，Nature，431，1007-1010)。
肥大细胞的出现是作为能够参与神经系统(例如多发性硬化症)、皮肤、关节以及心肺、肠和尿道系统的各种炎性疾病的唯一免疫细胞(Theoharides et al.，2004，J.of Neuroimmunology，146，1-12)。
PI3K通路与某些广泛传播的疾病高度相关，使开发PIK酶抑制剂(包括选择性抑制剂)的需要更为迫切，以便可以更好地表征各同工酶的功能。。
近年来，已开发了以下化合物作为PI3K抑制剂：噻唑衍生物(WO2005/021519；和WO 04/078754)、噻唑烷衍生物(WO 2004/007491和WO2004/056820)以及喹唑啉酮衍生物(WO 03/035075)。
已经有人公开了二氢色烯并吡唑衍生物(WO2009/010824，WO2007/075772，和WO2008/035356)。本发明提供新的三环吡唑衍生物及其作为Pi3K调节剂的用途。
发明内容
本发明的一方面提供通式(I)所示的化合物。
本发明的另一方面提供适合用于治疗和/或预防与磷酸肌醇-3-激酶(PI3K)，例如PI3Kα、PI3Kγ、PI3Kδ或PI3Kβ有关的疾病的通式(I)所示的化合物。
本发明的另一方面提供能够调节，特别是抑制哺乳动物尤其是人在疾病状态的磷酸肌醇-3-激酶(PI3Ks)的活性或功能的三苯并二氢吡喃(trichromane)化合物。
本发明的另一方面提供用于治疗和/或预防选自以下的疾病的方法，所述疾病是自身免疫、炎症性疾病、心血管疾病、神经退行性疾病、细菌和病毒感染、变态反应、哮喘、胰腺炎、多器官衰竭、肾脏疾病、血小板聚集、癌症、移植、精子运动、红细胞缺乏症、移植排斥反应、肺损伤、呼吸系统疾病和局部缺血症状。
本发明的另一方面提供通式(I)所示的化合物，它们相对于其它同工型对PI3Kδ更具有选择性。
本发明的另一方面提供一种试剂盒或试剂套装，它包括至少一种如通式(I)所示的化合物，优选与免疫调节剂联用。
较佳地，所述试剂盒由以下独立包装组成：
(a)有效量的通式(I)所示的化合物和/或其药学上可用的衍生物、溶剂化物、盐、水合物及立体异构体，包括它们的各种比例的混合物，和
(b)有效量的另一种药物活性成分。
本发明的另一方面提供通式(I)和(I*)所示的化合物的合成方法。
具体实施方式
本发明提供通式(I*)所示的化合物：
式中，
X1表示氮原子或CR3，
X2，X5各自独立地是氮或碳原子，
U表示任意地具有1、2或3个氮原子的芳香族6元环，包括X5在内；或者是具有1至3个杂原子的不饱和或芳香族5元环，所述杂原子选自N、S或O，包括X5的含义，
Z表示具有2个氮原子的不饱和或芳香族5元杂环，包括X5的含义，
T表示S，SO或SO2，
R1表示H，A，Hal，CN，NO2，N(R6)2，OR6，Ar，Het，Y，-NR6COR6，CON(R6)2，-NR6COAr，NR6COHet，COHet，-NR6SO2R6，CO2R6，包括CO2Y，
R2表示H，Ar，Het，A，Cyc，
R3表示H，Y，
R4表示H，Y，(CH2)nAr，(CH2)nCyc，(CH2)nHet，(CH2)nOY，(CH2)nNHY，(CH2)nNH2，或者如果X1是CR3，也表示Hal，
R5表示H，Y或Ar，当R5是Y且r是2时，两个R5基团可以连接在一起，为桥连系统提供吗啉基，所述吗啉基与所述两个R5基团连接，
R6是H，A，Cyc或Ar.
u是0，1，2，3，或4，优选0或1，
r是0，1或2，
g是1或2，
Ar表示具有6至14个碳原子的单环或稠合双环的不饱和或芳香族碳环，所述碳环是未取代的或者被Hal，OCF3，NO2，CN，全氟烷基，A，OR6，N(R6)2，COR6，-CO2R6，CON(R6)2，COHet，-NHCOR6，-NHSO2A，-NHSO2Ar，-NHSO2-N(R6)2，N(H)1-qAqCOR6，N(H)1-qAqSO2-N(H)2-m(A)m，-N(H)1- qAqCON(H)2-m(A)m，-SO2A，-SO2Ar，-SO2N(H)2-m(A)m，-SO2Het，-(CH2)n-N(R6)2，-(CH2)n-OR6，-(CH2)n-N(R6)SO2A，-(CH2)n-N(R6)SO2R6，Het2，-(CH2)n-Het2，-(CHY)n-Het2单取代、二取代或三取代；
Het表示具有1、2、3或4个N、O和/或S原子的单环或双环饱和、不饱和或芳香族杂环，最终包含SO2或CO基团，所述杂环是未取代的或者被Hal，OCF3，NO2，CN，全氟烷基，A，OR6，N(R6)2，COR6，-CO2R6，CON(R6)2，-NHCOR6，-NHSO2A，-NHSO2R6，-NHSO2-N(H)2-m(A)m，N(H)1-qAqCOR6，N(H)1-qAqSO2-N(H)2-m(A)m，-N(H)1-qAqCON(H)2-m(A)m，-SO2A，-SO2Ar，-SO2N(H)2- m(A)m，COHet，-SO2Het，-(CH2)n-N(H)2-m(A)m，-(CH2)n-OR6，-(CH2)n-N(R6)SO2A，-(CH2)n-N(R6)SO2R6，Het2，-(CH2)n-Het2，-(CHY)n-Het2单取代、二取代或三取代；
Het2表示
Figure BDA00001870150800071
Figure BDA00001870150800072
Figure BDA00001870150800081
Cyc表示具有3至8个碳原子的饱和或不饱和碳环，所述碳环是未取代的或者被Hal，OCF3，NO2，CN，全氟烷基，A，OR6，N(R6)2，COR6，CON(R6)2，-NHCOR6，-NHSO2A，-NHSO2R6，-NHSO2-N(H)2-m(A)m，N(H)1- qAqCOR6，N(H)1-qAqSO2-N(H)2-m(A)m，-N(H)1-qAqCON(H)2-m(A)m，-COOR6，-SO2A，-SO2Ar，-SO2N(H)2-m(A)m，-SO2Het，-(CH2)p-N(H)2-m(A)m，-(CH2)n-OR6，-(CH2)n-N(R6)SO2A，-(CH2)n-N(R6)SO2R6，Het2，-(CH2)n-Het2，-(CHY)n-Het2单取代、二取代或三取代；
A是具有1至12个碳原子的支链或直链烷基，其中一或多个，优选1至7个，氢原子可被Hal，Ar，Het，Cyc，OR6，-CN，-CO2Y，CO2H或N(R6)2置换，以及其中一或多个，优选1至7个，非相邻的CH2-基团可被O，NR6，CO，CONR6，NR6CO，OCO，和/或被-CH=CH-或-C≡C-基团置换，或者表示具有3至7个环碳原子的环烷基或环烷基亚烷基；
Y表示具有1至8个碳原子的支链或直链烷基，
Hal表示F，Cl，Br或I，
q是0或1，
m是0，1或2，
n是1，2，3，或4
以及其药学上可接受的衍生物、溶剂化物、互变异构体、盐类、水合物及立体异构体，包括它们的各种比例的混合物。
在一具体实施例中，U是任意地具有1或2个氮原子的芳香族6元环，包括X5的含义在内，
在另一具体实施例中，X5是碳原子，
在另一具体实施例中，X2是碳原子，
在另一具体实施例中，X2和X5都是碳原子，U是任意地具有1或2个氮原子的芳香族6元环，Z是具有2个氮原子的不饱和或芳香族5元杂环。
在另一实施例中，X1是CR3，其中R3如上定义。
在另一实施例中，T是SO2。
在另一实施例中，X2和X5都是碳原子，U是任意地具有1个氮原子的芳香族6元环，Z是具有2个氮原子的不饱和或芳香族5元杂环，T是SO2，并且X1是CR3，其中R3如上定义。
在一更具体实施例中，通式(I*)中的如下部分：
Figure BDA00001870150800091
选自以下组：
Figure BDA00001870150800092
式中，R1，R2，R3，R4，T如上定义，
并且，U1，U2，U3，和U4表示CR1，或者U1，U2，U3和U4中的一个或两个独立地是N，其余为CR1，或者U1和U4中之一是S，U2-U3一起形成基团CR1，其余为CR1，或者U1和U4中之一是S，U2-U3一起形成基团CR1，其余为N，或者上述部分表示如下基团：
Figure BDA00001870150800101
式中，U1表示N，U2-U3一起形成基团CR1，U4是CR1，X5是N，并且Z，X1，X2，R2，T如上定义。
在一具体实施例中，R2是Ar。
在另一具体实施例中，R2是Het或Cyc。
在另一具体实施例中，R2包含1或2个手性中心。
在一优选实施例中，本发明提供通式(Ia*)所示的化合物，
Figure BDA00001870150800102
式中，X1，X2，X5，R4，T，R1，Z，U，r和u如上定义，并且
M表示任意地包含1至3个选自N，S和O的杂原子的饱和或不饱和4，5,6，7或8元环，
符号*表示手性中心，
RM表示Hal，OCF3，NO2，CN，全氟烷基，A，OR6，N(R6)2，COR6，-CO2R6，CON(R6)2，-NHCOR6，-NHSO2A，-NHSO2R6，-NHSO2-N(H)2-m(A)m，N(H)1-qAqCOR6，N(H)1-qAqSO2-N(H)2-m(A)m，-N(H)1-qAqCON(H)2-m(A)m，-SO2A，-SO2Ar，-SO2N(H)2-m(A)m，COHet，-SO2Het，-(CH2)n-N(H)2-m(A)m，-(CH2)n-OR6，-(CH2)n-N(R6)SO2A，-(CH2)n-N(R6)SO2R6，Het2，-(CH2)n-Het2；or-(CHY)n-Het2；
t是0，1，2，3或4，优选为0或1。
在一更具体实施例中，本发明提供通式(I)所示的化合物：
Figure BDA00001870150800111
式中U1，U2，U3，和U4如上定义，并且
R2表示H，Ar，Het，A，Cyc，
R4表示H，Hal，Y，(CH2)nAr，(CH2)nCyc，(CH2)nHet，(CH2)nOY，(CH2)nNHY，(CH2)nNH2，
R3表示H，Y，
R5表示H，Y或Ar，当R5是Y且r是2时，两个R5基团可以连接在一起，为桥连系统提供吗啉基，
R1表示H，A，Hal，CN,NO2，N(R6)2，OR6，Ar，Het，Y，-NR6COR6，CON(R6)2，-NR6COAr，NR6COHet，COHet，-NR6SO2R6，CO2R6，包括CO2Y，
T表示S，SO或SO2.
r表示0，1或2，
Ar表示具有6至14个碳原子的单环或稠合双环的不饱和或芳香族碳环，所述碳环是未取代的或者被Hal，OCF3，NO2，CN，全氟烷基，A，OR6，N(R6)2，COR6，-CO2R6，CON(R6)2，COHet，-NHCOR6，-NHSO2A，-NHSO2Ar，-NHSO2-N(R6)2，N(H)1-qAqCOR6，N(H)1-qAqSO2-N(H)2-m(A)m，-N(H)1- qAqCON(H)2-m(A)m，-SO2A，-SO2Ar，-SO2N(H)2-m(A)m，-SO2Het，-(CH2)n-N(R6)2，-(CH2)n-OR6，-(CH2)n-N(R6)SO2A，-(CH2)n-N(R6)SO2R6，Het2，-(CH2)n-Het2；或-(CHY)n-Het2单取代、二取代或三取代；
Het表示具有1、2、3或4个N、O和/或S原子的单环或双环饱和、不饱和或芳香族杂环，所述杂环是未取代的或者被Hal，OCF3，NO2，CN，全氟烷基，A，OR6，N(R6)2，COR6，-CO2R6，CON(R6)2，-NHCOR6，-NHSO2A，-NHSO2R6，-NHSO2-N(H)2-m(A)m，N(H)1-qAqCOR6，N(H)1-qAqSO2-N(H)2-m(A)m，-N(H)1-qAqCON(H)2-m(A)m，-SO2A，-SO2Ar，-SO2N(H)2-m(A)m，COHet，-SO2Het，-(CH2)n-N(H)2-m(A)m，-(CH2)n-OR6，-(CH2)n-N(R6)SO2A，-(CH2)n-N(R6)SO2R6，Het2，-(CH2)n-Het2，或-(CHY)n-Het2单取代、二取代或三取代；
Cyc表示具有3至8个碳原子的饱和或不饱和碳环，所述碳环是未取代的或者被Hal，OCF3，NO2，CN，全氟烷基，A，OR6，N(R6)2，COR6，CON(R6)2，-NHCOR6，-NHSO2A，-NHSO2R6，-NHSO2-N(H)2-m(A)m，N(H)1- qAqCOR6，N(H)1-qAqSO2-N(H)2-m(A)m，-N(H)1-qAqCON(H)2-m(A)m，-COOR6，-SO2A，-SO2Ar，-SO2N(H)2-m(A)m，-SO2Het，-(CH2)p-N(H)2-m(A)m，-(CH2)n-OR6，-(CH2)n-N(R6)SO2A，-(CH2)n-N(R6)SO2R6，Het2，-(CH2)n-Het2，或-(CHY)n-Het2单取代、二取代或三取代；
A是具有1至12个碳原子的支链或直链烷基，其中一或多个，优选1至7个，氢原子可被Hal，Ar，Het，Cyc，OR6，-CN，-CO2Y或N(R6)2置换，以及其中一或多个，优选1至7个，非相邻的CH2-基团可被O，NR6，CONR6-和/或被-CH=CH-或-C≡C-基团置换，或者表示具有3至7个环碳原子的环烷基或环烷基亚烷基；
Y表示具有1至8个碳原子的支链或直链烷基，
R6是H，A，Cyc或Ar，
Hal表示F，Cl，Br或I，
q是0或1，
m是0，1或2，
n是1，2，3，或4。
在另一实施例中，本发明提供通式(I)所示的化合物，其中U1，U2，U3，和U4表示CR1，R1基团中2个或3个是H，优选是3个R1基团是H。
在另一实施例中，本发明提供通式(I)所示的化合物，其中U1，U2，U3，和U4表示CH。
在另一实施例中，本发明提供通式(I)所示的化合物，其中U1和U4中之一是S，U2-U3一起形成基团CR1，其余为CR1。
在另一实施例中，本发明提供通式(I*)或(I)所示的化合物，其中
R2表示H，Ar，Het，A，Cyc，
R3，R4各自独立地表示H，Y，(CH2)nAr，(CH2)nCyc，(CH2)nHet，
R5表示H，Y或Ar，
U1，U2，U3，和U4表示CR1，或者U1，U2，U3和U4中的一个或两个独立地是N，其余为CR1，
R1表示H，A，Hal，CN,NO2，N(R6)2，OR6，Ar，Het，Y，-NR6COR6，CON(R6)2，
T表示S，-SO或-SO2，
r表示0，1或2，
Ar表示具有6至14个碳原子的单环或稠合双环的不饱和或芳香族碳环，所述碳环是未取代的或者被Hal，OCF3，NO2，CN，全氟烷基，A，OR6，N(R6)2，COR6，-CO2R6，CON(R6)2，COHet，-NHCOR6，-NHSO2A，-NHSO2Ar，-NHSO2-N(R6)2，N(H)1-qAqCOR6，N(H)1-qAqSO2-N(H)2-m(A)m，-N(H)1- qAqCON(H)2-m(A)m，-SO2A，-SO2Ar，-SO2N(H)2-m(A)m，-SO2Het，-(CH2)n-N(R6)2，-(CH2)n-OR6，-(CH2)n-N(R6)SO2A，-(CH2)n-N(R6)SO2R6，Het2，-(CH2)n-Het2；或-(CHY)n-Het2单取代、二取代或三取代；
Het表示具有1、2、3或4个N、O和/或S原子的单环或双环饱和、不饱和或芳香族杂环，所述杂环是未取代的或者被Hal，OCF3，NO2，CN，全氟烷基，A，OR6，N(R6)2，COR6，-CO2R6，CON(R6)2，-NHCOR6，-NHSO2A，-NHSO2R6，-NHSO2-N(H)2-m(A)m，N(H)1-qAqCOR6，N(H)1-qAqSO2-N(H)2-m(A)m，-N(H)1-qAqCON(H)2-m(A)m，-SO2A，-SO2Ar，-SO2N(H)2-m(A)m，COHet，-SO2Het，-(CH2)n-N(H)2-m(A)m，-(CH2)n-OR6，-(CH2)n-N(R6)SO2A，-(CH2)n-N(R6)SO2R6，Het2，-(CH2)n-Het2；或-(CHY)n-Het2单取代、二取代或三取代；
Cyc表示具有3至8个碳原子的饱和碳环，所述碳环是未取代的或者被Hal，OCF3，NO2，CN，全氟烷基，A，OR6，N(R6)2，COR6，CON(R6)2，-NHCOR6，-NHSO2A，-NHSO2R6，-NHSO2-N(H)2-m(A)m，N(H)1-qAqCOR6，N(H)1- qAqSO2-N(H)2-m(A)m，-N(H)1-qAqCON(H)2-m(A)m，-COOR6，-SO2A，-SO2Ar，-SO2N(H)2-m(A)m，-SO2Het，-(CH2)p-N(H)2-m(A)m，-(CH2)n-OR6，-(CH2)n-N(R6)SO2A，-(CH2)n-N(R6)SO2R6，Het2，-(CH2)n-Het2；或-(CHY)n-Het2单取代、二取代或三取代；
A是具有1至12个碳原子的支链或直链烷基，其中一或多个，优选1至7个，氢原子可被Hal，Ar，Het，Cyc，OR6，-CN，-CO2Y或N(R6)2置换，以及其中一或多个，优选1至7个，非相邻的CH2-基团可被O，NR6，CONR6，和/或被-CH=CH-或-C≡C-基团置换，或者表示具有3至7个环碳原子的环烷基或环烷基亚烷基；
Y表示具有1至8个碳原子的支链或直链烷基，
R6是H，A，Cyc或Ar.
Hal表示F，Cl，Br或I，
q是0或1，
m是0，1或2，
n是1，2，3，或4
以及其药学上可接受的衍生物、溶剂化物、互变异构体、盐类、水合物及立体异构体，包括它们的各种比例的混合物。
在通式(I)及相关结构式所示的化合物不止出现一次的取代基(例如R5)，它们的意思是相互独立的。
在另一实施例中，本发明涉及通式(A1)所示的化合物，
式中，R1，R2，R5，r和T如上定义，
以及其药学上可接受的衍生物、溶剂化物、互变异构体、盐类、水合物及立体异构体，包括它们的各种比例的混合物。
在第二实施例中，本发明涉及通式(A2)所示的化合物
Figure BDA00001870150800142
式中，R1，R2，R5和r如上定义，
以及其药学上可接受的衍生物、溶剂化物、互变异构体、盐类、水合物及立体异构体，包括它们的各种比例的混合物。
在另一实施例中，本发明涉及通式(A3)所示的化合物，
Figure BDA00001870150800151
式中，Q是Ar，Cyc，具有1至8个碳原子的烷基，或者是Het，并且R1，R3，R4，和T如上定义，
以及其药学上可接受的衍生物、溶剂化物、互变异构体、盐类、水合物及立体异构体，包括它们的各种比例的混合物。
在另一实施例中，本发明涉及通式(A4)所示的化合物，
Figure BDA00001870150800152
式中，R1，R3，R4，R5，T和r如上定义，并且R7a和R7b各自独立地选自H，Y，A，Hal，NO2，CN，OR6，N(R6)2，COR6，-CO2R6，CON(R6)2，COHet，-NHCOA，-NHSO2A，-NHSO2-N(R6)2，N(H)1-qAqCOA，N(H)1-qAqSO2-N(H)2- m(A)m，-N(H)1-qAqCON(H)2-m(A)m，-SO2A，-SO2N(H)2-m(A)m，-SO2Het，-(CH2)n-N(R6)2，-(CH2)n-OR6，-(CH2)n-N(R6)SO2A，
以及其药学上可接受的衍生物、溶剂化物、互变异构体、盐类、水合物及立体异构体，包括它们的各种比例的混合物。
在另一实施例中，本发明涉及通式(A5)所示的化合物，
Figure BDA00001870150800161
式中，R1，R2，R3，R4，R5，T和r如上定义，并且W是H，Y，Q，-(CH2)pQ，-(CH2)pN(R6)2，-(CH2)pOR6，
以及p是1，2或3，并且Q是Ar，Cyc，或Het。
在另一优选实施例中，本发明提供通式(A6)或(A7)所示的化合物，
Figure BDA00001870150800162
以及各种比例的化合物(A6)和(A7)的混合物，
式中，R1，R3，R4，R5，T，g，和r如上定义，并且
R10表示全氟烷基，A，COR6，-CO2R6，CON(R6)2，COHet，-SO2A，-SO2Ar，-SO2N(H)2-m(A)m，-SO2Het，-(CH2)n-N(R6)2，-(CH2)n-OR6，-(CH2)n-N(R6)SO2A，-(CH2)n-N(R6)SO2R6，Het2，-(CH2)n-Het2，-(CHY)n-Het2；
R6，Y，A，m，n，Het和Het2如上定义。
较佳地，R10表示A，Het2，-(CH2)n-Het2，或-(CHY)n-Het2。
更好地，R10表示具有1至6个碳原子的支链或直链烷基，其中一或多个，优选1至3个，氢原子可被Hal，Ar，Het，Cyc，OR6，-CN置换，R6是具有1至6个碳原子的支链或直链烷基。
以及药学上可接受的衍生物、溶剂化物、互变异构体、盐类、水合物及立体异构体，包括它们的各种比例的混合物。
以下化合物B1，其注册号为931355-99-6，从ChemDiv公司购买。该化合物没有用在药物学或医学上。
Figure BDA00001870150800171
在一优选实施例中，将化合物B1排除于本发明的化合物之外。
上下文中，Me指甲基，Et指乙基。
通式(I)，(I*)及相关结构式还包括通式(I)，(I*)及相关结构式所示化合物的混合物，例如两个非对映异构体或对映体的混合物，比例为1：1，1：2，1：3，1：4，1：5，1：10，1：100或1：1000。
“烷基”表示表示含有1，2，3，4，5,6，7，8，9，10，11或12个碳原子的碳链。烷基特别优选地表示甲基，还可以是乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，也可以是戊基、1-，2-或3-甲基丁基、1,1-，1,2-或2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1-，2-，3-或4-甲基戊基、1,1-，1,2-，1,3-，2,2-，2,3-或3,3-二甲基丁基、1-或2-乙基丁基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-或1,2,2-三甲基丙基，更优选例如是三氟甲基、戊氟乙基或1,1,1-三氟乙基。
“环烷基亚烃基”表示具有1至6个碳原子的碳链，其中1个氢原子被环烷基取代。环烷基亚烃基较佳地表示环丙基亚甲基、环丁基亚甲基、环戊基亚甲基、环己基亚甲基、或环庚基亚甲基。
“全氟烷基”表示具有1至8个，较佳地1至6个，碳原子的烷基链，其中全部氢原子被氟原子置换。全氟烷基较佳地表示CF3。
Hal较佳地表示F，Cl或Br。
“氨基”表示基团-NR’R’’，其中R’、R”各自是氢，Y，Ar，Het，Cyc或A。R’和R”与它们所连接的氮原子一起可任意地形成Het基团。R’和R”与它们所连接的氮原子一起较佳地形成具有1、2、3、4个选自N、O和S的杂原子的5元不饱和或芳香族杂环。
Ar较佳地表示具有6-14个碳原子的单环或双环芳香族碳环，它是未取代的或者被F，Cl，Br，CF3，OCF3，NO2，CN，A，OR6，N(H)2-m(A)m，-CON(R6)2，COHet，-NHCOA，CO2A，-SO2A，-SO2N(H)2-m(A)m，-SO2Het，-(CH2)n-N(R6)SO2A单取代、二取代或三取代，
更具体地，Ar是
Figure BDA00001870150800181
其中Ra和Rb各自独立地表示H，Hal，NO2，A，CN,N(R6)2，-NR6COA，-NR6CO2A，-OR6，-CO2A，-CON(R6)2，-COHet，-SO2N(H)2-m(A)m，-NHSO2A，-(CH2)n-N(R6)SO2A，–SO2A，-SO2Het，Het，Ar，或Cyc，
R6，A，Ar，Het，Cyc和m如上定义。
优选的Ar基团的例子选自以下基团：
Het优选地表示具有1或2个选自N、O和S的杂原子的单环或双环饱和、不饱和或芳香族杂环，所述杂环是未取代的或者被具有1至8个碳原子的烷基，Hal，CF3，OCF3，NO2，CN，OR6，N(R6)2，CON(R6)2，-CO2A，-SO2A，-SO2N(H)2-m(A)m，COHet，-SO2Het，-(CH2)n-OR6，-(CH2)n-N(R6)2单取代、二取代或三取代。
在一个实施例，Het较佳地是基团
Figure BDA00001870150800191
其中h是0，1或2，优选地为1，所述基团任意地被Hal，OCF3，NO2，CN，全氟烷基，A，OR6，N(R6)2，COR6，-CO2R6，CON(R6)2，-NHCOR6，-NHSO2A，-NHSO2R6，-NHSO2-N(H)2- m(A)m，N(H)1-qAqCOR6，N(H)1-qAqSO2-N(H)2-m(A)m，-N(H)1-qAqCON(H)2-m(A)m，-SO2A，-SO2Ar，-SO2N(H)2-m(A)m，COHet，-SO2Het，-(CH2)n-N(H)2-m(A)m，-(CH2)n-OR6，-(CH2)n-N(R6)SO2A，-(CH2)n-N(R6)SO2R6，Het2，-(CH2)n-Het2；-(CHY)n-Het2取代。
更优选的是，Het表示以下其中一个基团：
其中，Ra和Rb如上定义。
较佳地，Ra和Rb各自独立地表示以下其中一个基团：
Y，H，Hal，NO2，CN，-(CH2)n-NH-SO2Y，-O(CH2)n-N(H)2-m(Y)m，-NH(CH2)n-N(H)2-m(Y)m，-NH(CH2)n-OH，-NH(CH2)n-OY，-O-(CH2)n-OH，-O-(CH2)n-OY，OH，OY，-(CH2)n-OY，-(CH2)n-OH，-(CH2)n-N(H)2-m(Y)m，-NHCOY，-NHCO2Y，-CF3，Het2，-(CH2)n-Het2；-(CHY)n-Het2；
其中Y，m，和n如上定义。
基团-(CH2)n-Het2较佳地表示
Figure BDA00001870150800193
其中n如上定义。优选地，n是2。
Y优选地表示具有1至6个碳原子的支链或直链烷基。
T优选地表示SO或SO2。
Cyc优选地表示具有1至8个碳原子的饱和碳环，所述碳环是未取代的或者被具有1至8个碳原子的烷基，Hal，CF3，OCF3，NO2，CN，全氟烷基，OH，NH2，COH，CO2H，CONH2，-(CH2)n-OR6单取代、二取代或三取代，并且R6和n如上定义。
最优选地，Cyc表示环丙基，环丁基，环戊基，环己基和环庚基。
R3和R4优选地表示H或Y。
最优选地，R3和R4都表示H。
或者，R3也表示(CH2)nAr，(CH2)nCyc，(CH2)nHet，(CH2)nOY，(CH2)nNHY，(CH2)nNH2。
如果X1是氮原子，R4较佳地是Y，(CH2)nAr，(CH2)nCyc，(CH2)nHet，(CH2)nOY，(CH2)nNHY，(CH2)nNH2。
R1较佳地表示H，OR6，Hal，CN,NO2，-(CH2)n-N(R6)2，-O(CH2)n-N(R6)2，-NR6-(CH2)n-N(R6)2，-NR6-(CH2)n-OR6，-NR6-CO2R6，-NR6-COR6。
更好地，R1是H或Hal。
R2较佳地选自H、直链或支链C1-C6-烷基或以下其中一个基团：
Figure BDA00001870150800201
Figure BDA00001870150800211
Figure BDA00001870150800221
Figure BDA00001870150800231
Figure BDA00001870150800241
在另一个实施例中，R2表示以下其中一个基团：
Figure BDA00001870150800252
在另一优选实施例中，R2表示以下其中一个基团：
Figure BDA00001870150800261
在另一优选实施例中，R2表示以下其中一个基团：
Figure BDA00001870150800262
Figure BDA00001870150800271
Figure BDA00001870150800281
Figure BDA00001870150800301
Figure BDA00001870150800311
Figure BDA00001870150800321
更好地，R6表示H或A。
更好地，基团A表示具有1至8个碳原子的支链或直链烷基，其中一或多个，优选1至3个，氢原子可被Hal，Ar，Het，Cyc，OR6，-CN，-CO2Y或N(R6)2置换，以及其中一或多个，优选1至3个，非相邻的CH2-基团可被O，NR6，CONR6-和/或被-CH=CH-或-C≡C-基团置换，或者表示具有3至7个环碳原子的环烷基或环烷基亚烷基。
在一优选实施例中，本发明提供通式(I)所示的化合物，其中R5是H。
在另一优选实施例中，本发明提供通式(I)所示的化合物，其中U1，U2，U3和U4中之一是N，其余为CR1，R1如上定义。
在另一优选实施例中，本发明提供通式(I)所示的化合物，其中R2表示H，Y，Ar，Het或Cyc，R3和R4都是H。
在另一优选实施例中，本发明提供通式(I)所示的化合物，其中R2表示H，Y，Ar，Het或Cyc，R3和R4都是H，T是SO2。
在另一优选实施例中，本发明提供通式(I)所示的化合物，其中R2表示H，Y，Ar，Het或Cyc，R3和R4都是H，T是SO2，以及U1，U2，U3和U4是CR1。
最优选的是，本发明提供通式(I)、(I*)及相关结构式所示的化合物，所述化合物选自以下组内。在表中，当结构含有一或多个立构中心时，相应的结构以任意的绝对构型表示。这些结构还包括具有相反立体化学的结构和相应的外消旋物：
Figure BDA00001870150800351
Figure BDA00001870150800361
Figure BDA00001870150800371
Figure BDA00001870150800381
Figure BDA00001870150800401
Figure BDA00001870150800411
Figure BDA00001870150800421
Figure BDA00001870150800431
Figure BDA00001870150800441
Figure BDA00001870150800461
Figure BDA00001870150800471
Figure BDA00001870150800481
Figure BDA00001870150800501
Figure BDA00001870150800511
Figure BDA00001870150800521
Figure BDA00001870150800531
Figure BDA00001870150800541
Figure BDA00001870150800551
Figure BDA00001870150800561
Figure BDA00001870150800571
Figure BDA00001870150800581
Figure BDA00001870150800591
Figure BDA00001870150800601
Figure BDA00001870150800611
Figure BDA00001870150800621
Figure BDA00001870150800631
Figure BDA00001870150800641
Figure BDA00001870150800651
Figure BDA00001870150800661
Figure BDA00001870150800671
Figure BDA00001870150800701
Figure BDA00001870150800711
Figure BDA00001870150800721
Figure BDA00001870150800731
Figure BDA00001870150800741
Figure BDA00001870150800751
Figure BDA00001870150800761
Figure BDA00001870150800771
Figure BDA00001870150800781
本发明化合物的合成
以下缩写分别具有下述定义：
aq.(水的)，h(小时)，g(克)，L(升)，mg(毫克)，MHz(兆赫)，μM(微摩尔)，min(分钟)mm(毫米)，mmol(毫摩尔)，mM(毫摩尔)，m.p.(熔点)，eq(当量)，mL(毫升)，μl(微升)，ACN(乙腈)，BOC(叔丁氧羰基)，CBZ(甲酸苯并氧基)，CDCl3(氘代氯仿)，CD3OD(重氮甲醇)，CH3CN(乙腈)，cHex(环己烷)，DCC(二环己基碳二亚胺)，DCM(二氯甲烷)，DIC(二异丙基碳二亚胺)，DIEA(二异丙基乙基胺)，DMA(二甲基乙酰胺)，DMF(二甲基甲酰胺)，DMSO(二甲基亚砜)，DMSO-d6(氘代二甲基亚砜)，EDC(1-(3-二甲基-氨基-丙基)-3-乙基碳二亚胺)，ESI(电喷雾电离)，EtOAc(乙酸乙酯)，Et2O(二乙醚)，EtOH(乙醇)，FMOC(芴甲氧羰基)，HATU(二甲氨基-([1，2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-氧基)-亚甲基]-二甲基铵六氟磷酸酯)，HPLC(高效液相色谱)，i-PrOH(异丙醇)，K2CO3(碳酸钾)，LC(液相色谱)，MeCN(乙腈)，MeOH(甲醇)，MgSO4(硫酸镁)，MS(质谱)，MTBE(甲基叔丁基醚)，Mtr.(4-甲氧基-2,3，6-三甲基苯磺酰基)，MW(微波)，NaHCO3(碳酸氢钠)，NaBH4(硼氢化钠)，NMM(N-甲基吗啉)，NMR(核磁共振)，POA(苯氧乙酸酯)，PyBOP(六氟磷酸苯并三唑-1-氧基-三吡咯烷基磷)，RT(室温)，Rt(保留时间)，SPE(固相萃取)，T3P(丙烷磷酸酐)，tBu(叔丁基)，TEA(三乙胺)，TFA(三氟醋酸)，THF(四氢呋喃)，TLC(薄层色谱)，UV(紫外)。
在以下实施例中所描述的通用方法和步骤可用于本发明的通式(I)及相关结构式的化合物的制备。
根据通式(I)的化合物可以从易得的起始原料出发，采用下面的一般方法和步骤合成。值得注意的是，虽然只给出了典型的或优选的实验条件(即反应温度、时间、试剂的摩尔数、溶剂等)，但其它实验条件也是可以使用的，除非另有说明。通常，通式(I)所示的化合物可采用液相和/或固相化学方案通过多种合成方法获得。以下描述制备通式(I)的化合物的合成途径的例子。最佳反应条件可能会随特定反应物或溶剂的不同而变化，但是这些条件可以由本技术领域的专业人员用常规的优化程序确定。
以下，所有取代基，例如Q，R1，R2，R3，R4，R5，R6，T，U1，U2，U3，U4，A，Het，Ar，m，n，r和p具有通式(I)和(I*)中标明的含义，除非另有说明。
根据R1，R2，R3，R4，R5，U1，U2，U3和U4的性质，可选取不同的合成策略进行通式(I)化合物的合成。一般来说，任何单个通式(I)或(I*)化合物的合成途径取决于每个分子的具体取代基和获得必要中间体的容易程度，再由本技术领域的专业人员对这些因素进行评价。关于所有的保护和脱保护方法，请参见Philip J.Kocienski编着的“保护基”，Georg Thieme Verlag Stuttgart出版社，纽约，1994年，和Theodora W.Greene和Peter G.M.Wuts编着的“有机合成中的保护基”，WileyInterscience出版社，第3版，1999年。
根据通式(I*)的化合物可按照一般流程A中描述的合成途径来制备：
流程A：
Figure BDA00001870150800801
其中，R5，g，R4，R2，R1，T，U，Z，X1，X2，X5，u和r如上定义，V表示H或Y。
作为代表性实施例，通式(I)所示的化合物可参照一般流程1中描述的合成途径5来制备。根据优选的合成途径，通式(I)所示的化合物可采用相应的通式(Ib)衍生物为原料，通过与R3-X(也可以是R4-X)，其中X是离去基团，如卤素或磺酰基，R3和R4如上定义，进行一或两个烷基化反应来制备。优选的反应条件是用碱(如NaH)再加入烷基或苄基卤代物在合适的熔剂(如THF)室温处理通式(Ib)化合物。
流程1
Figure BDA00001870150800802
通式(Ib)化合物可由相应的通式(IIb)化合物(其中R2如上定义，V表示H或如上定义的Y)来制备，可直接将通式(IIb)化合物(其中V表示Y)与胺反应，或者将酯(IIb)水解成酸(其中V表示Y)，再与胺偶联。以酸(IIb)(其中V表示Y)为起始原料，可采用以羧酸和胺在偶联剂如DCC，DIC，EDC，HATU形成酰胺的常规条件，或者形成酰氯或活化酯的常规条件来获得通式(Ib)化合物。优选的条件是用丙烷磷酸酐在乙酸乙酯中的50%溶液处理通式(IIb)化合物，再加入吗啉衍生物(D)(其中R5和r如上定义)，在碱(如三乙胺)存在下于合适的溶剂(如THF)中室温处理。另一个优选条件是用AlCl3或AlMe3预处理胺衍生物D，再在合适的溶剂(如DCM或THF)中于0°C至50°C的温度下加入通式(IIb)化合物(其中Y是烷基)。
采用试剂，例如但不限于LiOH，NaOH或KOH，在溶剂(如水、乙醇、THF、二噁烷或其混合物)中对相应的酯进行水解，可以得到相应的羧酸。
可用通式(IIa)化合物与R2-X(其中X是卤素或磺酰基)进行烷基化反应而制备通式(IIb)化合物。优选的条件是在碱(如碳酸钾)存在下在合适的溶剂(如乙腈)中于室温至60°C之间的温度范围内用烷基卤化物处理通式(IIa)化合物。
另一条合成通式(Ib)化合物的途径是用通式(Ia)化合物与R2-X(其中X是卤素或磺酰基)进行烷基化反应。优选的条件是在碱(如碳酸钾)存在下在合适的溶剂(如乙腈)中于室温至60°C之间的温度范围内用烷基卤化物处理通式(Ia)化合物。
通式(Ia)化合物可由相应的通式(IIa)所示的相应衍生物(其中R2和V如上定义)来制备，可直接将通式(IIa)化合物与吗啉衍生物D反应，或者将酯(IIb)水解成酸(其中V表示H)，再与吗啉衍生物D偶联。以酸(IIb)(其中V表示H)为起始原料，可采用以羧酸和胺在偶联剂如DCC，DIC，EDC，HATU形成酰胺的常规条件，或者形成酰氯或活化酯的常规条件来获得通式(Ia)化合物。优选的条件是用丙烷磷酸酐在乙酸乙酯中的50%溶液处理通式(IIb)化合物，再加入吗啉衍生物D(其中R5和r如上定义)，在合适的溶剂(如THF)中室温处理。另一个优选条件是用AlCl3或AlMe3预处理胺衍生物D，再在合适的溶剂(如DCM或THF)中于0°C至50°C的温度下加入通式(IIb)化合物(其中V是烷基)。
采用试剂，例如但不限于LiOH，NaOH或KOH，在溶剂(如水、乙醇、THF、二噁烷或其混合物)中对酯进行水解，可以得到相应的羧酸。
通式(IIa)化合物和通式(IIb)化合物也可分别由通式(III)化合物与肼、取代肼、受保护的肼(例如具有PG基的肼)进行环化反应来制备，其中R2如上定义(流程2)。肼衍生物VII可以或者不必用保护基团如Boc基团来保护。优选的条件是在酸(如乙酸)存在下在合适的溶剂(如甲醇或乙醇)中用肼衍生物回流处理通式(III)化合物。另一个优选条件是在酸(如盐酸)在合适的溶剂(如乙醇)中用Boc-用衍生物回流处理通式(III)化合物。
通式(III)化合物可以通过通式(IV)化合物与V-OCOCO-X(其中V和X如上定义)在碱存在下反应而制备。碱较佳地是金属醇盐。优选的条件是在合适的溶剂(如THF、MTBE或甲苯)中于-78°C至室温的温度范围内先后用丁基锂和V-OCOCO-X处理通式(IV)化合物。较佳地，V-OCOCO-X是草酸二乙酯。其它优选的条件是在合适的溶剂(如甲苯或MTBE)中于0°C至室温的温度范围内先后用乙醇钠和草酸二乙酯处理化合物(IV)。
通式(I)，(Ia)，(Ib)，(IIa)和(IIb)所示的化合物可以采用下文实施例中描述的那些方法或本技术领域的专业人员所熟知的合适的相互转换技术转换为通式(I)，(Ia)，(Ib)，(IIa)和(IIb)所示的另一些化合物。
通过氧化反应，可以将通式(I)，(Ia)，(Ib)，(IIa)和(IIb)所示的化合物(其T中是S)分别转化为通式(I)，(Ia)，(Ib)，(IIa)和(IIb)所示的相应化合物(其中T是SO或SO2)。优选的条件是在合适的溶剂如乙酸中在100°C下用30%过氧化氢在水中的溶液处理通式(I)，(Ia)，(Ib)，(IIa)和(IIb)所示的化合物。
流程2
Figure BDA00001870150800821
通式(IV)所示的化合物，其中U1，U2，U3和U4如上定义(例如U1，U2，U3和U4表示CR1)可以通过商业途径购买，或者它们可以通过通式(V)化合物进行Friedel-Craft反应来制备(流程3)。优选的条件是在合适的溶剂(如二氯甲烷)在0°C至室温的温度范围内用草酰氯和氯化锡(IV)处理通式(V)化合物。其它优选的条件是在80°C至120°C下用多磷酸处理化合物(V)。
通式(IV)化合物，其中U1表示N，U2，U3和U4表示CR1，可以通过商业途径购买，或者按照Journal of Heterocyclic Chemistry，37(2)，379-382；2000中描述的程序来制备。
通式(IV)化合物，其中U3表示N，U1，U2和U4表示CR1，可以4-氯烟酸为起始材料按照Journal of Heterocyclic Chemistry，37(2)，379-382；2000中描述的程序来制备。
通式(IV)化合物，其中U1表示S，U2-U3和U4表示CR1，形成一个5元环，可以通过商业途径购买，或者按照Tetrahedron，54(21)，5599-5606；1998中描述的程序来制备。
通式(IV)化合物，其中U4表示S，U2-U3和U1表示CR1，形成一个5元环，可以通过商业途径购买，或者以3-溴噻吩按照Tetrahedron，54(21)，5599-5606；1998中描述的程序来制备。
通式(IV)化合物，其中U4表示N，U1表示S，以及U2-U3表示CR1，形成一个5元环，可以通过商业途径购买，或者以(5-溴-1,3-噻唑-2-基)氨基甲酸叔丁酯按照Tetrahedron，54(21)，5599-5606；1998中描述的程序来制备。
流程3
通式(V)所示的化合物，其中U1，U2，U3和U4如上定义，可以通过通式(VI)化合物进行烷基化反应来制备。优选的条件是在碱如碳酸钾存在下在合适的溶剂(如二甲酰胺)在60°下用G4-CH2CH2CO-G3(其中G4是卤素，G3是OH或OY，Y如上定义)处理通式(VI)化合物。
通式(VII)所示的化合物的制备可参见流程4。通式(VIIa)或(VIIb)所示的化合物(其中R2是Ar或Het，PG代表保护基团，包括但不限于氨基甲酸酯基团或烷基)可由通式(IX)所示的化合物与R2-X(其中R2是芳基或杂芳基，X是卤素或磺酸酯基团)来制备。按照Journal of Organic Chemistry，74(12)，4542-4546；2009中描述的程序以金属为催化剂进行偶联反应。优选的条件是在碘化铜和Cs2CO3存在下在合适的溶剂(如DMSO)在50°C至100°C下用芳基卤化物，较佳为碘衍生物，处理通式(IX)化合物。
通式(VIIa)所示的化合物(其中G1CHG2代表R2)可由通式(VIII)所示的化合物通过还原反应来制备(流程4B)。优选的条件是在合适的溶剂(如乙酸和水的混合物)在0°C至室温的温度范围内用氰基硼氢化钠处理通式(VIII)化合物。
通式(VIIc)和(VIId)所示的化合物(其中G1CHG2代表R2)可由通式(VIII)所示的化合物与氢气在合适的催化剂或配体/催化剂存在下进行还原反应来制备。适当地选择配体和/或催化剂和/或保护基团，有利于化合物(VIIc)的形成或化合物(VIId)的形成。使用非手性条件得到通式(VIIa)所示的化合物。要进行手性还原反应，优选的条件是在30巴氢气下在合适的溶剂(如甲醇)在室温下用双(环辛-1，5-二烯)四氢硼酸铑(I)和Josiphos配体的其中一个对映体处理通式(VIII)化合物。
通式(VII)所示的化合物(其中G1和G2各自独立地是H或A，或者G1和G2一起代表Cyc)可由通式G1COG2所示的化合物与肼衍生物(IX)进行反应来制备(流程4B)。优选的条件是在合适的溶剂(如甲苯)在60°C下用Boc-肼处理衍生物G1COG2。化合物VIII的不对称还原反应得到对映体VIIc和VIId。该反应可使用已知的不对称反应或在以下实验部分中详细描述的不对称反应来进行。
流程4
流程4B
Figure BDA00001870150800851
通式(A)所示的化合物(R5，R2，R4，T和U1，U2，U3U4如上定义)的制备可参见流程5。通式(A)所示的化合物(其中R4如上定义)可由通式(Ic)所示的衍生物与通式R4-X(其中X是卤素或磺酸酯基团)反应或者使通式(Xb)所示的化合物进行分子内环化来制备。优选的烷基化条件是在合适的溶剂(如THF)中在0°C至50°C下用氢化钠处理通式(Ic)化合物再加入烷基卤化物。优选的分子内环化条件是在合适的溶剂(如甲苯)在80°C至100°C下用钯源(如乙酸钯)、配体(如三苯基膦)和碱(如Cs2CO3)处理通式(Xb)化合物。
通式(Ic)所示的化合物可由通式(Xa)所示的衍生物进行如上所述的基于钯催化的环化反应，或者当R4是烷基醚保护基(如MOM基团)时由通式(A)进行脱烷基化反应来制备。优选的裂解MOM保护基团的条件是在合适的溶剂(如THF)中在0°C至50°C下用氢化钠处理通式(Ic)化合物再加入烷基卤化物。优选的分子内环化条件是在合适的溶剂(如二噁烷)在100°C下用合适的酸如盐酸处理通式(A)化合物。
通式(Xb)所示的化合物可由通式(Xa)所示的衍生物与烷基衍生物R4-X(其中X是卤素或磺酸酯基团，R4如上定义)反应来制备。优选的烷基化条件是在合适的溶剂(如THF)中在0°C至50°C下用氢化钠处理通式(Ic)化合物再加入烷基卤化物。
通式(Xa)所示的化合物(其中T是SO2)可由通式(XI)所示的衍生物与磺酰氯反应来制备。优选的条件是在碱(吡啶或TEA)存在下在合适的溶剂(如DCM)室温下用磺酰氯处理通式(XI)化合物。
通式(XI)所示的化合物可由通式(XII)所示的化合物进行还原反应来制备。优选的条件是在合适的溶剂(如AcOEt)在1个氢气压和室温下用Pd/C 10%处理通式(XII)化合物。
通式(XII)所示的化合物可由通式(XIII)所示的衍生物与通式R2-Y*(其中Y*是硼酸或硼酸酯基团)进行偶联反应来制备。优选的烷基化条件是在碱(如TEA和乙酸铜)存在下在合适的溶剂(如DCM)中在0°C至室温的温度范围内用芳香族硼酸处理通式(XIII)化合物。
通式(XIII)所示的化合物可由通式(XIV)所示的相应衍生物参照流程1描述的条件来制备，其中V如上定义。
流程5
Figure BDA00001870150800861
通式(B)所示的化合物(其中R5，R2，T和U2，U3如上定义)的制备可参见流程6。通式(B)所示的化合物可由通式(IIc)所示的相应的衍生物(其中V如上定义)按照流程1描述的条件来制备。
通式(IIc)所示的化合物可由通式(XV)所示的衍生物进行分子内环化反应来制备。优选的分子内环化条件是在配体(如N，N-二甲基氨基乙酸)存在或不存在下在合适的溶剂(如DMSO)在100°C至180°C下用CuI处理通式(XV)化合物。
通式(XV)所示的化合物可用通式E所示的化合物(其中T是硫酸基，U2和U3代表CR1)亲核取代通式(XVIc)所示的化合物来制备。优选的条件是在碱(如K2CO3)存在下在合适的溶剂(如ACN)在室温至90°C的温度范围内用硫醇衍生物E处理通式(XVIc)所示的化合物，其中X是溴原子，R2代表芳基或杂芳基，V代表乙基。
通式(XVIc)所示的化合物可由通式(XVIb)所示的衍生物进行卤代反应来制备。优选的条件是在合适的溶剂(如Et2O)在0°C至室温的温度范围内用溴化剂(如溴化三磷)处理通式(XVIb)化合物。
通式(XVIb)所示的化合物可由通式(XVIa)所示的衍生物进行还原反应来制备。优选的条件是在合适的溶剂(如THF和EtOH的混合物)在0°C至室温的温度范围内用还原剂(如硼氢化钠)处理通式(XVIa)化合物。
通式(XVIa)所示的化合物可由通式(XVII)所示的衍生物进行Vilsmeier-Haack反应来制备。优选的条件是在合适的溶剂(如DCM)在50°C至100°C的温度范围内用三溴氧磷处理通式(XVII)化合物。
通式(XVII)所示的化合物可通过商业途径购买或按照Synthesis(2003)，(15)，2353-2357中描述的程序来制备。
流程6
通式(C)所示的化合物(其中R5，R2，T和U1，U2，U3U4如上定义)的制备可参见流程7。通式(C)所示的化合物可由通式(IId)所示的相应的衍生物(其中V如上定义)按照流程1描述的条件来制备。
通式(IId)所示的化合物可由通式(IIe)所示的化合物与R2-X(其中X是卤素或磺酸酯基团)反应来制备。优选的条件是在CuI和PdOAc存在下在合适的溶剂(如DMF)中在100°C至150°C下用烷基卤处理通式(IIe)化合物。
通式(IIe)所示的化合物可由通式(XVIII)所示的化合物与化合物F进行环化反应来制备，其中V如上定义。优选的条件是在合适的溶剂(如DMF)在0°C至室温的温度范围内用碱(如叔丁醇钠和氯磷酸二乙酯)处理通式(XVIII)化合物再加入氰代乙酸乙酯。
通式(XVIII)所示的化合物(其中T，U1U2，U3和U4如上定义)可通过商业途径购买或按照Medicinal Chemistry(2010)，53(17)，6386-6397中描述的程序来制备。
流程7
Figure BDA00001870150800881
通式(I*)所示的化合物可按照流程1至8描述的程序来制备，其中化合物D
Figure BDA00001870150800882
被化合物D*置换：
Figure BDA00001870150800891
其中g如上定义。
在一具体实施例中，本发明提供一种将通式(I)或(I*)所示的化合物(其T中是S)氧化为通式(I)或(I*)所示的化合物(其T中是SO2)。该氧化步骤使用普通的氧化剂，包括mCPBA，H2O2，或KMNO4。
通式(I)，(I*)，(Ia)，(Ib)，(Ic)，(IIa)，(IIb)，(IIc)，(IId)，(IIe)，(A)，(B)和(C)所示的化合物可以采用下文实施例中描述的那些方法或本技术领域的专业人员所熟知的合适的相互转换技术转换为通式(I)，(I*)，(Ia)，(Ib)，(Ic)，(IIa)，(IIb)，(IIc)，(IId)，(IIe)，(A)，(B)和(C)所示的另一些化合物。
通过氧化反应，可以将通式(I)，(I*)，(Ia)，(Ib)，(Ic)，(IIa)，(IIb)，(IIc)，(IId)，(IIe)，(A)，(B)和(C)所示的化合物(其T中是S)分别转化为通式(I)，(I*)，(Ia)，(Ib)，(Ic)，(IIa)，(IIb)，(IIc)，(IId)，(IIe)，(A)，(B)和(C)所示的相应化合物(其中T是SO或SO2)。优选的条件是在合适的溶剂如乙酸中在100°C下用30%过氧化氢在水中的溶液处理通式(I)，(I*)，(Ia)，(Ib)，(Ic)，(IIa)，(IIb)，(IIc)，(IId)，(IIe)，(A)，(B)和(C)所示的化合物，或者在合适的溶剂如DCM在室温至50°C的温度范围内用3-氯过氧化苯甲酸处理通式(I)，(I*)，(Ia)，(Ib)，(Ic)，(IIa)，(IIb)，(IIc)，(IId)，(IIe)，(A)，(B)和(C)所示的化合物。
通式(VI)，E，F，(IX)，XIV)，(XVII)，(XVIII)所示的化合物和通式G3-CH2CH2CO-G4，V-OCOCO-X，H2N-NH-R2，R2-X，吗啉衍生物D，D*，R3-X和R4-X所示的试剂可以通过商业途径购买，或采用下文实施例中描述的那些方法或本技术领域的专业人员所熟知的常规方法来制备。
如果上述的通用合成方法不适用于获得通式(I)所示的化合物和/或合成通式(I)所示的化合物所需的中间体，应该使用本领域普通技术人员所知的适当制备方法。
通过从合适溶剂的蒸发结晶或蒸发合适的溶剂可分离得到与溶剂分子缔合的本发明化合物。
含有碱中心的通式(I)，(I*)及相关结构式所示的化合物的药学上可接受的阴离子盐可用常规的方法加以制备。例如，可用合适的酸(纯净的酸或溶解在合适溶剂中的酸)处理游离碱的溶液，通过过滤或真空蒸发反应溶剂来分离生成的盐。
通式(I)，(I*)及相关结构式化合物还可以通过从它们的一种官能团衍生物与溶媒分解剂或氢解剂作用释放通式(I)，(I*)及相关结构式化合物而得到。
优选的溶剂解或氢解的起始原料是符合通式(I)，(I*)及相关结构式，但含有相应的保护氨基和/或羟基，而不是含一个或多个游离氨基和/或羟基的化合物。优选那些带有氨基保护基而不是H原子连接在N原子上的化合物，特别是带有R*-N基团而不是HN基团的化合物，其中R*表示一个氨基保护基，和/或可以是那些带有羟基保护基而不是羟基H原子的化合物，例如符合通式(I)，(I*)及相关结构式，但带有-COOR**基团，其中R**是指羟基保护基，而不是-COOH基团。
也有可能起始原料分子中存在大量的-相同或不同的-保护氨基和/或羟基。如果存在的保护基团是彼此不同的，在多数情况下它们可以被选择性裂解去除。
术语“氨基保护基”是通用术语，指的是适用于保护(阻止)氨基发生化学反应的基团，但它在分子其它部位需要进行的化学反应结束后容易被脱除。这些基团的典型代表有未取代的或取代的酰基、芳基、芳烷氧基甲基或芳烷基。由于氨基保护基在所需反应(或反应序列)之后会被移除，它们的类型和大小都不是太重要的，但是，优先考虑的还是那些有1-20个，尤其是1-8个碳原子的基团。
术语“酰基”是与本方法有关的最广义的理解。它包括来自脂肪族的、芳基脂肪族的、芳香族的或杂环的羧酸或磺酸的酰基，并且特别是烷氧羰基、芳氧羰基和芳烷氧羰基。这样的酰基的例子有烷酰基，如乙酰基、丙酰基和丁酰基；芳烷酰基，如苯乙酰基；芳酰基，如苯甲酰基和甲苯基；芳氧烷酰基，如POA；烷氧羰基，如甲氧羰基、乙氧羰基、2，2，2-三氯乙氧羰基、BOC(叔丁氧羰基)和2-碘乙氧羰基；芳烷氧羰基，如CBZ(“苄氧羰基”)、4-甲氧基苄氧基羰基和FMOC；和芳磺酰基，如Mtr。优选的氨基保护基是BOC和Mtr，还可以是CBZ、Fmoc、苄基和乙酰基。
术语“羟基保护基”也同样是通用术语，指的是适用于保护羟基不发生化学反应的基团，它在分子其它部位需要进行的化学反应结束后容易被脱除。这些基团的典型代表有上面提到的未取代的或取代的芳基、芳烷基或酰基，还可以是烷基。羟基保护基的类型和大小并不是太重要，因为它们在所需的化学反应或反应序列之后会被移除，优先考虑的是有1-20个，尤其是1-10个碳原子的基团。羟基保护基的例子有，特别是苄基、4-甲氧基苄基、对硝基苯甲酰基、对甲苯磺酰基、叔丁基和乙酰基，其中苄基和叔丁基特别优选。
通式(I)，(I*)及相关结构式所示的化合物由它们的官能团衍生物释放得到-根据所使用的保护基-例如使用强酸，最好是用TFA或高氯酸，也可使用强无机酸，如盐酸或硫酸，强有机羧酸，如三氯乙酸或磺酸如苯磺酸或对甲苯磺酸。额外的惰性溶剂的存在是可能的，但并非总是必要的。合适的惰性溶剂较佳为有机溶剂，例如羧酸如醋酸，醚类如THF或二氧六环，酰胺如DMF，卤代烃如DCM，也可以是醇，如甲醇、乙醇或异丙醇，以及水。此外上述溶剂的混合物也是适用的。TFA以过量使用为佳，不需要进一步加入溶剂，而高氯酸最好是以乙酸与70％高氯酸按9：1的比例混合的形通式使用。裂解反应的温度最好控制在月0至约50℃之间，优选15至30℃之间(室温)。
例如，BOC、OBut和Mtr基团，最好使用TFA在DCM溶液中或使用大约3－5N HCl在二噁烷中于15-30℃裂解，而FMOC基团可以使用大约5－50％二甲胺、二乙胺或哌啶在DMF中的溶液于15-30℃裂解。
能用氢解去除的保护基(如CBZ，苄基或从噁二唑衍生物分解释放出脒基)可以在催化剂(例如贵金属催化剂，如钯，最好固定在如碳一类的载体上)存在下通过与氢气作用被裂解。此处合适的溶剂如上所示，特别是例如醇，如甲醇或乙醇，或酰胺，如DMF。氢解一般在约0到100℃之间的温度下和约1至200巴之间的压力下进行，优选的是20-30℃和1-10巴。CBZ基团的氢解很容易成功，例如，用5至10％Pd/C在甲醇中，或用甲酸铵(而不是氢气)在Pd/C上、甲醇/DMF中、于20-30℃反应。
酯可以水解，例如，使用Cl，H2SO4，或使用LiOH、NaOH或KOH在水、水/THF、水/THF/乙醇或水/二噁烷，中，在0到100℃之间的温度下反应。
游离氨基可以进一步以传统方式用酰氯或酸酐酰化，或用未取代的或取代的卤代烷烷基化，有利的条件是在惰性溶剂如二氯甲烷或THF中，和/或在诸如三乙胺和吡啶的碱的存在下，在-60℃和+30℃之间的温度下进行反应。
通式(I)及相关结构式还包括光学活性形式(立体异构体)、对映异构体的单体、外消旋体、非对映异构体以及这些化合物的水合物和溶剂化物。
术语“化合物的溶剂化物”用来表示这些化合物与惰性溶剂分子由于彼此引力作用而形成的加合物。溶剂化物是，例如，一水合物或二水合物或醇化物。
术语“化合物的水合物”用来表示通式(I)化合物与1，2，3或4个水分子形成的加合物。较佳地，水合物是一水合物或二水合物。
在使用过程中对这些方法也可做改变，它们是不言自明的，但是在此不做进一步详述。
如有需要，可原位生成起始原料，从而无需从反应混合物中分离，而可以立刻进一步转化成为通式(I)化合物。
通式(I)及其相关结构式所示的化合物的制备所需的起始原料通常是已知的。如果它们是新化合物，则可通过已知方法制备。
化学反应优选在惰性溶剂中进行。
合适的惰性溶剂实例包括碳氢化合物，如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯；氯代碳氢化合物，例如三氯乙烯、1，2-二氯乙烷、四氯甲烷、氯仿或二氯甲烷；醇类，例如甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇或叔丁醇；醚类，如乙醚、异丙醚、四氢呋喃（THF）或二氧六环；乙二醇醚类，例如乙二醇单甲醚或单乙醚或乙二醇二甲醚（二甘醇二甲醚）；酮类，例如丙酮或丁酮；酰胺类，例如乙酰胺，二甲基乙酰胺或二甲基甲酰胺(DMF)；腈类，例如乙腈；亚砜类，如二甲基亚砜(DMSO)；二硫化碳；羧酸类，如甲酸或乙酸；硝基化合物，如硝基甲烷或硝基苯；酯类，如乙酸乙酯，或上述溶剂组成的混合溶剂。
本发明的另一方面涉及多个通式(I)，(I*)及相关结构式所示的化合物的混合物，较佳地2至10个化合物，更好为2或3个化合物的混合物。本发明的另一方面也包括(I)或(I*)所示的异构体、立体异构体、非对映异构体、对映体以及几何异构体。本发明还包括(I)，(I*)及相关结构式所示的异构体例如立体异构体、非对映异构体、对映体和几何异构体的混合物。
发明的再一方面提供通式(I)，(I*)及相关结构式所示的化合物的药学上可接受的衍生物、溶剂化物、互变异构体、盐和立体异构体。
因此，本发明特别涉及符合上定义的通式(I)，(I*)及相关结构式所示的化合物作为药物的用途。
因此，本发明特别涉及符合上定义的通式(I)，(I*)及相关结构式所示的化合物在制备预防和/或治疗炎性疾病或自身免疫疾病、多发性硬化病、癌症及相关疾病的药学制剂上的应用。
本发明还包括通式(I)化合物的代谢物。
所述通式(I)，(I*)及相关结构式所示的化合物可以非盐最终形式使用。另一方面，本发明也涉及这些化合物以其药学上可接受盐的形式使用，这些盐可用本领域已知的方法与各种有机和无机酸或碱反应而制得。通式(I)，(I*)及相关结构式所示的化合物的药学上可接受的盐形式主要通过常规方法制备。对于含有一个酸性中心如羧基的通式(I)，(I*)及相关结构式所示的化合物，它的一种合适的盐类可通过其与合适的碱反应获得相应的碱加成盐。此类碱的实例为碱金属氢氧化物，包括氢氧化钾、氢氧化钠和氢氧化锂；碱土金属氢氧化物，例如氢氧化钡和氢氧化钙；碱金属烷氧化物，例如甲醇钠或钾和丙醇钠或钾；碱氢化物，如氢化钠或氢化钾；以及各种有机碱，如哌啶、二乙醇胺和N-甲基谷氨酰胺，苄星、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺、苯乙苄胺、二乙基胺、哌嗪和氨丁三醇。同样也包括通式(I)，(I*)及相关结构式所示化合物的铝盐。对于含有一个碱性中心的通式(I)，(I*)及相关结构式所示的化合物，这些化合物可与药学上可接受的有机酸或无机酸反应生成酸加成盐类，这些酸的实例如卤化氢，如氯化氢、溴化氢或碘化氢；其它矿酸及其相应的盐类，如硫酸盐、硝酸盐或磷酸盐等，以及烷基或单芳基磺酸盐，如乙磺酸盐、对甲苯磺酸盐和苯磺酸盐，以及其它有机酸及其相应的盐类，如醋酸盐、三氟乙酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、枸橼酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、抗坏血酸盐等。因此通式(I)，(I*)及相关结构式所示的化合物的药学上可接受的酸加成盐包括：醋酸盐、己二酸盐、海藻酸盐、精氨酸盐、天门冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐（besylate）、硫酸氢盐、亚硫酸氢盐、氢溴酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、辛酸盐、盐酸盐、氯苯甲酸盐、枸橼酸盐、环戊基丙酸盐、葡萄糖酸盐、磷酸二氢盐、二硝基苯甲酸盐、十二烷基硫酸盐、乙基磺酸盐、富马酸盐、半乳糖二酸盐（源于粘酸）、半乳糖醛酸盐、葡萄糖庚酸盐、葡萄糖酸、谷氨酸盐、甘油磷酸盐、半琥珀酸盐、单硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、马尿酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、碘盐、羟乙基磺酸盐、异丁酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、偏磷酸盐、甲烷磺酸盐、甲基苯甲酸盐、磷酸氢盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、油酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、苯乙酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、膦酸盐、邻苯二甲酸盐，但是这些实例并不表示对盐类的限定性。两种类型的盐类可优选采用离子交换树脂技术生成或相互转化。
此外，通式(I)，(I*)及相关结构式所示的化合物的碱盐包括铝盐、铵盐、钙盐、铜盐、铁（III）盐、亚铁（II）盐、锂盐、镁盐、锰（III）盐、锰（II）盐、钾盐、钠盐和锌盐，但是这些实例并不表示对本发明的限定。在上述盐类中优选铵盐；碱金属钠盐和钾盐以及碱土金属钙盐和镁盐。通式(I)化合物盐类也可来源于药学上可接受的非毒性有机碱，包括伯胺、仲胺和叔胺，取代胺类，也包括天然取代胺类，环状胺类，和碱性离子交换树脂，如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、氯普鲁卡因、胆碱、N,N'-二苄基乙二胺（苄星）、二环己基胺、二乙醇胺、二乙基胺、2-二乙基-氨基-乙醇、2-二甲基-氨基-乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、谷氨酰胺、葡糖胺、组氨酸、海巴明、异丙胺、利多卡因、赖氨酸、葡甲胺（N-甲基-D-葡萄糖胺）、吗啉、哌嗪、哌啶、聚氨树脂、普鲁卡因、嘌呤类、可可碱、三乙醇胺、三乙胺、三甲胺、三丙基胺和三羟甲基氨基甲烷（氨丁三醇），但是这些实例并不表示对本发明内容的限定。
此外，含有碱性含氮基团的通式(I)，(I*)及相关结构式所示的本发明化合物可被季铵化，所使用的试剂可以为(C1-C4)-烷基卤代物，例如甲基，乙基，异丙基和叔丁基的氯代物，溴代物和碘代物；硫酸二(C1-C4)烷基酯，例如硫酸二甲酯、二乙酯和二戊酯；(C10-C18)烷基卤代物，例如癸烷、十二烷、月桂烷、肉豆蔻烷和十八烷的氯代物、溴代物和碘代物；以及芳基-(C1-C4)烷基卤代物，例如苄氯和苯乙基溴。利用这些盐可制备通式(I)化合物的水溶性和油溶性化合物。
在上述药用盐类中优选醋酸盐、三氟醋酸盐、苯磺酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、谷氨酸盐、半琥珀酸盐、马尿酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、羟乙基磺酸盐、扁桃酸盐、葡甲胺盐、硝酸盐、油酸盐、膦酸盐、新戊酸盐、磷酸钠盐、硬脂酸盐、硫酸盐、磺基水杨酸盐、酒石酸盐、硫代苹果酸盐、甲苯磺酸盐和氨丁三醇盐，但是这些实例对本发明不具有限制性。
如上所述，通式(I)，(I*)及相关结构式所示的化合物的药学上可接受的碱加成盐由与金属或胺类（如碱金属、碱土金属或有机胺类）反应而形成。优选的金属为钠、钾、镁和钙。优选的有机胺为N,N'-二苄基乙基二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、N-甲基-D-谷氨酰胺和普鲁卡因。
如果通式(I)，(I*)及相关结构式所示的化合物中包含一个以上可形成药学上可接受盐的基团，通式(I)，(I*)及相关结构式也包括复盐结构。典型的复盐形式包括例如双酒石酸盐、双醋酸盐、双富马酸盐、双葡甲胺盐、双磷酸盐、二钠盐和三盐酸盐，但是这些实例对本发明不具有限制性。
关于上面所述的内容，可见与本发明相关联的术语“药学上可接受的盐类”系指包括通式(I)，(I*)及相关结构式所示的化合物以其盐形式存在的活性成分，特别地，如果该盐形式与活性成分游离形式或此前所使用的活性成分任何其它存在形式相比，有助于改善该活性成分的药代动力学性质。活性成分的药学上可接受的盐也可首次提供该活性成分此前未有的所需要的药代动力学性质，甚至在对机体疗效上可对该活性成分的药效学上发挥有益的影响。
术语“离去基团”表示容易被裂解、水解或被试剂置换的一个原子或一组原子。较佳的离去基团是卤素、烷基磺酸酯、芳基磺酸酯、醇化物或活化酯。
术语“还原剂”表示捐献电子的试剂。较佳的还原剂是硼烷，儿茶酚硼烷，氢化铜，铜(低价)，铬(低价)，癸硼烷，DIBAL-H，乙硼烷，1,4-二氢-2,6-二甲基-3,5-吡啶二羧酸二乙酯，氢化二异丁基铝，二甲基二硫醚硼烷，DMSB，Fe，甲醛，甲酸，Hantzsch酯，肼，氢气，铟(低价)，铁，异丙醇，LAH，锂，氢化锂铝，四氢化锂铝，LiBH4，镁，锰，3-巯基丙酸，3-MPA，钕(低价)，镍，硼氢化镍，铌(低价)，苯基硅烷，PMHS，聚甲基氢硅氧烷，钾，2-丙醇，红铝，雕白粉，钐(低价)，硅烷，钠，二(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠，硼氢化钠，氰基硼氢化钠，连二亚硫酸钠，亚硫酸氢钠，羟基甲烷亚磺酸钠，四氢硼酸钠，三乙酰氧基硼氢化钠，锶，四甲基二硅氧烷，氢化锡，钛(低价)，TMDSO，三丁基锡烷，氢化三丁基锡，三氯硅烷，三苯基膦，三苯基亚磷酸盐，三乙基硅烷，三(三甲基甲硅烷基)硅烷，TTMSS，锌。
术语“前体药物衍生物”或“前体药物”用来表示用例如烷基或酰基、糖或寡肽修饰的通式(I)或(I*)所示的化合物，它们在机体内迅速裂解形成活性形式的化合物。
这些也包括可生物降解的本发明化合物的聚合衍生物，例如见Int.J.Pharm.115,61-67(1995)中所述。
术语“代谢物”用来表示通过机体内自然发生的反应在生物体内修饰的通式(I)或(I*)所示的化合物。
根据其分子结构，通式(I)，(I*)及相关结构式所示的化合物可以是手性化合物，因此可存在各种对映体形式。因此它们也可以消旋体或光学活性的形式存在。
因为本发明化合物的消旋体或立体异构体的药学活性可能存在差异，可能需要使用对映体。在这些情况下，可采用本领域技术人员已知的或甚至在合成上直接采用的化学或物理方法将终产物甚至中间体拆分成为对映体化合物。
在分子结构中存在消旋胺的情况下，混合物可与光学活性拆分试剂形成非对映体。合适的拆分试剂实例为具有光学活性的酸类，如R型或S型的酒石酸、二乙酰酒石酸、二苯甲酰酒石酸、扁桃酸、苹果酸和乳酸，合适的N-保护氨基酸（例如N-苯甲酰脯氨酸或N-苯磺酰脯氨酸），或具有光学活性的各种樟脑磺酸。借助于光学活性拆分剂（例如固定在硅胶上的二硝基苯甲酰苯基甘氨酸、三醋酸纤维素或碳水化合物的其它衍生物或手性衍生化甲基丙烯酸聚合物），对映体的色谱拆分法也具有优势。为此目的所使用的合适洗脱剂为水性或醇性溶剂混合物，例如己烷/异丙醇/乙腈，例如比例为82：15：3。
本发明还涉及通式(I)或(I*)所示的所示的化合物在制备用于预防和/或治疗与磷酸肌醇3-激酶相关的疾病的药物中的用途。
本发明还涉及通式(I)或(I*)所示的化合物在制备用于预防和/或治疗炎性疾病、自身免疫性疾病、多化性硬化症、癌症、及相关疾病的药物中的用途。
本发明还涉及通式(I)或(I*)所示的化合物在制备用于预防和/或治疗以下疾病的药物中的用途：类风湿性关节炎、哮喘和其它自身免疫性疾病，其中自身免疫性疾病选自以下组内：急性播散性脑脊髓炎(ADEM)、艾迪生病、斑秃、僵直性脊椎炎、抗磷脂抗体综合征(APS)、自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性肝炎、自身免疫性内耳疾病、类天疱疮、白塞病、乳糜泻、抗-谷氨酰胺转胺酶、查加斯病、慢性阻塞性肺病、克罗恩病、皮肌炎、1型糖尿病、子宫内膜异位、肺出血-肾炎综合征、格雷夫斯病、格林-巴利综合征(GBS)、桥本氏病、化脓性汗腺炎、川崎病、甲型球蛋白肾病变、免疫性血小板减少紫斑症、间质性膀胱炎、红斑性狼疮、混合性结缔组织疾病、硬斑病、多发性硬化病(MS)、重肌无力症、猝睡症、神经性肌强直、寻常性天疱疮、恶性贫血、牛皮癣、银屑病关节炎、多发性肌炎、原发性胆汁性肝硬化、精神分裂症、硬皮症、口眼干燥综合症、僵人综合征、颞动脉炎、溃疡性结肠炎、血管炎、白斑、韦格纳肉芽肿。
本发明还涉及通式(I)或(I*)所示的化合物在制备用于预防和/或治疗以下疾病的药物中的用途：肌萎缩侧索硬化症(ALS)，系统性红斑狼疮，慢性类风湿性关节炎，狼疮，皮肌炎，自身免疫性视神经病，免疫性血小板缺乏紫斑症，溶血性贫血，炎性肠道疾病，牛皮癣，自身免疫性肌炎，Wegener's肉芽肿，鱼鳞病，骨髓或器官移植排斥反应或移植物抗宿主病，Hashimoto's甲状腺炎，重症肌无力，葡萄膜炎，后葡萄膜炎，风湿热，炎性和过度增殖性皮肤病，特应性皮炎，接触性皮炎，斑秃，角膜结膜炎，自身免疫性溶血性贫血，粒细胞缺乏症，皮肤T细胞淋巴瘤，慢性淋巴细胞白血病，动脉硬化，动脉粥样硬化，主动脉炎综合征，结节性多动脉炎，肺癌，癌变，癌转移和低气压病，组胺或白三烯-C4释放引发的疾病，自身免疫性肝炎，原发性胆汁性肝硬化，帕金森氏病。
本发明进一步涉及通式(I)，(I*)及相关结构式所示的化合物与至少一种其它药用活性成分联合使用，优选治疗炎性疾病或免疫性疾病的药用成分，如甲氨蝶呤、来氟米特、美罗华，或者抗TNF样依坦西普(etanercept)、类克(infliximab)、阿达木单抗(adalimumab)，或免疫调节剂，如芬戈莫德、环孢菌素、雷帕霉素或子囊霉素，或其免疫抑制性类似物，如环孢菌素A、环孢菌素G，FK-506、ABT-281、ASM981、雷帕霉素、40-O-（2-羟基）乙基-雷帕霉素等；糖皮质激素；环磷酰胺；硫唑嘌醇；咪唑立宾；霉酚酸；吗替麦考酚酯；15-脱氧精胍菌素；戊酸双氟可龙；醋丁二氟龙；二丙酸阿氯米松；安西奈德；氨苯吖啶；天冬酰胺酶；硫唑嘌呤；巴利昔单抗；二丙酸倍氯米松；倍他米松；醋酸倍他米松；二丙酸倍他米松；倍他米松磷酸钠；戊酸倍他米松；布地奈德；卡托普利；氮芥盐酸盐；克拉屈滨；丙酸氯倍他索；醋酸可的松；可的伐唑；环磷酰胺；阿糖胞苷；达克珠单抗；更生霉素；地索奈德；去羟米松；地塞米松；醋酸地塞米松；异烟酸地塞米松；地塞米松偏苯磺酸钠；磷酸地塞米松；特丁酸地塞米松；醋酸双氯松；多柔比星盐酸盐；表阿霉素盐酸盐；氟二氯松；醋酸氟氢可的松；氟氢缩松；新戊酸氟米松；氟尼缩松；氟二氯松；氟轻松；氟可龙；己酸氟可龙；新戊酸氟可龙；氟米龙；醋酸氟强的松；丙酸氟替卡松；吉西他滨盐酸盐；氯氟舒松；氢化可的松；醋酸氢化可的松；丁酸氢化可的松；半琥珀酸氢化可的松；美法仑；甲泼尼松；巯基嘌呤；甲基泼尼松龙；醋酸甲基泼尼松龙；半琥珀酸甲基泼尼松龙；米索前列醇；莫罗莫那-cd3；霉酚酸酯；醋酸帕拉米松；泼那唑啉；泼尼松龙；醋酸泼尼松龙；泼尼松龙己酸酯；泼尼松龙间磺苯酸钠；泼尼松龙磷酸钠；泼尼松；泼尼立定；利福平；利福平钠；他克莫司；沙利度胺；噻替哌；新戊酸替可的松；曲安西龙；半琥珀酸曲安奈德；丙炎松氨丁酯；双醋酸曲安西龙；己酸丙炎松；免疫抑制性单克隆抗体，例如抗白细胞受体的单克隆抗体，如MHC，CD2，CD3，CD4，CD7，CD25，CD28，B7，CD40，CD45或CD58及其配基；或其它免疫调节化合物，如CTLA41g或其它黏附分子抑制剂，如mAbs或包括选择素拮抗剂和VLA-4拮抗剂在内的低分子量抑制剂。优选组合物为与环孢菌素A、FK506、雷帕霉素或40-(2-羟基)乙基-雷帕霉素以及芬戈莫德形成的组合物。如β-干扰素等其它药物可同时或贯序给药，如可通过皮下注射、肌肉注射或口服途径给药。
本发明进一步涉及通式(I)及相关结构式所示的化合物与至少一种其它药用活性成分联合使用，优选治疗癌症的药物，其中所述抗癌化合物可选自本领域技术人员所知的那些。
这些组合物可作为医学和兽医学用药。
其它实施例：
实施例1：通式(I)所示的化合物：
Figure BDA00001870150800981
式中，
R2表示H，Ar，Het，A，Cyc，
R3，R4各自独立地表示H，Y，(CH2)nAr，(CH2)nCyc，(CH2)nHet，
R5表示H，Y或Ar，
U1，U2，U3，和U4表示CR1，或者U1，U2，U3和U4中一个或两个独立地是N其余为CR1，
R1表示H，A，Hal，CN,NO2，N(R6)2，OR6，Ar，Het，Y，-NR6COR6，CON(R6)2，
T表示S，SO或SO2，
r表示0，1或2，
Ar表示具有6至14个碳原子的单环或稠合双环的不饱和或芳香族碳环，所述碳环是未取代的或者被Hal，OCF3，NO2，CN，全氟烷基，A，OR6，N(R6)2，COR6，-CO2R6，CON(R6)2，COHet，-NHCOR6，-NHSO2A，-NHSO2Ar，-NHSO2-N(R6)2，N(H)1-qAqCOR6，N(H)1-qAqSO2-N(H)2-m(A)m，-N(H)1- qAqCON(H)2-m(A)m，-SO2A，-SO2Ar，-SO2N(H)2-m(A)m，-SO2Het，-(CH2)n-N(R6)2，-(CH2)n-OR6，-(CH2)n-N(R6)SO2A，-(CH2)n-N(R6)SO2R6单取代、二取代或三取代；
Het表示具有1、2、3或4个N、O和/或S原子的单环或双环饱和、不饱和或芳香族杂环，所述杂环是未取代的或者被Hal，OCF3，NO2，CN，全氟烷基，A，OR6，N(R6)2，COR6，-CO2R6，CON(R6)2，-NHCOR6，-NHSO2A，-NHSO2R6，-NHSO2-N(H)2-m(A)m，N(H)1-qAqCOR6，N(H)1-qAqSO2-N(H)2-m(A)m，-N(H)1-qAqCON(H)2-m(A)m，-SO2A，-SO2Ar，-SO2N(H)2-m(A)m，COHet，-SO2Het，-(CH2)n-N(H)2-m(A)m，-(CH2)n-OR6，-(CH2)n-N(R6)SO2A，-(CH2)n-N(R6)SO2R6单取代、二取代或三取代；
Cyc表示具有3至8个碳原子的饱和碳环，所述碳环是未取代的或者被Hal，OCF3，NO2，CN，全氟烷基，A，OR6，N(R6)2，COR6，CON(R6)2，-NHCOR6，-NHSO2A，-NHSO2R6，-NHSO2-N(H)2-m(A)m，N(H)1-qAqCOR6，N(H)1- qAqSO2-N(H)2-m(A)m，-N(H)1-qAqCON(H)2-m(A)m，-COOR6，-SO2A，-SO2Ar，-SO2N(H)2-m(A)m，-SO2Het，-(CH2)p-N(H)2-m(A)m，-(CH2)n-OR6，-(CH2)n-N(R6)SO2A，-(CH2)n-N(R6)SO2R6单取代、二取代或三取代；
A是具有1至12个碳原子的支链或直链烷基，其中一或多个，优选1至7个，氢原子可被Hal，Ar，Het，Cyc，OR6，-CN，-CO2Y或N(R6)2置换，以及其中一或多个，优选1至7个，非相邻的CH2-基团可被O，NR6，CONR6-，和/或被-CH=CH-或-C≡C-基团置换，或者表示具有3至7个环碳原子的环烷基或环烷基亚烷基；
Y表示具有1至8个碳原子的支链或直链烷基，
R6是H，A或Ar.
Hal表示F，Cl，Br或I，
q是0或1，
m是0，1或2，
n是1，2，3，或4，
以及其药学上可接受的衍生物、溶剂化物、互变异构体、盐类、水合物及立体异构体，包括它们的各种比例的混合物，作为药物的用途。
实施例2：根据实施例1的通式(I)所示的化合物，用于预防和/或治疗与磷酸肌醇3-激酶相关的疾病。
实施例3：根据实施例2的化合物，用于预防和/或治疗炎性疾病、自身免疫性疾病、癌症或多发性硬化症、癌症、及相关疾病。
实施例4：根据实施例3的化合物，其中自身免疫性疾病选自以下组内：哮喘、类风湿性关节炎、急性播散性脑脊髓炎(ADEM)、艾迪生病、斑秃、僵直性脊椎炎、抗磷脂抗体综合征(APS)、自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性肝炎、自身免疫性内耳疾病、类天疱疮、白塞病、乳糜泻、抗-谷氨酰胺转胺酶、查加斯病、慢性阻塞性肺病、克罗恩病、皮肌炎、1型糖尿病、子宫内膜异位、肺出血-肾炎综合征、格雷夫斯病、格林-巴利综合征(GBS)、桥本氏病、化脓性汗腺炎、川崎病、甲型球蛋白肾病变、免疫性血小板减少紫斑症、间质性膀胱炎、红斑性狼疮、混合性结缔组织疾病、硬斑病、多发性硬化病(MS)、重肌无力症、猝睡症、神经性肌强直、寻常性天疱疮、恶性贫血、牛皮癣、银屑病关节炎、多发性肌炎、原发性胆汁性肝硬化、精神分裂症、硬皮症、口眼干燥综合症、僵人综合征、颞动脉炎、溃疡性结肠炎、血管炎、白斑、韦格纳肉芽肿。
实施例5：一种试剂盒由以下独立包装组成：
(a)有效量的通式(I)所示的化合物和/或其药学上可用的衍生物、溶剂化物、盐、水合物及立体异构体，包括它们的各种比例的混合物，和
(b)有效量的另一种药物活性成分。
实施例6：一种药物组合物，包含至少一种根据实施例1至5中任一个的通式(I)所示的化合物。
实施例7：根据实施例6的药物组合物，其中通式(I)所示的化合物与至少一种其它的药物结合，用于治疗炎性疾病或免疫性疾病。
实施例8：根据实施例7的的药物组合物，其中通式(I)所示的化合物与至少一种其它的免疫调节剂结合。
实施例9：一种制备根据实施例1至5的通式(I)所示的化合物的方法，其中，和R4都是H，包括以下步骤：将通式(IIb)所示的化合物，
Figure BDA00001870150801001
其中，V是H或Y，并且R2，T，Y以及U1，U2，U3和U4如实施例1所定义，
与吗啉衍生物D反应：
Figure BDA00001870150801011
其中，R5和r如实施例1所定义，
或者与通式(Ia)所示的化合物反应，
其中，R5，r，T以及U1，U2，U3和U4如实施例1所定义，
再与通式R2-X所示的化合物反应，其中R2如实施例1所定义，X是离去基团。
实施例10：根据实施例9的方法，还包括如下步骤：将通式(Ib)示的化合物，
Figure BDA00001870150801013
其中，R5，R2，r，T以及U1，U2，U3和U4如实施例1所定义，
与R3-X和R4-X反应，
其中，X是离去基团，R3和R4如实施例1所定义。
药学剂型可以剂量单位形式给药，每一剂量单位含有事先定量的活性成分。这样的剂量单位包括例如0.5mg至1g，优选1mg至700mg，特别优选5mg至100mg本发明化合物，取决于所治疗的疾病状况，给药方式，患者年龄、体重和病情；或药物制剂也可以包含预先定量的活性成分的剂量单位形式给药。优选剂量单位剂型是包含活性成分的每日剂量或部分剂量（如上所述）或其相应部分的剂型。此外，采用药剂学领域常规知道的方法可制备此类药物制剂。
可使药物制剂适应经任何需要的合适方式进行给药，例如口服给药（包括口腔给药和舌下含服）、直肠给药、鼻腔给药、局部给药（包括口腔给药，舌下含服或经皮给药），阴道或肠道外给药（包括皮下注射、肌肉注射、静脉注射或经皮给药）方法。这些制剂可通过药剂学的已知工艺加以制备，例如将活性成分与赋形剂或佐剂混合。
适合口服给药的药学制剂可以独立剂量单位给药，例如胶囊剂或片剂、粉剂或颗粒剂、水性或非水性的溶液剂或混悬剂；食用泡腾剂或泡沫食品；或水包油型乳剂或油包水型乳剂。
因此例如在以口服泡腾片或胶囊剂形式给药的情况下，活性成分可与口服、非毒性和药学上可接受的惰性赋形剂例如乙醇、甘油、水等相混合。将化合物粉碎至合适的粒度后与以同样方式粉碎的药用赋形剂混合，这些药用赋形剂如可食用碳水化合物，如淀粉或甘露醇。同样也可添加调味剂、防腐剂、分散剂以及染色剂。
通过制备上述粉末混合物、填充成型明胶胶囊，可制备胶囊剂。填充操作前于粉末混合物中可加入助流剂和润滑剂，如高分散型硅酸、滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸钙或固体聚乙二醇。也同样可添加崩解剂或增溶剂，如琼脂、碳酸钙或碳酸钠以改善摄入胶囊剂后药物的利用度。
此外，如有需要或必要，同样可在混合物中加入合适的粘合剂、润滑剂、崩解剂和染色剂。合适的粘合剂包括淀粉，明胶，葡萄糖、β-乳糖及玉米浆甜味剂等天然糖类，天然或合成高分子聚合物，例如阿拉伯胶、西黄蓍胶或海藻酸钠、羧甲基纤维素、聚乙二醇、蜡类等。在这些剂型中所使用的润滑剂包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠和氯化钠等。崩解剂包括但不限于淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等。片剂制备范例如下：制备粉末混合物；混合物制颗粒或干压工艺；添加润滑剂和崩解剂；将全部混合物压制成片。粉末混合物的制备可用合适的方法将化合物与上述稀释剂或基质混合，并任选地与粘合剂（如羧甲基纤维素、海藻酸钠，明胶或聚乙烯吡咯烷酮）、溶解延缓剂如蜡、吸收促进剂如季铵盐、和/或吸收剂如膨润土、高岭土或磷酸氢钙等混合。粉末混合物可通过用诸如糖浆、淀粉糊、阿卡迪亚胶或纤维素溶液或聚合物材料的溶液等粘合剂混合湿润并过筛而制成颗粒。作为制颗粒的一种备选工艺，粉末混合物也可经压片机，将不规则形状的块状物制成颗粒。可添加硬脂酸、硬脂酸盐、滑石粉或矿物油以防止颗粒被粘连在片铸模具上。混合物加入润滑剂后压制成片。活性成分也可与具有自由流动性的惰性辅料不经制颗粒或干压步骤直接压制成片。可制成一层由虫胶密封层、一层糖衣或聚合材料层及一层蜡光亮层所组成的透明或不透明的保护层。为便于不同剂量单位的区分，可在这些包衣材料中添加染色剂。
溶液剂、糖浆剂和酏剂等口服液体制剂可配制成包括化合物预定量的剂量单位形式。将化合物溶于含合适矫味剂的水溶液中可配制成糖浆剂；而酏剂可选用无毒醇类载体制备。将化合物分散在无毒载体中可配制成混悬液。也可加入增溶剂和乙氧基化硬脂醇和聚氧乙烯山梨醇醚等乳化剂，防腐剂，薄荷油或天然甜味剂或糖精或其它人工甜味剂等调味剂。
如果需要，可将口服给药制剂的剂量单位制剂封装在微囊中。也可以制备成具有延释或缓释效果的药物制剂，例如将微粒材料包裹或包埋在聚合物、蜡等中。
通式(I)，(I*)及相关结构式所示化合物及其盐类、溶剂化物、生理活性衍生物及其它活性成分也可以脂质体递药系统的形式给药，如小型单层囊、大型单层囊及多层囊脂质体。多种类型磷脂都可形成脂质体，例如胆固醇、硬脂胺或卵磷脂。
通式(I)，(I*)及相关结构式所示化合物及其盐类、溶剂化物、生理活性衍生物及其它活性成分也可采用作为与化合物分子偶联的独立载体的单克隆抗体给药。化合物也可与作为靶向药用载体的可溶性聚合物偶联。此类聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟丙基甲基丙烯酰氨酚、聚羟乙基天冬酰氨酚或棕榈酸酰基取代的聚乙烯氧化聚赖氨酸。化合物还可进一步与一类可生物降解聚合物偶联，这些聚合物适合于达到对药物的控制释放，这些聚合物包括例如聚乙酸、聚ε-己内酯、聚羟丁酸、聚原酸酯、聚乙缩醛、多聚双羟基吡喃、聚氰丙烯酸酯以及水凝胶的交联或两亲性嵌段共聚物。
适合于经皮给药的药物制剂可以与受者表皮扩大密切接触的独立膏剂的形式给药。例如膏剂中的活性成分可通过离子导入法递送，如Pharmaceutical Research，3(6)，318(1986)的通用术语所述。
适合局部给药的药物制剂可配制成软膏剂、霜剂、混悬剂、洗剂、粉剂、溶液剂、贴剂、凝胶剂、喷雾剂、气雾剂或油类制剂。
对于眼部或其它外部组织如口腔和皮肤用药，制剂优选局部用软膏剂或霜剂。在配制软膏剂时，可使用石蜡或水溶性霜剂基质作为活性成分的基质。或者，活性成分也可与水包油型霜剂基质或油包水型基质制成霜剂。
适合眼部局部用药的药物制剂包括滴眼液，其中活性成分溶解或混悬于合适的载体中，尤其是水性溶剂。
适合口腔局部用药的药物制剂包括锭剂、糖果锭剂和漱口剂。
适合直肠给药用的药物制剂包括栓剂或灌肠剂。
适合鼻腔给药用的药物制剂，其载体物质是包括符合某种粒径大小的粗粉（如粒径大小在20-500微米范围内）的固体。鼻腔制剂可采用与吸鼻烟相同的方式给药，即使药物从靠近鼻腔的含药粉容器经鼻道快速吸入给药。以鼻腔喷雾剂或滴鼻剂形式给药的合适的制剂以液体为载体物质，其中含有活性成分的水溶液或油溶液。
适合吸入给药的药物制剂包括药物颗粒细粉或气雾，可通过配备有气雾器、雾化器或吹入器的多种类型增压分配器生成。
适合阴道给药的药物制剂包括阴道栓剂、胶粘剂、霜剂、凝胶剂、糊剂、泡腾剂或喷剂。
适用于肠道外给药的药物制剂包括水性和非水性灭菌注射剂，包含抗氧剂、缓冲剂、抑菌剂和溶质，借助于它们制剂与接受治疗患者的血液保持等渗；以及水性和非水性灭菌混悬剂，包含混悬介质与增稠剂。药物制剂可存放在单剂量或多剂量给药容器中，例如密封安瓿瓶或小管中，冷冻干燥（冻干）贮藏，因此只需在临用前加入灭菌载体液体如灭菌注射用水即可给药。
注射溶液与混悬液可按处方要求从灭菌粉末、颗粒和片剂制备而成。
毫无疑问，除上述特别指出的成分外，根据处方的具体类型药物制剂也可包括本技术领域有用的其它物质；因此，如口服给药制剂可包括调味剂。
通式(I)，(I*)及相关结构式的化合物及其它活性成分的治疗有效量取决于多方面因素，包括例如动物年龄与体重、所需治疗的精确疾病状况及其严重程度，制剂性质与给药方法，最终由主治医生或兽医决定。但是，化合物的有效量范围通常为每日0.1-100mg/kg接受者（哺乳动物）体重，特别典型的范围是1-10mg/kg体重/日。因此，体重为70千克的成年哺乳动物的每日实际有效量通常在70-700mg，此量可每日单次给药，或通常以系列部分剂量给药（如每日两次、三次、四次、五次或六次），使每日总剂量相同。化合物的盐、溶剂化物或生理活性衍生物的有效量可确定为化合物本身有效量的分数。
本发明还涉及治疗罹患PI3K相关疾病的受治疗者的方法，包括给予所述受治疗者有效量的通式(I)及相关结构式所示的化合物。本发明更优选地涉及一种方法，其中PI3K相关的疾病是一种自身免疫性疾病或一种与过度活跃的免疫反应或癌症有关的病症。本发明还涉及一种治疗罹患免疫调节异常的受治疗者的方法，包括给予所述受试者对治疗所述免疫调节异常有效的剂量的通式(I)，(I*)及相关结构式所示的化合物。本发明优选涉及一种方法，其中免疫调节异常是一种自身免疫性疾病或慢性炎症疾病，选自下列组内的疾病：过敏性疾病，肌萎缩侧索硬化症(ALS)，系统性红斑狼疮，慢性类风湿性关节炎，I型糖尿病，炎性肠道疾病，胆汁性肝硬化，葡萄膜炎，多发性硬化症，Crohn's病，溃疡性结肠炎，大疱性类天疱疮，结节病，牛皮癣，自身免疫性肌炎，Wegener's肉芽肿，鱼鳞病，Graves眼病和哮喘。本发明还涉及一种方法，其中免疫调节异常是骨髓或器官移植排斥反应或移植物抗宿主病。本发明还涉及一种方法，其中免疫调节异常是选自下列组内的疾病：器官或组织移植，移植所带来的移植物抗宿主疾病，自身免疫综合征包括类类风湿性关节炎，系统性红斑狼疮，Hashimoto's甲状腺炎，多发性硬化症，重症肌无力，I型糖尿病，葡萄膜炎，后葡萄膜炎，过敏性脑脊髓炎，肾小球肾炎，感染后自身免疫性疾病包括风湿热和感染后肾小球肾炎，炎性和过度增殖性皮肤病，牛皮癣，特应性皮炎，接触性皮炎，湿疹性皮炎，脂溢性皮炎，扁平苔藓，天疱疮，大疱性类天疱疮，大疱性表皮松解症，荨麻疹，血管性水肿，血管炎，红斑，皮肤嗜酸细胞增多，红斑狼疮，痤疮，斑秃，角膜结膜炎，春季卡他性结膜炎，Behcet's病相关性眼葡萄膜炎，角膜炎，疱疹性角膜炎，圆锥形角膜，角膜上皮营养不良，角膜白斑，眼天疱疮，蚕蚀性角膜溃疡，巩膜炎，Graves'眼病，Vogt-Koyanagi-Harada综合征，郝-伯二氏病，花粉变态反应，可逆性气道阻塞性疾病，支气管哮喘，变应性哮喘，内源性哮喘，外源性哮喘，粉尘性哮喘，慢性或顽固性哮喘，晚期哮喘和气道高反应，支气管炎，胃溃疡，局部缺血性疾病和血栓症引起的血管损伤，缺血性肠道疾病，炎症性肠病，坏死性小肠结肠炎，与热烧伤相关的肠病变，腹部疾病，直肠炎，嗜酸细胞性胃肠炎，肥大细胞增多症，Crohn's病，溃疡性结肠炎，偏头痛，鼻炎，湿疹，间质性肾炎，肺出血肾炎综合征，溶血尿毒综合症，糖尿病性肾病变，多发性肌炎，Guillain-Barre综合征，美尼尔氏病，多发性神经炎，多神经炎，单神经炎，神经根病变，甲状腺功能亢进，Basedow's病，单纯性红细胞再生障碍，再生障碍性贫血，再生不良性贫血，特发性血小板减少性紫癜，自身免疫性溶血性贫血，粒细胞缺乏症，恶性贫血，巨幼细胞性贫血，红细胞生成不能，骨质疏松症，结节病，纤维化肺，特发性间质性肺炎，皮肌炎，寻常型白癜风，鱼鳞病，光变应性敏感，皮肤T细胞淋巴瘤，慢性淋巴细胞白血病，动脉硬化，动脉粥样硬化，主动脉炎综合征，结节性多动脉炎，非炎性心肌病，硬皮病，Wegener's肉芽肿，Sjogren's综合征，肥胖病，嗜酸性筋膜炎，牙龈损伤，牙周组织病，牙槽骨，骨质牙病，肾小球肾炎，男性型脱发或老年性秃发防止头发脱落或使头发长出和/或促进毛发生成和头发生长，肌肉萎缩症，脓皮病和Sezary's综合征，Addison's病，器官在保存、移植或缺血性疾病后的缺血再灌注损伤，内毒素引发的休克，伪膜性结肠炎，药物或放疗引起的结肠炎，缺血性急性肾功能不全，慢性肾功能不全，肺氧或药物造成的中毒症，肺癌，肺气肿，白内障，高铁血症，视网膜色素变性，老年性黄斑变性，玻璃体瘢痕形成，角膜碱烧伤，多形性红斑性皮炎，线状IgA大疱性皮炎和粘固剂皮炎，牙龈炎，牙周炎，脓毒症，胰腺炎，环境污染引发的疾病，衰老，癌变，癌转移和低气压病，组胺或白三烯-C4释放引发的疾病，Behcet's病，自身免疫性肝炎，原发性胆汁性肝硬化，硬化性胆管炎，部分肝切除，急性肝坏死，毒素引起的坏死，病毒性肝炎，休克，或缺氧，乙型病毒性肝炎，非甲型/非乙型肝炎，肝硬化，酒精性肝硬化，肝功能衰竭，暴发性肝功能衰竭，迟发性肝功能衰竭，“慢性加急性”肝功能衰竭，化疗效果增强，巨细胞病毒感染，HCMV感染，艾滋病，癌症，老年痴呆症，帕金森症，创伤，及慢性细菌感染。
优选的通式(I)，(I*)及相关结构式所示的化合物显示与PI3K结合的IC50值低于约5μM，更优的是低于约1μM，甚至更优的是低于约0.100μM。
通式(I)，(I*)及相关结构式所示的化合物可以从易得的起始原料出发，采用下面的一般方法和步骤合成。值得注意的是，虽然只给出了典型的或优选的实验条件(即反应温度、时间、试剂的摩尔数、溶剂等)，但其它实验条件也是可以使用的，除非另有说明。最佳反应条件可能会随特定反应物或溶剂的不同而变化，但是这些条件可以由本技术领域的专业人员用常规的优化程序确定。
一般，各个具体的通式(I)及相关结构式所示的化合物的合成路线取决于每个分子的具体取代基以及所需的中间体是否容易得到；同样，这些因素是本领域技术人员所熟知的。
本发明的化合物可以通过适当溶剂的蒸发结晶而与溶剂分子分离。包含一个碱性中心的通式(I)，(I*)及相关结构式所示的化合物的药学上可接受的酸加成盐，可以按照常规的方法加以制备。例如，可将游离碱溶液与一个合适的酸反应，无论是无溶剂或是在适当的溶液中，所得的盐用过滤或减压蒸发反应溶剂的方法进行分离。包含一个酸性中心的通式(I)，(I*)及相关结构式所示的化合物的药学上可接受的碱加成盐，可以采用类似的方法与合适的碱作用得到。这两种类型的盐可采用离子交换树脂技术生成或互相转化。
下面将通过一些实施例来对本发明进行举例说明，这些实施例不会被解释为视作对本发明保护范围的限制。
具体实施方式
实施例部分
在400MHz分光计上记录1H NMR。相对于残留溶剂信号记载化学位移(δ)，以ppm表示(DMSO-d6的1H NMR是δ=2.49ppm)。1H NMR数据记录如下：化学位移(多重性、偶合常数和氢的数目)。多重性表示如下：s(单峰)，d(双峰)，t(三重峰)，q(四重峰)，m(多重峰)，br(宽)。
下面描述的实施例中所提供的NMR、HPLC以及MS数据根据以下方法获得：
NMR：使用Bruker DPX-300，以氘代溶剂的残留信号作为内反射。
HPLC：Waters Alliance 2695，Waters XBridge C8柱(3.5μm 4.6x50mm)，条件：溶剂A(含0.1%TFA的水)，溶剂B(含0.05%TFA的ACN)，8min洗脱梯度从5%B至100%B，用PDA Water 996(230-400nm)作UV检测。
UPLC/MS：Waters Acquity，柱Waters Acquity UPLC BEH C181.7μm 2.1x50mm，条件：溶剂A(10mM乙酸铵水溶液+5%ACN)，溶剂B(ACN)，3分钟内梯度5%B至100%，UV检测(PDA，230-400nm)以及MS检测(SQ检测器，阳性和阴性ESI模式，锥孔电压30V)。
Autoprep纯化：除特殊注明外，制备型HPLC纯化方法可通过配备有SunfirePrep C18OBD色谱柱19x 100mm 5m的Waters公司Fractionlynx系统以质谱导向型自动化纯化系统进行纯化。所有HPLC纯化过程中所采用的洗脱梯度为乙腈/水或乙腈/水/甲酸(0.1%)。
手性分析型HPLC：采用Alliance系统(Waters)的Waters Alliance 2695，柱Waters chiralcel OJ-H，OB-H，OD-H，OZ-H或Chirapak AD-H，AS，IA-3，IB，IC-3，AY-H或(SS)Whelk 01，(RR)Whelk 01，Chiralcel OJ-H，OB-H，OD-H，OZ-H或Chiralpak AD-H，AS，IA-3，IB，IC-3，AY-H，Chiral Technologies；或(SS)Whelk-01，Regis Technologies；流速为1ml/min，用PDA水996(230-400nm)作UV检测。
手性色谱分离用固相进行，所述固相选自chiralcel OJ-H，OD-H或ChirapakAD-H，IC-3，AY-H或Welk 01，固相载于2777C Sample Manager PAL，Prep LC4000，使用与Fraction lynx软件连接的Waters 2487双检测器和Waters馏分收集器；固相或者载于Hipersep 80(supplier.NOVASEP)。检测波长在305至320nm之间。
在25°C下使用Polarimeter Jasco P-2000测定αD，软件为Spectra Manager。
富对映体的材料的手性中心被任意地画出。分离后的对映体被命名为”对映体A”和”对映体B”。
中间体
中间体A.0：4-氯烟酸
Figure BDA00001870150801081
4-氯吡啶盐酸盐(25g)用Na2CO3水溶液(10%)中和，并用DCM萃取。分离有机层，Na2SO4干燥，减压浓缩，得到4-氯吡啶(19g)。在-78°C和氮气下，向二异丙胺(31mL，217.6mmol)在干THF中的溶液滴加入正丁基锂(115mL，184.1mmol)。30分钟后，在氮气存在下缓慢地加入4-氯吡啶(19g，167.4mmol)在干THF中的溶液。在-78°C下将混合物搅拌1小时，然后加入固体CO2，让温度慢慢地上升至室温，在室温和氮气存在下搅拌12小时。然后，减压浓缩反应混合物，在冰冷条件下用HCl水溶液(15N)酸化。减压滤出沉淀，真空干燥，过夜，得到15g(57%)标题化合物。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ13.83(bs，1H)，8.92(s，1H)，8.64-8.63(d，J=5.4Hz，1H)，7.66-7.65(d，J=5.4Hz，1H)。
程序A
中间体A.1：3-[(2-甲氧基苯基)硫代]丙酸
Figure BDA00001870150801082
在60°C和氮气下，向2-甲氧基苯硫酚(5.0g，3.56mmol)在DMF(125mL)中的溶液加入碳酸钾(14.76g，10.69mmol，3Eq)。反应混合物搅拌30分钟，再加入溴丙酸(6.0g，3.92mmol，1.1Eq)，得到的混合物在60°C和氮气存在下搅拌90分钟。减压除去溶剂，残留物溶解在水中，再用EtOAc洗涤。水层用HCl水溶液酸化，产物用EtOAc萃取。有机层经MgSO4干燥，减压浓缩，得到5.7g(75%)标题化合物，为黄色油。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ7.23-7.16(m，2H)，6.98-6.91(m，2H)，3.79(s，3H)，3.03(t，J=7.0Hz，2H)，2.51-2.48(m，2H)。MS(ESI+)：213.0。HPLC(最大图标)99.5%；Rt 3.59min。
参照程序A得到以下中间体：
Figure BDA00001870150801091
Figure BDA00001870150801101
程序B
中间体B.1：8-甲氧基-2,3-二氢-4H-硫代苯并吡喃-4-酮
Figure BDA00001870150801102
在0°C下向3-[(2-甲氧基苯基)硫代]丙酸(5.0g，23.6mmol)在干DCM(50mL)中的溶液加入草酰氯(6.01g，4.09mL，47.2mmol，2Eq)，然后加入数滴DMF。反应混合物在0°C搅拌30分钟。在30分钟之后，减压除去溶剂。在0°C下向酸氯在DCM(150mL)中的溶液加入氯化锡(IV)在DCM(26mL，1M，26.0mmol，1.1Eq)中的溶液，反应混合物搅拌2小时。加入水淬灭反应，用DCM萃取产物。有机层经MgSO4，减压浓缩。粗残留物用快速色谱法纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/己烷4/6)，得到3.2g标题化合物，为白色固体。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ7.59-7.57(m，1H)，7.18(m，2H)，3.84(s，3H)，3.24-3.21(m，2H)，2.84-2.81(m，2H)。MS(ESI+)：196.0。HPLC(最大图标)89.4%；Rt 3.36min。
参照程序B得到以下中间体：
Figure BDA00001870150801103
Figure BDA00001870150801111
程序C
中间体C.1：2,3-二氢-4H-硫代吡喃并[3,2-c]吡啶-4-酮
Figure BDA00001870150801112
按照程序C，由4-[(2-羧基乙基)硫代]烟酸制备1.4g标题化合物：硫代苯並二氫吡喃酮(2,3-二氫-4H-硫代吡喃並[3,2-c]吡啶-4-酮)，为褐色固体。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.89(s，1H)，8.41-8.40(d，J=5.4Hz，1H)，7.41-7.39(d，J=5.5Hz，1H)，3.42-3.39(m，2H)，2.93-2.90(m，2H)。
程序D
中间体D.1：6-硝基-2,3-二氢-4H-硫代苯并吡喃-4-酮
Figure BDA00001870150801113
在60°C和氮气下，向4-硝基苯硫酚(5.0g，3.22mmol)在40mL DMF中的溶液加入碳酸钾(13.4g，9.69mmol，3Eq)。向该混合物加入溴丙酸(5.43g，3.54mmol，1.1Eq)，在60°C和氮气下继续搅拌多90分钟。搅拌结束时，真空除去溶剂。残留物用乙酸乙酯萃取，以除去非极性杂质。接着，水层用浓盐酸酸化，并再次用乙酸乙酯萃取。有机层经MgSO4干燥，真空浓缩，得到黄色油(7.3g)。向该黄色油(1.0g，4.44mmol)加入多磷酸(15.0g)。反应混合物在100°C搅拌30分钟。在30分钟之后，高真空除去溶剂，化合物用柱色谱法纯化(1：7乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物，为白色固体。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.94(d，J=2.6Hz，1H)，8.20(dd，J=8.7Hz，J=2.6Hz，1H)，7.45(d，J=8.7Hz，1H)，3.36-3.33(m，2H)，3.07-3.04(m，2H)。MS(ESI+)：210.0。HPLC(最大图标)99.7%；Rt5.44min。
中间体D.2：1,3-噻唑-2-基氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA00001870150801121
室温下在30分钟内向2-氨基噻唑(50g，499mmol，1eq.)和4-二甲基氨基吡啶(0.1g)在乙腈(125mL)中的悬液加入boc酸酐(130.6g，599mmol，1.2eq.)。反应混合物在室温搅拌过夜。反应物浓缩，被分隔在EtOAc和水之间，沉淀固体，滤出，得到40g产物。有机层用盐水洗涤，分离，硫酸钠干燥，浓缩，得到产物(50g)，该产物与最初得到的产物混合，得到90g(90%)标题化合物。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ11.41(bs，1H)，7.34-7.33(d，J=3.56Hz，1H)，7.13-7.12(d，J=3.56Hz，1H)，1.46(s，9H)。
中间体D.3：(5-溴-1,3-噻唑-2-基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA00001870150801122
将1,3-噻唑-2-基氨基甲酸叔丁酯(90g，449.8mmol，1eq.)放在THF(1.4L)中，然后分批加入N-溴琥珀酰亚胺(88.06g，494.8mmol，1.1eq.)。反应混合物室温搅拌过夜。反应物浓缩，以除去THF。粗产物用柱色谱法纯化，得到标题化合物。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ11.73(bs，1H)，7.42(s，1H)，1.46(s，9H)。
中间体D.4：3-({2-[叔丁氧基羰基)氨基]-1,3-噻唑-5-基}硫代)丙酸甲酯
Figure BDA00001870150801131
将(5-溴-1,3-噻唑-2-基)氨基甲酸叔丁酯(12g，43.17mmol，1eq.)、3-巯基丙酸甲酯(5.7g，47.4mmol，1.1eq.)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(1g，1.07mmol，0.025eq.)、9，9’-二甲基-4,5-双(二苯基膦基)呫吨(1.24g，2.15mmol，0.05eq.)和N，N-二异丙乙胺(11.15g，86.34mmol，2eq.)放入置于压力管中的脱气1,4-二噁烷(200mL)，在密封条件下于125°C加热，过夜。反应混合物经硅藻土过滤，真空浓缩，快速色谱法纯化，得到9.5g(69%)产物。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ11.64(bs，1H)，7.38(s，1H)，3.58(s，3H)，2.90-2.87(t，J=6.8Hz，2H)，2.59-2.55(t，J=6.9Hz，2H)，1.46(s，9H)。
中间体D.5：3-({2-[叔丁氧基羰基)氨基]-1,3-噻唑-5-基}硫代)丙酸
Figure BDA00001870150801132
将3-({2-[叔丁氧基羰基)氨基]-1,3-噻唑-5-基}硫代)丙酸甲酯(9.5g，29.8mmol，1eq.)放入THF/水(3：1)和LiOH(1.87g，44.75mmol，1.5eq.)中，反应混合物室温搅拌过夜，然后真空蒸发，用水稀释，柠檬酸酸化至pH(5-6)，滤出形成的固体，用水洗涤，干燥，得到8g(92%)标题化合物。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ11.82(bs，2H)，7.38(s，1H)，2.86-2.83(t，J=6.8Hz，2H)，2.48-2.45(t，J=7.0Hz，2H)，1.46(s，9H)。
中间体D.6：2-氨基-5,6-二氢-7H-硫代吡喃并[3,2-d][1,3]噻唑-7-酮
Figure BDA00001870150801133
将3-({2-[叔丁氧基羰基)氨基]-1,3-噻唑-5-基}硫代)丙酸(8g，26.31mmol，1eq)放入多磷酸(80g)中，于60°C加热1小时。反应混合物用冰水稀释，用NaHCO3中和，滤出形成的固体。将固体溶于EtOAc，用水洗涤，Na2SO4干燥，浓缩，得到标题化合物。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ7.21(bs，2H)，3.39-3.35(m，3H)，2.72-2.69(m，3H)。
中间体D.7：(7-氧-6，7-二氢-5H-硫代吡喃并[3，2-d][1,3]噻唑-2-基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA00001870150801141
向2-氨基-5,6-二氢-7H-硫代吡喃并[3,2-d][1,3]噻唑-7-酮(3g，16.1mmol，1eq)在DMF(60mL)中的溶液加入二甲基氨基吡啶(0.075g)。反应混合物用冰冷却，加入boc酸酐(7.02g，32.2mmol，2eq)，室温搅拌48小时。减压移去溶剂，残留物溶于EtOAc，用水洗涤，Na2SO4干燥，浓缩。粗产物经柱色谱法纯化，得到标题化合物。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ11.80(bs，1H)，3.46-3.42(m，2H)，2.81-2.77(t，J=6.3Hz，2H)，1.45(s，9H)。MS(ESI+)：287.0。HPLC(最大图标)：96.63%；Rt 3.95min。
程序E
中间体E.1：氧(4-氧-3,4-二氢-2H-硫代苯并吡喃-3-基)乙酸乙酯
Figure BDA00001870150801142
在0°C下将草酸二乙酯(30.9mL；228.34mmol；1.5eq.)在甲苯(250mL)中的溶液滴加入21%w/w乙醇钠在EtOH(9.87g；182.67mmol；2eq.)中的溶液。在0°C下加入硫代苯并二氢吡喃-4-酮(25g；152.23mmol；1eq.)在甲苯(250mL)中的溶液，让反应混合物的温度升至室温。搅拌，过夜。然后，除去溶剂，加入DCM(200mL)和水(200ml)。水相用DCM洗涤，再用5N HCl(~50mL)酸化至pH=1-2。产物用EtOAc(2x 200mL)萃取。合并有机相，MgSO4干燥，蒸发溶剂，得到39.4g(98%)标题化合物，为橙色油。MS(ESI+)：265.9。
参照程序E得到以下中间体：
Figure BDA00001870150801143
Figure BDA00001870150801151
程序F
中间体F.1：(3E)-3-[(叔丁氧基羰基)亚肼基]哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA00001870150801162
将1-Boc-3-哌啶酮(25g；125.47mmol；1.00eq.)溶解在甲苯(250mL)中，加入肼甲酸叔丁酯(16.58g；125.47mmol；1.00eq.)，反应混合物被加热至60°C，保持4小时。然后，将反应混合物蒸干，再溶于乙酸乙酯(100mL)和庚烷(100mL)，加热悬液，再冷却至室温，对悬液进行过滤，干燥，得到15g(95%)标题化合物，为米色固体。MS (ESI-)：311.9。
参照程序F得到以下中间体：
Figure BDA00001870150801163
程序G
中间体G.1：4-[2-(叔丁氧基羰基)肼基]哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA00001870150801172
向4-[(叔丁氧基羰基)亚肼基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(15.7g；50.1mmol；1eq.)在水(78.5mL)和冰醋酸(78.5mL)中的溶液加入氰基硼氢化钠(3.15g；50.1mmol；1eq.)，反应混合物室温搅拌，过夜。除去溶剂至干，产物用AcOEt萃取。有机相合并，用NaOH(1M)洗涤，MgSO4干燥，过滤，浓缩，得到14.1g(89%)标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO)：δ8.22(s，1H)，4.61-4.14(m，1H)，3.81-3.55(m，2H)，3.08-2.67(m，2H)，1.73-1.50(m，2H)，1.38(s，18H)，1.22-0.98(m，2H)。
参照程序G得到以下中间体：
Figure BDA00001870150801181
中间体G.6：2-(4-碘苯基)-2-甲基丙醛
Figure BDA00001870150801182
在-78°C下，向2-(4-碘苯基)-2-甲基丙腈(19g，0.066mol)在甲苯(150mL)中的溶液分批加入二异丁基氢化铝(1.0M，溶于THF中，200mL，0.199mol)。反应混合物在同一温度下搅拌30分钟，再于室温搅拌12小时。待反应完成，反应混合物用饱和硫酸钠溶液(100mL)淬灭，并用EtOAc(200mL)萃取。有机层用水(100mL)、盐水(50mL)洗涤，硫酸钠干燥，减压浓缩，得到标题化合物，为浅褐色液体。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ9.48(s，1H)，7.74-7.72(t，J=4Hz，2H)，7.11-7.09(t，J=1.4Hz，2H)，1.35(s，6H).MS(ESI+)：276.0。
中间体G.7：2-(4-碘苯基)丙-2-醇
在-78°C下，向甲基溴化镁(59mL，3M的THF溶液，17mmol)在THF(100mL)中的溶液分批加入4-碘苯甲酸甲酯(20g，76.2mmol)在THF(100mL)中的溶液。反应混合物在同一温度下搅拌30分钟，再在-78°C下滴加入第二批甲基溴化镁(59mL，3M的THF溶液，17mmol)。混合物搅拌多2小时，加入饱和氯化铵溶液(100mL)淬灭反应，用EtOAc(200mL)萃取。有机层合并，用水(100mL)、盐水(50mL)洗涤，硫酸钠干燥，减压浓缩，得到18g(90%)标题化合物，为浅褐色液体。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ7.63-7.617(dd，J=2.0，6.8Hz，2H)，7.27-7.24(d，J=6.8Hz，2H)，5.071(s，1H)，1.37(s，6H)。
中间体G.8：1-(1-氯-1-甲基乙基)-4-碘苯
Figure BDA00001870150801192
在0°C和氮气存在下，向2-(4-碘苯基)丙烷-2-醇(15g，0.057mol)在干DCM(150mL)中的溶液滴加入亚硫酰氯(8.4mL，7mmol)。混合物被加热至40°C，保持12小时。待反应完成后，反应混合物用DCM(100mL)稀释，10%碳酸氢钠和盐水洗涤，硫酸钠干燥，并真空浓缩。粗产物经柱色谱法纯化(10% EtOAc的石油醚溶液)，得到15g(95%)标题化合物，为浅褐色固体。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.73-7.71(d，J=8.8Hz，2H)，7.41-7.38(d，J=8.8Hz，2H)，1.92(s，6H)。
中间体G.9：4-[2-(4-碘苯基)-2-甲基丙基]吗啉
Figure BDA00001870150801201
在0°C下向2-(4-碘苯基)-2-甲基丙醛(7g，0.025mol)在1，2-二氯乙烷(100mL)中的溶液滴加入吗啉(4.4mL，0.051mol)。10分钟后，0°C下分批加入NaBH3CN(2g，30mmol)，然后再加入乙酸(500μL)。反应混合物在同一温度下搅拌1小时，再室温搅拌10小时。接着，加入10%碳酸氢钠(50mL)淬灭反应混合物，并用EtOAc萃取。有机层合并，用水和盐水洗涤，硫酸钠干燥，并蒸发。粗产物用柱色谱法纯化(石油醚和EtOAc)，得到标题化合物，为浅黄色液体。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ7.61-7.59(q，J=1.8，6.6Hz，2H)，7.19-7.17(q，J=1.9，6.6Hz，2H)，3.42-3.40(m，4H)，2.38-2.36(d，2H)，2.17-2.15(m，4H)，1.21(s，6H).MS(ESI+)：346.0。
中间体G.10：4-[1-(4-碘苯基)-1-甲基乙基]吗啉
Figure BDA00001870150801202
向1-(1-氯-1-甲基乙基)-4-碘苯(2g，7mmol)在吗啉(10mL)中的溶液加入碘化钾(0.5g)。混合物在160°C的微波辐射下加热20分钟(x10)。反应混合物合并后，溶解于EtOAc中，用水和盐水洗涤，硫酸钠干燥。真空浓缩溶剂，柱色谱法纯化(50%EtOAc的石油醚溶液)，得到标题化合物，为浅褐色液体。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ7.65-7.63(dd，J=2，6.8Hz，2H)，7.30-7.28(dd，J=2，6.8Hz，2H)，3.53-3.65(t，4H)，2.33-2.31(t，4H)，1.22(s，6H)。
中间体G.11：1-[4-(1-甲基-1-吗啉-4-基乙基)苯基]肼羧酸叔丁酯
Figure BDA00001870150801203
室温和氩气条件下向4-[1-(4-碘苯基)-1-甲基乙基]吗啉(3.4g，10mmol)在DMSO(35mL)中的溶液加入碳酸铯(5.1g，15mmol)和肼甲酸叔丁酯(1.5g，11mmol)。反应混合物室温搅拌10分钟，再加入碘化铜(I)(0.1g，0.5mol)。反应混合物在50°C和氮气存在下搅拌6小时。然后，反应混合物被冷却至室温，用水稀释，并用MTBE萃取。有机层合并，真空浓缩，用10%柠檬酸和碳酸氢钠以酸-碱程序纯化，得到标题化合物，为浅褐色液体。1H NMR (DMSO-d6，400MHz)：δ737(s，4H)，5.00(bs，2H)，3.54-3.521(m，4H)，2.35-2.33(m，4H)，1.43(s，9H)，1.26(s，6H)。MS(ESI+)：249.0。HPLC(最大图标)：96.0%；Rt 2.57min。
中间体G.12：1-[4-(1，1-二甲基-2-吗啉-4-基乙基)苯基]肼羧酸叔丁酯
室温和氩气条件下向4-[2-(4-碘苯基)-2-甲基丙基]吗啉(3.2g，0.092mol)在DMSO(30mL)中的溶液加入碳酸铯(4.6g，0.013mol)和肼甲酸叔丁酯(1.35g，0.010mol)。反应混合物室温搅拌10分钟，再加入碘化铜(I)(0.09g，0.4mmol)。反应混合物在50°C和氮气存在下搅拌2小时，再冷却至室温，用水稀释，并用EtOAc萃取。有机层合并，用水和盐洗涤，硫酸钠干燥，经柱色谱法纯化(天然矾土，石油醚和EtOAc)，得到标题化合物，为浅褐色液体。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ7.34-7.32(d，J=8Hz，2H)，7.28-7.25(t，J=4Hz，2H)，4.98(bs，2H)，3.42-3.40(m，4H)，2.36(s，2H)，2.17-2.15(m，4H)，1.41(s，9H)，1.24(s，6H)。MS(ESI+)：350.0。HPLC(最大图标)：91%，Rt 6.38min。
中间体G.13：[2-(4-碘苯基)-2-甲基丙基]二甲基胺
Figure BDA00001870150801212
在0°C下向2-(4-碘苯基)-2-甲基丙醛(7g，0.025mol)在1，2-二氯乙烷(100mL)中的溶液滴加入二甲胺(2M in THF，46mL，92mmol)。10分钟后，0°C下分批加入NaBH3CN(1.8g，27mmol)，然后再加入乙酸(500μL)。反应混合物在同一温度下搅拌1小时，再室温搅拌10小时。接着，加入10%碳酸氢钠(50mL)淬灭反应混合物，并用EtOAc萃取。有机层合并，用水和盐水洗涤，硫酸钠干燥，并蒸发。粗产物用柱色谱法纯化(石油醚和EtOAc)，得到标题化合物，为褐色液体。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.62-7.60(q，J1=4Hz，J2=8Hz，2H)，7.17-7.15(d，J=8Hz，2H)，2.35(s，2H)，1.96(s，6H)，1.20(s，6H)。
中间体G.14：1-{4-[2-(二甲基氨基)-1,1-二甲基乙基]苯基}肼羧酸叔丁酯
Figure BDA00001870150801221
室温和氩气条件下向[2-(4-碘苯基)-2-甲基丙基]二甲基胺(5g，0.01mol)在DMSO(50mL)中的溶液加入碳酸铯(3.6g，0.01mol)和肼甲酸叔丁酯(2.4g，0.018mol)。反应混合物室温搅拌10分钟，再加入碘化铜(I)(0.16g，0.8mmol)。反应混合物在50°C和氮气存在下搅拌2小时，再冷却至室温，用水稀释，并用EtOAc萃取。有机层合并，用水和盐洗涤，硫酸钠干燥，经柱色谱法纯化(天然矾土，石油醚和EtOAc)，得到标题化合物，为浅褐色液体。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ7.34-7.32(d，J=8Hz，2H)，7.25-7.23(d，J=8Hz，2H)，4.99(bs，2H)，2.37(s，2H)，1.97(s，6H)，1.41(s，9H)，1.23(s，6H)。MS(ESI+)：350.0。HPLC(最大图标)：89%；2.66min。
中间体G.15：1-(4-碘苯基)环丙烷甲醛
Figure BDA00001870150801222
在-78°C下，向2-(4-碘苯基)-2-甲基丙腈(9g，0.033mol)在甲苯(250mL)中的溶液滴加入二异丁基氢化铝(1.0M，溶于THF中，66mL，66mol)。反应混合物在同一温度下搅拌2小时。待反应完成，反应混合物用饱和硫酸钠溶液(100mL)淬灭，并用EtOAc(200mL)萃取。有机层用水(100mL)、盐水(50mL)洗涤，硫酸钠干燥，减压浓缩，柱色谱法纯化(7%EtOAc的石油醚溶液)，得到标题化合物，为浅黄色液体。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.85(s，1H)7.69-7.67(m，2)，7.09-7.07(m，2H)，1.57-1.54(m，2H)，1.40-1.37(m，2H)。
中间体G.16：4-{[1-(4-碘苯基)环丙基]甲基}吗啉
Figure BDA00001870150801231
在0°C下向1-(4-碘苯基)环丙烷甲醛(7g，0.025mol)在1，2-二氯乙烷(100mL)中的溶液滴加入吗啉(4.5mL，0.051mol)。10分钟后，0°C下分批加入NaBH3CN(3.2g，30mmol)，然后再加入乙酸(500μL)。反应混合物在同一温度下搅拌1小时，再室温搅拌10小时。接着，加入10%碳酸氢钠(50mL)淬灭反应混合物，并用EtOAc萃取。有机层合并，用水和盐水洗涤，硫酸钠干燥，并蒸发。粗产物用柱色谱法纯化(石油醚和EtOAc)，得到标题化合物，为无色液体。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.60-7.56(m，2H)，7.13-7.08(m，2H)，3.47-3.43(m，4H)，2.50-2.46(m，2H)，2.34(bs，4H)，0.80-0.77(m，2H)，0.72-.0.69(m，2H)。
中间体G.17：1-{4-[1-(吗啉-4-基甲基)环丙基]苯基}肼羧酸叔丁酯
室温和氩气条件下向4-{[1-(4-碘苯基)环丙基]甲基}吗啉(4g，11mmol)在DMSO(40mL)中的溶液加入碳酸铯(5.3g，16mmol)和肼甲酸叔丁酯(1.59g，0.012mol)。反应混合物室温搅拌10分钟，再加入碘化铜(I)(0.1g，0.5mmol)。反应混合物在50°C和氮气存在下搅拌2小时，再冷却至室温，用水稀释，并用EtOAc萃取。有机层合并，用水和盐洗涤，硫酸钠干燥，经柱色谱法纯化(天然矾土，石油醚和EtOAc)，得到标题化合物，为无色液体。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ7.30-7.28(d，J=8.7Hz，2H)，7.21-7.18(d，J=8.7Hz，2H)，5.00(bs，2H)，3.47-3.44(m，4H)，2.46(s，2H)，2.36(m，4H)，1.42(s，9H)，0.76-0.75(t，J=5.2Hz，2H)，0.68-0.67(t，J=5.2Hz，2H)。MS(ESI+)：348.0。HPLC(最大图标)：90.3%；Rt 5.72min。
程序H
中间体H.1：6-甲氧基-1-苯基-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-羧酸乙酯
Figure BDA00001870150801241
在-78°C和氮气条件下，向二异丙胺(0.67g，0.9mL，6.7mmol，1.3Eq)在THF(8mL)中的溶液加入正丁基锂(3.8mL，1.6M的己烷溶液)，反应混合物在-20°C搅拌30分钟。再将反应混合物冷却至-78°C，在40分钟内缓慢地加入8-甲氧基-2,3-二氢-4H-硫代苯并吡喃-4-酮(1.0g，5.1mmol)在THF(15mL)中的溶液，再加入草酸二乙酯(1.05g，7.21mmol，1.4Eq)在THF(10mL)中的溶液。得到的混合物在-78°C搅2小时，让温度升至0°C。25°C下减压除去溶剂。将得到的黄色固体(1.3g，4.4mmol)溶解于1：1的乙酸/甲醇(40mL)的混合物，加入苯基肼(0.7mL，6.6mmol，1.5Eq。得到的混合物90°C和氮气存在下搅拌5小时。减压除去溶剂。向残留物加入10%NaHCO3水溶液，搅拌15分钟后，滤掉形成的固体，在二乙醚中再结晶，得到1.2g(74%)标题化合物，为浅黄色固体。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ7.58-7.53(m，3H)，7.43-7.41(m，2H)，6.93(t，J=4.6Hz，2H)，6.30(t，J=9.00Hz，1H)，4.32(q，J=7.0Hz，2H)，4.15(s，2H)，3.85(s，3H)，1.31(t，J=7.12Hz，3H)。MS(ESI+)：367.0。HPLC(最大图标)96.7%；Rt5.29min。
中间体H.2：6-甲氧基-1-甲基-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-羧酸乙酯
Figure BDA00001870150801251
以8-甲氧基-2,3-二氢-4H-硫代苯并吡喃-4-酮、草酸二乙酯和甲基肼为原料，按照程序H的工艺制备标题化合物：6-甲氧基-1-甲基-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-羧酸乙酯。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ7.48-7.46(m，1H)，7.30(t，J=8.1Hz，1H)，7.06(d，J=7.6Hz，1H)，4.28(q，J=7.12Hz，2H)，4.12(s，3H)，4.06(s，2H)，3.85(s，3H)，1.30(t，J=7.12Hz，3H)。MS(ESI+)：305.0。HPLC(最大图标)97.0%；Rt 4.28min。
中间体H.3：7-甲氧基-1-甲基-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-羧酸乙酯
Figure BDA00001870150801252
以7-甲氧基-2,3-二氢-4H-硫代苯并吡喃-4-酮、草酸二乙酯和甲基肼为原料，按照程序H的工艺制备标题化合物：7-甲氧基-1-甲基-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-羧酸乙酯。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ=7.78(d，J=8.7Hz，1H)，7.09(d，J=2.6Hz，1H)，6.90(dd，J=8.6Hz，J=2.5Hz，1H)，4.28(q，J=7.1Hz，2H)，4.12(s，2H)，4.11(s，3H)，3.79(s，3H)，1.29(t，J=7.0Hz，3H)。MS(ESI+)：305.0。HPLC(最大图标)99.4%；Rt 4.51min。
中间体H.4：1-苯基-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-羧酸乙酯
以2,3-二氢-4H-硫代苯并二氢吡喃-4-酮、草酸二乙酯和苯基肼为原料，按照程序AA的工艺制备标题化合物：1-苯基-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-羧酸乙酯。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ7.59-7.57(m，3H)，7.49-7.45(m，3H)，7.20(t，J=7.6Hz，1H)，6.96(d，J=6.36Hz，1H)，6.66(d，J=7.92Hz，1H)，4.33(q，J=7.04Hz，2H)4.24(s，2H)，1.31(d，J=7.08Hz，3H)。MS(ESI+)：337.0。HPLC(最大图标)98.7%；Rt 6.64min。
中间体H.5：1-甲基-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-羧酸乙酯
Figure BDA00001870150801261
以2,3-二氢-4H-硫代苯并二氢吡喃-4-酮、草酸二乙酯和甲基肼为原料，按照程序AA的工艺制备标题化合物1-甲基-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-羧酸乙酯。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ7.85(dd，J=7.1Hz，J=1.6Hz，1H)，7.52(dd，J=7.2Hz，J=1.3Hz，1H)，7.37-7.29(m，2H)，4.30(q，J=7.1Hz，2H)，4.15(d，J=4.8Hz，2H)，1.31(t，J=7.1Hz，3H)。MS(ESI+)：275.0。HPLC(最大图标)98.9%；Rt 4.50min。
中间体H.6：1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-羧酸乙酯
Figure BDA00001870150801262
以2,3-二氢-4H-硫代苯并二氢吡喃-4-酮、草酸二乙酯和甲基肼为原料，按照程序AA的工艺制备0.87g(80%)标题化合物：1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-羧酸乙酯，为白色固体。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ14.0(s，1H)，7.83-7.72(m，1H)，7.36-7.33(m，1H)，7.23(brs，2H)，4.35-4.21(m，4H)，1.34-1.29(m，3H)。MS(ESI+)：261.0。HPLC(最大图标)98.2%；Rt 4.34min。
中间体H.7：7-甲氧基-1-苯基-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-羧酸乙酯
以7-甲氧基-2,3-二氢-4H-硫代苯并吡喃-4-酮、草酸二乙酯和苯基肼为原料，按照程序AA的工艺制备1.32g(81%)标题化合物：7-甲氧基-1-甲基-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-羧酸乙酯。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.59-7.56(m，3H)，7.46-7.43(m，2H)，7.05(s，1H)，6.58(m，2H)，4.31(q，J=8.8Hz，2H)，4.21(s，2H)，3.71(s，3H)，1.31(t，J=7.0Hz，3H)。MS(ESI+)：367.0。HPLC (最大图标)98.9%；Rt 5.46min。
中间体H.8：1-(3-甲基苯基)-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-羧酸乙酯
Figure BDA00001870150801271
以2,3-二氢-4H-硫代苯并二氢吡喃-4-酮、草酸二乙酯和3-甲基苯基肼为原料，按照程序AA的工艺制备标题化合物：1-(3-甲基苯基)-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-羧酸乙酯。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.49-7.39(m，3H)，7.31(s，1H)，7.21-7.18(m，2H)，7.01-6.97(m，1H)，6.70(dd，J=7.9Hz，J=1.0Hz，1H)，4.32(q，J=7.1Hz，2H)，4.23(s，2H)，2.37(m，3H)，1.31(t，J=7.1Hz，3H)。MS(ESI+)：351.0。HPLC(最大图标)99.2%；Rt 5.84min。
中间体H.9：1-(4-甲基苯基)-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-羧酸乙酯
Figure BDA00001870150801272
以2,3-二氢-4H-硫代苯并二氢吡喃-4-酮、草酸二乙酯和4-甲基苯基肼为原料，按照程序AA的工艺制备标题化合物：1-(4-甲基苯基)-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-羧酸乙酯。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.47(d，J=7.8Hz，1H)，7.38-7.31(m，4H)，7.19(t，J=7.6Hz，1H)，6.99(t，J=7.8Hz，1H)，6.70(d，J=7.8Hz，1H)，4.32(q，J=7.1Hz，2H)，4.22(s，2H)，2.41(m，3H)，1.31(t，J=7.1Hz，3H)。MS(ESI+)：351.0。HPLC(最大图标)99.7%；Rt 5.79min。
中间体H.10：1-(5-氟-2-甲基苯基)-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-羧酸乙酯
Figure BDA00001870150801281
以2,3-二氢-4H-硫代苯并二氢吡喃-4-酮、草酸二乙酯和(5-氟-2-甲基苯基)-肼为原料，按照程序AA的工艺制备标题化合物：1-(5-氟-2-甲基苯基)-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-羧酸乙酯。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.52-7.42(m，4H)，7.22-7.18(m，1H)，7.00-6.96(m，1H)，6.58(d，J=7.0Hz，1H)，4.35-4.22(m，4H)，1.78(s，3H)，1.31(t，J=7.1Hz，3H)。MS(ESI+)：369.0。HPLC(最大图标)99.2%；Rt 5.76min。
中间体H.11：1-(3-甲氧基苯基)-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-羧酸乙酯
Figure BDA00001870150801282
以2,3-二氢-4H-硫代苯并二氢吡喃-4-酮、草酸二乙酯和3-甲氧基苯基肼盐酸盐为原料，按照程序AA的工艺制备标题化合物：1-(3-甲氧基苯基)-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-羧酸乙酯。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.48-7.44(m，2H)，7.22-7.15(m，2H)，7.06-6.95(m，2H)，6.73(d，J=7.9Hz，2H)，4.32(q，J=7.0Hz，2H)，4.23(s，2H)，3.78(s，3H)，1.31(t，J=7.1Hz，3H)。MS(ESI+)：367.0。HPLC(最大图标)97.5%；Rt 5.55min。
中间体H.12：1-(4-甲氧基苯基)-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4，3-c]吡唑-3-羧酸乙酯
以2,3-二氢-4H-硫代苯并二氢吡喃-4-酮、草酸二乙酯和4-甲氧基苯基肼为原料，按照程序AA的工艺制备1.38g(71%)标题化合物：1-(4-甲氧基苯基)-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-羧酸乙酯。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.47(d，J=7.8Hz，1H)，7.38(d，J=8.6Hz，1H)，7.19(t，J=7.4Hz，1H)，7.10(d，J=8.7Hz，2H)，7.00(t，J=7.7Hz，1H)，6.71(d，J=7.9Hz，2H)，4.32(q，J=7.1Hz，2H)，4.22(s，2H)，3.84(s，3H)，1.31(t，J=7.1Hz，3H)。MS(ESI+)：367.0。HPLC(最大图标)98.6%；Rt 5.51min。
中间体H.13：1-吡啶-2-基-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-羧酸乙酯
Figure BDA00001870150801291
以2,3-二氢-4H-硫代苯并二氢吡喃-4-酮、草酸二乙酯和4-甲氧基苯基肼为原料，按照程序AA的工艺制备标题化合物：1-吡啶-2-基-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-羧酸乙酯。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.51(dd，J=4.8Hz，J=0.8Hz，1H)，8.18-8.13(m，1H)，7.79(d，J=7.9Hz，1H)，7.65-7.62(m，1H)，7.48(d，J=7.8Hz，1H)，7.23-7.19(m，1H)，7.02-6.98(m，1H)，6.64-6.62(m，1H)，.4.34(q，J=7.1Hz，2H)，4.22(s，2H)，1.32(t，J=7.1Hz，3H)。MS(ESI+)：338.0。HPLC(最大图标)98.5%；Rt 4.81min。
中间体H.14：1-环己基-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-羧酸乙酯
以2,3-二氢-4H-硫代苯并二氢吡喃-4-酮、草酸二乙酯和环己基肼为原料，按照程序AA的工艺制备标题化合物：1-环己基-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-羧酸乙酯。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.61(d，J=7.8Hz，1H)，7.55(d，J=7.6Hz，1H)，7.39(t，J=7.5Hz，1H)，7.32(t，J=7.5Hz，1H)，4.57-4.52(m，1H)，4.30(q，J=7.1Hz，2H)，4.09(s，2H)，2.00-1.81(m，4H)，1.69-1.66(m，2H)，1.49-1.42(m，3H)，1.38(t，J=7.1Hz，3H)。MS(ESI+)：343.0。HPLC(最大图标)99.5%；Rt 5.98min。
中间体H.15：6-溴-1-甲基-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-羧酸乙酯
以8-溴-2,3-二氢-4H-硫代苯并吡喃-4-酮、草酸二乙酯和甲基肼为原料，按照程序AA的工艺制备标题化合物：6-溴-1-甲基-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-羧酸乙酯。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.86(dd，J=7.8Hz，J=1.0Hz，1H)，7.62(dd，J=8.0Hz，J=1.0Hz，1H)，7.27(t，J=8.0Hz，1H)，4.29(q，J=7.1Hz，2H)，4.21(s，2H)，4.13(s，3H)，1.30(t，J=7.0Hz，3H)。MS(ESI+)：354.0。HPLC：RT 5.03min(HPLC purity 98.6%，97.6%)。
中间体H.16：1-甲基-8-硝基-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-羧酸乙酯
Figure BDA00001870150801302
以6-硝基-2,3-二氢-4H-硫代苯并吡喃-4-酮、草酸二乙酯和甲基肼为原料，按照程序AA的工艺制备标题化合物：1-甲基-8-硝基-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-羧酸乙酯。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.56(d，J=2.3Hz，1H)，8.11(dd，J=8.7Hz，J=2.4Hz，1H)，7.77(d，J=8.7Hz，1H)，4.31-4.21(m，4H)，4.24(s，3H)，1.31(t，J=7.12Hz，3H)。MS(ESI+)320.0。HPLC(最大图标)98.3%；Rt 4.53min。
中间体H.17：6-氟-1-甲基-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-羧酸乙酯
Figure BDA00001870150801303
以8-氟-2,3-二氢-4H-硫代苯并吡喃-4-酮、草酸二乙酯和甲基肼为原料，按照程序AA的工艺制备标题化合物6-氟-1-甲基-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-羧酸乙酯。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.72(d，J=7.8Hz，1H)，7.41-7.35(m，1H)，7.29-7.26(m，1H)，4.29(q，J=7.1Hz，2H)，4.19(s，2H)，4.16(s，3H)，1.30(t，J=7.1Hz，3H)。MS(ESI+)：293.0。HPLC(最大图标)98.2%；Rt 4.61min。
中间体H.18：6-氟-1-苯基-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-羧酸乙酯
Figure BDA00001870150801311
以8-氟-2,3-二氢-4H-硫代苯并吡喃-4-酮、草酸二乙酯和苯基肼为原料，按照程序AA的工艺制备标题化合物：6-氟-1-苯基-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-羧酸乙酯。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.60-7.55(m，3H)，7.48-7.46(m，2H)，7.18(t，J=8.6Hz，1H)，7.06-7.01(m，1H)，6.51(d，J=7.8Hz，1H)，4.33(q，J=7.1Hz，2H)，4.28(s，2H)，1.31(t，J=7.1Hz，3H)。MS(ESI+)：355.0。
中间体H.19：8-氟-1-甲基-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-羧酸乙酯
Figure BDA00001870150801312
以6-氟-2,3-二氢-4H-硫代苯并吡喃-4-酮、草酸二乙酯和甲基肼为原料，按照程序AA的工艺制备标题化合物：8-氟-1-甲基-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-羧酸乙酯。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.72(dd，J=10.1Hz，J=2.4Hz，1H)，7.57-7.53(m，1H)，7.22-7.17(m，1H)，4.29(q，J=7.1Hz，2H)，4.17(s，2H)，4.13(s，3H)，1.30(t，J=7.1Hz，3H)。MS(ESI+)：293.0。HPLC(最大图标)98.8%；Rt 3.79min。
中间体H.20：8-氟-1-苯基-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-羧酸乙酯
以6-氟-2,3-二氢-4H-硫代苯并吡喃-4-酮、草酸二乙酯和苯基肼为原料，按照程序AA的工艺制备标题化合物：8-氟-1-苯基-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-羧酸乙酯。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.63-7.59(m，2H)，7.55-7.48(m，3H)，7.13-7.08(m，2H)，6.33(dd，J=10.3Hz，J=2.7Hz，1H)，4.33(q，J=7.1Hz，2H)，4.24(s，2H)，1.30(t，J=7.1Hz，3H)。MS(ESI+)：355.0。HPLC(最大图标)98.7%；Rt 5.67min。
中间体H.21：6-溴-1-苯基-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-羧酸乙酯
Figure BDA00001870150801321
以8-溴-2,3-二氢-4H-硫代苯并吡喃-4-酮、草酸二乙酯和苯基肼为原料，按照程序AA的工艺制备标题化合物：6-溴-1-苯基-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-羧酸乙酯。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.58-7.51(m，3H)，7.45(d，J=8.0Hz，2H)，6.92(t，J=8.0Hz，2H)，6.68(d，J=7.9Hz，1H)，4.36-4.30(m，4H)，1.31(t，J=7.0Hz，3H)。MS(ESI+)：416.0。HPLC(最大图标)98.4%；Rt5.96min。
中间体H.22：8-硝基-1-苯基-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-羧酸乙酯
以6-硝基-2,3-二氢-4H-硫代苯并吡喃-4-酮、草酸二乙酯和苯基肼为原料，按照程序AA的工艺制备标题化合物：8-硝基-1-苯基-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-羧酸乙酯。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.01(dd，J=8.8Hz，J=2.4Hz，1H)，7.50(d，J=8.8Hz，1H)，7.66-7.60(m，3H)，7.53(dd，J=8.0Hz，J=1.2Hz，1H)，7.42(s，1H)，4.41(s，2H)，4.34(q，J=7.1Hz，2H)，1.32(t，J=7.1Hz，3H)。MS(ESI+)：382.0。HPLC(最大图标)90.6%；Rt 7.10min。
中间体H.23：1-(2-甲基苯基)-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-羧酸乙酯
以2,3-二氢-4H-硫代苯并二氢吡喃-4-酮、草酸二乙酯和2-甲基苯基肼为原料，按照程序AA的工艺制备标题化合物：1-(2-甲基苯基)-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-羧酸乙酯。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.56-7.42(m，5H)，7.20-7.16(m，1H)，6.95-6.90(m，1H)，6.53-6.51(m，1H)，4.32(q，J=7.0Hz，2H)，4.28(d，J=3.5Hz，2H)，1.85(s，3H)，1.31(t，J=7.0Hz，3H)。MS(ESI+)：351.0。HPLC(最大图标)98.0%；Rt 7.27min。
中间体H.24：1-(2-溴苯基)-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-羧酸乙酯
Figure BDA00001870150801331
以2,3-二氢-4H-硫代苯并二氢吡喃-4-酮、草酸二乙酯和2-溴苯基肼为原料，按照程序AA的工艺制备标题化合物：1-(2-溴苯基)-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-羧酸乙酯。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.90(dd，J=7.6Hz，J=1.2Hz，1H)，7.73-7.58(m，1H)，7.46(d，J=8.0Hz，1H)，7.19(t，J=7.6Hz，1H)，6.96(t，J=7.8Hz，1H)，6.52(d，J=8.0Hz，1H)，4.35-4.24(m，4H)，1.32(t，J=7.0Hz，3H)。MS(ESI+)：416.0。
中间体H.25：1-(2-氟苯基)-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-羧酸乙酯
Figure BDA00001870150801332
以2,3-二氢-4H-硫代苯并二氢吡喃-4-酮、草酸二乙酯和2-氟苯基肼为原料，按照程序AA的工艺制备0.77g(73%)标题化合物：1-(2-氟苯基)-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-羧酸乙酯。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.74-7.67(m，2H)，7.53-7.45(m，3H)，7.23-7.19(m，1H)，7.02-6.98(m，1H)，6.68(d，J=7.8Hz，1H)，4.36-4.25(m，4H)，1.31(d，J=7.1Hz，3H)。MS(ESI+)：355.0。HPLC(最大图标)97.7%，Rt 6.99min。
中间体H.26：1-(2-氯苯基)-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-羧酸乙酯
以2,3-二氢-4H-硫代苯并二氢吡喃-4-酮、草酸二乙酯和2-氯苯基肼为原料，按照程序AA的工艺制备0.8g(73%)标题化合物：1-(2-氯苯基)-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-羧酸乙酯。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.76-7.67(m，2H)，7.64-7.60(m，1H)，7.47(d，J=7.8Hz，1H)，7.21-7.17(m，2H)，6.98-6.94(m，1H)，6.54(d，J=7.8Hz，1H)4.35-4.30(m，2H)，4.28-4.23(s，2H)，1.31(t，J=7.1Hz，3H)。MS(ESI+)：370.0。HPLC(最大图标)99.2%；Rt 7.12min。
中间体H.27：1-[2-(甲基硫代)苯基]-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-羧酸乙 酯
Figure BDA00001870150801342
以2,3-二氢-4H-硫代苯并二氢吡喃-4-酮、草酸二乙酯和[2-(甲基硫代)苯基]肼为原料，按照程序AA的工艺制备标题化合物：1-[2-(甲基硫代)苯基]-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-羧酸乙酯。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.63-7.61(m，1H)，7.51(d，J=7.2Hz，1H)，7.45(d，J=2.4Hz，1H)，7.38-7.36(m，1H)，7.17-7.16(m，1H)，6.94-6.93(m，1H)，6.58(dd，J=8.0Hz，J=1.2Hz，1H)，4.30(q，J=7.0Hz，2H)，4.26(s，2H)，2.34(s，3H)，1.31(t，J=7.1Hz，3H)。MS(ESI+)：415.0。HPLC(最大图标)97.6%；Rt 5.55min。
中间体H.28：1-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-6-基)-1,4-二氢硫代苯并吡喃并 [4,3-c]吡唑-3-羧酸乙酯
以2,3-二氢-4H-硫代苯并二氢吡喃-4-酮、草酸二乙酯和2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-6-基肼为原料，按照程序AA的工艺制备标题化合物：1-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-6-基)-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-羧酸乙酯。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.47(d，J=7.8Hz，1H)，7.22-7.18(m，1H)，7.05-7.00(m，3H)，6.87-6.84(m，1H)，6.79-6.77(m，1H)，4.34-4.30(m，6H)，4.21(s，2H)，1.30(t，J=7.1Hz，3H)。MS(ESI+)：427.0。HPLC(最大图标)99.2%；Rt5.39min。
中间体H.29：1-(2-甲基-1,3-苯并噻唑-6-基)-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4，3-c]吡唑-3- 羧酸乙酯
Figure BDA00001870150801351
以2,3-二氢-4H-硫代苯并二氢吡喃-4-酮、草酸二乙酯和6-肼基-2-甲基-1,3-苯并噻唑为原料，按照程序AA的工艺制备标题化合物：1-(2-甲基-1,3-苯并噻唑-6-基)-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-羧酸乙酯。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.28(d，J=2.0Hz，1H)，8.05(d，J=8.2Hz，1H)，7.53-7.48(m，2H)，7.19(t，J=7.5Hz，1H)，6.95(t，J=7.8Hz，1H)，6.64(d，J=8.0Hz，1H)，4.33(q，J=7.0Hz，2H)，4.26(s，2H)，2.85(s，3H)，1.31(t，J=7.1Hz，3H)。MS(ESI+)：408.0。HPLC(最大图标)97.1%；Rt 7.30min。
中间体H.30：1-(3-溴苯基)-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-羧酸乙酯
Figure BDA00001870150801352
以2,3-二氢-4H-硫代苯并二氢吡喃-4-酮、草酸二乙酯和(3-溴苯基)肼为原料，按照程序AA的工艺制备标题化合物：1-(3-溴苯基)-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-羧酸乙酯。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.81-7.78(m，2H)，7.54-7.45(m，3H)，7.25-7.20(m，1H)，7.06-7.02(m，1H)，6.74-6.72(m，1H)，4.33(q，J=7.0Hz，2H)，4.23(s，2H)，1.31(t，J=7.0Hz，3H)。MS(ESI+)：416.0。HPLC(最大图标)98.4%；Rt 7.56min。
中间体H.31：1-(3-氯苯基)-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-羧酸乙酯
Figure BDA00001870150801361
以2,3-二氢-4H-硫代苯并二氢吡喃-4-酮、草酸二乙酯和(3-氯苯基)肼为原料，按照程序AA的工艺制备0.56g(79%)标题化合物：1-(3-氯苯基)-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-羧酸乙酯。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.68-7.66(m，1H)，7.59(t，J=7.8Hz，1H)，7.50(t，J=7.8Hz，1H)，7.44-7.41(m，1H)，7.24-7.20(m，1H)，7.06-7.02(m，1H)，6.74-6.72(m，1H)，4.33(q，J=7.2Hz，2H)，4.23(s，2H)，1.31(t，J=7.2Hz，3H)。MS(ESI+)：370.0。HPLC(最大图标)98.7%；Rt 7.51min。
中间体H.32：1-(4-溴苯基)-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4，3-c]吡唑-3-羧酸乙酯
Figure BDA00001870150801362
以2,3-二氢-4H-硫代苯并二氢吡喃-4-酮、草酸二乙酯和(4-溴苯基)肼为原料，按照程序AA的工艺制备1.1g(70%)标题化合物：1-(4-溴苯基)-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-羧酸乙酯。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.77(dd，J=6.7Hz，J=2.0Hz，1H)，7.50(d，J=7.8Hz，2H)，7.45-7.43(m，2H)，7.24-7.20(m，1H)，7.07-7.03(m，1H)，6.75-6.73(m，1H)，4.32(q，J=7.1Hz，2H)，1.31(t，J=7.1Hz，3H)。MS(ESI+)：416.0。HPLC(最大图标)99.6%；Rt 5.94min。
中间体H.33：1-(4-氟苯基)-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-羧酸乙酯
以2,3-二氢-4H-硫代苯并二氢吡喃-4-酮、草酸二乙酯和(4-氟苯基)肼为原料，按照程序AA的工艺制备0.35g(82%)标题化合物：1-(4-氟苯基)-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-羧酸乙酯。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.53-7.40(m，5H)，7.23-7.18(m，1H)，7.04-7.00(m，1H)，6.70-6.68(m，1H)，4.32(q，J=7.1Hz，2H)，4.23(s，2H)，1.31(t，J=7.1Hz，3H)。MS(ESI+)：355.0。HPLC(最大图标)99.5%；Rt 7.26min。
中间体H.34：1-(4-氯苯基)-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-羧酸乙酯
以2,3-二氢-4H-硫代苯并二氢吡喃-4-酮、草酸二乙酯和(4-氯苯基)肼为原料，按照程序AA的工艺制备标题化合物：1-(4-氯苯基)-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-羧酸乙酯。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.64(dd，J=6.6Hz，J=1.6Hz，1H)，7.52-7.48(m，3H)，7.24-7.20(m，1H)，7.07-7.03(m，1H)，6.74-6.72(m，1H)，4.33(q，J=7.1Hz，2H)，4.22(s，2H)，1.31(t，J=7.1Hz，3H)。MS(ESI+)：371.0。HPLC(最大图标)99.4%；Rt 7.48min。
中间体H.35：1-(4-异丙基苯基)-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-羧酸乙酯
Figure BDA00001870150801373
以2,3-二氢-4H-硫代苯并二氢吡喃-4-酮、草酸二乙酯和(4-异丙基苯基)肼为原料，按照程序AA的工艺制备标题化合物：1-(4-异丙基苯基)-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-羧酸乙酯。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.49-7.42(m，3H)，7.37-7.34(m，2H)，7.19(t，J=7.5Hz，1H)，6.98(t，J=7.7Hz，1H)，6.70(d，J=8.1Hz，1H)，4.32(q，J=7.1Hz，2H)，3.05-2.98(m，1H)，1.30(t，J=7.1Hz，3H)，1.25(d，J=6.8Hz，6H)。MS(ESI+)：379.0。HPLC(最大图标)98.5%；Rt 7.80min。
中间体H.36：1-(4-甲基吡啶-3-基)-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-羧酸乙酯
以2,3-二氢-4H-硫代苯并二氢吡喃-4-酮、草酸二乙酯和3-肼基-4-甲基吡啶为原料，按照程序AA的工艺制备标题化合物：1-(4-甲基吡啶-3-基)-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-羧酸乙酯。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.35(d，J=2.1Hz，1H)，7.96(dd，J=8.1Hz，J=1.8Hz，1H)，7.67(d，J=8.1Hz，1H)，7.48-7.46(m，1H)，7.22-7.18(m，1H)，7.02-6.98(m，1H)，6.63(dd，J=7.9Hz，J=1.0Hz，1H)，4.33(q，J=7.0Hz，2H)，4.22(s，2H)，2.41(s，3H)，1.32(t，J=7.0Hz，3H)。MS(ESI+)：352.0。HPLC(最大图标)98.6%；Rt 5.11min。
中间体H.37：1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-羧酸乙 酯
Figure BDA00001870150801382
以2,3-二氢-4H-硫代苯并二氢吡喃-4-酮、草酸二乙酯和四氢-2H-吡喃-4-基肼为原料，按照程序AA的工艺制备标题化合物：1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-羧酸乙酯。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.70(d，J=7.3Hz，1H)，7.55(dd，J=7.6Hz，J=1.2Hz，1H)，7.40-7.30(m，2H)，4.88-4.84(m，1H)，4.30(q，J=7.0Hz，1H)，4.10(s，2H)，3.98-3.94(m，2H)，3.51(t，J=11.1Hz，3H)，2.16-2.10(m，2H)，1.97-1.94(m，2H)，1.31(t，J=7.0Hz，3H)。MS(ESI+)：345.0。HPLC(最大图标)98.0%；Rt 4.79min。
参照程序AA得到以下中间体：
Figure BDA00001870150801391
Figure BDA00001870150801401
Figure BDA00001870150801421
Figure BDA00001870150801431
Figure BDA00001870150801441
Figure BDA00001870150801451
Figure BDA00001870150801461
Figure BDA00001870150801471
程序I：
中间体I.1：4-[3-(乙氧基羰基)硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-1(4H)-基]苯甲酸
Figure BDA00001870150801472
向氧(4-氧-3,4-二氢-2H-硫代苯并吡喃-3-基)乙酸乙酯(10.1g；38.21mmol；1eq.)在乙醇(100mL)和乙酸(6.56mL)中的溶液加入4-肼基苯甲酸97%(8.39g；53.5mmol；1.4eq.)。反应混合物被加热至回流并回流2小时。滤出沉淀，用水洗涤。将滤液蒸干。加入水，对混合物作超声处理，然后滤出，用水洗涤(x3)，减压干燥，得到橙色固体.。将两个固体残留物合并，放入MTBE(250ml)中，然后加热至回流并回流30分钟。滤出沉淀物并用MTBE洗涤(X2)，减压干燥，得到19.05g标题化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ13.30(br s，1H)，8.11(d，J=8.6Hz，2H)，7.60(d，J=8.6Hz，2H)，7.53-7.51(m，1H)，7.27-7.19(m，1H)，7.07-7.01(m，1H)，6.77-6.73(m，1H)，4.35(q，J=7.1Hz，2H)，4.24(s，2H)，1.33(t，J=7.1Hz，3H)。HPLC(最大图标)61.0%；Rt 4.15min。MS(ESI+)：380.9。
参照程序I得到以下中间体：
Figure BDA00001870150801481
Figure BDA00001870150801491
Figure BDA00001870150801511
程序J
中间体J.1：1-哌啶-3-基-7-(三氟甲氧基)-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-羧 酸乙酯：
Figure BDA00001870150801521
向氧[4-氧-7-(三氟甲氧基)-3,4-二氢-2H-硫代苯并吡喃-3-基]乙酸乙酯(3.00g；8.61mmol；1eq.)和3-[2-(叔丁氧基羰基)肼基]哌啶-1-羧酸乙酯(4.08g；12.92mmol；1.50eq.)在乙醇(80ml)中的溶液滴加入HCl(4M，溶于二噁烷的溶液，42.38mL)。反应混合物在75°C加热5小时，然后，真空浓缩，在NaHCO3饱和溶液(pH7-8)与EtOAc之间分隔。有机层用NaHCO3饱和溶液和盐水洗涤，MgSO4干燥，得到3.1g(88%)标题化合物，为褐色固体。1H NMR(DMSO，300MHz)：δ7.77(d，J=9.43Hz，1H)，7.62(s，1H)，7.39(d，J=7.7Hz，1H)，4.61-4.46(m，1H)，4.40-4.26(m，2H)，4.17(s，1H)，4.09-3.98(m，1H)，3.19-3.06(m，1H)，2.97-2.82(m，2H)，2.17-2.05(m，2H)，1.99(s，1H)，1.80-1.67(m，1H)，1.67-1.45(m，1H)，1.32(t，J=7.0Hz，3H)，1.18(t，J=6.9Hz，1H)。
参照程序J得到以下中间体：
Figure BDA00001870150801522
Figure BDA00001870150801531
Figure BDA00001870150801541
程序K
中间体K.1：1-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3- 羧酸乙酯
将1-哌啶-4-基-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-羧酸乙酯(2.95g；8.59mmol；1eq.)、二碳酸二叔丁酯(2.25g；10.31mmol；1.2eq.)和三乙胺(1.2ml；8.59mmol；1eq.)溶解在DCM(29.5ml)中，反应混合物室温搅拌3天。加入DCM，有机相用水洗涤，MgSO4干燥，过滤，浓缩。残留物经硅胶色谱法纯化，洗脱液为在环己烷中的5-5%EtOAc，在浓缩所希望的馏分后，得到3.05g(80%)标题化合物，为米色泡沫。1H NMR(DMSO-d6)δ7.69(d，1H，J=7.6Hz)：7.56(dd，1H，J=7.5Hz)：7.43-7.30(m，2H)，4.84(m，1H)，4.1(q，2H，J=7.7Hz)：4.10(s，2H)，3.10-2.85(m，2H)，2.06-1.86(m，4H)，1.49(s，9H)，1.31(t，3H，J=7.7Hz)。HPLC(最大图标)85.2%；Rt 5.79min。
参照程序K得到以下中间体：
Figure BDA00001870150801561
Figure BDA00001870150801571
Figure BDA00001870150801581
通用程序L.
中间体L.1：1-[3-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)苯基]-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡 唑-3-羧酸乙酯5,5-二氧化物
Figure BDA00001870150801582
在氮气存在下，向3-[3-(乙氧基羰基)-5,5-二氧化硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-1(4H)-基]苯甲酸(100mg，0.24mmol)在EtOAc中的溶液加入甲基偕胺肟(17mg，0.24mmol)，然后在0°C和氮气存在下加入TEA(0.1mL，0.73mmol)和丙烷磷酸环酐(0.4mL，0.60mmol。反应混合物在80°C和氮气存在下回流12小时，再加入EtOAc。有机层用10%Na2CO3饱和溶液洗涤，Na2SO4干燥，减压浓缩。得到的粗材料经硅胶柱色谱法纯化(1.5%MeOH在DCM中的溶液)，得到标题化合物。
中间体L.2：1-(3-{3-[(二甲基氨基)甲基]-1,2,4-噁二唑-5-基}苯基)-1,4-二氢硫代苯并 吡喃并[4,3-c]吡唑-3-羧酸乙酯5,5-二氧化物
以3-[3-(乙氧基羰基)-5,5-二氧化硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-1(4H)-基]苯甲酸和(1Z)-2-(二甲基氨基)-N′-羟基乙烷亚氨酰胺为原料，按照程序L的工艺制备标题化合物1-(3-{3-[(二甲基氨基)甲基]-1,2,4-噁二唑-5-基}苯基)-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-羧酸乙酯5,5-二氧化物。MS(ESI+)：494.0。
中间体L.3：1-{3-[3-(甲氧基甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基]苯基}-1,4-二氢硫代苯并吡喃并 [4,3-c]吡唑-3-羧酸乙酯5,5-二氧化物
以3-[3-(乙氧基羰基)-5,5-二氧化硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-1(4H)-基]苯甲酸和(1Z)-N'-羟基-2-甲氧基乙烷亚氨酰胺为原料，按照程序L的工艺制备标题化合物：1-{3-[3-(甲氧基甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基]苯基}-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-羧酸乙酯5,5-二氧化物。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.38-8.36(d，J=6.8Hz，1H)，8.24(s，1H)，8.06-8.04(d，J=7.7Hz，1H)，7.90-7.86(m，2H)，7.68-7.56(m，2H)，6.98-6.96(d，J=7.8Hz，1H)，5.01-4.97(s，2H)，4.62(s，2H)，4.40-4.35(m，2H)，3.35(s，3H)，1.36-1.32(t，J=7.1Hz，3H)。MS(ESI+)：481.2。
中间体L.4：N′-羟基-3-[3-(吗啉-4-基羰基)-5,5-二氧化硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑- 1(4H)-基]苯甲脒
Figure BDA00001870150801601
向3-[3-(吗啉-4-基羰基)-5,5-二氧化硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-1(4H)-基]苯甲腈(0.3g，0.69mmol)在乙醇(20mL)中的溶液加入50%羟胺水溶液(0.14mL，2.07mmol)。反应物被加热至85°C，保持12小时。减压完全地除去溶剂，得到150mg(89%)标题化合物，为白色固体。MS(ESI+)：468.0。
中间体L.5：1-[3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基]-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡 唑-3-羧酸乙酯5,5-二氧化物
Figure BDA00001870150801602
在氮气气氛下，向3-[3-(乙氧基羰基)-5,5-二氧化硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-1(4H)-基]苯甲酸(200mg，0.485mmol)在EtOAc中的溶液加入乙酰肼(35mg，0.485mmol)。然后，在0°C和氮气下加入TEA(0.2mL，1.45mmol)和丙烷磷酸环酐(0.4mL，0.60mmol)。反应混合物在80°C回流12小时，再用EtOAc稀释，并用10%Na2CO3饱和溶液洗涤。分离出有机层，Na2SO4干燥，减压浓缩。得到的粗固体经硅胶柱色谱法纯化(1.5% MeOH在DCM中的溶液)，得到标题化合物。MS(ESI+)：451.2。
中间体L.6：1-[3-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯基]-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡 唑-3-羧酸乙酯5,5-二氧化物
在氮气气氛下，向3-[3-(乙氧基羰基)-5,5-二氧化硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-1(4H)-基]苯甲酸(0.4g，0.97mmol)在EtOAc中的溶液加入乙酰肼(72mg，0.97mmol)。然后，在0°C和氮气下加入TEA(0.4mL，2.93mmol)、劳森试剂(0.6g，1.46mmol)和丙烷磷酸环酐(2mL，2.93mmol)。反应混合物在80°C和氮气存在下回流12小时，再加入EtOAc。有机层用10%Na2CO3饱和溶液洗涤，Na2SO4干燥，减压浓缩。得到的粗材料经硅胶柱色谱法纯化(1.5% MeOH在DCM中的溶液)，得到标题化合物。MS(ESI+)：467.0。
程序M.
中间体M.1：1-(6-氧-1，6-二氢吡啶-3-基)-1,4-二氢噻吩并[3',2':5,6]硫代吡喃并[4,3-c] 吡唑-3-羧酸乙酯
Figure BDA00001870150801612
室温和氮气气氛下，向1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1,4-二氢噻吩并[3’,2’：5,6]硫代吡喃并[4,3-c]吡唑-3-羧酸乙酯(200mg，0.535mmol)和碘化钠(80mg，0.535mmol)在干ACN中的悬液加入三甲基氯硅烷(350mg，3.22mmol)。反应物在氮气下被加热至80°C，保持48小时，然后冷却至0°C。反应混合物用Na2CO3饱和水溶液和硫代硫酸钠饱和水溶液洗涤，并搅拌0.5小时。真空滤出沉淀的固体，用水洗涤，干燥，过夜，得到190mg(98%)标题化合物。MS(ESI+)：360.0。
中间体M.2：1-(6-氧-1，6-二氢吡啶-3-基)-1，4-二氢硫代苯并吡喃并[4，3-c]吡唑-3-羧 酸乙酯
Figure BDA00001870150801621
以1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-羧酸乙酯为原料，按照程序AN的工艺制备标题化合物：1-(6-氧-1，6-二氢吡啶-3-基)-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-羧酸乙酯，得到230mg(69%)标题化合物。MS(ESI+)：354.2。
程序N.
中间体N.1：1-(1-甲基-6-氧-1，6-二氢吡啶-3-基)-1,4-二氢噻吩并[3',2':5,6]硫代吡喃 并[4,3-c]吡唑-3-羧酸乙酯
Figure BDA00001870150801622
向1-(6-氧-1，6-二氢吡啶-3-基)-1,4-二氢噻吩并[3’,2’：5,6]硫代吡喃并[4,3-c]吡唑-3-羧酸乙酯(75mg，0.208mmol)在水/DCM(1：2)中的溶液加入四丁基溴化铵(0.135g，0.417mmol)、氢氧化钠(17mg，0.417mmol)和甲碘(0.13mL，2.08mmol)。反应物室温搅拌12小时，接着，反应混合物用DCM稀释，用水洗涤。分离出有机层，Na2SO4干燥，减至浓缩，并经柱色谱法纯化(5% MeOH在DCM中的溶液)，得到标题化合物。MS(ESI+)：374.0。
中间体N.2：1-(1-甲基-6-氧-1，6-二氢吡啶-3-基)-1，4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡 唑-3-羧酸乙酯
Figure BDA00001870150801623
以1-(6-氧-1，6-二氢吡啶-3-基)-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-羧酸乙酯为原料，按照程序N的工艺制备标题化合物：1-(1-甲基-6-氧-1，6-二氢吡啶-3-基)-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-羧酸乙酯。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.25(m，1H)，7.49-7.46(m，2H)，7.26-7.22(m，1H)，7.18-7.15(m，2H)，6.50-6.47(d，J=9.6Hz，1H)，4.35-4.29(m，2H)，4.22(s，2H)，3.46(s，3H)，1.32-1.29(t，J=7.1Hz，3H)。MS(ESI+)：368.2。
中间体O.1：1-{3-[(叔丁氧基羰基)氨基]苯基}-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑- 3-羧酸乙酯5,5-二氧化物
Figure BDA00001870150801631
在氮气气氛下，向3-[3-(乙氧基羰基)-5,5-二氧化硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-1(4H)-基]苯甲酸(500mg，1.21mmol)在叔丁醇：DMF(8：2)中的溶液加入TEA(0.68mL，4.85mmol)，再加入叠氮磷酸二苯酯(0.4mL，1.82mmol)。将混合物加热至60°C，保持20mi，让温度缓慢地升100°C，在该温度下加热2小时。然后，减压蒸发溶剂，用水稀饭，乙酸乙酯萃取。分离出有机层，用盐水洗涤，Na2SO4干燥，减压浓缩，经柱色谱法纯化(20% EtOAc，石油醚)，得到标题化合物，为白色固体。MS (ESI+)：484.0。
中间体O.2：1-{3-[(苯氧基羰基)氨基]苯基}-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3- 羧酸乙酯5,5-二氧化物
Figure BDA00001870150801632
室温下向1-(3-氨基苯基)-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-羧酸乙酯5,5-二氧化物盐酸盐(100mg，0.243mmol)在THF(10mL)中的溶液加入2,4,6三甲基吡啶(0.06mL，0.487mmol)、苯基氯仿(0.04mL，0.365mmol)，再室温搅拌18小时。然后，反应混合物在减压下浓缩，用水稀释，乙酸乙酯萃取。分离出有机层，用盐水洗涤，Na2SO4干燥，减压浓缩，得到100mg标题化合物。MS(ESI+)：504.0。
中间体O.3：1-{3-[(吗啉-4-基羰基)氨基]苯基}-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑- 3-羧酸乙酯5,5-二氧化物
1-{3-[(苯氧基羰基)氨基]苯基}-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-羧酸乙酯5,5-二氧化物(100mg，0.198mmol)、吗啉(0.03mL，0.3mmol)、三乙胺(0.03mL，0.3mmol)在N-甲基-2-吡咯烷中的混合物在55°C的微波辐射下加热15分钟。反应混合物用水稀释，搅拌多另一个小时。滤出沉淀物，真空干燥，得到80mg(81%)标题化合物。MS(ESI+)：497.2。
中间体O.4：6-氰基-1-苯基-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-羧酸乙酯
Figure BDA00001870150801642
将在DMF/水(10：1,4.4mL)中的6-溴-1-苯基-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-羧酸乙酯(200mg，0.483mmol)放在密封管内，用氮气吹扫10分钟。然后加入氰化锌(64mg，0.545mmol)、Pd2(dba)3(18mg，0.019mmol)和s-phos(20mg，0.483mmol)，并加热至120°C，保持2小时。然后，反应混合物用DCM稀释，用硅藻土过滤，用水洗涤，Na2SO4干燥，减压浓缩，得到200mg标题化合物。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ7.74-7.72(m，1H)，7.60-7.55(m，3H)，7.48-7.46(m，2H)，7.18-7.14(m，1H)，6.91-6.89(dd，J=1.1，8.0Hz，1H)，4.40(s，2H)，4.36-4.31(m，2H)，1.33-1.29(t，J=7.1Hz，3H)。MS(ESI+)：362.2。
程序P
中间体P.1：6-甲氧基-1-苯基-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-羧酸乙酯5，5- 二氧化物
Figure BDA00001870150801651
在氮气气氛下，将6-甲氧基-1-苯基-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-羧酸乙酯(0.30g，0.81mmol)在乙酸(5mL)中的溶液在100°C加热。加入30%过氧化氢水溶液(0.5mL，3.6mmol，4.5Eq)，再将反应混合物加热多30分钟。在30分钟之后，减压除去溶剂。向残留物加入10% NaHCO3水溶液。待搅拌15分钟后，滤出固体，干燥，得到0.26g(79%)标题化合物。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ7.63-7.58(m，3H)，7.46-7.42(m，3H)，7.26(d，J=8.6Hz，1H)，6.34(d，J=7.92Hz，1H)，4.90(s，2H)，4.36(q，J=7.0Hz，2H)，3.33(s，3H)，1.32(t，J=7.08Hz，3H).MS(ESI+)：399.0。HPLC(最大图标)94.0%；Rt 4.17min。
中间体P.2：6-甲氧基-1-甲基-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-羧酸乙酯5,5- 二氧化物
Figure BDA00001870150801652
以6-甲氧基-1-甲基-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-羧酸乙酯和过氧化氢为原料，按照程序P的工艺制备标题化合物：6-甲氧基-1-甲基-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-羧酸乙酯5,5-二氧化物。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ7.78(t，J=8.16Hz，1H)，7.53(d，J=7.44Hz，1H)，7.38(d，J=8.4Hz，1H)，4.79(s，2H)，4.32(q，J=7.08Hz，2H)，4.20(s，3H)，3.92(s，3H)，1.31(t，J=7.12Hz，3H)。MS(ESI+)：337.0。HPLC(最大图标)96.5%；Rt 4.01min。
中间体P.3：1-苯基-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-羧酸乙酯5,5-二氧化物
Figure BDA00001870150801653
以1-苯基-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-羧酸乙酯和过氧化氢为原料，按照程序P的工艺制备标题化合物：1-苯基-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-羧酸乙酯5,5-二氧化物。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.03-8.01(m，1H)，7.68-7.62(m，4H)，7.59-7.52(m，3H)，6.80(d，J=7.7Hz，1H)，4.99(s，2H)，4.36(q，J=7.0Hz，2H)，1.33(t，J=7.1Hz，3H)。MS(ESI+)：369.0。HPLC (最大图标)96.9%；Rt 4.42min。
中间体P.4：1-甲基-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-羧酸乙酯5，5-二氧化物
Figure BDA00001870150801661
以1-甲基-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-羧酸乙酯和过氧化氢为原料，按照程序P的工艺制备标题化合物：1-甲基-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-羧酸乙酯5,5-二氧化物。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.07-8.02(m，2H)，7.91-7.87(m，1H)，7.75-7.71(m，1H)，4.88(s，2H)，4.32(q，J=7.0Hz，2H)，4.29(s，3H)，1.32(t，J=7.1Hz，3H)。MS(ESI+)：307.0.。HPLC(最大图标)96.6%；Rt 3.25min。
中间体P.5：1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-羧酸乙酯5，5-二氧化物
Figure BDA00001870150801662
以1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-羧酸乙酯和过氧化氢为原料，按照程序P的工艺制备1.0g(90%)标题化合物：1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-羧酸乙酯5,5-二氧化物，为白色固体。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ14.6(s，1H)，8.06-7.93(m，2H)，7.88-7.78(m，1H)，7.70-7.63(m，1H)，4.88(s，2H)，4.40-4.32(m，2H)，1.37-1.31(m，3H)。MS(ESI+)：293.0。HPLC(最大图标)93.1%；Rt 3.19min。
中间体P.6：7-甲氧基-1-甲基-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-羧酸乙酯5，5- 二氧化物
Figure BDA00001870150801671
以7-甲氧基-1-甲基-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-羧酸乙酯和过氧化氢为原料，按照程序P的工艺制备0.49g(87%)标题化合物：7-甲氧基-1-甲基-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-羧酸乙酯5,5-二氧化物。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ10.20(s，1H)，8.00(d，J=8.8Hz，1H)，7.48(s，1H)，7.43-7.40(m，1H)，4.85(s，2H)，4.32(q，J=7.1Hz，2H)，4.25(s，3H)，3.92(s，3H)，1.31(t，J=7.1Hz，3H)。MS(ESI+)：337.0。HPLC(最大图标)98.7%；Rt 3.55min。
中间体P.7：7-甲氧基-1-苯基-14-二氢硫代苯并吡喃并[4，3-c]吡唑-3-羧酸乙酯5，5- 二氧化物
Figure BDA00001870150801672
以7-甲氧基-1-苯基-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-羧酸乙酯和过氧化氢为原料，按照程序P的工艺制备1.01g(85%)标题化合物：7-甲氧基-1-苯基-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-羧酸乙酯5,5-二氧化物。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.65-7.62(m，3H)，7.53-7.45(m，3H)，7.17(dd，J=8.8Hz，J=3.1Hz，1H)，6.73(d，J=8.8Hz，1H)，4.95(s，2H)，4.36(q，J=7.1Hz，2H)，3.84(s，3H)，1.33(t，J=7.1Hz，3H)。MS(ESI+)：399.0。HPLC(最大图标)98.0%；Rt 4.63min。
中间体P.8：1-(3-甲基苯基)-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-羧酸乙酯5,5-二 氧化物
Figure BDA00001870150801673
以1-(3-甲基苯基)-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-羧酸乙酯和过氧化氢为原料，按照程序P的工艺制备1.08g(97%)标题化合物：1-(3-甲基苯基)-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-羧酸乙酯5,5-二氧化物。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.02(dd，J=7.7Hz，J=1.3Hz，1H)，7.66-7.56(m，3H)，7.53-7.46(m，2H)，7.38(s，1H)，7.28(d，J=7.4Hz，1H)，4.98(s，2H)，4.36(q，J=7.1Hz，2H)，2.40(s，3H)，1.33(t，J=7.1Hz，3H)。MS(ESI+)：383.0。HPLC(最大图标)97.3%；Rt 4.85min。
中间体P.9：1-(4-甲基苯基)-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-羧酸乙酯5，5-二 氧化物
以1-(4-甲基苯基)-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-羧酸乙酯和过氧化氢为原料，按照程序P的工艺制备1.1g(92%)标题化合物：1-(4-甲基苯基)-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-羧酸乙酯5,5-二氧化物。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.01(d，J=7.4Hz，1H)，7.63-7.57(m，2H)，7.45-7.39(m，4H)，6.84(s，1H)，4.97(s，2H)，4.36(q，J=7.1Hz，2H)，2.44(s，3H)，1.33(t，J=7.1Hz，3H)。MS(ESI+)：383.0。HPLC(最大图标)97.5%；Rt 4.77min。
中间体P.10：1-(5-氟-2-甲基苯基)-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-羧酸乙酯 5,5-二氧化物
Figure BDA00001870150801682
以1-(5-氟-2-甲基苯基)-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-羧酸乙酯和过氧化氢为原料，按照程序P的工艺制备0.7g(92%)标题化合物：1-(5-氟-2-甲基苯基)-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-羧酸乙酯5,5-二氧化物。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.03(dd，J=7.6Hz，J=1.1Hz，1H)，7.65-7.60(m，3H)，7.54-7.50(m，2H)，6.74(d，J=7.9Hz，1H)，5.01(s，2H)，4.39-4.34(m，2H)，1.76(s，3H)，1.33(t，J=7.1Hz，3H)。MS(ESI+)：401.0。HPLC(最大图标)98.4%；Rt4.71min。
中间体P.11：1-(3-甲氧基苯基)-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-羧酸乙酯 5,5-二氧化物
Figure BDA00001870150801691
以1-(3-甲氧基苯基)-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-羧酸乙酯和过氧化氢为原料，按照程序P的工艺制备0.625g(88%)标题化合物：1-(3-甲氧基苯基)-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-羧酸乙酯5,5-二氧化物。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.03-8.01(m，1H)，7.66-7.58(m，1H)，7.52(t，J=8.0Hz，1H)，7.23(dd，J=8.1Hz，J=1.3Hz，1H)，7.15-7.13(m，1H)，7.13(s，1H)，7.02(d，J=7.8Hz，1H)，6.87(d，J=7.5Hz，1H)，4.98(s，2H)，4.36(q，J=7.1Hz，2H)，3.81(s，3H)，1.33(t，J=7.1Hz，3H)。MS(ESI+)：399.0。HPLC(最大图标)92.3%；Rt 4.55min。
中间体P.12：1-(4-甲氧基苯基)-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-羧酸乙酯 5,5-二氧化物
Figure BDA00001870150801692
以1-(4-甲氧基苯基)-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-羧酸乙酯和过氧化氢为原料，按照程序P的工艺制备1.0g(82%标题化合物：1-(4-甲氧基苯基)-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-羧酸乙酯5,5-二氧化物。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.02-8.00(m，1H)，7.65-7.58(m，2H)，7.47-7.43(m，2H)，7.17-7.13(m，2H)，6.86-6.84(m，1H)，4.97(s，2H)，4.36(q，J=7.1Hz，2H)，1.33(t，J=7.1Hz，3H)。MS(ESI+)：399.0。HPLC(最大图标)95.4%；Rt 4.49min。
中间体P.13：1-吡啶-2-基-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-羧酸乙酯5,5-二氧 化物
Figure BDA00001870150801701
以1-吡啶-2-基-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-羧酸乙酯和过氧化氢为原料，按照程序P的工艺制备标题化合物：1-吡啶-2-基-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-羧酸乙酯5,5-二氧化物。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.55-8.54(m，1H)，8.24-8.20(m，2H)，8.01(dd，J=7.7Hz，J=1.0Hz，1H)，7.90(d，J=8.0Hz，2H)，7.70-7.57(m，1H)，6.87(d，J=7.9Hz，1H)，4.98(s，2H)，4.36(q，J=7.1Hz，2H)，1.34(t，J=7.1Hz，3H)。MS(ESI+)：370.0。HPLC(最大图标)97.9%；Rt 3.76min。
中间体P.14：1-环己基-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-羧酸乙酯5,5-二氧化 物
以1-环己基-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-羧酸乙酯和过氧化氢为原料，按照程序P的工艺制备1.1g(92%)标题化合物：1-环己基-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-羧酸乙酯5,5-二氧化物。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.04(d，J=7.6Hz，1H)，7.93(t，J=7.2Hz，1H)，7.85(d，J=7.7Hz，1H)，7.74(t，J=7.6Hz，1H)，4.85(s，2H)，4.76-4.71(m，1H)，4.34(q，J=7.1Hz，2H)，2.02-1.82(m，6H)，1.70-1.67(m，1H)，1.56-1.49(m，2H)，1.38(t，J=7.1Hz，3H)。MS(ESI+)：375.0。HPLC(最大图标)98.5%；Rt 4.91min。
中间体P.15：6-溴-1-甲基-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-羧酸乙酯5,5-二氧 化物
Figure BDA00001870150801711
以6-溴-1-甲基-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-羧酸乙酯和过氧化氢为原料，按照程序P的工艺制备标题化合物：6-溴-1-甲基-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-羧酸乙酯5,5-二氧化物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6，400MHz)δ8.02(d，J=7.8Hz，1H)，7.93(dd，J=8.0Hz，J=1.0Hz，1H)，7.71(t，J=8.0Hz，1H)，4.98(s，2H)，4.33(q，J=7.1Hz，2H)，4.22(s，3H)，1.32(t，J=7.1Hz，3H)。MS(ESI+)：386.0。HPLC(最大图标)98.7%；Rt 3.80min。
中间体P.16：6-氟-1-甲基-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-羧酸乙酯5,5-二氧 化物
Figure BDA00001870150801712
以6-氟-1-甲基-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-羧酸乙酯和过氧化氢为原料，按照程序P的工艺制备标题化合物：6-氟-1-甲基-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-羧酸乙酯5,5-二氧化物。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.94-7.85(m，1H)，7.59-7.54(m，1H)，4.97(s，2H)，4.32(q，J=7.1Hz，2H)，4.26(s，3H)，1.32(t，J=7.1Hz，3H)。MS(ESI+)：325.0。HPLC(最大图标)98.7%；Rt 3.45min。
中间体P.17：6-氟-1-苯基-1，4-二氢硫代苯并吡喃并[4，3-c]吡唑-3-羧酸乙酯5，5-二氧 化物
Figure BDA00001870150801721
以6-氟-1-苯基-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-羧酸乙酯和过氧化氢为原料，按照程序P的工艺制备标题化合物6-氟-1-苯基-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-羧酸乙酯5,5-二氧化物。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.65-7.57(m，4H)，7.52-7.45(m，3H)，6.63(d，J=7.9Hz，1H)，5.08(s，2H)，4.36(q，J=7.1Hz，2H)，1.33(t，J=7.1Hz，3H)。MS(ESI+)：387.0。HPLC(最大图标)97.9%；Rt 4.55min。
中间体P.18：8-氟-1-甲基-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-羧酸乙酯5,5-二氧 化物
以8-氟-1-甲基-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-羧酸乙酯和过氧化氢为原料，按照程序P的工艺制备标题化合物：8-氟-1-甲基-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-羧酸乙酯5,5-二氧化物。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ10.2(b rs，1H)，8.11-8.08(m，1H)，7.91(dd，J=9.9Hz，J=2.4Hz，1H)，7.60-7.55(m，1H)，4.90(m，2H)，4.32(q，J=7.1Hz，2H)，1.32(t，J=7.1Hz，3H).MS(ESI+)：325.0。
中间体P.19：8-氟-1-苯基-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-羧酸乙酯5，5-二氧 化物
Figure BDA00001870150801723
以8-氟-1-苯基-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-羧酸乙酯和过氧化氢为原料，按照程序P的工艺制备0.71g(73%)标题化合物：8-氟-1-苯基-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-羧酸乙酯5,5-二氧化物。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.12-8.09(m，1H)，7.70-7.49(m，1H)，6.42(d，J=10.1Hz，2H)，5.02(m，2H)，4.37(q，J=7.1Hz，2H)，1.33(t，J=7.1Hz，3H)。MS(ESI+)：387.0。HPLC(最大图标)98.6%；Rt 4.71min。
中间体P.20：6-溴-1-苯基-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-羧酸乙酯5,5-二氧 化物
Figure BDA00001870150801731
以6-溴-1-苯基-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-羧酸乙酯和过氧化氢为原料，按照程序P的工艺制备0.4g(79%)标题化合物：6-溴-1-苯基-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-羧酸乙酯5,5-二氧化物。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.84(d，J=8.0Hz，1H)，7.61(d，J=6.8Hz，2H)，7.48-7.46(m，2H)，7.38(t，J=8.0Hz，2H)，6.83(d，J=8.0Hz，1H)，5.08(s，2H)，4.37(q，J=7.1Hz，2H)，1.33(t，J=7.0Hz，3H)。MS(ESI+)：448.0。HPLC(最大图标)99.2%；Rt 4.84min。
中间体P.21：1-(2-甲基苯基)-1，4-二氢硫代苯并吡喃并[4，3-c]吡唑-3-羧酸乙酯5，5- 二氧化物
以1-(2-甲基苯基)-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-羧酸乙酯和过氧化氢为原料，按照程序P的工艺制备0.62g(88%)标题化合物：1-(2-甲基苯基)-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-羧酸乙酯5,5-二氧化物。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.01(dd，J=7.8Hz，J=1.0Hz，1H)，7.65-7.50(m，6H)，6.65(d，J=7.4Hz，1H)，5.01(s，2H)，4.37-4.34(m，2H)，1.85(s，3H)，1.33(t，J=7.1Hz，3H)。MS(ESI+)：383.0。HPLC (最大图标)96.7%；Rt 5.85min。
中间体P.22：1-(2-溴苯基)-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-羧酸乙酯5,5-二 氧化物
Figure BDA00001870150801741
以1-(2-溴苯基)-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-羧酸乙酯和过氧化氢为原料，按照程序P的工艺制备0.55g(82%)标题化合物：1-(2-溴苯基)-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-羧酸乙酯5,5-二氧化物。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.03(dd，J=7.8Hz，J=1.2Hz，1H)，7.95(dd，J=7.8Hz，J=1.6Hz，1H)，7.80(dd，J=7.8Hz，J=1.6Hz，1H)，7.73-7.58(m，4H)，6.76(d，J=6.7Hz，1H)，5.08-4.97(m，2H)，4.37(q，J=7.0Hz，2H)，1.34(t，J=7.0Hz，3H)。MS(ESI+)：448.0。HPLC(最大图标)97.6%；Rt 4.61min。
中间体P.23：1-(2-氟苯基)-1，4-二氢硫代苯并吡喃并[4，3-c]吡唑-3-羧酸乙酯5，5-二 氧化物
Figure BDA00001870150801742
以1-(2-氟苯基)-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-羧酸乙酯和过氧化氢为原料，按照程序P的工艺制备0.65g(78%)标题化合物：1-(2-氟苯基)-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-羧酸乙酯5,5-二氧化物。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.04(dd，J=7.7Hz，J=1.2Hz，1H)，7.81-7.53(m，6H)，6.84(d，J=7.6Hz，1H)，5.01(d，J=7.0Hz，2H)，4.37(q，J=7.1Hz，2H)，1.33(t，J=7.1Hz，3H)。MS(ESI+)：387.0。HPLC(最大图标)97.4%；Rt 4.43min。
中间体P.24：1-(2-氯苯基)1，4-二氢硫代苯并吡喃并[4，3-c]吡唑-3-羧酸乙酯5，5-二 氧化物
Figure BDA00001870150801751
以1-(2-氯苯基)-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-羧酸乙酯和过氧化氢为原料，按照程序P的工艺制备0.74g(90%)标题化合物：1-(2-氯苯基)-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-羧酸乙酯5,5-二氧化物。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.04-8.02(m，1H)，7.85-7.73(m，3H)，7.70-7.56(m，3H)，6.69(d，J=7.7Hz，1H)，5.03-4.97(m，2H)，4.37(q，J=7.0Hz，1H)，1.34(t，J=7.1Hz，3H)。MS(ESI+)：403.0。HPLC(最大图标)99.1%；Rt 5.94min。
中间体P.25：1-[2-(甲基磺酰基)苯基]-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4，3-c]吡唑-3-羧酸乙 酯5,5-二氧化物
Figure BDA00001870150801752
以1-(2-氯苯基)-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-羧酸乙酯和过氧化氢为原料，按照程序P的工艺制备0.5g(71%)标题化合物：1-[2-(甲基磺酰基)苯基]-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-羧酸乙酯5,5-二氧化物。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.30-8.28(m，1H)，8.03-7.94(m，3H)，7.64-7.56(m，3H)，6.60(dd，J=7.8Hz，J=1.0Hz，1H)，5.04(s，2H)，4.38(q，J=7.0Hz，2H)，3.40(s，3H)，1.33(t，J=7.1Hz，3H)。MS(ESI+)：447.0。HPLC(最大图标)97.7%；Rt3.98min。
中间体P.26：1-(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-6-基)-1，4-二氢硫代苯并吡喃并 [4,3-c]吡唑-3-羧酸乙酯5,5-二氧化物
Figure BDA00001870150801761
以1-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-6-基)-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-羧酸乙酯和过氧化氢为原料，按照程序P的工艺制备0.2g(93%)标题化合物：1-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-6-基)-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-羧酸乙酯5,5-二氧化物。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.01(dd，J=7.0Hz，1H)，7.64-7.61(m，2H)，7.09-7.05(m，2H)，6.94-6.90(m，2H)，4.96(m，2H)，4.38-4.33(m，6H)，1.33(t，J=7.1Hz，3H)。MS(ESI+)：427.0。HPLC(最大图标)96.3%；Rt 4.45min。
中间体P.27：1-(2-甲基-1,3-苯并噻唑-6-基)-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3- 羧酸乙酯5,5-二氧化物
Figure BDA00001870150801762
以1-(2-甲基-1,3-苯并噻唑-6-基)-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-羧酸乙酯和过氧化氢为原料，按照程序P的工艺制备标题化合物：1-(2-甲基-1,3-苯并噻唑-6-基)-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-羧酸乙酯5,5-二氧化物。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.38(d，J=1.3Hz，1H)，8.11(d，J=8.2Hz，1H)，8.03(d，J=6.6Hz，1H)，7.64-7.52(m，3H)，6.79(d，J=7.8Hz，1H)，5.01(s，2H)，4.37(q，J=7.2Hz，2H)，2.86(s，3H)，1.33(t，J=7.1Hz，3H)。MS(ESI+)：440.0。HPLC(最大图标)95.5%；Rt 4.31min。
中间体P.28：1-(3-溴苯基)-1，4-二氢硫代苯并吡喃并[4，3-c]吡唑-3-羧酸乙酯5，5-二 氧化物
Figure BDA00001870150801771
以1-(3-溴苯基)-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-羧酸乙酯和过氧化氢为原料，按照程序P的工艺制备0.417g(86%)标题化合物：1-(3-溴苯基)-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-羧酸乙酯5,5-二氧化物。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.04(d，J=7.0Hz，1H)，7.88-7.87(m，2H)，7.67-7.63(m，2H)，7.57-7.53(m，2H)，6.90(d，J=7.0Hz，1H)，4.99(s，2H)，4.39-4.36(m，2H)，1.33(t，J=7.0Hz，3H)。MS(ESI+)：448.0。HPLC(最大图标)96.9%；Rt 4.91min。
中间体P.29：1-(3-氯苯基)-1，4-二氢硫代苯并吡喃并[4，3-c]吡唑-3-羧酸乙酯5，5-二 氧化物
Figure BDA00001870150801772
以1-(3-氯苯基)-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-羧酸乙酯和过氧化氢为原料，按照程序P的工艺制备0.39g(79%)标题化合物：1-(3-氯苯基)-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-羧酸乙酯5,5-二氧化物。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.05-8.03(m，1H)，7.77-7.74(m，2H)，7.67-7.62(m，3H)，7.50-7.47(m，1H)，6.91-6.88(m，1H)，4.99(s，2H)，4.35(q，J=7.2Hz，2H)，1.33(t，J=7.2Hz，3H)。MS(ESI+)：403.0。HPLC(最大图标)97.7%；Rt 4.84min。
中间体P.30：1-(4-溴苯基)-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-羧酸乙酯5,5-二 氧化物
Figure BDA00001870150801781
以1-(4-溴苯基)-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-羧酸乙酯和过氧化氢为原料，按照程序P的工艺制备0.3g(85%)标题化合物：1-(4-溴苯基)-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-羧酸乙酯5,5-二氧化物。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.04-8.02(m，1H)，7.84-7.82(m，2H)，7.66-7.62(m，2H)，7.52-7.50(m，2H)，6.92-6.90(m，1H)，4.98(s，2H)，4.36(q，J=7.1Hz，2H)，1.33(t，J=7.1Hz，3H)。MS(ESI+)：448.0。HPLC(最大图标)99.7%；Rt 4.90min。
中间体P.31：1-(4-氟苯基)-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-羧酸乙酯5,5-二 氧化物
Figure BDA00001870150801782
以1-(4-氟苯基)-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-羧酸乙酯和过氧化氢为原料，按照程序P的工艺制备0.38g(94%)标题化合物：1-(4-氟苯基)-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-羧酸乙酯5,5-二氧化物。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.03(dd，J=7.7Hz，J=1.6Hz，1H)，7.67-7.59(m，4H)，7.50-7.46(m，2H)，6.85-6.83(m，1H)，4.98(m，2H)，4.36(q，J=7.1Hz，2H)，1.33(t，J=7.1Hz，3H)。MS(ESI+)：387.0。HPLC(最大图标)98.6%；Rt 4.54min。
中间体P.32：1-(4-氯苯基)-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-羧酸乙酯5，5-二 氧化物
以1-(4-氯苯基)-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-羧酸乙酯和过氧化氢为原料，按照程序P的工艺制备0.32g(84%)标题化合物：1-(4-氯苯基)-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-羧酸乙酯5,5-二氧化物。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.04-8.02(m，2H)，7.71-7.57(m，5H)，6.91-6.89(m，1H)，4.98(s，2H)，4.37(q，J=7.1Hz，2H)，4.22(s，2H)，1.33(t，J=7.1Hz，3H)。MS(ESI+)：403.0。HPLC (最大图标)97.3%；Rt 4.82min。
中间体P.33：1-(4-异丙基苯基)-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-羧酸乙酯 5,5-二氧化物
Figure BDA00001870150801791
以1-(4-异丙基苯基)-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-羧酸乙酯和过氧化氢为原料，按照程序P的工艺制备0.6g(79%)标题化合物：1-(4-异丙基苯基)-1,4-二氢硫。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.02(q，J=7.6Hz，1H)，7.65-7.56(m，2H)，7.51-7.43(m，4H)，6.83(d，J=7.8Hz，1H)，4.98(s，2H)，4.36(q，J=7.0Hz，2H)，3.06-3.03(m，1H)，1.33(t，J=7.1Hz，3H)，1.25(d，J=6.8Hz，6H)。MS(ESI+)：411.0。HPLC(最大图标)98.2%；Rt 6.79min。
中间体P.34：1-(4-甲基吡啶-3-基)-1，4-二氢硫代苯并吡喃并[4，3-c]吡唑-3-羧酸乙酯 5,5-二氧化物
Figure BDA00001870150801792
以1-(4-甲基吡啶-3-基)-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-羧酸乙酯和过氧化氢为原料，按照程序P的工艺制备0.3g(83%)标题化合物：1-(4-甲基吡啶-3-基)-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-羧酸乙酯5,5-二氧化物。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.38(d，J=1.4Hz，1H)，8.04-7.99(m，2H)，7.78(d，J=8.1Hz，1H)，7.66-7.57(m，2H)，6.86(d，J=7.6Hz，1H)，4.97(s 2H)，4.37(q，J=7.1Hz，2H)，2.43(s，3H)，1.34(t，J=7.1Hz，3H)。MS(ESI+)：384.0。HPLC(最大图标)96.1%；Rt 4.13min。
中间体P.35：1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-羧酸乙 酯5,5-二氧化物
Figure BDA00001870150801801
以1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-羧酸乙酯和过氧化氢为原料，按照程序P的工艺制备0.6g(91%)标题化合物：1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-羧酸乙酯5,5-二氧化物。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.06-8.04(m，1H)，7.96-7.89(m，2H)，7.77-7.73(m，1H)，5.09-5.04(m，1H)，4.86(s，2H)，4.34(q，J=7.0Hz，1H)，4.00-3.96(m，2H)，3.60-3.54(m，3H)，2.21-2.11(m，2H)，2.02-1.99(m，2H)，1.33(t，J=7.1Hz，3H)。MS(ESI+)：377.0。HPLC(最大图标)94.4%；Rt 3.61min。
参照程序P得到以下中间体：
Figure BDA00001870150801811
Figure BDA00001870150801821
Figure BDA00001870150801831
Figure BDA00001870150801851
Figure BDA00001870150801861
Figure BDA00001870150801871
Figure BDA00001870150801881
Figure BDA00001870150801891
Figure BDA00001870150801901
Figure BDA00001870150801911
中间体P.80：1-吡啶-3-基-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-羧酸乙酯5,5-二氧 化物
Figure BDA00001870150801912
向1-(1-氧化物吡啶-3-基)-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-羧酸乙酯5,5-二氧化物(300mg，0.78mmol)在冰醋酸(15mL)中的溶液加入铁粉(175mg，3.12mmol)。反应物在氮气存在下被加热至85°C并保持1小时。通过TLC盐测反应进程。减压下完全地除去溶剂。得到的粗材料用水稀释，乙酸乙酯萃取。分离出有机层，用硫酸钠干燥，减压浓缩，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ=8.85-8.84(d，J=4.7Hz，1H)，8.79-8.78(m，1H)，8.07-8.03(m，2H)，7.70-7.59(m，3H)，6.87-6.85(d，J=7.84Hz，1H)，5.00(s，2H)，4.40-4.35(q，2H)，1.35-1.32(t，J=7.12Hz，3H)。MS(ESI+)：370.2。HPLC(最大图标)：97.29%；Rt3.24min。
中间体P.81：1-苯基-1,4-二氢吡唑并[3’,4’：4,5]硫代吡喃并[3,2-c]吡啶-3-羧酸乙酯 5,5-二氧化物
向1-苯基-1,4-二氢吡唑并[3’,4’：4,5]硫代吡喃并[3,2-c]吡啶-3-羧酸乙酯5,5,8-三氧化物(0.1g，0.259mmol)(300mg，0.78mmol)在冰醋酸中的溶液加入铁粉(58mg，1.038mmol)，反应物在被加热至85°C并保持1小时。在减压条件下完全地浓缩反应物，并在水和乙酸乙酯之间分隔。分离出有机层，用硫酸钠干燥，减压浓缩，得到80mg，83%(得率)标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ=8.85-8.84(d，J=5.2Hz，1H)，8.00-7.98(m，2H)，7.68-7.66(m，3H)，7.61(m，1H)，5.12(s，2H)，4.38-4.36(q，2H)，1.35-1.32(t，J=7.12Hz，3H)。MS(ESI+)：370.0。
程序Q
中间体Q.1：1-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3- 羧酸乙酯5,5-二氧化物
Figure BDA00001870150801922
在0°C下将在DCM(36.6ml)中的1-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-羧酸乙酯(3.05g；6.88mmol；1eq.)加入3-氯过氧基苯甲酸(2.97g；17.19mmol；2.5eq.)中，反应混合物室温搅拌30分钟。加入DCM，有机相用NaHCO3饱和水溶液洗三次，MgSO4干燥，浓缩，得到2.8g(86%)标题化合物。HPLC(最大图标)64.9%；Rt 4.90min。MS(ESI-)：474.3。
参照程序Q得到以下中间体：
Figure BDA00001870150801931
Figure BDA00001870150801951
Figure BDA00001870150801971
Figure BDA00001870150801981
中间体Q.25：7-氨基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,4-二氢吡唑并[3',4':4,5]硫代吡喃并 [3,2-d][1,3]噻唑-3-羧酸乙酯5,5-二氧化物
向7-[(叔丁氧基羰基)氨基]-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,4-二氢吡唑并[3’,4’：4,5]硫代吡喃并[3,2-d][1,3]噻唑-3-羧酸乙酯5,5-二氧化物(182mg；0.37mmol；1.00eq.)在DCM(540μl)中的悬液加入TFA(180μl；2.34mmol；6.40eq.)。混合物室温搅拌过夜，然后向反应混合物加入水。沉淀物用水洗涤，真空干燥，得到标题化合物，为乳白色粉末。1H NMR(DMSO)δ8.34(bs，2H)，5.61-5.43(m，1H)，4.91(s，2H)，4.33(q，J=7.1Hz，2H)，4.12-3.93(m，2H)，3.52-3.35(m，2H)，3.20-1.87(m，4H)，1.33(t，J=7.1Hz，3H)。HPLC(最大图标)95.1%；Rt 2.28min。MS(ESI+)：398.7。
程序R
中间体R.1：1-[4-(羟基甲基)苯基]-1，4-二氢硫代苯并吡喃并[4，3-c]吡唑-3-羧酸乙酯 5,5-二氧化物
Figure BDA00001870150801983
在0°C和氮气气氛下，向4-[3-(乙氧基羰基)-5,5-二氧化硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-1(4H)-基]苯甲酸(21.88g；53.05mmol；1eq.)在THF(350ml)中的溶液加入三乙胺(14.71ml；106.11mmol；2eq.)，再加入氯甲酸异丁酯(13.83ml；106.11mmol；2eq.)。反应混合物室温搅拌30分钟，再冷却至0°C。分批加入硼氢化钠(10g；265.27mmol；5eq.)。在5小时后，加入THF(100mL)，反应混合物在35°C加热1天，再室温静置2天。加入硼氢化钠(1eq)，搅拌6小时，在0°C滴加入水2小时，淬灭反应。产物用乙酸乙酯萃取，有机层用HCl 1m(2X)和盐水洗涤，MgSO4.干燥。待蒸发溶剂后，将残留物放入DCM和HCl 1m中。滤出形成的沉淀物，在DCE中重结晶，得到标题化合物，为白色固体。1H NMR(DMSO-d6)δ8.05-8.02(m，1H)，7.68-7.48(m，6H)，6.88-6.84(m，1H)，5.76(s，2H)，4.99(s，2H)，4.37(q，J=7.1Hz，2H)，3.90(s，1H)，1.35(t，J=7.1Hz，3H)。HPLC(最大图标)68.2%；Rt 3.02min。MS(ESI+)：398.9。
参照程序R得到以下化合物：
Figure BDA00001870150801991
程序S
中间体S.1：6-甲氧基-1-苯基-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-羧酸5,5-二氧 化物
Figure BDA00001870150802002
在0°C下向6-甲氧基-1-苯基-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-羧酸乙酯5,5-二氧化物(0.23g，0.57mmol)在THF(10mL)中的溶液加入NaOH水溶液(2.8mL，1M，2.85mmol，5Eq)，反应混合物搅拌4小时。减压除去溶剂，加入HCl水溶液1M。产物用EtOAc(2x)萃取。有机层用盐水洗涤，MgSO4干燥，减压浓缩，得到0.2g(70%)标题化合物，为白色固体。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ13.5(brs，1H)，7.61-7.57(m，3H)，7.46-7.42(m，3H)，7.26(d，J=8.6Hz，1H)，6.35(d，J=8.0Hz，1H)，4.88(s，2H)，3.90(s，3H)。MS(ESI+)：371.0。HPLC (最大图标)98.9%；Rt 3.30min。
中间体S.2：6-甲氧基-1-甲基-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4，3-c]吡唑-3-羧酸5,5-二氧 化物
Figure BDA00001870150802003
以6-甲氧基-1-甲基-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-羧酸乙酯5,5-二氧化物为原料，按照程序S的工艺制备标题化合物：6-甲氧基-1-甲基-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-羧酸5,5-二氧化物，为白色固体。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ13.3(bs，1H)，7.78(t，J=8.12Hz，1H)，7.52(t，J=7.76Hz，1H)，7.37(d，J=8.5Hz，1H)，4.77(s，2H)，4.15(s，3H)，3.92(s，3H)。MS(ESI+)：309.0。HPLC(最大图标)96.3%；Rt 2.12min。
中间体S.3：1-苯基-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-羧酸5,5-二氧化物
Figure BDA00001870150802011
以1-苯基-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-羧酸乙酯5,5-二氧化物为原料，按照程序S的工艺制备0.47g(定量)标题化合物：1-苯基-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-羧酸5,5-二氧化，为白色固体。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ13.5(brs，1H)，8.01(d，J=7.72Hz，1H)，7.65-7.57(m，5H)，7.55-7.51(m，2H)，6.80(d，J=7.64Hz，1H)，4.97(s，2H)。MS(ESI+)：341.0。HPLC(最大图标)97.0%；Rt 3.48min。
中间体S.4：1-甲基-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-羧酸5，5-二氧化物
Figure BDA00001870150802012
以1-甲基-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-羧酸乙酯5,5-二氧化物为原料，按照程序S的工艺制备0.69g(94%)标题化合物：1-甲基-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-羧酸5,5-二氧化，为白色固体。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ13.32(s，1H)，8.06-8.01(m，2H)，7.90-7.86(m，1H)，7.72(t，J=7.6Hz，1H)，4.86(s，2H)，4.27(s，3H).MS(ESI+)：279.0。HPLC(最大图标)95.4%；Rt2.3min。
中间体S.5：1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-羧酸5,5-二氧化物
Figure BDA00001870150802021
以1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-羧酸乙酯5,5-二氧化物为原料，按照程序S的工艺制备0.32g(71%)标题化合物：1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-羧酸5,5-二氧化物，为乳白色固体。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.01(d，J=7.6Hz，1H)，7.94(d，J=7.7Hz，1H)，7.81(t，J=7.52Hz，1H)，7.64(t，J=7.7Hz，1H)，4.85(s，2H).MS(ESI+)：265.0.HPLC(最大图标)93.5%；Rt 2.32min。
中间体S.6：7-甲氧基-1-甲基-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-羧酸5，5-二氧 化物
Figure BDA00001870150802022
以7-甲氧基-1-甲基-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-羧酸乙酯5,5-二氧化物为原料，按照程序S的工艺制备0.34g(89%)标题化合物：7-甲氧基-1-甲基-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-羧酸5,5-二氧化物。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ13.26(brs，1H)，7.99(d，J=8.7Hz，1H)，7.47(s，1H)，7.43-7.40(m，1H)，4.83(s，2H)，4.23(s，3H)，3.91(s，3H)。MS(ESI+)：309.0。HPLC(最大图标)99.4%；Rt 2.63min。
中间体S.7：7-甲氧基-1-苯基-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-羧酸5,5-二氧 化物
Figure BDA00001870150802023
以7-甲氧基-1-苯基-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-羧酸乙酯5,5-二氧化物为原料，按照程序S的工艺制备0.49g(87%)标题化合物：7-甲氧基-1-苯基-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-羧酸5,5-二氧化物。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.64-7.61(m，3H)，7.52-7.45(m，2H)，7.17-7.14(m，2H)，6.73(d，J=8.8Hz，1H)，4.93(s，2H)，3.84(s，3H)。MS(ESI+)：371.0。HPLC(最大图标)97.9%；Rt 3.72min。
中间体S.8：1-(3-甲基苯基)-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-羧酸5,5-二氧化 物
Figure BDA00001870150802031
以1-(3-甲基苯基)-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-羧酸乙酯5,5-二氧化物为原料，按照程序S的工艺制备0.70g(83%标题化合物：1-(3-甲基苯基)-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-羧酸5,5-二氧化物，为乳白色固体。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.01(dd，J=7.7Hz，J=1.3Hz，1H)，7.65-7.56(m，2H)，7.52-7.45(m，2H)，7.37(s，1H)，7.28(d，J=7.4Hz，1H)，6.85-6.83(m，1H)，4.96(s，2H)，2.39(s，3H)。MS(ESI+)：355.0。HPLC(最大图标)97.9%；Rt 3.85min。
中间体S.9：1-(4-甲基苯基)-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-羧酸5,5-二氧化 物
以1-(4-甲基苯基)-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-羧酸乙酯5,5-二氧化物为原料，按照程序S的工艺制备0.88g(95%)标题化合物：1-(4-甲基苯基)-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-羧酸5,5-二氧化物，为乳白色固体。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ13.55(brs，1H)，8.01(dd，J=7.6Hz，J=1.4Hz，1H)，7.64-7.56(m，2H)，7.44-7.38(m，4H)，6.84(d，J=7.8Hz，1H)，4.95(s，2H)，2.43(s，3H)。MS(ESI+)：355.0。HPLC(最大图标)98.0%；Rt 3.84min。
中间体S.10：1-(5-氟-2-甲基苯基)-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-羧酸5,5- 二氧化物
以1-(5-氟-2-甲基苯基)-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-羧酸乙酯5,5-二氧化物为原料，按照程序S的工艺制备0.54g(96%)标题化合物：1-(5-氟-2-甲基苯基)-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-羧酸5,5-二氧化物。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ13.62(brs，1H)，8.02(dd，J=7.7Hz，J=1.3Hz，1H)，7.66-7.47(m，5H)，6.74-6.72(m，1H)，4.99(s，2H)，1.77(s，3H)。MS(ESI+)：373.0。HPLC(最大图标)97.6%；Rt 3.84min。
中间体S.11：1-(3-甲氧基苯基)-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4，3-c]吡唑-3-羧酸5，5-二氧 化物
Figure BDA00001870150802042
以1-(3-甲氧基苯基)-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-羧酸乙酯5,5-二氧化物为原料，按照程序S的工艺制备0.35g(75%)标题化合物：1-(3-甲氧基苯基)-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-羧酸5,5-二氧化物，为乳白色固体。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.01(dd，J=7.7Hz，J=1.3Hz，1H)，7.65-7.57(m，2H)，7.51(t，J=8.1Hz，1H)，7.21(dd，J=8.2Hz，J=2.2Hz，1H)，7.12(s，1H)，7.02-7.00(m，1H)，6.88-6.86(m，1H)，4.96(s，2H)，3.80(s，3H)。MS(ESI+)：371.0。HPLC(最大图标)93.5%；Rt 3.62min。
中间体S.12：1-(4-甲氧基苯基)-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4，3-c]吡唑-3-羧酸5，5-二氧 化物
Figure BDA00001870150802051
以1-(4-甲氧基苯基)-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-羧酸乙酯5,5-二氧化物为原料，按照程序S的工艺制备0.83g(99%)标题化合物：1-(4-甲氧基苯基)-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-羧酸5,5-二氧化物。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ13.54(brs，1H)，8.00(dd，J=7.6Hz，J=1.4Hz，2H)，7.64-7.58(m，2H)，7.44(d，J=8.8Hz，1H)，7.15(d，J=8.8Hz，1H)，6.86-6.83(m，2H)，4.95(s，2H)，2.43(s，3H)。MS(ESI+)：371.0。HPLC(最大图标)92.3%；Rt3.57min。
中间体S.13：1-吡啶-2-基-1，4-二氢硫代苯并吡喃并[4，3-c]吡唑-3-羧酸5，5-二氧化物
Figure BDA00001870150802052
以1-吡啶-2-基-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-羧酸乙酯5,5-二氧化物为原料，按照程序S的工艺制备0.22g(95%)标题化合物：1-吡啶-2-基-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-羧酸5,5-二氧化物，为乳白色固体。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ13.68(brs，1H)，8.54(dd，J=4.7Hz，J=0.8Hz，1H)，8.23-8.19(m，1H)，8.00(dd，J=7.5Hz，J=1.0Hz，1H)，7.89(d，J=7.9Hz，1H)，7.69-7.56(m，3H)，6.89(d，J=7.6Hz，1H)，4.95(s，2H)。MS(ESI+)：342.0。HPLC(最大图标)98.0%；Rt 2.79min。
中间体S.14：1-环己基-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-羧酸5，5-二氧化物
Figure BDA00001870150802053
以1-环己基-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-羧酸乙酯5,5-二氧化物为原料，按照程序S的工艺制备0.88g(95%)标题化合物：1-环己基-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-羧酸5,5-二氧化物。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ13.34(brs，1H)，8.03(d，J=7.8Hz，1H)，7.92(t，J=7.8Hz，1H)，7.85(d，J=8.0Hz，1H)，7.31(d，J=7.6Hz，1H)，4.83(s，2H)，4.72(t，J=11.0Hz，1H)，2.04-1.82(m，8H)，1.70-1.67(m，1H)，1.56-1.49(m，1H)。MS(ESI+)：347.0。HPLC (最大图标)98.8%；Rt 3.89min。
中间体S.15：6-溴-1-甲基-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4，3-c]吡唑-3-羧酸5,5-二氧化物
以6-溴-1-甲基-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-羧酸乙酯5,5-二氧化物为原料，按照程序S的工艺制备标题化合物：6-溴-1-甲基-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-羧酸5,5-二氧化物。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ13.3(brs，1H)，8.01(d，J=8.0Hz，1H)，7.92(d，J=8.0Hz，1H)，7.70(t，J=8.0Hz，1H)，4.96(s，2H)，4.20(s，3H)。MS(ESI+)：357.0。HPLC(最大图标)99.2%；Rt 2.89min。
中间体S.16：1-甲基-8-硝基-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-羧酸
Figure BDA00001870150802062
以1-甲基-8-硝基-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-羧酸乙酯为原料，按照程序S的工艺制备0.088g(72%)标题化合物：1-甲基-8-硝基-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-羧酸d标题化合物，为白色固体。1H NMR(DMSO-d6，400MHz，)δ13.1(brs，1H)，8.55(d，J=2.3Hz，1H)，8.11(dd，J=8.7Hz，J=2.3Hz，1H)，7.76(d，J=8.6Hz，1H)，4.29(s，2H)，4.22(s，2H)。MS(ESI+)：292.0。HPLC (最大图标)96.8%；Rt 3.55min。
中间体S.17：6-氟-1-甲基-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-羧酸5,5-二氧化物
Figure BDA00001870150802071
以6-氟-1-甲基-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-羧酸乙酯5,5-二氧化物为原料，按照程序S的工艺制备0.24g(77%)标题化合物：6-氟-1-甲基-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-羧酸5,5-二氧化物。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ13.3(brs，1H)，7.93-7.84(m，2H)，7.56(m，1H)，4.96(s，2H)，4.24(s，3H)。MS(ESI+)：297.0。HPLC(最大图标)96.3%；Rt 2.46min。
中间体S.18：6-氟-1-苯基-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-羧酸5,5-二氧化物
Figure BDA00001870150802072
以6-氟-1-苯基-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-羧酸乙酯5,5-二氧化物为原料，按照程序S的工艺制备0.29g(78%)标题化合物：6-氟-1-苯基-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-羧酸5,5-二氧化物。MS(ESI+)：359.0。
中间体S.19：8-氟-1-甲基-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-羧酸5,5-二氧化物
Figure BDA00001870150802073
以8-氟-1-甲基-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-羧酸乙酯5,5-二氧化物为原料，按照程序S的工艺制备标题化合物：8-氟-1-甲基-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-羧酸5,5-二氧化物。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.11-8.07(m，1H)，7.91-7.88(m，1H)，7.59-7.55(m，1H)，4.27(s，2H)，3.72(s，3H)。MS(ESI+)：297.0。
中间体S.20：8-氟-1-苯基-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-羧酸5,5-二氧化物
以8-氟-1-苯基-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-羧酸乙酯5,5-二氧化物为原料，按照程序S的工艺制备标题化合物：8-氟-1-苯基-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-羧酸5,5-二氧化物。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.12-8.08(m，1H)，7.69-7.63(m，2H)，7.57-7.48(m，2H)，7.25-7.11(m，2H)，6.43-6.40(m，1H)，4.97(s，2H)。MS(ESI+)：359.0。
中间体S.21：6-溴-1-苯基-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-羧酸5,5-二氧化物
Figure BDA00001870150802082
以6-溴-1-苯基-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-羧酸乙酯5,5-二氧化物为原料，按照程序S的工艺制备标题化合物：6-溴-1-苯基-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-羧酸5,5-二氧化物。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ13.6(b rs，1H)，7.83(d，J=8.0Hz，1H)，7.61-7.57(m，3H)，7.46(d，J=7.9Hz，1H)，7.38(t，J=8.0Hz，1H)，7.25-7.13(m，1H)，6.83(d，J=8.0Hz，1H)，5.08(s，2H)，4.37(q，J=7.1Hz，2H)，1.33(t，J=7.9Hz，3H)。MS(ESI+)：420.0。HPLC(最大图标)97.8%；Rt 3.96min。
中间体S.22：8-硝基-1-苯基-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-羧酸
Figure BDA00001870150802083
以8-硝基-1-苯基-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-羧酸乙酯为原料，按照程序S的工艺制备0.7g(71%)标题化合物：8-硝基-1-苯基-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-羧酸。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ13.3(brs，1H)，8.01-7.98(m，1H)，7.50(d，J=8.8Hz，1H)，7.74(d，J=8.2Hz，3H)，7.65-7.59(m，3H)，7.52(dd，J=8.2Hz，J=1.2Hz，1H)，7.42(s，1H)，4.40(s，2H)。MS(ESI+)：354.0。HPLC(最大图标)93.2%；Rt 4.33min。
中间体S.23：1-(2-甲基苯基)-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-羧酸5,5-二氧化 物
Figure BDA00001870150802091
以1-(2-甲基苯基)-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-羧酸乙酯5,5-二氧化物为原料，按照程序S的工艺制备0.4g(85%)标题化合物：1-(2-甲基苯基)-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-羧酸5,5-二氧化物。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ13.6(brs，1H)，8.00(dd，J=7.8Hz，J=1.2Hz，1H)，7.63-7.48(m，6H)，6.65(d，J=7.8Hz，1H)，5.00(s，2H)，1.85(s，3H)。MS(ESI+)：355.0。HPLC(最大图标)96.9%；Rt 3.74min。
中间体S.24：1-(2-溴苯基)-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-羧酸5，5-二氧化物
Figure BDA00001870150802092
以1-(2-溴苯基)-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-羧酸乙酯5,5-二氧化物为原料，按照程序S的工艺制备0.3g(71%)标题化合物：1-(2-溴苯基)-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-羧酸5,5-二氧化物。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ13.6(s，1H)，8.02(dd，J=7.8Hz，J=1.2Hz，1H)，7.95(dd，J=7.8Hz，J=1.2Hz，1H)，7.79(dd，J=7.8Hz，J=1.2Hz，1H)，7.73-7.58(m，4H)，6.66-6.64(m，1H)，5.06-4.95(m，2H)。MS(ESI+)：420.0。HPLC(最大图标)98.0%；Rt3.70min。
中间体S.25：1-(2-氟苯基)-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-羧酸5,5-二氧化物
Figure BDA00001870150802101
以1-(2-氟苯基)-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-羧酸乙酯5,5-二氧化物为原料，按照程序S的工艺制备标题化合物：1-(2-氟苯基)-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-羧酸5,5-二氧化物。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ13.6(brs，1H)，8.02(dd，J=7.7Hz，J=1.2Hz，1H)，7.81-7.74(m，2H)，7.67-7.50(m，4H)，6.84(d，J=7.6Hz，1H)，4.99(d，J=7.0Hz，2H)。MS(ESI+)：359.0。HPLC (最大图标)99.0%；Rt 3.48min。
中间体S.26：1-(2-氯苯基)-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-羧酸5,5-二氧化物
Figure BDA00001870150802102
以1-(2-氯苯基)-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-羧酸乙酯5,5-二氧化物为原料，按照程序S的工艺制备标题化合物：1-(2-氯苯基)-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-羧酸5,5-二氧化物。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ13.6(brs，1H)，8.02(d，J=7.6Hz，1H)，7.83-7.56(m，6H)，6.68(d，J=7.7Hz，1H)，5.06-4.95(m，2H)。MS(ESI+)：375.0。HPLC(最大图标)97.6%；Rt 3.65min。
中间体S.27：1-[2-(甲基磺酰基)苯基]-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4，3-c]吡唑-3-羧酸 5,5-二氧化物
Figure BDA00001870150802103
以1-[2-(甲基磺酰基)苯基]-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-羧酸乙酯5,5-二氧化物为原料，按照程序S的工艺制备0.35g(74%)标题化合物：1-[2-(甲基磺酰基)苯基]-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-羧酸5,5-二氧化物。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.29(dd，J=7.8Hz，J=1.2Hz，1H)，8.02-7.92(m，3H)，7.65-7.54(m，3H)，6.60(d，J=7.2Hz，1H)，5.02(s，2H)，3.42(s，3H)。MS(ESI+)：419.0。HPLC(最大图标)96.6%；Rt 3.09min。
中间体S.28：1-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-6-基)-1,4-二氢硫代苯并吡喃并 [4,3-c]吡唑-3-羧酸5,5-二氧化物
Figure BDA00001870150802111
以1-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-6-基)-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-羧酸乙酯5,5-二氧化物为原料，按照程序S的工艺制备0.15g(97%)标题化合物：1-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-6-基)-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-羧酸5,5-二氧化物。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ13.5(brs，1H)，8.00(dd，J=7.2Hz，J=4.2Hz，1H)，7.65-7.60(m，2H)，7.07-7.04(m，2H)，6.93-6.89(m，2H)，4.94(s，2H)，4.35-4.34(m，4H)。MS(ESI+)：399.0。HPLC(最大图标)96.4%；Rt 3.35min。
中间体S.29：1-(2-甲基-1,3-苯并噻唑-6-基)-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3- 羧酸5,5-二氧化物
Figure BDA00001870150802112
以1-(2-甲基-1,3-苯并噻唑-6-基)-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-羧酸乙酯5,5-二氧化物为原料，按照程序S的工艺制备0.090g(79%)标题化合物：1-(2-甲基-1,3-苯并噻唑-6-基)-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-羧酸5,5-二氧化物。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ13.6(brs，1H)，8.36(d，J=2.0Hz，1H)，8.11(d，J=8.3Hz，1H)，8.02(dd，J=7.8Hz，J=1.1Hz，1H)，7.64-7.53(m，3H)，6.79(d，J=7.8Hz，1H)，4.99(s，2H)，2.86(s，3H)。MS(ESI+)：412.0。HPLC(最大图标)95.9%；Rt 3.24min。
中间体S.30：1-(3-溴苯基)-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-羧酸5,5-二氧化物
Figure BDA00001870150802121
以1-(3-溴苯基)-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-羧酸乙酯5,5-二氧化物为原料，按照程序S的工艺制备0.29g(88%)标题化合物：1-(3-溴苯基)-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-羧酸5,5-二氧化物。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ13.6(brs，1H)，8.04-8.02(m，1H)，7.87-7.85(m，2H)，7.67-7.50(m，4H)，6.91-6.89(m，1H)，4.97(s，2H)。MS(ESI+)：420.0。HPLC(最大图标)98.7%；Rt 3.95min。
中间体S.31：1-(3-氯苯基)-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-羧酸5,5-二氧化物
以1-(3-氯苯基)-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-羧酸乙酯5,5-二氧化物为原料，按照程序S的工艺制备0.28g(97%)标题化合物：1-(3-氯苯基)-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-羧酸5,5-二氧化物。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)13.6(brs，1H)，8.04-8.02(m，1H)，7.75-7.73(m，2H)，7.67-7.60(m，1H)，7.48-7.46(m，1H)，6.91-6.89(m，1H)，4.97(s，2H)。MS(ESI+)：375.0。HPLC(最大图标)98.0%；Rt 5.87min。
中间体S.32：1-(4-溴苯基)-1，4-二氢硫代苯并吡喃并[4，3-c]吡唑-3-羧酸5，5-二氧化物
Figure BDA00001870150802131
以1-(4-溴苯基)-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-羧酸乙酯5,5-二氧化物为原料，按照程序S的工艺制备标题化合物：1-(4-溴苯基)-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-羧酸5,5-二氧化物。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ13.6(brs，1H)，8.03-8.01(m，1H)，7.83(d，J=8.6Hz，2H)，7.67-7.62(m，2H)，7.52-7.49(m，2H)，6.93-6.90(m，1H)，4.96(s，2H)。MS(ESI+)：420.0。HPLC(最大图标)96.4%；Rt 4.03min。
中间体S.33：1-(4-氟苯基)-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-羧酸5，5-二氧化物
Figure BDA00001870150802132
以1-(4-氟苯基)-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-羧酸乙酯5,5-二氧化物为原料，按照程序S的工艺制备标题化合物：1-(4-氟苯基)-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-羧酸5,5-二氧化物。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ13.6(brs，1H)，8.02(d，J=7.7Hz，1H)，7.66-7.59(m，4H)，7.50-7.45(m，2H)，6.85-6.83(m，1H)，4.96(m，2H)。MS(ESI+)：359.0。HPLC(最大图标)99.0%；Rt 3.57min。
中间体S.34：1-(4-氯苯基)-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4，3-c]吡唑-3-羧酸5,5-二氧化物
以1-(4-氯苯基)-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-羧酸乙酯5,5-二氧化物为原料，按照程序S的工艺制备标题化合物：1-(4-氯苯基)-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-羧酸5,5-二氧化物。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ13.63(m，1H)，8.04-8.02(m，1H)，7.71-7.56(m，6H)，6.92-6.89(m，1H)，4.96(s，2H)。MS(ESI+)：343.0。HPLC(最大图标)98.5%，Rt 3.93min。
中间体S.35：1-(4-异丙基苯基)-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-羧酸5,5-二氧 化物
Figure BDA00001870150802141
以1-(4-异丙基苯基)-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-羧酸乙酯5,5-二氧化物为原料，按照程序S的工艺制备0.45g(88%)标题化合物：1-(4-异丙基苯基)-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-羧酸5,5-二氧化物。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ13.5(brs，1H)，8.01(d，J=7.6Hz，1H)，7.64-7.56(m，2H)，7.50-7.42(m，4H)，6.83(d，J=7.7Hz，1H)，4.95(s，2H)，3.07-3.00(m，1H)，1.27(d，J=6.9Hz，6H)。MS(ESI+)：383.0。HPLC(最大图标)95.2%；Rt 4.56min。
中间体S.36：1-(4-甲基吡啶-3-基)-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-羧酸5，5- 二氧化物
以1-(4-甲基吡啶-3-基)-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-羧酸乙酯5,5-二氧化物为原料，按照程序S的工艺制备标题化合物：1-(4-甲基吡啶-3-基)-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-羧酸5,5-二氧化物。1H NMR((DMSO-d6，400MHz)δ13.65(brs，1H)，8.37(d，J=1.6Hz，1H)，8.03-7.98(m，2H)，7.77(d，J=8.0Hz，1H)，7.65-7.56(m，2H)，6.88-6.86(m，1H)，4.95(s 2H)，2.43(s，3H)。MS(ESI+)：356.0。HPLC(最大图标)97.4%；Rt 3.22min。
中间体S.37：1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-羧酸 5,5-二氧化物
Figure BDA00001870150802151
以1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-羧酸乙酯5,5-二氧化物为原料，按照程序S的工艺制备0.35g(75%)标题化合物：1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-羧酸5,5-二氧化物。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ13.3(brs，1H)，8.04(q，J=7.9Hz，1H)，7.95-7.89(m，2H)，7.74(t，J=6.7Hz，1H)，5.07-5.02(m，1H)，4.84(s，2H)，4.00-3.96(m，2H)，4.00-3.96(m，2H)，3.60-3.54(m，1H)，2.21-2.18(m，1H)，2.17-2.12(m，2H)。MS(ESI+)：349.0。HPLC(最大图标)94.6%；Rt 2.69min。
参照程序S得到以下中间体：
Figure BDA00001870150802152
Figure BDA00001870150802161
Figure BDA00001870150802171
Figure BDA00001870150802181
Figure BDA00001870150802201
Figure BDA00001870150802211
Figure BDA00001870150802221
Figure BDA00001870150802231
Figure BDA00001870150802241
Figure BDA00001870150802251
Figure BDA00001870150802261
Figure BDA00001870150802271
Figure BDA00001870150802281
Figure BDA00001870150802291
Figure BDA00001870150802301
Figure BDA00001870150802311
Figure BDA00001870150802321
Figure BDA00001870150802331
Figure BDA00001870150802341
中间体S.118：6-(氨基羰基)-1-苯基-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-羧酸5,5- 二氧化物
Figure BDA00001870150802342
在100°C下向6-氰基-1-苯基-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-羧酸乙酯5,5-二氧化物(100mg，0.254mmol)在EtOH(10mL)中的溶液加入NaOH水溶液(10%，1mL)和30%过氧化氢(2mL)，持续加热2小时。真空蒸发反应混合物，用HCl(1.5N)酸化并用EtOAc萃取。分离出有机层，Na2SO4干燥，减压浓缩，得到标题化合物。MS(ESI+)：384.0。
程序T
中间体T.1：1-甲基-3-(吗啉-4-基羰基)-8-硝基-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑
Figure BDA00001870150802343
向在THF中的1-甲基-8-硝基-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-羧酸(0.088g，0.30mmol)加入三乙胺(0.13mL，0.9mmol，3Eq)，再加入50%T3P(丙烷磷酸酐)在EtOAc(0.50mL，0.81mmol，2.7Eq)中的溶液。反应混合物冷却至0°C，加入吗啉(0.38mL，0.60mmol，2Eq)，反应混合物室温搅拌过夜。真空除去溶剂，残留物用EtOAc稀释。有机层用10%NaHCO3再用盐水洗涤。有机层经MgSO4干燥，真空浓缩，得到0.084g(77%)标题化合物，为白色固体。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.55(d，J=2.4Hz，1H)，8.10(dd，J=8.5Hz，J=2.4Hz，1H)，7.76(d，J=8.7Hz，1H)，4.20(s，3H)，4.19(s，2H)，3.95(brs，2H)，3.63(brs，6H)。MS(ESI+)：359.0。HPLC(最大图标)96.9%；Rt 3.78min。
中间体T.2：3-(吗啉-4-基羰基)-8-硝基-1-苯基-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑
Figure BDA00001870150802351
以8-硝基-1-苯基-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-羧酸和吗啉为原料，按照程序G的工艺制备0.628g(79%)标题化合物：3-(吗啉-4-基羰基)-8-硝基-1-苯基-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑。MS(ESI+)：423.0。
参照程序T得到以下中间体：
Figure BDA00001870150802352
Figure BDA00001870150802361
Figure BDA00001870150802371
Figure BDA00001870150802381
Figure BDA00001870150802391
Figure BDA00001870150802401
Figure BDA00001870150802411
Figure BDA00001870150802421
Figure BDA00001870150802431
程序W
中间体W.1：4-[3-(吗啉-4-基羰基)-5,5-二氧化硫代苯并吡喃并[4，3-c]吡唑-1(4H)-基] 苄基甲烷磺酰酯
在0°C和氮气下，向{4-[3-(吗啉-4-基羰基)-5,5-二氧化硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-1(4H)-基]苯基}甲醇(300mg；0.68mmol；1eq.)in DCM(15mL)加入三乙胺(190.28μl；1.37mmol；2eq.)和甲烷磺酰氯(105.67μl；1.37mmol；2eq.)。反应混合物室温搅拌1小时。加入水终止反应，产物用DCM萃取。有机层经MgSO4干燥，蒸发溶剂，得到400mg (定量)标题化合物，为一种米色油。无需作进一步纯化，它可直接用在下一步骤中。MS (ESI+)：518.0。
中间体W.2：3-[3-(吗啉-4-基羰基)-5,5-二氧化硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-1(4H)-基] 苄基甲烷磺酰酯
Figure BDA00001870150802441
以{4-[3-(吗啉-4-基羰基)-5,5-二氧化硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-1(4H)-基]苯基}甲醇为原料，按照程序W(新：形成甲磺酸酯)的工艺制备1.85g(定量)标题化合物：3-[3-(吗啉-4-基羰基)-5,5-二氧化硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-1(4H)-基]苄基甲烷磺酰酯。HPLC(最大图标)62.6%；Rt 3.69min。HPLC(最大图标)78.4%；Rt 3.66min。MS(ESI+)：517.9。
参照程序AW得到以下化合物：
Figure BDA00001870150802442
Figure BDA00001870150802451
Figure BDA00001870150802461
程序Y
中间体Y.1：4-肼基哌啶(盐酸盐)
Figure BDA00001870150802462
向4-[2-(叔丁氧基羰基)肼基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(15g；47.56mmol；1eq.)在DCM(100ml)中的溶液加入氯化氢在1,4-二噁烷(30ml；4M；120mmol；2.52eq.)中的溶液。反应混合物室温搅拌2小时，再减压浓缩。得到的固体真空干燥，得到9.1g(100%)标题化合物，为白色粉末。1H NMR(300MHz，DMSO)δ9.26-9.06(m，2H)，7.95(bs，5H)，3.39-3.05(m，3H)，3.02-2.69(m，2H)，2.21-1.95(m，2H)，1.84-1.61(m，2H)。
参照程序Y得到以下化合物：
Figure BDA00001870150802463
Figure BDA00001870150802481
Figure BDA00001870150802491
Figure BDA00001870150802501
程序Z
中间体Z.1：1-[1-(2-氯乙基)哌啶-4-基]-3-(吗啉-4-基羰基)-1,4-二氢硫代苯并吡喃并 [4,3-c]吡唑5,5-二氧化物
Figure BDA00001870150802502
向3-(吗啉-4-基羰基)-1-哌啶-4-基-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑5,5-二氧化物盐酸盐(100mg；0.23mmol；1eq.)、氯乙醛(31.13mg；0.24mmol；1.1eq.)在DCE(4.2ml)中的悬液加入三乙酰氧基硼氢化钠(229.27mg；1.08mmol；1.4eq)，反应混合物在65°C搅拌过夜。用DCM稀释反应混合物，有机相用NaHCO3饱和水溶液洗涤，MgSO干燥，浓缩。残留物用快速色谱法纯化(洗脱液为100%至30%AcOEt和MeOH)，浓缩所希望的馏分后，得到标题化合物，为一种褐色油。HPLC(最大图标)89.6%；Rt 2.33min。
参照程序Z得到以下中间体：
Figure BDA00001870150802511
Figure BDA00001870150802521
Figure BDA00001870150802531
Figure BDA00001870150802541
Figure BDA00001870150802551
中间体Z.19：3-[3-(吗啉-4-基羰基)-5,5-二氧化硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-1(4H)-基]苯酚
向1-[3-(苄基氧基)苯基]-3-(吗啉-4-基羰基)-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑5,5-二氧化物(8g，155mmol)在MeOH(500mL)中的溶液加入10%Pd/C(0.5g)，反应混合物在室温和2Kg/cm2氢压下在高压釜中进行加氢反应20小时。经硅藻土滤掉催化剂，滤液浓缩，得到4.9g(89%)标题化合物，为褐色固体。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ10.08(s，1H)，8.02-8.00(dd，J=2.4,3.2Hz，1H)，7.65-7.59(m，2H)，7.42-7.38(t，J=8.0Hz，1H)，7.01-6.99(t，J=8.4Hz，1H)，6.93-6.88(m，3H)，4.88(s，2H)，3.95(m，2H)，3.66-3.61(m，4H)，3.56(s，2H)。MS(ESI+)：426.0。HPLC(最大图标)：96%；Rt 3.25min。
中间体Z.20：1-{6-[(乙酰基氧基)甲基]吡啶-3-基}-1，4-二氢硫代苯并吡喃并[4，3-c]吡 唑-3-羧酸乙酯5,5-二氧化物.
Figure BDA00001870150802561
在氮气气氛下，将1-(1-氧化物吡啶-3-基)-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-羧酸乙酯5,5-二氧化物(637mg)在乙酸酐(30mL)中的溶液加热至130°C，保持2小时。待反应完成后，反应物在减压下浓缩，在水中研磨，过滤，干燥，得到700mg(99%)标题化合物。MS(ESI+)：442.0。
中间体Z.21：3-[3-(吗啉-4-基羰基)-5,5-二氧化硫代苯并吡喃并[4，3-c]吡唑-1(4H)-基] 苯胺
Figure BDA00001870150802562
将1-(3-溴苯基)-3-(吗啉-4-基羰基)-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑5,5-二氧化物(0.15g，0.308mmol)、乙酸铜(6mg，0.03mmol)、碳酸铯(200mg，0.616mmol)和乙酰基丙酮(13μL，0.123mmol)放入DMF中，用氨气吹扫。反应混合物被加热至90°C，保持24小时。然后，反应混合物在减压下浓缩，经柱色谱法纯化(100%EtOAc)，得到标题化合物，为浅褐色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ=7.99-7.97(m，1H)，7.62-7.60(m，1H)，7.24-7.20(t，J=7.84Hz，1H)，6.98-6.95(m，1H)，6.75-6.73(d，J=9.32Hz，1H)，6.58-6.56(m，2H)，5.57(s，2H)，4.87(s，2H)，3.95(m，2H)，3.66(m，6H)。MS(ESI+)：425.0。HPLC(最大图标)：94.69%；Rt 2.65min。
中间体Z.22：7-(乙酰基氨基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,4-二氢吡唑并[3’,4’：4,5]硫 代吡喃并[3,2-d][1,3]噻唑-3-羧酸乙酯5,5-二氧化物
Figure BDA00001870150802571
在0°C下，向7-氨基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,4-二氢吡唑并[3’,4’：4,5]硫代吡喃并[3,2-d][1,3]噻唑-3-羧酸乙酯5,5-二氧化物(71mg；0.18mmol；1eq.)和三乙胺(98.8μL；0.71mmol；4eq.)在DCM(710μL)中的悬液加入乙酰氯(30μL；0.46mmol；2.5eq.)。悬液在室温搅拌过夜，然后加热至100°C并保持1天。向反应混合物加入水，产物用DCM萃取(X2)。有机层合并，用盐水洗涤，Na2SO4干燥，真空浓缩，得到米色固体残留物。将该残留物在Et2O中研磨并作超声波处理，滤出固体，得到标题化合物。HPLC(最大图标)98.8%；Rt 3.28min。MS(ESI+)：441.1。
中间体Z.23：4-[(4-硝基-1H-吡唑-3-基)羰基]吗啉
Figure BDA00001870150802572
以4-硝基-1H-吡唑-3-羧酸和吗啉为原料，按照程序AD(见下文)的工艺制备3.0g(41%)标题化合物：4-[(4-硝基-1H-吡唑-3-基)羰基]吗啉，为白色固体。1HNMR 14.22(brs，1H)，8.92(brs，1H)，3.66(s，4H)，3.52-3.45(m，2H)，3.25-3.18(m，2H)。MS(ESI+)：226.9。
中间体Z.24：4-[(4-硝基-1-苯基-1H-吡唑-3-基)羰基]吗啉
Figure BDA00001870150802573
使4-[(4-硝基-1H-吡唑-3-基)羰基]吗啉(1.50g；6.63mmol；1.00eq.)和乙酸铜(1204.49mg；6.63mmol；1.00eq.)在DCM(5mL)中的溶液室温搅拌18小时，然后加入苯基硼酸(808.58mg；6.63mmol；1.00eq.)和TEA(1.83mL)，反应混合物室温搅拌18小时。之后，用DCM稀释反应混合物，NaHCO3饱和水溶液和盐水洗涤，MgSO4干燥，硅胶短塞过滤，真空浓缩，得到黄色油。用柱色谱法纯化(DCM至15%乙酸乙酯在DCM中的溶液)，再在MTBE中重结晶，得到60mg标题化合物，为白色固体。1H NMR(DMSO)9.76(s，1H)，8.00-7.91(m，2H)，7.65-7.54(m，2H)，7.53-7.43(m，1H)，3.70(s，4H)，3.60-3.48(m，2H)，3.41-3.32(m，2H)。MS(ESI+)：303.0。
中间体Z.25：3-(吗啉-4-基羰基)-1-苯基-1H-吡唑-4-胺
Figure BDA00001870150802581
在1个氢气压下，向4-[(4-硝基-1-苯基-1H-吡唑-3-基)羰基]吗啉(376mg；1.24mmol；1.00eq.)在AcOEt(10mL)中的溶液加入Pd/C 10%(~50%水)(13.24mg；0.12mmol；0.10eq.)。在18小时后，反应混合物在硅藻床上过滤，用AcOEt洗涤，得到310mg(92%)标题化合物，为紫色固体。1H NMR(DMSO)：δ7.85(s，1H)，7.77-7.72(m，2H)，7.53-7.44(m，2H)，7.30(t，J=7.4Hz，1H)，5.14-4.90(m，2H)，4.31-4.14(m，2H)，3.73-3.58(m，4H)，3.43-3.23(m，2H)。HPLC(最大图标)95.6%；Rt 2.01min.MS(ESI+)：272.9。
中间体Z.26：2-溴-N-[3-(吗啉-4-基羰基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基]苯磺酰胺
Figure BDA00001870150802582
向3-(吗啉-4-基羰基)-1-苯基-1H-吡唑-4-胺(260mg；0.95mmol；1eq.)在DCM(10mL)中的溶液加入吡啶(151μL；1.91mmol；2.00eq.)和2-溴苯-1-磺酰氯(317mg；1.24mmol；1.30eq.)。反应混合物室温搅拌48小时。然后，将DCM加入反应混合物中，NH4Cl饱和溶液洗涤，MgSO4干燥，快速色谱法纯化(AcOEt/庚烷4：1)，得到440mg(94%)标题化合物，为白色固体。1H NMR(DMSO)δ.9.93(s，1H)，8.43(s，1H)，8.11-8.02(m，1H)，7.91-7.84(m，1H)，7.84-7.76(m，2H)，7.59-7.45(m，4H)，7.40-7.31(m，1H)，3.81-3.69(m，2H)，3.67-3.49(m，6H)。HPLC(最大图标)94.6%；Rt 4.83min。MS(ESI+)：493.2。
中间体Z.27：2-溴-N-(甲氧基甲基)-N-[3-(吗啉-4-基羰基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基]苯 磺酰胺
Figure BDA00001870150802591
向2-溴-N-[3-(吗啉-4-基羰基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基]苯磺酰胺(200mg；0.41mmol；1.00eq.)在THF(30mL)中的溶液分批加入NaH(24mg；0.61mmol；1.50eq.)，得到的混合物室温搅拌15分钟，然后，滴入氯甲基甲醚(82μl；0.81mmol；2.00eq.)。反应混合物在室温搅拌2小时，加入NaHCO3饱和水溶液淬灭反应。用乙酸乙酯(2x)萃取，盐水洗涤，硫酸镁干燥，真空浓缩，得到240mg(定量)标题化合物，为无色油。1H NMR(DMSO)δ8.82(s，1H)，7.93-7.8(m，4H)，7.64-7.46(m，4H)，7.39(t，J=7.4Hz，1H)，5.32(s，2H)，3.59-3.51(m，2H)，3.42(s，3H)，3.46-3.37(m，4H)，3.15-3.06(m，2H)。MS(ESI+)：505.2。
中间体Z.28：2-溴-N-甲基-N-[3-(吗啉-4-基羰基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基]苯磺酰胺
Figure BDA00001870150802592
向2-溴-N-[3-(吗啉-4-基羰基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基]苯磺酰胺(30mg；0.06mmol；1.00eq.)在THF(6mL)中的溶液加入氢化钠(3mg；0.07mmol；1.20eq.)，反应物搅拌10分钟，然后加入碘甲烷(4μL；0.07mmol；1.10eq.)。12小时后，将DCM加入至反应混合物中，用水洗涤(x2)，有机相经MgSO4干燥，得到30mg(97%)标题化合物，为白色固体。1H NMR(DMSO)δ8.64(s，1H)，7.93-7.86(m，2H)，7.80-7.73(m，2H)，7.62-7.47(m，4H)，7.41-7.32(m，1H)，3.65-3.51(m，6H)，3.48-3.42(m，2H)，3.35(s，3H)。HPLC(最大图标)89.7%；Rt 3.98min。MS(ESI+)：507.2.。
中间体Z.29：乙基5-羟基-1-苯基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯
Figure BDA00001870150802601
向苯基肼(10g，92.6mmol)在无水乙醇(100mL)中的溶液加入干K2CO3(15.3g，111mmol)，然后缓慢地加入丁炔二酸二乙酯(10.6g，62.03mmol)，反应混合物在85°C加热12小时。将反应混合物冷却至室温，滴加入38mL 6N HCl。反应混合物用150mL水稀释，乙酸乙酯萃取。有机层用水洗二次，Na2SO4干燥，真空浓缩。残留物在MTBE中研磨，滤出形成的固体，用MTBE洗涤，干燥，得到标题化合物。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ12.12(bs，1H)，7.72-7.70(m，2H)，7.51-7.47(m，2H)，7.37-7.34(m，1H)，5.93(s，1H)，4.26(q，J=4.1Hz，2H)，1.27(t，J=7.1Hz，3H)。MS(ESI+)：233.2。
中间体Z.30：5-溴-4-甲酰基-1-苯基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯
Figure BDA00001870150802602
向5-羟基-1-苯基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(6.47g，27.52mmol)在DCE(70mL)中的溶液加入三溴氧磷(13.86g，48.16mmol)和DMF(4mL，51.46mmol)。反应混合物在90°C回流3小时。再次加入三溴氧磷(34.8g，121.38mmol)，反应混合物在90°C回流20小时。将反应混合物倒入冰中，用DCM萃取二次。有机层经Na2SO4干燥，浓缩。粗产物用柱色谱法纯化，得到标题化合物。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ10.30(s，1H)，7.63-7.61(m，5H)，4.38(q，J=3.6Hz，2H)，1.32(t，J=7.1Hz，3H)。MS(ESI+)：325.0。HPLC(最大图标)97.37%，Rt 4.42min。
中间体Z.31：5-溴-4-(羟基甲基)-1-苯基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯
向5-溴-4-甲酰基-1-苯基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(3.82g，11.86mmol，1eq)在HF：EtOH的1：1混合物中的冰溶液分批加入硼氢化钠(0.5g，13.04mmol，1.1eq)。反应混合物室温搅拌2小时。加入NH4Cl饱和水溶液淬灭反应混合物，并用EtOAc萃取。有机层用Na2SO4干燥，浓缩。粗产物经柱色谱法纯化，得到2.91g(75%)标题化合物。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ7.60-7.56(m，5H)，4.95(t，J=5.4Hz，1H)，4.60-4.58(d，J=5.4Hz，2H)，4.32(q，J=7.01Hz，2H)，1.30(t，J=7.7Hz，3H)。HPLC(最大图标)96.75%；Rt 3.69min。
中间体Z.32：5-溴-4-(溴甲基)-1-苯基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯
Figure BDA00001870150802612
向冷却至-10°C的5-溴-4-(羟基甲基)-1-苯基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(2.91g，8.98mmol，1eq)在Et2O中的溶液加入三溴化磷(1.02mL，10.77mmol，1.2eq)，反应混合物室温搅拌1小时。将反应混合物倒入冰中，用MTBE萃取。有机层用盐水洗涤，Na2SO4干燥，浓缩，得到2.1g(60%)标题化合物。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ7.65-7.57(m，5H)，4.77(s，2H)，4.35(q，J=6.0Hz，2H)，1.32(t，J=6.6Hz，3H)。HPLC(最大图标)83.30%；Rt 5.33min。
中间体Z.33：5-溴-4-[(1H-咪唑并l-2yl硫代)甲基]-1-苯基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯
Figure BDA00001870150802613
向5-溴-4-(溴甲基)-1-苯基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(2.1g，5.44mmol，1eq)和2-巯基咪唑(0.6g，5.98mmol，1.1eq)在ACN(30mL)中的溶液加入K2CO3(2.25g，16.32mmol，3eq)，反应混合物被加热至85°C，保持1小时。反应混合物用DCM稀释，过滤。滤液浓缩，残留物分隔在DCM和水之间。有机层用Na2SO4干燥，浓缩，得到标题化合物。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ12.29(bs，1H)，7.59-7.53(m，5H)，7.16(d，J=1.4Hz，1H)，6.94(d，J=1.4Hz，1H)，4.28-4.26(m，2H)，4.19(s，2H)，1.29(t，J=7.7Hz，3H)。
中间体Z.34：1-苯基-1,4-二氢咪唑并[2，1-b]吡唑并[3,4-d][1,3]噻嗪-3-羧酸乙酯
Figure BDA00001870150802621
将5-溴-4-[(1H-咪唑并l-2yl硫代)甲基]-1-苯基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(0.3g，0.74mmol，1eq)、CuI(14mg，0.074mmol，0.1eq)、NN-二甲基甘氨酸(15mg，0.147mmol，0.2eq)、K2CO3(0.2g，1.47mmol，2eq)放入DMSO(6mL)中，在180°C微波辐射加热0.5小时。反应混合物用DCM稀释，硅藻土垫过滤。滤液分隔在DCM和水之间。有机层用盐水洗涤，Na2SO4干燥，浓缩。粗产物经快速色谱法纯化，得到标题化合物。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ7.67-7.59(m，5H)，6.93(d，J=1.5Hz，1H)，6.48(d，J=1.4Hz，1H)，4.40(s，2H)，4.34(q，J=7.7Hz，2H)，1.31(t，J=7.7Hz，3H)。MS(ESI+)：313.2。HPLC(最大图标)97.73%；Rt 2.73min。
中间体Z.35：2H-1，4-苯并噻嗪-3(4H)-酮
Figure BDA00001870150802622
将920mg金属钠溶解在40Ml乙醇中制备甲醇钠，加入5g邻氨基苯硫酚，使反应混合物室温搅拌10分钟。使反应混合物用冰冷却，滴加入4.8mL溴乙酸乙酯，反应混合物室温搅拌3小时。滤出沉淀的固体，滤液浓缩，在醚中研磨，形成的固体用水和己烷洗涤，干燥。固体与甲苯共沸，用于下一步骤中。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ10.55(bs，1H)，7.31-7.29(d，J=8.2Hz，1H)，7.17-7.13(m，1H)，6.97-6.93(m，2H)，3.49(s，2H)。MS(ESI+)：166.0。
中间体Z.36：4H-咪唑并[5，1-c][1,4]苯并噻嗪-3-羧酸乙酯
向2H-1,4-苯并噻嗪-3(4H)-酮(0.7g，4.24mmol，1eq)在DMF(20mL)中的溶液加入叔丁醇钾(0.50g，4.49mmol，1.06eq)，反应混合物室温搅拌10min分钟。反应混合物用冰冷却，加入氯磷酸二乙酯(1.1mL，7.63mmol，1.8eq)，反应混合物室温搅拌5分钟。反应混合物用冰冷却，先后加入异氰基乙酸乙酯(0.65mL，5.94mmol，1.4eq)在DMF中的溶液和叔丁醇钾(0.66g，5.93mmol，1.4eq)，反应混合物室温搅拌过夜。反应混合物用10mL乙酸酸化，用水稀释，并倒入冰中，用乙酸乙酯萃取。有机层用Na2SO4干燥。粗产物经柱色谱法纯化，得到标题化合物。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.50(s，1H)，7.90-7.88(d，J=7.3Hz，1H)，7.56-7.54(m，1H)，7.39-7.36(m，1H)，7.32-7.30(m，1H)，4.42(s，2H)，4.27(q，J=7.7Hz，2H)，1.29(t，J=6.6Hz，3H)。MS(ESI+)：261.2。HPLC(最大图标)95.13%；Rt 3.62min。
中间体Z.37：1-苯基-4H-咪唑并[5，1-c][1,4]苯并噻嗪-3-羧酸乙酯
Figure BDA00001870150802632
将碘苯(0.15mL，1.15mmol，2eq)、乙酸钯(II)(6.4mg，0.03mmol，0.05eq)和CuI(0.22g，1.15mmol，2eq)放入加压管中，向其中加入在脱气DMF(6mL)中的4H-咪唑并[5，1-c][1,4]苯并噻嗪-3-羧酸乙酯(0.15g，0.576mmol，1eq)，将上述内容物在140°C加热12小时。1反应混合物用DCM稀释，硅藻土过滤。滤液浓缩，经过硅胶短塞过滤。再将滤液浓缩，经过硅胶短塞过滤，浓缩，得到60mg粗产物，它被直接用在下一步骤中。MS(ESI+)：337.2。
实施例
程序AA
实施例1：6-甲氧基-3-(吗啉-4-基羰基)-1-苯基-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑 5,5-二氧化物
Figure BDA00001870150802641
向6-甲氧基-1-苯基-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-羧酸5,5-二氧化物(0.20g，0.54mmol)在THF(20mL)中的溶液加入三乙胺(0.20mL，1.63mmol)，再加入50%丙烷磷酸酐在EtOAc(0.70mL，0.347g，1.09mmol)中的溶液。反应混合物冷却至0°C，加入吗啉(0.049g，0.59mmol)，反应混合物室温搅拌过夜。减压除去溶剂，残留物用EtOAc稀释。有机层用10%NaHCO3水溶液和盐水洗涤，MgSO4干燥，减压浓缩。残留物经柱色谱法纯化(洗脱液是1至2%MeOH的DCM溶液)，得到标题化合物，为乳白色固体。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ7.59-7.58(m，3H)7.46-7.42(m，3H)7.25(d，J=8.60Hz，1H)，6.35(d，J=7.92Hz，1H)，4.82(s，2H)，3.95(br，2H)，3.90(s，3H)，3.65(br，4H)，3.59(br，2H).MS(ESI+)：440.0。HPLC(最大图标)96.0%；Rt 4.81min。
实施例2：6-甲氧基-1-甲基-3-(吗啉-4-基羰基)-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑 5,5-二氧化物
以6-甲氧基-1-甲基-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-羧酸5,5-二氧化物和吗啉为原料，按照程序AA的工艺制备0.15g(98%)标题化合物：6-甲氧基-1-甲基-3-(吗啉-4-基羰基)-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑5,5-二氧化物，为白色固体。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ7.77(t，J=8.08Hz，1H)，7.51(d，J=7.84Hz，1H)，7.36(d，J=8.44Hz，1H)，4.72(m，2H)，4.15(s，3H)，3.95(br，2H)，3.91(s，3H)，3.64-3.62(m，6H)。MS(ESI+)：378.0。HPLC(最大图标)97.0%；Rt 2.51min。
实施例3：3-(吗啉-4-基羰基)-2,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑5,5-二氧化物
Figure BDA00001870150802651
以2,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-羧酸5,5-二氧化物和吗啉为原料，按照程序AA的工艺制备标题化合物：3-(吗啉-4-基羰基)-2,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑5,5-二氧化物，为白色固体。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ7.99-7.94(m，2H)，7.83(t，J=7.28Hz，1H)，7.65(t，J=7.6Hz，1H)，4.81(s，2H)，4.57(q，J=7.12Hz，2H)，3.82-3.54(m，8H)。MS(ESI+)：334.0。HPLC(最大图标)97.5%；Rt 2.32min。
实施例4：7-甲氧基-1-甲基-3-(吗啉-4-基羰基)-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑 5,5-二氧化物
Figure BDA00001870150802652
以7-甲氧基-1-甲基-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-羧酸5,5-二氧化物和吗啉为原料，按照程序AA的工艺制备标题化合物：7-甲氧基-1-甲基-3-(吗啉-4-基羰基)-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑5,5-二氧化物，为白色固体。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.98(d，J=8.7Hz，1H)，7.47(d，J=2.6Hz，1H)，7.42-7.40(m，1H)，4.77(s，2H)，4.20(s，3H)，3.95(brs，2H)，3.91(s，3H)，3.65-3.62(m，6H)。MS(ESI+)：378.0。HPLC(最大图标)99.0%；Rt 2.94min。
实施例5：7-甲氧基-3-(吗啉-4-基羰基)-1-苯基-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑 5,5-二氧化物
以7-甲氧基-1-苯基-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-羧酸5,5-二氧化物和吗啉为原料，按照程序AA的工艺制备0.13g(74%)标题化合物：7-甲氧基-3-(吗啉-4-基羰基)-1-苯基-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑5,5-二氧化物，为白色固体。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.63-7.61(m，3H)，7.54-7.44(m，3H)，7.17-7.14(m，1H)，6.75(d，J=8.8Hz，1H)，4.86(s，2H)，3.96-3.94(m，2H)，3.84(s，3H)，3.66-3.59(m，6H)。MS(ESI+)：440.0。HPLC(最大图标)98.8%；Rt 4.04min。
实施例6：1-(3-甲基苯基)-3-(吗啉-4-基羰基)-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑 5,5-二氧化物
Figure BDA00001870150802661
以1-(3-甲基苯基)-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-羧酸5,5-二氧化物和吗啉为原料，按照程序AA的工艺制备0.14g(78%)标题化合物：1-(3-甲基苯基)-3-(吗啉-4-基羰基)-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑5,5-二氧化物标题化合物，为白色固体。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.00(dd，J=7.7Hz，J=1.3Hz，1H)，7.64-7.55(m，3H)，7.52-7.43(m，2H)，7.37(s，1H)，6.84(dd，J=7.9Hz，J=1.2Hz，1H)，4.89(s，2H)，3.94-3.92(m，2H)，3.66-3.32(m，6H)，2.38(s，3H)。MS(ESI+)：424.0。HPLC(最大图标)98.8%；Rt 4.18min。
实施例7：1-(4-甲基苯基)-3-(吗啉-4-基羰基)-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑 5,5-二氧化物
Figure BDA00001870150802662
以1-(4-甲基苯基)-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-羧酸5,5-二氧化物和吗啉为原料，按照程序AA的工艺制备标题化合物：1-(4-甲基苯基)-3-(吗啉-4-基羰基)-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑5,5-二氧化物，为白色固体。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.00(dd，J=8.0Hz，J=1.5Hz，1H)，7.62-7.58(m，2H)，7.41(m，4H)，6.85(dd，J=6.5Hz，J=1.4Hz，1H)，4.88(s，2H)，3.94(m，2H)，3.66-3.60(m，6H)，2.43(s，3H)。MS(ESI+)：424.0。HPLC(最大图标)98.3%；Rt 4.18min。
实施例8：1-(5-氟-2-甲基苯基)-3-(吗啉-4-基羰基)-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c] 吡唑5,5-二氧化物
Figure BDA00001870150802671
以1-(5-氟-2-甲基苯基)-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-羧酸5,5-二氧化物和吗啉为原料，按照程序AA的工艺制备0.15g(89%)标题化合物：1-(5-氟-2-甲基苯基)-3-(吗啉-4-基羰基)-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑5,5-二氧化物，为白色固体。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.01(d，J=7.6Hz，1H)，7.65-7.45(m，5H)，6.73(d，J=7.6Hz，1H)，4.97-4.86(m，2H)，3.92-3.90(m，2H)，3.70-3.60(m，6H)，1.79(s，3H)。MS(ESI+)：442.0。HPLC(最大图标)99.3%；Rt 4.13min。
实施例9：1-(3-甲氧基苯基)-3-(吗啉-4-基羰基)-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡 5,5-二氧化物
Figure BDA00001870150802672
以1-(3-甲氧基苯基)-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-羧酸5,5-二氧化物和吗啉为原料，按照程序AA的工艺制备0.13g(73%)标题化合物：1-(3-甲氧基苯基)-3-(吗啉-4-基羰基)-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑5,5-二氧化物，为白色固体。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.00(dd，J=7.8Hz，J=1.5Hz，1H)，7.65-7.57(m，2H)，7.53-7.48(m，2H)，7.20(dd，J=8.1Hz，J=2.2Hz，1H)，7.13(s，1H)，7.02(d，J=8.1Hz，J=1.3Hz，1H)，4.89(s，2H)，3.93-3.92(m，2H)，3.80(s，3H)，3.66-3.59(m，6H)。MS(ESI+)：440.0。HPLC(最大图标)98.7%；Rt3.94min。
实施例10：1-(4-甲氧基苯基)-3-(吗啉-4-基羰基)-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡 唑5,5-二氧化物
Figure BDA00001870150802681
以1-(4-甲氧基苯基)-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-羧酸5,5-二氧化物和吗啉为原料，按照程序AA的工艺制备标题化合物：1-(4-甲氧基苯基)-3-(吗啉-4-基羰基)-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑5,5-二氧化物，为白色固体。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.01-7.99(m，1H)，7.64-7.57(m，2H)，7.47-7.43(m，2H)，7.16-7.12(m，2H)，6.87-6.85(m，1H)，4.88(s，2H)，3.95-3.93(m，2H)，3.85(s，3H)，3.66-3.59(m，6H)。MS(ESI+)：440.0。HPLC(最大图标)97.1%；Rt 3.90min。
实施例11：3-(吗啉-4-基羰基)-1-吡啶-2-基-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑5,5- 二氧化物
Figure BDA00001870150802682
以1-吡啶-2-基-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-羧酸5,5-二氧化物和吗啉为原料，按照程序AA的工艺制备标题化合物：3-(吗啉-4-基羰基)-1-吡啶-2-基-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑5,5-二氧化物，为白色固体。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.53(dd，J=7.6Hz，J=1.6Hz，1H)，8.19(dd，J=7.8Hz，J=1.8Hz，1H)，7.99(dd，J=8.0Hz，J=1.6Hz，1H)，7.89(d，J=8.0Hz，1H)，7.66-7.56(m，3H)，6.92(d，J=7.6Hz，1H)，4.88(s，2H)，3.92-3.91(m，2H)，3.67-3.60(m，6H)。MS(ESI+)：411.0。HPLC(最大图标)98.4%；Rt 3.11min。
实施例12：1-环己基-3-(吗啉-4-基羰基)-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑5,5-二 氧化物
Figure BDA00001870150802691
以1-环己基-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-羧酸5,5-二氧化物和吗啉为原料，按照程序AA的工艺制备标题化合物：1-环己基-3-(吗啉-4-基羰基)-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑5,5-二氧化物，为白色固体。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.03(d，J=7.6Hz，1H)，7.91(t，J=7.2Hz，1H)，7.84(d，J=7.7Hz，1H)，7.72(t，J=7.5Hz，1H)，4.76(s，2H)，4.73-4.68(m，1H)，3.93(m，2H)，3.64(m，6H)，2.03-1.81(m，6H)，1.70-1.67(m，1H)，1.56-1.53(m，2H)，1.49-1.47(m，1H)。MS(ESI+)：416.0。HPLC(最大图标)99.0%；Rt 4.31min。
实施例13：6-溴-1-甲基-3-(吗啉-4-基羰基)-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑5,5- 二氧化物
Figure BDA00001870150802692
以6-溴-1-甲基-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-羧酸5,5-二氧化物和吗啉为原料，按照程序AA的工艺制备0.13g(73%)标题化合物：6-溴-1-甲基-3-(吗啉-4-基羰基)-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑5,5-二氧化物，为乳白色固体。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.99(d，J=7.8Hz，1H)，7.92(d，J=7.9Hz，1H)，7.70(t，J=8.0Hz，1H)，4.91(s，2H)，4.17(s，3H)，3.96(brs，2H)，3.65-3.62(m，6H)。MS(ESI+)：427.0。HPLC(最大图标)97.6%；Rt 3.05min。
实施例14：6-氟-1-甲基-3-(吗啉-4-基羰基)-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑5,5- 二氧化物
Figure BDA00001870150802701
以6-氟-1-甲基-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-羧酸5,5-二氧化物和吗啉为原料，按照程序AA的工艺制备标题化合物：6-氟-1-甲基-3-(吗啉-4-基羰基)-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑5,5-二氧化物，为乳白色固体。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.92-7.83(m，2H)，7.57-7.53(m，1H)，4.90(s，2H)，4.21(s，3H)，3.94(brs，2H)，3.65-3.62(m，6H)。MS(ESI+)：366.0。HPLC(最大图标)97.2%；Rt 2.67min。
实施例15：6-氟-3-(吗啉-4-基羰基)-1-苯基-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4，3-c]吡唑5,5- 二氧化物
Figure BDA00001870150802702
以6-氟-1-苯基-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-羧酸5,5-二氧化物和吗啉为原料，按照程序AA的工艺制备标题化合物：6-氟-3-(吗啉-4-基羰基)-1-苯基-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑5,5-二氧化物，为乳白色固体。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.63-7.56(m，4H)，7.52-7.43(m，3H)，6.64-6.62(m，1H)，5.00(s，2H)，3.95-3.93(m，2H)，3.66-3.59(m，6H)。MS(ESI+)：428.0。HPLC(最大图标)97.95%；Rt 3.83min。
实施例16：8-氟-1-甲基-3-(吗啉-4-基羰基)-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4，3-c]吡唑5,5- 二氧化物
Figure BDA00001870150802703
以8-氟-1-甲基-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-羧酸5,5-二氧化物和吗啉为原料，按照程序AA的工艺制备标题化合物：8-氟-1-甲基-3-(吗啉-4-基羰基)-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑5,5-二氧化物，为乳白色固体。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.08(dd，J=8.7Hz，J=5.6Hz，1H)，7.88(dd，J=10.0Hz，J=2.3Hz，1H)，7.58-7.54(m，1H)，4.82(s，2H)，4.26(s，3H)，3.92(brs，2H)，3.65-3.62(m，6H)。MS(ESI+)：366.0。HPLC(最大图标)98.0%；Rt 2.85min。
实施例17：8-氟-3-(吗啉-4-基羰基)-1-苯基-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑5,5- 二氧化物
Figure BDA00001870150802711
以8-氟-1-苯基-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-羧酸5,5-二氧化物和吗啉为原料，按照程序AA的工艺制备标题化合物：8-氟-3-(吗啉-4-基羰基)-1-苯基-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑5,5-二氧化物，为乳白色固体。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.09(dd，J=8.7Hz，J=5.5Hz，1H)，7.66-7.63(m，3H)，7.57-7.55(m，2H)，7.52-7.47(m，1H)，6.43(dd，J=10.0Hz，J=2.4Hz，1H)，4.93(s，2H)，3.93(brs，2H)，3.66-3.60(m，6H)。MS(ESI+)：428.0。HPLC(最大图标)96.1%；Rt 4.11min。
实施例18：6-溴-1-苯基-1，4-二氢硫代苯并吡喃并[4，3-c]吡唑-3-羧酸5，5-二氧化物
Figure BDA00001870150802712
以6-溴-1-苯基-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-羧酸5,5-二氧化物和吗啉为原料，按照程序AA的工艺制备标题化合物：6-溴-1-苯基-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-羧酸5,5-二氧化物，为乳白色固体。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.82(dd，J=8.0Hz，J=0.7Hz，1H)，7.61-7.57(m，3H)，7.48-7.45(m，2H)，7.38(t，J=8.0Hz，1H)，5.01(s，2H)，3.96-3.94(m，2H)，3.66-3.59(m，6H)。MS(ESI+)：488.0。HPLC (最大图标)98.2%；Rt 4.24min。
实施例19：1-(2-甲基苯基)-3-(吗啉-4-基羰基)-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑 5,5-二氧化物
Figure BDA00001870150802721
以1-(2-甲基苯基)-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-羧酸5,5-二氧化物和吗啉为原料，按照程序AA的工艺制备标题化合物：1-(2-甲基苯基)-3-(吗啉-4-基羰基)-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑5,5-二氧化物，为白色固体。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.00(dd，J=7.7Hz，J=1.0Hz，1H)，7.63-7.45(m，5H)，6.65(d，J=7.5Hz，1H)，4.92(s，2H)，3.95-3.90(m，2H)，3.69-3.60(m，6H)，1.88(s，3H)。MS(ESI+)：424.0。HPLC(最大图标)97.2%；Rt 4.11min。
实施例20：1-(2-溴苯基)-3-(吗啉-4-基羰基)-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑 5,5-二氧化物
Figure BDA00001870150802722
以1-(2-溴苯基)-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-羧酸5,5-二氧化物和吗啉为原料，按照程序AA的工艺制备标题化合物：1-(2-溴苯基)-3-(吗啉-4-基羰基)-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑5,5-二氧化物，为乳白色固体。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.01(dd，J=7.8Hz，J=1.1Hz，1H)，7.94(dd，J=7.7Hz，J=1.4Hz，1H)，7.79(dd，J=7.6Hz，J=1.8Hz，1H)，7.69-7.56(m，4H)，6.65(d，J=7.2Hz，1H)，4.98-4.87(m，2H)，3.95-3.92(m，2H)，3.70-3.59(m，6H)。MS(ESI+)：488.0。HPLC(最大图标)98.7%；Rt 4.01min。
实施例21：1-(2-氟苯基)-3-(吗啉-4-基羰基)-1，4-二氢硫代苯并吡喃并[4，3-c]吡唑 5,5-二氧化物
Figure BDA00001870150802731
以1-(2-氟苯基)-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-羧酸5,5-二氧化物和吗啉为原料，按照程序AA的工艺制备0.104g(73%)标题化合物：1-(2-氟苯基)-3-(吗啉-4-基羰基)-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑5,5-二氧化物，为乳白色固体。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.02(dd，J=7.7Hz，J=1.4Hz，1H)，7.82-7.70(m，2H)，7.67-7.49(m，4H)，6.84(d，J=7.5Hz，J=1.4Hz，1H)，4.94-4.89(m，2H)，3.90(brs，2H)，3.66-3.60(m，6H)。MS(ESI+)：428.0。HPLC(最大图标)99.0%；Rt 3.75min。
实施例22：1-(2-氯苯基)-3-(吗啉-4-基羰基)-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑 5,5-二氧化物
Figure BDA00001870150802732
以1-(2-氯苯基)-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-羧酸5,5-二氧化物和吗啉为原料，按照程序AA的工艺制备标题化合物：1-(2-氯苯基)-3-(吗啉-4-基羰基)-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑5,5-二氧化物，为白色固体。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.01(d，J=7.4Hz，1H)，7.83-7.78(m，2H)，7.74-7.55(m，4H)，6.68(d，J=7.7Hz，1H)，4.98-4.86(m，2H)，3.93-3.84(m，2H)，3.70-3.61(m，6H)。MS(ESI+)：444.0。HPLC(最大图标)99.3%；Rt 3.89min。
实施例23：1-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-6-基)-3-(吗啉-4-基羰基)-1,4-二氢硫 代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑5,5-二氧化物
Figure BDA00001870150802733
以1-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-6-基)-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-羧酸5,5-二氧化物和吗啉为原料，按照程序AA的工艺制备0.103g(77%)标题化合物：1-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-6-基)-3-(吗啉-4-基羰基)-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑5,5-二氧化物，为黄色固体。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.05-8.02(m，1H)，7.63-7.61(m，2H)，7.10(d，J=2.4Hz，1H)，7.04(d，J=8.5Hz，1H)，6.91-6.90(m，2H)，4.87(s，2H)，4.34-4.33(m，4H)，3.95(brs，2H)，3.65-3.59(m，6H)。MS(ESI+)：468.0。HPLC(最大图标)98.3%；Rt 3.85min。
实施例24：1-(2-甲基-1，3-苯并噻唑-6-基)-3-(吗啉-4-基羰基)-1，4-二氢硫代苯并吡喃 并[4,3-c]吡唑5,5-二氧化物
Figure BDA00001870150802741
以1-(2-甲基-1,3-苯并噻唑-6-基)-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-羧酸5,5-二氧化物和吗啉为原料，按照程序AA的工艺制备0.03g(76%)标题化合物：1-(2-甲基-1,3-苯并噻唑-6-基)-3-(吗啉-4-基羰基)-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑5,5-二氧化物，为乳白色固体。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.36(d，J=2.0Hz，1H)，8.09(d，J=8.6Hz，1H)，8.01(dd，J=7.8Hz，J=1.0Hz，1H)，7.63-7.51(m，3H)，6.79(d，J=7.8Hz，1H)，4.91(s，2H)，3.96-3.94(m，2H)，3.67-3.60(m，6H)，2.86(s，3H)。MS(ESI+)：481.0。HPLC(最大图标)97.2%；Rt 3.70min。
实施例25：1-(3-溴苯基)-3-(吗啉-4-基羰基)-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑 5,5-二氧化物
以1-(3-溴苯基)-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-羧酸5,5-二氧化物和吗啉为原料，按照程序AA的工艺制备标题化合物：1-(3-溴苯基)-3-(吗啉-4-基羰基)-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑5,5-二氧化物，为浅褐色固体。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.03-8.01(m，1H)，7.88-7.83(m，1H)，7.67-7.60(m，2H)，7.57-7.50(m，2H)，6.91-6.89(m，1H)，4.89(s，2H)，3.93-3.91(m，2H)，3.66-3.59(m，6H)。MS(ESI+)：488.0。HPLC(最大图标)96.7%；Rt 4.29min。
实施例26：1-(3-氯苯基)-3-(吗啉-4-基羰基)-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑 5,5-二氧化物
Figure BDA00001870150802751
以1-(3-氯苯基)-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-羧酸5,5-二氧化物和吗啉为原料，按照程序AA的工艺制备0.12g(78%)标题化合物：1-(3-氯苯基)-3-(吗啉-4-基羰基)-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑5,5-二氧化物，为乳白色固体。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.02(dd，J=7.7Hz，J=1.9Hz，1H)，7.77-7.60(m，4H)，7.48-7.46(m，1H)，6.91-6.89(m，1H)，4.89(s，2H)，3.93-3.91(m，2H)，3.66-3.59(m，6H)。MS(ESI+)：444.0。HPLC(最大图标)97.8%；Rt 4.22min。
实施例27：1-(4-溴苯基)-3-(吗啉-4-基羰基)-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑 5,5-二氧化物
Figure BDA00001870150802752
以1-(4-溴苯基)-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-羧酸5,5-二氧化物和吗啉为原料，按照程序AA的工艺制备标题化合物：1-(4-溴苯基)-3-(吗啉-4-基羰基)-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑5,5-二氧化物，为乳白色固体。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.78-7.76(m，1H)，7.81(dd，J=6.7Hz，J=1.7Hz，2H)，7.67-7.63(m，2H)，7.51(dd，J=8.6Hz，J=1.8Hz，1H)，6.94-6.92(m，2H)，4.89(s，2H)，3.93-3.90(m，2H)，3.66-3.58(m，6H)。MS(ESI+)：488.0。HPLC(最大图标)98.3%；Rt 3.85min。
实施例28：1-(4-氟苯基)-3-(吗啉-4-基羰基)-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑 5,5-二氧化物
Figure BDA00001870150802761
以1-(4-氟苯基)-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-羧酸5,5-二氧化物和吗啉为原料，按照程序AA的工艺制备0.1g(70%)标题化合物：1-(4-氟苯基)-3-(吗啉-4-基羰基)-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑5,5-二氧化物，为白色固体。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.01(d，J=7.7Hz，2H)，7.63-7.60(m，3H)，7.48-7.44(m，2H)，6.85(d，J=7.4Hz，1H)，4.89(s，2H)，3.94-3.92(m，2H)，3.66-3.60(m，6H)。MS(ESI+)：428.0。HPLC(最大图标)99.0%；Rt 3.89min。
实施例29：1-(4-氯苯基)-3-(吗啉-4-基羰基)-1，4-二氢硫代苯并吡喃并[4，3-c]吡唑 5,5-二氧化物
Figure BDA00001870150802762
以1-(4-氯苯基)-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-羧酸5,5-二氧化物和吗啉为原料，按照程序AA的工艺制备标题化合物：1-(4-氯苯基)-3-(吗啉-4-基羰基)-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑5,5-二氧化物，为白色固体。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.03-8.01(m，1H)，7.69-7.67(m，2H)，7.65-7.63(m，2H)，7.58(d，J=8.2Hz，1H)，6.95-6.93(m，2H)，4.89(s，2H)，3.93-3.91(m，2H)，3.66-3.60(m，6H)。MS(ESI+)：444.0。HPLC(最大图标)98.9%；Rt 4.25min。
实施例30：1-(4-异丙基苯基)-3-(吗啉-4-基羰基)-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡 唑5,5-二氧化物
Figure BDA00001870150802771
以1-(4-异丙基苯基)-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-羧酸5,5-二氧化物和吗啉为原料，按照程序AA的工艺制备标题化合物：1-(4-异丙基苯基)-3-(吗啉-4-基羰基)-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑5,5-二氧化物，为白色固体。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.00(dd，J=7.6Hz，J=1.7Hz，1H)，7.64-7.55(m，2H)，7.49-7.42(m，4H)，6.84(dd，J=7.6Hz，J=1.2Hz，1H)，4.89(s，2H)，3.95-3.94(m，2H)，3.66-3.60(m，6H)，3.06-2.99(m，1H).1.26(d，J=6.9Hz，6H)。MS(ESI+)：452.0。HPLC(最大图标)96.0%；Rt 4.91min。
实施例31：1-(4-甲基吡啶-3-基)-3-(吗啉-4-基羰基)-1，4-二氢硫代苯并吡喃并[4，3-c] 吡唑5,5-二氧化物
Figure BDA00001870150802772
以1-(4-甲基吡啶-3-基)-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-羧酸5,5-二氧化物和吗啉为原料，按照程序AA的工艺制备标题化合物：1-(4-甲基吡啶-3-基)-3-(吗啉-4-基羰基)-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑5,5-二氧化物，为白色固体。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.36(s，1H)，8.01-7.98(m，2H)，7.77(d，J=8.1Hz，1H)，7.65-7.58(m，2H)，6.91(d，J=7.2Hz，1H)，4.88(s，2H)，3.92-3.91(m，2H)，3.67-3.61(m，6H)，2.49(s，3H)。MS(ESI+)：425.0。HPLC(最大图标)98.4%；Rt 3.50min。
实施例32：3-(吗啉-4-基羰基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4, c]吡唑5,5-二氧化物
Figure BDA00001870150802781
以1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-羧酸5,5-二氧化物和吗啉为原料，按照程序AA的工艺制备0.05g(86%)标题化合物：3-(吗啉-4-基羰基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑5,5-二氧化物，为白色固体。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.03(d，J=7.5Hz，1H)，7.94-7.88(m，2H)，7.75-7.71(m，1H)，5.05-5.00(m，1H)，4.78(s，2H)，3.98-3.95(m，4H)，3.66-3.65(m，6H)，3.60-3.55(m，2H)，2.18-2.11(m 2H)，2.09-1.99(m，2H)。MS(ESI+)：418.0。HPLC(最大图标)97.7%；Rt 3.03min。
参照程序AA得到以下化合物：
Figure BDA00001870150802782
Figure BDA00001870150802791
Figure BDA00001870150802801
Figure BDA00001870150802811
Figure BDA00001870150802831
Figure BDA00001870150802841
Figure BDA00001870150802851
Figure BDA00001870150802861
Figure BDA00001870150802871
Figure BDA00001870150802881
Figure BDA00001870150802891
Figure BDA00001870150802901
Figure BDA00001870150802911
Figure BDA00001870150802921
Figure BDA00001870150802941
Figure BDA00001870150802951
Figure BDA00001870150802961
程序AC
实施例141：{3-[3-(吗啉-4-基羰基)-5,5-二氧化硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-1(4H)-基] 苯基}甲醇
Figure BDA00001870150802962
向在4°C下搅拌25分钟的氯化铝(5.13g；38.49mmol；4.93eq.)在THF(30mL)中的溶液加入吗啉(5.40ml；61.36mmol；7.86eq.)，反应混合物在4°C搅拌1小时。加入1-[3-(羟基甲基)苯基]-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-羧酸乙酯5,5-二氧化物(3.11g；7.81mmol；1eq.)，让反应混合物的温度升至室温。22小时后，将反应混合物冷却至0°C，再缓慢地加入水(总加入量是25mL)。搅拌30分钟后，产物用DCM萃取。有机相用酒石酸钠钾水溶液(~0.7m；pH=5)和盐水洗涤，MgSO4干燥。减压蒸发溶剂，得到3.39g(99%)标题化合物，为浅黄色固体。HPLC(最大图标)95.6%；Rt 3.08min。MS(ESI+)：440.0。
参照程序AC得到以下化合物：
Figure BDA00001870150802963
Figure BDA00001870150802971
Figure BDA00001870150802981
程序AD
实施例33：3-(吗啉-4-基羰基)-1-苯基-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑5,5-二氧 化物
Figure BDA00001870150802982
将1-苯基-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-羧酸5,5-二氧化物(150.00mg；0.44mmol；1.00Eq)悬于DCM(4.00ml)中，依次滴加入2滴DMF和草酰氯(3mL)。反应混合物室温搅拌30分钟。将溶液蒸干。残留物悬于DCM(4.00ml)中，滴加入吗啉(350.00μL；4.02mmol；9.12Eq)。反应混合物室温搅拌30分钟，用HCl水溶液0.05M稀释。分离出两层。水层用DCM(2x)萃取。有机层用NaHCO3饱和溶液和盐水洗涤，MgSO4干燥，蒸发后得到泡沫。将泡沫在乙醇中重结晶，得到标题化合物，为白色固体。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.04-8.01(m，1H)，7.67-7.53(m，7H)，6.85-6.82(m，1H)，4.91(s，2H)，3.98-3.94(m，2H)，3.68-3.61(m，6H)。UPLC/MS：(ES+)：410.1，(ES-)：408.1。HPLC(最大图标)100.0%；Rt 3.36min。
实施例34：1-甲基-3-(吗啉-4-基羰基)-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑5，5-二氧 化物
Figure BDA00001870150802983
以1-甲基-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-羧酸5,5-二氧化物、草酰氯和吗啉为原料，按照程序AD的工艺制备0.62g(83%)标题化合物：1-甲基-3-(吗啉-4-基羰基)-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑5,5-二氧化物，为白色固体。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.07-8.02(m，2H)，7.92-7.87(m，1H)，7.76-7.71(m，1H)，4.81(s，2H)，4.26(s，3H)，3.99-3.93(m，2H)，3.70-3.60(m，6H)。UPLC/MS：(ES+)：347.9，(ES-)：346.1。HPLC(最大图标)99.9%；Rt 2.15min。
参照程序AD得到以下化合物：
Figure BDA00001870150802991
Figure BDA00001870150803001
Figure BDA00001870150803011
程序AE
实施例250：3-(吗啉-4-基羰基)-1-苯基-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4，3-c]吡唑-6-羧酰 胺5,5-二氧化物
Figure BDA00001870150803022
向6-氰基-1-苯基-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-羧酸乙酯5,5-二氧化物(50mg，0.135mmol)在干DCM(10mL)中的溶液加入吗啉(0.02mL，0.156mmol)和TEA(0.03mL，0.196mmol)，然后将反应混合物冷却至0°C。向反应混合物加入EDC.HCl(38mg，0.196mmol)和HOBt(2mg，0.013mmol)，在氮气气氛下室温搅拌12小时。然后，加入DCM，有机相用Na2CO3饱和水溶液洗涤，Na2SO4干燥，减压浓缩，经硅胶色谱法纯化(3% MeOH在DCM中的溶液)，得到标题化合物，为浅黄色固体。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ7.89(s，1H)，7.63-7.60(m，3H)，7.55-7.44(m，4H)，6.84-6.82(d，J=7.8Hz，1H)，5.74(s，2H)，4.78(s，2H)，3.97(m，2H)，3.66-3.61(m，6H)。MS(ESI+)：453.0。HPLC(最大图标)96.54%；Rt 3.98min。
程序AF
实施例35：1-甲基-3-(吗啉-4-基羰基)-8-硝基-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑 5,5-二氧化物
Figure BDA00001870150803023
在氮气和100°C下加热1-甲基-3-(吗啉-4-基羰基)-8-硝基-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑(0.084g，0.23mmol)在乙酸中的溶液。加入过氧化氢水溶液30%(0.5mL，3.6mmol，15Eq)，反应混合物加热多30分钟。在30分钟后，减压除去溶剂。将10%NaHCO3水溶液加入残留物中。混合物搅拌数分钟，用DCM萃取。有机层浓缩，用柱色谱法纯化，得到标题化合物，为黄色固体。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.66(s，1H)，8.48(dd，J=8.5Hz，J=2.3Hz，1H)，8.28(J=11.8Hz，1H)，4.96(s，2H)，4.33(s，3H)，3.94(brs，2H)，3.66-3.63(m，6H)。MS(ESI+)：393.0。HPLC(最大图标)90.8%；Rt 3.08min。
实施例36：3-(吗啉-4-基羰基)-8-硝基-1-苯基-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑 5,5-二氧化物
Figure BDA00001870150803031
以3-(吗啉-4-基羰基)-8-硝基-1-苯基-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑和过氧化氢为原料，按照程序AF的工艺制备标题化合物：3-(吗啉-4-基羰基)-8-硝基-1-苯基-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑5,5-二氧化物，为黄色固体。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.38(dd，J=8.5Hz，J=2.2Hz，1H)，8.27(d，J=8.6Hz，1H)，7.70-7.59(m，5H)，7.51(d，J=2.1Hz，1H)，5.06(s，2H)，3.95-3.93(m，2H)，3.67-3.60(m，6H)。MS(ESI+)：455.0。HPLC(最大图标)95.5%；Rt 4.18min。
程序AG
实施例37：1-乙基-3-(吗啉-4-基羰基)-1，4-二氢硫代苯并吡喃并[4，3-c]吡唑5，5-二氧 化物
Figure BDA00001870150803032
向3-(吗啉-4-基羰基)-2,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑5,5-二氧化物(0.400g，1.2mmol)在乙腈(10mL)中和溶液加入碳酸钾(0.49g，3.6mmol)，再加入碘乙烷(0.56g，3.6mmol)。反应混合物在60°C加热过夜。硅藻土滤出粗反应混合物，滤液在减压下浓缩，。残留物经制备型HPLC纯化，得到标题化合物，为乳白色固体。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.02(d，J=7.72Hz，1H)，7.94(d，J=7.84Hz，1H)，7.89(t，J=7.52Hz，1H)，7.72(t，J=7.64Hz，1H)，4.79(s，2H)，4.57(q，J=7.12Hz，2H)，3.94(brs，2H)，3.66-3.63(m，6H)，1.46(t，J=7.16Hz，3H)。MS(ESI+)：362.0。HPLC(最大图标)95.0%；Rt 2.99min。
实施例38：1-(4-甲氧基苄基)-3-(吗啉-4-基羰基)-1，4-二氢硫代苯并吡喃并[4，3-c]吡 唑5,5-二氧化物
Figure BDA00001870150803041
以3-(吗啉-4-基羰基)-2,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑5,5-二氧化物和4-甲氧基苄基溴为原料，按照程序AG的工艺制备标题化合物：1-(4-甲氧基苄基)-3-(吗啉-4-基羰基)-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑5,5-二氧化物，为白色固体。1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.01-7.98(m，1H)，7.84-7.76(m，2H)，7.70-7.65(m，1H)，7.08(d，J=8.8Hz，2H)，6.91(d，J=8.8Hz，2H)，5.79(s，2H)，4.84(s，2H)，3.96-3.93(m，2H)，3.71(s，3H)，3.70-3.60(m，6H)。UPLC/MS：(ES+)：454.0，(ES-)：452.1。HPLC(最大图标)100.0%；Rt 3.40min。
实施例39：3-(吗啉-4-基羰基)-1-丙基-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑5,5-二氧 化物
Figure BDA00001870150803042
以3-(吗啉-4-基羰基)-2,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑5,5-二氧化物和丙基溴为原料，按照程序AG的工艺制备标题化合物：3-(吗啉-4-基羰基)-1-丙基-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑5,5-二氧化物，为乳白色固体。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.02(d，J=7.8Hz，1H)，7.95(d，J=7.7Hz，1H)，7.88(t，J=7.7Hz，1H)，7.89(t，J=7.8Hz，1H)，4.79(s，2H)，4.51(t，J=7.1Hz，2H)，3.93(brs，2H)，3.65-3.62(m，6H)，1.97-1.81(m，2H)，0.86(t，J=7.2Hz，3H)。MS(ESI+)：376.0。HPLC(最大图标)99.0%；Rt 3.39min。
实施例40：1-苄基-3-(吗啉-4-基羰基)-1，4-二氢硫代苯并吡喃并[4，3-c]吡唑5，5-二氧 化物
Figure BDA00001870150803051
以3-(吗啉-4-基羰基)-2,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑5,5-二氧化物和苄基溴为原料，按照程序AG的工艺制备标题化合物：1-苄基-3-(吗啉-4-基羰基)-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑5,5-二氧化物，为白色固体。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.98(d，J=7.7Hz，1H)，7.75-7.74(m，2H)，7.67-7.63(m，1H)，7.36-7.26(m，3H)，7.10(d，J=7.4Hz，1H)，5.87(s，2H)，4.84(s，2H)，4.02-3.92(m，2H)，3.65-3.62(m，6H)。MS(ESI+)：424.0。HPLC(最大图标)99.0%；Rt3.92min。
实施例41：3-(吗啉-4-基羰基)-1-(2-苯基乙基)-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑 5,5-二氧化物
Figure BDA00001870150803052
以3-(吗啉-4-基羰基)-2,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑5,5-二氧化物和(2-溴乙基)苯为原料，按照程序AG的工艺制备标题化合物：3-(吗啉-4-基羰基)-1-(2-苯基乙基)-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑5,5-二氧化物，为白色固体。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.03-7.98(m，2H)，7.87(t，J=7.5Hz，1H)，7.71(t，J=7.6Hz，1H)，7.20-7.13(m，3H)，7.06(d，J=7.6Hz，1H)，4.85(t，J=6.5Hz，2H)，4.74(s，2H)，3.61-3.29(m，8H)，3.08(t，J=6.5Hz，2H)。MS(ESI+)：438.0。HPLC(最大图标)98.4%；Rt 4.02min。
实施例42：N，N-二甲基-2-[3-(吗啉-4-基羰基)-5，5-二氧化硫代苯并吡喃并[4，3-c]吡 唑-1(4H)-基]乙胺
Figure BDA00001870150803061
以3-(吗啉-4-基羰基)-2,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑5,5-二氧化物和2-溴-N,N-二甲基乙胺为原料，按照程序AG的工艺制备标题化合物：N,N-二甲基-2-[3-(吗啉-4-基羰基)-5,5-二氧化硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-1(4H)-基]乙胺，为白色固体。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.05-8.01(m，2H)，7.89(t，J=7.6Hz，1H)，7.71(t，J=7.6Hz，1H)，4.77(s，2H)，4.61(t，J=6.4Hz，1H)，3.93(br，2H)，3.65-3.63(m，6H)，2.73(t，J=6.5Hz，1H)，2.13(s，6H)。MS(ESI+)：405.0。HPLC (最大图标)97.9%；Rt 2.00min。
实施例43：4-{[3-(吗啉-4-基羰基)-5，5-二氧化硫代苯并吡喃并[4，3-c]吡唑-1(4H)-基] 甲基}哌啶-1-羧酸叔丁酯
以3-(吗啉-4-基羰基)-2,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑5,5-二氧化物和4-(溴甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯为原料，按照程序AG的工艺制备标题化合物：4-{[3-(吗啉-4-基羰基)-5,5-二氧化硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-1(4H)-基]甲基}哌啶-1-羧酸叔丁酯，为白色固体。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.03-7.98(m，2H)，7.89-7.86(m，1H)，7.71(t，J=8.0Hz，1H)，4.78(s，2H)，4.48(d，J=7.2Hz，2H)，3.91-3.85(m，3H)，3.65-3.63(m，6H)，2.66-2.62(m，2H)，2.04(t，J=3.6Hz，2H)，1.47-1.44(m，2H)，1.35(s，9H)，1.14-1.08(m，2H)。MS(ESI+)：431.0。HPLC(最大图标)96.8%；Rt 4.41min。
实施例44：1-(3-甲氧基丙基)-3-(吗啉-4-基羰基)-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡 唑5,5-二氧化物
Figure BDA00001870150803071
以3-(吗啉-4-基羰基)-2,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑5,5-二氧化物和1-溴-3-甲氧基丙烷为原料，按照程序AG的工艺制备标题化合物：1-(3-甲氧基丙基)-3-(吗啉-4-基羰基)-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑5,5-二氧化物，为乳白色固体。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.03-7.98(m，2H)，7.90-7.86(m，1H)，7.73-7.70(m，1H)，4.78(s，2H)，4.59(t，J=7.0Hz，2H)，3.93(m，2H)，3.65-3.63(m，6H)，3.27-3.21(m，2H)，3.13(s，3H)，2.09(t，J=6.28Hz，2H)。MS(ESI+)：406.0。HPLC(最大图标)97.2%；Rt 3.07min。
实施例45：3-(吗啉-4-基羰基)-1-(四氢呋喃-2-基甲基)-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3- c]吡唑5,5-二氧化物
Figure BDA00001870150803072
以3-(吗啉-4-基羰基)-2,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑5,5-二氧化物和2-(溴甲基)四氢呋喃为原料，按照程序AG的工艺制备标题化合物：3-(吗啉-4-基羰基)-1-(四氢呋喃-2-基甲基)-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑5,5-二氧化物，为乳白色固体。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.17(d，J=7.9Hz，1H)，8.00(d，J=7.1Hz，1H)，7.87(t，J=6.9Hz，1H)，7.70(t，J=7.6Hz，2H)，4.84-4.80(m，2H)，4.77-4.73(m，2H)，4.34-4.31(m，1H)，3.92(brs，2H)，3.69-3.56(m，8H)，2.49(m，2H)，2.03(t，J=6.6Hz，2H)。MS(ESI+)：418.0。HPLC(最大图标)95.0%；Rt 3.14min。
实施例46：2-[3-(吗啉-4-基羰基)-5,5-二氧化硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-1(4H)-基] 乙醇
Figure BDA00001870150803081
以3-(吗啉-4-基羰基)-2,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑5,5-二氧化物和2-溴乙醇为原料，按照程序AG的工艺制备标题化合物：2-[3-(吗啉-4-基羰基)-5,5-二氧化硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-1(4H)-基]乙醇，为浅褐色固体。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.26(d，J=7.9Hz，1H)，8.01(d，J=7.7Hz，1H)，7.87(t，J=7.7Hz，1H)，7.71(t，J=7.6Hz，1H)，5.22(t，J=5.2Hz，1H)，4.78(s，2H)，4.54(t，J=5.2Hz，2H)，3.95-3.93(m，4H)，3.66-3.62(m，6H)。MS(ESI+)：378.0。HPLC(最大图标)93.9%；Rt 2.32min。
实施例47：3-(吗啉-4-基羰基)-1-(吡啶-2-基甲基)-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡 唑5,5-二氧化物
Figure BDA00001870150803082
以3-(吗啉-4-基羰基)-2,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑5,5-二氧化物和2-(溴甲基)吡啶为原料，按照程序AG的工艺制备标题化合物：3-(吗啉-4-基羰基)-1-(吡啶-2-基甲基)-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑5,5-二氧化物，为浅褐色固体。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.53(d，J=4.7Hz，1H)，8.00-7.97(m，2H)，7.82-7.67(m，3H)，7.36-7.33(m，1H)，7.24(d，J=7.8Hz，1H)，5.89(s，2H)，4.83(s，2H)，3.88(m，2H)，3.65-3.58(m，6H)。MS(ESI+)：425.0。HPLC(最大图标)97.5%；Rt 2.55min。
实施例48：1-丁基-3-(吗啉-4-基羰基)-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑5,5-二氧 化物
Figure BDA00001870150803091
以3-(吗啉-4-基羰基)-2,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑5,5-二氧化物和1-溴丁烷为原料，按照程序AG的工艺制备标题化合物：1-丁基-3-(吗啉-4-基羰基)-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑5,5-二氧化物，为乳白色固体。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.02(d，J=7.8Hz，1H)，7.95(d，J=7.7Hz，1H)，7.88(t，J=7.7Hz，1H)，7.89(t，J=7.8Hz，1H)，4.79(s，2H)，4.51(t，J=7.1Hz，2H)，3.93(brs，2H)，3.65-3.62(m，6H)，1.97-1.81(m，2H)，0.86(t，J=7.2Hz，3H)。MS(ESI+)：376.0。HPLC(最大图标)99.0%；Rt 3.39min。
实施例49：1-(环戊基甲基)-3-(吗啉-4-基羰基)-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑 5,5-二氧化物
Figure BDA00001870150803092
以3-(吗啉-4-基羰基)-2,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑5,5-二氧化物和(溴甲基)环戊烷为原料，按照程序AG的工艺制备标题化合物：1-(环戊基甲基)-3-(吗啉-4-基羰基)-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑5,5-二氧化物，为乳白色固体。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.01(dd，J=7.7Hz，J=2.1Hz，1H)，7.88(t，J=7.4Hz，1H)，7.70(t，J=7.7Hz，1H)，4.78(m，2H)，4.50(d，J=7.5Hz，2H)，3.93(brs，2H)，3.65-3.62(m，6H)，2.42-2.35(m，1H)，1.60-1.57(m，4H)，1.54-1.50(m，2H)，1.47-1.44(m，2H)。MS(ESI+)：376.0。HPLC(最大图标)982%；Rt 4.29min。
实施例50：1-异丁基-3-(吗啉-4-基羰基)-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑5,5-二 氧化物
Figure BDA00001870150803101
以3-(吗啉-4-基羰基)-2,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑5,5-二氧化物和1-溴-2-甲基丙烷为原料，按照程序AG的工艺制备标题化合物：1-异丁基-3-(吗啉-4-基羰基)-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑5,5-二氧化物，为白色固体。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.00(d，J=7.9Hz，2H)，7.88(t，J=7.6Hz，1H)，7.70(t，J=7.7Hz，1H)，4.78(s，2H)，4.40(d，J=7.4Hz，2H)，3.92(brs，2H)，3.65-3.62(m，6H)，2.15-2.08(m，1H)，0.82(d，J=7.4Hz，6H)。MS(ESI+)：390.0。HPLC (最大图标)98.3%；Rt 3.74min。
实施例51：1-(环己基甲基)-3-(吗啉-4-基羰基)-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑 5,5-二氧化物
Figure BDA00001870150803102
以3-(吗啉-4-基羰基)-2,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑5,5-二氧化物和(溴甲基)环己烷为原料，按照程序AG的工艺制备标题化合物：1-(环己基甲基)-3-(吗啉-4-基羰基)-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑5,5-二氧化物，为白色固体。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.02-7.98(m，2H)，7.88(t，J=7.6Hz，1H)，7.70(t，J=7.6Hz，1H)，4.77(s，2H)，4.42(d，J=7.3Hz，2H)，3.92-3.89(m，2H)，3.65-3.62(m，6H)，1.86-1.80(m，1H)，1.60-1.54(m，6H)，1.50-1.47(m，3H)，1.09-0.99(m，2H)。MS(ESI+)：430.0。HPLC(最大图标)97.4%；Rt 4.56min。
实施例52：3-(吗啉-4-基羰基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1,4-二氢硫代苯并吡喃并 [4,3-c]吡唑5,5-二氧化物
Figure BDA00001870150803111
以3-(吗啉-4-基羰基)-2,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑5,5-二氧化物和4-(溴甲基)四氢-2H-吡喃为原料，按照程序AG的工艺制备标题化合物：3-(吗啉-4-基羰基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑5,5-二氧化物，为乳白色固体。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.02-8.00(m，2H)，7.90-7.86(m，1H)，7.71(t，J=7.7Hz，1H)，4.78(s，2H)，4.48(d，J=7.3Hz，2H)，3.90-3.89(m，2H)，3.79-3.76(m，2H)，3.65-3.63(m，6H)，3.18(d，J=11.8Hz，2H)，2.12-2.07(m，1H)，1.47-1.40(m，2H)，1.35-1.30(m，3H)。MS(ESI+)：432.0。HPLC (最大图标)97.1%；Rt 3.04min。
实施例53：1-(2-甲氧基乙基)-3-(吗啉-4-基羰基)-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡 唑5,5-二氧化物
以3-(吗啉-4-基羰基)-2,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑5,5-二氧化物和1-溴-2-甲氧基乙烷为原料，按照程序AG的工艺制备标题化合物：1-(2-甲氧基乙基)-3-(吗啉-4-基羰基)-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑5,5-二氧化物，为白色固体。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.14(d，J=7.9Hz，1H)，8.01(d，J=7.8Hz，1H)，7.87(t，J=7.6Hz，1H)，7.71(t，J=7.6Hz，1H)，4.78(s，2H)，4.67(t，J=5.12Hz，2H)，3.93-3.85(m，4H)，3.66-3.64(m，2H)，3.21(s，3H)。MS(ESI+)：392.0。HPLC(最大图标)94.2%；Rt 2.97min。
实施例54：3-[3-(吗啉-4-基羰基)-5,5-二氧化硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-1(4H)-基] 丙-1-醇
Figure BDA00001870150803121
以3-(吗啉-4-基羰基)-2,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑5,5-二氧化物和3-溴丙-1-醇为原料，按照程序AG的工艺制备标题化合物：3-[3-(吗啉-4-基羰基)-5,5-二氧化硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-1(4H)-基]丙-1-醇，为白色固体。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.03–8.01(m，2H)，7.88(t，J=7.9Hz，1H)，7.71(t，J=7.8Hz，1H)，4.78(s，2H)，4.74(t，J=4.8Hz，1H)，4.59(t，J=7.1Hz，1H)，3.92(brs，2H)，3.65-3.63(m，6H)，3.49-3.48(m，2H)，2.05-1.99(m，2H)。MS(ESI+)：392.0。HPLC(最大图标)99.0%；Rt 2.45min。
实施例55：3-(吗啉-4-基羰基)-1-(2-吡啶-2-基乙基)-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c] 吡唑5,5-二氧化物
Figure BDA00001870150803122
以3-(吗啉-4-基羰基)-2,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑5,5-二氧化物和2-(2-溴乙基)吡啶为原料，按照程序AG的工艺制备标题化合物3-(吗啉-4-基羰基)-1-(2-吡啶-2-基乙基)-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑5,5-二氧化物，为白色固体。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.50(d，J=4.6Hz，1H)，8.07(d，J=7.8Hz，1H)，8.02(d，J=7.7Hz，1H)，7.89(t，J=7.1Hz，1H)，7.75-7.70(m，2H)，7.30-7.22(m，2H)，4.98(t，J=6.7Hz，2H)，4.75(s，2H)，3.61-3.58(m，6H)，3.50-3.48(m，2H)，3.40-3.37(m，2H)。MS(ESI+)：439.0。HPLC(最大图标)98.7%；Rt2.12min。
参照程序AG得到以下化合物：
Figure BDA00001870150803131
Figure BDA00001870150803141
Figure BDA00001870150803151
Figure BDA00001870150803161
Figure BDA00001870150803171
Figure BDA00001870150803181
Figure BDA00001870150803191
Figure BDA00001870150803201
Figure BDA00001870150803211
Figure BDA00001870150803221
Figure BDA00001870150803241
Figure BDA00001870150803251
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Figure BDA00001870150803351
Figure BDA00001870150803371
Figure BDA00001870150803381
程序AH
实施例348：3-(吗啉-4-基羰基)-1-[1-(2-吗啉-4-基乙基)哌啶-3-基]-1,4-二氢硫代苯并 吡喃并[4,3-c]吡唑5,5-二氧化物的对映体A
将1-[1-(2-氯乙基)哌啶-3-基]-3-(吗啉-4-基羰基)-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑5,5-二氧化物的对映体A(274mg；0.57mmol；1.00eq.)、吗啉(199μl；2.29mmol；4.00eq.)、碘化钠(85mg；0.57mmol；1.00eq.)和K2CO3(237mg；1.72mmol；3.00eq.)放入ACN(6mL)中。反应混合物在60°C搅拌过夜。反应混合物用DCM稀释，水洗涤，MgSO4干燥，蒸发。用快速色谱法纯化(DCM/MeOH：0至5%)再溶解在ACN：水中，冻干后得到标题化合物，为白色固体。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ8.05(dd，J=1.2，7.8Hz，1H)，7.94(td，J=1.3，7.8Hz，1H)，7.88-7.81(m，1H)，7.80-7.70(m，1H)，5.05-4.62(m，3H)，4.05-3.79(m，2H)，3.79-3.58(m，6H)，3.56-3.42(m，4H)，3.32-3.08(m，3H)，2.91(d，J=10.8Hz，1H)，2.46-2.22(m，8H)，2.20-1.60(m，6H)。MS(ESI+)：530.46。HPLC(最大图标)99.4%；Rt 1.56min。[α]25D+4.20(c 1.09，DCM)。
参照程序AH得到以下化合物：
Figure BDA00001870150803391
Figure BDA00001870150803401
Figure BDA00001870150803411
Figure BDA00001870150803431
Figure BDA00001870150803451
Figure BDA00001870150803461
Figure BDA00001870150803471
Figure BDA00001870150803481
Figure BDA00001870150803491
Figure BDA00001870150803501
Figure BDA00001870150803511
程序AJ
实施例360：1-{3-[2-(1H-咪唑并l-1-基)乙氧基]苯基}-3-(吗啉-4-基羰基)-1,4-二氢硫 代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑5,5-二氧化物
Figure BDA00001870150803512
向3-[3-(吗啉-4-基羰基)-5,5-二氧化硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-1(4H)-基]苯酚(206.5mg；0.49mmol；1eq.)、碳酸钾(401.6mg；2.91mmol；5.99eq.)和碘化钠(11.7mg；0.08mmol；0.16eq.)在DMF(4ml)中的悬液加入N-(2-氯乙基)-咪唑盐酸盐(158.4mg；0.95mmol；1.95eq.)。悬液在80°C搅拌2天，再在120°C微波加热下搅拌30分钟。反应混合物用水稀释，产物用EtOAc萃取。有机层合并，依次用水和盐水洗涤，MgSO，真空蒸发溶剂，得到褐色残留物。经快速色谱法纯化(硅胶；DCM/MeOH 98/2至0/100)，得到标题化合物为松软黄色粉末。1H NMR(DMSO-d6)：δ8.07-7.98(m，1H)，7.73-7.55(m，3H)，7.55-7.44(m，1H)，7.28-7.13(m，3H)，7.09-7.00(m，1H)，6.93-6.83(m，2H)，4.10(s，2H)，4.44-4.22(m，4H)，4.00-3.87(m，2H)，3.75-3.55(m，6H)。HPLC(最大图标)93.5%；Rt2.48min。MS(ESI+)：520.4。
实施例340：3-(吗啉-4-基羰基)-1-{3-[2-(1H-吡唑-1-基)乙氧基]苯基}-1,4-二氢硫代 苯并吡喃并[4,3-c]吡唑5,5-二氧化物
Figure BDA00001870150803513
以3-[3-(吗啉-4-基羰基)-5,5-二氧化硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-1(4H)-基]苯酚和1-(2-溴乙基)-1H-吡唑为原料，按照程序AJ的工艺制备标题化合物：3-(吗啉-4-基羰基)-1-{3-[2-(1H-吡唑-1-基)乙氧基]苯基}-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑5,5-二氧化物，为黄色粉末。1H NMR(DMSO-d6)δ8.07-7.97(m，1H)，7.82-7.75(m，1H)，7.70-7.54(m，2H)，7.54-7.46(m，1H)，7.46-7.41(m，1H)，7.22-7.14(m，1H)，7.14-7.08(m，1H)，7.08-7.00(m，1H)，6.92-6.84(m，1H)，6.26-6.18(m，1H)，4.90(s，2H)，4.55-4.45(m，2H)，4.45-4.34(m，2H)，4.01-3.88(m，2H)，3.76-3.56(m，6H)。HPLC(最大图标)96.2%；Rt 4.14min。MS(ESI+)：520.3。
实施例341：1-[3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-3-(吗啉-4-基羰基)-1,4-二氢硫代苯并吡喃 并[4,3-c]吡唑5,5-二氧化物
Figure BDA00001870150803521
以3-[3-(吗啉-4-基羰基)-5,5-二氧化硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-1(4H)-基]苯酚和2-溴乙基甲醚为原料，按照程序AJ的工艺制备标题化合物：1-[3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-3-(吗啉-4-基羰基)-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑5,5-二氧化物，为白色固体。1H NMR(DMSO-d6)δ8.09-7.96(m，1H)，7.71-7.56(m，2H)，7.56-7.44(m，1H)，7.29-7.11(m，2H)，7.11-6.97(m，1H)，6.97-6.82(m，1H)，4.90(s，2H)，4.25-4.08(m，2H)，4.05-3.87(m，2H)，3.79-3.53(m，8H)，3.29(s，3H)。HPLC(最大图标)99.5%；Rt 3.53min。MS(ESI+)：484.3.m.p.=[142-144]°C，Optimelt。
程序AK：
实施例168：1-{4-[(4-甲氧基哌啶-1-基)甲基]苯基}-3-(吗啉-4-基羰基)-1,4-二氢硫代 苯并吡喃并[4,3-c]吡唑5,5-二氧化物
Figure BDA00001870150803522
向4-[3-(吗啉-4-基羰基)-5,5-二氧化硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-1(4H)-基]苄基甲烷磺酰酯(230mg；0.44mmol；1eq.)在DMF(10mL)中的溶液加入K2CO3(184mg；1.33mmol；3eq.)和4-甲氧基哌啶(102mg；0.89mmol；2eq.)。反应混合物在85°C搅拌30分钟，用水稀释，EtOAc萃取，盐水洗涤，MgSO4干燥。蒸发溶剂，残留物经MD-Autoprep色谱法纯化，得到标题化合物，为白色固体。1H NMR(DMSO-d6)δ8.07-8.04(m，1H)，7.70-7.50(m，6H)，6.88-6.85(m，1H)，4.94(s，2H)，4.01-3.98(m，2H)，3.71-3.62(m，8H)，3.27(s，3H)，3.27-3.22(m，1H)，2.76-2.70(m，2H)，2.23-2.14(m，2H)，1.92-1.84(m，2H)，1.55-1.44(m，2H)。HPLC(最大图标)100%；Rt 2.23min。MS(ESI+)：537.0。
参照程序AK得到以下化合物：
Figure BDA00001870150803541
Figure BDA00001870150803571
Figure BDA00001870150803581
Figure BDA00001870150803591
Figure BDA00001870150803601
Figure BDA00001870150803621
Figure BDA00001870150803631
Figure BDA00001870150803641
程序AL
实施例357：1-{4-[(3-甲基吗啉-4-基)甲基]苯基}-3-(吗啉-4-基羰基)-1,4-二氢硫代苯 并吡喃并[4,3-c]吡唑5,5-二氧化物
Figure BDA00001870150803642
在0°C下向{4-[3-(吗啉-4-基羰基)-5,5-二氧化硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-1(4H)-基]苯基}甲醇(123mg；0.28mmol；1eq.)和DIEA(330μl；1.93mmol；2.56eq.)在DCM(13mL)中的溶液加入甲烷磺酰氯(75μl；0.97mmol；1.3eq.)。溶液搅拌30分钟，让温度升至室温。然后，将碘化钠(32mg；0.21mmol；0.28eq.)、K2CO3(336mg；2.43mmol；3.22eq.)和3-甲基吗啉(166μl；1.51mmol；2eq.)在DMF(50mL)中的悬液加入磺酰氯混合物中。得到的悬液在80°C搅拌2小时，待升至室温后加入水。产物用DCM萃取，有机层合并，用盐水洗涤，MgSO4干燥，经MD-Autoprep色谱法纯化后，在DCM和戊烷的混合物中研磨，得到标题化合物，为橙色粉末。1H NMR(DMSO-d6)：δ8.02-7.98(m，1H)，7.69-7.43(m，6H)，6.87-6.79(m，1H)，4.91(s，2H)，4.18-4.03(m，1H)，4.03-3.88(m，2H)，3.79-3.56(m，8H)，3.56-3.41(m，1H)，3.33-3.24(m，2H)，3.24-3.10(m，1H)，2.52-2.66(m，1H)，2.50-2.36(m，1H)，2.29-2.09(m，1H)，1.03(d，J=6.3Hz，3H)。HPLC(最大图标)98.1%；Rt 2.09min。HPLC(最大图标)76.8%；Rt 2.15min。MS(ESI+)：523.4。
参照程序AL得到以下化合物：
Figure BDA00001870150803651
Figure BDA00001870150803661
Figure BDA00001870150803671
Figure BDA00001870150803681
实施例137：3-(吗啉-4-基羰基)-1-[4-(吗啉-4-基甲基)苯基]-1,4-二氢硫代苯并吡喃并 [4,3-c]吡唑5,5-二氧化物
Figure BDA00001870150803692
0°C下在15分钟内向1-[4-(羟基甲基)苯基]-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-羧酸5,5-二氧化物(5.29g；14.29mmol；1eq.)在DCE(212mL)中的悬液滴加入亚硫酰氯(3.17mL；42.88mmol；3eq.)，再加入DMF(2mL)。反应混合物在40°C搅拌6小时，再室温搅拌过夜。减压除去溶剂，将残留物放入DCE (106mL)中。0°C下在30分钟内将得到的溶液滴加入吗啉(26mL)在DCE(106mL)中的溶液中，然后，让反应混合物的温度升至室温，然后加热至50°C并保持4.5小时。减压除去溶剂，将残留物溶解DCM在中，用水和盐水洗涤，MgSO4干燥，真空蒸发。残留物在醚中研磨，滤出后得到5.77g(79%)标题化合物，为乳白色固体。1HNMR(DMSO-d6)δ8.04-8.01(m，1H)，7.66-7.48(m，6H)，6.85-6.82(m，1H)，4.91(s，2H)，3.97-3.94(m，2H)，3.68-3.60(m，12H)，2.43-2.40(m，4H)。HPLC(最大图标)99.4%；Rt 1.94min；MS(ESI+)：509.0。CHN分析：[C26H28N4O5S]修正：C61.40%，H5.55%，N11.02%；结果：C61.27%，H5.62%，N10.95%。
程序AM
实施例56：3-(吗啉-4-基羰基)-1-(哌啶-4-基甲基)-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡 唑5,5-二氧化物
向4-{[3-(吗啉-4-基羰基)-5,5-二氧化硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-1(4H)-基]甲基}哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.1g，0.21mmol)在DCM(2.0mL)中的溶液加入TFA(0.119g，1.05mmol，5Eq)，反应混合物室温搅拌过夜。粗反应混合物先后用碳酸氢钠和盐水洗涤，MgSO4干燥。粗残留物经快速色谱法纯化，得到标题化合物，为浅褐色固体。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.03-7.98(m，2H)，7.88(t，J=7.5Hz，1H)，7.73-7.70(m，1H)，4.78(s，2H)，4.47(t，J=7.1Hz，2H)，3.91(s，2H)，3.66-3.63(m，6H)，2.98-2.95(m，2H)，2.00(brs，1H)，1.75-1.69(m，1H)，1.48-1.40(m，2H)，1.24-1.17(m，3H)。MS(ESI+)：431.0。HPLC(最大图标)97.2%；Rt 2.16min。
参照程序AM得到以下实施例：
Figure BDA00001870150803702
程序AN
实施例57：4-苄基-3-(吗啉-4-基羰基)-1-苯基-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑 5,5-二氧化物
Figure BDA00001870150803711
向3-(吗啉-4-基羰基)-1-苯基-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑5,5-二氧化物(100mg；0.24mmol；1.0eq.)在THF(4.0mL)中的溶液加入NaH(55%w/w，溶于矿物油中)(12.79mg；0.29mmol；1.2Eq.)。搅拌15分钟后，加入苄基溴(34.81μL；0.29mmol；1.2eq.)，反应混合物室温搅拌3小时。加入水淬灭反应，产物用EtOAc萃取。有机相合并，用盐水洗涤，MgSO4干燥，减压浓缩。粗残留物在乙醇中重结晶，真空干燥，得到标题化合物，为乳白色固体。1H NMR (DMSO-d6，300MHz)δ8.01-7.98(m，1H)，7.63-7.58(m，4H)，7.53-7.46(m，3H)，7.12-7.07(m，3H)，6.89-6.86(m，2H)，6.66-6.64(m，1H)，5.29-5.25(m，1H)，3.93-3.88(m，1H)，3.63-3.53(m，5H)，3.45-3.36(m，2H)，3.26-3.20(m，1H)，2.76-2.69(m，1H)。UPLC/MS：(ES+)：500.2，(ES-)：498.3。HPLC(最大图标)97.6%；Rt4.32min。
实施例58：4-(环丙基甲基)-3-(吗啉-4-基羰基)-1-苯基-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3- c]吡唑5,5-二氧化物
Figure BDA00001870150803712
以3-(吗啉-4-基羰基)-1-苯基-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑5,5-二氧化物和环丙基甲基溴为原料，按照程序AN的工艺制备标题化合物：4-(环丙基甲基)-3-(吗啉-4-基羰基)-1-苯基-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑5,5-二氧化物，为白色固体。UPLC/MS：(ES+)：464.1。HPLC(最大图标)98.1%；Rt 4.01min。
实施例59：4-乙基-3-(吗啉-4-基羰基)-1-苯基-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4，3-c]吡唑 5,5-二氧化物
Figure BDA00001870150803721
以3-(吗啉-4-基羰基)-1-苯基-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑5,5-二氧化物和碘乙烷为原料，按照程序AN的工艺制备标题化合物：4-乙基-3-(吗啉-4-基羰基)-1-苯基-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑5,5-二氧化物，为白色固体。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.03-8.00(m，1H)，7.67-7.53(m，7H)，6.84-6.81(m，1H)，4.85-4.80(m，1H)，3.99-3.95(m，2H)，3.80-3.50(m，6H)，2.08-1.95(m，1H)，1.53-1.38(m，1H)，0.82(t，J=7.4Hz，3H)。HPLC(最大图标)99.8%；Rt 3.67min。
实施例60：4，4-二甲基-3-(吗啉-4-基羰基)-1-苯基-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c] 吡唑5,5-二氧化物
Figure BDA00001870150803722
以3-(吗啉-4-基羰基)-1-苯基-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑5,5-二氧化物和碘甲烷为原料，按照程序AN的工艺制备标题化合物：4，4-二甲基-3-(吗啉-4-基羰基)-1-苯基-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑5,5-二氧化物，为白色固体。1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.06-8.03(m，1H)，7.67-7.56(m，5H)，7.51-7.48(m，2H)，6.83-6.80(m，1H)，3.72-3.65(m，4H)，3.59-3.50(m，4H)，1.60(s，6H)。HPLC (最大图标)100%；Rt 3.40min。
实施例112：4-(3-甲氧基丙基)-3-(吗啉-4-基羰基)-1-苯基-1,4-二氢硫代苯并吡喃并 [4,3-c]吡唑5,5-二氧化物
以3-(吗啉-4-基羰基)-1-苯基-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑5,5-二氧化物和1-溴-3-甲氧基丙烷为原料，按照程序AN的工艺制备标题化合物：4-(3-甲氧基丙基)-3-(吗啉-4-基羰基)-1-苯基-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑5,5-二氧化物，为白色固体。HPLC(最大图标)98.4%；Rt 3.64min。MS(ESI+)：482.0。
实施例111：4-苄基-1-甲基-3-(吗啉-4-基羰基)-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑 5,5-二氧化物
Figure BDA00001870150803732
以1-甲基-3-(吗啉-4-基羰基)-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑5,5-二氧化物和苄基溴为原料，按照程序AN的工艺制备标题化合物：4-苄基-1-甲基-3-(吗啉-4-基羰基)-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑5,5-二氧化物，为白色固体。1H NMR(DMSO-d6)δ8.05-8.02(m，1H)，7.96-7.93(m，1H)，7.89-7.84(m，1H)，7.76-7.70(m，1H)，7.17-7.07(m，3H)，6.88-6.85(m，2H)，5.20(q，J=5.0Hz，1H)，4.19(s，3H)，3.84-3.79(m，1H)，3.65-3.50(m，5H)，3.39-3.18(m，3H)，2.62-2.55(m，1H)。HPLC(最大图标)100.0%；Rt 3.35min。MS(ESI+)：438.2。
实施例316：4-氟-3-(吗啉-4-基羰基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,4-二氢硫代苯并吡喃 并[4,3-c]吡唑5,5-二氧化物
Figure BDA00001870150803733
以3-(吗啉-4-基羰基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑5,5-二氧化物和N-氟-N′-氯甲基-三亚乙基二胺-双(四氟硼酸盐)为原料，按照程序AN的工艺制备标题化合物：4-氟-3-(吗啉-4-基羰基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑5,5-二氧化物，为白色固体。HPLC(最大图标)90.0%；Rt 3.12min。MS(ESI+)：435.8。
程序AO
中间体AO：{3-[3-(吗啉-4-基羰基)-5,5-二氧化-1-苯基-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3- c]吡唑-4-基]丙基}氨基甲酸叔丁酯
向3-(吗啉-4-基羰基)-1-苯基-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑5,5-二氧化物(150mg；0.37mmol；1eq.)在THF(3mL)中的溶液滴加入双(三甲基甲硅烷基)氨基钾(879.19μl；0.5M；0.44mmol；1.2eq.)接着加入3-(boc-氨基)丙基溴(104.68mg；0.44mmol；1.20eq.)。反应混合物室温搅拌2天。即使加入2eq.3-(boc-氨基)丙基溴后反应仍未完成。加入水终止反应。产物EtOAc萃取，有机相合并，用盐水洗涤，MgSO4干燥，减压浓缩，得到217mg(定量)标题化合物。HPLC(最大图标)83.1%；Rt 4.08min。MS(ESI-)：565.5。
程序AP
实施例123：1-[1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基]-3-(吗啉-4-基羰基)-1,4-二氢硫代苯并吡喃 并[4,3-c]吡唑5,5-二氧化物
Figure BDA00001870150803742
向3-(吗啉-4-基羰基)-1-哌啶-4-基-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑5,5-二氧化物(30mg，0.066mmol)在THF(10mL)中的溶液加入三乙胺(40μl，0.26mmol)，反应物冷却至0°C，然后缓慢地加入甲烷磺酰氯(0.01mL，0.099mmol)。反应混合物的温度缓慢地升至室温，再搅拌12小时。接着，向反应混合物加入水，用EtOAc萃取。分离有机层，硫酸钠干燥，减压浓缩。化合物用天然中性矾土柱色谱法纯化(0.2% MeOH的氯仿溶液)，得到标题化合物，为乳白色固体。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.20-8.18(d，J=7.0Hz，1H)，7.78-7.75(m，1H)，7.67-7.64(m，1H)，7.52-7.49(m，1H)，4.70(m，3H)，4.18(m，2H)，4.05(m，2H)，3.81(s，6H)，2.99-2.94(t，J=11.4Hz，2H)，2.80(s，3H)，2.47-2.42(m，2H)，2.24-2.18(m，2H)。MS(ESI+)：495.0。HPLC(最大图标)93.19%；Rt 3.18min。
参照程序AP得到以下化合物：
Figure BDA00001870150803751
Figure BDA00001870150803761
通用程序AQ
实施例152：N，N-二甲基-3-(吗啉-4-基羰基)-1-苯基-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c] 吡唑-7-胺5,5-二氧化物
将7-溴-3-(吗啉-4-基羰基)-1-苯基-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑5,5-二氧化物(100mg，0.20mmol，1eq.)、叔丁醇钠(280mg，0.29mmol，1.4eq.)放入置于密封管内的甲苯中。加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(5mg，0.005mmol，0.025eq.)、2-二叔丁基膦基-2’,4’,6’-三异丙基二苯基(3.5mg，0.008mmol，0.04eq.)，然后加入二甲胺在THF(3mL，2M)中的溶液，反应混合物在90°C加热16小时。之后，反应混合物用硅藻土过滤，蒸发，硅胶快速色谱法纯化，得到标题化合物，为浅褐色固体。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ7.61-7.59(m，3H)，7.51-7.49(m，2H)，7.10(s，1H)，6.81-6.79(dd，J=2.6，9.0Hz，1H)，6.61-6.59(d，J=9.0Hz，1H)，4.76(s，2H)，3.96(m，2H)，3.65(m，4H)，3.59(m，2H)，2.97(s，6H)。MS(ESI+)：453.0。HPLC(最大图标)91.39%；Rt 4.20min。
参照程序AQ得到以下化合物：
Figure BDA00001870150803781
Figure BDA00001870150803791
程序AR
实施例129：8-甲基-3-(吗啉-4-基羰基)-1-苯基-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑 5,5-二氧化物
Figure BDA00001870150803802
将8-溴-3-(吗啉-4-基羰基)-1-苯基-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑5,5-二氧化物(160mg，0.32mmol)溶解在1,4-二噁烷：水(4：2)中，加入甲基三氟硼酸钾盐(80mg，0.65mmol)和K2CO3(90mg，0.65mmol)。反应混合物脱气5分钟，先后加入2-双环己基膦-2',6'-二甲氧基联苯(6.5mg，0.016mmol)和乙酸钾(3.6mg，0.016mmol)。反应混合物在120°C微波辐射加热2小时。然后，反应物浓缩，硅胶快速色谱法纯化，得到标题化合物，为乳白色固体。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ7.90-7.88(d，J=8.0Hz，1H)，7.64-7.62(m，3H)，7.54-7.52(m，2H)，7.43-6.55(d，J=7.5Hz，1H)，6.55(s，1H)，4.85(s，2H)，3.94(m，2H)，3.66(m，4H)，3.62(m，2H)，2.11(s，3H)。MS(ESI+)：424.0。HPLC(最大图标)91.94%；Rt4.17min。
参照程序AR得到以下化合物：
Figure BDA00001870150803803
Figure BDA00001870150803811
Figure BDA00001870150803821
程序AS
实施例114：8-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]-3-(吗啉-4-基羰基)-1-苯基-1,4-二氢硫代苯并 吡喃并[4,3-c]吡唑5,5-二氧化物
Figure BDA00001870150803822
向8-溴-3-(吗啉-4-基羰基)-1-苯基-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑5,5-二氧化物(200mg，0.4mmol)在甲苯(10mL)中的溶液加入Na2CO3(65mg，0.6mmol)和N-甲基哌啶(961mg，0.6mmol)。反应混合物用氮气吹扫15分钟，再用一氧化碳吹扫，接着加入乙酸钯(4.4mg，0.02mmol)和4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(11mg，0.02mmol)。反应混合物在110°C加热并在一氧化碳气氛下回流12小时。然后，减至除去溶剂，硅胶快速色谱法提纯化合物，得到标题化合物，为乳白色固体。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.08-8.06(d，J=7.6Hz，1H)，7.63-7.61(m，4H)，7.57-7.55(m，2H)，6.71(s，1H)，4.93(s，2H)，3.94(m，2H)，3.66-3.60(m，6H)，3.45(bs，2H)，3.00(bs，2H)，2.21(m，2H)，2.16(s，3H)，2.05(bs，2H)。MS(ESI+)：536.0。HPLC(最大图标)95.74%；Rt 2.45min。
实施例115：N，N-二甲基-3-(吗啉-4-基羰基)-1-苯基-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c] 吡唑-8-羧酰胺5,5-二氧化物
以8-溴-3-(吗啉-4-基羰基)-1-苯基-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑5,5-二氧化物和N，N-二甲基胺为原料，按照程序AS的工艺制备标题化合物：N，N-二甲基-3-(吗啉-4-基羰基)-1-苯基-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-8-羧酰胺5,5-二氧化物，为乳白色固体。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.08-8.06(d，J=8.0Hz，1H)，7.65-7.54(m，6H)，6.75(s，1H)，4.94(s，2H)，3.94(m，2H)，3.66(m，4H)，3.60(m，2H)，2.84(s，3H)，2.62(s，3H)。MS(ESI+)：481.HPLC(最大图标)95.16%；Rt 3.19min。
实施例116：3，8-双(吗啉-4-基羰基)-1-苯基-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑5,5- 二氧化物
Figure BDA00001870150803831
以8-溴-3-(吗啉-4-基羰基)-1-苯基-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑5,5-二氧化物和吗啉为原料，按照程序AS的工艺制备标题化合物：3，8-双(吗啉-4-基羰基)-1-苯基-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑5,5-二氧化物，为乳白色固体。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.09-8.07(d，J=8.0Hz，1H)，7.67-7.64(m，4H)，7.57-7.54(m，2H)，6.75(s，1H)，4.93(s，2H)，3.94(m，2H)，3.66(m，4H)，3.61(m，2H)，3.49(m，4H)，3.3(m，2H)，3.03(m，2H)。MS(ESI+)：523.0。HPLC (最大图标)95.86%；Rt 3.17min。
实施例117：3-(吗啉-4-基羰基)-1-苯基-8-(哌啶-1-基羰基)-1,4-二氢硫代苯并吡喃并 [4,3-c]吡唑5,5-二氧化物
Figure BDA00001870150803832
以8-溴-3-(吗啉-4-基羰基)-1-苯基-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑5,5-二氧化物和哌啶为原料，按照程序AS的工艺制备标题化合物：3-(嗎啉-4-基羰基)-1-苯基-8-(哌啶-1-基羰基)-1,4-二氫硫代苯並吡喃並[4,3-c]吡唑5,5-二氧化物，为乳白色固体。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.07-8.05(d，J=8.0Hz，1H)，7.63-7.53(m，6H)，6.68(s，1H)，4.93(s，2H)，3.94(m，2H)，3.66(m，4H)，3.61(m，2H)，3.42(m，2H)，2.98(m，2H)，1.54(m，2H)，1.40(m，2H)，1.22(m，2H)。MS(ESI+)：521.0。HPLC (最大图标)93.95%；Rt 3.89min。
程序AT
实施例157：1-二苯基-3-基-3-(吗啉-4-基羰基)-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑 5,5-二氧化物
Figure BDA00001870150803841
将1-(3-溴苯基)-3-(吗啉-4-基羰基)-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑5,5-二氧化物(100mg，0.20mmol)、苯基硼酸(37mg，0.31mmol)、氟化铯(124mg，0.82mmol放入二噁烷-水(2：1)中，用氮气鼓泡5分钟。向反应物加入双(三苯基膦)二氯化钯(II)(21g，0.03mmol)，在90°C微波辐射加热1小时。反应混合物用硅藻土垫过滤，减压浓缩，经快速色谱法纯化，得到标题化合物，为浅黄色固体。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.03-8.01(m，1H)，7.95-7.93(d，J=8.0Hz，1H)，7.83(s，1H)，7.72-7.70(m，4H)，7.68-7.60(m，2H)，7.59-7.47(m，3H)，7.45-7.40(m，1H)，4.91(s，2H)，3.96(m，4H)，3.62-3.61(m，2H)。MS(ESI+)：486.0。HPLC (最大图标)98.53%；Rt 4.84min。
参照程序AT得到以下化合物：
Figure BDA00001870150803842
Figure BDA00001870150803851
Figure BDA00001870150803861
程序AU
实施例164：{3-[3-(吗啉-4-基羰基)-5,5-二氧化硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-1(4H)-基] 苯基}胺
Figure BDA00001870150803872
将1-(3-溴苯基)-3-(吗啉-4-基羰基)-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑5,5-二氧化物(150mg，0.31mmol)、乙酸铜(6.1mg，0.031mmol)、碳酸铯(200mg，0.616mmol)和乙酰基丙酮(13μL，0.123mmol)放入密封管内，加入DMF，用氨气吹扫。反应混合物被加热至90°C，保持24小时。然后，在减压下浓缩反应混合物，硅胶柱色谱法纯化(100%EtOAc)，得到标题化合物，为浅褐色固体。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ7.99-7.97(m，1H)，7.62-7.60(m，1H)，7.24-7.20(t，J=7.8Hz，1H)，6.98-6.95(m，1H)，6.75-6.73(d，J=9.3Hz，1H)，6.58-6.56(m，2H)，5.57(s，2H)，4.87(s，2H)，3.95(m，2H)，3.66(m，6H)。MS(ESI+)：425.0。HPLC (最大图标)94.69%；Rt 2.65min。
实施例165：3-(吗啉-4-基羰基)-1-苯基-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-7-胺 5,5-二氧化物
Figure BDA00001870150803873
以7-溴-3-(吗啉-4-基羰基)-1-苯基-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑5,5-二氧化物和氨气为原料，按照程序AU的工艺制备标题化合物：3-(吗啉-4-基羰基)-1-苯基-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-7-胺5,5-二氧化物，为浅褐色固体。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ7.60-7.58(m，3H)，7.49-7.47(m，2H)，7.16(s，1H)，6.54(m，1H)，6.47(m，1H)，6.15(s，2H)，4.72(s，2H)，3.95(m，2H)，3.65(m，4H)，3.59(m，2H)。MS(ESI+)：425.0。HPLC(最大图标)95.93%；Rt3.36min。
实施例65：3-(吗啉-4-基羰基)-1-苯基-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-8-胺5,5- 二氧化物
Figure BDA00001870150803881
以8-溴-3-(吗啉-4-基羰基)-1-苯基-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑5,5-二氧化物和氨气为原料，按照程序AU的工艺制备标题化合物：3-(吗啉-4-基羰基)-1-苯基-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-8-胺5,5-二氧化物，为浅褐色固体。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ=7.61-7.58(m，4H)，7.50-7.48(m，2H)，6.62(dd，J=8.6，2.1Hz，1H)，6.04(s，2H)，6.00(d，J=1.9Hz，1H)，4.65(s，2H)，3.92(bs，2H)，3.65-3.59(m，6H)。MS(ESI+)：425.0。HPLC(最大图标)94.64%；Rt3.11min。
参照程序Z得到以下实施例：
Figure BDA00001870150803882
Figure BDA00001870150803901
Figure BDA00001870150803911
Figure BDA00001870150803921
Figure BDA00001870150803931
Figure BDA00001870150803941
Figure BDA00001870150803951
Figure BDA00001870150803961
Figure BDA00001870150803971
Figure BDA00001870150803981
Figure BDA00001870150803991
Figure BDA00001870150804001
Figure BDA00001870150804011
Figure BDA00001870150804021
Figure BDA00001870150804031
Figure BDA00001870150804041
Figure BDA00001870150804051
Figure BDA00001870150804071
Figure BDA00001870150804081
Figure BDA00001870150804091
Figure BDA00001870150804101
Figure BDA00001870150804111
程序AX
实施例418：1-[1-(3-furoyl)哌啶-3-基]-3-(吗啉-4-基羰基)-1,4-二氢硫代苯并吡喃并 [4,3-c]吡唑5,5-二氧化物的对映体B
Figure BDA00001870150804112
向3-(吗啉-4-基羰基)-1-[哌啶-3-基]-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑5,5-二氧化物对映体B(30mg；0.07mmol；1eq.)在DCM(0.45mL)中的溶液加入N，N-二异丙基乙胺(25μl；0.14mmol；2eq.)再加入3-糠酰氯(14mg；0.11mmol；1.5eq.)，反应混合物室温搅拌过夜。浓缩溶剂，残留物用快速色谱法纯化(洗脱液：MeOH/EtOAc 0至10%)，得到20mg(54%)标题化合物，为白色粉末。1H NMR(DMSO-d6)：δ8.04(d，J=7.7Hz，2H)，7.86(s，1H)，7.75(d，J=7.8Hz，2H)，6.67(s，1H)，4.85(s，1H)，4.79(s，2H)，3.91(s，2H)，3.64(d，J=9.7Hz，5H)，2.26(s，2H)，1.95-1.61(m，2H)。HPLC(最大图标)99.4%；Rt 3.02min。MS(ESI+)：511.30。
参照程序AX得到以下化合物：
Figure BDA00001870150804121
Figure BDA00001870150804131
Figure BDA00001870150804141
Figure BDA00001870150804151
实施例276：N-环己基-3-[3-(吗啉-4-基羰基)-5，5-二氧化硫代苯并吡喃并[4，3-c]吡唑- 1(4H)-基]吡咯烷-1-羧酰胺
Figure BDA00001870150804152
向3-(吗啉-4-基羰基)-1-吡咯烷-3-基-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑5,5-二氧化物盐酸盐(50mg；0.11mmol；1eq.)和NN-二异丙乙胺(21.59μl；0.13mmol；1.10eq.)在DCM(0.5ml)中的溶液加入异氰酸环己酯(15.68mg；0.13mmol；1.1eq.)，反应混合物室温搅拌20分钟。加入氨基甲基树脂，反应混合物室温搅拌过夜。滤掉树脂，减压除去溶剂。粗残留物经快速色谱法纯化(洗脱液：0-10% EtOAc的MeOH溶液)，在浓缩所希望的馏分后得到45mg(75%)标题化合物，为白色固体。HPLC(最大图标)99.7%；Rt 3.68min。MS(ESI+)：528.3。
实施例189：3-(吗啉-4-基羰基)-1-[3-(1,3-噻唑-2-基)苯基]-1,4-二氢硫代苯并吡喃并 [4,3-c]吡唑5,5-二氧化物
Figure BDA00001870150804161
将1-(3-溴苯基)-3-(吗啉-4-基羰基)-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑5,5-二氧化物(100mg，0.20mmol，1eq.)放在THF中，用氮气鼓泡5分钟。加入噻唑基溴化锌(2mL)、四(三苯基膦)钯(0)(12mg，0.010mmol，0.05eq.)，反应混合物在密封条件下在65°C加热4小时。硅藻土垫过滤反应混合物，减压浓缩，快速色谱法纯化，得到标题化合物，为粉红色固体。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.18-8.16(d，J=7.7Hz，1H)，8.07(s，1H)，8.04-8.02(d，J=7.7Hz，1H)，7.96-7.95(d，J=3.2Hz，1H)，7.87-7.86(d，J=3.2Hz，1H)，7.76-7.72(t，J=7.9Hz，1H)，7.65-7.56(m，3H)，6.98-6.96(d，J=7.7Hz，1H)，4.91(s，2H)，3.93(m，2H)，3.67(m，4H)，3.62-3.61(m，2H)。MS(ESI+)：493.0。HPLC(最大图标)98.44%；Rt 4.02min。
实施例199：1-[3-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基]-3-(吗啉-4-基羰基)-1,4-二氢硫代 苯并吡喃并[4,3-c]吡唑5,5-二氧化物
Figure BDA00001870150804162
在氮气气氛下向N′-羟基-3-[3-(吗啉-4-基羰基)-5,5-二氧化硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-1(4H)-基]苯甲脒(150mg，0.32mmol)在干EtOAc中的溶液加入丙酸(13μL，0.32mmol)，再0°C和氮气气氛下加入TEA(0.13mL，0.963mmol)和丙烷膦酸环酸酐(0.51mL，0.80mmol)。反应混合物在氮气气氛下被加热至80°C并保持12小时，真空浓缩。固体残留物用硅胶柱色谱法纯化(1.2%MeOH在DCM中的溶液)，得到标题化合物，为乳白色固体。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.24-8.22(d，J=7.4Hz，1H)，8.05-8.02(m，2H)，7.81-7.77(m，2H)，7.64(m，1H)，7.57(m，1H)，6.93-6.91(d，J=7.9Hz，1H)，4.91(s，2H)，3.92-3.90(m，2H)，3.67(m，4H)，3.61-3.60(m，2H)，3.02-3.0(m，2H)，1.33-1.29(t，J=7.6Hz，3H)。MS(ESI+)：506.0。HPLC(最大图标)97.13%；Rt 4.34min。
实施例200：1-[3-(5-甲基-1H-1，2，4-triazol-3-基)苯基]-3-(吗啉-4-基羰基)-1，4-二氢硫 代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑5,5-二氧化物
Figure BDA00001870150804171
在氮气气氛下向3-[3-(吗啉-4-基羰基)-5,5-二氧化硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-1(4H)-基]苯甲腈(100mg，0.23mmol)在干甲苯中的溶液加入乙酰基叠氮(34mg，0.46mmol)和K2CO3(158mg，0.115mmol)。反应混合物在氮气气氛下被加热至110°C并保持12小时，然后真空浓缩。固体残留物经制备型HPLC纯化，得到标题化合物，为白色固体。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.21-8.19(d，J=7.7Hz，1H)，8.03-7.98(m，2H)，7.73-7.69(m，1H)，7.64-7.56(m，3H)，6.92-6.90(d，J=7.8Hz，1H)，4.91(s，2H)，3.93(m，2H)，3.75-3.67(m，4H)，3.62-3.61(m，2H)，2.37(s，3H)。MS(ESI+)：491.0。HPLC(最大图标)98.76%；Rt 2.96min。
实施例238：1-[4-(吗啉-4-基甲基)苯基]-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-羧酸 5,5-二氧化物
Figure BDA00001870150804172
0°C下，向1-[4-(羟基甲基)苯基]-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-3-羧酸5,5-二氧化物(30mg；0.08mmol；1eq.)在DCE(2ml)中的悬液加入亚硫酰氯(15μl；0.2mmol；2.5eq.)。反应混合物搅拌15分钟，除去溶剂，再加入吗啉(300μl；10V)在DCE(2mL)中的溶液。搅拌过夜后，除去溶剂，粗残留物用Autoprep色谱法纯化，得到标题化合物，为白色松软固体。1H NMR(DMSO-d6)δ8.02(dd，J=1.3，7.7Hz，1H)，7.69-7.41(m，5H)，6.93-6.72(m，1H)，4.97(s，2H)，3.76-3.53(m，5H)，3.32-3.30(m，2H)，2.46-2.32(m，3H)。HPLC(最大图标)91.4%；Rt 2.26min。MS(ESI+)：439.98。
实施例212：N-甲基-3-(吗啉-4-基羰基)-1-苯基-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑- 6-胺5,5-二氧化物
Figure BDA00001870150804181
向N-甲基-3-(吗啉-4-基羰基)-1-苯基-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑-6-胺(90mg，0.22mmol)在THF：水(1：1，10mL)中的溶液加入过硫酸氢钾制剂(545mg，0.88mmol)，反应混合物室温搅拌3小时，然后将EtOAc加入到用水洗涤过的反应混合物中。分离出有机层，Na2SO4干燥，减压浓缩。固体残留物用硅胶快速色谱法纯化(40%EtOAc在石油醚中的溶液)，得到标题化合物，为白色固体。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ7.59-7.56(m，3H)，7.47-7.44(m，2H)，7.26-7.22(t，J=8.1Hz，1H)，6.80-6.74(m，2H)，5.98-5.96(d，J=7.6Hz，1H)，4.87(s，2H)，3.95-3.94(m，2H)，3.65(m，4H)，3.61-3.59(m，2H)，2.83-2.82(d，J=4.7Hz，3H)。MS(ESI+)：439.0。HPLC(最大图标)95.63%；Rt 4.39min。
实施例440：1-(2-{3-[3-(吗啉-4-基羰基)-5,5-二氧化硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑- 1(4H)-基]哌啶-1-基}乙基)吡咯烷-2-酮的对映体B
Figure BDA00001870150804182
0°C下将2-吡咯烷酮(35mg；0.42mmol；2eq.)和NaH(10mg；0.42mmol；2eq.)在ACN中的溶液加入到1-[1-(2-氯乙基)哌啶-3-基]-3-(吗啉-4-基羰基)-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑5,5-二氧化物对映体B(100mg；0.21mmol；1eq.)和NaI(31mg；0.21mmol；1eq.)在ACN(2mL)中的溶液中。反应混合物被加热至60°C并保持18小时，然后加入DCM，有机相用水和盐水洗涤。MgSO4干燥，MD-Autoprep色谱法纯化，得到11mg(9%)标题化合物，为白色固体。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ8.05(d，J=7.7Hz，1H)，8.00-7.82(m，2H)，7.81-7.67(m，1H)，4.89-4.64(m，3H)，4.00-3.83(m，2H)，3.83-3.56(m，8H)，3.22-3.12(m，1H)，2.99-2.82(m，1H)，2.67-2.34(m，4H)，2.29-2.15(m，2H)，2.15-1.54(m，8H)。MS(ESI+)：528.5。HPLC(最大图标)97.6%；Rt 1.86min。
实施例454：1-(1-{2-[(1-甲基哌啶-4-基)oxy]乙基}哌啶-3-基)-3-(吗啉-4-基羰基)-1,4- 二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑5,5-二氧化物的对映体B
Figure BDA00001870150804191
0°C下将1-[1-(2-氯乙基)哌啶-3-基]-3-(吗啉-4-基羰基)-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑5,5-二氧化物的对映体B(100mg；0.21mmol；1eq.)和NaH(18mg；0.42mmol；2eq.)在乙腈(2mL)中的溶液加入到1-甲基-4-哌啶醇(49μl；0.42mmol；2eq.)和NaI(31mg；0.21mmol；1eq.)在ACN(2mL)中的溶液中。反应混合物被加热至60°C并保持18小时，然后加入DCM，有机相用水和盐水洗涤。MgSO4干燥，MD-Autoprep色谱法纯化，得到11mg(9%)标题化合物，为黄色油。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ8.06(d，J=7.9Hz，1H)，7.98-7.87(m，1H)，7.86-7.70(m，2H)，4.87-4.70(m，3H)，3.97-3.84(m，2H)，3.84-3.76(m，1H)，3.76-3.56(m，6H)，3.55-3.47(m，2H)，3.37-3.16(m，3H)，3.15-2.93(m，4H)，2.91-2.70(m，3H)，2.63-2.54(m，1H)，2.30-1.59(m，10H)。MS(ESI+)：558.3。HPLC (最大图标)75.1%；Rt 1.74min。
实施例452：2-{3-[3-(吗啉-4-基羰基)-5，5-二氧化硫代苯并吡喃并[4，3-c]吡唑-1(4H)- 基]哌啶-1-基}乙胺的对映体B
Figure BDA00001870150804201
向1-[1-(2-氯乙基)哌啶-3-基]-3-(吗啉-4-基羰基)-1,4-二氢硫代苯并吡喃并[4,3-c]吡唑5,5-二氧化物的对映体B(90mg；0.19mmol；1.00eq.)在CH3CN(0.90ml)中的溶液加入氨水(181.88μl；2.82mmol；15.00eq.)。反应在135°C微波辐射加热下搅拌15分钟，然后经MD-Autoprep色谱法纯化，得到标题化合物，为白色固体。1HNMR(DMSO-d6，300MHz)：δ8.05(d，J=7.8Hz，1H)，7.96(t，J=7.1Hz，1H)，7.87(d，J=7.6Hz，1H)，7.75(t，J=7.4Hz，1H)，4.79(q，J=16.2Hz，3H)，3.90(s，2H)，3.66(s，6H)，3.15(d，J=9.7Hz，2H)，2.90(q，J=13.0Hz，3H)，2.73-2.53(m，2H)，2.27-2.02(m，2H)，2.00-1.59(m，3H)。MS(ESI+)：460.3。HPLC(最大图标)55.4%；Rt 2.09min。
程序AY
实施例487：4-(甲氧基甲基)-3-(吗啉-4-基羰基)-1-苯基-1，4-二氢吡唑并[4，3-c][1，2]苯 并噻嗪5,5-二氧化物
2-溴-N-(甲氧基甲基)-N-[3-(吗啉-4-基羰基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基]苯磺酰胺(240mg；0.45mmol；1.00eq.)、乙酸钯(20mg；0.09mmol；0.20eq.)、三苯基膦(94mg；0.36mmol；0.80eq.)和Cs2CO3(584mg；1.79mmol；4.00eq.)的混合物用氮气吹扫10分钟。加入甲苯(50mL)，反应混合物回流2小时。然后，用硅藻土短塞过滤反应混合物，乙酸乙酯洗涤。有机相合并，先后用NaHCO3和盐水洗涤，硫酸钠干燥，真空浓缩，经快速色谱法纯化，得到标题化合物，为白色固体。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.03(dd，J=1.3，7.5Hz，1H)，7.88-7.46(m，7H)，7.04-6.94(m，1H)，5.15(s，2H)，3.69(s，6H)，3.64-3.54(m，2H)，2.89(s，3H)。HPLC(最大图标)83.4%；Rt 3.71min。MS(ESI+)423.2。
实施例488：4-甲基-3-(吗啉-4-基羰基)-1-苯基-1,4-二氢吡唑并[4,3-c][1,2]苯并噻嗪 5,5-二氧化物
Figure BDA00001870150804211
以2-溴-N-甲基-N-[3-(吗啉-4-基羰基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基]苯磺酰胺为原料，按照程序AY的工艺制备标题化合物：4-甲基-3-(吗啉-4-基羰基)-1-苯基-1,4-二氢吡唑并[4,3-c][1,2]苯并噻嗪5,5-二氧化物，为白色固体。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.04-7.98(m，1H)，7.76-7.55(m，7H)，7.00-6.92(m，1H)，3.80-3.66(m，6H)，3.66-3.57(m，2H)，3.16(s，3H)。HPLC(最大图标)100.0%；Rt 3.45min。MS(ESI+)425.3。
实施例489：3-(吗啉-4-基羰基)-1-苯基-1,4-二氢吡唑并[4,3-c][1,2]苯并噻嗪5，5-二氧 化物
Figure BDA00001870150804212
向4-(甲氧基甲基)-3-(吗啉-4-基羰基)-1-苯基-1,4-二氢吡唑并[4,3-c][1,2]苯并噻嗪5,5-二氧化物(85mg；0.19mmol；1.00eq.)在1,4-二噁烷(3mL)中的溶液加入HCl(0.75mL；1M；0.75mmol；4.00eq.)，反应混合物在100°C微波辐射(*2)加热下搅拌90分钟。加入DCM，反应混合物用NaHCO3中和至pH 6，再用DCM萃取，MgSO4干燥，经MD-Autoprep色谱法纯化，得到8mg(10%)标题化合物，为乳白色固体。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ10.94(s，1H)，8.00-7.91(m，1H)，7.71-7.50(m，7H)，6.99-6.86(m，1H)，3.83-3.55(m，8H)。HPLC(最大图标)97.4%；Rt 3.27min。MS(ESI+)411.2。
实施例486：3-(吗啉-4-基羰基)-1-苯基-4H-咪唑并[5,1-c][1,4]苯并噻嗪5,5-二氧化 物
Figure BDA00001870150804221
以3-(吗啉-4-基羰基)-1-苯基-4H-咪唑并[5,1-c][1,4]苯并噻嗪为原料，按照程序Q的工艺制备标题化合物：3-(吗啉-4-基羰基)-1-苯基-4H-咪唑并[5,1-c][1,4]苯并噻嗪5,5-二氧化物。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.04-8.02(m，1H)，7.61-7.58(m，2H)，7.55-7.52(m，3H)，7.50-7.43(m，2H)，6.99-6.97(m，1H)，5.24(s，2H)，4.15(m，2H)，3.63(m，6H)。MS(ESI+)：410.0。HPLC(最大图标)94.7%；Rt 3.73min。
实施例600：生物试验
Pi3Kα
本发明化合物抑制PI3K诱导的脂磷酸化的作用可以由以下结合测定试验测得。本测定法结合了闪烁迫近分析技术(scintillation proximity assaytechnology)(SPA，SAmersham)和新霉素(聚阳离子抗生素)以高度亲和力和特异性结合磷脂的能力。闪烁迫近分析法基于弱放射性同位素(例如3H，125I，33P)的性质。涂覆了新霉素的SPA珠与PI3K重组体和放射性ATP在同一个孔中培养后，通过放射性磷脂与新霉素的特异性结合，将放射性磷脂捕获在SPA珠上，从而检测磷酸化磷脂底物。
向含5μL通式(I)测试化合物(溶解于2%DMSO中，得到终浓度为20、5、1.25、0.3125、0.0781、0.0195、0.0049、0.0012、0.0003和0.00075μM的检测化合物)的384孔MTP中，添加下列实验成分：1)5μL类脂微泡；2)5μL激酶缓冲液([33P]γATP 30μM/200nCi，MgCl210mM，DTT 1mM，Na3VO4100μM，胆酸钠盐0.1%，β甘油磷酸盐1mM，在Hepes中，40mM，pH 7.4)；以及3)5μL(30ng)人重组GST-PI3K(在Hepes中，40mM，pH 7.4)。在30°C轻柔搅拌，孵化120分钟，加入含有75μg被覆新霉素的PVT SPA珠、ATP 5mM和EDTA 5mM的PBS溶液60μL终止反应。继续在30°C轻柔搅拌60分钟，使磷脂与新霉素-SPA珠结合。将涂覆了新霉素的PVT SPA珠沉淀5小时，然后用Wallac MicroetaTM平板计数器作闪烁计数对所得的放射性PtdIns(3)P进行定量分析。
Pi3Kβ
本发明化合物抑制PI3K诱导的脂磷酸化的作用可以由以下结合测定试验测得。本测定法结合了闪烁迫近分析技术(scintillation proximity assaytechnology)(SPA，SAmersham)和新霉素(聚阳离子抗生素)以高度亲和力和特异性结合磷脂的能力。闪烁迫近分析法基于弱放射性同位素(例如3H，125I，33P)的性质。涂覆了新霉素的SPA珠与PI3K重组体和放射性ATP在同一个孔中培养后，通过放射性磷脂与新霉素的特异性结合，将放射性磷脂捕获在SPA珠上，从而检测磷酸化磷脂底物。
向含5μL通式(I)测试化合物(溶解于2%DMSO中，得到终浓度为20、5、1.25、0.3125、0.0781、0.0195、0.0049、0.0012、0.0003和0.00075μM的检测化合物)的384孔MTP中，添加下列实验成分：1)5μL类脂微泡；2)5μL激酶缓冲液([33P]γATP 70μM/300nCi，MgCl24mM，DTT 1mM，Na3VO4 0.1μM，胆酸钠盐0.2%，在Hepes中，40mM，pH 7.4)；以及3)5μL(12ng)人重组GST-PI3K(在Hepes中，40mM，pH 7.4)。在30°C轻柔搅拌，孵化120分钟，加入含有75μg被覆新霉素的PVT SPA珠、ATP 5mM和EDTA 5mM的PBS溶液60μL终止反应。继续在30°C轻柔搅拌60分钟，使磷脂与新霉素-SPA珠结合。将涂覆了新霉素的PVT SPA珠沉淀5小时，然后用Wallac MicroetaTM平板计数器作闪烁计数对所得的放射性PtdIns(3)P进行定量分析。
Pi3Kδ
本发明化合物抑制PI3K诱导的脂磷酸化的作用可以由以下结合测定试验测得。本测定法结合了闪烁迫近分析技术(scintillation proximity assaytechnology)(SPA，SAmersham)和新霉素(聚阳离子抗生素)以高度亲和力和特异性结合磷脂的能力。闪烁迫近分析法基于弱放射性同位素(例如3H，125I，33P)的性质。涂覆了新霉素的SPA珠与PI3K重组体和放射性ATP在同一个孔中培养后，通过放射性磷脂与新霉素的特异性结合，将放射性磷脂捕获在SPA珠上，从而检测磷酸化磷脂底物。
向含5μL通式(I)测试化合物(溶解于2%DMSO中，得到终浓度为20、5、1.25、0.3125、0.0781、0.0195、0.0049、0.0012、0.0003和0.00075μM的检测化合物)的384孔MTP中，添加下列实验成分：1)5μL类脂微泡；2)5μL激酶缓冲液([33P]γATP 260μM/300nCi，MgCl24mM，DTT 4mM，Na3VO40.4μM，在Hepes中，40mM，pH 7.4)；以及3)5μL(50ng)人重组GST-PI3K(在Hepes中，40mM，pH 7.4)。在室温下轻柔搅拌，孵化120分钟，加入含有75μg被覆新霉素的PVTSPA珠、ATP 6.5mM和EDTA 6.5mM的PBS溶液60μL终止反应。继续在室温下轻柔搅拌60分钟，使磷脂与新霉素-SPA珠结合。将涂覆了新霉素的PVT SPA珠沉淀5小时，然后用Wallac MicroetaTM平板计数器作闪烁计数对所得的放射性PtdIns(3)P进行定量分析。
Pi3Kγ
本发明化合物抑制PI3K诱导的脂磷酸化的作用可以由以下结合测定试验测得。本测定法结合了闪烁迫近分析技术(scintillation proximity assaytechnology)(SPA，SAmersham)和新霉素(聚阳离子抗生素)以高度亲和力和特异性结合磷脂的能力。闪烁迫近分析法基于弱放射性同位素(例如3H，125I，33P)的性质。涂覆了新霉素的SPA珠与PI3K重组体和放射性ATP在同一个孔中培养后，通过放射性磷脂与新霉素的特异性结合，将放射性磷脂捕获在SPA珠上，从而检测磷酸化磷脂底物。
向含5μL通式(I)测试化合物(溶解于2%DMSO中，得到终浓度为20、5、1.25、0.3125、0.0781、0.0195、0.0049、0.0012、0.0003和0.00075μM的检测化合物)的384孔MTP中，添加下列实验成分：1)5μL类脂微泡；2)5μL激酶缓冲液([33P]γATP 30μM/200nCi，MgCl2 10mM，DTT 1mM，Na3VO4 1001μM，胆酸钠盐0.1%，β甘油磷酸盐1mM，在Hepes中，40mM，pH 7.4)；以及3)5μL(30ng)人重组GST-PI3K(在Hepes中，40mM，pH 7.4)。在30°C轻柔搅拌，孵化120分钟，加入含有75μg被覆新霉素的PVT SPA珠、ATP 5mM和EDTA 5mM的PBS溶液60μL终止反应。继续在30°C轻柔搅拌60分钟，使磷脂与新霉素-SPA珠结合。将涂覆了新霉素的PVT SPA珠沉淀5小时，然后用Wallac MicroetaTM平板计数器作闪烁计数对所得的放射性PtdIns(3)P进行定量分析。
下表I中所列数值是针对PI3K的上述四种同工型获得的最佳IC50(μM)，也即，要达到对所述靶标50%抑制所需的量。
实施例512：针对靶标细胞机理的实验
通过流式细胞测量实验测定本发明的实施例化合物对Ramos B淋巴细胞系(ATCC#CRL-1923)的细胞活性。这些细胞在5%血清中孵化过夜，第二天撤掉血清，使细胞饥饿化，以减少背景AKT磷酸化作用，与测试化合物一起预孵化20分钟，再用抗人IGM抗体(JacksonImmuno Research#109006129)(10ug/ml final)刺激15分钟。室温下用多聚甲醛4%(终浓度)固定细胞10分钟，终止反应。细胞用磷酸缓冲盐水(PBS)洗一次，室温下在PBS-Triton X-1000.2%中渗透15分钟，用PBS洗二次，再用PBS-4%血清洗一次。在室温下细胞与抗p-AKT(Ser 473)(CellSignalling#4058L)(1/70dilution)在PBS-4%血清中孵化1小时。用PBS-4%血清洗二次后，在4°C下将细胞用小鼠抗-人IgM–APC(BD Pharmingen#551062)(1：50)、抗兔IgG-Alexa 488(Invitrogen Ref.A-45558A)(1：200)和山羊IgG(5mg/ml，10mg)(Zymed#02-6202)(1：200)的混合物染色30分钟。细胞再用PBS洗二次，重悬于PBS中。使细胞悬液通过FC500流式细胞器(Beckman Coulter)，门控IGM阳性细胞并测量AKT磷酸化作用。
下表I中列出了本发明化合物的抑制活性的实例。
表I
Figure BDA00001870150804271
Figure BDA00001870150804281
Figure BDA00001870150804291
Figure BDA00001870150804301
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Figure BDA00001870150804361
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Figure BDA00001870150804421
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Figure BDA00001870150804441
Figure BDA00001870150804461
Figure BDA00001870150804471
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Figure BDA00001870150804531
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Figure BDA00001870150804551
Figure BDA00001870150804591
Figure BDA00001870150804601
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Figure BDA00001870150804641
Figure BDA00001870150804651
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Figure BDA00001870150804681
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Figure BDA00001870150804701
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Figure BDA00001870150804741
Figure BDA00001870150804751
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Figure BDA00001870150804791
Figure BDA00001870150804801
Figure BDA00001870150804811
Figure BDA00001870150804821
Figure BDA00001870150804831
Figure BDA00001870150804841
Figure BDA00001870150804851
Figure BDA00001870150804861
Figure BDA00001870150804871
Figure BDA00001870150804881
Figure BDA00001870150804891
Figure BDA00001870150804901
Figure BDA00001870150804921
Figure BDA00001870150804931
Figure BDA00001870150804941
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Figure BDA00001870150804991
Figure BDA00001870150805001
Figure BDA00001870150805021
Figure BDA00001870150805031
Figure BDA00001870150805051
Figure BDA00001870150805071
Figure BDA00001870150805081
Figure BDA00001870150805091
实施例511：药物制剂的制备
制剂1－片剂
将通式(I)化合物干粉与干燥的明胶粘合剂以约1：2重量比混合。加入少量硬脂酸镁作为润滑剂。将混合物用压片机压成240-270mg片剂(每片含本发明的活性化合物80-90mg)。
制剂2－胶囊剂
将通式(I)化合物干粉与淀粉稀释剂以约1：1重量比混合。将混合物充填成250mg胶囊(每个胶囊含125mg本发明的活性化合物)。
制剂3－液体剂
将通式(I)化合物(1250mg)、蔗糖(1.75g)和黄原胶(4mg)混合，通过第10目美国筛，然后与先前制备的微晶纤维素和羧甲基纤维素(11：89，50mg)的水溶液混合。将苯甲酸钠(10mg)、矫味剂和着色剂用水稀释，并在搅拌下加入。然后加入足量水，使总体积为5ml。
制剂4－片剂
将通式(I)化合物干粉与干燥的明胶粘合剂以约1：2重量比混合。加入少量硬脂酸镁作为润滑剂。将混合物用压片机压成450-900mg片剂(本发明的活性化合物150-300mg)。
制剂5－注射剂
将通式(I)化合物溶于缓冲灭菌盐水可注射水性介质，浓度约为5mg/ml。

Claims (15)

1.通式(I*)所示的化合物：
式中，
X1    表示氮原子或CR3，
X2，X5各自独立地是氮或碳原子，
U     表示任意地具有1、2或3个氮原子的芳香族6元环，包括X5在内；或者是具有1至3个杂原子的不饱和或芳香族5元环，所述杂原子选自N、S或O，包括X5的含义，
Z     表示具有2个氮原子的不饱和或芳香族5元杂环，包括X5的含义，
T     表示S，SO或SO2，
R1    表示H，A，Hal，CN，NO2，N(R6)2，OR6，Ar，Het，Y，-NR6COR6，CON(R6)2，-NR6COAr，NR6COHet，COHet，-NR6SO2R6，CO2R6，包括CO2Y，
R2    表示H，Ar，Het，A，Cyc，
R3    表示H，Y，
R4    表示H，Y，(CH2)nAr，(CH2)nCyc，(CH2)nHet，(CH2)nOY，(CH2)nNHY，(CH2)nNH2，或者如果X1是CR3，也表示Hal，
R5    表示H，Y或Ar，当R5是Y且r是2时，两个R5基团可以连接在一起，为桥连系统提供吗啉基，所述吗啉基与所述两个R5基团连接，
R6    是H，A，Cyc或Ar.
u     是0，1，2，3，或4，优选0或1，
r     是0，1或2，
g     是1或2，
Ar    表示具有6至14个碳原子的单环或稠合双环的不饱和或芳香族碳环，所述碳环是未取代的或者被Hal，OCF3，NO2，CN，全氟烷基，A，OR6，N(R6)2，COR6，-CO2R6，CON(R6)2，COHet，-NHCOR6，-NHSO2A，-NHSO2Ar，-NHSO2-N(R6)2，N(H)1-qAqCOR6，N(H)1-qAqSO2-N(H)2-m(A)m，-N(H)1- qAqCON(H)2-m(A)m，-SO2A，-SO2Ar，-SO2N(H)2-m(A)m，-SO2Het，-(CH2)n-N(R6)2，-(CH2)n-OR6，-(CH2)n-N(R6)SO2A，-(CH2)n-N(R6)SO2R6，Het2，-(CH2)n-Het2，-(CHY)n-Het2单取代、二取代或三取代；
Het    表示具有1、2、3或4个N、O和/或S原子的单环或双环饱和、不饱和或芳香族杂环，最终包含SO2或CO基团，所述杂环是未取代的或者被Hal，OCF3，NO2，CN，全氟烷基，A，OR6，N(R6)2，COR6，-CO2R6，CON(R6)2，-NHCOR6，-NHSO2A，-NHSO2R6，-NHSO2-N(H)2-m(A)m，N(H)1-qAqCOR6，N(H)1- qAqSO2-N(H)2-m(A)m，-N(H)1-qAqCON(H)2-m(A)m，-SO2A，-SO2Ar，-SO2N(H)2- m(A)m，COHet，-SO2Het，-(CH2)n-N(H)2-m(A)m，-(CH2)n-OR6，-(CH2)n-N(R6)SO2A，-(CH2)n-N(R6)SO2R6，Het2，-(CH2)n-Het2，-(CHY)n-Het2单取代、二取代或三取代；
Het2   表示
Figure FDA00001870150700022
Figure FDA00001870150700031
Cyc    表示具有3至8个碳原子的饱和或不饱和碳环，所述碳环是未取代的或者被Hal，OCF3，NO2，CN，全氟烷基，A，OR6，N(R6)2，COR6，CON(R6)2，-NHCOR6，-NHSO2A，-NHSO2R6，-NHSO2-N(H)2-m(A)m，N(H)1- qAqCOR6，N(H)1-qAqSO2-N(H)2-m(A)m，-N(H)1-qAqCON(H)2-m(A)m，-COOR6，-SO2A，-SO2Ar，-SO2N(H)2-m(A)m，-SO2Het，-(CH2)p-N(H)2-m(A)m，-(CH2)n-OR6，-(CH2)n-N(R6)SO2A，-(CH2)n-N(R6)SO2R6，Het2，-(CH2)n-Het2，-(CHY)n-Het2单取代、二取代或三取代；
A    是具有1至12个碳原子的支链或直链烷基，其中一或多个，优选1至7个，氢原子可被Hal，Ar，Het，Cyc，OR6，-CN，-CO2Y，CO2H或N(R6)2置换，以及其中一或多个，优选1至7个，非相邻的CH2-基团可被O，NR6，CO，CONR6，NR6CO，OCO，和/或被-CH=CH-或-C≡C-基团置换，或者表示具有3至7个环碳原子的环烷基或环烷基亚烷基；
Y    表示具有1至8个碳原子的支链或直链烷基，
Hal  表示F，Cl，Br或I，
q    是0或1，
m    是0，1或2，
n    是1，2，3，或4
以及其药学上可接受的衍生物、溶剂化物、互变异构体、盐类、水合物及立体异构体，包括它们的各种比例的混合物，
条件是：不包括通式(B1)所示的化合物：
2.如权利要求1所述的通式(I*)化合物，其中通式(I*)中的如下部分
Figure FDA00001870150700042
选自以下基团：
Figure FDA00001870150700043
式中，R1，R2，R3，R4，T如上定义，
并且，U1，U2，U3，和U4表示CR1，或者U1，U2，U3和U4中的一个或两个独立地是N，其余为CR1，或者U1和U4中之一是S，U2-U3一起形成基团CR1，其余为CR1，或者U1和U4中之一是S，U2-U3一起形成基团CR1，其余为N，或者所述上述部分表示如下基团：
Figure FDA00001870150700051
式中，U1表示N，U2-U3一起形成基团CR1，U4是CR1，X5是N，并且Z，X1，X2，R2，T如上定义。
3.如权利要求1或2所述的通式(I*)化合物，其中R2选自H，支链或直链C1-C6-烷基，或以下其中一个基团：
Figure FDA00001870150700052
Figure FDA00001870150700061
Figure FDA00001870150700071
Figure FDA00001870150700081
Figure FDA00001870150700091
Figure FDA00001870150700101
Figure FDA00001870150700111
Figure FDA00001870150700121
Figure FDA00001870150700131
Figure FDA00001870150700141
Figure FDA00001870150700151
Figure FDA00001870150700161
4.如权利要求1所述的通式(I*)化合物，其中所述化合物以如下通式(I)表示：
Figure FDA00001870150700162
R2    表示H，Ar，Het，A，Cyc，
R3，R4各自独立地表示H，Y，(CH2)nAr，(CH2)nCyc，(CH2)nHet，
R5    表示H，Y或Ar，
U1，U2，U3，和U4表示CR1，或者U1，U2，U3和U4中一个或两个独立地是N，其余为CR1，
R1   表示H，A，Hal，CN，NO2，N(R6)2，OR6，Ar，Het，Y，-NR6COR6，CON(R6)2，
T    表示S，SO或SO2.
r    表示0，1或2，
Ar   表示具有6至14个碳原子的单环或稠合双环的不饱和或芳香族碳环，所述碳环是未取代的或者被Hal，OCF3，NO2，CN，全氟烷基，A，OR6，N(R6)2，COR6，-CO2R6，CON(R6)2，COHet，-NHCOR6，-NHSO2A，-NHSO2Ar，-NHSO2-N(R6)2，N(H)1-qAqCOR6，N(H)1-qAqSO2-N(H)2-m(A)m，-N(H)1- qAqCON(H)2-m(A)m，-SO2A，-SO2Ar，-SO2N(H)2-m(A)m，-SO2Het，-(CH2)n-N(R6)2，-(CH2)n-OR6，-(CH2)n-N(R6)SO2A，-(CH2)n-N(R6)SO2R6，Het2，-(CH2)n-Het2；或-(CHY)n-Het2单取代、二取代或三取代；
Het   表示具有1、2、3或4个N、O和/或S原子的单环或双环饱和、不饱和或芳香族杂环，所述杂环是未取代的或者被Hal，OCF3，NO2，CN，全氟烷基，A，OR6，N(R6)2，COR6，-CO2R6，CON(R6)2，-NHCOR6，-NHSO2A，-NHSO2R6，-NHSO2-N(H)2-m(A)m，N(H)1-qAqCOR6，N(H)1-qAqSO2-N(H)2-m(A)m，-N(H)1-qAqCON(H)2-m(A)m，-SO2A，-SO2Ar，-SO2N(H)2-m(A)m，COHet，-SO2Het，-(CH2)n-N(H)2-m(A)m，-(CH2)n-OR6，-(CH2)n-N(R6)SO2A，-(CH2)n-N(R6)SO2R6，Het2，-(CH2)n-Het2，或-(CHY)n-Het2单取代、二取代或三取代；
Cyc   表示具有3至8个碳原子的饱和碳环，所述碳环是未取代的或者被Hal，OCF3，NO2，CN，全氟烷基，A，OR6，N(R6)2，COR6，CON(R6)2，-NHCOR6，-NHSO2A，-NHSO2R6，-NHSO2-N(H)2-m(A)m，N(H)1-qAqCOR6，N(H)1- qAqSO2-N(H)2-m(A)m，-N(H)1-qAqCON(H)2-m(A)m，-COOR6，-SO2A，-SO2Ar，-SO2N(H)2-m(A)m，-SO2Het，-(CH2)p-N(H)2-m(A)m，-(CH2)n-OR6，-(CH2)n-N(R6)SO2A，-(CH2)n-N(R6)SO2R6，Het2，-(CH2)n-Het2，或-(CHY)n-Het2单取代、二取代或三取代；
A    是具有1至12个碳原子的支链或直链烷基，其中一或多个，优选1至7个，氢原子可被Hal，Ar，Het，Cyc，OR6，-CN，-CO2Y或N(R6)2置换，以及其中一或多个，优选1至7个，非相邻的CH2-基团可被O，NR6，CONR6-和/或被-CH=CH-或-C≡C-基团置换，或者表示具有3至7个环碳原子的环烷基或环烷基亚烷基；
Y    表示具有1至8个碳原子的支链或直链烷基，
R6   是H，A，Cyc或Ar，
Hal  表示F，Cl，Br或I，
q    是0或1，
m    是0，1或2，
n    是1，2，3，或4，
以及其药学上可接受的衍生物、溶剂化物、互变异构体、盐类、水合物及立体异构体，包括它们的各种比例的混合物，
条件是：不包括通式(B1)所示的化合物：
Figure FDA00001870150700181
5.如权利要求1所述的通式(I*)化合物，选自以下组内的化合物：
Figure FDA00001870150700191
Figure FDA00001870150700201
Figure FDA00001870150700211
Figure FDA00001870150700221
Figure FDA00001870150700231
Figure FDA00001870150700241
Figure FDA00001870150700261
Figure FDA00001870150700271
Figure FDA00001870150700281
Figure FDA00001870150700291
Figure FDA00001870150700301
Figure FDA00001870150700311
Figure FDA00001870150700321
Figure FDA00001870150700331
Figure FDA00001870150700341
Figure FDA00001870150700351
Figure FDA00001870150700361
Figure FDA00001870150700371
Figure FDA00001870150700381
Figure FDA00001870150700391
Figure FDA00001870150700401
Figure FDA00001870150700411
Figure FDA00001870150700421
Figure FDA00001870150700431
Figure FDA00001870150700451
Figure FDA00001870150700461
Figure FDA00001870150700471
Figure FDA00001870150700481
Figure FDA00001870150700491
Figure FDA00001870150700501
Figure FDA00001870150700511
Figure FDA00001870150700521
Figure FDA00001870150700531
Figure FDA00001870150700541
Figure FDA00001870150700551
Figure FDA00001870150700561
Figure FDA00001870150700571
Figure FDA00001870150700581
Figure FDA00001870150700591
Figure FDA00001870150700601
Figure FDA00001870150700611
Figure FDA00001870150700621
Figure FDA00001870150700631
Figure FDA00001870150700641
6.通式(I*)所示的化合物：
Figure FDA00001870150700642
式中，
X1    表示氮原子或CR3，
X2，X5各自独立地是氮或碳原子，
U     表示任意地具有1、2或3个氮原子的芳香族6元环，包括X5在内；或者是具有1至3个杂原子的不饱和或芳香族5元环，所述杂原子选自N、S或O，包括X5的含义，
Z     表示具有2个氮原子的不饱和或芳香族5元杂环，包括X5的含义，
T    表示S，SO或SO2，
R1   表示H，A，Hal，CN，NO2，N(R6)2，OR6，Ar，Het，Y，-NR6COR6，CON(R6)2，-NR6COAr，NR6COHet，COHet，-NR6SO2R6，CO2R6，包括CO2Y，
R2   表示H，Ar，Het，A，Cyc，
R3   表示H，Y，
R4   表示H，Y，(CH2)nAr，(CH2)nCyc，(CH2)nHet，(CH2)nOY，(CH2)nNHY，(CH2)nNH2，或者如果X1是CR3，也表示Hal，
R5   表示H，Y或Ar，当R5是Y且r是2时，两个R5基团可以连接在一起，为桥连系统提供吗啉基，所述吗啉基与所述两个R5基团连接，
R6   是H，A，Cyc或Ar.
u    是0，1，2，3，或4，优选0或1，
r    是0，1或2，
g    是1或2，
Ar   表示具有6至14个碳原子的单环或稠合双环的不饱和或芳香族碳环，所述碳环是未取代的或者被Hal，OCF3，NO2，CN，全氟烷基，A，OR6，N(R6)2，COR6，-CO2R6，CON(R6)2，COHet，-NHCOR6，-NHSO2A，-NHSO2Ar，-NHSO2-N(R6)2，N(H)1-qAqCOR6，N(H)1-qAqSO2-N(H)2-m(A)m，-N(H)1- qAqCON(H)2-m(A)m，-SO2A，-SO2Ar，-SO2N(H)2-m(A)m，-SO2Het，-(CH2)n-N(R6)2，-(CH2)n-OR6，-(CH2)n-N(R6)SO2A，-(CH2)n-N(R6)SO2R6，Het2，-(CH2)n-Het2，-(CHY)n-Het2单取代、二取代或三取代；
Het   表示具有1、2、3或4个N、O和/或S原子的单环或双环饱和、不饱和或芳香族杂环，最终包含SO2或CO基团，所述杂环是未取代的或者被Hal，OCF3，NO2，CN，全氟烷基，A，OR6，N(R6)2，COR6，-CO2R6，CON(R6)2，-NHCOR6，-NHSO2A，-NHSO2R6，-NHSO2-N(H)2-m(A)m，N(H)1-qAqCOR6，N(H)1- qAqSO2-N(H)2-m(A)m，-N(H)1-qAqCON(H)2-m(A)m，-SO2A，-SO2Ar，-SO2N(H)2- m(A)m，COHet，-SO2Het，-(CH2)n-N(H)2-m(A)m，-(CH2)n-OR6，-(CH2)n-N(R6)SO2A，-(CH2)n-N(R6)SO2R6，Het2，-(CH2)n-Het2，-(CHY)n-Het2单取代、二取代或三取代；
Het2   表示
Figure FDA00001870150700661
Figure FDA00001870150700662
Cyc    表示具有3至8个碳原子的饱和或不饱和碳环，所述碳环是未取代的或者被Hal，OCF3，NO2，CN，全氟烷基，A，OR6，N(R6)2，COR6，CON(R6)2，-NHCOR6，-NHSO2A，-NHSO2R6，-NHSO2-N(H)2-m(A)m，N(H)1- qAqCOR6，N(H)1-qAqSO2-N(H)2-m(A)m，-N(H)1-qAqCON(H)2-m(A)m，-COOR6，-SO2A，-SO2Ar，-SO2N(H)2-m(A)m，-SO2Het，-(CH2)p-N(H)2-m(A)m，-(CH2)n-OR6，-(CH2)n-N(R6)SO2A，-(CH2)n-N(R6)SO2R6，Het2，-(CH2)n-Het2，-(CHY)n-Het2单取代、二取代或三取代；
A    是具有1至12个碳原子的支链或直链烷基，其中一或多个，优选1至7个，氢原子可被Hal，Ar，Het，Cyc，OR6，-CN，-CO2Y，CO2H或N(R6)2置换，以及其中一或多个，优选1至7个，非相邻的CH2-基团可被O，NR6，CO，CONR6，NR6CO，OCO，和/或被-CH=CH-或-C≡C-基团置换，或者表示具有3至7个环碳原子的环烷基或环烷基亚烷基；
Y    表示具有1至8个碳原子的支链或直链烷基，
Hal  表示F，Cl，Br或I，
q    是0或1，
m    是0，1或2，
n    是1，2，3，或4
以及其药学上可接受的衍生物、溶剂化物、互变异构体、盐类、水合物及立体异构体，包括它们的各种比例的混合物，
用作药物。
7.如权利要求中1所述的通式(I*)化合物，用于预防和/或治疗与磷酸肌醇3-激酶异常相关的疾病。
8.如权利要求中7所述的化合物，其中所述疾病是炎性疾病、自身免疫性疾病、癌症、或多发性硬化症及相关疾病。
9.如权利要求中8所述的化合物，其中所述自身免疫性疾病选自以下组内：哮喘、类风湿性关节炎、急性播散性脑脊髓炎(ADEM)、艾迪生病、斑秃、僵直性脊椎炎、抗磷脂抗体综合征(APS)、自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性肝炎、自身免疫性内耳疾病、类天疱疮、白塞病、乳糜泻、抗-谷氨酰胺转胺酶、查加斯病、慢性阻塞性肺病、克罗恩病、皮肌炎、1型糖尿病、子宫内膜异位、肺出血-肾炎综合征、格雷夫斯病、格林-巴利综合征(GBS)、桥本氏病、化脓性汗腺炎、川崎病、甲型球蛋白肾病变、免疫性血小板减少紫斑症、间质性膀胱炎、红斑性狼疮、混合性结缔组织疾病、硬斑病、多发性硬化病(MS)、重肌无力症、猝睡症、神经性肌强直、寻常性天疱疮、恶性贫血、牛皮癣、银屑病关节炎、多发性肌炎、原发性胆汁性肝硬化、精神分裂症、硬皮症、口眼干燥综合症、僵人综合征、颞动脉炎、溃疡性结肠炎、血管炎、白斑、韦格纳肉芽肿。
10.一种试剂盒，所述试剂盒由以下独立包装组成：
(a)有效量的通式(I*)所示的化合物和/或其药学上可用的衍生物、溶剂化物、盐、水合物及立体异构体，包括它们的各种比例的混合物，和
(b)有效量的另一种药物活性成分。
11.一种药物组合物，包含至少一种权利要求1至5中任一项所述的通式(I*)化合物。
12.如权利要求11所述的药物组合物，其中通式(I*)化合物与至少一种用于治疗炎性疾病或免疫性疾病的另一种药物联用。
13.如权利要求12所述的药物组合物，其中通式(I*)化合物与至少一种另一种免疫调制试剂联用。
14.一种制备如权利要求1至5所述的通式(I*)化合物的方法，包括使通式(II*)所示的化合物，其中X1，X2，X5，R1，R2，R4，T，U，Z和u如权利要求1中定义，V是H或Y，
Figure FDA00001870150700681
与化合物D*反应：
Figure FDA00001870150700691
其中，R5，g和r如权利要求1中定义。
15.一种制备如权利要求1至5所述的通式(I*)化合物的方法，其中通式(I*)所示的化合物，式中T是S，被氧化生成通式(I*)化合物，式中T是SO2。
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