KR101854512B1 - 신규한 화학적 화합물(유도체) 및 종양학적 질환의 치료를 위한 이의 적용 - Google Patents

Abstract

본 발명은 단백질 키나아제 억제제인, 하기 일반식 I의 신규한 화학적 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한, 상기 화합물을 함유한 약제 조성물, 및 또한 이상 단백질 키나아제 활성과 관련된 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 상기 화합물의 용도에 관한 것이다:

화학식 I
상기 식에서, L^A, L^B, L^C, 고리 A, 고리 B, R^A, R^B, R^C, R^D, R^E 및 R^F는 명세서에서 정의된 바와 같다.

Description

신규한 화학적 화합물(유도체) 및 종양학적 질환의 치료를 위한 이의 적용{NOVEL CHEMICAL COMPOUNDS (VARIANTS) AND THE USE THEREOF TO TREAT ONCOLOGICAL DISEASES}

본 발명은 유기 화학, 약리학 및 의약에 관한 것이고, 치료학적으로 중요한 키나아제, 특히 ALK-키나아제 및 이의 돌연변이의 억제의 증가된 효능, 뿐만 아니라 증가된 선택성 및 생체이용률을 갖는 신규한 화학적 화합물 패밀리로 종양학적 질환, 만성 염증성 질환 및 다른 질환의 치료에 관한 것이다.

단백질 키나아제는 주요한 세포 과정의 조절에서 수반되는 중요한 단백질 패밀리를 나타내며, 이의 활성의 방해는 의 종양학적 질환, 만성 염증성 질환, 중추신경계의 질환, 등을 야기시킬 수 있다. 지금까지 키나아제의 치료학적 유의성이 임상전 또는 임상적으로 입증된 키나아제의 리스트(list)는 ABL1, ALK, AKT, AKT2, AURKA, BRAF, BCR-ABL, BLK, BRK, C-KIT, C-MET, C-SRC, CAMK2B, CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8, CDK9, CRAF1, CHEK1, CHEK2, CLK1, CLK3, CSF1R, CSK, CSNK1G2, CSNK1G3, CSNK2A1, DAPK1, DAPK2, DAPK3, EGFR, EPHA2, EPHA3, EPHA5, ERBB2, ERBB3, ERBB4, ERK, ERK2, ERK3, FES, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, FGFR5, FGR, FLT-1, FYN, GSK3B, HCK, IGF1R, INSR, ITK, JAK1, JAK2, JAK3, JNK1, JNK2, JNK3, KIT, LCK, LOK, MAP3K5, MAPKAPK2, MARK1, MEK1, MEK2, MET, MKNK2, MST1, NEK2, P38α, P38δ, P38γ, PAK1, PAK4, PAK6, PAK7, PDPK1, PDGFR, PIK3CG, PIM1, PIM2, PKC, PLK1, PLK4, PRKCQ, PRKR, PTK2, PTK2B, RET, ROCK1, ROS1, RPS6KA1, SLK, SRC, SRPK1, STK16, SYK, TAK1, TGFBR1, TIE, TIE2, TNK2, TRK, VEGFR2, WEE1, ZAP70을 포함한다[Karaman, M. W. et. al., Nat Biotechnol, 2008, 26, 127-32; Bhagwat, S. S., Purinergic Signal, 2009, 5, 107-15]. 이러한 리스트는 신규한 실험 데이타의 출현과 함께 지속적으로 증가하고 있다.

단백질 키나아제의 이상 활성과 관련된 질환을 치료하기 위한 유망한 방법은 이의 활성의 억제를 위한 저-분자 화학적 화합물의 사용을 포함한다. 임상 실무에서 사용하기 위해 승인된 이러한 억제제의 예에는 이마티니브(Imatinib), 닐로티니브(Nilotinib), 다사티니브(Dasatinib), 수니티니브(Sunitinib), 소라페니브(Sorafenib), 라파티니브(Lapatinib), 게피티니브(Gefitinib), 에르로티니브(Erlotinib), 크리조티니브(Crizotinib)가 있다. 다수의 약물 후보물질 키나아제 억제제는 현재 임상 시험 및 임상전 개발의 단계에 있다.

악성 림프종 키나아제(Anaplastic Lymphoma Kinase), ALK는 인슐린 수용체의 패밀리에 속하는 막관통 수용체 티로신 키나아제이다. ALK 키나아제는 신생아의 뇌에서 가장 강력하게 발현되는데, 이는 뇌 발달에서 ALK의 가능한 역할을 시사한다[Duyster, J. et. al., Oncogene, 2001, 20, 5623-37].

악성 림프종 키나아제의 이상 활성(aberrant activity)은 여러 종양학적 질환의 원인이다. 예를 들어, 비-소세포 폐암(non-small cell lung cancer; NSCLC)의 3 내지 6%의 원인은 EML4 단백질 및 ALK 세포내 도메인으로 이루어진 키메라 단백질의 형성을 활성화시키는 염색체 변위(chromosomal translocation)이다[Pao, W. et. al., Lancet Oncol, 2011, 12, 175-80; Shaw, A. T. et. al., Clin Cancer Res, 2011, 17, 2081-6]. 다른 염색체 변위는 NPM-ALK 키메라 단백질의 형성을 야기시키고, 악성 대세포 림프종 (ALCL)의 경우의 약 60%를 야기시킨다[Kutok, J. L. et. al., J Clin Oncol, 2002, 20, 3691-702]. 키메라 단백질, NSCLC의 경우에 EML4-ALK, 또는 ALCL의 경우에 NPM-ALK의 구성적 티로신 키나아제 활성은 세포 분화 및 아폽토시스로부터의 보호의 원인이 되는 다운스트림 신호전달 경로의 활성화를 야기시키고, 결과적으로 세포 종양변화를 야기시킨다[Falini, B. et. al., Blood, 1999, 94, 3509-15; Morris, S. W. et. al., Br J Haematol, 2001, 113, 275-95; Bai, R. Y. et. al., Blood, 2000, 96, 4319-27]. ALK-양성 암종은 발암 유전자-의존적이며, ALK 억제제를 사용하여 효소 활성을 차단하는 것은 세포 사이클 정지 및 암 세포의 아폽토시스를 야기시킨다[Christensen, J. G. et. al., Mol Cancer Ther, 2007, 6, 3314-22].

ALK 억제는 ALK-양성 형태의 비-소세포 폐암, 악성 대세포 림프종, 및 다른 종양학적 질환을 공격하기 위한 유망한 전략으로서, 이의 원인은 ALK의 구성적 활성에 있다. 발전된 NSCLC를 갖는 환자에서 ALK 억제제 크리조티니브의 임상적 시도는 환자의 기대 수명이 9개월 이상까지(Di Maio, M. et. al., J Clin Oncol, 2009, 27, 1836-43), 심지어 2년까지(Kwak, E. L. et. al., N Engl J Med, 2010, 363, 1693-703) 증가하였음을 나타낸다. 최근에, 인다졸 이소퀴놀린 (WO 2005/009389), 티아졸 및 옥사졸 아미드 (WO 2005/097765), 피롤로피리미딘 (WO 2005/080393), 피리미딘디아민 (WO 2005/016894), 아미노피리딘 및 아미노피라진 (WO 2004/076412; WO 2007/066187), 피리도피라진 (WO 2007/130468)을 포함하는 다수의 공지된 ALK 억제제가 존재한다.

치료 실무에서 ALK의 저분자 억제제의 용도는 이의 효능과 함께 다수의 심각한 문제를 나타내고 있다. 첫째로, 문제는 ALK 돌연변이된 형태에 대한 억제제의 낮은 활성과 관련이 있는데, 이는 결국 환자에서 나타날 수 있다. 예를 들어, 비-소세포 폐암의 타겟인 EML4-ALK 유전자 산물의 키나아제 도메인이 크리조티니브에 대한 내성을 결정하는 돌연변이의 발생에 영향을 받기 쉽다는 것이 알려져 있다(돌연변이 L1196M, C1156Y, G1269A 및 F1174L)(Choi, Y. L. et. al., N Engl J Med, 2010, 363, 1734-9; Sasaki, T. et. al., Cancer Res, 2010, 70, 10038-43). 이러한 돌연변이의 빈도는 30%에 도달한다(Doebele, R. C. et. al., Clin Cancer Res, 2012). 둘째로, 환자의 기대 수명의 증가는 뇌 전이 형성의 가능성을 촉진시킨다. 전이는 2년의 치료 동안 평균 환자의 50%에서 일어난다(Shaw, A. T. et. al., Lancet Oncol, 2011, 12, 1004-12). 실제적으로, 크리조티니브는 혈액-뇌 배리어를 통해 침투하지 않고, 이에 따라, 동일한 환자의 폐에서의 원발성 종양이 지속적으로 감소할 수 있다는 사실에도 불구하고 뇌 전이에 영향을 미치지 않는다(Costa, D. B. et. al., J Clin Oncol, 2011, 29, e443-5). 이에 따라, 키나아제 돌연변이 형태를 억제하고 혈액-뇌 배리어를 통해 침투할 수 있는 신규한 화합물의 개발이 실제적으로 매우 중요한 과제이다.

본 발명은 단백질 키나아제 및 이의 돌연변이의 억제에서 증가된 효능을 가지고 종양학적 질환, 만성 염증성 질환 및 다른 질환의 치료에서 사용하기 위해 유망한 신규한 화학적 화합물 패밀리에 관한 것이다.

본 발명의 과제(기술적 결과)는 단백질 키나아제, 특히 ALK-키나아제 및 이들의 돌연변이 형태의 억제의 증가된 효능, 뿐만 아니라 증가된 선택성 및 생체이용률을 가지고, 혈액-뇌 배리어(blood-brain barrier)를 통해 침투하는 신규한 화합물의 능력으로 인해 종양학적 질환, 만성 염증성 질환 및 다른 질환, 특히 중추신경계의 종양의 치료에서 사용하기 위해 유망하는 신규한 화학적 화합물을 제공하기 위한 것이다.

1. 본 발명의 화합물의 개론

1.1 본 발명은 하기 일반 화학식 I의 화합물, 이의 토토머, 이성질체 또는 거울상 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물에 관한 것이다:

화학식 I

상기 식에서, L^A는 CH₂ 또는 CH(CH₃)를 나타내며;

L^B는 공유 화학 결합, OC_0-3-알킬, SC_0-3-알킬, NHC(O)C_{0 -3}-알킬, C(O)NHC_{0 -3}-알킬, C(O)C_0-3-알킬, NHC_0-3-알킬, CH₂O, CH₂S, CH₂C(O)NH 또는 CH₂NH를 나타내며;

사이클 A는 1 내지 4개의 R^A 기로 임의적으로 치환된, 페닐 또는 0 내지 3개의 N 원자 및 0 내지 1개의 O 또는 S 원자를 함유한 5원 내지 6원 헤테로아릴을 나타내며;

R^A는 독립적으로 선택되고, 할로겐, 일부 또는 전부 할로겐화된 C_1-5-알킬, C_2-5-알케닐, C_2-5-알키닐, (CH₂)_mO(CH₂)_nH, (CH₂)_mNH(CH₂)_nH, (CH₂)_mC(O)O(CH₂)_nH, (CH₂)_mOC(O)(CH₂)_nH, (CH₂)_mC(O)NH(CH₂)_nH, (CH₂)_mNHC(O)(CH₂)_nH, CN, P(O)(R^F)₂, P(O)₂(R^F), P(O)₂OH, SR^E, S(O)R^E, S(O)₂R^E 또는 S(O)₂OH를 나타내며;

사이클 B는 페닐, C_3-8 사이클로알킬, 0 내지 3개의 N 원자, 및 0 내지 1개의 O 또는 S 원자를 함유한 4원 내지 8원의 포화되거나 일부 포화된 헤테로사이클; 또는 0 내지 3개의 N 원자 및 0 내지 1개의 O 또는 S 원자를 함유한 5원 내지 6원 헤테로아릴 고리를 나타내며; 사이클 B는 임의적으로 1 내지 5개의 R^B의 치환체를 포함하며;

R^B는 독립적으로 선택되고 할로겐, L^C-R^C, L^C-H, 일부 또는 전부 할로겐화된 C_1-5-알킬, C_2-5-알케닐, C_2-5-알키닐 또는 CN를 나타내며; 대안적으로, R^B의 두 개의 인접한 기는 이러한 것에 부착되어 있는 원자와 함께, N, O, S, S(O), S(O)₂로부터 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자 및 1 내지 4개의 치환체로 임의적으로 치환된 R^C 또는 R^D를 함유한 5원, 6원, 또는 7원의 포화된, 일부 포화된 또는 불포화된 고리를 형성할 수 있으며;

L^C는 공유 화학 결합, C_1-3-알킬, (CH₂)_mO(CH₂)_n, (CH₂)_mNH(CH₂)_n, (CH₂)_mC(O)(CH₂)_n, (CH₂)_mC(O)O(CH₂)_n, (CH₂)_mOC(O)(CH₂)_n, (CH₂)_mC(O)NH(CH₂)_n 또는 (CH₂)_mNHC(O)(CH₂)_n를 나타내며;

R^C는 독립적으로 선택되고, 페닐, C_1-6-알킬, C_3-7 사이클로알킬 또는 0 내지 3개의 N 원자, 0 내지 2개의 O 원자 및 0 내지 2개의 S 원자를 함유한 3원 내지 7원 헤테로지환족을 나타내며; R^C는 임의적으로 1 내지 5개의 R^D 또는 CH₂R^D의 치환체를 함유하며;

R^D는 독립적으로 선택되고, 할로겐, (CH₂)_mCH₃, (CH₂)_mO(CH₂)_nH, (CH₂)_mC(O)NH(CH₂)_nH, (CH₂)_mC(O)(CH₂)_nH, (CH₂)_mNH₂, NHR^F, N(R^F)₂ 또는 0 내지 3개의 N 원자, 0 내지 2개의 O 원자, 0 내지 2개의 S 원자 및 1 내지 3개의 치환체를 임의적으로 함유하는 R^F를 함유한 3원 내지 7원 헤테로지환족을 나타내며;

R^E는 독립적으로 선택되고 C_1-3-알킬, NHC_{1 -3}-알킬 또는 N(C_1-3-알킬)₂를 나타내며;

R^F는 독립적으로 선택되고 C_1-3-알킬을 나타내며;

m 및 n은 독립적으로, 0, 1, 2, 3으로부터 선택된다.

2. 본 발명의 실행의 특징적인 클래스

고려되는 화합물의 별도의 서브클래스(subclass)는

L^A는 CH₂ 또는 CH(CH₃)를 나타내며;

L^B는 공유 화학 결합, OC_0-3-알킬, SC_0-3-알킬, NHC(O)C_{0 -3}-알킬, C(O)NHC_{0 -3}-알킬, C(O)C_0-3-알킬, NHC_0-3-알킬, CH₂O, CH₂S, CH₂C(O)NH 또는 CH₂NH를 나타내며;

사이클 A는 1 내지 3개의 R^A 기로 임의적으로 치환된 페닐을 나타내며;

R^A는 할로겐, 일부 또는 전부 할로겐화된 C_1-3-알킬, OC_1-3 알킬, S(O)C_1-3-알킬, S(O)₂C_{1 -3}-알킬, S(O)NHC_{1 -3}-알킬, S(O)₂NHC_{1 -3}-알킬, S(O)N(C_1-3-알킬)₂, S(O)₂N(C_{1- 3}-알킬)₂ 또는 P(O)(C_1-3-알킬)₂를 나타내며;

사이클 B는 페닐, C_3-7 사이클로알킬, 0 내지 3개의 N 원자 및 0 내지 1개의 O 또는 S 원자를 함유한 4원 내지 6원의 포화되거나 일부 포화된 헤테로사이클, 또는 0 내지 3개의 N 원자 및 0 내지 1개의 O 또는 S 원자를 함유한 5원 내지 6원 헤테로아릴 고리를 나타내며; 사이클 B는 임의적으로 1 내지 5개의 R^B 치환체를 포함하며;

R^B는 독립적으로 선택되고, L^C-R^C, L^C-H, 할로겐 또는 일부 또는 전부 할로겐화된 C_1-3-알킬을 나타내며; 대안적으로, R^B의 두 개의 인접한 기는 이러한 것에 부착되어 있는 원자와 함께, N, O, S로부터 선택된 0 내지 3개의 헤테로 원자, 및 1 내지 4개의 치환체로 임의적으로 치환된 R^C 또는 R^D를 함유한 5원, 6원, 또는 7원의 포화된, 일부 포화된 또는 불포화된 고리를 형성할 수 있으며;

L^C는 공유 화학 결합, C_1-3-알킬, (CH₂)_mC(O)(CH₂)_n, (CH₂)_mC(O)NH(CH₂)_n 또는 (CH₂)_mO(CH₂)_n을 나타내며;

R^C는 독립적으로 선택되고, 페닐, C_1-6-알킬, 또는 0 내지 2개의 N 원자, 0 내지 1개의 O 원자를 함유한 4원 내지 6원 헤테로지환족을 나타내며; R^C는 1 내지 5개의 R^D 또는 CH₂R^D 치환체를 임의적으로 함유하며;

R^D는 독립적으로 선택되고, (CH₂)_mCH₃, (CH₂)_mO(CH₂)_nH, (CH₂)_mC(O)NH(CH₂)_nH, (CH₂)_mC(O)(CH₂)_nH, (CH₂)_mNH₂, N(R^F)₂ 또는 0 내지 2개의 N 원자, 0 내지 1개의 O 원자를 함유한 4원 내지 6원 헤테로지환족을 나타내며; R^D는 1 내지 3개의 C_1-3-알킬 치환체를 임의적으로 함유하며;

m 및 n은 독립적으로 0, 1, 2, 3으로부터 선택되는, 화학식 I의 화합물을 포함한다.

고려되는 화합물의 다른 서브클래스는

L^A는 CH₂ 또는 CH(CH₃)을 나타내며;

L^B는 공유 화학 결합, C(O)NH 또는 NH를 나타내며;

사이클 A는 1 내지 3개의 R^A 기로 임의적으로 치환된 페닐을 나타내며;

R^A는 Cl, F, CF₃ 또는 OCH₃을 나타내며;

사이클 B는 페닐; 1 내지 3개의 N 원자를 함유한 5원 헤테로아릴 고리; 1 내지 2개의 N 원자 및 1개의 O 원자를 함유한 5원 헤테로아릴 고리; 및 1 내지 3개의 N 원자를 함유한 6원 헤테로아릴 고리를 나타내며; 사이클 B는 1 내지 3개의 R^B 치환체를 임의적으로 포함하며;

R^B는 독립적으로 선택되고, L^C-R^C 또는 L^C-H를 나타내며;

L^C는 공유 화학 결합, CH₂, C(O), C(O)NH, CH₂C(O)NH, C(O)NHCH₂, C(O)NH(CH₂)₂ 또는 OCH₂를 나타내며;

R^C는 독립적으로 선택되고, 페닐, C_1-3-알킬 또는 0 내지 2개의 N 원자 및 0 내지 1개의 O 원자를 함유한 4원 내지 6원 헤테로지환족을 나타내며; R^C는 1 내지 3개의 R^D 또는 CH₂R^D 치환체를 임의적으로 함유하며;

R^D는 독립적으로 선택되고, CH₃, OCH₃, OH, CH₂C(O)NH₂, C(O)CH₃, N(R^F)₂ 또는 0 내지 2개의 N 원자, 0 내지 1개의 O 원자를 함유한 4원 내지 6원 헤테로지환족을 나타내며, R^D는 1 내지 3개의 R^F 치환체를 임의적으로 함유하며;

R^F는 CH₃을 나타내는, 화학식 I의 화합물을 포함한다.

고려되는 화합물의 다음 서브클래스는 L^B가 공유 화학 결합, NH 또는 C(O)NH를 나타내는, 화학식 I의 화합물을 포함한다.

추가적으로, 고려되는 화합물의 서브클래스는 또한, 사이클 A가 페닐 고리인 화학식 I의 화합물을 포함한다.

2.1. 고려되는 화합물의 별개의 서브클래스는 사이클 B가 페닐을 나타내는 화학식 I의 화합물을 포함한다.

고려되는 화합물의 다른 서브클래스는 사이클 B가 C_3-7 사이클로알킬을 나타내는 화학식 I의 화합물을 포함한다.

고려되는 화합물의 다른 서브클래스는 사이클 B가 0 내지 3개의 N 원자, 및 0 내지 1개의 O 또는 S 원자를 함유한 4원 내지 6원의 포화되거나 일부 포화된 헤테로사이클을 나타내는 화학식 I의 화합물을 포함한다.

고려되는 화합물의 다른 서브클래스는 사이클 B가 0 내지 3개의 N 원자, 및 0 내지 1개의 O 또는 S 원자를 함유한 5원 내지 6원 헤테로아릴 고리를 나타내는, 화학식 I의 화합물을 포함한다.

2.2. 고려되는 화합물의 별개의 클래스는 L^B 링커(linker)가 NHC_{0 -3}-알킬 또는 CH₂NH인 화학식 I의 화합물을 포함한다. 하기 화합물들은 이러한 클래스의 예시적인 예이다:

2.3. 고려되는 화합물의 다른 클래스는 L^B 링커가 C(O)C_0-3-알킬인 화학식 I의 화합물을 포함한다. 하기 화합물들은 이러한 클래스의 예시적인 예이다:

2.4. 고려되는 화합물의 다른 클래스는 L^B 링커가 C(O)NHC_{0 -3}-알킬인 화학식 I의 화합물을 포함한다. 하기 화합물들은 이러한 클래스의 예시적인 예이다:

2.5. 고려되는 화합물의 하나 이상의 클래스는 L^B 링커가 OC_0-3-알킬, SC_0-3-알킬, CH₂O 또는 CH₂S를 나타내는 화학식 I의 화합물을 포함한다. 하기 화합물들은 이러한 클래스의 예시적인 예이다:

2.6. 고려되는 화합물의 하나 이상의 클래스는 L^B 링커가 NHC(O)C_{0 -3}-알킬 또는 CH₂C(O)NH를 나타내는 화학식 I의 화합물을 포함한다. 하기 화합물들은 이러한 클래스의 예시적인 예이다:

2.7. 본 발명의 다른 바람직한 구체예는 L^B 링커가 공유 화학 결합을 나타내는 화학식 I의 화합물을 포함한다. 이러한 화합물의 서브클래스는 화학식 IA에 의해 예시된다:

화학식 IA

2.8. 본 발명의 바람직한 구체예들 중 하나는 사이클 B가 1 내지 5개의 R^B 치환체로 임의적으로 치환된 페닐을 나타낸는 본 발명의 화학식 I, IA 및 다른 클래스 및 서브클래스의 화합물을 포함한다. R^B 치환체를 갖는 페닐 기의 예시적인 예는 하기에 나타낸다:

2.9. 본 발명의 다른 구체예는 사이클 B가 1 내지 5개의 R^B 치환체로 임의적으로 치환된 C_3-7 사이클로알킬을 나타내는 본 발명의 화학식 I, IA 및 다른 클래스 및 서브클래스의 화합물을 포함한다. 하기 화합물은 이러한 구체예의 비-제한적인 예이다:

2.10. 본 발명의 다른 구체예는 사이클 B가 C 원자, 0 내지 3개의 N 원자, 및 0 내지 1개의 O 또는 S 원자를 함유하고 1 내지 5개의 R^B 치환체로 임의적으로 치환된 4원 내지 6원의 포화되거나 일부 포화된 헤테로사이클을 나타내는, 화학식 I 및 IA의 화합물을 포함한다. 하기 화합물은 이러한 클래스의 비-제한적인 예이다:

2.11. 본 발명의 별개의 바람직한 구체예는 사이클 B가 0 내지 3개의 N 원자, 및 0 내지 1개의 O 또는 S 원자를 함유하고 1 내지 4개의 R^B 치환체로 임의적으로 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴 고리를 나타내는, 본 발명의 화학식 I, IA 및 다른 클래스 및 서브클래스의 화합물을 포함한다.

2.12. 특별히 고려되는 구체예는 사이클 B가 C 원자 및 1 내지 3개의 N 원자를 함유하고 R^B의 1 내지 3개의 치환체로 임의적으로 치환된 5원 헤테로아릴 고리를 나타내는 본 발명의 화학식 I, IA 및 다른 클래스 및 서브클래스의 화합물을 포함한다. 하기 B 고리를 갖는 화합물은 이러한 클래스의 비-제한적인 예이다:

R^B로 치환된, 사이클 B의 상기 명시된 변형예의 비-제한적인 예는 하기와 같이 나타난다:

화합물의 이러한 클래스의 비-제한적인 예는 하기 화학식을 갖는다:

2.13. 특별히 고려되는 본 발명의 다른 서브클래스는 사이클 B가 C 원자, 1 내지 2개의 N 원자, 및 1개의 O 원자를 함유하고 1 내지 3개의 R^B 치환체로 임의적으로 치환된 5원 헤테로아릴 고리를 나타내는, 본 발명의 화학식 I, IA 및 다른 클래스 및 서브클래스의 화합물을 포함한다. 하기 B 고리를 갖는 화합물은 이러한 클래스의 비-제한적인 예이다:

R^B로 치환된, 사이클 B의 상기 명시된 변형예의 비-제한적인 예시적 예는 하기와 같이 나타난다:

이러한 화합물의 클래스의 비-제한적인 예시적 예는 하기 화학식을 갖는다:

2.14. 특별히 고려되는 상기 구체예의 별개의 변형예는 사이클 B가 1 내지 3개의 N 원자를 함유하고 1 내지 3개의 R^B 치환체로 임의적으로 치환된 6원 헤테로아릴 고리를 나타내는, 본 발명의 화학식 I, IA 및 다른 클래스 및 서브클래스의 화합물을 포함한다. 하기 사이클 B의 구조를 함유한 화합물은 이러한 클래스의 비-제한적인 예이다:

상기 식에서, p는 0, 1, 2, 3으로부터 선택된다.

R^B로 치환된, 사이클 B의 상기 명시된 변형예의 비-제한적인 예시적 예는 하기와 같이 나타난다:

이러한 화합물의 클래스의 비-제한적인 예시적 예는 하기 화학식을 갖는다:

2.15. 본 발명의 구체예들 중 하나는 사이클 A가 1 내지 3개의 R^A 기로 임의적으로 치환된 페닐을 나타내는 화학식 I 및 IA의 화합물을 포함함다.

2.16. R^A 기가 할로겐, 일부 또는 전부 할로겐화된 -C_1-3-알킬, -O-C_1-3-알킬, S(O)C_1-3-알킬, S(O)₂C_{1 -3}-알킬, S(O)NH_{C1 -3}-알킬, S(O)₂NHC_{1 -3}-알킬, S(O)N(C_1-3-알킬)₂, S(O)₂N(C_1-3-알킬)₂ 또는 P(O)(C_1-3-알킬)₂를 나타내는 화학식 I 및 IA의 화합물의 서브클래스 또는 다른 상기 명시된 서브클래스에 속하는 서브클래스가 특별히 고려된다.

2.17. R^A 기가 Cl, F, CF₃ 또는 OCH₃를 나타내는 화학식 I 및 IA의 화합물의 서브클래스 또는 다른 상기 명시된 서브클래스에 속하는 서브클래스가 특별히 고려된다.

2.18. 사이클 A가 페닐을 나타내며 사이클 B가 5원 내지 6원 헤테로아릴을 나타내는 화학식 I 및 IA의 화합물의 서브클래스가 특별히 고려된다. 이러한 화합물의 비-제한적인 예시적 예는 하기에 제공된 화학식의 화합물을 포함한다:

2.19. 사이클 A가 페닐을 나타내며, L^B 링커가 C(O)NH를 나타내며, 사이클 B가 페닐을 나타내는 화학식 I의 화합물의 서브클래스가 특별히 고려된다.

2.20. 사이클 A가 페닐을 나타내며, L^B 링커가 NH를 나타내며, 사이클 B가 페닐을 나타내는 화학식 I의 화합물의 서브클래스가 특별히 고려된다.

특별히 고려되는 본 발명의 화합물은 하기 특징들 중 하나 이상을 갖는다:

- 1000 미만, 바람직하게 750 미만, 및 가장 바람직하게 650 g/mol 미만의 분자량 (임의 공동-결정화 또는 용매화 제제, 및 염의 경우 반대이온의 중량을 포함하지 않음); 또는

- 천연(native) 또는 돌연변이 (특히, 임상적으로 유의미한 돌연변이) 키나아제, 특히 고려되는 키나아제 ALK, MET, ROS1, EGFR 또는 다른 키나아제에 대해, 1 μM 이하 (키나아제 억제를 결정하는 임의 과학적으로 타당한 실험에 의해 형성됨)의 IC₅₀, 바람직하게 500 nM 이하의 IC₅₀, 및 최적으로 250 nM 이하의 IC₅₀ 수치를 갖는 억제 활성:

- 제공된 키나아제에 대해 고려되는 다른 키나아제에 대해 상응하는 IC₅₀ 미만의 적어도 100배의 IC₅₀을 갖는 억제 활성; 또는

- 시험관내에서 또는 과학적으로 허용 가능한 모델을 이용한 동물 연구에서 특이적인, 종양 세포에 대한 세포 독성 또는 세포증식 억제 효과(크리조티니브의 효능을 초과하는 효능, 바람직하게 크리조티니브에 비해 적어도 2배 큰 효능, 및 가장 바람직하게 크리조티니브에 비해 적어도 10배 큰 효능을 갖는, 배양 세포 Ba/F3 NPM-ALK, Ba/F3 EML4-ALK, Karpas 299, SU-DHL-1, NCI-H3122 또는 NCI-H2228의 성장을 억제하는 바람직한 화합물).

또한, 본 발명의 화합물을 함유한 약제학적 제형을 투여하는 것을 포함하는, 단백질 키나아제의 이상 활성과 관련된 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 방법이 제공된다.

특히, 이러한 질환은 폐, 뼈, 췌장, 피부, 두경부, 피부의 암 또는 안구내 흑색종, 자궁암, 난소, 직장, 항문관, 위, 신장, 유방의 암, 나팔관, 점막의 암종, 및 자궁경부암, 질, 외음의 암, 호지킨 림프종, 식도, 소장, 내분비계, 갑상선, 부갑상선, 부신의 암, 연조직의 육종, 요도, 음경, 전립선의 암, 만성 또는 급성 골수성 백혈병, 림프구성 림프종, 방광암, 신장 또는 수뇨관의 암, 신장 상피의 암종, 신우 암종, 횡문근육종, 중추신경계에서의 종양 형성, 원발성 CNS 림프종, 척수 종양, 뇌간 신경교종, 하수체 선종, 및 이들의 조합을 포함할 수 있다.

이러한 질환은 또한, 비-소세포 폐암, 악성 대세포 림프종, 확산 B-세포 림프종, 염증성 근섬유모세포 종양, 신경아세포종, 횡문근육종, 악성 갑상선 암, 다형성 교아종, 담관암종, 위의 선암, 만성 골수단구 백혈병, 유잉 육종, 유방의 염증성 암종, 유상 신장 상피의 암종, 편평상피 세포 암종을 나타낼 수 있다.

또한, 본 발명은 본 발명의 대상인 적어도 하나의 화합물, 이의 염, 수화물 또는 다른 용매화물, 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 담체, 어주번트(adjuvant), 희석제 및/또는 부형제를 포함하는 약제학적 제형을 제공한다. 이러한 제형은 단백질 키나아제의 이상 활성과 관련된 질환의 치료 및/또는 예방을 위해 디자인되고, 고형 종양 (예를 들어, 전립선 암, 결장 암, 췌장, 난소, 유방, 식도, 비-소세포 폐암(NSCLC), 교아종 및 신경아세포종을 포함한 뇌의 종양 질환; 횡문근육 종을 포함한 연조직의 암 질환, 등), 다양한 형태의 림프종, 예를 들어 악성 대세포 림프종(ALCL)으로서 공지된 비-호지킨 림프종(NHL), 크리조티니브로의 치료에 대한 내성적인 암을 포함하는 다양한 형태의 백혈병 및 다른 형태의 암을 포함하는, 암 종양의 성장, 발달 또는 전이를 억제하기 위해 필요로 하는 피검체에 투여될 수 있고, 일반적으로 본 발명의 화합물에 의해 억제되는 하나 이상의 키나아제에 의해 야기된 신체의 질환 또는 부작용의 치료 및 예방을 위해 필요로 하는 피검체에 투여될 수 있다.

본 발명은 또한, 본 발명에 따라, 치료학적 유효량의 본 발명의 대상인 화합물을 고형 종양 및 다른 형태의 암, 예를 들어 백혈병을 포함하는 암의 성장, 발달 또는 확산을 정지시키거나, 늦추거나, 역전시키는데 필요한 인간 또는 인간 신체에 투여(단일요법으로서 또는 하나 이상의 항암제, 부작용을 완화시키기 위한 하나 이상의 제제, 방사선, 등과 조합하여)하는 것을 포함하는, 암을 치료하는 방법에 관한 것이다. 이러한 투여는 기술된 화합물들 또는 이의 약리학적으로 허용되는 유도체들 중 하나에 의해 억제되는 하나 이상의 키나아제에 의해 야기된 질환의 치료 및 예방의 방법을 나타낸다. 본 발명의 화합물의 "투여"는 본원에 기술된 바와 같이, 신체에 대한 투여 경로 또는 임의 허용 가능한 제제를 사용하여 본 발명에 기술된 화합물, 전구약물, 또는 이러한 화합물의 다른 약리학적으로 허용되는 유도체의 수용자에게로의 전달을 포함한다. 대체로, 화합물은 환자에게 한 주에 한번 또는 여러 차례, 예를 들어, 매일, 격일, 1주일에 5일, 등으로 투여된다. 경구 및 정맥내 투여가 특별히 고려된다.

본 발명은 또한, 임의 화학식 I, IA의 화합물, 또는 본 발명의 임의 다른 화합물의 제조를 포함한다.

또한, 본 발명은 또한 급성 및 만성 형태 둘 모두의 암(본원에 언급된 암의 타입을 포함하고 하나 이상의 치료 모드에 대해 내성이거나 잘 견디는 암의 타입을 포함하는 원발성 또는 전이성의 림프종 및 고형 종양을 포함함)의 치료를 위한 약제 산물의 제조에서 본 발명의 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용되는 유도체의 용도를 포함한다. 본 발명의 화합물은 항암 약물의 제조에서 유용할 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한, 키나아제, 예를 들어 ALK, EGFR, MET, ROS1을 포함하지만 이로 제한되지 않는, 하나 이상의 키나아제를 억제함으로써 다양한 질병을 약화시키거나 예방하기 위해 약제 산물의 제조에서 유용할 수 있다.

본 발명은 또한, 임의 기술된 클래스 또는 서브클래스의 화합물, 특히 상기에 언급된 임의 화학식의 화합물을 적어도 하나의 치료학적으로 허용되는 담체, 어주번트 또는 희석제와 함께 바람직하게 치료학적 유효량으로 포함하는, 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물을 포함한다.

본 발명의 화합물은 또한 ALK, EGFR, MET, ROS1 키나아제를 포함하지만 이로 제한되지 않는 다양한 키나아제의 특징분석을 위한, 뿐만 아니라 생물학적 및 생리학적 현상에서 키나아제의 역할을 연구하기 위한; 이러한 키나아제에 의해 수행된 신호 변환의 세포내 경로의 연구를 위해, 신규한 키나아제 억제제의 비교 평가를 위해; 및 세포주의 모델에서 그리고 동물에서 다양한 암을 연구하기 위해 표준물 및 시약으로서 사용될 수 있다.

3. 정의

하기 정의는 달리 명시하지 않는 한 본원에 적용한다. 또한, 달리 명시하지 않는 한, 작용기의 모든 발생은 독립적으로 선택된다. 이는 제공된 정의를 위한 기본 기호(prime symbol)의 사용에 의해 명시되며, 두 개의 발생은 동일하거나 상이할 수 있다(예를 들어, R, R', R"; Y, Y', Y" 및 등).

3.1. 용어 "지방족"은 본원에서 포화된 및 불포화된 둘 모두의 (방향족이 아님) 직쇄(즉, 비분지된), 분지된, 환형 또는 다환형의 비-방향족 탄화수소 사슬을 의미하며, 이러한 잔기는 하나 이상의 작용기로 임의적으로 치환될 수 있다. 달리 명확하게 명시하지 않는 한, 알킬, 다른 지방족, 알콕시 및 아실 기는 일반적으로 1 내지 8개(즉, C_1-8) 및 대부분의 경우 1 내지 6개(C_1-6) 인접한 지방족 탄소 원자를 함유한다. 일 예로서, 이러한 지방족 기는 메틸, 에틸, 이소프로필, 사이클로프로필, 메틸렌, 메틸사이클로프로필, 사이클로부틸메틸, 사이클로펜틸 유도체, 등을 포함하며, 이는 하나 이상의 치환체를 함유할 수 있다. 이에 따라, 용어 "지방족"은 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬 및 사이클로알케닐 단편을 포함하는 것으로 의도된다.

용어 "알킬"은 본원에서 비분지된 및 분지된 둘 모두의, 환형 또는 다환형 알킬 기를 의미한다. 유사한 적합성은 다른 일반 용어, 예를 들어 "알케닐," "알키닐," 등에 적용한다. 또한, "알킬," "알케닐," "알키닐," 및 유사한 기는 치환되거나 비치환될 수 있다.

3.2. 용어 "알킬"은 본원에서 대개 1개 내지 8개, 바람직하게 1개 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 기를 지칭한다. 예를 들어, "알킬"은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 이소헥실, 및 사이클로헥실, 등을 지칭할 수 있다. 예시로서, 치환된 알킬 기는 하기 기들을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다: 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 벤질, 치환된 벤질, 펜에틸, 치환된 펜에틸, 등. 용어 C_1-6 알킬은 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유한 알킬을 의미하고, C₁, C₂, C₃, C₄, C₅ 및 C₆-알킬 기를 포함한다.

3.3. 용어 "알콕시"는 브릿징 산소 원자를 통해 분자에 부착된, 상기 정의된 바와 같은 알킬 기를 지칭한다. 예를 들어, 용어 "알콕시"는 -O-알킬을 의미하는데, 여기서 알킬 기는 선형(비분지된) 또는 분지된 사슬 또는 고리 형태의 1 내지 8개의 탄소 원자를 함유한다. 예시로서, 알콕시 기는 하기 기들을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다: 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, n-부톡시, 3차-부톡시, 등.

3.4. 용어 "할로알킬"은 분지된 및 선형 포화된 탄화수소 사슬을 포함하는데, 여기서 하나 이상의 수소 원자는 할로겐으로 치환된다. 할로알킬 기의 예는 하기 기들을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다: 트리플루오로메틸, 트리클로로메틸, 펜타플루오로에틸, C(CF₃)₂CH₃, 등.

3.5. 용어 "알케닐"은 대개 2개 내지 8개, 더욱 통상적으로 2개 내지 6개의 탄소 원자를 가지고 선형 및 분지형 탄화수소 사슬 또는 고리를 포함하고 하나 이상의 이중 탄소-탄소 결합을 가지고 고리 또는 사슬에 임의 안정한 포인트에 배열된 기를 지칭한다. 예를 들어, "알케닐"은 하기 기들을 의미할 수 있지만, 이로 제한되지 않는다: 프로프-2-에닐, 부트-2-에닐, 부트-3-에닐, 등. 용어 "알키닐"은 대개 2개 내지 8개, 더욱 통상적으로 2개 내지 6개의 탄소 원자를 가지고 선형 및 분지형 탄화수소 사슬 또는 고리 및 하나 이상의 삼중 탄소-탄소 결합을 포함하는 기를 지칭한다. 예를 들어, "알키닐"은 하기 기들을 의미할 수 있지만, 이로 제한되지 않는다: 프로프-2-에닐, 부트-2-에닐, 부트-3-에닐, 헥스-2-에닐, 헥스-5-에닐, 등.

3.6. 용어 "사이클로알킬"은 모노-, 디- 또는 폴리시클릭(즉, 고리) 구조에서, 3개 내지 12개, 통상적으로 3개 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 기를 지칭한다. 예시로서, 사이클로알킬은 하기 라디칼을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다: 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 등, 이는 다른 지방족, 헤테로지방족 또는 헤테로시클릭 치환체의 경우에서와 같이 치환될 수 있다. 용어 "사이클로알킬" 및 "카보사이클"은 동일하다. 용어 "사이클로알케닐"은 하나 이상의 불포화 이중 탄소-탄소 결합을 함유한 모노- 또는 폴리시클릭 구조에서 3개 내지 13개, 대개 5개 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 알케닐 기를 지칭한다. 예를 들어, "사이클로알케닐"은 하기 기를 의미할 수 있지만, 이로 제한되지 않는다: 사이클로펜테닐, 사이클로헥산 등.

3.7. 용어 "헤테로지방족"은 본원에서 하나 이상의 탄소 원자 대신에 산소, 황, 질소, 인 또는 실리콘의 원자를 포함하는 지방족 치환체를 의미한다. 헤테로지방족 치환체는 비분지되건, 분지되거나, 환형일 수 있고, 뿐만 아니라 비환형 단위, 예를 들어 CH₃OCH₂CH₂O-, 뿐만 아니라 헤테로사이클, 예를 들어 모르폴리노, 피롤리디닐, 등을 포함할 수 있다.

3.8. 본원에서 사용되는 용어 "헤테로사이클", "헤테로시클릴" 또는 "헤테로시클릭"은 5개 내지 14개, 대개 5개 내지 10개의 사이클 원자를 갖는 비-방향족 환형 시스템을 의미하며, 여기서 하나 이상의 탄소 사이클, 대개 1개 내지 4개의 사이클이 존재하고, 이는 헤테로원자, 예를 들어, N, O 또는 S로 치환된다. 헤테로시클릭 고리의 예는 하기를 포함하지만, 이로 제한되지 않는다: 테트라하이드로푸란-2-일, 테트라하이드로푸란-3-일, 테트라하이드로티오펜-2-일, 모르폴린-2-일, 티오모르폴린-4-일, 피페라진-1-일, 피페라진-2-일, 프탈이미딘-1-일,. 벤족솔라닐, 등. 또한, 본원에서 사용되는 바와 같은 의미에서 용어 "헤테로사이클" 또는 "헤테로시클릭"은 헤테로원자를 함유한 비-방향족 고리가 하나 이상의 방향족 또는 비-방향족 고리, 예를 들어 인돌리닐, 크로마닐, 등과 연결되는 기를 포함하며, 여기서 라디칼 원자 또는 부착점은 헤테로원자를 함유한 비-방향족 고리에 배치된다. 용어 "헤테로사이클", "헤테로시클릴" 또는 "헤테로시클릭"은 또한 치환될 수 있는, 포화되거나 일부 불포화된 고리에 적용한다.

3.9. 단독으로 사용되거나 "아르알킬," "아르알콕시," 또는 아릴옥시알킬"과 같은 보다 큰 단위의 일부로서 사용되는 용어 "아릴"은 6개 내지 14개의 탄소 원자를 갖는 방향족 고리 또는 다중환형 방향족 시스템을 함유한 기를 지칭한다. 사용 가능한 환형 아릴 기의 예는 페닐, 나프틸, 페난트릴, 안트릴, 페난트릴, 등, 뿐만 아니라 나프트-1-일, 나프트-2-일, 안트라센-1-일 및 안트라센-2-일과 같은 기를 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 또한, 본원에서 사용되는 용어 "아릴"은 방향족 고리가 하나 이상의 비-방향족 고리에 연결된 기, 예를 들어 인다닐, 페난트리디닐 또는 테트라하이드로나프틸을 포함하며, 여기서 라디칼 원자 또는 연결 위치는 방향족 고리에 속한다.

3.10. 본원에서 사용되는 용어 "헤테로아릴"은 5 내지 14개의 사이클 원자를 갖는 안정한 헤테로시클릭 및 폴리헤테로시클릭 방향족 모이어티를 의미한다. 헤테로아릴 기는 치환되거나 비치환될 수 있고, 하나 이상의 고리를 함유할 수 있다. 가능한 치환체는 비제한적으로 임의 이전에 언급된 치환체를 포함한다. 통상적인 헤테로아릴 고리의 예는 5원 및 6원 모노시클릭 기, 예를 들어 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피리다지닐, 트리아질닐, 등; 및 다중환형 헤테로시클릭 기, 예를 들어 벤조[b]티에닐, 나프토[2,3-b]티에닐, 티안트레닐, 이소벤조푸라닐, 크로메닐, 이소인돌릴, 벤즈이미다졸, 프테리디닐, 등을 포함한다(참조, 예를 들어, A.R Katritzky, Handbook of Heterocyclic Chemistry). 또한, 헤테로아릴 기는 헤테로방향족 고리가 하나 이상의 방향족 또는 비-방향족 고리에 연결되며 라디칼 원자 또는 부착점이 헤테로방향족 고리에 속하는 기를 포함한다. 예는 테트라하이드로퀴놀리닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 및 피리도[3,4-d]피리미디닐을 포함한다. 용어 "헤테로아릴"은 또한 가능한 치환체를 갖는 고리를 포함한다. 용어 "헤테로아릴"은 용어 "헤테로아릴 고리" 또는 "헤테로방향족"와 동일하게 사용될 수 있다.

3.11. 아릴 기(아르알킬, 아르알콕시 또는 아릴옥시알킬-기, 등의 아릴 부분을 포함함) 또는 헤테로아릴 기(헤테로아르알킬 또는 헤테로아르알콕시 단위 등의 헤테로아릴 부분을 포함함)는 하나 이상의 치환체를 함유할 수 있다. 아릴 또는 헤테로아릴 기의 불포화 탄소 원자 상의 적합한 치환체의 예는 할로겐 (F, Cl, Br 또는 I), 알킬, 알케닐, 알키닐, -CN, -R, -OR, -S(O)_pR (여기서, p는 0, 1, 2로부터 선택됨), -SO₂NRR', -NRR', -(CO)YR, -O(CO)YR, -NR(CO)YR', -S(CO)YR을 포함하며, 여기서 각 Y의 발생은 독립적으로 -O-, -S-, -NR- 또는 공유 화학 결합을 나타내며; 결과적으로, -YR은 -R, -OR, -SR 및 -NRR'을 포함하며, -(CO)YR은 -C(=O)R, -C(=O)OR, 및 -C(=O)NRR'를 포함한다. 추가적인 치환체는 -YC(=NR)NR'R", -COCOR, -COMCOR (여기서, M은 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유한 지방족 기임), -YP(=O)(Y'R)(Y"R'), -NO₂, -NRSO₂R' 및 -NRSO₂NR'R"를 포함한다. 추가 예시를 위하여, Y가 -NR인 치환체는 이에 따라, 특히 -NRC(=O)R', -NRC(=O)NR'R", -NRC(=O)OR' 및 -NRC(=NH)NR'R"를 포함한다.

치환체 R, R' 및 R"는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클을 포함한다. 치환체 R이 또한 치환되거나 비치환될 수 있다는 것이 주지되어야 한다. 이에 따라, 치환체 R은 할로알킬 및 할로겐아릴 기 (예를 들어, 클로로메틸, 트리클로로메틸 또는 할로페닐); 알콕시알킬 및 알콕시아릴 기 (예를 들어, 메톡시에틸, 모노-, 디-, 및 트리알콕시페닐; 메틸렌디옥시페닐 또는 에틸렌디옥시페닐); 알킬아미노 기를 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 또한, 예시적인 예는 1,2-메틸렌-디옥시, 1,2-에틸렌디옥시, 보호된 OH (예를 들어, 아실옥시), 페닐, 치환된 페닐, -O-페닐, -O-(치환된)페닐, -벤질, 치환된 벤질, -O-펜에틸, -O-(치환된) 펜에틸, 등을 포함한다. 또한, 치환체의 예는 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노 기, 아미노카보닐, 할로겐, 알킬, 알킬아미노카보닐, 알킬아미노카보닐옥시, 디알킬아미노카보닐옥시, 알콕시, 니트로, 시아노, 카복시, 알콕시카보닐, 알킬카보닐, 하이드록시, 할로알콕시 및 할로알킬 기를 포함한다.

지방족, 헤테로지방족, 또는 비-방향족 헤테로시클릭 기는 또한 하나 이상의 치환체를 함유할 수 있다. 이러한 기의 적합한 치환체의 예는 아릴 또는 헤테로아릴 기의 탄소 원자에 대한 모든 상기 명시된 치환체를 포함하고, 또한 포화된 탄소 원자에 대한 하기 치환체를 포함한다: =O, =S, =NR, =NNRR', =NNHC(O)R, =NNHCOR, 또는 =NNHSO₂R, 여기서, R은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클을 나타낸다. 지방족, 헤테로지방족 또는 헤테로시클릭 기의 치환체의 예시적인 예는 아미노, 알크아미노, 디알크아미노, 아미노카보닐, 할로겐, 알킬, 알킬아미노카보닐, 디알킬아미노카보닐, 알킬아미노카보닐옥시, 알콕시, 니트로, 시아노, 카복시, 알콕시카보닐, 알킬카보닐, 하이드록시, 할로알콕시, 또는 할로알킬 기를 포함한다.

방향족 또는 비-방향족 헤테로사이클의 질소 원자 상의 치환체의 예시적인 예는 R, -NRR', -C(=O)R, -C(=O)OR, -C(=O)NRR', -C(=NR)NR'R", -COCOR, -COMCOR (여기서, M은 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유한 지방족 기를 나타냄), -CN, -NRSO₂R' 및 NRSO₂NR'R'를 포함하며, 여기서, R은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클을 나타낸다.

3.12. 본 발명은 단지 치환체 및 유도체의 조합을 포함하며, 이는 안정적이거나 화학적으로 실행 가능한 화합물을 형성한다. 안정적이거나 화학적으로 실행 가능한 화합물은 이의 제조 및 검출을 가능하게 하기에 충분한 안정성을 갖는 화합물이다. 본 발명의 바람직한 화합물은 충분히 안정적이고, 적어도 1주 동안 화학적으로 반응적인 조건의 부재 하에서 최대 40℃의 온도에서 분해하지 않는다.

3.13. 본 발명의 특정 화합물은 토토머 형태로 존재할 수 있으며, 본 발명은 달리 기술하지 않는 한, 이러한 화합물의 모든 이러한 토토머 형태를 포함한다.

3.14. 달리 기술하지 않는 한, 본원에 기술된 구조는 또한, 이의 모든 입체이성질체, 즉, 각 비대칭 중심에 대한 R- 및 S-이성질체를 지칭한다. 또한, 이러한 화합물의 별개의 입체화학적 이성질체, 뿐만 아니라 거울상 이성질체 및 부분입체이성질체 혼합물은 또한, 본 발명의 대상이다. 이에 따라, 본 발명은 다른 이성질체가 없는 큰 정도로(>90%, 및 바람직하게 >95%의 몰 순도) 각 부분입체이성질체 또는 거울상 이성질체, 뿐만 아니라 이러한 이성질체들의 혼합물을 포함한다.

특정의 광학 이성질체는 예를 들어, 광학적 활성 산 또는 염기의 사용에 의해 부분입체이성질체 염을 수득한 후에 결정화에 의한 부분입체이성질체의 혼합물의 분리 후 이러한 염으로부터 광학 활성 염기의 분리에 의해, 표준 절차에 따른 라세믹 물질의 분리에 의해 얻어질 수 있다. 적절한 산의 예는 타르타르산, 디아세틸타르타르산, 디벤조일타르타르산, 디톨루엔타르타루산, 및 캄포르설폰산이다. 광학 이성질체의 분리를 위한 다른 기술은 키랄 크로마토그래피 컬럼의 사용에 있다. 또한, 다른 분리 방법은 본 발명의 화합물을 활성화된 형태의 광학적으로 순수한 산 또는 광학적으로 순수한 이소시아네이트와 반응시킴으로써 공유 부분입체이성질체 분자의 합성을 포함한다. 얻어진 부분입체이성질체는 통상적인 방법, 예를 들어 크로마토그래피, 증류, 결정화 또는 승화에 의해 분리되고 이후에 가수분해되어 거울상 이성질체로 순수한 화합물을 수득할 수 있다.

본 발명의 광학적 활성 화합물은 광학적 활성 초기 물질을 사용하여 제조될 수 있다. 이러한 이성질체는 유리산, 유리염기, 이의 에스테르 또는 염의 형태일 수 있다.

3.15. 본 발명의 화합물은 방사성 표지된 형태로 존재할 수 있으며, 즉, 이러한 화합물은 원자량 또는 질량수가 가장 일반적인 자연 동위원소의 원자량 또는 질량수와 상이한 하나 이상의 원자를 함유할 수 있다. 수소, 탄소, 인, 염소의 방사성 동위원소는 각각 ³H, ¹⁴C, ³²P, ³⁵S, 및 ³⁶Cl을 포함한다. 이러한 방사성 동위원소 및/또는 다른 원자의 다른 방사성 동위원소를 함유한 본 발명의 화합물은 본 발명의 범위 내에 있다. 삼중수소, 즉 ³H, 및 탄소, 즉 ¹⁴C 방사성 동위원소는 제조 및 검출의 용이성으로 인해 특히 바람직하다.

본 발명의 방사성 표지된 화합물은 당업자에게 널리 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 표지된 화합물은 본원에 기술된 절차에 의해, 표지되지 않은 시약의 개개의 표지된 시약으로의 단순한 대체에 의해 제조될 수 있다.

본 발명의 실행

4. 합성 개요

본 발명의 화합물은 하기 기술된 합성 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 이러한 방법은 완전한 것이 아니고 적절한 개질의 도입을 허용한다. 명시된 반응은 적합한 용매 및 물질을 사용하여 수행될 수 있다. 특정 물질의 합성을 위해 이러한 일반적인 방법을 실행함에 있어서, 물질에 존재하는 작용기 및 반응 과정에 대한 이의 영향이 고려될 것이다. 단계의 순서를 변경시키거나 일부 물질에 대한 여러 대안적인 합성식들 중 하나에 우선권을 제공하는 것이 필수적이다.

보호 기 - 작용 기는 필수적인 화학 반응의 화학적 선택성 흐름에 대해 화학적 화합물의 분자에 도입된다. 보호 기는 유기 합성에서 중요하다. 유기 합성에서 사용되는 일부 시약은 재형성 가능한 분자의 여러 작용 기와 직접적으로 상호작용할 수 있다. 그러한 경우에, 다른 것에 영향을 미치지 않으면서 단지 한 타입의 작용기와의 반응을 수행하는 것이 필수적인 경우에, 마지막은 보호 기에 의해 개질("보호")될 것이다. 3차-부톡시카보닐 기 (Boc)는 보호 기의 예일 수 있다.

본 발명의 화합물의 합성은 표준 방법 하에서 반응식 I 내지 XIII에 따라 수행될 수 있다.

4.1. 화학식 I 및 IA의 대부분의 화합물에 대한 중간체, 즉 화합물 I-1, I-2, I-3 및 I-4는 반응식 I에 따라 제조될 수 있다.

제1 단계(stage)는 모노-Boc-치환된 에틸렌디아민의 합성을 포함하며, 이의 중간체 중간체 I-1은 제2 단계에서 환원성 아민화에 의해 얻어진다. 염기의 존재 하에 이러한 중간체와 3,4,6-트리클로로피리다진의 상호작용은 피리다진 고리의 4번 위치에서 염소 원소의 치환을 초래한다. 얻어진 화합물과 트리플루오로아세트산의 상호작용은 보호 Boc-기의 제거를 야기시킨다. 다음 단계는 분자간 친핵성 치환 반응을 포함하며, 이는 비시클릭 생성물의 제조를 초래하며, Boc-무수물과의 상호작용은 중간체 I-2를 야기시킨다. 팔라듐 촉매의 존재 하에 메탄올에서 이러한 중간체의 카보닐화는 메틸 에스테르 I-3을 수득하게 하며, 리튬 하이드록사이드와의 가수분해, 이후 산성화는 산 I-4를 수득하게 한다.

반응식 I

반응식 I에서 사이클 A는 본 발명의 설명의 p. 1.1.에서와 같이 규정되며, 치환체 R은 -H 또는 -CH₃이다.

4.2. 사이클 A가 본 발명의 p. 1.1에서 규정된 바와 같고 치환체 R이 -H 또는 -CH₃이며 사이클 B가 1,2,4-옥사디아졸을 나타내며 L^B가 공유 화학 결합을 나타내며 치환체 R^B가 3번 위치에 부착되고 본 발명의 설명의 p. 1.1에 따라 규정된 화학식 IA의 화합물은 반응식 IIa에 따라 중간체 I-4로부터 제조될 수 있다.

반응식 IIa

제1 단계에서, 아미독심과 함께 HATU 산 I-4를 사용하여 활성화된 반응은 O-아실아미드옥심의 형성을 야기시키고, 이는 이후에 상응하는 옥시디아졸의 형성과 함께 DMF에서의 가열에 의해 환형화된다. 마지막 단계에서, 보호 Boc 기의 제거가 일어난다.

사이클 A가 본 발명의 설명의 p. 1.1에 규정된 바와 같고 치환체 R이 -H, -CH₃이고 사이클 B가 1,2,4-옥사디아졸이고 L^B가 공유 화학 결합을 나타내고 본 발명의 설명의 p. 1.1 하에서 규정된 치환체 R^B가 5번 위치에 부착된 화학식 IA의 화합물은 반응식 IIb에 따라 중간체 I-2로부터 제조될 수 있다.

반응식 IIb

제1 단계에서, 염소 원소의 니트릴 기로의 팔라듐 촉매화된 친핵성 치환은 아연 시아나이드의 작용에 의해 수행된다. 얻어진 니트릴은 메탄올 중에서 하이드록실아민으로 처리되어 아미독심 IIb-2를 야기시킨다. 염기의 존재 하에 상응하는 산 클로라이드에 의해 얻어진 아미독심의 아실화, 톨루엔 중에서 생산물의 가열 및 트리플루오로아세트산으로의 처리에 의한 보호 Boc-기의 제거는 타겟 화합물을 야기시킨다.

4.3. 사이클 A가 본 발명의 설명의 p. 1.1에서 규정된 바와 같도 R이 -H, -CH₃이고 사이클 B가 1,2,3-옥사디아졸이고 L^B가 공유 화학 결합을 나타내는 화학식 IA의 화합물은 반응식 III에 따라 중간체 I-3으로부터 제조될 수 있다.

반응식 III

제1 단계에서, 메틸 에스테르 I-3과 히드라진의 반응은 상응하는 히드라지드를 수득하게 하고, 이는 이후에 디아실히드라진의 형성과 함께 카복실산 이미다졸리드와의 아실화로 처리된다. 중간체 III-2는 인 옥시클로라이드와의 반응으로 처리되며, 여기서 환형화는 타겟 화합물의 형성과 함께 일어난다.

4.4. 사이클 A가 본 발명의 설명의 p. 1.1.에서 규정된 바와 같고 치환체 R아 -H, -CH₃이고 사이클 B가 1,2,4-트리아졸이고 L^B가 공유 화학 결합을 나타내는 화학식 IA의 화합물은 반응식 IV에 따라 중간체 I-2로부터 제조될 수 있다.

반응식 IV

제1 단계에서, 메틸 에스테르 I-3과 히드라진의 반응은 상응하는 히드라지드를 형성시키고, 이는 이후에 아미노 에테르와 반응된다. 얻어진 중간체의 가열은 트리아졸을 형성시키며, 이로부터 보호 Boc-기는 마지막 단계에서 제거된다.

4.5. 반응식 Va는 사이클 A 본 발명의 설명의 p. 1.1.에서 규정된 바와 같고 치환체 R이 -H, -CH₃이고 L^B가 공유 화학 결합을 나타내고 사이클 B가 본 발명의 설명의 p. 1.1에 규정된 바와 같은 화학식 IA의 화합물의 합성을 위해 사용될 수 있다.

반응식 Va

스즈키(Suzuki) 반응에 의한 중간체 I-2와 피나콜보란의 팔라듐 촉매화된 반응은 중간체를 형성시키고, 보호 기를 제거하고, 이로부터 타겟 화합물이 수득된다.

대안적으로, 반응식 Vb는 L^B가 공유 화학 결합을 나타내는 화학식 IA의 화합물의 합성을 위해 사용될 수 있다:

반응식 Vb

제1 단계에서, 히드라진과의 반응은 시클릭 하이드라지드를 형성시키며, 이는 이후에 아세트산에서 브롬의 작용에 의해 산화된다. 얻어진 중간체는 N-클로로숙신이미드로 염소화된다. 이러한 반응의 산물은 인 옥시클로라이드로 처리된다. 얻어진 중간체와 에틸렌디아민 I-1의 Boc-치환된 유도체의 상호작용, 트리플루오로아세트산의 작용 하에서의 보호 Boc-기 제거 및 후속 환형화는 타겟 생성물을 수득하게 한다.

4.6. 반응식 VIa 또는 VIb는 사이클 A 본 발명의 설명의 p. 1.1.에서 규정된 바와 같고 치환체 R이 -H, -CH₃이고 L^B가 C(O)NHC0-3-알킬을 나타내고 사이클 B가 본 발명의 설명의 p. 1.1에 규정된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 합성을 위해 사용될 수 있다.

반응식 VIa

제1 단계에서, 카복실산은 HATU를 사용하여 활성화되며, 아민 화합물과의 반응은 아미드를 야기시킨다. 트리플루오로아세트산의 작용 하에서의 보호 Boc-기의 제거는 타겟 화합물을 야기시킨다.

반응식 VIb

아민 화합물의 존재 하에 화합물 I-2와 일산화탄소의 팔라듐-촉매화된 카보닐화는 아미드를 야기시키며, 이로부터 보호 Boc-기의 제거는 타겟 화합물을 야기시킨다.

사이클 A가 본 발명의 설명의 p. 1.1.에서 규정된 바와 같고 치환체 R이 -H, -CH₃이고 L^B가 CH₂NH를 나타내고 사이클 B가 본 발명의 설명의 p. 1.1.에서 규정된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 합성은 반응식 VIa 또는 VIb에 따라 제조된, 화학식 I-5의 반응식 VIc에 따라 수행된다.

반응식 VIc

화합물 I-5의 디보란으로의 환원은 타겟 화합물을 야기시킨다.

4.7. 반응식 VIIa 또는 VIIb는 사이클 A가 본 발명의 설명의 p. 1.1.에서 규정된 바와 같고 치환체 R이 -H, -CH₃이고 L^B가 NH를 나타내고 사이클 B가 본 발명의 설명의 p. 1.1에 규정된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 합성을 위해 사용될 수 있다.

반응식 VIIa

아미노 화합물의 작용에 의한 염소 원자의 팔라듐-촉매화된 친핵성 치환 이후 보호 Boc-기의 제거는 타겟 화합물을 야기시킨다.

반응식 VIIb

아미노 화합물의 작용에 의한 염소 원자의 친핵성 치환, 이후 보호 Boc-기의 제거는 타겟 화합물을 야기시킨다.

4.8. 사이클 A가 본 발명의 설명의 p. 1.1.에서 규정된 바와 같고 치환체 R이 -H, -CH₃이고 L^B가 -X-를 나타내고 사이클 B가 본 발명의 설명의 p. 1.1.에서 규정된 바와 같고 X가 -O- 또는 -S-를 나타내는 화학식 I의 화합물은 반응식 VIIIa에 따라 합성될 수 있다.

반응식 VIIIa

알코올레이트- 또는 티올레이트 음이온의 작용에 의한 염소 원자의 친핵성 치환(소듐 하이드라이드와 상응하는 알코올의 상호작용에 의해 제조됨) 이후 보호 Boc-기의 제거는 타겟 화합물을 야기시킨다.

사이클 A가 본 발명의 설명의 p. 1.1.에서 규정된 바와 같고 치환체 R이 -H, -CH₃이고 L^B가 -X-C_1-3-알킬이고 사이클 B가 1 내지 5개의 R^B 치환체를 임의적으로 갖는 페닐이고 X가 -O- 또는 -S-를 나타내는 화학식 I의 화합물의 합성은 반응식 VIIIb에 따라 수행된다.

반응식 VIIIb

알코올레이트 또는 티올레이트의 작용에 의한 초기 화합물에서 염소 원자의 친핵성 치환 이후 보호 Boc-기의 제거는 타겟 화합물을 야기시킨다.

4.9. 사이클 A가 본 발명의 설명의 p. 1.1.에서 규정된 바와 같고 치환체 R이 -H, -CH₃이고 L^B가 -NHC(O)C_{0 -3}-알킬을 나타내고 사이클 B가 본 발명의 설명의 p. 1.1.에서 규정된 바와 같은 화학식 I의 화합물은 반응식 IX에 따라 합성될 수 있다.

반응식 IX

염소 원자의 아지도 기로의 친핵성 치환 및 트리페닐포스핀의 작용에 의한 이의 후속 분열은 아미노 화합물을 수득하고, 이를 상응하는 카복실산 클로라이드와의 아실화 및 보호 기의 후속 제거는 타겟 화합물을 야기시킨다.

4.10. 사이클 A가 본 발명의 설명의 p. 1.1.에서 규정된 바와 같고 치환체 R이 -H, -CH₃이고 L^B가 -CH₂X-를 나타내고 사이클 B가 본 발명의 설명의 p. 1.1.에서 규정된 바와 같고 X가 O 또는 S를 나타내는 화학식 I의 화합물은 반응식 X에 따라 합성될 수 있다.

반응식 X

제1 단계에서, 산 I-4의 벤질 알코올로의 환원은 보란-디메틸 설파이드 착물의 작용에 의해 수행된다. 얻어진 알코올의 메실화, 이후 상응하는 알코올레이트 또는 티오알코올레이트의 작용 하에서의 친핵성 치환 및 보호 기의 제거는 타겟 화합물을 수득하게 한다.

4.11. 사이클 A가 본 발명의 설명의 p. 1.1.에서 규정된 바와 같고 치환체 R이 -H, -CH₃이고 L^B가 -CH₂C(O)NH를 나타내고 사이클 B가 본 발명의 설명의 p. 1.1.에서 규정된 바와 같고 X가 O 또는 S를 나타내는 화학식 I의 화합물은 반응식 XI에 따라 합성될 수 있다.

반응식 XI

칼륨 시아나이드의 작용 하에서 메실레이트 I-6의 친핵성 치환 및 알칼리 매질에서 얻어진 니트릴의 가수분해는 아릴아세트산을 야기시킨다. 얻어진 아릴아세트산의 얻어진 아민의 아실화 및 보호 기의 제거는 타겟 화합물을 수득하게 한다.

4.12. 사이클 A가 본 발명의 설명의 p. 1.1.에서 규정된 바와 같고 치환체 R이 -H, -CH₃이고 L^B가 -NHC_{0 -3}-알킬을 나타내고 사이클 B가 본 발명의 설명의 p. 1.1.에서 규정된 바와 같은 화학식 I의 화합물은 반응식 XII에 따라 합성될 수 있다.

반응식 XII

상응하는 아미노 화합물의 작용 하에서 화합물 I-2의 염소 원자의 아미노 기로의 팔라듐-촉매화된 치환, 및 보호 기의 후속 제거는 타겟 화합물을 수득하게 한다.

4.13. 사이클 A가 본 발명의 설명의 p. 1.1.에서 규정된 바와 같고 치환체 R이 -H, -CH₃이고 L^B가 -C(O)C_0-3-알킬을 나타내고 사이클 B가 본 발명의 설명의 p. 1.1.에서 규정된 바와 같은 화학식 I의 화합물은 반응식 XIII에 따라 합성될 수 있다.

반응식 XIII

제1 단계는 구리 시아나이드(I)의 작용 하에서 염소 원자의 시아노 기로의 치환을 포함한다. 개개 유기마그네슘 화합물에 얻어진 니트릴의 노출은 타겟 화합물을 수득하게 한다.

본 발명의 모든 화합물은 상기 명시된 합성 방법, 실험 방법 및 널리 공지된 기술 및 물질의 예를 기반으로 하여 수득될 수 있다.

5. 용도, 제형, 투여

5.1. 약제학적 용도; 지시(indication)

본 발명에서 기술된 화합물은 병인이 단백질 키나아제를 포함하는 질환의 치료를 위해 사용될 수 있다. 특히, 본 발명에 기술된 화합물은 암의 성장, 발달 및 전이와 관련이 있는 티로신 키나아제 ALK, ROS1, MET, EGFR을 억제할 수 있다. 또한, 본 발명을 구성하는 다수의 화합물이 암 세포주, 예를 들어 Karpas-299, SU-DHL-1, NCI-H3122 또는 NCI-H2228에 대한 시험관내 항증식성 활성을 지니는 것으로 나타났다. 이러한 화합물은 고형 종양 및 림프종 둘 모두를 포함하는 다양한 타입의 암의 치료를 위해, 특히 다른 치료 모드에 대해 내성적인 암의 치료를 위해 고려된다.

본 발명의 화합물을 사용할 수 있는 치료하기 위한 암의 타입은 고형 종양(예를 들어, 전립선, 결장, 췌장, 난소, 유방, 식도의 암, 비-소세포 폐암 (NSCLC), 교아종 및 신경아세포종을 포함하는 뇌의 종양 질환, 횡문근육종을 포함하는 연조직의 암, 등), 다양한 형태의 림프종, 예를 들어 악성 대세포 림프종(ALCL)으로서 공지된 비-호지킨 림프종 (NHL), 다양한 형태의 백혈병 및 다른 형태의 암을 포함하며, 이의 병인은 ALK, MET, EGFR, ROS1의 활성과 관련이 있다.

이상 ALK-키나아제 활성이 여러 종양학적 질환의 원인이기 때문에, 본 출원인은 단일요법을 위한 약물로서 또는 NSCLC, ALCL 및 상기에 나열된 다른 암에 대한 현 화학치료제와 조합하여 ALK 억제제의 사용이 이의 실질적인 및 장기간 완화를 달성할 수 있을 것으로 추정한다. ALK 억제제는 또한, 이러한 치료를 필요로 하는 환자에서의 가능한 재발을 방지하기 위해 의도된 유지 요법의 수단으로서 사용될 수 있다.

5.2. 약제학적 방법

본 발명의 대상은 또한, 적절한 치료를 필요로 하는 피검체에 치료학적 유효량의 일반식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함한다.

"치료학적 유효량"은 신체, 종양의 크기 또는 수, 또는 암의 다른 특징을 통해 암 세포를 검출 가능하게 사멸시키거나 이의 성장 또는 전파 속도를 억제하기 위해 요구되는 화합물의 양을 지칭한다. 정확한 요구되는 양은 환자의 타입, 연령 및 일반적인 상태, 질환의 중증도, 항암제의 특징, 약물 투여 방법, 다른 약물과의 조합된 치료, 등에 따라 피검체마다 달라질 수 있다.

화합물을 포함하는 물질 또는 약제학적 제형은 환자에게 임의의 양으로 그리고 암 세포를 사멸시키거나 이의 성장을 억제하기 위해 효과적인 임의 투여 경로에 의해 투여될 수 있다.

단일 용량의 본 발명의 항암 화합물은 바람직하게 환자에게 투여하기 위해 적합한 형태로 제형화된다. 용어 "투여 단위 형태"는 본 발명의 측면에서 환자 치료를 위해 적합한 항암제의 양을 의미한다. 현재의 실무 하에서, 본 발명에 기술된 화합물 및 제형의 전체 일일 용량은 주요 의학적 보고서를 기반으로 하여 담당 의사에 의해 처방된다. 임의 특정 환자 또는 유기체에 대한 특정의 치료학적 유효 용량 수준은 질병의 타입, 질환의 중증도, 환자 약용 제품, 약제학적 제형의 특성, 환자의 연령, 체중, 일반적인 의학적 상태, 성별 및 식사, 투여 방법 및 스케쥴, 화합물의 대사 및/또는 배출 속도, 치료 기간, 본 발명의 화합물을 투여하는 것과 병용하거나 이와 결합하여 사용되는 약용 제품, 및 약제에서 널리 공지된 유사 인자들을 포함하는 다수의 인자에 따를 것이다.

요망되는 투여량으로 특정의 적합한 약제학적으로 허용되는 담체와 약용 제품을 혼합하는 경우에, 본 발명의 본질인 제형은 인간 또는 다른 동물에 경구로, 직장으로, 비경구로, 조내로(intracisternally), 질내로, 복막내로, 국소적으로(피부 패치, 분말, 연고 또는 점적을 통한), 설하로, 협측으로, 코 또는 구강용 스프레이로서, 등으로 투여될 수 있다.

1회 또는 여러 개별 용량 형태로 투여되는 화합물의 유효 전신 투여량은 대개 환자 체중 1 kg 당 0.01 내지 500 mg 범위, 바람직하게 0.1 내지 125 mg/kg의 범위이다. 통상적으로, 화합물은 이러한 치료를 필요로 하는 환자에게 환자 당 약 50 내지 2000 mg의 일일 용량으로 투여된다. 투여는 하루 또는 주당 한번 내지 여러 차례(또는 격일 간격으로), 또는 가끔씩 수행될 수 있다. 예를 들어, 화합물은 불확정 시간 동안 또는 수 주(예를 들어, 4 내지 10주) 동안 주 기준으로 하루에 한번 또는 여러 차례(예를 들어, 월요일 마다) 환자에게 투여될 수 있다. 또한, 화합물은 확정 일수 기간(예를 들어, 2 내지 10일)에 걸쳐 매일, 이후 물질 투여 없는 기간(예를 들어, 1 내지 30일)에 걸쳐 환자에게 투여될 수 있다. 이러한 사이클은 무한적으로 또는 사전 결정된 사이클 수, 예를 들어 4 내지 10회 사이클 동안 반복될 수 있다. 일 예로서, 본 발명의 화합물은 5일 동안 매일 환자에게 투여될 수 있고, 이후 9일 동안 투여되지 않을 수 있으며, 사이클을 무한한 시간 횟수 또는 4 내지 10회 사이클 동안 반복한다.

특정 질병 또는 증상의 치료 및 예방에서 효과적인 화합물의 양은 특히 약용 제품의 유효 투여량에 영향을 받는 널리 공지된 인자에 의존적일 것이다. 또한, 시험관내 또는 생체내 측정은 최적의 용량 범위를 결정하기 위해 임의적으로 사용될 수 있다. 유효 용량을 결정하는 개략적인 모드는 용량-반응의 곡선 외삽법을 포함하는데, 이는 시험관내 시험의 모델 또는 동물에 따를 것이다. 정밀한 투약량 수준은 투여 경로, 및 환자의 연령, 체중, 성별 및 일반적인 의학적 상태; 질환의 특성, 중증도 및 임상적 상태; 수반되는 치료법의 사용(또는 비-사용); 뿐만 아니라 환자의 세포에서의 유전적 변화의 특성 및 정도를 포함하는 널리 공지된 인자에 따라 담당 의사에 의해 결정된다.

특정 질환 또는 질병 상태의 치료 및 억제를 위해 투여될 때, 본 발명의 화합물의 유효 투여량은 특별히 적용된 화합물, 신체에서 약물의 투여 경로, 이러한 투여의 기간 및 중증도; 질환 상태, 뿐만 아니라 치료되는 환자에 관련된 상이한 수의 물리적 인자에 따라 달라질 수 있다. 대부분의 경우에, 만족스러운 결과는 화합물을 환자에게 약 0.01 mg/kg 내지 500 mg/kg, 통상적으로 0.1 내지 125 mg/kg의 일일 투여량으로 투여함으로써 달성될 수 있다. 추정된 일일 투여량은 환자에 대한 투여 모두에 따라 달라질 것으로 예상될 수 있다. 이에 따라, 비경구 투여의 경우에 투여량의 수준은 종종 10 내지 20%의 경구 투여량 수준의 범위이다.

본 발명의 화합물이 병용 치료 요법의 일부로서 사용될 때의 경우에, 병용 요법의 각 성분의 용량은 요망되는 치료 기간 동안 투여된다. 병용 요법의 일부를 형성하는 화합물은 모든 성분을 동시에 함유하는 투약 형태로 및 개별 용량의 성분의 형태 둘 모두로 환자에게 투여될 수 있다. 또한, 조합의 화합물은 치료 기간 동안 상이한 시간에 환자에게 투여될 수 있거나, 이러한 것들 중 하나는 다른 것에 대한 사전처리로서 투여될 수 있다.

5.3. 화합물과 관련함

본 발명의 화합물은 가공 동안 자유 형태로, 또는 요망되는 경우, 약제학적으로 허용되는 염 또는 다른 유도체의 형태로 존재할 수 있다. 본원에서 사용되는 용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 제공된 의학적 판단 내에서, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 등 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하고 적절한 잇점 및 위험의 비율에 해당하는 이러한 염을 지칭한다. 아민, 카복실산, 포스포네이트 및 다른 타입의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염은 의약에서 널리 공지된다. 이러한 염의 성질의 상세한 설명은 문헌[Berge S.M., et al., B "Pharmaceutical Salts" J. Pharmaceutical Science, 66: 1-19 (1977)]에 제공되며, 이는 본원에 참고로 포함된다. 염은 본 발명의 화합물의 분리 및 정제 동안 인시튜로 제조될 수 있고, 본 발명의 화합물의 유리산 또는 유리염기를 각각 적절한 염기 또는 산과 반응시킴으로써 별도로 얻어질 수 있다. 약제학적으로 허용되는 비독성 산 염의 예는 무기산, 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산 및 퍼클로르산에 의해 또는 유기산, 예를 들어 아세트산, 옥살산, 말레산, 타르타르산, 숙신산 또는 말론산에 의해 형성되거나 당해 분야에서 사용되는 다른 방법에 의해, 예를 들어 이온 교환에 의해 얻어진 아미노 기의 염을 포함할 수 있다. 다른 약제학적으로 허용되는 염은 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 비설페이트, 보레이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르설포네이트, 시트레이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 글루코네이트, 헤미설페이트, 헵타네이트, 헥사네이트, 하이드로요오다이드, 2-하이드록시-에탄설포네이트, 락토비오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 설페이트, 말레에이트, 말레에이트, 말로네이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 설페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, p-톨루엔설포네이트, 운데카노에이트, 발레레이트, 등을 포함한다. 알칼리 및 알칼리 토금속의 통상적인 염은 소듐, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 등을 포함한다. 또한, 약제학적으로 허용되는 염은 요망되는 경우에, 반대이온, 예를 들어 할로게나이드, 하이드록사이드, 카복실레이트, 설페이트, 포스페이트, 니트레이트, 저급-알킬 설포네이트 및 아릴 설포네이트를 사용하여 얻어진 암모늄, 4차 암모늄 및 아민의 비독성 양이온을 함유할 수 있다.

또한, 본원에서 사용되는 용어 "약제학적으로 허용되는 에스테르"는 인간 신체에서 모 화합물 또는 이의 염으로 용이하게 분해되는 생체내 가수분해 가능한 에스테르를 지칭한다. 적합한 에스테르 기는 예를 들어, 약제학적으로 허용 가능한 지방족 카복실산의 유도체, 특히 알칸산, 알켄산, 사이클로알칸산 및 알카디엔 산을 포함하며, 여기서 각 알킬 또는 알케닐 성분은 통상적으로 6개 이하의 탄소 원자를 갖는다. 특정 에스테르의 예는 포르메이트, 아세테이트, 프로피오네이트, 부티레이트, 아크릴레이트 및 에틸숙시네이트의 유도체를 포함할 수 있다. 명백하게, 에스테르는 또한, 본 발명의 화합물의 하이드록실 기 또는 카복실산 기에 의해 형성될 수 있다.

용어 "약제학적으로 허용되는 전구약물 형태"는 본 발명의 문맥에서 본 발명의 본질을 구성하는 이러한 화합물의 전구약물을 지칭하며, 이는 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 등 없이 인간 및 동물에 의한 사용을 위해 적합하고, 이는 적절한 잇점 및 위험 비율에 해당한다. 용어 "전구약물"은 예를 들어 혈액 중의 가수분해에 의해, 상기 화학식의 모 화합물을 형성시키기 위해 생체 내에서 변형되는 화합물을 의미한다.

5.4. 약제 조성물

본 발명은 또한, 본원에 기술된 적어도 하나의 화합물(또는 이의 전구약물, 약제학적으로 허용되는 염, 또는 다른 약제학적으로 허용되는 유도체) 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 및/또는 부형제를 포함하는 약제학적 제형에 관한 것이다. 이러한 제형은 또한 하나 이상의 추가 치료제를 함유할 수 있다. 한편으로, 본 발명의 화합물은 하나 이상의 다른 치료 요법과 조합하여(예를 들어, 크리조티니브 또는 다른 키나아제 억제제, 인터페론, 골수 이식, 파르네실 트랜스퍼라제 억제제, 비스포스포네이트, 탈리도마이드, 종양 백신, 호르몬 요법, 항체, 방사선, 등과 함께), 적절한 치료를 필요로 하는 환자에게 투여될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물을 갖는 약제학적 제형과 동시-투여 또는 이러한 제형에 포함시키기 위한 추가 치료제는 하나 이상의 항종양제를 포함할 수 있다.

본 발명에서 청구된 약제학적 제형은 특정 투약 형태를 위해 적합한, 임의 용매, 희석제, 분산제 또는 현탁액, 표면-활성 물질, 등장제, 증점제 및 에멀젼제, 보존제, 결합제, 윤활제, 등을 포함할 수 있는 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 본 발명의 화합물을 포함한다. 그러한 경우를 제외하고, 통상적인 담체 매질이 본 발명의 화합물과 혼화 가능하지 않을 때, 예를 들어, 약제학적 제형의 임의 다른 성분(성분들)과 임의 불리한 생물학적 사건 및 다른 불리한 상호작용의 출현 동안, 이러한 제형의 사용은 본 발명의 범위 내에 있다. 약제학적으로 허용되는 담체로서 제공될 수 있는 물질은 모노- 및 올리고사카라이드 및 이의 유도체; 맥아, 젤라틴; 탈크; 부형제, 예를 들어 코코아 버터 및 좌제 왁스; 오일, 예를 들어 땅콩 오일, 목화씨 오일, 홍화 오일, 참깨 오일, 올리브 오일, 옥수수 오일 및 대두유; 글리콜, 예를 들어 프로필렌 글리콜; 에스테르, 예를 들어 에틸 올레에이트 및 에틸 라우레이트; 아가; 완충제, 예를 들어 마그네슘 하이드록사이드 및 알루미늄 하이드록사이드; 알긴산; 발열원 부재 수; 등장 용액, 링거 용액; 에틸 알코올, 및 포스페이트 완충 용액을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 또한, 제형은 다른 비-독성 혼화가능한 윤활제, 예를 들어, 소듐 라우릴 설페이트 및 마그네슘 스테아레이트, 뿐만 아니라 착색제, 분할 액체, 막 형성제, 감미제, 착향제 및 퍼퓸제, 보존제, 및 항산화제를 함유할 수 있다.

5.5. 약제학적 제형

본 발명의 대상은 또한, 약제학적 형태, 즉 약제 조성물의 클래스를 지칭하며, 이의 조성물은 치료학적 유효 용량으로 특정 투여 경로에 대해 최적화된다. 본 발명의 제형은 신체에 경구로, 국소로, 직장으로, 안구내로, 폐로, 예를 들어 흡입 스프레이의 형태로, 또는 혈관내로, 비강내로, 복막내로, 피부로, 근육내로, 흉골내로, 및 흡입 기술에 의해 제안된 용량으로 도입될 수 있다.

본 발명의 약제학적 형태는 본원에 기술된 화학식의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 추가 약물, 예를 들어 하기로부터 선택된 추가 약물을 함유할 수 있다: 키나아제 억제제, 항억제제, 항신생물제, 항바이러스제, 항-염증제, 항진균제 또는 혈관 과증식에 대한 화합물 및 임의 약제학적으로 허용되는 담체, 어주번트 또는 희석제. 용어 "약제학적으로 허용되는 담체 또는 어주번트"는 본 발명의 본질인 화합물과 함께 환자에게 투여될 수 있고 이러한 화합물의 약리학적 활성을 파괴하지 않고 치료학적 용량의 화합물을 전달하기에 충분한 용량으로 투여될 때 비독성인 담체 또는 어주번트를 지칭한다.

본 발명의 약제학적 형태는 리포솜 또는 마이크로캡슐화 방법, 약물 나노형태 제조 방법 및 약제학에서 공지된 다른 예의 사용에 의해 얻어진 조성물을 포함할 수 있다.

5.6. 병용 요법에서 화합물의 용도

본 발명의 화합물이 개개의 활성 약제학적 제제로서 투여될 수 있음에도 불구하고, 이러한 것은 또한, 본 발명의 하나 이상의 화합물, 또는 하나 이상의 다른 제제와 조합하여 사용될 수 있다. 조합된 경구 투여의 경우에, 치료제는 상이한 기간에 동시에 또는 순차적으로 투여되는 상이한 약제학적 형태를 나타낼 수 있거나, 치료제는 하나의 약제학적 형태로 조합될 수 있다.

용어 "병용 요법"은 다른 약제학적 제제와 조합하여 본 발명의 화합물과 관련하여 약물 조합의 유익한 효과를 제공하는 모든 제제의 순차적 또는 동시 투여를 의미한다. 동시투여는 특히, 예를 들어 고정된 비의 활성 물질을 갖는 하나의 환제, 캡슐, 주사제, 또는 다른 형태의 동시-전달, 뿐만 아니라 각 화합물에 대해 다수의 별도의 약제학적 형태의 동시-전달을 지칭한다.

이에 따라, 본 발명의 화합물의 투여는 방사선 치료, 세포증식 억제 및 세포독성제, 다른 항신생물제 및 약용 제품들 중 하나의 부작용 또는 증상을 억제하기 위한 제제의 사용을 포함하는, 종양의 예방 및 치료에서 당업자에게 공지된 추가 치료법과 함께 수행될 수 있다.

약제학적 형태가 고정된 용량인 경우에, 이러한 조합은 본 발명의 화합물을 허용 가능한 투약량 범위로 사용한다. 본 발명의 물질은 또한, 이러한 약물들의 조합이 가능하지 않을 때, 환자에게 다른 항신생물제 또는 세포독성제를 순차적으로 투여될 수 있다. 본 발명은 투여 순서로 제한되지 않으며, 본 발명의 화합물은 다른 항신생물 또는 세포독성 약물의 투여 전 또는 후에 환자에게 함께 투여될 수 있다.

실시예

1. 3- 클로로 -5-(2- 클로로 -3,6- 디플루오로 -벤젠)-5,6,7,8- 테트라하이드로피라진[2,3-c]피리다진의 제조

1). 17.7 g (100 mM)의 2-클로로-3,6-디플루오로벤즈알데하이드 150 ml의 무수 메탄올에 용해시키고, 0.1 ml의 빙초산 및 16.0 g (100 mM)의 3차-부틸-2-아미노에틸카바메이트를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고, 이후에 0℃로 냉각시키고, 설정 온도(0℃)를 유지하면서 13.3 g (350 mM)의 소듐 보로하이드라이드를 첨가하고, 실온에서 밤새 정치시켰다. 용매를 제거하고, 2.5 M 의 소듐 하이드록사이드 용액 (~ 80 mL)을 잔부에 pH ~10까지 첨가하고, 디클로로메탄 (3x200 ml)으로 추출하고, 합한 추출물을 NaHCO₃ 포화 용액 (2x200 ml) 및 이후에 물로 세척하여 반응을 중화시키고, 건조시키고, 용매를 제거하고, 잔부를 크로마토그래피에 의해 분리하였다. 제조됨: 24.9 g (78%) 1a.

2). 80 ml의 무수 N-메틸피롤리돈 중의 10.1 g (55 mM) 3,4,6-트리클로로피리다진의 용액에 16.0 g (50 mM)의 1a 및 9.6 ml (55 mM)의 휘니그 염기(Hunig's base)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤 분위기에서 70℃에서 90시간 동안 교반하였다(TLC 조절). N-메틸피롤리돈을 진공 중에 제거하고, 잔부를 300 ml의 디클로로메탄에 용해시키고, NaHCO3 포화용액 (2x150 ml) 및 이후 물로 세척하여 반응을 중화시키고, 건조시키고, 용매를 진공 중에 제거하고, 잔부를 디에틸 에테르로부터 재결정화하였다. 제조됨: 15.7 g (67%) 1b.

3). 100 ml의 무수 디클로로메탄 중의 9.4 g (20 mM)의 1b의 용액을 -5℃로 냉각시키고, 무수 디클로로메탄 중의 25 ml의 트리플루오로아세트산의 20% (v/v) 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하고, 용매를 제거하고, 잔부를 무수 에테르 (3x75 ml)로 세척하고, 건조하였다. 제조됨: 9.2 g (96%) 1c.

4). 8.7 ml (0.05 mole)의 휘니그 염기를 무수 N-메틸피롤리돈 중의 9.6 g (20 mM) 1c의 교반된 용액에 첨가하고, 얻어진 혼합물을 100℃에서 10시간 동안 정치시키고(TLC 조절), 냉각시키고, 용매를 진공 중에 제거하고, 200 ml의 NaHCO₃ 포화용액을 잔부에 첨가하고, 형성된 침전물을 여과하고, 물 (3x50 ml)로 세척하고, 건조시키고, 크로마토그래피로 분리하였다. 제조됨: 1.7 g (25%)의 화합물 1, m/z = 330.03.

2. 메틸 3-(3-(5-(2,6- 디클로로 -3- 플루오로벤질 )-5,6,7,8- 테트라하이드로피 라진[2,3-c]피리다진-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)프로파노에이트의 제조

1). 디클로로메탄과 함께 1.4 g (12 mM)의 아연 시아나이드 및 0.37 g (0.5 mM, 5 mole %)의 착물 Pd (dppf)를 40 ml의 무수 N-메틸피롤리돈 중의 4.48 g (10 mM)의 2a 용액에 첨가하고, 아르곤 분위기 하, 100℃에서 12시간 동안 교반하였다(TLC 조절). 얻어진 혼합물을 200 ml의 칼륨 시아나이드의 1M 용액에 부었다. 얻어진 용액을 디클로로메탄 (3x100 ml)으로 추출하였다. 유기상들을 합하고, 물로 세척하여 반응을 중화시키고, 건조시키고, 용매를 진공 중에 제거하였다. 잔부를 크로마토그래피에 의해 분리하였다. 27%의 2b를 제조하였다.

2). 2.2 g (5 mM)의 2b를 30 ml의 에탄올에 용해시키고, 0.7 ml (10 mM)의 하이드록실아민의 50% 수용액을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 45℃에서 6시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하였다. 제조됨: 0.94 g (95%)의 아미독심 2c, 이는 추가 정제 없이 사용하였다.

3). 0.94 g (2 mM)의 아미독심 2c를 30 ml의 무수 아세토니트릴에 용해시키고, 0.38 ml (2.2 mM)의 휘니그 염기 및 0.31 g (2.1 mM)의 숙신산의 산 클로라이드 모노메틸 에스테르를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고, 용매를 제거하고, 잔부를 물 (2x5 ml)과 함께 필터 상에서 세척하고, 건조시키고, 20 ml의 톨루엔에 첨가하고, 2시간 동안 환류시켰다(TLC 조절). 톨루엔을 증류시키고, 잔부를 디클로로메탄 (30 ml)에 용해시키고, 디클로로메탄 중의 1 ml의 20% 트리플루오로아세트산을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 정치시켰다. 30 ml의 NaHCO₃의 포화용액을 반응 혼합물에 첨가하고, 물로 세척하여 반응을 중화시키고, 건조시켰다. 용매를 진공 주에 제거하고, 잔부를 크로마토그래피에 의해 분리하였다. 제조됨: 42%의 화합물 2, m/z = 446.07.

3. 5-(5-(1-(2,6- 디클로로 -3- 플루오로벤질 )에틸)-5,6,7,8- 테트라하이드로피라진[2,3-c]피리다진 -3-일)-3-사이클로헥실-1,2,4-옥사디아졸의 제조

1). 9 mg (20 mM)의 3a를 20 ml의 아세토니트릴에 현탁시키고, 3.5 g (22 mM)의 카보닐디이미다졸을 첨가하고, 1시간 동안 교반하였다. 3.1 g (22 mM)의 사이클로헥실아미드옥심 (니트릴 사이클로헥산카복실산으로부터의 표준 절차에 의해 제조됨)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 그 후에 용매를 제거하였다. 30 ml의 무수 DMF를 잔부에 첨가하고, 아르곤 분위기 하, 100℃에서 6시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 중에 제거하고, 잔부를 디클로로메탄에 용해시키고, 물로 세척하고, 건조시키고, 용매를 제거하고, 잔부를 크로마토그래피에 의해 분리하였다. 제조됨: 42%의 3b.

2). 3.4 g (6 mM)의 3b를 10 ml의 무수 디클로로메탄에 용해시키고, 5 ml의 디클로로메탄 중의 트리플루오로아세트산의 20% 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 8시간 동안 교반하고, 용매를 제거하고, 20 ml의 NaHCO₃의 포화수용액을 잔부에 첨가하고, 형성된 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켰다. 제조됨: 94%의 화합물 3, m/z = 460.16.

4. 4-((5-(5-(2- 클로로 -3,6- 디플루오로벤질 )-5,6,7,8- 테트라하이드로피라진[2,3-c]피리다진 -3-일)-1,3,4- 옥사디아졸 -2-일) 메틸 )-모르폴린의 제조

1). 9 g (20 mM)의 4a를 20 ml의 메탄올에 용해시키고, 2.2 ml (45 mM)의 히드라진 수화물을 첨가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔부를 5 ml의 물로 분쇄하고, 여과하고, 물 (2x10ml)로 세척하고, 건조시켰다. 제조됨: 97%의 4b.

2). 8.2 g (18 mM)의 4b의 10 ml의 무수 아세토니트릴에 용해시키고, 2.8 ml (20 mM)의 트리에틸아민을 첨가하고, 이후에 3.5 g (18 mM)의 모르폴린 아세트산의 이미다졸라이드의 용액(모르폴린 아세트산 및 카보닐디이미다졸의 표준 방법에 의해 제조됨)을 20 ml의 아세토니트릴에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고 잔부를 물 (2x5 ml)로 세척하고, 건조시키고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. 제조됨: 83%의 4c .

3). 7 g (12 mM)의 디아실 히드라진 4c를 10 ml의 POCl₃에 용해시키고, 반응 혼합물을 50℃에서 4시간 동안 교반하고(TLC 조절), 냉각시키고, 얼음에 붓고, NaHCO₃으로 알칼리성으로 제공하였다. 얻어진 혼합물을 디클로로메탄 (2x100 ml)으로 추출하고, 합한 유기 상들을 물로 세척하여 반응을 중화시키고, 용매를 제거하고, 잔부를 크로마토그래피에 의해 분리하였다. 제조됨: 31%의 화합물 4, m/z = 463.13.

5. 2-(5-(5- 클로로 -2-메톡시벤질)-5,6,7,8- 테트라하이드로피라진 [2,3-c] 피 리다진-3-일)-5-(피페리딘-4-일)-1,3,4-옥사디아졸의 제조

1). 9 g (20 mM)의 5a를 20 ml의 메탄올에 용해시키고, 2.2 ml (45 mM)의 히드라진 수화물을 첨가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔부를 5 ml의 물로 분쇄하고, 여과하고, 물 (2x10ml)로 세척하고, 건조시켰다. 제조됨: 97%의 5b.

2). 8.1 g (18 mM)의 하이드라지드 5b를 10 ml의 무수 아세토니트릴에 용해시키고, 2.8 ml (20 mM)의 트리에틸아민을 첨가하고, 이후에 5 g (18 mM)의 Boc-피니코틴산의 이미다졸라이드 용액(피니코틴산 및 카보닐 디이미다졸의 표준 방법에 의해 제조됨)을 20 ml 아세토니트릴에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔부를 물 (2x5 ml)로 세척하고, 건조시키고, 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. 제조됨: 78%의 5c.

3). 9.9 g (15 mM)의 디아실 히드라진 5c를 10 ml의 POCl₃에 용해시키고, 반응 혼합물을 50℃에서 4시간 동안 교반하고(TLC 조절), 냉각시키고, 얼음에 붓고, NaHCO₃로 알칼리성으로 제공하였다. 얻어진 혼합물을 디클로로메탄 (2x100 ml)으로 추출하고, 합한 유기상들을 물로 세척하여 반응을 중화시키고, 용매를 제거하고, 잔부를 크로마토그래피에 의해 분리하였다. 제조됨: 24%의 화합물 5, m/z = 441.17.

6. 3-[5-(1- 메틸에틸 )-1,3,4- 옥사디아졸 -2-일]-5-[1-(2,5- 디클로로페닐 )에틸]-5,6,7,8-테트라하이드로피라진 [2,3-c] 피리다진의 제조

1). 9.3 g (20 mM)의 6a를 20 ml의 메탄올에 용해시키고, 2.2 ml (45 mM)의 히드라진 수화물을 첨가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔부를 5 ml의 물로 분쇄하고, 여과하고, 물 (2x10ml)로 세척하고, 건조시켰다. 제조됨: 95%의 6b.

2). 7.9 g (18 mM)의 하이드라지드 6b를 10 ml의 무수 아세토니트릴에 용해시키고, 2.8 ml (20 mM)의 트리에틸아민을 첨가하고, 이후에 2.5 g (18 mM)의 이소부탄 산의 이미다졸라이드 용액(이소부탄산 및 카보닐이미다졸의 표준 방법에 의해 제조됨)을 20 ml의 아세토니트릴에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔부를 물 (2x5 ml)로 세척하고, 건조시키고, 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. 제조됨: 83%의 6c.

3). 8 g (15 mM)의 디아실 히드라진 6c를 10 ml의 POCl₃에 용해시키고, 반응 혼합물을 50℃에서 4시간 동안 교반하고(TLC 조절), 냉각시키고, 얼음에 붓고, NaHCO₃로 알칼리성으로 제공하였다. 얻어진 혼합물을 디클로로메탄 (2x100 ml)으로 추출하고, 합한 유기상들을 물로 세척하여 반응을 중화시키고, 용매를 제거하고, 잔부를 크로마토그래피에 의해 분리하였다. 제조됨: 31%의 화합물 6, m/z = 418.11.

7. 2-(4-(5-(5-(2,6-디클로로-3-플루오로벤질)에틸)-5,6,7,8-테트라하이드로피라진[2,3-c]피리다진-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피페리딘-1-일)에탄올의 제조

1). 9.4 g (20 mM)의 7a를 20 ml의 메탄올에 용해시키고, 2.2 ml (45 mM)의 히드라진 수화물을 첨가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔부를 5 ml의 물로 분쇄하고, 여과하고, 물 (2x10ml)로 세척하고, 건조시켰다. 제조됨: 95%의 7b.

2). 50 ml의 무수 에탄올을 50 ml의 무수 디에틸 에테르 중의 2.8 g (20 mM)의 4-시아노-1-메틸피페리딘의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 100 ml의 에테르 중의 45 mM의 염산 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 8시간 동안 교반하고, 용매를 제거하고, 잔부를 200 ml의 무수 에탄올에 용해시키고, 2.8 g (40 mM)의 소듐 에톡사이드를 +10℃ 미만의 농도를 유지시키면서 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반하고, 침전물을 여과하고, 8.5 g (18 mM)의 하이드라지드 7b를 여액에 첨가하고, 2시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 50 ml의 무수 톨루엔을 잔부에 첨가하고, 얻어진 혼합물을 8시간 동안 환류하였다. 용매를 제거하고, 잔부를 크로마토그래피에 의해 분리하였다. 제조됨: 28%의 7c.

3). 20 ml의 메틸렌 클로라이드 중 트리플루오로아세트산의 20% 용액을 50 ml 무수 메틸렌 클로라이드 중 3.1 g (5 mM)의 트리아진 7c의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 8시간 동안 교반하고, 용매를 제거하고, 20 ml의 NaHCO₃의 포화수용액을 잔부에 첨가하였다. 얻어진 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켰다. 제조됨: 98%의 화합물 7, m/z = 506.15.

8. 5-(2,5- 디클로로벤질 )-3-(5-( 트리플루오로메틸 )-4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일)-6,7-디하이드로피라진[2,3-c]피리다진의 제조

1). 9.4 g (20 mM)의 8a를 20 ml의 메탄올에 용해시키고, 2.2 ml (45 mM)의 히드라진 수화물을 첨가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔부를 5 ml의 물로 분쇄하고, 여과하고, 물 (2x10ml)로 세척하고, 건조시켰다. 제조됨: 95%의 8b.

2). 8.5 g (18 mM)의 하이드라지드 8b를 50 ml의 무수 디옥산 중 2.8 g (20 mM)의 트리플루오로아세트아미드의 용액에 첨가하고, 2시간 동안 교반하고, 이후에 8시간 동안 환류하였다. 용매를 제거하고, 잔부를 크로마토그래피에 의해 분리하였다. 제조됨: 31%의 8c.

3). 20 ml의 메틸렌 클로라이드 중의 트리플루오로아세트산의 20% 용액을 50 ml의 무수 메틸렌 클로라이드 중의 2.8 g (5 mM)의 트리아진 8c 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 8시간 동안 교반하고, 용매를 제거하고, 20 ml의 NaHCO₃의 포화수용액을 잔부에 첨가하였다. 얻어진 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켰다. 제조됨: 92%의 화합물 8, m/z = 447.04.

9. 3-(5- 아제티딘 -3- 일메틸 )-4H-1,2,4- 트리아졸 -3-일)-5-(1-(2,5- 디클로로페닐 )에틸)-6,7-디하이드로피라진[2,3-c]피리다진의 제조

1). 9.3 g (20 mM)의 9a를 20 ml의 메탄올에 용해시키고, 2.2 ml (45 mM)의 히드라진 수화물을 첨가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔부를 5 ml의 물로 분쇄하고, 여과하고, 물 (2x10ml)로 세척하고, 건조시켰다. 제조됨: 95%의 9b.

2). 40 mM의 무수 에탄올을 100 ml의 에테르 중의 4.3 g (20 mM)의 1-파라메톡시벤질-3-시아노메틸라제이트의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 100 ml의 에테르 중의 45 mM의 염산 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 8시간 동안 교반하고, 용매를 제거하고, 잔부를 200 ml의 무수 에탄올에 용해시키고, 2.7 g (40 mM)의 소듐 에톡사이드를 +10℃ 미만의 온도를 유지시키면서 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반하고, 침전물을 여과하고, 이전 단계에서 수득된, 8.4 g (18 mM)의 하이드라지드 9b를 여액에 첨가하고, 2시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 50 ml의 무수 톨루엔을 잔부에 첨가하고, 얻어진 혼합물을 8시간 동안 환류하였다. 용매를 제거하고, 잔부를 크로마토그래피에 의해 분리하였다. 제조됨: 14%의 9c.

3). 20 ml의 무수 트리플루오로아세트산 중의 1.1 g (2 mM)의 트리아진 9c의 용액을 8시간 동안 교반하고, 용매를 제거하고, 10 ml의 NaHCO₃의 포화수용액을 잔부에 첨가하였다. 얻어진 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켰다. 제조됨: 53%의 화합물 9, m/z = 444.13.

10. 5-(1-(2,6- 디클로로 -3- 플루오로페닐 )에틸)-N-(4-( 피롤리딘 -1- 카보닐 )페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로피라진 [2,3-c] 피리다진 -3- 카복사미드의 제조

1). 피롤리딘 (320 mg, 4.5 mM)을 DMF 중 4-니트로벤조산 (500 mg, 3 mM), HATU (1.71 g, 4.5 mM) 및 휘니그 염기 (1.16 g, 9 mM)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔부를 크로마토그래피에 의해 분리하였다. 제조됨: 0.52 g (79%)의 10a.

2). 10% Pd/C (200 mg)를 메탄올 중 1.7 mg의 10a의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 수소화하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 용매를 여액으로부터 제거하였다. 제조됨: 0.28 mg (87%)의 10b.

3). HATU (0.2 mg, 55 mM), 이후 휘니그 염기 (95 mg, 0.73 mM)를 10 ml의 DMF 중의 10c (174 mg, 0.37 mM)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 10b (104 mg, 0.55 mM)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔부를 크로마토그래피에 의해 분리하였다. 10d (169 mg, 71%)를 제조하였다.

4). 1 ml의 무수 트리플루오로아세트산을 3 ml의 메틸렌 클로라이드 중 10d (169 mg, 0.26 mM)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 용매를 제거하고, 10 ml의 NaHCO₃의 포화수용액을 잔부에 pH=9까지 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 디클로로메탄 (4x5ml)으로 추출하였다. 합한 유기상들을 건조시키고, 용매를 제거하고, 잔부를 크로마토그래피에 의해 분리하였다. 제조됨: 41%의 화합물 10 (58 mg), m/z = 542.14.

11. 5-(5- 클로로 -2-( 트리플루오로메틸 ) 벤질 )-N-(4-(4-(디메틸아미노) 피페리딘-1-일)-2-메톡시페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로피라진[2,3-c] 피리다진 -3- 아민의 제조

1). N,N-디메틸피페리딘-4-아민 (374 mg, 2.92 mM) 및 K₂CO₃ (0.808 g, 5.84 mM)을 3 ml의 DMF 중 5-플루오로-2-니트로아닐린 (500 mg, 2.92 mM)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 18시간 동안 교반하였다. NaHCO₃ 포화용액을 반응 혼합물에 첨가하고, 얻어진 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 제조됨: 88% (0.712 g)의 11a.

2). 화합물 11a (250 mg, 0.9 mM)를 아르곤 분위기 하에서 10 ml의 에탄올에 용해시키고, 10% Pd/C (0.06 g)를 첨가하였다. 수소화를 2 대기압에서 4시간 동안 수행하였다. 반응 혼합물을 규조토 필터(셀라이트)를 통해 여과하고, 에탄올 중 염산의 용액을 첨가하였다. 여액을 농축시켜 11b (200 mg, 88%)를 제조하였다.

3). 40 mg (0.16 mM)의 11b를 1 ml의 2-메톡시에탄올 중 화합물 11c (74 mg, 0.16 mM)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 18시간 동안 교반하였다. Na₂CO₃의 포화용액을 혼합물에 첨가하고, 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 크로마토그래피에 의해 분리하였다. 제조됨: 23% (25 mg)의 화합물 11d.

4). 1 ml의 무수 트리플루오로아세트산을 3 ml의 메틸렌 클로라이드 중 11d (175 mg, 0.26 mM)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 용매를 제거하고, 10 ml의 NaHCO₃의 포화수용액을 잔부에 pH=9까지 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 디클로로메탄 (4x5ml)으로 추출하였다. 합한 유기상들을 건조시키고, 용매를 제거하고, 잔부를 크로마토그래피에 의해 분리하였다. 제조됨: 45%의 화합물 11 (67 mg), m/z = 575.24.

12. 5-(1-(2,6- 디클로로 -3- 플루오로페닐 )에틸)-3-(6-( 피롤리딘 -1-일)피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라하이드로피라진 [2,3-c]피리다진의 제조

1). 1 g (4.2 mM)의 2,5-디브로모피리딘, 및 피롤리딘 (1.5 ml)의 혼합물을 90분 동안 110℃로 가열하였다. 과량의 피롤리딘을 진공 중에 제거하고, 잔부를 NaHCO₃의 수용액에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 용매를 제거하여 55% (0.52 g)의 12a를 제조하였다.

2). 15 ml의 THF 중의 0.52 g (2.3 mM)의 12a를 -78℃로 냉각시키고, 1.7 ml의 헥산 중 n-부틸리튬의 1.6 M 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반하고, 이후에 2-이소프로폭시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (511 mg, 2.7 mM)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 정치시켰다. 반응을 NaHCO₃의 수용액으로 켄칭시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, Na₂SO₄를 사용하여 건조시키고, 용매를 제거하였다. 얻어진 보로네이트를 후속 반응을 위한 정제되지 않은 형태로 사용하였다. 제조됨: 190 mg (30%)의 12b.

3). 223 mg (0.5 mM)의 12c 및 165 mg (0.6 mM)의 12b를 톨루엔 및 에탄올의 혼합물(6:1)에 용해시켰다. 25 mg의 Pd(PPh₃)₄ 및 1 ml의 2M Na₂CO₃ 용액을 용액에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 80℃에서 8시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 CH₂Cl₂로 희석시키고, MgSO₄를 사용하여 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 겔 크로마토그래피로 정제하였다. 제조됨: 28% (78 mg)의 12c.

4). 1 ml의 무수 트리플루오로아세트산을 3 ml의 메틸렌 클로라이드 중 12d (145 mg, 0.26 mM)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 용매를 제거하고, 10 ml의 NaHCO₃의 포화수용액을 잔부에 pH=9까지 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 디클로로메탄 (4x5ml)으로 추출하였다. 합한 유기상들을 건조시키고, 용매를 제거하고, 잔부를 크로마토그래피에 의해 분리하였다. 제조됨: 45%의 화합물 12 (54 mg), m/z = 472.13.

13. (R)-3- 클로로 -5-(1-(2,6- 디클로로 -3- 플루오로페닐 )에틸)-5,6,7,8- 테트라 하이드로피라진[2,3-c]피리다진의 제조

1). 4.3 ml (~ 0.025 mole) N,N-디이소프로필에틸아민을 50 ml의 무수 디클로로메탄 중의 4.18 g (0.02 mole) (S)-1-(2,6-디클로로-3-플루오로페닐) 에탄올의 용액에 첨가하고, 혼합물을 -5℃로 냉각시키고, 10 ml의 무수 디클로로메탄 중의 1.6 ml (0.021 mole)의 메탄설포닐 클로라이드를 사전결정된 온도를 유지시키면서 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하고, 이후에 실온에서 다른 4시간 동안 교반하고, 이후에 10 ml의 NaHCO₃의 포화용액을 반응 혼합물에 첨가하고, 유기상을 분리하고, 물로 중성 반응까지 세척하고, 용액을 건조시키고, 용매를 제거하였다. 제조됨: 5.3 g (93%)의 13a, 이는 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

2). 20 ml의 무수 아세토니트릴 중 3.20 g (0.02 mole)의 3차-부틸 2-아미노에틸카바메이트 및 3.5 ml (0.02 mole)의 N,N-디이소프로필에틸아민의 혼합물 용액을 0℃에서 25 ml의 무수 아세토니트릴 중의 5.17 g (0.018 mole)의 13a의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하고, 용매를 제거하고, 잔부를 200 ml의 에테르에 용해시키고, NaHCO₃ (2x50 ml) 포화 용액으로 세척하고, 이후에 물로 중성 반응까지 세척하였다. 용액을 건조시키고, 용매를 제거하고, 잔부를 진공 중에 건조시키고, 크로마토그래피(CH₂Cl₂ -> CH₂Cl₂:MeOH (4:1))에 의해 정제하였다. 제조됨: 4.86 (77%)의 13b.

3). 2.1 ml (0.012 mole)의 N,N-디이소프로필에틸아민 및 2.20 (0.012 mole)의 3,4,6-트리클로로피리다진을 10 ml의 무수 N-메틸피롤리듐 중 3.51 (0.01 mole)의 13b의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 과도한 수분 없이 아르곤 분위기에서, 85℃에서 200시간 동안 교반하였다(TLC 조절). 용매를 진공 중에 제거하고, 잔부를 300 ml의 디클로로메탄에 용해시키고, 포화된 NaHCO₃ (1x50 ml)로 세척하고, 이후에 물로 중성 반응까지 세척하였다. 용액을 건조시키고, 용매를 제거하고, 잔부를 진공 중에 건조시키고, 크로마토그래피(CH₂Cl₂ → CH₂Cl₂:MeOH (4:1))에 의해 정제하였다. 제조됨: 2.84 g (57%)의 13c.

4). 20 ml의 디클로로메탄 중의 트리플루오로아세트산의 20% 용액을 100 ml의 디클로로메탄 중의 2.50g (5 mM)의 13c의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반하고, 200 ml의 디클로로메탄 및 150의 NaHCO₃ 포화용액을 첨가하고, 유기상을 분리하고, 물로 중성 반응까지 세척하고, 건조시키고, 용매를 제거하고, 잔부를 10 ml의 무수 N-메틸피롤리돈에 용해시키고, 1.2 ml (~ 0.07 mole)의 N,N-디이소프로필-에틸아민을 첨가하고, 반응 혼합물을 과도한 수분 없이 아르곤 분위기에서 100℃에서 60시간 동안 교반하였다(TLC 조절). 용매를 진공 중에 제거하고, 잔부를 300 ml의 디클로로메탄에 용해시키고, 포화된 NaHCO₃ (2x100 ml)로 세척하고, 이후에 물을 중성 반응까지 세척하고, 건조시키고, 용매를 제거하고, 잔부를 진공 중에 건조시키고 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트 1:1→CH₂Cl₂ → CH₂Cl₂:MeOH (9:1))에 의해 정제하였다. 제조됨: 415 mg (23%)의 화합물 13, m/z = 360.01, 및 418 mg의 화합물 13d.

14. 3- 클로로 -5,6,7,8- 테트라하이드로피라진[2,3-c]피리다진의 비-키랄 5-치환된 유도체의 합성의 예

3-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로피라진[2,3-c]피리다진의 비-키랄 5-치환된 유도체를 화합물 1과 유사하게 합성하였으며, 이의 합성 방법은 상기에 기술된 바와 같다. 제조된 화합물의 예는 표에 제시되어 있다.

15. 3- 클로로 -5,6,7,8- 테트라하이드로피라진[2,3-c]피리다진의 5-치환된 유도체의 키랄 거울상이성질체들의 혼합물의 합성의 예

3-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로피라진[2,3-c]피리다진의 5-치환된 유도체의 거울상이성질체들의 혼합물을 화합물 1과 유사하게 합성하였으며, 이의 합성 방법은 상기에 기술된 바와 같다. 제조된 화합물의 예는 표에 제시되어 있다.

16. 3- 클로로 -5,6,7,8- 테트라하이드로피라진[2,3-c]피리다진의 키랄 5-치환된 유도체의 합성의 예

3-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로피라진[2,3-c]피리다진의 키랄 5-치환된 유도체를 화합물 13과 유사하게 합성하였으며, 이의 합성 방법은 상기에 기술된 바와 같다. 제조된 화합물의 예는 하기 표에 제시된다.

17. 3-(5- 벤질 -5,6,7,8- 테트라하이드로피라진[2,3-c]피리다진 -3-일)-1,2,4-옥사디아졸의 5-치환된 유도체의 합성의 예

3-(5-벤질-5,6,7,8-테트라하이드로피라진[2,3-c]피리다진-3-일)-1,2,4-옥사디아졸의 5-치환된 유도체를 화합물 2와 유사하게 3-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로피라진[2,3-c]피리다진의 상응하는 Boc-보호 5-치환된 유도체로부터 합성ㅎ였으며, 이의 제조 방법은 상기에 기술된 바와 같다. 제조된 화합물의 예는 하기 표에 제시된다.

18. 3-(5- 벤질 -5,6,7,8- 테트라하이드로피라진[2,3-c]피리다진 -3-일)-1,2,4-옥사디아졸의 5-치환된 유도체의 합성의 예

5-(5-치환된-5,6,7,8-테트라하이드로피라진[2,3-c]피리다진-3-일)-1,2,4-옥사디아졸의 3-치환된 유도체를 화합물 3과 유사하게 3-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로피라진[2,3-c]피리다진의 상응하는 Boc-보호 5-치환된 유도체로부터 합성하였으며, 이의 합성 방법은 상기에 기술된 바와 같다. 제조된 화합물의 예는 표에 제시되어 있다.

19. 2-(5-치환된-5,6,7,8- 테트라하이드로피라진[2,3-c]피리다진 -3-일)-1,3,4-옥사디아졸의 5-치환된 유도체의 합성의 예

5-(5-치환된-5,6,7,8-테트라하이드로피라진[2,3-c]피리다진-3-일)-1,3,4-옥사디아졸의 2-치환된 유도체를 화합물 4와 유사하게 3-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로피라진[2,3-c]피리다진의 상응하는 Boc-보호 5-치환된 유도체로부터 합성하였으며, 이의 합성 방법은 상기에 기술된 바와 같다. 제조된 화합물의 예는 하기에 제시되어 있다.

20. 3-(5-치환된-5,6,7,8- 테트라하이드로피라진[2,3-c]피리다진 -3-일)-1,2,4-트리아졸의 5-치환된 유도체의 합성의 예

3-(5-치환된-5,6,7,8-테트라하이드로피라진[2,3-c]피리다진-3-일)-1,2,4-트리아졸의 5-치환된 유도체를 화합물 7과 유사하게 3-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로피라진[2,3-c]피리다진의 상응하는 Boc-보호 5-치환된 유도체로부터 합성하였으며, 이의 합성 방법은 상기에 기술된 바와 같다. 제조된 화합물의 예는 표에 제시되어 있다.

21. 5-치환된-N-페닐-5,6,7,8- 테트라하이드로피라진[2,3-c]피리다진 -3-카복사미드의 치환된 유도체의 합성의 예

5-치환된-N-페닐-5,6,7,8-테트라하이드로피라진[2,3-c]피리다진-3-카복사미드의 치환된 유도체를 화합물 10과 유사하게 3-클로로-5,6,7 8-테트라하이드로피라진[2,3-c]피리다진의 상응하는 Boc-보호 5-치환된 유도체로부터 합성하였으며, 이의 합성 방법은 상기에 기술된 바와 같다. 제조된 화합물의 예는 표에 제시되어 있다.

22. 5-치환된-N-페닐-5,6,7,8- 테트라하이드로피라진[2,3-c]피리다진 -3-아미드의 치환된 유도체의 합성의 예

5-치환된-N-페닐-5,6,7,8-테트라하이드로피라진[2,3-c]피리다진-3-아미드의 치환된 유도체를 화합물 11과 유사하게 3-클로로-5,6,7 8-테트라하이드로피라진[2,3-c]피리다진의 상응하는 Boc-보호 5-치환된 유도체로부터 합성하였으며, 이의 합성 방법은 상기에 기술된 바와 같다. 제조된 화합물의 예는 표에 제시되어 있다.

23. 5-치환된-3-페닐-5,6,7,8- 테트라하이드로피라진[2,3-c]피리다진의 치환된 유도체의 합성의 예

5-치환된-3-페닐-5,6,7,8-테트라하이드로피라진[2,3-c]피리다진의 치환된 유도체를 화합물 12와 유사하게 3-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로피라진[2,3-c]피리다진의 상응하는 Boc-보호 5-치환된 유도체로부터 합성하였으며, 이의 합성 방법은 상기에 기술된 바와 같다. 제조된 화합물의 예는 표에 제시되어 있다.

24. 화합물의 생물학적 활성의 특징

본 발명의 화합물의 생물학적 활성을 다양한 방법에 의해 연구하였다. 예를 들어, 이러한 화합물에 의한 키나아제 활성의 억제를 연구하였다. 화합물들 중 일부는 키나아제 ALK, ALK L1196M, EGFR, ROS1, MET에 대해 나노몰 농도에서 유의미한 억제 활성을 나타내었다. 또한, 일부 화합물은 1 내지 1000 nM의 농도에서 세포 Karpas-299, SU-DHL-1, NCI-H2228, NCI-H3122에 대한 유의미한 항증식 활성을 나타내었다.

억제 활성 및 항증식 활성을 갖는 화합물의 예시적인 예는 하기에 나타낸 바와 같다.

본 발명은 하기 비-제한적인 예에 의해 추가로 예시된다.

24.1. 키나아제의 억제

본 발명의 화합물을 종양학적 질환, 만성 염증성 질환 및 다른 질환의 치료를 위해 고려되는 키나아제 억제 능력에 대해 연구하였다. 기술된 방법에 따라 억제가 조사된 키나아제의 리스트는 키나아제 ALK, JAK2, BRAF, MET, TIE-2, FLT3, ABL, LCK, LYN, SRC, FYN, SYK, ZAP70, ITK, TEC, BTK, EGFR, ERB2, PDGFRa, PDGFRb, KFR, IGF-1R, FLT1, TEK, AKT, ROS1, EPHA1, 뿐만 아니라 현존하는 종양학적 질환의 치료 방법에 대해 내성을부여하는 것들, 예를 들어 돌연변이 형태 ALK L1196M, C1156Y, F1174L, G1269A를 포함하는 돌연 변이 형태를 포함한다(그러나, 기본적으로 이로 제한되지 않는다)(Choi, Y. L. et. al., N Engl J Med, 2010, 363, 1734-9; Sasaki, T. et. al., Cancer Res, 2010, 70, 10038-43; Doebele, R. C. et. al., Clin Cancer Res, 2012).

글루타티온-S-트랜스퍼라제(GST) 또는 폴리-히스티딘 분절에 부착된 키나아제 도메인 또는 전장 단백질 형태의 키나아제를 바쿨로바이러스(예를 들어, Sf21) 또는 대장균 세포로 감염된 곤충 세포에서 발현시켰다. 세포로부터 단리시킨 후에, 단백질을 공지된 방법에 따른 친화력 크로마토그래피에 의해 거의 완전한 균질성으로 정제하였다. 일부 경우에서, 키나아제를 활성 측정 전에 정제된 또는 일부 정제된 조절 폴리펩티드와 동시 발현시키거나 혼합하였다.

키나아제의 활성 및 억제를 공지된 프로토콜에 따라 결정하였다. 미세적정 운반 염기의 생활성 표면에 부착된, 폴리 (Glu, Tyr) 4:1 또는 폴리 (Arg, Ser) 3:1의 합성 기질 상에 ATP를 갖는 표지된 ³³PO₄의 전달 속도는 효소 활성의 척도로서 제공되었다. 인큐베이션 시간(120분) 후에, 운반 염기를 0.5% 인산으로 세척하고, 액체 섬광제(liquid scintillant)를 첨가하고, 전달된 포스페이트의 양을 액체 섬광 검출기에서 섬광 카운팅의 양을 기준으로 하여 결정하였다. IC₅₀은 50%까지 운반 염기와 연결된, 기질에 전달된, ³³P의 양을 감소시킨 물질의 농도에 해당한다.

티로신, 세린 또는 트레오닌을 포함하고 용해되거나 고정된 형태로 존재하는 펩티드 또는 폴리펩티드에 포스페이트의 전달 정도를 측정하는 것을 기준으로 하여 키나아제의 억제를 결정하기 위해 다른 방법이 또한 사용될 수 있다.

본 발명에 기술된 화합물은 ALK, MET, EGFR, 및 ROS1을 포함하는, 다양한 키나아제에 대한 IC₅₀의 나노몰 수치를 갖는다. 또한, 본원에 기술된 화합물은 선택적이고, 키나아제, 예를 들어 ABL, AKT2, AURA, AURC, AXL, CDK2, CTK, FAK, IGF1R, IR, IRR, ITK, mTOR, MUSK, PKA, PKCθ, RON, SYK, SRC, TYRO3, ZAP70를 최대 1000 nM의 농도에서 유의미하게 억제하지 않는다.

하기에는, 100 nM 미만의 IC₅₀의 수치를 갖는 ALK 키나아제를 억제하는 화합물의 리스트가 존재한다.

100 nM 미만의 IC₅₀의 수치를 갖는 키나아제 ALK L1196M의 돌연 변이 형태를 억제하는 화합물의 리스트

1 μM 미만의 IC₅₀의 수치를 갖는 키나아제 ROS1을 억제하는 화합물의 리스트

10 μM 미만의 IC₅₀의 수치를 갖는 키나아제 EGFR (d746-750)의 돌연 변이 형태를 억제하는 화합물의 리스트

10 μM 미만의 IC₅₀의 수치를 갖는 키나아제 MET를 억제하는 화합물의 리스트

24.2. 세포 배양물로의 실험

본 발명의 특정 화합물은 세포독성을 나타내거나 종양 및 다른 암세포주의 성장을 억제하고, 이에 따라, 암 및 다른 증식 질환의 치료를 위해 사용될 수 있다.

항종양 활성을 결정하기 위한 세포 방법은 널리 공지되어 있고, 본원에 기술된 화합물들의 특징을 비교하기 위해 사용될 수 있다. 일반적으로, 세포의 증식 및 생존 세포의 수에 대한 실험은 대사 활성 세포의 수에 비례하는 검출 가능한 신호를 형성시킨다. 화합물의 항종양 활성은 화합물에 노출 후 세포의 대사 활성의 감소를 나타내는, 임의 특징을 이용하여 결정될 수 있다. 일반적으로, 막 보존성(예를 들어, 트립판 블루의 제거 분석) 및 DNA 합성(예를 들어, BrdU 또는 3H-티미딘 도입의 결정)의 방법이 세포 생존력의 척도로서 사용된다.

세포 증식을 결정하기 위한 일부 방법은 세포 증식의 과정에서 검출된 화합물로 전환되는 시약을 사용한다. 이러한 결정을 위한 바람직한 시약은 예를 들어, MTT (3-(4,5-디메틸티아졸-2-일)-2,5-디페닐테트라졸륨 브로마이드), MTS (3-(4,5-디메틸티아졸-2-일)-5-(3-카복시메톡시페닐)-2-(4-설포페닐)-2H-테트라졸륨), XTT (2,3-비스(2-메톡시-4-니트로-5-설포페닐)-2H-테트라졸륨-5-카복스아닐라이드), INT (2-(4-요오도페닐)-3-(4-니트로페닐)-5-페닐 테트라졸륨), NBT (2H-테트라졸륨, 2,2'-(3,3'-디메톡시[1,1'-비페닐]-4,4'-디일)비스[3-(4-니트로페닐)-5-페닐, 디클로라이드)를 포함하는 테트라졸륨 염이다(Bernas, T. et. al., Biochim Biophys Acta, 1999, 1451, 73-81). 테트라졸륨 염의 광학적으로 용이하게 검출되는 블루 포르마잔 유도체로의 효소적 전환의 산물의 양의 측정은 세포 증식을 결정하기 위해 수행된다.

일반적으로, 세포 증식을 결정하는 바람직한 방ㅂ버은 시험 물질의 존재 하에 또는 이의 없이 성장을 위해 선택된 배지에서 세포 인큐베이션을 포함한다. 다양한 진핵 세포 및 원핵 세포에 대한 성장 조건은 상세히 기술된다(Ausubel et al. Current Protocols in Molecular Biology. Wiley and Sons. 2003). 인큐베이션 후 세포 증식을 결정하기 위해 테트라졸륨 염을 세포에 첨가하고, 이후에 형성된 포르마잔의 수를 결정하였다. 형성된 포르마잔 유도체의 수를 처리된 세포의 광학 밀도에 의해 결정하였다.

암세포주, 예를 들어 COLO 205, DLD-1, HCT-15, HT29 (결장암); HEP G2 (간암); K-562 (벡혈병); A549, NCI-H249, NCI-H2228, NCI-H3122 (폐암); Karpas-299, SU-DHL-1 (림프종); MCF7, MDA-MB-231 (유방암); SAOS-2 (골육종); OVCAR-3 (난소암); PANC-1 (췌장암); DU-145, PC-3 (전립선암); ACHN, CAKI-1 (신장암); MG-63 (육종)은 화합물의 항증식 활성을 결정하기 위해 사용될 수 있다.

포유동물 세포가 화합물의 항증식 활성을 결정하기 위해 바람직하게 사용되지만, 저급의 진핵세포, 예를 들어 효모가 이러한 목적을 위해 사용될 수 있다. 바람직하게, 인간, 랫트, 마우스, 토끼, 저급의 원숭이, 햄스터, 및 기니아 피그의 세포주가 사용될 수 있으며, 이러한 유기체의 세포주는 가장 널리 연구되고 완전히 특징분석되어 있다.

하기에서, 세포 상에서 화합물의 활성을 결정하는 일 예이다. 이러한 실험에서, 세포주 Ba/F3 (마우스 프로-B-세포)을 사용하였고, 이는 벡터 pClneo^TM (Promega Corp., Madison WI)에 의해 안정적으로 트랜스펙션되어 키메라 단백질 NPM-ALK를 엔코딩하고, 이는 G418에 대해 내성에 대한 선택을 통과한 것이다. 인터루킨 IL-3은 대조군 세포주 생존에 대해 요구되었으며, 여기서 트랜스펙션이 수행되지 않은 것이다. 동시에, NPM-ALK (Ba/F3-NPM-ALK)를 발현시키는 Ba/F3 세포는, NPM-ALK의 키나아제 활성이 세포 증식의 원인인 신호전달 경로의 활성화를 야기시키기 때문에 IL-3의 부재 하에서 생존 가능하였다. 이에 따라, NPM-ALK 키나아제의 예상된 억제는 세포 성장 신호를 차단하는데, 이는 화합물의 항증식 활성에서 그 자체를 나타낸다. 그러나, 항증식 활성은 과량의 IL-3을 첨가하고 ALK와 독립적인 메카니즘 하에서 세포 성장을 유도시킴으로써 극복될 수 있다. FLT3 키나아제를 사용하는 유사한 실험의 예는 문헌[Weisberg, E. et. al., Cancer Cell, 2002, 1, 433-43]에 기술된다.

화합물의 억제 능력을 하기와 같이 결정하였다: 세포 Ba/F3-NPM-ALK를 96-웰 플레이트에서 두 군데로 이동시켰다(웰 당 15,000). 분석물을 DMSO에 용해시키고, 이후에 용액을 요망되는 농도까지 DMSO 및 영양 배지로 희석시키고, DMSO의 최종 농도에 대해 1 부피%를 초과하지 않았고, 세포를 갖는 웰로 옮겼다. 화합물의 최종 농도는 0.5 nM 내지 10μM의 범위이다. DMSO를 대조군으로서 용액 제제의 첨가와 동일한 양으로 사용하였다. 3일 동안 화합물과 함쎄 세포 인큐베이션한 후에, 생존 세포의 수를 결정하였다. MTT 용액을 여기에 첨가하고, 인큐베이션을 수행하고, 540 내지 620 nm의 광학 밀도를 결정하였다(생존 세포의 수는 이러한 파장에서 광학 밀도의 비에 비례하였다). IC₅₀을 곡선으로부터 결정하였는데, 이는 컴퓨터 처리에 의해 선택된 실험 데이타를 가장 적절하게 기술한 것이다.

재조합 키나아제 활성이 생존을 위해 필수적이고 키나아제 활성의 억제가 세포 사멸을 야기시키고, ATP의 농도를 변경시킴으로써 고정될 수 있는 사용된 세포주는 항증식 활성을 결정하기 위해 사용될 수 있다. 화합물의 항증식 활성은 하기 절차에 의해 결정된다: 수용체 티로신 키나아제, 예를 들어 ALK를 발현시키는 세포를 10%의 우태아 혈청 및 항생제를 함유한 영양 배지 RPMI-1640에서 배양하였다. 세포의 재접종을 로그 성장 시기에 수행하였다. 세포를 384-웰 배양 플레이트에서 50 ㎕의 성장 배지 중에서 두 부분으로 옮겼다(웰 당 5,000개의 세포). 50 nl의 시험 화합물 용액을 각 웰에 첨가하고, 세포를 5%의 CO₂를 함유한 습윤화된 분위기 하, 37℃에서 48시간 동안 인큐베이션하였다. 생존 세포의 수는, 15 ㎕의 시약 CellTiter-Glo를 첨가하고 발광을 측정함으로써 결정된다. IC₅₀을 곡선으로부터 결정하였는데, 이는 컴퓨터 처리에 의해 선택된 실험 데이타를 가장 적절하게 기술한 것이다.

또한, 본 발명의 화합물의 항증식 활성은 하기 절차에 따라 악성 대세포 림프종의 세포주 KARPAS-299에 대해 시험될 수 있다. RPMI 1640 성장 배지에서 배양된 KARPAS-299 세포를 96-웰 배양 플레이트로 두 군데로 옮기고(웰 당 10,000개의 세포), 성장 배이에서의 분석물 용액을 여기에 다양한 농도(각 웰에서 최종 부피 - 100 ㎕)로 첨가하였다. 고형물을 DMSO에 용해시키고, 이후에 용액을 DMSO로 요망되는 농도로 희석시키고, 동일한 부피의 성장 배지와 혼합하고, 세포를 갖는 웰로 옮겼다. 화합물의 최종 농도는 0.5 nM 내지 10μM의 범위이다. DMSO를 대조군으로서 사용하였다(물질의 용액을 첨가하는 것과 동일한 양). 72시간 동안 화합물과 함께 세포 인큐베이션 후에, 생존 세포의 수를 결정하였다. 이러한 목적을 위하여, 이전 배지를 제거하고, 5 mg/ml PBS를 함유한 100 ㎕의 새로운 배지 및 5 mg/ml PBS를 함유한 40 ㎕의 MTS 용액을 각 웰에 첨가하였다. 플레이트를 37℃에서 2시간 동안 인큐베이션하고, 이후에 100 ㎕의 DMSO를 각 웰에 첨가하고, 1분 동안 혼합하였다. 이후에, 광학 밀도를 490 nm에서 결정하고, 증식의 억제 백분율을 대조군(분석물을 함유하지 않음)과 비교하여 계산하였다.

항증식 활성을 갖는 화합물의 예시적인 예는 하기와 같다:

a) - 실험 조건에서 살아있는 세포의 수가 화합물의 부재와 비교하여 2배 감소된 화합물의 농도

24.3. 동물로의 실험

세포 실험에서 항증식 활성을 나타내는 화합물을 이후에 포유동물 유기체에서 생체내에서 연구하였다. 대부분의 실험을 설치류, 예를 들어 마우스 및 랫트에서 생체 내에서 수행하였다. 통상적으로, 종양을 거부 가능성을 감소시키기 위해 감소된 면역성을 갖는 마우스에 이식하였다. 이러한 마우스는 예를 들어 무흉선 누드 마우스 및 SCID-마우스(심각한 결합된 면역결핍을 갖는 마우스)이다.

통상적으로, 종양을 피부로 이식하고, 시험 동물에 특정 용량으로 및 특정 요법으로 약제학적 예비제형을 주입하였다. 시험 화합물의 유효성을 종양 크기 감소에 의해 결정하였고, 이를 규칙적인 간격으로 측정하였다. 일부 종양을 신체의 다른 지점(예를 들어, 복막내)에 이식하고, 유효성 기준은 유기체의 생존의 평균 시간이다. 통상적으로, 상이한 종양 모델, 투여 방법, 및 약제학적 예비제형의 투여 요법은 동물 연구의 과정에서 비교하였다.

비-소세포 폐암의 동물 모델에서의 효능

수컷 무흉선 마우스를 연구를 위해 사용하였다. 1x10⁷ 양의 NCI-H3122 세포를 케타민-자일라진 마취제 하에서 마우스의 왼쪽 다리에서 0.2 ml Matrigel 용액 (BD Pharmingen)의 형태로 투여하였다. 세포 주사 후 1주일에 마우스를 치료군 및 대조군으로 나누었고, 종양 크기에 의해 무작위화하였다. 종양 부피를 화학식 V = 0.5xW²xL에 따라 계산하였다. 대조 동물은 매일 0.3 ml의 0.5%의 메틸셀룰로오즈 용액을 수용하였고, 처리군의 동물은 시험 용량의 약물을 함유한 0.3 ml의 0.5%의 메틸셀룰로오즈 현탁액을 수용하였다. 용액을 위관 영양법(gavage)에 의해 투여하였다. 치료는 20일 동안 지속하였다. 치료군/대조군에 대한 평균 부피의 비(% T/C)를 종양 성장의 억제 유효성을 결정하기 위해 치료 후 계산하였다. Dunnett 시험을 사용한 통계학적 유의성의 분석을 데이타 수집을 위해 수행하였다. 30 mg/kg 용량의 시험 화합물의 유효성을 하기에 나타내었다.

악성 대세포 림프종의 동물 모델의 효능

Karpas-299 세포의 도입 결과로서 개발된 종양을 갖는 SCID-마우스를 연구를 위해 사용하였다. 종양 크기가 220 mm³에 도달하였을 때, 동물을 치료군 및 대조군으로부터 나누었고, 종양 크기에 의해 무작위화하였다. 대조 동물은 매일 0.3 ml의 0.5%의 메틸셀룰로오즈 용액을 수용하였고, 처리군의 동물은 시험 용량의 약물을 함유한 0.3 ml의 0.5%의 메틸셀룰로오즈 현탁액을 수용하였다. 용액을 위관 영양법(gavage)에 의해 투여하였다. 치료는 20일 동안 지속하였다. 치료군/대조군에 대한 평균 부피의 비(% T/C)를 종양 성장의 억제 유효성을 결정하기 위해 치료 후 계산하였다. Dunnett 시험을 사용한 통계학적 유의성의 분석을 데이타 수집을 위해 수행하였다. 30 mg/kg 용량의 시험 화합물의 유효성을 하기에 나타내었다.

25. 약제학적 제형의 실시예

본 발명에서 지칭된 물질은 하기 조성물 형태로 인간 질환의 예방 및 치료를 위해 사용될 수 있다("물질"은 활성 성분을 의미한다):

정제 I mg/정제

물질 100

락토오즈 유럽 약전 182.75

크로스카멜로즈 소듐 12.0

옥수수 전분 (5% w/v 파스타) 2.25

마그네슘 스테아레이트 3.0

정제 II mg/정제

물질 50

락토오즈 유럽 약전 223.75

크로스카멜로즈 소듐 6.0

옥수수 전분 15

폴리비닐피롤리돈 (5% w/v 파스타) 2.25

마그네슘 스테아레이트 3.0

정제 III mg/정제

물질 1.0

락토오즈 유럽 약전 93.25

크로스카멜로즈 소듐 4.0

옥수수 전분 (5% w/v 파스타) 0.75

마그네슘 스테아레이트 1.0-76

캡슐 mg/캡슐

물질 10

락토오즈 유럽 약전 488.5

마그네슘 1.5

주사용 조성물 I (50 mg/ml)

물질 5.0% w/v

1M 소듐 하이드록사이드 용액 15.0% w/v

1M 염소 하이드라이드 용액 pH 7.6까지

폴리에틸렌 글리콜 400 4.5% w/v

주사용 물 100%까지

주사용 조성물 II (10 mg/ml)

물질 1.0% w/v

소듐 포스페이트 BP 3.6% w/v

M 소듐 하이드록사이드 용액 15.0% w/v

주사용 물 100%까지

주사용 조성물 III (1 mg/ml, pH 6을 갖는 완충제)

물질 0.1% w/v

소듐 포스페이트 BP 2.26% w/v

시트르산 0.38% w/v

폴리에틸렌 글리콜 400 3.5% w/v

에어로졸 I mg/ml

물질 10

소르비탄 트리올레에이트 13.5

트리클로로플루오로메탄 910.0

디클로로-디플루오로-메탄 490.0

연고 ml

물질 40 mg

에탄올 300 ㎕

물 300 ㎕

1-도데실아자사이클로헵타논 50 ㎕

프로필렌 글리콜 최대 1 ml

이러한 조성물은 통상적인 약제학적 기술에 따라 제조될 수 있다. 정제 (1) 내지 (3)은 예를 들어, 셀룰로오즈 아세테이트 프탈레이트를 사용하여 장용 코팅으로 코팅될 수 있다. 스프레이 조성물 (8)은 통상적인 분산제와 함께 사용될 수 있다. 소르비탄 모노올레이트, 소르비탄 폴루올레이트, 폴리소르베이트 80, 폴리글리세롤 올레에이트, 또는 올레산은 소르비탄 트리올레에이트 대신에 현탁제로서 사용될 수 있다.

Claims (10)

1. 하기 화학식 I의 화합물, 이의 토토머, 거울상 이성질체, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물:
   

   

   화학식 I
   상기 식에서,
   L^A는 CH₂ 또는 CH(CH₃)이며;
   L^B는 공유 화학 결합, O, OC_1-3-알킬렌, S, SC_1-3-알킬렌, NHC(O), NHC(O)C_1-3-알킬렌, C(O)NH, C(O)NHC_1-3-알킬렌, C(O), C(O)C_1-3-알킬렌, NH 또는 NHC_1-3-알킬렌이며;
   사이클 A는 1 내지 4개의 R^A 기에 의해 치환되거나 비치환된 페닐이며;
   R^A는 독립적으로 Cl, F, CF₃ 또는 OCH₃로부터 선택되며;
   사이클 B는 페닐, C_5-6 사이클로알킬, 1 내지 2개의 N 원자 및 0 내지 1개의 O 원자를 함유한 5원 내지 6원의 포화되거나 일부 포화된 헤테로사이클; 2개의 N 원자 및 1개의 O 원자를 함유하는 5-원의 헤테로아릴 사이클; 3개의 N 원자를 함유하는 5-원의 헤테로아릴 사이클, 또는 1개의 N 원자를 함유하는 6-원의 헤테로아릴 사이클이고; 사이클 B는 1 내지 5개의 R^B 기로 치환되거나 비치환되며;
   R^B는 독립적으로 L^C-R^C, L^C-H, 할로겐, 일부 또는 전부 할로겐화된 C_1-5-알킬로부터 선택되며;
   L^C는 공유 화학 결합, C_1-3-알킬렌, (CH₂)_mO(CH₂)_n, C(O), (CH₂)_mC(O)O(CH₂)_n, 또는 (CH₂)_mC(O)NH(CH₂)_n이며;
   R^C는 독립적으로 페닐, C_1-6-알킬, C₆ 사이클로알킬 또는 0 내지 2개의 N 원자 및 0 내지 1개의 O 원자를 함유한 4원 내지 6원 헤테로사이클릴로부터 선택되며; R^C는 1 내지 5개의 R^D 기에 의해 치환되거나 비치환되며;
   R^D는 독립적으로 할로겐, CH₃, (CH₂)_mOH, N(R^F)₂ 또는 0 내지 1개의 N 원자, 0 내지 1개의 O 원자를 함유하는 4 내지 6원 헤테로사이클릴로부터 선택되고; 상기 CH₃, (CH₂)_mOH, N(R^F)₂ 또는 0 내지 1개의 N 원자, 0 내지 1개의 O 원자를 함유하는 4 내지 6원 헤테로사이클릴이 1 내지 3개의 R^F 기에 의해 치환되거나 비치환되며;
   R^F는 독립적으로 선택되고 C_1-3-알킬을 나타내며;
   m 및 n은 독립적으로 0, 1, 2, 3으로부터 선택된다.
2. 제1항에 있어서,
   L^A가 CH₂ 또는 CH(CH₃)이며;
   L^B가 공유 화학 결합, O, OC_1-3-알킬렌, S, SC_1-3-알킬렌, NHC(O), NHC(O)C_1-3-알킬렌, C(O)NH, C(O)NHC_1-3-알킬렌, C(O), C(O)C_1-3-알킬렌, NH 또는 NHC_1-3-알킬렌이며;
   사이클 A가 1 내지 3개의 R^A 기에 의해 치환되거나 비치환 페닐되며;
   R^A가 F, Cl, CF₃ 또는 OCH₃이며;
   사이클 B가 페닐; C_5-6 사이클로알킬; 1 내지 2개의 N 원자 및 0 내지 1개의 O 원자를 함유한 5원 내지 6원의 포화되거나 일부 포화된 헤테로사이클; 2개의 N 원자 및 1개의 O 원자를 함유한 5원 헤테로아릴 사이클; 3개의 N 원자를 함유한 5원 헤테로아릴 사이클; 또는 1개의 N 원자를 함유한 6원 헤테로아릴 사이클이며; 사이클 B가 1 내지 5개의 R^B 기로 치환되거나 비치환되며;
   R^B가 독립적으로 L^C-R^C, L^C-H, 할로겐 또는 일부 또는 전부 할로겐화된 C_1-3-알킬로부터 선택되며;
   L^C가 공유 화학 결합, C_1-3-알킬렌, C(O), (CH₂)_mC(O)NH(CH₂)_n 또는 (CH₂)_mO(CH₂)_n이며;
   R^C가 독립적으로 페닐, C_1-6-알킬, 또는 0 내지 2개의 N 원자 및 0 내지 1개의 O 원자를 함유한 4원 내지 6원 헤테로사이클릴로부터 선택되며; R^C가 1 내지 5개의 R^D 기에 의해 치환되거나 비치환되며;
   R^D가 독립적으로 CH₃, (CH₂)_mOH, N(R^F)₂ 또는 0 내지 1개의 N 원자 및 0 내지 1개의 O 원자를 함유한 4원 내지 6원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되며; R^D가 1 내지 3개의 C_1-3-알킬기에 의해 치환되거나 비치환되며;
   m 및 n이 독립적으로 0, 1, 2, 3으로부터 선택되는 화합물.
3. 제1항에 있어서,
   L^A가 CH₂ 또는 CH(CH₃)이며;
   L^B가 공유 화학 결합, C(O)NH 또는 NH이며;
   사이클 A가 1 내지 3개의 R^A 기로 치환되거나 비치환된 페닐이며;
   R^A가 Cl, F, CF₃ 또는 OCH₃이며;
   사이클 B가 페닐; 2개의 N 원자 및 1개의 O 원자를 함유한 5원 헤테로아릴 사이클; 3개의 N 원자를 함유한 5원 헤테로아릴 사이클; 또는 1개의 N 원자를 함유한 6원 헤테로아릴 사이클이며; 고리 B가 1 내지 3개의 R^B 치환체로 치환되거나 비치환되며;
   R^B가 독립적으로 L^C-R^C 또는 L^C-H로부터 선택되며;
   L^C가 공유 화학 결합, CH₂, C(O), C(O)NH, CH₂C(O)NH, C(O)NHCH₂, C(O)NH(CH₂)₂ 또는 OCH₂이며;
   R^C가 독립적으로 페닐, C_1-3-알킬, 0 내지 2개의 N 원자 및 0 내지 1개의 O 원자를 함유한 4원 내지 6원 헤테로사이클릴로부터 선택되며; R^C가 1 내지 3개의 R^D 기에 의해 치환되거나 비치환되며;
   R^D가 독립적으로 CH₃, N(R^F)₂ 또는 0 내지 1개의 N 원자 및 0 내지 1개의 O 원자를 함유한 4원 내지 6원 헤테로사이클릴로부터 선택되며; R^D가 1 내지 3개의 R^F 기에 의해 치환되거나 비치환되며;
   R^F가 CH₃인 화합물.
4. 제1항에 있어서, L^B가 공유 화학 결합, NH 또는 C(O)NH인 화합물.
5. 제1항에 있어서, 고리 A가 페닐인 화합물.
6. 유효량의 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 및 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 함유한다는 사실에 의해 특징되는, 단백질 키나아제의 이상 활성과 관련된 질환을 치료 또는 예방하기 위한 약제 조성물로서,
   질환이 폐, 뼈, 췌장, 스킨(skin), 두경부, 피부(cutaneous)의 암, 또는 포도막 흑색종, 자궁암, 난소, 직장, 항문관의 암, 위, 신장, 유방의 암, 나팔관, 자궁 점막 및 자궁경부, 질, 외음의 암종, 호지킨 림프종, 식도, 소장, 갑상선, 부갑상선, 부신의 암, 연조직의 육종, 요도, 음경, 전립선의 암, 만성 또는 급성 골수성 백혈병, 림프구성 림프종, 방광암, 신장 또는 신장관의 암, 신장 상피의 암종, 신우 암종, 횡문근육종, 중추신경계에서 종양 형성, 원발성 CNS 림프종, 척수 종양, 뇌간 신경교종, 하수체 선종, 또는 이들의 조합을 나타내는 약제 조성물.
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8. 제6항에 있어서, 이러한 질환이 비-소세포 폐암, 악성 대세포 림프종, 확산 B-세포 림프종, 염증성 근섬유모세포 종양, 신경아세포종, 횡문근육종, 악성 갑상선 암, 다형성 교아종, 담관암종, 위의 선암, 만성 골수단구 백혈병, 유잉 육종(Ewing's sarcoma), 염증성 유방암, 신장암, 유상 신장 상피의 암종 또는 편평상피 세포 암종인 약제 조성물.
9. 제6항에 있어서, 이러한 질환이 비-소세포 폐암 또는 악성 대세포 림프종인 약제 조성물.
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