TW202416961A - 吲唑化合物 - Google Patents

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TW202416961A
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羅伯特 Ｌ 胡德金斯
丹尼爾 Ｃ 班森
Original Assignee
美商泰拉生物科學公司
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Abstract

本發明揭示治療與FGFR抑制相關之疾病及/或病狀的化合物及方法。

Description

吲唑化合物
本發明係關於適用於治療癌症之吲唑化合物、包括一或多種此類吲唑化合物之醫藥組合物以及使用此類吲唑化合物治療癌症之方法。
激酶抑制劑已用於阻斷激酶之活性且由此治療癌症(例如藉由抑制有絲分裂過程來治療)。此等激酶抑制劑通常為靶向激酶以阻斷癌症之發展、生長或擴散之小分子。
然而，儘管已知各種激酶抑制劑，但仍需要用於治療諸如過度增生性疾病之疾病的選擇性抑制劑，其提供優於當前化合物之一或多種優點。彼等優點包括：改善活性及/或功效；根據各別治療需要的有益激酶選擇性概況；改善副作用概況，諸如更少的不當副作用、較低副作用強度或(細胞)毒性降低；改善病變細胞中突變受體之靶向；改善物理化學特性，諸如水、體液及/或醫藥調配物中之溶解性/穩定性；改善藥物動力學特性，例如允許劑量減少或更容易的給藥流程；藥物物質製造更容易，例如藉由較短合成途徑或更容易的純化製造。
本文所揭示之化合物提供既有效又具有選擇性之小分子激酶抑制劑。
在一些態樣中，本發明係關於式(I)化合物： (I)， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： X = O、S或NR； R為H或C 1-C 3烷基； n=1或2； m=1或2； R 1為H、視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之C 2-C 6烯基、C 3-C 6環烷基、-C(O)NR 3R 4、-C(O)OR 3、視情況經取代之雜環烷基，或視情況經取代之雜芳基； R 9為H或C 1-C 3烷基； R 2為H、視情況經取代之C 1-C 6烷基、-NR 3R 4、-OR 4a、-P(O)R 4bR 4c、-SO 2R 3或-C(O)NR 3R 4； R 3為H或C 1-C 6烷基； R 4為H、視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之C 2-C 6烯基、C 3-C 5環烷基、3員至6員雜環烷基、C(O)(CH 2) 2-3OH或C(O)(CH 2) 0-3NR 4dR 4e； 或R 3及R 4與其所連接之N原子一起形成3員至6員雜環烷基，其視情況經一或多個各為C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、F或OH的取代基取代； 或R 3及R 4與其所連接之N原子一起形成6員至8員橋聯雜環烷基環系統； R 4a為H、視情況經取代之C 1-C 6烷基或C 3-C 5環烷基； R 4b及R 4c各獨立地為C 1-C 6烷基或-OC 1-C 6烷基；或R 4b及R 4c與其所連接之磷原子一起形成4員至6員雜環烷基環； R 4d及R 4e各獨立地為H或C 1-C 6烷基，或R 4d及R 4e與其所連接之氮原子一起形成4員至6員雜環烷基環； 或R 1及R 2與其所連接之碳原子一起形成3員至5員環烷基環； Q 1、Q 2、Q 3、Q 4中之一或兩者為N且其他各自獨立地為CR 5a； R 5a為H、鹵素、-CN、-S(O) 2C 1-C 6烷基、OCF 3、OC 1-C 3烷基或C 1-C 3烷基； Q 5、Q 6、Q 7、Q 8及Q 9各獨立地為N或CR 5，其中Q 5、Q 6、Q 7、Q 8及Q 9中之一者或兩者為N且其餘者為CR 5； R 5為H、鹵素、C 1-C 3烷基、C 1-C 3烷氧基或環烷基； R 6為C 1-C 6烷基； R 7為H、鹵素、-C 1-C 6烷基、-C 1-C 6烷氧基或-環烷基；且 R 8為H、鹵素、-C 1-C 6烷基、-C 1-C 6烷氧基或-環烷基。
在其他態樣中，式(I)化合物為彼等化合物，其中： X = O、S或NR； R為H或C 1-C 3烷基； n=1或2； m=1或2； R 1為H或視情況經取代之C 1-C 6烷基； R 2為H、視情況經取代之C 1-C 6烷基、-NR 3R 4、-OR 4a、-P(O)R 4bR 4c、-SO 2R 3或-C(O)NR 3R 4； R 9為H； R 3為H或C 1-C 6烷基； R 4為H、視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之C 2-C 6烯基、C 3-C 5環烷基、3員至6員雜環烷基或C(O)(CH 2) 0-3NR 4dR 4e； 或R 3及R 4與其所連接之N原子一起形成3員至6員雜環烷基，其視情況經一或多個各為C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、F或OH的取代基取代； R 4a為H、視情況經取代之C 1-C 6烷基或C 3-C 5環烷基； R 4b及R 4c各獨立地為C 1-C 6烷基；或R 4b及R 4c與其所連接之磷原子一起形成4員至6員雜環烷基環； R 4d及R 4e各獨立地為H或C 1-C 6烷基，或R 4d及R 4e與其所連接之氮原子一起形成4員至6員雜環烷基環； 或R 1及R 2與其所連接之碳原子一起形成3員至5員環烷基環； Q 1、Q 2、Q 3、Q 4中之一或兩者為N且其他各自獨立地為CR 5a； R 5a為H、鹵素、-CN、-S(O) 2C 1-C 3烷基、OCF 3、OC 1-C 3烷基或C 1-C 3烷基； Q 5、Q 6、Q 7、Q 8及Q 9各獨立地為N或CR 5，其中Q 5、Q 6、Q 7、Q 8及Q 9中之一者或兩者為N且其餘者為CR 5； R 5為H、鹵素、C 1-C 3烷基、C 1-C 3烷氧基或環烷基； R 6為C 1-C 6烷基； R 7為H、鹵素、-C 1-C 6烷基、-C 1-C 6烷氧基或-環烷基；且 R 8為H、鹵素、-C 1-C 6烷基、-C 1-C 6烷氧基或-環烷基。
亦描述式(I)之化合物之立體異構物及其醫藥學上之鹽及溶劑合物。描述使用式(I)之化合物之方法，以及包括該式(I)之化合物的醫藥組合物。
相關申請案之交互引用
本申請案主張2022年6月29日申請之美國臨時申請案第63/356,585號及2022年12月19日申請之美國臨時申請案第63/476,051號之權益。此等申請案中之每一者之全文以引用之方式併入本文中。
本發明可參考以下描述(包括以下定義及實例)得到更充分瞭解。在獨立態樣之上下文中所描述的所揭示之組合物及方法之某些特徵亦可以組合形式提供於單個態樣中。或者，為簡潔起見在單個態樣之上下文中描述的所揭示之組合物及方法之各種特徵亦可分別或以任何子組合形式提供。
本文用來描述本文所定義之取代基的術語「視情況經取代」或「經取代」意謂取代基可以(但不需要)經以下中之一或多者取代：鹵基(亦即-F、-Cl、-Br、-I)、氰基、-OH、-C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、3員至7員雜環烷基、-C 3-C 6螺環烷基、3員至7員螺雜環烷基、橋聯環烷基、橋聯雜環烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6鹵烷基(例如，-CF 3；-CHF 2、-CH 2CF 3及類似基團)、-C 1-C 6烷氧基、-C 1-C 6鹵烷氧基(例如，-OCF 3；-OCHF 2、-OCH 2CF 3及類似基團)、C 1-C 6烷硫基(例如，-SCH 3；-SCH 2CH 3及類似基團)、C 1-C 6烷基胺基(例如，-CH 2NH 2；-CH 2CH 2NH 2及類似基團)、-NH 2、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C -6烷基) 2、-NH(C 1-C 6烷氧基)、-C(O)NHC 1-C 6烷基、-C(O)N(C 1-C 6烷基) 2、-COOH、-C 1-C 6烷基COOH、-C 3-C 6環烷基COOH、-C(O)NH 2、-C 1-C 6烷基CONH 2、-C 3-C 6環烷基CONH 2、-C 1-C 6烷基CONHC 1-C 6烷基、-C 1-C 6烷基CON(C 1-C 6烷基) 2、-C(O)C 1-C 6烷基、-C(O)OC 1-C 6烷基、-NHCO(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、-S(O)C 1-C 6烷基、-S(O) 2C 1-C 6烷基、側氧基(亦即=O)、6員至12員芳基或5員至12員雜芳基。在其他實施例中，「視情況經取代」或「經取代」意謂取代基可以(但不需要)經以下中之一或多者取代：-C(O)(C 1-C 6鹵烷基)、-NHSO 2(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基)SO 2(C 1-C 6烷基)或-P(O)(C 1-C 6烷基) 2(例如，-P(O)(CH 3) 2)。在其他實施例中，「視情況經取代」或「經取代」意謂取代基可以(但不需要)經-C(O)NR'R''中之一或多者取代，其中R'及R''與其所連接之N原子一起形成3員至6員雜環烷基環。在一些實施例中，以上視情況選用之取代基中之每一者本身視情況經此等基團中之一或兩者取代。
當本文使用碳原子範圍(例如C 1-C 6)時，涵蓋所有範圍以及碳原子之個別數目。舉例而言，「C 1-C 3」包括C 1-C 3、C 1-C 2、C 2-C 3、C 1、C 2及C 3。因此，例如，「C 1至C 4烷基」係指具有1至4個(例如1、2、3或4個)碳的所有烷基，亦即CH 3-、CH 3CH 2-、CH 3CH 2CH 2-、(CH 3) 2CH-、CH 3CH 2CH 2CH 2-、CH 3CH 2CH(CH 3)-及(CH 3) 3C-。「C 1至C 6烷基」係指所有具有1至6個碳(例如1、2、3、4、5或6個碳)之烷基。「C 0」意謂不存在碳原子。因此，例如，「C 0-C 3烷基」意謂烷基不存在，或其存在且具有1、2或3個碳原子。
如本文所使用，術語「烷基」係指完全飽和脂族烴基。烷基部分可為分支鏈或直鏈。分支鏈烷基之實例包括(但不限於)異丙基、二級丁基、三級丁基及其類似基團。直鏈烷基之實例包括(但不限於)甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基及其類似基團。烷基可具有1至30個碳原子(每當其出現於本文中時，諸如「1至30」之數值範圍係指給定範圍內之各整數；例如「1至30個碳原子」意謂烷基可由1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30個碳原子組成，儘管在未指定數值範圍的情況下，本發明定義亦涵蓋術語「烷基」之出現)。「烷基」亦可為具有1至12個碳原子之中等尺寸烷基。「烷基」亦可為具有1至6個碳原子之低碳數烷基。烷基可經取代或未經取代，亦即，視情況經取代。僅舉例而言，「C 1-C 5烷基」指示烷基鏈中存在一至五個碳原子，亦即，烷基鏈係選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、三級丁基、戊基(分支鏈及直鏈)等。典型烷基包括(但不限於)甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、三級丁基、戊基及己基。在若干實施例中，「Me」為甲基(例如CH 3)。
如本文所使用，「烯基」係指在直鏈或分支鏈烴鏈中含有一或多個雙鍵之烷基。烯基可未經取代或經取代，亦即視情況經取代。
如本文所使用，「炔基」係指在直鏈或分支鏈烴鏈中含有一或多個參鍵之烷基。炔基可未經取代或經取代，亦即視情況經取代。
如本文所使用，「環烷基」係指完全飽和(無雙或參鍵)之單或多環烴環系統。當由兩個或更多個環組成時，環可以稠合方式連接在一起。環烷基可含有3與12個之間的碳原子。舉例而言，C 3-C 6環烷基指示環中存在三至六個碳原子，亦即，環為環丙基、環丁基、環戊基或環己基。環烷基可未經取代或經取代，亦即視情況經取代。
如本文所使用，術語「螺環烷基環」係指與另一環狀環共有一個碳原子之環烷基環。舉例而言，3員至7員螺環烷基環指示在與另一環狀環共同共有單個碳原子之環烷基環中存在3、4、5、6或7個碳原子。舉例而言，下文展示連接至哌啶環之例示性3員至7員螺環烷基： 。
如本文所使用，「芳基」係指具有遍及所有環之完全非定域π電子系統之碳環(所有碳)單環或多環芳族環系統(包括其中兩個碳環共用化學鍵之稠環系統)。芳基中之碳原子數目可變化。舉例而言，芳基可為C 6-C 14香基、C 6-C 10芳基或C 6芳基。芳基之實例包括(但不限於)苯、萘及薁(azulene)。芳基可經取代或未經取代。
如本文所使用，「雜芳基」係指含有一或多個為除碳以外之元素之雜原子的單環或多環芳族環系統(具有完全非定域π電子系統之環系統)，該一或多個雜原子包括(但不限於)氮、氧及硫。雜芳基環中之原子數目可變化。舉例而言，雜芳基可在環中含有4至14個原子、在環中含有5至10個原子或在環中含有5至6個原子。此外，術語「雜芳基」包括稠環系統，其中兩個環(諸如至少一個芳基環及至少一個雜芳基環，或至少兩個雜芳基環)共用至少一個化學鍵。雜芳基環之實例包括(但不限於)呋喃、呋呫、噻吩、苯并噻吩、呔𠯤、吡咯、㗁唑、苯并㗁唑、1,2,3-㗁二唑、1,2,4-㗁二唑、噻唑、1,2,3-噻二唑、1,2,4-噻二唑、苯并噻唑、咪唑、苯并咪唑、吲哚、吲唑、吡唑、苯并吡唑、異㗁唑、苯并異㗁唑、異噻唑、三唑、苯并三唑、噻二唑、四唑、吡啶、噠𠯤、嘧啶、吡𠯤、嘌呤、喋啶、喹啉、異喹啉、喹唑啉、喹喏啉、㖕啉及三𠯤。雜芳基環亦可包括橋頭氮原子。例如但不限於：吡唑并[1,5-a]吡啶、咪唑并[1,2-a]吡啶及吡唑并[1,5-a]嘧啶。雜芳基可經取代或未經取代。
如本文所使用，「雜環烷基」係指三員、四員、五員、六員、七員、八員、九員、十員、至多18員單環、雙環及三環環系統，其中碳原子連同1至5個雜原子構成該環系統。雜環可視情況含有一或多個不飽和鍵，然而該一或多個不飽和鍵以完全非定域π電子系統不存在於所有環中之方式定位。雜原子為除碳以外之元素，包括(但不限於)氧、硫及氮。雜環烷基可進一步含有一或多個羰基或硫羰基官能基，以便使該定義包括側氧基系統及硫基系統，諸如內醯胺、內酯、環狀醯亞胺、環狀硫醯亞胺及環狀胺基甲酸酯。當由兩個或更多個環組成時，環可以稠合方式連接在一起。另外，雜環烷基中之任何氮可經四級銨化。雜環烷基可未經取代或經取代。此類「雜環烷基」之實例包括(但不限於) 1,3-二㗁英(dioxin)、1,3-二㗁烷、1,4-二㗁烷、1,2-二氧雜環戊烷、1,3-二氧雜環戊烷、1,4-二氧雜環戊烷、1,3-氧硫雜環己烷、1,4-氧硫雜環己二烯、1,3-氧硫雜環戊烷、1,3-二吩、1,3-二硫雜環戊烷、1,4-氧硫雜環己烷、四氫-1,4-噻𠯤、2H-1,2-㗁𠯤、順丁烯二醯亞胺、丁二醯亞胺、巴比妥酸(barbituric acid)、硫基巴比妥酸、二側氧基哌𠯤、乙內醯脲、二氫尿嘧啶、三㗁烷、六氫-1,3,5-三𠯤、咪唑啉、咪唑啶、異㗁唑啉、異㗁唑啶、㗁唑啉、㗁唑啶、㗁唑啶酮、噻唑啉、噻唑啶、𠰌啉、環氧乙烷、哌啶 N-氧化物、哌啶、哌𠯤、吡咯啶、吡咯啶酮、吡咯啶二酮、4-哌啶酮、吡唑啉、吡唑啶、2-側氧基吡咯啶、四氫哌喃、4H-哌喃、四氫硫代哌喃、噻𠰌啉、噻𠰌啉亞碸、噻𠰌啉碸及其苯并稠合類似物(例如，苯并咪唑啉二酮、四氫喹啉、3,4-亞甲基二氧基苯基)。
如本文所使用，術語「螺雜環烷基環」係指與另一環狀環共有一個碳原子之雜環烷基環。舉例而言，3員至7員螺雜環烷基環指示雜環烷基環中存在3、4、5、6或7個原子，且該雜環烷基環中僅一個碳原子亦為另一環狀環之成員。舉例而言，下文展示連接至哌啶環之例示性3員至7員螺雜環烷基： 。
如本文所使用，術語「橋聯雙環」係指包含共用至少三個原子之兩個相連接的環烷基或雜環烷基環的環系統。舉例而言，6員至9員橋聯雙環表示橋聯雙環中存在6、7、8或9個原子。舉例而言，下文展示例示性6員至9員橋聯雙環： 。
如本文所使用，術語「胺基」係指-NH 2基團。
如本文所使用，術語「羥基」係指-OH基團。
如本文所使用，術語「鹵素原子」或「鹵素」係指氟、氯、溴及碘。
術語「醫藥學上可接受之鹽」係指對其所投與之生物不產生顯著刺激且不消除化合物之生物活性及特性之化合物的鹽。在若干實施例中，鹽為化合物之酸加成鹽。醫藥鹽可藉由使化合物與無機酸反應獲得，無機酸諸如係氫鹵酸(例如鹽酸或氫溴酸)、硫酸、硝酸及磷酸。醫藥鹽亦可藉由使化合物與有機酸反應獲得，有機酸諸如係脂族或芳族羧酸或磺酸，例如甲酸、乙酸、琥珀酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、菸鹼酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、柳酸、三氟乙酸或萘磺酸。醫藥鹽亦可藉由使化合物與鹼反應形成鹽(諸如銨鹽；鹼金屬鹽，諸如鈉鹽或鉀鹽；鹼土金屬鹽，諸如鈣鹽或鎂鹽；有機鹼(諸如二環己胺、N-甲基-D-葡糖胺、參(羥甲基)甲胺、C 1-C 7烷基胺、環己胺、三乙醇胺、乙二胺)之鹽；及與胺基酸(諸如精胺酸及離胺酸)形成之鹽)而獲得。
應理解，在具有一或多個對掌性中心之本文所述之任何化合物中，若未明確指定絕對立體化學，則各中心可獨立地具有R組態或S組態或其混合組態。因此，本文所提供之化合物可為鏡像異構性純、鏡像異構性增濃、外消旋混合物、非鏡像異構性純、非鏡像異構性增濃或立體異構物混合物。另外，應理解，在具有一或多個雙鍵(其產生可定義為E或Z之幾何異構物)之本文所述之任何化合物中，各雙鍵可獨立地為E或Z型或其混合型。應理解，在具有一或多個對掌性中心之本文所述之任何化合物中，亦預想所有可能的非鏡像異構物。應理解，在本文所述之任何化合物中，預想所有互變異構物。亦應理解，在本文所述之任何化合物中，預想所包括原子之所有同位素。舉例而言，氫之任何個例可包括氫-1 (氕)、氫-2 (氘)、氫-3 (氚)或其他同位素；碳之任何個例可包括碳-12、碳-13、碳-14或其他同位素；氧之任何個例可包括氧-16、氧-17、氧-18或其他同位素；氟之任何個例可包括氟-18、氟-19或其他同位素中之一或多者；硫之任何個例可包括硫-32、硫-34、硫-35、硫-36或其他同位素中之一或多者。
如本文所使用，術語「激酶抑制劑」意謂抑制或降低激酶活性之任何化合物、分子或組合物。抑制可藉由例如阻斷激酶磷酸化(例如與三磷酸腺苷(ATP)，磷酸化實體競爭)，藉由結合至活性位點外部之位點，藉由構形改變影響其活性或藉由剝奪進入分子伴侶系統之激酶來實現，該等激酶依賴於該等分子伴侶系統以獲得細胞穩定性，導致其泛素化及降解。
如本文所使用，「個體(subject)」、「宿主(host)」、「患者(patient)」及「個人(individual)」可互換使用且應賦予其一般含義且亦應係指具有FGFR蛋白質的生物體。其包括哺乳動物，例如人類、非人類靈長類動物、有蹄動物、犬科動物、貓科動物、馬科動物、小鼠、大鼠及其類似者。術語「哺乳動物」包括人類及非人類哺乳動物。
術語「樣本(sample)」或「生物樣本(biological sample)」應賦予其一般含義且亦涵蓋自生物體獲得之多種樣本類型且可用於成像、診斷、預後或監測分析。該術語涵蓋血液及生物來源之其他液體樣本；實體組織樣本，諸如活組織檢查樣品或組織培養物或源自其之細胞，及其後代。該術語涵蓋已在樣本採購之後以任何方式操控的樣本，諸如藉由用試劑進行處理、溶解或對某些組分增濃來加以操控。該術語涵蓋臨床樣本且亦包括細胞培養物中之細胞、細胞上清液、細胞裂解物、血清、血漿、生物體液及組織樣本。
術語「治療(treatment/treating/treat)」應賦予其一般含義且在本文中亦應包括以大體上係指獲得所需藥理學及/或生理學效果。該效果就完全或部分地預防疾病或其症狀而言可具預防性，且/或就部分或完全地穩定或治癒疾病及/或可由該疾病導致之不良作用而言可具治療性。如本文所使用之「治療」應賦予其一般含義且亦應涵蓋對哺乳動物、尤其人類之疾病的任何治療，且包括：(a)預防可能易患該疾病或症狀但尚未診斷出患有該疾病或症狀之個體中發生該疾病或症狀；(b)抑制疾病症狀，例如遏制其發展；及/或(c)緩解疾病症狀，例如使疾病或症狀消退。
術語「癌症(cancer)」、「贅瘤(neoplasm)」及「腫瘤(tumor)」在本文中可互換地使用，應賦予其一般含義且亦應係指展現相對自主生長之細胞，以使得其展現以細胞增殖對照之顯著損失為特徵的異常生長表型。大體而言，本申請案中用於偵測或治療之所關注細胞包括前驅體癌變前(例如，良性)、惡性、轉移前、轉移性及非轉移性細胞。如本文所使用，「FGFR相關癌症」表示涉及突變型FGFR激酶活性增加，例如FGFR持續活化的彼等癌症。
術語「對照(control)」應賦予其一般含義且亦應包括用於與正經檢驗、處理、表徵、分析等之樣本比較的樣本或標準。在若干實施例中，對照為獲自健康患者之樣本或獲自診斷患有腫瘤之患者的非腫瘤組織樣本。在若干實施例中，對照為歷史對照或標準參考值或值範圍。在若干實施例中，對照為與野生型FGFR排列或情境的比較。
關於本文中實質上任何複數及/或單數術語之使用，熟習此項技術者可將複數解釋為單數及/或將單數解釋為複數(若對於上下文及/或申請案而言適當)。為清晰起見，本文中可明確闡述不同之單數/複數排列。不定冠詞「一(a/an)」不排除複數個。在彼此不同之依附請求項中敍述某些措施的純粹實情並非表明此措施不能有利地組合使用。申請專利範圍中之任何參考符號均不應視為限制範疇。
在一些態樣中，本發明係關於式(I)化合物： (I)， 或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，式(I)化合物中之R 9為H。
在其他實施例中，式(I)化合物中之R 9為C 1-C 3烷基，諸如(例如) C 3烷基、C 2烷基、C 1烷基、甲基、乙基、丙基及類似基團。
在一些實施例中，式(I)化合物中之R 9為甲基。
在一些態樣中，式(I)化合物中之X為O、S或NR，其中R為H或C 1-C 3烷基。
在一些實施例中，X為O。
在其他實施例中，X為S。
在一些實施例中，X為NR。
在一些實施例中，R為H。
在其他實施例中，R為C 1-C 3烷基，諸如(例如) C 3烷基、C 2烷基、C 1烷基、甲基、乙基、丙基及類似基團。
在一些態樣中，式(I)化合物中之n為1或2。
在一些實施例中，n為1。
在一些實施例中，n為2。
在一些態樣中，式(I)化合物中之m為1或2。
在一些實施例中，m為1。
在一些實施例中，m為2。
在一些實施例中，n為1且m為1。
在一些實施例中，n為1且m為2。
在一些實施例中，n為2且m為1。
在一些實施例中，n為2且m為2。
在一些態樣中，式(I)化合物中之R 1為H、視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之C 2-C 6烯基、C 3-C 5環烷基、-C(O)NR 3R 4、-C(O)OR 3、視情況經取代之雜環烷基或視情況經取代之雜芳基。
在一些態樣中，式(I)化合物中之R 1為H或視情況經取代之C 1-C 6烷基。
在一些態樣中，式(I)化合物中之R 1為H或C 1-C 6烷基。
在一些態樣中，式(I)化合物中之R 1為H。
在一些實施例中，R 1為視情況經取代之C 1-C 6烷基，諸如(例如) 視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之C 1-C 5烷基、視情況經取代之C 1-C 4烷基、視情況經取代之C 1-C 3烷基、視情況經取代之C 1-C 2烷基、視情況經取代之C 1烷基、視情況經取代之C 2烷基、視情況經取代之C 3烷基、視情況經取代之C 4烷基、視情況經取代之C 5烷基、視情況經取代之C 6烷基、視情況經取代之甲基、視情況經取代之乙基、視情況經取代之正丙基、視情況經取代之異丙基、視情況經取代之正丁基、視情況經取代之異丁基、視情況經取代之二級丁基、視情況經取代之戊烷基、視情況經取代之己烷基及類似基團。
在式(I)化合物中之R 1為視情況經取代之C 1-C 6烷基的一些實施例中，該視情況經取代之C 1-C 6烷基為-CH 2CH 2OH、-CH 2CH 2OCH 3、-CH 2CH 2F、-CH 2CHF 2、-CH 2CF 3、-CH 2CH 2CN、-CH 2CH 2CH 2OH、-CH 2OCH 3、-CH 2OCH(CH 3) 2、-CH 2OCH 2CH 3、 。
在式(I)化合物中之R 1為視情況經取代之C 1-C 6烷基的一些實施例中，該視情況經取代之C 1-C 6烷基為 。
在式(I)化合物中之R 1為視情況經取代之C 1-C 6烷基的一些實施例中，該視情況經取代之C 1-C 6烷基為 。
在一些實施例中，R 1為C 1-C 6烷基，諸如(例如) C 1-C 6烷基、C 1-C 5烷基、C 1-C 4烷基、C 1-C 3烷基、C 1-C 2烷基、C 1烷基、C 2烷基、C 3烷基、C 4烷基、C 5烷基、C 6烷基、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基、戊烷基、己烷基及類似基團。
在一些實施例中，式(I)化合物中之R 1為甲基。
在其他實施例中，式(I)化合物中之R 1為異丙基。
在其他實施例中，式(I)化合物中之R 1為異丁基。
在其他實施例中，式(I)化合物中之R 1為二級丁基。
在其他實施例中，式(I)化合物中之R 1為正丙基。
在一些實施例中，式(I)化合物中之R 1為經氰基取代之甲基，亦即-CH 2CN。
在一些實施例中，式(I)化合物中之R 1為經羥基取代之甲基，亦即，-CH 2OH。
在其他實施例中，式(I)化合物中之R 1為乙基。
在一些態樣中，式(I)化合物中之R 1為視情況經取代之C 2-C 6烯基，諸如(例如) 視情況經取代之C 2-C 6烯基、視情況經取代之C 2-C 5烯基、視情況經取代之C 2-C 4烯基、視情況經取代之C 2-C 3烯基、視情況經取代之C 2烯基、視情況經取代之C 3烯基、視情況經取代之C 4烯基、視情況經取代之C 5烯基、視情況經取代之C 6烯基、視情況經取代之乙烯基、視情況經取代之正丙烯基、視情況經取代之異丙烯基、視情況經取代之正丁烯基、視情況經取代之異丁烯基、視情況經取代之二級丁烯基、視情況經取代之戊烯基、視情況經取代之己烯基及類似基團。
在一些實施例中，R 1為未經取代之C 2-C 6烯基。
在一些實施例中，R 1為經取代之C 2-C 6烯基。
在一些實施例中，R 1為 。
在一些態樣中，式(I)化合物中之R 1為C 3-C 5環烷基，諸如(例如) C 3環烷基、C 4環烷基、C 5環烷基、環丙基、環丁基、環戊基及類似基團。
在一些態樣中，式(I)化合物中之R 1為環丁基。
在一些態樣中，式(I)化合物中之R 1為視情況經取代之雜環烷基。
在一些實施例中，式(I)化合物中之R 1為經取代之雜環烷基。
在其他實施例中，式(I)化合物中之R 1為未經取代之雜環烷基。
在一些實施例中，式(I)化合物中之R 1為 。
在一些態樣中，式(I)化合物中之R 1為視情況經取代之雜芳基。
在一些實施例中，式(I)化合物中之R 1為經取代之雜芳基。
在一些實施例中，式(I)化合物中之R 1為 。
在一些態樣中，式(I)化合物中之R 1為未經取代之雜芳基。
在一些實施例中，式(I)化合物中之R 1為 。
在一些態樣中，式(I)化合物中之R 1為-C(O)OR 3。
在一些實施例中，式(I)化合物中之R 1為 。
在一些態樣中，式(I)化合物中之R 1為-C(O)NR 3R 4。
在一些實施例中，式(I)化合物中之R 1為 。
在一些態樣中，式(I)化合物中之R 2為H、視情況經取代之C 1-C 6烷基、-NR 3R 4、-OR 4a、-P(O)R 4bR 4c、-SO 2R 3或-C(O)NR 3R 4。
在一些態樣中，式(I)化合物中之R 2為H、視情況經取代之C 1-C 6烷基、-NR 3R 4或-OR 4a。
在一些實施例中，R 2為H。
在一些實施例中，R 2為視情況經取代之C 1-C 6烷基，諸如(例如) 視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之C 1-C 5烷基、視情況經取代之C 1-C 4烷基、視情況經取代之C 1-C 3烷基、視情況經取代之C 1-C 2烷基、視情況經取代之C 1烷基、視情況經取代之C 2烷基、視情況經取代之C 3烷基、視情況經取代之C 4烷基、視情況經取代之C 5烷基、視情況經取代之C 6烷基、視情況經取代之甲基、視情況經取代之乙基、視情況經取代之正丙基、視情況經取代之異丙基、視情況經取代之正丁基、視情況經取代之異丁基、視情況經取代之二級丁基、視情況經取代之戊烷基、視情況經取代之己烷基及類似基團。
在一些實施例中，R 2為未經取代之C 1-C 6烷基。
在一些實施例中，R 2為CH 3。
在一些實施例中，R 2為經取代之C 1-C 6烷基。
在一些實施例中，R 2為經-NHSO 2(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基)SO 2(C 1-C 6烷基)、5員至6員雜環烷基、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2或-P(O)(C 1-C 6烷基) 2取代之C 1-C 6烷基。
在一些實施例中，R 2為C 1-C 6烷基經取代之-SO 2(C 1-C 6烷基)。
在一些實施例中，R 2為 。
在一些實施例中，R 2為經-NH 2(諸如(例如) -CH 2NH 2)取代之C 1-C 6烷基。
在一些實施例中，R 2為經-NHSO 2(C 1-C 6烷基) (諸如(例如) NHSO 2(CH 3)、NHSO 2(CH 2CH 3)、NHSO 2(CH 2CH 2CH 3)、NHSO 2(CH 2CH 2CH 2CH 3)及類似基團)取代之C 1-C 6烷基。
在一些實施例中，R 2為-CH 2-NHSO 2(CH 3)。
在一些實施例中，R 2為經-N(C 1-C 6烷基)SO 2(C 1-C 6烷基) (諸如(例如) -N(CH 3)SO 2(CH 3)、-N(CH 3)SO 2(CH 2CH 3)、-N(CH 3)SO 2(CH 2CH 2CH 3)、-N(CH 2CH 3)SO 2(CH 3)、-N(CH 2CH 3)SO 2(CH 2CH 3)及類似基團)取代之C 1-C 6烷基。
在一些實施例中，R 2為-CH 2-N(CH 3)SO 2(CH 3)。
在一些實施例中，R 2為經5員至6員雜環烷基(諸如(例如) 吡咯基、呋喃基、哌啶基、哌𠯤基、𠰌啉基及類似基團)取代之C 1-C 6烷基。
在一些實施例中，R 2為 或 。
在一些實施例中，R 2經-NH(C 1-C 6烷基)(諸如(例如) -NH(C 6烷基)、-NH(C 5烷基)、-NH(C 4烷基)、-NH(C 3烷基)、-NH(C 2烷基)、-NH(C 1烷基)、NH(CH 3)、NH(CH 2CH 3)及類似基團)取代之為C 1-C 6烷基。
在一些實施例中，R 2為-CH 2-NH(CH 3)或-CH 2-NH(CH(CH 3) 2)。
在一些實施例中，R 2為-CH 2-NH(CH 2CH 2OH)。
在一些實施例中，R 2為經-N(C 1-C 6烷基) 2(諸如(例如) -N(C 6烷基) 2、-N(C 5烷基) 2、-N(C 4烷基) 2、-N(C 3烷基) 2、-N(C 2烷基) 2、-N(C 1烷基) 2、-N(CH 3) 2、-N(CH 2CH 3) 2、-N(CH 3)(CH 2CH 3)及類似基團)取代之C 1-C 6烷基。
在一些實施例中，R 2為-CH 2-N(CH 3) 2。
在一些實施例中，R 2為經-P(O)R 4bR 4c取代之C 1-C 6烷基，其中R 4b及R 4c獨立地為C 1-C 6烷基或-OC 1-C 6烷基；或R 4b及R 4c與其所連接之磷原子一起形成4員至6員雜環烷基環。
在一些實施例中，R 4b為C 1-C 6烷基，諸如(例如) C 1-C 6烷基、C 1-C 5烷基、C 1-C 4烷基、C 1-C 3烷基、C 1-C 2烷基、C 1烷基、C 2烷基、C 3烷基、C 4烷基、C 5烷基、C 6烷基、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基、戊烷基、己烷基及類似基團。
在一些實施例中，R 4b為CH 3。
在一些實施例中，R 4b為-OC 1-C 6烷基，諸如(例如) -OC 1-C 6烷基、-OC 1-C 5烷基、-OC 1-C 4烷基、-OC 1-C 3烷基、-OC 1-C 2烷基、-OC 1烷基、-OC 2烷基、-OC 3烷基、-OC 4烷基、-OC 5烷基、-OC 6烷基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、二級丁氧基及類似基團。
在一些實施例中，R 4b為-OCH 3。
在一些實施例中，R 4c為C 1-C 6烷基，諸如(例如) C 1-C 6烷基、C 1-C 5烷基、C 1-C 4烷基、C 1-C 3烷基、C 1-C 2烷基、C 1烷基、C 2烷基、C 3烷基、C 4烷基、C 5烷基、C 6烷基、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基、戊烷基、己烷基及類似基團。
在一些實施例中，R 4c為CH 3。
在一些實施例中，R 4c為-OC 1-C 6烷基，諸如(例如) -OC 1-C 6烷基、-OC 1-C 5烷基、-OC 1-C 4烷基、-OC 1-C 3烷基、-OC 1-C 2烷基、-OC 1烷基、-OC 2烷基、-OC 3烷基、-OC 4烷基、-OC 5烷基、-OC 6烷基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、二級丁氧基及類似基團。
在一些實施例中，R 4c為-OCH 3。
在一些實施例中，R 2為經-P(O)(C 6烷基) 2、-P(O)(C 5烷基) 2、-P(O)(C 4烷基) 2、-P(O)(C 3烷基) 2、-P(O)(C 2烷基) 2、-P(O)(C 1烷基) 2、-P(O)(CH 3) 2、-P(O)(CH 2CH 3) 2、-P(O)(CH 3)(CH 2CH 3)及類似基團取代之C 1-C 6烷基。
在一些實施例中，R 2為-CH 2-P(O)(CH 3) 2。
在一些實施例中，R 2為經-P(O)(OC 6烷基) 2、-P(O)(OC 5烷基) 2、-P(O)(OC 4烷基) 2、-P(O)(OC 3烷基) 2、-P(O)(OC 2烷基) 2、-P(O)(OC 1烷基) 2、-P(O)(OCH 3) 2、-P(O)(OCH 2CH 3) 2、-P(O)(OCH 3)(OCH 2CH 3)及類似基團取代之C 1-C 6烷基。
在一些實施例中，R 2為-CH 2-P(O)(OCH 3) 2。
在一些實施例中，R 4b及R 4c與其所連接之磷原子一起形成4員至6員雜環烷基環，諸如(例如) 4員雜環烷基、5員雜環烷基或6員雜環烷基。
在一些實施例中，R 2為經以下取代之C 1-C 6烷基： 。
在一些實施例中，R 2為-NR 3R 4，其中R 3為H或C 1-C 6烷基；且R 4為H、視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之C 2-C 6烯基、C 3-C 5環烷基、3員至6員雜環烷基、C(O)(CH 2) 2-3OH或C(O)(CH 2) 0-3NR 4dR 4e；或R 3及R 4與其所連接之N原子一起形成3員至6員雜環烷基，其視情況經一或多個各自為C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、F或OH的取代基取代。
在一些實施例中，R 2為-NR 3R 4，其中R 3為H或C 1-C 6烷基；且R 4為H、視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之C 2-C 6烯基、C 3-C 5環烷基、3員至6員雜環烷基或C(O)CH 2NR 4dR 4e；或R 3及R 4與其所連接之N原子一起形成3員至6員雜環烷基，其視情況經一或多個各自為C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、F或OH的取代基取代。
在一些實施例中，R 2為-NR 3R 4，其中R 3為H或C 1-C 6烷基；且R 4為H、視情況經取代之C 1-C 6烷基、C 3-C 5環烷基、3員至6員雜環烷基或C(O)CH 2NR 4dR 4e；或R 3及R 4與其所連接之N原子一起形成3員至6員雜環烷基，其視情況經一或多個各自為C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、F或OH的取代基取代。
在一些實施例中，R 3為H。
在一些實施例中，R 3為C 1-C 6烷基，諸如(例如) C 1-C 6烷基、C 1-C 5烷基、C 1-C 4烷基、C 1-C 3烷基、C 1-C 2烷基、C 1烷基、C 2烷基、C 3烷基、C 4烷基、C 5烷基、C 6烷基、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基、戊烷基、己烷基及類似基團。
在一些實施例中，R 3為CH 3。
在一些實施例中，R 4為H。
在一些實施例中，R 4為視情況經取代之C 1-C 6烷基，諸如(例如) 視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之C 1-C 5烷基、視情況經取代之C 1-C 4烷基、視情況經取代之C 1-C 3烷基、視情況經取代之C 1-C 2烷基、視情況經取代之C 1烷基、視情況經取代之C 2烷基、視情況經取代之C 3烷基、視情況經取代之C 4烷基、視情況經取代之C 5烷基、視情況經取代之C 6烷基、視情況經取代之甲基、視情況經取代之乙基、視情況經取代之正丙基、視情況經取代之異丙基、視情況經取代之正丁基、視情況經取代之異丁基、視情況經取代之二級丁基、視情況經取代之戊烷基、視情況經取代之己烷基及類似基團。
在一些實施例中，R 4為未經取代之C 1-C 6烷基。
在一些實施例中，R 4為CH 3、-CH 2CH 3或-CH(CH 3) 2。
在其他實施例中，R 4為-CH 2CH(CH 3) 2、-CH 2CH 2CH 3、-CH(CH 3)CH 2CH 3、 或 。
在一些實施例中，R 4為未經取代之C 1-C 6烷基。
在一些實施例中，R 4為-CH 2-環丙基、-CH 2CH 2SO 2CH 3、-CH 2CH 2CHF 2、-CH 2CHF 2、-CH 2CH 2OH、-CH 2CH 2OCH 3、-CH 2CH 2O-iso-Pr、-CH 2C(CH 3) 2OH、-CH 2CHCH 3OH、-CH 2CHOCH 3、 、 或 。
在一些實施例中，R 4為-CH 2CH 2CN、 。
在一些實施例中，R 4為-(CH 2) 1-3P(O)(C 1-C 6烷基) 2，諸如(例如) -CH 2P(O)(CH 3) 2、-CH 2CH 2P(O)(CH 2CH 3) 2、-CH 2CH 2P(O)(CH 2CH 2CH 3) 2、-CH 2CH 2P(O)(CH 3)(CH 2CH 3)及類似基團。
在一些實施例中，R 4為-(CH 2) 1-3P(O)，諸如(例如) -CH 2P(O)、-CH 2CH 2P(O)、-CH 2CH 2P(O)、-CH 2CH 2P(O)及類似基團。
在一些實施例中，R 4為 。
在一些實施例中，R 4為視情況經取代之C 2-C 6烯基，諸如(例如) 視情況經取代之C 2-C 6烯基、視情況經取代之C 2-C 5烯基、視情況經取代之C 2-C 4烯基、視情況經取代之C 2-C 3烯基、視情況經取代之C 2烯基、視情況經取代之C 3烯基、視情況經取代之C 4烯基、視情況經取代之C 5烯基、視情況經取代之C 6烯基、視情況經取代之乙烯基、視情況經取代之正丙烯基、視情況經取代之異丙烯基、視情況經取代之正丁烯基、視情況經取代之異丁烯基、視情況經取代之二級丁烯基、視情況經取代之戊烯基、視情況經取代之己烯基及類似基團。
在一些實施例中，R 4為未經取代之C 2-C 6烯基。
在一些實施例中，R 4為-CH 2CH=CH 2。
在一些實施例中，R 4為C 3-C 5環烷基，諸如(例如) 環丙基、環丁基或環戊基。
在一些實施例中，R 4為環丁基。
在一些實施例中，R 4為3員至6員雜環烷基，諸如(例如) 3員雜環烷基、4員雜環烷基、5員雜環烷基、6員雜環烷基、氮丙啶基、環氧乙烷基、氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、吡咯啶基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、哌啶基、哌𠯤基、𠰌啉基及類似基團。
在一些實施例中，R 4為氧雜環丁-3-基、硫雜環丁烷-3-基-1,1-二氧化物、四氫呋喃-3-基、 或 。
在一些實施例中，R 4為C(O)(CH 2) 0-3NR 4dR 4e，諸如(例如) C(O)NR 4dR 4e、C(O)(CH 2)NR 4dR 4e、C(O)(CH 2) 2NR 4dR 4e或C(O)(CH 2) 3NR 4dR 4e。
在一些實施例中，R 4為C(O)(CH 2) 0-3NR 4dR 4e，其中R 4d及R 4e獨立地為H或C 1-C 6烷基，或R 4d及R 4e與其所連接之氮原子一起形成4員至6員雜環烷基環。
在一些實施例中，R 4為C(O)(CH 2) 0-3NR 4dR 4e，其中R 4d及R 4e獨立地為H或C 1-C 6烷基。
在一些實施例中，R 4為C(O)CH 2N(C 1-C 6烷基) 2，諸如(例如) C(O)CH 2N(C 6烷基) 2、C(O)CH 2N(C 5烷基) 2、C(O)CH 2N(C 4烷基) 2、C(O)CH 2N(C 3烷基) 2、C(O)CH 2N(C 2烷基) 2、C(O)CH 2N(C 1烷基) 2、C(O)CH 2N(CH 3) 2、C(O)CH 2N(CH 2CH 3) 2、C(O)CH 2N(CH 3)(CH 2CH 3)及類似基團。
在一些實施例中，R 4為C(O)CH 2N(CH 3) 2。
在其他實施例中，R 4為C(O)(CH 2) 0-3NR 4dR 4e，其中R 4d及R 4e與其所連接之氮原子一起形成4員至6員雜環烷基環，諸如(例如)吡咯啶基、哌啶基、𠰌啉基及類似基團。
在一些實施例中，R 3及R 4與其所連接之N原子一起形成3員至6員雜環烷基，其視情況經一或多個各自為C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、F或OH的取代基取代。
在一些實施例中，R 4為C(O)(CH 2) 2-3OH，諸如(例如) C(O)CH 2CH 2OH或C(O)CH 2CH 2CH 2OH。在一些實施例中，R 4為C(O)CH 2CH 2OH。
在一些實施例中，R 3及R 4與其所連接之N原子一起形成未經取代之3員至6員雜環烷基，諸如(例如)3員雜環烷基、4員雜環烷基、5員雜環烷基、6員雜環烷基、氮丙啶基、環氧乙烷基、氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、吡咯啶基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、哌啶基、哌𠯤基、𠰌啉基及類似基團。
在一些實施例中，R 3及R 4與其所連接之N原子一起形成未經取代之吡咯啶-1-基、氮雜環丁烷-1-基或𠰌啉-4-基。
在一些實施例中，R 3及R 4與其所連接之N原子一起形成經取代之3員至6員雜環烷基，諸如(例如)經取代之3員雜環烷基、經取代之4員雜環烷基、經取代之5員雜環烷基、經取代之6員雜環烷基、經取代之氮丙啶基、經取代之環氧乙烷基、經取代之氮雜環丁烷基、經取代之氧雜環丁烷基、經取代之吡咯啶基、經取代之四氫呋喃基、經取代之四氫哌喃基、經取代之哌啶基、經取代之哌𠯤基、經取代之𠰌啉基及類似基團。
在一些實施例中，R 3及R 4與其所連接之N原子一起形成3,3-二甲基-氮雜環丁-1-基、3-羥基-3-甲基氮雜環丁-1-基、1-甲基-4-氮雜磷雜環己烷-4-基1-氧化物、1-甲基-4-氮雜磷雜環己烷-4-基1-氧化物或3-甲氧基-3-甲基氮雜環丁-1-基、1-甲基-4-氮雜磷雜環己烷-4-基1-氧化物或 。
在一些實施例中，R 3及R 4與其所連接之N原子一起形成 。
在一些實施例中，R 3及R 4與其所連接之N原子一起形成 。
在一些實施例中，R 3及R 4與其所連接之N原子一起形成6員至8員橋聯雜環烷基環系統，諸如(例如) 。
在一些實施例中，R 2為-OR 4a，其中R 4a為H、視情況經取代之C 1-C 6烷基或C 3-C 5環烷基。
在一些實施例中，R 2為-OH。
在一些實施例中，R 4a為H。
在一些實施例中，R 4a為視情況經取代之C 1-C 6烷基，諸如(例如) 視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之C 1-C 5烷基、視情況經取代之C 1-C 4烷基、視情況經取代之C 1-C 3烷基、視情況經取代之C 1-C 2烷基、視情況經取代之C 1烷基、視情況經取代之C 2烷基、視情況經取代之C 3烷基、視情況經取代之C 4烷基、視情況經取代之C 5烷基、視情況經取代之C 6烷基、視情況經取代之甲基、視情況經取代之乙基、視情況經取代之正丙基、視情況經取代之異丙基、視情況經取代之正丁基、視情況經取代之異丁基、視情況經取代之二級丁基、視情況經取代之戊烷基、視情況經取代之己烷基及類似基團。
在一些實施例中，R 4a為未經取代之C 1-C 6烷基。
在一些實施例中，R 4a為-CH(CH 3)。
在一些實施例中，R 4a為經取代之C 1-C 6烷基。
在一些實施例中，R 4a為-CH 2CH 2OH或-CH 2C(CH 3) 2OH。
在一些實施例中，R 4a為C 3-C 5環烷基，諸如(例如) 環丙基、環丁基或環戊基。
在一些實施例中，R 4a為環丙基。
在一些實施例中，R 4a為環丁基。
在一些實施例中，R 4a為環戊基。
在一些實施例中，R 2為 。
在一些實施例中，R 2為-P(O)R 4bR 4c，其中R 4b及R 4c獨立地為C 1-C 6烷基；或R 4b及R 4c與其所連接之磷原子一起形成4員至6員雜環烷基環。
在一些實施例中，R 4b為C 1-C 6烷基，諸如(例如) C 1-C 6烷基、C 1-C 5烷基、C 1-C 4烷基、C 1-C 3烷基、C 1-C 2烷基、C 1烷基、C 2烷基、C 3烷基、C 4烷基、C 5烷基、C 6烷基、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基、戊烷基、己烷基及類似基團。
在一些實施例中，R 4b為CH 3。
在一些實施例中，R 4c為C 1-C 6烷基，諸如(例如) C 1-C 6烷基、C 1-C 5烷基、C 1-C 4烷基、C 1-C 3烷基、C 1-C 2烷基、C 1烷基、C 2烷基、C 3烷基、C 4烷基、C 5烷基、C 6烷基、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基、戊烷基、己烷基及類似基團。
在一些實施例中，R 4c為CH 3。
在一些實施例中，R 2為-P(O)(CH 3) 2。
在一些實施例中，R 4b及R 4c與其所連接之磷原子一起形成4員至6員雜環烷基環，諸如(例如) 4員雜環烷基、5員雜環烷基或6員雜環烷基。
在一些實施例中，R 2為： 。
在一些實施例中，R 2為-SO 2R 3，諸如(例如) -SO 2H；或-SO 2C 1-C 6烷基，諸如(例如) -SO 2C 6烷基、-SO 2C 5烷基、-SO 2C 4烷基、-SO 2C 3烷基、-SO 2C 2烷基、-SO 2C 1烷基或-SO 2CH 3。
在一些實施例中，R 2為-C(O)NR 3R 4，諸如(例如) -C(O)NH 2、-C(O)NH(C 1-C 6烷基)、-C(O)N(C 1-C 6烷基)(C 1-C 6烷基)、-C(O)NHCH 3、-C(O)N(CH 3) 2、-C(O)NHCH 2CH 3、-C(O)N(CH 2CH 3) 2、 -C(O)NHCH 2CH 2OH及類似基團。
在一些態樣中，式(I)化合物中之R 1及R 2與其所連接之碳原子一起形成3員至5員環烷基環，諸如(例如) 環丙基、環丁基或環戊基。
在一些實施例中，式(I)化合物中之R 1及R 2與其所連接之碳原子一起形成環丙基環。
在一些實施例中，式(I)化合物中之R 1及R 2與其所連接之碳原子一起形成環丁基環。
在一些實施例中，式(I)化合物中之R 1及R 2與其所連接之碳原子一起形成環戊基環。
在一些態樣中，式(I)化合物中之Q 1、Q 2、Q 3、Q 4中之一或兩者為N且其他者各自獨立地為CR 5a。
在一些實施例中，Q 1為N且Q 2、Q 3及Q 4各自獨立地為CR 5a。
在一些實施例中，Q 2為N且Q 1、Q 3及Q 4各自獨立地為CR 5a。
在一些實施例中，Q 3為N且Q 1、Q 2及Q 4各自獨立地為CR 5a。
在一些實施例中，Q 4為N且Q 1、Q 2及Q 3各自獨立地為CR 5a。
在其他實施例中，Q 1、Q 2、Q 3、Q 4中之兩者為N且其他者各自獨立地為CR 5a。
在一些實施例中，Q 1及Q 2各自為N，且Q 3及Q 4各自獨立地為CR 5a。
在一些實施例中，Q 1及Q 3各自為N，且Q 2及Q 4各自獨立地為CR 5a。
在一些實施例中，Q 1及Q 4各自為N，且Q 2及Q 3各自獨立地為CR 5a。
在一些實施例中，Q 2及Q 3各自為N，且Q 1及Q 4各自獨立地為CR 5a。
在一些實施例中，Q 2及Q 4各自為N，且Q 1及Q 3各自獨立地為CR 5a。
在一些實施例中，Q 3及Q 4各自為N，且Q 1及Q 2各自獨立地為CR 5a。
在式(I)化合物之一些態樣中，各R 5a獨立地為H、鹵素、-CN、-S(O) 2C 1-C 3烷基、OCF 3、OC 1-C 3烷基或C 1-C 3烷基。
在一些實施例中，至少一個R 5a為H。
在一些實施例中，至少一個R 5a為鹵素，亦即-F、-Cl、-Br或-I。
在一些實施例中，至少一個R 5a為-F。
在一些實施例中，至少一個R 5a為-CN。
在一些實施例中，至少一個R 5a為-SO 2C 1-C 3烷基，諸如(例如) -SO 2C 1烷基、-SO 2C 2烷基、-SO 2C 3烷基、-SO 2CH 2CH 3、-SO 2CH 3及類似基團。在一些實施例中，至少一個R 5a為-SO 2CH 3。
在一些實施例中，R 5a為OCF 3。
在一些實施例中，至少一個R 5a為OC 1-C 3烷基，諸如(例如) OC 1-C 3烷基、OC 1-C 2烷基、OC 1烷基、OC 2烷基、OC 3烷基、-OCH 3、-OCH 2CH 3、-O丙基及類似基團。在一些實施例中，至少一個R 5a為-OCH 3。
在一些實施例中，至少一個R 5a為C 1-C 3烷基，諸如(例如) C 1-C 3烷基、C 1-C 2烷基、C 1烷基、C 2烷基、C 3烷基、-CH 3、-CH 2CH 3、-丙基及類似基團。在一些實施例中，至少一個R 5a為-CH 3。
在一些態樣中，式(I)化合物中之Q 5、Q 6、Q 7、Q 8及Q 9各獨立地為N或CR 5，其中Q 5、Q 6、Q 7、Q 8及Q 9中之一者或兩者為N且其餘者各獨立地為CR 5。
在一些實施例中，Q 5、Q 6、Q 7、Q 8或Q 9中之一者為N，且其餘者各自獨立地為CR 5。
在一些實施例中，Q 5為N且Q 6、Q 7、Q 8及Q 9各自獨立地為CR 5。
在一些實施例中，Q 6為N且Q 5、Q 7、Q 8及Q 9各自獨立地為CR 5。
在一些實施例中，Q 7為N且Q 5、Q 6、Q 8及Q 9各自獨立地為CR 5。
在一些實施例中，Q 8為N且Q 5、Q 6、Q 7及Q 9各自獨立地為CR 5。
在一些實施例中，Q 9為N且Q 5、Q 6、Q 7及Q 8各自獨立地為CR 5。
在其他實施例中，Q 5、Q 6、Q 7、Q 8或Q 9中之兩者為N，且其餘者各自獨立地為CR 5。
在一些實施例中，Q 5及Q 6各自為N且Q 7、Q 8及Q 9各自獨立地為CR 5。
在一些實施例中，Q 5及Q 7各自為N且Q 6、Q 8及Q 9各自獨立地為CR 5。
在一些實施例中，Q 5及Q 8各自為N且Q 6、Q 7及Q 9各自獨立地為CR 5。
在一些實施例中，Q 5及Q 9各自為N且Q 6、Q 7及Q 8各自獨立地為CR 5。
在一些實施例中，Q 6及Q 7各自為N且Q 5、Q 8及Q 9各自獨立地為CR 5。
在一些實施例中，Q 6及Q 8各自為N且Q 5、Q 7及Q 9各自獨立地為CR 5。
在一些實施例中，Q 6及Q 9各自為N且Q 5、Q 7及Q 8各自獨立地為CR 5。
在一些實施例中，Q 7及Q 8各自為N且Q 5、Q 6及Q 9各自獨立地為CR 5。
在一些實施例中，Q 7及Q 9各自為N且Q 5、Q 6及Q 8各自獨立地為CR 5。
在一些實施例中，Q 8及Q 9各自為N且Q 5、Q 6及Q 7各自獨立地為CR 5。
在本發明之一些態樣中，式(I)化合物中之各R 5獨立地為H、鹵素、C 1-C 3烷基、C 1-C 3烷氧基或環烷基。
在式(I)化合物之一些實施例中，至少一個R 5為H。
在式(I)化合物之一些實施例中，至少一個R 5為鹵素，諸如(例如) -F、-Cl、-Br或-I。
在一些實施例中，至少一個R 5為-Cl。
在式(I)化合物之一些實施例中，至少一個R 5為C 1-C 3烷基，諸如(例如) C 1-C 3烷基、C 1-C 2烷基、C 1烷基、C 2烷基、C 3烷基、-CH 3、-CH 2CH 3、-丙基及類似基團。
在一些實施例中，至少一個R 5為-CH 3。
在式(I)化合物之一些實施例中，至少一個R 5為C 1-C 3烷氧基，諸如(例如) C 1-C 3烷氧基、C 1-C 2烷氧基、C 1烷氧基、C 2烷氧基、C 3烷氧基、-OCH 3、-OCH 2CH 3、-丙氧基及類似基團。
在一些實施例中，至少一個R 5為-OCH 3。
在式(I)化合物之一些實施例中，至少一個R 5為環烷基，諸如(例如)環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基及類似基團。
在式(I)化合物之一些實施例中，兩個R 5為鹵素，且其餘R 5為H。
在式(I)化合物之其他實施例中，兩個R 5為-Cl，且其餘R 5為H。
在式(I)化合物之一些實施例中，Q 5及Q 9各自獨立地為CR 5，其中各R 5獨立地為鹵素；Q 6及Q 8各自獨立地為CR 5，其中各R 5為H；且Q 7為N。
在式(I)之化合物之一些實施例中，Q 5、Q 8及Q 9各自獨立地為CR 5，其中各R 5獨立地為鹵素；Q 6為CR 5，其中R 5為H；且Q 7為N。
在式(I)化合物之一些實施例中，Q 5及Q 9各自獨立地為CR 5，其中各R 5為-Cl；Q 6及Q 8各自獨立地為CR 5，其中R 5為H；且Q 7為N。
在式(I)化合物之一些實施例中，Q 5及Q 9各自獨立地為CR 5，其中各R 5為-Cl；Q 6為CR 5，其中R 5為H；Q 8為CR 5，其中R 5為-F；且Q 7為N。
在式(I)化合物之一些實施例中，Q 5及Q 9各自獨立地為CR 5，其中各R 5獨立地為鹵素；Q 6為CR 5，其中R 5為H且Q 8為CR 5，其中R 5為C 1-C 3烷基；且Q 7為N。
在式(I)化合物之一些實施例中，Q 5及Q 9各自獨立地為CR 5，其中各R 5為-Cl；Q 6為CR 5，其中R 5為H且Q 8為CR 5，其中R 5為-CH 3；且Q 7為N。
在式(I)化合物之一些實施例中，Q 5及Q 9各自獨立地為CR 5，其中各R 5為鹵素；Q 6為CR 5，其中R 5為H且Q 8為N；且Q 7為CR 5，其中R 5為H。
在式(I)化合物之一些實施例中，Q 5及Q 9各自獨立地為CR 5，其中各R 5為-Cl；Q 6為CR 5，其中R 5為H且Q 8為N；且Q 7為CR 5，其中R 5為H。
在式(I)化合物之一些實施例中，Q 5及Q 9各自獨立地為CR 5，其中各R 5獨立地為鹵素；Q 6為CR 5，其中R 5為H且Q 8為N；且Q 7為N。
在式(I)化合物之一些實施例中，Q 5及Q 9各自獨立地為CR 5，其中各R 5為-Cl；Q 6為CR 5，其中R 5為H且Q 8為N；且Q 7為N。
在式(I)化合物之一些實施例中，Q 5及Q 9各自獨立地為CR 5，其中各R 5獨立地為C 1-C 3烷基；Q 6為CR 5，其中R 5為H且Q 8為N；且Q 7為N。
在式(I)化合物之一些實施例中，Q 5及Q 9各自獨立地為CR 5，其中各R 5為-CH 3；Q 6為CR 5，其中R 5為H且Q 8為N；且Q 7為N。
在本發明之一些態樣中，式(I)化合物中之R 6為C 1-C 6烷基，諸如(例如) C 1-C 6烷基、C 1-C 5烷基、C 1-C 4烷基、C 1-C 3烷基、C 1-C 2烷基、C 1烷基、C 2烷基、C 3烷基、C 4烷基、C 5烷基、C 6烷基、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基、戊烷基、己烷基及類似基團。
在本發明化合物之一些實施例中，R 6為-CH 3。
在一些態樣中，式(I)化合物中之R 7為H、鹵素、-C 1-C 6烷基、-C 1-C 6烷氧基或-環烷基。
在一些實施例中，式(I)之化合物中之R 7為H。
在一些實施例中，式(I)之化合物中之R 7為鹵素，諸如(例如) -F、-Cl、-Br或-I。
在一些實施例中，式(I)化合物中之R 7為-F。
在其他實施例中，式(I)化合物中之R 7為-Cl。
在一些實施例中，式(I)化合物中之R 7為-C 1-C 6烷基，諸如(例如)經取代或未經取代之C 1-C 6烷基、C 1-C 5烷基、C 1-C 4烷基、C 1-C 3烷基、C 1-C 2烷基、C 1烷基、C 2烷基、C 3烷基、C 4烷基、C 5烷基、C 6烷基、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基、戊烷基、己烷基及類似基團。
在一些實施例中，R 7為-CH 3。
在一些實施例中，式(I)化合物中之R 7為-C 1-C 6烷氧基，諸如(例如) -C 1-C 6烷氧基、-C 1-C 5烷氧基、-C 1-C 4烷氧基、-C 1-C 3烷氧基、-C 1-C 2烷氧基、-C 1烷氧基、-C 2烷氧基、-C 3烷氧基、-C 4烷氧基、-C 5烷氧基、-C 6烷氧基、-OCH 3、-OCH 2CH 3、-丙氧基及類似基團。
在一些實施例中，R 7為-OCH 3。
在一些實施例中，式(I)化合物中之R 7為-環烷基，諸如(例如)環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基及類似基團。
在一些態樣中，R 8為H、鹵素、-C 1-C 6烷基、-C 1-C 6烷氧基或-環烷基。
在一些實施例中，式(I)之化合物中之R 8為H。
在一些實施例中，式(I)之化合物中之R 8為鹵素，諸如(例如) -F、-Cl、-Br或-I。
在一些實施例中，式(I)化合物中之R 8為-F。
在一些實施例中，式(I)化合物中之R 8為-C 1-C 6烷基，諸如(例如)經取代或未經取代之C 1-C 6烷基、C 1-C 5烷基、C 1-C 4烷基、C 1-C 3烷基、C 1-C 2烷基、C 1烷基、C 2烷基、C 3烷基、C 4烷基、C 5烷基、C 6烷基、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基、戊烷基、己烷基及類似基團。
在一些實施例中，R 8為-CH 3。
在一些實施例中，式(I)化合物中之R 8為-C 1-C 6烷氧基，諸如(例如) -C 1-C 6烷氧基、-C 1-C 5烷氧基、-C 1-C 4烷氧基、-C 1-C 3烷氧基、-C 1-C 2烷氧基、-C 1烷氧基、-C 2烷氧基、-C 3烷氧基、-C 4烷氧基、-C 5烷氧基、-C 6烷氧基、-OCH 3、-OCH 2CH 3、-丙氧基及類似基團。
在一些實施例中，R 8為-OCH 3。
在一些實施例中，式(I)化合物中之R 8為-環烷基，諸如(例如)環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基及類似基團。
在式(I)化合物之一些實施例中，R 7為-F且R 8為H。
在式(I)化合物之一些實施例中，R 7為-Cl且R 8為H。
在式(I)化合物之一些實施例中，R 7為-CH 3且R 8為H。
在式(I)化合物之一些實施例中，R 7為-OCH 3且R 8為H。
在式(I)化合物之一些實施例中，R 7為-H且R 8為-F。
在式(I)化合物之一些實施例中，R 7為-H且R 8為-Cl。
在式(I)化合物之一些實施例中，R 7為-H且R 8為-CH 3。
在式(I)化合物之一些實施例中，R 7為-H且R 8為OCH 3。
在一些態樣中，本發明係關於式(I)化合物，其為式(IA)化合物： (IA)， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中 Q 2及Q 4各自為N，或Q 2或Q 4中之一者為N且另一者為CR 5a； R 5a為H、F、-SO 2CH 3或-CN； R 5為H或CH 3；且 R 7為H、F或OCH 3， 且R 1及R 2係如上文針對式(I)所描述。
在式(IA)化合物之一些實施例中，R 5為H。
在式(IA)化合物之一些實施例中，R 5為CH 3。
在式(IA)化合物之一些實施例中，R 7為H。
在式(IA)化合物之一些實施例中，R 7為F。
在式(IA)化合物之一些實施例中，R 7為OCH 3。
在式(IA)化合物之一些實施例中，Q 2及Q 4各自為N。
在式(IA)化合物之一些實施例中，Q 2或Q 4中之一者為N且另一者為CR 5a。
在式(IA)化合物之一些實施例中，其中Q 2或Q 4中之一者為N且另一者為CR 5a，R 5a為H或F。
在式(IA)化合物之一些實施例中，Q 2或Q 4中之一者為N且另一者為CR 5a，R 5a為H。
在式(IA)化合物之一些實施例中，Q 2或Q 4中之一者為N且另一者為CR 5a，R 5a為F。
在式(IA)化合物之一些實施例中，Q 2或Q 4中之一者為N且另一者為CR 5a，R 5a為CN或SO 2CH 3。
在式(IA)化合物之一些實施例中，Q 2或Q 4中之一者為N且另一者為CR 5a，R 5a為CN。
在式(IA)化合物之一些實施例中，Q 2或Q 4中之一者為N且另一者為CR 5a，R 5a為SO 2CH 3。
在一些實施例中，式(IA)化合物為式(IA-1-1)化合物： (IA-1-1)， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R 5為H或CH 3；且 R 7為H、F或OCH 3；且 R 1及R 2係如上文針對式(I)所描述。
在式(IA-1-1)化合物之一些實施例中，R 5為H。
在式(IA-1-1)化合物之一些實施例中，R 5為CH 3。
在式(IA-1-1)化合物之一些實施例中，R 7為H。
在式(IA-1-1)化合物之一些實施例中，R 7為F。
在式(IA-1-1)化合物之一些實施例中，R 7為OCH 3。
在式(IA-1-1)化合物之一些實施例中，R 1為視情況經取代之C 1-C 6烷基，諸如甲基、乙基、正丙基、異丙基、異丁基、二級丁基、-CH 2CH 2OH、-CH 2CH 2OCH 3、-CH 2CH 2F、-CH 2CHF 2、-CH 2CH 2CN、-CH 2CH 2CH 2OH、-CH 2OCH 3、-CH 2OCH(CH 3) 2、-CH 2OCH 2CH 3、 。
在式(IA-1-1)化合物之一些實施例中，R 1為視情況經取代之C 2-C 6烯基，諸如(例如) 。
在式(IA-1-1)化合物之一些實施例中，R 1為C 3-C 6環烷基，諸如(例如)環丁基。
在式(IA-1-1)化合物之一些實施例中，R 1為H。
在式(IA-1-1)化合物之一些實施例中，R 2為視情況經取代之C 1-C 6烷基、-NR 3R 4或-OR 4a。
在一些實施例中，式(IA)化合物為式(IA-1)化合物： (IA-1)， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R 5為H或CH 3；且 R 7為H、F或OCH 3；且 R 2係如上文針對式(I)所描述。
在式(IA-1)化合物之一些實施例中，R 5為H。
在式(IA-1)化合物之一些實施例中，R 5為CH 3。
在式(IA-1)化合物之一些實施例中，R 7為H。
在式(IA-1)化合物之一些實施例中，R 7為F。
在式(IA-1)化合物之一些實施例中，R 7為OCH 3。
在式(IA-1)化合物之一些實施例中，R 2為視情況經取代之C 1-C 6烷基。
在式(IA-1)化合物之一些實施例中，R 2為CH 3、-CH 2-NHSO 2(CH 3)、-CH 2-N(CH 3)SO 2(CH 3)、 、 、-CH 2-NH(CH 3)、-CH 2-NH(-CH(CH 3) 2)、-CH 2-N(CH 3) 2或-CH 2-P(O)(CH 3) 2。
在式(IA-1)化合物之一些實施例中，R 2為-NR 3R 4，其中R 3及R 4係如上文針對式(I)所定義。
在式(IA-1)化合物之一些實施例中，R 3為H。
在式(IA-1)化合物之一些實施例中，R 3為CH 3。
在式(IA-1)化合物之一些實施例中，R 4為H。
在式(IA-1)化合物之一些實施例中，R 4為CH 3、-CH 2CH 3、-CH(CH 3)、-CH 2-環丙基、-CH 2CH 2CHF 2、-CH 2CHF 2、-CH 2CH 2OH、-CH 2C(CH 3) 2OH、-CH 2CHOCH 3、-C(O)CH 2N(CH 3) 2、 、 、 。
在式(IA-1)化合物之其他實施例中，R 4為-CH 2CH(CH 3) 2、-CH 2CH 2CH 3、-CH(CH 3)CH 2CH 3、 或 。
在一些實施例中，R 4為-CH 2CH=CH 2。
在式(IA-1)化合物之一些實施例中，R 4為環丙基、環丁基或環戊基。
在式(IA-1)化合物之一些實施例中，R 4為氧雜環丁-3-基、硫雜環丁烷-3-基-1,1-二氧化物、四氫呋喃-3-基、 或 。
在式(IA-1)化合物之一些實施例中，R 4為C(O)CH 2N(CH 3) 2。
在式(IA-1)化合物之一些實施例中，R 3及R 4與其所連接之N原子一起形成3員至6員雜環烷基，其視情況經一或多個各自為C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基或OH的取代基取代。
在一些實施例中，R 3及R 4與其所連接之N原子一起形成3,3-二甲基-氮雜環丁-1-基、3-羥基-3-甲基氮雜環丁-1-基、1-甲基-4-氮雜磷雜環己烷-4-基1-氧化物、1-甲基-4-氮雜磷雜環己烷-4-基1-氧化物或3-甲氧基-3-甲基氮雜環丁-1-基。
在式(IA-1)化合物之一些實施例中，R 2為-P(O)R 4bR 4c，其中R 4b及R 4c係如上文針對式(I)所定義。
在式(IA-1)化合物之一些實施例中，R 2為-OR 4a，其中R 4a係如上文針對式(I)所定義。
在式(IA-1)化合物之一些實施例中，R 4a為-CH(CH 3)、-CH 2CH 2OH、-CH 2C(CH 3) 2OH、環丙基、環丁基或環戊基。
在一些實施例中，式(IA)化合物為式(IA-2)化合物： (IA-2)， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R 5為H或CH 3；且 R 7為H、F或OCH 3；且 R 2係如上文針對式(I)所描述。
在式(IA-2)化合物之一些實施例中，R 5為H。
在式(IA-2)化合物之一些實施例中，R 5為CH 3。
在式(IA-2)化合物之一些實施例中，R 7為H。
在式(IA-2)化合物之一些實施例中，R 7為F。
在式(IA-2)化合物之一些實施例中，R 7為OCH 3。
在式(IA-2)化合物之一些實施例中，R 2為視情況經取代之C 1-C 6烷基。
在式(IA-2)化合物之一些實施例中，R 2為CH 3、-CH 2-NHSO 2(CH 3)、-CH 2-N(CH 3)SO 2(CH 3)、 、 、-CH 2-NH(CH 3)、-CH 2-NH(-CH(CH 3) 2)、-CH 2-N(CH 3) 2或-CH 2-P(O)(CH 3) 2。
在式(IA-2)化合物之一些實施例中，R 2為-NR 3R 4，其中R 3及R 4係如上文針對式(I)所定義。
在式(IA-2)化合物之一些實施例中，R 3為H。
在式(IA-2)化合物之一些實施例中，R 3為CH 3。
在式(IA-2)化合物之一些實施例中，R 4為H。
在式(IA-2)化合物之一些實施例中，R 4為CH 3、-CH 2CH 3、-CH(CH 3)、-CH 2-環丙基、-CH 2CH 2CHF 2、-CH 2CHF 2、-CH 2CH 2OH、-CH 2C(CH 3) 2OH、-CH 2CHOCH 3、-C(O)CH 2N(CH 3) 2、 、 、 。
在式(IA-2)化合物之其他實施例中，R 4為-CH 2CH(CH 3) 2、-CH 2CH 2CH 3、-CH(CH 3)CH 2CH 3、 或 。
在式(IA-2)化合物之一些實施例中，R 4為-CH 2CH=CH 2。
在式(IA-2)化合物之一些實施例中，R 4為環丙基、環丁基或環戊基。
在式(IA-2)化合物之一些實施例中，R 4為氧雜環丁-3-基、硫雜環丁烷-3-基-1,1-二氧化物、四氫呋喃-3-基、 或 。
在式(IA-2)化合物之一些實施例中，R 4為C(O)CH 2N(CH 3) 2。
在式(IA-2)化合物之一些實施例中，R 3及R 4與其所連接之N原子一起形成3員至6員雜環烷基，其視情況經一或多個各自為C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基或OH的取代基取代。
在一些實施例中，R 3及R 4與其所連接之N原子一起形成3,3-二甲基-氮雜環丁-1-基、3-羥基-3-甲基氮雜環丁-1-基、1-甲基-4-氮雜磷雜環己烷-4-基1-氧化物、1-甲基-4-氮雜磷雜環己烷-4-基1-氧化物或3-甲氧基-3-甲基氮雜環丁-1-基。
在式(IA-2)化合物之一些實施例中，R 2為-P(O)R 4bR 4c，其中R 4b及R 4c係如上文針對式(I)所定義。
在式(IA-2)化合物之一些實施例中，R 2為-OR 4a，其中R 4a係如上文針對式(I)所定義。
在式(IA-2)化合物之一些實施例中，R 4a為-CH(CH 3)、-CH 2CH 2OH、-CH 2C(CH 3) 2OH、環丙基、環丁基或環戊基。
在一些實施例中，式(IA)化合物為式(IA-3-1)化合物： (IA-3-1)， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R 5為H或CH 3；且 R 7為H、F或OCH 3；且 R 1及R 2係如上文針對式(I)所描述。
在式(IA-3-1)化合物之一些實施例中，R 5為H。
在式(IA-3-1)化合物之一些實施例中，R 5為CH 3。
在式(IA-3-1)化合物之一些實施例中，R 7為H。
在式(IA-3-1)化合物之一些實施例中，R 7為F。
在式(IA-3-1)化合物之一些實施例中，R 7為OCH 3。
在式(IA-3-1)化合物之一些實施例中，R 1為H。
在式(IA-3-1)化合物之一些實施例中，R 1為視情況經取代之C 1-C 6烷基，諸如甲基、乙基、正丙基、異丙基、異丁基、二級丁基、-CH 2CH 2OH、-CH 2CH 2OCH 3、-CH 2CH 2F、-CH 2CHF 2、-CH 2CH 2CN、-CH 2CH 2CH 2OH、-CH 2OCH 3、-CH 2OCH(CH 3) 2、-CH 2OCH 2CH 3、 。
在式(IA-3-1)化合物之一些實施例中，R 1為視情況經取代之C 2-C 6烯基，諸如(例如) 。
在式(IA-3-1)化合物之一些實施例中，R 1為C 3-C 6環烷基，諸如(例如)環丁基。
在式(IA-3-1)化合物之一些實施例中，R 1為視情況經取代之雜環烷基，諸如(例如) 。
在式(IA-3-1)化合物之一些實施例中，R 1為視情況經取代之雜芳基，諸如(例如) 。
在式(IA-3-1)化合物之一些實施例中，R 1為-C(O)OR 3，諸如(例如) 。
在式(IA-3-1)化合物之一些實施例中，R 1為-C(O)NR 3R 4，諸如(例如) 。
在式(IA-3-1)化合物之一些實施例中，R 2為視情況經取代之C 1-C 6烷基、-NR 3R 4、-OR 4a或-C(O)NR 3R 4。
在式(IA-3-1)化合物之一些實施例中，R 2為-NR 3R 4。
在一些實施例中，式(IA)化合物為式(IA-3)化合物： (IA-3)， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R 5為H或CH 3；且 R 7為H、F或OCH 3；且 R 2係如上文針對式(I)所描述。
在式(IA-3)化合物之一些實施例中，R 5為H。
在式(IA-3)化合物之一些實施例中，R 5為CH 3。
在式(IA-3)化合物之一些實施例中，R 7為H。
在式(IA-3)化合物之一些實施例中，R 7為F。
在式(IA-3)化合物之一些實施例中，R 7為OCH 3。
在式(IA-3)化合物之一些實施例中，R 2為視情況經取代之C 1-C 6烷基。
在式(IA-3)化合物之一些實施例中，R 2為CH 3、-CH 2-NHSO 2(CH 3)、-CH 2-N(CH 3)SO 2(CH 3)、 、 、-CH 2-NH(CH 3)、-CH 2-NH(-CH(CH 3) 2)、-CH 2-N(CH 3) 2或-CH 2-P(O)(CH 3) 2。
在式(IA-3)化合物之一些實施例中，R 2為-NR 3R 4，其中R 3及R 4係如上文針對式(I)所定義。
在式(IA-3)化合物之一些實施例中，R 3為H。
在式(IA-3)化合物之一些實施例中，R 3為CH 3。
在式(IA-3)化合物之一些實施例中，R 4為H。
在式(IA-3)化合物之一些實施例中，R 4為CH 3、-CH 2CH 3、-CH(CH 3)、-CH 2-環丙基、-CH 2CH 2CHF 2、-CH 2CHF 2、-CH 2CH 2OH、-CH 2C(CH 3) 2OH、-CH 2CHOCH 3、-C(O)CH 2N(CH 3) 2、 、 、 。
在式(IA-3)化合物之其他實施例中，R 4為-CH 2CH(CH 3) 2、-CH 2CH 2CH 3、-CH(CH 3)CH 2CH 3、 或 。
在式(IA-3)化合物之一些實施例中，R 4為-CH 2CH=CH 2。
在式(IA-3)化合物之一些實施例中，R 4為環丙基、環丁基或環戊基。
在式(IA-3)化合物之一些實施例中，R 4為氧雜環丁-3-基、硫雜環丁烷-3-基-1,1-二氧化物、四氫呋喃-3-基、 或 。
在式(IA-3)化合物之一些實施例中，R 4為C(O)CH 2N(CH 3) 2。
在式(IA-3)化合物之一些實施例中，R 3及R 4與其所連接之N原子一起形成3員至6員雜環烷基，其視情況經一或多個各自為C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基或OH的取代基取代。
在一些實施例中，R 3及R 4與其所連接之N原子一起形成3,3-二甲基-氮雜環丁-1-基、3-羥基-3-甲基氮雜環丁-1-基、1-甲基-4-氮雜磷雜環己烷-4-基1-氧化物、1-甲基-4-氮雜磷雜環己烷-4-基1-氧化物或3-甲氧基-3-甲基氮雜環丁-1-基。
在式(IA-3)化合物之一些實施例中，R 2為-P(O)R 4bR 4c，其中R 4b及R 4c係如上文針對式(I)所定義。
在式(IA-3)化合物之一些實施例中，R 2為-OR 4a，其中R 4a係如上文針對式(I)所定義。
在式(IA-3)化合物之一些實施例中，R 4a為-CH(CH 3)、-CH 2CH 2OH、-CH 2C(CH 3) 2OH、環丙基、環丁基或環戊基。
在一些實施例中，式(IA)化合物為式(IA-4-1)化合物： (IA-4-1)， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R 5為H或CH 3；且 R 7為H、F或OCH 3；且 R 1及R 2係如上文針對式(I)所描述。
在式(IA-4-1)化合物之一些實施例中，R 5為H。
在式(IA-4-1)化合物之一些實施例中，R 5為CH 3。
在式(IA-4-1)化合物之一些實施例中，R 7為H。
在式(IA-4-1)化合物之一些實施例中，R 7為F。
在式(IA-4-1)化合物之一些實施例中，R 7為OCH 3。
在式(IA-4-1)化合物之一些實施例中，R 1為H。
在式(IA-4-1)化合物之一些實施例中，R 1為視情況經取代之C 1-C 6烷基，諸如甲基、乙基、正丙基、異丙基、異丁基、二級丁基、-CH 2CH 2OH、-CH 2CH 2OCH 3、-CH 2CH 2F、-CH 2CHF 2、-CH 2CH 2CN、-CH 2CH 2CH 2OH、-CH 2OCH 3、-CH 2OCH(CH 3) 2、-CH 2OCH 2CH 3、 。
在式(IA-4-1)化合物之一些實施例中，R 1為視情況經取代之C 2-C 6烯基，諸如(例如) 。
在式(IA-4-1)化合物之一些實施例中，R 1為視情況經取代之雜芳基，諸如(例如) 。
在式(IA-4-1)化合物之一些實施例中，R 1為-C(O)OR 3，諸如(例如) 。
在式(IA-4-1)化合物之一些實施例中，R 1為-C(O)NR 3R 4，諸如(例如) 。
在式(IA-4-1)化合物之一些實施例中，R 2為視情況經取代之C 1-C 6烷基、-NR 3R 4或-OR 4a。
在式(IA-4-1)化合物之一些實施例中，R 2為-NR 3R 4。
在式(IA-4-1)化合物之一些實施例中，R 2為視情況經取代之C 1-C 6烷基。
在一些實施例中，式(IA)化合物為式(IA-4)化合物： (IA-4)， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R 5為H或CH 3；且 R 7為H、F或OCH 3；且 R 2係如上文針對式(I)所描述。
在式(IA-4-1)化合物之一些實施例中，R 5為H。
在式(IA-4-1)化合物之一些實施例中，R 5為CH 3。
在式(IA-4-1)化合物之一些實施例中，R 7為H。
在式(IA-4-1)化合物之一些實施例中，R 7為F。
在式(IA-4-1)化合物之一些實施例中，R 7為OCH 3。
在式(IA-4)化合物之一些實施例中，R 2為視情況經取代之C 1-C 6烷基。
在式(IA-4)化合物之一些實施例中，R 2為CH 3、-CH 2-NHSO 2(CH 3)、-CH 2-N(CH 3)SO 2(CH 3)、 、 、-CH 2-NH(CH 3)、-CH 2-NH(-CH(CH 3) 2)、-CH 2-N(CH 3) 2或-CH 2-P(O)(CH 3) 2。
在式(IA-4)化合物之一些實施例中，R 2為-NR 3R 4，其中R 3及R 4係如上文針對式(I)所定義。
在式(IA-4)化合物之一些實施例中，R 3為H。
在式(IA-4)化合物之一些實施例中，R 3為CH 3。
在式(IA-4)化合物之一些實施例中，R 4為H。
在式(IA-4)化合物之一些實施例中，R 4為CH 3、-CH 2CH 3、-CH(CH 3)、-CH 2-環丙基、-CH 2CH 2CHF 2、-CH 2CHF 2、-CH 2CH 2OH、-CH 2C(CH 3) 2OH、-CH 2CHOCH 3、-C(O)CH 2N(CH 3) 2、 、 、 。
在式(IA-4)化合物之其他實施例中，R 4為-CH 2CH(CH 3) 2、-CH 2CH 2CH 3、-CH(CH 3)CH 2CH 3、 或 。
在式(IA-4)化合物之一些實施例中，R 4為-CH 2CH=CH 2。
在式(IA-4)化合物之一些實施例中，R 4為環丙基、環丁基或環戊基。
在式(IA-4)化合物之一些實施例中，R 4為氧雜環丁-3-基、硫雜環丁烷-3-基-1,1-二氧化物、四氫呋喃-3-基、 或 。
在式(IA-4)化合物之一些實施例中，R 4為C(O)CH 2N(CH 3) 2。
在式(IA-4)化合物之一些實施例中，R 3及R 4與其所連接之N原子一起形成3員至6員雜環烷基，其視情況經一或多個各自為C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基或OH的取代基取代。
在一些實施例中，R 3及R 4與其所連接之N原子一起形成3,3-二甲基-氮雜環丁-1-基、3-羥基-3-甲基氮雜環丁-1-基、1-甲基-4-氮雜磷雜環己烷-4-基1-氧化物、1-甲基-4-氮雜磷雜環己烷-4-基1-氧化物或3-甲氧基-3-甲基氮雜環丁-1-基。
在式(IA-4)化合物之一些實施例中，R 2為-P(O)R 4bR 4c，其中R 4b及R 4c係如上文針對式(I)所定義。
在式(IA-4)化合物之一些實施例中，R 2為-OR 4a，其中R 4a係如上文針對式(I)所定義。
在式(IA-4)化合物之一些實施例中，R 4a為-CH(CH 3)、-CH 2CH 2OH、-CH 2C(CH 3) 2OH、環丙基、環丁基或環戊基。
在一些實施例中，式(IA)化合物為式(IA-5)化合物： (IA-5)， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R 5為H或CH 3；且 R 7為H、F或OCH 3；且 R 2係如上文針對式(I)所描述。
在式(IA-5)化合物之一些實施例中，R 5為H。
在式(IA-5)化合物之一些實施例中，R 5為CH 3。
在式(IA-5)化合物之一些實施例中，R 7為H。
在式(IA-5)化合物之一些實施例中，R 7為F。
在式(IA-5)化合物之一些實施例中，R 7為OCH 3。
在式(IA-5)化合物之一些實施例中，R 2為視情況經取代之C 1-C 6烷基。
在式(IA-5)化合物之一些實施例中，R 2為CH 3、-CH 2-NHSO 2(CH 3)、-CH 2-N(CH 3)SO 2(CH 3)、 、 、-CH 2-NH(CH 3)、-CH 2-NH(-CH(CH 3) 2)、-CH 2-N(CH 3) 2或-CH 2-P(O)(CH 3) 2。
在式(IA-5)化合物之一些實施例中，R 2為-NR 3R 4，其中R 3及R 4係如上文針對式(I)所定義。
在式(IA-5)化合物之一些實施例中，R 3為H。
在式(IA-5)化合物之一些實施例中，R 3為CH 3。
在式(IA-5)化合物之一些實施例中，R 4為H。
在式(IA-5)化合物之一些實施例中，R 4為CH 3、-CH 2CH 3、-CH(CH 3)、-CH 2-環丙基、-CH 2CH 2CHF 2、-CH 2CHF 2、-CH 2CH 2OH、-CH 2C(CH 3) 2OH、-CH 2CHOCH 3、-C(O)CH 2N(CH 3) 2、 、 、 。
在式(IA-5)化合物之其他實施例中，R 4為-CH 2CH(CH 3) 2、-CH 2CH 2CH 3、-CH(CH 3)CH 2CH 3、 或 。
在式(IA-5)化合物之一些實施例中，R 4為-CH 2CH=CH 2。
在式(IA-5)化合物之一些實施例中，R 4為環丙基、環丁基或環戊基。
在式(IA-5)化合物之一些實施例中，R 4為氧雜環丁-3-基、硫雜環丁烷-3-基-1,1-二氧化物、四氫呋喃-3-基、 或 。
在式(IA-5)化合物之一些實施例中，R 4為C(O)CH 2N(CH 3) 2。
在式(IA-5)化合物之一些實施例中，R 3及R 4與其所連接之N原子一起形成3員至6員雜環烷基，其視情況經一或多個各自為C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基或OH的取代基取代。
在一些實施例中，R 3及R 4與其所連接之N原子一起形成3,3-二甲基-氮雜環丁-1-基、3-羥基-3-甲基氮雜環丁-1-基、1-甲基-4-氮雜磷雜環己烷-4-基1-氧化物、1-甲基-4-氮雜磷雜環己烷-4-基1-氧化物或3-甲氧基-3-甲基氮雜環丁-1-基。
在式(IA-5)化合物之一些實施例中，R 2為-P(O)R 4bR 4c，其中R 4b及R 4c係如上文針對式(I)所定義。
在式(IA-5)化合物之一些實施例中，R 2為-OR 4a，其中R 4a係如上文針對式(I)所定義。
在式(IA-5)化合物之一些實施例中，R 4a為-CH(CH 3)、-CH 2CH 2OH、-CH 2C(CH 3) 2OH、環丙基、環丁基或環戊基。
在一些實施例中，式(IA)化合物為式(IA-6)化合物： (IA-6)， 或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些態樣中，本發明係關於式(I)化合物，其為式(IB)化合物： (IB)， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R 5a為H、F或CN； R 5為H或CH 3；且 R 7為H、F或OCH 3， 且R 1及R 2係如上文針對式(I)所描述。
在式(IB)化合物之一些實施例中，R 5為H。
在式(IB)化合物之一些實施例中，R 5為CH 3。
在式(IB)化合物之一些實施例中，R 7為H。
在式(IB)化合物之一些實施例中，R 7為F。
在式(IB)化合物之一些實施例中，R 7為OCH 3。
在式(IB)化合物之一些實施例中，R 5a為H或F。
在式(IB)化合物之一些實施例中，R 5a為H。
在式(IB)化合物之一些實施例中，R 5a為F。
在式(IB)化合物之一些實施例中，R 1為H。
在式(IB)化合物之一些實施例中，R 1為視情況經取代之C 1-C 6烷基，諸如(例如)甲基、乙基、正丙基、異丙基、異丁基、二級丁基、-CH 2CH 2OH、-CH 2CH 2OCH 3、-CH 2CH 2F、-CH 2CHF 2、-CH 2CH 2CN、-CH 2CH 2CH 2OH、-CH 2OCH 3、-CH 2OCH(CH 3) 2、-CH 2OCH 2CH 3、 。
在式(IB)化合物之一些實施例中，R 1為視情況經取代之C 2-C 6烯基，諸如(例如) 。
在式(IB)化合物之一些實施例中，R 1為視情況經取代之雜芳基，諸如(例如) 。
在式(IB)化合物之一些實施例中，R 1為-C(O)OR 3，諸如(例如) 。
在式(IB)化合物之一些實施例中，R 1為-C(O)NR 3R 4，諸如(例如) 。
在式(IB)化合物之一些實施例中，R 2為視情況經取代之C 1-C 6烷基、-NR 3R 4或-OR 4a。
在式(IB)化合物之一些實施例中，R 2為-NR 3R 4。
在式(IB)化合物之一些實施例中，R 2為-OR 4a。
在一些實施例中，本發明化合物為本文所描述之實例1至153之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在其他實施例中，本發明化合物為本文所描述之實例154至449之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在其他實施例中，本發明化合物為下表中所示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽：
1-[5-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-1H-吲唑-3-基]-3-氟-2-吡啶基]-N-(2,2-二氟乙基)-3-甲基-氮雜環丁-3-胺
1-[1-[5-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-1H-吲唑-3-基]-2-吡啶基]-3-甲基-氮雜環丁-3-基]-3-甲基-氮雜環丁-3-醇
4-[1-[5-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-6-氟-1H-吲唑-3-基]-3-氟-2-吡啶基]-3-甲基-氮雜環丁-3-基]𠰌啉
3-[6-[3-(氮雜環丁-1-基)-3-甲基-氮雜環丁-1-基]-5-氟-3-吡啶基]-5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-6-氟-1H-吲唑
2-[[1-[5-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-6-氟-1H-吲唑-3-基]-3-氟-2-吡啶基]-3-甲基-氮雜環丁-3-基]胺基]乙醇
1-[1-[5-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-6-氟-1H-吲唑-3-基]-3-氟-2-吡啶基]-3-甲基-氮雜環丁-3-基]-3-甲基-氮雜環丁-3-醇
5-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-1H-吲唑-3-基]-2-[3-甲基-3-(4-甲基-4-側氧基-1,4λ 5-氮雜磷雜環己烷-1-基)氮雜環丁-1-基]吡啶-3-甲腈
1-[1-[5-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-1H-吲唑-3-基]-3-氟-2-吡啶基]-3-甲基-氮雜環丁-3-基]-4-甲基-1,4λ 5-氮雜磷雜環己烷4-氧化物
2-[3-(環丙基甲基-胺基)-3-甲基-氮雜環丁-1-基]-5-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-4-氟-1H-吲唑-3-基]吡啶-3-甲腈
5-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-4-氟-1H-吲唑-3-基]-2-(3-甲基-3-吡咯啶-1-基-氮雜環丁-1-基)吡啶-3-甲腈
5-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-4-氟-1H-吲唑-3-基]-2-[3-(異丙基胺基)-3-甲基-氮雜環丁-1-基]吡啶-3-甲腈
5-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-4-氟-1H-吲唑-3-基]-2-(3-甲基-3-𠰌啉-氮雜環丁-1-基)吡啶-3-甲腈
5-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-4-氟-1H-吲唑-3-基]-2-[3-(二甲基磷醯基-甲基)-3-甲基-氮雜環丁-1-基]吡啶-3-甲腈
5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-3-[6-[3-(二甲基磷醯基甲基)-3-甲基-氮雜環丁-1-基]-5-氟-3-吡啶基]-4-氟-1H-吲唑
4-[1-[5-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-4-氟-1H-吲唑-3-基]-3-氟-2-吡啶基]-3-甲基-氮雜環丁-3-基]𠰌啉
5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-4-氟-3-[5-氟-6-(3-甲基-3-吡咯啶-1-基-氮雜環丁-1-基)-3-吡啶基]-1H-吲唑
N-(環丙基甲基)-1-[5-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-4-氟-1H-吲唑-3-基]-3-氟-2-吡啶基]-3-甲基-氮雜環丁-3-胺
3-[6-[3-(氮雜環丁-1-基)-3-甲基-氮雜環丁-1-基]-5-氟-3-吡啶基]-5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-4-氟-1H-吲唑
5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-4-氟-3-[5-氟-6-[3-甲基-3-(吡咯啶-1-基甲基)氮雜環丁-1-基]-3-吡啶基]-1H-吲唑
N-[1-[5-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-1H-吲唑-3-基]-3-氟-2-吡啶基]-3-甲基-氮雜環丁-3-基]-2-(二甲基胺基)-乙醯胺
5-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-1H-吲唑-3-基]-2-[3-(1,1-二側氧基-1,4-噻𠯤烷-4-基)-3-甲基-氮雜環丁-1-基]吡啶-3-甲腈
4-[1-[5-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-1H-吲唑-3-基]-3-氟-2-吡啶基]-3-甲基-氮雜環丁-3-基]-1,4-噻𠯤烷1,1-二氧化物
5-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-4-氟-1H-吲唑-3-基]-2-[3-(2-羥基乙基胺基)-3-甲基-氮雜環丁-1-基]吡啶-3-甲腈
2-[[1-[5-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-4-氟-1H-吲唑-3-基]-3-氟-2-吡啶基]-3-甲基-氮雜環丁-3-基]胺基]乙醇
2-[[1-[5-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-6-甲氧基-1H-吲唑-3-基]-3-氟-2-吡啶基]-3-甲基-氮雜環丁-3-基]胺基]乙醇
(2R)-1-[[1-[5-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-6-甲氧基-1H-吲唑-3-基]-3-氟-2-吡啶基]-3-甲基-氮雜環丁-3-基]胺基]丙-2-醇
(2S)-1-[[1-[5-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-6-甲氧基-1H-吲唑-3-基]-3-氟-2-吡啶基]-3-甲基-氮雜環丁-3-基]胺基]丙-2-醇
1-[[1-[5-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-6-甲氧基-1H-吲唑-3-基]-3-氟-2-吡啶基]-3-甲基-氮雜環丁-3-基]胺基]-2-甲基-丙-2-醇
ADE-661 1-[5-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-1H-吲唑-3-基]-3-氟-2-吡啶基]-3-甲基-N-(2-甲基磺醯基乙基)氮雜環丁-3-胺
5-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-1H-吲唑-3-基]-2-[3-甲基-3-(2-甲基磺醯基乙基胺基)氮雜環丁-1-基]吡啶-3-甲腈
(2S)-1-[[1-[5-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-4-氟-1H-吲唑-3-基]-3-氟-2-吡啶基]-3-甲基-氮雜環丁-3-基]胺基]丙-2-醇
(2R)-1-[[1-[5-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-4-氟-1H-吲唑-3-基]-3-氟-2-吡啶基]-3-甲基-氮雜環丁-3-基]胺基]丙-2-醇
1-[[1-[5-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-4-氟-1H-吲唑-3-基]-3-氟-2-吡啶基]-3-甲基-氮雜環丁-3-基]胺基]-2-甲基-丙-2-醇
4-[[1-[5-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-6-氟-1H-吲唑-3-基]-2-吡啶基]-3-甲基-氮雜環丁-3-基]甲基]𠰌啉
5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-6-氟-3-[6-[3-甲基-3-(吡咯啶-1-基甲基)氮雜環丁-1-基]-3-吡啶基]-1H-吲唑
N-[[1-[5-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-6-氟-1H-吲唑-3-基]-2-吡啶基]-3-甲基-氮雜環丁-3-基]甲基]丙-2-胺
N-[[1-[5-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-4-氟-1H-吲唑-3-基]-2-吡啶基]-3-甲基-氮雜環丁-3-基]甲基]丙-2-胺
5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-4-氟-3-[6-[3-甲基-3-(吡咯啶-1-基甲基)氮雜環丁-1-基]-3-吡啶基]-1H-吲唑
5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-3-[6-[3-(二甲基磷醯基甲基)-3-甲基-氮雜環丁-1-基]-3-吡啶基]-4-氟-1H-吲唑
1-[5-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-4-氟-1H-吲唑-3-基]-2-吡啶基]-N-異丙基-3-甲基-氮雜環丁-3-胺
5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-4-氟-3-[6-(3-甲基-3-吡咯啶-1-基-氮雜環丁-1-基)-3-吡啶基]-1H-吲唑
2-[[1-[5-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-4-氟-1H-吲唑-3-基]-2-吡啶基]-3-甲基-氮雜環丁-3-基]胺基]乙醇
5-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-4-氟-1H-吲唑-3-基]-2-[3-[(異丙基胺基)-甲基]-3-甲基-氮雜環丁-1-基]吡啶-3-甲腈
2-[[1-[5-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-1H-吲唑-3-基]-3-氟-2-吡啶基]-3-甲基-氮雜環丁-3-基]甲基胺基]乙醇
5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-3-[6-[3-(二甲基磷醯基甲基)-3-甲基-氮雜環丁-1-基]-5-氟-3-吡啶基]-6-氟-1H-吲唑
5-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-1H-吲唑-3-基]-2-[3-[(異丙基胺基)甲基]-3-甲基-氮雜環丁-1-基]吡啶-3-甲腈
1-[3-氰基-5-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-1H-吲唑-3-基]-2-吡啶基]-N-(2-羥基乙基)-3-甲基-氮雜環丁烷-3-甲醯胺
1-[5-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-1H-吲唑-3-基]-3-氟-2-吡啶基]-N-(2-羥基乙基)-3-甲基-氮雜環丁烷-3-甲醯胺
1-[5-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-1H-吲唑-3-基]-3-氟-2-吡啶基]-N-(二甲基磷醯基甲基)-3-甲基-氮雜環丁-3-胺
5-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-1H-吲唑-3-基]-2-[3-甲基-3-(氧磷基甲基-胺基)氮雜環丁-1-基]吡啶-3-甲腈
1-[5-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-6-甲氧基-1H-吲唑-3-基]-3-氟-2-吡啶基]-N-(二甲基磷醯基甲基)-3-甲基-氮雜環丁-3-胺
5-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-6-甲氧基-1H-吲唑-3-基]-2-[3-(二甲基磷醯基-甲基胺基)-3-甲基-氮雜環丁-1-基]吡啶-3-甲腈
1-[5-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-6-氟-1H-吲唑-3-基]-3-氟-2-吡啶基]-N-(二甲基-磷醯基甲基)-3-甲基-氮雜環丁-3-胺
在其他實施例中，本發明化合物為下表中所示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽：
2-[3-胺基-3-(羥基甲基)氮雜環丁-1-基]-5-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-6-甲氧基-1H-吲唑-3-基]吡啶-3-甲腈 2-[3-胺基-3-(異丙氧基甲基)氮雜環丁-1-基]-5-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-6-甲氧基-1H-吲唑-3-基]吡啶-3-甲腈
2-[3-胺基-3-(乙氧基甲基)氮雜環丁-1-基]-5-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-6-甲氧基-1H-吲唑-3-基]吡啶-3-甲腈 1-[6-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-1H-吲唑-3-基]嗒𠯤-3-基]-3-(5,6-二氫-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基甲基)氮雜環丁-3-胺
(3S)-1-[6-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-1H-吲唑-3-基]嗒𠯤-3-基]-3-(2-甲基磺醯基乙基)-吡咯啶-3-胺 (3R)-1-[6-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-1H-吲唑-3-基]嗒𠯤-3-基]-3-(2-甲基磺醯基乙基)吡咯啶-3-胺
1-[6-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-1H-吲唑-3-基]嗒𠯤-3-基]-3-(噻唑-2-基甲基)氮雜環丁-3-胺 1-[6-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-1H-吲唑-3-基]嗒𠯤-3-基]-3-(異噻唑-3-基甲基)氮雜環丁-3-胺
1-[6-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-1H-吲唑-3-基]嗒𠯤-3-基]-3-(2-吡啶基甲基)氮雜環丁-3-胺 1-[5-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-1H-吲唑-3-基]-3-氟-2-吡啶基]-3-(噻唑-2-基甲基)氮雜環丁-3-胺
1-[6-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-1H-吲唑-3-基]嗒𠯤-3-基]-3-(嘧啶-2-基甲基)氮雜環丁-3-胺 1-[5-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-1H-吲唑-3-基]-3-氟-2-吡啶基]-3-[(3-甲基異噻唑-4-基)甲基]氮雜環丁-3-胺
1-[6-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-1H-吲唑-3-基]嗒𠯤-3-基]-3-[(3-甲基異噻唑-4-基)甲基]氮雜環丁-3-胺 1-[5-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-1H-吲唑-3-基]-3-氟-2-吡啶基]-3-(異噻唑-3-基甲基)氮雜環丁-3-胺
2-[3-胺基-1-[6-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-1H-吲唑-3-基]嗒𠯤-3-基]氮雜環丁-3-基]-1-吡咯啶-1-基-乙酮 1-[6-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-1H-吲唑-3-基]嗒𠯤-3-基]-3-[(1,5-二甲基吡唑-4-基)甲基]氮雜環丁-3-胺
1-[6-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-1H-吲唑-3-基]嗒𠯤-3-基]-3-[(1,3-二甲基吡唑-4-基)甲基]氮雜環丁-3-胺 2-[3-胺基-3-[(3-甲基異噻唑-4-基)甲基]氮雜環丁-1-基]-5-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-6-甲氧基-1H-吲唑-3-基]吡啶-3-甲腈
1-[6-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-1H-吲唑-3-基]嗒𠯤-3-基]-3-[(4-甲基噻唑-2-基)甲基]氮雜環丁-3-胺 1-[6-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-1H-吲唑-3-基]嗒𠯤-3-基]-3-(4-甲基噻唑-2-基)氮雜環丁-3-胺
2-[3-胺基-3-(噻唑-2-基甲基)氮雜環丁-1-基]-5-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-6-甲氧基-1H-吲唑-3-基]吡啶-3-甲腈 2-[3-胺基-3-(5,6-二氫-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基甲基)氮雜環丁-1-基]-5-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-6-甲氧基-1H-吲唑-3-基]吡啶-3-甲腈
2-[3-胺基-3-(異噻唑-3-基甲基)氮雜環丁-1-基]-5-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-6-甲氧基-1H-吲唑-3-基]吡啶-3-甲腈 2-[3-胺基-3-(2-甲基吡唑-3-基)氮雜環丁-1-基]-5-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-6-甲氧基-1H-吲唑-3-基]吡啶-3-甲腈
2-[3-胺基-3-(4-甲基噻唑-2-基)氮雜環丁-1-基]-5-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-6-甲氧基-1H-吲唑-3-基]吡啶-3-甲腈 2-[3-胺基-3-[(4-甲基噻唑-2-基)甲基]氮雜環丁-1-基]-5-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-6-甲氧基-1H-吲唑-3-基]吡啶-3-甲腈
1-[6-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-1H-吲唑-3-基]嗒𠯤-3-基]-3-(6-甲氧基嗒𠯤-3-基)氮雜環丁-3-胺 2-[3-胺基-3-(6-甲氧基嗒𠯤-3-基)氮雜環丁-1-基]-5-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-6-甲氧基-1H-吲唑-3-基]吡啶-3-甲腈
3-[3-胺基-1-[6-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-1H-吲唑-3-基]嗒𠯤-3-基]氮雜環丁-3-基]-1H-嗒𠯤-6-酮 2-[3-胺基-3-(6-側氧基-1H-嗒𠯤-3-基)氮雜環丁-1-基]-5-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-6-甲氧基-1H-吲唑-3-基]吡啶-3-甲腈
1-[6-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-1H-吲唑-3-基]嗒𠯤-3-基]-3-(2,2,2-三氟乙基)氮雜環丁-3-胺 1-[6-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-1H-吲唑-3-基]嗒𠯤-3-基]-3-[(1-乙基吡唑-4-基)甲基]氮雜環丁-3-胺
1-[6-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-1H-吲唑-3-基]嗒𠯤-3-基]-3-[(1-異丙基吡唑-4-基)甲基]氮雜環丁-3-胺 3-[(1-環丙基吡唑-4-基)甲基]-1-[6-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-1H-吲唑-3-基]嗒𠯤-3-基]氮雜環丁-3-胺
1-[4-[[3-胺基-1-[6-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-1H-吲唑-3-基]嗒𠯤-3-基]氮雜環丁-3-基]甲基]吡唑-1-基]-2-甲基-丙-2-醇 1-[6-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-1H-吲唑-3-基]嗒𠯤-3-基]-3-[[1-(三氟甲基)吡唑-4-基]甲基]氮雜環丁-3-胺
1-[6-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-1H-吲唑-3-基]嗒𠯤-3-基]-3-[[1-(二氟甲基)吡唑-4-基]甲基]氮雜環丁-3-胺 2-[4-[[3-胺基-1-[6-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-1H-吲唑-3-基]嗒𠯤-3-基]氮雜環丁-3-基]甲基]吡唑-1-基]乙醇
[3-胺基-1-[6-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-1H-吲唑-3-基]嗒𠯤-3-基]氮雜環丁-3-基]-吡咯啶-1-基-甲酮 [3-胺基-1-[6-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-1H-吲唑-3-基]嗒𠯤-3-基]氮雜環丁-3-基]-𠰌啉-甲酮
3-胺基-1-[6-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-1H-吲唑-3-基]嗒𠯤-3-基]-N,N-二乙基-氮雜環丁烷-3-甲醯胺 [3-胺基-1-[6-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-1H-吲唑-3-基]嗒𠯤-3-基]氮雜環丁-3-基]-[(3R)-3-羥基吡咯啶-1-基]甲酮
[3-胺基-1-[6-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-1H-吲唑-3-基]嗒𠯤-3-基]氮雜環丁-3-基]-[(3S)-3-羥基吡咯啶-1-基]甲酮 [3-胺基-1-[5-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-1H-吲唑-3-基]-3-氟-2-吡啶基]氮雜環丁-3-基]-吡咯啶-1-基-甲酮
[3-胺基-1-[5-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-1H-吲唑-3-基]-3-氟-2-吡啶基]氮雜環丁-3-基]-𠰌啉-甲酮 2-[3-胺基-3-(吡咯啶-1-羰基)氮雜環丁-1-基]-5-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-6-甲氧基-1H-吲唑-3-基]吡啶-3-甲腈
2-[3-胺基-3-(𠰌啉-4-羰基)氮雜環丁-1-基]-5-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-6-甲氧基-1H-吲唑-3-基]吡啶-3-甲腈 3-胺基-1-[3-氰基-5-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-6-甲氧基-1H-吲唑-3-基]-2-吡啶基]-N,N-二甲基-氮雜環丁烷-3-甲醯胺
3-胺基-1-[3-氰基-5-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-6-甲氧基-1H-吲唑-3-基]-2-吡啶基]-N-甲基-氮雜環丁烷-3-甲醯胺 3-胺基-1-[3-氰基-5-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-6-甲氧基-1H-吲唑-3-基]-2-吡啶基]氮雜環丁烷-3-甲醯胺
3-胺基-1-[6-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-1H-吲唑-3-基]嗒𠯤-3-基]氮雜環丁烷-3-甲醯胺      
在一些實施例中，本文所揭示之式(I)及其任何亞屬排除但書2021年12月30日申請之國際專利申請案第PCT/US2021/065679號中所揭示之任何化合物。
在一些實施例中，本文所揭示之式(I)及其任何亞屬排除但書下表中所示之化合物中之任一者：
5-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-6-甲氧基-1H-吲唑-3-基]-2-(3,3-二甲基氮雜環丁-1-基)吡啶-3-甲腈 5-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-6-氟-1H-吲唑-3-基]-2-[3-甲基-3-(甲基磺醯基甲基)氮雜環丁-1-基]吡啶-3-甲腈
1-[5-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-6-甲氧基-1H-吲唑-3-基]-3-甲基磺醯基-2-吡啶基]-N,3-二甲基-氮雜環丁-3-胺 2-(氮雜環丁-1-基)-5-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-6-甲氧基-1H-吲唑-3-基]吡啶-3-甲腈 5-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-6-甲氧基-1H-吲唑-3-基]-2-[3-甲基-3-(甲基磺醯基甲基)氮雜環丁-1-基]吡啶-3-甲腈
5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-6-氟-3-[6-[3-甲基-3-(甲基磺醯基甲基)氮雜環丁-1-基]-3-吡啶基]-1H-吲唑 5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-6-甲氧基-3-[6-[3-甲基-3-(甲基磺醯基甲基)氮雜環丁-1-基]-3-吡啶基]-1H-吲唑 N-[1-[3-氰基-5-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-6-氟-1H-吲唑-3-基]-2-吡啶基]-3-甲基-氮雜環丁-3-基]甲磺醯胺
N-[1-[3-氰基-5-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-6-氟-1H-吲唑-3-基]-2-吡啶基]-3-甲基-氮雜環丁-3-基]-N-甲基-甲磺醯胺 N-[1-[5-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-6-氟-1H-吲唑-3-基]-2-吡啶基]-3-甲基-氮雜環丁-3-基]甲磺醯胺 N-[1-[5-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-6-氟-1H-吲唑-3-基]-2-吡啶基]-3-甲基-氮雜環丁-3-基]-N-甲基-甲磺醯胺
N-[[1-[3-氰基-5-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-6-氟-1H-吲唑-3-基]-2-吡啶基]-3-甲基-氮雜環丁-3-基]甲基]甲磺醯胺 N-[[1-[3-氰基-5-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-6-氟-1H-吲唑-3-基]-2-吡啶基]-3-甲基-氮雜環丁-3-基]甲基]-N-甲基-甲磺醯胺 N-[[1-[5-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-6-氟-1H-吲唑-3-基]-2-吡啶基]-3-甲基-氮雜環丁-3-基]甲基]甲磺醯胺
N-[[1-[5-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-6-氟-1H-吲唑-3-基]-2-吡啶基]-3-甲基-氮雜環丁-3-基]甲基]-N-甲基-甲磺醯胺 5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-6-氟-3-[6-[3-(甲基磺醯基甲基)氮雜環丁-1-基]-3-吡啶基]-1H-吲唑 5-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-6-氟-1H-吲唑-3-基]-2-[3-(甲基磺醯基甲基)氮雜環丁-1-基]吡啶-3-甲腈
5-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-1H-吲唑-3-基]-2-[3-甲基-3-(甲基磺醯基甲基)氮雜環丁-1-基]吡啶-3-甲腈 5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-3-[6-(3,3-二甲基氮雜環丁-1-基)-5-氟-3-吡啶基]-6-氟-1H-吲唑 5-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-6-氟-1H-吲唑-3-基]-2-(3,3-二甲基氮雜環丁-1-基)吡啶-3-甲腈
5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-6-氟-3-[2-[3-甲基-3-(甲基磺醯基甲基)氮雜環丁-1-基]嘧啶-5-基]-1H-吲唑 5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-6-甲氧基-3-[2-[3-甲基-3-(甲基磺醯基甲基)氮雜環丁-1-基]嘧啶-5-基]-1H-吲唑 N-[[1-[5-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-6-氟-1H-吲唑-3-基]嘧啶-2-基]-3-甲基-氮雜環丁-3-基]甲基]-N-甲基-甲磺醯胺
2-(氮雜環丁-1-基)-5-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-6-氟-1H-吲唑-3-基]-3-氟-苯甲腈 5-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-6-氟-1H-吲唑-3-基]-2-吡咯啶-1-基-苯甲腈 2-(氮雜環丁-1-基)-5-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-6-氟-1H-吲唑-3-基]苯甲腈
2-(氮雜環丁-1-基)-5-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-6-甲氧基-1H-吲唑-3-基]-3-氟-苯甲腈 5-[6-氯-5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-1H-吲唑-3-基]-2-[3-甲基-3-(甲基胺基)氮雜環丁-1-基]吡啶-3-甲腈 3-[6-(氮雜環丁-1-基)-5-氟-3-吡啶基]-5-[(1R)-1-(3,5-二氯-2-甲基-4-吡啶基)乙氧基]-6-甲氧基-1H-吲唑
5-[(1R)-1-(3,5-二氯-2-甲基-4-吡啶基)乙氧基]-3-[6-(3,3-二甲基氮雜環丁-1-基)-5-氟-3-吡啶基]-6-甲氧基-1H-吲唑 1-[5-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-6-甲氧基-1H-吲唑-3-基]嘧啶-2-基]-N,3-二甲基-氮雜環丁-3-胺 5-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-6-氟-1H-吲唑-3-基]-2-[3-甲基-3-(甲基胺基)氮雜環丁-1-基]吡啶-3-甲腈
5-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-6-氟-1H-吲唑-3-基]-2-[3-(異丙基胺基)-3-甲基-氮雜環丁-1-基]吡啶-3-甲腈 1-[5-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-6-氟-1H-吲唑-3-基]-2-吡啶基]-N,3-二甲基-氮雜環丁-3-胺 1-[5-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-6-氟-1H-吲唑-3-基]-2-吡啶基]-N-異丙基-3-甲基-氮雜環丁-3-胺
1-[5-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-6-氟-1H-吲唑-3-基]嘧啶-2-基]-N,3-二甲基-氮雜環丁-3-胺 1-[5-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-6-氟-1H-吲唑-3-基]嘧啶-2-基]-N-異丙基-3-甲基-氮雜環丁-3-胺
5-[5-[(1R)-1-(3,5-二甲基嗒𠯤-4-基)乙氧基]-1H-吲唑-3-基]-2-吡咯啶-1-基-吡啶-3-甲腈 5-[(1R)-1-(3,5-二氯-2-甲基-4-吡啶基)乙氧基]-3-[6-(3-甲氧基-3-甲基-氮雜環丁-1-基)-3-吡啶基]-1H-吲唑    3-[6-(2-氮雜螺[3.3]-庚-2-基)-3-吡啶基]-5-[(1R)-1-(3,5-二氯-2-甲基-4-吡啶基)乙氧基]-1H-吲唑
5-[(1R)-1-(3,5-二氯-2-甲基-4-吡啶基)乙氧基]-6-甲氧基-3-(6-吡咯啶-1-基-3-吡啶基)-1H-吲唑    1-[5-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-2-甲基-4-吡啶基)乙氧基]-1H-吲唑-3-基]-2-吡啶基]-3-甲基-氮雜環丁-3-醇    5-[(1R)-1-(3,5-二氯-2-甲基-4-吡啶基)乙氧基]-3-[6-(6-甲氧基-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)-3-吡啶基]-1H-吲唑
2-[5-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-2-甲基-4-吡啶基)乙氧基]-1H-吲唑-3-基]-2-吡啶基]-2-氮雜螺[3.4]辛-6-醇    (R)-5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-3-(6-(3-(三氟甲基)氮雜環丁-1-基)吡啶-3-基)-1H-吲唑 (R)-5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-3-(6-(3-(二氟甲基)氮雜環丁-1-基)吡啶-3-基)-1H-吲唑
(R)-1-(5-(5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-1H-吲唑-3-基)吡啶-2-基)氮雜環丁烷-3-甲腈 (R)-1-(5-(5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-1H-吲唑-3-基)吡啶-2-基)-3-甲基氮雜環丁-3-胺 (R)-1-(5-(5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-1H-吲唑-3-基)-3-氟吡啶-2-基)-3-甲基氮雜環丁-3-胺
(R)-3-(6-(氮雜環丁-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-6-甲氧基-1H-吲唑 3-[6-(氮雜環丁-1-基)-5-氟-3-吡啶基]-6-氯-5-[(1R)-1-(3,5-二氯-2-甲基-4-吡啶基)乙氧基]-1H-吲唑 1-[5-[6-氯-5-[(1R)-1-(3,5-二氯-2-甲基-4-吡啶基)乙氧基]-1H-吲唑-3-基]-3-氟-2-吡啶基]-N,3-二甲基-氮雜環丁-3-胺
(R)-5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-3-(6-(3,3-二甲基氮雜環丁-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-6-甲氧基-1H-吲唑 (R)-3-(6-(氮雜環丁-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-6-氯-5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-1H-吲唑 (R)-3-(4-(氮雜環丁-1-基)-3,5-二氟ph烯基)-5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-6-甲氧基-1H-吲唑
(R)-1-(5-(5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-6-甲氧基-1H-吲唑-3-基)-3-氟吡啶-2-基)-N,N,3-三甲基氮雜環丁-3-胺 (R)-N-(1-(5-(5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-6-甲氧基-1H-吲唑-3-基)-3-氟吡啶-2-基)-3-甲基氮雜環丁-3-基)-N-甲基甲磺醯胺 (S)-2-(氮雜環丁-1-基)-5-(5-(1-(3,5-二氯-2-氟吡啶-4-基)乙氧基)-1H-吲唑-3-基)菸鹼腈
5-(5-((R)-1-(3,5-二氯-2-氟吡啶-4-基)乙氧基)-1H-吲唑-3-基)-2-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)菸鹼腈 5-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-1H-吲唑-3-基]-2-吡咯啶-1-基-吡啶-3-甲腈 (R)-2-(氮雜環丁-1-基)-5-(5-(1-(3,5-二氯-2-氟吡啶-4-基)乙氧基)-1H-吲唑-3-基)菸鹼腈
(R)-5-(5-(1-(3,5-二氯-2-氟吡啶-4-基)乙氧基)-1H-吲唑-3-基)-2-(3-羥基氮雜環丁-1-基)菸鹼腈 5-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-1H-吲唑-3-基]-2-[(3S)-3-(1-羥基-1-甲基-乙基)吡咯啶-1-基]吡啶-3-甲腈 (S)-5-(5-(1-(3,5-二氯-2-氟吡啶-4-基)乙氧基)-1H-吲唑-3-基)-2-(3-羥基氮雜環丁-1-基)菸鹼腈
5-(5-((R)-1-(3,5-二氯-2-氟吡啶-4-基)乙氧基)-1H-吲唑-3-基)-2-((S)-3-羥基吡咯啶-1-基)菸鹼腈 (R)-5-(5-(1-(3,5-二氯-2-氟吡啶-4-基)乙氧基)-1H-吲唑-3-基)-2-(吡咯啶-1-基)菸鹼腈 5-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-1H-吲唑-3-基]-2-[(3S)-3-羥基吡咯啶-1-基]吡啶-3-甲腈
2-(氮雜環丁-1-基)-5-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-2-甲基-4-吡啶基)乙氧基]-1H-吲唑-3-基]吡啶-3-甲腈 5-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-1H-吲唑-3-基]-2-[(3R)-3-(1-羥基-1-甲基-乙基)吡咯啶-1-基]吡啶-3-甲腈 5-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-2-甲基-4-吡啶基)乙氧基]-1H-吲唑-3-基]-2-[3-(2,2,2-三氟乙基)氮雜環丁-1-基]吡啶-3-甲腈
5-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-1H-吲唑-3-基]-2-[3-(2,2,2-三氟乙基)氮雜環丁-1-基]吡啶-3-甲腈      
在一些態樣中，本發明係關於以下實例中所示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
本文中提及式(I)或其亞屬意欲涵蓋經鑑別之式及本文中所揭示之彼等式的任何亞屬。舉例而言，提及式(I)亦涵蓋亞屬式IA、IA-1-1、IA-1、IA-2、IA-3-1、IA-3、IA-4-1、IA-4、IA-5、IA-6、IB。
本發明亦涵蓋式(I)化合物之立體異構物。因此，本發明涵蓋本文所揭示或主張之任何化合物的所有立體異構物及組成異構物，包括所有鏡像異構物及非鏡像異構物，或其混合物。
式(I)化合物之醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物亦在本發明之範疇內。
應瞭解，出於明晰之目的而在單獨的實施例之上下文中於本文中所描述之本發明之某些特徵亦可以組合形式提供於單一實施例中。亦即，除非明顯地不相容或專門排除，否則認為各個別實施例可與任何其他實施例組合，且將此類組合視為另一實施例。反之，出於簡潔的目的，描述於單一實施例之上下文中之本發明之各種特徵亦可分別地或以任何子組合提供。雖然一實施例可描述為一系列步驟之一部分或更一般結構之一部分，但該各步驟亦可視為獨立實施例本身，其可與其他實施例組合。 醫藥組合物及投與方法
本發明醫藥組合物通常經調配以提供治療有效量之本發明化合物作為活性成分或其醫藥學上可接受之鹽、酯、前藥、溶劑合物、水合物或衍生物。在一些實施例中，醫藥組合物含有本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑、載劑(包括惰性固體稀釋劑及填充劑)、稀釋劑(包括無菌水溶液及各種有機溶劑)、滲透增強劑、助溶劑及佐劑。
本發明醫藥組合物可單獨或與一或多種其他藥劑組合投與，該等藥劑通常亦以醫藥組合物形式投與。必要時，一或多種本發明化合物及其他藥劑可混合成製劑，或兩種組分可調配成單獨的製劑以按組合單獨或同時使用該等製劑。
在一些實施例中，本發明之醫藥組合物中所提供之一或多種化合物的濃度小於100%、90%、80%、70%、60%、50%、40%、30%、20%、19%、18%、17%、16%、15%、14%、13%、12%、11%、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%、0.9%、0.8%、0.7%、0.6%、0.5%、0.4%、0.3%、0.2%、0.1%、0.09%、0.08%、0.07%、0.06%、0.05%、0.04%、0.03%、0.02%、0.01%、0.009%、0.008%、0.007%、0.006%、0.005%、0.004%、0.003%、0.002%、0.001%、0.0009%、0.0008%、0.0007%、0.0006%、0.0005%、0.0004%、0.0003%、0.0002%或0.0001% (或由以上任何兩個數字所限定且包括以上任何兩個數字之範圍中的數字) w/w、w/v或v/v。
在一些實施例中，一或多種本發明化合物之濃度大於90%、80%、70%、60%、50%、40%、30%、20%、19.75%、19.50%、19.25%、19%、18.75%、18.50%、18.25% 18%、17.75%、17.50%、17.25% 17%、16.75%、16.50%、16.25%、16%、15.75%、15.50%、15.25% 15%、14.75%、14.50%、14.25% 14%、13.75%、13.50%、13.25%、13%、12.75%、12.50%、12.25%、12%、11.75%、11.50%、11.25% 11%、10.75%、10.50%、10.25% 10%、9.75%、9.50%、9.25%、9%、8.75%、8.50%、8.25% 8%、7.75%、7.50%、7.25%、7%、6.75%、6.50%、6.25%、6%、5.75%、5.50%、5.25%、5%、4.75%、4.50%、4.25%、4%、3.75%、3.50%、3.25%、3%、2.75%、2.50%、2.25%、2%、1.75%、1.50%、1.25% 、1%、0.9%、0.8%、0.7%、0.6%、0.5%、0.4%、0.3%、0.2%、0.1%、0.09%、0.08%、0.07%、0.06%、0.05%、0.04%、0.03%、0.02%、0.01%、0.009%、0.008%、0.007%、0.006%、0.005%、0.004%、0.003%、0.002%、0.001%、0.0009%、0.0008%、0.0007%、0.0006%、0.0005%、0.0004%、0.0003%、0.0002%或0.0001% (或由以上任何兩個數字限定且包括以上任何兩個數字之範圍內之數字) w/w、w/v或v/v。
在一些實施例中，一或多種本發明化合物之濃度在大致0.0001%至大致50%、大致0.001%至大致40%、大致0.01%至大致30%、大致0.02%至大致29%、大致0.03%至大致28%、大致0.04%至大致27%、大致0.05%至大致26%、大致0.06%至大致25%、大致0.07%至大致24%、大致0.08%至大致23%、大致0.09%至大致22%、大致0.1%至大致21%、大致0.2%至大致20%、大致0.3%至大致19%、大致0.4%至大致18%、大致0.5%至大致17%、大致0.6%至大致16%、大致0.7%至大致15%、大致0.8%至大致14%、大致0.9%至大致12%、大致1%至大致10% w/w、w/v或v/v範圍內。
在一些實施例中，一或多種本發明化合物之濃度在大致0.001%至大致10%、大致0.01%至大致5%、大致0.02%至大致4.5%、大致0.03%至大致4%、大致0.04%至大致3.5%、大致0.05%至大致3%、大致0.06%至大致2.5%、大致0.07%至大致2%、大致0.08%至大致1.5%、大致0.09%至大致1%、大致0.1%至大致0.9% w/w、w/v或v/v範圍內。
在一些實施例中，一或多種本發明化合物之量等於或小於10 g、9.5 g、9.0 g、8.5 g、8.0 g、7.5 g、7.0 g、6.5 g、6.0 g、5.5 g、5.0 g、4.5 g、4.0 g、3.5 g、3.0 g、2.5 g、2.0 g、1.5 g、1.0 g、0.95 g、0.9 g、0.85 g、0.8 g、0.75 g、0.7 g、0.65 g、0.6 g、0.55 g、0.5 g、0.45 g、0.4 g、0.35 g、0.3 g、0.25 g、0.2 g、0.15 g、0.1 g、0.09 g、0.08 g、0.07 g、0.06 g、0.05 g、0.04 g、0.03 g、0.02 g、0.01 g、0.009 g、0.008 g、0.007 g、0.006 g、0.005 g、0.004 g、0.003 g、0.002 g、0.001 g、0.0009 g、0.0008 g、0.0007 g、0.0006 g、0.0005 g、0.0004 g、0.0003 g、0.0002 g或0.0001 g (或由以上任何兩個數字限定且包括以上任何兩個數字之範圍內之數字)。
在一些實施例中，一或多種本發明化合物之量大於0.0001 g、0.0002 g、0.0003 g、0.0004 g、0.0005 g、0.0006 g、0.0007 g、0.0008 g、0.0009 g、0.001 g、0.0015 g、0.002 g、0.0025 g、0.003 g、0.0035 g、0.004 g、0.0045 g、0.005 g、0.0055 g、0.006 g、0.0065 g、0.007 g、0.0075 g、0.008 g、0.0085 g、0.009 g、0.0095 g、0.01 g、0.015 g、0.02 g、0.025 g、0.03 g、0.035 g、0.04 g、0.045 g、0.05 g、0.055 g、0.06 g、0.065 g、0.07 g、0.075 g、0.08 g、0.085 g、0.09 g、0.095 g、0.1 g、、0.15 g、0.2 g、、0.25 g、0.3 g、、0.35 g、0.4 g、、0.45 g、0.5 g、0.55 g、0.6 g、、0.65 g、0.7 g、0.75 g、0.8 g、0.85 g、0.9 g、0.95 g、1 g、1.5 g、2 g、2.5、3 g、3.5、4 g、4.5 g、5 g、5.5 g、6 g、6.5g、7 g、7.5g、8 g、8.5 g、9 g、9.5 g或10 g (或由以上任何兩個數字限定且包括以上任何兩個數字之範圍內之數字)。
在一些實施例中，一或多種本發明化合物之量在0.0001至10 g、0.0005至9 g、0.001至8 g、0.005至7 g、0.01至6 g、0.05至5 g、0.1至4 g、0.5至4 g或1至3 g範圍內。
在一些實施例中，本發明化合物在寬劑量範圍內有效。舉例而言，治療成人時，每天0.01至1000 mg、0.5至100 mg、1至50 mg之劑量及每天5至40 mg之劑量為可使用之劑量實例。例示性劑量為每天10至30 mg。精確劑量將視投與途徑、化合物之投與形式、待治療之個體、待治療個體之體重及主治醫師之偏好及經驗而定。
除非另外指出，否則本文所描述之化合物之量係基於游離鹼闡述。亦即，該量指示所投與化合物之量，不包括例如溶劑(諸如在溶劑合物中)或相對離子(諸如在醫藥學上可接受之鹽中)。
下文描述非限制性例示性醫藥組合物及其製備方法。 用於經口投與之醫藥組合物。
在一些實施例中，本發明提供一種用於經口投與之醫藥組合物，其含有本發明化合物及適合於經口投與之醫藥賦形劑。
在一些實施例中，本發明提供一種用於經口投與之固體醫藥組合物，其含有：(i)有效量之本發明化合物；視情況選用之(ii)有效量之第二藥劑；及(iii)適合於經口投與之醫藥賦形劑。在一些實施例中，該組合物進一步含有：(iv)有效量之第三藥劑。
在一些實施例中，醫藥組合物可為適合於口服之液體醫藥組合物。適合於經口投與之本發明之醫藥組合物可呈現為不連續劑型，諸如膠囊、扁囊劑或錠劑；或液體或氣溶膠噴霧劑，各含有預定量之粉末狀或顆粒狀活性成分；於水性或非水性液體中之溶液或懸浮液；水包油乳液；或油包水液體乳液。此類劑型可藉由任何藥劑學方法來製備，但所有方法均包括使活性成分與構成一或多種必需成分之載劑結合的步驟。一般而言，藉由使活性成分與液體載劑或細粉狀固體載劑或兩者均勻且緊密地混合，且隨後在必要時將產物塑形成所要呈現形式來製備組合物。舉例而言，錠劑可藉由視情況與一或多種附屬成分一起壓縮或模製來製造。壓縮錠劑可由呈自由流動形式(諸如粉末或顆粒)之活性成分視情況與賦形劑(諸如但不限於黏合劑、潤滑劑、惰性稀釋劑及/或界面活性劑或分散劑)混合，在合適機器中壓縮來製備。模製錠劑可藉由在適合機器中模製經惰性液體稀釋劑濕潤之粉末狀化合物的混合物來製造。
本發明進一步涵蓋包含活性成分之無水醫藥組合物及劑量形式，此係因為水可能促使一些化合物降解。舉例而言，可在醫藥領域中添加水(例如5%)，作為模擬長期儲存之手段，以便確定諸如存放期或調配物隨時間推移之穩定性等特徵。本發明之無水醫藥組合物及劑型可利用無水或含有低水份之成份及低水分或低濕度之條件製備。若在製造、包裝及/或儲存期間預期與水分及/或濕氣有實質接觸，則可使含有乳糖之本發明之醫藥組合物及劑型無水。可製備且儲存無水醫藥組合物，從而維持其無水性質。因此，可使用已知防止暴露於水之材料包裝無水組合物以使得其可包括於合適處方套組中。合適包裝之實例包括(但不限於)密閉式密封箔片、塑膠或其類似物、單位劑量容器、泡殼包裝及條帶包裝。
可根據習知醫藥混配技術將活性成分與醫藥載劑組合成均勻混合物。視投與所需之製劑形式而定，載劑可採用多種形式。在製備用於口服劑型之組合物時，可採用常用醫藥介質中之任一者作為載劑，諸如在口服液體製劑(諸如懸浮液、溶液及酏劑)或氣溶膠之情況下採用水、二醇、油、醇、調味劑、防腐劑、著色劑及其類似物；或在口服固體製劑之情況下可使用諸如澱粉、糖、微晶纖維素、稀釋劑、製粒劑、潤滑劑、黏合劑及崩解劑之載劑，在一些實施例中，不採用乳糖。舉例而言，在固體口服製劑情況下，合適載劑包括散劑、膠囊及錠劑。若需要，錠劑可藉由標準水性或非水性技術來包覆包衣。
適用於醫藥組合物及劑型中之黏合劑包括(但不限於)玉米澱粉、馬鈴薯澱粉或其他澱粉、明膠、天然及合成膠(諸如阿拉伯膠)、海藻酸鈉、海藻酸、其他海藻酸鹽、粉末狀黃蓍、瓜爾膠、纖維素及其衍生物(例如，乙基纖維素、乙酸纖維素、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉)、聚乙烯吡咯啶酮、甲基纖維素、預膠凝澱粉、羥丙基甲基纖維素、微晶纖維素及其混合物。
適用於本文所揭示之醫藥組合物及劑型中之填充劑的實例包括(但不限於)滑石、碳酸鈣(例如顆粒或粉末)、微晶纖維素、粉末狀纖維素、葡萄糖結合劑、高嶺土、甘露糖醇、矽酸、山梨糖醇、澱粉、預膠凝澱粉及其混合物。
崩解劑可用於本發明之組合物中以提供當暴露於水性環境時崩解之錠劑。過多崩解劑可使錠劑可能在瓶子中崩解。過少可能不足以使崩解發生且可因此改變活性成分自劑型釋放之速率及程度。因此，既不過少亦不過多，從而不會不利地改變活性成分之釋放的足夠量之崩解劑可用於形成本文所揭示之化合物之劑型。所使用崩解劑之量可基於調配物之類型及投與模式變化，且可容易由一般技術者辨別。約0.5至約15重量%之崩解劑，或約1至約5重量%之崩解劑可用於醫藥組合物。可用於形成本發明之醫藥組合物及劑型之崩解劑包括(但不限於)：瓊脂-瓊脂、海藻酸、碳酸鈣、微晶纖維素、交聯羧甲纖維素鈉、交聯普維酮(crospovidone)、波拉克林鉀(polacrilin potassium)、羥基乙酸澱粉鈉、馬鈴薯澱粉或木薯澱粉、其他澱粉、預膠凝澱粉、其他澱粉、黏土、其他海藻酸、其他纖維素、樹膠或其混合物。
可用於形成本發明之醫藥組合物及劑型之潤滑劑包括(但不限於)硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、礦物油、輕質礦物油、甘油、山梨糖醇、甘露糖醇、聚乙二醇、其他二醇、硬脂酸、月桂基硫酸鈉、滑石、氫化植物油(例如花生油、棉籽油、葵花油、芝麻油、橄欖油、玉米油及大豆油)、硬脂酸鋅、油酸乙酯、月桂酸乙酯、瓊脂或其混合物。其他潤滑劑包括例如賽羅德(syloid)矽膠、合成二氧化矽之凝結氣溶膠或其混合物。可視情況以小於約1重量%之醫藥組合物之量添加潤滑劑。
當需要水性懸浮液或酏劑用於經口投與時，其中的活性成分可與各種甜味劑或調味劑、著色物或染料及(若需要)乳化劑及/或懸浮劑，以及與稀釋劑(諸如水、乙醇、丙二醇、甘油及其各種組合)一起組合。
錠劑可未經包覆包衣或藉由已知技術包覆包衣，以延遲在胃腸道中之崩解及吸收，且由此提供更長時間段之持續作用。舉例而言，可採用時間延遲材料，諸如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。用於口服使用之調配物亦可呈硬明膠膠囊形式呈現，其中活性成分與惰性固體稀釋劑(例如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土)混合；或呈軟明膠膠囊形式呈現，其中活性成分與水或油性介質(例如花生油、液體石蠟或橄欖油)混合。
可用於形成本發明之醫藥組合物及劑型的界面活性劑包括(但不限於)親水性界面活性劑、親脂性界面活性劑及其混合物。亦即，可採用親水性界面活性劑之混合物，可採用親脂性界面活性劑之混合物，或可採用至少一種親水性界面活性劑與至少一種親脂性界面活性劑之混合物。
合適的親水性界面活性劑一般可具有至少10之HLB值，而合適的親脂性界面活性劑一般可具有小於或等於約10之HLB值。用於表徵非離子型兩親性化合物之相對親水性及疏水性的實驗參數為親水性親脂性平衡(「HLB」值)。具有較低HLB值之界面活性劑更具親脂性或疏水性，且在油中具有更大溶解性，而具有較高HLB值之界面活性劑更具親水性，且在水溶液中具有更大溶解性。
親水性界面活性劑一般視為具有大於約10之HLB值之彼等化合物，以及HLB評分一般不適用之陰離子型、陽離子型或兩性離子型化合物。類似地，親脂性(亦即疏水性)界面活性劑係具有等於或小於約10之HLB值的化合物。然而，界面活性劑之HLB值僅係通常用以實現工業、醫藥及化妝品乳液調配的粗略指導。
親水性界面活性劑可為離子型或非離子型。合適的離子型界面活性劑包括(但不限於)烷基銨鹽；梭鏈孢酸鹽；胺基酸、寡肽及多肽之脂肪酸衍生物；胺基酸、寡肽及多肽之甘油酯衍生物；卵磷脂及氫化卵磷脂；溶血卵磷脂及氫化溶血卵磷脂；磷脂及其衍生物；溶血磷脂及其衍生物；肉鹼脂肪酸酯鹽；烷基硫酸酯之鹽；脂肪酸鹽；多庫酯鈉；醯基乳酸酯；單甘油酯及二甘油酯之單乙醯化及二乙醯化酒石酸酯；丁二醯化單甘油酯及二甘油酯；單甘油酯及二甘油酯之檸檬酸酯；及其混合物。
在前述群內，離子型界面活性劑包括例如：卵磷脂、溶血卵磷脂、磷脂、溶血磷脂及其衍生物；肉鹼脂肪酸酯鹽；烷基硫酸酯之鹽；脂肪酸鹽；多庫酯鈉；醯基乙酸酯；單甘油酯及二酸甘油酯之單乙醯化及二乙醯化酒石酸酯；丁二醯化單甘油酯及二酸甘油酯；單甘油酯及二酸甘油酯之檸檬酸酯；及其混合物。
離子型界面活性劑可為以下各者之電離形式：卵磷脂、溶血卵磷脂、磷脂醯膽鹼、磷脂醯乙醇胺、磷脂醯甘油、磷脂酸、磷脂醯絲胺酸、溶血磷脂醯膽鹼、溶血磷脂醯乙醇胺、溶血磷脂醯甘油、溶血磷脂酸、溶血磷脂醯絲胺酸、PEG-磷脂醯乙醇胺、PVP-磷脂醯乙醇胺、脂肪酸乳醯酯、硬脂醯基-2-乳酸酯、硬脂醯乳酸酯、丁二醯化單酸甘油酯、單/二酸甘油酯之單/二乙醯化酒石酸酯、單/二酸甘油酯之檸檬酸酯、膽醯肌胺酸、己酸酯、辛酸酯、癸酸酯、月桂酸酯、肉豆蔻酸酯、棕櫚酸酯、油酸酯、蓖麻油酸酯、亞麻油酸酯、次亞麻油酸酯、硬脂酸酯、硫酸月桂酯、硫酸十四烷基酯、多庫酯、月桂醯基肉鹼、棕櫚醯基肉鹼、肉豆蔻醯基肉鹼及其鹽及混合物。
親水性非離子型界面活性劑可包括(但不限於)：烷基葡糖苷；烷基麥芽糖苷；烷基硫葡萄糖苷；月桂基聚乙二醇甘油酯；聚氧化烯烷基醚，諸如聚乙二醇烷基醚；聚氧化烯烷基酚，諸如聚乙二醇烷基酚；聚氧化烯烷基酚脂肪酸酯，諸如聚乙二醇脂肪酸單酯及聚乙二醇脂肪酸二酯；聚乙二醇甘油脂肪酸酯；聚甘油脂肪酸酯；聚氧化烯脫水山梨糖醇脂肪酸酯，諸如聚乙二醇脫水山梨糖醇脂肪酸酯；多元醇與由以下組成之群的至少一個成員的親水性酯基轉移產物：甘油酯、植物油、氫化植物油、脂肪酸及固醇；聚氧乙烯固醇、其衍生物及類似物；聚氧乙基化維生素及其衍生物；聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物；及其混合物；聚乙二醇脫水山梨糖醇脂肪酸酯，及多元醇與由以下組成之群的至少一個成員的親水性酯基轉移產物：三酸甘油酯、植物油及氫化植物油。多元醇可為甘油、乙二醇、聚乙二醇、山梨糖醇、丙二醇、新戊四醇或醣。
其他親水性非離子型界面活性劑包括(但不限於) PEG-10月桂酸酯、PEG-12月桂酸酯、PEG-20月桂酸酯、PEG-32月桂酸酯、PEG-32二月桂酸酯、PEG-12油酸酯、PEG-15油酸酯、PEG-20油酸酯、PEG-20二油酸酯、PEG-32油酸酯、PEG-200油酸酯、PEG-400油酸酯、PEG-15硬脂酸酯、PEG-32二硬脂酸酯、PEG-40硬脂酸酯、PEG-100硬脂酸酯、PEG-20二月桂酸酯、PEG-25三油酸甘油酯、PEG-32二油酸酯、PEG-20月桂酸甘油酯、PEG-30月桂酸甘油酯、PEG-20硬脂酸甘油酯、PEG-20油酸甘油酯、PEG-30油酸甘油酯、PEG-30月桂酸甘油酯、PEG-40月桂酸甘油酯、PEG-40棕櫚仁油、PEG-50氫化蓖麻油、PEG-40蓖麻油、PEG-35蓖麻油、PEG-60蓖麻油、PEG-40氫化蓖麻油、PEG-60氫化蓖麻油、PEG-60玉米油、PEG-6癸酸/辛酸甘油酯、PEG-8癸酸/辛酸甘油酯、聚甘油基-10月桂酸酯、PEG-30膽固醇、PEG-25植醇固醇、PEG-30大豆固醇、PEG-20三油酸酯、PEG-40脫水山梨糖醇油酸酯、PEG-80脫水山梨糖醇月桂酸酯、聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯80、POE-9月桂基醚、POE-23月桂基醚、POE-10油基醚、POE-20油基醚、POE-20硬脂基醚、生育酚PEG-100琥珀酸酯、PEG-24膽固醇、聚甘油基-10油酸酯、Tween 40、Tween 60、蔗糖單硬脂酸酯、蔗糖單月桂酸酯、蔗糖單棕櫚酸酯、PEG 10-100壬基苯酚系列、PEG 15-100辛基苯酚系列及泊洛沙姆(poloxamer)。
僅舉例而言，合適的親脂性界面活性劑包括：脂肪醇；甘油脂肪酸酯；乙醯化甘油脂肪酸酯；低級醇脂肪酸酯；丙二醇脂肪酸酯；脫水山梨糖醇脂肪酸酯；聚乙二醇脫水山梨糖醇脂肪酸酯；固醇及固醇衍生物；聚氧乙基化固醇及固醇衍生物；聚乙二醇烷基醚；糖酯；糖醚；單甘油酯及二甘油酯之乳酸衍生物；多元醇與由以下組成之群的至少一個成員的疏水性酯基轉移產物：甘油酯、植物油、氫化植物油、脂肪酸及固醇；油溶性維生素/維生素衍生物；及其混合物。在此群內，較佳親脂性界面活性劑包括甘油脂肪酸酯、丙二醇脂肪酸酯及其混合物，或為多元醇與由以下組成之群的至少一個成員的疏水性酯基轉移產物：植物油、氫化植物油及三酸甘油酯。
在一個實施例中，組合物可包括助溶劑以確保本發明化合物良好溶解及/或分解且使本發明化合物之沈澱減至最少。此對於非口服使用之組合物，例如注射用組合物尤其重要。亦可添加助溶劑以提高親水性藥物及/或其他組分(諸如界面活性劑)之可溶性，或維持組合物為穩定或均質溶液或分散液。
合適助溶劑之實例包括(但不限於)以下：醇及多元醇，諸如乙醇、異丙醇、丁醇、苄醇、乙二醇、丙二醇、丁二醇及其異構物、甘油、新戊四醇、山梨糖醇、甘露糖醇、二乙二醇單乙醚(transcutol)、二甲基異山梨醇、聚乙二醇、聚丙二醇、聚乙烯醇、羥丙基甲基纖維素及其他纖維素衍生物、環糊精及環糊精衍生物；平均分子量為約200至約6000之聚乙二醇醚，諸如四氫糠醇PEG醚(四氫呋喃聚乙二醇醚(glycofurol))或甲氧基PEG；醯胺及其他含氮化合物，諸如2-吡咯啶酮、2-哌啶酮、ε-己內醯胺、N-烷基吡咯啶酮、N-羥烷基吡咯啶酮、N-烷基哌啶酮、N-烷基己內醯胺、二甲基乙醯胺及聚乙烯吡咯啶酮；酯，諸如丙酸乙酯、檸檬酸三丁酯、乙醯檸檬酸三乙酯、乙醯檸檬酸三丁酯、檸檬酸三乙酯、油酸乙酯、辛酸乙酯、丁酸乙酯、三醋精、丙二醇單乙酸酯、丙二醇二乙酸酯、ε-己內酯及其異構物、δ-戊內酯及其異構物、β-丁內酯及其異構物；及此項技術中已知之其他助溶劑，諸如二甲基乙醯胺、二甲基異山梨醇、N-甲基吡咯啶酮、單辛精(monooctanoin)、二乙二醇單乙醚及水。
亦可使用助溶劑之混合物。實例包括(但不限於)三醋精、檸檬酸三乙酯、油酸乙酯、辛酸乙酯、二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮、N-羥乙基吡咯啶酮、聚乙烯吡咯啶酮、羥丙基甲基纖維素、羥丙基環糊精、乙醇、聚乙二醇200-100、四氫呋喃聚乙二醇醚、二乙二醇單乙醚、丙二醇及二甲基異山梨醇。尤其較佳之助溶劑包括山梨糖醇、甘油、三醋精、乙醇、PEG-400、四氫呋喃聚乙二醇醚及丙二醇。
可包括之助溶劑之量不受特定限制。給定助溶劑之量可限於生物可接受之量，該量可容易地由熟習此項技術者確定。在某些情況下，宜包括遠超過生物可接受量之量的助溶劑，例如以使藥物濃度最大化，其中在使用習知技術(諸如蒸餾或蒸發)向患者提供組合物之前移除過量助溶劑。因此，若存在，則以藥物與其他賦形劑之組合重量計，助溶劑可呈10重量%、25重量%、50重量%、100重量%或至多約200重量%之重量比。視需要，亦可使用極少量之助溶劑，諸如5%＞、2%＞、1%或甚至更少。通常，助溶劑可以約1重量%＞至約100重量%，更通常約5重量%＞至約25重量%＞的量存在。
組合物可進一步包括一或多種醫藥學上可接受之添加劑及賦形劑。此類添加劑及賦形劑包括(但不限於)脫黏劑、消泡劑、緩衝劑、聚合物、抗氧化劑、防腐劑、螯合劑、黏度調節劑、張力調節劑、調味劑、著色劑、氣味劑、遮光劑、懸浮劑、黏合劑、填充劑、塑化劑、潤滑劑及其混合物。
另外，可將酸或鹼併入組合物中以促進處理，增強穩定性或係出於其他原因。醫藥學上可接受之鹼之實例包括胺基酸、胺基酸酯、氫氧化銨、氫氧化鉀、氫氧化鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鋁、碳酸鈣、氫氧化鎂、矽酸鎂鋁、合成矽酸鋁、合成方解石、氫氧化鎂鋁、二異丙基乙胺、乙醇胺、乙二胺、三乙醇胺、三乙胺、三異丙醇胺、三甲胺、參(羥甲基)胺基甲烷(TRIS)及其類似物。亦適合之鹼為醫藥學上可接受之酸的鹽，該酸諸如乙酸、丙烯酸、己二酸、海藻酸、烷磺酸、胺基酸、抗壞血酸、苯甲酸、硼酸、丁酸、碳酸、檸檬酸、脂肪酸、甲酸、反丁烯二酸、葡萄糖酸、氫醌磺酸、異抗壞血酸、乳酸、順丁烯二酸、草酸、對溴苯磺酸、丙酸、對甲苯磺酸、柳酸、硬脂酸、琥珀酸、鞣酸、酒石酸、硫代乙醇酸、甲苯磺酸、尿酸及其類似物。亦可使用多質子酸之鹽，諸如磷酸鈉、磷酸氫二鈉及磷酸二氫鈉。當鹼係鹽時，陽離子可係任何適宜及醫藥學上可接受之陽離子，諸如銨、鹼金屬、鹼土金屬及其類似物。實例可包括(但不限於)鈉、鉀、鋰、鎂、鈣及銨。
合適的酸為醫藥學上可接受之有機酸或無機酸。合適的無機酸之實例包括鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸、硼酸、磷酸及其類似物。合適的有機酸之實例包括乙酸、丙烯酸、己二酸、海藻酸、烷磺酸、胺基酸、抗壞血酸、苯甲酸、硼酸、丁酸、碳酸、檸檬酸、脂肪酸、甲酸、反丁烯二酸、葡萄糖酸、氫醌磺酸、異抗壞血酸、乳酸、順丁烯二酸、甲磺酸、草酸、對溴苯磺酸、丙酸、對甲苯磺酸、柳酸、硬脂酸、琥珀酸、鞣酸、酒石酸、硫代乙醇酸、甲苯磺酸、尿酸及其類似物。 用於注射之醫藥組合物。
在一些實施例中，本發明提供一種用於注射之醫藥組合物，其含有本發明化合物及適合於注射之醫藥賦形劑。組合物中藥劑之組分及量如本文所述。
新穎的本發明組合物可併入以供藉由注射投與之形式包括水性或油性懸浮液或乳液，其含芝麻油、玉米油、棉籽油或花生油以及酏劑、甘露糖醇、右旋糖或無菌水溶液及類似醫藥媒劑。
於鹽水中之水溶液亦習知地用於注射。亦可採用乙醇、甘油、丙二醇、液體聚乙二醇及其類似物(及其適合混合物)、環糊精衍生物及植物油。可例如藉由使用包衣(諸如卵磷脂)、維持就分散液而言所需的粒度及藉由使用界面活性劑來維持適當流動性。微生物作用之預防可藉由各種抗細菌劑及抗真菌劑，例如對羥基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞及其類似物來實現。
無菌可注射溶液係藉由以所需量將本發明之化合物併入具有各種如上文列舉之其他成分之合適溶劑，視需要之後進行過濾滅菌來製備。一般而言，藉由將各種滅菌活性成分併入含有鹼性分散介質及來自上文列舉之彼等成分之所需其他成分的無菌媒劑中來製備分散液。在無菌粉末用於製備無菌可注射溶液之情況下，某些期望之製備方法為真空乾燥及冷凍乾燥技術，由其先前無菌過濾溶液產生活性成分加任何另外的所需成分之粉末。
用於局部(例如經皮)遞送之醫藥組合物。
在一些實施例中，本發明提供一種用於經皮遞送之醫藥組合物，其含有本發明化合物及適合於經皮遞送之醫藥賦形劑。
本發明之組合物可調配成適合於局部或表面投與的呈固體、半固體或液體形式之製劑，諸如凝膠、水溶性凝膠劑、乳膏、洗劑、懸浮液、泡沫、散劑、漿液、軟膏、溶液、油、糊劑、栓劑、噴霧劑、乳液、鹽水溶液、基於二甲亞碸(DMSO)之溶液。一般而言，具有較高密度之載劑能夠提供對活性成分延長暴露之區域。相比之下，溶液調配物可提供活性成分向選擇區域更加即時之暴露。
醫藥組合物亦可包含合適的固相或膠相載劑或賦形劑，該等載劑或賦形劑係允許治療分子穿過皮膚之角質層透過性障壁之滲透增加，或幫助治療分子穿過皮膚之角質層透過性障壁遞送的化合物。局部調配物領域的技術人員已知許多此等滲透增強分子。
該等載劑及賦形劑之實例包括(但不限於)保濕劑(例如脲)、二醇(例如丙二醇)、醇(例如乙醇)、脂肪酸(例如油酸)、界面活性劑(例如肉豆蔻酸異丙酯及月桂基硫酸鈉)、吡咯啶酮、甘油單月桂酸酯、亞碸、萜烯類(例如薄荷醇)、胺、醯胺、烷烴、烷醇、水、碳酸鈣、磷酸鈣、各種糖、澱粉、纖維素衍生物、明膠及諸如聚乙二醇之聚合物。
適用於本發明方法中之另一例示性調配物採用經皮遞送裝置(「貼片」)。此類經皮貼片可用於在存在或不存在另一藥劑之情況下以受控量提供本發明化合物之連續或非連續輸注。  用於遞送藥劑之經皮貼片之構造及使用為此項技術中所熟知的。參見例如美國專利第5,023,252號、第4,992,445號及第5,001,139號。此類貼片可經構造以用於連續、脈衝式或按需求遞送藥劑。 用於吸入之醫藥組合物。
用於吸入或吹入之組合物包括於醫藥學上可接受之水性或有機溶劑或其混合物中之溶液及懸浮液，以及散劑。液體或固體組合物可含有如上文所述之合適的醫藥學上可接受之賦形劑。較佳地，組合物係藉由經口或鼻呼吸路徑投與來達成局部或全身作用。於較佳醫藥學上可接受之溶劑中之組合物可藉由使用惰性氣體進行霧化。霧化溶液可直接自霧化裝置吸入或霧化裝置可連接至面罩或間歇性正壓呼吸機。可以適當方式自遞送調配物之裝置投與，較佳地經口或經鼻投與溶液、懸浮液或粉末組合物。 其他醫藥組合物 。
醫藥組合物亦可由本文所描述之組合物及一或多種適合於舌下、經頰、經直腸、骨內、眼內、鼻內、硬膜外或脊柱內投與之醫藥學上可接受之賦形劑製備。用於此類醫藥組合物之製劑為此項技術中熟知的。參見例如Anderson, Philip O.、Knoben, James E.、Troutman, William G.編，Handbook of Clinical Drug Data, 第10版，McGraw-Hill, 2002；Pratt及Taylor編，Principles of Drug Action, 第3版，Churchill Livingston, New York, 1990；Katzung編，Basic and Clinical Pharmacology, 第9版，McGraw Hill, 20037ybg；Goodman及Gilman編，The Pharmacological Basis of Therapeutics, 第10版，McGraw Hill, 2001；Remingtons Pharmaceutical Sciences, 第20版，Lippincott Williams & Wilkins., 2000；Martindale, The Extra Pharmacopoeia, 第32版(The Pharmaceutical Press, London, 1999)；該等文獻均以全文引用的方式併入本文中。
本發明之化合物或醫藥組合物之投與可藉由使得能夠將化合物遞送至作用部位之任何方法來實現。此等方法包括經口途徑、十二指腸內途徑、非經腸注射(包括靜脈內、動脈內、皮下、肌肉內、血管內、腹膜內或輸注)、表面(例如經皮施用)、直腸投與、藉由導管或支架局部遞送或經由吸入。化合物亦可脂肪內或鞘內投與。
所投與之化合物的量將視所治療之個體、病症或病狀之嚴重程度、投與速率、化合物之配置及處方醫師之判斷而定。然而，有效劑量在每天約0.001至約100 mg/kg體重、較佳每天約1至約35 mg/kg範圍內，呈單次或分次劑量。對於70 kg人類，此將相當於每天約0.05至7 g、較佳每天約0.05至約2.5 g。在一些情況下，低於前述範圍之下限的劑量水準可已完全足夠，而在其他情況下，可在不導致任何有害副作用之情況下採用較大劑量，例如藉由將該等較大劑量分為若干小劑量以在一整天中投與。
在一些實施例中，本發明化合物以單次劑量投與。
通常，此類投與將藉由注射(例如靜脈內注射)進行，以便快速引入藥劑。然而，適當時可使用其他途徑。單次劑量之本發明化合物亦可用於治療急性病狀。
在一些實施例中，本發明化合物以多次劑量投與。給藥可為每天約一次、兩次、三次、四次、五次、六次或多於六次。給藥可為約一月一次、每兩週一次、一週一次或每隔一天一次。在另一實施例中，本發明化合物及另一藥劑一起投與，約每天一次至約每天6次。在另一實施例中，本發明化合物及藥劑之投與持續少於約7天。在又另一實施例中，投與持續超過約6天、10天、14天、28天、兩個月、六個月或一年。在一些情況下，只要需要，即可持續給藥且維持持續給藥。
只要需要，可持續投與本發明化合物。在一些實施例中，投與本發明化合物超過1、2、3、4、5、6、7、14或28天。在一些實施例中，投與本發明化合物少於28、14、7、6、5、4、3、2或1天。在一些實施例中，本發明化合物在正在進行的基礎上長期投與，例如用於治療慢性效應。
有效量之本發明化合物可藉由具有類似效用之藥劑的任何公認投與模式以單次或多次劑量投與，該等投與模式包括經直腸、經頰、鼻內及經皮途徑、藉由動脈內注射、靜脈內、腹膜內、非經腸、肌肉內、皮下、經口、表面或呈吸入劑形式。
本發明之組合物亦可經由浸漬或塗佈裝置(諸如支架)或動脈插入之圓柱形聚合物遞送。此類投與方法可例如有助於預防或改善在諸如氣球血管成型術之手術之後出現再狹窄。在不受理論束縛的情況下，本發明化合物可減緩或抑制動脈壁中之平滑肌細胞的遷移及增殖，其造成再狹窄。本發明化合物可例如藉由自支架之支桿、自支架移植物、自移植物或自支架罩或支架鞘局部遞送來投與。在一些實施例中，本發明化合物與基質摻合。此類基質可為聚合基質，且可用以使化合物與支架黏合。適合於此類用途之聚合基質包括例如內酯系聚酯或共聚酯(諸如聚乳酸交酯、聚己內酯乙交酯、聚原酸酯)、聚酸酐、聚胺基酸、多醣、聚磷腈、聚(醚-酯)共聚物(例如PEO-PLLA)、聚二甲基矽氧烷、聚(乙烯-乙酸乙烯酯)、丙烯酸系聚合物或共聚物(例如聚羥乙基甲基丙烯酸甲酯、聚乙烯吡咯啶酮)、氟化聚合物(諸如聚四氟乙烯)，及纖維素酯。合適的基質可為非降解的或可隨時間降解而釋放一或多種化合物。本發明化合物可藉由各種方法(諸如浸漬/旋塗、噴塗、浸塗及/或刷塗)施加至支架表面。可將化合物施加於溶劑中且可允許該溶劑蒸發，由此在支架上形成一層化合物。或者，化合物可位於支架之主體或移植物中，例如位於微通道或微孔中。當植入時，化合物自支架之主體擴散出來，接觸動脈壁。支架表面上之過量藥物可再經由短暫溶劑洗滌移除。在其他實施例中，本發明化合物可共價連接至支架或移植物。可使用活體內降解從而導致本發明化合物釋放之共價連接子。任何生物不穩定鍵聯可用於此類目的，諸如酯鍵聯、醯胺鍵聯或酸酐鍵聯。本發明化合物可另外自血管成型術期間所用之氣球經血管內投與。亦可進行經由心包(pericard)或經由外膜(advential)施加本發明調配物的血管外投與化合物以減少再狹窄。
可如所描述而使用之多種支架裝置揭示於例如以下全部以引用的方式併入本文中的參考文獻中：美國專利第5451233號；美國專利第5040548號；美國專利第5061273號；美國專利第5496346號；美國專利第5292331號；美國專利第5674278號；美國專利第3657744號；美國專利第4739762號；美國專利第5195984號；美國專利第5292331號；美國專利第5674278號；美國專利第5879382號；美國專利第6344053號。
本發明化合物可按劑量投與。此項技術中已知由於個體間在化合物藥物動力學上的變化性，因此最佳療法需要給藥方案之個性化。本發明化合物之給藥可根據本發明藉由常規實驗來發現。
當本發明化合物係以包含一或多種藥劑之組合物投與且藥劑之半衰期短於本發明化合物時，可相應地調節藥劑及本發明化合物之單位劑型。
本發明醫藥組合物可呈例如適於經口投與之形式(如錠劑、膠囊、丸劑、散劑、持續釋放型調配物、溶液或懸浮液)；適於非經腸注射之形式(如無菌溶液、懸浮液或乳液)；適於局部投與之形式(如軟膏或乳膏)，或適於直腸投與之形式(如栓劑)。醫藥組成物可呈適合於單次投與精確劑量之單位劑型。醫藥組合物將包括習知醫藥載劑或賦形劑及作為活性成分的本發明化合物。此外，其可包括其他醫學或醫藥學試劑、載劑、佐劑等。
例示性非經腸投與形式包括活性化合物於無菌水溶液(例如丙二醇或右旋糖水溶液)中之溶液或懸浮液。必要時，此類劑量形式可經適當緩衝。 使用方法
FGFR受體(FGFR1、FGFR2、FGFR3及FGFR4)共用若干共同結構特徵，包括三個細胞外免疫球蛋白樣(Ig)域、疏水性跨膜域及由激酶插入域分裂之細胞內酪胺酸激酶域，然後是細胞質C端尾(Johnson等人，Adv. Cancer Res. 60:1-40, 1993；及Wilkie等人，Curr. Biol. 5:500-507, 1995)。在FGFR1中，激酶插入域跨越FGFR1之α Al同功異型物之位置582至595。在FGFR2中，激酶插入域跨越FGFR2 Ille同功異型物之位置585至598。在FGFR3中，激酶插入域跨越FGFR3 Ille同功異型物之位置576至589。在FGFR4中，激酶插入域跨越FGFR4同功異型物1之位置571至584。FGFR之c端尾在酪胺酸激酶域末端後開始且延伸至蛋白質之c端。已鑑別出每種FGFR之若干種同功異型物且係其mRNA發生替代性剪接的結果(Johnson等人，Mol. Cell. Biol.  11:4627-4634, 1995; 及Chellaiah等人，J. Biol. Chem. 269:11620-11627, 1994)。
由此替代性剪接產生之幾種受體變異體具有不同配位體結合特異性及親和力(Zimmer等人，J. Biol. Chem. 268:7899-7903, 1993; Cheon等人，Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 91:989-993, 1994; 及Miki等人，Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 89:246-250, 1992)。FGFR蛋白質的蛋白質序列及編碼FGFR蛋白質的核酸為此項技術中已知的。FGFR信號傳導調節關鍵生物過程，包括細胞增殖、存活、遷移及分化。FGFR基因、FGFR蛋白質或其表現或活性或含量的調節異常已與多種類型的癌症相關。舉例而言，FGFR之調節異常可藉由多種機制發生，諸如FGFR基因過度表現、FGFR基因擴增、活化突變(例如點突變或截短)及產生FGFR融合蛋白的染色體重排。FGFR基因、FGFR蛋白質或其表現或活性或含量的調節異常會導致(或部分導致)多種不同FGFR相關癌症的發展。
FGFR融合蛋白為此項技術中已知的。參見例如Baroy等人， PloS One;11(9):e0163859. doi: 10.1371/journal.pone.0163859, 2016;  Ren等人， Int. J. 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PMID: 11157491. Note that the deletion of FGFR3 isoform Ille residues 795-808 also deletes the stop codon, elongating the protein by 99 amino acids (ATGPQQCEGSLAAHPAAGAQPLPGMRLSADGETATQSFGLCVCVCVCVCVCTSACACVRAHLASRCRGTLGVPAA VQRSPDWCCSTEGPLFWGDPVQNVSGPTRWDPVGQGAGPDMARPLPLHHGTSQGALGPSHTQS) ；Ge等人， Am J Cancer Res.7(7):1540-1553, 2017. PMID: 28744403；Jiao等人， Nat Genet,45(12):1470-1473, 2013. doi: 10.1038/ng.2813；Jusakul等人， Cancer Discov.7(10):1116-1135, 2017. doi: 10.1158/2159-8290.CD-17-0368；Guyard等人， Respir Res.,18(1):120, 2018. doi: 10.1186/s12931-017-0605-y；Paik等人， Clin Cancer Res.,23(18):5366-5373, 2017. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-17-0645；Roy等人， Mod Patho/.,30(8):1133-1143, 2017. doi: 10.1038/modpathol.2017.33；Chakrabarty等人， Br J Cancer,117(1):136-143, 2017. doi: 10.1038/bjc.2017.148；Hoang等人， Sci Transl Med.,5(197):197ra102. doi: 10.1126/scitranslmed.3006200；Kim等人， Ann Oneal.,28(6):1250-1259. doi: 10.1093/annonc/mdx098，其各自以引用的方式併入本文中。
已發現本發明化合物抑制FGFR1、FGFR2、FGFR3及/或FGFR4，且因此認為適用於治療可用FGFR1、FGFR2、FGFR3及/或FGFR4之抑制劑治療的疾病及病症。舉例而言，本發明化合物可適用於治療FGFR相關疾病及病症，例如增生性病症，諸如癌症，包括血液癌症及實體腫瘤，及血管生成相關病症。本發明化合物亦可適用於治療起因於FGFR (例如FGFR3)中之常染色體顯性突變的病症，包括例如發育障礙。待使用本發明化合物治療之發育障礙包括軟骨發育不全(Achondroplasia；Ach)及相關軟骨發育異常症候群，包括軟骨生成減退(Hypochondroplasia；Hch)、嚴重軟骨發育不全伴發育遲緩及黑棘皮症(Severe Achondroplasia with Developmental Delay and Acanthosis Nigricans；SADDAN)及致死性軟骨發育不全(Thanatophoric dysplasia；TD)。
FGFR相關疾病及病症之非限制性實例包括黑棘皮病(Acanthosis nigricans)、軟骨發育不全(Achondroplasia)、Apert氏症候群、Beare-Stevenson氏症候群(BSS)、指彎曲(Camptodactyly)、高身材及聽覺喪失症候群(CATSHL)症候群、裂唇及裂齶、先天性心臟病(例如與不明確的生殖器相關)、顱縫線封閉過早(craniosynostosis)、克魯宗症候群(Crouzon syndrome)、先天性缺指(ectrodactyly)、腦顱皮脂肪過多(encephalocraniocutaneous lipomatosis)、Hartsfield氏症候群、軟骨生成減退、性促素低常型睪酮低常症(hypogonadoropic hypogonadism) (例如伴隨或不伴隨嗅覺喪失之低促性腺素性腺低能症2，Kallman氏症候群)、普通魚鱗癬及/或異位性皮膚炎、Jackson-Weiss氏症候群、致死性肺腺泡發育不全、小眼球、Muenke氏冠狀面顱縫線封閉過早、骨豁系統發育不全(osteoglophonic dysplasia)、Pfeiffer氏症候群、皮脂溢角化症(seborrheic keratosis)、並指症(syndactyly)、致死性軟骨發育不全(例如I型或II型)、三角頭(trigonocephaly) 1 (亦稱為額側顱縫線封閉過早(metopic craniosynostosis))及腫瘤誘發之骨質軟化。 FGFR1相關疾病及病症之非限制性實例包括先天性心臟病(例如與不明確的生殖器相關)、顱縫線封閉過早、腦顱皮脂肪過多、Hartsfield氏症候群、性促素低常型睪酮低常症(例如伴隨或不伴隨嗅覺喪失之低促性腺素性腺低能症2，Kallman氏症候群)、普通魚鱗癬及/或異位性皮膚炎、Jackson-Weiss氏症候群、骨豁系統發育不全、Pfeiffer氏症候群、三角頭1 (亦稱為額側顱縫線封閉過早)及腫瘤誘發之骨質軟化。
FGFR2相關疾病及病症之非限制性實例包括Apert氏症候群、Beare-Stevenson氏症候群(BSS)、克魯宗症候群、先天性缺指、Jackson-Weiss氏症候群、致死性肺腺泡發育不全、Pfeiffer氏症候群及並指症。FGFR3相關疾病及病症之非限制性實例包括黑棘皮病、軟骨發育不全、指彎曲、高身材及聽覺喪失症候群(CATSHL)症候群、裂唇及裂齶、顱縫線封閉過早、軟骨生成減退、小眼球、Muenke氏冠狀面顱縫線封閉過早、皮脂溢角化症及致死性軟骨發育不全(例如I型或II型)。
亦參見，參見UniParc條目UPI00000534B8；UniParc條目UPI000000lCOF；Uni Pare條目UPI000002A99A；UniParc條目UPI000012A72A；Yong-Xing等人，Hum. Mol. Genet. 9(13):2001-2008, 2000；Eeva-Maria Laitinen等人，PLoS One 7(6):e39450, 2012；Hart等人，Oncogene 19(29):3309-3320, 2000；Shiang等人，Cell 76:335-342, 1994；Rosseau等人，Nature 371:252-254, 1994；Tavormina等人，Nature Genet. 9:321-328, 1995；Bellus等人，Nature Genet. 10:357-359, 1995；Muenke等人，Nature Genet. 8:269-274, 1994；Rutland等人，Nature Genet. 9:173-176, 1995；Reardon等人，Nature Genet. 8:98-103, 1994；Wilkie等人，Nature Genet. 9:165-172, 1995；Jabs等人，Nature Genet. 8:275-279, 1994；日本專利第JP05868992B2號；Ye等人，Plast. Reconstr. Surg., 137(3):952-61, 2016；美國專利第9447098B2；Bellus等人，Am. J. Med. Genet. 85(1):53-65, 1999； PCT專利申請公開案第WO2016139227Al號；澳大利亞專利申請公開案第AU2014362227Al號；中國專利第CN102741256B號；Ohishi等人，Am. J. Med. Genet. A., doi: 10.1002/ajmg.a.37992, 2016；Nagahara等人，Clin. Pediatr. Endocrinol., 25(3): 103-106, 2016；Hibberd等人，Am. J. Med. Genet. A., doi: 10.1002/ajmg.a.37862, 2016；Dias等人，Exp. Mol. Pathol., 101(1):116-23, 2016；Lin等人，Mol. Med. Rep., 14(3):1941-6, 2016；Barnett等人，Hum. Mutat., 37(9):955-63, 2016；Krstevska-Konstantinova等人，Med. Arch., 70(2):148-50, 2016；Kuentz等人，Br. J. Dermatol., doi: 10.1111/bjd.14681, 2016；Ron等人，Am. J. Case Rep., 15;17:254-8, 2016；Fernandes等人，Am. J. Med. Genet. A., 170(6):1532-7, 2016；Lindy等人，Am. J. Med. Genet. A., 170(6):1573-9, 2016；Bennett等人，Am. J. Hum. Genet., 98(3):579-87, 2016；lchiyama等人，J. Eur. Acad. Dermatol. Venereal., 30(3):442-5, 2016；Zhao等人，Int. J. Clin. Exp. Med., 8(10):19241-9, 2015；Hasegawa等人，Am. J. Med. Genet. A., 170A(5):1370-2, 2016；Legeai-Mallet, Endocr. Dev., 30:98-105, 2016；Takagi, Am. J. Med. Genet. A., 167A(ll):2851-4, 2015；Goncalves, Fertil. Steril., 104(5):1261-7.el, 2015；Miller等人，Journal of Clinical Oncology, 34:補充增刊15, pp. iii93. AbstractNumber: e22500, 2016 Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology, Chicago, IL；Sarabipour等人，J. Mol. Biol., 428(20):3903-3910, 2016；Escobar等人，Am. J. Med. Genet. A., 170(7):1908-11, 2016；Mazen等人，Sex Dev., 10(1):16-22, 2016；Taylan等人， J Allergy Clin lmmunol,136(2):507-9, 2015. doi: 10.1016/j.jaci.2015.02.010；Kant等人， EuroJourn Endocrinol,172(6):763-770, 2015. doi: 10.1530/EJE-14-0945；Gonzalez-Del Angel等人， Am J med Genet A,176(1):161-166, 2018. doi: 10.1002/ajmg.a.38526；Lei及Deng, Int J Biol Sci13(9):1163:1171, 2017. doi: 10.7150/ijbs.20792；Lajeunie等人， Eur J Hum Genet,14(3):289-298, 2006. doi: 10.1038/sj.ejhg.5201558；Karadimas等人， Prenat Diagn,26(3):258-261, 2006. doi: 10.1002/pd.1392；lbrahimi等人， Hum Mo/ Genet13(19):2313-2324, 2004. doi: 10.1093/hmg/ddh235；Trarbach等人， J Clin Endocrinol Metab.,91(10):4006-4012, 2006. doi: 10.1210/jc.2005-2793；Dode等人， Nat Genet,33(4):463-465, 2003. doi: 10.1038/ng1122，其各自以引用的方式併入本文中。
術語「血管生成相關病症」意謂與來自未患有疾病之個體的類似組織相比，部分特徵為個體或患者組織中之血管數目或尺寸增加的疾病。血管生成相關病症之非限制性實例包括：癌症(例如本文所描述之例示性癌症中之任一者，諸如前列腺癌、肺癌、乳癌、膀胱癌、腎癌、結腸癌、胃癌、胰臟癌、卵巢癌、黑色素瘤、肝癌、肉瘤及淋巴瘤)、滲出性黃斑變性(exudative macular degeneration)、增生性糖尿病性視網膜病變(proliferative diabetic retinopathy)、缺血性視網膜病變(ischemic retinopathy)、早產兒視網膜病(retinopathy of prematurity)、新生血管性青光眼(neovascular glaucoma)、虹膜炎虹膜紅變(iritis rubeosis)、角膜新生血管形成(corneal neovascularization)、睫狀體炎(cyclitis)、鐮狀細胞性視網膜病(sickle cell retinopathy)及翼狀胬肉(pterygium)。
本發明化合物抑制野生型FGFR1、FGFR2、FGFR3及/或FGFR4。在其他態樣中，本發明化合物抑制突變FGFR1、FGFR2、FGFR3及/或FGFR4。在其他態樣中，本發明化合物抑制FGFR1、FGFR2、FGFR3及/或FGFR4，包括FGFR激酶抑制劑抗性突變。
在本文所描述之方法或用途中之任一者之一些實施例中，癌症(例如FGFR相關癌症)為血液癌症。在本文所描述之方法或用途中之任一者之一些實施例中，癌症(例如FGFR相關癌症)為實體腫瘤。
在本文所描述之方法或用途中之任一者的一些實施例中，癌症(例如FGFR相關癌症)為肺癌(例如小細胞肺癌、非小細胞肺癌、鱗狀細胞癌、肺腺癌、大細胞癌、間皮瘤、肺神經內分泌癌、吸菸相關肺癌)、前列腺癌、結腸直腸癌(例如直腸腺癌)、子宮內膜癌(例如子宮內膜樣子宮內膜癌、子宮內膜腺癌)、乳癌(例如激素-受體陽性乳癌、三陰性乳癌、乳房神經內分泌癌)、皮膚癌(例如黑色素瘤、皮膚鱗狀細胞癌、基底細胞癌、大鱗狀細胞癌)、膽囊癌、脂肪肉瘤(例如去分化脂肪肉瘤、黏液性脂肪肉瘤)、 嗜鉻細胞瘤、肌上皮癌、尿道上皮癌、精母細胞性精原細胞瘤、胃癌、頭頸癌(例如，頭部及頸部(鱗狀)癌、頭部及頸部腺樣囊性腺癌)、腦癌(例如神經膠質腫瘤、神經膠質瘤、神經母細胞瘤、神經膠母細胞瘤、毛細胞型星形細胞瘤、叢生葉形成性神經膠質腫瘤、胚胎發育不全性神經上皮腫瘤、退行性星形細胞瘤、神經管胚細胞瘤、神經節膠質細胞瘤、少突神經膠質瘤)、惡性周邊神經鞘腫瘤、肉瘤(例如軟組織肉瘤(例如平滑肌肉瘤)、骨肉瘤)、食道癌(例如食道腺癌)、淋巴瘤、膀胱癌(例如膀胱尿道上皮(過渡細胞)癌瘤)、子宮頸癌(例如子宮頸鱗狀細胞癌、子宮頸腺癌)、輸卵管癌(例如輸卵管癌瘤)、卵巢癌(例如卵巢漿液性癌症、卵巢黏液性癌瘤)、 膽管癌、腺樣囊腫性癌、胰臟癌(例如胰臟外分泌癌瘤、胰管腺癌、胰臟癌上皮內瘤形成)、唾液腺癌(例如多形性唾液腺腺癌、唾液腺腺樣囊性癌)、口腔癌(例如口腔鱗狀細胞癌)、子宮癌、胃癌(gastric/stomach cancer)(例如胃腺癌)、胃腸道基質瘤、骨髓瘤(例如多發性骨髓瘤)、淋巴上皮瘤、肛門癌(例如肛門鱗狀細胞癌)、前列腺癌(例如，前列腺腺癌)、腎細胞癌、胸腺癌、胃食管連接部腺癌、睪丸癌、橫紋肌肉瘤(例如，腺泡橫紋肌肉瘤、胚胎橫紋肌肉瘤)、腎乳頭狀癌、肝癌(例如，肝細胞癌、肝內膽管癌)、 類癌、骨髓增生性病症(亦稱為骨髓增生贅瘤(MPN)；例如8pll骨髓增生症候群(EMS，亦稱為幹細胞白血病/淋巴瘤)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性骨髓性白血病(CML))、淋巴瘤(例如，T細胞淋巴瘤、T淋巴母細胞淋巴瘤、急性淋巴母細胞白血病(ALL)、B細胞淋巴瘤)、骨髓及淋巴贅瘤、慢性嗜中性白血球性白血病、高磷酸鹽尿間葉細胞腫瘤、甲狀腺癌(例如，退行性甲狀腺癌)或膽管癌。
在本文所描述之方法或用途中之任一者的一些實施例中，癌症(例如FGFR相關癌症)係選自以下群組：急性淋巴母細胞性白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、青少年癌症、腎上腺皮質癌瘤、肛門癌、闌尾癌、星形細胞瘤、非典型畸胎樣/橫紋肌樣腫瘤、基底細胞癌、膽管癌、膀胱癌、骨癌、腦幹神經膠質瘤、腦腫瘤、乳癌、支氣管腫瘤、伯基特淋巴瘤(Burkitt lymphoma)、類癌瘤、不明原發癌瘤、心臟腫瘤、子宮頸癌、兒童期癌症、脊索瘤、慢性淋巴球性白血病(CLL)、慢性骨髓性白血病(CML)、慢性骨髓增生性贅瘤、位點贅瘤、贅瘤、結腸癌、結腸直腸癌、顱咽管瘤、皮膚T細胞淋巴瘤、膽管癌、乳腺管原位癌、胚胎腫瘤、子宮內膜癌、室管膜瘤、食道癌、敏感性神經胚細胞瘤、尤文氏肉瘤(Ewing sarcoma)、顱外生殖細胞腫瘤、性腺外生殖細胞腫瘤、肝外膽管癌、眼癌、輸卵管癌、骨骼之纖維組織細胞瘤、膽囊癌、胃癌、胃腸類癌瘤、胃腸基質腫瘤(GIST)、生殖細胞腫瘤、妊娠期滋養細胞疾病、神經膠質瘤、毛細胞腫瘤、毛細胞白血病、頭頸癌、胸部贅瘤、頭頸部贅瘤、CNS腫瘤、原發CNS腫瘤、心臟癌、肝細胞癌、組織細胞增多症、霍奇金氏淋巴瘤(Hodgkin's lymphoma)、下咽癌、眼內黑色素瘤、胰島細胞瘤、胰臟神經內分泌腫瘤、卡波西肉瘤(Kaposi sarcoma)、腎癌、蘭格漢氏細胞組織細胞增多症(Langerhans cell histiocytosis)、喉癌、白血病、唇及口腔癌、肝癌、肺癌、淋巴瘤、巨球蛋白血症、骨骼之惡性纖維組織細胞瘤、骨肉瘤、黑色素瘤、梅克爾細胞癌(Merkel cell carcinoma)、間皮瘤、轉移性鱗狀頸癌、中線道癌、口腔癌、多發性內分泌瘤症候群、多發性骨髓瘤、蕈樣黴菌病、骨髓發育不全症候群、骨髓發育不全/骨髓增生性贅瘤、位點贅瘤、贅瘤、骨髓性白血病、骨髓性白血病、多發性骨髓瘤、骨髓增生性贅瘤、鼻腔及鼻竇癌、鼻咽癌、神經母細胞瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、非小細胞肺癌、肺贅瘤、肺癌、肺贅瘤、呼吸道贅瘤、支氣管癌、支氣管贅瘤、口癌、口腔癌、唇癌、口咽癌、骨肉瘤、卵巢癌、胰臟癌、乳頭狀瘤症、副神經節瘤、副鼻竇及鼻腔癌、副甲狀腺癌、陰莖癌、咽癌、嗜鉻細胞瘤、腦垂體癌、漿細胞贅瘤、胸膜肺母細胞瘤、妊娠及乳房癌、原發中樞神經系統淋巴瘤、原發腹膜癌、前列腺癌、直腸癌、結腸癌、結腸贅瘤、腎細胞癌、視網膜母細胞瘤、橫紋肌肉瘤、唾液腺癌、肉瘤、塞紮萊症候群(Sezary syndrome)、皮膚癌、小細胞肺癌、小腸癌、軟組織肉瘤、鱗狀細胞癌、鱗狀頸癌、胃癌、T細胞淋巴瘤、睪丸癌、咽喉癌、胸腺瘤及胸腺癌、甲狀腺癌、腎盂及輸尿管移行細胞癌、不明原發癌瘤、尿道癌、子宮癌、子宮肉瘤、陰道癌、外陰癌及威爾姆斯氏腫瘤(Wilms' tumor)。
在一些實施例中，血液癌症(例如作為FGFR相關癌症之血液癌症)係選自由以下組成之群：白血病、淋巴瘤(非霍奇金氏淋巴瘤)、霍奇金氏疾病(亦稱為霍奇金氏淋巴瘤)，及骨髓瘤，例如急性淋巴球性白血病(ALL)、急性骨髓白血病(AML)、急性前髓細胞性白血病(APL)、慢性淋巴球性白血病(CLL)、慢性骨髓白血病(CML)、慢性骨髓單核球性白血病(CMML)、慢性嗜中性球白血病(CNL)、急性未分化白血病(AUL)、退行性大細胞淋巴瘤(ALCL)、前淋巴球性白血病(PML)、幼年型骨髓單核球性白血病(JMML)、成人T細胞ALL、AML伴三系骨髓發育不全(AML/TMDS)、混合系白血病(MLL)、骨髓發育不全症候群(MDS)、骨髓增生病(MPD)及多發性骨髓瘤(MM)。
血液癌症之另外的實例包含骨髓增生病(MPD)，諸如真性紅血球增多症(PV)、原發血小板減少症(ET)及特發性原發骨髓纖維化(IMF/IPF/PMF)。在一些實施例中，血液癌症(例如作為FGFR相關癌症之血液癌症)為AML或CMML。在一些實施例中，癌症(例如FGFR相關癌症)為實體腫瘤。實體腫瘤(例如作為FGFR相關癌症之實體腫瘤)之實例包括例如肺癌(例如肺腺癌、非小細胞肺癌、鱗狀細胞肺癌)、膀胱癌、結腸直腸癌、腦癌、睪丸癌、膽管癌、子宮頸癌、前列腺癌及精母細胞性精原細胞瘤。參見例如Turner及Grose, Nat. Rev. Cancer,10(2):116-129, 2010。
在一些實施例中，癌症係選自由以下組成之群：膀胱癌、腦癌、乳癌、膽管癌、頭頸癌、肺癌、多發性骨髓瘤、橫紋肌肉瘤、尿道癌、子宮癌。在一些實施例中，癌症係選自由肺癌、乳癌及腦癌組成之群。
在一些實施例中，癌症為肝細胞癌。
在一些實施例中，FGFR1相關癌症係選自由肺癌、乳癌及腦癌組成之群。
在一些實施例中，癌症係選自由乳癌、子宮癌、膽管癌及肺癌組成之群。
在一些實施例中，FGFR2相關癌症係選自由乳癌、子宮癌、膽管癌及肺癌組成之群。在一些實施例中，癌症係選自由以下組成之群：肺癌、膀胱癌、尿道癌、多發性骨髓瘤及頭頸癌。
在一些實施例中，FGFR3相關癌症係選自由以下組成之群：肺癌、膀胱癌、尿道癌、多發性骨髓瘤及頭頸癌。
在一些實施例中，癌症係選自肺癌、橫紋肌肉瘤及乳癌。
在一些實施例中，FGFR4相關癌症係選自肝細胞癌、肺癌、橫紋肌肉瘤及乳癌。
在一些態樣中，本發明化合物適用於治療與FGFR1之擴增或過度表現相關之癌症，例如，乳癌或癌瘤(例如激素受體陽性乳癌、乳腺管原位癌(乳房))、胰管腺癌、胰臟外分泌癌瘤、吸菸相關肺癌、小細胞肺癌、肺腺癌、非小細胞肺癌、鱗狀細胞肺癌或癌瘤、前列腺癌或癌瘤、卵巢癌、輸卵管癌瘤、膀胱癌、橫紋肌肉瘤、頭頸癌瘤(例如頭頸部鱗狀細胞癌)、食道癌(例如食道鱗狀細胞癌)、肉瘤(例如骨肉瘤)、肝細胞癌、腎細胞癌、結腸直腸癌(例如結腸直腸腺癌)、前列腺癌、唾液腺腫瘤、多形性膠質母細胞瘤、膀胱癌、尿道上皮癌、原發灶不明癌、鱗狀非肺部腫瘤、胃癌、胃食道連接部癌瘤、腺樣囊性癌症、肛門鱗狀細胞癌、口腔鱗狀細胞癌、膽管癌、血管內皮瘤、平滑肌肉瘤、黑色素瘤、神經內分泌癌、鱗狀細胞癌、子宮癌肉瘤。
在一些態樣中，本發明化合物適用於治療與FGFR2之擴增相關之癌症，例如胃癌、胃食道連接部腺癌、乳癌(例如三陰性乳癌)、結腸癌、結腸直腸癌(例如結腸直腸腺癌)、尿道上皮癌、膀胱腺癌、原發灶不明癌、膽管癌、子宮內膜腺癌、食道腺癌、膽囊癌瘤、卵巢癌、輸卵管癌瘤、胰臟外分泌癌瘤、肉瘤、鱗狀細胞癌。
在一些態樣中，本發明化合物適用於治療與FGFR2過度表現相關之癌症，例如黏液脂肪肉瘤(Myxoid lipocarcinoma)、直腸癌、腎細胞癌、乳癌。
在一些態樣中，本發明化合物適用於治療與FGFR3活性上調相關之癌症，例如結腸直腸癌、肝細胞癌瘤、胰臟外分泌癌瘤。在一些態樣中，本發明化合物適用於治療與FGFR3活性過度表現相關之癌症，例如多發性骨髓瘤、甲狀腺癌。在一些態樣中，本發明化合物適用於治療與FGFR3活性之擴增相關之癌症，例如膀胱癌及唾液腺腺樣囊性癌症、尿道上皮癌、乳癌、類癌、原發灶不明癌、結腸直腸癌(例如結腸直腸腺癌)、膽囊癌瘤、胃癌、胃食道連接部腺癌、神經膠質瘤、間皮瘤、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、卵巢癌、輸卵管癌瘤、胰臟外分泌癌瘤。
在一些態樣中，本發明化合物適用於治療與FGFR4擴增相關之癌症，例如橫紋肌肉瘤、前列腺癌或癌瘤、乳癌、尿道上皮癌、類癌、原發灶不明癌、食道腺癌、頭頸癌瘤、肝細胞癌瘤、非小細胞肺癌瘤、卵巢癌、輸卵管癌瘤、腹膜癌瘤、腎細胞癌瘤。
在一些態樣中，本發明之化合物適用於治療與FGFR4活性上調相關之癌症，例如結腸直腸癌、肝細胞癌瘤、腎上腺癌瘤、乳癌。
在一些態樣中，本發明化合物適用於治療與FGFR4活性過度表現相關之癌症，例如胰臟上皮內瘤形成及胰管腺癌。
在一些態樣中，本發明化合物對於一種FGFR的選擇性大於對於另一種FGFR的選擇性。如本文所使用，化合物對於第一目標之「選擇性」優於第二目標意謂化合物在第一目標處具有比第二目標更有效的活性。倍數選擇性可藉由此項技術中已知之任何方法計算。舉例而言，可藉由用化合物對於第二目標(例如FGFR1)之IC50值(或Kd值)除以同一化合物對於第一目標(例如FGFR2或FGFR3)之IC50值來計算倍數選擇性。IC50值(或Kd值)可藉由此項技術中已知之任何方法測定。在一些實施例中，首先確定化合物對第一目標具有小於500 nM之活性。在一些實施例中，首先確定化合物對第二目標具有小於500 nM之活性。
舉例而言，在一些態樣中，本發明化合物對於FGFR3的選擇性大於對於FGFR1選擇性。在一些態樣中，化合物對於FGFR3的選擇性比對於FGFR1的選擇性高至少3倍。在一些態樣中，化合物對於FGFR3的選擇性比對於FGFR1的選擇性高4、5、6、7、8、9、10、15、20、30、40、50、75、100、200、500或1000倍。
舉例而言，在一些態樣中，本發明化合物對於FGFR4的選擇性大於對於FGFR1的選擇性。在一些態樣中，化合物對於FGFR4的選擇性比對於FGFR1的選擇性高至少3倍。在一些態樣中，化合物對於FGFR4的選擇性比對於FGFR1的選擇性高4、5、6、7、8、9、10、15、20、30、40、50、75、100、200、500或1000倍。
在一些態樣中，本發明化合物對於FGFR2的選擇性大於對於FGFR1的選擇性。在一些態樣中，化合物對於FGFR2的選擇性比對於FGFR1的選擇性高至少3倍。在一些態樣中，化合物對於FGFR2的選擇性比對於FGFR1的選擇性高4、5、6、7、8、9、10、15、20、30、40、50、75、100、200、500或1000倍。
在一些態樣中，本發明化合物對於第一FGFR家族成員(例如FGFR2或FGFR3)的選擇性大於第二FGFR家族成員(例如FGFR1或FGFR4)。在一些態樣中，本發明化合物對於第一FGFR家族成員的選擇性比第二FGFR家族成員高至少3倍。在一些態樣中，化合物對於第一FGFR家族成員的選擇性比第二FGFR家族成員高10、20、30、40、50、60、70、80、90、200、300、400、500、600、700、800、900或至少1000倍。
在一些態樣中，本發明化合物對於第一FGFR家族成員(例如FGFR4或FGFR3)的選擇性大於第二FGFR家族成員(例如FGFR1或FGFR2)。在一些態樣中，本發明化合物對於第一FGFR家族成員的選擇性比第二FGFR家族成員高至少3倍。在一些態樣中，化合物對於第一FGFR家族成員的選擇性比第二FGFR家族成員高10、20、30、40、50、60、70、80、90、200、300、400、500、600、700、800、900或至少1000倍。
在一些態樣中，本發明化合物對於FGFR激酶的選擇性大於另一種並非FGFR激酶的激酶。舉例而言，本發明化合物對於FFGFR激酶的選擇性比另一種並非FGFR激酶的激酶高至少3倍。在一些態樣中，本發明化合物對於FFGFR激酶的選擇性比另一種並非FGFR激酶的激酶高至少10、20、30、40、50、60、70、80、90、200、300、400、500、600、700、800、900或至少1000倍。不是FGFR激酶之激酶包括例如KDR激酶及Aurora B激酶。
在一些實施例中，本發明化合物呈現大腦及/或中樞神經系統(CNS)通透性。此類化合物能夠穿越血腦障壁且抑制大腦及/或其他CNS結構中之FGFR激酶。在一些實施例中，本文提供之化合物能夠以治療有效量穿越血腦障壁。舉例而言，治療患有癌症(例如FGFR相關癌症，諸如FGFR相關腦癌或CNS癌症)之個體可包括向個體投與(例如經口投與)化合物。在一些此類實施例中，本文提供之化合物適用於治療原發性腦腫瘤或轉移性腦腫瘤。舉例而言，FGFR相關原發性腦腫瘤或轉移性腦腫瘤。
在一些實施例中，本發明化合物展現高GI吸收率、低清除率及藥物間相互作用之低可能性中之一或多者。
在一些態樣中，本發明化合物可用於治療經診斷患有(或經鑑別患有) FGFR相關疾病或病症(例如FGFR相關癌症)之個體，其包括向該個體投與治療有效量之本發明化合物。本文亦提供治療經鑑別或診斷患有FGFR相關疾病或病症(例如FGFR相關癌症)之個體的方法，其包括向該個體投與治療有效量之本發明化合物。在一些實施例中，已經由使用監管機構批准(例如FDA批准)的用於鑑別個體或來自個體之生檢樣本中之FGFR基因、FGFR激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調的測試或分析或藉由執行本文所描述之分析法的任何非限制性實例來鑑別或診斷出個體患有FGFR相關疾病或病症(例如FGFR相關癌症)。在一些實施例中，該測試或分析係以套組形式提供。在一些實施例中，FGFR相關疾病或病症為FGFR相關癌症。例如，FGFR相關癌症可為包括一或多個FGFR抑制劑抗性突變之癌症。
亦提供用於治療有需要個體之疾病或病症的方法，該方法包含：(a)偵測個體之FGFR相關疾病或病症；及(b)向個體投與治療有效量之本發明化合物。此等方法之一些實施例進一步包括向個體投與其他療法或治療劑(例如第二FGFR抑制劑、第二本發明化合物或免疫療法)。在一些實施例中，個體先前用第一FGFR抑制劑治療或先前用另一種治療法治療。在一些實施例中，已經由使用監管機構批准(例如FDA批准)的用於鑑別個體或來自個體之生檢樣本中之FGFR基因、FGFR激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調的測試或分析或藉由執行本文所描述之分析法的任何非限制性實例來判定個體患有FGFR相關疾病或病症。在一些實施例中，該測試或分析係以套組形式提供。
亦提供治療有需要個體之癌症的方法，該方法包含：(a)偵測個體之FGFR相關癌症；及(b)向個體投與治療有效量之本發明化合物。此等方法之一些實施例進一步包括向個體投與其他療法或治療劑(例如第二FGFR抑制劑、第二本發明化合物或免疫療法)。在一些實施例中，個體先前用第一FGFR抑制劑治療或先前用另一種抗癌治療法(例如腫瘤至少部分切除術或放射線療法)治療。在一些實施例中，已經由使用監管機構批准(例如FDA批准)的用於鑑別個體或來自個體之生檢樣本中之FGFR基因、FGFR激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調的測試或分析或藉由執行本文所描述之分析法的任何非限制性實例來判定個體患有FGFR相關癌症。在一些實施例中，該測試或分析係以套組形式提供。在一些實施例中，癌症為FGFR相關癌症。例如，FGFR相關癌症可為包括一或多個FGFR抑制劑抗性突變之癌症。在一些實施例中，癌症為FGFR相關癌症。舉例而言，FGFR相關癌症可為包括一或多種FGFR活化突變的癌症。
亦提供治療個體的方法，其包括：對獲自個體的樣本執行分析以判定個體是否具有FGFR基因、FGFR激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調；及向經判定具有FGFR基因、FGFR激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調的個體投與(例如專門或選擇性投與)治療有效量之本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。此等方法之一些實施例進一步包括向個體投與其他療法或治療劑(例如第二FGFR抑制劑、第二本發明化合物或免疫療法)。在此等方法之一些實施例中，個體先前用第一FGFR抑制劑治療或先前用另一種抗癌治療法(例如腫瘤至少部分切除術或放射線療法)治療。在一些實施例中，個體為懷疑患有FGFR相關疾病或病症(例如FGFR相關癌症)之個體、呈現FGFR相關疾病或病症(例如FGFR相關癌症)之一或多種症狀之個體或出現FGFR相關疾病或病症(例如FGFR相關癌症)之風險升高的個體。在一些實施例中，分析法使用下一代定序、焦磷酸定序、免疫組織化學或分離FISH分析。在一些實施例中，分析法為監管機構批准之分析法，例如FDA批准之套組。在一些實施例中，分析法為液體生檢。可用於此等方法中之其他非限制性分析法描述於本文中。此項技術中亦已知其他分析法。在一些實施例中，FGFR基因、FGFR激酶或其中任一者之表現或活性或含量的失調包括一或多種FGFR抑制劑抗性突變。
本文亦提供為個體選擇治療法的方法，其中該等方法包括以下步驟：對獲自個體之樣本執行分析以判定個體是否具有FGFR基因、FGFR激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調(例如一或多種FGFR抑制劑抗性突變)及鑑別出或診斷出經判定具有FGFR基因、FGFR激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調的個體患有FGFR相關癌症。一些實施例進一步包括向經鑑別或診斷患有FGFR相關癌症之個體投與所選治療法。舉例而言，在一些實施例中，所選治療法可以包括向經鑑別或診斷患有FGFR相關癌症之個體投與治療有效量之本發明化合物。在一些實施例中，分析法為活體外分析法。舉例來說，分析法係使用下一代定序、免疫組織化學或分離FISH分析。在一些實施例中，分析法為監管機構批准，例如FDA批准之套組。在一些實施例中，分析法為液體活檢。
本文亦提供治療個體之FGFR相關癌症的方法，其包括(a)向經鑑別或診斷患有FGFR相關癌症(例如本文所描述之任一種類型的FGFR相關癌症) (例如使用本文所描述或此項技術中已知之任一種例示性方法經鑑別或診斷患有FGFR相關癌症)的個體投與一或多種(例如兩種或更多種、三種或更多種、四種或更多種、五種或更多種、或十種或更多種)劑量之第一FGFR激酶抑制劑；(b)在步驟(a)之後，測定獲自個體之生物樣本(例如包含血液、血清或血漿之生物樣本)中之循環腫瘤DNA含量；(c)向鑑別為具有與循環腫瘤DNA之參考含量(例如本文所描述之循環腫瘤DNA之參考含量中之任一者)相比大約相同或升高之循環腫瘤DNA含量的個體投與治療有效量之第二FGFR抑制劑或本發明化合物作為單一療法或與其他療法或治療劑結合。在此等方法之一些實例中，循環腫瘤DNA之參考含量為步驟(a)之前獲自個體之生物本中之循環腫瘤DNA之含量。此等方法之一些實施例進一步包括測定在步驟(a)之前獲自個體之生物樣本中之循環腫瘤DNA之含量。在此等方法之一些實例中，循環腫瘤DNA之參考含量為循環腫瘤DNA之臨限含量(例如個體群體的循環腫瘤DNA平均含量，該個體群體患有類似的FGFR相關癌症且具有類似的FGFR相關癌症分期，但接受無效的治療劑或安慰劑，或尚未接受治療性處理；或個體的循環腫瘤DNA含量，該個體患有類似的FGFR相關癌症且具有類似的FGFR相關癌症分期，但接受無效的治療劑或安慰劑，或尚未接受治療性治療)。在此等方法之一些實例中，第一FGFR抑制劑為：ARQ-087、ASP5878、AZD4547、B-701、BAY1179470、BAY1187982、BGJ398、布立尼布(brivanib)、Debio-1347、多韋替尼(dovitinib)、E7090、厄達替尼(erdafitinib)、FPA144、HMPL-453、INCB054828、樂伐替尼(lenvatinib)、魯西坦布(lucitanib)、LY3076226、MAX-40279、尼達尼布(nintedanib)、奧蘭替尼(orantinib)、培米替尼(pemigatinib)、普納替尼(ponatinib)、PRN1371、羅伽替尼(rogaratinib)、索凡替尼(sulfatinib)、羅比替尼(roblitinib)、ICP-105、BIO-1262、富替巴替尼(futibatinib)、非索替尼(fisogatinib)、LOXO-435或RLY-4008。
本發明之化合物亦可與其他療法或治療劑一起投與。在一些態樣中，其他療法或治療劑包括以下中之一或多者：放射線療法、化學治療劑(例如本文所描述或此項技術中已知之任一種例示性化學治療劑)、檢查點抑制劑(例如本文所描述或此項技術中已知之任一種例示性檢查點抑制劑)、手術(例如腫瘤至少部分切除術)及一或多種其他激酶抑制劑(例如本文所描述或此項技術中已知之任一種激酶抑制劑)。
本發明化合物亦可適用作癌症治療之佐劑，亦即其可與一或多種其他療法或治療劑(例如藉由相同或不同作用機制起作用之化學治療劑)組合使用。在一些實施例中，本發明化合物可在投與其他治療劑或其他療法之前使用。舉例而言，可向有需要個體投與一或多次劑量之本發明化合物持續一段時間且接著經歷腫瘤之至少部分切除。在一些實施例中，在至少部分切除腫瘤之前，用一或多次劑量之本發明化合物治療可減小腫瘤尺寸(例如腫瘤負荷)。在一些實施例中，個體患有癌症(例如局部晚期或轉移性腫瘤)，該癌症難以用標準療法(例如投與化學治療劑，諸如第一FGFR抑制劑或多重激酶抑制劑、免疫療法、放射或鉑基藥劑(例如順鉑))治療或對該標準療法不耐受。在一些實施例中，個體患有癌症(例如局部晚期或轉移性腫瘤)，該癌症難以用先前療法(例如投與化學治療劑，諸如第一FGFR抑制劑或多重激酶抑制劑、免疫療法、放射或鉑基藥劑(例如順鉑))治療或對該先前療法不耐受。
在本文所描述之任何方法之一些實施例中，本發明化合物係與治療有效量之至少一種其他治療劑組合投與，該其他治療劑選自一或多種其他療法或治療劑(例如化學治療劑)。其他治療劑之非限制性實例包括：其他FGFR靶向治療劑(亦即第一或第二FGFR激酶抑制劑)、其他激酶抑制劑(例如受體酪胺酸激酶靶向治療劑(例如Trk抑制劑或EGFR抑制劑))、信號轉導路徑抑制劑、檢查點抑制劑、細胞凋亡路徑調節劑(例如奧巴塔拉(obataclax))；細胞毒性化學治療劑、血管生成靶向療法、免疫靶向劑(包括免疫療法)及放射線療法。
本文亦提供治療疾病或病症之方法，其包含向有需要個體投與醫藥組合以用於治療該疾病或病症，該醫藥組合包含(a)本發明化合物、(b)其他治療劑及(c)視情況選用之至少一種醫藥學上可接受之載劑，其用於同時、分開或依序用於治療該疾病或病症，其中本發明化合物及其他治療劑之量在一起有效治療該疾病或病症。在一些實施例中，本發明化合物及其他治療劑係作為單獨劑量同時投與。在一些實施例中，本發明化合物及其他治療劑係以聯合治療有效量，例如以每天或間歇劑量，按任何次序依序以分開的劑量投與。在一些實施例中，本發明化合物及其他治療劑係以組合劑量形式同時投與。在一些實施例中，疾病或病症為FGFR相關疾病或病症。在一些實施例中，在投與醫藥組合物之前，已向個體投與一或多次劑量之本發明化合物。
在一些實施例中，治療時段為至少7天(例如至少或約8天、至少或約9天、至少或約10天、至少或約11天、至少或約12天、至少或約13天、至少或約14天、至少或約15天、至少或約16天、至少或約17天、至少或約18天、至少或約19天、至少或約20天、至少或約21天、至少或約22天、至少或約23天、至少或約24天、至少或約25天、至少或約26天、至少或約27天、至少或約28天、至少或約29天或至少或約30天)。
在一些實施例中，治療時段為至少21天(例如至少或約22天、至少或約23天、至少或約24天、至少或約25天、至少或約26天、至少或約27天、至少或約28天、至少或約29天、至少或約30天、至少或約31天、至少或約32天、至少或約33天、至少或約34天、至少或約35天、至少或約36天、至少或約37天、至少或約38天、至少或約39天或至少或約40天)。
本文亦提供醫藥組合物，其含有本發明化合物作為活性成分與一或多種醫藥學上可接受之載劑(賦形劑)之組合。在一些實施例中，組合物適合於局部投與。製造本文提供之組合物時，通常將活性成分與賦形劑混合，藉由賦形劑稀釋或封閉於呈例如膠囊、藥囊、紙或其他容器形式之此類載體中。當賦形劑充當稀釋劑時，其可為固體、半固體或液體材料，其充當活性成分的媒劑、載劑或介質。因此，組合物可呈以下形式：錠劑、丸劑、粉末、口含劑、藥囊、扁膠劑、酏劑、懸浮液、乳液、溶液、糖漿、氣溶膠(呈固體形式或於液體介質中)、含有例如高達10重量%之活性化合物之軟膏、軟及硬明膠膠囊、栓劑、無菌可注射溶液及無菌封裝粉末。在一些實施例中，組合物經調配用於經口投與。在一個實施例中，組合物調配為錠劑或膠囊。
包含本發明化合物之組合物可以單位劑型調配，各劑量含有約5至約1,000 mg (1 g)，更通常約100 mg至約500 mg之活性成分。術語「單位劑型」係指人類個體及其他個體之物理離散單位，各單位含有預定量之活性物質(亦即本發明化合物)以產生所需治療效果，伴以適合的醫藥賦形劑。
在一些實施例中，本文提供之組合物含有約5 mg至約50 mg活性成分，亦即本發明化合物。一般熟習此項技術者將瞭解，此體現化合物或組合物含有約5 mg至約10 mg、約10 mg至約15 mg、約15 mg至約20 mg、約20 mg至約25 mg、約25 mg至約30 mg、約30 mg至約35 mg、約35 mg至約40 mg、約40 mg至約45 mg，或約45 mg至約50 mg活性成分。在一些實施例中，本文提供之組合物含有約5 mg至約50 mg活性成分。一般熟習此項技術者將瞭解，此涵蓋化合物或組合物含有約50 mg至約100 mg、約100 mg至約150 mg、約150 mg至約200 mg、約200 mg至約250 mg、約250 mg至約300 mg、約350 mg至約400 mg，或約450 mg至約500 mg活性成分。在一些實施例中，本文提供之組合物含有約500 mg至約1,000 mg活性成分。一般熟習此項技術者將瞭解，此涵蓋化合物或組合物含有約500 mg至約550 mg、約550 mg至約600 mg、約600 mg至約650 mg、約650 mg至約700 mg、約700 mg至約750 mg、約750 mg至約800 mg、約800 mg至約850 mg、約850 mg至約900 mg、約900 mg至約950 mg，或約950 mg至約1,000 mg活性成分。
活性化合物可在寬劑量範圍內有效，且通常以醫藥學上有效量投與。然而，應理解，實際投與之化合物之量將通常由醫師根據相關情況來確定，包括待治療之病狀、所選投與途徑、投與之實際化合物、個別個體之年齡、體重及反應、個體症狀之嚴重程度及其類似者。
在一些實施例中，本文所提供之化合物可以約1 mg/kg至約100 mg/kg範圍內的量投與。在一些實施例中，本文所提供之化合物可以約1 mg/kg至約20 mg/kg、約5 mg/kg至約50 mg/kg、約10 mg/kg至約40 mg/kg、約15 mg/kg至約45 mg/kg、約20 mg/kg至約60 mg/kg或約40 mg/kg至約70 mg/kg之量投與。舉例而言，約5 mg/kg、約10 mg/kg、約15 mg/kg、約20 mg/kg、約25 mg/kg、約30 mg/kg、約35 mg/kg、約40 mg/kg、約45 mg/kg、約50 mg/kg、約55 mg/kg、約60 mg/kg、約65 mg/kg、約70 mg/kg、約75 mg/kg、約80 mg/kg、約85 mg/kg、約90 mg/kg、約95 mg/kg或約100 mg/kg。在一些實施例中，此類投與可為每日一次或每日兩次(BID)投與。
本發明亦關於以下態樣： 態樣1. 一種式(I)化合物： (I)， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中 X = O、S或NR； R為H或C 1-C 3烷基； n=1或2； m=1或2； R 1為H或視情況經取代之C 1-C 6烷基； R 2為H、視情況經取代之C 1-C 6烷基、-NR 3R 4、-OR 4a、-P(O)R 4bR 4c、-SO 2R 3或-C(O)NR 3R 4； R 3為H或C 1-C 6烷基； R 4為H、視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之C 2-C 6烯基、C 3-C 5環烷基、3員至6員雜環烷基或C(O)(CH 2) 0-3NR 4dR 4e； 或R 3及R 4與其所連接之N原子一起形成3員至6員雜環烷基，其視情況經一或多個各為C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、F或OH的取代基取代； R 4a為H、視情況經取代之C 1-C 6烷基或C 3-C 5環烷基； R 4b及R 4c各獨立地為C 1-C 6烷基；或R 4b及R 4c與其所連接之磷原子一起形成4員至6員雜環烷基環； R 4d及R 4e各獨立地為H或C 1-C 6烷基，或R 4d及R 4e與其所連接之氮原子一起形成4員至6員雜環烷基環； 或R 1及R 2與其所連接之碳原子一起形成3員至5員環烷基環； Q 1、Q 2、Q 3、Q 4中之一或兩者為N且其他各獨立地為CR 5a； R 5a為H、鹵素、-CN、-S(O) 2C 1-C 6烷基、OCF 3、OC 1-C 3烷基或C 1-C 3烷基； Q 5、Q 6、Q 7、Q 8及Q 9各獨立地為N或CR 5，其中Q 5、Q 6、Q 7、Q 8及Q 9中之一者或兩者為N且其餘者為CR 5； R 5為H、鹵素、C 1-C 3烷基、C 1-C 3烷氧基或環烷基； R 6為C 1-C 6烷基； R 7為H、鹵素、-C 1-C 6烷基、-C 1-C 6烷氧基或-環烷基；且 R 8為H、鹵素、-C 1-C 6烷基、-C 1-C 6烷氧基或-環烷基。 態樣2. 如態樣1之化合物，其中R 1為H或C 1-C 6烷基；且R 4為H、視情況經取代之C 1-C 6烷基、C 3-C 5環烷基、3員至6員雜環烷基或C(O)(CH 2) 0-3NR 4dR 4e。 態樣3. 如態樣1或態樣2之化合物，其中X為O。 態樣4. 如態樣1至3中任一者之化合物，其中R 6為CH 3。 態樣5. 如前述態樣中任一者之化合物，其中R 8為H。 態樣6. 如前述態樣中任一者之化合物，其中R 7為H、F或OCH 3。 態樣7. 如前述態樣中任一者之化合物，其中Q 1及Q 3各為CR 5a，其中R 5a為H。 態樣8. 如前述態樣中任一者之化合物，其中Q 2及Q 4各為N。 態樣9. 如態樣1至7中任一者之化合物，其中Q 2為N且Q 4為CR 5a，其中R 5a為H或F。 態樣10. 如態樣1至7中任一者之化合物，其中Q 2為N且Q 4為CR 5a，其中R 5a為CN、S(O) 2C 1-C 6烷基、OC 1-C 3烷基或C 1-C 3烷基。 態樣11.如前述態樣中任一者之化合物，其中Q 5及Q 9各為CR 5，其中各R 5為Cl；Q 7為N；Q 6為CR 5，其中R 5為H；且Q 8為CR 5，其中R 5為H或CH 3。 態樣12. 如前述態樣中任一者之化合物，其中n為1且m為1。 態樣13. 如前述態樣中任一者之化合物，其中該式(I)化合物為式(IA)化合物： (IA)， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中 Q 2及Q 4各為N，或Q 2或Q 4中之一者為N且另一者為CR 5a； R 5a為H、F、-SO 2CH 3或-CN； R 5為H或CH 3；且 R 7為H、F或OCH 3。 態樣14. 如態樣13之化合物，其中R 5為H。 態樣15. 如態樣13之化合物，其中R 5為CH 3。 態樣16. 如態樣13至15中任一者之化合物，其中R 7為H。 態樣17. 如態樣13至15中任一者之化合物，其中R 7為F。 態樣18. 如態樣13至15中任一者之化合物，其中R 7為OCH 3。 態樣19. 如態樣13至18中任一者之化合物，其中Q 2及Q 4各為N。 態樣20. 如態樣13至18中任一者之化合物，其中Q 2或Q 4中之一者為N且另一者為CR 5a。 態樣21. 如態樣20之化合物，其中R 5a為H或F。 態樣22. 如態樣21之化合物，其中R 5a為H。 態樣23. 如態樣21之化合物，其中R 5a為F。 態樣24. 如態樣20之化合物，其中R 5a為CN或SO 2CH 3。 態樣25. 如態樣24之化合物，其中R 5a為CN。 態樣26. 如態樣24之化合物，其中R 5a為SO 2CH 3。 態樣27. 如態樣1或態樣2之化合物，其中R 5a為OCF 3。 態樣28. 如態樣1至27中任一者之化合物，其中R 1為H。 態樣29. 如態樣1至27中任一者之化合物，其中R 1為視情況經取代之C 1-C 6烷基。 態樣30. 如態樣29之化合物，其中R 1為-CH 2CN。 態樣31. 如態樣29之化合物，其中R 1為CH 3。 態樣32. 如態樣1至31中任一者之化合物，其中R 2為H。 態樣33. 如態樣1至31中任一者之化合物，其中R 2為視情況經取代之C 1-C 6烷基。 態樣34. 如態樣33之化合物，其中R 2為未經取代之C 1-C 6烷基，諸如CH 3。 態樣35. 如態樣33之化合物，其中R 2為經取代之C 1-C 6烷基。 態樣36. 如態樣35之化合物，其中該C 1-C 6烷基經-NHSO 2(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基)SO 2(C 1-C 6烷基)、5員至6員雜環烷基、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2或-P(O)R 4bR 4c取代，其中R 4b及R 4c獨立地為C 1-C 6烷基；或R 4b及R 4c與其所連接之磷原子一起形成4員至6員雜環烷基環。 態樣37.如態樣36之化合物，其中R 2為-CH 2-NHSO 2(CH 3)、-CH 2-N(CH 3)SO 2(CH 3)、 、 、-CH 2-NH(CH 3)、-CH 2-NH(-CH(CH 3) 2)、 -CH 2-N(CH 3) 2或-CH 2P(O)(CH 3) 2。 態樣38. 如態樣1至31中任一者之化合物，其中R 2為-NR 3R 4。 態樣39. 如態樣38之化合物，其中R 3為H。 態樣40. 如態樣38之化合物，其中R 3為C 1-C 6烷基，諸如CH 3。 態樣41. 如態樣38至40中任一者之化合物，其中R 4為H。 態樣42. 如態樣38至40中任一者之化合物，其中R 4為視情況經取代之C 1-C 6烷基。 態樣43. 如態樣42之化合物，其中R 4為未經取代之C 1-C 6烷基，諸如CH 3或-CH 2CH 3、-CH(CH 3) 2。 態樣44. 如態樣42之化合物，其中R 4為-CH 2CH(CH 3) 2、-CH 2CH 2CH 3、-CH(CH 3)CH 2CH 3、 或 。 態樣45. 如態樣42之化合物，其中R 4為經取代之C 1-C 6烷基。 態樣46. 如態樣45之化合物，其中R 4為-CH 2-環丙基、-CH 2CH 2CHF 2、-CH 2CHF 2、-CH 2CH 2OH、-CH 2CH 2OCH 3、-CH 2CH 2O-iso-Pr,-CH 2C(CH 3) 2OH、-CH 2CHCH 3OH、-CH 2CHOCH 3、-C(O)CH 2N(C 1-C 6烷基) 2、 、 或 。 態樣47. 如態樣38至40中任一者之化合物，其中R 4為視情況經取代之C 2-C 6烯基，諸如-CH 2CH=CH 2。 態樣48. 如態樣38至40中任一者之化合物，其中R 4為C 3-C 5環烷基，諸如環丁基。 態樣49. 如態樣38至40中任一者之化合物，其中R 4為3員至6員雜環烷基。 態樣50. 如態樣49之化合物，其中該3員至6員雜環烷基為氧雜環丁-3-基、硫雜環丁烷-3-基-1,1-二氧化物、四氫呋喃-3-基、 或 。 態樣51. 如態樣38至40中任一者之化合物，其中R 4為C(O)CH 2NR 4dR 4e，諸如C(O)CH 2N(C 1-C 6烷基) 2或C(O)CH 2N(CH 3) 2。 態樣52. 如態樣38之化合物，其中R 3及R 4與其所連接之N原子一起形成3員至6員雜環烷基，其視情況經一或多個各為C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、F或OH之取代基取代。 態樣53. 如態樣38之化合物，其中R 3及R 4與其所連接之N原子一起形成未經取代之3員至6員雜環烷基，諸如吡咯啶-1-基、氮雜環丁烷-1-基或𠰌啉-4-基。 態樣54. 如態樣38之化合物，R 3及R 4與其所連接之N原子一起形成經取代之3員至6員雜環烷基，諸如3,3-二甲基-氮雜環丁-1-基、3-羥基-3-甲基氮雜環丁-1-基、1-甲基-4-氮雜磷雜環己烷-4-基1-氧化物或3-甲氧基-3-甲基氮雜環丁-1-基。 態樣55. 如態樣1至31中任一者之化合物，其中R 2為-OR 4a。 態樣56. 如態樣55之化合物，其中R 4a為H。 態樣57. 如態樣55之化合物，其中R 4a為視情況經取代之C 1-C 6烷基。 態樣58. 如態樣57之化合物，其中R 4a為未經取代之C 1-C 6烷基，諸如-CH(CH 3)。 態樣59. 如態樣57之化合物，其中R 4a為經取代之C 1-C 6烷基。 態樣60. 如態樣59之化合物，其中R 4a為-CH 2CH 2OH或-CH 2C(CH 3) 2OH。 態樣61. 如態樣1至31中任一者之化合物，其中R 2為-P(O)R 4bR 4c。 態樣62. 如態樣1至31中任一者之化合物，其中R 2為-SO 2R 3。 態樣63. 如態樣1至27中任一者之化合物，其中R 1及R 2與其所連接之碳原子一起形成3員至5員環烷基環，諸如環丙基環。 態樣64. 如態樣13之化合物，其中該式(IA)化合物為式(IA-1)化合物： (IA-1)， 或其醫藥學上可接受之鹽。 態樣65. 如態樣13之化合物，其中該式(IA)化合物為式(IA-2)化合物： (IA-2)， 或其醫藥學上可接受之鹽。 態樣66. 如態樣13之化合物，其中該式(IA)化合物為式(IA-3)化合物： (IA-3)， 或其醫藥學上可接受之鹽。 態樣67. 如態樣13之化合物，其中該式(IA)化合物為式(IA-4)化合物： (IA-4)， 或其醫藥學上可接受之鹽。 態樣68. 如態樣13之化合物，其中該式(IA)化合物為式(IA-5)化合物： (IA-5)， 或其醫藥學上可接受之鹽。 態樣69. 如態樣64至68中任一者之化合物，其中R 5為H。 態樣70. 如態樣64至68中任一者之化合物，其中R 5為CH 3。 態樣71. 如態樣64至70中任一者之化合物，其中R 7為H。 態樣72. 如態樣64至70中任一者之化合物，其中R 7為F。 態樣73. 如態樣64至70中任一者之化合物，其中R 7為OCH 3。 態樣74. 如態樣64至73中任一者之化合物，其中R 2為視情況經取代之C 1-C 6烷基。 態樣75. 如態樣74之化合物，其中R 2為CH 3、-CH 2-NHSO 2(CH 3)、-CH 2-N(CH 3)SO 2(CH 3)、 、 、-CH 2-NH(CH 3)、-CH 2-NH(-CH(CH 3) 2)、-CH 2-N(CH 3) 2或-CH 2-P(O)(CH 3) 2。 態樣76. 如態樣64至73中任一者之化合物，其中R 2為-NR 3R 4。 態樣77. 如態樣76之化合物，其中R 3為H。 態樣78. 如態樣76之化合物，其中R 3為CH 3。 態樣79. 如態樣76至78中任一者之化合物，其中R 4為H。 態樣80. 如態樣76至78中任一者之化合物，其中R 4為CH 3、-CH 2CH 3、-CH(CH 3)、-CH 2-環丙基、-CH 2CH 2CHF 2、-CH 2CHF 2、-CH 2CH 2OH、-CH 2C(CH 3) 2OH、-CH 2CHOCH 3、-C(O)CH 2N(CH 3) 2、 、 、 。 態樣81. 如態樣76至78中任一者之化合物，其中R 4為-CH 2CH(CH 3) 2、-CH 2CH 2CH 3、-CH(CH 3)CH 2CH 3、 或 。 態樣82. 如態樣76至78中任一者之化合物，其中R 4為-CH 2CH=CH 2。 態樣83. 如態樣76至78中任一者之化合物，其中R 4為環丙基、環丁基或環戊基。 態樣84. 如態樣76至78中任一者之化合物，其中R 4為氧雜環丁-3-基、硫雜環丁烷-3-基-1,1-二氧化物、四氫呋喃-3-基、 或 。 態樣85. 如態樣76至78中任一者之化合物，其中R 4為C(O)CH 2N(CH 3) 2。 態樣86. 如態樣76之化合物，其中R 3及R 4與其所連接之N原子一起形成3員至6員雜環烷基，其視情況經一或多個各為C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基或OH之取代基取代。 態樣87. 如態樣86之化合物，其中R 3及R 4與其所連接之N原子一起形成3,3-二甲基-氮雜環丁-1-基、3-羥基-3-甲基氮雜環丁-1-基、1-甲基-4-氮雜亞膦基-4-基1-氧化物、1-甲基-4-氮雜亞膦基-4-基1-氧化物或3-甲氧基-3-甲基氮雜環丁-1-基。 態樣88. 如態樣64至73中任一者之化合物，R 2為-P(O)R 4bR 4c。 態樣89. 如態樣64至73中任一者之化合物，R 2為-OR 4a。 態樣90. 如態樣89之化合物，其中R 4a為-CH(CH 3)、-CH 2CH 2OH、-CH 2C(CH 3) 2OH、環丙基、環丁基或環戊基。 態樣91.如態樣13之化合物，其中該式(IA)化合物為式(IA-6)化合物： (IA-6)， 或其醫藥學上可接受之鹽。 態樣92. 一種醫藥組合物，其包含如態樣1至91中任一者之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及醫藥學上可接受之賦形劑。 態樣93. 一種治療有需要個體之疾病或病症的方法，其包含向該個體投與如態樣1至91中任一者之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 態樣94. 如態樣93之方法，其中該疾病或病症為癌症。 態樣95. 如態樣94之方法，其中該癌症為尿道上皮癌、肝細胞癌、乳癌、子宮內膜腺癌、卵巢癌、原發性神經膠質瘤、膽管癌、胃腺癌、非小細胞肺癌、胰臟外分泌癌、口腔癌、前列腺癌、膀胱癌、結腸直腸癌、腎細胞癌、神經內分泌癌、骨髓增生性贅瘤、頭頸(鱗狀)癌、黑色素瘤、平滑肌肉瘤及/或肉瘤。 態樣96. 如態樣95之方法，其中該癌症為膀胱癌。 態樣97. 如態樣95之方法，其中該癌症為尿道上皮癌。 態樣98. 如態樣95之方法，其中該癌症為肝細胞癌。 態樣99. 如態樣94至98中任一者之方法，其中該癌症為FGFR突變型癌症。 態樣100. 如態樣93之方法，其中該疾病或病症為發育障礙。 態樣101. 如態樣100之方法，其中該發育障礙為軟骨發育不全。 態樣102. 一種抑制細胞中之FGFR的方法，其包含使該細胞與如態樣1至91中任一者之化合物接觸。 實例
下文提供之實例及製法進一步說明且例示本發明化合物及製備此類化合物之方法。應瞭解，本發明之範疇不以任何方式受以下實例及製法之範疇限制。
在提供單一鏡像異構物之若干實施例中，鏡像異構物可藉由習知方式(對掌性層析、製備非鏡像異構鹽、對掌性衍生作用、結晶、酶促反應等)分離。在若干實施例中，對掌性中間化合物經純化以製備鏡像異構性純(或實質上鏡像異構性純、鏡像異構性增濃等)中間物。 6-甲氧基吲唑實例3之流程 實例3. (R)-5-(5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-6-甲氧基-1H-吲唑-3-基)-2-(5-氮雜螺[2.3]己-5-基)菸鹼腈
步驟1. (E)-N'-(2-溴-5-羥基-4-甲氧基苯亞甲基)-4-甲基苯磺醯肼。在室溫將對甲苯磺醯肼(0.56 g，3.0 mmol，1.0 equiv)添加至2-溴-5-羥基-4-甲氧基-苯甲醛(0.7 g，3.0 mmol，1.0 equiv)於甲醇(7.0 mL)中之溶液中。將所得混合物在60℃加熱2 h。使反應物冷卻至室溫且減壓移除溶劑。將殘餘物溶解於乙酸乙酯(20 mL)中，接著添加庚烷(80 mL)，得到淡黃色固體(1.21 g，100%)。LCMS m/z = 399.0 (M+H)。
步驟2. 6-甲氧基-1-甲苯磺醯基-1H-吲唑-5-醇。在室溫將氧化銅(I) (0.22 g，1.5 mmol，0.5 equiv)添加至(E)-N'-(2-溴-5-羥基-4-甲氧基苯亞甲基)-4-甲基苯磺醯肼(1.2 g，3.0 mmol，1.0 equiv)於異戊醇(30 mL)中之溶液中。在132℃加熱2小時之後，將混合物冷卻至室溫且用水(80 mL)稀釋。用乙酸乙酯(4×50 mL)萃取混合物。經硫酸鈉乾燥合併之有機層且過濾。將濾液濃縮至矽膠(8.0 g)上且在Biotage自動純化系統(Biotage Sfär Silica，50 g；0%至100%乙酸乙酯於庚烷中)純化，得到淡黃色固體(0.66 g，70%產率)。LCMS m/z = 319.1 (M+H)。
步驟3. (R)-5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-6-甲氧基-1-甲苯磺醯基-1H-吲唑。在室溫將甲磺酸(1S)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙酯](0.57 g，2.1 mmol，1.0 equiv)及碳酸銫(1.03 g，3.2 mmol，1.5 equiv)添加至6-甲氧基-1-甲苯磺醯基-1H-吲唑-5-醇(0.67 g，2.1 mmol，1.0 equiv)於乙腈(21 mL)中之溶液中。在90℃加熱過夜之後，將混合物冷卻至室溫且減壓濃縮於矽膠(6.0 g)上。在Biotage自動純化系統(Sortech silica，40 g)上，用0%至60%乙酸乙酯於庚烷中之梯度溶離來純化產物，得到白色固體(0.71 g，70%產率)。LCMS m/z= 492.1 (M+H)。
步驟4. (R)-5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-6-甲氧基-1H-吲唑。在室溫將1M氟化四丁銨/THF (7.2 mL，7.2 mmol，18.0 equiv)添加至(R)-5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-6-甲氧基-1-甲苯磺醯基-1H-吲唑(0.20 g，0.4 mmol，1.0 equiv)於四氫呋喃(4 mL)中之溶液中。在50℃加熱4天之後，減壓移除溶劑。將殘餘物濃縮至矽膠(2.0 g)上且在Biotage自動純化系統(Sorbtech silica，12 g)上，用0%至100%乙酸乙酯於庚烷中之梯度溶離來純化，得到白色固體(74.7 mg，54%)。LCMS m/z = 338.0 (M+H)。
步驟5. (R)-5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-3-碘-6-甲氧基-1H-吲唑。在0℃將氫氧化鉀(27.9 mg，0.50 mmol，2.25 equiv)及碘(84.1 mg，0.33 mmol，1.5 equiv)添加至(R)-5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-6-甲氧基-1H-吲唑(74.7 mg，0.22 mmol，1.0 equiv)於N,N-二甲基甲醯胺(2.2 mL)中之溶液中。使所得混合物升溫至室溫且攪拌過夜。用乙酸乙酯(10 mL)稀釋反應物且用水(4×5 mL)洗滌。將有機層經硫酸鈉乾燥，且減壓濃縮於矽膠(1.5 g)上。在Biotage自動純化系統(Sortech silica，12 g)上，用0%至100%乙酸乙酯於庚烷中之梯度溶離來純化產物，得到灰白色固體(80 mg，77%)。LCMS m/z = 463.9 (M+H)。
步驟6. 5-((R)-1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-3-碘-6-甲氧基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑。在室溫用含3,4-二氫-2H-哌喃(0.2 mL，2.2 mmol，2 equiv)及單水合對甲苯磺酸(10 mg，0.05 mmol，0.05 equiv)之無水二氯甲烷(6 mL)處理5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-3-碘-6-甲氧基-1H-吲唑(0.5 g，1.1 mmol，1 equiv)過夜。用二氯甲烷(8 mL)稀釋混合物且用水(8 mL)洗滌。經硫酸鈉乾燥有機層，過濾且減壓濃縮於矽膠(6 g)上。在Biotage自動層析系統(Sorbtech，12 g矽膠管柱)上，用0至20%乙酸乙酯於庚烷中之梯度溶離來純化殘餘物，得到白色固體(510 mg，86%產率)。m/z = 548 (M+H)。
步驟7. 5-溴-2-(5-氮雜螺[2.3]己-5-基)菸鹼腈。在60℃用N,N-二異丙基乙胺(1.2 mL，6.4 mmol，3 equiv)及5-氮雜螺[2.3]己烷鹽酸鹽(0.30 g，2.5 mmol，1.1 equiv)處理含5-溴-2-氯吡啶-3-甲腈(0.50 g，2.3 mmol，1 equiv)之乙腈(13 mL)過夜。冷卻至室溫後，用水(50 mL)稀釋混合物且用乙酸乙酯(2×50 mL)萃取。將合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮，接著與庚烷(20 mL)共沸，且在40℃真空乾燥2小時，得到黃色固體(0.57 g，94%)。LCMS m/z = 264 (M+H)。
步驟8A. 5-(5-((R)-1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-6-甲氧基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑-3-基)-2-(5-氮雜螺[2.3]己-5-基)菸鹼腈。在100℃用[1,1'-雙(二苯基膦基)-二茂鐵]二氯化鈀(II) (51 mg，70.0 µmol，0.07 equiv)、乙酸鉀(0.29 g，3.0 mmol，3 equiv)及雙(頻哪醇基)二硼(bis(pinacolato)diboron)(508 mg，2.0 mmol，2 equiv)處理含5-溴-2-(5-氮雜螺[2.3]-己-5-基)菸鹼腈(264 mg，1.0 mmol，1 equiv)之1,4-二㗁烷(3.0 mL) 3小時，得到2-(5-氮雜螺[2.3]己-5-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吡啶-3-甲腈，經LCMS分析(mz = 312 (M + H))確認。步驟8B. 再添加[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II) (51 mg，70.0 µmol，0.07 equiv)、碳酸鉀(0.28 g，2.0 mmol，2.0 equiv)、5-((R)-1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-3-碘-6-甲氧基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑(0.41 g，0.75 mmol，0.75 equiv)及水(0.3 mL)，且在100℃加熱混合物過夜。冷卻至室溫後，用水(20 mL)稀釋反應物且用乙酸乙酯(4×20 mL)萃取。將合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。在Interchim自動層析系統(Sorbtech 25 g矽膠管柱)上，用0至100%乙酸乙酯於庚烷中之梯度溶離來純化殘餘物，得到黃色油狀物(305 mg，66%)。LCMS m/z = 605.2 (M+H)。
步驟9. (R)-5-(5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-6-甲氧基-1H-吲唑-3-基)-2-(5-氮雜螺[2.3]己-5-基)菸鹼腈三氟乙酸鹽。在室溫將三氟乙酸(3.2 mL)添加至步驟8產物(320 mg)於二氯甲烷(3.2 mL)中之溶液中。在室溫攪拌4小時之後，減壓移除揮發物，且在Interchim自動層析系統(RediSep Rf GOLD 15 g HP C18管柱)上，用0至100%乙腈於水中之梯度溶離來純化殘餘物，得到呈TFA淡黃色固體之產物(110 mg，三氟乙酸鹽，34%)。LCMS m/z = 521.1 (游離鹼) (M+H);1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 12.96 (s, 1H), 8.73 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.59 (s, 2H), 8.09 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.03 - 5.96 (m, 1H), 5.75 (s, 1H), 4.38 (s, 4H), 3.86 (s, 3H), 1.76 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.73 (s, 4H)。 實例5.
步驟1. 5-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-6-氟-1H-吲唑。在0℃將咪唑(10 g，148 mmol)及三級丁基二甲基氯矽烷(10.7 g，71 mmol，1.2 equiv)依序添加至6-氟-1H-吲唑-5-醇(9 g，59 mmol，1.0 equiv)於N,N-二甲基甲醯胺(59 mL)中之溶液中。在室溫攪拌3小時之後，將混合物用乙酸乙酯(120 mL)稀釋，用水(4×60 mL)洗滌，且將有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮，得到棕色油狀物(15.1 g，99%)。LCMS (ESI) m/z = 267.1 (M+H)。此物質直接用於下一步驟中。
步驟2. 5-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-6-氟-3-碘-1H-吲唑。在室溫下用氫氧化鉀(7.5 g，128 mmol，2.25 equiv)及碘(22.6 g，85 mmol，1.5 equiv)處理含5-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-6-氟-1H-吲唑(15.1 g，57 mmol，1.0 equiv)之二氯甲烷(590 mL)。在攪拌過夜之後，用二氯甲烷(1 L)稀釋反應物且用水(1 L)洗滌。分離有機層，經由矽膠濾片(20 g)過濾，將其用乙酸乙酯於庚烷中之1:1混合物(1 L)洗滌。將濾液經硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮，得到棕色油狀物(16.5 g，71%粗產率，經2個步驟)。LCMS m/z = 393.0 (M+H)。此物質直接用於下一步驟中。
步驟3. 5-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-6-氟-3-碘-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑。在室溫用3,4-二氫-2H-哌喃(7.7 mL，84 mmol，2.0 equiv)及對甲苯磺酸(0.4 g，2 mmol，0.05 equiv)處理含5-((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)-6-氟-3-碘-1H-吲唑(16.5 g，42 mmol，1.0 equiv)之於二氯甲烷(420 mL)。在攪拌過夜之後，用二氯甲烷(400 mL)稀釋反應物且用飽和碳酸氫鈉(100 mL)洗滌。將有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮於矽膠(60 g)上。在Biotage自動層析系統(Biotage Sfär HC，200 g，矽膠)上用0至20%乙酸乙酯於庚烷中之梯度溶離來純化殘餘物，得到黃色油狀物(11.2 g，56%產率，經3個步驟)。LCMS m/z = 477.1 (M+H)。
步驟4. 6-氟-3-碘-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑-5-醇。在0℃用1M氟化四丁銨/THF (47 mL，47 mmol，2.0 equiv)處理含5-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-6-氟-3-碘-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑(11.2 g，23.5 mmol，1.0 equiv)之四氫呋喃(235 mL)。在0℃攪拌4小時之後，用二氯甲烷(800 mL)稀釋反應物且用飽和碳酸氫鈉(300 mL)洗滌。將有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮於矽膠(30 g)上。在Biotage自動層析系統(Biotage Sfär HC，200 g，矽膠)上用0至10%甲醇於二氯甲烷中之梯度溶離來純化殘餘物，得到白色固體(8.07 g，95%)。LCMS m/z = 363.0 (M+H)。
步驟5. 5-((R)-1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-6-氟-3-碘-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑。在90℃加熱6-氟-3-碘-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑-5-醇(3.0 g，8.3 mmol，1.0 equiv)、甲磺酸(1S)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙酯](2.3 g，8.3 mmol，1.0 equiv)及碳酸銫(4.1 g，12.4 mmol，1.5 equiv)於乙腈(82 mL)中之混合物過夜。冷卻至室溫後，用乙酸乙酯(200 mL)稀釋反應物且用水(200 mL)洗滌。將有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮於矽膠(30 g)上。在Biotage自動層析系統(Biotage Sfär HC，200 g，矽膠)上用0至100%乙酸乙酯於庚烷中之梯度溶離來純化殘餘物，得到白色固體(3.0 g，68%)。LCMS m/z = M+H。
步驟6. 5-(5-((R)-1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-6-氟-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑-3-基)-2-(5-氮雜螺[2.3]己-5-基)菸鹼腈。將5-溴-2-(5-氮雜螺[2.3]己-5-基)菸鹼腈(0.12 g，0.45 mmol，1.2 equiv)、雙(頻哪醇基)二硼(0.14 g，0.54 mmol，1.5 equiv)、乙酸鉀(66 mg，0.67 mmol，1.8 equiv)及[1,1'‑雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II) (32 mg，0.04 mmol，0.1 equiv)於1,4-二㗁烷(10 mL)中之混合物用氮氣充氣10分鐘，隨後在90℃加熱3小時，得到2-(5-氮雜螺[2.3]己-5-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吡啶-3-甲腈。將混合物冷卻至室溫，隨後添加碳酸鉀(0.16 g，1.1 mmol，3 equiv)、水(1 mL)、[1,1'‑雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II) (32 mg，0.04 mmol，0.1 equiv)及5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-6-氟-3-碘-1-四氫哌喃-2-基-吲唑(0.20 g，1 equiv)。將混合物用氮氣充氣10分鐘，隨後在90℃加熱過夜。將混合物冷卻至室溫，用水(10 mL)稀釋且用乙酸乙酯(3×20 mL)萃取。將合併之有機層減壓濃縮於矽膠(6 g)上。在Biotage自動層析系統(Sorbtech，25 g矽膠管柱)上，用0至50%乙酸乙酯於庚烷中之梯度溶離來純化殘餘物，在40℃真空乾燥過夜之後得到棕色固體(173 mg，78%)。LCMS m/z= 593 (M+H)。
步驟7. (R)-5-(5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-6-氟-1H-吲唑-3-基)-2-(5-氮雜螺[2.3]己-5-基)菸鹼腈用二氯甲烷與三氟乙酸(4 mL)之1:1混合物處理5-(5-((R)-1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-6-氟-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑-3-基)-2-(5-氮雜螺[2.3]己-5-基)菸鹼腈(171 mg，0.28 mmol)過夜。減壓濃縮混合物。用二氯甲烷(20 mL)及飽和碳酸氫鈉(20 mL)稀釋殘餘物。分離各層且將有機層濃縮於矽膠(4 g)上。在Biotage自動層析系統(Sorbtech，12 g矽膠管柱)上，用0至5%甲醇於二氯甲烷中之梯度溶離來純化殘餘物，得到茶色固體。藉由製備型HPLC，在Gilson自動層析系統(Waters Atlantis T3 Prep OBD管柱，5 µm，19 × 250 mm)上，用10至100%乙腈於水中(含0.1%三氟乙酸)之梯度溶離來進一步純化產物，在凍乾之後得到呈TFA鹽形式之灰白色固體(25 mg，14%)。LCMS m/z = 509 (M+H); (游離鹼); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 13.23 (s, 1H), 8.75 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.60 (s, 2H), 8.15 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.18 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 4.40 (s, 4H), 1.80 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.74 (s, 4H)。 實例6. (R)-5-(5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-1H-吲唑-3-基)-2-(3-((二甲基磷醯基)甲基)-3-甲基氮雜環丁-1-基)菸鹼腈
步驟1. 3-(溴甲基)-3-甲基-氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯。在0℃向3-(羥基甲基)-3-甲基-氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(500 mg，2.50 mmol，1.0 eq)及PPh 3(1.3 g，4.97 mmol，2.0 eq)於DCM (10.0 mL)中之溶液中分數份添加CBr 4(1.6 g，4.97 mmol，2.0 eq)。在室溫攪拌反應混合物5 h。反應完成後，真空濃縮混合物。藉由矽膠急驟管柱層析(石油醚/EtOAc=5/1)純化粗產物，得到棕色固體(620 mg，94%產率)。LCMS m/z = 264.3 (M+H)。
步驟2. 3-(二甲基磷醯基甲基)-3-甲基-氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯。在N 2保護下，在-70℃向甲基膦醯基甲烷(507 mg，6.50 mmol，3.0 eq)於THF (2 mL)中之溶液中逐滴添加NaHMDS (3.25 mL，6.50 mmol，2 M於THF中，3.0 eq)。在室溫攪拌反應混合物1 h。在N 2保護下，在0℃逐滴添加3-(溴甲基)-3-甲基-氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(570 mg，2.17 mmol，1.0 eq)於THF (3 mL)中之溶液且攪拌4 h。反應完成後，在0℃用NH 4Cl飽和水溶液(20 mL)淬滅反應物且用EtOAc (30 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(30 mL×2)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且濃縮，得到灰白色半固體(500 mg，89%產率)。LCMS m/z = 262.3 (M+H)。
步驟3. 3-(二甲基磷醯基甲基)-3-甲基-氮雜環丁烷。向3-(二甲基磷醯基甲基)-3-甲基-氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(450 mg，1.73 mmol，1.0 eq)於DCM (10.0 mL)中之溶液中添加TFA (2.0 mL)且在室溫攪拌3h。濃縮混合物，得到呈TFA鹽形式之黃色油狀物。LCMS m/z = 162.3 (M+H)。
步驟4. 5-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]-2-[3-(二甲基磷醯基甲基)-3-甲基-氮雜環丁-1-基]吡啶-3-甲腈。向5-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]-2-氟-吡啶-3-甲腈(190 mg，0.37 mmol，1.0 eq)及3-(二甲基磷醯基甲基)-3-甲基-氮雜環丁烷TFA鹽(150 mg)於DMSO(5 mL)中之溶液中添加DIEA (240 mg，1.86 mmol，5.0 eq)。在90℃攪拌反應混合物16 h。反應完成後，用EtOAc (20 mL)稀釋反應物，用鹽水(20 mL×3)洗滌且濃縮。藉由製備型TLC (DCM/MeOH=15/1)純化粗產物，得到黃色固體(120 mg，50%產率)。LCMS m/z = 653.2 (M+H)。
步驟5. (R)-5-(5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-6-甲氧基-1H-吲唑-3-基)-2-(3-((二甲基磷醯基)甲基)-3-甲基氮雜環丁-1-基)菸鹼腈。向步驟4產物(110 mg，0.17 mmol，1.0 eq)於DCM (2 mL)中之溶液中添加TFA (0.4 mL)且在室溫攪拌3 h。反應完成後，真空濃縮反應混合物。將殘餘物用飽和NaHCO 3溶液調節至pH 7至8，且用DCM (10 mL×3)萃取。真空濃縮經合併之有機層。藉由製備型HPLC (Prep-C18，5 µM Triart管柱，20 × 150 mm，YMC-Actus；15% MeCN於水中至30% MeCN於水中(含有0.05% NH 3.H 2O)之梯度溶離經11 min時段)純化粗產物，得到白色固體(58 mg，61%產率)。LCMS m/z = 569.4 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ13.17 (brs, 1H), 8.76 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.57 (s, 2H), 8.13 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 8.8 Hz, 2.4 Hz, 1H), 6.13 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.27 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.03 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 2.23 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 1.75 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.56 (s, 3H), 1.46 (s, 3H), 1.43 (s, 3H)。 實例8.
步驟1. 甲磺酸1-二苯甲基-3-甲基氮雜環丁-3-基酯。在0℃將甲磺醯氯(6.2 mL，80 mmol，2 equiv)逐滴添加至1-二苯甲基-3-甲基-氮雜環丁-3-醇(10.13 g，40 mmol，1 equiv)及三乙胺(14.0 mL，100 mmol，2.5 equiv)於無水二氯甲烷(150 mL)中之溶液中。在0至5℃攪拌6小時之後，添加水(50 mL)且分離各層。用二氯甲烷(3×50 mL)萃取水層。將合併之有機層用飽和鹽水(80 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。在Interchim自動層析系統(220 g Sorbtech矽膠管柱)上，用0至40%乙酸乙酯於庚烷中之梯度溶離來純化殘餘物，得到白色固體(4.63 g，35%產率)。LCMS m/z = 332 (M+H)。
步驟2. 1-二苯甲基-N-異丙基-3-甲基氮雜環丁-3-胺二鹽酸鹽。在密封壓力瓶中將甲磺酸1-二苯甲基-3-甲基氮雜環丁-3-基酯(4.14 g，12.491 mmol，1 equiv)及異丙胺(6.44 mL，75 mmol，6 equiv)於2-MeTHF (60 mL)中之混合物在80℃加熱24小時。LCMS分析指示反應完成。減壓濃縮混合物，且將殘餘物懸浮於乙酸乙酯(100 mL)中。濾出不可溶的固體且減壓濃縮濾液。將殘餘物溶解於二乙醚(100 mL)中且添加2M HCl/二乙醚(40 mL，80 mmol)。在室溫攪拌30分鐘之後，過濾所得固體且在40℃真空乾燥過夜，得到呈二HCl鹽形式之白色固體(4.36 g，95%產率)。LCMS m/z = 295 (游離碱) (M+H)。
步驟3. N-異丙基-3-甲基氮雜環丁-3-胺二鹽酸鹽。在50 psi下在室溫下將1-二苯甲基-N-異丙基-3-甲基氮雜環丁-3-胺二鹽酸鹽(4.36 g，11.863 mmol，1 equiv)及20%氫氧化鈀(0.87 g，50%濕潤)於甲醇(440 mL)中之混合物氫化16小時。經由矽藻土過濾混合物，用甲醇(3×40 mL)洗滌。減壓濃縮濾液且用庚烷(5×20 mL)研磨殘餘物以移除副產物二苯基甲烷。在40℃真空乾燥殘餘物，得到含有少量二苯基甲烷副產物之黃色固體(2.58 g，＞100%產率)。LCMS m/z = 129 (游離鹼) (M+H)。
步驟4. 5-溴-2-(3-(異丙基胺基)-3-甲基氮雜環丁-1-基)菸鹼腈。將N,N-二異丙基乙基胺(1.74 mL，10 mmol，5 equiv)添加至N-異丙基-3-甲基氮雜環丁-3-胺二鹽酸鹽(0.402 g，2 mmol，1 equiv)於乙腈(10 mL)中之混合物中。在室溫攪拌10分鐘後，添加5-溴-2-氯-3-氰基-吡啶(0.435 g，2 mmol，1 equiv)且將混合物在室溫攪拌過週末。將混合物在減壓下預吸收於矽藻土上(10 g)且在Interchim自動層析系統(RediSep Rf GOLD 100 g HP C18管柱)上，用0至100%乙腈於水中之梯度溶離來純化，得到黃色固體(0.36 g，58%產率)。LCMS m/z = 310 (M+H)。
步驟5. 2-(3-(異丙基胺基)-3-甲基氮雜環丁-1-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)菸鹼腈。將5-溴-2-(3-(異丙基胺基)-3-甲基氮雜環丁-1-基)菸鹼腈(0.36 g，1.164 mmol，1 equiv)、雙(頻哪醇基)二硼(0.443 g，1.746 mmol，1.5 equiv)、乙酸鉀(0.228 g，2.328 mmol，2 equiv)及[1,1'-雙(二苯基膦基)-二茂鐵]二氯化鈀(II) (85 mg，0.116 mmol，0.1 equiv)於1,4-二㗁烷(15 mL)中之混合物用氮氣充氣15分鐘，隨後在90℃加熱16小時。LCMS分析指示反應係用環戊硼烷與酸之混合物完成。將反應混合物冷卻至室溫且隨後用於下一步驟中。LCMS m/z = 275 (酸)及357 (M+H)。
步驟6. 5-(5-((R)-1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-6-甲氧基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑-3-基)-2-(3-(異丙基胺基)-3-甲基氮雜環丁-1-基)菸鹼腈。用5-((R)-1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-3-碘-6-甲氧基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑(0.215 g，0.392 mmol，1 equiv)、[1,1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II) (29 mg，0.05 mmol，0.1 equiv)及碳酸鉀(0.108 g，0.784 mmol，2 equiv)及水(1.0 mL)處理1,4-二㗁烷中來自前一步驟的反應混合物(0.588 mmol，1.5 equiv)。在用氮氣充氣10分鐘之後，將反應物在90℃加熱20小時。將混合物冷卻至室溫且用乙酸乙酯(50 mL)及水(20 mL)稀釋。分離各層且用乙酸乙酯(3×20 mL)萃取水層。將合併之有機層用飽和鹽水(20 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。在Interchim自動層析系統(Sorbtech 40 g矽膠管柱)上，用0至10%甲醇於二氯甲烷中之梯度溶離來純化粗產物，得到棕色固體(0.250 g，85%純度，98%產率，2個步驟)。LCMS m/z = 650 (M+H)。
步驟7. (R)-5-(5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-6-甲氧基-1H-吲唑-3-基)-2-(3-(異丙基胺基)-3-甲基氮雜環丁-1-基)菸鹼腈。在室溫將三氟乙酸(2.5 mL)添加至5-(5-((R)-1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-6-甲氧基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑-3-基)-2-(3-(異丙基胺基)-3-甲基氮雜環丁-1-基)菸鹼腈(0.250 g，0.384 mmol，1.0 equiv)於二氯甲烷(2.5 mL)中之溶液中。在室溫攪拌20小時之後，減壓移除揮發物。將殘餘物乾燥裝載於矽藻土(8 g)上且在InterChim自動層析系統(RediSep Rf GOLD 50 g HP C18管柱)上，用0至100%乙腈於水中之梯度溶離來純化，得到呈TFA鹽形式之白色固體(96 mg，44%產率)。LCMS m/z = 566 (游離鹼) (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.20 (br s, 2H), 8.79 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.58 (s, 2H), 8.19 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.03 - 5.97 (m, 1H), 4.49 (d, J = 9.7 Hz, 2H), 4.34 (d, J = 9.4 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.55 (br s, 1H), 3.33 (br s, 3H), 1.79 - 1.75 (m, 3H), 1.26 (d, J = 6.4 Hz, 6H)。 實例9. 5-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-6-甲氧基-1H-吲唑-3-基]-2-[3-甲基-3-(甲基胺基)氮雜環丁-1-基]吡啶-3-甲腈
步驟1. (1-(5-溴-3-氰基吡啶-2-基)-3-甲基氮雜環丁-3-基)(甲基)胺基甲酸三級丁酯。在70℃加熱5-溴-2-氯-吡啶-3-甲腈(326 mg，1.5 mmol，1.0 equiv)、N-甲基-N-(3-甲基氮雜環丁-3-基)胺基甲酸三級丁酯HCl (355 mg，1.5 mmol，1.0 equiv)及N,N-二異丙基乙胺(1.4 mL，8.1 mmol，5.3 equiv)於乙腈(10 mL)中之混合物。24小時之後，使反應物冷卻至室溫且用水(70 mL)及乙酸乙酯(50 mL)稀釋。分離各層且用乙酸乙酯(2×50 mL)萃取水層。將合併之有機層用飽和鹽水(30 mL)洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮，在50℃真空乾燥16小時之後得到黃色油狀物(460 mg，80%產率)。LCMS m/z = 381 (M+H)。
步驟2. (1-(3-氰基-5-(5-((R)-1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-6-甲氧基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑-3-基)吡啶-2-基)-3-甲基氮雜環丁-3-基)(甲基)胺基甲酸三級丁酯。用[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]-二氯化鈀(II) (20 mg，0.03 mmol，0.07 equiv)、雙(頻哪醇基)二硼(109 mg，0.43 mmol，1.1 equiv)及乙酸鉀(46 mg，0.47 mmol，1.2 equiv)處理含(1-(5-溴-3-氰基吡啶-2-基)-3-甲基氮雜環丁-3-基)(甲基)胺基甲酸三級丁酯(150 mg，0.39 mmol，1.0 equiv)之1,4-二㗁烷(5 mL)。將混合物用氬氣充氣5分鐘，且隨後在90℃加熱。15小時之後，使反應混合物冷卻至室溫。添加5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-3-碘-6-甲氧基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑(215 mg，0.39 mmol，1.00 equiv)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]-二氯化鈀(II) (28 mg，0.04 mmol，0.1 equiv)、碳酸鉀(162 mg，1.17 mmol，3.0 equiv)及水(1.5 mL)，且將混合物用氬氣充氣5分鐘。在90℃加熱16小時之後，將反應混合物冷卻至室溫且用乙酸乙酯(20 mL)及碳酸鈉飽和水溶液(35 mL)稀釋。分離各層且用乙酸乙酯(2×20 mL)萃取水層。將合併之有機層用飽和鹽水(20 mL)洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且減壓濃縮。在Biotage自動層析系統(50 g Biotage，20 µm矽膠管柱)上，用0至60%乙酸乙酯於庚烷中之梯度溶離來純化殘餘物，得到淡黃色油狀物(110 mg，38%產率)。LCMS m/z = 722 (M+H)。
步驟3. (R)-5-(5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-6-甲氧基-1H-吲唑-3-基)-2-(3-甲基-3-(甲基胺基)氮雜環丁-1-基)菸鹼腈。在室溫用三氟乙酸(3 mL)處理步驟2產物(110 mg，0.15 mmol，1.0 equiv)於二氯甲烷(5 mL)中之溶液。16小時後，使反應混合物冷卻至0℃且用飽和碳酸氫鈉(50 mL)淬滅。用二氯甲烷(2×15 mL)萃取混合物。將合併之有機層用飽和鹽水(20 mL)洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且減壓濃縮。在Biotage自動層析系統(RediSep Rf GOLD 100 g HP C18管柱)上，用0至100%乙腈於水中之梯度溶離來純化殘餘物。將純溶離份凍乾，得到白色固體(25 mg，31%產率)。LCMS m/z = 538.1 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 12.96 (s, 1H), 8.72 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.59 (s, 2H), 8.07 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.00 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 4.18 - 4.08 (m, 2H), 4.08 - 3.98 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.76 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.51 - 1.38 (m, 3H)。 實例 10. 5-[5-[(1R)-1-(3,5- 二氯 -4- 吡啶基 ) 乙氧基 ]-6- 甲氧基 -1H- 吲唑 -3- 基 ]-2-[3-( 二甲基胺基 )-3- 甲基 - 氮雜環丁 -1- 基 ] 吡啶 -3- 甲腈
步驟1. 5-溴-2-(3-(二甲基胺基)-3-甲基氮雜環丁-1-基)菸鹼腈。在60℃用N,N-3-三甲基氮雜環丁-3-胺HCl (0.5 g，2.67 mmol，1.1 equiv)及N,N-二異丙基乙胺(0.94 g，7.28 mmol，3 equiv)處理含5-溴-2-氯-吡啶-3-甲腈(0.53 g，2.43 mmol，1 equiv)之乙腈(15 mL)。13小時後，使反應混合物冷卻至室溫且用水(70 mL)及乙酸乙酯(50 mL)稀釋。分離各層且用乙酸乙酯(2×50 mL)萃取水層。將合併之有機層用飽和鹽水(30 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮，得到黃色固體(0.65 g，91%產率)。LCMS m/z = 295.0 (M+H)。
步驟2. 5-(5-((R)-1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-6-甲氧基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑-3-基)-2-(3-(二甲基胺基)-3-甲基氮雜環丁-1-基)菸鹼腈。在100℃用[1,1′-雙(二苯基膦基) 二茂鐵]二氯化鈀(II) (51 mg，70.0 µmol，0.07 equiv)、乙酸鉀(0.29 g，3.0 mmol，3 eq)、雙(頻哪醇基)二硼(508 mg，2.0 mmol，2 equiv)處理含5-溴-2-(3-(二甲基胺基)-3-甲基氮雜環丁-1-基)菸鹼腈(295 mg，1.0 mmol，1 equiv)之1,4-二㗁烷(3.0 mL) 3小時。LCMS分析符合產物。隨後再添加1,1'雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II) (51 mg，70.0 µmol，0.07 equiv)、碳酸鉀(0.28 g，2.0 mmol，2.0 equiv)、5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-3-碘-6-甲氧基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑(0.41 g，0.75 mmol，0.75 equiv)及水(0.3 mL)。在100℃加熱過夜之後，將反應物冷卻至室溫且用水(20 mL)稀釋。用乙酸乙酯(4×20 mL)萃取混合物。將合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。在Interchim自動層析系統(Sorbtech 25 g矽膠管柱)上，用0至100%乙酸乙酯於庚烷中之梯度溶離來純化殘餘物，得到深紅色油狀物(340 mg，57%產率)。LCMS m/z = 636.3 (M+H)。
步驟3. (R)-5-(5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-6-甲氧基-1H-吲唑-3-基)-2-(3-(二甲基胺基)-3-甲基氮雜環丁-1-基)菸鹼腈三氟乙酸鹽。在室溫將三氟乙酸(3.0 mL)添加至步驟2產物(300 mg)於二氯甲烷(3.0 mL)中之溶液中。在室溫攪拌3小時之後，減壓移除揮發物。在Interchim自動層析系統(RediSep Rf GOLD 15 g HP C18管柱)上，用0至100%乙腈於水中之梯度溶離來純化殘餘物，得到淡黃色固體(95 mg，三氟乙酸鹽，33%產率)。LCMS m/z = 552.1 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 13.04 (br s, 1H), 10.63 (br s, 1H), 8.78 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.59 (s, 2H), 8.20 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.03 - 5.97 (m, 1H), 4.51 (br d, J = 10.1 Hz, 2H), 4.26 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 2.80 (br s, 6H), 1.77 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.68 (s, 3H)。 實例 14. 2-[3-( 環丙基甲基胺基 )-3- 甲基 - 氮雜環丁 -1- 基 ]-5-[5-[(1R)-1-(3,5- 二氯 -4- 吡啶基 ) 乙氧基 ]-6- 甲氧基 -1H- 吲唑 -3- 基 ] 吡啶 -3- 甲腈
步驟1. 向甲磺酸[1-[3-氰基-5-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-6-甲氧基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]-2-吡啶基]-3-甲基-氮雜環丁-3-基酯](300 mg，0.43 mmol，1.0 eq)及環丙基甲胺(310 mg，4.36 mmol，10.0 eq)於ACN (10 mL)中之溶液中添加t-BuONa (126 mg，1.31 mmol，3.0 eq)。在90℃攪拌反應混合物2 h。反應完成後，將EtOAc (20 mL)添加至混合物中，將有機層用鹽水(20 mL×2)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且真空濃縮。藉由製備型TLC (DCM/MeOH=20/1)純化粗產物，得到黃色油狀物(190 mg，66%產率)。LCMS m/z = 662.3 (M+H)。
步驟2. 2-[3-(環丙基甲基胺基)-3-甲基-氮雜環丁-1-基]-5-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-6-甲氧基-1H-吲唑-3-基]吡啶-3-甲腈。向步驟1產物(190 mg，0.29 mmol，1.0 eq)於DCM (5 mL)中之溶液中添加TFA (1 mL)且在室溫攪拌16 h。完成後，真空濃縮反應混合物。用DCM/MeOH (5:1，10 mL)處理粗產物，向溶液中添加NaHCO 3固體且攪拌20分鐘。濾出固體且濃縮濾液。藉由製備型HPLC (Prep-C18，5 µM Triart管柱，20 × 150 mm，YMC-Actus；40% MeCN於水中至65% MeCN於水中之梯度溶離經8 min時段，其中兩種溶劑含有0.05% NH 3·H 2O)純化殘餘物，得到白色固體(54 mg，32%產率)。LCMS m/z = 578.30 (M + H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.96 (brs, 1H), 8.71 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.59 (s, 2H), 8.06 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.00 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 4.14 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.02 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.42 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 1.76 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.43 (s, 3H), 0.93-0.82 (m, 1H), 0.44-0.38 (m, 2H), 0.17-0.14 (m, 2H)。 實例 15. 5-[5-[(1R)-1-(3,5- 二氯 -4- 吡啶基 ) 乙氧基 ]-6- 甲氧基 -1H- 吲唑 -3- 基 ]-2-(3- 甲基 -3- 吡咯啶 -1- 基 - 氮雜環丁 -1- 基 ) 吡啶 -3- 甲腈
向甲磺酸[1-[3-氰基-5-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-6-甲氧基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]-2-吡啶基]-3-甲基-氮雜環丁-3-基酯](300 mg，0.44 mmol，1.0 eq)、DMAP (107 mg，0.87 mmol，2.0 eq)及吡咯啶(621 mg，8.76 mmol，20.0 eq)於ACN (6 mL)中之溶液中添加t-BuONa (214 mg，2.18 mmol，5.0 eq)。在80℃攪拌反應混合物6 h。反應完成後，用EtOAc (100 mL)稀釋混合物且用鹽水(20 mL×5)洗滌。有機層經Na 2SO 4乾燥且濃縮。藉由製備型TLC (DCM/MeOH=20/1)純化粗產物，得到黃色固體(120 mg，42%產率)。LCMS m/z = 662.1 (M+H)。
步驟2. 5-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-6-甲氧基-1H-吲唑-3-基]-2-(3-甲基-3-吡咯啶-1-基-氮雜環丁-1-基)吡啶-3-甲腈。向步驟1產物(120 mg，0.18 mmol，1.0 eq)於DCM (4 mL)中之溶液中添加TFA (2 mL)。在室溫攪拌溶液3 h。反應完成後，真空濃縮混合物。用飽和NaHCO 3溶液鹼化粗產物，且用EtOAc (30 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(50 mL×2)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且真空濃縮。藉由製備型HPLC (Prep-C18，5 µM Triart管柱，20 × 150 mm，YMC-Actus；40%至50% MeCN於水(含有0.05% NH 3·H 2O)中之梯度溶離經15 min時段)純化殘餘物，得到淡黃色固體(55 mg，53%產率)。LCMS m/z = 578.3 (M + 1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.97 (brs, 1H), 8.71 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.59 (s, 2H), 8.07 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.00 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 4.31-4.29 (m, 2H), 4.00-3.98 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.66-2.58 (m, 4H), 1.76 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.74-1.68 (m, 4H), 1.45 (s, 3H)。 實例 17. (R)-5-(5-(1-(3,5- 二氯吡啶 -4- 基 ) 乙氧基 )-1H- 吲唑 -3- 基 )-2-(3- 甲基 -3-( 吡咯啶 -1- 基 ) 氮雜環丁 -1- 基 ) 菸鹼腈
步驟1. 5-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]-2-(3-甲基-3-吡咯啶-1-基-氮雜環丁-1-基)吡啶-3-甲腈。在25℃向甲磺酸[1-[3-氰基-5-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]-2-吡啶基]-3-甲基-氮雜環丁-3-基酯](250 mg，0.38 mmol，1.0 eq)及吡咯啶(540 mg，7.60 mmol，20.0 eq)於ACN (250 mL)中之溶液中添加t-BuONa (182 mg，1.90 mmol，5.0 eq)。在80℃攪拌反應混合物16 h。冷卻至室溫後，濃縮混合物且用DCM (100 mL)稀釋殘餘物。將有機層用水(50 mL×2)及鹽水(50 mL×2)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且濃縮。藉由矽膠管柱(DCM/MeOH=15/1)純化粗產物，得到黃色固體(160 mg，66%產率)。LCMS m/z = 642.3 (M+H)。
步驟2. (R)-5-(5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-1H-吲唑-3-基)-2-(3-甲基-3-(吡咯啶-1-基)氮雜環丁-1-基)菸鹼腈。向步驟1產物(160 mg，0.25 mmol，1.0 eq)於DCM (3 mL)中之溶液中添加TFA (1 mL)。在室溫攪拌反應物4 h。完成後，真空濃縮溶液。用DCM/MeOH (V:V=5:1，20 mL)處理粗產物，添加NaHCO 3固體且攪拌30分鐘。濾出固體且濃縮濾液。藉由製備型HPLC (Prep-C18，5 µM Triart管柱，20 × 150 mm，YMC-Actus；40% MeCN於水中至60% MeCN於水中(含有0.05% NH 3.H 2O)之梯度溶離經10 min時段)純化殘餘物，得到黃色固體(47 mg，34%產率)。LCMS m/z =548.2 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.17 (s, 1H), 8.76 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.57 (s, 2H), 8.14 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 8.8 Hz, 2.0 Hz, 1H), 6.14 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.99 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 2.69-2.59 (m, 4H), 1.79-1.70 (m, 7H), 1.45 (s, 3H)。 實例 27. 2-[3-( 環丙基甲基胺基 )-3- 甲基 - 氮雜環丁 -1- 基 ]-5-[5-[(1R)-1-(3,5- 二氯 -4- 吡啶基 ) 乙氧基 ]-1H- 吲唑 -3- 基 ] 吡啶 -3- 甲腈
步驟1. 5-((R)-1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-3-碘-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑。將3-碘-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-醇(1.0 g，2.90 mmol，1.0 equiv)、甲磺酸[(1S)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙酯](780 mg，2.90 mmol，1.0 equiv)及碳酸銫(1.41 g，14.45 mmol，1.5 equiv)於N,N-二甲基甲醯胺(20 mL)中之混合物在130℃加熱16 h。減壓移除揮發物且將殘餘物懸浮於飽和氯化銨(50 mL)中。用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取溶液。將合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。在Büchi自動層析系統(Sorbtech 40 g矽膠管柱)上，用0至30%乙酸乙酯於庚烷中之梯度溶離來純化粗產物，得到白色固體(1.01 g，88%產率)。LCMS m/z = 517.2 (M+H)。
步驟2. 5-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]-2-氟-吡啶-3-甲腈。在25℃向5-((R)-1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-3-碘-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑(5.0 g，9.65 mmol，1.0 eq)及2-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吡啶-3-甲腈(3.11 g，12.54 mmol，1.3 eq)於二㗁烷(100 mL)及水(10 mL)中之溶液中添加K 2CO 3(2.66 g，19.30 mmol，1.0 eq)及Pd(dppf)Cl 2(705 mg，0.965 mmol，0.1 eq)。在N 2下在90℃攪拌所得混合物2 h。冷卻至室溫後，用水(50 mL)淬滅混合物且用乙酸乙酯(50 mL×3)萃取。將合併之有機相用鹽水(100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠層析(石油醚/EtOAc=3/1)純化粗產物，得到白色固體(4.8 g，97%產率)。LCMS m/z = 512.2 (M+H)。
步驟3. 5-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]-2-(3-羥基-3-甲基-氮雜環丁-1-基)吡啶-3-甲腈。在25℃向5-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]-2-氟-吡啶-3-甲腈(3.2 g，6.25 mmol，1.0 eq)及3-甲基氮雜環丁-3-醇(1.54 g，12.49 mmol，2.0 eq)於DMSO (10 mL)中之溶液中添加DIEA (2.42 g，18.74 mmol，3.0 eq)。將所得溶液在90℃攪拌3 h，冷卻至室溫，用水(20 mL)淬滅，且用乙酸乙酯(20 mL×3)萃取。將合併之有機相用鹽水(30 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠層析(石油醚/EtOAc=2/1)純化粗產物，得到白色固體(3.1 g，86%產率)。LCMS m/z = 579.3 (M+H)。
步驟4. 甲磺酸[1-[3-氰基-5-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]-2-吡啶基]-3-甲基-氮雜環丁-3-基酯]。向步驟3產物(3.1 g，5.35 mmol，1.0 eq)於DCM (50 mL)中之溶液中添加TEA (1.08 g，10.7 mmol，2.0 eq)。在0℃逐滴添加甲磺醯氯(738 mg，6.42 mmol，1.2 eq)。在室溫攪拌所得溶液2 h且濃縮。藉由矽膠層析(石油醚/EtOAc=3/1)純化粗產物，得到白色固體(3.3 g，94%產率)。LCMS m/z = 657.2 (M + 1)。
步驟5. 2-[3-(環丙基甲基胺基)-3-甲基-氮雜環丁-1-基]-5-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]吡啶-3-甲腈。在25℃向步驟4產物(250 mg，0.381 mmol，1.0 eq)及環丙基甲胺(271 mg，3.81 mmol，10.0 eq)於ACN(5 mL)中之溶液中添加t-BuONa (183 mg，1.91 mmol，5.0 eq)。在N 2下在90℃攪拌所得混合物12 h。冷卻至室溫後，用水(10 mL)淬滅混合物且用乙酸乙酯(10 mL×3)萃取。將合併之有機相經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠層析(石油醚/EtOAc=1/1)純化粗產物，得到黃色固體(180 mg，73%產率)。LCMS m/z = 632.3 (M+H)。
步驟6. 2-[3-(環丙基甲基胺基)-3-甲基-氮雜環丁-1-基]-5-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-1H-吲唑-3-基]吡啶-3-甲腈。在室溫向步驟5產物(180 mg，0.285 mmol)於DCM (1 mL)中之溶液中添加TFA (0.5 mL)且攪拌3 h。完成後，真空濃縮反應物。用DCM/MeOH (5:1，10 mL)處理粗產物，向溶液中添加固體NaHCO 3且攪拌20分鐘。濾出固體且濃縮濾液。藉由製備型TLC (石油醚/EtOAc=1/1)純化殘餘物，得到黃色固體(54 mg，35%產率)。LCMS m/z = 548.3 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.17 (s, 1H), 8.76 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.57 (s, 2H), 8.12 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.11(dd, J = 8.8 Hz, 2.0 Hz, 1H), 6.14 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.14 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.03 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 2.41 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 1.76 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.42 (s, 3H), 0.90-0.83 (m, 1H), 0.44-0.38 (m, 2H), 0.17-0.13 (m, 2H)。 實例 34.
步驟1. 4-(1-二苯甲基-3-甲基-氮雜環丁-3-基)𠰌啉。向甲磺酸(1-二苯甲基-3-甲基-氮雜環丁-3-基酯)(880 mg，2.65 mmol，1.0 eq)及𠰌啉(692 mg，7.95 mmol，3.0 eq)於MeCN (10 mL)中之溶液中添加Cs 2CO 3(2.58 g，7.95 mmol，3.0 eq)。在80℃攪拌反應混合物16 h。將混合物冷卻至室溫，用EtOAc (30 mL)稀釋，用鹽水(20 mL×2)洗滌且濃縮。藉由矽膠急驟管柱層析(石油醚/EtOAc=2/1)純化粗產物，得到黃色固體(680 mg，79%產率)。LCMS m/z = 323.3 (M+H)。
步驟2. 4-(3-甲基氮雜環丁-3-基)𠰌啉。向4-(1-二苯甲基-3-甲基-氮雜環丁-3-基)𠰌啉(580 mg，1.80 mmol，1.0 eq)於MeOH (20 mL)中之溶液中添加Pd/C (580 mg，1.0%wt)。使懸浮液真空脫氣並向其中裝入氫氣三次，且在H 2氣球下在室溫攪拌16 h。反應完成後，濾出固體，濃縮濾液，得到黃色油狀物(600 mg，粗產物)。此物質直接用於下一步驟中。LCMS m/z = 157.3 (M+H)。
步驟3. 5-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]-2-(3-甲基-3-𠰌啉-氮雜環丁-1-基)吡啶-3-甲腈。向5-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]-2-氟-吡啶-3-甲腈(400 mg，0.78 mmol，1.0 eq)及4-(3-甲基氮雜環丁-3-基)𠰌啉(300 mg，粗產物)於DMSO (5.0 mL)中之溶液中添加DIEA (805 mg，6.24 mmol，8.0 eq)。在80℃攪拌反應混合物2 h。反應完成後，將混合物用EtOAc (40 mL)稀釋，用鹽水(30 mL×2)洗滌且濃縮。藉由矽膠急驟管柱層析(DCM/MeOH=20/1)純化粗產物，得到黃色固體(320 mg，63%產率)。LCMS m/z = 648.3 (M+H)。
步驟4. 5-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-1H-吲唑-3-基]-2-(3-甲基-3-𠰌啉-氮雜環丁-1-基)吡啶-3-甲腈。向步驟3產物(290 mg，0.45 mmol，1.0 eq)於DCM (5 mL)中之溶液中添加TFA (1 mL)且在25℃攪拌3 h。反應完成後，真空濃縮反應混合物。藉由添加飽和NaHCO 3溶液將粗產物之pH調節至7至8，且用DCM (20 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且濃縮。藉由製備型HPLC (Prep-C18，5 µM Triart管柱，20 × 150 mm，YMC-Actus； 35% MeCN於水中至60% MeCN於水中(含有0.05% NH 3.H 2O)之梯度溶離經11 min時段)純化粗產物，得到白色固體(151 mg，60%產率)。LCMS m/z = 564.3 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.18 (s, 1H), 8.76 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.57 (s, 2H), 8.15 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.10 (dd, J = 9.2 Hz, 2.0 Hz, 1H), 6.14 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 4.12 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.98 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.67-3.57 (m, 4H), 2.47-2.40 (m, 4H), 1.76 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.35 (s, 3H)。 實例 37. 5-[5-[(1R)-1-(3,5- 二氯 -4- 吡啶基 ) 乙氧基 ]-6- 甲氧基 -1H- 吲唑 -3- 基 ]-2-[3-(2- 甲氧基乙基胺基 )-3- 甲基 - 氮雜環丁 -1- 基 ] 吡啶 -3- 甲腈
步驟1. 2-(3-羥基-3-甲基氮雜環丁-1-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)菸鹼腈。將5-溴-2-(3-羥基-3-甲基-氮雜環丁-1-基)吡啶-3-甲腈(1.724 g，6.43 mmol，1 equiv)、雙(頻哪醇基)二硼(2.45 g，9.645 mmol，1.5 equiv)、乙酸鉀(1.26 g，12.86 mmol，2 equiv)及[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]-二氯化鈀(II) (0.47 mg，0.643 mmol，0.1 equiv)於1,4-二㗁烷(10 mL)中之混合物用氮氣充氣15分鐘，隨後在90℃加熱17小時。LCMS分析指示反應完成且隨後用於下一步驟中。LCMS m/z = 234 (酸)及316 (M+H)。
步驟2. 5-(5-((R)-1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-6-甲氧基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑-3-基)-2-(3-羥基-3-甲基氮雜環丁-1-基)菸鹼腈。用5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-3-碘-6-甲氧基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑(2.35 g，4.287 mmol，1 equiv)、[1,1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II) (314 mg，0.429 mmol，0.1 equiv)及碳酸鉀(1.18 g，8.573 mmol，2 eq)及水(7.0 mL)處理步驟1反應物(6.43 mmol，1.5 equiv)於1,4-二㗁烷中之混合物。在用氮氣充氣10分鐘之後，將反應物在90℃加熱20小時。將混合物冷卻至室溫且用乙酸乙酯(100 mL)及水(30 mL)稀釋。分離各層且用乙酸乙酯(3×30 mL)萃取水層。將合併之有機層用飽和鹽水(50 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。在Interchim自動層析系統(Sorbtech 120 g矽膠管柱)上，用0至100%乙酸乙酯於庚烷中之梯度溶離來純化粗產物，得到棕色固體(1.77 g，68%產率，2個步驟)。LCMS m/z = 610 (M+H)。
步驟3. 甲磺酸1-(3-氰基-5-(5-((R)-1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-6-甲氧基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑-3-基)吡啶-2-基)-3-甲基氮雜環丁-3-基酯。在室溫將N,N-二異丙基乙胺(1.52 mL，8.712 mmol，23 equiv)添加至步驟2產物(1.77 g，2.904 mmol，1 equiv)於無水二氯甲烷(120 mL)中之懸浮液。在室溫攪拌30分鐘後，添加甲磺酸酐(1.01 g，5.808 mmol，2 equiv)且在室溫攪拌混合物2.5小時。LCMS分析指示反應完成。添加水(50 mL)且分離各層。用二氯甲烷(3×50 mL)萃取水層。將合併之有機層用飽和鹽水(50 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。在Interchim自動層析系統(Sorbtech 120 g矽膠管柱)上，用0至100%乙酸乙酯於庚烷中之梯度溶離來純化產物，得到白色泡沫(1.40 g，70%產率)。LCMS m/z = 687 (M+H)。
步驟4. 5-(5-((R)-1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-6-甲氧基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑-3-基)-2-(3-((2-甲氧基乙基)胺基)-3-甲基氮雜環丁-1-基)菸鹼腈。在60℃加熱步驟3產物(299 mg，0.44 mmol，1.0 equiv)、2-甲氧基乙-1-胺(163 mg，2.2 mmol，5 equiv)及三級丁醇鈉(125 mg，1.53mmol，3 equiv)於乙腈(5 mL)中之混合物16小時。冷卻至室溫後，用水(1 mL)稀釋混合物且減壓濃縮。將殘餘物再溶解於二甲亞碸(10 mL)中且在Biotage自動層析系統(RediSep Rf GOLD 100 g HP C18管柱)上，用0至100%乙腈於水中之梯度溶離來純化，得到灰白色固體(155 mg，53%產率)。LCMS m/z = 666.3 (M+H)。
步驟5. (R)-5-(5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-6-甲氧基-1H-吲唑-3-基)-2-(3-((2-甲氧基乙基)胺基)-3-甲基氮雜環丁-1-基)菸鹼腈。在室溫用TFA於二氯甲烷(4 mL)中之1:1混合物處理5-(5-((R)-1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-6-甲氧基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑-3-基)-2-(3-((2-甲氧基乙基)胺基)-3-甲基氮雜環丁-1-基)菸鹼腈(155 mg，0.23 mmol，1.0 equiv) 3小時。減壓濃縮混合物。將殘餘物溶解於乙酸乙酯(15 mL)中且用飽和碳酸鈉(10 mL)洗滌。將有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。將殘餘物再溶解於二甲亞碸(10 mL)中且在Biotage自動層析系統(RediSep Rf GOLD 100 g HP C18管柱)上，用0至100%乙腈於水中之梯度溶離來純化，在產物凍乾之後得到灰白色固體(56 mg，42%產率)。LCMS m/z = 582.2 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 12.96 (br s, 1H), 8.71 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.59 (s, 2H), 8.05 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 5.99 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 4.11 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.03 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.44 - 3.34 (m, 2H), 3.28 - 3.25 (m, 3H), 2.70 (q, J = 6.1 Hz, 2H), 2.48 - 2.27 (m, 1H), 1.76 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.45 - 1.36 (m, 3H)。 實例 43. (R)-4-(1-(5-(5-(1-(3,5- 二氯吡啶 -4- 基 ) 乙氧基 )-1H- 吲唑 -3- 基 ) 嘧啶 -2- 基 )-3- 甲基氮雜環丁 -3- 基 ) 𠰌 啉
步驟1. 3-(2-氯嘧啶-5-基)-5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-1-四氫哌喃-2-基-吲唑。在25℃向5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-3-碘-1-四氫哌喃-2-基-吲唑(4.0 g，7.72 mmol，1.0 eq)於二㗁烷(100 mL)及H 2O (10 mL)中之溶液中添加2-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)嘧啶(3.71 g，15.44 mmol，2.0 eq)、K 2CO 3(3.2 g，23.16 mmol，3.0 eq)及Pd(dppf)Cl 2(565 mg，0.772 mmol，0.1 eq)。在N 2下在90℃攪拌所得混合物3 h。冷卻至室溫後，真空濃縮混合物。藉由矽膠層析(石油醚/EtOAc=2/1)純化粗產物，得到黃色固體(3.5 g，90%產率)。LCMS m/z = 504.2 (M+H)。
步驟2. 1-[5-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]嘧啶-2-基]-3-甲基-氮雜環丁-3-醇。向步驟1產物(3.2 g，6.34 mmol，1.0 eq)於DMSO (30 mL)中之溶液中添加3-甲基氮雜環丁-3-醇(940 mg，7.61 mmol，1.2 eq)及DIEA (2.45 g，19.02 mmol，3.0 eq)，在N 2下在100℃攪拌混合物4 h。冷卻至室溫後，用EtOAc (200 mL)稀釋反應混合物且用水(100 mL×2)洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到淡黃色油狀物(2.7 g)。此物質直接用於下一步驟中。LCMS m/z = 555.3 (M+H)。
步驟3. 甲磺酸[1-[5-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]嘧啶-2-基]-3-甲基-氮雜環丁-3-基酯]。在0℃向步驟2產物(2.7 g，粗產物)於DCM (100 mL)中之溶液中添加TEA (984 mg，9.72 mmol，2.0 eq)及MsCl (7.29 mmol，832 mg，1.5 eq)。在室溫攪拌所得混合物2 h。完成後，真空濃縮反應物。藉由矽膠層析(石油醚/EtOAc=3/1)純化粗產物，得到黃色固體(2.5 g，63%產率，兩個步驟)。LCMS m/z = 633.2 (M+H)。
步驟4. 4-[1-[5-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]嘧啶-2-基]-3-甲基-氮雜環丁-3-基]𠰌啉
向步驟3產物(200 mg，0.316 mol，1.0 eq)於ACN( 2 mL)中之溶液中添加𠰌啉(138 mg，1.58 mmol，5.0 eq)及t-BuONa (177 mg，1.58 mmol，5.0 eq)。在90℃攪拌混合物12 h。冷卻至室溫後，真空濃縮反應混合物。藉由矽膠層析(石油醚/EtOAc=1/1)純化粗產物，得到黃色固體(150 mg，76%產率)。LCMS m/z = 624.3 (M+H)。
步驟5. (R)-4-(1-(5-(5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-1H-吲唑-3-基)嘧啶-2-基)-3-甲基氮雜環丁-3-基)𠰌啉。向步驟4產物(150 mg，0.24 mmol，1.0 eq)於DCM (3 mL)中之溶液中添加TFA (1.5 mL)，在室溫攪拌混合物3 h。完成後，真空濃縮反應混合物。用DCM/MeOH (V:V=5:1，10 mL)處理粗產物，向溶液中添加固體NaHCO 3以達到pH 8且攪拌20分鐘。濾出固體且濃縮濾液。藉由製備型HPLC (Prep-C18，5 µM Triart管柱，20 × 150 mm，YMC-Actus； 35% MeCN於水中至65% MeCN於水中(含有0.05% NH 3.H 2O)之梯度溶離經10 min時段)純化殘餘物，得到白色固體(36 mg，28%產率)。LCMS m/z = 540.3 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.13 (brs, 1H), 8.78 (s, 2H), 8.57 (s, 2H), 7.47 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 8.8 Hz, 2.4 Hz, 1H), 6.15 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 3.94 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.76 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.61 (t, J = 4.0 Hz, 4H), 2.44 (t, J = 4.0 Hz, 4H), 1.75 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.32 (s, 3H)。
步驟1. (三氯-4-吡啶基)乙醇。向500 mL三頸圓底燒瓶中裝入2,3,5-三氯吡啶-4-甲醛(40 g，0.19 mol)及THF (200 mL)。分數份添加MeMgBr (70 mL，0.21 mol)，且在70℃攪拌混合物1 h。將反應物用氯化銨水溶液淬滅，用乙酸乙酯(200 mL×3)萃取，經Na 2SO 4乾燥且濃縮。藉由矽膠管柱(PE/EA=30/1)純化殘餘物，得到(33 g)黃色液體(33 g，77%)。LCMS m/z = 227 (M+H)。
步驟2. 1-(3,5-二氯-2-甲基-4-吡啶基)乙醇。在110℃攪拌步驟1產物(33 g，0.147 mmol)、甲基酸(26.3 g,0.429 mmol)、K 2CO 3(40 g,0.290 mmol)及Pd(PPh 3) 2Cl 2(3 g)於二㗁烷(300 mL)中之混合物過夜。過濾所得混合物且真空濃縮濾液，得到粗產物，將其藉由矽膠管柱層析進一步純化，得到黃色液體(15 g，50%)。LCMS m/z = 206.1 (M+H)。藉由製備型HPLC (Chiralpak ID 5×25 cm，己烷/乙醇(80/20)，60 mL/min. 38℃)分離產物，得到呈黃色液體之(S)-1-(3,5-二氯-2-甲基-4-吡啶基)乙醇(5 g)及(R)-1-(3,5-二氯-2-甲基-4-吡啶基)乙醇(5 g)。峰1 5.5 min；(S)-1-(3,5-二氯-2-甲基-4-吡啶基)乙醇。LCMS m/z = 206.1 (M+H)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.36 (s, 1H), 5.57 (m, 1H), 2.93 (b, 1H), 2.64 (s, 3H), 1.65 (d, 3H)。峰2 6.9 min；(R)-1-(3,5-二氯-2-甲基-4-吡啶基)乙醇。LCMS m/z = 206.1 (M+H)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.36 (s, 1H), 5.57 (m, 1H), 2.93 (b, 1H), 2.64 (s, 3H), 1.65 (d, 3H)。 實例 46.
步驟1. 1-二苯甲基-3-環丁氧基-3-甲基氮雜環丁烷。在密封管中，在100℃用環丁醇(1.3 g，18.12 mmol，2.0 equiv)及N,N-二異丙基乙胺(4.7 mL，27.18 mmol，3.0 equiv)處理甲磺酸1-二苯甲基-3-甲基氮雜環丁-3-基酯(3.0 g，9.06 mmol，1.0 equiv)於1,4-二㗁烷(20 mL)中之溶液。在攪拌4天之後，使溶液冷卻至室溫且減壓濃縮。用乙酸乙酯(20 mL)稀釋殘餘物且用水(20 mL)洗滌。減壓濃縮有機層，得到淡棕色油狀物(500 mg，18%)。LCMS m/z = 307.2 (M+H)。
步驟2. 1-二苯甲基-3-環丁氧基-3-甲基氮雜環丁烷鹽酸鹽。在室溫用4M HCl/1,4-二㗁烷(3.9 mL，15.63 mmol，4.0 equiv)處理1-二苯甲基-3-環丁氧基-3-甲基氮雜環丁烷(1.2 g，3.9 mmol，1.0 equiv)於1,4-二㗁烷(10 mL)中之溶液16小時。減壓濃縮混合物，得到淡棕色油狀物(505 mg，37%產率)。LCMS m/z = 307.2 (游離鹼M+H)。
步驟3. 3-環丁氧基-3-甲基氮雜環丁烷鹽酸鹽。在50 psi下在室溫將1-二苯甲基-3-環丁氧基-3-甲基氮雜環丁烷鹽酸鹽(1.19 g，3.46 mmol，1.0 equiv)及20%氫氧化鈀/碳(0.24 g，50%濕潤)於甲醇(100 mL)中之混合物氫化16小時。經由矽藻土過濾混合物且減壓濃縮濾液，得到深棕色油狀物(1.0 g，62%產率)。LCMS m/z = 141.2 (游離鹼，M+H)。
步驟4. 5-溴-2-(3-環丁氧基-3-甲基氮雜環丁-1-基)菸鹼腈。在60℃用3-環丁氧基-3-甲基氮雜環丁烷鹽酸鹽(626 mg，3.58 mmol，1.2 equiv)及N,N-二異丙基乙胺(1.1 mL，5.96 mmol，2.0 equiv)處理5-溴-2-氯-3-氰基-吡啶(633 mg，2.98 mmol，1.0 equiv)於乙腈(10 mL)中之溶液16小時。將粗混合物冷卻至室溫且減壓移除揮發物。將殘餘物懸浮於乙酸乙酯(50 mL)中且用飽和碳酸氫鈉(20 mL)洗滌。將有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且減壓蒸發至乾燥。在Büchi自動層析系統(Sortech 40 g管柱)上，用0至50%乙酸乙酯於庚烷中之梯度溶離來純化殘餘物。將含有產物之溶離份合併在一起，減壓濃縮至乾燥且在50℃真空乾燥殘餘物16小時，得到淡棕色油狀物(344 mg，36%產率)。LCMS m/z = 322.2 (M+H)。
步驟5. 甲磺酸(S)-1-(3,5-二氯-2-甲基吡啶-4-基)乙酯。在-10℃將甲磺醯氯(1.35 mL，17.5 mmol，1.2 equiv)添加至化合物(S)-263-1 (3 g，14.6 mmol，1 equiv)及三乙胺(4 mL，29.1 mmol，2 equiv)於無水二氯甲烷(30 mL)中之溶液中。在兩小時之後，使反應物升溫至室溫且用去離子水(30 mL，0℃)稀釋。分離各層且用二氯甲烷(3×15 mL)萃取水層。將合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。將粗黃色油狀物吸收至矽藻土(20 g)上且在Interchim自動層析系統(Sorbtech，100 g矽膠管柱)上，用0至100%甲基三級丁基醚及庚烷之梯度溶離來純化，得到呈白色固體之化合物(4.04 g，96%)。LCMS m/z = 284.1 (M+H)。
步驟6. 5-((R)-1-(3,5-二氯-2-甲基吡啶-4-基)乙氧基)-3-碘-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑。在80℃加熱化合物3-碘-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-醇(5.38 g，15.6 mmol，1.1 equiv)、甲磺酸(S)-1-(3,5-二氯-2-甲基吡啶-4-基)乙酯(4.04 g，14.2 mmol，1 equiv)及碳酸銫(9.27 g，28.5 mmol，2 equiv)於乙腈(80 mL)中之混合物過夜。將反應物冷卻至室溫且用乙酸乙酯(100 mL)及飽和鹽水溶液(100 mL)稀釋。分離各層且用乙酸乙酯(3×30 mL)萃取水層。將合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。將殘餘物吸收於矽藻土(30 g)上且在Interchim自動層析系統(Sorbtech，80 g矽膠管柱)上，用0至100%乙酸乙酯於庚烷中之梯度溶離來純化，得到白色固體(6.5 g，86%)。LCMS m/z = 532.1 (M+H)。
步驟7. 2-(3-環丁氧基-3-甲基氮雜環丁-1-基)-5-(5-((R)-1-(3,5-二氯-2-甲基-吡啶-4-基)乙氧基)-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑-3-基)菸鹼腈。將5-溴-2-(3-環丁氧基-3-甲基氮雜環丁-1-基)菸鹼腈(344 mg，1.06 mmol，1.0 equiv)、雙(頻哪醇基)二硼(400 mg，1.6 mmol，1.5 equiv)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)(77 mg，0.11 mmol，0.1 equiv)及乙酸鉀(207 mg，2.12 mmol，2.0 equiv)於1,4-二㗁烷(20 mL)中之混合物用氮氣充氣10分鐘，隨後在90℃加熱32小時。LC/MS分析指示完全轉化。將粗反應混合物冷卻至室溫且用5-((R)-1-(3,5-二氯-2-甲基吡啶-4-基)乙氧基)-3-碘-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑(473 mg，0.89 mmol，1.0 equiv)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)(65 mg，0.09 mmol，0.1 equiv)、碳酸鉀(245 mg，1.78 mmol，2.0 equiv)及水(1.0 mL)處理。將粗混合物用氮氣充氣10分鐘，隨後在100℃加熱16小時。將粗混合物冷卻至室溫且經由矽藻土濾片過濾。將濾液減壓濃縮至乾燥。用乙酸乙酯(30 mL)稀釋殘餘物且用水(20 mL)洗滌。減壓濃縮有機層。在Büchi自動層析系統(Sortech 80 g管柱)上，用0至20%乙酸乙酯於庚烷中之梯度溶離來純化殘餘物。將含有產物之溶離份合併在一起，減壓濃縮至乾燥且在50℃真空乾燥所得殘餘物16小時，得到呈淡棕色固體之化合物585-3 (149 mg，25%產率)。LCMS m/z = 650.1 (M+H)。
步驟8. (R)-2-(3-環丁氧基-3-甲基氮雜環丁-1-基)-5-(5-(1-(3,5-二氯-2-甲基-吡啶-4-基)乙氧基)-1H-吲唑-3-基)菸鹼腈。在室溫用二氯甲烷(1.5 mL)與三氟乙酸(1.5 mL，19.6 mmol，89.1 equiv)之1:1混合物處理2-(3-環丁氧基-3-甲基氮雜環丁-1-基)-5-(5-((R)-1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑-3-基)菸鹼腈(147 mg，0.22 mmol，1.0 equiv) 6小時。減壓移除揮發物。將殘餘物用二氯甲烷(5 mL)稀釋，隨後用水(2 mL)及碳酸氫鈉(500 mg)處理。分離各層且將有機層減壓濃縮於矽藻土(10 g)上。在Büchi自動層析系統(RediSep C18 100 g管柱)上，用0至80%乙腈於水中之梯度溶離來純化該物質。將含有產物之溶離份合併在一起，減壓濃縮且在50℃真空乾燥所得殘餘物16小時，得到灰白色固體(35 mg，27%產率)。LCMS m/z= 563.2 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 13.18 (s, 1H), 8.70 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.16 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 2.3, 9.0 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.10 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 4.20 - 3.98 (m, 5H), 2.58 - 2.53 (m, 3H), 2.26 - 2.10 (m, 2H), 2.02 - 1.84 (m, 2H), 1.75 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.61 (q, J = 10.0 Hz, 1H), 1.50 (s, 3H), 1.49 - 1.39 (m, 1H)。 實例 47. 5-[5-[(1R)-1-(3,5- 二氯 -4- 吡啶基 ) 乙氧基 ]-6- 甲氧基 -1H- 吲唑 -3- 基 ]-2-[3-(2- 羥基乙基胺基 )-3- 甲基 - 氮雜環丁 -1- 基 ] 吡啶 -3- 甲腈
步驟1. 甲磺酸(1-二苯甲基-3-甲基-氮雜環丁-3-基酯)。在0℃將TEA(6.0 g，59.2 mmol，3.0 eq)添加至1-二苯甲基-3-甲基-氮雜環丁-3-醇(5.0 g，19.7 mmol，1.0 eq)於DCM (50 mL)中之溶液，且接著逐滴添加MsCl (3.2 g，27.6 mmol，1.4 eq)。在室溫攪拌反應混合物3 h。反應完成後，用DCM (50 mL)稀釋混合物且用鹽水(30 mL×3)洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥且濃縮。藉由矽膠急驟管柱層析(石油醚/EtOAc=3/1)純化粗產物，得到白色固體(3.5 g，54%產率)。LCMS m/z = 332.3 (M+H)。
步驟2. 2-[(1-二苯甲基-3-甲基-氮雜環丁-3-基)胺基]乙醇。在室溫向甲磺酸(1-二苯甲基-3-甲基-氮雜環丁-3-基酯) (1.5 g，4.5 mmol，1.0 eq)於CH 3CN (15 mL)中之溶液中添加2-胺基乙醇(1.4 g，22.6 mmol，5.0 eq)及Cs 2CO 3(4.5 g，13.6 mmol，3.0 eq)。在80℃攪拌反應混合物16 h。反應完成後，濾出固體，濃縮濾液，且藉由矽膠急驟管柱層析(DCM/MeOH=20/1)純化粗產物，得到白色固體(1.1 g，82%產率)。LCMS m/e = 297.3 (M+H)。
步驟3. 2-[(3-甲基氮雜環丁-3-基)胺基]乙醇。在N 2下向2-[(1-二苯甲基-3-甲基-氮雜環丁-3-基)胺基]乙醇(1.0 g，3.4 mmol，1.0 eq)於MeOH (10 mL)中之溶液中分數份添加Pd/C (1.23 g，10%wt)。使懸浮液真空脫氣且裝入氫氣三次。在H 2氣球下在室溫攪拌混合物16 h。濾出固體且濃縮濾液，得到無色油狀物。LCMS m/e = 131.3 (M+H)。
步驟4. 2-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吡啶-3-甲腈。向5-溴-2-氟-吡啶-3-甲腈(10 g，49.8 mmol，1.0 eq)及雙(頻哪醇基)二硼(25.3 g，99.5 mmol，2.0 eq)於二㗁烷(200 mL)中之溶液中添加KOAc (20.6 g，149.3 mmol，3.0 eq)及Pd(dppf)Cl 2(2.0 g，20wt%)。在N 2保護下在90℃攪拌反應混合物5 h。反應完成後，濾出固體且真空濃縮濾液。藉由矽膠管柱(石油醚/EtOAc=10/1)純化粗產物，得到白色固體(12 g，59%產率)。LCMS m/z = 249.2 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.68 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.63 (dd, J = 9.2 Hz, 1.6 Hz, 1H), 1.32 (s, 12H)。
步驟5. 5-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-6-甲氧基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]-2-氟-吡啶-3-甲腈。在室溫向2-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吡啶-3-甲腈(1.0 g，4.0 mmol，2.2 eq)及5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-3-碘-6-甲氧基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑(1.0 g，1.8 mmol，1.0 eq)於二㗁烷(20 mL)及H 2O (2 mL)中之溶液中添加K 2CO3 (745 mg，5.4 mmol，3.0 eq)及Pd(dppf)Cl 2(100 mg，10%wt)。在N 2保護下在90℃攪拌混合物2 h。反應完成後，濾出固體且真空濃縮濾液。藉由矽膠管柱(石油醚/EtOAc=1/1)純化粗產物，得到灰白色固體(900 mg，91%產率)。LCMS m/z = 542.2 (M+H)。
步驟6. 5-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-6-甲氧基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]-2-[3-(2-羥基乙基胺基)-3-甲基-氮雜環丁-1-基]吡啶-3-甲腈。向步驟4產物(150 mg，0.28 mmol，1.0 eq)及2-[(3-甲基氮雜環丁-3-基)胺基]乙醇(54 mg，0.41 mmol，1.5 eq)於DMSO (2 mL)中之溶液中添加DIEA (178 mg，1.38 mmol，5.0 eq)。在90℃攪拌反應混合物16 h。反應完成後，用EtOAc (30 mL)稀釋混合物且用鹽水(20 mL×3)洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥且濃縮。藉由製備型TLC (DCM/MeOH=12/1)純化粗產物，得到白色固體(120 mg，67%產率)。LCMS m/z = 652.3 (M+H)。
步驟7. 5-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-6-甲氧基-1H-吲唑-3-基]-2-[3-(2-羥基乙基胺基)-3-甲基-氮雜環丁-1-基]吡啶-3-甲腈。向步驟5產物(110 mg，0.17 mmol，1.0 eq)於DCM (6 mL)中之溶液中添加TFA (2 mL)。在室溫攪拌反應物5 h且真空濃縮。用DCM/MeOH (15 mL，V:V=5/1)處理粗產物，接著將NaHCO 3(過量)添加至溶液中並在室溫攪拌20分鐘，且接著添加DCM (20 mL)。濾出固體且濃縮濾液。藉由製備型TLC (DCM/MeOH=7/1)純化殘餘物，得到白色固體(54 mg，57%產率)。LCMS m/z = 568.3 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ12.98 (s, 1H), 8.73 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.59 (s, 2H), 8.09 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.00 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 4.85-4.68 (m, 1H), 4.23-4.20 (m, 2H), 4.11-4.09 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.57-3.49 (m, 2H), 2.80-2.70 (m, 2H), 1.76 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.49 (s, 3H)。 實例 49. (R)-5-(5-(1-(3,5- 二氯吡啶 -4- 基 ) 乙氧基 )-6- 甲氧基 -1H- 吲唑 -3- 基 )-2-(3-(( 二甲基胺基 ) 甲基 )-3- 甲基氮雜環丁 -1- 基 ) 菸鹼腈
步驟1. 5-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-6-甲氧基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]-2-[3-甲基-3-(甲基胺基甲基)氮雜環丁-1-基]吡啶-3-甲腈。在室溫向5-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-6-甲氧基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]-2-氟-吡啶-3-甲腈(600 mg，1.11 mmol，1.0 eq)及N-[(3-甲基氮雜環丁-3-基)甲基]胺基甲酸三級丁酯HCl (525 mg，2.22 mmol，2.0 eq)於DMSO (15 mL)中之溶液中添加DIEA (2.2 g，16.7 mmol，15.0 eq)。在60℃攪拌混合物3 h。反應完成後，將混合物倒入水(50 mL)中，且用EtOAc (50 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥且濃縮。藉由矽膠層析，用DCM/MeOH (20/1)溶離來純化粗產物，得到白色固體(500 mg，63%產率)。LCMS m/z = 722.4 (M+H)。
步驟2. 2-[3-(胺基甲基)-3-甲基-氮雜環丁-1-基]-5-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-6-甲氧基-1H-吲唑-3-基]吡啶-3-甲腈。在0℃向5-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-6-甲氧基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]-2-[3-甲基-3-(甲基胺基甲基)氮雜環丁-1-基]吡啶-3-甲腈(460 mg，0.64 mmol，1.0 eq)於DCM (4 mL)中之溶液中添加TFA (2 mL)。在室溫攪拌溶液4 h，且真空濃縮，得到黃色固體(550 mg)。LCMS m/z = 538.2 (M+H)。
步驟3. 5-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-1-(羥基甲基)-6-甲氧基-吲唑-3-基]-2-[3-[(二甲基胺基)甲基]-3-甲基-氮雜環丁-1-基]吡啶-3-甲腈。向步驟2產物(200 mg，0.37 mmol，1.0 eq)及HCHO (221 mg，1.85 mmol，5.0 eq，37%水溶液)於DCE (4 mL)中之溶液中添加NaBH 3CN (93 mg，1.50 mmol，4.0 eq)及AcOH (2.4 mg，0.04 mmol，0.1 eq)。在室溫攪拌反應混合物3 h，倒入NaHCO 3飽和水溶液(10 mL)中，且用EtOAc (20 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥且濃縮，得到黃色固體(130 mg)。LCMS m/z = 596.1 (M+H)。
步驟4. (R)-5-(5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-6-甲氧基-1H-吲唑-3-基)-2-(3-((二甲基胺基)甲基)-3-甲基氮雜環丁-1-基)菸鹼腈。在室溫攪拌步驟3產物(100 mg，0.17 mmol，1.0 eq)於NH 3/MeOH(3 mL)中之溶液4 h。反應完成後，將反應混合物倒入水(10 mL)中，且用DCM (20 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥且濃縮。首先藉由製備型TLC (DCM/MeOH=12/1)且隨後藉由製備型HPLC (Prep-C18，5 µM Triart管柱，20 × 150 mm，YMC-Actus；50% MeCN於水中至80% MeCN於水中(含有0.05% NH 3.H 2O)之梯度溶離經10 min時段)來純化粗產物，得到白色固體(19 mg，33%產率)。LCMS m/z = 566.3 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.97 (s, 1H), 8.71 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.59 (s, 2H), 8.06 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.00 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.07 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.98 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.28-3.32 (m, 2H), 2.18 (s, 6H), 1.76 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.38 (s, 3H)。 實例 50. (R)-5-(5-(1-(3,5- 二氯吡啶 -4- 基 ) 乙氧基 )-6- 甲氧基 -1H- 吲唑 -3- 基 )-2-(3-(( 異丙基胺基 ) 甲基 )-3- 甲基氮雜環丁 -1- 基 ) 菸鹼腈
向2-[3-(胺基甲基)-3-甲基-氮雜環丁-1-基]-5-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-6-甲氧基-1H-吲唑-3-基]吡啶-3-甲腈(200 mg，0.37 mmol，1.0 eq)及丙酮(108 mg，1.85 mmol，5.0 eq)於DCE (4 mL)中之溶液中添加NaBH(AcO) 3(318 mg，1.50 mmol，4.0 eq)及AcOH (2.4 mg，0.04 mmol，0.1 eq)。在室溫攪拌反應混合物2 h，倒入NaHCO 3飽和水溶液(10 mL)中，且用DCM (20 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥且濃縮。藉由製備型TLC (DCM/MeOH=12/1)純化產物，得到灰白色固體(48 mg，22%產率)。LCMS m/z = 580.3 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 12.99 (s, 1H), 8.71 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.59 (s, 2H), 8.06 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H) 7.01 (s, 1H), 6.01 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 4.17 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.92 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.21-3.32 (2H), 2.93-2.80 (m, 1H), 1.76 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.35 (s, 3H), 1.10 (s, 6H)。 實例 52. 5-[5-[(1R)-1-(3,5- 二氯 -4- 吡啶基 ) 乙氧基 ]-1H- 吲唑 -3- 基 ]-2-[3-(2- 羥基乙基胺基 )-3- 甲基 - 氮雜環丁 -1- 基 ] 吡啶 -3- 甲腈
步驟1. 2-(3-((2-((三級丁基二甲基矽基)氧基)乙基)胺基)-3-甲基氮雜環丁-1-基)-5-(5-((R)-1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑-3-基)菸鹼腈。在60℃加熱甲磺酸[1-[3-氰基-5-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]-2-吡啶基]-3-甲基-氮雜環丁-3-基酯](290 mg，0.44 mmol，1.0 equiv)、2-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基乙胺(386 mg，2.2 mmol，5 equiv)及三級丁醇鈉(127 mg，1.32 mmol，3 equiv)於乙腈(5 mL)中之混合物。18小時後，將混合物冷卻至室溫且用水(25 mL)及乙酸乙酯(15 mL)稀釋。分離兩層，且用乙酸乙酯(2×10 mL)萃取水層。將合併之有機層用飽和鹽水(25 mL)洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且減壓濃縮。在Biotage自動層析系統(Biotage 25 g矽膠管柱，60 µM)上，用0至80%乙酸乙酯/己烷之梯度溶離來純化殘餘物，得到淡黃色固體(100 mg，30%產率)。LCMS m/z = 736 (M+H)。
步驟2. 5-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-1H-吲唑-3-基]-2-[3-(2-羥基乙基胺基)-3-甲基-氮雜環丁-1-基]吡啶-3-甲腈。在室溫用三氟乙酸(4 mL)處理步驟1產物(100 mg，0.14 mmol，1.0 equiv)於二氯甲烷(5 mL)中之溶液。16小時後，減壓濃縮反應混合物。用飽和碳酸鈉(20 mL)與20%氫氧化鈉水溶液(15 mL)之混合物處理殘餘物。用二氯甲烷(2×15 mL)萃取混合物。將合併之有機層用飽和鹽水(20 mL)洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。在Biotage自動層析系統(RediSep Rf GOLD 100 g HP C18管柱)上，用0至100%乙腈於水中之梯度溶離來純化殘餘物，以在凍乾之後得到灰白色固體(36 mg，49%產率)。LCMS m/z = 538.1 (M+H); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 13.17 (br s, 1H), 8.76 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.58 (s, 2H), 8.13 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 2.3, 9.0 Hz, 1H), 6.14 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 4.53 (br s, 1H), 4.15 - 4.11 (m, 2H), 4.07 - 4.04 (m, 2H), 3.47 (br t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.62 (br d, J = 5.1 Hz, 2H), 2.34 - 2.29 (m, 1H), 1.76 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.43 (s, 3H)。 實例 53. (R)-5-(5-(1-(3,5- 二氯吡啶 -4- 基 ) 乙氧基 )-6- 甲氧基 -1H- 吲唑 -3- 基 )-2-(3-(( 二甲基磷醯基 ) 甲基 )-3- 甲基氮雜環丁 -1- 基 ) 菸鹼腈
步驟1. 3-(溴甲基)-3-甲基-氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯。在0℃向3-(羥基甲基)-3-甲基-氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(200 mg，1.0 mmol，1.0 eq)及PPh 3(521 mg，1.99 mmol，2.0 eq)於DCM (5.0 mL)中之溶液中分數份添加CBr 4(653 mg，1.99 mmol，2.0 eq)。在室溫攪拌反應混合物5 h。反應完成後，真空濃縮混合物。藉由矽膠急驟管柱層析(石油醚/EtOAc=5/1)純化粗產物，得到棕色固體(182 mg，69%產率)。LCMS m/z = 264.3 (M+H)。
步驟2. 3-(二甲基磷醯基甲基)-3-甲基-氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯。在N 2保護下，在-70℃向甲基膦醯基甲烷(144 mg，1.84 mmol，3.0 eq)於THF (2 mL)中之溶液中逐滴添加NaHMDS (0.92 mL，1.84 mmol，2 M於THF中，3.0 eq)。在室溫攪拌反應混合物1 h。在N 2保護下，在0℃逐滴添加3-(溴甲基)-3-甲基-氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(162 mg，0.62 mmol，1.0 eq)於THF (2 mL)中之溶液且攪拌4 h。反應完成後，在0℃用NH 4Cl飽和水溶液(10 mL)淬滅反應物且用EtOAc (20 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(30 mL×2)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且濃縮，得到灰白色油狀物(150 mg，93%產率)。LCMS m/z = 262.3 (M+H)。
步驟3. 3-(二甲基磷醯基甲基)-3-甲基-氮雜環丁烷。向3-(二甲基磷醯基甲基)-3-甲基-氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(150 mg，0.57 mmol，1.0 eq)於DCM (5.0 mL)中之溶液中添加TFA (1.0 mL)且在室溫攪拌3h。濃縮混合物，得到呈TFA鹽形式之黃色油狀物。LCMS m/z = 162.3 (M+H)。
步驟4. 5-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-6-甲氧基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]-2-[3-(二甲基磷醯基甲基)-3-甲基-氮雜環丁-1-基]吡啶-3-甲腈。向5-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-6-甲氧基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]-2-氟-吡啶-3-甲腈(150 mg，0.28 mmol，1.0 eq)及3-(二甲基磷醯基甲基)-3-甲基-氮雜環丁烷TFA鹽(190 mg，粗產物)於DMSO (5 mL)中之溶液中添加DIEA (179 mg，1.39 mmol，5.0 eq)。在90℃攪拌反應混合物16 h。反應完成後，用EtOAc (20 mL)稀釋反應物，用鹽水(20 mL×3)洗滌且濃縮。藉由製備型TLC (DCM/MeOH=15/1)純化粗產物，得到黃色固體(105 mg，56%產率)。LCMS m/z = 683.2 (M+H)。
步驟5. (R)-5-(5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-6-甲氧基-1H-吲唑-3-基)-2-(3-((二甲基磷醯基)甲基)-3-甲基氮雜環丁-1-基)菸鹼腈。向步驟4產物(95 mg，0.14 mmol，1.0 eq)於DCM (2 mL)中之溶液中添加TFA (0.4 mL)且在室溫攪拌3 h。反應完成後，真空濃縮反應混合物。將殘餘物用飽和NaHCO 3溶液調節至pH 7至8，且用DCM (10 mL×3)萃取。真空濃縮經合併之有機層。藉由製備型HPLC (Prep-C18，5 µM Triart管柱，20 × 150 mm，YMC-Actus；15% MeCN於水中至30% MeCN於水中(含有0.05% NH 3.H 2O)之梯度溶離經11 min時段)純化粗產物，得到白色固體(49 mg，58%產率)。LCMS m/z = 599.3 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 12.96 (s, 1H), 8.71 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.59 (s, 2H), 8.06 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 5.99 (q, J= 6.8 Hz, 1H), 4.27 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 4.03 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 2.23 (d, J= 11.2 Hz, 2H), 1.76 (d, J= 6.8 Hz, 3H) , 1.56 (s, 3H), 1.46 (s, 3H) , 1.43 (s, 3H)。 實例 80. (R)-4-(1-(5-(5-(1-(3,5- 二氯吡啶 -4- 基 ) 乙氧基 )-1H- 吲唑 -3- 基 )-3- 氟吡啶 -2- 基 )-3- 甲基氮雜環丁 -3- 基 ) 𠰌 啉
步驟1. 5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-3-(5,6-二氟-3-吡啶基)-1-四氫哌喃-2-基-吲唑。向5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-3-碘-1-四氫哌喃-2-基-吲唑(4.50 g，8.68 mmol，1.0 eq)及2,3-二氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吡啶(3.14 g，13.03 mmol，1.5 eq)於二㗁烷(50 mL)及水(5 mL)中之溶液中添加K 2CO 3(3.60 g，26.05 mmol，3.0 eq)及Pd(dppf)Cl 2(708 mg，0.87 mmol，0.1 eq)。在N 2保護下在90℃攪拌反應混合物3 h。反應完成後，濾出固體且真空濃縮濾液。藉由矽膠管柱(石油醚/EtOAc=10/1)純化粗產物，得到白色固體(2.3 g，52%產率)。LCMS m/z = 505.2 (M+H)。
步驟2. 1-[5-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]-3-氟-2-吡啶基]-3-甲基-氮雜環丁-3-醇。向步驟1產物(2.0 g，3.96 mmol，1.0 eq)及3-甲基氮雜環丁-3-醇(587 mg，4.75 mol，1.2 eq)於DMSO (20 mL)中之溶液中添加DIEA (2.56 g，19.79 mmol，5.0 eq)。在100℃攪拌反應混合物4 h。將反應物冷卻至室溫，用EtOAc (30 mL)稀釋且用鹽水(30 mL×3)洗滌。有機層經Na 2SO 4乾燥且濃縮。藉由矽膠管柱(DCM/MeOH=40/1)純化粗產物，得到白色固體(1.5 g，66%產率)。LCMS m/z = 572.1 (M+H)。
步驟3. 甲磺酸[1-[5-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]-3-氟-2-吡啶基]-3-甲基-氮雜環丁-3-基酯]  在0℃向步驟2產物(1.5 g，2.61 mmol，1.0 eq)及TEA (793 mg，7.83 mmol，3.0 eq)於DCM (20 mL)中之溶液中逐滴添加MsCl (449 mg，3.92 mmol，1.5 eq)。在室溫攪拌反應混合物2 h。反應完成後，用水(20 mL)稀釋混合物且用DCM (20 mL×2)萃取。將合併之有機層經Na 2SO 4乾燥且濃縮。藉由矽膠管柱(DCM/MeOH=40/1)純化粗產物，得到白色固體(1.4 g，82%產率)。LCMS m/z = 650.2 (M+H)。
步驟4. 4-[1-[5-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]-3-氟-2-吡啶基]-3-甲基-氮雜環丁-3-基]𠰌啉。向步驟3產物(200 mg，0.31 mmol，1.0 eq)及𠰌啉(2.70 g，3.07 mmol，10.0 eq)於MeCN (5 mL)中之溶液中添加t-BuONa (148 mg，1.54 mmol，5.0 eq)及DMAP (75 mg，0.62 mmol，2.0 eq)。在80℃攪拌反應混合物16 h。使反應物冷卻至室溫，用EtOAc (50 mL)稀釋且用水(50 mL×3)洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥且真空濃縮。藉由製備型TLC (DCM/MeOH=30/1)純化粗產物，得到黃色固體(70 mg，36%產率)。LCMS m/z = 641.2 (M+H)。
步驟5. 4-[1-[5-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-1H-吲唑-3-基]-3-氟-2-吡啶基]-3-甲基-氮雜環丁-3-基]𠰌啉。向步驟4產物(70 mg，0.11 mmol，1.0 eq)於DCM (3 mL)中之溶液中添加TFA (1 mL)。在室溫攪拌反應混合物3 h。反應完成後，濃縮溶液。將粗產物用NaHCO 3水溶液處理以將pH調節至7至8，且用DCM (20 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗，經Na 2SO 4乾燥且真空濃縮。藉由製備型HPLC (Prep-C18，5 µM Triart管柱，20 × 150 mm，YMC-Actus；40% MeCN於水中至50% MeCN於水中(含有0.05% NH 3.H 2O)之梯度溶離經6 min時段)純化粗產物，得到白色固體(20 mg，34%產率)。LCMS m/z = 557.3 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.12 (s, 1H), 8.57 (s, 2H), 8.36 (s, 1H), 7.71 (dd, J = 13.2 Hz, 1.2 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 8.8 Hz, 2.0 Hz, 1H), 6.14 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 3.98 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 3.81 (dd, J = 8.0 Hz, 1.6 Hz, 2H), 3.61-3.59 (m, 4H), 2.43-2.41 (m, 4H), 1.76 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.35 (s, 3H)。 實例 81. (R)-1-(5-(5-(1-(3,5- 二氯吡啶 -4- 基 ) 乙氧基 )-1H- 吲唑 -3- 基 )-3- 氟吡啶 -2- 基 )-N,N,3- 三甲基氮雜環丁 -3- 胺
步驟1. 1-[5-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]-3-氟-2-吡啶基]-N,N,3-三甲基-氮雜環丁-3-胺。向甲磺酸[1-[5-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]-3-氟-2-吡啶基]-3-甲基-氮雜環丁-3-基酯] (300 mg，0.46 mmol，1.0 eq)及二甲胺鹽酸鹽(752 mg，9.22 mmol，20.0 eq)於MeCN (5 mL)中之溶液中添加t-BuONa (1.11g、11.53 mmol，25.0 eq)。在80℃攪拌反應混合物16 h。反應完成後，將混合物冷卻至室溫，用EtOAc (30 mL)稀釋且用水(30 mL×3)洗滌。有機層經Na 2SO 4乾燥且濃縮。藉由製備型TLC (DCM/MeOH=30/1)純化粗產物，得到黃色固體(80 mg，29%產率)。LCMS m/z = 599.3 (M+H)。
步驟2. (R)-1-(5-(5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-1H-吲唑-3-基)-3-氟吡啶-2-基)-N,N,3-三甲基氮雜環丁-3-胺。向步驟1產物(80 mg，0.11 mmol，1.0 eq)於DCM (3 mL)中之溶液中添加TFA (1 mL)。在室溫攪拌反應混合物3 h。反應完成後，濃縮反應混合物。將粗產物用NaHCO 3(水溶液)處理以將pH調節至7至8，用DCM (20 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥且真空濃縮。藉由製備型HPLC (Prep-C18，5 µM Triart管柱，20 × 150 mm，YMC-Actus；40% MeCN於水中至55% MeCN於水中(含有0.05% NH 3.H 2O)之梯度溶離經6 min時段)純化粗產物，得到白色固體(30 mg，34%產率)。LCMS m/z = 440.3 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.12 (s, 1H), 8.57 (s, 2H), 8.36 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 13.2 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 9.2 Hz, 2.4 Hz, 1H), 6.14 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.93 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.80 (dd, J = 8.4 Hz, 2.0 Hz, 2H), 2.11 (s, 6H), 1.76 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.32 (s, 3H)。 實例 94. 4-[1-[5-[5-[(1R)-1-(3,5- 二氯 -4- 吡啶基 ) 乙氧基 ]-1H- 吲唑 -3- 基 ]-2- 吡啶基 ]-3- 甲基 - 氮雜環丁 -3- 基 ] 𠰌 啉
步驟1. 1-(5-(5-((R)-1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑-3-基)吡啶-2-基)-3-甲基氮雜環丁-3-醇。用碳酸鉀(670.0 mg，4.89 mmol，3.0 equiv)及3-甲基氮雜環丁-3-醇(300 mg，2.45 mmol，1.5 equiv)依序處理5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-3-(6-氟-3-吡啶基)-1-四氫哌喃-2-基-吲唑(793 mg，1.63 mmol，1.0 equiv)於N-甲基吡咯啶酮(2 mL)中之溶液。將所得懸浮液在120℃攪拌16小時。將反應混合物冷卻至室溫且用水(5 mL)稀釋。將所得漿料在5℃攪拌1小時。過濾所得固體，用水(10 mL)洗且在50℃在真空下乾燥4小時，得到灰白色固體(858 mg，95%產率)。此物質直接用於下一步驟中。LCMS m/z = 554.1 (M+H)。
步驟2. 甲磺酸1-(5-(5-((R)-1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑-3-基)吡啶-2-基)-3-甲基氮雜環丁-3-基酯。在0℃將N,N-二異丙基乙胺(0.8 mL，4.62 mmol，3.0 equiv)及甲磺酸酐(540 mg，3.09 mmol，2.0 equiv)依序添加至步驟1產物(858 mg，1.54 mmol，1.0 equiv)於二氯甲烷(10 mL)中之溶液中。將所得溶液在室溫攪拌2天。用飽和碳酸氫鈉(10 mL)稀釋粗反應物。分離各層且用二氯甲烷(10 mL)萃取水層。將合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。在Büchi自動層析系統(Sorbtech，40 g管柱)上，用0至50%乙酸乙酯於庚烷中之梯度溶離來純化殘餘物，得到白色固體(500 mg，49%產率)。LCMS m/z= 631.1 (M+H)。
步驟3. 4-(1-(5-(5-((R)-1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑-3-基)吡啶-2-基)-3-甲基氮雜環丁-3-基)𠰌。在密封50 mL管中，依序用𠰌啉(0.28 mL，3.16 mmol，4.0 equiv)及三級丁醇鈉(150 mg，1.58 mmol，2.0 equiv)處理步驟2產物(500 mg，0.79 mmol，1.0 equiv)於乙腈中之溶液。將所得懸浮液在60℃加熱16小時。再添加𠰌啉(0.69 mL，7.9 mmol，10.0 equiv)及三級丁醇鈉(380 mg，3.95 mmol，5.0 equiv)且繼續反應2天。在冷卻至室溫之後，減壓移除揮發物。將殘餘物溶解於乙酸乙酯(30 mL)中且用飽和碳酸氫鈉(15 mL)洗滌。用乙酸乙酯(15 mL)萃取水層。將合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。在Büchi自動層析系統(Sorbtech 40 g管柱)上，用0至10%甲醇於二氯甲烷中之梯度溶離來純化殘餘物，得到淡棕色固體(118 mg，24%產率)。LCMS m/z = 622.2 (M+H)。
步驟4. (R)-4-(1-(5-(5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-1H-吲唑-3-基)吡啶-2-基)-3-甲基氮雜環丁-3-基)𠰌啉。在室溫用二氯甲烷(1.2 mL)與三氟乙酸(1.2 mL，15.7 mmol，82.5當量)之1:1混合物處理步驟3產物(118 mg，0.19 mmol，1.0 equiv) 6小時。減壓移除揮發物。將殘餘物用二氯甲烷(5 mL)稀釋，隨後用水(2 mL)及碳酸氫鈉(500 mg)處理。將混合物減壓濃縮，吸收於矽藻土(10.0 g)上且在Büchi自動層析系統(RediSep C18 100 g管柱)上，用0至80%乙腈於水中之梯度溶離來純化。將含有產物之溶離份合併在一起且凍乾，得到白色固體(36.0 mg，36%產率)。LCMS m/z = 539.2 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 12.98 (s, 1H), 8.59 (s, 2H), 8.51 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 2.3, 8.6 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.09 (dd, J = 2.3, 8.9 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.11 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 3.82 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 3.69 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 3.65 - 3.56 (m, 4H), 2.43 (br s, 4H), 1.76 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.34 (s, 3H) 實例 96. (R)-1'-(5-(5-(1-(3,5- 二氯吡啶 -4- 基 ) 乙氧基 )-1H- 吲唑 -3- 基 )-3- 氟吡啶 -2- 基 )-3,3'- 二甲基 -[1,3'- 聯氮雜環丁烷 ]-3- 醇
步驟1. 1-[1-[5-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]-3-氟-2-吡啶基]-3-甲基-氮雜環丁-3-基]-3-甲基-氮雜環丁-3-醇。向5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-3-(5,6-二氟-3-吡啶基)-1-四氫哌喃-2-基-吲唑(200 mg，0.39 mmol，1.0 eq)及3-甲基-1-(3-甲基氮雜環丁-3-基)氮雜環丁-3-醇(123.7 mg，0.79 mmol，2.0 eq)於DMSO (5 mL)中之溶液中添加DIEA (306 mg，2.37 mmol，6.0 eq)。在100℃攪拌反應混合物4 h。反應完成後，用EtOAc (20 mL)稀釋混合物且用鹽水(20 mL×3)洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥且濃縮。藉由製備型TLC (DCM/MeOH=20/1)純化粗產物，得到白色固體(200 mg，79%產率)。LCMS m/z = 641.2 (M+H)。
步驟2. (R)-1'-(5-(5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-1H-吲唑-3-基)-3-氟吡啶-2-基)-3,3'-二甲基-[1,3'-聯氮雜環丁烷]-3-醇。向步驟1產物(150 mg，0.23 mmol，1.0 eq)於DCM (3 mL)中之溶液中添加TFA (1 mL)，在室溫攪拌3 h。濃縮反應混合物且將粗產物溶解於DCM/MeOH (10 mL，V:V=5/1)中，且添加K 2CO 3(過量)並攪拌20分鐘。添加DCM (20 mL)且過濾固體，並濃縮濾液。藉由製備型TLC (DCM:MeOH=10:1)純化殘餘物，得到白色固體(52 mg，40%產率)。LCMS m/z = 557.2 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.12 (s, 1H), 8.57 (s, 2H), 8.37 (s, 1H), 7.72 (dd, J = 13.2 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 8.8 Hz, 2.0 Hz, 1H), 6.15 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 5.22 (s, 1H), 4.21 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.79 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 3.13-3.10 (m, 4H), 1.75 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.38 (s, 3H), 1.30 (s, 3H)。 實例 97. (R)-5-(1-(3,5- 二氯吡啶 -4- 基 ) 乙氧基 )-3-(5- 氟 -6-(3- 甲氧基 -3,3'- 二甲基 -[1,3'- 聯氮雜環丁烷 ]-1'- 基 ) 吡啶 -3- 基 )-1H- 吲唑
步驟1. 5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-3-[5-氟-6-[3-(3-甲氧基-3-甲基-氮雜環丁-1-基)-3-甲基-氮雜環丁-1-基]-3-吡啶基]-1-四氫哌喃-2-基-吲唑。向5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-3-(5,6-二氟-3-吡啶基)-1-四氫哌喃-2-基-吲唑(200 mg，0.39 mmol，1.0 eq)及3-甲氧基-3-甲基-1-(3-甲基氮雜環丁-3-基)氮雜環丁烷(123.7 mg，0.79mol，2.0 eq)於DMSO (5 mL)中之溶液中添加DIEA (306 mg，2.37 mmol，6.0 eq)。在100℃攪拌反應混合物4 h。反應完成後，用EtOAc (20 mL)稀釋混合物且用鹽水(20 mL×3)洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥且濃縮。藉由製備型TLC (DCM/MeOH=20/1)純化粗產物，得到白色固體(200 mg，79%產率)。LCMS m/z = 655.2 (M+H)。
步驟2. (R)-5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-3-(5-氟-6-(3-甲氧基-3,3'-二甲基-[1,3'-聯氮雜環丁烷]-1'-基)吡啶-3-基)-1H-吲唑。向實例850c (150 mg，0.23 mmol，1.0 eq)於DCM (3 mL)中之溶液中添加TFA (1 mL)，在室溫攪拌3 h。濃縮反應混合物。用DCM/MeOH (10 mL，V:V=5/1)處理粗產物，將K2CO 3(過量)添加至溶液中且在室溫攪拌20分鐘，隨後添加DCM (20 mL)。濾出固體且濃縮濾液，藉由製備型TLC (DCM:MeOH=10:1)純化殘餘物，得到白色固體(57 mg，44%產率)。LCMS m/z = 571.3 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.12 (s, 1H), 8.56 (s, 2H), 8.37 (s, 1H), 7.70 (dd, J = 13.2 Hz, 1.2 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.09 (dd, J = 9.2 Hz, 2.4 Hz, 1H), 6.13 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 4.12 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.80 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.19-3.17 (m, 2H), 3.12-3.08 (m, 5H), 1.75 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.40 (s, 3H), 1.31 (s, 3H)。  表：使用先前所描述之程序合成的實例
實例1 (R)-1-(5-(5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-6-甲氧基-1H-吲唑-3-基)-3-(甲基磺醯基)吡啶-2-基)-N,N,3-三甲基氮雜環丁-3-胺 LCMS m/z = 605.3 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.03 (brs, 1H), 8.74 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.57 (s, 2H), 8.38 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 5.98 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 4.12 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.97 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.35 (s, 3H), 2.13 (s, 6H), 1.75 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.29 (s, 3H)
實例2 (R)-2-(3-(環丁基胺基)-3-甲基氮雜環丁-1-基)-5-(5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-1H-吲唑-3-基)菸鹼腈 LCMS m/z = 548.2 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.18 (s, 1H), 8.76 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.58 (s, 2H), 8.14 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 8.8 Hz, 2.4 Hz, 1H), 6.14 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.11 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.03 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.31-3.29 (m, 1H), 2.16-2.10 (m, 2H), 1.80-1.75 (m, 5H), 1.64-1.41 (m, 2H), 1.23 (s, 3H)
實例3 (R)-5-(5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-6-甲氧基-1H-吲唑-3-基)-2-(5-氮雜螺[2.3]己-5-基)菸鹼腈 LCMS m/z = 521.1 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.96 (s, 1H), 8.73 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.59 (s, 2H), 8.09 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.03 - 5.96 (m, 1H), 5.75 (s, 1H), 4.38 (s, 4H), 3.86 (s, 3H), 1.76 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.73 (s, 4H)
實例4 (R)-5-(5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-1H-吲唑-3-基)-2-(3-甲基-3-(氧雜環丁-3-基胺基)氮雜環丁-1-基)菸鹼腈 LCMS m/z = 550.4 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.16 (s, 1H), 8.76 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.57 (s, 2H), 8.14 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.10 (dd, J = 8.8 Hz, 1.6 Hz, 1H), 6.14 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 4.67 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 4.42-4.34 (m, 2H), 4.15-3.98 (m, 5H), 1.76 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.35 (s, 3H)
實例5 (R)-5-(5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-6-氟-1H-吲唑-3-基)-2-(5-氮雜螺[2.3]己-5-基)菸鹼腈 LCMS m/z = 509 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 13.23 (s, 1H), 8.75 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.60 (s, 2H), 8.15 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.18 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 4.40 (s, 4H), 1.80 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.74 (s, 4H)
實例6 (R)-5-(5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-1H-吲唑-3-基)-2-(3-((二甲基磷醯基)甲基)-3-甲基氮雜環丁-1-基)菸鹼腈 LCMS m/z = 569.4 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ13.17 (brs, 1H), 8.76 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.57 (s, 2H), 8.13 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 8.8 Hz, 2.4 Hz, 1H), 6.13 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.27 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.03 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 2.23 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 1.75 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.56 (s, 3H), 1.46 (s, 3H), 1.43 (s, 3H)
實例7 (R)-5-(5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-1H-吲唑-3-基)-2-(3-((1,1-二氧離子基硫雜環丁-3-基)胺基)-3-甲基氮雜環丁-1-基)菸鹼腈 LCMS m/z = 598.2 (M+H);  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.18 (s, 1H), 8.77 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 0.8 Hz, 2H), 8.15 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.11 (dd, J = 8.8 Hz, 1.6 Hz,  1H), 6.14 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 4.45-4.40 (m, 2H), 4.13-4.06 (m, 4H), 3.98-3.95 (m, 2 H), 3.78-3.74 (m, 1H), 1.76 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.43 (s, 3H)
實例8 5-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-6-甲氧基-1H-吲唑-3-基]-2-[3-(異丙基胺基)-3-甲基-氮雜環丁-1-基]吡啶-3-甲腈 LCMS m/z = 566.2 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.20 (br s, 2H), 8.79 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.58 (s, 2H), 8.19 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.03 - 5.97 (m, 1H), 4.49 (d, J = 9.7 Hz, 2H), 4.34 (d, J = 9.4 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.55 (br s, 1H), 3.33 (br s, 3H), 1.79 - 1.75 (m, 3H), 1.26 (d, J = 6.4 Hz, 6H)
實例9 5-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-6-甲氧基-1H-吲唑-3-基]-2-[3-甲基-3-(甲基胺基)氮雜環丁-1-基]吡啶-3-甲腈 LCMS m/z = 538.1 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 12.96 (s, 1H), 8.72 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.59 (s, 2H), 8.07 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.00 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 4.18 - 4.08 (m, 2H), 4.08 - 3.98 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.76 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.51 - 1.38 (m, 3H)
實例10 5-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-6-甲氧基-1H-吲唑-3-基]-2-[3-(二甲基胺基)-3-甲基-氮雜環丁-1-基]吡啶-3-甲腈 LCMS m/z = 552.1 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 13.04 (br s, 1H), 10.63 (br s, 1H), 8.78 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.59 (s, 2H), 8.20 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.03 - 5.97 (m, 1H), 4.51 (br d, J = 10.1 Hz, 2H), 4.26 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 2.80 (br s, 6H), 1.77 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.68 (s, 3H)
實例11 (R)-5-(5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-6-氟-1H-吲唑-3-基)-2-(3-((二甲基磷醯基)甲基)-3-甲基氮雜環丁-1-基)菸鹼腈 LCMS m/z = 587.2 (M+H);  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.23 (s, 1H), 8.74 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.60 (s, 2H), 8.12 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.18 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.28 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.04 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 2.24 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 1.80 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.56 (s, 3H), 1.47 (s, 3H), 1.43 (s, 3H)
實例12 (R)-2-(3-(環丁基胺基)-3-甲基氮雜環丁-1-基)-5-(5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-6-甲氧基-1H-吲唑-3-基)菸鹼腈 LCMS m/z = 578.3 (M+H);  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.96 (s, 1H), 8.71(d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.59 (s, 2H), 8.06 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 5.99 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 4.08 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.01 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.23-3.29 (m, 1H), 2.15-2.09 (m, 2H), 1.77-1.71 (m, 5H), 1.61-1.54 (m, 2H),  1.40 (s, 3H)。
實例13 5-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-2-甲基-4-吡啶基)乙氧基]-1H-吲唑-3-基]-2-(3-異丙氧基-3-甲基-氮雜環丁-1-基)吡啶-3-甲腈 LCMS m/z = 551.4 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 13.17 (s, 1H), 8.70 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.18 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.10 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 6.13 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 3.87 (quin, J = 6.1 Hz, 1H), 3.31 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 1.76 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.57 (s, 3H), 1.14 (d, J = 6.1 Hz, 6H)
實例14 (R)-2-(3-((環丙基-甲基)-胺基)-3-甲基氮雜環丁-1-基)-5-(5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-6-甲氧基-1H-吲唑-3-基)菸鹼腈 LCMS m/z = 578.3 (M+H);  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.96 (brs, 1H), 8.71 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.59 (s, 2H), 8.06 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.00 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 4.14 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.02 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.42 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 1.76 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.43 (s, 3H), 0.93-0.82 (m, 1H), 0.44-0.38 (m, 2H), 0.17-0.14 (m, 2H)
實例15 (R)-5-(5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-6-甲氧基-1H-吲唑-3-基)-2-(3-甲基-3-(吡咯啶-1-基)氮雜環丁-1-基)菸鹼腈 LCMS m/z = 578.3 (M+H);  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.97 (brs, 1H), 8.71 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.59 (s, 2H), 8.07 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.00 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 4.31-4.29 (m, 2H), 4.00-3.98 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.66-2.58 (m, 4H), 1.76 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.74-1.68 (m, 4H), 1.45 (s, 3H)       
實例16 (R)-5-(5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-6-甲氧基-1H-吲唑-3-基)-2-(3-甲基-3-𠰌啉氮雜環丁-1-基)菸鹼腈 LCMS m/z = 594.3 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.98 (s, 1H), 8.72 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 8.59 (s, 2H), 8.08 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.00 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 4.12-4.10 (m, 2H), 3.98-3.96 (m, 2 H), 3.86 (s, 3H), 3.62-3.60 (m, 4H), 2.44-2.42 (m, 4H), 1.76 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.34 (s, 3H)。
實例17 (R)-5-(5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-1H-吲唑-3-基)-2-(3-甲基-3-(吡咯啶-1-基)氮雜環丁-1-基)菸鹼腈 LCMS m/z = 548.2 (M+H);  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.17 (s, 1H), 8.76 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.57 (s, 2H), 8.14 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 8.8 Hz, 2.0 Hz, 1H), 6.14 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.99 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 2.69-2.59 (m, 4H), 1.79-1.70 (m, 7H), 1.45 (s, 3H)
實例18 (R)-N-((1-(3-氰基-5-(5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-1H-吲唑-3-基)吡啶-2-基)-3-甲基氮雜環丁-3-基)甲基)甲磺醯胺 LCMS m/z = 586.2 (M+H);  1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 13.17 (s, 1H), 8.76 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.57 (s, 2H), 8.13 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.10 (dd, J = 9.2 Hz, 2.0 Hz, 1H), 6.14 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 4.20 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.93 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.16 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.94 (s, 3H), 1.76 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.33 (s, 3H)
實例19 2-[3-(環丁基胺基)-3-甲基-氮雜環丁-1-基]-5-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-2-甲基-4-吡啶基)乙氧基]-1H-吲唑-3-基]吡啶-3-甲腈 LCMS m/z = 562.3 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 13.17 (br s, 1H), 9.62 (br s, 2H), 8.68 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.21 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.06 - 7.02 (m, 2H), 6.10 - 6.04 (m, 1H), 4.39 (br d, J = 9.8 Hz, 2H), 4.22 (dd, J = 1.9, 9.8 Hz, 2H), 3.94 - 3.83 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.27 - 2.16 (m, 4H), 1.82 - 1.72 (m, 2H), 1.69 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.57 (s, 3H)
實例20 5-(5-((R)-1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-1H-吲唑-3-基)-2-(3-甲基-3-(((S)-四氫呋喃-3-基)胺基)氮雜環丁-1-基)菸鹼腈 LCMS m/z = 564.3 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.17 (brs, 1H), 8.76 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.58 (s, 2H), 8.14 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 8.8 Hz, 2.4 Hz, 1H), 6.14 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.08 (d, J = 8.8 Hz, 4H), 3.85-3.73 (m, 2H), 3.69-3.63 (m, 1H), 3.40-3.35 (m, 1H), 3.29-3.25 (m, 1H), 2.10-1.90 (m, 1H), 1.76 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.66-1.57 (m, 1H), 1.46 (s,  3H)
實例21 (R)-5-(5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-1H-吲唑-3-基)-2-(3-((3,3-二氟丙基)胺基)-3-甲基氮雜環丁-1-基)菸鹼腈 LCMS m/z = 573 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ13.17 (s, 1H), 8.77 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.58 (s, 2H), 8.14 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.8 Hz, 1H),  7.16 (d, J = 2.0 Hz, 1H),  7.12 (dd, J = 9.2 Hz, 2.4 Hz, 1H), 6.32-6.01 (m, 2H), 4.13 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.06 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 2.67-2.64 (m, 2H), 2.04-1.91 (m, 2H), 1.77 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.43 (s, 3H)
實例22 (R)-5-(5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-1H-吲唑-3-基)-2-(3-((2,2-二氟乙基)胺基)-3-甲基氮雜環丁-1-基)菸鹼腈 LCMS m/z = 558.2 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ13.17 (s, 1H), 8.77 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.58 (s, 2H), 8.14 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.8 Hz, 1H),  7.16 (d, J = 1.2 Hz, 1H),  7.12 (dd, J = 8.8 Hz, 2.4 Hz, 1H), 6.17-5.84 (m, 2H), 4.14 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.06 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 2.99-2.92 (m, 2H), 1.77 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.45 (s, 3H)。
實例23 (R)-N-((1-(3-氰基-5-(5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-1H-吲唑-3-基)吡啶-2-基)-3-甲基氮雜環丁-3-基)甲基)-N-甲基甲磺醯胺 LCMS m/z = 600.2 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.17 (s, 1H), 8.77 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.57 (s, 2H), 8.14 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 9.2 Hz, 2.4 Hz, 1H), 6.13 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 4.24 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.98 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.29-3.25 (m, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.84 (s, 3H), 1.76 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.40 (s, 3H)
實例24 5-(5-((R)-1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-6-甲氧基-1H-吲唑-3-基)-2-(3-甲基-3-(((S)-四氫呋喃-3-基)胺基)氮雜環丁-1-基)菸鹼腈 LCMS m/z = 594.3 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.97 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.59 (s, 2H), 8.07 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.00 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.12-4.07 (m, 4H), 3.86 (s, 3H), 3.83-3.79 (m, 2H), 3.69-3.64 (m, 1H), 3.41-3.39 (m, 1H), 3.36-3.29 (m, 1H), 2.11-2.02 (m, 1H), 1.76 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.67-1.56 (m, 1H), 1.46 (s, 3H)
實例25 5-(5-((R)-1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-6-甲氧基-1H-吲唑-3-基)-2-(3-甲基-3-(((R)-四氫呋喃-3-基)胺基)氮雜環丁-1-基)菸鹼腈 LCMS m/z = 594.3 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.96 (s, 1H), 8.72 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.59 (s, 2H), 8.06 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.00 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 4.10-4.01 (m, 4H), 3.86 (s, 3H), 3.82-3.79 (m, 2H), 3.69-3.65 (m, 1H), 3.32-3.30 (m, 1H), 3.30-3.28 (m, 1H), 2.10-2.01 (m, 1H), 1.76 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.65-1.57 (m, 1H), 1.46 (s, 3H)
實例26 (R)-5-(5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-6-甲氧基-1H-吲唑-3-基)-2-(3'-甲基-[1,3'-聯氮雜環丁烷]-1'-基)菸鹼腈 LCMS m/z = 564.3 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.97 (s, 1H), 8.72 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.59 (s, 2H), 8.08 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.00 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 3.93 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.30-3.27 (m, 4H), 1.98-1.95 (m, 2H), 1.76 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.29 (s, 3H)
實例27 (R)-2-(3-((環丙基甲基)胺基)-3-甲基氮雜環丁-1-基)-5-(5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-1H-吲唑-3-基)菸鹼腈 LCMS m/z = 548.3 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.17 (s, 1H), 8.76 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.57 (s, 2H), 8.12 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 8.8 Hz, 2.0 Hz, 1H), 6.14 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.14 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.03 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 2.41 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 1.76 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.42 (s, 3H), 0.90-0.83 (m, 1H), 0.44-0.38 (m, 2H), 0.17-0.13 (m, 2H)
實例28 (R)-5-(5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-1H-吲唑-3-基)-2-(3'-甲基-[1,3'-聯氮雜環丁烷]-1'-基)菸鹼腈 LCMS m/z = 534.2 (M+H);  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.17 (s, 1H), 8.77 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.58 (s, 2H), 8.15 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.10 (dd, J = 9.2 Hz, 2.0 Hz, 1H), 6.14 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 3.94 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 3.29-3.24 (m, 4H), 2.02-1.94 (m, 2H), 1.76 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.30 (s, 3H)
實例29 (R)-5-(5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-1H-吲唑-3-基)-2-(3-(二甲基胺基)-3-甲基氮雜環丁-1-基)菸鹼腈 LCMS m/z = 552.2 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.18 (s, 1H), 8.76 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.58 (s, 2H), 8.15 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.18-7.09 (m, 2H), 6.14 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.08 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.98 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 2.15 (s, 6H), 1.76 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.32 (s, 3H)
實例30 5-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-2-甲基-4-吡啶基)乙氧基]-1H-吲唑-3-基]-2-[3-甲基-3-(氧雜環丁-3-基胺基)氮雜環丁-1-基]吡啶-3-甲腈 LCMS m/z = 564 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 13.16 (s, 1H), 8.68 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.17 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.12 - 7.07 (m, 2H), 6.18 - 6.09 (m, 1H), 4.67 (dd, J = 6.1, 7.1 Hz, 2H), 4.37 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 4.15 - 3.94 (m, 6H), 2.56 (s, 3H), 1.76 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.34 (s, 3H)
實例31 5-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-1H-吲唑-3-基]-2-[3-(二乙基胺基)-3-甲基-氮雜環丁-1-基]吡啶-3-甲腈 LCMS m/z = 550.2 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 13.17 (s, 1H), 8.77 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.57 (s, 2H), 8.14 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 2.3, 9.0 Hz, 1H), 6.17 - 6.08 (m, 1H), 4.11 - 3.98 (m, 4H), 2.49 - 2.41 (m, 4H), 1.76 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.39 (s, 3H), 1.05 (t, J = 7.2 Hz, 6H)
實例32 5-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-2-甲基-4-吡啶基)乙氧基]-1H-吲唑-3-基]-2-[3-甲基-3-(甲基胺基)氮雜環丁-1-基]吡啶-3-甲腈 LCMS m/z = 523.4 (M+H);  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 13.24 (s, 1H), 9.28 (br s, 2H), 8.75 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.28 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.14 - 7.09 (m, 2H), 6.17 - 6.11 (m, 1H), 4.47 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 4.28 (dd, J = 2.3, 9.9 Hz, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 1.76 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.65 (s, 3H)
實例33 5-(5-((R)-1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-1H-吲唑-3-基)-2-(3-甲基-3-(((R)-四氫呋喃-3-基)胺基)氮雜環丁-1-基)菸鹼腈 LCMS m/z = 564.3 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ13.16 (s, 1H), 8.77 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.58 (s, 2H), 8.14 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 8.8 Hz, 2.0 Hz, 1H), 6.14 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 4.10-4.08 (m, 4H), 3.85-3.63 (m, 3H), 3.46-3.35 (m, 2H), 2.09-2.04 (m, 1H), 1.76 (d, J = 6.4Hz, 3H), 1.67-1.55 (m, 1H), 1.47 (s, 3H)
實例34 (R)-5-(5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-1H-吲唑-3-基)-2-(3-甲基-3-𠰌啉氮雜環丁-1-基)菸鹼腈 LCMS m/z = 564.3 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.18 (s, 1H), 8.76 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.57 (s, 2H), 8.15 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.10 (dd, J = 9.2 Hz, 2.0 Hz, 1H), 6.14 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 4.12 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.98 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.67-3.57 (m, 4H), 2.47-2.40 (m, 4H), 1.76 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.35 (s, 3H)
實例35 (R)-5-(5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-1H-吲唑-3-基)-2-(3-(乙基胺基)-3-甲基氮雜環丁-1-基)菸鹼腈 LCMS m/z = 552.3 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.17 (s, 1H), 8.77 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.57 (s, 2H), 8.14 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 6.14 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 4.17 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.07 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 2.62 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.76 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.45 (s, 3H), 1.07 (t, J = 7.2 Hz, 3H)
實例36 5-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-2-甲基-4-吡啶基)乙氧基]-1H-吲唑-3-基]-2-[3-(二乙基胺基)-3-甲基-氮雜環丁-1-基]吡啶-3-甲腈 LCMS m/z = 564.2 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 13.18 (s, 1H), 8.70 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.16 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.12 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 4.13 - 3.95 (m, 4H), 2.58 - 2.53 (m, 3H), 2.49 - 2.30 (m, 4H), 1.75 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.38 (s, 3H), 1.04 (br t, J = 7.1 Hz, 6H)
實例37 5-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-6-甲氧基-1H-吲唑-3-基]-2-[3-(2-甲氧基乙基胺基)-3-甲基-氮雜環丁-1-基]吡啶-3-甲腈 LCMS m/z = 582.2 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 12.96 (br s, 1H), 8.71 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.59 (s, 2H), 8.05 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 5.99 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 4.11 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.03 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.44 - 3.34 (m, 2H), 3.28 - 3.25 (m, 3H), 2.70 (q, J = 6.1 Hz, 2H), 2.48 - 2.27 (m, 1H), 1.76 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.45 - 1.36 (m, 3H)
實例38 5-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-2-甲基-4-吡啶基)乙氧基]-1H-吲唑-3-基]-2-(3-甲基-3-𠰌啉-氮雜環丁-1-基)吡啶-3-甲腈 LCMS m/z = 578.1 (M+H); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 9.98 (br s, 1H), 8.75 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.09 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 2.2, 9.0 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.09 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 4.26 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.09 (br d, J = 7.6 Hz, 2H), 3.81 - 3.75 (m, 4H), 2.63 (s, 3H), 2.56 - 2.51 (m, 4H), 1.82 (s, 3H), 1.46 (s, 3H)
實例39 2-(3-胺基-3-甲基-氮雜環丁-1-基)-5-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-2-甲基-4-吡啶基)乙氧基]-1H-吲唑-3-基]吡啶-3-甲腈 LCMS m/z = 508.2 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.70 - 8.61 (m, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.18 - 8.07 (m, 1H), 7.52 (br d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.09 - 7.06 (m, 2H), 6.12 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 4.50 (br d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.14 - 4.01 (m, 4H), 3.98 (br d, J = 8.7 Hz, 1H), 2.57 - 2.55 (m, 3H), 2.41 - 2.01 (m, 2H), 1.75 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.50 (s, 1H), 1.42 (s, 3H)
實例40 5-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-2-甲基-4-吡啶基)乙氧基]-1H-吲唑-3-基]-2-[3-(乙基胺基)-3-甲基-氮雜環丁-1-基]吡啶-3-甲腈 LCMS m/z = 536.2 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 13.15 (s, 1H), 8.68 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.16 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.10 (d, J = 9.4 Hz, 2H), 6.16 - 6.10 (m, 1H), 4.12 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.03 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 2.60 - 2.52 (m, 5H), 1.76 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.42 (s, 3H), 1.04 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
實例41 5-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-6-甲氧基-1H-吲唑-3-基]-2-[3-(3,3-二氟丙基胺基)-3-甲基-氮雜環丁-1-基]吡啶-3-甲腈 LCMS m/z = 602.2 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 12.96 (s, 1H), 8.73 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.59 (s, 2H), 8.08 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.36 - 5.93 (m, 2H), 4.10 (br d, J = 19.7 Hz, 4H), 3.86 (s, 3H), 2.76 - 2.61 (m, 2H), 2.33 (td, J = 1.8, 3.7 Hz, 1H), 2.10 - 1.93 (m, 2H), 1.76 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.44 (br s, 3H)
實例42 5-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-6-甲氧基-1H-吲唑-3-基]-2-[3-(2,2-二氟乙基胺基)-3-甲基-氮雜環丁-1-基]吡啶-3-甲腈 LCMS m/z = 588 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 12.96 (s, 1H), 8.72 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.59 (s, 2H), 8.07 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.13 - 5.85 (m, 2H), 4.14 - 4.10 (m, 2H), 4.06 - 4.02 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.00 - 2.90 (m, 2H), 2.83 (br d, J = 7.6 Hz, 1H), 1.76 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.44 (s, 3H)
實例43 (R)-4-(1-(5-(5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-1H-吲唑-3-基)嘧啶-2-基)-3-甲基氮雜環丁-3-基)𠰌啉 LCMS m/z = 540.3 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.13 (brs, 1H), 8.78 (s, 2H), 8.57 (s, 2H), 7.47 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 8.8 Hz, 2.4 Hz, 1H), 6.15 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 3.94 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.76 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.61 (t, J = 4.0 Hz, 4H), 2.44 (t, J = 4.0 Hz, 4H), 1.75 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.32 (s, 3H)
實例44 (R)-1-(5-(5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-1H-吲唑-3-基)嘧啶-2-基)-N,N,3-三甲基氮雜環丁-3-胺 LCMS m/z = 498.2 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.13 (s, 1H), 8.75 (s, 2H), 8.57 (s, 2H), 7.47 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 9.2 Hz, 2.4 Hz, 1H), 6.15 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.76 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 2.13 (s, 6H), 1.75 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.29 (s, 3H)
實例45 5-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-2-甲基-4-吡啶基)乙氧基]-1H-吲唑-3-基]-2-[3-(二甲基胺基)-3-甲基-氮雜環丁-1-基]吡啶-3-甲腈 LCMS m/z = 536.1 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 13.17 (s, 1H), 8.69 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.17 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.13 - 7.08 (m, 2H), 6.13 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 4.08 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 3.97 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 2.56 - 2.54 (m, 3H), 2.14 (s, 6H), 1.75 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.32 (s, 3H)
實例46 2-[3-(環丁氧基)-3-甲基-氮雜環丁-1-基]-5-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-2-甲基-4-吡啶基)乙氧基]-1H-吲唑-3-基]吡啶-3-甲腈 LCMS m/z = 563.2 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 13.18 (s, 1H), 8.70 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.16 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 2.3, 9.0 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.10 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 4.20 - 3.98 (m, 5H), 2.58 - 2.53 (m, 3H), 2.26 - 2.10 (m, 2H), 2.02 - 1.84 (m, 2H), 1.75 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.61 (q, J = 10.0 Hz, 1H), 1.50 (s, 3H), 1.49 - 1.39 (m, 1H)
實例47 5-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-6-甲氧基-1H-吲唑-3-基]-2-[3-(2-羥基乙基胺基)-3-甲基-氮雜環丁-1-基]吡啶-3-甲腈 LCMS m/z = 568.1 (M+H); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.72 (br s, 1H), 8.48 (s, 2H), 7.93 (br s, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.02 - 5.89 (m, 1H), 4.31 (br d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.23 - 4.15 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.80 (br s, 2H), 2.90 (br s, 5H), 1.84 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.58 (s, 3H)
實例48 (R)-5-(5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-1H-吲唑-3-基)-2-(3-(異丙基胺基)-3-甲基氮雜環丁-1-基)菸鹼腈 LCMS m/z = 536.3 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 13.18 (s, 1H), 8.76 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.58 (s, 2H), 8.13 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.10 (dd, J = 8.8 Hz, 2.0 Hz, 1H), 6.14 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.10-4.05 (m, 4H), 2.97-2.94 (m, 1H), 1.76 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.47 (s, 3H), 1.00 (d, J = 6.4 Hz, 6H)
實例49 (R)-5-(5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-6-甲氧基-1H-吲唑-3-基)-2-(3-((二甲基胺基)甲基)-3-甲基氮雜環丁-1-基)菸鹼腈 LCMS m/z = 566.3 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 12.97 (s, 1H), 8.71 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.59 (s, 2H), 8.06 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.00 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.07 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.98 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.28-3.32 (m, 2H), 2.18 (s, 6H), 1.76 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.38 (s, 3H)
實例50 (R)-5-(5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-6-甲氧基-1H-吲唑-3-基)-2-(3-((異丙基胺基)甲基)-3-甲基氮雜環丁-1-基)菸鹼腈 LCMS m/z = 580.3 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 12.99 (s, 1H), 8.71 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.59 (s, 2H), 8.06 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H) 7.01 (s, 1H), 6.01 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 4.17 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.92 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.21-3.32 (2H), 2.93-2.80 (m, 1H), 1.76 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.35 (s, 3H), 1.10 (s, 6H)
實例51 (R)-1-(5-(5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-6-甲氧基-1H-吲唑-3-基)嘧啶-2-基)-N,N,3-三甲基氮雜環丁-3-胺 LCMS m/z = 528.2 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.94 (s, 1H), 8.70 (s, 2H), 8.59 (s, 2H), 7.13 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 5.99 (q, J = 6.0 Hz, 1H), 3.89 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.76 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 2.13 (s, 6H), 1.75 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.29 (s, 3H)
實例52 5-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-1H-吲唑-3-基]-2-[3-(2-羥基乙基胺基)-3-甲基-氮雜環丁-1-基]吡啶-3-甲腈 LCMS m/z = 538.1 (M+H); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 13.17 (br s, 1H), 8.76 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.58 (s, 2H), 8.13 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 2.3, 9.0 Hz, 1H), 6.14 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 4.53 (br s, 1H), 4.15 - 4.11 (m, 2H), 4.07 - 4.04 (m, 2H), 3.47 (br t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.62 (br d, J = 5.1 Hz, 2H), 2.34 - 2.29 (m, 1H), 1.76 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.43 (s, 3H)
實例53 (R)-5-(5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-6-甲氧基-1H-吲唑-3-基)-2-(3-((二甲基磷醯基)甲基)-3-甲基氮雜環丁-1-基)菸鹼腈 LCMS m/z = 599.3 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.96 (s, 1H), 8.71 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.59 (s, 2H), 8.06 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 5.99 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.27 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.03 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 2.23 (d, J= 11.2 Hz, 2H), 1.76 (d, J= 6.8 Hz, 3H) , 1.56 (s, 3H), 1.46 (s, 3H), 1.43 (s, 3H)
實例54 (R)-5-(5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-1H-吲唑-3-基)-2-(3-((2-羥基-2-甲基丙基)胺基)-3-甲基氮雜環丁-1-基)菸鹼腈 LCMS m/z = 566.3 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 13.18 (s, 1H),8.77 (s,1H), 8.58 (s, 2H), 8.15 (s,1H), 7.49 (d, J = 9.2 Hz, 1H),7.16 (s, 1H),7.11 (dd, J = 8.8 Hz, 2.0Hz, 1H), 6.14 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.25-4.07 (m, 4H), 2.57-2.52 (m, 2H), 1.76 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.45 (s, 3H),1.14 (s, 6H)
實例55 (R)-5-(5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-6-甲氧基-1H-吲唑-3-基)-2-(3-((2-羥基-2-甲基丙基)胺基)-3-甲基氮雜環丁-1-基)菸鹼腈 LCMS m/z = 596.3 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)  δ 12.97 (s, 1H), 8.71 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.59  (s, 2H), 8.05 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.00 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.27-4.21 (m, 1H), 4.14-4.12 (m, 2H), 4.05-4.02 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.46-2.40 (m, 2H), 1.76 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.42 (s, 3H), 1.11 (s, 6H)
實例56 5-(5-((R)-1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-1H-吲唑-3-基)-2-(3-(((R)-2-羥基丙基)胺基)-3-甲基氮雜環丁-1-基)菸鹼腈 LCMS m/z = 552.2 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.16 (s, 1H), 8.76 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 8.57 (s, 2H), 8.13 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.10 (dd, J = 8.0 Hz, 2.0 Hz, 1H), 6.14 (q, J = 6.0 Hz, 1H), 4.54-4.51 (m, 1H), 4.15-4.12 (m, 2H), 4.06-4.03 (m, 2H), 3.65-3.63 (m, 1H), 2.46-2.43 (m, 2H), 1.76 (d, J = 6.4 Hz, 3 H), 1.43 (s, 3H) , 1.08 (d, J = 6.0 Hz, 3H)
實例57 5-(5-((R)-1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-1H-吲唑-3-基)-2-(3-(((S)-2-羥基丙基)胺基)-3-甲基氮雜環丁-1-基)菸鹼腈 LCMS m/z = 552.2 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 13.17 (s, 1H), 8.76 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.58 (s, 2H), 8.13 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.10 (dd, J = 8.8 Hz, 2.0 Hz, 1H), 6.14 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 4.52 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.13-4.03 (m, 4H),  3.66-3.60 (m, 1H), 2.47-2.42 (m, 2H), 1.76 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.43 (s, 3H), 1.08 (d, J = 6.0 Hz, 3H)
實例58 3-[6-(氮雜環丁-1-基)-5-氟-3-吡啶基]-5-[(1R)-1-(3,5-二氯-2-甲基-4-吡啶基)乙氧基]-6-甲氧基-1H-吲唑 LCMS m/z = 502.2 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 12.88 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.18 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 1.8, 13.2 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.01 - 5.95 (m, 1H), 4.14 (dt, J = 1.8, 7.5 Hz, 4H), 3.87 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 2.48 - 2.27 (m, 2H), 1.76 (d, J = 6.7 Hz, 3H)
實例59 1-[5-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-6-氟-1H-吲唑-3-基]-2-吡啶基]-N,3-二甲基-氮雜環丁-3-胺 LCMS m/z = 501 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 13.05 (br s, 1H), 8.63 (s, 2H), 8.47 (dd, J = 0.6, 2.3 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 2.4, 8.6 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.52 (dd, J = 0.7, 8.6 Hz, 1H), 6.13 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 3.83 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 3.73 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 2.30 - 2.20 (m, 4H), 1.80 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.39 (s, 3H)
實例60 3-[2-(5-氮雜螺[2.3]己-5-基)嘧啶-5-基]-5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-6-氟-1H-吲唑 LCMS m/z = 485.1 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 13.20 (br s, 1H), 8.76 (s, 2H), 8.60 (s, 2H), 7.45 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.17 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 4.20 (s, 4H), 1.80 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.72 (s, 4H)
實例61 5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-3-[2-(3,3-二甲基氮雜環丁-1-基)嘧啶-5-基]-6-甲氧基-1H-吲唑 LCMS m/z = 499.1 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 12.91 (s, 1H), 8.69 (s, 2H), 8.58 (s, 2H), 7.15 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 5.98 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.81 (s, 4H), 1.75 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.32 (s, 6H)
實例62 3-[2-(5-氮雜螺[2.3]己-5-基)嘧啶-5-基]-5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-6-甲氧基-1H-吲唑 LCMS m/z = 497.1 (M+H); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.76 (s, 2H), 8.45 (s, 2H), 7.19 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.98 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 4.30 (s, 4H), 3.92 (s, 3H), 1.83 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.75 (s, 4H)
實例63 (R)-N-環丁基-1-(5-(5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-1H-吲唑-3-基)吡啶-2-基)-3-甲基氮雜環丁-3-胺 LCMS m/z = 523.3 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.99 (s, 1H), 8.60 (s, 2H), 8.50 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.09 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.11 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 3.80-3.72 (m, 4H), 3.32-3.30 (m, 1H), 2.14-2.08 (m, 2H), 1.76-1.73 (m, 5H), 1.60-1.55 (m, 2H), 1.40 (s, 3H)
實例64 (R)-1-(5-(5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-1H-吲唑-3-基)吡啶-2-基)-3-甲基-N-(氧雜環丁-3-基)氮雜環丁-3-胺 LCMS m/z = 524.8 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ12.98 (s,1H), 8.59 (s, 2H), 8.49 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.83 (dd, J= 8.4 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.45 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.08 (d, J= 11.2 Hz, 1H), 6.51 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.10 (q, J= 6.4 Hz, 1H), 4.65 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 4.37 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 4.09-4.05 (m, 1H), 3.75-3.70 (m, 4H), 1.75 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.33 (s, 3H)
實例65 2-(5-氮雜螺[2.3]己-5-基)-5-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-6-甲氧基-1H-吲唑-3-基]吡啶-3-甲腈 LCMS m/z = 521.1 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 12.96 (s, 1H), 8.73 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.59 (s, 2H), 8.09 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.03 - 5.96 (m, 1H), 5.75 (s, 1H), 4.38 (s, 4H), 3.86 (s, 3H), 1.76 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.73 (s, 4H)
實例66 1-(5-(5-((R)-1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-6-甲氧基-1H-吲唑-3-基)吡啶-2-基)-3-甲基-N-((S)-四氫呋喃-3-基)氮雜環丁-3-胺 LCMS m/z = 569.3 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.79 (s, 1H), 8.61 (s, 2H), 8.44 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.05  (s, 1H), 6.99  (s, 1H), 6.50 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.96 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.81 - 3.73 (m, 6H), 3.68 - 3.63 (m, 1H), 3.40 - 3.39 (m, 1H), 3.28 - 3.25 (m, 1H), 2.07 - 1.99 (m, 1H), 1.76 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.65 - 1.57 (m, 1H), 1.45 (s, 3H)
實例67 (R)-((1-(5-(5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-6-氟-1H-吲唑-3-基)吡啶-2-基)-3-甲基氮雜環丁-3-基)甲基)二甲基氧化膦 LCMS m/z = 562.2 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.06 (s, 1H), 8.63 (s, 2H), 8.47 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 8.4 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.12 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.96 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.76 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 2.19 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 1.80 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.55 (s, 3H), 1.46 (s, 3H), 1.43 (s, 3H)
實例68 N-環丁基-1-[5-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-6-氟-1H-吲唑-3-基]-2-吡啶基]-3-甲基-氮雜環丁-3-胺 LCMS m/z = 541 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 13.04 (br s, 1H), 8.63 (s, 2H), 8.47 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 2.4, 8.6 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.13 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.81 - 3.71 (m, 4H), 2.15 - 2.06 (m, 2H), 1.80 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.78 - 1.70 (m, 2H), 1.66 - 1.47 (m, 3H)
實例69 (R)-N-((1-(5-(5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-1H-吲唑-3-基)吡啶-2-基)-3-甲基氮雜環丁-3-基)甲基)甲磺醯胺 LCMS m/z = 561.2 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 12.99 (s, 1H), 8.60 (s, 2H), 8.50 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 8.8 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 8.8 Hz, 2.4 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.11 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.89 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.63 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.15 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.94 (s, 3H), 1.76 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.32 (s, 3H)
實例70 1-[5-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-2-甲基-4-吡啶基)乙氧基]-1H-吲唑-3-基]-2-吡啶基]-3-甲基-N-(氧雜環丁-3-基)氮雜環丁-3-胺 LCMS m/z = 539.2 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 13.02 (br s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.42 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 1.9, 8.6 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.11 - 7.05 (m, 2H), 6.57 (br d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.09 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 4.78 - 4.24 (m, 5H), 4.20 - 3.76 (m, 4H), 2.58 (s, 3H), 1.76 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.45 (br s, 3H)
實例71 N-環丁基-1-[5-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-2-甲基-4-吡啶基)乙氧基]-1H-吲唑-3-基]-2-吡啶基]-3-甲基-氮雜環丁-3-胺 LCMS m/z = 537.2 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 13.00 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.41 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 2.3, 8.6 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.11 - 7.04 (m, 2H), 6.53 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.12 - 6.06 (m, 1H), 3.95 - 3.84 (m, 2H), 3.79 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 3.40 - 3.16 (m, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.20 - 2.07 (m, 2H), 1.90 (br d, J = 7.2 Hz, 2H), 1.76 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.69 - 1.50 (m, 2H), 1.46 (s, 3H)
實例72 1-[5-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-2-甲基-4-吡啶基)乙氧基]-1H-吲唑-3-基]-2-吡啶基]-N,N-二乙基-3-甲基-氮雜環丁-3-胺 LCMS m/z = 540.2 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 13.07 (br s, 1H), 10.26 (br s, 1H), 8.50 - 8.39 (m, 2H), 7.95 (br d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.46 (br d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.13 - 7.05 (m, 2H), 6.65 (br d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.10 (br d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.50 - 3.92 (m, 2H), 3.82 - 3.70 (m, 2H), 3.30 - 3.03 (m, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.48 - 2.32 (m, 3H), 1.79 - 1.71 (m, 4H), 1.32 (br t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.03 (br t, J = 7.0 Hz, 4H)
實例73 1-(5-(5-((R)-1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-6-甲氧基-1H-吲唑-3-基)吡啶-2-基)-3-甲基-N-((R)-四氫呋喃-3-基)氮雜環丁-3-胺 LCMS m/z = 569.2 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.79 (s, 1H), 8.61 (s, 2H), 8.44 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 8.4 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.51 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.96 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.81-3.74 (m, 6H), 3.68-3.63 (m, 1H), 3.45-3.40 (m, 1H), 3.32-3.20 (m, 1H), 2.08-2.00 (m, 1H), 1.75 (d, J = 6.8 Hz, 3H),1.66-1.58 (m, 1H),1.45 (s, 3H)
實例74 (R)-N-((1-(5-(5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-1H-吲唑-3-基)吡啶-2-基)-3-甲基氮雜環丁-3-基)甲基)-N-甲基甲磺醯胺 LCMS m/z = 575.2 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 12.99 (s, 1H), 8.60 (s, 2H), 8.51 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 8.4 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 9.2 Hz, 2.4 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.11 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 3.93 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.70 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.30 (s, 2H), 2.91 (s, 3H), 2.83 (s, 3H), 1.76 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.39 (s, 3H)
實例75 3-[6-[3-(環丁氧基)-3-甲基-氮雜環丁-1-基]-3-吡啶基]-5-[(1R)-1-(3,5-二氯-2-甲基-4-吡啶基)乙氧基]-1H-吲唑 LCMS m/z = 551.2 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 12.98 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.41 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 2.4, 8.6 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.11 - 7.05 (m, 2H), 6.53 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.09 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.12 - 4.00 (m, 1H), 3.87 (q, J = 8.4 Hz, 4H), 2.57 (s, 3H), 2.24 - 2.15 (m, 2H), 2.00 - 1.89 (m, 2H), 1.76 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.65 - 1.41 (m, 5H)
實例76 1-[5-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-2-甲基-4-吡啶基)乙氧基]-1H-吲唑-3-基]-2-吡啶基]-N,3-二甲基-氮雜環丁-3-胺 LCMS m/z = 497.1 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 12.98 (br s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.39 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.11 - 7.04 (m, 2H), 6.50 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.09 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 3.82 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 3.73 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.24 (s, 4H), 1.75 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.41 - 1.37 (m, 3H)
實例77 4-[1-[5-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-2-甲基-4-吡啶基)乙氧基]-1H-吲唑-3-基]-2-吡啶基]-3-甲基-氮雜環丁-3-基]𠰌啉 LCMS m/z = 553.1 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 12.98 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.41 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 2.3, 8.7 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.11 - 7.04 (m, 2H), 6.51 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.09 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 3.82 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 3.69 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 3.64 - 3.56 (m, 4H), 2.57 (s, 3H), 2.45 - 2.39 (m, 4H), 1.75 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.37 - 1.32 (m, 3H)
實例78 1-[5-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-2-甲基-4-吡啶基)乙氧基]-1H-吲唑-3-基]-2-吡啶基]-N,N,3-三甲基-氮雜環丁-3-胺 LCMS m/z = 511.1 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 12.98 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.40 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 2.3, 8.7 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.11 - 7.05 (m, 2H), 6.51 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.09 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 3.78 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 3.69 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.13 (s, 6H), 1.76 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.31 (s, 3H)
實例79 (R)-1-(5-(5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-1H-吲唑-3-基)嘧啶-2-基)-N-(2-甲氧基乙基)-N,3-二甲基氮雜環丁-3-胺 LCMS m/z = 542.3 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.13 (s, 1H), 8.76 (s, 2H), 8.57 (s, 2H), 7.47 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 8.8 Hz, 2.4 Hz, 1H), 6.15 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.86 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.78 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.39 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.44 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.16 (s, 3H), 1.75 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.30 (s, 3H)
實例80 (R)-4-(1-(5-(5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-1H-吲唑-3-基)-3-氟吡啶-2-基)-3-甲基氮雜環丁-3-基)𠰌啉 LCMS m/z = 557.3 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.12 (s, 1H), 8.57 (s, 2H), 8.36 (s, 1H), 7.71 (dd, J = 13.2 Hz, 1.2 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 8.8 Hz, 2.0 Hz, 1H), 6.14 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 3.98 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 3.81 (dd, J = 8.0 Hz, 1.6 Hz, 2H), 3.61-3.59 (m, 4H), 2.43-2.41 (m, 4H), 1.76 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.35 (s, 3H)                                                                                                         
實例81 (R)-1-(5-(5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-1H-吲唑-3-基)-3-氟吡啶-2-基)-N,N,3-三甲基氮雜環丁-3-胺 LCMS m/z = 440.3 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.12 (s, 1H), 8.57 (s, 2H), 8.36 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 13.2 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 9.2 Hz, 2.4 Hz, 1H), 6.14 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.93 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.80 (dd, J = 8.4 Hz, 2.0 Hz, 2H), 2.11 (s, 6H), 1.76 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.32 (s, 3H)                                                                                                         
實例82 (R)-1-(5-(5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-6-甲氧基-1H-吲唑-3-基)嘧啶-2-基)-N-異丙基-3-甲基氮雜環丁-3-胺 LCMS m/z = 542.2 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.92 (s, 1H), 8.69 (s, 2H), 8.59 (s, 2H), 7.14 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 5.98 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.87 (s 4H), 3.85 (s, 3H), 2.97-2.94 (m, 1H), 1.75 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.44 (s, 3H), 1.00 (d, J = 6.0 Hz, 6H)
實例83 (R)-2-((1-(5-(5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-6-甲氧基-1H-吲唑-3-基)吡啶-2-基)-3-甲基氮雜環丁-3-基)胺基)乙-1-醇 LCMS m/z = 543 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ12.80 (s, 1H), 8.61 (s, 2H), 8.44 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 8.4 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.52 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.99 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 4.56-4.4 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.84-3.75 (m, 4H), 3.47-3.46 (m, 2H), 2.62 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 1.76 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.42(s, 3H)
實例84 (R)-N-((1-(5-(5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-6-甲氧基-1H-吲唑-3-基)嘧啶-2-基)-3-甲基氮雜環丁-3-基)甲基)丙-2-胺 LCMS m/z = 556.3 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.93 (s, 1H), 8.68 (s, 2H), 8.58 (s, 2H), 7.13 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 5.97 (q, J = 6.0 Hz, 1H), 3.91 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.68 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 2.72-2.67 (m, 1H), 2.64 (s, 2H), 1.75 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.29 (s, 3H), 1.00 (d, J = 6.4 Hz, 6H)
實例85 (R)-1-(5-(5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-1H-吲唑-3-基)-3-氟吡啶-2-基)-N-(2-甲氧基乙基)-N,3-二甲基氮雜環丁-3-胺 LCMS m/z = 559.3 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.12 (s, 1H), 8.57 (s, 2H), 8.36 (s, 1H), 7.73 (dd, J = 13.2 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 9.2 Hz, 2.4 Hz, 1H), 6.17 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 3.83 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.39 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.43 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.14 (s, 3H), 1.77 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.33 (s, 3H)
實例86 (R)-2-((1-(5-(5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-6-甲氧基-1H-吲唑-3-基)嘧啶-2-基)-3-甲基氮雜環丁-3-基)胺基)乙-1-醇 LCMS m/z = 543.8 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.93 (s, 1H), 8.69 (s, 2H), 8.58 (s, 2H), 7.14 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 5.98 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.52 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.93 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.83 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.49-3.45 (m, 2H), 2.61 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 1.75 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.41 (s, 3H)
實例87 (R)-N-(1-(3-氰基-5-(5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-1H-吲唑-3-基)吡啶-2-基)-3-甲基氮雜環丁-3-基)-2-(二甲基胺基)乙醯胺 LCMS m/z = 579.5 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.18 (s, 1H), 8.77 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.58 (s, 2H), 8.36 (s, 1H), 8.15 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 1.6 Hz,, 1H), 7.11 (dd, J = 8.8 Hz, 2.0 Hz, 1H), 6.14 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.42 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 4.18 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 2.91 (s, 2H), 2.24 (s, 6H), 1.76 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.58 (s, 3H)
實例88 (R)-5-(5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-1H-吲唑-3-基)-2-(3-((2-甲氧基乙基)胺基)-3-甲基氮雜環丁-1-基)菸鹼腈 LCMS m/z = 552.2 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.18 (s, 1H), 8.76 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.60-8.56 (m, 2H), 8.13 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 11.2 Hz, 2.4 Hz, 1H), 6.14 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.14-4.11 (m, 2H), 4.06-4.03 (m, 2H), 3.41 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.72 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 1.76 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.44 (s, 3H)
實例89 (R)-2-((1-(5-(5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-1H-吲唑-3-基)吡啶-2-基)-3-甲基氮雜環丁-3-基)胺基)乙-1-醇 LCMS m/z = 513.3 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.99 (s, 1H), 8.59 (d, J = 1.2 Hz, 2H), 8.50  (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.08 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.11 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 4.56 (brs, 1H), 3.84-3.82 (m, 2H), 3.77-3.75 (m, 2H), 3.48-3.45 (m, 2H), 2.62 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 1.76 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.42 (s, 3H)
實例90 (S)-1-((1-(5-(5-((R)-1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-1H-吲唑-3-基)吡啶-2-基)-3-甲基氮雜環丁-3-基)胺基)丙-2-醇 LCMS m/z = 527.3 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ12.97 (s, 1H), 8.59 (s, 2H), 8.50 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 8.8 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 9.2  Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.09 (dd, J = 8.8 Hz, 2.0 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.11 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 4.51 (s, 1H), 3.85-3.75 (m, 4H), 3.66-3.61 (m, 1H), 2.47-2.46 (m, 2H), 1.76 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.42 (s, 3H), 1.08 (d, J = 6.0 Hz, 3H)
實例91 (R)-1-((1-(5-(5-((R)-1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-1H-吲唑-3-基)吡啶-2-基)-3-甲基氮雜環丁-3-基)胺基)丙-2-醇 LCMS m/z = 527.3 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.99 (s, 1H), 8.60 (s, 2H), 8.50 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.83 (dd, J = 8.8 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 8.8 Hz, 2.0 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.11 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.52 (d, J = 4.4 Hz 1H) , 3.84-3.75 (m, 4 H), 3.66-3.61 (m, 1H), 2.47-2.42 (m, 2H), 1.75 (d, J = 6.4 Hz, 3 H), 1.42 (s, 3H), 1.08 (d, J = 6.4 Hz, 3H)
實例92 (R)-2-((1-(5-(5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-1H-吲唑-3-基)吡啶-2-基)-3-甲基氮雜環丁-3-基)氧基)乙-1-醇 LCMS m/z = 514.2 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.00 (s, 1H), 8.60 (s, 2H), 8.51 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 8.8 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 8.8 Hz, 2.0 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.11 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 4.66 (brs, 1H), 3.96 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.86 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.52-3.51 (m, 2H), 3.44 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 1.76 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.52 (s, 3H)
實例93 (R)-1-((1-(5-(5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-1H-吲唑-3-基)吡啶-2-基)-3-甲基氮雜環丁-3-基)氧基)-2-甲基丙-2-醇 LCMS m/z = 542.3 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ13.01 (s, 1H), 8.60 (s, 2H), 8.51 (s, 1H), 7.87-7.85 (m, 1H), 7.46 (d, J = 9.2 Hz,1H), 7.17 (s, 1H), 7.09 (d, J = 9.2 Hz,1H), 6.57 (d, J = 8.4 Hz,1H), 6.12 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 4.38 (s, 1H), 3.94 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.86 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.17 (s, 2H), 1.76 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.52 (s, 3H), 1.10 (s, 6H)。
實例94 4-[1-[5-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-1H-吲唑-3-基]-2-吡啶基]-3-甲基-氮雜環丁-3-基]𠰌啉 LCMS m/z = 539.2 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 12.98 (s, 1H), 8.59 (s, 2H), 8.51 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 2.3, 8.6 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.09 (dd, J = 2.3, 8.9 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.11 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 3.82 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 3.69 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 3.65 - 3.56 (m, 4H), 2.43 (br s, 4H), 1.76 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.34 (s, 3H)
實例95 (R)-N-(1-(5-(5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-1H-吲唑-3-基)吡啶-2-基)-3-甲基氮雜環丁-3-基)-2-(二甲基胺基)乙醯胺 LCMS m/z = 554.3 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.99 (s, 1H), 8.56 (s, 2H), 8.53-8.49 (m, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.84 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.09 (dd, J = 9.2 Hz, 1.6 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.11 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 4.08 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.90 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 2.87 (s, 2H), 2.21 (s, 6H), 1.76 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.58 (s, 3H)
實例96 (R)-1'-(5-(5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-1H-吲唑-3-基)-3-氟吡啶-2-基)-3,3'-二甲基-[1,3'-聯氮雜環丁烷]-3-醇 LCMS m/z = 557.2 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.12 (s, 1H), 8.57 (s, 2H), 8.37 (s, 1H), 7.72 (dd, J = 13.2 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 8.8 Hz, 2.0 Hz, 1H), 6.15 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 5.22 (s, 1H), 4.21 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.79 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 3.13-3.10 (m, 4H), 1.75 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.38 (s, 3H), 1.30 (s, 3H)
實例97 (R)-5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-3-(5-氟-6-(3-甲氧基-3,3'-二甲基-[1,3'-聯氮雜環丁烷]-1'-基)吡啶-3-基)-1H-吲唑 LCMS m/z = 571.3 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.12 (s, 1H), 8.56 (s, 2H), 8.37 (s, 1H), 7.70 (dd, J = 13.2 Hz, 1.2 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.09 (dd, J = 9.2 Hz, 2.4 Hz, 1H), 6.13 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 4.12 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.80 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.19-3.17 (m, 2H), 3.12-3.08 (m, 5H), 1.75 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.40 (s, 3H), 1.31 (s, 3H)
實例98 (R)-5-(5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-1H-吲唑-3-基)-2-(3-((2-異丙氧基乙基)胺基)-3-甲基氮雜環丁-1-基)菸鹼腈 LCMS m/z = 580.4 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.17 (s, 1H), 8.76 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.59-8.56 (m, 2H), 8.13 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 11.2 Hz, 2.4 Hz, 1H), 6.14 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.14-4.12 (m, 2H), 4.06-4.03 (m, 2H), 3.60-3.53 (m, 1H), 3.44-3.42 (m, 2H), 2.74-2.67 (m, 2H), 1.76 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.44 (s, 3H), 1.10 (d, J = 6.0 Hz, 6H)                                                                                                        
實例99 (R)-5-(5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-6-甲氧基-1H-吲唑-3-基)-2-(3-羥基-3,3'-二甲基-[1,3'-聯氮雜環丁烷]-1'-基)菸鹼腈 LCMS m/z = 594.3 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.97 (s, 1H), 8.72 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.59 (s, 2H), 8.07 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.00 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 5.28 (s, 1H), 4.32 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 3.99-3.90 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.20-3.05 (m, 4H), 1.76 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.38 (s, 3H), 1.31 (s, 3H)
實例100 (R)-5-(5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-1H-吲唑-3-基)-2-(3-羥基-3,3'-二甲基-[1,3'-聯氮雜環丁烷]-1'-基)菸鹼腈 LCMS m/z = 564.3 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.17 (s, 1H), 8.77 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.58 (s, 2H), 8.15 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 9.2 Hz, 2.4 Hz, 1H), 6.14 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 5.29 (s, 1H), 4.34 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 3.95 (dd, J = 9.6 Hz, 2.8 Hz, 2H), 3.21-3.06 (m, 4H), 1.76 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.38 (s, 3H), 1.31 (s, 3H)
實例101 (R)-5-(5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-6-甲氧基-1H-吲唑-3-基)-2-(3-甲氧基-3,3'-二甲基-[1,3'-聯氮雜環丁烷]-1'-基)菸鹼腈 LCMS m/z = 440.3 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)  δ 12.98 (s, 1H), 8.72 (d, J = 2.4  Hz, 1H), 8.59  (s, 2H), 8.08 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.00 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.24 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 3.96 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.23-3.13 (m, 7H), 1.76 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.42 (s, 3H), 1.32 (s, 3H)
實例102 (R)-5-(5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-1H-吲唑-3-基)-2-(3-甲氧基-3,3'-二甲基-[1,3'-聯氮雜環丁烷]-1'-基)菸鹼腈 LCMS m/z = 578.3 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)  δ 13.18 (s, 1H), 8.77 (d, J = 2.4  Hz, 1H), 8.58  (s, 2H), 8.15 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 8.8 Hz, 2.0 Hz, 1H), 6.14 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.25 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.97 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 3.23-3.13 (m, 7H), 1.76 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.42 (s, 3H), 1.33 (s, 3H)
實例103 (R)-5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-3-(5-氟-6-(3'-甲基-[1,3'-聯氮雜環丁烷]-1'-基)吡啶-3-基)-1H-吲唑 LCMS m/z = 527.2 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.12 (s, 1H), 8.57 (s, 2H), 8.37 (s, 1H), 7.70 (dd, J = 13.2 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 9.2 Hz, 2.0 Hz, 1H), 6.14 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 4.19 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.77 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 3.28-3.24 (m, 4H), 2.03-1.90 (m, 2H), 1.76 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.28 (s, 3H)
實例104 (R)-1-((1-(5-(5-((R)-1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-1H-吲唑-3-基)-3-氟吡啶-2-基)-3-甲基氮雜環丁-3-基)胺基)丙-2-醇 LCMS m/z = 440.3 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ13.11 (s, 1H), 8.57 (s, 2H), 8.37 (s, 1H), 7.71 (dd, J = 13.2 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 9.2 Hz, 1H),  7.20 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 9.2 Hz, 2.4 Hz, 1H), 6.17 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 4.53 (s, 1H), 4.01-3.98 (m, 2H), 3.89-3.87 (m, 2H), 3.65-3.62 (m, 1H), 2.47-2.42 (m, 2H), 1.77 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.43 (s, 3H), 1.09 (d, J = 6.4 Hz, 3H)
實例105 (R)-5-(5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-1H-吲唑-3-基)-2-(3-甲基-3-((甲基磺醯基)甲基)氮雜環丁-1-基)菸鹼腈 LCMS m/z = 594.3 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.96 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.59 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 8.06 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.01-6.98 (m, 1H), 6.00 (q, J = 5.6 Hz, 1H), 5.20 (brs, 1H), 4.18-4.16 (m, 2H), 4.06-4.02 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.67-2.66 (m, 2H), 1.76 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.44 (s, 3H), 0.55-0.48 (m, 4H)
實例106 (R)-N-(環丙基甲基)-1-(5-(5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-1H-吲唑-3-基)-3-氟吡啶-2-基)-3-甲基氮雜環丁-3-胺 LCMS m/z = 541.3 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 13.12 (s, 1H), 8.57 (s, 2H), 8.37 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 13.2 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 8.8 Hz, 2.4 Hz, 1H), 6.14 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.02 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.87 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.44 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 1.76 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.44 (s, 3H), 0.91-0.81 (m, 1H), 0.45-0.40 (m, 2H), 0.19-0.12 (m, 2H)
實例107 (R)-5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-3-(5-氟-6-(3-甲基-3-(吡咯啶-1-基)氮雜環丁-1-基)吡啶-3-基)-1H-吲唑 LCMS m/z = 541.3 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ13.11 (s, 1H), 8.57 (s, 2H), 8.36 (s, 1H), 7.71 (dd, J = 13.2 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 9.2 Hz, 1H),  7.20 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 8.8 Hz, 2.0 Hz, 1H), 6.16 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 4.18 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.83 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 2.68-2.63 (m, 4H), 1.77 (d, J = 8.0 Hz, 3H), 1.74-1.72 (m, 4H), 1.44 (s, 3H)
實例108 (R)-N-((1-(5-(5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-1H-吲唑-3-基)-3-氟吡啶-2-基)-3-甲基氮雜環丁-3-基)甲基)丙-2-胺 LCMS m/z = 543.2 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.10 (s, 1H), 8.57 (s, 2H), 8.35 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 13.2 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 8.8 Hz, 2.0 Hz, 1H), 6.14 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 3.97 (dd, J = 8.0 Hz, 1.6 Hz, 2H), 3.74 (dd, J = 8.4 Hz, 2.0 Hz, 2H), 2.78-2.64 (m, 3H), 1.76 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.30 (s, 3H), 1.01 (d, J = 6.4 Hz, 6H)
實例109 (R)-4-((1-(5-(5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-1H-吲唑-3-基)-3-氟吡啶-2-基)-3-甲基氮雜環丁-3-基)甲基)𠰌啉 LCMS m/z = 571.2 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.11 (s, 1H), 8.57 (s, 2H), 8.36 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 13.2 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 9.2 Hz, 2.0 Hz, 1H), 6.13 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.92 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.81 (dd, J = 8.0 Hz, 1.6 Hz, 2H), 3.57 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 2.56-2.52 (m, 2H), 2.35 (t, J = 4.0 Hz, 4H), 1.76 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.39 (s, 3H)
實例110 (R)-5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-3-(5-氟-6-(3-甲基-3-(吡咯啶-1-基甲基)氮雜環丁-1-基)吡啶-3-基)-1H-吲唑 LCMS m/z = 555.2 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.11 (brs, 1H), 8.57 (s, 2H), 8.35 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 13.2 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 9.2 Hz, 2.0 Hz, 1H), 6.14 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 3.93 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 3.80 (dd, J = 8.0 Hz, 1.6 Hz, 2H), 2.63 (s, 2H), 2.48-2.40 (m, 4H), 1.76 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.72-1.64 (m, 4H), 1.38 (s, 3H)
實例111 (R)-5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-3-(5-氟-6-(3,3,3'-三甲基-[1,3'-聯氮雜環丁烷]-1'-基)吡啶-3-基)-1H-吲唑 LCMS m/z = 555.3 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.11 (s, 1H), 8.57 (s, 2H), 8.37 (s, 1H), 7.72 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 8.8 Hz, 2.0 Hz, 1H), 6.17 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.15 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.79 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 3.05-2.99 (m, 4H), 1.77 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.29 (s, 3H), 1.20 (s, 6H)
實例112 (S)-1-((1-(5-(5-((R)-1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-1H-吲唑-3-基)-3-氟吡啶-2-基)-3-甲基氮雜環丁-3-基)胺基)丙-2-醇 LCMS m/z = 545.2 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.11 (s, 1H), 8.57 (s, 2H), 8.37 (s, 1H), 7.69 (dd, J = 13.2 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 8.8 Hz, 1.6 Hz, 1H), 6.14 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 4.52 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 3.99 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.88 (dd, J = 8.4 Hz, 1.6 Hz, 2H), 3.68-3.59 (m, 1H), 2.49-2.42 (m, 2H), 1.76 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.43 (s, 3H), 1.08 (d, J = 6.4 Hz, 3H)
實例113 (R)-1-((1-(5-(5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-1H-吲唑-3-基)-3-氟吡啶-2-基)-3-甲基氮雜環丁-3-基)胺基)-2-甲基丙-2-醇 LCMS m/z = 559.3 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.11 (s, 1H), 8.56 (s, 2H), 8.36 (s, 1H), 7.70 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 8.8 Hz, 1.2 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.11 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.13 (q, J = 6.0 Hz, 1H), 4.21 (s, 1H), 3.98 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.87 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 2.55-2.52 (m, 1H), 2.42 (s, 2H), 1.75 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.43 (s, 3H), 1.11 (s, 6H)
實例114 (R)-2-((1-(5-(5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-1H-吲唑-3-基)-3-氟吡啶-2-基)-3-甲基氮雜環丁-3-基)胺基)乙-1-醇 LCMS m/z = 531.3 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.11 (s, 1H), 8.57 (s, 2H), 8.37 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 13.2 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 9.2 Hz, 2.8 Hz, 1H), 6.14 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 4.58-4.53 (m, 1H), 3.99 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.89 (dd, J = 8.0 Hz, 2.0 Hz, 2H), 3.47 (q, J = 5.6 Hz, 2H), 2.63 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 1.76 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.44 (s, 3H)
實例115 (R)-1-((1-(5-(5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-1H-吲唑-3-基)吡啶-2-基)-3-甲基氮雜環丁-3-基)胺基)-2-甲基丙-2-醇 LCMS m/z = 541.3 (M+H);  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.98 (s, 1H), 8.60 (s, 2 H), 8.50 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 8.4 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.09 (dd, J = 8.8 Hz, 2.0 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.11 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.21 (s, 1H),  3.83 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.75 (d, J = 7.6 Hz, 2H),  2.50-2.43 (m, 2 H), 1.76 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.42 (s, 3 H), 1.11 (s, 6 H)
實例116 3-[6-[3-(氮雜環丁-1-基)-3-甲基-氮雜環丁-1-基]-3-吡啶基]-5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-1H-吲唑 LCMS m/z = 509.1 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 13.06 (s, 1H), 8.61 - 8.55 (m, 3H), 7.93 (dd, J = 2.3, 8.6 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.11 (dd, J = 2.3, 9.0 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.12 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 4.27 (br d, J = 9.7 Hz, 2H), 4.03 (br s, 3H), 3.93 (br d, J = 9.5 Hz, 3H), 2.48 - 2.23 (m, 2H), 1.77 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.49 (s, 3H)
實例117 (R)-1-(5-(5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-1H-吲唑-3-基)-3-氟吡啶-2-基)-N-異丙基-3-甲基氮雜環丁-3-胺 LCMS m/z = 529.3 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ13.19 (s, 1H), 9.15 (brs, 1H), 8.57 (s, 2H), 8.43 (s, 1H), 7.81 (dd, J = 13.2 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.20 (d, J  = 1.6 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 8.8 Hz, 2.4 Hz, 1H), 6.15 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 4.14 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 3.56-3.45 (m, 1H), 1.76 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.72 (s, 3H), 1.23 (d, J = 5.2 Hz, 6H)
實例118 (R)-1-(((1-(5-(5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-1H-吲唑-3-基)-3-氟吡啶-2-基)-3-甲基氮雜環丁-3-基)胺基)甲基)環丙-1-醇 LCMS m/z = 557.2 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.11 (s, 1H), 8.59-8.55 (m, 2H), 8.37 (s, 1H), 7.70 (dd, J = 13.2 Hz, 1.2 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.10 (dd, J = 11.2 Hz, 2.4 Hz, 1H), 6.14 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 5.19 (s, 1H), 4.08-3.97 (m, 2H), 3.92-3.88 (m, 2H), 2.72-2.65 (m, 2H), 1.76 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.44 (s, 3H), 0.58-0.52 (m, 2H), 0.51-0.44 (m, 2H)
實例119 (R)-1-(((1-(5-(5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-6-甲氧基-1H-吲唑-3-基)-3-氟吡啶-2-基)-3-甲基氮雜環丁-3-基)胺基)甲基)環丙-1-醇 LCMS m/z = 587.3 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.92 (s, 1H), 8.59 (s, 2H), 8.30 (s, 1H), 7.64 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 5.99 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 5.21 (brs, 1H), 4.03-4.01 (m, 2H), 3.89-3.86 (m, 5H), 2.67-2.66 (m, 2H), 1.76 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.44 (s, 3H), 0.54-0.47 (m, 4H)
實例120 (R)-5-(5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-1H-吲唑-3-基)-2-(3-(((1-羥基環丙基)甲基)胺基)-3-甲基氮雜環丁-1-基)菸鹼腈 LCMS m/z = 564.2 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.17 (s, 1H), 8.76 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.60-8.56 (m, 2H), 8.13 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 8.8 Hz, 2.4 Hz, 1H), 6.14 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 5.18 (s, 1H), 4.16 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.06 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 2.64 (s, 2H), 1.76 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.44 (s, 3H), 0.55-0.51 (m, 2H), 0.49-0.45 (m, 2H)
實例121 (R)-((1-(5-(5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-1H-吲唑-3-基)-3-氟吡啶-2-基)-3-甲基氮雜環丁-3-基)甲基)二甲基氧化膦 LCMS m/z = 562.2 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.12 (s, 1H), 8.57 (s, 2H), 8.36 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 13.2 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.10 (dd, J = 9.2 Hz, 2.4 Hz, 1H), 6.14 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.11 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.87 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 2.20 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 1.75 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.56 (s, 3H), 1.46 (s, 3H) , 1.43 (s, 3H)
實例122 (R)-5-(5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-1H-吲唑-3-基)-2-(3-甲基-3-(𠰌啉甲基)氮雜環丁-1-基)菸鹼腈 LCMS m/z = 578.3 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ13.18 (s, 1H), 8.76 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.57 (s, 2H), 8.14 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 9.2 Hz, 1H),  7.16 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 8.8 Hz, 2.0 Hz, 1H), 6.17 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.09 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.99 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.58 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 2.53 (s, 2H), 2.38 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 1.77 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.39 (s, 3H)
實例123 (R)-5-(5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-1H-吲唑-3-基)-2-(3-甲基-3-(吡咯啶-1-基甲基)氮雜環丁-1-基)菸鹼腈 LCMS m/z = 562.3 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ13.17 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.58 (d, J = 1.2 Hz, 2H), 8.14 (s, 1H), 7.49 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.10 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.14 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 4.10-4.08 (m, 2H), 3.99-3.96 (m, 2H), 2.67-2.66 (m, 2H), 2.48-2.46 (m, 4H), 1.77-1.70 (m, 7H), 1.39 (s, 3H)
實例124 (R)-5-(5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-6-氟-1H-吲唑-3-基)-2-(3-甲基-3-𠰌啉氮雜環丁-1-基)菸鹼腈 LCMS m/z = 582.2 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.26 (brs, 1H), 8.73 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 8.60 (s, 2H), 8.14 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.18 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 4.16-4.11 (m, 2 H), 3.99-3.95 (m, 2 H), 3.62-3.60 (m, 4H), 2.45-2.42 (m, 4H), 1.80 (d, J = 6.4 Hz, 3 H), 1.35 (s, 3H)
實例125 1-[5-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-1H-吲唑-3-基]-2-吡啶基]-N-(2,2-二氟乙基)-3-甲基-氮雜環丁-3-胺 LCMS m/z = 533.1 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 12.97 (s, 1H), 8.59 (s, 2H), 8.51 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.87 - 7.82 (m, 1H), 7.45 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.13 - 7.06 (m, 1H), 6.52 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.18 - 5.77 (m, 2H), 3.84 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 3.76 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 2.94 (ddt, J = 4.2, 7.7, 15.8 Hz, 2H), 2.79 - 2.66 (m, 1H), 1.76 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.44 (s, 3H)
實例126 (R)-N-(環丙基甲基)-1-(5-(5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-6-甲氧基-1H-吲唑-3-基)-3-氟吡啶-2-基)-3-甲基氮雜環丁-3-胺 LCMS m/z = 571.3 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.91 (s, 1H), 8.59 (s, 2H), 8.29 (s, 1H), 7.62 (dd, J = 13.2 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 5.99 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 3.98 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 3.86-3.83 (m, 5H), 2.39 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.76 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.42 (s, 3H), 0.87-0.82 (m, 1H), 0.43-0.39 (m, 2H), 0.15-0.13 (m, 2H)
實例127 (R)-1-(5-(5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-6-氟-1H-吲唑-3-基)-3-氟吡啶-2-基)-N-異丙基-3-甲基氮雜環丁-3-胺 LCMS m/z = 547.3 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)  δ 13.20 (s, 1H), 8.60 (s, 2H), 8.34  (s, 1H), 7.67 (dd, J = 13.2 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.17 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 3.93-3.88 (m, 4H), 2.97-2.91 (m, 1H), 1.80 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.47 (s, 3H), 0.98 (d, J = 6.4 Hz, 6H)
實例128 (R)-5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-6-氟-3-(5-氟-6-(3-甲基-3-(吡咯啶-1-基)氮雜環丁-1-基)吡啶-3-基)-1H-吲唑 LCMS m/z = 559.2 (M+H); 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.19 (s, 1H), 8.60 (s, 2H), 8.33 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 13.2 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.16 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 4.17 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.82 (dd, J = 8.8 Hz, 1.6 Hz, 2H), 2.71-2.55 (m, 4H), 1.80 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.76-1.66 (m, 4H), 1.44 (s, 3H)
實例129 (R)-5-(5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-6-氟-1H-吲唑-3-基)-2-(3-((2-羥基乙基)胺基)-3-甲基氮雜環丁-1-基)菸鹼腈 LCMS m/z = 556 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.24 (s, 1H), 8.73 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 8.60 (s, 2H), 8.12 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.18 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.55 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.14-4.11 (m, 2H), 4.06-4.02 (m, 2H), 3.49 (q, J = 5.6 Hz, 2H), 2.61 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.79 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.42 (s, 3H)
實例130 1-[5-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-6-氟-1H-吲唑-3-基]-3-氟-2-吡啶基]-N,N,3-三甲基-氮雜環丁-3-胺 LCMS m/z = 533.1 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 13.12 (br s, 1H), 8.53 (s, 2H), 8.27 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 1.8, 13.2 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.10 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 3.87 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 3.73 (dd, J = 2.0, 8.2 Hz, 2H), 2.05 (s, 6H), 1.73 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.24 (s, 3H)
實例132 N-(環丙基甲基)-1-[5-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-6-氟-1H-吲唑-3-基]-3-氟-2-吡啶基]-3-甲基-氮雜環丁-3-胺 LCMS m/z = 559.3 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.18 (s, 1H), 8.60 (s, 2H), 8.36-8.34 (m, 1H), 7.67 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 7.45 (d, J =11.2 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.17 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 4.00 (d, J =8.0 Hz, 2H), 3.86 (d, J =8.4 Hz, 2H), 2.41-2.40 (m, 2H), 1.80 (d, J =6.4 Hz, 3H), 1.43 (s, 3H),  0.89-0.86 (m, 1H), 0.42-0.40 (m, 2H), 0.15-0.10 (m, 2H)
實例133 5-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-1H-吲唑-3-基]-2-[3-[(異丙基胺基)甲基]-3-甲基-氮雜環丁-1-基]吡啶-3-甲腈 LCMS m/z = 550.1 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ13.17 (s, 1H), 8.75 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.58 (s, 2H), 8.12 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 9.2 Hz, 1H),  7.15 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 8.8 Hz, 2.0 Hz, 1H), 6.16 (q, J = 6.0 Hz, 1H), 4.15 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.99 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 2.76-2.65 (m, 3H), 1.77 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.32 (s, 3H), 1.03 (d, J = 6.4 Hz, 6H)
實例134 (R)-2-(3-((環丙基甲基)胺基)-3-甲基氮雜環丁-1-基)-5-(5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-6-氟-1H-吲唑-3-基)菸鹼腈 LCMS m/z = 566.2 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.24 (s, 1H), 8.74-8.73 (m, 1H), 8.60 (s, 2H), 8.13 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.18 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.16-4.14 (m, 2H), 4.05-4.03 (m, 2H), 2.43-2.42 (m, 2H), 1.80 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.43 (s, 3H), 0.87-0.83 (m, 1H), 0.43-0.42 (m, 2H), 0.17-0.12 (m, 2H)
實例135 (R)-5-(5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-6-氟-1H-吲唑-3-基)-2-(3-甲基-3-(吡咯啶-1-基)氮雜環丁-1-基)菸鹼腈 LCMS m/z = 566.3 (M+H); 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.25 (s, 1H), 8.73 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.60 (s, 2H), 8.12 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.17 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.99 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 2.69-2.59 (m, 4H), 1.80 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.75-1.68 (m, 4H), 1.44 (s, 3H)
實例136 (R)-5-(5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-6-氟-1H-吲唑-3-基)-2-(3'-甲基-[1,3'-聯氮雜環丁烷]-1'-基)菸鹼腈 LCMS m/z = 552.3 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.25 (s, 1H), 8.75 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.60 (s, 2H), 8.14 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 10.8 Hz, 1H),  7.24 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.18 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 3.94 (dd, J = 9.6 Hz, 2.4 Hz, 2H), 3.25 (t, J = 6.8 Hz, 4H), 2.00-1.93 (m, 2H), 1.80 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.29 (s, 3H)
實例137 (R)-5-(5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-6-氟-1H-吲唑-3-基)-2-(3-甲基-3-(𠰌啉甲基)氮雜環丁-1-基)菸鹼腈 LCMS m/z = 596.3 (M+H); 1H-NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 13.23 (s, 1H), 8.73 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.60 (s, 2H), 8.12 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.18 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.08 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.99 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.61-3.55 (m, 4H), 2.54 (s, 2H), 2.41-2.33 (m, 4H), 1.80 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.39 (s, 3H)
實例 138. 1-[5-[5-[(1R)-1-(3,5- 二氯 -4- 吡啶基 ) 乙氧基 ]-1H- 吲唑 -3- 基 ]-3- 氟 -2- 吡啶基 ]-N- 異丁基 -3- 甲基 - 氮雜環丁 -3- 胺。
步驟1. 1-二苯甲基-N-異丁基-3-甲基-氮雜環丁-3-胺。向甲磺酸(1-二苯甲基-3-甲基-氮雜環丁-3-基酯)(12.0 g，36.21 mmol，1.0 eq)及2-甲基丙-1-胺(7.9 g，72.41 mmol，2.0 eq)於CH 3CN (240 mL)中之溶液中添加Cs 2CO 3(35.3 g，108.6 mmol，3.0 eq)。在80℃攪拌反應混合物3 h。反應完成後，將混合物冷卻至室溫且真空濃縮。藉由矽膠急驟管柱層析(石油醚/EtOAc=1/1)純化粗產物，得到無色油狀物(7.0 g，63%)。LCMS m/z = 309.3 (M+1)。
步驟2. N-異丁基-3-甲基-氮雜環丁-3-胺。在N 2保護下向1-二苯甲基-N-異丁基-3-甲基-氮雜環丁-3-胺(7.0 g，22.7 mmol，1.0 eq)於MeOH (70 mL)中之溶液中分數份添加Pd/C (6.9 g，10% wt)。使懸浮液真空脫氣且裝入氫氣三次。接著在H 2氣球下在室溫攪拌混合物16 h。濾出固體且濃縮濾液，得到無色油狀物。LCMS m/z = 143.3 (M+1)。
步驟3. 1-[5-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]-3-氟-2-吡啶基]-N-異丁基-3-甲基-氮雜環丁-3-胺。向5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-3-(5,6-二氟-3-吡啶基)-1-四氫哌喃-2-基-吲唑(3.0 g，5.94 mmol，1.0 eq)及N-異丁基-3-甲基-氮雜環丁-3-胺(844 mg，5.94 mmol，1.0 eq)於DMSO (30 mL)中之溶液中添加DIEA (4.6 g，35.62 mmol，6.0 eq)。在105℃攪拌反應混合物16 h。反應完成後，將混合物冷卻至室溫，用EtOAc (50 mL)稀釋且用鹽水(50 mL×2)洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥且濃縮。藉由矽膠急驟管柱層析(石油醚/EtOAc=1/1)純化粗產物，得到白色固體(2.2 g，59%)。LCMS m/z = 627.2 (M+1)。
步驟4. 1-[5-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-1H-吲唑-3-基]-3-氟-2-吡啶基]-N-異丁基-3-甲基-氮雜環丁-3-胺。向1-[5-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]-3-氟-2-吡啶基]-N-異丁基-3-甲基-氮雜環丁-3-胺(2.0 g，3.19 mmol，1.0 eq)於DCM (20 mL)中之溶液中添加HCl/EA (10 mL)。在室溫攪拌反應混合物3 h。反應完成後，濃縮反應混合物。用NaHCO 3水溶液處理溶液以將pH調節至7至8，接著用DCM (40 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥且真空濃縮。藉由矽膠急驟管柱層析(DCM/MeOH=20/1)純化粗產物，得到白色固體(1.09 g，63%)。LCMS m/z = 543.3 (M+1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ13.11 (s, 1H), 8.57 (s, 2H), 8.37 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 8.8 Hz, 2.4 Hz, 1H), 6.14 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.00 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.87 (d, J =7.2 Hz, 2H), 2.35-2.33 (m, 2H), 1.76 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.63-1.58 (m, 1H), 1.44 (s, 3H), 0.90 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。 實例 139. (R)-5-(5-(1-(3,5- 二氯吡啶 -4- 基 ) 乙氧基 )-6- 甲氧基 -1H- 吲唑 -3- 基 )-2-(3-( 異丁基胺基 )-3- 甲基氮雜環丁 -1- 基 ) 菸鹼腈
步驟1. 5-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-6-甲氧基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]-2-[3-(異丁基胺基)-3-甲基-氮雜環丁-1-基]吡啶-3-甲腈。向5-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-6-甲氧基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]-2-氟-吡啶-3-甲腈(2.5 g，4.61 mmol，1.0 eq)及N-異丁基-3-甲基-氮雜環丁-3-胺(656 mg，4.61 mmol，1.0 eq)於DMSO (60 mL)中之溶液中添加DIEA (3.6 g，27.66 mmol，6.0 eq)。在60℃攪拌反應混合物16 h。反應完成後，將EtOAc (200 mL)添加至混合物中，用鹽水(100 mL×2)洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥且真空濃縮。藉由矽膠管柱(DCM/MeOH=20/1)純化粗產物，得到白色固體(2.0 g，67%)。LCMS m/z = 664.3 (M+1)。
步驟2. (R)-5-(5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-6-甲氧基-1H-吲唑-3-基)-2-(3-(異丁基胺基)-3-甲基氮雜環丁-1-基)菸鹼腈。在0℃向5-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-6-甲氧基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]-2-[3-(異丁基胺基)-3-甲基-氮雜環丁-1-基]吡啶-3-甲腈(2.0 g，3.01 mmol，1.0 eq)於EA (30 mL)中之溶液中添加HCl/EA (30 mL)。在室溫攪拌所得混合物5 h。反應完成後，用NaHCO 3飽和溶液稀釋反應混合物以將pH調節至7至8。用EtOAc (70 mL×2)萃取水層，且將合併之有機層經Na 2SO 4乾燥並接著真空濃縮。藉由矽膠管柱(DCM/MeOH=15/1)純化粗產物，得到灰白色固體(1.12 g，63%)。LCMS m/z = 580.5 (M+1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.97 (s, 1H), 8.71 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.58 (s, 2H), 8.03 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 5.98 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.10 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.01 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.32 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 2.25 (brs, 1H), 1.75 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.61-1.58 (m, 1H), 1.41 (s, 3H), 0.90 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。 實例 151. 2-[3-( 環丙基甲基 - 胺基 )-1-[5-[5-[(1R)-1-(3,5- 二氯 -4- 吡啶基 ) 乙氧基 ]-1H- 吲唑 -3- 基 ]-3- 氟 -2- 吡啶基 ] 氮雜環丁 -3- 基 ] 乙腈。
步驟1. 3-(氰基甲基)-3-(環丙基甲基胺基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯。向3-(氰基亞甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(1.0 g，5.15 mmol，1.0 eq)及環丙基甲胺(732 mg，10.30 mmol，2.0 eq)於CH 3CN (10 mL)中之溶液中添加DBU (2.35 g，15.45 mmol，3.0 eq)。在70℃攪拌反應混合物16 h。反應完成後，將混合物冷卻至室溫且真空濃縮。藉由矽膠急驟管柱層析(石油醚/EtOAc=1/1)純化粗產物，得到黃色固體(1.2 g，88%產率)。LCMS m/z = 266.3 (M+1); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.70-3.69 (m, 2H), 3.62-3.60 (m, 2H), 2.94 (s, 2H), 2.51-2.49 (m, 2H), 1.37 (s, 9H), 0.84-0.80 (m, 1H), 0.40-0.38 (m, 2H), 0.13-0.09 (m, 2H)。
步驟2. 2-[3-(環丙基甲基胺基)氮雜環丁-3-基]乙腈鹽酸鹽。向3-(氰基甲基)-3-(環丙基甲基胺基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(700 mg，2.64 mmol，1.0 eq)於DCM (10 mL)中之溶液中添加HCl/二㗁烷(4 M，3 mL)。在室溫攪拌反應溶液4 h。反應完成後，濃縮反應混合物，得到淡黃色固體(400 mg，75%產率)。LCMS m/z = 166.2 (M+1)。
步驟3. 2-[3-(環丙基甲基胺基)-1-[5-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]-3-氟-2-吡啶基]氮雜環丁-3-基]乙腈。向5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-3-(5,6-二氟-3-吡啶基)-1-四氫哌喃-2-基-吲唑(140 mg，0.28 mmol，1.0 eq)及2-[3-(環丙基甲基胺基)氮雜環丁-3-基]乙腈鹽酸鹽(69 mg，0.42 mmol，1.5 eq)於DMSO (5 mL)中之溶液中添加DIEA (107 mg，0.83 mmol，3.0 eq)。在100℃攪拌反應混合物8 h。反應完成後，將其用EtOAc (50 mL)稀釋且用鹽水(30 mL×2)洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥且真空濃縮。藉由製備型TLC (DCM/MeOH=30/1)純化粗產物，得到白色固體(140 mg，78%產率)。LCMS m/z = 650.3 (M+1)。
步驟4. 2-[3-(環丙基甲基-胺基)-1-[5-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-1H-吲唑-3-基]-3-氟-2-吡啶基]氮雜環丁-3-基]乙腈。在0℃向2-[3-(環丙基甲基胺基)-1-[5-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]-3-氟-2-吡啶基]氮雜環丁-3-基]乙腈(140 mg，0.22 mmol，1.0 eq)於EtOAc (5 mL)中之溶液中添加HCl/EtOAc (4 M，5 mL)。在室溫攪拌所得混合物16 h。反應完成後，向反應混合物中添加飽和NaHCO 3溶液以調節pH=7至8，且接著用EtOAc (30 mL×2)萃取。將合併之有機層經Na 2SO 4乾燥且濃縮。藉由製備型TLC (DCM/MeOH=15/1)純化粗產物，得到白色固體(50 mg，41%產率)。LCMS m/z = 566.3 (M+1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.13 (s, 1H), 8.57 (s, 2H), 8.39-8.37 (m, 1H), 7.73 (dd, J = 13.2 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 8.8 Hz, 2.4 Hz, 1H), 6.15 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 4.11-4.06 (m, 2H), 3.99-3.95 (m, 2H), 3.13 (s, 2H), 2.43 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 1.76 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.91-0.83 (m, 1H), 0.45-0.41 (m, 2H), 0.18-0.14 (m, 2H)。 實例 158.
步驟1. 5-((R)-1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-3-(5,6-二氟吡啶-3-基)-6-氟-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑。將5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-6-氟-3-碘-1-四氫哌喃-2-基-吲唑(2 g，3.73 mmol，1.00 equiv)、2,3-二氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吡啶(1.1 g，4.48 mmol，1.2 equiv)、[1,1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II) (273 mg，0.373 mmol，0.1 equiv)、碳酸鉀(1.03 g，7.46 mmol，2.0 equiv)、水(4 mL)及1,4-二㗁烷(40 mL)之混合物用氮氣充氣10分鐘，隨後在95℃加熱16 h。將反應物冷卻至室溫，且經由矽藻土(5 g)過濾，並用乙酸乙酯(100 mL)洗滌。將濾液經硫酸鈉乾燥，過濾，且減壓濃縮。在Biotage自動層析系統(Sorbtech 80 g矽膠管柱)上，用0至50%乙酸乙酯/己烷之梯度溶離來純化殘餘物，得到灰白色固體(1.88 g，96%)。LCMS m/z = 523.0 (M+H)。
步驟2. 4-(1-(5-(5-((R)-1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-6-氟-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑-3-基)-3-氟吡啶-2-基)-3-甲基氮雜環丁-3-基)𠰌啉。在80℃加熱5-((R)-1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-3-(5,6-二氟吡啶-3-基)-6-氟-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑(300 mg，0.573 mmol，1 equiv)、4-(3-甲基氮雜環丁-3-基)𠰌啉(264 mg，1.15 mmol，2 equiv)及碳酸鉀(475 mg，5.44 mmol，6 equiv)於乙腈(10 mL)中之混合物24小時。將混合物冷卻至室溫且用水(50 mL)稀釋。在室溫攪拌沈澱物1.5小時，過濾，用水(20 mL)洗滌且在40℃真空乾燥20小時，得到白色固體(350 mg，93%)，其直接用於下一步驟中。LCMS m/z = 659.1 (M+H)。
步驟3. (R)-4-(1-(5-(5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-6-氟-1H-吲唑-3-基)-3-氟吡啶-2-基)-3-甲基氮雜環丁-3-基)𠰌啉。在室溫用二氯甲烷與三氟乙酸(4 mL)之1:1混合物處理4-(1-(5-(5-((R)-1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-6-氟-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑-3-基)-3-氟吡啶-2-基)-3-甲基氮雜環丁-3-基)𠰌啉(350 mg，0.53 mmol，1.0 equiv) 5小時。減壓濃縮混合物。將殘餘物溶解於乙酸乙酯(15 mL)中且用飽和碳酸鈉(10 mL)洗滌。減壓濃縮有機層。將殘餘物再溶解於二甲亞碸(10 mL)中且在Biotage自動層析系統(RediSep Rf GOLD 100 g HP C18管柱)上，用0至100%乙腈於水中之梯度溶離來純化，在凍乾之後得到灰白色固體(204 mg，67%產率)。LCMS m/z = 575.1 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 13.19 (br s, 1H), 8.60 (s, 2H), 8.34 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 1.8, 13.1 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.17 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 3.98 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 3.81 (dd, J = 2.0, 8.2 Hz, 2H), 3.66 - 3.54 (m, 4H), 2.47 - 2.36 (m, 4H), 1.80 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.35 (s, 3H)。 實例 166.
步驟1. 1-二苯甲基-3-甲基-N-(2-(甲基磺醯基)乙基)氮雜環丁-3-胺。在100℃用含2-甲基磺醯基乙胺(1.0 g，8.12 mmol，2.0 equiv)及N,N-二異丙基乙胺(2.0 mL，12.18 mmol，3.0 equiv)之1,4-二㗁烷(14 mL)處理甲磺酸(1-二苯甲基-3-甲基-氮雜環丁-3-基酯)(1.35 g，4.06 mmol，1 equiv) 24小時。冷卻至室溫後，用水(20 mL)稀釋反應物且用乙酸乙酯(2×20 mL)萃取。將合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮於矽膠(9 g)上。在Biotage自動層析系統(Sorbtech 40 g矽膠管柱)上，用0至5%甲醇於二氯甲烷中之梯度溶離來純化殘餘物，得到呈黃色油狀物之化合物(0.96 g，66%)。LCMS m/z= 359.1 (M+H)。
步驟2. 3-甲基-N-(2-(甲基磺醯基)乙基)氮雜環丁-3-胺二鹽酸鹽。在50 psi下將含1-二苯甲基-3-甲基-N-(2-(甲基磺醯基)乙基)氮雜環丁-3-胺(0.96 g，2.68 mmol，1 equiv)、濃HCl (0.8 mL，9.6 mmol，3.6 equiv)及20%氫氧化鈀/碳(50%濕潤，0.18 g，0.13 mmol，0.05 equiv)之乙醇(50 mL)氫化過夜。經由矽藻土過濾混合物，且用乙醇與水之19:1混合物(200 mL)洗滌。減壓濃縮濾液，得到殘餘物，接著用己烷(2×10 mL)沖洗該殘餘物。在40℃真空乾燥殘餘物過夜，得到茶色固體(0.70 g，98%)。LCMS m/z = 193.1 (M+H)游離鹼。
步驟3. 1-(5-(5-((R)-1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑-3-基)-3-氟吡啶-2-基)-3-甲基-N-(2-(甲基磺醯基)乙基)氮雜環丁-3-胺。將3-甲基-N-(2-(甲基磺醯基)乙基)-氮雜環丁-3-胺二鹽酸鹽(157 mg，0.6 mmol，2 equiv)及碳酸鉀(246 mg，1.8 mmol，6 equiv)添加至5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-3-(5,6-二氟-3-吡啶基)-1-四氫哌喃-2-基-吲唑(150 mg，0.3 mmol，1 equiv)於乙腈(10 mL)中之溶液。在80℃攪拌16小時後，將反應物冷卻至室溫且用乙酸乙酯(20 mL)及水(10 mL)稀釋。分離各層，且用乙酸乙酯(2×10 mL)萃取水層。將合併之有機層用飽和鹽水(20 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。在Biotage自動層析系統(Sorbtech 25 g矽膠管柱)上，用0至100%乙酸乙酯/己烷之梯度溶離來純化殘餘物，得到灰白色固體(180 mg，90%)。LCMS m/z = 677.2 (M+H)。
步驟4. (R)-1-(5-(5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-1H-吲唑-3-基)-3-氟吡啶-2-基)-3-甲基-N-(2-(甲基磺醯基)乙基)氮雜環丁-3-胺。在室溫將三氟乙酸(2 mL)添加至1-(5-(5-((R)-1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑-3-基)-3-氟吡啶-2-基)-3-甲基-N-(2-(甲基磺醯基)乙基)氮雜環丁-3-胺(180 mg，0.27 mmol，1.0 equiv)於二氯甲烷(2 mL)中之溶液中。在室溫攪拌4小時之後，減壓移除揮發物。用乙酸乙酯(20 mL)及水(10 mL)稀釋殘餘物，且用飽和碳酸鈉調節至pH 9。分離各層，且用乙酸乙酯(3×10 mL)萃取水層。將合併之有機層用飽和鹽水(20 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。將殘餘物再溶解於二甲亞碸(10 mL)中且在Biotage自動層析系統(RediSep Rf GOLD 100 g HP C18管柱)上，用0至100%乙腈於水中之梯度溶離來純化，在凍乾之後得到灰白色固體(89 mg，56%)。LCMS m/z = 593 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 13.03 (s, 1H), 8.50 (s, 2H), 8.30 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 1.7, 13.2 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 2.3, 9.0 Hz, 1H), 6.07 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 3.93 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 3.83 (dd, J = 2.0, 8.3 Hz, 2H), 3.15 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.92 - 2.87 (m, 2H), 2.51 (br s, 1H), 1.69 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.38 (s, 3H)。 實例 182.
步驟1. (((1-二苯甲基-3-甲基氮雜環丁-3-基)胺基)甲基)二甲基氧化膦。將大孔碳酸酯樹脂(2.7 mmol/g，6.6 g，17.8 mmol，3 equiv)添加至二甲基磷醯基甲胺HCl (0.85 g，5.9 mmol)於乙腈(60 mL)中之懸浮液中。將混合物攪拌過夜，隨後過濾，用乙腈(20 mL)沖洗樹脂。隨後將濾液用甲磺酸1-二苯甲基-3-甲基-氮雜環丁-3-基酯(2.1 g，6.3 mmol，1.07 equiv)及N,N-二異丙基乙胺(5.2 mL，29.8 mmol，5 equiv)處理且在70℃加熱6小時。將混合物冷卻至室溫，用水(50 mL)稀釋且用乙酸乙酯(2×50 mL)萃取。將合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮於矽膠(12 g)上。在Biotage自動層析系統(Sorbtech 80 g矽膠管柱)上，用0至10%甲醇於二氯甲烷中之梯度溶離來純化殘餘物，得到黃色油狀物(1.03 g，51%)。LCMS m/z = 343 (M+H)。
步驟2. 二甲基(((3-甲基氮雜環丁-3-基)胺基)甲基)氧化膦雙(三氟乙酸)鹽(667-3)：在50 psi下將含(((1-二苯甲基-3-甲基氮雜環丁-3-基)胺基)甲基)二甲基氧化膦(1.03 g，3.0 mmol)、20%氫氧化鈀(II)/碳(50%濕潤，0.46 g，0.32 mmol，0.1 equiv)及三氟乙酸(1.8 mL，15.7 mmol，5.2 equiv)之乙醇(100 mL)氫化16小時。經由矽藻土過濾混合物，用乙醇與水之9:1混合物(100 mL)洗滌。減壓濃縮濾液且用己烷(2×10 mL)洗滌殘餘物。在40℃真空乾燥殘餘物過夜，得到黃色蠟狀物(1.82 g，＞100%)。
步驟3. (((1-(5-(5-((R)-1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑-3-基)-3-氟吡啶-2-基)-3-甲基氮雜環丁-3-基)胺基)甲基)二甲基氧化膦。將5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-3-(5,6-二氟-3-吡啶基)-1-四氫哌喃-2-基-吲唑(100 mg，0.20 mmol)、步驟2產物(170 mg，0.42 mmol，2 equiv)及碳酸鉀(140 mg，1.0 mmol，5 equiv)於乙腈(15 mL)中之混合物在80℃加熱8小時。將混合物冷卻至室溫，用水(50 mL)稀釋，隨後用乙酸乙酯(2×50 mL)萃取。將合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮於矽膠(2 g)上。在Biotage自動層析系統(Sorbtech 12 g矽膠管柱)上，用0至10%甲醇於二氯甲烷中之梯度溶離來純化殘餘物，在40℃真空乾燥過夜之後得到無色油狀物(90 mg，68%產率)。LCMS m/z = 661 (M+H)。
步驟4. (R)-(((1-(5-(5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-1H-吲唑-3-基)-3-氟吡啶-2-基)-3-甲基氮雜環丁-3-基)胺基)甲基)二甲基氧化膦。用二氯甲烷與三氟乙酸之1:1混合物(4 mL)處理(((1-(5-(5-((R)-1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑-3-基)-3-氟吡啶-2-基)-3-甲基氮雜環丁-3-基)胺基)甲基)二甲基氧化膦(90 mg，0.13 mmol)過夜。減壓濃縮混合物，隨後將其溶解於二氯甲烷(10 mL)中，且減壓濃縮。將殘餘物溶解於二氯甲烷(20 mL)及50%碳酸鉀溶液(10 mL)中。分離各層，且用二氯甲烷(10 mL)萃取水層。將合併之有機層減壓濃縮於矽藻土(6 g)上。在Biotage自動層析系統(Redisep C18 100 g管柱)上，用0至10%乙腈於水中之梯度溶離來純化殘餘物。將含有產物之溶離份凍乾，得到白色固體(72 mg，91%)。LCMS m/z = 577 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 13.04 (br s, 1H), 8.50 (s, 2H), 8.30 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 1.8, 13.2 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 2.3, 9.0 Hz, 1H), 6.07 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 3.97 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 3.80 (dd, J = 1.8, 8.3 Hz, 2H), 2.78 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 2.42 - 2.38 (m, 1H), 1.69 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.38 (s, 3H), 1.33 (d, J = 13.0 Hz, 6H)。 實例 206. 5-((R)-1-(3,5- 二氯吡啶 -4- 基 ) 乙氧基 )-3-(5- 氟 -6-((2S,3R)-2- 甲基 -3-(( 甲基磺醯基 ) 甲基 ) 氮雜環丁 -1- 基 ) 吡啶 -3- 基 )-1H- 吲唑
步驟1. 甲磺酸[(2S,3R)-1-二苯甲基-2-甲基-氮雜環丁-3-基酯]。在0℃向(2S,3R)-1-二苯甲基-2-甲基-氮雜環丁-3-醇(14.0 g，55.26 mmol，1.0 eq)及TEA (11.18 g，110.52 mmol，2.0 eq)於DCM (150 mL)中之溶液中逐滴添加MsCl (8.55 g，74.60 mmol，1.35 eq)。隨著攪拌3 h使所得混合物逐漸升溫至室溫。隨後將混合物倒入H 2O (100 mL)中且用DCM (100 mL×2)萃取。將合併之有機層用鹽水(150 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且濃縮。藉由矽膠管柱(石油醚/乙酸乙酯=5/1)純化粗產物，得到白色固體(15.0 g，82%產率)。LCMS m/z = 332.2 (M+1)。
步驟2. (2S)-2-[(2S)-1-二苯甲基-2-甲基-氮雜環丁-3-基]-2-甲基磺醯基-乙酸甲酯。在0℃向2-甲基磺醯基乙酸甲酯(6.43 g，42.24 mmol，1.4 eq)於DMF (150 mL)中之溶液中添加NaH (1.93 g，48.28 mmol，60%於礦物油中，1.6 eq)，且接著在室溫攪拌2 h。甲磺酸[(2S,3R)-1-二苯甲基-2-甲基-氮雜環丁-3-基酯] (10.00 g，30.17 mmol，1.0 eq)於DMF (150 mL)中之溶液中添加反應物，且在80℃攪拌反應物7 h。反應完成後，用H 2O (500 mL)淬滅混合物，且用乙酸乙酯(500 mL×2)萃取。將合併之有機層用鹽水(800 mL×2)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且濃縮。藉由矽膠管柱(石油醚/乙酸乙酯=4/1)純化粗產物，得到白色固體(11.0 g，94%產率)。LCMS m/z = 388.3 (M+1)。
步驟3. (2S,3R)-1-二苯甲基-2-甲基-3-(甲基磺醯基甲基)氮雜環丁烷。向(2S)-2-[(2S)-1-二苯甲基-2-甲基-氮雜環丁-3-基]-2-甲基磺醯基-乙酸甲酯之溶液中。在室溫向(2S)-2-[(2S)-1-二苯甲基-2-甲基-氮雜環丁-3-基]-2-甲基磺醯基-乙酸甲酯(5.00 g，12.90 mmol，1.0 eq)於DMA (500 mL)中之溶液中添加LiCl (4.38 g，103.23 mmol，8.0 eq)。在150℃攪拌混合物3 h，且隨後倒入H 2O (1000 mL)中，且用乙酸乙酯(1000 mL×2)萃取。將合併之有機層用鹽水(1000 mL×3)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且濃縮。藉由矽膠管柱(石油醚/乙酸乙酯=2/1)純化粗產物，得到白色固體(3.8 g，89%產率)。LCMS m/z = 330.2 (M+1)。
步驟4. (2S,3R)-2-甲基-3-(甲基磺醯基甲基)氮雜環丁烷TFA鹽。在N 2保護下向(2S,3R)-1-二苯甲基-2-甲基-3-(甲基磺醯基甲基)氮雜環丁烷(2.30 g，6.98 mmol，1.0 eq)於MeOH (60 mL)及TFA (4 mL)中之溶液中添加Pd(OH) 2(345 mg，15% w.t.)。使懸浮液真空脫氣且用H 2吹掃三次。在H 2氣球下在室溫攪拌混合物16 h，過濾且真空濃縮濾液，得到無色油狀物(1.90 g，粗產物)。LCMS m/z = 164.2 (M+1)。
步驟5. 5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-3-[5-氟-6-[(2S,3R)-2-甲基-3-(甲基磺醯基甲基)氮雜環丁-1-基]-3-吡啶基]-1-四氫哌喃-2-基-吲唑。在室溫向5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-3-(5,6-二氟-3-吡啶基)-1-四氫哌喃-2-基-吲唑(1.00 g，1.98 mmol，1.0 eq)及(2S,3R)-2-甲基-3-(甲基磺醯基甲基)氮雜環丁烷TFA鹽 (823 mg，粗產物)於DMSO (10 mL)中之溶液中添加DIEA (1.79 g，13.85 mmol，7.0 eq)。在100℃攪拌混合物5 h。反應完成後，將混合物倒入水(30 mL)中，且用EtOAc (30 mL×2)萃取。將合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且濃縮。藉由矽膠管柱(石油醚/乙酸乙酯=2/1)純化粗產物，得到白色固體(1.1 mg，86%產率)。LCMS m/z = 648.3 (M+1)。
步驟6. 5-((R)-1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-3-(5-氟-6-((2S,3R)-2-甲基-3-((甲基磺醯基)甲基)氮雜環丁-1-基)吡啶-3-基)-1H-吲唑。在0℃向5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-3-[5-氟-6-[(2S,3R)-2-甲基-3-(甲基磺醯基甲基)氮雜環丁-1-基]-3-吡啶基]-1-四氫哌喃-2-基-吲唑(1.00 g，1.54 mmol，1.0 eq)於DCM (20 mL)中之溶液中添加TFA (6 mL)。在20℃攪拌所得混合物5 h。反應完成後，用NaHCO 3溶液處理混合物以將pH調節至7至8，且用DCM (100 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(100 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且真空濃縮。粗產物係藉由矽膠管柱(二氯甲烷/甲醇=15/1)純化且進一步藉由製備型HPLC (Prep-C18，5 µM Triart管柱，20 × 150 mm，YMC-Actus；45% MeCN於水中至60%MeCN於水中之梯度溶離經8 min時段，其中兩種溶劑均含有0.05% NH 3.H 2O)純化，得到灰白色固體(644 mg，74%產率)。LCMS m/z = 564.1 (M+H); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.12 (s, 1H), 8.58 (s, 2H), 8.37 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 13.2 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 8.8 Hz, 2.4 Hz, 1H), 6.15 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.39-4.28 (m, 2H), 3.91-3.86 (m, 1H), 3.61-3.50 (m, 2H), 3.00 (s, 3H), 2.89-2.83 (m, 1H), 1.77 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.54 (d, J = 6.0 Hz, 3H)。 實例 207. 5-((R)-1-(3,5- 二氯吡啶 -4- 基 ) 乙氧基 )-3-(5- 氟 -6-((2R,3S)-2- 甲基 -3-(( 甲基磺醯基 ) 甲基 ) 氮雜環丁 -1- 基 ) 吡啶 -3- 基 )-1H- 吲唑
步驟1. 甲磺酸[(2R,3S)-1-二苯甲基-2-甲基-氮雜環丁-3-基酯] 在0℃向(2R,3S)-1-二苯甲基-2-甲基-氮雜環丁-3-醇(15.5 g，61.18 mmol，1.0 eq)及TEA (18.9 g，183.56 mmol，3.0 eq)於DCM(100 mL)中之溶液中逐滴添加含MsCl (10.50 g，91.77 mmol，1.5 eq)之DCM (30 mL)。在室溫攪拌溶液3 h，接著用水(100 mL)稀釋且用DCM (200 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(200 mL×2)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且真空濃縮。藉由矽膠急驟管柱層析(石油醚/EtOAc=5/1)純化粗產物，得到白色固體(17 g，84%產率)。LCMS m/z = 332.2 (M+1)。
步驟2. 2S-2-[(2R,3S)-1-二苯甲基-2-甲基-氮雜環丁-3-基]-2-甲基磺醯基-乙酸甲酯。在0℃向2-甲基磺醯基乙酸甲酯(5.0 g，32.86 mmol，1.0 eq)於DMF (50 mL)中之溶液中添加NaH (1.0 g，42.72 mmol，1.3 eq)。在攪拌30分鐘之後，添加甲磺酸[(2R,3S)-1-二苯甲基-2-甲基-氮雜環丁-3-基酯](14.2 g，42.72 mmol，1.3 eq)且在80℃攪拌所得混合物3 h。向混合物中添加飽和NH 4Cl溶液(60 mL)且用EtOAc (100 mL×3)萃取。將合併之有機層經Na 2SO 4乾燥且真空濃縮。藉由矽膠急驟管柱層析(石油醚/EtOAc=2/1)純化粗產物，得到黃色油狀物(5.4 g，42%產率)。LCMS m/z = 388.2 (M+1)。
步驟3. (2R,3S)-1-二苯甲基-2-甲基-3-(甲基磺醯基甲基)氮雜環丁烷。在0℃向2S-2-[(2R,3S)-1-二苯甲基-2-甲基-氮雜環丁-3-基]-2-甲基磺醯基-乙酸甲酯(5.4 g，13.94 mmol，1.0 eq)於DMA (280 mL)中之溶液中添加LiCl (2.95 g，69.68 mmol，5.0 eq)。在150℃攪拌混合物3 h，冷卻至室溫，添加水(500 mL)且用EtOAc (300 mL×3)萃取。將合併之有機層經Na 2SO 4乾燥且真空濃縮。藉由矽膠急驟管柱層析(石油醚/EtOAc=2/1)純化粗產物，得到黃色固體(2.6 g，57%產率)。LCMS m/z = 330.2 (M+1)。
步驟4. (2R,3S)-2-甲基-3-(甲基磺醯基甲基)氮雜環丁烷TFA鹽。在N 2保護下向(2R,3S)-1-二苯甲基-2-甲基-3-(甲基磺醯基甲基)氮雜環丁烷(2.6 g，7.89 mmol，1.0 eq)於MeOH (30 mL)中之溶液中TFA (2.7 g，23.68 mmol，3.0 eq)及Pd(OH) 2(1.1g)分數份添加。使懸浮液真空脫氣且用H 2吹掃三次。在H 2氣球下在室溫攪拌混合物16 h。反應完成後，濾出固體且濃縮濾液，得到無色油狀物(2.6 g，粗產物)。LCMS m/z = 164.1 (M+1)。
步驟5. 5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-3-[5-氟-6-[(2R,3S)-2-甲基-3-(甲基磺醯基甲基)氮雜環丁-1-基]-3-吡啶基]-1-四氫哌喃-2-基-吲唑。向(2R,3S)-2-甲基-3-(甲基磺醯基甲基)氮雜環丁烷TFA鹽(630 mg，3.86 mmol，1.5 eq)及5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-3-(5,6-二氟-3-吡啶基)-1-四氫哌喃-2-基-吲唑(1.3 g，2.57 mmol，1.0 eq)於DMSO (20 mL)中之溶液中添加DIEA (5.0 g，38.55 mmol，15.0 eq)。在105℃攪拌反應混合物5 h。反應完成後，用EtOAc (150 mL)稀釋混合物且用鹽水(50 mL×5)洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥且濃縮。藉由矽膠急驟管柱層析(石油醚/EtOAc=1/1)純化粗產物，得到白色固體(1.1 g，66%產率)。LCMS m/z = 648.2 (M+1)。
步驟6. 5-((R)-1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-3-(5-氟-6-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲基磺醯基)甲基)氮雜環丁-1-基)吡啶-3-基)-1H-吲唑。向5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-3-[5-氟-6-[(2R,3S)-2-甲基-3-(甲基磺醯基甲基)氮雜環丁-1-基]-3-吡啶基]-1-四氫哌喃-2-基-吲唑(1.1 g，1.7 mmol，1.0 eq)於DCM (20 mL)及MeOH (4 mL)中之溶液中添加HCl/EtOAc (4M，5 mL)。在室溫攪拌溶液5 h且真空濃縮。用飽和NaHCO 3溶液使粗產物鹼化，用EtOAc (60 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(100 mL×2)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且真空濃縮。藉由製備型HPLC (Prep-C18，5 µM Triart管柱，20 × 150 mm，YMC-Actus；40% MeCN於水中至50% MeCN於水中之梯度溶離經15 min時段，其中兩種溶劑均含有0.05% NH 3.H 2O)純化殘餘物，得到白色固體(510 mg，53%產率)。LCMS m/z = 564.2 (M+H); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.12 (brs, 1H), 8.57 (s, 2H), 8.39 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 13.2 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 9.2 Hz, 2.8 Hz, 1H), 6.14 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 4.38-4.29 (m, 2H), 3.89-3.86 (m, 1H), 3.61-3.51 (m, 2H), 3.00 (s, 3H), 2.88-2.83 (m, 1H), 1.76 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.53 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。 實例 214. (R)-((1-(5-(5-(1-(3,5- 二氯吡啶 -4- 基 ) 乙氧基 )-1H- 吲唑 -3- 基 ) 吡啶 -2- 基 )-3- 甲基氮雜環丁 -3- 基 ) 甲基 ) 膦酸二甲酯。
步驟1. 3-(溴甲基)-3-甲基-氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯。在氮氣氛圍下在0℃向3-(羥基甲基)-3-甲基-氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(4.0 g，19.87 mmol，1.0 eq)及CBr 4(13.2 g，39.74 mmol，2.0 eq)於DCM (100 mL)中之溶液中添加PPh 3(10.4 g，39.74 mmol，2.0 eq)。在室溫攪拌反應混合物5 h且接著倒入冰水中，並用DCM (100 mL×2)萃取。將合併之有機層用鹽水(100 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且真空濃縮。藉由矽膠急驟管柱層析(石油醚/EtOAc=5/1)純化粗產物，得到黃色液體(2.8 g，53%產率)。LCMS m/z = 264.3 (M+1)。
步驟2. 3-(二甲氧基磷醯基甲基)-3-甲基-氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯。在氮氣氛圍下在0℃向甲氧基膦醯氧基甲烷(208 mg，1.89 mmol，1.0 eq)於無水DMF (5 mL)中之溶液中添加t-BuOK (212 mg，1.89 mmol，1.0 eq)。在0℃攪拌反應混合物0.5 h，接著添加3-(溴甲基)-3-甲基-氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(500 mg，1.89 mmol，1.0 eq)且在70℃再攪拌混合物16 h。將反應物用EtOAc (50 mL)稀釋且用鹽水(10 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且真空濃縮。藉由矽膠急驟管柱層析(石油醚)純化粗產物，得到黃色液體(400 mg，粗產物)。LCMS m/z = 294.3 (M+1)。
步驟3. 3-(二甲氧基磷醯基甲基)-3-甲基-氮雜環丁烷TFA。在室溫向3-(二甲氧基磷醯基甲基)-3-甲基-氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(200 mg，0.68 mmol，1.0 eq)於DCM (2 mL)中之溶液中添加TFA (1 ml)。在室溫攪拌反應物3 h且接著濃縮，得到黃色油狀物(200 mg，粗產物)。LCMS m/z = 194.3 (m+1)。
步驟4. 5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-3-[6-[3-(二甲氧基磷醯基甲基)-3-甲基-氮雜環丁-1-基]-3-吡啶基]-1-四氫哌喃-2-基-吲唑。向5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-3-(6-氟-3-吡啶基)-1-四氫哌喃-2-基-吲唑(200 mg，0.41 mmol，1.0 eq)及3-(二甲氧基磷醯基甲基)-3-甲基-氮雜環丁烷TFA (158 mg，0.82 mmol，2.0 eq)於DMSO (3 mL)中之溶液中添加DIEA (529 mg，4.1 mmol，5.0 eq)，在100℃攪拌溶液16 h。將反應物用EtOAc (30 mL)稀釋並用鹽水(10 mL×2)洗滌，且經Na 2SO 4乾燥並濃縮。藉由製備型TLC (DCM/MeOH=10/1)純化粗產物，得到黃色固體(80 mg，29.5%產率)。LCMS m/z = 660.3 (M+1)。
步驟5. (R)-((1-(5-(5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-1H-吲唑-3-基)吡啶-2-基)-3-甲基氮雜環丁-3-基)甲基)膦酸二甲酯。向5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-3-[6-[3-(二甲氧基磷醯基甲基)-3-甲基-氮雜環丁-1-基]-3-吡啶基]-1-四氫哌喃-2-基-吲唑(80 mg，0.12 mmol，1.0 eq)於DCM (3 mL)中之溶液中添加TFA (2 mL)且在室溫攪拌反應物3 h。反應完成後，移除溶劑，用DCM (20 ml)稀釋且殘餘物用飽和NaHCO 3溶液洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥且濃縮。藉由製備型HPLC (Prep-C18，5 µM Triart管柱，20 × 150 mm，YMC-Actus；40% MeCN於水中至70% MeCN於水中之梯度溶離經10 min時段，其中兩種溶劑均含0.05% NH 3.H 2O)純化粗產物，得到灰白色固體(31 mg，45%產率)。LCMS m/z = 576.2 (M+H); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ  13.00 (s, 1H), 8.60 (s, 2H), 8.50 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.09 (dd, J = 9.2 Hz, 2.4 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.11 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.94 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.73 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.64 (s, 3H), 2.31-2.26 (d, J = 18.0 Hz, 2 H), 1.76 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.49 (s, 3H)。 實例 237. (R)-N-( 環丙基甲基 )-1-(5-(5-(1-(3,5- 二氯吡啶 -4- 基 ) 乙氧基 )-1H- 吲唑 -3- 基 )-6- 氟吡啶 -2- 基 )-3- 甲基氮雜環丁 -3- 胺
步驟1. N-(環丙基甲基)-1-[5-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]-6-氟-2-吡啶基]-3-甲基-氮雜環丁-3-胺。在室溫向5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-3-(2,6-二氟-3-吡啶基)-1-四氫哌喃-2-基-吲唑(400 mg，0.79 mmol，1.0 eq)及N-(環丙基甲基)-3-甲基-氮雜環丁-3-胺HCl鹽(222 mg，1.58 mmol，2.0 eq)於DMSO (5 mL)中之溶液中添加DIEA (409 mg，3.17 mmol，4.0 eq)。將混合物在90℃攪拌3 h，倒入水(30 mL)中，且用EtOAc (30 mL×2)萃取。將合併之有機層用鹽水(60 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且濃縮。藉由矽膠管柱(石油醚/乙酸乙酯=1/1)純化粗產物，得到白色固體(170 mg，34%產率)。LCMS m/z = 625. 3 (M+1)。
步驟2. (R)-N-(環丙基甲基)-1-(5-(5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-1H-吲唑-3-基)-6-氟吡啶-2-基)-3-甲基氮雜環丁-3-胺。在0℃向N-(環丙基甲基)-1-[5-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]-6-氟-2-吡啶基]-3-甲基-氮雜環丁-3-胺(150 mg，0.24 mmol，1.0 eq)於DCM (6 mL)中之溶液中添加TFA (2 mL)。在室溫攪拌所得混合物4 h，接著用NaHCO 3水溶液處理以將pH調節至7至8且用DCM (20 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且真空濃縮。藉由製備型TLC (二氯甲烷/甲醇=10/1)純化粗產物，得到白色固體(63 mg，49%產率)。LCMS m/z = 541.3 (M+H); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ  13.10 (s, 1H), 8.58 (s, 2H), 7.83 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 8.8 Hz, 2.4 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.39 (dd, J = 8.0 Hz, 1.6 Hz, 1H), 6.03 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 3.87 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.76 (dd, J = 8.0 Hz, 2.0 Hz, 2H), 2.42 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 1.74 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.41 (s, 3H), 0.90-0.83 (m, 1H), 0.44-0.39 (m, 2H), 0.16-0.12 (m, 2H)。 實例 241. (R)-2-(3- 胺基 -1-(5-(5-(1-(3,5- 二氯吡啶 -4- 基 ) 乙氧基 )-1H- 吲唑 -3- 基 )-3- 氟吡啶 -2- 基 ) 氮雜環丁 -3- 基 ) 乙腈
步驟1. N-[1-[5-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]-3-氟-2-吡啶基]-3-(羥基甲基)氮雜環丁-3-基]胺基甲酸三級丁酯。向5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-3-(5,6-二氟-3-吡啶基)-1-四氫哌喃-2-基-吲唑(200 mg，0.396 mmol，1.0 eq)及N-[3-(羥基甲基)氮雜環丁-3-基]胺基甲酸三級丁酯(160 mg，0.792 mmol，2.0 eq)於DMSO (5 mL)中之溶液中添加DIEA (255 mg，1.98 mmol，5.0 eq)。在100℃攪拌反應混合物16 h且接著用EtOAc (20 mL)稀釋混合物，用鹽水(10 mL×3)洗滌且濃縮。藉由矽膠急驟管柱層析(DCM/MeOH=15/1)純化產物，得到黃色固體(265 mg，97%產率)。LCMS m/z = 687.4 (M+1)。
步驟2. 甲磺酸[3-(三級丁氧基羰基胺基)-1-[5-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]-3-氟-2-吡啶基]氮雜環丁-3-基]甲酯。向N-[1-[5-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]-3-氟-2-吡啶基]-3-(羥基甲基)氮雜環丁-3-基]胺基甲酸三級丁酯(260 mg，0.378 mmol，1.0 eq)及TEA (115 mg，1.13 mmol，3.0 eq)於DCM (10 mL)中之溶液中添加MsCl (60 mg，0.529 mmol，1.4 eq)。在N 2下在室溫攪拌反應混合物16 h。反應完成後，添加H 2O (20 mL)，且用DCM (30 mL×2)萃取水層。濃縮經合併之有機層。且藉由矽膠急驟管柱層析(DCM/MeOH=15/1)純化粗產物，得到灰白色固體(240 mg，83%產率)。LCMS m/z = 765.3 (M+1)。
步驟3. N-[3-(氰基甲基)-1-[5-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]-3-氟-2-吡啶基]氮雜環丁-3-基]胺基甲酸三級丁酯。向N-[3-(氰基甲基)-1-[5-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]-3-氟-2-吡啶基]氮雜環丁-3-基]胺基甲酸三級丁酯(180 mg，0.235 mmol，1.0 eq)及TBAF/THF (0.5 mL，1 mol/L)於ACN (5 mL)中之溶液中添加K 2CO 3(97 mg，0.705 mmol，3.0 eq)及TMSCN (35 mg，0.353 mmol，1.5 eq)。在N 2下在80℃攪拌反應混合物2 h。反應完成後，用EtOAc (20 mL)稀釋混合物且用H 2O (10 mL×3)洗滌。濃縮有機層且藉由矽膠急驟管柱層析(DCM/MeOH=15/1)純化粗產物，得到黃色固體(93 mg，56%產率)。LCMS m/z = 696.3 (M+1)。
步驟4. (R)-2-(3-胺基-1-(5-(5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-1H-吲唑-3-基)-3-氟吡啶-2-基)氮雜環丁-3-基)乙腈。向N-[3-(氰基甲基)-1-[5-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]-3-氟-2-吡啶基]氮雜環丁-3-基]胺基甲酸三級丁酯(83 mg，0.119 mmol，1.0 eq)於DCM (2 mL)中之溶液中添加TFA (0.5 mL)，在室溫攪拌溶液5 h。真空濃縮反應混合物且將粗產物用DCM (10 mL)處理，藉由添加飽和NaHCO 3溶液將pH調節至7至8且用DCM (10 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且濃縮。藉由製備型HPLC (Prep-C18，5 µM Triart管柱，20 × 150 mm，YMC-Actus；25% MeCN於水中至60% MeCN於水中之梯度溶離經12 min時段，其中兩種溶劑均含0.05% NH 3.H 2O)純化粗產物，得到灰白色固體(22 mg，37%產率)。LCMS m/z = 512.2 (M+H); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.10 (s, 1H), 8.54 (s, 2H), 8.35 (s, 1H), 7.69 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.06 (d, J = 9.2 Hz, 2.0 Hz, 1H), 6.11 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 4.02 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 3.92 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 2.99 (s, 2H), 1.72 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。 實例 243. (R)-N-( 環丙基甲基 )-1-(5-(5-(1-(3,5- 二氯吡啶 -4- 基 ) 乙氧基 )-1H- 吲唑 -3- 基 )-4- 氟吡啶 -2- 基 )-3- 甲基氮雜環丁 -3- 胺
步驟1. N-[1-(4-氟-2-吡啶基)-3-甲基-氮雜環丁-3-基]胺基甲酸三級丁酯。向2-溴-4-氟-吡啶(3.6 g，20.46 mmol，1.0 eq)及N-(3-甲基氮雜環丁-3-基)胺基甲酸三級丁酯(4.96 g，26.6 mmol，1.3 eq)於甲苯(30 mL)中之溶液中添加BINAP (2.55 g，8.18 mmol，0.4 eq)、Cs 2CO 3(19.92 g，61.36 mmol，3.0 eq)及Pd 2(dba) 3(3.74 g，4.1 mmol，0.2 eq)。在N 2保護下在80℃攪拌反應混合物6 h。將反應混合物冷卻至室溫且真空濃縮。藉由矽膠層析(石油醚/EtOAc=2/1)純化粗產物，得到黃色油狀物(1.8 g，31%產率)。LCMS m/z = 282.2 (M+1)。
步驟2. N-[1-(5-溴-4-氟-2-吡啶基)-3-甲基-氮雜環丁-3-基]胺基甲酸三級丁酯。在0℃向N-[1-(4-氟-2-吡啶基)-3-甲基-氮雜環丁-3-基]胺基甲酸三級丁酯(1.0 g，3.55 mmol，1.0 eq)於ACN (15 mL)中之溶液分批添加NBS (633 mg，3.55 mmol，1.0 eq)。在0℃攪拌反應混合物1 h。真空濃縮混合物且藉由矽膠管柱(石油醚/EtOAc=5/1)純化產物，得到黃色油狀物(900 mg，70%產率)。LCMS m/z = 360.1 (M+1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.21 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.42 (brs, 1H), 6.48 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.99-3.97 (m, 2H), 3.76-3.74 (m, 2H), 1.47 (s, 3H), 1.38 (s, 9H)。
步驟3. N-[1-(5-溴-4-氟-2-吡啶基)-3-甲基-氮雜環丁-3-基]-N-(環丙基甲基)胺基甲酸三級丁酯。在0℃向N-[1-(5-溴-4-氟-2-吡啶基)-3-甲基-氮雜環丁-3-基]胺基甲酸三級丁酯(900 mg，2.5 mmol，1.0 eq)於DMF (15 mL)中之溶液分批添加NaH (120 mg，5.0 mmol，2.0 eq)。在0℃攪拌0.5 h之後，添加含溴甲基環丙烷(506 mg，3.75 mmol，1.5 eq)之DMF (1 mL)，且在室溫攪拌1 h。用EtOAc (200 mL)稀釋反應混合物且用水(100 mL×2)洗滌。真空濃縮有機層且藉由矽膠層析(石油醚/EtOAc=5/1)純化粗產物，得到黃色油狀物(800 mg，72%產率)。LCMS m/z = 414.2 (M+1)。
步驟4. N-(環丙基甲基)-N-[1-[4-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-2-吡啶基]-3-甲基-氮雜環丁-3-基]胺基甲酸三級丁酯。向N-[1-(5-溴-4-氟-2-吡啶基)-3-甲基-氮雜環丁-3-基]-N-(環丙基甲基)胺基甲酸三級丁酯(450 mg，1.09 mmol，1.0 eq)及BPD (2.76 mg，10.86 mmol，10.0 eq)於二㗁烷(7 mL)中之溶液中添加KOAc (319 mg，3.26 mmol，3.0 eq)及Pd(dppf)Cl 2(88 mg，0.11 mmol，0.1 eq)。在N 2保護下在90℃攪拌反應混合物6 h。在冷卻至室溫之後，移除溶劑且藉由製備型MPLC (Prep-C18，20至45 µM，120g，Tianjin Bonna-Agela Technologies；40% MeCN於水中至80% MeCN於水中之梯度溶離經10 min時段)純化粗產物，得到黃色油狀物(300 mg，60%產率)。LCMS m/z = 462.3 (M+1)。
步驟5. [6-[3-(環丙基甲基胺基)-3-甲基-氮雜環丁-1-基]-4-氟-3-吡啶基]酸。向N-(環丙基甲基)-N-[1-[4-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-2-吡啶基]-3-甲基-氮雜環丁-3-基]胺基甲酸三級丁酯(300 mg，0.65 mmol，1.0 eq)於DCM (2 mL)中之溶液中添加TFA (1 mL)。在室溫攪拌反應混合物2 h。反應完成後，濃縮反應混合物。藉由製備型HPLC (Prep-C18，20至45 µM，120g，Tianjin Bonna-Agela Technologies；25% MeCN於水中至40% MeCN於水中之梯度溶離經10 min時段)純化粗產物，得到黃色油狀物(162 mg，88.1%產率)。LCMS m/z = 280.3 (M+1)。
步驟6. N-(環丙基甲基)-1-[5-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]-4-氟-2-吡啶基]-3-甲基-氮雜環丁-3-胺。向5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-3-碘-1-四氫哌喃-2-基-吲唑(200 mg，0.39 mmol，1.0 eq)及[6-[3-(環丙基甲基胺基)-3-甲基-氮雜環丁-1-基]-4-氟-3-吡啶基]酸(162 mg，0.58 mmol，1.5 eq)於二㗁烷(4 mL)及水(0.2 mL)中之溶液中添加K 2CO 3(160 mg，1.16 mmol，3.0 eq)及Pd(dppf)Cl 2(32 mg，0.039 mmol，0.1 eq)。在N 2保護下在90℃攪拌反應混合物4 h。冷卻至室溫後，移除溶劑且藉由製備型TLC (DCM/MeOH=30/1)純化粗產物，得到黃色固體(110 mg，46%產率)。LCMS m/z = 625.3 (M+1)。
步驟7. (R)-N-(環丙基甲基)-1-(5-(5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-1H-吲唑-3-基)-4-氟吡啶-2-基)-3-甲基氮雜環丁-3-胺。向N-(環丙基甲基)-1-[5-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]-4-氟-2-吡啶基]-3-甲基-氮雜環丁-3-胺(110 mg，0.16 mmol，1.0 eq)於DCM (2 mL)中之溶液中添加TFA (1 mL)。在室溫攪拌反應混合物2 h。反應完成後，濃縮反應混合物且用MeOH (3 mL)、固體NaHCO 3(過量)處理粗產物且在室溫攪拌20分鐘。隨後添加DCM (20 mL)，且濾出固體並濃縮濾液。藉由製備型TLC (DCM/MeOH=15/1)純化粗產物，得到白色固體(37 mg，39%產率)。LCMS m/z = 541.3 (M+H); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.14 (s, 1H), 8.59 (s, 2H), 8.29 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 8.8 Hz, 2.0 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.38 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 5.98 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 3.85 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.75 (dd, J = 8.0 Hz, 1.2 Hz, 2H), 2.40 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 1.73 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.41 (s, 3H), 0.89-0.83 (m, 1H), 0.44-0.39 (m, 2H), 0.16-0.12 (m, 2H)。 實例 247.
步驟1. 1-二苯甲基-3-乙基氮雜環丁-3-醇。經30分鐘將3M溴化乙基鎂/二乙醚(27.0 mL，81.0 mmol，1.6 equiv)添加至1-二苯甲基氮雜環丁-3-酮(11.86 g，49.98 mmol，1 equiv)於四氫呋喃(100 mL)中之溶液中，同時在添加期間維持溫度低於5℃。使反應物升溫至15℃且攪拌2小時。TLC分析指示完全轉化為產物。將混合物冷卻至4℃，且依序用水(1 mL)、飽和氯化銨(100 mL)及乙酸乙酯(100 mL)稀釋。分離各層，且用30%氫氧化鈉(30 mL)稀釋水層，產生凝膠狀沈澱物。用乙酸乙酯(100 mL)稀釋混合物且經由矽藻土過濾。分離各層，且將有機層用飽和鹽水(30 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。使殘餘物與甲苯(50 mL)共沸，接著在40℃真空乾燥。將殘餘物於己烷(20 mL)及乙酸乙酯(5 mL)中製成漿液。輕度加熱得到稀漿液，隨後在攪拌下將其緩慢添加至己烷(80 mL)中。過濾所得沈澱物且用己烷(100 mL)洗滌。過濾濾液且接著減壓濃縮於矽膠上。在Biotage自動層析系統(220 g Sorbtech矽膠管柱)上，用0至100%乙酸乙酯/己烷之梯度溶離來純化殘餘物，得到黃色蠟狀物(10.5 g，79%)。LCMS m/z = 268 (M+H)。
步驟2. 甲磺酸1-二苯甲基-3-乙基氮雜環丁-3-基酯。在冰水浴中冷卻含1-二苯甲基-3-乙基氮雜環丁-3-醇(3.30 g，12.3 mmol，1 equiv)之二氯甲烷(48 mL)，接著用N,N-二異丙基乙胺(7.0 mL，30.2 mmol，3.2 equiv)及甲磺酸酐(2.09 g，25.8 mmol，2.0 equiv)處理。在室溫攪拌混合物2小時，此時TLC分析指示起始物質耗盡。依序用水(20 mL)及飽和鹽水(20 mL)洗滌混合物。將有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，且減壓濃縮，得到琥珀色油狀物(4.5 g，＞100%)，其直接用於下一步驟中。
步驟3. 1-二苯甲基-N-(環丙基甲基)-3-乙基氮雜環丁-3-胺。在壓力容器中將步驟2產物(4.59 g，13.3 mmol，1 equiv)及環丙基甲胺(9.45 g，133 mmol，910 equiv)於1,4-二㗁烷(50 mL)中之混合物在100℃加熱20小時。冷卻至室溫後，用飽和碳酸鈉(30 mL)及乙酸乙酯(60 mL)稀釋反應混合物。分離各層，且用乙酸乙酯(30 mL)萃取水層。將合併之有機層經硫酸鈉乾燥且減壓濃縮。使用Biotage自動層析系統(Biotage® Sfär KP-Amino D Duo 50 µm 220 g管柱)上，用0至20%乙酸乙酯/己烷之梯度溶離來純化殘餘物。合併含有產物之溶離份且濃縮。在Biotage自動層析系統(Biotage® Sfär Silica 60 µm 50 g管柱)上，用0至100%乙酸乙酯/己烷之梯度溶離來進一步純化殘餘物，得到無色油狀物(1.0 g，24%)。LCMS m/z = 321.2 (M+H)。
步驟4. N-(環丙基甲基)-3-乙基氮雜環丁-3-胺二鹽酸鹽。在帕爾振盪器中，在50 psi下於室溫將1-二苯甲基-N-(環丙基甲基)-3-乙基氮雜環丁-3-胺(1 g，3.12 mmol)、20 wt%氫氧化鈀/碳(50%濕潤，438 mg，0.31 mmol，0.1 equiv)及濃HCl (1.1 mL，12.8 mmol，4.1 equiv)於乙醇(50 mL)中之混合物氫化66小時。經由矽藻土濾片過濾反應混合物，用含5%水之乙醇(20 mL)及乙醇(20 mL)洗滌該矽藻土濾片。減壓濃縮濾液。用己烷(2×50 mL)濕磨殘餘物，使其與甲苯(2×50 mL)共沸且在40℃真空乾燥20小時，得到灰白色膠質固體(709 mg，100%)。LCMS m/z = 155.2 (M+H)游離鹼。
步驟5. N-(環丙基甲基)-1-(5-(5-((R)-1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑-3-基)-3-氟吡啶-2-基)-3-乙基氮雜環丁-3-胺。將5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-3-(5,6-二氟-3-吡啶基)-1-四氫哌喃-2-基-吲唑(263 mg，0.52 mmol，1 equiv)、N-(環丙基甲基)-3-乙基氮雜環丁-3-胺二鹽酸鹽(237 mg，1.04 mmol，2 equiv)及N,N-二異丙基乙胺(605 mg，0.82 mL，4.68 mmol，9 equiv)於乙腈(20 mL)中之混合物在80℃加熱24小時。將混合物冷卻至室溫且濃縮。在Biotage自動層析系統(Biotage Sfär KP-Amino D Duo 50 µm 28 g管柱)上，用0至80%乙酸乙酯/己烷之梯度溶離來純化殘餘物，得到灰白色固體(196 mg，59%)。LCMS m/z = 639.2 (M+H)。
步驟6. N-(環丙基甲基)-1-[5-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-1H-吲唑-3-基]-3-氟-2-吡啶基]-3-乙基-氮雜環丁-3-胺二鹽酸鹽。在65℃用N-(環丙基甲基)-1-(5-(5-((R)-1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑-3-基)-3-氟吡啶-2-基)-3-乙基氮雜環丁-3-胺(177 mg，0.28 mmol，1.0 equiv)處理含2M HCl (1.1 mL，2.2 mmol，8 equiv)之乙醇(4.2 mL)。4小時後，使混合物冷卻至室溫。濾出固體，用乙醇(4 mL)洗滌且在40℃真空乾燥16小時，得到灰白色固體(169 mg，88%)。LCMS m/z = 555.2 (M+H)游離鹼；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 13.20 (br s, 1H), 9.76 (br s, 2H), 8.57 (s, 2H), 8.41 (s, 1H), 7.80 (dd, J = 1.7, 13.0 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 2.1, 9.0 Hz, 1H), 6.14 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 4.41 (br d, J = 9.2 Hz, 2H), 4.15 (br d, J = 8.9 Hz, 2H), 2.91 - 2.83 (m, 2H), 1.99 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.76 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.14 - 1.04 (m, 4H), 0.64 - 0.56 (m, 2H), 0.42 (q, J = 4.7 Hz, 2H)。 實例 262. (R)-3-( 環丙基甲基 )-1-(5-(5-(1-(3,5- 二氯吡啶 -4- 基 ) 乙氧基 )-1H- 吲唑 -3- 基 )-3- 氟吡啶 -2- 基 ) 氮雜環丁 -3- 胺
步驟1. 3-氰基-3-(環丙基甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯。在-78℃向3-氰基氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(5.0 g，27.44 mmol，1.0 eq)於THF (50 mL)中之溶液中逐滴添加LDA (8 mL，2M，32.93 mmol，1.2 eq)。在-78℃攪拌1小時之後，添加含溴甲基環丙烷(4.82 g，35.67 mmol，1.3 eq)之THF (10 mL)且在-78℃攪拌4 h。用NH 4Cl飽和溶液淬滅混合物，且用EtOAc (100 mL×2)萃取。真空濃縮合併之有機層且藉由矽膠層析(石油醚/EtOAc=4/1)純化粗產物，得到黃色固體(1.8 g，28%產率)。LCMS m/z = 237.4 (M+1)。
步驟2. 1-三級丁氧基羰基-3-(環丙基甲基)氮雜環丁烷-3-甲酸。向3-氰基-3-(環丙基甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(1.8 g，7.62 mmol，1.0 eq)於EtOH (18 mL)及H 2O (18 mL)中之溶液中添加KOH (1.71 g，30.47 mmol，4.0 eq)。在80℃攪拌反應混合物6 h。反應完成後，藉由添加鹽酸溶液(1 M)將混合物之pH調節至5。過濾沈澱固體，用水洗滌且真空乾燥，得到黃色固體(1.5 g，77%產率)。LCMS m/z = 256.1 (M+1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ 4.22 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 3.83 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 1.86 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 1.43 (s, 9H), 0.72-0.64 (m, 1H), 0.50-0.43 (m, 2H), 0.14-0.11 (m, 2H)。
步驟3. 3-(三級丁氧基羰基胺基)-3-(環丙基甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯。在0℃向1-三級丁氧基羰基-3-(環丙基甲基)氮雜環丁烷-3-甲酸(500 mg，1.96 mmol，1.0 eq)、4A分子篩(500 mg)及TEA (646 mg，3.92 mmol，2.0 eq)於無水t-BuOH (20 mL)中之溶液中逐滴添加DPPA (646 mg，2.35 mmol，1.2 eq)。在80℃攪拌反應混合物4 h。反應完成後，濾出固體且真空濃縮濾液。藉由矽膠急驟管柱層析(石油醚/EtOAc=4/1)純化粗產物，得到黃色油狀物(500 mg，78%產率)。LCMS m/z = 327.3 (M+1)。
步驟4. 3-(環丙基甲基)氮雜環丁-3-胺HCl。在室溫攪拌3-(三級丁氧基羰基胺基)-3-(環丙基甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(500 mg，1.53 mmol，1.0 eq)於HCl及EtOAc (10 mL，4N)中之混合物4 h。反應完成後，過濾沈澱固體，用EtOAc洗滌且濃縮，得到黃色固體(198 mg，80%產率)。LCMS m/z = 127.2 (M+1)。
步驟5. 3-(環丙基甲基)-1-[5-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]-3-氟-2-吡啶基]氮雜環丁-3-胺。向5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-3-(5,6-二氟-3-吡啶基)-1-四氫哌喃-2-基-吲唑(150 mg，0.30mmol，1.0 eq)及3-(環丙基甲基)氮雜環丁-3-胺HCl (75 mg，0.59 mmol，2.0 eq)於DMSO (5 mL)中之溶液中添加DIEA (383 mg，2.97 mmol，10.0 eq)。在100℃攪拌反應混合物4 h，接著用EtOAc (150 mL)稀釋且用鹽水(100 mL×2)洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥且濃縮。藉由製備型TLC (DCM/MeOH=30/1)純化粗產物，得到黃色固體(120 mg，66%產率)。LCMS m/z = 611.3 (M+1)。
步驟6. (R)-3-(環丙基甲基)-1-(5-(5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-1H-吲唑-3-基)-3-氟吡啶-2-基)氮雜環丁-3-胺。在室溫攪拌3-(環丙基甲基)-1-[5-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]-3-氟-2-吡啶基]氮雜環丁-3-胺(110 mg，0.18 mmol，1.0 eq)於HCl及EtOAc (5 mL，4M)中之混合物16 h。反應完成後，真空濃縮反應混合物。用飽和NaHCO 3溶液使粗產物鹼化且用EtOAc (30 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(50 mL×2)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且真空濃縮。藉由製備型HPLC (Prep-C18，5 µM Triart管柱，20 × 150 mm，YMC-Actus；40% MeCN於水中至50% MeCN於水中之梯度溶離經15 min時段，其中兩種溶劑均含有0.05% NH 3.H 2O)純化殘餘物，得到白色固體(45 mg，47%產率)。LCMS m/z = 527.3 (M+H); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.10  (brs, 1H), 8.57 (s, 2H), 8.36 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 13.2 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 9.2Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.10 (dd, J = 8.8 Hz, 1.6 Hz, 1H), 6.14 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 4.07 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.87 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 1.76 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.63 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 0.88-0.84 (m, 1H), 0.47-0.45 (m, 2H), 0.16-0.14 (m, 2H)。 實例 263. (R)-1-(5-(5-(1-(3,5- 二氯吡啶 -4- 基 ) 乙氧基 )-1H- 吲唑 -3- 基 )-3- 氟吡啶 -2- 基 )-3-( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 氮雜環丁 -3- 胺
步驟1. 溴(四氫哌喃-4-基)鎂。在N 2下在60℃將4-溴四氫哌喃(20.00 g，121 mmol，1.0 eq)於無水THF (10 mL)中之溶液逐滴添加Mg (8.84 g，363 mmol，3.0 eq)及I 2(615 mg，2.42 mmol，0.02 eq)於無水THF (10 mL)中之懸浮液中。在60℃攪拌混合物2 h。反應完成後，將反應混合物冷卻至室溫且直接用於下一步驟中。
步驟2. 1-二苯甲基-3-四氫哌喃-4-基-氮雜環丁-3-醇。在0℃向1-二苯甲基氮雜環丁-3-酮(10.00 g，42.14 mmol，1.0 eq)於THF (100 mL)中之溶液中添加溴(四氫哌喃-4-基)鎂(185 mL，3.0 eq)。在N 2保護下在0℃攪拌溶液1h。反應完成後，用NH 4Cl溶液(200 mL)淬滅反應混合物且用EtOAc (100 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(100 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且真空濃縮。在MeOH(5 mL)中研磨粗產物，過濾所沈澱固體，且用MeOH (5 mL×3)洗滌並真空乾燥，得到白色固體(6.50 g，47.7%產率)。LCMS m/z = 324.2 (M+1)。
步驟3. 甲磺酸(1-二苯甲基-3-四氫哌喃-4-基-氮雜環丁-3-基酯)。在0℃向1-二苯甲基-3-四氫哌喃-4-基-氮雜環丁-3-醇(1.00 g，3.09 mmol，1.0 eq)於DCM (2 mL)中之溶液中添加TEA (1.25 g，12.37 mmol，3.0 eq)及MsCl (708 mg，6.18 mmol，1.5 eq)。在室溫攪拌反應混合物2 h。反應完成後，將反應混合物倒入NaHCO 3水溶液(50 mL)中且用EtOAc (50 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且真空濃縮。藉由矽膠管柱(石油醚/EtOAc=2:1)純化粗產物，得到白色固體(700 mg，56%產率)。LCMS m/z = 402.2 (M+1)。
步驟4. 1-二苯甲基-3-四氫哌喃-4-基-氮雜環丁-3-胺。向甲磺酸(1-二苯甲基-3-四氫哌喃-4-基-氮雜環丁-3-基酯)(700 mg，1.74 mmol，1.0 eq)於ACN (10 mL)及NH 3.H 2O (4.36 mL，30%於水中，10.0 eq)中之溶液中添加K 2CO 3(722 mg，5.23 mmol，3.0 eq)。在70℃攪拌混合物2 h。反應完成後，將混合物倒入水(50 mL)中且用EtOAc (50 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且濃縮。在MTBE (5 mL)中研磨粗產物，且過濾所沈澱固體。用MTBE (5 mL×3)洗滌固體且真空乾燥，得到白色固體(440 mg，78%產率)。LCMS m/z = 323.2 (M+1)。
步驟5. 3-四氫哌喃-4-基氮雜環丁-3-胺。在N 2保護下向1-二苯甲基-3-四氫哌喃-4-基-氮雜環丁-3-胺(400 mg，1.24 mmol，1.0 eq)於MeOH (10 mL)及濃HCl (122 mg，1.24 mmol，0.1eq)中之溶液中添加Pd/C (100 mg)。使懸浮液真空脫氣且用H 2吹掃三次。在H 2氣球下在25℃攪拌混合物16 h。過濾混合物且真空濃縮濾液，得到黃色固體(430 mg，粗產物)。LCMS m/z = 157.2 (M+1)。
步驟6. 1-[5-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]-3-氟-2-吡啶基]-3-四氫哌喃-4-基-氮雜環丁-3-胺。向3-四氫哌喃-4-基氮雜環丁-3-胺(93 mg，0.59 mmol，2.0 eq)及5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-3-(5,6-二氟-3-吡啶基)-1-四氫哌喃-2-基-吲唑(150 mg，0.29 mmol，1.0 eq)於DMSO (1 mL)中之溶液中添加DIEA (383 mg，2.97 mmol，10.0 eq)。在90℃攪拌混合物4 h，用乙酸乙酯(30 mL)稀釋且用鹽水(30 mL×2)洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥且濃縮。藉由矽膠管柱(DCM/MeOH=10/1)純化粗產物，得到黃色固體(140 mg，74%產率)。LCMS m/z = 641.3 (M+1)。
步驟7. (R)-1-(5-(5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-1H-吲唑-3-基)-3-氟吡啶-2-基)-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)氮雜環丁-3-胺。將1-[5-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]-3-氟-2-吡啶基]-3-四氫哌喃-4-基-氮雜環丁-3-胺(150 mg，0.23 mmol，1.0 eq)於TFA (1 mL)及DCM (2 mL)中之溶液在25℃攪拌4 h。反應完成後，將反應混合物用NaHCO 3水溶液處理以將pH調節至7至8且用乙酸乙酯(30 mL×2)萃取。將合併之有機層用鹽水(30 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且真空濃縮。藉由製備型HPLC (Prep-C18，5 µM Triart管柱，20 × 150 mm，YMC-Actus；45% MeCN於水中至65% MeCN於水中之梯度溶離經15 min時段，其中兩種溶劑均含有0.05% NH 4HCO 3)純化殘餘物，得到白色固體(66 mg，50%產率)。LCMS m/z = 557.3 (M+H); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.14 (s, 1H), 8.57 (s, 2H), 8.39 (s, 1H), 7.74 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.11 (dd, J = 8.8 Hz, 2.0 Hz, 1H), 6.14 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 4.17 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.02-3.92 (m, 4H), 3.33-3.26 (m, 2H), 1.98-1.92 (m, 1H), 1.76 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.66-1.61 (m, 2H), 1.49-1.39 (m, 2H)。 實例 268. (R)-1-(5-(5-(1-(3,5- 二氯吡啶 -4- 基 ) 乙氧基 )-1H- 吲唑 -3- 基 )-3- 氟吡啶 -2- 基 )-3- 甲基 -N-(2-( 吡咯啶 -1- 基 ) 乙基 ) 氮雜環丁 -3- 胺
步驟1. N-[1-[5-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]-3-氟-2-吡啶基]-3-甲基-氮雜環丁-3-基]胺基甲酸三級丁酯。向5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-3-(5,6-二氟-3-吡啶基)-1-四氫哌喃-2-基-吲唑(350 mg，0.69 mmol，1.0 eq)及N-(3-甲基氮雜環丁-3-基)胺基甲酸三級丁酯HCl (185 mg,0.83 mmol，1.2 eq)於DMSO (5 mL)中之溶液中添加DIEA (447 mg，3.46 mmol，5.0 eq)。在90℃攪拌反應混合物5 h。反應完成後，用乙酸乙酯(30 mL)稀釋混合物且用鹽水(30 mL×3)洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥且濃縮。藉由矽膠層析，用石油醚/乙酸乙酯(3/1)溶離來純化粗產物，得到淡黃色固體(300 mg，65%產率)。LCMS m/z = 671.2 (M+1)。
步驟2. N-[1-[5-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]-3-氟-2-吡啶基]-3-甲基-氮雜環丁-3-基]-N-(2-吡咯啶-1-基乙基)胺基甲酸三級丁酯。向N-[1-[5-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]-3-氟-2-吡啶基]-3-甲基-氮雜環丁-3-基]胺基甲酸三級丁酯(300 mg，0.45 mmol，1.0 eq)及1-(2-氯乙基)吡咯啶(380 mg，2.23 mmol，5.0 eq)於ACN (30 mL)中之溶液中添加t-BuOK (300 mg，2.68 mmol，6.0 eq)。在50℃攪拌反應混合物4 h。反應完成後，用乙酸乙酯(40 mL)稀釋混合物且用鹽水(30 mL×3)洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥且濃縮。藉由矽膠層析，用二氯甲烷/甲醇(10/1)溶離來純化粗產物，得到黃色固體(180 mg，52%產率)。LCMS m/z = 768.3 (M+1)。
步驟3. (R)-1-(5-(5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-1H-吲唑-3-基)-3-氟吡啶-2-基)-3-甲基-N-(2-(吡咯啶-1-基)乙基)氮雜環丁-3-胺。向N-[1-[5-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]-3-氟-2-吡啶基]-3-甲基-氮雜環丁-3-基]-N-(2-吡咯啶-1-基乙基)胺基甲酸三級丁酯(160 mg，0.21 mmol，1.0 eq)於DCM (7 mL)中之溶液中添加TFA (3.5 mL)。在室溫攪拌溶液5 h，接著用NaHCO 3水溶液處理以將pH調節至7至8且用DCM (40 mL×2)萃取。將合併之有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且真空濃縮。藉由製備型HPLC (Prep-C18，5 µM Triart管柱，19 × 150 mm，Phenyl OBD；30% MeCN於水中至60% MeCN於水中之梯度溶離經9 min時段，其中兩種溶劑均含有10mmoL/L NH 4HC 3)純化殘餘物，得到白色固體(46 mg，38%產率)。LCMS m/z = 584.4 (M+H); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.12 (s, 1H), 8.58 (s, 2H), 8.36 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 13.2 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 9.2 Hz, 2.4 Hz, 1H), 6.14 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 3.97 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.87 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 2.68-2.62 (m, 2H), 2.54-2.53 (m, 2H), 2.49-2.43 (m, 4H), 1.76 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.69-1.67 (m, 4H), 1.43 (s, 3H)。 實例 269. (R)-5-(1-(3,5- 二氯吡啶 -4- 基 ) 乙氧基 )-3-(6-(3- 甲基 -3-(2-( 吡咯啶 -1- 基 ) 乙氧基 ) 氮雜環丁 -1- 基 ) 嗒 𠯤 -3- 基 )-1H- 吲唑
步驟1. 5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-3-[6-[3-甲基-3-(2-吡咯啶-1-基乙氧基)氮雜環丁-1-基]嗒𠯤-3-基]-1-四氫哌喃-2-基-吲唑。向3-(6-氯嗒𠯤-3-基)-5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-1-四氫哌喃-2-基-吲唑(120 mg，0.24 mmol，1.0 eq)及1-[2-(3-甲基氮雜環丁-3-基)氧基乙基]吡咯啶(175 mg，0.95 mmol，4.0 eq)於DMSO (3 mL)中之溶液中添加DIEA (184 mg，1.43 mmol，6.0 eq)。在100℃攪拌反應混合物12 h。在將反應物冷卻至室溫之後，用EtOAc (20 mL)稀釋混合物且用鹽水(20 mL×3)洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥且濃縮。藉由製備型TLC (DCM/MeOH=15/1)純化粗產物，得到黃色固體(100 mg，65%產率)。LCMS m/z = 652.3 (M+1)。
步驟2. (R)-5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-3-(6-(3-甲基-3-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)氮雜環丁-1-基)嗒𠯤-3-基)-1H-吲唑。向步驟1產物(100 mg，0.15 mmol，1.0 eq)於DCM (6 mL)中之溶液中添加TFA (2 mL)。在室溫攪拌溶液6 h且濃縮。用DCM/MeOH (10 mL，V:V=5/1)處理粗產物，添加K 2CO 3(過量)且在室溫攪拌20分鐘。隨後添加DCM (20 mL)。濾出固體且濃縮濾液。殘餘物係藉由製備型TLC (DCM/MeOH=10/1)純化殘餘物且藉由製備型HPLC (Prep-C18，5 µM Triart管柱，20×150 mm，YMC-Actus；50% MeCN於水中至70% MeCN於水中之梯度溶離經9 min時段，其中兩種溶劑均含有0.05% NH 3.H 2O)進一步純化，得到白色固體(23.0 mg，26%產率)。LCMS m/z = 568.3 (M+H); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.20 (s, 1H), 8.56 (s, 2H), 7.97 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 9.2 Hz, 2.4 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.08 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.06 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.97 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.53 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.61 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.49-2.45 (m, 4H), 1.77 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.69-1.64 (m, 4H), 1.55 (s, 3H)。 實例 270. (R)-1-(5-(5-(1-(3,5- 二氯吡啶 -4- 基 ) 乙氧基 )-1H- 吲唑 -3- 基 )-3- 氟吡啶 -2- 基 )-3-(2-( 甲基磺醯基 ) 乙基 ) 氮雜環丁 -3- 胺
步驟1. 2-(1-二苯甲基氮雜環丁-3-亞基)乙酸乙酯。在0℃向2-二乙氧基磷醯基乙酸乙酯(5.2 g，23.2 mmol，1.1 eq)於無水THF (50 mL)中之溶液中分數份添加NaH (1.01 g，25.3 mmol，1.2 eq)。攪拌混合物30 min，隨後添加含1-二苯甲基氮雜環丁-3-酮(5.0 g，21.1 mmol，1.0 eq)之無水THF (50 mL)。在室溫攪拌所得混合物2 h。反應完成後，用H 2O (100 mL)淬滅混合物，且用EtOAc (100 mL×2)萃取。合併之有機層經Na2SO4乾燥並在減壓下濃縮。藉由矽膠層析(石油醚/EtOAc=10/1)純化粗產物，得到黃色固體(6.5 g，91%產率)。LCMS m/z = 308.3 (M+1)。
步驟2. 2-[3-胺基-1-(1-苯乙基)氮雜環丁-3-基]乙酸乙酯。在室溫向乙基2-(1-二苯甲基氮雜環丁-3-亞基)乙酸乙酯(3.0 g，9.77 mmol，1.0 eq)於EtOH (10 mL)中之溶液中添加NH 3.H 2O (30 mL)。在60℃攪拌所得混合物16 h。反應完成後，將混合物冷卻至室溫，用H 2O (100 mL)稀釋，且用EtOAc (100 mL×2)萃取。將合併之有機層經Na 2SO4乾燥且濃縮，得到黃色油狀物(3.2 g，粗產物)。LCMS m/z = 325.3 (M+1)。
步驟3. 2-[1-二苯甲基-3-(三級丁氧基羰基胺基)氮雜環丁-3-基]乙酸乙酯。在室溫向2-[3-胺基-1-(1-苯乙基)氮雜環丁-3-基]乙酸乙酯(3.2 g，粗產物)於DCM (50 mL)中之溶液中添加Boc 2O (4.3 g，19.74 mmol，2.0 eq)及TEA (4.1 mL，29.61 mmol，3.0 eq)。在室溫攪拌所得混合物4 h且濃縮。藉由矽膠層析(石油醚/THF=10/1)純化殘餘物，得到黃色固體(3.1 g，77%產率，兩個步驟)。LCMS m/z = 425.3 (M+1)。
步驟4. N-[1-二苯甲基-3-(2-羥基乙基)氮雜環丁-3-基]胺基甲酸三級丁酯。在0℃向2-[1-二苯甲基-3-(三級丁氧基羰基胺基)氮雜環丁-3-基]乙酸乙酯(3.0 g，7.07 mmol，1.0 eq)於THF (50 mL)中之溶液中添加LiAlH 4(671 mg，17.67 mmol，2.5 eq)。在0℃攪拌所得混合物2 h。反應完成後，在0℃用H 2O淬滅混合物且濾出固體。將濾液經Na 2SO 4乾燥且濃縮。藉由矽膠層析(石油醚/THF=3/1)純化粗產物，得到白色固體(1.5 g，54%產率)。LCMS m/z = 383.3 (M+1)。
步驟5. 甲磺酸2-[1-二苯甲基-3-(三級丁氧基羰基胺基)氮雜環丁-3-基]乙酯。在0℃向N-[1-二苯甲基-3-(2-羥基乙基)氮雜環丁-3-基]胺基甲酸三級丁酯(500 mg，1.31 mmol，1.0 eq)於DCM (10 mL)中之溶液中添加MsCl (300 mg，2.62 mmol，2.0 eq)及TEA (0.55 mL，3.93 mmol，3.0 eq)。在0℃攪拌所得混合物2 h且接著在0℃用冰水(10 mL)淬滅。用DCM (10 mL×2)萃取水層。將合併之有機層經Na 2SO 4乾燥且濃縮，得到黃色固體(600 mg，粗產物)。LCMS m/z = 461.3 (M+1)。
步驟6. N-[1-二苯甲基-3-(2-甲基硫基乙基)氮雜環丁-3-基]胺基甲酸三級丁酯。在室溫向甲磺酸2-[1-二苯甲基-3-(三級丁氧基羰基胺基)氮雜環丁-3-基]乙酯(500 mg，粗產物)於DMF (10 mL)中之溶液中添加NaSMe (1.14 g，3.26 mmol，3.0 eq)。在50℃攪拌所得混合物4 h。反應完成後，用H 2O (20 mL)稀釋混合物且用EtOAc (30 mL×2)萃取。將合併之有機層用鹽水(20 mL×2)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且濃縮。藉由矽膠層析(石油醚/THF=5/1)純化粗產物，得到白色固體(330 mg)。LCMS m/z = 413.3 (M+1)。
步驟7. N-[1-二苯甲基-3-(2-甲基磺醯基乙基)氮雜環丁-3-基]胺基甲酸三級丁酯。在室溫向N-[1-二苯甲基-3-(2-甲基硫基乙基)氮雜環丁-3-基]胺基甲酸三級丁酯(330 mg，0.8 mmol，1.0 eq)於EtOH (3 mL)、THF (3 mL)及H 2O (3 mL)中之溶液中添加過硫酸氫鉀(554 mg，1.60 mmol，2.0 eq)。在室溫攪拌所得混合物16 h，隨後用H 2O (10 mL)稀釋，且用EtOAc (30 mL×2)萃取。將合併之有機層經Na 2SO 4乾燥且濃縮。藉由矽膠層析，用(石油醚/THF=3/1)溶離來純化粗產物，得到白色固體(300 mg，84%產率)。LCMS m/z = 445.3 (M+1)。
步驟8. N-[3-(2-甲基磺醯基乙基)氮雜環丁-3-基]胺基甲酸三級丁酯。在N 2下向N-[1-二苯甲基-3-(2-甲基磺醯基乙基)氮雜環丁-3-基]胺基甲酸三級丁酯(300 mg，0.67 mmol，1.0 eq)於MeOH (10 mL)中之溶液中添加Pd/C (300 mg)。使懸浮液真空脫氣且用H 2吹掃數次。在H 2氣球下在室溫攪拌混合物16 h。經由矽藻土過濾懸浮液，且濃縮濾液，得到黃色油狀物(230 mg，粗產物)。LCMS m/z = 279.2 (M+1)。
步驟9. N-[1-[5-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]-3-氟-2-吡啶基]-3-(2-甲基磺醯基乙基)氮雜環丁-3-基]胺基甲酸三級丁酯。在室溫向5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-3-(5,6-二氟-3-吡啶基)-1-四氫哌喃-2-基-吲唑(120 mg，0.24 mmol，1.0 eq)及N-[3-(2-甲基磺醯基乙基)氮雜環丁-3-基]胺基甲酸三級丁酯(132 mg，0.48 mmol，2.0 eq)於DMSO (3 mL)中之溶液中添加DIEA (154 mg，1.2 mmol，5.0 eq)。在100℃攪拌所得混合物4 h。反應完成後，用H 2O (10 mL)稀釋反應混合物且用EtOAc (20 mL×2)萃取。將合併之有機層用鹽水(10 mL×2)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且濃縮。藉由製備型TLC (DCM/MeOH=10/1)純化粗產物，得到黃色固體(140 mg，77%產率)。LCMS m/z = 763.3 (M+1)。
步驟10. (R)-1-(5-(5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-1H-吲唑-3-基)-3-氟吡啶-2-基)-3-(2-(甲基磺醯基)乙基)氮雜環丁-3-胺。在0℃向N-[1-[5-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]-3-氟-2-吡啶基]-3-(2-甲基磺醯基乙基)氮雜環丁-3-基]胺基甲酸三級丁酯(120 mg，0.16 mmol，1.0 eq)於DCM (4 mL)中之溶液中添加TFA (2 mL)。在室溫攪拌所得混合物16 h，在0℃倒入飽和NaHCO 3溶液中，且用DCM (10 mL×2)萃取。將合併之有機層經Na 2SO 4乾燥且濃縮。藉由製備型HPLC (Prep-C18，5 µM Triart管柱，20 × 150 mm，YMC-Actus；40% MeCN於水中至80% MeCN於水中之梯度溶離經7 min時段，其中兩種溶劑均含有0.05% NH 3.H 2O)純化粗產物，得到白色固體(21 mg，23%產率)。LCMS m/z = 579.4 (M+H); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.11 (s, 1H), 8.57 (s, 2H), 8.37 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 13.2 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 8.8 Hz, 2.4 Hz, 1H), 6.14 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.04 (dd, J = 8.8 Hz, 1.6 Hz, 2H), 3.86 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 3.30-3.25 (m, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.25 (brs, 2H), 2.18-2.11 (m, 2H), 1.76 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。 實例 272. (R)-3-( 環丙基甲基 )-1-(6-(5-(1-(3,5- 二氯吡啶 -4- 基 ) 乙氧基 )-1H- 吲唑 -3- 基 ) 嗒 𠯤 -3- 基 ) 氮雜環丁 -3- 胺。
步驟1. 3-(環丙基甲基)-1-[6-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]嗒𠯤-3-基]氮雜環丁-3-胺。在室溫向3-(6-氯嗒𠯤-3-基)-5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-1-四氫哌喃-2-基-吲唑(100 mg，0.20 mmol，1.0 eq)及3-(環丙基甲基)氮雜環丁-3-胺(104 mg，0.20 mmol，1.0 eq)於DMSO (3 mL)中之溶液中添加DIEA (103.2 mg，0.80 mmol，4.0 eq)。在110℃攪拌混合物48 h。反應完成後，將混合物倒入水(10 mL)中，且用EtOAc (20 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥且濃縮。藉由矽膠層析(DCM/MeOH=20/1)純化粗產物，得到黃色固體(70 mg，59%產率)。LCMS m/z = 594.3 (M+1)。
步驟2. (R)-3-(環丙基甲基)-1-(6-(5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-1H-吲唑-3-基)嗒𠯤-3-基)氮雜環丁-3-胺。在室溫將3-(環丙基甲基)-1-[6-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]嗒𠯤-3-基]氮雜環丁-3-胺(70 mg，0.12 mmol，1.0 eq)於HCl/EtOAc (4M，3 mL)中之溶液16 h。反應完成後，真空濃縮反應混合物。用DCM/MeOH (15 mL，V:V=5/1)處理粗產物，添加NaHCO 3(過量)且在室溫攪拌20分鐘。隨後添加DCM (20 mL)。濾出固體且濃縮濾液。藉由製備型TLC (DCM/MeOH=12/1)純化粗產物，得到產物(75 mg，約90%純度)，其藉由製備型HPLC Prep-C18，5 µM Triart管柱，20×150 mm，YMC-Actus；40% MeCN於水中至60% MeCN於水中之梯度溶離經10 min時段，其中兩種溶劑均含有0.05% NH 3.H 2O)進一步純化，得到白色固體(30 mg，50%產率)。LCMS m/z = 510.3 (M+H); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.13 (s, 1H), 8.52 (s, 2H), 7.93-7.91 (m, 2H), 7.43 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 8.8 Hz, 2.4 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.04 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 4.05 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.80 (dd, J = 8.4 Hz, 2.4 Hz, 2H), 1.73 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.61 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 0.87-0.81 (m, 1H), 0.45-0.41 (m, 2H), 0.14-0.10 (m, 2H)。 實例 277. (R)-1-(5-(5-(1-(3,5- 二氯吡啶 -4- 基 ) 乙氧基 )-1H- 吲唑 -3- 基 )-3- 氟吡啶 -2- 基 )-3-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 氮雜環丁 -3- 胺
步驟1. 1-二苯甲基-3-(1-甲基吡唑-4-基)氮雜環丁-3-醇。在N 2下，在0℃向4-碘-1-甲基-吡唑(1.00 g，4.81 mmol，1.0 eq)於THF (20 mL)中之溶液中添加i-PrMgBr (1 M，5.8 mL，5.80 mmol 1.2 eq)。在0至20℃攪拌溶液2 h，隨後向混合物中逐滴添加含1-二苯甲基氮雜環丁-3-酮(1.14 g，4.81 mmol，1.0 eq)之THF (10 mL)，且在20℃攪拌溶液12 h。用NH 4Cl飽和水溶液(30 mL)淬滅反應混合物且用EtOAc (30 mL×2)萃取。將合併之有機層用鹽水(40 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且真空濃縮。藉由矽膠管柱(PE/EA=1/1)純化粗產物，得到無色油狀物(900 mg，59%產率)。LCMS m/z = 320.3 (M+1)。
步驟2. 1-二苯甲基-3-(1-甲基吡唑-4-基)氮雜環丁-3-胺。在0℃向1-二苯甲基-3-(1-甲基吡唑-4-基)氮雜環丁-3-醇(850 mg，2.66 mmol，1.0 eq)於DCM (20 mL)中之溶液中逐滴添加MsCl (364 mg，3.19 mmol，1.2 eq)。在0℃攪拌溶液2 h，接著將反應混合物添加至NH 3.H 2O (35 mL)與ACN (35 mL)之經攪拌溶液中。在20℃攪拌所得混合物2 h，接著倒入水(30 mL)中且用EtOAc (30 mL×2)萃取。將合併之有機層經Na 2SO 4乾燥且真空濃縮。藉由矽膠管柱(二氯甲烷/甲醇=15/1)純化粗產物，得到黃色油狀物(350 mg，41%產率)。LCMS m/z = 319.3 (M+1)。
步驟3. 3-(1-甲基吡唑-4-基)氮雜環丁-3-胺。在N 2保護下向1-二苯甲基-3-(1-甲基吡唑-4-基)氮雜環丁-3-胺(330 mg，1.04 mmol，1.0 eq)於MeOH (20 mL)中之溶液中添加Pd/C (100 mg)。使懸浮液真空脫氣且用H 2吹掃3次。在H 2氣球下在20℃攪拌混合物12 h，接著過濾，且真空濃縮濾液，得到無色油狀物(330 mg，粗產物)。LCMS m/z = 153.2 (M+1)。
步驟4. 1-[5-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]-3-氟-2-吡啶基]-3-(1-甲基吡唑-4-基)氮雜環丁-3-胺。在室溫向5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-3-(5,6-二氟-3-吡啶基)-1-四氫哌喃-2-基-吲唑(170 mg，0.34 mmol，1.0 eq)及3-(1-甲基吡唑-4-基)氮雜環丁-3-胺(103 mg，粗產物)於DMSO (8 mL)中之溶液中添加DIEA (130 mg，1.01 mmol，3.0 eq)。在100℃攪拌混合物4 h。反應完成後，將混合物倒入水(30 mL)中，用EtOAc (30 mL×2)萃取。將合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且濃縮。藉由製備型TLC (二氯甲烷/甲醇=15/1)純化粗產物，得到黃色固體(160 mg，75%產率)。LCMS m/z = 637.3 (M+1)。
步驟5. (R)-1-(5-(5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-1H-吲唑-3-基)-3-氟吡啶-2-基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氮雜環丁-3-胺。向1-[5-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]-3-氟-2-吡啶基]-3-(1-甲基吡唑-4-基)氮雜環丁-3-胺(140 mg，0.22 mmol，1.0 eq)於DCM (5 mL)中之溶液中添加TFA (2 mL)。在20℃攪拌所得混合物5 h。反應完成後，用NaHCO 3水溶液處理反應混合物以將pH調節至7至8，接著用DCM (50 mL×2)萃取。將合併之有機層用鹽水(100 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且真空濃縮。藉由製備型HPLC (Prep-C18，5 µM Triart管柱，20 × 150 mm，YMC-Actus；40% MeCN於水中至60% MeCN於水中之梯度溶離經8 min時段，其中兩種溶劑均含有0.05% NH 3.H 2O)純化粗產物，得到白色固體(51 mg，42%產率)。LCMS m/z = 553.2 (M+H); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.12 (s, 1H), 8.58 (s, 2H), 8.40 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.74 (dd, J = 13.2 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.49 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 8.8 Hz, 2.0 Hz, 1H), 6.11 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.22 (dd, J = 8.4 Hz, 2.0 Hz, 2H), 4.17 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 1.77 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。 實例 281. (R)-1-(6-(5-(1-(3,5- 二氯吡啶 -4- 基 ) 乙氧基 )-1H- 吲唑 -3- 基 ) 嗒 𠯤 -3- 基 )-3-(( 1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 ) 甲基 ) 氮雜環丁 -3- 胺
步驟1. 5-(氯甲基)-1-甲基-吡唑。向(2-甲基吡唑-3-基)甲醇(2.0 g，17.84 mmol，1.0 eq)於DCM (50 mL)中之溶液中添加SOCl 2(5 mL)。在室溫攪拌反應混合物2 h且濃縮。用DCM (100 mL)稀釋殘餘物，且用飽和NaHCO 3溶液將pH調節至7至8。分離有機層，經Na 2SO 4乾燥且濃縮。藉由矽膠管柱(石油醚/EtOAc=2/1)純化粗產物，得到黃色固體(1.5 g，64%產率)。LCMS m/z = 131.1 (M+1)。
步驟2. 3-氰基-3-[(2-甲基吡唑-3-基)甲基]氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯。向3-氰基氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(2.34 g，12.87 mmol，1.2 eq)於THF (50 mL)中之溶液中添加LDA (8.04 mL，16.08 mmol，2M於THF中，1.5 eq)。在-70℃攪拌溶液0.5 h，隨後添加含5-(氯甲基)-1-甲基-吡唑(1.4 g，10.72 mmol，1.0 eq)之無水THF (10 mL)且在室溫再攪拌4 h。接著用飽和NH 4Cl (30 mL)溶液淬滅混合物且用EtOAc (50 mL×2)萃取。將有機層經Na 2SO 4乾燥且濃縮。藉由矽膠管柱(石油醚/EtOAc=2/1)純化粗產物，得到黃色固體(550 mg，19%產率)。LCMS m/z = 277.1 (M+1)。
步驟3. 1-三級丁氧基羰基-3-[(2-甲基吡唑-3-基)甲基]氮雜環丁烷-3-甲酸。向3-氰基-3-[(2-甲基吡唑-3-基)甲基]氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(550 mg，1.99 mmol，1.0 eq)於EtOH (10 mL)及H 2O (10 mL)中之溶液中添加KOH (447 mg，7.96 mmol，4.0 eq)。在90℃攪拌反應混合物3 h且隨後濃縮。用H 2O (20 mL)稀釋殘餘物。用HCl水溶液(1M)將溶液之pH值調節至7，且用DCM/MeOH (V/V=10/1，20 mL×3)萃取水層。將合併之有機層經Na 2SO 4乾燥且濃縮，得到黃色固體(330 mg，56%產率)。LCMS m/z = 296.2 (M+1)。
步驟4. 3-(三級丁氧基羰基胺基)-3-[(2-甲基吡唑-3-基)甲基]氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯。向1-三級丁氧基羰基-3-[(2-甲基吡唑-3-基)甲基]氮雜環丁烷-3-甲酸(330 mg，1.12 mmol，1.0 eq)於t-BuOH (10 mL)中之溶液中添加TEA (170 mg，1.68 mmol，1.5 eq)及DPPA (353 mg，1.45 mmol，1.3 eq)。在N 2下在80℃攪拌反應混合物2 h。反應後，用H 2O (10 mL)混合物稀釋且用EtOAc (30 mL×2)萃取。將合併之有機層經Na 2SO 4乾燥且濃縮。藉由矽膠管柱(石油醚/EtOAc=2/1)純化粗產物，得到黃色固體(240 mg，59%產率)。LCMS m/z = 367.3 (M+1)。
步驟5. 3-[(2-甲基吡唑-3-基)甲基]氮雜環丁-3-胺TFA鹽。向3-(三級丁氧基羰基胺基)-3-[(2-甲基吡唑-3-基)甲基]氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(240 mg，0.65 mmol，1.0 eq)於DCM (5 mL)中之溶液中添加TFA (1 mL)，在室溫攪拌6 h。隨後濃縮反應混合物，得到黃色固體(260 mg，粗產物)。LCMS m/z = 167.3 (M+1)。
步驟6. 1-[6-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]嗒𠯤-3-基]-3-[(2-甲基吡唑-3-基)甲基]氮雜環丁-3-胺。向3-(6-氯嗒𠯤-3-基)-5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-1-四氫哌喃-2-基-吲唑(150 mg，0.30 mmol，1.0 eq)於DMSO (5 mL)中之溶液中添加3-[(2-甲基吡唑-3-基)甲基]氮雜環丁-3-胺TFA鹽(125 mg，0.45 mmol，1.5 eq)及K 2CO 3(246 mg，1.78 mmol，6.0 eq)。將反應混合物在90℃攪拌16 h，隨後用EtOAc (40 mL)稀釋，用鹽水(20 mL)洗，經Na 2SO 4乾燥且濃縮。藉由矽膠管柱(DCM/MeOH=20/1)純化粗產物，得到黃色固體(55 mg，29%產率)。LCMS m/z = 634.2 (M+1)。
步驟7. (R)-1-(6-(5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-1H-吲唑-3-基)嗒𠯤-3-基)-3-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)氮雜環丁-3-胺。向1-[6-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]嗒𠯤-3-基]-3-[(2-甲基吡唑-3-基)甲基]氮雜環丁-3-胺(55 mg，0.09 mmol，1.0 eq)於DCM (5 mL)中之溶液中添加TFA (1 mL)。室溫攪拌溶液6 h且真空濃縮。用DCM/MeOH (V:V=5:1，20 mL)處理粗產物，添加NaHCO 3固體且攪拌20分鐘。濾出固體且濃縮濾液。藉由製備型HPLC (Prep-C18，5 µM Triart管柱，20 × 150 mm，YMC-Actus；44% MeCN於水中至61% MeCN於水中之梯度溶離經8 min時段，其中兩種溶劑均含有0.05% NH 3.H 2O)純化粗產物，得到灰白色固體(13.1 mg，28%產率)。LCMS m/z = 550.3 (M+H); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.17 (s, 1H), 8.56 (s, 2H), 7.97 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 8.8 Hz, 2.4 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.23 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.08 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.11 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.86 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.13 (s, 2H), 1.77 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。 實例 287. (R)-3- 胺基 -1-(5-(5-(1-(3,5- 二氯吡啶 -4- 基 ) 乙氧基 )-1H- 吲唑 -3- 基 )-3- 氟吡啶 -2- 基 ) 氮雜環丁烷 -3- 甲酸異丙酯
步驟1. 3-胺基-1-[5-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]-3-氟-2-吡啶基]氮雜環丁烷-3-甲酸異丙酯。向5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-3-(5,6-二氟-3-吡啶基)-1-四氫哌喃-2-基-吲唑(200 mg，0.40 mmol，1.0 eq)及3-胺基氮雜環丁烷-3-甲酸異丙酯(125 mg，0.79 mmol，2.0 eq)於DMSO (4 mL)中之溶液中添加DIEA (256 mg，1.98 mmol，5.0 eq)。在120℃攪拌反應混合物16 h，接著用EtOAc (40 mL)稀釋且用鹽水(20 mL×3)洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥且濃縮。藉由製備型TLC (DCM/MeOH=30/1)純化粗產物，得到黃色固體(110 mg，43%產率)。LCMS m/z = 643.3 (M+1)。
步驟2. (R)-3-胺基-1-(5-(5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-1H-吲唑-3-基)-3-氟吡啶-2-基)氮雜環丁烷-3-甲酸異丙酯。向3-胺基-1-[5-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]-3-氟-2-吡啶基]氮雜環丁烷-3-甲酸異丙酯(110 mg，0.17 mmol，1.0 eq)於DCM (2 mL)中之溶液中添加HCl/EtOAc (1 mL)，在室溫攪拌所得混合物4 h。反應完成後，移除溶劑，將殘餘物用H 2O (5 mL)稀釋，用NaHCO 3飽和溶液鹼化且用DCM (30 mL×2)萃取。將合併之有機層經Na 2SO 4乾燥且濃縮。藉由製備型HPLC (Prep-C18，5 µM Triart管柱，20 × 150 mm，YMC-Actus；30% MeCN於水中至50% MeCN於水中之梯度溶離經6 min時段，其中兩種溶劑均含有0.05% NH 3.H 2O)純化粗產物，得到白色固體(49 mg，51%產率)。LCMS m/z = 559.5 (M+H); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.13 (s, 1H), 8.58 (s, 2H), 8.39-8.39 (m, 1H), 7.74 (dd, J = 12.8 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 9.2 Hz, 2.4 Hz, 1H), 6.15 (q, J = 6.0 Hz, 1H), 5.03-4.97 (m, 1H), 4.40 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.02 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 1.76 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.25 (d, J = 6.0 Hz, 6H)。 實例 294. (R)-1-( 6-(5-(1-(3,5- 二氯吡啶 -4- 基 ) 乙氧基 )-1H- 吲唑 -3- 基 ) 嗒 𠯤 -3- 基 )-3-(2-( 甲基磺醯基 ) 乙基 ) 氮雜環丁 -3- 胺
步驟1. N-[1-[6-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]嗒𠯤-3-基]-3-(2-甲基磺醯基乙基)氮雜環丁-3-基]胺基甲酸三級丁酯。在室溫向3-(6-氯嗒𠯤-3-基)-5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-1-四氫哌喃-2-基-吲唑(100 mg，0.2 mmol，1.0 eq)及N-[3-(2-甲基磺醯基乙基)氮雜環丁-3-基]胺基甲酸三級丁酯(111 mg，0.4 mmol，2.0 eq)於MSO (3 mL)中之溶液中添加DIEA (77 mg，0.6 mmol，3.0 eq)。在100℃攪拌所得混合物4 h。反應完成後，用H 2O (10 mL)稀釋反應混合物且用EtOAc( 10 mL×2)萃取。將合併之有機層用鹽水(10 mL×2)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且濃縮。藉由製備型TLC (DCM/MeOH=10/1)純化粗產物，得到黃色固體(110 mg，74%產率)。LCMS m/z = 746.3 (M+1)。
步驟2. (R)-1-(6-(5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-1H-吲唑-3-基)嗒𠯤-3-基)-3-(2-(甲基磺醯基)乙基)氮雜環丁-3-胺。向N-[1-[6-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]嗒𠯤-3-基]-3-(2-甲基磺醯基乙基)氮雜環丁-3-基]胺基甲酸三級丁酯(100 mg，0.13 mmol，1.0 eq)於DCM (4 mL)中之溶液中添加TFA (2 mL)。在室溫攪拌溶液16 h且接著在0℃下添加至DCM (10 mL)與飽和NaHCO 3溶液之混合溶劑中。分離有機層，且用DCM (20 mL×2)萃取水相。將合併之有機層經Na 2SO 4乾燥且濃縮。藉由製備型HPLC (Prep-C18，5 µM Triart管柱，20 × 150 mm，YMC-Actus；50% MeCN於水中至85% MeCN於水中之梯度溶離經9 min時段，其中兩種溶劑均含有0.05% NH 3.H 2O)純化粗產物，得到白色固體(26 mg，34%產率)。LCMS m/z = 562.4 (M+H); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.19 (s, 1H), 8.56 (s, 2H), 7.97 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 8.8 Hz, 2.4 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.08 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.03 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.81 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.32-3.25 (m, 2H), 3.03 (s, 3H), 2.32 (brs, 2H), 2.20-2.12 (m, 2H), 1.77 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。 實例 297. (R)-N-(1-(6-(5-(1-(3,5- 二氯吡啶 -4- 基 ) 乙氧基 )-1H- 吲唑 -3- 基 ) 嗒 𠯤 -3- 基 )-3- 甲基氮雜環丁 -3- 基 )-2-( 二甲基胺基 ) 乙醯胺。
步驟1. N-[1-[6-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]嗒𠯤-3-基]-3-甲基-氮雜環丁-3-基]胺基甲酸三級丁酯。向3-(6-氯嗒𠯤-3-基)-5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-1-四氫哌喃-2-基-吲唑(220 mg，0.43 mmol，1.0 eq)及N-(3-甲基氮雜環丁-3-基)胺基甲酸三級丁酯(291 mg，1.31 mmol，3.0 eq)於DMSO (6 mL)中之溶液中添加K 2CO 3(601 mg，4.36 mmol，10.0 eq)。在90℃攪拌反應混合物10 h。反應完成後，用乙酸乙酯(50 mL)稀釋混合物且用鹽水(30 mL×3)洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥且濃縮。藉由矽膠層析(石油醚/乙酸乙酯=1/1)純化粗產物，得到黃色固體(220 mg，77%產率)。LCMS m/z = 654.6 (M+1)。
步驟2. 1-[6-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-1H-吲唑-3-基]嗒𠯤-3-基]-3-甲基-氮雜環丁-3-胺。向N-[1-[6-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]嗒𠯤-3-基]-3-甲基-氮雜環丁-3-基]胺基甲酸三級丁酯(220 mg，0.34 mmol，1.0 eq)於DCM (7 mL)中之溶液中添加TFA (3.5 mL)。在室溫攪拌溶液6 h。反應完成後，用NaHCO 3水溶液處理反應混合物以將pH調節至7至8且用DCM (40 mL×2)萃取。將合併之有機層用鹽水(30 mL×2)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且真空濃縮。藉由矽膠層析(二氯甲烷/甲醇=10/1)純化粗產物，得到黃色固體(140 mg，89%產率)。LCMS m/z = 470.2 (M+1)。
步驟3. (R)-N-(1-(6-(5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-1H-吲唑-3-基)嗒𠯤-3-基)-3-甲基氮雜環丁-3-基)-2-(二甲基胺基)乙醯胺。在0℃向1-[6-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-1H-吲唑-3-基]嗒𠯤-3-基]-3-甲基-氮雜環丁-3-胺(140 mg，0.30 mmol，1.0 eq)及2-(二甲基胺基)乙酸(40 mg，0.39 mmol，1.3 eq)於DCM (3 mL)中之溶液中添加T3P (284 mg，0.89 mmol，3.0 eq)及DIEA (192 mg，1.49 mmol，5.0 eq)。在室溫攪拌反應混合物3 h。反應完成後，用DCM (30 mL)稀釋混合物且用鹽水(20 mL×3)洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥且濃縮。藉由製備型TLC (二氯甲烷/甲醇=10/1)純化殘餘物，得到淺黃色固體(79 mg，48%產率)。LCMS m/z = 555.3 (M+H); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.26 (s, 1H), 9.00 (brs, 1H), 8.55 (s, 2H), 7.98 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.93 (d, J =2.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 9.2 Hz, 2.8 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.07 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.25 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.05 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.53 (s, 2H), 2.59 (s, 6H), 1.76 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.63 (s, 3H)。 實例 299. (R)-1 -(6-(5-(1-(3,5- 二氯吡啶 -4- 基 ) 乙氧基 )-1H- 吲唑 -3- 基 ) 嗒 𠯤 -3- 基 )-3- 乙 基氮雜環丁 -3- 胺
步驟1. 1-二苯甲基-3-乙基-氮雜環丁-3-醇。在-10℃向1-二苯甲基氮雜環丁-3-酮(4.0 g，16.86 mmol，1.0 eq)於THF (40 mL)中之溶液中逐滴添加溴化乙基鎂(5.5 mL，3.4 M，18.54 mmol，1.1 eq)。在-10℃攪拌混合物2 h。反應完成後，用飽和NH4Cl (50 mL)溶液淬滅混合物且用EtOAc (80 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥且濃縮。藉由矽膠層析(石油醚/EtOAc=5/1)純化粗產物，得到黃色油狀物(4.0 g，89%產率)。LCMS m/z = 268.3 (M+1)。
步驟2. 甲磺酸[3-乙基-1-(1-苯乙基)氮雜環丁-3-基酯]。在0℃向1-二苯甲基-3-乙基-氮雜環丁-3-醇(4.00 g，14.96 mmol，1.0 eq)及TEA (3.02 g，29.92 mmol，2.0 eq)於DCM (50 mL)中之溶液中添加MsCl (1.88 g，16.46 mmol，1.1 eq)。在室溫攪拌溶液2 h。反應完成後，反應混合物不經進一步純化即直接用於下一步驟中。LCMS m/z = 346.3 (M+1)。
步驟3. 1-二苯甲基-3-乙基-氮雜環丁-3-胺。向K 2CO 3(24.6 g)於ACN (20 mL)及NH 3.H 2O (20 mL)中之混合物中添加甲磺酸3-乙基-1-(1-苯乙基)氮雜環丁-3-基酯(於50 mL DCM中之粗產物)。在50℃攪拌混合物2 h。反應完成後，用DCM (30 mL×3)萃取反應混合物。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥且濃縮。藉由矽膠急驟管柱層析(DCM/MeOH=20/1)純化粗產物，得到黃色油狀物(2.0 g，65%產率)。LCMS m/z = 267.3 (M+1)。
步驟4. 3-乙基氮雜環丁-3-胺TFA鹽。在N 2保護下向1-二苯甲基-3-乙基-氮雜環丁-3-胺(600 mg，2.25 mmol，1.0 eq)於i-PrOH (20 mL)中之溶液中添加Pd(OH) 2(300 mg)及TFA (770 mg，6.75 mmol，3.0 eq)。將懸浮液真空脫氣且用H 2吹掃三次，隨後在H 2氣球下在室溫攪拌16 h。濾出固體且真空濃縮濾液，得到黃色油狀物(650 mg，粗產物)。LCMS m/z = 101.3 (M+1)。
步驟5. 1-[6-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]嗒𠯤-3-基]-3-乙基-氮雜環丁-3-胺。在室溫向3-(6-氯嗒𠯤-3-基)-5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-1-四氫哌喃-2-基-吲唑(130 mg，0.26 mmol，1.0 eq)及3-乙基氮雜環丁-3-胺TFA鹽(167.0 mg，粗產物)於DMSO (3 mL)中之溶液中添加K 2CO 3(251.2 mg，1.82 mmol，7.0 eq)。在90℃攪拌混合物16 h。反應完成後，用水(10 mL)稀釋混合物且用EtOAc (30 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥且濃縮。藉由製備型TLC (DCM/MeOH=15/1)純化粗產物，得到黃色固體(100 mg，68%產率)。LCMS m/z = 568.4 (M+1)。
步驟6. (R)-1-(6-(5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-1H-吲唑-3-基)嗒𠯤-3-基)-3-乙基氮雜環丁-3-胺。向1-[6-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]嗒𠯤-3-基]-3-乙基-氮雜環丁-3-胺(100 mg，0.17 mmol，1.0 eq)於DCM (3 mL)中之溶液中添加TFA (1 mL)，且在室溫攪拌6 h。反應完成後，真空濃縮反應混合物。用DCM/MeOH (15 mL，V:V=5/1)處理粗產物，且將固體NaHCO 3(過量)添加至溶液中且在室溫攪拌20分鐘，隨後添加DCM (20 mL)。濾出固體且濃縮濾液。藉由製備型TLC (DCM/MeOH=12/1)純化粗產物，得到產物(95 mg)，其藉由製備型HPLC Prep-C18，5 µM Triart管柱，20×150 mm，YMC-Actus；40% MeCN於水中至60% MeCN於水中之梯度溶離經10 min時段，其中兩種溶劑均含有0.05% NH 3.H 2O)進一步純化，得到白色固體(43 mg，50%產率)。LCMS m/z = 484.2 (M+H); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.16 (brs, 1H), 8.56 (s, 2H), 7.97-7.94 (m, 2H), 7.47 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 9.2 Hz, 2.8 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.08 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.95 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.78 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 2.20 (brs, 2H), 1.78-1.70 (m, 5H), 0.97 (t, J = 7.6 Hz, 3H)。 實例 301. (R)-3- 胺基 -1-(6-(5-(1-(3,5- 二氯吡啶 -4- 基 ) 乙氧基 )-1H- 吲唑 -3- 基 ) 嗒 𠯤 -3- 基 )-N,N- 二甲基氮雜環丁烷 -3- 甲醯胺
步驟1. 3-(三級丁氧基羰基胺基)-3-(二甲基胺甲醯基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯。向1-三級丁氧基羰基-3-(三級丁氧基羰基胺基)氮雜環丁烷-3-甲酸(800 mg，2.53 mmol，1.0 eq)於DMF (10 mL)中之溶液中添加HATU (1.3 g，3.29 mmol，1.3 eq)及DIEA (979 mg，7.59 mmol，3.0 eq)，接著添加二甲胺HCl(114 mg，2.53 mmol，1.0 eq)，且在室溫攪拌溶液16 h。濃縮之後，對反應混合物進行逆相製備型MPLC (Prep-C18，20至45µM，120 g，Tianjin Bonna-Agela Technologies；20% MeCN於水中至50% MeCN於水中之梯度溶離經7 min時段，其中兩種溶劑均含有0.05% NH 3.H 2O)，得到白色固體(700 mg，81%產率)。LCMS m/z = 344.1 (M+1)。
步驟2. 3-胺基-N,N-二甲基-氮雜環丁烷-3-甲醯胺。向3-(三級丁氧基羰基胺基)-3-(二甲基胺甲醯基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(700 mg，2.04 mmol，1.0 eq)於EtOAc (10 mL)中之溶液中添加HCl/EtOAc (10 mL)，且在室溫攪拌16 h。反應完成後，濃縮混合物。用DCM/MeOH (V/V=5/1，10 mL)處理粗產物，添加固體NaHCO 3，且攪拌混合物20分鐘。濾出固體且濃縮濾液，得到呈HCl鹽形式之白色固體(240 mg，粗產物)。LCMS m/z = 144.1 (M+1)。
步驟3. 3-胺基-1-[6-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]嗒𠯤-3-基]-N,N-二甲基-氮雜環丁烷-3-甲醯胺。向3-(6-氯嗒𠯤-3-基)-5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-1-四氫哌喃-2-基-吲唑(150 mg，0.30 mmol，1.0 eq)及3-胺基-N,N-二甲基-氮雜環丁烷-3-甲醯胺(150 mg，1.05 mmol，3.5 eq)於DMSO (6 mL)中之溶液中添加DIEA (290 mg，3.00 mmol，3.0 eq)。在110℃攪拌反應混合物16 h。反應完成後，用EtOAc (50 mL)稀釋混合物且用鹽水(20 mL×3)洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥且濃縮。藉由製備型TLC (DCM/MeOH=20/1)純化粗產物，得到黃色固體(90 mg，50%產率)。LCMS m/z = 611.3 (M+1)。
步驟4. (R)-3-胺基-1-(6-(5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-1H-吲唑-3-基)嗒𠯤-3-基)-N,N-二甲基氮雜環丁烷-3-甲醯胺。向步驟3產物(90 mg，0.15 mmol，1.0 eq)於EtOAc (5 mL)中之溶液中添加HCl/EtOAc (5 mL)。在室溫攪拌所得混合物16 h。反應完成後，添加NaHCO 3飽和溶液以調節pH=7至8。用EtOAc (30 mL×2)萃取溶液。將合併之有機層經Na 2SO 4乾燥且濃縮。藉由製備型HPLC (Prep-C18，5 µM Triart管柱，20 × 150 mm，YMC-Actus；40% MeCN於水中至50% MeCN於水中之梯度溶離經6 min時段，其中兩種溶劑均含有0.05% NH 3.H 2O)純化粗產物，得到白色固體(44.2 mg，57%產率)。LCMS m/z = 527.2 (M+1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.19 (s, 1H), 8.60 (s, 2H), 7.97 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 9.2 Hz, 2.4 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.08 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.95 (dd, J = 8.4 Hz, 3.2 Hz, 2H), 3.06 (s, 3H), 2.87 (s, 3H), 1.77 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。 實例 306. (R)- 1-(6-(5-(1-(3,5- 二氯吡啶 -4- 基 ) 乙氧基 )-1H- 吲唑 -3- 基 ) 嗒 𠯤 -3- 基 )-3-( (1- 甲基 -1H- 吡唑 -3- 基 ) 甲基 ) 氮雜環丁 -3- 胺
步驟1.  3-(氯甲基)-1-甲基-吡唑。在室溫向(1-甲基吡唑-3-基)甲醇(3.0 g，26.75 mmol，1.0 eq)於DCM (50 mL)中之溶液中添加SOCl 2(6.4 g，53.50 mmol，2.0 eq)。在室溫攪拌反應物2 h，且接著濃縮。用DCM (100 ml)稀釋殘餘物，用飽和NaHCO 3溶液洗，且經Na 2SO 4乾燥並濃縮。藉由矽膠層析(石油醚/EtOAc=5/1)純化粗產物，得到黃色油狀物(3.5 g 86%產率)。LCMS m/z = 131.3 (M+1)。
步驟2.  3-氰基-3-[(1-甲基吡唑-3-基)甲基]氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯。在N 2保護下在-78℃向3-氰基氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(4.0 g，21.95 mmol，1.0 eq)於無水THF (20 mL)中之溶液中添加LDA (16.5 mL，2 M於THF中，32.93 mmol，1.5 eq)且在-78℃攪拌1 h。隨後添加含3-(氯甲基)-1-甲基-吡唑(3.4 g，26.34 mmol，1.2 eq)之無水THF (5 mL)，且使反應物升溫至0℃並攪拌2 h。用NH 4Cl飽和溶液淬滅反應物且用EtOAc (100 ml×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(100 mL)洗，經Na 2SO 4乾燥且濃縮。藉由矽膠層析(石油醚/EtOAc=2/1)純化粗產物，得到黃色油狀物(1.3 g，21%產率)。LCMS m/z = 277.3 (M+1)。
步驟3.  1-三級丁氧基羰基-3-[(1-甲基吡唑-3-基)甲基]氮雜環丁烷-3-甲酸。向3-氰基-3-[(1-甲基吡唑-3-基)甲基]氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(1.8 g，6.51 mmol，1.0 eq)於EtOH (15 ml)及H 2O (15 ml)中之溶液中添加KOH (1.8 g，32.55 mmol，5.0 eq)。在N 2下在90℃攪拌反應物6 h。反應完成後，移除溶劑且用HCl (2M)將溶液之pH調節至5-6，且用DCM (50 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(20 ml)洗，經Na 2SO 4乾燥且濃縮，得到黃色油狀物(1.4 g，73%產率)。LCMS m/z = 296.3 (M+1)。
步驟4. 3-(三級丁氧基羰基胺基)-3-[(1-甲基吡唑-3-基)甲基]氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯。在室溫向1-三級丁氧基羰基-3-[(1-甲基吡唑-3-基)甲基]氮雜環丁烷-3-甲酸(1.4 g，4.74 mmol，1.0 eq)及TEA (720 mg，7.11 mmol，1.5 eq)於t-BuOH (20 mL)中之溶液中添加DPPA (1.5 g，6.16 mmol，1.3 eq)。在80℃攪拌反應物4 h。反應完成後，將反應物用EtOAc (100 ml)稀釋且用鹽水(50 ml)洗，經Na 2SO 4乾燥且濃縮。藉由矽膠層析(石油醚/EtOAc=5/1)純化粗產物，得到白色固體(1.1 g，63%產率)。LCMS m/z = 367.3 (M+1)。
步驟5. 3-[(1-甲基吡唑-3-基)甲基]氮雜環丁-3-胺TFA鹽。在室溫將3-(三級丁氧基羰基胺基)-3-[(1-甲基吡唑-3-基)甲基]氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(1.0 g，2.73 mmol，1.0 eq)於DCM (5 mL)及TFA (3 ml)中之溶液攪拌4 h。反應完成後，濃縮反應物，得到黃色固體(2.3 g，粗產物)。LCMS m/z = 167.3 (M+1)。
步驟6. 1-[6-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]嗒𠯤-3-基]-3-[(1-甲基吡唑-3-基)甲基]氮雜環丁-3-胺。向3-(6-氯嗒𠯤-3-基)-5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-1-四氫哌喃-2-基-吲唑(100 mg，0.20 mmol，1.0 eq)及3-[(1-甲基吡唑-3-基)甲基]氮雜環丁-3-胺TFA鹽(66 mg，0.40 mmol，2.0 eq)於DMSO (4 mL)中之溶液中添加K 2CO 3(138 mg，1.00 mmol，5.0 eq)。在100℃攪拌混合物16 h。完成後，將反應物用EtOAc (30 ml)稀釋且用鹽水(10 ml)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且濃縮。藉由製備型TLC (DCM/MeOH=10/1)純化粗產物，得到黃色固體(40 mg，32%產率)。LCMS m/z = 634.3 (M+1)。
步驟7. (R)-1-[6-[5-[1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-1H-吲唑-3-基]嗒𠯤-3-基]-3-[(1-甲基吡唑-3-基)甲基]氮雜環丁-3-胺。在室溫將1-[6-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]嗒𠯤-3-基]-3-[(1-甲基吡唑-3-基)甲基]氮雜環丁-3-胺(60 mg，0.10 mmol，1.0 eq)於DCM (3 mL)及TFA (1 ml)中之溶液攪拌4 h。完成後，濃縮反應混合物，用DCM (20 ml)稀釋殘餘物且用飽和NaHCO 3溶液洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥且濃縮。藉由製備型HPLC (Prep-C18，5 µM Triart管柱，20 × 150 mm，YMC-Actus；30% MeCN於水中至80% MeCN於水中之梯度溶離經10 min時段，其中兩種溶劑均含有0.05% NH 3.H 2O)純化粗產物，得到白色固體(17 mg，32%產率)。LCMS m/z = 550.2 (M+1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.18 (s, 1H), 8.56 (s, 2H), 7.96-7.94 (m, 2H), 7.59 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.09 (dd, J= 8.8 Hz, 2.4 Hz, 1H), 6.88 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 6.19 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 6.08 (q, J= 6.4 Hz, 1H), 4.12 (q, J= 8.0 Hz, 2H), 3.82 (q, J= 6.8 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.98 (s, 2H), 1.77 (d, J= 6.4 Hz, 3H)。 實例 318. (R)-2-(3-(( 環丙基甲基 ) 胺基 )-3- 甲基氮雜環丁 -1- 基 )-5-(5-(1-(3,5- 二氯吡啶 -4- 基 ) 乙氧基 )-4- 氟 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 菸鹼腈
步驟1. 2-氟-3-甲基-4-硝基-苯酚。在0℃向2-氟-3-甲基-苯酚(50.0 g，394.6 mmol，1.0 eq)及NaNO 2(82.1 g，1.19 mol，3.0 eq)於H 2O (1 L)中之溶液中添加H 2SO 4(300 mL)。在室溫攪拌反應混合物5 h。反應完成後，過濾混合物，且收集所沈澱固體並用水(300 mL×3)洗滌。真空乾燥固體，得到黃色固體(55.5 g，82%)。LCMS m/z = 172.2 (M+1)。
步驟2. 4-胺基-2-氟-3-甲基-苯酚。在N 2下向2-氟-3-甲基-4-硝基-苯酚(55.5 g，324.3 mmol，1.0 eq)於MeOH (1.5 L)中之溶液中分數份添加Pd/C (11.1 g，20%wt)及NH 3.H 2O (568 mg，16.22 mmol，0.05 eq)。使懸浮液真空脫氣且裝入氫氣三次。在H 2氣球下在室溫攪拌混合物16 h。濾出固體且濃縮濾液，得到黃色固體(44.4 g，97%)。LCMS m/z -142.1 (M+1)。
步驟3. 4-氟-1H-吲唑-5-醇。在0℃將4-胺基-2-氟-3-甲基-苯酚(44.4 g，314.6 mmol，1.0 eq)、KOAc (41.7 g，943.7 mmol，3.0 eq)及Ac 2O (160.6 g，1.57 mmol，5.0 eq)於CHCl 3(2 L)中之溶液攪拌10 min。隨後在相同溫度將亞硝酸異戊酯(55.3 g，471.9 mmol，1.5 eq)添加至混合物中。在N 2下在80℃攪拌反應混合物16 h。在將混合物冷卻至室溫之後，添加HCl水溶液(6 M，300 mL)及MeOH (1 L)，加熱至40℃且在N 2下攪拌16 h。反應完成後，將混合物冷卻至室溫且用EtOAc (2 L)稀釋。用NaOH水溶液(1 M)將水相調節至pH 7-8，分離有機層，且用EtOAc (2 L×3)萃取水相。將合併之有機層經Na 2SO 4乾燥且真空濃縮。藉由矽膠管柱(石油醚/EtOAc=6/1)純化粗產物，得到黃色固體(33.3 g，70%)。LCMS m/z = 153.2 (M+1)。
步驟4. 三級丁基-[(4-氟-1H-吲唑-5-基)氧基]-二甲基-矽烷。在0℃向4-氟-1H-吲唑-5-醇(19.00 g，124.90 mmol，1.0 eq)及咪唑(21.26 g，312.24 mmol，2.5 eq)於DMF (300 mL)中之溶液中添加TBSCl (28.24 g，187.35 mmol，1.5 eq)。在室溫攪拌反應混合物3 h。反應完成後，用EtOAc (300 mL)稀釋混合物，用鹽水(300 mL×3)洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥且真空濃縮。藉由矽膠急驟管柱層析(石油醚/EtOAc=8/1)純化粗產物，得到紫色油狀物(28.1 g，85%)。LCMS m/z = 267.2 (M+1)。
步驟5. 三級丁基-[(4-氟-3-碘-1H-吲唑-5-基)氧基]-二甲基-矽烷。向三級丁基-[(4-氟-1H-吲唑-5-基)氧基]-二甲基-矽烷(28.10 g，105.49 mmol，1.0 eq)於DMF (400 mL)中之溶液中添加NIS (28.48 g，126.58 mmol，1.2 eq)。在室溫攪拌反應混合物3 h。反應完成後，用EtOAc (500 mL)稀釋混合物且用鹽水(200 mL×3)洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥且真空濃縮。藉由矽膠急驟管柱層析(石油醚/EtOAc=8/1)純化粗產物，得到棕色固體(34.8 g，84.1%)。LCMS m/z = 393.3 (M+1)。
步驟6. 三級丁基-(4-氟-3-碘-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-基)氧基-二甲基-矽烷。向三級丁基-[(4-氟-3-碘-1H-吲唑-5-基)氧基]-二甲基-矽烷(34.80 g，88.71 mmol，1.0 eq)於THF (400 mL)中之溶液中添加DHP (14.92 g，177.32 mmol，2.0 eq)及TsOH (4.58 g，26.61 mmol，0.3 eq)。在50℃攪拌反應混合物3 h。將反應物冷卻至室溫且在真空中濃縮。藉由矽膠急驟管柱層析(石油醚/EtOAc=10/1)純化粗產物，得到橙色油狀物(35.60 g，96%)。LCMS m/z = 477.2 (M+1)。
步驟7. 4-氟-3-碘-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-醇。向三級丁基-(4-氟-3-碘-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-基)氧基-二甲基-矽烷(35.60 g，13.76 mmol，1.0 eq)於DCM (400 mL)中之溶液中添加TBAF (7.82 g，29.89 mmol，0.4 eq)。在室溫攪拌反應混合物2 h。反應完成後，將混合物倒入水(500 mL)中且用DCM (400 mL×2)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥且真空濃縮。藉由矽膠急驟管柱層析(石油醚/EtOAc=8/1)純化粗產物，得到橙色固體(21.4 g，79.1%)。LCMS m/z = 363.1 (M+1)。
步驟8. 5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-4-氟-3-碘-1-四氫哌喃-2-基-吲唑。在0℃將4-氟-3-碘-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-醇(10.00 g，27.61 mmol，1.0 eq)、(1S)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙醇(5.30 g，27.61 mmol，1.0 eq)及PPh 3(14.49 g，55.23 mmol，2.0 eq)於DCM (200 mL)中之溶液攪拌10 min。隨後，在相同溫度添加含DIAD (8.38 g，41.42 mmol，1.5 eq)之DCM (20 mL)，且在室溫攪拌混合物3 h。真空濃縮反應物且藉由矽膠急驟管柱層析(石油醚/EtOAc=10/1)純化粗產物，得到橙色固體(10.8 g，73%產率)。LCMS m/z = 536.3 (M+1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.61 (s, 2H), 7.49 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.21-7.16 (m, 1H), 6.02 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 5.76-5.72 (m, 1H), 3.81-3.78 (m, 1H), 3.72-3.64 (m, 1H), 2.34-2.26 (m, 1H), 1.99-1.90 (m, 2H), 1.79 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.74-1.62 (m, 1H), 1.59-1.48 (m, 2H)。
步驟9. 5-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-4-氟-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]-2-氟-吡啶-3-甲腈。向5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-4-氟-3-碘-1-四氫哌喃-2-基-吲唑之溶液 (3.60 g，6.71 mmol，1.0 eq)及2-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吡啶-3-甲腈(5.0 g，20.14 mmol，3.0 eq)於二㗁烷(40 mL)及水(4 mL)中之溶液中添加K 2CO 3(2.78 g，20.14 mmol，3.0 eq)及Pd(dppf)Cl 2(31 mg，0.038 mmol，0.1 eq)。在N 2下在95℃攪拌反應混合物3 h。反應完成後，濾出固體且真空濃縮濾液。藉由矽膠急驟管柱層析(石油醚/EtOAc=4/1)純化粗產物，得到橙色固體(2.8 g，79%)。LCMS m/z = 512.1 (M+1)。
步驟10. 2-[3-(環丙基甲基胺基)-3-甲基-氮雜環丁-1-基]-5-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-4-氟-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]吡啶-3-甲腈。向5-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-4-氟-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]-2-氟-吡啶-3-甲腈(150 mg，0.28 mmol，1.0 eq)及N-(環丙基甲基)-3-甲基-氮雜環丁-3-胺(59 mg，0.42 mol，1.5 eq)於DMSO (2 mL)中之溶液中添加DIEA (109 mg，0.85 mmol，3.0 eq)。在60℃攪拌反應混合物3 h。反應完成後，用EtOAc (10 mL)稀釋混合物且用鹽水(10 mL×3)洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥且真空濃縮。藉由製備型TLC (DCM/MeOH=30/1)純化粗產物，得到白色固體(150 mg，82%)。LCMS m/z = 650.1 (M+1)。
步驟11. (R)-2-(3-((環丙基甲基)胺基)-3-甲基氮雜環丁-1-基)-5-(5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-4-氟-1H-吲唑-3-基)菸鹼腈。向2-[3-(環丙基甲基胺基)-3-甲基-氮雜環丁-1-基]-5-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-4-氟-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]吡啶-3-甲腈(150 mg，0.24 mmol，1.0 eq)於DCM (3 mL)中之溶液中添加TFA (1 mL)。在室溫攪拌反應混合物3 h。反應完成後，濃縮反應混合物。用NaHCO 3(水溶液)處理粗產物以將pH調節至7至8，且用DCM (20 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥且濃縮。藉由製備型TLC (DCM/MeOH=15/1)純化粗產物，得到白色固體(42 mg，32%)。LCMS m/z = 566.2 (M+H); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.50 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.61 (s, 2H), 8.21 (s, 1H), 7.28 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.15-7.11 (m, 1H), 5.99 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.20-4.14 (m, 2H), 4.05-4.00 (m, 2H), 2.47-2.39 (m, 2H), 1.79 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.43 (s, 3H), 0.92-0.81 (m, 1H), 0.46-0.42 (m, 2H), 0.20-0.13 (m, 2H)。 實例 342. (R)-6-(5-(1-(3,5- 二氯吡啶 -4- 基 ) 乙氧基 )-6- 甲氧基 -1H- 吲唑 -3- 基 )-3-(3-( 異丁基胺基 )-3- 甲基氮雜環丁 -1- 基 ) 嗒 𠯤 -4- 甲腈
步驟1. [5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-6-甲氧基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]酸。在N 2下在100℃將5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-3-碘-6-甲氧基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑(2.0 g，3.65 mmol，1.0 eq)、BPD (1.85 g，7.30 mmol，2.0 eq)、KOAc (715 mg，7.30 mmol，2.0 eq)及Pd(dppf)Cl 2(267 mg，0.37 mmol，0.1 eq)於DMSO (15 ml)中之混合物攪拌16 h。隨後用EtOAc (100 mL)稀釋反應物且用鹽水(50 mL)洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥且濃縮。藉由矽膠層析(DCM/MeOH=25/1)純化粗產物，得到黃色固體(1.0 g，59%產率)。LCMS m/z = 466.3 (M+1)。
步驟2. 6-氯-3-[3-(異丁基胺基)-3-甲基-氮雜環丁-1-基]嗒𠯤-4-甲腈。向3,6-二氯嗒𠯤-4-甲腈(500 mg，2.87 mmol，1.0 eq)及N-異丁基-3-甲基-氮雜環丁-3-胺(815 mg，5.74 mmol，2.0 eq)於DMSO (15 ml)中之溶液中添加DIEA (1.9 g，14.35 mmol，5.0 eq)。在100℃攪拌溶液16 h。用EtOAc (100 ml)稀釋反應物且用鹽水(50 ml)洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥且濃縮。藉由矽膠層析(DCM/MeOH=25/1)純化粗產物，得到黃色固體(460 mg，57%產率)。LCMS m/z = 280.2 (M+1)。
步驟3. 6-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-6-甲氧基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]-3-[3-(異丁基胺基)-3-甲基-氮雜環丁-1-基]嗒𠯤-4-甲腈。向6-氯-3-[3-(異丁基胺基)-3-甲基-氮雜環丁-1-基]嗒𠯤-4-甲腈(120 mg，0.43 mmol，1.0 eq)及[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-6-甲氧基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]酸(260 mg，0.56 mmol，1.3 eq)於二㗁烷(10 ml)及H2O (1 ml)中之溶液中添加K 2CO 3(118 mg，0.86 mmol，2.0 eq)及Pd(dppf)Cl 2(31 mg，0.04mmol，0.1 eq)。在N 2下在100℃攪拌反應混合物16 h。用EtOAc (100 ml)稀釋混合物且用鹽水(50 ml)洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥且濃縮。藉由製備型TLC (DCM/MeOH=20/1)純化粗產物，得到黃色固體(110 mg，39%產率)。LCMS m/z = 665.4 (M+1)。
步驟4. (R)-6-(5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-6-甲氧基-1H-吲唑-3-基)-3-(3-(異丁基胺基)-3-甲基氮雜環丁-1-基)嗒𠯤-4-甲腈。在室溫將6-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-6-甲氧基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]-3-[3-(異丁基胺基)-3-甲基-氮雜環丁-1-基]嗒𠯤-4-甲腈(110 mg，0.17 mmol，1.0 eq)於DCM (5 mL)及TFA (2 mL)中之溶液攪拌4 h。反應完成後，濃縮反應混合物，且用DCM (20 ml)稀釋殘餘物並用飽和NaHCO 3溶液洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥且濃縮。藉由製備型HPLC (Prep-C18，5 µM Triart管柱，20 × 150 mm，YMC-Actus；30% MeCN於水中至70% MeCN於水中之梯度溶離經12 min時段，其中兩種溶劑均含有0.05% NH 3.H 2O)純化粗產物，得到黃色固體(44 mg，46%產率)。LCMS m/z = 581.3 (M+H); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.18 (s, 1H), 8.57 (s, 2H), 8.26 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 5.91 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 4.23 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.13 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 2.36 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 1.75 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.63-1.60 (m, 1H), 1.45 (s, 3H), 0.92 (d, J = 6.4 Hz, 6H)。 實例 348.
步驟1. 5-溴-2-(3-((環丙基甲基)胺基)-3-乙基氮雜環丁-1-基)菸鹼腈。在60℃加熱5-溴-2-氯-吡啶-3-甲腈(453 mg，2.08 mmol，1 equiv)、N-(環丙基甲基)-3-乙基-氮雜環丁-3-胺2HCl (473 mg，2.08 mmol，1 equiv)及N,N-二異丙基乙胺(3.6 mL，20.8 mmol，10 equiv)於乙腈(40 mL)中之混合物2小時。將反應物冷卻至室溫且用乙酸乙酯(200 mL)及飽和碳酸鈉溶液(50 mL)稀釋。分離各層，且將有機層用飽和鹽水(2×30 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。在Biotage自動層析系統(Biotage Sfär KP-Amino D Duo 50 µm 28 g，隨後55 g管柱)上，用0至50%乙酸乙酯/己烷之梯度溶離來純化殘餘物，得到灰白色固體(560 mg，80%產率)。LCMS m/z = 335.1 (M+H)。
步驟2. 2-(3-((環丙基甲基)胺基)-3-乙基氮雜環丁-1-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)菸鹼腈。將5-溴-2-(3-((環丙基甲基)胺基)-3-乙基氮雜環丁-1-基)菸鹼腈(168 mg，0.5 mmol，1 equiv)、雙(頻哪醇基)二硼(140 mg，0.55 mmol，1.1 equiv)、乙酸鉀(59 mg，0. 6 mmol，1.2 equiv)及[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)二氯甲烷複合物(29 mg，0.035 mmol，0.07 equiv)於1,4-二㗁烷(10 mL)中之混合物用氮氣充氣10分鐘，且接著在80℃加熱16小時。LCMS分析指示反應完成。將粗反應混合物冷卻至室溫且隨後用於下一步驟中。LCMS m/z = 301.2 (酸)及383.3 (M+H)。
步驟3. 2-(3-((環丙基甲基)胺基)-3-乙基氮雜環丁-1-基)-5-(5-((R)-1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-6-甲氧基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑-3-基)菸鹼腈。用5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-3-碘-6-甲氧基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑(274 mg，0.5 mmol，1 equiv)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)二氯甲烷複合物(29 mg，0.035 mmol，0.07 equiv)、碳酸鉀(138 mg，1 mmol，2 equiv)及水(1.0 mL)處理來自步驟2的於1,4-二㗁烷中之混合物(0.5 mmol，1 equiv)。在用氮氣充氣10分鐘之後，在100℃加熱反應物16小時。將混合物冷卻至室溫，且經由矽藻土濾片過濾，用四氫呋喃(30 mL)洗滌該矽藻土濾片。減壓濃縮濾液。在Biotage自動層析系統(Biotage® Sfär KP-Amino D Duo 50 µm 28 g管柱)上，用0至100%乙酸乙酯/己烷之梯度溶離來純化殘餘物。合併含有產物之溶離份且濃縮。將殘餘物溶解於二甲亞碸(8 mL)中且在Biotage自動層析系統(RediSep Rf GOLD 100 g HP C18管柱)上，用0至100%乙腈於水中之梯度溶離來純化，得到灰白色固體(210 mg，62%產率)。LCMS m/z = 676.3 (M+H)。
步驟4. (R)-2-(3-((環丙基甲基)胺基)-3-乙基氮雜環丁-1-基)-5-(5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-6-甲氧基-1H-吲唑-3-基)菸鹼腈二鹽酸鹽。在65℃用含2M HCl (1.1 mL，2.25 mmol，8 equiv)之乙醇(4.2 mL)處理步驟3產物(190 mg，0.28 mmol，1.0 equiv)。6小時後，使混合物冷卻至室溫。逐滴添加甲基三級丁基醚(15 mL)，且劇烈攪拌混合物20分鐘。過濾所得固體，用甲基三級丁基醚(10 mL)洗滌且在40℃在真空乾燥70小時，得到呈2HCl鹽形式之黃色固體(144 mg，70%)。LCMS m/z= 592.2 (M+H)。游離鹼；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 13.08 (br s, 1H), 9.84 (br s, 2H), 8.77 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.59 (s, 2H), 8.17 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.00 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 4.29 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.95 - 2.81 (m, 2H), 2.00 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.76 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.18 - 1.10 (m, 1H), 1.06 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.65 - 0.55 (m, 2H), 0.47 - 0.39 (m, 2H)。 實例 364. (R)-2-(3- 胺基 -3-(2-( 甲基磺醯基 ) 乙基 ) 氮雜環丁 -1- 基 )-5-(5-(1-(3,5- 二氯吡啶 -4- 基 ) 乙氧基 )-6- 甲氧基 -1H- 吲唑 -3- 基 ) 菸鹼腈
步驟1. N-[1-[3-氰基-5-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-6-甲氧基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]-2-吡啶基]-3-(2-甲基磺醯基乙基)氮雜環丁-3-基]胺基甲酸三級丁酯。向5-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-6-甲氧基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]-2-氟-吡啶-3-甲腈(120 mg，0.22 mmol，1.0 eq)及N-[3-(2-甲基磺醯基乙基)氮雜環丁-3-基]胺基甲酸三級丁酯(123 mg，0.44 mmol，2.0 eq)於DMSO (3 mL)中之溶液中添加DIEA (171 mg，1.33 mmol，6.0 eq)。在100℃攪拌反應混合物12 h。在冷卻至室溫之後，用EtOAc (20 mL)稀釋混合物且用鹽水(20 mL×3)洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥且濃縮。藉由製備型TLC (DCM/MeOH=20/1)純化粗產物，得到黃色固體(100 mg，57%產率)。LCMS m/z = 800.3 (M+1)。
步驟2：(R)-2-(3-胺基-3-(2-(甲基磺醯基)乙基)氮雜環丁-1-基)-5-(5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-6-甲氧基-1H-吲唑-3-基)菸鹼腈。向實例1521c (100 mg，0.12 mmol)於DCM (6 mL)中之溶液中添加TFA (2 mL)且在室溫攪拌6 h。反應完成後，濃縮反應混合物。用DCM/MeOH (10 mL，V:V=5/1)處理粗產物，將K 2CO 3(過量)添加至溶液中且在室溫攪拌20分鐘，隨後添加DCM (20 mL)。濾出固體且濃縮濾液，殘餘物矽藉由製備型TLC (DCM/MeOH=10/1)純化且藉由製備型HPLC (Prep-C18，5 µM Triart管柱，20×150 mm，YMC-Actus；50% MeCN於水中至70% MeCN於水中之梯度溶離經9 min時段，其中兩種溶劑均含有0.05% NH 3.H 2O)，得到白色固體(49 mg，64%產率)。LCMS m/z = 616.3 (M+H); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.98 (brs, 1H), 8.72 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.59 (s, 2H), 8.06 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 5.99 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 4.20 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.00 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.31-3.23 (m, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.42 (brs, 2H), 2.18-2.10 (m, 2H), 1.76 (d, J = 6.8 Hz, 3H)  表：使用先前所描述之程序合成的實例
實例138 1-[5-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-1H-吲唑-3-基]-3-氟-2-吡啶基]-N-異丁基-3-甲基-氮雜環丁-3-胺 LCMS m/z = 543.3 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ13.11 (s, 1H), 8.57 (s, 2H), 8.37 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 8.8 Hz, 2.4 Hz, 1H), 6.14 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.00 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.87 (d, J =7.2 Hz, 2H), 2.35-2.33 (m, 2H), 1.76 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.63-1.58 (m, 1H), 1.44 (s, 3H), 0.90 (d, J = 6.8 Hz, 6H)
實例139 (R)-5-(5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-6-甲氧基-1H-吲唑-3-基)-2-(3-(異丁基胺基)-3-甲基氮雜環丁-1-基)菸鹼腈 LCMS m/z = 580.5 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.97 (s, 1H), 8.71 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.58 (s, 2H), 8.03 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 5.98 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.10 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.01 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.32 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 2.25 (brs, 1H), 1.75 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.61-1.58 (m, 1H), 1.41 (s, 3H), 0.90 (d, J = 6.8 Hz, 6H)
實例140 1-[5-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-1H-吲唑-3-基]-3-氟-2-吡啶基]-3-甲基-N-[(1R)-1-甲基丙基]氮雜環丁-3-胺 LCMS m/z = 543 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.71 (br s, 2H), 8.57 (s, 2H), 8.42 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 1.8, 13.0 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 2.3, 9.0 Hz, 1H), 6.14 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 4.46 (dd, J = 8.7, 16.8 Hz, 2H), 4.11 (br t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.35 - 3.24 (m, 1H), 1.78 - 1.71 (m, 7H), 1.51 (ddd, J = 7.3, 9.2, 13.5 Hz, 1H), 1.21 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.95 (t, J = 7.5 Hz, 3H)
實例141 1-[5-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-1H-吲唑-3-基]-3-氟-2-吡啶基]-3-甲基-N-[(1S)-1-甲基丙基]氮雜環丁-3-胺 LCMS m/z = 543.1 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 13.09 (br s, 1H), 8.57 (s, 2H), 8.38 - 8.35 (m, 1H), 7.68 (dd, J = 1.7, 13.2 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 2.3, 9.0 Hz, 1H), 6.14 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 3.96 - 3.87 (m, 4H), 2.72 - 2.66 (m, 1H), 1.76 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.47 (s, 3H), 1.42 - 1.32 (m, 1H), 1.29 - 1.17 (m, 2H), 0.96 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 0.86 (t, J = 7.4 Hz, 3H)
實例142 1-[5-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-1H-吲唑-3-基]-3-氟-2-吡啶基]-3-甲基-N-丙基-氮雜環丁-3-胺 LCMS m/z = 529 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.67 (br s, 2H), 8.57 (s, 2H), 8.41 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 1.8, 13.1 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 2.3, 9.0 Hz, 1H), 6.17 - 6.11 (m, 1H), 4.44 - 4.40 (m, 2H), 4.09 (br d, J = 8.1 Hz, 2H), 2.97 - 2.88 (m, 2H), 1.76 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.72 - 1.65 (m, 5H), 0.97 (t, J = 7.5 Hz, 3H)
實例143 2-(3-胺基-3-甲基-氮雜環丁-1-基)-5-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-6-甲氧基-1H-吲唑-3-基]吡啶-3-甲腈 LCMS m/z = 524.1 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 12.97 (br s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.59 (s, 2H), 8.06 - 8.03 (m, 1H), 7.01 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.99 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 4.09 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.02 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.24 (br s, 2H), 1.75 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.41 (s, 3H)
實例144 5-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-6-甲氧基-1H-吲唑-3-基]-2-[3-甲基-3-[[(1S)-1-甲基丙基]胺基]氮雜環丁-1-基]吡啶-3-甲腈 LCMS m/z = 580.2 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 13.05 (br s, 1H), 9.75 - 9.66 (m, 1H), 9.66 - 9.56 (m, 1H), 8.78 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.59 (s, 2H), 8.18 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.03 - 5.97 (m, 1H), 4.58 (dd, J = 9.5, 13.9 Hz, 2H), 4.30 (dd, J = 3.2, 9.3 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.35 - 3.28 (m, 1H), 1.78 - 1.74 (m, 6H), 1.59 - 1.47 (m, 1H), 1.22 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.96 (t, J = 7.5 Hz, 3H)
實例145 5-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-6-甲氧基-1H-吲唑-3-基]-2-[3-甲基-3-[[(1R)-1-甲基丙基]胺基]氮雜環丁-1-基]吡啶-3-甲腈 LCMS m/z = 580 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 13.05 (s, 1H), 9.75 - 9.66 (m, 1H), 9.66 - 9.58 (m, 1H), 8.78 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.59 (s, 2H), 8.18 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.04 - 5.96 (m, 1H), 4.58 (dd, J = 9.5, 14.9 Hz, 2H), 4.34 - 4.26 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 1.78 - 1.74 (m, 6H), 1.60 - 1.48 (m, 1H), 1.22 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.96 (t, J = 7.5 Hz, 3H)
實例146 5-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-6-甲氧基-1H-吲唑-3-基]-2-[3-甲基-3-(丙基胺基)氮雜環丁-1-基]吡啶-3-甲腈 LCMS m/z = 566 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 13.03 (s, 1H), 9.51 (br s, 2H), 8.77 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.59 (s, 2H), 8.17 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.00 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 9.8 Hz, 2H), 4.26 (d, J = 9.8 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.96 (br s, 2H), 1.76 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.69 (s, 3H), 0.98 (t, J = 7.5 Hz, 3H)
實例147 (R)-2-(3-(烯丙基胺基)-3-甲基氮雜環丁-1-基)-5-(5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-6-甲氧基-1H-吲唑-3-基)菸鹼腈 LCMS m/z = 564.5 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ12.95 (s, 1H), 8.72 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.59 (s, 2H), 8.06 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.02 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 5.94-5.87 (m, 1H), 5.25 (dd, J = 17.2 Hz, 2.0 Hz, 1H), 5.07 (dd, J = 10.0 Hz, 1.2 Hz, 1H), 4.16 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.05 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.22 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 1.77 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.45 (s, 3H)
實例148 (R)-N-烯丙基-1-(5-(5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-1H-吲唑-3-基)-3-氟吡啶-2-基)-3-甲基氮雜環丁-3-胺 LCMS m/z = 527.2 (M+H); 1H-NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 13.10 (s, 1H), 8.61 (s, 2H), 8.37 (s, 1H), 7.67 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.10 (dd, J = 8.8 Hz, 2 Hz, 1H), 6.17 (q, J = 6.8 Hz 1H), 5.96-5.86 (m, 1H), 5.21 (d, J = 16 Hz, 1H), 5.04 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.04 (d, J = 14.8 Hz, 2H), 3.86 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.20 (d, J = 6.0 Hz, 2H),1.76 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.45 (s, 3H)
實例149 1-[5-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-1H-吲唑-3-基]-3-氟-2-吡啶基]-N-乙基-3-甲基-氮雜環丁-3-胺 LCMS m/z = 515.1 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 13.22 (br s, 1H), 9.67 (br s, 2H), 8.58 (s, 2H), 8.41 (s, 1H), 7.80 (br d, J = 13.2 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.11 (br d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.15 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 4.40 (br d, J = 9.3 Hz, 2H), 4.09 (br d, J = 9.2 Hz, 2H), 3.02 (br s, 2H), 1.76 (br d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.69 (s, 3H), 1.26 (br t, J = 6.7 Hz, 3H)
實例150 (R)-2-(1-(5-(5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-1H-吲唑-3-基)-3-氟吡啶-2-基)-3-(異丙基胺基)氮雜環丁-3-基)乙腈 LCMS m/z = 554.3 (M+H); 1H NMR (400 MHz,DMSO-d6) δ 13.14 (s, 1H), 8.57 (s, 2H), 8.40 (s, 1H), 7.73 (dd, J = 13.2 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.10 (dd, J = 8.8 Hz, 2.0 Hz, 1H), 6.15 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 4.04-3.99 (m, 4H), 3.17 (s, 2H), 2.97-2.90 (m, 1H), 1.75 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.01 (d, J = 6.8 Hz, 6H)
實例151    2-[3-(環丙基甲基-胺基)-1-[5-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-1H-吲唑-3-基]-3-氟-2-吡啶基]氮雜環丁-3-基]乙腈 LCMS m/z = 566 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 13.12 (br s, 1H), 10.28 (br s, 2H), 8.57 (s, 2H), 8.44 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 1.7, 13.0 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 2.3, 9.0 Hz, 1H), 6.15 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 4.57 (d, J = 9.7 Hz, 2H), 4.27 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 3.58 - 3.56 (m, 2H), 2.97 (br s, 2H), 1.76 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.18 - 1.08 (m, 1H), 0.65 - 0.59 (m, 2H), 0.46 - 0.41 (m, 2H)
實例152 (R)-2-(3-(氰基甲基)-3-(異丙基胺基)氮雜環丁-1-基)-5-(5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-6-甲氧基-1H-吲唑-3-基)菸鹼腈 LCMS m/z = 591.1 (M+H); 1H NMR (400 MHz,DMSO-d6) δ 12.98 (s, 1H), 8.74 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.59 (s, 2H), 8.10 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.00 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.22 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.13 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.19 (s, 2H), 2.99-2.90 (m, 1H), 1.76 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.02 (d, J = 6.4 Hz, 6H)                  
實例153 (R)-2-(3-(氰基甲基)-3-(甲基胺基)氮雜環丁-1-基)-5-(5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-6-甲氧基-1H-吲唑-3-基)菸鹼腈 LCMS m/z = 563.3 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.98 (s, 1H), 8.74 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.59 (s, 2H), 8.11 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.00 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.17 (s, 4H), 3.86 (s, 3H), 3.14 (s, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.76 (d, J = 6.8 Hz, 3H)
實例154. 1-[5-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-1H-吲唑-3-基]-3-氟-2-吡啶基]-3-甲基-氮雜環丁-3-醇 LCMS m/z = 488 (M+H); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.12 (s, 1H), 8.58 (s, 2H), 8.38 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 1.8, 13.1 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 2.3, 9.0 Hz, 1H), 6.15 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 5.61 (s, 1H), 4.01 (d, J = 1.7 Hz, 4H), 1.77 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.49 (s, 3H)
實例155. 1-[5-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-1H-吲唑-3-基]-3-氟-2-吡啶基]-N-(2,2-二氟乙基)-3-甲基-氮雜環丁-3-胺 LCMS m/z = 551 (M+H); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.12 (s, 1H), 8.58 (s, 2H), 8.38 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 7.74 - 7.67 (m, 1H), 7.48 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 2.3, 9.0 Hz, 1H), 6.18 - 5.83 (m, 2H), 4.00 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 3.89 (dd, J = 1.9, 8.4 Hz, 2H), 2.95 (ddt, J = 4.3, 7.6, 15.8 Hz, 2H), 2.78 - 2.71 (m, 1H), 1.77 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.45 (s, 3H)
實例156. N-(1-(5-(5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-1H-吲唑-3-基)-3-氟吡啶-2-基)-3-甲基氮雜環丁-3-基)-2-(二甲基胺基)-乙醯胺 LCMS m/z = 574.2 (M+H); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.13 (s, 1H), 8.57 (s, 2H), 8.37 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.71 (dd, J = 13.2 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 8.8 Hz, 2.0 Hz, 1H), 6.14 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 4.24 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.00 (dd, J = 8.4 Hz, 1.6 Hz, 2H), 2.96 (s, 2H), 2.26 (s, 6H), 1.76 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.59 (s, 3H)
實例157. 1-[1-[5-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-1H-吲唑-3-基]-2-吡啶基]-3-甲基-氮雜環丁-3-基]-3-甲基-氮雜環丁-3-醇 LCMS m/z = 539.20 (M+H); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.59 (s, 2H), 8.52 - 8.50 (m, 1H), 7.85 (dd, J = 2.3, 8.6 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 2.3, 8.9 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.11 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 5.31 - 5.10 (m, 1H), 4.06 (s, 1H), 4.04 (s, 1H), 3.67 - 3.61 (m, 2H), 3.20 - 2.95 (m, 5H), 1.76 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.38 (s, 3H), 1.29 (s, 3H)
實例158. 4-[1-[5-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-6-氟-1H-吲唑-3-基]-3-氟-2-吡啶基]-3-甲基-氮雜環丁-3-基]𠰌啉 LCMS m/z = 575.1 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 13.19 (br s, 1H), 8.60 (s, 2H), 8.34 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 1.8, 13.1 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.17 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 3.98 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 3.81 (dd, J = 2.0, 8.2 Hz, 2H), 3.66 - 3.54 (m, 4H), 2.47 - 2.36 (m, 4H), 1.80 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.35 (s, 3H)
實例159. 1-[[1-[5-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-6-甲氧基-1H-吲唑-3-基]-3-氟-2-吡啶基]-3-甲基-氮雜環丁-3-基]胺基]-2-甲基-丙-2-醇 LCMS m/z = 589.3 (M+H); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.91 (s, 1H), 8.59 (s, 2H), 8.30 (s, 1H), 7.63 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 5.99 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 4.22 (brs, 1H), 3.99-3.97 (m, 2H), 3.88-3.87 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.43 (s, 2H), 1.76 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.43 (s, 3H),  1.11 (s, 6H)
實例160. (S)-1-((1-(5-(5-((R)-1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-6-甲氧基-1H-吲唑-3-基)-3-氟吡啶-2-基)-3-甲基氮雜環丁-3-基)胺基)丙-2-醇 LCMS m/z = 575.3 (M+H); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.91 (s, 1H), 8.59 (s, 2H), 8.31 (s, 1H), 7.63 (dd, J = 13.2 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 5.99 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.51 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 3.99-3.96 (m, 2H), 3.90-3.87 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.67-3.60 (m, 1H), 2.48-2.41 (m, 2H), 1.75 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.43 (s, 3H), 1.08 (d, J = 6.4 Hz, 3H)
實例161. (R)-1-((1-(5-(5-((R)-1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-6-甲氧基-1H-吲唑-3-基)-3-氟吡啶-2-基)-3-甲基氮雜環丁-3-基)胺基)丙-2-醇 LCMS m/z = 575.3 (M+H); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ12.92 (s, 1H), 8.59 (s, 2H), 8.30 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 13.2 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 5.99 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.52 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.00-3.97 (m, 2H), 3.88 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.68-3.61 (m, 1H), 2.48-2.42 (m, 2H), 1.76 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.43 (s, 3H), 1.08 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。
實例162. 1-[5-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-1H-吲唑-3-基]-3-氟-2-吡啶基]-N-(2-羥基乙基)-3-甲基-氮雜環丁烷-3-甲醯胺 LCMS m/z = 559.4 (M+H); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.12 (s, 1H), 8.57 (s, 2H), 8.37 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.93 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 12.8 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 9.2 Hz, 2.0 Hz, 1H), 6.14 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.68 (brs, 1H), 4.34 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 3.88 (dd, J = 8.4 Hz, 1.6 Hz, 2H), 3.43 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.18 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 1.76 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.55 (s, 3H) 
實例163. 3-[6-[3-(氮雜環丁-1-基)-3-甲基-氮雜環丁-1-基]-5-氟-3-吡啶基]-5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-6-氟-1H-吲唑 LCMS m/z = 545 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.18 (br s, 1H), 8.61 (s, 2H), 8.35 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 1.8, 13.1 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.17 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 4.21 (br d, J = 8.7 Hz, 2H), 3.79 (br d, J = 8.7 Hz, 2H), 3.31 - 3.17 (m, 4H), 2.04 - 1.91 (m, 2H), 1.81 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.29 (s, 3H)
實例164. (R)-2-((1-(5-(5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-6-甲氧基-1H-吲唑-3-基)-3-氟吡啶-2-基)-3-甲基氮雜環丁-3-基)胺基)乙-1-醇 LCMS m/z = 561.2 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.92 (s, 1H), 8.59 (s, 2H), 8.30 (s, 1H), 7.64 (dd, J = 13.2 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 5.98 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.62 (brs, 1H), 4.01 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 3.95-3.87 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.55-3.47 (m, 2H), 2.68-2.64 (m, 2H), 1.75 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.45 (s, 3H)。
實例165. 2-[[1-[5-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-6-氟-1H-吲唑-3-基]-3-氟-2-吡啶基]-3-甲基-氮雜環丁-3-基]胺基]乙醇 LCMS m/z = 549 (M+H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.22 (br s, 2H), 8.60 (s, 2H), 8.40 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 1.8, 13.0 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.17 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 4.37 (br d, J = 9.3 Hz, 2H), 4.10 (d, J = 9.4 Hz, 2H), 3.70 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.10 (br s, 2H), 1.81 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.68 (s, 3H)
實例166. 1-[5-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-1H-吲唑-3-基]-3-氟-2-吡啶基]-3-甲基-N-(2-甲基磺醯基乙基)氮雜環丁-3-胺 LCMS m/z = 593 (M+H); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.03 (s, 1H), 8.50 (s, 2H), 8.30 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 1.7, 13.2 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 2.3, 9.0 Hz, 1H), 6.07 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 3.93 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 3.83 (dd, J = 2.0, 8.3 Hz, 2H), 3.15 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.92 - 2.87 (m, 2H), 2.51 (br s, 1H), 1.69 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.38 (s, 3H)
實例167. 4-[1-[5-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-1H-吲唑-3-基]-3-氟-2-吡啶基]-3-甲基-氮雜環丁-3-基]-1,4-噻𠯤烷1,1-二氧化物 LCMS m/z = 605 (M+H); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.05 (br s, 1H), 8.50 (s, 2H), 8.30 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 1.8, 13.1 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 2.3, 9.0 Hz, 1H), 6.07 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 3.93 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 3.79 (dd, J = 1.9, 8.1 Hz, 2H), 3.08 - 3.02 (m, 4H), 2.76 (br s, 4H), 1.69 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.32 (s, 3H)
實例168. (R)-5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-4-氟-3-(5-氟-6-(3-甲基-3-(吡咯啶-1-基)氮雜環丁-1-基)吡啶-3-基)-1H-吲唑 LCMS m/z = 559.2 (M+H); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.44 (s, 1H), 8.62 (s, 2H), 8.32 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.13-7.10 (m, 1H), 5.99 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.27-4.12 (m, 2H), 3.92-3.75 (m, 2H), 2.76-2.57 (m, 4H), 1.79 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.72-1.67 (m, 4H), 1.44 (s, 3H)
實例169. (R)-1-((1-(5-(5-((R)-1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-4-氟-1H-吲唑-3-基)-3-氟吡啶-2-基)-3-甲基氮雜環丁-3-基)胺基)丙-2-醇 LCMS m/z = 563.2 (M+H); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.44 (s, 1H), 8.61 (s, 2H), 8.32 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.13 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 5.99 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.52 (brs, 1H), 4.00-3.97 (m, 2H), 3.87 (dd, J = 8.4 Hz, 1.6 Hz, 2H), 3.65-3.61 (m, 1H), 2.46-2.41 (m, 2H), 1.79 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.43 (s, 3H), 1.07 (d, J = 6.4 Hz, 3H)
實例170. (R)-1-((1-(5-(5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-4-氟-1H-吲唑-3-基)-3-氟吡啶-2-基)-3-甲基氮雜環丁-3-基)胺基)-2-甲基丙-2-醇 LCMS m/z = 577.3 (M+H); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.44 (s, 1H), 8.61 (s, 2H), 8.32 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.13 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 5.99 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 4.21 (brs, 1H), 4.03-3.95 (m, 2H), 3.90-3.85 (m, 2H), 2.46-2.42 (m, 2H), 1.79 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.43 (s, 3H), 1.11 (s, 6H)
實例171. (R)-1-(5-(5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-1H-吲唑-3-基)-3-氟吡啶-2-基)-N,3-二甲基氮雜環丁-3-胺 LCMS m/z = 501.1 (M+H); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.12 (s, 1H), 8.57 (s, 2H), 8.37 (s, 1H), 7.70 (dd, J = 13.2 Hz, 1.2 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.10 (dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 1H), 6.14 (q, J = 6.0 Hz, 1H), 4.01 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.88 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.76 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.43 (s, 3H)
實例172. (R)-((1-(5-(5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-4-氟-1H-吲唑-3-基)-3-氟吡啶-2-基)-3-甲基氮雜環丁-3-基)甲基)二甲基氧化膦 LCMS m/z = 580.2 (M+H); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.43 (brs, 1H), 8.61 (s, 2H), 8.32 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.14-7.10 (m, 1H), 5.99 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 4.14-4.08 (m, 2H), 3.90-3.84 (m, 2H), 2.19 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 1.79 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.55 (s, 3H), 1.45 (s, 3H), 1.42 (s, 3H)
實例173. (R)-1-(5-(5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-4-氟-1H-吲唑-3-基)吡啶-2-基)-N-異丙基-3-甲基氮雜環丁-3-胺 LCMS m/z = 529.2 (M+H); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ  13.32 (s, 1H), 8.61 (s, 2H), 8.44 (s, 1H), 7.87 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.13 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.00 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.80 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 3.74 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 2.97-2.90 (m, 1H), 1.80 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.45 (s, 3H), 0.99 (d, J = 6.0 Hz, 6H)
實例174. (R)-N-(環丙基甲基)-1-(5-(5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-4-氟-1H-吲唑-3-基)-3-氟吡啶-2-基)-3-甲基氮雜環丁-3-胺 LCMS m/z = 559.2 (M+H); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.44 (s, 1H), 8.61 (s, 2H), 8.32 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 8.7 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 9.2 Hz, 8.0 Hz, 1H), 5.99 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.99 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 3.84 (dd, J = 8.0 Hz, 1.6 Hz, 2H), 2.40 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.80 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.42 (s, 3H), 0.91-0.82 (m, 1H), 0.43-0.38 (m, 2H), 0.18-0.10 (m, 2H)
實例175. (R)-2-((1-(5-(5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-4-氟-1H-吲唑-3-基)-3-氟吡啶-2-基)-3-甲基氮雜環丁-3-基)胺基)乙-1-醇 LCMS m/z = 549.2 (M+H); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.43 (brs, 1H), 8.61 (s, 2H), 8.32 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 8.8 Hz, 7.2 Hz, 1H), 5.99 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.51 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.96 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.87 (dd, J = 8.4 Hz, 2.0 Hz, 2H), 3.46 (q, J = 5.6 Hz, 2H), 2.60 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.23 (brs, 1H), 1.79 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.42 (s, 3H)
實例176. (S)-1-((1-(5-(5-((R)-1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-4-氟-1H-吲唑-3-基)-3-氟吡啶-2-基)-3-甲基氮雜環丁-3-基)胺基)丙-2-醇 LCMS m/z = 563.2 (M+H); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.43 (brs, 1H), 8.61 (s, 2H), 8.32 (dd, J = 3.2 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.75-7.71 (m, 1H), 7.26 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.15-7.10 (m, 1H), 5.99 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.48 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 3.99-3.96 (m, 2H), 3.86 (dd, J = 7.6 Hz, 1.6 Hz, 2H), 3.66-3.57 (m, 1H), 2.47-2.40 (m, 2H), 2.17 (brs, 1H), 1.79 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.41 (s, 3H), 1.07 (d, J = 6.0 Hz, 3H)
實例177. (R)-5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-4-氟-3-(6-(3-甲基-3-(吡咯啶-1-基)氮雜環丁-1-基)吡啶-3-基)-1H-吲唑 LCMS m/z = 541.2 (M+H); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.31 (brs, 1H), 8.61 (s, 2H), 8.45 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.87 (dt, J = 8.4 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 8.8 Hz, 7.2 Hz, 1H), 6.49 (dd, J = 8.8 Hz, 0.8 Hz, 1H), 5.98 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.02 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.67 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 2.65-2.57 (m, 4H), 1.79 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.74-1.66 (m, 4H), 1.42 (s, 3H)
實例178. (R)-2-(((1-(5-(5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-1H-吲唑-3-基)-3-氟吡啶-2-基)-3-甲基氮雜環丁-3-基)甲基)胺基)乙醇 LCMS m/z = 545.2 (M+H); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.09 (brs, 1H), 8.56 (s, 2H), 8.34 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 13.2 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 9.2 Hz, 2.4 Hz, 1H), 6.13 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.46 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.98-3.95 (m, 2H), 3.76-3.73 (m, 2H), 3.75 (q, J = 2.0 Hz, 1H), 2.70 (s, 2H), 2.65-2.62 (m, 2H), 1.75 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.31 (s, 3H)
實例179. (R)-((1-(5-(5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-6-甲氧基-1H-吲唑-3-基)-3-氟吡啶-2-基)-3-甲基氮雜環丁-3-基)甲基)二甲基-氧化膦 LCMS m/z = 592 (M+H); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.92 (brs, 1H), 8.59 (s, 2H), 8.30-8.29 (m, 1H), 7.63 (dd, J = 13.2 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 5.98 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 4.11-4.10 (m, 2H), 3.87-3.86 (m, 5H), 2.20 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 1.76 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.56 (s, 3H), 1.45 (s, 3H), 1.42 (s, 3H)
實例180. (R)-((1-(5-(5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-6-甲氧基-1H-吲唑-3-基)吡啶-2-基)-3-甲基氮雜環丁-3-基)甲基)二甲基-氧化膦 LCMS m/z = 574.3 (M+H); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.79 (s, 1H), 8.62 (s, 2H), 8.44 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 8.4 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.50 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.99 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 3.96 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.76 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 2.20 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 1.76 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.55 (s, 3H), 1.46 (s, 3H), 1.42 (s, 3H)
實例181. (R)-5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-3-(6-(3-甲基-3-((甲基磺醯基)-甲基)氮雜環丁-1-基)吡啶-3-基)-1H-吲唑 LCMS m/z = 546.2 (M+H); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.00 (s, 1H), 8.60 (s, 2H), 8.51 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 8.8 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 8.8 Hz, 2.4 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.13 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 4.07 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.79 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.67 (s, 2H), 3.03 (s, 3H), 1.77 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.61 (s, 3H)
實例182. 1-[5-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-1H-吲唑-3-基]-3-氟-2-吡啶基]-N-(二甲基磷醯基甲基)-3-甲基-氮雜環丁-3-胺 LCMS m/z = 577 (M+H); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.04 (br s, 1H), 8.50 (s, 2H), 8.30 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 1.8, 13.2 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 2.3, 9.0 Hz, 1H), 6.07 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 3.97 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 3.80 (dd, J = 1.8, 8.3 Hz, 2H), 2.78 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 2.42 - 2.38 (m, 1H), 1.69 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.38 (s, 3H), 1.33 (d, J = 13.0 Hz, 6H)
實例183. (R)-4-(1-(5-(5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-4-氟-1H-吲唑-3-基)-3-氟吡啶-2-基)-3-甲基氮雜環丁-3-基)𠰌啉 LCMS m/z = 575.2 (M+H); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ  13.44 (s, 1H), 8.61 (s, 2H), 8.32 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.14-7.10 (m, 1H), 5.99 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.00-3.96 (m, 2H), 3.80-3.77 (m, 2H), 3.63-3.55 (m, 4H), 2.49 (t, J = 2.0 Hz, 4H), 1.79 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.34 (s, 3H)
實例184. (R)-5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-4-氟-3-(5-氟-6-(3'-甲基-[1,3'-聯氮雜環丁烷]-1'-基)吡啶-3-基)-1H-吲唑 LCMS m/z = 545.2 (M+H); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.44 (s, 1H), 8.61 (s, 2H), 8.32 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.14 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.01 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.19 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.75 (dd, J = 8.8 Hz, 2.0 Hz, 2H), 3.23 (t, J = 6.8 Hz, 4H), 1.98-1.90 (m, 2H), 1.80 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.26 (s, 3H)
實例185. (R)-5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-4-氟-3-(5-氟-6-(3-甲基-3-(吡咯啶-1-基甲基)氮雜環丁-1-基)吡啶-3-基)-1H-吲唑 LCMS m/z = 573.2 (M+H); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.43 (brs, 1H), 8.61 (s, 2H), 8.31 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.12 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 5.99 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.92 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.80 (dd, J = 8.0 Hz, 2.0 Hz , 2H), 2.62 (s, 2H), 2.48-2.41 (m, 4H), 1.79 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.72-1.63 (m, 4H), 1.37 (s, 3H)
實例186. (R)-4-((1-(5-(5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-6-氟-1H-吲唑-3-基)吡啶-2-基)-3-甲基氮雜環丁-3-基)甲基)𠰌啉 LCMS m/z = 571.3 (M+H); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.63 (s, 2H), 8.46 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 8.4 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.13 (q, J = 6.0 Hz, 1H), 3.77 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 3.70 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.58 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 2.57-2.54 (m, 2H), 2.37-2.36 (m, 4H), 1.80 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.38 (s, 3H)
實例187. (R)-((1-(5-(5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-4-氟-1H-吲唑-3-基)吡啶-2-基)-3-甲基氮雜環丁-3-基)甲基)二甲基氧化膦 LCMS m/z = 562.2 (M+H); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.32 (s, 1H), 8.61 (s, 2H), 8.45 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 8.8 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 8.8 Hz, 7.6 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.98 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.95-3.93 (m, 2H), 3.76-3.74 (m, 2H), 2.18 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 1.79 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.55 (s, 3H), 1.45 (s, 3H), 1.42 (s, 3H)
實例188. (R)-5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-6-氟-3-(6-(3-甲基-3-(吡咯啶-1-基甲基)氮雜環丁-1-基)吡啶-3-基)-1H-吲唑 LCMS m/z = 555.3 (M+H); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.05 (s, 1H), 8.63 (s, 2H), 8.46 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 8.8 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.13 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.78 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.69 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 2.62 (s, 2H), 2.47-2.33 (m, 4H), 1.80 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.72- 1.69 (m, 4H), 1.37 (s, 3H)
實例189. (R)-N-((1-(5-(5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-6-氟-1H-吲唑-3-基)吡啶-2-基)-3-甲基氮雜環丁-3-基)甲基)丙-2-胺 LCMS m/z = 543.2 (M+H); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.04 (s, 1H), 8.63 (s, 2H), 8.46 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 8.8 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.13 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 3.82 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.60 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 2.73-2.71 (m, 1H), 2.66 (s, 2H), 1.80 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.30 (s, 3H), 1.01 (d, J = 6.4 Hz, 6H)
實例190. (R)-N-((1-(5-(5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-4-氟-1H-吲唑-3-基)吡啶-2-基)-3-甲基氮雜環丁-3-基)甲基)丙-2-胺 LCMS m/z = 543.3 (M+H); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ  13.32 (brs, 1H), 8.61 (s, 2H), 8.44 (s, 1H), 7.88-7.85 (m, 1H), 7.24 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.11 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.98 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 3.83 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.61 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 2.73-2.65 (m, 3H), 1.79 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.31 (s, 3H), 1.05 (s, 6H)
實例191. (R)-5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-4-氟-3-(6-(3-甲基-3-(吡咯啶-1-基甲基)氮雜環丁-1-基)吡啶-3-基)-1H-吲唑 LCMS m/z = 555.3 (M+H); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.31 (s, 1H), 8.61 (s, 2H), 8.44 (s, 1H), 7.88-7.85 (m, 1H), 7.24 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.11 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.98 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 3.76 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 3.67 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 2.61 (s, 2H), 2.46-2.43 (m, 4H), 1.79 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.69-1.67 (m, 4H), 1.36 (s, 3H)
實例192. (R)-2-((1-(5-(5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-4-氟-1H-吲唑-3-基)吡啶-2-基)-3-甲基氮雜環丁-3-基)胺基)乙醇 LCMS m/z = 531.2 (M+H); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.31 (brs, 1H), 8.61 (s, 2H), 8.45 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 7.87 (dt, J = 8.8 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.11 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.98 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 4.54 (brs, 1H), 3.82 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.75 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.47 (q, J = 5.6 Hz, 2H), 2.62 (t, J = 6.0 Hz 2H), 1.79 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.42 (s, 3H)
實例193. (R)-((1-(5-(5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-6-氟-1H-吲唑-3-基)-3-氟吡啶-2-基)-3-甲基氮雜環丁-3-基)甲基)二甲基氧化膦 LCMS m/z = 580.2 (M+H); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.18 (s, 1H), 8.60 (s, 2H), 8.34 (s, 1H), 7.68 (dd, J = 13.2 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.17 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.12 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 3.87 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 2.20 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 1.80 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.56 (s, 3H), 1.46 (s, 3H), 1.43 (s, 3H)
實例194. (R)-5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-3-(5-氟-6-(3-甲基-3-((甲基磺醯基)甲基)氮雜環丁-1-基)吡啶-3-基)-6-甲氧基-1H-吲唑 LCMS m/z = 594.2 (M+H); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.93 (brs, 1H), 8.59 (s, 2H), 8.31 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 13.2 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 5.99 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 4.21 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.89-3.86 (m, 5H), 3.67 (s, 2H), 3.03 (s, 3H), 1.76 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.61 (s, 3H)
實例195. 名稱       (R)-5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-3-(2-(3-甲基-3-((甲基磺醯基)-甲基)氮雜環丁-1-基)嘧啶-5-基)-1H-吲唑 LCMS m/z = 547.2 (M+H); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.13 (s, 1H), 8.77 (s, 2H), 8.57 (s, 2H), 7.47 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 8.8 Hz, 2.0 Hz, 1H), 6.15 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 4.18 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.85 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.68 (s, 2H), 3.03 (s, 3H), 1.75 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.60 (s, 3H)
實例196. (R)-5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-4-氟-3-(5-氟-6-(3-甲基-3-((甲基磺醯基)甲基)氮雜環丁-1-基)吡啶-3-基)-1H-吲唑 LCMS m/z = 581.2 (M+H); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.45 (brs, 1H), 8.61 (s, 2H), 8.33 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.13 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 5.99 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.21 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.87 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.66 (s, 2H), 3.02 (s, 3H), 1.79 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.61 (s, 3H)
實例197. (R)-1-(5-(5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-4-氟-1H-吲唑-3-基)-3-氟吡啶-2-基)-N,3-二甲基氮雜環丁-3-胺 LCMS m/z = 519.1 (M+H); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.44 (brs, 1H), 8.61 (s, 2H), 8.34-8.29 (m, 1H), 7.73 (dt, J = 13.2 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 9.2 Hz, 7.6 Hz, 1H), 5.99 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 3.97 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.84 (dd, J = 8.4 Hz, 1.6 Hz, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.79 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.39 (s, 3H)
實例198. (R)-1-(1-(5-(5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-1H-吲唑-3-基)-3-氟吡啶-2-基)-3-甲基氮雜環丁-3-基)-4-甲基-1,4-氮雜磷雜環己烷4-氧化物 LCMS m/z = 603 (M+H); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.12 (s, 1H), 8.57 (s, 2H), 8.37 (s, 1H), 7.72 (dd, J = 13.2 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 9.2 Hz, 2.0 Hz, 1H), 6.14 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 3.93 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 3.84 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.79-2.69 (m, 2H), 2.55-2.52 (m, 2H), 1.91-1.75 (m, 7H), 1.42 (d, J = 13.2 Hz, 3H), 1.35 (s, 3H)
實例199. (R)-5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-3-(5-氟-6-(3-甲基-3-((甲基磺醯基)甲基)氮雜環丁-1-基)吡啶-3-基)-1H-吲唑 LCMS m/z = 564.3 (M+H); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.14 (s, 1H), 8.58 (s, 2H), 8.38 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 13.2, 1.6 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 6.15 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 4.22 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.88 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 2H), 3.68 (s, 2H), 3.04 (s, 3H), 1.76 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.62 (s, 3H)
實例200. (S)-5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-3-(5-氟-6-(3-甲基-3-((甲基磺醯基)甲基)氮雜環丁-1-基)吡啶-3-基)-1H-吲唑 LCMS m/z = 564.2 (M+H); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.12 (brs, 1H), 8.57 (s, 2H), 8.38 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 13.2 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 8.8 Hz, 2.4 Hz, 1H), 6.17 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 4.23 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.90 (dd, J = 8.0 Hz, 1.6 Hz, 2H), 3.67 (s, 2H), 3.03 (s, 3H), 1.77 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.62 (s, 3H)
實例201. 1-[5-[5-[(1S)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-1H-吲唑-3-基]-3-氟-2-吡啶基]-N,N,3-三甲基-氮雜環丁-3-胺 LCMS m/z = 515.1 (M+H); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ  11.67 (br s, 1H), 8.57 (s, 2H), 8.41 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 1.8, 13.1 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 2.3, 9.0 Hz, 1H), 6.18 - 6.12 (m, 1H), 4.50 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 4.04 (br s, 2H), 2.72 (d, J = 4.8 Hz, 6H), 1.77 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.69 (s, 3H)
實例202. 5-((S)-1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-3-(5-氟-6-((2S,3R)-2-甲基-3-((甲基磺醯基)甲基)氮雜環丁-1-基)吡啶-3-基)-1H-吲唑 LCMS m/z = 564.1 (M+H); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.13 (s, 1H), 8.57 (s, 2H), 8.41 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 13.2 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 8.8 Hz, 2.4 Hz, 1H), 6.17 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 4.38-4.33 (m, 1H), 4.32-4.28 (m, 1H), 3.90-3.86 (m, 1H), 3.58-3.54 (m, 2H), 3.00 (s, 3H), 2.89-2.85 (m, 1H), 1.77 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.56 (d, J = 6.0 Hz, 3H)
實例203. 5-((R)-1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-3-(6-((2S,3R)-2-甲基-3-((甲基磺醯基)甲基)氮雜環丁-1-基)吡啶-3-基)-1H-吲唑 LCMS m/z = 546.1 (M+H); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.01 (s, 1H), 8.60 (s, 2H), 8.50 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 8.4 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.8 Hz, 2.4 Hz 1H), 6.56 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.11 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.20-4.14 (m, 2H), 3.69 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.56-3.53 (m, 2H), 3.00 (s, 3H), 2.89-2.80 (m, 1H), 1.76 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.55 (d, J = 6.4 Hz, 3H)
實例204. 5-((R)-1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-3-(6-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲基磺醯基)甲基)氮雜環丁-1-基)吡啶-3-基)-1H-吲唑 LCMS m/z = 546.2 (M+H); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.01 (s, 1H), 8.60 (s, 2H), 8.52 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 8.8 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 9.2 Hz, 2.4 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.11 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 4.20-4.15 (m, 2H), 3.68 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.56-3.53 (m, 2H), 3.00 (s, 3H), 2.87-2.82 (m, 1H), 1.76 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.55 (d, J = 6.0 Hz, 3H)
實例205. 1-[5-[5-[(1S)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-1H-吲唑-3-基]-3-氟-2-吡啶基]-N,3-二甲基-氮雜環丁-3-胺 LCMS m/z = 501.1 (M+H); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.10 (br s, 1H), 8.57 (s, 2H), 8.36 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 1.8, 13.3 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 2.3, 9.0 Hz, 1H), 6.14 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 4.06 - 3.95 (m, 2H), 3.85 (dd, J = 2.1, 8.4 Hz, 2H), 2.33 (br d, J = 1.7 Hz, 1H), 2.25 (s, 3H), 1.76 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.40 (s, 3H)
實例206. 5-((R)-1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-3-(5-氟-6-((2S,3R)-2-甲基-3-((甲基磺醯基)甲基)氮雜環丁-1-基)吡啶-3-基)-1H-吲唑 LCMS m/z = 564.1 (M+H); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.12 (s, 1H), 8.58 (s, 2H), 8.37 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 13.2 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 8.8 Hz, 2.4 Hz, 1H), 6.15 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.39-4.28 (m, 2H), 3.91-3.86 (m, 1H), 3.61-3.50 (m, 2H), 3.00 (s, 3H), 2.89-2.83 (m, 1H), 1.77 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.54 (d, J = 6.0 Hz, 3H)
實例207. 5-((R)-1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-3-(5-氟-6-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲基磺醯基)甲基)氮雜環丁-1-基)吡啶-3-基)-1H-吲唑 LCMS m/z = 564.2 (M+H); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.12 (brs, 1H), 8.57 (s, 2H), 8.39 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 13.2 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 9.2 Hz, 2.8 Hz, 1H), 6.14 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 4.38-4.29 (m, 2H), 3.89-3.86 (m, 1H), 3.61-3.51 (m, 2H), 3.00 (s, 3H), 2.88-2.83 (m, 1H), 1.76 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.53 (d, J = 6.4 Hz, 3H)
實例208. 5-((S)-1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-3-(5-氟-6-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲基磺醯基)甲基)氮雜環丁-1-基)吡啶-3-基)-1H-吲唑 LCMS m/z = 564.2 (M+H); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.13 (brs, 1H), 8.57 (s, 2H), 8.37 (t, J = 3.2 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 13.2 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.11 (dd, J = 8.8 Hz, 2.4 Hz, 1H), 6.16 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 4.40-4.29 (m, 2H), 3.91-3.86 (m, 1H), 3.56-3.50 (m, 2H), 3.00 (s, 3H), 2.90-2.81 (m, 1H), 1.76 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.53 (d, J = 6.0 Hz, 3H)
實例209. N-(環丙基甲基)-1-[5-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-2-甲基-4-吡啶基)乙氧基]-1H-吲唑-3-基]-3-氟-2-吡啶基]-3-甲基-氮雜環丁-3-胺 LCMS m/z = 555.2 (M+H); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ  13.11 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.66 (dd, J = 1.8, 13.2 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.12 - 7.04 (m, 2H), 6.11 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 3.99 (br d, J = 8.1 Hz, 2H), 3.84 (br d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.39 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 2.29 (br s, 1H), 1.75 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.42 (s, 3H), 0.89 - 0.81 (m, 1H), 0.43 - 0.38 (m, 2H), 0.15 - 0.11 (m, 2H)
實例210. 5-[(1R)-1-(3,5-二氯-2-甲基-4-吡啶基)乙氧基]-3-[5-氟-6-[3-甲基-3-(甲基磺醯基甲基)氮雜環丁-1-基]-3-吡啶基]-1H-吲唑 LCMS m/z = 578.1 (M+H); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.13 (br s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.69 (dd, J = 1.8, 13.1 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 2.3, 9.0 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.11 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 4.21 (br d, J = 8.3 Hz, 2H), 3.88 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 3.67 (s, 2H), 3.03 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 1.75 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.61 (s, 3H)
實例211. (R)-4-(1-(5-(5-((R)-1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-1H-吲唑-3-基)吡啶-2-基)-3-甲基氮雜環丁-3-基)-2-甲基𠰌啉 LCMS m/z = 555.3 (M+H); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.99 (s, 1H), 8.59 (s, 2H), 8.51 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 8.4 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 8.8 Hz, 2.0 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.14 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.83-3.78 (m, 3H), 3.70 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.54-3.45 (m, 2H), 2.65-2.63 (m, 1H), 2.55-2.50 (m, 1H), 2.26-2.20 (m, 1H), 1.94 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 1.77 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.33 (s, 3H), 1.08 (d, J = 6.4 Hz, 3H)
實例212. (S)-4-(1-(5-(5-((R)-1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-1H-吲唑-3-基)吡啶-2-基)-3-甲基氮雜環丁-3-基)-2-甲基𠰌啉 LCMS m/z = 555.3 (M+H); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.99 (s, 1H), 8.59 (s, 2H), 8.51 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 8.4 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 8.8 Hz, 2.4 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.10 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 3.86-3.75 (m, 3H), 3.69 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.55-3.43 (m, 2H), 2.68-2.57 (m, 1H), 2.55-2.52 (m, 1H), 2.28-2.17 (m, 1H), 1.91 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 1.75 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.32 (s, 3H), 1.07 (d, J = 6.0 Hz, 3H)
實例213. (R)-4-(1-(5-(5-((R)-1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-1H-吲唑-3-基)-3-氟吡啶-2-基)-3-甲基氮雜環丁-3-基)-2-甲基𠰌啉 LCMS m/z = 571.2 (M+H); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.11 (s, 1H), 8.57 (s, 2H), 8.36 (s, 1H), 7.73 (dd, J = 12.8 Hz, 1.2 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 8.8 Hz, 2.0 Hz, 1H), 6.16 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 3.99-3.96 (m, 2H), 3.81-3.77 (m, 3H), 3.52-3.45 (m, 2H), 2.63-2.59 (m, 1H), 2.53-2.50 (m, 1H), 2.25-2.19 (m, 1H), 1.93 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 1.77 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.33 (s, 3H), 1.08 (d, J = 6.4 Hz, 3H)
實例214. (R)-二甲基((1-(5-(5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-1H-吲唑-3-基)吡啶-2-基)-3-甲基氮雜環丁-3-基)甲基)膦酸酯 LCMS m/z = 576.2 (M+H); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ  13.00 (s, 1H), 8.60 (s, 2H), 8.50 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.09 (dd, J = 9.2 Hz, 2.4 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.11 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.94 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.73 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.64 (s, 3H), 2.31-2.26 (d, J = 18.0 Hz, 2 H), 1.76 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.49 (s, 3H)
實例215. (R)-二甲基((1-(5-(5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-1H-吲唑-3-基)-3-氟吡啶-2-基)-3-甲基氮雜環丁-3-基)甲基)膦酸酯 LCMS m/z = 594.2 (M+H); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.12 (s, 1H), 8.58 (s, 2H), 8.37 (s, 1H), 7.70 (dd, J = 13.2 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 6.8 Hz, 2.4 Hz, 1H), 6.14 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 4.09 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 3.83 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.64 (s, 3H), 2.31-2.27 (d, J = 18.0 Hz, 2H), 1.76 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.49 (s, 3H)
實例216. (S)-4-(1-(5-(5-((R)-1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-1H-吲唑-3-基)-3-氟吡啶-2-基)-3-甲基氮雜環丁-3-基)-2-甲基𠰌啉 LCMS m/z = 571.3 (M+H); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.11 (s, 1H), 8.57 (s, 2H), 8.37-8.37 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 13.2 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 9.2 Hz, 2.4 Hz, 1H), 6.14 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 3.98 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.82-3.75 (m, 3H), 3.51-3.44 (m, 2H), 2.63-2.55 (m, 1H), 2.54-2.51 (m, 1H), 2.22 (td, J = 11.2 Hz, 3.2 Hz, 1H), 1.91 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 1.76 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.34 (s, 3H), 1.07 (d, J = 6.0 Hz, 3H)
實例217. 3-(1-(5-(5-((R)-1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-1H-吲唑-3-基)-3-氟吡啶-2-基)-3-甲基氮雜環丁-3-基)-6-氧雜-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷 LCMS m/z = 569.3 (M+H); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ  13.12 (s, 1H), 8.57 (s, 2H), 8.38 (s, 1H), 7.72 (dd, J = 13.2 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 8.8 Hz, 2.0 Hz, 1H), 6.14 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.49 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 4.19 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.85 (dd, J = 8.4 Hz, 2.0 Hz, 1H), 2.99 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 2.88-2.83 (m, 3H), 2.17 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 1.75 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.51 (s, 3H)                                                                                                       
實例218. (1S,4S)-5-(1-(5-(5-((R)-1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-1H-吲唑-3-基)-3-氟吡啶-2-基)-3-甲基氮雜環丁-3-基)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷 LCMS m/z = 569.2 (M+H); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.11 (s, 1H), 8.57 (s, 2H), 8.37 (s, 1H), 7.72 (dd, J = 13.2 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 8.8 Hz, 2.0 Hz, 1H), 6.15 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.43 (s, 1H), 4.26 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.93 (dd, J = 8.4 Hz, 1.6 Hz, 1H), 3.87 (dd, J = 8.4 Hz, 2.0 Hz, 1H), 3.74 (s, 1H), 3.59-3.55 (m, 2H), 2.90 (s, 2H), 1.78-1.73 (m, 4H), 1.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 1.53 (s, 3H)
實例219. (R)-N-(環丙基甲基)-1-(5-(5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-1H-吲唑-3-基)吡啶-2-基)-3-甲基氮雜環丁-3-胺 LCMS m/z = 523.3 (M+H); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.98 (s, 1H), 8.60 (s, 2H), 8.50 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 8.4 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 8.8 Hz, 2.0 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.13 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.84 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.75 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 2.41 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 1.76 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.41 (s, 3H), 0.89-0.81 (m, 1H), 0.43-0.39 (m, 2H), 0.15-0.12 (m, 2H)
實例220. 1-[4-[1-[5-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-1H-吲唑-3-基]-3-氟-2-吡啶基]-3-甲基-氮雜環丁-3-基]哌𠯤-1-基]乙酮 LCMS m/z = 598 (M+H); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ  13.13 (s, 1H), 8.57 (s, 2H), 8.37 (s, 1H), 7.72 (br d, J = 13.2 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 2.2, 8.9 Hz, 1H), 6.14 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 4.06 - 3.96 (m, 3H), 3.83 (br d, J = 7.1 Hz, 2H), 3.44 (br s, 3H), 2.41 (br s, 2H), 2.35 (br s, 2H), 2.00 (s, 3H), 1.76 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.32 (s, 3H)
實例221. 1-[5-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-2-甲基-4-吡啶基)乙氧基]-1H-吲唑-3-基]-3-氟-2-吡啶基]-N-異丙基-3-甲基-氮雜環丁-3-胺 LCMS m/z = 543.2 (M+H); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.10 (br s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.67 (dd, J = 1.7, 13.2 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 2.3, 9.0 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.11 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 3.97 - 3.85 (m, 4H), 3.02 - 2.88 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 1.76 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.48 (s, 3H), 0.99 (d, J = 6.2 Hz, 6H)
實例222. 3-(1-(5-(5-((R)-1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-1H-吲唑-3-基)吡啶-2-基)-3-甲基氮雜環丁-3-基)-6-氧雜-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷 LCMS m/z = 551.3 (M+H); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.99 (s, 1H), 8.59 (s, 2H), 8.52 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 8.4 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.09 (dd, J = 8.8 Hz, 2.0 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.11 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.05 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.73 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.01 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 2.89-2.83 (m, 3H), 2.17 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 1.76 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.50 (s, 3H)
實例223. (1R,4R)-5-(1-(5-(5-((R)-1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-1H-吲唑-3-基)-3-氟吡啶-2-基)-3-甲基氮雜環丁-3-基)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷 LCMS m/z = 569.3 (M+H); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.10 (s, 1H), 8.27 (s, 2H), 8.36 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 13.2 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 9.2 Hz, 2.0 Hz, 1H), 6.14  (q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.27 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.07 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.92 (d, J = 8.4 Hz, 1H),  3.86 (dd, J = 8.4 Hz, 1.6 Hz, 1H), 3.75 (s, 1H), 3.59-3.56 (m, 2H), 2.90 (s, 2H), 1.77-1.73 (m, 4H), 1.65 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 1.52 (s, 3H)
實例224. (R)-1-(5-(5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-1H-吲唑-3-基)吡啶-2-基)-N-異丁基-3-甲基氮雜環丁-3-胺 LCMS m/z = 525.3 (M+H); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.98 (s, 1H), 8.60 (s, 2H), 8.51 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.09 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.12 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 3.84 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 3.75 (d, J = 8 Hz, 2H), 2.35 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 1.76 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.63-1.60 (m, 1H),  1.43 (s, 3H), 0.91 (d, J = 6.4 Hz, 6H)
實例225. 1-[5-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-1H-吲唑-3-基]-2-吡啶基]-3-甲基-N-[(1R)-1-甲基丙基]氮雜環丁-3-胺 LCMS m/z = 525 (M+H); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.20 (br s, 1H), 10.10 - 10.00 (m, 1H), 8.60 (s, 2H), 8.38 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.26 (br d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.14 - 7.11 (m, 1H), 7.02 (br d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.14 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 4.69 - 4.57 (m, 2H), 4.28 (br d, J = 9.7 Hz, 2H), 3.30 (br s, 1H), 1.79 - 1.73 (m, 7H), 1.61 - 1.50 (m, 1H), 1.24 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.96 (t, J = 7.5 Hz, 3H)
實例226. (R)-1-(1-(5-(5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-1H-吲唑-3-基)吡啶-2-基)-3-甲基氮雜環丁-3-基)-4-甲基-1,4-氮雜磷雜環己烷4-氧化物 LCMS m/z = 585.3 (M+H); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ  13.00 (s, 1H), 8.60 (s, 2H), 8.51 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.09 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.12 (q, J = 6.8 Hz , 1H), 3.77-3.73 (m, 4H), 2.80-2.76 (m, 2H), 2.53-2.47 (m, 2H), 1.93-1.79 (m, 4H),1.76 (d, J = 6.8 Hz, 3H),1.42 (d, J = 13.2 Hz, 3H), 1.34 (s, 3H)
實例227. 1-[5-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-1H-吲唑-3-基]-2-吡啶基]-3-甲基-N-丙基-氮雜環丁-3-胺 LCMS m/z = 511 (M+H); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.89 (br s, 2H), 8.59 (s, 2H), 8.44 - 8.41 (m, 1H), 8.20 (br d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 2.3, 9.0 Hz, 1H), 6.92 (br d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.14 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.49 (br d, J = 9.5 Hz, 2H), 4.18 (br d, J = 9.8 Hz, 2H), 2.97 - 2.89 (m, 2H), 1.77 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.74 - 1.67 (m, 5H), 0.98 (t, J = 7.4 Hz, 3H)
實例228. 1-[5-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-1H-吲唑-3-基]-2-吡啶基]-3-甲基-N-[(1S)-1-甲基丙基]氮雜環丁-3-胺 LCMS m/z = 527.2 (M+H); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.65 - 12.93 (m, 1H), 9.97 (br s, 1H), 9.88 (br s, 1H), 8.60 (s, 2H), 8.42 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.21 (br d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 2.3, 9.0 Hz, 1H), 6.96 (br d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.14 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 4.60 - 4.48 (m, 2H), 4.24 (br d, J = 9.3 Hz, 2H), 3.31 (br s, 1H), 1.78 - 1.75 (m, 6H), 1.60 - 1.50 (m, 1H), 1.23 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.96 (t, J = 7.5 Hz, 3H)
實例229. (1S,4S)-5-(1-(5-(5-((R)-1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-1H-吲唑-3-基)吡啶-2-基)-3-甲基氮雜環丁-3-基)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷 LCMS m/z = 551.3 (M+H); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.97 (s, 1H), 8.59 (s, 2H), 8.51 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 8.4 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.10 (dd, J = 8.8 Hz, 1.6 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.13 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.43 (s, 1H), 4.12 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.95 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.76-3.73 (m, 2H), 3.61-3.55 (m, 2H), 2.91-2.83 (m, 2H), 1.77-1.75 (m, 4H), 1.67 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 1.51 (s, 3H)
實例230. 1-[5-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-1H-吲唑-3-基]-2-吡啶基]-N-(二甲基磷醯基-甲基)-3-甲基-氮雜環丁-3-胺 LCMS m/z = 589 (M+H); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.01 (s, 1H), 8.58 (s, 2H), 8.52 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 2.3, 8.6 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.09 (dd, J = 2.2, 9.0 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.09 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 3.88 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 3.74 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 2.84 (br d, J = 7.7 Hz, 2H), 1.75 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.43 (s, 3H), 1.42 (s, 3H), 1.39 (s, 3H)
實例231. (1R,4R)-5-(1-(5-(5-((R)-1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-1H-吲唑-3-基)吡啶-2-基)-3-甲基氮雜環丁-3-基)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷 LCMS m/z = 551.3 (M+H); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.98 (s, 1H), 8.59 (s, 2H), 8.50 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 8.4 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.09 (d, J = 9.2 Hz, 2.4 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.11 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.43 (s, 1H), 4.11 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.93 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.79 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.75-3.71 (m, 2H), 3.61-3.55 (m, 2H), 2.92-2.84 (m, 2H), 1.77-1.75 (m, 4H), 1.67-1.64 (m, 1H), 1.51 (s, 3H)
實例232. (R)-N-烯丙基-1-(5-(5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-1H-吲唑-3-基)吡啶-2-基)-3-甲基氮雜環丁-3-胺 LCMS m/z = 509.2 (M+H); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.97 (s, 1H), 8.59 (s, 2H), 8.50 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 8.8 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 9.2 Hz, 2.4 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.10 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 5.96-5.85 (m, 1H), 5.24-5.19 (m, 1H), 5.06 (dd, J = 10.0 Hz, 1.6 Hz, 1H), 3.85 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.75 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.21 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 1.76 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.44 (s, 3H)
實例233. (R)-1-(5-(5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-1H-吲唑-3-基)吡啶-2-基)-N,3-二甲基氮雜環丁-3-胺 LCMS m/z = 483.2 (M+H); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.97 (s, 1H), 8.59 (s, 2H), 8.50 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 8.4 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 8.8 Hz, 2.0 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.11 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.83 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 3.73 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.76 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.40 (s, 3H)
實例234. (R)-N-烯丙基-1-(5-(5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-1H-吲唑-3-基)嘧啶-2-基)-3-甲基氮雜環丁-3-胺 LCMS m/z = 510.2 (M+H); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.12 (s, 1H), 8.75 (s, 2H), 8.57 (s, 2H), 7.47 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 2.4 Hz, 9.2 Hz, 1H), 6.15 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 5.86-5.60 (m, 1H), 5.21 (dd, J = 17.6 Hz, 1.6 Hz, 1H), 5.04 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.96 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.82 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.20 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 1.75 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.43 (s, 3H)
實例235. (R)-N-(環丙基甲基)-1-(5-(5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-1H-吲唑-3-基)嘧啶-2-基)-3-甲基氮雜環丁-3-胺 LCMS m/z = 524.3 (M+H); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.11 (brs, 1H), 8.76 (s, 2H), 8.57 (s, 2H), 7.47 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 8.8 Hz, 2.4 Hz, 1H), 6.15 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.00-3.98 (m, 2H), 3.85-3.83 (m, 2H), 2.49-2.42 (m, 2H), 1.76 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.43(s, 3H), 0.92-0.84 (m, 1H), 0.45-0.42 (m, 2H), 0.18-0.16 (m, 2H)
實例236. (R)-1-(5-(5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-1H-吲唑-3-基)嘧啶-2-基)-N-異丙基-3-甲基氮雜環丁-3-胺 LCMS m/z = 512.3 (M+H); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.12 (s, 1H), 8.75(s, 2H), 8.57 (s, 2H), 7.48 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.11 (dd, J = 9.2 Hz, 1.2 Hz, 1H), 6.16 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 3.88 (s, 4H), 3.01-2.87 (m, 1H)), 1.76 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.45 (s, 3H), 1.00 (d, J = 6.0 Hz, 6H)
實例237. (R)-N-(環丙基甲基)-1-(5-(5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-1H-吲唑-3-基)-6-氟吡啶-2-基)-3-甲基氮雜環丁-3-胺 LCMS m/z = 541.3 (M+H); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ  13.10 (s, 1H), 8.58 (s, 2H), 7.83 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 8.8 Hz, 2.4 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.39 (dd, J = 8.0 Hz, 1.6 Hz, 1H), 6.03 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 3.87 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.76 (dd, J = 8.0 Hz, 2.0 Hz, 2H), 2.42 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 1.74 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.41 (s, 3H), 0.90-0.83 (m, 1H), 0.44-0.39 (m, 2H), 0.16-0.12 (m, 2H)
實例238. (R)-1-(5-(5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-1H-吲唑-3-基)嘧啶-2-基)-N-乙基-3-甲基氮雜環丁-3-胺 LCMS m/z = 498.2 (M+H); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.13 (s, 1H), 8.75 (s, 2H), 8.57 (s, 2H), 7.47 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 8.8 Hz, 2.0 Hz, 1H), 6.16 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.95 (d, J = 8.4Hz, 2H), 3.82 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 2.58-2.55 (m, 2H), 1.75 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.41 (s, 3H), 1.04 (t, J = 7.2 Hz, 3H)
實例239. 1-[5-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-1H-吲唑-3-基]-2-吡啶基]-N-乙基-3-甲基-氮雜環丁-3-胺 LCMS m/z = 497.1 (M+H); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.35 (br s, 1H), 10.03 (br s, 2H), 8.60 (s, 2H), 8.40 (br s, 1H), 8.26 (br d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.52 (br d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.20 (br s, 1H), 7.13 (br d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.98 (br d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.14 (br d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.53 (br d, J = 9.7 Hz, 2H), 4.21 (br d, J = 9.3 Hz, 2H), 3.03 (br s, 2H), 1.77 (br d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.70 (s, 3H), 1.28 (br t, J = 6.7 Hz, 3H)
實例240. (R)-N-烯丙基-1-(5-(5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-1H-吲唑-3-基)-6-氟吡啶-2-基)-3-甲基氮雜環丁-3-胺 LCMS m/z = 527.2 (M+H); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ) 8.58 (s, 2H), 7.85-7.80 (m, 1H), 7.47 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 8.8 Hz, 1.6 Hz, 1H), 6.91 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 6.39 (dd, J = 8.0 Hz, 2.4 Hz, 1H), 6.03 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 5.94-5.85 (m, 1H), 5.23 (dd, J = 17.2 Hz, 1.6 Hz, 1H), 5.05 (dd, J = 10.0 Hz, 2.4 Hz, 1H), 3.87 (dd, J = 8.0 Hz, 2.4 Hz, 2H), 3.76 (dd, J = 8.0 Hz, 1.2 Hz, 2H), 3.19 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 1.74 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.43 (s, 3H)
實例241. (R)-2-(3-胺基-1-(5-(5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-1H-吲唑-3-基)-3-氟吡啶-2-基)氮雜環丁-3-基)乙腈 LCMS m/z = 512.2 (M+H); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.10 (s, 1H), 8.54 (s, 2H), 8.35 (s, 1H), 7.69 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.06 (d, J = 9.2 Hz, 2.0 Hz, 1H), 6.11 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 4.02 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 3.92 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 2.99 (s, 2H), 1.72 (d, J = 6.8 Hz, 3H)
實例242. (R)-1-(6-(5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-1H-吲唑-3-基)嗒𠯤-3-基)-N-異丁基-3-甲基氮雜環丁-3-胺 LCMS m/z = 526.4 (M+H); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.56 (s, 2H), 7.97-7.94 (m, 2H), 7.49 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 9.2 Hz, 2.4 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.10 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.94 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.85 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 2.35 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 1.77 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.63-1.56 (m, 1H), 1.44 (s, 3H), 0.91 (d, J = 6.4 Hz, 6H)
實例243. (R)-N-(環丙基甲基)-1-(5-(5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-1H-吲唑-3-基)-4-氟吡啶-2-基)-3-甲基氮雜環丁-3-胺 LCMS m/z = 541.3 (M+H); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.14 (s, 1H), 8.59 (s, 2H), 8.29 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 8.8 Hz, 2.0 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.38 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 5.98 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 3.85 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.75 (dd, J = 8.0 Hz, 1.2 Hz, 2H), 2.40 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 1.73 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.41 (s, 3H), 0.89-0.83 (m, 1H), 0.44-0.39 (m, 2H), 0.16-0.12 (m, 2H)
實例244. (R)-1-(6-(5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-1H-吲唑-3-基)嗒𠯤-3-基)-N-異丙基-3-甲基氮雜環丁-3-胺 LCMS m/z = 512.3 (M+H); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.19 (s, 1H), 8.56 (s, 2H), 7.97-7.94 (m, 2H), 7.48 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 9.2 Hz, 2.4 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.14 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 3.93 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.88 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 2.99-2.93 (m, 1H), 1.77 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.49 (s, 3H), 1.01 (d, J = 6.4 Hz, 6H)
實例245. (R)-1-(5-(5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-1H-吲唑-3-基)-3-氟吡啶-2-基)-N-異丁基-N,3-二甲基氮雜環丁-3-胺 LCMS m/z = 557.3 (M+H); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.12 (s, 1H), 8.57 (s, 2H), 8.37 (s, 1H), 7.71 (dd, J = 13.2 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 9.2 Hz, 2.4 Hz, 1H), 6.14 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.87-3.80 (m, 4H), 2.07 (s, 3H), 1.99 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 1.76 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.70-1.64 (m, 1H), 1.32 (s, 3H), 0.87 (d, J = 6.0 Hz, 6H)
實例246. (R)-N-(環丙基甲基)-1-(5-(5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-1H-吲唑-3-基)-3-氟吡啶-2-基)-N,3-二甲基氮雜環丁-3-胺 LCMS m/z = 555.3 (M+H); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.12 (s, 1H), 8.57 (s, 2H), 8.37 (s, 1H), 7.72 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 8.8 Hz, 2.0 Hz, 1H), 6.17 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 3.92 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 3.82 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.13 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 1.77 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.30 (s, 3H), 0.85-0.78 (m, 1H), 0.48-0.46 (m, 2H), 0.13-0.08 (m, 2H)
實例247. N-(環丙基甲基)-1-[5-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-1H-吲唑-3-基]-3-氟-2-吡啶基]-3-乙基-氮雜環丁-3-胺 LCMS m/z = 555.2 (M+H); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.20 (br s, 1H), 9.76 (br s, 2H), 8.57 (s, 2H), 8.41 (s, 1H), 7.80 (dd, J = 1.7, 13.0 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 2.1, 9.0 Hz, 1H), 6.14 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 4.41 (br d, J = 9.2 Hz, 2H), 4.15 (br d, J = 8.9 Hz, 2H), 2.91 - 2.83 (m, 2H), 1.99 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.76 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.14 - 1.04 (m, 4H), 0.64 - 0.56 (m, 2H), 0.42 (q, J = 4.7 Hz, 2H)
實例248. 2-[3-(烯丙基胺基)-1-[5-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-1H-吲唑-3-基]-3-氟-2-吡啶基]氮雜環丁-3-基]乙腈 LCMS m/z = 552 (M+H); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.11 (s, 1H), 8.57 (s, 2H), 8.39 (s, 1H), 7.73 (dd, J = 1.7, 13.1 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.25 - 7.17 (m, 1H), 7.10 (dd, J = 2.1, 9.0 Hz, 1H), 6.14 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 5.98 - 5.84 (m, 1H), 5.26 (dd, J = 1.7, 17.1 Hz, 1H), 5.07 (dd, J = 1.6, 10.3 Hz, 1H), 4.12 - 4.04 (m, 2H), 4.03 - 3.96 (m, 2H), 3.27 - 3.19 (m, 2H), 3.14 (s, 2H), 2.77 (br t, J = 6.5 Hz, 1H), 1.76 (d, J = 6.6 Hz, 3H)
實例249. (R)-N-(環丙基甲基)-1-(6-(5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-1H-吲唑-3-基)嗒𠯤-3-基)-3-甲基氮雜環丁-3-胺 LCMS m/z = 524.3 (M+H); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.18 (s, 1H), 8.56 (s, 2H), 7.97-7.94 (m, 2H), 7.47 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.10 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 3.95 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.84 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 2.41 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 1.77 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.44 (s, 3H), 0.88-0.87 (m, 1H), 0.41 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 0.14 (d, J = 4.0 Hz, 2H)
實例250. 2-[3-(環丙基甲基-胺基)-1-[5-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-2-甲基-4-吡啶基)乙氧基]-1H-吲唑-3-基]-3-氟-2-吡啶基]氮雜環丁-3-基]乙腈 LCMS m/z = 580 (M+H); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.19 (br s, 1H), 10.30 (br s, 2H), 8.42 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.81 (dd, J = 1.5, 13.0 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.13 - 7.07 (m, 2H), 6.12 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 4.57 (br d, J = 9.9 Hz, 2H), 4.33 - 4.25 (m, 2H), 3.58 (s, 2H), 2.97 (br s, 2H), 2.58 (s, 3H), 1.76 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.17 - 1.09 (m, 1H), 0.66 - 0.56 (m, 2H), 0.50 - 0.40 (m, 2H)
實例251. (R)-2-(1-(5-(5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-1H-吲唑-3-基)-3-氟吡啶-2-基)-3-(吡咯啶-1-基)氮雜環丁-3-基)乙腈 LCMS m/z = 566.2 (M+H); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.14 (s, 1H), 8.57 (s, 2H), 8.39 (s, 1H), 7.73(dd, J = 7.6 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 8.8 Hz, 2.0 Hz, 1H), 6.14 (q, J =6.8 Hz, 1H), 4.26 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.00 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 3.19 (s, 2H), 2.72-2.65 (m, 4H), 1.77-1.75 (m, 7H)
實例252. (R)-2-(1-(5-(5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-1H-吲唑-3-基)-3-氟吡啶-2-基)-3-(二甲基胺基)氮雜環丁-3-基)乙腈 LCMS m/z = 540.3 (M+H); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.14 (s, 1H), 8.57 (s, 2H), 8.39 (s, 1H), 7.74 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.10 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.15 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.09-4.03 (m, 4H), 3.08 (s, 2H), 2.22 (s, 6H), 1.76 (d, J = 6.4 Hz, 3H)
實例253. (R)-2-(1-(5-(5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-1H-吲唑-3-基)-3-氟吡啶-2-基)-3-(異丁基胺基)氮雜環丁-3-基)乙腈二鹽酸鹽 LCMS m/z = 568.2 (M+H); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.19 (br s, 1H), 10.01 (br s, 2H), 8.57 (s, 2H), 8.44 (s, 1H), 7.83 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.11 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.15 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 4.56 (br d, J = 10.0 Hz, 2H), 4.28 (br d, J = 9.9 Hz, 2H), 3.59 (s, 2H), 2.89 (br s, 2H), 2.10 - 1.99 (m, 1H), 1.77 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.00 (d, J = 6.6 Hz, 6H)
實例254. (R)-2-(1-(5-(5-(1-(3,5-二氯-2-甲基吡啶-4-基)乙氧基)-1H-吲唑-3-基)-3-氟吡啶-2-基)-3-(異丁基胺基)氮雜環丁-3-基)乙腈 LCMS m/z = 582.2 (M+H); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.11 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.71 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.12 - 7.05 (m, 2H), 6.11 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 4.07 - 3.98 (m, 5H), 3.11 (s, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.34 (br s, 2H), 1.76 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.61 (quind, J = 6.6, 13.2 Hz, 1H), 0.92 (d, J = 6.5 Hz, 6H)
實例255. (R)-1-(5-(5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-1H-吲唑-3-基)-3-氟吡啶-2-基)-3-異丙基氮雜環丁-3-胺 LCMS m/z = 515.3 (M+H); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.11 (s, 1H), 8.57 (s, 2H), 8.36 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 13.2 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 9.2 Hz, 2.0 Hz, 1H), 6.14 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 4.02 (dd, J = 8.4 Hz, 1.6 Hz, 2H), 3.81 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 1.98-1.91 (m, 1H), 1.76 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.92 (d, J = 7.2 Hz, 6H)
實例256. (R)-3-環丁基-1-(5-(5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-1H-吲唑-3-基)-3-氟吡啶-2-基)氮雜環丁-3-胺 LCMS m/z = 527.3 (M+H); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ  13.12 (s, 1H), 8.57 (s, 2H), 8.36 (t, J = 1.2 Hz, 1H)), 7.69 (dd, J = 13.2 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 8.8 Hz, 2.4 Hz, 1H), 6.15 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.04-4.02 (m, 2H), 3.85-3.82 (m, 2H), 2.68-2.66 (m, 1H), 1.97-1.82 (m, 6H), 1.76  (d, J = 6.4 Hz, 3H)
實例257. (R)-2-(1-(5-(5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-1H-吲唑-3-基)-3-氟吡啶-2-基)-3-(異丙基(甲基)胺基)氮雜環丁-3-基)乙腈 LCMS m/z = 568.3 (M+H); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.14 (s, 1H), 8.57 (s, 2H), 8.39 (s, 1H), 7.76 (dd, J = 13.2 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 8.8 Hz, 2.0 Hz, 1H), 6.17 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 4.08-4.03 (m, 4H), 3.11 (s, 2H), 3.00-2.94 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 1.77 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.02 (d, J = 6.4 Hz, 6H)
實例258. (R)-1-(5-(5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-1H-吲唑-3-基)-3-氟吡啶-2-基)-3-異丁基氮雜環丁-3-胺 LCMS m/z = 529.3 (M+H); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.11 (s, 1H), 8.58 (s, 2H), 8.36 (s, 1H), 7.68 (dd, J = 12.8 Hz, 1.2 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.10 (dd, J = 8.8 Hz, 2.4 Hz, 1H), 6.14 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.02 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.89 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 1.93-1.87 (m, 1H), 1.76 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.65 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 0.93 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。
實例259. (R)-2-(3-胺基-1-(5-(5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-1H-吲唑-3-基)-3-氟吡啶-2-基)氮雜環丁-3-基)乙醇 LCMS m/z = 517.2 (M+H); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.11 (s, 1H), 8.57 (s, 2H), 8.36 (s, 1H), 7.68 (dd, J = 13.2 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 8.8 Hz, 2.0 Hz, 1H), 6.14 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.05 (dd, J = 8.4 Hz, 2.0 Hz, 2H), 3.85 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 3.65 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.90 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.76 (d, J = 6.4 Hz, 3H)
實例260. 1-[5-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-1H-吲唑-3-基]-3-氟-2-吡啶基]-3-乙基-氮雜環丁-3-胺 LCMS m/z = 501.1 (M+H); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.68 (br s, 3H), 8.57 (s, 2H), 8.41 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 2.3, 9.0 Hz, 1H), 6.14 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 4.25 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.17 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 3.44 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 2.00 - 1.90 (m, 2H), 1.76 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.05 (dt, J = 1.6, 7.2 Hz, 4H)
實例261. (R)-5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-3-(5-氟-6-(3-甲基-3-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)氮雜環丁-1-基)吡啶-3-基)-1H-吲唑 LCMS m/z = 585.3 (M+H); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.17 (s, 1H), 8.57 (s, 2H), 8.38 (s, 1H), 7.73 (dd, J = 13.2 Hz, 1.2 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 9.2 Hz, 2.4 Hz, 1H), 6.14 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.15 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.00 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.69 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.28-3.01 (m, 6H), 1.92-1.85 (m, 4H), 1.76 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.56 (s, 3H)
實例262. (R)-3-(環丙基甲基)-1-(5-(5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-1H-吲唑-3-基)-3-氟吡啶-2-基)氮雜環丁-3-胺 LCMS m/z = 527.3 (M+H); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.10  (brs, 1H), 8.57 (s, 2H), 8.36 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 13.2 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 9.2Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.10 (dd, J = 8.8 Hz, 1.6 Hz, 1H), 6.14 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 4.07 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.87 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 1.76 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.63 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 0.88-0.84 (m, 1H), 0.47-0.45 (m, 2H), 0.16-0.14 (m, 2H)
實例263. (R)-1-(5-(5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-1H-吲唑-3-基)-3-氟吡啶-2-基)-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)氮雜環丁-3-胺 LCMS m/z = 557.3 (M+H); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.14 (s, 1H), 8.57 (s, 2H), 8.39 (s, 1H), 7.74 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.11 (dd, J = 8.8 Hz, 2.0 Hz, 1H), 6.14 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 4.17 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.02-3.92 (m, 4H), 3.33-3.26 (m, 2H), 1.98-1.92 (m, 1H), 1.76 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.66-1.61 (m, 2H), 1.49-1.39 (m, 2H)
實例264. (R)-3-烯丙基-1-(5-(5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-1H-吲唑-3-基)-3-氟吡啶-2-基)氮雜環丁-3-胺 LCMS m/z = 513.3 (M+H); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.12 (s, 1H), 8.58 (s, 2H), 8.37 (s, 1H), 7.70 (dd, J = 13.2 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 8.8 Hz, 2.0 Hz, 1H), 6.15 (q, J= 6.8 Hz,1H), 6.01-5.94 (m, 1H), 5.22-5.14 (m, 2H), 4.00 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.86 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 2.47 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 1.76 (d, J = 6.8 Hz, 3H)
實例265. (R)-1-(5-(5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-1H-吲唑-3-基)-3-氟吡啶-2-基)-3-丙基氮雜環丁-3-胺 LCMS m/z = 515.3 (M+H); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.11 (s, 1H), 8.57 (s, 2H), 8.36 (s, 1H), 7.68 (dd, J = 13.2 Hz, 1.2 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.10 (dd, J = 8.8 Hz, 2.0 Hz, 1H), 6.14 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 3.96 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.84 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 1.76 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.69-1.65 (m, 2H), 1.47-1.38 (m, 2H), 0.95 (t, J = 7.2 Hz, 3H)
實例266. (R)-1-(3-胺基-1-(5-(5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-1H-吲唑-3-基)-3-氟吡啶-2-基)氮雜環丁-3-基)-2-甲基丙-2-醇 LCMS m/z = 545.3 (M+H); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.14 (s, 1H), 8.57 (s, 2H), 8.37 (s, 1H), 7.69 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.05 (dd, J = 9.2 Hz, 1.6 Hz, 1H), 6.14 (q, J = 6.0 Hz, 1H), 4.43 (brs, 1H), 4.16 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.97 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 1.92 (s, 2H), 1.76 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.18 (s, 6H)
實例267. (R)-2-(3-胺基-1-(6-(5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-1H-吲唑-3-基)嗒𠯤-3-基)氮雜環丁-3-基)乙醇 LCMS m/z = 500.2 (M+H); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.18 (s, 1H), 8.56 (s, 2H), 8.01-7.92 (m, 2H), 7.47 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 8.8 Hz, 2.4 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.08 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.07 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.84 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 3.67 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.93 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.77 (d, J = 6.4 Hz, 3H)
實例268. (R)-1-(5-(5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-1H-吲唑-3-基)-3-氟吡啶-2-基)-3-甲基-N-(2-(吡咯啶-1-基)乙基)氮雜環丁-3-胺 LCMS m/z = 584.4 (M+H); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.12 (s, 1H), 8.58 (s, 2H), 8.36 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 13.2 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 9.2 Hz, 2.4 Hz, 1H), 6.14 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 3.97 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.87 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 2.68-2.62 (m, 2H), 2.54-2.53 (m, 2H), 2.49-2.43 (m, 4H), 1.76 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.69-1.67 (m, 4H), 1.43 (s, 3H)
實例269. (R)-5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-3-(6-(3-甲基-3-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)氮雜環丁-1-基)嗒𠯤-3-基)-1H-吲唑 LCMS m/z = 568.3 (M+H); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.20 (s, 1H), 8.56 (s, 2H), 7.97 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 9.2 Hz, 2.4 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.08 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.06 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.97 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.53 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.61 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.49-2.45 (m, 4H), 1.77 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.69-1.64 (m, 4H), 1.55 (s, 3H)
實例270. (R)-1-(5-(5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-1H-吲唑-3-基)-3-氟吡啶-2-基)-3-(2-(甲基磺醯基)乙基)氮雜環丁-3-胺 LCMS m/z = 579.4 (M+H); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.11 (s, 1H), 8.57 (s, 2H), 8.37 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 13.2 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 8.8 Hz, 2.4 Hz, 1H), 6.14 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.04 (dd, J = 8.8 Hz, 1.6 Hz, 2H), 3.86 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 3.30-3.25 (m, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.25 (brs, 2H), 2.18-2.11 (m, 2H), 1.76 (d, J = 6.8 Hz, 3H)
實例271. (R)-1-(5-(5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-1H-吲唑-3-基)-3-氟吡啶-2-基)-3-(3-甲基丁-2-烯-1-基)氮雜環丁-3-胺 LCMS m/z = 541.3 (M+H); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.10 (brs, 1H), 8.57 (s, 2H), 8.36 (s, 1H), 7.69 (dd, J = 13.2 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.11 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.14 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 5.31 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.97 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.86 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.41 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 1.76 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.72 (s, 3H), 1.66 (s, 3H)
實例272. (R)-3-(環丙基甲基)-1-(6-(5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-1H-吲唑-3-基)嗒𠯤-3-基)氮雜環丁-3-胺 LCMS m/z = 510.3 (M+H); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.13 (s, 1H), 8.52 (s, 2H), 7.93-7.91 (m, 2H), 7.43 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 8.8 Hz, 2.4 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.04 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 4.05 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.80 (dd, J = 8.4 Hz, 2.4 Hz, 2H), 1.73 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.61 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 0.87-0.81 (m, 1H), 0.45-0.41 (m, 2H), 0.14-0.10 (m, 2H)
實例273. (R)-1-(5-(5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-1H-吲唑-3-基)-3-氟吡啶-2-基)-3-(2-甲氧基乙基)氮雜環丁-3-胺 LCMS m/z = 531.3 (M+H); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.10 (s, 1H), 8.57 (s, 2H), 8.36 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 13.2 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 9.2 Hz, 2.4 Hz, 1H), 6.14 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 4.05 (dd, J = 8.8 Hz, 2.0 Hz, 2H), 3.85 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.55 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.26 (s, 3H), 1.97 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.76 (d, J = 6.8 Hz, 3H)
實例274. (R)-3-烯丙基-1-(6-(5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-1H-吲唑-3-基)嗒𠯤-3-基)氮雜環丁-3-胺 LCMS m/z = 496.3 (M+H); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.18 (s, 1H), 8.56 (s, 2H), 7.97 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 9.2 Hz, 2.8 Hz, 1H),  6.90 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.08 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 6.03-5.92 (m, 1H), 5.23 (dd, J =17.2 Hz, 2.4 Hz, 1H), 5.17 (dd, J = 10.0 Hz, 2.4 Hz, 1H), 4.03 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.84 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 2.54-2.52 (m, 2H), 1.77 (d, J = 6.4 Hz, 3H)
實例275. (R)-1-(3-胺基-1-(6-(5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-1H-吲唑-3-基)嗒𠯤-3-基)氮雜環丁-3-基)-2-甲基丙-2-醇 LCMS m/z = 528.3 (M+H); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.17 (brs, 1H), 8.56 (s, 2H), 7.98-7.92 (m, 2H), 7.46 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 9.2 Hz, 2.4 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.08 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.10 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 3.88 (dd, J = 8.4 Hz, 2.8 Hz, 2H), 1.90 (s, 2H), 1.77 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.19 (s, 6H)
實例276. (R)-1-(6-(5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-1H-吲唑-3-基)嗒𠯤-3-基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氮雜環丁-3-胺 LCMS m/z = 536.3 (M+H); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.20 (s, 1H), 8.56 (s, 2H), 8.00 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.48 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 9.2 Hz, 2.4 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.11 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 4.25-4.22 (m, 2H), 4.16-4.12 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 1.78 (d, J = 6.8 Hz, 3H)
實例277. (R)-1-(5-(5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-1H-吲唑-3-基)-3-氟吡啶-2-基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氮雜環丁-3-胺 LCMS m/z = 553.2 (M+H); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.12 (s, 1H), 8.58 (s, 2H), 8.40 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.74 (dd, J = 13.2 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.49 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 8.8 Hz, 2.0 Hz, 1H), 6.11 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.22 (dd, J = 8.4 Hz, 2.0 Hz, 2H), 4.17 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 1.77 (d, J = 6.8 Hz, 3H)
實例278. (R)-1-(3-胺基-1-(5-(5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-1H-吲唑-3-基)吡啶-2-基)氮雜環丁-3-基)-2-甲基丙-2-醇 LCMS m/z = 527.3 (M+H); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.00 (brs, 1H), 8.60 (s, 2H), 8.51 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 8.4 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 9.2 Hz, 2.4 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.11 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 5.00 (brs, 1H), 4.03 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.88 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 1.93 (s, 2H), 1.76 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.20 (s, 6H)
實例279. (R)-2-(3-胺基-1-(5-(5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-1H-吲唑-3-基)吡啶-2-基)氮雜環丁-3-基)乙醇 LCMS m/z = 499.2 (M+H); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.99 (brs, 1H), 8.60 (s, 2H), 8.50 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 8.4 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 8.8 Hz, 1.6 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.11 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.97 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.91 (brs, 1H), 3.74 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.65 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.91 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.76 (d, J = 6.4 Hz, 3H)
實例280. 1-[5-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-1H-吲唑-3-基]-3-氟-2-吡啶基]-3-二級丁基-氮雜環丁-3-胺 LCMS m/z = 529.1 (M+H); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.10 (br s, 1H), 8.57 (s, 2H), 8.35 (s, 1H), 7.67 (dd, J = 1.7, 13.3 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 2.2, 9.0 Hz, 1H), 6.14 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 4.05 - 3.99 (m, 2H), 3.84 - 3.76 (m, 2H), 1.96 (br s, 2H), 1.76 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.68 - 1.58 (m, 1H), 1.54 - 1.43 (m, 1H), 1.18 - 1.08 (m, 1H), 0.94 - 0.87 (m, 6H)
實例281. (R)-1-(6-(5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-1H-吲唑-3-基)嗒𠯤-3-基)-3-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)氮雜環丁-3-胺 LCMS m/z = 550.3 (M+H); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.17 (s, 1H), 8.56 (s, 2H), 7.97 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 8.8 Hz, 2.4 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.23 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.08 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.11 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.86 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.13 (s, 2H), 1.77 (d, J = 6.4 Hz, 3H)
實例282. (R)-1-(5-(5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-1H-吲唑-3-基)-3-氟吡啶-2-基)-3-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)氮雜環丁-3-胺 LCMS m/z = 567.3 (M+H); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.10 (s, 1H), 8.57 (s, 2H), 8.35 (s, 1H), 7.68 (dd, J = 13.2 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 9.2 Hz, 2.0 Hz, 1H), 6.17 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.13 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 4.12 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.85 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.96 (s, 2H), 1.76 (d, J = 6.4 Hz, 3H)
實例283. (R)-1-(5-(5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-1H-吲唑-3-基)-3-氟吡啶-2-基)-3-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)氮雜環丁-3-胺 LCMS m/z = 567.3 (M+H); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.10 (s, 1H), 8.57 (s, 2H), 8.37 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 13.2 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 9.2 Hz, 2.4 Hz, 1H), 6.22 (s, 1H), 6.14 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.12 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.93 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.13 (s, 2H), 1.76 (d, J = 6.4 Hz, 3H)
實例284. (R)-1-(5-(5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-1H-吲唑-3-基)-3-氟吡啶-2-基)-3-(2-氟乙基)氮雜環丁-3-胺 LCMS m/z = 519.4 (M+H); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.11 (s, 1H), 8.57 (s, 2H), 8.37 (s, 1H), 7.69 (dd, J = 13.2 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 9.2 Hz, 2.4 Hz, 1H), 6.14 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 4.70 (dt, J = 47.2 Hz, 6.4 Hz, 2H), 4.07 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.87 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 2.34-2.25 (m, 2H), 2.14 (dt, J = 24.4 Hz, 6.4 Hz, 2H), 1.76 (d, J = 6.4 Hz, 3H)
實例285. (R)-3-(3-胺基-1-(6-(5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-1H-吲唑-3-基)嗒𠯤-3-基)氮雜環丁-3-基)丙腈 LCMS m/z = 509.4 (M+H); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.18 (s, 1H), 8.56 (s, 2H), 7.97 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 8.8 Hz, 2.4 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.08 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 4.06 (d, J =8.4 Hz, 2H), 3.82 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 2.64 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.09 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.77 (d, J = 6.8 Hz, 3H)
實例286. R)-1-(6-(5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-1H-吲唑-3-基)嗒𠯤-3-基)-3-甲基氮雜環丁-3-胺 LCMS m/z = 470.2 (M+H); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.18 (brs, 1H), 8.55 (s, 2H), 7.96-7.94 (m, 2H), 7.46 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 8.8 Hz, 2.4 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.07 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 3.93 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.86 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 1.76 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.45 (s, 3H)
實例287. (R)- 3-胺基-1-(5-(5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-1H-吲唑-3-基)-3-氟吡啶-2-基)氮雜環丁烷-3-甲酸異丙酯 LCMS m/z = 559.5 (M+H); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.13 (s, 1H), 8.58 (s, 2H), 8.39-8.39 (m, 1H), 7.74 (dd, J = 12.8 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 9.2 Hz, 2.4 Hz, 1H), 6.15 (q, J = 6.0 Hz, 1H), 5.03-4.97 (m, 1H), 4.40 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.02 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 1.76 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.25 (d, J = 6.0 Hz, 6H)
實例288. 1-(5-(5-((R)-1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-1H-吲唑-3-基)-3-氟吡啶-2-基)-3-((四氫呋喃-2-基)甲基)氮雜環丁-3-胺 LCMS m/z = 557.2 (M+H); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.11 (s, 1H), 8.57 (s, 2H), 8.35 (s, 1H), 7.70 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.11 (dd, J = 8.8 Hz, 1.6 Hz, 1H), 6.16 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 4.13-3.99 (m, 3H), 3.90-3.76 (m, 3H), 3.65-3.55 (m, 1H), 2.07-1.78 (m, 5H), 1.77 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.51-1.42 (m,1H)
實例289. (R)-1-(6-(5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-1H-吲唑-3-基)嗒𠯤-3-基)-3-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)氮雜環丁-3-胺 LCMS m/z = 550.3 (M+H); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.19 (s, 1H), 8.56 (s, 2H), 7.97-7.92 (m, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.47 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.09 (dd, J = 8.8 Hz, 2.4 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.08 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.05 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.85-3.77 (m, 5H), 2.85 (s, 2H), 1.77 (d, J = 6.8 Hz, 3H)
實例290. (R)-1-(5-(5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-1H-吲唑-3-基)-3-氟吡啶-2-基)-3-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)氮雜環丁-3-胺 LCMS m/z = 567.3 (M+H); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.11 (s, 1H), 8.57 (s, 2H), 8.35 (s, 1H), 7.68 (dd, J = 13.2 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.47 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.10 (dd, J = 9.2 Hz, 2.4 Hz, 1H), 6.14 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 4.04 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 3.84 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.83 (s, 2H), 1.76 (d, J = 6.4 Hz, 3H)
實例291. (R)-1-(5-(5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-1H-吲唑-3-基)吡啶-2-基)-3-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)氮雜環丁-3-胺 LCMS m/z = 549.6 (M+H); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.00 (s, 1H), 8.60 (s, 2H), 8.50 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 8.4 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.62 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.15 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 6.8 Hz, 2.0 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.21 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.11 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.07 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.84 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.04 (s, 2H), 1.76 (d, J = 6.4 Hz, 3H)
實例292. (R)-1-(6-(5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-1H-吲唑-3-基)嗒𠯤-3-基)-3-(2-氟乙基)氮雜環丁-3-胺 LCMS m/z = 502.5 (M+H); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.18 (s, 1H), 8.56 (s, 2H), 7.98-7.95 (m, 2H), 7.46 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 8.8 Hz, 2.4 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.08 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 4.70 (dt, J = 47.2 Hz, 6.4 Hz, 2H), 4.07 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.85 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.02-2.73 (m, 2H), 2.14 (dt, J = 24.4 Hz, 6.0 Hz, 2H), 1.77 (d, J = 6.4 Hz, 3H)
實例293. (R)-3-胺基-1-(5-(5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-1H-吲唑-3-基)-3-氟吡啶-2-基)-N,N-二甲基氮雜環丁烷-3-甲醯胺 LCMS m/z = 544.2 (M+H); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.12 (s, 1H), 8.57 (s, 2H), 8.37 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 13.2 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 8.8 Hz, 2.0 Hz, 1H), 6.14 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.04 (s, 3H), 2.86 (s, 3H), 1.76 (d, J = 6.8 Hz, 3H)
實例294. (R)-1-(6-(5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-1H-吲唑-3-基)嗒𠯤-3-基)-3-(2-(甲基磺醯基)乙基)氮雜環丁-3-胺 LCMS m/z = 562.4 (M+H); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.19 (s, 1H), 8.56 (s, 2H), 7.97 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 8.8 Hz, 2.4 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.08 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.03 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.81 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.32-3.25 (m, 2H), 3.03 (s, 3H), 2.32 (brs, 2H), 2.20-2.12 (m, 2H), 1.77 (d, J = 6.8 Hz, 3H)
實例295. (R)-1-(6-(5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-1H-吲唑-3-基)嗒𠯤-3-基)-3-丙基氮雜環丁-3-胺 LCMS m/z = 498.2 (M+H); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.18 (brs, 1H), 8.55 (s, 2H), 7.97-7.94 (m, 2H), 7.46 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 8.8 Hz, 2.0 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.08 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 3.98 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.81(d, J = 8.0 Hz, 2H), 1.77 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.71-1.67 (m, 2H), 1.47-1.41 (m, 2H), 0.95 (t, J = 7.2 Hz,  3H)
實例296. (R)-3-胺基-1-(5-(5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-1H-吲唑-3-基)-3-氟吡啶-2-基)-N-甲基氮雜環丁烷-3-甲醯胺 LCMS m/z = 530.3 (M+H); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.11 (s, 1H), 8.57 (s, 2H), 8.38 (s, 1H), 7.97-7.95 (m, 1H), 7.71 (dd, J = 13.2 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.10 (dd, J = 9.2 Hz, 2.4 Hz, 1H), 6.15 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.92 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.90 (brs, 2H), 2.67 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 1.76 (d, J = 6.4 Hz, 3H)
實例297. R)-N-(1-(6-(5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-1H-吲唑-3-基)嗒𠯤-3-基)-3-甲基氮雜環丁-3-基)-2-(二甲基胺基)乙醯胺 LCMS m/z = 555.3 (M+H); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.26 (s, 1H), 9.00 (brs, 1H), 8.55 (s, 2H), 7.98 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.93 (d, J =2.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 9.2 Hz, 2.8 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.07 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.25 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.05 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.53 (s, 2H), 2.59 (s, 6H), 1.76 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.63 (s, 3H)
實例298. (R)-3-(3-胺基-1-(5-(5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-1H-吲唑-3-基)-3-氟吡啶-2-基)氮雜環丁-3-基)丙腈 LCMS m/z = 526.3 (M+H); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.11 (s, 1H), 8.57 (s, 2H), 8.37 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 13.2 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 9.2 Hz, 2.4 Hz, 1H), 6.14 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 4.05 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.85 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 2.63 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.06 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.76 (d, J = 6.4 Hz, 3H)
實例299. (R)-1-(6-(5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-1H-吲唑-3-基)嗒𠯤-3-基)-3-乙基氮雜環丁-3-胺 LCMS m/z = 484.2 (M+H); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.16 (brs, 1H), 8.56 (s, 2H), 7.97-7.94 (m, 2H), 7.47 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 9.2 Hz, 2.8 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.08 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.95 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.78 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 2.20 (brs, 2H), 1.78-1.70 (m, 5H), 0.97 (t, J = 7.6 Hz, 3H)
實例300. (R)-3-胺基-1-(6-(5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-1H-吲唑-3-基)嗒𠯤-3-基)-N-甲基氮雜環丁烷-3-甲醯胺 LCMS m/z = 513.2 (M+H); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.18 (s, 1H), 8.56 (s, 2H), 7.99-7.95 (m, 3H), 7.47 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 9.2 Hz, 2.4 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.08 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.37 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.89 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 2.78 (brs, 2H), 2.67 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 1.77 (d, J = 6.4 Hz, 3H)
實例301. (R)-3-胺基-1-(6-(5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-1H-吲唑-3-基)嗒𠯤-3-基)-N,N-二甲基氮雜環丁烷-3-甲醯胺 LCMS m/z = 527.2 (M+H); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.19 (s, 1H), 8.60 (s, 2H), 7.97 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 9.2 Hz, 2.4 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.08 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.95 (dd, J = 8.4 Hz, 3.2 Hz, 2H), 3.06 (s, 3H), 2.87 (s, 3H), 1.77 (d, J = 6.4 Hz, 3H)
實例302. (R)-1-(5-(5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-6-甲氧基-1H-吲唑-3-基)嘧啶-2-基)-3-甲基氮雜環丁-3-胺 LCMS m/z = 500.3 (M+H); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.94 (brs, 1H), 8.69 (s, 2H), 8.59 (s, 2H), 7.14 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.01 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.91-3.83 (m, 7H), 1.76 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.40 (s, 3H)
實例303. (R)-1-(5-(5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-1H-吲唑-3-基)-3-氟吡啶-2-基)-N-(2-氟乙基)-3-甲基氮雜環丁-3-胺 LCMS m/z = 533.2 (M+H); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.10 (s, 1H), 8.57 (s, 2H), 8.37 (s, 1H), 7.69 (dd, J = 13.2 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.10 (J = 8.8 Hz, 2.0 Hz, 1H), 6.14 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 4.47 (dt, J = 47.2 Hz, 5.6 Hz, 2H), 4.01 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.90 (d, J = 8.8 Hz, 2H),  2.85 (dt, J = 26.4 Hz, 5.2 Hz, 2H), 1.76 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.45 (s, 3H)
實例304. (R)-1-(5-(5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-6-甲氧基-1H-吲唑-3-基)-3-氟吡啶-2-基)-3-甲基氮雜環丁-3-胺 LCMS m/z = 517.3 (M+H); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.98 (s, 1H), 8.58 (s, 2H), 8.30 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 13.2 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 5.98 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.97-3.93 (m, 4H), 3.85 (s, 3H), 1.75 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.46 (s, 3H)
實例305. 1-(6-(5-((R)-1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-1H-吲唑-3-基)嗒𠯤-3-基)-3-((四氫呋喃-2-基)甲基)氮雜環丁-3-胺 LCMS m/z = 540.3 (M+H); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.19 (s, 1H), 8.56 (s, 2H), 7.98-7.93 (m, 2H), 7.48 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 9.2 Hz, 2.4 Hz 1H), 6.92-6.90 (m, 1H), 6.10 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.16-4.12 (m, 2H), 4.11-4.01 (m, 1H), 3.93-3.88 (m, 2H), 3.82 (q, J = 7.6 Hz, 1H), 3.67-3.62 (m, 1H), 2.08-1.97 (m, 3H), 1.91-1.76 (m, 5H), 1.53-1.44  (m, 1H)
實例306. (R)-1-(6-(5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-1H-吲唑-3-基)嗒𠯤-3-基)-3-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)氮雜環丁-3-胺 LCMS m/z = 550.2 (M+H); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.18 (s, 1H), 8.56 (s, 2H), 7.96-7.94 (m, 2H), 7.59 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 8.8 Hz, 2.4 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.19 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.08 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 4.12 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.82 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.98 (s, 2H), 1.77 (d, J = 6.4 Hz, 3H)
實例307. (R)-3-(3-胺基-1-(5-(5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-1H-吲唑-3-基)-3-氟吡啶-2-基)氮雜環丁-3-基)丙-1-醇 LCMS m/z = 531.2 (M+H); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.10 (s, 1H), 8.57 (s, 2H), 8.36 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 13.2 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 8.8 Hz, 2.0 Hz, 1H), 6.14 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.96 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.85 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 3.45 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.76 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.73-1.72 (m, 2H), 1.60-1.53 (m, 2H)
實例308. (R)-異丙基3-胺基-1-(6-(5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-1H-吲唑-3-基)嗒𠯤-3-基)氮雜環丁烷-3-甲酸酯 LCMS m/z = 542.3 (M+H); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.22 (s, 1H), 8.56 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 8.01 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 9.2 Hz, 2.4 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.08 (q, J =6.4 Hz, 1H), 5.06-5.00 (m, 1H), 4.43 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.06 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 1.77 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.25 (d, J = 6.4 Hz, 6H)
實例309. (R)-1-(6-(5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-1H-吲唑-3-基)嗒𠯤-3-基)-N-(2-氟乙基)-3-甲基氮雜環丁-3-胺 LCMS m/z = 516.2 (M+H); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.21 (s, 1H), 8.56 (s, 2H), 8.00 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.10 (J = 8.8 Hz, 2.0 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.08 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 4.73-4.47 (m, 2H), 4.15-4.09 (m, 2H), 3.91-3.87 (m, 2H), 3.17-3.03 (m, 2H), 1.77 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.55 (s, 3H)
實例310. (R)-3-((1-(5-(5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-1H-吲唑-3-基)-3-氟吡啶-2-基)-3-甲基氮雜環丁-3-基)胺基)丙腈 LCMS m/z = 540.2 (M+H); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.11 (s, 1H), 8.57 (s, 2H), 8.37 (s, 1H), 7.72 (dd, J = 13.2 Hz, 1.2 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.11 (dd, J = 9.2 Hz, 2.0 Hz, 1H), 6.17 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 4.00 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.90 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.81 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.60 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.77 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.45 (s, 3H)
實例311. (R)-2-((1-(5-(5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-1H-吲唑-3-基)-3-氟吡啶-2-基)-3-甲基氮雜環丁-3-基)胺基)-N,N-二甲基乙醯胺 LCMS m/z = 572.3 (M+H); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.13 (s, 1H), 8.57 (s, 2H), 8.36 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 13.2 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 9.2 Hz, 2.0 Hz, 1H), 6.13 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.99 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.87 (dd, J = 8.4 Hz, 2.0 Hz, 2H), 3.44 (s, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.86 (s, 3H), 1.75 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.45 (s, 3H)
實例312. (R)-1-(6-(5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-1H-吲唑-3-基)嗒𠯤-3-基)-N-(2,2-二氟乙基)-3-甲基氮雜環丁-3-胺 LCMS m/z = 534.2 (M+H); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.17 (s, 1H), 8.56 (s, 2H), 7.98-7.95 (m, 2H), 7.47 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 8.8 Hz, 2.4 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.15-5.85 (m, 2H), 3.96 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.87 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 2.97 (t, J = 15.6 Hz, 2H), 2.81 (brs, 1H), 1.77 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.46 (s, 3H)
實例313. (R)-3-((1-(6-(5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-1H-吲唑-3-基)嗒𠯤-3-基)-3-甲基氮雜環丁-3-基)胺基)丙腈 LCMS m/z = 523.3 (M+H); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.18 (s, 1H), 8.56 (s, 2H), 7.98 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 8.8 Hz, 2.0 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.08 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 3.99 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.90 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 2.95-2.78 (m, 2H), 2.68-2.60 (m, 2H), 1.77 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.48 (s, 3H)
實例314. (R)-2-((1-(6-(5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-1H-吲唑-3-基)嗒𠯤-3-基)-3-甲基氮雜環丁-3-基)胺基)-N,N-二甲基乙醯胺 LCMS m/z = 555.3 (M+H); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.17 (s, 1H), 8.56 (s, 2H), 7.98-7.94 (m, 2H), 7.47 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 9.2 Hz, 2.4 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.08 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 3.96 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.87 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.46 (s, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.86 (s, 3H), 1.76 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.47(s, 3H)
實例315. (R)-1-(5-(5-((R)-1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-6-甲氧基-1H-吲唑-3-基)-3-氟吡啶-2-基)-3-甲基吡咯啶-3-胺 LCMS m/z = 531.2 (M+H); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.87 (brs, 1H), 8.59 (s, 2H), 8.27 (s, 1H), 7.60 (dd, J = 14.8 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 5.98 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.82-3.68 (m, 2H), 3.49-3.46 (m, 2H), 1.84-1.80 (m, 2H),1.76 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.28 (s, 3H)
實例316. (R)-1-(6-(5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-1H-吲唑-3-基)嗒𠯤-3-基)-3-(乙氧基甲基)氮雜環丁-3-胺 LCMS m/z = 514.2 (M+H); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.18 (s, 1H), 8.56 (s, 2H), 7.97 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 9.2 Hz, 2.8 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.08 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 4.07 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.87 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.61-3.52 (m, 4H), 1.77 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.16 (t, J = 7.2 Hz, 3H)
實例317. (R)-5-(5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-6-氟-1H-吲唑-3-基)-2-(3-甲基-3-(吡咯啶-1-基甲基)氮雜環丁-1-基)菸鹼腈 LCMS m/z = 580.3 (M+H); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.24 (brs, 1H), 8.73 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.60 (s, 2H), 8.12 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.17 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 4.10 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.98 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 2.78-2.52 (m, 6H), 1.82 (d, J = 6.8Hz, 3H), 1.77-1.64 (m, 4H), 1.39 (s, 3H)
實例318. (R)-2-(3-((環丙基甲基)胺基)-3-甲基氮雜環丁-1-基)-5-(5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-4-氟-1H-吲唑-3-基)菸鹼腈 LCMS m/z = 566.2 (M+H); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.50 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.61 (s, 2H), 8.21 (s, 1H), 7.28 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.15-7.11 (m, 1H), 5.99 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.20-4.14 (m, 2H), 4.05-4.00 (m, 2H), 2.47-2.39 (m, 2H), 1.79 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.43 (s, 3H), 0.92-0.81 (m, 1H), 0.46-0.42 (m, 2H), 0.20-0.13 (m, 2H)                                                                                                          
實例319. (R)-5-(5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-4-氟-1H-吲唑-3-基)-2-(3-(異丙基胺基)-3-甲基氮雜環丁-1-基)菸鹼腈 LCMS m/z = 554.3 (M+H); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.50 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.61 (s, 2H), 8.22 (s, 1H), 7.28 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.15-7.11 (m, 1H), 6.00 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.19-4.02 (m, 4H), 3.10-2.90 (m, 1H), 1.79 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.48 (s, 3H), 1.11-0.93 (m, 6H)                                                                                                         
實例320. (R)-1-(3-氰基-5-(5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-1H-吲唑-3-基)吡啶-2-基)-N-(2-羥基乙基)-3-甲基氮雜環丁烷-3-甲醯胺 LCMS m/z = 566.3 (M+H); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.18 (s, 1H), 8.77 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.57 (s, 2H), 8.15 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.04 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 8.8 Hz, 2.0 Hz, 1H), 6.17 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.70 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.52 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.06 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.47 (q, J = 6.4 Hz, 2H), 3.20 (q, J = 5.6 Hz, 2H), 1.77 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.56 (s, 3H)
實例321. (R)-5-(5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-1H-吲唑-3-基)-2-(3-(1,1-二氧離子基硫基𠰌啉)-3-甲基氮雜環丁-1-基)菸鹼腈 LCMS m/z = 612.1 (M+H); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.18 (s, 1H), 8.77 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.58 (s, 2H), 8.17 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.12 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 6.17 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.15 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.05 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.18-3.10 (m, 4H), 2.90-2.85 (m, 4H), 1.77 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.38 (s, 3H)
實例322. (R)-5-(5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-4-氟-1H-吲唑-3-基)-2-(3-甲基-3-(吡咯啶-1-基)氮雜環丁-1-基)菸鹼腈 LCMS m/z = 566.2 (M+H); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.51 (s, 1H), 8.69 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 8.61 (s, 2H), 8.22 (s, 1H), 7.28 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.13 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.00 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.99 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 2.67-2.65 (m, 4H), 1.79 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.77-1.68 (m, 4H), 1.45 (s, 3H)
實例323. (R)-5-(5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-4-氟-1H-吲唑-3-基)-2-(3-((二甲基磷醯基)甲基)-3-甲基氮雜環丁-1-基)菸鹼腈 LCMS m/z = 587.2 (M+H); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.49 (brs, 1H), 8.69 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 8.61 (s, 2H), 8.21 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.14 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.00 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 4.28 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.04 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 2.24 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 1.80 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.55 (s, 3H), 1.46 (s, 3H), 1.43 (s, 3H)
實例324. (R)-5-(5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-4-氟-1H-吲唑-3-基)-2-(3-((2-羥基乙基)胺基)-3-甲基氮雜環丁-1-基)菸鹼腈 LCMS m/z = 556.2 (M+H); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.50 (brs, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.61 (s, 2H), 8.21 (s, 1H), 7.28 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.12 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.00 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.52 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.11 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.04 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.46 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 2.61 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.79 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.42 (s, 3H)
實例325. 5-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-1H-吲唑-3-基]-2-[3-甲基-3-(2-甲基磺醯基乙基胺基)氮雜環丁-1-基]吡啶-3-甲腈 LCMS m/z = 600.0 (M+H); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.16 (s, 1H), 8.78 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.58 (s, 2H), 8.15 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.19 - 7.15 (m, 1H), 7.11 (dd, J = 2.3, 9.0 Hz, 1H), 6.15 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 4.15 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.08 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 3.23 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.97 (br s, 2H), 2.76 - 2.60 (m, 1H), 1.77 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.46 (s, 3H)
實例326. (R)-5-(5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-4-氟-1H-吲唑-3-基)-2-(3-((異丙基胺基)甲基)-3-甲基氮雜環丁-1-基)菸鹼腈 LCMS m/z = 568.2 (M+H); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.49 (brs, 1H), 8.67 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 8.61 (s, 2H), 8.19 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.14-7.09 (m, 1H), 6.00 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.11 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.87 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 2.74-2.66 (m, 3H), 1.80 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.30 (s, 3H), 1.02 (d, J = 6.0 Hz, 6H)
實例327. (R)-5-(5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-4-氟-1H-吲唑-3-基)-2-(3-甲基-3-𠰌啉氮雜環丁-1-基)菸鹼腈 LCMS m/z = 582.2 (M+H); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.50 (s, 1H), 8.69 (t, J = 2.0 Hz, 1 H), 8.60 (s, 2H), 8.23-8.22 (m, 1H), 7.28 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.14-7.10 (m, 1H), 5.99 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.14-4.10 (m, 2H), 4.00-3.96 (m, 2H), 3.60 (t, J = 4.0 Hz, 4H), 2.49 (t, J = 2.0 Hz, 4H), 1.79 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.34 (s, 3H)
實例328. (R)-5-(5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-1H-吲唑-3-基)-2-(3-甲基-3-(4-甲基-4-氧離子基-1,4-氮雜磷雜環己烷-1-基)氮雜環丁-1-基)菸鹼腈 LCMS m/z = 610.2 (M+H); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.18 (s, 1H), 8.77 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.58 (s, 2H), 8.16 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.12 (dd, J = 9.2 Hz, 2.0 Hz, 1H), 6.15 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 4.08 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.03 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 2.81-2.72 (m, 2H), 2.61-2.54 (m, 2H), 1.88-1.75 (m, 7H), 1.45 (d, J = 12.8 Hz, 3H), 1.35 (s, 3H)
實例329. 5-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-6-甲氧基-1H-吲唑-3-基]-2-[3-(二甲基磷醯基甲基胺基)-3-甲基-氮雜環丁-1-基]吡啶-3-甲腈 LCMS m/z = 614.2 (M+H); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.96 (br s, 1H), 8.72 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.59 (s, 2H), 8.06 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.03 - 5.96 (m, 1H), 4.17 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 4.03 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.85 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 2.68 - 2.52 (m, 1H), 1.76 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.45 (s, 3H), 1.42 (s, 3H), 1.39 (s, 3H)
實例330. (S)-5-(5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-6-甲氧基-1H-吲唑-3-基)-2-(3-(異丙基胺基)-3-甲基氮雜環丁-1-基)菸鹼腈 LCMS m/z = 566.3 (M+H); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.96 (s, 1H), 8.72 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.59 (s, 2H), 8.06 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.00 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 4.15-4.09 (m, 4H), 3.86 (s, 3H), 3.01-2.93 (m, 1H), 1.76 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.47 (s, 3H), 1.00 (d, J = 6.0 Hz, 6H)
實例331. (S)-5-(5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-6-甲氧基-1H-吲唑-3-基)-2-(3-((2-羥基-2-甲基丙基)胺基)-3-甲基氮雜環丁-1-基)菸鹼腈 LCMS m/z = 596.3 (M+H); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.97 (s, 1H), 8.72 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.59 (s, 2H), 8.06 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.00 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.24 (s, 1H), 4.13 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.04 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.43 (s, 2H), 1.76 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.43 (s, 3H), 1.12 (s, 6H)
實例332. (S)-5-(5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-6-甲氧基-1H-吲唑-3-基)-2-(3-甲基-3-((甲基磺醯基)甲基)氮雜環丁-1-基)菸鹼腈 LCMS m/z = 601.2 (M+H); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.98 (s, 1H), 8.73 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.59 (s, 2H), 8.09 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.02 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 4.38 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.06 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.71 (s, 2H), 3.04 (s, 3H), 1.77 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.61 (s, 3H)
實例333. (S)-2-(3-((環丙基甲基)胺基)-3-甲基氮雜環丁-1-基)-5-(5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-6-甲氧基-1H-吲唑-3-基)菸鹼腈 LCMS m/z = 578.2 (M+H); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.96 (s, 1H), 8.72 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.59 (s, 2H), 8.06 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.00 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 4.14 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.03 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.42 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.76 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.43 (s, 3H), 0.89-0.85 (m, 1H), 0.45-0.40 (m, 2H), 0.17-0.15 (m, 2H)
實例334. (R)-5-(5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-6-甲氧基-1H-吲唑-3-基)-2-(3-(1,1-二氧離子基硫基-𠰌啉)-3-甲基氮雜環丁-1-基)菸鹼腈 LCMS m/z = 642.2 (M+H); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.98 (brs, 1H), 8.73 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.59 (s, 2H), 8.10 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.03 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.14 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.05 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.17-3.10 (m, 4H), 2.89-2.79 (m, 4H), 1.77 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.38 (s, 3H)
實例335. 5-(5-((S)-1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-6-甲氧基-1H-吲唑-3-基)-2-((2R,3S)-2-甲基-3-((甲基磺醯基)甲基)氮雜環丁-1-基)菸鹼腈 LCMS m/z = 601.5 (M+H); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.99 (s, 1H), 8.71 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.59 (s, 2H), 8.10 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.02 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 4.61 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.51-4.45(m, 1H), 4.08-4.04 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.65-3.54 (m, 2H), 3.01 (s, 3H), 2.91-2.84 (m, 1H), 1.77 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.56 (d, J = 6.0 Hz, 3H)
實例336. -(3-((1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)-3-甲基氮雜環丁-1-基)-5-(5-((R)-1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-6-甲氧基-1H-吲唑-3-基)菸鹼腈 LCMS m/z = 606.3 (M+H); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.96 (s, 1H), 8.71 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.59 (s, 2H), 8.07 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.00 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.44 (s, 1H), 4.38 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.18 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.10 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.02 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.75 (s, 1H), 3.59-3.55 (m, 2H), 2.92-2.90 (m, 2H), 1.78-1.73 (m, 4H), 1.66 (d, J = 10.8Hz, 1H), 1.52 (s, 3H)
實例337. 2-(3-(6-氧雜-3-氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)-3-甲基氮雜環丁-1-基)-5-(5-((R)-1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-6-甲氧基-1H-吲唑-3-基)菸鹼腈 LCMS m/z = 606.3 (M+H); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.98 (s, 1H), 8.72 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.59 (s, 2H), 8.08 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 5.99 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.33 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.02 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.02 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 2.87-2.84 (m, 3H),  2.17 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 1.75 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.50 (s, 3H)
實例338. 2-(3-((1R,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)-3-甲基氮雜環丁-1-基)-5-(5-((R)-1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-6-甲氧基-1H-吲唑-3-基)菸鹼腈 LCMS m/z = 606.3 (M+H); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.95 (s, 1H), 8.71 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.58 (s, 2H), 8.06 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 5.99 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.43 (s, 1H), 4.38 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.18 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.11-4.00 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.75 (s, 1H), 3.59-3.55 (m, 2H), 2.91 (s, 2H), 1.77-1.74 (m, 4H), 1.66 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 1.52 (s, 3H)
實例339. (R)-N-(環丙基-甲基)-1-(5-(5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-6-甲氧基-1H-吲唑-3-基)嘧啶-2-基)-3-甲基氮雜環丁-3-胺 LCMS m/z = 540.3 (M+H); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.91 (s, 1H), 8.69 (s, 2H), 8.59 (s, 2H), 7.14 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.01 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 3.94 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.80 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 2.40 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.75 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.40 (s, 3H), 0.86-0.84 (m, 1H), 0.43-0.39 (m, 2H), 0.16-0.12 (m, 2H)
實例340. (R)-N-(1-(3-氰基-5-(5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-6-甲氧基-1H-吲唑-3-基)吡啶-2-基)-3-甲基氮雜環丁-3-基)-2-(二甲基胺基)-乙醯胺 LCMS m/z = 609.3 (M+H); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.96 (s, 1H), 8.72 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.58 (s, 2H), 8.33 (s, 1H), 8.08 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.01 (q, J = 3.6 Hz, 1H), 4.42 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 4.18 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.90 (s, 2H), 2.23 (s, 6H), 1.77 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.58 (s, 3H)
實例341. (R)-5-(5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-6-甲氧基-1H-吲唑-3-基)-2-(3-(乙基胺基)-3-甲基氮雜環丁-1-基)菸鹼腈HCl LCMS m/z = 552.2 (M+H); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.07 (s, 1H), 9.75 (br s, 2H), 8.77 (s, 1H), 8.59 (s, 2H), 8.16 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.00 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 4.55 (br d, J = 9.8 Hz, 2H), 4.25 (br d, J = 9.8 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.03 (br s, 2H), 1.76 (br d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.69 (s, 3H), 1.27 (br t, J = 6.9 Hz, 3H
實例342. (R)-6-(5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-6-甲氧基-1H-吲唑-3-基)-3-(3-(異丁基胺基)-3-甲基氮雜環丁-1-基)嗒𠯤-4-甲腈 LCMS m/z = 581.3 (M+H); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.18 (s, 1H), 8.57 (s, 2H), 8.26 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 5.91 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 4.23 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.13 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 2.36 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 1.75 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.63-1.60 (m, 1H), 1.45 (s, 3H), 0.92 (d, J = 6.4 Hz, 6H)
實例343. (R)-5-(5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-6-甲氧基-1H-吲唑-3-基)-2-(3-(異丁基(甲基)胺基)-3-甲基氮雜環丁-1-基)菸鹼腈 LCMS m/z = 594.4 (M+H); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.98 (s, 1H), 8.72 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.59 (s, 2H), 8.08 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.00 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.99 (s, 4H), 3.86 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 2.01 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 1.76 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.72-1.65 (m, 1H), 1.32 (s, 3H), 0.88 (d, J = 6.4 Hz, 6H)
實例344. (R)-2-(3-((環丙基甲基)(甲基)胺基)-3-甲基氮雜環丁-1-基)-5-(5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-6-甲氧基-1H-吲唑-3-基)菸鹼腈 LCMS m/z = 592.3 (M+H); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.99 (s, 1H), 8.72 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.59(s, 2H), 8.08 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.03 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.05 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.98 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.15 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 1.76 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.30 (s, 3H), 0.87-0.78 (m, 1H), 0.51-0.43 (m, 2H), 0.16-0.08 (m, 2H)
實例345. 2-[3-胺基-3-(氰基甲基)氮雜環丁-1-基]-5-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-6-甲氧基-1H-吲唑-3-基]吡啶-3-甲腈 LCMS m/z = 549.1 (M+H); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.05 (br s, 1H), 9.22 (br s, 3H), 8.79 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.58 (s, 2H), 8.20 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.00 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 4.56 (d, J = 10.1 Hz, 2H), 4.44 (d, J = 10.1 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.48 (s, 2H), 1.76 (d, J = 6.7 Hz, 3H)
實例346. (R)-2-(3-(氰基甲基)-3-((環丙基甲基)-胺基)氮雜環丁-1-基)-5-(5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-6-甲氧基-1H-吲唑-3-基)菸鹼腈 LCMS m/z = 603.4 (M+H); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ  9.94 (brs, 1H), 8.76 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.49 (s, 2H), 8.02 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 5.99 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.34-4.32 (m, 4H), 3.95 (s, 3H), 3.00 (s, 2H), 2.57 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 1.86 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.03-0.95 (m, 1H), 0.61-0.58 (m, 2H), 0.24-0.22 (m, 2H)
實例347. (R)-3-(3-((環丙基-甲基)胺基)-3-甲基氮雜環丁-1-基)-6-(5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-6-甲氧基-1H-吲唑-3-基)嗒𠯤-4-甲腈 LCMS m/z = 579.3 (M+H); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.18 (s, 1H), 8.59 (s, 2H), 8.26 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 5.91 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.24 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.12 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 2.43 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.75 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.45 (s, 3H), 0.93-0.83 (m, 1H), 0.45-0.40 (m, 2H), 0.17-0.14 (m, 2H)
實例348 2-[3-(環丙基甲基胺基)-3-乙基-氮雜環丁-1-基]-5-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-6-甲氧基-1H-吲唑-3-基]吡啶-3-甲腈HCl LCMS m/z = 592.2 (M+H); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.08 (br s, 1H), 9.84 (br s, 2H), 8.77 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.59 (s, 2H), 8.17 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.00 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 4.29 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.95 - 2.81 (m, 2H), 2.00 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.76 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.18 - 1.10 (m, 1H), 1.06 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.65 - 0.55 (m, 2H), 0.47 - 0.39 (m, 2H)
實例349. (R)-6-(5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-6-甲氧基-1H-吲唑-3-基)-3-(3-(二甲基胺基)-3-甲基氮雜環丁-1-基)嗒𠯤-4-甲腈 LCMS m/z = 553.3 (M+H); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.58 (s, 2H), 8.27 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 5.92 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.20 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.07 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 2.16 (s, 6H), 1.75 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.35 (s, 3H)
實例350. (R)-2-(3-(氰基甲基)-3-((環丙基-甲基)胺基)氮雜環丁-1-基)-5-(5-(1-(3,5-二氯-2-甲基吡啶-4-基)乙氧基)-6-甲氧基-1H-吲唑-3-基)菸鹼腈 LCMS m/z = 717.2 (M+H); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.96 (br s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.00 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 4.18 (q, J = 9.0 Hz, 4H), 3.87 (s, 3H), 3.14 (s, 2H), 2.69 (br t, J = 7.0 Hz, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.45 - 2.41 (m, 2H), 1.75 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.93 - 0.83 (m, 1H), 0.46 - 0.40 (m, 2H), 0.20 - 0.14 (m, 2H)
實例351. (R)-5-(5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-6-甲氧基-1H-吲唑-3-基)-2-(3-乙基-3-(甲基胺基)氮雜環丁-1-基)菸鹼腈二HCl LCMS m/z = 552 (M+H); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.05 (br s, 1H), 9.72 (br d, J = 4.9 Hz, 2H), 8.77 (s, 1H), 8.59 (s, 2H), 8.18 - 8.16 (m, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.00 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 4.31 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.60 (t, J = 5.1 Hz, 3H), 2.00 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.76 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.04 (t, J = 7.3 Hz, 3H)
實例352. (R)-2-(3-(氰基甲基)-3-(二甲基胺基)-氮雜環丁-1-基)-5-(5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-6-甲氧基-1H-吲唑-3-基)菸鹼腈 LCMS m/z = 577.3 (M+H); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ  13.00 (s, 1H), 8.75 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.59 (s, 2H), 8.13 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.01 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 4.22 (s, 4H), 3.86 (s, 3H), 3.11 (s, 2H), 2.44 (s, 6H), 1.76 (d, J = 6.8 Hz, 3H)
實例353. (R)-2-(3-胺基-3-異丙基氮雜環丁-1-基)-5-(5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-6-甲氧基-1H-吲唑-3-基)菸鹼腈 LCMS m/z = 552.3 (M+H); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.96 (s, 1H), 8.70 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.59 (s, 2H), 8.05 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.00 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 4.16 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.94 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 1.97-1.90 (m, 1H), 1.76 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.91 (d, J = 6.8 Hz, 6H)
實例354. (R)-2-(3-(氰基甲基)-3-(吡咯啶-1-基)氮雜環丁-1-基)-5-(5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-6-甲氧基-1H-吲唑-3-基)菸鹼腈 LCMS m/z = 603.4 (M+H); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.99 (s, 1H), 8.74 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.59 (s, 2H), 8.12 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.00 (q, J =6.4 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 4.17 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.22 (s, 2H), 2.79-2.69 (m, 4H), 1.77-1.75 (m, 7H)
實例355. 5-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-2-甲基-4-吡啶基)乙氧基]-6-甲氧基-1H-吲唑-3-基]-2-[3-(異丁基胺基)-3-甲基-氮雜環丁-1-基]吡啶-3-甲腈 LCMS m/z = 594.2 (M+H); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.87 (br s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.92 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 4.03 (br d, J = 8.6 Hz, 2H), 3.94 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.25 (br d, J = 6.2 Hz, 2H), 2.15 (br s, 1H), 1.67 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.52 (quind, J = 6.5, 13.0 Hz, 1H), 1.34 (s, 3H), 0.83 (d, J = 6.5 Hz, 6H)
實例356. (R)-2-(3-胺基-3-環丁基氮雜環丁-1-基)-5-(5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-6-甲氧基-1H-吲唑-3-基)菸鹼腈 LCMS m/z = 564.3 (M+H); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.97 (s, 1H), 8.71 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.59 (s, 2H), 8.06 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 5.99 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 4.20-4.15 (m, 2H), 3.99-3.94 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.67-2.63 (m, 1H), 1.98-1.86 (m, 6H), 1.76  (d, J = 6.4 Hz, 3H)
實例357. (R)-2-(3-胺基-3-異丁基氮雜環丁-1-基)-5-(5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-6-甲氧基-1H-吲唑-3-基)菸鹼腈 LCMS m/z = 566.3 (M+H); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.96 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.59 (s, 2H), 8.05 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.00 (q, J =6.4 Hz, 1H), 4.16 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.03 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 1.93-1.86 (m, 1H), 1.76 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.64 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 0.93 (d, J = 6.8 Hz, 6H)
實例358. (R)-2-(3-(氰基甲基)-3-(異丙基(甲基)-胺基)氮雜環丁-1-基)-5-(5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-6-甲氧基-1H-吲唑-3-基)菸鹼腈 LCMS m/z = 605.3 (M+H); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.00 (s, 1H), 8.74 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.59 (s, 2H), 8.12 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.03 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 4.27-4.19 (m, 4H), 3.86 (s, 3H), 3.13 (s, 2H), 3.03-2.96 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 1.77 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.02 (d, J = 6.4 Hz, 6H)
實例359. R)-2-(3-胺基-3-(環丙基甲基)氮雜環丁-1-基)-5-(5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-6-甲氧基-1H-吲唑-3-基)菸鹼腈 LCMS m/z = 564.3 (M+H); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.98  (brs, 1H), 8.72 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.59 (s, 2H), 8.07 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 5.99 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.29 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.08 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 1.76 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.66 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 0.88-0.82 (m, 1H), 0.50-0.45 (m, 2H), 0.18-0.14 (m, 2H)
實例360. (R)-2-(3-胺基-3-丙基氮雜環丁-1-基)-5-(5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-6-甲氧基-1H-吲唑-3-基)菸鹼腈 LCMS m/z = 552.3 (M+H); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.96 (s, 1H), 8.71 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.59 (s, 2H), 8.05 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 5.99 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.12 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.97 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 1.76 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.68-1.64 (m, 2H), 1.44-1.38 (m, 2H), 0.94 (t, J = 7.2 Hz, 3H)
實例361. (R)-2-(3-胺基-3-(2-羥基-2-甲基丙基)氮雜環丁-1-基)-5-(5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-6-甲氧基-1H-吲唑-3-基)菸鹼腈 LCMS m/z = 582.3 (M+H); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.99 (brs, 1H), 8.71 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.58 (s, 2H), 8.05 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.02-7.00 (m, 2H), 5.99 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 4.29 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 4.09 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 1.90 (s, 2H), 1.76 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.18 (s, 6H)
實例362. (R)-2-(3-烯丙基-3-胺基氮雜環丁-1-基)-5-(5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-6-甲氧基-1H-吲唑-3-基)菸鹼腈 LCMS m/z = 550.3 (M+H); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.96 (s, 1H), 8.71 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.60 (s, 2H), 8.05 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.02-5.92 (m, 2H), 5.22-5.14 (m, 2H), 4.17 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.99 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.45 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 1.76 (d, J = 6.4 Hz, 3H)
實例363. (R)-2-(3-胺基-3-(3-甲基丁-2-烯-1-基)氮雜環丁-1-基)-5-(5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-6-甲氧基-1H-吲唑-3-基)菸鹼腈 LCMS m/z = 578.4 (M+H); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.96 (brs, 1H), 8.71 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.58 (s, 2H), 8.06 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.00 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 5.29 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.14 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.01 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.41 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 1.76 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.71 (s, 3H), 1.66 (s, 3H)
實例364. (R)-2-(3-胺基-3-(2-(甲基磺醯基)乙基)氮雜環丁-1-基)-5-(5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-6-甲氧基-1H-吲唑-3-基)菸鹼腈 LCMS m/z = 616.3 (M+H); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.98 (brs, 1H), 8.72 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.59 (s, 2H), 8.06 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 5.99 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 4.20 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.00 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.31-3.23 (m, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.42 (brs, 2H), 2.18-2.10 (m, 2H), 1.76 (d, J = 6.8 Hz, 3H)
實例365. 2-(3-胺基-3-乙基-氮雜環丁-1-基)-5-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-6-甲氧基-1H-吲唑-3-基]吡啶-3-甲腈 LCMS m/z = 538 (M+H); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.96 (br s, 1H), 8.71 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.59 (s, 2H), 8.05 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 5.99 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 4.11 (br d, J = 8.6 Hz, 2H), 3.97 (br d, J = 8.6 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.21 (br s, 2H), 1.76 (br d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.70 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 0.94 (br t, J = 7.3 Hz, 3H)
實例366. (R)-2-(3-胺基-3-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)氮雜環丁-1-基)-5-(5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-6-甲氧基-1H-吲唑-3-基)菸鹼腈 LCMS m/z = 604.3 (M+H); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.59 (s, 2H)), 8.04 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.03-7.00 (m, 2H), 6.17 (s, 1H), 5.99 (q, J = 6.0 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.01  (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 2.95 (s, 2H) , 1.76 (d, J = 6.8 Hz, 3H)
實例367. 2-((S)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基)-5-(5-((R)-1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-6-甲氧基-1H-吲唑-3-基)菸鹼腈 LCMS m/z = 538.2 (M+H); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.01 (brs, 1H), 8.74 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.59 (s, 2H), 8.08 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.03 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 4.05-3.99 (m, 1H), 3.94-3.89 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.68 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 2.18-2.03 (m, 2H), 1.77 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.43 (s, 3H)
實例368. (R)-2-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-基)-5-(5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-6-甲氧基-1H-吲唑-3-基)菸鹼腈 LCMS m/z = 552.3 (M+H); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.02 (s, 1H), 8.76 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.59 (s, 2H), 8.14 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.00 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.84-3.80 (m, 2H), 3.76-3.69 (m, 2H), 1.76 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.64-1.52 (m, 4H), 1.16 (s, 3H)
實例369. 2-((R)-3-胺基-3-甲基吡咯啶-1-基)-5-(5-((R)-1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-6-甲氧基-1H-吲唑-3-基)菸鹼腈 LCMS m/z = 538.2 (M+H); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.95 (brs, 1H), 8.71 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.59 (s, 2H), 8.03 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.00 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 3.92-3.89 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.84-3.79 (m, 1H), 3.64-3.54 (m, 2H), 1.88-1.85 (m, 2H), 1.76 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.29 (s, 3H)
實例370. 5-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-6-甲氧基-1H-吲唑-3-基]-2-(3-羥基-3-甲基-氮雜環丁-1-基)吡啶-3-甲腈 LCMS m/z = 538.2 (M+H); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ
實例371. 1-[5-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-1H-吲唑-3-基]-3-氟-2-吡啶基]-3-(甲氧基甲基)氮雜環丁-3-胺 LCMS m/z = 517 (M+H); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.89 (br s, 3H), 8.57 (s, 2H), 8.41 (s, 1H), 7.80 (dd, J = 1.5, 13.1 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 2.1, 9.0 Hz, 1H), 6.14 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 4.29 - 4.27 (m, 2H), 4.22 - 4.20 (m, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.42 (s, 3H), 1.76 (d, J = 6.6 Hz, 3H)
實例372. (R)-3-(3-胺基-1-(6-(5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-1H-吲唑-3-基)嗒𠯤-3-基)氮雜環丁-3-基)丙-1-醇 LCMS m/z = 514.2 (M+H); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.18 (s, 1H), 8.56 (s, 2H), 7.97 (s, 1H), 7.95 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 8.8 Hz, 2.4 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.08 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 3.98 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.82 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 3.46 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.78-1.74 (m, 5H), 1.62-1.55 (m, 2H)
實例373. (S)-1-(3-胺基-1-(6-(5-((R)-1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-1H-吲唑-3-基)嗒𠯤-3-基)氮雜環丁-3-基)丙-2-醇 LCMS m/z = 514.2 (M+H); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ  13.17 (brs, 1H), 8.56 (s, 2H), 7.97-7.94 (m, 2H), 7.46 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 8.8 Hz, 2.4 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.08 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.07 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.01-3.96 (m, 1H), 3.87 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.80 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 1.79-1.76 (m, 5H), 1.12 (d, J = 6.4 Hz, 3H)
實例374. (R)-1-(3-胺基-1-(6-(5-((R)-1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-1H-吲唑-3-基)嗒𠯤-3-基)氮雜環丁-3-基)丙-2-醇 LCMS m/z = 514.3 (M+H); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.19 (brs, 1H), 8.56 (s, 2H), 8.01-7.93 (m, 2H), 7.47 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 8.8 Hz, 2.0 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.08 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.87 (brs, 2H), 4.18-4.10 (m, 2H), 4.02-3.88 (m, 3H), 1.86-1.76 (m, 5H), 1.14 (d, J = 7.6 Hz, 3H)
實例375. (R)-1-(5-(5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-1H-吲唑-3-基)-3-氟吡啶-2-基)-4-((甲基磺醯基)甲基)哌啶-4-胺 LCMS m/z = 593.3 (M+H); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.17 (s, 1H), 8.58 (s, 2H), 8.44 (s, 1H), 7.75 (dd, J = 14.4 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 8.8 Hz, 16 Hz, 1H), 6.14 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.75-3.69 (m, 2H), 3.53-3.46 (m, 2H), 3.36 (s, 2H), 3.08 (s, 3H), 1.91-1.85 (m, 2H), 1.76 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.73-1.70 (m, 2H)
實例376. (R)-1-(6-(5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-1H-吲唑-3-基)嗒𠯤-3-基)-3-(甲氧基甲基)氮雜環丁-3-胺 LCMS m/z = 500.2 (M+H); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.18 (s, 1H), 8.56 (s, 2H), 7.97- 7.94 (m, 2H), 7.46 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 8.8 Hz, 2.4 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.08 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.05 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.82 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.49 (s, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.01 (brs, 2H), 1.77 (d, J = 6.4 Hz, 3H)
實例377. (R)-1-(6-(5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-1H-吲唑-3-基)嗒𠯤-3-基)-3-(異丙氧基甲基)氮雜環丁-3-胺 LCMS m/z = 528.5 (M+H); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.18 (s, 1H), 8.55 (s, 2H), 7.98 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 9.2 Hz, 2.0 Hz, 1H), 6.92 (dd, J = 9.2 Hz, 3.6 Hz, 1H), 6.08 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 4.15-4.01 (m, 2H), 3.94-3.82 (m, 2H), 3.69-3.62 (m, 1H), 3.58 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 1.77 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.14 (d, J = 6.4 Hz, 6H)
實例378. (R)-1-(6-(5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-1H-吲唑-3-基)嗒𠯤-3-基)-3-(3-甲基丁-2-烯-1-基)氮雜環丁-3-胺 LCMS m/z = 524.3 (M+H); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.17 (s, 1H), 8.56 (s, 2H), 7.96 -7.94 (m, 2H), 7.47 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 9.2 Hz, 2.4 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.09 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 5.32 (t, J = 7.0 Hz,1H), 3.97 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.80 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 2.42 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 1.78 (d, J = 14.8 Hz, 3H), 1.71 (s, 3H), 1.66 (s, 3H)
實例379. (R)-1-(5-(5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-6-甲氧基-1H-吲唑-3-基)吡啶-2-基)-3-甲基氮雜環丁-3-胺 LCMS m/z = 499.3 (M+H); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.79 (brs, 1H), 8.61 (s, 2H), 8.44 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 8.8 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.49 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.96 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.82 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.72 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 1.76 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.42 (s, 3H)
實例380. (R)-1-(5-(5-((R)-1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-6-甲氧基-1H-吲唑-3-基)吡啶-2-基)-3-甲基吡咯啶-3-胺 LCMS m/z = 513.4 (M+H); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.75 (brs, 1H), 8.61 (s, 2H), 8.43 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 8.8 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.51 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.96 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.60-3.47 (m, 4H), 1.88-1.85 (m, 2H), 1.76 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.28 (s, 3H)
實例381. (S)-1-(5-(5-((R)-1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-6-甲氧基-1H-吲唑-3-基)吡啶-2-基)-3-甲基-吡咯啶-3-胺 LCMS m/z = 513.4 (M+H); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.74 (brs, 1H), 8.62 (s, 2H), 8.43 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 8.8 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.52 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.98 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.60-3.55 (m, 1H), 3.53-3.50 (m, 1H), 3.29-3.27 (m, 2H), 1.88 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.76 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.28 (s, 3H)
實例382. (R)-1-(5-(5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-6-甲氧基-1H-吲唑-3-基)吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-胺 LCMS m/z = 527.3 (M+H); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.79 (s, 1H), 8.62 (s, 2H), 8.45 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 8.8 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.93 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.96 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.77-3.68 (m, 2H), 3.58-3.51 (m, 2H), 1.76 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.58-1.41 (m, 4H), 1.09 (s, 3H)
實例383. (R)-1-(5-(5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-6-甲氧基-1H-吲唑-3-基)-3-氟吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-胺 LCMS m/z = 545.3 (M+H); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.97 (brs, 1H), 8.59 (s, 2H), 8.36 (s, 1H), 7.66 (dd, J = 14.8 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 5.98 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.61-3.46 (m, 4H), 1.76 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.61-1.44 (m, 4H), 1.10 (s, 3H)
實例384. (S)-1-(3-胺基-1-(5-(5-((R)-1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-1H-吲唑-3-基)-3-氟吡啶-2-基)氮雜環丁-3-基)丙-2-醇 LCMS m/z = 531.4 (M+H); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.11 (brs, 1H), 8.57 (s, 2H), 8.36 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 13.2 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 8.8 Hz, 2.0 Hz, 1H), 6.14 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.11-4.07 (m, 2H), 3.98-3.92 (m, 1H), 3.92 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.85 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 1.79-1.75 (m, 5H), 1.12 (d, J = 6.4 Hz, 3H)
實例385. (R)-1-(3-胺基-1-(5-(5-((R)-1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-1H-吲唑-3-基)-3-氟吡啶-2-基)氮雜環丁-3-基)丙-2-醇 LCMS m/z = 531.3 (M+H); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.11 (brs, 1H), 8.57 (s, 2H), 8.36 (s, 1H), 7.70 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.09 (dd, J = 9.2 Hz, 1.6 Hz, 1H), 6.14 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 4.10-4.04 (m, 2H), 4.01-3.95 (m, 1H), 3.92 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 1.79-1.75 (m, 5H), 1.12 (d, J = 6.0 Hz, 3H)
實例386. (R)-1-(6-(5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-1H-吲唑-3-基)嗒𠯤-3-基)-4-((甲基磺醯基)甲基)哌啶-4-胺 LCMS m/z = 576.3 (M+H); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.16 (s, 1H), 8.56 (s, 2H), 7.95-7.92 (m, 2H), 7.48 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 8.8 Hz, 2.8 Hz, 1H), 6.08 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 4.03-3.98 (m, 2H), 3.59 (t, J = 10.4 Hz, 2H), 3.35 (s, 2H), 3.07 (s, 3H), 1.98 (brs, 2H), 1.86-1.78 (m, 2H), 1.76 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.72-1.68 (m, 2H)。
實例387. (R)-1-(6-(5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-1H-吲唑-3-基)嗒𠯤-3-基)-3-((甲基磺醯基)甲基)氮雜環丁-3-胺 LCMS m/z = 548.2 (M+H); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.19 (s, 1H), 8.56 (s, 2H), 7.97 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 8.8 Hz, 2.0 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.08 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.91 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 3.70 (s, 2H), 3.13 (s, 3 H), 2.82 (brs, 2H), 1.76 (d, J = 6.4 Hz, 3H)
實例388. (R)-1-(6-(5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-1H-吲唑-3-基)嗒𠯤-3-基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氮雜環丁-3-胺 LCMS m/z = 536.2 (M+H); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.18 (s, 1H), 8.56 (s, 2H), 7.98 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.47 (J = 9.2 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 8.8 Hz, 2.4 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.36 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.08 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.41 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.11 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 1.77 (d, J = 6.8 Hz, 3H)
實例389. (S)-1-(5-(5-((R)-1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-6-甲氧基-1H-吲唑-3-基)-3-氟吡啶-2-基)-3-甲基吡咯啶-3-胺 LCMS m/z = 531.3 (M+H); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.87 (s, 1H), 8.59 (s, 2H), 8.27 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 14.8 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.01 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.82-3.76 (m, 1H), 3.72-3.67 (m, 1H), 3.48-3.43 (m, 2H), 1.87 (brs, 2H), 1.81 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.77 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.27 (s, 3H)
實例390. 1-[5-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-1H-吲唑-3-基]-3-氟-2-吡啶基]-3-(乙氧基甲基)氮雜環丁-3-胺 LCMS m/z = 531.1 (M+H); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.96 (br s, 3H), 8.57 (s, 2H), 8.39 (s, 1H), 7.82 (dd, J = 1.4, 13.0 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 2.1, 9.0 Hz, 1H), 6.13 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 4.32 (br d, J = 9.2 Hz, 2H), 4.22 (br d, J = 8.9 Hz, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.61 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.76 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.19 (t, J = 7.0 Hz, 3H)
實例391. (R)-1-(6-(5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-1H-吲唑-3-基)嗒𠯤-3-基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)氮雜環丁-3-胺 LCMS m/z = 536.2 (M+H); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.21 (s, 1H), 8.56 (s, 2H), 8.00 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 9.2 Hz, 2.8 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.08 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.55 (dd, J = 8.4 Hz, 2.0 Hz, 2H), 4.25 (dd, J = 8.8 Hz, 2.0 Hz, 2H),  3.91 (s, 3H), 1.77 (d, J = 6.8 Hz, 3H)
實例392. (R)-1-(5-(5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-1H-吲唑-3-基)-3-氟吡啶-2-基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)氮雜環丁-3-胺 LCMS m/z = 553.3 (M+H); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.13 (s, 1H), 8.57 (s, 2H), 8.39 (s, 1H), 7.73 (dd, J = 13.2 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.10 (dd, J = 9.2 Hz, 2.4 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.14 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.52 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 4.26 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 2.74 (brs, 2H), 1.76 (d, J = 6.4 Hz, 3H)
實例393. (R)-1-(6-(5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-6-甲氧基-1H-吲唑-3-基)嗒𠯤-3-基)-3-甲基氮雜環丁-3-胺 LCMS m/z = 500.2 (M+H); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.01 (s, 1H), 8.58 (s, 2H), 7.94 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.87 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.91 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.98-3.93 (m, 2H), 3.89-3.84 (m, 5H), 1.75 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.46 (s, 3H)
實例394. (R)-1-(5-(5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-1H-吲唑-3-基)-3-氟吡啶-2-基)-3-(2,2-二氟乙基)氮雜環丁-3-胺 LCMS m/z = 537.2 (M+H); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.12 (s, 1H), 8.58 (s, 2H), 8.38 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 12.8 Hz, 1.4 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 9.2 Hz, 2.2 Hz, 1H), 6.44-6.12 (m, 2H), 4.12 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 3.92 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 2.41-2.32 (m, 2H), 1.77 (d, J = 6.8 Hz, 3H)
實例395. (R)-1-(5-(5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-1H-吲唑-3-基)-3-氟吡啶-2-基)-4-(2-(甲基磺醯基)乙基)哌啶-4-胺 LCMS m/z = 607.3 (M+H); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.23 (s, 1H), 8.64 (s, 2H), 8.50 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 14.4 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 9.2 Hz, 2.0 Hz, 1H), 6.08 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.79-3.76 (m, 2H), 3.55-3.49 (m, 2H), 3.31-3.27 (m, 2H), 3.05 (s, 3H), 1.88-1.81 (m, 5H), 1.72-1.65 (m, 2H), 1.62-1.56 (m, 2H)
實例396. (S)-1-(5-(5-((R)-1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-1H-吲唑-3-基)-3-氟吡啶-2-基)-3-甲基吡咯啶-3-胺 LCMS m/z = 501.2 (M+H); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.07 (brs, 1H), 8.57 (s, 2H), 8.35 (s, 1H), 7.68 (dd, J = 14.4 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 8.8 Hz, 2.0 Hz, 1H), 6.16 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 3.84-3.77 (m, 1H), 3.74-3.67 (m, 1H), 3.54-3.45 (m, 2H), 1.85 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.77 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.29 (s, 3H)
實例397. (R)-1-(6-(5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-1H-吲唑-3-基)嗒𠯤-3-基)-3-(2,2-二氟乙基)氮雜環丁-3-胺 LCMS m/z = 520.4 (M+H); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.17 (s, 1H), 8.55 (s, 2H), 7.98-7.94 (m, 2H), 7.47 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 9.2 Hz, 2.4 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.29 (tt, J = 56.8 Hz, 4.6 Hz, 1H), 6.08 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 4.10 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 3.85 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 2.43-2.30 (m, 2H), 1.77 (d, J = 6.6 Hz, 3H)
實例398. (R)-1-(6-(5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-1H-吲唑-3-基)嗒𠯤-3-基)-4-(2-(甲基磺醯基)乙基)哌啶-4-胺 LCMS m/z = 590.3 (M+H); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.17 (brs, 1H), 8.55 (s, 2H), 7.94-7.92 (m, 2H), 7.47 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 9.2 Hz, 2.0 Hz, 1H), 6.06 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 4.04-4.00 (m, 2H), 3.57-3.51 (m, 2H), 3.25-3.20 (m, 2H), 2.97 (s, 3H), 1.80-1.76 (m, 5H), 1.60-1.49 (m, 4H)
實例399. (R)-2-((1-(5-(5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-1H-吲唑-3-基)-3-氟吡啶-2-基)-3-甲基氮雜環丁-3-基)胺基)-N-甲基乙醯胺 LCMS m/z = 558.3 (M+H); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.11 (s, 1H), 8.57 (s, 2H), 8.37 (s, 1H), 7.83-7.81 (m, 1H), 7.71 (dd, J = 13.2 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.11 (dd, J = 8.8 Hz, 2.0 Hz, 1H), 6.16 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 3.40 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.89 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.16 (s, 2H), 2.64 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 1.77 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.43 (s, 3H)
實例400. (R)-1-(5-(5-((R)-1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-1H-吲唑-3-基)-3-氟吡啶-2-基)-3-甲基吡咯啶-3-胺 LCMS m/z = 501.2 (M+H); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.08 (brs, 1H), 8.57 (s, 2H), 8.35 ( s, 1H), 7.67 (dd, J = 14.4 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 9.2 Hz, 2.4 Hz, 1H), 6.14 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.82-3.80 (m, 1H), 3.72-3.71 (m, 1H), 3.58-3.55 (m, 1H), 3.49-3.47 (m, 1H), 1.89-1.87 (m, 2H), 1.76 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.31 (s, 3H)
實例401. 氟吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-胺 LCMS m/z = 515.2 (M+H); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.17 (brs, 1H), 8.57 (s, 2H), 8.43 (s, 1H), 7.73 (dd, J = 14.4 Hz, 1.6 Hz, 1H),  7.48 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.10 (J = 8.8 Hz, 2.0 Hz, 1H), 6.14 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.62-3.47 (m, 4H), 1.76 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.60-1.54 (m, 2H), 1.52-1.46 (m, 2H), 1.12 (s, 3H)
實例402. (R)-1-(6-(5-((R)-1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-1H-吲唑-3-基)嗒𠯤-3-基)-3-乙基吡咯啶-3-胺 LCMS m/z = 498.2 (M+H); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.14 (brs, 1H), 8.56 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 7.96 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 9.2 Hz, 2.4 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.08 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 3.70-3.66 (m, 2H), 3.57-3.55 (m, 1H), 3.46-3.43 (m, 1H), 2.02-1.94 (m, 2H), 1.77 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.72-1.66 (m, 2H), 1.01 (t, J = 7.2 Hz, 3H)
實例403. (S)-1-(6-(5-((R)-1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-1H-吲唑-3-基)嗒𠯤-3-基)-3-乙基吡咯啶-3-胺 LCMS m/z = 498.2 (M+H); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.13 (brs, 1H), 8.56 d, J = 5.2 Hz, 2H), 7.96 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 8.8 Hz, 2.4 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.08 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.69-3.65 (m, 2H), 3.48-3.46 (m, 1H), 3.41-3.38 (m, 1H), 1.98-1.89 (m, 2H), 1.77 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.67-1.61 (m, 2H), 1.00 (t, J = 7.2 Hz, 3H)
實例404. (R)-1-(5-(5-((R)-1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-1H-吲唑-3-基)-3-氟吡啶-2-基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡咯啶-3-胺 LCMS m/z = 567.3 (M+H); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.10 (s, 1H), 8.58 (s, 2H), 8.40 (s, 1H), 7.75 (dd, J = 14.4 Hz, 1.2 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.12 (dd, J = 9.2 Hz, 2.0 Hz, 1H), 6.26 (s, 1H), 6.16 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 4.16-4.05 (m, 4H), 3.98-3.92 (m, 2H), 3.81-3.77 (m, 1H), 2.45-2.42 (m, 2H), 1.77 (d, J = 6.8 Hz, 3H)
實例405. (S)-1-(5-(5-((R)-1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-1H-吲唑-3-基)-3-氟吡啶-2-基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡咯啶-3-胺 LCMS m/z = 567.3 (M+H); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.08 (s, 1H), 8.58 (s, 2H), 8.39 (s, 1H), 7.72 (dd, J = 14.4 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.22-7.21 (m, 1H), 7.11 (dd, J = 9.2 Hz, 2.0 Hz, 1H), 6.18-6.12 (m, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.99-3.87 (m, 3H), 3.77-3.71 (m, 1H), 2.40-2.25 (m, 2H), 1.77 (d, J = 6.4 Hz, 3H)
實例406. (R)-1-(6-(5-((R)-1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-1H-吲唑-3-基)嗒𠯤-3-基)-3-甲基吡咯啶-3-胺 LCMS m/z = 484.2 (M+H); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.13 (s, 1H), 8.56 (s, 2H), 7.96-7.93 (m, 2H), 7.46 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 9.2 Hz, 2.4Hz, 1H), 6.92 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.08 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 3.70-3.60 (m, 2H), 3.50-3.39 (m, 2H), 1.97-1.93 (m, 2H), 1.77 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.34 (s, 3H)
實例407. (S)-1-(6-(5-((R)-1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-1H-吲唑-3-基)嗒𠯤-3-基)-3-甲基吡咯啶-3-胺 LCMS m/z = 484.2 (M+H); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.11 (brs, 1H), 8.56 (s, 2H), 7.96 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 8.8 Hz, 2.4 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.10 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.72-3.67 (m, 1H), 3.63-3.59 (m, 1H), 3.42-3.36 (m, 2H), 2.21 (brs, 2H), 1.92 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.78 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.31 (s, 3H)
實例408. (R)-1-(5-(5-((R)-1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-1H-吲唑-3-基)-3-氟吡啶-2-基)-3-甲基吡咯啶-3-胺 LCMS m/z = 501.2 (M+H); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.08 (brs, 1H), 8.57 (s, 2H), 8.35 ( s, 1H), 7.67 (dd, J = 14.4 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 9.2 Hz, 2.4 Hz, 1H), 6.14 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.82-3.80 (m, 1H), 3.72-3.71 (m, 1H), 3.58-3.55 (m, 1H), 3.49-3.47 (m, 1H), 1.89-1.87 (m, 2H), 1.76 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.31 (s, 3H)
實例409. 2-((R)-3-((環丙基甲基)-胺基)-3-甲基吡咯啶-1-基)-5-(5-((R)-1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-6-甲氧基-1H-吲唑-3-基)菸鹼腈 LCMS m/z = 592.3 (M+H); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.95 (s, 1H), 8.72 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.59 (s, 2H), 8.04 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.03-7.00 (m, 2H), 6.00 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.91-3.73 (m, 6H), 3.56 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 2.48-2.45 (m, 2H), 2.08-2.03 (m, 1H), 1.87-1.82 (m, 1H), 1.76 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.26 (s, 3H), 0.90-0.85 (m, 1H), 0.43-0.41 (m, 2H), 0.15-0.14 (m, 2H)
實例410. 2-((S)-3-((環丙基甲基)-胺基)-3-甲基吡咯啶-1-基)-5-(5-((R)-1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-6-甲氧基-1H-吲唑-3-基)菸鹼腈 LCMS m/z = 592.3 (M+H); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.95 (s, 1H), 8.72 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.60 (s, 2H), 8.04 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.00 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.94-3.90 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.84-3.72 (m, 2H), 3.61-3.54 (m, 1H), 2.47-2.40 (m, 2H), 2.10-1.98 (m, 1H), 1.90-1.84 (m, 1H), 1.76 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.26 (s, 3H), 0.89-0.86 (m, 1H), 0.43-0.41 (m, 2H), 0.20-0.10 (m, 2H)
實例411. (R)-2-(4-((環丙基甲基)胺基)-4-甲基哌啶-1-基)-5-(5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-6-甲氧基-1H-吲唑-3-基)菸鹼腈 LCMS m/z = 606.5 (M+H); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.01 (brs, 1H), 8.76 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.59 (s, 2H), 8.14 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.01 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.76-3.68 (m, 4H), 2.46-2.37 (m, 2H), 1.76 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.75-1.67 (m, 2H), 1.57-1.55 (m, 2H), 1.11 (s, 3H), 0.94-0.83 (m, 1H), 0.44-0.41 (m, 2H), 0.19-0.11 (m, 2H)
實例412. 1-[5-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-1H-吲唑-3-基]-3-氟-2-吡啶基]-3-(甲基磺醯基甲基)氮雜環丁-3-胺 LCMS m/z = 565 (M+H); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.09 (br s, 3H), 8.57 (s, 2H), 8.43 (s, 1H), 7.82 (dd, J = 1.7, 13.0 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 2.2, 9.0 Hz, 1H), 6.14 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 4.52 (br d, J = 9.3 Hz, 2H), 4.37 (br d, J = 9.2 Hz, 2H), 4.12 (s, 2H), 3.23 (s, 3H), 1.76 (d, J = 6.6 Hz, 3H)
實例413. (R)-2-((1-(6-(5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-1H-吲唑-3-基)嗒𠯤-3-基)-3-甲基氮雜環丁-3-基)胺基)-N-甲基乙醯胺 LCMS m/z = 541.2 (M+H); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.23 (s, 1H), 8.56 (s, 2H), 8.17 (brs, 1H), 8.02 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 9.2 Hz, 2.4 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.11 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 4.18 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.00 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.54 (s, 2H), 2.68 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 1.78 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.58 (s, 3H)
實例414. (R)-3-(環丙基-甲基)-1-(6-(5-((R)-1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-1H-吲唑-3-基)嗒𠯤-3-基)吡咯啶-3-胺 LCMS m/z = 524.3 (M+H); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.14 (brs, 1H), 8.56 (s, 2H), 7.98-7.93 (m, 2H), 7.47 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 8.8 Hz, 2.4 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.08 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 3.68-3.54 (m, 4H), 2.14-2.02 (m, 2H), 1.78 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.66-1.56 (m, 2H), 0.93-0.83 (m, 1H), 0.52-0.50 (m, 2H), 0.17-0.15 (m, 2H)
實例415. (S)-3-(環丙基-甲基)-1-(6-(5-((R)-1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-1H-吲唑-3-基)嗒𠯤-3-基)吡咯啶-3-胺 LCMS m/z = 524.2 (M+H); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.12 (brs, 1H), 8.56 (s, 2H), 7.97-7.93 (m, 2H), 7.46 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 8.8 Hz, 2.4 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.08 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 3.69-3.65 (m, 2H), 3.65-3.50 (m, 2H), 2.08-1.94 (m, 2H), 1.78 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.59-1.50 (m, 2H), 0.92-0.85 (m, 1H), 0.52-0.48 (m, 2H), 0.15-0.12 (m, 2H)
實例416. (R)-1-(6-(5-((R)-1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-1H-吲唑-3-基)嗒𠯤-3-基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡咯啶-3-胺 LCMS m/z = 550.3 (M+H); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.15 (s, 1H), 8.56 (s, 2H), 8.00-7.98 (m, 2H), 7.48 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.10-7.05 (m, 2H), 6.27 (s, 1H), 6.09 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 4.08-4.04 (m, 4H), 3.93 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.80-3.70 (m, 2H), 2.49-2.44 (m, 2H), 1.78 (d, J = 6.8 Hz, 3H)
實例417. (S)-1-(6-(5-((R)-1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-1H-吲唑-3-基)嗒𠯤-3-基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡咯啶-3-胺 LCMS m/z = 550.2 (M+H); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.15 (s, 1H), 8.56 (s, 2H), 8.00-7.98 (m, 2H), 7.48 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.10-7.05 (m, 2H), 6.27 (s, 1H), 6.09 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.08-4.04 (m, 4H), 3.93 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.80-3.70 (m, 2H), 2.56-2.52 (m, 2H), 1.78 (d, J = 6.4 Hz, 3H)
實例418. (R)-1-(6-(5-((R)-1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-1H-吲唑-3-基)嗒𠯤-3-基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡咯啶-3-胺 LCMS m/z = 550.3 (M+H); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.16 (s, 1H), 8.55 (s, 2H), 8.00 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 8.8 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.11 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.03-3.95 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.83-3.73 (m, 2H), 2.63-2.55 (m, 1H), 2.40-2.38 (m, 1H), 1.78 (d, J = 6.8 Hz, 3H)
實例419. (S)-1-(6-(5-((R)-1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-1H-吲唑-3-基)嗒𠯤-3-基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡咯啶-3-胺 LCMS m/z = 550.3 (M+H); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.13 (s, 1H), 8.56 (s, 2H), 7.97-7.94 (m, 2H), 7.67 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 9.2 Hz, 2.4 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.11 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.91-3.88 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.79-3.71 (m, 3H), 2.47-2.43 (m, 1H), 2.21-2.19 (m, 1H), 1.78 (d, J = 6.4 Hz, 3H)
實例420. (S)-1-(5-(5-((R)-1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-1H-吲唑-3-基)-3-氟吡啶-2-基)-3-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-胺 LCMS m/z = 581.3 (M+H); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.07 (s, 1H), 8.58 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.36 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.19 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.14 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.79-3.71 (m, 2H), 3.63-3.52 (m, 2H), 3.00 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 2.01-1.94 (m, 1H), 1.87-1.83 (m, 1H),1.76 (d, J = 6.8 Hz, 3H)
實例421. (R)-1-(5-(5-((R)-1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-1H-吲唑-3-基)-3-氟吡啶-2-基)-3-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-胺 LCMS m/z = 581.3 (M+H); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.08 (s, 1H), 8.57 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 8.37 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 14.0 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.40-7.38 (m, 1H), 7.21-7.19 (m, 1H), 7.10 (dd, J = 9.2 Hz, 2.0 Hz, 1H), 6.23 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.14 (q, J = 6.0 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.80-3.76 (m, 2H), 3.66-3.64 (m, 2H), 3.07 (s, 2H), 2.05-2.02 (m, 1H), 1.95-1.90 (m, 1H), 1.76 (d, J = 6.4 Hz, 3H)
實例422. (R)-1-(6-(5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-1H-吲唑-3-基)嗒𠯤-3-基)-4-乙基哌啶-4-胺 LCMS m/z = 512.3 (M+H); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.17 (brs, 1H), 8.56 (s, 2H), 7.95-7.92 (m, 2H), 7.47 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 8.8 Hz, 2.0 Hz, 1H), 6.07 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 3.97-3.93 (m, 2H), 3.63-3.56 (m, 2H), 1.77 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.59-1.42 (m, 6H), 0.88 (t, J = 7.2 Hz, 3H)
實例423. (R)-2-(3-胺基-3-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)氮雜環丁-1-基)-5-(5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-6-甲氧基-1H-吲唑-3-基)菸鹼腈 LCMS m/z = 604.3 (M+H); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.97 (s, 1H), 8.72 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.58 (s, 2H), 8.08 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.23 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.99 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.12 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.17 (s, 2H), 1.76 (d, J = 6.8 Hz, 3H)
實例424. (S)-1-(6-(5-((R)-1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-1H-吲唑-3-基)嗒𠯤-3-基)-3-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-胺 LCMS m/z = 564.3 (M+H); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)  δ 13.11 (s, 1H), 8.56 (s, 2H), 7.96 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 9.2 Hz, 2.4 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.21 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.08 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.71-3.65 (m, 2H), 3.55-3.52 (m, 1H), 3.46-3.40 (m, 1H), 3.00 (s, 2H), 2.08-2.00 (m, 1H), 1.92-1.87 (m, 1H), 1.77 (d, J = 6.8 Hz, 3H)
實例425. (R)-1-(6-(5-((R)-1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-1H-吲唑-3-基)嗒𠯤-3-基)-3-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-胺 LCMS m/z = 564.3 (M+H); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)  δ13.11 (s, 1H), 8.55 (s, 2H), 7.96 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 8.8 Hz, 2.4 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.21 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.08 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.71-3.65 (m, 2H), 3.54-3.51 (m, 1H), 3.45-3.42 (m, 1H), 3.00 (s, 2H), 2.07-2.00 (m, 1H), 1.91-1.86 (m, 1H), 1.77 (d, J = 6.8 Hz, 3H)
實例426. (S)-1-(6-(5-((R)-1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-1H-吲唑-3-基)嗒𠯤-3-基)-3-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)吡咯啶-3-胺 LCMS m/z = 564.3 (M+H); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ13.11 (s, 1H), 8.56 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 7.96 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 8.8 Hz, 2.4 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.16 (d, J =2.0 Hz, 1H), 6.08 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.69-3.57 (m, 4H), 2.89 (s, 2H), 2.11-2.05 (m, 1H), 1.94-1.87 (m, 1H),1.77 (d, J = 6.4 Hz, 3H)
實例427. (R)-1-(6-(5-((R)-1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-1H-吲唑-3-基)嗒𠯤-3-基)-3-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)吡咯啶-3-胺 LCMS m/z = 5641.4 (M+H); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.12 (s, 1H), 8.56 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 7.96 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 9.2 Hz, 2.4 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.15 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.08 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.66-3.54 (m, 4H), 2.86 (s, 2H), 2.08-2.01 (m, 1H), 1.89-1.83 (m, 1H),1.77 (d, J =6.8 Hz, 3H)
實例428. (S)-1-(5-(5-((R)-1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-1H-吲唑-3-基)-3-氟吡啶-2-基)-3-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)吡咯啶-3-胺 LCMS m/z = 581.4 (M+H); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ13.07 (s, 1H), 8.58 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 8.36 (d, J = 6.4 Hz, 1H),7.67 (dd, J = 14.8 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 9.2 Hz, 2.0 Hz, 1H), 6.16-6.11 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.77-3.52 (m, 4H), 2.88 (s, 2H), 2.06-1.98 (m, 1H), 1.87-1.82 (m, 1H), 1.76 (d, J = 6.5 Hz, 3H)
實例429. (R)-1-(5-(5-((R)-1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-1H-吲唑-3-基)-3-氟吡啶-2-基)-3-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)吡咯啶-3-胺 LCMS m/z = 581.3 (M+H); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.08 (s, 1H), 8.58 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 8.37 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 14.4 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.63 (d, J =2.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.10 (dd, J =8.8 Hz, 2.0 Hz, 1H), 6.16-6.12 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.75-3.56 (m, 4H), 2.91 (s, 2H), 2.09-2.01 (m, 1H), 1.92-1.86 (m, 1H), 1.76 (d, J = 6.8 Hz, 3H)
實例430. (R)-2-(3-胺基-3-(吡啶-2-基甲基)氮雜環丁-1-基)-5-(5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-6-甲氧基-1H-吲唑-3-基)菸鹼腈 LCMS m/z = 601.3 (M+H); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.96 (s, 1H), 8.69 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.59 (s, 2H), 8.54-8.50 (m, 1H), 8.04 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.74 (td, J = 7.6 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.27-7.22 (m, 1H), 7.02-7.00 (m, 2H), 5.99 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 4.41 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.02 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.18 (s, 2H), 2.86 (brs, 2H), 1.76 (d, J = 6.4 Hz, 3H)
實例431. (R)-2-(3-胺基-3-(嘧啶-2-基甲基)氮雜環丁-1-基)-5-(5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-6-甲氧基-1H-吲唑-3-基)菸鹼腈 LCMS m/z = 602.3 (M+H); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.97 (s, 1H), 8.78 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 8.69 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.59 (s, 2H), 8.04 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 7.03-7.01 (m, 2H), 6.00 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.46 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.08 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.67 (brs, 2H), 1.76 (d, J = 6.8 Hz, 3H)
實例432. (R)-2-(3-胺基-3-(嘧啶-2-基)氮雜環丁-1-基)-5-(5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-6-甲氧基-1H-吲唑-3-基)菸鹼腈 LCMS m/z = 588.4 (M+H); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.98 (s, 1H), 8.90 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 8.75 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.59 (s, 2H), 8.10 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.00 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 4.77 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.37 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 1.76 (d, J = 6.8 Hz, 3H)
實例433. 2-((R)-3-胺基-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡咯啶-1-基)-5-(5-((R)-1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-6-甲氧基-1H-吲唑-3-基)菸鹼腈 LCMS m/z = 604.3 (M+H); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.95 (s, 1H), 8.72 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.59 (s, 2H), 8.06 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.35 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.01 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 4.06-4.00 (m, 2H), 3.91-3.85 (m, 5H), 3.82 (s, 3H), 2.40-2.34 (m, 1H), 2.11-2.08 (m, 1H) , 1.76 (d, J = 6.8 Hz, 3H)
實例434. 2-((S)-3-胺基-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡咯啶-1-基)-5-(5-((R)-1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-6-甲氧基-1H-吲唑-3-基)菸鹼腈 LCMS m/z = 604.3 (M+H); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.97 (s, 1H), 8.72 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.59 (s, 2H), 8.04 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.35 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.00 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.06-4.03 (m, 2H), 3.90-3.85 (m, 5H), 3.82 (s, 3H), 2.40-2.33 (m, 1H), 2.11-2.07 (m, 1H) , 1.76 (d, J = 6.8 Hz, 3H)
實例435. (R)-2-(3-胺基-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氮雜環丁-1-基)-5-(5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-6-甲氧基-1H-吲唑-3-基)菸鹼腈 LCMS m/z = 590.3 (M+H); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.97 (s, 1H), 8.74 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.59 (s, 2H), 8.09 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.37 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.00 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.31 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 1.76 (d, J = 6.8 Hz, 3H)
實例436. 2-[3-胺基-3-(甲氧基甲基)氮雜環丁-1-基]-5-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-6-甲氧基-1H-吲唑-3-基]吡啶-3-甲腈 LCMS m/z = 554.4 (M+H); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.93 (br s, 2H), 8.76 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.58 (s, 2H), 8.16 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 5.99 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 4.45 - 4.33 (m, 4H), 3.85 (s, 3H), 3.81 (s, 2H), 3.42 (s, 3H), 1.76 (d, J = 6.7 Hz, 3H)
實例437. 2-((R)-3-胺基-3-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡咯啶-1-基)-5-(5-((R)-1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-6-甲氧基-1H-吲唑-3-基)菸鹼腈 LCMS m/z = 604.3 (M+H); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.96 (s, 1H), 8.75 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.59 (s, 2H), 8.08 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.16 (d, J = 1.6 Hz, 1H),  6.01 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.13-4.00 (m, 6H), 3.90-3.86 (m, 4H), 2.43-2.32 (m, 2H), 1.78 (d, J = 6.8 Hz, 3H)
實例438. 2-((S)-3-胺基-3-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡咯啶-1-基)-5-(5-((R)-1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-6-甲氧基-1H-吲唑-3-基)菸鹼腈 LCMS m/z = 604.3 (M+H); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.96 (s, 1H), 8.76 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.60 (s, 2H), 8.08 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.17 (d, J = 1.6 Hz, 1H),  6.01 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.13-4.01 (m, 6H), 3.90-3.84 (m, 4H), 2.45-2.31 (m, 2H), 1.77 (d, J = 6.8 Hz, 3H)
實例439. (R)-1-(6-(5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-1H-吲唑-3-基)嗒𠯤-3-基)-3-((1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基)氮雜環丁-3-胺 LCMS m/z = 550.3 (M+H); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.16 (s, 1H), 8.56 (s, 2H), 7.97-7.94 (m, 2H), 7.47 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.11-7.07 (m, 2H), 6.90 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.08 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 4.16 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 3.89 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.11 (s, 2H), 2.77 (brs, 2H), 1.77 (d, J = 6.8 Hz, 3H)
實例440. (R)-2-(3-胺基-1-(5-(5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基) 乙氧基)-1H-吲唑-3-基)-3-氟吡啶-2-基) 氮雜環丁-3-基)-1-(吡咯啶-1-基) 乙酮 LCMS m/z = 584.3 (M+H); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.14 (s, 1H), 8.57 (s, 2H), 8.34 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 13.2 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 9.2 Hz, 2.4 Hz, 1H), 6.14 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.08 (dd, J = 8.4 Hz, 1.6 Hz, 2H), 3.95  (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.44 (t, J = 6.8 Hz, 4H), 2.83 (s, 2H), 1.92-1.85 (m, 2H), 1.82-1.78 (m, 2H), 1.76 (d, J = 6.4 Hz, 3H)
實例441. 1-[5-[5-[(1R)-1-(3,5-二氯-4-吡啶基)乙氧基]-1H-吲唑-3-基]-3-氟-2-吡啶基]-3-(異丙氧基甲基)氮雜環丁-3-胺 LCMS m/z = 545.2 (M+H); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.09 (br s, 1H), 8.57 (s, 2H), 8.36 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 1.8, 13.2 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 2.2, 9.0 Hz, 1H), 6.14 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 4.02 (dd, J = 1.8, 8.2 Hz, 2H), 3.84 (br d, J = 7.5 Hz, 2H), 3.67 - 3.60 (m, 1H), 3.51 - 3.49 (m, 2H), 1.76 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.13 (d, J = 6.1 Hz, 6H)
實例442. (R)-1-(6-(5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-1H-吲唑-3-基)嗒𠯤-3-基)-3-((1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)氮雜環丁-3-胺 LCMS m/z = 550.3 (M+H); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.19 (s, 1H), 8.56 (s, 2H), 7.98 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.48 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 8.8 Hz, 2.4 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.10 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.10 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.86 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.03 (s, 2H), 1.78 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。
實例443. (R)-2-(3-胺基-1-(5-(5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-1H-吲唑-3-基)-3-氟吡啶-2-基)氮雜環丁-3-基)-N-甲基乙醯胺 LCMS m/z = 544.4 (M+H); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.11 (s, 1H), 8.59 (s, 2H), 8.36 (s, 1H), 8.03 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.10 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.14 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 4.06 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.88 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 2.61-2.58 (m, 5H), 1.76 (d, J = 7.6 Hz, 3H)
實例444. (R)-2-(3-胺基-1-(6-(5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-1H-吲唑-3-基)嗒𠯤-3-基)氮雜環丁-3-基)-N-甲基乙醯胺 LCMS m/z = 527.2 (M+H); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.18 (s, 1H), 8.59 (s, 2H), 8.04 (q, J = 4.8 Hz, 1H), 7.97-7.94 (m, 2H), 7.47 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 9.2 Hz, 2.8 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.08 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 4.07 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.85 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 2.87 (brs, 2H), 2.62-2.60 (m, 5H), 1.77 (d, J = 6.8 Hz, 3H)
實例445. (R)-(3-(環丙基甲基)-1-(6-(5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-1H-吲唑-3-基)嗒𠯤-3-基)氮雜環丁-3-基)甲胺 LCMS m/z = 524.2 (M+H); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.18 (brs, 1H), 8.57 (s, 2H), 7.97-7.94 (m, 2H), 7.46 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 8.8 Hz, 2.4 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.08 (q, J =6.4 Hz, 1H), 3.92 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.85 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 2.89 (s, 2H), 1.77 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.61(d, J = 6.8 Hz, 2H), 0.75-0.71 (m, 1H), 0.47-0.43 (m, 2H), 0.16-0.12 (m, 2H)
實例446. (R)-1-(6-(5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-1H-吲唑-3-基)嗒𠯤-3-基)-3-((4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)氮雜環丁-3-胺 LCMS m/z = 551.5 (M+H); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.17 (s, 1H), 8.60 (s, 2H), 8.40 (s, 1H), 7.98-7.95 (m, 2H), 7.47 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 8.8 Hz, 2.4 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.08 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 4.20 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.89 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.65 (s, 3H) ), 3.20 (s, 2H), 1.77 (d, J = 6.4 Hz, 3H)
實例447. (R)-1-(5-(5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-1H-吲唑-3-基)-3-氟吡啶-2-基)-3-(嘧啶-2-基甲基)氮雜環丁-3-胺 LCMS m/z = 564.4 (M+H); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.14 (s, 1H), 8.80 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 8.57 (s, 2H), 8.37 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 13.2 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 9.2 Hz, 2.4 Hz, 1H), 6.32-6.05 (m, 3H), 4.34 (dd, J = 9.2 Hz, 1.6 Hz, 2H), 4.14 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.51 (s, 2H), 1.76 (d, J = 6.4 Hz, 3H)
實例448. (R)-(1-(6-(5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-1H-吲唑-3-基)嗒𠯤-3-基)-3-(2-(甲基磺醯基)乙基)氮雜環丁-3-基)甲胺 LCMS m/z = 576.4 (M+H); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.22 (s, 1H), 8.55 (s, 2H), 8.02 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 8.8 Hz, 2.4 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.10 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 4.03 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.94 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.38-3.35 (m, 2H), 3.27-3.19 (m, 2H), 3.04 (s, 3H), 2.21-2.17 (m, 2H), 1.77 (d, J = 6.8 Hz, 3H)
實例449. (R)-1-(6-(5-(1-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙氧基)-1H-吲唑-3-基)嗒𠯤-3-基)-3-(嘧啶-2-基)氮雜環丁-3-胺 LCMS m/z = 534.4 (M+H); 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.20 (s, 1H), 8.92 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 8.56 (s, 2H), 8.01 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 8.8 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.08 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.46 (brs,2H), 4.25 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 1.77 (d, J = 6.8 Hz, 3H)
激酶分析
在來源於BL21株的大腸桿菌宿主中製備經激酶標記的T7噬菌體株。使大腸桿菌生長至對數期且用T7噬菌體感染且在32℃下、在振盪下培育，直至溶解。對溶解物進行離心且過濾以移除細胞碎片。在室溫下用生物素化小分子配位體處理經鏈黴抗生物素蛋白塗佈之磁性珠粒持續30分鐘，以生成用於激酶分析之親和樹脂。用過量生物素阻斷經配位體化之珠粒，且用阻斷緩衝液SeaBlock (Pierce)，1% BSA、0.05% Tween 20、1 mM DTT洗滌以移除未結合之配位體並減少非特異性結合。結合反應藉由在1×結合緩衝液(20% SeaBlock、0.17×PBS、0.05% Tween 20、6 mM DTT)中組合激酶、配位體化親和珠粒及測試化合物來組裝。
測試化合物製備為100% DMSO中之111×儲備液。使用具有三個DMSO對照點的11點之3倍化合物稀釋系列來測定Kd。用於Kd量測之所有化合物均藉由聲波轉移(非接觸分配)而分佈在100% DMSO中。隨後將化合物直接稀釋至分析物中，以使得DMSO之最終濃度為0.9%。所有反應均在聚丙烯384孔盤中進行。各自最終體積為0.02 ml。將分析盤在室溫下在振盪下培育1小時，且用洗滌緩衝液(1×PBS、0.05% Tween 20)洗滌親和珠粒。隨後將珠粒再懸浮於溶離緩衝液(1×PBS、0.05% Tween 20、0.5 μM非經生物素標記之親和配位體)中，且在室溫下在振盪下培育30分鐘。溶離液中之激酶濃度藉由qPCR來量測。
結合常數(Kd)
用標準劑量-反應曲線，使用希爾等式(Hill equation)來計算結合常數(Kd)：
希爾斜率設定成-1。藉由雷文柏格馬括特演算法(Levenberg-Marquardt algorithm)使用非線性最小平方擬合來擬合曲線。 表 4.A= 1-50 nM B= ＞50 至 300 nM C= ＞300 至 1000 nM D= ＞1000 nM
實例 FGFR1 (K dnM) FGFR2 (K dnM) FGFR3 (K dnM) FGFR4 (K dnM) FGFR3 (V555M) (K dnM)
1.            A A A A A
2.            B B A A A
3.            B C A A A
4.            B B A A A
5.            D D B A B
6.            B A A A A
7.            B B A A A
8.            A A A A A
9.            A A A A A
10.         A A A A A
11.         B A A A A
12.         A A A A A
13.         D D B A B
14.         A A A A A
15.         A A A A A
16.         A A A A A
17.         A A A A A
18.         B B A A A
19.         B C A A A
20.         A A A A A
21.         B B A A A
22.         B B A A A
23.         A A A A A
24.         A A A A A
25.         A A A A A
26.         A A A A A
27.         A B A A A
28.         A A A A A
29.         B B A A A
30.         A A A A A
31.         A B A A A
32.         A B A A A
33.         B A A A A
34.         B B A A A
35.         A A A A A
36.         B B A A A
37.         A A A A A
38.         C B A A A
39.         B B A A A
40.         B B A A A
41.         A A A A A
42.         A A A A A
43.         A A A A A
44.         A A A A A
45.         B B A A A
46.         D D C A B
47.         A A A A A
48.         A A A A A
49.         A A A A A
50.         A A A A A
51.         A A A A A
52.         A A A A A
53.         A A A A A
54.         A A A A A
55.         A A A A A
56.         A A A A A
57.         A A A A A
58.         B A A A A
59.         A A A A A
60.         B C A A A
61.         A A A A A
62.         A A A A A
63.         A A A A A
64.         A A A A A
65.         B A A A A
66.         A A A A A
67.         A A A A A
68.         A A A A A
69.         A A A A A
70.         A A A A A
71.         A A A A A
72.         A A A A A
73.         A A A A A
74.         A A A A A
75.         C B A B A
76.         A A A A A
77.         A A A A A
78.         A A A A A
79.         A A A A A
80.         A A A A A
81.         A A A A A
82.         A A A A A
83.         A A A A A
84.         A A A A A
85.         A A A A A
86.         A A A A A
87.         A B A A A
88.         A B A A A
89.         A A A A A
90.         A A A A A
91.         A A A A A
92.         A A A A A
93.         A A A A A
94.         A A A A A
95.         A A A A A
96.         A A A A A
97.         A A A A A
98.         B B A A A
99.         A A A A A
100.     A A A A A
101.     A A A A A
102.     A A A A A
103.     A A A A A
104.     A A A A A
105.     A A A A A
106.     A A A A A
107.     A A A A A
108.     A A A A A
109.     A A A A A
110.     A A A A A
111.     A A A A A
112.     A A A A A
113.     A A A A A
114.     A A A A A
115.     A A A A A
116.     A A A A A
117.     A A A A A
118.     A A A A A
119.     A A A A A
120.     A B A A A
121.     A A A A A
122.     B B A A A
123.     B A A A A
124.     B B A A A
125.     A A A A A
126.     A A A A A
127.     A A A A A
128.     A A A A A
130.     A A A A A
132.     A A A A A
133.     A B A A A
134.     B B A A A
135.     B A A A A
136.     A A A A A
137.     B B A A A
138.     A A A A A
139.     A A A A A
140.     A A A A A
141.     A A A A A
142.     A A A A A
143.     A A A A A
144.     A A A A A
145.     A A A A A
146.     A A A A A
147.     A A A A A
148.     A A A A A
149.     A A A A A
150.     A    A      
151.     A    A      
152.     A A A A   
153.     A A A A   
154.     A A A A A
155.     A A A A A
156.     A A A A A
157.     A A A A A
158.     A A A A A
159.     A A A A A
160.     A A A A A
161.     A A A A A
162.     A A A A A
163.     A A A A A
164.     A A A A A
165.     A A A A A
166.     A A A A A
167.     A A A A A
168.     B B A B A
169.     C D B B A
170.     D D B C B
171.     A A A A A
172.     C B B B A
173.     C C B C A
174.     C D B B B
175.     D D B B B
176.     C D B B B
177.     B C A B A
178.     A A A A A
179.     A A A A A
180.     A A A A A
181.     A A A A A
182.     A A A A A
183.     C D B B B
184.     C C A B A
185.     C C B B B
186.     A A A A A
187.     D C B C B
188.     A A A A A
189.     A A A A A
190.     C C A C A
191.     C C B C A
192.     C C B C A
193.     A A A A A
194.     A A A A A
195.     A A A A A
196.     D D C C B
197.     C D B B A
198.     A A A A A
199.     A A A A A
200.     C D B B A
201.     C C B C C
202.     C D B B A
203.     A A A A A
204.     A A A A A
205.     B C B B A
206.     A A A A A
207.     A A A A A
208.     D D B C B
209.     A A A A A
210.     B A A A A
211.     A A A A A
212.     A A A A A
213.     A A A A A
214.     A A A A A
215.     A A A A A
216.     A A A A A
217.     A A A A A
218.     A A A A A
219.     A A A A A
220.     A A A A A
221.     A A A A A
222.     A A A A A
223.     A A A A A
224.     A A A A A
225.     A A A A A
226.     A A A A A
227.     A A A A A
228.     A A A A A
229.     A A A A A
230.     A A A A A
231.     A A A A A
232.     A A A A A
233.     A A A A A
234.     A A A A A
235.     A A A A A
236.     A A A A A
237.     A A A A A
238.     A    A      
239.     A A A A A
240.     A    A      
241.     A    A      
242.     A    A      
243.     A    A      
244.     A    A      
245.     B    A      
246.     A    A      
247.     A    A      
248.     A    A      
249.     A    A      
250.     B    A      
251.     A    A      
252.     A    A      
253.     B    A      
254.     B    A      
255.     A    A      
256.     A    A      
257.     B    A      
258.     A    A      
259.     A    A      
260.     A    A      
261.     A    A      
262.     A    A      
263.     A    A      
264.     A    A      
265.     A    A      
266.     A    A      
267.     A    A      
268.     A    A      
269.     A    A      
270.     A    A      
271.     A    A      
272.     A    A      
273.     A    A      
274.     A    A      
275.     A    A      
276.     A    A      
277.     A    A      
278.     A    A      
279.     A    A      
280.     A    A      
281.     A    A      
282.     A    A      
283.     A    A      
284.     A    A      
285.     A    A      
286.     A    A      
287.     A    A      
288.     A    A      
289.     A    A      
290.     A    A      
291.     A    A      
292.     A    A      
293.     A    A      
294.     A    A      
295.     A    A      
296.     A    A      
297.     A    A      
298.     A    A      
299.     A    A      
300.     A    A      
301.     A    A      
302.     A    A      
303.     A    A      
304.     A    A      
305.     A    A      
306.     A    A      
307.     A    A      
308.     A    A      
309.     A    A      
310.     A    A      
311.     A    A      
312.     A    A      
313.     A    A      
314.     A    A      
315.     A    A      
316.     A    A      
317.     B B A A A
318.     D D D B D
319.     D D D B C
320.     B B A A A
321.     A A A A A
322.     D D D B C
323.     D D D A C
324.     D D D A C
325.     A A A A A
326.     D D D A D
327.     D D D B D
328.     A A A A A
329.     A A A A A
330.     C C B A B
331.     C C B A B
332.     D D C A C
333.     C D B A B
334.     A A A A A
335.     D D C A C
336.     A A A A A
337.     A A A A A
338.     A A A A A
339.     A A A A A
340.     A A A A A
341.     A A A A A
342.     A A A A   
343.     B B A A   
344.     A A A A   
345.     A A A A   
346.     A A A A   
347.     A A A A   
348.     A A A A   
349.     A A A A   
350.     B A A A   
351.     A A A A   
352.     A A A A   
353.     A A A A   
354.     A A A A   
355.     A B A A   
356.     A A A A   
357.     A A A A   
358.     A B A A   
359.     A A A A   
360.     A A A A   
361.     A A A A   
362.     A A A A   
363.     A A A A   
364.     A A A A   
365.     A A A A   
366.     A A A A   
367.     A A A A   
368.     A A A A   
369.     A A A A   
370.     A A A A   
371.     A    A      
372.     A    A      
373.     A    A      
374.     A    A      
375.     A    A      
376.     A    A      
377.     A    A      
378.     A    A      
379.     A    A      
380.     A    A      
381.     A    A      
382.     A    A      
383.     A    A      
384.     A    A      
385.     A    A      
386.     A    A      
387.     A    A      
388.     A    A      
389.     A    A      
390.     A    A      
391.     A    A      
392.     A    A      
393.     A    A      
394.     A    A      
395.     A    A      
396.     A    A      
397.     A    A      
398.     A    A      
399.     A    A      
400.     A    A      
401.     A    A      
402.     A    A      
403.     A    A      
404.     A    A      
405.     A    A      
406.     A    A      
407.     A    A      
408.     A    A      
409.     A A A A   
410.     A A A A   
411.                   
412.     A    A      
413.                   
414.                   
415.                   
416.     A    A      
417.     A    A      
418.                   
419.                   
420.                   
421.                   
422.                   
423.                   
424.     A    A      
425.     A    A      
426.     A    A      
427.     A    A      
428.     A    A      
429.     A    A      
細胞生存力分析
用於細胞生存力分析之細胞株
細胞株 突變或融合 來源
KG-1 FGFR1-融合 美國菌種保藏中心(Manassas, VA)
KATO-III FGFR2擴增 美國菌種保藏中心(Manassas, VA)
RT112/84 FGFR3-融合 Millipore Sigma (St. Louis, MO)
HuH7 FGF19擴增 Sekisui Xenotech (Kansas City, KS)
MDA-MB-453 FGFR4-Y367C 美國菌種保藏中心(Manassas, VA)
癌細胞株細胞生存力分析
實驗目的：藉由Cell Titer-Glo®偵測細胞內ATP之變化且藉由測定化合物之活體外IC 50值來評估化合物對癌細胞株之抑制效果。
Cell Titer-Glo® 2.0發光細胞生存力分析試劑係購自Promega (Madison, WI)。KG-1、KATO-III及MDA-MB-453細胞株係購自美國菌種保藏中心(American Type Culture Collection) (Manassas, VA)。RT112/84細胞株係購自Millipore-Sigma (St. Louis, MO)。HuH7細胞係購自Seikisui Xenotech (Kansas City, KS)。在補充有10%胎牛血清之RPMI1640培養基中培養RT112/84及MDA-MB-453細胞。在補充有20% FBS之IMDM培養基中培養KG-1及KATO-III細胞株。在補充有10% FBS之IMDM培養基中培養HuH7細胞。將培養物在37℃下維持於含5% CO 2及95%空氣之潮濕氛圍中。
細胞生存力分析程序：將細胞以視最佳分析窗而定之密度範圍(在100µl培養基中5,000至20,000個細胞/孔)塗鋪在96孔透明底/白色培養盤(Corning #3903)中，培育過夜。次日，以10 mM及2 µM最終濃度製得測試化合物DMSO儲備溶液。接著用HP 300e數位施配器以9個劑量、4倍稀釋系列以3 µM開始將化合物添加至細胞中(重複三次施用各劑量)。將DMSO回填至各孔，使測試化合物+DMSO的總體積達到301 nL，且重複三次將總共301 nL DMSO添加至對照/無測試化合物的孔。視細胞株而定，將細胞培養盤中之細胞與化合物一起在37℃及5% CO 2下培育72小時至120小時。接著，將50 µl Cell Titer Glo 2.0試劑添加至細胞培養盤之各孔中。將內容物遮光且在室溫在定軌振盪器上混合最少10 min。藉由Clariostar加微盤式讀取器(BMG Labtech, Cary, NC)記錄發光。以僅DMSO處理之對照細胞的百分比形式評估細胞。繪製曲線且使用GraphPad Prism 9程式，基於S形劑量反應方程(對數(抑制劑)對反應可變斜率，4-參數)計算IC 50值。
細胞生存力分析方案細節
細胞株 表現型 供應商 型式 持續時間 完全培養基 細胞數目/ 孔 通道數目
KG1 懸浮液 ATCC 96孔 72hr IMDM (+20% FBS) 20,000 5至25
384孔 5,000
Kato III 附著 ATCC 96孔 72hr IMDM (+20% FBS) 5,000 5至30
RT112/84 附著 Millipore-Sigma 96孔 72hr RPMI1640 (+10% FBS) 10,000 15至45
384孔 5,000
MDA-MB-453 附著 ATCC 96孔 120hr RPMI1640 (+10% FBS) 5,000 10至45
384孔 2,500
HuH7 附著 Sekisui Xenotech 96孔 120hr IMDM (+10% FBS) 2,500 5至30
FGFR 細胞數據：A = 0.1 - 50 nM B = ＞50 - 200nM C = ＞200 - 1000 nM D = ＞ 1000 nM
實例 KG-1 IC50 nM Kato III IC50 nM RT112/84 IC50 nM HuH7 IC50 nM MDA-MB-453
1          A   
4 C C B A   
6 D B B A A
7 C B A A   
8 B B A A A
9 A B A A A
10 B B A A   
11          A   
12 C C B A   
13          C   
14 B B A A A
15 B B A A   
16 B B A A A
17 C C B A   
18          A   
19 C D C A   
20 C B B A   
21 C C B B   
22 C C B A   
23 C C B A   
24 B B A A   
25 B B A A   
26 A B A A   
27 C C B B   
28 B B A A   
29          B   
30          A   
31          B   
32          B   
33 C B B A   
34 C C B A   
35          A   
36          C   
37 B B A A   
38          B   
39          B   
41 B B A A   
42 B B A A   
43 B B A A   
44 B B A A   
45          B   
46          D   
47 C B B A   
48 C C B A   
49 A A A A   
50 A A A A   
51 A A A A   
52 C B B A   
53 C B B A A
54 C C B A   
55 B B A A A
56 C B A A   
57 C B A A   
59 C C A      
60 D D B      
61 B B A A   
62          A   
63 B A A      
64 A A A      
65 C D A      
66 A A A      
67 C A A      
70 B A A      
71 C B A      
72 C B A      
73 A A A      
74 B A A      
76 B B A    C
77 C B A    C
78 C B A    C
80 B A A A A
81 B B A A A
82 A A A A   
83 B A A    A
87 C C B A   
88 C B B A   
89 A A A      
90 A A A      
91 A A A      
93 B A A      
95 A A A      
96 A A A      
97 B A A      
98 C C B B   
99 A A A A   
100 B B A A   
101 B A A A   
102 C C B A   
103 A A A      
105 B B A A   
106 B B A    B
108 A A A      
109 B B A      
110 A A A      
111 B A A      
112 A A A      
113 B A A      
114 A A A      
115 A A A      
116 A A A      
117 B B A      
118 A A A      
119 A A A      
121 B A A      
122 C C B B   
123 C C B A   
124          B   
126 A A A      
127 B B A      
128 A A A      
129 C C B B   
132 B B A      
133 B C B C   
134 C C B B   
135 C C B B   
136          B   
137          B   
138 B A A    B
139 B B A A   
140 B B A A B
141 B B A A B
142 B B A A B
143 B B A A   
144 B B A A   
145 B B A A   
146 B B A A   
147 B B A A   
148 B B A A B
149 A A A      
150 B A A A B
151 B B A A B
152 C B A A   
153 B A A A   
154 B B A      
155 B A A    B
156 B A A    B
158 B A A      
159 A A A      
160 A A A      
161 A A A      
166 B A A    A
167 B A A    A
170 D D D      
171 A A A      
181 B A A    B
182 C A A    A
198 C A A A A
199 B B A A A
200 D D D    D
203 B A A A B
204 B A A A B
205 D C D    D
206 B A A    B
207 B B A    B
209 B B B      
210 C B A      
211 B A A      
212 B A A      
213 C B A      
214 B A A      
215 B B A      
216 B B A      
217 B A A      
218 A A A      
219 A A A    B
220 B A A    B
222 A A A      
223 B A A      
224 B A A    B
225 B A A    B
227 B A A    B
228 B A A    B
229 B A A    B
232 B A A      
237 A A A    B
241 B A A      
242 B B A    C
243 C C A    B
244 B B A    C
245 D D B    D
246 C B A    C
247 B B A    B
248 C B A      
249 B A A      
250 C B A    C
251 B A A    B
255 B A A    B
256 B B A    B
258 C B A    C
259 B A A    A
260 B B A    A
261 B A A    B
262 B B A    C
264 B B A    B
266 C B A    D
267 D B A    C
269 B A A    C
270 B A A    A
271 C B A    A
272 B B A    C
273 A A A    A
274 B A A    C
276 B A A    C
277 B A A    A
281 B A A    C
282 B B A    B
283 A A A    A
284 B A A    A
285 A A A    C
289 C B A    C
290 B B A    B
294 D B A      
295    B A      
297 A A A      
298 B A A      
299 B B A      
300 D B A      
301 B A A      
303 B A A      
304 B A A      
306 C B A      
308 C B A      
309 B    A      
310 B    A      
314 C B A      
316 B B A      
321 C C B A   
325 C B B A   
328 D C B B   
329 D C B A   
330          C   
331          C   
332          C   
333          C   
334 C B A A   
335          C   
336          A   
337 B B A A   
338 B B A A   
339 A A A A   
340 B B A A   
341 A B A      
342          B   
343 D C B C   
344 C B A A   
345 B A A A   
346 B A A A   
347          A   
348          A   
349          A   
350          A   
351 A A A A   
352 A A A A   
353 B B A A   
354 B A A A   
355          B   
356 B C A A   
357 B B B A   
358          A   
359 B B B A   
360 B B A A   
361 C B B B   
362 B B A A   
363 C B A A   
364 D B B A   
365 A B A A   
366          A   
367 B A A A A
368          A   
369 B A A A A
370          A   
376 C B A      
377 C B A      
378 D B A      
384 B B A      
386 B A A      
387 C B A      
388 C B A      
390 B A A      
391 B A A      
392 B A A      
409          A   
410          A   
411          A   

Claims (82)

  1. 一種式(I)化合物： (I)， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中 X = O、S或NR； R為H或C 1-C 3烷基； n=1或2； m=1或2； R 1為H、視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之C 2-C 6烯基、C 3-C 6環烷基、-C(O)NR 3R 4、-C(O)OR 3、視情況經取代之雜環烷基，或視情況經取代之雜芳基； R 9為H或C 1-C 3烷基； R 2為H、視情況經取代之C 1-C 6烷基、-NR 3R 4、-OR 4a、-P(O)R 4bR 4c、-SO 2R 3或-C(O)NR 3R 4； R 3為H或C 1-C 6烷基； R 4為H、視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之C 2-C 6烯基、C 3-C 5環烷基、3員至6員雜環烷基、C(O)(CH 2) 2-3OH或C(O)(CH 2) 0-3NR 4dR 4e； 或R 3及R 4與其所連接之N原子一起形成3員至6員雜環烷基，其視情況經一或多個各為C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、F或OH的取代基取代； 或R 3及R 4與其所連接之N原子一起形成6員至8員橋聯雜環烷基環系統； R 4a為H、視情況經取代之C 1-C 6烷基或C 3-C 5環烷基； R 4b及R 4c各獨立地為C 1-C 6烷基或-OC 1-C 6烷基；或R 4b及R 4c與其所連接之磷原子一起形成4員至6員雜環烷基環； R 4d及R 4e各獨立地為H或C 1-C 6烷基，或R 4d及R 4e與其所連接之氮原子一起形成4員至6員雜環烷基環； 或R 1及R 2與其所連接之碳原子一起形成3員至5員環烷基環； Q 1、Q 2、Q 3、Q 4中之一或兩者為N且其他各獨立地為CR 5a； R 5a為H、鹵素、-CN、-S(O) 2C 1-C 6烷基、OCF 3、OC 1-C 3烷基或C 1-C 3烷基； Q 5、Q 6、Q 7、Q 8及Q 9各獨立地為N或CR 5，其中Q 5、Q 6、Q 7、Q 8及Q 9中之一者或兩者為N且其餘者為CR 5； R 5為H、鹵素、C 1-C 3烷基、C 1-C 3烷氧基，或環烷基； R 6為C 1-C 6烷基； R 7為H、鹵素、-C 1-C 6烷基、-C 1-C 6烷氧基，或-環烷基；且 R 8為H、鹵素、-C 1-C 6烷基、-C 1-C 6烷氧基，或-環烷基。
  2. 如請求項1之化合物，其中X為O。
  3. 如請求項1至2中任一項之化合物，其中R 6為CH 3。
  4. 如前述請求項中任一項之化合物，其中R 8為H或F。
  5. 如前述請求項中任一項之化合物，其中該式(I)化合物為式(IA)化合物： (IA)， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中 Q 2及Q 4各為N，或Q 2或Q 4中之一者為N且另一者為CR 5a； R 5a為H、F、-SO 2CH 3或-CN； R 5為H或CH 3；且 R 7為H、F或OCH 3。
  6. 如請求項5之化合物，其中該式(IA)化合物為式(IA-1-1)化合物： (IA-1-1)， 或其醫藥學上可接受之鹽。
  7. 如請求項5之化合物，其中該式(IA)化合物為式(IA-2)化合物： (IA-2)， 或其醫藥學上可接受之鹽。
  8. 如請求項5之化合物，其中該式(IA)化合物為式(IA-3-1)化合物： (IA-3-1)， 或其醫藥學上可接受之鹽。
  9. 如請求項5之化合物，其中該式(IA)化合物為式(IA-4-1)化合物： (IA-4-1)， 或其醫藥學上可接受之鹽。
  10. 如請求項5之化合物，其中該式(IA)化合物為式(IA-5)化合物： (IA-5)， 或其醫藥學上可接受之鹽。
  11. 如請求項5之化合物，其中該式(IA)化合物為式(IA-6)化合物： (IA-6)， 或其醫藥學上可接受之鹽。
  12. 如請求項1至4中任一項之化合物，其中該式(I)化合物為式(IB)化合物： (IB)， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R 5a為H、F或-CN。
  13. 如請求項5至12中任一項之化合物，其中R 5為H。
  14. 如請求項5至10或12中任一項之化合物，其中R 5為CH 3。
  15. 如前述請求項中任一項之化合物，其中R 7為H。
  16. 如請求項1至14中任一項之化合物，其中R 7為F。
  17. 如請求項1至14中任一項之化合物，其中R 7為OCH 3。
  18. 如請求項1至11或13至17中任一項之化合物，其中Q 1及Q 3各為CR 5a，其中R 5a為H。
  19. 如請求項1至5、10至11或13至18中任一項之化合物，其中Q 2及Q 4各為N。
  20. 如請求項1至4或12至17中任一項之化合物，其中Q 3及Q 4各為N。
  21. 如請求項1至9或11至18中任一項之化合物，其中Q 2為N且Q 4為CR 5a，其中R 5a為H或F。
  22. 如請求項21之化合物，其中該R 5a為H。
  23. 如請求項21之化合物，其中該R 5a為F。
  24. 如請求項1至9或11至18中任一項之化合物，其中Q 2為N且Q 4為CR 5a，其中R 5a為CN、S(O) 2C 1-C 6烷基、OC 1-C 3烷基，或C 1-C 3烷基。
  25. 如請求項24之化合物，其中該R 5a為CN或SO 2CH 3。
  26. 如請求項24之化合物，其中該R 5a為CN。
  27. 如請求項24之化合物，其中該R 5a為SO 2CH 3。
  28. 如請求項1之化合物，其中Q 4為CR 5a，其中R 5a為OCF 3。
  29. 如前述請求項中任一項之化合物，其中Q 5及Q 9各為CR 5，其中各R 5為Cl；Q 7為N；Q 6為CR 5，其中R 5為H；且Q 8為CR 5，其中R 5為H或CH 3。
  30. 如請求項29之化合物，Q 8為CR 5，其中R 5為H。
  31. 如前述請求項中任一項之化合物，其中n為1且m為1。
  32. 如請求項1至30中任一項之化合物，其中n為2且m為1。
  33. 如請求項1至30中任一項之化合物，其中n為2且m為2。
  34. 如請求項1至6、8、9或12至33中任一項之化合物，其中R 1為H。
  35. 如請求項1至6、8、9或12至33中任一項之化合物，其中R 1為視情況經取代之C 1-C 6烷基，諸如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基、-CH 2CH 2OH、-CH 2OH、-CH 2CH 2OCH 3、-CH 2CH 2F、-CH 2CHF 2、-CH 2CF 3、 -CH 2CN、-CH 2CH 2CN、-CH 2CH 2CH 2OH、-CH 2OC H 3、-CH 2OCH(CH 3) 2、-CH 2OCH 2CH 3、 。
  36. 如請求項1至6、8、9或12至33中任一項之化合物，其中R 1為視情況經取代之C 2-C 6烯基，諸如 。
  37. 如請求項1至6、8、9或12至33中任一項之化合物，其中R 1為C 3-C 6環烷基，諸如環丁基。
  38. 如請求項1至6、8、9或12至33中任一項之化合物，其中R 1為視情況經取代之雜環烷基，諸如 。
  39. 如請求項1至6、8、9或12至33中任一項之化合物，其中R 1為視情況經取代之雜芳基，諸如 。
  40. 如請求項1至6、8、9或12至33中任一項之化合物，其中R 1為-C(O)OR 3，諸如 。
  41. 如請求項1至6、8、9或12至33中任一項之化合物，其中R 1為-C(O)NR 3R 4，諸如 。
  42. 如請求項1至10或12至41中任一項之化合物，其中R 2為H。
  43. 如請求項1至10或12至41中任一項之化合物，其中R 2為視情況經取代之C 1-C 6烷基，諸如： 經-NHSO 2(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基)SO 2(C 1-C 6烷基)、5員至6員雜環烷基、-NH(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基) 2或-P(O)(C 1-C 6烷基) 2取代之C 1-C 6烷基； 經-SO 2(C 1-C 6烷基)取代之C 1-C 6烷基； 經-NHSO 2(C 1-C 6烷基)、NHSO 2(CH 3)、NHSO 2(CH 2CH 3)、NHSO 2(C H 2CH 2CH 3)或NHSO 2(CH 2CH 2CH 2CH 3)取代之C 1-C 6烷基； 經-N(C 1-C 6烷基)SO 2(C 1-C 6烷基)、-N(CH 3)SO 2(CH 3)、-N(CH 3)SO 2(C H 2CH 3)、-N(CH 3)SO 2(CH 2CH 2CH 3)、-N(CH 2CH 3)SO 2(CH 3)或-N(CH 2C H 3)SO 2(CH 2CH 3)取代之C 1-C 6烷基； 經5員至6員雜環烷基、吡咯基、呋喃基、哌啶基、哌𠯤基或𠰌啉基取代之C 1-C 6烷基； 經-NH(C 1-C 6烷基)、NH(CH 3)或NH(CH 2CH 3)取代之C 1-C 6烷基； 經N(C 1-C 6烷基) 2、-N(CH 3) 2、-N(CH 2CH 3) 2或-N(CH 3)(CH 2CH 3)取代之C 1-C 6烷基； 經NH 2、-CH 2NH 2取代之C 1-C 6烷基； 經-P(O)R 4bR 4c取代之C 1-C 6烷基，其中R 4b及R 4c獨立地為C 1-C 6烷基或-OC 1-C 6烷基；或R 4b及R 4c與其所連接之磷原子一起形成4員至6員雜環烷基環； 經-P(O)(CH 3) 2、-P(O)(CH 2CH 3) 2、-P(O)(CH 3)(CH 2CH 3)取代之C 1-C 6烷基； 經P(O)(OCH 3) 2、-P(O)(OCH 2CH 3) 2、-P(O)(OCH 3)(OCH 2CH 3)取代之C 1-C 6烷基；或 經 取代之C 1-C 6烷基。
  44. 如請求項43之化合物，其中R 2為CH 3、 、-CH 2-NHSO 2(CH 3)、-CH 2-N(CH 3)SO 2(CH 3)、 、 、-CH 2-NH(CH 3)、-CH 2-NH(CH(CH 3) 2)、-CH 2-NH(CH 2CH 2OH)、-CH 2-N(CH 3) 2、-CH 2-P(O)(CH 3) 2或-CH 2-P(O)(OCH 3) 2。
  45. 如請求項1至10或12至41中任一項之化合物，其中R 2為-OR 4a，其中R 4a為H、視情況經取代之C 1-C 6烷基，或C 3-C 5環烷基。
  46. 如請求項45之化合物，其中R 4a為H。
  47. 如請求項45之化合物，其中R 4a為視情況經取代之C 1-C 6烷基、-CH(CH 3)、-CH 2CH 2OH，或-CH 2C(CH 3) 2OH。
  48. 如請求項45之化合物，其中R 4a為C 3-C 5環烷基、環丙基、環丁基或環戊基。
  49. 如請求項45之化合物，其中R 2為-OH或 。
  50. 如請求項1至10或12至41中任一項之化合物，其中R 2為-P(O)R 4bR 4c，其中R 4b及R 4c獨立地為C 1-C 6烷基；或R 4b及R 4c與其所連接之磷原子一起形成4員至6員雜環烷基環。
  51. 如請求項50之化合物，其中R 4b為C 1-C 6烷基或CH 3。
  52. 如請求項50之化合物，其中R 4c為C 1-C 6烷基或CH 3。
  53. 如請求項50之化合物，其中R 2為-P(O)(CH 3) 2。
  54. 如請求項50之化合物，其中R 4b及R 4c與其所連接之磷原子一起形成4員至6員雜環烷基環、4員雜環烷基、5員雜環烷基，或6員雜環烷基。
  55. 如請求項50之化合物，其中R 2為：-P(O)(CH 3) 2、 。
  56. 如請求項1至10或12至41中任一項之化合物，其中R 2為-NR 3R 4。
  57. 如請求項1至10或12至41中任一項之化合物，其中R 2為-SO 2R 3或-SO 2CH 3。
  58. 如請求項1至10或12至41中任一項之化合物，其中R 2為-C(O)NR 3R 4、-C(O)NH 2、-C(O)NHCH 3、-C(O)N(CH 3) 2、-C(O)NHCH 2CH 3、-C(O)N(CH 2CH 3) 2或-C(O)NHCH 2CH 2OH。
  59. 如請求項56至58中任一項之化合物，其中R 3為H。
  60. 如請求項56至58中任一項之化合物，其中R 3為C 1-C 6烷基或CH 3。
  61. 如請求項56至60中任一項之化合物，其中R 4為H。
  62. 如請求項56至60中任一項之化合物，其中R 4為視情況經取代之C 1-C 6烷基、-CH 3、-CH 2CH 3、-CH(CH 3) 2、-CH 2CH(CH 3) 2、-CH 2CH 2CH 3、-CH(CH 3)CH 2CH 3、 或 、-CH 2-環丙基、-CH 2CH 2SO 2CH 3、-CH 2CH 2CHF 2、-CH 2CHF 2、-CH 2CH 2OH、-CH 2CH 2OCH 3、-CH 2CH 2O-iso-Pr、-CH 2C(CH 3) 2OH、-CH 2CHCH 3OH、-CH 2CHOCH 3、 、 、 、-CH 2CH 2CN、 、 、 -CH 2P(O)(CH 3) 2、-CH 2CH 2P(O)(CH 2CH 3) 2、-CH 2CH 2P(O)(CH 2CH 2CH 3) 2、-CH 2CH 2P(O)(CH 3)(CH 2CH 3)、-CH 2P(O)、-CH 2CH 2P(O)、-CH 2CH 2P(O)、-CH 2CH 2P(O)，或 。
  63. 如請求項56至60中任一項之化合物，其中R 4為視情況經取代之C 2-C 6烯基或-CH 2CH=CH 2。
  64. 如請求項56至60中任一項之化合物，其中R 4為C 3-C 5環烷基或環丁基。
  65. 如請求項56至60中任一項之化合物，其中R 4為3員至6員雜環烷基、氧雜環丁-3-基、硫雜環丁烷-3-基-1,1-二氧化物、四氫呋喃-3-基、 或 。
  66. 如請求項56至60中任一項之化合物，其中R 4為C(O)(CH 2) 0-3NR 4dR 4e，其中R 4d及R 4e各獨立地為H或C 1-C 6烷基，諸如C(O)CH 2N(CH 3) 2，或R 4d及R 4e與其所連接之氮原子一起形成4員至6員雜環烷基環、吡咯啶基、哌啶基或𠰌啉基。
  67. 如請求項56至60中任一項之化合物，其中R 4為C(O)(CH 2) 2-3OH或C(O)CH 2CH 2OH。
  68. 如請求項56或58中任一項之化合物，其中R 3及R 4與其所連接之N原子一起形成未經取代之3員至6員雜環烷基、吡咯啶-1-基、氮雜環丁烷-1-基或𠰌啉-4-基。
  69. 如請求項56或58中任一項之化合物，其中R 3及R 4與其所連接之N原子一起形成經取代之3員至6員雜環烷基、3,3-二甲基-氮雜環丁-1-基、3-羥基-3-甲基氮雜環丁-1-基、1-甲基-4-氮雜磷雜環己烷(azaphosphinan)-4-基1-氧化物、3-甲氧基-3-甲基氮雜環丁-1-基、 、 、 、 或 。
  70. 如請求項56或58中任一項之化合物，其中R 3及R 4與其所連接之N原子一起形成6員至8員橋聯雜環烷基環系統、 。
  71. 如請求項1至6、8、9或11至33中任一項之化合物，其中R 1及R 2與其所連接之碳原子一起形成3員至5員環烷基環或環丙基環。
  72. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至71中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及醫藥學上可接受之賦形劑。
  73. 一種治療有需要個體之疾病或病症的方法，其包含向該個體投與如請求項1至71中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
  74. 如請求項73之方法，其中該疾病或病症為癌症。
  75. 如請求項74之方法，其中該癌症為尿道上皮癌、肝細胞癌、乳癌、子宮內膜腺癌、卵巢癌、原發性神經膠質瘤、膽管癌、胃腺癌、非小細胞肺癌、胰臟外分泌癌、口腔癌、前列腺癌、膀胱癌、結腸直腸癌、腎細胞癌、神經內分泌癌、骨髓增生性贅瘤、頭頸(鱗狀)癌、黑色素瘤、平滑肌肉瘤，及/或肉瘤。
  76. 如請求項75之方法，其中該癌症為膀胱癌。
  77. 如請求項75之方法，其中該癌症為尿道上皮癌。
  78. 如請求項75之方法，其中該癌症為肝細胞癌。
  79. 如請求項74至78中任一項之方法，其中該癌症為FGFR突變型癌症。
  80. 如請求項73之方法，其中該疾病或病症為發育障礙。
  81. 如請求項80之方法，其中該發育障礙為軟骨發育不全(Achondroplasia；Ach)及相關軟骨發育異常症候群，包括軟骨生成減退(Hypochondroplasia；Hch)、嚴重軟骨發育不全伴發育遲緩及黑棘皮症(Severe Achondroplasia with Developmental Delay and Acanthosis Nigricans；SADDAN)，及致死性軟骨發育不全(Thanatophoric dysplasia；TD)。
  82. 一種抑制細胞中之FGFR的方法，其包含使該細胞與如請求項1至71中任一項之化合物接觸。
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