KR20160086404A - Mknk1 및 mknk2 억제제로서의 티에노피리미딘 - Google Patents
Mknk1 및 mknk2 억제제로서의 티에노피리미딘 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20160086404A KR20160086404A KR1020167015876A KR20167015876A KR20160086404A KR 20160086404 A KR20160086404 A KR 20160086404A KR 1020167015876 A KR1020167015876 A KR 1020167015876A KR 20167015876 A KR20167015876 A KR 20167015876A KR 20160086404 A KR20160086404 A KR 20160086404A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- benzothieno
- tetrahydro
- amino
- indazol
- pyrimidine
- Prior art date
Links
- 0 *[C@@](CC1)Cc2c1c1c(Nc(c(*)c3*#*)c(*)c4c3[n]nc4*)ncnc1[s]2 Chemical compound *[C@@](CC1)Cc2c1c1c(Nc(c(*)c3*#*)c(*)c4c3[n]nc4*)ncnc1[s]2 0.000 description 9
- WBSOANCPQLWXGC-VIFPVBQESA-N COc(cc1[nH]ncc1c1)c1Nc1c(c(CC[C@@H](C2)C(O)=O)c2[s]2)c2ncn1 Chemical compound COc(cc1[nH]ncc1c1)c1Nc1c(c(CC[C@@H](C2)C(O)=O)c2[s]2)c2ncn1 WBSOANCPQLWXGC-VIFPVBQESA-N 0.000 description 3
- DLEGVORHKFXANN-ZETCQYMHSA-N CN(C)C([C@@H](CC1)Cc([s]c2ncn3)c1c2c3Cl)=O Chemical compound CN(C)C([C@@H](CC1)Cc([s]c2ncn3)c1c2c3Cl)=O DLEGVORHKFXANN-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- SUZIYZLMZJAGFJ-ZJUUUORDSA-N C[C@H](COCC1)N1C([C@@H](CC1)Cc2c1c(c(Cl)ncn1)c1[s]2)=O Chemical compound C[C@H](COCC1)N1C([C@@H](CC1)Cc2c1c(c(Cl)ncn1)c1[s]2)=O SUZIYZLMZJAGFJ-ZJUUUORDSA-N 0.000 description 2
- GXBJXJIXCCOGKG-JMTKMGNOSA-N CC(C)(C)C(NCCOc(cc1[nH]ncc1c1)c1Nc1c(c(CC[C@@H](C2)C(N(C)C)O)c2[s]2)c2ncn1)=O Chemical compound CC(C)(C)C(NCCOc(cc1[nH]ncc1c1)c1Nc1c(c(CC[C@@H](C2)C(N(C)C)O)c2[s]2)c2ncn1)=O GXBJXJIXCCOGKG-JMTKMGNOSA-N 0.000 description 1
- BQCZRIHTWZJGBX-INIZCTEOSA-N CC(C)(C)COc(cc1[nH]ncc1c1)c1Nc1c(c(CC[C@@H](C2)C(N3CCOCC3)=O)c2[s]2)c2ncn1 Chemical compound CC(C)(C)COc(cc1[nH]ncc1c1)c1Nc1c(c(CC[C@@H](C2)C(N3CCOCC3)=O)c2[s]2)c2ncn1 BQCZRIHTWZJGBX-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- APIULQPTIPOMAO-LBPRGKRZSA-N CC(C)(C)COc(cc1[nH]ncc1c1)c1Nc1c(c(CC[C@@H](C2)C(O)=O)c2[s]2)c2ncn1 Chemical compound CC(C)(C)COc(cc1[nH]ncc1c1)c1Nc1c(c(CC[C@@H](C2)C(O)=O)c2[s]2)c2ncn1 APIULQPTIPOMAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- WRWASDCTNCAPGO-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)OC(N(C)CCOc1cc([nH]nc2)c2cc1N)=O Chemical compound CC(C)(C)OC(N(C)CCOc1cc([nH]nc2)c2cc1N)=O WRWASDCTNCAPGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALOQRNSUANXRRP-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)OC(N(C)CCOc1cc([nH]nc2)c2cc1[N+]([O-])=O)=O Chemical compound CC(C)(C)OC(N(C)CCOc1cc([nH]nc2)c2cc1[N+]([O-])=O)=O ALOQRNSUANXRRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCHJYENOENEKQN-HNNXBMFYSA-N CC(C)(C)OC(NCCOc(cc1[nH]ncc1c1)c1Nc1c(c(CC[C@@H](C2)C(N(C)C)=O)c2[s]2)c2ncn1)=O Chemical compound CC(C)(C)OC(NCCOc(cc1[nH]ncc1c1)c1Nc1c(c(CC[C@@H](C2)C(N(C)C)=O)c2[s]2)c2ncn1)=O VCHJYENOENEKQN-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- MLPTVYBPKFRTDO-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)OC([n]1ncc(cc2[N+]([O-])=O)c1cc2S(C)(=O)=O)=O Chemical compound CC(C)(C)OC([n]1ncc(cc2[N+]([O-])=O)c1cc2S(C)(=O)=O)=O MLPTVYBPKFRTDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMDWWRVMZPAVAR-HPFYJSNSSA-O CC(C)Oc(cc(c(C=[NH2+])c1)N)c1Nc1c(c(CC[C@@H](C2)C(C(C3)C3(CC(C)C3)C3O)=O)c2[s]2)c2ncn1 Chemical compound CC(C)Oc(cc(c(C=[NH2+])c1)N)c1Nc1c(c(CC[C@@H](C2)C(C(C3)C3(CC(C)C3)C3O)=O)c2[s]2)c2ncn1 FMDWWRVMZPAVAR-HPFYJSNSSA-O 0.000 description 1
- IXZJITKEJGDLNV-NSHDSACASA-O CC(C)Oc(cc(c(C=[NH2+])c1)N)c1Nc1c(c(CC[C@@H](C2)C(O)=O)c2[s]2)c2ncn1 Chemical compound CC(C)Oc(cc(c(C=[NH2+])c1)N)c1Nc1c(c(CC[C@@H](C2)C(O)=O)c2[s]2)c2ncn1 IXZJITKEJGDLNV-NSHDSACASA-O 0.000 description 1
- CISWYILWJPCAJO-NSHDSACASA-N CC(C)Oc(cc1[nH]ncc1c1)c1Nc1c(c(CC[C@@H](C2)C(O)=O)c2[s]2)c2ncn1 Chemical compound CC(C)Oc(cc1[nH]ncc1c1)c1Nc1c(c(CC[C@@H](C2)C(O)=O)c2[s]2)c2ncn1 CISWYILWJPCAJO-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- SUZIYZLMZJAGFJ-AXDSSHIGSA-N CC(COCC1)N1C([C@@H](CC1)Cc2c1c(c(Cl)ncn1)c1[s]2)=O Chemical compound CC(COCC1)N1C([C@@H](CC1)Cc2c1c(c(Cl)ncn1)c1[s]2)=O SUZIYZLMZJAGFJ-AXDSSHIGSA-N 0.000 description 1
- HWGXYBICOOBFJX-HNNXBMFYSA-O CCN(CCN(C)C)C([C@@H](CC1)Cc2c1c1c(Nc(cc(C=[NH2+])c(N)c3)c3OC)ncnc1[s]2)=O Chemical compound CCN(CCN(C)C)C([C@@H](CC1)Cc2c1c1c(Nc(cc(C=[NH2+])c(N)c3)c3OC)ncnc1[s]2)=O HWGXYBICOOBFJX-HNNXBMFYSA-O 0.000 description 1
- CYCPKPXHJZQCQB-JTQLQIEISA-N CCOc(cc1[nH]ncc1c1)c1Nc1c(c(CC[C@@H](C2)C(O)=O)c2[s]2)c2ncn1 Chemical compound CCOc(cc1[nH]ncc1c1)c1Nc1c(c(CC[C@@H](C2)C(O)=O)c2[s]2)c2ncn1 CYCPKPXHJZQCQB-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- PYNUTMWUBUAUIN-AWEZNQCLSA-N CCOc(cc1[nH]ncc1c1)c1Nc1ncnc2c1c(CC[C@@H](C1)C(N(CCO)CCO)=O)c1[s]2 Chemical compound CCOc(cc1[nH]ncc1c1)c1Nc1ncnc2c1c(CC[C@@H](C1)C(N(CCO)CCO)=O)c1[s]2 PYNUTMWUBUAUIN-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- BMMXXGIXBGQMDJ-FQSKIORSSA-N CN(C)C(CC1)CCN1c(cc1[nH]ncc1c1)c1Nc1c(c(CC[C@@H](C2)C(N3CCC3)O)c2[s]2)c2ncn1 Chemical compound CN(C)C(CC1)CCN1c(cc1[nH]ncc1c1)c1Nc1c(c(CC[C@@H](C2)C(N3CCC3)O)c2[s]2)c2ncn1 BMMXXGIXBGQMDJ-FQSKIORSSA-N 0.000 description 1
- JJPQDUAHMFXXGY-AWEZNQCLSA-N CN(C)C(CC1)CCN1c(cc1[nH]ncc1c1)c1Nc1c(c(CC[C@@H](C2)C(O)O)c2[s]2)c2ncn1 Chemical compound CN(C)C(CC1)CCN1c(cc1[nH]ncc1c1)c1Nc1c(c(CC[C@@H](C2)C(O)O)c2[s]2)c2ncn1 JJPQDUAHMFXXGY-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- REIKJZHMFCPTPD-LBPRGKRZSA-N CN(C)C([C@@H](CC1)Cc2c1c1c(Nc(cc(C=N)c(N)c3)c3N(C)C)ncnc1[s]2)=O Chemical compound CN(C)C([C@@H](CC1)Cc2c1c1c(Nc(cc(C=N)c(N)c3)c3N(C)C)ncnc1[s]2)=O REIKJZHMFCPTPD-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- GNTMVZOFNOQOOV-JTQLQIEISA-N CN(C)C([C@@H](CC1)Cc2c1c1c(Nc(cc(C=N)c(N)c3)c3O)ncnc1[s]2)=O Chemical compound CN(C)C([C@@H](CC1)Cc2c1c1c(Nc(cc(C=N)c(N)c3)c3O)ncnc1[s]2)=O GNTMVZOFNOQOOV-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- CTJKAJANVLVCHT-ZDUSSCGKSA-O CN(C)C([C@@H](CC1)Cc2c1c1c(Nc(cc(C=[NH2+])c(N)c3)c3OCCCN=N)ncnc1[s]2)=O Chemical compound CN(C)C([C@@H](CC1)Cc2c1c1c(Nc(cc(C=[NH2+])c(N)c3)c3OCCCN=N)ncnc1[s]2)=O CTJKAJANVLVCHT-ZDUSSCGKSA-O 0.000 description 1
- JXKXMFUZERKTAJ-INIZCTEOSA-O CN(C)C([C@@H](CC1)Cc2c1c1c(Nc(cc(C=[NH2+])c(N)c3)c3OCCN3CCCC3)ncnc1[s]2)=O Chemical compound CN(C)C([C@@H](CC1)Cc2c1c1c(Nc(cc(C=[NH2+])c(N)c3)c3OCCN3CCCC3)ncnc1[s]2)=O JXKXMFUZERKTAJ-INIZCTEOSA-O 0.000 description 1
- WZYLZWRMGFACBM-ZDUSSCGKSA-N CN(C)C([C@@H](CC1)Cc2c1c1c(Nc(cc(cn[nH]3)c3c3)c3OCCCN)ncnc1[s]2)=O Chemical compound CN(C)C([C@@H](CC1)Cc2c1c1c(Nc(cc(cn[nH]3)c3c3)c3OCCCN)ncnc1[s]2)=O WZYLZWRMGFACBM-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- ADCVHGLHHOYAHK-LBPRGKRZSA-N CN(C)C([C@@H](CC1)Cc2c1c1c(Nc(cc(cn[nH]3)c3c3)c3OCCN)ncnc1[s]2)=O Chemical compound CN(C)C([C@@H](CC1)Cc2c1c1c(Nc(cc(cn[nH]3)c3c3)c3OCCN)ncnc1[s]2)=O ADCVHGLHHOYAHK-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- LZRGVJPREVGWNV-UHFFFAOYSA-N CN(C)CC(CC1)(Cc([s]c2ncn3)c1c2c3Cl)C=O Chemical compound CN(C)CC(CC1)(Cc([s]c2ncn3)c1c2c3Cl)C=O LZRGVJPREVGWNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXTDMLXDYWDQGW-JTQLQIEISA-N CN(C)c(cc1[nH]ncc1c1)c1Nc1c(c(CC[C@@H](C2)C(O)=O)c2[s]2)c2ncn1 Chemical compound CN(C)c(cc1[nH]ncc1c1)c1Nc1c(c(CC[C@@H](C2)C(O)=O)c2[s]2)c2ncn1 RXTDMLXDYWDQGW-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- KSPMBHKIDIKYBX-UHFFFAOYSA-N CN(C)c1cc([nH]nc2)c2cc1[N+]([O-])=O Chemical compound CN(C)c1cc([nH]nc2)c2cc1[N+]([O-])=O KSPMBHKIDIKYBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMHCRPRMIIRCRY-LBPRGKRZSA-N CN(CCOC)C([C@@H](CC1)Cc2c1c1c(Nc(cc(cn[nH]3)c3c3)c3Br)ncnc1[s]2)=O Chemical compound CN(CCOC)C([C@@H](CC1)Cc2c1c1c(Nc(cc(cn[nH]3)c3c3)c3Br)ncnc1[s]2)=O XMHCRPRMIIRCRY-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- QYOBKDWXDBOKDO-UHFFFAOYSA-N COCCN(CCO)C(C(CC1)Cc2c1c(c(Nc(cc(cn[nH]1)c1c1)c1OC)ncn1)c1[s]2)=O Chemical compound COCCN(CCO)C(C(CC1)Cc2c1c(c(Nc(cc(cn[nH]1)c1c1)c1OC)ncn1)c1[s]2)=O QYOBKDWXDBOKDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MQEQGSJNXNKAHG-SECBINFHSA-O COc(cc(c(C=[NH2+])c1)N)c1Nc1c(c(CC[C@H](C2)C(O)=O)c2[s]2)c2ncn1 Chemical compound COc(cc(c(C=[NH2+])c1)N)c1Nc1c(c(CC[C@H](C2)C(O)=O)c2[s]2)c2ncn1 MQEQGSJNXNKAHG-SECBINFHSA-O 0.000 description 1
- WBSOANCPQLWXGC-UHFFFAOYSA-N COc(cc1[nH]ncc1c1)c1Nc1c(c(CCC(C2)C(O)=O)c2[s]2)c2ncn1 Chemical compound COc(cc1[nH]ncc1c1)c1Nc1c(c(CCC(C2)C(O)=O)c2[s]2)c2ncn1 WBSOANCPQLWXGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZTFJBBNGZLLMJB-LBPRGKRZSA-N COc(cc1[nH]ncc1c1)c1Nc1c(c(CC[C@@H](C2)C(N3CCC3)=O)c2[s]2)c2ncn1 Chemical compound COc(cc1[nH]ncc1c1)c1Nc1c(c(CC[C@@H](C2)C(N3CCC3)=O)c2[s]2)c2ncn1 ZTFJBBNGZLLMJB-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- UOMJUDUJXCGUOV-JTQLQIEISA-N COc(cc1[nH]ncc1c1)c1Nc1c(c(CC[C@H](CC(O)O)C2)c2[s]2)c2ncn1 Chemical compound COc(cc1[nH]ncc1c1)c1Nc1c(c(CC[C@H](CC(O)O)C2)c2[s]2)c2ncn1 UOMJUDUJXCGUOV-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- RMSLMQRRUJDVJB-UHFFFAOYSA-O COc1cc(N)c(C=[NH2+])cc1[N+]([O-])=O Chemical compound COc1cc(N)c(C=[NH2+])cc1[N+]([O-])=O RMSLMQRRUJDVJB-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- JWTWXCMVTUDECB-UHFFFAOYSA-N CS(c1cc([nH]nc2)c2cc1[N+]([O-])=O)(=O)=O Chemical compound CS(c1cc([nH]nc2)c2cc1[N+]([O-])=O)(=O)=O JWTWXCMVTUDECB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFFZOEQGGCPSKU-VIFPVBQESA-O CSc(cc(c(C=[NH2+])c1)N)c1Nc1c(c(CC[C@@H](C2)C(O)=O)c2[s]2)c2ncn1 Chemical compound CSc(cc(c(C=[NH2+])c1)N)c1Nc1c(c(CC[C@@H](C2)C(O)=O)c2[s]2)c2ncn1 OFFZOEQGGCPSKU-VIFPVBQESA-O 0.000 description 1
- YKRHXMKOXJRSNE-ANEPVECHSA-N C[C@@H](C1(C2)[C@@H]2O)N1C([C@@H](CC1)Cc2c1c1c(Nc(cc(C=N)c(N)c3)c3N(CC3)CCC3N(C)C)ncnc1[s]2)=O Chemical compound C[C@@H](C1(C2)[C@@H]2O)N1C([C@@H](CC1)Cc2c1c1c(Nc(cc(C=N)c(N)c3)c3N(CC3)CCC3N(C)C)ncnc1[s]2)=O YKRHXMKOXJRSNE-ANEPVECHSA-N 0.000 description 1
- MPPKIIXVDWIJCS-JYJNAYRXSA-N C[C@@H](C1)O[C@@H](C)CN1C([C@@H](CC1)Cc2c1c1c(Nc(cc(cn[nH]3)c3c3)c3N(C)C)ncnc1[s]2)=O Chemical compound C[C@@H](C1)O[C@@H](C)CN1C([C@@H](CC1)Cc2c1c1c(Nc(cc(cn[nH]3)c3c3)c3N(C)C)ncnc1[s]2)=O MPPKIIXVDWIJCS-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- KNMLWDPWBXGBTJ-KBPBESRZSA-O C[C@@H](CN(C)C([C@@H](CC1)Cc2c1c(c(Nc(cc(C=[NH2+])c(N)c1)c1OC)ncn1)c1[s]2)=O)OC Chemical compound C[C@@H](CN(C)C([C@@H](CC1)Cc2c1c(c(Nc(cc(C=[NH2+])c(N)c1)c1OC)ncn1)c1[s]2)=O)OC KNMLWDPWBXGBTJ-KBPBESRZSA-O 0.000 description 1
- SUZIYZLMZJAGFJ-UWVGGRQHSA-N C[C@@H](COCC1)N1C([C@@H](CC1)Cc([s]c2ncn3)c1c2c3Cl)=O Chemical compound C[C@@H](COCC1)N1C([C@@H](CC1)Cc([s]c2ncn3)c1c2c3Cl)=O SUZIYZLMZJAGFJ-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- GNFFSMFDPNHXJP-KBPBESRZSA-O C[C@@H](COCC1)N1C([C@@H](CC1)Cc2c1c(c(Nc(cc(C=[NH2+])c(N)c1)c1SC)ncn1)c1[s]2)=O Chemical compound C[C@@H](COCC1)N1C([C@@H](CC1)Cc2c1c(c(Nc(cc(C=[NH2+])c(N)c1)c1SC)ncn1)c1[s]2)=O GNFFSMFDPNHXJP-KBPBESRZSA-O 0.000 description 1
- SATHJUUFJSDGLE-GJZGRUSLSA-N C[C@@H](COCC1)N1C([C@@H](CC1)Cc2c1c1c(Nc(cc(cn[nH]3)c3c3)c3OCCN)ncnc1[s]2)=O Chemical compound C[C@@H](COCC1)N1C([C@@H](CC1)Cc2c1c1c(Nc(cc(cn[nH]3)c3c3)c3OCCN)ncnc1[s]2)=O SATHJUUFJSDGLE-GJZGRUSLSA-N 0.000 description 1
- CEVOPYPPTMJZSW-MRVPVSSYSA-N C[C@H](CN(C)C(OC(C)(C)C)=O)OC Chemical compound C[C@H](CN(C)C(OC(C)(C)C)=O)OC CEVOPYPPTMJZSW-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- YNJCFDAODGKHAV-ZCFIWIBFSA-N C[C@H](CNC(OC(C)(C)C)=O)O Chemical compound C[C@H](CNC(OC(C)(C)C)=O)O YNJCFDAODGKHAV-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- SFZXHKJLFGGUOU-MOPGFXCFSA-O C[C@H](COCC1)N1C([C@@H](CC1)Cc2c1c(c(Nc(cc(C=[NH2+])c(N)c1)c1N(CC1)CCC1N(C)C)ncn1)c1[s]2)=O Chemical compound C[C@H](COCC1)N1C([C@@H](CC1)Cc2c1c(c(Nc(cc(C=[NH2+])c(N)c1)c1N(CC1)CCC1N(C)C)ncn1)c1[s]2)=O SFZXHKJLFGGUOU-MOPGFXCFSA-O 0.000 description 1
- WABCVKYGVZBIAQ-UXHICEINSA-N C[C@H](COCC1)N1C([C@@H](CC1)Cc2c1c(c(Nc(cc(cn[nH]1)c1c1)c1OCCN1CCCCC1)ncn1)c1[s]2)=O Chemical compound C[C@H](COCC1)N1C([C@@H](CC1)Cc2c1c(c(Nc(cc(cn[nH]1)c1c1)c1OCCN1CCCCC1)ncn1)c1[s]2)=O WABCVKYGVZBIAQ-UXHICEINSA-N 0.000 description 1
- DKMFIJAMIVLPHS-UHFFFAOYSA-N Nc(c(Br)c1)cc2c1[nH]nc2 Chemical compound Nc(c(Br)c1)cc2c1[nH]nc2 DKMFIJAMIVLPHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJOPACWPTWATRL-SXWUCCAISA-O Nc(c(C=[NH2+])c1)ccc1Nc1c(c(CC[C@@H](C2)C(N3CCC3)O)c2[s]2)c2ncn1 Chemical compound Nc(c(C=[NH2+])c1)ccc1Nc1c(c(CC[C@@H](C2)C(N3CCC3)O)c2[s]2)c2ncn1 XJOPACWPTWATRL-SXWUCCAISA-O 0.000 description 1
- WVPBQFWWWAMLLE-UHFFFAOYSA-N Nc(c(OCCN1CCCCC1)c1)cc2c1[nH]nc2 Chemical compound Nc(c(OCCN1CCCCC1)c1)cc2c1[nH]nc2 WVPBQFWWWAMLLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OODSJDLBLZZMPX-UHFFFAOYSA-O Nc(cc1O)c(C=[NH2+])cc1[N+]([O-])=O Chemical compound Nc(cc1O)c(C=[NH2+])cc1[N+]([O-])=O OODSJDLBLZZMPX-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- MJFSFHROBQXBBD-UHFFFAOYSA-N Nc(cc1OC(F)(F)F)c(C=N)cc1[N+]([O-])=O Chemical compound Nc(cc1OC(F)(F)F)c(C=N)cc1[N+]([O-])=O MJFSFHROBQXBBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOEAUSABNHIOKG-UHFFFAOYSA-N O=C(C(CC1)Cc2c1c(c(Nc(cc1)cc3c1[nH]nc3)ncn1)c1[s]2)NCc1cccc(C(F)(F)F)c1 Chemical compound O=C(C(CC1)Cc2c1c(c(Nc(cc1)cc3c1[nH]nc3)ncn1)c1[s]2)NCc1cccc(C(F)(F)F)c1 HOEAUSABNHIOKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPAWVDGHDHIPAQ-UHFFFAOYSA-N O=C(C(CC1)Cc2c1c(c(Nc1ccc3[nH]ncc3c1)ncn1)c1[s]2)Nc1ccccc1 Chemical compound O=C(C(CC1)Cc2c1c(c(Nc1ccc3[nH]ncc3c1)ncn1)c1[s]2)Nc1ccccc1 XPAWVDGHDHIPAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDYURYJKMHJZEF-UHFFFAOYSA-N O=C(CC(CC1)Cc([s]c2ncn3)c1c2c3Cl)Cl Chemical compound O=C(CC(CC1)Cc([s]c2ncn3)c1c2c3Cl)Cl MDYURYJKMHJZEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBFFJTNXSJBGHB-YFKPBYRVSA-N OC([C@@H](CC1)Cc([s]c2ncn3)c1c2c3Cl)=O Chemical compound OC([C@@H](CC1)Cc([s]c2ncn3)c1c2c3Cl)=O SBFFJTNXSJBGHB-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- MWUMSCGAMWGFCB-QMMMGPOBSA-N OC([C@@H](CC1)Cc2c1c1c(Nc(cc(cn[nH]3)c3c3)c3Br)ncnc1[s]2)=O Chemical compound OC([C@@H](CC1)Cc2c1c1c(Nc(cc(cn[nH]3)c3c3)c3Br)ncnc1[s]2)=O MWUMSCGAMWGFCB-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- INLYKDIFABCUDJ-LBPRGKRZSA-N OC([C@@H](CC1)Cc2c1c1c(Nc(cc(cn[nH]3)c3c3)c3N3CCCC3)ncnc1[s]2)=O Chemical compound OC([C@@H](CC1)Cc2c1c1c(Nc(cc(cn[nH]3)c3c3)c3N3CCCC3)ncnc1[s]2)=O INLYKDIFABCUDJ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- NVAAMKSAEQEWAH-VIFPVBQESA-N OC([C@@H](CC1)Cc2c1c1c(Nc3ccc4[nH]ncc4c3)ncnc1[s]2)=O Chemical compound OC([C@@H](CC1)Cc2c1c1c(Nc3ccc4[nH]ncc4c3)ncnc1[s]2)=O NVAAMKSAEQEWAH-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- HYQTXLNZOKGDHB-VIFPVBQESA-N OCCN(CCO)C([C@@H](CC1)Cc([s]c2ncn3)c1c2c3Cl)=O Chemical compound OCCN(CCO)C([C@@H](CC1)Cc([s]c2ncn3)c1c2c3Cl)=O HYQTXLNZOKGDHB-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- YZKXPWFCVVSHCK-UHFFFAOYSA-N [O-][N+](c(c(Br)c1)cc2c1[nH]nc2)=O Chemical compound [O-][N+](c(c(Br)c1)cc2c1[nH]nc2)=O YZKXPWFCVVSHCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIJDAJASYWQSPS-UHFFFAOYSA-N [O-][N+](c(c(O)c1)cc2c1[nH]nc2)=O Chemical compound [O-][N+](c(c(O)c1)cc2c1[nH]nc2)=O OIJDAJASYWQSPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCYHJBUZHYBVMQ-UHFFFAOYSA-N [O-][N+](c(c(OC(F)(F)F)c1)cc(C=O)c1F)=O Chemical compound [O-][N+](c(c(OC(F)(F)F)c1)cc(C=O)c1F)=O MCYHJBUZHYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJFBWAVCXKCUPQ-UHFFFAOYSA-N [O-][N+](c(c(OCCN1CCCCC1)c1)cc2c1[nH]nc2)=O Chemical compound [O-][N+](c(c(OCCN1CCCCC1)c1)cc2c1[nH]nc2)=O VJFBWAVCXKCUPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKSSRVMKXVZDKT-QMMMGPOBSA-N [O-][N+](c(c(O[C@@H]1COCC1)c1)cc2c1[nH]nc2)=O Chemical compound [O-][N+](c(c(O[C@@H]1COCC1)c1)cc2c1[nH]nc2)=O LKSSRVMKXVZDKT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/655—Azo (—N=N—), diazo (=N2), azoxy (>N—O—N< or N(=O)—N<), azido (—N3) or diazoamino (—N=N—N<) compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Hematology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
본 발명은 본원에 기재되고 정의된 바와 같은 하기 화학식 I의 치환된 티에노피리미딘 화합물, 상기 화합물을 제조하는 방법, 상기 화합물을 제조하는데 유용한 중간체 화합물, 상기 화합물을 포함하는 제약 조성물 및 조합물, 및 질환, 특히 과다증식성 및/또는 혈관신생 장애의 치료 또는 예방을 위한 제약 조성물을 제조하기 위한, 단독 작용제로서의 또는 다른 활성 성분과 조합된 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.
<화학식 I>
<화학식 I>
Description
본 발명은 본원에 기재되고 정의된 바와 같은 화학식 I의 치환된 티에노피리미딘 화합물, 상기 화합물을 제조하는 방법, 상기 화합물을 제조하는데 유용한 중간체 화합물, 상기 화합물을 포함하는 제약 조성물 및 조합물, 및 질환, 특히 과다증식성 및/또는 혈관신생 장애의 치료 또는 예방을 위한 제약 조성물을 제조하기 위한, 단독 작용제로서의 또는 다른 활성 성분과 조합된 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 MKNK1 키나제 (또한 MAP 키나제 상호작용 키나제, Mnk1로서 공지됨) 및/또는 MKNK2 키나제 (또한 MAP 키나제 상호작용 키나제, Mnk2로서 공지됨)를 억제하는 화학적 화합물에 관한 것이다. 인간 MKNK는 대안적 스플라이싱에 따른 2종의 유전자 (유전자 기호: MKNK1 및 MKNK2)에 의해 코딩되는 4종의 단백질 군을 포함한다. b-형태는 C-말단에 위치하는 MAP 키나제-결합 도메인이 결여되어 있다. MKNK1 및 MKNK2의 촉매 도메인은 매우 유사하고, 서브도메인 VII에는 고유한 DFD (Asp-Phe-Asp) 모티프를 함유하며, 이는 다른 단백질 키나제에서는 통상적으로 DFG (Asp-Phe-Gly)이고, ATP 결합을 변경하는 것으로 시사되어 있다 [Jauch et al., Structure 13, 1559-1568, 2005 및 Jauch et al., EMBO J25, 4020-4032, 2006]. MKNK1a는 ERK 및 p38 MAP 키나제에 결합하고 이에 의해 활성화되나, JNK1에 의해서는 아니다. MKNK2a는 오로지 ERK에만 결합하고 이에 의해서만 활성화된다. MKNK1b는 모든 조건 하에 낮은 활성을 갖고, MKNK2b는 ERK 또는 p38 MAP 키나제와 무관한 기초 활성을 갖는다. [Buxade M et al., Frontiers in Bioscience 5359-5374, May 1, 2008]
MKNK는 진핵생물 개시 인자 4E (eIF4E), 이종 핵 RNA-결합 단백질 A1 (hnRNP A1), 폴리피리미딘-영역 결합 단백질-연관 스플라이싱 인자 (PSF), 세포질 포스포리파제 A2 (cPLA2) 및 스프라우티(Sprouty) 2 (hSPRY2)를 인산화하는 것으로 제시된 바 있다 [Buxade M et al., Frontiers in Bioscience 5359-5374, May 1, 2008].
eIF4E는 KO-마우스 연구에 의해 제시된 바와 같이 다수의 암에서 증폭되는 종양유전자이고 MKNK 단백질에 의해 독점적으로 인산화된다 [Konicek et al., Cell Cycle 7:16, 2466-2471, 2008; Ueda et al., Mol Cell Biol 24, 6539-6549, 2004]. eIF4E는 세포 mRNA의 번역을 가능하게 하는 중추적 역할을 갖는다. eIF4E는 세포 mRNA의 5' 말단에 있는 7-메틸구아노신 캡에 결합하여, 이들을 eIF4F 복합체 (또한 eIF4G 및 eIF4A를 함유함)의 일부로서 리보솜에 전달한다. 모든 캡핑된 mRNA가 번역을 위해 eIF4E를 필요로 하지만, mRNA의 풀은 번역을 위해 특별히 상승된 eIF4E 활성에 대해 의존적이다. 이들 소위 "약한 mRNA"는 보통 그들의 길고 복잡한 5'UTR 영역으로 인해 덜 효율적으로 번역되고, 그들은 악성종양의 모든 측면에서 중요한 역할을 수행하는 단백질, 예컨대 VEGF, FGF-2, c-Myc, 시클린 D1, 서바이빈, BCL-2, MCL-1, MMP-9, 헤파라나제 등을 코딩한다. eIF4E의 발현 및 기능은 다수의 인간 암에서 상승하고, 질환 진행에 직접적으로 관련되어 있다 [Konicek et al., Cell Cycle 7:16, 2466-2471, 2008].
MKNK1 및 MKNK2는 eIF4E를 Ser209에서 인산화하는 것으로 공지된 유일한 키나제이다. 전체적인 번역률은 eIF4E 인산화에 의해 영향을 받지 않지만, eIF4E 인산화가 "약한 mRNA"의 보다 효율적인 번역을 궁극적으로 가능하게 하는 폴리솜 형성 (즉, 단일 mRNA 상의 다중 리보솜)에 기여하는 것으로 시사된 바 있다 [Buxade M et al., Frontiers in Bioscience 5359-5374, May 1, 2008]. 대안적으로, MKNK 단백질에 의한 eIF4E의 인산화는 5' 캡으로부터 eIF4E 방출을 용이하게 할 수 있고, 이에 따라 48S 복합체가 "약한 mRNA"를 따라 이동하여 시작 코돈을 찾을 수 있다 [Blagden SP and Willis AE, Nat Rev Clin Oncol. 8(5):280-91, 2011]. 따라서, 증가된 eIF4E 인산화는 비소세포 폐암 환자에서 불량한 예후를 예견한다 [Yoshizawa et al., Clin Cancer Res. 16(1):240-8, 2010]. 추가의 데이터는 발암에서 MKNK1의 기능적 역할을 지적하고 있는데, 구성적 활성 MKNK1의 과다발현 (키나제-사멸 MKNK1의 과다발현은 아님)이 마우스 배아 섬유모세포에서 종양 형성을 가속화하기 때문이다 [Chrestensen C. A. et al., Genes Cells 12, 1133-1140, 2007]. 더욱이, MKNK 단백질의 증가된 인산화 및 활성은 유방암에서 HER2의 과다발현과 상관관계가 있다 [Chrestensen, C. A. et al., J. Biol. Chem. 282, 4243-4252, 2007]. 구성적 활성 (키나제-사멸은 아님) MKNK1은 또한 Eμ-Myc 트랜스제닉 조혈 줄기 세포를 사용하여 마우스에서 종양을 생성하는 모델에서 종양 성장을 가속화하였다. 유사한 결과가 S209D 돌연변이를 수반하는 eIF4E를 분석한 경우에 달성되었다. S209D 돌연변이는 MKNK1 인산화 부위에서의 인산화를 모방한다. 반대로, 비-인산화가능한 형태의 eIF4E는 종양 성장을 감쇠시켰다 [Wendel HG, et al., Genes Dev. 21(24):3232-7, 2007]. eIF4E 인산화를 차단하는 선택적 MKNK 억제제는 아폽토시스를 유도하고, 시험관내 암 세포의 증식 및 연질 한천 성장을 저해한다. 이 억제제는 또한 체중에 대한 영향 없이 실험적 B16 흑색종 폐 전이의 생장 및 피하 HCT116 결장 암종 이종이식 종양의 성장을 저해한다 [Konicek et al., Cancer Res. 71(5):1849-57, 2011]. 요약하면, MKNK 단백질 활성을 통한 eIF4E 인산화는 세포 증식 및 생존을 촉진할 수 있고, 악성 형질전환에 대해 결정적이다. MKNK 활성의 억제는 다루기 쉬운 암 치료 접근법을 제공할 수 있다.
다양한 질환의 치료 또는 예방을 위한 치환된 티에노피리미딘 화합물이 선행 기술에 개시된 바 있다:
WO2013/106535 (님부스 아이리스, 인크.(Nimbus Iris, Inc.))는 염증성 장애, 신경변성 장애 및 암을 포함한 다양한 질환의 치료를 위한 IRAK 단백질 키나제의 억제제로서의 트리시클릭 티에노피리미딘 유도체를 개시한다. 청구된 화합물은, 전형적으로 개시된 명확한 실시예 화합물에서의 치환된 시클로헥산인, 피리미딘 고리의 위치 4에 부착된 포화 또는 부분 불포화이나 방향족이 아닌 고리계 A를 특색으로 하며, 이는 본 발명의 화합물과 상이한 상기 화합물이 되게 한다.
WO2010/006032(A1) (듀케인 성령 대학교(Duquesne University of the Holy Spirit))는 항유사분열제로서의 트리시클릭 화합물을 다루고 있다. 청구범위 제1항의 화학식에 따르면, 트리사이클은 특히 카르보사이클에 치환기를 보유할 수 있는 5,6,7,8-테트라히드로벤조[1]티에노[2,3-d]피리미딘 및 임의로 4-아미노 기에 1종의 방향족 또는 헤테로방향족 모이어티를 포함한다. 게다가, 이들은 피리미딘 고리의 위치 2에서 비치환될 수 있다. 그러나, 제공된 실시예는 본 발명의 화합물과 명백하게 상이하다. 대부분이 방향족 고리로서 완전히 불포화된 C6 카르보사이클을 함유하는 반면, 오로지 2개의 실시예만이 4-아미노 기와 조합된 테트라히드로벤조 하위구조를 제시하고, 둘 다의 경우에서 후자는 페닐 및 메틸 기에 의해 이치환된다. 게다가, 구체적 화합물은 예외 없이 피리미딘-2-아민 또는 2-메틸-피리미딘이다.
JP2007084494 (온코렉스 인크.(Oncorex Inc.))는 PIM-1 억제제에 관한 것이다. 한 청구항은 아미노 기에서 임의로 치환된 페닐에 의해 일치환될 수 있는 5,6,7,8-테트라히드로벤조[1]티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민을 포함한다. 그러나, 페닐의 임의적인 치환기는 히드록시, 알콕시 또는 알케닐옥시로 제한된다. 트리시클릭 코어는 추가의 치환을 나타내지 않는다. 페닐에 의한 4-아미노 기에서의 직접적 치환의 유일한 실시예는 메타-메톡시페닐을 포함하는 화합물 VII-2이다.
WO2002/088138(A1) (바이엘 파마슈티칼스 코포레이션(Bayer Pharmaceuticals Corporation))은 PDE7b 억제제에 관한 것이고, 5,6,7,8-테트라히드로벤조[1]티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민을 포함하며, 여기서 카르보사이클 및 4-아미노 기는 광범위한 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있다. 위치 7에서의 각각의 옥사, 티아 또는 아자 유사체 (그 고리에서의 추가 치환 없음)가 또한 청구되어 있고, 황은 술폰으로 산화될 수 있고, 질소는 치환될 수 있다. 그러나, 5,6,7,8-테트라히드로벤조 시리즈에서의 피리드-4-일 및 6,9-디히드로-7H-피라노 시리즈에서의 3,4-디클로로페닐 및 인다졸-5-일은 4-아미노 기에 직접적 방향족 치환을 갖는 유일한 실시예이다.
WO2005/010008(A1) (바이엘 파마슈티칼스 코포레이션)은 생의학적 연구에서 사용되는 모델 세포주인 A431 및 BT474 세포의 증식 억제제로서의 5,6,7,8-테트라히드로벤조[1]티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민을 개시한다. 보다 구체적으로, A431 및 BT474 세포는 이들이 각각 비정상적으로 높은 수준의 표피 성장 인자 수용체 (EGFR) 및 HER2를 발현하기 때문에 세포 주기 및 암-연관 세포 신호전달 경로의 연구에서 사용된다. 4-아미노 기에서의 치환은 임의로 치환된 페닐 또는 임의로 치환된 인다졸릴에 의한 일치환으로 제한된다. 카르보사이클은 임의로 치환된 알킬 또는 알케닐에 의해, 치환된 카르보닐, 히드록시, 임의로 치환된 아미노에 의해 위치 7에서 1 또는 2회 치환될 수 있거나, 또는 제2 헤테로원자를 임의로 보유하는 1 또는 2개의 포화 6 원 고리의 질소에 연결될 수 있다. 4-아미노 기에서의 방향족 치환기와 관련하여, 개시된 실시예는 광범위한 치환기 및 일부 인다졸-5-일을 포함하나, 모두 위치 1에서의 질소에서 치환된 것인 페닐을 포함한다. 게다가, 모든 실시예는 아미노 기 또는 히드록실 기에 의해 또는 합성 중간체의 경우에는 또한 에스테르 관능기에 의해 말단이 추가로 치환된 것인 위치 7에서의 알킬 기를 나타낸다. 게다가, 하기 제시된 바와 같이, WO 2005/010008 A1에 개시된 화합물은 강력한 EGFR 억제제이나 덜 효과적인 MKNK 억제제인 반면, 본 발명의 화합물은 강력한 MKNK 억제제이나 덜 효과적인 EGFR 억제제이다.
WO2009/134658(A1) (국립 보건 연구원)은 오로라 키나제의 억제제에 관한 것이다. 상기 특허 출원은 포괄적으로 제3 고리가 티오펜 서브유닛에 융합된 트리시클릭 티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민을 포함한다. 그러나, 4-아미노 기에서의 임의적 아릴 또는 헤테로아릴 치환기는 카르보닐, 티오카르보닐 또는 이미노메틸렌 기를 수반하는 측쇄를 보유해야 한다. 250개 초과의 실시예 대부분은 비시클릭 6,7-디히드로푸로[3,2-d]피리미딘-4-아민에 의해 형성되며, 이는 4가지 경우에서 4-아미노 기에서 직접 방향족 치환을 나타내나, 디히드로푸로 서브유닛에서 2개의 페닐 기에 의해 추가적으로 치환을 나타낸다. 트리시클릭 화합물에 대한 매우 적은 실시예 중 어느 것도 4-아미노 기에서 방향족 모이어티에 의한 직접 치환을 나타내지 않는다.
WO2006/136402(A1) 및 WO2007/059905(A2) (디벨로겐 아게(Develogen AG))는 Mnk1 및/또는 Mnk2의 키나제 활성의 억제에 의해 영향을 받을 수 있는 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 티에노피리미딘-4-아민 및 그의 용도를 개시한다. 4-아미노-기는 치환된 페닐 기에 의해 치환된다. WO 공개물은 어떠한 생물학적 데이터도 개시하지 않는다.
WO2010/023181(A1), WO2011/104334(A1), WO2011/104337(A1), WO2011/104338(A1) 및 WO2011/104340(A1) (베링거 잉겔하임(Boehringer Ingelheim))은 Mnk1 및/또는 Mnk2의 키나제 활성의 억제에 의해 영향을 받을 수 있는 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 티에노피리미딘-4-아민에 관한 것이다. 개시된 티에노피리미딘-4-아민의 경우에 티에노피리미딘 코어에 융합된 테트라히드로벤조 고리가 존재하지 않는다. 추가적으로, 4-아미노 기는 인다졸-5-일 치환기를 보유하지 않는다. WO2010/023181(A1)에 개시된 화합물의 경우에 IC50 값은 Mnk1에 대하여 0.035 μM 내지 0.68 μM, 및 Mnk2에 대하여 0.006 μM 내지 0.56 μM로 달라진다. WO2011/104334(A1)에 개시된 화합물의 경우에 IC50 값은 Mnk2에 대하여 1 nM 내지 9700 nM로 달라진다. WO2011/104337(A1)에 개시된 화합물의 경우에 IC50 값은 Mnk2에 대하여 2 nM 내지 8417 nM로 달라진다. WO2011/104338(A1)에 개시된 화합물의 경우에 IC50 값은 Mnk2에 대하여 8 nM 내지 58 nM로 달라진다. WO2011/104340(A1)에 개시된 화합물의 경우에 IC50 값은 Mnk2에 대하여 3 nM 내지 5403 nM로 달라진다. 모든 WO-공개물은 그 안에 기재된 화합물이 WO2006/136402(A1) 및 WO2007/059905(A2) (디벨로겐 아게, 상기 참조)와 비교시 개선된 용해도를 나타내고, 고도로 선택적이고, 개선된 대사 안정성을 나타낸다는 기술을 함유한다. 그러나, 이 단락에서 논의된 IC50 값 이외에, 상기 기술을 입증하는 추가의 데이터는 존재하지 않는다.
WO2013/174744(A1)는 MKNK1 키나제의 억제제로서의 치환된 티에노피리미딘 화합물에 관한 것이다. WO2013/174744(A1)의 화학식 I은 포괄적으로 본 발명의 화합물의 일부를 포함한다. WO2013/174744(A1)는 본 발명에 대한 특허 출원의 최초 출원 후에 대중에게 개시되었다. WO2013/174744(A1)에서 R1 치환이 결합된 탄소 원자의 절대 입체화학 배위는 명시되지 않았다. WO2013/174744(A1)에 구체적으로 기재된 화합물 중 많은 경우에 S 및 R 거울상이성질체의 억제 활성은 매우 상이하지 않은 것으로 발견되었다. 놀랍게도 R1이 3급 아미드 모이어티인 경우에 S 거울상이성질체의 활성이 R 거울상이성질체의 활성보다 훨씬 더 높은 것으로 발견되었다.
그래서, 상기 기재된 최신 기술은 본원에 기재되고 정의된 바와 같은, 및 이하에 "본 발명의 화합물"로 지칭된 바와 같은, 본원에 정의된 본 발명의 화학식 I의 치환된 티에노피리미딘 화합물, 또는 그의 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물, 염, 또는 이들의 혼합물, 또는 그의 약리학적 활성을 구체적으로 개시하지 않는다.
본 발명에 이르러, 본 발명의 상기 화합물이 놀랍고 유리한 특성을 갖는다는 것을 발견하였으며, 이는 본 발명의 기초를 구성한다.
특히, 본 발명의 상기 화합물은 놀랍게도 MKNK1 키나제를 효과적으로 억제하고, 이에 따라 비제어된 세포 성장, 증식 및/또는 생존, 부적절한 세포성 면역 반응 또는 부적절한 세포성 염증 반응의 질환, 또는 비제어된 세포 성장, 증식 및/또는 생존, 부적절한 세포성 면역 반응 또는 부적절한 세포성 염증 반응을 동반하는 질환, 특히 비제어된 세포 성장, 증식 및/또는 생존, 부적절한 세포성 면역 반응 또는 부적절한 세포성 염증 반응이 MKNK1 키나제에 의해 매개되는 질환, 예컨대, 예를 들어 혈액 종양, 고형 종양 및/또는 그의 전이, 예를 들어 백혈병 및 골수이형성 증후군, 악성 림프종, 뇌 종양 및 뇌 전이를 포함한 두경부 종양, 비소세포 및 소세포 폐 종양을 포함한 흉곽의 종양, 위장 종양, 내분비 종양, 유방 및 다른 부인과 종양, 신장, 방광 및 전립선 종양을 포함한 비뇨기 종양, 피부 종양, 및 육종, 및/또는 그의 전이의 치료 또는 예방에 사용될 수 있는 것으로 밝혀진 바 있다.
추가적으로, 본 발명의 화합물은 선행 기술에 개시된 MKNK 억제제보다 더 높은 키나제 억제 선택성 및/또는 세포 검정에서 더 우수한 성능을 나타낸다.
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물, 또는 염, 또는 이들의 혼합물을 포함한다.
<화학식 I>
상기 식에서,
R1은 -C(=O)N(R3)R4를 나타내고;
R2a는 수소 원자를 나타내고;
R2b는 수소 원자를 나타내고;
R2c는 수소 원자 또는 할로겐 원자를 나타내고;
R2d는 수소 원자, 할로겐 원자, 또는
시아노-, -OR5, -SR6, -S(=O)2R6, -S(=O)(=NH)R6, -N(H)R7, -N(R6)R7, -N(R6)R11로부터 선택된 기를 나타내고;
R3은
C1-C6-알킬-, C1-C6-알콕시-, C3-C6-알케닐-, C3-C6-알키닐-,
-(CH2)q-(C3-C7-시클로알킬), -(CH2)p-O-(C3-C7-시클로알킬),
-(CH2)q-(C4-C7-시클로알케닐), -(CH2)p-O-(C4-C7-시클로알케닐),
-(CH2)q-(3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬),
-(CH2)p-O-(3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬),
-(CH2)q-(4- 내지 10-원 헤테로시클로알케닐),
-(CH2)p-O-(4- 내지 10-원 헤테로시클로알케닐),
-(CH2)q-아릴, -(CH2)p-O-아릴, -(CH2)q-헤테로아릴, -(CH2)p-O-헤테로아릴,
-S(=O)2-R6으로부터 선택된 기를 나타내고;
여기서 상기 C1-C6-알킬- 기는 할로-, C1-C3-알콕시-, HO-, -N(R8)R9로부터 선택된 기로 1, 2 또는 3회, 동일하거나 상이하게, 임의로 치환되고;
R4는 C1-C4-알킬- 기를 나타내고;
여기서 상기 C1-C4-알킬- 기는 할로겐 원자 또는 HO-, C1-C3-알콕시-, -CN, -N(R8)R9, -N(R7)R8, -C(=O)N(R8)R9, -C(=O)N(R7)R8로부터 선택된 기로 1, 2 또는 3회, 동일하거나 상이하게, 임의로 치환되거나;
또는
N(R3)R4는 함께
3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬- 또는 4- 내지 10-원 헤테로시클로알케닐 기를 나타내고;
여기서 상기 3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬- 기는 할로겐 원자 또는 -(CH2)q-OH, -N(R7)R8, -N(R8)R9, C1-C3-알킬-, -CN, -C(=O)R10, -C(=O)N(R8)R9, -(CH2)q-아릴, -(CH2)q-헤테로아릴, -(C1-C3-알킬)-N(R8)R9로부터 선택된 기로 1, 2 또는 3회, 동일하거나 상이하게, 임의로 치환되고;
R5는 수소 원자 또는
C1-C5-알킬-, -(CH2)m-(C3-C7-시클로알킬),
-(CH2)m-(3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬)로부터 선택된 기를 나타내고;
여기서 상기 C1-C5-알킬- 기는 할로겐 원자 또는 시아노, -N(R8)R9, -N(R8)C(=O)R10, -아지도, 페닐-로부터 선택된 기로 1, 2 또는 3회, 동일하거나 상이하게, 임의로 치환되고;
여기서 상기 C3-C7-시클로알킬- 기 및 3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬- 기는 시아노, -N(R8)R9, -C(=O)-O-R9로부터 선택된 기로 1회 임의로 치환되고;
R6은 수소 원자 또는 C1-C4-알킬- 기를 나타내고;
R7은 C1-C4-알킬-, C3-C4-알케닐- 또는 C1-C3-알콕시- 기를 나타내고;
여기서 상기 C1-C4-알킬-은 -OH 또는 -N(R8)R9로 1회 임의로 치환되거나;
또는
N(R6)R7은 함께
3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬- 또는 4- 내지 10-원 헤테로시클로알케닐 기를 나타내고;
여기서 상기 3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬- 기는 -N(R8)R9로 1회 임의로 치환되고;
R8은 수소 원자 또는 C1-C4-알킬- 기를 나타내고;
R9는 수소 원자 또는 C1-C6-알킬- 기를 나타내거나;
또는
N(R8)R9는 함께
3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬- 기를 나타내고;
여기서 상기 3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬- 기는 할로-, -OH, -N(R7)R8, C1-C3-알킬-로부터 선택된 기로 1, 2 또는 3회, 동일하거나 상이하게, 임의로 치환되고;
R10은 -(CH2)m-(C3-C7-시클로알킬), C1-C6-알킬- 또는 C1-C6-알콕시- 기를 나타내고;
R11은
C1-C5-알킬-, -(CH2)n-(C3-C7-시클로알킬),
-(CH2)n-(3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬)로부터 선택된 기를 나타내고;
여기서 상기 C1-C5-알킬- 기는 할로겐 원자 또는 시아노, -N(R8)R9, -N(R8)C(=O)R10으로부터 선택된 기로 1, 2 또는 3회, 동일하거나 상이하게, 임의로 치환되고;
여기서 상기 C3-C7-시클로알킬- 기 및 3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬- 기는 시아노, -N(R8)R9, -C(=O)-O-R9로부터 선택된 기로 1회 임의로 치환되고;
m은 0, 1 또는 2의 정수를 나타내고;
n은 0, 1 또는 2의 정수를 나타내고;
p는 2 또는 3의 정수를 나타내고;
q는 0, 1, 2 또는 3의 정수를 나타낸다.
본 발명은 추가로 화학식 I의 화합물의 제조 방법, 상기 화합물을 포함하는 제약 조성물 및 조합물, 질환의 치료 또는 예방을 위한 제약 조성물을 제조하기 위한 상기 화합물의 용도, 뿐만 아니라 상기 화합물의 제조에 유용한 중간체 화합물에 관한 것이다.
본문에 언급된 용어는 바람직하게는 하기 의미를 갖는다:
용어 "할로겐 원자" 또는 "할로-" 또는 "Hal-"은 플루오린, 염소, 브로민 또는 아이오딘 원자, 바람직하게는 플루오린 또는 염소 원자를 의미하는 것으로 이해되어야 한다.
용어 "C1-C6-알킬"은 바람직하게는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형, 포화, 1가 탄화수소 기, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 이소-프로필, 이소-부틸, sec-부틸, tert-부틸, 이소-펜틸, 2-메틸부틸, 1-메틸부틸, 1-에틸프로필, 1,2-디메틸프로필, 네오-펜틸, 1,1-디메틸프로필, 4-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 1-메틸펜틸, 2-에틸부틸, 1-에틸부틸, 3,3-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 1,1-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸 또는 1,2-디메틸부틸 기, 또는 그의 이성질체를 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 특히, 상기 기는 1, 2, 3 또는 4개의 탄소 원자 ("C1-C4-알킬"), 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소-프로필, 이소-부틸, sec-부틸, tert-부틸 기, 보다 특히 1, 2 또는 3개의 탄소 원자 ("C1-C3-알킬"), 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필- 또는 이소-프로필 기를 갖는다.
용어 "할로-C1-C6-알킬"은 바람직하게는, 용어 "C1-C6-알킬"이 상기 정의되어 있고, 1개 이상의 수소 원자가 할로겐 원자에 의해 동일하게 또는 상이하게 (즉, 1개의 할로겐 원자가 또 다른 것으로부터 독립적임) 대체된 선형 또는 분지형, 포화, 1가 탄화수소 기를 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 특히, 상기 할로겐 원자는 F이다. 상기 할로-C1-C6-알킬 기는, 예를 들어 -CF3, -CHF2, -CH2F, -CF2CF3 또는 -CH2CF3이다.
용어 "C1-C6-알콕시"는 바람직하게는 화학식 -O-(C1-C6-알킬)의 선형 또는 분지형, 포화, 1가 탄화수소 기 (여기서 용어 "C1-C6-알킬"은 상기 정의되어 있음), 예를 들어 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소-프로폭시, n-부톡시, 이소-부톡시, tert-부톡시, sec-부톡시, 펜톡시, 이소-펜톡시 또는 n-헥속시 기 또는 그의 이성질체를 의미하는 것으로 이해되어야 한다.
용어 "할로-C1-C6-알콕시"는 바람직하게는 수소 원자 중 1개 이상이 할로겐 원자에 의해 동일하게 또는 상이하게 대체된, 상기 정의된 바와 같은 선형 또는 분지형, 포화, 1가 C1-C6-알콕시 기를 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 특히, 상기 할로겐 원자는 F이다. 상기 할로-C1-C6-알콕시 기는, 예를 들어 -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, -OCF2CF3, 또는 -OCH2CF3이다.
용어 "C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬"은 바람직하게는 수소 원자 중 1개 이상이 C1-C6-알콕시 기에 의해 동일하게 또는 상이하게 대체된, 상기 정의된 바와 같은 선형 또는 분지형, 포화, 1가 C1-C6-알킬 기, 예를 들어 메톡시알킬, 에톡시알킬, 프로필옥시알킬, 이소-프로폭시알킬, 부톡시알킬, 이소-부톡시알킬, tert-부톡시알킬, sec-부톡시알킬, 펜틸옥시알킬, 이소-펜틸옥시알킬, 헥실옥시알킬 기 또는 그의 이성질체를 의미하는 것으로 이해되어야 한다.
용어 "할로-C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬"은 바람직하게는 수소 원자 중 1개 이상이 할로겐 원자에 의해 동일하게 또는 상이하게 대체된, 상기 정의된 바와 같은 선형 또는 분지형, 포화, 1가 C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬 기를 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 특히, 상기 할로겐 원자는 F이다. 상기 할로-C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬 기는, 예를 들어 -CH2CH2OCF3, -CH2CH2OCHF2, -CH2CH2OCH2F, -CH2CH2OCF2CF3, 또는 -CH2CH2OCH2CF3이다.
용어 "C2-C6-알케닐"은 바람직하게는 1개 이상의 이중 결합을 함유하고 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자, 특히 3 또는 4개의 탄소 원자 ("C3-C4-알케닐")를 갖는 선형 또는 분지형, 1가 탄화수소 기를 의미하는 것으로 이해되어야 하며, 상기 알케닐 기가 1개 초과의 이중 결합을 함유하는 경우에, 상기 이중 결합은 서로 단리되거나 공액되어 있을 수 있는 것으로 이해된다. 상기 알케닐 기는, 예를 들어 비닐, 알릴, (E)-2-메틸비닐, (Z)-2-메틸비닐, 호모알릴, (E)-부트-2-에닐, (Z)-부트-2-에닐, (E)-부트-1-에닐, (Z)-부트-1-에닐, 펜트-4-에닐, (E)-펜트-3-에닐, (Z)-펜트-3-에닐, (E)-펜트-2-에닐, (Z)-펜트-2-에닐, (E)-펜트-1-에닐, (Z)-펜트-1-에닐, 헥스-5-에닐, (E)-헥스-4-에닐, (Z)-헥스-4-에닐, (E)-헥스-3-에닐, (Z)-헥스-3-에닐, (E)-헥스-2-에닐, (Z)-헥스-2-에닐, (E)-헥스-1-에닐, (Z)-헥스-1-에닐, 이소-프로페닐, 2-메틸프로프-2-에닐, 1-메틸프로프-2-에닐, 2-메틸프로프-1-에닐, (E)-1-메틸프로프-1-에닐, (Z)-1-메틸프로프-1-에닐, 3-메틸부트-3-에닐, 2-메틸부트-3-에닐, 1-메틸부트-3-에닐, 3-메틸부트-2-에닐, (E)-2-메틸부트-2-에닐, (Z)-2-메틸부트-2-에닐, (E)-1-메틸부트-2-에닐, (Z)-1-메틸부트-2-에닐, (E)-3-메틸부트-1-에닐, (Z)-3-메틸부트-1-에닐, (E)-2-메틸부트-1-에닐, (Z)-2-메틸부트-1-에닐, (E)-1-메틸부트-1-에닐, (Z)-1-메틸부트-1-에닐, 1,1-디메틸프로프-2-에닐, 1-에틸프로프-1-에닐, 1-프로필비닐, 1-이소프로필비닐, 4-메틸펜트-4-에닐, 3-메틸펜트-4-에닐, 2-메틸펜트-4-에닐, 1-메틸펜트-4-에닐, 4-메틸펜트-3-에닐, (E)-3-메틸펜트-3-에닐, (Z)-3-메틸펜트-3-에닐, (E)-2-메틸펜트-3-에닐, (Z)-2-메틸펜트-3-에닐, (E)-1-메틸펜트-3-에닐, (Z)-1-메틸펜트-3-에닐, (E)-4-메틸펜트-2-에닐, (Z)-4-메틸펜트-2-에닐, (E)-3-메틸펜트-2-에닐, (Z)-3-메틸펜트-2-에닐, (E)-2-메틸펜트-2-에닐, (Z)-2-메틸펜트-2-에닐, (E)-1-메틸펜트-2-에닐, (Z)-1-메틸펜트-2-에닐, (E)-4-메틸펜트-1-에닐, (Z)-4-메틸펜트-1-에닐, (E)-3-메틸펜트-1-에닐, (Z)-3-메틸펜트-1-에닐, (E)-2-메틸펜트-1-에닐, (Z)-2-메틸펜트-1-에닐, (E)-1-메틸펜트-1-에닐, (Z)-1-메틸펜트-1-에닐, 3-에틸부트-3-에닐, 2-에틸부트-3-에닐, 1-에틸부트-3-에닐, (E)-3-에틸부트-2-에닐, (Z)-3-에틸부트-2-에닐, (E)-2-에틸부트-2-에닐, (Z)-2-에틸부트-2-에닐, (E)-1-에틸부트-2-에닐, (Z)-1-에틸부트-2-에닐, (E)-3-에틸부트-1-에닐, (Z)-3-에틸부트-1-에닐, 2-에틸부트-1-에닐, (E)-1-에틸부트-1-에닐, (Z)-1-에틸부트-1-에닐, 2-프로필프로프-2-에닐, 1-프로필프로프-2-에닐, 2-이소프로필프로프-2-에닐, 1-이소프로필프로프-2-에닐, (E)-2-프로필프로프-1-에닐, (Z)-2-프로필프로프-1-에닐, (E)-1-프로필프로프-1-에닐, (Z)-1-프로필프로프-1-에닐, (E)-2-이소프로필프로프-1-에닐, (Z)-2-이소프로필프로프-1-에닐, (E)-1-이소프로필프로프-1-에닐, (Z)-1-이소프로필프로프-1-에닐, (E)-3,3-디메틸프로프-1-에닐, (Z)-3,3-디메틸프로프-1-에닐, 1-(1,1-디메틸에틸)에테닐, 부타-1,3-디에닐, 펜타-1,4-디에닐, 헥사-1,5-디에닐, 또는 메틸헥사디에닐 기이다. 특히, 상기 기는 알릴이다.
용어 "C2-C6-알키닐"은 바람직하게는 1개 이상의 삼중 결합을 함유하고 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자, 특히 3 또는 4개의 탄소 원자 ("C3-C4-알키닐")를 함유하는 선형 또는 분지형, 1가 탄화수소 기를 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 상기 C2-C6-알키닐 기는, 예를 들어, 에티닐, 프로프-1-이닐, 프로프-2-이닐, 부트-1-이닐, 부트-2-이닐, 부트-3-이닐, 펜트-1-이닐, 펜트-2-이닐, 펜트-3-이닐, 펜트-4-이닐, 헥스-1-이닐, 헥스-2-이닐, 헥스-3-이닐, 헥스-4-이닐, 헥스-5-이닐, 1-메틸프로프-2-이닐, 2-메틸부트-3-이닐, 1-메틸부트-3-이닐, 1-메틸부트-2-이닐, 3-메틸부트-1-이닐, 1-에틸프로프-2-이닐, 3-메틸펜트-4-이닐, 2-메틸펜트-4-이닐, 1-메틸펜트-4-이닐, 2-메틸펜트-3-이닐, 1-메틸펜트-3-이닐, 4-메틸펜트-2-이닐, 1-메틸펜트-2-이닐, 4-메틸펜트-1-이닐, 3-메틸펜트-1-이닐, 2-에틸부트-3-이닐, 1-에틸부트-3-이닐, 1-에틸부트-2-이닐, 1-프로필프로프-2-이닐, 1-이소프로필프로프-2-이닐, 2,2-디메틸부트-3-이닐, 1,1-디메틸부트-3-이닐, 1,1-디메틸부트-2-이닐, 또는 3,3-디메틸부트-1-이닐 기이다. 특히, 상기 알키닐 기는 프로프-1-이닐, 또는 프로프-2-이닐이다.
용어 "C3-C7-시클로알킬"은 바람직하게는 3, 4, 5, 6 또는 7개의 탄소 원자를 함유하는 포화, 1가, 모노시클릭 탄화수소 고리를 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 상기 C3-C7-시클로알킬 기는 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸 고리이다. 특히, 상기 고리는 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 함유한다 ("C3-C6-시클로알킬").
용어 "C4-C7-시클로알케닐"은 바람직하게는 4, 5, 6 또는 7개의 탄소 원자, 및 상기 시클로알케닐 고리의 크기가 허용하는 만큼 공액되거나 공액되지 않은 1 또는 2개의 이중 결합을 함유하는 1가, 모노시클릭 탄화수소 고리를 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 상기 C4-C7-시클로알케닐 기는 예를 들어 시클로부테닐, 시클로펜테닐 또는 시클로헥세닐 기이다.
용어 "3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬"은 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9개의 탄소 원자, 및 C(=O), O, S, S(=O), S(=O)2, NRa (여기서 Ra는 수소 원자, 또는 C1-C6-알킬- 또는 C3-C7-시클로알킬- 기를 나타냄)로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자-함유 기를 함유하는 포화, 1가, 모노- 또는 비시클릭 탄화수소 고리를 의미하는 것으로 이해되어야 하며; 상기 헤테로시클로알킬 기는 탄소 원자 중 임의의 1개 또는 존재하는 경우에 질소 원자를 통해 분자의 나머지에 부착되는 것이 가능하다. 하기 정의된 바와 같은, 헤테로스피로시클로알킬, 헤테로비시클로알킬 및 가교된 헤테로시클로알킬은 또한 이 정의의 범주 내에 포함된다.
용어 "헤테로스피로시클로알킬"은, 2개의 고리가 1개의 공통 고리 탄소 원자를 공유하는 포화, 1가, 비시클릭 탄화수소 라디칼이며, 여기서 상기 비시클릭 탄화수소 라디칼은 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9개의 탄소 원자 및 C(=O), O, S, S(=O), S(=O)2, NRa (여기서 Ra는 수소 원자, 또는 C1-C6-알킬- 또는 C3-C7-시클로알킬- 기를 나타냄)로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자-함유 기를 함유하는 것을 의미하는 것으로 이해되어야 하며; 상기 헤테로스피로시클로알킬- 기는 탄소 원자 중 임의의 1개 또는 존재하는 경우에 질소 원자를 통해 분자의 나머지에 부착되는 것이 가능하다. 상기 헤테로스피로시클로알킬- 기는, 예를 들어, 아자스피로[2.3]헥실-, 아자스피로[3.3]헵틸-, 옥사아자스피로[3.3]헵틸-, 티아아자스피로[3.3]헵틸-, 옥사스피로[3.3]헵틸-, 옥사자스피로[5.3]노닐-, 옥사자스피로[4.3]옥틸-, 옥사자스피로[5.5]운데실-, 디아자스피로[3.3]헵틸-, 티아자스피로[3.3]헵틸-, 티아자스피로[4.3]옥틸- 또는 아자스피로[5.5]데실-이다.
용어 "헤테로비시클로알킬"은, 2개의 고리가 2개의 바로 인접한 고리 원자를 공유하는 포화, 1가, 비시클릭 탄화수소 라디칼이며, 여기서 상기 비시클릭 탄화수소 라디칼은 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9개의 탄소 원자 및 C(=O), O, S, S(=O), S(=O)2, NRa (여기서 Ra는 수소 원자, 또는 C1-C6-알킬- 또는 C3-C7-시클로알킬- 기를 나타냄)로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자-함유 기를 함유하는 것을 의미하는 것으로 이해되어야 하며; 상기 헤테로비시클로알킬- 기는 탄소 원자 중 임의의 1개 또는 존재하는 경우에 질소 원자를 통해 분자의 나머지에 부착되는 것이 가능하다. 상기 헤테로비시클로알킬- 기는, 예를 들어 아자비시클로[3.3.0]옥틸-, 아자비시클로[4.3.0]노닐-, 디아자비시클로[4.3.0]노닐-, 옥사자비시클로[4.3.0]노닐-, 티아자비시클로[4.3.0]노닐- 또는 아자비시클로[4.4.0]데실-이다.
용어 "가교된 헤테로시클로알킬"은, 2개의 고리가 바로 인접하지 않은 2개의 공통 고리 원자를 공유하는 포화, 1가, 비시클릭 탄화수소 라디칼이며, 여기서 상기 비시클릭 탄화수소 라디칼은 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9개의 탄소 원자, 및 C(=O), O, S, S(=O), S(=O)2, NRa (여기서 Ra는 수소 원자, 또는 C1-C6-알킬- 또는 C3-C7-시클로알킬- 기를 나타냄)로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자-함유 기를 함유하는 것을 의미하는 것으로 이해되어야 하며; 상기 가교된 헤테로시클로알킬- 기는 탄소 원자 중 임의의 1개 또는 존재하는 경우에 질소 원자를 통해 분자의 나머지에 부착되는 것이 가능하다. 상기 가교된 헤테로시클로알킬- 기는, 예를 들어, 아자비시클로[2.2.1]헵틸-, 옥사자비시클로[2.2.1]헵틸-, 티아자비시클로[2.2.1]헵틸-, 디아자비시클로[2.2.1]헵틸-, 아자비시클로[2.2.2]옥틸-, 디아자비시클로[2.2.2]옥틸-, 옥사자비시클로[2.2.2]옥틸-, 티아자비시클로[2.2.2]옥틸-, 아자비시클로[3.2.1]옥틸-, 디아자비시클로[3.2.1]옥틸-, 옥사자비시클로[3.2.1]옥틸-, 티아자비시클로[3.2.1]옥틸-, 아자비시클로[3.3.1]노닐-, 디아자비시클로[3.3.1]노닐-, 옥사자비시클로[3.3.1]노닐-, 티아자비시클로[3.3.1]노닐-, 아자비시클로[4.2.1]노닐-, 디아자비시클로[4.2.1]노닐-, 옥사자비시클로[4.2.1]노닐, 티아자비시클로[4.2.1]노닐-, 아자비시클로[3.3.2]데실-, 디아자비시클로[3.3.2]데실-, 옥사자비시클로[3.3.2]데실-, 티아자비시클로[3.3.2]데실- 또는 아자비시클로[4.2.2]데실-이다.
특히, 상기 3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬은 2, 3, 4 또는 5개의 탄소 원자, 및 상기 언급된 헤테로원자-함유 기 중 1개 이상을 함유할 수 있고 ("3- 내지 6-원 헤테로시클로알킬"), 보다 특히 상기 헤테로시클로알킬은 4 또는 5개의 탄소 원자, 및 상기 언급된 헤테로원자-함유 기 중 1개 이상을 함유할 수 있다 ("5- 내지 6-원 헤테로시클로알킬").
특히, 비제한적으로, 상기 헤테로시클로알킬은 예를 들어 4-원 고리, 예컨대 아제티디닐, 옥세타닐, 또는 5-원 고리, 예컨대 테트라히드로푸라닐, 디옥솔리닐, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 또는 6-원 고리, 예컨대 테트라히드로피라닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 디티아닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 또는 트리티아닐 또는 7-원 고리, 예컨대 디아제파닐 고리일 수 있다.
용어 "4- 내지 10-원 헤테로시클로알케닐"은 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9개의 탄소 원자, 및 C(=O), O, S, S(=O), S(=O)2, NRa (여기서 Ra는 수소 원자 또는 C1-C6-알킬- 기를 나타냄)로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자-함유 기를 함유하는 불포화, 1가, 모노- 또는 비시클릭 탄화수소 고리를 의미하는 것으로 이해되며; 상기 헤테로시클로알케닐 기는 탄소 원자 중 임의의 1개 또는 존재하는 경우에 질소 원자를 통해 분자의 나머지에 부착되는 것이 가능하다. 상기 헤테로시클로알케닐의 예는 1개 이상의 이중 결합를 함유할 수 있으며, 예를 들어 4H-피라닐, 2H-피라닐, 3H-디아지리닐, 2,5-디히드로-1H-피롤릴, [1,3]디옥솔릴, 4H-[1,3,4]티아디아지닐, 2,5-디히드로푸라닐, 2,3-디히드로푸라닐, 2,5-디히드로티오페닐, 2,3-디히드로티오페닐, 4,5-디히드로옥사졸릴 또는 4H-[1,4]티아지닐 기이다.
용어 "아릴"은 바람직하게는 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 또는 14개의 탄소 원자를 갖는 1가, 방향족 또는 부분 방향족, 모노- 또는 비- 또는 트리시클릭 탄화수소 고리 ("C6-C14-아릴" 기), 특히 6개의 탄소 원자를 갖는 고리 ("C6-아릴" 기), 예를 들어 페닐 기; 또는 9개의 탄소 원자를 갖는 고리 ("C9-아릴" 기), 예를 들어 인다닐 또는 인데닐 기, 또는 10개의 탄소 원자를 갖는 고리 ("C10-아릴" 기), 예를 들어 테트랄리닐, 디히드로나프틸 또는 나프틸 기, 또는 비페닐 기 ("C12-아릴" 기), 또는 13개의 탄소 원자를 갖는 고리 ("C13-아릴" 기), 예를 들어 플루오레닐 기, 또는 14개의 탄소 원자를 갖는 고리 ("C14-아릴" 기), 예를 들어 안트라닐 기를 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 바람직하게는, 아릴 기는 페닐 기이다.
용어 "헤테로아릴"은 바람직하게는 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 또는 14개의 고리 원자 ("5- 내지 14-원 헤테로아릴" 기), 특히 5 또는 6 또는 9 또는 10개의 원자를 가지며, 동일하거나 상이할 수 있는 적어도 1개의 헤테로원자, 예컨대 산소, 질소 또는 황을 함유하는 1가, 모노시클릭-, 비시클릭- 또는 트리시클릭 방향족 고리계를 의미하는 것으로 이해되어야 하며, 추가적으로 각 경우에 벤조축합될 수 있다. 특히, 헤테로아릴은 티에닐, 푸라닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴, 티아-4H-피라졸릴 등, 및 그의 벤조 유도체, 예컨대, 예를 들어 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤족사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조트리아졸릴, 인다졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴 등; 또는 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐 등, 및 그의 벤조 유도체, 예컨대, 예를 들어 퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 이소퀴놀리닐 등; 또는 아조시닐, 인돌리지닐, 퓨리닐 등, 및 그의 벤조 유도체; 또는 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 나프트피리디닐, 프테리디닐, 카르바졸릴, 아크리디닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 크산테닐, 또는 옥세피닐 등으로부터 선택된다.
일반적으로 및 달리 언급되지 않는 한, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴렌 라디칼은 그의 모든 가능한 이성질체 형태, 예를 들어 그의 위치 이성질체를 포함한다. 따라서, 일부 예시적인 비제한적 예의 경우에, 용어 피리딜은 피리딘-2-일, 피리딘-3-일 및 피리딘-4-일을 포함하거나; 또는 용어 티에닐은 티엔-2-일 및 티엔-3-일을 포함한다. 바람직하게는, 헤테로아릴 기는 피리디닐 기이다.
본원 전반에 걸쳐, 예를 들어 "C1-C6-알킬", "C1-C6-할로알킬", "C1-C6-알콕시" 또는 "C1-C6-할로알콕시"의 정의의 문맥에서 사용된 용어 "C1-C6"은 1 내지 6개의 제한된 수의 탄소 원자, 즉 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬 기를 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 상기 용어 "C1-C6"은 그에 포함된 임의의 하위-범위, 예를 들어 C1-C6, C2-C5, C3-C4, C1-C2, C1-C3, C1-C4, C1-C5; 특히 C1-C2, C1-C3, C1-C4, C1-C5, C1-C6; 보다 특히 C1-C4; "C1-C6-할로알킬" 또는 "C1-C6-할로알콕시"의 경우에는 보다 더 특히 C1-C2로 해석되어야 하는 것으로 추가로 이해되어야 한다.
유사하게, 본원에 사용된 바와 같이, 본원 전반에 걸쳐, 예를 들어 "C2-C6-알케닐" 및 "C2-C6-알키닐"의 정의의 문맥에서 사용된 용어 "C2-C6"은 2 내지 6개의 제한된 수의 탄소 원자, 즉 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 알케닐 기 또는 알키닐 기를 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 상기 용어 "C2-C6"은 그에 포함된 임의의 하위-범위, 예를 들어 C2-C6, C3-C5, C3-C4, C2-C3, C2-C4, C2-C5; 특히 C2-C3으로 해석되어야 하는 것으로 추가로 이해되어야 한다.
또한, 본원에 사용된 바와 같이, 본원 전반에 걸쳐, 예를 들어 "C3-C7-시클로알킬"의 정의의 문맥에서 사용된 용어 "C3-C7"은 3 내지 7개의 제한된 수의 탄소 원자, 즉 3, 4, 5, 6 또는 7개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬 기를 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 상기 용어 "C3-C7"은 그에 포함된 임의의 하위 범위, 예를 들어 C3-C6, C4-C5, C3-C5, C3-C4, C4-C6, C5-C7; 특히 C3-C6으로 해석되어야 하는 것으로 추가로 이해되어야 한다.
용어 "치환된"은 지정된 원자 상의 1개 이상의 수소가, 기존의 환경 하에 지정된 원자의 정상적인 원자가를 초과하지 않으며 치환이 안정한 화합물을 생성한다는 조건 하에, 표시된 기로부터 선택되어 대체되는 것을 의미한다. 치환기 및/또는 가변기의 조합은 이러한 조합이 안정한 화합물을 생성하는 경우에만 허용된다.
용어 "임의로 치환된"은 치환기의 수가 0일 수 있음을 의미한다. 달리 나타내지 않는 한, 임의로 치환된 기는 임의의 이용가능한 탄소 또는 질소 원자 상에서 수소 원자를 비-수소 치환기로 대체함으로써, 수용될 수 있는 만큼 임의적인 치환기로 치환될 수 있다. 통상적으로, 임의적인 치환기 (존재하는 경우)의 수는 1 내지 3개 범위이다.
고리계 치환기는, 예를 들어 고리계 상의 이용가능한 수소를 대체하는, 방향족 또는 비-방향족 고리계에 부착되어 있는 치환기를 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이, 예를 들어 본 발명의 화학식의 화합물의 치환기의 정의에서의 용어 "1개 이상"은 "1, 2, 3, 4 또는 5개, 특히 1, 2, 3 또는 4개, 보다 특히 1, 2 또는 3개, 보다 더 특히 1 또는 2개"를 의미하는 것으로 이해된다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물의 모든 적합한 동위원소 변형을 포함한다. 본 발명의 화합물의 동위원소 변형은 적어도 1개의 원자가 동일한 원자 번호를 갖지만 자연에서 통상적으로 또는 우세하게 발견되는 원자 질량과는 상이한 원자 질량을 갖는 원자에 의해 대체된 것으로 정의된다. 본 발명의 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 플루오린, 염소, 브로민 및 아이오딘의 동위원소, 예컨대 각각 2H (중수소), 3H (삼중수소), 11C, 13C, 14C, 15N, 17O, 18O, 32P, 33P, 33S, 34S, 35S, 36S, 18F, 36Cl, 82Br, 123I, 124I, 129I 및 131I를 포함한다. 본 발명의 화합물의 특정 동위원소 변형, 예를 들어 1종 이상의 방사성 동위 원소, 예컨대 3H 또는 14C가 혼입된 것은 약물 및/또는 기질 조직 분포 연구에 유용하다. 삼중수소화 및 탄소-14, 즉 14C 동위원소는 그의 제조 용이성 및 검출감도로 인해 특히 바람직하다. 또한, 동위원소, 예컨대 중수소로의 치환은 보다 큰 대사 안정성으로부터 발생하는 특정의 치료 이점, 예를 들어 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여량 요건을 제공할 수 있고, 따라서 일부 상황에서 바람직할 수 있다. 본 발명의 화합물의 동위원소 변형은 일반적으로 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 통상의 절차에 의해, 예컨대 적합한 시약의 적절한 동위원소 변형을 사용하여 예시적 방법에 의해 또는 하기 실시예에 기재된 제조법에 의해 제조될 수 있다.
광학 이성질체는 통상적인 방법에 따른 라세미 혼합물의 분해, 예를 들어 광학 활성 산 또는 염기를 사용한 부분입체이성질체 염의 형성 또는 공유 입체이성질체의 형성에 의해 수득될 수 있다. 적절한 산의 예는 타르타르산, 디아세틸타르타르산, 디톨루오일타르타르산 및 캄포르술폰산이다. 부분입체이성질체의 혼합물은 그의 물리적 및/또는 화학적 차이에 기초하여 관련 기술분야에 공지된 방법, 예를 들어 크로마토그래피 또는 분별 결정화에 의해 그의 개별 부분입체이성질체로 분리될 수 있다. 이어서, 광학 활성 염기 또는 산은 분리된 부분입체이성질체 염으로부터 유리된다. 광학 이성질체의 분리를 위한 다른 방법은 거울상이성질체의 분리를 최대화하도록 최적으로 선택된, 통상적인 유도체화를 포함하거나 포함하지 않는, 키랄 크로마토그래피 (예를 들어, 키랄 HPLC 칼럼)의 사용을 포함한다. 적합한 키랄 HPLC 칼럼은 다이셀(Daicel)에 의해 제조된 것, 예를 들어 특히 키라셀(Chiracel) OD 및 키라셀 OJ이며, 이들 모두 상용적으로 선택가능하다. 유도체화를 포함하거나 포함하지 않는 효소적 분리가 또한 유용하다. 본 발명의 광학 활성 화합물은 광학 활성 출발 물질을 이용하는 키랄 합성에 의해서도 마찬가지로 수득될 수 있다.
서로 상이한 유형의 이성질체를 제한하기 위해, 문헌 [IUPAC Rules Section E (Pure Appl Chem 45, 11-30, 1976)]을 참조한다.
본 발명은 본 발명의 화합물의 모든 가능한 이중 결합 이성질체, 및 제2 입체생성 중심이 존재하는 경우에 부분입체이성질체를 단일 입체이성질체로서 또는 임의의 비의 상기 입체이성질체, 예를 들어 (E)- 또는 (Z)-이성질체의 임의의 혼합물로서 포함한다. 본 발명의 화합물의 단일 입체이성질체, 예를 들어 단일 부분입체이성질체의 단리는 임의의 적합한 최신 기술 방법, 예컨대, 예를 들어 크로마토그래피, 특히 키랄 크로마토그래피에 의해 달성될 수 있다.
추가로, 본 발명의 화합물은 호변이성질체로서 존재할 수 있다. 예를 들어, 헤테로아릴 기로서 피라졸 모이어티를 함유하는 본 발명의 임의의 화합물은, 예를 들어 1H 호변이성질체 또는 2H 호변이성질체, 또는 심지어 임의의 양의 상기 2종의 호변이성질체의 혼합물로서 존재할 수 있거나, 또는 트리아졸 모이어티를 함유하는 화합물은, 예를 들어 1H 호변이성질체, 2H 호변이성질체 또는 4H 호변이성질체, 또는 심지어 임의의 양의 상기 1H, 2H 및 4H 호변이성질체, 즉 하기의 혼합물로서 존재할 수 있다.
본 발명은 본 발명의 화합물의 모든 가능한 호변이성질체를 단일 호변이성질체로서, 또는 임의의 비의 상기 호변이성질체의 임의의 혼합물로서 포함한다.
또한, 본 발명의 화합물은 본 발명의 화합물의 적어도 1개의 질소가 산화된 것으로 정의된 N-옥시드로서 존재할 수 있다. 본 발명은 모든 이러한 가능한 N-옥시드를 포함한다.
본 발명은 또한 본원에 개시된 바와 같은 화합물의 유용한 형태, 예컨대 대사물, 수화물, 용매화물, 전구약물, 염, 특히 제약상 허용되는 염, 및 공-침전물에 관한 것이다.
복수형 단어인 화합물들, 염들, 다형체들, 수화물들, 용매화물들 등이 본원에 사용된 경우에, 이들은 또한 단일 화합물, 염, 다형체, 이성질체, 수화물, 용매화물 등을 의미하는 것으로 여겨진다.
"안정한 화합물" 또는 "안정한 구조"는 반응 혼합물로부터의 유용한 순도 등급으로의 단리 및 효능 있는 치료제로의 제제화를 견디기에 충분히 견고한 화합물을 의미한다.
본 발명의 화합물은 수화물 또는 용매화물로서 존재할 수 있으며, 여기서 본 발명의 화합물은, 예를 들어 화합물의 결정 격자의 구조적 요소로서 극성 용매, 특히 물, 메탄올 또는 에탄올을 함유한다. 극성 용매, 특히 물의 양은 화학량론적 비 또는 비-화학량론적 비로 존재할 수 있다. 화학량론적 용매화물, 예를 들어 수화물의 경우에, 각각 헤미-, (세미-), 모노-, 세스퀴-, 디-, 트리-, 테트라-, 펜타- 등의 용매화물 또는 수화물이 가능하다. 본 발명은 모든 이러한 수화물 또는 용매화물을 포함한다.
또한, 본 발명의 화합물은 유리 형태로, 예를 들어 유리 염기로서, 또는 유리 산으로서, 또는 쯔비터이온으로서 존재할 수 있거나, 또는 염 형태로 존재할 수 있다. 상기 염은 통상적으로 제약학에 사용되는 임의의 염, 유기 또는 무기 부가염, 특히 임의의 제약상 허용되는 유기 또는 무기 부가염일 수 있다.
용어 "제약상 허용되는 염"은 본 발명의 화합물의 비교적 비-독성의 무기 또는 유기 산 부가염을 지칭한다. 예를 들어, 문헌 [S. M. Berge, et al. "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19]을 참조한다. 본 발명의 화합물의 적합한 제약상 허용되는 염은, 예를 들어 쇄 또는 고리에 질소 원자를 보유하는, 예를 들어 충분히 염기성인 본 발명의 화합물의 산 부가염, 예컨대 무기 산, 예컨대, 예를 들어 염산, 브로민화수소산, 아이오딘화수소산, 황산, 이황산, 인산 또는 질산과의 산 부가염, 또는 유기 산, 예컨대, 예를 들어 포름산, 아세트산, 아세토아세트산, 피루브산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 부티르산, 헥산산, 헵탄산, 운데칸산, 라우르산, 벤조산, 살리실산, 2-(4-히드록시벤조일)-벤조산, 캄포르산, 신남산, 시클로펜탄프로피온산, 디글루콘산, 3-히드록시-2-나프토산, 니코틴산, 파모산, 펙틴산, 과황산, 3-페닐프로피온산, 피크르산, 피발산, 2-히드록시에탄술포네이트, 이타콘산, 술팜산, 트리플루오로메탄술폰산, 도데실황산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, 파라-톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 2-나프탈렌술폰산, 나프탈린디술폰산, 캄포르술폰산, 시트르산, 타르타르산, 스테아르산, 락트산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 말산, 아디프산, 알긴산, 말레산, 푸마르산, D-글루콘산, 만델산, 아스코르브산, 글루코헵탄산, 글리세로인산, 아스파르트산, 술포살리실산, 헤미황산 또는 티오시안산과의 산 부가염일 수 있다.
또한, 충분히 산성인 본 발명의 화합물의 또 다른 적합한 제약상 허용되는 염은 알칼리 금속 염, 예를 들어 나트륨 또는 칼륨 염, 알칼리 토금속 염, 예를 들어 칼슘 또는 마그네슘 염, 암모늄 염, 또는 생리학상 허용되는 양이온을 제공하는 유기 염기와의 염, 예를 들어 N-메틸-글루카민, 디메틸-글루카민, 에틸-글루카민, 리신, 디시클로헥실아민, 1,6-헥사디아민, 에탄올아민, 글루코사민, 사르코신, 세리놀, 트리스-히드록시-메틸-아미노메탄, 아미노프로판디올, 소바크-염기, 1-아미노-2,3,4-부탄트리올과의 염이다. 추가로, 염기성 질소 함유 기는 저급 알킬 할라이드, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 아이오다이드; 디알킬 술페이트, 예컨대 디메틸, 디에틸, 및 디부틸 술페이트; 및 디아밀 술페이트, 장쇄 할라이드, 예컨대 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 아이오다이드, 아르알킬 할라이드, 예컨대 벤질 및 페네틸 브로마이드 등과 같은 작용제로 4급화될 수 있다.
관련 기술분야의 통상의 기술자는 추가로 청구된 화합물의 산 부가염이 다수의 공지된 방법 중 임의의 것을 통해 화합물을 적절한 무기 또는 유기 산과 반응시킴으로써 제조될 수 있음을 인지할 것이다. 대안적으로, 본 발명의 산성 화합물의 알칼리 금속 염 및 알칼리 토금속 염은 다양한 공지된 방법을 통해 본 발명의 화합물을 적절한 염기와 반응시킴으로써 제조된다.
본 발명은 본 발명의 화합물의 모든 가능한 염을 단일 염으로서, 또는 임의의 비의 상기 염의 임의의 혼합물로서 포함한다.
본원에 사용된 용어 "생체내 가수분해성 에스테르"는 카르복시 또는 히드록시 기를 함유하는 본 발명의 화합물의 생체내 가수분해성 에스테르, 예를 들어 인간 또는 동물 신체에서 가수분해되어 모 산 또는 알콜을 생성하는 제약상 허용되는 에스테르를 의미하는 것으로 이해된다. 카르복시에 적합한 제약상 허용되는 에스테르는, 예를 들어 알킬, 시클로알킬 및 임의로 치환된 페닐알킬, 특히 벤질 에스테르, C1-C6 알콕시메틸 에스테르, 예를 들어 메톡시메틸, C1-C6 알카노일옥시메틸 에스테르, 예를 들어 피발로일옥시메틸, 프탈리딜 에스테르, C3-C8 시클로알콕시-카르보닐옥시-C1-C6 알킬 에스테르, 예를 들어 1-시클로헥실카르보닐옥시에틸; 1,3-디옥솔렌-2-오닐메틸 에스테르, 예를 들어 5-메틸-1,3-디옥솔렌-2-오닐메틸; 및 C1-C6-알콕시카르보닐옥시에틸 에스테르, 예를 들어 1-메톡시카르보닐옥시에틸을 포함하고, 본 발명의 화합물의 임의의 카르복시 기에서 형성될 수 있다. 히드록시 기를 함유하는 본 발명의 화합물의 생체내 가수분해성 에스테르는 무기 에스테르, 예컨대 포스페이트 에스테르 및 [알파]-아실옥시알킬 에테르, 및 에스테르 분해의 생체내 가수분해의 결과로 모 히드록시기를 생성하는 관련 화합물을 포함한다. [알파]-아실옥시알킬 에테르의 예는 아세톡시메톡시 및 2,2-디메틸프로피오닐옥시메톡시를 포함한다. 히드록시를 위한 생체내 가수분해성 에스테르 형성 기의 선택은 알카노일, 벤조일, 페닐아세틸 및 치환된 벤조일 및 페닐아세틸, 알콕시카르보닐 (알킬 카르보네이트 에스테르를 제공함), 디알킬카르바모일 및 N-(디알킬아미노에틸)-N-알킬카르바모일 (카르바메이트를 제공함), 디알킬아미노아세틸 및 카르복시아세틸을 포함한다. 본 발명은 모든 이러한 에스테르를 포함한다.
또한, 본 발명은 본 발명의 화합물의 모든 가능한 결정질 형태 또는 다형체를 단일 다형체로서, 또는 임의의 비의 1종 초과의 다형체의 혼합물로서 포함한다.
제1 측면에 따르면, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물, 또는 염, 또는 이들의 혼합물을 포함한다.
<화학식 I>
상기 식에서,
R1은 -C(=O)N(R3)R4를 나타내고;
R2a는 수소 원자를 나타내고;
R2b는 수소 원자를 나타내고;
R2c는 수소 원자 또는 할로겐 원자를 나타내고;
R2d는 수소 원자, 할로겐 원자, 또는
시아노-, -OR5, -SR6, -S(=O)2R6, -S(=O)(=NH)R6, -N(H)R7, -N(R6)R7, -N(R6)R11로부터 선택된 기를 나타내고;
R3은
C1-C6-알킬-, C1-C6-알콕시-, C3-C6-알케닐-, C3-C6-알키닐-,
-(CH2)q-(C3-C7-시클로알킬), -(CH2)p-O-(C3-C7-시클로알킬),
-(CH2)q-(C4-C7-시클로알케닐), -(CH2)p-O-(C4-C7-시클로알케닐),
-(CH2)q-(3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬),
-(CH2)p-O-(3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬),
-(CH2)q-(4- 내지 10-원 헤테로시클로알케닐),
-(CH2)p-O-(4- 내지 10-원 헤테로시클로알케닐),
-(CH2)q-아릴, -(CH2)p-O-아릴, -(CH2)q-헤테로아릴, -(CH2)p-O-헤테로아릴,
-S(=O)2-R6으로부터 선택된 기를 나타내고;
여기서 상기 C1-C6-알킬- 기는 할로-, C1-C3-알콕시-, HO-, -N(R8)R9로부터 선택된 기로 1, 2 또는 3회, 동일하거나 상이하게, 임의로 치환되고;
R4는 C1-C4-알킬- 기를 나타내고;
여기서 상기 C1-C4-알킬- 기는 할로겐 원자 또는 HO-, C1-C3-알콕시-, -CN, -N(R8)R9, -N(R7)R8, -C(=O)N(R8)R9, -C(=O)N(R7)R8로부터 선택된 기로 1, 2 또는 3회, 동일하거나 상이하게, 임의로 치환되거나;
또는
N(R3)R4는 함께
3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬- 또는 4- 내지 10-원 헤테로시클로알케닐 기를 나타내고;
여기서 상기 3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬- 기는 할로겐 원자 또는 -(CH2)q-OH, -N(R7)R8, -N(R8)R9, C1-C3-알킬-, -CN, -C(=O)R10, -C(=O)N(R8)R9, -(CH2)q-아릴, -(CH2)q-헤테로아릴, -(C1-C3-알킬)-N(R8)R9로부터 선택된 기로 1, 2 또는 3회, 동일하거나 상이하게, 임의로 치환되고;
R5는 수소 원자 또는
C1-C5-알킬-, -(CH2)m-(C3-C7-시클로알킬),
-(CH2)m-(3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬)로부터 선택된 기를 나타내고;
여기서 상기 C1-C5-알킬- 기는 할로겐 원자 또는 시아노, -N(R8)R9, -N(R8)C(=O)R10, -아지도, 페닐-로부터 선택된 기로 1, 2 또는 3회, 동일하거나 상이하게, 임의로 치환되고;
여기서 상기 C3-C7-시클로알킬- 기 및 상기 3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬- 기는 시아노, -N(R8)R9, -C(=O)-O-R9로부터 선택된 기로 1회 임의로 치환되고;
R6은 수소 원자 또는 C1-C4-알킬- 기를 나타내고;
R7은 C1-C4-알킬-, C3-C4-알케닐- 또는 C1-C3-알콕시- 기를 나타내고;
여기서 상기 C1-C4-알킬-은 -OH 또는 -N(R8)R9로 1회 임의로 치환되거나;
또는
N(R6)R7은 함께
3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬- 또는 4- 내지 10-원 헤테로시클로알케닐 기를 나타내고;
여기서 상기 3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬- 기는 -N(R8)R9로 1회 임의로 치환되고;
R8은 수소 원자 또는 C1-C4-알킬- 기를 나타내고;
R9는 수소 원자 또는 C1-C6-알킬- 기를 나타내거나;
또는
N(R8)R9는 함께
3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬- 기를 나타내고;
여기서 상기 3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬- 기는 할로-, -OH, -N(R7)R8, C1-C3-알킬-로부터 선택된 기로 1, 2 또는 3회, 동일하거나 상이하게, 임의로 치환되고;
R10은 -(CH2)m-(C3-C7-시클로알킬), C1-C6-알킬- 또는 C1-C6-알콕시- 기를 나타내고;
R11은
C1-C5-알킬-, -(CH2)n-(C3-C7-시클로알킬),
-(CH2)n-(3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬)로부터 선택된 기를 나타내고;
여기서 상기 C1-C5-알킬- 기는 할로겐 원자 또는 시아노, -N(R8)R9, -N(R8)C(=O)R10으로부터 선택된 기로 1, 2 또는 3회, 동일하거나 상이하게, 임의로 치환되고;
여기서 상기 C3-C7-시클로알킬- 기 및 상기 3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬- 기는 시아노, -N(R8)R9, -C(=O)-O-R9로부터 선택된 기로 1회 임의로 치환되고;
m은 0, 1 또는 2의 정수를 나타내고;
n은 0, 1 또는 2의 정수를 나타내고;
p는 2 또는 3의 정수를 나타내고;
q는 0, 1, 2 또는 3의 정수를 나타낸다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R2c가 수소 원자 또는 할로겐 원자를 나타내는 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R2c가 수소 원자 또는 플루오로 원자를 나타내는 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R2c가 수소 원자를 나타내는 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R2c가 할로겐 원자를 나타내는 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R2c가 플루오로 원자를 나타내는 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R2d가 수소 원자, 할로겐 원자, 또는 시아노-, -OR5, -SR6, -S(=O)2R6, -S(=O)(=NH)R6, -N(H)R7, -N(R6)R7, -N(R6)R11로부터 선택된 기를 나타내는 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R2d가 수소 원자, 할로겐 원자, 또는 시아노-, -OR5, -SR6, -S(=O)2R6, -S(=O)(=NH)R6, -N(H)R7, -N(R6)R7로부터 선택된 기를 나타내는 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R2d가 수소 원자, 할로겐 원자, 또는 시아노-, -OR5, -N(H)R7, -N(R6)R7로부터 선택된 기를 나타내고; 여기서 -OR5는 C1-C3-알콕시- 또는 할로-C1-C3-알콕시-를 나타내는 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R2d가 수소 원자, 할로겐 원자, 또는 -OR5, -SR6, -S(=O)2R6, -N(H)R7, -N(R6)R7, -N(R6)R11로부터 선택된 기를 나타내는 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R2d가 수소 원자, 할로겐 원자, 또는 -OR5, -SR6, -S(=O)2R6, -N(H)R7, -N(R6)R7로부터 선택된 기를 나타내는 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R2d가 수소 원자, 할로겐 원자, 또는 시아노-, -OR5, -N(H)R7, -N(R6)R7로부터 선택된 기를 나타내는 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R2d가 수소 원자, 할로겐 원자, 또는 -OR5, -SR6, -N(R6)R7, -N(R6)R11로부터 선택된 기를 나타내는 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R2d가 수소 원자, 할로겐 원자, 또는 -OR5, -SR6, -N(R6)R7로부터 선택된 기를 나타내는 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R2d가 -OR5, -SR6, -S(=O)2R6, -S(=O)(=NH)R6로부터 선택된 기를 나타내는 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R2d가 수소 원자를 나타내는 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R2d가 할로겐 원자를 나타내는 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R2d가 -OR5, -SR6, -S(=O)2R6, -S(=O)(=NH)R6로부터 선택된 기를 나타내고; 단 -OR5는 C1-C3-알콕시- 또는 할로-C1-C3-알콕시-를 나타내지 않는 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R2d가 -OR5 기를 나타내고; 여기서 R5는 C1-C5-알킬- 기를 나타내고; 여기서 상기 C1-C5-알킬- 기는 -N(R8)R9, -N(H)C(=O)R10, 3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬-, -아지도로부터 선택된 기로 1, 2 또는 3회, 동일하거나 상이하게 치환되거나; 또는 여기서 R5는 C3-C7-시클로알킬-, 3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬- 기, 또는 비치환된 C4-C5-알킬- 또는 할로-C4-C5-알킬 기를 나타내는 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R2d가 -OR5 기를 나타내고; 여기서 R5는 C1-C5-알킬- 기를 나타내고, 여기서 상기 C1-C5-알킬-은 -N(R8)R9, -N(H)C(=O)R10, 3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬-, -아지도로부터 선택된 기로 1회 치환되거나; 또는 여기서 R5는 C3-C7-시클로알킬-, 3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬- 기, 또는 비치환된 C4-C5-알킬- 또는 할로-C4-C5-알킬 기를 나타내는 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R2d가 -OR5 기를 나타내고; 여기서 R5는 C1-C5-알킬- 기를 나타내고; 여기서 상기 C1-C5-알킬- 기는 -N(R8)R9, -N(H)C(=O)R10, 3- 내지 7-원 헤테로시클로알킬-, -아지도로부터 선택된 기로 1회 치환되거나; 또는 여기서 R5는 C3-C7-시클로알킬-, 3- 내지 7-원 헤테로시클로알킬- 또는 비치환된 C4-C5-알킬- 기를 나타내는 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R2d가 -OR5 기를 나타내고; 여기서 R5는 C1-C5-알킬- 기를 나타내고; 여기서 상기 C1-C5-알킬- 기는 -N(R8)R9, 3- 내지 7-원 헤테로시클로알킬-로부터 선택된 기로 1회 치환되거나; 또는 여기서 R5는 C3-C7-시클로알킬-, 3- 내지 7-원 헤테로시클로알킬- 또는 비치환된 C4-C5-알킬- 기를 나타내는 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R2d가 -OR5 기를 나타내고; 여기서 R5는 C1-C5-알킬- 기를 나타내고; 여기서 상기 C1-C5-알킬- 기는 -N(R8)R9 기로 1회 치환되거나; 또는 여기서 R5는 C3-C7-시클로알킬-, 3- 내지 7-원 헤테로시클로알킬- 또는 비치환된 C4-C5-알킬- 기를 나타내는 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R2d가 -OR5 기를 나타내고; 여기서 R5는 C1-C5-알킬- 기를 나타내고; 여기서 상기 C1-C5-알킬- 기는 3- 내지 7-원 헤테로시클로알킬- 기로 1회 치환되거나; 또는 여기서 R5는 C3-C7-시클로알킬-, 3- 내지 7-원 헤테로시클로알킬- 또는 비치환된 C4-C5-알킬- 기를 나타내는 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R2d가 -OR5 기를 나타내고; 여기서 R5는 C4-C5-알킬-, C3-C7-시클로알킬- 또는 3- 내지 7-원 헤테로시클로알킬 기를 나타내는 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R2d가 -OR5 기를 나타내고; 여기서 R5는 C3-C7-시클로알킬- 또는 3- 내지 7-원 헤테로시클로알킬 기를 나타내는 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R2d가 -SR6, -S(=O)2R6 또는 -S(=O)(=NH)R6 기를 나타내는 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R2d는 -SR6 또는 -S(=O)2R6 기를 나타내는 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R2d가 -S(=O)2R6 기를 나타내는 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R2d가 -SR6 기를 나타내는 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R2d가 시아노-, -OR5, -SR6, -N(H)R7, -N(R6)R7, -N(R6)R11로부터 선택된 기를 나타내는 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R2d가 -OR5, -SR6, -N(H)R7, -N(R6)R7, -N(R6)R11로부터 선택된 기를 나타내는 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R2d가 -OR5 기를 나타내는 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R2d가 -OR5 기를 나타내고; 여기서 R5는 C1-C5-알킬-, C3-C7-시클로알킬- 또는 -(CH2)m-(3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬) 기를 나타내고; 여기서 상기 C1-C5-알킬- 기는 할로-, -N(R8)R9, -N(R8)C(=O)R10, -아지도로부터 선택된 기로 1, 2 또는 3회, 동일하거나 상이하게, 임의로 치환되고; 여기서 상기 3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬- 기는 -C(=O)-O-R9 기로 1회 임의로 치환된 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R2d가 -OR5 기를 나타내고; 여기서 R5는 C1-C5-알킬-, C3-C7-시클로알킬-, -(CH2)m-(3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬) 또는 트리플루오로메틸- 기를 나타내고; 여기서 상기 C1-C5-알킬- 기는 -N(R8)R9, -N(R8)C(=O)R10, -아지도로부터 선택된 기로 1회 임의로 치환되고; 여기서 상기 3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬- 기는 -C(=O)-O-R9 기로 1회 임의로 치환된 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R2d가 -OR5 기를 나타내고; 여기서 R5는 C1-C5-알킬-, C3-C7-시클로알킬-, -(CH2)m-(3- 내지 7-원 헤테로시클로알킬) 또는 트리플루오로메틸- 기를 나타내고, 여기서 상기 C1-C5-알킬- 기는 -N(R8)R9, -N(R8)C(=O)R10, -아지도로부터 선택된 기로 1회 치환되고; 여기서 상기 3- 내지 7-원 헤테로시클로알킬- 기는 -C(=O)-O-R9 기로 1회 임의로 치환된 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R2d가 -OR5 기를 나타내고, 여기서 R5는 C1-C5-알킬-, C3-C7-시클로알킬-, 3- 내지 7-원 헤테로시클로알킬- 또는 트리플루오로메틸- 기를 나타내고, 여기서 상기 C1-C5-알킬-은 -N(R8)R9, 3- 내지 7-원 헤테로시클로알킬-로부터 선택된 기로 1회 임의로 치환된 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R2d가 -OR5 기를 나타내고, 여기서 R5는 C1-C5-알킬-, C3-C7-시클로알킬-, 3- 내지 7-원 헤테로시클로알킬- 또는 트리플루오로메틸- 기를 나타내고, 여기서 상기 C1-C5-알킬-은 -N(R8)R9 기로 1회 임의로 치환된 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R2d가 -OR5 기를 나타내고, 여기서 R5는 C1-C5-알킬-, C3-C7-시클로알킬-, 3- 내지 7-원 헤테로시클로알킬- 또는 트리플루오로메틸- 기를 나타내고, 여기서 상기 C1-C5-알킬-은 3- 내지 7-원 헤테로시클로알킬- 기로 1회 임의로 치환된 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R2d가 -OR5 기를 나타내고, 여기서 R5는 C1-C5-알킬-, C3-C7-시클로알킬-, 3- 내지 7-원 헤테로시클로알킬- 또는 트리플루오로메틸- 기를 나타내는 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R2d가 -OR5 기를 나타내고; 여기서 R5는 -(CH2)m-(3- 내지 7-원 헤테로시클로알킬) 기를 나타내고; 여기서 상기 3- 내지 7-원 헤테로시클로알킬- 기는 -C(=O)-O-R9 기로 1회 임의로 치환된 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R2d가 -OR5 기를 나타내고, 여기서 R5는 C1-C5-알킬- 또는 C3-C7-시클로알킬- 기를 나타내는 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R2d가 -OR5 기를 나타내고, 여기서 R5는 C1-C5-알킬- 기를 나타내는 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R2d가 C1-C3-알콕시- 또는 할로-C1-C3-알콕시-를 나타내는 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R2d가 C1-C3-알콕시- 또는 할로-C1-C3-알콕시- 기, 바람직하게는 메톡시-, 에톡시-, 이소-프로폭시- 또는 트리플루오로메톡시- 기를 나타내는 것인 상기 화학식 I의 화합물의 제1 군에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R2d가 C1-C3-알콕시- 기, 바람직하게는 메톡시-, 에톡시- 또는 이소-프로폭시- 기를 나타내는 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R2d가 이소-프로폭시- 기를 나타내는 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R2d가 에톡시- 기를 나타내는 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R2d가 메톡시- 기를 나타내는 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R2d가 -N(H)R7, -N(R6)R7, -N(R6)R11로부터 선택된 기를 나타내는 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R2d가 -N(H)R7 기를 나타내는 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R2d가 -N(R6)R7 기를 나타내는 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R2d가 -N(R6)R11을 나타내는 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R3이 C1-C6-알킬-, C1-C6-알콕시-,
-(CH2)q-(C3-C7-시클로알킬), -(CH2)p-O-(C3-C7-시클로알킬),
-(CH2)q-(3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬),
-(CH2)p-O-(3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬),
-(CH2)q-아릴, -(CH2)p-O-아릴, -(CH2)q-헤테로아릴, -(CH2)p-O-헤테로아릴
-S(=O)2-R6으로부터 선택된 기를 나타내고;
여기서 상기 C1-C6-알킬- 기는 플루오로-, C1-C3-알콕시-, HO-, -N(R8)R9로부터 선택된 기로 1, 2 또는 3회, 동일하거나 상이하게, 임의로 치환된 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R3이 C1-C6-알킬-, C1-C3-알콕시-,
C3-C7-시클로알킬-, 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬-,
-(CH2)q-페닐, -(CH2)q-(5- 또는 6-원 헤테로아릴), -S(=O)2-R6로부터 선택된 기를 나타내고;
여기서 상기 C1-C6-알킬- 기는 플루오로-, C1-C3-알콕시-, HO-, -N(R8)R9로부터 선택된 기로 1, 2 또는 3회, 동일하거나 상이하게, 임의로 치환된 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R3이 C1-C6-알킬-, C1-C2-알콕시-,
C3-C5-시클로알킬-, 4- 내지 6-원 헤테로시클로알킬-,
벤질-, -CH2-(피리딜), -CH2-(이미다졸릴), -S(=O)2-CH3으로부터 선택된 기를 나타내고;
여기서 상기 C1-C6-알킬- 기는 플루오로-, 메톡시-, HO-, -N(CH3)CH3로부터 선택된 기로 1, 2 또는 3회, 동일하거나 상이하게, 임의로 치환된 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R3이
C1-C6-알킬-, C1-C6-알콕시-, -(CH2)q-(C3-C7-시클로알킬),
-(CH2)q-(3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬),
-(CH2)q-아릴, -(CH2)q-헤테로아릴, -S(=O)2-R6으로부터 선택된 기를 나타내고;
여기서 상기 C1-C6-알킬- 기는 플루오로-, C1-C3-알콕시-, HO-, -N(R8)R9로부터 선택된 기로 1 또는 2 또는 3회, 동일하거나 상이하게, 임의로 치환된 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R3이
C1-C6-알킬-, C1-C3-알콕시-, -(CH2)q-(C3-C7-시클로알킬),
-(CH2)q-(3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬), -(CH2)q-아릴, -(CH2)q-헤테로아릴,
-S(=O)2-R6으로부터 선택된 기를 나타내고;
여기서 상기 C1-C6-알킬- 기는 플루오로-, C1-C3-알콕시-, HO-, -N(R8)R9로부터 선택된 기로 1 또는 2 또는 3회, 동일하거나 상이하게, 임의로 치환된 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R3이 -(CH2)q-(C3-C7-시클로알킬), -(CH2)p-O-(C3-C7-시클로알킬)로부터 선택된 기를 나타내는 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R3이
-(CH2)q-(3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬),
-(CH2)p-O-(3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬)로부터 선택된 기를 나타내는 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R3이
-(CH2)q-아릴, -(CH2)p-O-아릴, -(CH2)q-헤테로아릴, -(CH2)p-O-헤테로아릴로부터 선택된 기를 나타내는 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R3이
C1-C6-알킬-, -(CH2)q-(C3-C7-시클로알킬),
-(CH2)q-(3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬), -(CH2)q-아릴, -(CH2)q-헤테로아릴로부터 선택된 기를 나타내고;
여기서 상기 C1-C6-알킬- 기는 플루오로-, C1-C3-알콕시-, HO-, -N(R8)R9로부터 선택된 기로 1 또는 2 또는 3회, 동일하거나 상이하게, 임의로 치환된 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R3이
-(CH2)q-(C3-C7-시클로알킬), -(CH2)q-(3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬),
-(CH2)q-아릴, -(CH2)q-헤테로아릴로부터 선택된 기를 나타내는 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R3이
-(CH2)q-(3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬), -(CH2)q-헤테로아릴로부터 선택된 기를 나타내는 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R3이
-(CH2)q-(C3-C7-시클로알킬), -(CH2)q-(3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬)로부터 선택된 기를 나타내는 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R3이 -(CH2)q-아릴, -(CH2)q-헤테로아릴로부터 선택된 기를 나타내는 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R3이 -(CH2)q-(C3-C7-시클로알킬) 기를 나타내는 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R3이 -(CH2)q-(3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬) 기를 나타내는 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R3이 -(CH2)q-아릴 기를 나타내는 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R3이 -(CH2)q-헤테로아릴 기를 나타내는 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R3이 C1-C6-알콕시- 기를 나타내는 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R3이 C1-C3-알콕시- 기를 나타내는 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R3이 메톡시- 기를 나타내는 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R4가 C1-C4-알킬- 기를 나타내고;
여기서 상기 C1-C4-알킬- 기는 플루오로-, HO-, C1-C3-알콕시-, -CN, -N(R8)R9, -N(R7)R8, -C(=O)N(R8)R9, -C(=O)N(R7)R8로부터 선택된 기로 1, 2 또는 3회, 동일하거나 상이하게, 임의로 치환된 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R4가 C1-C3-알킬- 기를 나타내고;
여기서 상기 C1-C3-알킬- 기는 플루오로-, HO-, C1-C3-알콕시-, -CN, -N(R8)R9, -N(R7)R8, -C(=O)N(R8)R9, -C(=O)N(R7)R8로부터 선택된 기로 1, 2 또는 3회, 동일하거나 상이하게, 임의로 치환된 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R4가 C1-C4-알킬- 기를 나타내고;
여기서 상기 C1-C4-알킬- 기는 플루오로-, HO-, C1-C3-알콕시-, -N(R8)R9, -N(R7)R8, -C(=O)N(R8)R9로부터 선택된 기로 1, 2 또는 3회, 동일하거나 상이하게, 임의로 치환된 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R4가 C1-C3-알킬- 기를 나타내고;
여기서 상기 C1-C3-알킬- 기는 플루오로-, HO-, C1-C3-알콕시-, -N(R8)R9, -N(R7)R8, -C(=O)N(R8)R9로부터 선택된 기로 1, 2 또는 3회, 동일하거나 상이하게, 임의로 치환된 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R4가 C1-C3-알킬- 기를 나타내고;
여기서 상기 C1-C3-알킬- 기는 플루오로-, HO-, 메톡시-, -N(CH3)CH3, -N(R7)CH3, -C(=O)N(CH3)CH3로부터 선택된 기로 1, 2 또는 3회, 동일하거나 상이하게, 임의로 치환되고,
여기서 R7은 C2-C4-알킬- 기를 나타내고, 이는 -N(CH3)CH3로 1회 치환된 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R4가 C1-C3-알킬- 기를 나타내고;
여기서 상기 C1-C3-알킬- 기는 플루오로-, HO-, C1-C3-알콕시-, -N(R8)R9, -N(R7)R8, -C(=O)N(R8)R9로부터 선택된 기로 1, 2 또는 3회, 동일하거나 상이하게, 임의로 치환되고; 여기서 R3은 C1-C3-알킬- 또는 C1-C3-알콕시- 기를 나타내는 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R3이
C1-C6-알킬-, C1-C6-알콕시-, -(CH2)q-(C3-C7-시클로알킬),
-(CH2)q-(3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬), -(CH2)q-아릴, -(CH2)q-헤테로아릴,
-S(=O)2-R6로부터 선택된 기를 나타내고; 여기서 상기 C1-C6-알킬- 기는 플루오로-, C1-C3-알콕시-, HO-, -N(R8)R9로부터 선택된 기로 1 또는 2 또는 3회, 동일하거나 상이하게, 임의로 치환되고; 여기서 R4는 C1-C3-알킬- 기를 나타내는 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R4가 C1-C3-알킬- 기를 나타내고; 여기서 상기 C1-C3-알킬- 기는 플루오로-, HO-, C1-C3-알콕시-, -N(R8)R9, -N(R7)R8, -C(=O)N(R8)R9로부터 선택된 기로 1, 2 또는 3회, 동일하거나 상이하게, 임의로 치환되고;
여기서 R3은 C1-C3-알킬- 기를 나타내는 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R4가 C1-C3-알킬- 기를 나타내고;
여기서 상기 C1-C3-알킬- 기는 플루오로-, HO-, C1-C3-알콕시-, -N(R8)R9, -N(R7)R8, -C(=O)N(R8)R9로부터 선택된 기로 1, 2 또는 3회, 동일하거나 상이하게, 임의로 치환되고; 여기서 R3은 메틸- 기를 나타내는 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R4가 C1-C3-알킬- 기를 나타내고;
여기서 상기 C1-C3-알킬- 기는 플루오로-, HO-, 메톡시-, -N(CH3)CH3, -N(R7)CH3, -C(=O)N(CH3)CH3로부터 선택된 기로 1, 2 또는 3회, 동일하거나 상이하게, 임의로 치환되고,
여기서 R7은 C2-C4-알킬- 기를 나타내고, 이는 -N(CH3)CH3으로 1회 치환되고;
여기서 화합물 R3은 메틸- 기를 나타내는 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R3이
C1-C6-알킬-, -(CH2)q-(C3-C7-시클로알킬),
-(CH2)q-(3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬), -(CH2)q-아릴, -(CH2)q-헤테로아릴로부터 선택된 기를 나타내고;
여기서 상기 C1-C6-알킬- 기는 플루오로-, C1-C3-알콕시-, HO-, -N(R8)R9로부터 선택된 기로 1 또는 2 또는 3회, 동일하거나 상이하게, 임의로 치환되고; 여기서 R4는 메틸- 기를 나타내는 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 N(R3)R4가 함께 3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬- 기를 나타내고;
여기서 상기 3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬- 기는 플루오로-, -OH, -N(R7)R8, -N(R8)R9, C1-C3-알킬-, -CN, -C(=O)N(R8)R9, -아릴, -(C1-C3-알킬)-N(R8)R9로부터 선택된 기로 1, 2 또는 3회, 동일하거나 상이하게, 임의로 치환된 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 N(R3)R4가 함께 3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬- 기를 나타내고;
여기서 상기 3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬- 기는 플루오로-, -OH, -N(R7)R8, -N(R8)R9, C1-C3-알킬-, -CN, -C(=O)N(R8)R9, -아릴, -(C1-C3-알킬)-N(R8)R9로부터 선택된 기로 1 또는 2회, 동일하거나 상이하게, 임의로 치환된 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 N(R3)R4가 함께 3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬- 기를 나타내고;
여기서 상기 3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬- 기는 플루오로-, -OH, -N(R7)CH3, -N(CH3)CH3, 메틸-, -CN, -C(=O)N(CH3)CH3, 페닐-, -(C1-C3-알킬)-N(CH3) CH3으로부터 선택된 기로 1 또는 2회, 동일하거나 상이하게, 임의로 치환되고;
여기서 R7은 C2-C4-알킬- 기를 나타내고, 이는 -N(CH3)CH3으로 1회 치환된 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 N(R3)R4가 함께 5- 또는 6-원 모노시클릭 헤테로시클로알킬- 기를 나타내고;
여기서 상기 5- 또는 6-원 모노시클릭 헤테로시클로알킬- 기는 플루오로-, -OH, -N(R7)R8, -N(R8)R9, C1-C3-알킬-, -CN, -C(=O)N(R8)R9, -아릴, -(C1-C3-알킬)-N(R8)R9로부터 선택된 기로 1 또는 2회, 동일하거나 상이하게, 임의로 치환된 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 N(R3)R4가 함께 5- 또는 6-원 모노시클릭 헤테로시클로알킬- 기를 나타내고;
여기서 상기 5- 또는 6-원 모노시클릭 헤테로시클로알킬- 기는 -N(R7)CH3, -N(CH3)CH3, 메틸-, -C(=O)N(CH3)CH3으로부터 선택된 기로 1 또는 2회, 동일하거나 상이하게, 임의로 치환되고;
여기서 R7은 C2-C4-알킬- 기를 나타내고, 이는 -N(CH3)CH3으로 1회 치환된 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 N(R3)R4가 함께 피페리디닐-, 피페라지닐- 및 모르폴리닐-로부터 선택된 6-원 모노시클릭 헤테로시클로알킬- 기를 나타내고;
여기서 상기 6-원 모노시클릭 헤테로시클로알킬- 기는 -N(CH3)CH3, 메틸-로부터 선택된 기로 1 또는 2회, 동일하거나 상이하게, 임의로 치환된 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 N(R3)R4가 함께 모르폴리닐- 기를 나타내고;
여기서 상기 모르폴리닐- 기는 C1-C3-알킬-로부터 선택된 기로 1 또는 2회, 동일하거나 상이하게, 임의로 치환된 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R5가 수소 원자 또는 C1-C5-알킬-, C3-C7-시클로알킬- 또는 -(CH2)m-(3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬) 기를 나타내고; 여기서 상기 C1-C5-알킬- 기는 할로-, -N(R8)R9, -N(R8)C(=O)R10, -아지도로부터 선택된 기로 1, 2 또는 3회, 동일하거나 상이하게, 임의로 치환되고; 여기서 상기 3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬- 기는 -C(=O)-O-R9 기로 1회 임의로 치환된 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R5가 수소 원자 또는 C1-C5-알킬-, C3-C7-시클로알킬-, -(CH2)m-(3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬) 또는 트리플루오로메틸- 기를 나타내고, 여기서 상기 C1-C5-알킬- 기는 -N(R8)R9, -N(R8)C(=O)R10, -아지도로부터 선택된 기로 1회 임의로 치환되고; 여기서 상기 3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬- 기는 -C(=O)-O-R9 기로 1회 임의로 치환된 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R5가 수소 원자 또는 C1-C5-알킬-, C3-C7-시클로알킬-, -(CH2)m-(3- 내지 7-원 헤테로시클로알킬) 또는 트리플루오로메틸- 기를 나타내고, 여기서 상기 C1-C5-알킬- 기는 -N(R8)R9, -N(R8)C(=O)R10, -아지도로부터 선택된 기로 1회 치환되고; 여기서 상기 3- 내지 7-원 헤테로시클로알킬- 기는 -C(=O)-O-R9 기로 1회 임의로 치환된 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R5가 수소 원자 또는 C1-C5-알킬-, C3-C7-시클로알킬-, -(CH2)m-(3- 내지 7-원 헤테로시클로알킬) 또는 트리플루오로메틸- 기를 나타내고, 여기서 상기 C1-C5-알킬-은 -N(R8)R9 기로 1회 임의로 치환되고; 여기서 상기 3- 내지 7-원 헤테로시클로알킬- 기는 -C(=O)-O-R9 기로 1회 임의로 치환된 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R5가 수소 원자 또는 C1-C5-알킬-, C3-C7-시클로알킬-, 3- 내지 7-원 헤테로시클로알킬- 또는 트리플루오로메틸- 기를 나타내고, 여기서 상기 C1-C5-알킬-은 -N(R8)R9 기로 1회 임의로 치환된 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R5가 수소 원자 또는 C1-C5-알킬-, C3-C7-시클로알킬-, -(CH2)m-(3- 내지 7-원 헤테로시클로알킬) 또는 트리플루오로메틸- 기를 나타내는 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R5가 수소 원자 또는 C1-C5-알킬-, C3-C7-시클로알킬-, 3- 내지 7-원 헤테로시클로알킬- 또는 트리플루오로메틸- 기를 나타내고; 여기서 상기 3- 내지 7-원 헤테로시클로알킬- 기는 -C(=O)-O-R9 기로 1회 임의로 치환된 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R5가 C1-C5-알킬- 기를 나타내고; 여기서 상기 C1-C5-알킬- 기는 -N(R8)R9, -N(H)C(=O)R10, -아지도로부터 선택된 기로 1, 2 또는 3회, 동일하거나 상이하게 치환되거나; 또는 여기서 R5는 C3-C7-시클로알킬-, 3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬- 기, 또는 비치환된 C4-C5-알킬- 또는 할로-C4-C5-알킬 기를 나타내는 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R5가 C1-C5-알킬- 기를 나타내고; 여기서 상기 C1-C5-알킬-은 -N(R8)R9, -N(H)C(=O)R10, -아지도로부터 선택된 기로 1회 치환되거나; 또는 여기서 R5는 C3-C7-시클로알킬- 또는 3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬- 기, 또는 비치환된 C4-C5-알킬- 또는 할로-C4-C5-알킬 기를 나타내는 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R5가 C1-C5-알킬- 기를 나타내고, 여기서 상기 C1-C5-알킬- 기는 -N(R8)R9, -N(H)C(=O)R10, -아지도로부터 선택된 기로 1회 치환되거나; 또는 여기서 R5는 C3-C7-시클로알킬-, 3- 내지 7-원 헤테로시클로알킬- 또는 비치환된 C4-C5-알킬- 기를 나타내는 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R5가 C1-C5-알킬- 기를 나타내고, 여기서 상기 C1-C5-알킬- 기는 -N(R8)R9 기로 1회 치환되거나; 또는 여기서 R5는 C3-C7-시클로알킬-, 3- 내지 7-원 헤테로시클로알킬- 또는 비치환된 C4-C5-알킬- 기를 나타내는 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R5가 C4-C5-알킬-, C3-C7-시클로알킬- 또는 3- 내지 7-원 헤테로시클로알킬- 기를 나타내는 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R5가 C3-C7-시클로알킬- 또는 3- 내지 7-원 헤테로시클로알킬- 기를 나타내는 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R5가 C1-C3-알킬- 또는 할로-C1-C3-알킬-을 나타내지 않는 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R5가 C1-C5-알킬- 또는 C3-C7-시클로알킬- 기를 나타내는 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R5가 C1-C5-알킬- 기를 나타내는 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R5가 C1-C3-알킬- 기를 나타내고, 여기서 상기 C1-C3-알킬- 기는 할로겐 원자로 1, 2 또는 3회, 동일하거나 상이하게, 임의로 치환된 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R5가 C1-C3-알킬-, 디플루오로메틸-, 트리플루오로메틸- 또는 2,2,2-트리플루오로에틸- 기를 나타내는 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R5가 C1-C3-알킬- 기를 나타내는 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R5가 이소-프로필- 기를 나타내는 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R5가 에틸- 기를 나타내는 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R5가 메틸- 기를 나타내는 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R5가 수소 원자를 나타내는 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R5가 -(CH2)m-(3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬) 기를 나타내고; 여기서 상기 3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬- 기는 -C(=O)-O-R9 기로 1회 임의로 치환된 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R6이 수소 원자 또는 C1-C4-알킬- 기를 나타내는 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R6이 수소 원자 또는 C1-C2-알킬- 기를 나타내는 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R6이 수소 원자를 나타내는 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R6이 C1-C4-알킬- 기를 나타내는 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R6이 C1-C2-알킬- 기를 나타내는 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R7이 C1-C4-알킬- 또는 C3-C4-알케닐- 기를 나타내고; 여기서 상기 C1-C4-알킬-은 -OH, -N(R8)R9로 1회 임의로 치환된 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R7이 C1-C4-알킬- 또는 C3-C4-알케닐- 기를 나타내고,
여기서 상기 C1-C4-알킬-은 -OH, -N(R8)R9로 1회 임의로 치환된 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R7이 C1-C4-알킬- 기를 나타내고, 여기서 상기 C1-C4-알킬-은 -OH, -N(R8)R9로 1회 임의로 치환된 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R7이 C1-C4-알킬- 기를 나타내는 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R7이 C3-C4-알케닐- 기를 나타내는 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R7이 C1-C3-알콕시- 기를 나타내는 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 N(R6)R7이 함께 3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬 기를 나타내고; 여기서 상기 3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬- 기는 -N(R8)R9로 1회 임의로 치환된 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 N(R6)R7이 함께 3- 내지 7-원 헤테로시클로알킬- 기를 나타내고; 여기서 상기 3- 내지 7-원 헤테로시클로알킬- 기는 -N(R8)R9로 1회 임의로 치환된 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 N(R6)R7이 함께 3- 내지 7-원 헤테로시클로알킬 기를 나타내고; 여기서 상기 3- 내지 7-원 헤테로시클로알킬- 기는 -N(R8)R9로 1회 임의로 치환되고; 여기서 N(R8)R9는 함께 3- 내지 7-원 헤테로시클로알킬- 기를 나타내는 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R8이 수소 원자 또는 C1-C4-알킬- 기를 나타내는 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R8이 수소 원자 또는 C1-C2-알킬- 기를 나타내는 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R8이 수소 원자를 나타내는 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R8이 C1-C4-알킬- 기를 나타내는 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R8이 C1-C2-알킬- 기를 나타내는 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R8이 메틸- 기를 나타내는 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R9가 수소 원자 또는 C1-C5-알킬- 기를 나타내는 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R9가 수소 원자 또는 C1-C4-알킬- 기를 나타내는 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R9가 수소 원자 또는 C1-C2-알킬- 기를 나타내는 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R9가 수소 원자를 나타내는 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R9가 C1-C4-알킬- 기를 나타내는 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R9가 C1-C2-알킬- 기를 나타내는 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R9가 메틸- 기를 나타내는 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R8이 C1-C2-알킬- 기를 나타내고, R9는 C1-C2-알킬- 기를 나타내는 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R8이 C1-C2-알킬- 기를 나타내고, R9는 수소 원자를 나타내는 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R8이 메틸- 기를 나타내고, R9는 메틸- 기를 나타내는 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R8이 메틸- 기를 나타내고, R9는 수소 원자를 나타내는 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R8이 수소 원자를 나타내고, R9는 수소 원자를 나타내는 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 N(R8)R9가 함께 3- 내지 7-원 헤테로시클로알킬- 기를 나타내고; 여기서 상기 3- 내지 7-원 헤테로시클로알킬- 기는 할로-, -OH, -N(R7)R8, C1-C3-알킬-로부터 선택된 기로 1, 2 또는 3회, 동일하거나 상이하게, 임의로 치환된 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 N(R8)R9가 함께 3- 내지 7-원 헤테로시클로알킬- 기를 나타내고; 여기서 상기 3- 내지 7-원 헤테로시클로알킬- 기는 -OH, -N(R7)R8, C1-C3-알킬-로부터 선택된 기로 1, 2 또는 3회, 동일하거나 상이하게, 임의로 치환된 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 N(R8)R9가 함께 3- 내지 7-원 헤테로시클로알킬- 기를 나타내고; 여기서 상기 3- 내지 7-원 헤테로시클로알킬- 기는 -할로로부터 선택된 기로 1, 2 또는 3회, 동일하거나 상이하게, 임의로 치환된 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 N(R8)R9가 함께 3- 내지 7-원 헤테로시클로알킬- 기를 나타내는 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R10이 C1-C5-알킬- 또는 C1-C5-알콕시- 기를 나타내는 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R10이 C1-C4-알킬- 또는 C1-C4-알콕시- 기를 나타내는 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R10이 C1-C4-알콕시- 기를 나타내는 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R10이 -(CH2)m-(C3-C7-시클로알킬) 기를 나타내는 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R11이 C1-C5-알킬- 기를 나타내고; 여기서 상기 C1-C5-알킬- 기는 할로겐 원자 또는 시아노, -N(R8)R9, -N(R8)C(=O)R10로부터 선택된 기로 1, 2 또는 3회, 동일하거나 상이하게, 임의로 치환된 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R11이 C1-C5-알킬- 기를 나타내고; 여기서 상기 C1-C5-알킬- 기는 시아노, -N(R8)R9, -N(R8)C(=O)R10으로부터 선택된 기로 1회 임의로 치환된 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 m이 0을 나타내는 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 m이 1을 나타내는 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 n이 1을 나타내는 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 n이 2를 나타내는 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은 그의 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물, 또는 염, 또는 이들의 혼합물 형태의, 상기 언급된 실시양태 중 임의의 것에 따른 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 상기 기재된 바람직한 실시양태의 임의의 조합에 관한 것으로 이해되어야 한다.
조합의 일부 예가 하기에 제공된다. 그러나, 본 발명은 이들 조합으로 제한되지는 않는다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물, 또는 염, 또는 이들의 혼합물에 관한 것이다.
<화학식 I>
상기 식에서,
R1은 -C(=O)N(R3)R4를 나타내고;
R2a는 수소 원자를 나타내고;
R2b는 수소 원자를 나타내고;
R2c는 수소 원자 또는 할로겐 원자를 나타내고;
R2d는 수소 원자, 할로겐 원자, 또는
시아노-, -OR5, -SR6, -S(=O)2R6, -S(=O)(=NH)R6, -N(H)R7, -N(R6)R7로부터 선택된 기를 나타내고;
R3은
C1-C6-알킬-, C1-C6-알콕시-, C3-C6-알케닐-, C3-C6-알키닐-,
-(CH2)q-(C3-C7-시클로알킬), -(CH2)p-O-(C3-C7-시클로알킬),
-(CH2)q-(C4-C7-시클로알케닐), -(CH2)p-O-(C4-C7-시클로알케닐),
-(CH2)q-(3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬),
-(CH2)p-O-(3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬),
-(CH2)q-(4- 내지 10-원 헤테로시클로알케닐),
-(CH2)p-O-(4- 내지 10-원 헤테로시클로알케닐),
-(CH2)q-아릴, -(CH2)p-O-아릴, -(CH2)q-헤테로아릴, -(CH2)p-O-헤테로아릴로부터 선택된 기를 나타내고;
여기서 상기 C1-C6-알킬- 기는 할로-, C1-C3-알콕시-, HO-, -N(R8)R9로부터 선택된 기로 1, 2 또는 3회, 동일하거나 상이하게, 임의로 치환되고;
R4는 C1-C4-알킬- 기를 나타내고;
여기서 상기 C1-C4-알킬- 기는 할로겐 원자 또는 HO-, C1-C3-알콕시-, -CN, -N(R8)R9, -N(R7)R8, -C(=O)N(R8)R9, -C(=O)N(R7)R8로부터 선택된 기로 1, 2 또는 3회, 동일하거나 상이하게, 임의로 치환되거나;
또는
N(R3)R4는 함께 3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬- 또는 4- 내지 10-원 헤테로시클로알케닐 기를 나타내고;
여기서 상기 3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬- 기는 할로겐 원자 또는 -(CH2)q-OH, -N(R7)R8, -N(R8)R9, C1-C3-알킬-, -CN, -C(=O)R10, -C(=O)N(R8)R9, -(CH2)q-아릴, -(CH2)q-헤테로아릴, -(C1-C3-알킬)-N(R8)R9로부터 선택된 기로 1, 2 또는 3회, 동일하거나 상이하게, 임의로 치환되고;
R5는 수소 원자 또는
C1-C5-알킬-, C3-C7-시클로알킬-, 3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬-로부터 선택된 기를 나타내고;
여기서 상기 C1-C5-알킬- 기는 할로겐 원자 또는 시아노, -N(R8)R9, -N(H)C(=O)R10, -아지도, 페닐-로부터 선택된 기로 1, 2 또는 3회, 동일하거나 상이하게, 임의로 치환되고;
R6은 수소 원자 또는 C1-C4-알킬- 기를 나타내고;
R7은 C1-C4-알킬-, C3-C4-알케닐- 또는 C1-C3-알콕시- 기를 나타내고;
여기서 상기 C1-C4-알킬-은 -OH 또는 -N(R8)R9로 1회 임의로 치환되거나;
또는
N(R6)R7은 함께
3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬- 또는 4- 내지 10-원 헤테로시클로알케닐 기를 나타내고;
여기서 상기 3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬- 기는 -N(R8)R9로 1회 임의로 치환되고;
R8은 수소 원자 또는 C1-C4-알킬- 기를 나타내고;
R9는 수소 원자 또는 C1-C4-알킬- 기를 나타내거나;
또는
N(R8)R9는 함께
3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬- 기를 나타내고;
여기서 상기 3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬- 기는 -OH, -N(R7)R8, C1-C3-알킬-로부터 선택된 기로 1, 2 또는 3회, 동일하거나 상이하게, 임의로 치환되고;
R10은 C1-C4-알킬- 또는 C1-C4-알콕시- 기를 나타내고;
p는 2 또는 3의 정수를 나타내고;
q는 0, 1, 2 또는 3의 정수를 나타낸다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물, 또는 염, 또는 이들의 혼합물에 관한 것이다.
<화학식 I>
상기 식에서,
R1은 -C(=O)N(R3)R4를 나타내고;
R2a는 수소 원자를 나타내고;
R2b는 수소 원자를 나타내고;
R2c는 수소 원자 또는 할로겐 원자를 나타내고;
R2d는 수소 원자, 할로겐 원자, 또는
시아노-, -OR5, -SR6, -S(=O)2R6, -S(=O)(=NH)R6, -N(H)R7, -N(R6)R7, -N(R6)R11로부터 선택된 기를 나타내고;
R3은
C1-C6-알킬-, C1-C6-알콕시-, C3-C6-알케닐-, C3-C6-알키닐-,
-(CH2)q-(C3-C7-시클로알킬), -(CH2)p-O-(C3-C7-시클로알킬),
-(CH2)q-(C4-C7-시클로알케닐), -(CH2)p-O-(C4-C7-시클로알케닐),
-(CH2)q-(3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬),
-(CH2)p-O-(3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬),
-(CH2)q-(4- 내지 10-원 헤테로시클로알케닐),
-(CH2)p-O-(4- 내지 10-원 헤테로시클로알케닐),
-(CH2)q-아릴, -(CH2)p-O-아릴, -(CH2)q-헤테로아릴, -(CH2)p-O-헤테로아릴,
-S(=O)2-R6으로부터 선택된 기를 나타내고;
여기서 상기 C1-C6-알킬- 기는 할로-, C1-C3-알콕시-, HO-, -N(R8)R9로부터 선택된 기로 1, 2 또는 3회, 동일하거나 상이하게, 임의로 치환되고;
R4는 C1-C4-알킬- 기를 나타내고;
여기서 상기 C1-C4-알킬- 기는 할로겐 원자 또는 HO-, C1-C3-알콕시-, -CN, -N(R8)R9, -N(R7)R8, -C(=O)N(R8)R9, -C(=O)N(R7)R8로부터 선택된 기로 1, 2 또는 3회, 동일하거나 상이하게, 임의로 치환되거나;
또는
N(R3)R4는 함께
3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬- 또는 4- 내지 10-원 헤테로시클로알케닐 기를 나타내고;
여기서 상기 3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬- 기는 할로겐 원자 또는 -(CH2)q-OH, -N(R7)R8, -N(R8)R9, C1-C3-알킬-, -CN, -C(=O)R10, -C(=O)N(R8)R9, -(CH2)q-아릴, -(CH2)q-헤테로아릴, -(C1-C3-알킬)-N(R8)R9로부터 선택된 기로 1, 2 또는 3회, 동일하거나 상이하게, 임의로 치환되고;
R5는 수소 원자 또는
C1-C5-알킬-, -(CH2)m-(C3-C7-시클로알킬),
-(CH2)m-(3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬)로부터 선택된 기를 나타내고;
여기서 상기 C1-C5-알킬- 기는 할로겐 원자 또는 시아노, -N(R8)R9, -N(R8)C(=O)R10, -아지도, 페닐-로부터 선택된 기로 1, 2 또는 3회, 동일하거나 상이하게, 임의로 치환되고;
여기서 상기 C3-C7-시클로알킬- 및 3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬- 기는 시아노, -N(R8)R9, -C(=O)-O-R9로부터 선택된 기로 1회 임의로 치환되고;
R6은 수소 원자 또는 C1-C4-알킬- 기를 나타내고;
R7은 C1-C4-알킬- 또는 C3-C4-알케닐- 기를 나타내고;
여기서 상기 C1-C4-알킬-은 -OH 또는 -N(R8)R9로 1회 임의로 치환되거나;
또는
N(R6)R7은 함께
3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬- 또는 4- 내지 10-원 헤테로시클로알케닐 기를 나타내고;
여기서 상기 3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬- 기는 -N(R8)R9로 1회 임의로 치환되고;
R8은 수소 원자 또는 C1-C4-알킬- 기를 나타내고;
R9는 수소 원자 또는 C1-C6-알킬- 기를 나타내거나;
또는
N(R8)R9는 함께
3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬- 기를 나타내고;
여기서 상기 3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬- 기는 할로-, -OH, -N(R7)R8, C1-C3-알킬-로부터 선택된 기로 1, 2 또는 3회, 동일하거나 상이하게, 임의로 치환되고;
R10은 -(CH2)m-(C3-C7-시클로알킬), C1-C6-알킬- 또는 C1-C6-알콕시- 기를 나타내고;
R11은 C1-C5-알킬- 기를 나타내고; 여기서 상기 C1-C5-알킬- 기는 할로겐 원자 또는 시아노, -N(R8)R9, -N(R8)C(=O)R10으로부터 선택된 기로 1, 2 또는 3회, 동일하거나 상이하게, 임의로 치환되고;
m은 0 또는 1의 정수를 나타내고;
p는 2 또는 3의 정수를 나타내고;
q는 0, 1, 2 또는 3의 정수를 나타낸다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물, 또는 염, 또는 이들의 혼합물에 관한 것이다.
<화학식 I>
상기 식에서,
R1은 -C(=O)N(R3)R4를 나타내고;
R2a는 수소 원자를 나타내고;
R2b는 수소 원자를 나타내고;
R2c는 수소 원자 또는 할로겐 원자를 나타내고;
R2d는 수소 원자, 할로겐 원자, 또는
시아노-, -OR5, -SR6, -S(=O)2R6, -N(H)R7, -N(R6)R7, -N(R6)R11로부터 선택된 기를 나타내고;
R3은
C1-C6-알킬-, C1-C6-알콕시-, -(CH2)q-(C3-C7-시클로알킬),
-(CH2)p-O-(C3-C7-시클로알킬), -(CH2)q-(3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬),
-(CH2)p-O-(3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬), -(CH2)q-아릴,
-(CH2)p-O-아릴, -(CH2)q-헤테로아릴, -(CH2)p-O-헤테로아릴, -S(=O)2-R6으로부터 선택된 기를 나타내고;
여기서 상기 C1-C6-알킬- 기는 플루오로-, C1-C3-알콕시-, HO-, -N(R8)R9로부터 선택된 기로 1, 2 또는 3회, 동일하거나 상이하게, 임의로 치환되고;
R4는 C1-C4-알킬- 기를 나타내고;
여기서 상기 C1-C4-알킬- 기는 플루오로-, HO-, C1-C3-알콕시-, -CN, -N(R8)R9, -N(R7)R8, -C(=O)N(R8)R9, -C(=O)N(R7)R8로부터 선택된 기로 1, 2 또는 3회, 동일하거나 상이하게, 임의로 치환되거나;
또는
N(R3)R4는 함께
3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬- 기를 나타내고;
여기서 상기 3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬- 기는 플루오로-, -OH, -N(R7)R8, -N(R8)R9, C1-C3-알킬-, -CN, -C(=O)N(R8)R9, -아릴, -(C1-C3-알킬)-N(R8)R9로부터 선택된 기로 1, 2 또는 3회, 동일하거나 상이하게, 임의로 치환되고;
R5는 수소 원자 또는
C1-C5-알킬-, C3-C7-시클로알킬-,
-(CH2)m-(3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬)로부터 선택된 기를 나타내고;
여기서 상기 C1-C5-알킬- 기는 할로겐 원자 또는 시아노, -N(R8)R9, -N(R8)C(=O)R10, -아지도로부터 선택된 기로 1, 2 또는 3회, 동일하거나 상이하게, 임의로 치환되고;
여기서 상기 3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬- 기는 -C(=O)-O-R9 기로 1회 임의로 치환되고;
R6은 수소 원자 또는 C1-C4-알킬- 기를 나타내고;
R7은 C1-C4-알킬- 또는 C3-C4-알케닐- 기를 나타내고;
여기서 상기 C1-C4-알킬-은 -OH 또는 -N(R8)R9로 1회 임의로 치환되거나;
또는
N(R6)R7은 함께
3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬 기를 나타내고;
여기서 상기 3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬- 기는 -N(R8)R9로 1회 임의로 치환되고;
R8은 수소 원자 또는 C1-C4-알킬- 기를 나타내고;
R9는 수소 원자 또는 C1-C6-알킬- 기를 나타내거나;
또는
N(R8)R9는 함께
3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬- 기를 나타내고;
여기서 상기 3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬- 기는 할로겐 원자로 1, 2 또는 3회, 동일하거나 상이하게, 임의로 치환되고;
R10은 -(CH2)m-(C3-C7-시클로알킬), C1-C6-알킬- 또는 C1-C6-알콕시- 기를 나타내고;
R11은 C1-C5-알킬- 기를 나타내고; 여기서 상기 C1-C5-알킬- 기는 시아노, -N(R8)R9, -N(R8)C(=O)R10로부터 선택된 기로 1회 임의로 치환되고;
m은 1의 정수를 나타내고;
p는 2 또는 3의 정수를 나타내고;
q는 0, 1, 2 또는 3의 정수를 나타낸다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물, 또는 염, 또는 이들의 혼합물에 관한 것이다.
<화학식 I>
상기 식에서,
R1은 -C(=O)N(R3)R4를 나타내고;
R2a는 수소 원자를 나타내고;
R2b는 수소 원자를 나타내고;
R2c는 수소 원자 또는 할로겐 원자를 나타내고;
R2d는 C1-C3-알콕시- 또는 할로-C1-C3-알콕시- 기, 바람직하게는 메톡시-, 에톡시-, 이소-프로폭시- 또는 트리플루오로메톡시- 기; 또는 -SR6 기를 나타내고;
R3은
C1-C6-알킬-, C1-C6-알콕시-, -(CH2)q-(C3-C7-시클로알킬),
-(CH2)p-O-(C3-C7-시클로알킬), -(CH2)q-(3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬),
-(CH2)p-O-(3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬), -(CH2)q-아릴,
-(CH2)p-O-아릴, -(CH2)q-헤테로아릴, -(CH2)p-O-헤테로아릴로부터 선택된 기를 나타내고;
여기서 상기 C1-C6-알킬- 기는 플루오로-, C1-C3-알콕시-, HO-, -N(R8)R9로부터 선택된 기로 1, 2 또는 3회, 동일하거나 상이하게, 임의로 치환되고;
R4는 C1-C4-알킬- 기를 나타내고;
여기서 상기 C1-C4-알킬- 기는 할로겐 원자 또는 HO-, C1-C3-알콕시-, -CN, -N(R8)R9, -N(R7)R8, -C(=O)N(R8)R9, -C(=O)N(R7)R8로부터 선택된 기로 1, 2 또는 3회, 동일하거나 상이하게, 임의로 치환되거나;
또는
N(R3)R4는 함께
3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬- 또는 4- 내지 10-원 헤테로시클로알케닐 기를 나타내고;
여기서 상기 3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬- 기는 할로겐 원자 또는 -(CH2)q-OH, -N(R7)R8, -N(R8)R9, C1-C3-알킬-, -CN, -C(=O)R10, -C(=O)N(R8)R9, -(CH2)q-아릴, -(CH2)q-헤테로아릴, -(C1-C3-알킬)-N(R8)R9로부터 선택된 기로 1, 2 또는 3회, 동일하거나 상이하게, 임의로 치환되고;
R6은 수소 원자 또는 C1-C4-알킬- 기를 나타내고;
R7은 C1-C4-알킬-, C3-C4-알케닐- 또는 C1-C3-알콕시- 기를 나타내고;
여기서 상기 C1-C4-알킬-은 -OH 또는 -N(R8)R9로 1회 임의로 치환되고;
R8은 수소 원자 또는 C1-C4-알킬- 기를 나타내고;
R9는 수소 원자 또는 C1-C4-알킬- 기를 나타내거나;
또는
N(R8)R9는 함께
3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬- 기를 나타내고;
여기서 상기 3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬- 기는 -OH, -N(R7)R8, C1-C3-알킬-로부터 선택된 기로 1, 2 또는 3회, 동일하거나 상이하게, 임의로 치환되고;
R10은 C1-C4-알킬- 또는 C1-C4-알콕시- 기를 나타내고;
p는 2 또는 3의 정수를 나타내고;
q는 0, 1, 2 또는 3의 정수를 나타낸다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물, 또는 염, 또는 이들의 혼합물에 관한 것이다.
<화학식 I>
상기 식에서,
R1은 -C(=O)N(R3)R4를 나타내고;
R2a는 수소 원자를 나타내고;
R2b는 수소 원자를 나타내고;
R2c는 수소 원자 또는 플루오로 원자를 나타내고;
R2d는 수소 원자, 할로겐 원자, 또는
시아노-, -OR5, -SR6, -S(=O)2R6, -N(H)R7, -N(R6)R7로부터 선택된 기를 나타내고;
R3은
C1-C6-알킬-, C1-C3-알콕시-, -(CH2)q-(C3-C7-시클로알킬),
-(CH2)q-(3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬),
-(CH2)q-아릴, -(CH2)q-헤테로아릴로부터 선택된 기를 나타내고;
여기서 상기 C1-C6-알킬- 기는 플루오로-, C1-C3-알콕시-, HO-, -N(R8)R9로부터 선택된 기로 1 또는 2 또는 3회, 동일하거나 상이하게, 임의로 치환되고;
R4는 C1-C3-알킬- 기를 나타내고;
여기서 상기 C1-C3-알킬- 기는 플루오로-, HO-, C1-C3-알콕시-, -N(R8)R9, -N(R7)R8, -C(=O)N(R8)R9로부터 선택된 기로 1, 2 또는 3회, 동일하거나 상이하게, 임의로 치환되거나;
또는
N(R3)R4는 함께
3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬- 기를 나타내고;
여기서 상기 3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬- 기는 플루오로-, -OH, -N(R7)R8, -N(R8)R9, C1-C3-알킬-, -CN, -C(=O)N(R8)R9, -아릴, -(C1-C3-알킬)-N(R8)R9로부터 선택된 기로 1 또는 2회, 동일하거나 상이하게, 임의로 치환되고;
R5는 수소 원자 또는 C1-C5-알킬-, C3-C7-시클로알킬-, 3- 내지 7-원 헤테로시클로알킬-, 트리플루오로메틸-로부터 선택된 기를 나타내고;
여기서 상기 C1-C5-알킬-은 -N(R8)R9, -N(H)C(=O)R10, -아지도로부터 선택된 기로 1회 임의로 치환되고;
R6은 수소 원자 또는 C1-C4-알킬- 기를 나타내고;
R7은 C1-C4-알킬- 또는 C3-C4-알케닐- 기를 나타내고;
여기서 상기 C1-C4-알킬-은 -OH 또는 -N(R8)R9로 1회 임의로 치환되거나;
또는
N(R6)R7은 함께
3- 내지 7-원 헤테로시클로알킬- 기를 나타내고;
여기서 상기 3- 내지 7-원 헤테로시클로알킬- 기는 -N(R8)R9로 1회 임의로 치환되고;
R8은 수소 원자 또는 C1-C2-알킬- 기를 나타내고;
R9는 수소 원자 또는 C1-C2-알킬- 기를 나타내거나;
또는
N(R8)R9는 함께
3- 내지 7-원 헤테로시클로알킬- 기를 나타내고;
R10은 C1-C4-알콕시- 기를 나타내고;
q는 0, 1, 2 또는 3의 정수를 나타낸다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물, 또는 염, 또는 이들의 혼합물에 관한 것이다.
<화학식 I>
상기 식에서,
R1은 -C(=O)N(R3)R4를 나타내고;
R2a는 수소 원자를 나타내고;
R2b는 수소 원자를 나타내고;
R2c는 수소 원자 또는 플루오로 원자를 나타내고;
R2d는 수소 원자, 할로겐 원자, 또는
시아노-, -OR5, -SR6, -N(R6)R7로부터 선택된 기를 나타내고;
R3은
C1-C6-알킬-, C1-C3-알콕시-, -(CH2)q-(C3-C7-시클로알킬),
-(CH2)q-(3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬),
-(CH2)q-아릴, -(CH2)q-헤테로아릴로부터 선택된 기를 나타내고;
여기서 상기 C1-C6-알킬- 기는 플루오로-, C1-C3-알콕시-, HO-, -N(R8)R9로부터 선택된 기로 1 또는 2 또는 3회, 동일하거나 상이하게, 임의로 치환되고;
R4는 C1-C3-알킬- 기를 나타내고;
여기서 상기 C1-C3-알킬- 기는 플루오로-, HO-, C1-C3-알콕시-, -N(R8)R9, -N(R7)R8, -C(=O)N(R8)R9로부터 선택된 기로 1, 2 또는 3회, 동일하거나 상이하게, 임의로 치환되거나;
또는
N(R3)R4는 함께
3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬- 기를 나타내고;
여기서 상기 3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬- 기는 플루오로-, -OH, -N(R7)R8, -N(R8)R9, C1-C3-알킬-, -CN, -C(=O)N(R8)R9, -아릴, -(C1-C3-알킬)-N(R8)R9로부터 선택된 기로 1 또는 2회, 동일하거나 상이하게, 임의로 치환되고;
R5는 수소 원자 또는 C1-C5-알킬-, C3-C7-시클로알킬-, 3- 내지 7-원 헤테로시클로알킬-, 트리플루오로메틸-로부터 선택된 기를 나타내고;
여기서 상기 C1-C5-알킬-은 -N(R8)R9, -N(H)C(=O)R10, -아지도로부터 선택된 기로 1회 임의로 치환되고;
R6은 수소 원자 또는 C1-C4-알킬- 기를 나타내고;
R7은 C1-C4-알킬- 또는 C3-C4-알케닐- 기를 나타내고;
여기서 상기 C1-C4-알킬-은 -OH 또는 -N(R8)R9로 1회 임의로 치환되거나;
또는
N(R6)R7은 함께
3- 내지 7-원 헤테로시클로알킬- 기를 나타내고;
여기서 상기 3- 내지 7-원 헤테로시클로알킬- 기는 -N(R8)R9로 1회 임의로 치환되고;
R8은 수소 원자 또는 C1-C2-알킬- 기를 나타내고;
R9는 수소 원자 또는 C1-C2-알킬- 기를 나타내거나;
또는
N(R8)R9는 함께
3- 내지 7-원 헤테로시클로알킬- 기를 나타내고;
R10은 C1-C4-알콕시- 기를 나타내고;
q는 0, 1, 2 또는 3의 정수를 나타낸다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물, 또는 염, 또는 이들의 혼합물에 관한 것이다.
<화학식 I>
상기 식에서,
R1은 -C(=O)N(R3)R4를 나타내고;
R2a는 수소 원자를 나타내고;
R2b는 수소 원자를 나타내고;
R2c는 수소 원자 또는 할로겐 원자를 나타내고;
R2d는 수소 원자, 할로겐 원자, 또는
시아노-, -OR5, -N(H)R7, -N(R6)R7로부터 선택된 기를 나타내고;
R3은
C1-C6-알킬-, C3-C6-알케닐-, C3-C6-알키닐-,
-(CH2)q-(C3-C7-시클로알킬), -(CH2)p-O-(C3-C7-시클로알킬),
-(CH2)q-(C4-C7-시클로알케닐), -(CH2)p-O-(C4-C7-시클로알케닐),
-(CH2)q-(3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬),
-(CH2)p-O-(3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬),
-(CH2)q-(4- 내지 10-원 헤테로시클로알케닐),
-(CH2)p-O-(4- 내지 10-원 헤테로시클로알케닐),
-(CH2)q-아릴, -(CH2)p-O-아릴, -(CH2)q-헤테로아릴, -(CH2)p-O-헤테로아릴로부터 선택된 기를 나타내고,
여기서 상기 C1-C6-알킬- 기는 할로-, C1-C3-알콕시-, HO-, -N(R8)R9로부터 선택된 기로 1, 2 또는 3회, 동일하거나 상이하게, 임의로 치환되고;
R4는 C1-C4-알킬- 기를 나타내고;
여기서 상기 C1-C4-알킬- 기는 할로-, HO-, C1-C3-알콕시-, -CN, -N(R8)R9, -N(R7)R8, -C(=O)N(R8)R9, -C(=O)N(R7)R8로부터 선택된 기로 1, 2 또는 3회, 동일하거나 상이하게, 임의로 치환되거나;
또는
N(R3)R4는 함께
3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬- 또는 4- 내지 10-원 헤테로시클로알케닐- 기를 나타내고;
여기서 상기 3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬- 기는 할로-, -(CH2)q-OH, -N(R7)R8, -N(R8)R9, C1-C3-알킬-, -CN, -C(=O)R10, -C(=O)N(R8)R9, -(CH2)q-아릴, -(CH2)q-헤테로아릴, -(C1-C3-알킬)-N(R8)R9로부터 선택된 기로 1, 2 또는 3회, 동일하거나 상이하게, 임의로 치환되고;
R5는 C1-C3-알킬- 기를 나타내고;
여기서 상기 C1-C3-알킬- 기는 할로겐 원자로 1, 2 또는 3회, 동일하거나 상이하게, 임의로 치환되고;
R6은 수소 원자 또는 C1-C4-알킬- 기를 나타내고;
R7은 C1-C4-알킬- 또는 C3-C4-알케닐- 기를 나타내고;
여기서 상기 C1-C4-알킬-은 -OH 또는 -N(R8)R9로 1회 임의로 치환되거나;
또는
N(R6)R7은 함께
3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬- 또는 4- 내지 10-원 헤테로시클로알케닐- 기를 나타내고;
여기서 상기 3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬- 기는 -N(R8)R9로 1회 임의로 치환되고;
R8은 수소 원자 또는 C1-C4-알킬- 기를 나타내고;
R9는 수소 원자 또는 C1-C4-알킬- 기를 나타내거나;
또는
N(R8)R9는 함께
3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬- 기를 나타내고;
여기서 상기 3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬- 기는 -OH, -N(R7)R8, C1-C3-알킬-로부터 선택된 기로 1, 2 또는 3회, 동일하거나 상이하게, 임의로 치환되고;
R10은 C1-C4-알킬- 또는 C1-C4-알콕시- 기를 나타내고;
p는 2 또는 3의 정수를 나타내고;
q는 0, 1, 2 또는 3의 정수를 나타낸다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물, 또는 염, 또는 이들의 혼합물에 관한 것이다.
<화학식 I>
상기 식에서,
R1은 -C(=O)N(R3)R4를 나타내고;
R2a는 수소 원자를 나타내고;
R2b는 수소 원자를 나타내고;
R2c는 수소 원자 또는 할로겐 원자를 나타내고;
R2d는 수소 원자, 할로겐 원자, 또는
시아노-, -OR5, -N(H)R7, -N(R6)R7로부터 선택된 기를 나타내고;
R3은
C1-C6-알킬-, -(CH2)q-(C3-C7-시클로알킬), -(CH2)p-O-(C3-C7-시클로알킬),
-(CH2)q-(3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬),
-(CH2)p-O-(3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬),
-(CH2)q-아릴, -(CH2)p-O-아릴, -(CH2)q-헤테로아릴, -(CH2)p-O-헤테로아릴로부터 선택된 기를 나타내고,
여기서 상기 C1-C6-알킬- 기는 플루오로-, C1-C3-알콕시-, HO-, -N(R8)R9로부터 선택된 기로 1, 2 또는 3회, 동일하거나 상이하게, 임의로 치환되고;
R4는 C1-C4-알킬- 기를 나타내고;
여기서 상기 C1-C4-알킬- 기는 플루오로-, HO-, C1-C3-알콕시-, -CN, -N(R8)R9, -N(R7)R8, -C(=O)N(R8)R9, -C(=O)N(R7)R8로부터 선택된 기로 1, 2 또는 3회, 동일하거나 상이하게, 임의로 치환되거나;
또는
N(R3)R4는 함께
3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬- 기를 나타내고;
여기서 상기 3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬- 기는 플루오로-, -OH, -N(R7)R8, -N(R8)R9, C1-C3-알킬-, -CN, -C(=O)N(R8)R9, -아릴, -(C1-C3-알킬)-N(R8)R9로부터 선택된 기로 1, 2 또는 3회, 동일하거나 상이하게, 임의로 치환되고;
R5는 C1-C3-알킬- 기를 나타내고;
여기서 상기 C1-C3-알킬- 기는 할로겐 원자로 1, 2 또는 3회, 동일하거나 상이하게, 임의로 치환되고;
R6은 수소 원자 또는 C1-C4-알킬- 기를 나타내고;
R7은 C1-C4-알킬- 또는 C3-C4-알케닐- 기를 나타내고;
여기서 상기 C1-C4-알킬-은 -OH 또는 -N(R8)R9로 1회 임의로 치환되거나;
또는
N(R6)R7은 함께
3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬 기를 나타내고;
여기서 상기 3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬- 기는 -N(R8)R9로 1회 임의로 치환되고;
R8은 수소 원자 또는 C1-C4-알킬- 기를 나타내고;
R9는 수소 원자 또는 C1-C4-알킬- 기를 나타내거나;
또는
N(R8)R9는 함께
3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬- 기를 나타내고;
R10은 C1-C4-알킬- 또는 C1-C4-알콕시- 기를 나타내고;
p는 2 또는 3의 정수를 나타내고;
q는 0, 1, 2 또는 3의 정수를 나타낸다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물, 또는 염, 또는 이들의 혼합물에 관한 것이다.
<화학식 I>
상기 식에서,
R1은 -C(=O)N(R3)R4를 나타내고;
R2a는 수소 원자를 나타내고;
R2b는 수소 원자를 나타내고;
R2c는 수소 원자 또는 플루오로 원자를 나타내고;
R2d는 수소 원자, 할로겐 원자, 또는
시아노-, -OR5, -N(H)R7, -N(R6)R7로부터 선택된 기를 나타내고;
R3은
C1-C6-알킬-, -(CH2)q-(C3-C7-시클로알킬),
-(CH2)q-(3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬), -(CH2)q-아릴,
-(CH2)q-헤테로아릴로부터 선택된 기를 나타내고;
여기서 상기 C1-C6-알킬- 기는 플루오로-, C1-C3-알콕시-, HO-, -N(R8)R9로부터 선택된 기로 1 또는 2 또는 3회, 동일하거나 상이하게, 임의로 치환되고;
R4는 C1-C3-알킬- 기를 나타내고;
여기서 상기 C1-C3-알킬- 기는 플루오로-, HO-, C1-C3-알콕시-, -N(R8)R9, -N(R7)R8, -C(=O)N(R8)R9로부터 선택된 기로 1, 2 또는 3회, 동일하거나 상이하게, 임의로 치환되거나;
또는
N(R3)R4는 함께
3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬- 기를 나타내고;
여기서 상기 3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬- 기는 플루오로-, -OH, -N(R7)R8, -N(R8)R9, C1-C3-알킬-, -CN, -C(=O)N(R8)R9, -아릴, -(C1-C3-알킬)-N(R8)R9로부터 선택된 기로 1 또는 2회, 동일하거나 상이하게, 임의로 치환되고;
R5는 C1-C3-알킬-, 디플루오로메틸-, 트리플루오로메틸- 또는 2,2,2-트리플루오로에틸- 기를 나타내고;
R6은 수소 원자 또는 C1-C4-알킬- 기를 나타내고;
R7은 C1-C4-알킬- 또는 C3-C4-알케닐- 기를 나타내고;
여기서 상기 C1-C4-알킬-은 -OH 또는 -N(R8)R9로 1회 임의로 치환되거나;
또는
N(R6)R7은 함께
3- 내지 7-원 헤테로시클로알킬- 기를 나타내고;
여기서 상기 3- 내지 7-원 헤테로시클로알킬- 기는 -N(R8)R9로 1회 임의로 치환되고;
R8은 수소 원자 또는 C1-C2-알킬- 기를 나타내고;
R9는 수소 원자 또는 C1-C2-알킬- 기를 나타내거나;
또는
N(R8)R9는 함께
3- 내지 7-원 헤테로시클로알킬- 기를 나타내고;
R10은 C1-C4-알콕시- 기를 나타내고;
q는 0, 1, 2 또는 3의 정수를 나타낸다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물, 또는 염, 또는 이들의 혼합물에 관한 것이다.
<화학식 I>
상기 식에서,
R1은 -C(=O)N(R3)R4를 나타내고;
R2a는 수소 원자를 나타내고;
R2b는 수소 원자를 나타내고;
R2c는 수소 원자 또는 할로겐 원자를 나타내고;
R2d는
-OR5,-SR6, -S(=O)2R6, -S(=O)(=NH)R6으로부터 선택된 기를 나타내고;
R3은
C1-C6-알킬-, C1-C6-알콕시-, C3-C6-알케닐-, C3-C6-알키닐-,
-(CH2)q-(C3-C7-시클로알킬), -(CH2)p-O-(C3-C7-시클로알킬),
-(CH2)q-(C4-C7-시클로알케닐), -(CH2)p-O-(C4-C7-시클로알케닐),
-(CH2)q-(3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬),
-(CH2)p-O-(3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬),
-(CH2)q-(4- 내지 10-원 헤테로시클로알케닐),
-(CH2)p-O-(4- 내지 10-원 헤테로시클로알케닐),
-(CH2)q-아릴, -(CH2)p-O-아릴, -(CH2)q-헤테로아릴, -(CH2)p-O-헤테로아릴로부터 선택된 기를 나타내고,
여기서 상기 C1-C6-알킬- 기는 할로-, C1-C3-알콕시-, HO-, -N(R8)R9로부터 선택된 기로 1, 2 또는 3회, 동일하거나 상이하게, 임의로 치환되고;
R4는 C1-C4-알킬- 기를 나타내고;
여기서 상기 C1-C4-알킬- 기는 할로-, HO-, C1-C3-알콕시-, -CN, -N(R8)R9, -N(R7)R8, -C(=O)N(R8)R9, -C(=O)N(R7)R8로부터 선택된 기로 1, 2 또는 3회, 동일하거나 상이하게, 임의로 치환되거나;
또는
N(R3)R4는 함께
3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬- 또는 4- 내지 10-원 헤테로시클로알케닐- 기를 나타내고;
여기서 상기 3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬- 기는 할로-, -(CH2)q-OH, -N(R7)R8, -N(R8)R9, C1-C3-알킬-, -CN, -C(=O)R10, -C(=O)N(R8)R9, -(CH2)q-아릴, -(CH2)q-헤테로아릴, -(C1-C3-알킬)-N(R8)R9로부터 선택된 기로 1, 2 또는 3회, 동일하거나 상이하게, 임의로 치환되고;
R5는 C1-C5-알킬- 기를 나타내고, 여기서 상기 C1-C5-알킬- 기는 시아노, -N(R8)R9, -N(H)C(=O)R10, 3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬-, -아지도로부터 선택된 기로 1, 2 또는 3회, 동일하거나 상이하게 치환되거나;
또는
R5는 C3-C7-시클로알킬- 또는 3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬- 기, 또는 비치환된 C4-C5-알킬- 또는 할로-C4-C5-알킬- 기를 나타내고;
R6은 수소 원자 또는 C1-C4-알킬- 기를 나타내고;
R7은 C1-C4-알킬- 또는 C3-C4-알케닐- 기를 나타내고; 여기서 상기 C1-C4-알킬-은 -OH 또는 -N(R8)R9로 1회 임의로 치환되거나;
또는
N(R6)R7은 함께
3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬- 또는 4- 내지 10-원 헤테로시클로알케닐- 기를 나타내고;
여기서 상기 3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬- 기는 -N(R8)R9로 1회 임의로 치환되고;
R8은 수소 원자 또는 C1-C4-알킬- 기를 나타내고;
R9는 수소 원자 또는 C1-C4-알킬- 기를 나타내거나;
또는
N(R8)R9는 함께
3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬- 기를 나타내고;
여기서 상기 3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬- 기는 -OH, -N(R7)R8, C1-C3-알킬-로부터 선택된 기로 1, 2 또는 3회, 동일하거나 상이하게, 임의로 치환되고;
R10은 C1-C4-알킬- 또는 C1-C4-알콕시- 기를 나타내고;
p는 2 또는 3의 정수를 나타내고;
q는 0, 1, 2 또는 3의 정수를 나타낸다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물, 또는 염, 또는 이들의 혼합물에 관한 것이다.
<화학식 I>
상기 식에서,
R1은 -C(=O)N(R3)R4를 나타내고;
R2a는 수소 원자를 나타내고;
R2b는 수소 원자를 나타내고;
R2c는 수소 원자 또는 할로겐 원자를 나타내고;
R2d는
-OR5,-SR6, -S(=O)2R6으로부터 선택된 기를 나타내고;
R3은
C1-C6-알킬-, C1-C6-알콕시-, -(CH2)q-(C3-C7-시클로알킬),
-(CH2)p-O-(C3-C7-시클로알킬),
-(CH2)q-(3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬),
-(CH2)p-O-(3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬),
-(CH2)q-아릴, -(CH2)p-O-아릴, -(CH2)q-헤테로아릴, -(CH2)p-O-헤테로아릴로부터 선택된 기를 나타내고,
여기서 상기 C1-C6-알킬- 기는 플루오로-, C1-C3-알콕시-, HO-, -N(R8)R9로부터 선택된 기로 1, 2 또는 3회, 동일하거나 상이하게, 임의로 치환되고;
R4는 C1-C4-알킬- 기를 나타내고;
여기서 상기 C1-C4-알킬- 기는 플루오로-, HO-, C1-C3-알콕시-, -CN, -N(R8)R9, -N(R7)R8, -C(=O)N(R8)R9, -C(=O)N(R7)R8로부터 선택된 기로 1, 2 또는 3회, 동일하거나 상이하게, 임의로 치환되거나;
또는
N(R3)R4는 함께
3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬- 기를 나타내고;
여기서 상기 3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬- 기는 플루오로-, -OH, -N(R7)R8, -N(R8)R9, C1-C3-알킬-, -CN, -C(=O)N(R8)R9, -아릴, -(C1-C3-알킬)-N(R8)R9로부터 선택된 기로 1, 2 또는 3회, 동일하거나 상이하게, 임의로 치환되고;
R5는 C1-C5-알킬- 기를 나타내고, 여기서 상기 C1-C5-알킬- 기는 -N(R8)R9, -N(H)C(=O)R10, 3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬-, -아지도로부터 선택된 기로 1, 2 또는 3회, 동일하거나 상이하게 치환되거나,
또는
R5는 C3-C7-시클로알킬- 또는 3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬- 기, 또는 비치환된 C4-C5-알킬- 또는 할로-C4-C5-알킬 기를 나타내고;
R6은 수소 원자 또는 C1-C4-알킬- 기를 나타내고;
R7은 C1-C4-알킬- 또는 C3-C4-알케닐- 기를 나타내고;
여기서 상기 C1-C4-알킬-은 -OH 또는 -N(R8)R9로 1회 임의로 치환되거나;
또는
N(R6)R7은 함께
3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬- 기를 나타내고;
여기서 상기 3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬- 기는 -N(R8)R9로 1회 임의로 치환되고;
R8은 수소 원자 또는 C1-C4-알킬- 기를 나타내고;
R9는 수소 원자 또는 C1-C4-알킬- 기를 나타내거나;
또는
N(R8)R9는 함께
3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬- 기를 나타내고;
R10은 C1-C4-알킬- 또는 C1-C4-알콕시- 기를 나타내고;
p는 2 또는 3의 정수를 나타내고;
q는 0, 1, 2 또는 3의 정수를 나타낸다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물, 또는 염, 또는 이들의 혼합물에 관한 것이다.
<화학식 I>
상기 식에서,
R1은 -C(=O)N(R3)R4를 나타내고;
R2a는 수소 원자를 나타내고;
R2b는 수소 원자를 나타내고;
R2c는 수소 원자 또는 플루오로 원자를 나타내고;
R2d는
-OR5, -SR6, -S(=O)2R6로부터 선택된 기를 나타내고;
R3은
C1-C6-알킬-, C1-C3-알콕시-, -(CH2)q-(C3-C7-시클로알킬),
-(CH2)q-(3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬), -(CH2)q-아릴,
-(CH2)q-헤테로아릴로부터 선택된 기를 나타내고;
여기서 상기 C1-C6-알킬- 기는 플루오로-, C1-C3-알콕시-, HO-, -N(R8)R9로부터 선택된 기로 1 또는 2 또는 3회, 동일하거나 상이하게, 임의로 치환되고;
R4는 C1-C3-알킬- 기를 나타내고;
여기서 상기 C1-C3-알킬- 기는 플루오로-, HO-, C1-C3-알콕시-, -N(R8)R9, -N(R7)R8, -C(=O)N(R8)R9로부터 선택된 기로 1, 2 또는 3회, 동일하거나 상이하게, 임의로 치환되거나;
또는
N(R3)R4는 함께
3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬- 기를 나타내고;
여기서 상기 3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬- 기는 플루오로-, -OH, -N(R7)R8, -N(R8)R9, C1-C3-알킬-, -CN, -C(=O)N(R8)R9, -아릴, -(C1-C3-알킬)-N(R8)R9로부터 선택된 기로 1 또는 2회, 동일하거나 상이하게, 임의로 치환되고;
R5는 C1-C5-알킬- 기를 나타내고; 여기서 상기 C1-C5-알킬- 기는 -N(R8)R9, -N(H)C(=O)R10, 3- 내지 7-원 헤테로시클로알킬-, -아지도로부터 선택된 기로 1, 2 또는 3회, 동일하거나 상이하게 치환되거나;
또는
R5는 C3-C7-시클로알킬- 또는 3- 내지 7-원 헤테로시클로알킬- 기, 또는 비치환된 C4-C5-알킬- 기를 나타내고;
R6은 수소 원자 또는 C1-C4-알킬- 기를 나타내고;
R7은 C1-C4-알킬- 또는 C3-C4-알케닐- 기를 나타내고;
여기서 상기 C1-C4-알킬-은 -OH 또는 -N(R8)R9로 1회 임의로 치환되거나;
또는
N(R6)R7은 함께
3- 내지 7-원 헤테로시클로알킬 기를 나타내고;
여기서 상기 3- 내지 7-원 헤테로시클로알킬- 기는 -N(R8)R9로 1회 임의로 치환되고;
R8은 수소 원자 또는 C1-C2-알킬- 기를 나타내고;
R9는 수소 원자 또는 C1-C2-알킬- 기를 나타내거나;
또는
N(R8)R9는 함께
3- 내지 7-원 헤테로시클로알킬- 기를 나타내고;
R10은 C1-C4-알콕시- 기를 나타내고;
q는 0, 1, 2 또는 3의 정수를 나타낸다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물, 또는 염, 또는 이들의 혼합물에 관한 것이다.
<화학식 I>
상기 식에서,
R1은 -C(=O)N(R3)R4를 나타내고;
R2a는 수소 원자를 나타내고;
R2b는 수소 원자를 나타내고;
R2c는 수소 원자를 나타내고;
R2d는 C1-C3-알콕시- 기를 나타내고;
N(R3)R4는 함께
5- 또는 6-원 모노시클릭 헤테로시클로알킬- 기를 나타내고;
여기서 상기 5- 또는 6-원 모노시클릭 헤테로시클로알킬- 기는 플루오로-, -OH, -N(R7)R8, -N(R8)R9, C1-C3-알킬-, -CN, -C(=O)N(R8)R9, -아릴, -(C1-C3-알킬)-N(R8)R9로부터 선택된 기로 1 또는 2회, 동일하거나 상이하게, 임의로 치환되고;
R7은 C1-C4-알킬- 기를 나타내고;
여기서 상기 C1-C4-알킬-은 -OH 또는 -N(R8)R9로 1회 임의로 치환되고;
R8은 수소 원자 또는 C1-C2-알킬- 기를 나타내고;
R9는 수소 원자 또는 C1-C2-알킬- 기를 나타내거나;
또는
N(R8)R9는 함께
3- 내지 7-원 헤테로시클로알킬- 기를 나타낸다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물, 또는 염, 또는 이들의 혼합물에 관한 것이다.
<화학식 I>
상기 식에서,
R1은 -C(=O)N(R3)R4를 나타내고;
R2a는 수소 원자를 나타내고;
R2b는 수소 원자를 나타내고;
R2c는 수소 원자를 나타내고;
R2d는 C1-C3-알콕시- 기를 나타내고;
N(R3)R4는 함께
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, 여기서 N(R3)R4는 함께 피페리디닐-, 피페라지닐- 및 모르폴리닐-로부터 선택된 6-원 모노시클릭 헤테로시클로알킬- 기를 나타내고;
여기서 상기 6-원 모노시클릭 헤테로시클로알킬- 기는 -N(CH3)CH3, 메틸-로부터 선택된 기로 1 또는 2회, 동일하거나 상이하게, 임의로 치환된 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 실시양태 중 임의의 것에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, 여기서 하기 화합물은 제외된다:
[(7S)-4-(1H-인다졸-5-일아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일](4-메틸피페라진-1-일)메타논,
(7S)-4-(1H-인다졸-5-일아미노)-N,N-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드,
(7S)-4-(1H-인다졸-5-일아미노)-N-메틸-N-(피리딘-4-일메틸)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드,
(7S)-4-(1H-인다졸-5-일아미노)-N-메틸-N-(프로프-2-인-1-일)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드,
(7S)-N-(2-히드록시에틸)-4-(1H-인다졸-5-일아미노)-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드,
아제티딘-1-일[(7S)-4-(1H-인다졸-5-일아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일]메타논,
(7S)-N-[2-(디메틸아미노)에틸]-4-(1H-인다졸-5-일아미노)-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드,
[(7S)-4-(1H-인다졸-5-일아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일](모르폴린-4-일)메타논,
[(7S)-4-(1H-인다졸-5-일아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일](피롤리딘-1-일)메타논,
[(7S)-4-(1H-인다졸-5-일아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일][4-(피롤리딘-1-일카르보닐)피페라진-1-일]메타논,
(7S)-4-[(6-메톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-N,N-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드,
{(7S)-4-[(6-메톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일}(4-메틸피페라진-1-일)메타논,
(7S)-N-에틸-N-이소프로필-4-[(6-메톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드,
(7S)-4-[(6-메톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-N-메틸-N-프로필-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드,
(7S)-4-[(6-이소프로폭시-1H-인다졸-5-일)아미노]-N,N-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드,
{(7S)-4-[(6-이소프로폭시-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일}(4-메틸피페라진-1-일)메타논,
[(7S)-4-(1H-인다졸-5-일아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일](피페리딘-1-일)메타논,
(7S)-N,N-디에틸-4-(1H-인다졸-5-일아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드,
(7S)-N-벤질-N-[2-(디메틸아미노)에틸]-4-(1H-인다졸-5-일아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드,
(4-히드록시피페리딘-1-일)[(7S)-4-(1H-인다졸-5-일아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일]메타논,
(4-벤질피페라진-1-일)[(7S)-4-(1H-인다졸-5-일아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일]메타논,
[(7S)-4-(1H-인다졸-5-일아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일][4-(피리딘-2-일)피페라진-1-일]메타논,
[3-(히드록시메틸)피페리딘-1-일][(7S)-4-(1H-인다졸-5-일아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일]메타논,
(7S)-4-(1H-인다졸-5-일아미노)-N-메틸-N-페닐-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드,
(7S)-N-[2-(디에틸아미노)에틸]-4-(1H-인다졸-5-일아미노)-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드,
(7S)-N-[3-(디메틸아미노)프로필]-4-(1H-인다졸-5-일아미노)-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드,
1-(4-{[(7S)-4-(1H-인다졸-5-일아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일]카르보닐}피페라진-1-일)에타논,
(7S)-N-벤질-4-(1H-인다졸-5-일아미노)-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드,
에틸 4-{[(7S)-4-(1H-인다졸-5-일아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일]카르보닐}피페라진-1-카르복실레이트,
[(7S)-4-(1H-인다졸-5-일아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일](3-메틸피페리딘-1-일)메타논,
[(7S)-4-(1H-인다졸-5-일아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일](4-메틸피페리딘-1-일)메타논,
[(7S)-4-(1H-인다졸-5-일아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일](4-페닐피페라진-1-일)메타논,
(7S)-4-(1H-인다졸-5-일아미노)-N,N-비스(2-메톡시에틸)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드,
(3-히드록시피페리딘-1-일)[(7S)-4-(1H-인다졸-5-일아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일]메타논,
(7S)-N-에틸-4-(1H-인다졸-5-일아미노)-N-(피리딘-4-일메틸)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드,
[(7S)-4-(1H-인다졸-5-일아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일][4-(2-메틸페닐)피페라진-1-일]메타논,
[(7S)-4-(1H-인다졸-5-일아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일][4-(3-메틸페닐)피페라진-1-일]메타논,
[(7S)-4-(1H-인다졸-5-일아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일][4-(피리딘-4-일)피페라진-1-일]메타논,
[(7S)-4-(1H-인다졸-5-일아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일][4-(피라진-2-일)피페라진-1-일]메타논,
2-(4-{[(7S)-4-(1H-인다졸-5-일아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일]카르보닐}피페라진-1-일)벤조니트릴,
[(7S)-4-(1H-인다졸-5-일아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일](4-메틸-1,4-디아제판-1-일)메타논,
(4-에틸피페라진-1-일)[(7S)-4-(1H-인다졸-5-일아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일]메타논,
(7S)-N-[2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸]-4-(1H-인다졸-5-일아미노)-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드,
(7S)-N-(2-히드록시프로필)-4-(1H-인다졸-5-일아미노)-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드,
N-[(3R)-1-{[(7S)-4-(1H-인다졸-5-일아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일]카르보닐}피롤리딘-3-일]아세트아미드,
4-{[(7S)-4-(1H-인다졸-5-일아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일]카르보닐}-N,N-디메틸피페라진-1-카르복스아미드,
[(7S)-4-(1H-인다졸-5-일아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일](4-페닐피페리딘-1-일)메타논,
{4-[2-(디메틸아미노)에틸]피페라진-1-일}[(7S)-4-(1H-인다졸-5-일아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일]메타논,
(7S)-4-(1H-인다졸-5-일아미노)-N-(2-메톡시에틸)-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드,
(4-시클로펜틸피페라진-1-일)[(7S)-4-(1H-인다졸-5-일아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일]메타논,
[4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일][(7S)-4-(1H-인다졸-5-일아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일]메타논,
[(7S)-4-(1H-인다졸-5-일아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일][4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일]메타논,
[(3R)-3-히드록시피롤리딘-1-일][(7S)-4-(1H-인다졸-5-일아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일]메타논,
{4-[2-(1H-이미다졸-1-일)에틸]피페라진-1-일}[(7S)-4-(1H-인다졸-5-일아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일]메타논,
(7S)-4-(1H-인다졸-5-일아미노)-N-메틸-N-[(1-메틸-1H-피라졸-3-일)메틸]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드,
(7S)-4-(1H-인다졸-5-일아미노)-N-메틸-N-[(1-메틸-1H-피라졸-5-일)메틸]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드,
4-(4-{[(7S)-4-(1H-인다졸-5-일아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일]카르보닐}피페라진-1-일)벤조니트릴,
[(7S)-4-(1H-인다졸-5-일아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일][4-(피리딘-4-일메틸)피페라진-1-일]메타논,
2-(4-{[(7S)-4-(1H-인다졸-5-일아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일]카르보닐}피페라진-1-일)-N,N-디메틸아세트아미드,
(7S)-N-(3-플루오로벤질)-4-(1H-인다졸-5-일아미노)-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드,
[(7S)-4-(1H-인다졸-5-일아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일][4-(3-메톡시프로필)피페라진-1-일]메타논,
[(7S)-4-(1H-인다졸-5-일아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일][4-(피리딘-2-일메틸)피페라진-1-일]메타논,
[(7S)-4-(1H-인다졸-5-일아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일][4-(피리딘-3-일메틸)피페라진-1-일]메타논,
[(7S)-4-(1H-인다졸-5-일아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일][4-(메틸술포닐)피페라진-1-일]메타논,
(7S)-4-(1H-인다졸-5-일아미노)-N-메틸-N-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드,
(3-히드록시아제티딘-1-일)[(7S)-4-(1H-인다졸-5-일아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일]메타논,
메틸 4-{[(7S)-4-(1H-인다졸-5-일아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일]카르보닐}피페라진-1-카르복실레이트,
(7S)-4-(1H-인다졸-5-일아미노)-N-메틸-N-(3-티에닐메틸)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드,
(7S)-4-(1H-인다졸-5-일아미노)-N-메틸-N-[(1-메틸-1H-피롤-2-일)메틸]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드,
2-(4-{[(7S)-4-(1H-인다졸-5-일아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일]카르보닐}피페라진-1-일)-N-메틸아세트아미드,
N-시클로프로필-2-(4-{[(7S)-4-(1H-인다졸-5-일아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일]카르보닐}피페라진-1-일)아세트아미드,
(7S)-4-(1H-인다졸-5-일아미노)-N-메틸-N-[2-(피롤리딘-1-일)에틸]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드,
(7S)-4-(1H-인다졸-5-일아미노)-N-메틸-N-[2-(4-메틸피페리딘-1-일)에틸]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드,
(7S)-N-(2,2-디플루오로에틸)-4-[(6-메톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드,
(7S)-N-에틸-N-(2-히드록시에틸)-4-[(6-메톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드,
(7S)-N-(2-히드록시에틸)-4-[(6-메톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드,
(7S)-N-이소프로필-4-[(6-메톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드,
1-({(7S)-4-[(6-메톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일}카르보닐)피페리딘-4-온,
{(7S)-4-[(6-메톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일}(모르폴린-4-일)메타논,
{(7S)-4-[(6-메톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일}(피페리딘-1-일)메타논,
아제티딘-1-일{(7S)-4-[(6-메톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일}메타논,
[(2R,5R)-2,5-디메틸피롤리딘-1-일]{(7S)-4-[(6-메톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일}메타논,
(7S)-N-에틸-4-[(6-메톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드,
(3,3-디메틸피롤리딘-1-일){(7S)-4-[(6-메톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일}메타논,
(7S)-N-시클로프로필-4-[(6-메톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드,
(7S)-N-(시클로프로필메틸)-4-[(6-메톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드,
{(7S)-4-[(6-메톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일}(피롤리딘-1-일)메타논,
2,5-디히드로-1H-피롤-1-일[(7S)-4-(1H-인다졸-5-일아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일]메타논,
(2,6-디메틸모르폴린-4-일)[(7S)-4-(1H-인다졸-5-일아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일]메타논,
[2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일][(7S)-4-(1H-인다졸-5-일아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일]메타논,
(7S)-4-(1H-인다졸-5-일아미노)-N-이소부틸-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드,
(1,1-디옥시도티오모르폴린-4-일)[(7S)-4-(1H-인다졸-5-일아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일]메타논,
(7S)-4-(1H-인다졸-5-일아미노)-N-메틸-N-[2-(메틸아미노)-2-옥소에틸]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드,
(7S)-N-(2-시아노에틸)-N-에틸-4-(1H-인다졸-5-일아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드,
[4-(시클로프로필메틸)피페라진-1-일][(7S)-4-(1H-인다졸-5-일아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일]메타논,
[(7S)-4-(1H-인다졸-5-일아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일](옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-2-일)메타논,
(7S)-N-(4-히드록시부틸)-4-(1H-인다졸-5-일아미노)-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드,
4-히드록시-4-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일][(7S)-4-(1H-인다졸-5-일아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일]메타논,
[(7S)-4-(1H-인다졸-5-일아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일](5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일)메타논,
1-{[(7S)-4-(1H-인다졸-5-일아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일]카르보닐}피페리딘-3-카르보니트릴,
[3-(2-히드록시에틸)-4-메틸피페라진-1-일][(7S)-4-(1H-인다졸-5-일아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일]메타논,
N-(1-{[(7S)-4-(1H-인다졸-5-일아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일]카르보닐}피롤리딘-3-일)-N-메틸아세트아미드,
(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)[(7S)-4-(1H-인다졸-5-일아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일]메타논,
[(7S)-4-(1H-인다졸-5-일아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일][3-(피페리딘-1-일)아제티딘-1-일]메타논,
2-(4-{[(7S)-4-(1H-인다졸-5-일아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일]카르보닐}피페라진-1-일)-1-(피롤리딘-1-일)에타논,
(7S)-N-(3-히드록시프로필)-4-(1H-인다졸-5-일아미노)-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드,
헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일[(7S)-4-(1H-인다졸-5-일아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일]메타논,
[(7S)-4-(1H-인다졸-5-일아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일][2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일]메타논,
[3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일][(7S)-4-(1H-인다졸-5-일아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일]메타논,
{(7S)-4-[(6-이소프로폭시-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일}(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵트-6-일)메타논,
(7S)-N-(2-히드록시에틸)-N-(2-메톡시에틸)-4-[(6-메톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드,
1-({(7S)-4-[(6-이소프로폭시-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일}카르보닐)아제티딘-3-카르보니트릴,
{(7S)-4-[(6-에톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일}(피페리딘-1-일)메타논,
1-({(7S)-4-[(6-에톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일}카르보닐)피페리딘-4-온,
{(7S)-4-[(6-에톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일}(모르폴린-4-일)메타논,
{(7S)-4-[(6-이소프로폭시-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일}(피페리딘-1-일)메타논,
(7S)-N-에틸-N-(2-히드록시에틸)-4-[(6-이소프로폭시-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드,
(7S)-4-[(6-이소프로폭시-1H-인다졸-5-일)아미노]-N-이소프로필-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드,
(7S)-N-(2,2-디플루오로에틸)-4-[(6-이소프로폭시-1H-인다졸-5-일)아미노]-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드,
(7S)-N-에틸-4-[(6-이소프로폭시-1H-인다졸-5-일)아미노]-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드,
{(7S)-4-[(6-이소프로폭시-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일}(모르폴린-4-일)메타논,
아제티딘-1-일{(7S)-4-[(6-이소프로폭시-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일}메타논,
(7S)-N-(시클로프로필메틸)-4-[(6-이소프로폭시-1H-인다졸-5-일)아미노]-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드,
{(7S)-4-[(6-이소프로폭시-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일}(피롤리딘-1-일)메타논,
(1,1-디옥시도-1-티아-6-아자스피로[3.3]헵트-6-일){(7S)-4-[(6-이소프로폭시-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일}메타논,
아제티딘-1-일{(7S)-4-[(6-에톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일}메타논,
(7S)-4-[(6-에톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-N-이소프로필-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드,
(7S)-4-[(6-에톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-N-(2-히드록시에틸)-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드,
(7S)-N-(2,2-디플루오로에틸)-4-[(6-에톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드,
[(2R,5R)-2,5-디메틸피롤리딘-1-일]{(7S)-4-[(6-이소프로폭시-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일}메타논,
{(7S)-4-[(6-에톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일}(피롤리딘-1-일)메타논,
(7S)-4-[(6-에톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-N-에틸-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드,
(7S)-N-(2-히드록시에틸)-4-[(6-이소프로폭시-1H-인다졸-5-일)아미노]-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드,
(7S)-4-[(6-에톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-N-에틸-N-(2-히드록시에틸)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드,
1-({(7S)-4-[(6-에톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일}카르보닐)아제티딘-3-카르보니트릴,
{(7S)-4-[(6-에톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일}[(3R)-3-히드록시피롤리딘-1-일]메타논,
(7S)-N,N-비스(2-히드록시에틸)-4-[(6-메톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드,
(7S)-N-시클로프로필-4-[(6-에톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드,
(7S)-4-[(6-에톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-N-에틸-N-이소프로필-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드,
1-({(7S)-4-[(6-메톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일}카르보닐)아제티딘-3-카르보니트릴,
(7S)-N-tert-부틸-4-[(6-에톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드,
{(7S)-4-[(6-에톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일}(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵트-6-일)메타논,
(7S)-N-(시클로프로필메틸)-4-[(6-에톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드,
1-({(7S)-4-[(6-에톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일}카르보닐)피페리딘-3-카르보니트릴,
(7S)-N-(2-시아노에틸)-4-[(6-에톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-N-에틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드,
[(3R,4R)-3,4-디히드록시피롤리딘-1-일]{(7S)-4-[(6-메톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일}메타논,
[(3S,4S)-3,4-디히드록시피롤리딘-1-일]{(7S)-4-[(6-메톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일}메타논,
(7S)-4-[(6-에톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-N-(2-메톡시에틸)-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드,
{(7S)-4-[(6-에톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일}[(3S)-3-히드록시피롤리딘-1-일]메타논,
[4-(시클로프로필메틸)피페라진-1-일]{(7S)-4-[(6-에톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일}메타논,
(7S)-4-{[6-(벤질옥시)-1H-인다졸-5-일]아미노}-N,N-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드,
(7S)-N,N-디메틸-4-{[6-(트리플루오로메톡시)-1H-인다졸-5-일]아미노}-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드,
{(7S)-4-[(6-메톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일}(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵트-6-일)메타논,
(7S)-4-{[6-(디메틸아미노)-1H-인다졸-5-일]아미노}-N,N-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드,
(7S)-4-[(6-에톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-N,N-비스(2-메톡시에틸)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드,
(7S)-4-[(6-에톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-N-메틸-N-프로필-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드,
(7S)-4-[(6-에톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-N,N-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드,
2,5-디히드로-1H-피롤-1-일{(7S)-4-[(6-에톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일}메타논,
(7S)-N-(2,3-디히드록시프로필)-4-[(6-에톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드,
[3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]{(7S)-4-[(6-에톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일}메타논,
{(7S)-4-[(6-이소프로폭시-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일}(1-옥사-6-아자스피로[3.3]헵트-6-일)메타논,
{(7S)-4-[(6-메톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일}(1-옥사-6-아자스피로[3.3]헵트-6-일)메타논,
5-아자스피로[2.4]헵트-5-일{(7S)-4-[(6-이소프로폭시-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일}메타논,
{(7S)-4-[(6-메톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일}(2-옥사-5-아자비시클로[2.2.1]헵트-5-일)메타논,
(1,1-디옥시도-1-티아-6-아자스피로[3.3]헵트-6-일){(7S)-4-[(6-에톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일}메타논,
(1,1-디옥시도-1-티아-6-아자스피로[3.3]헵트-6-일){(7S)-4-[(6-메톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일}메타논,
1-({(7S)-4-[(6-에톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일}카르보닐)피롤리딘-3-카르보니트릴,
(7S)-4-{[6-(2-클로로에톡시)-1H-인다졸-5-일]아미노}-N,N-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드,
(7S)-4-{[6-(3-클로로프로폭시)-1H-인다졸-5-일]아미노}-N,N-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드,
tert-부틸 {2-[({(7S)-4-[(6-에톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일}카르보닐)(메틸)아미노]에틸}카르바메이트,
(7S)-N,N-디메틸-4-[(6-프로폭시-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드,
{(7S)-4-[(6-에톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일}(옥타히드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-2-일)메타논,
(7S)-N-(2-아미노에틸)-4-[(6-에톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드,
(3-히드록시아제티딘-1-일){(7S)-4-[(6-메톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일}메타논,
(7S)-4-[(6-에톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-N-에틸-N-(2-메톡시에틸)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드,
5-아자스피로[2.4]헵트-5-일{(7S)-4-[(6-에톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일}메타논,
1-({(7S)-4-[(6-메톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일}카르보닐)아제티딘-3-일 디메틸카르바메이트,
(7S)-4-{[6-(3-아지도프로폭시)-1H-인다졸-5-일]아미노}-N,N-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드,
(7S)-4-{[6-(3-아미노프로폭시)-1H-인다졸-5-일]아미노}-N,N-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드,
(7S)-4-{[6-(4-아지도부톡시)-1H-인다졸-5-일]아미노}-N,N-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드,
7S)-4-{[6-(2-아지도에톡시)-1H-인다졸-5-일]아미노}-N,N-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드,
[(7S)-4-{[6-(3-클로로프로폭시)-1H-인다졸-5-일]아미노}-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일](4-메틸피페라진-1-일)메타논.
본 발명은 상기 화학식 I의 화합물의 본 발명의 임의의 실시양태 또는 측면 내의 임의의 하위 조합에 관한 것으로 이해되어야 한다.
보다 더 특히, 본 발명은 하기 본문의 실시예 섹션에 개시된 화학식 I의 화합물을 포함한다.
또 다른 측면에 따르면, 본 발명은 본원의 실험 섹션에 기재된 바와 같은 단계를 포함하는 본 발명의 화합물의 제조 방법을 포함한다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명은 상기 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이며, 여기서 방법은 하기 중간체 화학식 VII의 화합물을 하기 화학식 II의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 제공한다.
<화학식 VII>
상기 식에서 R1은 상기 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, LG는 이탈기 (하기 정의된 바와 같음)를 나타내고;
<화학식 II>
상기 식에서 R2a, R2b, R2c, 및 R2d는 상기 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같고;
<화학식 I>
상기 식에서 R1, R2a, R2b, R2c, 및 R2d는 상기 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
본원에 사용된 용어 "이탈기"는 화학 반응에서 결합 전자를 갖는 채로 안정한 종으로서 대체되는 원자 또는 원자단을 지칭한다. 바람직하게는, 이탈기는 할로, 특히 클로로, 브로모 또는 아이오도, 메탄술포닐옥시, p-톨루엔술포닐옥시, 트리플루오로메탄술포닐옥시, 노나플루오로부탄술포닐옥시, (4-브로모-벤젠)술포닐옥시, (4-니트로-벤젠)술포닐옥시, (2-니트로-벤젠)-술포닐옥시, (4-이소프로필-벤젠)술포닐옥시, (2,4,6-트리-이소프로필-벤젠)-술포닐옥시, (2,4,6-트리메틸-벤젠)술포닐옥시, (4-tert-부틸-벤젠)술포닐옥시, 벤젠술포닐옥시, 및 (4-메톡시-벤젠)술포닐옥시를 포함하는 군으로부터 선택된다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 상기 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이며;
여기서 방법은 하기 중간체 화학식 V의 화합물을 하기 화학식 VI의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 제공한다.
<화학식 V>
상기 식에서 R2a, R2b, R2c, 및 R2d는 상기 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같고;
<화학식 VI>
R3R4-NH
상기 식에서 R3 및 R4는 상기 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같고;
<화학식 I>
상기 식에서 R1, R2a, R2b, R2c, 및 R2d는 상기 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
추가 측면에 따르면, 본 발명은 화학식 I의 본 발명의 화합물의 제조, 특히 본원에 기재된 방법에 유용한 중간체 화합물을 포함한다.
특히, 본 발명은 하기 화학식 VII의 화합물을 포함한다:
<화학식 VII>
상기 식에서 R1은 상기 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, LG는 이탈기를 나타낸다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 본 발명의 화합물의 제조, 특히 본원에 기재된 방법에 유용한 중간체 화합물을 포함한다.
특히, 본 발명은 하기 화학식 V의 화합물을 포함한다.
<화학식 V>
상기 식에서 R2a, R2b, R2c, 및 R2d는 상기 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
또 다른 측면에 따라, 본 발명은 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 제조를 위한 하기 화학식 VII의 중간체 화합물의 용도를 포함한다.
<화학식 VII>
상기 식에서 R1은 상기 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, LG는 이탈기를 나타낸다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 제조를 위한 하기 화학식 V의 중간체 화합물의 용도를 포함한다.
<화학식 V>
상기 식에서 R2a, R2b, R2c, 및 R2d는 상기 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
본 발명의 화학식 I의 화합물의 합성
R1, R2a, R2b, R2c, 및 R2d가 상기 화학식 I에 대해 주어진 바와 같은 의미를 갖는 것인 화학식 I의 화합물은 LG가 이탈기를 나타내고, RE가 C1-C6-알킬 기를 나타내는 것인 화학식 II 및 III의 합성단위체로 출발하여 반응식 1에 도시된 일반적 절차에 따라 합성할 수 있다.
<반응식 1> 화학식 II 및 III의 합성단위체로부터의 화학식 I의 화합물의 합성
반응식 1에서 예시된 경로는 R1, R2a, R2b, R2c, 및 R2d에서의 변경을 허용하나, 마지막 합성 단계의 R1 다양화에 특히 적합하다. 화학식 II의 5-아미노인다졸 유도체의 거울상이성질체적으로 순수한 피리미딘-유래 합성단위체, 예컨대 (III)과의 커플링은 2종의 반응물을 적합한 용매, 예컨대 에탄올 또는 화학식 C1-C4-알킬-OH의 관련 저급 지방족 알콜 또는 시클릭 에테르, 예컨대 테트라히드로푸란 또는 1,4-디옥산 중에서, 임의로 산, 예컨대 염산의 존재 하에 반응시킴으로써 달성될 수 있다. 5-아미노인다졸 유도체는 유리 염기로서 또는 상응하는 염으로서 유기 또는 무기 산과 함께 사용될 수 있다. 대안적으로, 이러한 아미노화 반응은 금속, 예컨대 팔라듐에 의한 촉매작용을 사용하여 수행되어 (예를 들어, 문헌 [J. Y. Yoon et al., Synthesis 2009, (5), 815] 및 그 안에 인용된 문헌 참조) 화학식 IV의 화합물을 제공할 수 있다. 화학식 IV의 화합물에 존재하는 에스테르 기는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된 방법에 의해, 알칼리 수산화물, 바람직하게는 수산화리튬의 수용액을 사용하여, 공-용매로서 시클릭 에테르 예컨대 테트라히드로푸란을 임의로 함유하는 화학식 C1-C4-알킬-OH의 적합한 용매 수성 지방족 알콜 중에서 후속적으로 가수분해되어 상응하는 화학식 V의 카르복실산을 제공할 수 있다. 상기 화학식 V의 카르복실산은 R3 및 R4가 화학식 I에 대해 주어진 바와 같은 의미를 갖고 광범위하게 상업적으로 입수가능한 것인 화학식 VI의 아민과 적합한 커플링제, 예컨대 HATU, TBTU, 또는 2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스피난 2,4,6-트리옥시드 (또한 T3P로 공지됨)를 이용하여 커플링되어 화학식 I의 화합물을 제공할 수 있다. 화학식 VI의 아민은 유리 염기로서 또는 상응하는 염으로서 유기 또는 무기 산과 함께 사용될 수 있다.
치환기, R1, R2a, R2b, R2c, 및 R2d 중 임의의 것의 변형은 예시된 변환 전 및/또는 후에 달성될 수 있다. 그러나, 또한 다른 경로가 유기 합성의 관련 기술분야의 통상의 기술자의 통상의 일반 지식에 따라 목적 화합물을 합성하는데 사용될 수 있다.
상기 변형은 예컨대 보호기의 도입, 보호기의 절단, 관능기의 환원 또는 산화, 에스테르 또는 카르복스아미드의 형성 또는 절단, 할로겐화, 금속화, 치환 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 다른 반응일 수 있다. 이들 변환은 치환기의 추가의 상호전환을 허용하는 관능기를 도입하는 것들을 포함한다. 적절한 보호기 및 그의 도입 및 절단은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있다 (예를 들어, 문헌 [T.W. Greene and P.G.M. Wuts in Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, Wiley 1999] 참조). 추가로, 2 이상의 연속 단계를 상기 단계 사이에서 후처리를 수행하지 않고, 통상의 기술자에게 널리 공지된 바와 같이, 예를 들어 "원-포트" 반응으로 수행할 수 있다.
그 반대의 경우, R1, R2a, R2b, R2c, 및 R2d가 상기 화학식 I에 대해 주어진 바와 같은 의미를 갖는 것인 화학식 I의 화합물은 LG가 이탈기를 나타내는 것인 화학식 II 및 VII의 합성단위체로 출발하여 반응식 2에 도시된 상보적 일반적 절차에 따라 합성할 수 있다.
<반응식 2> 화학식 II 및 VII의 합성단위체로부터의 화학식 I의 화합물의 합성
반응식 2에 도시된 접근법에서, 이미 제자리의 카르복스아미드 모이어티 R1을 특색으로 하는 화학식 VII의 거울상이성질체적으로 순수한 피리미딘 기재 합성단위체를 상기 반응식 1에서 II 및 III 사이의 반응에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 화학식 II의 5-아미노인다졸 유도체와 반응시킨다.
R1이 화학식 I에 대해 정의된 바와 같고, RE가 C1-C6-알킬 기를 나타내고, LG가 상기 정의된 바와 같은 이탈기를 나타내는 것인 화학식 III 및 VII의 상기 거울상이성질체적으로 순수한 피리미딘 기반 합성단위체는 하기 제시된 반응식 3, 4 및 5에 따라 제조될 수 있다.
<반응식 3> 화학식 VIII의 케톤으로부터의 화학식 (III-rac)의 라세미 중간체의 합성
RE가 C1-C6-알킬 기를 나타내고 LG가 이탈기를 나타내는 것인 화학식 (III-rac)의 라세미 중간체 화합물은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있고, 화학식 VIII의 케톤으로 출발하여 소위 게발트(Gewald) 티오펜 합성 (주요 공개물에 대하여, 예를 들어 문헌 [K. Gewald et al., Chem. Ber. 1966, 94, 99] 참조)에 의해 반응식 3에 제시된 바와 같이 용이하게 제조되어 중간체 티오펜 유도체 (IX)를 제공할 수 있다. 이어서, 상기 중간체는 히드록시-티에노피리미딘 (X)으로 고리화되며, 이들은 적합한 C1 합성단위체, 예컨대 포름아미드를 사용하여 그의 각각의 피리미돈 호변이성질체와 평형상태에 있다. 이어서, 생성된 히드록시피리미딘 (X)을 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 적합한 절차에 의해, 예를 들어 실온 내지 용매의 비점 범위의 온도에서 추가의 불활성 용매, 예를 들어 톨루엔과 함께 또는 없이, 예컨대 알콜을 할로겐화제, 예컨대 예를 들어 삼염화인, 삼브로민화인, 인산 트리클로라이드 또는 인산 트리브로마이드, 바람직하게는 인산 트리클로라이드 (또한 옥시염화인으로 명명됨)와 반응시킴으로써 처리하여, LG가 이탈기, 예컨대 예를 들어 할로겐 원자 예를 들어 염소 또는 브로민 원자를 나타내는 것인 화학식 (III-rac)의 화합물로 옮긴다. LG가 이탈기, 예컨대 예를 들어 알킬술포네이트, 예를 들어 메탄술포네이트 또는 트리플루오로메탄술포네이트 또는 1,1,2,2,3,3,4,4,4-노나플루오로부탄-1-술포네이트 또는 아릴술포네이트, 예컨대 예를 들어 벤젠술포네이트 또는 4-메틸벤젠술포네이트를 나타내는 것인 화학식 (III-rac)의 화합물은 화학식 X의 화합물로부터, 불활성 용매, 예컨대 예를 들어 테트라히드로푸란 또는 톨루엔 또는 디클로로메탄 중에서, 임의로 적합한 염기, 예컨대 예를 들어 트리에틸아민 또는 피리딘 또는 N,N-디메틸피리딘-4-아민의 존재 하에, 예를 들어 -40℃ 내지 용매의 비점 범위의 온도에서, 알콜을 적합한 알킬술포닐 할라이드, 예를 들어 메탄술포닐 클로라이드 또는 트리플루오로메탄술포닐 클로라이드 또는 1,1,2,2,3,3,4,4,4-노나플루오로부탄-1-술포닐 플루오라이드와 반응시키거나, 또는 알콜을 적합한 아릴술포닐 할라이드, 예를 들어 벤젠술포닐 클로라이드 또는 4-메틸벤젠술포닐 클로라이드와 반응시킴으로써 합성할 수 있다. 반응식 2에 요약된 순서에 대한 지침 예시적인 프로토콜은 WO 2005/010008, 실시예 14, 단계 1 내지 3에서 찾아볼 수 있다.
이성질체 혼합물, 예를 들어 키랄 화합물의 라세미 혼합물로부터 순수한 거울상이성질체를 단리하는 다양한 방법은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있다. 상기 방법은 모 화합물의 순수한 거울상이성질체의 단리를 유발하는, 키랄 고정상 상의 정제용 HPLC, 라세미 혼합물의 동역학적 분해 (일부 실시예에 대하여, 예를 들어 문헌 [I. Shiina et al., Catal. Sci Technol. 2012, 2, 2200-2205; I. Shiina et al., Eur. J. Org. Chem. 2008, 5887-5890; D. G. Walker et al., Organic Process Research & Development 2001, 5, 23-27; B. N. Roy et al., Organic Process Research & Development 2009, 13, 450; T. Storz and P. Dittmar, Organic Process Research & Development 2003, 7, 559] 참조), 거울상이성질체선택적 양성자화 (일부 실시예에 대하여, 예를 들어 문헌 [C. Fehr and G. Galindo, Helv. Chim. Acta 1995, 78, 539-552, S. Huenig et al., Chem. Ber. 1994, 127, 1981-1988; S. Huenig et al., Chem. Ber. 1994, 127, 1969] 참조), 효소적 분해 (일부 실시예에 대하여, 예를 들어 문헌 [T. Miyazawa, Amino Acids 1999, 16, 191-213] 참조), 또는 바람직하게 및 하기 보다 상세히 요약된, 거울상이성질체적으로 순수한 키랄 합성단위체와의 일시적 유도체화, 생성된 부분입체이성질체의 분리, 및 상기 키랄 합성단위체의 제거를 포괄한다 (일부 실시예에 대하여, 예를 들어 문헌 [Asymmetric Synthesis - The Essentials. Edited by Mathias Christmann and Stefan Braese, WILEY-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim] 참조).
반응식 4는 RE가 C1-C6-알킬 기를 나타내고, Y가 이탈기 LG 또는 히드록실 기를 나타내는 것인 (이에 따라 반응식 3에 요약된 바와 같은 화학식 X 또는 (III-rac)의 화합물과 등가임) 화학식 (IIIa-rac)의 라세미 피리미딘 합성단위체의 활성화 형태, 예컨대 화학식 XII의 산 클로라이드로의 변환을 예시한다. 예를 들어 기 LG를 나타내는 Y (예를 들어, 클로라이드를 나타냄)의 존재 하에 예를 들어 수산화리튬을 사용하여, 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 바와 같이 온화한 가수분해에 의해 상기 합성단위체 (IIIa-rac)에 존재하는 에스테르 기를 가수분해하여 화학식 (XI-rac)의 카르복실산을 제공하는 것이 충분히 가능하다. 이들은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된 방법, 예컨대 무기 산 클로라이드 예컨대 티오닐 클로라이드와의 반응에 의해 화학식 XII의 산 클로라이드로 용이하게 전환될 수 있다.
상기 산 클로라이드 (XII)를 키랄, 거울상이성질체적으로 순수한 합성단위체, 예컨대 ROx1이 수소 원자 또는 C1-C4-알킬 기, 바람직하게는 메틸을 나타내고 ROx2가 아릴, 아릴-(CH2)p- 또는 C1-C4-알킬- 기, 바람직하게는 페닐을 나타내는 것인 화학식 XIII의 옥사졸리디논과 후속적으로 반응시켜 적합한 탈양성자화제 예컨대 n-부틸리튬 또는 수소화나트륨을 사용하여 -78℃ 내지 0℃의 범위, 바람직하게는 -40℃ 미만의 온도에서, 상기 옥사졸리디논의 탈양성자화 후에, 화학식 XIV의 아미드 커플링 생성물을 2종의 부분입체이성질체의 혼합물로 제공한다. 이어서, 상기 부분입체이성질체 혼합물을 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법, 예컨대 분별 결정화 또는 실리카 겔 상의 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 화학식 XIVa 및 XIVb의 순수한 입체이성질체로 분리할 수 있다.
<반응식 4> 화학식 (III-rac)의 라세미 중간체로부터의 화학식 XIVa 및 XIVb의 분리된 부분입체이성질체의 합성
반응식 5는 목적 입체이성질체 (XIVa)의, RE가 C1-C6-알킬 기를 나타내고 Y가 이탈기 LG 또는 히드록실 기를 나타내는 것인 화학식 VIIa의 화합물로의 변환을 예시한다.
목적 입체이성질체 (XIVa)를 후속적으로 화학식 III의 거울상이성질체적으로 순수한 에스테르 합성단위체로 전환할 수 있으며, 이를 반응식 1에 요약된 바와 같은 본 발명의 화합물로 추가로 변환할 수 있다. 상기 변환은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 다양한 방식에 의해 달성될 수 있으며; 바람직하게는, 화학식 XIVa의 중간체를, 예를 들어 우선적으로 승온에서 에탄올 중 티타늄(IV)테트라에탄올레이트를 사용하여 에스테르교환 반응에 적용한다. 생성된 화학식 IIIa의 피리미딘 기재 에스테르 합성단위체를 상기 논의된 바와 같은 온화한 가수분해에 후속적으로 적용하여 거울상이성질체적으로 순수한 화학식 XI의 카르복실산을 제공할 수 있으며, 이를 다시 적합한 커플링제, 예컨대 HATU, TBTU 또는 2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스피난 2,4,6-트리옥시드 (또한 T3P로 공지됨)를 이용하여, R3 및 R4가 화학식 I에 대해 주어진 바와 같은 의미를 갖고 광범위하게 상업적으로 입수가능한 것인 화학식 VI의 아민과 커플링되어 화학식 VIIa의 거울상이성질체적으로 순수한 피리미딘 합성단위체를 제공할 수 있으며, 이를 추가로 정교화하여 반응식 2에 요약된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 제공할 수 있다. 필요한 경우에, Y가 히드록시 기를 나타내는 것인 화학식 IIIa 및 VIIa의 화합물을 상기 기재된 방법에 의해 Y가 이탈기 LG를 나타내는 각각의 화합물, 즉 반응식 1 및 2에 언급된 화학식 III 및 VII의 화합물로 전환한다.
<반응식 5> 화학식 XIVa의 이성질체적으로 순수한 중간체로부터의 화학식 IIIa 및 VIIa의 거울상이성질체적으로 순수한 합성단위체의 합성
R2a, R2b, R2c 및 R2d가 화학식 I에 대해 주어진 바와 같은 의미를 갖는 것인 화학식 II의 5-아미노인다졸 합성단위체는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있고, 광범위한 치환기와 함께 상업적으로 입수가능하다. 그의 합성은 특히 상응하는 오르토-톨루이딘의 디아조화에 이어서 인다졸로의 고리화에 의해 기재된 바 있다 (예를 들어 문헌 [H. D. Porter and W. D. Peterson, Org. Syn., Coll. Vol. 3 (1955), 660] 또는 US 5444038 참조). 최근에, 오르토-플루오로벤즈알데히드의 히드라진 수화물과의 반응을 통한 중간체로서 적합한 치환된 인다졸의 합성이 기재된 바 있다 (예를 들어, 문헌 [R. C. Wheeler et al., Org. Process Res. Dev 2011, 15, 565] 참조, 관련 공개물에 대하여 또한 문헌 [K. Lukin et al., J. Org. Chem. 2006, 71, 8166] 참조). 둘 다의 공정은 아민 전구체, 예컨대 니트로 기를 특색으로 하는 인다졸을 전형적으로 산출하며, 이들은 환원에 의해 목적 인다졸-5-아민으로 용이하게 전환될 수 있다 (예를 들어 문헌 [J. Med. Chem. 2003, 46, 5663] 참조).
상기 합성 접근법의 예로서, 반응식 6은, R2a, R2b 및 R2c가 화학식 I에 대해 주어진 바와 같은 의미를 갖고 R2d가 -OR5를 나타내는 것인 화학식 IIa의 인다졸 중간체의 제조를 요약하며, 이는 화학식 II의 화합물의 하위세트를 구성한다. 황산 중 질산을 사용한 2-플루오로-4-히드록시벤즈알데히드 (XV, CAS-번호 348-27-6)의 니트로화로 상응하는 5-니트로-벤즈알데히드 (XVI)를 제공하며, 이를 우선적으로 승온에서, 적합한 용매, 예컨대 화학식 C1-C4-알킬-OH의 지방족 알콜, 예를 들어 에탄올 중 히드라진 수화물과 반응시킴으로써 후속적으로 고리화할 수 있다. 생성된 5-니트로-1H-인다졸-6-올 (XVII)은 적합한 용매 예컨대 시클릭 에테르 예를 들어 테트라히드로푸란 중에서 지방족 알콜 R5-OH, 적합한 트리알킬 또는 트리아릴 포스판, 예컨대 트리페닐포스판, 및 적합한 디알킬 아조디카르복실레이트, 예컨대 디이소프로필 아조디카르복실레이트와의 소위 미츠노부 반응 (Mitsunobu, O. Synthesis 1981, 1, 1-28)에 의해 화학선택적으로 O-알킬화되어 화학식 XVIII의 6-알콕시-5-니트로-(1H)-인다졸을 생성할 수 있으며, 이를 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된 환원 방법에 의해, 예를 들어 적합한 용매, 예컨대 메탄올, 에탄올 또는 테트라히드로푸란 중에서 팔라듐 / 목탄 촉매와의 반응에 의해 상응하는 화학식 IIa의 6-아미노인다졸 유도체로 환원시킬 수 있다.
<반응식 6> 2-플루오로-4-히드록시벤즈알데히드 (XV)로부터의 화학식 IIa의 아미노인다졸 합성단위체의 합성
유사한 방식으로, 반응식 7에 요약된 바와 같이, R2a, R2b 및 R2c가 화학식 I에 대해 주어진 바와 같은 의미를 갖고 R2d가 -N(R6)R7을 나타내는 것인, 화학식 II의 화합물의 또 다른 하위세트를 구성하는 화학식 IIb의 6-아미노 인다졸 유도체는 2-플루오로-4-트리플루오로메톡시벤즈알데히드 (XIX, CAS-번호 1227628-83-2)로부터 질산 및 황산과의 니트로화에 의해 제조되어 상응하는 니트로벤즈알데히드 (XX)를 제공할 수 있다. 반응식 6에 상기 제시된 바와 유사한 방식으로, (XX)를 우선적으로 승온에서 적합한 용매, 예컨대 N,N-디메틸 아세트아미드 중에서 히드라진 수화물과 반응시킴으로써 후속적으로 고리화하여 5-니트로-6-트리플루오로메톡시-1H-인다졸 (XXI)을 제공할 수 있다. (XXI)에 존재하는 트리플루오로메톡시 기를 디메틸 술폭시드 중에서, 우선적으로 승온에서 R6 및 R7이 화학식 I에 대해 주어진 바와 같은 의미를 갖는 것인 화학식 VIa의 아민에 의해 친핵성 치환시켜 화학식 XXII의 치환된 6-아미노-5-니트로 인다졸 유도체를 제공하며, 이를 다시 상기 기재된 바와 같이 화학식 IIb의 상응하는 디아미노 인다졸 유도체로 환원할 수 있다. 주목할만하게, 상업적 6-할로-5-니트로-1H-인다졸, 예컨대 6-클로로-5-니트로-1H-인다졸 (CAS-번호 101420-98-8)은 5-니트로-6-트리플루오로메톡시-1H-인다졸 (XXI)에 대해 상기 기재된 바와 유사한 방식으로 사용될 수 있다.
<반응식 7> 2-플루오로-4-트리플루오로메톡시벤즈알데히드 (XIX)로부터의 화학식 IIb의 아미노인다졸 합성단위체의 합성
(XXI)에 존재하는 트리플루오로메톡시 기의 상기 언급된 친핵성 치환에서의 티올 H-SR6, 또는 그의 알칼리 염에 의한 아민 HN(R6)R7의 대체는 반응식 8에 요약된 바와 같은 화학식 II의 화합물의 또 다른 하위세트를 나타내는 화학식 IIc의 6-알킬티오인다졸 유도체의 제조를 가능하게 한다. 상기 아민 HN(R6)R7, 유사 티올 H-SR6 및 그의 알칼리 염은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있고, 폭넓게 상업적으로 입수가능하다.
<반응식 8> 화학식 XXI의 인다졸 중간체로부터의 화학식 IIc의 아미노인다졸 합성단위체의 합성
임의로, 화학식 IIa, IIb, IIc, XVII, XVIII, XXI 및 XXII의 인다졸 중간체는 위치 1에서 적합한 보호기, 예컨대 예를 들어 벤질-, 알릴-, 알릴옥시카르보닐- 또는 C1-C6-알콕시카르보닐- 기에 의해 일시적으로 보호될 수 있다.
실험 섹션
하기 표는 본 단락 및 실시예 섹션에 사용된 약어를 나열한다.
실시예
실시예 및 중간체의 화학적 명명은 ACD/LABS (배치 버전 12.01.)에 의해 ACD 소프트웨어를 사용하여 수행되었다.
실시예 1
(7S)-4-(1H-인다졸-5-일아미노)-N,N-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드
191.5 mg (524 μmol) (7S)-4-(1H-인다졸-5-일아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (중간체 실시예 1a에 따라 제조됨), 5.84 mL N,N-디메틸포름아미드, 548 μL N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민, 1.57 mL N-메틸메탄아민 (테트라히드로푸란 중 2M 용액) 및 624 μL 2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스피난 2,4,6-트리옥시드 용액 (N,N-디메틸포름아미드 중 50%)을 포함하는 혼합물을 23℃에서 밤새 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 56.3 mg (26%)을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.77 (1H), 2.06 (1H), 2.87 (3H), 2.92 (2H), 3.09 (3H), 3.11-3.34 (3H), 7.46-7.53 (2H), 7.98 (1H), 8.04 (1H), 8.18 (1H), 8.30 (1H), 13.00 (1H) ppm.
실시예 1a
(7S)-4-(1H-인다졸-5-일아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산
3.64 g (9.25 mmol) 에틸 (7S)-4-(1H-인다졸-5-일아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실레이트 (중간체 실시예 1b에 따라 제조됨), 160 mL 테트라히드로푸란, 40 mL 메탄올 및 55.5 mL 수산화리튬 용액 (물 중 1M)을 포함하는 혼합물을 23℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 염산을 사용하여 산성화시키고, 100 mL 디클로로메탄을 첨가하고, 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물 3.33 g (90%)을 수득하였다.
실시예 1b
에틸 (7S)-4-(1H-인다졸-5-일아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실레이트
5.00 g (16.85 mmol) 에틸 (7S)-4-클로로-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실레이트 (중간체 실시예 1c에 따라 제조됨), 2.13 g 1H-인다졸-5-아민 및 125 mL 에탄올을 포함하는 혼합물을 환류 하에 밤새 가열하였다. 1.0 mL 트리에틸아민을 첨가하고, 용매를 제거하였다. 잔류물을 뜨거운 메탄올 중에 용해시키고, 디클로로메탄을 첨가하고, 혼합물을 23℃에서 교반하였다. 형성된 침전물을 수집하여 표제 화합물 5.06 g (76%)을 수득하였다.
실시예 1c
에틸 (7S)-4-클로로-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실레이트
27.6 g (64.6 mmol) (4S,5R)-3-{[(7S)-4-클로로-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일]카르보닐}-4-메틸-5-페닐-1,3-옥사졸리딘-2-온 (중간체 실시예 1d에 따라 제조됨), 830 mL 에탄올 및 24.4 mL 티타늄(4+) 테트라에탄올레이트를 포함하는 혼합물을 20시간 동안 환류하였다. 1.4 L 에틸 아세테이트 및 18 mL 물을 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 실리카 겔을 첨가하고, 교반을 10분 동안 계속하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 용매를 제거하고, 잔류물을 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 18.8 g (93%)을 수득하였다.
실시예 1d
(4S,5R)-3-{[(7S)-4-클로로-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일]카르보닐}-4-메틸-5-페닐-1,3-옥사졸리딘-2-온 (A) 및 (4S,5R)-3-{[(7R)-4-클로로-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일]카르보닐}-4-메틸-5-페닐-1,3-옥사졸리딘-2-온 (B)
428 mL 테트라히드로푸란 중 26.8 g (4S,5R)-4-메틸-5-페닐-1,3-옥사졸리딘-2-온의 용액에 -78℃에서 70 mL n-부틸리튬 (헥산 중 2.5 M)을 첨가하고, 혼합물을 -60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 428 mL 테트라히드로푸란 중 45.8 g (159 mmol) 4-클로로-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7(RS)-카르보닐 클로라이드 (중간체 실시예 1e에 따라 제조됨)의 용액을 첨가하고, 교반을 -70℃에서 1시간 동안 계속하였다. 혼합물을 물에 붓고, 테트라히드로푸란을 제거하고, 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 디클로로메탄 중에 용해시켰다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음, 아세토니트릴을 첨가하였다. 디클로로메탄을 제거하고, 침전물을 여과하고, 아세토니트릴 및 디에틸에테르로 세척하여 27.6 g (38%)의 표제 화합물 A를 수득하였다. 모액으로부터 제2 침전물을 밤새 정치시켜 수득하여 25.5 g (35%)의 표제 화합물 B를 수득하였다.
실시예 1e
4-클로로-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7(RS)-카르보닐 클로라이드
42.87 g (159 mmol) 4-클로로-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (중간체 실시예 1f에 따라 제조됨) 및 349 mL 티오닐 클로라이드를 포함하는 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 가열하였다. 시약을 제거하여 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 추가로 정제 없이 사용하였다.
실시예 1f
(RS)-4-클로로-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산
20.0 g (37.4 mmol) (RS)-에틸 4-클로로-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실레이트 (중간체 실시예 1g에 따라 제조됨)를 중간체 실시예 1a와 유사하게 변환하여 후처리 및 정제 후에 17.2 g (95%)의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 1g
(RS)-에틸 4-클로로-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실레이트
195 g (700.6 mmol) (RS)-에틸 4-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실레이트 (WO2005/10008에 따라 제조됨), 1.92 L 톨루엔, 195 mL N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 및 78.4 mL 옥시염화인을 포함하는 혼합물을 80℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 탄산수소나트륨 용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과 및 용매의 제거 후, 잔류물을 디이소프로필 에테르로부터 결정화하여 표제 화합물 120 g (58%)을 수득하였다.
실시예 2 (참조 실시예)
(7R)-4-(1H-인다졸-5-일아미노)-N,N-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드
192 mg (526 μmol) (7R)-4-(1H-인다졸-5-일아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (중간체 실시예 2a에 따라 제조됨)을 실시예 1과 유사하게 변환하여 후처리 및 정제 후에 99.2 mg (46%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.77 (1H), 2.06 (1H), 2.87 (3H), 2.92 (2H), 3.09 (3H), 3.11-3.34 (3H), 7.46-7.53 (2H), 7.98 (1H), 8.04 (1H), 8.18 (1H), 8.30 (1H), 13.00 (1H) ppm.
실시예 2a
(7R)-4-(1H-인다졸-5-일아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산
260.4 mg (662 μmol) 에틸 (7R)-4-(1H-인다졸-5-일아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실레이트 (중간체 실시예 2b에 따라 제조됨)를 중간체 실시예 1a와 유사하게 변환하여 후처리 및 정제 후에 201.7 mg (79%)의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 2b
에틸 (7R)-4-(1H-인다졸-5-일아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실레이트
350 mg (1.18 mmol) 에틸 (7R)-4-클로로-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실레이트 (중간체 실시예 2c에 따라 제조됨)를 중간체 실시예 1b와 유사하게 변환하여 후처리 및 정제 후에 270.3 mg (55%)의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 2c
에틸 (7R)-4-클로로-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실레이트
10.2 g (23.84 mmol) (4S,5R)-3-{[(7R)-4-클로로-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일]카르보닐}-4-메틸-5-페닐-1,3-옥사졸리딘-2-온 (중간체 실시예 1d에 따라 제조됨)을 중간체 실시예 1c와 유사하게 변환하여 후처리 및 정제 후에 6.77 g (91%)의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 3
아제티딘-1-일[(7S)-4-(1H-인다졸-5-일아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일]메타논
91 mg (249 μmol) (7S)-4-(1H-인다졸-5-일아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (중간체 실시예 1a에 따라 제조됨)을 실시예 1과 유사하게 아제티딘을 사용하여 변환하여 후처리 및 정제 후에 78.5 mg (74%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.75 (1H), 2.04 (1H), 2.21 (2H), 2.72 (1H), 2.89 (2H), 3.16 (1H), 3.28 (1H), 3.88 (2H), 4.17-4.29 (2H), 7.46-7.53 (2H), 7.98 (1H), 8.04 (1H), 8.18 (1H), 8.30 (1H), 13.00 (1H) ppm.
실시예 4
(7S)-N-에틸-4-(1H-인다졸-5-일아미노)-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드
91 mg (249 μmol) (7S)-4-(1H-인다졸-5-일아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (중간체 실시예 1a에 따라 제조됨)을 실시예 1과 유사하게 N-메틸에탄아민을 사용하여 변환하여 후처리 및 정제 후에 40.7 mg (38%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.02+1.14 (3H), 1.78 (1H), 2.04 (1H), 2.84+3.06 (3H), 2.86-3.50 (7H), 7.45-7.54 (2H), 7.98 (1H), 8.05 (1H), 8.19 (1H), 8.30 (1H), 13.02 (1H) ppm.
실시예 5
(7S)-4-(1H-인다졸-5-일아미노)-N-메틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드
91 mg (249 μmol) (7S)-4-(1H-인다졸-5-일아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (중간체 실시예 1a에 따라 제조됨)을 실시예 1과 유사하게 2,2,2-트리플루오로-N-메틸에탄아민을 사용하여 변환하여 후처리 및 정제 후에 67.6 mg (56%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.80 (1H), 2.10 (1H), 2.97+3.22 (3H), 2.95 (2H), 3.15-3.29 (3H), 4.14-4.60 (2H), 7.45-7.54 (2H), 7.97 (1H), 8.05 (1H), 8.21 (1H), 8.30 (1H), 13.03 (1H) ppm.
실시예 6
(7S)-4-(1H-인다졸-5-일아미노)-N-메틸-N-(3,3,3-트리플루오로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드
91 mg (249 μmol) (7S)-4-(1H-인다졸-5-일아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (중간체 실시예 1a에 따라 제조됨)을 실시예 1과 유사하게 3,3,3-트리플루오로-N-메틸프로판-1-아민을 사용하여 변환하여 후처리 및 정제 후에 91.4 mg (74%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.78 (1H), 2.05 (1H), 2.45-2.75 (2H), 2.87+3.11 (3H), 2.93 (2H), 3.04-3.30 (3H), 3.46-3.70 (2H), 7.46-7.53 (2H), 7.98 (1H), 8.04 (1H), 8.19 (1H), 8.30 (1H), 13.01 (1H) ppm.
실시예 7
(7S)-4-(1H-인다졸-5-일아미노)-N-메틸-N-(프로판-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드
91 mg (249 μmol) (7S)-4-(1H-인다졸-5-일아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (중간체 실시예 1a에 따라 제조됨)을 실시예 1과 유사하게 N-메틸프로판-2-아민을 사용하여 변환하여 후처리 및 정제 후에 63.4 mg (58%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.05+1.18 (6H), 1.80 (1H), 2.03 (1H), 2.70+2.90 (3H), 2.83-3.30 (5H), 4.26+4.72 (1H), 7.46-7.53 (2H), 7.98 (1H), 8.04 (1H), 8.17 (1H), 8.30 (1H), 13.01 (1H) ppm.
실시예 8
(7S)-N-에틸-4-(1H-인다졸-5-일아미노)-N-(프로판-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드
91 mg (249 μmol) (7S)-4-(1H-인다졸-5-일아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (중간체 실시예 1a에 따라 제조됨)을 실시예 1과 유사하게 N-에틸프로판-2-아민을 사용하여 변환하여 후처리 및 정제 후에 27.1 mg (24%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.02-1.23 (9H), 1.82 (1H), 2.01 (1H), 2.81-3.30 (7H), 4.22+4.56 (1H), 7.45-7.54 (2H), 7.98 (1H), 8.05 (1H), 8.18 (1H), 8.30 (1H), 13.01 (1H) ppm.
실시예 9
[(7S)-4-(1H-인다졸-5-일아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일](모르폴린-4-일)메타논
91 mg (249 μmol) (7S)-4-(1H-인다졸-5-일아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (중간체 실시예 1a에 따라 제조됨)을 실시예 1과 유사하게 모르폴린을 사용하여 변환하여 후처리 및 정제 후에 27.0 mg (24%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.80 (1H), 2.05 (1H), 2.86-3.02 (2H), 3.13-3.30 (3H), 3.43-3.65 (8H), 7.46-7.53 (2H), 7.98 (1H), 8.04 (1H), 8.18 (1H), 8.30 (1H), 13.01 (1H) ppm.
실시예 10
[(7S)-4-(1H-인다졸-5-일아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일][(1S,4S)-2-옥사-5-아자비시클로[2.2.1]헵트-5-일]메타논
91 mg (249 μmol) (7S)-4-(1H-인다졸-5-일아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (중간체 실시예 1a에 따라 제조됨)을 실시예 1과 유사하게 (1S,4S)-2-옥사-5-아자비시클로[2.2.1]헵탄을 사용하여 변환하여 후처리 및 정제 후에 64.7 mg (55%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.74-1.89 (3H), 2.05 (1H), 2.78-3.38 (6H), 3.54 (1H), 3.63-3.78 (2H), 4.60+4.65 (1H), 4.76+4.86 (1H), 7.46-7.53 (2H), 7.98 (1H), 8.04 (1H), 8.18 (1H), 8.30 (1H), 13.01 (1H) ppm.
실시예 11
[(7S)-4-(1H-인다졸-5-일아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일][(1R,4R)-2-옥사-5-아자비시클로[2.2.1]헵트-5-일]메타논
91 mg (249 μmol) (7S)-4-(1H-인다졸-5-일아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (중간체 실시예 1a에 따라 제조됨)을 실시예 1과 유사하게 (1R,4R)-2-옥사-5-아자비시클로[2.2.1]헵탄을 사용하여 변환하여 후처리 및 정제 후에 58.2 mg (50%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.74-1.90 (3H), 2.08 (1H), 2.74-3.36 (6H), 3.42-3.78 (3H), 4.60+4.66 (1H), 4.78+4.80 (1H), 7.46-7.54 (2H), 7.98 (1H), 8.05 (1H), 8.19 (1H), 8.30 (1H), 13.01 (1H) ppm.
실시예 12
[(7S)-4-(1H-인다졸-5-일아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일](2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵트-6-일)메타논
91 mg (249 μmol) (7S)-4-(1H-인다졸-5-일아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (중간체 실시예 1a에 따라 제조됨)을 실시예 1과 유사하게 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄을 사용하여 변환하여 후처리 및 정제 후에 26.5 mg (23%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.74 (1H), 2.04 (1H), 2.70 (1H), 2.88 (2H), 3.08-3.28 (2H), 4.05 (2H), 4.41 (2H), 4.67 (4H), 7.45-7.54 (2H), 7.97 (1H), 8.04 (1H), 8.19 (1H), 8.30 (1H), 13.03 (1H) ppm.
실시예 13
(7S)-4-(1H-인다졸-5-일아미노)-N-(2-메톡시에틸)-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드
91 mg (249 μmol) (7S)-4-(1H-인다졸-5-일아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (중간체 실시예 1a에 따라 제조됨)을 실시예 1과 유사하게 2-메톡시-N-메틸에탄아민을 사용하여 변환하여 후처리 및 정제 후에 79.5 mg (70%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.78 (1H), 2.05 (1H), 2.84-2.99 (2H), 2.87+3.12 (3H), 3.11-3.29 (3H), 3.25+3.27 (3H), 3.41-3.53 (3H), 3.59 (1H), 7.46-7.53 (2H), 7.98 (1H), 8.04 (1H), 8.18 (1H), 8.30 (1H), 13.01 (1H) ppm.
실시예 14
[(7S)-4-(1H-인다졸-5-일아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일](4-메틸피페라진-1-일)메타논
91 mg (249 μmol) (7S)-4-(1H-인다졸-5-일아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (중간체 실시예 1a에 따라 제조됨)을 실시예 1과 유사하게 1-메틸피페라진을 사용하여 변환하여 후처리 및 정제 후에 67.6 mg (58%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.82 (1H), 2.05 (1H), 2.21 (3H), 2.28 (2H), 2.35 (2H), 2.89 (1H), 2.99 (1H), 3.14-3.30 (3H), 3.51 (2H), 3.57 (2H), 7.49 (1H), 7.53 (1H), 8.00 (1H), 8.06 (1H), 8.20 (1H), 8.32 (1H), 13.04 (1H) ppm.
실시예 15 (참조 실시예)
[(7R)-4-(1H-인다졸-5-일아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일](4-메틸피페라진-1-일)메타논
100 mg (274 μmol) (7R)-4-(1H-인다졸-5-일아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (중간체 실시예 2a에 따라 제조됨)을 실시예 1과 유사하게 1-메틸피페라진을 사용하여 변환하여 후처리 및 정제 후에 86.0 mg (67%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.82 (1H), 2.05 (1H), 2.21 (3H), 2.28 (2H), 2.35 (2H), 2.89 (1H), 2.99 (1H), 3.14-3.30 (3H), 3.51 (2H), 3.57 (2H), 7.49 (1H), 7.53 (1H), 8.00 (1H), 8.06 (1H), 8.20 (1H), 8.32 (1H), 13.04 (1H) ppm.
실시예 16
(7S)-4-(1H-인다졸-5-일아미노)-N,N-비스(2-메톡시에틸)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드
91 mg (249 μmol) (7S)-4-(1H-인다졸-5-일아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (중간체 실시예 1a에 따라 제조됨)을 실시예 1과 유사하게 2-메톡시-N-(2-메톡시에틸)에탄아민을 사용하여 변환하여 후처리 및 정제 후에 73.1 mg (58%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.79 (1H), 2.03 (1H), 2.84-2.99 (2H), 3.13-3.28 (3H), 3.25 (3H), 3.27 (3H), 3.36-3.55 (6H), 3.61 (2H), 7.46-7.54 (2H), 7.98 (1H), 8.04 (1H), 8.18 (1H), 8.30 (1H), 13.01 (1H) ppm.
실시예 17
(3-히드록시-3-메틸아제티딘-1-일)[(7S)-4-(1H-인다졸-5-일아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일]메타논
91 mg (249 μmol) (7S)-4-(1H-인다졸-5-일아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (중간체 실시예 1a에 따라 제조됨)을 실시예 1과 유사하게 3-메틸아제티딘-3-올을 사용하여 변환하여 후처리 및 정제 후에 84.0 mg (78%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.39 (3H), 1.76 (1H), 2.05 (1H), 2.76 (1H), 2.90 (2H), 3.17 (1H), 3.27 (1H), 3.67-3.78 (2H), 3.98-4.14 (2H), 5.66 (1H), 7.45-7.54 (2H), 7.98 (1H), 8.04 (1H), 8.18 (1H), 8.30 (1H), 13.00 (1H) ppm.
실시예 18
(7S)-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-(1H-인다졸-5-일아미노)-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드
91 mg (249 μmol) (7S)-4-(1H-인다졸-5-일아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (중간체 실시예 1a에 따라 제조됨)을 실시예 1과 유사하게 2-메틸-1-(메틸아미노)프로판-2-올을 사용하여 변환하여 후처리 및 정제 후에 53.1 mg (45%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.03-1.16 (6H), 1.78 (1H), 2.02+2.10 (1H), 2.82-2.99 (2H), 2.95+3.20 (3H), 3.13-3.42 (5H), 4.50+4.58 (1H), 7.46-7.54 (2H), 7.98 (1H), 8.04 (1H), 8.13-8.23 (1H), 8.30 (1H), 13.01 (1H) ppm.
실시예 19
(7S)-N-에틸-N-(2-히드록시에틸)-4-(1H-인다졸-5-일아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드
91 mg (249 μmol) (7S)-4-(1H-인다졸-5-일아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (중간체 실시예 1a에 따라 제조됨)을 실시예 1과 유사하게 2-(에틸아미노)에탄올을 사용하여 변환하여 후처리 및 정제 후에 45.8 mg (40%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 0.98-1.10 (3H), 1.80 (1H), 2.03 (1H), 2.81-3.58 (11H), 4.68+4.86 (1H), 7.45-7.54 (2H), 7.98 (1H), 8.05 (1H), 8.19 (1H), 8.30 (1H), 13.02 (1H) ppm.
실시예 20
(7S)-4-[(6-메톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-N,N-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드
250 mg (632 μmol) (7S)-4-[(6-메톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (중간체 실시예 20a에 따라 제조됨)을 실시예 1과 유사하게 변환하여 후처리 및 정제 후에 212 mg (75%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.83 (1H), 2.14 (1H), 2.87 (3H), 2.89-2.98 (2H), 3.10 (3H), 3.14-3.28 (3H), 3.98 (3H), 7.09 (1H), 7.99 (1H), 8.21 (1H), 8.45 (1H), 8.77 (1H), 12.84 (1H) ppm.
실시예 20a
(7S)-4-[(6-메톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산
4.64 g (10.96 mmol) 에틸 (7S)-4-[(6-메톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실레이트 (중간체 실시예 20b에 따라 제조됨)를 중간체 실시예 1a와 유사하게 변환하여 후처리 및 정제 후에 4.33 g (95%)의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 20b
에틸 (7S)-4-[(6-메톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실레이트
4.65 g (15.68 mmol) 에틸 (7S)-4-클로로-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실레이트 (중간체 실시예 1c에 따라 제조됨)를 중간체 실시예 1b와 유사하게 6-메톡시-1H-인다졸-5-아민 (CAS-번호: 749223-61-8)을 사용하여 변환하여 후처리 및 정제 후에 4.64 g (63%)의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 21
아제티딘-1-일{(7S)-4-[(6-메톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일}메타논
150 mg (379 μmol) (7S)-4-[(6-메톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (중간체 실시예 20a에 따라 제조됨)을 실시예 1과 유사하게 아제티딘을 사용하여 변환하여 후처리 및 정제 후에 102 mg (59%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.80 (1H), 2.13 (1H), 2.22 (2H), 2.75 (1H), 2.89 (2H), 3.07-3.20 (1H), 3.25 (1H), 3.88 (2H), 3.98 (3H), 4.25 (2H), 7.08 (1H), 7.99 (1H), 8.21 (1H), 8.45 (1H), 8.77 (1H), 12.83 (1H) ppm.
실시예 22 (참조 실시예)
아제티딘-1-일{(7R)-4-[(6-메톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일}메타논
150 mg (379 μmol) (7R)-4-[(6-메톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (중간체 실시예 22a에 따라 제조됨)을 실시예 1과 유사하게 아제티딘을 사용하여 변환하여 후처리 및 정제 후에 63.3 mg (35%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.80 (1H), 2.13 (1H), 2.22 (2H), 2.75 (1H), 2.89 (2H), 3.07-3.20 (1H), 3.25 (1H), 3.88 (2H), 3.98 (3H), 4.25 (2H), 7.08 (1H), 7.99 (1H), 8.21 (1H), 8.45 (1H), 8.77 (1H), 12.83 (1H) ppm.
실시예 22a
(7R)-4-[(6-메톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산
4.03 g (9.52 mmol) 에틸 (7R)-4-[(6-메톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실레이트 (중간체 실시예 22b에 따라 제조됨)를 중간체 실시예 1a와 유사하게 변환하여 후처리 및 정제 후에 3.13 g (79%)의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 22b
에틸 (7R)-4-[(6-메톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실레이트
4.00 g (13.48 mmol) 에틸 (7R)-4-클로로-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실레이트 (중간체 실시예 2c에 따라 제조됨)를 중간체 실시예 1b와 유사하게 6-메톡시-1H-인다졸-5-아민을 사용하여 변환하여 후처리 및 정제 후에 4.03 g (67%)의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 23
{(7S)-4-[(6-메톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일}(피롤리딘-1-일)메타논
100 mg (253 μmol) (7S)-4-[(6-메톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (중간체 실시예 20a에 따라 제조됨)을 실시예 1과 유사하게 피롤리딘을 사용하여 변환하여 후처리 및 정제 후에 57.3 mg (48%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.76-1.94 (5H), 2.19 (1H), 2.90-3.01 (3H), 3.10-3.39 (4H), 3.57 (2H), 3.98 (3H), 7.08 (1H), 7.99 (1H), 8.22 (1H), 8.46 (1H), 8.78 (1H), 12.84 (1H) ppm.
실시예 24
(7S)-N-에틸-4-[(6-메톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드
150 mg (379 μmol) (7S)-4-[(6-메톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (중간체 실시예 20a에 따라 제조됨)을 실시예 1과 유사하게 N-메틸에탄아민을 사용하여 변환하여 후처리 및 정제 후에 136 mg (78%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.03+1.15 (3H), 1.84 (1H), 2.12 (1H), 2.85+3.07 (3H), 2.86-3.01 (2H), 3.09-3.54 (5H), 3.98 (3H), 7.08 (1H), 7.99 (1H), 8.21 (1H), 8.46 (1H), 8.78 (1H), 12.84 (1H) ppm.
실시예 25 (참조 실시예)
(7R)-N-에틸-4-[(6-메톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드
150 mg (379 μmol) (7R)-4-[(6-메톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (중간체 실시예 22a에 따라 제조됨)을 실시예 1과 유사하게 N-메틸에탄아민을 사용하여 변환하여 후처리 및 정제 후에 101 mg (58%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.03+1.15 (3H), 1.84 (1H), 2.12 (1H), 2.85+3.07 (3H), 2.86-3.01 (2H), 3.09-3.54 (5H), 3.98 (3H), 7.08 (1H), 7.99 (1H), 8.21 (1H), 8.46 (1H), 8.78 (1H), 12.84 (1H) ppm.
실시예 26
(7S)-4-[(6-메톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-N-메틸-N-(프로판-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드
150 mg (379 μmol) (7S)-4-[(6-메톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (중간체 실시예 20a에 따라 제조됨)을 실시예 1과 유사하게 N-메틸프로판-2-아민을 사용하여 변환하여 후처리 및 정제 후에 104 mg (58%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.05+1.18 (6H), 1.84 (1H), 2.11 (1H), 2.71+2.91 (3H), 2.83-3.28 (5H), 3.98 (3H), 4.29+4.72 (1H), 7.08 (1H), 7.99 (1H), 8.22 (1H), 8.46 (1H), 8.78 (1H), 12.85 (1H) ppm.
실시예 27 (참조 실시예)
(7R)-4-[(6-메톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-N-메틸-N-(프로판-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드
150 mg (379 μmol) (7R)-4-[(6-메톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (중간체 실시예 22a에 따라 제조됨)을 실시예 1과 유사하게 N-메틸프로판-2-아민을 사용하여 변환하여 후처리 및 정제 후에 91.7 mg (51%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.05+1.18 (6H), 1.84 (1H), 2.11 (1H), 2.71+2.91 (3H), 2.83-3.28 (5H), 3.98 (3H), 4.29+4.72 (1H), 7.08 (1H), 7.99 (1H), 8.22 (1H), 8.46 (1H), 8.78 (1H), 12.85 (1H) ppm.
실시예 28
{(7S)-4-[(6-메톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일}(모르폴린-4-일)메타논
150 mg (379 μmol) (7S)-4-[(6-메톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (중간체 실시예 20a에 따라 제조됨)을 실시예 1과 유사하게 모르폴린을 사용하여 변환하여 후처리 및 정제 후에 91.1 mg (49%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.85 (1H), 2.14 (1H), 2.85-3.04 (2H), 3.11-3.39 (3H), 3.44-3.68 (8H), 3.98 (3H), 7.08 (1H), 7.99 (1H), 8.21 (1H), 8.46 (1H), 8.76 (1H), 12.86 (1H) ppm.
실시예 29 (참조 실시예)
{(7R)-4-[(6-메톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일}(모르폴린-4-일)메타논
150 mg (379 μmol) (7R)-4-[(6-메톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (중간체 실시예 22a에 따라 제조됨)을 실시예 1과 유사하게 모르폴린을 사용하여 변환하여 후처리 및 정제 후에 80.0 mg (43%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.85 (1H), 2.14 (1H), 2.85-3.04 (2H), 3.11-3.39 (3H), 3.44-3.68 (8H), 3.98 (3H), 7.08 (1H), 7.99 (1H), 8.21 (1H), 8.46 (1H), 8.76 (1H), 12.86 (1H) ppm.
실시예 30
{(7S)-4-[(6-메톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일}[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]메타논
100 mg (253 μmol) (7S)-4-[(6-메톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (중간체 실시예 20a에 따라 제조됨)을 실시예 1과 유사하게 (3S)-3-메틸모르폴린을 사용하여 변환하여 후처리 및 정제 후에 70.4 mg (55%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.16+1.29 (3H), 1.82 (1H), 2.12 (1H), 2.83-4.49 (12H), 3.98 (3H), 7.09 (1H), 8.00 (1H), 8.22 (1H), 8.46 (1H), 8.78 (1H), 12.85 (1H) ppm.
실시예 31
{(7S)-4-[(6-메톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일}[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]메타논
100 mg (253 μmol) (7S)-4-[(6-메톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (중간체 실시예 20a에 따라 제조됨)을 실시예 1과 유사하게 (3R)-3-메틸모르폴린을 사용하여 변환하여 후처리 및 정제 후에 64.1 mg (50%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.15+1.31 (3H), 1.91 (1H), 2.11 (1H), 2.83-4.46 (12H), 3.98 (3H), 7.09 (1H), 7.99 (1H), 8.21 (1H), 8.46 (1H), 8.76 (1H), 12.85 (1H) ppm.
실시예 32
{(7S)-4-[(6-메톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일}(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵트-6-일)메타논
100 mg (253 μmol) (7S)-4-[(6-메톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (중간체 실시예 20a에 따라 제조됨)을 실시예 1과 유사하게 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄을 사용하여 변환하여 후처리 및 정제 후에 32.0 mg (25%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.79 (1H), 2.13 (1H), 2.74 (1H), 2.81-2.94 (2H), 3.08-3.19 (1H), 3.25 (1H), 3.98 (3H), 4.06 (2H), 4.38-4.46 (2H), 4.65-4.72 (4H), 7.09 (1H), 7.99 (1H), 8.20 (1H), 8.45 (1H), 8.76 (1H), 12.84 (1H) ppm.
실시예 33
{(7S)-4-[(6-메톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일}[(1S,4S)-2-옥사-5-아자비시클로[2.2.1]헵트-5-일]메타논
45.0 mg (114 μmol) (7S)-4-[(6-메톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (중간체 실시예 20a에 따라 제조됨)을 실시예 1과 유사하게 (1S,4S)-2-옥사-5-아자비시클로[2.2.1]헵탄을 사용하여 변환하여 후처리 및 정제 후에 35.8 mg (63%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.76-1.93 (3H), 2.14 (1H), 2.80-3.34 (6H), 3.54+3.65 (1H), 3.59+3.72 (1H), 3.77 (1H), 3.97 (3H), 4.61+4.77 (1H), 4.66+4.87 (1H), 7.08 (1H), 7.99 (1H), 8.20 (1H), 8.45 (1H), 8.75+8.78 (1H), 12.83 (1H) ppm.
실시예 34
{(7S)-4-[(6-메톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일}[(1R,4R)-2-옥사-5-아자비시클로[2.2.1]헵트-5-일]메타논
60 mg (152 μmol) (7S)-4-[(6-메톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (중간체 실시예 20a에 따라 제조됨)을 실시예 1과 유사하게 (1R,4R)-2-옥사-5-아자비시클로[2.2.1]헵탄을 사용하여 변환하여 후처리 및 정제 후에 44.5 mg (62%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.74-1.93 (3H), 2.17 (1H), 2.75-3.29 (6H), 3.49-3.79 (3H), 3.99 (3H), 4.61+4.78 (1H), 4.67+4.87 (1H), 7.09 (1H), 7.99 (1H), 8.23 (1H), 8.46 (1H), 8.79+8.81 (1H), 12.85 (1H) ppm.
실시예 35
1-({(7S)-4-[(6-메톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일}카르보닐)아제티딘-3-카르보니트릴
100 mg (253 μmol) (7S)-4-[(6-메톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (중간체 실시예 20a에 따라 제조됨)을 실시예 1과 유사하게 아제티딘-3-카르보니트릴를 사용하여 변환하여 후처리 및 정제 후에 20.0 mg (16%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.80 (1H), 2.16 (1H), 2.77 (1H), 2.82-3.01 (2H), 3.08-3.19 (1H), 3.25 (1H), 3.81 (1H), 3.97+3.99 (3H), 4.05 (1H), 4.19 (1H), 4.45-4.59 (2H), 7.09 (1H), 7.99 (1H), 8.21 (1H), 8.45 (1H), 8.76 (1H), 12.84 (1H) ppm.
실시예 36
(3-히드록시-3-메틸아제티딘-1-일){(7S)-4-[(6-메톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일}메타논
100 mg (253 μmol) (7S)-4-[(6-메톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (중간체 실시예 20a에 따라 제조됨)을 실시예 1과 유사하게 3-메틸아제티딘-3-올을 사용하여 변환하여 후처리 및 정제 후에 10.6 mg (9%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.40 (3H), 1.82 (1H), 2.13 (1H), 2.78 (1H), 2.90 (2H), 3.15 (1H), 3.25 (1H), 3.68-3.77 (2H), 3.98 (3H), 4.02-4.13 (2H), 5.65 (1H), 7.09 (1H), 7.99 (1H), 8.20 (1H), 8.45 (1H), 8.77 (1H), 12.84 (1H) ppm.
실시예 37
(7S)-N-(2-히드록시에틸)-4-[(6-메톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-N-(옥세탄-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드
100 mg (253 μmol) (7S)-4-[(6-메톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (중간체 실시예 20a에 따라 제조됨)을 실시예 1과 유사하게 2-(옥세탄-3-일아미노)에탄올을 사용하여 변환하여 후처리 및 정제 후에 14.3 mg (11%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.85 (1H), 2.04+2.17 (1H), 2.93 (2H), 3.02-3.68 (7H), 3.98 (3H), 4.49-4.92 (5H), 5.35 (1H), 7.09 (1H), 7.99 (1H), 8.22 (1H), 8.46 (1H), 8.77 (1H), 12.82 (1H) ppm.
실시예 38
(7S)-N-(2-히드록시에틸)-4-[(6-메톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드
150 mg (379 μmol) (7S)-4-[(6-메톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (중간체 실시예 20a에 따라 제조됨)을 실시예 1과 유사하게 2-(메틸아미노)에탄올을 사용하여 변환하여 후처리 및 정제 후에 153 mg (85%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.84 (1H), 2.15 (1H), 2.88+3.14 (3H), 2.92 (2H), 3.10-3.60 (8H), 3.97 (3H), 7.09 (1H), 7.99 (1H), 8.21 (1H), 8.45 (1H), 8.77 (1H), 12.84 (1H) ppm.
실시예 39 (참조 실시예)
(7R)-N-(2-히드록시에틸)-4-[(6-메톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드
150 mg (379 μmol) (7R)-4-[(6-메톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (중간체 실시예 22a에 따라 제조됨)을 실시예 1과 유사하게 2-(메틸아미노)에탄올을 사용하여 변환하여 후처리 및 정제 후에 118 mg (65%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.85 (1H), 2.15 (1H), 2.88+3.14 (3H), 2.93 (2H), 3.10-3.60 (8H), 3.98 (3H), 7.09 (1H), 7.99 (1H), 8.22 (1H), 8.45 (1H), 8.77 (1H), 12.84 (1H) ppm.
실시예 40
(7S)-N-에틸-N-(2-히드록시에틸)-4-[(6-메톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드
150 mg (379 μmol) (7S)-4-[(6-메톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (중간체 실시예 20a에 따라 제조됨)을 실시예 1과 유사하게 2-(에틸아미노)에탄올을 사용하여 변환하여 후처리 및 정제 후에 81.9 mg (44%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.04+1.15 (3H), 1.85 (1H), 2.13 (1H), 2.84-2.98 (2H), 3.01-3.58 (9H), 3.98 (3H), 4.66+4.83 (1H), 7.09 (1H), 7.99 (1H), 8.22 (1H), 8.46 (1H), 8.78 (1H), 12.84 (1H) ppm.
실시예 41 (참조 실시예)
(7R)-N-에틸-N-(2-히드록시에틸)-4-[(6-메톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드
150 mg (379 μmol) (7R)-4-[(6-메톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (중간체 실시예 22a에 따라 제조됨)을 실시예 1과 유사하게 2-(에틸아미노)에탄올을 사용하여 변환하여 후처리 및 정제 후에 47.8 mg (26%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.04+1.15 (3H), 1.85 (1H), 2.13 (1H), 2.84-2.98 (2H), 3.01-3.58 (9H), 3.98 (3H), 4.66+4.83 (1H), 7.09 (1H), 7.99 (1H), 8.22 (1H), 8.46 (1H), 8.78 (1H), 12.84 (1H) ppm.
실시예 42
(7S)-N-(2-히드록시에틸)-N-(2-메톡시에틸)-4-[(6-메톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드
150 mg (379 μmol) (7S)-4-[(6-메톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (중간체 실시예 20a에 따라 제조됨)을 실시예 1과 유사하게 2-[(2-메톡시에틸)아미노]에탄올을 사용하여 변환하여 후처리 및 정제 후에 144 mg (73%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.85 (1H), 2.13 (1H), 2.91 (2H), 3.13-3.73 (12H), 3.25+3.27 (3H), 3.98 (3H), 7.09 (1H), 7.99 (1H), 8.22 (1H), 8.46 (1H), 8.78 (1H), 12.84 (1H) ppm.
실시예 43 (참조 실시예)
(7R)-N-(2-히드록시에틸)-N-(2-메톡시에틸)-4-[(6-메톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드
150 mg (379 μmol) (7R)-4-[(6-메톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (중간체 실시예 22a에 따라 제조됨)을 실시예 1과 유사하게 2-[(2-메톡시에틸)아미노]에탄올을 사용하여 변환하여 후처리 및 정제 후에 75.1 mg (38%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.85 (1H), 2.13 (1H), 2.91 (2H), 3.13-3.73 (12H), 3.25+3.27 (3H), 3.98 (3H), 7.09 (1H), 7.99 (1H), 8.22 (1H), 8.46 (1H), 8.78 (1H), 12.84 (1H) ppm.
실시예 44
[3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일]{(7S)-4-[(6-메톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일}메타논
90 mg (228 μmol) (7S)-4-[(6-메톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (중간체 실시예 20a에 따라 제조됨)을 실시예 1과 유사하게 N,N-디메틸아제티딘-3-아민을 사용하여 변환하여 후처리 및 정제 후에 58.2 mg (51%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.81 (1H), 2.09 (6H), 2.14 (1H), 2.71-2.96 (3H), 3.00-3.25 (3H), 3.66 (1H), 3.88 (1H), 3.98 (3H), 4.04 (1H), 4.25 (1H), 7.08 (1H), 7.99 (1H), 8.21 (1H), 8.45 (1H), 8.78 (1H), 12.83 (1H) ppm.
실시예 45
[(3S)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]{(7S)-4-[(6-메톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일}메타논
90 mg (228 μmol) (7S)-4-[(6-메톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (중간체 실시예 20a에 따라 제조됨)을 실시예 1과 유사하게 (3S)-N,N-디메틸피롤리딘-3-아민을 사용하여 변환하여 후처리 및 정제 후에 20.1 mg (17%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.55-1.91 (2H), 1.96-2.22 (2H), 2.17 (6H), 2.55-3.25 (7H), 3.49-3.87 (3H), 3.98 (3H), 7.09 (1H), 7.99 (1H), 8.21 (1H), 8.46 (1H), 8.78 (1H), 12.83 (1H) ppm.
실시예 46
[4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일]{(7S)-4-[(6-메톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일}메타논
100 mg (253 μmol) (7S)-4-[(6-메톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (중간체 실시예 20a에 따라 제조됨)을 실시예 1과 유사하게 N,N-디메틸피페리딘-4-아민을 사용하여 변환하여 후처리 및 정제 후에 46.6 mg (35%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.20 (1H), 1.34 (1H), 1.71-1.94 (3H), 2.11 (1H), 2.17 (6H), 2.32 (1H), 2.61 (1H), 2.82-3.26 (6H), 3.97 (3H), 4.06 (1H), 4.41 (1H), 7.08 (1H), 7.99 (1H), 8.20 (1H), 8.45 (1H), 8.76 (1H), 12.85 (1H) ppm.
실시예 47
(4-{[2-(디메틸아미노)에틸](메틸)아미노}피페리딘-1-일){(7S)-4-[(6-메톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일}메타논
90 mg (228 μmol) (7S)-4-[(6-메톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (중간체 실시예 20a에 따라 제조됨)을 실시예 1과 유사하게 N,N,N'-트리메틸-N'-(피페리딘-4-일)에탄-1,2-디아민을 사용하여 변환하여 후처리 및 정제 후에 78.8 mg (58%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.23 (1H), 1.38 (1H), 1.64-1.93 (3H), 2.07-2.21 (10H), 2.23-2.32 (2H), 2.41-2.64 (4H), 2.83-3.26 (6H), 3.97 (3H), 4.08 (1H), 4.47 (1H), 7.08 (1H), 7.99 (1H), 8.20 (1H), 8.45 (1H), 8.77 (1H), 12.85 (1H) ppm.
실시예 48
{(7S)-4-[(6-메톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일}(4-메틸피페라진-1-일)메타논
100 mg (253 μmol) (7S)-4-[(6-메톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (중간체 실시예 20a에 따라 제조됨)을 실시예 1과 유사하게 1-메틸피페라진을 사용하여 변환하여 후처리 및 정제 후에 47.6 mg (37%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.85 (1H), 2.12 (1H), 2.20 (3H), 2.25-2.38 (4H), 2.85-3.01 (2H), 3.13-3.26 (3H), 3.50 (2H), 3.58 (2H), 3.98 (3H), 7.09 (1H), 7.99 (1H), 8.20 (1H), 8.45 (1H), 8.76 (1H), 12.84 (1H) ppm.
실시예 49
4-({(7S)-4-[(6-메톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일}카르보닐)-N,N-디메틸피페라진-1-카르복스아미드
100 mg (253 μmol) (7S)-4-[(6-메톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (중간체 실시예 20a에 따라 제조됨)을 실시예 1과 유사하게 N,N-디메틸피페라진-1-카르복스아미드를 사용하여 변환하여 후처리 및 정제 후에 53.0 mg (37%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.86 (1H), 2.14 (1H), 2.76 (6H), 2.85-2.99 (2H), 3.05-3.28 (7H), 3.52 (2H), 3.61 (2H), 3.97 (3H), 7.08 (1H), 7.99 (1H), 8.20 (1H), 8.45 (1H), 8.77 (1H), 12.85 (1H) ppm.
실시예 50
{4-[2-(디메틸아미노)에틸]피페라진-1-일}{(7S)-4-[(6-메톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일}메타논
100 mg (253 μmol) (7S)-4-[(6-메톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (중간체 실시예 20a에 따라 제조됨)을 실시예 1과 유사하게 N,N-디메틸-2-(피페라진-1-일)에탄아민을 사용하여 변환하여 후처리 및 정제 후에 70.3 mg (49%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.84 (1H), 2.10 (1H), 2.13 (6H), 2.28-2.47 (8H), 2.82-3.01 (2H), 3.10-3.26 (3H), 3.49 (2H), 3.57 (2H), 3.97 (3H), 7.08 (1H), 7.99 (1H), 8.20 (1H), 8.45 (1H), 8.76 (1H), 12.85 (1H) ppm.
실시예 51
(7S)-N-[2-(디메틸아미노)에틸]-4-[(6-메톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드
100 mg (253 μmol) (7S)-4-[(6-메톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (중간체 실시예 20a에 따라 제조됨)을 실시예 1과 유사하게 N,N,N'-트리메틸에탄-1,2-디아민을 사용하여 변환하여 후처리 및 정제 후에 61.4 mg (48%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.83 (1H), 2.13 (1H), 2.16+2.18 (6H), 2.34+2.42 (2H), 2.87+3.10 (3H), 2.91 (2H), 3.11-3.54 (5H), 3.97 (3H), 7.09 (1H), 7.99 (1H), 8.22 (1H), 8.46 (1H), 8.77 (1H), 12.86 (1H) ppm.
실시예 52
(7S)-N-[2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸]-4-[(6-메톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드
90 mg (228 μmol) (7S)-4-[(6-메톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (중간체 실시예 20a에 따라 제조됨)을 실시예 1과 유사하게 N,N,N2-트리메틸글리신아미드를 사용하여 변환하여 후처리 및 정제 후에 71.5 mg (60%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.85 (1H), 2.08+2.20 (1H), 2.78-2.98 (10H), 3.06-3.26 (4H), 3.96+3.99 (3H), 4.04-4.40 (2H), 7.09 (1H), 7.99 (1H), 8.19+8.22 (1H), 8.45 (1H), 8.75+8.79 (1H), 12.83 (1H) ppm.
실시예 53
(7S)-N-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-에틸-4-[(6-메톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드
100 mg (253 μmol) (7S)-4-[(6-메톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (중간체 실시예 20a에 따라 제조됨)을 실시예 1과 유사하게 N'-에틸-N,N-디메틸에탄-1,2-디아민을 사용하여 변환하여 후처리 및 정제 후에 51.2 mg (39%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.04+1.15 (3H), 1.86 (1H), 2.11 (1H), 2.16+2.18 (6H), 2.33+2.41 (2H), 2.83-3.53 (9H), 3.98 (3H), 7.08 (1H), 7.99 (1H), 8.21 (1H), 8.46 (1H), 8.78 (1H), 12.85 (1H) ppm.
실시예 54
(7S)-N-[3-(디메틸아미노)프로필]-4-[(6-메톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드
100 mg (253 μmol) (7S)-4-[(6-메톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (중간체 실시예 20a에 따라 제조됨)을 실시예 1과 유사하게 N'-에틸-N,N-디메틸에탄-1,2-디아민을 사용하여 변환하여 후처리 및 정제 후에 28.1 mg (20%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.54-1.92 (3H), 2.05-2.26 (9H), 2.85+3.09 (3H), 2.91 (2H), 3.11-3.49 (5H), 3.96+3.97 (3H), 7.08 (1H), 7.99 (1H), 8.20 (1H), 8.45 (1H), 8.77+8.78 (1H), 12.86 (1H) ppm.
실시예 55
(7S)-N-[3-(디메틸아미노)-3-옥소프로필]-4-[(6-메톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드
100 mg (253 μmol) (7S)-4-[(6-메톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (중간체 실시예 20a에 따라 제조됨)을 실시예 1과 유사하게 N,N,N3-트리메틸-베타-알라닌아미드를 사용하여 변환하여 후처리 및 정제 후에 42.4 mg (31%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.83 (1H), 2.13 (1H), 2.52+2.65 (2H), 2.80 (3H), 2.86+3.11 (3H), 2.92 (2H), 2.97 (3H), 3.13-3.73 (5H), 3.97 (3H), 7.08 (1H), 7.99 (1H), 8.21 (1H), 8.45 (1H), 8.77+8.78 (1H), 12.85 (1H) ppm.
실시예 56
(7S)-N-시클로프로필-N-[3-(디메틸아미노)-3-옥소프로필]-4-[(6-메톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드
90 mg (228 μmol) (7S)-4-[(6-메톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (중간체 실시예 20a에 따라 제조됨)을 실시예 1과 유사하게 N3-시클로프로필-N,N-디메틸-베타-알라닌아미드를 사용하여 변환하여 후처리 및 정제 후에 17.8 mg (14%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 0.81 (2H), 0.89 (2H), 1.84 (1H), 2.19 (1H), 2.54 (2H), 2.80 (3H), 2.87 (1H), 2.95 (2H), 2.98 (3H), 3.17 (1H), 3.28 (1H), 3.42-3.62 (3H), 3.97 (3H), 7.09 (1H), 7.99 (1H), 8.21 (1H), 8.46 (1H), 8.76 (1H), 12.84 (1H) ppm.
실시예 57
(7S)-N-(2-{[2-(디메틸아미노)에틸](메틸)아미노}에틸)-4-[(6-메톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드
90 mg (228 μmol) (7S)-4-[(6-메톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (중간체 실시예 20a에 따라 제조됨)을 실시예 1과 유사하게 N,N,N'-트리메틸-N'-[2-(메틸아미노)에틸]에탄-1,2-디아민을 사용하여 변환하여 후처리 및 정제 후에 73.5 mg (57%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.84 (1H), 2.05 (3H), 2.12 (3H), 2.20 (3H), 2.08-2.34 (4H), 2.37-2.46 (4H), 2.87+3.11 (3H), 3.07-3.56 (6H), 3.98 (3H), 7.09 (1H), 7.99 (1H), 8.21 (1H), 8.46 (1H), 8.78 (1H), 12.84 (1H) ppm.
실시예 58
(7S)-N-[3-(디메틸아미노)프로필]-N-(2-히드록시에틸)-4-[(6-메톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드
90 mg (228 μmol) (7S)-4-[(6-메톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (중간체 실시예 20a에 따라 제조됨)을 실시예 1과 유사하게 2-{[3-(디메틸아미노)프로필]아미노}에탄올을 사용하여 변환하여 후처리 및 정제 후에 47.5 mg (38%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.56-1.74 (2H), 1.86 (1H), 2.07-2.22 (9H), 2.86-3.02 (2H), 3.11-3.56 (9H), 3.98 (3H), 4.66+4.84 (1H), 7.09 (1H), 7.99 (1H), 8.22 (1H), 8.46 (1H), 8.78 (1H), 12.84 (1H) ppm.
실시예 59
(7S)-N,N-비스[3-(디메틸아미노)프로필]-4-[(6-메톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드
90 mg (228 μmol) (7S)-4-[(6-메톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (중간체 실시예 20a에 따라 제조됨)을 실시예 1과 유사하게 N'-[3-(디메틸아미노)프로필]-N,N-디메틸프로판-1,3-디아민을 사용하여 변환하여 후처리 및 정제 후에 64.3 mg (48%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.47-1.78 (4H), 1.87 (1H), 2.01-2.27 (17H), 2.82-3.03 (2H), 3.06-3.48 (7H), 3.97 (3H), 7.08 (1H), 7.99 (1H), 8.21 (1H), 8.46 (1H), 8.78 (1H), 12.86 (1H) ppm.
실시예 60
(7S)-N-[2-(디메틸아미노)에틸]-4-[(6-메톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-N-(피리딘-2-일메틸)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드
100 mg (253 μmol) (7S)-4-[(6-메톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (중간체 실시예 20a에 따라 제조됨)을 실시예 1과 유사하게 N,N-디메틸-N'-(피리딘-2-일메틸)에탄-1,2-디아민을 사용하여 변환하여 후처리 및 정제 후에 94.5 mg (64%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.71-2.00 (2H), 2.26-3.32 (7H), 2.34+2.57 (6H), 3.49-3.80 (2H), 3.95+3.99 (3H), 4.54-4.94 (2H), 7.09 (1H), 7.22-7.46 (2H), 7.78+7.85 (1H), 7.99 (1H), 8.16+8.25 (1H), 8.44+8.46 (1H), 8.52+8.61 (1H), 8.76+8.78 (1H) ppm.
실시예 61
(7S)-N-[2-(디메틸아미노)에틸]-4-[(6-메톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-N-(피리딘-3-일메틸)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드
100 mg (253 μmol) (7S)-4-[(6-메톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (중간체 실시예 20a에 따라 제조됨)을 실시예 1과 유사하게 N,N-디메틸-N'-(피리딘-3-일메틸)에탄-1,2-디아민을 사용하여 변환하여 후처리 및 정제 후에 47.1 mg (32%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.75-2.08 (2H), 2.15 (6H), 2.22 (1H), 2.41 (2H), 2.94-3.57 (6H), 3.97+3.98 (3H), 4.52-4.89 (2H), 7.09 (1H), 7.34-7.45 (1H), 7.62-7.72 (1H), 7.99 (1H), 8.17+8.23 (1H), 8.43-8.56 (3H), 8.76+8.79 (1H), 12.85 (1H) ppm.
실시예 62
(7S)-N-[2-(디메틸아미노)에틸]-4-[(6-메톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-N-(피리딘-4-일메틸)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드
100 mg (253 μmol) (7S)-4-[(6-메톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (중간체 실시예 20a에 따라 제조됨)을 실시예 1과 유사하게 N,N-디메틸-N'-(피리딘-4-일메틸)에탄-1,2-디아민을 사용하여 변환하여 후처리 및 정제 후에 5.5 mg (4%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.75-2.05 (2H), 2.15 (6H), 2.27 (1H), 2.42 (2H), 2.79-3.60 (6H), 3.95+3.98 (3H), 4.53-4.90 (2H), 7.07+7.09 (1H), 7.18-7.33 (2H), 7.99 (1H), 8.14+8.23 (1H), 8.43+8.46 (1H), 8.48-8.60 (2H), 8.75+8.79 (1H), 12.85 (1H) ppm.
실시예 63
(7S)-N-벤질-N-[3-(디메틸아미노)프로필]-4-[(6-메톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드
90 mg (228 μmol) (7S)-4-[(6-메톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (중간체 실시예 20a에 따라 제조됨)을 실시예 1과 유사하게 N'-벤질-N,N-디메틸프로판-1,3-디아민을 사용하여 변환하여 후처리 및 정제 후에 89.5 mg (66%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.56-1.81 (2H), 1.80-2.13 (2H), 2.05+2.08 (6H), 2.17 (2H), 2.76-3.47 (7H), 3.96+3.98 (3H), 4.44-4.85 (2H), 7.07+7.09 (1H), 7.20-7.42 (5H), 7.98+7.99 (1H), 8.16+8.23 (1H), 8.44+8.47 (1H), 8.76+8.80 (1H), 12.85 (1H) ppm.
실시예 64
(4S,5R)-3-({(7S)-4-[(6-메톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일}카르보닐)-4-메틸-5-페닐-1,3-옥사졸리딘-2-온
23 mg (54 μmol) (4S,5R)-3-{[(7S)-4-클로로-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일]카르보닐}-4-메틸-5-페닐-1,3-옥사졸리딘-2-온 (중간체 실시예 1d에 따라 제조됨)을 중간체 실시예 1b와 유사하게 6-메톡시-1H-인다졸-5-아민을 사용하여 변환하여 후처리 및 정제 후에 2.9 mg (9%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 0.80 (3H), 1.93 (1H), 2.37 (1H), 3.06 (2H), 3.24 (2H), 3.96 (4H), 4.88 (1H), 5.90 (1H), 7.09 (1H), 7.37-7.47 (5H), 7.99 (1H), 8.22 (1H), 8.46 (1H), 8.73 (1H), 12.84 (1H) ppm.
실시예 65
(7S)-N-(2,2-디플루오로에틸)-4-[(6-에톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드
150 mg (366 μmol) (7S)-4-[(6-에톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (중간체 실시예 65a에 따라 제조됨)을 실시예 1과 유사하게 2,2-디플루오로-N-메틸에탄아민을 사용하여 변환하여 후처리 및 정제 후에 70.8 mg (38%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.46 (3H), 1.87 (1H), 2.07 (1H), 2.85-3.02 (2H), 2.95+3.19 (3H), 3.16-3.29 (2H), 3.63-4.05 (2H), 4.20 (2H), 5.95 (1H), 6.13+6.28 (1H), 7.04 (1H), 7.99 (1H), 8.34 (1H), 8.52 (1H), 9.02 (1H), 12.82 (1H) ppm.
실시예 65a
(7S)-4-[(6-에톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산
328 mg (750 μmol) 에틸 (7S)-4-[(6-에톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실레이트 (중간체 실시예 65b에 따라 제조됨)를 중간체 실시예 1a와 유사하게 변환하여 후처리 및 정제 후에 264 mg (82%)의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 65b
에틸 (7S)-4-[(6-에톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실레이트
300 mg (1.01 mmol) 에틸 (7S)-4-클로로-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실레이트 (중간체 실시예 1c에 따라 제조됨)를 중간체 실시예 1b와 유사하게 6-에톡시-1H-인다졸-5-아민 (중간체 실시예 65c에 따라 제조됨)을 사용하여 변환하여 후처리 및 정제 후에 333 mg (68%)의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 65c
6-에톡시-1H-인다졸-5-아민
10.0 g (48.3 mmol) 6-에톡시-5-니트로-1H-인다졸 (공급업체: 안겐 케미칼스(Angene Chemicals), 홍콩 PO# 2343258 & 2374166)을 중간체 실시예 94b와 유사하게 변환하여 후처리 및 정제 후에 5.08 g (59%)의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 66
(7S)-4-[(6-에톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-N-메틸-N-(3,3,3-트리플루오로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드
75 mg (199 μmol) (7S)-4-클로로-N-메틸-N-(3,3,3-트리플루오로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드 (중간체 실시예 66a에 따라 제조됨)를 중간체 실시예 1b와 유사하게 6-에톡시-1H-인다졸-5-아민을 사용하여 변환하여 후처리 및 정제 후에 55 mg (53%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.46 (3H), 1.85 (1H), 2.07 (1H), 2.45-2.58 (2H), 2.87+3.12 (3H), 2.88-3.00 (2H), 3.08-3.28 (3H), 3.47-3.73 (2H), 4.21 (2H), 7.05 (1H), 7.99 (1H), 8.34 (1H), 8.52 (1H), 9.01 (1H), 12.80 (1H) ppm.
실시예 66a
(7S)-4-클로로-N-메틸-N-(3,3,3-트리플루오로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드
150 mg (558 μmol) (7S)-4-클로로-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (중간체 실시예 66b에 따라 제조됨)을 실시예 1과 유사하게 3,3,3-트리플루오로-N-메틸프로판-1-아민을 사용하여 변환하여 후처리 및 정제 후에 155 mg (74%)의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 66b
(7S)-4-클로로-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산
4.38 g (14.76 mmol) 에틸 (7S)-4-클로로-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실레이트 (중간체 실시예 1c에 따라 제조됨)를 중간체 실시예 1a와 유사하게 변환하여 후처리 및 정제 후에 3.87 g (93%)의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 67
{(7S)-4-[(6-에톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일}(피롤리딘-1-일)메타논
100 mg (244 μmol) (7S)-4-[(6-에톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (중간체 실시예 65a에 따라 제조됨)을 실시예 1과 유사하게 피롤리딘을 사용하여 변환하여 후처리 및 정제 후에 96.9 mg (81%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.46 (3H), 1.75-1.95 (5H), 2.10 (1H), 2.88-3.01 (3H), 3.16 (1H), 3.24-3.37 (3H), 3.49-3.61 (2H), 4.19 (2H), 7.04 (1H), 7.98 (1H), 8.33 (1H), 8.51 (1H), 9.01 (1H), 12.80 (1H) ppm.
실시예 68
1-({(7S)-4-[(6-에톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일}카르보닐)피페리딘-4-온
100 mg (244 μmol) (7S)-4-[(6-에톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (중간체 실시예 65a에 따라 제조됨)을 실시예 1과 유사하게 피페리딘-4-온을 사용하여 변환하여 후처리 및 정제 후에 66.8 mg (53%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.46 (3H), 1.90 (1H), 2.12 (1H), 2.35-2.56 (3H), 2.97 (2H), 3.18-3.41 (4H), 3.68-3.97 (4H), 4.20 (2H), 7.04 (1H), 7.99 (1H), 8.35 (1H), 8.52 (1H), 9.02 (1H), 12.82 (1H) ppm.
실시예 69 (참조 실시예)
1-({(7R)-4-[(6-에톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일}카르보닐)피페리딘-4-온
100 mg (244 μmol) (7R)-4-[(6-에톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (중간체 실시예 69a에 따라 제조됨)을 실시예 1과 유사하게 피페리딘-4-온을 사용하여 변환하여 후처리 및 정제 후에 3.7 mg (2%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.46 (3H), 1.90 (1H), 2.12 (1H), 2.35-2.56 (3H), 2.97 (2H), 3.18-3.41 (4H), 3.68-3.97 (4H), 4.20 (2H), 7.04 (1H), 7.99 (1H), 8.35 (1H), 8.52 (1H), 9.02 (1H), 12.82 (1H) ppm.
실시예 69a
(7R)-4-[(6-에톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산
331 mg (757 μmol) 에틸 (7R)-4-[(6-에톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실레이트 (중간체 실시예 69b에 따라 제조됨)를 중간체 실시예 1a와 유사하게 변환하여 후처리 및 정제 후에 260 mg (80%)의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 69b
에틸 (7R)-4-[(6-에톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실레이트
300 mg (1.01 mmol) 에틸 (7R)-4-클로로-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실레이트 (중간체 실시예 2c에 따라 제조됨)를 중간체 실시예 1b와 유사하게 6-에톡시-1H-인다졸-5-아민을 사용하여 변환하여 후처리 및 정제 후에 336 mg (68%)의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 70
{(7S)-4-[(6-에톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일}[(1S,4S)-2-옥사-5-아자비시클로[2.2.1]헵트-5-일]메타논
200 mg (488 μmol) (7S)-4-[(6-에톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (중간체 실시예 65a에 따라 제조됨)을 실시예 1과 유사하게 (1S,4S)-2-옥사-5-아자비시클로[2.2.1]헵탄을 사용하여 변환하여 후처리 및 정제 후에 70.0 mg (28%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.46 (3H), 1.74-1.97 (3H), 2.07 (1H), 2.79-3.38 (6H), 3.54 (1H), 3.62-3.78 (2H), 4.20 (2H), 4.61+4.66 (1H), 4.76+4.88 (1H), 7.05 (1H), 7.99 (1H), 8.33+8.36 (1H), 8.52 (1H), 9.01 (1H), 12.82 (1H) ppm.
실시예 71
{(7S)-4-[(6-에톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일}[(1R,4R)-2-옥사-5-아자비시클로[2.2.1]헵트-5-일]메타논
100 mg (244 μmol) (7S)-4-[(6-에톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (중간체 실시예 65a에 따라 제조됨)을 실시예 1과 유사하게 (1R,4R)-2-옥사-5-아자비시클로[2.2.1]헵탄을 사용하여 변환하여 후처리 및 정제 후에 55.9 mg (44%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.48 (3H), 1.79 (1H), 1.83-1.95 (2H), 2.09 (1H), 2.79-3.28 (6H), 3.46-3.78 (3H), 4.21 (2H), 4.61+4.67 (1H), 4.77+4.85 (1H), 7.06 (1H), 7.99 (1H), 8.33+8.35 (1H), 8.52 (1H), 9.01 (1H), 12.80 (1H) ppm.
실시예 72
{(7S)-4-[(6-에톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일}(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵트-6-일)메타논
250 mg (611 μmol) (7S)-4-[(6-에톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (중간체 실시예 65a에 따라 제조됨)을 실시예 1과 유사하게 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄을 사용하여 변환하여 후처리 및 정제 후에 170 mg (54%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.47 (3H), 1.82 (1H), 2.05 (1H), 2.75 (1H), 2.80-2.96 (2H), 3.14 (1H), 3.27 (1H), 4.05 (2H), 4.20 (2H), 4.35-4.49 (2H), 4.68 (4H), 7.05 (1H), 7.99 (1H), 8.33 (1H), 8.51 (1H), 9.00 (1H), 12.81 (1H) ppm.
실시예 73
(7S)-4-[(6-에톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-N-(2-히드록시에틸)-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드
100 mg (244 μmol) (7S)-4-[(6-에톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (중간체 실시예 65a에 따라 제조됨)을 실시예 1과 유사하게 2-(메틸아미노)에탄올을 사용하여 변환하여 후처리 및 정제 후에 12.2 mg (10%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.41-1.53 (3H), 1.86 (1H), 2.08 (1H), 2.87+3.13 (3H), 2.92 (2H), 3.09-3.58 (7H), 4.21 (2H), 4.65+4.82 (1H), 7.05 (1H), 7.99 (1H), 8.35 (1H), 8.52 (1H), 9.02 (1H), 12.80 (1H) ppm.
실시예 74
(7S)-4-[(6-에톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드
100 mg (244 μmol) (7S)-4-[(6-에톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (중간체 실시예 65a에 따라 제조됨)을 실시예 1과 유사하게 2-메틸-1-(메틸아미노)프로판-2-올을 사용하여 변환하여 후처리 및 정제 후에 20 mg (17%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.01-1.16 (6H), 1.41-1.54 (3H), 1.87 (1H), 2.08 (1H), 2.86-3.02 (2H), 2.95+3.20 (3H), 3.15-3.44 (5H), 4.22 (2H), 4.51+4.56 (1H), 7.06 (1H), 7.99 (1H), 8.36 (1H), 8.52 (1H), 9.02+9.03 (1H), 12.82 (1H) ppm.
실시예 75
[(3R,4R)-3,4-디히드록시피롤리딘-1-일]{(7S)-4-[(6-에톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일}메타논
32 mg (90 μmol) [(7S)-4-클로로-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일][(3R,4R)-3,4-디히드록시피롤리딘-1-일]메타논 (중간체 실시예 75a에 따라 제조됨)을 중간체 실시예 1b와 유사하게 6-에톡시-1H-인다졸-5-아민을 사용하여 변환하여 후처리 및 정제 후에 21.0 mg (45%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.46 (3H), 1.86 (1H), 2.07 (1H), 2.88-3.03 (3H), 3.17 (1H), 3.28 (2H), 3.40-3.51 (2H), 3.70 (1H), 3.93 (1H), 4.00 (1H), 4.20 (2H), 5.13 (1H), 5.17 (1H), 7.04 (1H), 7.98 (1H), 8.34 (1H), 8.51 (1H), 9.02 (1H), 12.80 (1H) ppm.
실시예 75a
[(7S)-4-클로로-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일][(3R,4R)-3,4-디히드록시피롤리딘-1-일]메타논
150 mg (558 μmol) (7S)-4-클로로-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (중간체 실시예 66b에 따라 제조됨)을 실시예 1과 유사하게 (3R,4R)-피롤리딘-3,4-디올을 사용하여 변환하여 후처리 및 정제 후에 32.2 mg (15%)의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 76
[(3S,4S)-3,4-디히드록시피롤리딘-1-일]{(7S)-4-[(6-에톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일}메타논
32 mg (90 μmol) [(7S)-4-클로로-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일][(3S,4S)-3,4-디히드록시피롤리딘-1-일]메타논 (중간체 실시예 76a에 따라 제조됨)을 중간체 실시예 1b와 유사하게 6-에톡시-1H-인다졸-5-아민을 사용하여 변환하여 후처리 및 정제 후에 26.4 mg (56%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.46 (3H), 1.86 (1H), 2.09 (1H), 2.90-3.00 (3H), 3.18 (1H), 3.26-3.36 (2H), 3.38-3.46 (2H), 3.74 (1H), 3.93 (1H), 4.00 (1H), 4.20 (2H), 5.11 (1H), 5.21 (1H), 7.05 (1H), 7.99 (1H), 8.34 (1H), 8.52 (1H), 9.01 (1H), 12.80 (1H) ppm.
실시예 76a
[(7S)-4-클로로-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일][(3S,4S)-3,4-디히드록시피롤리딘-1-일]메타논
150 mg (558 μmol) (7S)-4-클로로-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (중간체 실시예 66b에 따라 제조됨)을 실시예 1과 유사하게 (3S,4S)-피롤리딘-3,4-디올을 사용하여 변환하여 후처리 및 정제 후에 33.1 mg (15%)의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 77
(7S)-4-[(6-에톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-N,N-비스(2-히드록시에틸)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드
156 mg (438 μmol) (7S)-4-클로로-N,N-비스(2-히드록시에틸)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드 (중간체 실시예 77a에 따라 제조됨)을 중간체 실시예 1b와 유사하게 6-에톡시-1H-인다졸-5-아민을 사용하여 변환하여 후처리 및 정제 후에 15.6 mg (7%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.47 (3H), 1.87 (1H), 2.08 (1H), 2.92 (2H), 3.12-3.60 (11H), 4.21 (2H), 4.70 (1H), 4.84 (1H), 7.06 (1H), 7.99 (1H), 8.36 (1H), 8.52 (1H), 9.02 (1H), 12.82 (1H) ppm.
실시예 77a
(7S)-4-클로로-N,N-비스(2-히드록시에틸)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드
150 mg (558 μmol) (7S)-4-클로로-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (중간체 실시예 66b에 따라 제조됨)을 실시예 1과 유사하게 2,2'-이미노디에탄올을 사용하여 변환하여 후처리 및 정제 후에 195 mg (98%)의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 78
(7S)-N,N-디메틸-4-{[6-(프로판-2-일옥시)-1H-인다졸-5-일]아미노}-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드
2.91 g (6.87 mmol) (7S)-4-[(6-이소프로폭시-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (중간체 실시예 78a에 따라 제조됨)을 실시예 1과 유사하게 변환하여 후처리 및 정제 후에 2.31 g (71%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.40 (6H), 1.86 (1H), 2.08 (1H), 2.87 (3H), 2.93 (2H), 3.10 (3H), 3.16-3.29 (3H), 4.88 (1H), 7.11 (1H), 7.98 (1H), 8.36 (1H), 8.52 (1H), 9.06 (1H), 12.75 (1H) ppm.
실시예 78a
(7S)-4-[(6-이소프로폭시-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산
1.75 g (3.88 mmol) 에틸 (7S)-4-[(6-이소프로폭시-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실레이트 (중간체 실시예 78b에 따라 제조됨)를 중간체 실시예 1a와 유사하게 변환하여 후처리 및 정제 후에 1.48 g (86%)의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 78b
에틸 (7S)-4-[(6-이소프로폭시-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실레이트
930 mg (3.13 mmol) 에틸 (7S)-4-클로로-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실레이트 (중간체 실시예 1c에 따라 제조됨)를 중간체 실시예 1b와 유사하게 6-이소프로폭시-1H-인다졸-5-아민을 사용하여 변환하여 후처리 및 정제 후에 990 mg (63%)의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 79 (참조 실시예)
(7R)-N,N-디메틸-4-{[6-(프로판-2-일옥시)-1H-인다졸-5-일]아미노}-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드
1.22 g (4.11 mmol) (7R)-4-클로로-N,N-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드 (중간체 실시예 79a에 따라 제조됨)를 중간체 실시예 1b와 유사하게 6-이소프로폭시-1H-인다졸-5-아민을 사용하여 변환하여 후처리 및 정제 후에 985 mg (51%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.40 (6H), 1.86 (1H), 2.08 (1H), 2.87 (3H), 2.93 (2H), 3.10 (3H), 3.16-3.29 (3H), 4.88 (1H), 7.11 (1H), 7.98 (1H), 8.36 (1H), 8.52 (1H), 9.06 (1H), 12.75 (1H) ppm.
실시예 79a
(7R)-4-클로로-N,N-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드
3.00 g (11.16 mmol) (7R)-4-클로로-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (중간체 실시예 79b에 따라 제조됨)을 실시예 1과 유사하게 변환하여 후처리 및 정제 후에 2.43 g (70%)의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 79b
(7R)-4-클로로-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산
5.35 g (18.03 mmol) 에틸 (7R)-4-클로로-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실레이트 (중간체 실시예 2c에 따라 제조됨)를 중간체 실시예 1a와 유사하게 변환하여 후처리 및 정제 후에 4.69 g (92%)의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 80
(7S)-N-에틸-N-(프로판-2-일)-4-{[6-(프로판-2-일옥시)-1H-인다졸-5-일]아미노}-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드
300 mg (708 μmol) (7S)-4-[(6-이소프로폭시-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (중간체 실시예 78a에 따라 제조됨) 실시예 1과 유사하게 N-에틸프로판-2-아민을 사용하여 변환하여 후처리 및 정제 후에 106 mg (29%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.02-1.26 (9H), 1.40 (6H), 1.92 (1H), 2.04 (1H), 2.85-3.38 (7H), 4.26+4.54 (1H), 4.89 (1H), 7.11 (1H), 8.00 (1H), 8.40 (1H), 8.54 (1H), 9.06 (1H), 12.61 (1H) ppm.
실시예 81
(7S)-N-(2,2-디플루오로에틸)-N-메틸-4-{[6-(프로판-2-일옥시)-1H-인다졸-5-일]아미노}-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드
100 mg (236 μmol) (7S)-4-[(6-이소프로폭시-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (중간체 실시예 78a에 따라 제조됨)을 실시예 1과 유사하게 2,2-디플루오로-N-메틸에탄아민을 사용하여 변환하여 후처리 및 정제 후에 101 mg (81%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.41 (6H), 1.90 (1H), 2.10 (1H), 2.87-3.04 (2H), 2.95+3.19 (3H), 3.16-3.29 (3H), 3.63-4.02 (2H), 4.89 (1H), 6.13+6.27 (1H), 7.11 (1H), 7.98 (1H), 8.36 (1H), 8.53 (1H), 9.07 (1H), 12.75 (1H) ppm.
실시예 82 (참조 실시예)
(7R)-N-(2,2-디플루오로에틸)-N-메틸-4-{[6-(프로판-2-일옥시)-1H-인다졸-5-일]아미노}-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드
100 mg (236 μmol) (7R)-4-[(6-이소프로폭시-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (중간체 실시예 82a에 따라 제조됨)을 실시예 1과 유사하게 2,2-디플루오로-N-메틸에탄아민을 사용하여 변환하여 후처리 및 정제 후에 89.3 mg (72%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.41 (6H), 1.90 (1H), 2.10 (1H), 2.87-3.04 (2H), 2.95+3.19 (3H), 3.16-3.29 (3H), 3.63-4.02 (2H), 4.89 (1H), 6.13+6.27 (1H), 7.11 (1H), 7.98 (1H), 8.36 (1H), 8.53 (1H), 9.07 (1H), 12.75 (1H) ppm.
실시예 82a
(7R)-4-[(6-이소프로폭시-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산
552 mg (1.22 mmol) 에틸 (7R)-4-[(6-이소프로폭시-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실레이트 (중간체 실시예 82b에 따라 제조됨)를 중간체 실시예 1a와 유사하게 변환하여 후처리 및 정제 후에 461 mg (85%)의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 82b
에틸 (7R)-4-[(6-이소프로폭시-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실레이트
600 mg (2.02 mmol) 에틸 (7R)-4-클로로-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실레이트 (중간체 실시예 2c에 따라 제조됨)을 중간체 실시예 1b와 유사하게 6-이소프로폭시-1H-인다졸-5-아민 (중간체 실시예 82c에 따라 제조됨)을 사용하여 변환하여 후처리 및 정제 후에 556 mg (58%)의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 82c
6-이소프로폭시-1H-인다졸-5-아민
5.0 g (22.6 mmol) 6-이소프로폭시-5-니트로-1H-인다졸 (트락투스 케미칼스(Tractus chemicals)로부터 구입함, 홍콩; 뉴 테리토리스, 샤틴; 포 탄, 4951 오 푸이 완 스트리트; 유닛 5, 3/F 해리 인더스트리얼 빌딩; 이메일: contact@tractuschem.com), 100 mL 에탄올 및 601 mg 목탄 상 팔라듐 (10%)을 포함하는 혼합물을 수소의 분위기 하에 밤새 매우 교반하였다. 여과 및 용매의 제거 후, 잔류물을 디에틸 에테르로 세척하여 표제 화합물 3.64 g (80%)을 수득하였다.
실시예 83
[(7S)-4-{[6-(프로판-2-일옥시)-1H-인다졸-5-일]아미노}-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일](피롤리딘-1-일)메타논
100 mg (236 μmol) (7S)-4-[(6-이소프로폭시-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (중간체 실시예 78a에 따라 제조됨)을 실시예 1과 유사하게 피롤리딘을 사용하여 변환하여 후처리 및 정제 후에 102 mg (86%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.40 (6H), 1.74-1.95 (5H), 2.11 (1H), 2.90-3.04 (3H), 3.21 (1H), 3.31-3.38 (3H), 3.48-3.62 (2H), 4.88 (1H), 7.11 (1H), 7.98 (1H), 8.36 (1H), 8.52 (1H), 9.06 (1H), 12.75 (1H) ppm.
실시예 84
[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일][(7S)-4-{[6-(프로판-2-일옥시)-1H-인다졸-5-일]아미노}-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일]메타논
100 mg (236 μmol) (7S)-4-[(6-이소프로폭시-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (중간체 실시예 78a에 따라 제조됨)을 실시예 1과 유사하게 (3S)-3-메틸모르폴린을 사용하여 변환하여 후처리 및 정제 후에 74.0 mg (62%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.16+1.29 (3H), 1.40 (6H), 1.88 (1H), 2.05 (1H), 2.82-4.49 (12H), 4.88 (1H), 7.10 (1H), 7.98 (1H), 8.34 (1H), 8.52 (1H), 9.06 (1H), 12.77 (1H) ppm.
실시예 85
[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일][(7S)-4-{[6-(프로판-2-일옥시)-1H-인다졸-5-일]아미노}-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일]메타논
100 mg (236 μmol) (7S)-4-[(6-이소프로폭시-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (중간체 실시예 78a에 따라 제조됨)을 실시예 1과 유사하게 (3R)-3-메틸모르폴린을 사용하여 변환하여 후처리 및 정제 후에 84.4 mg (71%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.15+1.31 (3H), 1.40 (6H), 1.84-2.15 (2H), 2.79-4.47 (12H), 4.88 (1H), 7.10 (1H), 7.98 (1H), 8.36 (1H), 8.52 (1H), 9.07 (1H), 12.77 (1H) ppm.
실시예 86
(1S,4S)-2-옥사-5-아자비시클로[2.2.1]헵트-5-일[(7S)-4-{[6-(프로판-2-일옥시)-1H-인다졸-5-일]아미노}-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일]메타논
200 mg (472 μmol) (7S)-4-[(6-이소프로폭시-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (중간체 실시예 78a에 따라 제조됨)을 실시예 1과 유사하게 (1S,4S)-2-옥사-5-아자비시클로[2.2.1]헵탄을 사용하여 변환하여 후처리 및 정제 후에 192 mg (76%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.40 (6H), 1.75-1.97 (3H), 2.08 (1H), 2.83-3.05 (2H), 3.09-3.28 (3H), 3.52-3.78 (4H), 4.61+4.66 (1H), 4.76-4.92 (2H), 7.10 (1H), 7.98 (1H), 8.33+8.37 (1H), 8.52 (1H), 9.06 (1H), 12.75 (1H) ppm.
실시예 87
(1R,4R)-2-옥사-5-아자비시클로[2.2.1]헵트-5-일[(7S)-4-{[6-(프로판-2-일옥시)-1H-인다졸-5-일]아미노}-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일]메타논
60 mg (142 μmol) (7S)-4-[(6-이소프로폭시-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (중간체 실시예 78a에 따라 제조됨)을 실시예 1과 유사하게 (1R,4R)-2-옥사-5-아자비시클로[2.2.1]헵탄을 사용하여 변환하여 후처리 및 정제 후에 42.2 mg (56%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.42 (6H), 1.75-1.96 (3H), 2.11 (1H), 2.81-3.36 (9H), 4.61+4.67 (1H), 4.77+4.86 (1H), 4.89 (1H), 7.11 (1H), 7.99 (1H), 8.35+8.37 (1H), 8.53 (1H), 9.07 (1H), 12.76 (1H) ppm.
실시예 88
2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵트-6-일[(7S)-4-{[6-(프로판-2-일옥시)-1H-인다졸-5-일]아미노}-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일]메타논
100 mg (236 μmol) (7S)-4-[(6-이소프로폭시-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (중간체 실시예 78a에 따라 제조됨)을 실시예 1과 유사하게 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄을 사용하여 변환하여 후처리 및 정제 후에 38.3 mg (31%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.40 (6H), 1.84 (1H), 2.06 (1H), 2.70-2.97 (3H), 3.17 (1H), 3.28 (1H), 3.99-4.13 (2H), 4.41 (2H), 4.68 (4H), 4.88 (1H), 7.11 (1H), 7.99 (1H), 8.36 (1H), 8.52 (1H), 9.06 (1H), 12.77 (1H) ppm.
실시예 89 (참조 실시예)
2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵트-6-일[(7R)-4-{[6-(프로판-2-일옥시)-1H-인다졸-5-일]아미노}-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일]메타논
100 mg (236 μmol) (7R)-4-[(6-이소프로폭시-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (중간체 실시예 82a에 따라 제조됨)을 실시예 1과 유사하게 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄을 사용하여 변환하여 후처리 및 정제 후에 48.2 mg (38%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.40 (6H), 1.84 (1H), 2.06 (1H), 2.70-2.97 (3H), 3.17 (1H), 3.28 (1H), 3.99-4.13 (2H), 4.41 (2H), 4.68 (4H), 4.88 (1H), 7.11 (1H), 7.99 (1H), 8.36 (1H), 8.52 (1H), 9.06 (1H), 12.77 (1H) ppm.
실시예 90
(7S)-N-(2-히드록시에틸)-N-메틸-4-{[6-(프로판-2-일옥시)-1H-인다졸-5-일]아미노}-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드
100 mg (236 μmol) (7S)-4-[(6-이소프로폭시-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (중간체 실시예 78a에 따라 제조됨)을 실시예 1과 유사하게 2-(메틸아미노)에탄올을 사용하여 변환하여 후처리 및 정제 후에 66.1 mg (55%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.40 (6H), 1.88 (1H), 2.10 (1H), 2.87+3.14 (3H), 2.94 (2H), 3.13-3.59 (7H), 4.65+4.82 (1H), 4.89 (1H), 7.11 (1H), 7.99 (1H), 8.37 (1H), 8.53 (1H), 9.07 (1H), 12.76 (1H) ppm.
실시예 91
(7S)-N,N-비스(2-히드록시에틸)-4-{[6-(프로판-2-일옥시)-1H-인다졸-5-일]아미노}-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드
64 mg (151 μmol) (7S)-4-[(6-이소프로폭시-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (중간체 실시예 78a에 따라 제조됨)을 실시예 1과 유사하게 2,2'-이미노디에탄올을 사용하여 변환하여 후처리 및 정제 후에 40.0 mg (49%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.41 (6H), 1.89 (1H), 2.10 (1H), 2.94 (2H), 3.13-3.60 (11H), 4.68 (1H), 4.82 (1H), 4.89 (1H), 7.11 (1H), 7.99 (1H), 8.37 (1H), 8.53 (1H), 9.07 (1H), 12.75 (1H) ppm.
실시예 92
[(3S,4S)-3,4-디히드록시피롤리딘-1-일][(7S)-4-{[6-(프로판-2-일옥시)-1H-인다졸-5-일]아미노}-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일]메타논
70 mg (165 μmol) (7S)-4-[(6-이소프로폭시-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (중간체 실시예 78a에 따라 제조됨)을 실시예 1과 유사하게 (3S,4S)-피롤리딘-3,4-디올을 사용하여 변환하여 후처리 및 정제 후에 25.7 mg (29%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.41 (6H), 1.88 (1H), 2.09 (1H), 2.87-3.07 (3H), 3.14-3.49 (5H), 3.74 (1H), 3.92 (1H), 3.99 (1H), 4.88 (1H), 5.14 (1H), 5.24 (1H), 7.11 (1H), 7.99 (1H), 8.37 (1H), 8.53 (1H), 9.07 (1H), 12.78 (1H) ppm.
실시예 93
[(3R,4R)-3,4-디히드록시피롤리딘-1-일][(7S)-4-{[6-(프로판-2-일옥시)-1H-인다졸-5-일]아미노}-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일]메타논
70 mg (165 μmol) (7S)-4-[(6-이소프로폭시-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (중간체 실시예 78a에 따라 제조됨)을 실시예 1과 유사하게 (3R,4R)-피롤리딘-3,4-디올을 사용하여 변환하여 후처리 및 정제 후에 23.2 mg (26%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.41 (6H), 1.89 (1H), 2.09 (1H), 2.88-3.05 (3H), 3.15-3.51 (5H), 3.70 (1H), 3.92 (1H), 4.00 (1H), 4.88 (1H), 5.12 (1H), 5.17 (1H), 7.11 (1H), 7.98 (1H), 8.37 (1H), 8.53 (1H), 9.07 (1H), 12.75 (1H) ppm.
실시예 94
(7S)-N,N-디메틸-4-[(6-프로폭시-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드
81.2 mg (275 μmol) (7S)-4-클로로-N,N-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드 (중간체 실시예 94a에 따라 제조됨)를 중간체 실시예 1b와 유사하게 6-프로폭시-1H-인다졸-5-아민 (중간체 실시예 94b에 따라 제조됨)을 사용하여 변환하여 후처리 및 정제 후에 59.0 mg (44%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.03 (3H), 1.75-1.92 (3H), 2.06 (1H), 2.87 (3H), 2.92 (3H), 3.09 (3H), 3.13-3.31 (2H), 4.10 (2H), 7.05 (1H), 7.99 (1H), 8.32 (1H), 8.51 (1H), 8.99 (1H), 12.82 (1H) ppm.
실시예 94a
(7S)-4-클로로-N,N-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드
372 mg (1.38 mmol) (7S)-4-클로로-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (중간체 실시예 66b에 따라 제조됨)을 실시예 1과 유사하게 변환하여 후처리 및 정제 후에 308 mg (75%)의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 94b
6-프로폭시-1H-인다졸-5-아민
500 mg (2.28 mmol) 6-(알릴옥시)-5-니트로-1H-인다졸 (중간체 실시예 94c에 따라 제조됨), 50 mL 에탄올 및 40 mg 목탄 상 팔라듐 (10%)을 포함하는 혼합물을 23℃에서 수소의 분위기 하에 5시간 동안 진탕시켰다. 촉매 및 용매를 제거하여 표제 화합물 430 mg (99%)을 수득하였다.
실시예 94c
6-(알릴옥시)-5-니트로-1H-인다졸
4.50 g (25.12 mmol) 5-니트로-1H-인다졸-6-올 (중간체 실시예 94d에 따라 제조됨), 1.71 mL 프로프-2-엔-1-올, 7.91 g 트리페닐포스판 및 100 mL 테트라히드로푸란을 포함하는 혼합물에 5.92 mL 디이소프로필 아조디카르복실레이트를 3℃에서 첨가하였다. 혼합물을 23℃에서 밤새 교반하고, 농축시키고, 잔류물을 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 2.65 g (48%)을 수득하였다.
실시예 94d
5-니트로-1H-인다졸-6-올
5.00 g (27.0 mmol) 2-플루오로-4-히드록시-5-니트로벤즈알데히드 (중간체 실시예 94e에 따라 제조됨), 100 mL 에탄올 및 6.57 mL 히드라진 수화물을 포함하는 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 염산을 사용하여 산성화시키고, 에틸 아세테이트를 첨가하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 염산, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과 및 용매의 제거 후, 표제 화합물 2.33 g (48%)을 수득하였다.
실시예 94e
2-플루오로-4-히드록시-5-니트로벤즈알데히드
300 mL 진한 황산 중 50.0 g (357 mmol) 2-플루오로-4-히드록시벤즈알데히드 (CAS-번호: 348-27-6)의 용액을 -15℃로 냉각시켰다. 22.5 mL 질산 (65%) 및 68.5 mL 황산을 포함하는 혼합물을 천천히 첨가하였다. 1시간 후, 혼합물을 빙수에 부었다. 침전물을 여과하고, 물 및 헥산으로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물 60.0 g (91%)을 수득하였다.
실시예 95
(3-히드록시-3-메틸아제티딘-1-일){(7S)-4-[(6-프로폭시-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일}메타논
100 mg (236 μmol) (7S)-4-[(6-프로폭시-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (중간체 실시예 95a에 따라 제조됨)을 실시예 1과 유사하게 3-메틸아제티딘-3-올을 사용하여 변환하여 후처리 및 정제 후에 8.2 mg (7%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.06 (3H), 1.39 (3H), 1.81-1.92 (3H), 2.06 (1H), 2.80 (1H), 2.84-2.97 (2H), 3.19 (2H), 3.69-3.78 (2H), 4.00-4.15 (4H), 7.08 (1H), 7.99 (1H), 8.31 (1H), 8.51 (1H), 8.99 (1H), 12.81 (1H) ppm.
실시예 95a
(7S)-4-[(6-프로폭시-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산
475 mg (1.05 mmol) 에틸 (7S)-4-[(6-프로폭시-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실레이트 (중간체 실시예 95b에 따라 제조됨)을 중간체 실시예 1a와 유사하게 변환하여 후처리 및 정제 후에 415 mg (93%)의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 95b
에틸 (7S)-4-[(6-프로폭시-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실레이트
500 mg (1.69 mmol) 에틸 (7S)-4-클로로-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실레이트 (중간체 실시예 1c에 따라 제조됨)를 중간체 실시예 1b와 유사하게 6-프로폭시-1H-인다졸-5-아민 (중간체 실시예 94b에 따라 제조됨)을 사용하여 변환하여 후처리 및 정제 후에 480 mg (63%)의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 96
(7S)-4-[(6-히드록시-1H-인다졸-5-일)아미노]-N,N-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드
145 mg (490 μmol) (7S)-4-클로로-N,N-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드 (중간체 실시예 94a에 따라 제조됨)를 중간체 실시예 1b와 유사하게 5-아미노-1H-인다졸-6-올 (중간체 실시예 96a에 따라 제조됨)을 사용하여 변환하여 후처리 및 정제 후에 108 mg (54%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.82 (1H), 2.09 (1H), 2.87 (3H), 2.90-2.97 (2H), 3.09 (3H), 3.14-3.28 (3H), 6.97 (1H), 7.92 (1H), 8.30 (1H), 8.48 (1H), 8.83 (1H), 10.76 (1H), 12.57 (1H) ppm.
실시예 96a
5-아미노-1H-인다졸-6-올
6.50 g (36.3 mmol) 5-니트로-1H-인다졸-6-올 (중간체 실시예 96b에 따라 제조됨)을 중간체 실시예 94b와 유사하게 후처리 및 정제 후에 5.28 g (98%)의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 96b
5-니트로-1H-인다졸-6-올
5.00 g (25.89 mmol) 6-메톡시-5-니트로-1H-인다졸 및 240 mL 디클로로메탄을 포함하는 혼합물에 23℃에서 10.36 g 삼염화알루미늄을 첨가하였다. 혼합물을 55℃에서 밤새 교반하고, 0℃로 냉각시키고, 물을 조심스럽게 첨가하였다. 메탄올 및 디클로로메탄을 첨가하고, 침전물을 여과하고, 유기 층에 첨가하였다. 용매를 제거한 후, 잔류물을 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 3.11 g (67%)을 수득하였다.
실시예 97
(7S)-4-[(6-메톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-N-메틸-N-프로필-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드
250 mg (632 μmol) (7S)-4-[(6-메톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (중간체 실시예 20a에 따라 제조됨)을 실시예 1과 유사하게 N-메틸프로판-1-아민을 사용하여 변환하여 후처리 및 정제 후에 212 mg (71%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 0.83+0.87 (3H), 1.49+1.57 (2H), 1.84 (1H), 2.12 (1H), 2.85+3.08 (3H), 2.88-3.00 (2H), 3.10-3.44 (5H), 3.98 (3H), 7.09 (1H), 7.99 (1H), 8.21 (1H), 8.46 (1H), 8.76+8.79 (1H), 12.84 (1H) ppm.
실시예 98
(7S)-4-{[6-(디메틸아미노)-1H-인다졸-5-일]아미노}-N,N-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드
50 mg (169 μmol) (7S)-4-클로로-N,N-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드 (중간체 실시예 94a에 따라 제조됨)를 중간체 실시예 1b와 유사하게 N6,N6-디메틸-1H-인다졸-5,6-디아민 (중간체 실시예 98a에 따라 제조됨)을 사용하여 변환하여 후처리 및 정제 후에 14.6 mg (20%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.84 (1H), 2.16 (1H), 2.72 (6H), 2.87 (3H), 2.93 (2H), 3.11 (3H), 3.16-3.27 (3H), 7.42 (1H), 8.03 (1H), 8.52 (1H), 8.99 (1H), 9.14 (1H), 12.90 (1H) ppm.
실시예 98a
N6,N6-디메틸-1H-인다졸-5,6-디아민
554 mg (2.69 mmol) N,N-디메틸-5-니트로-1H-인다졸-6-아민 (중간체 실시예 98b에 따라 제조됨)을 중간체 실시예 94b와 유사하게 후처리 및 정제 후에 173 mg (37%)의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 98b
5-니트로-6-(트리플루오로메톡시)-1H-인다졸 (A) 및 N,N-디메틸-5-니트로-1H-인다졸-6-아민 (B)
11.73 g (46.3 mmol) 2-플루오로-5-니트로-4-(트리플루오로메톡시)벤즈알데히드 (중간체 실시예 98c에 따라 제조됨), 50 mL N,N-디메틸아세트아미드 및 11.3 mL 히드라진 수화물을 포함하는 혼합물을 120℃에서 3시간 동안 가열하였다. 혼합물을 물에 붓고, 침전물을 수집하고, 크로마토그래피에 의해 정제하여 3.44 g (30%)의 표제 화합물 A 및 340 mg (3%)의 표제 화합물 B를 수득하였다.
실시예 98c
2-플루오로-5-니트로-4-(트리플루오로메톡시)벤즈알데히드
28.20 g (135.5 mmol) 2-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)벤즈알데히드 (CAS-번호: 1227628-83-2)를 중간체 실시예 94e와 유사하게 변환하여 후처리 및 정제 후에 34.87 g (100%)의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 99
(7S)-N,N-디메틸-4-({6-[메틸(프로판-2-일)아미노]-1H-인다졸-5-일}아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드
100 mg (338 μmol) (7S)-4-클로로-N,N-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드 (중간체 실시예 94a에 따라 제조됨)를 중간체 실시예 1b와 유사하게 N6-이소프로필-N6-메틸-1H-인다졸-5,6-디아민 (중간체 실시예 99a에 따라 제조됨)을 사용하여 변환하여 후처리 및 정제 후에 24.4 mg (16%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.06 (6H), 1.88 (1H), 2.12 (1H), 2.64 (3H), 2.87 (3H), 2.94 (2H), 3.10 (3H), 3.18-3.36 (4H), 7.50 (1H), 8.05 (1H), 8.53 (1H), 9.10 (1H), 9.51 (1H), 12.87 (1H) ppm.
실시예 99a
N6-이소프로필-N6-메틸-1H-인다졸-5,6-디아민
130 mg (555 μmol) N-이소프로필-N-메틸-5-니트로-1H-인다졸-6-아민 (중간체 실시예 99b에 따라 제조됨)을 중간체 실시예 94b와 유사하게 변환하여 후처리 및 정제 후에 69 mg (61%)의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 99b
N-이소프로필-N-메틸-5-니트로-1H-인다졸-6-아민
1.30 g (5.26 mmol) 5-니트로-6-(트리플루오로메톡시)-1H-인다졸 (중간체 실시예 98b에 따라 제조됨), 5.8 mL 디메틸 술폭시드 및 5.48 mL N-메틸프로판-2-아민을 포함하는 혼합물을 100℃에서 4일 동안 가열하였다. 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과 및 용매의 제거 후, 잔류물을 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 154 mg (12%)을 수득하였다.
실시예 100
(7S)-4-({6-[(2-히드록시-2-메틸프로필)아미노]-1H-인다졸-5-일}아미노)-N,N-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드
100 mg (338 μmol) (7S)-4-클로로-N,N-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드 (중간체 실시예 94a에 따라 제조됨)를 중간체 실시예 1b와 유사하게 1-[(5-아미노-1H-인다졸-6-일)아미노]-2-메틸프로판-2-올 (중간체 실시예 100a에 따라 제조됨)을 사용하여 변환하여 후처리 및 정제 후에 28 mg (17%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.10 (6H), 1.77 (1H), 2.05 (1H), 2.87 (3H), 2.89-2.99 (4H), 3.09 (3H), 3.11-3.37 (3H), 4.46 (1H), 4.91 (1H), 6.55 (1H), 7.56 (1H), 7.79 (1H), 7.87 (1H), 8.18 (1H), 12.44 (1H) ppm.
실시예 100a
1-[(5-아미노-1H-인다졸-6-일)아미노]-2-메틸프로판-2-올
390 mg (1.56 mmol) 2-메틸-1-[(5-니트로-1H-인다졸-6-일)아미노]프로판-2-올 (중간체 실시예 100b에 따라 제조됨)을 중간체 실시예 94b와 유사하게 변환하여 후처리 및 정제 후에 126 mg (37%)의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 100b
2-메틸-1-[(5-니트로-1H-인다졸-6-일)아미노]프로판-2-올
1.00 g (4.05 mmol) 5-니트로-6-(트리플루오로메톡시)-1H-인다졸 (중간체 실시예 98b에 따라 제조됨)을 중간체 실시예 99b와 유사하게 1-아미노-2-메틸프로판-2-올을 사용하여 변환하여 후처리 및 정제 후에 394 mg (39%)의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 101
(7S)-4-({6-[(2-히드록시-2-메틸프로필)(메틸)아미노]-1H-인다졸-5-일}아미노)-N,N-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드
100 mg (338 μmol) (7S)-4-클로로-N,N-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드 (중간체 실시예 94a에 따라 제조됨)를 중간체 실시예 1b와 유사하게 1-[(5-아미노-1H-인다졸-6-일)(메틸)아미노]-2-메틸프로판-2-올 (중간체 실시예 101a에 따라 제조됨)을 사용하여 변환하여 후처리 및 정제 후에 46 mg (28%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.02 (6H), 1.81 (1H), 2.13 (1H), 2.73 (3H), 2.87 (3H), 2.90-2.97 (2H), 3.04-3.38 (4H), 3.09 (3H), 3.46 (1H), 4.33 (1H), 7.45 (1H), 8.02 (1H), 8.50 (1H), 9.00 (1H), 9.21 (1H), 12.83 (1H) ppm.
실시예 101a
1-[(5-아미노-1H-인다졸-6-일)(메틸)아미노]-2-메틸프로판-2-올
670 mg (2.54 mmol) 2-메틸-1-[메틸(5-니트로-1H-인다졸-6-일)아미노]프로판-2-올 (중간체 실시예 101b에 따라 제조됨)을 중간체 실시예 94b와 유사하게 변환하여 후처리 및 정제 후에 194 mg (33%)의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 101b
2-메틸-1-[메틸(5-니트로-1H-인다졸-6-일)아미노]프로판-2-올
1.00 g (4.05 mmol) 5-니트로-6-(트리플루오로메톡시)-1H-인다졸 (중간체 실시예 98b에 따라 제조됨)을 중간체 실시예 99b와 유사하게 2-메틸-1-(메틸아미노)프로판-2-올을 사용하여 변환하여 후처리 및 정제 후에 673 mg (63%)의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 102
(7S)-4-{[6-(아제티딘-1-일)-1H-인다졸-5-일]아미노}-N,N-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드
91.1 mg (308 μmol) (7S)-4-클로로-N,N-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드 (중간체 실시예 94a에 따라 제조됨)를 중간체 실시예 1b와 유사하게 6-(아제티딘-1-일)-1H-인다졸-5-아민 (중간체 실시예 102a에 따라 제조됨)을 사용하여 변환하여 후처리 및 정제 후에 7 mg (5%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.78 (1H), 2.05 (1H), 2.13 (2H), 2.82-2.94 (2H), 2.87 (3H), 3.09 (3H), 3.06-3.35 (3H), 3.75-3.85 (4H), 6.45 (1H), 7.50 (1H), 7.84 (1H), 7.90 (1H), 8.18 (1H), 12.56 (1H) ppm.
실시예 102a
6-(아제티딘-1-일)-1H-인다졸-5-아민
570 mg (2.61 mmol) 6-(아제티딘-1-일)-5-니트로-1H-인다졸 (중간체 실시예 102b에 따라 제조됨)을 중간체 실시예 94b와 유사하게 변환하여 후처리 및 정제 후에 58 mg (12%)의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 102b
6-(아제티딘-1-일)-5-니트로-1H-인다졸
1.00 g (4.05 mmol) 5-니트로-6-(트리플루오로메톡시)-1H-인다졸 (중간체 실시예 98b에 따라 제조됨)을 중간체 실시예 99b와 유사하게 아지리딘을 사용하여 변환하여 후처리 및 정제 후에 572 mg (65%)의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 103
(7S)-N,N-디메틸-4-{[6-(피롤리딘-1-일)-1H-인다졸-5-일]아미노}-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드
100 mg (338 μmol) (7S)-4-클로로-N,N-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드 (중간체 실시예 94a에 따라 제조됨)를 중간체 실시예 1b와 유사하게 6-(피롤리딘-1-일)-1H-인다졸-5-아민 (중간체 실시예 103a에 따라 제조됨)을 사용하여 변환하여 후처리 및 정제 후에 20 mg (13%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.79-1.99 (5H), 2.07 (1H), 2.87 (3H), 2.93 (2H), 3.06-3.27 (7H), 3.09 (3H), 7.30 (1H), 7.98 (1H), 8.45 (1H), 8.73 (1H), 8.91 (1H), 12.78 (1H) ppm.
실시예 103a
6-(피롤리딘-1-일)-1H-인다졸-5-아민
1.03 g (4.45 mmol) 5-니트로-6-(피롤리딘-1-일)-1H-인다졸 (중간체 실시예 103b에 따라 제조됨)을 중간체 실시예 94b와 유사하게 변환하여 후처리 및 정제 후에 471 mg (52%)의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 103b
5-니트로-6-(피롤리딘-1-일)-1H-인다졸
500 mg (2.53 mmol) 6-클로로-5-니트로-1H-인다졸 (CAS-번호: 101420-98-8)을 중간체 실시예 99b와 유사하게 피롤리딘을 사용하여 변환하여 후처리 및 정제 후에 567 mg (96%)의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 104
(7S)-4-({6-[4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일]-1H-인다졸-5-일}아미노)-N,N-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드
75 mg (254 μmol) (7S)-4-클로로-N,N-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드 (중간체 실시예 94a에 따라 제조됨)를 중간체 실시예 1b와 유사하게 6-[4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일]-1H-인다졸-5-아민 (중간체 실시예 104a에 따라 제조됨)을 사용하여 변환하여 후처리 및 정제 후에 20.1 mg (15%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.60 (2H), 1.79-1.96 (3H), 2.13 (1H), 2.21 (1H), 2.24 (6H), 2.35 (1H), 2.72-3.10 (7H), 2.86 (3H), 3.07 (3H), 3.23 (1H), 7.47 (1H), 8.03 (1H), 8.52 (1H), 9.02 (1H), 9.07 (1H), 12.90 (1H) ppm.
실시예 104a
6-[4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일]-1H-인다졸-5-아민
2.18 g (7.34 mmol) N,N-디메틸-1-(5-니트로-1H-인다졸-6-일)피페리딘-4-아민 (중간체 실시예 104b에 따라 제조됨)을 중간체 실시예 94b와 유사하게 변환하여 후처리 및 정제 후에 1.48 g (75%)의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 104b
N,N-디메틸-1-(5-니트로-1H-인다졸-6-일)피페리딘-4-아민
2.00 g (8.09 mmol) 5-니트로-6-(트리플루오로메톡시)-1H-인다졸 (중간체 실시예 98b에 따라 제조됨)을 중간체 실시예 99b와 유사하게 N,N-디메틸피페리딘-4-아민과 유사하게 변환하여 후처리 및 정제 후에 2.19 g (94%)의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 105
(7S)-N-부틸-4-({6-[4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일]-1H-인다졸-5-일}아미노)-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드
64 mg (189 μmol) (7S)-N-부틸-4-클로로-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드 (중간체 실시예 105a에 따라 제조됨)를 중간체 실시예 1b와 유사하게 6-[4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일]-1H-인다졸-5-아민 (중간체 실시예 104a에 따라 제조됨)을 사용하여 변환하여 후처리 및 정제 후에 14.0 mg (13%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 0.86-0.93 (3H), 1.19-1.33 (2H), 1.41-1.68 (4H), 1.80-1.95 (3H), 2.11 (1H), 2.22 (6H), 2.26-2.38 (1H), 2.74-3.09 (6H), 2.84+3.04 (3H), 3.13-3.47 (5H), 7.47 (1H), 8.03 (1H), 8.52 (1H), 9.03+9.05 (1H), 9.08+9.13 (1H), 12.89 (1H) ppm.
실시예 105a
(7S)-N-부틸-4-클로로-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드
500 mg (1.86 mmol) (7S)-4-클로로-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (중간체 실시예 66b에 따라 제조됨)을 실시예 1과 유사하게 N-메틸부탄-1-아민을 사용하여 변환하여 후처리 및 정제 후에 283 mg (45%)의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 106
(7S)-N,N-디메틸-4-{[6-(메틸술파닐)-1H-인다졸-5-일]아미노}-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드
125 mg (424 μmol) (7S)-4-클로로-N,N-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드 (중간체 실시예 94a에 따라 제조됨)을 중간체 실시예 1b와 유사하게 6-(메틸술파닐)-1H-인다졸-5-아민 (중간체 실시예 106a에 따라 제조됨)을 사용하여 변환하여 후처리 및 정제 후에 17 mg (9%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.79 (1H), 2.07 (1H), 2.43 (3H), 2.87 (3H), 2.92 (2H), 3.09 (3H), 3.12-3.24 (2H), 3.32 (1H), 7.37 (1H), 7.89 (1H), 8.03 (1H), 8.13 (1H), 8.20 (1H), 12.98 (1H) ppm.
실시예 106a
6-(메틸술파닐)-1H-인다졸-5-아민
100 mg (478 μmol) 6-(메틸술파닐)-5-니트로-1H-인다졸 (중간체 실시예 106b에 따라 제조됨)을 중간체 실시예 94b와 유사하게 변환하여 후처리 및 정제 후에 76 mg (89%)의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 106b
6-(메틸술파닐)-5-니트로-1H-인다졸
1.00 g (4.05 mmol) 5-니트로-6-(트리플루오로메톡시)-1H-인다졸 (중간체 실시예 98b에 따라 제조됨), 20 mL N,N-디메틸포름아미드 및 851 mg 소듐 메탄티올레이트를 포함하는 혼합물을 100℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 물에 붓고, 침전물을 수집하고, 물로 세척하고, 건조시켰다. 조 생성물을 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 368 mg (43%)을 수득하였다.
실시예 107
(7S)-4-{[6-(2-아지도에톡시)-1H-인다졸-5-일]아미노}-N,N-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드
100 mg (338 μmol) (7S)-4-클로로-N,N-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드 (중간체 실시예 94a에 따라 제조됨)을 중간체 실시예 1b와 유사하게 6-(2-아지도에톡시)-1H-인다졸-5-아민 (중간체 실시예 107a에 따라 제조됨)을 사용하여 변환하여 후처리 및 정제 후에 105.3 mg (62%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.84 (1H), 2.15 (1H), 2.83-3.01 (2H), 2.87 (3H), 3.10 (3H), 3.14-3.29 (3H), 3.85 (2H), 4.35 (2H), 7.12 (1H), 8.00 (1H), 8.21 (1H), 8.49 (1H), 8.93 (1H), 12.87 (1H) ppm.
실시예 107a
6-(2-아지도에톡시)-1H-인다졸-5-아민
320 mg (1.51 mmol) 6-(2-클로로에톡시)-1H-인다졸-5-아민 (중간체 실시예 107b에 따라 제조됨), 4.8 mL N,N-디메틸포름아미드 및 197 mg 아지드화나트륨을 포함하는 혼합물을 60℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 여과하고, 용매를 제거하고, 잔류물을 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 125 mg (38%)을 수득하였다.
실시예 107b
6-(2-클로로에톡시)-1H-인다졸-5-아민
100 mg (414 μmol) 6-(2-클로로에톡시)-5-니트로-1H-인다졸 (중간체 실시예 107c에 따라 제조됨)을 중간체 실시예 94b와 유사하게 변환하여 후처리 및 정제 후에 78 mg (89%)의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 107c
6-(2-클로로에톡시)-5-니트로-1H-인다졸
2.50 g (13.96 mmol) 5-니트로-1H-인다졸-6-올 (중간체 실시예 94d에 따라 제조됨)을 중간체 실시예 94c와 유사하게 2-클로로에탄올을 사용하여 변환하여 후처리 및 정제 후에 820 mg (24%)의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 108
(7S)-4-{[6-(2-아미노에톡시)-1H-인다졸-5-일]아미노}-N,N-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드
81.5 mg (171 μmol) (7S)-4-{[6-(2-아지도에톡시)-1H-인다졸-5-일]아미노}-N,N-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드 (실시예 107에 따라 제조됨), 7.5 mL N,N-디메틸포름아미드 및 18 mg 목탄 상 팔라듐 (10%)을 포함하는 혼합물을 23℃에서 수소의 분위기 하에 밤새 격렬히 교반하였다. 촉매 및 용매를 제거하고, 잔류물을 메탄올로부터 결정화하여 표제 화합물 45.9 mg (55%)을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.83 (1H), 2.12 (1H), 2.88 (3H), 2.93 (2H), 3.01 (2H), 3.10 (3H), 3.17 (1H), 3.21-3.39 (2H), 4.11 (2H), 7.06 (1H), 7.99 (1H), 8.38 (1H), 8.51 (1H), 9.00 (1H), 12.80 (1H) ppm.
실시예 109
(7S)-4-({6-[2-(디메틸아미노)에톡시]-1H-인다졸-5-일}아미노)-N,N-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드
40 mg (135 μmol) (7S)-4-클로로-N,N-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드 (중간체 실시예 94a에 따라 제조됨)를 중간체 실시예 1b와 유사하게 6-[2-(디메틸아미노)에톡시]-1H-인다졸-5-아민 (중간체 실시예 109a에 따라 제조됨)을 사용하여 변환하여 후처리 및 정제 후에 30.5 mg (45%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.85 (1H), 2.12 (1H), 2.21 (6H), 2.71 (2H), 2.87 (3H), 2.94 (2H), 3.10 (3H), 3.13-3.34 (3H), 4.25 (2H), 7.14 (1H), 7.99 (1H), 8.26 (1H), 8.50 (1H), 8.96 (1H), 12.83 (1H) ppm.
실시예 109a
6-[2-(디메틸아미노)에톡시]-1H-인다졸-5-아민
648 mg (2.59 mmol) N,N-디메틸-2-[(5-니트로-1H-인다졸-6-일)옥시]에탄아민 (중간체 실시예 109b에 따라 제조됨)을 중간체 실시예 94b와 유사하게 변환하여 후처리 및 정제 후에 312 mg (55%)의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 109b
N,N-디메틸-2-[(5-니트로-1H-인다졸-6-일)옥시]에탄아민
850 mg (4.74 mmol) 5-니트로-1H-인다졸-6-올 (중간체 실시예 94d에 따라 제조됨)을 중간체 실시예 94c와 유사하게 2-(디메틸아미노)에탄올을 사용하여 변환하여 후처리 및 정제 후에 653 mg (55%)의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 110
(7S)-4-{[6-(3-아지도프로폭시)-1H-인다졸-5-일]아미노}-N,N-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드
970 mg (3.28 mmol) (7S)-4-클로로-N,N-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드 (중간체 실시예 94a에 따라 제조됨)를 중간체 실시예 1b와 유사하게 6-(3-아지도프로폭시)-1H-인다졸-5-아민 (중간체 실시예 110a에 따라 제조됨)을 사용하여 변환하여 후처리 및 정제 후에 937 mg (54%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.82 (1H), 2.01-2.16 (3H), 2.87 (3H), 2.92 (2H), 3.10 (3H), 3.11-3.32 (3H), 3.58 (2H), 4.20 (2H), 7.07 (1H), 7.99 (1H), 8.25 (1H), 8.49 (1H), 8.95 (1H), 12.84 (1H) ppm.
실시예 110a
6-(3-아지도프로폭시)-1H-인다졸-5-아민
1.22 g (5.41 mmol) 6-(3-클로로프로폭시)-1H-인다졸-5-아민 (중간체 실시예 110b에 따라 제조됨)을 중간체 실시예 107a와 유사하게 변환하여 후처리 및 정제 후에 973 mg (78%)의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 110b
6-(3-클로로프로폭시)-1H-인다졸-5-아민
1.49 g (5.81 mmol) 6-(3-클로로프로폭시)-5-니트로-1H-인다졸 (중간체 실시예 110c에 따라 제조됨)을 중간체 실시예 94b와 유사하게 변환하여 후처리 및 정제 후에 1.22 g (93%)의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 110c
6-(3-클로로프로폭시)-5-니트로-1H-인다졸
2.50 g (13.96 mmol) 5-니트로-1H-인다졸-6-올 (중간체 실시예 94d에 따라 제조됨)을 중간체 실시예 94c와 유사하게 3-클로로프로판-1-올을 사용하여 변환하여 후처리 및 정제 후에 1.49 g (42%)의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 111
(7S)-4-{[6-(3-아미노프로폭시)-1H-인다졸-5-일]아미노}-N,N-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드
865 mg (1.76 mmol) (7S)-4-{[6-(3-아지도프로폭시)-1H-인다졸-5-일]아미노}-N,N-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드 (중간체 실시예 110에 따라 제조됨)를 실시예 108과 유사하게 변환하여 후처리 및 정제 후에 707 mg (86%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.82 (1H), 1.93 (2H), 2.12 (1H), 2.78 (2H), 2.87 (3H), 2.92 (2H), 3.10 (3H), 3.13-3.26 (3H), 4.22 (2H), 7.07 (1H), 7.99 (1H), 8.26 (1H), 8.50 (1H), 8.98 (1H), 12.84 (1H) ppm.
실시예 112
(7S)-N,N-디메틸-4-({6-[2-(피롤리딘-1-일)에톡시]-1H-인다졸-5-일}아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드
50 mg (169 μmol) (7S)-4-클로로-N,N-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드 (중간체 실시예 94a에 따라 제조됨)을 중간체 실시예 1b와 유사하게 6-[2-(피롤리딘-1-일)에톡시]-1H-인다졸-5-아민 (중간체 실시예 112a에 따라 제조됨)를 사용하여 변환하여 후처리 및 정제 후에 78 mg (87%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.69-1.95 (5H), 2.12 (1H), 2.82-3.66 (2H), 2.87 (3H), 3.10 (3H), 3.07-3.29 (9H), 4.48 (2H), 7.15 (1H), 8.01 (1H), 8.19 (1H), 8.42 (1H), 8.66 (1H), 12.95 (1H) ppm.
실시예 112a
6-[2-(피롤리딘-1-일)에톡시]-1H-인다졸-5-아민
533 mg (1.93 mmol) 5-니트로-6-[2-(피롤리딘-1-일)에톡시]-1H-인다졸 (중간체 실시예 112b에 따라 제조됨)을 중간체 실시예 94b와 유사하게 변환하여 후처리 및 정제 후에 478 mg (100%)의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 112b
5-니트로-6-[2-(피롤리딘-1-일)에톡시]-1H-인다졸
1.00 g (5.58 mmol) 5-니트로-1H-인다졸-6-올 (중간체 실시예 94d에 따라 제조됨)을 중간체 실시예 94c와 유사하게 2-(피롤리딘-1-일)에탄올을 사용하여 변환하여 후처리 및 정제 후에 542 mg (35%)의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 113
(7S)-N,N-디메틸-4-({6-[2-(피페리딘-1-일)에톡시]-1H-인다졸-5-일}아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드
50 mg (169 μmol) (7S)-4-클로로-N,N-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드 (중간체 실시예 94a에 따라 제조됨)를 중간체 실시예 1b와 유사하게 6-[2-(피페리딘-1-일)에톡시]-1H-인다졸-5-아민 (중간체 실시예 113a에 따라 제조됨)을 사용하여 변환하여 후처리 및 정제 후에 41.1 mg (44%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.35 (2H), 1.54 (4H), 1.83 (1H), 2.11 (1H), 2.31-2.59 (4H), 2.88 (3H), 2.94 (2H), 3.10 (3H), 3.13-3.56 (5H), 4.41 (2H), 7.15 (1H), 8.00 (1H), 8.17 (1H), 8.43 (1H), 8.87 (1H), 12.89 (1H) ppm.
실시예 113a
6-[2-(피페리딘-1-일)에톡시]-1H-인다졸-5-아민
925 mg (3.19 mmol) 5-니트로-6-[2-(피페리딘-1-일)에톡시]-1H-인다졸 (중간체 실시예 113b에 따라 제조됨)을 중간체 실시예 94b와 유사하게 변환하여 후처리 및 정제 후에 588 mg (71%)의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 113b
5-니트로-6-[2-(피페리딘-1-일)에톡시]-1H-인다졸
1.00 g (5.58 mmol) 5-니트로-1H-인다졸-6-올 (중간체 실시예 94d에 따라 제조됨)을 중간체 실시예 94c와 유사하게 2-(피페리딘-1-일)에탄올을 사용하여 변환하여 후처리 및 정제 후에 931 mg (57%)의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 114
[(7S)-4-({6-[2-(디메틸아미노)에톡시]-1H-인다졸-5-일}아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일][(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]메타논
50 mg (142 μmol) [(7S)-4-클로로-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일][(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]메타논 (중간체 실시예 114a에 따라 제조됨)을 중간체 실시예 1b와 유사하게 6-[2-(디메틸아미노)에톡시]-1H-인다졸-5-아민 (중간체 실시예 109a에 따라 제조됨)을 사용하여 변환하여 후처리 및 정제 후에 18.1 mg (23%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.16+1.29 (3H), 1.94 (1H), 2.10 (1H), 2.21 (6H), 2.72 (2H), 2.93 (2H), 3.08-3.90 (8H), 4.03-4.49 (4H), 7.14 (1H), 7.99 (1H), 8.26 (1H), 8.50 (1H), 8.97 (1H), 12.83 (1H) ppm.
실시예 114a
[(7S)-4-클로로-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일][(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]메타논
500 mg (1.86 mmol) (7S)-4-클로로-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (중간체 실시예 66b에 따라 제조됨)을 실시예 1과 유사하게 (3R)-3-메틸모르폴린을 사용하여 변환하여 후처리 및 정제 후에 652 mg (99%)의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 115
[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일][(7S)-4-({6-[2-(피롤리딘-1-일)에톡시]-1H-인다졸-5-일}아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일]메타논
50 mg (142 μmol) [(7S)-4-클로로-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일][(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]메타논 (중간체 실시예 114a에 따라 제조됨)을 중간체 실시예 1b와 유사하게 6-[2-(피롤리딘-1-일)에톡시]-1H-인다졸-5-아민 (중간체 실시예 112a에 따라 제조됨)을 사용하여 변환하여 후처리 및 정제 후에 32.8 mg (39%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.16+1.29 (3H), 1.70 (4H), 1.93 (1H), 2.08 (1H), 2.37-2.76 (4H), 2.81-3.92 (12H), 4.05-4.50 (4H), 7.14 (1H), 8.00 (1H), 8.25 (1H), 8.47 (1H), 8.85 (1H), 12.86 (1H) ppm.
실시예 116
[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일][(7S)-4-({6-[2-(피페리딘-1-일)에톡시]-1H-인다졸-5-일}아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일]메타논
50 mg (142 μmol) [(7S)-4-클로로-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일][(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]메타논 (중간체 실시예 114a에 따라 제조됨)을 중간체 실시예 1b와 유사하게 6-[2-(피페리딘-1-일)에톡시]-1H-인다졸-5-아민 (중간체 실시예 113a에 따라 제조됨)을 사용하여 변환하여 후처리 및 정제 후에 27.8 mg (32%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.10-1.50 (9H), 1.93 (1H), 2.08 (1H), 2.35-2.44 (4H), 2.75 (2H), 2.86-3.90 (10H), 4.02-4.50 (4H), 7.14 (1H), 7.99 (1H), 8.26 (1H), 8.49 (1H), 8.92 (1H), 12.83 (1H) ppm.
실시예 117
[(7S)-4-({6-[2-(디메틸아미노)에톡시]-1H-인다졸-5-일}아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일][(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]메타논
50 mg (142 μmol) [(7S)-4-클로로-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일][(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]메타논 (중간체 실시예 117a에 따라 제조됨)을 중간체 실시예 1b와 유사하게 6-[2-(디메틸아미노)에톡시]-1H-인다졸-5-아민 (중간체 실시예 109a에 따라 제조됨)을 사용하여 변환하여 후처리 및 정제 후에 53.3 mg (67%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.16+1.30 (3H), 1.82 (1H), 2.09 (1H), 2.45 (4H), 2.80-3.56 (9H), 3.38-3.56 (3H), 3.65 (1H), 3.72-4.51 (5H), 7.16 (1H), 8.00 (1H), 8.19 (1H), 8.47 (1H), 8.83+8.87 (1H), 12.90 (1H) ppm.
실시예 117a
[(7S)-4-클로로-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일][(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]메타논
400 mg (1.49 mmol) (7S)-4-클로로-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (중간체 실시예 66b에 따라 제조됨)을 실시예 1과 유사하게 (3S)-3-메틸모르폴린을 사용하여 변환하여 후처리 및 정제 후에 508 mg (97%)의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 118
[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일][(7S)-4-({6-[2-(피롤리딘-1-일)에톡시]-1H-인다졸-5-일}아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일]메타논
50 mg (142 μmol) [(7S)-4-클로로-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일][(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]메타논 (중간체 실시예 117a에 따라 제조됨)을 중간체 실시예 1b와 유사하게 6-[2-(피롤리딘-1-일)에톡시]-1H-인다졸-5-아민 (중간체 실시예 112a에 따라 제조됨)을 사용하여 변환하여 후처리 및 정제 후에 66.0 mg (79%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.16+1.30 (3H), 1.64-1.95 (5H), 2.06 (1H), 2.79-3.58 (13H), 3.66 (1H), 3.73-4.58 (6H), 7.15 (1H), 8.01 (1H), 8.20 (1H), 8.44 (1H), 8.71 (1H), 12.93 (1H) ppm.
실시예 119
[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일][(7S)-4-({6-[2-(피페리딘-1-일)에톡시]-1H-인다졸-5-일}아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일]메타논
50 mg (142 μmol) [(7S)-4-클로로-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일][(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]메타논 (중간체 실시예 117a에 따라 제조됨)을 중간체 실시예 1b와 유사하게 6-[2-(피페리딘-1-일)에톡시]-1H-인다졸-5-아민 (중간체 실시예 113a에 따라 제조됨)을 사용하여 변환하여 후처리 및 정제 후에 35.4 mg (41%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.09-1.55 (9H), 1.84 (1H), 2.08 (1H), 2.40 (4H), 2.68-3.56 (9H), 3.66 (1H), 3.73-4.50 (6H), 7.14 (1H), 7.99 (1H), 8.26 (1H), 8.49 (1H), 8.91 (1H), 12.84 (1H) ppm.
실시예 120
{(7S)-4-[(6-메톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일}[(1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]메타논
100 mg (253 μmol) (7S)-4-[(6-메톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (중간체 실시예 20a에 따라 제조됨)을 실시예 1과 유사하게 (1S,4S)-2-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄을 사용하여 변환하여 후처리 및 정제 후에 9.6 mg (7%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.64 (1H), 1.75-1.95 (2H), 2.13 (1H), 2.32 (3H), 2.40-3.70 (10H), 3.98 (3H), 4.53+4.60 (1H), 7.09 (1H), 7.99 (1H), 8.22 (1H), 8.46 (1H), 8.75+8.78 (1H), 12.85 (1H) ppm.
실시예 121
{(7S)-4-[(6-메톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일}[(1R,4R)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]메타논
100 mg (253 μmol) (7S)-4-[(6-메톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (중간체 실시예 20a에 따라 제조됨)을 실시예 1과 유사하게 (1R,4R)-2-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄을 사용하여 변환하여 후처리 및 정제 후에 13.8 mg (11%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.56-1.91 (3H), 2.13 (1H), 2.29+2.33 (3H), 2.39-3.67 (10H), 3.99 (3H), 4.54+4.60 (1H), 7.09 (1H), 8.00 (1H), 8.23 (1H), 8.46 (1H), 8.79 (1H), 12.85 (1H) ppm.
실시예 122
[4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일]{(7S)-4-[(6-에톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일}메타논
430 mg (1.05 mmol) (7S)-4-[(6-에톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (중간체 실시예 65a에 따라 제조됨)을 실시예 1과 유사하게 N,N-디메틸피페리딘-4-아민을 사용하여 변환하여 후처리 및 정제 후에 255 mg (44%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.20 (1H), 1.13 (1H), 1.46 (3H), 1.72-1.93 (3H), 2.04 (1H), 2.17 (6H), 2.32 (1H), 2.61 (1H), 2.84-2.98 (2H), 3.07 (1H), 3.13-3.26 (3H), 4.05 (1H), 4.19 (2H), 4.40 (1H), 7.04 (1H), 7.98 (1H), 8.34 (1H), 8.51 (1H), 9.01 (1H), 12.80 (1H) ppm.
실시예 123
(7S)-4-[(6-메톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-N-메틸-N-(3,3,3-트리플루오로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드
100 mg (253 μmol) (7S)-4-[(6-메톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (중간체 실시예 20a에 따라 제조됨)을 실시예 1과 유사하게 3,3,3-트리플루오로-N-메틸프로판-1-아민을 사용하여 변환하여 후처리 및 정제 후에 83.2 mg (62%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.83 (1H), 2.14 (1H), 2.42-2.64 (2H), 2.88+3.13 (3H), 2.92 (2H), 3.08-3.26 (3H), 3.44-3.70 (2H), 3.98 (3H), 7.09 (1H), 7.99 (1H), 8.21 (1H), 8.46 (1H), 8.78 (1H), 12.84 (1H) ppm.
실시예 124
(7S)-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-[(6-메톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드
50 mg (126 μmol) (7S)-4-[(6-메톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (중간체 실시예 20a에 따라 제조됨)을 실시예 1과 유사하게 2-메틸-1-(메틸아미노)프로판-2-올을 사용하여 변환하여 후처리 및 정제 후에 31.7 mg (50%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.02-1.18 (6H), 1.85 (1H), 2.14 (1H), 2.83-3.02 (2H), 2.95+3.22 (3H), 3.17-3.37 (4H), 3.45 (1H), 3.97+3.99 (3H), 4.49+4.55 (1H), 7.09 (1H), 7.99 (1H), 8.22 (1H), 8.45+8.46 (1H), 8.76+8.80 (1H), 12.84 (1H) ppm.
실시예 125
(7S)-N-메틸-4-{[6-(프로판-2-일옥시)-1H-인다졸-5-일]아미노}-N-(3,3,3-트리플루오로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드
100 mg (236 μmol) (7S)-4-[(6-이소프로폭시-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (중간체 실시예 78a에 따라 제조됨)을 실시예 1과 유사하게 3,3,3-트리플루오로-N-메틸프로판-1-아민을 사용하여 변환하여 후처리 및 정제 후에 78.5 mg (59%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.41 (6H), 1.87 (1H), 2.08 (1H), 2.42-2.59 (2H), 2.87+3.12 (3H), 2.93 (2H), 3.08-3.37 (3H), 3.44-3.74 (2H), 4.88 (1H), 7.11 (1H), 7.98 (1H), 8.36 (1H), 8.53 (1H), 9.07 (1H), 12.75 (1H) ppm.
실시예 126
(7S)-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-N-메틸-4-{[6-(프로판-2-일옥시)-1H-인다졸-5-일]아미노}-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드
50 mg (118 μmol) (7S)-4-[(6-이소프로폭시-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (중간체 실시예 78a에 따라 제조됨)을 실시예 1과 유사하게 2-메틸-1-(메틸아미노)프로판-2-올을 사용하여 변환하여 후처리 및 정제 후에 45.8 mg (72%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.02-1.19 (6H), 1.37-1.47 (6H), 1.89 (1H), 2.10 (1H), 2.82-3.05 (2H), 2.95+3.21 (3H), 3.16-3.45 (5H), 4.50+4.54 (1H), 4.89 (1H), 7.11 (1H), 7.99 (1H), 8.37 (1H), 8.53 (1H), 9.06+9.07 (1H), 12.75 (1H) ppm.
실시예 127
(7S)-4-(1H-인다졸-5-일아미노)-N,N-디(프로판-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드
65 mg (185 μmol) (7S)-4-클로로-N,N-디이소프로필-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드 (중간체 실시예 127a에 따라 제조됨)를 중간체 실시예 1b와 유사하게 변환하여 후처리 및 정제 후에 62.9 mg (72%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.20 (6H), 1.30 (6H), 1.81 (1H), 2.00 (1H), 2.83 (1H), 2.94-3.08 (2H), 3.18-3.28 (2H), 3.59 (1H), 4.11 (1H), 7.47-7.53 (2H), 7.98 (1H), 8.04 (1H), 8.17 (1H), 8.30 (1H), 13.00 (1H) ppm.
실시예 127a
(7S)-4-클로로-N,N-디이소프로필-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드
200 mg (744 μmol) (7S)-4-클로로-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (중간체 실시예 66b에 따라 제조됨)을 실시예 1과 유사하게 N-이소프로필프로판-2-아민을 사용하여 변환하여 후처리 및 정제 후에 65 mg (25%)의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 128
(7S)-N,N-디메틸-4-({6-[메틸(프로프-2-엔-1-일)아미노]-1H-인다졸-5-일}아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드
168.2 mg (569 μmol) (7S)-4-클로로-N,N-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드 (중간체 실시예 94a에 따라 제조됨)를 중간체 실시예 1b와 유사하게 N6-알릴-N6-메틸-1H-인다졸-5,6-디아민 (중간체 실시예 128a에 따라 제조됨)을 사용하여 변환하여 후처리 및 정제 후에 34.4 mg (13%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.85 (1H), 2.13 (1H), 2.64 (3H), 2.80 (3H), 2.93 (2H), 3.11 (3H), 3.13-3.27 (3H), 3.64 (2H), 5.16 (1H), 5.23 (1H), 5.86 (1H), 7.43 (1H), 8.03 (1H), 8.52 (1H), 9.02 (1H), 9.22 (1H), 12.89 (1H) ppm.
실시예 128a
N6-알릴-N6-메틸-1H-인다졸-5,6-디아민
609 mg (2.62 mmol) N-알릴-N-메틸-5-니트로-1H-인다졸-6-아민 (중간체 실시예 128b에 따라 제조됨), 1.46 g 철 분말, 70 mg 염화암모늄, 25 mL 에탄올 및 6 mL 물을 포함하는 혼합물을 90℃에서 6시간 동안 격렬히 교반하였다. 여과한 후, 대부분의 에탄올을 제거하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켜 여과 및 용매의 제거 후, 498 mg (94%)의 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 추가로 정제 없이 사용하였다.
실시예 128b
N-알릴-N-메틸-5-니트로-1H-인다졸-6-아민
500 mg (2.53 mmol) 6-클로로-5-니트로-1H-인다졸 (CAS-번호: 101420-98-8)을 중간체 실시예 99b와 유사하게 N-메틸프로프-2-엔-1-아민을 사용하여 변환하여 후처리 및 정제 후에 515 mg (88%)의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 129
(7S)-4-{[4-플루오로-6-(프로판-2-일옥시)-1H-인다졸-5-일]아미노}-N,N-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드
74 mg (164 μmol) (7S)-4-[(6-이소프로폭시-1H-인다졸-5-일)아미노]-N,N-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드 (중간체 실시예 78), 22 mL N,N-디메틸포름아미드 및 58.2 mg 1-클로로메틸-4-플루오로-1,4-디아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 비스(테트라플루오로보레이트에 따라 제조됨)를 포함하는 혼합물을 23℃에서 23시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 19.4 mg (23%)을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.19 (6H), 1.80 (1H), 2.06 (1H), 2.87 (3H), 2.92 (2H), 3.09 (3H), 3.04-3.28 (3H), 4.62 (1H), 6.90 (1H), 7.61 (1H), 8.07 (1H), 8.17 (1H), 13.10 (1H) ppm.
실시예 130
[(7S)-4-{[6-(2-아미노에톡시)-1H-인다졸-5-일]아미노}-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일][(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]메타논
50 mg (142 μmol) [(7S)-4-클로로-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일][(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]메타논 (중간체 실시예 114a에 따라 제조됨), 43.6 mg tert-부틸 {2-[(5-아미노-1H-인다졸-6-일)옥시]에틸}카르바메이트 (중간체 실시예 130a에 따라 제조됨) 및 2 mL 에탄올을 포함하는 혼합물을 환류 하에 밤새 가열하였다. 107 μL 염산 (디옥산 중 4N)을 첨가하고, 교반을 23℃에서 밤새 계속하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 33.7 mg (44%)을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.15+1.32 (3H), 1.91 (1H), 2.10 (1H), 2.81-3.77 (13H), 3.85 (1H), 4.09-4.46 (3H), 7.07 (1H), 8.00 (1H), 8.31 (1H), 8.36 (1H), 8.51 (1H), 8.99 (1H), 12.83 (1H) ppm.
실시예 130a
tert-부틸 {2-[(5-아미노-1H-인다졸-6-일)옥시]에틸}카르바메이트
3.43 g (10.6 mmol) tert-부틸 {2-[(5-니트로-1H-인다졸-6-일)옥시]에틸}카르바메이트 (중간체 실시예 130b에 따라 제조됨)를 중간체 실시예 94b와 유사하게 변환하여 후처리 및 정제 후에 1.77 g (57%)의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 130b
tert-부틸 {2-[(5-니트로-1H-인다졸-6-일)옥시]에틸}카르바메이트
500 mg (2.79 mmol) 5-니트로-1H-인다졸-6-올 (중간체 실시예 94d에 따라 제조됨)을 중간체 실시예 94c와 유사하게 tert-부틸 (2-히드록시에틸)카르바메이트 (CAS-번호: 26690-80-2)와 유사하게 변환하여 후처리 및 정제 후에 650 mg (72%)의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 131
[(7S)-4-{[6-(2-아미노에톡시)-1H-인다졸-5-일]아미노}-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일][(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]메타논
50 mg (142 μmol) [(7S)-4-클로로-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일][(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]메타논 (중간체 실시예 117a에 따라 제조됨)을 중간체 실시예 130과 유사하게 변환하여 후처리 및 정제 후에 34.5 mg (45%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.16+1.29 (3H), 1.84 (1H), 2.07 (1H), 2.83-3.90 (14H), 4.08+4.43 (1H), 4.12 (2H), 7.06 (1H), 7.99 (1H), 8.36 (1H), 8.51 (1H), 9.00 (1H), 12.80 (1H) ppm.
실시예 132
아제티딘-1-일[(7S)-4-({6-[4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일]-1H-인다졸-5-일}아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일]메타논
42 mg (85 μmol) (7S)-4-({6-[4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일]-1H-인다졸-5-일}아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (중간체 실시예 132a에 따라 제조됨)을 실시예 1과 유사하게 아제티딘을 사용하여 변환하여 후처리 및 정제 후에 7.1 mg (15%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.47-1.67 (2H), 1.76-1.97 (3H), 2.04-2.35 (4H), 2.23 (6H), 2.69-3.43 (9H), 3.88 (2H), 4.12-4.32 (2H), 7.46 (1H), 8.03 (1H), 8.51 (1H), 9.00 (1H), 9.06 (1H), 12.95 (1H) ppm.
실시예 132a
(7S)-4-({6-[4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일]-1H-인다졸-5-일}아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산
501 mg (964 μmol) 에틸 (7S)-4-({6-[4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일]-1H-인다졸-5-일}아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실레이트 (중간체 실시예 132b에 따라 제조됨)를 중간체 실시예 1a와 유사하게 변환하여 후처리 및 정제 후에 433 mg (91%)의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 132b
에틸 (7S)-4-({6-[4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일]-1H-인다졸-5-일}아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실레이트
1.00 g (3.37 mmol) 에틸 (7S)-4-클로로-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실레이트 (중간체 실시예 1c에 따라 제조됨)을 중간체 실시예 1b와 유사하게 6-[4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일]-1H-인다졸-5-아민 (중간체 실시예 104a에 따라 제조됨)을 사용하여 변환하여 후처리 및 정제 후에 506 mg (29%)의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 133
[(7S)-4-({6-[4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일]-1H-인다졸-5-일}아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일](모르폴린-4-일)메타논
42 mg (85 μmol) (7S)-4-({6-[4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일]-1H-인다졸-5-일}아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (중간체 실시예 132a에 따라 제조됨)을 실시예 1과 유사하게 모르폴린을 사용하여 변환하여 후처리 및 정제 후에 14.7 mg (29%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.58 (2H), 1.82-1.97 (3H), 2.11 (1H), 2.23 (6H), 2.80 (2H), 2.91 (1H), 2.97-3.09 (3H), 3.20-3.66 (12H), 7.47 (1H), 8.03 (1H), 8.52 (1H), 9.04 (1H), 9.09 (1H), 12.90 (1H) ppm.
실시예 134
[(7S)-4-({6-[2-(디메틸아미노)에톡시]-1H-인다졸-5-일}아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일][4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일]메타논
50 mg (132 μmol) [(7S)-4-클로로-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일][4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일]메타논 (중간체 실시예 134a에 따라 제조됨)을 중간체 실시예 1b와 유사하게 6-[2-(디메틸아미노)에톡시]-1H-인다졸-5-아민 (중간체 실시예 109a에 따라 제조됨)을 사용하여 변환하여 후처리 및 정제 후에 14.1 mg (18%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.20-1.50 (2H), 1.89 (3H), 2.10 (1H), 2.25 (6H), 2.28-3.43 (16H), 4.12 (1H), 4.27 (2H), 4.46 (1H), 7.15 (1H), 8.00 (1H), 8.26 (1H), 8.51 (1H), 8.95 (1H), 12.84 (1H) ppm.
실시예 134a
[(7S)-4-클로로-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일][4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일]메타논
500 mg (1.86 mmol) (7S)-4-클로로-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (중간체 실시예 66b에 따라 제조됨)을 실시예 1과 유사하게 N,N-디메틸피페리딘-4-아민을 사용하여 변환하여 후처리 및 정제 후에 503 mg (71%)의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 135
[(7S)-4-({6-[4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일]-1H-인다졸-5-일}아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일][(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]메타논
50 mg (142 μmol) [(7S)-4-클로로-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일][(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]메타논 (중간체 실시예 117a에 따라 제조됨)을 중간체 실시예 1b와 유사하게 6-[4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일]-1H-인다졸-5-아민 (중간체 실시예 104a에 따라 제조됨)을 사용하여 변환하여 후처리 및 정제 후에 24.0 mg (28%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.14+1.29 (3H), 1.46-2.00 (5H), 2.10 (1H), 2.23 (6H), 2.18-2.37 (1H), 2.69-4.47 (16H), 7.48 (1H), 8.03 (1H), 8.53 (1H), 9.06 (1H), 9.10+9.15 (1H), 12.92 (1H) ppm.
실시예 136
[(7S)-4-({6-[4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일]-1H-인다졸-5-일}아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일][(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]메타논
50 mg (142 μmol) [(7S)-4-클로로-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일][(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]메타논 (중간체 실시예 114a에 따라 제조됨)을 중간체 실시예 1b와 유사하게 6-[4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일]-1H-인다졸-5-아민 (중간체 실시예 104a에 따라 제조됨)을 사용하여 변환하여 후처리 및 정제 후에 18.8 mg (22%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.15+1.28 (3H), 1.62 (1H), 1.58 (2H), 1.90 (3H), 2.07 (1H), 2.16-2.36 (2H), 2.22 (6H), 2.69-4.44 (14H), 7.47 (1H), 8.03 (1H), 8.52 (1H), 9.03 (1H), 9.08 (1H), 12.91 (1H) ppm.
실시예 137
[(7S)-4-({6-[4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일]-1H-인다졸-5-일}아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일][(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]메타논
42 mg (85 μmol) (7S)-4-({6-[4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일]-1H-인다졸-5-일}아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (중간체 실시예 132a에 따라 제조됨)을 실시예 1과 유사하게 (2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린을 사용하여 변환하여 후처리 및 정제 후에 19.8 mg (37%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.11 (6H), 1.50-1.68 (2H), 1.91 (2H), 1.83-1.98 (3H), 2.09 (1H), 2.23 (6H), 2.27 (1H), 2.68-3.10 (6H), 3.21-3.56 (3H), 3.96 (1H), 4.30 (1H), 7.48 (1H), 8.03 (1H), 8.52 (1H), 9.05 (1H), 9.10 (1H), 12.90 (1H) ppm.
실시예 138
[4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일][(7S)-4-({6-[2-(피롤리딘-1-일)에톡시]-1H-인다졸-5-일}아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일]메타논
50 mg (132 μmol) [(7S)-4-클로로-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일][4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일]메타논 (중간체 실시예 134a에 따라 제조됨)을 중간체 실시예 1b와 유사하게 6-[2-(피롤리딘-1-일)에톡시]-1H-인다졸-5-아민 (중간체 실시예 112a에 따라 제조됨)을 사용하여 변환하여 후처리 및 정제 후에 24.1 mg (29%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.13-1.41 (2H), 1.66 (4H), 1.71-1.91 (3H), 2.08 (1H), 2.17 (6H), 2.33 (1H), 2.49 (4H), 2.61 (1H), 2.82-3.26 (8H), 4.05 (1H), 4.27 (2H), 4.40 (1H), 7.14 (1H), 7.99 (1H), 8.29 (1H), 8.50 (1H), 8.93+8.98 (1H), 12.83 (1H) ppm.
실시예 139
[4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일][(7S)-4-({6-[2-(피페리딘-1-일)에톡시]-1H-인다졸-5-일}아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일]메타논
50 mg (132 μmol) [(7S)-4-클로로-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일][4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일]메타논 (중간체 실시예 134a에 따라 제조됨)을 중간체 실시예 1b와 유사하게 6-[2-(피페리딘-1-일)에톡시]-1H-인다졸-5-아민 (중간체 실시예 113a에 따라 제조됨)을 사용하여 변환하여 후처리 및 정제 후에 24.3 mg (29%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.20 (1H), 1.28-1.50 (7H), 1.71-1.92 (3H), 2.09 (1H), 2.17 (6H), 2.40 (4H), 2.61 (1H), 2.76 (2H), 2.90 (1H), 2.96-3.26 (6H), 4.05 (1H), 4.27 (2H), 4.40 (1H), 7.15 (1H), 7.99 (1H), 8.27 (1H), 8.50 (1H), 8.92+8.97 (1H), 12.84 (1H) ppm.
실시예 140
{(7S)-4-[(6-{[(2R)-1-아미노프로판-2-일]옥시}-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일}[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]메타논
50 mg (142 μmol) [(7S)-4-클로로-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일][(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]메타논 (중간체 실시예 117a에 따라 제조됨)을 중간체 실시예 130과 유사하게 tert-부틸 {(2R)-2-[(5-아미노-1H-인다졸-6-일)옥시]프로필}카르바메이트 (중간체 실시예 140a에 따라 제조됨)를 사용하여 변환하여 후처리 및 정제 후에 20.5 mg (49%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.16+1.30 (3H), 1.36 (3H), 1.86 (1H), 2.12 (1H), 2.85-4.49 (14H), 4.98 (1H), 7.20 (1H), 7.91 (2H), 8.02 (1H), 8.26 (1H), 8.52 (1H), 9.03 (1H), 12.86 (1H) ppm.
실시예 140a
tert-부틸 {(2R)-2-[(5-아미노-1H-인다졸-6-일)옥시]프로필}카르바메이트
808 mg (2.40 mmol) tert-부틸 {(2R)-2-[(5-니트로-1H-인다졸-6-일)옥시]프로필}카르바메이트 (중간체 실시예 140b에 따라 제조됨)을 중간체 실시예 94b와 유사하게 변환하여 후처리 및 정제 후에 353 mg (48%)의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 140b
tert-부틸 {(2R)-2-[(5-니트로-1H-인다졸-6-일)옥시]프로필}카르바메이트
500 mg (2.79 mmol) 5-니트로-1H-인다졸-6-올 (중간체 실시예 94d에 따라 제조됨)을 중간체 실시예 94c와 유사하게 tert-부틸 [(2R)-2-히드록시프로필]카르바메이트 (CAS-번호: 119768-44-4)를 사용하여 변환하여 후처리 및 정제 후에 813 mg (87%)의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 141
(7S)-4-[(6-{[(2S)-1-아미노프로판-2-일]옥시}-1H-인다졸-5-일)아미노]-N,N-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드
50 mg (169 μmol) (7S)-4-클로로-N,N-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드 (중간체 실시예 94a에 따라 제조됨)를 중간체 실시예 130과 유사하게 tert-부틸 {(2S)-2-[(5-아미노-1H-인다졸-6-일)옥시]프로필}카르바메이트 (중간체 실시예 141a에 따라 제조됨)를 사용하여 변환하여 후처리 및 정제 후에 55.1 mg (67%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.33 (3H), 1.85 (1H), 2.10 (1H), 2.79-2.97 (4H), 2.87 (3H), 3.10 (3H), 3.12-3.26 (2H), 4.64 (1H), 7.13 (1H), 7.99 (1H), 8.38 (1H), 8.51 (1H), 9.03 (1H), 12.79 (1H) ppm.
실시예 141a
tert-부틸 {(2S)-2-[(5-아미노-1H-인다졸-6-일)옥시]프로필}카르바메이트
1.03 g (3.05 mmol) tert-부틸 {(2S)-2-[(5-니트로-1H-인다졸-6-일)옥시]프로필}카르바메이트 (중간체 실시예 141b에 따라 제조됨)를 중간체 실시예 94b와 유사하게 변환하여 후처리 및 정제 후에 466 mg (50%)의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 141b
tert-부틸 {(2R)-2-[(5-니트로-1H-인다졸-6-일)옥시]프로필}카르바메이트
500 mg (2.79 mmol) 5-니트로-1H-인다졸-6-올 (중간체 실시예 94d에 따라 제조됨)을 중간체 실시예 94c와 유사하게 tert-부틸 [(2S)-2-히드록시프로필]카르바메이트 (CAS-번호: 167938-56-9)를 사용하여 변환하여 후처리 및 정제 후에 938 mg (100%)의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 142
(7S)-4-[(6-{[(2S)-2-아미노프로필]옥시}-1H-인다졸-5-일)아미노]-N,N-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드
50 mg (169 μmol) (7S)-4-클로로-N,N-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드 (중간체 실시예 94a에 따라 제조됨)를 중간체 실시예 130과 유사하게 tert-부틸 {(2S)-1-[(5-아미노-1H-인다졸-6-일)옥시]프로판-2-일}카르바메이트 (중간체 실시예 142a에 따라 제조됨)를 사용하여 변환하여 후처리 및 정제 후에 59.3 mg (72%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.11 (3H), 1.82 (1H), 2.10 (1H), 2.88 (3H), 2.92 (2H), 3.05-3.42 (6H), 3.10 (3H), 3.91 (2H), 7.05 (1H), 7.99 (1H), 8.30 (1H), 8.49 (1H), 8.96 (1H), 12.81 (1H) ppm.
실시예 142a
tert-부틸 {(2S)-1-[(5-아미노-1H-인다졸-6-일)옥시]프로판-2-일}카르바메이트
960 mg (2.85 mmol) tert-부틸 {(2S)-1-[(5-니트로-1H-인다졸-6-일)옥시]프로판-2-일}카르바메이트 (중간체 실시예 142b에 따라 제조됨)를 중간체 실시예 94b와 유사하게 변환하여 후처리 및 정제 후에 382 mg (44%)의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 142b
tert-부틸 {(2S)-1-[(5-니트로-1H-인다졸-6-일)옥시]프로판-2-일}카르바메이트
500 mg (2.79 mmol) 5-니트로-1H-인다졸-6-올 (중간체 실시예 94d에 따라 제조됨)을 중간체 실시예 94c와 유사하게 tert-부틸 [(2S)-1-히드록시프로판-2-일]카르바메이트 (CAS-번호: 79069-13-9)를 사용하여 변환하여 후처리 및 정제 후에 935 mg (100%)의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 143
{(7S)-4-[(6-{[(2S)-2-아미노프로필]옥시}-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일}[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]메타논
50 mg (142 μmol) [(7S)-4-클로로-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일][(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]메타논 (중간체 실시예 117a에 따라 제조됨)을 중간체 실시예 130과 유사하게 tert-부틸 {(2S)-1-[(5-아미노-1H-인다졸-6-일)옥시]프로판-2-일}카르바메이트 (중간체 실시예 142a에 따라 제조됨)를 사용하여 변환하여 후처리 및 정제 후에 45.8 mg (59%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.11 (3H), 1.16+1.29 (3H), 1.63-1.95 (1H), 2.08 (1H), 2.81-4.48 (17H), 7.05 (1H), 7.98 (1H), 8.29 (1H), 8.49 (1H), 8.94 (1H), 12.81 (1H) ppm.
실시예 144
{(7S)-4-[(6-{[(2R)-1-아미노프로판-2-일]옥시}-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일}[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]메타논
50 mg (142 μmol) [(7S)-4-클로로-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일][(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]메타논 (중간체 실시예 114a에 따라 제조됨)을 중간체 실시예 130과 유사하게 tert-부틸 {(2R)-2-[(5-아미노-1H-인다졸-6-일)옥시]프로필}카르바메이트 (중간체 실시예 140a에 따라 제조됨)를 사용하여 변환하여 후처리 및 정제 후에 44.4 mg (57%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.15+1.31 (3H), 1.37 (3H), 1.93 (1H), 2.13 (1H), 2.79-4.47 (14H), 5.03 (1H), 7.21 (1H), 8.02 (1H), 8.21 (2H), 8.28 (1H), 8.52 (1H), 9.03 (1H), 12.90 (1H) ppm.
실시예 145
{(7S)-4-[(6-{[(2S)-1-아미노프로판-2-일]옥시}-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일}[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]메타논
50 mg (142 μmol) [(7S)-4-클로로-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일][(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]메타논 (중간체 실시예 117a에 따라 제조됨)을 중간체 실시예 130과 유사하게 tert-부틸 {(2S)-2-[(5-아미노-1H-인다졸-6-일)옥시]프로필}카르바메이트 (중간체 실시예 141a에 따라 제조됨)를 사용하여 변환하여 후처리 및 정제 후에 51.6 mg (66%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.17+1.31 (3H), 1.38 (3H), 1.87 (1H), 2.11 (1H), 2.87-4.51 (14H), 5.01 (1H), 7.20 (1H), 8.02 (1H), 8.22 (1H), 8.26 (2H), 8.51 (1H), 9.00 (1H), 12.87 (1H) ppm.
실시예 146
{(7S)-4-[(6-{[(2S)-2-아미노프로필]옥시}-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일}[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]메타논
50 mg (142 μmol) [(7S)-4-클로로-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일][(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]메타논 (중간체 실시예 114a에 따라 제조됨)을 중간체 실시예 130과 유사하게 tert-부틸 {(2S)-1-[(5-아미노-1H-인다졸-6-일)옥시]프로판-2-일}카르바메이트 (중간체 실시예 142a에 따라 제조됨)를 사용하여 변환하여 후처리 및 정제 후에 37.3 mg (48%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.11 (3H), 1.15+1.33 (3H), 1.92 (1H), 2.07 (1H), 2.82-4.48 (17H), 7.05 (1H), 7.99 (1H), 8.31 (1H), 8.49 (1H), 8.96 (1H), 12.81 (1H) ppm.
실시예 147
(7S)-4-[(6-{[(2R)-2-아미노프로필]옥시}-1H-인다졸-5-일)아미노]-N,N-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드
50 mg (169 μmol) (7S)-4-클로로-N,N-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드 (중간체 실시예 94a에 따라 제조됨)를 중간체 실시예 130과 유사하게 tert-부틸 {(2R)-1-[(5-아미노-1H-인다졸-6-일)옥시]프로판-2-일}카르바메이트 (중간체 실시예 147a에 따라 제조됨)를 사용하여 변환하여 후처리 및 정제 후에 51.6 mg (62%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.10 (3H), 1.68-1.91 (2H), 2.10 (1H), 2.87 (3H), 2.91 (2H), 3.06-3.28 (5H), 3.10 (3H), 3.90 (2H), 7.04 (1H), 7.98 (1H), 8.29 (1H), 8.49 (1H), 8.97 (1H), 12.82 (1H) ppm.
실시예 147a
tert-부틸 {(2R)-1-[(5-아미노-1H-인다졸-6-일)옥시]프로판-2-일}카르바메이트
894 mg (2.66 mmol) tert-부틸 {(2R)-1-[(5-니트로-1H-인다졸-6-일)옥시]프로판-2-일}카르바메이트 (중간체 실시예 147b에 따라 제조됨)를 중간체 실시예 94b와 유사하게 변환하여 후처리 및 정제 후에 425 mg (52%)의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 147b
tert-부틸 {(2R)-1-[(5-니트로-1H-인다졸-6-일)옥시]프로판-2-일}카르바메이트
500 mg (2.79 mmol) 5-니트로-1H-인다졸-6-올 (중간체 실시예 94d에 따라 제조됨)을 중간체 실시예 94c와 유사하게 tert-부틸 [(2R)-1-히드록시프로판-2-일]카르바메이트 (CAS-번호: 106391-86-0)를 사용하여 변환하여 후처리 및 정제 후에 899 mg (96%)의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 148
{(7S)-4-[(6-{[(2S)-1-아미노프로판-2-일]옥시}-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일}[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]메타논
50 mg (142 μmol) [(7S)-4-클로로-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일][(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]메타논 (중간체 실시예 114a에 따라 제조됨)을 중간체 실시예 130과 유사하게 tert-부틸 {(2S)-2-[(5-아미노-1H-인다졸-6-일)옥시]프로필}카르바메이트 (중간체 실시예 141a에 따라 제조됨)를 사용하여 변환하여 후처리 및 정제 후에 37.3 mg (48%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.15+1.33 (6H), 1.95 (1H), 2.09 (1H), 2.78-4.47 (16H), 4.66 (1H), 7.14 (1H), 7.99 (1H), 8.38 (1H), 8.51 (1H), 9.03 (1H), 12.78 (1H) ppm.
실시예 149
{(7S)-4-[(6-{[(2R)-2-아미노프로필]옥시}-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일}[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]메타논
50 mg (142 μmol) [(7S)-4-클로로-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일][(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]메타논 (중간체 실시예 117a에 따라 제조됨)을 중간체 실시예 130과 유사하게 tert-부틸 {(2R)-1-[(5-아미노-1H-인다졸-6-일)옥시]프로판-2-일}카르바메이트 (중간체 실시예 147a에 따라 제조됨)를 사용하여 변환하여 후처리 및 정제 후에 46.3 mg (59%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.10 (3H), 1.16+1.29 (3H), 1.85 (1H), 2.06 (1H), 2.80-4.48 (17H), 7.04 (1H), 7.98 (1H), 8.28 (1H), 8.48 (1H), 8.95 (1H), 12.82 (1H) ppm.
실시예 150
{(7S)-4-[(6-{[(2R)-2-아미노프로필]옥시}-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일}[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]메타논
50 mg (142 μmol) [(7S)-4-클로로-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일][(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]메타논 (중간체 실시예 114a에 따라 제조됨)을 중간체 실시예 130과 유사하게 tert-부틸 {(2R)-1-[(5-아미노-1H-인다졸-6-일)옥시]프로판-2-일}카르바메이트 (중간체 실시예 147a에 따라 제조됨)를 사용하여 변환하여 후처리 및 정제 후에 27.1 mg (35%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.11 (3H), 1.15+1.31 (3H), 1.90 (1H), 2.07 (1H), 2.84-4.46 (17H), 7.04 (1H), 7.99 (1H), 8.30 (1H), 8.49 (1H), 8.96 (1H), 12.82 (1H) ppm.
실시예 151
(7S)-4-[(6-{[2-(디메틸아미노)에틸](메틸)아미노}-1H-인다졸-5-일)아미노]-N,N-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드
126.8 mg (429 μmol) (7S)-4-클로로-N,N-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드 (중간체 실시예 94a에 따라 제조됨)을 중간체 실시예 1b와 유사하게 N6-[2-(디메틸아미노)에틸]-N6-메틸-1H-인다졸-5,6-디아민 (중간체 실시예 151a에 따라 제조됨)을 사용하여 변환하여 후처리 및 정제 후에 9.0 mg (4%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.84 (1H), 1.99 (6H), 2.15 (1H), 2.23 (2H), 2.69 (3H), 2.87 (3H), 2.95 (2H), 3.08 (2H), 3.10 (3H), 3.14-3.41 (3H), 7.49 (1H), 8.04 (1H), 8.51 (1H), 9.01 (1H), 9.44 (1H), 12.88 (1H) ppm.
실시예 151a
N6-[2-(디메틸아미노)에틸]-N6-메틸-1H-인다졸-5,6-디아민
685 mg (2.60 mmol) N,N,N'-트리메틸-N'-(5-니트로-1H-인다졸-6-일)에탄-1,2-디아민 (중간체 실시예 151b에 따라 제조됨)을 중간체 실시예 94b와 유사하게 변환하여 후처리 및 정제 후에 525 mg (86%)의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 151b
N,N,N'-트리메틸-N'-(5-니트로-1H-인다졸-6-일)에탄-1,2-디아민
1.00 g (4.05 mmol) 5-니트로-6-(트리플루오로메톡시)-1H-인다졸 (중간체 실시예 98b에 따라 제조됨)을 중간체 실시예 99b와 유사하게 N,N,N'-트리메틸에탄-1,2-디아민을 사용하여 변환하여 후처리 및 정제 후에 730 mg (69%)의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 152
(7S)-4-[(6-{[(2R)-1-아미노프로판-2-일]옥시}-1H-인다졸-5-일)아미노]-N,N-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드
50 mg (169 μmol) (7S)-4-클로로-N,N-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드 (중간체 실시예 94a에 따라 제조됨)를 중간체 실시예 130과 유사하게 tert-부틸 {(2R)-2-[(5-아미노-1H-인다졸-6-일)옥시]프로필}카르바메이트 (중간체 실시예 140a에 따라 제조됨)를 사용하여 변환하여 후처리 및 정제 후에 37 mg (45%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.37 (3H), 1.83 (1H), 2.17 (1H), 3.28 (1H), 2.88 (3H), 2.94 (2H), 3.06 (1H), 3.11 (3H), 3.18 (2H), 3.45 (1H), 5.02 (1H), 7.20 (1H), 8.02 (1H), 8.14 (2H), 8.28 (1H), 8.52 (1H), 9.03 (1H), 12.88 (1H) ppm.
실시예 153
[(7S)-4-({6-[4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일]-1H-인다졸-5-일}아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일][(1S,4S)-2-옥사-5-아자비시클로[2.2.1]헵트-5-일]메타논
50 mg (102 μmol) (7S)-4-({6-[4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일]-1H-인다졸-5-일}아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (중간체 실시예 132a에 따라 제조됨)을 실시예 1과 유사하게 (1S,4S)-2-옥사-5-아자비시클로[2.2.1]헵탄을 사용하여 변환하여 후처리 및 정제 후에 9.2 mg (15%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.44-1.68 (2H), 1.74-1.99 (5H), 2.12 (1H), 2.22 (6H), 2.26 (1H), 2.70-3.79 (13H), 4.61+4.66 (1H), 4.77+4.85 (1H), 7.46 (1H), 8.03 (1H), 8.52 (1H), 9.01+9.02 (1H), 9.08 (1H), 12.89 (1H) ppm.
실시예 154
[(7S)-4-({6-[4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일]-1H-인다졸-5-일}아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일][(1R,4R)-2-옥사-5-아자비시클로[2.2.1]헵트-5-일]메타논
50 mg (102 μmol) (7S)-4-({6-[4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일]-1H-인다졸-5-일}아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (중간체 실시예 132a에 따라 제조됨)을 실시예 1과 유사하게 (1R,4R)-2-옥사-5-아자비시클로[2.2.1]헵탄을 사용하여 변환하여 후처리 및 정제 후에 6.6 mg (11%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.46-1.99 (6H), 2.07-2.37 (3H), 2.23 (6H), 2.68-3.79 (13H), 4.61+4.66 (1H), 4.77 (1H), 7.48 (1H), 8.03 (1H), 8.52 (1H), 9.04+9.07 (1H), 9.13 (1H), 12.90 (1H) ppm.
실시예 155
(7S)-4-({6-[4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일]-1H-인다졸-5-일}아미노)-N-메틸-N-(프로판-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드
50 mg (102 μmol) (7S)-4-({6-[4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일]-1H-인다졸-5-일}아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (중간체 실시예 132a에 따라 제조됨)을 실시예 1과 유사하게 N-메틸프로판-2-아민을 사용하여 변환하여 후처리 및 정제 후에 8.4 mg (14%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.04 (3H), 1.17 (3H), 1.60 (2H), 1.78-1.97 (3H), 2.11 (1H), 2.22 (6H), 2.29 (1H), 2.71+2.88 (3H), 2.73-3.45 (11H), 4.25+4.72 (1H), 7.47 (1H), 8.03 (1H), 8.52 (1H), 9.02+9.04 (1H), 9.06+9.12 (1H), 12.90 (1H) ppm.
실시예 156
(7S)-4-({6-[4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일]-1H-인다졸-5-일}아미노)-N-메틸-N-프로필-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드
50 mg (102 μmol) (7S)-4-({6-[4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일]-1H-인다졸-5-일}아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (중간체 실시예 132a에 따라 제조됨)을 실시예 1과 유사하게 N-메틸프로판-1-아민을 사용하여 변환하여 후처리 및 정제 후에 8.4 mg (14%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.04 (3H), 1.17 (3H), 1.60 (2H), 1.77-1.97 (3H), 2.11 (1H), 2.22 (6H), 2.30 (1H), 2.71+2.88 (3H), 2.72-3.46 (9H), 4.25+4.72 (1H), 7.47 (1H), 8.03 (1H), 8.52 (1H), 9.02+9.04 (1H), 9.06+9.12 (1H), 12.90 (1H) ppm.
실시예 157
(7S)-4-({6-[4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일]-1H-인다졸-5-일}아미노)-N-에틸-N-(2-메톡시에틸)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드
50 mg (102 μmol) (7S)-4-({6-[4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일]-1H-인다졸-5-일}아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (중간체 실시예 132a에 따라 제조됨)을 실시예 1과 유사하게 N-에틸-2-메톡시에탄아민을 사용하여 변환하여 후처리 및 정제 후에 7.4 mg (12%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.02+1.13 (3H), 1.39-1.72 (3H), 1.78-1.99 (3H), 2.09 (1H), 2.23 (6H), 2.34 (1H), 2.68-3.63 (14H), 3.25+3.26 (3H), 7.47 (1H), 8.03 (1H), 8.52 (1H), 9.02+9.04 (1H), 9.07+9.10 (1H), 12.90 (1H) ppm.
실시예 158
(7S)-4-({6-[4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일]-1H-인다졸-5-일}아미노)-N-에틸-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드
50 mg (102 μmol) (7S)-4-({6-[4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일]-1H-인다졸-5-일}아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (중간체 실시예 132a에 따라 제조됨)을 실시예 1과 유사하게 N-메틸에탄아민을 사용하여 변환하여 후처리 및 정제 후에 17.8 mg (31%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.02+1.13 (3H), 1.56-2.18 (6H), 2.46 (6H), 2.70-3.55 (12H), 2.84+3.05 (3H), 7.46 (1H), 8.03 (1H), 8.50 (1H), 8.92 (1H), 8.95 (1H), 12.92 (1H) ppm.
실시예 159
(3-히드록시아제티딘-1-일){(7S)-4-[(6-프로폭시-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일}메타논
40 mg (124 μmol) [(7S)-4-클로로-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일](3-히드록시아제티딘-1-일)메타논 (중간체 실시예 159a에 따라 제조됨)을 중간체 실시예 1b와 유사하게 6-프로폭시-1H-인다졸-5-아민 (중간체 실시예 159b에 따라 제조됨)을 사용하여 변환하여 후처리 및 정제 후에 12.2 mg (22%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.05 (3H), 1.77-1.95 (3H), 2.06 (1H), 2.79 (1H), 2.89 (2H), 3.19 (2H), 3.62 (1H), 3.89-4.18 (4H), 4.34-4.53 (2H), 5.72 (1H), 7.08 (1H), 7.99 (1H), 8.31 (1H), 8.51 (1H), 8.99 (1H), 12.81 (1H) ppm.
실시예 159a
[(7S)-4-클로로-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일](3-히드록시아제티딘-1-일)메타논
100 mg (372 μmol) (7S)-4-클로로-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (중간체 실시예 66b에 따라 제조됨)을 실시예 1과 유사하게 아제티딘-3-올을 사용하여 변환하여 후처리 및 정제 후에 37 mg (31%)의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 159b
6-프로폭시-1H-인다졸-5-아민
500 mg (2.28 mmol) 6-(알릴옥시)-5-니트로-1H-인다졸 (중간체 실시예 94c에 따라 제조됨)을 중간체 실시예 94b와 유사하게 변환하여 후처리 및 정제 후에 430 mg (99%)의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 160
[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일][(7S)-4-{[6-(프로판-2-일옥시)-1H-인다졸-5-일]아미노}-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일]메타논
100 mg (236 μmol) (7S)-4-[(6-이소프로폭시-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (중간체 실시예 78a에 따라 제조됨)을 실시예 1과 유사하게 (2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린을 사용하여 변환하여 후처리 및 정제 후에 65.1 mg (50%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.10 (6H), 1.41 (6H), 1.89 (1H), 2.06 (1H), 2.27 (1H), 2.76 (1H), 2.93 (2H), 3.18-3.33 (3H), 3.44 (1H), 3.52 (1H), 3.98 (1H), 4.31 (1H), 4.88 (1H), 7.11 (1H), 7.99 (1H), 8.37 (1H), 8.52 (1H), 9.05+9.07 (1H), 12.76 (1H) ppm.
실시예 161
[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]{(7S)-4-[(6-메톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일}메타논
100 mg (253 μmol) (7S)-4-[(6-메톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (중간체 실시예 20a에 따라 제조됨)을 실시예 1과 유사하게 (2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린을 사용하여 변환하여 후처리 및 정제 후에 76.8 mg (62%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.11 (6H), 1.87 (1H), 2.11 (1H), 2.27 (1H), 2.76 (1H), 2.85-3.26 (5H), 3.43 (1H), 3.53 (1H), 3.97 (3H), 4.01 (1H), 4.31 (1H), 7.08 (1H), 7.99 (1H), 8.20 (1H), 8.45 (1H), 8.75 (1H), 12.83 (1H) ppm.
실시예 162
[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일][(7S)-4-(1H-인다졸-5-일아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일]메타논
91 mg (249 μmol) (7S)-4-(1H-인다졸-5-일아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (중간체 실시예 1a에 따라 제조됨)을 실시예 1과 유사하게 (2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린을 사용하여 변환하여 후처리 및 정제 후에 19.1 mg (16%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.10 (6H), 1.79 (1H), 2.04 (1H), 2.26 (1H), 2.77 (1H), 2.85-3.04 (2H), 3.14-3.27 (3H), 3.44 (1H), 3.52 (1H), 3.94 (1H), 4.31 (1H), 7.46-7.53 (2H), 7.98 (1H), 8.04 (1H), 8.18 (1H), 8.30 (1H), 13.01 (1H) ppm.
실시예 163
(3-플루오로아제티딘-1-일){(7S)-4-[(6-메톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일}메타논
70 mg (177 μmol) (7S)-4-[(6-메톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (중간체 실시예 20a에 따라 제조됨)을 실시예 1과 유사하게 3-플루오로아제티딘을 사용하여 변환하여 후처리 및 정제 후에 43.8 mg (52%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.82 (1H), 2.16 (1H), 2.75-3.00 (3H), 3.07-3.41 (2H), 3.93 (1H), 3.98 (3H), 4.14-4.44 (2H), 4.58 (1H), 5.34+5.52 (1H), 7.09 (1H), 7.99 (1H), 8.21 (1H), 8.45 (1H), 8.77 (1H), 12.84 (1H) ppm.
실시예 164
(3,3-디플루오로아제티딘-1-일){(7S)-4-[(6-메톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일}메타논
70 mg (177 μmol) (7S)-4-[(6-메톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (중간체 실시예 20a에 따라 제조됨)을 실시예 1과 유사하게 3,3-디플루오로아제티딘을 사용하여 변환하여 후처리 및 정제 후에 44.1 mg (50%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.85 (1H), 2.21 (1H), 2.81-3.04 (3H), 3.15 (1H), 3.25 (1H), 3.98 (3H), 4.33 (2H), 4.76 (2H), 7.09 (1H), 7.99 (1H), 8.22 (1H), 8.46 (1H), 8.77 (1H), 12.84 (1H) ppm.
실시예 165
tert-부틸 {2-[(5-{[(7S)-7-(디메틸카르바모일)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)옥시]에틸}카르바메이트
100 mg (338 μmol) (7S)-4-클로로-N,N-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드 (중간체 실시예 94a에 따라 제조됨)을 중간체 실시예 1b와 유사하게 tert-부틸 {2-[(5-아미노-1H-인다졸-6-일)옥시]에틸}카르바메이트 (중간체 실시예 130a에 따라 제조됨)를 사용하여 변환하여 후처리 및 정제 후에 80.1 mg (43%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.31 (9H), 1.81 (1H), 2.12 (1H), 2.86 (3H), 2.92 (2H), 3.10 (3H), 3.15 (1H), 3.22-3.37 (2H), 3.45 (2H), 4.20 (2H), 7.07 (1H), 7.15 (1H), 7.99 (1H), 8.28 (1H), 8.51 (1H), 8.96 (1H), 12.81 (1H) ppm.
실시예 166
[(7S)-4-({6-[4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일]-1H-인다졸-5-일}아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일](2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵트-6-일)메타논
100 mg (286 μmol) [(7S)-4-클로로-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일](2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵트-6-일)메타논 (중간체 실시예 166a에 따라 제조됨)을 중간체 실시예 1b와 유사하게 6-[4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일]-1H-인다졸-5-아민 (중간체 실시예 104a에 따라 제조됨)을 사용하여 변환하여 후처리 및 정제 후에 17.1 mg (9%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.58 (2H), 1.81 (1H), 1.91 (2H), 2.10 (1H), 2.24 (6H), 2.28 (1H), 2.71-2.86 (3H), 2.90 (2H), 3.05 (2H), 3.36 (2H), 4.05 (2H), 4.31 (1H), 4.43 (1H), 4.63-4.72 (4H), 7.46 (1H), 8.03 (1H), 8.51 (1H), 8.99 (1H), 9.04 (1H), 12.91 (1H) ppm.
실시예 166a
[(7S)-4-클로로-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일](2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵트-6-일)메타논
500 mg (1.86 mmol) (7S)-4-클로로-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (중간체 실시예 66b에 따라 제조됨)을 실시예 1과 유사하게 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄을 사용하여 변환하여 후처리 및 정제 후에 362 mg (56%)의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 167
[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]{(7S)-4-[(6-에톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일}메타논
50 mg (122 μmol) (7S)-4-[(6-에톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (중간체 실시예 65a에 따라 제조됨)을 실시예 1과 유사하게 (2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린을 사용하여 변환하여 후처리 및 정제 후에 17.8 mg (26%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.12 (6H), 1.48 (3H), 1.88 (1H), 2.07 (1H), 2.27 (1H), 2.76 (1H), 2.94 (2H), 3.15-3.59 (5H), 3.98 (1H), 4.23 (2H), 4.30 (1H), 7.07 (1H), 7.99 (1H), 8.37 (1H), 8.53 (1H), 9.00+9.02 (1H), 12.81 (1H) ppm.
실시예 168
[(3S)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일][(7S)-4-{[6-(프로판-2-일옥시)-1H-인다졸-5-일]아미노}-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일]메타논
100 mg (236 μmol) (7S)-4-[(6-이소프로폭시-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (중간체 실시예 78a에 따라 제조됨)을 실시예 1과 유사하게 (3S)-N,N-디메틸피롤리딘-3-아민을 사용하여 변환하여 후처리 및 정제 후에 85.5 mg (66%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.41 (6H), 1.57-1.94 (2H), 1.74-1.93 (2H), 1.98-2.14 (2H), 2.17 (6H), 2.61+2.72 (1H), 2.85-3.10 (3H), 3.14-3.27 (2H), 3.51-3.84 (2H), 4.88 (1H), 7.11 (1H), 7.99 (1H), 8.37 (1H), 8.53 (1H), 9.06 (1H), 12.76 (1H) ppm.
실시예 169
[(3R)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일][(7S)-4-{[6-(프로판-2-일옥시)-1H-인다졸-5-일]아미노}-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일]메타논
75 mg (177 μmol) (7S)-4-[(6-이소프로폭시-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (중간체 실시예 78a에 따라 제조됨)을 실시예 1과 유사하게 (3R)-N,N-디메틸피롤리딘-3-아민을 사용하여 변환하여 후처리 및 정제 후에 24.8 mg (26%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.41 (6H), 1.65+1.76 (1H), 1.87 (1H), 1.97-2.14 (2H), 2.16 (3H), 2.17 (3H), 2.66 (1H), 2.88-3.08 (4H), 3.16-3.66 (4H), 3.78+3.86 (1H), 4.89 (1H), 7.12 (1H), 7.99 (1H), 8.37+8.38 (1H), 8.53 (1H), 9.07 (1H), 12.76 (1H) ppm.
실시예 170
(7S)-N-[3-(1H-이미다졸-1-일)프로필]-4-[(6-메톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드
70 mg (177 μmol) (7S)-4-[(6-메톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (중간체 실시예 20a에 따라 제조됨)을 실시예 1과 유사하게 3-(1H-이미다졸-1-일)-N-메틸프로판-1-아민을 사용하여 변환하여 후처리 및 정제 후에 44.0 mg (46%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.73-2.22 (4H), 2.84+3.08 (3H), 2.94 (2H), 3.09-3.42 (4H), 3.88-4.09 (6H), 6.82+6.88 (1H), 7.08+7.09 (1H), 7.21 (1H), 7.65 (1H), 7.99 (1H), 8.22 (1H), 8.46 (1H), 8.78 (1H), 12.85 (1H) ppm.
실시예 171
(7S)-N-[2-(1H-이미다졸-1-일)에틸]-4-[(6-메톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드
70 mg (177 μmol) (7S)-4-[(6-메톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (중간체 실시예 20a에 따라 제조됨)을 실시예 1과 유사하게 2-(1H-이미다졸-1-일)-N-메틸에탄아민을 사용하여 변환하여 후처리 및 정제 후에 46.6 mg (50%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.63 (1H), 1.80+2.08 (1H), 2.53-3.23 (5H), 2.88+2.90 (3H), 3.53-3.88 (2H), 3.98+4.04 (3H), 4.12+4.19 (2H), 6.90 (1H), 7.09 (1H), 7.19+7.21 (1H), 7.61+7.63 (1H), 7.99 (1H), 8.20 (1H), 8.46 (1H), 8.76+8.80 (1H), 12.86 (1H) ppm.
실시예 172
[(3S)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]{(7S)-4-[(6-에톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일}메타논
70 mg (171 μmol) (7S)-4-[(6-에톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (중간체 실시예 65a에 따라 제조됨)을 실시예 1과 유사하게 (3S)-N,N-디메틸피롤리딘-3-아민을 사용하여 변환하여 후처리 및 정제 후에 49.1 mg (54%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.47 (3H), 1.54-1.92 (2H), 1.96-2.23 (2H), 2.16 (6H), 2.40-3.86 (10H), 4.20 (2H), 7.05 (1H), 7.99 (1H), 8.35 (1H), 8.51 (1H), 9.01 (1H), 12.84 (1H) ppm.
실시예 173
(7S)-N-(2,2-디메틸프로필)-4-[(6-에톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드
70 mg (171 μmol) (7S)-4-[(6-에톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (중간체 실시예 65a에 따라 제조됨)을 실시예 1과 유사하게 N,2,2-트리메틸프로판-1-아민을 사용하여 변환하여 후처리 및 정제 후에 55.8 mg (63%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 0.89+0.93 (9H), 1.46 (3H), 1.87 (1H), 2.08 (1H), 2.80-3.03 (3H), 3.16 (3H), 3.18-3.45 (4H), 4.20 (2H), 7.04 (1H), 7.99 (1H), 8.33 (1H), 8.51 (1H), 9.02 (1H), 12.82 (1H) ppm.
실시예 174
(7S)-4-[(6-에톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-N-메틸-N-프로필-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드
200 mg (488 μmol) (7S)-4-[(6-에톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (중간체 실시예 65a에 따라 제조됨)을 실시예 1과 유사하게 N-메틸프로판-1-아민을 사용하여 변환하여 후처리 및 정제 후에 76.2 mg (32%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 0.83+0.87 (3H), 1.45 (3H), 1.46-1.63 (2H), 1.86 (1H), 2.03 (1H), 2.85+3.07 (3H), 2.91 (2H), 3.09-3.42 (5H), 4.18 (2H), 7.03 (1H), 7.98 (1H), 8.32 (1H), 8.51 (1H), 9.02 (1H), 12.82 (1H) ppm.
실시예 175
{(7S)-4-[(6-에톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일}[3-(피페리딘-1-일)아제티딘-1-일]메타논
70 mg (171 μmol) (7S)-4-[(6-에톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (중간체 실시예 65a에 따라 제조됨)을 실시예 1과 유사하게 1-(아제티딘-3-일)피페리딘을 사용하여 변환하여 후처리 및 정제 후에 37.4 mg (39%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.34 (1H), 1.35-1.55 (9H), 1.83 (1H), 2.06 (1H), 2.23 (3H), 2.78 (1H), 2.84-2.99 (2H), 3.00-3.28 (3H), 3.63-4.28 (6H), 7.05 (1H), 7.99 (1H), 8.33 (1H), 8.51 (1H), 9.01 (1H), 12.80 (1H) ppm.
실시예 176
(7S)-4-{[6-(2,2-디메틸프로폭시)-1H-인다졸-5-일]아미노}-N,N-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드
84.3 mg (285 μmol) (7S)-4-클로로-N,N-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드 (중간체 실시예 94a에 따라 제조됨)를 중간체 실시예 1b와 유사하게 6-(2,2-디메틸프로폭시)-1H-인다졸-5-아민 (중간체 실시예 176a에 따라 제조됨)을 사용하여 변환하여 후처리 및 정제 후에 40.7 mg (27%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.00 (9H), 1.82 (1H), 2.05 (1H), 2.88 (3H), 2.93 (2H), 3.09 (3H), 3.17-3.27 (3H), 3.81 (2H), 7.07 (1H), 7.98 (1H), 8.08 (1H), 8.43 (1H), 8.69 (1H), 12.80 (1H) ppm.
실시예 176a
6-(2,2-디메틸프로폭시)-1H-인다졸-5-아민
3.67 g (14.7 mmol) 6-(2,2-디메틸프로폭시)-5-니트로-1H-인다졸 (중간체 실시예 176b에 따라 제조됨)을 중간체 실시예 94b와 유사하게 변환하여 후처리 및 정제 후에 3.07 g (93%)의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 176b
6-(2,2-디메틸프로폭시)-5-니트로-1H-인다졸
5.64 g (22.1 mmol) 4-(2,2-디메틸프로폭시)-2-플루오로-5-니트로벤즈알데히드 (중간체 실시예 176c에 따라 제조됨)를 중간체 실시예 98b와 유사하게 변환하여 후처리 및 정제 후에 3.67 g (67%)의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 176c
4-(2,2-디메틸프로폭시)-2-플루오로-5-니트로벤즈알데히드
3.49 g (16.6 mol) 4-(2,2-디메틸프로폭시)-2-플루오로벤즈알데히드 (중간체 실시예 176d에 따라 제조됨)를 중간체 실시예 94e과 유사하게 변환하여 후처리 및 정제 후에 4.48 g (61%)의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 176d
4-(2,2-디메틸프로폭시)-2-플루오로벤즈알데히드
5.00 g (35.7 mmol) 2-플루오로-4-히드록시벤즈알데히드 (CAS-번호: 348-27-6), 5.04 mL 1-브로모-2,2-디메틸프로판, 11.63 g 탄산세슘 및 35 mL N,N-디메틸포름아미드를 포함하는 혼합물을 150℃에서 마이크로웨이브 조사 하에 90분 동안 가열하였다. 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과 및 용매의 제거 후, 잔류물을 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 3.49 g (46%)을 수득하였다.
실시예 177
(7S)-N-(2,2-디메틸프로필)-4-[(6-메톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드
70 mg (177 μmol) (7S)-4-[(6-메톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (중간체 실시예 20a에 따라 제조됨)을 실시예 1과 유사하게 N,2,2-트리메틸프로판-1-아민을 사용하여 변환하여 후처리 및 정제 후에 56.7 mg (64%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 0.90+0.94 (9H), 1.85 (1H), 2.08+2.18 (1H), 2.83-3.02 (2H), 2.92+3.17 (3H), 3.08-3.37 (5H), 3.97+3.99 (3H), 7.09 (1H), 7.99 (1H), 8.23 (1H), 8.45+8.47 (1H), 8.75-8.80 (1H), 12.86 (1H) ppm.
실시예 178
{(7S)-4-[(6-메톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일}[3-(피페리딘-1-일)아제티딘-1-일]메타논
70 mg (177 μmol) (7S)-4-[(6-메톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (중간체 실시예 20a에 따라 제조됨)을 실시예 1과 유사하게 1-(아제티딘-3-일)피페리딘을 사용하여 변환하여 후처리 및 정제 후에 37.2 mg (39%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.31-1.60 (7H), 1.81 (1H), 2.14 (1H), 2.18-2.29 (3H), 2.74-2.98 (3H), 3.01-3.25 (3H), 3.67 (1H), 3.88 (1H), 3.98 (3H), 4.05 (1H), 4.25 (1H), 7.09 (1H), 7.99 (1H), 8.21 (1H), 8.45 (1H), 8.77 (1H), 12.85 (1H) ppm.
실시예 179
[(3R)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]{(7S)-4-[(6-메톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일}메타논
75 mg (190 μmol) (7S)-4-[(6-메톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (중간체 실시예 20a에 따라 제조됨)을 실시예 1과 유사하게 (3R)-N,N-디메틸피롤리딘-3-아민을 사용하여 변환하여 후처리 및 정제 후에 25.6 mg (26%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.58-1.88 (2H), 1.98-2.19 (2H), 2.16+2.17 (6H), 2.63+2.70 (1H), 2.89-3.66 (8H), 3.78+3.87 (1H), 3.98 (3H), 7.09 (1H), 7.99 (1H), 8.22 (1H), 8.45+8.46 (1H), 8.76+8.77 (1H), 12.84 (1H) ppm.
실시예 180
tert-부틸 {3-[(5-{[(7S)-7-(디메틸카르바모일)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)옥시]프로필}카르바메이트
100 mg (338 μmol) (7S)-4-클로로-N,N-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드 (중간체 실시예 94a에 따라 제조됨)를 중간체 실시예 1b와 유사하게 tert-부틸 {3-[(5-아미노-1H-인다졸-6-일)옥시]프로필}카르바메이트 (중간체 실시예 180a에 따라 제조됨)와 유사하게 변환하여 후처리 및 정제 후에 19.1 mg (9%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.36 (9H), 1.84 (1H), 1.99 (2H), 2.11 (1H), 2.89 (3H), 2.93 (2H), 3.12 (3H), 3.10-3.31 (5H), 4.17 (2H), 6.98 (1H), 7.06 (1H), 8.01 (1H), 8.26 (1H), 8.53 (1H), 9.01 (1H), 12.85 (1H) ppm.
실시예 180a
tert-부틸 {3-[(5-아미노-1H-인다졸-6-일)옥시]프로필}카르바메이트
2.70 g (8.03 mmol) tert-부틸 {3-[(5-니트로-1H-인다졸-6-일)옥시]프로필}카르바메이트 (중간체 실시예 180b에 따라 제조됨)를 중간체 실시예 94b와 유사하게 변환하여 후처리 및 정제 후에 1.21 g (49%)의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 180b
tert-부틸 {3-[(5-니트로-1H-인다졸-6-일)옥시]프로필}카르바메이트
2.00 g (11.2 mmol) 5-니트로-1H-인다졸-6-올 (중간체 실시예 94d에 따라 제조됨)을 중간체 실시예 94c와 유사하게 tert-부틸 (3-히드록시프로필)카르바메이트 (CAS-번호: 58885-58-8)를 사용하여 변환하여 후처리 및 정제 후에 2.70 g (72%)의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 181
(7S)-4-[(6-브로모-1H-인다졸-5-일)아미노]-N,N-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드
100 mg (338 μmol) (7S)-4-클로로-N,N-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드 (중간체 실시예 94a에 따라 제조됨)를 중간체 실시예 1b와 유사하게 6-브로모-1H-인다졸-5-아민 (중간체 실시예 181a에 따라 제조됨)을 사용하여 변환하여 후처리 및 정제 후에 39.6 mg (24%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.78 (1H), 2.08 (1H), 2.87 (3H), 2.92 (2H), 3.05-3.27 (3H), 3.09 (3H), 7.92 (1H), 8.05 (1H), 8.12 (1H), 8.22 (1H), 8.28 (1H), 13.20 (1H) ppm.
실시예 181a
6-브로모-1H-인다졸-5-아민
10.0 g (41.3 mmol) 6-브로모-5-니트로-1H-인다졸 (중간체 실시예 181b에 따라 제조됨)을 중간체 실시예 128a와 유사하게 변환하여 후처리 및 정제 후에 8.44 mg (92%)의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 181b
6-브로모-5-니트로-1H-인다졸
25.0 g (100.8 mmol) 4-브로모-2-플루오로-5-니트로벤즈알데히드 (CAS-번호: 679839-39-5)를 중간체 실시예 94d과 유사하게 변환하여 후처리 및 정제 후에 20.8 g (86%)의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 182
(7S)-4-[(6-클로로-1H-인다졸-5-일)아미노]-N,N-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드
100 mg (338 μmol) (7S)-4-클로로-N,N-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드 (중간체 실시예 94a에 따라 제조됨)를 중간체 실시예 1b와 유사하게 6-클로로-1H-인다졸-5-아민 (CAS-번호: 221681-75-0)을 사용하여 변환하여 후처리 및 정제 후에 49.2 mg (33%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.78 (1H), 2.07 (1H), 2.87 (3H), 2.92 (2H), 3.12-3.30 (3H), 3.09 (3H), 7.76 (1H), 8.11 (1H), 8.13 (1H), 8.24 (1H), 8.27 (1H), 13.20 (1H) ppm.
실시예 183
[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일][(7S)-4-{[6-(피롤리딘-1-일)-1H-인다졸-5-일]아미노}-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일]메타논
50 mg (115 μmol) (7S)-4-{[6-(피롤리딘-1-일)-1H-인다졸-5-일]아미노}-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (중간체 실시예 183a에 따라 제조됨)을 실시예 1과 유사하게 (2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린을 사용하여 변환하여 후처리 및 정제 후에 16.6 mg (26%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.11+1.13 (6H), 1.81-2.00 (5H), 2.06 (1H), 2.28 (1H), 2.78 (1H), 2.89-3.03 (2H), 3.08-3.16 (4H), 3.19-3.31 (3H), 3.44 (1H), 3.54 (1H), 3.99 (1H), 4.32 (1H), 7.31+7.33 (1H), 8.00 (1H), 8.46+8.47 (1H), 8.72+8.77 (1H), 8.90+8.96 (1H), 12.82 (1H) ppm.
실시예 183a
(7S)-4-{[6-(피롤리딘-1-일)-1H-인다졸-5-일]아미노}-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산
495 mg (1.07 mmol) 에틸 (7S)-4-{[6-(피롤리딘-1-일)-1H-인다졸-5-일]아미노}-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실레이트 (중간체 실시예 183b에 따라 제조됨)를 중간체 실시예 1a와 유사하게 변환하여 후처리 및 정제 후에 409 mg (88%)의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 183b
에틸 (7S)-4-{[6-(피롤리딘-1-일)-1H-인다졸-5-일]아미노}-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실레이트
1.12 g (3.77 mmol) 에틸 (7S)-4-클로로-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실레이트 (중간체 실시예 1c에 따라 제조됨)를 중간체 실시예 1b와 유사하게 6-(피롤리딘-1-일)-1H-인다졸-5-아민 (중간체 실시예 103a에 따라 제조됨)을 사용하여 변환하여 후처리 및 정제 후에 506 mg (29%)의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 184
[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일][(7S)-4-{[6-(피롤리딘-1-일)-1H-인다졸-5-일]아미노}-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일]메타논
50 mg (115 μmol) (7S)-4-{[6-(피롤리딘-1-일)-1H-인다졸-5-일]아미노}-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (중간체 실시예 183a에 따라 제조됨)을 실시예 1과 유사하게 (3R)-3-메틸모르폴린을 사용하여 변환하여 후처리 및 정제 후에 13.7 mg (22%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.16+1.32 (3H), 1.88-2.11 (6H), 2.86-4.46 (16H), 7.32 (1H), 8.00 (1H), 8.47 (1H), 8.73+8.77 (1H), 8.92+8.97 (1H), 12.82 (1H) ppm.
실시예 185
[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일][(7S)-4-{[6-(피롤리딘-1-일)-1H-인다졸-5-일]아미노}-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일]메타논
50 mg (115 μmol) (7S)-4-{[6-(피롤리딘-1-일)-1H-인다졸-5-일]아미노}-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (중간체 실시예 183a에 따라 제조됨)을 실시예 1과 유사하게 (3S)-3-메틸모르폴린을 사용하여 변환하여 후처리 및 정제 후에 17.6 mg (28%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.17+1.30 (3H), 1.77-2.13 (6H), 2.85-4.47 (16H), 7.31 (1H), 8.00 (1H), 8.46 (1H), 8.72 (1H), 8.89 (1H), 12.81 (1H) ppm.
실시예 186
(7S)-N,N-디메틸-4-{[6-(메틸술포닐)-1H-인다졸-5-일]아미노}-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드
50 mg (169 μmol) (7S)-4-클로로-N,N-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드 (중간체 실시예 94a에 따라 제조됨)를 중간체 실시예 1b와 유사하게 6-(메틸술포닐)-1H-인다졸-5-아민 (중간체 실시예 186a에 따라 제조됨)을 사용하여 변환하여 후처리 및 정제 후에 11.2 mg (13%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.79 (1H), 2.09 (1H), 2.88 (3H), 2.90-3.03 (2H), 3.07-3.30 (3H), 3.11 (3H), 3.19 (3H), 8.21 (1H), 8.30 (1H), 8.31 (1H), 8.35 (1H), 8.47 (1H), 13.70 (1H) ppm.
실시예 186a
6-(메틸술포닐)-1H-인다졸-5-아민
180 mg (746 μmol) 6-(메틸술포닐)-5-니트로-1H-인다졸 (중간체 실시예 186b에 따라 제조됨)을 중간체 실시예 94b와 유사하게 변환하여 후처리 및 정제 후에 128 mg (81%)의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 186b
6-(메틸술포닐)-5-니트로-1H-인다졸
289.6 mg (848 μmol) tert-부틸 6-(메틸술포닐)-5-니트로-1H-인다졸-1-카르복실레이트 (중간체 실시예 186c에 따라 제조됨), 11.5 mL 테트라히드로푸란, 5.5 mL 에탄올 및 582 μL 염산 (디옥산 중 4M)을 포함하는 혼합물을 마이크로웨이브 조사 하에 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. 물 및 포화 탄산수소나트륨 용액을 첨가하고, 유기 용매를 제거하고, 침전물을 수집하고, 물로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물 184 mg (90%)을 수득하였다.
실시예 186c
tert-부틸 6-(메틸술포닐)-5-니트로-1H-인다졸-1-카르복실레이트
250 mg (808 μmol) tert-부틸 6-(메틸술파닐)-5-니트로-1H-인다졸-1-카르복실레이트 (중간체 실시예 186d에 따라 제조됨), 10 mL 디클로로메탄 및 465 mg 3-클로로벤젠카르보퍼옥시산 (75%)을 포함하는 혼합물을 23℃에서 밤새 교반하였다. 포화 탄산수소나트륨 용액을 첨가하고, 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과 및 용매의 제거 후, 잔류물을 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 257 mg (93%)을 수득하였다.
실시예 186d
tert-부틸 6-(메틸술파닐)-5-니트로-1H-인다졸-1-카르복실레이트
500 mg (2.39 mmol) 6-(메틸술파닐)-5-니트로-1H-인다졸 (중간체 실시예 106b에 따라 제조됨), 10 mL 테트라히드로푸란, 8.8 mg N,N-디메틸피리딘-4-아민 및 1.13 mL 디-tert-부틸 디카르보네이트를 포함하는 혼합물을 23℃에서 밤새 교반하였다. 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기 층을 포화 탄산수소나트륨, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과 및 용매의 제거 후, 잔류물을 재결정화에 의해 정제하여 표제 화합물 614 mg (83%)을 수득하였다.
실시예 187
[(7S)-4-{[6-(디메틸아미노)-1H-인다졸-5-일]아미노}-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일][(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]메타논
50 mg (122 μmol) (7S)-4-{[6-(디메틸아미노)-1H-인다졸-5-일]아미노}-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (중간체 실시예 187a에 따라 제조됨)을 실시예 1과 유사하게 (3R)-3-메틸모르폴린을 사용하여 변환하여 후처리 및 정제 후에 36.8 mg (60%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.16+1.33 (3H), 1.96 (1H), 2.14 (1H), 2.74 (6H), 2.85-4.48 (12H), 7.44 (1H), 8.05 (1H), 8.53 (1H), 8.99 (1H), 9.15 (1H), 12.91 (1H) ppm.
실시예 187a
(7S)-4-{[6-(디메틸아미노)-1H-인다졸-5-일]아미노}-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산
547 mg (1.25 mmol) 에틸 (7S)-4-{[6-(디메틸아미노)-1H-인다졸-5-일]아미노}-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실레이트 (중간체 실시예 187b에 따라 제조됨)를 중간체 실시예 1a와 유사하게 변환하여 후처리 및 정제 후에 453 mg (89%)의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 187b
에틸 (7S)-4-{[6-(디메틸아미노)-1H-인다졸-5-일]아미노}-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실레이트
1.50 g (5.05 mmol) 에틸 (7S)-4-클로로-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실레이트 (중간체 실시예 1c에 따라 제조됨)을 중간체 실시예 1b와 유사하게 N6,N6-디메틸-1H-인다졸-5,6-디아민 (중간체 실시예 98a에 따라 제조됨)을 사용하여 변환하여 후처리 및 정제 후에 556 mg (25%)의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 188
[(7S)-4-{[6-(디메틸아미노)-1H-인다졸-5-일]아미노}-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일][(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]메타논
50 mg (122 μmol) (7S)-4-{[6-(디메틸아미노)-1H-인다졸-5-일]아미노}-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (중간체 실시예 187a에 따라 제조됨)을 실시예 1과 유사하게 (3S)-3-메틸모르폴린을 사용하여 변환하여 후처리 및 정제 후에 35.2 mg (56%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.17+1.31 (3H), 1.86 (1H), 2.15 (1H), 2.74 (6H), 2.87-4.49 (12H), 7.44 (1H), 8.05 (1H), 8.53 (1H), 9.01 (1H), 9.12+9.16 (1H), 12.91 (1H) ppm.
실시예 189
[(7S)-4-{[6-(디메틸아미노)-1H-인다졸-5-일]아미노}-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일][(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]메타논
50 mg (122 μmol) (7S)-4-{[6-(디메틸아미노)-1H-인다졸-5-일]아미노}-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (중간체 실시예 187a에 따라 제조됨)을 실시예 1과 유사하게 (2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린을 사용하여 변환하여 후처리 및 정제 후에 27.0 mg (41%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.12+1.13 (6H), 1.91 (1H), 2.14 (1H), 2.28 (1H), 2.74 (6H), 2.78 (1H), 2.85-3.03 (2H), 3.16-3.31 (3H), 3.45 (1H), 3.54 (1H), 4.02 (1H), 4.33 (1H), 7.44 (1H), 8.05 (1H), 8.53 (1H), 8.98 (1H), 9.13+9.15 (1H), 12.90 (1H) ppm.
실시예 190
[(3R)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]{(7S)-4-[(6-에톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일}메타논
75 mg (183 μmol) (7S)-4-[(6-에톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (중간체 실시예 65a에 따라 제조됨)을 실시예 1과 유사하게 (3R)-N,N-디메틸피롤리딘-3-아민을 사용하여 변환하여 후처리 및 정제 후에 29.3 mg (30%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.47 (3H), 1.65+1.75 (1H), 1.85 (1H), 1.98-2.14 (2H), 2.16+2.17 (6H), 2.63+2.70 (1H), 2.90-3.64 (8H), 3.78+3.86 (1H), 4.21 (2H), 7.06 (1H), 7.99 (1H), 8.35+8.36 (1H), 8.52 (1H), 9.01 (1H), 12.81 (1H) ppm.
실시예 191
(7S)-N,N-디메틸-4-{[6-(트리플루오로메톡시)-1H-인다졸-5-일]아미노}-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드
200 mg (676 μmol) (7S)-4-클로로-N,N-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드 (중간체 실시예 94a에 따라 제조됨)를 중간체 실시예 1b와 유사하게 6-(트리플루오로메톡시)-1H-인다졸-5-아민 (중간체 실시예 191a에 따라 제조됨)을 사용하여 변환하여 후처리 및 정제 후에 201 mg (62%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.79 (1H), 2.07 (1H), 2.87 (3H), 2.93 (2H), 3.05-3.26 (3H), 3.09 (3H), 7.60 (1H), 8.16 (1H), 8.18 (1H), 8.21 (1H), 8.26 (1H), 13.26 (1H) ppm.
실시예 191a
6-(트리플루오로메톡시)-1H-인다졸-5-아민
1.00 g (4.05 mmol) 5-니트로-6-(트리플루오로메톡시)-1H-인다졸 (중간체 실시예 98b에 따라 제조됨)을 중간체 실시예 94b와 유사하게 변환하여 후처리 및 정제 후에 878 mg (100%)의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 192
(7S)-N,N-디메틸-4-{[6-(프로필술파닐)-1H-인다졸-5-일]아미노}-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드
67 mg (141 μmol) (7S)-N,N-디메틸-4-{[6-(트리플루오로메톡시)-1H-인다졸-5-일]아미노}-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드 (실시예 191에 따라 제조됨)를 중간체 실시예 106b와 유사하게 소듐 프로판-1-티올레이트를 사용하여 변환하여 후처리 및 정제 후에 14.5 mg (21%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 0.93 (3H), 1.56 (2H), 1.80 (1H), 2.09 (1H), 2.84-3.00 (4H), 2.87 (3H), 3.09 (3H), 3.20 (2H), 3.35 (1H), 7.57 (1H), 8.06 (1H), 8.22 (1H), 8.29 (1H), 8.32 (1H), 12.99 (1H) ppm.
실시예 193
(7S)-N,N-디메틸-4-({6-[2-(2-옥소피롤리딘-1-일)에톡시]-1H-인다졸-5-일}아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드
50 mg (169 μmol) (7S)-4-클로로-N,N-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드 (중간체 실시예 94a에 따라 제조됨)를 중간체 실시예 1b와 유사하게 1-{2-[(5-아미노-1H-인다졸-6-일)옥시]에틸}피롤리딘-2-온 (중간체 실시예 193a에 따라 제조됨)을 사용하여 변환하여 후처리 및 정제 후에 47.1 mg (51%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.73-1.89 (3H), 2.09-2.18 (3H), 2.89 (3H), 2.94 (2H), 3.12 (3H), 3.16-3.38 (5H), 3.58 (1H), 3.68 (1H), 4.29 (2H), 7.15 (1H), 8.01 (1H), 8.14 (1H), 8.44 (1H), 8.68 (1H), 12.89 (1H) ppm.
실시예 193a
1-{2-[(5-아미노-1H-인다졸-6-일)옥시]에틸}피롤리딘-2-온
719 mg (2.48 mmol) 1-{2-[(5-니트로-1H-인다졸-6-일)옥시]에틸}피롤리딘-2-온 (중간체 실시예 193b에 따라 제조됨)을 중간체 실시예 94b와 유사하게 변환하여 후처리 및 정제 후에 265 mg (41%)의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 193b
1-{2-[(5-니트로-1H-인다졸-6-일)옥시]에틸}피롤리딘-2-온
500 mg (2.79 mmol) 5-니트로-1H-인다졸-6-올 (중간체 실시예 94d에 따라 제조됨)을 중간체 실시예 94c와 유사하게 1-(2-히드록시에틸)피롤리딘-2-온을 사용하여 변환하여 후처리 및 정제 후에 271 mg (33%)의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 194
(7S)-N,N-디메틸-4-({6-[2-(2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일)에톡시]-1H-인다졸-5-일}아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드
50 mg (169 μmol) (7S)-4-클로로-N,N-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드 (중간체 실시예 94a에 따라 제조됨)를 중간체 실시예 1b와 유사하게 3-{2-[(5-아미노-1H-인다졸-6-일)옥시]에틸}-1,3-옥사졸리딘-2-온 (중간체 실시예 194a에 따라 제조됨)을 사용하여 변환하여 후처리 및 정제 후에 27.1 mg (29%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.81 (1H), 2.16 (1H), 2.89 (3H), 2.94 (2H), 3.12 (3H), 3.13-3.39 (3H), 3.56 (2H), 3.64 (2H), 4.19 (2H), 4.35 (2H), 7.17 (1H), 8.01 (1H), 8.13 (1H), 8.47 (1H), 8.76 (1H), 12.90 (1H) ppm.
실시예 194a
3-{2-[(5-아미노-1H-인다졸-6-일)옥시]에틸}-1,3-옥사졸리딘-2-온
502 mg (1.72 mmol) 3-{2-[(5-니트로-1H-인다졸-6-일)옥시]에틸}-1,3-옥사졸리딘-2-온 (중간체 실시예 194b에 따라 제조됨)을 중간체 실시예 94b와 유사하게 변환하여 후처리 및 정제 후에 295 mg (65%)의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 194b
3-{2-[(5-니트로-1H-인다졸-6-일)옥시]에틸}-1,3-옥사졸리딘-2-온
500 mg (2.79 mmol) 5-니트로-1H-인다졸-6-올 (중간체 실시예 94d에 따라 제조됨)을 중간체 실시예 94c와 유사하게 3-(2-히드록시에틸)-1,3-옥사졸리딘-2-온을 사용하여 변환하여 후처리 및 정제 후에 509 mg (62%)의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 195
아제티딘-1-일[(7S)-4-{[6-(피롤리딘-1-일)-1H-인다졸-5-일]아미노}-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일]메타논
70 mg (141 μmol) (7S)-4-{[6-(피롤리딘-1-일)-1H-인다졸-5-일]아미노}-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (중간체 실시예 183a에 따라 제조됨)을 실시예 1과 유사하게 아제티딘을 사용하여 변환하여 후처리 및 정제 후에 44.3 mg (55%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.83 (1H), 1.93 (4H), 2.06 (1H), 2.21 (2H), 2.78 (1H), 2.88 (2H), 3.02-3.17 (5H), 3.24 (1H), 3.88 (2H), 4.23 (2H), 7.30 (1H), 7.99 (1H), 8.44 (1H), 8.72 (1H), 8.90 (1H), 12.80 (1H) ppm.
실시예 196
아제티딘-1-일[(7S)-4-{[6-(디메틸아미노)-1H-인다졸-5-일]아미노}-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일]메타논
70 mg (171 μmol) (7S)-4-{[6-(디메틸아미노)-1H-인다졸-5-일]아미노}-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (중간체 실시예 187a에 따라 제조됨)을 실시예 1과 유사하게 아제티딘을 사용하여 변환하여 후처리 및 정제 후에 50.3 mg (62%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.82 (1H), 2.15 (1H), 2.21 (2H), 2.72 (6H), 2.79 (1H), 2.90 (2H), 3.13 (1H), 3.26 (1H), 3.88 (2H), 4.25 (2H), 7.42 (1H), 8.03 (1H), 8.51 (1H), 8.99 (1H), 9.14 (1H), 12.90 (1H) ppm.
실시예 197
(7S)-N-에틸-N-메톡시-4-[(6-메톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드
70 mg (177 μmol) (7S)-4-[(6-메톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (중간체 실시예 20a에 따라 제조됨)을 실시예 1과 유사하게 N-메톡시에탄아민을 사용하여 변환하여 후처리 및 정제 후에 55.3 mg (66%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.10+1.20 (3H), 1.85 (1H), 2.17 (1H), 2.88-3.01 (2H), 3.12-3.34 (3H), 3.17+3.72 (3H), 3.53-4.02 (2H), 3.97 (3H), 7.09 (1H), 7.99 (1H), 8.21 (1H), 8.45+8.46 (1H), 8.74+8.77 (1H), 12.84 (1H) ppm.
실시예 198
(7S)-N-메톡시-4-[(6-메톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드
70 mg (177 μmol) (7S)-4-[(6-메톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (중간체 실시예 20a에 따라 제조됨)을 실시예 1과 유사하게 N-메톡시메탄아민을 사용하여 변환하여 후처리 및 정제 후에 64.0 mg (78%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.86 (1H), 2.19 (1H), 2.88-3.05 (2H), 3.13-3.27 (6H), 3.73 (3H), 3.97 (3H), 7.09 (1H), 7.99 (1H), 8.21 (1H), 8.45 (1H), 8.76 (1H), 12.84 (1H) ppm.
실시예 199
(7S)-4-{[6-(시클로펜틸옥시)-1H-인다졸-5-일]아미노}-N,N-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드
75 mg (254 μmol) (7S)-4-클로로-N,N-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드 (중간체 실시예 94a에 따라 제조됨)를 중간체 실시예 1b와 유사하게 6-(시클로펜틸옥시)-1H-인다졸-5-아민 (중간체 실시예 199a에 따라 제조됨)을 사용하여 변환하여 후처리 및 정제 후에 90.9 mg (75%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.60-2.11 (10H), 2.87 (3H), 2.92 (2H), 3.09 (3H), 3.14-3.27 (3H), 5.06 (1H), 7.04 (1H), 7.98 (1H), 8.26 (1H), 8.51 (1H), 9.05 (1H), 12.77 (1H) ppm.
실시예 199a
6-(시클로펜틸옥시)-1H-인다졸-5-아민
765 mg (3.09 mmol) 6-(시클로펜틸옥시)-5-니트로-1H-인다졸 (중간체 실시예 199b에 따라 제조됨)을 중간체 실시예 94b와 유사하게 변환하여 후처리 및 정제 후에 303 mg (45%)의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 199b
6-(시클로펜틸옥시)-5-니트로-1H-인다졸
675 mg (3.77 mmol) 5-니트로-1H-인다졸-6-올 (중간체 실시예 94d에 따라 제조됨)을 중간체 실시예 94c와 유사하게 시클로펜탄올을 사용하여 변환하여 후처리 및 정제 후에 768 mg (78%)의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 200
(7S)-N,N-디메틸-4-{[6-(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)-1H-인다졸-5-일]아미노}-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드
75 mg (254 μmol) (7S)-4-클로로-N,N-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드 (중간체 실시예 94a에 따라 제조됨)를 중간체 실시예 1b와 유사하게 6-(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)-1H-인다졸-5-아민 (중간체 실시예 200a에 따라 제조됨)을 사용하여 변환하여 후처리 및 정제 후에 96.6 mg (77%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.68 (2H), 1.87 (1H), 2.03-2.20 (3H), 2.87 (3H), 2.92 (2H), 3.10 (3H), 3.14-3.29 (3H), 3.52 (2H), 3.85-3.97 (2H), 4.83 (1H), 7.21 (1H), 7.99 (1H), 8.29 (1H), 8.51 (1H), 9.02 (1H), 12.78 (1H) ppm.
실시예 200a
6-(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)-1H-인다졸-5-아민
533 mg (2.02 mmol) 5-니트로-6-(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)-1H-인다졸 (중간체 실시예 200b에 따라 제조됨)을 중간체 실시예 94b와 유사하게 변환하여 후처리 및 정제 후에 311 mg (66%)의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 200b
5-니트로-6-(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)-1H-인다졸
675 mg (3.77 mmol) 5-니트로-1H-인다졸-6-올 (중간체 실시예 94d에 따라 제조됨)을 중간체 실시예 94c와 유사하게 테트라히드로-2H-피란-4-올을 사용하여 변환하여 후처리 및 정제 후에 592 mg (54%)의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 201
(7S)-N,N-디메틸-4-{[6-(테트라히드로-2H-피란-4-일메톡시)-1H-인다졸-5-일]아미노}-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드
75 mg (254 μmol) (7S)-4-클로로-N,N-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드 (중간체 실시예 94a에 따라 제조됨)를 중간체 실시예 1b와 유사하게 6-(테트라히드로-2H-피란-4-일메톡시)-1H-인다졸-5-아민 (중간체 실시예 201a에 따라 제조됨)을 사용하여 변환하여 후처리 및 정제 후에 85.8 mg (67%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.39 (2H), 1.71 (2H), 1.82 (1H), 2.07 (2H), 2.88 (3H), 2.92 (2H), 3.10 (3H), 3.15-3.39 (5H), 3.90 (2H), 4.02 (2H), 7.07 (1H), 7.99 (1H), 8.15 (1H), 8.49 (1H), 8.97 (1H), 12.83 (1H) ppm.
실시예 201a
6-(테트라히드로-2H-피란-4-일메톡시)-1H-인다졸-5-아민
387 mg (1.40 mmol) 5-니트로-6-(테트라히드로-2H-피란-4-일메톡시)-1H-인다졸 (중간체 실시예 200b에 따라 제조됨)을 중간체 실시예 201b와 유사하게 변환하여 후처리 및 정제 후에 159 mg (41%)의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 201b
5-니트로-6-(테트라히드로-2H-피란-4-일메톡시)-1H-인다졸
675 mg (3.77 mmol) 5-니트로-1H-인다졸-6-올 (중간체 실시예 94d에 따라 제조됨)을 중간체 실시예 94c와 유사하게 테트라히드로-2H-피란-4-일메탄올을 사용하여 변환하여 후처리 및 정제 후에 434 mg (37%)의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 202
(7S)-4-{[6-(시클로헥실옥시)-1H-인다졸-5-일]아미노}-N,N-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드
75 mg (254 μmol) (7S)-4-클로로-N,N-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드 (중간체 실시예 94a에 따라 제조됨)를 중간체 실시예 1b와 유사하게 6-(시클로헥실옥시)-1H-인다졸-5-아민 (중간체 실시예 202a에 따라 제조됨)을 사용하여 변환하여 후처리 및 정제 후에 50.1 mg (40%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.23 (1H), 1.36-1.53 (4H), 1.62 (1H), 1.71-1.93 (3H), 2.02-2.22 (3H), 2.87 (3H), 2.92 (2H), 3.10 (3H), 3.14-3.29 (3H), 4.57 (1H), 7.14 (1H), 7.98 (1H), 8.32 (1H), 8.51 (1H), 9.02 (1H), 12.73 (1H) ppm.
실시예 202a
6-(시클로헥실옥시)-1H-인다졸-5-아민
311 mg (1.19 mmol) 6-(시클로헥실옥시)-5-니트로-1H-인다졸 (중간체 실시예 202b에 따라 제조됨)을 중간체 실시예 94b와 유사하게 변환하여 후처리 및 정제 후에 137 mg (50%)의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 202b
6-(시클로헥실옥시)-5-니트로-1H-인다졸
675 mg (3.77 mmol) 5-니트로-1H-인다졸-6-올 (중간체 실시예 94d에 따라 제조됨)을 중간체 실시예 94c와 유사하게 시클로헥산올을 사용하여 변환하여 후처리 및 정제 후에 349 mg (32%)의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 203
(7S)-4-({6-[3-(디메틸아미노)프로폭시]-1H-인다졸-5-일}아미노)-N,N-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드
75 mg (254 μmol) (7S)-4-클로로-N,N-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드 (중간체 실시예 94a에 따라 제조됨)를 중간체 실시예 1b와 유사하게 6-[3-(디메틸아미노)프로폭시]-1H-인다졸-5-아민 (중간체 실시예 203a에 따라 제조됨)을 사용하여 변환하여 후처리 및 정제 후에 43.1 mg (33%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.85 (1H), 2.10-2.21 (3H), 2.56 (6H), 2.85-3.01 (4H), 2.90 (3H), 3.12 (3H), 3.17-3.30 (3H), 4.24 (2H), 7.11 (1H), 8.02 (1H), 8.23 (1H), 8.50 (1H), 8.86 (1H), 12.90 (1H) ppm.
실시예 203a
6-[3-(디메틸아미노)프로폭시]-1H-인다졸-5-아민
495 mg (1.87 mmol) N,N-디메틸-3-[(5-니트로-1H-인다졸-6-일)옥시]프로판-1-아민 (중간체 실시예 203b에 따라 제조됨)을 중간체 실시예 94b와 유사하게 변환하여 후처리 및 정제 후에 326 mg (74%)의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 203b
N,N-디메틸-3-[(5-니트로-1H-인다졸-6-일)옥시]프로판-1-아민
675 mg (3.77 mmol) 5-니트로-1H-인다졸-6-올 (중간체 실시예 94d에 따라 제조됨)을 중간체 실시예 94c와 유사하게 3-(디메틸아미노)프로판-1-올을 사용하여 변환하여 후처리 및 정제 후에 550 mg (55%)의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 204
(7S)-4-[(6-메톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-N-(2-메톡시-2-메틸프로필)-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드
100 mg (253 μmol) (7S)-4-[(6-메톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (중간체 실시예 20a에 따라 제조됨)을 실시예 1과 유사하게 2-메톡시-N,2-디메틸프로판-1-아민 (CAS-번호: 17860-82-1)를 사용하여 변환하여 후처리 및 정제 후에 65.0 mg (49%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.04-1.15 (6H), 1.85 (1H), 2.07+2.17 (1H), 2.81-3.54 (13H), 3.97+3.99 (3H), 7.09 (1H), 7.99 (1H), 8.22 (1H), 8.45+8.46 (1H), 8.76+8.80 (1H), 12.84 (1H) ppm.
실시예 205
[(3RS)-3-플루오로피페리딘-1-일]{(7S)-4-[(6-메톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일}메타논
60 mg (152 μmol) (7S)-4-[(6-메톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (중간체 실시예 20a에 따라 제조됨), 2.2 mL 디메틸 술폭시드, 63.5 mg (3RS)-3-플루오로피페리딘 히드로클로라이드 (CAS-번호: 116574-75-5), 159 μL N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 및 722 μL (1H-벤조트리아졸-1-일옥시)(트리피롤리딘-1-일)포스포늄 헥사플루오로포스페이트를 포함하는 혼합물을 90℃에서 밤새 가열하였다. 조 혼합물을 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 73.2 mg (90%)을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.55 (1H), 1.76-1.97 (3H), 2.16 (1H), 2.84-3.08 (3H), 3.16-3.81 (6H), 3.95-4.11 (4H), 4.78 (1H), 7.10 (1H), 8.01 (1H), 8.23 (1H), 8.47 (1H), 8.78 (1H), 12.87 (1H) ppm.
실시예 206
2,5-디히드로-1H-피롤-1-일{(7S)-4-[(6-메톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일}메타논
100 mg (253 μmol) (7S)-4-[(6-메톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (중간체 실시예 20a에 따라 제조됨)을 실시예 205와 유사하게 2,5-디히드로-1H-피롤을 사용하여 변환하여 후처리 및 정제 후에 87.0 mg (73%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.86 (1H), 2.24 (1H), 2.95-3.05 (3H), 3.14-3.39 (2H), 4.00 (3H), 4.14 (2H), 4.44 (2H), 5.95 (2H), 7.11 (1H), 8.01 (1H), 8.26 (1H), 8.48 (1H), 8.80 (1H), 12.87 (1H) ppm.
실시예 207
{(7S)-4-[(6-메톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일}(티오모르폴린-4-일)메타논
100 mg (253 μmol) (7S)-4-[(6-메톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (중간체 실시예 20a에 따라 제조됨)을 실시예 205와 유사하게 티오모르폴린 (CAS-번호: 123-90-0)을 사용하여 변환하여 후처리 및 정제 후에 80.0 mg (63%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.87 (1H), 2.15 (1H), 2.59 (4H), 2.90-3.04 (2H), 3.17-3.30 (3H), 3.68-3.94 (4H), 4.00 (3H), 7.11 (1H), 8.01 (1H), 8.24 (1H), 8.48 (1H), 8.78 (1H), 12.87 (1H) ppm.
실시예 208
(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일){(7S)-4-[(6-메톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일}메타논
100 mg (253 μmol) (7S)-4-[(6-메톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (중간체 실시예 20a에 따라 제조됨)을 실시예 1과 유사하게 3,3-디플루오로피롤리딘 (CAS-번호: 316131-01-8)을 사용하여 변환하여 후처리 및 정제 후에 41.4 mg (32%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.85 (1H), 2.21 (1H), 2.36-2.60 (2H), 2.91-3.42 (4H), 3.50-3.63 (2H), 3.77 (1H), 3.88 (1H), 4.00 (3H), 4.13 (1H), 7.11 (1H), 8.01 (1H), 8.25 (1H), 8.48 (1H), 8.79 (1H), 12.87 (1H) ppm.
실시예 209
3-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일{(7S)-4-[(6-메톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일}메타논
100 mg (253 μmol) (7S)-4-[(6-메톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (중간체 실시예 20a에 따라 제조됨)을 실시예 205와 유사하게 3-아자비시클로[3.1.0]헥산 (CAS-번호: 285-59-6)을 사용하여 변환하여 후처리 및 정제 후에 28.3 mg (23%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 0.72 (1H), 1.55 (1H), 1.63 (1H), 1.81 (1H), 2.13 (1H), 2.92 (3H), 3.10-3.36 (3H), 3.31 (1H), 3.60-3.69 (2H), 3.75 (1H), 3.99 (3H), 7.09 (1H), 7.99 (1H), 8.21 (1H), 8.46 (1H), 8.78 (1H), 12.84 (1H) ppm.
실시예 210
[(2S,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]{(7S)-4-[(6-메톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일}메타논
50 mg (126 μmol) (7S)-4-[(6-메톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (중간체 실시예 20a에 따라 제조됨)을 실시예 1과 유사하게 (2S,6S)-2,6-디메틸모르폴린 (CAS-번호: 276252-73-4)을 사용하여 변환하여 후처리 및 정제 후에 46.2 mg (70%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.11 (3H), 1.14 (3H), 1.91 (1H), 2.13 (1H), 2.91-3.02 (2H), 3.16-3.42 (5H), 3.48 (1H), 3.75 (1H), 3.95 (2H), 3.99 (3H), 7.10 (1H), 8.01 (1H), 8.24 (1H), 8.47 (1H), 8.77 (1H), 12.87 (1H) ppm.
실시예 211
[(2R,6R)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]{(7S)-4-[(6-메톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일}메타논
50 mg (126 μmol) (7S)-4-[(6-메톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (중간체 실시예 20a에 따라 제조됨)을 실시예 1과 유사하게 (2R,6R)-2,6-디메틸모르폴린 (CAS-번호: 171753-74-5)을 사용하여 변환하여 후처리 및 정제 후에 30.1 mg (46%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.11 (3H), 1.14 (3H), 1.88 (1H), 2.15 (1H), 2.90 (1H), 3.02 (1H), 3.18-3.40 (5H), 3.55 (1H), 3.73 (1H), 3.95 (2H), 4.00 (3H), 7.11 (1H), 8.01 (1H), 8.23 (1H), 8.47 (1H), 8.78 (1H), 12.87 (1H) ppm.
실시예 212
{(7S)-4-[(6-메톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일}(1,2-옥사지난-2-일)메타논
70 mg (177 μmol) (7S)-4-[(6-메톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (중간체 실시예 20a에 따라 제조됨)을 실시예 1과 유사하게 1,2-옥사지난 (CAS-번호: 36652-42-3)을 사용하여 변환하여 후처리 및 정제 후에 18.4 mg (21%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.66 (2H), 1.77 (2H), 1.87 (1H), 2.18 (1H), 2.88-3.03 (2H), 3.12-3.28 (3H), 3.65 (1H), 3.76 (1H), 3.97 (3H), 4.02 (2H), 7.09 (1H), 7.99 (1H), 8.21 (1H), 8.45 (1H), 8.76 (1H), 12.83 (1H) ppm.
실시예 213
{(7S)-4-[(6-메톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일}(1,2-옥사졸리딘-2-일)메타논
70 mg (177 μmol) (7S)-4-[(6-메톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (중간체 실시예 20a에 따라 제조됨)을 실시예 1과 유사하게 1,2-옥사졸리딘 (CAS-번호: 504-72-3)을 사용하여 변환하여 후처리 및 정제 후에 69.0 mg (82%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.89 (1H), 2.16-2.33 (3H), 2.87-3.04 (2H), 3.09-3.27 (3H), 3.55-3.72 (2H), 3.92-4.07 (2H), 3.97 (3H), 7.08 (1H), 7.99 (1H), 8.21 (1H), 8.45 (1H), 8.76 (1H), 12.86 (1H) ppm.
실시예 214
(7S)-N-에톡시-4-[(6-메톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드
70 mg (177 μmol) (7S)-4-[(6-메톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (중간체 실시예 20a에 따라 제조됨)을 실시예 1과 유사하게 N-에톡시메탄아민 (우크르오르그신테시스 리미티드.(UkrOrgSynthesis Ltd.), http://www.ukrorgsynth.com)을 사용하여 변환하여 후처리 및 정제 후에 59.5 mg (71%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.20 (3H), 1.85 (1H), 2.19 (1H), 2.95 (2H), 3.11-3.41 (3H), 3.17 (3H), 3.89-4.07 (2H), 3.96 (3H), 7.08 (1H), 7.99 (1H), 8.21 (1H), 8.45 (1H), 8.74 (1H), 12.86 (1H) ppm.
실시예 215
(7S)-N-(3-히드록시-3-메틸부틸)-4-[(6-메톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드
100 mg (253 μmol) (7S)-4-[(6-메톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (중간체 실시예 20a에 따라 제조됨)을 실시예 1과 유사하게 2-메틸-4-(메틸아미노)부탄-2-올 (CAS-번호: 866223-53-2)을 사용하여 변환하여 후처리 및 정제 후에 62.4 mg (46%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.13 (6H), 1.56 (1H), 1.68 (1H), 1.85 (1H), 2.15 (1H), 2.86+3.09 (3H), 2.88-3.04 (2H), 3.11-3.37 (4H), 3.47 (1H), 3.99+4.00 (3H), 4.28+4.41 (1H), 7.11 (1H), 8.01 (1H), 8.24 (1H), 8.47+8.48 (1H), 8.77+8.80 (1H), 12.88 (1H) ppm.
실시예 216
(7S)-4-[(6-메톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-N-메틸-N-(메틸술포닐)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드
19.1 mg (53 μmol) (7S)-4-클로로-N-메틸-N-(메틸술포닐)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드 (중간체 실시예 216a에 따라 제조됨)를 중간체 실시예 1b와 유사하게 6-메톡시-1H-인다졸-5-아민을 사용하여 변환하여 후처리 및 정제 후에 14.8 mg (57%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.91 (1H), 2.32 (1H), 2.99 (1H), 3.10 (1H), 3.18-3.52 (2H), 3.31 (3H), 3.43 (3H), 3.48 (1H), 3.99 (3H), 7.10 (1H), 8.01 (1H), 8.23 (1H), 8.47 (1H), 8.75 (1H), 12.87 (1H) ppm.
실시예 216a
(7S)-4-클로로-N-메틸-N-(메틸술포닐)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드
1.03 g (3.57 mmol) (7S)-4-클로로-5,6,7,8-테트라히드로 [1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르보닐 클로라이드 (중간체 실시예 216b에 따라 제조됨), 36.6 mL N,N-디메틸포름아미드, 584 mg N-메틸메탄술폰아미드 및 1.86 mL N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민을 포함하는 혼합물을 23℃에서 밤새 교반하였다. 조 혼합물을 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 186 mg (14%)을 수득하였다.
실시예 216b
(7S)-4-클로로-5,6,7,8-테트라히드로 [1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르보닐 클로라이드
881 mg (3.28 mmol) (7S)-4-[(6-메톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (중간체 실시예 20a에 따라 제조됨)을 중간체 실시예 1e와 유사하게 변환하여 후처리 후에 1.02 g의 표제 화합물을 조 생성물로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
실시예 217
(7S)-N-(2-메톡시에틸)-4-[(6-메톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드
75 mg (221 μmol) (7S)-4-클로로-N-(2-메톡시에틸)-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드 (중간체 실시예 217a에 따라 제조됨)를 중간체 실시예 1b와 유사하게 6-메톡시-1H-인다졸-5-아민을 사용하여 변환하여 후처리 및 정제 후에 69.9 mg (64%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.84 (1H), 2.14 (1H), 2.85-3.03 (2H), 2.89+3.15 (3H), 3.11-3.31 (3H), 3.27+3.29 (3H), 3.39-3.73 (4H), 3.98+3.99 (3H), 7.09 (1H), 8.01 (1H), 8.24 (1H), 8.47 (1H), 8.79 (1H), 12.89 (1H) ppm.
실시예 217a
(7S)-4-클로로-N-(2-메톡시에틸)-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드
3.50 g (13.0 mmol) (7S)-4-[(6-메톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (중간체 실시예 20a에 따라 제조됨)을 실시예 1과 유사하게 2-메톡시-N-메틸에탄아민을 사용하여 변환하여 후처리 및 정제 후에 3.62 g (82%)의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 218
[3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일]{(7S)-4-[(6-에톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일}메타논
50 mg (122 μmol) (7S)-4-[(6-에톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (중간체 실시예 65a에 따라 제조됨)을 실시예 1과 유사하게 N,N-디메틸아제티딘-3-아민 (CAS-번호: 138022-85-2)을 사용하여 변환하여 후처리 및 정제 후에 7.5 mg (12%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.50 (3H), 1.86 (1H), 2.07 (1H), 2.10 (6H), 2.77-3.42 (6H), 3.67 (1H), 3.90 (1H), 3.96-4.14 (1H), 4.20-4.32 (3H), 7.08 (1H), 8.01 (1H), 8.38 (1H), 8.54 (1H), 9.03 (1H), 12.84 (1H) ppm.
실시예 219
[3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일][(7S)-4-{[6-(프로판-2-일옥시)-1H-인다졸-5-일]아미노}-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일]메타논
50 mg (118 μmol) (7S)-4-[(6-이소프로폭시-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (중간체 실시예 78a에 따라 제조됨)을 실시예 1과 유사하게 N,N-디메틸아제티딘-3-아민을 사용하여 변환하여 후처리 및 정제 후에 12.8 mg (20%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.41 (6H), 1.86 (1H), 2.06 (1H), 2.09 (6H), 2.76-3.36 (6H), 3.66 (1H), 3.88 (1H), 3.97-4.09 (1H), 4.24 (1H), 4.88 (1H), 7.11 (1H), 7.98 (1H), 8.36 (1H), 8.52 (1H), 9.01-9.08 (1H), 12.75 (1H) ppm.
실시예 220
3-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일{(7S)-4-[(6-플루오로-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일}메타논
100 mg (261 μmol) (7S)-4-[(6-플루오로-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (중간체 실시예 220a에 따라 제조됨)을 실시예 205와 유사하게 3-아자비시클로[3.1.0]헥산을 사용하여 변환하여 후처리 및 정제 후에 69.4 mg (59%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 0.11 (1H), 0.70 (1H), 1.55 (1H), 1.62 (1H), 1.77 (1H), 1.74 (1H), 2.01+2.08 (1H), 2.86-2.96 (3H), 3.13 (1H), 3.26 (1H), 3.60-3.77 (3H), 7.43 (1H), 8.02 (1H), 8.09 (1H), 8.18 (1H), 8.26 (1H), 13.12 (1H) ppm.
실시예 220a
(7S)-4-[(6-플루오로-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 3-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일
1.41 g (3.43 mmol) 에틸 (7S)-4-[(6-플루오로-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실레이트 (중간체 실시예 220b에 따라 제조됨)를 중간체 실시예 1a와 유사하게 변환하여 후처리 및 정제 후에 1.28 g (94%)의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 220b
에틸 (7S)-4-[(6-플루오로-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실레이트
1.30 g (4.38 mmol) 에틸 (7S)-4-클로로-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실레이트 (중간체 실시예 1c에 따라 제조됨)를 중간체 실시예 1b와 유사하게 6-플루오로-1H-인다졸-5-아민 (CAS-번호: 709046-14-0)을 사용하여 변환하여 후처리 및 정제 후에 1.41 g (76%)의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 221
[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]{(7S)-4-[(6-플루오로-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일}메타논
100 mg (261 μmol) (7S)-4-[(6-플루오로-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (중간체 실시예 220a에 따라 제조됨)을 실시예 1과 유사하게 (2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린 (CAS-번호: 6485-55-8)을 사용하여 변환하여 후처리 및 정제 후에 23.2 mg (17%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.09-1.16 (6H), 1.73-1.92 (1H), 2.05 (1H), 2.28 (1H), 2.78 (1H), 2.87-3.06 (2H), 3.13-3.30 (3H), 3.45 (1H), 3.54 (1H), 3.99 (1H), 4.32 (1H), 7.44 (1H), 8.00+8.01 (1H), 8.11 (1H), 8.23 (1H), 8.27 (1H), 13.15 (1H) ppm.
실시예 222
(7S)-4-[(6-플루오로-1H-인다졸-5-일)아미노]-N-(2-메톡시에틸)-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드
100 mg (261 μmol) (7S)-4-[(6-플루오로-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (중간체 실시예 220a에 따라 제조됨)을 실시예 1과 유사하게 2-메톡시-N-메틸에탄아민을 사용하여 변환하여 후처리 및 정제 후에 38.1 mg (29%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.81 (1H), 2.07 (1H), 2.85-3.02 (2H), 2.89+3.13 (3H), 3.10-3.33 (3H), 3.27+3.29 (3H), 3.42-3.54 (3H), 3.61 (1H), 7.45 (1H), 8.01+8.03 (1H), 8.12 (1H), 8.22 (1H), 8.27 (1H), 13.16 (1H) ppm.
실시예 223
{(7S)-4-[(6-플루오로-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일}[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]메타논
100 mg (261 μmol) (7S)-4-[(6-플루오로-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (중간체 실시예 220a에 따라 제조됨)을 실시예 1과 유사하게 (3R)-3-메틸모르폴린 (CAS-번호: 74572-04-6)을 사용하여 변환하여 후처리 및 정제 후에 34.1 mg (25%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.17+1.32 (3H), 1.89 (1H), 2.05 (1H), 2.86-3.06 (2H), 3.09-3.90 (8H), 4.10 (1H), 4.17+4.42 (1H), 7.45 (1H), 8.01+8.03 (1H), 8.11 (1H), 8.22 (1H), 8.28 (1H), 13.15 (1H) ppm.
실시예 224
[(2R,6R)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]{(7S)-4-[(6-플루오로-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일}메타논
100 mg (261 μmol) (7S)-4-[(6-플루오로-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (중간체 실시예 220a에 따라 제조됨)을 실시예 1과 유사하게 (2R,6R)-2,6-디메틸모르폴린을 사용하여 변환하여 후처리 및 정제 후에 11.7 mg (8%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.10 (3H), 1.14 (3H), 1.85 (1H), 2.07 (1H), 2.89 (1H), 3.03 (1H), 3.16-3.31 (5H), 3.55 (1H), 3.71 (1H), 3.94 (2H), 7.45 (1H), 8.00+8.02 (1H), 8.11 (1H), 8.23 (1H), 8.27 (1H), 13.15 (1H) ppm.
실시예 225
[(2S,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]{(7S)-4-[(6-플루오로-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일}메타논
100 mg (261 μmol) (7S)-4-[(6-플루오로-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (중간체 실시예 220a에 따라 제조됨)을 실시예 1과 유사하게 (2S,6S)-2,6-디메틸모르폴린을 사용하여 변환하여 후처리 및 정제 후에 6.7 mg (5%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.10 (3H), 1.13 (3H), 1.86 (1H), 2.05 (1H), 2.90-3.03 (2H), 3.14-3.41 (5H), 3.48 (1H), 3.74 (1H), 3.91-3.99 (2H), 7.44 (1H), 8.00+8.01 (1H), 8.11 (1H), 8.23 (1H), 8.27 (1H), 13.15 (1H) ppm.
실시예 226
{(7S)-4-[(6-플루오로-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일}(모르폴린-4-일)메타논
100 mg (261 μmol) (7S)-4-[(6-플루오로-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (중간체 실시예 220a에 따라 제조됨)을 실시예 1과 유사하게 모르폴린을 사용하여 변환하여 후처리 및 정제 후에 27.0 mg (22%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.83 (1H), 2.07 (1H), 2.88-3.05 (2H), 3.12-3.28 (3H), 3.44-3.68 (8H), 7.45 (1H), 8.01+8.03 (1H), 8.12 (1H), 8.22 (1H), 8.28 (1H), 13.15 (1H) ppm.
실시예 227
{(7S)-4-[(6-플루오로-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일}[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]메타논
100 mg (261 μmol) (7S)-4-[(6-플루오로-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (중간체 실시예 220a에 따라 제조됨)을 실시예 1과 유사하게 (3S)-3-메틸모르폴린 (CAS-번호: 350595-57-2)를 사용하여 변환하여 후처리 및 정제 후에 14.9 mg (11%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.17+1.30 (3H), 1.81 (1H), 2.05 (1H), 2.82-3.61 (8H), 3.66 (1H), 3.73-4.48 (3H), 7.45 (1H), 8.02 (1H), 8.12 (1H), 8.22 (1H), 8.28 (1H), 13.15 (1H) ppm.
실시예 228
(7S)-4-[(6-플루오로-1H-인다졸-5-일)아미노]-N,N-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드
71.8 mg (243 μmol) (7S)-4-클로로-N,N-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드 (중간체 실시예 94a에 따라 제조됨)를 중간체 실시예 1b와 유사하게 6-플루오로-1H-인다졸-5-아민 (CAS-번호: 709046-14-0)을 사용하여 변환하여 후처리 및 정제 후에 25.0 mg (24%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.80 (1H), 2.08 (1H), 2.88 (3H), 2.90-3.02 (2H), 3.11 (3H), 3.19 (2H), 3.28 (1H), 7.45 (1H), 8.02 (1H), 8.11 (1H), 8.22 (1H), 8.28 (1H), 13.14 (1H) ppm.
실시예 229
{(7S)-4-[(6-클로로-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일}[(2S,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]메타논
100 mg (250 μmol) (7S)-4-[(6-클로로-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (중간체 실시예 229a에 따라 제조됨)을 실시예 205와 유사하게 (2S,6S)-2,6-디메틸모르폴린을 사용하여 변환하여 후처리 및 정제 후에 111.6 mg (83%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.12 (6H), 1.87 (1H), 2.07 (1H), 2.96 (2H), 3.14-3.41 (6H), 3.47 (1H), 3.94 (2H), 7.77 (1H), 8.11 (1H), 8.14 (1H), 8.25 (1H), 8.29 (1H), 13.21 (1H) ppm.
실시예 229a
(7S)-4-[(6-클로로-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산
1.02 g (2.38 mmol) 에틸 (7S)-4-[(6-클로로-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실레이트 (중간체 실시예 229b에 따라 제조됨)를 중간체 실시예 1a와 유사하게 변환하여 후처리 및 정제 후에 944 mg (94%)의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 229b
에틸 (7S)-4-[(6-클로로-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실레이트
1.27 g (4.27 mmol) 에틸 (7S)-4-클로로-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실레이트 (중간체 실시예 1c에 따라 제조됨)를 중간체 실시예 1b와 유사하게 6-클로로-1H-인다졸-5-아민 (CAS-번호: 221681-75-0)을 사용하여 변환하여 후처리 및 정제 후에 1.02 g (51%)의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 230
(7S)-4-[(6-클로로-1H-인다졸-5-일)아미노]-N-(2-메톡시에틸)-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드
87.5 mg (219 μmol) (7S)-4-[(6-클로로-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (중간체 실시예 229a에 따라 제조됨)을 실시예 1과 유사하게 2-메톡시-N-메틸에탄아민을 사용하여 변환하여 후처리 및 정제 후에 34.8 mg (33%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.80 (1H), 2.06 (1H), 2.84-2.99 (2H), 2.87+3.12 (3H), 3.18 (2H), 3.25+3.27 (3H), 3.29 (1H), 3.42-3.54 (3H), 3.60 (1H), 7.76 (1H), 8.09-8.15 (2H), 8.22-8.28 (2H), 13.18 (1H) ppm.
실시예 231
{(7S)-4-[(6-클로로-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일}(모르폴린-4-일)메타논
87.5 mg (219 μmol) (7S)-4-[(6-클로로-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (중간체 실시예 229a에 따라 제조됨)을 실시예 1과 유사하게 모르폴린을 사용하여 변환하여 후처리 및 정제 후에 38.5 mg (37%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.81 (1H), 2.06 (1H), 2.85-3.04 (2H), 3.18 (2H), 3.28 (1H), 3.43-3.64 (8H), 7.76 (1H), 8.11 (1H), 8.13 (1H), 8.24 (1H), 8.27 (1H), 13.20 (1H) ppm.
실시예 232
{(7S)-4-[(6-브로모-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일}[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]메타논
100 mg (225 μmol) (7S)-4-[(6-브로모-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (중간체 실시예 232a에 따라 제조됨)을 실시예 1과 유사하게 (3R)-3-메틸모르폴린을 사용하여 변환하여 후처리 및 정제 후에 18.8 mg (15%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.16+1.32 (3H), 1.89 (1H), 2.06 (1H), 2.87-3.59 (8H), 3.65 (1H), 3.72-4.48 (3H), 7.94 (1H), 8.06 (1H), 8.14 (1H), 8.23 (1H), 8.29 (1H), 13.22 (1H) ppm.
실시예 232a
(7S)-4-[(6-브로모-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산
164 mg (347 mmol) 에틸 (7S)-4-[(6-브로모-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실레이트 (중간체 실시예 232b에 따라 제조됨)를 중간체 실시예 1a와 유사하게 변환하여 후처리 및 정제 후에 149 mg (95%)의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 232b
에틸 (7S)-4-[(6-브로모-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실레이트
800 mg (2.70 mmol) 에틸 (7S)-4-클로로-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실레이트 (중간체 실시예 1c에 따라 제조됨)를 중간체 실시예 1b와 유사하게 6-브로모-1H-인다졸-5-아민 (중간체 실시예 232c에 따라 제조됨)을 사용하여 변환하여 후처리 및 정제 후에 628 mg (45%)의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 232c
6-브로모-1H-인다졸-5-아민
10 g (41.3 mmol) 6-브로모-5-니트로-1H-인다졸 (문헌 [Journal of Medicinal Chemistry, 2013, vol. 56, # 11 p. 4343 - 4356]에 따라 제조됨), 400 mL 에탄올, 80 mL 물, 23.1 g 철 분말 및 1.11 g 염화암모늄을 포함하는 혼합물을 3시간 동안 환류 하에 격렬히 교반하였다. 여과 및 에탄올로 세척한 후, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시킨 다음, 에틸 아세테이트 중에 녹이고, 포화 탄산수소나트륨 용액 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물 8.44 g (92%)을 수득하였다.
실시예 233
{(7S)-4-[(6-브로모-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일}[(2R,6R)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]메타논
100 mg (225 μmol) (7S)-4-[(6-브로모-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (중간체 실시예 232a에 따라 제조됨)을 실시예 1과 유사하게 (2R,6R)-2,6-디메틸모르폴린을 사용하여 변환하여 후처리 및 정제 후에 11.6 mg (9%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.10 (3H), 1.14 (3H), 1.85 (1H), 2.08 (1H), 2.89 (1H), 3.03 (1H), 3.18-3.37 (5H), 3.55 (1H), 3.72 (1H), 3.94 (2H), 7.94 (1H), 8.06 (1H), 8.14 (1H), 8.24 (1H), 8.30 (1H), 13.22 (1H) ppm.
실시예 234
{(7S)-4-[(6-브로모-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일}[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]메타논
100 mg (225 μmol) (7S)-4-[(6-브로모-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (중간체 실시예 232a에 따라 제조됨)을 실시예 1과 유사하게 (2S,6R)-2,6-디메틸모르폴린을 사용하여 변환하여 후처리 및 정제 후에 18.6 mg (15%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.12 (6H), 1.83 (1H), 2.06 (1H), 2.28 (1H), 2.77 (1H), 2.87-3.06 (2H), 3.16-3.38 (3H), 3.45 (1H), 3.53 (1H), 4.01 (1H), 4.32 (1H), 7.94 (1H), 8.04 (1H), 8.14 (1H), 8.23 (1H), 8.30 (1H), 13.22 (1H) ppm.
실시예 235
{(7S)-4-[(6-브로모-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일}[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]메타논
100 mg (225 μmol) (7S)-4-[(6-브로모-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (중간체 실시예 232a에 따라 제조됨)을 실시예 1과 유사하게 (3S)-3-메틸모르폴린을 사용하여 변환하여 후처리 및 정제 후에 15.4 mg (12%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.17+1.30 (3H), 1.81(1H), 2.06 (1H), 2.83-3.60 (8H), 3.66 (1H), 3.75-4.49 (3H), 7.94 (1H), 8.08 (1H), 8.14 (1H), 8.24 (1H), 8.28 (1H), 13.22 (1H) ppm.
실시예 236
{(7S)-4-[(6-브로모-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일}[(2S,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]메타논
100 mg (225 μmol) (7S)-4-[(6-브로모-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (중간체 실시예 232a에 따라 제조됨)을 실시예 1과 유사하게 (2S,6S)-2,6-디메틸모르폴린을 사용하여 변환하여 후처리 및 정제 후에 5.4 mg (4%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.12 (6H), 1.86 (1H), 2.07 (1H), 2.96 (2H), 3.14-3.42 (5H), 3.47 (1H), 3.75 (1H), 3.94 (2H), 7.94 (1H), 8.05 (1H), 8.14 (1H), 8.23 (1H), 8.30 (1H), 13.21 (1H) ppm.
실시예 237
{(7S)-4-[(6-브로모-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일}(모르폴린-4-일)메타논
75 mg (169 μmol) (7S)-4-[(6-브로모-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (중간체 실시예 232a에 따라 제조됨)을 실시예 1과 유사하게 모르폴린을 사용하여 변환하여 후처리 및 정제 후에 27.5 mg (31%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.82 (1H), 2.07 (1H), 2.90 (1H), 2.98 (1H), 3.14-3.24 (2H), 3.32 (1H), 3.44-3.64 (8H), 7.92 (1H), 8.05 (1H), 8.12 (1H), 8.22 (1H), 8.26 (1H), 13.18 (1H) ppm.
실시예 238
(7S)-4-[(6-브로모-1H-인다졸-5-일)아미노]-N-(2-메톡시에틸)-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드
75 mg (169 μmol) (7S)-4-[(6-브로모-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (중간체 실시예 232a에 따라 제조됨)을 실시예 1과 유사하게 2-메톡시-N-메틸에탄아민을 사용하여 변환하여 후처리 및 정제 후에 35.8 mg (40%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.80 (1H), 2.06 (1H), 2.85-2.99 (2H), 2.87+3.12 (3H), 3.18 (2H), 3.25+3.27 (3H), 3.32 (1H), 3.41-3.54 (3H), 3.60 (1H), 7.92 (1H), 8.04+8.07 (1H), 8.12 (1H), 8.22 (1H), 8.26 (1H), 13.18 (1H) ppm.
실시예 239
[(7S)-4-{[6-(디메틸아미노)-1H-인다졸-5-일]아미노}-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일][(2S,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]메타논
50 mg (122 μmol) (7S)-4-{[6-(디메틸아미노)-1H-인다졸-5-일]아미노}-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (중간체 실시예 187a에 따라 제조됨)을 실시예 1과 유사하게 (2S,6S)-2,6-디메틸모르폴린을 사용하여 변환하여 후처리 및 정제 후에 34.5 mg (53%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.12 (6H), 1.93 (1H), 2.15 (1H), 2.74 (6H), 2.89-3.04 (2H), 3.13-3.38 (5H), 3.48 (1H), 3.76 (1H), 3.95 (2H), 7.44 (1H), 8.05 (1H), 8.53 (1H), 9.00 (1H), 9.16 (1H), 12.91 (1H) ppm.
실시예 240
[(7S)-4-{[6-(디메틸아미노)-1H-인다졸-5-일]아미노}-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일][(2R,6R)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]메타논
50 mg (122 μmol) (7S)-4-{[6-(디메틸아미노)-1H-인다졸-5-일]아미노}-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (중간체 실시예 187a에 따라 제조됨)을 실시예 1과 유사하게 (2R,6R)-2,6-디메틸모르폴린을 사용하여 변환하여 후처리 및 정제 후에 23.2 mg (36%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.13 (6H), 1.91 (1H), 2.16 (1H), 2.74 (6H), 2.87-3.06 (2H), 3.18-3.34 (5H), 3.54 (1H), 3.73 (1H), 3.95 (2H), 7.44 (1H), 8.05 (1H), 8.53 (1H), 9.00 (1H), 9.15 (1H), 12.91 (1H) ppm.
실시예 241
(7S)-4-{[6-(디메틸아미노)-1H-인다졸-5-일]아미노}-N-메틸-N-(3,3,3-트리플루오로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드
70 mg (171 μmol) (7S)-4-{[6-(디메틸아미노)-1H-인다졸-5-일]아미노}-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (중간체 실시예 187a에 따라 제조됨)을 실시예 1과 유사하게 3,3,3-트리플루오로-N-메틸프로판-1-아민 (엔아민(Enamine), www.enamine.net)을 사용하여 변환하여 후처리 및 정제 후에 56.0 mg (60%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.88 (1H), 2.17 (1H), 246-2.62 (2H), 2.74 (6H), 2.89+3.15 (3H), 2.95 (2H), 3.17-3.31 (3H), 3.49 (1H), 3.68 (1H), 7.44 (1H), 8.05 (1H), 8.53 (1H), 9.01 (1H), 9.16 (1H), 12.91 (1H) ppm.
실시예 242
(7S)-4-({6-[(3-히드록시-3-메틸부틸)(메틸)아미노]-1H-인다졸-5-일}아미노)-N,N-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드
100 mg (338 μmol) 에틸 (7S)-4-클로로-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실레이트 (중간체 실시예 1c에 따라 제조됨)를 중간체 실시예 1b와 유사하게 4-[(5-아미노-1H-인다졸-6-일)(메틸)아미노]-2-메틸부탄-2-올 (중간체 실시예 242a에 따라 제조됨)을 사용하여 변환하여 후처리 및 정제 후에 9.0 mg (5%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.06 (6H), 1.56 (2H), 1.87 (1H), 2.16 (1H), 2.66 (3H), 2.89 (3H), 2.96 (2H), 3.09 (2H), 3.11 (3H), 3.23 (2H), 3.32 (1H), 4.23 (1H), 7.46 (1H), 8.06 (1H), 8.54 (1H), 9.07 (1H), 9.39 (1H), 12.90 (1H) ppm.
실시예 242a
4-[(5-아미노-1H-인다졸-6-일)(메틸)아미노]-2-메틸부탄-2-올
228 mg (821 μmol) 2-메틸-4-[메틸(5-니트로-1H-인다졸-6-일)아미노]부탄-2-올 (중간체 실시예 242b에 따라 제조됨)을 중간체 실시예 232c와 유사하게 아세트산을 사용하여 변환하여 후처리 및 정제 후에 77.7 mg (38%)의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 242b
2-메틸-4-[메틸(5-니트로-1H-인다졸-6-일)아미노]부탄-2-올
200 mg (809 μmol) 5-니트로-6-(트리플루오로메톡시)-1H-인다졸 (중간체 실시예 98b에 따라 제조됨)을 중간체 실시예 99b와 유사하게 2-메틸-4-(메틸아미노)부탄-2-올을 사용하여 변환하여 후처리 및 정제 후에 228 mg (92%)의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 243
tert-부틸 {2-[(5-{[(7S)-7-(디메틸카르바모일)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)(메틸)아미노]에틸}카르바메이트
100 mg (338 μmol) 에틸 (7S)-4-클로로-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실레이트 (중간체 실시예 1c에 따라 제조됨)를 중간체 실시예 1b와 유사하게 tert-부틸 {2-[(5-아미노-1H-인다졸-6-일)(메틸)아미노]에틸}카르바메이트 (중간체 실시예 243a에 따라 제조됨)를 사용하여 변환하여 후처리 및 정제 후에 19.7 mg (10%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.22 (9H), 1.85 (1H), 2.19 (1H), 2.65 (3H), 2.87 (3H), 2.93 (2H), 2.98-3.40 (7H), 3.11 (3H), 6.81 (1H), 7.45 (1H), 8.05 (1H), 8.52 (1H), 9.07 (1H), 9.24 (1H), 12.91 (1H) ppm.
실시예 243a
tert-부틸 {2-[(5-아미노-1H-인다졸-6-일)(메틸)아미노]에틸}카르바메이트
580 mg (1.73 mmol) tert-부틸 {2-[메틸(5-니트로-1H-인다졸-6-일)아미노]에틸}카르바메이트 (중간체 실시예 243b에 따라 제조됨)를 중간체 실시예 94b와 유사하게 변환하여 후처리 및 정제 후에 323 mg (61%)의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 243b
tert-부틸 {2-[메틸(5-니트로-1H-인다졸-6-일)아미노]에틸}카르바메이트
709 mg (2.87 mmol) 5-니트로-6-(트리플루오로메톡시)-1H-인다졸 (중간체 실시예 98b에 따라 제조됨)을 중간체 실시예 99b와 유사하게 tert-부틸 [2-(메틸아미노)에틸]카르바메이트를 사용하여 변환하여 후처리 및 정제 후에 586 mg (61%)의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 244
tert-부틸 {2-[(5-{[(7S)-7-(디메틸카르바모일)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)아미노]에틸}카르바메이트
100 mg (338 μmol) 에틸 (7S)-4-클로로-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실레이트 (중간체 실시예 1c에 따라 제조됨)를 중간체 실시예 1b와 유사하게 tert-부틸 {2-[(5-아미노-1H-인다졸-6-일)아미노]에틸}카르바메이트 (중간체 실시예 244a에 따라 제조됨)를 사용하여 변환하여 후처리 및 정제 후에 24.6 mg (13%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.27 (9H), 1.76 (1H), 2.06 (1H), 2.87 (3H), 2.90 (2H), 3.08 (3H), 3.05-3.25 (6H), 3.37 (1H), 5.56 (1H), 6.53 (1H), 6.88 (1H), 7.47 (1H), 7.70 (1H), 7.78 (1H), 8.14 (1H), 12.47 (1H) ppm.
실시예 244a
tert-부틸 {2-[(5-아미노-1H-인다졸-6-일)아미노]에틸}카르바메이트
935 mg (2.91 mmol) tert-부틸 {2-[(5-니트로-1H-인다졸-6-일)아미노]에틸}카르바메이트 (중간체 실시예 244b에 따라 제조됨)를 중간체 실시예 94b와 유사하게 변환하여 후처리 및 정제 후에 490 mg (58%)의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 244b
tert-부틸 {2-[(5-니트로-1H-인다졸-6-일)아미노]에틸}카르바메이트
1.00 g (4.05 mmol) 5-니트로-6-(트리플루오로메톡시)-1H-인다졸 (중간체 실시예 98b에 따라 제조됨)을 중간체 실시예 99b와 유사하게 tert-부틸 (2-아미노에틸)카르바메이트를 사용하여 변환하여 후처리 및 정제 후에 940 mg (72%)의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 245
(7S)-N-메틸-4-{[6-(피롤리딘-1-일)-1H-인다졸-5-일]아미노}-N-(3,3,3-트리플루오로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드
70 mg (161 μmol) (7S)-4-{[6-(피롤리딘-1-일)-1H-인다졸-5-일]아미노}-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (중간체 실시예 183a에 따라 제조됨)을 실시예 1과 유사하게 3,3,3-트리플루오로-N-메틸프로판-1-아민을 사용하여 변환하여 후처리 및 정제 후에 41.1 mg (45%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.87 (1H), 1.94 (4H), 2.08 (1H), 2.46-2.62 (2H), 2.89+3.12 (3H), 2.93 (2H), 3.07-3.31 (7H), 3.51 (1H), 3.59-3.74 (1H), 7.32 (1H), 8.00 (1H), 8.47 (1H), 8.74 (1H), 8.92 (1H), 12.81 (1H) ppm.
실시예 246
[(2S,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일][(7S)-4-{[6-(메틸술파닐)-1H-인다졸-5-일]아미노}-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일]메타논
50 mg (122 μmol) (7S)-4-{[6-(메틸술파닐)-1H-인다졸-5-일]아미노}-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (중간체 실시예 246a에 따라 제조됨)을 실시예 1과 유사하게 (2S,6S)-2,6-디메틸모르폴린을 사용하여 변환하여 후처리 및 정제 후에 13.7 mg (21%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.12 (6H), 1.86 (1H), 2.06 (1H), 2.45 (3H), 2.96 (2H), 3.14-3.42 (5H), 3.47 (1H), 3.75 (1H), 3.94 (2H), 7.38 (1H), 7.88 (1H), 8.05 (1H), 8.16 (1H), 8.21 (1H), 13.02 (1H) ppm.
실시예 246a
(7S)-4-{[6-(메틸술파닐)-1H-인다졸-5-일]아미노}-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산
300 mg (682 μmol) 에틸 (7S)-4-{[6-(메틸술파닐)-1H-인다졸-5-일]아미노}-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실레이트 (중간체 실시예 246b에 따라 제조됨)를 중간체 실시예 1a와 유사하게 변환하여 후처리 및 정제 후에 285 mg (100%)의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 246b
에틸 (7S)-4-{[6-(메틸술파닐)-1H-인다졸-5-일]아미노}-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실레이트
500 mg (1.69 mmol) 에틸 (7S)-4-클로로-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실레이트 (중간체 실시예 1c에 따라 제조됨)를 중간체 실시예 1b와 유사하게 6-(메틸술파닐)-1H-인다졸-5-아민 (중간체 실시예 106a에 따라 제조됨)을 사용하여 변환하여 후처리 및 정제 후에 501 mg (68%)의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 247
[(2R,6R)-2,6-디메틸모르폴린-4-일][(7S)-4-{[6-(메틸술파닐)-1H-인다졸-5-일]아미노}-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일]메타논
50 mg (122 μmol) (7S)-4-{[6-(메틸술파닐)-1H-인다졸-5-일]아미노}-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (중간체 실시예 246a에 따라 제조됨)을 실시예 1과 유사하게 (2R,6R)-2,6-디메틸모르폴린을 사용하여 변환하여 후처리 및 정제 후에 24.6 mg (38%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.10 (6H), 1.83 (1H), 2.06 (1H), 2.43 (3H), 2.87 (1H), 3.00 (1H), 3.16-3.35 (5H), 3.53 (1H), 3.70 (1H), 3.92 (2H), 7.38 (1H), 7.89 (1H), 8.03 (1H), 8.13 (1H), 8.20 (1H), 12.99 (1H) ppm.
실시예 248
[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일][(7S)-4-{[6-(메틸술파닐)-1H-인다졸-5-일]아미노}-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일]메타논
75 mg (182 μmol) (7S)-4-{[6-(메틸술파닐)-1H-인다졸-5-일]아미노}-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (중간체 실시예 246a에 따라 제조됨)을 실시예 1과 유사하게 (3R)-3-메틸모르폴린을 사용하여 변환하여 후처리 및 정제 후에 53.2 mg (56%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.16+1.32 (3H), 1.89 (1H), 2.05 (1H), 2.45 (3H), 2.86-3.59 (8H), 3.65 (1H), 3.72-4.48 (3H), 7.38 (1H), 7.89 (1H), 8.05 (1H), 8.15 (1H), 8.21 (1H), 13.02 (1H) ppm.
실시예 249
(7S)-N-메틸-4-{[6-(메틸술파닐)-1H-인다졸-5-일]아미노}-N-(3,3,3-트리플루오로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드
75 mg (182 μmol) (7S)-4-{[6-(메틸술파닐)-1H-인다졸-5-일]아미노}-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (중간체 실시예 246a에 따라 제조됨)을 실시예 1과 유사하게 3,3,3-트리플루오로-N-메틸프로판-1-아민을 사용하여 변환하여 후처리 및 정제 후에 37.5 mg (38%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.82 (1H), 2.08 (1H), 2.45 (3H), 2.47-2.61 (2H), 2.89+3.13 (3H), 2.90-3.02 (2H), 3.20 (2H), 3.31 (1H), 3.51 (1H), 3.60-3.71 (1H), 7.39 (1H), 7.88+7.91 (1H), 8.05 (1H), 8.16 (1H), 8.22 (1H), 13.02 (1H) ppm.
실시예 250
아제티딘-1-일[(7S)-4-{[6-(메틸술파닐)-1H-인다졸-5-일]아미노}-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일]메타논
400 mg (972 μmol) (7S)-4-{[6-(메틸술파닐)-1H-인다졸-5-일]아미노}-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (중간체 실시예 246a에 따라 제조됨)을 실시예 1과 유사하게 아제티딘을 사용하여 변환하여 후처리 및 정제 후에 241 mg (52%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.78 (1H), 2.07 (1H), 2.22 (2H), 2.44 (3H), 2.77 (1H), 2.90 (2H), 3.14 (1H), 3.22-3.41 (1H), 3.89 (2H), 4.25 (2H), 7.38 (1H), 7.89 (1H), 8.05 (1H), 8.16 (1H), 8.21 (1H), 13.01 (1H) ppm.
실시예 251
(7S)-N-메틸-4-{[6-(메틸술파닐)-1H-인다졸-5-일]아미노}-N-(프로판-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드
75 mg (182 μmol) (7S)-4-{[6-(메틸술파닐)-1H-인다졸-5-일]아미노}-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (중간체 실시예 246a에 따라 제조됨)을 실시예 1과 유사하게 N-메틸프로판-2-아민을 사용하여 변환하여 후처리 및 정제 후에 29.6 mg (33%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.05+1.17 (6H), 1.82 (1H), 2.04 (1H), 2.43 (3H), 2.70+2.90 (3H), 2.84-3.03 (2H), 3.07-3.26 (2H), 3.31 (1H), 4.28+4.72 (1H), 7.38 (1H), 7.88+7.91 (1H), 8.03 (1H), 8.12+8.14 (1H), 8.20 (1H), 12.98 (1H) ppm.
실시예 252
[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일][(7S)-4-{[6-(메틸술파닐)-1H-인다졸-5-일]아미노}-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일]메타논
75 mg (182 μmol) (7S)-4-{[6-(메틸술파닐)-1H-인다졸-5-일]아미노}-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (중간체 실시예 246a에 따라 제조됨)을 실시예 1과 유사하게 (2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린을 사용하여 변환하여 후처리 및 정제 후에 31.2 mg (32%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.10 (6H), 1.82 (1H), 2.04 (1H), 2.26 (1H), 2.43 (3H), 2.76 (1H), 2.86-3.03 (2H), 3.14-3.35 (3H), 3.43 (1H), 3.52 (1H), 3.99 (1H), 4.31 (1H), 7.37 (1H), 7.87 (1H), 8.03 (1H), 8.13 (1H), 8.20 (1H), 12.99 (1H) ppm.
실시예 253
(7S)-N-(2-메톡시에틸)-N-메틸-4-{[6-(메틸술파닐)-1H-인다졸-5-일]아미노}-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드
75 mg (182 μmol) (7S)-4-{[6-(메틸술파닐)-1H-인다졸-5-일]아미노}-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (중간체 실시예 246a에 따라 제조됨)을 실시예 1과 유사하게 2-메톡시-N-메틸에탄아민을 사용하여 변환하여 후처리 및 정제 후에 42.6 mg (46%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.80 (1H), 2.06 (1H), 2.43 (3H), 2.82-3.00 (2H), 2.87+3.12 (3H), 3.19 (2H), 3.25+3.27 (3H), 3.31 (1H), 3.41-3.64 (4H), 7.38 (1H), 7.88+7.91 (1H), 8.03 (1H), 8.13 (1H), 8.20 (1H), 12.99 (1H) ppm.
실시예 254
[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일][(7S)-4-{[6-(메틸술파닐)-1H-인다졸-5-일]아미노}-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일]메타논
75 mg (182 μmol) (7S)-4-{[6-(메틸술파닐)-1H-인다졸-5-일]아미노}-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (중간체 실시예 246a에 따라 제조됨)을 실시예 1과 유사하게 (3S)-3-메틸모르폴린을 사용하여 변환하여 후처리 및 정제 후에 31.2 mg (33%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.15+1.29 (3H), 1.78 (1H), 2.04 (1H), 2.43 (3H), 2.81-3.59 (8H), 3.64 (1H), 3.73-4.47 (3H), 7.38 (1H), 7.91 (1H), 8.03 (1H), 8.12 (1H), 8.20 (1H), 12.99 (1H) ppm.
실시예 255
[(7S)-4-{[6-(메틸술파닐)-1H-인다졸-5-일]아미노}-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일](모르폴린-4-일)메타논
75 mg (182 μmol) (7S)-4-{[6-(메틸술파닐)-1H-인다졸-5-일]아미노}-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (중간체 실시예 246a에 따라 제조됨)을 실시예 1과 유사하게 모르폴린을 사용하여 변환하여 후처리 및 정제 후에 27.4 mg (30%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.82 (1H), 2.06 (1H), 2.43 (3H), 2.90 (1H), 2.98 (1H), 3.13-3.25 (2H), 3.33 (1H), 3.46-3.65 (8H), 7.37 (1H), 7.89 (1H), 8.03 (1H), 8.13 (1H), 8.20 (1H), 12.99 (1H) ppm.
실시예 256
tert-부틸 {2-[(5-{[(7S)-7-(디메틸카르바모일)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)옥시]에틸}메틸카르바메이트
200 mg (676 μmol) (7S)-4-클로로-N,N-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드 (중간체 실시예 94a에 따라 제조됨), 228 mg tert-부틸 {2-[(5-아미노-1H-인다졸-6-일)옥시]에틸}메틸카르바메이트 (중간체 실시예 256a에 따라 제조됨), 6.0 mL 디메틸 술폭시드 및 353 μL N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민을 포함하는 혼합물을 100℃에서 2.5일 동안 가열하였다. 조 혼합물을 여과하고, 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 71.9 mg (18%)을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.13+1.27 (9H), 1.84 (1H), 2.15 (1H), 2.83 (3H), 2.89 (3H), 2.94 (2H), 3.12 (3H), 3.19 (2H), 3.27 (1H), 3.53-3.76 (2H), 4.32 (1H), 4.41 (1H), 7.18 (1H), 8.01 (1H), 8.18+8.22 (1H), 8.48 (1H), 8.77+8.88 (1H), 12.85 (1H) ppm.
실시예 256a
tert-부틸 {2-[(5-아미노-1H-인다졸-6-일)옥시]에틸}메틸카르바메이트
1.78 mg (5.30 mmol) tert-부틸 메틸{2-[(5-니트로-1H-인다졸-6-일)옥시]에틸}카르바메이트 (중간체 실시예 256b에 따라 제조됨)를 중간체 실시예 94b와 유사하게 변환하여 후처리 및 정제 후에 917 mg (56%)의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 256b
tert-부틸 메틸{2-[(5-니트로-1H-인다졸-6-일)옥시]에틸}카르바메이트
1.00 g (5.58 mmol) 5-니트로-1H-인다졸-6-올 (중간체 실시예 94d에 따라 제조됨)을 중간체 실시예 94c와 유사하게 tert-부틸 (2-히드록시에틸)메틸카르바메이트를 사용하여 변환하여 후처리 및 정제 후에 2.23 g (최대 100%)의 표제 화합물을 수득하였으며, 이는 여전히 일부 시약을 함유하였다.
실시예 257
(7S)-4-[(6-{2-[(2,2-디메틸프로파노일)아미노]에톡시}-1H-인다졸-5-일)아미노]-N,N-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드
50 mg (111 μmol) (7S)-4-{[6-(2-아미노에톡시)-1H-인다졸-5-일]아미노}-N,N-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드 (실시예 108에 따라 제조됨)를 중간체 실시예 216a와 유사하게 2,2-디메틸프로파노일 클로라이드를 사용하여 변환하여 후처리 및 정제 후에 21.8 mg (36%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.03 (9H), 1.82 (1H), 2.12 (1H), 2.89 (3H), 2.95 (2H), 3.13 (3H), 3.21 (2H), 3.27 (1H), 3.51 (1H), 3.64 (1H), 4.26 (2H), 7.12 (1H), 7.62 (1H), 8.02 (1H), 8.25 (1H), 8.51 (1H), 8.93 (1H), 12.84 (1H) ppm.
실시예 258
메틸 {2-[(5-{[(7S)-7-(디메틸카르바모일)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)옥시]에틸}카르바메이트
30 mg (66 μmol) (7S)-4-{[6-(2-아미노에톡시)-1H-인다졸-5-일]아미노}-N,N-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드 (실시예 108에 따라 제조됨), 2.5 mL 테트라히드로푸란, 9.26 μL N,N-디에틸에탄아민 및 5.13 μL 메틸 카르보노클로리데이트를 포함하는 혼합물을 23℃에서 1시간 동안 교반하였다. 물 및 디메틸술폭시드를 첨가하고, 대부분의 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 8.3 mg (23%)을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.80 (1H), 2.10 (1H), 2.89 (3H), 2.94 (2H), 3.11 (3H), 3.17 (2H), 3.26 (1H), 3.47-3.58 (2H), 3.51 (3H), 4.24 (2H), 7.10 (1H), 7.52 (1H), 8.01 (1H), 8.29 (1H), 8.53 (1H), 8.99 (1H), 12.85 (1H) ppm.
실시예 259
tert-부틸 {(2R)-2-[(5-{[(7S)-7-(디메틸카르바모일)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)옥시]프로필}카르바메이트
100 mg (338 μmol) (7S)-4-클로로-N,N-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드 (중간체 실시예 94a에 따라 제조됨)를 중간체 실시예 256과 유사하게 tert-부틸 {(2R)-2-[(5-아미노-1H-인다졸-6-일)옥시]프로필}카르바메이트 (중간체 실시예 259a에 따라 제조됨)를 사용하여 변환하여 후처리 및 정제 후에 27.5 mg (14%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.30 (9H), 1.34 (3H), 1.85 (1H), 2.15 (1H), 2.89 (3H), 2.95 (2H), 3.11 (3H), 3.14-3.38 (4H), 3.47 (1H), 4.80 (1H), 7.17 (1H), 7.22 (1H), 8.01 (1H), 8.40 (1H), 8.54 (1H), 9.07 (1H), 12.80 (1H) ppm.
실시예 259a
tert-부틸 {(2R)-2-[(5-아미노-1H-인다졸-6-일)옥시]프로필}카르바메이트
808 mg (2.40 mmol) tert-부틸 {(2R)-2-[(5-니트로-1H-인다졸-6-일)옥시]프로필}카르바메이트 (중간체 실시예 259b에 따라 제조됨)를 중간체 실시예 94b와 유사하게 변환하여 후처리 및 정제 후에 353 mg (48%)의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 259b
tert-부틸 {(2R)-2-[(5-니트로-1H-인다졸-6-일)옥시]프로필}카르바메이트
500 mg (2.79 mmol) 5-니트로-1H-인다졸-6-올 (중간체 실시예 94d에 따라 제조됨)을 중간체 실시예 94c와 유사하게 tert-부틸 [(2R)-2-히드록시프로필]카르바메이트를 사용하여 변환하여 후처리 및 정제 후에 813 mg (87%)의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 260
프로판-2-일 {2-[(5-{[(7S)-7-(디메틸카르바모일)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)옥시]에틸}카르바메이트
30 mg (66 μmol) (7S)-4-{[6-(2-아미노에톡시)-1H-인다졸-5-일]아미노}-N,N-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드 (실시예 108에 따라 제조됨)를 실시예 258과 유사하게 이소프로필 카르보노클로리데이트를 사용하여 변환하여 후처리 및 정제 후에 9.2 mg (25%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.11 (6H), 1.81 (1H), 2.12 (1H), 2.89 (3H), 2.95 (2H), 3.11 (3H), 3.12-3.43 (3H), 3.51 (2H), 4.23 (2H), 4.71 (1H), 7.09 (1H), 7.40 (1H), 8.01 (1H), 8.29 (1H), 8.53 (1H), 8.97 (1H), 12.85 (1H) ppm.
실시예 261
프로판-2-일 {(2R)-2-[(5-{[(7S)-7-(디메틸카르바모일)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)옥시]프로필}카르바메이트
50 mg (107 μmol) (7S)-4-[(6-{[(2R)-1-아미노프로판-2-일]옥시}-1H-인다졸-5-일)아미노]-N,N-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드 (실시예 152에 따라 제조됨), 4.0 mL N,N-디메틸아세트아미드, 107 μL 이소프로필 카르보노클로리데이트 및 15 μL N,N-디에틸에탄아민을 포함하는 혼합물을 23℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 용매를 제거하고, 조 혼합물을 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 32.3 mg (52%)을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.07 (6H), 1.34 (3H), 1.84 (1H), 2.11 (1H), 2.87 (3H), 2.93 (2H), 3.09 (3H), 3.18 (2H), 3.26-3.36 (2H), 3.44 (1H), 4.67 (1H), 4.78 (1H), 7.17 (1H), 7.39 (1H), 7.99 (1H), 8.36 (1H), 8.52 (1H), 9.05 (1H), 12.79 (1H) ppm.
실시예 262
에틸 {2-[(5-{[(7S)-7-(디메틸카르바모일)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)옥시]에틸}카르바메이트
30 mg (66 μmol) (7S)-4-{[6-(2-아미노에톡시)-1H-인다졸-5-일]아미노}-N,N-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드 (중간체 실시예 108에 따라 제조됨)를 실시예 261과 유사하게 에틸 카르보노클로리데이트를 사용하여 변환하여 후처리 및 정제 후에 8.5 mg (23%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.11 (3H), 1.82 (1H), 2.11 (1H), 2.89 (3H), 2.95 (2H), 3.11 (3H), 3.17 (2H), 3.28 (1H), 3.52 (2H), 3.97 (2H), 4.24 (2H), 7.10 (1H), 7.47 (1H), 8.01 (1H), 8.29 (1H), 8.53 (1H), 8.98 (1H), 12.85 (1H) ppm.
실시예 263
에틸 {(2R)-2-[(5-{[(7S)-7-(디메틸카르바모일)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)옥시]프로필}카르바메이트
50 mg (107 μmol) (7S)-4-[(6-{[(2R)-1-아미노프로판-2-일]옥시}-1H-인다졸-5-일)아미노]-N,N-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드 (중간체 실시예 152에 따라 제조됨)를 실시예 261과 유사하게 에틸 카르보노클로리데이트를 사용하여 변환하여 후처리 및 정제 후에 9.3 mg (15%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.08 (3H), 1.36 (3H), 1.85 (1H), 2.12 (1H), 2.89 (3H), 2.95 (2H), 3.11 (3H), 3.19 (2H), 3.34 (2H), 3.44 (1H), 3.93 (2H), 4.80 (1H), 7.20 (1H), 7.50 (1H), 8.01 (1H), 8.37 (1H), 8.54 (1H), 9.07 (1H), 12.82 (1H) ppm.
실시예 264
메틸 {(2R)-2-[(5-{[(7S)-7-(디메틸카르바모일)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)옥시]프로필}카르바메이트
50 mg (107 μmol) (7S)-4-[(6-{[(2R)-1-아미노프로판-2-일]옥시}-1H-인다졸-5-일)아미노]-N,N-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드 (중간체 실시예 152에 따라 제조됨)를 실시예 261과 유사하게 메틸 카르보노클로리데이트를 사용하여 변환하여 후처리 및 정제 후에 29.7 mg (50%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.35 (3H), 1.85 (1H), 2.10 (1H), 2.89 (3H), 2.95 (2H), 3.11 (3H), 3.20 (2H), 3.34 (2H), 3.42 (1H), 3.50 (3H), 4.80 (1H), 7.20 (1H), 7.54 (1H), 8.01 (1H), 8.36 (1H), 8.54 (1H), 9.06 (1H), 12.83 (1H) ppm.
실시예 265
tert-부틸 3-[(5-{[(7S)-7-(디메틸카르바모일)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)옥시]아제티딘-1-카르복실레이트
100 mg (338 μmol) (7S)-4-클로로-N,N-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드 (중간체 실시예 94a에 따라 제조됨)를 중간체 실시예 1b와 유사하게 tert-부틸 3-[(5-아미노-1H-인다졸-6-일)옥시]아제티딘-1-카르복실레이트 (중간체 실시예 265a에 따라 제조됨)를 사용하여 변환하여 후처리 및 정제 후에 22.8 mg (11%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.37 (9H), 1.84 (1H), 2.11 (1H), 2.87 (3H), 2.93 (2H), 3.03-3.27 (3H), 3.10 (3H), 3.89 (2H), 4.37 (2H), 5.25 (1H), 6.87 (1H), 8.02 (1H), 8.27 (1H), 8.50 (1H), 8.95 (1H), 12.82 (1H) ppm.
실시예 265a
tert-부틸 3-[(5-아미노-1H-인다졸-6-일)옥시]아제티딘-1-카르복실레이트
507 mg (1.52 mmol) (중간체 실시예 265b에 따라 제조됨)을 실시예 108과 유사하게 용매로서 에탄올 및 테트라히드로푸란의 혼합물을 사용하여 변환하여 후처리 및 정제 후에 447 mg (87%)의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 265b
tert-부틸 3-[(5-니트로-1H-인다졸-6-일)옥시]아제티딘-1-카르복실레이트
1.00 g (5.58 mmol) 5-니트로-1H-인다졸-6-올 (중간체 실시예 94d에 따라 제조됨)을 중간체 실시예 94c와 유사하게 tert-부틸 3-히드록시아제티딘-1-카르복실레이트를 사용하여 변환하여 후처리 및 정제 후에 507 mg (27%)의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 266
tert-부틸 3-[(5-{[(7S)-7-{[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]카르보닐}-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)옥시]아제티딘-1-카르복실레이트
100 mg (273 μmol) [(7S)-4-클로로-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일][(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]메타논 (중간체 실시예 266a에 따라 제조됨)을 중간체 실시예 1b와 유사하게 tert-부틸 3-[(5-아미노-1H-인다졸-6-일)옥시]아제티딘-1-카르복실레이트 (중간체 실시예 265a에 따라 제조됨)를 사용하여 변환하여 후처리 및 정제 후에 19.0 mg (11%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.11 (6H), 1.38 (9H), 1.88 (1H), 2.09 (1H), 2.26 (1H), 2.75 (1H), 2.93 (2H), 3.16-3.60 (5H), 3.89 (2H), 4.00 (1H), 4.25-4.44 (3H), 5.25 (1H), 6.86 (1H), 8.02 (1H), 8.26 (1H), 8.50 (1H), 8.93+8.96 (1H), 12.84 (1H) ppm.
실시예 266a
[(7S)-4-클로로-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일][(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]메타논
300 mg (1.12 mmol) (7S)-4-클로로-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (중간체 실시예 66b에 따라 제조됨)을 실시예 1과 유사하게 (2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린을 사용하여 변환하여 후처리 및 정제 후에 210 mg (51%)의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 267
tert-부틸 3-[(5-{[(7S)-7-{[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]카르보닐}-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)옥시]아제티딘-1-카르복실레이트
120 mg (341 μmol) [(7S)-4-클로로-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일][(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]메타논 (중간체 실시예 117a에 따라 제조됨)을 중간체 실시예 1b와 유사하게 tert-부틸 3-[(5-아미노-1H-인다졸-6-일)옥시]아제티딘-1-카르복실레이트 (중간체 실시예 265a에 따라 제조됨)를 사용하여 변환하여 후처리 및 정제 후에 27.6 mg (12%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.15+1.29 (3H), 1.38 (9H), 1.85 (1H), 2.09 (1H), 2.83-3.73 (8H), 3.75-3.96 (4H), 4.12 (1H), 4.30-4.49 (3H), 5.25 (1H), 6.87 (1H), 8.02 (1H), 8.27 (1H), 8.51 (1H), 8.98 (1H), 12.85 (1H) ppm.
실시예 268
[(7S)-4-{[6-(아제티딘-3-일옥시)-1H-인다졸-5-일]아미노}-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일][(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]메타논
19.7 mg (32 μmol) tert-부틸 3-[(5-{[(7S)-7-{[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]카르보닐}-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)옥시]아제티딘-1-카르복실레이트 (실시예 267에 따라 제조됨), 1.23 mL 디클로로메탄 및 147 μL 트리플루오로아세트산을 포함하는 혼합물을 23℃에서 1시간 동안 교반하였다. 유기 용매를 제거하고, N,N-디에틸에탄아민을 첨가하고, 침전물을 수집하고, 물로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물 12.7 mg (73%)을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.16+1.29 (3H), 1.87 (1H), 2.07 (1H), 2.84-3.69 (12H), 3.75-4.48 (5H), 5.20 (1H), 6.80 (1H), 8.00 (1H), 8.29 (1H), 8.51 (1H), 8.98 (1H), 12.77 (1H) ppm.
실시예 269
(7S)-N,N-디메틸-4-({6-[2-(프로파노일아미노)에톡시]-1H-인다졸-5-일}아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드
30 mg (66 μmol) (7S)-4-{[6-(2-아미노에톡시)-1H-인다졸-5-일]아미노}-N,N-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드 (실시예 108에 따라 제조됨)를 중간체 실시예 216a와 유사하게 프로파노일 클로라이드를 사용하여 변환하여 후처리 및 정제 후에 5.4 mg (15%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 0.96 (3H), 1.79 (1H), 2.06 (1H), 2.09 (2H), 2.88 (3H), 2.93 (2H), 3.11 (3H), 3.18 (2H), 3.32 (1H), 3.58 (2H), 4.24 (2H), 7.11 (1H), 8.01 (1H), 8.11 (1H), 8.30 (1H), 8.53 (1H), 9.01 (1H), 12.91 (1H) ppm.
실시예 270
(7S)-4-({6-[2-(부타노일아미노)에톡시]-1H-인다졸-5-일}아미노)-N,N-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드
30 mg (66 μmol) (7S)-4-{[6-(2-아미노에톡시)-1H-인다졸-5-일]아미노}-N,N-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드 (실시예 108에 따라 제조됨)를 중간체 실시예 216a와 유사하게 부타노일 클로라이드를 사용하여 변환하여 후처리 및 정제 후에 4.9 mg (13%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 0.80 (3H), 1.48 (2H), 1.79 (1H), 2.05 (2H), 2.08 (1H), 2.88 (3H), 2.94 (2H), 3.11 (3H), 3.17 (2H), 3.25 (1H), 3.54 (1H), 3.63 (1H), 4.24 (2H), 7.11 (1H), 8.02 (1H), 8.08 (1H), 8.30 (1H), 8.53 (1H), 9.00 (1H), 12.86 (1H) ppm.
실시예 271
(7S)-N,N-디메틸-4-[(6-{2-[(3-메틸부타노일)아미노]에톡시}-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드
30 mg (66 μmol) (7S)-4-{[6-(2-아미노에톡시)-1H-인다졸-5-일]아미노}-N,N-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드 (실시예 108에 따라 제조됨)를 중간체 실시예 216a와 유사하게 3-메틸부타노일 클로라이드를 사용하여 변환하여 후처리 및 정제 후에 3.8 mg (10%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 0.81 (6H), 1.80 (1H), 1.88-2.00 (3H), 2.08 (1H), 2.88 (3H), 2.94 (2H), 3.11 (3H), 3.17 (2H), 3.26 (1H), 3.54 (1H), 3.64 (1H), 4.23 (2H), 7.11 (1H), 8.02 (1H), 8.07 (1H), 8.28 (1H), 8.53 (1H), 8.99 (1H), 12.85 (1H) ppm.
실시예 272
(7S)-4-[(6-{2-[(3,3-디메틸부타노일)아미노]에톡시}-1H-인다졸-5-일)아미노]-N,N-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드
30 mg (66 μmol) (7S)-4-{[6-(2-아미노에톡시)-1H-인다졸-5-일]아미노}-N,N-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드 (실시예 108에 따라 제조됨)를 중간체 실시예 216a와 유사하게 3,3-디메틸부타노일 클로라이드를 사용하여 변환하여 후처리 및 정제 후에 6.2 mg (16%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 0.89 (9H), 1.81 (1H), 1.96 (2H), 2.10 (1H), 2.88 (3H), 2.94 (2H), 3.11 (3H), 3.17 (2H), 3.27 (1H), 3.53 (1H), 3.64 (1H), 4.22 (2H), 7.10 (1H), 7.99 (1H), 8.02 (1H), 8.28 (1H), 8.52 (1H), 8.98 (1H), 12.85 (1H) ppm.
실시예 273
(7S)-4-[(6-{2-[(시클로펜틸아세틸)아미노]에톡시}-1H-인다졸-5-일)아미노]-N,N-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드
30 mg (66 μmol) (7S)-4-{[6-(2-아미노에톡시)-1H-인다졸-5-일]아미노}-N,N-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드 (실시예 108에 따라 제조됨)를 중간체 실시예 216a와 유사하게 시클로펜틸아세틸 클로라이드를 사용하여 변환하여 후처리 및 정제 후에 5.1 mg (13%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.04 (2H), 1.37 (2H), 1.47 (2H), 1.61 (2H), 1.80 (1H), 2.06 (4H), 2.88 (3H), 2.93 (2H), 3.04-3.29 (3H), 3.11 (3H), 3.53 (1H), 3.65 (1H), 4.23 (2H), 7.10 (1H), 8.01 (1H), 8.04 (1H), 8.27 (1H), 8.52 (1H), 8.98 (1H), 12.86 (1H) ppm.
실시예 274
(7S)-4-[(6-{2-[(시클로헥실아세틸)아미노]에톡시}-1H-인다졸-5-일)아미노]-N,N-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드
30 mg (66 μmol) (7S)-4-{[6-(2-아미노에톡시)-1H-인다졸-5-일]아미노}-N,N-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드 (실시예 108에 따라 제조됨)를 중간체 실시예 216a와 유사하게 시클로헥실아세틸 클로라이드를 사용하여 변환하여 후처리 및 정제 후에 4.4 mg (11%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 0.82 (2H), 0.96-1.14 (3H), 1.45-1.66 (6H), 1.80 (1H), 1.95 (2H), 2.10 (1H), 2.89 (3H), 2.94 (2H), 3.10-3.33 (3H), 3.12 (3H), 3.52 (1H), 3.66 (1H), 4.24 (2H), 7.10 (1H), 8.02 (1H), 8.04 (1H), 8.28 (1H), 8.53 (1H), 9.00 (1H), 12.86 (1H) ppm.
실시예 275
(7S)-4-[(6-{2-[(2,2-디메틸프로필)아미노]에톡시}-1H-인다졸-5-일)아미노]-N,N-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드
100 mg (221μmol) (7S)-4-{[6-(2-아미노에톡시)-1H-인다졸-5-일]아미노}-N,N-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드 (실시예 108에 따라 제조됨), 5 mL 메탄올, 200 μL 아세트산, 22.3 mg 소듐 (시아노-카파C)(트리히드라이도)보레이트(1-)를 포함하는 혼합물에 2 mL 메탄올 중 24 μL 피발알데히드의 용액을 0℃에서 첨가하고, 23℃에서 밤새 교반하였다. 동일한 양의 소듐 (시아노-카파C)(트리히드라이도)보레이트(1-) 및 피발알데히드를 상기 기재된 바와 같이 첨가하고, 교반을 계속하였다. 디클로로메탄 및 탄산나트륨 용액을 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과 및 용매의 제거 후, 잔류물을 N,N-디메틸포름아미드로부터의 재결정화에 의해 정제하여 표제 화합물 5.3 mg (4%)을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 0.83 (9H), 1.85 (1H), 2.14 (1H), 2.33 (2H), 2.89 (3H), 2.95 (2H), 3.02 (2H), 3.11 (3H), 3.14-3.38 (3H), 4.24 (2H), 7.11 (1H), 8.01 (1H), 8.35 (1H), 8.51 (1H), 8.94 (1H), 12.84 (1H) ppm.
실시예 276
(7S)-4-({6-[3-(3-플루오로아제티딘-1-일)프로폭시]-1H-인다졸-5-일}아미노)-N,N-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드
93 mg (192 μmol) (7S)-4-{[6-(3-클로로프로폭시)-1H-인다졸-5-일]아미노}-N,N-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드 (중간체 실시예 276a에 따라 제조됨), 4 mL 테트라히드로푸란, 6.4 mg 아이오딘화칼륨, 159 mg 탄산칼륨 및 42.8 mg 3-플루오로아제티딘을 포함하는 혼합물을 80℃에서 2.5일 동안 교반하였다. 6.4 mg 아이오딘화칼륨, 53 mg 탄산칼륨 및 42.8 mg 3-플루오로아제티딘을 첨가하고, 교반을 1일 동안 계속하였다. 혼합물을 염화암모늄 용액에 붓고, 침전물을 여과하고, 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 14.0 mg (14%)을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.78-2.04 (3H), 2.13 (1H), 2.90 (3H), 2.95 (2H), 3.06-3.98 (9H), 3.12 (3H), 4.20 (2H), 5.07-5.36 (1H), 7.09 (1H), 8.01 (1H), 8.27 (1H), 8.51 (1H), 8.91 (1H), 12.86 (1H) ppm.
실시예 276a
(7S)-4-{[6-(3-클로로프로폭시)-1H-인다졸-5-일]아미노}-N,N-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드
550 mg (1.86 mmol) (7S)-4-클로로-N,N-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드 (중간체 실시예 94a에 따라 제조됨)를 중간체 실시예 1b와 유사하게 6-(3-클로로프로폭시)-1H-인다졸-5-아민 (중간체 실시예 110b에 따라 제조됨)을 사용하여 변환하여 후처리 및 정제 후에 535 mg (59%)의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 277
(7S)-N,N-디메틸-4-({6-[3-(피롤리딘-1-일)프로폭시]-1H-인다졸-5-일}아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드
70 mg (144 μmol) (7S)-4-{[6-(3-클로로프로폭시)-1H-인다졸-5-일]아미노}-N,N-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드 (중간체 실시예 276a에 따라 제조됨)를 실시예 276과 유사하게 피롤리딘을 사용하여 변환하여 후처리 및 정제 후에 4.0 mg (5%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.69 (4H), 1.84 (1H), 2.04 (2H), 2.16 (1H), 2.54 (2H), 2.62 (2H), 2.89 (3H), 2.95 (2H), 3.11 (3H), 3.15-3.40 (4H), 4.22 (2H), 7.09 (1H), 8.01 (1H), 8.16 (1H), 8.30 (1H), 8.51 (1H), 8.93 (1H), 12.84 (1H) ppm.
실시예 278
(7S)-N,N-디메틸-4-({6-[3-(피페리딘-1-일)프로폭시]-1H-인다졸-5-일}아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드
71 mg (146 μmol) (7S)-4-{[6-(3-클로로프로폭시)-1H-인다졸-5-일]아미노}-N,N-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드 (중간체 실시예 276a에 따라 제조됨)를 실시예 276과 유사하게 피페리딘을 사용하여 변환하여 후처리 및 정제 후에 9.0 mg (11%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.38 (2H), 1.48 (4H), 1.84 (1H), 2.01 (2H), 2.17 (1H), 2.26-2.37 (3H), 2.42 (2H), 2.89 (3H), 2.95 (2H), 3.12 (3H), 3.14-3.30 (3H), 4.18 (2H), 7.08 (1H), 8.01 (1H), 8.18 (1H), 8.31 (1H), 8.51 (1H), 8.94 (1H), 12.83 (1H) ppm.
실시예 279
[(7S)-4-{[6-(2,2-디메틸프로폭시)-1H-인다졸-5-일]아미노}-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일](모르폴린-4-일)메타논
100 mg (221 μmol) (7S)-4-{[6-(2,2-디메틸프로폭시)-1H-인다졸-5-일]아미노}-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (중간체 실시예 279a에 따라 제조됨)을 실시예 1과 유사하게 모르폴린을 사용하여 변환하여 후처리 및 정제 후에 3.1 mg (3%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 0.99 (9H), 1.85 (1H), 2.03 (1H), 2.95 (2H), 3.22 (2H), 3.32 (1H), 3.44-3.66 (8H), 3.80 (2H), 7.07 (1H), 7.98 (1H), 8.08 (1H), 8.42 (1H), 8.69 (1H), 12.79 (1H) ppm.
실시예 279a
(7S)-4-{[6-(2,2-디메틸프로폭시)-1H-인다졸-5-일]아미노}-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산
780 mg (1.63 mmol) 에틸 (7S)-4-{[6-(2,2-디메틸프로폭시)-1H-인다졸-5-일]아미노}-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실레이트 (중간체 실시예 279b에 따라 제조됨)를 중간체 실시예 1a와 유사하게 변환하여 후처리 및 정제 후에 641 mg (87%)의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 279a
에틸 (7S)-4-{[6-(2,2-디메틸프로폭시)-1H-인다졸-5-일]아미노}-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실레이트
712 mg (2.40 mmol) 에틸 (7S)-4-클로로-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실레이트 (중간체 실시예 1c에 따라 제조됨)를 중간체 실시예 1b와 유사하게 6-(2,2-디메틸프로폭시)-1H-인다졸-5-아민 (중간체 실시예 176a에 따라 제조됨)을 사용하여 변환하여 후처리 및 정제 후에 718 mg (62%)의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 280
(7S)-N,N-디메틸-4-({6-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일옥시]-1H-인다졸-5-일}아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드
103 mg (347 μmol) (7S)-4-클로로-N,N-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드 (중간체 실시예 94a에 따라 제조됨)를 중간체 실시예 1b와 유사하게 6-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일옥시]-1H-인다졸-5-아민 (중간체 실시예 280a에 따라 제조됨)을 사용하여 변환하여 후처리 및 정제 후에 64.2 mg (38%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.84 (1H), 2.11 (2H), 2.32 (1H), 2.89 (3H), 2.94 (2H), 3.11 (3H), 3.17-3.30 (3H), 3.81-4.04 (4H), 5.34 (1H), 7.11 (1H), 8.02 (1H), 8.32 (1H), 8.54 (1H), 9.06 (1H), 12.84 (1H) ppm.
실시예 280a
6-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일옥시]-1H-인다졸-5-아민
960 mg (3.85 mmol) 5-니트로-6-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일옥시]-1H-인다졸 (중간체 실시예 280b에 따라 제조됨)을 중간체 실시예 94b와 유사하게 변환하여 후처리 및 정제 후에 542 mg (64%)의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 280b
5-니트로-6-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일옥시]-1H-인다졸
1.00 g (5.58 mmol) 5-니트로-1H-인다졸-6-올 (중간체 실시예 94d에 따라 제조됨)을 중간체 실시예 94c와 유사하게 (3S)-테트라히드로푸란-3-올을 사용하여 변환하여 후처리 및 정제 후에 530 mg (38%)의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 281
(7S)-4-[(6-메톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-N-[(2R)-2-메톡시프로필]-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드
113 mg (286 μmol) (7S)-4-[(6-메톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (중간체 실시예 20a에 따라 제조됨)을 실시예 1과 유사하게 (2R)-2-메톡시-N-메틸프로판-1-아민 (중간체 실시예 281a에 따라 제조됨)을 사용하여 변환하여 후처리 및 정제 후에 91.8 mg (63%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.05+1.09 (3H), 1.85 (1H), 2.10+2.17 (1H), 2.82-3.05 (2H), 2.90+3.16 (3H), 3.12-3.37 (7H), 3.43+3.63 (1H), 3.54 (1H), 4.00 (3H), 7.10 (1H), 8.01 (1H), 8.23 (1H), 8.48 (1H), 8.79+8.81 (1H), 12.86 (1H) ppm.
실시예 281a
(2R)-2-메톡시-N-메틸프로판-1-아민
1.14 g (5.61 mmol) tert-부틸 [(2R)-2-메톡시프로필]메틸카르바메이트 (중간체 실시예 281b에 따라 제조됨) 및 14 mL 염산 (디옥산 중 4M)을 포함하는 혼합물을 50℃에서 18시간 동안 가열하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 디에틸 에테르로 소화시키고, 침전물을 건조시켜 423 mg (51%)의 표제 화합물을 염산과의 염으로서 수득하였다.
실시예 281b
tert-부틸 [(2R)-2-메톡시프로필]메틸카르바메이트
1.83 g 수소화나트륨 (60%)으로부터, 광유를 제거하고, 60 mL 테트라히드로푸란에 이어서 10 mL 테트라히드로푸란 중 2.84 mL 아이오도메탄 및 2.00 g (11.4 mmol) tert-부틸 [(2R)-2-히드록시프로필]카르바메이트 (CAS-번호: 119768-44-4)를 첨가하였다. 혼합물을 23℃에서 4시간 동안 교반하고, 메탄올을 첨가하고, 용매를 제거하였다. 디클로로메탄을 첨가하고, 현탁액을 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 946 mg (41%)을 수득하였다.
실시예 282
(7S)-4-[(6-메톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-N-[(2S)-2-메톡시프로필]-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드
113 mg (286 μmol) (7S)-4-[(6-메톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (중간체 실시예 20a에 따라 제조됨)을 실시예 1과 유사하게 (2S)-2-메톡시-N-메틸프로판-1-아민 (중간체 실시예 282a에 따라 제조됨)을 사용하여 변환하여 후처리 및 정제 후에 87.7 mg (61%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.05+1.09 (3H), 1.87 (1H), 2.15 (1H), 2.91+3.16 (3H), 2.94 (2H), 3.13-3.59 (9H), 3.98+4.00 (3H), 7.10 (1H), 8.01 (1H), 8.23 (1H), 8.46+8.48 (1H), 8.76+8.81 (1H), 12.86 (1H) ppm.
실시예 282a
(2S)-2-메톡시-N-메틸프로판-1-아민
797 mg (3.92 mmol) tert-부틸 [(2S)-2-메톡시프로필]메틸카르바메이트 (중간체 실시예 282b에 따라 제조됨)을 중간체 실시예 281a와 유사하게 변환하여 후처리 및 정제 후에 404 mg (74%)의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 282b
tert-부틸 [(2S)-2-메톡시프로필]메틸카르바메이트
2.00 g (11.4 mmol) tert-부틸 [(2S)-2-히드록시프로필]카르바메이트 (CAS-번호: 167938-56-9)를 중간체 실시예 281b와 유사하게 변환하여 후처리 및 정제 후에 797 mg (34%)의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 283
(7S)-4-[(6-메톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-N-[(2S)-1-메톡시프로판-2-일]-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드
113 mg (286 μmol) (7S)-4-[(6-메톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (중간체 실시예 20a에 따라 제조됨)을 실시예 1과 유사하게 (2S)-1-메톡시-N-메틸프로판-2-아민 (중간체 실시예 281a에 따라 제조됨)을 사용하여 변환하여 후처리 및 정제 후에 82.4 mg (57%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.04+1.12 (3H), 1.85 (1H), 2.16 (1H), 2.72+2.95 (3H), 2.85-3.04 (2H), 3.11-3.48 (5H), 3.25+3.32 (3H), 3.97+4.00 (3H), 4.33+4.78 (1H), 7.10 (1H), 8.01 (1H), 8.22+8.24 (1H), 8.48 (1H), 8.75+8.80 (1H), 12.87 (1H) ppm.
실시예 283a
(2S)-1-메톡시-N-메틸프로판-2-아민
1.00 g (4.92 mmol) tert-부틸 [(2S)-1-메톡시프로판-2-일]메틸카르바메이트 (중간체 실시예 283b에 따라 제조됨)를 중간체 실시예 281a와 유사하게 변환하여 후처리 및 정제 후에 446 mg (62%)의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 283b
tert-부틸 [(2S)-1-메톡시프로판-2-일]메틸카르바메이트
2.00 g (11.4 mmol) tert-부틸 [(2S)-1-히드록시프로판-2-일]카르바메이트 (CAS-번호: 79069-13-9)를 중간체 실시예 281b와 유사하게 변환하여 후처리 및 정제 후에 880 mg (38%)의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 284
(7S)-4-[(6-메톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-N-[(2R)-1-메톡시프로판-2-일]-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드
85 mg (215 μmol) (7S)-4-[(6-메톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (중간체 실시예 20a에 따라 제조됨)을 실시예 1과 유사하게 (2R)-1-메톡시-N-메틸프로판-2-아민 (중간체 실시예 284a에 따라 제조됨)을 사용하여 변환하여 후처리 및 정제 후에 19.9 mg (18%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.03+1.16 (3H), 1.87 (1H), 2.13 (1H), 2.73+2.95 (3H), 2.85-3.07 (2H), 3.13-3.45 (5H), 3.26+3.27 (3H), 4.00+4.01 (3H), 4.33+4.80 (1H), 7.11 (1H), 8.01 (1H), 8.23+8.24 (1H), 8.47+8.48 (1H), 8.78+8.81 (1H), 12.87 (1H) ppm.
실시예 284a
(2R)-1-메톡시-N-메틸프로판-2-아민
300 mg (1.48 mmol) tert-부틸 [(2R)-1-메톡시프로판-2-일]메틸카르바메이트 (중간체 실시예 284b에 따라 제조됨)를 중간체 실시예 281a와 유사하게 변환하여 후처리 및 정제 후에 156 mg (72%)의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 284b
tert-부틸 [(2R)-1-메톡시프로판-2-일]메틸카르바메이트
2.00 g (11.4 mmol) tert-부틸 [(2R)-1-히드록시프로판-2-일]카르바메이트 (CAS-번호: 106391-86-0)를 중간체 실시예 281b와 유사하게 변환하여 후처리 및 정제 후에 1.78 g (76%)의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 285
[3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일][(7S)-4-{[6-(메틸술파닐)-1H-인다졸-5-일]아미노}-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일]메타논
75 mg (182 μmol) (7S)-4-{[6-(메틸술파닐)-1H-인다졸-5-일]아미노}-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (중간체 실시예 246a에 따라 제조됨)을 실시예 1과 유사하게 N,N-디메틸아제티딘-3-아민을 사용하여 변환하여 후처리 및 정제 후에 52.2 mg (55%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.78 (1H), 2.06 (1H), 2.08 (6H), 2.43 (3H), 2.79 (1H), 2.89 (2H), 3.05 (1H), 3.13 (1H), 3.29 (1H), 3.66 (1H), 3.88 (1H), 4.03 (1H), 4.24 (1H), 7.37 (1H), 7.89 (1H), 8.03 (1H), 8.13 (1H), 8.20 (1H), 12.99 (1H) ppm.
WO2013/174744(A1)로부터의 참조 실시예
WO2013/174744(A1)의 참조 실시예 4
4-(1H-인다졸-5-일아미노)-N-[3-(메틸술포닐)프로필]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드
N,N-디메틸포름아미드 (20 mL) 중 4-(1H-인다졸-5-일아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (300 mg) 및 3-(메틸술포닐)프로필-1-아민 히드로클로라이드 (137 mg)의 혼합물에 N,N-디이소프로필에틸아민 (170 mg)에 이어서 COMU ((1-시아노-2-에톡시-2-옥소에틸리덴아미노옥시)디메틸아미노-모르폴리노-카르베늄 헥사플루오로포스페이트; 422 mg)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물과 디클로로메탄 사이에 분배하고, 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 바람직하지 않은 불순물을 제거하기 위해, 잔류물을 1 N 수성 염산과 디클로로메탄 사이에 분배한 다음, 수성 층을 수성 중탄산나트륨에 이어서 디클로로메탄의 첨가에 의해 중화시켰으며, 그 후에 목적 화합물이 침전하였고, 이를 여과에 의해 단리시켰다 (60 mg).
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.80 - 1.92 (m, 3H), 2.05 - 2.16 (m, 1H), 2.60 - 2.72 (m, 1H), 2.91 - 3.01 (m, 5H), 3.07 - 3.29 (m, 6H), 7.45 - 7.56 (m, 2H), 7.99 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.11 (t, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 13.01 (s, 1H).
MS (ESIpos) m/z = 485 [M+H]+.
WO2013/174744(A1)의 참조 실시예 5
4-(1H-인다졸-5-일아미노)-N-페닐-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드
N,N-디메틸포름아미드 (12 mL) 중 4-(1H-인다졸-5-일아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (400 mg) 및 아닐린 (399 μL)의 혼합물에 N,N-디이소프로필에틸아민 (915 μL)에 이어서 T3P (프로필포스핀산 무수물; 에틸 아세테이트 중 50% 용액 3.13 mL)를 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응을 완결되도록 유도하기 위해, 아닐린 (199 μL)에 이어서 N,N-디이소프로필아민 (458 μL), 및 T3P (에틸 아세테이트 중 50% 용액 0.78 mL)를 첨가하고, 혼합물을 40℃에서 추가 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC (방법 P1)에 의해 정제하여 목적 화합물 255 mg을 수득하였다.
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.85 - 1.98 (m, 1H), 2.16 - 2.30 (m, 1H), 2.84 - 3.42 (m, 5H, 물 신호와 부분적으로 중첩됨), 7.05 (t, 1H), 7.32 (t, 2H), 7.46 - 7.57 (m, 2H), 7.65 (d, 2H), 8.00 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 10.10 (s, 1H), 13.03 (br. s., 1H).
MS (ESIpos) m/z = 441 [M+H]+.
WO2013/174744(A1)의 참조 실시예 6
4-(1H-인다졸-5-일아미노)-N-이소프로필-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드
N,N-디메틸포름아미드 (14 mL) 중 4-(1H-인다졸-5-일아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (500 mg) 및 이소프로필아민 (443 μL)의 혼합물에 N,N-디이소프로필에틸아민 (1.09 mL)에 이어서 T3P (프로필포스핀산 무수물; 에틸 아세테이트 중 50% 용액 3.71 mL)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 첨가하고, 상청액을 가만히 따랐다. 잔류물을 정제용 HPLC (방법 P1)에 의해 정제하여 목적 화합물 226 mg을 수득하였다.
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.09 (d, 6H), 1.75 - 1.90 (m, 1H), 2.00 - 2.14 (m, 1H), 2.56 - 2.68 (m, 1H), 2.86 - 2.98 (m, 2H), 3.05 - 3.28 (m, 1H), 3.80 - 3.96 (m, 1H), 7.45 - 7.57 (m, 2H), 7.83 (d, 1H), 7.98 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 13.01 (br. s., 1H).
MS (ESIpos) m/z = 407 [M+H]+.
WO2013/174744(A1)의 참조 실시예 7
N-(시클로프로필메틸)-4-(1H-인다졸-5-일아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드
N,N-디메틸포름아미드 (14 mL) 중 4-(1H-인다졸-5-일아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (500 mg) 및 시클로프로필메틸아민 (451 μL)의 혼합물에 N,N-디이소프로필에틸아민 (1.09 mL)에 이어서 T3P (프로필포스핀산 무수물; 에틸 아세테이트 중 50% 용액 3.71 mL)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응을 완결되도록 유도하기 위해, 추가량의 시클로프로필메틸아민 (451 μL), N,N-디이소프로필아민 (1.09 mL), 및 T3P (에틸 아세테이트 중 50% 용액 3.71 mL)를 첨가하고, 교반을 60℃에서 4시간 동안 계속하였다. 혼합물을 물에 첨가하고, 침전된 조 생성물을 여과에 의해 단리시켜 목적 화합물 (510 mg)을 추가의 가공을 위해 충분한 순도로 수득하였다.
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 0.09 - 0.24 (m, 2H), 0.35 - 0.49 (m, 2H), 0.81 - 1.01 (m, 1H), 1.74 - 1.93 (m, 1H), 2.02 - 2.16 (m, 1H), 2.61 - 2.75 (m, 1H), 2.88 - 3.05 (m, 4H), 3.08 - 3.28 (m, 2H), 7.44 - 7.58 (m, 2H), 7.94 - 8.12 (m, 3H), 8.20 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 13.00 (br. s., 1H).
MS (ESIpos) m/z = 419 [M+H]+.
WO2013/174744(A1)의 참조 실시예 9
4-(1H-인다졸-5-일아미노)-N-[3-(트리플루오로메틸)벤질]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드
N,N-디메틸포름아미드 (14 mL) 중 4-(1H-인다졸-5-일아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (500 mg) 및 3-(트리플루오로메틸)벤질아민 (1.14 g)의 혼합물에 N,N-디이소프로필에틸아민 (1.36 mL)에 이어서 T3P (프로필포스핀산 무수물; 에틸 아세테이트 중 50% 용액 4.64 mL)를 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 진공 하에 약간 농축시킨 후, 생성물을 물과 함께 밤새 교반하고, 조 생성물을 여과에 의해 단리시켰다. 정제용 HPLC (방법 P3)로 목적 화합물 510 mg을 수득하였다.
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.78 - 1.96 (m, 1H), 2.08 - 2.21 (m, 1H), 2.70 - 2.84 (m, 1H), 2.95 - 3.04 (m, 2H), 3.09 - 3.36 (m, 2H, 물 신호와 중첩함), 4.42 (d, 2H), 7.45 - 7.68 (m, 6H), 7.99 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.18 - 8.26 (m, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.67 (t, 1H), 12.98 (br. s, 1H).
MS (ESIpos) m/z = 523 [M+H]+.
WO2013/174744(A1)의 참조 실시예 66
(RS)-4-[(6-메톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-N-(프로판-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드
60 mg (194 μmol) (RS)-4-클로로-N-이소프로필-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드 (중간체 실시예 2a에 따라 제조됨)를 실시예 1과 유사하게 6-메톡시-1H-인다졸-5-아민을 사용하여 변환하여 후처리 및 정제 후에 8.4 mg (9%)의 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 1.08 (6H), 1.86 (1H), 2.17 (1H), 2.62 (1H), 2.93 (2H), 3.10 (1H), 3.25 (1H), 3.87 (1H), 3.97 (3H), 7.09 (1H), 7.83 (1H), 7.99 (1H), 8.22 (1H), 8.46 (1H), 8.78 (1H), 12.83 (1H) ppm.
본 발명의 화합물의 제약 조성물
본 발명은 또한 본 발명의 1종 이상의 화합물을 함유하는 제약 조성물에 관한 것이다. 이들 조성물은 그를 필요로 하는 환자에게 투여함으로써 목적하는 약리학적 효과를 달성하는데 이용될 수 있다. 본 발명의 목적을 위한 환자는 특정한 상태 또는 질환에 대한 치료를 필요로 하는 인간을 포함한 포유동물이다. 따라서, 본 발명은 제약상 허용되는 담체 및 제약 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그의 염을 포함하는 제약 조성물을 포함한다. 제약상 허용되는 담체는 바람직하게는 담체로 인한 어떠한 부작용도 활성 성분의 유익한 효과를 해치지 않도록 활성 성분의 유효 활성과 일치하는 농도에서 환자에게 비교적 비-독성이고 무해한 담체이다. 화합물의 제약 유효량은 바람직하게는 치료할 특정한 상태에 대해 결과를 제공하거나 영향을 미치는 양이다. 본 발명의 화합물은 즉시 방출, 느린 방출 및 지연 방출 제제를 포함한 임의의 유효한 통상의 투여 단위 형태를 사용하여 관련 기술분야에 널리 공지된 제약상 허용되는 담체와 함께, 경구로, 비경구로, 국소로, 비강으로, 안과적으로, 눈으로, 설하로, 직장으로, 질 등으로 투여될 수 있다.
경구 투여의 경우에, 화합물은 고체 또는 액체 제제, 예컨대 캡슐, 환제, 정제, 트로키, 로젠지, 용융물, 분말, 용액, 현탁액 또는 에멀젼으로 제제화될 수 있고, 제약 조성물의 제조에 대해 관련 기술분야에 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다. 고체 단위 투여 형태는, 예를 들어 계면활성제, 윤활제 및 불활성 충전제, 예컨대 락토스, 수크로스, 인산칼슘 및 옥수수 전분을 함유하는 통상의 경질- 또는 연질-쉘 젤라틴 유형일 수 있는 캡슐일 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 통상의 정제 베이스, 예컨대 락토스, 수크로스 및 옥수수 전분과 함께, 결합제, 예컨대 아카시아, 옥수수 전분 또는 젤라틴, 투여 후 정제의 파괴 및 용해를 보조하도록 의도된 붕해제, 예컨대 감자 전분, 알긴산, 옥수수 전분, 및 구아 검, 트라가칸트 검, 아카시아, 정제 과립화의 흐름을 개선시키고 정제 다이 및 펀치의 표면에 정제 물질의 부착을 방지하도록 의도된 윤활제, 예를 들어 활석, 스테아르산, 또는 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘 또는 스테아르산아연, 정제의 미적 품질을 증진시키고 환자에게 보다 허용가능하게 하도록 의도된 염료, 착색제 및 향미제, 예컨대 페퍼민트, 윈터그린 오일 또는 체리 향미제와 조합하여 정제화될 수 있다. 경구 액체 투여 형태로 사용하기에 적합한 부형제는 제약상 허용되는 계면활성제, 현탁화제 또는 유화제가 첨가되거나 또는 첨가되지 않은 인산이칼슘 및 희석제, 예컨대 물 및 알콜, 예를 들어 에탄올, 벤질 알콜 및 폴리에틸렌 알콜을 포함한다. 다양한 다른 물질이 코팅으로서 존재할 수 있거나, 또는 다르게는 투여 단위의 물리적 형상을 변형시킬 수 있다. 예를 들어 정제, 환제 또는 캡슐은 쉘락, 당, 또는 둘 다로 코팅될 수 있다.
분산성 분말 및 과립은 수성 현탁액의 제조에 적합하다. 이들은 분산제 또는 습윤제, 현탁화제 및 1종 이상의 보존제와 혼합된 활성 성분을 제공한다. 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제는 상기에 이미 언급된 것들에 의해 예시된다. 추가의 부형제, 예를 들어 상기 기재된 감미제, 향미제 및 착색제가 또한 존재할 수 있다.
본 발명의 제약 조성물은 또한 수중유 에멀젼의 형태로 존재할 수 있다. 유성 상은 식물성 오일, 예컨대 액상 파라핀 또는 식물성 오일의 혼합물일 수 있다. 적합한 유화제는 (1) 자연 발생 검, 예컨대 아카시아 검 및 트라가칸트 검, (2) 자연 발생 포스파티드, 예컨대 대두 및 레시틴, (3) 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유도된 에스테르 또는 부분 에스테르, 예를 들어 소르비탄 모노올레에이트, (4) 상기 부분 에스테르와 에틸렌 옥시드의 축합 생성물, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트일 수 있다. 에멀젼은 또한 감미제 및 향미제를 함유할 수 있다.
유성 현탁액은 식물성 오일, 예컨대 아라키스 오일, 올리브 오일, 참깨 오일 또는 코코넛 오일 또는 미네랄 오일, 예컨대 액체 파라핀 중에 활성 성분을 현탁시켜 제제화될 수 있다. 유성 현탁액은 증점제, 예컨대 예를 들어 밀랍, 경질 파라핀 또는 세틸 알콜을 함유할 수 있다. 현탁액은 또한 1종 이상의 보존제, 예를 들어 에틸 또는 n-프로필 p-히드록시벤조에이트; 1종 이상의 착색제; 1종 이상의 향미제; 및 1종 이상의 감미제, 예컨대 수크로스 또는 사카린을 함유할 수 있다.
시럽 및 엘릭시르는 감미제, 예를 들어 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 소르비톨 또는 수크로스와 함께 제제화될 수 있다. 이러한 제제는 또한 완화제, 및 보존제, 예컨대 메틸 및 프로필 파라벤, 및 향미제 및 착색제를 함유할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 멸균 액체 또는 액체의 혼합물, 예컨대 물, 염수, 수성 덱스트로스 및 관련 당 용액, 알콜, 예컨대 에탄올, 이소프로판올 또는 헥사데실 알콜, 글리콜, 예컨대 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜, 글리세롤 케탈, 예컨대 2,2-디메틸-1,1-디옥솔란-4-메탄올, 에테르, 예컨대 폴리(에틸렌 글리콜) 400, 오일, 지방산, 지방산 에스테르 또는 지방산 글리세리드 또는 아세틸화 지방산 글리세리드일 수 있는 제약 담체와 함께, 바람직하게는 생리학상 허용되는 희석제 중 화합물의 주사가능한 투여량으로, 제약상 허용되는 계면활성제, 예컨대, 비누 또는 세제, 현탁화제, 예컨대 펙틴, 카르보머, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스 또는 카르복시메틸셀룰로스, 또는 유화제 및 다른 제약 아주반트를 첨가하거나 또는 첨가하지 않고 비경구로, 즉 피하로, 정맥내로, 안내로, 활액막내로, 근육내로 또는 복강내로 투여될 수 있다.
본 발명의 비경구 제제에 사용될 수 있는 오일의 예는 석유, 동물, 식물 또는 합성 기원의 오일, 예를 들어 땅콩 오일, 대두 오일, 참깨 오일, 목화씨 오일, 옥수수 오일, 올리브 오일, 페트롤라툼 및 미네랄 오일이다. 적합한 지방산은 올레산, 스테아르산, 이소스테아르산 및 미리스트산을 포함한다. 적합한 지방산 에스테르는, 예를 들어 에틸 올레에이트 및 이소프로필 미리스테이트이다. 적합한 비누는 지방산 알칼리 금속, 암모늄, 및 트리에탄올아민 염을 포함하고, 적합한 세제는 양이온성 세제, 예를 들어 디메틸 디알킬 암모늄 할라이드, 알킬 피리디늄 할라이드, 및 알킬아민 아세테이트; 음이온성 세제, 예를 들어 알킬, 아릴, 및 올레핀 술포네이트, 알킬, 올레핀, 에테르, 및 모노글리세리드 술페이트, 및 술포숙시네이트; 비-이온성 세제, 예를 들어 지방 아민 옥시드, 지방산 알칸올아미드, 및 폴리(옥시에틸렌-옥시프로필렌) 또는 에틸렌 옥시드 또는 프로필렌 옥시드 공중합체; 및 양쪽성 세제, 예를 들어 알킬-베타-아미노프로피오네이트, 및 2-알킬이미다졸린 4급 암모늄 염, 뿐만 아니라 혼합물을 포함한다.
본 발명의 비경구 조성물은 전형적으로 용액 중에 약 0.5 중량% 내지 약 25 중량%의 활성 성분을 함유할 것이다. 보존제 및 완충제가 또한 유리하게 사용될 수 있다. 주사 부위에서의 자극을 최소화 또는 제거하기 위해서, 이러한 조성물은, 바람직하게는 약 12 내지 약 17의 친수성-친지성 평형 (HLB)을 갖는 비-이온성 계면활성제를 함유할 수 있다. 이러한 제제 중 계면활성제의 양은 바람직하게는 약 5 중량% 내지 약 15 중량%의 범위이다. 계면활성제는 상기 HLB를 갖는 단일 성분일 수 있거나, 또는 목적하는 HLB를 갖는 2종 이상의 성분의 혼합물일 수 있다.
비경구 제제에 사용되는 계면활성제의 예는 폴리에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르의 부류, 예를 들어 소르비탄 모노올레에이트 및 에틸렌 옥시드와 소수성 염기의 고분자량 부가물 (프로필렌 옥시드와 프로필렌 글리콜의 축합에 의해 형성됨)이다.
제약 조성물은 멸균 주사가능한 수성 현탁액의 형태일 수 있다. 이러한 현탁액은 공지된 방법에 따라 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제, 예컨대, 예를 들어 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸-셀룰로스, 알긴산나트륨, 폴리비닐피롤리돈, 트라가칸트 검 및 아카시아 검을 사용하여 제제화될 수 있으며; 분산제 또는 습윤제는 자연 발생 포스파티드, 예컨대 레시틴, 알킬렌 옥시드와 지방산의 축합 생성물, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 에틸렌 옥시드와 장쇄 지방족 알콜의 축합 생성물, 예를 들어 헵타데카-에틸렌옥시세탄올, 에틸렌 옥시드와 지방산 및 헥시톨로부터 유도된 부분 에스테르의 축합 생성물, 예컨대 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레에이트, 또는 에틸렌 옥시드와 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유도된 부분 에스테르의 축합 생성물, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트일 수 있다.
멸균 주사가능한 제제는 또한 비-독성의 비경구로 허용되는 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사가능한 용액 또는 현탁액일 수 있다. 사용될 수 있는 희석제 및 용매는, 예를 들어 물, 링거액, 등장성 염화나트륨 용액 및 등장성 글루코스 용액이다. 추가적으로, 멸균 고정 오일은 통상적으로 용매 또는 현탁화 매질로 사용된다. 이 목적을 위해, 합성 모노- 또는 디글리세리드를 포함한 임의의 무자극 고정 오일을 사용할 수 있다. 추가적으로, 지방산, 예컨대 올레산이 주사제의 제조에 사용될 수 있다.
본 발명의 조성물은 또한 약물의 직장 투여를 위한 좌제의 형태로 투여될 수 있다. 이들 조성물은, 상온에서는 고체이나 직장 온도에서는 액체이고 따라서 직장 내에서 용융되어 약물을 방출할 적합한 비-자극성 부형제와 약물을 혼합함으로써 제조될 수 있다. 이러한 물질은, 예를 들어 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜이다.
본 발명의 방법에 사용되는 또 다른 제제는 경피 전달 장치 ("패치")를 사용한다. 이러한 경피 패치를 사용하여 제어된 양의 본 발명의 화합물의 연속 또는 불연속 주입을 제공할 수 있다. 제약 작용제의 전달을 위한 경피 패치의 구성 및 사용은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다 (예를 들어, 1991년 6월 11일에 허여된 미국 특허 번호 5,023,252를 참조하며, 이는 본원에 참조로 포함됨). 이러한 패치는 연속형, 펄스형으로 구성될 수 있거나, 또는 제약 작용제의 요구되는 전달에 따라 구성될 수 있다.
비경구 투여를 위한 제어 방출 제제는 관련 기술분야에 공지된 리포솜, 중합체성 마이크로구체 및 중합체성 겔 제제를 포함한다.
기계적 전달 장치를 통해 제약 조성물을 환자에게 도입하는 것이 바람직하거나 또는 필요할 수 있다. 제약 작용제를 전달하기 위한 기계적 전달 장치의 구성 및 사용은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다. 예를 들어, 약물을 뇌에 직접 투여하기 위한 직접 기술은 통상적으로 약물 전달 카테터를 환자의 심실 시스템에 배치하여 혈액-뇌 장벽을 우회하는 것을 포함한다. 신체의 구체적 해부학적 부위로 작용제를 수송하는데 사용되는 1종의 이러한 이식형 전달 시스템은 1991년 4월 30일에 허여된 미국 특허 번호 5,011,472에 기재되어 있다.
본 발명의 조성물은 또한, 필요하거나 또는 원하는 경우에 일반적으로 담체 또는 희석제로 지칭되는 다른 통상의 제약상 허용되는 배합 성분을 함유할 수 있다. 적절한 투여 형태의 이러한 조성물을 제조하기 위한 통상의 절차가 이용될 수 있다. 이러한 성분 및 절차는 하기 문헌 (이들은 각각 본원에서 참고로 포함됨)에 기재되어 있는 것들을 포함한다: 문헌 [Powell, M.F. et al., "Compendium of Excipients for Parenteral Formulations" PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1998, 52(5), 238-311; Strickley, R.G "Parenteral Formulations of Small Molecule Therapeutics Marketed in the United States (1999)-Part-1" PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1999, 53(6), 324-349; 및 Nema, S. et al., "Excipients and Their Use in Injectable Products" PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1997, 51(4), 166-171].
조성물을 그의 의도된 투여 경로를 위해 제제화하는데 적절하게 사용될 수 있는 통상적으로 사용되는 제약 성분은 다음을 포함한다:
산성화제 (예는 아세트산, 시트르산, 푸마르산, 염산, 질산을 포함하나, 이에 제한되지는 않음);
알칼리화제 (예는 암모니아 용액, 탄산암모늄, 디에탄올아민, 모노에탄올아민, 수산화칼륨, 붕산나트륨, 탄산나트륨, 수산화나트륨, 트리에탄올아민, 트롤아민을 포함하나, 이에 제한되지는 않음);
흡착제 (예는 분말화 셀룰로스 및 활성탄을 포함하나, 이에 제한되지는 않음);
에어로졸 추진제 (예는 이산화탄소, CCl2F2, F2ClC-CClF2 및 CClF3을 포함하나, 이에 제한되지는 않음);
공기 대체제 (예는 질소 및 아르곤을 포함하나, 이에 제한되지는 않음);
항진균 보존제 (예는 벤조산, 부틸파라벤, 에틸파라벤, 메틸파라벤, 프로필파라벤, 벤조산나트륨을 포함하나, 이에 제한되지는 않음);
항미생물 보존제 (예는 벤즈알코늄 클로라이드, 벤제토늄 클로라이드, 벤질 알콜, 세틸피리디늄 클로라이드, 클로로부탄올, 페놀, 페닐에틸 알콜, 질산페닐제2수은 및 티메로살을 포함하나, 이에 제한되지는 않음);
항산화제 (예는 아스코르브산, 아스코르빌 팔미테이트, 부틸화 히드록시아니솔, 부틸화 히드록시톨루엔, 차아인산, 모노티오글리세롤, 프로필 갈레이트, 아스코르브산나트륨, 중아황산나트륨, 소듐 포름알데히드 술폭실레이트, 메타중아황산나트륨을 포함하나, 이에 제한되지는 않음);
결합 물질 (예는 블록 중합체, 천연 및 합성 고무, 폴리아크릴레이트, 폴리우레탄, 실리콘, 폴리실록산 및 스티렌-부타디엔 공중합체를 포함하나, 이에 제한되지는 않음);
완충제 (예는 메타인산칼륨, 인산이칼륨, 아세트산나트륨, 시트르산나트륨 무수 및 시트르산나트륨 2수화물을 포함하나, 이에 제한되지는 않음);
운반제 (예는 아카시아 시럽, 방향족 시럽, 방향족 엘릭시르, 체리 시럽, 코코아 시럽, 오렌지 시럽, 시럽, 옥수수 오일, 미네랄 오일, 땅콩 오일, 참깨 오일, 정박테리아 염화나트륨 주사 및 정박테리아 주사용수를 포함하나, 이에 제한되지는 않음);
킬레이트화제 (예는 에데테이트 디소듐 및 에데트산을 포함하나, 이에 제한되지는 않음);
착색제 (예는 FD&C 레드 3호, FD&C 레드 20호, FD&C 옐로우 6호, FD&C 블루 2호, D&C 그린 5호, D&C 오렌지 5호, D&C 레드 8호, 카라멜 및 산화제2철 레드를 포함하나, 이에 제한되지는 않음);
정화제 (예는 벤토나이트를 포함하나, 이에 제한되지는 않음);
유화제 (예는 아카시아, 세토마크로골, 세틸 알콜, 글리세릴 모노스테아레이트, 레시틴, 소르비탄 모노올레에이트, 폴리옥시에틸렌 50 모노스테아레이트를 포함하나, 이에 제한되지는 않음);
캡슐화제 (예는 젤라틴 및 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트를 포함하나, 이에 제한되지는 않음);
향미 부여제 (예는 아니스 오일, 시나몬 오일, 코코아, 멘톨, 오렌지 오일, 페퍼민트 오일 및 바닐린을 포함하나, 이에 제한되지는 않음);
함습제 (예는 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 소르비톨을 포함하나, 이에 제한되지는 않음);
연화제 (예는 미네랄 오일 및 글리세린을 포함하나, 이에 제한되지는 않음);
오일 (예는 아라키스 오일, 미네랄 오일, 올리브 오일, 땅콩 오일, 참깨 오일 및 식물성 오일을 포함하나, 이에 제한되지는 않음);
연고 베이스 (예는 라놀린, 친수성 연고, 폴리에틸렌 글리콜 연고, 페트롤라툼, 친수성 페트롤라툼, 백색 연고, 황색 연고, 장미수 연고를 포함하나, 이에 제한되지는 않음);
침투 증진제 (경피 전달) (예는 모노히드록시 또는 폴리히드록시 알콜, 1가 또는 다가 알콜, 포화 또는 불포화 지방 알콜, 포화 또는 불포화 지방 에스테르, 포화 또는 불포화 디카르복실산, 에센셜 오일, 포스파티딜 유도체, 세팔린, 테르펜, 아미드, 에테르, 케톤 및 우레아를 포함하나, 이에 제한되지는 않음);
가소제 (예는 디에틸 프탈레이트 및 글리세롤을 포함하나, 이에 제한되지는 않음);
용매 (예는 에탄올, 옥수수 오일, 목화씨 오일, 글리세롤, 이소프로판올, 미네랄 오일, 올레산, 땅콩 오일, 정제수, 주사용수, 멸균 주사용수 및 관류용 멸균수를 포함하나, 이에 제한되지는 않음);
강화제 (예는 세틸 알콜, 세틸 에스테르 왁스, 미세결정질 왁스, 파라핀, 스테아릴 알콜, 백색 왁스 및 황색 왁스를 포함하나, 이에 제한되지는 않음);
좌제 베이스 (예는 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜 (혼합물)을 포함하나, 이에 제한되지는 않음);
계면활성제 (예는 벤즈알코늄 클로라이드, 노녹시놀 10, 옥스톡시놀 9, 폴리소르베이트 80, 소듐 라우릴 술페이트 및 소르비탄 모노-팔미테이트를 포함하나, 이에 제한되지는 않음);
현탁화제 (예는 한천, 벤토나이트, 카르보머, 카르복시메틸셀룰로스 소듐, 히드록시에틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 카올린, 메틸셀룰로스, 트라가칸트 및 비검을 포함하나, 이에 제한되지는 않음);
감미제 (예는 아스파르탐, 덱스트로스, 글리세롤, 만니톨, 프로필렌 글리콜, 사카린 소듐, 소르비톨 및 수크로스를 포함하나, 이에 제한되지는 않음);
정제 부착방지제 (예는 스테아르산마그네슘 및 활석을 포함하나, 이에 제한되지는 않음);
정제 결합제 (예는 아카시아, 알긴산, 카르복시메틸셀룰로스 소듐, 압축 당, 에틸셀룰로스, 젤라틴, 액체 글루코스, 메틸셀룰로스, 비-가교 폴리비닐 피롤리돈, 및 예비젤라틴화 전분을 포함하나, 이에 제한되지는 않음);
정제 및 캡슐 희석제 (예는 이염기성 인산칼슘, 카올린, 락토스, 만니톨, 미세결정질 셀룰로스, 분말화 셀룰로스, 침전된 탄산칼슘, 탄산나트륨, 인산나트륨, 소르비톨 및 전분을 포함하나, 이에 제한되지는 않음);
정제 코팅제 (예는 액체 글루코스, 히드록시에틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 에틸셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트 및 쉘락을 포함하나, 이에 제한되지는 않음);
정제 직접 압축 부형제 (예는 이염기성 인산칼슘을 포함하나, 이에 제한되지는 않음);
정제 붕해제 (예는 알긴산, 카르복시메틸셀룰로스 칼슘, 미세결정질 셀룰로스, 폴라크릴린 포타슘, 가교 폴리비닐피롤리돈, 알긴산나트륨, 소듐 전분 글리콜레이트 및 전분을 포함하나, 이에 제한되지는 않음);
정제 활택제 (예는 콜로이드성 실리카, 옥수수 전분 및 활석을 포함하나, 이에 제한되지는 않음);
정제 윤활제 (예는 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 미네랄 오일, 스테아르산 및 스테아르산아연을 포함하나, 이에 제한되지는 않음);
정제/캡슐 불투명화제 (예는 이산화티타늄을 포함하나, 이에 제한되지는 않음);
정제 연마제 (예는 카르누바 왁스 및 백색 왁스를 포함하나, 이에 제한되지는 않음);
증점제 (예는 밀랍, 세틸 알콜 및 파라핀을 포함하나, 이에 제한되지는 않음);
등장화제 (예는 덱스트로스 및 염화나트륨을 포함하나, 이에 제한되지는 않음);
점도 증가제 (예는 알긴산, 벤토나이트, 카르보머, 카르복시메틸셀룰로스 소듐, 메틸셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 알긴산나트륨 및 트라가칸트를 포함하나, 이에 제한되지는 않음); 및
습윤제 (예는 헵타데카에틸렌 옥시세탄올, 레시틴, 소르비톨 모노올레에이트, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레에이트, 및 폴리옥시에틸렌 스테아레이트를 포함하나, 이에 제한되지는 않음).
본 발명에 따른 제약 조성물은 하기와 같이 예시될 수 있다:
멸균 IV 용액: 본 발명의 목적 화합물의 5 mg/mL 용액을 멸균 주사가능한 물을 사용하여 제조할 수 있으며, 필요할 경우 pH를 조정한다. 용액을 투여를 위해 멸균 5% 덱스트로스를 이용하여 1 - 2 mg/mL로 희석하고, 약 60분에 걸쳐 IV 주입으로 투여한다.
IV 투여를 위한 동결건조된 분말: (i) 100 - 1000 mg의 동결건조된 분말로서의 본 발명의 목적 화합물, (ii) 32- 327 mg/mL 시트르산나트륨, 및 (iii) 300 - 3000 mg 덱스트란 40을 이용하여 멸균 제제를 제조할 수 있다. 제제를 멸균 주사가능한 염수 또는 덱스트로스 5%를 이용하여 10 내지 20 mg/mL의 농도로 재구성하고, 이를 염수 또는 덱스트로스 5%를 이용하여 0.2 - 0.4 mg/mL로 추가로 희석하고, 15 - 60분에 걸쳐 IV 볼루스 또는 IV 주입으로 투여한다.
근육내 현탁액: 하기 용액 또는 현탁액을 근육내 주사를 위해 제조할 수 있다:
50 mg/mL의 본 발명의 목적 수불용성 화합물
5 mg/mL 소듐 카르복시메틸셀룰로스
4 mg/mL 트윈(TWEEN) 80
9 mg/mL 염화나트륨
9 mg/mL 벤질 알콜
경질 쉘 캡슐: 표준 2조각의 경질 젤라틴 캡슐 각각을 100 mg의 분말 활성 성분, 150 mg의 락토스, 50 mg의 셀룰로스 및 6 mg의 스테아르산마그네슘으로 충전시킴으로써 다수의 단위 캡슐을 제조한다.
연질 젤라틴 캡슐: 소화성 오일 예컨대 대두 오일, 목화씨 오일 또는 올리브 오일 중 활성 성분의 혼합물을 제조하고, 정변위 펌프에 의해 용융 젤라틴 내로 주입하여 100 mg의 활성 성분을 함유하는 연질 젤라틴 캡슐을 형성한다. 캡슐을 세척하고 건조시킨다. 활성 성분을 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린 및 소르비톨의 혼합물 중에 용해시켜 수혼화성 의약 혼합물을 제조할 수 있다.
정제: 투여 단위가 활성 성분 100 mg, 콜로이드성 이산화규소 0.2 mg, 스테아르산마그네슘 5 mg, 미세결정질 셀룰로스 275 mg, 전분 11 mg, 및 락토스 98.8 mg가 되도록 통상의 절차에 의해 다수의 정제를 제조한다. 적절한 수성 및 비-수성 코팅을 적용하여 식미성을 증가시키거나, 우아함 및 안정성을 개선시키거나, 또는 흡수를 지연시킬 수 있다.
즉시 방출 정제/캡슐: 이들은 통상의 및 신규 방법에 의해 제조된 고체 경구 투여 형태이다. 이들 단위는 의약의 즉시 용해 및 전달을 위해 물 없이 경구로 섭취된다. 활성 성분을 당, 젤라틴, 펙틴 및 감미제와 같은 성분을 함유하는 액체 중에서 혼합한다. 이들 액체를 동결 건조 및 고체 상태 추출 기술에 의해 고체 정제 또는 캐플릿으로 고형화시킨다. 약물 화합물은 점탄성 및 열탄성 당 및 중합체 또는 발포성 성분과 함께 압축되어 물의 필요 없이 즉시 방출이 의도된 다공성 매트릭스를 생성할 수 있다.
조합 요법
본 발명에서 용어 "조합물"은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 바와 같이 사용되며, 고정 조합물, 비-고정 조합물 또는 부분들의 키트로서 제공될 수 있다.
본 발명에서 "고정 조합물"은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 바와 같이 사용되며, 상기 제1 활성 성분 및 상기 제2 활성 성분이 1종의 단위 투여량으로 또는 단일 개체로 함께 존재하는 조합물로서 정의된다. "고정 조합물"의 한 예는 상기 제1 활성 성분 및 상기 제2 활성 성분이 예컨대 제제에서 동시 투여를 위한 혼합물로서 존재하는 제약 조성물이다. "고정 조합물"의 또 다른 예는 상기 제1 활성 성분 및 상기 제2 활성 성분이 혼합되지 않고 1종의 단위로 존재하는 제약 조합물이다.
본 발명에서 비-고정 조합물 또는 "부분들의 키트"는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 바와 같이 사용되며, 상기 제1 활성 성분 및 상기 제2 활성 성분이 1종 초과의 단위로 존재하는 조합물로서 정의된다. 비-고정 조합물 또는 부분들의 키트의 한 예는 상기 제1 활성 성분 및 상기 제2 활성 성분이 개별적으로 존재하는 조합물이다. 비-고정 조합물 또는 부분들의 키트의 성분은 개별적으로, 순차적으로, 동시에, 공동으로 또는 시차를 두는 방식으로 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은 단독 제약 작용제로, 또는 조합이 허용되지 않는 부작용를 유발하지 않는 경우에 1종 이상의 다른 제약 작용제와 조합되어 투여될 수 있다. 본 발명은 또한 이러한 조합물에 관한 것이다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 공지된 화학요법제 또는 항암제, 예를 들어 항과다증식제 또는 다른 적응증 작용제 등, 뿐만 아니라 이들의 혼합물 및 조합물과 조합될 수 있다. 다른 적응증 작용제는 항혈관신생제, 유사분열 억제제, 알킬화제, 항대사물, DNA-삽입 항생제, 성장 인자 억제제, 세포 주기 억제제, 효소 억제제, 토포이소머라제 억제제, 생물학적 반응 조절제 또는 항호르몬을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
용어 "(화학요법) 항암제"는 131I-chTNT, 아바렐릭스, 아비라테론, 아클라루비신, 알데스류킨, 알렘투주맙, 알리트레티노인, 알트레타민, 아미노글루테티미드, 암루비신, 암사크린, 아나스트로졸, 아르글라빈, 삼산화비소, 아스파라기나제, 아자시티딘, 바실릭시맙, BAY 80-6946, BAY 1000394, 벨로테칸, 벤다무스틴, 베바시주맙, 벡사로텐, 비칼루타미드, 비산트렌, 블레오마이신, 보르테조밉, 부세렐린, 부술판, 카바지탁셀, 폴린산칼슘, 레보폴린산칼슘, 카페시타빈, 카르보플라틴, 카르모푸르, 카르무스틴, 카투막소맙, 셀레콕시브, 셀모류킨, 세툭시맙, 클로람부실, 클로르마디논, 클로르메틴, 시스플라틴, 클라드리빈, 클로드론산, 클로파라빈, 크리산타스파제, 시클로포스파미드, 시프로테론, 시타라빈, 다카르바진, 닥티노마이신, 다르베포에틴 알파, 다사티닙, 다우노루비신, 데시타빈, 데가렐릭스, 데니류킨 디프티톡스, 데노수맙, 데슬로렐린, 디브로스피듐 클로라이드, 도세탁셀, 독시플루리딘, 독소루비신, 독소루비신 + 에스트론, 에쿨리주맙, 에드레콜로맙, 엘립티늄 아세테이트, 엘트롬보팍, 엔도스타틴, 에노시타빈, 에피루비신, 에피티오스타놀, 에포에틴 알파, 에포에틴 베타, 엡타플라틴, 에리불린, 에를로티닙, 에스트라디올, 에스트라무스틴, 에토포시드, 에베롤리무스, 엑세메스탄, 파드로졸, 필그라스팀, 플루다라빈, 플루오로우라실, 플루타미드, 포르메스탄, 포테무스틴, 풀베스트란트, 질산갈륨, 가니렐릭스, 게피티닙, 겜시타빈, 겜투주맙, 글루톡심, 고세렐린, 히스타민 디히드로클로라이드, 히스트렐린, 히드록시카르바미드, I-125 종자, 이반드론산, 이브리투모맙 티욱세탄, 이다루비신, 이포스파미드, 이마티닙, 이미퀴모드, 임프로술판, 인터페론 알파, 인터페론 베타, 인터페론 감마, 이필리무맙, 이리노테칸, 익사베필론, 란레오티드, 라파티닙, 레날리도미드, 레노그라스팀, 렌티난, 레트로졸, 류프로렐린, 레바미솔, 리수리드, 로바플라틴, 로무스틴, 로니다민, 마소프로콜, 메드록시프로게스테론, 메게스트롤, 멜팔란, 메피티오스탄, 메르캅토퓨린, 메토트렉세이트, 메톡살렌, 메틸 아미노레불리네이트, 메틸테스토스테론, 미파무르티드, 밀테포신, 미리플라틴, 미토브로니톨, 미토구아존, 미토락톨, 미토마이신, 미토탄, 미톡산트론, 네다플라틴, 넬라라빈, 닐로티닙, 닐루타미드, 니모투주맙, 니무스틴, 니트라크린, 오파투무맙, 오메프라졸, 오프렐베킨, 옥살리플라틴, p53 유전자 요법, 파클리탁셀, 팔리페르민, 팔라듐-103 종자, 파미드론산, 파니투무맙, 파조파닙, 페가스파르가제, PEG-에포에틴 베타 (메톡시 PEG-에포에틴 베타), 페그필그라스팀, 페그인터페론 알파-2b, 페메트렉세드, 펜타조신, 펜토스타틴, 페플로마이신, 퍼포스파미드, 피시바닐, 피라루비신, 플레릭사포르, 플리카마이신, 폴리글루삼, 폴리에스트라디올 포스페이트, 폴리사카라이드-K, 포르피머 소듐, 프랄라트렉세이트, 프레드니무스틴, 프로카르바진, 퀴나골리드, 라듐-223 클로라이드, 랄록시펜, 랄티트렉세드, 라니무스틴, 라족산, 레파메티닙, 레고라페닙, 리세드론산, 리툭시맙, 로미뎁신, 로미프롤스팀, 사르그라모스팀, 시푸류셀-T, 시조피란, 소부족산, 소듐 글리시디다졸, 소라페닙, 스트렙토조신, 수니티닙, 탈라포르핀, 타미바로텐, 타목시펜, 타소네르민, 테세류킨, 테가푸르, 테가푸르 + 기메라실 + 오테라실, 테모포르핀, 테모졸로미드, 템시롤리무스, 테니포시드, 테스토스테론, 테트로포스민, 탈리도미드, 티오테파, 티말파신, 티오구아닌, 토실리주맙, 토포테칸, 토레미펜, 토시투모맙, 트라벡테딘, 트라스투주맙, 트레오술판, 트레티노인, 트릴로스탄, 트립토렐린, 트로포스파미드, 트립토판, 우베니멕스, 발루비신, 반데타닙, 바프레오티드, 베무라페닙, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 빈플루닌, 비노렐빈, 보리노스타트, 보로졸, 이트륨-90 유리 마이크로구체, 지노스타틴, 지노스타틴 스티말라머, 졸레드론산, 조루비신을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
바람직한 실시양태에서, 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물은 PI3K-AKT-mTOR 경로의 1종 이상의 억제제와 조합하여 투여된다. 포유동물 라파마이신 표적 (mTOR)의 억제제의 예는 아피니토르, 보투비아 (에베롤리무스)이다.
일반적으로, 세포독성제 및/또는 세포증식억제제를 본 발명의 화합물 또는 조성물과 조합하여 사용하는 것은
(1) 어느 한 작용제를 단독으로 투여하는 것과 비교하여 종양의 성장을 감소시키거나 심지어 종양을 제거하는데 우수한 효능을 산출하고,
(2) 투여되는 화학치료제의 보다 적은 양의 투여를 제공하고,
(3) 단일 작용제 화학요법 및 특정의 다른 조합 요법에 의해 관찰되는 것보다 더 적은 유해 약리학적 합병증을 갖는, 환자에서 우수한 내약성을 보이는 화학요법 치료를 제공하고,
(4) 포유동물, 특히 인간에서 보다 광범위한 스펙트럼의 다양한 암 유형의 치료를 제공하고,
(5) 치료된 환자에게 보다 높은 반응률을 제공하고,
(6) 표준 화학요법 치료과 비교하여 치료된 환자에게 보다 연장된 생존 기간을 제공하고,
(7) 보다 긴 종양 진행 시간을 제공하고/거나;
(8) 다른 항암제 조합물이 길항작용 효과를 생성하는 공지된 경우와 비교하여, 적어도 단독으로 사용된 작용제만큼 우수한 효능 및 내약성 결과를 산출할 것이다.
방사선에 대한 세포의 감작화 방법
본 발명의 별개의 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 세포를 방사선에 대해 감작화시키는데 사용될 수 있다. 즉, 세포의 방사선 처리 전 본 발명의 화합물로의 세포의 처리는, 세포가 본 발명의 화합물로의 어떠한 처리도 없는 경우보다 세포를 DNA 손상 및 세포 사멸에 대해 더 감작화되도록 한다. 한 측면에서, 세포는 본 발명의 적어도 1종의 화합물로 처리된다.
따라서, 본 발명은 또한 세포에 통상의 방사선 요법과 조합하여 본 발명의 1종 이상의 화합물을 투여하는, 세포를 사멸시키는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 세포 사멸을 유발하거나 유도하기 위한 세포의 처리 전에 세포를 본 발명의 1종 이상의 화합물로 처리하여 세포 사멸에 대해 보다 더 감작화되도록 하는 방법을 제공한다. 한 측면에서, 세포를 본 발명의 1종 이상의 화합물로 처리한 후에, 세포는 정상 세포의 기능을 억제하거나 세포를 사멸시키는 목적을 위한 DNA 손상을 유발하기 위해, 적어도 1종의 화합물 또는 적어도 하나의 방법 또는 그의 조합으로 처리된다.
한 실시양태에서, 적어도 1종의 DNA 손상 작용제로 세포를 처리함으로써 세포가 사멸된다. 즉, 세포를 본 발명의 1종 이상의 화합물로 처리하여 세포를 세포 사멸에 대해 감작화시킨 후에, 세포를 적어도 1종의 DNA 손상 작용제로 처리하여 세포를 사멸시킨다. 본 발명에 유용한 DNA 손상 작용제는 화학요법제 (예를 들어, 시스플라티눔), 이온화 방사선 (X선, 자외 방사선), 발암원 및 돌연변이유발원을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
또 다른 실시양태에서, 세포는 DNA 손상을 유발하거나 유도하는 적어도 1종의 방법으로 세포를 처리함으로써 사멸된다. 이러한 방법은 세포 신호전달 경로가 활성화될 때 DNA 손상을 일으키는 세포 신호전달 경로의 활성화, 세포 신호전달 경로가 억제될 때 DNA 손상을 일으키는 세포 신호전달 경로의 억제, 및 세포에서의 생화학적 변화가 DNA 손상을 일으키는 세포에서의 생화학적 변화의 유도를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 비제한적 예로서, 세포에서의 DNA 복구 경로가 억제될 수 있으며, 그에 의해 DNA 손상의 복구가 방지되고 세포에서의 DNA 손상의 비정상적 축적이 일어난다.
본 발명의 한 측면에서, 본 발명의 화합물은 세포에서 방사선 또는 DNA 손상의 다른 유도 전에 세포에 투여된다. 본 발명의 또 다른 측면에서, 본 발명의 화합물은 세포에서 방사선 또는 DNA 손상의 다른 유도와 동시에 세포에 투여된다. 본 발명의 또 다른 측면에서, 본 발명의 화합물은 세포에서 방사선 또는 DNA 손상의 다른 유도가 시작된 직후에 세포에 투여된다.
또 다른 측면에서, 세포는 시험관내에 있다. 또 다른 실시양태에서, 세포는 생체내에 있다.
상기 언급된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 MKNK-1을 효과적으로 억제하는 것으로 밝혀졌고, 이에 따라 비제어된 세포 성장, 증식 및/또는 생존, 부적절한 세포성 면역 반응 또는 부적절한 세포성 염증 반응의 질환, 또는 비제어된 세포 성장, 증식 및/또는 생존, 부적절한 세포성 면역 반응 또는 부적절한 세포성 염증 반응을 동반하는 질환, 특히 비제어된 세포 성장, 증식 및/또는 생존, 부적절한 세포성 면역 반응 또는 부적절한 세포성 염증 반응이 MKNK-1에 의해 매개되는 질환, 예컨대, 예를 들어 혈액 종양, 고형 종양 및/또는 그의 전이, 예를 들어 백혈병 및 골수이형성 증후군, 악성 림프종, 뇌 종양 및 뇌 전이를 포함한 두경부 종양, 비소세포 및 소세포 폐 종양을 포함한 흉곽의 종양, 위장 종양, 내분비 종양, 유방 및 다른 부인과 종양, 신장, 방광 및 전립선 종양을 포함한 비뇨기 종양, 피부 종양, 및 육종, 및/또는 그의 전이의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다.
따라서, 또 다른 측면에 따르면, 본 발명은 상기 언급된 바와 같은 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 본원에 기재되고 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 그의 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물, 또는 염, 특히 그의 제약상 허용되는 염, 또는 이들의 혼합물을 포함한다.
따라서, 본 발명의 또 다른 특정한 측면은 질환의 예방 또는 치료를 위한, 상기 기재된 화학식 I의 화합물, 또는 그의 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물, 또는 염, 특히 그의 제약상 허용되는 염, 또는 이들의 혼합물의 용도이다.
따라서, 본 발명의 또 다른 특정한 측면은 질환의 치료 또는 예방을 위한 제약 조성물을 제조하기 위한, 상기 기재된 화학식 I의 화합물의 용도이다.
상기 2개의 단락에서 언급된 질환은 비제어된 세포 성장, 증식 및/또는 생존, 부적절한 세포성 면역 반응 또는 부적절한 세포성 염증 반응의 질환, 또는 비제어된 세포 성장, 증식 및/또는 생존, 부적절한 세포성 면역 반응 또는 부적절한 세포성 염증 반응을 동반하는 질환, 특히 비제어된 세포 성장, 증식 및/또는 생존, 부적절한 세포성 면역 반응 또는 부적절한 세포성 염증 반응이 MKNK-1에 의해 매개되는 질환, 예컨대, 예를 들어 혈액 종양, 고형 종양 및/또는 그의 전이, 예를 들어 백혈병 및 골수이형성 증후군, 악성 림프종, 뇌 종양 및 뇌 전이를 포함한 두경부 종양, 비소세포 및 소세포 폐 종양을 포함한 흉곽의 종양, 위장 종양, 내분비 종양, 유방 및 다른 부인과 종양, 신장, 방광 및 전립선 종양을 포함한 비뇨기 종양, 피부 종양, 및 육종, 및/또는 그의 전이이다.
본 발명의 문맥 내에서, 특히 "부적절한 세포성 면역 반응 또는 부적절한 세포성 염증 반응"의 문맥에서 본원에 사용된 용어 "부적절한"은 바람직하게는, 정상보다 낮거나 높고, 상기 질환의 병리상태와 연관되거나, 그의 원인이 되거나, 그를 유발하는 반응을 의미하는 것으로 이해되어야 한다.
바람직하게는, 용도는, 혈액 종양, 고형 종양 및/또는 그의 전이인 질환의 치료 또는 예방에서의 용도이다.
과다증식성 장애의 치료 방법
본 발명은 포유동물의 과다증식성 장애를 치료하기 위해 본 발명의 화합물 및 그의 조성물을 사용하는 방법에 관한 것이다. 화합물은 세포 증식 및/또는 세포 분열의 억제, 차단, 축소, 감소 등 및/또는 아폽토시스의 유발을 위해 이용될 수 있다. 이러한 방법은 이를 필요로 하는 포유동물, 예를 들어 인간에게 장애의 치료에 유효한 양의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 이성질체, 다형체, 대사물, 수화물, 용매화물 또는 에스테르 등을 투여하는 것을 포함한다. 과다증식성 장애는, 예를 들어 건선, 켈로이드, 및 피부에 영향을 미치는 다른 증식증, 양성 전립선 비대증 (BPH), 고형 종양, 예컨대 유방, 기도, 뇌, 생식 기관, 소화관, 요로, 눈, 간, 피부, 두경부, 갑상선, 부갑상선의 암 및 그의 원격 전이를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 이러한 장애는 또한 림프종, 육종 및 백혈병을 포함한다.
유방암의 예는 침습성 관 암종, 침습성 소엽성 암종, 관 상피내 암종 및 소엽성 상피내 암종을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
기도의 암의 예는 소세포 및 비소세포 폐 암종, 뿐만 아니라 기관지 선종 및 흉막폐 모세포종을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
뇌암의 예는 뇌간 및 시상하부 신경교종, 소뇌 및 대뇌 성상세포종, 수모세포종, 상의세포종, 뿐만 아니라 신경외배엽 및 송과체 종양을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
남성 생식 기관의 종양은 전립선암 및 고환암을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 여성 생식 기관의 종양은 자궁내막암, 자궁경부암, 난소암, 질암 및 외음부암, 뿐만 아니라 자궁의 육종을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
소화관의 종양은 항문암, 결장암, 결장직장암, 식도암, 담낭암, 위암, 췌장암, 직장암, 소장암 및 타액선암을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
요로의 종양은 방광암, 음경암, 신장암, 신우암, 요관암, 요도암 및 인간 유두상 신암을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
안암은 안내 흑색종 및 망막모세포종을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
간암의 예는 간세포성 암종 (섬유층판성 변이체를 갖거나 갖지 않는 간 세포 암종), 담관암종 (간내 담관 암종), 및 혼합 간세포성 담관암종을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
피부암은 편평 세포 암종, 카포시 육종, 악성 흑색종, 메르켈 세포 피부암 및 비-흑색종 피부암을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
두경부암은 후두암, 하인두암, 비인두암, 구인두암, 구순 및 구강암, 및 편평세포암을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 림프종은 AIDS-관련 림프종, 비-호지킨 림프종, 피부 T-세포 림프종, 버킷 림프종, 호지킨병, 및 중추 신경계의 림프종을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
육종은 연부 조직 육종, 골육종, 악성 섬유성 조직구종, 림프육종 및 횡문근육종을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
백혈병은 급성 골수성 백혈병, 급성 림프모구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수 백혈병, 및 모발상 세포 백혈병을 포함하나, 제한되지는 않는다.
이들 장애는 인간에서 잘 특징화되어 있을 뿐만 아니라, 다른 포유동물에서도 유사한 병인으로 존재하며, 본 발명의 제약 조성물을 투여함으로써 치료될 수 있다.
본 문헌 전반에 걸쳐 언급된 용어 "치료하는" 또는 "치료"는 통상적으로, 예를 들어 질환 또는 장애, 예컨대 암종의 상태를 방지, 완화, 감소, 경감, 개선시키는 등의 목적을 위한 대상체의 관리 또는 치유로 사용된다.
키나제 장애의 치료 방법
본 발명은 또한, 졸중, 심부전, 간비대, 심장비대, 당뇨병, 알츠하이머병, 낭성 섬유증, 이종이식편 거부의 증상, 패혈성 쇼크 또는 천식을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 이상 미토겐 세포외 키나제 활성과 연관된 장애를 치료하는 방법을 제공한다.
유효량의 본 발명의 화합물은 상기 배경기술 섹션에 언급된 질환 (예를 들어, 암)을 포함한 이러한 장애를 치료하는데 사용될 수 있다. 그럼에도 불구하고, 이러한 암 및 다른 질환은 작용 메카니즘 및/또는 키나제와 장애 사이의 관련성에 관계 없이 본 발명의 화합물로 치료될 수 있다.
어구 "이상 키나제 활성" 또는 "이상 티로신 키나제 활성"은 키나제를 코딩하는 유전자 또는 이것이 코딩하는 폴리펩티드의 임의의 비정상적 발현 또는 활성을 포함한다. 이러한 이상 활성의 예는, 유전자 또는 폴리펩티드의 과다-발현; 유전자 증폭; 구성적-활성 또는 과다활성 키나제 활성을 일으키는 돌연변이; 유전자 돌연변이, 결실, 치환, 부가 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명은 또한 본 발명의 유효량의 화합물 (그의 염, 다형체, 대사물, 수화물, 용매화물, 전구약물 (예를 들어: 에스테르) 및 그의 부분입체이성질체 형태 포함)을 투여하는 것을 포함하는, 키나제 활성, 특히 미토겐 세포외 키나제 활성을 억제하는 방법을 제공한다. 키나제 활성은 세포에서 (예를 들어, 시험관내에서), 또는 치료를 필요로 하는 포유동물 대상체, 특히 인간 환자의 세포에서 억제될 수 있다.
혈관신생 장애의 치료 방법
본 발명은 또한 과도한 및/또는 비정상적 혈관신생과 연관된 장애 및 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
혈관신생의 부적절하고 이소성의 발현은 유기체에 유해할 수 있다. 다수의 병리학적 상태는 관련없는 혈관 성장과 연관된다. 이들은, 예를 들어 당뇨병성 망막병증, 허혈성 망막-정맥 폐쇄 및 미숙아 망막병증 [Aiello et al. New Engl. J. Med. 1994, 331, 1480 ; Peer et al. Lab. Invest. 1995, 72, 638], 연령-관련 황반 변성 [AMD; 문헌 [Lopez et al. Invest. Opththalmol. Vis. Sci. 1996, 37, 855] 참조], 신생혈관 녹내장, 건선, 수정체후 섬유증식증, 혈관섬유종, 염증, 류마티스 관절염 (RA), 재협착, 스텐트 내 재협착, 혈관 이식편 재협착 등을 포함한다. 추가적으로, 암성 및 신생물성 조직과 연관된 증가된 혈액 공급은 성장을 촉진하여 신속한 종양 확장 및 전이를 유도한다. 더욱이, 종양 내 신규 혈관 및 림프관의 성장은 변질 세포에 대한 탈출 경로를 제공하여 암의 전이를 촉진하고, 결과적으로 암을 확산시킨다. 따라서, 본 발명의 화합물은, 예를 들어 혈관 형성의 억제 및/또는 감소; 내피 세포 증식 또는 혈관신생에 수반된 다른 유형들의 억제, 차단, 축소, 감소 등, 뿐만 아니라 이러한 세포 유형의 세포 사멸 또는 아폽토시스의 유발에 의해 상기 언급된 혈관신생 장애 중 임의의 것을 치료 및/또는 예방하는데 이용될 수 있다.
용량 및 투여
과다증식성 장애 및 혈관신생 장애의 치료에 유용한 화합물을 평가하기 위한 것으로 공지된 표준 실험실 기술에 기초하여, 포유동물에서 상기 확인된 상태의 치료의 결정을 위한 표준 독성 시험 및 표준 약리학적 검정에 의해, 및 이들 결과와 이들 상태를 치료하는데 사용되는 공지된 의약의 결과의 비교에 의해, 각각의 목적하는 적응증의 치료를 위한 본 발명의 화합물의 유효 투여량은 용이하게 결정될 수 있다. 이들 상태 중 하나의 치료에서 투여될 활성 성분의 양은 사용된 특정한 화합물 및 투여 단위, 투여 방식, 치료 기간, 치료할 환자의 연령 및 성별, 및 치료할 상태의 특성 및 정도와 같은 고려 사항에 따라 광범위하게 달라질 수 있다.
투여되는 활성 성분의 총량은 일반적으로 1일에 약 0.001 mg/kg 내지 약 200 mg/kg 체중, 바람직하게는 1일에 약 0.01 mg/kg 내지 약 20 mg/kg 체중의 범위일 것이다. 임상적으로 유용한 투여 스케줄은 1일에 1 내지 3회 투여 내지 4주마다 1회 투여의 범위일 것이다. 추가적으로, 환자에게 약물을 특정 기간 동안 투여하지 않는 "휴약기"는 약리학적 효과 및 내약성 사이의 전체 균형에 유익할 수 있다. 단위 투여량은 약 0.5 mg 내지 약 1500 mg의 활성 성분을 함유할 수 있고, 1일에 1회 이상 또는 1일 1회 미만 투여될 수 있다. 정맥내, 근육내, 피하 및 비경구 주사를 포함한 주사, 및 주입 기술 사용에 의한 투여에 대한 평균 1일 투여량은 바람직하게는 총 체중의 0.01 내지 200 mg/kg일 것이다. 평균 1일 직장 투여 요법은 바람직하게는 총 체중의 0.01 내지 200 mg/kg일 것이다. 평균 1일 질 투여 요법은 바람직하게는 총 체중의 0.01 내지 200 mg/kg일 것이다. 평균 1일 국소 투여 요법은 바람직하게는 1일에 1회 내지 4회 투여되는 0.1 내지 200 mg일 것이다. 경피 농도는 바람직하게는 0.01 내지 200 mg/kg의 1일 용량을 유지하는데 요구되는 농도일 것이다. 평균 1일 흡입 투여 요법은 바람직하게는 총 체중의 0.01 내지 100 mg/kg일 것이다.
물론 각 환자에 대한 구체적인 초기 및 연속 투여 요법은 담당 진단자에 의해 결정된 바와 같은 상태의 특성 및 중증도, 사용된 구체적 화합물의 활성, 환자의 연령 및 일반적 상태, 투여 시간, 투여 경로, 약물 배출 속도, 약물 조합 등에 따라 달라질 것이다. 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 에스테르 또는 조성물의 목적하는 치료 방식 및 투여 횟수는 통상의 치료 시험을 사용하여 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 확인될 수 있다.
바람직하게는, 상기 방법의 질환은 혈액 종양, 고형 종양 및/또는 그의 전이이다.
본 발명의 화합물은 특히, 종양 성장 및 전이 (특히 모든 적응증 및 병기의 고형 종양에서)의 요법 및 방지, 즉 예방에서 종양 성장의 사전-치료와 함께 또는 사전-치료 없이 사용될 수 있다.
특정한 약리학적 또는 제약적 특성을 시험하는 방법은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있다.
본원에 기재된 실험을 시험하는 실시예는 본 발명을 예시하기 위해 제공되며, 본 발명은 주어진 실시예로 제한되지는 않는다.
생물학적 검정
실시예는 선택된 생물학적 검정에서 1회 이상 시험하였다. 1회 초과로 시험되는 경우에, 데이터는 평균 값으로서 또는 중앙 값으로서 보고되며, 여기서
실시예는 1회 이상 합성하였다. 1회 초과로 합성하는 경우에, 생물학적 검정으로부터의 데이터는 1회 이상의 합성 배치의 시험으로부터 수득된 데이터 세트를 이용하여 계산된 평균 값 또는 중앙 값을 나타낸다.
검정 설명 & 생물학적 데이터
MKNK1 키나제 검정
본 발명의 화합물의 MKNK1-억제 활성은 하기 단락에 기재된 바와 같이 MKNK1 TR-FRET 검정을 사용하여 정량화하였다.
곤충 세포에서 바큘로바이러스 발현 시스템을 사용하여 발현되고 글루타티온 세파로스 친화성 크로마토그래피를 통해 정제된, 글루타티온-S-트랜스퍼라제 (GST, N-말단) 및 인간 전장 MKNK1 (아미노산 1-424 및 수탁 번호 BAA 19885.1의 T344D)의 재조합 융합 단백질을 카르나 바이오사이언시스(Carna Biosciences) (제품 번호 02-145)로부터 구입하여 효소로서 사용하였다. 키나제 반응을 위한 기질로서, 예를 들어 회사 바이오신탄(Biosyntan) (독일 베를린-부흐)으로부터 구입할 수 있는 비오티닐화 펩티드 비오틴-Ahx-IKKRKLTRRKSLKG (아미드 형태의 C-말단)를 사용하였다.
검정을 위해 DMSO 중 100배 농축 시험 화합물 용액 50 nL를 흑색의 저부피 384웰 마이크로타이터 플레이트 (그라이너 바이오-원(Greiner Bio-One), 독일 프리켄하우젠) 내로 피펫팅하고, 수성 검정 완충제 [50 mM HEPES pH 7.5, 5 mM MgCl2, 1.0 mM 디티오트레이톨, 0.005% (v/v) 노니데트-P40 (시그마)] 중 MKNK1의 용액 2 μL를 첨가하고, 혼합물을 15분 동안 22℃에서 인큐베이션하여 키나제 반응의 시작 전에 시험 화합물을 효소에 사전-결합하도록 하였다. 이어서, 검정 완충제 중 아데노신-트리-포스페이트 (ATP, 16.7 μM => 5 μL 검정 부피 중에서의 최종 농도는 10 μM임) 및 기질 (0.1 μM => 5 μL 검정 부피 중에서의 최종 농도는 0.06 μM임)의 용액 3 μL의 첨가에 의해 키나제 반응을 시작하고, 생성된 혼합물을 45분의 반응 시간 동안 22℃에서 인큐베이션하였다. MKNK1의 농도를 효소 로트의 활성에 따라 조정하고, 선형 범위 내에서 검정하기에 적절한 것으로 선택하였으며, 전형적인 농도는 0.05 μg/ml의 범위 내에 있었다. 수성 EDTA-용액 (50 mM HEPES pH 7.5 중 100 mM EDTA, 0.1% (w/v) 소 혈청 알부민) 중 TR-FRET 검출 시약 (5 nM 스트렙타비딘-XL665 [시스바이오 바이오어세이즈(Cisbio Bioassays), 프랑스 코돌레] 및 인비트로젠(Invitrogen)으로부터의 1 nM 항-리보솜 단백질 S6 (pSer236)-항체 [# 44921G] 및 1 nM 랜스(LANCE) EU-W1024 표지된 단백질G [퍼킨-엘머(Perkin-Elmer), 제품 번호 AD0071])의 용액 5 μL의 의 첨가에 의해 반응을 정지시켰다.
생성된 혼합물을 1시간 동안 22℃에서 인큐베이션하여 인산화된 비오티닐화 펩티드와 검출 시약 사이의 복합체가 형성되도록 하였다. 후속적으로 인산화된 기질의 양을 Eu-킬레이트로부터 스트렙타비딘-XL로의 공명 에너지 전달의 측정에 의해 평가하였다. 따라서, 350 nm에서의 여기 후 620 nm 및 665 nm에서의 형광 방출을 TR-FRET 판독기, 예를 들어 루비스타(Rubystar) (BMG 랩테크놀로지스(BMG Labtechnologies), 독일 오펜부르크) 또는 뷰럭스(Viewlux) (퍼킨-엘머)에서 측정하였다. 665 nm 및 622 nm에서의 방출 비를 인산화된 기질의 양에 대한 척도로 취하였다. 데이터를 정규화하였다 (억제제 부재 하의 효소 반응 = 0% 억제, 효소를 제외한 다른 모든 검정 성분 = 100% 억제). 통상적으로 시험 화합물을 20 μM 내지 0.1 nM 범위의 11개의 상이한 농도 (20 μM, 5.9 μM, 1.7 μM, 0.51 μM, 0.15 μM, 44 nM, 13 nM, 3.8 nM, 1.1 nM, 0.33 nM 및 0.1 nM, 일련의 1:3.4 희석에 의해 DMSO 중 100배 농축 용액의 수준으로 검정 전에 개별적으로 제조된 일련의 희석물)에서 각 농도에 대해 이중 값으로 동일한 마이크로타이터플레이트 상에서 시험하고, IC50 값을 계산하였다.
MKNK1 키나제 높은 ATP 검정
MKNK1과의 예비인큐베이션 후 본 발명의 화합물의 높은 ATP에서의 MKNK1-억제 활성을 하기 단락에 기재된 바와 같이 TR-FRET-기반 MKNK1 높은 ATP 검정을 사용하여 정량화하였다.
곤충 세포에서 바큘로바이러스 발현 시스템을 사용하여 발현되고 글루타티온 세파로스 친화성 크로마토그래피를 통해 정제된, 글루타티온-S-트랜스퍼라제 (GST, N-말단) 및 인간 전장 MKNK1 (아미노산 1-424 및 수탁 번호 BAA 19885.1의 T344D)의 재조합 융합 단백질을 카르나 바이오사이언시스 (제품 번호 02-145)로부터 구입하여 효소로서 사용하였다. 키나제 반응을 위한 기질로서, 예를 들어 회사 바이오신탄 (독일 베를린-부흐)으로부터 구입할 수 있는 비오티닐화 펩티드 비오틴-Ahx-IKKRKLTRRKSLKG (아미드 형태의 C-말단)를 사용하였다.
검정을 위해 DMSO 중 100배 농축 시험 화합물 용액 50 nL를 흑색의 저부피 384웰 마이크로타이터 플레이트 (그라이너 바이오-원, 독일 프리켄하우젠) 내로 피펫팅하고, 수성 검정 완충제 [50 mM HEPES pH 7.5, 5 mM MgCl2, 1.0 mM 디티오트레이톨, 0.005% (v/v) 노니데트-P40 (시그마)] 중 MKNK1의 용액 2 μL를 첨가하고, 혼합물을 15분 동안 22℃에서 인큐베이션하여 키나제 반응의 시작 전에 시험 화합물을 효소에 사전-결합하도록 하였다. 이어서, 검정 완충제 중 아데노신-트리-포스페이트 (ATP, 3.3 mM => 5 μL 검정 부피 중에서의 최종 농도는 2 mM임) 및 기질 (0.1 μM => 5 μL 검정 부피 중에서의 최종 농도는 0.06 μM임)의 용액 3 μL의 첨가에 의해 키나제 반응을 시작하고, 생성된 혼합물을 30분의 반응 시간 동안 22℃에서 인큐베이션하였다. MKNK1의 농도를 효소 로트의 활성에 따라 조정하고, 선형 범위 내에서 검정하기에 적절한 것으로 선택하였으며, 전형적인 농도는 0.003 μg/mL의 범위 내에 있었다. 수성 EDTA-용액 (50 mM HEPES pH 7.5 중 100 mM EDTA, 0.1% (w/v) 소 혈청 알부민) 중 TR-FRET 검출 시약 (5 nM 스트렙타비딘-XL665 [시스바이오 바이오어세이즈, 프랑스 코돌레] 및 인비트로젠으로부터의 1 nM 항-리보솜 단백질 S6 (pSer236)-항체 [# 44921G] 및 1 nM 랜스 EU-W1024 표지된 단백질G [퍼킨-엘머, 제품 번호 AD0071])의 용액 5 μL의 첨가에 의해 반응을 정지시켰다.
생성된 혼합물을 1시간 동안 22℃에서 인큐베이션하여 인산화된 비오티닐화 펩티드와 검출 시약 사이의 복합체가 형성되도록 하였다. 후속적으로 인산화된 기질의 양을 Eu-킬레이트로부터 스트렙타비딘-XL로의 공명 에너지 전달의 측정에 의해 평가하였다. 따라서, 350 nm에서의 여기 후 620 nm 및 665 nm에서의 형광 방출을 TR-FRET 판독기, 예를 들어 루비스타 (BMG 랩테크놀로지스, 독일 오펜부르크) 또는 뷰럭스 (퍼킨-엘머)에서 측정하였다. 665 nm 및 622 nm에서의 방출 비를 인산화된 기질의 양에 대한 척도로 취하였다. 데이터를 정규화하였다 (억제제 부재 하의 효소 반응 = 0% 억제, 효소를 제외한 다른 모든 검정 성분 = 100% 억제). 통상적으로 시험 화합물을 20 μM 내지 0.1 nM 범위의 11개의 상이한 농도 (예를 들어 20 μM, 5.9 μM, 1.7 μM, 0.51 μM, 0.15 μM, 44 nM, 13 nM, 3.8 nM, 1.1 nM, 0.33 nM 및 0.1 nM, 일련의 희석에 의해 DMSO 중 100배 농축 용액의 수준으로 검정 전에 개별적으로 제조된 일련의 희석물, 정확한 농도는 사용된 피펫터에 의해 달라질 수 있음)에서 각 농도에 대해 이중 값으로 동일한 마이크로타이터플레이트 상에서 시험하고, IC50 값을 계산하였다. 데이터를 표 1에 나타내었다.
<표 1>
<표 1> (계속)
<표 1> (계속)
<표 1> (계속)
<표 1> (계속)
표 2에서, S-거울상이성질체에 대해 상기 기재된 MKNK1 키나제 높은 ATP 검정에서 IC50-값으로 결정된 바와 같은 MKNK1 억제 활성을 화합물 쌍의 13개 세트에 대한 상응하는 R-거울상이성질체와 비교하였다. 활성 비는 R-거울상이성질체 및 그의 상응하는 S-거울상이성질체의 IC50-값의 비로 정의된다. 모든 13 세트에서 S-거울상이성질체는 상응하는 R-거울상이성질체와 비교하여 표적 MKNK1을 8배 내지 172배 더 강력하게 억제한다.
하기 표 3에 제시된 데이터로부터 볼 수 있는 바와 같이, 이들 발견은 예상될 수 없었다.
<표 2>
#: 본 특허 출원의 참조 실시예
표 3은 하기 도 1에 도시된 바와 같이 R1에 대해 2급 아미드 모이어티를 보유하는, WO2013/174744(A1) R1에 기재된 바와 같은 6 세트의 화합물을 비교한다. 각각의 라세미 혼합물을 키랄 HPLC로 분리하였고, 순수한 거울상이성질체의 활성을 상기 표 2에 열거된 화합물에 대해 기재된 바와 같이 결정하였다.
본 발명의 화합물의 S-거울상이성질체에 대해 바람직한 높은 활성과 대조적으로, 표 3에 열거된 화합물에 대한 가장 높은 활성 비는 단지 3.9였다.
<표 3>
<도 1> 표 3에 열거된 화합물 구조:
표 4는 다른 키나제의 패널과 비교한 표적 키나제 MKNK1에 대한 본 발명의 화합물의 선택성을 나타낸다. 본 발명의 화합물은 MKNK1-키나제에 대해 전반적으로 높은 선택성을 나타낸다.
<표 4>
a: 본 발명의 화합물로 시험된 키나제의 패널. 상기 MKNK 키나제에 대해 및 하기 다른 키나제에 대해 기재된 프로토콜을 사용하여 키나제 억제 데이터를 생성하였으며; 달리 언급되지 않은 경우에, 검정에서 사용된 최종 ATP-농도는 10 μM이었다.
b: N은 상응하는 키나제에서 현재 시험된 본 발명의 화합물의 수를 나타낸다. 참조 실시예 2, 15, 22, 25, 27, 29, 39, 41, 43, 69, 79, 82 및 89의 화합물은 포함되지 않았다.
c: MW는 상응하는 키나제에서 시험된 본 발명의 화합물의 IC50-값 [nM]의 기하 평균을 나타낸다.
d: 선택성은 별개의 키나제에 대한 MW-IC50 및 표적 키나제 MKNK1에 대한 MW-IC50의 비로 정의된다.
MKNK 2 키나제 높은 ATP 검정
MKNK 2와의 예비인큐베이션 후 본 발명의 화합물의 높은 ATP에서의 MKNK 2-억제 활성은 하기 단락에 기재된 바와 같이 TR-FRET-기반 MKNK 2 높은 ATP 검정을 사용하여 정량화하였다.
곤충 세포에서 바큘로바이러스 발현 시스템을 사용하여 발현되고 글루타티온 세파로스 친화성 크로마토그래피를 통해 정제되고 MAPK12로 시험관내 활성화된, 글루타티온-S-트랜스퍼라제 (GST, N-말단) 및 인간 전장 MKNK 2 (진뱅크(Genbank) 수탁 번호 NP_ 060042.2)의 재조합 융합 단백질을 인비트로젠 (제품 번호 PV5608)으로부터 구입하여 효소로서 사용하였다. 키나제 반응을 위한 기질로서, 예를 들어 회사 바이오신탄 (독일 베를린-부흐)으로부터 구입할 수 있는 비오티닐화 펩티드 비오틴-Ahx-IKKRKLTRRKSLKG (아미드 형태의 C-말단)를 사용하였다.
검정을 위해 DMSO 중 100배 농축 시험 화합물 용액 50 nl를 흑색의 저부피 384웰 마이크로타이터 플레이트 (그라이너 바이오-원, 독일 프리켄하우젠) 내로 피펫팅하고, 수성 검정 완충제 [50 mM HEPES pH 7.5, 5 mM MgCl2, 1.0 mM 디티오트레이톨, 0.005% (v/v) 노니데트-P40 (G-바이오사이언시스(G-Biosciences), 미국 세인트 루이스)] 중 MKNK 2의 용액 2 μl를 첨가하고, 혼합물을 15분 동안 22℃에서 인큐베이션하여 키나제 반응의 시작 전에 시험 화합물을 효소에 사전-결합하도록 하였다. 이어서, 검정 완충제 중 아데노신-트리-포스페이트 (ATP, 3.3 mM => 5 μl 검정 부피 중에서의 최종 농도는 2 mM임) 및 기질 (0.1 μM => 5 μl 검정 부피 중에서의 최종 농도는 0.06 μM임)의 용액 3 μl의 첨가에 의해 키나제 반응을 시작하고, 생성된 혼합물을 30분의 반응 시간 동안 22℃에서 인큐베이션하였다. MKNK 2의 농도를 효소 로트의 활성에 따라 조정하고, 선형 범위 내에서 검정하기에 적절한 것으로 선택하였으며, 전형적인 농도는 0.0045 μg/ml의 범위 내에 있었다. 수성 EDTA-용액 (50 mM HEPES pH 7.5 중 100 mM EDTA, 0.1% (w/v) 소 혈청 알부민) 중 TR-FRET 검출 시약 (5 nM 스트렙타비딘-XL665 [시스바이오 바이오어세이즈, 프랑스 코돌레] 및 인비트로젠으로부터의 1 nM 항-리보솜 단백질 S6 (pSer236)-항체 [# 44921G] 및 1 nM 랜스 EU-W1024 표지된 단백질G [퍼킨-엘머, 제품 번호 AD0071])의 용액 5 μl의 의 첨가에 의해 반응을 정지시켰다.
생성된 혼합물을 1시간 동안 22℃에서 인큐베이션하여 인산화된 비오티닐화 펩티드와 검출 시약 사이의 복합체가 형성되도록 하였다. 후속적으로 인산화된 기질의 양을 Eu-킬레이트로부터 스트렙타비딘-XL665로의 공명 에너지 전달의 측정에 의해 평가하였다. 따라서, 350 nm에서의 여기 후 620 nm 및 665 nm에서의 형광 방출을 TR-FRET 판독기, 예를 들어 페라스타(Pherastar) (BMG 랩테크놀로지스, 독일 오펜부르크) 또는 뷰럭스 (퍼킨-엘머)에서 측정하였다. 665 nm 및 622 nm에서의 방출 비를 인산화된 기질의 양에 대한 척도로 취하였다. 데이터를 정규화하였다 (억제제 부재 하의 효소 반응 = 0% 억제, 효소를 제외한 다른 모든 검정 성분 = 100% 억제). 통상적으로 시험 화합물은 20 μM 내지 0.1 nM 범위의 11개의 상이한 농도 (예를 들어 20 μM, 5.9 μM, 1.7 μM, 0.51 μM, 0.15 μM, 44 nM, 13 nM, 3.8 nM, 1.1 nM, 0.33 nM 및 0.1 nM, 일련의 희석에 의해 DMSO 중 100배 농축 용액의 수준으로 검정 전에 개별적으로 제조된 일련의 희석물, 정확한 농도는 사용된 피펫터에 의해 달라질 수 있음)에서 각 농도에 대해 이중 값으로 동일한 마이크로타이터플레이트 상에서 시험하고, IC50 값을 계산하였다.
EGFR 키나제 검정
본 발명의 화합물의 EGFR 억제 활성은 하기 단락에 기재된 바와 같이 TR-FRET 기반 EGFR 검정을 사용하여 정량화하였다.
인간 암종 A431 세포 (시그마-알드리치(Sigma-Aldrich), # E3641)로부터 친화성 정제된 표피 성장 인자 수용체 (EGFR)를 키나제로서 사용하였다. 키나제 반응을 위한 기질로서, 예를 들어 회사 바이오신탄 게엠베하 (독일 베를린-부흐)로부터 구입할 수 있는 비오티닐화 펩티드 비오틴-Ahx-AEEEEYFELVAKKK (아미드 형태의 C-말단)를 사용하였다.
검정을 위해 DMSO 중 100배 농축 시험 화합물 용액 50 nL를 흑색의 저부피 384웰 마이크로타이터 플레이트 (그라이너 바이오-원, 독일 프리켄하우젠) 내로 피펫팅하고, 수성 검정액 [50 mM Hepes/HCl pH 7.0, 1 mM MgCl2, 5 mM MnCl2, 0.5 mM 활성화 소듐 오르토-바나데이트, 0.005% (v/v) 트윈-20] 중 EGFR의 용액 2 μL를 첨가하고, 혼합물을 15분 동안 22℃에서 인큐베이션하여 키나제 반응의 시작 전에 시험 화합물을 효소에 사전-결합하도록 하였다. 이어서, 검정 완충제 중 아데노신-트리-포스페이트 (ATP, 16.7 μM => 5 μL 검정 부피 중에서의 최종 농도는 10 μM임) 및 기질 (1.67 μM => 5 μL 검정 부피 중에서의 최종 농도는 1 μM임)의 용액 3 μL의 첨가에 의해 키나제 반응을 시작하고, 생성된 혼합물을 30분의 반응 시간 동안 22℃에서 인큐베이션하였다. EGFR의 농도를 효소 로트의 활성에 따라 조정하고, 선형 범위 내에서 검정하기에 적절한 것으로 선택하였으며, 전형적인 농도는 3 U/ml의 범위 내에 있었다. 수성 EDTA-용액 (50 mM HEPES pH 7.5 중 80 mM EDTA, 0.2% (w/v) 소 혈청 알부민) 중 HTRF 검출 시약 (0.1 μM 스트렙타비딘-XL665 [시스 바이오인터내셔널] 및 시스 바이오인터내셔널로부터의 1 nM PT66-Tb-킬레이트, 테르븀-킬레이트 표지된 항-포스포-티로신 항체 [PT66-Tb-킬레이트 대신에 퍼킨 엘머로부터의 PT66-Eu-크립테이트가 사용될 수도 있음])의 용액 5 μl의 첨가에 의해 반응을 정지시켰다.
생성된 혼합물을 1시간 동안 22℃에서 인큐베이션하여 비오티닐화 인산화 펩티드가 스트렙타비딘-XL665 및 PT66-Eu-킬레이트에 결합되도록 하였다. 후속적으로 인산화된 기질의 양을 PT66-Eu-킬레이트로부터 스트렙타비딘-XL665로의 공명 에너지 전달의 측정에 의해 평가하였다. 따라서, 337 nm에서의 여기 후 620 nm 및 665 nm에서의 형광 방출을 HTRF 판독기, 예를 들어 페라스타(Pherastar) (BMG 랩테크놀로지스, 독일 오펜부르크) 또는 뷰럭스 (퍼킨-엘머)에서 측정하였다. 665 nm 및 622 nm에서의 방출 비를 인산화된 기질의 양에 대한 척도로 취하였다. 데이터를 정규화하였다 (억제제 부재 하의 효소 반응 = 0% 억제, 효소를 제외한 다른 모든 검정 성분 = 100% 억제). 통상적으로 시험 화합물은 20 μM 내지 0.1 nM 범위의 11개의 상이한 농도 (예를 들어 20 μM, 5.9 μM, 1.7 μM, 0.51 μM, 0.15 μM, 44 nM, 13 nM, 3.8 nM, 1.1 nM, 0.33 nM 및 0.1 nM, 일련의 희석에 의해 DMSO 중 100배 농축 용액의 수준으로 검정 전에 개별적으로 제조된 일련의 희석물, 정확한 농도는 사용된 피펫터에 의해 달라질 수 있음)에서 각 농도에 대해 이중 값으로 동일한 마이크로타이터플레이트 상에서 시험하고, IC50 값을 계산하였다.
CDK2/CycE 키나제 검정
본 발명의 화합물의 CDK2/CycE 억제 활성은 하기 단락에 기재된 바와 같이 CDK2/CycE TR-FRET 검정을 사용하여 정량화할 수 있다.
곤충 세포 (Sf9)에서 발현되고 글루타티온-세파로스 친화성 크로마토그래피에 의해 정제된 GST 및 인간 CDK2의 재조합 융합 단백질, 및 GST 및 인간 CycE의 재조합 융합 단백질을 프로퀴나제 게엠베하(ProQinase GmbH) (독일 프라이부르크)로부터 구입하였다. 키나제 반응을 위한 기질로서, 예를 들어 회사 제리니 펩티드 테크놀로지스(JERINI peptide technologies) (독일 베를린)로부터 구입할 수 있는 비오티닐화 펩티드 비오틴-Ttds-YISPLKSPYKISEG (아미드 형태의 C-말단)를 사용하였다.
검정을 위해 DMSO 중 100배 농축 시험 화합물 용액 50 nL를 흑색의 저부피 384웰 마이크로타이터 플레이트 (그라이너 바이오-원, 독일 프리켄하우젠) 내로 피펫팅하고, 수성 검정 완충제 [50 mM Tris/HCl pH 8.0, 10 mM MgCl2, 1.0 mM 디티오트레이톨, 0.1 mM 소듐 오르토-바나데이트, 0.01% (v/v) 노니데트-P40 (시그마)] 중 CDK2/CycE의 용액 2 μL를 첨가하고, 혼합물을 15분 동안 22℃에서 인큐베이션하여 키나제 반응의 시작 전에 시험 화합물을 효소에 사전-결합하도록 하였다. 이어서, 검정 완충제 중 아데노신-트리-포스페이트 (ATP, 16.7 μM => 5 μL 검정 부피 중에서의 최종 농도는 10 μM임) 및 기질 (1.25 μM => 5 μL 검정 부피 중에서의 최종 농도는 0.75 μM임)의 용액 3 μL의 첨가에 의해 키나제 반응을 시작하고, 생성된 혼합물을 25분의 반응 시간 동안 22℃에서 인큐베이션하였다. CDK2/CycE의 농도를 효소 로트의 활성에 따라 조정하고, 선형 범위 내에서 검정하기에 적절한 것으로 선택하였으며, 전형적인 농도는 130 ng/ml의 범위 내에 있었다. 수성 EDTA-용액 (100 mM HEPES/NaOH pH 7.0 중 100 mM EDTA, 0.2% (w/v) 소 혈청 알부민) 중 TR-FRET 검출 시약 (0.2 μM 스트렙타비딘-XL665 [시스바이오 바이오어세이즈, 프랑스 코돌레] 및 BD 파밍겐(BD Pharmingen)으로부터의 1 nM 항-RB(pSer807/pSer811)-항체 [# 558389] 및 1.2 nM 랜스 EU-W1024 표지된 항-마우스 IgG 항체 [퍼킨-엘머, 제품 번호 AD0077]의 용액 5 μl의 첨가에 의해 반응을 정지시켰다.
생성된 혼합물을 1시간 동안 22℃에서 인큐베이션하여 인산화된 비오티닐화 펩티드와 검출 시약 사이의 복합체가 형성되도록 하였다. 후속적으로 인산화된 기질의 양을 Eu-킬레이트로부터 스트렙타비딘-XL로의 공명 에너지 전달의 측정에 의해 평가하였다. 따라서, 350 nm에서의 여기 후 620 nm 및 665 nm에서의 형광 방출을 TR-FRET 판독기, 예를 들어 루비스타 (BMG 랩테크놀로지스, 독일 오펜부르크) 또는 뷰럭스 (퍼킨-엘머)에서 측정하였다. 665 nm 및 622 nm에서의 방출 비를 인산화된 기질의 양에 대한 척도로 취하였다. 데이터를 정규화하였다 (억제제 부재 하의 효소 반응 = 0% 억제, 효소를 제외한 다른 모든 검정 성분 = 100% 억제). 통상적으로 시험 화합물은 20 μM 내지 0.1 nM 범위의 11개의 상이한 농도 (20 μM, 5.9 μM, 1.7 μM, 0.51 μM, 0.15 μM, 44 nM, 13 nM, 3.8 nM, 1.1 nM, 0.33 nM 및 0.1 nM, 일련의 1:3.4 희석에 의해 DMSO 중 100배 농축 용액의 수준으로 검정 전에 개별적으로 제조된 일련의 희석물)에서 각 농도에 대해 이중 값으로 동일한 마이크로타이터플레이트 상에서 시험하고, IC50 값을 계산하였다.
PDGFRβ 키나제 검정
본 발명의 화합물의 PDGFRβ 억제 활성은 하기 단락에 기재된 바와 같이 PDGFRβ HTRF 검정을 사용하여 정량화할 수 있다.
키나제로서, 곤충 세포 [SF9]에서 발현되고, 친화성 크로마토그래피에 의해 정제된, 프로퀴나제 [독일 프라이부르크 i.Brsg.]로부터 구입한 인간 PDGFRβ의 C-말단 단편 (아미노산 561 - 1106)을 함유하는 GST-His 융합 단백질을 사용하였다. 키나제 반응을 위한 기질로서 시스 바이오인터내셔널 (프랑스 마르쿨)로부터의 비오티닐화 폴리-Glu,Tyr (4:1) 공중합체 (# 61GT0BLA)를 사용하였다.
검정을 위해 DMSO 중 100배 농축 시험 화합물 용액 50 nL를 흑색의 저부피 384웰 마이크로타이터 플레이트 (그라이너 바이오-원, 독일 프리켄하우젠) 내로 피펫팅하고, 수성 검정 완충제 [50 mM HEPES/NaOH pH 7.5, 10 mM MgCl2, 2.5 mM 디티오트레이톨, 0.01% (v/v) 트리톤(Triton)-X100 (시그마)] 중 PDGFRβ의 용액 2 μL를 첨가하고, 혼합물을 15분 동안 22℃에서 인큐베이션하여 키나제 반응의 시작 전에 시험 화합물을 효소에 사전-결합하도록 하였다. 이어서, 검정 완충제 중 아데노신-트리-포스페이트 (ATP, 16.7 μM => 5 μL 검정 부피 중에서의 최종 농도는 10 μM임) 및 기질 (2.27 μg/ml => 5 μL 검정 부피 중에서의 최종 농도는 1.36 μg/ml [~ 30 nM]임)의 용액 3 μL의 첨가에 의해 키나제 반응을 시작하고, 생성된 혼합물을 25분의 반응 시간 동안 22℃에서 인큐베이션하였다. 검정액 중 PDGFRβ의 농도를 효소 로트의 활성에 따라 조정하고, 선형 범위 내에서 검정하기에 적절한 것으로 선택하였으며, 전형적인 효소 농도는 약 125 pg/μL (5 μL 검정 부피 중에서의 최종 농도)이다. 수성 EDTA-용액 (50 mM HEPES/NaOH pH 7.5 중 100 mM EDTA, 0.2% (w/v) 소 혈청 알부민) 중 HTRF 검출 시약 (200 nM 스트렙타비딘-XLent [시스 바이오인터내셔널] 및 퍼킨 엘머로부터의 1.4 nM PT66-Eu-킬레이트, 유로퓸-킬레이트 표지된 항-포스포-티로신 항체 [PT66-Eu-킬레이트 대신에 시스 바이오인터내셔널로부터의 PT66-Tb-크립테이트가 사용될 수도 있음])의 용액 5 μL의 첨가에 의해 반응을 정지시켰다.
생성된 혼합물을 1시간 동안 22℃에서 인큐베이션하여 비오티닐화 인산화 펩티드가 스트렙타비딘-XLent 및 PT66-Eu-킬레이트에 결합되도록 하였다. 후속적으로 인산화된 기질의 양을 PT66-Eu-킬레이트로부터 스트렙타비딘-XLent로의 공명 에너지 전달의 측정에 의해 평가하였다. 따라서, 350 nm에서의 여기 후 620 nm 및 665 nm에서의 형광 방출을 HTRF 판독기, 예를 들어 루비스타 (BMG 랩테크놀로지스, 독일 오펜부르크) 또는 뷰럭스 (퍼킨-엘머)에서 측정하였다. 665 nm 및 622 nm에서의 방출 비를 인산화된 기질의 양에 대한 척도로 취하였다. 데이터를 정규화하였다 (억제제 부재 하의 효소 반응 = 0% 억제, 효소를 제외한 다른 모든 검정 성분 = 100% 억제). 통상적으로 시험 화합물은 20 μM 내지 1 nM 범위의 10개의 상이한 농도 (20 μM, 6.7 μM, 2.2 μM, 0.74 μM, 0.25 μM, 82 nM, 27 nM, 9.2 nM, 3.1 nM 및 1 nM, 일련의 1:3 희석에 의해 100배 농축 원액의 수준으로 검정 전에 개별적으로 제조된 일련의 희석물)에서 각 농도에 대해 이중 값으로 동일한 마이크로타이터플레이트 상에서 시험하고, IC50 값을 계산하였다.
Fyn 키나제 검정
바큘로바이러스 감염된 곤충 세포 (인비트로젠으로부터 구입함, P3042)에서 발현되는 인간 T-Fyn의 C-말단 His6-태그부착된 인간 재조합 키나제 도메인을 키나제로서 사용하였다. 키나제 반응에 대한 기질로서, 예를 들어 회사 바이오신탄 게엠베하 (독일 베를린-부흐)로부터 구입할 수 있는 비오티닐화 펩티드 비오틴-KVEKIGEGTYGVV (아미드 형태의 C-말단)를 사용하였다.
검정을 위해 DMSO 중 100배 농축 시험 화합물 용액 50 nL를 흑색의 저부피 384웰 마이크로타이터 플레이트 (그라이너 바이오-원, 독일 프리켄하우젠) 내로 피펫팅하고, 수성 검정 완충제 [25 mM Tris/HCl pH 7.2, 25 mM MgCl2, 2 mM 디티오트레이톨, 0.1% (w/v) 소 혈청 알부민, 0.03% (v/v) 노니데트-P40 (시그마)] 중 T-Fyn의 용액 2 μL를 첨가하고, 혼합물을 15분 동안 22℃에서 인큐베이션하여 키나제 반응의 시작 전에 시험 화합물을 효소에 사전-결합하도록 하였다. 이어서, 검정 완충제 중 아데노신-트리-포스페이트 (ATP, 16.7 μM => 5 μL 검정 부피 중에서의 최종 농도는 10 μM임) 및 기질 (2 μM => 5 μL 검정 부피 중에서의 최종 농도는 1.2 μM임)의 용액 3 μL의 첨가에 의해 키나제 반응을 시작하고, 생성된 혼합물을 60분의 반응 시간 동안 22℃에서 인큐베이션하였다. Fyn의 농도를 효소 로트의 활성에 따라 조정하고, 선형 범위 내에서 검정하기에 적절한 것으로 선택하였으며, 전형적인 농도는 0.13 nM이다. 수성 EDTA-용액 (50 mM HEPES/NaOH pH 7.0 중 125 mM EDTA, 0.2% (w/v) 소 혈청 알부민) 중 HTRF 검출 시약 (0.2 μM 스트렙타비딘-XL [시스바이오 바이오어세이즈, 프랑스 코돌레) 및 퍼킨 엘머로부터의 0.66 nM PT66-Eu-킬레이트, 유로퓸-킬레이트 표지된 항-포스포-티로신 항체 [PT66-Eu-킬레이트 대신에 시스바이오 바이오어세이즈로부터의 PT66-Tb-크립테이트가 사용될 수도 있음])의 용액 5 μL의 첨가에 의해 반응을 정지시켰다.
생성된 혼합물을 1시간 동안 22℃에서 인큐베이션하여 비오티닐화 인산화 펩티드가 스트렙타비딘-XL 및 PT66-Eu-킬레이트에 결합되도록 하였다. 후속적으로 인산화된 기질의 양을 PT66-Eu-킬레이트로부터 스트렙타비딘-XL로의 공명 에너지 전달의 측정에 의해 평가하였다. 따라서, 350 nm에서의 여기 후 620 nm 및 665 nm에서의 형광 방출을 HTRF 판독기, 예를 들어 루비스타 (BMG 랩테크놀로지스, 독일 오펜부르크) 또는 뷰럭스 (퍼킨-엘머)에서 측정하였다. 665 nm 및 622 nm에서의 방출 비를 인산화된 기질의 양에 대한 척도로 취하였다. 데이터를 정규화하였다 (억제제 부재 하의 효소 반응 = 0% 억제, 효소를 제외한 다른 모든 검정 성분 = 100% 억제). 통상적으로 시험 화합물은 20 μM 내지 1 nM 범위의 10개의 상이한 농도 (20 μM, 6.7 μM, 2.2 μM, 0.74 μM, 0.25 μM, 82 nM, 27 nM, 9.2 nM, 3.1 nM 및 1 nM, 일련의 1:3 희석에 의해 100배 농축 원액의 수준으로 검정 전에 개별적으로 제조된 일련의 희석물)에서 각 농도에 대해 이중 값으로 동일한 마이크로타이터플레이트 상에서 시험하고, IC50 값을 계산하였다.
Flt4 키나제 검정
본 발명의 화합물의 Flt4 억제 활성은 하기 단락에 기재된 바와 같이 Flt4 TR-FRET 검정을 사용하여 정량화할 수 있다.
키나제로서, 곤충 세포 [SF9]에서 발현되고 친화성 크로마토그래피에 의해 정제된, 프로퀴나제 [독일 프라이부르크 i.Brsg.]로부터 구입한 인간 Flt4의 C-말단 단편 (아미노산 799 - 1298)을 함유하는 GST-His 융합 단백질을 사용하였다. 키나제 반응에 대한 기질로서 비오티닐화 펩티드 비오틴- Ahx-GGEEEEYFELVKKKK (아미드 형태의 C-말단, 바이오신탄, 독일 베를린-부흐로부터 구입함)를 사용하였다.
검정을 위해 DMSO 중 100배 농축 시험 화합물 용액 50 nL를 흑색의 저부피 384웰 마이크로타이터 플레이트 (그라이너 바이오-원, 독일 프리켄하우젠) 내로 피펫팅하고, 수성 검정 완충제 [25 mM HEPES pH 7.5, 10 mM MgCl2, 2 mM 디티오트레이톨, 0.01% (v/v) 트리톤-X100 (시그마), 0.5 mM EGTA, 및 5 mM β-포스포-글리세롤] 중 Flt4의 용액 2 μL를 첨가하고, 혼합물을 15분 동안 22℃에서 인큐베이션하여 키나제 반응의 시작 전에 시험 화합물을 효소에 사전-결합하도록 하였다. 이어서, 검정 완충제 중 아데노신-트리-포스페이트 (ATP, 16.7 μM => 5 μL 검정 부피 중에서의 최종 농도는 10 μM임) 및 기질 (1.67 μM => 5 μL 검정 부피 중에서의 최종 농도는 1 μM임)의 용액 3 μL의 첨가에 의해 키나제 반응을 시작하고, 생성된 혼합물을 45분의 반응 시간 동안 22℃에서 인큐베이션하였다. 검정액 중 Flt4의 농도를 효소 로트의 활성에 따라 조정하고, 선형 범위 내에서 검정하기에 적절한 것으로 선택하였으며, 전형적인 효소 농도는 약 120 pg/μL (5 μL 검정 부피 중 최종 농도)의 범위 내에 있다. 수성 EDTA-용액 (50 mM HEPES pH 7.5 중 50 mM EDTA, 0.2% (w/v) 소 혈청 알부민) 중 HTRF 검출 시약 (200 nM 스트렙타비딘-XL665 [시스 바이오인터내셔널] 및 시스바이오 바이오어세이즈 (프랑스 코돌레)로부터의 1 nM PT66-Tb-크립테이트, 테르븀-크립테이트 표지된 항-포스포-티로신 항체의 용액 5 μL의 첨가에 의해 반응을 정지시켰다.
생성된 혼합물을 1시간 동안 22℃에서 인큐베이션하여 비오티닐화 인산화 펩티드가 스트렙타비딘-XL665 및 PT66-Tb-크립테이트에 결합되도록 하였다. 후속적으로 인산화된 기질의 양을 PT66-Tb-크립테이트로부터 스트렙타비딘-XL665로의 공명 에너지 전달의 측정에 의해 평가하였다. 따라서, 350 nm에서의 여기 후 620 nm 및 665 nm에서의 형광 방출을 HTRF 판독기, 예를 들어 루비스타 (BMG 랩테크놀로지스, 독일 오펜부르크) 또는 뷰럭스 (퍼킨-엘머)에서 측정하였다. 665 nm 및 622 nm에서의 방출 비를 인산화된 기질의 양에 대한 척도로 취하였다. 데이터를 정규화하였다 (억제제 부재 하의 효소 반응 = 0% 억제, 효소를 제외한 다른 모든 검정 성분 = 100% 억제). 통상적으로 시험 화합물은 20 μM 내지 1 nM 범위의 10개의 상이한 농도 (20 μM, 6.7 μM, 2.2 μM, 0.74 μM, 0.25 μM, 82 nM, 27 nM, 9.2 nM, 3.1 nM 및 1 nM, 일련의 1:3 희석에 의해 100배 농축 원액의 수준으로 검정 전에 개별적으로 제조된 일련의 희석물)에서 각 농도에 대해 이중 값으로 동일한 마이크로타이터플레이트 상에서 시험하고, IC50 값을 계산하였다.
TrkA 키나제 검정
본 발명의 화합물의 TrkA 억제 활성은 하기 단락에 기재된 바와 같은 TrkA HTRF 검정을 사용하여 정량화할 수 있다.
키나제로서, 곤충 세포 [SF9]에서 발현되고 친화성 크로마토그래피에 의해 정제된, 프로퀴나제 [독일 프라이부르크 i.Brsg.]로부터 구입한 인간 TrkA의 C-말단 단편 (아미노산 443 - 796)을 함유하는 GST-His 융합 단백질을 사용하였다. 키나제 반응을 위한 기질로서 시스 바이오인터내셔널 (프랑스 마르쿨)로부터의 비오티닐화 폴리-Glu,Tyr (4:1) 공중합체 (# 61GT0BLA)를 사용하였다.
검정을 위해 DMSO 중 100배 농축 시험 화합물 용액 50 nL를 흑색의 저부피 384웰 마이크로타이터 플레이트 (그라이너 바이오-원, 독일 프리켄하우젠) 내로 피펫팅하고, 수성 검정 완충제 [8 mM MOPS/HCl pH 7.0, 10 mM MgCl2, 1 mM 디티오트레이톨, 0.01% (v/v) NP-40 (시그마), 0.2 mM EDTA] 중 TrkA의 용액 2 μL를 첨가하고, 혼합물을 15분 동안 22℃에서 인큐베이션하여 키나제 반응의 시작 전에 시험 화합물을 효소에 사전-결합하도록 하였다. 이어서, 검정 완충제 중 아데노신-트리-포스페이트 (ATP, 16.7 μM => 5 μL 검정 부피 중에서의 최종 농도는 10 μM임) 및 기질 (2.27 μg/ml => 5 μL 검정 부피 중에서의 최종 농도는 1.36 μg/ml [~ 30 nM]임)의 용액 3 μL의 첨가에 의해 키나제 반응을 시작하고, 생성된 혼합물을 60분의 반응 시간 동안 22℃에서 인큐베이션하였다. 검정액 중 TrkA의 농도를 효소 로트의 활성에 따라 조정하고, 선형 범위 내에서 검정하기에 적절한 것으로 선택하였으며, 전형적인 효소 농도는 약 20 pg/μL (5 μL 검정 부피 중 최종 농도)의 범위 내에 있다. 수성 EDTA-용액 (50 mM HEPES/NaOH pH 7.5 중 100 mM EDTA, 0.2% (w/v) 소 혈청 알부민) 중 HTRF 검출 시약 (30 nM 스트렙타비딘-XL665 [시스 바이오인터내셔널] 및 퍼킨 엘머로부터의 1.4 nM PT66-Eu-킬레이트, 유로퓸-킬레이트 표지된 항-포스포-티로신 항체 [PT66-Eu-킬레이트 대신에 시스 바이오인터내셔널로부터의 PT66-Tb-크립테이트가 사용될 수도 있음])의 용액 5 μL의 첨가에 의해 반응을 정지시켰다.
생성된 혼합물을 1시간 동안 22℃에서 인큐베이션하여 비오티닐화 인산화 펩티드가 스트렙타비딘-XL665 및 PT66-Eu-킬레이트에 결합되도록 하였다. 후속적으로 인산화된 기질의 양을 PT66-Eu-킬레이트로부터 스트렙타비딘-XL665로의 공명 에너지 전달의 측정에 의해 평가하였다. 따라서, 350 nm에서의 여기 후 620 nm 및 665 nm에서의 형광 방출을 HTRF 판독기, 예를 들어 루비스타 (BMG 랩테크놀로지스, 독일 오펜부르크) 또는 뷰럭스 (퍼킨-엘머)에서 측정하였다. 665 nm 및 622 nm에서의 방출 비를 인산화된 기질의 양에 대한 척도로 취하였다. 데이터를 정규화하였다 (억제제 부재 하의 효소 반응 = 0% 억제, 효소를 제외한 다른 모든 검정 성분 = 100% 억제). 통상적으로 시험 화합물은 20 μM 내지 1 nM 범위의 10개의 상이한 농도 (20 μM, 6.7 μM, 2.2 μM, 0.74 μM, 0.25 μM, 82 nM, 27 nM, 9.2 nM, 3.1 nM 및 1 nM, 일련의 1:3 희석에 의해 100배 농축 원액의 수준으로 검정 전에 개별적으로 제조된 일련의 희석물)에서 각 농도에 대해 이중 값으로 동일한 마이크로타이터플레이트 상에서 시험하고, IC50 값을 계산하였다.
Bub1 키나제 검정
본 발명의 화합물의 Bub1-억제 활성은 하기 단락에 기재된 바와 같이 Bub1 TR-FRET 검정을 사용하여 정량화할 수 있다.
곤충 세포 (Hi5)에서 발현되고 Ni-NTA 친화성 크로마토그래피 및 후속적 크기 배제 크로마토그래피에 의해 정제된, 인간 Bub1 (아미노산 704-1085)의 N-말단 His6-태그부착된 재조합 촉매 도메인을 효소로서 사용하였다. 키나제 반응을 위한 기질로서, 예를 들어 회사 바이오신탄 (독일 베를린)으로부터 구입할 수 있는 비오티닐화 펩티드 비오틴-Ahx-VLLPKKSFAEPG (아미드 형태의 C-말단)를 사용하였다.
검정을 위해 DMSO 중 100배 농축 시험 화합물 용액 50 nl를 흑색의 저부피 384웰 마이크로타이터 플레이트 (그라이너 바이오-원, 독일 프리켄하우젠) 내로 피펫팅하고, 수성 검정 완충제 [50 mM Tris/HCl pH 7.5, 10 mM 염화마그네슘 (MgCl2), 200 mM 염화칼륨 (KCl), 1.0 mM 디티오트레이톨 (DTT), 0.1 mM 소듐 오르토-바나데이트, 1% (v/v) 글리세롤, 0.01% (w/v) 소 혈청 알부민 (BSA), 0.005% (v/v) 트리톤 X-100 (시그마), 1x 완전 EDTA-무함유 프로테아제 억제제 혼합물 (로슈)] 중 Bub1의 용액 2 μl를 첨가하고, 혼합물을 15분 동안 22℃에서 인큐베이션하여 키나제 반응의 시작 전에 시험 화합물을 효소에 사전-결합하도록 하였다. 이어서, 검정 완충제 중 아데노신-트리-포스페이트 (ATP, 16.7 μM => 5 μl 검정 부피 중에서의 최종 농도는 10 μM임) 및 기질 (1.67 μM => 5 μl 검정 부피 중에서의 최종 농도는 1 μM임)의 용액 3 μl의 첨가에 의해 키나제 반응을 시작하고, 생성된 혼합물을 60분의 반응 시간 동안 22℃에서 인큐베이션하였다. Bub1의 농도를 효소 로트의 활성에 따라 조정하고, 선형 범위 내에서 검정하기에 적절한 것으로 선택하였으며, 전형적인 농도는 200 ng/ml의 범위 내에 있다. 수성 EDTA-용액 (100 mM HEPES pH 7.5 중 50 mM EDTA, 0.2% (w/v) 소 혈청 알부민) 중 TR-FRET 검출 시약 (0.2 μM 스트렙타비딘-XL665 [시스바이오 바이오어세이즈, 프랑스 코돌레] 및 1 nM 항-포스포-세린 항체 [머크 밀리포어, 카탈로그 # 35-002] 및 0.4 nM 랜스 EU-W1024 표지된 항-마우스 IgG 항체 [퍼킨-엘머, 제품 번호 AD0077, 대안적으로 시스바이오 바이오어세이즈로부터의 테르븀-크립테이트-표지된 항-마우스 IgG 항체가 사용될 수도 있음])의 용액 5 μl의 첨가에 의해 반응을 정지시켰다.
생성된 혼합물을 1시간 동안 22℃에서 인큐베이션하여 인산화 비오티닐화 펩티드와 검출 시약 사이의 복합체가 형성되도록 하였다. 후속적으로 인산화된 기질의 양을 Eu-킬레이트로부터 스트렙타비딘-XL로의 공명 에너지 전달의 측정에 의해 평가하였다. 따라서, 350 nm에서의 여기 후 620 nm 및 665 nm에서의 형광 방출을 TR-FRET 판독기, 예를 들어 루비스타 또는 페라스타 (둘 다 BMG 랩테크놀로지스, 독일 오펜부르크로부터) 또는 뷰럭스 (퍼킨-엘머)에서 측정하였다. 665 nm 및 622 nm에서의 방출 비를 인산화된 기질의 양에 대한 척도로 취하였다. 데이터를 정규화하였다 (억제제 부재 하의 효소 반응 = 0% 억제, 효소를 제외한 다른 모든 검정 성분 = 100% 억제). 통상적으로 시험 화합물은 20 μM 내지 0.1 nM 범위의 11개의 상이한 농도 (20 μM, 5.9 μM, 1.7 μM, 0.51 μM, 0.15 μM, 44 nM, 13 nM, 3.8 nM, 1.1 nM, 0.33 nM 및 0.1 nM, 일련의 1:3.4 희석에 의해 DMSO 중 100배 농축 원액의 수준으로 검정 전에 개별적으로 제조된 일련의 희석물)에서 각 농도에 대해 이중 값으로 동일한 마이크로타이터플레이트 상에서 시험하고, IC50 값을 계산하였다.
Plk1 키나제 검정
본 발명의 화합물의 Plk1-억제 활성은 하기 단락에 기재된 바와 같이 Plk1 TR-FRET 검정을 사용하여 정량화할 수 있다.
재조합 인간 Plk1 키나제 도메인 (아미노산 33 - 345)을 효소로서 사용하였다. 이 단백질을 생성하기 위해, N-말단 GST의 재조합 융합 단백질, 트롬빈 절단 부위 (AAAPFTLVPRGS) 및 Plk1 키나제 도메인을 바큘로바이러스 감염된 곤충 세포 (Hi5)에서 발현시키고, 글루타티온-세파로스에 결합시켰다. 세척 단계 후에, Plk1 키나제 도메인을 트롬빈과 함께 인큐베이션하여 글루타티온-세파로스로부터 방출시키고, 크기-배제 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 키나제 반응을 위한 기질로서, 예를 들어 회사 바이오신탄 (독일 베를린)으로부터 구입할 수 있는 비오티닐화 펩티드 비오틴- Ahx-KKLNRTLSFAEPG (아미드 형태의 C-말단)를 사용하였다.
검정을 위해 DMSO 중 100배 농축 시험 화합물 용액 50 nl를 흑색의 저부피 384웰 마이크로타이터 플레이트 (그라이너 바이오-원, 독일 프리켄하우젠) 내로 피펫팅하고, 수성 검정 완충제 [50 mM Hepes pH 7.0, 10 mM 염화마그네슘 (MgCl2), 1.0 mM 디티오트레이톨 (DTT), 0.05% (w/v) 소 혈청 알부민 (BSA), 0.001% (v/v) 노니데트-P40 (시그마), 1x 완전 EDTA-무함유 프로테아제 억제제 혼합물 (로슈)] 중 Plk1의 용액 2 μl를 첨가하고, 혼합물을 15분 동안 22℃에서 인큐베이션하여 키나제 반응의 시작 전에 시험 화합물을 효소에 사전-결합하도록 하였다. 이어서, 검정 완충제 중 아데노신-트리-포스페이트 (ATP, 16.7 μM => 5 μl 검정 부피 중에서의 최종 농도는 10 μM임) 및 기질 (1.4 μM => 5 μl 검정 부피 중에서의 최종 농도는 0.84 μM임)의 용액 3 μl의 첨가에 의해 키나제 반응을 시작하고, 생성된 혼합물을 60분의 반응 시간 동안 22℃에서 인큐베이션하였다. Plk1의 농도를 효소 로트의 활성에 따라 조정하고, 선형 범위 내에서 검정하기에 적절한 것으로 선택하였으며, 전형적인 농도는 0.5 ng/μl의 범위 내에 있다. 수성 EDTA-용액 (100 mM HEPES pH 7.5 중 100 mM EDTA, 0.12% (w/v) 소 혈청 알부민) 중 TR-FRET 검출 시약 (0.4 μM 스트렙타비딘-XL665 [시스바이오 바이오어세이즈, 프랑스 코돌레] 및 1 nM 항-포스포-세린 항체 [머크 밀리포어, 카탈로그 # 35-002] 및 1.5 nM 랜스 EU-W1024 표지된 항-마우스 IgG 항체 [퍼킨-엘머, 제품 번호 AD0077, 대안적으로 시스바이오 바이오어세이즈로부터의 테르븀-크립테이트-표지된 항-마우스 IgG 항체가 사용될 수도 있음])의 용액 5 μl의 첨가에 의해 반응을 정지시켰다.
생성된 혼합물을 1시간 동안 22℃에서 인큐베이션하여 인산화 비오티닐화 펩티드와 검출 시약 사이의 복합체가 형성되도록 하였다. 후속적으로 인산화된 기질의 양을 Eu-킬레이트로부터 스트렙타비딘-XL665로의 공명 에너지 전달의 측정에 의해 평가하였다. 따라서, 350 nm에서의 여기 후 620 nm 및 665 nm에서의 형광 방출을 TR-FRET 판독기, 예를 들어 루비스타 또는 페라스타 (둘 다 BMG 랩테크놀로지스, 독일 오펜부르크로부터) 또는 뷰럭스 (퍼킨-엘머)에서 측정하였다. 665 nm 및 622 nm에서의 방출 비를 인산화된 기질의 양에 대한 척도로 취하였다. 데이터를 정규화하였다 (억제제 부재 하의 효소 반응 = 0% 억제, 효소를 제외한 다른 모든 검정 성분 = 100% 억제). 통상적으로 시험 화합물은 20 μM 내지 0.1 nM 범위의 11개의 상이한 농도 (20 μM, 5.9 μM, 1.7 μM, 0.51 μM, 0.15 μM, 44 nM, 13 nM, 3.8 nM, 1.1 nM, 0.33 nM 및 0.1 nM, 일련의 1:3.4 희석에 의해 DMSO 중 100배 농축 원액의 수준으로 검정 전에 개별적으로 제조된 일련의 희석물)에서 각 농도에 대해 이중 값으로 동일한 마이크로타이터플레이트 상에서 시험하고, IC50 값을 계산하였다.
Tbk1 키나제 검정
본 발명의 화합물의 Tbk1-억제 활성은 하기 단락에 기재된 바와 같이 Tbk1 TR-FRET 검정을 사용하여 정량화할 수 있다.
곤충 세포에서 발현되고 Ni-NTA 친화성 크로마토그래피에 의해 정제된, 히스티딘-태그부착된 재조합 인간 전장 Tbk1을 라이프 테크놀로지스(Life Technologies) (제품 번호 PR5618B)로부터 구입하여 효소로 사용하였다. 키나제 반응을 위한 기질로서, 예를 들어 회사 바이오신탄 (독일 베를린)으로부터 구입할 수 있는 비오티닐화 펩티드 비오틴- Ahx- GDEDFSSFAEPG (아미드 형태의 C-말단)를 사용하였다.
검정을 위해 DMSO 중 100배 농축 시험 화합물 용액 50 nl를 흑색의 저부피 384웰 마이크로타이터 플레이트 (그라이너 바이오-원, 독일 프리켄하우젠) 내로 피펫팅하고, 수성 검정 완충제 [50 mM Hepes pH 7.0, 10 mM 염화마그네슘 (MgCl2), 1.0 mM 디티오트레이톨 (DTT), 0.05% (w/v) 소 혈청 알부민 (BSA), 0.01% (v/v) 노니데트-P40 (시그마), 1x 완전 EDTA-무함유 프로테아제 억제제 혼합물 (로슈)] 중 Tbk1의 용액 2 μl를 첨가하고, 혼합물을 15분 동안 22℃에서 인큐베이션하여 키나제 반응의 시작 전에 시험 화합물을 효소에 사전-결합하도록 하였다. 이어서, 검정 완충제 중 아데노신-트리-포스페이트 (ATP, 16.7 μM => 5 μl 검정 부피 중에서의 최종 농도는 10 μM임) 및 기질 (1.67 μM => 5 μl 검정 부피 중에서의 최종 농도는 1 μM임)의 용액 3 μl의 첨가에 의해 키나제 반응을 시작하고, 생성된 혼합물을 30분의 반응 시간 동안 22℃에서 인큐베이션하였다. Tbk1의 농도를 효소 로트의 활성에 따라 조정하고, 선형 범위 내에서 검정하기에 적절한 것으로 선택하였으며, 전형적인 농도는 0.01 ng/μl의 범위 내에 있다. 수성 EDTA-용액 (100 mM HEPES pH 7.5 중 100 mM EDTA, 0.12% (w/v) 소 혈청 알부민) 중 TR-FRET 검출 시약 (0.4 μM 스트렙타비딘-XL665 [시스바이오 바이오어세이즈, 프랑스 코돌레] 및 1.5 nM 항-포스포-세린 항체 [머크 밀리포어, 카탈로그 # 35-002] 및 0.75 nM 랜스 EU-W1024 표지된 항-마우스 IgG 항체 [퍼킨-엘머, 제품 번호 AD0077, 대안적으로 시스바이오 바이오어세이즈로부터의 테르븀-크립테이트-표지된 항-마우스 IgG 항체가 사용될 수도 있음])의 용액 5 μl의 첨가에 의해 반응을 정지시켰다.
생성된 혼합물을 1시간 동안 22℃에서 인큐베이션하여 인산화 비오티닐화 펩티드와 검출 시약 사이의 복합체가 형성되도록 하였다. 후속적으로 인산화된 기질의 양을 Eu-킬레이트로부터 스트렙타비딘-XL665로의 공명 에너지 전달의 측정에 의해 평가하였다. 따라서, 350 nm에서의 여기 후 620 nm 및 665 nm에서의 형광 방출을 TR-FRET 판독기, 예를 들어 루비스타 또는 페라스타 (둘 다 BMG 랩테크놀로지스, 독일 오펜부르크로부터) 또는 뷰럭스 (퍼킨-엘머)에서 측정하였다. 665 nm 및 622 nm에서의 방출 비를 인산화된 기질의 양에 대한 척도로 취하였다. 데이터를 정규화하였다 (억제제 부재 하의 효소 반응 = 0% 억제, 효소를 제외한 다른 모든 검정 성분 = 100% 억제). 통상적으로 시험 화합물은 20 μM 내지 0.1 nM 범위의 11개의 상이한 농도 (20 μM, 5.9 μM, 1.7 μM, 0.51 μM, 0.15 μM, 44 nM, 13 nM, 3.8 nM, 1.1 nM, 0.33 nM 및 0.1 nM, 일련의 1:3.4 희석에 의해 DMSO 중 100배 농축 원액의 수준으로 검정 전에 개별적으로 제조된 일련의 희석물)에서 각 농도에 대해 이중 값으로 동일한 마이크로타이터플레이트 상에서 시험하고, IC50 값을 계산하였다.
Fms 키나제 검정
본 발명의 화합물의 Fms-억제 활성은 하기 단락에 기재된 바와 같이 Fms TR-FRET 검정을 사용하여 정량화할 수 있다.
바큘로바이러스 감염된 Sf9 곤충 세포에서 발현되고 GST-친화성 크로마토그래피에 의해 정제된, 인간 Fms의 C-말단 단편 (진뱅크 엔트리 NM_005211.2에서와 같은 아미노산 543-972) 및 N-말단 GST-HIS6 --태그의 재조합 융합 단백질을 프로퀴나제 (제품 번호 0512-0000-1, CSF1-R)로부터 구입하여 효소로서 사용하였다. 키나제 반응을 위한 기질로서, 예를 들어 회사 바이오신탄 (독일 베를린)으로부터 구입할 수 있는 비오티닐화 펩티드 비오틴- Ahx-GGEEEEYFELVKKKK (아미드 형태의 C-말단)를 사용하였다.
검정을 위해 DMSO 중 100배 농축 시험 화합물 용액 50 nl를 흑색의 저부피 384웰 마이크로타이터 플레이트 (그라이너 바이오-원, 독일 프리켄하우젠) 내로 피펫팅하고, 수성 검정 완충제 [25 mM Hepes pH 7.5, 10 mM 염화마그네슘 (MgCl2), 2 mM 디티오트레이톨 (DTT), 5 mM β-글리세로포스페이트, 0.5 mM EGTA 0.01% (v/v) 트리톤 X-100 (시그마)] 중 Fms의 용액 2 μl를 첨가하고, 혼합물을 15분 동안 22℃에서 인큐베이션하여 키나제 반응의 시작 전에 시험 화합물을 효소에 사전-결합하도록 하였다. 이어서, 검정 완충제 중 아데노신-트리-포스페이트 (ATP, 16.7 μM => 5 μl 검정 부피 중에서의 최종 농도는 10 μM임) 및 기질 (1.67 μM => 5 μl 검정 부피 중에서의 최종 농도는 1 μM임)의 용액 3 μl의 첨가에 의해 키나제 반응을 시작하고, 생성된 혼합물을 30분의 반응 시간 동안 22℃에서 인큐베이션하였다. Fms의 농도를 효소 로트의 활성에 따라 조정하고, 선형 범위 내에서 검정하기에 적절한 것으로 선택하였으며, 전형적인 농도는 0.03 ng/μl의 범위 내에 있다. 수성 EDTA-용액 (50 mM HEPES pH 7.5 중 50 mM EDTA, 0.2% (w/v) 소 혈청 알부민) 중 TR-FRET 검출 시약 (0.2 μM 스트렙타비딘-XL665 [시스바이오 바이오어세이즈, 프랑스 코돌레] 및 시스바이오 바이오어세이즈로부터의 1 nM PT66-Tb-크립테이트, 테르븀-크립테이트 표지된 항-포스포-티로신 항체 [PT66-Tb-크립테이트 대신에 퍼킨-엘머로부터의 PT66-Eu-킬레이트가 사용될 수도 있음])의 용액 5 μl의 첨가에 의해 반응을 정지시켰다.
생성된 혼합물을 1시간 동안 22℃에서 인큐베이션하여 인산화 비오티닐화 펩티드와 검출 시약 사이의 복합체가 형성되도록 하였다. 후속적으로 인산화된 기질의 양을 Tb-크립테이트로부터 스트렙타비딘-XL665로의 공명 에너지 전달의 측정에 의해 평가하였다. 따라서, 350 nm에서의 여기 후 620 nm 및 665 nm에서의 형광 방출을 TR-FRET 판독기, 예를 들어 루비스타 또는 페라스타 (둘 다 BMG 랩테크놀로지스, 독일 오펜부르크로부터) 또는 뷰럭스 (퍼킨-엘머)에서 측정하였다. 665 nm 및 622 nm에서의 방출 비를 인산화된 기질의 양에 대한 척도로 취하였다. 데이터를 정규화하였다 (억제제 부재 하의 효소 반응 = 0% 억제, 효소를 제외한 다른 모든 검정 성분 = 100% 억제). 통상적으로 시험 화합물은 20 μM 내지 0.1 nM 범위의 11개의 상이한 농도 (20 μM, 5.9 μM, 1.7 μM, 0.51 μM, 0.15 μM, 44 nM, 13 nM, 3.8 nM, 1.1 nM, 0.33 nM 및 0.1 nM, 일련의 1:3.4 희석에 의해 DMSO 중 100배 농축 원액의 수준으로 검정 전에 개별적으로 제조된 일련의 희석물)에서 각 농도에 대해 이중 값으로 동일한 마이크로타이터플레이트 상에서 시험하고, IC50 값을 계산하였다.
Pim-1 키나제 검정
본 발명의 화합물의 Pim-1-억제 활성은 하기 단락에 기재된 바와 같이 Pim-1 TR-FRET 검정을 사용하여 정량화할 수 있다.
이. 콜라이(E. coli) 세포에서 발현되고 글루타티온 아가로스를 사용하여 정제된, N-말단 GST-태그부착된 재조합 인간 전장 Pim-1을 밀리포어(Millipore) (제품 번호 14-573)로부터 구입하여 효소로서 사용하였다. 키나제 반응을 위한 기질로서, 예를 들어 회사 제리니 펩티드 테크놀로지스 (독일 베를린)로부터 구입할 수 있는 비오티닐화 펩티드 비오틴-Ttds-YRRRHLSFAEPG (아미드 형태의 C-말단)를 사용하였다.
검정을 위해 DMSO 중 100배 농축 시험 화합물 용액 50 nl를 흑색의 저부피 384웰 마이크로타이터 플레이트 (그라이너 바이오-원, 독일 프리켄하우젠) 내로 피펫팅하고, 수성 검정 완충제 [25 mM Hepes pH 7.5, 10 mM 염화마그네슘 (MgCl2), 1.0 mM 디티오트레이톨 (DTT), 0.1 mM 소듐 오르토-바나데이트, 0.01% (w/v) 소 혈청 알부민 (BSA), 0.015% (v/v) 노니데트-P40 (시그마), 1x 완전 EDTA-무함유 프로테아제 혼합물 (로슈)] 중 Pim-1의 용액 2 μl를 첨가하고, 혼합물을 15분 동안 22℃에서 인큐베이션하여 키나제 반응의 시작 전에 시험 화합물을 효소에 사전-결합하도록 하였다. 이어서, 검정 완충제 중 아데노신-트리-포스페이트 (ATP, 16.7 μM => 5 μl 검정 부피 중에서의 최종 농도는 10 μM임) 및 기질 (1.67 μM => 5 μl 검정 부피 중에서의 최종 농도는 1 μM임)의 용액 3 μl의 첨가에 의해 키나제 반응을 시작하고, 생성된 혼합물을 20분의 반응 시간 동안 22℃에서 인큐베이션하였다. Pim-1의 농도를 효소 로트의 활성에 따라 조정하고, 선형 범위 내에서 검정하기에 적절한 것으로 선택하였으며, 전형적인 농도는 0.1 pg/μl의 범위 내에 있다. 수성 EDTA-용액 (100 mM HEPES pH 7.5 중 100 mM EDTA, 0.12% (w/v) 소 혈청 알부민) 중 TR-FRET 검출 시약 (0.2 μM 스트렙타비딘-XL665 [시스바이오 바이오어세이즈, 프랑스 코돌레] 및 1 nM 항-포스포-세린 항체 [머크 밀리포어(Merck Millipore), 카탈로그 # 35-002] 및 0.5 nM 랜스 EU-W1024 표지된 항-마우스 IgG 항체 [퍼킨-엘머, 제품 번호 AD0077, 대안적으로 시스바이오 바이오어세이즈로부터의 테르븀-크립테이트-표지된 항-마우스 IgG 항체가 사용될 수도 있음])의 용액 5 μl의 첨가에 의해 반응을 정지시켰다.
생성된 혼합물을 1시간 동안 22℃에서 인큐베이션하여 인산화 비오티닐화 펩티드와 검출 시약 사이의 복합체가 형성되도록 하였다. 후속적으로 인산화된 기질의 양을 Eu-킬레이트로부터 스트렙타비딘-XL665로의 공명 에너지 전달의 측정에 의해 평가하였다. 따라서, 350 nm에서의 여기 후 620 nm 및 665 nm에서의 형광 방출을 TR-FRET 판독기, 예를 들어 루비스타 또는 페라스타 (둘 다 BMG 랩테크놀로지스, 독일 오펜부르크로부터) 또는 뷰럭스 (퍼킨-엘머)에서 측정하였다. 665 nm 및 622 nm에서의 방출 비를 인산화된 기질의 양에 대한 척도로 취하였다. 데이터를 정규화하였다 (억제제 부재 하의 효소 반응 = 0% 억제, 효소를 제외한 다른 모든 검정 성분 = 100% 억제). 통상적으로 시험 화합물은 20 μM 내지 0.1 nM 범위의 11개의 상이한 농도 (20 μM, 5.9 μM, 1.7 μM, 0.51 μM, 0.15 μM, 44 nM, 13 nM, 3.8 nM, 1.1 nM, 0.33 nM 및 0.1 nM, 일련의 1:3.4 희석에 의해 DMSO 중 100배 농축 원액의 수준으로 검정 전에 개별적으로 제조된 일련의 희석물)에서 각 농도에 대해 이중 값으로 동일한 마이크로타이터플레이트 상에서 시험하고, IC50 값을 계산하였다.
Flt3 키나제 검정
본 발명의 화합물의 Flt3 -억제 활성은 하기 단락에 기재된 바와 같이 Flt3 TR-FRET 검정을 사용하여 정량화할 수 있다.
바큘로바이러스 감염된 Sf21 곤충 세포에서 발현되고 글루타티온-세파로스 친화성 크로마토그래피에 의해 정제된, N-말단 GST-태그부착된, 인간 Flt3의 재조합 촉매 도메인 (아미노산 564-말단)을 밀리포어 (카탈로그 번호 14-500)로부터 구입하여 효소로서 사용하였다. 키나제 반응을 위한 기질로서, 예를 들어 회사 바이오신탄 (독일 베를린)으로부터 구입할 수 있는 비오티닐화 펩티드 비오틴- Ahx-GGEEEEYFELVKKKK (아미드 형태에서 C-말단)를 사용하였다.
검정을 위해 DMSO 중 100배 농축 시험 화합물 용액 50 nl를 흑색의 저부피 384웰 마이크로타이터 플레이트 (그라이너 바이오-원, 독일 프리켄하우젠) 내로 피펫팅하고, 수성 검정 완충제 [25 mM Hepes pH 7.5, 10 mM 염화마그네슘 (MgCl2), 2 mM 디티오트레이톨 (DTT), 5 mM β-글리세로포스페이트, 0.5 mM EGTA 0.01% (v/v) 트리톤 X-100 (시그마)] 중 Flt3의 용액 2 μl를 첨가하고, 혼합물을 15분 동안 22℃에서 인큐베이션하여 키나제 반응의 시작 전에 시험 화합물을 효소에 사전-결합하도록 하였다. 이어서, 검정 완충제 중 아데노신-트리-포스페이트 (ATP, 16.7 μM => 5 μl 검정 부피 중에서의 최종 농도는 10 μM임) 및 기질 (1.67 μM => 5 μl 검정 부피 중에서의 최종 농도는 1 μM임)의 용액 3 μl의 첨가에 의해 키나제 반응을 시작하고, 생성된 혼합물을 45분의 반응 시간 동안 22℃에서 인큐베이션하였다. Flt3의 농도를 효소 로트의 활성에 따라 조정하고, 선형 범위 내에서 검정하기에 적절한 것으로 선택하였으며, 전형적인 농도는 0.2 nM의 범위 내에 있다. 수성 EDTA-용액 (50 mM HEPES pH 7.5 중 50 mM EDTA, 0.1% (w/v) 소 혈청 알부민) 중 TR-FRET 검출 시약 (0.2 μM 스트렙타비딘-XL665 [시스바이오 바이오어세이즈, 프랑스 코돌레] 및 시스바이오 바이오어세이즈로부터의 3 nM PT66-Tb-크립테이트, 테르븀-크립테이트 표지된 항-포스포-티로신 항체 [PT66-Tb-크립테이트 대신에 퍼킨 엘머로부터의 PT66-Eu-킬레이트가 사용될 수도 있음])의 용액 5 μl의 첨가에 의해 반응을 정지시켰다.
생성된 혼합물을 1시간 동안 22℃에서 인큐베이션하여 인산화 비오티닐화 펩티드와 검출 시약 사이의 복합체가 형성되도록 하였다. 후속적으로 인산화된 기질의 양을 Tb-크립테이트로부터 스트렙타비딘-XL665로의 공명 에너지 전달의 측정에 의해 평가하였다. 따라서, 350 nm에서의 여기 후 620 nm 및 665 nm에서의 형광 방출을 TR-FRET 판독기, 예를 들어 루비스타 또는 페라스타 (둘 다 BMG 랩테크놀로지스, 독일 오펜부르크로부터) 또는 뷰럭스 (퍼킨-엘머)에서 측정하였다. 665 nm 및 622 nm에서의 방출 비를 인산화된 기질의 양에 대한 척도로 취하였다. 데이터를 정규화하였다 (억제제 부재 하의 효소 반응 = 0% 억제, 효소를 제외한 다른 모든 검정 성분 = 100% 억제). 통상적으로 시험 화합물은 20 μM 내지 0.1 nM 범위의 11개의 상이한 농도 (20 μM, 5.9 μM, 1.7 μM, 0.51 μM, 0.15 μM, 44 nM, 13 nM, 3.8 nM, 1.1 nM, 0.33 nM 및 0.1 nM, 일련의 1:3.4 희석에 의해 DMSO 중 100배 농축 원액의 수준으로 검정 전에 개별적으로 제조된 일련의 희석물)에서 각 농도에 대해 이중 값으로 동일한 마이크로타이터플레이트 상에서 시험하고, IC50 값을 계산하였다.
FGFR1 키나제 검정
FGFR1과의 예비인큐베이션 후 본 발명의 화합물의 FGFR1-억제 활성은 하기 단락에 기재된 바와 같이 TR-FRET-기반 FGFR1 검정을 사용하여 정량화할 수 있다.
바큘로바이러스 발현 시스템을 사용하여 SF9 곤충 세포에서 발현되고 글루타티온 세파로스 친화성 크로마토그래피를 통해 정제된, 글루타티온-S-트랜스퍼라제 (GST, N-말단), His6-태그, 트롬빈 절단 부위, 및 인간 FGFR1의 세포내 부분 (진뱅크 엔트리 NM_015850에서와 같은 아미노산 400-800)의 재조합 융합 단백질을 프로퀴나제 (제품 번호 0101-0000-1)로부터 구입하여 효소로서 사용하였다. 키나제 반응을 위한 기질로서, 예를 들어 회사 바이오신탄 (독일 베를린-부흐)으로부터 구입할 수 있는 비오티닐화 펩티드 비오틴-Ahx-AAEEEYFFLFAKKK (아미드 형태의 C-말단)를 사용하였다.
검정을 위해 DMSO 중 100배 농축 시험 화합물 용액 50 nl를 흑색의 저부피 384웰 마이크로타이터 플레이트 (그라이너 바이오-원, 독일 프리켄하우젠) 내로 피펫팅하고, 수성 검정 완충제 [8 mM MOPS pH 7.0, 10 mM 마그네슘 아세테이트, 1.0 mM 디티오트레이톨, 0.05% (w/v) 소 혈청 알부민 (BSA), 0.07% (v/v) 트윈-20 (시그마), 0.2 mM EDTA] 중 FGFR1의 용액 2 μl를 첨가하고, 혼합물을 15분 동안 22℃에서 인큐베이션하여 키나제 반응의 시작 전에 시험 화합물을 효소에 사전-결합하도록 하였다. 이어서, 검정 완충제 중 아데노신-트리-포스페이트 (ATP, 16 μM => 5 μl 검정 부피 중에서의 최종 농도는 10 μM임) 및 기질 (0.16 μM => 5 μl 검정 부피 중에서의 최종 농도는 0.1 μM임)의 용액 3 μl의 첨가에 의해 키나제 반응을 시작하고, 생성된 혼합물을 60분의 반응 시간 동안 22℃에서 인큐베이션하였다. FGFR1의 농도를 효소 로트의 활성에 따라 조정하고, 선형 범위 내에서 검정하기에 적절한 것으로 선택하였으며, 전형적인 농도는 0.083 μg/ml의 범위 내에 있다. 수성 EDTA-용액 (50 mM HEPES/NaOH pH 7.5 중 50 mM EDTA, 0.1% (w/v) 소 혈청 알부민) 중 HTRF 검출 시약 (25 nM 스트렙타비딘-XL665 [시스 바이오인터내셔널] 및 퍼킨 엘머로부터의 1 nM PT66-Eu-킬레이트, 유로퓸-킬레이트 표지된 항-포스포-티로신 항체 [PT66-Eu-킬레이트 대신에 시스 바이오인터내셔널로부터의 PT66-Tb-크립테이트가 사용될 수도 있음])의 용액 5 μl의 첨가에 의해 반응을 정지시켰다.
생성된 혼합물을 1시간 동안 22℃에서 인큐베이션하여 인산화 비오티닐화 펩티드와 검출 시약 사이의 복합체가 형성되도록 하였다. 후속적으로 인산화된 기질의 양을 Eu-킬레이트로부터 스트렙타비딘-XL665로의 공명 에너지 전달의 측정에 의해 평가하였다. 따라서, 350 nm에서의 여기 후 620 nm 및 665 nm에서의 형광 방출을 TR-FRET 판독기, 예를 들어 루비스타 (BMG 랩테크놀로지스, 독일 오펜부르크로부터) 또는 뷰럭스 (퍼킨-엘머)에서 측정하였다. 665 nm 및 622 nm에서의 방출 비를 인산화된 기질의 양에 대한 척도로 취하였다. 데이터를 정규화하였다 (억제제 부재 하의 효소 반응 = 0% 억제, 효소를 제외한 다른 모든 검정 성분 = 100% 억제). 통상적으로 시험 화합물은 20 μM 내지 0.1 nM 범위의 11개의 상이한 농도 (예를 들어 20 μM, 5.9 μM, 1.7 μM, 0.51 μM, 0.15 μM, 44 nM, 13 nM, 3.8 nM, 1.1 nM, 0.33 nM 및 0.1 nM, 일련의 희석에 의해 DMSO 중 100배 농축 원액의 수준으로 검정 전에 개별적으로 제조된 일련의 희석물, 정확한 농도는 사용된 피펫터에 의해 달라질 수 있음)에서 각 농도에 대해 이중 값으로 동일한 마이크로타이터플레이트 상에서 시험하고, 사내 소프트웨어를 사용하여 IC50 값을 계산하였다.
GSK3β 키나제 검정
GSK3β와의 예비인큐베이션 후 본 발명의 화합물의 GSK3β-억제 활성은 하기 단락에 기재된 바와 같이 TR-FRET-기반 GSK3β 검정을 사용하여 정량화하였다.
바큘로바이러스 발현 시스템을 사용하여 곤충 세포에서 발현되고 Ni2+/NTA 아가로스 친화성 크로마토그래피를 통해 정제된, 아미노산 잔기 치환 H350L (수탁 번호 EMBL L33801)을 갖는 N-말단 His6-태그부착된 재조합 인간 전장 GSK3β를 밀리포어 (제품 번호14-306)로부터 구입하여 효소로서 사용하였다. 키나제 반응을 위한 기질로서, 예를 들어 회사 바이오신탄 (독일 베를린-부흐)으로부터 구입할 수 있는 비오티닐화 펩티드 비오틴-Ahx-YRRAAVPPSPSLSRHSSPHQ-pS-EDEEE (아미드 형태의 C-말단)를 사용하였다.
검정을 위해 DMSO 중 100배 농축 시험 화합물 용액 50 nl를 흑색의 저부피 384웰 마이크로타이터 플레이트 (그라이너 바이오-원, 독일 프리켄하우젠) 내로 피펫팅하고, 수성 검정 완충제 [5 mM MOPS pH 6.5, 1 mM MgCl2, 2.5 mM 마그네슘 아세테이트, 1.0 mM 디티오트레이톨, 0.002% (v/v) 노니데트-P40 (G-바이오사이언시스, 미국 세인트 루이스)] 중 GSK3β의 용액 2 μl를 첨가하고, 혼합물을 15분 동안 22℃에서 인큐베이션하여 키나제 반응의 시작 전에 시험 화합물을 효소에 사전-결합하도록 하였다. 이어서, 검정 완충제 중 아데노신-트리-포스페이트 (ATP, 16.7 μM => 5 μl 검정 부피 중에서의 최종 농도는 10 μM임), 기질 (1.67 μM => 5 μl 검정 부피 중에서의 최종 농도는 1 μM임) 및 스트렙타비딘-XL665 (0.25 μM => 5 μl 검정 부피 중에서의 최종 농도는 0.15 μM임 [시스바이오 바이오어세이즈, 프랑스 코돌레])의 용액 3 μl의 첨가에 의해 키나제 반응을 시작하고, 생성된 혼합물을 15분의 반응 시간 동안 22℃에서 인큐베이션하였다. GSK3β의 농도를 효소 로트의 활성에 따라 조정하고, 선형 범위 내에서 검정하기에 적절한 것으로 선택하였으며, 전형적인 농도는 약 0.26 U/ml이다. 수성 EDTA-용액 (100 mM HEPES pH 7.5 중 100 mM EDTA, 0.2% (w/v) 소 혈청 알부민) 중 6 nM 항-포스포 Fos (pS374) 항체 (클론 명칭 34E4, 독일 테닝겐 소재의 나노툴스 안티쾨르페르테크닉(nanoTools Antikoerpertechnik)으로부터의 제품 번호 0118-100/Fos-34E4), 및 0.6 nM 랜스 EU-W1024 표지된 항-마우스-IgG 항체 [퍼킨-엘머, 제품 번호AD0077])의 용액 5 μl의 첨가에 의해 반응을 정지시켰다.
생성된 혼합물을 1시간 동안 22℃에서 인큐베이션하여 인산화 비오티닐화 펩티드와 검출 시약 사이의 복합체가 형성되도록 하였다. 후속적으로 인산화된 기질의 양을 Eu-킬레이트로부터 스트렙타비딘-XL665로의 공명 에너지 전달의 측정에 의해 평가하였다. 따라서, 350 nm에서의 여기 후 620 nm 및 665 nm에서의 형광 방출을 TR-FRET 판독기, 예를 들어 페라스타 (BMG 랩테크놀로지스, 독일 오펜부르크로부터) 또는 뷰럭스 (퍼킨-엘머)에서 측정하였다. 665 nm 및 622 nm에서의 방출 비를 인산화된 기질의 양에 대한 척도로 취하였다. 데이터를 정규화하였다 (억제제 부재 하의 효소 반응 = 0% 억제, 효소를 제외한 다른 모든 검정 성분 = 100% 억제). 통상적으로 시험 화합물은 20 μM 내지 0.1 nM 범위의 11개의 상이한 농도 (예를 들어 20 μM, 5.9 μM, 1.7 μM, 0.51 μM, 0.15 μM, 44 nM, 13 nM, 3.8 nM, 1.1 nM, 0.33 nM 및 0.1 nM, 일련의 희석에 의해 DMSO 중 100배 농축 원액의 수준으로 검정 전에 개별적으로 제조된 일련의 희석물, 정확한 농도는 사용된 피펫터에 의해 달라질 수 있음)에서 각 농도에 대해 이중 값으로 동일한 마이크로타이터플레이트 상에서 시험하고, 사내 소프트웨어를 사용하여 IC50 값을 계산하였다.
c-kit 키나제 검정
본 발명의 화합물의 c-kit -억제 활성은 하기 단락에 기재된 바와 같이 c-kit TR-FRET 검정을 사용하여 정량화할 수 있다.
SF-9 세포에서 발현된, N-말단 GST-HIS6-태그부착된 재조합 인간 c-kit 키나제 도메인 (NCBI/단백질 엔트리 NP_000213.1에서와 같은 아미노산 544-976)을 키나제로서 사용하였다. 키나제 반응을 위한 기질로서, 비오티닐화 폴리-(Glu, Tyr) 공중합체 (시스바이오 바이오어세이즈, 프랑스)를 사용하였다.
검정을 위해 DMSO 중 100배 농축 시험 화합물 용액 50 nl를 흑색의 저부피 384웰 마이크로타이터 플레이트 (그라이너 바이오-원, 독일 프리켄하우젠) 내로 피펫팅하고, 수성 검정 완충제 [50 mM Hepes pH 7.0, 1 mM MgCl2, 5 mM MnCl2, 1.0 mM 디티오트레이톨, 0.1 mM 활성화 소듐 오르토-바나데이트, 0.001% (v/v) 노니데트-P40 (시그마)] 중 c-kit의 용액 2 μl를 첨가하고, 혼합물을 15분 동안 22℃에서 인큐베이션하여 키나제 반응의 시작 전에 시험 화합물을 효소에 사전-결합하도록 하였다. 이어서, 검정 완충제 중 아데노신-트리-포스페이트 (ATP, 16.7 μM => 5 μl 검정 부피 중에서의 최종 농도는 10 μM임) 및 기질 (0.05 μM => 5 μl 검정 부피 중에서의 최종 농도는 0.03 μM임)의 용액 3 μl의 첨가에 의해 키나제 반응을 시작하고, 생성된 혼합물을 45분의 반응 시간 동안 22℃에서 인큐베이션하였다. c-kit의 농도를 효소 로트의 활성에 따라 조정하고, 선형 범위 내에서 검정하기에 적절한 것으로 선택하였다. 수성 EDTA-용액 (50 mM HEPES pH 7.5 중 80 mM EDTA, 0.2% (w/v) 소 혈청 알부민) 중 TR-FRET 검출 시약 (0.1 μM 스트렙타비딘-XL665 [시스바이오 바이오어세이즈, 프랑스 코돌레] 및 시스바이오 바이오어세이즈로부터의 1 nM PT66-Tb-크립테이트, 테르븀-크립테이트 표지된 항-포스포-티로신 항체 [PT66-Tb-크립테이트 대신에 퍼킨 엘머로부터의 PT66-Eu-킬레이트가 사용될 수도 있음])의 용액 5 μl의 첨가에 의해 반응을 정지시켰다.
생성된 혼합물을 1시간 동안 22℃에서 인큐베이션하여 인산화 비오티닐화 펩티드와 검출 시약 사이의 복합체가 형성되도록 하였다. 후속적으로 인산화된 기질의 양을 Tb-크립테이트로부터 스트렙타비딘-XL665로의 공명 에너지 전달의 측정에 의해 평가하였다. 따라서, 350 nm에서의 여기 후 620 nm 및 665 nm에서의 형광 방출을 TR-FRET 판독기, 예를 들어 루비스타 또는 페라스타 (둘 다 BMG 랩테크놀로지스, 독일 오펜부르크로부터) 또는 뷰럭스 (퍼킨-엘머)에서 측정하였다. 665 nm 및 622 nm에서의 방출 비를 인산화된 기질의 양에 대한 척도로 취하였다. 데이터를 정규화하였다 (억제제 부재 하의 효소 반응 = 0% 억제, 효소를 제외한 다른 모든 검정 성분 = 100% 억제). 통상적으로 시험 화합물은 20 μM 내지 0.1 nM 범위의 11개의 상이한 농도 (20 μM, 5.9 μM, 1.7 μM, 0.51 μM, 0.15 μM, 44 nM, 13 nM, 3.8 nM, 1.1 nM, 0.33 nM 및 0.1 nM, 일련의 1:3.4 희석에 의해 DMSO 중 100배 농축 원액의 수준으로 검정 전에 개별적으로 제조된 일련의 희석물)에서 각 농도에 대해 이중 값으로 동일한 마이크로타이터플레이트 상에서 시험하고, IC50 값을 계산하였다.
Nek2 키나제 검정
Nek2와의 예비인큐베이션 후 본 발명의 화합물의 Nek2-억제 활성은 하기 단락에 기재된 바와 같이 TR-FRET-기반 Nek2 검정을 사용하여 정량화하였다.
곤충 세포에서 발현되고 Ni2+/NTA 아가로스 친화성 크로마토그래피를 통해 정제된, C-말단 His6-태그부착된 재조합 인간 전장 Nek2 (진뱅크 수탁 번호 NP_002488)를 라이프 테크놀로지스 (이전에 인비트로젠, 제품 번호 PV4026)로부터 구입하여 효소로서 사용하였다. 키나제 반응을 위한 기질로서, 예를 들어 회사 바이오신탄 (독일 베를린-부흐)으로부터 구입할 수 있는 비오티닐화 펩티드 비오틴-Ahx-HRGLRASFAEPG (아미드 형태의 C-말단)를 사용하였다.
검정을 위해 DMSO 중 100배 농축 시험 화합물 용액 50 nl를 흑색의 저부피 384웰 마이크로타이터 플레이트 (그라이너 바이오-원, 독일 프리켄하우젠) 내로 피펫팅하고, 수성 검정 완충제 (50 mM MOPS pH 7.5, 10 mM MgCl2, 1.0 mM 디티오트레이톨, 0.1 mM 활성화 소듐 오르토-바나데이트, 0.01% (w/v) 소 혈청 알부민, 1x 완전 EDTA-무함유 프로테아제 억제제 혼합물 [로슈]) 중 Nek2의 용액 2 μl를 첨가하고, 혼합물을 15분 동안 22℃에서 인큐베이션하여 키나제 반응의 시작 전에 시험 화합물을 효소에 사전-결합하도록 하였다. 이어서, 검정 완충제 중 아데노신-트리-포스페이트 (ATP, 16.7 μM => 5 μl 검정 부피 중에서의 최종 농도는 10 μM임), 기질 (0.4 μM => 5 μl 검정 부피 중에서의 최종 농도는 0.25 μM임)의 용액 3 μl의 첨가에 의해 키나제 반응을 시작하고, 생성된 혼합물을 30분의 반응 시간 동안 22℃에서 인큐베이션하였다. Nek2의 농도를 효소 로트의 활성에 따라 조정하고, 선형 범위 내에서 검정하기에 적절한 것으로 선택하였으며, 전형적인 농도는 약 0.06 ng/μl이다. 수성 EDTA-용액 (50 mM HEPES pH 7.5 중 50 mM EDTA, 0.1% (w/v) 소 혈청 알부민) 중 1.5 nM 항-포스포-세린 항체 [머크 밀리포어, "STK 항체", 카탈로그 # 35-002], 0.6 nM 랜스 EU-W1024 표지된 항-마우스 IgG 항체 [퍼킨-엘머, 제품 번호 AD0077, 대안적으로 시스바이오 바이오어세이즈로부터의 테르븀-크립테이트-표지된 항-마우스 IgG 항체가 사용될 수도 있음]), 및 스트렙타비딘-XL665 (0.125 μM => 5 μl 검정 부피 중 최종 농도는 0.063 μM임 [시스바이오 바이오어세이즈, 프랑스 코돌레])의 용액 5 μl의 첨가에 의해 반응을 정지시켰다.
생성된 혼합물을 1시간 동안 22℃에서 인큐베이션하여 인산화 비오티닐화 펩티드와 검출 시약 사이의 복합체가 형성되도록 하였다. 후속적으로 인산화된 기질의 양을 Eu-킬레이트로부터 스트렙타비딘-XL665로의 공명 에너지 전달의 측정에 의해 평가하였다. 따라서, 350 nm에서의 여기 후 620 nm 및 665 nm에서의 형광 방출을 TR-FRET 판독기, 예를 들어 페라스타 (BMG 랩테크놀로지스, 독일 오펜부르크로부터) 또는 뷰럭스 (퍼킨-엘머)에서 측정하였다. 665 nm 및 622 nm에서의 방출 비를 인산화된 기질의 양에 대한 척도로 취하였다. 데이터를 정규화하였다 (억제제 부재 하의 효소 반응 = 0% 억제, 효소를 제외한 다른 모든 검정 성분 = 100% 억제). 통상적으로 시험 화합물은 20 μM 내지 0.1 nM 범위의 11개의 상이한 농도 (예를 들어, 20 μM, 5.9 μM, 1.7 μM, 0.51 μM, 0.15 μM, 44 nM, 13 nM, 3.8 nM, 1.1 nM, 0.33 nM 및 0.1 nM, 일련의 희석에 의해 DMSO 중 100배 농축 원액의 수준으로 검정 전에 개별적으로 제조된 일련의 희석물, 정확한 농도는 사용된 피펫터에 의해 달라질 수 있음)에서 각 농도에 대해 이중 값으로 동일한 마이크로타이터플레이트 상에서 시험하고, IC50 값을 계산하였다.
Ins-R 키나제 검정
인슐린 수용체의 키나제 활성에 대한 화합물의 억제 활성은 하기 단락에 기재한 바와 같이 Ins-R TR-FRET 검정을 사용하여 정량화할 수 있다.
SF-9 세포에서 발현되고 GST-친화성 크로마토그래피에 의해 정제된, 인간 인슐린 수용체 (Ins-R)의 N-말단 GST-태그부착된 재조합체 C-말단 단편 (진뱅크 엔트리 NM_000208에서와 같은 아미노산 989-1382)을 프로퀴나제 (독일 프라이부르크)로부터 구입하여 키나제로서 사용하였다. 키나제 반응을 위한 기질로서, 비오티닐화 폴리-(Glu, Tyr) 공중합체 (시스 바이오인터내셔널, 프랑스)를 사용하였다.
검정을 위해 DMSO 중 100배 농축 시험 화합물 용액 50 nl를 흑색의 저부피 384웰 마이크로타이터 플레이트 (그라이너 바이오-원, 독일 프리켄하우젠) 내로 피펫팅하고, 수성 검정 완충제 [50 mM HEPES pH 7.0, 15 mM MnCl2, 1 mM 디티오트레이톨, 0.1 mM 소듐 오르토-바나데이트, 0.015% (v/v) PEG20000] 중 Ins-R의 용액 2 μl를 첨가하고, 혼합물을 15분 동안 22℃에서 인큐베이션하여 키나제 반응의 시작 전에 시험 화합물을 효소에 사전-결합하도록 하였다. 이어서, 검정 완충제 중 아데노신-트리-포스페이트 (ATP, 16.7 μM => 5 μl 검정 부피 중에서의 최종 농도는 10 μM임) 및 기질 (12 nM => 5 μl 검정 부피 중에서의 최종 농도는 7 nM임)의 용액 3 μl의 첨가에 의해 키나제 반응을 시작하고, 생성된 혼합물을 15분의 반응 시간 동안 22℃에서 인큐베이션하였다.
Ins-R의 농도를 효소 로트의 활성에 따라 조정하고, 선형 범위 내에서 검정하기에 적절한 것으로 선택하였으며, 전형적인 농도는 84 pg/μl의 범위 내에 있다. 수성 EDTA-용액 (50 mM HEPES pH 7.5 중 80 mM EDTA, 0.2% (w/v) 소 혈청 알부민) 중 HTRF 검출 시약 (0.1 μM 스트렙타비딘-XLent [시스바이오 바이오어세이즈, 프랑스 코돌레] 및 시스바이오 바이오어세이즈로부터의 1 nM PT66-Tb-크립테이트, 테르븀-크립테이트 표지된 항-포스포-티로신 항체 [PT66-Tb-크립테이트 대신에 퍼킨 엘머로부터의 PT66-Eu-킬레이트가 사용될 수도 있음])의 용액 5 μl의 첨가에 의해 반응을 정지시켰다.
생성된 혼합물을 1시간 동안 22℃에서 인큐베이션하여 인산화 비오티닐화 펩티드와 검출 시약 사이의 복합체가 형성되도록 하였다. 후속적으로 인산화된 기질의 양을 Tb-크립테이트로부터 스트렙타비딘-XLent로의 공명 에너지 전달의 측정에 의해 평가하였다. 따라서, 350 nm에서의 여기 후 620 nm 및 665 nm에서의 형광 방출을 TR-FRET 판독기, 예를 들어 루비스타 또는 페라스타 (둘 다 BMG 랩테크놀로지스, 독일 오펜부르크로부터) 또는 뷰럭스 (퍼킨-엘머)에서 측정하였다. 665 nm 및 622 nm에서의 방출 비를 인산화된 기질의 양에 대한 척도로 취하였다. 데이터를 정규화하였다 (억제제 부재 하의 효소 반응 = 0% 억제, 효소를 제외한 다른 모든 검정 성분 = 100% 억제). 통상적으로 시험 화합물은 20 μM 내지 0.1 nM 범위의 11개의 상이한 농도 (20 μM, 5.9 μM, 1.7 μM, 0.51 μM, 0.15 μM, 44 nM, 13 nM, 3.8 nM, 1.1 nM, 0.33 nM 및 0.1 nM, 일련의 1:3.4 희석에 의해 DMSO 중 100배 농축 원액의 수준으로 검정 전에 개별적으로 제조된 일련의 희석물)에서 각 농도에 대해 이중 값으로 동일한 마이크로타이터플레이트 상에서 시험하고, IC50 값을 계산하였다.
KDR 키나제 검정
본 발명의 화합물의 KDR-억제 활성은 하기 단락에 기재된 바와 같이 KDR TR-FRET 검정을 사용하여 정량화할 수 있다.
SF-9 세포에서 발현되고 GST-친화성 크로마토그래피를 통해 정제된, 인간 KDR의 N-말단 GST-태그부착된 재조합 C-말단 단편 (NCBI/단백질 엔트리 NP_002244.1에서와 같은 아미노산 807-1356)을 키나제로 사용하였다. 키나제 반응을 위한 기질로서, 예를 들어 회사 바이오신탄 게엠베하 (독일 베를린-부흐)로부터 구입할 수 있는 비오티닐화 펩티드 비오틴-Ahx-DFGLARDMYDKEYYSVG (산 형태의 C-말단)를 사용하였다.
검정을 위해 DMSO 중 100배 농축 시험 화합물 용액 50 nl를 흑색의 저부피 384웰 마이크로타이터 플레이트 (그라이너 바이오-원, 독일 프리켄하우젠) 내로 피펫팅하고, 수성 검정 완충제 [50 mM HEPES pH 7.0, 25 mM MgCl2, 5 mM MnCl2, 1.0 mM 디티오트레이톨, 0.1 mM 활성화 소듐 오르토-바나데이트, 0.001% (v/v) 노니데트-P40 (시그마)] 중 KDR의 용액 2 μl를 첨가하고, 혼합물을 15분 동안 22℃에서 인큐베이션하여 키나제 반응의 시작 전에 시험 화합물을 효소에 사전-결합하도록 하였다. 이어서, 검정 완충제 중 아데노신-트리-포스페이트 (ATP, 16.7 μM => 5 μl 검정 부피 중에서의 최종 농도는 10 μM임) 및 기질 (0.83 μM => 5 μl 검정 부피 중에서의 최종 농도는 0.5 μM임)의 용액 3 μl의 첨가에 의해 키나제 반응을 시작하고, 생성된 혼합물을 45분의 반응 시간 동안 22℃에서 인큐베이션하였다. KDR의 농도를 효소 로트의 활성에 따라 조정하고, 선형 범위 내에서 검정하기에 적절한 것으로 선택하였다. 수성 EDTA-용액 (50 mM HEPES pH 7.5 중 125 mM EDTA, 0.2% (w/v) 소 혈청 알부민) 중 TR-FRET 검출 시약 (0.08 μM 스트렙타비딘-XL665 [시스바이오 바이오어세이즈, 프랑스 코돌레] 및 시스바이오 바이오어세이즈로부터의 3 nM PT66-Tb-크립테이트, 테르븀-크립테이트 표지된 항-포스포-티로신 항체 [PT66-Tb-크립테이트 대신에 퍼킨 엘머로부터의 PT66-Eu-킬레이트가 사용될 수도 있음])의 용액 5 μl의 첨가에 의해 반응을 정지시켰다.
생성된 혼합물을 1시간 동안 22℃에서 인큐베이션하여 인산화 비오티닐화 펩티드와 검출 시약 사이의 복합체가 형성되도록 하였다. 후속적으로 인산화된 기질의 양을 Tb-크립테이트로부터 스트렙타비딘-XL665로의 공명 에너지 전달의 측정에 의해 평가하였다. 따라서, 350 nm에서의 여기 후 620 nm 및 665 nm에서의 형광 방출을 TR-FRET 판독기, 예를 들어 루비스타 또는 페라스타 (둘 다 BMG 랩테크놀로지스, 독일 오펜부르크로부터) 또는 뷰럭스 (퍼킨-엘머)에서 측정하였다. 665 nm 및 622 nm에서의 방출 비를 인산화된 기질의 양에 대한 척도로 취하였다. 데이터를 정규화하였다 (억제제 부재 하의 효소 반응 = 0% 억제, 효소를 제외한 다른 모든 검정 성분 = 100% 억제). 통상적으로 시험 화합물은 20 μM 내지 0.1 nM 범위의 11개의 상이한 농도 (20 μM, 5.9 μM, 1.7 μM, 0.51 μM, 0.15 μM, 44 nM, 13 nM, 3.8 nM, 1.1 nM, 0.33 nM 및 0.1 nM, 일련의 1:3.4 희석에 의해 DMSO 중 100배 농축 원액의 수준으로 검정 전에 개별적으로 제조된 일련의 희석물)에서 각 농도에 대해 이중 값으로 동일한 마이크로타이터플레이트 상에서 시험하고, IC50 값을 계산하였다.
2 mM ATP를 이용한 Mps-1 키나제 검정
2 mM ATP에서의 본 발명의 화합물의 Mps-1-억제 활성은 하기 단락에 기재된 바와 같이 Mps-1 TR-FRET 검정을 사용하여 정량화할 수 있다.
N-말단 GST-태그부착된 인간 전장 재조합 Mps-1 키나제 (인비트로젠, 독일 카를스루에로부터 구입함, 카탈로그 번호 PV4071)를 키나제로서 사용하였다. 키나제 반응을 위한 기질로서, 예를 들어 회사 바이오신탄 (독일 베를린)으로부터 구입할 수 있는 비오티닐화 펩티드 비오틴-Ahx-PWDPDDADITEILG (아미드 형태의 C-말단)를 사용하였다.
검정을 위해 DMSO 중 100배 농축 시험 화합물 용액 50 nl를 흑색의 저부피 384웰 마이크로타이터 플레이트 (그라이너 바이오-원, 독일 프리켄하우젠) 내로 피펫팅하고, 검정 완충제 [25 mM HEPES pH 7.7, 10 mM MgCl2, 2 mM DTT, 0.1 mM 활성화 소듐 오르토-바나데이트, 0.05% (w/v) BSA, 0.001% (v/v) 플루로닉 F-127] 중 Mps-1의 용액 2 μl를 첨가하고, 혼합물을 15분 동안 22℃에서 인큐베이션하여 키나제 반응의 시작 전에 시험 화합물을 효소에 사전-결합하도록 하였다. 이어서, 검정 완충제 중 16.7 μM 아데노신-트리-포스페이트 (ATP, 3.3 mM => 5 μl 검정 부피 중에서의 최종 농도는 2 mM임) 및 펩티드 기질 (1.67 μM => 5 μl 검정 부피 중에서의 최종 농도는 1 μM임)의 용액 3 μl의 첨가에 의해 키나제 반응을 시작하고, 생성된 혼합물을 60분의 반응 시간 동안 22℃에서 인큐베이션하였다. Mps-1의 농도를 효소 로트의 활성에 따라 조정하고, 선형 범위 내에서 검정하기에 적절한 것으로 선택하였으며, 전형적인 농도는 약 0.25 nM의 범위 (5 μl 검정 부피 중에서의 최종 농도) 내에 있다. TR-FRET 검출 시약 (100 mM HEPES pH 7.5, 0.1% BSA, 40 mM EDTA, 140 nM 스트렙타비딘-XL665 [시스바이오 바이오어세이즈, 프랑스 코돌레], 1.5 nM 항-포스포(Ser/Thr)-유로퓸-항체 [#AD0180, 퍼킨-엘머, 독일] (1.5 nM 항-포스포(Ser/Thr)-유로퓸-항체 대신에 2 nM 비표지된 항-포스포 ser/thr-pro 항체 MPM-2 [밀리포어 카탈로그 # 05-368] 및 1 nM 랜스 EU-W1024 표지된 항-마우스 IgG 항체 [퍼킨-엘머, 제품 번호 AD0077]의 혼합물이 사용될 수도 있음)의 용액 5 μl의 첨가에 의해 반응을 정지시켰다.
생성된 혼합물을 1시간 동안 22℃에서 인큐베이션하여 인산화 펩티드가 항-포스포(Ser/Thr)-유로퓸-항체에 결합되도록 하였다. 후속적으로 인산화된 기질의 양을 유로퓸-표지된 항-포스포(Ser/Thr) 항체로부터 스트렙타비딘-XL665로의 공명 에너지 전달의 측정에 의해 평가하였다. 따라서, 350 nm에서의 여기 후 620 nm 및 665 nm에서의 형광 방출을 뷰럭스 TR-FRET 판독기 (퍼킨-엘머, 독일)에서 측정하였다. "블랭크-보정 정규화된 비" (뷰럭스 특이적 판독값, 665 nm 및 622 nm에서의 방출의 통상적인 비와 유사함, 여기서 블랭크 및 Eu-공여자 크로스토크는 비를 계산하기 전에 665 nm 신호로부터 차감함)를 인산화된 기질의 양에 대한 척도로 취하였다. 데이터를 정규화하였다 (억제제 부재 하의 효소 반응 = 0% 억제, 효소를 제외한 다른 모든 검정 성분 = 100% 억제). 통상적으로 시험 화합물은 20 μM 내지 0.1 nM 범위의 11개의 상이한 농도 (20 μM, 5.9 μM, 1.7 μM, 0.51 μM, 0.15 μM, 44 nM, 13 nM, 3.8 nM, 1.1 nM, 0.33 nM 및 0.1 nM, 일련의 1:3.4 희석에 의해 DMSO 중 100배 농축 원액의 수준으로 검정 전에 개별적으로 제조된 일련의 희석물)에서 각 농도에 대해 이중 값으로 동일한 마이크로타이터플레이트 상에서 시험하고, IC50 값을 계산하였다.
10 μM ATP를 이용한 Mps-1 키나제 검정
10 μM ATP에서의 본 발명의 화합물의 Mps-1-억제 활성은 하기 단락에 기재된 바와 같이 Mps-1 TR-FRET 검정을 사용하여 정량화할 수 있다.
N-말단 GST-태그부착된 인간 전장 재조합 Mps-1 키나제 (인비트로젠, 독일 카를스루에로부터 구입함, 카탈로그 번호 PV4071)를 키나제로서 사용하였다. 키나제 반응을 위한 기질로서, 예를 들어 회사 바이오신탄 (독일 베를린)으로부터 구입할 수 있는 비오티닐화 펩티드 비오틴-Ahx-PWDPDDADITEILG (아미드 형태의 C-말단)를 사용하였다.
검정을 위해 DMSO 중 100배 농축 시험 화합물 용액 50 nl를 흑색의 저부피 384웰 마이크로타이터 플레이트 (그라이너 바이오-원, 독일 프리켄하우젠) 내로 피펫팅하고, 검정 완충제 [25 mM HEPES pH 7.7, 10 mM MgCl2, 2 mM DTT, 0.1 mM 활성화 소듐 오르토-바나데이트, 0.05% (w/v) BSA, 0.001% (v/v) 플루로닉 F-127] 중 Mps-1의 용액 2 μl를 첨가하고, 혼합물을 15분 동안 22℃에서 인큐베이션하여 키나제 반응의 시작 전에 시험 화합물을 효소에 사전-결합하도록 하였다. 이어서, 검정 완충제 중 16.7 μM 아데노신-트리-포스페이트 (ATP, 16.7 μM => 5 μl 검정 부피 중에서의 최종 농도는 10 μM임) 및 펩티드 기질 (1.67 μM => 5 μl 검정 부피 중에서의 최종 농도는 1 μM임)의 용액 3 μl의 첨가에 의해 키나제 반응을 시작하고, 생성된 혼합물을 60분의 반응 시간 동안 22℃에서 인큐베이션하였다. Mps-1의 농도를 효소 로트의 활성에 따라 조정하고, 선형 범위 내에서 검정하기에 적절한 것으로 선택하였으며, 전형적인 농도는 약 0.25 nM의 범위 (5 μl 검정 부피 중에서의 최종 농도) 내에 있다. TR-FRET 검출 시약 (100 mM HEPES pH 7.5, 0.1% BSA, 40 mM EDTA, 140 nM 스트렙타비딘-XL665 [시스바이오 바이오어세이즈, 프랑스 코돌레], 1.5 nM 항-포스포(Ser/Thr)-유로퓸-항체 [#AD0180, 퍼킨-엘머, 독일] (1.5 nM 항-포스포(Ser/Thr)-유로퓸-항체 대신에 2 nM 비표지된 항-포스포 ser/thr-pro 항체 MPM-2 [밀리포어 카탈로그 # 05-368] 및 1 nM 랜스 EU-W1024 표지된 항-마우스 IgG 항체 [퍼킨-엘머, 제품 번호 AD0077]의 혼합물이 사용될 수도 있음)의 용액 5 μl의 첨가에 의해 반응을 정지시켰다.
생성된 혼합물을 1시간 동안 22℃에서 인큐베이션하여 인산화 펩티드가 항-포스포(Ser/Thr)-유로퓸-항체에 결합되도록 하였다. 후속적으로 인산화된 기질의 양을 유로퓸-표지된 항-포스포(Ser/Thr) 항체로부터 스트렙타비딘-XL665로의 공명 에너지 전달의 측정에 의해 평가하였다. 따라서, 350 nm에서의 여기 후 620 nm 및 665 nm에서의 형광 방출을 뷰럭스 TR-FRET 판독기 (퍼킨-엘머, 독일)에서 측정하였다. "블랭크-보정 정규화된 비" (뷰럭스 특이적 판독값, 665 nm 및 622 nm에서의 방출의 통상적인 비와 유사함, 여기서 블랭크 및 Eu-공여자 크로스토크는 비를 계산하기 전에 665 nm 신호로부터 차감함)를 인산화된 기질의 양에 대한 척도로 취하였다. 데이터를 정규화하였다 (억제제 부재 하의 효소 반응 = 0% 억제, 효소를 제외한 다른 모든 검정 성분 = 100% 억제). 통상적으로 시험 화합물은 20 μM 내지 0.1 nM 범위의 11개의 상이한 농도 (20 μM, 5.9 μM, 1.7 μM, 0.51 μM, 0.15 μM, 44 nM, 13 nM, 3.8 nM, 1.1 nM, 0.33 nM 및 0.1 nM, 일련의 1:3.4 희석에 의해 DMSO 중 100배 농축 원액의 수준으로 검정 전에 개별적으로 제조된 일련의 희석물)에서 각 농도에 대해 이중 값으로 동일한 마이크로타이터플레이트 상에서 시험하고, IC50 값을 계산하였다.
Tie-2 키나제 검정
본 발명의 화합물의 Tie-2-억제 활성은 하기 단락에 기재된 바와 같이 Tie-2 TR-FRET 검정을 사용하여 정량화할 수 있다.
곤충 세포 (Hi-5)에서 발현되고 글루타티온-세파로스 친화성 크로마토그래피에 의해 정제된, GST 및 Tie-2의 세포내 도메인의 재조합 융합 단백질을 키나제로 사용하였다. 대안적으로, 상업적으로 입수가능한 GST-Tie2-융합 단백질 (머크 밀리포어, 스코틀랜드 던디)을 사용할 수 있다. 키나제 반응을 위한 기질로서, 예를 들어 회사 바이오신탄 게엠베하 (독일 베를린)로부터 구입할 수 있는 비오티닐화 펩티드 비오틴-Ahx-EPKDDAYPLYSDFG (아미드 형태의 C-말단)를 사용하였다.
검정을 위해 DMSO 중 100배 농축 시험 화합물 용액 50 nl를 흑색의 저부피 384웰 마이크로타이터 플레이트 (그라이너 바이오-원, 독일 프리켄하우젠) 내로 피펫팅하고, 수성 검정 완충제 [50 mM HEPES pH 7.0, 10 mM MgCl2, 0.5 mM MnCl2, 1.0 mM 디티오트레이톨, 0.01% 노니데트-P40, 프로테아제 억제제 혼합물 (로슈로부터의 "완전 w/o EDTA", 2.5 ml 당 1 정제)] 중 Tie-2의 용액 2 μl를 첨가하고, 혼합물을 15분 동안 22℃에서 인큐베이션하여 키나제 반응의 시작 전에 시험 화합물을 효소에 사전-결합하도록 하였다. 이어서, 검정 완충제 중 아데노신-트리-포스페이트 (ATP, 16.7 μM => 5 μl 검정 부피 중에서의 최종 농도는 10 μM임) 및 기질 펩티드 (1.67 μM => 5 μl 검정 부피 중에서의 최종 농도는 1 μM임)의 용액 3 μl의 첨가에 의해 키나제 반응을 시작하고, 생성된 혼합물을 60분의 반응 시간 동안 22℃에서 인큐베이션하였다. Tie-2의 농도를 효소 로트의 활성에 따라 조정하고, 선형 범위 내에서 검정하기에 적절한 것으로 선택하였으며, 전형적인 농도는 0.7 ng/μl의 범위 내에 있다. 수성 EDTA-용액 (50 mM HEPES pH 7.5 중 90 mM EDTA, 0.28% (w/v) 소 혈청 알부민) 중 TR-FRET 검출 시약 (0.2 μM 스트렙타비딘-XLent [시스바이오 바이오어세이즈, 프랑스 코돌레] 및 시스바이오 바이오어세이즈로부터의 2 nM PT66-Tb-크립테이트, 테르븀-크립테이트 표지된 항-포스포-티로신 항체 [PT66-Tb-크립테이트 대신에 퍼킨 엘머로부터의 PT66-Eu-킬레이트가 사용될 수도 있음])의 용액 5 μl의 첨가에 의해 반응을 정지시켰다.
생성된 혼합물을 1시간 동안 22℃에서 인큐베이션하여 인산화 비오티닐화 펩티드와 검출 시약 사이의 복합체가 형성되도록 하였다. 후속적으로 인산화된 기질의 양을 Tb-크립테이트로부터 스트렙타비딘-XLent로의 공명 에너지 전달의 측정에 의해 평가하였다. 따라서, 350 nm에서의 여기 후 620 nm 및 665 nm에서의 형광 방출을 TR-FRET 판독기, 예를 들어 루비스타 또는 페라스타 (둘 다 BMG 랩테크놀로지스, 독일 오펜부르크로부터) 또는 뷰럭스 (퍼킨-엘머)에서 측정하였다. 665 nm 및 622 nm에서의 방출 비를 인산화된 기질의 양에 대한 척도로 취하였다. 데이터를 정규화하였다 (억제제 부재 하의 효소 반응 = 0% 억제, 효소를 제외한 다른 모든 검정 성분 = 100% 억제). 통상적으로 시험 화합물은 20 μM 내지 0.1 nM 범위의 11개의 상이한 농도 (20 μM, 5.9 μM, 1.7 μM, 0.51 μM, 0.15 μM, 44 nM, 13 nM, 3.8 nM, 1.1 nM, 0.33 nM 및 0.1 nM, 일련의 1:3.4 희석에 의해 DMSO 중 100배 농축 원액의 수준으로 검정 전에 개별적으로 제조된 일련의 희석물)에서 각 농도에 대해 이중 값으로 동일한 마이크로타이터플레이트 상에서 시험하고, IC50 값을 계산하였다.
알파스크린 슈어파이어(AlphaScreen SureFire) eIF4E Ser209 인산화 검정
알파스크린 슈어파이어 eIF4E Ser209 인산화 검정은 세포 용해물 중 내인성 eIF4E의 인산화를 측정하는데 사용될 수 있다. 알파스크린 슈어파이어 기술은 세포 용해물 중 인산화 단백질의 검출을 허용한다. 본 검정에서, 단지 분석물 (p-eIF4E Ser209)의 존재 하에서만 형성되는 샌드위치 항체 복합체가 알파스크린 공여자 및 수용자 비드에 의해 포획되어, 이들을 밀접 근접하게 이동시킨다. 공여자 비드의 여기는 520-620nm에서 광방출을 일으키는, 수용자 비드에서 에너지 전달의 캐스케이드를 촉발하는 일중항 산소 분자의 방출을 촉발하였다.
20% FCS 자극에 의한 A549 세포에서의 슈어파이어 EIF4e 알파스크린
검정을 위해, 퍼킨 엘머로부터의 알파스크린 슈어파이어 p-eIF4E Ser209 10K 검정 키트 및 알파스크린 단백질A 키트 (10K 검정 포인트용) 둘 다를 사용하였다.
제1일에 50.000 A549 세포를 성장 배지 (안정한 글루타민을 함유하는 DMEM/햄 F12, 10%FCS) 중 웰 당 100 μL로 96-웰 플레이트에서 플레이팅하고, 37℃에서 인큐베이션하였다. 세포의 부착 후에, 배지를 고갈 배지 (글루코스 무함유, 글루타민 함유, 5g/L 말토스로 보충된 DMEM, 0.1% FCS)로 교환하였다. 제2일에, 시험 화합물을 최종 DMSO 농도가 1%인 고갈 배지 50 μL 중에 연속 희석하고, 시험 플레이트에서 A549 세포에, 시험된 화합물의 활성에 따라 10 μM만큼 높은 내지 10 nM만큼 낮은 최종 농도 범위에서 첨가하였다. 처리된 세포를 37℃에서 2시간 동안 인큐베이션하였다. 37 ul FCS를 20분 동안 웰에 첨가하였다 (=최종 FCS 농도 20%). 이어서, 배지를 제거하고, 세포를 50 μL 용해 완충제를 첨가함으로써 용해시켰다. 이어서, 플레이트를 플레이트 진탕기 상에서 10분 동안 교반하였다. 용해 시간 10분 후에, 용해물 4μL를 384웰 플레이트 (퍼킨 엘머로부터의 프록시플레이트(Proxiplate))에 옮기고, 알파스크린 수용자 비드를 함유하는 반응 완충제 플러스 활성화 완충제 믹스 5μL를 첨가하였다. 플레이트를 탑실-A(TopSeal-A) 접착 필름으로 밀봉하고, 플레이트 진탕기 상에서 2시간 동안 실온에서 부드럽게 교반하였다. 그 후 알파스크린 공여자 비드를 함유하는 희석 완충제 2μL를 은은한 광 아래서 첨가하고, 플레이트를 탑실-A 접착 필름으로 다시 밀봉하고, 호일로 덮었다. 인큐베이션을 실온에서 추가 2시간 동안 부드럽게 교반하면서 수행하였다. 이어서, 플레이트를 알파스크린 프로그램을 사용하여 엔비전(EnVision) 판독기 (퍼킨 엘머)에서 측정하였다. 각 데이터 포인트 (화합물 희석)를 3중으로 측정하고, IC50 값을 계산하였다.
증식 검정
본 발명의 화합물을 시험하는데 사용될 수 있는 종양 세포 증식 검정은 프로메가®에 의해 개발된 셀 타이터-글로(Cell Titer-Glow)® 발광 세포 생존율 검정으로 지칭되는 판독을 포함하고 (B.A. Cunningham, "A Growing Issue: Cell Proliferation Assays, Modern kits ease quantification of cell growth", The Scientist 2001, 15(13), 26; S.P. Crouch et al., "The use of ATP bioluminescence as a measure of cell proliferation and cytotoxicity", Journal of Immunological Methods 1993, 160, 81-88), 이로써 세포 증식의 억제를 측정하였다. 발광 신호의 생성은 존재하는 ATP의 양에 상응하였는데, 이는 대사 활성 (증식) 세포의 수에 직접적으로 비례하였다.
시험관내 종양 세포 증식 검정:
배양된 종양 세포 (MOLM-13 (DSMZ # ACC 554로부터 입수된 인간 급성 골수성 백혈병 세포), JJN-3 (DSMZ # ACC 541로부터 입수된 인간 형질 세포 백혈병 세포), 라모스(Ramos) (RA1) (ATCC # CRL-159로부터 입수된 인간 버킷 림프종 세포))를 96-웰 다중적정 플레이트 (코스타(Costar) 3603 흑색/투명 바닥)에서 10% 소 태아 혈청으로 보충된 이들의 각 성장 배지 100 μL 중 2,500개 세포/웰 (JJN-3), 3,000개 세포/웰 (MOLM-13), 4,000개 세포/웰 (라모스 (RA1))의 밀도로 플레이팅하였다. 24시간 후, 한 플레이트 (제로-포인트 플레이트)의 세포를 생존율에 대해 측정하였다. 따라서, 70 μL/웰 CTG 용액 (프로메가 셀 타이터 글로 용액 (카탈로그 # G755B 및 G756B))을 제로-포인트 플레이트에 첨가하였다. 플레이트를 오비탈 진탕기 상에서 2분 동안 혼합하여 세포 용해를 확실하게 하고, 10분 동안 암실의 실온에서 인큐베이션하여 발광 신호를 안정화시켰다. 샘플을 빅터 3(VICTOR 3) 플레이트 판독기 상에서 판독하였다. 동시에, 연속적으로 시험 화합물을 성장 배지 중에 희석하고, 50 μL의 3x 희석/웰 시험 플레이트 내로 피펫팅하였다 (최종 농도: 0 μM, 뿐만 아니라 0.001-30 μM의 범위). 용매 디메틸 술폭시드의 최종 농도는 0.3-0.4%이다. 세포를 3일 동안 시험 성분의 존재 하에 인큐베이션하였다. 105 μL/웰 CTG 용액 (프로메가 셀 타이터 글로 용액 (카탈로그 # G755B 및 G756B))을 시험 웰에 첨가하였다. 플레이트를 오비탈 진탕기 상에서 2분 동안 혼합하여 세포 용해를 확실하게 하고, 10분 동안 암실의 실온에서 인큐베이션하여 발광 신호를 안정화시켰다. 샘플을 빅터 3 플레이트 판독기 상에서 판독하였다. 세포수 변화 (퍼센트 단위)는 제로-포인트 플레이트의 흡광 값 (= 0%) 및 미처리 (0 μm) 세포의 흡광 값 (= 100%)에 대해 측정 값을 정규화함으로써 계산하였다.
증식 검정을 위한 세포주 개관
따라서, 본 발명의 화합물은 1종 이상의 키나제를 효과적으로 억제하고, 이에 따라 비제어된 세포 성장, 증식 및/또는 생존, 부적절한 세포성 면역 반응 또는 부적절한 세포성 염증 반응의 질환, 특히 비제어된 세포 성장, 증식 및/또는 생존, 부적절한 세포성 면역 반응 또는 부적절한 세포성 염증 반응이 MKNK에 의해 매개되는 질환, 보다 특히 비제어된 세포 성장, 증식 및/또는 생존, 부적절한 세포성 면역 반응 또는 부적절한 세포성 염증 반응의 질환이 혈액 종양, 고형 종양 및/또는 그의 전이, 예를 들어 백혈병 및 골수이형성 증후군, 악성 림프종, 뇌 종양 및 뇌 전이를 포함한 두경부 종양, 비소세포 및 소세포 폐 종양을 포함한 흉곽 종양, 위장 종양, 내분비 종양, 유방 및 다른 부인과 종양, 신장, 방광 및 전립선 종양을 포함한 비뇨기 종양, 피부 종양 및 육종, 및/또는 그의 전이인 질환의 치료 또는 예방에 적합하다.
SEQUENCE LISTING
<110> Bayer Pharma AG
<120> Thienopyrimidines
<130> BHC133053
<160> 19
<170> BiSSAP 1.3
<210> 1
<211> 14
<212> PRT
<213> Unknown
<220>
<223> biotin-Ahx-IKKRKLTRRKSLKG
<400> 1
Ile Lys Lys Arg Lys Leu Thr Arg Arg Lys Ser Leu Lys Gly
1 5 10
<210> 2
<211> 14
<212> PRT
<213> Unknown
<220>
<223> biotin-Ahx-IKKRKLTRRKSLKG
<400> 2
Ile Lys Lys Arg Lys Leu Thr Arg Arg Lys Ser Leu Lys Gly
1 5 10
<210> 3
<211> 14
<212> PRT
<213> Unknown
<220>
<223> biotin-Ahx-AEEEEYFELVAKKK
<400> 3
Ala Glu Glu Glu Glu Tyr Phe Glu Leu Val Ala Lys Lys Lys
1 5 10
<210> 4
<211> 14
<212> PRT
<213> Unknown
<220>
<223> biotin-Ttds-YISPLKSPYKISEG
<400> 4
Tyr Ile Ser Pro Leu Lys Ser Pro Tyr Lys Ile Ser Glu Gly
1 5 10
<210> 5
<211> 13
<212> PRT
<213> Unknown
<220>
<223> biotin-KVEKIGEGTYGVV
<400> 5
Lys Val Glu Lys Ile Gly Glu Gly Thr Tyr Gly Val Val
1 5 10
<210> 6
<211> 15
<212> PRT
<213> Unknown
<220>
<223> Biotin-Ahx-GGEEEEYFELVKKKK
<400> 6
Gly Gly Glu Glu Glu Glu Tyr Phe Glu Leu Val Lys Lys Lys Lys
1 5 10 15
<210> 7
<211> 12
<212> PRT
<213> Unknown
<220>
<223> biotin-Ahx-VLLPKKSFAEPG
<400> 7
Val Leu Leu Pro Lys Lys Ser Phe Ala Glu Pro Gly
1 5 10
<210> 8
<211> 13
<212> PRT
<213> Unknown
<220>
<223> biotin-Ahx-KKLNRTLSFAEPG
<400> 8
Lys Lys Leu Asn Arg Thr Leu Ser Phe Ala Glu Pro Gly
1 5 10
<210> 9
<211> 12
<212> PRT
<213> Unknown
<220>
<223> biotin-Ahx-GDEDFSSFAEPG
<400> 9
Gly Asp Glu Asp Phe Ser Ser Phe Ala Glu Pro Gly
1 5 10
<210> 10
<211> 15
<212> PRT
<213> Unknown
<220>
<223> biotin-Ahx-GGEEEEYFELVKKKK
<400> 10
Gly Gly Glu Glu Glu Glu Tyr Phe Glu Leu Val Lys Lys Lys Lys
1 5 10 15
<210> 11
<211> 12
<212> PRT
<213> Unknown
<220>
<223> biotin-Ttds-YRRRHLSFAEPG
<400> 11
Tyr Arg Arg Arg His Leu Ser Phe Ala Glu Pro Gly
1 5 10
<210> 12
<211> 15
<212> PRT
<213> Unknown
<220>
<223> biotin-Ahx-GGEEEEYFELVKKKK
<400> 12
Gly Gly Glu Glu Glu Glu Tyr Phe Glu Leu Val Lys Lys Lys Lys
1 5 10 15
<210> 13
<211> 14
<212> PRT
<213> Unknown
<220>
<223> biotin-Ahx-AAEEEYFFLFAKKK
<400> 13
Ala Ala Glu Glu Glu Tyr Phe Phe Leu Phe Ala Lys Lys Lys
1 5 10
<210> 14
<211> 27
<212> PRT
<213> Unknown
<220>
<223> biotin-Ahx-YRRAAVPPSPSLSRHSSPHQ-pS-EDEEE
<400> 14
Tyr Arg Arg Ala Ala Val Pro Pro Ser Pro Ser Leu Ser Arg His Ser
1 5 10 15
Ser Pro His Gln Pro Ser Glu Asp Glu Glu Glu
20 25
<210> 15
<211> 12
<212> PRT
<213> Unknown
<220>
<223> biotin-Ahx-HRGLRASFAEPG
<400> 15
His Arg Gly Leu Arg Ala Ser Phe Ala Glu Pro Gly
1 5 10
<210> 16
<211> 17
<212> PRT
<213> Unknown
<220>
<223> biotin-Ahx-DFGLARDMYDKEYYSVG
<400> 16
Asp Phe Gly Leu Ala Arg Asp Met Tyr Asp Lys Glu Tyr Tyr Ser Val
1 5 10 15
Gly
<210> 17
<211> 14
<212> PRT
<213> Unknown
<220>
<223> biotin-Ahx-PWDPDDADITEILG
<400> 17
Pro Trp Asp Pro Asp Asp Ala Asp Ile Thr Glu Ile Leu Gly
1 5 10
<210> 18
<211> 14
<212> PRT
<213> Unknown
<220>
<223> biotin-Ahx-PWDPDDADITEILG
<400> 18
Pro Trp Asp Pro Asp Asp Ala Asp Ile Thr Glu Ile Leu Gly
1 5 10
<210> 19
<211> 14
<212> PRT
<213> Unknown
<220>
<223> biotin-Ahx-EPKDDAYPLYSDFG
<400> 19
Glu Pro Lys Asp Asp Ala Tyr Pro Leu Tyr Ser Asp Phe Gly
1 5 10
Claims (22)
- 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물, 또는 염, 또는 이들의 혼합물.
<화학식 I>
상기 식에서,
R1은 -C(=O)N(R3)R4를 나타내고;
R2a는 수소 원자를 나타내고;
R2b는 수소 원자를 나타내고;
R2c는 수소 원자 또는 할로겐 원자를 나타내고;
R2d는 수소 원자, 할로겐 원자, 또는
시아노-, -OR5, -SR6, -S(=O)2R6, -S(=O)(=NH)R6, -N(H)R7, -N(R6)R7, -N(R6)R11로부터 선택된 기를 나타내고;
R3은
C1-C6-알킬-, C1-C6-알콕시-, C3-C6-알케닐-, C3-C6-알키닐-,
-(CH2)q-(C3-C7-시클로알킬), -(CH2)p-O-(C3-C7-시클로알킬),
-(CH2)q-(C4-C7-시클로알케닐), -(CH2)p-O-(C4-C7-시클로알케닐),
-(CH2)q-(3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬),
-(CH2)p-O-(3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬),
-(CH2)q-(4- 내지 10-원 헤테로시클로알케닐),
-(CH2)p-O-(4- 내지 10-원 헤테로시클로알케닐),
-(CH2)q-아릴, -(CH2)p-O-아릴, -(CH2)q-헤테로아릴, -(CH2)p-O-헤테로아릴,
-S(=O)2-R6으로부터 선택된 기를 나타내고;
여기서 상기 C1-C6-알킬- 기는 할로-, C1-C3-알콕시-, HO-, -N(R8)R9로부터 선택된 기로 1, 2 또는 3회, 동일하거나 상이하게, 임의로 치환되고;
R4는 C1-C4-알킬- 기를 나타내고;
여기서 상기 C1-C4-알킬- 기는 할로겐 원자 또는 HO-, C1-C3-알콕시-, -CN, -N(R8)R9, -N(R7)R8, -C(=O)N(R8)R9, -C(=O)N(R7)R8로부터 선택된 기로 1, 2 또는 3회, 동일하거나 상이하게, 임의로 치환되거나;
또는
N(R3)R4는 함께
3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬- 또는 4- 내지 10-원 헤테로시클로알케닐 기를 나타내고;
여기서 상기 3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬- 기는 할로겐 원자 또는 -(CH2)q-OH, -N(R7)R8, -N(R8)R9, C1-C3-알킬-, -CN, -C(=O)R10, -C(=O)N(R8)R9, -(CH2)q-아릴, -(CH2)q-헤테로아릴, -(C1-C3-알킬)-N(R8)R9로부터 선택된 기로 1, 2 또는 3회, 동일하거나 상이하게, 임의로 치환되고;
R5는 수소 원자 또는
C1-C5-알킬-, -(CH2)m-(C3-C7-시클로알킬),
-(CH2)m-(3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬)로부터 선택된 기를 나타내고;
여기서 상기 C1-C5-알킬- 기는 할로겐 원자 또는 시아노, -N(R8)R9, -N(R8)C(=O)R10, -아지도, 페닐-로부터 선택된 기로 1, 2 또는 3회, 동일하거나 상이하게, 임의로 치환되고;
여기서 상기 C3-C7-시클로알킬- 기 및 상기 3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬- 기는 시아노, -N(R8)R9, -C(=O)-O-R9로부터 선택된 기로 1회 임의로 치환되고;
R6은 수소 원자 또는 C1-C4-알킬- 기를 나타내고;
R7은 C1-C4-알킬-, C3-C4-알케닐- 또는 C1-C3-알콕시- 기를 나타내고;
여기서 상기 C1-C4-알킬-은 -OH 또는 -N(R8)R9로 1회 임의로 치환되거나;
또는
N(R6)R7은 함께
3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬- 또는 4- 내지 10-원 헤테로시클로알케닐 기를 나타내고;
여기서 상기 3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬- 기는 -N(R8)R9로 1회 임의로 치환되고;
R8은 수소 원자 또는 C1-C4-알킬- 기를 나타내고;
R9는 수소 원자 또는 C1-C6-알킬- 기를 나타내거나;
또는
N(R8)R9는 함께
3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬- 기를 나타내고;
여기서 상기 3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬- 기는 할로-, -OH, -N(R7)R8, C1-C3-알킬-로부터 선택된 기로 1, 2 또는 3회, 동일하거나 상이하게, 임의로 치환되고;
R10은 -(CH2)m-(C3-C7-시클로알킬), C1-C6-알킬- 또는 C1-C6-알콕시- 기를 나타내고;
R11은
C1-C5-알킬-, -(CH2)n-(C3-C7-시클로알킬),
-(CH2)n-(3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬)로부터 선택된 기를 나타내고;
여기서 상기 C1-C5-알킬- 기는 할로겐 원자 또는 시아노, -N(R8)R9, -N(R8)C(=O)R10으로부터 선택된 기로 1, 2 또는 3회, 동일하거나 상이하게, 임의로 치환되고;
여기서 상기 C3-C7-시클로알킬- 기 및 상기 3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬- 기는 시아노, -N(R8)R9, -C(=O)-O-R9로부터 선택된 기로 1회 임의로 치환되고;
m은 0, 1 또는 2의 정수를 나타내고;
n은 0, 1 또는 2의 정수를 나타내고;
p는 2 또는 3의 정수를 나타내고;
q는 0, 1, 2 또는 3의 정수를 나타낸다. - 제1항에 있어서,
R2d가 수소 원자, 할로겐 원자, 또는 -OR5, -SR6, -S(=O)2R6, -N(H)R7, -N(R6)R7로부터 선택된 기를 나타내는 것인
화합물 또는 그의 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물, 또는 염, 또는 이들의 혼합물. - 제1항에 있어서,
R2d가 수소 원자, 할로겐 원자, 또는 -OR5, -SR6, -N(R6)R7로부터 선택된 기를 나타내는 것인
화합물 또는 그의 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물, 또는 염, 또는 이들의 혼합물. - 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
R2d가 C1-C3-알콕시- 기를 나타내는 것인
화합물 또는 그의 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물, 또는 염, 또는 이들의 혼합물. - 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
R3이
C1-C6-알킬-, C1-C3-알콕시-, -(CH2)q-(C3-C7-시클로알킬),
-(CH2)q-(3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬),
-(CH2)q-아릴, -(CH2)q-헤테로아릴,
-S(=O)2-R6으로부터 선택된 기를 나타내고;
여기서 상기 C1-C6-알킬- 기는 플루오로-, C1-C3-알콕시-, HO-, -N(R8)R9로부터 선택된 기로 1 또는 2 또는 3회, 동일하거나 상이하게, 임의로 치환되고;
R4가 C1-C3-알킬- 기를 나타내고;
여기서 상기 C1-C3-알킬- 기는 플루오로-, HO-, C1-C3-알콕시-, -N(R8)R9, -N(R7)R8, -C(=O)N(R8)R9로부터 선택된 기로 1, 2 또는 3회, 동일하거나 상이하게, 임의로 치환되거나,
또는
N(R3)R4가 함께 3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬- 기를 나타내고; 여기서 상기 3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬- 기는 플루오로-, -OH, -N(R7)R8, -N(R8)R9, C1-C3-알킬-, -CN, -C(=O)N(R8)R9, -아릴, -(C1-C3-알킬)-N(R8)R9로부터 선택된 기로 1 또는 2회, 동일하거나 상이하게, 임의로 치환된 것인
화합물 또는 그의 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물, 또는 염, 또는 이들의 혼합물. - 제1항 내지 제3항 및 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
R5가 수소 원자 또는 C1-C5-알킬-, C3-C7-시클로알킬- 또는 트리플루오로메틸- 기를 나타내고; 여기서 상기 C1-C5-알킬- 기는 -N(R8)R9, -N(R8)C(=O)R10, -아지도로부터 선택된 기로 1회 치환되거나;
또는
R5가 -(CH2)m-(3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬) 기를 나타내고;
여기서 상기 3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬- 기는 시아노, -N(R8)R9, -C(=O)-O-R9로부터 선택된 기로 1회 임의로 치환되고;
m이 0 또는 1의 정수를 나타내는 것인
화합물 또는 그의 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물, 또는 염, 또는 이들의 혼합물. - 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
R6이 수소 원자 또는 C1-C4-알킬- 기를 나타내고;
R7이 C1-C4-알킬- 또는 C3-C4-알케닐- 기를 나타내고;
여기서 상기 C1-C4-알킬-은 -OH 또는 -N(R8)R9로 1회 임의로 치환되거나,
또는
N(R6)R7이 함께 3- 내지 7-원 헤테로시클로알킬- 기를 나타내고;
여기서 상기 3- 내지 7-원 헤테로시클로알킬- 기는 -N(R8)R9로 1회 임의로 치환된 것인
화합물 또는 그의 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물, 또는 염, 또는 이들의 혼합물. - 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
R8이 수소 원자 또는 C1-C2-알킬- 기를 나타내고;
R9가 수소 원자 또는 C1-C2-알킬- 기를 나타내거나;
또는
N(R8)R9가 함께 3- 내지 7-원 헤테로시클로알킬- 기를 나타내는 것인
화합물 또는 그의 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물, 또는 염, 또는 이들의 혼합물. - 제1항에 있어서,
R1이 -C(=O)N(R3)R4를 나타내고;
R2a가 수소 원자를 나타내고;
R2b가 수소 원자를 나타내고;
R2c가 수소 원자를 나타내고;
R2d가 C1-C3-알콕시- 기를 나타내고;
N(R3)R4가 함께
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, 여기서 N(R3)R4는 함께 피페리디닐-, 피페라지닐- 및 모르폴리닐-로부터 선택된 6-원 모노시클릭 헤테로시클로알킬- 기를 나타내고;
여기서 상기 6-원 모노시클릭 헤테로시클로알킬- 기는 -N(CH3)CH3, 메틸-로부터 선택된 기로 1 또는 2회, 동일하거나 상이하게, 임의로 치환된 것인
화합물 또는 그의 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물, 또는 염, 또는 이들의 혼합물. - 제1항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물:
(7S)-4-(1H-인다졸-5-일아미노)-N,N-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드,
아제티딘-1-일[(7S)-4-(1H-인다졸-5-일아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일]메타논,
(7S)-N-에틸-4-(1H-인다졸-5-일아미노)-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드,
(7S)-4-(1H-인다졸-5-일아미노)-N-메틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드,
(7S)-4-(1H-인다졸-5-일아미노)-N-메틸-N-(3,3,3-트리플루오로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드,
(7S)-4-(1H-인다졸-5-일아미노)-N-메틸-N-(프로판-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드,
(7S)-N-에틸-4-(1H-인다졸-5-일아미노)-N-(프로판-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드,
[(7S)-4-(1H-인다졸-5-일아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일](모르폴린-4-일)메타논,
[(7S)-4-(1H-인다졸-5-일아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일][(1S,4S)-2-옥사-5-아자비시클로[2.2.1]헵트-5-일]메타논,
[(7S)-4-(1H-인다졸-5-일아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일][(1R,4R)-2-옥사-5-아자비시클로[2.2.1]헵트-5-일]메타논,
[(7S)-4-(1H-인다졸-5-일아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일](2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵트-6-일)메타논,
(7S)-4-(1H-인다졸-5-일아미노)-N-(2-메톡시에틸)-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드,
[(7S)-4-(1H-인다졸-5-일아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일](4-메틸피페라진-1-일)메타논,
(7S)-4-(1H-인다졸-5-일아미노)-N,N-비스(2-메톡시에틸)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드,
(3-히드록시-3-메틸아제티딘-1-일)[(7S)-4-(1H-인다졸-5-일아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일]메타논,
(7S)-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-(1H-인다졸-5-일아미노)-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드,
(7S)-N-에틸-N-(2-히드록시에틸)-4-(1H-인다졸-5-일아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드,
(7S)-4-[(6-메톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-N,N-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드,
아제티딘-1-일{(7S)-4-[(6-메톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일}메타논,
{(7S)-4-[(6-메톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일}(피롤리딘-1-일)메타논,
(7S)-N-에틸-4-[(6-메톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드,
(7S)-4-[(6-메톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-N-메틸-N-(프로판-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드
{(7S)-4-[(6-메톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일}(모르폴린-4-일)메타논,
{(7S)-4-[(6-메톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일}[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]메타논,
{(7S)-4-[(6-메톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일}[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]메타논,
{(7S)-4-[(6-메톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일}(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵트-6-일)메타논,
{(7S)-4-[(6-메톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일}[(1S,4S)-2-옥사-5-아자비시클로[2.2.1]헵트-5-일]메타논,
{(7S)-4-[(6-메톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일}[(1R,4R)-2-옥사-5-아자비시클로[2.2.1]헵트-5-일]메타논,
1-({(7S)-4-[(6-메톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일}카르보닐)아제티딘-3-카르보니트릴,
(3-히드록시-3-메틸아제티딘-1-일){(7S)-4-[(6-메톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일}메타논,
(7S)-N-(2-히드록시에틸)-4-[(6-메톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-N-(옥세탄-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드,
(7S)-N-(2-히드록시에틸)-4-[(6-메톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드,
(7S)-N-에틸-N-(2-히드록시에틸)-4-[(6-메톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드,
(7S)-N-(2-히드록시에틸)-N-(2-메톡시에틸)-4-[(6-메톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드,
[3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일]{(7S)-4-[(6-메톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일}메타논,
[(3S)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]{(7S)-4-[(6-메톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일}메타논,
[4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일]{(7S)-4-[(6-메톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일}메타논,
(4-{[2-(디메틸아미노)에틸](메틸)아미노}피페리딘-1-일){(7S)-4-[(6-메톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일}메타논,
{(7S)-4-[(6-메톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일}(4-메틸피페라진-1-일)메타논,
4-({(7S)-4-[(6-메톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일}카르보닐)-N,N-디메틸피페라진-1-카르복스아미드,
{4-[2-(디메틸아미노)에틸]피페라진-1-일}{(7S)-4-[(6-메톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일}메타논,
(7S)-N-[2-(디메틸아미노)에틸]-4-[(6-메톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드,
(7S)-N-[2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸]-4-[(6-메톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드,
(7S)-N-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-에틸-4-[(6-메톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드,
(7S)-N-[3-(디메틸아미노)프로필]-4-[(6-메톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드,
(7S)-N-[3-(디메틸아미노)-3-옥소프로필]-4-[(6-메톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드,
(7S)-N-시클로프로필-N-[3-(디메틸아미노)-3-옥소프로필]-4-[(6-메톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드,
(7S)-N-(2-{[2-(디메틸아미노)에틸](메틸)아미노}에틸)-4-[(6-메톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드,
(7S)-N-[3-(디메틸아미노)프로필]-N-(2-히드록시에틸)-4-[(6-메톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드,
(7S)-N,N-비스[3-(디메틸아미노)프로필]-4-[(6-메톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드,
(7S)-N-[2-(디메틸아미노)에틸]-4-[(6-메톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-N-(피리딘-2-일메틸)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드,
(7S)-N-[2-(디메틸아미노)에틸]-4-[(6-메톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-N-(피리딘-3-일메틸)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드,
(7S)-N-[2-(디메틸아미노)에틸]-4-[(6-메톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-N-(피리딘-4-일메틸)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드,
(7S)-N-벤질-N-[3-(디메틸아미노)프로필]-4-[(6-메톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드,
(4S,5R)-3-({(7S)-4-[(6-메톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일}카르보닐)-4-메틸-5-페닐-1,3-옥사졸리딘-2-온,
(7S)-N-(2,2-디플루오로에틸)-4-[(6-에톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드,
(7S)-4-[(6-에톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-N-메틸-N-(3,3,3-트리플루오로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드,
{(7S)-4-[(6-에톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일}(피롤리딘-1-일)메타논,
1-({(7S)-4-[(6-에톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일}카르보닐)피페리딘-4-온,
{(7S)-4-[(6-에톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일}[(1S,4S)-2-옥사-5-아자비시클로[2.2.1]헵트-5-일]메타논,
{(7S)-4-[(6-에톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일}[(1R,4R)-2-옥사-5-아자비시클로[2.2.1]헵트-5-일]메타논,
{(7S)-4-[(6-에톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일}(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵트-6-일)메타논,
(7S)-4-[(6-에톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-N-(2-히드록시에틸)-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드,
(7S)-4-[(6-에톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드,
[(3R,4R)-3,4-디히드록시피롤리딘-1-일]{(7S)-4-[(6-에톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일}메타논,
[(3S,4S)-3,4-디히드록시피롤리딘-1-일]{(7S)-4-[(6-에톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일}메타논,
(7S)-4-[(6-에톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-N,N-비스(2-히드록시에틸)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드,
(7S)-N,N-디메틸-4-{[6-(프로판-2-일옥시)-1H-인다졸-5-일]아미노}-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드,
(7S)-N-에틸-N-(프로판-2-일)-4-{[6-(프로판-2-일옥시)-1H-인다졸-5-일]아미노}-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드,
(7S)-N-(2,2-디플루오로에틸)-N-메틸-4-{[6-(프로판-2-일옥시)-1H-인다졸-5-일]아미노}-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드,
[(7S)-4-{[6-(프로판-2-일옥시)-1H-인다졸-5-일]아미노}-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일](피롤리딘-1-일)메타논,
[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일][(7S)-4-{[6-(프로판-2-일옥시)-1H-인다졸-5-일]아미노}-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일]메타논,
[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일][(7S)-4-{[6-(프로판-2-일옥시)-1H-인다졸-5-일]아미노}-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일]메타논,
(1S,4S)-2-옥사-5-아자비시클로[2.2.1]헵트-5-일[(7S)-4-{[6-(프로판-2-일옥시)-1H-인다졸-5-일]아미노}-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일]메타논,
(1R,4R)-2-옥사-5-아자비시클로[2.2.1]헵트-5-일[(7S)-4-{[6-(프로판-2-일옥시)-1H-인다졸-5-일]아미노}-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일]메타논,
2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵트-6-일[(7S)-4-{[6-(프로판-2-일옥시)-1H-인다졸-5-일]아미노}-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일]메타논,
(7S)-N-(2-히드록시에틸)-N-메틸-4-{[6-(프로판-2-일옥시)-1H-인다졸-5-일]아미노}-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드,
(7S)-N,N-비스(2-히드록시에틸)-4-{[6-(프로판-2-일옥시)-1H-인다졸-5-일]아미노}-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드,
[(3S,4S)-3,4-디히드록시피롤리딘-1-일][(7S)-4-{[6-(프로판-2-일옥시)-1H-인다졸-5-일]아미노}-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일]메타논,
[(3R,4R)-3,4-디히드록시피롤리딘-1-일][(7S)-4-{[6-(프로판-2-일옥시)-1H-인다졸-5-일]아미노}-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일]메타논,
(7S)-N,N-디메틸-4-[(6-프로폭시-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드,
(3-히드록시-3-메틸아제티딘-1-일){(7S)-4-[(6-프로폭시-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일}메타논,
(7S)-4-[(6-히드록시-1H-인다졸-5-일)아미노]-N,N-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드,
(7S)-4-[(6-메톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-N-메틸-N-프로필-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드,
(7S)-4-{[6-(디메틸아미노)-1H-인다졸-5-일]아미노}-N,N-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드,
(7S)-N,N-디메틸-4-({6-[메틸(프로판-2-일)아미노]-1H-인다졸-5-일}아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드,
(7S)-4-({6-[(2-히드록시-2-메틸프로필)아미노]-1H-인다졸-5-일}아미노)-N,N-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드,
(7S)-4-({6-[(2-히드록시-2-메틸프로필)(메틸)아미노]-1H-인다졸-5-일}아미노)-N,N-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드,
(7S)-4-{[6-(아제티딘-1-일)-1H-인다졸-5-일]아미노}-N,N-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드,
(7S)-N,N-디메틸-4-{[6-(피롤리딘-1-일)-1H-인다졸-5-일]아미노}-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드,
(7S)-4-({6-[4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일]-1H-인다졸-5-일}아미노)-N,N-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드,
(7S)-N-부틸-4-({6-[4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일]-1H-인다졸-5-일}아미노)-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드,
(7S)-N,N-디메틸-4-{[6-(메틸술파닐)-1H-인다졸-5-일]아미노}-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드,
(7S)-4-{[6-(2-아지도에톡시)-1H-인다졸-5-일]아미노}-N,N-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드,
(7S)-4-{[6-(2-아미노에톡시)-1H-인다졸-5-일]아미노}-N,N-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드,
(7S)-4-({6-[2-(디메틸아미노)에톡시]-1H-인다졸-5-일}아미노)-N,N-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드,
(7S)-4-{[6-(3-아지도프로폭시)-1H-인다졸-5-일]아미노}-N,N-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드,
(7S)-4-{[6-(3-아미노프로폭시)-1H-인다졸-5-일]아미노}-N,N-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드,
(7S)-N,N-디메틸-4-({6-[2-(피롤리딘-1-일)에톡시]-1H-인다졸-5-일}아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드,
(7S)-N,N-디메틸-4-({6-[2-(피페리딘-1-일)에톡시]-1H-인다졸-5-일}아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드,
[(7S)-4-({6-[2-(디메틸아미노)에톡시]-1H-인다졸-5-일}아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일][(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]메타논,
[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일][(7S)-4-({6-[2-(피롤리딘-1-일)에톡시]-1H-인다졸-5-일}아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일]메타논,
[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일][(7S)-4-({6-[2-(피페리딘-1-일)에톡시]-1H-인다졸-5-일}아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일]메타논,
[(7S)-4-({6-[2-(디메틸아미노)에톡시]-1H-인다졸-5-일}아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일][(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]메타논,
[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일][(7S)-4-({6-[2-(피롤리딘-1-일)에톡시]-1H-인다졸-5-일}아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일]메타논,
[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일][(7S)-4-({6-[2-(피페리딘-1-일)에톡시]-1H-인다졸-5-일}아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일]메타논,
{(7S)-4-[(6-메톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일}[(1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]메타논,
{(7S)-4-[(6-메톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일}[(1R,4R)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]메타논,
[4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일]{(7S)-4-[(6-에톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일}메타논,
(7S)-4-[(6-메톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-N-메틸-N-(3,3,3-트리플루오로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드,
(7S)-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-[(6-메톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드,
(7S)-N-메틸-4-{[6-(프로판-2-일옥시)-1H-인다졸-5-일]아미노}-N-(3,3,3-트리플루오로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드,
(7S)-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-N-메틸-4-{[6-(프로판-2-일옥시)-1H-인다졸-5-일]아미노}-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드,
(7S)-4-(1H-인다졸-5-일아미노)-N,N-디(프로판-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드,
(7S)-N,N-디메틸-4-({6-[메틸(프로프-2-엔-1-일)아미노]-1H-인다졸-5-일}아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드,
(7S)-4-{[4-플루오로-6-(프로판-2-일옥시)-1H-인다졸-5-일]아미노}-N,N-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드,
[(7S)-4-{[6-(2-아미노에톡시)-1H-인다졸-5-일]아미노}-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일][(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]메타논,
[(7S)-4-{[6-(2-아미노에톡시)-1H-인다졸-5-일]아미노}-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일][(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]메타논,
아제티딘-1-일[(7S)-4-({6-[4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일]-1H-인다졸-5-일}아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일]메타논,
[(7S)-4-({6-[4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일]-1H-인다졸-5-일}아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일](모르폴린-4-일)메타논,
[(7S)-4-({6-[2-(디메틸아미노)에톡시]-1H-인다졸-5-일}아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일][4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일]메타논,
[(7S)-4-({6-[4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일]-1H-인다졸-5-일}아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일][(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]메타논,
[(7S)-4-({6-[4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일]-1H-인다졸-5-일}아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일][(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]메타논,
[(7S)-4-({6-[4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일]-1H-인다졸-5-일}아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일][(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]메타논,
[4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일][(7S)-4-({6-[2-(피롤리딘-1-일)에톡시]-1H-인다졸-5-일}아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일]메타논,
[4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일][(7S)-4-({6-[2-(피페리딘-1-일)에톡시]-1H-인다졸-5-일}아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일]메타논,
{(7S)-4-[(6-{[(2R)-1-아미노프로판-2-일]옥시}-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일}[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]메타논,
(7S)-4-[(6-{[(2S)-1-아미노프로판-2-일]옥시}-1H-인다졸-5-일)아미노]-N,N-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드,
(7S)-4-[(6-{[(2S)-2-아미노프로필]옥시}-1H-인다졸-5-일)아미노]-N,N-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드,
{(7S)-4-[(6-{[(2S)-2-아미노프로필]옥시}-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일}[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]메타논,
{(7S)-4-[(6-{[(2R)-1-아미노프로판-2-일]옥시}-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일}[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]메타논
{(7S)-4-[(6-{[(2S)-1-아미노프로판-2-일]옥시}-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일}[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]메타논,
{(7S)-4-[(6-{[(2S)-2-아미노프로필]옥시}-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일}[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]메타논,
(7S)-4-[(6-{[(2R)-2-아미노프로필]옥시}-1H-인다졸-5-일)아미노]-N,N-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드,
{(7S)-4-[(6-{[(2S)-1-아미노프로판-2-일]옥시}-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일}[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]메타논,
{(7S)-4-[(6-{[(2R)-2-아미노프로필]옥시}-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일}[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]메타논,
{(7S)-4-[(6-{[(2R)-2-아미노프로필]옥시}-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일}[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]메타논,
(7S)-4-[(6-{[2-(디메틸아미노)에틸](메틸)아미노}-1H-인다졸-5-일)아미노]-N,N-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드,
(7S)-4-[(6-{[(2R)-1-아미노프로판-2-일]옥시}-1H-인다졸-5-일)아미노]-N,N-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드,
[(7S)-4-({6-[4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일]-1H-인다졸-5-일}아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일][(1S,4S)-2-옥사-5-아자비시클로[2.2.1]헵트-5-일]메타논,
[(7S)-4-({6-[4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일]-1H-인다졸-5-일}아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일][(1R,4R)-2-옥사-5-아자비시클로[2.2.1]헵트-5-일]메타논,
(7S)-4-({6-[4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일]-1H-인다졸-5-일}아미노)-N-메틸-N-(프로판-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드,
(7S)-4-({6-[4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일]-1H-인다졸-5-일}아미노)-N-메틸-N-프로필-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드,
(7S)-4-({6-[4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일]-1H-인다졸-5-일}아미노)-N-에틸-N-(2-메톡시에틸)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드,
(7S)-4-({6-[4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일]-1H-인다졸-5-일}아미노)-N-에틸-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드,
(3-히드록시아제티딘-1-일){(7S)-4-[(6-프로폭시-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일}메타논,
[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일][(7S)-4-{[6-(프로판-2-일옥시)-1H-인다졸-5-일]아미노}-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일]메타논,
[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]{(7S)-4-[(6-메톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일}메타논,
[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일][(7S)-4-(1H-인다졸-5-일아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일]메타논,
(3-플루오로아제티딘-1-일){(7S)-4-[(6-메톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일}메타논,
(3,3-디플루오로아제티딘-1-일){(7S)-4-[(6-메톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일}메타논,
tert-부틸 {2-[(5-{[(7S)-7-(디메틸카르바모일)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)옥시]에틸}카르바메이트,
[(7S)-4-({6-[4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일]-1H-인다졸-5-일}아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일](2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵트-6-일)메타논,
[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]{(7S)-4-[(6-에톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일}메타논,
[(3S)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일][(7S)-4-{[6-(프로판-2-일옥시)-1H-인다졸-5-일]아미노}-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일]메타논,
[(3R)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일][(7S)-4-{[6-(프로판-2-일옥시)-1H-인다졸-5-일]아미노}-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일]메타논,
(7S)-N-[3-(1H-이미다졸-1-일)프로필]-4-[(6-메톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드,
(7S)-N-[2-(1H-이미다졸-1-일)에틸]-4-[(6-메톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드,
[(3S)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]{(7S)-4-[(6-에톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일}메타논,
(7S)-N-(2,2-디메틸프로필)-4-[(6-에톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드,
(7S)-4-[(6-에톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-N-메틸-N-프로필-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드,
{(7S)-4-[(6-에톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일}[3-(피페리딘-1-일)아제티딘-1-일]메타논,
(7S)-4-{[6-(2,2-디메틸프로폭시)-1H-인다졸-5-일]아미노}-N,N-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드,
(7S)-N-(2,2-디메틸프로필)-4-[(6-메톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드,
{(7S)-4-[(6-메톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일}[3-(피페리딘-1-일)아제티딘-1-일]메타논,
[(3R)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]{(7S)-4-[(6-메톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일}메타논,
tert-부틸 {3-[(5-{[(7S)-7-(디메틸카르바모일)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)옥시]프로필}카르바메이트,
(7S)-4-[(6-브로모-1H-인다졸-5-일)아미노]-N,N-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드,
(7S)-4-[(6-클로로-1H-인다졸-5-일)아미노]-N,N-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드,
[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일][(7S)-4-{[6-(피롤리딘-1-일)-1H-인다졸-5-일]아미노}-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일]메타논,
[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일][(7S)-4-{[6-(피롤리딘-1-일)-1H-인다졸-5-일]아미노}-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일]메타논,
[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일][(7S)-4-{[6-(피롤리딘-1-일)-1H-인다졸-5-일]아미노}-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일]메타논,
(7S)-N,N-디메틸-4-{[6-(메틸술포닐)-1H-인다졸-5-일]아미노}-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드,
[(7S)-4-{[6-(디메틸아미노)-1H-인다졸-5-일]아미노}-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일][(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]메타논,
[(7S)-4-{[6-(디메틸아미노)-1H-인다졸-5-일]아미노}-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일][(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]메타논,
[(7S)-4-{[6-(디메틸아미노)-1H-인다졸-5-일]아미노}-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일][(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]메타논,
[(3R)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]{(7S)-4-[(6-에톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일}메타논,
(7S)-N,N-디메틸-4-{[6-(트리플루오로메톡시)-1H-인다졸-5-일]아미노}-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드,
(7S)-N,N-디메틸-4-{[6-(프로필술파닐)-1H-인다졸-5-일]아미노}-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드,
(7S)-N,N-디메틸-4-({6-[2-(2-옥소피롤리딘-1-일)에톡시]-1H-인다졸-5-일}아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드,
(7S)-N,N-디메틸-4-({6-[2-(2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일)에톡시]-1H-인다졸-5-일}아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드,
아제티딘-1-일[(7S)-4-{[6-(피롤리딘-1-일)-1H-인다졸-5-일]아미노}-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일]메타논,
아제티딘-1-일[(7S)-4-{[6-(디메틸아미노)-1H-인다졸-5-일]아미노}-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일]메타논,
(7S)-N-에틸-N-메톡시-4-[(6-메톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드,
(7S)-N-메톡시-4-[(6-메톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드,
(7S)-4-{[6-(시클로펜틸옥시)-1H-인다졸-5-일]아미노}-N,N-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드,
(7S)-N,N-디메틸-4-{[6-(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)-1H-인다졸-5-일]아미노}-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드,
(7S)-N,N-디메틸-4-{[6-(테트라히드로-2H-피란-4-일메톡시)-1H-인다졸-5-일]아미노}-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드,
(7S)-4-{[6-(시클로헥실옥시)-1H-인다졸-5-일]아미노}-N,N-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드,
(7S)-4-({6-[3-(디메틸아미노)프로폭시]-1H-인다졸-5-일}아미노)-N,N-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드,
(7S)-4-[(6-메톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-N-(2-메톡시-2-메틸프로필)-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드,
[(3RS)-3-플루오로피페리딘-1-일]{(7S)-4-[(6-메톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일}메타논,
2,5-디히드로-1H-피롤-1-일{(7S)-4-[(6-메톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일}메타논,
{(7S)-4-[(6-메톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일}(티오모르폴린-4-일)메타논,
(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일){(7S)-4-[(6-메톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일}메타논,
3-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일{(7S)-4-[(6-메톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일}메타논,
[(2S,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]{(7S)-4-[(6-메톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일}메타논,
[(2R,6R)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]{(7S)-4-[(6-메톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일}메타논,
{(7S)-4-[(6-메톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일}(1,2-옥사지난-2-일)메타논,
{(7S)-4-[(6-메톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일}(1,2-옥사졸리딘-2-일)메타논,
(7S)-N-에톡시-4-[(6-메톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드,
(7S)-N-(3-히드록시-3-메틸부틸)-4-[(6-메톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드,
(7S)-4-[(6-메톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-N-메틸-N-(메틸술포닐)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드,
(7S)-N-(2-메톡시에틸)-4-[(6-메톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드,
[3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일]{(7S)-4-[(6-에톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일}메타논,
[3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일][(7S)-4-{[6-(프로판-2-일옥시)-1H-인다졸-5-일]아미노}-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일]메타논,
3-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일{(7S)-4-[(6-플루오로-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일}메타논,
[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]{(7S)-4-[(6-플루오로-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일}메타논,
(7S)-4-[(6-플루오로-1H-인다졸-5-일)아미노]-N-(2-메톡시에틸)-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드,
{(7S)-4-[(6-플루오로-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일}[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]메타논,
[(2R,6R)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]{(7S)-4-[(6-플루오로-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일}메타논,
[(2S,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]{(7S)-4-[(6-플루오로-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일}메타논,
{(7S)-4-[(6-플루오로-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일}(모르폴린-4-일)메타논,
{(7S)-4-[(6-플루오로-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일}[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]메타논,
(7S)-4-[(6-플루오로-1H-인다졸-5-일)아미노]-N,N-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드,
{(7S)-4-[(6-클로로-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일}[(2S,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]메타논,
(7S)-4-[(6-클로로-1H-인다졸-5-일)아미노]-N-(2-메톡시에틸)-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드,
{(7S)-4-[(6-클로로-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일}(모르폴린-4-일)메타논,
{(7S)-4-[(6-브로모-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일}[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]메타논,
{(7S)-4-[(6-브로모-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일}[(2R,6R)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]메타논,
{(7S)-4-[(6-브로모-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일}[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]메타논,
{(7S)-4-[(6-브로모-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일}[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]메타논,
{(7S)-4-[(6-브로모-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일}[(2S,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]메타논,
{(7S)-4-[(6-브로모-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일}(모르폴린-4-일)메타논,
(7S)-4-[(6-브로모-1H-인다졸-5-일)아미노]-N-(2-메톡시에틸)-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드,
[(7S)-4-{[6-(디메틸아미노)-1H-인다졸-5-일]아미노}-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일][(2S,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]메타논,
[(7S)-4-{[6-(디메틸아미노)-1H-인다졸-5-일]아미노}-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일][(2R,6R)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]메타논,
(7S)-4-{[6-(디메틸아미노)-1H-인다졸-5-일]아미노}-N-메틸-N-(3,3,3-트리플루오로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드,
(7S)-4-({6-[(3-히드록시-3-메틸부틸)(메틸)아미노]-1H-인다졸-5-일}아미노)-N,N-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드,
tert-부틸 {2-[(5-{[(7S)-7-(디메틸카르바모일)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)(메틸)아미노]에틸}카르바메이트,
tert-부틸 {2-[(5-{[(7S)-7-(디메틸카르바모일)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)아미노]에틸}카르바메이트,
(7S)-N-메틸-4-{[6-(피롤리딘-1-일)-1H-인다졸-5-일]아미노}-N-(3,3,3-트리플루오로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드,
[(2S,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일][(7S)-4-{[6-(메틸술파닐)-1H-인다졸-5-일]아미노}-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일]메타논,
[(2R,6R)-2,6-디메틸모르폴린-4-일][(7S)-4-{[6-(메틸술파닐)-1H-인다졸-5-일]아미노}-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일]메타논,
[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일][(7S)-4-{[6-(메틸술파닐)-1H-인다졸-5-일]아미노}-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일]메타논,
(7S)-N-메틸-4-{[6-(메틸술파닐)-1H-인다졸-5-일]아미노}-N-(3,3,3-트리플루오로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드,
아제티딘-1-일[(7S)-4-{[6-(메틸술파닐)-1H-인다졸-5-일]아미노}-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일]메타논,
(7S)-N-메틸-4-{[6-(메틸술파닐)-1H-인다졸-5-일]아미노}-N-(프로판-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드,
[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일][(7S)-4-{[6-(메틸술파닐)-1H-인다졸-5-일]아미노}-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일]메타논,
(7S)-N-(2-메톡시에틸)-N-메틸-4-{[6-(메틸술파닐)-1H-인다졸-5-일]아미노}-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드,
[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일][(7S)-4-{[6-(메틸술파닐)-1H-인다졸-5-일]아미노}-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일]메타논,
[(7S)-4-{[6-(메틸술파닐)-1H-인다졸-5-일]아미노}-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일](모르폴린-4-일)메타논,
tert-부틸 {2-[(5-{[(7S)-7-(디메틸카르바모일)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)옥시]에틸}메틸카르바메이트,
(7S)-4-[(6-{2-[(2,2-디메틸프로파노일)아미노]에톡시}-1H-인다졸-5-일)아미노]-N,N-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드,
메틸 {2-[(5-{[(7S)-7-(디메틸카르바모일)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)옥시]에틸}카르바메이트,
tert-부틸 {(2R)-2-[(5-{[(7S)-7-(디메틸카르바모일)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)옥시]프로필}카르바메이트,
프로판-2-일 {2-[(5-{[(7S)-7-(디메틸카르바모일)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)옥시]에틸}카르바메이트,
프로판-2-일 {(2R)-2-[(5-{[(7S)-7-(디메틸카르바모일)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)옥시]프로필}카르바메이트,
에틸 {2-[(5-{[(7S)-7-(디메틸카르바모일)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)옥시]에틸}카르바메이트,
에틸 {(2R)-2-[(5-{[(7S)-7-(디메틸카르바모일)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)옥시]프로필}카르바메이트
메틸 {(2R)-2-[(5-{[(7S)-7-(디메틸카르바모일)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)옥시]프로필}카르바메이트,
tert-부틸 3-[(5-{[(7S)-7-(디메틸카르바모일)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)옥시]아제티딘-1-카르복실레이트,
tert-부틸 3-[(5-{[(7S)-7-{[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]카르보닐}-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)옥시]아제티딘-1-카르복실레이트,
tert-부틸 3-[(5-{[(7S)-7-{[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]카르보닐}-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노}-1H-인다졸-6-일)옥시]아제티딘-1-카르복실레이트,
[(7S)-4-{[6-(아제티딘-3-일옥시)-1H-인다졸-5-일]아미노}-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일][(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]메타논,
(7S)-N,N-디메틸-4-({6-[2-(프로파노일아미노)에톡시]-1H-인다졸-5-일}아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드,
(7S)-4-({6-[2-(부타노일아미노)에톡시]-1H-인다졸-5-일}아미노)-N,N-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드,
(7S)-N,N-디메틸-4-[(6-{2-[(3-메틸부타노일)아미노]에톡시}-1H-인다졸-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드,
(7S)-4-[(6-{2-[(3,3-디메틸부타노일)아미노]에톡시}-1H-인다졸-5-일)아미노]-N,N-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드,
(7S)-4-[(6-{2-[(시클로펜틸아세틸)아미노]에톡시}-1H-인다졸-5-일)아미노]-N,N-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드,
(7S)-4-[(6-{2-[(시클로헥실아세틸)아미노]에톡시}-1H-인다졸-5-일)아미노]-N,N-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드,
(7S)-4-[(6-{2-[(2,2-디메틸프로필)아미노]에톡시}-1H-인다졸-5-일)아미노]-N,N-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드,
(7S)-4-({6-[3-(3-플루오로아제티딘-1-일)프로폭시]-1H-인다졸-5-일}아미노)-N,N-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드,
(7S)-N,N-디메틸-4-({6-[3-(피롤리딘-1-일)프로폭시]-1H-인다졸-5-일}아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드,
(7S)-N,N-디메틸-4-({6-[3-(피페리딘-1-일)프로폭시]-1H-인다졸-5-일}아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드,
[(7S)-4-{[6-(2,2-디메틸프로폭시)-1H-인다졸-5-일]아미노}-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일](모르폴린-4-일)메타논,
(7S)-N,N-디메틸-4-({6-[(3S)-테트라히드로푸란-3-일옥시]-1H-인다졸-5-일}아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드,
(7S)-4-[(6-메톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-N-[(2R)-2-메톡시프로필]-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드,
(7S)-4-[(6-메톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-N-[(2S)-2-메톡시프로필]-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드,
(7S)-4-[(6-메톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-N-[(2S)-1-메톡시프로판-2-일]-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드,
(7S)-4-[(6-메톡시-1H-인다졸-5-일)아미노]-N-[(2R)-1-메톡시프로판-2-일]-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드,
[3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일][(7S)-4-{[6-(메틸술파닐)-1H-인다졸-5-일]아미노}-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일]메타논,
또는 그의 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물, 또는 염, 또는 이들의 혼합물. - 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법이며, 여기서 하기 화학식 VII의 중간체 화합물을 하기 화학식 II의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 제공하는 것인 방법.
<화학식 VII>
상기 식에서, R1은 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같고, LG는 이탈기를 나타내고;
<화학식 II>
상기 식에서 R2a, R2b, R2c, 및 R2d는 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같고;
<화학식 I>
상기 식에서 R1, R2a, R2b, R2c, 및 R2d는 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같다. - 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법이며, 여기서 하기 화학식 V의 중간체 화합물을 하기 화학식 VI의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 제공하는 것인 방법.
<화학식 V>
상기 식에서 R2a, R2b, R2c, 및 R2d는 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같고;
<화학식 VI>
R3R4-NH
상기 식에서 R3 및 R4는 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같고;
<화학식 I>
상기 식에서 R1, R2a, R2b, R2c, 및 R2d는 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같다. - 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물, 또는 그의 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물, 또는 염, 특히 그의 제약상 허용되는 염, 또는 이들의 혼합물.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물, 또는 그의 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물, 또는 염, 특히 그의 제약상 허용되는 염, 또는 이들의 혼합물, 및 제약상 허용되는 희석제 또는 담체를 포함하는 제약 조성물.
- - 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물로부터 선택된 1종 이상의 제1 활성 성분, 및
- 화학요법 항암제로부터 선택된 1종 이상의 제2 활성 성분
을 포함하는 제약 조합물. - 질환의 예방 또는 치료를 위한, 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물, 또는 염, 특히 그의 제약상 허용되는 염, 또는 이들의 혼합물의 용도.
- 질환의 예방 또는 치료를 위한 의약의 제조를 위한, 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물, 또는 염, 특히 그의 제약상 허용되는 염, 또는 이들의 혼합물의 용도.
- 제13항, 제14항 및 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 질환이 비제어된 세포 성장, 증식 및/또는 생존, 부적절한 세포성 면역 반응 또는 부적절한 세포성 염증 반응의 질환, 특히 비제어된 세포 성장, 증식 및/또는 생존, 부적절한 세포성 면역 반응 또는 부적절한 세포성 염증 반응이 MKNK-1 경로에 의해 매개되는 질환, 보다 특히 비제어된 세포 성장, 증식 및/또는 생존, 부적절한 세포성 면역 반응 또는 부적절한 세포성 염증 반응의 질환이 혈액 종양, 고형 종양 및/또는 그의 전이, 예를 들어 백혈병 및 골수이형성 증후군, 악성 림프종, 뇌 종양 및 뇌 전이를 포함한 두경부 종양, 비소세포 및 소세포 폐 종양을 포함한 흉곽의 종양, 위장 종양, 내분비 종양, 유방 및 다른 부인과 종양, 신장, 방광 및 전립선 종양을 포함한 비뇨기 종양, 피부 종양, 및 육종, 및/또는 그의 전이인 용도.
- 하기 화학식 VII의 화합물.
<화학식 VII>
상기 식에서 R1은 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같고, LG는 이탈기를 나타낸다. - 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조를 위한 제19항에 따른 화학식 VII의 화합물의 용도.
- 하기 화학식 V의 화합물.
<화학식 V>
상기 식에서 R1은 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같고, LG는 이탈기를 나타낸다. - 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조를 위한 제21항에 따른 화학식 V의 화합물의 용도.
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP13193665.0 | 2013-11-20 | ||
| EP13193665 | 2013-11-20 | ||
| EP14174731 | 2014-06-27 | ||
| EP14174731.1 | 2014-06-27 | ||
| PCT/EP2014/074722 WO2015074986A1 (en) | 2013-11-20 | 2014-11-17 | Thienopyrimidines as mknk1 and mknk2 inhibitors |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20160086404A true KR20160086404A (ko) | 2016-07-19 |
Family
ID=52000798
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020167015876A KR20160086404A (ko) | 2013-11-20 | 2014-11-17 | Mknk1 및 mknk2 억제제로서의 티에노피리미딘 |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20160297833A1 (ko) |
| EP (1) | EP3071577A1 (ko) |
| JP (1) | JP2016539113A (ko) |
| KR (1) | KR20160086404A (ko) |
| CN (1) | CN106061980A (ko) |
| AP (1) | AP2016009225A0 (ko) |
| AU (1) | AU2014352066A1 (ko) |
| BR (1) | BR112016011472A2 (ko) |
| CA (1) | CA2930873A1 (ko) |
| CL (1) | CL2016001218A1 (ko) |
| CR (1) | CR20160235A (ko) |
| CU (1) | CU20160072A7 (ko) |
| DO (1) | DOP2016000118A (ko) |
| EA (1) | EA201600398A1 (ko) |
| IL (1) | IL245404A0 (ko) |
| MX (1) | MX2016006631A (ko) |
| PE (1) | PE20160593A1 (ko) |
| PH (1) | PH12016500931A1 (ko) |
| TN (1) | TN2016000194A1 (ko) |
| TW (1) | TW201605867A (ko) |
| UY (1) | UY35848A (ko) |
| WO (1) | WO2015074986A1 (ko) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TWI713455B (zh) | 2014-06-25 | 2020-12-21 | 美商伊凡克特治療公司 | ＭｎＫ抑制劑及其相關方法 |
| JP6892444B2 (ja) | 2015-10-29 | 2021-06-23 | イーフェクター セラピューティクス， インコーポレイテッド | Ｍｎｋ１およびｍｎｋ２のイソインドリン、アザイソインドリン、ジヒドロインデノンならびにジヒドロアザインデノン阻害薬 |
| KR20180070696A (ko) * | 2015-10-29 | 2018-06-26 | 이펙터 테라퓨틱스, 인크. | Mnk1 및 mnk2를 억제하는 피롤로-, 피라졸로-, 이미다조-피리미딘 및 피리딘 화합물 |
| US10000487B2 (en) | 2015-11-20 | 2018-06-19 | Effector Therapeutics, Inc. | Heterocyclic compounds that inhibit the kinase activity of Mnk useful for treating various cancers |
| CN106727587A (zh) * | 2016-11-28 | 2017-05-31 | 李娜 | 一种治疗心律失常的药物组合物 |
| US20190388425A1 (en) | 2017-01-20 | 2019-12-26 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Substituted imidazopyridinpyrimidines |
| EA201991894A1 (ru) | 2017-02-14 | 2020-02-05 | Эффектор Терапьютикс, Инк. | ПИПЕРИДИН-ЗАМЕЩЕННЫЕ ИНГИБИТОРЫ Mnk И СВЯЗАННЫЕ С НИМИ СПОСОБЫ |
| BR112021007745A2 (pt) | 2018-10-24 | 2021-07-27 | Effector Therapeutics, Inc. | formas cristalinas de inibidores de mnk |
| CN110981903A (zh) * | 2019-11-28 | 2020-04-10 | 南京正济医药研究有限公司 | 一种艾日布林中间体化合物提高光学纯度的精制方法 |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101100472A (zh) * | 2001-04-30 | 2008-01-09 | 美国拜尔公司 | 4-氨基-5,6-取代的噻吩并[2,3-d]嘧啶化合物及其应用 |
| US20040014755A1 (en) * | 2002-01-10 | 2004-01-22 | Dhanapalan Nagarathnam | Rho-kinase inhibitors |
| DE602004003952T2 (de) * | 2003-07-24 | 2007-11-08 | Bayer Pharmaceuticals Corp., West Haven | Substituierte tetrahydrobenzothienopyrimidinamine verbindungen geeignet zur behandlung von hyper-proliferative disorders |
| EP1799653B1 (en) * | 2004-08-20 | 2013-03-20 | Bayer Intellectual Property GmbH | Condensed thienopyrimidine derivatives for the treatment of cancer |
| UY29161A1 (es) * | 2004-10-15 | 2006-04-28 | Bayer Pharmaceuticals Corp | Nuevos heterociclos |
| EP1899353A1 (en) * | 2005-06-22 | 2008-03-19 | DeveloGen Aktiengesellschaft | Thienopyrimidines for pharmaceutical compositions |
| WO2007059905A2 (en) * | 2005-11-25 | 2007-05-31 | Develogen Aktiengesellschaft | Thienopyrimidines treating inflammatory diseases |
| BR112012021364A2 (pt) * | 2010-02-26 | 2016-10-25 | Boehringer Ingelheim Int | "compostos cicloalquila contendo tienopirimidinas e composições farmacêuticas". |
| WO2013106535A1 (en) * | 2012-01-10 | 2013-07-18 | Nimbus Iris, Inc. | Irak inhibitors and uses thereof |
| ES2592404T3 (es) * | 2012-05-21 | 2016-11-30 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Benzotienopirimidinas sustituidas |
| EP2852593A1 (en) * | 2012-05-21 | 2015-04-01 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Substituted pyrrolopyrimidines |
| CA2873975A1 (en) * | 2012-05-21 | 2013-11-28 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Thienopyrimidines |
| EP2951187A1 (en) * | 2013-02-01 | 2015-12-09 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Substituted thienopyrimidines and pharmaceutical use thereof |
| EP3019505A1 (en) * | 2013-07-08 | 2016-05-18 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Substituted pyrazolo-pyridinamines |
-
2014
- 2014-11-05 TW TW103138437A patent/TW201605867A/zh unknown
- 2014-11-17 WO PCT/EP2014/074722 patent/WO2015074986A1/en active Application Filing
- 2014-11-17 TN TN2016000194A patent/TN2016000194A1/en unknown
- 2014-11-17 US US15/037,949 patent/US20160297833A1/en not_active Abandoned
- 2014-11-17 AP AP2016009225A patent/AP2016009225A0/en unknown
- 2014-11-17 EP EP14805505.6A patent/EP3071577A1/en not_active Withdrawn
- 2014-11-17 PE PE2016000657A patent/PE20160593A1/es not_active Application Discontinuation
- 2014-11-17 CN CN201480072749.5A patent/CN106061980A/zh active Pending
- 2014-11-17 KR KR1020167015876A patent/KR20160086404A/ko not_active Application Discontinuation
- 2014-11-17 AU AU2014352066A patent/AU2014352066A1/en not_active Abandoned
- 2014-11-17 CA CA2930873A patent/CA2930873A1/en not_active Abandoned
- 2014-11-17 JP JP2016532533A patent/JP2016539113A/ja active Pending
- 2014-11-17 BR BR112016011472A patent/BR112016011472A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2014-11-17 MX MX2016006631A patent/MX2016006631A/es unknown
- 2014-11-17 EA EA201600398A patent/EA201600398A1/ru unknown
- 2014-11-19 UY UY0001035848A patent/UY35848A/es not_active Application Discontinuation
-
2016
- 2016-05-02 IL IL245404A patent/IL245404A0/en unknown
- 2016-05-19 PH PH12016500931A patent/PH12016500931A1/en unknown
- 2016-05-20 CR CR20160235A patent/CR20160235A/es unknown
- 2016-05-20 CU CUP2016000072A patent/CU20160072A7/es unknown
- 2016-05-20 DO DO2016000118A patent/DOP2016000118A/es unknown
- 2016-05-20 CL CL2016001218A patent/CL2016001218A1/es unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DOP2016000118A (es) | 2016-06-30 |
| PH12016500931A1 (en) | 2016-06-27 |
| WO2015074986A1 (en) | 2015-05-28 |
| AU2014352066A1 (en) | 2016-05-26 |
| TN2016000194A1 (en) | 2017-10-06 |
| CR20160235A (es) | 2016-07-20 |
| UY35848A (es) | 2015-06-30 |
| AP2016009225A0 (en) | 2016-05-31 |
| CL2016001218A1 (es) | 2016-12-16 |
| CN106061980A (zh) | 2016-10-26 |
| MX2016006631A (es) | 2016-08-17 |
| TW201605867A (zh) | 2016-02-16 |
| CU20160072A7 (es) | 2016-10-28 |
| IL245404A0 (en) | 2016-06-30 |
| CA2930873A1 (en) | 2015-05-28 |
| US20160297833A1 (en) | 2016-10-13 |
| EP3071577A1 (en) | 2016-09-28 |
| PE20160593A1 (es) | 2016-07-13 |
| EA201600398A1 (ru) | 2016-10-31 |
| JP2016539113A (ja) | 2016-12-15 |
| BR112016011472A2 (pt) | 2017-09-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP6234444B2 (ja) | チエノピリミジン類 | |
| TWI786049B (zh) | 化合物、組合物及方法 | |
| KR20160086404A (ko) | Mknk1 및 mknk2 억제제로서의 티에노피리미딘 | |
| WO2020253862A1 (zh) | 含氮芳基磷氧化物类衍生物、其制备方法和应用 | |
| KR101961500B1 (ko) | 세린/트레오닌 키나제 억제제 | |
| US20230338389A1 (en) | Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors | |
| JP6235001B2 (ja) | 置換ベンゾチエノピリミジン | |
| CN106478651B (zh) | 取代的杂芳基化合物及其组合物和用途 | |
| EP2852593A1 (en) | Substituted pyrrolopyrimidines | |
| BR112017013148A2 (pt) | pirazolopiridinaminas como inibidores mknk1 e mknk2 | |
| WO2014118229A1 (en) | Substituted thienopyrimidines and pharmaceutical use thereof | |
| TW202214641A (zh) | Ｈｅｒ２突變抑制劑 | |
| KR20200138306A (ko) | 헤테로시클릭 화합물 | |
| WO2015181104A1 (en) | Benzothiadiazolamines | |
| TW201348240A (zh) | 噻吩并嘧啶 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| WITN | Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid |