BR112017013148A2

BR112017013148A2 - pirazolopiridinaminas como inibidores mknk1 e mknk2

Info

Publication number: BR112017013148A2
Application number: BR112017013148-0A
Authority: BR
Inventors: Giese Anja; Sülzle Detlev; Kettschau Georg; Lefranc Julien; Graham Keith; Petersen Kirstin; Schmidt Nicole; Lienau Philip; Klar Ulrich
Original assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 2014-12-19
Filing date: 2015-12-14
Publication date: 2019-11-19
Also published as: PH12017501133A1; SV2017005466A; WO2016096721A1; CR20170264A; US10487092B2; DOP2017000146A; CL2017001615A1; AU2015366417A1; EP3233866B1; EP3233866A1; US20180162877A1; UY36460A; TW201625648A; NI201700078A; CN107250138A; IL252686A0; CU20170086A7; PE20171104A1; SG11201704916TA; JP2018501250A

Abstract

pirazolopiridinaminas como inibidores mknk1 e mknk2. a presente invenção está relacionada a compostos de pirazolopiridinamina substituída da fórmula geral (i), conforme descrito e definido neste documento, aos métodos de preparação dos compostos citados, aos compostos intermediários aplicáveis para a preparação dos compostos citados, às composições farmacêuticas e às combinações que consistem nos compostos citados para a fabricação de uma composição farmacêutica para tratamento ou profilaxia de uma doença, em particular de um distúrbio hiperproliferativo e/ou de angiogênese, doença inflamatória e doença associada a dor inflamatória, como um agente isolado ou em conjunto com outros ingredientes ativos.

Description

PIRAZOLOPIRIDINAMINAS COMO INIBIDORES MKNK1 E MKNK2 [001] A presente invenção está relacionada a compostos de pirazolopiridinamina substituída da fórmula geral (I), conforme descrito e definido neste documento, aos métodos de preparação dos compostos citados, aos compostos intermediários aplicáveis para a preparação dos compostos citados, às composições farmacêuticas e às combinações que consistem nos compostos citados para a fabricação de uma composição farmacêutica para tratamento ou profilaxia de uma doença, em particular de um distúrbio hiperproliferativo e/ou distúrbio de angiogênese, como um agente isolado ou em conjunto com outros ingredientes ativos.

ANTECEDENTE DA INVENÇÃO [002] A presente invenção está relacionada aos compostos químicos que inibem a quinase MKNK1 (também conhecida como quinase de interação Quinase MAP, Mnkl) e ou quinase MKNK2 (também conhecida como quinase de interação Quinase MAP, Mnk2). MKNKs consistem em um grupo de quatro proteínas codificado por dois genes (Símbolos do gene: MKNK1 e MKNK2) por união alternativa. As formas b necessitam de um domínio de ligação de quinase MAP situado no terminal C. Os domínios catalíticos de MKNK1 e MKNK2 são muito parecidos e contêm um motivo de DFD exclusivo (AspPheAsp) em um subdomínio VII que geralmente é DFG (AspPheGly) em outras quinases de proteína e sugeridos para alterar a ligação ATP [Jauch et al., Structure 13, 1559-1568, 2005 e Jauch et al. , EMBO J25, 4020-4032, 2006]. MKNKla liga-se a e é ativada pelas quinases MAP ERK e p38, mas não por JNK1. MKNK2a liga-se a e é ativada por ERK. MKNKlb tem baixa atividade sob todas as condições e MKNK2b tem uma atividade basal independente da quinase MAP ERK ou p38. [Buxade M et al. , Frontiers in Bioscience 5359-5374, 1 de maio de 2008] [003] As MKNKs apresentaram fator de iniciação eucariótica fosforilada 4E (eIF4E), proteína Al de ligação de RNA nuclear (hnRNP Al), proteína de ligação do trato de polipirimidina associada ao fator de união (PSF), fosfolipase citoplásmica A2 (cPLA2) e Sprouty 2 (hSPRY2) [Buxade M et al., Frontiers in Bioscience 5359-5374, 1 de maio, 2008].

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2/166 [004] eIF4E é um oncogene que é amplificado em muitos cânceres e é fosforilado exclusivamente pelas proteínas MKNKs conforme mostrado pelos estudos em ratos KO [Konicek et al., Cell Cycle 7:16, 2466-2471, 2008; Ueda et al., Mol Cell Biol 24, 6539-6549, 2004]. eIF4E tem uma função pivotal que possibilita a tradução de mRNAs celulares. 0 eIF4E liga a cap 7 metilguanosina à extremidade 5' dos mRNAs celulares e os entrega ao ribossomo como parte do complexo eIF4F, contendo também eIF4G e eIF4A. Embora todos os mRNAs com cap exijam eIF4e para tradução, um conjunto de mRNAs dependem excepcionalmente da atividade eIF4E elevada para tradução. Esses chamados mRNAs fracos geralmente são traduzidos com menos eficiência devido à sua região de 5'UTR longa e complexa e suas proteínas de codificação que desempenham funções significativas em todos os aspectos de malignidade incluindo VEGF, FGF-2, cMyc, ciclina Dl, survivina, BCL-2, MCL1, MMP-9, heparanase, etc. A expressão e a função de eIF4E são elevadas em vários cânceres humanos e estão diretamente relacionadas à progressão da doença [Konicek et al., Cell Cycle 7:16, 2466-2471, 2008] .

[005] MKNK1 e MKNK2 são as únicas quinases conhecidas para fosforilar eIF4E em Ser209. As taxas gerais de tradução não são afetadas pela fosforilação de eIF4E, mas foi sugerido que a fosforilação de eIF4E contribui para a formação de polissomo (isto é, vários ribossomos em um único mRNA) que, por fim, permite a tradução mais eficiente de mRNAs fracos [Buxade M et al., Frontiers in Bioscience 5359-5374, I^o de maio de 2008] . Como alternativa, a fosforilação de eIF4E pelas proteínas MKNK podem facilitar a liberação de eIF4E de cap 5' para que o complexo 48S possa se mover ao longo do mRNA fraco a fim de localizar o códon inicial [Blagden SP e Willis AE, Nat Rev Clin Oncol. 8(5):280-91, 2011]. Consequentemente, a fosforilação aumentada de eIF4E prevê prognóstico insatisfatório em pacientes de câncer de pulmão de célula não pequena [Yoshizawa et ai., Clin Cancer Res. 16(1) :240-8, 2010] . Além disso, o ponto de dados para um papel funcional de MKNK1 em carcinogênese, como superexpressão de MKNK1 ativa de maneira constitutiva, mas não

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3/166 de MKNK1 de quinase morta, em fibroblastos de embrião de rato acelera a formação do tumor [Chrestensen C. A. et al., Genes Cells 12, 1133-1140, 2007]. Além disso, a fosforilação aumentada e a atividade de proteínas MKNK estão correlacionadas com a superexpressão de HER2 em câncer do pulmão [Chrestensen, C. A. et al., J. Biol. Chem. 282, 4243-4252, 2007]. Constitutivamente ativa, mas sem quinase morta, a NKNK1 também acelerou ο crescimento do tumor em um modelo usando células-tronco hematopoiéticas transgênicas EpMyc para produzir os tumores em ratos. Os resultados comparáveis foram alcançados quando um eIF4E portando uma mutação S209D foi analisado. A mutação de S209D imita uma fosforilação no local de fosforilação de MKNK1. Por outro lado, uma forma não fosforilável de eIF4E atenuou o crescimento do tumor [Wendel HG, et al., Genes Dev. 21(24) :32327, 2007] . Um inibidor de MKNK seletivo que bloqueia a fosforilação de eIF4E induz a apoptose e suprime a proliferação e o crescimento de ágar suave das células cancerosas in vitro. Esse inibidor também suprime o crescimento de metástases pulmonares de melanoma B16 experimental e crescimento de tumores de xenoenxerto de carcinoma do cólon HCT116 subcutâneo sem afetar o peso corporal [Konicek et al. , Cancer Res. 71(5) :184957, 2011]. Em suma, a fosforilação de eIF4E por meio da atividade de proteína MKNK pode promover a proliferação celular e a sobrevivência é critica para a transformação maligna. A inibição da atividade de MKNK pode fornecer uma abordagem terapêutica de câncer tratável.

[006] Além disso, descobriu-se que MKNK1 é uma quinase especifica de células acinar necessária para a secreção pancreática exócrina [Cendrowski J, Sánchez-Arévalo Lobo VJ, Sendler M, et al. O periódico Gut publicou em Online First: 18 de julho de 2014; doi:10.1136/gutjnl-2013-306068].

[007] Os compostos de pirazolopiridinamina substituída da fórmula geral (I) foram divulgados na arte antecedente para o tratamento ou profilaxia de diferentes doenças.

[008] Portanto, os conhecimentos atuais descritos acima não descrevem os compostos de pirazolopiridinamina substituídos

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4/166 específicos da fórmula geral (I) da presente invenção conforme definido neste documento ou um estereoisômero, um tautômero, um N-óxido, um hidrato, um solvato ou seu sal, ou uma mistura dos mesmos, conforme descrito e definido aqui e como referido neste documento como compostos da presente invenção ou sua atividade farmacológica.

[009] Foi constatado, e isso constitui a base da presente invenção, que os compostos citados da presente invenção têm propriedades surpreendentes e vantajosas.

[010] Em particular, os compostos da presente invenção têm sido surpreendentemente considerados inibidores eficazes de quinase MKNK1 e podem, portanto ser usados no tratamento ou profilaxia de doenças de crescimento descontrolado da célula, proliferação e/ou sobrevivência, respostas imunes celulares inapropriadas ou respostas inflamatórias celulares inapropriadas ou doenças que são acompanhadas do crescimento descontrolado da célula, proliferação e/ou sobrevivência, respostas imunes celulares inapropriadas ou respostas inflamatórias celulares inapropriadas, particularmente na qual o crescimento celular não controlado, proliferação e/ou sobrevivência, respostas imunes celulares inapropriadas ou respostas inflamatórias celulares inapropriadas é mediado pela quinase MKNK1, por exemplo, tumores hematolóqicos, tumores sólidos, e/ou suas metástases, por ex., leucemias e síndrome mielodisplásica, linfomas maliqnos, tumores de cabeça e pescoço, inclusive tumores cerebrais e metástases do cérebro, tumores do tórax, inclusive tumores de pulmão de células não pequenas e células pequenas, tumores qastrintestinais, tumores endócrinos, tumores mamários e outros tumores qinecolóqicos, tumores urolóqicos inclusive tumores renais, da bexiqa e próstata, tumores de pele e sarcomas e/ou suas metástases.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO [Oil] A presente invenção aborda os compostos da fórmula qeral (D :

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5/166

em que :

[012] R¹ representa um átomo de hidrogênio ou um átomo de halógeno ou um grupo selecionado de: hidróxi-, ciano-, Ci-Cealquil-, Cg-Ce-alquenil-, C2-C6-alquinil-, Ci-Ce-alcóxi-, halo-CiCe-alcóxi-, Cg-Ce-cicloalquil-, C-j-Cg-cicloalquenil-, Cg-Cecicloalquilóxi-, (heterocicloalquil com 3 a 10 membros)-, (heterocicloalquil com 3 a 10 membros)-O-, Cg-Cgcicloalquenilóxi-, (heterocicloalquenil com 5 a 10 membros)-, (heterocicloalquenil com 5 a 10 membros)-O-, -N(R^5a)R^5b, -SR^5a e SF5; em que o Ci-C₆-alquil-, C₂-C₆-alquenil-, C₂-C₆-alquinil-, C₂C₆-alcóxi-, Cg-Ce-cicloalquil-, C₄-Cg-cicloalquenil-, C₃-C₆cicloalquilóxi-, (heterocicloalquil com 3 a 10 membros)-, (heterocicloalquil com 3 a 10 membros)-O-, C₃-Cgcicloalquenilóxi-, (heterocicloalquenil com 5 a 10 membros) e o grupo (heterocicloalquenil com 5 a 10 membros) é opcionalmente substituído, de maneira idêntica ou diferente, pelos grupos de R⁴1, 2, 3, 4 ou 5;

o [013] R representa um atomo de hidrogênio ou um grupo selecionado entre: Ci-Ce-alquil-, C₂-C6-alquenil-, Ci-Ce-alcóxi-, halo-Ci-Ce-alquil- e halo-Ci-Ce-alcóxi-; em que o grupo de Ci-Cealquil-, C₂-C6-alquenil- e Ci-Ce-alcóxi- citado é opcionalmente substituído, de maneira idêntica ou diferente, pelos grupos de R⁷1, 2 ou 3;

[014] R representa um atomo de hidrogênio ou um grupo selecionado entre: Ci-Ce-alquil-, Cg-Ce-cicloalquil-, C4-C6cicloalquenil-, C₂-C6-alquenil-, C₂-C6-alquinil-, heterocicloalquil- com 3 a 10 membros, heterocicloalquenil- com 4 a 10 membros, aril-, heteroaril-, ciano- e - (CH₂) _q-X-(CH₂) _p-R⁵;

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6/166 em que o Ci-Ce-alquil-, Cs-Ce-cicloalquil-, C4-C6-cicloalquenil-,

Cg-Ce-alquenil-, Cg-Ce-alquinil-, heterocicloalquil com 3 a 10 membros, heterocicloalquenil- com 4 a 10 membros, grupo de arile heteroaril- é opcionalmente substituído, de maneira idêntica ou diferente, pelos grupos de R⁴ 1, 2, 3, 4 ou 5;

[015] X representa um grupo de ligação ou bivalente selecionado entre: -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)₂-, -S (=0)-N (R^5a) -, -N (R^5a)-S (=0) , -S (=0) 2-N (R^5a)-N (R^5a) -S (=0) ₂-, -S (=0) (=NR^5a)-C(=0)-, N(R^5a)-, -C (=0)-0-, -0-0(=0)-, -C(=S)-O-, -O-C(=S)-, -0(=0)N(R^5a)-, -N (R^5a) —C (=0)-, -N (R^5a)-C (=0)-N (R^5b)-, -0-C (=0)-N (R^5a) -, N(R^5a) -C (=0) -0-;

[016] R⁴ representa halo-, hidróxi-, oxo- (0=), ciano-, nitro-, Ci-Ce-alquil-, C2-C6-alquenil-, C2-C6-alquinil-, halo-Ci-Ce-alquil, Ci-Ce-alcóxi-, halo-Ci-Ce-alcóxi-, hidróxi-Ci-Ce-alquil-, Ci-Cealcóxi-Ci-Ce-alquil-, halo-Ci-Ce-alcóxi-Ci-Ce-alquil-, R⁶-0-,

C(=O)-R⁶, -C (=0) -0-R⁶, -0-C (=0) -R⁶, -N (R^6a)-C (=0)-R^6b, -N(R^6a)C(=O)-O-R^6b, -N (R^6a)-C (=0)-N (R^6b) R^6c, -N(R^6a)R^6b, -N(R^6a)R^6d, -0(=0)N(R^6a)R^6b, R⁶-S-, R⁶-S (=0) -, R⁶-S(=O)2-, -N (R^6a)-S (=0)-R^6b, -S (=0) N(R^6a)R^6b, -N (R^6a) —S (=0) 2-R^6b, -S (=0) 2-N (R^6a) R^6b, -S (=0) =N (R^6a) R^6b, N=S (=0) (R^6a)R^6b ou - (Ci-Ce-alquil)-N (R^6a) R^6b;

c rv.

[017] R , R são iguais ou diferentes e são independentemente selecionados de R⁵;

[018] R⁵ representa um átomo de hidrogênio ou um grupo selecionado entre: Ci-Ce-alquil-, Cs-Ce-cicloalquil-, heterocicloalquil- com 3 a 10 membros; aril-,e heteroaril-; em que o grupo citado de Ci-Ce-alquil-, Cs-Ce-cicloalquil-, heterocicloalquil- com 3 a 10 membros, aril- e heteroaril- é opcionalmente substituído, de maneira idêntica ou diferente, pelos grupos de R⁴ 1, 2, 3, 4 ou 5; ou [019] N(R^5a)R⁵ juntos representam um grupo de heterocicloalquilcom 3 a 10 membros, com o grupo citado sendo opcionalmente substituído, de maneira idêntica ou diferente, pelos grupos de R⁴1, 2, 3, 4 ou 5;

[020] R^6a, R^6b, R^6c são iguais ou diferentes e são independentemente selecionados de R⁶;

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7/166 [021] R⁶ representa um átomo de hidrogênio ou um grupo de Ci-Ce^- alquil- ou Cs-Ce-cicloalquil; ou [022] R^6a e R^6b, ou R^6a e R^6c, ou R^6b e R^6c juntos podem formar um grupo de Cg-Ce-alquileno, no qual opcionalmente um metileno pode ser substituído por -O-, -C(=O)-, -NH- ou -N (Ci-C₄-alquil)- ;

[023]	R_6d	representa	- (Ci-C₆-alquil)-N (R^6a) R^6b ;
[024]	R⁷	representa	halo-, hidróxi-, oxo- (0=), ciano-, nitro-,
[025]	P	representa	um inteiro de 0, 1, 2 ou 3;
[026]	q	representa	um inteiro de 0, 1, 2 ou 3; ou um tautômero,
um N-	óxido, um hidrato um solvato ou seu sal ou uma mistura dos

mesmos.

[027] A presente invenção também está relacionada aos métodos de preparação dos compostos da fórmula geral (I), às composições farmacêuticas e às combinações que consistem nos compostos citados, ao uso desses compostos na fabricação de uma composição farmacêutica para tratamento ou profilaxia de uma doença, bem como aos compostos intermediários úteis no preparo desses compostos.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO [028] Conforme citado no texto deste documento, os termos têm preferencialmente os seguintes significados:

[029] O termo átomo de halógeno, ou halo, ou Hal deve ser entendido como átomo de flúor, cloro, bromo ou iodo, mais preferencialmente, átomo de flúor, cloro ou bromo.

[030] O termo Ci-Cio alquil deve ser entendido preferencialmente como um grupo de saturado, monovalente com 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 átomos de carbono, por ex. , um grupo de metil, etil, propil, butil, pentil hexil, isopropil, isobutil, secbutil, tertbutil, isopentil, 2-metilbutil, 1-metilbutil, 1-etilpropil,

1.2- dimetilpropil, neopentil, 1,1-dimetilpropil, 4-metilpentil, 3-metilpentil, 2-metilpentil, 1-metilpentil, 2-etilbutil, 1etilbutil, 3,3-dimetilbutil, 2,2-dimetilbutil, 1,1-dimetilbutil,

2.3- dimetilbutil, 1,3-dimetilbutil ou 1,2-dimetilbutil ou um de seus isômeros. Particularmente, o grupo citado tem 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono (Ci-Ce-alquil) , mais particularmente, o grupo citado tem 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono (Ci-C₄-alquil),

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8/166 por ex., um grupo de metil, etil, propil, butil, isopropil, isobutil, secbutil, tertbutil; ainda mais particularmente 1, 2 ou 3 átomos de carbono ( Ci-C₃-alquil ) , por ex. , um grupo de metil, etil, n-propil ou isopropil.

[031] O termo Ci-Cio-alquileno deve ser entendido como preferencialmente significando um grupo de hidrocarboneto linear ou ramificado, saturado, bivalente com 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 átomos de carbono, por ex., um metileno, etileno, npropileno, n-butileno, n-pentileno, 2-metilbutileno, n-hexileno, 3-metilpentileno ou um de seus isômeros. Particularmente, o grupo citado é linear e tem 2, 3, 4 ou 5 átomos de carbono (C₂Cs-alquileno), por ex., um grupo de etileno, n-propileno, nbutileno, n-pentileno, mais particularmente 3 ou 4 átomos de carbono (Cs-C-j-alquileno) , por ex. , um grupo de n-propileno ou n-butileno.

[032] O termo halo-Ci-Ce-alquil deve ser compreendido com o significado preferencial de um grupo de hidrocarbonetos lineares ou ramificados, saturados, monovalentes nos quais o termo Ci-Cealquil é definido supra, e no qual um ou mais átomos de hidrogênio são substituídos por um átomo de halógeno, de maneira idêntica ou diferente, isto é, um átomo de halógeno sendo independente um do outro. Particularmente, o átomo de halógeno citado é F. O grupo de halo-Ci-Ce-alquil citado é, por exemplo, cf₃, -chf₂, CH₂F, -CF₂CF₃ ou -ch₂cf₃.

[033] O termo Ci-Ce-alcóxi deve ser compreendido como indicando preferencialmente um grupo de hidrocarboneto de fórmula -O(Ci-Cealquil) monovalente linear ou ramificado e saturado, no qual o termo Ci-Ce-alquil é definido supra, por ex. , um grupo de metóxi, etóxi, n-propóxi, isopropóxi, nbutóxi, isobutóxi, tertbutóxi, secbutóxi, pentóxi, isopentóxi ou n-hexóxi ou seu isômero.

[034] O termo halo-Ci-Ce-alcóxi deve ser compreendido com o significado preferencial de um grupo de Ci-Ce-alcóxi linear ou ramificado, saturado, monovalente, conforme definido supra, no qual um ou mais dos átomos de hidrogênio é substituído, de maneira idêntica ou diferente, por um átomo de halógeno.

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Particularmente, o átomo de halógeno citado é F. 0 grupo de halo-Ci-Ce-alcóxi é, por exemplo, -OCF₃, -OCHF₂, -OCH₂F, -OCF₂CF₃ ou -OCH2CF3.

[035] O termo Ci-Ce-alcóxi-Ci-Ce-alquil deve ser compreendido como indicando preferencialmente um grupo de Ci-Ce-alquil monovalente linear ou ramificado e saturado, conforme definido supra, no qual um ou mais átomos de hidrogênio é substituído, de maneira idêntica ou diferente, por um grupo de Ci-Ce-alcóxi, conforme definido supra, por ex., grupo de metóxialquil, etóxialquil, propilóxialquil, iso-propilóxialquil, butóxialquil, iso-butóxialquil, tert-butóxialquil, sec-butóxialquil, pentilóxialquil, iso-pentilóxialquil, hexilóxialquil ou seu isômero.

[036] O termo halo-Ci-Ce-alcóxi-Ci-Ce-alquil deve ser compreendido com o significado preferencial de um grupo de Ci-Cealcóxi-Ci-Ce-alquil linear ou ramificado, saturado, monovalente, conforme definido supra, no qual um ou mais dos átomos de hidrogênio é substituído, de maneira idêntica ou diferente, por um átomo de halógeno. Particularmente, o átomo de halógeno citado é F. O grupo de halo-Ci-Ce-alcóxi-Ci-Ce-alquil citado é, por exemplo, -CH₂CH₂OCF₃, -CH₂CH₂OCHF₂, -CH₂CH₂OCH₂F, -CH₂CH₂OCF₂CF₃ou -CH₂CH₂OCH₂CF₃.

[037] O termo C₂-Cio-alquenil deve ser compreendido como indicando preferencialmente um grupo monovalente linear ou ramificado de hidrocarbonetos que contém uma ou mais ligações duplas nas quais tem 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 átomos de carbono, particularmente 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono (C₂Ce-alquenil), mais particularmente 2 ou 3 átomos de carbono (C₂-C₃-alquenil) sendo compreendido que, no caso em que o grupo de alquenil contém mais de uma ligação dupla, as ligações duplas podem ser isoladas ou conjugadas entre si. O grupo de alquenil citado é, por exemplo, um grupo de vinil, alil, (E)-2metilvinil, (Z)-2-metilvinil, homoalil, (E)-but-2-enil, (Z)-but2-enil, (E)-but-l-enil, (Z)-but-l-enil, pent-4-enil, (E)-pent-3enil, (Z)-pent-3-enil, (E)-pent-2-enil, (Z)-pent-2-enil, (E)pent-l-enil, (Z)-pent-l-enil, hex-5-enil, (E)-hex-4-enil, (Z)Petição 870170041937, de 19/06/2017, pág. 23/445

10/166 hex-4-enil, (E)-hex-3-enil, (Z)-hex-3-enil, (E)-hex-2-enil, (Z)hex-2-enil, (E)-hex-l-enil, (Z)-hex-l-enil, iso-propenil, 2metilprop-2-enil, l-metilprop-2-enil, 2-metilprop-l-enil, (E)—l— metilprop-l-enil, (Z)-1-metilprop-l-enil, 3-metilbut-3-enil, 2metilbut-3-enil, l-metilbut-3-enil, 3-metilbut-2-enil, (E)-2metilbut-2-enil, (Z)-2-metilbut-2-enil, (E)-l-metilbut-2-enil, (Z)-l-metilbut-2-enil, (E)-3-metilbut-l-enil, (Z)-3-metilbut-lenil, (E)-2-metilbut-l-enil, (Z)-2-metilbut-l-enil, (E)—l— metilbut-l-enil, (Z)-1-metilbut-l-enil, 1,l-dimetilprop-2-enil, 1-etilprop-l-enil, 1-propilvinil, 1-isopropilvinil, 4-metilpent

4-enil, 3-metilpent-4-enil, 2-metilpent-4-enil, l-metilpent-4enil, 4-metilpent-3-enil, (E)-3-metilpent-3-enil, (Z)—3— metilpent-3-enil, (E)-2-metilpent-3-enil, (Z)-2-metilpent-3enil, (E)-l-metilpent-3-enil, (Z)-l-metilpent-3-enil, (E)-4metilpent-2-enil, (Z)-4-metilpent-2-enil, (E)-3-metilpent-2enil, (Z)-3-metilpent-2-enil, (E)-2-metilpent-2-enil, (Z)—2 — metilpent-2-enil, (E)-l-metilpent-2-enil, (Z)-l-metilpent-2enil, (E)-4-metilpent-l-enil, (Z)-4-metilpent-l-enil, (E)-3metilpent-l-enil, (Z)-3-metilpent-l-enil, (E)-2-metilpent-lenil, (Z)-2-metilpent-l-enil, (E)-1-metilpent-l-enil, (Z)—l— metilpent-l-enil, 3-etilbut-3-enil, 2-etilbut-3-enil, 1-etilbut3-enil, (E)-3-etilbut-2-enil, (Z)-3-etilbut-2-enil, (E)-2 etilbut-2-enil, (Z)-2-etilbut-2-enil, (E)-l-etilbut-2-enil, (Z)l-etilbut-2-enil, (E)-3-etilbut-l-enil, (Z)-3-etilbut-l-enil, 2etilbut-l-enil, (E)-1-etilbut-l-enil, (Z)-1-etilbut-l-enil, 2propilprop-2-enil, l-propilprop-2-enil, 2-isopropilprop-2-enil, l-isopropilprop-2-enil, (E)-2-propilprop-l-enil, (Z)—2— propilprop-l-enil, (E)-1-propilprop-l-enil, (Z)-1-propilprop-lenil, (E)-2-isopropilprop-l-enil, (Z)-2-isopropilprop-l-enil, (E)-1-isopropilprop-l-enil, (Z)-1-isopropilprop-l-enil, (E)-3,3dimetilprop-l-enil, (Z)-3,3-dimetilprop-l-enil, 1-(1,1dimetiletil)etenil, buta-1,3-dienil, penta-1,4-dienil, hexa-1,5dienil ou metil-hexadienil. Partícularmente, o grupo citado é de vinil ou alii.

[038] O termo Cg-Cio-alquinil deve ser compreendido como indicando preferencialmente um grupo monovalente linear ou

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11/166 ramificado de hidrocarbonetos que contém uma ou mais ligações triplas e que contém 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 átomos de carbono, particularmente 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono (C₂Ce-alquinil), mais particularmente 2 ou 3 átomos de carbono (C₂-Ci₀-alquinil) . O grupo de C₂-Ci₀-alquinil citado é, por exemplo, o grupo de etinil, prop-l-inil, prop-2-inil, but-1inil, but-2-inil, but-3-inil, pent-l-inil, pent-2-inil, pent-3inil, pent-4-inil, hex-l-inil, hex-2-inil, hex-3-inil, hex-4inil, hex-5-inil, l-metilprop-2-inil, 2-metilbut-3-inil, 1metilbut-3-inil, l-metilbut-2-inil, 3-metilbut-l-inil, 1etilprop-2-inil, 3-metilpent-4-inil, 2-metilpent-4-inil, 1metilpent-4-inil, 2-metilpent-3-inil, l-metilpent-3-inil, 4metilpent-2-inil, l-metilpent-2-inil, 4-metilpent-l-inil, 3metilpent-l-inil, 2-etilbut-3-inil, l-etilbut-3-inil, 1-etilbut2-inil, l-propilprop-2-inil, l-isopropilprop-2-inil, 2,2dimetilbut-3-inil, 1,l-dimetilbut-3-inil, 1,l-dimetilbut-2-inil ou 3,3-dimetilbut-l-inil. Particularmente, o grupo de alquinil é etinil, prop-l-inil ou prop-2-inil.

[039] O termo Cs-Cio-cicloalquil deve ser compreendido como um anel de hidrocarboneto saturado, monovalente, mono ou biciclico que contém 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 átomos de carbono (C3-C10cicloalquil). O grupo citado de Cs-Cio-cicloalquil é, por exemplo, um anel de hidrocarboneto monociclico, por ex., ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil ou cicloheptil, ciclo-octil, ciclononil ou ciclodecil ou um anel de hidrocarboneto biciclico, por ex., um anel de peridropentalenileno ou decalina. Particularmente, o anel citado contém 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono (Cs-Ce-cicloalquil) .

[040] O termo Cs-Ce-cicloalquilóxi se refere a um grupo de (C3Ce-cicloalquil)-O- em que Cs-Ce-cicloalquil é definido como neste documento. Exemplos incluem, mas não estão limitados a, ciclopropanóxi e ciclobutanóxi.

[041] O termo C4-Cio-cicloalquenil deve ser compreendido preferencialmente como um anel de hidrocarboneto não aromático, monovalente, mono ou biciclico que contém 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 átomos de carbono e uma, duas, três ou quatro ligações duplas,

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12/166 conjugadas ou não, como o tamanho do anel de cicloalquenil citado permite. 0 grupo citado de C-j-Cio-cicloalquenil é, por exemplo, um anel de hidrocarboneto monociclico, por ex., um ciclobutenil, ciclopentil ou ciclohexenil ou um hidrocarboneto biciclico, por ex.:

[042] O termo Cs-Cg-cicloalquenilóxi se refere a um grupo de (C₅-C₈-cicloalquenil)-O- em que C₅-C₈-cicloalquenil é como definido neste documento.

[043] O termo heterocicloalquil com 3 a 10 membros deve ser compreendido como um anel de hidrocarboneto saturado, monovalente, mono ou biciclico que contém 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ou 9 átomos de carbono e um ou mais grupos contendo heteroátomos selecionados entre -C(=O)-, -O-, -S-, S(=O)-, -S(=O)2^_, -N(R^a)-, em que R^a representa um átomo de hidrogênio ou um grupo de Ci-Cealquil; sendo possível para o grupo de heterocicloalquil ser ligado ao restante da molécula por meio de qualquer um dos átomos de carbono ou, se houver, o átomo de nitrogênio. Heteroespirocicloalquil, heterobicicloalquil e heterocicloalquil em ponte, conforme definido infra, também estão incluídos no escopo desta definição.

[044] O termo heteroespirocicloalquil deve ser compreendido como um radical de hidrocarboneto monovalente biciclico no qual os dois anéis compartilham um átomo de carbono de anel comum e no qual o radical de hidrocarboneto biciclico contém 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ou 9 átomos de carbono e um ou mais grupos contendo heteroátomos selecionados em C(=0), O, S, S (=0), S(=0)2, NR^a, em que R^a representa um átomo de hidrogênio ou um grupo de Ci-Cealquil ou Cs-Cv-cicloalquil-; sendo possível para o grupo de heteroespirocicloalquil- ser anexado ao restante da molécula via qualquer um dos átomos de carbono ou, se presente, átomo de nitrogênio. 0 grupo de heteroespirocicloalquil- citado é, por exemplo, azaspiro[2.3]hexil-, azaspiro[3.3]heptil-, oxaazaspiro[3.3]heptil-, tiaazaspiro[3.3]heptil-,

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13/166 oxaspiro[3.3]heptiloxazaspiro[5.3]nonil-, oxazaspiro[4.3]octiloxazaspiro[5.5]undecildiazaspiro[3.3]heptil -, tiazaspiro[3.3]heptil-, tiazaspiro[4.3]octil- ou azaspiro[5.5]deoil-.

[045] O termo heterobicicloalquil deve ser compreendido como um radical de hidrocarboneto monovalente biciclico no qual os dois anéis compartilham dois átomos adjacentes do anel imediatamente adjacentes e no qual o radical de hidrocarboneto bicíclico contém 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ou 9 átomos de carbono e um ou mais grupos contendo heteroátomos selecionados em C(=0), 0, S, S (=0) , S (=0)2, NR^a, em que R^a representa um átomo de hidrogênio ou um grupo de Ci-Ce-alquil ou Cs-Cv-cicloalquil-; sendo possível para o grupo de heterobicicloalquil- ser anexado ao restante da molécula via qualquer um dos átomos de carbono ou, se presente, átomo de nitrogênio. 0 grupo de heterobicicloalquil- citado é, por exemplo, azabiciclo[3.3.0]octil-, azabiciclo[4.3.0]nonil-, diazabiciclo[4.3.0]nonil-, oxazabiciclo[4.3.0]nonil-, tiazabiciclo[4.3.0]nonil- ou azabiciclo[4.4.0]decil-.

[046] 0 termo heterocicloalquil em ponto deve ser compreendido como um radical de hidrocarboneto monovalente bicíclico no qual os dois anéis compartilham dois átomos de anel comum que não são imediatamente adjacentes e no qual o radical de hidrocarboneto bicíclico contém 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ou 9 átomos de carbono e um ou mais grupos contendo heteroátomos selecionados em C(=0), 0, S, S (=0) , S(=0)2, NR^a, em que R^a representa um átomo de hidrogênio ou um grupo de Ci-Ce-alquil ou Cs-Cv-cicloalquil-; sendo possível para o grupo de heterocicloalquil- em ponte ser anexado ao restante da molécula via qualquer um dos átomos de carbono ou, se presente, átomo de nitrogênio. 0 grupo de heterocicloalquil- em ponte citado é, por exemplo, azabiciclo[2.2.1]heptil-, oxazabiciclo[2.2.1]heptil-, tiazabiciclo[2.2.1]heptil-, diazabiciclo[2.2.1]heptil-, azabiciclo[2.2.2]octil-, diazabiciclo[2.2.2]octil-, oxazabiciclo[2.2.2]octil-, tiazabiciclo[2.2.2]octil-, azabiciclo[3.2.1]octil-, diazabiciclo[3.2.1]octil-,

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14/166 oxazabiciclo[3.2.1]octil-, azabiciclo[3.3.1]nonil -, oxazabiciclo[3.3.1]nonil -, azabiciclo[4.2.1]nonil -, oxazabiciclo[4.2.1]nonil, azabiciclo[3.3.2]decil-, oxazabiciclo[3.3.2]decil-, azabiciclo[4.2.2]decil-.

tiazabiciclo[3.2.1]octil-, diazabiciclo[3.3.1]nonil-, tiazabiciclo[3.3.1]nonil-, diazabiciclo[4.2.1]nonil-, tiazabiciclo[4.2.1]nonil-, diazabiciclo[3.3.2]decil-, tiazabiciclo[3.3.2]decil- ou [047] Particularmente, o heterocicloalquil com 3 a 10 membros pode conter 2, 3, 4 ou 5 átomos de carbono e um ou mais dos qrupos contendo os heteroátomos citados acima (um heterocicloalquil com 3 a 6 membros), mais particularmente, o heterocicloalquil com 3 a 10 membros pode conter 4 ou 5 átomos de carbono e um ou mais dos qrupos contendo o heteroátomo citado acima (um heterocicloalquil com 5 a 6 membros).

[048] Particularmente, sem limitação, o heterocicloalquil com 3 a 10 membros citado pode ser um anel com 4 membros, como um azetidinil, oxetanil ou um anel com 5 membros, como tetrahidrofuranil, dioxolinil, pirrolidinil, imidazolinil, pirazolidinil ou um anel com 6 membros, como tetra-hidropiranil, piperidinil, morfolinil, ditianil, tiomorfolinil, piperazinil ou tritianil ou um anel com 7 membros, como um anel de diazepanil, por exemplo.

[049] O heterocicloalquil com 3 a 10 membros citado pode ser cíclico, como, sem se limitar a isso, um anel de 5,5 membros, por ex. , um anel de hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-il ou um anel bicíclico com 5,6 membros, por ex. , um anel de hexahidropirrolo[l,2a]pirazin-2(1H)-il.

[050] O termo heterocicloalquil com 4 a 10 membros deve ser compreendido como um anel de hidrocarboneto saturado, monovalente, mono ou bicíclico que contém 3, 4, 5, 6, 7, 8 ou 9 átomos de carbono e um ou mais qrupos contendo heteroátomos selecionados entre -C(=O)-, -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)₂ ^_, -N(R^a)-, em que R^a representa um átomo de hidroqênio ou um qrupo de Ci-Cealquil; sendo possível para o qrupo de heterocicloalquenil ser liqado ao restante da molécula por meio de qualquer um dos

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15/166 átomos de carbono ou, se houver, o átomo de nitrogênio. Exemplos do heterocicloalquenil citado são, por ex. , grupo de 4H-piranil,

2H-piranil, 3H-diazirinil, 2,5-di-hidro-lH-pirrolil, [1,3]dioxolil, 4H-[1,3,4]tiadiazinil, 2,5-di-hidrofuranil, 2,3di-hidrofuranil, 2,5-di-hidrotiofenil, 2,3-di-hidrotiofenil, 4,5-di-hidrooxazolil ou 4H-[1,4]tiazinil.

[051] O termo aril deve ser compreendido preferencialmente como um anel de hidrocarboneto monovalente, aromático ou parcialmente aromático, mono, bi ou tricíclico com 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 ou 14 átomos de carbono (a grupo de C6-C14aril), particularmente um anel com 6 átomos de carbono (um grupo de Ce-aril), por ex. , um grupo de fenil; ou um grupo de bifenil ou um anel com 9 átomos de carbono (um grupo de C9aril), por ex. , grupo indenil, ou um anel com 10 átomos de carbono (um grupo de Cio-aril) por ex. , grupo de tetralinil, di-hidronaf til ou naftil ou um anel com 13 átomos de carbono, (um grupo de Cis-aril), por ex. , um grupo de fluorenil ou um anel com 14 átomos de carbono, (um grupo de Ci4-aril) por ex., grupo de antranil. Preferencialmente, o grupo de aril é um grupo de fenil.

[052] O termo heteroaril é compreendido preferencialmente como

um sistema	de anéis	aromáticos	monovaientes,	monocíclicos,
bicíclicos ou	tricíclicos com 5, 6,	7, 8,	9, 10,	11,	12, 13, 14
átomos (um	grupo de	heteroaril	com	5 a	14	membros),

particularmente 5 ou 6 ou 9 ou 10 átomos e que contém pelo menos um heteroátomo que pode ser idêntico ou diferente; o heteroátomo citado é oxigênio, nitrogênio ou enxofre e, além disso, em cada caso pode ser benzocondensado. Particularmente, o heteroaril é selecionado entre tienil, furanil, pirrolil, oxazolil, tiazolil, imidazolil, pirazolil, isoxazolil, isotiazolil, oxadiazolil, triazolil, tiadiazolil, tia-4H-pirazolil etc., e seus derivados de benzo, como, por exemplo, benzofuranil, benzotienil, benzoxazolil, benzisoxazolil, benzimidazolil, benzotriazolil, indazolil, indolil, isoindolil etc.; ou piridil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, triazinil, etc. e seus derivados de benzo, como, por exemplo, quinolinil, quinazolinil,

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16/166 isoquinolinil etc.; ou azocinil, indolizinil, purinil etc. e seus derivados de benzo; ou cinolinil, ftalazinil, quinazolinil, quinoxalinil, naftpiridinil, pteridinil, carbazolil, acridinil, fenazinil, fenotiazinil, fenoxazinil, xantenil ou oxepinil etc. [053] Em geral, e exceto se citado de outra forma, os radicais heteroarilicos ou heteroarilênicos incluem todas as suas formas isoméricas possíveis, por ex., seus isômeros posicionais. Dessa forma, para algum exemplo ilustrativo não restritivo, o termo piridinil ou piridinileno inclui piridin-2-il, piridin-2-ileno, piridin-3-il, piridin-3-ileno, piridin-4-il e piridin-4-ileno; ou o termo tienil ou tienileno inclui tien-2-il, tien-2-ileno, tien-3-il e tien-3-ileno.

[054] O termo Ci-Ce conforme usado em todo este texto, por ex., no contexto da definição de Ci-Ce-alquil, Ci-Ce-haloalquil, Ci-Ce-alcóxi ou Ci-Ce-haloalcóxi deve ser compreendido como um qrupo de alquil com um número finito de átomos de carbono de 1 a 6, isto é_r 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono. Deve ser compreendido além de o termo Ci-Ce citado ser interpretado como qualquer subvariação incluída, por ex. , Ci-Ce, C2-C5, C3-C4, C1-C2, C1-C3, Ci-C₄, C1-C5; particularmente C1-C2, C1-C3, Ci-C₄, C1-C5, Ci-C₆; mais particularmente Ci-C₄; no caso de Ci-Ce-haloalquil ou CiCe-haloalcóxi mesmo mais particularmente C1-C2.

[055] Da mesma maneira, conforme usado aqui, o termo C2-C6, conforme usado em todo este texto, por ex., no contexto das definições de Cg-Ce-alquenil e C2-C6-alquinil, deve ser compreendido como um qrupo de alquenil ou um qrupo de alquinil com um número finito de átomos de carbono de 2 a 6, isto é_r 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono. Deve ser compreendido também que o termo citado Cg-Ce deve ser interpretado como qualquer subvariação que consiste em, por exemplo, C₂-C₆, C3-C5, C₃-C₄, C₂C3, C₂-C₄, C₂-C_5; particularmente C₂-C₃.

[056] Além disso, conforme usado aqui, o termo Cs-Ce, conforme usado em todo este texto, por ex., no contexto da definição de Cs-Ce-cicloalquil, deve ser compreendido como um qrupo de cicloalquil com um número finito de átomos de carbono de 3 a 6, isto é, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono. Deve ser compreendido

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17/166 também que o termo citado Cs-Ce deve ser interpretado como qualquer subvariação que consiste em, por exemplo, C3-C6, C4-C5,

C3-C5, C3-C4, C4-C6, Cs-Ce; particularmente C3-C6.

[057] O termo substituído significa que um ou mais hidrogênios no átomo designado é substituído por uma seleção do grupo indicado, desde que a valência normal do átomo designado nas circunstâncias existentes não seja excedida e que a substituição resulte em um composto estável. As combinações de substituintes e/ou variáveis serão permitidas somente se essas combinações resultarem nos compostos estáveis.

[058] O termo opcionalmente substituído significa substituição opcional pelos grupos, radicais ou partes especificados.

[059] Conforme usado aqui, o termo um ou mais, por ex., na definição dos substituintes dos compostos das fórmulas gerais da presente invenção, é compreendido como um, dois, três, quatro ou cinco particularmente um, dois, três ou quatro, mais particularmente um, dois ou três, ainda mais particularmente um ou dois.

[060] Conforme usado neste documento, o termo grupo de saída se refere a um átomo ou um grupo de átomos que é deslocado em uma reação química como espécie estável levando consigo os elétrons de ligação. Preferencialmente, um grupo de saída é selecionado no grupo que consiste em: halo, em particular, cloro, bromo ou iodo, metanosulfonilóxi, p-toluenosulfonilóxi, trifluorometanosulfonilóxi, nonafluorobutanosulfonilóxi, (4bromo-benzeno)sulfonilóxi, (4-nitro-benzeno)sulfonilóxi, (2nitro-benzeno)-sulfonilóxi, (4-isopropil-benzeno)sulfonilóxi, (2,4,6-tri-isopropil-benzeno)-sulfonilóxi, (2,4,6-trimetilbenzeno)sulfonilóxi, (4-tertbutil-benzeno)sulfonilóxi, benzenosulfonilóxi, e (4-metóxi-benzeno)sulfonilóxi.

[061] Conforme usado neste documento, a expressão grupo de proteção significa um grupo de proteção ligado a um nitrogênio nos intermediários usados para a preparação de compostos da fórmula geral (I) . Esses grupos são introduzidos por ex. , por modificação química do respectivo grupo de amino a fim de se obter quimiosseletividade em uma reação química subsequente. Os

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18/166 grupos de proteção para grupos de amino são descritos, por exemplo, em T.W. Greene e P.G.M. Wuts em Protective Groups in Organic Synthesis, 3^a edição, Wiley 1999; mais especificamente, os grupos citados podem ser selecionados nos grupos de sulfonil substituídos, por exemplo, mesil-, tosil- ou fenilsulfonil-, grupos de acil, por exemplo, benzoil, acetil ou tetrahidropiranoil-, ou grupos baseados em carbamato, como tert.butóxicarbonil (Boc) ou podem incluir silicone, como, por

exemplo,	2- (	; trimetilsilil)	etóximetil	(SEM).
[062] A	invenção inclui	todas as	variações	isotópicas de	um
composto	da	invenção. Uma	variação	isotópica	de um composto	da
invenção	é	definida como	uma na	qual pelo	menos um átomo	é
substituído	por um átomo	que tenha	o mesmo número atômico, mas

uma massa atômica diferente da massa atômica geralmente ou predominantemente encontrada na natureza. Exemplos de isótopos que podem ser incorporados em um composto da invenção incluem isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, fósforo, enxofre, fluor, cloro, bromo e iodo, como H (deuterio), H (tritio) , ⁿC, ¹³C, ¹⁴C, ¹⁵N, ¹⁷0, ¹⁸0, ³²P, ³³P, ³³S, ³⁴S, ³⁵S, ³⁶S, ¹⁸F, ³⁶C1, ⁸²Br, ¹²³I, ¹²⁴I, ¹²⁹I e ¹³¹I, respectivamente. Determinadas variações isotópicas de um composto da invenção, por exemplo, aquelas em que um ou mais isótopos radioativos, como H ou C são incorporados, são uteis nos estudos de distribuição de droga e/ou tecido de substrato. Os isótopos de tritiado e carbono-14, isto é, ¹⁴C, são particularmente preferenciais por sua facilidade de preparação e capacidade de detecção. Além disso, a substituição com isótopos, como deutério, pode gerar determinadas vantagens terapêuticas que resultam da maior estabilidade metabólica, por exemplo, aumento da meia vida in vivo ou necessidade de dosagem reduzida e, consequentemente, pode ser preferencial em algumas circunstâncias. As variações isotópicas de um composto da invenção geralmente podem ser preparadas pelos procedimentos convencionais conhecidos por um especialista na arte pelos métodos ilustrativos ou pelas preparações descritas nos exemplos

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19/166 daqui por diante usando as variações isotópicas de reagentes adequados.

[063] Onde a forma no plural das palavras, compostos, sais, polimorfos, hidratos, solvatos e semelhantes, for usada neste documento, isso indicará também um único composto, sal, polimorfo, isômero, hidrato, solvato ou similar.

[064] Composto estável ou estrutura estável significa um composto que é robusto o bastante para resistir ao isolamento em um nível útil de pureza com base na mistura de uma reação e formulação em um agente terapêutico eficiente.

[065] Os compostos desta invenção podem conter um ou mais centros assimétricos, dependendo do local e da natureza dos vários substituintes desejados. Os átomos de carbono assimétricos podem estar presentes na configuração (R) ou (S), resultando nas misturas racêmicas no caso de um único centro assimétrico e misturas diastereoméricas no caso de vários centros assimétricos. Em determinadas instâncias, a assimetria também pode estar presente devido à rotação restrita sobre uma determinada ligação, por exemplo, a ligação central adjacente a dois anéis aromáticos substituídos dos compostos especificados.

[066] Os compostos da presente invenção podem conter átomos de enxofre que são assimétricos, como um sulfóxido assimétrico ou um grupo de sulfóximina com a estrutura:

por exemplo, em que * indica os átomos aos quais o restante da molécula pode ser ligada.

[067] Os substituintes em um anel também podem estar presentes na forma cis ou trans. A intenção é que todas essas configurações (incluindo enantiômeros e diastereômeros) sejam incluídas no escopo da presente invenção.

[068] Os compostos preferenciais são aqueles que produzem a atividade biológica mais desejável. Os isômeros e os estereoisômeros separados, puros ou parcialmente purificados ou

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20/166 as misturas racêmicas ou diastereoméricas dos compostos desta invenção também estão incluídos no escopo da presente invenção.

A purificação e a separação desses materiais pode ser realizada por técnicas padrão conhecidas na arte.

[069] Os estereoisômeros puros podem ser obtidos por resolução das misturas racêmicas de acordo com os processos convencionais, por exemplo, pela formação de sais diastereoisoméricos que usam um ácido oticamente ativo ou base ou formação de diastereômeros covalentes. Exemplos de ácidos apropriados são ácido tartárico, diacetiltartárico, ditoluoiltartárico e canforsulfônico. As misturas de diastereoisômeros podem ser separadas em seus diastereoisômeros individuais com base em suas diferenças físicas e/ou químicas por métodos conhecidos na arte, por exemplo, por cromatografia ou cristalização fracionada. As bases ou os ácidos oticamente ativos são liberados dos sais diastereoméricos separados. Um processo diferente para separação de isômeros óticos envolve o uso de cromatografia quiral (por ex. , colunas HPLC quirais), com ou sem derivação, escolhida de maneira ideal para maximizar a separação dos enantiômeros. As colunas HPLC quirais adequadas são fabricadas pela Diacel, por ex., Chiracel OD e Chiracel OJ entre muitas outras, todas rotineiramente selecionáveis. As separações enzimáticas, com ou sem derivação, também são úteis. Os compostos oticamente ativos desta invenção podem ser igualmente obtidos por sínteses quirais que utilizam materiais iniciais oticamente ativos.

[070] Para limitar os diferentes tipos de isômeros de uns dos outros, é feita referência às Regras de IUPAC, seção E (Pure Appl Chem 45, 11-30, 1976).

[071] A presente invenção inclui todos os estereoisômeros possíveis dos compostos da invenção, como estereoisômeros únicos ou qualquer mistura dos estereoisômeros citados, por ex., isômeros (R) ou (S) ou isômeros (E) ou (Z) em qualquer proporção. Isolamento de um único estereoisômero, por ex., um único enantiômero ou diastereômero de um composto da presente invenção pode ser obtido por qualquer estado adequado do método

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21/166 da arte, como cromatografia, especialmente cromatografia quiral, por exemplo.

[072] Além disso, os compostos da presente invenção podem existir como tautômeros. Por exemplo, qualquer composto da presente invenção que contém uma parte de pirazole como um grupo de heteroaril, por exemplo, pode existir como um tautômero de 1H ou um tautômero de 2H ou até mesmo uma mistura em qualquer quantidade dos dois tautômeros ou uma parte de triazole, por exemplo, pode existir como um tautômero de 1H, um tautômero de 2H ou um tautômero de 4H ou até mesmo uma mistura em qualquer quantidade dos tautômeros citados de 1H, 2H e 4H, ou seja:

H

H-tautômero 2H-tautômero 4H-tautômero .

[073] A presente invenção inclui todos os tautômeros possíveis dos compostos da invenção, como tautômeros únicos ou qualquer mistura dos tautômeros citados em qualquer proporção.

[074] Além disso, os compostos da presente invenção podem existir como N-óxidos que são definidos no caso em que pelo menos um nitrogênio dos compostos da presente invenção está oxidado. A presente invenção inclui todos esses N-óxidos possíveis.

[075] A presente invenção também está relacionada a formas úteis dos compostos conforme divulgado aqui, como metabolites, hidratos, solvatos, profármacos, sais, em particular sais aceitáveis farmaceuticamente, ésteres hidrolisáveis e coprecipitados.

[076] Os compostos da presente invenção podem existir como um hidrato, ou como um solvato, no qual os compostos da presente invenção contêm solventes polares, em particular, água, metanol ou etanol, por exemplo, como elemento estrutural da gelosia de cristal dos compostos. A quantidade de solventes polares, em particular, água, pode existir em uma proporção estequiométrica ou não estequiométrica. No caso dos solvatos estequiométrico,

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22/166 por ex., um hidrato, hemi-, (semi-), mono-, sesqui-, di-, tri-, tetra-, penta- etc., os solvatos ou os hidratos, respectivamente, são possíveis. A presente invenção inclui todos esses hidratos ou solvatos.

[077] Além disso, os compostos da presente invenção podem existir na forma livre, por exemplo, como uma base livre, ou como um ácido livre, ou como um zwitterion, ou pode existir na forma de um sal. O sal mencionado pode ser qualquer sal, sal de adição orgânico ou inorgânico, particularmente qualquer sal orgânico ou inorgânico aceitável farmaceuticamente, usado geralmente em farmácia.

[078] O termo sal aceitável farmaceuticamente se refere a um sal de adição ácida inorgânico ou orgânico não tóxico de um composto da presente invenção. Por exemplo, consulte S. M. Berge, et al. Pharmaceutical Salts, J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19.

[079] Um sal aceitável farmaceuticamente dos compostos da presente invenção pode ser, por exemplo, um sal de adição ácida de um composto da presente invenção portador de um átomo de nitrogênio, em uma cadeia ou em um anel, por exemplo, que seja básico o suficiente, como um sal de adição ácida com um ácido inorgânico, como ácido clorídrico, hidrobrômico, hidroiódico, sulfúrico, bissulfúrico, fosfórico ou nítrico, por exemplo, ou com um ácido orgânico, como o ácido fórmico, acético, acetoacético, pirúvico, trifluoroacético, propiônico, butírico, hexanoico, heptanoico, undecanoico, láurico, benzoico, salicíclico, 2-(-4-hidroxibenzoil)-benzoico, canfórico, cinâmico, ciclopentanopropiônico, diglucônico, 3-hidróxi-2naftoico, nicotínico, pamoico, pectínico, perssulfúrico, 3fenilpropiônico, pícrico, piválico, 2-hidróxietanossulfonato, itacônico, sulfâmico, trifluorometanossulfônico, dodecilssulfúrico, etanossulfônico, benzenossulfônico, paratoluenossulfônico, metanossulfônico, 2-naftalenossulfônico, naftalenodissulfônico, ácido canforssulfônico, cítrico, tartárico, esteárico, lático, oxálico, malônico, succínico, málico, adípico, algínico, maleico, fumárico, D-glucônico,

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23/166 mandélico, ascórbico, glucoheptanoico, glicerofosfórico, aspártico, sulfossalicílico, semissulfúrico ou ácido tiociânico, por exemplo.

[080] Além disso, outro sal aceitável farmaceuticamente de um composto da presente invenção que é acidico o suficiente é um sal de metal álcali, por exemplo, um sal de sódio ou potássio, um sal de metal alcalino terroso, por exemplo, um sal de cálcio ou magnésio, um sal de amônio ou um sal com uma base orgânica que produz um cátion aceitável fisiologicamente, por exemplo, um sal com N-metilglucamina, dimetilglucamina, etilglucamina, lisina, diciclohexilamina, 1,6-hexadiamina, etanolamina, glucosamina, sarcosina, serinol, trishidróximetilaminometano, aminipropandiol, base sofak, l-amino-2,3,4-butantriol ou com um sal de amônio quaternário, como tetrametilamônio, tetra(nbutil)amônio ou N-benzil- N,N,N,trimetilamônio.

[081] Os especialistas na arte reconhecerão que os sais de adição ácida dos compostos reivindicados podem ser preparados pela reação dos compostos com o ácido inorgânico ou orgânico apropriado por qualquer um dos vários métodos conhecidos. Como alternativa, os sais de metal alcalino terrosos e álcali dos compostos acídicos da invenção são preparados pela reação dos compostos da invenção com a base apropriada por meio de vários métodos conhecidos.

[082] A presente invenção inclui todos os sais possíveis dos compostos da invenção, como sais únicos ou qualquer mistura dos sais citados em qualquer proporção.

[083] Além disso, a presente invenção inclui todas as formas cristalinas possíveis ou polimorfos dos compostos da presente invenção, como polimorfos únicos ou como uma mistura de um ou mais polimorfos em qualquer proporção.

[084] De acordo com um primeiro aspecto, a presente invenção cobre os compostos intermediários da fórmula geral (I) :

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em que :

[085] R¹ representa um átomo de hidrogênio ou um átomo de halógeno ou um grupo selecionado de: hidróxi-, ciano-, Ci-Cealquil-, C2-C6-alquenil-, C2-C6-alquinil-, Ci-Ce-alcóxi-, halo-CiCe-alcóxi-, Cg-Ce-cicloalquil-, C-j-Cg-cicloalquenil-, Cg-Cecicloalquilóxi-, (heterocicloalquil com 3 a 10 membros)-, (heterocicloalquil com 3 a 10 membros)-0-, Cg-Cgcicloalquenilóxi-, (heterocicloalquenil com 5 a 10 membros)-, (heterocicloalquenil com 5 a 10 membros)-0-, -N(R^5a)R^5b, -SR^5a e SF₅; em que 0 Ci-C₆-alquil-, C₂-C₆-alquenil-, C₂-C₆-alquinil-, CiC₆-alcóxi-, Cg-Ce-cicloalquil-, C₄-Cg-cicloalquenil-, C₃-C₆cicloalquilóxi-, (heterocicloalquil com 3 a 10 membros)-, (heterocicloalquil com 3 a 10 membros)-0-, C₃-Cgcicloalquenilóxi-, (heterocicloalquenil com 5 a 10 membros) e 0 grupo (heterocicloalquenil com 5 a 10 membros) é opcionalmente substituído, de maneira idêntica ou diferente, pelos grupos de R⁴1, 2, 3, 4 ou 5;

o [086] R representa um atomo de hidrogênio ou um grupo selecionado entre: Ci-Ce-alquil-, C2-C6-alquenil-, Ci-Ce-alcóxi-, halo-Ci-Ce-alquil- e halo-Ci-Ce-alcóxi-; em que o grupo de Ci-Cealquil-, C2-C6-alquenil- e Ci-Ce-alcóxi- citado é opcionalmente substituído, de maneira idêntica ou diferente, pelos grupos de R⁷1, 2 ou 3;

[087] R representa um atomo de hidrogênio ou um grupo selecionado entre: Ci-Ce-alquil-, Cg-Ce-cicloalquil-, C4-C6cicloalquenil-, C2-C6-alquenil-, C2-C6-alquinil-, heterocicloalquil- com 3 a 10 membros, heterocicloalquenil com 4 a 10 membros, aril-, heteroaril-, ciano- e - (CH2) _q-X-(CH2) _P-R⁵; em

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25/166 que o Ci-Ce-alquil-, Cs-Ce-cicloalquil-, C-j-Ce-cicloalquenil-, C₂Ce-alquenil-, C₂-C6-alquinil-, heterocicloalquil com 3 a 10 membros, heterocicloalquenil- com 4 a 10 membros, grupo de arile heteroaril- é opcionalmente substituído, de maneira idêntica ou diferente, pelos grupos de R⁴ 1, 2, 3, 4 ou 5;

[088] X representa um grupo de ligação ou bivalente selecionado entre: -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)₂-, -S (=0)-N (R^5a) -, -N (R^5a)-S (=0) , -S (=0) 2-N (R^5a)-, -N (R^5a) -S (=0) ₂—, -S (=0) (=NR^5a)-, -C(=0)-,

N(R^5a)-, -C (=0)-0-, -0-0(=0)-, -C(=S)-O-, -O-C(=S)-, -0(=0)N(R^5a)-, -N (R^5a) —C (=0)-, -N (R^5a)-C (=0)-N (R^5b)-, -0-C (=0)-N (R^5a) -, N(R^5a) -C (=0) -0-;

[089] R⁴ representa halo-, hidróxi-, oxo- (0=), ciano-, nitro-, Ci-Ce-alquil-, C₂-C6-alquenil-, C₂-C6-alquinil-, halo-Ci-Ce-alquil, Ci-Ce-alcóxi-, halo-Ci-Ce-alcóxi-, hidróxi-Ci-Ce-alquil-, Ci-Cealcóxi-Ci-Ce-alquil-, halo-Ci-Ce-alcóxi-Ci-Ce-alquil-, R⁶-0-,

C(=0)-R⁶, -C (=0) -0-R⁶, -0-C (=0) -R⁶, -N (R^6a)-C (=0)-R^6b, -N(R^6a)C(=0)-0-R^6b, -N (R^6a)-C (=0)-N (R^6b) R^6c, -N(R^6a)R^6b, -N(R^6a)R^6d, -0(=0)N(R^6a)R^6b, R⁶-S-, R⁶-S (=0) -, R⁶-S(=O)2-, -N (R^6a)-S (=0)-R^6b, -S (=0) N(R^6a)R^6b, -N (R^6a) —S (=0) 2-R^6b, -S (=0) 2-N (R^6a) R^6b, -S (=0) =N (R^6a) R^6b, N=S (=0) (R^6a)R^6b ou - (Ci-Ce-alquil)-N (R^6a) R^6b;

[090] R , R são iguais ou diferentes e são independentemente selecionados de R⁵ ;

[091] R⁵ representa um átomo de hidrogênio ou um grupo selecionado entre: Ci-Ce-alquil-, Cs-Ce-cicloalquil-, heterocicloalquil- com 3 a 10 membros; aril-,e heteroaril-; em que o grupo citado de Ci-Ce-alquil-, Cs-Ce-cicloalquil-, heterocicloalquil- com 3 a 10 membros, aril- e heteroaril- é opcionalmente substituído, de maneira idêntica ou diferente, pelos grupos de R⁴ 1, 2, 3, 4 ou 5; ou [092] N(R^5a)R⁵ juntos representam um grupo de heterocicloalquil com 3 a 10 membros, com o grupo citado sendo opcionalmente substituído, de maneira idêntica ou diferente, pelos grupos de R⁴

1, 2, 3, 4 ou 5;

[093] R^6a, R^6b, R^6c são iguais ou diferentes e são independentemente selecionados de R⁶;

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26/166 [094] R⁶ representa um átomo de hidrogênio ou um grupo de Ci-Ce^- alquil- ou Cs-Ce-cicloalquil; ou [095] R^6a e R^6b, ou R^6a e R^6c, ou R^6b e R^6c juntos podem formar um grupo de Cg-Ce-alquileno, no qual opcionalmente um metileno pode ser substituído por -O-, -C(=O)-, -NH- ou -N (Ci-C₄-alquil)- ;

[096]	R_6d	representa	- (Ci-C₆-alquil)-N (R^6a) R^6b ;
[097]	R⁷	representa	halo-, hidróxi-, oxo- (0=), ciano-, nitro-,
[098]	P	representa	um inteiro de 0, 1, 2 ou 3;
[099]	q	representa	um inteiro de 0, 1, 2 ou 3; ou um tautômero,
um N-	óxido, um hidrato um solvato ou seu sal ou uma mistura dos

mesmos.

[100] Em uma representação preferencial, a invenção está relacionada aos compostos da fórmula (I), supra, na qual R¹representa um átomo de hidrogênio ou um átomo de halógeno ou um grupo selecionado de: hidróxi-, ciano-, Ci-Ce-alquil-, C2-Cealquenil-, C2-C6-alquinil-, Ci-Ce-alcóxi-, halo-Ci-Ce-alquil-, halo-Ci-Ce-alcóxi-, hidróxi-Ci-Ce-alquil-, Ci-C3-alcóxi-Ci-C3alquil-, -N(R^5a)R^5b, -SR^5a, -SCF3 e -SF₅.

[101] Em outra representação preferencial, a presente invenção está relacionada a compostos da fórmula (I), supra, em que R¹representa um átomo de hidrogênio ou um átomo de halógeno ou um grupo selecionado de: ciano-, Ci-Ce-alquil-, Ci-Ce-alcóxi-, haloCi-Ce-alquil-, halo-Ci-Ce-alcóxi-, hidróxi-Ci-Ce-alquil-, C1-C3alcóxi-Ci-Cs-alquil- e -S-(Ci-Ce-alquil) .

[102] Em outra representação preferencial, a invenção está relacionada aos compostos da fórmula I, supra, em que R¹representa um átomo de hidrogênio ou um grupo selecionado entre: ciano, Ci-Ce-alquil, Ci-Ce-alcóxi, halo-Ci-Ce-alquil, halo-Ci-Cealcóxi, hidróxi-halo-Ci-Ce-alquil-, Ci-C₃-alcóxi-Ci-C₃-alquil- e S- (Ci-C₆-alquil) .

[103] Em outra representação preferencial, a invenção está relacionada a compostos da fórmula (I), supra, em que R¹representa um átomo de hidrogênio ou um grupo selecionado entre: Ci-C₃-alquil-, Ci-C₃-alcóxi-, halo-Ci-C₃-alquil-, halo-Ci-C₃alcóxi-, hidróxi-Ci-C₃-alquil-, Ci-C₃-alcóxi-Ci-C₃-alquil- e -S(Ci-C₃-alquil).

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27/166 [104] Em outra representação preferencial, a invenção está relacionada a compostos da fórmula (I), supra, em que R¹representa um átomo de hidrogênio ou um grupo selecionado entre: Ci-Cs-alquil-, Ci-Cs-alcóxi-, halo-Ci-Cs-alquil- e -S-(C1-C3alquil) .

[105] Em outra representação preferencial, a invenção está relacionada a compostos da fórmula (I), supra, em que R¹representa um átomo de hidrogênio ou um grupo selecionado entre: -O-CH3, -S-CH3.

[106] Em outra representação preferencial, a invenção está relacionada a compostos da fórmula (I), supra, em que R¹representa um átomo de hidrogênio ou um átomo de cloro ou um grupo selecionado entre: -O-CH3, -N(CH₃)₂.

[107] Em outra representação preferencial, a presente invenção está relacionada a compostos da fórmula (I), em que R¹representa um átomo de hidrogênio ou um grupo de -O-CH3.

[108] Em outra representação preferencial, a presente invenção está relacionada a compostos da fórmula (I), em que R¹representa um átomo de hidrogênio.

[109] Em outra representação preferencial, a presente invenção está relacionada a compostos da fórmula (I), em que R¹representa um grupo de -O-CH3.

[110] Em outra representação preferencial, a presente invenção o

esta relacionada a compostos da formula (I), em que R representa um átomo de hidrogênio.

[111] Em outra representação preferencial, a presente invenção esta relacionada a compostos da formula (I), em que R representa um átomo de cloro.

[112] Em outra representação preferencial, a presente invenção está relacionada a compostos da fórmula (I), em que R²representa um grupo de -N(CH₃)₂.

[113] Em outra representação preferencial, a presente invenção está relacionada a compostos da fórmula (I), em que R¹ representa um átomo de hidrogênio e R² representa um átomo de hidrogênio.

[114] Em outra representação preferencial, a presente invenção está relacionada a compostos da fórmula (Ia):

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Ί 3 em que R e R são como definidos para os compostos da formula (D .

[115] Em outra representação repreferencial, a invenção está relacionada a compostos da fórmula (Ia), em que R¹ representa um atomo de hidrogênio ou um grupo de -O-CH3 e na qual R e como definido para os compostos da fórmula (I).

[116] Em outra representação repreferencial, a invenção está relacionada a compostos da fórmula (Ia), em que R¹ representa um átomo de hidrogênio e na qual R³ é como definido para os compostos da fórmula (I).

[117] Em outra representação preferencial, a invenção está relacionada a compostos da fórmula (I), supra, em que R³representa um átomo de hidrogênio ou um grupo selecionado entre: Ci-Ce-alquil-, Cs-Ce-cicloalquil-, heterocicloalquil- com 3 a 10 membros, ciano- e - (CH2) q-X-(CH2) p-R⁵ ; em que o grupo de Ci-C6alquil-, Cs-Ce-cicloalquil- e heterocicloalquil- com 3 a 10 membros é opcionalmente substituído, de maneira idêntica ou diferente, pelos grupos de R⁴ 1, 2, 3, 4 ou 5.

[118] Em outra representação preferencial, a invenção está q relacionada a compostos da formula (I), supra, em que R representa um átomo de hidrogênio ou um grupo selecionado entre: Ci-Ce-alquil- e - (CH₂) _q-X-(CH₂) _p-R⁵; em que o grupo de Ci-Cealquil- é opcionalmente substituído, de maneira idêntica ou diferente, pelos grupos de R⁴ 1, 2, 3, 4 ou 5.

[119] Em outra representação preferencial, a presente invenção esta relacionada a compostos da formula (I), em que R representa um átomo de hidrogênio.

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29/166 [120] Em outra representação preferencial, a invenção está o relacionada a compostos da formula (I), supra, em que R representa - (CH₂) _q-X-(CH₂) _p-R⁵ .

[121] Em outra representação preferencial, a presente invenção está relacionada a compostos da fórmula (I), supra, em que R³representa -X-R⁵.

[122] Em outra representação preferencial, a presente invenção está relacionada a compostos da fórmula (I), supra, em que R³representa -C(=O)-O-R⁵.

[123] Em outra representação preferencial, a presente invenção o esta relacionada a compostos da formula (I), supra, em que R representa -C(=O)-R⁵.

[124] Em outra representação preferencial, a presente invenção o esta relacionada a compostos da formula (I), supra, em que R representa -C (=0)-N (R^5a) R⁵ .

[125] Em outra representação preferencial, a presente invenção o esta relacionada a compostos da formula (I), supra, em que R representa -S(=O)₂-R⁵.

[126] Em outra representação preferencial, a presente invenção o esta relacionada a compostos da formula (I), supra, em que R

E c representa -C (=0)-N (R )R ; e em que R representa um atomo de hidrogênio.

[127] Em outra representação preferencial, a presente invenção o esta relacionada a compostos da formula (I), supra, em que R

E c representa -C (=0)-N (R )R ; e em que R representa um atomo de hidrogênio ou um grupo de -O-CH3.

[128] Em outra representação preferencial, a presente invenção o esta relacionada a compostos da formula (I), supra, em que R representa -C(=0)-N(R )R ; e em que R representa um grupo de -0CH₃.

[129] Em outra representação preferencial, a presente invenção está relacionada a compostos da fórmula (I), supra, em que R³representa -C (=0)-N (R^5a) R⁵; e em que R² representa um átomo de hidrogênio.

[130] Em outra representação preferencial, a presente invenção está relacionada a compostos da fórmula (I), supra, em que R³

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30/166 a 5 Ί representa -C (=0)-N (R )R ; em que R representa um atomo de o

hidrogênio e em que R representa um atomo de hidrogênio.

[131] Em outra representação preferencial, a presente invenção q esta relacionada a compostos da formula (I), supra, em que R representa -C (=0)-N (R^5a) R⁵; em que R¹ representa um átomo de hidrogênio ou um grupo de -O-CH₃ e em que R₂ representa um átomo de hidrogênio.

[132] Em outra representação preferencial, a presente invenção está relacionada a compostos da fórmula (I), supra, em que R³

representa

-C (=0)-N (R^5a) R⁵; em que R¹ representa um grupo de -0-

CH₃ e em que R representa um atomo de hidrogênio.

[133] Em

outra representação preferencial, a invenção está

relacionada a compostos da fórmula I, supra, em que X representa uma ligação ou um grupo bivalente selecionado entre: -0-, -S-, S(=0)-, -S(=0)₂-, -S (=0) -N (R^5a)-N (R^5a)-S (=0)-S (=0) 2-N (R^5a) -N (R^5a)-S (=0) 2-, -S (=0) (=NR^5a)-0(=0)-, -N(R^5a)-, -0(=0)-0-, -00(=0)-, -C(=s)-O-, -O-C(=s)-, -c (=0) -N (R^5a) - e -N (R^5a) -C (=0) - .

[134] Em outra representação preferencial, a invenção está relacionada a compostos da fórmula I, supra, em que X representa uma ligação ou um grupo bivalente selecionado entre: -S(=0)₂-, 0(=0)-, -N(R^5a)-, -0(=0)-0- e -C (=0)-N (R^5a) - .

[135] Em outra representação preferencial, a invenção está relacionada a compostos da fórmula I, supra, em que X representa um grupo bivalente selecionado entre: -S(=0)₂-, -C(=0)-, -N (R ), -C (=0)-0- e -C (=0) -N (R^5a) - .

[136] Em

outra representação preferencial, a invenção está

relacionada a compostos da fórmula (I), supra, em que X representa -S(=0)₂-.

[137] Em outra representação preferencial, a invenção está relacionada a compostos da fórmula (I), supra, em que X representa -0(=0)-.

[138] Em outra representação preferencial, a invenção está relacionada a compostos da fórmula (I), supra, em que X representa -N(R^5a)-.

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[139] Em outra	representação	preferencial,	a	invenção está
relacionada a	compostos da	fórmula (I),	supra, em que	X
representa -C(=0	) -0-
[140] Em outra	representação	preferencial,	a	invenção está
relacionada a	compostos da	fórmula (I),	supra, em que	X
representa -C(=0	) -N (R^5a) - .
[141] Em outra	representação	preferencial,	a	invenção está
relacionada a	compostos da	fórmula (I),	supra, em que	X

representa -C (=0) - ou -C (=0)-N (R^5a) - .

[142] Em outra representação preferencial, a presente invenção está relacionada a compostos da fórmula (I), supra, em que X representa -C (=0)-N (R )-; e em que R representa um atomo de hidrogênio.

[143] Em outra representação preferencial, a presente invenção está relacionada a compostos da fórmula (I), supra, em que X representa -C (=0)-N (R )-; e em que R representa um atomo de hidrogênio ou um grupo de -O-CH3.

[144] Em outra representação preferencial, a presente invenção está relacionada a compostos da fórmula (I), supra, em que X representa -C(=0)-N(R )-; e em que R representa um grupo de -0CH₃.

[145] Em outra representação preferencial, a presente invenção está relacionada a compostos da fórmula (I), supra, em que X representa -C (=0)-N (R )-; e em que R representa um atomo de hidrogênio.

[146] Em outra representação preferencial, a presente invenção está relacionada a compostos da fórmula (I), supra, em que X representa -C(=0)-N(R )-; em que R representa um atomo de o

hidrogênio e em que R representa um atomo de hidrogênio.

[147] Em outra representação preferencial, a presente invenção está relacionada a compostos da fórmula (I), supra, em que X representa -C(=0)-N(R^5a)-; em que R¹ representa um átomo de hidrogênio ou um grupo de -O-CH₃ e em que R² representa um átomo de hidrogênio.

[148] Em outra representação preferencial, a presente invenção está relacionada a compostos da fórmula (I), supra, em que X

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32/166 representa -C(=0)-N(R5a)-; em que R¹ representa um grupo de -0o

CH₃ e em que R representa um atomo de hidrogênio.

[149] Em outra representação preferencial, a presente invenção está relacionada a compostos da fórmula (Ib):

em que R¹, R^5a e R⁵ são como definidos para os compostos da fórmula (I).

[150] Em outra representação preferencial, a está relacionada a compostos da fórmula (Ib) presente invenção supra, na qual R¹ representa um átomo de hidrogênio ou um grupo de -O-CH₃ e na qual

R^5a e

R⁵ são como definido para os compostos da fórmula (I).

[151]

Em outra representação preferencial, a está relacionada a compostos da fórmula (Ib) representa um átomo de hidrogênio e na qual presente invenção supra, na qual R¹R^5a e R⁵ são como definido para os compostos da fórmula (I) .

[152] Em outra representação preferencial a invenção está relacionada aos compostos da fórmula supra, em que R⁴ representa halohidróxi-, ciano-, nitro-, Ci-Ce-alquil-, haloCi-Ce-alquil-, Ci-Ce-alcóxi-, halo-Ci-Ce-alcóxi-, hidróxi-Ci-Cealquilalquil-,

r. /_r>\ π 6b

Ci-Ce-alcóxi-Ci-Ce-alquil -, halo-Ci-Ce-alcóxi-Ci-CeR⁶-0-, -C (=0) -R⁶, -C (=0) -0-R⁶, -0-C (=0) -R⁶, -N (R^6a)6a

6b ^6a)R^6b, R⁶6a \ -t-s 6b

6a

6b ^6a)R^6b ou [153] Em outra representação preferencial, a invenção está relacionada aos compostos da fórmula supra, em que R⁴ representa halohidróxi-, ciano-, nitro-, Ci-C₃-alquil-, haloCi-C₃-alquil-, Ci-C₃-alcóxi-, halo-Ci-C₃-alcóxi-, hidróxi-Ci-C₃Petição 870170041937, de 19/06/2017, pág. 46/445

33/166 alquil-, Ci-Cs-alcóxi-Ci-Cs-alquil-, halo-Ci-Cs-alcóxi-Ci-Csalquil-, R⁶-0-, -C (=0)-R⁶, -C (=0)-0-R⁶, -0-C (=0)-R⁶, -N(R^6a)R^6b, C (=0)-N (R^6a) R^6b, R⁶-S-, R⁶-S (=0) -, R⁶-S(=O)2-, -N (R^6a)-S (=0)-R^6b, S (=0)-N (R^6a) R^6b, -N (R^6a)-S (=0) 2-R^6b ou -S (=0) ₂-N (R^6a) R^6b .

[154] Em outra representação preferencial, a presente invenção está relacionada a compostos da fórmula (I), supra, em que R⁴representa halo-, hidróxi-, ciano-, Ci-Cs-alquil-, halo-Ci-Csalquil-, Ci-Cs-alcóxi-, halo-Ci-Cs-alcóxi-, hidróxi-Ci-Cs-alquil-, Ci-C3-alcóxi-Ci-C₃-alquil- ou -N(R^6a)R^6b.

[155] Em outra representação preferencial, a presente invenção está relacionada a compostos da fórmula (I), supra, em que R⁴representa halo-, hidróxi-, ciano-, Ci-Ce-alquil-, Ci-Ce-alcóxi-, -N (R^6a)-C (=0)-0-R^6b, -N(R^6a)R^6b, -N(R^6a)R^6d, -C (=0)-N (R^6a) R^6b ou - (CiCe-alquil) -N (R^6a) R^6b.

[156] Em outra representação preferencial, a presente invenção está relacionada a compostos da fórmula (I), supra, em que R⁴representa halo-, hidróxi-, ciano-, Ci-Cs-alquil-, Ci-Cs-alcóxi-, -N (R^6a)-C (=0)-0-R^6b, -N(R^6a)R^6b, -N(R^6a)R^6d, -C (=0)-N (R^6a) R^6b ou - (CiCs-alquil) -N (R^6a) R^6b.

[157] Em outra representação preferencial, a presente invenção está relacionada a compostos da fórmula (I), supra, em que R⁴representa hidróxi-, Ci-Cs-alquil-, -N(R^6a)R^6b ou -N(R^6a)R^6d.

[158] Em outra representação preferencial, a presente invenção está relacionada a compostos da fórmula (I), supra, em que R⁴representa hidróxi-, Ci-Cs-alquil-, -N(R^6a)R^6b ou -N(R^6a)R^6d e na qual R¹ representa um átomo de hidrogênio.

[159] Em outra representação preferencial, a presente invenção está relacionada a compostos da fórmula (I), supra, em que R⁴representa hidróxi-, Ci-Cs-alquil-, -N(R^6a)R^6b ou -N(R^6a)R^6d e na qual R² representa um átomo de hidrogênio.

[160] Em outra representação preferencial, a presente invenção está relacionada a compostos da fórmula (I), supra, em que R⁴representa hidróxi-, Ci-Cs-alquil-, -N(R^6a)R^6b ou -N(R^6a)R^6d e na qual R¹ representa um átomo de hidrogênio e R² representa um átomo de hidrogênio.

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34/166 [161] Em outra representação preferencial, a presente invenção está relacionada a compostos da fórmula (I), supra, em que R⁴representa fluoro-, hidróxi-, ciano-, metil-, metóxi-, -N(CH₃)₂, -NH₂, - (Ci-C₃-alquil)-N(CH₃)₂, -C (=0)-N (CH₃) ₂, -N(CH₃)-(Ci-C₃alquil)-N (CH₃) ₂ ou -N (H)-C (=0)-0-(Ci-C₄-alquil) .

[162] Em outra representação preferencial, a presente invenção está relacionada a compostos da fórmula (I), supra, em que R⁴representa fluoro-, hidróxi-, ciano-, metil-, metóxi-, -N(CH₃)₂, -NH₂, - (Ci-C₃-alquil)-N(CH₃)₂, -C (=0)-N (CH₃) ₂, -N(CH₃)-(Ci-C₃alquil)-N (CH₃) 2 ou -N (H)-C (=0)-0-(Ci-C₄-alquil) e na qual R¹representa um átomo de hidrogênio.

[163] Em outra representação preferencial, a presente invenção está relacionada a compostos da fórmula (I), supra, em que R⁴representa fluoro-, hidróxi-, ciano-, metil-, metóxi-, -N(CH₃)₂, -NH₂, - (Ci-C₃-alquil)-N(CH₃)₂, -C (=0)-N (CH₃) ₂, -N(CH₃)-(Ci-C₃alquil)-N (CH₃) 2 ou -N (H)-C (=0)-0-(Ci-C₄-alquil) e na qual R²representa um átomo de hidrogênio.

[164] Em outra representação preferencial, a presente invenção está relacionada a compostos da fórmula (I), supra, em que R⁴representa fluoro-, hidróxi-, ciano-, metil-, metóxi-, -N(CH₃)₂, -NH₂, - (Ci-C₃-alquil)-N(CH₃)₂, -C (=0)-N (CH₃) ₂, -N(CH₃)-(Ci-C₃alquil)-N (CH₃) 2 ou -N (H)-C (=0)-0-(Ci-C₄-alquil) e na qual R¹representa um atomo de hidrogênio e R representa um atomo de hidrogênio.

[165] Em outra representação preferencial, a presente invenção está relacionada a compostos da fórmula (I), supra, em que R⁴representa hidróxi-, metil-, -N(CH₃)₂, -NH₂ ou -N (CH₃) - (Ci-C₃alquil) -N (CH₃) ₂ · [166] Em outra representação preferencial, a presente invenção está relacionada a compostos da fórmula (I), supra, em que R⁴representa hidróxi-, metil-, -N(CH3)2, -NH2 ou -N (CH3) - (CH2) 2^_N(CH3)₂.

[167] Em outra representação preferencial, a invenção está relacionada a compostos da fórmula (I), supra, na qual R⁴representa halo-, hidróxi-, ciano-, Ci-C₃-alquil-, Ci-C₃-alcóxi-, -N (R^6a) —C (=0) -0-, -N(R^6a)R^6b ou -C (=0)-N (R^6a) R^6b .

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35/166 [168] Em outra representação preferencial, a invenção está relacionada a compostos da fórmula (I), supra, na qual R⁴representa fluoro-, hidróxi-, ciano-, Ci-Cs-alquil-, Ci-Cs-alcóxi, -N (R^6a)-C (=0)-0-, -N(R^6a)R^6b ou -C (=0)-N (R^6a) R^6b .

[169] Em outra representação preferencial, a invenção está relacionada a compostos da fórmula (I), supra, na qual R⁴representa halo-, hidróxi-, ciano-, Ci-Cs-alquil-, Ci-Cs-alcóxiou -N(R^6a)R^6b.

[170] Em outra representação preferencial, a invenção está relacionada a compostos da fórmula (I), supra, na qual R⁴representa fluoro-, hidróxi-, ciano-, Ci-Cs-alquil-, Ci-Cs-alcóxiou -N(R^6a)R^6b.

[171] Em outra representação preferencial, a invenção está relacionada a compostos da formula (I), supra, em que R representa um átomo de hidroqênio ou um qrupo de Ci-Cs-alquil.

[172] Em outra representação preferencial, a invenção está relacionada a compostos da formula (I), supra, em que R representa um átomo de hidroqênio.

[173] Em outra representação preferencial, a invenção está a relacionada a compostos da formula I, supra, em que R representa um qrupo de Ci-Ce-alquil; em que o qrupo de Ci-Cealquil citado é opcionalmente substituído, de maneira idêntica ou diferente, pelos qrupos de R⁴ 1, 2, 3, 4 ou 5.

[174] Em outra representação preferencial, a invenção está a relacionada a compostos da formula I, supra, em que R representa um qrupo de Ci-Cs-alquil; em que o qrupo de C1-C3alquil citado é opcionalmente substituído, de maneira idêntica ou diferente, pelos qrupos de R⁴ 1, 2, 3, 4 ou 5.

[175] Em outra representação preferencial, a invenção está relacionada a compostos da fórmula I, supra, em que R^5arepresenta um qrupo de Ci-Cs-alquil.

[176] Em outra representação preferencial, a invenção está relacionada a compostos da fórmula (I), supra, em que R^5arepresenta um qrupo de metil-.

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36/166 [177] Em outra representação preferencial, a invenção está c p.

relacionada a compostos da formula (I), supra, em que R representa um átomo de hidrogênio ou um grupo de Ci-Cs-alquil.

[178] Em outra representação preferencial, a presente invenção está relacionada a compostos da fórmula (I), em que R^5brepresenta um átomo de hidrogênio.

[179] Em outra representação preferencial, a invenção está relacionada a compostos da fórmula (I), supra, em que R^5brepresenta um grupo de Ci-C₆-alquil; em que o grupo de Ci-C₆alquil citado é opcionalmente substituído, de maneira idêntica ou diferente, pelos grupos de R⁴ 1, 2, 3, 4 ou 5.

[180] Em outra representação preferencial, a invenção está

CL· relacionada a compostos da formula (I), supra, em que R representa um grupo de Ci-Cs-alquil; em que o grupo de C1-C3alquil citado é opcionalmente substituído, de maneira idêntica ou diferente, pelos grupos de R⁴ 1, 2, 3, 4 ou 5.

[181] Em outra representação preferencial, a invenção está eu relacionada a compostos da formula (I), supra, em que R representa um grupo de Ci-Cs-alquil.

[182] Em outra representação preferencial, a invenção está eu relacionada a compostos da formula (I), supra, em que R representa um grupo de metil-.

[183] Em outra representação preferencial, a presente invenção esta relacionada a compostos da formula (I), supra, em que R representa um grupo de heterocicloalquil com 3 a 10 membros, em que o grupo de heterocicloalquil- com 3 a 10 membros é opcionalmente substituído, de maneira idêntica ou diferente, pelos grupos de R⁴ 1, 2, 3, 4 ou 5.

[184] Em outra representação preferencial, a presente invenção está relacionada a compostos da fórmula (I), supra, em que R^5brepresenta um grupo de heterocicloalquil com 4 a 7membros, em que o grupo de heterocicloalquil- com 4 a 7 membros é opcionalmente substituído, de maneira idêntica ou diferente, pelos grupos de R⁴ 1, 2 ou 3.

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37/166 [185] Em outra representação preferencial, a presente invenção está relacionada a compostos da fórmula (I), em que R⁵representa um átomo de hidrogênio.

[186] Em outra representação preferencial, a invenção está relacionada a compostos da fórmula (I), supra, em que R⁵representa um grupo de Ci-C₆-alquil; em que o grupo de Ci-C₆alquil citado é opcionalmente substituído, de maneira idêntica ou diferente, pelos grupos de R⁴ 1, 2, 3, 4 ou 5.

[187] Em outra representação preferencial, a invenção está relacionada a compostos da fórmula (I), supra, em que R⁵representa um grupo de Ci-Cs-alquil; em que o grupo de C1-C3alquil citado é opcionalmente substituído, de maneira idêntica ou diferente, pelos grupos de R⁴ 1, 2, 3, 4 ou 5.

[188] Em outra representação preferencial, a invenção está relacionada a compostos da fórmula (I), supra, em que R⁵representa um grupo de Ci-Cs-alquil; em que o grupo de C1-C3alquil citado é opcionalmente substituído, de maneira idêntica ou diferente, pelos grupos de R⁴ 1 ou 2.

[189] Em outra representação preferencial, a invenção está relacionada a compostos da fórmula (I), supra, em que R⁵representa um grupo de Ci-Cs-alquil; em que o grupo de C1-C3alquil citado é opcionalmente substituído por um grupo de N(R^6a)R^6b.

[190] Em outra representação preferencial, a invenção está relacionada a compostos da fórmula (I), supra, em que R⁵representa um grupo de C₂-C3-alquil; em que o grupo de C2-C3alquil citado é substituído por um grupo de -N(CH3)₂ ou -NH₂.

[191] Em outra representação preferencial, a presente invenção está relacionada a compostos da fórmula (I), supra, em que R⁵representa um grupo de -(CH₂)₂-NH₂ ou um grupo de - (CH₂) ₃-N (CH₃) ₂.

[192] Em outra representação preferencial, a invenção está relacionada a compostos da fórmula (I), supra, em que R⁵representa um grupo de Ci-Cs-alquil-.

[193] Em outra representação preferencial, a presente invenção está relacionada a compostos da fórmula (I), supra, em que R⁵representa um grupo de heterocicloalquil com 3 a 10 membros, em

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38/166 que o grupo de heterocicloalquil- com 3 a 10 membros é opcionalmente substituído, de maneira idêntica ou diferente, pelos grupos de R⁴ 1, 2, 3, 4 ou 5.

[194] Em outra representação preferencial, a presente invenção está relacionada a compostos da fórmula (I), supra, em que R⁵representa um grupo selecionado de: Ci-C4-alquil-, heterocicloalquil- com 4 a 7 membros em que o grupo de C1-C4alquil- citado e um grupo de heterocicloalquil- com 4 a 7 membros são opcionalmente substituídos, de maneira idêntica ou diferente, pelos grupos R⁴ 1 ou 2.

[195] Em outra representação preferencial, a presente invenção está relacionada a compostos da fórmula (I), supra, em que R⁵representa um grupo selecionado de: Ci-C-j-alquil-, heterocicloalquil- com 4 a 7 membros; em que o grupo de heterocicloalquil com 3 a 7 membros citado é selecionado de: oxaazaspiro[3.3]heptil, azabiciclo[3.1.0]hexil, oxazabiciclo[2.2.1]heptil-, diazabiciclo[2.2.1]heptil, pirrolidinil, piperidinil, piperazinil, azetidinil, morfolinil; em que o grupo citado de Ci-C4-alquil- e o grupo de heterocicloalquil- com 4 a 7 membros são opcionalmente substituídos, de maneira idêntica ou diferente, por grupos de R⁴ [196] Em outra representação preferencial, a presente invenção está relacionada a compostos da fórmula (I), supra, em que R⁵representa um grupo selecionado de: Ci-C-j-alquil-, heterocicloalquil- com 4 a 7 membros; em que o grupo de heterocicloalquil com 3 a 7 membros citado é selecionado de: oxaazaspiro[3.3]heptil, azabiciclo[3.1.0]hexil, oxazabiciclo[2.2.1]heptil-, diazabiciclo[2.2.1]heptil, pirrolidinil, piperidinil, piperazinil, azetidinil, morfolinil; em que o grupo citado de Ci-C₄-alquil- e o grupo de heterocicloalquil- com 4 a 7 membros são opcionalmente substituídos, de maneira idêntica ou diferente, por grupos de R⁴1 ou 2 e em que os compostos R¹ representa um átomo de hidrogênio.

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39/166 [197] Em outra representação preferencial, a presente invenção está relacionada a compostos da fórmula (I), supra, em que R⁵representa um grupo selecionado de: Ci-C-j-alquil-, heterocicloalquil- com 4 a 7 membros; em que o grupo de heterocicloalquil com 3 a 7 membros citado é selecionado de: oxaazaspiro[3.3]heptil, azabiciclo[3.1.0]hexil, oxazabiciclo[2.2.1]heptil-, diazabiciclo[2.2.1]heptil, pirrolidinil, piperidinil, piperazinil, azetidinil, morfolinil; em que o grupo citado de Ci-C4-alquil- e heterocicloalquil- com 4 a 7 membros são opcionalmente substituídos, de maneira idêntica ou diferente, por grupos de R 1 ou 2 e em que os compostos R representa um átomo de hidrogênio.

[198] Em outra representação preferencial, a presente invenção está relacionada a compostos da fórmula (I), supra, em que R⁵representa um grupo selecionado de: Ci-C4-alquil-, heterocicloalquil- com 4 a 7 membros; em que o grupo de heterocicloalquil com 3 a 7 membros citado é selecionado de: oxaazaspiro[3.3]heptil, azabiciclo[3.1.0]hexil, oxazabiciclo[2.2.1]heptil-, diazabiciclo[2.2.1]heptil, pirrolidinil, piperidinil, piperazinil, azetidinil, morfolinil; em que o grupo citado de Ci-C4-alquil- e o grupo de heterocicloalquil- com 4 a 7 membros são opcionalmente substituídos, de maneira idêntica ou diferente, por grupos de R⁴1 ou 2 e em que os compostos R¹ representa um átomo de hidrogênio o

e R representa um atomo de hidrogênio.

[199] Em outra representação preferencial, a presente invenção está relacionada a compostos da fórmula (I), supra, em que R⁵representa um grupo selecionado de: C₂-C3-alquil-, heterocicloalquil- com 4 a 7 membros; em que o grupo de heterocicloalquil com 3 a 7 membros citado é selecionado de: diazabiciclo[2.2.1]heptil, pirrolidinil, piperidinil, azetidinil; em que o grupo citado de C2-C3-alquil- e o grupo de heterocicloalquil- com 4 a 7 membros são opcionalmente substituídos, de maneira idêntica ou diferente, por grupos de R⁴1 ou 2 .

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40/166 [200] Em outra representação preferencial, a invenção está relacionada a compostos da formula (I), supra, em que N (R )R juntos representam um grupo de heterocicloalquil- com 3 a 10 membros, o grupo citado sendo opcionalmente substituído, de maneira idêntica ou diferente, pelos grupos de R⁴ 1, 2, 3, 4 ou 5.

[201] Em outra representação preferencial, a invenção está relacionada a compostos da fórmula (I), supra, em que N(R^5a)R⁵juntos representam um grupo de heterocicloalquil- com 4 a 7 membros, o grupo citado sendo opcionalmente substituído, de maneira idêntica ou diferente, pelos grupos de R⁴ 1, 2, 3, 4 ou 5.

[202] Em outra representação preferencial, a invenção está relacionada a compostos da formula (I), supra, em que N (R )R juntos representam um grupo de heterocicloalquil- com 4 a 7 membros, em que o grupo de heterocicloalquil com 4 a 7 membros é selecionado de: oxaazaspiro[3.3]heptil, azabiciclo[3.1.0]hexil, oxazabiciclo[2.2.1]heptil-, diazabiciclo[2.2.1]heptil, pirrolidinil, piperidinil, piperazinil, azetidinil, morfolinil;

em que o grupo de heterocicloalquil com 4 a 7 membros é opcionalmente substituído, de maneira idêntica ou diferente, pelos grupos R⁴ 1 ou 2.

[203] Em outra representação preferencial, a invenção está relacionada a compostos da formula (I), supra, em que N (R )R juntos representam um grupo de heterocicloalquil- com 4 a 7 membros, em que o grupo de heterocicloalquil com 4 a 7 membros é selecionado de: oxaazaspiro[3.3]heptil, azabiciclo[3.1.0]hexil, oxazabiciclo[2.2.1]heptil-, diazabiciclo[2.2.1]heptil, pirrolidinil, piperidinil, piperazinil, azetidinil, morfolinil; em que o grupo citado de heterocicloalguil- com 4 a 7 membros é opcionalmente substituído, de maneira idêntica ou diferente, por grupos de R⁴ 1 ou 2 e em que os compostos R¹ representa um átomo de hidrogênio.

[204] Em outra representação preferencial, a invenção está relacionada a compostos da fórmula (I), supra, em que N(R^5a)R⁵juntos representam um grupo de heterocicloalquil- com 4 a 7

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41/166 membros, em que o grupo de heterocicloalquil com 4 a 7 membros é selecionado de: oxaazaspiro[3.3]heptil, azabiciclo[3.1.0]hexil, oxazabiciclo[2.2.1]heptil-, diazabiciclo[2.2.1]heptil, pirrolidinil, piperidinil, piperazinil, azetidinil, morfolinil; em que o grupo citado de heterocicloalquil- com 4 a 7 membros é opcionalmente substituído, de maneira idêntica ou diferente, por grupos de R⁴ 1 ou 2 e em que os compostos R² representa um átomo de hidroqênio.

[205] Em outra representação preferencial, a invenção está relacionada a compostos da fórmula (I), supra, em que N(R^5a)R⁵juntos representam um qrupo de heterocicloalquil- com 4 a 7 membros, em que o qrupo de heterocicloalquil com 4 a 7 membros é selecionado de: oxaazaspiro[3.3]heptil, azabiciclo[3.1.0]hexil, oxazabiciclo[2.2.1]heptil-, diazabiciclo[2.2.1]heptil, pirrolidinil, piperidinil, piperazinil, azetidinil, morfolinil; em que o qrupo citado de heterocicloalquil- com 4 a 7 membros é opcionalmente substituído, de maneira idêntica ou diferente, por qrupos de R⁴ 1 ou 2 e em que os compostos R¹ representa um átomo o

de hidroqênio e R representa um atomo de hidroqênio.

[206] Em outra representação preferencial, a invenção está relacionada a compostos da formula (I), supra, em que N (R )R juntos representam um qrupo de heterocicloalquil- com 4 a 7 membros, em que o qrupo de heterocicloalquil com 4 a 7 membros é selecionado de: diazabiciclo[2.2.1]heptil, pirrolidinil, piperidinil, azetidinil; em que o qrupo de heterocicloalquil com 4 a 7 membros é opcionalmente substituído, de maneira idêntica ou diferente, pelos qrupos R⁴ 1 ou 2.

[207] Em outra representação preferencial, a presente invenção está relacionada a compostos da fórmula (I), supra, em que N(R^5a)R⁵ juntos representam um qrupo selecionado de:

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42/166

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43/166

ch₃

CH₃ ch₃ l\R

CH₃

Η * N-CH₃

no qual * indica o ponto de fixação dos grupos citados com o restante da molécula.

[208] Em outra representação preferencial, a presente invenção está relacionada a compostos da fórmula (I), supra, em que N(R^5a)R⁵ juntos representam um grupo selecionado de:

N—ί

--OH ch₃

CH, / ³

ch₃ no qual * indica o ponto de fixação dos grupos citados com o restante da molécula.

[209] Em outra representação preferencial, a presente invenção está relacionada a compostos da fórmula (I), supra, em que R^6arepresenta um átomo de hidrogênio ou um grupo de Ci-Ce-alquil-.

[210] Em outra representação preferencial, a presente invenção está relacionada a compostos da fórmula (I), supra, em que R^6arepresenta um átomo de hidrogênio ou um grupo de Ci-Cs-alquil-.

[211] Em outra representação preferencial, a presente invenção está relacionada a compostos da fórmula (I), supra, em que R^6arepresenta um grupo de Ci-Cs-alquil-.

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44/166 [212] Em outra representação preferencial, a presente invenção está relacionada a compostos da fórmula (I), supra, em que R^6arepresenta um grupo de metil-.

[213] Em outra representação preferencial, a presente invenção está relacionada a compostos da fórmula (I), supra, em que R^6arepresenta um grupo de metil- e em que R^6b representa um grupo de metil - .

[214] Em outra representação preferencial, a presente invenção está relacionada a compostos da fórmula (I), supra, em que R^6arepresenta um grupo de metil-, em que R^6b representa um grupo de o

metil- e em que R representa um atomo de hidrogênio.

[215] Em outra representação preferencial, a presente invenção está relacionada a compostos da fórmula (I), supra, em que R^6arepresenta um grupo de metil-, em que R^6b representa um grupo de metil- e em que R¹ representa um átomo de hidrogênio.

[216] Em outra representação preferencial, a presente invenção está relacionada a compostos da fórmula (I), supra, em que R^6arepresenta um grupo de metil-, em que R^6b representa um grupo de metil- e em que R¹ representa um átomo de hidrogênio ou um grupo de -O-CH3.

[217] Em outra representação preferencial, a presente invenção está relacionada a compostos da fórmula (I), supra, em que R^6arepresenta um grupo de metil-, em que R^6b representa um grupo de metil- e em que R representa um atomo de hidrogênio e em que R representa um atomo de hidrogênio ou um grupo de -O-CH .

[218] Em outra representação preferencial, a presente invenção está relacionada a compostos da fórmula (I), supra, em que R^6brepresenta um átomo de hidrogênio ou um grupo de Ci-Ce-alquil-.

[219] Em outra representação preferencial, a presente invenção está relacionada a compostos da fórmula (I), supra, em que R^6brepresenta um átomo de hidrogênio ou um grupo de Ci-Cs-alquil-.

[220] Em outra representação preferencial, a presente invenção está relacionada a compostos da fórmula (I), supra, em que R^6brepresenta um grupo de Ci-Cs-alquil-.

Petição 870170041937, de 19/06/2017, pág. 58/445

45/166 [221] Em outra representação preferencial, a presente invenção está relacionada a compostos da fórmula (I), supra, em que R^6brepresenta um grupo de metil-.

[222] Em outra representação preferencial, a presente invenção está relacionada a compostos da fórmula (I), supra, em que R^6crepresenta um átomo de hidrogênio ou um grupo de Ci-Ce-alquil-.

[223] Em outra representação preferencial, a presente invenção está relacionada a compostos da fórmula (I), supra, em que R^6crepresenta um átomo de hidrogênio ou um grupo de Ci-Cg-alquil-.

[224] Em outra representação preferencial, a presente invenção está relacionada a compostos da fórmula (I), supra, em que R^6crepresenta um grupo de Ci-Cg-alquil-.

[225] Em outra representação preferencial, a presente invenção está relacionada a compostos da fórmula (I), supra, em que R^6crepresenta um grupo de metil-.

[226] Em outra representação preferencial, a presente invenção está relacionada a compostos da fórmula (I), supra, em que R^6drepresenta um grupo de - (Ci-Cg-alquil)-N (R^6a) R^6b .

[227] Em outra representação preferencial, a presente invenção está relacionada a compostos da fórmula (I), supra, em que R^6drepresenta um grupo de -(Ci-Cg-alquil)-N(CH₃) ₂ · [228] Em outra representação preferencial, a presente invenção está relacionada a compostos da fórmula (I), supra, em que R⁶representa um átomo de hidrogênio ou um grupo de Ci-Ce-alquil-.

[229] Em outra representação preferencial, a presente invenção está relacionada a compostos da fórmula (I), supra, em que R⁶representa um átomo de hidrogênio ou um grupo de Ci-C₃-alquil-.

[230] Em outra representação preferencial, a presente invenção está relacionada a compostos da fórmula (I), supra, em que R⁶representa um grupo de Ci-C₃-alquil-.

[231] Em outra representação preferencial, a presente invenção está relacionada a compostos da fórmula (I), supra, em que R⁶representa um grupo de metil-.

[232] Em outra representação preferencial, a presente invenção está relacionada a compostos da fórmula (I), supra, em que R⁷representa um grupo de halógeno.

Petição 870170041937, de 19/06/2017, pág. 59/445

46/166

[233] Em outra representação preferencial, a	presente invenção
está relacionada a compostos da fórmula (I),	supra, em que p

representa 0 ou 1.

[234] Em outra representação preferencial, a	presente invenção
está relacionada a compostos da fórmula (I),	supra, em que q

representa 0 ou 1.

[235] Em outra representação preferencial, a	presente invenção
está relacionada a compostos da fórmula (I),	supra, em que p

representa 0.

[236] Em outra representação preferencial, a	presente invenção
está relacionada a compostos da fórmula (I),	supra, em que q

representa 0.

[237] Em outra representação preferencial, a	presente invenção
está relacionada a compostos da fórmula (I),	supra, em que p

representa 0 e q representa 0.

[238] Deve ser compreendido que a presente invenção está relacionada também a qualquer combinação das representações preferenciais descritas acima. Alguns exemplos de combinações

são apresentados em seguida. Entretanto, a

invenção não está

limitada a essas combinações.

[239] Em um representação preferencial, a presente invenção está relacionada a compostos da fórmula (I), supra, em que :

[240] R¹ representa um átomo de hidrogênio ou um átomo de halógeno ou um grupo selecionado de: hidróxi-, ciano-, Ci-Cealquil-, C2-C6-alquenil-, C2-C6-alquinil-, Ci-Ce-alcóxi-, halo-CiCe-alcóxi-, Cg-Ce-cicloalquil-, C^j-Cg-cicloalquenil-, Cg-Ce-

cicloalquilóxi-, (heterocicloalquil com 3

a 10 membros)-,

(heterocicloalquil com 3 a 10 membros)-O-, Cg-Cgcicloalquenilóxi-, (heterocicloalquenil com 5 a 10 membros)-, (heterocicloalquenil com 5 a 10 membros)-O-, -N(R^5a)R^5b, -SR^5a e SF₅; em que o Ci-C₆-alquil-, C₂-C₆-alquenil-, C₂-C₆-alquinil-, CiC₆-alcóxi-, Cg-Ce-cicloalquil-, C₄-Cg-cicloalquenil-, C₃-C₆-

cicloalquilóxi-, (heterocicloalquil com 3

a 10 membros)-,

(heterocicloalquil com 3 a 10 membros)-O-, C₃-Cgcicloalquenilóxi-, (heterocicloalquenil com 5 a 10 membros) e o grupo (heterocicloalquenil com 5 a 10 membros) é opcionalmente

Petição 870170041937, de 19/06/2017, pág. 60/445

47/166 substituído, de maneira idêntica ou diferente, pelos grupos de R⁴

1, 2, 3, 4 ou 5;

o [241] R representa um atomo de hidrogênio ou um grupo selecionado entre: Ci-Ce-alquil-, C₂-C6-alquenil-, Ci-Ce-alcóxi-, halo-Ci-C₆-alquil- e halo-Ci-C₆-alcóxi-; em que o grupo de Ο₄-Ο₆alquil-, Cg-Ce-alquenil- e Ci-Ce-alcóxi- citado é opcionalmente substituído, de maneira idêntica ou diferente, pelos grupos de R⁷

1, 2 ou 3;

[242] R³ representa um átomo de hidrogênio ou um grupo selecionado entre: Ci-C₆-alquil-, C3-C₆-cicloalquil-, C₄-C₆cicloalquenil-, C₂-C6-alquenil-, C₂-C6-alquinil-, heterocicloalquil- com 3 a 10 membros, heterocicloalquenil com 4 a 10 membros, aril-, heteroaril-, ciano- e - (CH₂) _q-X-(CH₂) _p-R⁵; em que o Ci-Ce-alquil-, Cs-Ce-cicloalquil-, Cf-Ce-cicloalquenil-, C₂Ce-alquenil-, C₂-C6-alquinil-, heterocicloalquil com 3 a 10 membros, heterocicloalquenil- com 4 a 10 membros, grupo de arile heteroaril- é opcionalmente substituído, de maneira idêntica ou diferente, pelos grupos de R⁴ 1, 2, 3, 4 ou 5;

[243] X representa um grupo de ligação ou bivalente selecionado entre: -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)₂-, -S (=0)-N (R^5a) -, -N (R^5a)-S (=0), -S (=0) 2-N (R^5a)-, -N (R^5a) -S (=0) 2-, -S (=0) (=NR^5a)-, -C(=0)-,

N(R^5a)-, -C (=0)-0-, -0-0(=0)-, -C(=S)-O-, -O-C(=S)-, -0(=0)N(R^5a)-, -N (R^5a) -C (=0)-, -N (R^5a)-C (=0)-N (R^5b)-, -0-C (=0)-N (R^5a) -, N(R^5a)-C (=0)-0- ;

[244] R⁴ representa halo-, hidróxi-, oxo- (0=), ciano-, nitro-, Ci-Ce-alquil-, C₂-C6-alquenil-, C₂-C6-alquinil-, halo-Ci-Ce-alquil , Ci-Ce-alcóxi-, halo-Ci-Ce-alcóxi-, hidróxi-Ci-Ce-alquil-, Ci-Cealcóxi-Ci-Ce-alquil-, halo-Ci-Ce-alcóxi-Ci-Ce-alquil-, R⁶-0-,

C(=0)-R⁶, -C (=0) -0-R⁶, -0-C (=0) -R⁶, -N (R^6a)-C (=0)-R^6b, -N(R^6a)C (=0)-N (R^6b) R^6c, -N(R^6a)R^6b, -C (=0)-N (R^6a) R^6b, R⁶-S-, R⁶-S(=O)-, R⁶S(=0)2-, -N (R^6a) —S (=0) -R^6b, -S (=0)-N (R^6a) R^6b, -N (R^6a)-S (=0) 2-R^6b, S (=0) ₂-N (R^6a) R^6b, -S (=0) =N (R^6a) R^6b ou -N=S (=0) (R^6a) R^6b;

[245] R^5a, R^5b são iguais ou diferentes e são independentemente selecionados de R⁵;

[246] R⁵ representa um átomo de hidrogênio ou um grupo selecionado entre: Ci-C₆-alquil-,

C3-C₆-cicloalquil-,

Petição 870170041937, de 19/06/2017, pág. 61/445

48/166 heterocicloalquil- com 3 a 10 membros; aril-,e heteroaril-; em que o grupo citado de Ci-Ce-alquil-, Cs-Ce-cicloalquil-, heterocicloalquil- com 3 a 10 membros, aril- e heteroaril- é opcionalmente substituído, de maneira idêntica ou diferente, pelos grupos de R⁴ 1, 2, 3, 4 ou 5; ou [247] N(R^5a)R⁵ juntos representam um grupo de heterocicloalquilcom 3 a 10 membros, com o grupo citado sendo opcionalmente substituído, de maneira idêntica ou diferente, pelos grupos de R⁴1, 2, 3, 4 ou 5;

[248] R^6a, R^6b, R^6c são iguais ou diferentes e são independentemente selecionados de R⁶;

[249] R⁶ representa um átomo de hidrogênio ou um grupo de Ci-Cealquil- ou Cs-Ce-cicloalquil; ou

[250]	R^6a	e R^6b, ou R^6a	e R^6c, ou R^6b e	R^6c	j untos	podem formar um
grupo	de	C₂-C6-alquileno, no qual opcionalmente	um metileno pode
ser subst	ituído por -0-	, -C(=0)-, -NH-	ou	-N(Ci-C	4-alquil)- ;
[251]	R⁷	representa halo-, hidróxi-,	0X0-	(0=) ,	ciano-, nitro-,
[252]	P	representa um	inteiro de 0,	1, 2	ou 3 ;
[253]	q	representa um	inteiro de 0,	1, 2	ou 3 ;	ou um tautômero,
um N-	óxido, um hidrato	um solvato ou	seu	sal ou	uma mistura dos

mesmos.

[254] Em outra representação preferencial, a presente invenção está relacionada a compostos da fórmula (I), supra, em que :

[255] R¹ representa um átomo de hidrogênio ou um grupo selecionado entre: Ci-Cs-alquil-, Ci-Cs-alcóxi-, halo-Ci-Csalquil- e -S-(Ci-Cs-alquil) ;

[256] R representa um atomo de hidrogênio;

[257] R representa um grupo selecionado de: Ci-Ce-alquil-, C3-

Ce-cicloalquil-, heterocicloalquil- com 3 a 10 membros, ciano- e - (CH₂) _q-X-(CH₂) _p-R⁵ ; em que o grupo de Ci-C₆-alquil-, C₃-C₆cicloalquil- e heterocicloalquil- com 3 a 10 membros é opcionalmente substituído, de maneira idêntica ou diferente, pelos grupos de R⁴ 1, 2, 3, 4 ou 5;

[258] X representa um grupo de ligação ou bivalente selecionado entre: -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)₂-, -S (=0)-N (R^5a) -, -N (R^5a)-S (=0), -S (=0) 2-N (R^5a)-, -N (R^5a) -S (=0) ₂-, -S (=0) (=NR^5a)-, -C(=0)-,

Petição 870170041937, de 19/06/2017, pág. 62/445

49/166

N(R^5a)-, -C (=0)-0-, -0-0(=0)-, -C(=S)-0-, -0-C(=S)-, -0(=0)N(R^5a)- e -N (R^5a)-0 (=0) [259] R⁴ representa halo-, hidróxi-, ciano-, nitro-, C1-C3alquil-, halo-Ci-Cs-alquil-, Ci-Cs-alcóxi-, halo-Ci-Cs-alcóxi-, hidróxi-Ci-C3-alquil-, Ci-C3-alcóxi-Ci-C3-alquil-, halo-Ci-C3alcóxi-Ci-C3-alquil-, R⁶-0-, -0 (=0)-R⁶, -0 (=0)-0-R⁶, -0-0 (=0)-R⁶, -N(R^6a)R^6b, -0 (=0)-N (R^6a) R^6b, R⁶-S-, R⁶-S(=0)-, R⁶-S (=0) 2~, -N(R^6a)S (=0)-R^6b, -S (=0)-N (R^6a) R^6b, -N (R^6a)-S (=0) 2-R^6b ou -S (=0) 2-N (R^6a) R^6b;

[260] R^5a, R^5b são iquais ou diferentes e são independentemente selecionados de R⁵;

[2 61] R⁵ representa um átomo de hidroqênio ou um qrupo selecionado entre: Ci-Ce-alquil-, Cs-Ce-cicloalquil-, heterocicloalquil- com 3 a 10 membros; aril-,e heteroaril-; em que o qrupo citado de Ci-Ce-alquil-, Cs-Ce-cicloalquil-, heterocicloalquil- com 3 a 10 membros, aril- e heteroaril- é opcionalmente substituído, de maneira idêntica ou diferente, pelos qrupos de R⁴ 1, 2, 3, 4 ou 5; ou [262] N(R )R juntos representam um qrupo de heterocicloalquilcom 3 a 10 membros, com o qrupo citado sendo opcionalmente substituído, de maneira idêntica ou diferente, pelos qrupos de R⁴1, 2, 3, 4 ou 5;

[263] R^6a, R^6b, R^6c são iquais ou diferentes e são independentemente selecionados de R⁶;

[264]	R⁶	representa	um	átomo de hidroqênio ou um qrupo de Ci-Ce-
alquil	~ r
[265]	P	representa	um	inteiro de 0 ou 1;
[266]	q	representa	um	inteiro de 0 ou 1; ou um tautômero, um N-
óxido,	um	hidrato	um	solvato ou seu sal ou uma mistura dos

mesmos.

[267] Em outra representação preferencial, a presente invenção está relacionada a compostos da fórmula (I), supra, em que :

[2 68] R¹ representa um átomo de hidroqênio ou um qrupo selecionado entre: Ci-C₃-alquil-, Ci-C₃-alcóxi-, halo-Ci-C₃alquil- e -S-(Ci-C₃-alquil) ;

[269] R² representa um átomo de hidroqênio;

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50/166 ο

[270] R representa um grupo selecionado de: Ci-Ce-alquil-, C₃Ce-cicloalquil-, heterocicloalquil- com 3 a 10 membros, ciano- e - (CH₂) q-X-(CH₂) _P-R⁵ ; em que o grupo de Ci-Ce-alquil-, C₃-Cecicloalquil- e heterocicloalquil- com 3 a 10 membros é opcionalmente substituído, de maneira idêntica ou diferente, pelos grupos de R⁴ 1, 2, 3, 4 ou 5;

[271] X representa um grupo bivalente selecionado entre: C(=O)-, -C(=O)-O- e -C (=0)-N (R^5a) [272] R⁴ representa halo-, hidróxi-, ciano-, Ci-C₃-alquil-, halo-Ci-C₃-alquil-, Ci-C₃-alcóxi-, halo-Ci-C₃-alcóxi-, hidróxi-CiC₃-alquil-, Ci-C₃-alcóxi-Ci-C₃-alquil-, -NR^6aR^6b, -(Ci-Ce-alquil)N(R^6a)R^6b ou -N(R^6a)R^6d;

[273] R , R são iguais ou diferentes e são independentemente selecionados de R⁵;

[274] R⁵ representa um átomo de hidrogênio ou um grupo de Ci-C₃alquil no qual o grupo de Ci-C₃-alquil é opcionalmente substituído, de maneira idêntica ou diferente, pelos grupos de R⁴1, 2, 3, 4 ou 5; ou [275] N(R )R juntos representam um grupo de heterocicloalquilcom 3 a 10 membros, com o grupo citado sendo opcionalmente substituído, de maneira idêntica ou diferente, pelos grupos de R⁴1 ou 2 ;

[276] R^6a, R^6b, R^6c são iguais ou diferentes e são independentemente selecionados de R⁶;

[277] R⁶ representa um átomo de hidrogênio ou um grupo de Ci-Cealquil-;

[278] R^6d representa um grupo de - (Ci-C₃-alquil) -NR^6aR^6b .

[279] p representa um inteiro de 0 ou1;

[280] q representa um inteiro de 0 ou 1; ou um tautômero, umN- óxido, um hidrato um solvato ou seu sal ou uma misturados mesmos.

[281] Em outra representação preferencial, a presente invenção está relacionada a compostos da fórmula (I), supra, em que:

[282] R¹ representa um átomo de hidrogênio ou um grupo selecionado entre: Ci-C₃-alquil-, Ci-C₃-alcóxi-, halo-Ci-C₃alquil- e -S-(Ci-C₃-alquil) ;

Petição 870170041937, de 19/06/2017, pág. 64/445

51/166 ο

[283] R representa um atomo de hidrogênio;

[284] R representa um grupo selecionado de: Ci-Ce-alquil-, C3-

Ce-cicloalquil-, heterocicloalquil- com 3 a 10 membros, ciano- e - (CH₂) q-X-(CH₂) p-R⁵ ; em que o grupo de Ci-Ce-alquil-, C3-C6cicloalquil- e heterocicloalquil- com 3 a 10 membros é opcionalmente substituído, de maneira idêntica ou diferente, pelos grupos de R⁴ 1, 2, 3, 4 ou 5;

[285] X representa um grupo bivalente selecionado entre: C(=O)-, -C(=O)-O- e -C (=0)-N (R^5a) [286] R⁴ representa halo-, hidróxi-, ciano-, Ci-Cs-alquil-, halo-Ci-Cs-alquil-, Ci-Cs-alcóxi-, halo-Ci-Cs-alcóxi-, hidróxi-CiCs-alquil-, Ci-C₃-alcóxi-Ci-C₃-alquil-, -N(R^6a)R^6b;

c, 5H [287] R , R são iguais ou diferentes e são independentemente selecionados de R⁵ ;

[288] R⁵ representa um átomo de hidrogênio ou um grupo de C1-C3alquil no qual o grupo de Ci-Cs-alquil é opcionalmente substituído, de maneira idêntica ou diferente, pelos grupos de R⁴1, 2, 3, 4 ou 5; ou c, 5 [289] N(R )R juntos representam um grupo de heterocicloalquilcom 3 a 10 membros, com o grupo citado sendo opcionalmente substituído, de maneira idêntica ou diferente, pelos grupos de R⁴1 ou 2 ;

[290] R^6a, R^6b, R^6c são iguais ou diferentes e são independentemente selecionados de R⁶;

[291]	R⁶	representa	um	átomo de hidrogênio ou um grupo de Ci-Ce-
alquil	~ r
[292]	P	representa	um	inteiro de 0 ou 1;
[293]	q	representa	um	inteiro de 0 ou 1; ou um tautômero, um N-
óxido,	um	hidrato	um	solvato ou seu sal ou uma mistura dos

mesmos.

[294] Em outra representação preferencial, a presente invenção está relacionada a compostos da fórmula (I), supra, em que :

[295] R¹ representa um átomo de hidrogênio ou um grupo selecionado entre: -O-CH₃, -S-CH₃;

[296] R² representa um átomo de hidrogênio;

[297] R³ representa - (CH₂) _q-X-(CH₂) _p-R⁵;

Petição 870170041937, de 19/06/2017, pág. 65/445

52/166 [298] X representa um grupo bivalente selecionado entre: C(=0)-, -C(=0)-0- e -C (=0)-N (R^5a)-;

[299] R⁴ representa halo-, hidróxi-, ciano-, Ci-C₃-alquil-, halo-Ci-Cs-alquil-, Ci-C₃-alcóxi-, halo-Ci-C₃-alcóxi-, hidróxi-CiC₃-alquil-, Ci-C₃-alcóxi-Ci-C₃-alquil-, -N(R^6a)R^6b;

[300] R^5a, R^5b são iguais ou diferentes e são independentemente selecionados de R⁵;

[301] R⁵ representa um átomo de hidrogênio ou um grupo de Ci-C₃alquil no qual o grupo de Ci-C₃-alquil é opcionalmente substituído, de maneira idêntica ou diferente, pelos grupos de R⁴1 ou 2; ou [302] N(R )R juntos representam um grupo de heterocicloalquilcom 3 a 10 membros, com o grupo citado sendo opcionalmente substituído, de maneira idêntica ou diferente, pelos grupos de R⁴1 ou 2 ;

[303] R^6a, R^6b, R^6c são iguais ou diferentes e são independentemente selecionados de R⁶;

[304] R⁶	representa um átomo de hidrogênio ou um grupo de C1-C3-
alquil-;
[305] p	representa	0;
[306] q	representa	0;	ou um tautômero, um N-óxido, um hidrato

um solvato ou seu sal ou uma mistura dos mesmos.

[307] Em outra representação preferencial, a invenção está relacionada a compostos da fórmula (I), supra, em que:

[308] R¹ representa um átomo de hidrogênio;

[309] R representa um atomo de hidrogênio;

[310] R³ representa um grupo de - (CH₂) _q-X-(CH₂) _p-R⁵;

[311] X representa um grupo bivalente selecionado entre:

C(=O)-, -C (=0) -N (R^5a) - ;

[312] R⁴ representa halo-, hidróxi-, ciano-, Ci-C₃-alquil-, C₃-

C₃-alcóxi-, -N (R^6a)-C (=0)-O-R^6b, -N(R^6a)R^6b, -N(R^6a)R^6d, -C (=0)N(R^6a)R^6b ou - (Ci-C₃-alquil)-N (R^6a) R^6b;

[313] R^5a representa um grupo de Ci-C₃-alquil-;

[314] R⁵ representa um grupo selecionado de: Ci-C4-alquil-, heterocicloalquil- com 4 a 7 membros; em que o grupo de C1-C4alquil- e o grupo de heterocicloalquil- com 4 a 7 membros

Petição 870170041937, de 19/06/2017, pág. 66/445

53/166 citados são opcionalmente substituídos, de maneira idêntica ou diferente, pelos grupos de R⁴ 1 ou 2; ou [315] N(R )R juntos representam um grupo de heterocicloalquilcom 4 a 7 membros, com o grupo citado sendo opcionalmente substituído, de maneira idêntica ou diferente, pelos grupos de R⁴1 ou 2 ;

[316] R^6a, R^6b são iguais ou diferentes e são independentemente selecionados de R⁶;

[317 ]

| R⁶ representa um átomo de hidrogênio ou um grupo de Ci-C₃-

alquil-;

[318 ]	\| R^6d representa um grupo de - (Ci-C₃-alquil)-N (R^6a) R^6b;
[319]	\| p representa 0;
[320 ]	\| q representa 0; ou um tautômero, um N-óxido, um hidrato

um solvato ou seu sal ou uma mistura dos mesmos.

[ 321:

] Em outra representação preferencial, a invenção está

relacionada a compostos da fórmula (I) ou (Ib), supra, em que:

[322 ]	\| R¹ representa um átomo de hidrogênio;
[323 ]	\| R representa um atomo de hidrogênio;
[324 ]	\| R³ representa um grupo de - (CH₂) _q-X-(CH₂) _p-R⁵;
[325]	\| X representa um grupo -C(=0)-N(R )- bivalente;
[326]	\| R⁴ representa halo-, hidróxi-, ciano-, Ci-C₃-alquil-, C₂-

C₃-alcóxi-, -N (R^6a)-C (=0)-0-R^6b, -N(R^6a)R^6b, -N(R^6a)R^6d, -C (=0)N(R^6a)R^6b ou - (Ci-C₃-alquil)-N (R^6a) R^6b;

[327]	5 a \| R representa um grupo de Ci-C₃-alquil-;
[328]	\| R⁵ representa um grupo selecionado de: Ci-C-j-alquil-; em

que o grupo de Ci-C-j-alquil- citado é opcionalmente substituído, de maneira idêntica ou diferente, pelos grupos de R⁴ 1 ou 2; ou

[329]

5 a 5 | N (R )R juntos representam um grupo de heterocicloalquil

com 4 a 7 membros; em que o grupo de heterocicloalquil com 4 a 7 membros é selecionado de: oxaazaspiro[3.3]heptil, azabiciclo[3.1.0]hexil, oxazabiciclo[2.2.1]heptil-, diazabiciclo[2.2.1]heptil, pirrolidinil, piperidinil, piperazinil, azetidinil, morfolinil; em que o grupo de heterocicloalquil com 4 a 7 membros é opcionalmente substituído, de maneira idêntica ou diferente, pelos grupos R⁴ 1 ou 2;

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54/166 [330] R^6a, R^6b são iguais ou diferentes e são independentemente selecionados de R⁶;

[331]	R⁶	representa	um	átomo de hidrogênio ou um grupo de C1-C3-
alquil
[332]	R_6d	representa	um	grupo de - (Ci-C₃-alquil)-N (R^6a) R^6b;
[333]	P	representa	0;
[334]	q	representa	0;	ou um tautômero, um N-óxido, um hidrato

um solvato ou seu sal ou uma mistura dos mesmos.

[335]	Em	outra representação	preferencial,	a invenção está
relacionada a compostos da fórmula (I) ou (Ib),	supra, em que:
[336]	R¹	representa um átomo de	hidrogênio;
[337]	R²	representa um átomo de	hidrogênio;
[338]	R³	representa um grupo de	- (CH₂)_q-X- (CH₂)_P·	-R⁵;
[339]	X	representa um grupo -C	(=0) -N (R^5a) - bivalente;
[340]	R⁴	representa hidróxi-,	Ci-C₃-alquil-,	-N(R^6a)R^6b ou -
N(R^6a)	R^6d;
[341]	R^5a	representa um grupo de	me til-;
[342]	R⁵	representa um grupo s	elecionado de:	Ci-C₃-alquil-; em

que o grupo de Ci-C₃-alquil- citado é substituído por um grupo de -N(R^6a)R^6b; ou [343] N (R )R juntos representam um grupo de heterocicloalquil com 4 a 7 membros; em que o grupo de heterocicloalquil com 4 a 7 membros é selecionado de: diazabiciclo[2.2.1]heptil, pirrolidinil, piperidinil, azetidinil; em que o grupo de heterocicloalquil com 4 a 7 membros é opcionalmente substituído, de maneira idêntica ou diferente, pelos grupos R⁴ 1 ou 2;

[344] R^6a, R^6b são iguais ou diferentes e são independentemente selecionados de R⁶;

345]	R⁶	representa	um	átomo	de hidrogênio ou um grupo de metil-
346]	R^6d	representa	um	grupo	de - (Ci-C₃-alquil)-N (CH₃) ₂;
347]	P	representa	0;
348]	q	representa	0;	ou um tautômero, um N-óxido, um hidrato

um solvato ou seu sal ou uma mistura dos mesmos.

[349] Em outra representação preferencial, a presente invenção está relacionada a compostos da fórmula (Ia):

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NH em que :

[350] R¹ representa um átomo de hidrogênio ou um átomo de cloro ou um grupo selecionado de: metóxi-, -N(CH3)₂;

[351] R³ representa -X-R⁵ ;

[352] X representa -C(=O)-O- ou -C (=0)-N (R^5a) -;

[353] R⁴ representa fluoro-, hidróxi-, ciano-, metil-, metóxi-, -N (R^6a)-C (=0)-0-R^6b, -N(R^6a)R^6b ou -C (=0)-N (R^6a) R^6b;

c, [354] R representa um atomo de hidrogênio ou um grupo de metil;

[355] R⁵ representa um grupo de Ci-Ce-alquil no qual o grupo de Ci-Ce-alquil é opcionalmente substituído, de maneira idêntica ou diferente, pelos grupos de R⁴ 1, 2 ou 3; ou [356] N(R^5a)R⁵ juntos representam um grupo de heterocicloalquilcom 4 a 7 membros, com o grupo citado sendo opcionalmente substituído, de maneira idêntica ou diferente, pelos grupos de R⁴1 ou 2 ;

[357] R^6a representa um átomo de hidrogênio ou um grupo de metil;

[358] R^6b representa um átomo de hidrogênio ou um grupo de metil;

ou um tautômero, um N-óxido, um hidrato um solvato ou seu sal ou uma mistura dos mesmos.

[359] Deve ser compreendido que a presente invenção está relacionada a qualquer subcombinação em uma representação ou aspecto da presente invenção dos compostos da fórmula geral (I), supra.

[360] Ainda mais particularmente, a presente invenção cobre os compostos da fórmula geral (I) que são divulgados na seção de Exemplos deste texto, infra.

[361] De acordo com outro aspecto, a presente invenção cobre métodos de preparação de compostos da presente invenção, os

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56/166 métodos consistindo nas etapas conforme descritas na Seção

Experimentação deste documento.

[362] Em uma representação preferencial, a presente invenção está relacionada a um método de preparação de compostos da fórmula geral (I), supra, na qual o método é de um composto

em que R e R são como definidos para a formula geral (I), supra, e LG representa um grupo de saída, preferencialmente um átomo de cloro; pode reagir com um composto intermediário de

em que R¹ é como definido para a fórmula geral (I), supra.

[363] De acordo com um outro aspecto, a presente invenção cobre os compostos intermediários que são úteis na preparação de compostos da presente invenção da fórmula particularmente no método descrito aqui. Em particular, a presente invenção compostos da fórmula abrange os geral (II):

compostos geral da fórmula supra, e LG representa um grupo de saída, preferencialmente um átomo de cloro.

Síntese dos compostos da fórmula geral (I) da presente invenção

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57/166 [364] Os compostos da fórmula geral (I) podem ser sintetizados de acordo com o procedimento geral representado no Esquema 1, em que LG significa grupo de saída.

Esquema 1

variações (II) com executado

ssquema 1 exemplifica a rota principal que permite em R¹, R² e R³. 0 acoplamento dos compostos da fórmula pirazolo[1,5-a]piridin-5-aminas, como (III) pode ser pela reação de dois reagentes em um solvente adequado, como etanol ou um álcool alifático inferior relacionado da fórmula Ci-C-j-alquil ou um éter cíclico, como tetra-hidrofurano ou 1,4-dioxano, opcionalmente na presença de um ácido, como ácido clorídrico. Os compostos da fórmula (III) podem ser usados como base livre ou como sal correspondente com ácidos orgânicos ou inorgânicos. Como alternativa, essas reações de aminação podem ser executadas com o uso de catálise por metais, como paládio (consulte, por ex. , J. Y. Yoon et al. , Synthesis 2009, (5), 815 e literatura citada na obra), para produzir os compostos da fórmula (I) ou (III) .

[366] A modificação de qualquer um dos substituintes R , R e R , pode ser alcançada antes e/ou depois da transformação exemplificada. Entretanto, também podem ser usadas para a síntese dos compostos alvo, de acordo com o conhecimento geral comum de um especialista na arte de síntese orgânica.

[367] As modificações citadas podem ser como a introdução de grupos de proteção, divagem de grupos de proteção, redução ou oxidação de grupos funcionais, formação ou divagem de ésteres ou carboxamidas, halogenação, metalação, substituição ou outras reações conhecidas por um especialista na arte. Essas transformações incluem aquelas que introduzem uma funcionalidade que permite a interconversão de substituintes. Os grupos de proteção apropriados e sua introdução e divagem são bem

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58/166 conhecidos por um especialista na arte (consulte, por exemplo, T.W. Greene e P.G.M. Wuts in Protective Groups in Organic Synthesis, 3^a edição, Wiley 1999). Além disso, é possível que duas ou mais etapas sucessivas possam ser executadas sem manipulações serem executadas entre as etapas citadas, por exemplo, em uma reação one-pot, como é bem conhecida por um especialista na arte.

[368] Os compostos da fórmula geral (II), em que R² e R³ têm os significados conforme os da fórmula (I), e na qual LG significa grupo de saída, podem ser prontamente preparados como mostrado no Esquema 2 pela chamada síntese de tiofeno Gewald (para uma publicação original, consulte, por ex., K. Gewald et al. , Chem. Ber. 1966, 94, 99) , começando pelas cetonas da fórmula geral (IV) para produzir os derivados de tiofeno intermediários (V) . Os intermediários citados são ciclizados para tienopirimidonas (VI) empregando um sínton Ci, como formaldeído. As pirimidonas (VI) resultantes são transferidas para compostos de fórmula geral (II) por procedimentos adequados conhecidos do especialista na arte, como o tratamento com um agente de cloração. Um protocolo de exemplo de instrução para a sequência descrita no Esquema 2 pode ser encontrado no documento WO 2005/010008, exemplo 14, etapas 1 a 3.

[369] Se R nos compostos da formula (II) compreender um ester carboxílico, por ex., um etil éster, é bem possível converter o referido éster em uma carboxamida na presença de LG, por ex., representando um cloreto, por hidrólise de éster moderada, utilizando, por ex., hidróxido de iitio, seguido de acoplamento de carboxamida por procedimentos bem conhecidos dos especialistas na arte.

Esquema 2

(IV)

(V)

(VI) (II)

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59/166 [370] Vários métodos de isolamento de enantiômeros puros de misturas isoméricas, por ex., misturas racêmicas de compostos quirais, são conhecidos pelo especialista na arte. Os métodos citados abrangem HPLC preparatório na fase estacionária quiral, resolução cinética de misturas racêmicas (para obter alguns exemplos, consulte, por ex., I. Shiina et al., Catai. Sei Technol. 2012, 2, 2200-2205; I. Shiina et al. , Eur. J. Org.

Chem. 2008, 5887-5890; D. G. Walker et al. , Organic Process Research & Development 2001, 5, 23-27; B. N. Roy et al., Organic Process Research & Development 2009, 13, 450; T. Storz and P. Dittmar, Organic Process Research & Development 2003, 7, 559) , pronação enantiosseletiva (para alguns exemplos, consulte, por ex., C. Fehr e G. Galindo, Helv. Chim. Acta 1995, 78, 539-552, S. Hünig et al. , Chem. Ber. 1994, 121, 1981-1988; S. Hünig et al. , Chem. Ber. 1994, 121, 1969), resolução enzimática (para alguns exemplos, consulte, por ex., T. Miyazawa, Amino Acids 1999, 16, 191-213) ou, preferencialmente e descrito em mais detalhes abaixo, derivatização temporária com um sinton quiral enantiopuro, separação dos diastereômeros resultantes e remoção do sinton quiral citado, resultando no isolamento dos enantiômeros puros do composto-pai (para alguns exemplos, consulte, Asymmetric Synthesis - The Essentials. Editado por Mathias Christmann e Stefan Brãse, WILEY-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim).

Esquema 3

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(IX)

de sintons de pirimidina racêmica da fórmula (Ila-rac), na qual R^E representa um grupo de Ci-Ce-alquil e na qual Y representa um grupo de saida LG ou um grupo de hidroxil, em uma forma ativada, como cloreto de ácido da fórmula (VII-rac). É bem possível hidrolisar o grupo de éster presente nos síntons citados (Ila-rac) na presença de Y, por ex., representando um grupo LG, representando um cloreto, por hidrólise de éster moderada com o uso de hidróxido de lítio, por exemplo, como conhecido pelo especialista na arte, para produzir ácidos carboxílicos da fórmula (Ilb-rac) . Eles podem ser prontamente convertidos em cloretos de ácido da fórmula (VII-rac) pelos métodos bem conhecidos pelo especialista na arte, como a reação com um cloreto de ácido inorgânico, como cloreto de tionil.

[372] Os cloretos de ácido citados (VII-rac) reagiram subsequentemente com um sínton quiral puro enantiomericamente, como uma oxazolidinona da fórmula (VIII) na qual R^Oxl representa um átomo de hidrogênio ou um grupo de Ci-C-j-alquil, preferencialmente metil e na qual R^Ox2 representa um aril, aril, aril-(CH2)n^_ ou um grupo de Ci-C-j-alquil-, no qual n é um inteiro selecionado de 1, 2 e 3 e no qual R^Ox2 preferencialmente

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61/166 representa fenil, após a desprotonação de oxazolidinona citada com o uso de um agente de desprotonação adequado, como n-butillítio ou hidreto de sódio, em temperaturas de -78°C a 0°C, preferencialmente abaixo de -40°C, para produzir o produto de acoplamento de amida da fórmula (IX), como mistura de dois diastereoisômeros. A mistura citada pode ser separada em estereoisômeros puros das fórmulas (Xa) e (Xb) com o uso de métodos conhecidos pelo especialista na arte, como cristalização fracionada ou cromatografia em coluna em silica gel.

Esquema 4

(Xa) ou (Xb)

(lia) ou (lla-ent)

(llb) ou (llb-ent)

(llc) ou (llc-ent) [373] 0 Esquema 4 ilustra a transformação do estereoisômero enantiomericamente puro (Xa) ou (Xb) nos compostos da fórmula (lia) ou (lla-ent), na qual R^E representa um grupo de Ci-C₆alquil, e na qual Y indica um grupo de saída LG ou um grupo de hidroxil e pelo qual (lia) e (ent-IIa) se refere aos dois enantiômeros da estrutura mostrada. 0 estereoisômero enantioméricamente puro (Ha) ou (lla-ent) pode ser subsequentemente transformado nos compostos da presente invenção conforme explicado no Esquema 1. A transformação citada pode ser executada de várias maneiras conhecidas pelo especialista na arte, preferencialmente os intermediários da fórmula (Xa) ou (Xb) estão sujeitos a uma reação de transesterificação com uso, por exemplo, de tetraetanolato (IV) de titânio em etanol preferencialmente na temperatura elevada. Os síntons de éster à base da pirimidina resultante como estereoisômeros puros da fórmula (Ha) ou (Ha-ent) podem ser subsequentemente submetidos

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62/166 à hidrólise moderada, conforme discutido supra, para produzir ácidos carboxílicos puros enantiomericamente da fórmula (Ilb) ou (IIb-ent) .

[374] Por exemplo, a elaboração adicional dos compostos das fórmulas (Ilb) ou (Ilb-ent), por ex. , em compostos das fórmulas (IIc) ou (Ilc-ent), nas quais R³ indica -C(=O)NR⁵R⁴, pode ser realizada pelo acoplamento com aminas da fórmula HN(R⁵)R⁴, na qual R⁴ e R⁵ têm o significado conforme fornecido para a fórmula geral (I) e na qual estão disponíveis comercialmente de forma abrangente, com um agente de acoplamento adequado, como HATU, TBTU ou 2,4,6-tripropil-l,3,5,2,4,6-trioxatrifosfinano 2,4,6trióxido (também conhecido como T3P) , conforme descrito no Esquema 4, para finalmente produzir amidas puras enantiomericamente da fórmula geral (I).

[375] Se necessário, os compostos das fórmulas (lia), (Ila-ent), (Ila-rac), (Ilb), (Ilb-ent), (Ilb-rac), (lie), (Ilc-ent), (VIIrac), (IX), (Xa) e (Xb) na qual Y representa um grupo de hidróxi podem convertidos nos respectivos compostos nos quais Y representa um grupo de saída LG, ou seja, nos compostos da fórmula (II) referidos nos Esquemas 1 e 2 pelos métodos descritos supra.

Esquema 5

Ar-SO₃NH₂ (XI) (XII) (XIII)

(XIV) (XV) o·

(XVI) [376] Os compostos da fórmula (III) estão comercialmente disponíveis ou podem ser sintetizados pela adaptação de

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63/166 procedimentos conhecidos pelo especialista na arte (consulte, por ex. , J. D. Kendall et ai., Bioorganic & Medicinal Chemistry

Vol. 20 (2012) 69-85; J. D. Kendall Current Organic Chemistry,

2011, 15, 2481-2518) .

[377] O Esquema 5 exemplifica uma rota que permite variações e modificações em R¹ começando com 4-amino-piridinas comercialmente disponíveis da fórmula (XI) . O grupo de amino (XI) pode ser opcionalmente protegido por um grupo de proteção (PG) adequado, como, por exemplo, um grupo de tert-butilóxicarbonil- ou de alilóxicarbonil-, para produzir os compostos da fórmula (XII).

[378] A N-Aminação nos compostos da fórmula (XIV) é obtida pela reação dos compostos da fórmula (XII) com compostos de aminoóxi-sulfonil comercialmente disponíveis da fórmula (XIII) na qual Ar representa um grupo de aril opcionalmente substituído, como, por exemplo, 2-[ (amino-óxi)sulfonil]-1,3,5trimetilbenzeno. Esta transformação também pode ser obtida pela reação dos compostos da fórmula (XII) com 0-(2,4dinitrofenil)hidróxilamina.

[379] Os compostos da fórmula (XIV) reagem com os compostos de propiolato da fórmula (XV) na qual R^E representa um hidrogênio ou um grupo de Ci-Ce-alquil opcionalmente na presença de uma base orgânica ou inorgânica para os compostos da fórmula (XVI). A divagem do éster (R^E= hidrogênio) , decarboxilação e remoção do grupo de proteção (PG) produzem os compostos da fórmula (III) .

[380] Entretanto, também podem ser usadas para a síntese dos compostos alvo (III), de acordo com o conhecimento geral comum de um especialista na arte de síntese orgânica. A ordem das transformações exemplificadas no Esquema 5 não deve ser, portanto, limitadora. Além disso, a interconversão de qualquer um dos substituintes conforme definido aqui para R¹, PG e R^E pode ser obtida antes e/ou depois das transformações exemplificadas conforme descrito supra.

[381] Neste texto, em particular na Seção Experimental, para a síntese de intermediários e dos exemplos da presente invenção, quando um composto é citado como uma forma de sal com a base ou o ácido correspondente, a composição estequiométrica exata da

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64/166 forma de sal citada, conforme obtida pela preparação respectiva e/ou processo de purificação é, na maioria dos casos, desconhecida.

[382] Exceto se especificado de outra forma, os sufixos para os nomes químicos ou fórmulas estruturais, como hidrocloreto, trif luoroacetato, sal de sódio ou x HC1, x CF₃COOH, x Na⁺, por exemplo, devem ser compreendidos como uma especificação não estequiométrica, mas exclusivamente como uma forma de sal.

[383] Isso se aplica de maneira semelhante aos casos em que os intermediários da síntese ou os compostos do exemplo ou seus sais foram obtidos, pela preparação e/ou processos de purificação descritos, como solvatos, por ex., hidratos com (se definida) composição estequiométrica desconhecida.

[384] Os nomes de IUPAC dos exemplos e intermediários foram gerados com o uso do programa ACD/Name batch versão 12.01 da ACD LABS e foram adaptados se necessário.

Exemplo 1 (RS) N,N-Dimeti1-4-(pirazolo[1,5-a]piridin-5-ilamino )-5,6,7,8tetra-hidro[1]benzotieno[2,3-d]pirimidina-7-carboxamida ci [385] Uma mistura que compreende 100 mg (338 pmol) de (RS)-4cloro-N,N-dimetil-5,6,7,8-tetra-hidro[1]benzotieno[2,3-

d]pirimidina-7-carboxamida (preparado de acordo com o exemplo do intermediário la), 45 mg de pirazolo[1,5-a]piridin-5-amina, 2 mL de dimetil sulfóxido e 177 pL N-etil-N-isopropilpropan-2-amina foi aquecida a 100°C durante 16 horas. O produto cru foi purificado por cromatografia para produzir 48,8 mg (37%) do composto titular.

1H-NMR (DMSO-d6): δ = 1,77 (1H), 2,07 (1H), 2,87 (3H), 2,89-2,99 (2H) , 3,09 (3H), 3,12-3,33 (3H), 6,49 (1H), 7,13 (1H), 7,91 (1H), 8,10 (1H), 8,37 (1H), 8,50 (1H), 8,60 (1H) ppm.

Exemplo la

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65/166 (RS)-4-Cloro-N,N-dimetil-5,6,7,8-tetra-hidro[1]benzotieno[2,3d]pirimidina-7-carboxamida ci

Cl

OH [386] Uma mistura que compreende solução de 4,54 g (16,90 mmol) de (RS)-4-cloro-5,6,7,8-tetra-hidro[1]benzotieno[2,3

d]pirimidina-7-ácido carboxílico (preparada de acordo com WO2013174744), 182 mL de N,N-dimetilformamida, 8,83 mL N-etil-Nisopropilpropan-2-amina, 42,2 mL de N-metilmetanamina (2M em tetra-hidrofurano) e 40,2 mL de 2,4, 6-tripropil-l,3,5,2,4,6trioxatrifosfinano 2,4,6-trióxido (50% em N,N-dimetilformamida) foi agitada a 23°C durante 1 hora. A mistura foi despejada em água, gelo foi adicionado, o precipitado foi lavado com água e dietil éter e secado para produzir 3,44 g (65%) do composto titular.

Exemplo 2 (7S)-4-(Pirazolo[1,5-a]piridin-5-ilamino)-5, 6, 7, 8-tetrahidro [1]benzotieno[2,3-d]pirimidina-7-ácido carboxílico

OH [387] Uma mistura que compreende solução de 1,17 g (2,97 mmol) etil (7S)-4-(pirazolo[1,5-a]piridin-5-ilamino)-5,6,7,8-tetra hidro [ 1 ] benzotieno [ 2 , 3-d] pirimidina-7-carboxilato (preparada de acordo com o exemplo do intermediário 2a) , 51 mL de tetrahidrofurano e 17,8 mL de hidróxido de lítio (1M em água) foi agitada a 23°C durante 16 horas. A mistura foi acidificada com ácido clorídrico, o precipitado foi filtrado, lavado com água e secado para produzir 895 mg (54%) do composto titular.

1H-NMR (DMSO-d6) : δ = 1,94 (1H), 2,21 (1H), 2,86 (1H),3,01 (1H), 3,10 (1H), 3,14-3,30 (2H), 6,51 (1H), 7,15 (1H),7,93 (1H), 8,11 (1H), 8,41 (1H), 8,52 (1H), 8,62 (1H), 12,52(1H) ppm.

Exemplo 2a

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Etil (7S)-4-(pirazolo[1,5-a]piridin-5-ilamino)-5,6,7,8-tetra-

hidro[1]benzotieno[2,3-d]pirimidina-7-carboxilato ci

NH [388] 750 mg (2,53 mmol) de etil -4-cloro-5,6,7,8-tetra- hidro [ 1 ] benzotieno [ 2 , 3-d] pirimidina-7-carboxilato (preparado de acordo com o exemplo do intermediário 2b) foram transformados de maneira semelhante ao exemplo 1 para produzir, após a elaboração e a purificação, 1,17 g (59%) do composto titular.

Exemplo 2b

Etil (7S)-4-cloro-5,6,7,8-tetra-hidro[1]benzotieno[2,3d]pirimidina-7-carboxilato çi /—\ o

Cl [389] Uma mistura que consiste em 27,6 g (64,6 mmol) de (4S,5R)-

3-{ [ (7S)-4-cloro-5,6,7,8-tetra-hidro[1]benzotieno[2,3-

d]pirimidin-7-il]carbonil}-4-metil-5-fenil-1,3-oxazolidin-2-ona (preparada de acordo com o exemplo de intermediário 2c) , 830 mL etanol e 24,4 mL de tetraetanolato de titânio (4+) sofreu refluxo durante 20 horas. Foram adicionados 1,4 L de acetato de etila e 18 mL de água e a mistura foi agitada durante 30 minutos. Foi adicionada silica gel e a agitação continuou durante 10 minutos. A mistura foi filtrada através de celite, os solventes foram removidos e o resíduo purificado por cromatografia para produzir 18,8 g (93%) do composto titular. Exemplo 2c (4S,5R)-3-{[(7S)-4-Cloro-5,6,7,8-tetra-hidro[1]benzotieno[2,3d]pirimidin-7-il]carbonil}-4-metil-5-fenil-1,3-oxazolidin-2-ona (A) e (4S,5R)-3-{[(7R)-4-cloro-5,6,7,8-tetrahidro [1]benzotieno[2,3-d]pirimidin-7-il]carbonil}-4-meti1-5fenil-1,3-oxazolidin-2-ona (B)

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[390] A uma solução de 26,8 g de (4S, 5R)-4-metil-5-fenil-1,3oxazolidin-2-ona em 428 mL de tetra-hidrofurano foram adicionados 70 mL de n-butil iitio (2,5 M em hexano) a -78°C e a mistura foi agitada a -60°C durante 1 hora. Uma solução de 45,8 g (159 mmol) 4-cloro-5,6,7,8-tetra-hidro[1]benzotieno[2,θά] pirimidina-7(RS)-cloreto de carbonil (preparada de acordo com o exemplo de intermediário 2d) em 428 mL de tetra-hidrofurano foi adicionado e agitado continuamente a -70°C durante 1 hora. A mistura foi despejada em água, o tetra-hidrofurano foi removido, o precipitado foi filtrado, lavado com água e dissolvido em diclorometano. A camada orgânica foi secada em sulfato de sódio seguido pela adição de acetonitrila. O diclorometano foi removido, o precipitado foi filtrado, lavado com acetonitrila e dietil éter para produzir 27,6 g (38%) do composto titular A. A partir do licor principal foi obtido um segundo precipitado durante a noite para produzir 25,5 g (35%) do composto titular B.

Exemplo 2d

4-Cloro-5,6,7,8-tetra-hidro[1]benzotieno[2,3-d]pirimidina-7(RS)cloreto de carbonil

[391] Uma mistura que consiste em 42,87 g (159 mmol) de (RS)-4cloro-5, 6, 7, 8-tetra-hidro[1]benzotieno[2,3-d]pirimidina-7-ácido carboxílico (preparada de acordo com WO2013174744) e 349 mL de cloreto de tionil foi aquecida a 100°C durante 3 horas. O reagente foi removido para produzir o composto titular que foi usado sem purificação adicional.

Exemplo 3

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68/166 [(3R)-3-Metilmorfolin-4-il ][(7S)-4-(pirazolo[1,5-a]piridin-511amino )-5,6,7,8-tetra-hidro[1]benzotieno[2,3-d]pirimidin-7il]metanona [392] Uma mistura que compreende solução de 150 mg (410 pmol) de (7S)-4-(pirazolo[1,5-a]piridin-5-ilamino)-5,6,7,8-tetra hidro [1]benzotieno[2,3-d]pirimidina-7-ácido carboxílico (preparada de acordo com o exemplo 2), 6,13 mL de dimetil sulfóxido, 215 mL de N-etil-N-isopropilpropan-2-amina, 280 pL de (3R)-3-metilmorfolina e 716 pL de 2,4,6-tripropil-l,3,5,2,4,6trioxatrifosfinano 2,4,6-trióxido (50% em N,N-dimetilformamida) foi agitada a 23°C durante 16 horas. A mistura crua foi purificada por cromatografia para produzir 55,4 mg (30%) do composto titular.

1H-NMR (DMSO-d6): δ = 1,17+1,31 (3H), 1,78 (1H), 2,02+2,11 (1H), 2,86-3,91 (11H), 4,10 + 4,44 (1H), 6,51 (1H), 7,14 (1H), 7,93 (1H), 8,11 (1H), 8,41 (1H), 8,52 (1H), 8,61 + 8,63 (1H) ppm. Exemplo 4 (7S)-N-[2-(Dimetilamino)etil]-N-metil-4-(pirazolo[1,5-a]piridin-

5-ilamino )-5,6,7,8-tetra-hidro[1]benzotieno[2,3-d]pirimidina-7carboxamida

OH [393] 150 mg (410 pmol) de (7S)-4-(Pirazolo[1,5-a]piridin-5- ilamino )-5,6,7,8-tetra-hidro[1]benzotieno[2,3-d]pirimidina-7ácido carboxílico (preparado de acordo com o exemplo 2) foram transformado de maneira semelhante ao exemplo 3 com o uso de N,N,N'-trimetiletano-1,2-diamina para produzir, após elaboração e purificação, 46,4 mg de (25%) do composto titular.

1H-NMR (DMSO-d6): δ = 1,71-1,88 (1H), 2,07 (1H), 2,17+2,19 (6H), 2,36 (1H), 2,43 (1H), 2,89+3,11 (3H), 2,91-3,56 (7H), 6,51 (1H),

Petição 870170041937, de 19/06/2017, pág. 82/445

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7,14 (1H), 7,93 (1H), 8,11 (1H), 8,40 (1H), 8,52 (1H), 8,61 + 8,63 (1H) ppm.

Exemplo 5 [(2R, 6S)-2,6-Dimetilmorfolin-4-il] [ (7S)-4-(pirazolo[1,5a]pirIdin-5-11amino )-5,6,7,8-tetra-hidro[1]benzotieno[2,3d]pirimidin-7-il]metanona [394] 150 mg (410 pmol) de (7S)-4-(Pirazolo[1,5-a]piridin-5- ilamino )-5,6,7,8-tetra-hidro[1]benzotieno[2,3-d]pirimidina-7ácido carboxílico (preparado de acordo com o exemplo 2) foram transformados de maneira semelhante ao exemplo 3 usando (2R,6S)2, 6-dimetilmorfolina para produzir, após a elaboração e a purificação, 7,1 mg (4%) do composto titular.

1H-NMR (DMSO-d6) : δ = 1,12 (6H), 1,81 (1H), 2,06 (1H), 2,29 (1H), 2,79 (1H), 2,89-3, 07 (2H), 3,15-3,60 (5H), 3,95 (1H), 4,33 (1H), 6,51 (1H), 7,15 (1H), 7,93 (1H), 8,12 (1H), 8,40 (1H), 8,52 (1H), 8,63 (1H) ppm.

Exemplo 6 [(3R)-3-(Dimetilamino)pirrolidin-l-il][(7S)-4-(pirazolo[1,δη] piridin-5-ilamino)-5,6,7,8-tetra-hidro[1]benzotieno[2,3d]pirimidin-7-il]metanona [395] 150 mg (410 pmol) de (7S)-4-(Pirazolo[1,5-a]piridin-5- ilamino )-5,6,7,8-tetra-hidro[1]benzotieno[2,3-d]pirimidina-7ácido carboxílico (preparado de acordo com o exemplo 2) foram transformados de maneira semelhante ao exemplo 3 usando (3R)N, N-dimetilpirrolidin-3-amina para produzir, após a elaboração e a purificação, 35,2 mg (19%) do composto titular.

Petição 870170041937, de 19/06/2017, pág. 83/445

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1H-NMR (DMSO-d6): δ = 1,60-1,84 (2H), 1,98-2,15 (2H), 2,17 (6H),

2,58-2,77 (2H), 2,92-3, 94 (8H), 6,51 (1H), 7,15 (1H), 7,93 (1H),

8,11 (1H), 8,40 (1H), 8,52 (1H), 8,61 + 8,63 (1H) ppm.

Exemplo 7 [(3S)-3-Metilmorfolin-4-il][(7S)-4-(pirazolo[1,5-a]piridin-511amino )-5,6,7,8-tetra-hidro[1]benzotieno[2,3-d]pirimidin-7il]metanona [396] 100 mg (274 pmol) de (7S)-4-(Pirazolo[1,5-a]piridin-5- ilamino )-5,6,7,8-tetra-hidro[1]benzotieno[2,3-d]pirimidina-7ácido carboxilico (preparado de acordo com o exemplo 2) foram transformados de maneira semelhante ao exemplo 3 usando (3S)—3— metilmorfolina para produzir, após a elaboração e a purificação, 24,7 mg (19%) do composto titular.

1H-NMR (DMSO-d6): δ = 1,17+1,31 (3H), 1,79 (1H), 1,95-2,14 (1H), 2,87-3,91 (11H), 4,09+4,44 (1H), 6,51 (1H), 7,14 (1H), 7,93 (1H), 8,11 (1H), 8,41 (1H), 8,52 (1H), 8, 62 + 8, 63 (1H) ppm. Exemplo 8 (7S)-N-(2-Metóxietil)-N-metil-4-(pirazolo[1,5-a]piridin-5ilamino )-5,6,7,8-tetra-hidro[1]benzotieno[2,3-d]pirimidina-7carboxamida [397] 100 mg (274 pmol) de (7S)-4-(Pirazolo[1,5-a]piridin-5- ilamino )-5,6,7,8-tetra-hidro[1]benzotieno[2,3-d]pirimidina-7ácido carboxilico (preparado de acordo com o exemplo 2) foram transformados de maneira semelhante ao exemplo 3 usando 2metóxi-N-metiletanamina para produzir, após a elaboração e a purificação, 32,7 mg (27%) do composto titular.

1H-NMR (DMSO-d6) : δ = 1,80 (1H), 2,08 (1H), 2,89+3,13 (3H),

2,91-3,03 (2H), 3,10-3,30 (3H), 3,27+3,29 (3H), 3,43-3,53 (3H),

Petição 870170041937, de 19/06/2017, pág. 84/445

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3,60 (1H), 6,51 (1H), 7,15 (1H), 7,93 (1H), 8,11 (1H), 8,40 (1H), 8,52 (1H), 8,63 (1H) ppm.

Exemplo 9 [(2S,6S)-2,6-Dimetilmorfolin-4-il][(7S)-4-(pirazolo[1,5a]piridin-5-ilamino)-5,6,7,8-tetra-hidro[1]benzotieno[2,3—

d]pirimidin-7-il]metanona [398] 100 mg (274 pmol) de (7S)-4-(Pirazolo[1,5-a]piridin-5- ilamino )-5,6,7,8-tetra-hidro[1]benzotieno[2,3-d]pirimidina-7ácido carboxílico (preparado de acordo com o exemplo 2) foram transformados de maneira semelhante ao exemplo 3 usando (2S,6S)2, 6-dimetilmorfolina para produzir, após a elaboração e a purificação, 30,3 mg (24%) do composto titular.

1H-NMR (DMSO-d6): δ = 1,10+1,13 (6H), 1,84 (1H), 2,06 (1H), 2,98 (2H), 3,16-3,42 (5H), 3,47 (1H), 3,72 (1H), 3,95 (2H), 6,51 (1H), 7,16 (1H), 7,93 (1H), 8,12 (1H), 8,39 (1H), 8,52 (1H),

8,62 (1H) ppm.

Exemplo 10 [(2R,6R)-2,6-Dimetilmorfolin-4-il] [ (7S)-4-(pirazolo[1,5a]piridin-5-ilamino)-5,6,7,8-tetra-hidro[1]benzotieno[2,3d]pirimidin-7-il]metanona [399] 100 mg (274 pmol) de (7S)-4-(Pirazolo[1,5-a]piridin-5- ilamino )-5,6,7,8-tetra-hidro[1]benzotieno[2,3-d]pirimidina-7ácido carboxílico (preparado de acordo com o exemplo 2) foram transformados de maneira semelhante ao exemplo 3 usando (2R,6R)2, 6-dimetilmorfolina para produzir, após a elaboração e a purificação, 25,2 mg (19%) do composto titular.

Petição 870170041937, de 19/06/2017, pág. 85/445

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1H-NMR (DMS0-d6): δ = 1,10+1,14 (6H), 1,83 (1H), 2,08 (1H), 2,91 (1H), 3,05 (1H), 3,17-3,31 (4H), 3,55 (2H), 3,69 (1H), 3,95 (2H), 6,51 (1H), 7,14 (1H), 7,93 (1H), 8,11 (1H), 8,40 (1H),

8,52 (1H), 8,63 (1H) ppm.

Exemplo 11

Morfolin-4-il[ (7S)-4-(pirazolo[1,5-a]pirIdin-5-11amino )-5,6,7,8tetra-hidro[1]benzotieno[2,3-d]pirimidin-7-il]metanona [400] 100 mg (274 pmol) de (7S)-4-(Pirazolo[1,5-a]piridin-5-

11amino )-5,6,7,8-tetra-hidro[1]benzotieno[2,3-d]pirimidina-7ácido carboxílico (preparado de acordo com o exemplo 2) foram transformados de maneira semelhante ao exemplo 3 usando morfolina para produzir, após a elaboração e a purificação, 24,0 mg (18%) do composto titular.

1H-NMR (DMSO-d6) : δ = 1,82 (1H), 2,07 (1H), 2,90-3, 06 (2H), 3,15-3,66 (11H), 6,51 (1H), 7,14 (1H), 7,93 (1H), 8,11 (1H), 8,41 (1H), 8,52 (1H), 8,62 (1H) ppm.

Exemplo 12

3-Azable!cio[3.1.0]hex-3-11[ (7S)-4 - (pirazolo[1,5-a]piridin-511amino )-5,6,7,8-tetra-hidro[1]benzotieno[2,3-d]pirimidin-711]metanona [401] 100 mg (274 pmol) de (7S)-4-(Pirazolo[1,5-a]piridin-5-

11amino )-5,6,7,8-tetra-hidro[1]benzotieno[2,3-d]pirimidina-7ácido carboxílico (preparado de acordo com o exemplo 2) foram transformados de maneira semelhante ao exemplo 3 usando 3azabiciclo[3.1.0]hexano para produzir, após a elaboração e a purificação, 5,0 mg (4%) do composto titular.

Petição 870170041937, de 19/06/2017, pág. 86/445

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1H-NMR (DMS0-d6) : δ = 0,13 (1H), 0,72 (1H), 1,56 (1H), 1,64 (1H), 1,76 (1H), 2,08 (1H), 2,83-3, 80 (8H), 6,51 (1H), 7,14 (1H), 7,93 (1H), 8,11 (1H), 8,19 (1H), 8,39 (1H), 8,52 (1H),

8,62 (1H) ppm.

Exemplo 13 [(3R,5S)-3,5-Dimetilmorfolin-4-il][(7S)-4-(pirazolo[1,5a]pirIdin-5-11amino )-5,6,7,8-tetra-hidro[1]benzotieno[2,3 —

d]pirimidin-7-il]metanona [402] 80 mg (219 pmol) de (7S)-4-(Pirazolo[1,5-a]piridin-5- ilamino )-5,6,7,8-tetra-hidro[1]benzotieno[2,3-d]pirimidina-7ácido carboxilico (preparado de acordo com o exemplo 2) foram transformados de maneira semelhante ao exemplo 3 usando (3R,5S)3,5-dimetilmorfolina para produzir, após a elaboração e a purificação, 11,2 mg (11%) do composto titular.

1H-NMR (DMSO-d6): δ = 1,23 (3H), 1,35 (3H), 1,72-2,14 (2H), 2,92 (1H), 2,98-3,30 (4H), 3,49 (1H), 3,57 (1H), 3, 67-3,76 (2H),

3,98 + 4,10 (1H), 4,29 (1H), 6,51 (1H), 7,14 (1H), 7,93 (1H), 8,11 (1H), 8,40 (1H), 8,52 (1H), 8,62 (1H) ppm.

Exemplo 14 [(3R,5R)-3,5-Dimetilmorfolin-4-il][(7S)-4-(pirazolo[1,5a]piridin-5-ilamino)-5,6,7,8-tetra-hidro[1]benzotieno[2,3—

d]pirimidin-7-il]metanona [403] 80 mg (219 pmol) de (7S)-4-(Pirazolo[1,5-a]piridin-5- ilamino )-5,6,7,8-tetra-hidro[1]benzotieno[2,3-d]pirimidina-7ácido carboxilico (preparado de acordo com o exemplo 2) foram transformados de maneira semelhante ao exemplo 3 usando (3R,5R)3,5-dimetilmorfolina para produzir, após a elaboração e a purificação, 15,4 mg (14%) do composto titular.

Petição 870170041937, de 19/06/2017, pág. 87/445

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1H-NMR	(DMSO-d6) : δ = 1,32 (6H), 1,92 (1H), 2,06 (1H), 2,86
(1H), 2,	.98-3,40 (4H), 3,58 (2H), 3,95-4,13 (4H), 6,51 (1H), 7,16
(1H), 7,	93 (1H), 8,13 (1H), 8,39 (1H), 8,53 (1H), 8,63 (1H) ppm.
Exemplo	15
(7S)-4-[	[ (6-Metóxipirazolo[1,5-a]piridin-5-il)amino]-N,N-dime111-

5,6,7,8-tetra-hidro[1]benzotieno[2,3-d]pirimidina-7-carboxamida

Cl ____s
Π J	)# NH ,___k o ' N— * X J \n,^ / n Yp N ^s

[404] Uma mistura que compreende 52,2 mg (176 pmol) (7S)—4 — cloro-N,N-dimetil-5,6,7,8-tetra-hidro[1]benzotieno[2,3-

d]pirimidina-7-carboxamida (preparada de acordo com o exemplo do intermediário 15a), 28,8 mg 6-metóxipirazolo[1,5-a]piridin-5amina (preparado de acordo com o exemplo do intermediário 15c) , 1 mL de etanol foi aquecido a 120°C durante 16 horas. 300 pL de N,N-dietiletanamina foram adicionados, precipitado foi filtrado e secado para produzir 3,8 mg (5%) do composto titular.

1H-NMR	(DMSO-d6) : δ = 1,84 (1H), 2,18 (1H), 2,89 (3H), 2,97
(2H) , 3	,12 (3H), 3,15-3,29 (3H), 4,02 (3H), 6,52 (1H), 7,84
(1H), 8,	36 (1H), 8,54 (1H), 8,63 (1H), 8,85 (1H) ppm.
Exemplo	15a

(7S)-4-Cloro-N,N-dimetil-5,6,7,8-tetra-hidro[1]benzotieno[2,3d]pirimidina-7-carboxamida

Cl ___	o Çi .—_K o
ócQ l\l ^s	)··^ ______ OH l Γ ' N— N ^s
[405]	372 mg (1,38 mmol) de (7S)-4-cloro-5,6,7,8-tetra-
hidro[1[	\|benzotieno[2,3-d]pirimidina-7-ácido carboxilico

(preparado de acordo com o exemplo do intermediário) foram transformados de maneira semelhante ao exemplo 1 para produzir,

após a

elaboração e a purificação, 308 mg (75%) do composto

titular.

Exemplo 15b (7S)-4-Cloro-5,6,7,8-tetra-hidro[1]benzotieno[2,3-d]pirimidina7-ácido carboxilico

Petição 870170041937, de 19/06/2017, pág. 88/445

75/166 ci

Cl [406] 4,38 g (14,76 mmol) de etil -4-cloro-5,6,7,8-tetrahidro[1]benzotieno[2,3-d]pirimidina-7-carboxilato (preparado de acordo com o exemplo do intermediário 2b) foram transformados de maneira semelhante ao exemplo 2 para produzir, após a elaboração e a purificação, 3,87 g (93%) do composto titular.

Exemplo 15c

6-Metóxipirazolo[1,5-a]piridin-5-amina [407] Uma mistura que compreende 120 mg (358 pmol) de etil 5[(tert-butóxicarbonil) amino]-6-metóxipirazolo[1,5-a]piridina-3carboxilato (preparada de acordo com o exemplo do intermediário 15d) e 3,0 mL de ácido sulfúrico (40%) foi aquecido sob refluxo durante 16 horas. Sob resfriamento, a mistura foi neutralizada pela adição de solução de hidróxido de sódio e extraída com diclorometano. Após a remoção do solvente, 29,5 mg (51%) do composto titular foram isolados.

Exemplo 15d

Etil 5-[(tert-butóxicarbonil)amino]-6-metóxipirazolo[1,5a]piridina-3-carboxilato [408] Uma mistura que compreende 3,75 g (8,52 mmol) de 1-amino

4-[(tert-butóxicarbonil)amino]-3-metóxi-piridínio

2,4,6trimetilbenzeno sulfonato (preparada de acordo com o exemplo do intermediário 15e), 12 mL de N,N-dimetilformamida, 1,25 g de carbonato de potássio e 459 pL de etil propiolato foram agitados a 23°C para 16 horas.

Exemplo 15e

Petição 870170041937, de 19/06/2017, pág. 89/445

76/166 l-Amino-4-[ (tert-butóxicarbonil) amino]-3-metóxi-piridínio 2,4,6trimetilbenzeno sulfonato [409] Uma solução de 2,33 g de 2-[ (amino-óxi) sulfonil]-1,3,5trimetilbenzeno (CAS-No: 36015-40-7) em 100 mL de diclorometano foi resfriada a 3°C. Uma solução de 1,99 g (8,87 mmol) de tertbutil (3-metóxipiridin-4-il)carbamato (preparada de acordo com o exemplo do intermediário 15f) em 30 mL de diclorometano foi adicionada em gotas e a mistura foi agitada a 23°C durante 16 horas. O solvente foi removido para produzir 3.74 g (96%) do composto titular que foi usado sem purificação adicional.

Exemplo 15f tert-Butil (3-metóxipiridin-4-il)carbamato

NH [410] Uma mistura que consiste em 1,00 g (8,06 mmol) de 3metóxipiridin-4-amina (CAS-No: 52334-90-4), 10 mL de tetra- hidrofuran, 1,54 mL de N-etil-N-isopropilpropan-2-amina e 2,04 mL de di-tert-butil dicarbonato foram agitados a 23°C durante 16 horas. Foi adicionado cloreto de amônio aquoso saturado e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água, salmoura e secada. Após a remoção dos solventes, 1,99 g (93%) do composto titular cru foram obtidos sem purificação adicional.

Exemplo 16 (7S)-N-Isopropil-N-metil-4-(pirazolo[1,5-a]piridin-5-ilamino)5,6,7,8-tetra-hidro[1]benzotieno[2,3-d]pirimidina-7-carboxamida

OH

Petição 870170041937, de 19/06/2017, pág. 90/445

77/166 [411] Uma mistura que compreende solução de 100 mg (274 pmol) de (7S)-4-(pirazolo[1,5-a]piridin-5-ilamino)-5, 6, 7, 8-tetrahidro[1]benzotieno[2,3-d]pirimidina-7-ácido carboxílico (preparada de acordo com o exemplo 2), 5,0 mL de dimetilacetamida, 286 pL de N-etil-N-isopropilpropan-2-amina, 143 pL de N-metilpropan-2-amina e 489 pL de 2,4,6-tripropil1,3,5, 2,4, 6-trioxatrifosfinano 2,4,6-trióxido (50% em acetato de etila) foi agitada a 50°C durante 16 horas. A mistura crua foi purificada por cromatografia para produzir 68,5 mg (57%) do composto titular.

1H-NMR (DMSO-d6) : δ = 1,05+1,18 (6H), 1,79 (1H), 2,03 (1H),

2,71+2,90 (3H), 2,86-3,30 (5H), 4,25+4,72 (1H), 6,48 (1H), 7,13 (1H), 7,91 (1H), 8,10 (1H), 8,37 (1H), 8,49 (1H), 8,60 (1H) ppm. Exemplo 17 (7S)-N,N-Dimeti1-4-(pirazolo[1,5-a]piridin-5-ilamino )-5,6,7,8tetra-hidro[1]benzotieno[2,3-d]pirimidina-7-carboxamida [412] 70 mg (192 pmol) de (7S)-4-(Pirazolo[1,5-a]piridin-5- ilamino )-5,6,7,8-tetra-hidro[1]benzotieno[2,3-d]pirimidina-7ácido carboxílico (preparado de acordo com o exemplo 2) foram transformados de maneira semelhante ao exemplo 16 usando Nmetilmetanamina para produzir, após a elaboração e a purificação, 47,9 mg (61%) do composto titular.

1H-NMR (DMSO-d6) : δ = 1,77 (1H), 2,08 (1H), 2,87 (3H), 2,94 (2H) , 3,09 (3H), 3,12-3,29 (3H), 6,49 (1H), 7,13 (1H), 7,91 (1H), 8,10 (1H), 8,37 (1H), 8,50 (1H), 8,60 (1H) ppm.

Exemplo 18 (7S)-N-(2,2-Difluoroetil)-N-metil-4-(pirazolo[1,5-a]piridin-5ilamino )-5,6,7,8-tetra-hidro[1]benzotieno[2,3-d]pirimidina-7carboxamida

Petição 870170041937, de 19/06/2017, pág. 91/445

78/166

[413] 70 mg (192 pmol) de (7S)-4-(Pirazolo[1,5-a]piridin-5 ilamino )-5,6,7,8-tetra-hidro[1]benzotieno[2,3-d]pirimidina-7 ácido carboxílico (preparado de acordo com o exemplo 2) foram transformados de maneira semelhante ao exemplo 16 usando 2,2difluoro-N-metiletanamina para produzir, após a elaboração e a purificação, 51,5 mg (58%) do composto titular.

1H-NMR (DMSO-d6): δ = 1,80 (1H), 2,01-2,14 (1H), 2,93+3,19 (3H), 2, 92-3, 00 (2H), 3,14-3,36 (3H), 3,76+3,95 (2H), 6,12 + 6,15 (1H), 6,49 (1H), 7,12 + 7,14 (1H), 7,91 (1H), 8,09 (1H), 8,38 (1H), 8,50 (1H), 8,60 (1H) ppm.

Exemplo 19 (7S)-N-(2-Hidróxi-2-metilpropil)-N-metil-4-(pirazolo[1,5a]piridin-5-ilamino)-5,6,7,8-tetra-hidro[1]benzotieno[2,3d]pirimidina-7-carboxamida

[414] 75 mg (205 pmol) de (7S)-4-(Pirazolo[1,5-a]piridin-5 ilamino )-5,6,7,8-tetra-hidro[1]benzotieno[2,3-d]pirimidina-7 ácido carboxílico (preparado de acordo com o exemplo 2) foram transformados de maneira semelhante ao exemplo 16 usando 2 metil-1-(metilamino)propan-2-ol para produzir, após a elaboração e a purificação, 64,3 mg (66%) do composto titular.

1H-NMR (DMSO-d6): δ = 1,07+1,14 (6H), 1,79 (1H), 2,05+2,13 (1H),

2,86-3,01 (2H), 2,97+3,22 (3H), 3,16-3,42 (5H), 4,52+4,61 (1H),

6,51 (1H), 7,14 (1H), 7,93 (1H), 8,11 (1H), 8,40 (1H), 8,52 (1H), 8,63 (1H) ppm.

Exemplo 20

Azetidin-l-il[(7S)-4-(pirazolo[1,5-a]piridin-5-ilamino)-5,6,7,8tetra-hidro[1]benzotieno[2,3-d]pirimidin-7-il]metanona

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79/166

[415] 75 mg (205 pmol) de (7S)-4-(Pirazolo[1,5-a]piridin-5-

11amino )-5,6,7,8-tetra-hidro[1]benzotieno[2,3-d]pirimidina-7ácido carboxílico (preparado de acordo com o exemplo 2) foram transformados de maneira semelhante ao exemplo 16 usando azetidina para produzir, após a elaboração e a purificação, 42,6 mg (49%) do composto titular.

1H-NMR	(DMSO-d6):	δ =	1,76	(1H) ,	2,07	(1H) ,	2,23	(2H) ,	2,75
(1H) ,	2,93	(2H) ,	3, 14-3,31	(2H) ,	3, 90	(2H) ,	4,25	(2H) ,	6, 50
(1H) ,	7, 14	(1H) ,	7,93	(1H) ,	8, 11	(1H) ,	8,40	(1H) ,	8,52	(1H) ,

8, 62 (1H) ppm.

Exemplo 21 (7S)-N-Etil-N-(2-hidróxietil)-4-(pirazolo[1,5-a]piridin-5ilamino )-5,6,7,8-tetra-hidro[1]benzotieno[2,3-d]pirimidina-7carboxamida

[416] 75 mg (205 pmol) de (7S)-4-(Pirazolo[1,5-a]piridin-5- ilamino )-5,6,7,8-tetra-hidro[1]benzotieno[2,3-d]pirimidina-7ácido carboxílico (preparado de acordo com o exemplo 2) foram transformados de maneira semelhante ao exemplo 16 usando 2-

(etilamino)etanol	para	produzir, após a	elaboração	e a
purificação, 23,2	mg (25%)	do composto titular.
1H-NMR (DMSO-d6)	: δ = 1	,05+1,16 (3H), 1,81	(1H), 2,07	(1H) ,
2,88-3,60 (11H),	4,69+4,	88 (1H), 6,51 (1H),	7,15 (1H),	7,93
(1H), 8,11 (1H),	8,40 (1H)	, 8,52 (1H), 8,62 (1H)	i ppm.

Exemplo 22

1- { [ (7S)-4-(Pirazolo[1,5-a]piridin-5-ilamino)-5,6,7,8-tetrahidro [1]benzotieno[2,3-d]pirimidin-7-il]carbonil}azetidina-3carbonitrila

Petição 870170041937, de 19/06/2017, pág. 93/445

80/166

[417] 75 mg (205 pmol) de (7S)-4-(Pirazolo[1,5-a]piridin-5-

ilamino )-5,6,7,8-tetra-hidro[1]benzotieno[2,3-d]pirimidina-7 ácido carboxilico (preparado de acordo com o exemplo 2) foram transformados de maneira semelhante ao exemplo 16 usando azetidina-3-carbonitrila para produzir, após a elaboração e a purificação, 67,2 mg (69%) do composto titular.

1H-NMR (DMSO-d6): δ = 1,76 (1H), 2,07 (1H), 2,75 (1H), 2,84-3,03 (2H) , 3,12-3,29 (2H), 3,81 (1H), 4,04 (1H), 4,17 (1H), 4,42-4,60 (2H), 6,49 (1H), 7,12 (1H), 7,91 (1H), 8,09 (1H), 8,38 (1H),

8,50 (1H), 8,60 (1H) ppm.

Exemplo 23 (3,3-Difluoroazetidin-l-il)[(7S)-4-(pirazolo[l,5-a]piridin-5ilamino )-5,6,7,8-tetra-hidro[1]benzotieno[2,3-d]pirimidin-7il]metanona

[418] 75 mg (205 pmol) de (7S)-4-(Pirazolo[1,5-a]piridin-5ilamino )-5,6,7,8-tetra-hidro[1]benzotieno[2,3-d]pirimidina-7ácido carboxilico (preparado de acordo com o exemplo 2) foram transformados de maneira semelhante ao exemplo 16 usando 3,3difluoroazetidina para produzir, após a elaboração e a purificação, 59,7 mg (63%) do composto titular.

1H-NMR	(DMSO-d6):	δ =	1,79	(1H) ,	2,12	(1H) ,	2,84	(1H) ,	2,	93
(1H) ,	3, 02	(1H) ,	3, 17	(1H) ,	3,27	(1H) ,	4,32	(2H) ,	4,75	(2H	) ,
6,49 (	1H) ,	7, 12	(1H) ,	7,91	(1H) ,	8, 08	(1H) ,	8,40	(1H) ,	θ,	50

(1H), 8,60 (1H) ppm.

Exemplo 24

Petição 870170041937, de 19/06/2017, pág. 94/445

81/166 (3-Hidróxiazetidin-l-il)[(7S)-4-(pirazolo[1,5-a]piridin-5ilamino )-5,6,7,8-tetra-hidro[1]benzotieno[2,3-d]pirimidin-7il]metanona

[419] 75 mg (205 pmol) de (7S)-4-(Pirazolo[1,5-a]piridin-5 ilamino )-5,6,7,8-tetra-hidro[1]benzotieno[2,3-d]pirimidina-7 ácido carboxílico (preparado de acordo com o exemplo 2) foram transformados de maneira semelhante ao exemplo 16 usando azetidin-3-ol para produzir, após a elaboração e a purificação, 45,1 mg (50%) do composto titular.

1H-NMR (DMSO-d6) : δ = 1,76 (1H), 2,07 (1H), 2,78 (1H), 2,93 (2H) , 3,20 (1H), 3,29 (1H), 3,63 (1H), 3,93-4,12 (2H), 4,37-4,53 (2H), 5,76 (1H), 6,50 (1H), 7,14 (1H), 7,93 (1H), 8,11 (1H),

8,40 (1H), 8,52 (1H), 8,62 (1H) ppm.

Exemplo 25 tert-Butil [2-(metil{[(7S)-4-(pirazolo[1,5-a]piridin-5-ilamino)5,6,7,8-tetra-hidro[1]benzotieno[2,3-d]pirimidin-7il]carbonil}amino)etil]carbamato

4201 200 (547 pmol) de (7S)-4-(Pirazolo[1,5-a]piridin-5ilamino )-5,6,7,8-tetra-hidro[1]benzotieno[2,3-d]pirimidina-7ácido carboxílico (preparado de acordo com o exemplo 2) foram transformados de maneira semelhante ao exemplo 16 usando tertbutil [2-(metilamino)etil] carbamato para produzir, após a elaboração e a purificação, 134 mg (45%) do composto titular. 1H-NMR (DMSO-d6) : δ = 1,31 + 1,39 (9H), 1,79 (1H), 2,09 (1H),

2,86+3,11 (3H), 2,87-3,61 (9H), 6,51 (1H), 6, 85+7, 04 (1H), 7,14 (1H), 7,93 (1H), 8,11 (1H), 8,41 (1H), 8,52 (1H), 8,62 (1H) ppm.

Exemplo 26

Petição 870170041937, de 19/06/2017, pág. 95/445

82/166 (7S)-N-[2-(Dimetilamino)-2-oxoetil]-N-metil-4-(pirazolo[1,5a]pirIdin-5-11amino )-5,6,7,8-tetra-hidro[1]benzotieno[2,3 —

d]pirimidina-7-carboxamida [421] 75 mg (205 pmol) de (7S)-4-(Pirazolo[1,5-a]piridin-5- ilamino )-5,6,7,8-tetra-hidro[1]benzotieno[2,3-d]pirimidina-7ácido carboxílico (preparado de acordo com o exemplo 2) foram ο transformados de maneira semelhante ao exemplo 16 usando Ν,Ν,Ν trimetilglicinamida para produzir, após a elaboração e a purificação, 55,4 mg (55%) do composto titular.

1H-NMR (DMSO-d6): δ = 1,78 (1H), 2,04+2,15 (1H), 2,82+2,84 (3H), 2,86+3,10 (3H), 2,90 (1H), 2,94-2,99 (4H), 3,14-3,35 (3H),

4,12 + 4,33 (1H), 4,26+4,48 (1H), 6,51 (1H), 7,15 (1H), 7,93 (1H), 8,11 (1H), 8,39 (1H), 8,51 (1H), 8,62 (1H) ppm.

Exemplo 27 (7S)-N-[3-(Dimetilamino)propil]-N-metil-4-(pirazolo[1,5a]piridin-5-ilamino)-5,6,7,8-tetra-hidro[1]benzotieno[2,3d]pirimidina-7-carboxamida

OH

N— / [422] 75 mg (205 pmol) de (7S)-4-(Pirazolo[1,5-a]piridin-5- ilamino )-5,6,7,8-tetra-hidro[1]benzotieno[2,3-d]pirimidina-7ácido carboxílico (preparado de acordo com o exemplo 2) foram transformado de maneira semelhante ao exemplo 16 com o uso de

Ν,Ν,Ν'-trimetilpropano-1,3-diamina para produzir, após elaboração e purificação, 55,1 mg de (55%) do composto titular.

1H-NMR (DMSO-d6) : δ = 1,61 (1H), 1,69 (1H), 1,80 (1H),2,06 (1H), 2,12 (3H), 2,13 (3H), 2,19 (2H), 2,86+3, 09 (3H),2,96 (2H), 3,11-3,39 (4H), 3,43 (1H), 6,51 (1H), 7,14 (1H),7,93 (1H), 8,11 (1H), 8,40 (1H), 8,52 (1H), 8,62 (1H) ppm.

Petição 870170041937, de 19/06/2017, pág. 96/445

83/166

Exemplo 28 [3-(Dimetilamino)azetidin-1-11][(7S)-4 -(pirazolo[l,5-a]piridin5-11amino )-5,6,7,8-tetra-hidro[1]benzotieno[2,3-d]pirimidin-711]metanona

OH [423] 75 mg (205 pmol) de (7S)-4-(Pirazolo[1,5-a]piridin-5-

11amino )-5,6,7,8-tetra-hidro[1]benzotieno[2,3-d]pirimidina-7ácido carboxilico (preparado de acordo com o exemplo 2) foram transformados de maneira semelhante ao exemplo 16 usando N,Ndimetilazetidin-3-amina para produzir, após a elaboração e a purificação, 68,6 mg (71%) do composto titular.

1H-NMR (DMSO-d6) : δ = 1,76 (1H), 2,05 (1H), 2,08 (6H),2,77 (1H), 2,92 (2H), 3,05 (1H), 3,17 (1H), 3,28 (1H), 3,66(1H),

3,88 (1H), 4,03 (1H), 4,23 (1H), 6,48 (1H), 7,12 (1H),7,91 (1H), 8,09 (1H), 8,38 (1H), 8,50 (1H), 8,60 (1H) ppm.

Exemplo 29 (4-Metilpiperazin-l-il) [ (7S)-4-(pirazolo[1,5-a]piridin-511amino )-5,6,7,8-tetra-hidro[1]benzotieno[2,3-d]pirimidin-711]metanona

OH [424] 75 mg (205 pmol) de (7S)-4-(Pirazolo[1,5-a]piridin-5-

11amino )-5,6,7,8-tetra-hidro[1]benzotieno[2,3-d]pirimidina-7ácido carboxilico (preparado de acordo com o exemplo 2) foram transformados de maneira semelhante ao exemplo 16 usando 1metilpiperazina para produzir, após a elaboração e a purificação, 63,5 mg (66%) do composto titular.

1H-NMR (DMSO-d6) : δ = 1,79 (1H), 2,04 (1H), 2,19 (3H), 2,27 (2H) , 2,34 (2H), 2,91 (1H), 2,99 (1H), 3,13-3,29 (3H), 3,50

Petição 870170041937, de 19/06/2017, pág. 97/445

84/166 (2H), 3,55 (2H), 6,48 (1H), 7,13 (1H), 7,91 (1H), 8,10 (1H),

8,37 (1H), 8,50 (1H), 8,60 (1H) ppm.

Exemplo 30 (3-Hidróxi-3-metilazetIdin-1-11)[(7S)-4-(pirazolo[1,5-a]piridin5-ilamino )-5,6,7,8-tetra-hidro[1]benzotieno[2,3-d]pirimidin-7il]metanona

OH [425] 75 mg

(205 pmol) de ilamino )-5,6,7,8-tetra-hidro[1]benzotieno[2,3-d]pirimidina-7ácido carboxilico (preparado de acordo com o exemplo 2) foram transformados de maneira semelhante ao exemplo 16 usando 3metilazetidin-3-ol para produzir, após a elaboração e a purificação, 49,5 mg (53%) do composto titular .

1H-NMR (DMSO-d6): δ

1,41 (3H), 1,78 (1H), 2,07 (1H), 2,78 (1H), 2,94 (2H), 3,20 (1H), 3,30 (1H), 3,70-3,78 (2H), 4,01-4,15 (2H), 5,68 (1H), 6,51 (1H), 7,14 (1H), 7,93 (1H), 8,11 (1H),

8,40 (1H), 8,52 (1H), 8,62 (1H) ppm.

Exemplo 31 {4-[2-(Dimetilamino)etil]piperazin-l-il} [ (7S)-4-(pirazolo[1,5

a]piridin-5-ilamino)-5,6,7,8-tetra-hidro[1]benzotieno[2,3d]pirimidin-7-il]metanona

OH [426] 75 mg

(205 pmol) de (7S)-4-(Pirazolo[1,5-a]piridin-5 ilamino )-5,6,7,8-tetra-hidro[1]benzotieno[2,3-d]pirimidina-7 ácido carboxilico (preparado de acordo com o exemplo 2) foram transformados de maneira semelhante ao exemplo 16 usando N,Ndimetil-2-(piperazin-l-il)etanamina para produzir, após a elaboração e a purificação, 59,3 mg (54%) do composto titular.

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85/166

1H-NMR (DMS0-d6): δ = 1,81 (1H), 2,06 (1H), 2,14 (6H), 2,31-2,49 (8H), 2,92 (1H), 3,01 (1H), 3,14-3,29 (3H), 3,50 (2H), 3,56 (2H), 6,51 (1H), 7,15 (1H), 7,93 (1H), 8,12 (1H), 8,39 (1H),

8,52 (1H), 8,62 (1H) ppm.

Exemplo 32 [4-(Dimetilamino)piperidin-l-il] [ (7S)-4-(pirazolo[l,5-a]piridin5-ilamino )-5,6,7,8-tetra-hidro[1]benzotieno[2,3-d]pirimidin-7il]metanona

N— / [427] 75 mg (205 pmol) de (7S)-4-(Pirazolo[1,5-a]piridin-5- ilamino )-5,6,7,8-tetra-hidro[1]benzotieno[2,3-d]pirimidina-7ácido carboxílico (preparado de acordo com o exemplo 2) foram transformados de maneira semelhante ao exemplo 16 usando N,Ndimetilpiperidin-4-amina para produzir, após a elaboração e a purificação, 54,9 mg (53%) do composto titular.

1H-NMR (DMSO-d6): δ = 1,20 (1H), 1,34 (1H), 1,71-1,87 (2H), 2,04 (1H), 2,17 (6H), 2,31 (1H), 2,61 (1H), 2,85-3,36 (7H), 4,01 (1H), 4,40 (1H), 6,49 (1H), 7,14 (1H), 7,91 (1H), 8,10 (1H), 8,36 (1H), 8,50 (1H), 8,60 (1H) ppm.

Exemplo 33

1- { [ (7S)-4-(Pirazolo[1,5-a]piridin-5-ilamino)-5,6,7,8-tetrahidro [1]benzotieno[2,3-d]pirimidin-7-il]carbonil}piperidin-4-ona

NH

OH [428] 75 mg (205 pmol) de (7S)-4-(Pirazolo[1,5-a]piridin-5- ilamino )-5,6,7,8-tetra-hidro[1]benzotieno[2,3-d]pirimidina-7ácido carboxílico (preparado de acordo com o exemplo 2) foram transformados de maneira semelhante ao exemplo 16 usando

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86/166 piperidin-4-ona para produzir, após a elaboração e a purificação, 46,5 mg (48%) do composto titular.

1H-NMR (DMSO-d6): δ = 1,86 (1H), 2,14 (1H), 2,40 (2H), 2,44-2,57 (2H) 2,98-3, 07 (2H), 3,20-3,39 (3H), 3,71-3,95 (4H), 6,51 (1H), 7,15 (1H), 7,93 (1H), 8,12 (1H), 8,41 (1H), 8,52 (1H), 8,62 (1H) ppm.

Exemplo 34 (3,3-Difluoropirrolidin-l-il) [ (7S)-4 - (pirazolo[1,5-a]piridin-5ilamino )-5,6,7,8-tetra-hidro[1]benzotieno[2,3-d]pirimidin-7il]metanona [429] 75 mg (205 pmol) de (7S)-4-(Pirazolo[1,5-a]piridin-5- ilamino )-5,6,7,8-tetra-hidro[1]benzotieno[2,3-d]pirimidina-7ácido carboxilico (preparado de acordo com o exemplo 2) foram transformados de maneira semelhante ao exemplo 16 usando 3,3difluoropirrolidina para produzir, após a elaboração e a purificação, 61,0 mg (62%) do composto titular.

1H-NMR (DMSO-d6) : δ = 1,79 (1H), 2,11 (1H), 2,35-2,57 (3H), 2,90-3, 07 (3H), 3,21 (1H), 3,56 (1H), 3,70-3, 93 (2H), 4,03 + 4,14 (1H), 6,49 (1H), 7,12 (1H), 7,91 (1H), 8,09 (1H), 8,39 (1H), 8,50 (1H), 8,60 (1H) ppm.

Exemplo 35

2-Oxa-6-azaspiro[3.3]hept-6-il[ (7S)-4-(pirazolo[1,5-a]piridin-5ilamino )-5,6,7,8-tetra-hidro[1]benzotieno[2,3-d]pirimidin-7il]metanona [430] 75 mg (205 pmol) de (7S)-4-(Pirazolo[1,5-a]piridin-5- ilamino )-5,6,7,8-tetra-hidro[1]benzotieno[2,3-d]pirimidina-7ácido carboxilico (preparado de acordo com o exemplo 2) foram

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87/166 transformados de maneira semelhante ao exemplo 16 usando 2-oxa6-azaspiro[3.3]heptano para produzir, após a elaboração e a purificação, 37,2 mg (39%) do composto titular.

1H-NMR (DMSO-d6): δ = 1,74 (1H), 2,05 (1H), 2,72 (1H), 2,84-2,95 (2H), 3,17 (1H), 3,27 (1H), 4,05 (2H), 4,38 (1H), 4,44 (1H),

4, 64-4,72 (4H), 6,49 (1H), 7,12 (1H), 7,91 (1H), 8,09 (1H), 8,38 (1H), 8,50 (1H), 8,60 (1H) ppm.

Exemplo 36 (lS,4S)-2-Oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il[(7S)-4-(pirazolo[1,5a]piridin-5-ilamino)-5,6,7,8-tetra-hidro[1]benzotieno[2,3d]pirimidin-7-il]metanona

[431] 75 mg (205 pmol) de (7S)-4-(Pirazolo[1,5-a]piridin-5- ilamino )-5,6,7,8-tetra-hidro[1]benzotieno[2,3-d]pirimidina-7ácido carboxílico (preparado de acordo com o exemplo 2) foram transformados de maneira semelhante ao exemplo 16 usando (IS, 4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptano para produzir, após a elaboração e a purificação, 71,9 mg (75%) do composto titular. 1H-NMR (DMSO-d6): δ = 1,75-1,90 (3H), 2,08 (1H), 2,79-3,37 (6H), 3,54-3,79 (3H), 4,63+4,67 (1H), 4,77+4,88 (1H), 6,51 (1H), 7,14 (1H), 7,93 (1H), 8,11 (1H), 8,40 (1H), 8,52 (1H), 8,62 (1H) ppm. Exemplo 37 (lR,4R)-2-Oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il[(7S)-4-(pirazolo[1,5a]piridin-5-ilamino)-5,6,7,8-tetra-hidro[1]benzotieno[2,3— d]pirimidin-7-il]metanona

[432] 75 mg (205 pmol) de (7S)-4-(Pirazolo[1,5-a]piridin-5 ilamino )-5,6,7,8-tetra-hidro[1]benzotieno[2,3-d]pirimidina-7 ácido carboxílico (preparado de acordo com o exemplo 2) foram transformados de maneira semelhante ao exemplo 16 usando

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88/166 (IR, 4R)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptano para produzir, após a mg (62%) do composto titular.

elaboração e a purificação, 59,7

1H-NMR (DMSO-d6)	: δ =	1,76-	-1,92	(3H) ,	2, 11	(1H) ,	2,76-3,38	(6H) ,
3,45-3,79 (3H),	4,62+4	, 68	(1H) ,	4, 80	(1H) ,	6, 51	(1H), 7,14	(1H) ,
7,93 (1H), 8,11	(1H) ,	8,41	(1H) ,	8,52	(1H) ,	8, 63	(1H) ppm.

Exemplo 38 [ (IS,4S)-5-Metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il] [ (7S)-4 (pirazolo[1,5-a]piridin-5-ilamino)-5,6,7,8-tetrahidro [1]benzotieno[2,3-d]pirimidin-7-il]metanona

OH

5 mg (205 pmol) de ilamino )-5,6,7,8-tetra-hidro[1]benzotieno[2,3-d]pirimidina-7 ácido carboxilico (preparado de acordo com o exemplo 2) foram transformados de maneira semelhante ao exemplo 16 usando (IS,4S)-2-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano para produzir, após a elaboração e a purificação, 22,0 mg do composto titular.

1H-NMR	(DMSO	-d6)	: δ = 1,64	(1H) ,	1,73-1,86	(2H) ,	2,04	(1H) ,	2,31
(3H) ,	2,43 (	1H) ,	2,72-3,70	(9H) ,	4,52+4,58	(1H) ,	6,48	(1H) ,	7, 12
(1H) ,	7,91 (	1H) ,	8,09 (1H),	8,38	(1H), 8,50	(1H) ,	8, 60	(1H)	ppm.

Exemplo 39 (7S)-N-(2-Aminoetil)-N-metil-4-(pirazolo[1,5-a]piridin-5ilamino )-5,6,7,8-tetra-hidro[1]benzotieno[2,3-d]pirimidina-7carboxamida

nh₂ [434] Uma mistura gue compreende 50 mg pmol) de tert-butil [2-(metil{ [ (7S)-4-(pirazolo[1,5-a]piridin-5-ilamino)-5,6,7,8 tetra-hidro[1]benzotieno[2,3-d]pirimidin-7 il]carbonil}amino)etil] carbamato (preparado de acordo com o

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89/166 exemplo 25), 2,0 mL de diclorometano e 221 pL de ácido trifluoroacético foi agitada a 23°C durante 3 horas. 0,5 mL de

N, N-dietiletanamina foi adicionado e o solvente foi removido. O resíduo foi purificado por cromatografia para produzir 26,1 mg (61%) do composto titular.

1H-NMR (DMSO-d6) : δ = 1,81 (1H), 2,09 (1H), 2,67 (1H), 2,72 (1H), 2,82 (1H), 2,87 + 3,11 (3H), 2,96 (2H) , 3,13-3,43 (3H), 6,51 (1H), 7,15 (1H), 7,93 (1H), 8,11 (1H), 8,40 (1H), 8,52 (1H),

8,62 (1H) ppm.

Exemplo 40 (4-{ [2-(Dimetilamino)etil] (metil)amino}piperidin-l-il) [ (7S) -4(pirazolo[1,5-a]piridin-5-ilamino)-5,6,Ί, 8-tetrahidro [1]benzotieno[2,3-d]pirimidin-7-il]metanona

OH [435] 75 mg (205 pmol) de (7S)-4-(Pirazolo[1,5-a]piridin-5-

11amino )-5,6,7,8-tetra-hidro[1]benzotieno[2,3-d]pirimidina-7ácido carboxílico (preparado de acordo com o exemplo 2) foram transformado de maneira semelhante ao exemplo 16 com o uso de

N,N,N'-trimetil-N'-(piperidin-4-il)etano-1,2-diamina para produzir, após elaboração e purificação, 52,0 mg de (45%) do composto titular.

1H-NMR (DMSO-d6): δ = 1,24 (1H), 1,38 (1H), 1,67-1,86 (3H), 2,05 (1H), 2,12 (6H), 2,17 (3H), 2,27 (2H), 2,43-2,62 (4H), 2,86-3,10 (3H), 3,13-3,29 (3H), 4,03 (1H), 4,46 (1H), 6,49 (1H), 7,14 (1H), 7,91 (1H), 8,10 (1H), 8,36 (1H), 8,50 (1H), 8,60 (1H) ppm. Exemplo 41 [(3S)-3-(Dimetilamino)pirrolldin-1-11] [ (7 S)-4-(pirazolo[1,δη] piridin-5-ilamino)-5,6,7,8-tetra-hidro[1]benzotieno[2,3d]pirimidin-7-il]metanona

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90/166

NH

NH [436] 75 mg (205 pmol) de (7S)-4-(Pirazolo[1,5-a]piridin-5-

11amino )-5,6,7,8-tetra-hidro[1]benzotieno[2,3-d]pirimidina-7ácido carboxílico (preparado de acordo com o exemplo 2) foram transformados de maneira semelhante ao exemplo 16 usando (3S)— N, N-dimetilpirrolidin-3-amina para produzir, após a elaboração e a purificação, 51,3 mg (51%) do composto titular.

1H-NMR (DMSO-d6): δ = 1,57-1,74 (2H), 1,98-2,14 (2H), 2,16 (6H), 2,61+2,73 (1H), 2,88-3,80 (9H), 6,49 (1H), 7,12+7,14 (1H), 7,91 (1H), 8,09 (1H), 8,37 (1H), 8,50 (1H), 8,60 (1H) ppm.

Exemplo 42 [(IR,4R)-5-Meti1-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il][(7S)-4(pirazolo[1,5-a]piridin-5-ilamino)-5,6,7,8-tetrahidro [1]benzotieno[2,3-d]pirimidin-7-il]metanona

OH [437] 75 mg (205 pmol) de (7S)-4-(Pirazolo[1,5-a]piridin-5ilamino )-5,6,7,8-tetra-hidro[1]benzotieno[2,3-d]pirimidina-7ácido carboxílico (preparado de acordo com o exemplo 2) foram transformados de maneira semelhante ao exemplo 16 usando (IR, 4R)-2-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano para produzir, após a elaboração e a purificação, 74,8 mg (71%) do composto titular.

1H-NMR (DMSO-d6): δ = 1,61+1,70 (1H), 1,75-1,90 (2H), 2,08 (1H), 2,31+2,34 (3H), 2,42+2,55 (1H), 2,76-3,05 (4H), 3,11-3,62 (5H), 4,55 (1H), 6,51 (1H), 7,14 (1H), 7,93 (1H), 8,12 (1H), 8,41 (1H), 8,52 (1H), 8,63 (1H) ppm.

[438] Os compostos do exemplo a seguir são preparados de maneira semelhante à dos métodos descritos acima:

Exemplo 43

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91/166 (7S)-N-Metil-4-(pirazolo[1,5-a]piridin-5-ilamino)-N-(3,3,3trifluoropropil)-5,6,7,8-tetra-hidro[1]benzotieno[2,3d]pirimidina-7-carboxamida

Exemplo 44 (2,2-Dimetilpirrolidin-1-il)[(7S)-4-(pirazolo[1,5-a]piridin-5ilamino )-5,6,7,8-tetra-hidro[1]benzotieno[2,3-d]pirimidin-7il]metanona

n^~~^s

Exemplo 45 [(3S)-3-(Dimetilamino)pirrolldin-1-il] [ (7S)-4-(pirazolo [1,δη] piridin-5-ilamino)-5,6,7,8-tetra-hidro[1]benzotieno[2,3d]pirimidin-7-il]metanona

Exemplo 46 (7S)-N-[(2S)-l-Metóxipropan-2-il]-N-metil-4-(pirazolo[1,δη] piridin-5-ilamino)-5,6,7,8-tetra-hidro[1]benzotieno[2,3d]pirimidina-7-carboxamida

Exemplo 47 (7S)-N-[(2R)-l-Metóxipropan-2-il]-N-metil-4-(pirazolo[1,δη] piridin-5-ilamino)-5,6,7,8-tetra-hidro[1]benzotieno[2,3d]pirimidina-7-carboxamida

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92/166

Exemplo 48 (7S)-N-[(2S)-2-Metóxipropil]-N-metil-4-(pirazolo[1,5-a]piridin5-ilamino )-5,6,7,8-tetra-hidro[1]benzotieno[2,3-d]pirimidina-7carboxamida

Exemplo 49 (7S)-N-[(2R)-2-Metóxipropil]-N-metil-4-(pirazolo[1,5-a]piridin5-ilamino )-5,6,7,8-tetra-hidro[1]benzotieno[2,3-d]pirimidina-7carboxamida

Exemplo 50 (7S)-N-(l-Metóxi-2-metilpropan-2-il)-N-metil-4-(pirazolo[1,5

a]piridin-5-ilamino )-5,6,7,8-tetra-hidro[1]benzotieno[2,3

d]pirimidina-7-carboxamida

Exemplo 51 (7S)-4 - [ (6-Metóxipirazolo[1,5-a]piridin-5-il)amino]-N-metil-N(3,3,3-trifluoropropil)-5,6,7,8-tetra-hidro[1]benzotieno[2,3d]pirimidina-7-carboxamida

I

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93/166

Exemplo 52 (7S)-N-(2-Hidróxi-2-metilpropil)-4-[(6-metóxipirazolo[1,5a]piridin-5-il)amino]-N-metil-5,6,7,8-tetrahidro [1]benzotieno[2,3-d]pirimidina-7-carboxamida

Exemplo 53 (7S)-N-(2,2-Difluoroetil)-4-[(6-metóxipirazolo[1,5-a]piridin-5il)amino]-N-metil-5,6,7,8-tetra-hidro[1]benzotieno[2,3d]pirimidina-7-carboxamida

Exemplo 54 (7S)-N-Isopropil-4-[(6-metóxipirazolo[l,5-a]piridin-5-il)amino]N-metil-5,6,7,8-tetra-hidro[1]benzotieno[2,3-d]pirimidina-7carboxamida

Exemplo 55 (7S)-N-Etil-N-(2-hidróxietil)-4-[(6-metóxipirazolo[1,5a]piridin-5-il)amino]-5,6,7,8-tetra-hidro[1]benzotieno[2,3d]pirimidina-7-carboxamida

Exemplo 56

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94/166 (7S)-N-(2-Metóxietil)-4-[(6-metóxipirazolo[1,5-a]piridin-511)amino]-N-metil-5,6,7,8-tetra-hidro[1]benzotieno[2,3d]pirimidina-7-carboxamida

Exemplo 57 (7S)-N-(2-Aminoetil)-4-[(6-metóxipirazolo[1,5-a]piridin-511)amino]-N-metil-5,6,7,8-tetra-hidro[1]benzotieno[2,3d]pirimidina-7-carboxamida

Exemplo 58 (7S)-N-[2-(Dimetilamino)etil]-4-[ (6-metóxipirazolo[1,5a]piridin-5-11)amino]-N-metil-5,6,7,8-tetrahidro [1]benzotieno[2,3-d]pirimidina-7-carboxamida

Exemplo 59 (7S)-N-[2-(Dimetilamino)-2-oxoetil]-4-[(6-metóxipirazolo[1,5a]piridin-5-11)amino]-N-metil-5,6,7,8-tetrahidro [1]benzotieno[2,3-d]pirimidina-7-carboxamida

Exemplo 60

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95/166 (7S)-N-[3-(Dimetilamino)propil]-4-[ (6-metóxipirazolo[1,5a]piridin-5-il)amino]-N-metil-5,6,7,8-tetrahidro [1]benzotieno[2,3-d]pirimidina-7-carboxamida

Exemplo 61

Azetidin-l-il{ (7 S) — 4 —[ (6-metóxipirazolo[1,5-a]piridin-5il) amino]-5,6,7,8-tetra-hidro[1]benzotieno[2,3-d]pirimidin-7il[metanona

Exemplo 62 (3,3-Difluoroazetidin-l-il) { (7S) — 4 — [ (6-metóxipirazolo[1,5a]piridin-5-il)amino]-5,6,7,8-tetra-hidro[1]benzotieno[2,3d]pirimidin-7-il[metanona

Exemplo 63 (3-Hidróxiazetidin-l-il) { (7S) — 4 — [ (6-metóxipirazolo[1,5a]piridin-5-il)amino]-5,6,7,8-tetra-hidro[1]benzotieno[2,3d]pirimidin-7-il[metanona

Exemplo 64

OH

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96/166 (3-Hidróxi-3-metilazetidin-l-il) { (7 S) — 4 —[ (6-metóxipirazolo[1,5a]piridin-5-il)amino]-5,6,7,8-tetra-hidro[1]benzotieno[2,3—

d]pirimidin-7-il[metanona

Exemplo 65

1— ( { (7 S)— 4 — [ ( 6-Metóxipirazolo[1,5-a]piridin-5-il)amino]-5,6,7,8tetra-hidro[1]benzotieno[2,3-d]pirimidin-7il}carbonil)azetidina-3-carbonitrila

CN

Exemplo 66 [3-(Dimetilamino)azetidin-l-il] { (7 S)— 4 —[(6-metóxipirazolo[1,5 —

a]piridin-5-il)amino]-5,6,7,8-tetra-hidro[1]benzotieno[2,3—

d]pirimidin-7-il[metanona

Exemplo 67 { (7 S)— 4 — [ ( 6-Metóxipirazolo[1,5-a]piridin-5-il)amino]-5,6,7,8tetra-hidro[1]benzotieno[2,3-d]pirimidin-7-il}(4-metilpiperazin1-il)metanona

Exemplo 68

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97/166 {4-[2-(Dimetilamino)etil]piperazin-l-il}{ (7S)-4- [ (6metóxipirazolo[1,5-a]piridin-5-il)amino]-5,6,7,8-tetrahidro [1]benzotieno[2,3-d]pirimidin-7-il}metanona

Exemplo 69 (4-{ [2-(Dimetilamino)etil] (metil)amino}piperidin-l-il) { (7S) -4 [(6-metóxipirazolo[1,5-a]piridin-5-il)amino]-5,6,7,8-tetra hidro [1]benzotieno[2,3-d]pirimidin-7-il}metanona

Exemplo 70 [4-(Dimetilamino)piperidin-l-il] { (7 S) — 4 —[ (6-metóxipirazolo[1,5

a]piridin-5-il)amino]-5,6,7,8-tetra-hidro[1]benzotieno[2,3

d]pirimidin-7-il}metanona

Exemplo 71

1— ( { (7 S) — 4 — [ ( 6-Metóxipirazolo[1,5-a]piridin-5-il)amino]-5,6,7,8tetra-hidro[1]benzotieno[2,3-d]pirimidin-7il}carbonil)piperidin-4-ona

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98/166 (3,3-Difluoropirrolidin-1-11) { (7S)— 4 — [ (6-metóxipirazolo[1,5-

Exemplo 72

a]piridin-5-il)amino]-5,6,7,8-tetra-hidro[1]benzotieno[2,3—

d]pirimidin-7-il[metanona

Exemplo 73 (2,2-Dimetilpirrolidin-1-il) { (7S)— 4 — [ ( 6-metóxipirazolo[1,5 —

a]piridin-5-il)amino]-5,6,7,8-tetra-hidro[1]benzotieno[2,3—

d]pirimidin-7-il[metanona

.....c

L L /— ^N~S

Exemplo 74 { (7S) - 4-[ (6-Metóxipirazolo[1,5-a]piridin-5-il)amino]-5,6,7,8tetra-hidro[1]benzotieno[2,3-d]pirimidin-7-il}(morfolin-4il)metanona

Exemplo 75 { (7S) - 4-[ (6-Metóxipirazolo[1,5-a]piridin-5-il)amino]-5,6,7,8tetra-hidro[1]benzotieno[2,3-d]pirimidin-7-il}(2-oxa-6azaspiro[3.3]hept-6-il)metanona

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99/166

Exemplo 76 [(2R,6S)-2,6-Dimetilmorfolin-4-il ]{(7S)-4-[(6 metóxipirazolo[1,5-a]piridin-5-11)amino]-5, 6, 7, 8-tetra hidro [1]benzotieno[2,3-d]pirimidin-7-ilJmetanona

Exemplo 77 [(2R,6R)-2,6-Dimetilmorfolin-4-il]{(7S)-4-[(6 metóxipirazolo[1,5-a]piridin-5-11)amino]-5, 6, 7, 8-tetra hidro [1]benzotieno[2,3-d]pirimidin-7-ilJmetanona

Exemplo 78 [ (2S,6S)-2,6-Dimetilmorfolin-4-il] { (7S)-4-[ (6metóxipirazolo[1,5-a]piridin-5-11)amino]-5, 6, 7, 8-tetra hidro [1]benzotieno[2,3-d]pirimidin-7-ilJmetanona

Exemplo 79 { (7S)-4 - [ (6-Metóxipirazolo[1,5-a]piridin-5-il)amino]-5,6,7,8tetra-hidro[1]benzotieno[2,3-d]pirimidin-7-il}[(3S)—3— metilmorfolin-4-il]metanona

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100/166

Exemplo 80 { (7 S) — 4 —[ (6-metóxipirazolo[1,5-a]piridin-5-il)amino]-5,6,7,8tetra-hidro[1]benzotieno[2,3-d]pirimidin-7-il}[(3R)-3metilmorfolin-4-il]metanona

Exemplo 81 { (7S)-4 - [ ( 6-Metóxipirazolo[1,5-a]piridin-5-il)amino]-5,6,7,8tetra-hidro[1]benzotieno[2,3-d]pirimidin-7-il}[(lS,4S)-2-oxa-5azabiciclo[2.2.1]hept-5-il]metanona

Exemplo 82 { (7S)-4 - [ ( 6-Metóxipirazolo[1,5-a]piridin-5-il)amino]-5,6,7,8tetra-hidro[1]benzotieno[2,3-d]pirimidin-7-il}[(lR,4R)-2-oxa-5azabiciclo[2.2.1]hept-5-il]metanona

Exemplo 83 { (7S)-4 - [ ( 6-Metóxipirazolo[1,5-a]piridin-5-il)amino]-5,6,7,8tetra-hidro[1]benzotieno[2,3-d]pirimidin-7-il} [ (IS,4S)-5-metil2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]metanona

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101/166

Exemplo 84 { (7S) - 4-[ (6-Metóxipirazolo[1,5-a]piridin-5-il)amino]-5,6,7,8tetra-hidro[1]benzotieno[2,3-d]pirimidin-7-il}[(IR,4R)-5-met112,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]metanona

Exemplo 85 (7S)-N-[(2S)-l-Metóxipropan-2-il]-4-[(6-metóxipirazolo[1,5a]piridin-5-il)amino]-N-metil-5,6,7,8-tetrahidro [1]benzotieno[2,3-d]pirimidina-7-carboxamida

Exemplo 86 (7S)-N-[(2R)-l-Metóxipropan-2-il ]-4-[(6-metóxipirazolo[1,5a]piridin-5-il)amino]-N-metil-5,6,7,8-tetrahidro [1]benzotieno[2,3-d]pirimidina-7-carboxamida

Exemplo 87 (7S)-N-[(2S)-2-Metóxipropil]-4-[(6-metóxipirazolo[1,5-a]piridin

5-11) amino]-N-metil-5,6,7,8-tetra-hidro[1]benzotieno[2,3 —

d]pirimidina-7-carboxamida

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102/166

Exemplo 88 (7S)-N-[(2R)-2-Metóxipropil]-4-[(6-metóxipirazolo[1,5-a]piridin

5-11) amino]-N-metil-5,6,7,8-tetra-hidro[1]benzotieno[2,3 —

d]pirimidina-7-carboxamida

Exemplo 89 (7S)-N-(l-Metóxi-2-metilpropan-2-il)-4-[(6-metóxipirazolo[1,5—

a]piridin-5-il)amino]-N-metil-5,6, 7, 8-tetrahidro [1]benzotieno[2,3-d]pirimidina-7-carboxamida

Exemplo 90 (7S) - 4-[ (6-cloropirazolo[1,5-a]piridin-5-il)amino]-N,N-dimeti15,6,7,8-tetra-hidro[1]benzotieno[2,3-d]pirimidina-7-carboxamida

Exemplo 91 (7S) - 4-[ (6-Cloropirazolo[1,5-a]piridin-5-il)amino]-N-metil-N(3,3,3-trifluoropropil)-5,6,7,8-tetra-hidro[1]benzotieno[2,3d]pirimidina-7-carboxamida

Petição 870170041937, de 19/06/2017, pág. 116/445

103/166

Exemplo 92 (7 S) — 4 — [ ( 6-Cloropirazolo[1,5-a]piridin-5-il)amino]-N-(2-hidróxi2-metilpropil)-N-metil-5,6,7,8-tetra-hidro[1]benzotieno[2,3—

d]pirimidina-7-carboxamida

Exemplo 93 (7 S)— 4 — [ ( 6-Cloropirazolo[1,5-a]piridin-5-il)amino]-N-(2,2difluoroetil)-N-metil-5,6,7,8-tetra-hidro[1]benzotieno[2,3d]pirimidina-7-carboxamida

Exemplo 94 (7S)-4 - [ ( 6-Cloropirazolo[1,5-a]piridin-5-il)amino]-N-isopropilN-metil-5,6,7,8-tetra-hidro[1]benzotieno[2,3-d]pirimidina-7carboxamida

Exemplo 95 (7S)-4 - [ ( 6-Cloropirazolo[1,5-a]piridin-5-il)amino]-N-etil-N-(2hidróxietil)-5,6,7,8-tetra-hidro[1]benzotieno[2,3-d]pirimidina7-carboxamida

Exemplo 96 (7S)-4 - [ ( 6-Cloropirazolo[1,5-a]piridin-5-il)amino]-N-(2metóxietil)-N-metil-5,6,7,8-tetra-hidro[1]benzotieno[2,3d]pirimidina-7-carboxamida

Petição 870170041937, de 19/06/2017, pág. 117/445

104/166

Exemplo 97 (7S)-N-(2-Aminoetil)-4-[(6-cloropirazolo[1,5-a]piridin-511)amino]-N-metil-5,6,7,8-tetra-hidro[1]benzotieno[2,3d]pirimidina-7-carboxamida

Exemplo 98 (7S)-4 - [ ( 6-Cloropirazolo[1,5-a]piridin-5-il)amino]-N-[2(dimetilamino)etil]-N-metil-5,6,7,8-tetrahidro [1]benzotieno[2,3-d]pirimidina-7-carboxamida

Exemplo 99 (7S)-4 - [ ( 6-Cloropirazolo[1,5-a]piridin-5-il)amino]-N-[2 (dimetilamino)-2-oxoetil]-N-metil-5,6,7,8-tetra hidro [1]benzotieno[2,3-d]pirimidina-7-carboxamida

Exemplo 100 (7S)-4 - [ ( 6-Cloropirazolo[1,5-a]piridin-5-il)amino]-N-[3 (dimetilamino)propil]-N-metil-5,6,7,8-tetra hidro [1]benzotieno[2,3-d]pirimidina-7-carboxamida

Petição 870170041937, de 19/06/2017, pág. 118/445

105/166

Exemplo 101

Azetidin-l-il{ (7 S)— 4 — [ ( 6-cloropirazolo[1,5-a]piridin-511) amino]-5,6,7,8-tetra-hidro[1]benzotieno[2,3-d]pirimidin-7-

Exemplo 102 { (7 S)— 4 — [ ( 6-Cloropirazolo[1,5-a]piridin-5-il)amino]-5,6,7,8tetra-hidro[1]benzotieno[2,3-d]pirimidin-7-il}(3,3difluoroazetidin-l-il)metanona

Exemplo 103 { (7 S)— 4 — [ ( 6-Cloropirazolo[1,5-a]piridin-5-il)amino]-5,6,7,8tetra-hidro[1]benzotieno[2,3-d]pirimidin-7-il} (3 — hidróxiazetidin-l-il)metanona

Exemplo 104

OH { (7S)-4 - [ ( 6-Cloropirazolo[1,5-a]piridin-5-il)amino]-5,6,7,8 tetra-hidro[1]benzotieno[2,3-d]pirimidin-7-il}(3-hidróxi-3metilazetidin-l-il)metanona

Exemplo 105

Petição 870170041937, de 19/06/2017, pág. 119/445

106/166

1— ( { (7S) -4- [ ( 6-Cloropirazolo[1,5-a]piridin-5-11)amino]-5,6,7,8tetra-hidro[1]benzotieno[2,3-d]pirimidin-711}carbon!1)azetidina-3-carbonitrila

CN

Exemplo 106 { (7S)-4 - [ ( 6-Cloropirazolo[1,5-a]piridin-5-il)amino]-5,6,7,8tetra-hidro[1]benzotieno[2,3-d]pirimidin-7-il}[3— (dimetilamino)azetidin-l-il]metanona

Exemplo 107 { (7S)-4 - [ ( 6-cloropirazolo[1,5-a]piridin-5-il)amino]-5,6,7,8tetra-hidro[1]benzotieno[2,3-d]pirimidin-7-il}(4-metilpiperazin1-il) metanona

Exemplo 108 { (7S)-4 - [ ( 6-Cloropirazolo[1,5-a]piridin-5-il)amino]-5,6,7,8tetra-hidro[1]benzotieno[2,3-d]pirimidin-7-il}{4-[2(dimetilamino)etil]piperazin-l-il}metanona

Exemplo 109

Petição 870170041937, de 19/06/2017, pág. 120/445

107/166 { (7 S) — 4 — [ ( 6-Cloropirazolo[1,5-a]piridin-5-11)amino]-5,6,7,8tetra-hidro[1]benzotieno[2,3-d]pirimidin-7-il}(4—{[2(dimetilamino)etil](metil)amino}piperidin-l-il)metanona

Exemplo 110 { (7 S) — 4 — [ ( 6-Cloropirazolo[1,5-a]piridin-5-11)amino]-5,6,7,8tetra-hidro[1]benzotieno[2,3-d]pirimidin-7-il}[4— (dimetilamino) piper!din-1-11]metanona

Exemplo 111

1— ({ (7 S) — 4 — [ ( 6-Cloropirazolo[1,5-a]piridin-5-11)amino]-5,6,7,8tetra-hidro[1]benzotieno[2,3-d]pirimidin-711}carbon!1)piperidin-4-ona

Exemplo 112 { (7 S) — 4 — [ ( 6-Cloropirazolo[1,5-a]piridin-5-11)amino]-5,6,7,8tetra-hidro[1]benzotieno[2,3-d]pirimidin-7-il}(3,3difluoropirrolidin-1-11)metanona

F

Exemplo 113

Petição 870170041937, de 19/06/2017, pág. 121/445

108/166 { (7 S) — 4 — [ ( 6-Cloropirazolo[1,5-a]piridin-5-11)amino]-5,6,7,8tetra-hidro[1]benzotieno[2,3-d]pirimidin-7-il}(2,2dimetilpirrolidin-1-il) metanona

Exemplo 114 { (7 S) — 4 — [ ( 6-Cloropirazolo[1,5-a]piridin-5-il)amino ]-5,6,7,8tetra-hidro[1]benzotieno[2,3-d]pirimidin-7-il}(morfolin-4-

Exemplo 115 { (7 S) — 4 — [ ( 6-Cloropirazolo[1,5-a]piridin-5-il)amino]-5,6,7,8tetra-hidro[1]benzotieno[2,3-d]pirimidin-7-il}(2-oxa-6azaspiro[3.3]hept-6-il) metanona

Exemplo 116 { (7 S) — 4 — [ ( 6-Cloropirazolo[1,5-a]piridin-5-il)amino]-5,6,7,8tetra-hidro[1]benzotieno[2,3-d]pirimidin-7-il}[(2R,6S)-2,6dimetilmorfolin-4-il]metanona

Exemplo 117 { (7 S) — 4 — [ ( 6-Cloropirazolo[1,5-a]piridin-5-il)amino]-5,6,7,8tetra-hidro[1]benzotieno[2,3-d]pirimidin-7-il}[(2R,6R)-2,6dimetilmorfolin-4-il]metanona

Petição 870170041937, de 19/06/2017, pág. 122/445

109/166

Exemplo 118 { (7 S) — 4 — [ ( 6-Cloropirazolo[1,5-a]piridin-5-il)amino]-5,6,7,8tetra-hidro[1]benzotieno[2,3-d]pirimidin-7-il}[(2S,6S)—2,6 — dimetilmorfolin-4-il]metanona

Exemplo 119 { (7 S)— 4 — [ ( 6-Cloropirazolo[1,5-a]piridin-5-il)amino]-5,6,7,8 tetra-hidro[1]benzotieno[2,3-d]pirimidin-7-il}[(3 S) — 3 — metilmorfolin-4-il]metanona

Exemplo 120 { (7S)-4 - [ ( 6-Cloropirazolo[1,5-a]piridin-5-il)amino]-5,6,7,8 tetra-hidro[1]benzotieno[2,3-d]pirimidin-7-il}[(3R)-3 metilmorfolin-4-il]metanona

Exemplo 121 { (7S)-4 - [ ( 6-Cloropirazolo[1,5-a]piridin-5-il)amino]-5,6,7,8 tetra-hidro[1]benzotieno[2,3-d]pirimidin-7-il}[(lS,4S)-2-oxa-5 azabiciclo[2.2.1]hept-5-il]metanona

Petição 870170041937, de 19/06/2017, pág. 123/445

110/166

Exemplo 122 { (7 S) — 4 — [ ( 6-Cloropirazolo[1,5-a]piridin-5-il)amino]-5,6,7,8tetra-hidro[1]benzotieno[2,3-d]pirimidin-7-il}[(lR,4R)-2-oxa-5azabiciclo[2.2.1]hept-5-il]metanona

Exemplo 123 { (7S)-4 - [ ( 6-Cloropirazolo[1,5-a]piridin-5-il)amino]-5,6,7,8tetra-hidro[1]benzotieno[2,3-d]pirimidin-7-il} [ (IS,4S)-5-met112,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]metanona

Exemplo 124 { (7S)-4 - [ ( 6-Cloropirazolo[1,5-a]piridin-5-il)amino]-5,6,7,8tetra-hidro[1]benzotieno[2,3-d]pirimidin-7-il}[(IR,4R)-5-met112,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]metanona

Exemplo 125 (7S)-4 - [ ( 6-Cloropirazolo[1,5-a]piridin-5-il)amino]-N-[ (2S)-1metóxipropan-2-il]-N-metil-5,6,7,8-tetra-hidro[1]benzotieno[2,3d]pirimidina-7-carboxamida

Petição 870170041937, de 19/06/2017, pág. 124/445

111/166

Exemplo 126 (7 S) — 4 — [ ( 6-Cloropirazolo[1,5-a]piridin-5-il)amino]-N-[ (2R)-1metóxipropan-2-il]-N-metil-5,6,7,8-tetra-hidro[1]benzotieno[2,3d]pirimidina-7-carboxamida

Exemplo 127 (7 S)— 4 — [ ( 6-Cloropirazolo[1,5-a]piridin-5-il)amino]-N-[ (2S)-2metóxipropil]-N-metil-5,6,7,8-tetra-hidro[1]benzotieno[2,3d]pirimidina-7-carboxamida

Exemplo 128 (7 S)— 4 — [ ( 6-Cloropirazolo[1,5-a]piridin-5-il)amino]-N-[ (2R)-2metóxipropil]-N-metil-5,6,7,8-tetra-hidro[1]benzotieno[2,3d]pirimidina-7-carboxamida

Exemplo 129 (7 S)— 4 — [ ( 6-Cloropirazolo[1,5-a]piridin-5-il)amino]-N-[1-metóxi2-metilpropan-2-il]-N-metil-5,6,7,8-tetrahidro [1]benzotieno[2,3-d]pirimidina-7-carboxamida

Exemplo 130 (7S) - 4-[ (6-(Dimetilamino[pirazolo[1,5-a]piridin-5-il)amino]-N,Ndimetil-5,6,7,8-tetra-hidro[1]benzotieno[2,3-d]pirimidina-7carboxamida

Petição 870170041937, de 19/06/2017, pág. 125/445

112/166

Exemplo 131 (7S) - 4-[ (6-(Dimetilamino[pirazolo[1,5-a]piridin-5-il)amino]-N metil-N-(3,3,3-trifluoropropil)-5,6,7,8-tetra hidro [1]benzotieno[2,3-d]pirimidina-7-carboxamida

Exemplo 132 (7S)-N-(2-Hidróxi-2-metilpropil)-4-[ (6 (dimetilamino[pirazolo[1,5-a]piridin-5-il)amino]-N-metil-

5,6,7,8-tetra-hidro[1]benzotieno[2,3-d]pirimidina-7-carboxamida

Exemplo 133 (7S)-N-(2,2-Difluoroetil)-4-[(6-(dimetilamino[pirazolo[1,5

a]piridin-5-il)amino]-N-metil-5,6,7,8-tetra hidro [1]benzotieno[2,3-d]pirimidina-7-carboxamida

Exemplo 134 (7S) - 4-[ (6-(Dimetilamino[pirazolo[1,5-a]piridin-5-il)amino]-Nisopropil-N-metil-5,6,7,8-tetra-hidro[1]benzotieno[2,3d]pirimidina-7-carboxamida

Petição 870170041937, de 19/06/2017, pág. 126/445

113/166

Exemplo 135 (7S) - 4-[ (6-(Dimetilamino[pirazolo[1,5-a]piridin-5-il)amino]-N etil-N-(2-hidróxietil)-5,6,7,8-tetra-hidro[1]benzotieno[2,3

d]pirimidina-7-carboxamida

Exemplo 136 (7S) - 4-[ (6-(Dimetilamino[pirazolo[1,5-a]piridin-5-il)amino]-N (2-metóxietil)-N-metil-5,6,7,8-tetra-hidro[1]benzotieno[2,3—

d]pirimidina-7-carboxamida

Exemplo 137 (7S)-N-(2-Aminoetil)-4-[(6-(dimetilamino[pirazolo[1,5-a]piridin

5-11) amino]-N-metil-5,6,7,8-tetra-hidro[1]benzotieno[2,3 —

d]pirimidina-7-carboxamida

Exemplo 138 (7S)-N-[2-(Dimetilamino)etil]-4-[(6-(dimetilamino[pirazolo[1,5a]piridin-5-il)amino]-N-metil-5, 6, 7, 8-tetrahidro [1]benzotieno[2,3-d]pirimidina-7-carboxamida

Petição 870170041937, de 19/06/2017, pág. 127/445

114/166

Exemplo 139 (7S)-N-[2-(Dimetilamino)-2-oxoetil]-4-[(6 (dimetilamino[pirazolo[1,5-a]piridin-5-il)amino]-N-metil-

5,6,7,8-tetra-hidro[1]benzotieno[2,3-d]pirimidina-7-carboxamida

Exemplo 140 (7S)-N-[3-(Dimetilamino)propil]-4-[(6(dimetilamino[pirazolo[1,5-a]piridin-5-il)amino]-N-metil-

5,6,7,8-tetra-hidro[1]benzotieno[2,3-d]pirimidina-7-carboxamida

xemplo 141

Azetidin-l-il{ (7 S) — 4 —[ (6-(dimetilamino[pirazolo[1,5-a]piridin-511) amino]-5,6,7,8-tetra-hidro[1]benzotieno[2,3-d]pirimidin-711[metanona

Exemplo 142 (3,3-Difluoroazetidin-l-il) { (7S)— 4 — [ (6(dimetilamino[pirazolo[1,5-a]piridin-5-il)amino]-5,6,7,8-tetrahidro [1]benzotieno[2,3-d]pirimidin-7-ilJmetanona

Petição 870170041937, de 19/06/2017, pág. 128/445

115/166

F

Exemplo 143 { (7 S) — 4 —[ (6-(Dimetilamino)pirazolo[1,5-a]piridin-5-11)amino]-

5,6,7,8-tetra-hidro[1]benzotieno[2,3-d]pirimidin-7-il}(3- hidróxiazetidin-1-il)metanona

Exemplo 144

OH { (7 S) — 4 —[ (6-(Dimetilamino)pirazolo[1,5-a]piridin-5-11)amino]-

5,6,7,8-tetra-hidro[1]benzotieno[2,3-d]pirimidin-7-il}(3- hidróxi-3-metilazetIdin-1-il)metanona

Exemplo 145

1— ({ (7S) — 4 — [ (6-(Dimetilamino)pirazolo[l,5-a]piridin-5-11)amino]-

5,6,7,8-tetra-hidro[1]benzotieno[2,3-d]pirimidin-7-

11}carbon!1)azetidina-3-carbonitrila

Exemplo 146 [3-(Dimetilamino)azetidin-l-il] { (7S)-4- [ (6(dimetilamino)pirazolo[1,5-a]piridin-5-il)amino]-5,6,7,8-tetrahidro [1]benzotieno[2,3-d]pirimidin-7-il}metanona

Petição 870170041937, de 19/06/2017, pág. 129/445

116/166

Exemplo 147 { (7 S) — 4 —[ (6-(Dimetilamino[pirazolo[1,5-a]piridin-5-il)amino]-

5,6,7,8-tetra-hidro[1]benzotieno[2,3-d]pirimidin-7-il} (4 — metilpiperazin-l-il)metanona

Exemplo 148 {4-[2-(Dimetilamino)etil]piperazin-l-il}{ (7S)-4- [ (6(dimetilamino[pirazolo[1,5-a]piridin-5-il)amino]-5,6,7,8-tetra hidro [1]benzotieno[2,3-d]pirimidin-7-il[metanona

Exemplo 149 (4—{ [2-(Dimetilamino)etil] (metil)amino}piperidin-l-il) { (7S) -4 [(6-(dimetilamino[pirazolo[1,5-a]piridin-5-il)amino]-5,6,7,8 tetra-hidro[1]benzotieno[2,3-d]pirimidin-7-il[metanona

Exemplo 150

Petição 870170041937, de 19/06/2017, pág. 130/445

117/166 [4-(Dimetilamino)piper!din-1-11] { (7S) — 4 — [ (6(dimetilamino)pirazolo[1,5-a]piridin-5-il)amino]-5,6,7,8-tetrahidro [1]benzotieno[2,3-d]pirimidin-7-il}metanona

N— /

Exemplo 151

1— ({ (7S) — 4 — [ (6-(Dimetilamino)pirazolo[l,5-a]piridin-5-il)amino]-

5,6,7,8-tetra-hidro[1]benzotieno[2,3-d]pirimidin-7- il}carbon!1)piperidin-4-ona

Exemplo 152 (3,3-Difluoropirrolidin-1-il) { (7S) — 4 — [ (6(dimetilamino)pirazolo[1,5-a]piridin-5-il)amino]-5,6,7,8-tetrahidro [1]benzotieno[2,3-d]pirimidin-7-il}metanona

F

Exemplo 153 { (7S) — 4 — [ (6-(Dimetilamino)pirazolo[1,5-a]piridin-5-il)amino]-

5,6,7,8-tetra-hidro[1]benzotieno[2,3-d]pirimidin-7-il}(2,2dimetilpirrolidin-1-il) metanona

Exemplo 154

Petição 870170041937, de 19/06/2017, pág. 131/445

118/166 { (7S) -4-[ (6-(dimetilamino[pirazolo[1,5-a]piridin-5-il)amino]-

5,6,7,8-tetra-hidro[1]benzotieno[2,3-d]pirimidin-7-il}(morfolin-

4-il) metanona

Exemplo 155 { (7 S) — 4 —[ (6-(Dimetilamino[pirazolo[1,5-a]piridin-5-il)amino]

5,6,7, 8-tetra-hidro[1]benzotieno[2,3-d]pirimidin-7-il} (2-oxa-6 azaspiro[3.3]hept-6-il) metanona

Exemplo 156 { (7 S) — 4 —[ (6-(Dimetilamino[pirazolo[1,5-a]piridin-5-il)amino]-

5,6,7,8-tetra-hidro[1]benzotieno[2,3-d]pirimidin-7-il}[(2R, 6S[ —

2,6-dimetilmorfolin-4-il]metanona

Exemplo 157 { (7 S) — 4 —[ (6-(Dimetilamino[pirazolo[1,5-a]piridin-5-il)amino]-

5,6,7,8-tetra-hidro[1]benzotieno[2,3-d]pirimidin-7-il}[(2R,6R)-

2,6-dimetilmorfolin-4-il]metanona

Exemplo 158

Petição 870170041937, de 19/06/2017, pág. 132/445

119/166 { (7 S) — 4 —[ (6-(Dimetilamino)pirazolo[1,5-a]piridin-5-il)amino]-

5,6,7,8-tetra-hidro[1]benzotieno[2,3-d]pirimidin-7-il} [ (2S,6S) -

2,6-dimetilmorfolin-4-il ]metanona

Exemplo 159 { (7S) — 4 — [ (6-(Dimetilamino)pirazolo[1,5-a]piridin-5-il)amino]-

5,6,7,8-tetra-hidro[1]benzotieno[2,3-d]pirimidin-7-il} [ (3 S) — 3 — metilmorfolin-4-il]metanona

Exemplo 160 { (7S) — 4 — [ (6-(Dimetilamino)pirazolo[1,5-a]piridin-5-il)amino]-

5,6,7,8-tetra-hidro[1]benzotieno[2,3-d]pirimidin-7-il}[(3R)-3 metilmorfolin-4-il]metanona

Exemplo 161 { (7S) — 4 — [ (6-(Dimetilamino)pirazolo[1,5-a]piridin-5-il)amino]-

5,6,7,8-tetra-hidro[1]benzotieno[2,3-d]pirimidin-7-il} [ (IS,4S)

2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il]metanona

Exemplo 162

Petição 870170041937, de 19/06/2017, pág. 133/445

120/166 { (7S) -4-[ (6-(Dimetilamino)pirazolo[1,5-a]piridin-5-11)amino]-

5,6,7,8-tetra-hidro[1]benzotieno[2,3-d]pirimidin-7-il}[(IR,4R)-

2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-11]metanona

Exemplo 163 { (7 S) — 4 —[ (6-(Dimetilamino)pirazolo[1,5-a]piridin-5-11)amino]-

5,6,7,8-tetra-hidro[1]benzotieno[2,3-d]pirimidin-7-il} [ (IS,4S) -

5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]metanona

Exemplo 164 { (7 S) — 4 —[ (6-(Dimetilamino)pirazolo[1,5-a]piridin-5-11)amino]-

5,6,7,8-tetra-hidro[1]benzotieno[2,3-d]pirimidin-7-il}[(IR,4R)-

5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]metanona

Exemplo 165 (7S) - 4-[ (6-(Dimetilamino)pirazolo[1,5-a]piridin-5-11)amino]-N[(2S)-l-metóxipropan-2-il]-N-metil-5,6,7,8-tetrahidro [1]benzotieno[2,3-d]pirimidina-7-carboxamida

Exemplo 166

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121/166 (7S) - 4-[ (6-(Dimetilamino)pirazolo[1,5-a]piridin-5-11)amino]-N[(2R)-l-metóxipropan-2-il]-N-metil-5,6, Ί, 8-tetrahidro [1]benzotieno[2,3-d]pirimidina-7-carboxamida

Exemplo 167 (7S) - 4-[ (6-(Dimetilamino)pirazolo[1,5-a]piridin-5-11)amino]-N [(2S)-2-metóxipropil]-N-metil-5,6,7,8-tetra hidro [1]benzotieno[2,3-d]pirimidina-7-carboxamida

Exemplo 168 (7S) - 4-[ (6-(Dimetilamino)pirazolo[1,5-a]piridin-5-11)amino]-N [(2R)-2-metóxipropil]-N-metil-5,6,7, 8-tetra hidro [1]benzotieno[2,3-d]pirimidina-7-carboxamida

Exemplo 169 (7S) - 4-[ (6-(Dimetilamino)pirazolo[1,5-a]piridin-5-11)amino]-N (l-metóxi-2-metilpropan-2-il)-N-metil-5,6,7,8-tetra hidro [1]benzotieno[2,3-d]pirimidina-7-carboxamida

Composições farmacêuticas dos compostos da invenção [439] Esta invenção também está relacionada a composições farmacêuticas que contêm um ou mais compostos da presente

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122/166 invenção. Essas composições podem ser utilizadas para alcançar o efeito farmacológico desejado pela administração a um paciente necessitado. Para a finalidade desta invenção, um paciente é um mamífero, inclusive humano, que necessita de tratamento para a condição particular ou doença. Portanto, a presente invenção inclui composições farmacêuticas que consistem em um portador aceitável farmaceuticamente e em uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um composto, ou seu sal, da presente invenção. Um portador aceitável farmaceuticamente é preferencialmente um portador relativamente não tóxico e inócuo a um paciente em concentrações consistentes com a atividade eficaz de um ingrediente ativo para que qualquer efeito colateral atribuível ao portador não anule os efeitos benéficos do ingrediente ativo. Uma quantidade farmaceuticamente eficaz do composto é preferencialmente a quantidade que produz um resultado ou exerce uma influência na condição particular que está sendo tratada. Os compostos da presente invenção podem ser administrados com portadores aceitáveis farmaceuticamente bem conhecidos na arte usando qualquer forma unitária de dosagem efetiva convencional, inclusive preparações de liberação imediata, lenta e regulada por via oral, parenteral, tópica, nasal, oftálmica, óptica, sublingual, retal, vaginal e similares.

[440] Para a administração oral, os compostos podem ser formulados em preparações sólidas ou líquidas, como cápsulas, pílulas, pastilhas, comprimidos, dissolúveis, pós, soluções, suspensões ou emulsões e podem ser preparados de acordo com os métodos conhecidos na arte para a fabricação de composições farmacêuticas. As formas sólidas de dosagem unitária podem ser uma cápsula do tipo gelatinosa de revestimento rígido ou maleável, contendo, por exemplo, surfactantes, lubrificantes e recheio inerte, como lactose, sucrose, fosfato de cálcio e amido de milho.

[441] Em outra representação, os compostos desta invenção podem ser fabricados em tabletes com bases convencionais para tabletes, como lactose, sucrose e amido de milho em combinação

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123/166 com ligadores, como acácia, amido de milho ou gelatina; os agentes desintegrantes se destinam a auxiliar a separação e a dissolução do tablete após a administração, como amido de batata, ácido alginico, amido de milho e goma guar, goma alcantira, acácia; os lubrificantes se destinam a melhorar a o fluxo de granulação do tablete e evitar a aderência de material do tablete às superficies dos perfuradores e moldadores do tablete, por exemplo, talco, ácido esteárico ou magnésio, cálcio ou estearato de zinco, tinturas, agentes corantes e aromatizantes como hortelã-pimenta, óleo de gaultéria ou aromatizante de cereja destinados a aprimorar as gualidades estéticas dos tabletes e torná-los mais aceitáveis ao paciente. Os excipientes adeguados para uso nas formas de dosagem oral liguida incluem fosfato dicálcio e diluentes, como água e alcoóis, por exemplo, etanol, álcool benzilico, alcoóis de polietileno alcoóis, com ou sem a adição de um surfactante aceitável farmaceuticamente, agente de suspensão ou agente emulsificante. Vários outros materiais podem estar presentes como revestimentos ou modificar a forma física da unidade de dosagem. Por exemplo, tabletes, pílulas ou cápsulas podem ser revestidos com goma-laca, açúcar ou ambos.

[442] Pós e grânulos dispersíveis são adeguados para o preparo de uma suspensão aguosa. Eles fornecem o ingrediente ativo na mistura com um agente dispersante ou umectante, um agente de suspensão e um ou mais conservantes. Os agentes dispersantes ou umectantes e de suspensão são exemplificados por agueles já citados anteriormente. Excipientes adicionais, por exemplo, os agentes adoçantes, aromatizantes e corantes descritos anteriormente, também podem estar presentes.

[443] As composições farmacêuticas desta invenção também podem estar na forma de emulsões de óleo em água. A fase oleosa pode ser um óleo vegetal, como parafina liguida ou uma mistura de óleos vegetais. Os agentes emulsificantes podem ser (1) gomas produzidas naturalmente, como goma acácia e goma alcantira, (2) fosfatídeos produzidos naturalmente, como soja e lecitina, (3) ésteres ou ésteres parciais derivados de ácidos graxos e

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124/166 anidridos de hexitol, por exemplo, mono-oleato de sorbitano, (4) produtos de condensação dos ésteres parciais citados com óxido de etileno, por exemplo, mono-oleato de sorbitano polioxietileno. As emulsões também podem conter agentes adoçantes e aromatizantes.

[444] As suspensões oleosas podem ser formuladas suspendendo-se o ingrediente ativo em um óleo vegetal como, por exemplo, óleo de aráguis, óleo de oliva, óleo de gergelim ou óleo de coco em um óleo mineral, como parafina liguida. As suspensões de óleo podem conter um agente espessante, como, por exemplo, cera virgem, parafina rígida ou álcool cetílico. As suspensões também podem conter um ou mais conservantes, por exemplo, etil ou npropil p-hidróxibenzoato; um ou mais agentes corantes; um ou mais agentes aromatizantes; e um ou mais agentes adoçantes, como sucrose ou sacarina.

[445] Os xaropes e elixires podem ser formulados com agentes adoçantes, como, por exemplo, glicerol, propileno glicol, sorbitol ou sucrose. Essas formulações também podem conter um demulcente e conservante, como metil e propilparabenos, além de agentes aromatizantes e corantes.

[446] Os compostos desta invenção também podem ser administrados por via parenteral, ou seja, por meio subcutâneo, intravenoso, intraocular, intra-sinovial, intramuscular ou interperitoneal, como dosagens injetáveis do composto preferencialmente em um diluente aceitável fisiologicamente com um portador farmacêutico gue pode ser um líguido estéril ou mistura de líguidos como água, soluções salinas, dextrose aguosa e açúcar relacionadas, um álcool, como etanol, isopropanol ou álcool hexadecílico, glicóis, como propileno glicol ou polietileno glicol, cetais de glicerol, como 2,2-dimetil-l,l-dioxolano-4-metanol, éteres, como poli(etileno glicol) 400, um óleo, um ácido graxo, um éster de ácido graxo ou um glicerídeo de ácido graxo ou um glicerídeo de ácido graxo acetilado, com ou sem a adição de um surfactante aceitável farmaceuticamente, como sabão ou detergente, agente de suspensão, como pectina, carbômeros, metilcelulose,

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125/166 hidróxipropilmetilcelulose ou carboximetilcelulose ou agente emulsificante e outros adjuvantes farmacêuticos.

[447] Óleos ilustrativos que podem ser usados nas formulações parenterais desta invenção são aqueles de petróleo, animal, vegetal ou origem sintética, por exemplo, óleo de amendoim, óleo de soja, óleo de gergelim, óleo de semente de algodão, óleo de milho, óleo de oliva, petrolato e óleo mineral. Os ácidos graxos adequados incluem ácido oleico, ácido esteárico, ácido isoesteárico e ácido miristico. Os ésteres de ácidos graxos são, por exemplo, oleato de etila e isopropil miristato. Os sabões adequados incluem metal álcali de ácido graxo, amônio e sais de trietanolamina, e os detergentes adequados incluem detergentes catiônicos, por exemplo, haletos de dimetil dialquil amônio, haletos de alquil piridimium, e acetates de alquilamina; detergentes aniônico, por exemplo, alquil, aril e sulfonatos de olefino, éter e sulfatos de monoglicerideo e sulfosuccinatos; detergentes não iônicos, por exemplo, óxidos de aminos graxos, alcanolamidas de ácido graxo e poli (oxietileno-oxipropileno) s ou óxido de etileno ou copolimeros de óxido de propileno; e detergentes anfotéricos, por exemplo, alquil-betaaminopropionatos e sais de 2-alquilimidazolina amônio quaternário, bem como misturas.

[448] As composições parenterais desta invenção conterão geralmente de aproximadamente 0,5% a aproximadamente 25% por peso do ingrediente ativo na solução. Os conservantes e os tampões também podem ser usados de maneira vantajosa. Para minimizar ou eliminar irritação no local da injeção, essas composições podem conter um surfactante não iônico com um equilíbrio hidrófilo-lipófilo (HLB) preferencialmente de aproximadamente 12 a aproximadamente 17. A quantidade de surfactante nessa formulação varia preferencialmente de aproximadamente 5% a aproximadamente 15% por peso. O surfactante pode ser um único componente com o HLB acima ou pode ser uma mistura de dois ou mais componentes com o HLB desejado.

[449] O ilustrativo de surfactantes usados em formulações parenterais são a classe de ésteres de ácidos graxos de

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126/166 sorbitano, por exemplo, mono-oleato de sorbitano e os adutos de peso molecular elevado de óxido de etileno com uma base hidrofóbica, formada pela condensação de óxido de propileno com propileno glicol.

[450] As composições farmacêuticas podem estar na forma de suspensões aquosas estéreis injetáveis. Essas suspensões podem ser formuladas de acordo com os métodos conhecidos usando-se agentes dispersantes ou umectantes adequados e agentes de suspensão, como, por exemplo, carboximetilcelulose de sódio, metilcelulose, hidróxipropilmetil-celulose, alginato de sódio, polivinilpirrolidona, goma alcantira e goma acácia; agentes dispersantes ou umectantes que podem ser um fosfatideo natural, como lecitina, um produto de condensação de um óxido de alquileno com um ácido graxo, por exemplo, polioxietileno estearato, um produto de condensação de óxido de etileno com um álcool alifático de cadeia longa, por exemplo, heptadecaetileno-oxicetanol, um produto de condensação de óxido de etileno com um éster parcial derivado de um ácido graxo e um hexitol, como polioxietileno sorbitol mono-oleato ou um produto de condensação de um óxido de etileno com um éster parcial derivado de um ácido graxo e um anidrido de hexitol, por exemplo, polioxietileno sorbitano mono-oleato.

[451] A preparação injetável estéril também pode ser uma solução injetável estéril ou suspensão em um diluente ou solvente aceitável nãotóxico de maneira parenteral. Os diluentes e os solventes que podem ser empregados são, por exemplo, água, solução Ringer, soluções de cloreto de sódio isotônicas e soluções de glucose isotônicas. Além disso, os óleos fixados estéreis são empregados de modo convencional como solventes ou meio de suspensão. Para essa finalidade, qualquer óleo fixado suave pode ser empregado, inclusive mono- ou diglicerideos sintéticos. Além disso, os ácidos graxos, como ácido oleico podem ser usados na preparação dos injetáveis.

[452] Uma composição da invenção também pode ser administrada na forma de supositórios para administração retal da droga. Essas composições podem ser preparadas por meio da mistura da droga

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127/166 com um excipiente adequado não irritante que é sólido a temperaturas comuns, mas liquido à temperatura retal e, portando, derreterá no reto para liberar a droga. Esses materiais são, por exemplo, manteiga de cacau e polietileno glicol.

[453] Outra formulação usada nos métodos da presente invenção emprega dispositivos de aplicação transdérmica (adesivos). Esses adesivos transdérmicos podem ser usados para fornecer infusão continua ou descontínua dos compostos da presente invenção em quantidades controladas. A construção, e o uso de adesivos transdérmicos para a distribuição de agentes farmacêuticos é bem conhecida na arte (consulte, por ex., a Patente Norte-Americana N° 5.023.252, emitida em 11 de junho de 1991, incorporada aqui para referência). Esses adesivos podem ser construídos para a distribuição continua, pulsátil ou sob demanda de agentes farmacêuticos.

[454] Formulações de liberação controlada para administração parenteral incluem formulações lipossomais, microesfera polimérica e gel polimérico que são conhecidos na arte.

[455] Pode ser desejável ou necessário introduzir a composição farmacêutica para o paciente via dispositivo de aplicação mecânica. A construção e o uso de dispositivos de distribuição mecânica para a aplicação de agentes farmacêuticos é bem conhecida na arte.' Técnicas diretas para, por exemplo, administrar uma droga diretamente no cérebro geralmente envolvem a colocação de um cateter de aplicação de droga no sistema ventricular do paciente para contornar a barreira sanguecérebro. Um sistema de aplicação implantável, usado para o transporte de agentes para as regiões anatômicas especificas do corpo, é descrito na Patente Norte-Americana N° 5.011.472, emitida em 30 de abril de 1991.

[456] As composições da invenção também podem conter outros ingredientes convencionais de compostos aceitáveis farmaceuticamente, geralmente referidos como portadores ou diluentes, conforme necessário ou desejado. Os procedimentos convencionais para o preparo dessas composições nas formas de

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128/166 dosagem apropriadas podem ser utilizados. Esses ingredientes e procedimentos incluem os descritos nas referências a seguir, cada um incluído aqui para referência. Powell, M.F. et al. , Compendium of Excipients for Parenteral Formulations PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1998, 52(5), 238311 ; Strickley, R.G Parenteral Formulations of Small Molecule Therapeutics Marketed in the United States (1999)-Part-1 PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1999, 53(6), 324349 ; and Nema, S. et al., Excipients and Their Use in Injectable Products PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1997, 51(4), 166-171.

[457] Os ingredientes farmacêuticos usados que podem ser usados como apropriados à fórmula da composição para sua via pretendida de administração incluem:

agentes acidificantes (exemplos incluem, sem limitação, ácido acético, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido clorídrico, ácido nítrico);

agentes alcalinizantes (exemplos incluem, sem limitação, solução de amônia, carbonato de amônio, dietanolamina, monoetanolamina, hidróxido de potássio, borato de sódio, carbonato de sódio, hidróxido de sódio, trietanolamina, trolamina);

adsorventes (exemplos incluem, sem limitação, celulose em pó e carvão ativado);

propelentes de aerossol (exemplos incluem, sem limitação, dióxido de carbono, CCI2F2, F₂C1C-CC1F₂ e CC1F₃) agentes de deslocamento de ar (exemplos incluem, sem limitação, nitrogênio e argônio);

conservantes antifúngicos (exemplos incluem, sem limitação, ácido benzoico, butilparabeno, etilparabeno, metilparabeno, propilparabeno, benzoato de sódio);

conservantes antimicrobianos (exemplos incluem, sem limitação, cloreto de benzalcônio, cloreto de benzetônio, álcool benzílico, cloreto de cetilpiridínio, clorobutanol, fenol, álcool feniletílico, nitrato de fenilmercúrico e timerosal);

antioxidantes (exemplos incluem, sem limitação, ácido ascórbico, palmitato de ascorbil, hidróxianisole butilado, hidróxitolueno

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129/166 butilado, ácido hipofósforo, monotioglicerol, propil gaiato, ascorbato de sódio, bissulfeto de sódio, sulfoxilato formaldeido de sódio, metabissulfeto de sódio);

materiais de ligação (exemplos incluem, sem limitação, polímeros de bloqueio, borracha natural e sintética, poliacrilatos, poliuretanos, silicones, polisiloxanos e copolímeros de estireno-butadieno);

agentes de tamponamento (exemplos incluem, sem limitação, metafosfato de potássio, fosfato de dipotássio, acetato de sódio, citrato de sódio anídrico e di-hidrato de citrato de sódio) agentes portadores (exemplos incluem, sem limitação, xarope de acácia, xarope aromático, elixir aromático, xarope de cereja, xarope de cacau, xarope de laranja, xarope, óleo de milho, óleo mineral, óleo de amendoim, óleo de gergelim, injeção de cloreto de sódio bacteriostático e água bacteriostática para injeção) agentes quelantes (exemplos incluem, sem limitação, ededato dissódio e ácido edético) corantes (exemplos incluem, sem limitação, FD&C Vermelho No. 3, FD&C Vermelho No. 20, FD&C Amarelo No. 6, FD&C Azul No. 2, D&C Verde No. 5, D&C Laranja No. 5, D&C Vermelho No. 8, caramelo e vermelho óxido de ferro);

agentes clareadores (exemplos incluem, sem limitação, bentonita);

agentes emulsificantes (exemplos incluem, sem limitação, acácia, cetomacrogol, álcool cetílico, gliceril monoestearato, lecitina,sorbitano mono-oleato, polioxietileno 50 monoestearato);

agentes encapsulantes (exemplos incluem, sem limitação, gelatina e celulose acetato ftalato) aromatizantes (exemplos incluem, sem limitação, óleo de anis, óleo de canela, cacau, mentol, óleo de laranja, óleo de hortelãpimenta e baunilha);

umectantes (exemplos incluem, sem limitação, glicerol, propileno glicol e sorbitol);

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130/166 agentes pulverizantes (exemplos incluem, sem limitação, óleo mineral e glicerina);

óleos (exemplos incluem, sem limitação, óleo de aráguis, óleo mineral, óleo de oliva, óleo de amendoim, óleo de gergelim e óleo vegetal);

bases de pomadas (exemplos incluem, sem limitação, lanolina, pomada hidrofilica, pomada de polietileno glicol, petrolato, petrolato hidrofilico, pomada branca, pomada amarela e pomada de água de rosas);

intensificantes de penetração (aplicação transdérmica) (exemplos incluem, sem limitação, monoidróxi ou poli-hidróxi alcoóis, alcoóis mono- ou polivalentes, alcoóis graxos saturados ou insaturados, ésteres graxos saturados ou insaturados, ácidos dicarboxilicos saturados ou insaturados, óleos essenciais, derivados de fosfatidil, cefalina, terpenos, amidas, éteres, cetonas e ureias) plasticizantes (exemplos incluem, sem limitação, dietil ftalato e glicerol);

solventes (exemplos incluem, sem limitação, etanol, óleo de milho, óleo de semente de algodão, glicerol, isopropanol, óleo mineral, ácido oleico, óleo de amendoim, água purificada, água para injeção, água estéril para injeção e água estéril para irrigação);

agentes endurecedores (exemplos incluem, sem limitação, álcool cetilico, cera de ésteres cetilicos, cera microcristalina, parafina, estearil álcool, cera branca e cera amarela);

bases de supositório (exemplos incluem, sem limitação, manteiga de cacau e polietileno glicóis (misturas));

surfactantes (exemplos incluem, sem limitação, cloreto de benzalcônio, nonoxinol 10, oxtoxinol 9, polissorbato 80, lauril sulfato de sódio e sorbitano mono-palmitato);

agentes de suspensão (exemplos incluem, sem limitação, ágar, bentonita, carbômeros, carboximetilcelulose sódica, hidróxietil celulose, hidróxipropil celulose, hidróxipropil metilcelulose, caulim, metilcelulose, alcantira e veegum);

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131/166 agentes adoçantes (exemplos incluem, sem limitação, aspartame, dextrose, glicerol, manitol, propileno glicol, sacarina sódica, sorbitol e sucrose);

antiaderentes de tabletes (exemplos incluem, sem limitação, estearato de magnésio e talco);

ligadores de tabletes (exemplos incluem, sem limitação, acácia, ácido alginico, carboximetilcelulose sódica, açúcar comprimível, etilcelulose, gelatina, glucose líquida, metilcelulose, polivinil pirrolidona sem ligação cruzada e amido prégelatinizado);

diluentes de tabletes e cápsulas (exemplos incluem, sem limitação, fosfato de cálcio dibásico, caulim, lactose, manitol, celulose microcristalina, celulose em pó, carbonato de cálcio precipitado, carbonato de sódio, fosfato de sódio, sorbitol e amido);

agentes de revestimento de tabletes (exemplos incluem, sem limitação, glucose líquida, hidróxietil celulose, hidróxipropil celulose, hidróxipropil metilcelulose, metilcelulose, etilcelulose, celulose acetato ftalato e goma-laca);

excipientes de compressão direta de tabletes (exemplos incluem, sem limitação, fosfato de cálcio dibásico);

desintegrantes de tabletes (exemplos incluem, sem limitação, ácido alginico, carboximetilcelulose cálcica, celulose microcristalina, polacrilin potássio, polivinilpirrolidona de ligação cruzada, alginato de sódio, glicolato de amido de sódio e amido);

glidantes de tabletes (exemplos incluem, sem limitação, silica coloidal, amido de milho e talco);

lubrificantes de tabletes (exemplos incluem, sem limitação, estearato de cálcio, estearato de magnésio, óleo mineral, ácido esteárico e estearato de zinco);

opacificantes de tabletes/cápsulas (exemplos incluem, sem limitação, dióxido de titânio);

agentes de polimento de tabletes (exemplos incluem, sem limitação, cera de carnaúba e cera branca);

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132/166 agentes espessantes (exemplos incluem, sem limitação, cera virgem, álcool cetílico e parafina);

agentes tonificantes (exemplos incluem, sem limitação, dextrose e cloreto de sódio);

agentes de aumento de viscosidade (exemplos incluem, sem limitação, ácido algínico, bentonita, carbômeros, carboximetilcelulose sódica, metilcelulose, polivinil pirrolidona, alginato de sódio e alcantira); e agentes umectantes (exemplos incluem, sem limitação, heptadecaetileno oxicetanol, lecitinas, sorbitol mono-oleato, polioxietileno sorbitol mono-oleato e polioxietileno estearato).

[458] As composições farmacêuticas, de acordo com a presente invenção, podem ser ilustradas como segue:

[459] Solução estéril IV: Uma solução de 5 mg/mL do composto desejado desta invenção pode ser produzida com o uso de água esterilizada injetável, e o pH é ajustado se necessário. A solução é diluída para administração a 1 - 2 mg/mL com 5% dextrose estéril que é administrada como uma infusão IV por aproximadamente 60 minutos.

[460] Pó liofilizado para administração IV: Um preparado estéril pode ser obtido com (i) 100 - 1000 mg, do composto desejado desta invenção, como um pó liofilizado, (ii) 32- 327 mg/mL de citrato de sódio e (iii) 300 - 3000 mg, Dextrano 40. A formulação é reconstituída com solução salina estéril ou 5% dextrose injetável a uma concentração de 10 a 20 mg/mL, que é diluída com solução salina ou 5% dextrose a 0,2 - 0,4 mg/mL e é administrada com bolo IV ou infusão IV durante 15 - 60 minutos.

[461] Suspensão intramuscular: A seguinte solução ou suspensão pode ser preparada para injeção intramuscular:

mg/mL do composto desejado desta invenção insolúvel em água mg/mL de carboximetilcelulose de sódio mg/mL de TWEEN 80 mg/mL de cloreto de sódio mg/mL de álcool benzílico [462] Cápsulas de revestimento rígido: Um grande número de cápsulas unitárias é preparado preenchendo-se cápsulas de

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133/166 gelatina rígida de duas peças padrão, cada uma com 100 mg de ingrediente ativo em pó, 150 mg de lactose, 50 mg de celulose e mg de estearato de magnésio.

[463] Cápsulas de gelatina maleável: Uma mistura de ingrediente ativo em um óleo digestível, como óleo de soja, óleo de semente de algodão ou óleo de oliva é preparada e injetada por meio de uma bomba de deslocamento positivo na gelatina derretida para formar cápsulas de gelatina maleável contendo 100 mg do ingrediente ativo. As cápsulas são lavadas e secadas. O ingrediente ativo pode ser dissolvido em uma mistura de polietileno glicol, glicerina e sorbitol para preparar uma mistura de remédio miscível em água.

[464] Tabletes: Um grande número de tabletes é preparado pelos procedimentos convencionais para que a unidade de dosagem seja 100 mg de ingrediente ativo, 0,2 mg de dióxido de silício, 5 mg de estearato de magnésio, 275 mg de celulose microcristalina, 11 mg de amido e 98,8 mg de lactose. Os revestimentos apropriados aquosos e não aquosos podem ser aplicados para aumentar a palatabilidade, melhorar o sabor e a estabilidade ou atrasar a absorção.

[465] Tabletes/Cápsulas de Liberação Imediata: Há formas de dosagem oral sólida fabricadas por processos novos e convencionais. Essas unidades são tomadas oralmente sem água para dissolução imediata e entrega da medicação. O ingrediente ativo é misturado em um líquido que contém ingredientes, como açúcar, gelatina, pectina e adoçantes. Esses líquidos são solidificados em tabletes ou determinados tipos de pílulas sólidos por técnicas de secagem a frio e extração no estado sólido. Os compostos da droga podem ser comprimidos com açúcares e polímeros de viscoelástico e termoelástico ou componentes efervescentes para produzir matrizes porosas destinadas à liberação imediata, sem a necessidade de água.

Terapias combinadas [466] O termo combinação na presente invenção é usado e conhecido por especialistas na arte e pode estar presente como

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134/166 uma combinação fixa, uma combinação nãofixa ou combinação ou kit de partes.

[467] Uma combinação fixa na presente invenção é usada como conhecido por especialistas na arte e é definida como uma combinação na qual o primeiro ingrediente ativo e o segundo ingrediente ativo estão presentes juntos em uma dosagem unitária ou em uma única entidade. Um exemplo de uma combinação fixa é uma composição farmacêutica na qual o primeiro ingrediente ativo e o segundo ingrediente ativo citados estão presentes na mistura para administração simultânea, como em uma formulação. Outro exemplo de uma combinação fixa é uma composição farmacêutica na qual o primeiro ingrediente ativo e o segundo ingrediente ativo citados estão presentes em uma unidade sem ser uma mistura.

[468] Uma combinação não fixa ou um kit de partes na presente invenção é usada como conhecido por especialistas na arte e é definida como uma combinação na qual o primeiro ingrediente ativo e o segundo ingrediente ativo estão presentes em mais de uma unidade. Um exemplo de uma combinação não fixa ou kit de partes é uma combinação na qual o primeiro ingrediente ativo e o segundo ingrediente ativo estão separadamente presentes. Os componentes da combinação não fixa ou do kit de partes podem ser administrados separadamente, sequencialmente, simultaneamente ou cronologicamente escalonados.

[469] Os compostos desta invenção podem ser administrados como o agente farmacêutico isolado ou combinado com um ou mais agentes farmacêuticos onde a combinação não causa efeitos adversos inaceitáveis. A presente invenção está relacionada também a essas combinações. Por exemplo, os compostos desta invenção podem ser combinados com agentes quimioterápicos ou agentes anticâncer, por ex., anti-hiperproliferativos ou outros agentes de indicação e similares, bem como com misturas e suas combinações. Outros agentes de indicação incluem, sem limitação, agentes antiangiogênicos, inibidores mitóticos, agentes alquilantes, antimetabólitos, antibiótico de intercalação de DNA, inibidores de fator de crescimento, inibidores do ciclo

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135/166 celular, inibidores de enzima, inibidores de toposisomerase, inibidores de proteasomo, modificadores de resposta biológica ou antihormônios.

[470] Os termos agente quimioterápico e agente anticâncer incluem, mas não estão limitados a, 131IchTNT, abarelix, abiraterona, aclarubicin, aldesleucina, alemtuzumab, alitretinoin, altretamina, aminoglutetimida, amrubicin, amsacrina, anastrozole, arglabin, trióxido arsênico, asparaginase, azacitidina, basiliximab, BAY 80-6946, BAY 1000394, BAY 86-9766 (RDEA 119), belotecano, bendamustina, bevacizumab, bexaroteno, bicalutamida, bisantreno, bleomicina, bortezomib, buserelina, busulfan, cabazitaxel, folinato de cálcio, levofolinato de cálcio, capecitabina, carboplatina, carmofur, carmustina, catumaxomab, celecoxib, celmoleucina, cetuximab, chlorambucil, clormadinona, clormetina, cisplatin, cladribina, ácido clodrônico, clofarabina, crisantaspase, ciclofosfamida, ciproterona, citarabina, dacarbazine, dactinomicin, darbepoetin alfa, dasatinib, daunorubicina, decitabina, deforolimus, degarelix, denileucina diftitox, denosumab, deslorelin, dibrospidium cloreto, docetaxel, doxifluridina, doxorubicina, doxorubicina + estrona, eculizumab, edrecolomab, elliptinium acetato, eltrombopag, endostatina, enocitabina, enzastaurin, epirubicina, epitiostanol, epoetin alfa, epoetin beta, eptaplatin, eribulina, erlotinib, estradiol, estramustina, etoposide, everolimus, exemestane, fadrozole, filgrastim, fludarabine, fluorouracil, flutamida, formestano, fotemustina, fulvestrant, nitrato de gálio, ganirelix, gefitinib, gemcitabina, gemtuzumab, glutoxim, goserelin, histamina di-hidrocloreto, histrelina, hidróxicarbamida,

sementes 1-125, ácido	ibandrônico,	ibritumomab tiuxetan,
idarubicina,	ifosfamida,	imatinib,	imiquimod,	improsulfan,
interferon alfa, interferon beta, interferon gama	, ipilimumab,
irinotecan,	ixabepilone,	lanreotide,	lapatinib,	, larotaxel,
lenalidomida,	lenograstim	, lentinan,	letrozole,	leuprorelina,
levamisole,	lisurida,	lobaplatina,	lomustina,	lonidamina,
masoprocol,	medróxiprogesterona,	megestrol,	melfalano,

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136/166 mepitiostano, mercaptopurina, metotrexato, metoxsaleno, Metil aminolevulinato, metiltestosterona, mifamurtida, miltefosina, miriplatina, mitobronitol, mitoguazona, mitolactol, mitomicina, mitotano, mitoxantrona, nedaplatina, nelarabina, nilotinib, nilutamida, nimotuzumab, nimustina, nitracrina, novolimus, ofatumumab, omeprazol, oprelvecina, oxaliplatina, terapia gênica p53, paclitaxel, palifermina, semente paládio-103, ácido pamidrônico, panitumumab, pazopanib, pegaspargase, PEG-epoetin beta (metóxi PEG-epoetin beta), pegfilgrastim, peginterferon alfa-2b, pemetrexed, pentazocina, pentostatina, peplomicina, perfosfamida, perifosina, picibanil, pirarubicina, plerixafor, plicamicin, poliglusam, poliestradiol fosfato, polissacarideo-K, porfimer sódico, pralatrexato, prednimustina, procarbazina, quinagolida, raloxifeno, raltitrexed, ranimustina, rapamicina, razoxano, regorafenib, ácido risedrônico, rituximab, romidepsin, romiplostim, sagopilona, sargramostim, selumetinib, sipuleucelT, sizofirano, sobuzoxane, glicididazol sódico, sorafenib, estreptozocina, sunitinib, talaporfin, tamibaroteno, tamoxifeno,

tasonermin,	teceleucina,	tegafur,	tegafur +	gimeracil +
oteracil, temoporfin, temozolomida,	temsirolimus,	teniposide,
testosterona,	tetrofosmina, thalidomida, tiotepa,	timalfasin,
tioguanina,	tocilizumab,	topotecan,	toremifeno,	tositumomab,
trabectedina,	trametinib,	trastuzumab,	treosulfano	, tretinoina,
triciribina,	trilostano,	triptorelina,	trofosfamida	, triptofano,
ubenimex, valrubicina,	vandetanib,	vapreotide,	vemurafenib,
vinblastina,	vincristina,	vindesina,	vinflunina,	vinorelbina,
vorinostat,	vorozole,	microesferas	vitreas de itrio-90,
zinostatina,	zinostatin	stimalamer, ácido	zoledrônico,
zorubicin, zo	tarolimus, ARRY-162, ARRY	-300, ARRY-704, AS-703026,
AZD-5363, AZD	-8055, BEZ-235, BGT-226,	BKM-120, BYL-	719, CAL-101,

CC-223, CH-5132799, E-6201, GDC-0032, GDC-0068, GDC-0623, GDC0941, GDC-0973, GDC-0980, GSK-2110183, GSK-2126458, GSK-2141795,

INK128, MK-2206, OSI-027, PF-04691502, PF-05212384, PX-866, RG7167, RO-4987655, RO-5126766, TAK-733, UCN-01, WX-554, XL-147, XL-765, ZSTK-474.

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137/166 [471] Os termos agentes quimioterápicos e agente anticâncer também incluem a terapêutica da proteína, como um interferon (por ex., interferon .alfa., .beta. ou .gama.) anticorpos monoclonais agonisticos supra, Tuebingen, vacina com proteína TRP-1, Colostrinin, anticorpo anti-FAP, YH-16, gemtuzumab, infliximab, cetuximab, trastuzumab, denileucina diftitox, rituximab, timosin alfa 1, bevacizumab, mecasermin, mecasermina rinfabato, oprelvekin, natalizumab, rhMBL, MFE-CP1 + ZD-2767-P, ABT-828, imunotoxina específica para ErbB2, SGN-35, MT-103, rinfabato, AS-1402, B43-genisteina, terapêutica radioimune baseada em L-19, AC-9301, vacina NY-ESO-1, IMC-1C11, CT-322, rhCClO, r(m)CRP, MCRAb-009, aviscumina, MDX-1307, vacina Her-2, APC-8024, NGR-hTNF, rhH1.3, IGN-311, Endostatina, volociximab, PRO-1762, lexatumumab, SGN-40, pertuzumab, EMD-273063, proteína de fusão L19-IL-2, PRX-321, CNTO-328, MDX-214, tigapotida, CAT3888, labetuzumab, radioisótopo de emissão de partículas alfaligada lintuzumab, EM-1421, vacina HyperAcute, tucotuzumab celmoleucina, galiximab, HPV-16-E7, Javelin - câncer de próstata, Javelin - melanoma, NY-ESO-1 vacina, EGF vacina, CYT004-MelQbG10, peptideo WT1, oregovomab, ofatumumab, zalutumumab, cintredekin besudotox, WX-G250, Albuferon, aflibercept, denosumab, vacina, CTP-37, efungumab ou 131I-chTNT-l/B.

[472] Os termos agentes quimioterápicos e agente anticâncer também incluem anticorpos monoclonais úteis como elemento terapêutico de proteína, como muromonab-CD3, abeiximab, edrecolomab, daclizumab, gentuzumab, alemtuzumab, ibritumomab, cetuximab, bevicizumab, efalizumab, adalimumab, omalizumab, muromomab-CD3, rituximab, daclizumab, trastuzumab, palivizumab, basiliximab e infliximab.

[473] Em geral, o uso de agentes citotóxicos e/ou citostáticos em conjunto com um composto ou composição da presente invenção servirá para:

(1) oferecer melhor eficácia na redução do crescimento de um tumor ou até mesmo eliminar o tumor quando comparado à administração ou ao agente sozinho,

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138/166 (2) fornecer a administração de quantidades menores dos agentes quimioterápicos administrados, (3) fornecer um tratamento quimioterápico que seja bem tolerado no paciente com menos complicações farmacológicas nocivas do que o observado com quimioterapias com um único agente e outras determinadas terapias combinadas, (4) fornecer um tratamento mais abrangente para diferentes tipos de câncer em mamíferos, especialmente humanos, (5) fornecer taxa de resposta mais elevada entre os pacientes tratados, (6) fornecer um tempo de sobrevida maior entre os pacientes tratados quando comparado aos tratamentos quimioterápicos padrão, (7) fornecer tempo maior para progressão do tumor e/ou (8) produzir resultados eficazes e de tolerância no mínimo tão bons quanto os dos agentes utilizados sozinhos quando comparados a casos conhecidos nos quais outras combinações de agente cancerígeno produzem efeitos antagonista.

Métodos de sensibilização das células à radiação [474] Em uma representação distinta da presente invenção, um composto da invenção pode ser usado para tornar uma célula sensível à radiação. Ou seja, o tratamento de uma célula com um composto da presente invenção antes de o tratamento com radiação da célula tornar a célula mais suscetível a danos no DNA e morte da célula do que ocorrería com a célula na ausência de qualquer tratamento com o composto da invenção. Sob um aspecto, a célula é tratada com pelo menos um composto da invenção.

[475] Dessa forma, a presente invenção também fornece um método para matar uma célula, no qual uma célula recebe um ou mais compostos da invenção em combinação com a terapia de radiação convencional.

[476] A presente invenção também oferece um método para tornar uma célula mais suscetível à morte, na qual a célula é tratada com um ou mais compostos da invenção antes do tratamento da célula para causar ou induzir à morte da célula. Sob um aspecto, após a célula ser tratada com um mais compostos da invenção, a

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139/166 célula é tratada com pelo menos um composto, ou pelo menos um método, ou a combinação de ambos, para causar danos ao DNA com a finalidade de inibir a função da célula normal ou matar a célula.

[477] Em uma representação, uma célula é morta por meio do tratamento da célula com pelo menos um agente de danos ao DNA. Ou seja, após o tratamento de uma célula com um ou mais compostos da invenção para tornar a célula sensível à morte, a célula é tratada com pelo menos um agente de danos ao DNA para matar a célula. Os agentes de danos ao DNA úteis na presente invenção incluem, sem limitação, agentes quimioterápicos (por ex., cisplatinum), radiação de ionização (raios X, radiação ultravioleta) agentes carcinogênicos e agentes mutagênicos.

[478] Em outra representação, uma célula é morta por meio do tratamento da célula com pelo menos um método para causar ou induzir danos ao DNA. Esses métodos incluem, sem limitação, a ativação de uma via de sinalização da célula que resulta em danos ao DNA quando o caminho é ativado inibindo uma via de sinalização da célula que resulta em danos ao DNA quando a via é inibida e induzindo à mudança bioquímica em uma célula na qual a mudança resulta em dano ao DNA. Como um exemplo sem limitação, um caminho de reparo no DNA em uma célula pode ser inibido, dessa forma, impedindo o reparo dos danos ao DNA e resultando em um acúmulo anormal de danos ao DNA em uma célula.

[479] Sob um aspecto da invenção, um composto da invenção é administrado a uma célula antes da radiação ou outra indução de danos ao DNA na célula. Sob outro aspecto da invenção, um composto da invenção é administrado a uma célula concomitantemente com a radiação ou outra indução de danos ao DNA na célula. Ainda sob outro aspecto da invenção, um composto da invenção é administrado a uma célula imediatamente após o início da radiação ou outra indução de danos ao DNA na célula.

[480] Sob outro aspecto, a célula está in vitro. Em outra representação, a célula está in vivo.

[481] Conforme citado acima, os compostos da presente invenção têm sido surpreendentemente considerados inibidores eficazes de

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MKNK1 e podem, portanto ser usados no tratamento ou profilaxia de doenças de crescimento descontrolado da célula, proliferação e/ou sobrevivência, respostas imunes celulares inapropriadas ou respostas inflamatórias celulares inapropriadas ou doenças que são acompanhadas do crescimento descontrolado da célula, proliferação e/ou sobrevivência, respostas imunes celulares inapropriadas ou respostas inflamatórias celulares inapropriadas, particularmente na qual o crescimento celular não controlado, proliferação e/ou sobrevivência, respostas imunes celulares inapropriadas ou respostas inflamatórias celulares inapropriadas é mediado pela MKNK1, por exemplo, tumores hematológicos, tumores sólidos, e/ou suas metástases, por ex., leucemias e síndrome mielodisplásica, linfomas malignos, tumores de cabeça e pescoço, inclusive tumores cerebrais e metástases do cérebro, tumores do tórax, inclusive tumores de pulmão de células não pequenas e células pequenas, tumores gastrintestinais, tumores endócrinos, tumores mamários e outros tumores ginecológicos, tumores urológicos inclusive tumores renais, da bexiga e próstata, tumores de pele e sarcomas e/ou suas metástases ou pancreatite.

[482] Portanto, de acordo com outro aspecto, a presente invenção abrange um composto da fórmula geral (I) ou um estereoisômero, um tautômero, um Nóxido, um hidrato, um solvato ou um de seus sais, particularmente um de seus sais aceitáveis farmaceuticamente ou uma mistura dos mesmos, conforme descrito e definido neste documento, para uso no tratamento ou profilaxia de uma doença, como citado supra.

[483] Portanto, outro aspecto específico da presente invenção é o uso de um composto da fórmula geral (I), descrita supra ou um estereoisômero, um tautômero, um Nóxido, um hidrato, um solvato ou seu sal, particularmente seu sal aceitável farmaceuticamente ou uma mistura do mesmo para a profilaxia ou tratamento de uma doença.

[484] Portanto, outro aspecto em particular da presente invenção é o uso de um composto da fórmula geral (I) descrito supra para

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141/166 fabricação de uma composição farmacêutica para o tratamento ou profilaxia de uma doença.

[485] As doenças citadas nos dois parágrafos anteriores são doenças de crescimento descontrolado da célula, proliferação e/ou sobrevivência, respostas imunes celulares inapropriadas ou respostas inflamatórias celulares inapropriadas ou doenças que são acompanhadas do crescimento descontrolado da célula, proliferação e/ou sobrevivência, respostas imunes celulares inapropriadas ou respostas inflamatórias celulares inapropriadas, particularmente na qual o crescimento celular não controlado, proliferação e/ou sobrevivência, respostas imunes celulares inapropriadas ou respostas inflamatórias celulares inapropriadas é mediado por MKNK1, por exemplo, tumores hematológicos, tumores sólidos, e/ou suas metástases, por ex., leucemias e sindrome mielodisplásica, linfomas malignos, tumores de cabeça e pescoço, inclusive tumores cerebrais e metástases do cérebro, tumores do tórax, inclusive tumores de pulmão de células não pequenas e células pequenas, tumores gastrintestinais, tumores endócrinos, tumores mamários e outros tumores ginecológicos, tumores urológicos inclusive tumores renais, da bexiga e próstata, tumores de pele e sarcomas e/ou suas metástases.

[486] 0 termo inapropriado dentro do contexto da presente invenção, em particular no contexto de respostas imunes celulares inapropriadas ou respostas inflamatórias celulares inapropriadas, quando usado aqui, deve ser compreendido com o significado preferencial de uma resposta que é menor que, ou maior que o normal e que está associada a, é responsável por ou resulta na patologia das doenças citadas.

[487] Preferencialmente, o uso está no tratamento ou na profilaxia de doenças, no qual as doenças são tumores hematológicos, tumores sólidos e/ou suas metástases.

Método de tratamento de distúrbios hiperproliferativos [488] A presente invenção está relacionada a um método para uso dos compostos da presente invenção e suas composições para tratar distúrbios hiperproliferativos em mamíferos. Os compostos

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142/166 podem ser utilizados para inibir, bloquear, reduzir, diminuir etc. a proliferação celular e/ou divisão da célula e/ou produzir a apoptose. Este método consiste na administração a um mamífero necessitado, inclusive humano, inclusive um ser humano, uma quantidade de um composto desta invenção ou um sal aceitável farmaceuticamente, isômero, polimorfo, metabólito, hidrato, solvato ou éster etc. que seja eficaz para tratar ou impedir a doença. Distúrbios hiperproliferativos incluem, sem limitação, por ex., psoríase, queloides e outras hiperplasias que afetam a pele, hiperplasia benigna da próstata (BPH), tumores sólidos, como cânceres de mama, trato respiratório, cérebro, órgãos reprodutores, trato digestivo, trato urinário, olhos, fígado, pele, cabeça e pescoço, tireoide, paratireoide e suas metástases distintas. Esses distúrbios também incluem, linfomas, sarcomas e leucemias.

[489] Exemplos de câncer de mama incluem, sem limitação, carcinoma dutal invasivo, carcinoma lobular invasivo, carcinoma dutal in situ e carcinoma lobular in situ.

[490] Exemplos de cânceres do trato respiratório incluem, sem limitação, carcinomas de pulmão de células não pequenas e de células pequenas, bem como adenoma bronquial e blastomas pleuropulmonar.

[491] Exemplos de cânceres de cérebro incluem, sem limitação, glioma do tronco cerebral e hipoftálmico, astrocitoma cerebelar e cerebral, meduloblastoma, ependioma, bem como tumor neuroectodérmico e tumor pineal.

[492] Os tumores dos órgãos reprodutores masculinos incluem, sem limitação, câncer de próstata e testicular. Os tumores dos órgãos reprodutores femininos incluem, sem limitação, câncer do endométrio, cervical, ovariano, vaginal, vulvar bem como, sarcoma do útero.

[493] Os tumores do trato digestivo incluem, sem limitação, cânceres do ânus, cólon, do cólon e do reto, esôfago, vesícula biliar, gástrico, pancreático, retal, intestino delgado e glândula salivar.

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143/166 [494] Os tumores do trato urinário incluem, sem limitação, cânceres da bexiga, pênis, rim, pélvis renal, uréter, uretra e renal papilar humano.

[495] Cânceres oculares incluem, sem limitação, melanoma intraocular e retinoblastoma.

[496] Exemplos de cânceres do fígado incluem, sem limitação, carcinoma hepatocelular (carcinomas de célula do fígado com ou sem variante fibrolamelar), colangiocarcinoma (carcinoma do duto biliar intra-hepático) e colangiocarcinoma hepatocelular misto.

[497] Cânceres de pele incluem, incluem, sem limitação, carcinoma de célula escamosa, sarcoma de Kposi, melanoma maligno, câncer de pele da célula de Merkel e câncer de pele não melanoma.

[498] Cânceres de cabeça e pescoço incluem, sem limitação, câncer de laringe, hipofaringe, nasofaringe, orofaringe, lábios e cavidade oral, além de célula escamosa. Os linfomas incluem, sem limitação, linfoma relacionado à AIDS, linfoma não-Hodgkin, linfoma da célula T cutânea, linfoma de burkitt, doença de Hodgkin e linfoma do sistema nervoso central.

[499] Os sarcomas incluem, sem limitação, sarcoma do tecido mole, osteossarcoma, histiocitoma fibroso maligno, linfossarcoma e rabdomiossarcoma.

[500] As leucemias incluem, sem limitação, leucemia mieloide aguda, leucemia linfoblástica aguda, leucemia linfócita crônica, leucemia mielogênica crônica e leucemia de células pilosas.

[501] Esses distúrbios têm sido bem caracterizados em humanos, mas também existem com uma etiologia semelhante em outros mamíferos e podem ser tratados pela administração de composições farmacêuticas da presente invenção.

[502] O termo tratamento conforme estabelecido em todo este documento é usado de maneira convencional, por ex., tratamento ou cuidado de um paciente com a finalidade de combater, aliviar, reduzir, abrandar, melhorar a condição de uma doença, etc. de uma doença ou distúrbio, como carcinoma.

Métodos de tratamento de distúrbios de guinase

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144/166 [503] A presente invenção também fornece métodos para o tratamento de distúrbios associados à atividade de quinase extracelular mitógena aberrante, incluindo, sem limitação, derrame, falha cardíaca, hepatomegalia, cardiomegalia, diabetes, doença de Alzheimer, fibrose cística, sintomas de rejeições de xenoenxerto, choque séptico ou asma.

[504] Quantidades eficazes de compostos da presente invenção podem ser usadas para tratar esses distúrbios, inclusive essas doenças (por ex., câncer) citadas na seção Antecedente acima. No entanto, esses cânceres e outras doenças podem ser tratados com compostos da presente invenção, independentemente do mecanismo de ação e/ou da relação entre a quinase e o distúrbio.

[505] A frase atividade de quinase aberrante ou atividade de quinase serina-treonina aberrante inclui qualquer expressão ou atividade anormal do gene que codifica a quinase ou do polipeptídeo que ela codifica. Exemplos dessa atividade anormal incluem, sem limitação, superexpressão do gene ou polipeptídeo; amplificação do gene; mutações que produzem atividade de quinase hiperativa ou constitutivamente ativa; mutações genéticas, exclusões, substituições, adições etc.

[506] A presente invenção também fornece métodos de inibição de uma atividade de quinase, especialmente quinase extracelular mitógena, consistindo na administração de uma quantidade eficaz de um composto da presente invenção, incluindo seus sais, polimorfos, metabólitos, hidratos, solvatos, profármacos (por ex.,: ésteres) e suas formas diastereoisoméricas. A atividade de quinase pode ser inibida em células (por ex., in vitro) ou nas células de um paciente mamífero, especialmente um paciente humano que necessita do tratamento.

Dose e administração [507] Com base nas técnicas laboratoriais padrão conhecidas na avaliação dos compostos úteis para o tratamento de distúrbios hiperproliferativos e angiogênicos, pelos testes de toxicidade padrão e ensaios farmacológicos padrão para determinação do tratamento das condições identificadas acima em mamíferos e pela comparação desses resultados com os resultados de medicamentos

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145/166 bem conhecidos que são usados para tratar essas condições, a dosagem eficaz dos compostos desta invenção pode realmente ser determinada para o tratamento de cada indicação desejada. A quantidade do ingrediente ativo a ser administrado no tratamento de uma dessas condições pode variar amplamente de acordo com essas considerações, como o composto particular e a unidade de dosagem empregada, o modo de administração, o periodo de tratamento, a idade e o sexo do paciente tratado e a natureza e a extensão da condição tratada.

[508] A quantidade total do ingrediente ativo a ser administrada poderá variar entre aproximadamente 0,001 mg/kg a aproximadamente 200 mg/kg do peso corporal por dia e preferencialmente de 0,01 mg/kg a aproximadamente 20 mg/kg do peso corporal por dia. As programações de dosagem clinicamente úteis irá variar de dosagem de uma a três vezes por dia a uma vez a cada quatro semanas. Além disso, os feriados de medicamento nos quais o paciente não é dosado com uma droga por um determinado periodo podem ser benéficos ao equilíbrio geral entre o efeito farmacológico e a capacidade de tolerância. Uma dosagem única pode conter de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 1500 mg do ingrediente ativo e pode ser administrada uma ou mais vezes por dia ou menos de uma vez ao dia. A dosagem diária média para administração por injeção, incluindo injeções intravenosas, intramusculares, subcutâneas e parenterais e o uso de técnicas de infusão serão preferencialmente de 0,01 a 200 mg/kg do peso corporal total. A administração da dosagem retal diária média preferencialmente será de 0,01 a 200 mg/kg do peso corporal total. A administração da dosagem vaginal diária média preferencialmente será de 0,01 a 200 mg/kg do peso corporal total. A administração da dosagem tópica média diária preferencialmente será de 0,1 a 200 mg administradas entre uma a quatro vezes ao dia. A concentração transdérmica será preferencialmente aquela exigida para manter uma dose diária de 0,01 a 200 mg/kg. A administração da dosagem de inalação diária média preferencialmente será de 0,01 a 100 mg/kg do peso corporal total.

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146/166 [509] É claro que a administração de dosagem inicial e continuada específica para cada paciente irá variar de acordo com a gravidade da condição conforme determinada pelo diagnosticador do atendimento, a atividade empregada no composto específico, a idade e a condição geral do paciente, o tempo de administração, a via de administração, a taxa de excreção da droga, as combinações da droga e similares. O modo de tratamento e o número de doses desejados de um composto da presente invenção ou um sal aceitável farmaceuticamente ou seu éster ou composição podem ser verificados pelo especialista na arte usando testes de tratamento convencionais.

[510] Preferencialmente, as doenças do método citado são tumores hematológicos, tumores sólidos e/ou suas metástases.

[511] Os compostos da presente invenção podem ser usados particularmente em terapia e prevenção, isto é, profilaxia de crescimento de tumor e metástases, especialmente em tumores sólidos de todas as indicações e estágios com ou sem prétratamento do crescimento tumoral.

[512] Os métodos de teste para uma propriedade farmacológica ou farmacêutica são bem conhecidos pelos especialistas na arte.

[513] Os experimentos de teste do exemplo descritos aqui servem para ilustrar a presente invenção, que não está limitada aos exemplos fornecidos.

Ensaios biológicos [514] Exemplos foram testados em ensaios biológicos uma ou mais vezes. Quando testados mais de uma vez, os dados são informados como valores médios ou como valores intermediários, nos quais • o valor médio, também referido como valor médio aritmético, representa a soma dos valores obtidos divididos pelo número de vezes testado, e • o valor intermediário representa o número médio do grupo de valores quando classificados em ordem ascendente ou descendente. Se o número de valores no conjunto de dados for ímpar, o intermediário será o valor médio. Se o número de valores no

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147/166 conjunto de dados for par, o intermediário será a média aritmética dos dois valores médios.

[515] Os exemplos foram sintetizados uma ou mais vezes, quando sintetizados mais de uma vez, os dados dos ensaios biológicos representam valores médios ou valores intermediários calculados com o uso dos conjuntos de dados obtidos de testes de um ou mais lote sintético.

Ensaio de quinase MKNK1 [516] A atividade inibitória de MKNK1 dos compostos da presente invenção foi quantificada por meio do ensaio TRFRET de MKNK1 conforme descrito nos parágrafos a seguir.

[517] Uma proteína de fusão recombinante de Glutathione-STransferase (GST, com terminal N) e MKNK1 inteira (aminoácidos 1-424 e T344D de número de acesso BAA 19885,1), expressada nas células de inseto com o uso do sistema de expressão de baculovírus e purificada via cromatografia de afinidade de sefarose de glutationa, foi fornecida por Carna Biosciences (produto nr. 02-145) e usada como enzima. Como substrato para a reação da quinase, o peptídeo biotin-Ahx-IKKRKLTRRKSLKG biotinilado (C-terminus na forma de amida) que foi usado pode ser adquirido, por ex., na empresa Biosyntan (Berlin-Buch, Alemanha).

[518] Para o ensaio, 50 nL de uma solução concentrada 100 vezes do composto de teste em DMSO foram pipetados em uma placa preta de microtitulação de 384 poços de volume baixo (Greiner Bio-One, Frickenhausen, Alemanha) , 2 μ! de uma solução de MKNK1 no tampão do ensaio aquoso [50 mM HEPES, pH 7,5, 5 mM MgCl₂, 1,0 mM ditiotreitol, 0,005%(v/v) Nonidet-P40 (Sigma)] foram adicionados, e a mistura foi incubada durante 15 minutos a 22 °C para permitir a pré-ligação dos compostos do teste à enzima antes do início da reação da quinase. Em seguida, a reação da quinase foi iniciada pela adição de 3 pL de uma solução de adenosinatrifosfato (ATP, 16,7 μΜ => conc. final no volume do ensaio de 5 pL é de 10 μΜ) e o substrato (0,1 μΜ => conc. final no volume de ensaio de 5 pL é de 0,06 pM) no tampão do ensaio, e a mistura resultante foi incubada por um período de reação de

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148/166 min a 22 °C. A concentração de MKNK1 foi ajustada dependendo da atividade do lote da enzima e foi considerada apropriada para o ensaio na variação linear, as concentrações comuns ocorreram no intervalo de 0,05 pg/ml. A reação foi interrompida pela adição de 5 pL de uma solução de reagentes de detecção TR-FRET (5 nM de streptavidine-XL665 [Cisbio Bioassays, Codolet, França] e 1 nM de anticorpo de proteína antiribossômica S6 (pSer236) da Invitrogen [# 44921G] e 1 nM de LANCE EU-W1024 ProteinG marcada [PerkinElmer, produto nr. AD0071]) em uma solução aquosa de EDTA (100 mM EDTA, 0,1 % (w/v) albumina de soro bovino em 50 mM HEPES, pH 7,5).

[519] A mistura resultante foi incubada durante lha 22°C para permitir a formação do complexo entre o peptídeo biotinilado fosforilado e os reagentes de detecção. Subsequentemente, a quantidade de substrato fosforilado foi avaliada pela medição da transferência de energia de ressonância de Eu-chelate para Streptavidine-XLent. Portanto, as emissões de fluorescência em 620 nm e 665 nm após a excitação a 350 nm foram medidas em um leitor TR-FRET, por ex., um Rubystar (BMG Labtechnologies, Offenburg, Alemanha) ou um Viewlux (Perkin-Elmer). A proporção das emissões a 665 nm e a 622 nm foi obtida como a medida da quantidade de substrato fosforilado. Os dados foram normalizados (reação da enzima sem inibidor = 0% de inibição, todos os outros componentes do ensaio, mas nenhuma enzima = 100% de inibição). Em geral, os compostos do teste foram testados na mesma placa de microtitulação em 11 concentrações diferentes no intervalo de 20 pM a 0,1 nM (20 pM, 5.9 pM, 1,7 pM, 0,51 pM, 0,15 pM, 44 nM, 13 nM, 3,8 nM, 1,1 nM , 0,33 nM e 0,1 nM, séries de diluição preparadas separadamente antes do ensaio no nível das soluções conc. 100 vezes em DMSO pela série de diluições 1:3,4) nos valores duplicados para cada concentração e valores de IC50 foram calculados por um parâmetro 4 ajustado com o uso de um software interno.

Ensaio de ATP elevado de quinase MKNK1 [520] A atividade inibitória de MKNK1 em ATP elevado dos compostos da presente invenção após sua pré-incubação com MKNK1

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149/166 foi quantificada empregando um ensaio de ATP elevado de MKNK1 baseado em TR-FRET conforme descrito nos parágrafos a seguir.

[521] Uma proteína de fusão recombinante de Glutathione-STransferase (GST, com terminal N) e MKNK1 inteira (aminoácidos 1-424 e T344D de número de acesso BAA 19885,1), expressada nas células de inseto com o uso do sistema de expressão de baculovírus e purificada via cromatografia de afinidade de sefarose de glutationa, foi fornecida por Carna Biosciences (produto nr. 02-145) e usada como enzima. Como substrato para a reação da quinase, o peptídeo biotin-Ahx-IKKRKLTRRKSLKG (Cterminus na forma de amida) que foi usado pode ser adquirido, por ex. , na empresa Biosyntan (Berlin-Buch, Alemanha) .

[522] Para o ensaio, 50 nL de uma solução concentrada 100 vezes do composto de teste em DMSO foram pipetados em uma placa preta de microtitulação de 384 poços de volume baixo (Greiner Bio-One, Frickenhausen, Alemanha) , 2 pL de uma solução de MKNK1 no tampão do ensaio aquoso [50 mM HEPES, pH 7,5, 5 mM MgCÍ2, 1,0 mM ditiotreitol, 0,005%(v/v) Nonidet-P40 (Sigma)] foram adicionados, e a mistura foi incubada durante 15 minutos a 22 °C para permitir a pré-ligação dos compostos do teste à enzima antes do início da reação da quinase. Em seguida, a reação da quinase foi iniciada pela adição de 3 pL de uma solução de adenosinatrifosfato (ATP, 3,3 mM => conc. final no volume do ensaio de 5 pL é de 2 mM) e o substrato (0,1 pM => conc. final no volume de ensaio de 5 pL é de 0,06 pM) no tampão do ensaio, e a mistura resultante foi incubada por um período de reação de 30 min a 22 °C. A concentração de MKNK1 foi ajustada dependendo da atividade do lote da enzima e foi considerada apropriada para o ensaio na variação linear, as concentrações comuns ocorreram no intervalo de 0,003 pg/mL. A reação foi interrompida pela adição de 5 pL de uma solução de reagentes de detecção TR-FRET (5 nM de streptavidine-XL665 [Cisbio Bioassays, Codolet, França] e 1 nM de anticorpo de proteína antiribossômica S6 (pSer236) da Invitrogen [# 44921G] e 1 nM de LANCE EU-W1024 ProteinG marcada [PerkinElmer, produto nr. AD0071]) em uma solução aquosa de EDTA

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150/166 (100 mM EDTA, 0,1 % (w/v) albumina de soro bovino em 50 mM

HEPES, pH 7,5).

[523] A mistura resultante foi incubada durante lha 22°C para permitir a formação do complexo entre o peptideo biotinilado fosforilado e os reagentes de detecção. Subsequentemente, a quantidade de substrato fosforilado foi avaliada pela medição da transferência de energia de ressonância de Eu-chelate para Streptavidine-XLent. Portanto, as emissões de fluorescência em 620 nm e 665 nm após a excitação a 350 nm foram medidas em um leitor TR-FRET, por ex., um Rubystar (BMG Labtechnologies, Offenburg, Alemanha) ou um Viewlux (Perkin-Elmer). A proporção das emissões a 665 nm e a 622 nm foi obtida como a medida da quantidade de substrato fosforilado. Os dados foram normalizados (reação da enzima sem inibidor = 0% de inibição, todos os outros componentes do ensaio, mas nenhuma enzima = 100% de inibição). Em geral, os compostos do teste foram testados na mesma placa de microtitulação em 11 concentrações diferentes no intervalo de 20 μΜ a 0,1 nM (por ex. , 20 μΜ, 5.9 μΜ, 1,7 μΜ, 0,51 μΜ,

0,15 μΜ, 4 4 ηΜ, 13 ηΜ, 3,8 ηΜ, 1,1 ηΜ , 0,33 ηΜ e 0,1 ηΜ, séries de diluição preparadas separadamente antes do ensaio no nivel das soluções conc. 100 vezes em DMSO pelas diluições em série, as concentrações exatas podem variar dependendo do pipetor usado) em valores duplicados para cada concentração e os valores de IC50 foram calculados. Os dados são apresentados na Tabela 1. Tabela 1

Exemplo	MKNK1 IC50 [nM]
1	64
2	707
3	80
4	21
5	21
6	12
7	65

Exemplo	MKNK1 IC50 [nM]
22	21
23	23
24	20
25	13
26	14
27	13
28	19

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151/166

8	42
9	49
10	33
11	62
12	24
13	17
14	7
15	4
16	19
17	33
18	19
19	21
20	26
21	19

29	20
30	16
31	26
32	25
33	96
34	71
35	75
36	91
37	56
38	25
39	41
40	6
41	11
42	11

Ensaio de ATP elevado de quinase MKNK 2 [524] A atividade inibitória de MKNK 2 em ATP elevado dos compostos da presente invenção após sua pré-incubação com MKNK 2 foi quantificada empregando o ensaio de ATP elevado de MKNK 2 baseado em TR-FRET conforme descrito nos parágrafos a seguir.

[525] Uma proteína de fusão recombinante de Glutathione-S-

Transferase (GST, com terminal N) e MKNK 2 humana inteira (número de acesso Genbank NP_ 060042,2), expressada nas células

de inseto	com	o uso do sistema	de expressão	de	baculovírus	e
purificada	via	cromatografia	de afinidade	de	sefarose	de
glutationa,	e	ativada in vitro	com MAPK12,	foi	adquirida	na
Invitrogen	(produto nr. PV5608	) e usada como	enzima. Como

substrato para a reação da quinase, o peptídeo biotin-AhxIKKRKLTRRKSLKG biotinilado (C-terminus na forma de amida) que foi usado pode ser adquirido, por ex., na empresa Biosyntan (Berlin-Buch, Alemanha).

[526] Para o ensaio, 50 nl de uma solução concentrada 100 vezes do composto de teste em DMSO foram pipetados em uma placa preta de microtitulação de 384 poços de volume baixo (Greiner Bio-One, Frickenhausen, Alemanha) , 2 μΐ de uma solução de MKNK 2 no tampão do ensaio aquoso [50 mM HEPES, pH 7,5, 5 mM MgClg, 1,0 mM

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152/166 ditiotreitol, 0,005% (v/v) Nonidet-P40 (G-Biosciences, St. Louis, EUA)] foram adicionados, e a mistura foi incubada durante 15 minutos a 22°C para permitir a pré-ligação dos compostos do teste à enzima antes do inicio da reação da quinase. Em seguida, a reação da quinase foi iniciada pela adição de 3 μΐ de uma solução de adenosina-tri-fosf ato (ATP, 3,3 mM => conc. final no volume do ensaio de 5 μΐ é de 2 mM) e o substrato (0,1 μΜ => conc. final no volume de ensaio de 5 μΕ é de 0,06 μΜ) no tampão do ensaio, e a mistura resultante foi incubada por um período de reação de 30 min a 22 °C. A concentração de MKNK 2 foi ajustada dependendo da atividade do lote da enzima e foi considerada apropriada para o ensaio na variação linear, as concentrações comuns ocorreram no intervalo de 0,0045 pg/ml. A reação foi interrompida pela adição de 5 μΐ de uma solução de reagentes de detecção TR-FRET (5 nM de streptavidine-XL665 [Cisbio Bioassays, Codolet, França] e 1 nM de anticorpo de proteína antiribossômica S6 (pSer236) da Invitrogen [# 44921G] e 1 nM de LANCE EU-W1024 ProteinG marcada [PerkinElmer, produto nr. AD0071]) em uma solução aquosa de EDTA (100 mM EDTA, 0,1 % (w/v) albumina de soro bovino em 50 mM HEPES, pH 7,5).

[527] A mistura resultante foi incubada durante lha 22°C para permitir a formação do complexo entre o peptideo biotinilado fosforilado e os reagentes de detecção. Subsequentemente, a quantidade de substrato fosforilado foi avaliada pela medição da transferência de energia de ressonância de Eu-chelate para Streptavidine-XL665. Portanto, as emissões de fluorescência em 620 nm e 665 nm após a excitação a 350 nm foram medidas em um leitor TR-FRET, por ex., um Pherastar (BMG Labtechnologies, Offenburg, Alemanha) ou um Viewlux (Perkin-Elmer). A proporção das emissões a 665 nm e a 622 nm foi obtida como a medida da quantidade de substrato fosforilado. Os dados foram normalizados (reação da enzima sem inibidor = 0% de inibição, todos os outros componentes do ensaio, mas nenhuma enzima = 100% de inibição). Em geral, os compostos do teste foram testados na mesma placa de microtitulação em 11 concentrações diferentes no intervalo de 20 μΜ a 0,1 nM (por ex. , 20 μΜ, 5.9 μΜ, 1,7 μΜ, 0,51 μΜ,

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153/166

0,15 μΜ, 4 4 ηΜ, 13 ηΜ, 3,8 ηΜ, 1,1 ηΜ , 0,33 ηΜ e 0,1 ηΜ, séries de diluição preparadas separadamente antes do ensaio no nível das soluções conc. 100 vezes em DMSO pelas diluições em série, as concentrações exatas podem variar dependendo do pipetor usado) em valores duplicados para cada concentração e os valores de IC₅₀ foram calculados.

Ensaio de quinase EGFR [528] A atividade inibitória de EGFR dos compostos da presente invenção foi quantificada por meio do ensaio de EGFR baseado em TR-FRET conforme descrito nos parágrafos a seguir.

[529] A afinidade de EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor, Receptor de fator de crescimento epidérmico) purificada de células A431 de carcinoma humano (Sigma-Aldrich, # E3641) foi usada como quinase. Como substrato para a reação da quinase, o peptídeo biotin-Ahx-AEEEEYFELVAKKK biotinilado (C-terminus na forma de amida) que foi usado pode ser adquirido, por ex., na empresa Biosyntan GmbH (Berlin-Buch, Alemanha).

[530] Para o ensaio, 50 nL de uma solução concentrada 100 vezes do composto de teste em DMSO foram pipetados em uma placa preta de microtitulação de 384 poços de volume baixo (Greiner Bio-One, Frickenhausen, Alemanha) , 2 ph de uma solução de EGFR no ensaio aquoso [50 mM de Hepes/HCl, pH 7,0, 1 mM de MgCl₂, 5 mM de MnCl₂, 0.5 nM de orto-vanadato de sódio ativado, 0,005%(v/v) Tween-20] foram adicionados, e a mistura foi incubada durante 15 minutos a 22°C para permitir a pré-ligação dos compostos do teste à enzima antes do início da reação da quinase. Em seguida, a reação da quinase foi iniciada pela adição de 3 pL de uma solução de adenosinatrifosfato (ATP, 16,7 μΜ => conc. final no volume do ensaio de 5 pL é de 10 μΜ) e o substrato (1,67 μΜ => conc. final no volume de ensaio de 5 pL é de 1 pM) no tampão do ensaio, e a mistura resultante foi incubada por um período de reação de 30 min a 22 °C. A concentração de EGFR foi ajustada dependendo da atividade do lote da enzima e foi considerada apropriada para o ensaio na variação linear, as concentração comum ocorreram no intervalo de 3 U/ml. A reação foi interrompida pela adição de 5 pi de uma solução de reagentes de detecção HTRF (0,1 μΜ de

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154/166 streptavidine-XL665 [Cis Biointernational] e 1 nM de PT66-TbChelate, um anticorpo anti-fosfotirosina marcado com terbio quelado da Cis Biointernational [em vez do PT66-Tb-chelate, o PT66-Eu-Cryptate da Perkin Elmer também podem ser usados]) em uma solução aquosa de EDTA (80 mM EDTA, 0,2 % (w/v) albumina de soro bovino em 50 mM HEPES, pH 7,5).

[531] A mistura resultante foi incubada durante 1 hora a 22°C para permitir a ligação do peptídeo fosforilado biotinilado para streptavidine-XL665 e PT66-Eu-Chelate. Subsequentemente, a quantidade de substrato fosforilado foi avaliada pela medição da transferência de energia de ressonância de PT66-Eu-Chelate para streptavidine-XL665. Portanto, as emissões de fluorescência em 620 nm e 665 nm após a excitação a 337 nm foram medidas em um leitor HTRF, por ex. , um Pherastar (BMG Labtechnologies, Offenburg, Alemanha) ou um Viewlux (Perkin-Elmer). A proporção das emissões a 665 nm e a 622 nm foi obtida como a medida da quantidade de substrato fosforilado. Os dados foram normalizados (reação da enzima sem inibidor = 0% de inibição, todos os outros componentes do ensaio, mas nenhuma enzima = 100% de inibição). Em geral, os compostos do teste foram testados na mesma placa de microtitulação em 11 concentrações diferentes no intervalo de 20 μΜ a 0,1 nM (por ex. , 20 μΜ, 5.9 μΜ, 1,7 μΜ, 0,51 μΜ, 0,15 μΜ, 4 4 ηΜ, 13 ηΜ, 3,8 ηΜ, 1,1 ηΜ , 0,33 ηΜ e 0,1 ηΜ, séries de diluição preparadas separadamente antes do ensaio no nível das soluções conc. 100 vezes em DMSO pelas diluições em série, as concentrações exatas podem variar dependendo do pipetor usado) em valores duplicados para cada concentração e os valores de IC50 foram calculados.

Ensaio de quinase CDK2/CycE [532] A atividade inibitória de CDK2/CycE dos compostos da presente invenção pode ser quantificada por meio do ensaio TRFRET de CDK2/CycE conforme descrito nos parágrafos a seguir.

[533] As proteínas de fusão recombinantes de GST e humanas CDK2 e de GST e humanas CycE, expressadas em células de inseto (Sf9) e purificadas por cromatografia de afinidade de GlutathionSepharose podem ser adquiridas na ProQinase GmbH (Freiburg,

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155/166

Alemanha). Como substrato para a reação da quinase, o peptídeo biotin-Ttds-YISPLKSPYKISEG (C-terminus na forma de amida) que foi usado pode ser adquirido, por ex. , na empresa ERINI peptide technologies (Berlin, Alemanha).

[534] Para o ensaio, 50 nL de uma solução concentrada 100 vezes do composto de teste em DMSO são pipetados em uma placa preta de microtitulação de 384 poços de volume baixo (Greiner Bio-One, Frickenhausen, Alemanha), 2 pL de uma solução de CDK2/CycE no tampão do ensaio aquoso [50 mM Tris/HCl, pH 8,0, 10 mM MgCl₂, 1,0 mM ditiotreitol, 0,1 nM orto-vanadato de sódio, 0,01%(v/v)

Nonidet-P40 (Sigma)] foram adicionados, e a mistura é incubada durante 15 minutos a 22°C para permitir a pré-ligação dos compostos do teste à enzima antes do início da reação da quinase. Em seguida, a reação da quinase é iniciada pela adição de 3 pL de uma solução de adenosinatrifosf ato (ATP, 16,7 pM => conc. final no volume do ensaio de 5 pL é de 10 pM) e o substrato (1,25 pM => conc. final no volume de ensaio de 5 pL é de 0,75 pM) no tampão do ensaio, e a mistura resultante é incubada por um período de reação de 25 min a 22 °C. A concentração de CDK2/CycE é ajustada dependendo da atividade do lote da enzima e é considerada apropriada para o ensaio na variação linear, as concentrações comuns ocorrem no intervalo de 130 ng/ml. A reação é interrompida pela adição de 5 pL de uma solução de reagentes de detecção TRFRET (0,2 pM de streptavidineXL665 [Cisbio Bioassays, Codolet, França] e 1 nM de anticorpo antiRB (pSer807/pSer811) da BD Pharmingen [# 558389] e 1,2 nM LANCE EU-W1024 anticorpo anti-mouse IgG marcado Terbiumcriptato[PerkinElmer, produto nr. AD0077, como uma alternativa a um anticorpo anti-mouse IgG marcado Terbium-criptato da Cisbio Bioassays pode ser usado]) em uma solução aquosa de EDTA (100 mM EDTA, 0,2% (w/v) albumina de soro bovino em 100 mM HEPES/NaOH pH 7,0).

[535] A mistura resultante é incubada durante lha 22°C para permitir a formação do complexo entre o peptídeo biotinilado fosforilado e os reagentes de detecção. Subsequentemente, a quantidade de substrato fosforilado é avaliada pela medição da

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156/166 transferência de energia de ressonância de Eu-chelate para Streptavidine-XL. Portanto, as emissões de fluorescência em 620 nm e 665 nm após a excitação a 350 nm são medidas em um leitor TRFRET, por ex., um Rubystar (BMG Labtechnologies, Offenburg, Alemanha) ou um Viewlux (PerkinElmer). A proporção das emissões a 665 nm e a 622 nm é obtida como a medida da quantidade de substrato fosforilado. Os dados são normalizados (reação da enzima sem inibidor = 0% de inibição, todos os outros componentes do ensaio, mas nenhuma enzima = 100% de inibição). Em geral, os compostos do teste são testados na mesma placa de microtitulação em 11 concentrações diferentes no intervalo de 20 μΜ a 0,1 nM (20 μΜ, 5.9 μΜ, 1,7 μΜ, 0,51 μΜ, 0,15 μΜ, 44 ηΜ, 13 ηΜ, 3,8 ηΜ, 1,1 ηΜ , 0,33 ηΜ e 0,1 ηΜ, séries de diluição preparadas separadamente antes do ensaio no nível das soluções conc. 100 vezes em DMSO pela série de diluições 1:3,4) nos valores duplicados para cada concentração e valores de IC50 são calculados.

Ensaio de quinase PDGFRB [536] A atividade inibitória de PDGFRB dos compostos da presente invenção pode ser quantificada por meio do ensaio HTRF de PDGFRB conforme descrito nos parágrafos a seguir.

[537] Como quinase, é usada uma proteína de fusão GST-His contendo um fragmento de Cterminal de PDGFRB humano (aminoácidos 561 - 1106, expressados em células de inseto [SF9] e purificados por cromatografia de afinidade, adquirido na Proqinase [Freiburg i.Brsg., Alemanha]. Como substrato para a reação de quinase, é usado o copolímero biotinilado poly-Glu,Tyr (4:1) (# 61GT0BLA) da Cis Biointernational (Marcoule, França).

[538] Para o ensaio, 50 nL de uma solução concentrada 100 vezes do composto de teste em DMSO são pipetados em uma placa preta de microtitulação de 384 poços de volume baixo (Greiner Bio-One, Frickenhausen, Alemanha) , 2 pL de uma solução de PDGFRB no tampão do ensaio aquoso [50 mM HEPES/NaOH, pH 7,5, 10 mM MgCl₂, 2,5 mM ditiotreitol, 0,01% (v/v) Triton-X100 (Sigma)] são adicionados, e a mistura foi incubada durante 15 minutos a 22 °C para permitir a pré-ligação dos compostos do teste à enzima

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157/166 antes do inicio da reação da quinase. Em seguida, a reação da quinase é iniciada pela adição de 3 pL de uma solução de adenosina-trifosfato (ATP, 16,7 μΜ => conc. final no volume do ensaio de 5 pL é de 10 μΜ) e o substrato (2,27 pg/ml => conc. final no volume de ensaio de 5 pL é de 1,36 pg/ml [~ 30 nM] ) no tampão do ensaio, e a mistura resultante é incubada por um período de reação de 25 min a 22 °C. A concentração de PDGFRB no ensaio é ajustada dependendo da atividade do lote da enzima e é considerada apropriada para o ensaio na variação linear, as concentrações comuns ocorrem no intervalo de aproximadamente 125 pg/pL (conc. final no volume do ensaio de 5 pL) . A reação é

interrompida pela	adição	de 5	pL de uma solução de	reagentes	de
detecção HTRF	(200	nM	de streptavidine-	-XLent [	Cis
Biointernational]	e 1,4	nM	de PT66-Eu-Chelate,	um	anticorpo
antifosfotirosina	marcado	com	európioquelado da Perkin	Elmer	[ em

vez do PT66-Euchelate, o PT66-TbCryptate da Cis Biointernational também pode ser usado]) em uma solução aquosa de EDTA(100 mM EDTA, 0,2 % (w/v) albumina de soro bovino em 50 mM HEPES/NaOH pH 7,5) .

[539] A mistura resultante é incubada durante 1 hora a 22°C para permitir a ligação do peptídeo fosforilado biotinilado para streptavidine-XLent e PT66-Eu-Chelate. Subsequentemente, a quantidade de substrato fosforilado é avaliada pela medição da transferência de energia de ressonância de PT66-Eu-Chelate para Streptavidine-XLent. Portanto, as emissões de fluorescência em 620 nm e 665 nm após a excitação a 350 nm são medidas em um leitor HTRF, por ex. , um Rubystar (BMG Labtechnologies, Offenburg, Alemanha) ou um Viewlux (Perkin-Elmer). A proporção das emissões a 665 nm e a 622 nm é obtida como a medida da quantidade de substrato fosforilado. Os dados são normalizados (reação da enzima sem inibidor = 0 % de inibição, todos os outros componentes do ensaio, mas nenhuma enzima = 100% de inibição). Normalmente os compostos do teste são testados na mesma placa de microtitulação em 10 concentrações diferentes no intervalo de 2 0 μΜ a 1 nM (20 μΜ, 6.7 μΜ, 2,2 μΜ, 0,7 4 μΜ, 0,25 μΜ, 82 ηΜ, 27 ηΜ, 9,2 ηΜ, 3,1 ηΜ e 1 ηΜ, séries de diluição

Petição 870170041937, de 19/06/2017, pág. 171/445

158/166

preparadas	antes	do ensaio no nivel das soluções de	estoque
conc. 100	vezes	pela	série de diluições 1:3) nos	valores
duplicados	para	cada	concentração e valores de	IC50 são
calculados	•
Ensaio de	quinase	Fyn

[540] O domínio de quinase recombinante humana marcada com His6 com terminal C de T-Fyn humano expressado em células de inseto infectadas com baculovirus (adquirido na Invitrogen, P3042) é usado como quinase. Como substrato para a reação da quinase, o peptideo biotin-KVEKIGEGTYGW biotinilado (C-terminus na forma de amida) que é usado pode ser adquirido, por ex., na empresa Biosyntan GmbH (Berlin-Buch, Alemanha).

[541] Para o ensaio, 50 nL de uma solução concentrada 100 vezes do composto de teste em DMSO são pipetados em uma placa preta de microtitulação de 384 poços de volume baixo (Greiner Bio-One, Frickenhausen, Alemanha) , 2 pL de uma solução de T-Fyn no tampão do ensaio aquoso [25 mM Tris/HCl, pH 7,2, 25 mM de MgClg, 2 mM ditiotreitol, 0,1 % (w/v) albumina de soro bovino, 0,03%(v/v) Nonidet-P40 (Sigma)] são adicionados, e a mistura é incubada durante 15 minutos a 22°C para permitir a pré-ligação dos compostos do teste à enzima antes do inicio da reação da quinase. Em seguida, a reação da quinase é iniciada pela adição de 3 pL de uma solução de adenosina-trifosfato (ATP, 16,7 μΜ => conc. final no volume do ensaio de 5 pL é de 10 μΜ) e o substrato (2 μΜ => conc. final no volume de ensaio de 5 pL é de 1,2 pM) no tampão do ensaio, e a mistura resultante é incubada por um período de reação de 60 min a 22°C. A concentração de Fyn é ajustada dependendo da atividade do lote da enzima e é considerada apropriada para o ensaio na variação linear, a concentração comum foi de 0,13 nM. A reação é interrompida pela adição de 5 pL de uma solução de reagentes de detecção HTRF (0,2 μΜ de streptavidineXL [Cisbio Bioassays, Codolet, França] e 0,66 nM de PT66-Eu-Chelate, um anticorpo antifosfotirosina marcado com európioquelado da Perkin Elmer [em vez do PT66-Euchelate, o PT66-Tb-Cryptate da Cisbio Bioassays também pode ser usado]) em

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159/166 uma solução aquosa de EDTA(125 mM EDTA, 0,2 % (w/v) albumina de soro bovino em 50 mM HEPES/NaOH pH 7,0).

[542] A mistura resultante é incubada durante 1 hora a 22°C para permitir a ligação do peptídeo fosforilado biotinilado para streptavidine-XL e PT66-Eu-Chelate. Subsequentemente, a quantidade de substrato fosforilado é avaliada pela medição da transferência de energia de ressonância de PT66-Eu-Chelate para Streptavidine-XL. Portanto, as emissões de fluorescência em 620 nm e 665 nm após a excitação a 350 nm são medidas em um leitor HTRF, por ex. , um Rubystar (BMG Labtechnologies, Offenburg, Alemanha) ou um Viewlux (Perkin-Elmer). A proporção das emissões a 665 nm e a 622 nm é obtida como a medida da quantidade de substrato fosforilado. Os dados são normalizados (reação da enzima sem inibidor = 0 % de inibição, todos os outros componentes do ensaio, mas nenhuma enzima = 100% de inibição). Normalmente os compostos do teste são testados na mesma placa de microtitulação em 10 concentrações diferentes no intervalo de 20 μΜ a 1 nM (20 μΜ, 6.7 μΜ, 2,2 μΜ, 0,74 μΜ, 0,25 μΜ, 82 ηΜ, 27 ηΜ, 9,2 ηΜ, 3,1 ηΜ e 1 ηΜ, séries de diluição preparadas antes do ensaio no nível das soluções de estoque conc. 100 vezes pela série de diluições 1:3) nos valores duplicados para cada concentração e valores de IC50 são calculados.

Ensaio de quinase Flt4 [543] A atividade inibitória de Flt4 dos compostos da presente invenção pode ser quantificada por meio do ensaio TR-FRET de Flt4 conforme descrito nos parágrafos a seguir.

[544] Como quinase, é usada uma proteína de fusão GST-His contendo um fragmento de Cterminal de Fit 4 humano (aminoácidos 799 - 1298, expressados em células de inseto [SF9] e purificados por cromatografia de afinidade, adquirido na Proqinase [Freiburg i.Brsg., Alemanha]. Como substrato para a reação da quinase, o peptídeo Biotin-AhxGGEEEEYFELVKKKK (Cterminus na forma de amida) adquirido na empresa Biosyntan (BerlinBuch, Alemanha) é usado.

[545] Para o ensaio, 50 nL de uma solução concentrada 100 vezes do composto de teste em DMSO foram pipetados em uma placa preta de microtitulação de 384 poços de volume baixo (Greiner Bio-One,

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Frickenhausen, Alemanha) , 2 pL de uma solução de Flt4 no tampão do ensaio aquoso [25 mM HEPES, pH 7,5, 10 mM MgCl₂, 2 mM ditiotreitol, 0,01%(v/v) Triton-X100 (Sigma), 0,5 nM EGTA e 5 nM β-fosfo-glicerol] são adicionados, e a mistura é incubada durante 15 minutos a 22°C para permitir a pré-ligação dos compostos do teste à enzima antes do inicio da reação da quinase. Em seguida, a reação da quinase é iniciada pela adição de 3 pL de uma solução de adenosina-trifosfato (ATP, 16,7 μΜ => conc. final no volume do ensaio de 5 pL é de 10 μΜ) e o substrato (1,67 μΜ => conc. final no volume de ensaio de 5 pL é de 1 pM) no tampão do ensaio, e a mistura resultante é incubada por um período de reação de 45 min a 22 °C. A concentração de Flt4 no ensaio é ajustada dependendo da atividade do lote da enzima e foi considerada apropriada para o ensaio na variação linear, as concentrações comuns ocorrem no intervalo de aproximadamente 120 pg/pL (conc. final no volume do ensaio de 5 pL) . A reação foi interrompida pela adição de 5 pl de uma

solução	de	reagentes de detecção	HTRF	(200	μΜ de streptavidine-
XL665	(Cis	Biointernational]	e	1 nM	de	PT66-Tb-Chelate, um
anticorpo	anti-fosfotirosina	marcado	com	terbio cryptate da

Cisbio Bioassays (Codolet, França) em uma solução aquosa de EDTA (50 mM de EDTA, 0,2 % (w/v) de albumina de soro bovino em 50 mM de HEPES, pH 7,5).

[546] A mistura resultante é incubada durante 1 hora a 22°C para permitir a ligação do peptídeo fosforilado biotinilado para streptavidine-XL665 e PT66-Tb-Cryptate. Subsequentemente, a quantidade de substrato fosforilado é avaliada pela medição da transferência de energia de ressonância de PT66-Tb-Cryptate para Streptavidine-XL665. Portanto, as emissões de fluorescência em 620 nm e 665 nm após a excitação a 350 nm são medidas em um leitor HTRF, por ex. , um Rubystar (BMG Labtechnologies, Offenburg, Alemanha) ou um Viewlux (Perkin-Elmer). A proporção das emissões a 665 nm e a 622 nm é obtida como a medida da quantidade de substrato fosforilado. Os dados são normalizados (reação da enzima sem inibidor = 0 % de inibição, todos os outros componentes do ensaio, mas nenhuma enzima = 100% de

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161/166 inibição). Normalmente os compostos do teste são testados na mesma placa de microtitulação em 10 concentrações diferentes no

intervalo de 20 pM a	1 nM	(20 pM,	6.7 pM, 2,2 pM,	0,74 pM,
0,25 pM, 8 2 nM, 2 7	nM,	9,2 nM,	3,1 nM	e 1 nM, séries de	diluição
preparadas antes	do ensaio no nível	das soluções de	estoque
conc. 100 vezes	pela	série	de diluições 1:3) nos	valores
duplicados para	cada	concentração	e valores de	IC₅₀ são
calculados.
Ensaio de quinase	TrkA
[547] A atividade	inibitória	de TrkA	dos compostos da	presente

invenção pode ser quantificada por meio do ensaio HTRF de TrkA conforme descrito nos parágrafos a seguir.

[548] Como quinase, é usada uma proteína de fusão GST-His contendo um fragmento de Cterminal de TrkA humano (aminoácidos 443 - 796, expressados em células de inseto [SF9] e purificados por cromatografia de afinidade, adquirido na Proqinase [Freiburg i.Brsg., Alemanha]. Como substrato para a reação de quinase, é usado o copolímero biotinilado poly-Glu,Tyr (4:1) (# 61GT0BLA) da Cis Biointernational (Marcoule, França).

[549] Para o ensaio, 50 nL de uma solução concentrada 100 vezes do composto de teste em DMSO são pipetados em uma placa preta de microtitulação de 384 poços de volume baixo (Greiner Bio-One, Frickenhausen, Alemanha) , 2 pL de uma solução de TrkA no tampão do ensaio aquoso [8 mM MOPS/HC1, pH 7,0, 10 mM MgCÍ2, 1 mM ditiotreitol, 0,01% (v/v) NP-40 (Sigma), 0,2 nM EDTA] são adicionados, e a mistura foi incubada durante 15 minutos a 22 °C para permitir a pré-ligação dos compostos do teste à enzima antes do início da reação da quinase. Em seguida, a reação da quinase é iniciada pela adição de 3 pL de uma solução de adenosinatrifosfato (ATP, 16,7 pM => conc. final no volume do ensaio de 5 pL é de 10 pM) e o substrato (2,27 pg/ml => conc. final no volume de ensaio de 5 pL é de 1,36 pg/ml [~ 30 nM] ) no tampão do ensaio, e a mistura resultante é incubada por um período de reação de 60 min a 22 °C. A concentração de TrkA no ensaio é ajustada dependendo da atividade do lote da enzima e é considerada apropriada para o ensaio na variação linear, as

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162/166 concentrações comuns ocorrem no intervalo de aproximadamente 20 pg/pL (conc. final no volume do ensaio de 5 pL) . A reação é interrompida pela adição de 5 pL de uma solução de reagentes de detecção HTRF (30 nM de streptavidine XL665 [Cis

Biointernational] e 1,4 nM de PT66-Eu-Chelate, um anticorpo antifosfotirosina marcado com európio quelado da Perkin Elmer [em vez do PT66-Euchelate, o PT66-Tb-Cryptate da Cis Biointernational também pode ser usado]) em uma solução aquosa de EDTA (100 mM EDTA, 0,2 % (w/v) albumina de soro bovino em 50 mM HEPES/NaOH pH 7,5).

[550] A mistura resultante é incubada durante 1 hora a 22°C para permitir a ligação do peptídeo fosforilado biotinilado para streptavidine-XL665 e PT66-Eu-Chelate. Subsequentemente, a quantidade de substrato fosforilado é avaliada pela medição da transferência de energia de ressonância de PT66-Eu-Chelate para Streptavidine-XL665. Portanto, as emissões de fluorescência em 620 nm e 665 nm após a excitação a 350 nm são medidas em um leitor HTRF, por ex. , um Rubystar (BMG Labtechnologies, Offenburg, Alemanha) ou um Viewlux (Perkin-Elmer). A proporção das emissões a 665 nm e a 622 nm é obtida como a medida da quantidade de substrato fosforilado. Os dados são normalizados (reação da enzima sem inibidor = 0 % de inibição, todos os outros componentes do ensaio, mas nenhuma enzima = 100% de inibição). Normalmente os compostos do teste são testados na mesma placa de microtitulação em 10 concentrações diferentes no intervalo de 2 0 pM a 1 nM (20 pM, 6.7 pM, 2,2 pM, 0,7 4 pM, 0,25 pM, 82 nM, 27 nM, 9,2 nM, 3,1 nM e 1 nM, séries de diluição preparadas antes do ensaio no nível das soluções de estoque conc. 100 vezes pela série de diluições 1:3) nos valores duplicados para cada concentração e valores de IC₅o são calculados.

Ensaio de fosforilação eIF4E Ser209 AlphaScreen SureFire [551] O ensaio de fosforilação eIF4E Ser209 AlphaScreen SureFire pode ser usado para medir a fosforilação de eIF4E nos lisados celulares. A tecnologia da AlphaScreen SureFire permite a detecção de proteínas fosforiladas em lisados celulares. Neste

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163/166 ensaio, complexos de anticorpos em sanduíche, que são apenas formados na presença do analito (p-eIF4E Ser209), são capturados por esferas do doador e do aceitante AlphaScreen, aproximandoas. A excitação da esfera do doador provoca a liberação de moléculas de oxigênio de singleto que acionam uma cascata de transferência de energia nas esferas do aceitante, resultando na emissão de luz a 520-620nm.

Surefire EIF4e Alphascreen nas células A549 com 20% de estimulação de FCS [552] Para o ensaio, são usados o Kit do ensaio p-eIF4E Ser209 AlphaScreen SureFíre 10K e o Kit AlphaScreen ProteínA (para pontos de ensaio 10K) ambos da Perkin Elmer.

[553] No dia um 50.000 células A549 são colocadas em placas de poços em 100 pL por poço no meio de crescimento (DMEM/Hams' F12 com Glutamina estável, 10%FCS) e incubadas a 37°C. Após a fixação das células, o meio é alterado para o meio sem alimento (DMEM, 0,1% FCS, sem Glucose, com Glutamina, complementado com 5g/L de Maltose). No dia dois, os compostos do teste são diluídos em série em 50 pL do meio sem alimento com uma concentração final de DMSO de 1% e são adicionados as células A549 nas placas de teste a uma variação de concentração final de 10 pM a 10 nM, dependendo das atividades dos compostos testados. As células tratadas são incubadas a 37 °C durante 2 horas. 37 pi de FCS são adicionados aos poços (=concentração de FCS final de 20%) durante 20 minutos. O meio é removido e as células são Usadas com a adição de 50 pL de tampão de lise. As placas são agitadas em um agitador de placas durante 10 minutos. Após o tempo de lise de 10 minutos, 4 pL do lisado são transferidos para uma placa de 384 poços (Proxiplate da Perkin Elmer) e 5 pL de tampão de reação mais a mistura de tampão de ativação contendo as esferas do aceitante AlphaScreen são usados. As placas são vedadas com filme adesivo TopSeal-A, agitadas gentilmente em um agitador de placas durante 2 horas em temperatura ambiente. Depois disso, 2 pL de tampão de diluição com esferas do doador AlphaScreen são adicionados sob luz branda, e as placas são vedadas contra o filme adesivo TopSeal-A

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164/166 e revestidas com folha metálica. A incubação ocorre por mais 2 horas em agitação suave em temperatura ambiente. As placas são misturadas em um leitor Envision (Perkin Elmer) com o programa

AlphaScreen. Cada ponto de dados (diluição do composto) é medido como triplicado.

Ensaios de proliferação [554] 0 ensaio de proliferação de célula de tumor que pode ser usado para testar os compostos da presente invenção envolve uma leitura chamada Cell Titer-Glow® Luminescent Cell Viability Assay desenvolvida pela Promega® (B.A. Cunningham, A Growing Issue: Cell Proliferation Assays, Modern kits ease quantification of cell growth, The Scientist 2001, 15(13), 26; S.P. Crouch et al., The use of ATP bioluminescence as a measure of cell proliferation and cytotoxicity, Journal of Immunological Methods 1993, 160, 81-88), que mede a inibição da proliferação celular. A geração de um sinal luminescente corresponde à quantidade de ATP presente, que é diretamente proporcional ao número de células (de proliferação) metabolicamente ativas. Ensaio de proliferação de célula de tumor In vitro:

[555] Células de tumor cultivadas (MOLM-13 (células humanas de leucemia mieloide aguda obtidas a partir de DSMZ # ACC 554), JJN-3 (células humanas de leucemia de célula de plasma obtidas a partir de DSMZ # ACC 541), Ramos (RA1) (células humanas de linfoma de Burkitt obtidas a partir de ATCC # CRL-159) ) são colocadas em placas de densidade de 2.500 células/poço (JJN-3), 3.000 células/poço (MOLM-13), 4.000 células/poço (Ramos (RA1)), em uma placa multititulo de 96 poços (Costar 3603 fundo preto/claro) em 100 pL de seu meio de crescimento respectivo complementado com 10% soro de bezerro fetal. Depois de 24 horas, as células de uma placa (placa ponto zero) são medidas quanto à viabilidade. Portanto, 70 pL/poço de solução CTG (Solução Promega Cell Titer Glo (catálogo n°s G755B e G756B)) são adicionados à placa ponto zero. As placas são misturadas durante dois minutos em agitador orbital para garantir a lise da célula e incubadas durante dez minutos em temperatura ambiente no escuro para estabilizar o sinal de luminescência. As amostras

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165/166 são lidas em um leitor de placa VICTOR 3. Paralelamente, os compostos de teste em série são diluídos no meio de crescimento, e 50 pL de 3x diluições/poço são pipetados nas placas de teste (concentrações finais: 0 pM, como na variação de 0, 001-30 pM) . A concentração final do dimetil sulfóxido solvente é de 0,3-0,4%. As células foram incubadas durante 3 dias na presença de substâncias de teste. 105 pL/poço de solução CTG (Solução Promega Cell Titer Glo (catálogo n°s G755B e G756B)) são adicionados aos poços de teste. As placas são misturadas durante 2 minutos em agitador orbital para garantir a lise da célula e incubadas durante 10 minutos em temperatura ambiente no escuro para estabilizar o sinal de luminescência. As amostras são lidas em um leitor de placa VICTOR 3. A mudança do número de célula, em percentual, é calculada pela normalização dos valores medidos para os valores de extinção da placa de ponto zero ( = 0%), e a extinção das células ( = 100%) não tratadas (0 pm) .

Visão geral das linhagens de célula para ensaios de proliferação

Linhagem celular	Origem	Número de célula/poço	Meio de cultura
MOLM-13 (obtido a partir de DSMZ # ACC 554)	leucemia mieloide aguda humana	3000	RPMI 164 0 com glutamina estável com 10% de soro bovino fetal
JJN-3 (obtido a partir de DSMZ # ACC 541)	leucemia de célula de plasma humano	2500	45% de Meio Eagle Modificado Dulbecco com Glutamina estável, 45% de meio Dulbecco Modificado de Iscove com Glutamina estável e 10% de soro bovino fetal
Ramos (RA1) (obtida a partir de ATCC # CRL-159)	linfoma humano de Burkitt	4000	Meio de RPMI 164 0 com glutamina estável com 10% de soro bovino fetal

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166/166 [556] Dessa forma, os compostos inibem de maneira eficiente uma ou mais quinases e, portanto, são adequados para o tratamento ou profilaxia de doenças de crescimento descontrolado da célula, proliferação e/ou sobrevivência, respostas imunes celulares inapropriadas ou respostas inflamatórias celulares inapropriadas, particularmente nas quais o crescimento descontrolado da célula, a proliferação e/ou sobrevivência, as respostas imunes celulares inapropriadas ou as respostas inflamatórias celulares inapropriadas são mediadas por MKNK, mais particularmente nas quais as doenças de crescimento celular não controlado, proliferação e/ou sobrevivência, respostas imunes celulares inapropriadas ou respostas inflamatórias celulares inapropriadas são tumores hematológicos, tumores sólidos, e/ou suas metástases, por ex., leucemias e síndrome mielodisplásica, linfomas malignos, tumores de cabeça e pescoço, inclusive tumores cerebrais e metástases do cérebro, tumores do tórax, inclusive tumores de pulmão de células não pequenas e células pequenas, tumores gastrintestinais, tumores endócrinos, tumores mamários e outros tumores ginecológicos, tumores urológicos inclusive tumores renais, da bexiga e próstata, tumores de pele e sarcomas e/ou suas metástases.

Claims

Reivindicações

1. Um composto de fórmula geral (I):

caracterizado por:

R¹ representar um átomo de hidrogênio ou um átomo de halógeno ou um grupo selecionado de: hidróxi-, ciano-, Ci-Cg-alquil-, C₂_C6_ alquenil-, Cg-Cg-alquinil-, Ci-Cg-alcóxi-, halo-Ci-Cg-alcóxi-, C3-C6cicloalquil-, C^Cg-Oicloalquenil-, Cs-Cg-Oicloalquilóxi-, (heterocicloalquil com 3 a 10 membros)-, (heterocicloalquil com 3 a 10 membros)-O-, Cs-Cg-cicloalquenilóxi-, (heterocicloalquenil com 5 a 10 membros)-, (heterocicloalquenil com 5 a 10 membros)O-, -N(R^5a)R^5b, - SR^5a e -SF₅; em que o Cg-Cg-alquil-, C₂-C₆alquenil-, C₂-C6-alquinil-, Ci-Cg-alcóxi-, Cs-Cg-cicloalquil-, C4Cg-cicloalquenil-, Cs-Cg-cicloalquilóxi-, (heterocicloalquil com 3 a 10 membros)-, (heterocicloalquil com 3 a 10 membros)-O-, C5Cg-cicloalquenilóxi-, (heterocicloalquenil com 5 a 10 membros) e o grupo (heterocicloalquenil com 5 a 10 membros) é opcionalmente substituído, de maneira idêntica ou diferente, pelos grupos de R⁴1, 2, 3, 4 ou 5;

R representar um atomo de hidrogênio ou um grupo selecionado entre: Ci-Cg-alquil-, C₂-C6-alquenil-, Ci-Cg-alcóxi-, halo-Ci-Cgalquil- e halo-Ci-Cg-alcóxi-; em que o grupo de Ci-Cg-alquil-, C₂Cg-alquenil- e Ci-Cg-alcóxi- citado é opcionalmente substituído, de maneira idêntica ou diferente, pelos grupos de R⁷ 1, 2 ou 3;

R representa um atomo de hidrogênio ou um grupo selecionado entre: Ci-Cg-alquil-, Cs-Cg-cicloalquil-, C^j-Cg-cicloalquenil-, C₂Cg-alquenil-, C₂-C6-alquinil-, heterocicloalquil- com 3 a 10 membros, heterocicloalquenil com 4 a 10 membros, aril-, heteroaril-, ciano- e - (CH₂) _q-X-(CH₂) _p-R ; em que o Ci-Cg-alquil-, Cs-Cg-cicloalquil-, C^j-Cg-cicloalquenil-, C₂-Cg-alquenil-, C₂-Cgalquinil-, heterocicloalquil com 3 a 10 membros,

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2/23 heterocicloalquenil- com 4 a 10 membros, grupo de aril- e heteroaril- é opcionalmente substituído, de maneira idêntica ou diferente, pelos grupos de R⁴ 1, 2, 3, 4 ou 5;

X representar um grupo de ligação ou bivalente selecionado entre: -O-, -S-, -S (=0)-, -S (=0) ₂-, -S (=0)-N (R^5a)-, -N (R^5a)-S (=0), -S (=0) 2-N (R^5a)-, -N (R^5a)-S (=0) ₂-, -S (=0) (=NR^5a)-, -C (=0)-, N(R^5a)-, -C (=0)-0-, -0-0(=0)-, -C(=S)-O-, -O-C(=S)-, -C (=0) N(R^5a)-, -N (R^5a)-C (=0)-, -N (R^5a)-C (=0)-N (R^5b)-, -0-C (=0) -N (R^5a)-, N (R^5a)-C (=0)-0- ;

R⁴ representar halo-, hidróxi-, oxo- (0=), ciano-, nitro-, Cx_ Cg-alquil-, C2-Cg-alquenil-, C2-Cg-alquinil-, halo-Cx-Cg-alquil-, Cx_ Cg-alcóxi-, halo-Ci-Cg-alcóxi-, hidróxi-Ci-Cg-alquil-, Ci-Cg-alcóxiCi-Cg-alquil-, halo-Ci-Cg-alcóxi-Ci-Cg-alquil-, R⁶ O-, -C (=0)-R⁶, C (=0) -0-R⁶, -0-0(=0)-R⁶, -N (R^6a)-C (=0)-R^6b, -N (R^6a) -C (=0) -0-R^6b, N (R^6a)-C (=0)-N (R^6b) R^6c, -N(R^6a)R^6b, -N (R^6a) R^6d, -C (=0)-N (R^6a) R^6b, R⁶ S~ , R⁶ S(=0)~, R⁶S(=0)2 , -N (R^6a)-S (=0)-R^6b, -S (=0) -N (R^6a) R^6b, -N (R^6a)S (=0) 2-R^6b, -s (=0) 2_N (R^6a) R^6b, -s (=0) =N (R^6a) R^6b, -N=S (=0) (R^6a) R^6b ou (Ci-C₆-alquil) -N (R^6a) R^6b;

R , R serem iguais ou diferentes e são independentemente selecionados de R ;

R representar um atomo de hidrogênio ou um grupo selecionado entre: Ci-Cg-alquil-, Ca-Cg-cicloalquil-, heterocicloalquil- com 3 a 10 membros; aril-,e heteroaril-; em que o grupo citado de 0χCg-alquil-, Ca-Cg-cicloalquil-, heterocicloalquil- com 3 a 10 membros, aril- e heteroaril- é opcionalmente substituído, de maneira idêntica ou diferente, pelos grupos de R⁴ 1, 2, 3, 4 ou 5; ou

N(R )R juntos representarem um grupo de heterocicloalquil- com 3 a 10 membros, com o grupo citado sendo opcionalmente substituído, de maneira idêntica ou diferente, pelos grupos de R⁴1, 2, 3, 4 ou 5;

R^6a, R^6b, R^6c serem iguais ou diferentes e são independentemente selecionados de R⁶;

R⁶ representar um átomo de hidrogênio ou um grupo de Cx-Cgalquil- ou Ca-Cg-cicloalquil; ou

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R^6a e R^6b, ou R^6a e R^6c, ou R^6b e R^6c juntos poderem formar um grupo de C₂-C6-alquileno, no qual opcionalmente um metileno pode ser substituído por -0-, -C(=0)-NH- ou -N(C₄-C₄-alquil)- ;

R^6d representar - (Ci-Cg-alquil) -N (R^6a) R^6b ;

R⁷ representar halo-, hidróxi-, oxo- (0=), ciano-, nitro-, p representar um inteiro de 0, 1, 2 ou 3;

q representar um inteiro de 0, 1, 2 ou 3; ou um tautômero, um N-óxido, um hidrato um solvato ou seu sal ou uma mistura dos mesmos.

2. 0 composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por

R¹ representar um átomo de hidrogênio ou um átomo de halógeno ou um grupo selecionado de: Ci_C₃_alquil-, Ci_C₃_alcóxi-, halo-CiC₃_alquil-, -N(CH₃)₂ e -S-(C₄-C₃-alquil) .

3. 0 composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado por

R¹ representar um átomo de hidrogênio ou um grupo -CH₃.
4. 0 composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado por

R representar um atomo de hidrogênio.
5. 0 composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado por q

R representar um grupo selecionado de: Ci-Cg-alquil- e -(CH₂)_qX-(CH₂)_p-R ; em que o grupo de Ci-Cg-alquil- e opcionalmente substituído, de maneira idêntica ou diferente, pelos grupos de R⁴1, 2, 3, 4 ou 5.
6. 0 composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado por

X representar um grupo bivalente selecionado entre: -C(=0)-, C (=0)-0- e -C (=0)-N (R^5a)-.
7. 0 composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado por

X representar um grupo -C(=0)-N(R ) - bivalente.
8. 0 composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado por

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4/23

R⁴ representar halo-, hidróxi-, ciano-, Ci-C₃-alquil-, C1-C3alcóxi-, -N (R^6a)-C (=0)-0-R^6b, -N(R^6a)R^6b, -N (R^6a) R^6d, -C (=0)-N (R^6a) R^6b ou - (C₁_C₃_alquil) -N (R^6a) R^6b .
9. 0 composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado por

R , R serem iguais ou diferentes e serem independentemente selecionados de R ;

R representar um atomo de hidrogênio ou um grupo de C1-C3alquil no qual o grupo de Ci-C₃-alquil é opcionalmente substituído, de maneira idêntica ou diferente, pelos grupos de R⁴1, 2 ou 3.
10. 0 composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado por

N(R )R juntos representarem um grupo de heterocicloalquil- com 3 a 10 membros, com o grupo citado sendo opcionalmente substituído, de maneira idêntica ou diferente, pelos grupos de R⁴1 ou 2 ;

11. 0 composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado por

R^6a, R^6b, R^6c serem iguais ou diferentes e serem independentemente selecionados de R⁶;

R⁶ representar um átomo de hidrogênio ou um grupo de C1-C3- alqu il-, e R^6d representar um grupo de - (Ci-C₃-alquil) -N (R^6a) R^6b . 12 . 0 composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11 , caracterizado por P representar 0; e q representar 0 . 13. 0 composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser selecionado no grupo que consiste em: (RS) N, N-Dimetil- -4- (pirazolo[1,5-a]piridin-5-ilamino)-

5,6,7,8-tetra-hidro[1]benzotieno[2,3-d]pirimidina-7carboxamida,

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5/23 (7S) -4-(Pirazolo[1,5-a]piridin-5-ilamino)-5,6,7,8tetra-hidro[1]benzotieno[2,3-d]pirimidina-7-ácido carboxílico, [(3R)-3-Metilmorfolin-4-il][(7S)-4-(pirazolo[1,5a]piridin-5-ilamino)-5,6,7,8-tetrahidro [ 1]benzotieno[2,3-d]pirimidin-7-il]metanona, (7S)-N-[2-(Dimetilamino)etil]-N-metil-4-(pirazolo[1,5a]piridin-5-ilamino)-5,6,7,8-tetrahidro [1]benzotieno[2,3-d]pirimidina-7-carboxamida, [ (2R,6S)-2,6-Dimetilmorfolin-4-il] [ (7 S)-4(pirazolo[1,5-a]piridin-5-ilamino)-5,6,7,8-tetrahidro [1]benzotieno[2,3-d]pirimidin-7-il]metanona, [ (3R)-3-(Dimetilamino)pirrolidin-l-il] [ (7S)-4(pirazolo[1,5-a]piridin-5-ilamino)-5,6,7,8-tetrahidro [1]benzotieno[2,3-d]pirimidin-7-il]metanona, [(3S)-3-Metilmorfolin-4-il][(7S)-4-(pirazolo[1,5a]piridin-5-ilamino)-5,6,7,8-tetrahidro [1]benzotieno[2,3-d]pirimidin-7-il]metanona, (7S)-N-(2-Metóxietil)-N-metil-4-(pirazolo[1,5a]piridin-5-ilamino)-5,6,7,8-tetrahidro [1]benzotieno[2,3-d]pirimidina-7-carboxamida, [ (2S,6S)-2,6-Dimetilmorfolin-4-il] [ (7 S)-4(pirazolo[1,5-a]piridin-5-ilamino)-5,6,7,8-tetrahidro [1]benzotieno[2,3-d]pirimidin-7-il]metanona, [ (2R,6R)-2,6-Dimetilmorfolin-4-il] [ (7 S)-4(pirazolo[1,5-a]piridin-5-ilamino)-5,6,7,8-tetrahidro [1]benzotieno[2,3-d]pirimidin-7-il]metanona, Morfolin-4-il[(7S)-4-(pirazolo[1,5-a]piridin-5ilamino)-5,6,7,8-tetra-hidro[1]benzotieno [2,3d]pirimidin-7-il]metanona,

3-Azabiciclo[3.1.0]hex-3-il[(7S)-4-(pirazolo[1,5a]piridin-5-ilamino)-5,6,7,8-tetrahidro [1]benzotieno[2,3-d]pirimidin-7-il]metanona,

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6/23 [ (3R,5S)-3,5-Dimetilmorfolin-4-il ] [ (7 S)-4(pirazolo[1,5-a]piridin-5-ilamino)-5,6,7,8-tetrahidro [ 1]benzotieno[2,3-d]pirimidin-7-il]metanona, [ (3R,5R)-3,5-Dimetilmorfolin-4-il ] [ (7 S)-4(pirazolo[1,5-a]piridin-5-ilamino)-5,6,7,8-tetrahidro [1]benzotieno[2,3-d]pirimidin-7-il]metanona, (7S)-4-[ (6-Metóxipirazolo[1,5-a]piridin-5-il) amino]N,N-dimetil-5,6,7,8-tetra-hidro[1]benzotieno[2,3d]pirimidina-7-carboxamida, (IS)-N-Isopropil-N-metil-4-(pirazolo[1,5-a]piridin-5ilamino)-5,6,7,8-tetra-hidro[1]benzotieno[2,3d]pirimidina-7-carboxamida, (IS)-N,N-Dimetil-4-(pirazolo[1,5-a]piridin-5-ilamino)5,6,7,8-tetra-hidro[1]benzotieno[2,3-d]pirimidina-7carboxamida, (7S)-N-(2,2-Difluoroetil)-N-metil-4-(pirazolo[1,5a]piridin-5-ilamino)-5,6,7,8-tetrahidro [1]benzotieno[2,3-d]pirimidina-7-carboxamida, (7 S)-N-(2-Hidróxi-2-metilpropil)-N-metil-4(pirazolo[1,5-a]piridin-5-ilamino)-5,6,7,8-tetrahidro [1]benzotieno[2,3-d]pirimidina-7-carboxamida, Azetidin-l-il[(7S)-4-(pirazolo[1,5-a]piridin-5ilamino)-5,6,7,8-tetra-hidro[1]benzotieno[2,3d]pirimidin-7-il]metanona, (7S)-N-Etil-N-(2-hidróxietil)-4-(pirazolo[1,5a]piridin-5-ilamino)-5,6,7,8-tetrahidro [1]benzotieno[2,3-d]pirimidina-7-carboxamida,

1-{[(7S)-4-(Pirazolo[1,5-a]piridin-5-ilamino)-5,6,7,8tetra-hidro[1]benzotieno[2,3-d]pirimidin-7il]carbonil}azetidina-3-carbonitrila, (3,3-Difluoroazetidin-l-il)[(7S)-4-(pirazolo[1,5a]piridin-5-ilamino)-5,6,7,8-tetrahidro [1]benzotieno[2,3-d]pirimidin-7-il]metanona,

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7/23 (3-Hidróxiazetidin-l-il)[(7S)-4-(pirazolo[1,5a]piridin-5-ilamino)-5,6,7,8-tetrahidro [ 1]benzotieno[2,3-d]pirimidin-7-il]metanona, tert-Butil [2-(metil{[(7S)-4-(pirazolo[1,5-a]piridin5-ilamino)-5,6,7,8-tetra-hidro[1]benzotieno[2,3d]pirimidin-7-il]carbonil}amino)etil]carbamato, (7 S)-N-[2-(Dimetilamino)-2-oxoetil]-N-metil-4(pirazolo[1,5-a]piridin-5-ilamino)-5,6,7,8-tetrahidro [1]benzotieno[2,3-d]pirimidina-7-carboxamida (7S)-N-[3-(Dimetilamino)propil]-N-metil-4(pirazolo[1,5-a]piridin-5-ilamino)-5,6,7,8-tetrahidro [ 1]benzotieno[2,3-d]pirimidina-7-carboxamida, [3-(Dimetilamino)azetidin-l-il] [(7S)-4-(pirazolo [1,5a]piridin-5-ilamino)-5,6,7,8-tetrahidro [1]benzotieno[2,3-d]pirimidin-7-il]metanona, (4-Metilpiperazin-l-il)[(7S)-4-(pirazolo[1,5a]piridin-5-ilamino)-5,6,7,8-tetrahidro [1]benzotieno[2,3-d]pirimidin-7-il]metanona, (3-Hidróxi-3-metilazetidin-l-il) [(7S)-4-(pirazolo[1,5a]piridin-5-ilamino)-5,6,7,8-tetrahidro [1]benzotieno[2,3-d]pirimidin-7-il]metanona, {4-[2-(Dimetilamino)etil]piperazin-l-il}[(7S)-4(pirazolo[1,5-a]piridin-5-ilamino)-5,6,7,8-tetrahidro [1]benzotieno[2,3-d]pirimidin-7-il]metanona, [4-(Dimetilamino)piperidin-l-il][(7S)-4-(pirazolo[1,5a]piridin-5-ilamino)-5,6,7,8-tetrahidro [1]benzotieno[2,3-d]pirimidin-7-il]metanona,

1-{ [ (7S) -4-(Pirazolo[1,5-a]piridin-5-ilamino)-5,6,7,8tetra-hidro[1]benzotieno[2,3-d]pirimidin-7il]carbonil}piperidin-4-ona, (3,3-Difluoropirrolidin-l-il)[(7S)-4-(pirazolo[1,5a]piridin-5-ilamino)-5,6,7,8-tetrahidro [ 1]benzotieno[2,3-d]pirimidin-7-il]metanona,

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8/23

2-Oxa-6-azaspiro[3.3]hept-6-il[(7S)-4-(pirazolo [1,5a]piridin-5-ilamino)-5,6,7,8-tetrahidro [1]benzotieno[2,3-d]pirimidin-7-il]metanona, (IS, 4S)-2-Oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il[(7S)-4(pirazolo[1,5-a]piridin-5-ilamino)-5,6,7,8-tetrahidro [1]benzotieno[2,3-d]pirimidin-7-il]metanona, (IR,4R)-2-Oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il[(7S)-4(pirazolo[1,5-a]piridin-5-ilamino)-5,6,7,8-tetrahidro [1]benzotieno[2,3-d]pirimidin-7-il]metanona [(IS,4S) -5-Meti1-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2il][(7S)-4-(pirazolo[1,5-a]piridin-5-ilamino)-5,6,7,8tetra-hidro[1]benzotieno[2,3-d]pirimidin-7il]metanona, (7S)-N-(2-Aminoetil)-N-metil-4-(pirazolo[1,5a]piridin-5-ilamino)-5,6,7,8-tetrahidro [1]benzotieno[2,3-d]pirimidina-7-carboxamida, (4—{[2-(Dimetilamino)etil](metil)amino}piperidin-lil)[(7S)-4-(pirazolo[1,5-a]piridin-5-ilamino)-5,6,7,8tetra-hidro[1]benzotieno[2,3-d]pirimidin-7il]metanona, [(3S)-3-(Dimetilamino)pirrolidin-l-il][(7S)-4(pirazolo[1,5-a]piridin-5-ilamino)-5,6,7,8-tetrahidro [1]benzotieno[2,3-d]pirimidin-7-il]metanona, [(IR,4R)-5-Meti1-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2il] [ (7S)-4-(pirazolo[1,5-a]piridin-5-ilamino)-5,6,7,8tetra-hidro[1]benzotieno[2,3-d]pirimidin-7il]metanona, (7S)-N-Metil-4-(pirazolo[1,5-a]piridin-5-ilamino)-N-(3,3,3trifluoropropil)-5,6,7,8-tetra-hidro[1]benzotieno[2,3d]pirimidina-7-carboxamida, (2,2-Dimetilpirrolidin-l-il) [ (IS)-4-(pirazolo[1,5-a]piridin-5ilamino)-5,6,7,8-tetra-hidro[1]benzotieno[2,3-d]pirimidin-7il]metanona, [(3S)-3-(Dimetilamino)pirrolidin-l-il][(7S)-4-(pirazolo[1,5a]piridin-5-ilamino)-5,6,7,8-tetra-hidro[1]benzotieno[2,3d]pirimidin-7-il]metanona,

Petição 870170041937, de 19/06/2017, pág. 188/445

9/23 (7S)-N-[(2S)-l-Metóxipropan-2-il ]-N-metil-4-(pirazolo[1,5a]piridin-5-ilamino)-5,6,7,8-tetra-hidro[1]benzotieno[2,3d]pirimidina-7-carboxamida, (7S)-N-[(2R)-l-Metóxipropan-2-il ]-N-metil-4-(pirazolo[1,5a]piridin-5-ilamino)-5,6,7,8-tetra-hidro[1]benzotieno[2,3d]pirimidina-7-carboxamida, (7S)-N-[(2S)-2-Metóxipropil]-N-metil-4-(pirazolo[1,5-a]piridin5-ilamino)-5,6,7,8-tetra-hidro[1]benzotieno[2,3-d]pirimidina-7carboxamida, (7S)-N-[(2R)-2-Metóxipropil]-N-metil-4-(pirazolo[1,5-a]piridin5-ilamino)-5,6,7,8-tetra-hidro[1]benzotieno[2,3-d]pirimidina-7carboxamida, (7S)-N-(l-Metóxi-2-metilpropan-2-il)-N-metil-4-(pirazolo[1,5a]piridin-5-ilamino)-5,6,7,8-tetra-hidro[1]benzotieno[2,3d]pirimidina-7-carboxamida, (7S)-4-[(6-Metóxipirazolo[1,5-a]piridin-5-il) amino]-N-metil-N(3,3,3-trifluoropropil)-5,6,7,8-tetra-hidro[1]benzotieno[2,3d]pirimidina-7-carboxamida, (IS)-N-(2-Hidróxi-2-metilpropil)-4-[(6-metóxipirazolo[1,5a]piridin-5-il) amino]-N-metil-5,6,7,8-tetrahidro [1]benzotieno[2,3-d]pirimidina-7-carboxamida, (7S)-N-(2,2-Difluoroetil)-4-[(6-metóxipirazolo[1,5-a]piridin-5il) amino]-N-metil-5,6,7,8-tetra-hidro[1]benzotieno[2,3d]pirimidina-7-carboxamida, (IS)-N-Isopropil-4-[ (6-metóxipirazolo[1,5-a]piridin-5-il) amino]N-metil-5,6,7,8-tetra-hidro[1]benzotieno[2,3-d]pirimidina-7carboxamida, (7S)-N-Etil-N-(2-hidróxietil)-4-[(6-metóxipirazolo[1,5a]piridin-5-il) amino]-5,6,7,8-tetra-hidro[1]benzotieno[2,3d]pirimidina-7-carboxamida, (7S)-N-(2-Metóxietil)-4-[(6-metóxipirazolo[1,5-a]piridin-5il) amino]-N-metil-5,6,7,8-tetra-hidro[1]benzotieno[2,3d]pirimidina-7-carboxamida, (IS)-N-(2-Aminoetil)-4-[(6-metóxipirazolo[1,5-a]piridin-5il) amino]-N-metil-5,6,7,8-tetra-hidro[1]benzotieno[2,3d]pirimidina-7-carboxamida,

Petição 870170041937, de 19/06/2017, pág. 189/445

10/23 (7S)-N-[2-(Dimetilamino)etil]-4-[(6-metóxipirazolo[1,5a]piridin-5-il)amino]-N-metil-5,6,7,8-tetrahidro [ 1]benzotieno[2,3-d]pirimidina-7-carboxamida, (7S)-N-[2-(Dimetilamino)-2-oxoetil]-4-[(6-metóxipirazolo[1,5a]piridin-5-il) amino]-N-metil-5,6,7,8-tetrahidro [1]benzotieno[2,3-d]pirimidina-7-carboxamida, (IS)-N-[3-(Dimetilamino)propil]-4-[(6-metóxipirazolo[1,5a]piridin-5-il) amino]-N-metil-5, 6,7,8-tetrahidro [1]benzotieno[2,3-d]pirimidina-7-carboxamida,

Azetidin-l-il{(7S)-4-[(6-metóxipirazolo[1,5-a]piridin-5il) amino]-5,6,7,8-tetra-hidro[1]benzotieno[2,3-d]pirimidin-7il[metanona, (3,3-Difluoroazetidin-l-il) { (7S)-4-[(6-metóxipirazolo[1,5a]piridin-5-il) amino]-5,6,7,8-tetra-hidro[1]benzotieno[2,3d]pirimidin-7-il[metanona, (3-Hidróxiazetidin-l-il){(7S)-4-[(6-metóxipirazolo[1,5a]piridin-5-il) amino]-5,6,7,8-tetra-hidro[1]benzotieno[2,3d]pirimidin-7-il[metanona, (3-Hidróxi-3-metilazetidin-l-il) { (IS)-4-[(6-metóxipirazolo[1,5a]piridin-5-il) amino]-5,6,7,8-tetra-hidro[1]benzotieno[2,3d]pirimidin-7-il[metanona,

1— ({ (7S)-4-[(6-Metóxipirazolo[1,5-a]piridin-5-il) amino]-5,6,7,8tetra-hidro[1]benzotieno[2,3-d]pirimidin-7il}carbonil)azetidina-3-carbonitrila, [3-(Dimetilamino)azetidin-l-il] { (IS)-4-[(6-metóxipirazolo[1,5a]piridin-5-il) amino]-5,6,7,8-tetra-hidro[1]benzotieno[2,3d]pirimidin-7-il[metanona, { (7S)-4-[(6-Metóxipirazolo[1,5-a]piridin-5-il) amino]-5, 6, 7, 8tetra-hidro[1]benzotieno[2,3-d]pirimidin-7-il}(4-metilpiperazin1-il)metanona, {4-[2-(Dimetilamino)etil]piperazin-l-il}{ (7 S)-4-[(6metóxipirazolo[1,5-a]piridin-5-il) amino]-5,6,7,8-tetrahidro [1]benzotieno[2,3-d]pirimidin-7-il[metanona, (4—{[2-(Dimetilamino)etil](metil)amino}piperidin-l-il){(7S)-4[(6-metóxipirazolo[1,5-a]piridin-5-il) amino]-5,6,7,8-tetrahidro [1]benzotieno[2,3-d]pirimidin-7-il[metanona,

Petição 870170041937, de 19/06/2017, pág. 190/445

11/23 [4-(Dimetilamino)piperidin-l-il]{(7S)-4-[(6-metóxipirazolo[1,5a]piridin-5-il) amino]-5,6,7,8-tetra-hidro[1]benzotieno[2,3d]pirimidin-7-il[metanona,

1— ({ (7S)-4-[(6-Metóxipirazolo[1,5-a]piridin-5-il) amino]-5,6,7,8tetra-hidro[1]benzotieno[2,3-d]pirimidin-7il}carbonil)piperidin-4-ona, (3,3-Difluoropirrolidin-l-il){(7S)-4-[(6-metóxipirazolo[1,5a]piridin-5-il) amino]-5,6,7,8-tetra-hidro[1]benzotieno[2,3d]pirimidin-7-il[metanona, (2,2-Dimetilpirrolidin-l-il){(7S)-4-[(6-metóxipirazolo[1,5a]piridin-5-il) amino]-5,6,7,8-tetra-hidro[1]benzotieno[2,3d]pirimidin-7-il[metanona, { (7S)-4-[(6-Metóxipirazolo[1,5-a]piridin-5-il) amino]-5,6,7,8tetra-hidro[1]benzotieno[2,3-d]pirimidin-7-il}(morfolin-4il)metanona, { (7S)-4-[(6-Metóxipirazolo[1,5-a]piridin-5-il) amino]-5,6,7,8tetra-hidro[1]benzotieno[2,3-d]pirimidin-7-il}(2-oxa-6azaspiro[3.3]hept-6-il)metanona, [ (2R, 6S) -2,6-Dimetilmorfolin-4-il]{(7S)-4-[(6metóxipirazolo[1,5-a]piridin-5-il) amino]-5, 6, 7,8-tetrahidro [1]benzotieno[2,3-d]pirimidin-7-il[metanona, [ (2R, 6R)-2,6-Dimetilmorfolin-4-il] { (7S)-4-[ (6metóxipirazolo[1,5-a]piridin-5-il) amino]-5,6,7,8-tetrahidro [ 1]benzotieno[2,3-d]pirimidin-7-il[metanona, [(2S,6S)-2,6-Dimetilmorfolin-4-il] { (7S)-4-[ (6metóxipirazolo[1,5-a]piridin-5-il) amino]-5,6,7,8-tetrahidro [1]benzotieno[2,3-d]pirimidin-7-il[metanona, { (7S)-4-[(6-Metóxipirazolo[1,5-a]piridin-5-il) amino]-5,6,7,8tetra-hidro[1]benzotieno[2,3-d]pirimidin-7-il}[(3S)-3metilmorfolin-4-il]metanona, { (7S)-4-[(6-Metóxipirazolo[1,5-a]piridin-5-il) amino]-5,6,7,8tetra-hidro[1]benzotieno[2,3-d]pirimidin-7-il}[(3R)-3metilmorfolin-4-il]metanona, { (7S)-4-[(6-Metóxipirazolo[1,5-a]piridin-5-il) amino]-5, 6, 7, 8tetra-hidro[1]benzotieno[2,3-d]pirimidin-7-il}[(IS,4S)-2-oxa-5azabiciclo[2.2.1]hept-5-il]metanona,

Petição 870170041937, de 19/06/2017, pág. 191/445

12/23 { (7S)-4-[(6-Metóxipirazolo[1,5-a]piridin-5-il)amino]-5,6, 7, 8tetra-hidro[1]benzotieno[2,3-d]pirimidin-7-il}[(IR, 4R)-2-oxa-5azabiciclo[2.2.1]hept-5-il]metanona, { (7S) -4-[ (6-Metóxipirazolo[1,5-a]piridin-5-il) amino]-5,6,7,8tetra-hidro[1]benzotieno[2,3-d]pirimidin-7-il}[(IS,4S)-5-metil-

2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]metanona, { (7S) -4-[ (6-Metóxipirazolo[1,5-a]piridin-5-il) amino]-5,6,7,8tetra-hidro[1]benzotieno[2,3-d]pirimidin-7-il}[(IR,4R)-5-metil-

2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]metanona, (7S)-N-[(2S)-l-Metóxipropan-2-il]-4-[(6-metóxipirazolo[1,5a]piridin-5-il) amino]-N-metil-5,6,7,8-tetrahidro [1]benzotieno[2,3-d]pirimidina-7-carboxamida, (7S)-N-[(2R)-l-Metóxipropan-2-il]-4-[(6-metóxipirazolo[1,5a]piridin-5-il) amino]-N-metil-5, 6,7,8-tetrahidro [1]benzotieno[2,3-d]pirimidina-7-carboxamida, (IS)-N-[(2S)-2-Metóxipropil]-4-[(6-metóxipirazolo[1,5-a]piridin5-il) amino]-N-metil-5,6,7,8-tetra-hidro[1]benzotieno[2,3d]pirimidina-7-carboxamida, (IS)-N-[(2R)-2-Metóxipropil]-4-[(6-metóxipirazolo[1,5-a]piridin5-il) amino]-N-metil-5,6,7,8-tetra-hidro[1]benzotieno[2,3d]pirimidina-7-carboxamida, (7S)-N-(l-Metóxi-2-metilpropan-2-il)-4-[(6-metóxipirazolo[1,5a]piridin-5-il) amino]-N-metil-5, 6,7,8-tetrahidro [ 1]benzotieno[2,3-d]pirimidina-7-carboxamida, (7S)-4-[ (6-cloropirazolo[1,5-a]piridin-5-il) amino]-N,N-dimetil-

5,6,7,8-tetra-hidro[1]benzotieno[2,3-d]pirimidina-7-carboxamida, (7S) -4-[ (6-Cloropirazolo[1,5-a]piridin-5-il) amino]-N-metil-N(3,3,3-trifluoropropil)-5,6,7,8-tetra-hidro[1]benzotieno[2,3d]pirimidina-7-carboxamida, (7S)-4-[ ( 6-Cloropirazolo[1,5-a]piridin-5-il) amino]-N-(2-hidróxi2-metilpropil)-N-metil-5,6,7,8-tetra-hidro[1]benzotieno[2,3d]pirimidina-7-carboxamida (7S) -4-[ (6-Cloropirazolo[1,5-a]piridin-5-il) amino]-N-(2,2difluoroetil)-N-metil-5,6,7,8-tetra-hidro[1]benzotieno[2,3d]pirimidina-7-carboxamida,

Petição 870170041937, de 19/06/2017, pág. 192/445
13/23 (7S)—4 — [ (6-Cloropirazolo[1,5-a]piridin-5-il) amino]-N-isopropilN-metil-5,6,7,8-tetra-hidro[1]benzotieno[2,3-d]pirimidina-7carboxamida, (7S)-4-[(6-Cloropirazolo[1,5-a]piridin-5-il) amino]-N-etil-N-(2hidróxietil)-5,6,7,8-tetra-hidro[1]benzotieno[2,3-d]pirimidina7-carboxamida, (7S)-4-[(6-Cloropirazolo[1,5-a]piridin-5-il) amino]-N-(2metóxietil)-N-metil-5,6,7,8-tetra-hidro[1]benzotieno[2,3d]pirimidina-7-carboxamida, (IS)-N-(2-Aminoetil)-4-[(6-cloropirazolo[1,5-a]piridin-5il) amino]-N-metil-5,6,7,8-tetra-hidro[1]benzotieno[2,3d]pirimidina-7-carboxamida, (7S)-4-[(6-Cloropirazolo[1,5-a]piridin-5-il) amino]-N-[2(dimetilamino)etil]-N-metil-5,6,7,8-tetrahidro [1]benzotieno[2,3-d]pirimidina-7-carboxamida, (7S)-4-[(6-Cloropirazolo[1,5-a]piridin-5-il) amino]-N-[2(dimetilamino)-2-oxoetil]-N-metil-5, 6,7,8-tetrahidro [ 1]benzotieno[2,3-d]pirimidina-7-carboxamida, (7S)-4-[(6-Cloropirazolo[1,5-a]piridin-5-il) amino]-N-[3(dimetilamino)propil]-N-metil-5, 6,7,8-tetrahidro [1]benzotieno[2,3-d]pirimidina-7-carboxamida,

Azetidin-l-il{(7S)-4-[(6-cloropirazolo[1,5-a]piridin-5il) amino]-5,6,7,8-tetra-hidro[1]benzotieno[2,3-d]pirimidin-7il[metanona, { (7S)-4-[(6-Cloropirazolo[1,5-a]piridin-5-il) amino]-5,6,7,8tetra-hidro[1]benzotieno[2,3-d]pirimidin-7-il} (3,3difluoroazetidin-l-il) metanona, { (7S)-4-[(6-Cloropirazolo[1,5-a]piridin-5-il) amino]-5,6,7,8tetra-hidro[1]benzotieno[2,3-d]pirimidin-7-il} (3— hidróxiazetidin-l-il) metanona, { (7S)-4-[(6-Cloropirazolo[1,5-a]piridin-5-il) amino]-5,6,7,8tetra-hidro[1]benzotieno[2,3-d]pirimidin-7-il}(3-hidróxi-3metilazetidin-l-il) metanona,

1— ({ (7S)-4-[(6-Cloropirazolo[1,5-a]piridin-5-il) amino]-5,6, 7,8tetra-hidro[1]benzotieno[2,3-d]pirimidin-7il}carbonil)azetidina-3-carbonitrila,

Petição 870170041937, de 19/06/2017, pág. 193/445
14/23 { (7S)-4-[ (6-Cloropirazolo[1,5-a]piridin-5-il) amino]-5,6,7,8tetra-hidro[1]benzotieno[2,3-d]pirimidin-7-il} [ 3— (dimetilamino)azetidin-l-il]metanona, { (7S)-4-[(6-cloropirazolo[1,5-a]piridin-5-il) amino]-5,6,7,8tetra-hidro[1]benzotieno[2,3-d]pirimidin-7-il}(4-metilpiperazin 1-il) metanona, { (7S)-4-[ ( 6-Cloropirazolo[1,5-a]piridin-5-il) amino]-5,6,7,8tetra-hidro[1]benzotieno[2,3-d]pirimidin-7-il}{4-[2(dimetilamino)etil]piperazin-l-il[metanona, { (7S)-4-[ (6-Cloropirazolo[1,5-a]piridin-5-il) amino]-5,6,7,8tetra-hidro[1]benzotieno[2,3-d]pirimidin-7-il}(4—{[2(dimetilamino)etil](metil)amino}piperidin-1-il)metanona, { (7S) -4-[ (6-Cloropirazolo[1,5-a]piridin-5-il) amino]-5,6,7,8tetra-hidro[1]benzotieno[2,3-d]pirimidin-7-il}[4(dimetilamino)piperidin-l-il]metanona,

1— ({ (7S)-4-[(6-Cloropirazolo[1,5-a]piridin-5-il) amino]-5, 6, 7,8tetra-hidro[1]benzotieno[2,3-d]pirimidin-7il}carbonil)piperidin-4-ona, { (7S)-4-[ (6-Cloropirazolo[1,5-a]piridin-5-il) amino]-5,6,7,8tetra-hidro[1]benzotieno[2,3-d]pirimidin-7-il}(3,3— difluoropirrolidin-l-il) metanona, { (7S) -4-[ (6-Cloropirazolo[1,5-a]piridin-5-il) amino]-5,6,7,8tetra-hidro[1]benzotieno[2,3-d]pirimidin-7-il}(2,2dimetilpirrolidin-l-il) metanona, { (7S)-4-[ ( 6-Cloropirazolo[1,5-a]piridin-5-il) amino]-5,6,7,8tetra-hidro[1]benzotieno[2,3-d]pirimidin-7-il}(morfolin-4il) metanona, { (7S)-4-[ (6-Cloropirazolo[1,5-a]piridin-5-il) amino]-5,6,7,8tetra-hidro[1]benzotieno[2,3-d]pirimidin-7-il}(2-oxa-6azaspiro[3.3]hept-6-il) metanona, { (7S)-4-[ (6-Cloropirazolo[1,5-a]piridin-5-il) amino]-5,6,7,8tetra-hidro[1]benzotieno[2,3-d]pirimidin-7-il}[(2R,6S)-2,6dimetilmorfolin-4-il]metanona, { (7S)-4-[ (6-Cloropirazolo[1,5-a]piridin-5-il) amino]-5,6,7,8tetra-hidro[1]benzotieno[2,3-d]pirimidin-7-il}[(2R,6R)-2,6dimetilmorfolin-4-il]metanona,

Petição 870170041937, de 19/06/2017, pág. 194/445
15/23 {(7S)-4-[(6-Cloropirazolo[1,5-a]piridin-5-il)amino]-5,6,7,8tetra-hidro[1]benzotieno[2,3-d]pirimidin-7-il}[(2S,6S)-2,6dimetilmorfolin-4-il]metanona, {(7S)-4-[(6-Cloropirazolo[1,5-a]piridin-5-il)amino]-5,6,7,8tetra-hidro[1]benzotieno[2,3-d]pirimidin-7-il}[(3S)-3metilmorfolin-4-il]metanona, {(7S)-4-[(6-Cloropirazolo[1,5-a]piridin-5-il)amino]-5,6,7,8tetra-hidro[1]benzotieno[2,3-d]pirimidin-7-il}[(3R)-3metilmorfolin-4-il]metanona, {(7S)-4-[(6-Cloropirazolo[1,5-a]piridin-5-il)amino]-5,6,7,8tetra-hidro[1]benzotieno[2,3-d]pirimidin-7-il} [ (IS,4S)-2-oxa-5azabiciclo[2.2.1]hept-5-il]metanona, { (7S)-4-[(6-Cloropirazolo[1,5-a]piridin-5-il)amino]-5,6,7,8tetra-hidro[1]benzotieno[2,3-d]pirimidin-7-il}[(IR,4R)-2-oxa-5azabiciclo[2.2.1]hept-5-il]metanona, {(7S)-4-[(6-Cloropirazolo[1,5-a]piridin-5-il)amino]-5,6,7,8tetra-hidro[1]benzotieno[2,3-d]pirimidin-7-il}[(IS,4S)-5-metil-

2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]metanona, {(7S)-4-[(6-Cloropirazolo[1,5-a]piridin-5-il)amino]-5,6,7,8tetra-hidro[1]benzotieno[2,3-d]pirimidin-7-il}[(IR,4R)-5-metil-

2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]metanona, (7S)-4-[(6-Cloropirazolo[1,5-a]piridin-5-il)amino]-N-[(2S)-1metóxipropan-2-il]-N-metil-5,6,7,8-tetra-hidro[1]benzotieno[2,3d]pirimidina-7-carboxamida, (7S) -4-[ (6-Cloropirazolo[1,5-a]piridin-5-il)amino]-N-[ (2R)-1metóxipropan-2-il]-N-metil-5,6,7,8-tetra-hidro[1]benzotieno[2,3d]pirimidina-7-carboxamida, (7S)-4-[(6-Cloropirazolo[1,5-a]piridin-5-il)amino]-N-[(2S)-2metóxipropil]-N-metil-5,6,7,8-tetra-hidro[1]benzotieno[2,3d]pirimidina-7-carboxamida, (7S)-4-[ ( 6-Cloropirazolo[1,5-a]piridin-5-il)amino]-N-[ (2R)-2metóxipropil]-N-metil-5,6,7,8-tetra-hidro[1]benzotieno[2,3d]pirimidina-7-carboxamida, (7S)-4-[(6-Cloropirazolo[1,5-a]piridin-5-il)amino]-N-[1-metóxi2-metilpropan-2-il]-N-metil-5, 6,7,8-tetrahidro [1]benzotieno[2,3-d]pirimidina-7-carboxamida,

Petição 870170041937, de 19/06/2017, pág. 195/445
16/23 (7S)-4-[ (6-(Dimetilamino)pirazolo[1,5-a]piridin-5-il) amino]-N,Ndimetil-5,6,7,8-tetra-hidro[1]benzotieno[2,3-d]pirimidina-7carboxamida, (7S) -4-[ (6-(Dimetilamino)pirazolo[1,5-a]piridin-5-il) amino]-Nmetil-N-(3,3,3-trifluoropropil)-5, 6,7,8-tetrahidro [ 1]benzotieno[2,3-d]pirimidina-7-carboxamida, (7S)-N-(2-Hidróxi-2-metilpropil)-4-[(6(dimetilamino)pirazolo[1,5-a]piridin-5-il) amino]-N-metil-

5,6,7,8-tetra-hidro[1]benzotieno[2,3-d]pirimidina-7-carboxamida, (7S)-N-(2,2-Difluoroetil)-4-[(6-(dimetilamino)pirazolo[1,5a]piridin-5-il) amino]-N-metil-5,6,7,8-tetrahidro [1]benzotieno[2,3-d]pirimidina-7-carboxamida, (7S) -4-[ (6-(Dimetilamino)pirazolo[1,5-a]piridin-5-il) amino]-Nisopropil-N-metil-5,6,7,8-tetra-hidro[1]benzotieno[2,3d]pirimidina-7-carboxamida, (7S) -4-[ (6-(Dimetilamino)pirazolo[1,5-a]piridin-5-il) amino]-Netil-N-(2-hidróxietil)-5,6,7,8-tetra-hidro[1]benzotieno[2,3d]pirimidina-7-carboxamida, (7S)-4-[ (6-(Dimetilamino)pirazolo[1,5-a]piridin-5-il) amino]-N(2-metóxietil)-N-metil-5,6,7,8-tetra-hidro[1]benzotieno[2,3d]pirimidina-7-carboxamida, (IS)-N-(2-Aminoetil)-4-[(6-(dimetilamino)pirazolo[1,5-a]piridin5-il) amino]-N-metil-5,6,7,8-tetra-hidro[1]benzotieno[2,3d]pirimidina-7-carboxamida, (7S)-N-[2-(Dimetilamino)etil]-4-[(6-(dimetilamino)pirazolo[1,5a]piridin-5-il) amino]-N-metil-5,6,7,8-tetrahidro [ 1]benzotieno[2,3-d]pirimidina-7-carboxamida, (7 S)-N-[2-(Dimetilamino)-2-oxoetil]-4-[(6(dimetilamino)pirazolo[1,5-a]piridin-5-il) amino]-N-metil-

5,6,7,8-tetra-hidro[1]benzotieno[2,3-d]pirimidina-7-carboxamida, (7S)-N-[3-(Dimetilamino)propil]-4-[(6- (dimetilamino)pirazolo[1,5-a]piridin-5-il) amino]-N-metil-

5,6,7,8-tetra-hidro[1]benzotieno[2,3-d]pirimidina-7-carboxamida, Azetidin-l-il{(7S)-4-[(6-(dimetilamino)pirazolo[1,5-a]piridin-5il) amino]-5,6,7,8-tetra-hidro[1]benzotieno[2,3-d]pirimidin-7il[metanona,

Petição 870170041937, de 19/06/2017, pág. 196/445
17/23 (3,3-Difluoroazetidin-l-il){(7S)-4-[(6(dimetilamino)pirazolo[1,5-a]piridin-5-il) amino]-5,6,7,8-tetrahidro [1]benzotieno[2,3-d]pirimidin-7-ilJmetanona, { (7S)-4-[(6-(Dimetilamino)pirazolo[1,5-a]piridin-5-il) amino]-

5.6.7.8- tetra-hidro[1]benzotieno[2,3-d]pirimidin-7-il}(3— hidróxiazetidin-l-il)metanona, { (7S)-4-[(6-(Dimetilamino)pirazolo[1,5-a]piridin-5-il) amino]-

5.6.7.8- tetra-hidro[1]benzotieno[2,3-d]pirimidin-7-il} (3hidróxi-3-metilazetidin-l-il)metanona,

1—({ (7S)-4-[(6-(Dimetilamino)pirazolo[1,5-a]piridin-5-il) amino]-

5.6.7.8- tetra-hidro[1]benzotieno[2,3-d]pirimidin-7- il}carbonil)azetidina-3-carbonitrila, [3-(Dimetilamino)azetidin-l-il]{(7S)-4-[(6(dimetilamino)pirazolo[1,5-a]piridin-5-il) amino]-5, 6, 7,8-tetrahidro [ 1]benzotieno[2,3-d]pirimidin-7-ilJmetanona, { (7S)-4-[(6-(Dimetilamino)pirazolo[1,5-a]piridin-5-il) amino]-

5.6.7.8- tetra-hidro[1]benzotieno[2,3-d]pirimidin-7-il}(4— metilpiperazin-l-il)metanona, {4-[2-(Dimetilamino)etil]piperazin-l-il}{(7 S)-4-[(6(dimetilamino)pirazolo[1,5-a]piridin-5-il) amino]-5,6,7,8-tetrahidro [ 1]benzotieno[2,3-d]pirimidin-7-ilJmetanona, (4—{[2-(Dimetilamino)etil](metil)amino}piperidin-l-il){(7S)-4[ (6-(dimetilamino)pirazolo[1,5-a]piridin-5-il) amino]-5,6,7,8tetra-hidro[1]benzotieno[2,3-d]pirimidin-7-ilJmetanona, [4-(Dimetilamino)piperidin-l-il]{(7S)-4-[(6(dimetilamino)pirazolo[1,5-a]piridin-5-il) amino]-5,6,7,8-tetrahidro [ 1]benzotieno[2,3-d]pirimidin-7-ilJmetanona,

1—({ (7S)-4-[(6-(Dimetilamino)pirazolo[1,5-a]piridin-5-il) amino]-

5.6.7.8- tetra-hidro[1]benzotieno[2,3-d]pirimidin-7- il}carbonil)piperidin-4-ona, (3,3-Difluoropirrolidin-l-il) { (7S)-4-[ (6(dimetilamino)pirazolo[1,5-a]piridin-5-il) amino]-5,6,7,8-tetrahidro [1]benzotieno[2,3-d]pirimidin-7-ilJmetanona, { (7S)-4-[(6-(Dimetilamino)pirazolo[1,5-a]piridin-5-il) amino]-

5.6.7.8- tetra-hidro[1]benzotieno[2,3-d]pirimidin-7-il}(2,2dimetilpirrolidin-l-il)metanona,

Petição 870170041937, de 19/06/2017, pág. 197/445
18/23 { (7S) —4-[(6-(dimetilamino)pirazolo [

5,6,7,8-tetra-hidro[1]benzotieno[2,

4- il)metanona, {(7S)-4-[(6-(Dimetilamino)pirazolo[

5,6,7,8-tetra-hidro[1]benzotieno[2, azaspiro[3.3]hept-6-il)metanona, {(7S)-4-[(6-(Dimetilamino)pirazolo[

5.6.7.8- tetra-hidro[1]benzotieno[2,

2,6-dimetilmorfolin-4-il]metanona, {(7S)-4-[(6-(Dimetilamino)pirazolo[

5.6.7.8- tetra-hidro[1]benzotieno [2,

2,6-dimetilmorfolin-4-il]metanona, {(7S)-4-[(6-(Dimetilamino)pirazolo[

5.6.7.8- tetra-hidro[1]benzotieno [2,

2,6-dimetilmorfolin-4-il]metanona, { (7S)-4-[(6-(Dimetilamino)pirazolo [

5.6.7.8- tetra-hidro[1]benzotieno[2, metilmorfolin-4-il]metanona, { (7S)-4-[(6-(Dimetilamino)pirazolo[

5,6,7,8-tetra-hidro[1]benzotieno[2, metilmorfolin-4-il]metanona, {(7S)-4-[(6-(Dimetilamino)pirazolo[

5.6.7.8- tetra-hidro[1]benzotieno[2, 2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il] {(7S)-4-[(6-(Dimetilamino)pirazolo[

5.6.7.8- tetra-hidro[1]benzotieno [2, 2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]hept-5-il] {(7S)-4-[(6-(Dimetilamino)pirazolo[

5.6.7.8- tetra-hidro[1]benzotieno [2,

5- meti1-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept { (7S)-4-[(6-(Dimetilamino)pirazolo[

5.6.7.8- tetra-hidro[1]benzotieno[2, 5-meti1-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept (7S)-4-[ ( 6-(Dimetilamino)pirazolo[1 [(2 S)-l-metóxipropan-2-il ]-N-metilhidro[1]benzotieno[2,3-d]pirimidina

1,5-a]piridin-5-il) amino]3-d]pirimidin-7-il}(morfolin

1,5-a]piridin-5-il) amino]3-d]pirimidin-7-il}(2-oxa-61,5-a]piridin-5-il) amino]3-d]pirimidin-7-il} [ (2R,6S) 1,5-a]piridin-5-il) amino]3-d]pirimidin-7-il}[(2R,6R)1,5-a]piridin-5-il) amino]3-d]pirimidin-7-il} [ (2S,6S)1,5-a]piridin-5-il) amino]3-d]pirimidin-7-il} [ (3S)-31,5-a]piridin-5-il) amino]3-d]pirimidin-7-il}[(3R)-31,5-a]piridin-5-il) amino]3-d]pirimidin-7-il} [ (IS,4S) metanona,

1,5-a]piridin-5-il) amino]3-d]pirimidin-7-il}[(IR,4R)metanona,

1,5-a]piridin-5-il) amino]3-d]pirimidin-7-il} [ (IS,4S) -2-il]metanona,

1,5-a]piridin-5-il) amino]3-d]pirimidin-7-il}[(IR,4R)-2-il]metanona, ,5-a]piridin-5-il) amino]-N5,6,7,8-tetra-7-carboxamida,

Petição 870170041937, de 19/06/2017, pág. 198/445
19/23 (7S)-4-[ (6-(Dimetilamino)pirazolo[1,5-a]piridin-5-il) amino]-N[(2R)-l-metóxipropan-2-il ]-N-metil-5,6,7,8-tetrahidro [1]benzotieno[2,3-d]pirimidina-7-carboxamida, (7S) -4-[ (6-(Dimetilamino)pirazolo[1,5-a]piridin-5-il) amino]-N[(2 S)-2-metóxipropil]-N-metil-5,6,7,8-tetrahidro [ 1]benzotieno[2,3-d]pirimidina-7-carboxamida, (7S)-4-[ (6-(Dimetilamino)pirazolo[1,5-a]piridin-5-il) amino]-N[(2R)-2-metóxipropil]-N-metil-5,6,7,8-tetrahidro [1]benzotieno[2,3-d]pirimidina-7-carboxamida, (7S)-4-[ (6-(Dimetilamino)pirazolo[1,5-a]piridin-5-il) amino]-N(l-metóxi-2-metilpropan-2-il)-N-metil-5,6,7,8-tetrahidro [ 1]benzotieno[2,3-d]pirimidina-7-carboxamida, ou um tautômero, um N-óxido, um hidrato um solvato ou seu sal ou uma mistura dos mesmos.

14. Um método de preparação de um composto da fórmula geral (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizado pelo método incluir um composto de intermediário da fórmula geral (II):

LG

2 3 ' em que R e R são como definidos para a formula geral (I) em qualquer uma das reivindicações 1 a 13 e LG representa um grupo de saída, preferencialmente um átomo de cloro; pode reagir com um composto intermediário de fórmula geral (III):

NH₂ em que R¹ é como definidos para a fórmula geral (I) em qualquer uma das reivindicações 1 a 13,

15. Uma composição farmacêutica caracterizada por consistir em um composto da fórmula geral (I) ou um estereoisômero, um tautômero, um N-óxido, um hidrato, um solvato ou seu sal,

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20/23 particularmente um sal aceitável farmaceuticamente ou uma mistura dos mesmos, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13 e em um diluente ou portador aceitável farmaceuticamente.

16. Uma combinação farmacêutica caracterizada por consistir em:

um ou mais primeiros ingredientes ativos selecionados de um composto da fórmula geral (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13 e um ou mais segundos ingredientes ativos selecionados entre os agentes anticânceres quimioterápicos.

17. Uso de um composto da fórmula geral (I) ou um estereoisômero, um tautômero, um N-óxido, um hidrato, um solvato ou seu sal, particularmente um sal aceitável farmaceuticamente ou uma mistura dos mesmos, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, para preparação de um medicamento para profilaxia ou tratamento de uma doença.

18. Uso de acordo com a reivindicação 14, 15 ou 17 em que a doença citada é uma doença de crescimento, proliferação e/ou sobrevivência da célula incontrolada, uma resposta imune celular inapropriada ou uma resposta inflamatória celular inapropriada, particularmente na qual o crescimento não controlado da célula, a proliferação e/ou a sobrevivência da célula, a resposta imune celular inapropriada ou a resposta inflamatória celular inapropriada é mediada pelo caminho de MKNK1, mais particularmente na qual a doença de crescimento não controlado da célula, proliferação e/ou sobrevivência da célula, resposta imune celular inapropriada ou resposta inflamatória celular inapropriada é um tumor hematológico, um tumor sólido e/ou suas metástases, por ex., e síndrome mielodisplásica, linfomas malignos, tumores de cabeça e pescoço, inclusive tumores cerebrais e metástases do cérebro, tumores do tórax, inclusive tumores de pulmão de células não pequenas e células pequenas, tumores gastrintestinais, tumores endócrinos, tumores mamários e outros tumores ginecológicos, tumores urológicos inclusive

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21/23 tumores renais, da bexiga e próstata, tumores de pele e sarcomas e/ou suas metástases ou pancreatite.

19. Um composto da fórmula geral (II):

2 3 caracterizado por R e R serem como definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 13 e LG representar um grupo de saída, preferencialmente um átomo de cloro.

20. Uso de um composto da fórmula (II) como definido na reivindicação 19 para a preparação de um composto da fórmula I como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 13.

21. Uso, de acordo com as reivindicações 15, 18 ou 19, caracterizado pela doença ser uma das seguintes doenças inflamatórias e/ou associadas à dor
22. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 15, 18 ou 19, para tratamento de síndromes de doença, incluindo dor aguda, crônica, inflamatória e neuropática, de preferência dor inflamatória, dor cirúrgica, dor visceral, dor dental, dor prémenstrual, dor associada à endometriose ou outros sintomas associados à endometriose, em que os sintomas citados são, particularmente, dismenorreia associada à endometriose, dispareunia, disúria ou disquesia, dor associada a doenças fibróticas, dor central, dor devido à síndrome da boca ardente, dor devido a queimaduras, dor devido a enxaqueca, cefaleia em salvas, dor devido a lesão nervosa, dor devido a neurite, neuralgias, dor por envenenamento, dor por lesão isquêmica, dor devido a cistite intersticial, dor de câncer, dor causada por infecções virais, parasitárias ou bacterianas, dor por lesão nervosa traumática, dor por lesões pós-traumáticas (incluindo fraturas e lesões esportivas), dor por nevralgia do trigêmino, dor associada a neuropatia de fibras pequenas, dor associada a neuropatia diabética, dor lombar crônica, dor de membro fantasma, síndrome de dor pélvica, dor pélvica crônica, dor de

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22/23 neuroma, sindrome de dor regional complexa, dor associada a distensão astrointestinal, dor artrítica crônica e neuralgias relacionadas e dor associada ao câncer, dor associada à quimioterapia, neuropatia induzida por HIV e tratamento com HIV; e dor associada a doenças ou distúrbios selecionados do grupo que consiste em hiperalgesia, alodinia, sindrome do intestino irritável.
23. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 15, 18 ou 19, em que a doença citada é dismenorreia, dispareunia, endometriose, adenomiose, dor associada a endometriose ou outros sintomas associados à endometriose em que os sintomas citados são particuíarmente proliferação associada à endometriose, dismenorreia, dispareunia, disúria ou disquesia.
24. Uso, de acordo com as reivindicações 15, 18 ou 19, para o tratamento da doença inflamatória intestinal (colite ulcerativa e doença de Crohn), hiperemia, sépsis, distúrbios metabólicos, por ex., obesidade, diabetes; aterosclerose, lesão de reperfusão, reabsorção inflamatória do osso, fibrose pulmonar, sindrome de dificuldade respiratória aguda e polipose intestinal, doenças inflamatórias da pele como psoríase, pênfigo vulgar, doenças fibróticas como fibrose pulmonar idiopática, fibrose da pele, esclerose sistêmica, distúrbios do autismo, doenças hepáticas, como doença hepática gordurosa não alcoólica, fibrose hepática; doenças pulmonares como doença pulmonar obstrutiva crônica, asma, pneumonia; doenças neurodegenerativas como doença de Parkinson, doença de Alzheimer; acidente vascular cerebral, lesão cerebral pós-isquêmica, isquemia cerebral, alopecia, sindrome coronariana aguda, infarto do miocárdio, doenças autoimunes, como encefalomielite autoimune, esclerose múltipla; artrite (como osteoartrite e artrite reumatoide); cistite intersticial, hipertrofia, lesão de isquemia/reperfusão, rinite alérgica, queimadura, osteoporose.
25. Um composto da fórmula geral (II):

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2 3 caracterizado por R e R serem como definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 13 e LG representa um grupo de saída, preferencialmente um átomo de cloro.
26. Uso de um composto da fórmula (II) como definido na reivindicação 25 para a preparação de um composto da fórmula I como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 13.