JP2018501250A

JP2018501250A - Ｍｋｎｋ１およびｍｋｎｋ２阻害剤としてのピラゾロピリジンアミン

Info

Publication number: JP2018501250A
Application number: JP2017533275A
Authority: JP
Inventors: アンニャ・ギーゼ; ウルリヒ・クラール; キース・グラハム; ゲオルク・ケッチャウ; デトレフ・ズュルツレ; フィリップ・リーナウ; キルスティン・ペーテルゼン; ジュリアン・ルフラン; ニコル・シュミット
Original assignee: バイエル・ファルマ・アクティエンゲゼルシャフト
Priority date: 2014-12-19
Filing date: 2015-12-14
Publication date: 2018-01-18
Also published as: SG11201704916TA; EP3233866A1; IL252686A0; CL2017001615A1; US10487092B2; KR20170095985A; WO2016096721A1; ECSP17038893A; SV2017005466A; CO2017005968A2; CA2971242A1; UY36460A; PE20171104A1; CN107250138A; TW201625648A; EA201791363A1; NI201700078A; EP3233866B1; CU20170086A7; TN2017000258A1

Abstract

本発明は、本明細書で記載および定義される一般式（I）の置換ピラゾロピリジンアミン化合物、前記化合物を調製する方法、前記化合物を調製するのに有用な中間体化合物、前記化合物を含む医薬組成物および組み合わせ、ならびに唯一の薬剤としてまたは他の有効成分と組み合わせて疾患、特に過剰増殖および／または血管新生障害、炎症性疾患および炎症性疼痛に関連する疾患を治療または予防するための医薬組成物を製造するための前記化合物の使用に関する。

Description

本発明は、本明細書で記載および定義される一般式（I）の置換ピラゾロピリジンアミン化合物、前記化合物を調製する方法、前記化合物を調製するのに有用な中間体化合物、前記化合物を含む医薬組成物および組み合わせ、ならびに唯一の薬剤としてまたは他の有効成分と組み合わせて疾患、特に過剰増殖、血管新生障害、炎症性疾患または炎症性疼痛に関連する疾患を治療または予防するための医薬組成物を製造するための前記化合物の使用に関する。

本発明は、MKNK1キナーゼ（MAPキナーゼと相互作用するキナーゼ、Mnk1としても知られている）および／またはMKNK2キナーゼ（MAPキナーゼと相互作用するキナーゼ、Mnk2としても知られている）を阻害する化合物に関する。ヒトMKNKは、選択的スプライシングにより2つの遺伝子（遺伝子記号：MKNK1およびMKNK2）によってコードされる4つのタンパク質のグループを含む。b型は、C末端に位置するMAPキナーゼ結合ドメインを欠く。MKNK1およびMKNK2の触媒ドメインは非常に類似であり、サブドメインVIIに独特のDFD（Asp−Phe−Asp）モチーフを含み（他のタンパク質キナーゼでは通常はDFG（Asp−Phe−Gly）である）、ATP結合を変化させることが示唆されている［Jauchら、Structure 13、1559〜1568、2005およびJauchら、EMBO J25、4020〜4032、2006］。MKNK1aはERKおよびp38 MAPキナーゼに結合し、これらによって活性化されるが、JNK1によってはされない。MKNK2aはERKに結合し、ERKによってのみ活性化される。MKNK1bは全ての条件下で活性が低く、MKNK2bはERKまたはp38 MAPキナーゼから独立した基礎活性を有する［Buxade Mら、Frontiers in Bioscience 5359〜5374、2008年5月1日］。

MKNKは、真核生物翻訳開始因子4E（eIF4E）、ヘテロ核RNA結合タンパク質A1（hnRNP A1）、ポリピリミジントラクト結合タンパク質会合スプライシング因子（PSF）、細胞質ホスホリパーゼA2（cPLA2）およびSprouty 2（hSPRY2）をリン酸化することが示されている［Buxade Mら、Frontiers in Bioscience 5359〜5374、2008年5月1日］。

eIF4Eは多くのがんで増幅する発癌遺伝子であり、KOマウス試験によって示されているようにもっぱらMKNKタンパク質によってリン酸化される［Konicekら、Cell Cycle 7：16、2466〜2471、2008；Uedaら、Mol Cell Biol 24、6539〜6549、2004］。eIF4Eは、細胞mRNAの翻訳を可能にする中心的役割を有する。eIF4Eは、細胞mRNAの5’末端の7−メチルグアノシンキャップに結合し、細胞mRNAを、eIF4GおよびeIF4Aも含むeIF4F複合体の一部としてリボソームに送達する。全てのキャップ化mRNAが翻訳にeIF4Eを要するわけではないが、mRNAのプールは翻訳に関してeIF4E活性上昇に非常に依存する。これらのいわゆる「弱いmRNA」は通常、その長く複雑な5’UTR領域のためにあまり効率的に翻訳されず、これらのmRNAはVEGF、FGF−2、c−Myc、サイクリンD1、サバイビン、BCL−2、MCL−1、MMP−9、ヘパラナーゼ等を含む、悪性腫瘍の全ての態様で有意な役割を果たすタンパク質をコードする。eIF4Eの発現および機能は、複数のヒト癌で上昇し、疾患進行に直接関連している［Konicekら、Cell Cycle 7：16、2466〜2471、2008］。

MKNK1およびMKNK2は、Ser209でeIF4Eをリン酸化することが知られている唯一のキナーゼである。全体的な翻訳速度はeIF4Eのリン酸化によって影響を受けないが、eIF4Eのリン酸化が、「弱いmRNA」のより効率的な翻訳を最終的に可能にするポリソーム形成（すなわち、一本のmRNAの複数のリボソーム）に寄与していることが示唆されている［Buxade Mら、Frontiers in Bioscience 5359〜5374、2008年5月1日］。あるいは、MKNKタンパク質によるeIF4Eのリン酸化は、48S複合体が開始コドンの場所を見つけるために「弱いmRNA」に沿って移動することができるように、5’キャップからのeIF4E放出を促進し得る［Blagden SPおよびWillis AE、Nat Rev Clin Oncol．8（5）：280〜91、2011］。したがって、eIF4Eのリン酸化増加は、非小細胞肺癌患者の予後不良を予測する［Yoshizawaら、Clin Cancer Res．16（1）：240〜8、2010］。マウス胚線維芽細胞においてキナーゼデッド型（kinase−dead）MKNK1でなく恒常的活性型MKNK1の過剰発現が腫瘍形成を加速するので、さらなるデータは発癌におけるMKNK1の機能的役割を指し示している［Chrestensen C．A．ら、Genes Cells 12、1133〜1140、2007］。さらに、MKNKタンパク質のリン酸化および活性の増加は、乳がんにおけるHER2の過剰発現と相関している［Chrestensen，C．A．ら、J．Biol．Chem．282、4243〜4252、2007］。恒常的活性型であり、キナーゼデッド型でないMKNK1はまた、マウスにおいて腫瘍を産生するためにEμ−Mycトランスジェニック造血幹細胞を用いたモデルで腫瘍成長を加速した。S209D突然変異を有するeIF4Eを分析すると、同様の結果が得られた。S209D突然変異は、MKNK1リン酸化部位のリン酸化を模倣するものである。対照的に、eIF4Eの非リン酸化可能型は腫瘍成長を減弱した［Wendel HGら、Genes Dev．21（24）：3232〜7、2007］。eIF4Eのリン酸化を遮断する選択的MKNK阻害剤はインビトロでアポトーシスを誘導し、癌細胞の増殖および軟寒天成長を抑制する。この阻害剤はまた、体重に影響を及ぼすことなく、実験的B16黒色腫肺転移の増生および皮下HCT116結腸癌異種移植片腫瘍の成長も抑制する［Konicekら、Cancer Res．71（5）：1849〜57、2011］。要約すると、MKNKタンパク質活性を通したeIF4Eのリン酸化は、細胞増殖および生存を促進することができ、悪性形質転換にとって重要である。MKNK活性の阻害は、扱いやすい癌治療の手法を提供し得る。

さらに、MKNK1が外分泌性膵液分泌に要求される腺房細胞特異的キナーゼであることが分かっている［Cendrowski J、Sanchez−Arevalo Lobo VJ、Sendler MらGutオンラインで最初に公開された：2014年7月18日；doi：10．1136／gutjnl−2013−306068］。

キナーゼMKNK1およびMKNK2は、Erkおよびp38分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ（MAPK）経路の重要な下流標的であり、これらの活性もMAPK非依存性シグナルによって調節され得る。MKNKは、mRNA翻訳の調節に直接関与しているので、発癌進行およびサイトカインシグナル伝達の重要な媒介物である。特に、Erkおよびp38などのMAPK経路は、自然免疫の開始；適応免疫の活性化を制御するサイトカインの産生を媒介することによって；および免疫応答に関与するサイトカインに対する細胞応答を調節することによって免疫応答を調節する上で重要な役割を果たすことが示されている。さらに、Erkおよびp38は疼痛感受性に寄与し、p38キナーゼ阻害剤は疼痛に関する前臨床および臨床効果を示している［Brown，Heitmeyerら、J Inflamm（Lond）、2008；Hill，Dabbaghら、J Pharmacol Exp TherJi、2008；Gereauら、Brain Res Rev、2009；Cheng、Dauchら、Mol Pain、2010；Anand，Shenoyら、European Journal of Pain、2011；Daves，Aitchisonら、American College of Rheumatology Annual Meeting、2012；Lin、Wangら、Curr Med Chem、2014］。MKNKキナーゼはMAPK経路のエフェクターであるので、これらの知見は、MKNKキナーゼがサイトカイン産生および炎症性疼痛の媒介において重要な役割を果たす可能性があることを示唆している。最近の研究は、種々の炎症過程におけるMKNKキナーゼの関与を支持している［Rowlett，Chrestensenら、Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol、2008；Kjellerup，Kragballeら、Experimental Dermatology、2008；Melemedjian，Asieduら、J Neurosci、2010；Fortin，Mayerら、Journal of Leukocyte Biolog、2013］。種々の炎症性刺激（無菌炎症および病原体）によるMKNKキナーゼの誘導、ならびに自己免疫疾患、アレルギー、神経障害、敗血症、心血管疾患、代謝疾患、肥満およびがんなどの複数の障害の病因を媒介する種々のサイトカインの発現を調節するその能力のために、MKNKは、炎症の調節における中心的接続点となる［Joshiら；World J Biol Chem 2014年8月26日；5（3）：321〜333；Joschiら、Biomol Concepts．2012年4月；3（2）：127〜139］。

インターロイキン−1ファミリーのサイトカインの不均衡、および子宮内膜症の病因におけるそれらの役割が文献［American Journal of Reproductive Immunology 68（2012）138〜145］に報告されており、同様に子宮内膜症における分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ（MAPK）の考えられる病態生理学的役割も報告されている［Yoshinoら；AJRI 2004；52：306〜311］。最近では、子宮内膜症における炎症状態およびそれらの病原機序を評価するための炎症促進性サイトカインの役割が示されている［Tostiら；Reproductive Sciences 2015、1〜7；Malutanら、Centr Eur J Immunol 2015；40（1）：96〜102；Soo Hyun Ahnら、BioMed Research International、2015巻、論文ID795976、12頁］。子宮内膜症の女性は、重要な炎症促進性サイトカイン、すなわちIL−1β、IL−6およびTNF−αのレベルが上昇している。同時に、IL−1βおよびIL−6を子宮内膜症の予測因子として使用することができるだろう。

一般式（I）の置換ピラゾロピリジンアミン化合物が、種々の疾患の治療または予防に関して先行技術で開示されていない。

そのため、上記先行技術は、本明細書で定義される本発明の一般式（I）の特定の置換ピラゾロピリジンアミン化合物、あるいは本明細書に記載および定義され、以下で「本発明の化合物」またはその薬理学的活性と呼ばれるその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩またはこれらの混合物を記載していない。

Jauchら、Structure 13、1559〜1568、2005 Jauchら、EMBO J25、4020〜4032、2006 Buxade Mら、Frontiers in Bioscience 5359〜5374、2008年5月1日 Konicekら、Cell Cycle 7：16、2466〜2471、2008 Uedaら、Mol Cell Biol 24、6539〜6549、2004 Blagden SPおよびWillis AE、Nat Rev Clin Oncol．8（5）：280〜91、2011 Yoshizawaら、Clin Cancer Res．16（1）：240〜8、2010 Chrestensen C．A．ら、Genes Cells 12、1133〜1140、2007 Chrestensen，C．A．ら、J．Biol．Chem．282、4243〜4252、2007 Wendel HGら、Genes Dev．21（24）：3232〜7、2007 Konicekら、Cancer Res．71（5）：1849〜57、2011 Cendrowski J、Sanchez−Arevalo Lobo VJ、Sendler MらGutオンラインで最初に公開された：2014年7月18日；doi：10．1136／gutjnl−2013−306068 Brown，Heitmeyerら、J Inflamm（Lond）、2008 Hill，Dabbaghら、J Pharmacol Exp TherJi、2008 Gereauら、Brain Res Rev、2009 Cheng、Dauchら、Mol Pain、2010 Anand，Shenoyら、European Journal of Pain、2011 Daves，Aitchisonら、American College of Rheumatology Annual Meeting、2012 Lin、Wangら、Curr Med Chem、2014 Rowlett，Chrestensenら、Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol、2008 Kjellerup，Kragballeら、Experimental Dermatology、2008 Melemedjian，Asieduら、J Neurosci、2010 Fortin，Mayerら、Journal of Leukocyte Biolog、2013 Joshiら；World J Biol Chem 2014年8月26日；5（3）：321〜333 Joschiら、Biomol Concepts．2012年4月；3（2）：127〜139 American Journal of Reproductive Immunology 68（2012）138〜145 Yoshinoら；AJRI 2004；52：306〜311 Tostiら；Reproductive Sciences 2015、1〜7 Malutanら、Centr Eur J Immunol 2015；40（1）：96〜102 Soo Hyun Ahnら、BioMed Research International、2015巻、論文ID795976、12頁

本発明の前記化合物が驚くべきかつ有利な特性を有することがここで分かり、このことが本発明の基礎を構成している。

特に、本発明の前記化合物は、MKNK1キナーゼを有効に阻害することが分かっている。

さらに、本発明による化合物は、MKNK2キナーゼを有効に阻害することが分かっている。

他のMKNK1および／またはMKNK2キナーゼ阻害剤とは対照的に、本発明によるピラゾロピリジンアミンは、主に無菌および病原性炎症反応に対して活性であり、細胞生存率に直接干渉しない。

本発明によるピラゾロピリジンアミンは、制御されない細胞成長、増殖および／または生存、不適当な細胞免疫応答、あるいは不適当な細胞炎症反応、あるいは制御されない細胞成長、増殖および／または生存、不適当な細胞免疫応答、あるいは不適当な細胞炎症反応を伴う疾患（特に、制御されない細胞成長、増殖および／または生存、不適当な細胞免疫応答、あるいは不適当な細胞炎症反応は、MKNK1および／またはMKNK2によって媒介されている）、例えば、血液系腫瘍、固形腫瘍および／またはこれらの転移、例えば、白血病および骨髄異形成症候群、悪性リンパ腫、頭頸部腫瘍（脳腫瘍および脳転移を含む）、胸部腫瘍（非小細胞および小細胞肺腫瘍を含む）、胃腸腫瘍、内分泌腫瘍、乳房および他の婦人科腫瘍、泌尿器腫瘍（腎臓、膀胱および前立腺腫瘍を含む）、皮膚腫瘍、および肉腫、ならびに／あるいはこれらの転移の疾患の治療または予防に使用され得る。

本発明によるピラゾロピリジンアミンは、発明の概要に記載される炎症性および／または免疫学的疾患の治療または予防に使用され得る。

さらに、本発明による化合物は、婦人科疾患、好ましくは月経困難症、性交疼痛症または子宮内膜症、腺筋症、子宮内膜症関連疼痛、または他の子宮内膜症関連症状（前記症状は特に、子宮内膜症関連増殖、月経困難症、性交疼痛症、排尿障害または排便障害である）の治療または予防に使用され得る。

本発明は、一般式（I）：

（式中、
R¹は水素原子またはハロゲン原子、またはヒドロキシ−、シアノ−、C₁〜C₆−アルキル−、C₂〜C₆−アルケニル−、C₂〜C₆−アルキニル−、C₁〜C₆−アルコキシ−、ハロ−C₁〜C₆−アルコキシ−、C₃〜C₆−シクロアルキル−、C₄〜C₈−シクロアルケニル−、C₃〜C₆−シクロアルキルオキシ−、（3〜10員ヘテロシクロアルキル）−、（3〜10員ヘテロシクロアルキル）−O−、C₅〜C₈−シクロアルケニルオキシ−、（5〜10員ヘテロシクロアルケニル）−、（5〜10員ヘテロシクロアルケニル）−O−、−N（R^5a）R^5b、−SR^5aおよび−SF₅から選択される基を表し；
前記C₁〜C₆−アルキル−、C₂〜C₆−アルケニル−、C₂〜C₆−アルキニル−、C₁〜C₆−アルコキシ−、C₃〜C₆−シクロアルキル−、C₄〜C₈−シクロアルケニル−、C₃〜C₆−シクロアルキルオキシ−、（3〜10員ヘテロシクロアルキル）−、（3〜10員ヘテロシクロアルキル）−O−、C₅〜C₈−シクロアルケニルオキシ−、（5〜10員ヘテロシクロアルケニル）−および（5〜10員ヘテロシクロアルケニル）−O−基は場合により同一にまたは異なって、1、2、3、4または5個のR⁴基で置換されており；
R²は水素原子またはC₁〜C₆−アルキル−、C₂〜C₆−アルケニル−、C₁〜C₆−アルコキシ−、ハロ−C₁〜C₆−アルキル−およびハロ−C₁〜C₆−アルコキシから選択される基を表し；
前記C₁〜C₆−アルキル−、C₂〜C₆−アルケニル−およびC₁〜C₆−アルコキシ−基は場合により同一にまたは異なって、1、2または3個のR⁷基で置換されており；
R³は水素原子またはC₁〜C₆−アルキル−、C₃〜C₆−シクロアルキル−、C₄〜C₆−シクロアルケニル−、C₂〜C₆−アルケニル−、C₂〜C₆−アルキニル−、3〜10員ヘテロシクロアルキル−、4〜10員ヘテロシクロアルケニル−、アリール−、ヘテロアリール−、シアノ−および−（CH₂）_q−X−（CH₂）_p−R⁵から選択される基を表し；
前記C₁〜C₆−アルキル−、C₃〜C₆−シクロアルキル−、C₄〜C₆−シクロアルケニル−、C₂〜C₆−アルケニル−、C₂〜C₆−アルキニル−、3〜10員ヘテロシクロアルキル−、4〜10員ヘテロシクロアルケニル−、アリール−およびヘテロアリール−基は場合により同一にまたは異なって、1、2、3、4または5個のR⁴基で置換されており；
Xは結合または−O−、−S−、−S（＝O）−、−S（＝O）₂−、−S（＝O）−N（R^5a）−、−N（R^5a）−S（＝O）−、−S（＝O）₂−N（R^5a）−、−N（R^5a）−S（＝O）₂−、−S（＝O）（＝NR^5a）−、−C（＝O）−、−N（R^5a）−、−C（＝O）−O−、−O−C（＝O）−、−C（＝S）−O−、−O−C（＝S）−、−C（＝O）−N（R^5a）−、−N（R^5a）−C（＝O）−、−N（R^5a）−C（＝O）−N（R^5b）−、−O−C（＝O）−N（R^5a）−、−N（R^5a）−C（＝O）−O−から選択される二価基を表し；
R⁴はハロ−、ヒドロキシ−、オキソ−（O＝）、シアノ−、ニトロ−、C₁〜C₆−アルキル−、C₂〜C₆−アルケニル−、C₂〜C₆−アルキニル−、ハロ−C₁〜C₆−アルキル−、C₁〜C₆−アルコキシ−、ハロ−C₁〜C₆−アルコキシ−、ヒドロキシ−C₁〜C₆−アルキル−、C₁〜C₆−アルコキシ−C₁〜C₆−アルキル−、ハロ−C₁〜C₆−アルコキシ−C₁〜C₆−アルキル−、R⁶−O−、−C（＝O）−R⁶、−C（＝O）−O−R⁶、−O−C（＝O）−R⁶、−N（R^6a）−C（＝O）−R^6b、−N（R^6a）−C（＝O）−O−R^6b、−N（R^6a）−C（＝O）−N（R^6b）R^6c、−N（R^6a）R^6b、−N（R^6a）R^6d、−C（＝O）−N（R^6a）R^6b、R⁶−S−、R⁶−S（＝O）−、R⁶−S（＝O）₂−、−N（R^6a）−S（＝O）−R^6b、−S（＝O）−N（R^6a）R^6b、−N（R^6a）−S（＝O）₂−R^6b、−S（＝O）₂−N（R^6a）R^6b、−S（＝O）＝N（R^6a）R^6b、−N＝S（＝O）（R^6a）R^6bまたは−（C₁〜C₆−アルキル）−N（R^6a）R^6bを表し；
R^5a、R^5bは同じであるまたは異なり、R⁵から独立に選択され；
R⁵は水素原子またはC₁〜C₆−アルキル−、C₃〜C₆−シクロアルキル−、3〜10員ヘテロシクロアルキル−、アリール−およびヘテロアリール−から選択される基を表し；
前記C₁〜C₆−アルキル−、C₃〜C₆−シクロアルキル−、3〜10員ヘテロシクロアルキル−、アリール−およびヘテロアリール−基は場合により同一にまたは異なって、1、2、3、4または5個のR⁴基で置換されている；
あるいは
N（R^5a）R⁵が一緒になって3〜10員ヘテロシクロアルキル−基を表し、前記基は場合により同一にまたは異なって、1、2、3、4または5個のR⁴基で置換されており；
R^6a、R^6b、R^6cは同じであるまたは異なり、R⁶から独立に選択され；
R⁶は水素原子、C₁〜C₆−アルキル−またはC₃〜C₆−シクロアルキル−基を表す；
あるいは
R^6aおよびR^6b、
またはR^6aおよびR^6c、
またはR^6bおよびR^6cは、場合により1個のメチレンが−O−、−C（＝O）−、−NH−または−N（C₁〜C₄−アルキル）−によって置き換えられていてもよいC₂〜C₆−アルキレン基を形成してもよく；
R^6dは−（C₁〜C₆−アルキル）−N（R^6a）R^6bを表し；
R⁷はハロ−、ヒドロキシ−、オキソ−（O＝）、シアノ−、ニトロ−を表し；
pは0、1、2または3の整数を表し；
qは0、1、2または3の整数を表す）
の化合物、またはその互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を網羅する。

本発明はさらに、一般式（I）の化合物を調製する方法、前記化合物を含む医薬組成物および組み合わせ、疾患を治療または予防するための医薬組成物を製造するための前記化合物の使用、ならびに前記化合物の調製に有用な中間体化合物に関する。

実施例41の化合物は細胞生存率に影響を及ぼさないことを示す図である。実施例41の化合物はTNF−αの分泌を用量依存的様式で阻害することを示す図である。

本文で言及される用語は、好ましくは以下の意味を有する：

「ハロゲン原子」、「ハロ−」または「Hal−」という用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子、好ましくはフッ素、塩素または臭素原子を意味するものと理解されるべきである。

「C₁〜C₁₀−アルキル」という用語は、好ましくは1、2、3、4、5、6、7、8、9または10個の炭素原子を有する直鎖または分岐の飽和一価炭化水素基、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソ−プロピル、イソ−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、イソ−ペンチル、2−メチルブチル、1−メチルブチル、1−エチルプロピル、1，2−ジメチルプロピル、ネオ−ペンチル、1，1−ジメチルプロピル、4−メチルペンチル、3−メチルペンチル、2−メチルペンチル、1−メチルペンチル、2−エチルブチル、1−エチルブチル、3，3−ジメチルブチル、2，2−ジメチルブチル、1，1−ジメチルブチル、2，3−ジメチルブチル、1，3−ジメチルブチルもしくは1，2−ジメチルブチル基、またはこれらの異性体を意味するものと理解されるべきである。特に、前記基は、1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有する（「C₁〜C₆−アルキル」）、さらに特に、前記基は1、2、3または4個の炭素原子を有する（「C₁〜C₄−アルキル」）、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソ−プロピル、イソ−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル基、一層さらに特に1、2または3個の炭素原子を有する（「C₁〜C₃−アルキル」）、例えば、メチル、エチル、n−プロピル−またはイソ−プロピル基である。

「C₁〜C₁₀−アルキレン」という用語は、好ましくは1、2、3、4、5、6、7、8、9または10個の炭素原子を有する直鎖または分岐の飽和二価炭化水素基、例えば、メチレン、エチレン、n−プロピレン、n−ブチレン、n−ペンチレン、2−メチルブチレン、n−ヘキシレン、3−メチルペンチレン基、またはこれらの異性体を意味するものと理解されるべきである。特に、前記基は直鎖であり、2、3、4または5個の炭素原子を有する（「C₂〜C₅−アルキレン」）、例えば、エチレン、n−プロピレン、n−ブチレン、n−ペンチレン基、さらに特に3または4個の炭素原子を有する（「C₃〜C₄−アルキレン」）、例えば、n−プロピレンまたはn−ブチレン基である。

「ハロ−C₁〜C₆−アルキル」という用語は、好ましくは「C₁〜C₆−アルキル」という用語が上で定義されるものであり、1個または複数の水素原子が同一にまたは異なってハロゲン原子によって置き換えられている、すなわち、あるハロゲン原子は別のハロゲン原子から独立している直鎖または分岐の飽和一価炭化水素基を意味するものと理解されるべきである。特に、前記ハロゲン原子はFである。前記ハロ−C₁〜C₆−アルキル基は、例えば、−CF₃、−CHF₂、−CH₂F、−CF₂CF₃または−CH₂CF₃である。

「C₁〜C₆−アルコキシ」という用語は、好ましくは「C₁〜C₆−アルキル」という用語が上で定義されるものである式−O−（C₁〜C₆−アルキル）の直鎖または分岐の飽和一価炭化水素基、例えば、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソ−プロポキシ、n−ブトキシ、イソ−ブトキシ、tert−ブトキシ、sec−ブトキシ、ペントキシ、イソ−ペントキシもしくはn−ヘキソキシ基、またはこれらの異性体を意味するものと理解されるべきである。

「ハロ−C₁〜C₆−アルコキシ」という用語は、好ましくは水素原子の1個または複数が同一にまたは異なってハロゲン原子によって置き換えられている、上に定義される直鎖または分岐の飽和一価C₁〜C₆−アルコキシ基を意味するものと理解されるべきである。特に、前記ハロゲン原子はFである。前記ハロ−C₁〜C₆−アルコキシ基は、例えば、−OCF₃、−OCHF₂、−OCH₂F、−OCF₂CF₃または−OCH₂CF₃である。

「C₁〜C₆−アルコキシ−C₁〜C₆−アルキル」という用語は、好ましくは水素原子の1個または複数が同一にまたは異なって上に定義されるC₁〜C₆−アルコキシ基によって置き換えられている、上に定義される直鎖または分岐の飽和一価C₁〜C₆−アルキル基、例えば、メトキシアルキル、エトキシアルキル、プロピルオキシアルキル、イソ−プロポキシアルキル、ブトキシアルキル、イソ−ブトキシアルキル、tert−ブトキシアルキル、sec−ブトキシアルキル、ペンチルオキシアルキル、イソ−ペンチルオキシアルキル、ヘキシルオキシアルキル基、またはこれらの異性体を意味するものと理解されるべきである。

「ハロ−C₁〜C₆−アルコキシ−C₁〜C₆−アルキル」という用語は、好ましくは水素原子の1個または複数が同一にまたは異なってハロゲン原子によって置き換えられている、上に定義される直鎖または分岐の飽和一価C₁〜C₆−アルコキシ−C₁〜C₆−アルキル基を意味するものと理解されるべきである。特に、前記ハロゲン原子はFである。前記ハロ−C₁〜C₆−アルコキシ−C₁〜C₆−アルキル基は、例えば、−CH₂CH₂OCF₃、−CH₂CH₂OCHF₂、−CH₂CH₂OCH₂F、−CH₂CH₂OCF₂CF₃または−CH₂CH₂OCH₂CF₃である。

「C₂〜C₁₀−アルケニル」という用語は、好ましくは1個または複数の二重結合を含み、かつ2、3、4、5、6、7、8、9または10個の炭素原子、特に2、3、4、5または6個の炭素原子を有する（「C₂〜C₆−アルケニル」）、さらに特に2または3個の炭素原子を有する（「C₂〜C₃−アルケニル」）直鎖または分岐の一価炭化水素基を意味するものと理解されるべきであり、前記アルケニル基が2個以上の二重結合を含む場合、前記二重結合は互いに孤立していても、互いに共役していてもよいことが理解される。前記アルケニル基は、例えば、ビニル、アリル、（E）−2−メチルビニル、（Z）−2−メチルビニル、ホモアリル、（E）−ブタ−2−エニル、（Z）−ブタ−2−エニル、（E）−ブタ−1−エニル、（Z）−ブタ−1−エニル、ペンタ−4−エニル、（E）−ペンタ−3−エニル、（Z）−ペンタ−3−エニル、（E）−ペンタ−2−エニル、（Z）−ペンタ−2−エニル、（E）−ペンタ−1−エニル、（Z）−ペンタ−1−エニル、ヘキサ−5−エニル、（E）−ヘキサ−4−エニル、（Z）−ヘキサ−4−エニル、（E）−ヘキサ−3−エニル、（Z）−ヘキサ−3−エニル、（E）−ヘキサ−2−エニル、（Z）−ヘキサ−2−エニル、（E）−ヘキサ−1−エニル、（Z）−ヘキサ−1−エニル、イソ−プロペニル、2−メチルプロパ−2−エニル、1−メチルプロパ−2−エニル、2−メチルプロパ−1−エニル、（E）−1−メチルプロパ−1−エニル、（Z）−1−メチルプロパ−1−エニル、3−メチルブタ−3−エニル、2−メチルブタ−3−エニル、1−メチルブタ−3−エニル、3−メチルブタ−2−エニル、（E）−2−メチルブタ−2−エニル、（Z）−2−メチルブタ−2−エニル、（E）−1−メチルブタ−2−エニル、（Z）−1−メチルブタ−2−エニル、（E）−3−メチルブタ−1−エニル、（Z）−3−メチルブタ−1−エニル、（E）−2−メチルブタ−1−エニル、（Z）−2−メチルブタ−1−エニル、（E）−1−メチルブタ−1−エニル、（Z）−1−メチルブタ−1−エニル、1，1−ジメチルプロパ−2−エニル、1−エチルプロパ−1−エニル、1−プロピルビニル、1−イソプロピルビニル、4−メチルペンタ−4−エニル、3−メチルペンタ−4−エニル、2−メチルペンタ−4−エニル、1−メチルペンタ−4−エニル、4−メチルペンタ−3−エニル、（E）−3−メチルペンタ−3−エニル、（Z）−3−メチルペンタ−3−エニル、（E）−2−メチルペンタ−3−エニル、（Z）−2−メチルペンタ−3−エニル、（E）−1−メチルペンタ−3−エニル、（Z）−1−メチルペンタ−3−エニル、（E）−4−メチルペンタ−2−エニル、（Z）−4−メチルペンタ−2−エニル、（E）−3−メチルペンタ−2−エニル、（Z）−3−メチルペンタ−2−エニル、（E）−2−メチルペンタ−2−エニル、（Z）−2−メチルペンタ−2−エニル、（E）−1−メチルペンタ−2−エニル、（Z）−1−メチルペンタ−2−エニル、（E）−4−メチルペンタ−1−エニル、（Z）−4−メチルペンタ−1−エニル、（E）−3−メチルペンタ−1−エニル、（Z）−3−メチルペンタ−1−エニル、（E）−2−メチルペンタ−1−エニル、（Z）−2−メチルペンタ−1−エニル、（E）−1−メチルペンタ−1−エニル、（Z）−1−メチルペンタ−1−エニル、3−エチルブタ−3−エニル、2−エチルブタ−3−エニル、1−エチルブタ−3−エニル、（E）−3−エチルブタ−2−エニル、（Z）−3−エチルブタ−2−エニル、（E）−2−エチルブタ−2−エニル、（Z）−2−エチルブタ−2−エニル、（E）−1−エチルブタ−2−エニル、（Z）−1−エチルブタ−2−エニル、（E）−3−エチルブタ−1−エニル、（Z）−3−エチルブタ−1−エニル、2−エチルブタ−1−エニル、（E）−1−エチルブタ−1−エニル、（Z）−1−エチルブタ−1−エニル、2−プロピルプロパ−2−エニル、1−プロピルプロパ−2−エニル、2−イソプロピルプロパ−2−エニル、1−イソプロピルプロパ−2−エニル、（E）−2−プロピルプロパ−1−エニル、（Z）−2−プロピルプロパ−1−エニル、（E）−1−プロピルプロパ−1−エニル、（Z）−1−プロピルプロパ−1−エニル、（E）−2−イソプロピルプロパ−1−エニル、（Z）−2−イソプロピルプロパ−1−エニル、（E）−1−イソプロピルプロパ−1−エニル、（Z）−1−イソプロピルプロパ−1−エニル、（E）−3，3−ジメチルプロパ−1−エニル、（Z）−3，3−ジメチルプロパ−1−エニル、1−（1，1−ジメチルエチル）エテニル、ブタ−1，3−ジエニル、ペンタ−1，4−ジエニル、ヘキサ−1，5−ジエニルまたはメチルヘキサジエニル基である。特に、前記基はビニルまたはアリルである。

「C₂〜C₁₀−アルキニル」という用語は、好ましくは1個または複数の三重結合を含み、かつ2、3、4、5、6、7、8、9または10個の炭素原子、特に2、3、4、5または6個の炭素原子を含む（「C₂〜C₆−アルキニル」）、さらに特に2または3個の炭素原子を含む（「C₂〜C₃−アルキニル」）直鎖または分岐の一価炭化水素基を意味するものと理解されるべきである。前記C₂〜C₁₀−アルキニル基は、例えば、エチニル、プロパ−1−イニル、プロパ−2−イニル、ブタ−1−イニル、ブタ−2−イニル、ブタ−3−イニル、ペンタ−1−イニル、ペンタ−2−イニル、ペンタ−3−イニル、ペンタ−4−イニル、ヘキサ−1−イニル、ヘキサ−2−イニル、ヘキサ−3−イニル、ヘキサ−4−イニル、ヘキサ−5−イニル、1−メチルプロパ−2−イニル、2−メチルブタ−3−イニル、1−メチルブタ−3−イニル、1−メチルブタ−2−イニル、3−メチルブタ−1−イニル、1−エチルプロパ−2−イニル、3−メチルペンタ−4−イニル、2−メチルペンタ−4−イニル、1−メチルペンタ−4−イニル、2−メチルペンタ−3−イニル、1−メチルペンタ−3−イニル、4−メチルペンタ−2−イニル、1−メチルペンタ−2−イニル、4−メチルペンタ−1−イニル、3−メチルペンタ−1−イニル、2−エチルブタ−3−イニル、1−エチルブタ−3−イニル、1−エチルブタ−2−イニル、1−プロピルプロパ−2−イニル、1−イソプロピルプロパ−2−イニル、2，2−ジメチルブタ−3−イニル、1，1−ジメチルブタ−3−イニル、1，1−ジメチルブタ−2−イニルまたは3，3−ジメチルブタ−1−イニル基である。特に、前記アルキニル基は、エチニル、プロパ−1−イニルまたはプロパ−2−イニルである。

「C₃〜C₁₀−シクロアルキル」という用語は、3、4、5、6、7、8、9または10個の炭素原子を含む飽和一価単環式または二環式炭化水素環（「C₃〜C₁₀−シクロアルキル」）を意味するものと理解されるべきである。前記C₃〜C₁₀−シクロアルキル基は、例えば、単環式炭化水素環、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニルもしくはシクロデシル、または二環式炭化水素環、例えば、ペルヒドロペンタレニレンもしくはデカリン環である。特に、前記環は3、4、5または6個の炭素原子を含む（「C₃〜C₆−シクロアルキル」）。

「C₃〜C₆−シクロアルキルオキシ」という用語は、「C₃〜C₆−シクロアルキル」が本明細書で定義される通りである（C₃〜C₆−シクロアルキル）−O−基を指す。例としては、それだけに限らないが、シクロプロパノキシおよびシクロブタノキシが挙げられる。

「C₄〜C₁₀−シクロアルケニル」という用語は、好ましくは4、5、6、7、8、9または10個の炭素原子と、前記シクロアルケニル環のサイズが許す場合に共役しているまたはしていない1、2、3または4個の二重結合とを含む非芳香族一価単環式または二環式炭化水素環を意味するものと理解されるべきである。前記C₄〜C₁₀−シクロアルケニル基は、例えば、単環式炭化水素環、例えば、シクロブテニル、シクロペンテニルもしくはシクロヘキセニルまたは二環式炭化水素環、例えば、

である。

「C₅〜C₈−シクロアルケニルオキシ」という用語は、「C₅〜C₈−シクロアルケニル」が本明細書で定義される通りである（C₅〜C₈−シクロアルケニル）−O−基を指す。

「3〜10員ヘテロシクロアルキル」という用語は、2、3、4、5、6、7、8または9個の炭素原子と、−C（＝O）−、−O−、−S−、−S（＝O）−、−S（＝O）₂−、−N（R^a）−（式中、R^aは水素原子またはC₁〜C₆−アルキル基を表す）から選択される1個または複数のヘテロ原子含有基とを含む飽和一価単環または二環式炭化水素環を意味するものとして理解されるべきであり、前記ヘテロシクロアルキル基が炭素原子のいずれか1個または存在する場合には窒素原子を介して分子の残りに結合することが可能である。以下で定義されるヘテロスピロシクロアルキル、ヘテロビシクロアルキルおよび架橋ヘテロシクロアルキルも本定義の範囲に含まれる。

「ヘテロスピロシクロアルキル」という用語は、2個の環が1個の共通の環炭素原子を共有し、2、3、4、5、6、7、8または9個の炭素原子と、C（＝O）、O、S、S（＝O）、S（＝O）₂、NR^a（式中、R^aは水素原子またはC₁〜C₆−アルキル−もしくはC₃〜C₇−シクロアルキル−基を表す）から選択される1個または複数のヘテロ原子含有基とを含む、飽和一価二環式炭化水素基を意味するものとして理解されるべきであり、前記ヘテロスピロシクロアルキル−基が炭素原子のいずれか1個または存在する場合には窒素原子を介して分子の残りに結合することが可能である。前記ヘテロスピロシクロアルキル−基は、例えば、アザスピロ［2．3］ヘキシル−、アザスピロ［3．3］ヘプチル−、オキサアザスピロ［3．3］ヘプチル−、チアアザスピロ［3．3］ヘプチル−、オキサスピロ［3．3］ヘプチル−、オキサアザスピロ［5．3］ノニル−、オキサアザスピロ［4．3］オクチル−、オキサアザスピロ［5．5］ウンデシル−、ジアザスピロ［3．3］ヘプチル−、チアザスピロ［3．3］ヘプチル−、チアザスピロ［4．3］オクチル−またはアザスピロ［5．5］デシル−である。

「ヘテロビシクロアルキル」という用語は、2個の環が2個の隣接した環原子を共有し、2、3、4、5、6、7、8または9個の炭素原子と、C（＝O）、O、S、S（＝O）、S（＝O）₂、NR^a（式中、R^aは水素原子またはC₁〜C₆−アルキル−もしくはC₃〜C₇−シクロアルキル−基を表す）から選択される1個または複数のヘテロ原子含有基とを含む、飽和一価二環式炭化水素基を意味するものとして理解されるべきであり、前記ヘテロビシクロアルキル−基が炭素原子のいずれか1個または存在する場合には窒素原子を介して分子の残りに結合することが可能である。前記ヘテロビシクロアルキル−基は、例えば、アザビシクロ［3．3．0］オクチル−、アザビシクロ［4．3．0］ノニル−、ジアザビシクロ［4．3．0］ノニル−、オキサアザビシクロ［4．3．0］ノニル−、チアザビシクロ［4．3．0］ノニル−またはアザビシクロ［4．4．0］デシル−である。

「架橋ヘテロシクロアルキル」という用語は、2個の環が隣接していない2個の共通の環原子を共有し、2、3、4、5、6、7、8または9個の炭素原子と、C（＝O）、O、S、S（＝O）、S（＝O）₂、NR^a（式中、R^aは水素原子またはC₁〜C₆−アルキル−もしくはC₃〜C₇−シクロアルキル−基を表す）から選択される1個または複数のヘテロ原子含有基とを含む、飽和一価二環式炭化水素基を意味するものとして理解されるべきであり、前記架橋ヘテロシクロアルキル−基が炭素原子のいずれか1個または存在する場合には窒素原子を介して分子の残りに結合することが可能である。前記架橋ヘテロシクロアルキル−基は、例えば、アザビシクロ［2．2．1］ヘプチル−、オキサアザビシクロ［2．2．1］ヘプチル−、チアザビシクロ［2．2．1］ヘプチル−、ジアザビシクロ［2．2．1］ヘプチル−、アザビシクロ［2．2．2］オクチル−、ジアザビシクロ［2．2．2］オクチル−、オキサアザビシクロ［2．2．2］オクチル−、チアザビクロ［2．2．2］オクチル−、アザビシクロ［3．2．1］オクチル−、ジアザビシクロ［3．2．1］オクチル−、オキサアザビシクロ［3．2．1］オクチル−、チアザビシクロ［3．2．1］オクチル−、アザビシクロ［3．3．1］ノニル−、ジアザビシクロ［3．3．1］ノニル−、オキサアザビシクロ［3．3．1］ノニル−、チアザビシクロ［3．3．1］ノニル−、アザビシクロ［4．2．1］ノニル−、ジアザビシクロ［4．2．1］ノニル−、オキサアザビシクロ［4．2．1］ノニル、チアザビシクロ［4．2．1］ノニル−、アザビシクロ［3．3．2］デシル−、ジアザビシクロ［3．3．2］デシル−、オキサアザビシクロ［3．3．2］デシル−、チアザビシクロ［3．3．2］デシル−またはアザビシクロ［4．2．2］デシル−である。

特に、前記3〜10員ヘテロシクロアルキルは、2、3、4または5個の炭素原子と、上記ヘテロ原子含有基の1個または複数とを含むことができ（「3〜6員ヘテロシクロアルキル」）、さらに特に、前記3〜10員ヘテロシクロアルキルは、4または5個の炭素原子と、上記ヘテロ原子含有基の1個または複数とを含むことができる（「5〜6員ヘテロシクロアルキル」）。

特に、これに限定されないが、前記3〜10員ヘテロシクロアルキルは、例えば、4員環（アゼチジニル、オキセタニルなど）、または5員環（テトラヒドロフラニル、ジオキソリニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニルなど）、または6員環（テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、ジチアニル、チオモルホリニル、ピペラジニルもしくはトリチアニルなど）、または7員環（ジアゼパニル環など）であり得る。

前記3〜10員ヘテロシクロアルキルは、二環式、例えば、限定されないが、5，5員環、例えば、ヘキサヒドロシクロペンタ［c］ピロル−2（1H）−イル環または5，6員二環式環、例えば、ヘキサヒドロピロロ［1，2−a］ピラジン−2（1H）−イル環であり得る。

「4〜10員ヘテロシクロアルケニル」という用語は、3、4、5、6、7、8または9個の炭素原子と、−C（＝O）−、−O−、−S−、−S（＝O）−、−S（＝O）₂−、−N（R^a）−（式中、R^aは水素原子またはC₁〜C₆−アルキル−基を表す）から選択される1個または複数のヘテロ原子含有基とを含む非芳香族不飽和一価単環または二環式炭化水素環を意味するものと理解されるべきであり、前記ヘテロシクロアルケニル基が炭素原子のいずれか1個または存在する場合には窒素原子を介して分子の残りに結合することが可能である。前記ヘテロシクロアルケニルの例には、例えば、4H−ピラニル、2H−ピラニル、3H−ジアジリニル、2，5−ジヒドロ−1H−ピロリル、［1，3］ジオキソリル、4H−［1，3，4］チアジアジニル、2，5−ジヒドロフラニル、2，3−ジヒドロフラニル、2，5−ジヒドロチオフェニル、2，3−ジヒドロチオフェニル、4，5−ジヒドロオキサゾリルまたは4H−［1，4］チアジニル基がある。

「アリール」という用語は、好ましくは6、7、8、9、10、11、12、13または14個の炭素原子を有する一価の、芳香族または部分芳香族の、単環、二環または三環式炭化水素環（「C₆〜C₁₄−アリール」基）、特に6個の炭素原子を有する環（「C₆−アリール」基）、例えば、フェニル基もしくはビフェニル基；または9個の炭素原子を有する環（「C₉−アリール」基）、例えば、インダニルもしくはインデニル基、または10個の炭素原子を有する環（「C₁₀−アリール」基）、例えば、テトラリニル、ジヒドロナフチルもしくはナフチル基、または13個の炭素原子を有する環（「C₁₃−アリール」基）、例えば、フルオレニル基、または14個の炭素原子を有する環（「C₁₄−アリール」基）、例えば、アントラニル基を意味するものと理解されるべきである。好ましくは、アリール基はフェニル基である。

「ヘテロアリール」という用語は、好ましくは5、6、7、8、9、10、11、12、13または14個の環原子（「5〜14員ヘテロアリール」基）、特に5または6または9または10個の原子を有し、同一であっても異なっていてもよい少なくとも1個のヘテロ原子（前記ヘテロ原子は酸素、窒素または硫黄などである）を含み、さらに各場合で、ベンゾ縮合されていてもよい、一価の、単環式、二環式または三環式芳香族環系を意味するものと理解される。特に、ヘテロアリールは、チエニル、フラニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、チア−4H−ピラゾリル等およびそのベンゾ誘導体、例えば、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、インダゾリル、インドリル、イソインドリル等；またはピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル等およびそのベンゾ誘導体、例えば、キノリニル、キナゾリニル、イソキノリニル等；またはアゾシニル、インドリジニル、プリニル等およびそのベンゾ誘導体；またはシンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフトピリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、キサンテニルまたはオキセピニル等から選択される。

一般に、特に言及しない限り、ヘテロアリールまたはヘテロアリーレン基は、その全ての可能な異性体型、例えば、その位置異性体を含む。したがって、いくつかの例示的非制限的例について、ピリジニルまたはピリジニレンという用語は、ピリジン−2−イル、ピリジン−2−イレン、ピリジン−3−イル、ピリジン−3−イレン、ピリジン−4−イルおよびピリジン−4−イレンを含む；あるいはチエニルまたはチエニレンという用語は、チエン−2−イル、チエン−2−イレン、チエン−3−イルおよびチエン−3−イレンを含む。

本文の全体にわたって、例えば、「C₁〜C₆−アルキル」、「C₁〜C₆−ハロアルキル」、「C₁〜C₆−アルコキシ」または「C₁〜C₆−ハロアルコキシ」の定義の文脈で使用される「C₁〜C₆」という用語は、1〜6個、すなわち、1、2、3、4、5または6個の炭素原子という有限数の炭素原子を有するアルキル基を意味するものと理解されるべきである。前記「C₁〜C₆」という用語は、その中に含まれる任意の部分範囲、例えば、C₁〜C₆、C₂〜C₅、C₃〜C₄、C₁〜C₂、C₁〜C₃、C₁〜C₄、C₁〜C₅；特にC₁〜C₂、C₁〜C₃、C₁〜C₄、C₁〜C₅、C₁〜C₆；さらに特にC₁〜C₄；「C₁〜C₆−ハロアルキル」または「C₁〜C₆−ハロアルコキシ」の場合には一層さらに特にC₁〜C₂と解釈されるべきであることがさらに理解されるべきである。

同様に、本明細書で使用される場合、本文の全体にわたって、例えば、「C₂〜C₆−アルケニル」および「C₂〜C₆−アルキニル」の定義の文脈で使用される「C₂〜C₆」という用語は、2〜6個、すなわち、2、3、4、5または6個の炭素原子という有限数の炭素原子を有するアルケニル基またはアルキニル基を意味するものと理解されるべきである。前記「C₂〜C₆」という用語は、その中に含まれる任意の部分範囲、例えば、C₂〜C₆、C₃〜C₅、C₃〜C₄、C₂〜C₃、C₂〜C₄、C₂〜C₅；特にC₂〜C₃と解釈されるべきであることがさらに理解されるべきである。

さらに、本明細書で使用される場合、本文の全体にわたって、例えば、「C₃〜C₆−シクロアルキル」の定義の文脈で使用される「C₃〜C₆」という用語は、3〜6個、すなわち、3、4、5または6個の炭素原子という有限数の炭素原子を有するシクロアルキル基を意味するものと理解されるべきである。前記「C₃〜C₆」という用語は、その中に含まれる任意の部分範囲、例えば、C₃〜C₆、C₄〜C₅、C₃〜C₅、C₃〜C₄、C₄〜C₆、C₅〜C₆；特にC₃〜C₆と解釈されるべきであることがさらに理解されるべきである。

「置換されている」という用語は、指定された原子上の1個または複数の水素が指示される基から選択されるものによって置き換えられており、但し、存在している状況下での指定された原子の通常の結合価を超えず、その置換が安定な化合物をもたらすことを意味する。置換および／または変数の組み合わせは、このような組み合わせが安定な化合物をもたらす場合にのみ許容される。

「置換されていてもよい」という用語は、指定される基、ラジカルまたは部分による任意の置換を意味する。

本明細書で使用される場合、例えば、本発明の一般式の化合物の置換基の定義における「1個または複数の」という用語は、「1、2、3、4または5個、特に1、2、3または4個、さらに特に1、2または3個、一層さらに特に1または2個」を意味するものと理解される。

本明細書で使用される場合、「脱離基」という用語は、結合電子を持って安定な種として化学反応で置換される原子または原子の群を指す。好ましくは、脱離基は、ハロ、特にクロロ、ブロモまたはヨード、メタンスルホニルオキシ、p−トルエンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、ノナフルオロブタンスルホニルオキシ、（4−ブロモ−ベンゼン）スルホニルオキシ、（4−ニトロ−ベンゼン）スルホニルオキシ、（2−ニトロ−ベンゼン）−スルホニルオキシ、（4−イソプロピル−ベンゼン）スルホニルオキシ、（2，4，6−トリ−イソプロピル−ベンゼン）−スルホニルオキシ、（2，4，6−トリメチル−ベンゼン）スルホニルオキシ、（4−tertブチル−ベンゼン）スルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシおよび（4−メトキシ−ベンゼン）スルホニルオキシを含む基から選択される。

本明細書で使用される場合、「保護基」という用語は、一般式（I）の化合物を調製するために使用される中間体中の窒素に結合する保護基である。このような基は、その後の化学反応において化学選択性を得るために、例えば、それぞれのアミノ基の化学修飾によって導入される。アミノ基のための保護基は、例えば、T．W．GreeneおよびP．G．M．WutsのProtective Groups in Organic Synthesis、第3版、Wiley 1999に記載されており；より具体的には、前記基は、置換スルホニル基、例えば、メシル−、トシル−もしくはフェニルスルホニル−、アシル基、例えば、ベンゾイル、アセチルもしくはテトラヒドロピラノイル−、またはカルバメート系基、例えば、tert−ブトキシカルボニル（Boc）から選択することができる、あるいは例えば、2−（トリメチルシリル）エトキシメチル（SEM）のようにケイ素を含むことができる。

本発明は、本発明の化合物の全ての適当な同位体変種を含む。本発明の化合物の同位体変種は、少なくとも1個の原子が同じ原子番号を有するが、自然状態で通常または主に見られる原子質量とは異なる原子質量を有する原子によって置き換えられているものとして定義される。本発明の化合物に組み込まれ得る同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素の同位体、例えば、それぞれ、²H（重水素）、³H（トリチウム）、¹¹C、¹³C、¹⁴C、¹⁵N、¹⁷O、¹⁸O、³²P、³³P、³³S、³⁴S、³⁵S、³⁶S、¹⁸F、³⁶Cl、⁸²Br、¹²³I、¹²⁴I、¹²⁹Iおよび¹³¹Iが挙げられる。本発明の化合物の特定の同位体変種、例えば、³Hまたは¹⁴Cなどの1種または複数の放射性同位体が組み込まれたものは、薬剤および／または基質組織分布研究に有用である。トリチウム標識、および炭素−14、すなわち¹⁴C同位体は、その調製の容易さおよび検出性のために特に好まれる。さらに、重水素などの同位体による置換は、大きな代謝安定性から生じる特定の治療利点、例えば、インビボ半減期の増加または投与必要量の減少を与え得るので、いくつかの状況で好まれ得る。本発明の化合物の同位体変種は一般的に、例示的方法などによって当業者により知られている従来手順によってまたは適当な試薬の適当な同位体変種を使用して以下の実施例に記載される調製によって調製することができる。

化合物、塩、多形、水和物、溶媒和物などの語の複数形が本明細書で使用される場合、これは、単一の化合物、塩、多形、異性体、水和物、溶媒和物なども意味するとみなされる。

「安定な化合物」または「安定な構造」により、反応混合物からの有用な程度の純度までの単離、および有効な治療剤への製剤化を生き延びるのに十分に堅牢である化合物が意味される。

本発明の化合物は、種々の所望の置換基の位置および性質に応じて、1個または複数の不斉中心を含み得る。不斉炭素原子は、（R）または（S）配置で存在し得るので、単一の不斉中心の場合にはラセミ混合物、また複数の不斉中心の場合にはジアステレオマー混合物をもたらし得る。特定の例では、所与の結合、例えば、特定の化合物の2個の置換芳香環を接合する中心結合の周りの回転が制限されるために非対称が存在する場合もある。

本発明の化合物は、非対称の硫黄原子、例えば、構造：

（式中、＊は分子の残りが結合し得る原子を示す）
の非対称スルホキシドまたはスルホキシイミン基を含み得る。

環上の置換基はシス型またはトランス型のいずれで存在してもよい。全てのこのような配置（エナンチオマーおよびジアステレオマーを含む）が本発明の範囲に含まれることが意図されている。

好ましい化合物は、より望ましい生物学的活性をもたらすものである。本発明の化合物の分離された、純粋なまたは部分的に精製された異性体および立体異性体あるいはラセミまたはジアステレオマー混合物も本発明の範囲に含まれる。このような材料の精製および分離は、当技術分野で知られている標準的技術によって達成することができる。

純粋な立体異性体は、従来法によるラセミ混合物の分割、例えば、光学活性酸もしくは塩基を用いたジアステレオ異性体塩の形成または共有結合性ジアステレオマーの形成によって得ることができる。適当な酸の例には、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジトルオイル酒石酸およびカンファースルホン酸がある。ジアステレオ異性体の混合物は、当技術分野で知られている方法、例えば、クロマトグラフィーまたは分別結晶によって、その物理的および／または化学的違いに基づいて個々のジアステレオマーに分離することができる。その後、光学活性塩基または酸を分離したジアステレオマー塩から遊離させる。光学異性体の別の分離法は、エナンチオマーの分離を最大化するために選択してもよい、従来の誘導体化を用いるまたは用いない、キラルクロマトグラフィー（例えば、キラルHPLCカラム）の使用を含む。適当なキラルHPLCカラムは、Daicelによって製造されており、例えば、数ある中でも全て日常的に選択可能なChiracel ODおよびChiracel OJがある。誘導体化を用いるまたは用いない酵素分離も有用である。本発明の光学活性化合物はさらに、光学活性出発物質を利用したキラル合成によっても得ることができる。

異性体の異なる型を互いから限定するために、IUPAC Rules Section E（Pure Appl Chem 45、11〜30、1976）が参照される。

本発明は、単一の立体異性体として、または任意の比の前記立体異性体、例えば、（R）もしくは（S）異性体または（E）もしくは（Z）異性体の任意の混合物として本発明の化合物の全ての可能な立体異性体を含む。本発明の化合物の単一の立体異性体、例えば、単一のエナンチオマーまたは単一のジアステレオマーの単離は、任意の適当な先行技術の方法、例えば、クロマトグラフィー、特にキラルクロマトグラフィーによって達成することができる。

さらに、本発明の化合物は互変異性体として存在し得る。例えば、ヘテロアリール基としてピラゾール部分を含む本発明の任意の化合物は、例えば、1H互変異性体もしくは2H互変異性体、または2種の互変異性体の任意の量の混合物としてさえ存在することができ、あるいはトリアゾール部分は、例えば、1H互変異性体、2H互変異性体もしくは4H互変異性体、または前記1H、2Hおよび4H互変異性体の任意の量の混合物、すなわち：

としてさえ存在することができる。

本発明は、単一の互変異性体として、または任意の比の前記互変異性体の任意の混合物として本発明の化合物の全ての可能な互変異性体を含む。

さらに、本発明の化合物は、本発明の化合物の少なくとも1個の窒素が酸化されているという点で定義されるN−オキシドとして存在することができる。本発明は、全てのこのような可能なN−オキシドを含む。

本発明はまた、本明細書に開示される化合物の有用な形態、例えば、代謝産物、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、塩、特に薬学的に許容される塩、および共沈物に関する。

本発明の化合物は水和物または溶媒和物として存在することができ、本発明の化合物は例えば、化合物の結晶格子の構造要素として極性溶媒、特に水、メタノールまたはエタノールを含む。極性溶媒、特に水の量は、化学量論比または非化学量論比で存在し得る。化学量論的溶媒和物の場合、例えば、水和物、半−、（セミ−）、一−、セスキ−、二−、三−、四−、五−等溶媒和物、または水和物がそれぞれ可能である。本発明は、全てのこのような水和物または溶媒和物を含む。

さらに、本発明の化合物は、遊離型で、例えば、遊離塩基もしくは遊離酸もしくは双性イオンとして存在することができる、または塩型で存在することができる。前記塩は任意の塩、有機または無機付加塩のいずれか、特に薬学で習慣的に使用される任意の薬学的に許容される有機または無機付加塩であり得る。

「薬学的に許容される塩」という用語は、本発明の化合物の比較的非毒性の無機または有機酸付加塩を指す。例えば、S．M．Bergeら「Pharmaceutical Salts」、J．Pharm．Sci．1977、66、1〜19を参照されたい。

本発明の化合物の適当な薬学的に許容される塩は、例えば、十分に塩基性の、鎖中または環内に窒素原子を有する本発明の化合物の酸付加塩、例えば、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、重硫酸、リン酸または硝酸による酸付加塩、または有機酸、例えば、ギ酸、酢酸、アセト酢酸、ピルビン酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、酪酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、ウンデカン酸、ラウリル酸、安息香酸、サリチル酸、2−（4−ヒドロキシベンゾイル）−安息香酸、ショウノウ酸、ケイヒ酸、シクロペンタンプロピオン酸、ジグルコン酸、3−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸、ニコチン酸、パモ酸、ペクチニン酸、過硫酸、3−フェニルプロピオン酸、ピクリン酸、ピバル酸、2−ヒドロキシエタンスルホネート、イタコン酸、スルファミン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ドデシル硫酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パラ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、2−ナフタレンスルホン酸、ナフタリンジスルホン酸、カンファースルホン酸、クエン酸、酒石酸、ステアリン酸、乳酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、アジピン酸、アルギン酸、マレイン酸、フマル酸、D−グルコン酸、マンデル酸、アスコルビン酸、グルコヘプタン酸、グリセロリン酸、アスパラギン酸、スルホサリチル酸、ヘミ硫酸またはチオシアン酸による酸付加塩であり得る。

さらに、十分に酸性の本発明の化合物の別の適当な薬学的に許容される塩は、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウムもしくはカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウムもしくはマグネシウム塩、アンモニウム塩または生理学的に許容されるカチオンを与える有機塩基による塩、例えば、N−メチル−グルカミン、ジメチル−グルカミン、エチル−グルカミン、リジン、ジシクロヘキシルアミン、1，6−ヘキサジアミン、エタノールアミン、グルコサミン、サルコシン、セリノール、トリス−ヒドロキシ−メチル−アミノメタン、アミノプロパンジオール、sovak塩基、1−アミノ−2，3，4−ブタントリオールによる塩、または四級アンモニウム塩、例えば、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、テトラ（n−プロピル）アンモニウム、テトラ（n−ブチル）アンモニウムもしくはN−ベンジル−N，N，N−トリメチルアンモニウムである。

当業者であれば、請求される化合物の酸付加塩が、いくつかの既知の方法のいずれかを介して化合物と適当な無機酸または有機酸の反応によって調製され得ることをさらに認識するだろう。あるいは、本発明の酸性化合物のアルカリおよびアルカリ土類金属塩は、種々の既知の方法を介して本発明の化合物を適当な塩基と反応させることによって調製される。

本発明は、単一の塩として、または任意の比の前記塩の任意の混合物として本発明の化合物の全ての可能な塩を含む。

さらに、本発明は、本発明の化合物の全ての可能な結晶型または多形を、単一多形としてまたは任意の比の2種以上の多形の混合物として含む。

第1の態様によると、本発明は、一般式（I）：

好ましい実施形態では、本発明は、
R¹が水素原子またはハロゲン原子またはヒドロキシ−、シアノ−、C₁〜C₆−アルキル−、C₂〜C₆−アルケニル−、C₂〜C₆−アルキニル−、C₁〜C₆−アルコキシ−、ハロ−C₁〜C₆−アルキル−、ハロ−C₁〜C₆−アルコキシ−、ヒドロキシ−C₁〜C₆−アルキル−、C₁〜C₃−アルコキシ−C₁〜C₃−アルキル−、−N（R^5a）R^5b、−SR^5a、−SCF₃および−SF₅から選択される基を表す、
上記の式（I）の化合物に関する。

別の好ましい実施形態では、本発明は、
R¹が水素原子またはハロゲン原子またはシアノ−、C₁〜C₆−アルキル−、C₁〜C₆−アルコキシ−、ハロ−C₁〜C₆−アルキル−、ハロ−C₁〜C₆−アルコキシ−、ヒドロキシ−C₁〜C₆−アルキル−、C₁〜C₃−アルコキシ−C₁〜C₃−アルキル−および−S−（C₁〜C₆−アルキル）から選択される基を表す、
上記の式（I）の化合物に関する。

別の好ましい実施形態では、本発明は、
R¹が水素原子またはシアノ−、C₁〜C₆−アルキル−、C₁〜C₆−アルコキシ−、ハロ−C₁〜C₆−アルキル−、ハロ−C₁〜C₆−アルコキシ−、ヒドロキシ−C₁〜C₆−アルキル−、C₁〜C₃−アルコキシ−C₁〜C₃−アルキル−および−S−（C₁〜C₆−アルキル）から選択される基を表す、
上記の式（I）の化合物に関する。

別の好ましい実施形態では、本発明は、
R¹が水素原子またはC₁〜C₃−アルキル−、C₁〜C₃−アルコキシ−、ハロ−C₁〜C₃−アルキル−、ハロ−C₁〜C₃−アルコキシ−、ヒドロキシ−C₁〜C₃−アルキル−、C₁〜C₃−アルコキシ−C₁〜C₃−アルキル−および−S−（C₁〜C₃−アルキル）から選択される基を表す、
上記の式（I）の化合物に関する。

別の好ましい実施形態では、本発明は、
R¹が水素原子またはC₁〜C₃−アルキル−、C₁〜C₃−アルコキシ−、ハロ−C₁〜C₃−アルキル−および−S−（C₁〜C₃−アルキル）から選択される基を表す、
上記の式（I）の化合物に関する。

別の好ましい実施形態では、本発明は、
R¹が水素原子または−O−CH₃、−S−CH₃から選択される基を表す、
上記の式（I）の化合物に関する。

別の好ましい実施形態では、本発明は、
R¹が水素原子または塩素原子または−O−CH₃、−N（CH₃）₂から選択される基を表す、
上記の式（I）の化合物に関する。

別の好ましい実施形態では、本発明は、
R¹が水素原子、−O−CH₃基を表す、
上記の式（I）の化合物に関する。

別の好ましい実施形態では、本発明は、
R¹が水素原子を表す、
上記の式（I）の化合物に関する。

別の好ましい実施形態では、本発明は、
R¹が−O−CH₃基を表す、
上記の式（I）の化合物に関する。

別の好ましい実施形態では、本発明は、
R²が水素原子を表す、
上記の式（I）の化合物に関する。

別の好ましい実施形態では、本発明は、
R²が塩素原子を表す、
上記の式（I）の化合物に関する。

別の好ましい実施形態では、本発明は、
R²が−N（CH₃）₂基を表す、
上記の式（I）の化合物に関する。

別の好ましい実施形態では、本発明は、
R¹が水素原子を表し、R²が水素原子を表す、
上記の式（I）の化合物に関する。

別の好ましい実施形態では、本発明は、式（Ia）：

（式中、R¹およびR³は式（I）の化合物について定義される通りである）
の化合物に関する。

別の好ましい実施形態では、本発明は、
R¹が水素原子または−O−CH₃基を表し、R³が式（I）の化合物について定義される通りである、
上記の式（Ia）の化合物に関する。

別の好ましい実施形態では、本発明は、
R¹が水素原子を表し、R³が式（I）の化合物について定義される通りである、
上記の式（Ia）の化合物に関する。

別の好ましい実施形態では、本発明は、
R³が水素原子またはC₁〜C₆−アルキル−、C₃〜C₆−シクロアルキル、3〜10員ヘテロシクロアルキル−、シアノ−および−（CH₂）_q−X−（CH₂）_p−R⁵から選択される基を表し；
前記C₁〜C₆−アルキル−、C₃〜C₆−シクロアルキルおよび3〜10員ヘテロシクロアルキル−基が場合により同一にまたは異なって、1、2、3、4または5個のR⁴基で置換されている、
上記の式（I）の化合物に関する。

別の好ましい実施形態では、本発明は、
R³が水素原子またはC₁〜C₆−アルキル−および−（CH₂）_q−X−（CH₂）_p−R⁵から選択される基を表し；前記C₁〜C₆−アルキル−基が場合により同一にまたは異なって、1、2、3、4または5個のR⁴基で置換されている、
上記の式（I）の化合物に関する。

別の好ましい実施形態では、本発明は、
R³が水素原子を表す、
上記の式（I）の化合物に関する。

別の好ましい実施形態では、本発明は、
R³が−（CH₂）_q−X−（CH₂）_p−R⁵を表す、
上記の式（I）の化合物に関する。

別の好ましい実施形態では、本発明は、
R³が−X−R⁵を表す、
上記の式（I）の化合物に関する。

別の好ましい実施形態では、本発明は、
R³が−C（＝O）−O−R⁵を表す、
上記の式（I）の化合物に関する。

別の好ましい実施形態では、本発明は、
R³が−C（＝O）−R⁵を表す、
上記の式（I）の化合物に関する。

別の好ましい実施形態では、本発明は、
R³が−C（＝O）−N（R^5a）R⁵を表す、
上記の式（I）の化合物に関する。

別の好ましい実施形態では、本発明は、
R³が−S（＝O）₂−R⁵を表す、
上記の式（I）の化合物に関する。

別の好ましい実施形態では、本発明は、
R³が−C（＝O）−N（R^5a）R⁵を表し、R¹が水素原子を表す、
上記の式（I）の化合物に関する。

別の好ましい実施形態では、本発明は、
R³が−C（＝O）−N（R^5a）R⁵を表し、R¹が水素原子または−O−CH₃基を表す、
上記の式（I）の化合物に関する。

別の好ましい実施形態では、本発明は、
R³が−C（＝O）−N（R^5a）R⁵を表し、R¹が−O−CH₃基を表す、
上記の式（I）の化合物に関する。

別の好ましい実施形態では、本発明は、
R³が−C（＝O）−N（R^5a）R⁵を表し、R²が水素原子を表す、
上記の式（I）の化合物に関する。

別の好ましい実施形態では、本発明は、
R³が−C（＝O）−N（R^5a）R⁵を表し、R¹が水素原子を表し、R²が水素原子を表す、
上記の式（I）の化合物に関する。

別の好ましい実施形態では、本発明は、
R³が−C（＝O）−N（R^5a）R⁵を表し、R¹が水素原子または−O−CH₃基を表し、R²が水素原子を表す、
上記の式（I）の化合物に関する。

別の好ましい実施形態では、本発明は、
R³が−C（＝O）−N（R^5a）R⁵を表し、R¹が−O−CH₃基を表し、R²が水素原子を表す、
上記の式（I）の化合物に関する。

別の好ましい実施形態では、本発明は、
Xが結合または
−O−、−S−、−S（＝O）−、−S（＝O）₂−、−S（＝O）−N（R^5a）−、−N（R^5a）−S（＝O）−、−S（＝O）₂−N（R^5a）−、−N（R^5a）−S（＝O）₂−、−S（＝O）（＝NR^5a）−、−C（＝O）−、−N（R^5a）−、−C（＝O）−O−、−O−C（＝O）−、−C（＝S）−O−、−O−C（＝S）−、−C（＝O）−N（R^5a）−および−N（R^5a）−C（＝O）−
から選択される二価基を表す、
上記の式（I）の化合物に関する。

別の好ましい実施形態では、本発明は、
Xが結合または−S（＝O）₂−、−C（＝O）−、−N（R^5a）−、−C（＝O）−O−および−C（＝O）−N（R^5a）−から選択される二価基を表す、
上記の式（I）の化合物に関する。

別の好ましい実施形態では、本発明は、
Xが−S（＝O）₂−、−C（＝O）−、−N（R^5a）−、−C（＝O）−O−および−C（＝O）−N（R^5a）−から選択される二価基を表す、
上記の式（I）の化合物に関する。

別の好ましい実施形態では、本発明は、
Xが−S（＝O）₂−を表す、
上記の式（I）の化合物に関する。

別の好ましい実施形態では、本発明は、
Xが−C（＝O）−を表す、
上記の式（I）の化合物に関する。

別の好ましい実施形態では、本発明は、
Xが−N（R^5a）−を表す、
上記の式（I）の化合物に関する。

別の好ましい実施形態では、本発明は、
Xが−C（＝O）−O−を表す、
上記の式（I）の化合物に関する。

別の好ましい実施形態では、本発明は、
Xが−C（＝O）−N（R^5a）−を表す、
上記の式（I）の化合物に関する。

別の好ましい実施形態では、本発明は、
Xが−C（＝O）−または−C（＝O）−N（R^5a）−を表す、
上記の式（I）の化合物に関する。

別の好ましい実施形態では、本発明は、
Xが−C（＝O）−N（R^5a）−を表し、R¹が水素原子を表す、
上記の式（I）の化合物に関する。

別の好ましい実施形態では、本発明は、
Xが−C（＝O）−N（R^5a）−を表し、R¹が水素原子または−O−CH₃基を表す、
上記の式（I）の化合物に関する。

別の好ましい実施形態では、本発明は、
Xが−C（＝O）−N（R^5a）−を表し、R¹が−O−CH₃基を表す、
上記の式（I）の化合物に関する。

別の好ましい実施形態では、本発明は、
Xが−C（＝O）−N（R^5a）−を表し、R²が水素原子を表す、
上記の式（I）の化合物に関する。

別の好ましい実施形態では、本発明は、
Xが−C（＝O）−N（R^5a）−を表し、R¹が水素原子を表し、R²が水素原子を表す、
上記の式（I）の化合物に関する。

別の好ましい実施形態では、本発明は、
Xが−C（＝O）−N（R^5a）−を表し、R¹が水素原子または−O−CH₃基を表し、R²が水素原子を表す、
上記の式（I）の化合物に関する。

別の好ましい実施形態では、本発明は、
Xが−C（＝O）−N（R^5a）−を表し、R¹が−O−CH₃基を表し、R²が水素原子を表す、
上記の式（I）の化合物に関する。

別の好ましい実施形態では、本発明は、式（Ib）：

（式中、R¹、R^5aおよびR⁵は式（I）の化合物について定義される通りである）
の化合物に関する。

別の好ましい実施形態では、本発明は、
R¹が水素原子または−O−CH₃基を表し、R^5aおよびR⁵が式（I）の化合物について定義される通りである、
上記の式（Ib）の化合物に関する。

別の好ましい実施形態では、本発明は、
R¹が水素原子を表し、R^5aおよびR⁵が式（I）の化合物について定義される通りである、
上記の式（Ib）の化合物に関する。

別の好ましい実施形態では、本発明は、
R⁴がハロ−、ヒドロキシ−、シアノ−、ニトロ−、C₁〜C₆−アルキル−、ハロ−C₁〜C₆−アルキル−、C₁〜C₆−アルコキシ−、ハロ−C₁〜C₆−アルコキシ−、ヒドロキシ−C₁〜C₆−アルキル−、C₁〜C₆−アルコキシ−C₁〜C₆−アルキル−、ハロ−C₁〜C₆−アルコキシ−C₁〜C₆−アルキル−、R⁶−O−、−C（＝O）−R⁶、−C（＝O）−O−R⁶、−O−C（＝O）−R⁶、−N（R^6a）−C（＝O）−R^6b、−N（R^6a）−C（＝O）−N（R^6b）R^6c、−N（R^6a）R^6b、−C（＝O）−N（R^6a）R^6b、R⁶−S−、R⁶−S（＝O）−、R⁶−S（＝O）₂−、−N（R^6a）−S（＝O）−R^6b、−S（＝O）−N（R^6a）R^6b、−N（R^6a）−S（＝O）₂−R^6b、−S（＝O）₂−N（R^6a）R^6b、−S（＝O）＝N（R^6a）R^6bまたは−N＝S（＝O）（R^6a）R^6bを表す、
上記の式（I）の化合物に関する。

別の好ましい実施形態では、本発明は、
R⁴がハロ−、ヒドロキシ−、シアノ−、ニトロ−、C₁〜C₃−アルキル−、ハロ−C₁〜C₃−アルキル−、C₁〜C₃−アルコキシ−、ハロ−C₁〜C₃−アルコキシ−、ヒドロキシ−C₁〜C₃−アルキル−、C₁〜C₃−アルコキシ−C₁〜C₃−アルキル−、ハロ−C₁〜C₃−アルコキシ−C₁〜C₃−アルキル−、R⁶−O−、−C（＝O）−R⁶、−C（＝O）−O−R⁶、−O−C（＝O）−R⁶、−N（R^6a）R^6b、−C（＝O）−N（R^6a）R^6b、R⁶−S−、R⁶−S（＝O）−、R⁶−S（＝O）₂−、−N（R^6a）−S（＝O）−R^6b、−S（＝O）−N（R^6a）R^6b、−N（R^6a）−S（＝O）₂−R^6bまたは−S（＝O）₂−N（R^6a）R^6bを表す、
上記の式（I）の化合物に関する。

別の好ましい実施形態では、本発明は、
R⁴がハロ−、ヒドロキシ−、シアノ−、C₁〜C₃−アルキル−、ハロ−C₁〜C₃−アルキル−、C₁〜C₃−アルコキシ−、ハロ−C₁〜C₃−アルコキシ−、ヒドロキシ−C₁〜C₃−アルキル−、C₁〜C₃−アルコキシ−C₁〜C₃−アルキル−または−N（R^6a）R^6bを表す、
上記の式（I）の化合物に関する。

別の好ましい実施形態では、本発明は、
R⁴がハロ−、ヒドロキシ−、シアノ−、C₁〜C₆−アルキル−、C₁〜C₆−アルコキシ−、−N（R^6a）−C（＝O）−O−R^6b、−N（R^6a）R^6b、−N（R^6a）R^6d、−C（＝O）−N（R^6a）R^6bまたは−（C₁〜C₆−アルキル）−N（R^6a）R^6bを表す、
上記の式（I）の化合物に関する。

別の好ましい実施形態では、本発明は、
R⁴がハロ−、ヒドロキシ−、シアノ−、C₁〜C₃−アルキル−、C₁〜C₃−アルコキシ−、−N（R^6a）−C（＝O）−O−R^6b、−N（R^6a）R^6b、−N（R^6a）R^6d、−C（＝O）−N（R^6a）R^6bまたは−（C₁〜C₃−アルキル）−N（R^6a）R^6bを表す、
上記の式（I）の化合物に関する。

別の好ましい実施形態では、本発明は、
R⁴がヒドロキシ−、C₁〜C₃−アルキル−、−N（R^6a）R^6bまたは−N（R^6a）R^6dを表す上記の式（I）の化合物に関する。

別の好ましい実施形態では、本発明は、
R⁴がヒドロキシ−、C₁〜C₃−アルキル−、−N（R^6a）R^6bまたは−N（R^6a）R^6dを表し、R¹が水素原子を表す、
上記の式（I）の化合物に関する。

別の好ましい実施形態では、本発明は、
R⁴がヒドロキシ−、C₁〜C₃−アルキル−、−N（R^6a）R^6bまたは−N（R^6a）R^6dを表し、R²が水素原子を表す、
上記の式（I）の化合物に関する。

別の好ましい実施形態では、本発明は、
R⁴がヒドロキシ−、C₁〜C₃−アルキル−、−N（R^6a）R^6bまたは−N（R^6a）R^6dを表し、R¹が水素原子を表し、R²が水素原子を表す、
上記の式（I）の化合物に関する。

別の好ましい実施形態では、本発明は、
R⁴がフルオロ−、ヒドロキシ−、シアノ−、メトキシ−、−N（CH₃）₂、−NH₂、−（C₁〜C₃−アルキル）−N（CH₃）₂、−C（＝O）−N（CH₃）₂、−N（CH₃）−（C₁〜C₃−アルキル）−N（CH₃）₂または−N（H）−C（＝O）−O−（C₁〜C₄−アルキル）を表す、
上記の式（I）の化合物に関する。

別の好ましい実施形態では、本発明は、
R⁴がフルオロ−、ヒドロキシ−、シアノ−、メトキシ−、−N（CH₃）₂、−NH₂、−（C₁〜C₃−アルキル）−N（CH₃）₂、−C（＝O）−N（CH₃）₂、−N（CH₃）−（C₁〜C₃−アルキル）−N（CH₃）₂または−N（H）−C（＝O）−O−（C₁〜C₄−アルキル）を表し、R¹が水素原子を表す、
上記の式（I）の化合物に関する。

別の好ましい実施形態では、本発明は、
R⁴がフルオロ−、ヒドロキシ−、シアノ−、メトキシ−、−N（CH₃）₂、−NH₂、−（C₁〜C₃−アルキル）−N（CH₃）₂、−C（＝O）−N（CH₃）₂、−N（CH₃）−（C₁〜C₃−アルキル）−N（CH₃）₂または−N（H）−C（＝O）−O−（C₁〜C₄−アルキル）を表し、R²が水素原子を表す、
上記の式（I）の化合物に関する。

別の好ましい実施形態では、本発明は、
R⁴がフルオロ−、ヒドロキシ−、シアノ−、メトキシ−、−N（CH₃）₂、−NH₂、−（C₁〜C₃−アルキル）−N（CH₃）₂、−C（＝O）−N（CH₃）₂、−N（CH₃）−（C₁〜C₃−アルキル）−N（CH₃）₂または−N（H）−C（＝O）−O−（C₁〜C₄−アルキル）を表し、R¹が水素原子を表し、R²が水素原子を表す、
上記の式（I）の化合物に関する。

別の好ましい実施形態では、本発明は、
R⁴がヒドロキシ−、メチル−、−N（CH₃）₂、−NH₂または−N（CH₃）−（C₁〜C₃−アルキル）−N（CH₃）₂を表す、
上記の式（I）の化合物に関する。

別の好ましい実施形態では、本発明は、
R⁴がヒドロキシ−、メチル−、−N（CH₃）₂、−NH₂または−N（CH₃）−（CH₂）₂−N（CH₃）₂を表す、
上記の式（I）の化合物に関する。

別の好ましい実施形態では、本発明は、
R⁴がハロ−、ヒドロキシ−、シアノ−、C₁〜C₃−アルキル−、C₁〜C₃−アルコキシ−、−N（R^6a）−C（＝O）−O−、−N（R^6a）R^6bまたは−C（＝O）−N（R^6a）R^6bを表す、
上記の式（I）の化合物に関する。

別の好ましい実施形態では、本発明は、
R⁴がフルオロ−、ヒドロキシ−、シアノ−、C₁〜C₃−アルキル−、C₁〜C₃−アルコキシ−、−N（R^6a）−C（＝O）−O−、−N（R^6a）R^6bまたは−C（＝O）−N（R^6a）R^6bを表す、
上記の式（I）の化合物に関する。

別の好ましい実施形態では、本発明は、
R⁴がハロ−、ヒドロキシ−、シアノ−、C₁〜C₃−アルキル−、C₁〜C₃−アルコキシ−または−N（R^6a）R^6bを表す、
上記の式（I）の化合物に関する。

別の好ましい実施形態では、本発明は、
R⁴がフルオロ−、ヒドロキシ−、シアノ−、C₁〜C₃−アルキル−、C₁〜C₃−アルコキシ−または−N（R^6a）R^6bを表す、
上記の式（I）の化合物に関する。

別の好ましい実施形態では、本発明は、
R^5aが水素原子またはC₁〜C₃−アルキル−基を表す、
上記の式（I）の化合物に関する。

別の好ましい実施形態では、本発明は、R^5aが水素原子を表す、上記の式（I）の化合物に関する。

別の好ましい実施形態では、本発明は、
R^5aがC₁〜C₆−アルキル−基を表し；前記C₁〜C₆−アルキル−基が場合により同一にまたは異なって、1、2、3、4または5個のR⁴基で置換されている、
上記の式（I）の化合物に関する。

別の好ましい実施形態では、本発明は、
R^5aがC₁〜C₃−アルキル−基を表し；前記C₁〜C₃−アルキル−基が場合により同一にまたは異なって、1、2、3、4または5個のR⁴基で置換されている、
上記の式（I）の化合物に関する。

別の好ましい実施形態では、本発明は、
R^5aがC₁〜C₃−アルキル−基を表す、
上記の式（I）の化合物に関する。

別の好ましい実施形態では、本発明は、
R^5aがメチル−基を表す、
上記の式（I）の化合物に関する。

別の好ましい実施形態では、本発明は、
R^5bが水素原子またはC₁〜C₃−アルキル−基を表す、
上記の式（I）の化合物に関する。

別の好ましい実施形態では、本発明は、
R^5bが水素原子を表す、
上記の式（I）の化合物に関する。

別の好ましい実施形態では、本発明は、
R^5bがC₁〜C₆−アルキル−基を表し；前記C₁〜C₆−アルキル−基が場合により同一にまたは異なって、1、2、3、4または5個のR⁴基で置換されている、
上記の式（I）の化合物に関する。

別の好ましい実施形態では、本発明は、
R^5bがC₁〜C₃−アルキル−基を表し；前記C₁〜C₃−アルキル−基が場合により同一にまたは異なって、1、2、3、4または5個のR⁴基で置換されている、
上記の式（I）の化合物に関する。

別の好ましい実施形態では、本発明は、
R^5bがC₁〜C₃−アルキル−基を表す、
上記の式（I）の化合物に関する。

別の好ましい実施形態では、本発明は、
R^5bがメチル−基を表す、
上記の式（I）の化合物に関する。

別の好ましい実施形態では、本発明は、
R^5bが3〜10員ヘテロシクロアルキル−基を表し；前記3〜10員ヘテロシクロアルキル−基が場合により同一にまたは異なって、1、2、3、4または5個のR⁴基で置換されている、
上記の式（I）の化合物に関する。

別の好ましい実施形態では、本発明は、
R^5bが4〜7員ヘテロシクロアルキル−基を表し、前記4〜7員ヘテロシクロアルキル−基が場合により同一にまたは異なって、1、2または3個のR⁴基で置換されている、
上記の式（I）の化合物に関する。

別の好ましい実施形態では、本発明は、
R⁵が水素原子を表す、
上記の式（I）の化合物に関する。

別の好ましい実施形態では、本発明は、
R⁵がC₁〜C₆−アルキル−基を表し；前記C₁〜C₆−アルキル−基が場合により同一にまたは異なって、1、2、3、4または5個のR⁴基で置換されている、
上記の式（I）の化合物に関する。

別の好ましい実施形態では、本発明は、
R⁵がC₁〜C₃−アルキル−基を表し；前記C₁〜C₃−アルキル−基が場合により同一にまたは異なって、1、2、3、4または5個のR⁴基で置換されている、
上記の式（I）の化合物に関する。

別の好ましい実施形態では、本発明は、
R⁵がC₁〜C₃−アルキル−基を表し；前記C₁〜C₃−アルキル−基が場合により同一にまたは異なって、1または2個のR⁴基で置換されている、
上記の式（I）の化合物に関する。

別の好ましい実施形態では、本発明は、
R⁵がC₁〜C₃−アルキル−基を表し、前記C₁〜C₃−アルキル−基が−N（R^6a）R^6b基で置換されている、
上記の式（I）の化合物に関する。

別の好ましい実施形態では、本発明は、
R⁵がC₂〜C₃−アルキル−基を表し、前記C₂〜C₃−アルキル−基が−N（CH₃）₂または−NH₂基で置換されている、
上記の式（I）の化合物に関する。

別の好ましい実施形態では、本発明は、
R⁵が−（CH₂）₂−NH₂基または−（CH₂）₃−N（CH₃）₂基を表す、
上記の式（I）の化合物に関する。

別の好ましい実施形態では、本発明は、
R⁵がC₁〜C₃−アルキル−基を表す、
上記の式（I）の化合物に関する。

別の好ましい実施形態では、本発明は、
R⁵が3〜10員ヘテロシクロアルキル−基を表し；前記3〜10員ヘテロシクロアルキル−基が場合により同一にまたは異なって、1、2、3、4または5個のR⁴基で置換されている、
上記の式（I）の化合物に関する。

別の好ましい実施形態では、本発明は、
R⁵がC₁〜C₄−アルキル−、4〜7員ヘテロシクロアルキル−から選択される基を表し；前記C₁〜C₄−アルキル−基および4〜7員ヘテロシクロアルキル−基が場合により同一にまたは異なって、1個または2個のR⁴基で置換されている、
上記の式（I）の化合物に関する。

別の好ましい実施形態では、本発明は、
R⁵がC₁〜C₄−アルキル−、4〜7員ヘテロシクロアルキル−から選択される基を表し；前記4〜7員ヘテロシクロアルキル−基がオキサアザスピロ［3．3］ヘプチル、アザビシクロ［3．1．0］ヘキシル、オキサアザビシクロ［2．2．1］ヘプチル−、ジアザビシクロ［2．2．1］ヘプチル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼチジニル、モルホリニルから選択され；前記C₁〜C₄−アルキル−基および4〜7員ヘテロシクロアルキル−基が場合により同一にまたは異なって、1個または2個のR⁴基で置換されている、
上記の式（I）の化合物に関する。

別の好ましい実施形態では、本発明は、
R⁵がC₁〜C₄−アルキル−、4〜7員ヘテロシクロアルキル−から選択される基を表し；前記4〜7員ヘテロシクロアルキル−基がオキサアザスピロ［3．3］ヘプチル、アザビシクロ［3．1．0］ヘキシル、オキサアザビシクロ［2．2．1］ヘプチル−、ジアザビシクロ［2．2．1］ヘプチル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼチジニル、モルホリニルから選択され；前記C₁〜C₄−アルキル−基および4〜7員ヘテロシクロアルキル−基が場合により同一にまたは異なって、1個または2個のR⁴基で置換されており、R¹が水素原子を表す、
上記の式（I）の化合物に関する。

別の好ましい実施形態では、本発明は、
R⁵がC₁〜C₄−アルキル−、4〜7員ヘテロシクロアルキル−から選択される基を表し；前記4〜7員ヘテロシクロアルキル−基がオキサアザスピロ［3．3］ヘプチル、アザビシクロ［3．1．0］ヘキシル、オキサアザビシクロ［2．2．1］ヘプチル−、ジアザビシクロ［2．2．1］ヘプチル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼチジニル、モルホリニルから選択され；前記C₁〜C₄−アルキル−基および4〜7員ヘテロシクロアルキル−基が場合により同一にまたは異なって、1個または2個のR⁴基で置換されており、R²が水素原子を表す、
上記の式（I）の化合物に関する。

別の好ましい実施形態では、本発明は、
R⁵がC₁〜C₄−アルキル−、4〜7員ヘテロシクロアルキル−から選択される基を表し；前記4〜7員ヘテロシクロアルキル−基がオキサアザスピロ［3．3］ヘプチル、アザビシクロ［3．1．0］ヘキシル、オキサアザビシクロ［2．2．1］ヘプチル−、ジアザビシクロ［2．2．1］ヘプチル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼチジニル、モルホリニルから選択され；前記C₁〜C₄−アルキル−基および4〜7員ヘテロシクロアルキル−基が場合により同一にまたは異なって、1個または2個のR⁴基で置換されており、
R¹が水素原子を表し、R²が水素原子を表す、
上記の式（I）の化合物に関する。

別の好ましい実施形態では、本発明は、
R⁵がC₂〜C₃−アルキル−、4〜7員ヘテロシクロアルキル−から選択される基を表し；前記4〜7員ヘテロシクロアルキル−基がジアザビシクロ［2．2．1］ヘプチル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼチジニルから選択され；前記C₂〜C₃−アルキル−基および4〜7員ヘテロシクロアルキル−基が場合により同一にまたは異なって、1個または2個のR⁴基で置換されている、
上記の式（I）の化合物に関する。

別の好ましい実施形態では、本発明は、
N（R^5a）R⁵が一緒になって、3〜10員ヘテロシクロアルキル−基を表し、前記基が場合により同一にまたは異なって1、2、3、4または5個のR⁴基で置換されている、
上記の式（I）の化合物に関する。

別の好ましい実施形態では、本発明は、
N（R^5a）R⁵が一緒になって、4〜7員ヘテロシクロアルキル−基を表し、前記基が場合により同一にまたは異なって1、2、3、4または5個のR⁴基で置換されている、
上記の式（I）の化合物に関する。

別の好ましい実施形態では、本発明は、
N（R^5a）R⁵が一緒になって、4〜7員ヘテロシクロアルキル−基を表し、前記4〜7員ヘテロシクロアルキル−基がオキサアザスピロ［3．3］ヘプチル、アザビシクロ［3．1．0］ヘキシル、オキサアザビシクロ［2．2．1］ヘプチル−、ジアザビシクロ［2．2．1］ヘプチル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼチジニル、モルホリニルから選択され；前記4〜7員ヘテロシクロアルキル−基が場合により同一にまたは異なって、1個または2個のR⁴基で置換されている、
上記の式（I）の化合物に関する。

別の好ましい実施形態では、本発明は、
N（R^5a）R⁵が一緒になって、4〜7員ヘテロシクロアルキル−基を表し、前記4〜7員ヘテロシクロアルキル−基がオキサアザスピロ［3．3］ヘプチル、アザビシクロ［3．1．0］ヘキシル、オキサアザビシクロ［2．2．1］ヘプチル−、ジアザビシクロ［2．2．1］ヘプチル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼチジニル、モルホリニルから選択され；前記4〜7員ヘテロシクロアルキル−基が場合により同一にまたは異なって、1個または2個のR⁴基で置換されており、R¹が水素原子を表す、
上記の式（I）の化合物に関する。

別の好ましい実施形態では、本発明は、
N（R^5a）R⁵が一緒になって、4〜7員ヘテロシクロアルキル−基を表し、前記4〜7員ヘテロシクロアルキル−基がオキサアザスピロ［3．3］ヘプチル、アザビシクロ［3．1．0］ヘキシル、オキサアザビシクロ［2．2．1］ヘプチル−、ジアザビシクロ［2．2．1］ヘプチル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼチジニル、モルホリニルから選択され；前記4〜7員ヘテロシクロアルキル−基が場合により同一にまたは異なって、1個または2個のR⁴基で置換されており、R²が水素原子を表す、
上記の式（I）の化合物に関する。

別の好ましい実施形態では、本発明は、
N（R^5a）R⁵が一緒になって、4〜7員ヘテロシクロアルキル−基を表し、前記4〜7員ヘテロシクロアルキル−基がオキサアザスピロ［3．3］ヘプチル、アザビシクロ［3．1．0］ヘキシル、オキサアザビシクロ［2．2．1］ヘプチル−、ジアザビシクロ［2．2．1］ヘプチル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼチジニル、モルホリニルから選択され；前記4〜7員ヘテロシクロアルキル−基が場合により同一にまたは異なって、1個または2個のR⁴基で置換されており、R¹が水素原子を表し、R²が水素原子を表す、
上記の式（I）の化合物に関する。

別の好ましい実施形態では、本発明は、
N（R^5a）R⁵が一緒になって、4〜7員ヘテロシクロアルキル−基を表し、前記4〜7員ヘテロシクロアルキル−基がジアザビシクロ［2．2．1］ヘプチル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼチジニルから選択され；前記4〜7員ヘテロシクロアルキル−基が場合により同一にまたは異なって、1個または2個のR⁴基で置換されている、
上記の式（I）の化合物に関する。

別の好ましい実施形態では、本発明は、
N（R^5a）R⁵が一緒になって、

（式中、＊は前記基と分子の残りとの付着点を示す）
から選択される基を表す、
上記の式（I）の化合物に関する。

別の好ましい実施形態では、本発明は、
R^6aが水素原子またはC₁〜C₆−アルキル−基を表す、
上記の式（I）の化合物に関する。

別の好ましい実施形態では、本発明は、
R^6aが水素原子またはC₁〜C₃−アルキル−基を表す、
上記の式（I）の化合物に関する。

別の好ましい実施形態では、本発明は、
R^6aがC₁〜C₃−アルキル−基を表す、
上記の式（I）の化合物に関する。

別の好ましい実施形態では、本発明は、
R^6aがメチル−基を表す、
上記の式（I）の化合物に関する。

別の好ましい実施形態では、本発明は、
R^6aがメチル−基を表し、R^6bがメチル−基を表す、
上記の式（I）の化合物に関する。

別の好ましい実施形態では、本発明は、
R^6aがメチル−基を表し、R^6bがメチル−基を表し、R²が水素原子を表す、
上記の式（I）の化合物に関する。

別の好ましい実施形態では、本発明は、
R^6aがメチル−基を表し、R^6bがメチル−基を表し、R¹が水素原子を表す、
上記の式（I）の化合物に関する。

別の好ましい実施形態では、本発明は、
R^6aがメチル−基を表し、R^6bがメチル−基を表し、R¹が水素原子または−O−CH₃基を表す、
上記の式（I）の化合物に関する。

別の好ましい実施形態では、本発明は、
R^6aがメチル−基を表し、R^6bがメチル−基を表し、R²が水素原子を表し、R¹が水素原子または−O−CH₃基を表す、
上記の式（I）の化合物に関する。

別の好ましい実施形態では、本発明は、
R^6bが水素原子またはC₁〜C₆−アルキル−基を表す、
上記の式（I）の化合物に関する。

別の好ましい実施形態では、本発明は、
R^6bが水素原子またはC₁〜C₃−アルキル−基を表す、
上記の式（I）の化合物に関する。

別の好ましい実施形態では、本発明は、
R^6bがC₁〜C₃−アルキル−基を表す、
上記の式（I）の化合物に関する。

別の好ましい実施形態では、本発明は、
R^6bがメチル基を表す、
上記の式（I）の化合物に関する。

別の好ましい実施形態では、本発明は、
R^6cが水素原子またはC₁〜C₆−アルキル−基を表す、
上記の式（I）の化合物に関する。

別の好ましい実施形態では、本発明は、
R^6cが水素原子またはC₁〜C₃−アルキル−基を表す、
上記の式（I）の化合物に関する。

別の好ましい実施形態では、本発明は、
R^6cがC₁〜C₃−アルキル−基を表す、
上記の式（I）の化合物に関する。

別の好ましい実施形態では、本発明は、
R^6cがメチル−基を表す、
上記の式（I）の化合物に関する。

別の好ましい実施形態では、本発明は、
R^6dが−（C₁〜C₃−アルキル）−N（R^6a）R^6b基を表す、
上記の式（I）の化合物に関する。

別の好ましい実施形態では、本発明は、
R^6dが−（C₁〜C₃−アルキル）−N（CH₃）₂基を表す、
上記の式（I）の化合物に関する。

別の好ましい実施形態では、本発明は、
R⁶が水素原子またはC₁〜C₆−アルキル−基を表す、
上記の式（I）の化合物に関する。

別の好ましい実施形態では、本発明は、
R⁶が水素原子またはC₁〜C₃−アルキル−基を表す、
上記の式（I）の化合物に関する。

別の好ましい実施形態では、本発明は、
R⁶がC₁〜C₃−アルキル−基を表す、
上記の式（I）の化合物に関する。

別の好ましい実施形態では、本発明は、
R⁶がメチル−基を表す、
上記の式（I）の化合物に関する。

別の好ましい実施形態では、本発明は、
R⁷がハロゲン原子を表す、
上記の式（I）の化合物に関する。

別の好ましい実施形態では、本発明は、
pが0または1を表す、
上記の式（I）の化合物に関する。

別の好ましい実施形態では、本発明は、
qが0または1を表す、
上記の式（I）の化合物に関する。

別の好ましい実施形態では、本発明は、
pが0を表す、
上記の式（I）の化合物に関する。

別の好ましい実施形態では、本発明は、
qが0を表す、
上記の式（I）の化合物に関する。

別の好ましい実施形態では、本発明は、
pが0を表し、qが0を表す、
上記の式（I）の化合物に関する。

本発明はまた上記好ましい実施形態の任意の組み合わせに関することも理解されるべきである。組み合わせのいくつかの例を以下で示す。しかしながら、本発明はこれらの組み合わせに限定されない。

好ましい実施形態では、本発明は、
R¹が水素原子またはハロゲン原子、またはヒドロキシ−、シアノ−、C₁〜C₆−アルキル−、C₂〜C₆−アルケニル−、C₂〜C₆−アルキニル−、C₁〜C₆−アルコキシ−、ハロ−C₁〜C₆−アルコキシ−、C₃〜C₆−シクロアルキル−、C₄〜C₈−シクロアルケニル−、C₃〜C₆−シクロアルキルオキシ−、（3〜10員ヘテロシクロアルキル）−、（3〜10員ヘテロシクロアルキル）−O−、C₅〜C₈−シクロアルケニルオキシ−、（5〜10員ヘテロシクロアルケニル）−、（5〜10員ヘテロシクロアルケニル）−O−、−N（R^5a）R^5b、−SR^5aおよび−SF₅から選択される基を表し；
前記C₁〜C₆−アルキル−、C₂〜C₆−アルケニル−、C₂〜C₆−アルキニル−、C₁〜C₆−アルコキシ−、C₃〜C₆−シクロアルキル−、C₄〜C₈−シクロアルケニル−、C₃〜C₆−シクロアルキルオキシ−、（3〜10員ヘテロシクロアルキル）−、（3〜10員ヘテロシクロアルキル）−O−、C₅〜C₈−シクロアルケニルオキシ−、（5〜10員ヘテロシクロアルケニル）−および（5〜10員ヘテロシクロアルケニル）−O−基が場合により同一にまたは異なって、1、2、3、4または5個のR⁴基で置換されており；
R²が水素原子またはC₁〜C₆−アルキル−、C₂〜C₆−アルケニル−、C₁〜C₆−アルコキシ−、ハロ−C₁〜C₆−アルキル−およびハロ−C₁〜C₆−アルコキシから選択される基を表し；
前記C₁〜C₆−アルキル−、C₂〜C₆−アルケニル−およびC₁〜C₆−アルコキシ−基が場合により同一にまたは異なって、1、2または3個のR⁷基で置換されており；
R³が水素原子またはC₁〜C₆−アルキル−、C₃〜C₆−シクロアルキル−、C₄〜C₆−シクロアルケニル−、C₂〜C₆−アルケニル−、C₂〜C₆−アルキニル−、3〜10員ヘテロシクロアルキル−、4〜10員ヘテロシクロアルケニル−、アリール−、ヘテロアリール−、シアノ−および−（CH₂）_q−X−（CH₂）_p−R⁵から選択される基を表し；
前記C₁〜C₆−アルキル−、C₃〜C₆−シクロアルキル−、C₄〜C₆−シクロアルケニル−、C₂〜C₆−アルケニル−、C₂〜C₆−アルキニル−、3〜10員ヘテロシクロアルキル−、4〜10員ヘテロシクロアルケニル−、アリール−およびヘテロアリール−基が場合により同一にまたは異なって、1、2、3、4または5個のR⁴基で置換されており；
Xが結合または−O−、−S−、−S（＝O）−、−S（＝O）₂−、−S（＝O）−N（R^5a）−、−N（R^5a）−S（＝O）−、−S（＝O）₂−N（R^5a）−、−N（R^5a）−S（＝O）₂−、−S（＝O）（＝NR^5a）−、−C（＝O）−、−N（R^5a）−、−C（＝O）−O−、−O−C（＝O）−、−C（＝S）−O−、−O−C（＝S）−、−C（＝O）−N（R^5a）−、−N（R^5a）−C（＝O）−、−N（R^5a）−C（＝O）−N（R^5b）−、−O−C（＝O）−N（R^5a）−、−N（R^5a）−C（＝O）−O−から選択される二価基を表し；
R⁴がハロ−、ヒドロキシ−、オキソ−（O＝）、シアノ−、ニトロ−、C₁〜C₆−アルキル−、C₂〜C₆−アルケニル−、C₂〜C₆−アルキニル−、ハロ−C₁〜C₆−アルキル−、C₁〜C₆−アルコキシ−、ハロ−C₁〜C₆−アルコキシ−、ヒドロキシ−C₁〜C₆−アルキル−、C₁〜C₆−アルコキシ−C₁〜C₆−アルキル−、ハロ−C₁〜C₆−アルコキシ−C₁〜C₆−アルキル−、R⁶−O−、−C（＝O）−R⁶、−C（＝O）−O−R⁶、−O−C（＝O）−R⁶、−N（R^6a）−C（＝O）−R^6b、−N（R^6a）−C（＝O）−N（R^6b）R^6c、−N（R^6a）R^6b、−C（＝O）−N（R^6a）R^6b、R⁶−S−、R⁶−S（＝O）−、R⁶−S（＝O）₂−、−N（R^6a）−S（＝O）−R^6b、−S（＝O）−N（R^6a）R^6b、−N（R^6a）−S（＝O）₂−R^6b、−S（＝O）₂−N（R^6a）R^6b、−S（＝O）＝N（R^6a）R^6bまたは−N＝S（＝O）（R^6a）R^6bを表し；
R^5a、R^5bが同じであるまたは異なり、R⁵から独立に選択され；
R⁵が水素原子またはC₁〜C₆−アルキル−、C₃〜C₆−シクロアルキル−、3〜10員ヘテロシクロアルキル−、アリール−およびヘテロアリール−から選択される基を表し；
前記C₁〜C₆−アルキル−、C₃〜C₆−シクロアルキル−、3〜10員ヘテロシクロアルキル−、アリール−およびヘテロアリール−基が場合により同一にまたは異なって、1、2、3、4または5個のR⁴基で置換されている；
あるいは
N（R^5a）R⁵が一緒になって3〜10員ヘテロシクロアルキル−基を表し、前記基が場合により同一にまたは異なって、1、2、3、4または5個のR⁴基で置換されており；
R^6a、R^6b、R^6cが同じであるまたは異なり、R⁶から独立に選択され；
R⁶が水素原子、C₁〜C₆−アルキル−またはC₃〜C₆−シクロアルキル−基を表す；
あるいは
R^6aおよびR^6b、
またはR^6aおよびR^6c、
またはR^6bおよびR^6cが、場合により1個のメチレンが−O−、−C（＝O）−、−NH−または−N（C₁〜C₄−アルキル）−によって置き換えられていてもよいC₂〜C₆−アルキレン基を形成してもよく；
R⁷がハロ−、ヒドロキシ−、オキソ−（O＝）、シアノ−、ニトロ−を表し；
pが0、1、2または3の整数を表し；
qが0、1、2または3の整数を表す、
上記の式（I）の化合物、またはその互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。

別の好ましい実施形態では、本発明は、
R¹が水素原子またはC₁〜C₃−アルキル−、C₁〜C₃−アルコキシ−、ハロ−C₁〜C₃−アルキル−および−S−（C₁〜C₃−アルキル）から選択される基を表し；
R²が水素原子を表し；
R³がC₁〜C₆−アルキル−、C₃〜C₆−シクロアルキル−、3〜10員ヘテロシクロアルキル−、シアノ−および−（CH₂）_q−X−（CH₂）_p−R⁵から選択される基を表し；
前記C₁〜C₆−アルキル−、C₃〜C₆−シクロアルキル−および3〜10員ヘテロシクロアルキル−基が場合により同一にまたは異なって、1、2、3、4または5個のR⁴基で置換されており；
Xが結合または−O−、−S−、−S（＝O）−、−S（＝O）₂−、−S（＝O）−N（R^5a）−、−N（R^5a）−S（＝O）−、−S（＝O）₂−N（R^5a）−、−N（R^5a）−S（＝O）₂−、−S（＝O）（＝NR^5a）−、−C（＝O）−、−N（R^5a）−、−C（＝O）−O−、−O−C（＝O）−、−C（＝S）−O−、−O−C（＝S）−、−C（＝O）−N（R^5a）−および−N（R^5a）−C（＝O）−から選択される二価基を表し；
R⁴がハロ−、ヒドロキシ−、シアノ−、ニトロ−、C₁〜C₃−アルキル−、ハロ−C₁〜C₃−アルキル−、C₁〜C₃−アルコキシ−、ハロ−C₁〜C₃−アルコキシ−、ヒドロキシ−C₁〜C₃−アルキル−、C₁〜C₃−アルコキシ−C₁〜C₃−アルキル−、ハロ−C₁〜C₃−アルコキシ−C₁〜C₃−アルキル−、R⁶−O−、−C（＝O）−R⁶、−C（＝O）−O−R⁶、−O−C（＝O）−R⁶、−N（R^6a）R^6b、−C（＝O）−N（R^6a）R^6b、R⁶−S−、R⁶−S（＝O）−、R⁶−S（＝O）₂−、−N（R^6a）−S（＝O）−R^6b、−S（＝O）−N（R^6a）R^6b、−N（R^6a）−S（＝O）₂−R^6bまたは−S（＝O）₂−N（R^6a）R^6bを表し；
R^5a、R^5bが同じであるまたは異なり、R⁵から独立に選択され；
R⁵が水素原子またはC₁〜C₆−アルキル−、C₃〜C₆−シクロアルキル−、3〜10員ヘテロシクロアルキル−、アリール−およびヘテロアリール−から選択される基を表し；
前記C₁〜C₆−アルキル−、C₃〜C₆−シクロアルキル−、3〜10員ヘテロシクロアルキル−、アリール−およびヘテロアリール−基が場合により同一にまたは異なって、1、2、3、4または5個のR⁴で置換されている；
あるいは
N（R^5a）R⁵が一緒になって、3〜10員ヘテロシクロアルキル−基を表し、前記基が場合により同一にまたは異なって、1、2、3、4または5個のR⁴基で置換されており；
R^6a、R^6b、R^6cが同じであるまたは異なり、R⁶から独立に選択され；
R⁶が水素原子またはC₁〜C₆−アルキル基を表し；
pが0または1の整数を表し；
qが0または1の整数を表す、
上記の式（I）の化合物、またはその互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。

別の好ましい実施形態では、本発明は、
R¹が水素原子またはC₁〜C₃−アルキル−、C₁〜C₃−アルコキシ−、ハロ−C₁〜C₃−アルキル−および−S−（C₁〜C₃−アルキル）から選択される基を表し；
R²が水素原子を表し；
R³がC₁〜C₆−アルキル−、C₃〜C₆−シクロアルキル−、3〜10員ヘテロシクロアルキル−、シアノ−および−（CH₂）_q−X−（CH₂）_p−R⁵から選択される基を表し；
前記C₁〜C₆−アルキル−、C₃〜C₆−シクロアルキル−および3〜10員ヘテロシクロアルキル−基が場合により同一にまたは異なって、1、2、3、4または5個のR⁴基で置換されており；
Xが−C（＝O）−、−C（＝O）−O−および−C（＝O）−N（R^5a）−から選択される二価基を表し；
R⁴がハロ−、ヒドロキシ−、シアノ−、C₁〜C₃−アルキル−、ハロ−C₁〜C₃−アルキル−、C₁〜C₃−アルコキシ−、ハロ−C₁〜C₃−アルコキシ−、ヒドロキシ−C₁〜C₃−アルキル−、C₁〜C₃−アルコキシ−C₁〜C₃−アルキル−、−NR^6aR^6b、−（C₁〜C₆−アルキル）−N（R^6a）R^6bまたは−N（R^6a）R^6dを表し；
R^5a、R^5bが同じであるまたは異なり、R⁵から独立に選択され；
R⁵が水素原子またはC₁〜C₃−アルキル−基を表し；
前記C₁〜C₃−アルキル−基が場合により同一にまたは異なって、1、2、3、4または5個のR⁴で置換されている；
あるいは
N（R^5a）R⁵が一緒になって、3〜10員ヘテロシクロアルキル−基を表し、前記基が場合により同一にまたは異なって、1または2個のR⁴基で置換されており；
R^6a、R^6b、R^6cが同じであるまたは異なり、R⁶から独立に選択され；
R⁶が水素原子またはC₁〜C₆−アルキル基を表し；
R^6dが−（C₁〜C₃−アルキル）−NR^6aR^6b基を表し；
pが0または1の整数を表し；
qが0または1の整数を表す、
上記の式（I）の化合物、またはその互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。

別の好ましい実施形態では、本発明は、
R¹が水素原子またはC₁〜C₃−アルキル−、C₁〜C₃−アルコキシ−、ハロ−C₁〜C₃−アルキル−および−S−（C₁〜C₃−アルキル）から選択される基を表し；
R²が水素原子を表し；
R³がC₁〜C₆−アルキル−、C₃〜C₆−シクロアルキル−、3〜10員ヘテロシクロアルキル−、シアノ−および−（CH₂）_q−X−（CH₂）_p−R⁵から選択される基を表し；
前記C₁〜C₆−アルキル−、C₃〜C₆−シクロアルキル−および3〜10員ヘテロシクロアルキル−基が場合により同一にまたは異なって、1、2、3、4または5個のR⁴基で置換されており；
Xが−C（＝O）−、−C（＝O）−O−および−C（＝O）−N（R^5a）−から選択される二価基を表し；
R⁴がハロ−、ヒドロキシ−、シアノ−、C₁〜C₃−アルキル−、ハロ−C₁〜C₃−アルキル−、C₁〜C₃−アルコキシ−、ハロ−C₁〜C₃−アルコキシ−、ヒドロキシ−C₁〜C₃−アルキル−、C₁〜C₃−アルコキシ−C₁〜C₃−アルキル−または−N（R^6a）R^6bを表し；
R^5a、R^5bが同じであるまたは異なり、R⁵から独立に選択され；
R⁵が水素原子またはC₁〜C₃−アルキル−基を表し；
前記C₁〜C₃−アルキル−基が場合により同一にまたは異なって、1、2、3、4または5個のR⁴で置換されている；
あるいは
N（R^5a）R⁵が一緒になって、3〜10員ヘテロシクロアルキル−基を表し、前記基が場合により同一にまたは異なって、1または2個のR⁴基で置換されており；
R^6a、R^6b、R^6cが同じであるまたは異なり、R⁶から独立に選択され；
R⁶が水素原子またはC₁〜C₆−アルキル基を表し；
pが0または1の整数を表し；
qが0または1の整数を表す、
上記の式（I）の化合物、またはその互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。

別の好ましい実施形態では、本発明は、
R¹が水素原子または−O−CH₃、−S−CH₃から選択される基を表し；
R²が水素原子を表し；
R³が−（CH₂）_q−X−（CH₂）_p−R⁵を表し；
Xが−C（＝O）−、−C（＝O）−O−および−C（＝O）−N（R^5a）−から選択される二価基を表し；
R⁴がハロ−、ヒドロキシ−、シアノ−、C₁〜C₃−アルキル−、ハロ−C₁〜C₃−アルキル−、C₁〜C₃−アルコキシ−、ハロ−C₁〜C₃−アルコキシ−、ヒドロキシ−C₁〜C₃−アルキル−、C₁〜C₃−アルコキシ−C₁〜C₃−アルキル−または−N（R^6a）R^6bを表し；
R^5a、R^5bが同じであるまたは異なり、独立にR⁵から選択され；
R⁵が水素原子またはC₁〜C₃−アルキル−基を表し；
前記C₁〜C₃−アルキル基が場合により、同一にまたは異なって、1個または2個のR⁴基で置換されている；
あるいは
N（R^5a）R⁵が一緒になって3〜10員ヘテロシクロアルキル−基を表し、前記基が場合により同一にまたは異なって、1個または2個のR⁴基で置換されており；
R^6a、R^6b、R^6cが同じであるまたは異なり、独立にR⁶から選択され；
R⁶が水素原子またはC₁〜C₃−アルキル−基を表し；
pが0を表し；
qが0を表す、
上記の式（I）の化合物、またはその互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。

別の好ましい実施形態では、本発明は、
R¹が水素原子を表し；
R²が水素原子を表し；
R³が−（CH₂）_q−X−（CH₂）_p−R⁵基を表し；
Xが−C（＝O）−、−C（＝O）−N（R^5a）−から選択される二価基を表し；
R⁴がハロ−、ヒドロキシ−、シアノ−、C₁〜C₃−アルキル−、C₁〜C₃−アルコキシ−、−N（R^6a）−C（＝O）−O−R^6b、−N（R^6a）R^6b、−N（R^6a）R^6d、−C（＝O）−N（R^6a）R^6bまたは−（C₁〜C₃−アルキル）−N（R^6a）R^6bを表し；
R^5aがC₁〜C₃−アルキル−基を表し；
R⁵がC₁〜C₄−アルキル−、4〜7員ヘテロシクロアルキル−から選択される基を表し；
前記C₁〜C₄−アルキル−基および4〜7員ヘテロシクロアルキル−基が場合により同一にまたは異なって、1個または2個のR⁴基で置換されている；
あるいは
N（R^5a）R⁵が一緒になって4〜7員ヘテロシクロアルキル−基を表し、前記基が場合により同一にまたは異なって、1個または2個のR⁴基で置換されており；
R^6a、R^6bが同じであるまたは異なり、独立にR⁶から選択され；
R⁶が水素原子またはC₁〜C₃−アルキル−基を表し；
R^6dが−（C₁〜C₃−アルキル）−N（R^6a）R^6b基を表し；
pが0を表し；
qが0を表す、
上記の式（I）の化合物、またはその互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。

別の好ましい実施形態では、本発明は、
R¹が水素原子を表し；
R²が水素原子を表し；
R³が−（CH₂）_q−X−（CH₂）_p−R⁵基を表し；
Xが二価−C（＝O）−N（R^5a）−基を表し；
R⁴がハロ−、ヒドロキシ−、シアノ−、C₁〜C₃−アルキル−、C₁〜C₃−アルコキシ−、−N（R^6a）−C（＝O）−O−R^6b、−N（R^6a）R^6b、−N（R^6a）R^6d、−C（＝O）−N（R^6a）R^6bまたは−（C₁〜C₃−アルキル）−N（R^6a）R^6bを表し；
R^5aがC₁〜C₃−アルキル−基を表し；
R⁵がC₁〜C₄−アルキル−から選択される基を表し；
前記C₁〜C₄−アルキル−基が場合により同一にまたは異なって、1個または2個のR⁴基で置換されている；
あるいは
N（R^5a）R⁵が一緒になって4〜7員ヘテロシクロアルキル−基を表し、
前記4〜7員ヘテロシクロアルキル−基がオキサアザスピロ［3．3］ヘプチル、アザビシクロ［3．1．0］ヘキシル、オキサアザビシクロ［2．2．1］ヘプチル−、ジアザビシクロ［2．2．1］ヘプチル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼチジニル、モルホリニルから選択され；
前記4〜7員ヘテロシクロアルキル−基が場合により同一にまたは異なって、1個または2個のR⁴基で置換されており；
R^6a、R^6bが同じであるまたは異なり、独立にR⁶から選択され；
R⁶が水素原子またはC₁〜C₃−アルキル−基を表し；
R^6dが−（C₁〜C₃−アルキル）−N（R^6a）R^6b基を表し；
pが0を表し；
qが0を表す、
上記の式（I）もしくは（Ib）の化合物、またはその互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。

別の好ましい実施形態では、本発明は、
R¹が水素原子を表し；
R²が水素原子を表し；
R³が−（CH₂）_q−X−（CH₂）_p−R⁵基を表し；
Xが二価−C（＝O）−N（R^5a）−基を表し；
R⁴がヒドロキシ−、C₁〜C₃−アルキル−、−N（R^6a）R^6bまたは−N（R^6a）R^6dを表し；
R^5aがメチル−基を表し；
R⁵がC₁〜C₃−アルキル−から選択される基を表し；
前記C₁〜C₃−アルキル−基が−N（R^6a）R^6b基で置換されている；
あるいは
N（R^5a）R⁵が一緒になって4〜7員ヘテロシクロアルキル−基を表し、
前記4〜7員ヘテロシクロアルキル−基がジアザビシクロ［2．2．1］ヘプチル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼチジニルから選択され；
前記4〜7員ヘテロシクロアルキル−基が場合により同一にまたは異なって、1個または2個のR⁴基で置換されており；
R^6a、R^6bが同じであるまたは異なり、独立にR⁶から選択され；
R⁶が水素原子またはメチル−基を表し；
R^6dが−（C₁〜C₃−アルキル）−N（CH₃）₂基を表し；
pが0を表し；
qが0を表す、
上記の式（I）もしくは（Ib）の化合物、またはその互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。

別の好ましい実施形態では、本発明は、式（Ia）：

（式中、
R¹は水素原子または塩素原子またはメトキシ−、−N（CH₃）₂から選択される基を表し；
R³は−X−R⁵を表し；
Xは−C（＝O）−O−または−C（＝O）−N（R^5a）−を表し；
R⁴はフルオロ−、ヒドロキシ−、シアノ−、メチル−、メトキシ−、−N（R^6a）−C（＝O）−O−R^6b、−N（R^6a）R^6bまたは−C（＝O）−N（R^6a）R^6bを表し；
R^5aは水素原子またはメチル基を表し；
R⁵はC₁〜C₆−アルキル−基を表し；
前記C₁〜C₆−アルキル−基は場合により同一にまたは異なって、1、2または3個のR⁴基で置換されている；
あるいは
N（R^5a）R⁵が一緒になって、4〜7員ヘテロシクロアルキル−基を表し、前記基は場合により同一にまたは異なって、1個または2個のR⁴基で置換されており；
R^6aは水素原子またはメチル−基を表し；
R^6bは水素原子またはメチル基を表す）
の化合物、またはその互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。

本発明は、上記の一般式（I）の化合物の本発明の任意の実施形態または態様内の任意の部分的組み合わせに関することが理解されるべきである。

さらに、本発明は、下記の本文の実施例節で開示される一般式（I）の化合物を網羅する。

別の態様によると、本発明は、本明細書の実験節で記載されるステップを含む、本発明の化合物を調製する方法を網羅する。

好ましい実施形態では、本発明は、上記の一般式（I）の化合物を調製する方法に関し、該方法では一般式（II）：

（式中、R²およびR³は上記の一般式（I）について定義される通りであり、LGは脱離基、好ましくは塩素原子を表す）
の中間体化合物を一般式（III）：

（式中、R¹は上記の一般式（I）について定義される通りである）
の中間体化合物と反応させる。

さらなる態様によると、本発明は、一般式（I）の本発明の化合物の調製、特に本明細書に記載される方法に有用な中間体化合物を網羅する。特に、本発明は、一般式（II）：

（式中、R²およびR³は上記の一般式（I）の化合物について定義される通りであり、
LGは脱離基、好ましくは塩素原子を表す）
の化合物を網羅する。

本発明の一般式（I）の化合物の合成
一般式（I）の化合物をスキーム1（LGは脱離基を表す）に示される一般的手順によって合成することができる。

スキーム1

スキーム1はR¹、R²およびR³の変形を可能にする主な経路を例示している。式（II）の化合物と（III）などのピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−アミンのカップリングは、場合により塩酸などの酸の存在下、エタノールまたは式C₁〜C₄−アルキル−OHの関連低級脂肪族アルコールまたは環状エーテル（テトラヒドロフランまたは1，4ージオキサンなど）などの適当な溶媒中で、2つの反応物質を反応させることによって達成することができる。式（III）の化合物は遊離塩基としてまたは有機もしくは無機酸による対応する塩として使用することができる。あるいは、このようなアミノ化反応を、パラジウムなどの金属による触媒作用を用いて行って（例えば、J．Y．Yoonら、Synthesis 2009、（5）、815およびその中に引用されている文献参照）、式（I）または（III）の化合物を得ることができる。

例示の変形の前および／または後で、置換基R¹、R²およびR³のいずれかの修飾を行うことができる。しかしながら、有機合成の技術分野の当業者の一般的知識に従って、他の経路を使用して標的化合物を合成してもよい。

前記修飾は、例えば、保護基の導入、保護基の切断、官能基の還元もしくは酸化、エステルもしくはカルボキサミドの形成もしくは切断、ハロゲン化、金属化、置換または当業者に知られている他の反応などであり得る。これらの変換には、置換基のさらなる相互変換を可能にする官能基を導入するものが含まれる。適当な保護機ならびにその導入および切断は当業者に周知である（例えば、T．W．GreeneおよびP．G．M．WutsのProtective Groups in Organic Synthesis、第3版、Wiley 1999参照）。さらに、当業者に周知であるように、2つ以上の連続ステップを、前記ステップ間で後処理を行うことなく、例えば、「ワンポット」反応で行ってもよい。

一般式（II）（式中、R²はおよびR³は一般式（I）について示される意味を有し、LGは脱離基を表す）の化合物は、一般式（IV）のケトンで始めて、中間体チオフェン誘導体（V）を得る、いわゆるGewaldチオフェン合成（影響力のある刊行物については、例えば、K．Gewaldら、Chem．Ber．1966、94、99参照）によってスキーム2に示されるように容易に調製することができる。次いで、前記中間体を、ホルムアミドなどの適当なC₁シントンを使用してチエノピリミドン（VI）に環化する。次いで、得られたピリミドン（VI）を、塩素化剤による処理などの当業者に知られている適当な手順によって一般式（II）の化合物に移行する。スキーム2に概説される順序についての指導的な代表的プロトコルは、国際公開第2005／010008号パンフレット、実施例14、ステップ1〜3に見出すことができる。

式（II）の化合物中のR³がカルボン酸エステル、例えば、エチルエステルを含む場合、前記エステルを、当業者に周知の手順により、例えば、水酸化リチウムを用いた穏やかなエステル加水分解、引き続いてカルボキサミドカップリングによって、例えば、塩化物を表すLGの存在下、カルボキサミドに変換することが十分に可能である。

スキーム2

異性体混合物、例えば、キラル化合物のラセミ混合物から純粋なエナンチオマーを単離する複数の方法が当業者に知られている。前記方法は、キラル固定相での分取HPLC、ラセミ混合物の速度論的分割（いくつかの例ついては、例えば、I．Shiinaら、Catal．Sci Technol．2012、2、2200〜2205；I．Shiinaら、Eur．J．Org．Chem．2008、5887〜5890；D．G．Walkerら、Organic Process Research＆Development 2001、5、23〜27；B．N．Royら、Organic Process Research＆Development 2009、13、450；T．StorzおよびP．Dittmar、Organic Process Research＆Development 2003、7、559参照）、エナンチオ選択的プロトン化（いくつかの例については、例えば、C．FehrおよびG．Galindo、Helv．Chim．Acta 1995、78、539〜552、S．Hunigら、Chem．Ber．1994、127、1981〜1988；S．Hunigら、Chem．Ber．1994、127、1969参照）、酵素分割（いくつかの例については、例えば、T．Miyazawa、Amino Acids 1999、16、191〜213参照）、または好ましくは、以下に詳細に概説されているエナンチオピュアなキラルシントンを用いた一時的誘導体化、得られたジアステレオマーの分離および前記キラルシントンの除去で、親化合物の純粋なエナンチオマーの単離を得ること（いくつかの例については、例えば、Asymmetric Synthesis−The Essentials．Mathias ChristmannおよびStefan Brase編WILEY−VCH Verlag GmbH＆Co．KGaA、Weinheim参照）を包含する。

スキーム3

スキーム3は、式（IIa−rac）（式中、R^EはC₁〜C₆−アルキル基を表し、かつYは脱離基LGまたは水酸基を表す）のラセミピリミジンシントンの、式（VII−rac）の酸塩化物などの活性化型への変換を例示している。当業者に知られているように、例えば、水酸化リチウムを用いた穏やかなエステル加水分解によって、例えば、塩化物を表す、例えば、LG基を表すYの存在下、前記シントン（IIa−rac）中に存在するエステル基を加水分解して、式（IIb−rac）のカルボン酸を得ることが十分可能である。これらを、塩化チオニルなどの無機酸塩化物との反応などの、当業者に周知の方法によって式（VII−rac）の酸塩化物に容易に変換することができる。

その後、前記酸塩化物（VII−rac）を、−78℃〜0℃に及ぶ温度、好ましくは−40℃未満でn−ブチルリチウムまたは水酸化ナトリウムなどの適当な脱プロトン化剤を用いた前記オキサゾリジノンの脱プロトン化後、式（VIII）（式中、R^O×1は水素原子またはC₁〜C₄−アルキル基、好ましくはメチルを表し、R^O×2はアリール、アリール−（CH₂）_n−またはC₁〜C₄−アルキル−基を表し、nは1、2および3から選択される整数であり、R^O×2は好ましくはフェニルを表す）のオキサゾリジノンなどのキラルなエナンチオマー的に純粋なシントンと反応させると、式（IX）のアミドカップリング産物が2つのジアステレオ異性体の混合物として得られる。次いで、前記混合物を、分別結晶またはシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーなどの当業者に知られている方法を用いて式（Xa）および（Xb）の純粋な立体異性体に分離することができる。

スキーム4

スキーム4は、エナンチオマー的に純粋な立体異性体（Xa）または（Xb）の式（IIa）または（IIa−ent）（式中、R^EはC₁〜C₆−アルキル基を表し、Yは脱離基LGまたは水酸基を表し、それによって（IIa）および（ent−IIa）は示される構造の2つのエナンチオマーを指す）の化合物への変換を例示している。その後、エナンチオマー的に純粋な立体異性体（IIa）または（IIa−ent）をスキーム1に概説されるように本発明の化合物にさらに変換することができる。前記変換は、当業者に知られている種々の方法によって達成することができ、好ましくは、式（Xa）または（Xb）の中間体を、例えば、好ましくは高温でエタノール中チタン（IV）テトラエタノレートを用いたエステル交換に供する。その後、式（IIa）または（IIa−ent）の純粋な立体異性体として得られたピリミジン系エステルシントンを上記のように穏やかな加水分解に供して式（IIb）または（IIb−ent）のエナンチオピュアなカルボン酸を得ることができる。

例えば、式（IIb）または（IIb−ent）の化合物の、例えば、式（IIc）または（IIc−ent）（式中、R³は−C（＝O）NR⁵R⁴を表す）の化合物へのさらなる生成を、スキーム4に概説されるように、HATU、TBTUまたは2，4，6−トリプロピル−1，3，5，2，4，6−トリオキサトリホスフィナン2，4，6−トリオキシド（T3Pとしても知られている）などの適当なカップリング剤を用いて、広く商業的に入手可能な式HN（R⁵）R⁴（式中、R⁴およびR⁵は一般式（I）について示される意味を有する）のアミンとのカップリングによって達成して、最終的に一般式（I）のエナンチオピュアなアミドを得ることができる。

必要に応じて、式（IIa）、（IIa−ent）、（IIa−rac）、（IIb）、（IIb−ent）、（IIb−rac）、（IIc）、（IIc−ent）、（VII−rac）、（IX）、（Xa）および（Xb）（式中、Yはヒドロキシ基を表す）の化合物を、上記方法によって、それぞれの化合物（Yは脱離基LGを表す）、すなわち、スキーム1および2で式（II）と呼ぶ化合物に変換することができる。

スキーム5

式（III）の化合物は商業的に入手可能である、または当業者に公知の手順を適用することによって合成することができる（例えば、J．D．Kendallら、Bioorganic＆Medicinal Chemistry第20巻（2012）69〜85；J．D．Kendall Current Organic Chemistry、2011、15、2481〜2518参照）。

スキーム5は、式（XI）の商業的に入手可能な4−アミノ−ピリジンから始める、R¹の変形および修正を可能にする1つの経路を例示している。（XI）のアミノ基を、場合により適当な保護基（PG）、例えば、tert−ブチルオキシカルボニル−またはアリルオキシカルボニル−基によって保護して式（XII）の化合物を得てもよい。

式（XIV）の化合物へのN−アミノ化は、式（XII）の化合物を式（XIII）（式中、Arは場合により置換されたアリール基、例えば、2−［（アミノオキシ）スルホニル］−1，3，5−トリメチルベンゼンを表す）の商業的に入手可能なアミノオキシ−スルホニル化合物と反応させることによって達成される。この変換を、式（XII）の化合物をO−（2，4−ジニトロフェニル）ヒドロキシルアミンと反応させることによって達成することもできる。

式（XIV）の化合物は、場合により有機または無機塩基の存在下で、式（XV）（式中、R^Eは水素またはC₁〜C₆−アルキル基を表す）のプロピオレート化合物と反応して式（XVI）の化合物になる。エステル（R^E＝水素）の開裂、脱炭酸および保護基（PG）の除去によって、式（III）の化合物が得られる。

しかしながら、有機合成の技術分野の当業者の一般的知識に従って、他の経路を使用して標的化合物（III）を合成してもよい。そのため、スキーム5に例示されている変換の順序は限定的であることを意図していない。さらに、上記の例示の変形の前および／または後で、R¹、PGおよびR^Eについて本明細書で定義される置換基のいずれかの相互変換を行うことができる。

本文中、特に実験節において、本発明の中間体および実施例の合成について、化合物を対応する塩基または酸による塩型として言及する場合、それぞれの調製および／または精製工程によって得られる前記塩型の正確な化学量論的組成は、ほとんどの場合、未知である。

特に指定しない限り、例えば、「塩酸塩」、「トリフルオロアセテート」、「ナトリウム塩」または「xHCl」、「xCF₃COOH」、「xNa^＋」などの化学名または構造式の接尾辞は、化学量論的指定としてではなく、単なる塩型として理解されるべきである。

合成中間体もしくは実施例化合物またはこれらの塩を、（定義する場合）未知の化学量論的組成の水和物などの溶媒和物として、調製および／または精製工程によって得た場合にもこれが同様に当てはまる。

実施例および中間体のIUPAC名は、ACD LABS製のプログラム「ACD／Nameバッチバージョン12．01」を用いて作成し、必要に応じて適合させた。

実施例1
（RS）N，N−ジメチル−4−（ピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イルアミノ）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド

（RS）−4−クロロ−N，N−ジメチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド（中間体実施例1aにより調製）100mg（338μmol）、ピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−アミン45mg、ジメチルスルホキシド2mLおよびN−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン177μLを含む混合物を100℃で16時間加熱した。粗生成物をクロマトグラフィーにより精製すると標記化合物48．8mg（37％）が得られた。
¹H−NMR（DMSO−d6）：δ＝1．77（1H），2．07（1H），2．87（3H），2．89−2．99（2H），3．09（3H），3．12−3．33（3H），6．49（1H），7．13（1H），7．91（1H），8．10（1H），8．37（1H），8．50（1H），8．60（1H）ppm．

実施例1a
（RS）−4−クロロ−N，N−ジメチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド

（RS）−4−クロロ−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボン酸（国際公開第2013174744号パンフレットにより調製）4．54g（16．90mmol）、N，N−ジメチルホルムアミド182mL、N−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン8．83mL、N−メチルメタンアミン溶液（テトラヒドロフラン中2M）42．2mLおよび2，4，6−トリプロピル−1，3，5，2，4，6−トリオキサトリホスフィナン2，4，6−トリオキシド溶液（N，N−ジメチルホルムアミド中50％）40．2mLを含む混合物を23℃で1時間攪拌した。混合物を水に注ぎ入れ、氷を添加し、沈殿物を水およびジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させると、標記化合物3．44g（65％）が得られた。

実施例2
（7S）−4−（ピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イルアミノ）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボン酸

エチル（7S）−4−（ピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イルアミノ）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキシレート（中間体実施例2aにより調製）1．17g（2．97mmol）、テトラヒドロフラン51mLおよび水酸化リチウム溶液（水中1M）17．8mLを含む混合物を23℃で16時間攪拌した。混合物を塩酸で酸性化し、沈殿を濾別し、水で洗浄し、乾燥させると標記化合物895mg（54％）が得られた。
¹H−NMR（DMSO−d6）：δ＝1．94（1H），2．21（1H），2．86（1H），3．01（1H），3．10（1H），3．14−3．30（2H），6．51（1H），7．15（1H），7．93（1H），8．11（1H），8．41（1H），8．52（1H），8．62（1H），12．52（1H）ppm．

実施例2a
エチル（7S）−4−（ピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イルアミノ）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキシレート

エチル（7S）−4−クロロ−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキシレート（中間体実施例2bにより調製）750mg（2．53mmol）を、実施例1と同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物1．17g（59％）が得られた。

実施例2b
エチル（7S）−4−クロロ−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキシレート

（4S，5R）−3−｛［（7S）−4−クロロ−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル］カルボニル｝−4−メチル−5−フェニル−1，3−オキサゾリジン−2−オン（中間体実施例2cにより調製）27．6g（64．6mmol）、エタノール830mLおよびチタン（4＋）テトラエタノレート24．4mLを含む混合物を20時間還流した。酢酸エチル1．4Lおよび水18mLを添加し、混合物を30分間攪拌した。シリカゲルを添加し、攪拌を10分間続けた。混合物をceliteを通して濾過し、溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフィーにより精製すると標記化合物18．8g（93％）が得られた。

実施例2c
（4S，5R）−3−｛［（7S）−4−クロロ−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル］カルボニル｝−4−メチル−5−フェニル−1，3−オキサゾリジン−2−オン（A）および（4S，5R）−3−｛［（7R）−4−クロロ−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル］カルボニル｝−4−メチル−5−フェニル−1，3−オキサゾリジン−2−オン（B）

（4S，5R）−4−メチル−5−フェニル−1，3−オキサゾリジン−2−オン26．8gのテトラヒドロフラン428mL中溶液に−78℃でn−ブチルリチウム（ヘキサン中2．5M）70mLを添加し、混合物を−60℃で1時間攪拌した。4−クロロ−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7（RS）−カルボニルクロリド（中間体実施例2dにより調製）45．8g（159mmol）のテトラヒドロフラン428mL中溶液を添加し、攪拌を−70℃で1時間続けた。混合物を水に注ぎ入れ、テトラヒドロフランを除去し、沈殿を濾別し、水で洗浄し、ジクロロメタンに溶解した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、引き続いてアセトニトリルを添加した。ジクロロメタンを除去し、沈殿を濾過し、アセトニトリルおよびジエチルエーテルで洗浄すると標記化合物A27．6g（38％）が得られた。母液から、第2の沈殿を一晩の静置で得ると、標記化合物B25．5g（35％）が得られた。

実施例2d
4−クロロ−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7（RS）−カルボニルクロリド

（RS）−4−クロロ−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボン酸（国際公開第2013174744号パンフレットにより調製）42．87g（159mmol）および塩化チオニル349mLを含む混合物を100℃で3時間加熱した。試薬を除去すると標記化合物が得られ、これをさらに精製することなく使用した。

実施例3
［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］［（7S）−4−（ピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イルアミノ）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル］メタノン

（7S）−4−（ピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イルアミノ）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボン酸（実施例2により調製）150mg（410μmol）、ジメチルスルホキシド6．13mL、N−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン215μL、（3R）−3−メチルモルホリン280μLおよび2，4，6−トリプロピル−1，3，5，2，4，6−トリオキサトリホスフィナン2，4，6−トリオキシド溶液（N，N−ジメチルホルムアミド中50％）716μLを含む混合物を23℃で16時間攪拌した。粗混合物をクロマトグラフィーにより精製すると標記化合物55．4mg（30％）が得られた。
¹H−NMR（DMSO−d6）：δ＝1．17＋1．31（3H），1．78（1H），2．02＋2．11（1H），2．86−3．91（11H），4．10＋4．44（1H），6．51（1H），7．14（1H），7．93（1H），8．11（1H），8．41（1H），8．52（1H），8．61＋8．63（1H）ppm．

実施例4
（7S）−N−［2−（ジメチルアミノ）エチル］−N−メチル−4−（ピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イルアミノ）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド

（7S）−4−（ピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イルアミノ）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボン酸（実施例2により調製）150mg（410μmol）を、N，N，N’−トリメチルエタン−1，2−ジアミンを用いて実施例3と同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物46．4mg（25％）が得られた。
¹H−NMR（DMSO−d6）：δ＝1．71−1．88（1H），2．07（1H），2．17＋2．19（6H），2．36（1H），2．43（1H），2．89＋3．11（3H），2．91−3．56（7H），6．51（1H），7．14（1H），7．93（1H），8．11（1H），8．40（1H），8．52（1H），8．61＋8．63（1H）ppm．

実施例5
［（2R、6S）−2，6−ジメチルモルホリン−4−イル］［（7S）−4−（ピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イルアミノ）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル］メタノン

（7S）−4−（ピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イルアミノ）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボン酸（実施例2により調製）150mg（410μmol）を、（2R，6S）−2，6−ジメチルモルホリンを用いて実施例3と同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物7．1mg（4％）が得られた。
¹H−NMR（DMSO−d6）：δ＝1．12（6H），1．81（1H），2．06（1H），2．29（1H），2．79（1H），2．89−3．07（2H），3．15−3．60（5H），3．95（1H），4．33（1H），6．51（1H），7．15（1H），7．93（1H），8．12（1H），8．40（1H），8．52（1H），8．63（1H）ppm．

実施例6
［（3R）−3−（ジメチルアミノ）ピロリジン−1−イル］［（7S）−4−（ピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イルアミノ）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル］メタノン

（7S）−4−（ピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イルアミノ）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボン酸（実施例2により調製）150mg（410μmol）を、（3R）−N，N−ジメチルピロリジン−3−アミンを用いて実施例3と同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物35．2mg（19％）が得られた。
¹H−NMR（DMSO−d6）：δ＝1．60−1．84（2H），1．98−2．15（2H），2．17（6H），2．58−2．77（2H），2．92−3．94（8H），6．51（1H），7．15（1H），7．93（1H），8．11（1H），8．40（1H），8．52（1H），8．61＋8．63（1H）ppm．

実施例7
［（3S）−3−メチルモルホリン−4−イル］［（7S）−4−（ピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イルアミノ）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル］メタノン

（7S）−4−（ピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イルアミノ）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボン酸（実施例2により調製）100mg（274μmol）を、（3S）−3−メチルモルホリンを用いて実施例3と同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物24．7mg（19％）が得られた。
¹H−NMR（DMSO−d6）：δ＝1．17＋1．31（3H），1．79（1H），1．95−2．14（1H），2．87−3．91（11H），4．09＋4．44（1H），6．51（1H），7．14（1H），7．93（1H），8．11（1H），8．41（1H），8．52（1H），8．62＋8．63（1H）ppm．

実施例8
（7S）−N−（2−メトキシエチル）−N−メチル−4−（ピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イルアミノ）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド

（7S）−4−（ピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イルアミノ）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボン酸（実施例2により調製）100mg（274μmol）を、2−メトキシ−N−メチルエタンアミンを用いて実施例3と同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物32．7mg（27％）が得られた。
¹H−NMR（DMSO−d6）：δ＝1．80（1H），2．08（1H），2．89＋3．13（3H），2．91−3．03（2H），3．10−3．30（3H），3．27＋3．29（3H），3．43−3．53（3H），3．60（1H），6．51（1H），7．15（1H），7．93（1H），8．11（1H），8．40（1H），8．52（1H），8．63（1H）ppm．

実施例9
［（2S，6S）−2，6−ジメチルモルホリン−4−イル］［（7S）−4−（ピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イルアミノ）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル］メタノン

（7S）−4−（ピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イルアミノ）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボン酸（実施例2により調製）100mg（274μmol）を、（2S，6S）−2，6−ジメチルモルホリンを用いて実施例3と同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物30．3mg（24％）が得られた。
¹H−NMR（DMSO−d6）：δ＝1．10＋1．13（6H），1．84（1H），2．06（1H），2．98（2H），3．16−3．42（5H），3．47（1H），3．72（1H），3．95（2H），6．51（1H），7．16（1H），7．93（1H），8．12（1H），8．39（1H），8．52（1H），8．62（1H）ppm．

実施例10
［（2R、6R）−2，6−ジメチルモルホリン−4−イル］［（7S）−4−（ピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イルアミノ）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル］メタノン

（7S）−4−（ピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イルアミノ）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボン酸（実施例2により調製）100mg（274μmol）を、（2R，6R）−2，6−ジメチルモルホリンを用いて実施例3と同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物25．2mg（19％）が得られた。
¹H−NMR（DMSO−d6）：δ＝1．10＋1．14（6H），1．83（1H），2．08（1H），2．91（1H），3．05（1H），3．17−3．31（4H），3．55（2H），3．69（1H），3．95（2H），6．51（1H），7．14（1H），7．93（1H），8．11（1H），8．40（1H），8．52（1H），8．63（1H）ppm．

実施例11
モルホリン−4−イル［（7S）−4−（ピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イルアミノ）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル］メタノン

（7S）−4−（ピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イルアミノ）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボン酸（実施例2により調製）100mg（274μmol）を、モルホリンを用いて実施例3と同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物24．0mg（18％）が得られた。
¹H−NMR（DMSO−d6）：δ＝1．82（1H），2．07（1H），2．90−3．06（2H），3．15−3．66（11H），6．51（1H），7．14（1H），7．93（1H），8．11（1H），8．41（1H），8．52（1H），8．62（1H）ppm．

実施例12
3−アザビシクロ［3．1．0］ヘキサ−3−イル［（7S）−4−（ピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イルアミノ）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル］メタノン

（7S）−4−（ピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イルアミノ）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボン酸（実施例2により調製）100mg（274μmol）を、3−アザビシクロ［3．1．0］ヘキサンを用いて実施例3と同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物5．0mg（4％）が得られた。
¹H−NMR（DMSO−d6）：δ＝0．13（1H），0．72（1H），1．56（1H），1．64（1H），1．76（1H），2．08（1H），2．83−3．80（8H），6．51（1H），7．14（1H），7．93（1H），8．11（1H），8．19（1H），8．39（1H），8．52（1H），8．62（1H）ppm．

実施例13
［（3R、5S）−3，5−ジメチルモルホリン−4−イル］［（7S）−4−（ピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イルアミノ）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル］メタノン

（7S）−4−（ピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イルアミノ）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボン酸（実施例2により調製）80mg（219μmol）を、（3R，5S）−3，5−ジメチルモルホリンを用いて実施例3と同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物11．2mg（11％）が得られた。
¹H−NMR（DMSO−d6）：δ＝1．23（3H），1．35（3H），1．72−2．14（2H），2．92（1H），2．98−3．30（4H），3．49（1H），3．57（1H），3．67−3．76（2H），3．98＋4．10（1H），4．29（1H），6．51（1H），7．14（1H），7．93（1H），8．11（1H），8．40（1H），8．52（1H），8．62（1H）ppm．

実施例14
［（3R，5R）−3，5−ジメチルモルホリン−4−イル］［（7S）−4−（ピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イルアミノ）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル］メタノン

（7S）−4−（ピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イルアミノ）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボン酸（実施例2により調製）80mg（219μmol）を、（3R，5R）−3，5−ジメチルモルホリンを用いて実施例3と同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物15．4mg（14％）が得られた。
¹H−NMR（DMSO−d6）：δ＝1．32（6H），1．92（1H），2．06（1H），2．86（1H），2．98−3．40（4H），3．58（2H），3．95−4．13（4H），6．51（1H），7．16（1H），7．93（1H），8．13（1H），8．39（1H），8．53（1H），8．63（1H）ppm．

実施例15
（7S）−4−［（6−メトキシピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−N，N−ジメチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド

（7S）−4−クロロ−N，N−ジメチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド（中間体実施例15aにより調製）52．2mg（176μmol）、6−メトキシピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−アミン（中間体実施例15cにより調製）28．8mg、エタノール1mLを含む混合物を120℃で16時間加熱した。N，N−ジエチルエタンアミン300μLを添加し、沈殿物を濾別し、乾燥させると標記化合物3．8mg（5％）が得られた。
¹H−NMR（DMSO−d6）：δ＝1．84（1H），2．18（1H），2．89（3H），2．97（2H），3．12（3H），3．15−3．29（3H），4．02（3H），6．52（1H），7．84（1H），8．36（1H），8．54（1H），8．63（1H），8．85（1H）ppm．

実施例15a
（7S）−4−クロロ−N，N−ジメチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド

（7S）−4−クロロ−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボン酸（中間体実施例15bにより調製）372mg（1．38mmol）を、中間体実施例1aと同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物308mg（75％）が得られた。

実施例15b
（7S）−4−クロロ−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボン酸

エチル（7S）−4−クロロ−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキシレート（中間体実施例2bにより調製）4．38g（14．76mmol）を、実施例2と同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物3．87g（93％）が得られた。

実施例15c
6−メトキシピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−アミン

エチル5−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］−6−メトキシピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−カルボキシレート（中間体実施例15dにより調製）120mg（358μmol）および硫酸（40％）3．0mLを還流下で16時間加熱した。冷却下で、混合物を水酸化ナトリウム溶液の添加により中和し、ジクロロメタンで抽出した。溶媒を除去した後、標記化合物29．5mg（51％）を単離した。

実施例15d
エチル5−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］−6−メトキシピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−カルボキシレート

1−アミノ−4−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］−3−メトキシピリジニウム2，4，6−トリメチルベンゼンスルホネート（中間体実施例15eにより調製）3．75g（8．52mmol）、N，N−ジメチルホルムアミド12mL、炭酸カリウム1．25gおよびプロピオル酸エチル459μLを含む混合物を23℃で16時間攪拌した。

実施例15e
1−アミノ−4−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］−3−メトキシピリジニウム2，4，6−トリメチルベンゼンスルホネート

2−［（アミノオキシ）スルホニル］−1，3，5−トリメチルベンゼン（CAS番号：36015−40−7）2．33gのジクロロメタン100mL中溶液を3℃に冷却した。tert−ブチル（3−メトキシピリジン−4−イル）カルバメート（中間体実施例15fにより調製）1．99g（8．87mmol）のジクロロメタン30mL中溶液を滴加し、混合物を23℃で16時間攪拌した。溶媒を除去すると標記化合物3．74g（96％）が得られ、これをさらに精製することなく使用した。

実施例15f
tert−ブチル（3−メトキシピリジン−4−イル）カルバメート

3−メトキシピリジン−4−アミン（CAS番号：52334−90−4）1．00g（8．06mmol）、テトラヒドロフラン10mL、N−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン1．54mLおよびジ−tert−ブチルジカーボネート2．04mLを含む混合物を23℃で16時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、食塩水で洗浄し、乾燥させた。溶媒を除去した後、粗標記化合物1．99gが得られ、これをさらに精製することなく使用した。

実施例16
（7S）−N−イソプロピル−N−メチル−4−（ピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イルアミノ）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド

（7S）−4−（ピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イルアミノ）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボン酸（実施例2により調製）100mg（274μmol）、N，N−ジメチルアセトアミド5．0mL、N−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン286μL、N−メチルプロパン−2−アミン143μLおよび2，4，6−トリプロピル−1，3，5，2，4，6−トリオキサトリホスフィナン2，4，6−トリオキシド溶液（酢酸エチル中50％）489μLを含む混合物を50℃で16時間攪拌した。粗混合物をクロマトグラフィーにより精製すると標記化合物68．5mg（57％）が得られた。
¹H−NMR（DMSO−d6）：δ＝1．05＋1．18（6H），1．79（1H），2．03（1H），2．71＋2．90（3H），2．86−3．30（5H），4．25＋4．72（1H），6．48（1H），7．13（1H），7．91（1H），8．10（1H），8．37（1H），8．49（1H），8．60（1H）ppm．

実施例17
（7S）−N、N−ジメチル−4−（ピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イルアミノ）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド

（7S）−4−（ピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イルアミノ）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボン酸（実施例2により調製）70mg（192μmol）を、N−メチルメタンアミンを用いて実施例16と同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物47．9mg（61％）が得られた。
¹H−NMR（DMSO−d6）：δ＝1．77（1H），2．08（1H），2．87（3H），2．94（2H），3．09（3H），3．12−3．29（3H），6．49（1H），7．13（1H），7．91（1H），8．10（1H），8．37（1H），8．50（1H），8．60（1H）ppm．

実施例18
（7S）−N−（2，2−ジフルオロエチル）−N−メチル−4−（ピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イルアミノ）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド

（7S）−4−（ピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イルアミノ）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボン酸（実施例2により調製）70mg（192μmol）を、2，2−ジフルオロ−N−メチルエタンアミンを用いて実施例16と同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物51．5mg（58％）が得られた。
¹H−NMR（DMSO−d6）：δ＝1．80（1H），2．01−2．14（1H），2．93＋3．19（3H），2．92−3．00（2H），3．14−3．36（3H），3．76＋3．95（2H），6．12＋6．15（1H），6．49（1H），7．12＋7．14（1H），7．91（1H），8．09（1H），8．38（1H），8．50（1H），8．60（1H）ppm．

実施例19
（7S）−N−（2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル）−N−メチル−4−（ピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イルアミノ）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド

（7S）−4−（ピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イルアミノ）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボン酸（実施例2により調製）75mg（205μmol）を、2−メチル−1−（メチルアミノ）プロパン−2−オールを用いて実施例16と同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物64．3mg（66％）が得られた。
¹H−NMR（DMSO−d6）：δ＝1．07＋1．14（6H），1．79（1H），2．05＋2．13（1H），2．86−3．01（2H），2．97＋3．22（3H），3．16−3．42（5H），4．52＋4．61（1H），6．51（1H），7．14（1H），7．93（1H），8．11（1H），8．40（1H），8．52（1H），8．63（1H）ppm．

実施例20
アゼチジン−1−イル［（7S）−4−（ピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イルアミノ）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル］メタノン

（7S）−4−（ピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イルアミノ）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボン酸（実施例2により調製）75mg（205μmol）を、アゼチジンを用いて実施例16と同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物42．6mg（49％）が得られた。
¹H−NMR（DMSO−d6）：δ＝1．76（1H），2．07（1H），2．23（2H），2．75（1H），2．93（2H），3．14−3．31（2H），3．90（2H），4．25（2H），6．50（1H），7．14（1H），7．93（1H），8．11（1H），8．40（1H），8．52（1H），8．62（1H）ppm．

実施例21
（7S）−N−エチル−N−（2−ヒドロキシエチル）−4−（ピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イルアミノ）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド

（7S）−4−（ピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イルアミノ）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボン酸（実施例2により調製）75mg（205μmol）を、2−（エチルアミノ）エタノールを用いて実施例16と同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物23．2mg（25％）が得られた。
¹H−NMR（DMSO−d6）：δ＝1．05＋1．16（3H），1．81（1H），2．07（1H），2．88−3．60（11H），4．69＋4．88（1H），6．51（1H），7．15（1H），7．93（1H），8．11（1H），8．40（1H），8．52（1H），8．62（1H）ppm．

実施例22
1−｛［（7S）−4−（ピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イルアミノ）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル］カルボニル｝アゼチジン−3−カルボニトリル

（7S）−4−（ピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イルアミノ）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボン酸（実施例2により調製）75mg（205μmol）を、アゼチジン−3−カルボニトリルを用いて実施例16と同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物67．2mg（69％）が得られた。
¹H−NMR（DMSO−d6）：δ＝1．76（1H），2．07（1H），2．75（1H），2．84−3．03（2H），3．12−3．29（2H），3．81（1H），4．04（1H），4．17（1H），4．42−4．60（2H），6．49（1H），7．12（1H），7．91（1H），8．09（1H），8．38（1H），8．50（1H），8．60（1H）ppm．

実施例23
（3，3−ジフルオロアゼチジン−1−イル）［（7S）−4−（ピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イルアミノ）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル］メタノン

（7S）−4−（ピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イルアミノ）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボン酸（実施例2により調製）75mg（205μmol）を、3，3−ジフルオロアゼチジンを用いて実施例16と同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物59．7mg（63％）が得られた。
¹H−NMR（DMSO−d6）：δ＝1．79（1H），2．12（1H），2．84（1H），2．93（1H），3．02（1H），3．17（1H），3．27（1H），4．32（2H），4．75（2H），6．49（1H），7．12（1H），7．91（1H），8．08（1H），8．40（1H），8．50（1H），8．60（1H）ppm．

実施例24
（3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル）［（7S）−4−（ピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イルアミノ）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル］メタノン

（7S）−4−（ピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イルアミノ）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボン酸（実施例2により調製）75mg（205μmol）を、アゼチジン−3−オールを用いて実施例16と同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物45．1mg（50％）が得られた。
¹H−NMR（DMSO−d6）：δ＝1．76（1H），2．07（1H），2．78（1H），2．93（2H），3．20（1H），3．29（1H），3．63（1H），3．93−4．12（2H），4．37−4．53（2H），5．76（1H），6．50（1H），7．14（1H），7．93（1H），8．11（1H），8．40（1H），8．52（1H），8．62（1H）ppm．

実施例25
tert−ブチル［2−（メチル｛［（7S）−4−（ピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イルアミノ）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］カルバメート

（7S）−4−（ピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イルアミノ）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボン酸（実施例2により調製）200mg（547μmol）を、tert−ブチル［2−（メチルアミノ）エチル］カルバメートを用いて実施例16と同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物134mg（45％）が得られた。
¹H−NMR（DMSO−d6）：δ＝1．31＋1．39（9H），1．79（1H），2．09（1H），2．86＋3．11（3H），2．87−3．61（9H），6．51（1H），6．85＋7．04（1H），7．14（1H），7．93（1H），8．11（1H），8．41（1H），8．52（1H），8．62（1H）ppm．

実施例26
（7S）−N−［2−（ジメチルアミノ）−2−オキソエチル］−N−メチル−4−（ピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イルアミノ）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド

（7S）−4−（ピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イルアミノ）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボン酸（実施例2により調製）75mg（205μmol）を、N，N，N²−トリメチルグリシンアミドを用いて実施例16と同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物55．4mg（55％）が得られた。
¹H−NMR（DMSO−d6）：δ＝1．78（1H），2．04＋2．15（1H），2．82＋2．84（3H），2．86＋3．10（3H），2．90（1H），2．94−2．99（4H），3．14−3．35（3H），4．12＋4．33（1H），4．26＋4．48（1H），6．51（1H），7．15（1H），7．93（1H），8．11（1H），8．39（1H），8．51（1H），8．62（1H）ppm．

実施例27
（7S）−N−［3−（ジメチルアミノ）プロピル］−N−メチル−4−（ピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イルアミノ）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド

（7S）−4−（ピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イルアミノ）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボン酸（実施例2により調製）75mg（205μmol）を、N，N，N’−トリメチルプロパン−1，3−ジアミンを用いて実施例16と同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物55．1mg（55％）が得られた。
¹H−NMR（DMSO−d6）：δ＝1．61（1H），1．69（1H），1．80（1H），2．06（1H），2．12（3H），2．13（3H），2．19（2H），2．86＋3．09（3H），2．96（2H），3．11−3．39（4H），3．43（1H），6．51（1H），7．14（1H），7．93（1H），8．11（1H），8．40（1H），8．52（1H），8．62（1H）ppm．

実施例28
［3−（ジメチルアミノ）アゼチジン−1−イル］［（7S）−4−（ピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イルアミノ）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル］メタノン

（7S）−4−（ピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イルアミノ）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボン酸（実施例2により調製）75mg（205μmol）を、N，N−ジメチルアゼチジン−3−アミンを用いて実施例16と同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物68．6mg（71％）が得られた。
¹H−NMR（DMSO−d6）：δ＝1．76（1H），2．05（1H），2．08（6H），2．77（1H），2．92（2H），3．05（1H），3．17（1H），3．28（1H），3．66（1H），3．88（1H），4．03（1H），4．23（1H），6．48（1H），7．12（1H），7．91（1H），8．09（1H），8．38（1H），8．50（1H），8．60（1H）ppm．

実施例29
（4−メチルピペラジン−1−イル）［（7S）−4−（ピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イルアミノ）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル］メタノン

（7S）−4−（ピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イルアミノ）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボン酸（実施例2により調製）75mg（205μmol）を、1−メチルピペラジンを用いて実施例16と同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物63．5mg（66％）が得られた。
¹H−NMR（DMSO−d6）：δ＝1．79（1H），2．04（1H），2．19（3H），2．27（2H），2．34（2H），2．91（1H），2．99（1H），3．13−3．29（3H），3．50（2H），3．55（2H），6．48（1H），7．13（1H），7．91（1H），8．10（1H），8．37（1H），8．50（1H），8．60（1H）ppm．

実施例30
（3−ヒドロキシ−3−メチルアゼチジン−1−イル）［（7S）−4−（ピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イルアミノ）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル］メタノン

（7S）−4−（ピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イルアミノ）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボン酸（実施例2により調製）75mg（205μmol）を、3−メチルアゼチジン−3−オールを用いて実施例16と同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物49．5mg（53％）が得られた。
¹H−NMR（DMSO−d6）：δ＝1．41（3H），1．78（1H），2．07（1H），2．78（1H），2．94（2H），3．20（1H），3．30（1H），3．70−3．78（2H），4．01−4．15（2H），5．68（1H），6．51（1H），7．14（1H），7．93（1H），8．11（1H），8．40（1H），8．52（1H），8．62（1H）ppm．

実施例31
｛4−［2−（ジメチルアミノ）エチル］ピペラジン−1−イル｝［（7S）−4−（ピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イルアミノ）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル］メタノン

（7S）−4−（ピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イルアミノ）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボン酸（実施例2により調製）75mg（205μmol）を、N，N−ジメチル−2−（ピペラジン−1−イル）エタンアミンを用いて実施例16と同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物59．3mg（54％）が得られた。
¹H−NMR（DMSO−d6）：δ＝1．81（1H），2．06（1H），2．14（6H），2．31−2．49（8H），2．92（1H），3．01（1H），3．14−3．29（3H），3．50（2H），3．56（2H），6．51（1H），7．15（1H），7．93（1H），8．12（1H），8．39（1H），8．52（1H），8．62（1H）ppm．

実施例32
［4−（ジメチルアミノ）ピペリジン−1−イル］［（7S）−4−（ピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イルアミノ）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル］メタノン

（7S）−4−（ピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イルアミノ）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボン酸（実施例2により調製）75mg（205μmol）を、N，N−ジメチルピペリジン−4−アミンを用いて実施例16と同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物54．9mg（53％）が得られた。
¹H−NMR（DMSO−d6）：δ＝1．20（1H），1．34（1H），1．71−1．87（2H），2．04（1H），2．17（6H），2．31（1H），2．61（1H），2．85−3．36（7H），4．01（1H），4．40（1H），6．49（1H），7．14（1H），7．91（1H），8．10（1H），8．36（1H），8．50（1H），8．60（1H）ppm．

実施例33
1−｛［（7S）−4−（ピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イルアミノ）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル］カルボニル｝ピペリジン−4−オン

（7S）−4−（ピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イルアミノ）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボン酸（実施例2により調製）75mg（205μmol）を、ピペリジン−4−オンを用いて実施例16と同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物46．5mg（48％）が得られた。
¹H−NMR（DMSO−d6）：δ＝1．86（1H），2．14（1H），2．40（2H），2．44−2．57（2H）2．98−3．07（2H），3．20−3．39（3H），3．71−3．95（4H），6．51（1H），7．15（1H），7．93（1H），8．12（1H），8．41（1H），8．52（1H），8．62（1H）ppm．

実施例34
（3，3−ジフルオロピロリジン−1−イル）［（7S）−4−（ピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イルアミノ）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル］メタノン

（7S）−4−（ピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イルアミノ）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボン酸（実施例2により調製）75mg（205μmol）を、3，3−ジフルオロピロリジンを用いて実施例16と同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物61．0mg（62％）が得られた。
¹H−NMR（DMSO−d6）：δ＝1．79（1H），2．11（1H），2．35−2．57（3H），2．90−3．07（3H），3．21（1H），3．56（1H），3．70−3．93（2H），4．03＋4．14（1H），6．49（1H），7．12（1H），7．91（1H），8．09（1H），8．39（1H），8．50（1H），8．60（1H）ppm．

実施例35
2−オキサ−6−アザスピロ［3．3］ヘプタ−6−イル［（7S）−4−（ピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イルアミノ）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル］メタノン

（7S）−4−（ピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イルアミノ）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボン酸（実施例2により調製）75mg（205μmol）を、2−オキサ−6−アザスピロ［3．3］ヘプタンを用いて実施例16と同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物37．2mg（39％）が得られた。
¹H−NMR（DMSO−d6）：δ＝1．74（1H），2．05（1H），2．72（1H），2．84−2．95（2H），3．17（1H），3．27（1H），4．05（2H），4．38（1H），4．44（1H），4．64−4．72（4H），6．49（1H），7．12（1H），7．91（1H），8．09（1H），8．38（1H），8．50（1H），8．60（1H）ppm．

実施例36
（1S，4S）−2−オキサ−5−アザビシクロ［2．2．1］ヘプタ−5−イル［（7S）−4−（ピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イルアミノ）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル］メタノン

（7S）−4−（ピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イルアミノ）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボン酸（実施例2により調製）75mg（205μmol）を、（1S，4S）−2−オキサ−5−アザビシクロ［2．2．1］ヘプタンを用いて実施例16と同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物71．9mg（75％）が得られた。
¹H−NMR（DMSO−d6）：δ＝1．75−1．90（3H），2．08（1H），2．79−3．37（6H），3．54−3．79（3H），4．63＋4．67（1H），4．77＋4．88（1H），6．51（1H），7．14（1H），7．93（1H），8．11（1H），8．40（1H），8．52（1H），8．62（1H）ppm．

実施例37
（1R，4R）−2−オキサ−5−アザビシクロ［2．2．1］ヘプタ−5−イル［（7S）−4−（ピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イルアミノ）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル］メタノン

（7S）−4−（ピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イルアミノ）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボン酸（実施例2により調製）75mg（205μmol）を、（1R，4R）−2−オキサ−5−アザビシクロ［2．2．1］ヘプタンを用いて実施例16と同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物59．7mg（62％）が得られた。
¹H−NMR（DMSO−d6）：δ＝1．76−1．92（3H），2．11（1H），2．76−3．38（6H），3．45−3．79（3H），4．62＋4．68（1H），4．80（1H），6．51（1H），7．14（1H），7．93（1H），8．11（1H），8．41（1H），8．52（1H），8．63（1H）ppm．

実施例38
［（1S、4S）−5−メチル−2，5−ジアザビシクロ［2．2．1］ヘプタ−2−イル］［（7S）−4−（ピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イルアミノ）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル］メタノン

（7S）−4−（ピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イルアミノ）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボン酸（実施例2により調製）75mg（205μmol）を、（1S，4S）−2−メチル−2，5−ジアザビシクロ［2．2．1］ヘプタンを用いて実施例16と同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物22．0mg（22％）が得られた。
¹H−NMR（DMSO−d6）：δ＝1．64（1H），1．73−1．86（2H），2．04（1H），2．31（3H），2．43（1H），2．72−3．70（9H），4．52＋4．58（1H），6．48（1H），7．12（1H），7．91（1H），8．09（1H），8．38（1H），8．50（1H），8．60（1H）ppm．

実施例39
（7S）−N−（2−アミノエチル）−N−メチル−4−（ピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イルアミノ）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド

tert−ブチル［2−（メチル｛［（7S）−4−（ピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イルアミノ）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］カルバメート（実施例25により調製）50mg（96μmol）、ジクロロメタン2．0mLおよびトリフルオロ酢酸221μLを含む混合物を23℃で3時間攪拌した。N，N−ジエチルエタンアミン0．5mLを添加し、溶媒を除去した。残渣をクロマトグラフィーにより精製すると標記化合物26．1mg（61％）が得られた。
¹H−NMR（DMSO−d6）：δ＝1．81（1H），2．09（1H），2．67（1H），2．72（1H），2．82（1H），2．87＋3．11（3H），2．96（2H），3．13−3．43（3H），6．51（1H），7．15（1H），7．93（1H），8．11（1H），8．40（1H），8．52（1H），8．62（1H）ppm．

実施例40
（4−｛［2−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ｝ピペリジン−1−イル）［（7S）−4−（ピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イルアミノ）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル］メタノン

（7S）−4−（ピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イルアミノ）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボン酸（実施例2により調製）75mg（205μmol）を、N，N，N’−トリメチル−N’−（ピペリジン−4−イル）エタン−1，2−ジアミンを用いて実施例16と同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物52．0mg（45％）が得られた。
¹H−NMR（DMSO−d6）：δ＝1．24（1H），1．38（1H），1．67−1．86（3H），2．05（1H），2．12（6H），2．17（3H），2．27（2H），2．43−2．62（4H），2．86−3．10（3H），3．13−3．29（3H），4．03（1H），4．46（1H），6．49（1H），7．14（1H），7．91（1H），8．10（1H），8．36（1H），8．50（1H），8．60（1H）ppm．

実施例41
［（3S）−3−（ジメチルアミノ）ピロリジン−1−イル］［（7S）−4−（ピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イルアミノ）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル］メタノン

（7S）−4−（ピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イルアミノ）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボン酸（実施例2により調製）75mg（205μmol）を、（3S）−N，N−ジメチルピロリジン−3−アミンを用いて実施例16と同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物51．3mg（51％）が得られた。
¹H−NMR（DMSO−d6）：δ＝1．57−1．74（2H），1．98−2．14（2H），2．16（6H），2．61＋2．73（1H），2．88−3．80（9H），6．49（1H），7．12＋7．14（1H），7．91（1H），8．09（1H），8．37（1H），8．50（1H），8．60（1H）ppm．

実施例42
［（1R，4R）−5−メチル−2，5−ジアザビシクロ［2．2．1］ヘプタ−2−イル］［（7S）−4−（ピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イルアミノ）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル］メタノン

（7S）−4−（ピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イルアミノ）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボン酸（実施例2により調製）75mg（205μmol）を、（1R，4R）−2−メチル−2，5−ジアザビシクロ［2．2．1］ヘプタンを用いて実施例16と同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物74．8mg（71％）が得られた。
¹H−NMR（DMSO−d6）：δ＝1．61＋1．70（1H），1．75−1．90（2H），2．08（1H），2．31＋2．34（3H），2．42＋2．55（1H），2．76−3．05（4H），3．11−3．62（5H），4．55（1H），6．51（1H），7．14（1H），7．93（1H），8．12（1H），8．41（1H），8．52（1H），8．63（1H）ppm．

実施例43
（7S）−4−［（6−クロロピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−N−（3，3，3−トリフルオロプロピル）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド

（7S）−4−［（6−クロロピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボン酸（実施例43aにより調製）75mg（188μmol）、N，N−ジメチルアセトアミド3．65mL、N−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン294μL、3，3，3−トリフルオロプロパン−1−アミニウムクロリド140mgおよび2，4，6−トリプロピル−1，3，5，2，4，6−トリオキサトリホスフィナン2，4，6−トリオキシド溶液（N，N−ジメチルホルムアミド中50％）335μLを含む混合物を23℃で5時間攪拌した。粗混合物を濃縮し、残渣をジエチルエーテルおよびエタノールから結晶化すると、標記化合物46．9mg（48％）が得られた。
¹H−NMR（DMSO−d6）：δ＝1．87（1H），2．16（1H），2．40−2．53（2H），2．69（1H），2．97（2H），3．16（1H），3．26−3．43（3H），6．66（1H），8．03（1H），8．28（1H），8．33（1H），8．50（1H），8．52（1H），9．15（1H）ppm．

実施例43a
（7S）−4−［（6−クロロピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボン酸

エチル（7S）−4−［（6−クロロピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−4b，5，6，7，8，8a−ヘキサヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキシレート（中間体実施例43bにより調製）965mg（2．26mmol）を、実施例2と同様に変換すると、後処理後に標記化合物857mg（95％）が得られた。

実施例43b
エチル（7S）−4−［（6−クロロピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−4b，5，6，7，8，8a−ヘキサヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキシレート

エチル（7S）−4−クロロ−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキシレート（中間体実施例2bにより調製）2．00g（6．7mmol）を、酢酸パラジウム（II）76mg、1，1’−ビナフタレン−2，2’−ジイルビス（ジフェニルホスファン）315mg、6−クロロピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−アミン（中間体実施例43cにより調製）1．10gおよび炭酸セシウム3．29gに添加した。混合物を80℃で15時間攪拌した。水を添加し、混合物をDCMで抽出し、有機層を塩酸（2M）、水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過および濃縮後、残渣をエタノールから結晶化すると、標記化合物1．73mg（57％）が得られた。

実施例43c
6−クロロピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−アミン

エチル5−アミノ−6−クロロ−ピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−カルボキシレート（中間体実施例43dにより調製）2．60g（10．9mmol）のH₂SO₄（40％）40mL中懸濁液を100℃で4時間攪拌した。溶液を15℃に冷却させ、次いで、飽和炭酸カリウム水溶液150mLに添加した。混合物をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を濃塩酸で希釈し、溶媒を減圧で除去して粗生成物を得て、これをクロマトグラフィーにより精製すると標記化合物1．52g（84％）が得られた。

実施例43d
エチル5−アミノ−6−クロロ−ピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−カルボキシレート

エチル5−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−6−クロロ−ピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−カルボキシレート16g（44mmol）およびエチル5−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−4−クロロ−ピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−カルボキシレート（中間体実施例43eにより調製）のジクロロメタン50mLおよびトリフルオロ酢酸50mL中混合物を10℃で2時間攪拌した。残渣を飽和炭酸カリウム水溶液で希釈し、ジクロロメタンで抽出し、濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィーにより精製すると標記化合物2．6g（24％）が得られた。

実施例43e
エチル5−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−6−クロロ−ピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−カルボキシレートおよびエチル5−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−4−クロロ−ピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−カルボキシレート

粗1−アミノ−4−（（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）−3−クロロピリジン−1−イウム2，4−ジニトロフェノラート（中間体実施例43fにより調製）25gのDMF100mL中溶液に、炭酸カリウム24．2gを添加した。混合物を20℃で1時間攪拌し、プロピオル酸エチル5．73gを添加し、混合物を20℃で18時間攪拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィーにより精製すると標記化合物の混合物8．0g（60％）が得られた。

実施例43f
1−アミノ−4−（（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）−3−クロロピリジン−1−イウム2，4−ジニトロフェノラート

tert−ブチルN−（3−クロロ−4−ピリジル）カルバメート（国際公開第2008130021号パンフレットにより調製）9．0g（39．4mmol）およびO−（2，4−ジニトロフェニル）ヒドロキシルアミン15．7gのアセトニトリル120mL中溶液を50℃で40時間攪拌した。混合物を減圧下で蒸発させて粗生成物25gを得て、これをさらに精製することなく使用した。

実施例44
（7S）−4−［（6−クロロピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−N−（プロパン−2−イル）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド

（7S）−4−［（6−クロロピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボン酸（実施例43aにより調製）75mg（188μmol）を、プロパン−2−アミンを用いて実施例43と同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物56．5mg（65％）が得られた。
¹H−NMR（DMSO−d6）：δ＝1．09（6H），1．84（1H），2．14（1H），2．63（1H），2．96（2H），3．14（1H），3．31（1H），3．88（1H），6．66（1H），7．87（1H），8．03（1H），8．33（1H），8．50（1H），8．53（1H），9．15（1H）ppm．

実施例45
（7S）−4−［（6−クロロピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−N，N−ジメチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド

（7S）−4−［（6−クロロピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボン酸（実施例43aにより調製）75mg（188μmol）を、N−メチルメタンアミンを用いて実施例43と同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物42．6mg（51％）が得られた。
¹H−NMR（DMSO−d6）：δ＝1．81（1H），2．13（1H），2．89（3H），2．91−3．03（2H），3．11（3H），3．16−3．27（2H），3．32（1H），6．66（1H），8．03（1H），8．33（1H），8．49（2H），9．15（1H）ppm．

実施例46
（7S）−4−［（6−クロロピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−N−エチル−N−メチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド

（7S）−4−［（6−クロロピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボン酸（実施例43aにより調製）75mg（188μmol）を、N−メチルエタンアミンを用いて実施例43と同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物66．1mg（83％）が得られた。
¹H−NMR（DMSO−d6）：δ＝1．04＋1．16（3H），1．75−1．90（1H），2．10（1H），2．86＋3．08（3H），2．89−3．04（2H），3．11−3．52（5H），6．66（1H），8．03（1H），8．34（1H），8．46−8．53（2H），9．15（1H）ppm．

実施例47
（7S）−4−［（6−クロロピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−N−（2，2−ジフルオロエチル）−N−メチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド

（7S）−4−［（6−クロロピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボン酸（実施例43aにより調製）75mg（188μmol）を、2，2−ジフルオロ−N−メチルエタンアミンを用いて実施例43と同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物67．1mg（71％）が得られた。
¹H−NMR（DMSO−d6）：δ＝1．83（1H），2．10＋2．16（1H），2．92−3．04（2H），2．96＋3．21（3H），3．17−3．36（3H），3．67−4．04（2H），6．14＋6．30（1H），6．66（1H），8．03（1H），8．35（1H），8．46−8．51（2H），9．15（1H）ppm．

実施例48
（7S）−4−［（6−クロロピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−N−メチル−N−（3，3，3−トリフルオロプロピル）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド

（7S）−4−［（6−クロロピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボン酸（実施例43aにより調製）75mg（188μmol）を、3，3，3−トリフルオロ−N−メチルプロパン−1−アミニウムクロリドを用いて実施例43と同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物68．9mg（69％）が得られた。
¹H−NMR（DMSO−d6）：δ＝1．81（1H），2．12（1H），2．47−2．76（2H），2．89＋3．14（3H），2．92−3．02（2H），3．09−3．26（2H），3．31（1H），3．47−3．72（2H），6．66（1H），8．03（1H），8．33（1H），8．47−8．52（2H），9．15（1H）ppm．

実施例49
（7S）−N−ブチル−4−［（6−クロロピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−N−メチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド

（7S）−4−［（6−クロロピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボン酸（実施例43aにより調製）75mg（188μmol）を、N−メチルブタン−1−アミンを用いて実施例43と同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物75．3mg（81％）が得られた。
¹H−NMR（DMSO−d6）：δ＝0．88−0．94（3H），1．21−1．35（2H），1．42−1．58（2H），1．83（1H），2．10（1H），2．86＋3．08（3H），2．90−3．01（2H），3．12−3．43（5H），6．66（1H），8．03（1H），8．33（1H），8．46−8．54（2H），9．15（1H）ppm．

実施例50
1−（（7S）−4−［（6−クロロピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イルカルボニル）アゼチジン−3−カルボニトリル

（7S）−4−［（6−クロロピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボン酸（実施例43aにより調製）75mg（188μmol）を、3−シアノアゼチジニウムクロリドを用いて実施例43と同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物34．2mg（46％）が得られた。
¹H−NMR（DMSO−d6）：δ＝1．79（1H），2．14（1H），2．78（1H），2．86−3．03（2H），3．17（1H），3．31（1H），3．82（1H），4．06（1H），4．19（1H），4．47−4．60（2H），6．66（1H），8．03（1H），8．34（1H），8．49（2H），9．14（1H）ppm．

実施例51
（7S）−4−［（6−クロロピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−N−［3−（ジメチルアミノ）プロピル］−N−メチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド

（7S）−4−［（6−クロロピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボン酸（実施例43aにより調製）75mg（188μmol）を、N，N，N’−トリメチルプロパン−1，3−ジアミンを用いて実施例43と同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物72．3mg（74％）が得られた。
¹H−NMR（DMSO−d6）：δ＝1．61＋1．69（2H），1．83（1H），2．08（1H），2．12（3H），2．13（3H），2．20（2H），2．86＋3．10（3H），2．91−3．03（2H），3．13−3．48（5H），6．66（1H），8．03（1H），8．34（1H），8．45−8．55（2H），9．15（1H）ppm．

実施例52
（7S）−4−［（6−クロロピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル（3−ヒドロキシ−3−メチルアゼチジン−1−イル）メタノン

（7S）−4−［（6−クロロピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボン酸（実施例43aにより調製）40mg（100μmol）を、3−ヒドロキシ−3−メチルアゼチジニウムクロリドを用いて実施例43と同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物40．6mg（82％）が得られた。
¹H−NMR（DMSO−d6）：δ＝1．41（3H），1．80（1H），2．12（1H），2．79（1H），2．94（2H），3．18（1H），3．31（1H），3．74（2H），4．03−4．15（2H），5．68（1H），6．66（1H），8．03（1H），8．33（1H），8．43−8．54（2H），9．14（1H）ppm．

実施例53
（7S）−4−［（6−クロロピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−N−［2−（ジメチルアミノ）エチル］−N−メチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド

（7S）−4−［（6−クロロピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボン酸（実施例43aにより調製）75mg（188μmol）を、N，N，N’−トリメチルエタン−1，2−ジアミンを用いて実施例43と同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物71．1mg（74％）が得られた。
¹H−NMR（DMSO−d6）：δ＝1．82（1H），2．11（1H），2．17（3H），2．19（3H），2．36（1H），2．43（1H），2．89＋3．11（3H），2．91−3．04（2H），3．13−3．27（2H），3．28−3．52（3H），6．66（1H），8．03（1H），8．33（1H），8．46−8．54（2H），9．15（1H）ppm．

実施例54
（7S）−4−［（6−クロロピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル［3−（ジメチルアミノ）アゼチジン−1−イル］メタノン

（7S）−4−［（6−クロロピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボン酸（実施例43aにより調製）40mg（100μmol）を、3−（ジメチルアンモニオ）アゼチジニウムジクロリドを用いて実施例43と同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物35．5mg（70％）が得られた。
¹H−NMR（DMSO−d6）：δ＝1．80（1H），2．10（6H），2．13（1H），2．80（1H），2．87−2．98（2H），3．06（1H），3．18（1H），3．30（1H），3．67（1H），3．89（1H），4．05（1H），4．26（1H），6．66（1H），8．03（1H），8．34（1H），8．50（2H），9．15（1H）ppm．

実施例55
（7S）−4−［（6−クロロピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−N−（2−ヒドロキシエチル）−N−メチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド

（7S）−4−［（6−クロロピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボン酸（実施例43aにより調製）75mg（188μmol）を、2−（メチルアミノ）エタノールを用いて実施例43と同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物30．3mg（34％）が得られた。
¹H−NMR（DMSO−d6）：δ＝1．82（1H），2．14（1H），2．89＋3．15（3H），2．91−3．04（2H），3．16−3．59（7H），4．70＋4．88（1H），6．66（1H），8．03（1H），8．34（1H），8．45−8．52（2H），9．15（1H）ppm．

実施例56
（7S）−4−［（6−クロロピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−N−（2−メトキシエチル）−N−メチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド

（7S）−4−［（6−クロロピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボン酸（実施例43aにより調製）75mg（188μmol）を、2−メトキシ−N−メチルエタンアミンを用いて実施例43と同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物78．1mg（84％）が得られた。
¹H−NMR（DMSO−d6）：δ＝1．82（1H），2．11（1H），2．89＋3．14（3H），2．92−3．02（2H），3．16−3．31（3H），3．27＋3．29（3H），3．42−3．69（4H），6．66（1H），8．03（1H），8．34（1H），8．49（2H），9．15（1H）ppm．

実施例57
（7S）−4−［（6−クロロピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−N−メチル−N−（プロパン−2−イル）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド

（7S）−4−［（6−クロロピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボン酸（実施例43aにより調製）75mg（188μmol）を、N−メチルプロパン−2−アミンを用いて実施例43と同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物65．5mg（73％）が得られた。
¹H−NMR（DMSO−d6）：δ＝1．06−1．19（6H），1．82（1H），2．10（1H），2．72＋2．92（3H），2．88−3．27（4H），3．30（1H），4．29＋4．73（1H），6．66（1H），8．03（1H），8．34（1H），8．47−8．53（2H），9．15（1H）ppm．

実施例58
（7S）−4−［（6−クロロピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル［（3R）−3−（ジメチルアミノ）ピロリジン−1−イル］メタノン

（7S）−4−［（6−クロロピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボン酸（実施例43aにより調製）40mg（100μmol）を、（3R）−N，N−ジメチルピロリジン−3−アミンを用いて実施例43と同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物41．3mg（79％）が得られた。
¹H−NMR（DMSO−d6）：δ＝1．59−1．87（2H），2．00−2．15（2H），2．17（6H），2．60−2．75（1H），2．92−3．08（3H），3．15−3．68（5H），3．79＋3．90（1H），6．66（1H），8．03（1H），8．35（1H），8．42−8．53（2H），9．15（1H）ppm．

実施例59
（7S）−4−［（6−クロロピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル［（3S）−3−（ジメチルアミノ）ピロリジン−1−イル］メタノン

（7S）−4−［（6−クロロピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボン酸（実施例43aにより調製）40mg（100μmol）を、（3S）−N，N−ジメチルピロリジン−3−アミンを用いて実施例43と同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物39．4mg（75％）が得られた。
¹H−NMR（DMSO−d6）：δ＝1．59−1．86（2H），1．99−2．15（2H），2．17（6H），2．62＋2．73（1H），2．92−3．06（3H），3．14−3．68（5H），3．75＋3．83（1H），6．66（1H），8．03（1H），8．34（1H），8．41−8．55（2H），9．15（1H）ppm．

実施例60
（7S）−4−［（6−クロロピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル［（3S，4S）−3，4−ジヒドロキシピロリジン−1−イル］メタノン

（7S）−4−［（6−クロロピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボン酸（実施例43aにより調製）40mg（100μmol）を、（3S，4S）−ピロリジン−3，4−ジオールを用いて実施例43と同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物74．8mg（51％）が得られた。
¹H−NMR（DMSO−d6）：δ＝1．81（1H），2．15（1H），2．91−3．07（3H），3．22（1H），3．29−3．48（4H），3．75（1H），3．94（1H），4．01（1H），5．15（1H），5．23（1H），6．66（1H），8．03（1H），8．33（1H），8．50（1H），8．51（1H），9．15（1H）ppm．

実施例61
（7S）−4−［（6−クロロピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル［4−（ジメチルアミノ）ピペリジン−1−イル］メタノン

（7S）−4−［（6−クロロピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボン酸（実施例43aにより調製）40mg（100μmol）を、N，N−ジメチルピペリジン−4−アミンを用いて実施例43と同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物40．1mg（75％）が得られた。
¹H−NMR（DMSO−d6）：δ＝1．21（1H），1．35（1H），1．74−1．89（3H），2．10（1H），2．19（6H），2．33（1H），2．62（1H），2．88−3．14（3H），3．18−3．32（3H），4．06（1H），4．42（1H），6．66（1H），8．03（1H），8．34（1H），8．49（2H），9．15（1H）ppm．

実施例62
（7S）−4−［（6−クロロピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル（4−［2−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノピペリジン−1−イル）メタノン

（7S）−4−［（6−クロロピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボン酸（実施例43aにより調製）40mg（100μmol）を、4−｛［2−（ジメチルアンモニオ）エチル］（メチル）アンモニオ｝ピペリジニウムトリクロリドを用いて実施例43と同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物32．7mg（55％）が得られた。
¹H−NMR（DMSO−d6）：δ＝1．24（1H），1．39（1H），1．67−1．91（3H），2．09（1H），2．13（6H），2．18（3H），2．29（2H），2．43−2．63（4H），2．87−3．12（3H），3．18−3．31（3H），4．08（1H），4．48（1H），6．66（1H），8．02（1H），8．34（1H），8．48（2H），9．14（1H）ppm．

実施例63
（7S）−4−［（6−クロロピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−N−［3−（ジメチルアミノ）プロピル］−N−（2−ヒドロキシエチル）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド

（7S）−4−［（6−クロロピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボン酸（実施例43aにより調製）40mg（100μmol）を、2−｛［3−（ジメチルアミノ）プロピル］アミノ｝エタノールを用いて実施例43と同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物74．8mg（71％）が得られた。
¹H−NMR（DMSO−d6）：δ＝1．56−1．73（2H），1．84（1H），2．09（1H），2．11（3H），2．13（3H），2．20（2H），2．88−3．05（2H），3．13−3．57（9H），4．70＋4．89（1H），6．66（1H），8．03（1H），8．34（1H），8．49（2H），9．15（1H）ppm．

実施例64
（7S）−4−［（6−クロロピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル［（2R，6S）−2，6−ジメチルモルホリン−4−イル］メタノン

（7S）−4−［（6−クロロピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボン酸（実施例43aにより調製）75mg（188μmol）を、（2R，6S）−2，6−ジメチルモルホリンを用いて実施例43と同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物44．0mg（45％）が得られた。
¹H−NMR（DMSO−d6）：δ＝1．08−1．16（6H），1．84（1H），2．10（1H），2．28（1H），2．77（1H），2．89−3．07（2H），3．17−3．33（3H），3．45（1H），3．54（1H），3．99（1H），4．32（1H），6．66（1H），8．03（1H），8．36（1H），8．42−8．51（2H），9．15（1H）ppm．

実施例65
（7S）−4−［（6−クロロピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル（4−メチルピペラジン−1−イル）メタノン

（7S）−4−［（6−クロロピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボン酸（実施例43aにより調製）40mg（100μmol）を、1−メチルピペラジンを用いて実施例43と同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物37．6mg（74％）が得られた。
¹H−NMR（DMSO−d6）：δ＝1．83（1H），2．10（1H），2．21（3H），2．28（2H），2．35（2H），2．88−3．06（2H），3．23（2H），3．30（1H），3．51（2H），3．59（2H），6．66（1H），8．03（1H），8．33（1H），8．49（2H），9．15（1H）ppm．

実施例66
（7S）−4−［（6−クロロピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル4−［2−（ジメチルアミノ）エチル］ピペラジン−1−イルメタノン

（7S）−4−［（6−クロロピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボン酸（実施例43aにより調製）40mg（100μmol）を、N，N−ジメチル−2−（ピペラジン−1−イル）エタンアミンを用いて実施例43と同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物38．9mg（69％）が得られた。
¹H−NMR（DMSO−d6）：δ＝1．83（1H），2．10（1H），2．15（6H），2．31−2．47（8H），2．88−3．06（2H），3．22（2H），3．30（1H），3．50（2H），3．57（2H），6．66（1H），8．03（1H），8．34（1H），8．49（2H），9．15（1H）ppm．

実施例67
（7S）−4−［（6−クロロピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−N−［2−（ジメチルアミノ）エチル］−N−エチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド

（7S）−4−［（6−クロロピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボン酸（実施例43aにより調製）75mg（188μmol）を、N’−エチル−N，N−ジメチルエタン−1，2−ジアミンを用いて実施例43と同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物61．7mg（63％）が得られた。
¹H−NMR（DMSO−d6）：δ＝1．05＋1．16（3H），1．84（1H），2．08（1H），2．17（3H），2．19（3H），2．35＋2．43（2H），2．88−3．13（3H），3．17−3．51（6H），6．66（1H），8．02（1H），8．32（1H），8．47−8．54（2H），9．14（1H）ppm．

実施例68
（7S）−4−［（6−クロロピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル（モルホリン−4−イル）メタノン

（7S）−4−［（6−クロロピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボン酸（実施例43aにより調製）75mg（188μmol）を、モルホリンを用いて実施例43と同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物61．7mg（63％）が得られた。
¹H−NMR（DMSO−d6）：δ＝1．83（1H），2．12（1H），2．91−3．06（2H），3．21（2H），3．31（1H），3．46−3．65（8H），6．66（1H），8．03（1H），8．33（1H），8．49（2H），9．15（1H）ppm．

実施例69
（7S）−4−［（6−クロロピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−N−エチル−N−（2−ヒドロキシエチル）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド

（7S）−4−［（6−クロロピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボン酸（実施例43aにより調製）75mg（188μmol）を、2−（エチルアミノ）エタノールを用いて実施例43と同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物67．4mg（72％）が得られた。
¹H−NMR（DMSO−d6）：δ＝1．05＋1．16（3H），1．84（1H），2．10（1H），2．88−3．58（11H），4．70＋4．87（1H），6．66（1H），8．03（1H），8．34（1H），8．49（2H），9．15（1H）ppm．

実施例70
（7S）−4−［（6−クロロピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−N−エチル−N−（2−メトキシエチル）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド

（7S）−4−［（6−クロロピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボン酸（実施例43aにより調製）75mg（188μmol）を、N−エチル−2−メトキシエタンアミンを用いて実施例43と同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物72．7mg（76％）が得られた。
¹H−NMR（DMSO−d6）：δ＝1．04＋1．16（2H），1．84（1H），2．09（1H），2．88−3．04（2H），3．06−3．64（10H），3．27＋3．28（3H），6．66（1H），8．03（1H），8．33（1H），8．47−8．53（2H），9．15（1H）ppm．

実施例71
（7S）−4−［（6−クロロピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−N，N−ビス（2−メトキシエチル）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド

（7S）−4−［（6−クロロピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボン酸（実施例43aにより調製）75mg（188μmol）を、2−メトキシ−N−（2−メトキシエチル）エタンアミンを用いて実施例43と同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物81．4mg（80％）が得られた。
¹H−NMR（DMSO−d6）：δ＝1．83（1H），2．09（1H），2．87−3．03（2H），3．17−3．51（8H），3．27（3H），3．28（3H），3．53−3．72（3H），6．66（1H），8．03（1H），8．33（1H），8．50（2H），9．15（1H）ppm．

実施例72
（7S）−4−［（6−クロロピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル［（1S，4S）−5−メチル−2，5−ジアザビシクロ［2．2．1］ヘプタ−2−イル］メタノン

（7S）−4−［（6−クロロピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボン酸（実施例43aにより調製）40mg（100μmol）を、（1S，4S）−2−メチル−2，5−ジアゾニアビシクロ［2．2．1］ヘプタンジブロミドを用いて実施例43と同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物33．7mg（65％）が得られた。
¹H−NMR（DMSO−d6）：δ＝1．65（1H），1．75−1．91（2H），2．10（1H），2．32＋2．33（3H），2．44＋2．53（1H），2．75＋2．83（1H），2．85−3．71（8H），4．53＋4．61（1H），6．66（1H），8．03（1H），8．34（1H），8．43−8．54（2H），9．14（1H）ppm．

実施例73
（7S）−4−［（6−クロロピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル［（1R，4R）−5−メチル−2，5−ジアザビシクロ［2．2．1］ヘプタ−2−イル］メタノン

（7S）−4−［（6−クロロピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボン酸（実施例43aにより調製）40mg（100μmol）を、（1R，4R）−2−メチル−2，5−ジアゾニアビシクロ［2．2．1］ヘプタンジブロミドを用いて実施例43と同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物38．6mg（74％）が得られた。
¹H−NMR（DMSO−d6）：δ＝1．61＋1．70（1H），1．76−1．89（2H），2．13（1H），2．31＋2．34（3H），2．44＋2．54（1H），2．73−3．66（9H），4．55＋4．59（1H），6．66（1H），8．03（1H），8．32（1H），8．46−8．57（2H），9．15（1H）ppm．

実施例74
（7S）−4−［（6−クロロピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル［（1S，4S）−2−オキサ−5−アザビシクロ［2．2．1］ヘプタ−5−イル］メタノン

（7S）−4−［（6−クロロピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボン酸（実施例43aにより調製）40mg（100μmol）を、（1S，4S）−2−オキサ−5−アゾニアビシクロ［2．2．1］ヘプタンクロリドを用いて実施例43と同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物35．3mg（70％）が得られた。
¹H−NMR（DMSO−d6）：δ＝1．77−1．90（3H），2．12（1H），2．82−3．26（5H），3．31（1H），3．55＋3．66（1H），3．59＋3．73（1H），3．77（1H），4．62＋4．67（1H），4．77＋4．89（1H），6．66（1H），8．03（1H），8．34（1H），8．41−8．55（2H），9．15（1H）ppm．

実施例75
（7S）−4−［（6−クロロピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル［（1R，4R）−2−オキサ−5−アザビシクロ［2．2．1］ヘプタ−5−イル］メタノン

（7S）−4−［（6−クロロピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボン酸（実施例43aにより調製）40mg（100μmol）を、（1R，4R）−2−オキサ−5−アゾニアビシクロ［2．2．1］ヘプタンクロリドを用いて実施例43と同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物38．2mg（75％）が得られた。
¹H−NMR（DMSO−d6）：δ＝1．77−1．92（3H），2．16（1H），2．78−3．40（6H），3．50−3．78（3H），4．62＋4．68（1H），4．79＋4．87（1H），6．66（1H），8．03（1H），8．33（1H），8．54（1H），8．50（1H），9．15（1H）ppm．

実施例76
（7S）−4−［（6−クロロピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル［（3S）−3−メチルモルホリン−4−イル］メタノン

（7S）−4−［（6−クロロピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボン酸（実施例43aにより調製）40mg（100μmol）を、（3S）−3−メチルモルホリンを用いて実施例43と同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物37．4mg（74％）が得られた。
¹H−NMR（DMSO−d6）：δ＝1．17＋1．30（3H），1．79（1H），2．11（1H），2．86−4．48（12H），6．66（1H），8．03（1H），8．32（1H），8．51（2H），9．15（1H）ppm．

実施例77
（7S）−4−［（6−クロロピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］メタノン

（7S）−4−［（6−クロロピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボン酸（実施例43aにより調製）40mg（100μmol）を、（3R）−3−メチルモルホリンを用いて実施例43と同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物35．7mg（70％）が得られた。
¹H−NMR（DMSO−d6）：δ＝1．16＋1．32（3H），1．90（1H），2．10（1H），2．89−4．48（12H），6．67（1H），8．03（1H），8．34（1H），8．49（2H），9．15（1H）ppm．

実施例78
（7S）−4−［（6−メトキシピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−N−メチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド

（7S）−4−［（6−メトキシピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボン酸（実施例78aにより調製）50mg（126μmol）を、メタンアミンを用いて実施例43と同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物39．0mg（72％）が得られた。
¹H−NMR（DMSO−d6）：δ＝1．88（1H），2．20（1H），2．64（3H），2．68（1H），2．96（2H），3．11（1H），3．23（1H），4．00（3H），6．51（1H），7．84（1H），7．97（1H），8．33（1H），8．52（1H），8．61（1H），8．83（1H）ppm．

実施例78a
（7S）−4−［（6−メトキシピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボン酸

エチル（7S）−4−［（6−メトキシピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキシレート（中間体実施例78bにより調製）1．98g（4．68mmol）を、実施例2と同様に変換すると、後処理後に標記化合物1．85g（99％）が得られた。

実施例78b
エチル（7S）−4−［（6−メトキシピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキシレート

エチル（7S）−4−クロロ−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキシレート（中間体実施例2bにより調製）2．20g（7．41mmol）を、6−メトキシピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−アミン（中間体実施例78cにより調製）を用いて実施例43bと同様に変換すると、後処理後に標記化合物1．98g（63％）が得られた。

実施例78c
6−メトキシピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−アミン

エチル5−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］−6−メトキシピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−カルボキシレート（中間体実施例78dにより調製）2．10g（6．26mmol）を、中間体実施例43cと同様に変換すると、後処理後にHCl塩として単離された標記化合物220mg（17％）が得られた。

実施例78d
エチル5−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］−6−メトキシピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−カルボキシレート

粗1−アミノ−4−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］−3−メトキシピリジニウム2，4−ジニトロフェノラート（中間体実施例78eにより調製）28gを、中間体実施例43eと同様に変換すると、後処理後に標記化合物2．10gが得られた。

実施例78e
1−アミノ−4−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］−3−メトキシピリジニウム2，4−ジニトロフェノラート

tert−ブチル（3−メトキシピリジン−4−イル）カルバメート（中間体実施例78fにより調製）10．0g（44．6mmol）を、中間体実施例43fと同様に変換すると、後処理後に粗標記化合物56gが得られた。

実施例78f
tert−ブチル（3−メトキシピリジン−4−イル）カルバメート

3−メトキシピリジン−4−アミン25．0g（201．39mmol）のTHF100mL中懸濁液に、0℃でリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（テトラヒドロフラン中1M）402．8mLを添加した。1時間攪拌した後、ジ−tert−ブチルジカーボネート48．4gを反応混合物に添加した。反応混合物を0℃で3時間攪拌し、飽和塩化アンモニウムに注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して粗生成物37gを得て、これを石油エーテルを用いて研和すると標記化合物20gが得られた。

実施例79
（7S）−N−（2，2−ジフルオロエチル）−4−［（6−メトキシピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド

（7S）−4−［（6−メトキシピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボン酸（実施例78aにより調製）50mg（126μmol）を、2，2−ジフルオロエタンアミンを用いて実施例43と同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物46．3mg（76％）が得られた。
¹H−NMR（DMSO−d6）：δ＝1．91（1H），2．23（1H），2．78（1H），2．98（2H），3．11（1H），3．24（1H），3．41−3．65（2H），4．00（3H），6．06（1H），6．52（1H），7．84（1H），8．34（1H），8．47（1H），8．53（1H），8．62（1H），8．85（1H）ppm．

実施例80
（7S）−4−［（6−メトキシピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−N−（3，3，3−トリフルオロプロピル）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド

（7S）−4−［（6−メトキシピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボン酸（実施例78aにより調製）75mg（190μmol）を、3，3，3−トリフルオロプロパン−1−アミニウムクロリドを用いて実施例43と同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物47．5mg（49％）が得られた。
¹H−NMR（DMSO−d6）：δ＝1．89（1H），2．20（1H），2．40−2．49（2H），2．69（1H），2．96（2H），3．12（1H），3．23（1H），3．28−3．43（2H），4．00（3H），6．51（1H），7．84（1H），8．28（1H），8．33（1H），8．53（1H），8．62（1H），8．85（1H）ppm．

実施例81
（7S）−N−（2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル）−4−［（6−メトキシピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド

（7S）−4−［（6−メトキシピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボン酸（実施例78aにより調製）50mg（126μmol）を、1−アミノ−2−メチルプロパン−2−オールを用いて実施例43と同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物39．4mg（63％）が得られた。
¹H−NMR（DMSO−d6）：δ＝1．09（6H），1．90（1H），2．22（1H），2．80（1H），2．96（2H），3．04（1H），3．13（2H），3．23（1H），4．00（3H），4．49（1H），6．51（1H），7．84（1H），7．91（1H），8．33（1H），8．53（1H），8．62（1H），8．85（1H）ppm．

実施例82
（7S）−N−［2−（ジメチルアミノ）エチル］−4−［（6−メトキシピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド

（7S）−4−［（6−メトキシピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボン酸（実施例78aにより調製）50mg（126μmol）を、N，N−ジメチルエタン−1，2−ジアミンを用いて実施例43と同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物44．8mg（72％）が得られた。
¹H−NMR（DMSO−d6）：δ＝1．88（1H），2．16（6H），2．19（1H），2．31（2H），2．70（1H），2．95（2H），3．07−3．27（4H），4．00（3H），6．51（1H），7．84（1H），7．96（1H），8．33（1H），8．53（1H），8．61（1H），8．85（1H）ppm．

実施例83
（7S）−N−（2−ヒドロキシエチル）−4−［（6−メトキシピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド

（7S）−4−［（6−メトキシピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボン酸（実施例78aにより調製）50mg（126μmol）を、2−アミノエタノールを用いて実施例43と同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物15．8mg（27％）が得られた。
¹H−NMR（DMSO−d6）：δ＝1．88（1H），2．21（1H），2．70（1H），2．96（2H），3．09−3．28（4H），3．44（2H），4．01（3H），4．72（1H），6．52（1H），7．84（1H），8．04（1H），8．36（1H），8．54（1H），8．62（1H），8．85（1H）ppm．

実施例84
（7S）−N−（2−メトキシエチル）−4−［（6−メトキシピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド

（7S）−4−［（6−メトキシピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボン酸（実施例78aにより調製）50mg（126μmol）を、2−メトキシエタンアミンを用いて実施例43と同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物40．2mg（67％）が得られた。
¹H−NMR（DMSO−d6）：δ＝1．88（1H），2．20（1H），2．71（1H），2．95（2H），3．11（1H），3．20−3．32（3H），3．27（3H），3．39（2H），4．00（3H），6．51（1H），7．84（1H），8．12（1H），8．34（1H），8．53（1H），8．62（1H），8．85（1H）ppm．

実施例85
（7S）−4−［（6−メトキシピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−N−（プロパン−2−イル）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド

（7S）−4−［（6−メトキシピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボン酸（実施例78aにより調製）75mg（190μmol）を、プロパン−2−アミンを用いて実施例43と同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物58．6mg（67％）が得られた。
¹H−NMR（DMSO−d6）：δ＝1．09（6H），1．86（1H），2．19（1H），2．63（1H），2．94（2H），3．11（1H），3．23（1H），3．89（1H），4．00（3H），6．51（1H），7．84（1H），7．89（1H），8．34（1H），8．53（1H），8．61（1H），8．85（1H）ppm．

実施例86
（7S）−N−tert−ブチル−4−［（6−メトキシピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド

（7S）−4−［（6−メトキシピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボン酸（実施例78aにより調製）50mg（126μmol）を、2−メチルプロパン−2−アミンを用いて実施例43と同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物19．8mg（33％）が得られた。
¹H−NMR（DMSO−d6）：δ＝1．30（9H），1．83（1H），2．18（1H），2．65（1H），2．92（2H），3．09（1H），3．23（1H），4．01（3H），6．51（1H），7．62（1H），7．84（1H），8．35（1H），8．53（1H），8．62（1H），8．86（1H）ppm．

実施例87
（7S）−4−［（6−メトキシピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−N−（1−メチルシクロブチル）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド

（7S）−4−［（6−メトキシピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボン酸（実施例78aにより調製）50mg（126μmol）を、1−メチルシクロブタンアミンを用いて実施例43と同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物41．9mg（68％）が得られた。
¹H−NMR（DMSO−d6）：δ＝1．40（3H），1．75−1．95（5H），2．17−2．31（3H），2．63（1H），2．94（2H），3．11（1H），3．24（1H），4．01（3H），6．52（1H），7．84（1H），8．04（1H），8．35（1H），8．53（1H），8．62（1H），8．85（1H）ppm．

実施例88
（7S）−N−（4−フルオロフェニル）−4−［（6−メトキシピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド

（7S）−4−［（6−メトキシピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボン酸（実施例78aにより調製）40mg（101μmol）を、4−フルオロアニリンを用いて実施例43と同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物39．2mg（75％）が得られた。
¹H−NMR（DMSO−d6）：δ＝1．97（1H），2．35（1H），2．91（1H），3．01−3．15（2H），3．19（1H），3．30（1H），4．01（3H），6．52（1H），7．17（2H），7．67（2H），7．85（1H），8．37（1H），8．54（1H），8．63（1H），8．86（1H），10．19（1H）ppm．

実施例89
（7S）−N−（3−クロロフェニル）−4−［（6−メトキシピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド

（7S）−4−［（6−メトキシピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボン酸（実施例78aにより調製）40mg（101μmol）を、3−クロロアニリンを用いて実施例43と同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物29．9mg（56％）が得られた。
¹H−NMR（DMSO−d6）：δ＝1．97（1H），2．36（1H），2．93（1H），3．01−3．25（3H），3．30（1H），4．01（3H），6．52（1H），7．13（1H），7．36（1H），7．51（1H），7．85（1H），7．89（1H），8．37（1H），8．54（1H），8．64（1H），8．86（1H），10．33（1H）ppm．

実施例90
（7S）−N−（3，4−ジクロロフェニル）−4−［（6−メトキシピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド

（7S）−4−［（6−メトキシピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボン酸（実施例78aにより調製）40mg（101μmol）を、3，4−ジクロロアニリンを用いて実施例43と同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物22．7mg（40％）が得られた。
¹H−NMR（DMSO−d6）：δ＝1．97（1H），2．36（1H），2．92（1H），3．01−3．25（3H），3．30（1H），4．01（3H），6．52（1H），7．55（1H），7．60（1H），7．85（1H），8．07（1H），8．37（1H），8．54（1H），8．64（1H），8．86（1H），10．44（1H）ppm．

実施例91
（7S）−N−（3−クロロ−4−フルオロフェニル）−4−［（6−メトキシピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド

（7S）−4−［（6−メトキシピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボン酸（実施例78aにより調製）40mg（101μmol）を、3−クロロ−4−フルオロアニリンを用いて実施例43と同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物24．9mg（45％）が得られた。
¹H−NMR（DMSO−d6）：δ＝1．97（1H），2．36（1H），2．91（1H），3．01−3．24（3H），3．30（1H），4．01（3H），6．52（1H），7．40（1H），7．53（1H），7．85（1H），8．00（1H），8．37（1H），8．54（1H），8．64（1H），8．86（1H），10．36（1H）ppm．

実施例92
（7S）−N−（3−フルオロフェニル）−4−［（6−メトキシピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド

（7S）−4−［（6−メトキシピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボン酸（実施例78aにより調製）40mg（101μmol）を、3−フルオロアニリンを用いて実施例43と同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物37．6mg（72％）が得られた。
¹H−NMR（DMSO−d6）：δ＝1．97（1H），2．36（1H），2．93（1H），3．01−3．24（3H），3．30（1H），4．01（3H），6．52（1H），6．90（1H），7．33−7．41（2H），7．67（1H），7．85（1H），8．37（1H），8．54（1H），8．64（1H），8．86（1H），10．36（1H）ppm．

実施例93
（7S）−N−（1H−インドール−5−イル）−4−［（6−メトキシピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド

（7S）−4−［（6−メトキシピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボン酸（実施例78aにより調製）40mg（101μmol）を、1H−インドール−5−アミンを用いて実施例43と同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物19．6mg（35％）が得られた。
¹H−NMR（DMSO−d6）：δ＝2．00（1H），2．36（1H），2．93（1H），3．04−3．15（2H），3．21（1H），3．31（1H），4．02（3H），6．38（1H），6．53（1H），7．25（1H），7．30−7．35（2H），7．85（1H），7．93（1H），8．40（1H），8．55（1H），8．64（1H），8．87（1H），9．92（1H），11．02（1H）ppm．

実施例94
（7S）−N−エチル−4−［（6−メトキシピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−N−メチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド

（7S）−4−［（6−メトキシピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボン酸（実施例78aにより調製）75mg（190μmol）を、N−メチルエタンアミンを用いて実施例43と同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物66．4mg（76％）が得られた。
¹H−NMR（DMSO−d6）：δ＝1．04＋1．17（3H），1．85（1H），2．15（1H），2．85＋3．09（3H），2．89−3．04（2H），3．11−3．57（5H），4．01（3H），6．51（1H），7．84（1H），8．34（1H），8．53（1H），8．62（1H），8．84（1H）ppm．

実施例95
（7S）−N−（2，2−ジフルオロエチル）−4−［（6−メトキシピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−N−メチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド

（7S）−4−［（6−メトキシピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボン酸（実施例78aにより調製）75mg（190μmol）を、2，2−ジフルオロ−N−メチルエタンアミンを用いて実施例43と同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物77．7mg（82％）が得られた。
¹H−NMR（DMSO−d6）：δ＝1．86（1H），2．14＋2．21（1H），2．89−3．05（3H），3．16−3．31（2H），3．22（3H），3．65−4．10（2H），4．01＋4．02（3H），6．15（1H），6．51（1H），7．84（1H），8．34（1H），8．53（1H），8．62（1H），8．85（1H）ppm．

実施例96
（7S）−4−［（6−メトキシピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−N−メチル−N−（3，3，3−トリフルオロプロピル）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド

（7S）−4−［（6−メトキシピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボン酸（実施例78aにより調製）75mg（190μmol）を、3，3，3−トリフルオロ−N−メチルプロパン−1−アミニウムクロリドを用いて実施例43と同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物81．4mg（81％）が得られた。
¹H−NMR（DMSO−d6）：δ＝1．84（1H），2．16（1H），2．46−2．77（2H），2．89＋3．15（3H），2．90−3．01（2H），3．09−3．27（3H），3．47−3．77（2H），4．01（3H），6．51（1H），7．84（1H），8．33（1H），8．53（1H），8．62（1H），8．84（1H）ppm．

実施例97
（7S）−N−ブチル−4−［（6−メトキシピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−N−メチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド

（7S）−4−［（6−メトキシピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボン酸（実施例78aにより調製）75mg（190μmol）を、N−メチルブタン−1−アミンを用いて実施例43と同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物76．0mg（82％）が得られた。
¹H−NMR（DMSO−d6）：δ＝0．89−0．95（3H），1．22−1．36（2H），1．47＋1．55（2H），1．84（1H），2．15（1H），2．87＋3．09（3H），2．89−3．04（2H），3．11−3．48（5H），4．01（3H），6．51（1H），7．84（1H），8．34（1H），8．53（1H），8．61（1H），8．84＋8．85（1H）ppm．

実施例98
1−（（7S）−4−［（6−メトキシピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イルカルボニル）アゼチジン−3−カルボニトリル

（7S）−4−［（6−メトキシピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボン酸（実施例78aにより調製）75mg（190μmol）を、3−シアノアゼチジニウムクロリドを用いて実施例43と同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物79．4mg（87％）が得られた。
¹H−NMR（DMSO−d6）：δ＝1．81（1H），2．15＋2．22（1H），2．77（1H），2．84−3．04（2H），3．14（1H），3．24（1H），3．83（1H），4．01＋4．02（3H），4．06（1H），4．20（1H），4．48−4．60（2H），6．52（1H），7．84（1H），8．34（1H），8．53（1H），8．62（1H），8．84（1H）ppm．

実施例99
（7S）−N−［3−（ジメチルアミノ）プロピル］−4−［（6−メトキシピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−N−メチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド

（7S）−4−［（6−メトキシピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボン酸（実施例78aにより調製）75mg（190μmol）を、N，N，N’−トリメチルプロパン−1，3−ジアミンを用いて実施例43と同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物75．5mg（77％）が得られた。
¹H−NMR（DMSO−d6）：δ＝1．61＋1．70（2H），1．86（1H），2．12＋2．13（6H），2．14−2．24（3H），2．87＋3．11（3H），2．89−3．01（2H），3．12−3．51（5H），4．01（3H），6．51（1H），7．84（1H），8．33（1H），8．52（1H），8．61（1H），8．84（1H）ppm．

実施例100
（3−ヒドロキシ−3−メチルアゼチジン−1−イル）（7S）−4−［（6−メトキシピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イルメタノン

（7S）−4−［（6−メトキシピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボン酸（実施例78aにより調製）75mg（190μmol）を、3−ヒドロキシ−3−メチルアゼチジニウムクロリドを用いて実施例43と同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物81．5mg（88％）が得られた。
¹H−NMR（DMSO−d6）：δ＝1．40＋1．42（3H），1．82（1H），2．16（1H），2．78（1H），2．93（2H），3．15（1H），3．24（1H），3．74（2H），4．01（3H），4．09（2H），5．69（1H），6．51（1H），7．84（1H），8．33（1H），8．53（1H），8．62（1H），8．84（1H）ppm．

実施例101
（7S）−N−［2−（ジメチルアミノ）エチル］−4−［（6−メトキシピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−N−メチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド

（7S）−4−［（6−メトキシピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボン酸（実施例78aにより調製）75mg（190μmol）を、N，N，N’−トリメチルエタン−1，2−ジアミンを用いて実施例43と同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物64．4mg（67％）が得られた。
¹H−NMR（DMSO−d6）：δ＝1．85（1H），2．15（1H），2．17＋2．20（6H），2．36＋2．44（2H），2．89＋3．12（3H），2．92−3．04（2H），3．14−3．27（3H），3．31−3．54（2H），4．01（3H），6．51（1H），7．84（1H），8．33（1H），8．52（1H），8．61（1H），8．84（1H）ppm．

実施例102
［3−（ジメチルアミノ）アゼチジン−1−イル］（7S）−4−［（6−メトキシピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イルメタノン

（7S）−4−［（6−メトキシピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボン酸（実施例78aにより調製）50mg（126μmol）を、3−（ジメチルアンモニオ）アゼチジニウムジクロリドを用いて実施例43と同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物44．0mg（69％）が得られた。
¹H−NMR（DMSO−d6）：δ＝1．82（1H），2．10（3H），2．11（3H），2．17（1H），2．79（1H），2．86−2．99（2H），3．06（1H），3．14（1H），3．24（1H），3．68（1H），3．90（1H），4．01＋4．02（3H），4．06（1H），4．27（1H），6．51（1H），7．84（1H），8．34（1H），8．53（1H），8．62（1H），8．84（1H）ppm．

実施例103
（7S）−N−（2−ヒドロキシエチル）−4−［（6−メトキシピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−N−メチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド

（7S）−4−［（6−メトキシピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボン酸（実施例78aにより調製）75mg（190μmol）を、2−（メチルアミノ）エタノールを用いて実施例43と同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物47．1mg（52％）が得られた。
¹H−NMR（DMSO−d6）：δ＝1．85（1H），2．18（1H），2．89＋3．16（3H），2．91−3．03（2H），3．13−3．62（7H），4．01（3H），4．70＋4．88（1H），6．51（1H），7．84（1H），8．34（1H），8．53（1H），8．62（1H），8．85（1H）ppm．

実施例104
（7S）−N−（2−メトキシエチル）−4−［（6−メトキシピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−N−メチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド

（7S）−4−［（6−メトキシピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボン酸（実施例78aにより調製）75mg（190μmol）を、2−メトキシ−N−メチルエタンアミンを用いて実施例43と同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物73．1mg（78％）が得られた。
¹H−NMR（DMSO−d6）：δ＝1．85（1H），2．16（1H），2．87−3．02（2H），2．90＋3．15（3H），3．16−3．25（3H），3．27＋3．29（3H），3．40−3．73（4H），4．00＋4．01（3H），6．51（1H），7．84（1H），8．33（1H），8．52（1H），8．61（1H），8．84（1H）ppm．

実施例105
（7S）−4−［（6−メトキシピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−N−メチル−N−（プロパン−2−イル）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド

（7S）−4−［（6−メトキシピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボン酸（実施例78aにより調製）75mg（190μmol）を、N−メチルプロパン−2−アミンを用いて実施例43と同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物61．6mg（68％）が得られた。
¹H−NMR（DMSO−d6）：δ＝1．07＋1．20（6H），1．85（1H），2．12＋2．16（1H），2．73＋2．93（3H），2．88−3．04（2H），3．08−3．27（3H），4．01（3H），4．30＋4．74（1H），6．51（1H），7．84（1H），8．33（1H），8．52（1H），8．61（1H），8．84＋8．85（1H）ppm．

実施例106
［（3R）−3−（ジメチルアミノ）ピロリジン−1−イル］（7S）−4−［（6−メトキシピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イルメタノン

（7S）−4−［（6−メトキシピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボン酸（実施例78aにより調製）75mg（190μmol）を、（3R）−N，N−ジメチルピロリジン−3−アミンを用いて実施例43と同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物79．6mg（81％）が得られた。
¹H−NMR（DMSO−d6）：δ＝1．60−1．89（2H），2．01−2．22（2H），2．18＋2．19（6H），2．67（1H），2．93−3．86（8H），3．79＋3．89（1H），4．01（3H），6．51（1H），7．84（1H），8．35（1H），8．53（1H），8．62（1H），8．84（1H）ppm．

実施例107
［（3S）−3−（ジメチルアミノ）ピロリジン−1−イル］（7S）−4−［（6−メトキシピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イルメタノン

（7S）−4−［（6−メトキシピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボン酸（実施例78aにより調製）75mg（190μmol）を、（3S）−N，N−ジメチルピロリジン−3−アミンを用いて実施例43と同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物81．0mg（83％）が得られた。
¹H−NMR（DMSO−d6）：δ＝1．59−1．88（2H），2．00−2．23（2H），2．18＋2．19（6H），2．62＋2．75（1H），2．89−3．68（8H），3．77＋3．95（1H），4．01（3H），6．51（1H），7．84（1H），8．34（1H），8．53（1H），8．62（1H），8．84（1H）ppm．

実施例108
［（3S，4S）−3，4−ジヒドロキシピロリジン−1−イル］（7S）−4−［（6−メトキシピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イルメタノン

（7S）−4−［（6−メトキシピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボン酸（実施例78aにより調製）50mg（126μmol）を、（3S，4S）−ピロリジン−3，4−ジオールを用いて実施例43と同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物27．5mg（43％）が得られた。
¹H−NMR（DMSO−d6）：δ＝1．84（1H），2．19（1H），2．91−3．03（3H），3．12−3．30（2H），3．32（1H），3．42−3．51（2H），3．75（1H），3．94（1H），4．01（4H），5．16（1H），5．25（1H），6．52（1H），7．84（1H），8．34（1H），8．53（1H），8．62（1H），8．85（1H）ppm．

実施例109
［4−（ジメチルアミノ）ピペリジン−1−イル］（7S）−4−［（6−メトキシピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イルメタノン

（7S）−4−［（6−メトキシピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボン酸（実施例78aにより調製）50mg（126μmol）を、N，N−ジメチルピペリジン−4−アミンを用いて実施例43と同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物45．3mg（67％）が得られた。
¹H−NMR（DMSO−d6）：δ＝1．21（1H），1．36（1H），1．71−1．94（3H），2．14（1H），2．18（3H），2．19（3H），2．33（1H），2．63（1H），2．89−3．02（2H），3．09（1H），3．16−3．27（3H），4．01（3H），4．06（1H），4．42（1H），6．52（1H），7．84（1H），8．34（1H），8．53（1H），8．62（1H），8．84（1H）ppm．

実施例110
（4−［2−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノピペリジン−1−イル）（7S）−4−［（6−メトキシピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イルメタノン

（7S）−4−［（6−メトキシピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボン酸（実施例78aにより調製）40mg（101μmol）を、4−｛［2−（ジメチルアンモニオ）エチル］（メチル）アンモニオ｝ピペリジニウムトリクロリドを用いて実施例43と同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物39．2mg（65％）が得られた。
¹H−NMR（DMSO−d6）：δ＝1．25（1H），1．40（1H），1．68−1．93（3H），2．14（7H），2．18＋2．20（3H），2．29（2H），2．43−2．64（4H），2．88−3．12（3H），3．16−3．26（3H），4．01（3H），4．09（1H），4．48（1H），6．51（1H），7．84（1H），8．34（1H），8．53（1H），8．62（1H），8．84（1H）ppm．

実施例111
（7S）−N−［3−（ジメチルアミノ）プロピル］−N−（2−ヒドロキシエチル）−4−［（6−メトキシピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド

（7S）−4−［（6−メトキシピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボン酸（実施例78aにより調製）50mg（126μmol）を、2−｛［3−（ジメチルアミノ）プロピル］アミノ｝エタノールを用いて実施例43と同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物54．4mg（78％）が得られた。
¹H−NMR（DMSO−d6）：δ＝1．57−1．74（2H），1．87（1H），2．11＋2．13（6H），2．12−2．24（3H），2．89−3．04（2H），3．12−3．58（9H），4．01（3H），4．71＋4．89（1H），6．52（1H），7．84（1H），8．35（1H），8．54（1H），8．62（1H），8．85（1H）ppm．

実施例112
［（2R，6S）−2，6−ジメチルモルホリン−4−イル］（7S）−4−［（6−メトキシピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イルメタノン

（7S）−4−［（6−メトキシピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボン酸（実施例78aにより調製）75mg（190μmol）を、（2R，6S）−2，6−ジメチルモルホリンを用いて実施例43と同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物60．1mg（61％）が得られた。
¹H−NMR（DMSO−d6）：δ＝1．09−1．16（6H），1．86（1H），2．14（1H），2．28（1H），2．78（1H），2．89−3．06（2H），3．15−3．28（3H），3．45（1H），3．55（1H），4．01（4H），4．33（1H），6．51（1H），7．84（1H），8．33（1H），8．53（1H），8．61（1H），8．83（1H）ppm．

実施例113
（7S）−4−［（6−メトキシピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル（4−メチルピペラジン−1−イル）メタノン

（7S）−4−［（6−メトキシピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボン酸（実施例78aにより調製）50mg（126μmol）を、1−メチルピペラジンを用いて実施例43と同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物31．4mg（49％）が得られた。
¹H−NMR（DMSO−d6）：δ＝1．85（1H），2．15（1H），2．21（3H），2．29（2H），2．36（2H），2．88−3．04（2H），3．14−3．26（3H），3．52（2H），3．60（2H），4．01（3H），6．51（1H），7．84（1H），8．33（1H），8．53（1H），8．62（1H），8．84（1H）ppm．

実施例114
4−［2−（ジメチルアミノ）エチル］ピペラジン−1−イル（7S）−4−［（6−メトキシピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イルメタノン

（7S）−4−［（6−メトキシピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボン酸（実施例78aにより調製）40mg（101μmol）を、N，N−ジメチル−2−（ピペラジン−1−イル）エタンアミンを用いて実施例43と同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物38．4mg（67％）が得られた。
¹H−NMR（DMSO−d6）：δ＝1．86（1H），2．14（7H），2．33−2．54（8H），2．88−3．04（2H），3．15−3．26（3H），3．50（2H），3．58（2H），4．02（3H），6．52（1H），7．84（1H），8．34（1H），8．53（1H），8．62（1H），8．84（1H）ppm．

実施例115
（7S）−N−［2−（ジメチルアミノ）エチル］−N−エチル−4−［（6−メトキシピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド

（7S）−4−［（6−メトキシピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボン酸（実施例78aにより調製）75mg（190μmol）を、N’−エチル−N，N−ジメチルエタン−1，2−ジアミンを用いて実施例43と同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物75．2mg（76％）が得られた。
¹H−NMR（DMSO−d6）：δ＝1．06＋1．17（3H），1．87（1H），2．12（1H），2．18＋2．19（6H），2．35＋2．43（2H），2．88−3．12（3H），3．17−3．54（6H），4．01（3H），6．51（1H），7．84（1H），8．34（1H），8．53（1H），8．62（1H），8．85（1H）ppm．

実施例116
（7S）−4−［（6−メトキシピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル（モルホリン−4−イル）メタノン

（7S）−4−［（6−メトキシピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボン酸（実施例78aにより調製）75mg（190μmol）を、モルホリンを用いて実施例43と同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物76．2mg（82％）が得られた。
¹H−NMR（DMSO−d6）：δ＝1．86（1H），2．16（1H），2．90−3．04（2H），3．14−3．27（3H），3．46−3．67（8H），4．01（3H），6．51（1H），7．84（1H），8．32（1H），8．52（1H），8．61（1H），8．83（1H）ppm．

実施例117
（7S）−N−エチル−N−（2−ヒドロキシエチル）−4−［（6−メトキシピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド

（7S）−4−［（6−メトキシピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボン酸（実施例78aにより調製）75mg（190μmol）を、2−（エチルアミノ）エタノールを用いて実施例43と同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物67．6mg（73％）が得られた。
¹H−NMR（DMSO−d6）：δ＝1．05＋1．16（3H），1．87（1H），2．15（1H），2．89−3．59（11H），4．01（3H），4．71＋4．88（1H），6．51（1H），7．84（1H），8．35（1H），8．53（1H），8．62（1H），8．85（1H）ppm．

実施例118
（7S）−N−エチル−N−（2−メトキシエチル）−4−［（6−メトキシピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド

（7S）−4−［（6−メトキシピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボン酸（実施例78aにより調製）75mg（190μmol）を、N−エチル−2−メトキシエタンアミンを用いて実施例43と同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物76．2mg（79％）が得られた。
¹H−NMR（DMSO−d6）：δ＝1．05＋1．16（3H），1．86（1H），2．13（1H），2．87−3．04（2H），3．07−3．69（9H），3．27＋3．29（3H），4．01＋4．02（3H），6．51（1H），7．84（1H），8．34（1H），8．53（1H），8．61（1H），8．85（1H）ppm．

実施例119
（7S）−N，N−ビス（2−メトキシエチル）−4−［（6−メトキシピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド

（7S）−4−［（6−メトキシピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボン酸（実施例78aにより調製）75mg（190μmol）を、2−メトキシ−N−（2−メトキシエチル）エタンアミンを用いて実施例43と同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物74．1mg（73％）が得られた。
¹H−NMR（DMSO−d6）：δ＝1．85（1H），2．14（1H），2．87−3．02（2H），3．13−3．24（3H），3．27（3H），3．28（3H），3．37−3．52（5H），3．54−3．65（2H），3．72（1H），4．01（3H），6．51（1H），7．84（1H），8．34（1H），8．53（1H），8．61（1H），8．85（1H）ppm．

実施例120
（7S）−N−tert−ブチル−4−［（6−メトキシピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−N−メチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド

（7S）−4−［（6−メトキシピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボン酸（実施例78aにより調製）75mg（190μmol）を、N，2−ジメチルプロパン−2−アミンを用いて実施例43と同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物51．7mg（56％）が得られた。
¹H−NMR（DMSO−d6）：δ＝1．39（9H），1．82（1H），2．15（1H），2．94（2H），3．01（3H），3．10−3．26（3H），4．01（3H），6．51（1H），7．84（1H），8．34（1H），8．53（1H），8．61（1H），8．85（1H）ppm．

実施例121
（7S）−4−［（6−メトキシピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル［（1S，4S）−5−メチル−2，5−ジアザビシクロ［2．2．1］ヘプタ−2−イル］メタノン

（7S）−4−［（6−メトキシピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボン酸（実施例78aにより調製）40mg（101μmol）を、（1S，4S）−2−メチル−2，5−ジアゾニアビシクロ［2．2．1］ヘプタンジブロミドを用いて実施例43と同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物40．4mg（78％）が得られた。
¹H−NMR（DMSO−d6）：δ＝1．63＋1．68（1H），1．78−1．95（2H），2．14（1H），2．33（3H），2．44＋2．55（1H），2．74−3．70（9H），4．00＋4．01（3H），4．54＋4．61（1H），6．51（1H），7．84（1H），8．34（1H），8．52（1H），8．61（1H），8．83＋8．84（1H）ppm．

実施例122
（7S）−4−［（6−メトキシピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル［（1R，4R）−5−メチル−2，5−ジアザビシクロ［2．2．1］ヘプタ−2−イル］メタノン

（7S）−4−［（6−メトキシピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボン酸（実施例78aにより調製）40mg（101μmol）を、（1R，4R）−2−メチル−2，5−ジアゾニアビシクロ［2．2．1］ヘプタンジブロミドを用いて実施例43と同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物40．6mg（78％）が得られた。
¹H−NMR（DMSO−d6）：δ＝1．60＋1．71（1H），1．77−1．90（2H），2．17（1H），2．31＋2．35（3H），2．47＋2．57（1H），2．71−3．67（9H），4．02（3H），4．55＋4．61（1H），6．51（1H），7．84（1H），8．34（1H），8．53（1H），8．62（1H），8．85（1H）ppm．

実施例123
（7S）−4−［（6−メトキシピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル［（1S，4S）−2−オキサ−5−アザビシクロ［2．2．1］ヘプタ−5−イル］メタノン

（7S）−4−［（6−メトキシピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボン酸（実施例78aにより調製）40mg（101μmol）を、（1S，4S）−2−オキサ−5−アゾニアビシクロ［2．2．1］ヘプタンクロリドを用いて実施例43と同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物37．6mg（74％）が得られた。
¹H−NMR（DMSO−d6）：δ＝1．78−1．93（3H），2．17（1H），2．81−3．38（6H），3．55＋3．66（1H），3．61＋3．74（1H），3．79（1H），4．00＋4．01（3H），4．63＋4．68（1H），4．78＋4．89（1H），6．51（1H），7．84（1H），8．33＋8．34（1H），8．53（1H），8．62（1H），8．84（1H）ppm．

実施例124
（7S）−4−［（6−メトキシピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル［（1R，4R）−2−オキサ−5−アザビシクロ［2．2．1］ヘプタ−5−イル］メタノン

（7S）−4−［（6−メトキシピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボン酸（実施例78aにより調製）40mg（101μmol）を、（1R，4R）−2−オキサ−5−アゾニアビシクロ［2．2．1］ヘプタンクロリドを用いて実施例43と同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物40．5mg（80％）が得られた。
¹H−NMR（DMSO−d6）：δ＝1．78−1．92（3H），2．21（1H），2．77−3．31（6H），3．53−3．79（3H），4．02（3H），4．63＋4．69（1H），4．79＋4．89（1H），6．51（1H），7．84（1H），8．34（1H），8．53（1H），8．62（1H），8．86（1H）ppm．

実施例125
（7S）−4−［（6−メトキシピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル［（3S）−3−メチルモルホリン−4−イル］メタノン

（7S）−4−［（6−メトキシピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボン酸（実施例78aにより調製）50mg（126μmol）を、（3S）−3−メチルモルホリンを用いて実施例43と同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物52．7mg（83％）が得られた。
¹H−NMR（DMSO−d6）：δ＝1．17＋1．30（3H），1．84（1H），2．13＋2．18（1H），2．87−4．49（12H），4．02（3H），6．51（1H），7．84（1H），8．34（1H），8．53（1H），8．62（1H），8．85（1H）ppm．

実施例126
（7S）−4−［（6−メトキシピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］メタノン

（7S）−4−［（6−メトキシピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボン酸（実施例78aにより調製）50mg（126μmol）を、（3R）−3−メチルモルホリンを用いて実施例43と同様に変換すると、後処理および精製後に標記化合物50．0mg（79％）が得られた。
¹H−NMR（DMSO−d6）：δ＝1．16＋1．33（3H），1．92（1H），2．14（1H），2．87−4．47（12H），4．01（3H），6．51（1H），7．84（1H），8．33（1H），8．53（1H），8．62（1H），8．84（1H）ppm．
以下の実施例化合物を上記方法と同様に調製する：

実施例127
（7S）−N−メチル−4−（ピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イルアミノ）−N−（3，3，3−トリフルオロプロピル）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド

実施例128
（2，2−ジメチルピロリジン−1−イル）［（7S）−4−（ピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イルアミノ）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル］メタノン

実施例129
（7S）−N−［（2S）−1−メトキシプロパン−2−イル］−N−メチル−4−（ピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イルアミノ）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド

実施例130
（7S）−N−［（2R）−1−メトキシプロパン−2−イル］−N−メチル−4−（ピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イルアミノ）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド

実施例131
（7S）−N−［（2S）−2−メトキシプロピル］−N−メチル−4−（ピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イルアミノ）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド

実施例132
（7S）−N−［（2R）−2−メトキシプロピル］−N−メチル−4−（ピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イルアミノ）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド

実施例133
（7S）−N−（1−メトキシ−2−メチルプロパン−2−イル）−N−メチル−4−（ピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イルアミノ）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド

実施例134
（7S）−N−（2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル）−4−［（6−メトキシピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−N−メチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド

実施例135
（7S）−N−（2−アミノエチル）−4−［（6−メトキシピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−N−メチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド

実施例136
（7S）−N−［2−（ジメチルアミノ）−2−オキソエチル］−4−［（6−メトキシピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−N−メチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド

実施例137
アゼチジン−1−イル｛（7S）−4−［（6−メトキシピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル｝メタノン

実施例138
（3，3−ジフルオロアゼチジン−1−イル）｛（7S）−4−［（6−メトキシピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル｝メタノン

実施例139
（3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル）｛（7S）−4−［（6−メトキシピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル｝メタノン

実施例140
1−（｛（7S）−4−［（6−メトキシピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル｝カルボニル）ピペリジン−4−オン

実施例141
（3，3−ジフルオロピロリジン−1−イル）｛（7S）−4−［（6−メトキシピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル｝メタノン

実施例142
（2，2−ジメチルピロリジン−1−イル）｛（7S）−4−［（6−メトキシピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル｝メタノン

実施例143
｛（7S）−4−［（6−メトキシピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル｝（2−オキサ−6−アザスピロ［3．3］ヘプタ−6−イル）メタノン

実施例144
［（2R，6R）−2，6−ジメチルモルホリン−4−イル］｛（7S）−4−［（6−メトキシピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル｝メタノン

実施例145
［（2S，6S）−2，6−ジメチルモルホリン−4−イル］｛（7S）−4−［（6−メトキシピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル｝メタノン

実施例146
（7S）−N−［（2S）−1−メトキシプロパン−2−イル］−4−［（6−メトキシピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−N−メチル−5，6、7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド

実施例147
（7S）−N−［（2R）−1−メトキシプロパン−2−イル］−4−［（6−メトキシピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−N−メチル−5，6、7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド

実施例148
（7S）−N−［（2S）−2−メトキシプロピル］−4−［（6−メトキシピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−N−メチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド

実施例149
（7S）−N−［（2R）−2−メトキシプロピル］−4−［（6−メトキシピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−N−メチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド

実施例150
（7S）−N−（1−メトキシ−2−メチルプロパン−2−イル）−4−［（6−メトキシピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−N−メチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド

実施例151
（7S）−4−［（6−クロロピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−N−（2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル）−N−メチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド

実施例152
（7S）−N−（2−アミノエチル）−4−［（6−クロロピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−N−メチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド

実施例153
（7S）−4−［（6−クロロピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−N−［2−（ジメチルアミノ）−2−オキソエチル］−N−メチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド

実施例154
アゼチジン−1−イル｛（7S）−4−［（6−クロロピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル｝メタノン

実施例155
｛（7S）−4−［（6−クロロピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル｝（3，3−ジフルオロアゼチジン−1−イル）メタノン

実施例156
｛（7S）−4−［（6−クロロピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル｝（3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル）メタノン

実施例157
1−（｛（7S）−4−［（6−クロロピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル｝カルボニル）ピペリジン−4−オン

実施例158
｛（7S）−4−［（6−クロロピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル｝（3，3−ジフルオロピロリジン−1−イル）メタノン

実施例159
｛（7S）−4−［（6−クロロピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル｝（2，2−ジメチルピロリジン−1−イル）メタノン

実施例160
｛（7S）−4−［（6−クロロピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル｝（2−オキサ−6−アザスピロ［3．3］ヘプタ−6−イル）メタノン

実施例161
｛（7S）−4−［（6−クロロピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル｝［（2R，6R）−2，6−ジメチルモルホリン−4−イル］メタノン

実施例162
｛（7S）−4−［（6−クロロピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル｝［（2S，6S）−2，6−ジメチルモルホリン−4−イル］メタノン

実施例163
（7S）−4−［（6−クロロピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−N−［（2S）−1−メトキシプロパン−2−イル］−N−メチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド

実施例164
（7S）−4−［（6−クロロピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−N−［（2R）−1−メトキシプロパン−2−イル］−N−メチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド

実施例165
（7S）−4−［（6−クロロピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−N−［（2S）−2−メトキシプロピル］−N−メチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド

実施例166
（7S）−4−［（6−クロロピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−N−［（2R）−2−メトキシプロピル］−N−メチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド

実施例167
（7S）−4−［（6−クロロピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−N−［1−メトキシ−2−メチルプロパン−2−イル］−N−メチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド

実施例168
（7S）−4−［（6−（ジメチルアミノ）ピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−N，N−ジメチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド

実施例169
（7S）−4−［（6−（ジメチルアミノ）ピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−N−メチル−N−（3，3，3−トリフルオロプロピル）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド

実施例170
（7S）−N−（2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル）−4−［（6−（ジメチルアミノ）ピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−N−メチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド

実施例171
（7S）−N−（2，2−ジフルオロエチル）−4−［（6−（ジメチルアミノ）ピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−N−メチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド

実施例172
（7S）−4−［（6−（ジメチルアミノ）ピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−N−イソプロピル−N−メチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド

実施例173
（7S）−4−［（6−（ジメチルアミノ）ピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−N−エチル−N−（2−ヒドロキシエチル）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド

実施例174
（7S）−4−［（6−（ジメチルアミノ）ピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−N−（2−メトキシエチル）−N−メチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド

実施例175
（7S）−N−（2−アミノエチル）−4−［（6−（ジメチルアミノ）ピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−N−メチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド

実施例176
（7S）−N−［2−（ジメチルアミノ）エチル］−4−［（6−（ジメチルアミノ）ピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−N−メチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド

実施例177
（7S）−N−［2−（ジメチルアミノ）−2−オキソエチル］−4−［（6−（ジメチルアミノ）ピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−N−メチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド

実施例178
（7S）−N−［3−（ジメチルアミノ）プロピル］−4−［（6−（ジメチルアミノ）ピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−N−メチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド

実施例179
アゼチジン−1−イル｛（7S）−4−［（6−（ジメチルアミノ）ピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル｝メタノン

実施例180
（3，3−ジフルオロアゼチジン−1−イル）｛（7S）−4−［（6−（ジメチルアミノ）ピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル｝メタノン

実施例181
｛（7S）−4−［（6−（ジメチルアミノ）ピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル｝（3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル）メタノン

実施例182
｛（7S）−4−［（6−（ジメチルアミノ）ピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル｝（3−ヒドロキシ−3−メチルアゼチジン−1−イル）メタノン

実施例183
1−（｛（7S）−4−［（6−（ジメチルアミノ）ピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル｝カルボニル）アゼチジン−3−カルボニトリル

実施例184
［3−（ジメチルアミノ）アゼチジン−1−イル］｛（7S）−4−［（6−（ジメチルアミノ）ピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル｝メタノン

実施例185
｛（7S）−4−［（6−（ジメチルアミノ）ピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル｝（4−メチルピペラジン−1−イル）メタノン

実施例186
｛4−［2−（ジメチルアミノ）エチル］ピペラジン−1−イル｝｛（7S）−4−［（6−（ジメチルアミノ）ピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル｝メタノン

実施例187
（4−｛［2−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ｝ピペリジン−1−イル）｛（7S）−4−［（6−（ジメチルアミノ）ピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル｝メタノン

実施例188
［4−（ジメチルアミノ）ピペリジン−1−イル］｛（7S）−4−［（6−（ジメチルアミノ）ピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル｝メタノン

実施例189
1−（｛（7S）−4−［（6−（ジメチルアミノ）ピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル｝カルボニル）ピペリジン−4−オン

実施例190
（3，3−ジフルオロピロリジン−1−イル）｛（7S）−4−［（6−（ジメチルアミノ）ピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル｝メタノン

実施例191
｛（7S）−4−［（6−（ジメチルアミノ）ピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル｝（2，2−ジメチルピロリジン−1−イル）メタノン

実施例192
｛（7S）−4−［（6−（ジメチルアミノ）ピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル｝（モルホリン−4−イル）メタノン

実施例193
｛（7S）−4−［（6−（ジメチルアミノ）ピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル｝（2−オキサ−6−アザスピロ［3．3］ヘプタ−6−イル）メタノン

実施例194
｛（7S）−4−［（6−（ジメチルアミノ）ピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル｝［（2R，6S）−2，6−ジメチルモルホリン−4−イル］メタノン

実施例195
｛（7S）−4−［（6−（ジメチルアミノ）ピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル｝［（2R，6R）−2，6−ジメチルモルホリン−4−イル］メタノン

実施例196
｛（7S）−4−［（6−（ジメチルアミノ）ピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル｝［（2S，6S）−2，6−ジメチルモルホリン−4−イル］メタノン

実施例197
｛（7S）−4−［（6−（ジメチルアミノ）ピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル｝［（3S）−3−メチルモルホリン−4−イル］メタノン

実施例198
｛（7S）−4−［（6−（ジメチルアミノ）ピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル｝［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］メタノン

実施例199
｛（7S）−4−［（6−（ジメチルアミノ）ピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル｝［（1S，4S）−2−オキサ−5−アザビシクロ［2．2．1］ヘプタ−5−イル］メタノン

実施例200
｛（7S）−4−［（6−（ジメチルアミノ）ピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル｝［（1R，4R）−2−オキサ−5−アザビシクロ［2．2．1］ヘプタ−5−イル］メタノン

実施例201
｛（7S）−4−［（6−（ジメチルアミノ）ピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル｝［（1S，4S）−5−メチル−2，5−ジアザビシクロ［2．2．1］ヘプタ−2−イル］メタノン

実施例202
｛（7S）−4−［（6−（ジメチルアミノ）ピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル｝［（1R，4R）−5−メチル−2，5−ジアザビシクロ［2．2．1］ヘプタ−2−イル］メタノン

実施例203
（7S）−4−［（6−（ジメチルアミノ）ピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−N−［（2S）−1−メトキシプロパン−2−イル］−N−メチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド

実施例204
（7S）−4−［（6−（ジメチルアミノ）ピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−N−［（2R）−1−メトキシプロパン−2−イル］−N−メチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド

実施例205
（7S）−4−［（6−（ジメチルアミノ）ピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−N−［（2S）−2−メトキシプロピル］−N−メチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド

実施例206
（7S）−4−［（6−（ジメチルアミノ）ピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−N−［（2R）−2−メトキシプロピル］−N−メチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド

実施例207
（7S）−4−［（6−（ジメチルアミノ）ピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−N−（1−メトキシ−2−メチルプロパン−2−イル）−N−メチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド

本発明の化合物の医薬組成物
本発明はまた、本発明の1種または複数の化合物を含む医薬組成物に関する。これらの組成物を利用して、それを必要とする患者に投与することによって所望の薬理学的効果を達成することができる。本発明の目的のために、患者は、特定の状態または疾患についての治療を必要とする、ヒトを含む哺乳動物である。そのため、本発明は、薬学的に許容される担体と、薬学的有効量の本発明の化合物またはその塩とで構成される医薬組成物を含む。薬学的に許容される担体は、好ましくは担体に起因するいかなる副作用も有効成分の有益な効果を無効にしないように、有効成分の有効な活性と調和した濃度で、患者に比較的非毒性および無害である担体である。化合物の薬学的有効量は、好ましくは、治療されている特定の状態に対して結果をもたらすまたは影響を及ぼす量である。本発明の化合物は、即時、遅延および徐放製剤を含む任意の有効な従来の単位剤形を用いて、当技術分野で周知の薬学的に許容される担体を用いて経口的に、非経口的に、局所的に、経鼻的に、眼科的に、視覚的に、舌下に、直腸に、経膣的になどで投与することができる。

経口投与のために、化合物を固体または液体製剤、例えば、カプセル剤、丸剤、錠剤、ロゼンジ剤、メルト剤（melts）、散剤、液剤、懸濁剤または乳剤に製剤化することができ、医薬組成物を製造するための当技術分野で知られている方法により調製することができる。固体単位剤形は、例えば、界面活性剤、潤滑剤および不活性賦形剤、例えば、乳糖、ショ糖、リン酸カルシウムおよびコーンスターチを含む通常の硬または軟ゼラチン型であり得るカプセルであり得る。

別の実施形態では、本発明の化合物は、バインダー（アカシア、コーンスターチまたはゼラチンなど）、投与後の錠剤の崩壊および溶解を補助することを意図した崩壊剤（ジャガイモデンプン、アルギン酸、コーンスターチおよびグアーガム、トラガントガム、アカシアなど）、錠剤顆粒の流動を改善し、錠剤材料が錠剤型および穿孔器の表面に付着するのを防ぐことを意図した潤滑剤（例えば、タルク、ステアリン酸、またはステアリン酸マグネシウム、カルシウムもしくは亜鉛）、錠剤の審美的品質を向上させ、錠剤を患者にとってより許容可能なものにすることを意図した染料、着色剤ならびに香味剤（ペパーミント、ウィンターグリーン油またはサクサンボ香味など）と組み合わせた従来の錠剤基剤（乳糖、ショ糖およびコーンスターチなど）を用いて錠剤化され得る。経口液体剤形に使用するのに適した賦形剤には、薬学的に許容される界面活性剤、懸濁化剤または乳化剤を添加したまたは添加しないリン酸二カルシウムおよび希釈剤（水およびアルコール、例えば、エタノール、ベンジルアルコールおよびポリエチレンアルコールなど）が含まれる。種々の他の材料は、コーティングとしてまたは投与量単位の物理的形態を修正するために存在し得る。例えば、錠剤、丸剤またはカプセル剤は、シェラック、糖または両方でコーティングされ得る。

分散性粉末および顆粒が水性懸濁剤を調製するのに適している。これらは分散または湿潤剤、懸濁化剤、および1種または複数の保存剤と混和した有効成分を提供する。適当な分散または湿潤剤および懸濁化剤は、既に上で言及されているものによって示されている。追加の賦形剤、例えば、上記の甘味剤、香味剤および着色剤が存在してもよい。

本発明の医薬組成物はまた、水中油型乳剤の形態であってもよい。油相は、植物油、例えば、流動パラフィンまたは植物油の混合物であり得る。適当な乳化剤は、（1）天然ガム、例えば、アラビアガムおよびトラガントガム、（2）天然ホスファチド、例えば、ダイズおよびレシチン、（3）脂肪酸およびヘキシトール無水物から得られるエステルまたは部分エステル、例えば、モノオレイン酸ソルビタン、（4）前記部分エステルとエチレンオキシドの縮合物、例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンであり得る。乳剤はまた、甘味剤および香味剤を含んでもよい。

油性懸濁剤は、有効成分を植物油、例えば、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油もしくはヤシ油、または鉱物油、例えば、流動パラフィンに懸濁することによって製剤化することができる。油性懸濁剤は、増稠剤、例えば、蜜蝋、固形パラフィンまたはセチルアルコールを含んでもよい。懸濁剤はまた、1種または複数の保存剤、例えば、p−ヒドロキシ安息香酸エチルもしくはn−プロピル；1種または複数の着色剤；1種または複数の香味剤；および1種または複数の甘味剤、例えば、ショ糖またはサッカリンを含んでもよい。

シロップ剤およびエリキシル剤は、甘味剤、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたはショ糖を用いて製剤化することができる。このような製剤は、粘滑剤、および保存剤、例えば、メチルおよびプロピルパラベン、ならびに香味剤および着色剤を含んでもよい。

本発明の化合物はまた、非経口的に、すなわち、皮下に、静脈内に、眼内に、関節滑液嚢内に、筋肉内にまたは腹腔内に、薬学的に許容される界面活性剤（石鹸もしくは洗剤など）、懸濁化剤（ペクチン、カルボマー、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースもしくはカルボキシメチルセルロースなど）、または乳化剤および他の薬学的アジュバントを用いてまたは用いないで、好ましくは滅菌液体または液体の混合物、例えば、水、生理食塩水、ブドウ糖液および関連する糖液、アルコール（エタノール、イソプロパノールもしくはヘキサデシルアルコールなど）、グリコール（プロピレングリコールもしくはポリエチレングリコールなど）、グリセロールケタノール（2，2−ジメチル−1，1−ジオキソラン−4−メタノールなど）、エーテル（ポリ（エチレングリコール）400など）、油、脂肪酸、脂肪酸エステルまたは脂肪酸グリセリド、またはアセチル化脂肪酸グリセリドであり得る薬学的担体を含む生理学的に許容される希釈剤中の注射可能な投与量の化合物として投与することもできる。

本発明の非経口製剤に使用することができる油の例には、石油、動物、植物または合成起源のもの、例えば、ラッカセイ油、ダイズ油、ゴマ油、綿実油、トウモロコシ油、オリーブ油、ワセリンおよび鉱物油がある。適当な脂肪酸には、オレイン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸およびミリスチン酸が含まれる。適当な脂肪酸エステルには、例えば、オレイン酸エチルおよびミリスチン酸イソプロピルがある。適当な石鹸には脂肪酸アルキル金属、アンモニウムおよびトリエタノールアミン塩が含まれ、適当な洗剤には陽イオン性洗剤、例えば、ハロゲン化ジメチルジアルキルアンモニウム、ハロゲン化アルキルピリジニウムおよび酢酸アルキルアミン；陰イオン性洗剤、例えば、スルホン酸アルキル、アリールおよびオレフィン、硫酸アルキル、オレフィン、エーテルおよびモノグリセリド、ならびにスルホサクシネート；非イオン性洗剤、例えば、脂肪族アミンオキシド、脂肪酸アルカノールアミドおよびポリ（オキシエチレン−オキシプロピレン）またはエチレンオキシドもしくはプロピレンオキシド共重合体；ならびに両性洗剤、例えば、アルキル−β−アミノプロピオネートおよび2−アルキルイミダゾリン四級アンモニウム塩ならびに混合物が含まれる。

本発明の非経口組成物は、典型的には溶液中に約0．5重量％〜約25重量％の有効成分を含む。有利には保存剤および緩衝剤を使用してもよい。注射部位での刺激を最小化するまたは排除するために、このような組成物は、好ましくは約12〜約17の親水性−親油性バランス（HLB）を有する非イオン界面活性剤を含んでもよい。このような製剤中の界面活性剤の量は、好ましくは約5重量％〜約15重量％に及ぶ。界面活性剤は上記HLBを有する単一成分であってもよいし、または所望のHLBを有する2種以上の成分の混合物であってもよい。

非経口製剤に使用される界面活性剤の例には、ポリエチレンソルビタン脂肪酸エステルのクラス、例えば、モノオレイン酸ソルビタン、およびプロピレンオキシドとプロピレングリコールの縮合により形成されるエチレンオキシドと疎水性基剤の高分子量付加物がある。

医薬組成物は、滅菌注射水性懸濁剤の形態であってもよい。このような懸濁剤は、適当な分散または湿潤剤および懸濁化剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガントガムおよびアラビアガム；天然ホスファチド、例えば、レシチン、アルキレンオキシドと脂肪酸の縮合物、例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合物、例えば、ヘプタデカ−エチレンオキシセタノール、エチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトール由来の部分エステルの縮合物、例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトール、またはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトール無水物由来の部分エステルの縮合物、例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンである得る分散または湿潤剤を用いて既知の方法により製剤化することができる。

滅菌注射製剤はまた、非毒性の非経口的に許容可能な希釈剤または溶媒中の滅菌注射溶液または懸濁液であってもよい。使用され得る希釈剤および溶媒は、例えば、水、リンガー液、等張食塩水および等張グルコース溶液である。さらに、滅菌不揮発性油が溶媒または懸濁化媒体として慣用的に使用されている。この目的のために、合成モノ−またはジグリセリドを含む任意の無刺激不揮発性油を使用してもよい。さらに、オレイン酸などの脂肪酸を注射剤の調製に使用することができる。

本発明の組成物を、薬剤の直腸投与のために坐剤の形態で投与してもよい。これらの組成物は、薬剤を、常温では固体であるが、直腸温度で液体であり、それゆえ直腸内で溶融して薬剤を放出する適当な非刺激賦形剤と混合することによって調製することができる。このような材料には、例えば、カカオ脂およびポリエチレングリコールがある。

本発明の方法に使用される別の製剤は、経皮送達装置（「パッチ」）を使用する。このような経皮パッチを使用して、制御された量での本発明の化合物の連続または不連続注入を提供してもよい。医薬剤を送達するための経皮パッチの構築および使用は当技術分野で周知である（例えば、参照により本明細書に組み込まれる、1991年6月11日に付与された米国特許第5023252号明細書参照）。このようなパッチを、医薬剤の連続、拍動性またはオンデマンド送達のために構築してもよい。

非経口投与用の制御放出製剤には、当技術分野で知られているリポソーム、ポリマーミクロスフェアおよびポリマーゲル製剤が含まれる。

医薬組成物を、機械送達装置を介して患者に導入することが望ましいまたは必要となり得る。医薬剤を送達するための機械送達装置の構築および使用は当技術分野で周知である。例えば、薬剤を脳に直接投与するための直接技術は、通常、薬剤送達カテーテルを患者の脳室系に配置して血液脳関門をバイパスすることを伴う。薬剤を体の特定の解剖学的領域に輸送するために使用される1つのこのような埋め込み型送達システムは、1991年4月30日に付与された米国特許第5011472号明細書に記載されている。

本発明の組成物はまた、必要に応じてまたは所望の通り一般的に担体または希釈剤と呼ばれる他の従来の薬学的に許容される配合剤を含むこともできる。適当な剤形のこのような組成物を調製するための従来手順を利用することができる。

このような成分および手順には、その各々が参照により本明細書に組み込まれる以下の参考文献に記載されているものが含まれる：Powell，M．F．ら、「Compendium of Excipients for Parenteral Formulations」PDA Journal of Pharmaceutical Science＆Technology 1998、52（5）、238〜311；Strickley，R．G「Parenteral Formulations of Small Molecule Therapeutics Marketed in United States（1999）−Part−1」PDA Journal of Pharmaceutical Science＆Technology 1999、53（6）、324〜349；およびNema，S．ら、「Excipients and Their Use in Injectable Products」PDA Journal of Pharmaceutical Science＆Technology 1997、51（4）、166〜171。

意図した投与経路のために組成物を製剤化するために適切に使用することができる一般的に使用されている医薬成分には以下のものが含まれる：
酸性化剤（例としては、それだけに限らないが、酢酸、クエン酸、フマル酸、塩酸、硝酸が挙げられる）；
アルカリ化剤（例としては、それだけに限らないが、アンモニア溶液、炭酸アンモニウム、ジエタノールアミン、モノエタノールアミン、水酸化カリウム、ホウ酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、トロラミンが挙げられる）；
吸着剤（例としては、それだけに限らないが、粉末セルロースおよび活性炭が挙げられる）；
エアロゾル噴霧剤（例としては、それだけに限らないが、二酸化炭素、CCl₂F₂、F₂ClC−CClF₂およびCClF₃が挙げられる）；
空気置換剤（例としては、それだけに限らないが、窒素およびアルゴンが挙げられる）；
抗真菌保存剤（例としては、それだけに限らないが、安息香酸、ブチルパラベン、エチルパラベン、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸ナトリウムが挙げられる）；
抗微生物保存剤（例としては、それだけに限らないが、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、塩化セチルピリジニウム、クロロブタノール、フェノール、フェニルエチルアルコール、硝酸フェニル水銀およびチメロサールが挙げられる）；
抗酸化剤（例としては、それだけに限らないが、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ブチルヒドロキシアニソール、ブチルヒドロキシトルエン、次亜リン酸、モノチオグリセロール、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、ホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウムが挙げられる）；
結合材料（例としては、それだけに限らないが、ブロックポリマー、天然および合成ゴム、ポリアクリレート、ポリウレタン、シリコーン、ポリシロキサンならびにスチレン−ブタジエン共重合体が挙げられる）；
緩衝剤（例としては、それだけに限らないが、メタリン酸カリウム、リン酸二カリウム、酢酸ナトリウム、無水クエン酸ナトリウムおよびクエン酸ナトリウム二水和物が挙げられる）；
運搬剤（例としては、それだけに限らないが、アカシアシロップ、芳香族シロップ、芳香族エリキシル、サクランボシロップ、ココアシロップ、オレンジシロップ、シロップ、トウモロコシ油、鉱物油、ラッカセイ油、ゴマ油、静菌性食塩注射剤および静菌性注射用水が挙げられる）；
キレート剤（例としては、それだけに限らないが、エデト酸二ナトリウムおよびエデト酸が挙げられる）；
着色剤（例としては、それだけに限らないが、FD＆C Red No．3、FD＆C Red No．20、FD＆C Yellow No．6、FD＆C Blue No．2、D＆C Green No．5、D＆C Orange No．5、D＆C Red No．8、カラメルおよび酸化鉄赤が挙げられる）；
清澄化剤（例としては、それだけに限らないが、ベントナイトが挙げられる）；
乳化剤（例としては、それだけに限らないが、アカシア、セトマクロゴール、セチルアルコール、モノステアリン酸グリセリル、レシチン、モノオレイン酸ソルビタン、モノステアリン酸ポリオキシエチレン50が挙げられる）；
カプセル化剤（例としては、それだけに限らないが、ゼラチンおよび酢酸フタル酸セルロースが挙げられる）；
香味剤（例としては、それだけに限らないが、アニス油、ケイヒ油、ココア、メントール、オレンジ油、ハッカ油およびバニリンが挙げられる）；
保湿剤（例としては、それだけに限らないが、グリセロール、プロピレングリコールおよびソルビトールが挙げられる）；
研和剤（例としては、それだけに限らないが、鉱物油およびグリセリンが挙げられる）；
油（例としては、それだけに限らないが、ラッカセイ油、鉱物油、オリーブ油、ラッカセイ油、ゴマ油および植物油が挙げられる）；
軟膏基剤（例としては、それだけに限らないが、ラノリン、親水軟膏、ポリエチレングリコール軟膏、ワセリン、親水ワセリン、白色軟膏、黄色軟膏およびローズウォーター軟膏が挙げられる）；
浸透促進剤（経皮送達）（例としては、それだけに限らないが、モノヒドロキシまたはポリヒドロキシアルコール、一価または多価アルコール、飽和または不飽和脂肪アルコール、飽和または不飽和脂肪酸エステル、飽和または不飽和ジカルボン酸、精油、ホスファチジル誘導体、セファリン、テルペン、アミド、エーテル、ケトンおよび尿素が挙げられる）；
可塑剤（例としては、それだけに限らないが、フタル酸ジエチルおよびグリセロールが挙げられる）；
溶媒（例としては、それだけに限らないが、エタノール、トウモロコシ油、綿実油、グリセロール、イソプロパノール、鉱物油、オレイン酸、ラッカセイ油、精製水、注射用水、注射用滅菌水および洗浄用滅菌水が挙げられる）；
剛化剤（例としては、それだけに限らないが、セチルアルコール、セチルエステル蝋、微結晶蝋、パラフィン、ステアリルアルコール、白蝋および黄蝋が挙げられる）；
坐剤基剤（例としては、それだけに限らないが、カカオ脂およびポリエチレングリコール（混合物）が挙げられる）；
界面活性剤（例としては、それだけに限らないが、塩化ベンザルコニウム、ノノキシノール10、オクトキシノール9、ポリソルベート80、ラウリル硫酸ナトリウムおよびモノパルミチン酸ソルビタンが挙げられる）；
懸濁化剤（例としては、それだけに限らないが、寒天、ベントナイト、カルボマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カオリン、メチルセルロース、トラガントおよびビーガム（veegum）が挙げられる）；
甘味剤（例としては、それだけに限らないが、アスパルテーム、ブドウ糖、グリセロール、マンニトール、プロピレングリコール、サッカリンナトリウム、ソルビトールおよびショ糖が挙げられる）；
錠剤抗付着剤（例としては、それだけに限らないが、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクが挙げられる）；
錠剤バインダー（例としては、それだけに限らないが、アカシア、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースナトリウム、圧縮糖、エチルセルロース、ゼラチン、ブドウ糖液、メチルセルロース、非架橋ポリビニルピロリドンおよびα化デンプンが挙げられる）；
錠剤およびカプセル剤希釈剤（例としては、それだけに限らないが、リン酸水素カルシウム、カオリン、乳糖、マンニトール、微結晶セルロース、粉末セルロース、沈降炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、ソルビトールおよびデンプンが挙げられる）；
錠剤コーティング剤（例としては、それだけに限らないが、グルコース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、酢酸フタル酸セルロースおよびシェラックが挙げられる）；
錠剤直接圧縮賦形剤（例としては、それだけに限らないが、リン酸水素カルシウムが挙げられる）；
錠剤崩壊剤（例としては、それだけに限らないが、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースカルシウム、微結晶セルロース、ポラクリリンカリウム、架橋ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウムおよびデンプンが挙げられる）；
錠剤滑剤（例としては、それだけに限らないが、コロイドシリカ、コーンスターチおよびタルクが挙げられる）；
錠剤潤滑剤（例としては、それだけに限らないが、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱物油、ステアリン酸およびステアリン酸亜鉛が挙げられる）；
錠剤／カプセル剤不透明化剤（opaquants）（例としては、それだけに限らないが、二酸化チタンが挙げられる）；
錠剤艶出し剤（例としては、それだけに限らないが、カルナウバロウおよび白蝋が挙げられる）；
増稠剤（例としては、それだけに限らないが、蜜蝋、セチルアルコールおよびパラフィンが挙げられる）；
等張化剤（例としては、それだけに限らないが、ブドウ糖および塩化ナトリウムが挙げられる）；
増粘剤（例としては、それだけに限らないが、アルギン酸、ベントナイト、カルボマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウムおよびトラガントが挙げられる）；および
湿潤剤（例としては、それだけに限らないが、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、レシチン、モノオレイン酸ソルビトール、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトールおよびステアリン酸ポリオキシエチレンが挙げられる）。

本発明による医薬組成物を以下の通り示すことができる：
無菌IV溶液：本発明の所望の化合物の5mg／mL溶液を滅菌注射用水を用いて製造することができ、必要に応じてpHを調整する。この溶液を投与するために滅菌5％ブドウ糖を用いて1〜2mg／mLに希釈し、約60分間にわたってIV注入として投与する。

IV投与用の凍結乾燥粉末：（i）凍結乾燥粉末としての本発明の所望の化合物100〜1000mg、（ii）32〜327mg／mLのクエン酸ナトリウムおよび（iii）Dextran 40 300〜3000mgを用いて滅菌製剤を調製することができる。製剤を滅菌注射用生理食塩水またはブドウ糖5％を用いて再構成して10〜20mg／mLの濃度にし、これをさらに生理食塩水またはブドウ糖5％を用いて希釈して0．2〜0．4mg／mLにし、15〜60分間にわたってIVボーラスまたはIV注入によって投与する。

筋肉内懸濁液：筋肉内注射用に以下の溶液または懸濁液を調製することができる：
50mg／mLの本発明の所望の水不溶性化合物
5mg／mLのカルボキシメチルセルロースナトリウム
4mg／mLのTWEEN 80
9mg／mLの塩化ナトリウム
9mg／mLのベンジルアルコール

硬カプセル剤：標準的ツーピース硬ガランチン（galantine）カプセルに、それぞれ粉末有効成分100mg、乳糖150mg、セルロース50mgおよびステアリン酸マグネシウム6mgを充填することによって多数の単位カプセル剤を調製する。

軟ゼラチンカプセル剤：有効成分のダイズ油、綿実油またはオリーブ油などの可消化油中混合物を調製し、容量型ポンプを用いて溶融ゼラチンに注射して有効成分100mgを含む軟ゼラチンカプセル剤を形成する。カプセル剤を洗浄し、乾燥させる。有効成分を、ポリエチレングリコール、グリセリンおよびソルビトールの混合物に溶解して水混和性薬剤混合物を調製することができる。

錠剤：投与量単位が有効成分100mg、コロイド状二酸化ケイ素0．2mg、ステアリン酸マグネシウム5mg、微結晶セルロース275mg、デンプン11mgおよび乳糖98．8mgとなるように従来手順によって多数の錠剤を調製する。適当な水性および非水性コーティングを施して嗜好性を増加させ、優雅さおよび安定性を改善する、または吸収を遅らせることができる。

即時放出錠剤／カプセル剤：これらは従来のおよび新規な方法によって製造される固体経口剤形である。これらの単位を、薬剤の即時溶解および送達のために水なしで経口的に服用させる。有効成分を、糖、ゼラチン、ペクチンおよび甘味剤などの成分を含む液体に混合する。これらの液体を、凍結乾燥および固相抽出技術によって固体錠剤またはカプレットに凝固する。薬剤化合物を粘弾性および熱弾性の糖およびポリマーまたは発泡性成分を用いて圧縮して、水を必要としない即時放出を意図した多孔質マトリックスを製造することができる。

併用療法
本発明における「組み合わせ」という用語は、当業者に知られているように使用され、固定した組み合わせ、固定していない組み合わせまたはパーツキット（kit−of−parts）として存在し得る。

本発明における「固定した組み合わせ」は、当業者に知られているように使用され、前記第1の有効成分および前記第2の有効成分が1つの単位投与量または単一実体中に一緒に存在する組み合わせとして定義される。「固定した組み合わせ」の1つの例は、前記第1の有効成分および前記第2の有効成分が同時投与用の混和物、例えば、製剤中に存在する医薬組成物である。「固定した組み合わせ」の別の例は、前記第1の有効成分および前記第2の有効成分が混和していないが一単位中に存在する医薬組み合わせである。

本発明における固定していない組み合わせまたは「パーツキット」は、当業者に知られているように使用され、前記第1の有効成分および前記第2の有効成分が2つ以上の単位中に存在する組み合わせとして定義される。固定していない組み合わせまたはパーツキットの1つの例は、前記第1の有効成分および前記第2の有効成分が別々に存在する組み合わせである。固定していない組み合わせまたはパーツキットの成分は、別々に、順次、同時に、同時発生的にまたは時差的交互的に（chronologically staggered）投与することができる。

本発明の化合物は、唯一の医薬剤として、または組み合わせが許容できない有害効果をもたらさない1種以上の他の医薬剤との組み合わせで投与することができる。本発明はまた、このような組み合わせに関する。例えば、本発明の化合物は、既知の化学療法剤または抗癌剤、例えば、抗過増殖または他の適応症の薬剤など、ならびにこれらの混和物および組み合わせと組み合わせることができる。他の適応症の薬剤には、それだけに限らないが、抗血管新生剤、有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、DNA挿入抗生物質、成長因子阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、プロテアソーム阻害剤、生物学的応答修飾物質、抗ホルモン剤または炎症性疾患もしくは疼痛障害の治療に使用される薬剤が含まれる。

「化学療法剤」および「抗癌剤」という用語には、それだけに限らないが、131I−chTNT、アバレリクス、アビラテロン、アクラルビシン、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アルトレタミン、アミノグルテチミド、アムルビシン、アムサクリン、アナストロゾール、アルグラビン、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アザシチジン、バシリキシマブ、BAY 80−6946、BAY 1000394、BAY86−9766（RDEA119）、ベロテカン、ベンダムスチン、ベバシズマブ、ベキサロテン、ビカルタミド、ビサントレン、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブセレリン、ブスルファン、カバジタキセル、ホリナートカルシウム、レボホリナートカルシウム、カペシタビン、カルボプラチン、カルモフール、カルムスチン、カツマキソマブ、セレコキシブ、セルモロイキン、セツキシマブ、クロラムブシル、クロルマジノン、クロルメチン、シスプラチン、クラドリビン、クロドロン酸、クロファラビン、クリサンタスパーゼ、シクロホスファミド、シプロテロン、シタラビン、デカルバジン、ダクチノマイシン、ダルベポエチンα、ダサチニブ、ダウノルビシン、デシタビン、デフォロリムス、デガレリクス、デニロイキンジフチトクス、デノスマブ、デスロレリン、塩化ジブロスピジウム、ドセタキセル、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ドキソルビシン＋エストロン、エクリズマブ、エドレコロマブ、酢酸エリプチニウム、エルトロンボパグ、エンドスタチン、エノシタビン、エンザスタウリン、エピルビシン、エピチオスタノール、エポエチンα、エポエチンβ、エプタプラチン、エリブリン、エルロチニブ、エストラジオール、エストラムスチン、エトポシド、エベロリムス、エキセメスタン、ファドロゾール、フィルグラスチム、フルダラビン、フルオロウラシル、フルタミド、フォルメスタン、フォテムスチン、フルベストラント、硝酸ガリウム、ガニレリクス、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブ、グルトキシム、ゴセレリン、ヒスタミン二塩酸塩、ヒストレリン、ヒドロキシカルバミド、I−125種、イバンドロン酸、イブリツモマブチウキセタン、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ、イミキモド、インプロスルファン、インターフェロンα、インターフェロンβ、インターフェロンγ、イピリムマブ、イリノテカン、イキサベ
ピロン、ランレオチド、ラパチニブ、ラロタキセル、レナリドミド、レノグラスチム、レンチナン、レトロゾール、リュープロレリン、レバミソール、リスリド、ロバプラチン、ロムスチン、ロニダミン、マソプロコール、メドロキシプロゲステロン、メゲストロール、メルファラン、メピチオスタン、メルカプトプリン、メトトレキサート、メトキサレン、アミノレブリン酸メチル、メチルテストステロン、ミファムルチド、ミルテホシン、ミリプラチン、ミトブロニトール、ミトグアゾン、ミトラクトール、ミトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、ネダプラチン、ネララビン、ニロチニブ、ニルタミド、ニモツズマブ、ニムスチン、ニトラクリン、ノボリムス、オファツムマブ、オメプラゾール、オプレルベキン、オキサリプラチン、p53遺伝子治療、パクリタキセル、パリフェルミン、パラジウム103種、パミドロン酸、パニツムマブ、パゾパニブ、ペグアスパラガーゼ、PEG−エポエチンβ（メトキシPEG−エポエチンβ）、ペグフィルグラスチム、ペグインターフェロンα−2b、ペメトレキセド、ペンタゾシン、ペントスタチン、ペプロマイシン、ペルホスファミド、ペリホシン、ピシバニル、ピラルビシン、プレリキサフォル、プリカマイシン、ポリグルサム、リン酸ポリエストラジオール、ポリサッカリドK、ポルフィマーナトリウム、プララトレキサート、プレドニムスチン、プロカルバジン、キナゴリド、ラロキシフェン、ラルチトレキセド、ラニムスチン、ラパマイシン、ラゾキサン、ラゴラフェニブ、リセドロン酸、リツキシマブ、ロミデプシン、ロミプロスチム、サゴピロン、サルグラモスチム、セルメチニブ、シプロイセルT、シゾフィラン、ソブゾキサン、グリシジダゾールナトリウム、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、スニチニブ、タラポルフィン、タミバロテン、タモキシフェン、タソネルミン、テセロイキン、テガフール、テガフール＋ギメラシル＋オテラシル、テモポルフィン、テモゾロミド、テムシロリムス、テニポシド、テストステロン、テトロフォスミン、タリドミド、チオテパ、チマルファシン、チオグアニン、トシリズマブ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラベクテジン、トラメチニブ、トラスツズマブ、トレオスルファン、トレチノイン、トリシリビン、トリロスタン、トリプトレリン、トロホスファミド、トリプトファン、ウベニメクス、バルルビシン、バンデタニブ、バプレオチド、ベムラフェニブ、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンフルニン、ビノレルビン、ボリノスタット、ボロゾール、イットリウム90ガラスミクロスフェア、ジノスタチン、ジノスタチンスチマラマー、ゾレドロン酸、ゾルビシン、ゾタロリムス、ARRY−162、ARRY−300、ARRY−704、AS−703026、AZD−5363、AZD−8055、BEZ−235、BGT−226、BKM−120、BYL−719、CAL−101、CC−223、CH−5132799、E−6201、GDC−0032、GDC−0068、GDC−0623、GDC−0941、GDC−0973、GDC−0980、GSK−2110183、GSK−2126458、GSK−2141795、INK128、MK−2206、OSI−027、PF−04691502、PF−05212384、PX−866、RG−7167、RO−4987655、RO−5126766、TAK−733、UCN−01、WX−554、XL−147、XL−765、ZSTK−474が含まれる。

「化学療法剤」および「抗癌剤」という用語には、タンパク質治療薬、例えば、インターフェロン（例えば、インターフェロンα、βまたはγ）上作動性（supraagonistic）モノクローナル抗体、チュービンゲン（Tuebingen）、TRP−1タンパク質ワクチン、コロストリニン、抗FAP抗体、YH−16、ゲムツズマブ、インフリキシマブ、セツキシマブ、トラスツズマブ、デニロイキンジフチトクス、リツキシマブ、チモシンα1、ベバシズマブ、メカセルミン、メカセルミンリンファバート、オプレルベキン、ナタリズマブ、rhMBL、MFE−CP1＋ZD−2767−P、ABT−828、ErbB2特異的免疫毒素、SGN−35、MT−103、リンファバート、AS−1402、B43−ゲニステイン、L−19に基づく放射免疫療法、AC−9301、NY−ESO−1ワクチン、IMC−1C11、CT−322、rhCC10、r（m）CRP、MORAb−009、アビスクミン（aviscumine）、MDX−1307、Her−2ワクチン、APC−8024、NGR−hTNF、rhH1．3、IGN−311、エンドステイン、ボロシキシマブ、PRO−1762、レクサツムマブ、SGN−40、ペルツズマブ、EMD−273063、L19−IL−2融合タンパク質、PRX−321、CNTO−328、MDX−214、チガポチド（tigapotide）、CAT−3888、ラベツズマブ、α粒子放出放射線同位元素結合リンツズマブ、EM−1421、HyperAcuteワクチン、ツコツズマブセルモロイキン、ガリキシマブ、HPV−16−E7、Javelin−前立腺がん、Javelin−メラノーマ、NY−ESO−1ワクチン、EGFワクチン、CYT−004−MelQbG10、WT1ペプチド、オレゴボマブ、オファツムマブ、ザルツムマブ、シントレデキンベスドトクス（cintredekin besudotox）、WX−G250、アルブフェロン、アフリバーセプト、デノスマブ、ワクチン、CTP−37、エフングマブ（efungumab）または131I−chTNT−1／Bも含まれる。

「化学療法剤」および「抗癌剤」という用語には、ムロモナブ−CD3、アブシキシマブ、エドレコロマブ、ダクリズマブ、ゲムツズマブ、アレムツズマブ、イブリツモマブ、セツキシマブ、ベバシズマブ、エファリズマブ、アダリムマブ、オマリズマブ、ムロモマブ−CD3、リツキシマブ、ダクリズマブ、トラスツズマブ、パリビズマブ、バシリキシマブおよびインフリキシマブなどのタンパク質治療薬として有用なモノクローナル抗体も含まれる。

一般に、本発明の化合物または組成物と組み合わせた細胞傷害性薬剤および／または細胞分裂阻害剤の使用は、次の働きをする。（1）いずれかの薬剤単独での投与と比較して、腫瘍の増殖の抑制において、より良い効果をもたらし、または、さらには腫瘍を消失させる、（2）投与される化学療法剤の量がより少ない投与を可能にする、（3）単一薬剤の化学療法および特定の他の組み合わせ治療法で観察されるよりも有害な薬理学的合併症が少なく、患者が良好な耐容性を示す化学療法治療を可能にする、（4）哺乳動物、特にヒトにおいてより広範囲の様々な癌のタイプの治療を可能にする、（5）治療した患者の中でより高い奏効率を可能にする、（6）標準的な化学療法治療と比較して、治療した患者の中でより長い生存期間を可能にする、（7）腫瘍進行の時間がより長くなる、および／または（8）他の癌薬剤と組み合わせると拮抗作用を生じる既知の例と比較して、単独で使用される薬剤と少なくとも同様の効果および認容性の結果が得られる。

「化学療法剤」および「抗癌剤」の他に、本発明は、さらなる「抗炎症薬」および「抗疼痛薬」（それだけに限らないが、アバタセプトを含む）、または抗細菌薬（例えば、ペニシリン、バンコマイシン、シプロフロキサシン）、抗ウイルス薬（例えば、アシクロビル、オセルタミビル）、抗真菌薬（例えば、ナフチフィン、ニスタチン）、アザチオプリン、ベリムマブ、副腎皮質ステロイド（例えば、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、ヒドロコルチゾン、ベタメタゾン）、シクロホスファミド、IgE抗体、免疫グロブリンおよびガンマグロブリン、IL−1阻害剤（例えば、アナキンラ、カナキヌマブ、リロナセプト）、「免疫調節および免疫抑制薬」（例えば、シクロスポリン、メルカプトプリン、Methotrexat（登録商標））；インターフェロン（βインターフェロン（IFNβ−1a：Avonex（登録商標）およびIFNβ−1b：Betaferon（登録商標））を含む）；Jak／STAT阻害剤（例えば、トファシチニブ、バリシチニブ、GLPG0634）、レフルノミド、ミコフェノール酸、非ステロイド性抗炎症薬（NSAIDS）（例えば、イブプロフェン、ナプロキセン、エトドラク、セレコキシブ、コルヒチン）、パラセタモール、ホスホジエステラーゼ阻害剤（例えば、アプレミラスト、ロフルミラスト）、ラパマイシン、リツキシマブ、スルファサラジン、タクロリムスおよびTNFアンタゴニスト（例えば、Humira（登録商標）、エタネルセプト、インフリキシマブ）と組み合わせることができる。

さらに、組み合わせはまた、ACE（アンギオテンシン変換酵素）阻害剤（例えば、ベナゼプリル）、アセチルサリチル酸、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤（例えば、ドネペジル、リバスチグミン、ガランタミン、タクリン）、抗コリン薬（例えば、トリヘキシフェニジル、グリコピロニウムブロミド）、抗けいれん剤（例えば、ガバペンチン）、抗下痢薬（例えば、ロペラミドまたは緩下剤）、抗ロイコトリエン薬（例えば、モンテルカスト）、β遮断薬（例えば、メトプロロール）、β2−アドレナリン作動薬（例えば、サルブタモール）、カルシウムチャネル遮断薬（例えば、ニフェジピン）、クロロキン、COMT（カテコール−O−メチルトランスフェラーゼ）阻害剤（例えば、エンタカポン）、利尿薬（例えば、ヒドロクロロチアジド）、ドーパミンアゴニスト（例えば、ロピニロール、プラミペキソール、ブロモクリプチン）、エファリズマブ、フィンゴリモド、酢酸グラチラマー、グリベンクラミド、インスリン療法、L−DOPA／カルビドパ（L−3，4−ジヒドロキシフェニルアラニン）、MAO−B（モノアミンオキシダーゼB）阻害剤（例えば、セレギリン）、メサラジン、メトホルミン、メチルキサンチン薬（例えば、テオフィリン）、ミトキサントロン、ナタリズマブ、NMDA（N−メチル−D−アスパラギン酸）受容体アンタゴニスト（例えば、アマンタジン、メマンチン）、プロバイオティクス（例えば、mutaflor（登録商標）、VSL＃3（登録商標）、ラクトバチルスGG（Lactobacillus GG）、ラクトバチルス・プランタルム（Lactobacillus plantarum）、アシドフィルス菌（L．acidophilus）、カゼイ菌（L．casei）、ビフィドバクテリウム・インファンティス（Bifidobacterium infantis）35624、フェシウム菌（Enterococcus fecium）SF68、ビフィドバクテリウム・ロングム（Bifidobacterium longum））、スタチン（例えば、シンバスタチン）、スルホニル尿素（例えば、トルナタミド、グリメピリド）、尿素およびビタミンD類似体（例えば、カルシポトリオール、カルシトリオール、タカルシトール）を含む。

上記障害を治療および／または予防するための、本発明の化合物の少なくとも1つと、1種または複数のさらなる有効成分、特にEP4阻害剤（プロスタグランジンE2受容体4阻害剤）、P2X3阻害剤（P2Xプリン受容体3）、PTGES阻害剤（プロスタグランジンEシンターゼ阻害剤）またはAKR1C3阻害剤（アルド−ケトレダクターゼファミリー1メンバーC3阻害剤）とを含む医薬品にも言及すべきである。

細胞を放射線に感作させる方法
本発明の別個の実施形態では、本発明の化合物を用いて細胞を放射線に感作させることができる。すなわち、細胞の放射線治療の前の、本発明の化合物による細胞の処理が、細胞が本発明の化合物による処理を受けていない場合よりも、細胞をDNA損傷および細胞死を受けやすくする。一態様では、細胞を少なくとも1種の本発明の化合物で処理する。

したがって、本発明はまた、細胞を死滅させる方法であって、細胞が従来の放射線治療と組み合わせて1種または複数の本発明の化合物を投与される方法も提供する。

本発明はまた、細胞を、より細胞死を受けやすくする方法であって、細胞死を引き起こすまたは誘導するために細胞が細胞の処理前に1種または複数の本発明の化合物で処理される方法も提供する。一態様では、正常な細胞の機能を阻害するまたは細胞を死滅させる目的でDNA損傷を引き起こすために、細胞を1種または複数の本発明の化合物で処理した後に、細胞を少なくとも1種の化合物もしくは少なくとも1つの方法、またはこれらの組み合わせで処理する。

一実施形態では、細胞を少なくとも1種のDNA損傷剤で処理することによって細胞を死滅させる。すなわち、細胞を1種または複数の本発明の化合物で処理して細胞を細胞死に感作させた後で、細胞を少なくとも1種のDNA損傷剤で処理して細胞を死滅させる。本発明で有用なDNA損傷剤には、それだけに限らないが、化学療法剤（例えば、シスプラチン）、電離放射線（X線、紫外線放射）、発癌物質および突然変異誘発物質が含まれる。

別の実施形態では、細胞を少なくとも1つの方法で処理してDNA損傷を引き起こすまたは誘導することによって細胞を死滅させる。このような方法には、それだけに限らないが、経路が活性化されるとDNA損傷をもたらす細胞シグナル伝達経路の活性化、経路が阻害されるとDNA損傷をもたらす細胞シグナル伝達経路の阻害、および細胞における生化学的変化の誘導（ここでは変化がDNA損傷をもたらす）が含まれる。非限定的例として、細胞のDNA修復経路を阻害し、それによってDNA損傷の修復を防ぐ、および細胞のDNA損傷の異常な蓄積をもたらすことができる。

本発明の一態様では、放射線または細胞のDNA損傷の他の誘導の前に、本発明の化合物を細胞に投与する。本発明の別の態様では、放射線または細胞のDNA損傷の他の誘導と同時に、本発明の化合物を細胞に投与する。本発明のさらに別の態様では、放射線または細胞のDNA損傷の他の誘導の直後に、本発明の化合物を細胞に投与する。

別の態様では、細胞はインビトロである。別の態様では、細胞はインビボである。

上記のように、本発明の前記化合物は、驚くべきことに、MKNK1を有効に阻害することが分かり、そのため、制御されない細胞成長、増殖および／または生存、不適当な細胞免疫応答、あるいは不適当な細胞炎症反応、あるいは制御されない細胞成長、増殖および／または生存、不適当な細胞免疫応答、あるいは不適当な細胞炎症反応を伴う疾患（特に、制御されない細胞成長、増殖および／または生存、不適当な細胞免疫応答、あるいは不適当な細胞炎症反応は、MKNK1によって媒介されている）、例えば、血液系腫瘍、固形腫瘍および／またはこれらの転移、例えば、白血病および骨髄異形成症候群、悪性リンパ腫、頭頸部腫瘍（脳腫瘍および脳転移を含む）、胸部腫瘍（非小細胞および小細胞肺腫瘍を含む）、胃腸腫瘍、内分泌腫瘍、乳房および他の婦人科腫瘍、泌尿器腫瘍（腎臓、膀胱および前立腺腫瘍を含む）、皮膚腫瘍、および肉腫、ならびに／あるいはこれらの転移、あるいは膵炎の疾患の治療または予防に使用され得る。

そのため、別の態様によると、本発明は、上記の疾患の治療または予防に使用するための、本明細書に記載および定義される一般式（I）の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、特にその薬学的に許容される塩、またはこれらの混合物を網羅する。

そのため、本発明の別の特定の態様は、疾患を予防または治療するための、上記の一般式（I）の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、特にその薬学的に許容される塩、またはこれらの混合物の使用である。

そのため、本発明の別の特定の態様は、疾患を治療または予防するための医薬組成物を製造するための、上記一般式（I）の化合物の使用である。

前2段落で言及される疾患は、制御されない細胞成長、増殖および／または生存、不適当な細胞免疫応答、あるいは不適当な細胞炎症反応、あるいは制御されない細胞成長、増殖および／または生存、不適当な細胞免疫応答、あるいは不適当な細胞炎症反応を伴う疾患（特に、制御されない細胞成長、増殖および／または生存、不適当な細胞免疫応答、あるいは不適当な細胞炎症反応は、MKNK1によって媒介されている）、例えば、血液系腫瘍、固形腫瘍および／またはこれらの転移、例えば、白血病および骨髄異形成症候群、悪性リンパ腫、頭頸部腫瘍（脳腫瘍および脳転移を含む）、胸部腫瘍（非小細胞および小細胞肺腫瘍を含む）、胃腸腫瘍、内分泌腫瘍、乳房および他の婦人科腫瘍、泌尿器腫瘍（腎臓、膀胱および前立腺腫瘍を含む）、皮膚腫瘍、および肉腫、ならびに／あるいはこれらの転移の疾患である。

本発明の文脈、特に本明細書で使用される「不適当な細胞免疫応答または不適当な細胞炎症反応」の文脈内の「不適当な」という用語は、好ましくは正常より小さいまたは大きい、また前記疾患の病理学に関連する、の原因である、または、をもたらす応答を意味するものと理解されるべきである。

好ましくは、使用は疾患の治療または予防におけるものであり、疾患は血液系腫瘍、固形腫瘍および／またはこれらの転移である。

過剰増殖障害を治療する方法
本発明は、哺乳動物の過剰増殖障害を治療するために、本発明の化合物およびその組成物を使用する方法に関する。化合物を利用して細胞増殖および／または細胞分裂を阻害する、遮断する、低減する、減少させる等、ならびに／あるいはアポトーシスをもたらすことができる。この方法は、障害を治療するのに有効な量の本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、異性体、多形、代謝産物、水和物、溶媒和物もしくはエステル等を、ヒトを含む、それを必要とする哺乳動物に投与するステップを含む。過剰増殖障害には、それだけに限らないが、例えば、乾癬、ケロイドおよび皮膚に影響を及ぼす他の過形成、前立腺肥大症（BPH）、固形腫瘍（乳房、気道、脳、生殖器、消化管、尿路、目、肝臓、皮膚、頭頸部、甲状腺、副甲状腺の癌およびこれらの遠隔転移など）が含まれる。これらの障害にはリンパ腫、肉腫および白血病も含まれる。

乳がんの例には、それだけに限らないが、浸潤性乳管癌、浸潤性小葉癌、非浸潤性乳管癌、および非浸潤性小葉癌が含まれる。

気道のがんの例には、それだけに限らないが、小細胞および非小細胞肺癌、ならびに気管支腺腫および胸膜肺芽腫が含まれる。

脳癌の例には、それだけに限らないが、脳幹および視床下部（hypophtalmic）膠腫、小脳および大脳星状細胞腫、髄芽腫、上衣腫、ならびに神経外胚葉および松果体腫瘍が含まれる。

男性生殖器の腫瘍には、それだけに限らないが、前立腺および精巣癌が含まれる。女性生殖器の腫瘍には、それだけに限らないが、子宮内膜、子宮頚部、卵巣、膣および外陰癌、ならびに子宮の肉腫が含まれる。

消化管の腫瘍には、それだけに限らないが、肛門、結腸、結腸直腸、食道、胆嚢、胃、膵臓、直腸、小腸および唾液腺癌が含まれる。

尿路の腫瘍には、それだけに限らないが、膀胱、陰茎、腎臓、腎盂、尿管、尿道およびヒト乳頭状腎臓癌が含まれる。

目のがんには、それだけに限らないが、眼内黒色腫および網膜芽細胞腫が含まれる。

肝がんの例には、それだけに限らないが、肝細胞癌（線維層板型の変形を伴うまたは伴わない肝臓細胞癌）、胆管癌（肝内胆管癌）および混合肝細胞性胆管癌が含まれる。

皮膚がんには、それだけに限らないが、扁平上皮癌、カポジ肉腫、悪性黒色腫、メルケル細胞皮膚がんおよび非黒色腫皮膚がんが含まれる。

頭頸部癌には、それだけに限らないが、喉頭、下咽頭、鼻咽頭、中咽頭癌、および口腔癌および扁平細胞が含まれる。リンパ腫には、それだけに限らないが、AIDS関連リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚T細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、ホジキン病および中枢神経系のリンパ腫が含まれる。

肉腫には、それだけに限らないが、軟組織の肉腫、骨肉腫、悪性線維性組織球腫、リンパ肉腫および横紋筋肉種が含まれる。

白血病には、それだけに限らないが、急性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病および有毛細胞白血病が含まれる。

これらの障害はヒトにおいてよく特徴づけられているが、他の哺乳動物でも類似の病因で存在し、本発明の医薬組成物を投与することによって治療することができる。

本文書の全体にわたって述べられている「治療すること」または「治療」という用語は、慣習的に使用され、例えば、がんなどの疾患または障害の状態等と戦う、これを緩和する、低減する、軽減する、改善する目的での対象の管理または介護である。

キナーゼ障害を治療する方法
本発明はまた、それだけに限らないが、脳卒中、心不全、肝腫大、心拡大、糖尿病、アルツハイマー病、嚢胞性線維症、異種移植片拒絶症状、敗血症ショックまたは喘息を含む異常なマイトジェン細胞外キナーゼ活性に関連する障害を治療する方法も提供する。

有効量の本発明の化合物を使用して、上記背景の節で言及された疾患（例えば、がん）を含むこのような障害を治療することができる。それにもかかわらず、このようながんおよび他の疾患は、作用機序および／またはキナーゼと障害との間の関係にもかかわらず、本発明の化合物により治療することができる。

「異常なキナーゼ活性」または「異常なセリントレオニンキナーゼ活性」という句は、キナーゼをコードする遺伝子または遺伝子がコードするポリペプチドの任意の異常な発現または活性を含む。このような異常な活性の例としては、それだけに限らないが、遺伝子またはポリペプチドの過剰発現；遺伝子増幅；恒常的活性型または機能亢進性キナーゼ活性をもたらす突然変異；遺伝子突然変異、欠失、置換、付加等が挙げられる。

本発明はまた、有効量の、その塩、多形、代謝産物、水和物、溶媒和物、プロドラッグ（例えば、エステル）およびそのジアステレオ異性体型を含む本発明の化合物を投与するステップを含む、特にマイトジェン細胞外キナーゼのキナーゼ活性を阻害する方法も提供する。細胞（例えば、インビトロ）、または哺乳動物対象、特に治療を必要とするヒト患者の細胞においてキナーゼ活性を阻害することができる。

疼痛関連疾患および婦人科障害を治療する方法。
本発明はまた、炎症および疼痛関連疾患を治療または予防する方法を提供する。

上に報告される本発明の特定の態様では、式（I）、（Ia）または（Ib）の化合物が、急性、慢性、炎症性および神経因性疼痛、好ましくは炎症性疼痛、外科痛、内臓痛、歯痛、月経前痛、婦人科疾患、好ましくは月経困難症、性交疼痛症または子宮内膜症、腺筋症、子宮内膜症に関連する疼痛、または他の子宮内膜症関連症状（前記症状は特に子宮内膜症関連月経困難症、性交疼痛症、排尿障害または排便障害である）、線維性疾患に関連する疼痛、中枢性疼痛、口腔炎症による疼痛、火傷による疼痛、片頭痛による疼痛、群発頭痛、神経損傷による疼痛、神経炎による疼痛、神経痛、中毒による疼痛、虚血障害による疼痛、間質性膀胱炎による疼痛、癌性疼痛、ウイルス性、寄生虫性または細菌性感染による疼痛、外傷性神経損傷による疼痛、外傷後損傷による疼痛（骨折およびスポーツ損傷を含む）、三叉神経痛による疼痛、小径線維神経障害による疼痛、糖尿病性神経障害に伴う疼痛、慢性腰痛、幻肢痛、骨盤痛症候群、慢性骨盤痛、神経腫疼痛、複雑な局所痛疼痛症候群、胃腸膨張に関連する疼痛、慢性関節炎痛および関連神経痛、および癌に関連する疼痛、化学療法に伴う疼痛、HIVおよびHIV治療に誘発される神経障害；ならびに痛覚過敏、異痛症、過敏性腸症候群からなる群から選択される疾患または障害に関連する疼痛を含む疼痛症候群を治療するためのものである。

さらに、本発明は、炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎およびクローン病）、貧血、敗血症、代謝障害、例えば肥満、糖尿病；アテローム性動脈硬化症、再かん流障害、炎症性骨吸収、肺線維症、急性呼吸窮迫症候群、腸ポリポーシス、乾癬、尋常性天疱瘡などの炎症性皮膚疾患、特発性肺線維症などの線維性疾患、皮膚線維症、全身性硬化症、自閉症、非アルコール性脂肪肝疾患などの肝疾患、肝線維症；慢性閉塞性肺疾患、喘息、肺炎などの肺疾患；パーキンソン病、アルツハイマー病などの神経変性疾患；卒中、虚血後の脳損傷、脳虚血、脱毛症、急性冠動脈症候群、心筋梗塞、自己免疫性脳脊髄炎、多発性硬化症などの自己免疫疾患；関節炎（例えば、変形性関節症および関節リウマチ）；間質性膀胱炎、肥大、虚血／再灌流傷害、アレルギー性鼻炎、火傷、骨粗鬆症の治療および予防のためのものである。

用量および投与
哺乳動物において上で同定された状態の治療を決定するための標準的毒性試験および標準的薬理学的アッセイ、ならびにこれらの結果とこれらの状態を治療するために使用される既知の医薬品の結果との比較による、過剰増殖障害および血管新生障害の治療に有用な化合物を評価するために知られている標準的実験室技術に基づいて、本発明の化合物の有効投与量を各所望の適応症を治療するために容易に決定することができる。これらのうちのある状態の治療で投与されるべき有効成分の量は、使用される特定の化合物および投与量単位、投与様式、治療期間、治療される患者の年齢および性別、ならびに治療される状態の性質および程度などの考慮事項により広く変化し得る。

投与されるべき有効成分の総量は、一般的に約0．001mg／kg〜約200mg／kg体重／日、好ましくは約0．01mg／kg〜約20mg／kg体重／日に及ぶ。臨床的に有用な投与スケジュールは、1〜3回／日投与〜4週間に1度投与に及ぶ。さらに、患者が一定期間薬剤を投与されない「休薬日」が、薬理学的効果と耐容性との間の全体的なバランスに有益となり得る。単位投与量は約0．5mg〜約1500mgの有効成分を含み、1日1回もしくは複数回または1日1回未満投与することができる。静脈内、筋肉内、皮下および非経口注射を含む注射による投与、ならびに注入技術の使用のための平均1日投与量は、好ましくは0．01〜200mg／kg総体重となる。平均1日直腸投与レジメンは、好ましくは0．01〜200mg／kg総体重となる。平均1日膣投与レジメンは、好ましくは0．01〜200mg／kg総体重となる。平均1日局所投与レジメンは、好ましくは1日1〜4回、0．1〜200mg投与される。経皮濃度は、好ましくは0．01〜200mg／kgの1日量を維持するのに必要とされるものとなる。平均1日吸入投与レジメンは、好ましくは0．01〜100mg／kg総体重となる。

当然、各患者のための具体的な初期および継続投与レジメンは、主治診断医により決定される状態の性質および重症度、使用される具体的な化合物の活性、患者の年齢および全身状態、投与期間、投与経路、薬剤の排泄率、薬剤の組み合わせなどによって変化する。本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルもしくは組成物の所望の治療様式および投与回数は、従来の治療試験を用いて当業者によって確認され得る。

好ましくは、前記方法の疾患は血液系腫瘍、固形腫瘍および／またはこれらの転移である。

本発明の化合物は、腫瘍成長の前処理を用いてまたは用いないで、特に、全ての適応症および病期の固形腫瘍の腫瘍成長および転移の特に治療および予防、すなわち予防法に使用することができる。

特定の薬理学的または薬学的特性について試験する方法は当業者に周知である。

本明細書に記載される実施例の試験実験は本発明を説明するのに役立つが、本発明は示される例に限定されない。

生物学的アッセイ
実施例を選択された生物学的アッセイで1回または複数回試験した。2回以上試験した場合、データは平均値または中央値のいずれかとして報告し、ここで
・平均値は算術平均値とも呼ばれ、得られた値の和÷試験した回数を表し、
・中央値は昇順または降順で並べた場合の値の群の中央の数を表す。設定されたデータの値の数が奇数の場合、中央値は中央の値になる。設定されたデータの値の数が偶数の場合、中央値は2つの中央の値の算術的平均となる。

実施例を1回または複数回合成した。2回以上合成した場合、生物学的アッセイのデータは、1つまたは複数の合成バッチの試験から得られたデータセットを利用して計算される平均値または中央値を表す。

MKNK1キナーゼアッセイ
本発明の化合物のMKNK1阻害活性を、以下の段落に記載されるMKNK1 TR−FRETアッセイを使用して定量化した。

バキュロウイルス発現系を用いて昆虫細胞中で発現させ、グルタチオンセファロースアフィニティークロマトグラフィーを介して精製した、グルタチオン−S−トランスフェラーゼ（GST、N−末端）およびヒト全長MKNK1（アミノ酸1〜424および受入番号BAA19885．1のT344D）の組換え融合タンパク質を、Carna Biosciences（製品番号02−145）から購入し、酵素として使用した。例えば、会社Biosyntan（Berlin−Buch、ドイツ）から購入することができる、ビオチン化ペプチドビオチン−Ahx−IKKRKLTRRKSLKG（アミド型のC末端）をキナーゼ反応のための基質として使用した。

アッセイのために、試験化合物のDMSO中100倍濃縮溶液50nLを黒色低容積384ウェルマイクロタイタープレート（Greiner Bio−One、Frickenhausen、ドイツ）にピペットで入れて、MKNK1の水性アッセイ緩衝液［50mM HEPES pH7．5、5mM MgCl₂、1．0mMジチオトレイトール、0．005％（v／v）Nonidet−P40（Sigma）］中溶液2μLを添加し、混合物を22℃で15分間インキュベートして、キナーゼ反応の開始前に試験化合物と酵素の予備結合を可能にした。次いで、アデノシン三リン酸（ATP、16．7μM⇒5μLアッセイ体積中最終濃度は10μMである）および基質（0．1μM⇒5μLアッセイ体積中最終濃度は0．06μMである）のアッセイ緩衝液中溶液3μLを添加することによってキナーゼ反応を開始し、得られた混合物を22℃で45分の反応時間インキュベートした。MKNK1の濃度は酵素のロットの活性に応じて調整し、線形範囲のアッセイを有するよう適当に選択し、典型的な濃度は0．05μg／mlの範囲にあった。TR−FRET検出試薬（5nMストレプトアビジン−XL665［Cisbio Bioassays、Codolet、フランス］およびInvitrogen製の1nM抗リボソームタンパク質S6（pSer236）−抗体［＃44921G］および1nM LANCE EU−W1024標識タンパク質G［Perkin−Elmer、製品番号AD0071］）の水性EDTA溶液（50mM HEPES中100mM EDTA、0．1％（w／v）ウシ血清アルブミンpH7．5）中溶液5μLを添加することによって反応を停止した。

得られた混合物を22℃で1時間インキュベートしてリン酸化ビオチン化ペプチドと検出試薬との間の複合体の形成を可能にした。その後、Eu−キレートからストレプトアビジン−XLへの共鳴エネルギーを測定することによって、リン酸化基質の量を評価した。そのため、350nmでの励起後の620nmおよび665nmでの蛍光発光を、TR−FRETリーダー、例えば、Rubystar（BMG Labtechnologies、Offenburg、ドイツ）またはViewlux（Perkin−Elmer）で測定した。665nmと622nmでの発光の比をリン酸化基質の量の尺度とみなした。データを正規化した（阻害剤を用いない酵素反応＝0％阻害、酵素を用いない全ての他のアッセイ成分＝100％阻害）。通常、試験化合物を、20μM〜0．1nMの範囲の11の異なる濃度で（20μM、5．9μM、1．7μM、0．51μM、0．15μM、44nM、13nM、3．8nM、1．1nM、0．33nMおよび0．1nM、希釈系列は、連続1：3．4希釈によりDMSO中に100倍濃縮溶液のレベルでアッセイの前に別々に調製）、各濃度につき2連の値で同じマイクロタイタープレートで試験し、社内ソフトウェアを用いて4パラメータ当てはめによりIC₅₀値を計算した。

MKNK1キナーゼ高ATPアッセイ
MKNK1とのプレインキュベーション後の本発明の化合物の高ATPでのMKNK1阻害活性を、以下の段落に記載されるTR−FRETベースのMKNK1高ATPアッセイを使用して定量化した。

アッセイのために、試験化合物のDMSO中100倍濃縮溶液50nLを黒色低容積384ウェルマイクロタイタープレート（Greiner Bio−One、Frickenhausen、ドイツ）にピペットで入れて、MKNK1の水性アッセイ緩衝液［50mM HEPES pH7．5、5mM MgCl₂、1．0mMジチオトレイトール、0．005％（v／v）Nonidet−P40（Sigma）］中溶液2μLを添加し、混合物を22℃で15分間インキュベートして、キナーゼ反応の開始前に試験化合物と酵素の予備結合を可能にした。次いで、アデノシン三リン酸（ATP、3．3mM⇒5μLアッセイ体積中最終濃度は2mMである）および基質（0．1μM⇒5μLアッセイ体積中最終濃度は0．06μMである）のアッセイ緩衝液中溶液3μLを添加することによってキナーゼ反応を開始し、得られた混合物を22℃で30分の反応時間インキュベートした。MKNK1の濃度は酵素のロットの活性に応じて調整し、線形範囲のアッセイを有するよう適当に選択し、典型的な濃度は0．003μg／mLの範囲にあった。TR−FRET検出試薬（5nMストレプトアビジン−XL665［Cisbio Bioassays、Codolet、フランス］およびInvitrogen製の1nM抗リボソームタンパク質S6（pSer236）−抗体［＃44921G］および1nM LANCE EU−W1024標識タンパク質G［Perkin−Elmer、製品番号AD0071］）の水性EDTA溶液（50mM HEPES中100mM EDTA、0．1％（w／v）ウシ血清アルブミンpH7．5）中溶液5μLを添加することによって反応を停止した。

得られた混合物を22℃で1時間インキュベートしてリン酸化ビオチン化ペプチドと検出試薬との間の複合体の形成を可能にした。その後、Eu−キレートからストレプトアビジン−XLへの共鳴エネルギーを測定することによって、リン酸化基質の量を評価した。そのため、350nmでの励起後の620nmおよび665nmでの蛍光発光を、TR−FRETリーダー、例えば、Rubystar（BMG Labtechnologies、Offenburg、ドイツ）またはViewlux（Perkin−Elmer）で測定した。665nmと622nmでの発光の比をリン酸化基質の量の尺度とみなした。データを正規化した（阻害剤を用いない酵素反応＝0％阻害、酵素を用いない全ての他のアッセイ成分＝100％阻害）。通常、試験化合物を、20μM〜0．1nMの範囲の11の異なる濃度で（例えば、20μM、5．9μM、1．7μM、0．51μM、0．15μM、44nM、13nM、3．8nM、1．1nM、0．33nMおよび0．1nM、希釈系列は、連続希釈によりDMSO中に100倍濃縮溶液のレベルでアッセイの前に別々に調製、正確な濃度は使用されるピペットにより異なり得る）、各濃度につき2連の値で同じマイクロタイタープレートで試験し、IC₅₀値を計算した。データを表1に提示する。

MKNK2キナーゼ高ATPアッセイ
MKNK2とのプレインキュベーション後の本発明の化合物の高ATPでのMKNK2阻害活性を、以下の段落に記載されるTR−FRETベースのMKNK2高ATPアッセイを使用して定量化した。

バキュロウイルス発現系を用いて昆虫細胞中で発現させ、グルタチオンセファロースアフィニティークロマトグラフィーを介して精製し、MAPK12を用いてインビトロで活性化したグルタチオン−S−トランスフェラーゼ（GST、N−末端）およびヒト全長MKNK2（Genbank受入番号NP＿060042．2）の組換え融合タンパク質を、Invitrogen（製品番号PV5608）から購入し、酵素として使用した。例えば、会社Biosyntan（Berlin−Buch、ドイツ）から購入することができる、ビオチン化ペプチドビオチン−Ahx−IKKRKLTRRKSLKG（アミド型のC末端）をキナーゼ反応のための基質として使用した。

アッセイのために、試験化合物のDMSO中100倍濃縮溶液50nlを黒色低容積384ウェルマイクロタイタープレート（Greiner Bio−One、Frickenhausen、ドイツ）にピペットで入れて、MKNK2の水性アッセイ緩衝液［50mM HEPES pH7．5、5mM MgCl₂、1．0mMジチオトレイトール、0．005％（v／v）Nonidet−P40（G−Biosciences、St．Louis、米国）］中溶液2μlを添加し、混合物を22℃で15分間インキュベートして、キナーゼ反応の開始前に試験化合物と酵素の予備結合を可能にした。次いで、アデノシン三リン酸（ATP、3．3mM⇒5μlアッセイ体積中最終濃度は2mMである）および基質（0．1μM⇒5μlアッセイ体積中最終濃度は0．06μMである）のアッセイ緩衝液中溶液3μlを添加することによってキナーゼ反応を開始し、得られた混合物を22℃で30分の反応時間インキュベートした。MKNK2の濃度は酵素のロットの活性に応じて調整し、線形範囲のアッセイを有するよう適当に選択し、典型的な濃度は0．0045μg／mlの範囲にあった。TR−FRET検出試薬（5nMストレプトアビジン−XL665［Cisbio Bioassays、Codolet、フランス］およびInvitrogen製の1nM抗リボソームタンパク質S6（pSer236）−抗体［＃44921G］および1nM LANCE EU−W1024標識タンパク質G［Perkin−Elmer、製品番号AD0071］）の水性EDTA溶液（50mM HEPES中100mM EDTA、0．1％（w／v）ウシ血清アルブミンpH7．5）中溶液5μlを添加することによって反応を停止した。

得られた混合物を22℃で1時間インキュベートしてリン酸化ビオチン化ペプチドと検出試薬との間の複合体の形成を可能にした。その後、Eu−キレートからストレプトアビジン−XL665への共鳴エネルギーを測定することによって、リン酸化基質の量を評価した。そのため、350nmでの励起後の620nmおよび665nmでの蛍光発光を、TR−FRETリーダー、例えば、Pherastar（BMG Labtechnologies、Offenburg、ドイツ）またはViewlux（Perkin−Elmer）で測定した。665nmと622nmでの発光の比をリン酸化基質の量の尺度とみなした。データを正規化した（阻害剤を用いない酵素反応＝0％阻害、酵素を用いない全ての他のアッセイ成分＝100％阻害）。通常、試験化合物を、20μM〜0．1nMの範囲の11の異なる濃度で（例えば、20μM、5．9μM、1．7μM、0．51μM、0．15μM、44nM、13nM、3．8nM、1．1nM、0．33nMおよび0．1nM、希釈系列は、連続希釈によりDMSO中に100倍濃縮溶液のレベルでアッセイの前に別々に調製、正確な濃度は使用されるピペットにより異なり得る）、各濃度につき2連の値で同じマイクロタイタープレートで試験し、IC₅₀値を計算した。

EGFRキナーゼアッセイ
本発明の化合物のEGFR阻害活性を、以下の段落に記載されTR−FRETベースのEGFRアッセイを使用して定量化した。

ヒト癌腫A431細胞（Sigma−Aldrich、＃E3641）から精製した上皮成長因子受容体（EGFR）親和性をキナーゼとして使用した。例えば、会社Biosynthan GmbH（Berlin−Buch、ドイツ）から購入することができる、ビオチン化ペプチドビオチン−Ahx−AEEEEYFELVAKKK（アミド型のC末端）をキナーゼ反応のための基質として使用した。

アッセイのために、試験化合物のDMSO中100倍濃縮溶液50nLを黒色低容積384ウェルマイクロタイタープレート（Greiner Bio−One、Frickenhausen、ドイツ）にピペットで入れて、EGFRの水性アッセイ［50mM Hepes／HCl pH7．0、1mM MgCl₂、5mM MnCl₂、0．5mM活性化オルトバナジウム酸ナトリウム、0．005％（v／v）Tween−20］中溶液2μLを添加し、混合物を22℃で15分間インキュベートして、キナーゼ反応の開始前に試験化合物と酵素の予備結合を可能にした。次いで、アデノシン三リン酸（ATP、16．7μM⇒5μLアッセイ体積中最終濃度は10μMである）および基質（1．67μM⇒5μLアッセイ体積中最終濃度は1μMである）のアッセイ緩衝液中溶液3μLを添加することによってキナーゼ反応を開始し、得られた混合物を22℃で30分の反応時間インキュベートした。EGFRの濃度は酵素のロットの活性に応じて調整し、線形範囲のアッセイを有するよう適当に選択し、典型的な濃度は3U／mlの範囲にあった。HTRF検出試薬（0．1μMストレプトアビジン−XL665［Cis Biointernational］および1nM PT66−Tb−キレート、Cis Biointernational製のテルビウム−キレート標識抗ホスホ−チロシン抗体［PT66−Tb−キレートの代わりに、Perkin−Elmer製のPT66−Eu−クリプターゼを使用することもできる］）の水性EDTA溶液（50mM HEPES中80mM EDTA、0．2％（w／v）ウシ血清アルブミンpH7．5）中溶液5μlを添加することによって反応を停止した。

得られた混合物を22℃で1時間インキュベートしてビオチン化リン酸化ペプチドとストレプトアビジン−XL665およびPT66−Eu−キレートとの間の結合を可能にした。その後、PT66−Eu−キレートからストレプトアビジン−XL665への共鳴エネルギーを測定することによって、リン酸化基質の量を評価した。そのため、337nmでの励起後の620nmおよび665nmでの蛍光発光を、HTRFリーダー、例えば、Pherastar（BMG Labtechnologies、Offenburg、ドイツ）またはViewlux（Perkin−Elmer）で測定した。665nmと622nmでの発光の比をリン酸化基質の量の尺度とみなした。データを正規化した（阻害剤を用いない酵素反応＝0％阻害、酵素を用いない全ての他のアッセイ成分＝100％阻害）。通常、試験化合物を、20μM〜0．1nMの範囲の11の異なる濃度で（例えば、20μM、5．9μM、1．7μM、0．51μM、0．15μM、44nM、13nM、3．8nM、1．1nM、0．33nMおよび0．1nM、希釈系列は、連続希釈によりDMSO中に100倍濃縮溶液のレベルでアッセイの前に別々に調製、正確な濃度は使用されるピペットにより異なり得る）、各濃度につき2連の値で同じマイクロタイタープレートで試験し、IC₅₀値を計算した。

CDK2／CycEキナーゼアッセイ
本発明の化合物のCDK2／CycE阻害活性を、以下の段落に記載されるCDK2／CycE TR−FRETアッセイを使用して定量化することができる。

昆虫細胞（Sf9）中で発現させ、グルタチオンセファロースアフィニティークロマトグラフィーを介して精製した、GSTおよびヒトCDK2と、GSTおよびヒトCycEの組換え融合タンパク質を、ProQinase GmbH（Freiburg、ドイツ）から購入することができる。例えば、会社JERINI peptide technologies（Berlin、ドイツ）から購入することができる、ビオチン化ペプチドビオチン−Ttds−YISPLKSPYKISEG（アミド型のC末端）をキナーゼ反応のための基質として使用することができる。

アッセイのために、試験化合物のDMSO中100倍濃縮溶液50nLを黒色低容積384ウェルマイクロタイタープレート（Greiner Bio−One、Frickenhausen、ドイツ）にピペットで入れて、CDK2／CycEの水性アッセイ緩衝液［50mM Tris／HCl pH8．0、10mM MgCl₂、1．0mMジチオトレイトール、0．1mMオルトバナジウム酸ナトリウム、0．01％（v／v）Nonidet−P40（Sigma）］中溶液2μLを添加し、混合物を22℃で15分間インキュベートして、キナーゼ反応の開始前に試験化合物と酵素の予備結合を可能にする。次いで、アデノシン三リン酸（ATP、16．7μM⇒5μLアッセイ体積中最終濃度は10μMである）および基質（1．25μM⇒5μLアッセイ体積中最終濃度は0．75μMである）のアッセイ緩衝液中溶液3μLを添加することによってキナーゼ反応を開始し、得られた混合物を22℃で25分の反応時間インキュベートする。CDK2／CycEの濃度は酵素のロットの活性に応じて調整し、線形範囲のアッセイを有するよう適当に選択し、典型的な濃度は130ng／mlの範囲にある。TR−FRET検出試薬（0．2μMストレプトアビジン−XL665［Cisbio Bioassays、Codolet、フランス］およびBD Pharmingen製の1nM抗RB（pSer807／pSer811）抗体［＃558389］および1．2nM LANCE EU−W1024標識抗マウスIgG抗体［Perkin−Elmer、製品番号AD0077、代替物としてCisbio Bioassays製のテルビウム−クリプターゼ標識抗マウスIgG抗体を使用することができる］）の水性EDTA溶液（100mM HEPES／NaOH中100mM EDTA、0．2％（w／v）ウシ血清アルブミンpH7．0）中溶液5μLを添加することによって反応を停止する。

得られた混合物を22℃で1時間インキュベートしてリン酸化ビオチン化ペプチドと検出試薬との間の複合体の形成を可能にする。その後、Eu−キレートからストレプトアビジン−XLへの共鳴エネルギーを測定することによって、リン酸化基質の量を評価する。そのため、350nmでの励起後の620nmおよび665nmでの蛍光発光を、TR−FRETリーダー、例えば、Rubystar（BMG Labtechnologies、Offenburg、ドイツ）またはViewlux（Perkin−Elmer）で測定する。665nmと622nmでの発光の比をリン酸化基質の量の尺度とみなす。データを正規化する（阻害剤を用いない酵素反応＝0％阻害、酵素を用いない全ての他のアッセイ成分＝100％阻害）。通常、試験化合物を、20μM〜0．1nMの範囲の11の異なる濃度で（20μM、5．9μM、1．7μM、0．51μM、0．15μM、44nM、13nM、3．8nM、1．1nM、0．33nMおよび0．1nM、希釈系列は、連続1：3．4希釈によりDMSO中に100倍濃縮溶液のレベルでアッセイの前に別々に調製）、各濃度につき2連の値で同じマイクロタイタープレートで試験し、IC₅₀値を計算する。

PDGFRBキナーゼアッセイ
本発明の化合物のPDGFRB阻害活性を、以下の段落に記載されるPDGFRB HTRFアッセイを使用して定量化することができる。

キナーゼとして、ヒトPDGFRB（アミノ酸561〜1106、昆虫細胞［SF9］で発現させ、アフィニティークロマトグラフィーにより精製、Proqinase［Freiburg i．Brsg．、ドイツ］から購入）のC末端断片を含むGST−Hisタンパク質を使用する。キナーゼ反応のための基質として、Cis Biointernational（Marcoule、フランス）製のビオチン化ポリGlu、Tyr（4：1）共重合体（＃61GT0BLA）を使用する。

アッセイのために、試験化合物のDMSO中100倍濃縮溶液50nLを黒色低容積384ウェルマイクロタイタープレート（Greiner Bio−One、Frickenhausen、ドイツ）にピペットで入れて、PDGFRBの水性アッセイ緩衝液［50mM HEPES／NaOH pH7．5、10mM MgCl₂、2．5mMジチオトレイトール、0．01％Triton−X100（v／v）（Sigma）］中溶液2μLを添加し、混合物を22℃で15分間インキュベートして、キナーゼ反応の開始前に試験化合物と酵素の予備結合を可能にした。次いで、アデノシン三リン酸（ATP、16．7μM⇒5μLアッセイ体積中最終濃度は10μMである）および基質（2．27μg／ml⇒5μLアッセイ体積中最終濃度は1．36μg／ml［約30nM］である）のアッセイ緩衝液中溶液3μLを添加することによってキナーゼ反応を開始し、得られた混合物を22℃で25分の反応時間インキュベートする。アッセイにおけるPDGFRBの濃度は酵素のロットの活性に応じて調整し、線形範囲のアッセイを有するよう適当に選択し、典型的な濃度は約125pg／μL（5μLのアッセイ体積中最終濃度）の範囲にある。HTRF検出試薬（200nMストレプトアビジン−XLent［Cis Biointernational］および1．4nM PT66−Eu−キレート、Perkin−Elmer製のユーロピウム−キレート標識抗ホスホ−チロシン抗体［PT66−Eu−キレートの代わりに、Cis Biointernational製のPT66−Tb−クリプターゼを使用することもできる］）の水性EDTA溶液（50mM HEPES／NaOH中100mM EDTA、0．2％（w／v）ウシ血清アルブミンpH7．5）中溶液5μLを添加することによって反応を停止する。

得られた混合物を22℃で1時間インキュベートしてビオチン化リン酸化ペプチドとストレプトアビジン−XLentおよびPT66−Eu−キレートとの間の結合を可能にする。その後、PT66−Eu−キレートからストレプトアビジン−XLentへの共鳴エネルギーを測定することによって、リン酸化基質の量を評価する。そのため、350nmでの励起後の620nmおよび665nmでの蛍光発光を、HTRFリーダー、例えば、Rubystar（BMG Labtechnologies、Offenburg、ドイツ）またはViewlux（Perkin−Elmer）で測定する。665nmと622nmでの発光の比をリン酸化基質の量の尺度とみなす。データを正規化する（阻害剤を用いない酵素反応＝0％阻害、酵素を用いない全ての他のアッセイ成分＝100％阻害）。通常、試験化合物を、20μM〜1nMの範囲の10の異なる濃度で（20μM、6．7μM、2．2μM、0．74μM、0．25μM、82nM、27nM、9．2nM、3．1nMおよび1nM、希釈系列は、連続1：3希釈により100倍濃度ストック溶液のレベルでアッセイの前に調製）、各濃度につき2連の値で同じマイクロタイタープレートで試験し、IC₅₀値を計算する。

Fynキナーゼアッセイ
バキュロウイルス感染昆虫細胞（Invitrogenから購入、P3042）中で発現させたヒトT−FynのC末端His6タグ化ヒト組換えキナーゼドメインをキナーゼとして使用する。例えば、会社Biosynthan GmbH（Berlin−Buch、ドイツ）から購入することができる、ビオチン化ペプチドビオチン−KVEKIGEGTYGVV（アミド型のC末端）をキナーゼ反応のための基質として使用する。

アッセイのために、試験化合物のDMSO中100倍濃縮溶液50nLを黒色低容積384ウェルマイクロタイタープレート（Greiner Bio−One、Frickenhausen、ドイツ）にピペットで入れて、T−Fynの水性アッセイ緩衝液［25mM Tris／HCl pH7．2、25mM MgCl₂、2mMジチオトレイトール、0．1％（w／v）ウシ血清アルブミン、0．03％（v／v）Nonidet−P40（Sigma）］中溶液2μLを添加し、混合物を22℃で15分間インキュベートして、キナーゼ反応の開始前に試験化合物と酵素の予備結合を可能にする。次いで、アデノシン三リン酸（ATP、16．7μM⇒5μLアッセイ体積中最終濃度は10μMである）および基質（2μM⇒5μLアッセイ体積中最終濃度は1．2μMである）のアッセイ緩衝液中溶液3μLを添加することによってキナーゼ反応を開始し、得られた混合物を22℃で60分の反応時間インキュベートする。Fynの濃度は酵素のロットの活性に応じて調整し、線形範囲のアッセイを有するよう適当に選択し、典型的な濃度は0．13nMであった。HTRF検出試薬（0．2μMストレプトアビジン−XL［Cisbio Bioassays、Codolet、フランス］および0．66nM PT66−Eu−キレート、Perkin−Elmer製のユーロピウム−キレート標識抗ホスホ−チロシン抗体［PT66−Eu−キレートの代わりに、Cisbio Bioassays製のPT66−Tb−クリプターゼを使用することもできる］）の水性EDTA溶液（50mM HEPES／NaOH中125mM EDTA、0．2％（w／v）ウシ血清アルブミンpH7．0）中溶液5μLを添加することによって反応を停止する。

得られた混合物を22℃で1時間インキュベートしてビオチン化リン酸化ペプチドとストレプトアビジン−XLおよびPT66−Eu−キレートとの間の結合を可能にする。その後、PT66−Eu−キレートからストレプトアビジン−XLへの共鳴エネルギーを測定することによって、リン酸化基質の量を評価する。そのため、350nmでの励起後の620nmおよび665nmでの蛍光発光を、HTRFリーダー、例えば、Rubystar（BMG Labtechnologies、Offenburg、ドイツ）またはViewlux（Perkin−Elmer）で測定する。665nmと622nmでの発光の比をリン酸化基質の量の尺度とみなす。データを正規化する（阻害剤を用いない酵素反応＝0％阻害、酵素を用いない全ての他のアッセイ成分＝100％阻害）。通常、試験化合物を、20μM〜1nMの範囲の10の異なる濃度で（20μM、6．7μM、2．2μM、0．74μM、0．25μM、82nM、27nM、9．2nM、3．1nMおよび1nM、希釈系列は、連続1：3希釈により100倍濃度ストック溶液のレベルでアッセイの前に調製）、各濃度につき2連の値で同じマイクロタイタープレートで試験し、IC₅₀値を計算する。

Flt4キナーゼアッセイ
本発明の化合物のFlt4阻害活性を、以下の段落に記載されているFlt4 TR−FRETアッセイを使用して定量化することができる。

キナーゼとして、ヒトFlt4（アミノ酸799〜1298、昆虫細胞［SF9］で発現させ、アフィニティークロマトグラフィーにより精製、Proqinase［Freiburg i．Brsg．、ドイツ］から購入）のC末端断片を含むGST−Hisタンパク質を使用する。ビオチン化ペプチドビオチン−Ahx−GGEEEEYFELVKKKK（アミド型のC末端、Biosyntan、Berlin−Buch、ドイツから購入）をキナーゼ反応のための基質として使用する。

アッセイのために、試験化合物のDMSO中100倍濃縮溶液50nLを黒色低容積384ウェルマイクロタイタープレート（Greiner Bio−One、Frickenhausen、ドイツ）にピペットで入れて、Flt4の水性アッセイ緩衝液［25mM HEPES pH7．5、10mM MgCl₂、2mMジチオトレイトール、0．01％Triton−X100（v／v）（Sigma）、0．5mM EGTAおよび5mMB−ホスホ−グリセロール］中溶液2μLを添加し、混合物を22℃で15分間インキュベートして、キナーゼ反応の開始前に試験化合物と酵素の予備結合を可能にした。次いで、アデノシン三リン酸（ATP、16．7μM⇒5μLアッセイ体積中最終濃度は10μMである）および基質（1．67μM⇒5μLアッセイ体積中最終濃度は1μMである）のアッセイ緩衝液中溶液3μLを添加することによってキナーゼ反応を開始し、得られた混合物を22℃で45分の反応時間インキュベートする。アッセイにおけるFlt4の濃度は酵素のロットの活性に応じて調整し、線形範囲のアッセイを有するよう適当に選択し、典型的な濃度は約120pg／μL（5μLのアッセイ体積中最終濃度）の範囲にある。HTRF検出試薬（200nMストレプトアビジン−XL665［Cis Biointernational］および1nM PT66−Tb−キレート、Cisbio Bioassays（Codolet、フランス）製のテルビウム−クリプターゼ標識抗ホスホ−チロシン抗体）の水性EDTA溶液（50mM HEPES中50mM EDTA、0．2％（w／v）ウシ血清アルブミンpH7．5）中溶液5μLを添加することによって反応を停止する。

得られた混合物を22℃で1時間インキュベートしてビオチン化リン酸化ペプチドとストレプトアビジン−XL665およびPT66−Tb−クリプターゼとの間の結合を可能にする。その後、PT66−Tb−クリプターゼからストレプトアビジン−XL665への共鳴エネルギーを測定することによって、リン酸化基質の量を評価する。そのため、350nmでの励起後の620nmおよび665nmでの蛍光発光を、HTRFリーダー、例えば、Rubystar（BMG Labtechnologies、Offenburg、ドイツ）またはViewlux（Perkin−Elmer）で測定する。665nmと622nmでの発光の比をリン酸化基質の量の尺度とみなす。データを正規化する（阻害剤を用いない酵素反応＝0％阻害、酵素を用いない全ての他のアッセイ成分＝100％阻害）。通常、試験化合物を、20μM〜1nMの範囲の10の異なる濃度で（20μM、6．7μM、2．2μM、0．74μM、0．25μM、82nM、27nM、9．2nM、3．1nMおよび1nM、希釈系列は、連続1：3希釈により100倍濃度ストック溶液のレベルでアッセイの前に調製）、各濃度につき2連の値で同じマイクロタイタープレートで試験し、IC₅₀値を計算する。

TrkAキナーゼアッセイ
本発明の化合物のTrkA阻害活性を、以下の段落に記載されているTrkA HTRFアッセイを使用して定量化することができる。

キナーゼとして、ヒトTrkA（アミノ酸443〜796、昆虫細胞［SF9］で発現させ、アフィニティークロマトグラフィーにより精製、Proqinase［Freiburg i．Brsg．、ドイツ］から購入）のC末端断片を含むGST−Hisタンパク質を使用する。キナーゼ反応のための基質として、Cis Biointernational（Marcoule、フランス）製のビオチン化ポリGlu、Tyr（4：1）共重合体（＃61GT0BLA）を使用する。

アッセイのために、試験化合物のDMSO中100倍濃縮溶液50nLを黒色低容積384ウェルマイクロタイタープレート（Greiner Bio−One、Frickenhausen、ドイツ）にピペットで入れて、TrkAの水性アッセイ緩衝液［8mM MOPS／HCl pH7．0、10mM MgCl₂、1mMジチオトレイトール、0．01％（v／v）NP−40（Sigma）、0．2mM EDTA］中溶液2μLを添加し、混合物を22℃で15分間インキュベートして、キナーゼ反応の開始前に試験化合物と酵素の予備結合を可能にした。次いで、アデノシン三リン酸（ATP、16．7μM⇒5μLアッセイ体積中最終濃度は10μMである）および基質（2．27μg／ml⇒5μLアッセイ体積中最終濃度は1．36μg／ml［約30nM］である）のアッセイ緩衝液中溶液3μLを添加することによってキナーゼ反応を開始し、得られた混合物を22℃で60分の反応時間インキュベートする。アッセイにおけるTrkAの濃度は酵素のロットの活性に応じて調整し、線形範囲のアッセイを有するよう適当に選択し、典型的な濃度は約20pg／μL（5μLのアッセイ体積中最終濃度）の範囲にある。HTRF検出試薬（30nMストレプトアビジン−XL665［Cis Biointernational］および1．4nM PT66−Eu−キレート、Perkin−Elmer製のユーロピウム−キレート標識抗ホスホ−チロシン抗体［PT66−Eu−キレートの代わりに、Cis Biointernational製のPT66−Tb−クリプターゼを使用することもできる］）の水性EDTA溶液（50mM HEPES／NaOH中100mM EDTA、0．2％（w／v）ウシ血清アルブミンpH7．5）中溶液5μLを添加することによって反応を停止する。

得られた混合物を22℃で1時間インキュベートしてビオチン化リン酸化ペプチドとストレプトアビジン−XL665およびPT66−Eu−キレートとの間の結合を可能にする。その後、PT66−Eu−キレートからストレプトアビジン−XL665への共鳴エネルギーを測定することによって、リン酸化基質の量を評価する。そのため、350nmでの励起後の620nmおよび665nmでの蛍光発光を、HTRFリーダー、例えば、Rubystar（BMG Labtechnologies、Offenburg、ドイツ）またはViewlux（Perkin−Elmer）で測定する。665nmと622nmでの発光の比をリン酸化基質の量の尺度とみなす。データを正規化する（阻害剤を用いない酵素反応＝0％阻害、酵素を用いない全ての他のアッセイ成分＝100％阻害）。通常、試験化合物を、20μM〜1nMの範囲の10の異なる濃度で（20μM、6．7μM、2．2μM、0．74μM、0．25μM、82nM、27nM、9．2nM、3．1nMおよび1nM、希釈系列は、連続1：3希釈により100倍濃度ストック溶液のレベルでアッセイの前に調製）、各濃度につき2連の値で同じマイクロタイタープレートで試験し、IC₅₀値を計算する。

AlphaScreen SureFire eIF4E Ser209リン酸化アッセイ
AlphaScreen SureFire eIF4E Ser209リン酸化アッセイを使用して細胞溶解物中の内因性eIF4Eのリン酸化を測定することができる。AlphaScreen SureFire技術により、細胞溶解物中のリン酸化タンパク質の検出が可能になる。このアッセイでは、分析物（p−eIF4E Ser209）の存在下でのみ形成されるサンドイッチ抗体複合体を、AlphaScreenドナーおよびアクセプタービーズによって捕捉し、これらを近接させる。ドナービーズの励起により、一重項酸素分子の放出が誘発され、これがアクセプタービーズにおけるエネルギー移動のカスケードを誘因し、520〜620nmの発光をもたらす。

20％FCS刺激によるA549細胞におけるSureFire EIF4e AlphaScreen
アッセイのために、共にPerkin Elmer製のAlphaScreen SureFire p−eIF4E Ser209 10K Assay KitおよびAlphaScreen ProteinA Kit（10Kアッセイポイント用）を使用する。

1日目に、50．000個のA549細胞を、生育培地（安定グルタミンを含むDMEM／Hams’ F12、10％FCS）に100μL／ウェルで96ウェルプレートに蒔き、37℃でインキュベートする。細胞の接着後、培地を飢餓培地（DMEM、0．1％FCS、グルコースを含まない、グルタミンを含む、5g／Lマルトースを補充）に変える。2日目に、試験化合物を50μL飢餓培地に連続希釈して1％の最終DMSO濃度にし、試験化合物の活性に応じて10μM〜10nMの最終濃度範囲で試験プレートのA549細胞に添加する。処理細胞を37℃で2時間インキュベートする。37ul FCSを20分間ウェルに添加する（＝最終FCS濃度20％）。次いで、培地を除去し、50μL溶解緩衝液を添加することによって溶解する。次いで、プレートをプレート振盪機上で10分間攪拌する。10分の溶解時間後、溶解物4μLを384ウェルプレート（Perkin Elmer製のProxiplate）に移し、AlphaScreenアクセプタービーズを含む5μL反応緩衝液＋活性化緩衝液混合物を添加する。プレートをTopSeal−A接着膜で密閉し、室温においてプレート振盪機上で2時間穏やかに攪拌する。その後、AlphaScreenドナービーズを含む2μL希釈緩衝液を穏やかな光の下で添加し、プレートを再度TopSeal−A接着膜で密閉し、ホイルで覆う。インキュベーションを室温でさらに2時間穏やかに攪拌して行う。次いで、プレートをAlphaScreenプログラムを用いてEnVisionリーダー（Perkin Elmer）で測定する。各データポイント（化合物希釈）を3連として測定する。

増殖アッセイ
本発明の化合物を試験するために使用することができる腫瘍細胞増殖アッセイは、細胞増殖の阻害を測定するPromega（登録商標）により開発されたCell Titer−Glow（登録商標）Luminescent Cell Viability Assayと呼ばれる読出しを伴う（B．A．Cunning−ham、「A Growing Issue：Cell Proliferation Assays、Modern kits ease quantification of cell growth」、The Scientist 2001、15（13）、26；S．P．Crouchら、「The use of ATP bioluminescence as a measure of cell proliferation and cytotoxicity」、Journal of Immunological Methods 1993、160、81〜88）。発光シグナルの産生は、代謝的に活性の（増殖している）細胞の数に正比例する、存在するATPの量に対応する。

インビトロ腫瘍細胞増殖アッセイ：
培養した腫瘍細胞（MOLM−13（DSMZ＃ACC554から得たヒト急性骨髄性白血病細胞）、JJN−3（DSMZ＃ACC541から得たヒト形質細胞白血病細胞）、Ramos（RA1）（ATCC＃CRL−159から得たヒトバーキットリンパ腫細胞））を、10％ウシ胎児血清を補充したそれぞれの生育培地100μL中96ウェルマルチタイタープレート（Costar 3603黒色／透明底）に、2500個細胞／ウェル（JJN−3）、3000個細胞／ウェル（MOLM−13）、4000個細胞／ウェル（Ramos（RA1））の密度で蒔く。24時間後、1つのプレート（0ポイントプレート）の細胞の生存率を測定する。そのため、70μL／ウェルCTG溶液（Promega Cell Titer Glo溶液（カタログ番号G755BおよびG756B））を0ポイントプレートに添加する。プレートをオービタルシェーカー上で2分間混合して細胞溶解を確実にし、暗所中室温で10分間インキュベートして蛍光シグナルを安定化する。試料をVICTOR3プレートリーダーで読み取る。同時並行で、連続的に試験化合物を生育培地に希釈し、3倍希釈50μL／ウェルを試験プレートにピペットで入れる（最終濃度：0μMならびに0．001〜30μMの範囲）。溶媒ジメチルスルホキシドの最終濃度は0．3〜0．4％である。細胞を試験物質の存在下で3日間インキュベートする。105μL／ウェルCTG溶液（Promega Cell Titer Glo溶液（カタログ番号G755BおよびG756B））を試験ウェルに添加する。プレートをオービタルシェーカー上で2分間混合して細胞溶解を確実にし、暗所中室温で10分間インキュベートして蛍光シグナルを安定化する。試料をVICTOR3プレートリーダーで読み取る。測定値を0ポイントプレート（＝0％）の吸光度および未処理（0μm）細胞（＝100％）の吸光度に正規化することによって、細胞数の変化（％）を計算する。

したがって、本発明の化合物は、1種または複数のキナーゼを有効に阻害し、そのため、制御されない細胞成長、増殖および／または生存、不適当な細胞免疫応答、あるいは不適当な細胞炎症反応（特に、制御されない細胞成長、増殖および／または生存、不適当な細胞免疫応答、あるいは不適当な細胞炎症反応は、MKNKによって媒介されており、さらに特に、制御されない細胞成長、増殖および／または生存、不適当な細胞免疫応答、あるいは不適当な細胞炎症反応の疾患は血液系腫瘍、固形腫瘍および／またはこれらの転移、例えば、白血病および骨髄異形成症候群、悪性リンパ腫、頭頸部腫瘍（脳腫瘍および脳転移を含む）、胸部腫瘍（非小細胞および小細胞肺腫瘍を含む）、胃腸腫瘍、内分泌腫瘍、乳房および他の婦人科腫瘍、泌尿器腫瘍（腎臓、膀胱および前立腺腫瘍を含む）、皮膚腫瘍、および肉腫、ならびに／あるいはこれらの転移である）の疾患の治療または予防に適している。

ヒトPBMC（末梢血単核細胞）のインビトロIL−1β（インターロイキン−1β、IL−1b）誘導サイトカイン分泌
ヒトPBMCの誘導サイトカイン分泌に対する化学化合物の効果を調査した。ここで、サイトカイン分泌はIL−1βによって誘導され、その受容体への結合はMKNKシグナル伝達経路の活性化につながる。

ヒトPBMCは、ficoll−paque（登録商標）（15ml、Biochrom、オーダーID：L6115）をLeucosep（商標）チューブに予め充填し、全血20mlを添加することによって、健常者から提供された抗凝固ヒト全血から単離した。室温（RT）、800gで15分間の血液の遠心分離後、血小板を含む血漿を破棄した。PBMCを新しいfalcon（登録商標）チューブに移し、室温で10分間250gでPBS（リン酸緩衝生理食塩水）で洗浄し、完全培地［RPMI 1640、L−グルタミンを含まない（PAA、オーダーID：E15−039）、10％FCS；50U／mlペニシリン、50μg／mlストレプトマイシン（PAA、オーダーID：P11−010）および1％L−グルタミン（Sigma、オーダーID．G7513）］に再懸濁した。このアッセイを、96ウェルプレート中、2．5×10⁵個細胞／ウェルの細胞密度で3連実施した。化合物をDMSOに連続的に希釈し、最終濃度がそれぞれ0．4％DMSOである3x10⁻⁹M〜1x10⁻⁵Mの範囲でPBMCに添加した。PBMCの0．4％DMSOによる処理を対照として使用した。インキュベーションの30分後、PBMCを20ng／ml IL−1β（R＆D、オーダーID：201−LB CF）で24時間刺激した。製造業者のプロトコルに従ってCellTiter−Glo Luminescent Assay（Promega、オーダーID：G7571）を用いて、細胞生存率を測定した。上清中の分泌されたTNF−α（腫瘍壊死因子−α）の量を、製造者の指示に従ってHuman ProInflammatory 9−Plex（MSD、オーダーID：K15007B）を用いて測定した。阻害活性を対照に対してパーセントで決定した。4パラメータロジスティックモデルを用いてIC₅₀値を計算した。

例として、細胞生存率に影響を及ぼさないがTNF−αの分泌を阻害する実施例41の化合物を図1に示す。IC₅₀値を表3に示す。

図1a−図1b：実施例41の化合物は細胞生存率に影響を及ぼさないが（図1a）、TNF−αの分泌を用量依存的様式で阻害する（図1b）。

ラットにおけるインビボCFA（完全フロイントアジュバント）誘発炎症性疼痛
完全フロイントアジュバント（CFA）誘発炎症性疼痛モデルを用いて、疼痛に対する化学化合物の効果を評価することができる。

0日目に、ラット（Sprague−Dawley、10匹の動物／群）が、CFAを注射する前にビヒクルまたは化合物のいずれかを受け、引き続いて7日目まで毎日処置される。100％CFA（Sigma、オーダーID：F5881）100μlを左後肢の足底面に皮下注射するために、ラットを酸素中2．5〜5％のイソフルランで麻酔する。7日目に、Chaplanら（1994）によって記載された「アップダウン」法に従って、von Freyフィラメントを用いて機械的アロディニアを評価する。ここでは、較正されたモノフィラメント（von Freyフィラメント）を、ラット後肢の足底面に4〜6秒の間、または侵害防御機構の足の引っ込めが生じるまで適用する。

ラットにおけるインビボ薬物動態
インビボで薬物動態実験のために、試験化合物を雄Wistarラットに0．3〜1mg／kgの用量で静脈内、および十分許容される量のPEG400などの可溶化剤を用いて液剤として製剤化した0．5〜10mg／kgの用量で胃内投与した。

静脈内投与後の薬物動態については、試験化合物を静脈内ボーラスとして与え、血液試料を、投与2分、8分、15分、30分、45分、1時間、2時間、4時間、6時間、8時間および24時間後に採取した。予想される半減期に応じて、後の時点（例えば、48時間、72時間）で追加の試料を採取した。胃内投与試験後の薬物動態については、試験化合物を絶食ラットに胃内投与し、血液試料を、投与5分、15分、30分、45分、1時間、2時間、4時間、6時間、8時間および24時間後に採取した。予想される半減期に応じて、後の時点（例えば、48時間、72時間）で追加の試料を採取した。血液をリチウム−ヘパインチューブ（Monovetten（登録商標）、Sarstedt）に回収し、3000rpmで15分間遠心分離した。上清（血漿）からの100μL分割量を取り出し、冷アセトニトリル400μLの添加により沈殿させ、−20℃で一晩凍結させた。その後、試料を解凍し、3000rpm、4℃で20分間遠心分離した。LCMS／MS検出を伴うAgilent 1200 HPLCシステムを用いた分析試験のために、上清の一定分量を採取した。PKパラメータを、PK計算ソフトウェアを用いて非コンパートメント分析によって計算した。

PKパラメータを静脈内投与後の濃度−時間プロファイルから得た：CL：血漿：試験化合物の総血漿クリアランス（L／kg／時間）；CL血液：試験化合物の総血液クリアランス：CL血漿＊Cp／Cb（L／kg／時間）Cp／Cbは血漿中の濃度と血液中の濃度の比である。PKパラメータを胃内投与後の濃度時間プロファイルから計算した：Cmax：最大血漿濃度（mg／L）；Cmaxnorm：Cmax÷投与量（kg／L）；Tmax：Cmaxが観測された時点（時間）。パラメータを静脈内と胃内の濃度−時間プロファイル両方から計算した：AUCnorm：t＝0時間から無限（外挿）までの濃度−時間曲線下の面積÷投与量（kg＊時間／L）；AUC（0−tlast）norm：t＝0時間から血漿濃度を測定することができた最後の時点までの濃度−時間曲線下の面積÷投与量（kg＊時間／L）；t1／2：終末相半減期（時間）；F：経口バイオアベイラビリティー：胃内投与後のAUCnorm÷静脈内投与後のAUCnorm（％）。

Claims

一般式（I）：

（式中、
- R¹は水素原子またはハロゲン原子、またはヒドロキシ−、シアノ−、C₁〜C₆−アルキル−、C₂〜C₆−アルケニル−、C₂〜C₆−アルキニル−、C₁〜C₆−アルコキシ−、ハロ−C₁〜C₆−アルコキシ−、C₃〜C₆−シクロアルキル−、C₄〜C₈−シクロアルケニル−、C₃〜C₆−シクロアルキルオキシ−、（3〜10員ヘテロシクロアルキル）−、（3〜10員ヘテロシクロアルキル）−O−、C₅〜C₈−シクロアルケニルオキシ−、（5〜10員ヘテロシクロアルケニル）−、（5〜10員ヘテロシクロアルケニル）−O−、−N（R^5a）R^5b、−SR^5aおよび−SF₅から選択される基を表し；
前記C₁〜C₆−アルキル−、C₂〜C₆−アルケニル−、C₂〜C₆−アルキニル−、C₁〜C₆−アルコキシ−、C₃〜C₆−シクロアルキル−、C₄〜C₈−シクロアルケニル−、C₃〜C₆−シクロアルキルオキシ−、（3〜10員ヘテロシクロアルキル）−、（3〜10員ヘテロシクロアルキル）−O−、C₅〜C₈−シクロアルケニルオキシ−、（5〜10員ヘテロシクロアルケニル）−および（5〜10員ヘテロシクロアルケニル）−O−基は場合により同一にまたは異なって、1、2、3、4または5個のR⁴基で置換されており；
- R²は水素原子またはC₁〜C₆−アルキル−、C₂〜C₆−アルケニル−、C₁〜C₆−アルコキシ−、ハロ−C₁〜C₆−アルキル−およびハロ−C₁〜C₆−アルコキシから選択される基を表し；
前記C₁〜C₆−アルキル−、C₂〜C₆−アルケニル−およびC₁〜C₆−アルコキシ−基は場合により同一にまたは異なって、1、2または3個のR⁷基で置換されており；
- R³は水素原子またはC₁〜C₆−アルキル−、C₃〜C₆−シクロアルキル−、C₄〜C₆−シクロアルケニル−、C₂〜C₆−アルケニル−、C₂〜C₆−アルキニル−、3〜10員ヘテロシクロアルキル−、4〜10員ヘテロシクロアルケニル−、アリール−、ヘテロアリール−、シアノ−および−（CH₂）_q−X−（CH₂）_p−R⁵から選択される基を表し；
前記C₁〜C₆−アルキル−、C₃〜C₆−シクロアルキル−、C₄〜C₆−シクロアルケニル−、C₂〜C₆−アルケニル−、C₂〜C₆−アルキニル−、3〜10員ヘテロシクロアルキル−、4〜10員ヘテロシクロアルケニル−、アリール−およびヘテロアリール−基は場合により同一にまたは異なって、1、2、3、4または5個のR⁴基で置換されており；
- Xは結合または−O−、−S−、−S（＝O）−、−S（＝O）₂−、−S（＝O）−N（R^5a）−、−N（R^5a）−S（＝O）−、−S（＝O）₂−N（R^5a）−、−N（R^5a）−S（＝O）₂−、−S（＝O）（＝NR^5a）−、−C（＝O）−、−N（R^5a）−、−C（＝O）−O−、−O−C（＝O）−、−C（＝S）−O−、−O−C（＝S）−、−C（＝O）−N（R^5a）−、−N（R^5a）−C（＝O）−、−N（R^5a）−C（＝O）−N（R^5b）−、−O−C（＝O）−N（R^5a）−、−N（R^5a）−C（＝O）−O−から選択される二価基を表し；
- R⁴はハロ−、ヒドロキシ−、オキソ−（O＝）、シアノ−、ニトロ−、C₁〜C₆−アルキル−、C₂〜C₆−アルケニル−、C₂〜C₆−アルキニル−、ハロ−C₁〜C₆−アルキル−、C₁〜C₆−アルコキシ−、ハロ−C₁〜C₆−アルコキシ−、ヒドロキシ−C₁〜C₆−アルキル−、C₁〜C₆−アルコキシ−C₁〜C₆−アルキル−、ハロ−C₁〜C₆−アルコキシ−C₁〜C₆−アルキル−、R⁶−O−、−C（＝O）−R⁶、−C（＝O）−O−R⁶、−O−C（＝O）−R⁶、−N（R^6a）−C（＝O）−R^6b、−N（R^6a）−C（＝O）−O−R^6b、−N（R^6a）−C（＝O）−N（R^6b）R^6c、−N（R^6a）R^6b、−N（R^6a）R^6d、−C（＝O）−N（R^6a）R^6b、R⁶−S−、R⁶−S（＝O）−、R⁶−S（＝O）₂−、−N（R^6a）−S（＝O）−R^6b、−S（＝O）−N（R^6a）R^6b、−N（R^6a）−S（＝O）₂−R^6b、−S（＝O）₂−N（R^6a）R^6b、−S（＝O）＝N（R^6a）R^6b、−N＝S（＝O）（R^6a）R^6bまたは−（C₁〜C₆−アルキル）−N（R^6a）R^6bを表し；
- R^5a、R^5bは同じであるまたは異なり、R⁵から独立に選択され；
- R⁵は水素原子またはC₁〜C₆−アルキル−、C₃〜C₆−シクロアルキル−、3〜10員ヘテロシクロアルキル−、アリール−およびヘテロアリール−から選択される基を表し；
前記C₁〜C₆−アルキル−、C₃〜C₆−シクロアルキル−、3〜10員ヘテロシクロアルキル−、アリール−およびヘテロアリール−基は場合により同一にまたは異なって、1、2、3、4または5個のR⁴基で置換されている；
あるいは
- N（R^5a）R⁵が一緒になって3〜10員ヘテロシクロアルキル−基を表し、前記基は場合により同一にまたは異なって、1、2、3、4または5個のR⁴基で置換されており；
- R^6a、R^6b、R^6cは同じであるまたは異なり、R⁶から独立に選択され；
- R⁶は水素原子、C₁〜C₆−アルキル−またはC₃〜C₆−シクロアルキル−基を表す；
あるいは
- R^6aおよびR^6b、
またはR^6aおよびR^6c、
またはR^6bおよびR^6cは、場合により1個のメチレンが−O−、−C（＝O）−、−NH−または−N（C₁〜C₄−アルキル）−によって置き換えられていてもよいC₂〜C₆−アルキレン基を形成してもよく；
- R^6dは−（C₁〜C₆−アルキル）−N（R^6a）R^6bを表し；
- R⁷はハロ−、ヒドロキシ−、オキソ−（O＝）、シアノ−、ニトロ−を表し；
- pは0、1、2または3の整数を表し；
- qは0、1、2または3の整数を表す）
の化合物、またはその互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物。
R¹が水素原子またはハロゲン原子またはC₁〜C₃−アルキル−、C₁〜C₃−アルコキシ−、ハロ−C₁〜C₃−アルキル−、−N（CH₃）₂および−S−（C₁〜C₃−アルキル）から選択される基を表す、請求項1に記載の化合物。
R¹が水素原子、−O−CH₃基を表す、請求項1または2に記載の化合物。
R²が水素原子を表す、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物。
R³がC₁〜C₆−アルキル−および−（CH₂）_q−X−（CH₂）_p−R⁵から選択される基を表し、前記C₁〜C₆−アルキル−基が場合により同一にまたは異なって、1、2、3、4または5個のR⁴基で置換されている、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物。
Xが−C（＝O）−、−C（＝O）−O−および−C（＝O）−N（R^5a）−から選択される二価基を表す、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物。
Xが二価−C（＝O）−N（R^5a）−基を表す、請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物。
R⁴がハロ−、ヒドロキシ−、シアノ−、C₁〜C₃−アルキル−、C₁〜C₃−アルコキシ−−N（R^6a）−C（＝O）−O−R^6b、−N（R^6a）R^6b、−N（R^6a）R^6d、−C（＝O）−N（R^6a）R^6bまたは−（C₁〜C₃−アルキル）−N（R^6a）R^6bを表す、請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物。
R^5a、R^5bが同じであるまたは異なり、独立にR⁵から選択され；
R⁵が水素原子またはC₁〜C₃−アルキル基を表し；
前記C₁〜C₃−アルキル基が場合により同一にまたは異なって、1、2または3個のR⁴基で置換されている、
請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物。
N（R^5a）R⁵が一緒になって、3〜10員ヘテロシクロアルキル−基を表し、前記基が場合により同一にまたは異なって1個または2個のR⁴基で置換されている、請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物。
R^6a、R^6b、R^6cが同じであるまたは異なり、独立にR⁶から選択され；
R⁶が水素原子またはC₁〜C₃−アルキル−基を表し；
R^6dが−（C₁〜C₃−アルキル）−N（R^6a）R^6b基を表す、
請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物。
pが0を表し；
qが0を表す、
請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物。
以下からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物：
（RS）N，N−ジメチル−4−（ピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イルアミノ）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド、
（7S）−4−（ピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イルアミノ）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボン酸、
［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］［（7S）−4−（ピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イルアミノ）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル］メタノン、
（7S）−N−［2−（ジメチルアミノ）エチル］−N−メチル−4−（ピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イルアミノ）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド、
［（2R、6S）−2，6−ジメチルモルホリン−4−イル］［（7S）−4−（ピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イルアミノ）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル］メタノン、
［（3R）−3−（ジメチルアミノ）ピロリジン−1−イル］［（7S）−4−（ピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イルアミノ）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル］メタノン、
［（3S）−3−メチルモルホリン−4−イル］［（7S）−4−（ピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イルアミノ）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル］メタノン、
（7S）−N−（2−メトキシエチル）−N−メチル−4−（ピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イルアミノ）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド、
［（2S，6S）−2，6−ジメチルモルホリン−4−イル］［（7S）−4−（ピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イルアミノ）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル］メタノン、
［（2R、6R）−2，6−ジメチルモルホリン−4−イル］［（7S）−4−（ピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イルアミノ）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル］メタノン、
モルホリン−4−イル［（7S）−4−（ピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イルアミノ）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル］メタノン、
3−アザビシクロ［3．1．0］ヘキサ−3−イル［（7S）−4−（ピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イルアミノ）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル］メタノン、
［（3R、5S）−3，5−ジメチルモルホリン−4−イル］［（7S）−4−（ピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イルアミノ）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル］メタノン、
［（3R，5R）−3，5−ジメチルモルホリン−4−イル］［（7S）−4−（ピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イルアミノ）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル］メタノン、
（7S）−4−［（6−メトキシピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−N，N−ジメチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド、
（7S）−N−イソプロピル−N−メチル−4−（ピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イルアミノ）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド、
（7S）−N、N−ジメチル−4−（ピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イルアミノ）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド、
（7S）−N−（2，2−ジフルオロエチル）−N−メチル−4−（ピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イルアミノ）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド、
（7S）−N−（2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル）−N−メチル−4−（ピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イルアミノ）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド、
アゼチジン−1−イル［（7S）−4−（ピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イルアミノ）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル］メタノン、
（7S）−N−エチル−N−（2−ヒドロキシエチル）−4−（ピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イルアミノ）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド、
1−｛［（7S）−4−（ピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イルアミノ）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル］カルボニル｝アゼチジン−3−カルボニトリル、
（3，3−ジフルオロアゼチジン−1−イル）［（7S）−4−（ピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イルアミノ）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル］メタノン、
（3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル）［（7S）−4−（ピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イルアミノ）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル］メタノン、
tert−ブチル［2−（メチル｛［（7S）−4−（ピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イルアミノ）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］カルバメート、
（7S）−N−［2−（ジメチルアミノ）−2−オキソエチル］−N−メチル−4−（ピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イルアミノ）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド、
（7S）−N−［3−（ジメチルアミノ）プロピル］−N−メチル−4−（ピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イルアミノ）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド、
［3−（ジメチルアミノ）アゼチジン−1−イル］［（7S）−4−（ピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イルアミノ）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル］メタノン、
（4−メチルピペラジン−1−イル）［（7S）−4−（ピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イルアミノ）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル］メタノン、
（3−ヒドロキシ−3−メチルアゼチジン−1−イル）［（7S）−4−（ピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イルアミノ）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル］メタノン、
｛4−［2−（ジメチルアミノ）エチル］ピペラジン−1−イル｝［（7S）−4−（ピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イルアミノ）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル］メタノン、
［4−（ジメチルアミノ）ピペリジン−1−イル］［（7S）−4−（ピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イルアミノ）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル］メタノン、
1−｛［（7S）−4−（ピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イルアミノ）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル］カルボニル｝ピペリジン−4−オン、
（3，3−ジフルオロピロリジン−1−イル）［（7S）−4−（ピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イルアミノ）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル］メタノン、
2−オキサ−6−アザスピロ［3．3］ヘプタ−6−イル［（7S）−4−（ピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イルアミノ）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル］メタノン、
（1S，4S）−2−オキサ−5−アザビシクロ［2．2．1］ヘプタ−5−イル［（7S）−4−（ピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イルアミノ）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル］メタノン、
（1R，4R）−2−オキサ−5−アザビシクロ［2．2．1］ヘプタ−5−イル［（7S）−4−（ピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イルアミノ）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル］メタノン、
［（1S、4S）−5−メチル−2，5−ジアザビシクロ［2．2．1］ヘプタ−2−イル］［（7S）−4−（ピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イルアミノ）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル］メタノン、
（7S）−N−（2−アミノエチル）−N−メチル−4−（ピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イルアミノ）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド、
（4−｛［2−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ｝ピペリジン−1−イル）［（7S）−4−（ピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イルアミノ）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル］メタノン、
［（3S）−3−（ジメチルアミノ）ピロリジン−1−イル］［（7S）−4−（ピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イルアミノ）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル］メタノン、
［（1R，4R）−5−メチル−2，5−ジアザビシクロ［2．2．1］ヘプタ−2−イル］［（7S）−4−（ピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イルアミノ）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル］メタノン、
（7S）−4−［（6−クロロピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−N−（3，3，3−トリフルオロプロピル）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド、
（7S）−4−［（6−クロロピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−N−（プロパン−2−イル）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド、
（7S）−4−［（6−クロロピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−N，N−ジメチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド、
（7S）−4−［（6−クロロピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−N−エチル−N−メチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド、
（7S）−4−［（6−クロロピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−N−（2，2−ジフルオロエチル）−N−メチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド、
（7S）−4−［（6−クロロピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−N−メチル−N−（3，3，3−トリフルオロプロピル）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド、
（7S）−N−ブチル−4−［（6−クロロピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−N−メチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド、
1−（（7S）−4−［（6−クロロピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イルカルボニル）アゼチジン−3−カルボニトリル、
（7S）−4−［（6−クロロピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−N−［3−（ジメチルアミノ）プロピル］−N−メチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド、
（7S）−4−［（6−クロロピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル（3−ヒドロキシ−3−メチルアゼチジン−1−イル）メタノン、
（7S）−4−［（6−クロロピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−N−［2−（ジメチルアミノ）エチル］−N−メチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド、
（7S）−4−［（6−クロロピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル［3−（ジメチルアミノ）アゼチジン−1−イル］メタノン、
（7S）−4−［（6−クロロピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−N−（2−ヒドロキシエチル）−N−メチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド、
（7S）−4−［（6−クロロピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−N−（2−メトキシエチル）−N−メチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド、
（7S）−4−［（6−クロロピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−N−メチル−N−（プロパン−2−イル）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド、
（7S）−4−［（6−クロロピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル［（3R）−3−（ジメチルアミノ）ピロリジン−1−イル］メタノン、
（7S）−4−［（6−クロロピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル［（3S）−3−（ジメチルアミノ）ピロリジン−1−イル］メタノン、
（7S）−4−［（6−クロロピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル［（3S，4S）−3，4−ジヒドロキシピロリジン−1−イル］メタノン、
（7S）−4−［（6−クロロピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル［4−（ジメチルアミノ）ピペリジン−1−イル］メタノン、
（7S）−4−［（6−クロロピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル（4−［2−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノピペリジン−1−イル）メタノン、
（7S）−4−［（6−クロロピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−N−［3−（ジメチルアミノ）プロピル］−N−（2−ヒドロキシエチル）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド、
（7S）−4−［（6−クロロピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル［（2R，6S）−2，6−ジメチルモルホリン−4−イル］メタノン、
（7S）−4−［（6−クロロピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル（4−メチルピペラジン−1−イル）メタノン、
（7S）−4−［（6−クロロピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル4−［2−（ジメチルアミノ）エチル］ピペラジン−1−イルメタノン、
（7S）−4−［（6−クロロピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−N−［2−（ジメチルアミノ）エチル］−N−エチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド、
（7S）−4−［（6−クロロピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル（モルホリン−4−イル）メタノン、
（7S）−4−［（6−クロロピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−N−エチル−N−（2−ヒドロキシエチル）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド、
（7S）−4−［（6−クロロピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−N−エチル−N−（2−メトキシエチル）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド、
（7S）−4−［（6−クロロピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−N，N−ビス（2−メトキシエチル）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド、
（7S）−4−［（6−クロロピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル［（1S，4S）−5−メチル−2，5−ジアザビシクロ［2．2．1］ヘプタ−2−イル］メタノン、
（7S）−4−［（6−クロロピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル［（1R，4R）−5−メチル−2，5−ジアザビシクロ［2．2．1］ヘプタ−2−イル］メタノン、
（7S）−4−［（6−クロロピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル［（1S，4S）−2−オキサ−5−アザビシクロ［2．2．1］ヘプタ−5−イル］メタノン、
（7S）−4−［（6−クロロピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル［（1R，4R）−2−オキサ−5−アザビシクロ［2．2．1］ヘプタ−5−イル］メタノン、
（7S）−4−［（6−クロロピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル［（3S）−3−メチルモルホリン−4−イル］メタノン、
（7S）−4−［（6−クロロピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］メタノン、
（7S）−4−［（6−メトキシピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−N−メチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド、
（7S）−N−（2，2−ジフルオロエチル）−4−［（6−メトキシピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド、
（7S）−4−［（6−メトキシピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−N−（3，3，3−トリフルオロプロピル）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド、
（7S）−N−（2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル）−4−［（6−メトキシピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド、
（7S）−N−［2−（ジメチルアミノ）エチル］−4−［（6−メトキシピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド、
（7S）−N−（2−ヒドロキシエチル）−4−［（6−メトキシピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド、
（7S）−N−（2−メトキシエチル）−4−［（6−メトキシピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド、
（7S）−4−［（6−メトキシピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−N−（プロパン−2−イル）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド、
（7S）−N−tert−ブチル−4−［（6−メトキシピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド、
（7S）−4−［（6−メトキシピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−N−（1−メチルシクロブチル）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド、
（7S）−N−（4−フルオロフェニル）−4−［（6−メトキシピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド、
（7S）−N−（3−クロロフェニル）−4−［（6−メトキシピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド、
（7S）−N−（3，4−ジクロロフェニル）−4−［（6−メトキシピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド、
（7S）−N−（3−クロロ−4−フルオロフェニル）−4−［（6−メトキシピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド、
（7S）−N−（3−フルオロフェニル）−4−［（6−メトキシピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド、
（7S）−N−（1H−インドール−5−イル）−4−［（6−メトキシピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド、
（7S）−N−エチル−4−［（6−メトキシピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−N−メチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド、
（7S）−N−（2，2−ジフルオロエチル）−4−［（6−メトキシピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−N−メチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド、
（7S）−4−［（6−メトキシピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−N−メチル−N−（3，3，3−トリフルオロプロピル）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド、
（7S）−N−ブチル−4−［（6−メトキシピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−N−メチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド、
1−（（7S）−4−［（6−メトキシピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イルカルボニル）アゼチジン−3−カルボニトリル、
（7S）−N−［3−（ジメチルアミノ）プロピル］−4−［（6−メトキシピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−N−メチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド、
（3−ヒドロキシ−3−メチルアゼチジン−1−イル）（7S）−4−［（6−メトキシピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イルメタノン、
（7S）−N−［2−（ジメチルアミノ）エチル］−4−［（6−メトキシピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−N−メチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド、
［3−（ジメチルアミノ）アゼチジン−1−イル］（7S）−4−［（6−メトキシピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イルメタノン、
（7S）−N−（2−ヒドロキシエチル）−4−［（6−メトキシピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−N−メチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド、
（7S）−N−（2−メトキシエチル）−4−［（6−メトキシピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−N−メチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド、
（7S）−4−［（6−メトキシピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−N−メチル−N−（プロパン−2−イル）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド、
［（3R）−3−（ジメチルアミノ）ピロリジン−1−イル］（7S）−4−［（6−メトキシピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イルメタノン、
［（3S）−3−（ジメチルアミノ）ピロリジン−1−イル］（7S）−4−［（6−メトキシピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イルメタノン、
［（3S，4S）−3，4−ジヒドロキシピロリジン−1−イル］（7S）−4−［（6−メトキシピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イルメタノン、
［4−（ジメチルアミノ）ピペリジン−1−イル］（7S）−4−［（6−メトキシピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イルメタノン、
（4−［2−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノピペリジン−1−イル）（7S）−4−［（6−メトキシピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イルメタノン、
（7S）−N−［3−（ジメチルアミノ）プロピル］−N−（2−ヒドロキシエチル）−4−［（6−メトキシピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド、
［（2R，6S）−2，6−ジメチルモルホリン−4−イル］（7S）−4−［（6−メトキシピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イルメタノン、
（7S）−4−［（6−メトキシピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル（4−メチルピペラジン−1−イル）メタノン、
4−［2−（ジメチルアミノ）エチル］ピペラジン−1−イル（7S）−4−［（6−メトキシピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イルメタノン、
（7S）−N−［2−（ジメチルアミノ）エチル］−N−エチル−4−［（6−メトキシピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド、
（7S）−4−［（6−メトキシピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル（モルホリン−4−イル）メタノン、
（7S）−N−エチル−N−（2−ヒドロキシエチル）−4−［（6−メトキシピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド、
（7S）−N−エチル−N−（2−メトキシエチル）−4−［（6−メトキシピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド、
（7S）−N，N−ビス（2−メトキシエチル）−4−［（6−メトキシピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド、
（7S）−N−tert−ブチル−4−［（6−メトキシピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−N−メチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド、
（7S）−4−［（6−メトキシピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル［（1S，4S）−5−メチル−2，5−ジアザビシクロ［2．2．1］ヘプタ−2−イル］メタノン、
（7S）−4−［（6−メトキシピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル［（1R，4R）−5−メチル−2，5−ジアザビシクロ［2．2．1］ヘプタ−2−イル］メタノン、
（7S）−4−［（6−メトキシピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル［（1S，4S）−2−オキサ−5−アザビシクロ［2．2．1］ヘプタ−5−イル］メタノン、
（7S）−4−［（6−メトキシピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル［（1R，4R）−2−オキサ−5−アザビシクロ［2．2．1］ヘプタ−5−イル］メタノン、
（7S）−4−［（6−メトキシピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル［（3S）−3−メチルモルホリン−4−イル］メタノン、
（7S）−4−［（6−メトキシピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］メタノン、
（7S）−N−メチル−4−（ピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イルアミノ）−N−（3，3，3−トリフルオロプロピル）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド、
（2，2−ジメチルピロリジン−1−イル）［（7S）−4−（ピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イルアミノ）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル］メタノン、
（7S）−N−［（2S）−1−メトキシプロパン−2−イル］−N−メチル−4−（ピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イルアミノ）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド、
（7S）−N−［（2R）−1−メトキシプロパン−2−イル］−N−メチル−4−（ピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イルアミノ）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド、
（7S）−N−［（2S）−2−メトキシプロピル］−N−メチル−4−（ピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イルアミノ）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド、
（7S）−N−［（2R）−2−メトキシプロピル］−N−メチル−4−（ピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イルアミノ）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド、
（7S）−N−（1−メトキシ−2−メチルプロパン−2−イル）−N−メチル−4−（ピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イルアミノ）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド、
（7S）−N−（2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル）−4−［（6−メトキシピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−N−メチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド、
（7S）−N−（2−アミノエチル）−4−［（6−メトキシピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−N−メチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド、
（7S）−N−［2−（ジメチルアミノ）−2−オキソエチル］−4−［（6−メトキシピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−N−メチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド、
アゼチジン−1−イル｛（7S）−4−［（6−メトキシピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル｝メタノン、
（3，3−ジフルオロアゼチジン−1−イル）｛（7S）−4−［（6−メトキシピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル｝メタノン、
（3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル）｛（7S）−4−［（6−メトキシピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル｝メタノン、
1−（｛（7S）−4−［（6−メトキシピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル｝カルボニル）ピペリジン−4−オン、
（3，3−ジフルオロピロリジン−1−イル）｛（7S）−4−［（6−メトキシピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル｝メタノン、
（2，2−ジメチルピロリジン−1−イル）｛（7S）−4−［（6−メトキシピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル｝メタノン、
｛（7S）−4−［（6−メトキシピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル｝（2−オキサ−6−アザスピロ［3．3］ヘプタ−6−イル）メタノン、
［（2R，6R）−2，6−ジメチルモルホリン−4−イル］｛（7S）−4−［（6−メトキシピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル｝メタノン、
［（2S，6S）−2，6−ジメチルモルホリン−4−イル］｛（7S）−4−［（6−メトキシピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル｝メタノン、
（7S）−N−［（2S）−1−メトキシプロパン−2−イル］−4−［（6−メトキシピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−N−メチル−5，6、7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド、
（7S）−N−［（2R）−1−メトキシプロパン−2−イル］−4−［（6−メトキシピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−N−メチル−5，6、7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド、
（7S）−N−［（2S）−2−メトキシプロピル］−4−［（6−メトキシピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−N−メチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド、
（7S）−N−［（2R）−2−メトキシプロピル］−4−［（6−メトキシピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−N−メチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド、
（7S）−N−（1−メトキシ−2−メチルプロパン−2−イル）−4−［（6−メトキシピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−N−メチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド、
（7S）−4−［（6−クロロピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−N−（2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル）−N−メチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド、
（7S）−N−（2−アミノエチル）−4−［（6−クロロピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−N−メチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド、
（7S）−4−［（6−クロロピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−N−［2−（ジメチルアミノ）−2−オキソエチル］−N−メチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド、
アゼチジン−1−イル｛（7S）−4−［（6−クロロピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル｝メタノン、
｛（7S）−4−［（6−クロロピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル｝（3，3−ジフルオロアゼチジン−1−イル）メタノン、
｛（7S）−4−［（6−クロロピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル｝（3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル）メタノン、
1−（｛（7S）−4−［（6−クロロピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル｝カルボニル）ピペリジン−4−オン、
｛（7S）−4−［（6−クロロピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル｝（3，3−ジフルオロピロリジン−1−イル）メタノン、
｛（7S）−4−［（6−クロロピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル｝（2，2−ジメチルピロリジン−1−イル）メタノン、
｛（7S）−4−［（6−クロロピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル｝（2−オキサ−6−アザスピロ［3．3］ヘプタ−6−イル）メタノン、
｛（7S）−4−［（6−クロロピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル｝［（2R，6R）−2，6−ジメチルモルホリン−4−イル］メタノン、
｛（7S）−4−［（6−クロロピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル｝［（2S，6S）−2，6−ジメチルモルホリン−4−イル］メタノン、
（7S）−4−［（6−クロロピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−N−［（2S）−1−メトキシプロパン−2−イル］−N−メチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド、
（7S）−4−［（6−クロロピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−N−［（2R）−1−メトキシプロパン−2−イル］−N−メチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド、
（7S）−4−［（6−クロロピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−N−［（2S）−2−メトキシプロピル］−N−メチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド、
（7S）−4−［（6−クロロピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−N−［（2R）−2−メトキシプロピル］−N−メチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド、
（7S）−4−［（6−クロロピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−N−［1−メトキシ−2−メチルプロパン−2−イル］−N−メチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド、
（7S）−4−［（6−（ジメチルアミノ）ピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−N，N−ジメチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド、
（7S）−4−［（6−（ジメチルアミノ）ピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−N−メチル−N−（3，3，3−トリフルオロプロピル）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド、
（7S）−N−（2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル）−4−［（6−（ジメチルアミノ）ピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−N−メチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド、
（7S）−N−（2，2−ジフルオロエチル）−4−［（6−（ジメチルアミノ）ピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−N−メチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド、
（7S）−4−［（6−（ジメチルアミノ）ピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−N−イソプロピル−N−メチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド、
（7S）−4−［（6−（ジメチルアミノ）ピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−N−エチル−N−（2−ヒドロキシエチル）−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド、
（7S）−4−［（6−（ジメチルアミノ）ピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−N−（2−メトキシエチル）−N−メチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド、
（7S）−N−（2−アミノエチル）−4−［（6−（ジメチルアミノ）ピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−N−メチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド、
（7S）−N−［2−（ジメチルアミノ）エチル］−4−［（6−（ジメチルアミノ）ピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−N−メチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド、
（7S）−N−［2−（ジメチルアミノ）−2−オキソエチル］−4−［（6−（ジメチルアミノ）ピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−N−メチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド、
（7S）−N−［3−（ジメチルアミノ）プロピル］−4−［（6−（ジメチルアミノ）ピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−N−メチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド、
アゼチジン−1−イル｛（7S）−4−［（6−（ジメチルアミノ）ピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル｝メタノン、
（3，3−ジフルオロアゼチジン−1−イル）｛（7S）−4−［（6−（ジメチルアミノ）ピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル｝メタノン、
｛（7S）−4−［（6−（ジメチルアミノ）ピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル｝（3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル）メタノン、
｛（7S）−4−［（6−（ジメチルアミノ）ピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル｝（3−ヒドロキシ−3−メチルアゼチジン−1−イル）メタノン、
1−（｛（7S）−4−［（6−（ジメチルアミノ）ピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル｝カルボニル）アゼチジン−3−カルボニトリル、
［3−（ジメチルアミノ）アゼチジン−1−イル］｛（7S）−4−［（6−（ジメチルアミノ）ピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル｝メタノン、
｛（7S）−4−［（6−（ジメチルアミノ）ピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル｝（4−メチルピペラジン−1−イル）メタノン、
｛4−［2−（ジメチルアミノ）エチル］ピペラジン−1−イル｝｛（7S）−4−［（6−（ジメチルアミノ）ピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル｝メタノン、
（4−｛［2−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ｝ピペリジン−1−イル）｛（7S）−4−［（6−（ジメチルアミノ）ピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル｝メタノン、
［4−（ジメチルアミノ）ピペリジン−1−イル］｛（7S）−4−［（6−（ジメチルアミノ）ピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル｝メタノン、
1−（｛（7S）−4−［（6−（ジメチルアミノ）ピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル｝カルボニル）ピペリジン−4−オン、
（3，3−ジフルオロピロリジン−1−イル）｛（7S）−4−［（6−（ジメチルアミノ）ピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル｝メタノン、
｛（7S）−4−［（6−（ジメチルアミノ）ピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル｝（2，2−ジメチルピロリジン−1−イル）メタノン、
｛（7S）−4−［（6−（ジメチルアミノ）ピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル｝（モルホリン−4−イル）メタノン、
｛（7S）−4−［（6−（ジメチルアミノ）ピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル｝（2−オキサ−6−アザスピロ［3．3］ヘプタ−6−イル）メタノン、
｛（7S）−4−［（6−（ジメチルアミノ）ピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル｝［（2R，6S）−2，6−ジメチルモルホリン−4−イル］メタノン、
｛（7S）−4−［（6−（ジメチルアミノ）ピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル｝［（2R，6R）−2，6−ジメチルモルホリン−4−イル］メタノン、
｛（7S）−4−［（6−（ジメチルアミノ）ピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル｝［（2S，6S）−2，6−ジメチルモルホリン−4−イル］メタノン、
｛（7S）−4−［（6−（ジメチルアミノ）ピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル｝［（3S）−3−メチルモルホリン−4−イル］メタノン、
｛（7S）−4−［（6−（ジメチルアミノ）ピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル｝［（3R）−3−メチルモルホリン−4−イル］メタノン、
｛（7S）−4−［（6−（ジメチルアミノ）ピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル｝［（1S，4S）−2−オキサ−5−アザビシクロ［2．2．1］ヘプタ−5−イル］メタノン、
｛（7S）−4−［（6−（ジメチルアミノ）ピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル｝［（1R，4R）−2−オキサ−5−アザビシクロ［2．2．1］ヘプタ−5−イル］メタノン、
｛（7S）−4−［（6−（ジメチルアミノ）ピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル｝［（1S，4S）−5−メチル−2，5−ジアザビシクロ［2．2．1］ヘプタ−2−イル］メタノン、
｛（7S）−4−［（6−（ジメチルアミノ）ピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−イル｝［（1R，4R）−5−メチル−2，5−ジアザビシクロ［2．2．1］ヘプタ−2−イル］メタノン、
（7S）−4−［（6−（ジメチルアミノ）ピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−N−［（2S）−1−メトキシプロパン−2−イル］−N−メチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド、
（7S）−4−［（6−（ジメチルアミノ）ピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−N−［（2R）−1−メトキシプロパン−2−イル］−N−メチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド、
（7S）−4−［（6−（ジメチルアミノ）ピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−N−［（2S）−2−メトキシプロピル］−N−メチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド、
（7S）−4−［（6−（ジメチルアミノ）ピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−N−［（2R）−2−メトキシプロピル］−N−メチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド、
（7S）−4−［（6−（ジメチルアミノ）ピラゾロ［1，5−a］ピリジン−5−イル）アミノ］−N−（1−メトキシ−2−メチルプロパン−2−イル）−N−メチル−5，6，7，8−テトラヒドロ［1］ベンゾチエノ［2，3−d］ピリミジン−7−カルボキサミド、
またはその互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物。
請求項1から13のいずれか一項に記載の一般式（I）の化合物を調製する方法であって、一般式（II）：

（式中、R²およびR³は請求項1から13のいずれか一項で一般式（I）について定義される通りであり、LGは脱離基、好ましくは塩素原子を表す）
の中間体化合物を一般式（III）：

（式中、R¹は請求項1から13のいずれか一項で一般式（I）について定義される通りである）
の中間体化合物と反応させる方法。
疾患の治療または予防に使用するための、請求項1から13のいずれか一項に記載の一般式（I）の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、特にその薬学的に許容される塩、またはこれらの混合物。
請求項1から13のいずれか一項に記載の一般式（I）の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、特にその薬学的に許容される塩、またはこれらの混合物と、薬学的に許容される希釈剤または担体とを含む医薬組成物。
請求項1から13のいずれか一項に記載の一般式（I）の化合物から選択される1種または複数の第1の有効成分と、
化学療法抗癌剤から選択される1種または複数の第2の有効成分と
を含む医薬組み合わせ。
疾患を予防または治療するための、請求項1から13のいずれか一項に記載の一般式（I）の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、特にその薬学的に許容される塩、またはこれらの混合物の使用。
疾患を予防または治療するための医薬品を調製するための、請求項1から13のいずれか一項に記載の一般式（I）の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、特にその薬学的に許容される塩、またはこれらの混合物の使用。
前記疾患が制御されない細胞成長、増殖および／または生存、不適当な細胞免疫応答、あるいは不適当な細胞炎症反応（特に、制御されない細胞成長、増殖および／または生存、不適当な細胞免疫応答、あるいは不適当な細胞炎症反応は、MKNK1経路、MKNK2経路またはMKNK1とMKNK2の両方の経路によって媒介されており、さらに特に、制御されない細胞成長、増殖および／または生存、不適当な細胞免疫応答、あるいは不適当な細胞炎症反応の疾患は血液系腫瘍、固形腫瘍および／またはこれらの転移、例えば、白血病および骨髄異形成症候群、悪性リンパ腫、頭頸部腫瘍（脳腫瘍および脳転移を含む）、胸部腫瘍（非小細胞および小細胞肺腫瘍を含む）、胃腸腫瘍、内分泌腫瘍、乳房および他の婦人科腫瘍、泌尿器腫瘍（腎臓、膀胱および前立腺腫瘍を含む）、皮膚腫瘍、および肉腫、ならびに／あるいはこれらの転移、あるいは膵炎である）の疾患である、請求項15、18または19に記載の使用。
前記疾患が以下の炎症性および／または疼痛関連疾患の1つである、請求項15、18または19に記載の使用。
急性、慢性、炎症性および神経因性疼痛、好ましくは炎症性疼痛、外科痛、内臓痛、歯痛、月経前痛、子宮内膜症に関連する疼痛、または他の子宮内膜症関連症状（前記症状は特に子宮内膜症関連月経困難症、性交疼痛症、排尿障害または排便障害である）、線維性疾患に関連する疼痛、中枢性疼痛、口腔炎症による疼痛、火傷による疼痛、片頭痛による疼痛、群発頭痛、神経損傷による疼痛、神経炎による疼痛、神経痛、中毒による疼痛、虚血障害による疼痛、間質性膀胱炎による疼痛、癌性疼痛、ウイルス性、寄生虫性または細菌性感染による疼痛、外傷性神経損傷による疼痛、外傷後損傷による疼痛（骨折およびスポーツ損傷を含む）、三叉神経痛による疼痛、小径線維神経障害による疼痛、糖尿病性神経障害に伴う疼痛、慢性腰痛、幻肢痛、骨盤痛症候群、慢性骨盤痛、神経腫疼痛、複雑な局所痛疼痛症候群、胃腸膨張に関連する疼痛、慢性関節炎痛および関連神経痛、および癌に関連する疼痛、化学療法に伴う疼痛、HIVおよびHIV治療に誘発される神経障害；ならびに痛覚過敏、異痛症、過敏性腸症候群からなる群から選択される疾患または障害に関連する疼痛を含む疼痛症候群を治療するための、請求項15、18または19に記載の使用。
前記疾患が月経困難症、性交疼痛症、子宮内膜症、腺筋症、子宮内膜症関連疼痛、または他の子宮内膜症関連症状（前記症状は特に、子宮内膜症関連増殖、月経困難症、性交疼痛症、排尿障害または排便障害である）である、請求項15、18または19に記載の使用。
炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎およびクローン病）、貧血、敗血症、代謝障害、例えば肥満、糖尿病；アテローム性動脈硬化症、再かん流障害、炎症性骨吸収、肺線維症、急性呼吸窮迫症候群、腸ポリポーシス、乾癬、尋常性天疱瘡などの炎症性皮膚疾患、特発性肺線維症などの線維性疾患、皮膚線維症、全身性硬化症、自閉症、非アルコール性脂肪肝疾患などの肝疾患、肝線維症；慢性閉塞性肺疾患、喘息、肺炎などの肺疾患；パーキンソン病、アルツハイマー病などの神経変性疾患；卒中、虚血後の脳損傷、脳虚血、脱毛症、急性冠動脈症候群、心筋梗塞、自己免疫性脳脊髄炎、多発性硬化症などの自己免疫疾患；関節炎（例えば、変形性関節症および関節リウマチ）；間質性膀胱炎、肥大、虚血／再灌流傷害、アレルギー性鼻炎、火傷、骨粗鬆症を治療するための請求項15、18または19に記載の使用。
一般式（II）：

（式中、R²およびR³は請求項1から13のいずれか一項で定義される通りであり、LGは脱離基、好ましくは塩素原子を表す）
の化合物。
請求項1から13のいずれか一項に定義される式（I）の化合物を調製するための、請求項25に定義される一般式（II）の化合物の使用。