JP5070053B2 - 新規な複素環 - Google Patents

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Description

本出願は、２００４年８月２０日に出願された米国特許暫定出願番号第６０／６０３，３９８号、および２００４年９月２日に出願された米国特許暫定出願番号第６０／６０７，２８１号の権利を主張し、それらの内容はここに引用することにより本発明の内容となる。
本発明は、新規な複素環、それらの製造方法、並びに疾患の、特に過剰増殖性疾患の、処置または予防用の薬品を製造するためのそれらの使用に関する。
特許文献１（フィザー（Ｐｆｉｚｅｒ））および特許文献２（グラクソ・ウェルカム（Ｇｌａｘｏ Ｗｅｌｌｃｏｍｅ））は、表皮成長因子受容体群のチロシンキナーゼ類を阻害しうる三環式化合物を記載している。
特許文献３（ニッポン・ソーダ（Ｎｉｐｐｏｎ Ｓｏｄａ））、特許文献４、特許文献５、特許文献６、特許文献７、特許文献８、特許文献９、特許文献１０、特許文献１１、特許文献１２および特許文献１３（メルク（Ｍｅｒｃｋ）ＧｍｂＨ）は三環式化合物をＰＤＥ阻害剤として開示している。
特許文献１４（バイエル（Ｂａｙｅｒ））はＰＤＥ７Ｂ−介在疾病の処置用のヘテロピリミジン類およびヘテロ−４−ピリミドン類を記載している。
米国特許第５，６７９，６８３号明細書 国際公開第９７／１３７６０号パンフレット 米国特許第６，４８２，９４８号明細書 米国特許第６，１３０，２２３号明細書 米国特許第６，４９５，５５７号明細書 国際公開第００／７８７６７号パンフレット 国際公開第０１／０１９３６９号パンフレット 国際公開第０１／０２１６２０号パンフレット 米国特許第２００３／１５３５８５号明細書 米国特許第２００３／０２２９０６号明細書 米国特許第２００４／０５８９４０号明細書 米国特許第２００４／０７７６６４号明細書 国際公開第０２／０７２１００号パンフレット 国際公開第０３／０５７１４９号パンフレット
本発明は、式
Figure 0005070053
［式中、
Ｒ１は水素、アルキル、およびハロよりなる群から選択され、
Ｒ２は水素、アルキル、ヒドロキシ、シアノ、およびハロよりなる群から選択され、
Ｒ３は水素、アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、トリフルオロメトキシ、ベンジルオキシ、ピリドキシ、ピリジルメチル、ピリジルメトキシ、ピリジルメチルチオ、チアゾリルメトキシ、およびＮ−モルホリニルよりなる群から選択され、ここでベンジルオキシ、ピリドキシおよびピリジルメトキシは場合によりハロ、アルキル、アルコキシ、およびトリフルオロメチルよりなる群から独立して選択される０、１もしくは２個の置換基で置換されていてもよく、或いは
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合される炭素原子と一緒になって、ピラゾール環を形成し、ここで該ピラゾール環は場合によりアルキル、ベンジル、ハロゲン化されたベンジル、ピリジルメチル、ピリジルメトキシ、およびハロゲン化されたピリジルメトキシよりなる群から独立して選択される０、１もしくは２個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ４は水素、アルキル、ヒドロキシ、シアノ、およびハロよりなる群から選択され、
Ｒ５は水素、アルキル、およびハロよりなる群から選択され、
Ｒ６は水素、およびアルキルよりなる群から選択され、
Ｒ７は水素、およびアルキルよりなる群から選択され、或いは
Ｒ７はピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、およびピペラジニルよりなる群から選択される複素環であり、或いは
Ｒ７はピペリジニルであり、ここで該ピペリジニルは１、２もしくは３個の独立して選択される置換基Ｒ７−３で置換されており、ここで
Ｒ７−３はアルキルであり、ここで該アルキルは場合によりハロ、オキソ、アミノ、アルキルアミノ、ピペラジニル、Ｎ−メチルピペラジニル、モルホリニル、およびアルキルアミノピロリジニルよりなる群から独立して選択される０、１、もしくは２個の置換基で置換されていてもよく、或いは
Ｒ７はメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチルおよびｔ−ブチルよりなる群から選択されるアルキルであり、ここで該アルキルは１、２もしくは３個の独立して選択される置換基Ｒ７−１で置換されており、
ここでＲ７−１はハロ、オキソ、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、ピリジルアミノカルボニル、アルキルスルホニルオキシ、アミノスルホニルオキシ、アミノアルキルカルボニルオキシ、アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｏ−＊、およびアミノよりなる群から選択され、或いは
Ｒ７−１はアルキルアミノであり、ここで該アルキルアミノは場合によりヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アルキルスルホニル、アルキルスルフェニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、およびピペラジニルよりなる群から独立して選択される０、１もしくは２個の置換基で置換されていてもよく、或いは
Ｒ７−１はアルケニルアミノであり、ここで該アルケニルアミノは場合によりオキソ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アルキルスルホニル、Ｎ−ピロリジニ
ル、Ｎ−モルホリニル、Ｎ−ピペリジニル、およびＮ−ピペラジニルよりなる群から独立して選択される０、１もしくは２個の置換基で置換されていてもよく、或いは
Ｒ７−１はピロリジニル、イミダゾリジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、およびチオモルホリニルよりなる群から選択される複素環であり、ここで該複素環は場合によりハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、Ｎ−ピロリジニル、Ｎ−ピペリジニル、Ｎ−ピペラジニル、ピラジニル、ベンジル、およびピリジルメチルよりなる群から独立して選択される０、１もしくは２個の置換基で置換されていてもよく、或いは
Ｒ７−１はピペリジニルよりなる群から選択される複素環であり、ここで該複素環は１個のアルキルで置換されており、ここで該アルキルは場合によりハロ、ヒドロキシ、オキソ、アルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、ピロリジニル、アルキルアミノピロリジニル、ピペラジニル、Ｎ−メチルピペラジニル、モルホリニル、フリルよりなる群から独立して選択される０、１もしくは２個の置換基で置換されていてもよく、或いは
Ｒ７はアリル、プロプ−１−エニル、２−メチル−プロプ−１−エニル、ブト−１−エニル、ブト−２−エニル、ブト−３−エニル、ペント−１−エニル、ペント−２−エニル、ペント−３−エニル、ペント−４−エニルよりなる群から選択されるアルケニルであり、ここで該アルケニルは１、２もしくは３個の独立して選択される置換基Ｒ７−２で置換されており、ここでＲ７−２はオキソであり、或いは
ここでＲ７−２はアルキルアミノであり、ここで該アルキルアミノは場合によりオキソ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、およびアルキルアミノよりなる群から独立して選択される０、１もしくは２個の置換基で置換されていてもよい］
の化合物またはその製薬学的に許容可能な塩に関する。
それらの構造によって、本発明に従う化合物は立体異性体形態（エナンチオマー類、ジアステレオマー類）で存在しうる。本発明は従ってエナンチオマー類またはジアステレオマー類並びにそれらの各々の混合物に関する。エナンチオマー類および／またはジアステレオマー類のそのような混合物は立体異性体的な単位成分に既知の方法で分離されうる。例えば、実施例２８および３１は関連するＲ−およびＳ−立体異性体を表示する。
本発明は、また、化合物の構造によって、化合物の互変異性体にも関する。
本発明の目的のための塩類は、好ましくは本発明に従う化合物の薬理学的に許容可能な塩類である。
化合物（Ｉ）の薬理学的に許容可能な塩類は、鉱酸類、カルボン酸類およびスルホン酸類の酸付加塩類、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸および安息香酸の塩類を包含する。例えば、実施例１４７は実施例１４６のトリフルオロ酢酸塩を表示する。
化合物（Ｉ）の薬理学的に許容可能な塩類は、普遍的な塩基の塩類、例えばそして好ましくはアルカリ金属塩類（例えばナトリウムおよびカリウム塩類）、アルカリ土類金属塩類（例えばカルシウムおよびマグネシウム塩類）並びにアンモニアまたは炭素数１〜１６の有機アミン類、例えば例示用にそして好ましくはエチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ジヒドロアビエチルアミン、アルギニン、リシン、エチレンジアミンおよびメチルピペリジンから誘導されるアンモニウム塩
類、も包含する。
本発明の目的のための溶媒和物は、溶媒分子と配位結合して固体または液体状態の複合体を形成する化合物の形態である。水和物が溶媒和物の具体的な形態であり、ここで配位は水とである。
本発明の目的のためには、置換基は断らない限り下記の意味を有する。
アルキル自体並びに他の基の中の「アルク（ａｌｋ）」および「アルキル」は、炭素数１〜６、１〜４または１〜３の線状もしくは分枝鎖状のアルキル基、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルおよびｎ−ヘキシルを表す。
アルケニルは、１個もしくはそれ以上の二重結合および一般的には２〜６個の、２〜４個のまたは２〜３個の炭素原子を有する線状もしくは分枝鎖状のアルキル基、例えばアリルを表す。
アルコキシは、炭素数１〜６であり且つ酸素原子を介して結合される直鎖状もしくは分枝鎖状の炭化水素基を表す。非−限定例はメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ、ヘキソキシ、イソへキソキシを包含する。用語「アルコキシ」および「アルキルオキシ」は同義に使用することができる。
アルキルアミノは、１個もしくは２個の（独立して選択される）アルキル置換基を有するアミノ基、例えばメチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、ｎ−ペンチルアミノ、ｎ−ヘキシルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−ｎ−ペンチルアミノおよびＮ−ｎ−ヘキシル−Ｎ−メチルアミノを表す。
ヒドロキシアルキルアミノは、１個もしくは２個の（独立して選択される）アルキル置換基を有しここで該アルキル置換基の少なくとも１個がヒドロキシで置換されているアミノ基、例えばヒドロキシエチルアミノを表す。
アルケニルアミノは、１個もしくは２個の（独立して選択される）アルケニル置換基を有するアミノ基、例えばアリルアミノを表す。
アミノアルキルカルボニルオキシは、アミノ基で置換されたカルボニルオキシ基（ａｌｋＣ（Ｏ）Ｏ−＊）を表す。
アルキルスルホニルオキシは、＊−ＯＳ（Ｏ）２アルキルを表す。
アミノスルホニルオキシは、＊−ＯＳ（Ｏ）２ＮＨ２を表す。
アルキルスルホニルは、＊−Ｓ（Ｏ）２アルキルを表す。
アルキルスルフェニルは、＊−Ｓ（Ｏ）アルキルを表す。
クロロアセチルは、＊−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃｌを表す。
アルコキシカルボニルは、カルボニル基を介して結合されたアルコキシ基、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ｎ−ペントキシカルボニルおよびｎ−ヘキソキシカルボニルを表す。
アリールは、少なくとも１個の環では芳香族性であり且つ酸素原子を介して結合されている一般的に炭素数６〜１４の単−ないし三環式炭素環式基、例えばフェニル、ナフチルおよびフェナンスレニルを表す。
ヘテロアリールは、少なくとも１個の環では芳香族性である一般的に５〜１０個のそして好ましくは５または６個の環原子並びに窒素、酸素および硫黄よりなる群から選択される５個までのそして好ましくは４個までのヘテロ原子を有する単−ないし二環式基を表す。それは環炭素原子または環窒素原子を介して結合されうる。それが二環を表し、ここで１個の環が芳香族性でありそして他方のものがそうでない場合には、それは両方の環において結合されうる。説明例はチエニル、フリル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、イソキノリニルである。
ヘテロシクリルは、一般的に４〜１０個のそして好ましくは５〜８個の環原子並びに窒素、酸素および硫黄、ＳＯおよびＳＯ２よりなる群から選択される３個までのまたは２個までのヘテロ原子および／またはへテロ基を有する単−もしくは多環式の、好ましくは単−もしくは二環式の、非芳香族複素環式基を表す。それは環炭素原子または環窒素原子を介して結合されうる。説明例はテトラヒドロフラン−２−イル、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピロリニル、ピペリジニル、モルホリニル、ペルヒドロアゼピニルである。
ピリジルメトキシは、メトキシ基の炭素原子に結合されたピリジル置換基、例えば２−ピリジルメトキシを表す。
ピリジルメチルはピリジル環で置換されたメチル基（＊−ＣＨ２Ｐｙｒ）を表す。
ピリジルメチルチオはピリジル環で置換されたチオメチル基（＊−ＳＣＨ２Ｐｙｒ）を表す。
ピリジルアミノカルボニルは、アミノピリジル環で置換されたカルボニル基（＊−Ｃ（Ｏ）ＮＨＰｙｒ）を表す。
チアゾリルメトキシは、チアゾリル環で置換されたメトキシを表す。
ハロゲンは、弗素、塩素、臭素およびヨウ素を表す。
結合の次の星印（＊）記号は分子内の結合点を示す。
芳香族ピラゾール環に向けられた結合を有する式（Ｉ）中のＲ７の記述は、１個のＲ７が該芳香族ピラゾール環内の２個の窒素原子の１個に、すなわちＲ６で置換された炭素原子の次にある窒素原子または他のもののいずれかに、結合されうることを意味する。
接続詞「または」が１より大きい数で存在しうる置換基に関する別の定義を定義づける請求項の２つの部分の文章を連結する場合には、該「または」は「および」としても解釈
されうる。
本発明に従う化合物中で基が置換されている場合には、断らない限り、基は１個もしくはそれ以上の同一もしくは相異なる置換基により置換されうる。３個までの同一もしくは相異なる置換基による置換が好ましい。２もしくは３個の置換基による置換は同一もしくは相異なる原子上でありうる。例えば、表現「Ｒ７はピペリジニルであり、ここで該ピペリジニルは２もしくは３個の独立して選択される置換基Ｒ７−３で置換されている」の表現で、２個の置換基Ｒ７−３は該ピペリジニル環の同一の原子上もしくは相異なる原子上でありうる。断らない限り、１個の置換基による置換が非常に特に好ましい。窒素−含有分子がさらに置換される時には、そのような置換が例えばアルキル化の場合のように該窒素原子の第四級化をもたらす場合には、置換は好ましくは窒素原子上で起きない。
中間体を除いて、化学的に不安定な化合物は本発明の状況においてはあまり好ましくない。例えば、化学的に不安定な化合物は２個の窒素または酸素置換基が１個の脂肪族炭素原子に結合されているものであろう。化学的に不安定な化合物の別の例はアルコキシ基がアルケンの不飽和炭素に結合されてエノールエーテルを形成するものであろう。さらに、酸素に結合された脂肪族炭素原子はクロロ、ブロモまたはヨード置換基を有することはできず、そしてアルキル基がＯ、Ｓ、またはＮに結合され且つヒドロキシル置換基を有する場合には、ヒドロキシル置換基はアルキル基が結合されたＯ、Ｓ、またはＮからの少なくとも２個の炭素原子により離される。
別の態様では、本発明は
Ｒ１が水素であり、
Ｒ２が水素、およびハロよりなる群から選択され、
Ｒ３がハロ、ベンジルオキシ、およびピリジルメトキシよりなる群から選択され、ここでベンジルオキシ、およびピリジルメトキシは場合によりハロ、およびアルキルよりなる群から独立して選択される０、１もしくは２個の置換基で置換されていてもよく、或いは
Ｒ２およびＲ３が、それらが結合される炭素原子と一緒になって、ピラゾール環を形成し、ここで該ピラゾール環は場合によりベンジル、およびハロゲン化されたベンジルよりなる群から独立して選択される０、１もしくは２個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ４が水素、およびハロよりなる群から選択され、
Ｒ５が水素であり、
Ｒ６が水素であり、
Ｒ７が水素であり、或いは
Ｒ７がピペリジニルであり、ここで該ピペリジニルは１、２もしくは３個の独立して選択される置換基Ｒ７−３で置換されており、ここで
Ｒ７−３がアルキルであり、ここで該アルキルは場合によりハロ、オキソ、アミノ、アルキルアミノ、ピペラジニル、Ｎ−メチルピペラジニル、モルホリニル、およびアルキルアミノピロリジニルよりなる群から独立して選択される０、１、もしくは２個の置換基で置換されていてもよく、或いは
Ｒ７がメチル、エチル、ｎ−プロピル、およびｉ−プロピルよりなる群から選択されるアルキルであり、ここで該アルキルは１、２もしくは３個の独立して選択される置換基Ｒ７−１で置換されており、
ここでＲ７−１がオキソ、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルスルホニルオキシ、アミノスルホニルオキシ、アミノアルキルカルボニルオキシ、アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｏ−＊、およびアミノよりなる群から選択され、或いは
Ｒ７−１がアルキルアミノであり、ここで該アルキルアミノは場合によりヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アルキルスルホニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、およびピペラジニルよりなる群から独立して選択される０、１もしくは
２個の置換基で置換されていてもよく、或いは
Ｒ７−１がピロリジニル、イミダゾリジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、モルホリニル、ピペリジニル、およびピペラジニルよりなる群から選択される複素環であり、ここで該複素環は場合によりヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、カルボキシル、およびアルコキシカルボニルよりなる群から独立して選択される０、１もしくは２個の置換基で置換されていてもよく、或いは
Ｒ７−１がピペリジニルよりなる群から選択される複素環であり、ここで該複素環は１個のアルキルで置換されており、ここで該アルキルは場合によりヒドロキシ、オキソ、アルキルアミノ、またはヒドロキシアルキルアミノよりなる群から独立して選択される０、１もしくは２個の置換基で置換されていてもよい、
式（Ｉ）の化合物またはその製薬学的に許容可能な塩を提供する。
別の態様では、本発明は
Ｒ１が水素であり、
Ｒ２が水素、およびハロよりなる群から選択され、
Ｒ３がベンジルオキシ、およびピリジルメトキシよりなる群から選択され、ここでベンジルオキシ、およびピリジルメトキシは場合によりハロ、およびアルキルよりなる群から独立して選択される０、１もしくは２個の置換基で置換されていてもよく、或いは
Ｒ２およびＲ３が、それらが結合される炭素原子と一緒になって、ピラゾール環を形成し、ここで該ピラゾール環は場合によりベンジル、およびハロゲン化されたベンジルよりなる群から独立して選択される０、１もしくは２個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ４が水素であり、
Ｒ５が水素であり、
Ｒ６が水素であり、
Ｒ７が水素であり、或いは
Ｒ７がメチル、エチル、ｎ−プロピル、およびｉ−プロピルよりなる群から選択されるアルキルであり、ここで該アルキルは１、２もしくは３個の独立して選択される置換基Ｒ７−１で置換されており、
ここでＲ７−１がオキソ、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルスルホニルオキシ、アミノスルホニルオキシ、アミノアルキルカルボニルオキシ、アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｏ−＊、およびアミノよりなる群から選択され、或いは
Ｒ７−１がアルキルアミノであり、ここで該アルキルアミノは場合によりヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アルキルスルホニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、およびピペラジニルよりなる群から独立して選択される０、１もしくは２個の置換基で置換されていてもよく、或いは
Ｒ７−１がモルホリニル、ピペリジニル、およびピペラジニルよりなる群から選択される複素環であり、ここで該複素環は場合によりヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、カルボキシル、およびアルコキシカルボニルよりなる群から独立して選択される０、１もしくは２個の置換基で置換されていてもよく、或いは
Ｒ７−１がピペリジニルよりなる群から選択される複素環であり、ここで該複素環は１個のアルキルで置換されており、ここで該アルキルは場合によりヒドロキシ、オキソ、アルキルアミノ、またはヒドロキシアルキルアミノよりなる群から独立して選択される０、１もしくは２個の置換基で置換されていてもよい、
式（Ｉ）の化合物またはその製薬学的に許容可能な塩を提供する。
別の態様では、本発明はＲ２およびＲ３が、それらが結合される炭素原子と一緒になって、ピラゾール環を形成し、ここで該ピラゾール環は１個の置換基ｍ−フルオロベンジルまたはｍ−クロロベンジルで置換されている、式（Ｉ）の化合物を提供する。
別の態様では、本発明はＲ１、Ｒ２、およびＲ５が水素であり、Ｒ３がフルオロでありそしてＲ４がクロロである、式（Ｉ）の化合物を提供する。
別の態様では、本発明はＲ１、Ｒ２、Ｒ４、およびＲ５が水素であり、そしてＲ３が３−フルオロベンジルオキシである、式（Ｉ）の化合物を提供する。
さらに別の態様では、本発明は
Ｒ１が水素、メチル、エチル、およびハロよりなる群から選択され、
Ｒ２が水素、メチル、エチル、およびハロよりなる群から選択され、
Ｒ３が水素、アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、トリフルオロメトキシ、ベンジルオキシ、ハロゲン化されたベンジルオキシ、アルキル化されたベンジルオキシ、ピリドキシ、アルキル化されたピリドキシ、ハロゲン化されたピリドキシ、ピリジルメトキシ、ハロゲン化されたピリジルメトキシ、およびＮ−モルホリニルよりなる群から選択され、或いは
Ｒ２およびＲ３が、それらが結合される炭素原子と一緒になって、ピラゾール環を形成し、ここで該ピラゾール環は場合によりアルキル、ベンジル、ハロゲン化されたベンジル、ピリジルメトキシ、およびハロゲン化されたピリジルメトキシよりなる群から独立して選択される０、１もしくは２個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ４が水素、アルキル、シアノ、およびハロよりなる群から選択され、
Ｒ５が水素、アルキル、およびハロよりなる群から選択され、
Ｒ６が水素、およびアルキルよりなる群から選択され、
Ｒ７が水素、およびアルキルよりなる群から選択され、或いは
Ｒ７がピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、およびピペラジニルよりなる群から選択される複素環であり、或いは
Ｒ７がメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチルおよびｔ−ブチルよりなる群から選択されるアルキルであり、ここで該アルキルは１、２もしくは３個の独立して選択される置換基Ｒ７−１で置換されており、
ここでＲ７−１がハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルスルホニルオキシ、およびアミノよりなる群から選択され、或いは
Ｒ７−１がアルキルアミノであり、ここで該アルキルアミノは場合によりヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アルキルスルホニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、およびピペラジニルよりなる群から独立して選択される０、１もしくは２個の置換基で置換されていてもよく、或いは
Ｒ７−１がアルケニルアミノであり、ここで該アルケニルアミノは場合によりオキソ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アルキルスルホニル、Ｎ−ピロリジニル、Ｎ−モルホリニル、Ｎ−ピペリジニル、およびＮ−ピペラジニルよりなる群から独立して選択される０、１もしくは２個の置換基で置換されていてもよく、或いは
Ｒ７−１がピロリジニル、イミダゾリジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、およびチオモルホリニルよりなる群から選択される複素環であり、ここで該複素環は場合によりアルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、Ｎ−ピロリジニル、Ｎ−ピペリジニル、Ｎ−ピペラジニル、ピラジニル、ベンジル、およびピリジルメチルよりなる群から独立して選択される０、１もしくは２個の置換基で置換されていてもよく、或いは
Ｒ７がアリル、プロプ−１−エニル、２−メチル−プロプ−１−エニル、ブト−１−エニル、ブト−２−エニル、ブト−３−エニル、ペント−１−エニル、ペント−２−エニル、ペント−３−エニル、ペント−４−エニルよりなる群から選択されるアルケニルであり、ここで該アルケニルは１、２もしくは３個の独立して選択される置換基Ｒ７−２で置換されており、ここでＲ７−２がオキソであり、或いは
ここでＲ７−２がアルキルアミノであり、ここで該アルキルアミノは場合によりオキソ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、およびアルキルアミノよりなる群から独立して選択される０、１もしくは２個の置換基で置換されていてもよい、
式（Ｉ）の化合物またはその塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物に関する。
さらに別の態様では、本発明は
Ｒ１が水素であり、
Ｒ２が水素であり、
Ｒ３が水素、ハロ、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、ｉ−プロピルオキシ、トリフルオロメトキシ、ベンジルオキシ、ハロゲン化されたベンジルオキシ、ピリドキシ、メチル化されたピリドキシ、エチル化されたピリドキシ、ハロゲン化されたピリドキシ、ピリジルメトキシ、ハロゲン化されたピリジルメトキシ、およびＮ−モルホリニルよりなる群から選択され、或いは
Ｒ２およびＲ３が、それらが結合される炭素原子と一緒になって、ピラゾール環を形成し、ここで該ピラゾール環は場合により０もしくは１個の置換基ベンジルで置換されていてもよく、
Ｒ４が水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、シアノ、およびハロよりなる群から選択され、
Ｒ５が水素であり、
Ｒ６が水素であり、
Ｒ７が水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、およびアミノよりなる群から選択され、或いは
Ｒ７がメチル、エチル、およびｎ−プロピルよりなる群から選択されるアルキルであり、ここで該アルキルは１もしくは２個の独立して選択される置換基Ｒ７−１で置換されており、
ここでＲ７−１がハロ、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、ｉ−プロピルオキシ、メチルスルホニルオキシ、アミノよりなる群から選択され、或いは
Ｒ７−１がアルキルアミノであり、ここで該アルキルアミノは場合によりヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、ｉ−プロピルオキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルエチルアミノ、メチルスルホニル、Ｎ−ピロリジニル、およびＮ−モルホリニルよりなる群から独立して選択される０、１もしくは２個の置換基で置換されていてもよく、或いは
Ｒ７−１がＮ−ピロリジニル、Ｎ−イミダゾリル、Ｎ−モルホリニル、Ｎ−ピペリジニル、Ｎ−ピペラジニル、およびＮ−チオモルホリニルよりなる群から選択される複素環であり、ここで該複素環は場合によりメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ハロ、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、ｉ−プロピルオキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルエチルアミノ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、メトキシメチル、メトキシエチル、カルボキシル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロピルオキシカルボニル、ｉ−プロピルオキシカルボニル、ｎ−ブチルオキシカルボニル、ｉ−ブチルオキシカルボニル、ｔ−ブチルオキシカルボニル、Ｎ−ピロリジニル、Ｎ−ピペリジニル、Ｎ−ピペラジニル、ピラジニル、ベンジル、およびピリジルメチルよりなる群から独立して選択される０もしくは１個の置換基で置換されていてもよい、
式（Ｉ）の化合物またはその塩、溶媒和物もしくは塩の溶媒和物に関する。
さらに別の態様では、本発明はＲ１、Ｒ２、およびＲ５が水素であり、Ｒ３が２−ピリジルメトキシでありそしてＲ４がクロロである式（Ｉ）の化合物を提供する。
別の態様では、本発明は式（８）
Figure 0005070053
［式中、Ｒ１〜Ｒ６は以上で示された意味を有する］
の化合物を式
Ｒ７−ＮＨＮＨ２
［式中、Ｒ７は以上で示された意味を有する］
の化合物と反応させる式（Ｉ）の化合物の製造方法を提供する。
別の態様では、本発明は式
Figure 0005070053
［式中、Ｒ６およびＲ７は以上で示された意味を有する］
の化合物を式（２０）
Figure 0005070053
［式中、Ｒ１〜Ｒ５は以上で示された意味を有する］
の化合物と反応させる式（Ｉ）の化合物の製造方法を提供する。
従って、式（８）
Figure 0005070053
［式中、Ｒ１〜Ｒ６は以上で示された意味を有する］
の化合物、並びに式
Figure 0005070053
［式中、Ｒ６およびＲ７は以上で示された意味を有する］
の化合物は本発明の化合物を製造するための価値ある前駆体であり、そしてそれ自体本発明の一部でもある。
本発明に従う化合物の製造を以下の合成スキームにより説明することができる。これらにスキームにおいては、断らない限り、Ｒ１−Ｒ７は以上の式（Ｉ）に関して定義された通りである。
一般的に、式（Ｉ）の化合物を反応スキーム１に概略記述された経路から製造することができる。このスキームにおいて、式（1）のモノ−保護されたシクロヘキサン−１−４−ジオンを硫黄および塩基の存在下で式（２）のシアノ酢酸エステルと反応させて、式（３）の二環式アミノチオフェンカルボン酸エステルを生成する。この化合物とホルムアミジンまたはホルムアミドのいずれかとの反応が式（４）の三環式チオピリミドンを与える。式（４）化合物とハロゲン化剤、例えばＰＯＣｌ３、との反応が式（５）のクロロ誘導体を与える。式（５）の三環式化合物を塩基および極性溶媒、例えばエタノールの存在下で式（２０）の置換されたアニリンと反応させて式（６）の中間体を与える。水性酸性条件下における（６）の加水分解が式（７）のケトンを与える。（７）とＮ，Ｎ−ジメチルアミドジメチルアセタール、例えばＤＭＦジメチルアセタール、との反応が式（８）のエナミノン中間体を与える。この中間体を次に一般式Ｒ７−ＮＨＮＨ２のヒドラジンと縮合させて、式（Ｉ）の化合物を与える。
Figure 0005070053
Ｒ７がハロ、アルキルスルホニルオキシ、アミノまたはＮ−複素環式基により置換されたＣ２−Ｃ４アルキルである式（Ｉ）の化合物の一般的な製造は反応スキーム２に示される。このスキームにおいて、ピラゾール環生成段階で使用されるヒドラジンはヒドロキシ−置換されたアルキルヒドラジン、例えば２−ヒドロキシエチルヒドラジン、であり、それがＲ７がヒドロキシ−置換されたアルキル基である式（Ｉａ）の化合物を与える。（Ｉａ）とハロゲン化剤、例えばＳＯＢｒ２、またはアルカンスルホニルクロリド、例えばメタンスルホニルクロリド、との反応によりこの式（Ｉａ）の化合物をＲ７がハロアルキルまたはアルキルスルホニルオキシアルキルである対応する式（Ｉｂ）の化合物に転化することができる。式（Ｉｂ）の化合物を第二級または第一級アミン、例えばジエチルアミン、または複素環のＮ−原子が未置換のままである条件下で、場合により置換されていてもよい窒素複素環、例えばピロリジン、ピペリジン、もしくはモルホリンと反応させることにより、それを式（Ｉｃ）の化合物に転化することができる。
Figure 0005070053
反応スキーム１および２に一般的に記載された方法が、Ｒ７基の位置が縮合ピラゾール環のいずれかの窒素原子上にありうる位置異性体混合物を与えうる。これらの位置異性体は所望するなら標準的なクロマトグラフィー方法により分離することができる。しかしながら、スキーム３ａ−３ｂは式（Ｉ）の個々の位置異性体を製造するための一般的な方法を説明する。
反応スキーム３ａにおいて、ピラゾール環−生成反応は式８のエナミノンおよび一般式Ｗ−（ＣＨ２）ｑ−Ｎ（ＮＨ２）−ＣＯ２アルキル［式中、Ｗは−ＯＨまたは−ＣＯＯアルキルでありそしてｑは２、３または４である］の置換されたアルキルヒドラジンカルボキシレートを用いて行われる。この方法により、式（Ｉａ−１）の位置異性体が製造される。（Ｉａ−１）と反応スキーム２に記載されたものと同様なハロゲン化もしくはスルホニル化剤（Ｗが−ＯＨである場合）または鹸化剤、例えばＮａＯＨ（Ｗ＝−ＣＯＯアルキルである場合）、との反応が式（Ｉａ−２）の位置異性体を与え、そして（Ｉａ−２）と（Ｒ’’）２ＮＨとの反応が式（Ｉｃ−１）の位置異性体を与える。
Figure 0005070053
反応スキーム３ｂにおいて式（Ｉ）の位置異性体の例である式Ｉｂ−２、Ｉｂ−２およびＩｂ−２の化合物の製造が説明される。最初に、すなわちこのスキームのピラゾール環−生成段階において、Ｗ−（ＣＨ２）ｑ−ＮＨ−ＮＨ−ＣＯ２アルキル［式中、Ｗは−ＯＨまたは−ＣＯＯアルキルでありそしてｑは２、３または４である］を式（８）の化合物と反応させて式（Ｉａ−２）の化合物を与える。式（Ｉｂ−２）および（Ｉｃ−２）の化合物の製造を次に式（Ｉｂ−１）および（Ｉｃ−１）に関して記載されたものと同じ方法で行う。置換されたアルキルピラゾール（Ｉａ−２）を（Ｉｂ−２）に転化し、そして（Ｉｂ−２）を次に一般式（Ｒ’’）２ＮＨのアミンとの反応により（Ｉｃ−２）に転化する。
Figure 0005070053
式（Ｉｃ−２）の化合物の別の合成は反応スキーム４に示される。スキーム１および３ｂとは対照的に、Ｒ１−Ｒ５置換基を有するフェニル基を最後の段階で加える。この方式において、以下の反応スキーム５および６に示されている通りにして製造される式（９）のＯ−保護された四環式化合物を一般式（Ｒ’’’）２ＮＨの第二級アミンとの反応により式（１０）の化合物に転化する。この工程に適する保護基の例は、反応スキーム５に示されている通りにして加えられる、４−ニトロフェニルエチル基である。式（１０）の化合物の脱保護は標準的な条件下で行われ、例えば、４−ニトロフェニルエチル保護基は室温における（１０）とＤＢＵおよびピリジンとの反応により除去される。式（１１）のヒドロキシ四環化合物からの式（１２）のクロロ化合物への転化は塩素化剤、例えばＰＯＣｌ３との反応により行われる。式（１２）の中間体を式（２０）のアニリンと反応させて式（Ｉｃ−２）の化合物を製造する。
Figure 0005070053
反応スキーム４で使用される式（９）の中間体の製造は以下の反応スキーム５および６に示される。式（４）の中間体は反応スキーム１に示された方法により製造される。式（４）の化合物を次に一般式Ｐｇ−Ｉｇ［式中、Ｐｇは適当な保護基を表しそしてＩｇは脱離基を表す］の試薬との反応により保護する。例えば、Ｐｇが４−ニトロフェニルエチル基である式（１３）および（１４）の化合物はミツノブ条件（例えば、ＤＩＡＤ、Ｐｈ３Ｐ）下における（４）と４−ニトロフェニルエタノール（Ｉｇ＝ＯＨ）との反応により製造することができる。式（１３）のＯ−保護された化合物が主要生成物でありそして式（１４）の少量生成物からクロマトグラフィー手段により単離することができる。
Figure 0005070053
式（１３）の化合物を次に水性酢酸と反応させて式（１５）のケトン中間体を与える。このケトンをジメチルアミドアセタール試薬との反応により式（１６）のエナミノンに転化する。ピラゾール環への環化を上記のものと同様な方法で、すなわち適当に置換されたヒドラジンとの反応により行って、式（１７）および（１８）の中間体を与える。式（１８）の化合物のアルカンスルホニル化のハロゲン化が式（９）および（１９）の化合物の混合物を与え、それらは分離される。式（９）の化合物は反応スキーム４に記載されたように式（Ｉｃ−２）の化合物へと続行される。そのように所望する場合には、同様な方法で式（Ｉｃ−１）の化合物を製造するために式（１９）の化合物を使用することもできる。
Figure 0005070053
これらの一般的方法を使用しそして出発物質および条件を必要に応じて調節することにより、当業者は本発明の化合物を製造することができる。
式（Ｉ）の別の化合物は他の式（Ｉ）の化合物から存在する官能基の処理（ｅｌａｂｏｒａｔｉｏｎ）により製造することができる。そのような処理は加水分解、還元、酸化、アルキル化、アシル化、エステル化、アミド化および脱水反応などを包含するが、それらに限定されない。そのような転換はある場合にはT. W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis; Wiley: New York, (1999) に開示されそして引用することにより本発明の内容となる方法による保護基の使用を必要とする。そのような方法は所望する化合物の合成後にまたは別の場合には当業者に容易にわかるであろう合成経路中に始められるであろう。
本発明に従う化合物は予期せぬ有用な薬理学的および薬物動力学的活性範囲を示す。従ってそれらは人間および動物における疾患の処置および／または予防用の薬品としての使用に適する。
本発明に従う化合物はそれらの薬理学的性質のために単独でまたは他の活性成分と組み
合わせて過剰増殖性疾患、特に癌、の処置および／または予防のために有用である。
別の態様では、本発明は少なくとも１種の本発明に従う化合物を含有する薬品を提供する。別の態様では、本発明は少なくとも１種の本発明に従う化合物を１種もしくはそれ以上の薬理学的に安全な賦形剤または担体物質と一緒に含有する薬品、並びに上記目的のためのそれらの使用を提供する。
活性化合物は全身的におよび／または局部的に作用しうる。この目的のためには、それを適当な方法で、例えば経口、非経口、肺、鼻、舌下、舌、頬、直腸、皮膚、経皮、眼もしくは耳への投与によりまたは移植片もしくはステントの形態で、投与することができる。活性化合物はこれらの投与方法に適する形態で投与することができる。
経口投与に適する形態は、活性化合物を急速におよび／または変更もしくは調節方法で放出することにより作用し且つ活性化合物を結晶性および／または非晶質および／または溶解形態で含有する先行技術に従うもの、例えば錠剤（コーティングされていないもの、または例えば腸溶性コーティングまたは時間経過後に溶解するコーティングまたは活性化合物の放出を調節する不溶性コーティングでコーティングされたもの）、口腔内で急速に崩壊する錠剤もしくはフィルム／ウエファーまたはフィルム／凍結乾燥物質、カプセル剤（例えば硬質もしくは軟質ゼラチンカプセル剤）、糖衣錠、ペレット剤、粉剤、乳剤、懸濁剤および液剤、である。
非経口投与は吸収段階を回避することにより（例えば静脈内、動脈内、脊椎内もしくは腰内投与により）または吸収を包含することにより（例えば筋肉内、皮下、皮膚内もしくは腹腔内投与により）行うことができる。適する非経口投与形態は例えば液剤、懸濁剤、乳剤、凍結乾燥物質および殺菌性粉剤の形態の注射および注入調合物である。
投与の他の方式に適する投与形態は例えば吸入装置（例えば粉剤吸入器、ネブライザー）、鼻滴下剤、液剤およびシロップ剤、舌、舌下もしくは頬投与のための錠剤もしくはフィルム／ウエファー、またはカプセル剤、坐剤、耳および眼用の調合物、膣カプセル剤、水性懸濁剤（ローション剤もしくは振盪混合物）、親油性懸濁剤、軟膏剤、クリーム剤、経皮治療システム、乳状ローション剤、ペースト剤、フォーム剤、散布粉剤、移植片またはステントである。
活性化合物を当業者に既知である方法でそして先行技術に従い、不活性の無毒な製薬学的に適する助剤を用いて上記の投与形態にすることができる。後者は例えば賦形剤（例えば微結晶性セルロース、ラクトース、マンニトールなど）、溶媒（例えば液体ポリエチレングリコール類）、乳化剤および分散化剤または湿潤剤（例えばドデシル硫酸ナトリウム、オレイン酸ポリオキシソルビタン）、結合剤（例えばポリビニルピロリドン）、合成および／または天然重合体（例えばアルブミン）、安定剤（例えば酸化防止剤、例えば、アスコルビン酸）、染料（例えば無機顔料、例えば酸化鉄類）または味覚および／もしくは臭気−矯正剤を包含する。
一般的には、非経口投与に関しては有効な結果を得るためには約０．００１〜３００ｍｇ／ｋｇの体重、そして好ましくは０．１０〜１５０ｍｇ／ｋｇの体重、の１日量で投与することが有利であると証明された。
しかしながら、体重、投与方式、活性化合物に対する個々の患者の応答、製造のタイプおよび投与の時間または間隔によって、上記量から逸脱することが必要でありうる。
断らない限り、以下の試験および実施例における百分率は重量により、部数は重量によ
る。液体／液体溶液に関して報告される溶媒比、希釈比および濃度は各々容量基準である。
Ａ．実施例
略語および頭文字語
以下の略語が開示全体で使用される場合には、それらは下記の意味を有する：
ＣＡＮ アセトニトリル
Ａｑ 水性
ＣＤＣｌ３−ｄ クロロホルム−ｄ
ＣＤ２Ｃｌ２−ｄ４ 塩化メチレン−ｄ４
Ｃｅｌｉｔｅ（Ｒ） 珪藻土のセライト・コーポレーション（Ｃｅｌｉｔｅ Ｃ
ｏｒｐ．）の登録商標
ＤＣＭ 塩化メチレン
ＤＩＡＤ ジイソプロピルアゾジカルボキシレート
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ−ｄ６ ジメチルスルホキシド−ｄ６
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
Ｅｑｕｉｖ 当量
Ｈ 時間
１Ｈ ＮＭＲ プロトン核磁気共鳴
Ｈｅｘ ヘキサン
ＨＰＬＣ 高性能液体クロマトグラフィー
ＬＣＭＳ 液体クロマトグラフィー／質量分光法
ＭｅＯＨ メタノール
Ｍｉｎ 分
ＭＳ 質量分光法
Ｐｄ／Ｃ 炭素上パラジウム
Ｒｆ ＴＬＣ 保持因子
Ｒｔ 室温
ＲＴ 保持時間 （ＨＰＬＣ）
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー
一般的な分析工程
本発明の代表的化合物の構造は下記の工程を用いて確認された。
電子衝撃質量スペクトル（ＥＩ−ＭＳ）はJ & W DB-5カラム(0.25 uM コーティング; 30 m x 0.25 mm)を有するHewlett Packard（Ｒ） 5890 Gas Chromatographが装着されたHewlett Packard（Ｒ） 5989A質量分光計を用いて得られた。イオン源は２５０℃に保たれそしてスペクトルは１回の走査当たり２秒間において５０−８００ａｍｕで走査された。
高圧液体クロマトグラフィー−電子噴霧質量スペクトル（ＬＣ−ＭＳ）は、
（Ａ）四要素ポンプ、２５４ｎｍに設定された可変波長検知器、ＹＭＣプロＣ−１８カラム(2 x 23 mm, 120A)、および電子噴霧イオン化装置を有するFinnigan（Ｒ） LCQイオントラップ質量分光計が装着されたHewlett-Packard（Ｒ） 1100 HPLC。スペクトルは源内のイオン数に応じた可変イオン時間を用いて１２０−２０００ａｍｕにおいて走査された。溶離剤は、Ａ：０．０２％のＴＦＡを有する水中の２％アセトニトリルおよびＢ：０．０１８％のＴＦＡを有するアセトニトリル中の２％水であった。３．５分間にわたる１．０ｍＬ／ｍｉｎの流速における１０％Ｂから９５％への勾配溶離が０．５分間の初期保持および０．５分間の９５％Ｂにおける最終保持と共に使用された。合計操作時間は６．５分間である。
或いは
（Ｂ）２つのGilson 306ポンプ、Gilson 215自動試料採取器、Gilson（Ｒ）ダイオード列検知器、ＹＭＣプロＣ−１８カラム(2 x 23 mm, 120 A)、および電子噴霧イオン化装置を有するMicromass LCZ単独四極子質量分光計を装着したGilson（Ｒ） HPLCシステム。スペクトルは１．５秒間にわたり１２０−８００ａｍｕにおいて走査された。ＥＬＳＤ（蒸発光拡散検知器）データもアナログチャンネルとして得られる。溶離剤は、Ａ：０．０２％のＴＦＡを有する水中の２％アセトニトリルおよびＢ：０．０１８％のＴＦＡを有するアセトニトリル中の２％水であった。３．５分間にわたる１．５ｍＬ／ｍｉｎの流速における１０％Ｂから９５％への勾配溶離を６．５分間の初期保持および０．５分間の９０％Ｂにおける最終保持と共に使用された。合計操作時間は４．８分間である。追加の交換弁がカラム交換および再生用に使用される。
定型的な一次元ＮＭＲ分光法は300 MHz Varian（Ｒ） Mercury-plus上で行われる。試料をCambridge Isotope Labs（Ｒ）から得られる重水素化された溶媒の中に溶解させ、そして5 mm ID Wilmad（Ｒ） NMR管に移した。スペクトルは２９３Ｋにおいて得られた。化学シフトはｐｐｍ目盛りで記録されそして適当な溶媒信号、例えば1Hスペクトルに関してはDMSO-d6に関する2.49 ppm、CD3CN-d3に関する1.93 ppm、CD3OD-d4に関する3.30 ppm、CD2Cl2-d4に関する5.32 ppmおよびCDCl3-d に関する7.26 ppm、が付けられる。
実施例 1
2-{6-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-4,5-ジヒドロ-2H-ピリミド[5',4':4,5]チエノ[2,3-e]インダゾール-2-イル}エタノールの製造
Figure 0005070053
段階 1. 2-アミノ-4,7-ジヒドロ-5H-スピロ[1-ベンゾチオフェン-6,2'-[1,3]ジオキソラン]-3-カルボン酸エチルの製造
Figure 0005070053
600 mLのエタノールに1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デカン-8-オン(25.0 g, 0.160 モル)、シアノ酢酸エチル(18.1 g, 0.160 モル), モルホリ (14.0 g, 0.160 モル)、および硫黄(5.5 g, 0.160 モル)を順次加えた。不均質な内容物を室温において4日間にわたり撹拌し、その時間後に全ての硫黄が溶解した。均質な内容物を減圧下で濃縮し、そして残渣をEtOAc (200 mL)で希釈した。混合物を水(200 mL)で洗浄し、そして層を分離した。有機層をMgSO4上で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮して、所望する生成物を濃色油(45.0 g, 99%)として与えた。1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.20 (s, 2H), 4.10 (q, 2H), 3.87 (s, 4H), 2.66 (t, 2H), 2.59 (s, 2H), 1.71 (t, 2H), 1.18 (t, 3H); LCMS RT = 2.58 min; [M+H]+= 284.2.
段階 2. 3,5,6,8-テトラヒドロ-4H-スピロ[1-ベンゾチエノ[2,3-d]ピリミジン-7,2'-[1,3]ジオキソラン]-4-オンの製造
Figure 0005070053
2-アミノ-4,7-ジヒドロ-5H-スピロ[1-ベンゾチオフェン-6,2'-[1,3]ジオキソラン]-3-カルボン酸エチル(40.0 g, 0.142 モル)のホルムアミド(225 mL)中の撹拌溶液に蟻酸アンモニウム(17.8 g, 0.282 モル)を加えた。生じた混合物を140oCにおいて16時間にわたり撹拌し、その時間後に不均質な内容物を加熱から除去し、そして室温に放冷した。内容物を濾過し、固体フィルターケーキを水 (2 x 60 mL)で洗浄し、そして一晩にわたり吸引乾燥して、所望する生成物を灰白色固体(33.0 g, 88%)として与えた。1H-NMR (DMSO-d6) δ
12.35 (広いs, 1H), 8.00 (s, 1H), 3.92 (s, 4H), 2.95 (t, 2H), 2.91 (s, 2H), 1.83
(t, 2H); LCMS RT = 1.87 min; [M+H]+ = 265.2.
段階 3. 4-クロロ-5,8-ジヒドロ-6H-スピロ[1-ベンゾチエノ[2,3-d]ピリミジン-7,2'-[1,3]ジオキソラン] の製造
Figure 0005070053
3,5,6,8-テトラヒドロ-4H-スピロ[1-ベンゾチエノ[2,3-d]ピリミジン-7,2'-[1,3]ジオキソラン]-4-オン(20.0 g, 0.076 モル)のPOCl3(200 mL)中の撹拌溶液に0oCにおいてトリエチルアミン(200 mL)を15分間に期間にわたり加えた。生じた混合物を自然に室温に暖め、次に80oCに加熱した。3時間後に、内容物を加熱から除去し、そして室温に放冷した。不均質な混合物を減圧下で濃縮した。残渣をEtOAc(100 mL)で希釈し、そして再び濃縮して揮発性物質をさらに除去した。残渣を次にEtOAc(100 mL)で希釈し、そして不均質な混合物を氷-水/水性NaHCO3(800 mL)の撹拌されている混合物上に注いだ。5分間の撹拌後に、内容物(pH ≫ 7)を濾過しそして固体フィルターケーキを水で洗浄した。生成物を真空オーブン中で一晩にわたり乾燥して、所望する生成物(20.7 g, 97%)を灰白色固体として与えた。1H-NMR (DMSO-d6) δ 8.82 (s, 1H), 3.97 (s, 4H), 3.10 (t, 2H), 3.07 (s, 2H), 1.95 (t, 2H); LCMS RT = 2.45 min; [M+H]+ = 283.1.
段階 4. N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-5,8-ジヒドロ-6H-スピロ[1-ベンゾチエノ[2,3-d]ピリミジン-7,2'-[1,3]ジオキソラン]-4-アミンの製造;
Figure 0005070053
4-クロロ-5,8-ジヒドロ-6H-スピロ[1-ベンゾチエノ[2,3-d]ピリミジン-7,2'-[1,3]ジオキソラン](7.0 g, 24.8 ミリモル)のエタノール(100 mL)中の撹拌溶液に4-フルオロ-3-クロロアニリン(3.6 g, 24.8 ミリモル)およびHCl(ジオキサン中4N, 0.05 mL)を加えた。内容物を5時間にわたり加熱還流し、その時間後に内容物を加熱から除去しそして室温に放冷した。溶媒を減圧下で除去し、粗製残渣を水性NaHCO3(100 mL)中に懸濁させ、そして15分間にわたり撹拌した。内容物を再び濾過し、そして固体フィルターケーキを水で洗浄した。集められた黄色固体をジエチルエーテル(50 mL)と共に粉砕して、最終生成物(5.5 g,
57%)を淡黄色固体として与えた。1H-NMR (DMSO-d6) δ 8.41 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.78 (dd, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.35 (t, 1H), 3.97 (s, 4H), 3.22 (t, 2H), 3.00 (s, 2H), 1.93 (t, 2H); LCMS RT = 3.26 min; [M+H]+ = 392.3.
段階 5. 4-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニルアミノ)-5,8-ジヒドロ-6H-ベンゾ[4,5]チエノ[2,3-d]ピリミジン-7-オンの製造
Figure 0005070053
撹拌されている酢酸/水の溶液(4:1, 300 mL)にN-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-5,8-ジヒドロ-6H-スピロ[1-ベンゾチエノ[2,3-d]ピリミジン-7,2'-[1,3]ジオキソラン] -4-アミン(5.5 g, 14 ミリモル)を加え、そして内容物を80oCに12時間にわたり加熱した。濃色混合物を室温に冷却し、そして溶媒を減圧下で除去した。粗製残渣を水性NaHCO3(1N , 100 mL)中に懸濁させ、10分間にわたり撹拌し、そして濾過した。濾過した固体をジエチルエーテル(100 mL)と共に粉砕して、所望する生成物(4.8 g, 98%)を濃黄色固体として与えた。1H-NMR (DMSO-d6) δ 8.53 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.87 (dd, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.40 (t, 1H), 3.73 (s, 2H), 3.43 (t, 2H), 2.64 (s, 2H); LCMS RT = 3.01 min; [M+H]+ = 348.2.
段階 6. 4-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニルアミノ)-8-ジメチルアミノメチレン-5,8-ジヒドロ-6H-ベンゾ[4,5]チエノ[2,3-d]ピリミジン-7-オンの製造
Figure 0005070053
4-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニルアミノ)-5,8-ジヒドロ-6H-ベンゾ[4,5]チエノ[2,3-d]ピリミジン-7-オン(8.0 g, 0.023 モル)のトルエン(80 mL)中スラリーを製造しそしてN,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(3.2 mL, 0.024 モル)を加えた。油浴中の80o Cでの加熱で橙色スラリーが濃紫色に変わった。１時間後に、溶媒を真空中で蒸発させて、中程度の褐色の固体を生成し、それを直接次の段階に送った。LCMS RT = 3.06 min; [M+H]+ = 403.2.
段階7. 2-{6-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-4,5-ジヒドロ-2H-ピリミド [5',4':4,5]チエノ[2,3-e]インダゾール-2-イル}エタノールの製造
Figure 0005070053
4-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニルアミノ)-8-ジメチルアミノメチレン-5,8-ジヒドロ-6H-ベンゾ[4,5]チエノ[2,3-d]ピリミジン-7-オン(0.023 モル)のエタノール(93 mL)中溶液にヒドロキシエチルヒドラジン(2.14 g, 0.024 モル)を加えた。スラリーを油浴中で50oCに3時間にわたり加熱しそして次に一晩にわたり室温に冷却した。反応混合物を濾過しそして生じた固体をブフナー漏斗上での真空濾過により２時間にわたり乾燥して、橙色粉末状固体(7.68 g, 80%)を生成した。1H NMRは位置異性体の混合物(3:2 比の実施例１対実施例88)を示した。アルコールの上記バッチ(7.2 g)を別のバッチ(3.0 g, 3:1比の実施例１対実施例88)と一緒にしそしてメトキシベンゼン(250 mL)中でほぼ均質となるまで加熱還流した。混合物を80oCに冷却しそして内部温度を〜80oCに保ちながらEtOH(100 mL)を加えた。混合物を撹拌しながら室温に放冷した。橙色固体が沈殿しそして真空濾過により集めた(8.5 g, 7:3比の実施例1対実施例88)。集められた固体をフラスコ中に移し、メトキシベンゼン(300 mL)と共に再び加熱還流し、〜80oCに冷却し、そしてEtOH(150 mL)で希釈した。混合物を一晩にわたり室温に冷却した。橙色固体(3.8 g, 93% LCによる位置異性体純度)を真空濾過により集めた。濾液(1H NMRにより2:3比の実施例1対実施例88)は実施例88の製造用に取り除けた。1H NMR (DMSO-d6) δ 8.58 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.88 (m, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.40 (t, 1H), 4.93 (t, 1H), 4.11 (t, 2H), 3.75 (dt, 2H), 3.39 (t, 2H), 2.94 (t, 2H); LCMS RT = 2.78 min; [M+H]+ = 416.4.
実施例 8
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル]-4,5-ジヒドロ-2H-ピリミド[5',4':4,5]チエノ[2,3-e]インダゾール-6-アミンの製造
Figure 0005070053
段階 1. 2-(2-ブロモエチル)-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-2H-ピリミド[5',4':4,5]チエノ[2,3-e]インダゾール-6-アミンの製造
Figure 0005070053
2-{6-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-4,5-ジヒドロ-2H-ピリミド[5',4':4,5]チエノ[2,3-e]インダゾール-2-イル}エタノール(11.4 g, 27.4 ミリモル)のCH2Cl2(240 mL)中の撹拌溶液にトリフェニルホスフィン(13.5 g, 48.0 ミリモル)および四臭化炭素(17.0 g, 48 ミリモル)を加えた。混合物を室温において１．５時間にわたり撹拌し、そして溶媒を次に減圧下で除去した。粗製残渣をフラッシュクロマトグラフィー(1:1 ヘキサン/EtOAc)により精製して、所望する生成物(4.0 g, 30%)を灰白色固体として与えた。1H-NMR (CDCl3) δ 3.05 (t, 2H), 3.27 (t, 2H), 3.66 (s, 2H), 4.40 (t, 2H), 6.93 (s, 1H), 7.05 (t, 1H), 7.34-7.40 (m, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.78 (dd, 1H), 8.40 (s, 1H),; LCMS RT = 3.81 min; [M+H]+ = 478.2, 480.2.
段階 2. N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル]-4,5-ジヒドロ-2H-ピリミド[5',4':4,5]チエノ[2,3-e]インダゾール-6-アミンの製造
Figure 0005070053
2-(2-ブロモエチル)-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-2H-ピリミド[5',4':4,5]チエノ[2,3-e]インダゾール-6-アミン(100 mg, 0.21 ミリモル)のDMF溶液(5 mL)中の撹拌溶液に1-メチル-ピペラジン(0.03 mL, 0.31 ミリモル)、ヨウ化ナトリウム(31.3 mg, 0.21 ミリモル)、および炭酸ナトリウム(44.3 mg, 0.42 ミリモル)を順次加えた。混合物を60oCにおいて4時間にわたり撹拌し、その時間後に内容物を室温に放冷しそして溶媒を次に減圧下で除去した。粗製生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製して、所望する生成物(66 mg, 63%)を白色固体として与えた。1H-NMR (CD3OD) δ 2.25 (s, 3H), 2.40-2.60 (m, 8H), 2.76 (t, 2H), 2.95 (t, 2H), 3.28 (t, 2H), 4.17 (t, 2H), 7.10 (t, 1H), 7.45-7.50 (m, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.84 (dd, 1H), 8.42 (s, 1H); LCMS RT = 2.46 min; [M+H]+ = 498.2.
上記方法および適当な出発物質を用いて、実施例2-38、および41-42 が同様にして製造された。
実施例 40
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-2H-ピリミド[5',4':4,5]チエノ[2,3-e]インダゾール-6-アミンの製造;
Figure 0005070053
4-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニルアミノ)-8-ジメチルアミノメチレン-5,8-ジヒドロ-6H-ベンゾ[4,5]チエノ[2,3-d]ピリミジン-7-オン(100 mg, 0.25 ミリモル)の無水エタノール(2 mL)中溶液にヒドラジン(12 mg, 0.37 ミリモル)を加えた。生じた混合物を室温において5時間にわたり撹拌した。固体を濾過しそしてＥｔＯＡｃでそして次に水で洗浄した。それがN-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-4,5-ジヒドロ-2H-ピリミド[5',4':4,5] チエノ[2,3-e]インダゾール-6-アミンを赤色固体(52 mg, 56%)として生成した。1H-NMR (DMSO-d6) δ 12.73 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.99 (s,1H), 7.88 (s, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.40 (t,1H), 3.40 (t, 2H), 2.96 (t, 2H); LCMS RT = 2.98 min; [M+H]+= 372.3.
実施例 43
(S)-3-[6-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニルアミノ)-4,5-ジヒドロ-10-チア-2,3,7,9-テトラアザ-シクロペンタ[a]フルオレン-2-イル}-プロパン-1,2-ジオールの製造
Figure 0005070053
段階 1. (2S)-3-(N’-tert-ブチルオキシカルボニル)ヒドラジノ-1,2-プロパンジオールの製造
Figure 0005070053
(R)-(+)-グリシドール(105 mg, 1.42 ミリモル)をカルバジン酸tert-ブチル(562 mg, 4.25 ミリモル, 3.0当量)と反応させて、淡黄色油(168.6 mg, 57%)を所望する生成物として与えた。詳細な工程は実施例44の段階1に記載されている。(2S)-3-(N’-tert-ブチルオキシカルボニル)ヒドラジノ-1,2-プロパンジオールは、1H-NMR (CDCl3) δ 3.85 (m, 1H), 3.70 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.54 (m, 1H), 2.97 (d, J =12.8 Hz, 1H), 2.88 (m, 1H), 1.45 (s, 9H). TLC Rf = 0.3 [Merck Co., Kiesel gel 60 F254, DCM : MeOH (9:1)]を有していた。
段階 2. (S)-3-[6-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニルアミノ)-4,5-ジヒドロ-10-チア-2,3,7,9-テトラアザ-シクロペンタ[a]フルオレン-2-イル}-プロパン-1,2-ジオールの製造
Figure 0005070053
(2S)-3-(N’-tert-ブチルオキシカルボニル)ヒドラジノ-1,2-プロパンジオール(46.8 mg, 0.23 ミリモル)を4-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニルアミノ)-8 ジメチルアミノメチレン-5,8-ジヒドロ-6H-ベンゾ[4,5]チエノ[2,3-d]ピリミジン-7-オン(83.0 mg, 0.21 ミリモル)と反応させて、灰白色固体を所望する生成物(22.2 mg, 24%)として与えた。詳細な工程は実施例76に記載されている。1H-NMR (DMSO-d6) δ 8.58 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.88 (m, 1H) 7.61 (m, 1H), 7.40 (t, 1H), 5.0 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.76 (t, 1H), 4.18 (dd, J = 3.7, 13.4 Hz, 1H), 3.94 (m, 1H), 3.81 (m ,1H), 3.38 (t, 2H), 2.92 (t, 2H); LCMS RT = 2.74 min; [M+H]+ = 446.2/448.2.
実施例 44
(R)-3-[6-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニルアミノ)-4,5-ジヒドロ-10-チア-2,3,7,9-テトラアザ-シクロペンタ[a]フルオレン-2-イル}-プロパン-1,2-ジオールの製造
Figure 0005070053
段階 1. (2R)-3-(N’-tert-ブチルオキシカルボニル)ヒドラジノ-1,2-プロパンジオールの製造
Figure 0005070053
(S)-(-)-グリシドール(85 mg, 1.15 ミリモル)のエタノール(2 mL)中の撹拌溶液にカルバジン酸tert-ブチル(455 mg, 3.44 ミリモル, 3.0当量)を加えた。生じた混合物を室温において3 日間にわたり撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮しそして残渣をフラッシュクロマトグラフィー[シリカゲル、最初はDCM、引き続きMeOH/DCM (5:95)]により精製して、淡黄色油(166.7 mg, 70%)を所望する生成物として与えた。1H-NMR (CDCl3) δ 3.85 (m,
1H), 3.70 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.54 (m, 1H), 2.97 (d, J =12.8 Hz, 1H), 2.88 (m, 1H), 1.45 (s, 9 H). TLC Rf= 0.3 [Merck Co., Kiesel gel 60 F254, DCM : MeOH (9:1)].
段階2. (R)-3-[6-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニルアミノ)-4,5-ジヒドロ-10-チア-2,3,7,9-テトラアザ-シクロペンタ[a]フルオレン-2-イル}-プロパン-1,2-ジオールの製造
Figure 0005070053
(2R)-3-(N’-tert-ブチルオキシカルボニル)ヒドラジノ-1,2-プロパンジオール(55 mg,
0.27 ミリモル)を4-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニルアミノ)-8-ジメチルアミノメチレン-5,8-ジヒドロ-6H-ベンゾ[4,5]チエノ[2,3-d]ピリミジン-7-オン(97.7 mg, 0.24 ミリモル)と反応させて、20.3 mg (18.8%)の所望する生成物を灰白色固体として与えた。詳細な工程は実施例76に記載されている。1H-NMR (DMSO-d6) δ 8.58 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.88 (m, 1H) 7.61 (m, 1H), 7.40 (t, 1H), 5.0 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.76 (t, 1H), 4.18 (dd, J = 3.7, 13.4 Hz, 1H), 3.94 (m, 1H), 3.81 (m, 1H), 3.38 (t, 2H), 2.92 (t, 2H); LCMS RT = 2.74 min; [M+H]+ = 446.2/448.2.
実施例 48
N-(3-クロロ-4-モルホリン-4-イルフェニル)-2-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル]-4,5-ジヒドロ-2H-ピリミド[5',4':4,5]チエノ[2,3-e]インダゾール-6-アミンの製造
Figure 0005070053
段階 1. 4-[2-(4-ニトロフェニル)エトキシ]-5,8-ジヒドロ-6H-スピロ[1-ベンゾチエノ[2,3-d]ピリミジン-7,2'-[1,3]ジオキソラン]の製造
Figure 0005070053
3,5,6,8-テトラヒドロ-4H-スピロ[1-ベンゾチエノ[2,3-d]ピリミジン-7,2'-[1,3]ジオキソラン]-4-オン (10.96g, 41.47ミリモル), トリフェニルホスフィン (14.12 g, 53.91
ミリモル), and 4-ニトロフェニルエチル アルコール (9.20g, 53.91ミリモル)のTHF (500 mL)中の撹拌溶液に0oCにおいてジイソプロピルアゾカルボン酸(11.47 g, 53.91ミリモル)を滴下した。生じた溶液を自然に室温に暖めそして一晩にわたり撹拌し、その時間後に分析HPLCはもはや出発物質が存在しないことを示した。溶媒を蒸発させそして残渣をDCM中に溶解させそして生じた溶液を換気フード内に数時間にわたり入れ、その時間後にある程度の沈殿が生成した。沈殿を濾過しそして空気乾燥して、桃色固体(7.26 g)を与えた。この固体は所望する生成物(O-アルキル化された生成物)並びにN-アルキル化された化合物を含有する。濾液を濃縮しそしてフラッシュクロマトグラフィー[シリカゲル, ヘキサン/EtOAc(2:1および1/1)]により精製した。所望する生成物が白色固体(10.95 g, 64%)として得られた。1H-NMR (DMSO-d6) δ 8.55 (s, 1H), 8.18 (d, 2H), 7.63 (d, 2H), 4.76 (t, 2H), 3.93 (m, 4H), 3.27 (t, 2H), 2.97 (S, 2H), 2.74 (t, 2H), 1.83 (t, 2H); LCMS RT = 3.40 min; [M+H]+ = 414.1.
段階 2. 4-[2-(4-ニトロフェニル)エトキシ]-5,8-ジヒドロ[1]ベンゾチエノ[2,3-d]ピリミジン-7(6H)-オンの製造
Figure 0005070053
この化合物を実施例1、段階 5に記載されたものと同様な方式で製造した。1H-NMR (DMSO-d6) δ 8.58 (s, 1H), 8.17 (d, 2H), 7.62 (d, 2H), 4.77 (t, 2H), 3.70 (s, 2H), 3.27 (t, 2H), 3.06 (t, 2H), 2.59 (t, 2H); LCMS RT = 3.55 min; [M+H]+ = 370.1.
段階 3. (8E)-8-[(ジメチルアミノ)メチレン]-4-[2-(4-ニトロフェニル)エトキシ]-5,8-ジヒドロ[1]ベンゾチエノ[2,3-d]ピリミジン-7(6H)-オンの製造
Figure 0005070053
この化合物を実施例1、段階6に記載されたものと同様な方式で製造した。1H-NMR (DMSO-d6) δ 8.42 (s, 1H), 8.18 (d, 2H), 7.62 (d, 2H), 7.09 (s, 1H), 4.76 (m, 2H), 3.26 (t, 2H), 3.12 (s, 6H), 3.03 (m, 2H), 2.90 (t, 2H); LCMS RT = 3.07 min; [M+H]+= 425.2.
段階 4. 2-{6-[2-(4-ニトロフェニル)エトキシ]-4,5-ジヒドロ-2H-ピリミド [5',4':4,5]チエノ[2,3-e]インダゾール-2-イル}エタノールの製造
Figure 0005070053
この化合物を実施例1、段階7に記載されたものと同様な方式で製造した。1H-NMR (DMSO-d6) δ 8.52 (s, 1H), 8.19 (d, 2H), 7.93 (s, 1H), 7.63 (d, 2H), 4.89 (広いs, 1H), 4.79 (t, 2H), 4.09 (m, 2H), 3.71 (m, 2H), 3.04 (m, 4H), 2.79 (t, 2H); LCMS RT = 2.93 min; [M+H]+ = 438.2.
段階 5. 2-(2-ブロモエチル)-6-[2-(4-ニトロフェニル)エトキシ]-4,5-ジヒドロ-2H-ピリミド[5',4':4,5]チエノ[2,3-e]インダゾールの製造
Figure 0005070053
2-{6-[2-(4-ニトロフェニル)エトキシ]-4,5-ジヒドロ-2H-ピリミド [5',4':4,5]チエノ[2,3-e]インダゾール-2-イル}エタノール (5.34 g, 12.21 ミリモル)のTHF (300 mL)中懸
濁液に四臭化炭素(8.10 g, 24.41 ミリモル)およびトリフェニルホスフィン(6.40 g, 24.41 ミリモル)を順次加えた。生じた反応混合物を室温において3時間にわたり撹拌し、その時間後に分析ＨＰＬＣはもはや出発物質が存在しないことを示した。溶媒の蒸発が黄色固体を与え、それを熱いMeOHの中に懸濁させた。固体を濾過により集めた。集められた固体を熱いMeOH中に再懸濁させ、そして固体を濾過により集めそして空気−乾燥して、淡黄色固体(4.01g, 66%)を純粋な所望する生成物として与えた(濾液は所望する生成物および3-置換されたピラゾール化合物の両方を含有する)。1H-NMR (DMSO-d6) δ 8.53 (s, 1H), 8.18 (d, 2H), 8.03 (s, 1H), 7.63 (d, 2H), 4.78 (t, 2H), 4.45 (t, 2H), 3.84 (t, 2H), 3.28 (t, 2H), 3.03 (t, 2H), 2.80 (t, 2H); LCMS RT = 3.59 min; [M+H]+ = 500.0/502.0.
段階 6. 2-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル]-6-[2-(4-ニトロフェニル)エトキシ]-4,5-ジヒドロ-2H-ピリミド[5',4':4,5]チエノ[2,3-e]インダゾールの製造
Figure 0005070053
2-(2-ブロモエチル)-6-[2-(4-ニトロフェニル)エトキシ]-4,5-ジヒドロ-2H-ピリミド[5',4':4,5]チエノ[2,3-e]インダゾール(4.0 g, 7.99ミリモル)、K2CO3(2.21 g, 15.99 ミリモル)、およびNaI(1.20 g, 7.99 ミリモル)のアセトニトリル(300 mL)中懸濁液にN-メチルピペラジン(3.20 g, 31.98 ミリモル)を加えた。生じた混合物を80oCに4.5時間にわたり加熱し、その時間後に分析HPLCはもはや出発物質が存在せずそして新しい主要ピークが出現したことを示した。溶媒を蒸発させそして残渣を水およびCH2Cl2中に溶解させた。有機層を分離し、乾燥し(Na2SO4)、そして濃縮して、淡黄色固体を与えた。固体物質をエーテルでさらに洗浄し、空気−乾燥して、薄色固体(4.14 g, 95%)を所望する生成物として与えた。1H-NMR (DMSO-d6) δ 8.52 (s, 1H), 8.19 (d, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.63 (d, 2H), 4.78 (t, 2H), 4.14 (t, 2H), 3.28 (t, 2H), 3.01 (t, 2H), 2.78 (t, 2H), 2.67 (t, 2H), 2.40 (広い, 4H), 2.26 (広い, 4H), 2.11 (s, 3H); LCMS RT = 2.42 min; [M+H]+ = 520.2.
段階 7. 2-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル]-4,5-ジヒドロ-2H-ピリミド [5',4':4,5]チエノ[2,3-e]インダゾール-6-オールの製造
Figure 0005070053
2-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル]-6-[2-(4-ニトロフェニル)エトキシ]-4,5-ジヒドロ-2H-ピリミド[5',4':4,5]チエノ[2,3-e]インダゾール (4.12 g, 7.93 ミリモル)
のピリジン(100 mL)中溶液にDBU(4.83 g, 31.72 ミリモル)を加えそして生じた反応混合物を室温において一晩にわたり撹拌した。分析HPLCはもはや出発物質が存在せずそして２つの新しいピークが出現したことを示した。溶媒を蒸発させそして残渣を水およびCH2Cl2中に溶解させた。水層のpHを約7に調節した。有機相はN-アルキル化された副生物を含有しそして所望する生成物を含有しない。所望する生成物は水相中にある。層の分離後に、水層のpHを約10にさらに調節しそしてそれを濃縮乾固した。生じた固体をMeOHで、次に少量の水で、洗浄し、そして空気乾燥して、淡黄色固体(0.79 g, 27%)を所望する生成物として与えた。MeOH濾液を濃縮して黄色固体を与え、それをEtOAcで洗浄し、空気−乾燥して、別のバッチの所望する生成物(1.5 g, 36%)を淡黄色固体として与えた。1H-NMR (D2O)
δ 7.82 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 4.26 (t, 2H), 3.30 (広い, 4h), 3.21 (t, 2H), 3.07 (広い, 4H), 2.99 (t, 2H), 2.78 (s, 3H), 2.67 (t, 2H); LCMS RT = 0.30 min; [M+H]+ = 371.3.
段階 8. 6-クロロ-2-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル]-4,5-ジヒドロ-2H-ピリミド[5',4':4,5]チエノ[2,3-e]インダゾールの製造
Figure 0005070053
この化合物を実施例 1、段階 3のものと同様な方式で製造した。1H-NMR (DMSO-d6) δ 8.76 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 4.18 (t, 2H), 3.39 (t, 2H), 2.94 (t, 2H), 2.70 (t, 2H), 2.46 (広い, 4H), 2.36 (広い, 4H), 2.17 (s, 3H); LCMS RT = 1.55 min; [M+H]+ = 389.4/391.2.
段階 9. N-(3-クロロ-4-モルホリン-4-イルフェニル)-2-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル]-4,5-ジヒドロ-2H-ピリミド[5',4':4,5]チエノ[2,3-e]インダゾール-6-アミンの製造
Figure 0005070053
6-クロロ-2-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル]-4,5-ジヒドロ-2H-ピリミド[5',4':4,5]チエノ[2,3-e]インダゾール(50 mg, 0.13 ミリモル)および3-クロロ-4-モルホリノアニリン(82 mg, 0.39 ミリモル)のイソプロパノール(3 mL)中懸濁液にジオキサン中HCl(4M, 0.26 mL, 1.03 ミリモル)を加えた。反応混合物をマイクロ波反応容器中に密封しそしてそれをマイクロ波器具中に160oCにおいて１０分間にわたり入れた。それを室温に冷却した後に、溶媒を蒸発させそして残渣を水/DMF中に溶解させそして分取ＨＰＬＣにより精製した。乾燥後に、TFA塩を水性飽和NaHCO3で中和しそしてCHCl3:イソプロパノールの混合物(3:1)で抽出した。有機相をNa2SO4上で乾燥しそして蒸発乾固した。所望する生成物が薄色固体(40 mg, 55%)として得られた。1H-NMR (CD2Cl2) δ 8.43 (s, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.53 (m, 2H), 7.08 (m, 2H), 4.20 (t, 2H), 3.86 (m, 4H), 3.37 (t, 2H), 3.11 (t, 2H), 3.04 (m, 4H), 2.80 (t, 2H), 2.53 (m, 4H), 2.43 (m, 4H), 2.26 (s, 3H);
LCMS RT = 2.29 min; [M+H]+ = 565.4.
上記方法および適当な出発物質を用いて、実施例 39, 45-54, 324-338, 340-344, 347,および348が同様にして製造された。
実施例 55
2-(2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)N-{3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}-4,5-ジヒドロ-2H-ピリミド[5',4':4,5]チエノ[2,3-e]インダゾール-6-アミンの製造
Figure 0005070053
段階 1. 2-tert-ブチルジメチルシリルオキシ-1- tert-ブチルオキシカルボニル-エチルヒドラジンの製造
Figure 0005070053
300 mLのトルエンに(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)アセトアルデヒド(9.6 g, 49.6 ミリモル)および炭酸tert-ブチル(6.75 g, 49.6 ミリモル)を加えた。混合物を65oCにおいて12時間にわたり撹拌し、その時間後に内容物を加熱から除去しそして室温に放冷した。溶媒を減圧下で除去して、無色の粘着性油(14.2 g, 97%)を与えた。この油をエタノール(220 mL)中に溶解させ、溶液を1Lパル容器に移し、そして2.84 gのPd/C (10%)を加えた。混合物をパル・シェーカー中で50 psiのH2雰囲気中で15時間にわたり水素化した。内容物をCelite（Ｒ）の薄いパッドを通して濾過して触媒を除去し、そして濾液を真空中で濃縮して、最終生成物(14 g, 98%)を白色固体として与えた。1H-NMR (CD2Cl2) δ 0.06 (s, 6H), 0.90 (s, 9H), 1.43 (s, 9H), 2.90 (t, 2H), 3.69 (t, 2H), 4.16 (br, 1H), 6.34 (br, 1H); LCMS RT = 3.11 min; [M+H]+ = 290.8.
段階 2. 3-クロロ-4-(3-フルオロ-ベンジルオキシ)-フェニルアミンの製造
Figure 0005070053
90 mLのCH3CNに2-クロロ-4-ニトロフェノール(15 g, 86.4 ミリモル)を、引き続き炭酸カリウム(17.9 g, 129.6 ミリモル)を加えた。撹拌されている懸濁液に滴下漏斗を介して3-フルオロ-ベンジルブロミドの10 mL CH3CN溶液(16.3 g, 86.4 ミリモル)を加えた。内容物を撹拌しそして70oCに18時間にわたり加熱し、その時間後に明るい黄色混合物を室温に放冷した。黄色内容物をH20(200 mL)上に注ぎそして撹拌すると、固体生成が起きた。固体を濾過しそしてフィルターケーキを追加のH20(50 mL)で洗浄した。集められた固体を真空中で乾燥して、2-クロロ-1-(3-フルオロ-ベンゾイルオキシ)-4-ニトロ-ベンゼン(23 g, 94%)を白色固体として生成した。
500 mL フラスコ中で2-クロロ-1-(3-フルオロ-ベンゾイルオキシ)-4-ニトロ-ベンゼン(10 g, 35.5 ミリモル)を50 mLの酢酸および150 mLのEtOAcの中に懸濁させた。鉄(9.9 g ，177.5 ミリモル)をこの懸濁液に加え、そして混合物を室温において一晩にわたり撹拌した。反応混合物をCelite（Ｒ）のパッドを通して濾過した。濾液を真空中で濃縮しそして飽和Na2CO3水溶液で中和し、引き続きEtOAc抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、そして真空中で濃縮した。生じた粗製物質を15% EtOAc/ヘキサンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、3-クロロ-4-(3-フルオロ-ベンジルオキシ)-フェニルアミンを褐色固体[8.5 g, 95%, TLC Rf = 0.4, 30% EtOAc/HEX.(3:7)]として生成した。1H-NMR (DMSO-d6) δ 4.94 (s, 2H), 5.00 (s, 2H), 6.40 (dd, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.87 (d, 1H), 7.10-7.18 (m, 1H), 7.20-7.28 (m, 2H), 7.37-7.44 (m, 1H).
段階 3. N-(3-クロロ-4-(3-フルオロ-ベンジルオキシ)-フェニルアミン)-5,8-ジヒドロ-6H-スピロ[1-ベンゾチエノ[2,3-d]ピリミジン-7,2'-[1,3]ジオキソラン]-4-アミンの製造
Figure 0005070053
2-プロパノール(300 mL)に4-クロロ-5,8-ジヒドロ-6H-スピロ[1-ベンゾチエノ[2,3-d]ピリミジン-7,2'-[1,3]ジオキソラン](20.7 g, 73.2 ミリモル)、3-クロロ-4-(3-フルオロ-ベンジルオキシ)-フェニルアミン(18.4 g, 73.2 ミリモル)、およびジオキサン中HCl(4N, 0.92 mL)を順次加えた。懸濁液を80oCに加熱しながら撹拌すると、内容物が褐色および均質になった。15時間後に、濃橙黄色の不均質な混合物を加熱から除去し、そして室温に放冷した。内容物を濾過しそして集められた固体生成物を高真空下で乾燥した。濾液を減圧下で濃縮しそして残渣をCH3OH(50 mL)中に懸濁させると、生成物の第二収量の生成が起きる。第二収量を集め、そしてこの濾液から第三収量も得られうる。固体生成物収量を一緒にして、最終生成物(33.5 g, 92%)を灰白色固体として与えた。1H-NMR (DMSO-d6) δ 1.90 (t, 2H), 3.00 (s, 2H), 3.26 (t, 2H), 3.97 (s, 4H), 5.22 (s, 2H), 7.11-7.30 (m, 4H), 7.41-7.55 (m, 2H), 7.74 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.39 (s, 1H); LCMS RT = 3.63 min; [M+H]+ = 498.3.
段階 4. N-(3-クロロ-4-(3-フルオロ-ベンジルオキシ)-フェニルアミン)-5,8-ジヒドロ-6H-ベンゾ[4,5]チエノ[2,3-d]ピリミジン-7-オンの製造
Figure 0005070053
撹拌されている酢酸/H2O 溶液(4:1, 600 mL)にN-(3-クロロ-4-(3-フルオロ-ベンジルオキシ)-フェニルアミン)-5,8-ジヒドロ-6H-スピロ[1-ベンゾチエノ[2,3-d]ピリミジン-7,2'-[1,3]ジオキソラン]-4-アミン(34.8 g, 69.8 ミリモル)を加え、そして内容物を80oCに16時間にわたり加熱した。濃色混合物を室温に冷却し、そして溶媒を減圧下で除去した。粗製残渣を1N NaHCO3水溶液(500 mL)中に懸濁させ、10分間にわたり撹拌し、そして濾過した。集められた固体を再びH2O(500 mL)で激しく洗浄しそして濾過して、所望する生成物を与え、それを40oCに２４時間にわたり加熱しながら真空乾燥した。最終生成物(30.8 g, 97%)を橙色固体として集めた。1H-NMR (DMSO-d6) δ 2.66 (t, 2H), 3.44 (t, 2H), 3.74 (s, 2H), 5.23 (s, 2H), 7.14-7.32 (m, 4H), 7.40-7.52 (m, 2H), 7.75 (d, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.39 (s, 1H); LCMS RT = 3.50 min; [M+H]+ = 454.1.
段階 5. N-(3-クロロ-4-(3-フルオロ-ベンジルオキシ)-フェニルアミン)-8-ジメチルアミノメチレン-5,8-ジヒドロ-6H-ベンゾ[4,5]チエノ[2,3-d]ピリミジン-7-オンの製造
Figure 0005070053
150 mLのトルエンにN-(3-クロロ-4-(3-フルオロ-ベンジルオキシ)-フェニルアミン)-5,8-ジヒドロ-6H-ベンゾ[4,5]チエノ[2,3-d]ピリミジン-7-オン(9.6 g, 18 ミリモル)およびジメチルホルムアミド-ジメチルアセタール(4.78 mL, 36 ミリモル)を加えた。内容物を70 oCにおいて4時間にわたり撹拌し、その時間後にそれらを室温に放冷した。不均質な混合物を濾過し、集められた固体をアセトン(5 mL)で洗浄し、そして高真空下で乾燥した。最終生成物(7.0 g, 70%)を黄色固体として集めた。1H-NMR (DMSO-d6) (major rotamer) δ 2.53 (t, 2H), 3.10 (s, 6H), 3.24 (t, 2H), 5.21 (s, 2H), 7.10-7.21 (m, 3H), 7.26-7.33 (m, 2H), 7.40-7.50 (m, 2H), 7.75 (s, 1H), 8.15-8.40 (広いs, 1H), 8.30 (s, 1H); LCMS RT = 3.75 min; [M+H]+ = 509.2.
段階 6. 2-(2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)N-{3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}-4,5-ジヒドロ-2H-ピリミド[5',4':4,5]チエノ[2,3-e]インダゾール-6-アミンの製造
Figure 0005070053
325 mLのエタノールにN-(3-クロロ-4-(3-フルオロ-ベンジルオキシ)-フェニルアミン)-8-ジメチルアミノメチレン-5,8-ジヒドロ-6H-ベンゾ[4,5]チエノ[2,3-d]ピリミジン-7-オン(8.60 g, 16.9 ミリモル)を、そして次に2-tert-ブチルジメチルシリルオキシ-1-tert-ブチルオキシカルボニル-エチルヒドラジン(7.36 g, 25.3 ミリモル)を50 mL エタノール溶液として滴下漏斗を介して5分間の期間にわたり加えた。内容物を40時間後に加熱還流し、その時間後にそれらを次に24時間の期間にわたり室温に放冷した。不均質な混合物を濾過して、淡黄色固体を与えた。濾液を濃縮しそして残渣をエタノール(50 mL)中に懸濁させ、そこから生成物の第二収量が沈殿した。固体生成物収量を一緒にしそして高真空下で乾燥して、最終生成物(8.45 g, 79%)を淡黄色固体として与えた。1H-NMR (DMSO-d6) δ
-0.05 (s, 6H), 0.87 (s, 9H), 2.95 (t, 2H), 3.42 (t, 2H), 3.95 (t, 2H), 4.20 (t,
2H), 5.33 (s, 2H), 7.21-7.42 (m, 4H), 7.50-7.62 (m, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.99 (s,
1H), 8.42 (s, 1H), 8.50 (s, 1H); LCMS RT = 4.62 min; [M+H]+ = 636.2.
実施例 56
2-[6-({3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}アミノ)-4,5-ジヒドロ-2H-ピリミド[5',4':4,5]チエノ[2,3-e]インダゾール-2-イル]エタノールの製造
Figure 0005070053
0oCに冷却された250 mLのTHFに2-(2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)-N-{3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}-4,5-ジヒドロ-2H-ピリミド[5',4':4,5]チエノ[2,3-e]インダゾール-6-アミン(7.70 g, 10.9 ミリモル)を加えた。均質な混合物に次に水性HCl(2M, 6.5 mL)を加えると、内容物が濃くなった。内容物を室温に4時間の期間にわたり室温に暖めながら撹拌し、その時間後に溶媒を減圧下で除去した。粗製残渣を水性Na2CO3(2M, 100 mL)で希釈してpH = 11の溶液を得、それを激しく撹拌し、そして内容物を次に濾過して淡褐色固体とし、それを高真空下で乾燥した。集められた生成物を熱いエタノールから２回粉砕して、最終生成物(5.05 g, 89%)を淡黄褐色固体として与えた。1H-NMR (DMSO-d6) δ 2.90 (t, 2H), 3.36 (t, 2H), 3.72 (m, 2H), 4.06 (t, 2H), 4.90 (s, 1H), 5.24 (s, 2H), 7.14-7.34 (m, 4H), 7.41-7.54 (m, 2H), 7.78 (d, 1H), 7.95 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.40 (s, 1H);LCMS RT = 3.39 min; [M+H]+ = 522.2.
実施例 57
2-[6-({3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}アミノ)-4,5-ジヒドロ-2H-ピリミド[5',4':4,5]チエノ[2,3-e]インダゾール-2-イル]エチルの製造
Figure 0005070053
方法A
0oC に冷却された400 mLのCH2Cl2に2-[6-({3-クロロ-4-[(3 フルオロベンジル)オキシ]フェニル}アミノ)-4,5-ジヒドロ-2H-ピリミド[5',4':4,5]チエノ[2,3-e]インダゾール-2-イル]エタノール(5.4 g, 10.3 ミリモル)、ピリジン (2.76 mL, 34.1 ミリモル)、および無水メタンスルホニル(4.51 g, 25.9 ミリモル)を順次加えた。不透明な褐色懸濁液を６時間の期間にわたり室温に暖めながら撹拌し、その時間後に撹拌を停止した。18時間後に、不均質な混合物を濾過し、そして濾液をH2O(100 mL)で２回洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥し、濾過し、そして溶媒を減圧下で除去して、所望する生成物(5.8 g, 93%)を灰白色固体として与えた。1H-NMR (DMSO-d6) δ 2.91 (t, 2H), 3.14, (s, 3H), 3.36 (t, 2H), 4.40 (m, 2H), 4.55 (t, 2H), 5.23 (s, 2H), 7.11-7.32 (m, 4H), 7.40-7.50 (m, 2H), 7.76 (d, 1H), 8.01 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.42 (s, 1H); LCMS RT = 3.53 min; [M+H]+ = 600.1.
上記方法および適当な出発物質を用いて、実施例258が同様にして製造された。
方法B
段階 1. 2-[6-({3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}アミノ)-4,5-ジヒドロ-2H-ピリミド[5',4':4,5]チエノ[2,3-e]インダゾール-2-イル]エタノール(“位置異性体A”)、および2-[6-({3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}アミノ)-4,5-ジヒドロ-3H-ピリミド[5',4':4,5]チエノ[2,3-e]インダゾール-3-イル]エタノール(“位置異性体B”)の製造.
Figure 0005070053
50 mLのエタノールにN-(3-クロロ-4-(3-フルオロ-ベンジルオキシ)-フェニルアミン)-8-ジメチルアミノメチレン-5,8-ジヒドロ-6H-ベンゾ[4,5]チエノ[2,3-d]ピリミジン-7-オン(4.20 g, 16.9 ミリモル)を、次に2-ヒドロキシエチルヒドラジン(1.19 g, 14.0 ミリモル)を5 mL エタノール溶液として加えた。内容物を30分間にわたり還流下で撹拌し、その時間後にそれらを加熱から除去しそして室温に放冷した。不均質な混合物を0oCに冷却し、そして濾過して淡ベージュ色固体を与えた。フィルターケーキをCH3OHで洗浄しそして高真空下で乾燥した。最終生成物(4.0 g, 93%, 1H NMRによると“位置異性体A”が優先的である位置異性体の約2:1混合物)を灰白色固体として集めた。
“位置異性体A”に関するデータ:1H-NMR (DMSO-d6) δ 2.90 (t, 2H), 3.36 (t, 2H), 3.72 (m, 2H), 4.06 (t, 2H), 4.90 (s, 1H), 5.24 (s, 2H), 7.14-7.34 (m, 4H), 7.41-7.54 (m, 2H), 7.78 (d, 1H), 7.95 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.40 (s, 1H); LCMS RT = 3.39 min; [M+H]+ = 522.2.
“位置異性体B” に関するデータ: 1H-NMR (“位置異性体B”) (DMSO-d6) δ 3.02 (t,
2H), 3.33 (t, 2H), 3.66 (m, 2H), 4.12 (m, 2H), 4.87 (m, 1H), 5.24 (s, 2H), 7.10-7.30 (m, 4H), 7.40-7.53 (m, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.38 (s, 1H); LCMS RT = 3.30 min; [M+H]+ = 522.1.
段階 2. 2-[6-({3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}アミノ)-4,5-ジヒドロ-2H-ピリミド[5',4':4,5]チエノ[2,3-e]インダゾール-2-イル]エチルメタンスルホン酸(“位置異性体A”)および2-[6-({3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}アミノ)-4,5-ジヒドロ-3H-ピリミド[5',4':4,5]チエノ[2,3-e]インダゾール-3-イル]エチル メタンスルホン酸(“位置異性体B”)の製造
Figure 0005070053
2-[6-({3-クロロ-4-[(3 フルオロベンジル)オキシ]フェニル}アミノ)-4,5-ジヒドロ-2H-ピリミド[5',4':4,5]チエノ[2,3-e]インダゾール-2-イル]エタノールおよび2-[6-({3-クロロ-4-[(3 フルオロベンジル)オキシ]フェニル}アミノ)-4,5-ジヒドロ-3H-ピリミド[5',4':4,5]チエノ[2,3-e]インダゾール-3-イル]エタノール(2.5 g, 4.79 ミリモル)の混合物を含有する0oC に冷却された100 mLのCH2Cl2にピリジン(1.28 mL, 15.8 ミリモル)、および無水メタンスルホニル(1.5 g, 8.62 ミリモル)を順次加えた。不透明な淡褐色懸濁液を3時間の期間にわたり室温に暖めながら撹拌し、その時間後に撹拌を停止した。不均質な混合物を濾過し、そして濾液を真空中で濃縮して、メシレート類の位置異性体混合物(2.5 g, 88%)を灰白色固体として与えた。CH2Cl2を用いる生成物混合物の粉砕が非常に高い純度での“位置異性体B”の選択的沈殿を生じた。CH2Cl2を用いる生成物混合物の繰り返し粉砕が追加量の“位置異性体B.”を与えた。
“位置異性体A” 実施例 57に関するデータ: 1H-NMR (DMSO-d6) δ 2.91 (t, 2H), 3.14, (s, 3H), 3.36 (t, 2H), 4.40 (m, 2H), 4.55 (t, 2H), 5.23 (s, 2H), 7.11-7.32 (m, 4H), 7.40-7.50 (m, 2H), 7.76 (d, 1H), 8.01 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.42 (s, 1H); LCMS RT = 3.53 min; [M+H]+= 600.1.
“位置異性体B” 実施例 258に関するデータ: 1H-NMR (DMSO-d6) δ 3.05 (t, 2H), 3.09, (s, 3H), 3.19 (t, 2H), 4.46-4.58 (m, 4H), 5.24 (s, 2H), 7.14-7.23 (m, 2H), 7.25-7.34 (m, 2H), 7.41-7.53 (m, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.77 (d, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.42 (s, 1H); LCMS RT = 3.48 min; [M+H]+ = 600.2.
実施例 62
N-{3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}-2-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル]-4,5-ジヒドロ-2H-ピリミド[5',4':4,5]チエノ[2,3-e]インダゾール-6-アミンの製造
Figure 0005070053
250 mLのCH3CNにメタンスルホン酸2-[6-({3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}アミノ)-4,5-ジヒドロ-2H-ピリミド[5',4':4,5]チエノ[2,3-e]インダゾール-2-イル]エチル(5.80 g, 9.67 ミリモル)、1-メチルピペラジン(3.22 mL, 29.0 ミリモル)、およびジイソプロピルエチルアミン(3.37 mL, 19.3 ミリモル)を順次加えた。不透明な白色懸濁液を加熱還流しながら撹拌すると、内容物が褐色および均質になった。15時間後に、混合物を加熱から除去し、そして室温に放冷した。内容物を減圧下で10%容量に濃縮し、CH2Cl2(150 mL)で希釈し、そして水性NH4Cl(50 mL)で洗浄した。水層を分離しそしてCH2Cl2(50 mL)で抽出し、そして一緒にした有機層を次に飽和NaHCO3(2 x 100 mL)で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。固体生成物をメタノールから粉砕しそして次にエタノールから再結晶化して、最終生成物(3.22 g, 55%)を灰白色固体として与えた。1H-NMR (CD2Cl2) δ 1.98 (s, 3H), 2.30-2.50 (広いm, 8H), 2.68 (t, 2H), 2.98 (t, 2H), 3.25 (t, 2H), 4.08 (t, 2H), 5.07 (s, 2H), 6.93-7.00 (m, 3H), 7.14-7.20 (m, 2H), 7.25-7.39 (m, 2H), 7.75 (s, 1H), 8.31 (s, 1H); LCMS RT = 3.15 min; [M+H]+ = 604.3.
上記方法および適当な出発物質を用いて、実施例 58-61, 63-73, 77-79, 121-122, および176 が同様にして製造された。
実施例 74
N-{3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}-4,5-ジヒドロ-2H-ピリミド[5',4':4,5]チエノ[2,3-e]インダゾール-6-アミンの製造
Figure 0005070053
N-(3-クロロ-4-(3-フルオロ-ベンジルオキシ)-フェニルアミン)-8-ジメチルアミノメチレン-5,8-ジヒドロ-6H-ベンゾ[4,5]チエノ[2,3-d]ピリミジン-7-オン(110 mg, 0.19 ミリモル)のエタノール(1 mL)中懸濁液にヒドラジン水和物(8 mg, 0.21 ミリモル)のエタノール(1 mL)中溶液を室温において加えた。生じた反応混合物を１時間にわたり50oCまで加熱した。溶媒を減圧下で除去しそして生じた固体を水およびエーテルで順次洗浄して、所望する生成物を赤褐色固体(90 mg, 92%)として与えた。1H-NMR (DMSO-d6) δ 12.75 (br, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.33 (m, 2H), 7.22 (d, 1H), 7.18 (dd, 1H), 5.25 (s, 2H), 3.40 (t, 2H), 2.96 (t, 2H); LCMS RT = 3.39 min; [M+H]+ = 478.2.
上記方法および適当な出発物質を用いて、実施例 109, 120, 127, 288, および309 が同様にして製造された。
実施例 75
(S)-3-{6-[3-クロロ-4-(3-フルオロ-ベンジルオキシ)-フェニルアミノ]-4,5-ジヒドロ-10-チア-2,3,7,9-テトラアザ-シクロペンタ[a]フルオレン-2-イル}-プロパン-1,2-ジオールの製造
Figure 0005070053
(2S)-3-(N’-tert-ブチルオキシカルボニル)ヒドラジノ-1,2-プロパンジオール(81 mg,
0.39 ミリモル)を4-[3-クロロ-4-(3-フルオロ-ベンジルオキシ)-フェニルアミノ-]-8-ジメチルアミノメチレン-5,8-ジヒドロ-6H-ベンゾ[4,5]チエノ[2,3-d]ピリミジン-7-オン(100 mg, 0.20 ミリモル)と反応させて、灰白色固体を所望する生成物 (33.9 mg, 30%)として与えた。詳細な工程は実施例76に記載されている。1H-NMR (DMSO-d6) δ 8.41 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.25 (d, J = 2.6 Hz, 1H) 7.50 (dd, J = 2.6, 9.0 Hz, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.30 (m, 2H), 7.21 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.16 (m, 1H), 5.24 (s, 2H), 5.0 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.76 (t, 1H), 4.18 (dd, J = 3.7, 13.4 Hz, 1H), 3.94 (m, 1H), 3.81 (m, 1H), 3.38 (t, 2H), 2.92 (t, 2H); LCMS RT = 3.12 min; [M+H]+ = 552.1/554.2.
実施例 76
(R)-3-{6-[3-クロロ-4-(3-フルオロ-ベンジルオキシ)-フェニルアミノ]-4,5-ジヒドロ-10-チア-2,3,7,9-テトラアザ-シクロペンタ[a]フルオレン-2-イル}-プロパン-1,2-ジオールの製造
Figure 0005070053
4-[3-クロロ-4-(3-フルオロ-ベンジルオキシ)-フェニルアミノ-]-8-ジメチルアミノメチレン-5,8-ジヒドロ-6H-ベンゾ[4,5]チエノ[2,3-d]ピリミジン-7-オン(83.9 mg, 0.16 ミリモル)のエタノール(2 mL)中溶液に(2R)-3-(N’-tert-ブチルオキシカルボニル)ヒドラジノ-1,2-プロパンジオール(68 mg, 0.33 ミリモル)を窒素下で室温において加えた。生じた混合物を66時間にわたり87°Cに加熱した。反応混合物を室温に冷却しそして溶媒を減圧下で濃縮した。DCM(4 mL)およびTFA(1.5 mL)を残渣に加えそしてそれを室温において６時間にわたり撹拌した。混合物をEtOAc(10 mL)およびNaHCO3の飽和水溶液(10 mL)の中に注ぎそしてEtOAc(3 x 10 mL)で抽出した。一緒にした有機層を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、そして真空中で蒸発させた。粗製生成物を分取TLC[(MeOH:DCM (1:9)]により精製して、23.8 mg (25.4%)の所望する生成物を灰白色固体として与えた。1H-NMR (DMSO-d6) δ 8.41 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.25 (d, J = 2.6 Hz, 1H) 7.50 (dd, J = 2.6, 9.0 Hz, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.30 (m, 2H), 7.21 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.16 (m,
1H), 5.24 (s, 2H), 5.0 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.76 (t, 1H), 4.18 (dd, J = 3.7, 13.4 Hz, 1H), 3.94 (m, 1H), 3.81 (m, 1H), 3.38 (t, 2H), 2.92 (t, 2H); LCMS RT = 3.12 min; [M+H]+ = 552.1/554.2.
同じ反応をマイクロ波条件下でも行うことができる。4-[3-クロロ-4-(3-フルオロ-ベンジルオキシ)-フェニルアミノ-]-8-ジメチルアミノメチレン-5,8-ジヒドロ-6H-ベンゾ[4,5]チエノ[2,3-d]ピリミジン-7-61.7 mg, 0.12 ミリモル)のエタノール(2 mL)中溶液に(2R)-3-(N’-tert-ブチルオキシカルボニル)ヒドラジノ-1,2-プロパンジオール(50 mg, 0.24 ミリモル)を窒素下で室温において加えた。生じた混合物をマイクロ波合成器中で15分間にわたり180°Cに加熱した。反応混合物を装置により40°Cに急速に冷却した。溶媒を減圧下で除去しそして粗製生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、灰白色固体を所望する生成物(64 mg, 97%)として得た。
実施例75および76に記載された方法並びに適当な出発物質を使用して、実施例350-359が同様にして製造された。
実施例 80
2-[6-({3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}アミノ)-4,5-ジヒドロ-3H-ピリミド[5',4':4,5]チエノ[2,3-e]インダゾール-3-イル]エタノールの製造
Figure 0005070053
200 mLのエタノールにN-(3-クロロ-4-(3-フルオロ-ベンジルオキシ)-フェニルアミン)-8-ジメチルアミノメチレン-5,8-ジヒドロ-6H-ベンゾ[4,5]チエノ[2,3-d]ピリミジン-7-オン(12.0 g, 23.6 ミリモル)を、そして次に2-tert-ブチルオキシカルボニル-2-ヒドロキシエチルヒドラジン(6.23 g, 35.4 ミリモル)を50 mL エタノール溶液として滴下漏斗を介して5分間の期間にわたり加えた。内容物を還流下で２４時間にわたり撹拌した。その時間後にそれらを加熱から除去しそして室温に放冷した。不均質な混合物を0oCに冷却しそして濾過して淡黄褐色固体とし、それを高真空下で乾燥しそして9.8 g (65%)として集めた。この固体を次にCH2Cl2(100 mL)中に溶解させそして0oCに冷却した。撹拌されている懸濁液にTFA (60 mL, 99%)を滴下漏斗を介して15分間の期間にわたり加え、その時間中に内容物が濃褐色および均質になる。混合物を12時間の期間にわたり室温に暖めながら撹拌した。内容物を約10%容量に濃縮し、CH2Cl2/H2O (100 mL, 2:1)で希釈し、そして0oCに冷却しながら撹拌した。撹拌されている混合物に175 mLの水性1N NaOHを加えて、pH = 10
混合物を与え、それは塩基の添加完了時に不均質になる。不均質な混合物を濾過しそしてフィルターケーキを水で洗浄した。集められた固体をエタノールから再結晶化して、最終生成物(4.0 g, 二段階に関して67%, 44%)を淡黄褐色固体として与えた。1H-NMR (DMSO-d6) δ 3.02 (t, 2H), 3.33 (t, 2H), 3.66 (m, 2H), 4.12 (m, 2H), 4.87 (m, 1H), 5.24 (s, 2H), 7.10-7.30 (m, 4H), 7.40-7.53 (m, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.38 (s, 1H); LCMS RT = 3.30 min; [M+H]+= 522.1.
実施例 81
3-(2-ブロモエチル)- N-{3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}-4,5-ジヒドロ-3H-ピリミド[5',4':4,5]チエノ[2,3-e]インダゾール-6-アミンの製造
Figure 0005070053
0oC に冷却された10 mLのCH2Cl2に2-[6-({3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}アミノ)-4,5-ジヒドロ-3H-ピリミド[5',4':4,5]チエノ[2,3-e]インダゾール-3-イル]エタノール(295 mg, 0.57 ミリモル)を、引き続き臭化チオニル(0.11 mL, 1.41 ミリモル)を加え、そして内容物をそのまま室温に暖めながら撹拌した。室温における4時間の撹拌後に、内容物をH2O(10 mL)で希釈した。層を分離しそして水層をCH2Cl2(3 x 10 mL)で抽出した。一緒にした有機層をMgSO4上で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。粗製生成物をメタノールから粉砕して、最終生成物(205 mg, 62%)を灰白色固体として与えた。1H-NMR (DMSO-d6) δ 3.09 (t, 2H), 3.39 (t, 2H), 3.85 (m, 2H), 4.52 (m, 2H), 5.24 (s, 2H), 7.14-7.34 (m, 4H), 7.40-7.53 (m, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.40 (s, 1H); LCMS RT = 3.82 min; [M+H]+ = 584.0, 586.0.
実施例 86
N-{3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}-3-(2-モルホリン-4-イルエチル)-4,5-ジヒドロ-3H-ピリミド[5',4':4,5]チエノ[2,3-e]インダゾール-6-アミンの製造
Figure 0005070053
2 mLのCH3ＣＮにメタンスルホン酸2-[6-({3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}アミノ)-4,5-ジヒドロ-3H-ピリミド[5',4':4,5]チエノ[2,3-e]インダゾール-3-イル]エチル(80 mg, 0.13 ミリモル)、モルホリン(18 mg, 0.20 ミリモル)、およびジイソプロピルエチルアミン(35 mg, 0.27 ミリモル)を順次加えた。反応混合物を次に１4時間にわたり70oCまで加熱した。冷却時に、粗製物をＨＰＬＣにより精製して、所望する生成物を灰白色固体(45 mg, 54%)として与えた。1H-NMR (DMSO-d6) δ 8.38 (s, 1H), 7.80
(d, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.44 (dd, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.24 (m, 2H), 7.04 (td, 1H)
, 6.98 (d, 1H), 6.95 (s, 1H), 5.13(s, 2H), 4.18 (t, 2H), 3.63 (t, 4H), 3.35 (t, 2H), 3.14 (t, 2H), 2.78 (t, 2H), 2.45 (t, 4H); LCMS RT = 2.72 min; [M+H]+ = 591.2.
上記方法並びに適当な出発物質(アミン類)および対応するメシレートまたはブロミド前駆体を用いて、実施例 82-85, 87,および259-267 が同様にして製造された。
実施例 88
2-{6-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-4,5-ジヒドロ-3H-ピリミド[5',4':4,5]チエノ[2,3-e]インダゾール-3-イル}エタノールの製造
Figure 0005070053
方法A.
2-{6-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-4,5-ジヒドロ-2H-ピリミド[5',4':4,5]チエノ[2,3-e]インダゾール-2-イル}エタノールの製造(実施例 1)に挙げられた最終的な濾液(1H-NMRによる2:3比の実施例1対実施例88) を真空中でその元の容量のほぼ半分に濃縮した。生じた固体を真空濾過により集めた(3.4 g, 1H NMRによる2:3比の実施例1対実施例88)。固体をメトキシベンゼン(75 mL)中で加熱還流した。生じた濁った混合物を一晩にわたり室温に冷却した。沈殿した固体を濾過した。濾液は標記化合物(1:3)に富んでいた。濾液を真空中でわずかに濃縮し、固体の沈殿を生じた。固体を濾過して、標記化合物(350 mg, LCによる98% 位置異性体純度)を生成した。1H NMR (DMSO-d6) δ 8.56 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.88 (m, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.40 (t, 1H), 4.93 (t, 1H), 4.16 (t, 2H), 3.73 (dt, 2H), 3.42 (t, 2H), 3.10 (t, 2H); LCMS RT = 2.76 min; [M+H]+ = 416.4.
方法B.
段階 1. 1-(2-ヒドロキシエチル)ヒドラジンカルボン酸tert-ブチルの製造
Figure 0005070053
標記化合物は文献(Krapcho, A. P. J. Heterocyclic Chem. 2000, 37, 47）に従い製造された。1H-NMR (CDCl3) δ 3.81 (t, 2H), 3.73 (br, 3 H), 3.57 (t, 2 H), 1.48 (s, 9H); LCMS RT = 1.74 min @ 100%水性; [M+H]+= 176.9.
段階 2. 2-{6-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-4,5-ジヒドロ-3H-ピリミド[5',4':4,5]チエノ[2,3-e]インダゾール-3-イル}エタノールの製造
Figure 0005070053
4-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニルアミノ)-8-ジメチルアミノメチレン-5,8-ジヒドロ-6H-ベンゾ[4,5]チエノ[2,3-d]ピリミジン-7-オン(10.6 g, 0.026 モル)をジオキサン(250 mL)中でほぼ均質となるまで加熱した。加熱を停止しそして窒素を濁った溶液中に〜20分間にわたりそれを冷却しながら泡立たせた。反応フラスコを次にからにしそして窒素で３回充填した。別のフラスコ中で、1-(2-ヒドロキシエチル)ヒドラジンカルボン酸tert-ブチル(13.9 g, 0.079 モル)をトルエン中に溶解させ、真空中で濃縮して残渣とし、ジオキサン中に再溶解させ、そして〜１０分間にわたり窒素を流した。1-(2-ヒドロキシエチル)ヒドラジンカルボン酸tert-ブチルの溶液をからにしそして窒素で３回充填しそして次にエナミンを含有するフラスコの中にカニューレで加えた。生じた混合物は油浴中で〜80oCでの加熱で透明な赤色溶液になった。６時間後に、反応混合物を真空中でその元の容量の半分に濃縮した。キシレン(250 mL)を加えそして混合物を再びその元の容量の半分に濃縮した。キシレン(250 mL) を加えそして混合物を再びその元の容量の半分に濃縮した。溶媒交換中に、黄橙色固体が沈殿した。生じたスラリーを氷浴内に浸漬させそしてTFA(200 mL)を滴下漏斗を介して滴下した。スラリーは赤褐色溶液となり、それをそのまま一晩にわたり室温において撹拌した。２つの液相が翌朝に存在した。溶媒(〜200 mL)を真空中で〜40 oCにおいて除去した。残存する混合物(〜300 mL)をEtOAc(500 mL)で希釈しそして500 mL部分の1.0 N NaOHで２回洗浄した。最後の塩基洗浄中にかなりの乳化液が生成したため、水層を集める前にさらなるEtOAc (500 mL)を食塩水(100 mL)と共に加えた。有機層を次に食塩水(2 X 300 mL)で洗浄した。有機層をシリカゲル(〜1" 直径 X 2") の小さいパッドを通して濾過しそしてパッドをEtOAc (750 mL)で洗浄した。濾液を〜200 mLの合計容量まで濃縮し、固体の沈殿を生成した。スラリーをブフナー漏斗上での真空濾過により濾過しそして生じた固体を一晩にわたりフィルター上で自然乾燥した。橙色固体(7.25 g, 66%, 1H-NMRによる>98% 位置異性体純度)が得られた。1H NMR (DMSO-d6) δ 8.56 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.88 (m, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.40 (t, 1H), 4.93 (t, 1H), 4.16 (t, 2H), 3.73 (dt, 2H), 3.42 (t, 2H), 3.10 (t, 2H); LCMS RT = 2.76 min; [M+H]+ = 416.4.
実施例 89
メタンスルホン酸2-{6-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-4,5-ジヒドロ-3H-ピリミド[5',4':4,5]チエノ[2,3-e]インダゾール-3-イル}エチルの製造;
Figure 0005070053
2-{6-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-4,5-ジヒドロ-3H-ピリミド[5',4':4,5]
チエノ[2,3- e]インダゾール-3-イル}エタノール(300 mg, 0.72 ミリモルのアセトニトリル(10 mL)中懸濁液にピリジン(171 mg, 2.16 ミリモル)および無水メタンスルホン酸(226 mg, 1.3 ミリモル)を加えた。生じた混合物を室温において２時間にわたり撹拌した。反応混合物を濾過しそして黄色固体をEtOAcで洗浄して生成物の第一濾液を次に濃縮しそして濾過して生成物の第二収量を得た。一緒にした生成物であるメタンスルホン酸2-{6-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-4,5-ジヒドロ-3H-ピリミド[5',4':4,5]チエノ[2,3-e]インダゾール-3-イル}エチルは350 mg(定量的収率)であった。1H-NMR (CDCl3) δ 8.42 (s,1H), 7.82 (m, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.16 (t, 1H), 4.64 (t, 2H), 4.46 (t, 2H), 3.47 (t, 2H), 3.19 (t, 2H), 2.94 (s, 3H); LCMS RT = 3.18min, [M+H]+ = 494.1.
実施例 94
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-3-(2-ピペラジン-1-イルエチル)-4,5-ジヒドロ-3H-ピリミド[5',4':4,5]チエノ[2,3-e]インダゾール-6-アミンの製造;
Figure 0005070053
メタンスルホン酸2-{6-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-4,5-ジヒドロ-3H-ピリミド[5',4':4,5]チエノ[2,3-e]インダゾール-3-イル}エチル (80mg, 0.1ミリモル)、ピペラジン(25.1mg, 0.29ミリモル)およびジイソプロピルエチルアミン(25mg, 0.19ミリモル)を2 mLのDMF中で混合した。反応混合物を80°Cにおいて16時間にわたり撹拌した。反応混合物を水で希釈しそしてEtOAcで抽出した。一緒にした有機層を減圧下で濃縮しそして分取ＨＰＬＣにより精製した。一緒にした画分を飽和Na2CO3で処理しそして乾燥して、遊離塩基生成物であるN-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-3-(2-ピペラジン-1-イルエチル)-4,5-ジヒドロ-3H-ピリミド[5',4':4,5]チエノ[2,3-e]インダゾール-6-アミン (18.8 mg, 40%)を与えた。1H-NMR (DMSO-d6) δ 8.65 (広いs, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.86 (dd, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.56 (m, 1H), 7.35 (t, 1H), 4.19 (t, 2H), 4.34 (t, 2H), 3.20 (広い, 1H), 3.08 (t, 2H), 2.62 (m, 6H), 2.31 (m, 4H). LCMS RT = 2.35min, [M+H]+ = 484.1
上記方法および適当な出発物質を使用して、実施例 90-93,および95-97 が同様にして製造された。
実施例 98
2-(2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)-N-[3-クロロ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル]-4,5-ジヒドロ-2H-ピリミド[5',4':4,5]チエノ[2,3-e]インダゾール-6-アミンの製造
Figure 0005070053
段階 1. 3-クロロ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)-フェニルアミンの製造
Figure 0005070053
10g (57.6 ミリモル, 1当量)の2-クロロ-4-ニトロフェノール、9.45ｇ (57.6 ミリモル, 1当量)の2-ピコリルクロリド塩酸塩、41.38(126.8 ミリモル, 2.2当量)の炭酸セシウムおよび8.64g (57.6 ミリモル, 1当量)のヨウ化ナトリウムを200 mLのアセトニトリル中に懸濁させた。反応混合物を60°Cにおいて5時間にわたり撹拌した。生じた懸濁液を濾過しそして400 mLの水で洗浄して、2-(2-クロロ-4-ニトロ-フェノキシメチル)-ピリジン(8g, 52%)を赤色固体として生成した。
2-(2-クロロ-4-ニトロ-フェノキシメチル)-ピリジン(8 g, 30.2ミリモル, 1当量)および8.44gの鉄(151.1 ミリモル, 5当量)を100 mLの酢酸および50 mLのEtOAc中で混合しそして室温において一晩にわたり撹拌した。反応混合物をCelite（Ｒ）のパッドを通して濾過した。濾液を真空中で濃縮しそして飽和Na2CO3溶液で中和した。溶液をEtOAcで抽出しそして有機層を食塩水で洗浄しそして真空中で濃縮した。生じた粗製物質をEtOAc/ヘキサン(3:7)で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、3-クロロ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)-フェニルアミン(3.2 g, 52%)を白色固体として与えた。1H-NMR (CDCl3)
δ 5.18 (s, 2H), 6.50 (dd, 1H), 6.76 (d, 1H),. 6.80 (d, 1H), 7.22 (m, 1H), 7.64
(d, 1H), 7.73 (td, 1H), 8.55 (m, 1H); LCMS RT = 0.89 min; [M+H]+ = 235.1.
段階 2. N-[3-クロロ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル]-5,8-ジヒドロ-6H-スピロ[1-ベンゾチエノ[2,3-d]ピリミジン-7,2'-[1,3]ジオキソラン]-4-アミン塩酸塩の製造
Figure 0005070053
エタノール(60 mL)に4-クロロ-5,8-ジヒドロ-6H-スピロ[1-ベンゾチエノ[2,3-d]ピリミジン-7,2'-[1,3]ジオキソラン](5.70 g, 20.2 ミリモル)、3-クロロ-4-(ピリジン-2-イルメトキシl)-フェニルアミン(4.78 g, 20.37 ミリモル)、およびエタノール中HCl(1N, 4 mL)を順次加えた。懸濁液を80oCに加熱しながら撹拌し、その時に内容物が褐色および均質になる。12時間後に、濃橙黄色の不均質な混合物を加熱から除去し、そして室温に放冷した。内容物を約30 mLの容量に濃縮しそして沈殿を濾過により淡褐色固体(10.1 g, 92%)として集めた。1H-NMR (DMSO-d6) δ 8.71 (d, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.10 (td, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.56 (m, 2H), 7.25 (d, 1H), 5.48 (br, 1H), 5.38 (s, 2H), 3.99 (s, 4H), 3.28 (t, 2H), 3.03 (s, 2H), 1.97 (t, 2H); LCMS RT = 2.73 min; [M+H]+= 481.1.
段階 3. 4-{[3-クロロ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル]アミノ}-5,8-ジヒドロ[1]ベンゾチエノ[2,3-d]ピリミジン-7(6H)-オン塩酸塩の製造
Figure 0005070053
撹拌されている酢酸/H2O 溶液(4:1, 250 mL)にN-[3-クロロ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル]-5,8-ジヒドロ-6H-スピロ[1-ベンゾチエノ[2,3-d]ピリミジン-7,2'-[1,3]ジオキソラン]-4-アミン塩酸塩(10.0 g, 19.3 ミリモル)を加え、そして内容物を80oCに40時間にわたり加熱した。濃色混合物を室温に冷却し、そして溶媒を減圧下で除去した。粗製残渣を水(200 mL)中に懸濁させ、１０分間にわたり撹拌し、そして濾過した。集められた固体をH2O(300 mL)およびエーテル(100 mL)でさらに洗浄して、所望する生成物を褐色固体(8.1 g, 89%)として与えた。1H-NMR (DMSO-d6) δ 8.71 (d, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.10 (td, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.56 (m, 2H), 7.25 (d, 1H), 5.38 (s, 2H), 5.08 (br, 1H), 3.76 (s, 2H), 3.50 (t, 2H), 2.69 (t, 2H); LCMS RT = 2.44 min; [M+H]+ = 437.3.
段階 4. 4-(3-クロロ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)-フェニルアミン)-8-ジメチルアミノメチレン-5,8-ジヒドロ-6H-ベンゾ[4,5]チエノ[2,3-d]ピリミジン-7-オンの製造
Figure 0005070053
130 mLのトルエンにN-(3-クロロ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)-フェニルアミン)-5,8-ジヒドロ-6H-ベンゾ[4,5]チエノ[2,3-d]ピリミジン-7-オン(8.1 g, 17.1 ミリモル)およびジメチルホルムアミド-ジメチルアセタール(4.55 mL, 34.2 ミリモル)を加えた。内容物を70oCにおいて６時間にわたり撹拌し、その時間後に粗製混合物を約60 mLに濃縮した。不均質な混合物を濾過し、集められた固体をエーテル(30 mL)およびアセトン(5 mL)で洗浄し、そして高真空下で乾燥した。所望する生成物(4.9 g, 58%)を黄色固体として集めた。1H-NMR (DMSO-d6) (major rotomer) δ 8.60 (d, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.88 (td, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.37 (td, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.08 (s, 1H), 5.28 (s, 2H), 3.28 (t, 2H), 3.14 (s, 6H), 2.59 (t. 2H); LCMS RT = 2.52 min; [M+H]+ = 492.0.
段階 5. 2-(2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)-N-[3-クロロ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル]-4,5-ジヒドロ-2H-ピリミド[5',4':4,5]チエノ[2,3-e]インダゾール-6-アミンの位置調節された製造
Figure 0005070053
80 mLのエタノールにN-(3-クロロ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)-フェニルアミン)-8-ジメチルアミノメチレン-5,8-ジヒドロ-6H-ベンゾ[4,5]チエノ[2,3-d]ピリミジン-7-オン(2.3 g, 4.7 ミリモル)を、そして次に2-tert-ブチルジメチルシリルオキシ-1-tert-ブチルオキシカルボニル-エチルヒドラジン(2.1 g, 6.5 ミリモル)を8 mLのエタノール溶液として滴下した。内容物を還流下で58時間にわたり撹拌し、その時間後にそれらを次に室温に放冷した。不均質な混合物を濾過して淡黄色固体を与えた。濾液を濃縮しそして残渣をエタノール(20 mL)中に懸濁させ、そこから生成物の第二収量が沈殿した。固体生成物収量を一緒にして、最終生成物(2.1 g, 72%)を淡黄色固体として与えた。1H-NMR (DMSO-d6)
δ 8.60 (d, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.91(s, 1H), 7.88 (dd, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.54 (dd, 1H), 7.37 (t, 1H), 7.24 (d, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.14 (t, 2H), 3.90 (t, 2H), 3.38 (t, 2H), 2.92 (t, 2H), 0.80 (s, 9H), -0.07 (s, 6H); LCMS RT = 4.09 min; [M+H]+ = 619.2.
実施例 99
2-(6-{[3-クロロ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル]アミノ}-4,5-ジヒドロ-2H-ピリミド[5',4':4,5]チエノ[2,3-e]インダゾール-2-イル)エタノールの製造
Figure 0005070053
0oCに冷却された80 mLのTHFに2-(2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)-N-[3-クロロ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル]-4,5-ジヒドロ-2H-ピリミド[5',4':4,5]チエノ[2,3-e]インダゾール-6-アミン(2.40 g, 3.9 ミリモル)を加えた。均質な混合物に次にTHF中のTBAF(1M, 4.3 mL)を加えた。濃い内容物を次に室温に１時間の期間にわたり暖めながら撹拌し、その時間後に溶媒を減圧下で除去した。粗製残渣を水(100 mL)で希釈しそして激しく撹拌した。生成した沈殿を濾過により集めそしてエタノールと共に粉砕して、所望する生成物(1.90 g, 92%)を淡褐色固体として与えた。1H-NMR (DMSO-d6) δ 8.60 (d, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.88 (td, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.54 (dd, 1H), 7.38 (t, 1H), 7.24 (d, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.94 (t, 1H), 4.12 (t, 2H), 3.74 (q, 2H), 3.39 (t, 2H), 2.93 (t, 2H); LCMS RT = 2.32 min; [M+H]+ = 505.3.
実施例 100
2-(6-{[3-クロロ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル]アミノ}-4,5-ジヒドロ-2H-ピリミド[5',4':4,5]チエノ[2,3-e]インダゾール-3-イル)エタノールの製造
Figure 0005070053
60 mLのエタノールにN-(3-クロロ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)-フェニルアミン)-8-ジメチルアミノメチレン-5,8-ジヒドロ-6H-ベンゾ[4,5]チエノ[2,3-d]ピリミジン-7-オン(2.18 g, 4.4 ミリモル)を、そして次に2-tert-ブチルオキシカルボニル-2-ヒドロキシエチルヒドラジン(1.22 g, 6.2 ミリモル)を6 mLのエタノール溶液として加えた。内容物を還流下で２４時間にわたり撹拌した。室温に冷却すると、沈殿が出現した。不均質な混合物を0oCに冷却しそして濾過して淡黄褐色固体を集めた。濾液を濃縮乾固しそしてメタノールと共に注意深く粉砕して、別の固体収量を集めた。２つの固体生成物収量(1.93 g)を一緒にしそして次の段階で直接使用した。
以上で集められたこの固体をCH2Cl2(30 mL)に加えそして0 oCに冷却した。撹拌されている懸濁液にTFA (15 mL, 99%)を滴下し、その時間中に内容物は濃褐色および均質になる。混合物を12時間の期間にわたり室温に暖めながら撹拌した。内容物を約10%容量に濃縮し、CH2Cl2/H2O(20 mL, 2:1)で希釈し、そして0oCに冷却しながら撹拌した。撹拌されている混合物に30 mLの水性1N NaOHを加えて、pH = 10の混合物を与え、それは塩基の添加完了時に不均質になる。不均質な混合物を濾過しそしてフィルターケーキを水で洗浄した。集められた固体をエタノールと共に粉砕して、最終生成物(0.95 g, ２つの段階に関して42%)を淡黄褐色固体として与えた。1H-NMR (DMSO-d6) δ 8.60 (d, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.88 (td, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.54 (dd, 1H), 7.37 (t, 1H), 7.25 (d, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.93 (t, 1H), 4.16 (t, 2H), 3.74 (q, 2H), 3.42 (t, 2H), 3.09 (t, 2H); LCMS RT = 2.41 min; [M+H]+= 505.1.
実施例 101
2-(2-ブロモエチル)-N-[3-クロロ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル]-4,5-ジヒドロ-2H-ピリミド[5',4':4,5]チエノ[2,3-e]インダゾール-6-アミンの製造
Figure 0005070053
0 oCに冷却された60 mLのCH2Cl2に2-(6-{[3-クロロ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル]アミノ}-4,5-ジヒドロ-2H-ピリミド[5',4':4,5]チエノ[2,3-e]インダゾール-2-イル)エタノール(1.60 g, 3.2 ミリモル)を、引き続き臭化チオニル(2.31 g, 11.1 ミリモル)を加えた。内容物を次に２４時間の期間にわたり室温に暖めながら撹拌し、その時間後に水(5 mL)を加えて反応混合物をクエンチした。溶媒を減圧下で除去した。粗製残渣を水性2M Na2CO3で希釈しそして1時間にわたり激しく撹拌した。沈殿を濾過により集めそしてメタノール (30 mL)と共に粉砕して、所望する生成物(1.70 g, 94%)を淡褐色固体として与えた。1H-NMR (DMSO-d6) δ 8.59 (d, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.82 (dd, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.47-7.60 (m, 2H), 7.30 (dd, 1H), 7.19 (d, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.42 (t, 2H), 3.82 (t, 2H), 3.38 (t, 2H), 2.90 (t, 2H); LCMS RT = 2.89 min; [M+H]+= 567.4.
実施例 102
N-[3-クロロ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル]-2-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル]-4,5-ジヒドロ-2H-ピリミド[5',4':4,5]チエノ[2,3-e]インダゾール-6-アミンの製造
Figure 0005070053
2-(2-ブロモエチル)-N-[3-クロロ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル]-4,5-ジヒドロ-2H-ピリミド[5',4':4,5]チエノ[2,3-e]インダゾール-6-アミン(100 mg, 0.16 ミリモル)のDMF(4 mL)中の撹拌溶液に1-メチル-ピペラジン(0.023 mL, 0.24 ミリモル)、ヨウ化ナトリウム(23.8 mg, 0.16 ミリモル)、および炭酸ナトリウム(33.6 mg, 0.32 ミリモル)を順次加えた。混合物を60 oCにおいて4時間にわたり撹拌し、その時間後に内容物を室温に放冷しそして溶媒を減圧下で除去した。粗製生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製して、所望する生成物(32 mg, 34%)を白色固体として与えた。1H-NMR (DMSO-d6) δ 8.58 (d, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.83 (dd, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.47-7.59 (m, 2H), 7.31 (dd, 1H), 7.19 (d, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.12 (t, 2H), 3.35 (t, 2H), 2.85 (t, 2H), 2.63 (t, 2H), 2.35-2.45 (br s, 4H), 2.22-2.32 (br s, 4H), 2.12 (s, 3H) ; LCMS RT = 2.18 min; [M+H]+ = 587.4.
上記方法および適当な出発物質を用いて、実施例 103-108 が同様にして製造された。
実施例 110
3-(2-ブロモエチル)-N-[3-クロロ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル]-4,5-ジヒドロ-3H-ピリミド[5',4':4,5]チエノ[2,3-e]インダゾール-6-アミンの製造
Figure 0005070053
0 oCに冷却された30 mLのジクロロメタンに2-(6-{[3-クロロ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル]アミノ}-4,5-ジヒドロ-3H-ピリミド[5',4':4,5]チエノ[2,3-e]インダゾール-3-イル)エタノール(800 mg, 1.58 ミリモル)を、引き続き臭化チオニル(1.15 g, 5.54
ミリモル)を加えた。内容物を次に２４時間の期間にわたり室温に暖めながら撹拌し、その時間後に水(5 mL)を加えて反応混合物をクエンチした。溶媒を減圧下で除去した。 粗製残渣を水性1M Na2CO3で希釈しそして１時間にわたり激しく撹拌した。混合物をCH2Cl2で抽出し、そして一緒にした有機層をMgSO4上で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。生じた固体をメタノール(15 mL)と共に粉砕して、80%の所望する生成物および20%の芳香族化された生成物を含有する淡褐色固体(600 mg, 67%)を与えた。粗製生成物の試料を逆相HPLCにより精製して、所望する生成物を白色固体として与えた。1H-NMR (DMSO-d6)
δ 8.58 (d, 1H), 8.38 (br s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.81 (dd, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.44-7.60 (m, 2H), 7.31 (td, 1H), 7.19 (d, 1H), 5.23 (s, 2H), 4.30 (t, 2H), 3.82 (t, 2H), 3.38 (t, 2H), 3.07 (t, 2H); LCMS RT = 2.77 min; [M+H]+= 567.0.
実施例 111
N-[3-クロロ-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)フェニル]-3-(2-モルホリン-4-イルエチル)-4,5-ジヒドロ-3H-ピリミド[5',4':4,5]チエノ[2,3-e]インダゾール-6-アミンの製造
Figure 0005070053
実施例102の製造に関して記載された方法を適当な出発物質と共に使用して、実施例111が実施例110から同様にして製造された。1H-NMR (CD2Cl2-d2 /CD3OD-d4, 4:1) δ 8.50 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.35-7.41 (m, 1H), 7.23-7.35 (m, 1H), 7.00 (d, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.16 (t, 2H), 3.50-3.65 (br s, 4H), 3.36 (t, 2H), 3.07 (t, 2H), 2.75 (t, 2H), 2.30-2.50 (bs, 4H); LCMS RT = 2.21 min; [M+H]+ = 574.1.
上記方法および適当な出発物質を使用して、実施例 112-114 が同様にして製造された。
実施例 115
2-[6-({3-クロロ-4-[(6-メチルピリジン-2-イル)メトキシ]フェニル}アミノ)-4,5-ジヒドロ-2H-ピリミド[5',4':4,5]チエノ[2,3-e]インダゾール-2-イル]エタノールの製造
Figure 0005070053
段階 1. 3-クロロ-4-[(6-メチルピリジン-2-イル)メトキシ]アニリンへの製造
Figure 0005070053
35 mLのCH3CNに(6-メチル-ピリジン-2-イル)-メタノール(3.5 g, 28.4 ミリモル)を、引き続き炭酸カリウム(17.9 g, 129.6 ミリモル)、および2-クロロ-1-フルオロ-4-ニトロベンゼン(6.48 g, 36.9 ミリモル)を加えた。懸濁液を撹拌しそして70 oCに30時間にわたり加熱し、その時間後に明るい黄色の混合物を室温に放冷した。内容物を室温に冷却し、濾過し、そしてCH2Cl2で洗浄した。濾液を真空中で濃縮して淡黄色固体とし、それをHex/EtOAc(5:1)と共に粉砕して、2-[(2-クロロ-4-ニトロフェノキシ)メチル]-6-メチルピリジン(4.87 g, 61%)を白色固体として生成した。
2-[(2-クロロ-4-ニトロフェノキシ)メチル]-6-メチルピリジン(4.87 g, 17.5 ミリモル)および鉄粉末(4.87 g, 87.4 ミリモル)を150 mLの酢酸中で混合し、そして室温において一晩にわたり撹拌した。反応混合物をCelite（Ｒ）のパッドを通して濾過し、そしてEtOAcで洗浄した。濾液を真空中で濃縮しそして飽和Na2CO3溶液で中和した。内容物をEtOAc(5 x 300 mL)で抽出した。一緒にした有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。生じた粗製物質をHex/EtOAc(2:1)と共に粉砕して、3-クロロ-4-[(6-メチルピリジン-2-イル)メトキシ]アニリン(3.84 g, 88%)を白色固体として与えた。1H-NMR (DMSO) δ 7.70 (dd, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.17 (d, 1H), 6.88 (d, 1H), 6.65 (d, 1H), 6.44 (dd, 1H), 5.01 (s, 2H), 4.93 (s, 2H), 2.46 (s, 3H); LCMS RT = 0.25 min; [M+H]+ = 249.2.
段階 2. N-{3-クロロ-4-[(6-メチルピリジン-2-イル)メトキシ]フェニル}-5,8-ジヒドロ-6H-スピロ[1-ベンゾチエノ[2,3-d]ピリミジン-7,2'-[1,3]ジオキソラン]-4-アミンの製造
Figure 0005070053
イソプロパノール(80 mL)に4-クロロ-5,8-ジヒドロ-6H-スピロ[1-ベンゾチエノ[2,3-d]ピリミジン-7,2'-[1,3]ジオキソラン](5.5g, 19.4 ミリモル)、3-クロロ-4-[(6-メチルピリジン-2-イル)メトキシ]アニリン(4.61 g, 18.5 ミリモル)、およびジオキサン中4N HCl(0.8 mL)を順次を加えた。懸濁液を80 oCに加熱しながら撹拌し、その時に内容物が褐色および均質になる。8時間後に、不均質な混合物を加熱から除去し、そして室温に放冷した。生じた沈殿を淡褐色固体(5.67 g, 81%)として濾過により集め、それをさらなる精製なしに使用した。1H-NMR (DMSO-d6) δ 8.35 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.51 (dd, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.21 (m, 1H), 7.19 (d, 1H), 5.21 (s, 2H), 3.97 (s, 4H), 3.26 (t, 2H), 3.01 (s, 2H), 2.48(s, 3H), 1.95 (t, 2H); LCMS RT = 2.78 min; [M+H]+ = 495.2.
段階 3. 4-({3-クロロ-4-[(6-メチルピリジン-2-イル)メトキシ]フェニル}アミノ)-5,8-ジヒドロ[1]ベンゾチエノ[2,3-d]ピリミジン-7(6H)-オンの製造
Figure 0005070053
実施例98段階3に関して記載された方法に従い、N-{3-クロロ-4-[(6-メチルピリジン-2-イル)メトキシ]フェニル}-5,8-ジヒドロ-6H-スピロ[1-ベンゾチエノ[2,3-d]ピリミジン-7,2'-[1,3]ジオキソラン]-4-アミン(3.9 g, 7.9 ミリモル)を用いて、標記化合物が製造された。所望する生成物を淡褐色固体(2.7 g, 76%)として集めた。1H-NMR (DMSO-d6) δ 8.44 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.10 (t, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.25 (d, 1H), 5.37 (s, 2H), 3.76 (s, 2H), 3.49 (t, 2H), 2.70 (t, 2H), 2.62 (s, 3H); LCMS RT=2.36 min, [M+H]+ = 451.1.
段階 4. (8E)-4-({3-クロロ-4-[(6-メチルピリジン-2-イル)メトキシ]フェニル} アミノ)-8-[(ジメチルアミノ)メチレン]-5,8-ジヒドロ[1]ベンゾチエノ[2,3-d]ピリミジン-7(6H)-オンの製造
Figure 0005070053
実施例98段階4に関して記載された方法に従い、4-({3-クロロ-4-[(6-メチルピリジン-2-イル)メトキシ]フェニル}アミノ)-5,8-ジヒドロ[1]ベンゾチエノ[2,3-d]ピリミジン-7(6H)-オン(435 mg, 1.0 ミリモル)およびジメチルホルムアミド-ジメチルアセタール(230 mg, 1.9 ミリモル)を用いて、標記化合物が製造された。所望する生成物を黄色固体(302 mg, 62 %)として集めた。1H-NMR (DMSO-d6) (major rotomer) δ 8.26 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.51 (dd, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.07 (s, 1H), 5.21 (s, 2H), 3.27 (t, 2H), 3.12 (s, 3H), 3.09 (s, 3H), 2.57 (t. 2H); LCMS RT = 2.38 min; [M+H]+ = 506.1.
段階 5. 2-[6-({3-クロロ-4-[(6-メチルピリジン-2-イル)メトキシ]フェニル}アミノ)-4,5-ジヒドロ-2H-ピリミド[5',4':4,5]チエノ[2,3-e]インダゾール-2-イル]エタノールの位置調節された製造
Figure 0005070053
15 mLのエタノールに(8E)-4-({3-クロロ-4-[(6-メチルピリジン-2-イル)メトキシ]フェニル}アミノ)-8-[(ジメチルアミノ)メチレン]-5,8-ジヒドロ[1]ベンゾチエノ [2,3-d]ピリミジン-7(6H)-オン(547 mg, 1.1 ミリモル)を、そして次に2-tert-ブチルジメチルシリルオキシ-1-tert-ブチルオキシカルボニル-エチルヒドラジン(471 mg, 1.6 ミリモル)を6
mLのエタノール溶液として滴下した。内容物を還流下で72時間にわたり撹拌し、その時間後にそれらを次に室温に放冷した。不均質な混合物を濾過して淡黄色固体を与えた。濾液を濃縮乾固した。
残渣および淡黄色固体を30 mLのTHFで希釈し、そして0oCに冷却した。均質な混合物に次に水性2M HCl(0.85 mL)を加えると、内容物はゆっくり不均質となり、黄色沈殿を有していた。内容物を4時間の期間にわたり室温にわたり暖めながら撹拌し、その時間後に溶媒を減圧下で除去した。粗製残渣をEtOAc(1 mL)および水性2M Na2CO3(20 mL)で希釈してpH = 11の溶液を得、それを１時間にわたり激しく撹拌した。内容物を濾過して淡褐色固体とし、それを水で、そして次にヘキサンで洗浄した。集められた生成物を高真空下で乾燥して、最終生成物(570 mg, 81 %)を淡褐色固体として与えた。1H-NMR (DMSO-d6) δ (註: OHプロトンは出現しない) 8.43 (br s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.51 (dd, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.19 (d, 1H), 5.22 (s, 2H), 4.10 (t, 2H), 3.74 (t, 2H), 3.38 (t, 2H), 2.92 (t, 2H), 2.48 (s, 3H); LCMS RT = 2.36 min; [M+H]+ = 519.2.
実施例 116
メタンスルホン酸2-[6-({3-クロロ-4-[(6-メチルピリジン-2-イル)メトキシ]フェニル}アミノ)-4,5-ジヒドロ-2H-ピリミド[5',4':4,5]チエノ[2,3-e]インダゾール-2-イル]エチルの製造
Figure 0005070053
実施例57方法Aに関して記載された工程に従い、2-[6-({3-クロロ-4-[(6-メチルピリジン-2-イル)メトキシ]フェニル}アミノ)-4,5-ジヒドロ-2H-ピリミド[5',4':4,5]チエノ[2,3-e]インダゾール-2-イル]エタノール(275 mg, 1.6 ミリモル)およびピリジン(0.17 mL, 2.1 ミリモル)を用いて、標記化合物が製造された。所望する生成物を淡褐色固体(350 mg, 93 %)として集めた。1H-NMR (DMSO-d6) δ 8.43 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.51 (dd, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 5.22 (s, 2H), 4.57 (t, 2H), 4.42 (t, 2H), 3.39 (t, 2H), 3.13 (s, 3H), 2.94 (t, 2H), 2.48 (s, 3H); LCMS RT = 2.69 min; [M+H]+ = 597.3.
実施例 117
N-{3-クロロ-4-[(6-メチルピリジン-2-イル)メトキシ]フェニル}-2-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル]-4,5-ジヒドロ-2H-ピリミド[5',4':4,5]チエノ[2,3-e]インダゾール6-アミンの製造
Figure 0005070053
4 mLのCH3CNにメタンスルホン酸2-[6-({3-クロロ-4-[(6-メチルピリジン-2-イル)メトキシ]フェニル}アミノ)-4,5-ジヒドロ-2H-ピリミド[5',4':4,5]チエノ[2,3-e]インダゾール-2-イル]エチル(100 mg, 0.17 ミリモル)、1-メチルピペラジン(0.06 mL, 0.5 ミリモル)、およびジイソプロピルエチルアミン(0.06 mL, 0.33 ミリモル)を順次加えた。混合物を70 0Cにおいて16時間にわたり撹拌し、その時間後に混合物を加熱から除去し、そして室温に放冷した。反応混合物を水で希釈しそしてEtOAcで抽出した。一緒にした有機層を減圧下で濃縮しそして分取ＨＰＬＣにより精製した。一緒にした画分を飽和Na2CO3で処理しそして乾燥して、遊離塩基生成物(43 mg, 43%)を白色固体として与えた。1H-NMR (DMSO-d6) δ 8.43 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.51 (dd, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 5.22 (s, 2H), 4.17 (t, 2H), 3.38 (t, 2H), 2.91 (t, 2H), 2.70 (t, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.40-2.48 (br s, 4H), 2.25-2.35 (br s, 4H), 2.13 (s, 3H); LCMS RT = 2.07-2.24 min, [M+H]+= 601.4.
上記方法および適当な出発物質を用いて、実施例 118-119 が同様にして製造された。
実施例 123
N-[4-(ベンジルオキシ)-3-クロロフェニル]-2-(2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ} エチル)-4,5-ジヒドロ-2H-ピリミド[5',4':4,5]チエノ[2,3-e]インダゾール-6-アミンの製造
Figure 0005070053
段階 1. 4-ベンジルオキシ-3-クロロ-フェニルアミンの製造
Figure 0005070053
90 mLのCH3CNに2-Cl-4-ニトロベンゼン(15 g, 86.4 ミリモル)を、引き続き炭酸カリウム(17.9 g, 129.64 ミリモル)、および臭化ベンジル(14.78 g, 86.4 ミリモル)を10 mLのCH3CN溶液として加えた。懸濁液を撹拌しそして70 oCに２時間にわたり加熱し、その時間後に明るい黄色の混合物を室温に放冷した。内容物を200 mLの水に撹拌しながら注ぐと、固体が溶液から出現した。内容物を濾過し、そして水で洗浄し、そして真空オーブン(vac. Ven)中で約40 oCにおいて乾燥して、1-ベンジルオキシ-2-クロロ-4-ニトロ-ベンゼン(4.87 g, 61%)を白色固体として生成した。
1-ベンジルオキシ-2-クロロ-4-ニトロベンゼン(10.0 g, 37.9 ミリモル)および鉄粉末(10.6 g, 189.6 ミリモル)を250 mLの酢酸中で混合しそして室温において一晩にわたり撹拌した。反応混合物をCelite（Ｒ）のパッドを通して濾過し、そしてEtOAcで洗浄した。濾液を真空中で濃縮しそして飽和Na2CO3溶液で抽出した。内容物をEtOAc(6 x 300 mL)で抽出した。一緒にした有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。生じた粗製物質をHex/EtOAc(2:1)と共に粉砕して、4-ベンジルオキシ-3-クロロ-フェニルアミン (7.8 g, 88%)を白色固体として与えた。1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.43-7.30 (m, 5H), 6.90 (d, 1H), 6.63 (d, 1H), 6.46 (dd, 1H), 4.99 (s, 2H), 4.92 (s, 2H); LCMS RT = 2.09 min; [M+H]+ = 234.5.
段階 2. N-(4-ベンジルオキシ-3-クロロ-フェニルアミン)-5,8-ジヒドロ-6H-スピロ[1-ベンゾチエノ[2,3-d]ピリミジン-7,2'-[1,3]ジオキソラン]-4-アミンの製造
Figure 0005070053
イソプロパノール(30 mL)に4-クロロ-5,8-ジヒドロ-6H-スピロ[1-ベンゾチエノ[2,3-d]ピリミジン-7,2'-[1,3]ジオキソラン](3.30 g, 11.6 ミリモル)、4-ベンジルオキシ-3-クロロ-フェニルアミン(2.58 g, 11.05 ミリモル)、およびジオキサン中4N HCl(0.03 mL)を順次加えた。懸濁液を80 oCに加熱しながら撹拌し、その時に内容物は褐色および均質になる。15時間後に、不均質な混合物を加熱から除去し、そして室温に放冷した。生じた沈殿を淡褐色固体(4.6 g, 83%)として濾過により集めた。1H-NMR (DMSO-d6) δ 8.41 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.52-7.33 (m, 6H), 7.23 (d, 1H), 5.22 (s, 2H), 3.98 (s, 4H), 3.27 (t, 2H), 3.02 (s, 2H), 1.96 (t, 2H); LCMS RT = 3.85 min; [M+H]+ = 480.3.
段階 3. N-(4-ベンジルオキシ-3-クロロ-フェニルアミン)-5,8-ジヒドロ-6H-ベンゾ[4,5]チエノ[2,3-d]ピリミジン-7-オンの製造
Figure 0005070053
実施例55段階4に記載された方法に従い、N-(4-ベンジルオキシ-3-クロロ-フェニルアミン)-5,8-ジヒドロ-6H-スピロ[1-ベンゾチエノ[2,3-d]ピリミジン-7,2'-[1,3]ジオキソラン]-4-アミン(4.35 g, 9.06 ミリモル)を用いて、標記化合物が製造された。所望する生成物を淡褐色固体(3.9 g, 99%)として集めた。1H-NMR (DMSO-d6) δ 8.52 (s, 1H), 8.42
(s, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.33-7.52 (m, 6H), 7.24 (d, 1H), 5.22 (s, 2H), 3.76 (s,
2H), 3.49 (t, 2H), 2.69 (t, 2H); LCMS RT = 3.47 min; [M+H]+ = 436.2.
段階 4. N-(4-ベンジルオキシ-3-クロロ-フェニルアミン)-8-ジメチルアミノメチレン -5,8-ジヒドロ-6H-ベンゾ[4,5]チエノ[2,3-d]ピリミジン-7-オンの製造
Figure 0005070053
実施例55段階5に関して記載された方法に従い、N-(4-ベンジルオキシ-3-クロロ-フェニルアミン)-5,8-ジヒドロ-6H-ベンゾ[4,5]チエノ[2,3-d]ピリミジン-7-オン(1000 mg, 2.29 ミリモル)およびジメチルホルムアミド-ジメチルアセタール(547 mg, 4.59 ミリモル)を用いて、標記化合物が製造された。所望する生成物を黄色固体(770 mg, 68 %)として集めた。1H-NMR (DMSO-d6) (主要なロートマー) δ 8.26 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.33-7.51 (m, 6H), 7.21 (d, 1H), 7.07 (s, 1H), 5.20 (s, 2H), 3.27 (t, 2H), 3.13 (s, 3H), 3.09 (s, 3H), 2.58 (t. 2H); LCMS RT = 3.04 min; [M+H]+ = 491.1. 段階 5. N-[4-(ベンジルオキシ)-3-クロロフェニル]-2-(2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)-4,5-ジヒドロ-2H-ピリミド[5',4':4,5]チエノ[2,3-e]インダゾール-6-アミンの位置調節された製造
Figure 0005070053
実施例55段階6に記載された方法に従い、N-(4-ベンジルオキシ-3-クロロ-フェニルアミン)-8-ジメチルアミノメチレン-5,8-ジヒドロ-6H-ベンゾ[4,5]チエノ[2,3-d]ピリミジン-7-オン(1054 mg, 2.2 ミリモル)および2-tert-ブチルジメチルシリルオキシ-1-tert-ブチルオキシカルボニル-エチルヒドラジン(935 mg, 3.2 ミリモル)を用いて、標記化合物が製造された。所望する生成物を淡褐色固体(1045 mg, 79 %)として集めた。1H-NMR (DMSO-d6) δ 8.40 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.38-7.53 (m, 6H), 7.23 (d, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.14 (t, 2H), 3.90 (t, 2H), 3.37 (t, 2H), 2.92 (t, 2H). 0.79 (s, 9H), -0.08 (s, 6H); LCMS RT = 4.74 min; [M+H]+ = 618.2.
実施例 124
2-(6-{[4-ベンジルオキシ)-3-クロロフェニル]アミノ}-4,5-ジヒドロ-2H-ピリミド[5',4':4,5]チエノ[2,3-e]インダゾール-2-イル)エタノールの製造
Figure 0005070053
N-[4-(ベンジルオキシ)-3-クロロフェニル]-2-(2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)-4,5-ジヒドロ-2H-ピリミド[5',4':4,5]チエノ[2,3-e]インダゾール-6-アミン(1673 mg, 2.7 ミリモル)のTHF(55 mL)中の撹拌されそして冷却された(0 oC)溶液に水性HCl(2M, 1.6 mL)を加えた。生じた透明溶液はゆっくり不均質になり、黄色沈殿を有していた。混合物を5時間の期間にわたり室温に暖め、その時間後に溶媒を真空中で除去した。粗製残渣をEtOAc(5 mL)および水性Na2CO3(2M, 100 mL)で希釈してpH = 11の溶液を得、それを１時間にわたり激しく撹拌した。内容物を濾過して淡黄色固体とし、それを水(400 mL)で、そして次にヘキサン(500 mL)で洗浄した。集められた生成物を真空下で乾燥して、最終生成物(817 mg, 60%)を淡黄色固体として与えた。1H-NMR (DMSO-d6) δ 8.41(s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.33-7.53 (m, 6H), 7.23 (s, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.92 (t, 1H), 4.10 (t, 2H), 3.73 (td, 2H), 3.38 (t, 2H), 2.92 (t, 2H); LCMS RT = 3.56 min; [M+H]+ = 504.2.
実施例 125
メタンスルホン酸2-(6-{[4-(ベンジルオキシ)-3-クロロフェニル]アミノ}-4,5-ジヒドロ-2H-ピリミド[5',4':4,5]チエノ[2,3-e]インダゾール-2-イル)エチルの製造
Figure 0005070053
実施例57方法Aに関して記載された工程に従い、2-(6-{[4-(ベンジルオキシ)-3-クロロフェニル]アミノ}-4,5-ジヒドロ-2H-ピリミド[5',4':4,5]チエノ[2,3-e]インダゾール-2-イル)エタノール(817 mg, 1.6 ミリモル)、無水メタンスルホン酸(706 mg, 4.0 ミリモル)、およびピリジン(0.4 mL, 5.4 ミリモル)を用いて、標記化合物が製造された。所望する生成物を淡褐色固体(920 g, 98 %)として集めた。1H-NMR (DMSO-d6) δ 8.42 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.33-7.533 (m, 6H), 7.23 (d, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.58 (t, 2H), 4.42 (t, 2H), 3.39 (t, 2H), 3.14 (s, 3H), 2.94 (t, 2H); LCMS RT = 3.79 min; [M+H]+ = 582.1.
実施例 126
N-[4-(ベンジルオキシ)-3-クロロフェニル]-2-(2-モルホリン-4-イルエチル)-4,5-ジヒドロ-2H-ピリミド[5',4':4,5]チエノ[2,3-e]インダゾール-6-アミンの製造
Figure 0005070053
CH3CN(4 mL)にメタンスルホン酸2-(6-{[4-(ベンジルオキシ)-3-クロロフェニル]アミノ}-4,5-ジヒドロ-2H-ピリミド[5',4':4,5]チエノ[2,3-e]インダゾール-2-イル)エチル(85 mg, 0.15 ミリモル)、モルホリン(0.04 mL, 0.44 ミリモル)、およびジイソプロピルエチルアミン(0.05 mL, 0.29 ミリモル) を順次加えた。混合物を70 0Cにおいて16時間にわたり撹拌し、その時間後に混合物を加熱から除去し、そして室温に放冷した。反応混合物を水で希釈しそしてEtOAcで抽出した。一緒にした有機層を減圧下で濃縮しそして分取ＨＰＬＣにより精製した。一緒にした画分を飽和Na2CO3で処理しそして乾燥して、遊離塩基生成物(35 mg, 42%)を白色固体として与えた。1H-NMR (DMSO-d6) δ 8.42 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.33-7.49 (m, 6H), 7.18 (d, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.18 (t, 2H), 3.55 (m, 4H), 3.39 (t, 2H), 2.89 (t, 2H), 2.71 (t, 2H), 2.42 (m, 4H); LCMS RT = 1.98 min, [M+H]+ = 573.4.
実施例 128
トリフルオロ酢酸2-アリル-N-{3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}-4,5-ジヒドロ-2H-ピリミド[5',4':4,5]チエノ[2,3-e]インダゾール-6-アミン(塩)の製造
Figure 0005070053
段階 1. N-アリル-ヒドラジンカルボン酸tert-ブチルエステルおよびN’-アリル ヒドラジンカルボン酸tert-ブチルエステルの製造
Figure 0005070053
炭酸水素ジ-tert-ブチル(3.02 g, 13.87 ミリモル)の乾燥エタノール(15 mL)中溶液を窒素雰囲気下でアリルヒドラジンの冷却された(0 oC)水溶液(1.00 g, 70%)に30分間にわたり加えた。生じた溶液を室温に温めそしてさらに12時間にわたり撹拌した。エタノールを真空中で除去した。残渣をEtOAc(60 mL)中に溶解させそして生じた溶液を水(2 x 20 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥しそして真空中で濃縮して、N-アリル-ヒドラジンカルボン酸tert-ブチルエステルおよびN’-アリル-ヒドラジンカルボン酸tert-ブチルエステルの混合物(2.0 g, 80%, NMRスペクトルによる比:9:1)を無色の油として生成した。LCMS [M+H]+ = 172.8. N-アリル-ヒドラジンカルボン酸tert-ブチルエステルに関して: 1H NMR (CD3CN) δ 5.85 (m, 1H), 5.13 (m, 2H), 3.93 (d, 2H), 1.47 (s, 9H). N’-アリル-ヒドラジンカルボン酸tert-ブチルエステルに関して: 1H NMR (CD3CN) δ 5.85 (m, 1H), 5.20 (md, 2H), 4.03 (d, 2H), 1.45 (s, 9H).
段階 2:トリフルオロ酢酸2-アリル-N-{3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}-4,5-ジヒドロ-2H-ピリミド[5',4':4,5]チエノ[2,3-e]インダゾール-6-アミン(塩)の製造
Figure 0005070053
マイクロ波管中でN-(3-クロロ-4-(3-フルオロ-ベンジルオキシ)-フェニルアミン)-8-ジメチルアミノメチレン-5,8-ジヒドロ-6H-ベンゾ[4,5]チエノ[2,3-d]ピリミジン-7-オン(600 mg, 1.18 ミリモル)と段階1の混合物(2.0当量, 406 mg, 2.36 ミリモル)との混合物に5 mLの乾燥エタノールを加えた。生じた溶液を170 oCにおいてマイクロ波反応器中で2５分間にわたり撹拌した。反応物を次に室温に放冷しそして溶媒を真空中で除去した。残渣をエーテルにより粉砕して、黄色固体(470 mg, 69%)を生成した。粗製物質のアリコート(10 mg)を分取ＨＰＬＣにより分離しそして2-アリル-N-{3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}-4,5-ジヒドロ-2H-ピリミド[5',4':4,5]チエノ[2,3-e]インダゾール-6-アミン(2.3 mg, 21%)をトリフルオロ酢酸塩として与えた。1H NMR (CD3CN) δ 8.33 (s, 1H), 7.82 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.50-7.43 (m, 2H), 7.33 (t, 1H), 7.28 (d, J = 10 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.12(dt, 1H), 6.08 (m, 1H), 5.24 (m, 2H), 5.23 (s, 2H), 4.74 (d, 2H), 3.42 (t, 2H), 3.05 (t, 2H); %). LCMS RT = 3.83 min, [M+H]+= 518.1.
実施例 129
3-アリル-N-{3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}-4,5-ジヒドロ-3H-ピリミド[5',4':4,5]チエノ[2,3-e]インダゾール-6-アミンの製造
Figure 0005070053
マイクロ波管中でN-(3-クロロ-4-(3-フルオロ-ベンジルオキシ)-フェニルアミン)-8-ジメチルアミノメチレン-5,8-ジヒドロ-6H-ベンゾ[4,5]チエノ[2,3-d]ピリミジン-7-オン(50 mg, 0.10 ミリモル)と段階1の混合物(33.8 mg, 0.20 ミリモル, 2.0当量)との混合物に5 mLの乾燥エタノールを加えた。生じた溶液を170 oCにおいてマイクロ波反応器中で2５分間にわたり撹拌した。反応物を室温に放冷しそして溶媒を真空中で除去した。残渣を次に分取ＨＰＬＣにより分離しそして(3-アリル-3a,4,5,10b-テトラヒドロ-3H-10-チア-2,3,7,9-テトラアザ-シクロペンタ[ro-ベンジルオキシ)-フェニル]-アミン(7.8 mg, 15%)を与えた。1H NMR (CD3CN) δ 8.33 (s, 1H), 7.82 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.49 (dd, J = 2.3, 8.9 Hz, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.33 (t, 1H), 7.28 (d, J = 10 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.12 (dt, 1H), 6.08 (m, 1H), 5.24 (qd, J = 10.3 Hz, 1H), 5.23 (s, 2H), 5.09 (qd, J = 16.8 Hz, 1H), 4.79 (td, J = 5.2 Hz, 2H), 3.45 (t, 2H), 3.09 (t, 2H); LCMS RT = 3.74 min, [M+H]+ = 518.1.
実施例 130
トリフルオロ酢酸N-{3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}-2-プロピル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリミド[5',4':4,5]チエノ[2,3-e]インダゾール-6-アミンの製造
Figure 0005070053
トリフルオロ酢酸2-アリル-N-{3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}-4,5-ジヒドロ-2H-ピリミド[5',4':4,5]チエノ[2,3-e]インダゾール-6-アミン(25.0 mg, 0.05 ミリモル)の酢酸エチル(1.50 mL)中溶液にPd/C (2.0 mg, 10%)を窒素下で加えた。反応物を室温において水素雰囲気下で(バルーン, 1気圧)4時間にわたり撹拌した。Pd/C残渣をセライトのパッドを通す濾過により除去しそしてEtOAc(2 x 3 mL)で洗浄した。一緒にしたEtOAc層を硫酸ナトリウム上で乾燥しそして溶媒を真空中で除去した。残渣を次に分取ＨＰＬＣにより分離して、トリフルオロ酢酸(N-{3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}-2-プロピル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリミド[5',4':4,5]チエノ[2,3-e]インダゾール-6-アミン(塩)(3.4 mg, 15%)を黄色固体として与えた。1H NMR (CD3CN) δ 8.33 (s, 1H), 7.82 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.49 (dd, J = 2.3, 8.9 Hz, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.33 (t, 1H), 7.28 (d, J = 10 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.12 (dt, 1H), 5.23 (s, 2H), 4.08 (t, 2H), 3.40 (t, 2H), 3.04 (t, 2H), 1.88 (m, 2H), 0.94 (t, 3H); LCMS RT = 3.91 min, [M+H]+= 520.1.
実施例 132
3-[6-({3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}アミノ)-4,5-ジヒドロ-3H ピリミド[5',4':4,5]チエノ[2,3-e]インダゾール-3-イル]プロパン-1,2-ジオールの製造
Figure 0005070053
3-アリル-N-{3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}-4,5-ジヒドロ-3H-ピリミド[5',4':4,5]チエノ[2,3-e]インダゾール-6-アミン(300 mg, 0.52 ミリモル)および4-メチルモルホリンN-オキシド一水和物(133 mg, 1.14 ミリモル, 2.2当量)のアセトン(5 mL)および水(0.5 mL)中の溶液に触媒量の四酸化オスミウム(VIII)(10 mg, t-BuOH中2.5 w%)を加えた。反応混合物を室温において16時間にわたり撹拌した。亜硫酸ナトリウム(1 g)を撹拌されている溶液に加えそして混合物をさらに１時間にわたり撹拌した。混合物を珪素ゲルおよびCeliteの混合物のパッドの中を通した。パッドをEtOAc(2 x 10 mL)で洗浄した。一緒にしたEtOAc層を硫酸ナトリウム上で乾燥しそして次に真空中で濃縮した。残渣を次に分取-ＨＰＬＣにより精製して、3-[6-({3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}アミノ)-4,5-ジヒドロ-3H ピリミド[5',4':4,5]チエノ[2,3-e]インダゾール-3-イル]プロパン-1,2-ジオール(25.5 mg, 8.9%)を白色固体として与えた。1H NMR (CD3CN) δ 8.31 (s, 1H), 7.82 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.45 (dd, J = 2.3, 8.9 Hz, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.33 (t, 1H), 7.28 (d, J = 10 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.12 (m, 1H), 5.23 (s, 2H), 4.25 (m, 1H), 3.67 (m, 4H), 3.43 (t, 2H), 3.15 (t, 2H); LCMS RT = 3.17 min, [M+H]+ = 552.0
実施例133および134
(2R)-1-[6-({3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}アミノ)-4,5-ジヒドロ-2H-ピリミド[5',4':4,5]チエノ[2,3-e]インダゾール-2-イル]-3-[4-(2-メトキシエチル)ピペラジン-1-イル]プロパン-2-オール(実施例133)および(2R)-1-[6-({3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ] フェニル}アミノ)-4,5-ジヒドロ-3H-ピリミド[5',4':4,5]チエノ[2,3-e]インダゾール-3-イル]-3-[4-(2-メトキシエチル)ピペラジン-1-イル]プロパン-2-オール(実施例134)の製造
Figure 0005070053
段階 1. [3-クロロ-4-(3-フルオロ-ベンジルオキシ)-フェニル]-(4,5-ジヒドロ-2H-10-チア-2,3,7,9-テトラアザ-シクロペンタ[a]フルオレン-6-イル)-アミンの製造
Figure 0005070053
同じ物質の製造に関する実施例74も参照のこと。マイクロ波管中でN-(3-クロロ-4-(3-フルオロ-ベンジルオキシ)-フェニルアミン)-8-ジメチルアミノメチレン-5,8-ジヒドロ-6H-ベンゾ[4,5]チエノ[2,3-d]ピリミジン-7-オン(1000 mg, 1.96 ミリモル)およびヒドラジン(1.5当量, 94.4 mg, 2.95 ミリモル)の混合物に20 mLの乾燥エタノールを加えた。反応物を170 oCにおいてマイクロ波反応器中で20分間にわたり撹拌した。反応物を次に室温に放冷しそして溶媒を減圧下で除去した。段階2の反応を行うためには粗製物質を使用すること。LCMS [M+H]+ = 477.9.
段階 2. [3-クロロ-4-(3-フルオロ-ベンジルオキシ)-フェニル]-(2-オキシラニルメチル-4,5-ジヒドロ-2H-10-チア-2,3,7,9-テトラアザ-シクロペンタ[a]フルオレン-6-イル)-アミン(レジオマーA)および[3-クロロ-4-(3-フルオロ-ベンジルオキシ)-フェニル]-(3-オキシラニルメチル-4,5-ジヒドロ-3H-10-チア-2,3,7,9-テトラアザ-シクロペンタ[a]フルオレン-6-イル)-アミン(レジオマーB)の混合物の製造
Figure 0005070053
粗製物質である段階1からの[3-クロロ-4-(3-フルオロ-ベンジルオキシ)-フェニル]-(4,5-ジヒドロ-2H-10-チア-2,3,7,9-テトラアザ-シクロペンタ[a]フルオレン-6-イル)-アミン(939.2 mg, 1.97 ミリモル)のN-メチル-ピロリジノン(10 mL)中溶液にNaOH(94.3 mg, 2.36 ミリモル, 1.2当量)を窒素下で加えた。反応混合物を室温に冷却する前に50 oCに3分間にわたり加熱した。 (R)-(+)- 3-ニトロベンゼンスルホン酸グリシジル(611.3 mg, 2.36 ミリモル, 1.2当量)を反応混合物に加えた。反応混合物を室温において3日間にわたり撹拌し、その時間後に水(30 mL)およびEtOAc(30 mL)の混合物を加えた。層を分離しそして有機層を水(4 x 30 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥しそして減圧下で濃縮して、レジオマーAおよびBの粗製混合物を黄色固体(1 g, 95%)として与えた。LCMS [M+H]+ = 533.9.
段階 3: (2R)-1-[6-({3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}アミノ)-4,5-ジヒドロ-2H-ピリミド[5',4':4,5]チエノ[2,3-e]インダゾール-2-イル]-3-[4-(2-メトキシエチル)ピペラジン-1-イル]プロパン-2-オール(実施例 133)および(2R)-1-[6-({3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ] フェニル}アミノ)-4,5-ジヒドロ-3H-ピリミド[5',4':4,5]チエノ[2,3-e]インダゾール-3-イル]-3-[4-(2-メトキシエチル)ピペラジン-1-イル]プロパン-2-オール(実施例 134)の製造
Figure 0005070053
マイクロ波管中で段階2からの粗製物質(80 mg, 0.15 ミリモル)および1-(2-メトキシ-エチル)-ピペラジン(64.8 mg, 0.45 ミリモル, 3当量)の混合物にジオキサン/水(10:1, 3
mL)の混合物を加えた。生じた混合物を150 oCにおいてマイクロ波反応器中で１０分間にわたり撹拌した。混合物を次に室温に放冷しそして溶媒を減圧下で除去した。残渣をキラルHPLCにより精製して、(2R)-1-[6-({3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}アミノ)-4,5-ジヒドロ-2H-ピリミド[5',4':4,5]チエノ[2,3-e]インダゾール-2-イル]-3-[4-(2-メトキシエチル)ピペラジン-1-イル]プロパン-2-オール(実施例133)を白色固体(11 mg, 10.6%): 1H NMR (CD3OD) δ 8.29 (s, 1H), 7.72 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.43 (dd, J = 2.3, 8.9 Hz, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.30 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 10 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.05 (t, 1H), 5.23 (s, 2H), 4.30 (m, 2H), 4.19 (m, 1H), 3.71 (m, 4H), 3.52 (m, 4H), 3.40 (s, 3H), 3.34 (m, 4H), 3.22 (t, 2H), 3.12 (t, 2H), 2.84 (m, 2H), LCMS [M+H]+ = 678.1として;そして(2R)-1-[6-({3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}アミノ)-4,5-ジヒドロ-2H-ピリミド[5',4':4,5]チエノ[2,3-e]インダゾール-2-イル]-3-[4-(2-メトキシエチル)ピペラジン-1-イル]プロパン-2-オール(実施例 134)(3.0 mg, 2.9%)を白色固体: 1H NMR (CD3OD) δ 8.29 (s, 1H), 7.72 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.43 (dd, J = 2.3, 8.9 Hz, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.30 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 10 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.05 (t, 1H), 5.23 (s, 2H), 4.30 (m, 2H), 4.19 (m, 1H), 3.71 (m, 4H), 3.52 (m, 4H), 3.40 (s, 3H), 3.34 (m, 4H), 3.22 (t, 2H), 3.12 (t, 2H), 2.84 (m, 2H)として与えた。
上記方法および適当な出発物質を用いて、実施例135-173が同様にして製造された。
実施例 174
[6-({3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}アミノ)-4,5-ジヒドロ-2H-ピリミド[5',4':4,5]チエノ[2,3-e]インダゾール-2-イル]酢酸エチルの製造
Figure 0005070053
段階 1: (N β '-tert-ブトキシカルボニル-ヒドラジノ)-酢酸エチルエステルの製造
Figure 0005070053
カルバジン酸tert-ブチル(59.4 g, 449.1 ミリモル)のDMF(120 mL)中溶液にDMF(30 mL)中のブロモ酢酸エチル(16.6 mL, 149.7 ミリモル)を滴下漏斗を介して15分間にわたり加えた。均質な内容物を室温において8時間にわたり撹拌しそしてグリオキシル酸溶液[それは下記の通りにして製造された:グリオキシル酸(66 ml, 水中50 %w/w)をK2HPO4の0.4 M水溶液(150 mlの水中10.5 g)に加え、そして溶液を水性6N NaOH(req. 100 ml)の添加により
pH = 5.2に調節した]を滴下漏斗を介して15分間にわたり加えた。生じた混合物を室温において一晩にわたり撹拌した。粗製混合物を水性NaHCO3(900 ml)上にゆっくり注ぎ、そして内容物をエチルエーテル(5 x 300 mL)で抽出した。一緒にした有機層を食塩水(2 x 150
ml)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、(Nβ'-tert-ブトキシカルボニル-ヒドラジノ)-酢酸エチルエステル(20.7 g, 63%)を黄色油として生成した。1H-NMR (CDCl3) δ 4.18 (q, 2H), 3.65 (s, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.25 (t, 3H); LCMS RT = 2.13 min; [M+Na]+ = 241.0.
段階 2. [6-({3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}アミノ)-4,5-ジヒドロ-2H-ピリミド[5',4':4,5]チエノ[2,3-e]インダゾール-2-イル]酢酸エチルの位置調節された製造
Figure 0005070053
実施例98段階5に関して記載された方法に従い、N-(3-クロロ-4-(3-フルオロ-ベンジルオキシ)-フェニルアミン)-8-ジメチルアミノメチレン-5,8-ジヒドロ-6H-ベンゾ[4,5]チエノ[2,3-d]ピリミジン-7-オン(4.3 g, 8.5 ミリモル)および(Nβ'-tert-ブトキシカルボニル-ヒドラジノ)-酢酸エチルエステル(2.8 g, 12.7 ミリモル)を使用して、標記化合物が製造された。所望する生成物を淡褐色固体(2.54 g, 53%)として集めた。1H-NMR (DMSO-d6) δ 8.44 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.54-7.43 (m, 2H), 7.17-7.33 (m, 4H), 5.24 (s, 2H), 5.03 (s, 2H), 4.15 (q, 2H), 3.40 (t, 2H), 2.93 (t, 2H), 1.22 (t, 3H); LCMS RT = 3.78 min; [M+H]+ = 564.1.
実施例 175
[6-({3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}アミノ)-4,5-ジヒドロ-2H-ピリミド[5',4':4,5]チエノ[2,3-e]インダゾール-2-イル]酢酸の製造
Figure 0005070053
0 oCに冷却されたTHF/MeOH/H2O(150 mL, 10/1/1)に [6-({3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}アミノ)-4,5-ジヒドロ-2H-ピリミド[5',4':4,5]チエノ[2,3-e]インダゾール-2-イル]酢酸エチル(1673 mg, 2.7 ミリモル)を、引き続き水酸化カリウム(1.2 g, 21.6 ミリモル)のTHF/MeOH/H2O(20 mL, 10/1/1)中溶液を加えた。内容物を１時間にわたり室温に温めながら撹拌し、その時間後に溶媒を減圧下で除去した。粗製残渣を水(200 mL)で希釈し、それを0.5時間にわたり激しく撹拌し、水性1N HCl 12.0 mL)でpH = 2-3に中和した。内容物を濾過して淡黄色固体とし、それを水で、そして次にヘキサンで洗浄した。集められた生成物を真空中で乾燥して、最終生成物(2.3 g, 99%)を淡黄色固体として与えた。1H-NMR (DMSO-d6) δ 13.1 (br s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.14-7.33 (m, 4H), 5.24 (s, 2H), 4.92 (s, 2H), 3.39 (t, 2H), 2.95 (t, 2H); LCMS RT = 3.32 min; [M+H]+ = 536.1.
実施例 177
N-{3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}-2-{2-[(3S)-3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-イル]-2-オキソエチル}-4,5-ジヒドロ-2H-イリミド[5',4':4,5]チエノ[2,3-e]インダゾール-6-アミンの製造
Figure 0005070053
DMF(3 mL)に[6-({3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}アミノ)-4,5-ジヒドロ-2H-ピリミド[5',4':4,5]チエノ[2,3-e]インダゾール-2-イル]酢酸(80 mg, 0.15 ミリモル)、3(R)-(-)-3(ジメチルアミノ)ピロリジン(23 mg, 0.20 ミリモル)、(3-ジメチルアミノ-プロピル)-エチル-カルボジイミド(50 mg, 0.26 ミリモル)、4-メチルモルホリン (0.03 ml, 0.29 ミリモル)、および1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(39 mg, 0.29 ミリモル)を順次加えた。混合物を室温において14時間にわたり撹拌し、その時間後に反応混合物を真空中で濃縮した。残渣を水で希釈しそしてＥｔＯＡｃで抽出した。一緒にした有機層を真空中で濃縮しそして分取HPLCにより精製した。一緒にした画分を飽和Na2CO3で処理しそして乾燥して、遊離塩基生成物(35 mg, 42%)を白色固体を与えた。1H-NMR (CD2Cl2) δ 8.38 (s, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.38 (dd, 1H), 7.28-7.22 (m, 2H), 6.97-7.08 (m, 3H), 5.15 (s, 2H), 4.84 (s, 2H), 3.64-3.80 (m, 2H), 3.15-3.53 (m, 3H), 3.07 (t, 2H), 2.61-2.81 (m, 1), 2.25 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.69-2.20 (m, 3H); LCMS RT = 3.80 min, [M+H]+ = 632.2
上記方法および適当な出発物質を用いて、実施例2-38、および178-189が同様にして製造された。
実施例 190
[6-({3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}アミノ)-4,5-ジヒドロ-3H-ピリミド[5',4':4,5]チエノ[2,3-e]インダゾール-3-イル]酢酸エチルの製造
Figure 0005070053
エタノール(45 mL )にN-(3-クロロ-4-(3-フルオロ-ベンジルオキシ)-フェニルアミン)-8-ジメチルアミノメチレン-5,8-ジヒドロ-6H-ベンゾ[4,5]チエノ[2,3-d]ピリミジン-7-オン(1.5 g g, 2.95 ミリモル)、およびヒドラジニル酢酸エチル塩酸塩(0.55 g, 3.54 ミリモル)を加えた。内容物を還流下で１時間にわたり撹拌し、その時間後にそれらを次に室温に放冷した。わずかに不均質な混合物を真空中で濃縮しそして粗製残渣をシリカ上で (CH2Cl2中の１%〜６%CH3OH勾配で溶離する) クロマトグラフィーにかけて、標記化合物(0.78 g, 47%)を白色固体として、主要な位置異性体(2D H NMR試験により確認されて、少量の位置異性体は実施例 174である)を与えた。実施例190に関するデータ: (CD2Cl2-d4) 8.30 (s, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.40 (dd, 1H), 7.27-7.37 (dd, 1H), 7.10-7.20 (m, 3H), 6.92-7.01 (m, 2H), 5.08 (s, 2H), 4.81 (s, 2H), 4.12 (q, 2H), 3.30 (t, 2H), 2.96 (t, 2H), 1.19 (t, 3H).位置化学的指定は2D H-NMRにより証明され、ここでは強いNOE結合が2.96 ppmおよび4.81 ppmにおけるメチレンプロトン間で観察された。LCMS RT = 3.74 min; [M+H]+= 564.3.
実施例 191
[6-({3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}アミノ)-4,5-ジヒドロ-3H-ピリミド[5',4':4,5]チエノ[2,3-e]インダゾール-3-イル]酢酸の製造
Figure 0005070053
方法A
0 oCに冷却されたMeOH/H2O(30 mL, 3/1)に [6-({3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}アミノ)-4,5-ジヒドロ-3H-ピリミド[5',4':4,5]チエノ[2,3-e]インダゾール-3-イル]酢酸エチル(600 mg, 1.06 ミリモル)を、引き続き水酸化カリウム(298 mg, 5.32 ミリモル)を加えた。内容物を40 oCに１時間にわたり加熱し、その時間後に混合物を室温に放冷し、そして溶媒を減圧下で除去した。粗製残渣を水(5 mL)で希釈しそして1N HCl(0.5 ml)で中和した。内容物を濾過して淡黄色固体とし、それを水で洗浄した。集められた生成物を高真空下で乾燥して、最終生成物(520 mg, 91%)を淡黄色固体として与えた。1H-NMR (DMSO-d6) δ 13.2 (br s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.29-7.31 (m, 2H), 7.22 (d, 1H), 7.16 (m, 1H), 5.24 (s, 2H), 5.02 (s, 2H), 3.41 (t, 2H), 3.00 (t, 2H). 位置化学的指定は2D H-NMRにより証明され、ここでは強いNOE結合が3.00 ppmおよび5.02 ppmにおけるメチレンプロトン間で観察された。LCMS RT = 3.32 min; [M+H]+= 536.2.
方法B
段階 1. (N α '-tert-ブトキシカルボニル-ヒドラジノ)-酢酸エチルエステルの製造
Figure 0005070053
ヒドラジニル酢酸エチル塩酸塩(10.5, 67.9 ミリモル)をEtOH/H2O(65 mL, 1:1)中に溶解させ、そして撹拌されている溶液を0 oCに冷却した。撹拌されている混合物に炭酸ジ-tert-ブチル(14.8 g, 67.9 ミリモル)、および4-メチルモルホリン(7.56 g, 74.7 ミリモル)をゆっくり加えた。室温に２時間にわたり撹拌した後に、内容物を0 oCに戻した。撹拌されている内容物に6N NaOH(25 mL)をゆっくり加え、そして混合物を1時間にわたり室温に暖めながら撹拌した。内容物を食塩水(100 mL)で洗浄し、そして１０分間にわたり激しく撹拌した。混合物をエーテル(100 mL)で抽出した。水層を0 oCに冷却し、そして撹拌しながら50 mLの2.5Mクエン酸水溶液を加えて、pH 3の溶液を与えた。この混合物をエーテル(3 x 100 mL)で抽出した。一緒にした全ての有機層を水(100 mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して濃い透明な油とし、それは室温に放置すると固化した。保有された水層を酢酸エチル(2 x 100 mL)で、そして次にエーテル(50 mL)でさらに抽出した。これらの一緒にした有機層を同様に洗浄し、乾燥し、そしてさらに濃縮して、さらなる粗製生成物を与えた。一緒にした粗製生成物収量をヘキサン/EtOAc(95:5)と共に粉砕して、(N α '-tert-ブトキシカルボニル-ヒドラジノ)-酢酸エチルエステル(6 g, 46%)を白色固体として与えた。1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.00-8.00 (br s, 2H), 3.93 (s, 2H), 3.40 (s,1H), 1.41 (s, 9H). 位置化学的指定はHMBCにより証明された。強い結合が3.93 ppmにおけるメチレンプロトン間でそしてカルボニル炭素原子の両方が157 ppmおよび172 ppmで観察された。
段階 2. [6-({3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}アミノ)-4,5-ジヒドロ-3H-ピリミド[5',4':4,5]チエノ[2,3-e]インダゾール-3-イル]酢酸の位置調節された製造
Figure 0005070053
N-(3-クロロ-4-(3-フルオロ-ベンジルオキシ)-フェニルアミン)-8-ジメチルアミノメチレン-5,8-ジヒドロ-6H-ベンゾ[4,5]チエノ[2,3-d]ピリミジン-7-オン(4.3 g, 8.5 ミリモル)をエタノール(240 mL)中に溶解させそして(N α '-tert-ブトキシカルボニル-ヒドラジノ)-酢酸エチルエステル(2.8 g, 14.7 ミリモル)を30 mL エタノール溶液として滴下漏斗
を介して加えた。反応混合物を80 oCにおいて６時間にわたり撹拌し、そして次に室温に冷却した。混合物を減圧下で濃縮しそして乾燥して褐色フォームを与え、それをCH2Cl2(145 mL)で希釈しそして0 oCに冷却した。次に、溶液にTFA(45 mL)を滴下方式で加え、そして混合物をそのまま12時間の期間にわたり室温に暖めながら撹拌した。内容物を真空中でほぼ乾固まで濃縮し、そして残渣を水(250 mL)で希釈した。内容物を0 oCに冷却しそして105 mLの1M NaOHを滴下漏斗を介して加えてpH 2の溶液を与え、それは不均質であった。内容物を濾過して、濃橙色固体を与えた。粗製生成物を熱いエタノール(75 mL)と共に２回粉砕して、最終的な純粋生成物(3.6 g, 64 %)を淡黄褐色固体として与えた。この方法により製造された物質に関する同定データは方法Aからのものと同一であることが観察される。
実施例 192
2-[6-({3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}アミノ)-4,5-ジヒドロ-3H-ピリミド[5',4':4,5]チエノ[2,3-e]インダゾール-3-イル]-N-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]アセトアミドの製造
Figure 0005070053
製造実施例177に関して記載された方法を適当な出発物質と共に使用して、標記化合物が[6-({3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}アミノ)-4,5-ジヒドロ-3H-ピリミド[5',4':4,5]チエノ[2,3-e]インダゾール-3-イル]酢酸(80 mg, 0.15 ミリモル)から製造された。生成物(31 mg, 32%)を白色固体として集めた。1H-NMR (DMSO-d6) δ 10.1
(br s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.14-7.55 (m, 8H), 6.75 (m, 2H), 5.24 (s, 2H), 5.02 (s, 2H), 2.43 (t, 2H), 3.07 (t, 2H), 2.86 (s, 6H); LCMS RT = 2.96 min, [M+H]+ = 654.3
上記方法および適当な出発物質を用いて、実施例193-215が同様にして製造された。
実施例 216
4-[6-({3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}アミノ)-4,5-ジヒドロ-2H-ピリミド[5',4':4,5]チエノ[2,3-e]インダゾール-2-イル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルの製造;
段階 1. 4-[(tert-ブトキシカルボニル)ヒドラゾノ]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルの製造
Figure 0005070053
4-オキソピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(2g, 10 ミリモル, 1当量)のトルエン(50 mL)中溶液にカルバジン酸tert-ブチル(1.3g, 10 ミリモル, 1当量)を加えた。内容物を70 oCにおいて17時間にわたり撹拌した。室温に冷却すると沈殿が生成した。不均質な混合物の濾過が白色固体(2.3g)を与えた。濾液を濃縮乾固しそしてエーテルと共に注意深く粉砕して別の収量の固体(400mg)を集めた。２つの固体生成物収量を一緒にし(2.7 g, 85%)そして次の段階で直接使用した。1H-NMR (CH3CN-d3) δ 8.11 (s, 1H), 3.49 (m, 4H), 2.34 (m, 4H), 1.47(s, 9H), 1.45 (s, 9H); LCMS RT = 3.04 min; [M+Na]+ = 336.1.
段階 2. 4-[2-(tert-ブトキシカルボニル)ヒドラジノ]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルの製造
Figure 0005070053
Pd/C(活性炭上10重量%、270mg)のTHF中懸濁液にTHF (60 ml)中の4-[6-({3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}アミノ)-4,5-ジヒドロ-2H-ピリミド[5',4':4,5]チエノ[2,3-e]インダゾール-2-イル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(2.7g, 8.6 ミリモル)を加えた。フラスコを真空にしそして水素気体を導入した。反応混合物を水素雰囲気下で室温において16時間にわたり撹拌した。Pd/Cを注意深く濾過しそして濾液を濃縮して白色固体(2.5g, 92%)を生成した。1H-NMR (CH3CN-d3) δ 6.74 (s, 1H), 3.99 (s, 1H), 3.86 (m, 2H), 2.91 (m, 3H), 1.70 (m, 2H), 1.43 (s, 18H), 1.20 (m, 2H), LCMS RT = 2.63 min; [M+H]+ = 315.9.
段階 3. 4-[6-({3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}アミノ)-4,5-ジヒドロ-2H-ピリミド[5',4':4,5]チエノ[2,3-e]インダゾール-2-イル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルの製造
Figure 0005070053
4-[2-(tert-ブトキシカルボニル)ヒドラジノ]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(1g, 3.17ミリモル, 1.4当量)のエタノール(70 mL)中溶液にN-(3-クロロ-4-(3-フルオロ-ベンジルオキシ)-フェニルアミン)-8-ジメチルアミノメチレン-5,8-ジヒドロ-6H-ベンゾ[4,5]チエノ[2,3-d]ピリミジン-7-オン(実施例 55, 段階 5参照) (1.15g, 2.26ミリモル, 1当量)を加えた。内容物を90oCに105時間にわたり撹拌しそしてある程度の沈殿が生成した。不均質な混合物を濾過して純粋な生成物(0.25 g)を与えた。濾液を濃縮乾固しそしてエーテルと共に注意深く粉砕して別の収量の黄色固体 (1.3 g )を与え、それはある程度のヒドラジノ出発物質を含有していた。一緒にした固体(1.55 g, 定量的)を次の段階の反応用に直接使用した。1H-NMR (DMSO-d6) δ 8.43 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.3 (m, 2H), 7.22 (d, 1H), 7.17(m,1H),5.24 (s, 2H), 4.3 (m, 1H), 4.04 (m, 2H), 3.39 (t, 2H), 2.94 (t, 2H), 2.0 (m, 2H), 1.8 (m, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.2 (m,2H); LCMS RT = 4.22 min; [M+H]+ = 661.1.
実施例 217
N-{3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}-2-ピペリジン-4-イル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリミド[5',4':4,5]チエノ[2,3-e]インダゾール-6-アミンの製造;
Figure 0005070053
1.2 g(1.8 ミリモル, 1当量)の4-[6-({3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}アミノ)-4,5-ジヒドロ-2H-ピリミド[5',4':4,5]チエノ[2,3-e]インダゾール-2-イル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルのDCM(40 mL)中の懸濁液にトリフルオロ酢酸(4.2mL, 30当量)を加えた。反応混合物を室温において3時間にわたり撹拌した。揮発性物質を蒸発させそして残渣をEtOAcで希釈した。飽和Na2CO3をpH 約7となるまで加えた。層を分離しそして水層をEtOAc(3回)で抽出しそして一緒にした有機層を濃縮して、褐色固体(1g, 定量的)を与えた。1H-NMR (DMSO-d6) δ 8.41 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.74(d, 1H), 7.47 (m, 2H), 7.30 (m, 2H), 7.20 (m, 2H), 5.24 (s, 2H), 4.25 (m, 1H), 3.40 (t, 2H), 3.18 (m, 2H), 2.93 (t, 2H), 2.76 (t, 2H), 2.05(m, 2H), 1.91(m, 2H). LCMS RT = 2.83 min; [M+H]+ = 561.2.
上記方法および適当な出発物質を用いて、実施例232、および247が同様にして製造された。
実施例 218
2-[1-(クロロアセチル)ピペリジン-4-イル]-N-{3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}-4,5-ジヒドロ-2H-ピリミド[5',4':4,5]チエノ[2,3-e]インダゾール-6-アミンの製造
Figure 0005070053
500mg(0.89 ミリモル, 1当量)のN-{3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}-2-ピペリジン-4-イル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリミド[5',4':4,5]チエノ[2,3-e]インダゾール-6-アミンのDCM(10mL)中懸濁液に塩化クロロアセチル(100 mg, 0.89ミリモル, 1当量)およびトリエチルアミン(90mg, 0.89ミリモル, 1当量)を加えた。それを室温において3時間にわたり撹拌し、その時間後にそれを水で希釈した。それをEtOAcで3 回抽出した。一緒にした有機層をMgSO4上で乾燥しそして濃縮して、所望する生成物(400mg, 70%)を生成した。1H-NMR (DMSO-d6) δ 8.45 (広い, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.74(d,
1H), 7.5 (dd, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.29 (m, 2H), 7.20(m, 2H), 5.23 (s, 2H), 4.45 (m, 4H), 3.93 (m, 1H), 3.38 (t, 2H), 3.24 (m, 1H), 2.92 (t, 2H), 2.83(m, 1H), 2.08(m, 2H), 1.97 (m, 1H), 1.80 (m,1H). LCMS RT = 3.68 min; [M+H]+ = 637.4.
上記方法および適当な出発物質を用いて、実施例233が同様にして製造された。
実施例 219
N-{3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}-2-(1-{[(3R)-3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-イル]アセチル}ピペリジン-4-イル)-4,5-ジヒドロ-2H-ピリミド[5',4':4,5]チエノ[2,3-e]インダゾール-6-アミンの製造;
Figure 0005070053
2-[1-(クロロアセチル)ピペリジン-4-イル]-N-{3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}-4,5-ジヒドロ-2H-ピリミド[5',4':4,5]チエノ[2,3-e]インダゾール-6-アミン(60mg, 0.09 ミリモル, 1当量)のNMP(1mL)中懸濁液に21.5 mg (0.18ミリモル, 2当量)の3(R)-3-ジメチルアミノピロリジン、ヨウ化ナトリウム(28mg, 0.18ミリモル, 2当量)、および炭酸ナトリウム(20mg, 0.18ミリモル, 2当量)を加えた。それを60oCにおいて16時間にわたり撹拌した。混合物を分取ＨＰＬＣにより精製して、所望する生成物(18mg, 27%収率)を生成した。1H-NMR (DMSO-d6) δ 8.41 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.74(d, 1H), 7.5 (dd, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.29 (m, 2H), 7.20(m, 2H), 5.24 (s, 2H), 4.41 (m, 3H), 4.11 (m, 1H), 3.35 (m, 2H), 3.29 (t, 2H), 3.14 (m, 2H), 2.93 (t, 2H), 2.69(m, 4H), 2.34 (m, 1H), 2.16 (m, 1H), 2.08(s, 6H), 2.03 (m, 1H), 1.88 (m, 2H), 1.60 (m, 1H); LCMS RT = 2.62 min; [M+H]+ = 715.2.
上記方法および適当な出発物質を用いて、実施例220-224、および234-242が同様にして製造された。
実施例 225
トリフルオロ酢酸4-[6-({3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}アミノ)-4,5-ジヒドロ-2H-ピリミド[5',4':4,5]チエノ[2,3-e]インダゾール-2-イル]-1,1-ジメチルピペリジニウムの製造;
Figure 0005070053
N-{3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}-2-ピペリジン-4-イル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリミド[5',4':4,5]チエノ[2,3-e]インダゾール-6-アミン(50mg, 0.09 ミリモル, 1当量)のDMF(1mL)中溶液に炭酸セシウム(58mg, 0.18ミリモル, 2当量)およびヨードメタン(13mg, 0.09ミリモル, 1当量)を加えた。それを40oCにおいて２時間にわたり撹拌した。混合物を分取HPLCにより精製して、所望する生成物(29mg, 46%収率)を生成した。1H-NMR (DMSO-d6) δ 8.47 (広い, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.45(d, 1H), 7.5 (dd, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.29 (m, 2H), 7.21(d, 1H), 7.15 (m, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.43 (m, 1H), 3.56 (m, 4H), 3.40 (t, 2H), 3.18 (d, 6H), 2.95 (t, 2H), 2.40(m, 2H), 2.28 (m, 2H). LCMS RT = 2.87 min; [M]+ = 589.3.
上記方法および適当な出発物質を用いて、実施例226が同様にして製造された。
実施例 227
N-{3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}-2-(1-イソプロピルピペリジン-4-イル)-4,5-ジヒドロ-2H-ピリミド[5',4':4,5]チエノ[2,3-e]インダゾール-6-アミンの製造;
Figure 0005070053
N-{3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}-2-ピペリジン-4-イル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリミド[5',4':4,5]チエノ[2,3-e]インダゾール-6-アミン(40mg, 0.07 ミリモル, 1当量)のTHF(1mL)中溶液にアセトン(8mg, 0.14ミリモル, 2当量)、トリアセトキシヒドロホウ素化ナトリウム(23mg, 0.11ミリモル, 1.5当量)および痕跡量の酢酸を加えた。それを室温において16時間にわたり撹拌した。混合物を分取ＨＰＬＣにより精製して、所望する生成物(15.4mg, 36%)を生成した。1H-NMR (DMSO-d6) δ 8.41 (広い, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.74(d, 1H), 7.5 (dd, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.29 (m, 2H), 7.20(d, 1H), 7.15 (m, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.04 (m, 1H), 3.36 (m, 4H), 2.92 (m, 3H), 2.74 (m, 1H), 2.25 (m, 1H), 2.02(m, 2H), 1.89 (m, 2H), 0.99(d, 6H). LCMS RT = 2.87 min; [M+H]+ = 603.2.
上記方法および適当な出発物質を用いて、実施例228-257が同様にして製造された。
実施例 268
3-[6-({3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}アミノ)-4,5-ジヒドロ-3H-ピリミド[5',4':4,5]チエノ[2,3-e]インダゾール-3-イル]プロパン-1-オールの製造
Figure 0005070053
段階 1. N-[3-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-プロピル]-ヒドラジンカルボン酸tert-ブチルエステルの製造
Figure 0005070053
0 oCに冷却された200 mLのTHFにN-アミノフタルアミド(5 g, 30.8 ミリモル)、炭酸水素ジ-tert-ブチル(39 g, 178.8 ミリモル)、4-ジメチルアミノピリジン(0.38 g, 3.1 ミリモル)、およびトリエチルアミン(24.9 ml, 178.8 ミリモル)を順次加えた。内容物を室温に２４時間の期間にわたり暖めながら撹拌し、その時間後に溶媒を減圧下で除去した。粗製残渣をEtOAc/Hexと共に粉砕して、N,N-ビス(tert-ブトキシカルボニル)アミノフタルイミド(7.0 g, 63%)を白色固体として与えた。
0 oCに冷却された35 mLのCH2Cl2にN,N-ビス(tert-ブトキシカルボニル)アミノフタルイミド(7 g, 19 ミリモル)を、引き続きトリフルオロ酢酸(2.23 mL, 29 ミリモル)を加えた。内容物を次に室温に暖めながら30時間の期間にわたり撹拌し、その時間後に溶媒を減圧下で除去した。粗製残渣をEtOAc/Hexと共に粉砕して、N-( tert-ブトキシカルボニルアミノ)フタルイミド(3.3 g, 65%)を白色固体として生成した。
0 oCに冷却された40 mLのTHFにN-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)フタルイミド(3.3 g, 12.6 ミリモル)、トリフェニルホスフィン(5 g, 18.9 ミリモル)、および3-[(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)]プロパノール(3.6 g, 18.9 ミリモル)を順次加えた。混合物が均質になった後に、ジイソプロピルアゾジカルボン酸(3.72 mL, 18.9 ミリモル)を一回で加えた。内容物を次に２４時間の期間にわたり室温に暖めながら撹拌し、その後に溶媒を減圧下で除去した。残渣にEtOAc/Hexを加え、そして沈殿した塩を濾過した。固体をヘキサンで洗浄し、そして一緒にした濾液を真空中で蒸発乾固した。粗製生成物をクロマトグラフィーにより精製して、N, N-(tert-ブトキシカルボニル-3-トリメチルシラニルオキシ-プロピル)フタルイミド(4.68 g, 86%)を白色固体として与えた。
0 oCに冷却されたN, N-(tert-ブトキシカルボニル-3-トリメチルシラニルオキシ-プロピル)フタルイミド(4.2 g, 9.7 ミリモル)の180 mLのTHF中溶液にメチルヒドラジン(0.77
mL, 14.5 ミリモル)を加えた。混合物を20時間の期間にわたり室温に暖めながら撹拌し、その時間後に固体を濾過した。濾液を濃縮乾固し、そしてHex/EtOAc(6:1)を用いるクロマトグラフィーにより精製して、最終生成物(2.7 g, 92%)を白色固体として与えた。1H-NMR (CDCl3) δ 3.61 (t, 2H), 3.42 (t, 2H), 1.76 (dt, 2H), 1.43 (s, 9H), 0.86 (s, 9H), 0.02 (s, 6H); LCMS RT = 3.48 min, [M+H]+ = 305.0
段階 2. 3-[6-({3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}アミノ)-4,5-ジヒドロ-3H-ピリミド[5',4':4,5]チエノ[2,3-e]インダゾール-3-イル]プロパン-1-オールの位置調節された製造
Figure 0005070053
20 mLのエタノールにN-(3-クロロ-4-(3-フルオロ-ベンジルオキシ)-フェニルアミン)-8-ジメチルアミノメチレン-5,8-ジヒドロ-6H-ベンゾ[4,5]チエノ[2,3-d]ピリミジン-7-オン(850 mg, 1.67 ミリモル)を加え、そして次にN-[3-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-プロピル]-ヒドラジンカルボン酸 tert-ブチルエステル(760 mg, 2.50 ミリモル)を10 mLのエタノール溶液として滴下漏斗を介して5分間の期間にわたり加えた。内容物を15時間にわたり撹拌し、その時間後にそれらを次に室温に放冷した。不均質な混合物を高真空下で濃縮しそして次の段階用に直接使用した。
粗製残渣に15 mLのCH2Cl2を加えそして混合物を0 oCに冷却した。均質な混合物に次にトリフルオロ酢酸(7.5 mL)を加えると、内容物が濃化した。内容物を1時間にわたり室温に暖めながら撹拌し、その時間後に溶媒をN2流の下で除去した。粗製残渣をメタノール(10 mL)で希釈し、5分間にわたり撹拌し、次に真空中で蒸発乾固した。残渣を水(20 mL)で希釈し、0 oCに冷却し、そして水性1M NaOHを用いてpH = 11に調節した。混合物を１時間にわたり激しく撹拌し、そして次にCH2Cl2(3 x 100 mL)で抽出した。一緒にした有機層をMgSO4上で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。生じた固体をメタノールと共に粉砕して、所望する生成物を淡褐色固体(600 mg, 52%)を与えた。1H-NMR (DMSO-d6) δ註: OHプロトンは出現しない, 8.40 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.45-7.54 (m, 2H), 7.13-7.35 (m, 4H), 5.24 (s, 2H), 4.60 (t, 2H), 4.16 (t, 2H), 3.40 (t, 2H), 3.06 (t, 2H), 1.90 (dt, 2H); LCMS RT = 3.65 min; [M+H]+ = 536.3.
実施例 269
N-{3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}-3-[3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロピル]-4,5-ジヒドロ-3H-ピリミド[5',4':4,5]チエノ[2,3-e]インダゾール-6-アミンの製造
Figure 0005070053
製造実施例116および126に関して記載された方法を適当な出発物質と共に使用して、N-{3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}-3-[3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロピル]-4,5-ジヒドロ-3H-ピリミド[5',4':4,5]チエノ[2,3-e]インダゾール-6-アミンが3-[6-({3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}アミノ)-4,5-ジヒドロ-3H-ピリミド[5',4':4,5]チエノ[2,3-e]インダゾール-3-イル]プロパン-1-オールから同様にして製造された。生成物(17 mg, 12%)を白色固体として集めた。1H-NMR (CD3OD) δ 8.23 (s, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.34-7.38 (m, 2H), 7.24-7.28 (m, 2H), 7.01-7.15 (m, 2H), 4.17 (t, 2H), 3.39 (t, 2H), 3.12 (t, 2H), 2.48 (br s, 8H), 2.33 (t, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.03 (dt, 2H); LCMS RT = 2.73 min; [M+H]+ = 618.2.
上記方法および適当な出発物質を用いて、実施例270-273が同様にして製造された。
実施例 275
2-(6-{[1-(3-フルオロベンジル)-1H-インダゾール-5-イル]アミノ}-4,5-ジヒドロ-2H-ピリミド[5',4':4,5]チエノ[2,3-e]インダゾール-2-イル)エタノールの製造
Figure 0005070053
段階 1. 5-アミノ-1-N-(3-フルオロベンジル) インダゾールの製造
Figure 0005070053
5-ニトロインダゾール(15 g, 92 ミリモル, 1当量)、3-フルオロベンジルブロミド (14.7 mL, 119.5 ミリモル, 1.3当量)および25.4 g(184 ミリモル, 2当量)の炭酸カリウムを150 mL アセトニトリル中に懸濁させた。反応混合物を70 °Cにおいて12時間にわたり撹拌し、そして次に室温に放冷した。生じた固体を濾過しそしてCH2Cl2で洗浄し、そして濾液を真空中で濃縮した。位置異性体生成物の粗製混合物をカラムクロマトグラフィー(5:1〜4:1 Hex/EtOAc)により精製して、5-ニトロ-1-N-(3-フルオロベンジル) インダゾール(7.9 g, 32%)および5-ニトロ-2-N-(3-フルオロベンジル) インダゾール(9.2 g, 37%)を黄色固体として生成した。
5-ニトロ-1-N-(3-フルオロベンジル) インダゾール(7.9 g, 29.1 ミリモル, 1当量)およち鉄(8.13 g , 145.6 ミリモル, 5当量)を200 mLの酢酸および50 mLのEtOAc中で混合し、そして室温において36時間にわたり撹拌した。反応混合物をCelite（Ｒ）のパッドを通して濾過した。濾液を真空中で濃縮して10 mLの容量とした。内容物を水(10 mL)で希釈しそして飽和Na2CO3溶液で中和した。溶液をEtOAc(3 x 500 mL)で抽出し、一緒にした有機層をMgSO4上で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。生じた粗製物質をヘキサン/EtOAC(4:1〜3:1)を用いて溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、5-アミノ-1-N-(3-フルオロベンジル)インダゾール(5.32 g, 76%)を淡褐色固体として与えた。1H-NMR (DMSO-d6) δ 7.72 (s, 1H), 7.22-7.36 (m, 2H), 6.87-7.05 (m, 3H), 6.70-6.77 (m, 2H), 5.48 (s, 2H), 4.78 (br s, 2H); LCMS RT = 1.66 min; [M+H]+ = 242.2.
上記方法および適当な試薬を用いて1-ピリジン-2-イルメチル-1H-インダゾール-5-イルアミンが製造された; LC/MS RT = 1.03 min; [M+H]+= 225.2.
段階 2. N-[1-(3-フルオロベンジル)-1H-インダゾール-5-イル]アミノ]-5,8-ジヒドロ-6H-スピロ[1-ベンゾチエノ[2,3-d]ピリミジン-7,2'-[1,3]ジオキソラン]-4-アミン塩酸塩の製造
Figure 0005070053
イソプロパノール(80 mL)に4-クロロ-5,8-ジヒドロ-6H-スピロ[1-ベンゾチエノ[2,3-d]ピリミジン-7,2'-[1,3]ジオキソラン](6.24 g, 22.1 ミリモル)、5-アミノ-1-N-(3-フルオロベンジル)インダゾール(5.38 g, 22.3 ミリモル)、およびジオキサン中の4N HCl(0.05 mL)を順次加えた。懸濁液を80 oCに加熱しながら撹拌し、その時に内容物は褐色および均質になる。8時間後に、不均質な混合物を加熱から除去し、そして室温に放冷した。生じた沈殿を濾過により淡褐色固体(8.3 g, 77%)として集めた。1H-NMR (DMSO-d6) δ 8.80 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.30-7.38 (m, 1H), 7.00-7.14 (m, 3H), 5.70 (s, 2H), 3.99 (s, 4H), 3.27 (t, 2H), 3.02 (s, 2H), 1.95 (t, 2H); LCMS RT = 3.16 min; [M+H]+ = 488.4.
段階 3. N-[1-(3-フルオロベンジル)-1H-インダゾール-5-イル]アミノ]-5,8-ジヒドロ[1]ベンゾチエノ[2,3-d]ピリミジン-7(6H)-オン塩酸塩の製造
Figure 0005070053
実施例98段階3に関して記載された方法に従い、N-[1-(3-フルオロベンジル)-1H-インダゾール-5-イル]アミノ]-5,8-ジヒドロ-6H-スピロ [1-ベンゾチエノ[2,3-d]ピリミジン-7,2'-[1,3]ジオキソラン]-4-アミン塩酸塩(8.3 g, 17.0 ミリモル)を用いて、標記化合物が製造された。所望する生成物を淡褐色固体(6.4 g, 85%)として集めた。1H-NMR (DMSO-d6) δ 8.40 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.28-7.38 (m, 1H), 7.00-7.15 (m, 3H), 5.66 (s, 2H), 3.77 (s, 2H), 3.50 (t, 2H), 2.65 (t, 2H); LCMS RT = 3.34 min; [M+H]+ = 444.4.
段階 4. N-[1-(3-フルオロベンジル)-1H-インダゾール-5-イル]アミノ]-8-ジメチルアミノメチレン-5,8-ジヒドロ-6H-ベンゾ[4,5]チエノ[2,3-d]ピリミジン-7-オンの製造
Figure 0005070053
実施例98段階4に関して記載された方法に従い、N-[1-(3-フルオロベンジル)-1H-インダゾール-5-イル]アミノ]-5,8-ジヒドロ[1]ベンゾチエノ[2,3-d]ピリミジン-7(6H)-オン塩酸塩(6.33 g, 14.3 ミリモル)およびジメチルホルムアミド-ジメチルアセタール(3.79 mL, 28.6 ミリモル)を用いて、標記化合物が製造された。所望する生成物を濃黄色固体(6.3 g, 89 %)として集めた。1H-NMR (DMSO-d6) δ 8.25 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.65-7.72 (m, 2H), 7.49 (d, 1H), 7.30-7.38 (m, 1H), 6.98-7.10 (m, 3H), 5.66 (s, 2H), 3.27 (t, 2H), 3.12 (s, 6H), 2.55 (t, 2H); LCMS RT = 2.90 min; [M+H]+ = 499.4
段階 5. 2-(2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)-N-[1-(3-フルオロベンジル)-1H-インダゾール-5-イル]アミノ]-4,5-ジヒドロ-2H-ピリミド[5',4':4,5]チエノ[2,3
-e]インダゾール-6-アミンの位置調節された製造
Figure 0005070053
実施例98段階5に関して記載された方法に従い、N-[1-(3-フルオロベンジル)-1H-インダゾール-5-イル]アミノ]-8-ジメチルアミノメチレン-5,8-ジヒドロ-6H-ベンゾ[4,5]チエノ[2,3-d]ピリミジン-7-オン(3.0 g, 6.0 ミリモル)および2-tert-ブチルジメチルシリルオキシ-1-tert-ブチルオキシカルボニル-エチルヒドラジン(2.72 g, 8.4 ミリモル)を用いて、標記化合物が製造された。所望する生成物を淡褐色固体(2.5 g, 66 %)として集めた。1H-NMR (DMSO-d6) δ 8.59 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.40-7.48 (m, 1H), 7.08-7.21 (m, 3H), 5.78 (s, 2H), 4.00 (t, 2H), 3.94 (t, 2H), 3.46 (t, 2H), 2.95 (t, 2H). 0.90 (s, 9H), 0.01 (s, 6H); LCMS RT = 4.42 min; [M+H]+ = 626.4
上記方法(段階1-5)および適当な出発物質を用いて、N-(1-ベンジル-1H-インダゾール-5-イル)-2-(2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)-4,5-ジヒドロ-2H-ピリミド[5',4':4,5]チエノ[2,3-e]インダゾール-6-アミンが同様にして製造された。
段階 6. 2-(6-{[1-(3-フルオロベンジル)-1H-インダゾール-5-イル]アミノ}-4,5-ジヒドロ-2H-ピリミド[5',4':4,5]チエノ[2,3-e]インダゾール-2-イル)エタノールの製造
Figure 0005070053
0 oC に冷却された75 mLのTHFに2-(2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)-N-[1-(3-フルオロベンジル)-1H-インダゾール-5-イル]アミノ]-4,5-ジヒドロ-2H-ピリミド[5',4':4,5]チエノ[2,3-e]インダゾール-6-アミン(2.4 g, 3.8 ミリモル)を加えた。均質な混合物に次に水性2M HCl(2.8 mL)を加えると、内容物がゆっくり不均質になり、黄色沈殿を有していた。内容物を2時間の期間にわたり室温に暖めながら撹拌し、その時間後に溶媒を減圧下で除去した。粗製残渣をEtOAc(10 mL)および水性2M Na2CO3(150 mL)で希釈してpH = 11の溶液を得、それを１時間にわたり激しく撹拌した。内容物を濾過して淡黄色固体とし、それを水(400 mL)で、そして次にヘキサン(500 mL)で洗浄した。集められた生成物を高真空下で乾燥して、最終生成物(1.84 g, 91 %)を淡黄色固体として与えた。1H-NMR (DMSO-d6) δ 8.49 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.50 (d, 2H), 7.30 (td, 1H), 6.97-7.10 (m, 2H), 5.63 (s, 2H), 4.80-5.00 (br s, 1H), 4.05 (t, 2H), 3.70 (t, 2H), 3.15 (t, 2H), 2.85 (t, 2H); LCMS RT = 2.83 min; [M+H]+ = 512.3.
上記方法および適当な出発物質を用いて、[N-(1-ベンジル-1H-インダゾール-5-イル)-2-(2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)-4,5-ジヒドロ-2H-ピリミド[5',4':4,5]チエノ[2,3-e]インダゾール-6-アミン]、実施例 302が同様にして製造された。
実施例 276
メタンスルホン酸2-(6-{[1-(3-フルオロベンジル)-1H-インダゾール-5-イル]アミノ}-4,5-ジヒドロ-2H-ピリミド[5',4':4,5]チエノ[2,3-e]インダゾール-2-イル)エチルの製造
Figure 0005070053
実施例57方法Ａに関して記載された工程に従い、2-(6-{[1-(3-フルオロベンジル)-1H-インダゾール-5-イル]アミノ}-4,5-ジヒドロ-2H-ピリミド[5',4':4,5]チエノ[2,3-e]インダゾール-2-イル)エタノール(1.53 g, 3.0 ミリモル)、無水メタンスルホン酸(938 mg, 5.4
ミリモル)、およびピリジン(1.0 mL, 9.9 ミリモル)を用いて、標記化合物が製造された。所望する生成物を淡褐色固体(1.72 g, 98 %)として集めた。1H-NMR (DMSO-d6) δ 8.49 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 6.95-7.15 (m, 3H), 5.70 (s, 2H), 4.53 (t, 2H), 4.40 (t, 2H), 3.40 (t, 2H), 3.10 (s, 3H), 2.92 (t, 2H); LCMS RT = 2.93 min; [M+H]+ = 590.4
上記方法および適当な出発物質を用いて、実施例303が同様にして製造された。
実施例 277
N-{3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}-2-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル]-4,5-ジヒドロ-2H-ピリミド[5',4':4,5]チエノ[2,3-e]インダゾール-6-アミンの製造
Figure 0005070053
3 mLのCH3CNにメタンスルホン酸2-(6-{[1-(3-フルオロベンジル)-1H-インダゾール-5-イル]アミノ}-4,5-ジヒドロ-2H-ピリミド[5',4':4,5]チエノ[2,3-e]インダゾール-2-イル)エチル(100 mg, 9.67 ミリモル)、1-メチルピペラジン(0.025 mL, 0.25 ミリモル)、およびジイソプロピルエチルアミン(0.06 mL, 0.34 ミリモル)を順次加えた。混合物を70 0Cにおいて14時間にわたり撹拌し、その時間後に混合物を加熱から除去し、そして室温に放冷した。反応混合物を水で希釈しそしてEtOAcで抽出した。一緒にした有機層を減圧下で濃縮しそして分取ＨＰＬＣにより精製した。一緒にした画分を飽和Na2CO3で処理しそして乾燥して、遊離塩基生成物(90 mg, 89%)を白色固体として与えた。1H-NMR (DMSO-d6) δ 8.53 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.49 (dd, 1H), 7.31-7.40 (m, 1H), 7.00-7.16 (m, 3H), 5.70 (s, 2H), 4.15 (t, 2H), 3.40 (t, 2H), 2.90 (t, 2H), 2.67 (t, 2H), 2.40-2.48 (br s, 4H), 2.25-2.35 (br s, 4H), 2.14 (s, 3H). LCMS RT = 2.82 min, [M+H]+ = 594.3
上記方法および適当な出発物質を用いて、実施例279-287、および304-308が同様にして製造された。
実施例 289
2-(6-{[1-(3-フルオロベンジル)-1H-インダゾール-5-イル]アミノ}-4,5-ジヒドロ-3H-ピリミド[5',4':4,5]チエノ[2,3-e]インダゾール-3-イル)エタノールの製造
Figure 0005070053
70 mLのエタノールにN-[1-(3-フルオロベンジル)-1H-インダゾール-5-イル]アミノ]-8-ジメチルアミノメチレン-5,8-ジヒドロ-6H-ベンゾ[4,5]チエノ[2,3-d]ピリミジン-7-オン(2.7 g, 5.42 ミリモル)を、そして次に2-tert-ブチルオキシカルボニル-2-ヒドロキシエチルヒドラジン(1.48 g, 7.58 ミリモル)を 8 mLのエタノール溶液として加えた。内容物を還流下で２４時間にわたり撹拌した。室温に冷却すると、沈殿が観察された。不均質な混合物を濃縮乾固して次の段階で直接使用した。集められた粗製残渣をCH2Cl2(48 mL)に加えそして0 oCに冷却した。撹拌されている懸濁液にTFA(24 mL, 99%)を滴下し、その時間中に内容物は濃褐色および均質になる。混合物を12時間の期間にわたり室温に暖めながら撹拌した。内容物をほぼ乾固まで濃縮し、EtOAc(300 mL)で希釈し、そして0 oCに冷却しながら撹拌した。撹拌されている混合物に水性1N NaOHを加えてpH = 10の混合物を与え、それは塩基の添加完了時に不均質になる。不均質な混合物を濾過しそしてフィルターケーキを水で洗浄した。集められた固体をEtOAc(40 mL)と共に粉砕して、最終生成物(1.91 g, 二段階に関して69%)を淡黄褐色固体として与えた。1H-NMR (DMSO-d6) δ 8.48 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.50 (dd, 1H), 7.30-7.38 (m, 1H), 6.97-7.10 (m, 3H), 5.68 (s, 2H), 4.90 (t, 1H), 4.15 (t, 2H), 3.70 (t, 2H), 3.40 (t, 2H), 3.03 (t, 2H); LCMS RT = 3.16 min; [M+H]+ = 512.4.
上記方法および適当な出発物質を用いて、実施例310が同様にして製造された。
実施例 290
メタンスルホン酸2-(6-{[1-(3-フルオロベンジル)-1H-インダゾール-5-イル]アミノ}-4,5-ジヒドロ-3H-ピリミド[5',4':4,5]チエノ[2,3-e]インダゾール-3-イル)エチルの製造
Figure 0005070053
0 oCに冷却された50 mLのCH2Cl2に2-(6-{[1-(3-フルオロベンジル)-1H-インダゾール-5-イル]アミノ}-4,5-ジヒドロ-3H-ピリミド[5',4':4,5]チエノ[2,3-e]インダゾール-3-イル)エタノール(1.5 g, 2.93 ミリモル)、ピリジン(0.98 mL, 9.68 ミリモル)、および無水メタンスルホニル(919 mg, 5.28 ミリモル)を順次加えた。不透明な褐色懸濁液を2時間の期間にわたり室温に暖めながら撹拌し、その時間後に撹拌を停止した。混合物全体をCH2Cl2/水性Na2CO3(1200 mL, 1:5)上に注いだ。有機層を分離しそしてMgSO4上で乾燥し、濾過し、そして溶媒を減圧下で除去して、所望する生成物(1.7 g, 98%)を淡褐色固体として与えた。1H-NMR (DMSO-d6) δ 8.56 (s, 1H), 8.29, (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.50 (dd, 1H), 7.30-7.38 (m, 1H), 6.97-7.13 (m, 3H), 5.70 (s, 2H), 4.62 (d, 2H), 4.50 (d, 2H), 3.41 (t, 2H), 3.08 (s, 3H), 3.04 (t, 2H); LCMS RT = 2.76 min; [M+H]+ = 590.4.
実施例 291
N-[1-(3-フルオロベンジル)-1H-インダゾール-5-イル]-3-[2-(1H-イミダゾール-1-イル)エチル]-4,5-ジヒドロ-3H-ピリミド[5',4':4,5]チエノ[2,3-e]インダゾール-6-アミンの製造
Figure 0005070053
実施例277に関して記載された工程に従い、メタンスルホン酸2-(6-{[1-(3-フルオロベンジル)-1H-インダゾール-5-イル]アミノ}-4,5-ジヒドロ-3H-ピリミド[5',4':4,5]チエノ[2,3-e]インダゾール-3-イル)エチル(1.53 g, 3.0 ミリモル)、イミダゾール(17 mg, 0.25 ミリモル)、およびジイソプロピルエチルアミン(0.06 mL, 0.34 ミリモル)を用いて、標記化合物が製造された。所望する生成物を白色固体(37 mg, 39 %)として集めた。1H-NMR (CD2Cl2-d2) δ 8.26 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.21-7.38 (m, 2H), 6.90-7.00 (m, 3H), 6.82 (dd, 1H), 6.72 (s, 1H), 5.60 (s, 2H), 4.42 (t, 2H), 4.35 (t, 2H), 3.17 (t, 2H), 2.40 (t, 2H); LCMS RT = 2.58 min; [M+H]+ = 562.4
上記方法および適当な出発物質を用いて、実施例292-300が同様にして製造された。
実施例 311
スルファミン酸2-[6-({3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}アミノ)-4,5
-ジヒドロ-2H-ピリミド[5',4':4,5]チエノ[2,3-e]インダゾール-2-イル]エチルの製造
Figure 0005070053
5 oCに冷却された5 mLのDMAに2-[6-({3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}アミノ)-4,5-ジヒドロ-2H-ピリミド[5',4':4,5]チエノ[2,3-e]インダゾール-2-イル]エタノール(100 mg, 0.19 ミリモル)を、引き続きクロロスルホニルアミン(221 mg, 1.9 ミリモル)を加えた。混合物を2時間の期間にわたり室温に暖めながら撹拌し、その時間後に撹拌を停止した。混合物全体を冷たい食塩水(10 mL)上に注ぐと、固体の沈殿が起こった。混合物を濾過し、そして濾液をCH2Cl2(3 x 10 mL)で抽出した。一緒にした有機層をMgSO4上で乾燥し、濾過し、そして溶媒を減圧下で除去した。粗製残渣を逆相 HPLCにより精製した。生成物画分を一緒にしそしてCH2Cl2(50 mL)で抽出し、そしてNaHCO3(50 mL)で中和した。有機層をMgSO4上で乾燥し、濾過し、そして溶媒を減圧下で除去して、最終的な純粋生成物(30 mg, 26%)を白色固体として与えた。1H-NMR (DMSO-d6) δ 8.40 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.59 (s, 2H), 7.51 (dd, 1H), 7.40 (dd, 1H), 6.91-7.11 (m, 4H), 5.21 (s, 2H), 4.38 (br s, 4H), 3.32 (t, 2H), 2.90 (t, 2H); LCMS RT = 3.45 min; [M+H]+ = 601.2.
実施例312
N-{3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}-2-(2-メトキシエチル)-4,5-ジヒドロ-2H-ピリミド[5',4':4,5]チエノ[2,3-e]インダゾール-6-アミンの製造
Figure 0005070053
0 oCに冷却された4 mLのDMFに水素化ナトリウム(16 mg (60%), 0.40 ミリモル)を加えた。薄黄色でそして不均質な混合物に2-[6-({3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}アミノ)-4,5-ジヒドロ-2H-ピリミド[5',4':4,5]チエノ[2,3-e]インダゾール-2-イル]エタノール(100 mg, 0.19 ミリモル)を1 mLのDMF溶液として加えると、内容物が褐色および均質になる。内容物を１０分間にわたり室温に暖めながら撹拌し、そしてヨードメタン(0.01 mL, 0.23 ミリモル)を加えた。混合物を90分間にわたり撹拌し、その時間後に水(0.5 mL)を加えた。内容物を減圧下で濃縮乾固し、そして残渣をCH2Cl2(10 mL)で希釈した。有機層を水(3 x 10 mL)で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥し、濾過し、そして溶媒を減圧下で除去した。粗製残渣を逆相ＨＰＬＣにより精製した。それぞれの生成物に関する画分を一緒にしそしてCH2Cl2(50 mL)で希釈し、そしてNaHCO3(50 mL)で中和した。それぞれの有機層をMgSO4上で乾燥し、濾過し、そして溶媒を減圧下で除去して、最終的
な純粋生成物である実施例312(15 mg, 15%)およびN-{3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}-2-(2-メトキシエチル)-N-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリミド[5',4':4,5]チエノ[2,3-e]インダゾール-6-アミン (8 mg, 8 %)をそれぞれ白色固体として集めた。実施例312に関するデータ:1H-NMR (CD2Cl2-d2) δ 8.50 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.20-7.28 (m, 1H), 7.07-7.17 (m, 2H), 6.90-6.99 (m, 2H), 6.72 (d, 1H), 6.62 (d, 1H), 4.99 (s, 2H), 4.08 (t, 2H), 3.80 (t, 2H), 3.42 (s, 3H), 2.48 (t, 2H), 2.20 (t, 2H); LCMS RT = 3.32 min; [M+H]+ = 536.3. N-{3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}-2-(2-メトキシエチル)-N-メチル-4,5-ジヒドロ-2H-ピリミド[5',4':4,5]チエノ[2,3-e]インダゾール-6-アミンに関するデータ: 1H-NMR (CD2Cl2-d2) δ 8.52 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.20-7.29 (m, 1H), 7.07-7.17 (m, 2H), 7.00 (s, 1H), 6.90-6.99 (m, 1H), 6.70 (d, 1H), 6.60 (d, 1H), 4.99 (s, 2H), 4.10 (t, 2H), 3.60 (t, 2H), 3.42 (s, 3H), 3.02 (s, 3H), 2.48 (t, 2H), 2.21 (t, 2H); LCMS RT = 3.67 min; [M+H]+= 550.4.
実施例314
グリシン酸2-[6-({3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}アミノ)-4,5-ジヒドロ-2H-ピリミド[5',4':4,5]チエノ[2,3-e]インダゾール-2-イル]エチル N-(tert-ブトキシカルボニル)の製造
Figure 0005070053
2-[6-({3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}アミノ)-4,5-ジヒドロ-2H-ピリミド[5',4':4,5]チエノ[2,3-e]インダゾール-2-イル]エタノールの5 mLのCH2Cl2溶液に1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(EDCl)(74 mg, 0.38 ミリモル)、4-(ジメチルアミノ)ピリジン(DMAP)(38 mg, 0.31 ミリモル)およびN-Boc-グリシン(67 mg, 0.38 ミリモル)の2 mLのCH2Cl2溶液を注射器を介して順次加えた。最初は不透明な混合物を30分間にわたり室温に暖めながら撹拌し、その後に混合物は褐色および均質である。反応混合物をEtOAc(20 mL)で希釈しそしてそして水性NH4Cl(5 mL)上に注いだ。層を分離し、そして水層をEtOAC(5 mL)で洗浄した。一緒にした有機層をMgSO4上で乾燥し、濾過し、そして溶媒を減圧下で除去した。粗製残渣をMeOH(5 mL)と共に粉砕して、所望する生成物(100 mg, 77%)を灰白色固体として与えた。1H-NMR (CD2Cl2-d2) δ 8.35 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.30 (dd, 2H), 7.18 (d, 2H), 6.93-7.00 (m, 2H), 5.11 (s, 2H), 4.90-5.00 (br s, 1H), 4.40 (t, 2H), 4.28 (t, 2H), 3.78 (d, 2H), 3.27 (t, 2H), 3.00 (t, 2H), 1.37 (s, 9H); LCMS RT = 3.84 min; [M+H]+= 679.3.
実施例315
グリシン酸2-[6-({3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}アミノ)-4,5-ジヒドロ-2H-ピリミド[5',4':4,5]チエノ[2,3-e]インダゾール-2-イル]エチルの製造
Figure 0005070053
0 oCに冷却された5 mLのCH2Cl2にN-(tert-ブトキシカルボニル)グリシン酸2-[6-({3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}アミノ)-4,5-ジヒドロ-2H-ピリミド[5',4':4,5]チエノ[2,3-e]インダゾール-2-イル]エチルを加えた。撹拌されている懸濁液にTFA(1 mL, 99%)を滴下し、その時間中に内容物は濃褐色および均質になる。混合物を12時間の期間にわたり室温に暖めながら撹拌した。内容物を0 oCに冷却し、そしてEtOAc(6 mL)で希釈した。撹拌されている混合物を水性NaHCO3で、そして次に水性1N NaOHで中和して、pH = 7の混合物を与えた。混合物を次にCH2Cl2/MeOH(3:1, 3 x 20 mL)で抽出した。一緒にした有機層を食塩水(30 mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。粗製生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製した。生成物画分を一緒にしそしてCH2Cl2(50 mL)で希釈し、そしてNaHCO3(50 mL)で中和した。有機層をMgSO4上で乾燥し、濾過し、そして溶媒を減圧下で除去して、最終的な純粋生成物(20 mg, 31%)を白色固体として与えた。1H-NMR (DMSO-d6) δ 8.50 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.57 (dd, 1H), 7.50 (dd, 1H), 7.32-7.40 (m, 2H), 7.20-7.30 (m, 2H), 5.30 (s, 2H), 4.45 (t, 2H), 4.38 (t, 2H), 4.16 (t, 2H), 3.78 (d, 2H), 3.40 (t, 2H), 2.98 (t, 2H); LCMS RT = 2.85 min; [M+H]+ = 579.1.
実施例 316
2-メチル-4-({3-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル]-4,5-ジヒドロ-3H-ピリミド[5',4':4,5]チエノ[2,3-e]インダゾール-6-イル}アミノ)フェノールの製造
Figure 0005070053
段階 1. 2-{6[2-(4-ニトロ-フェニル)-エトキシ]-4,5-ジヒドロ-10-チア-2,3,7,9-テトラアザ-シクロペンタ[a]フルオレン-3-イル}-エタノールの製造
Figure 0005070053
この化合物は実施例80で記載されたものと同様な方式で(8E)-8-[(ジメチルアミノ)メチレン]-4-[2-(4-ニトロフェニル)エトキシ]-5,8-ジヒドロ[1]ベンゾチエノ[2,3-d]ピリミジン-7(6H)-オン(7.05 g, 16.61 ミリモル)および2-tert-ブチルオキシカルボニル-2-ヒドロキシエチルヒドラジン(4.39 g, 24.91 ミリモル)から出発して製造された。所望する生成物が黄色固体(3.82 g, 53%)として得られた。1H-NMR (DMSO-d6) δ 8.50 (s, 1H), 8.18 (m, 2H), 7.64 (m, 3H), 4.88 (m, 1H), 4.77 (t, 2H, J = 6.1 Hz), 4.10 (t, 2H, J = 5.5 Hz), 3.68 (m, 2H), 3.28 (m, 2H), 3.05 (m, 2H), 2.96 (m, 2H); LCMS RT = 2.92 min; [M+H]+ = 438.1
段階 2. 3-(2-ブロモ-エチル)-6-[2-(4-ニトロ-フェニル)-エトキシ]-4,5-ジヒドロ-3H-10-チア-2,3,7,9-テトラアザ-シクロペンタ[a]フルオレンの製造
Figure 0005070053
この化合物は実施例48段階5に記載されたものと同様な方式で2-{6[2-(4-ニトロ-フェニル)-エトキシ]-4,5-ジヒドロ-10-チア-2,3,7,9-テトラアザ-シクロペンタ[a]フルオレン-3-イル}-エタノール(4.2 g, 9.6 ミリモル)、四臭化炭素(6.37 g, 19.20 ミリモル)、およびトリフェニルホスフィン(5.03 g, 19.20 ミリモル)から出発して製造された。所望する生成物が淡黄色固体(2.6 g)として54%の収率で得られた。LCMS RT = 3.55 min; [M+H]+
= 500.1/502.0.
段階 3. 3-[2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-エチル]-6-[2-(4-ニトロ-フェニル)-エトキシ]-4,5-ジヒドロ-3H-10-チア-2,3,7,9-テトラアザ-シクロペンタ[a]フルオレンの製造
Figure 0005070053
この化合物は実施例48段階6に記載されたものと同様な方式で3-(2-ブロモ-エチル)-6-[2-(4-ニトロ-フェニル)-エトキシ]-4,5-ジヒドロ-3H-10-チア-2,3,7,9-テトラアザ-シクロペンタ[a]フルオレン(2.6 g, 5.2 ミリモル)およびN-メチル ピペラジン(1.56 g, 15.59 ミリモル)から出発して製造された。粗製の所望する生成物が淡黄色固体(2.7 g)として100%の収率で得られた。
段階 4. 3-[2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-エチル]-4,5-ジヒドロ-3H-10-チア-2,3,7,9-テトラアザ-シクロペンタ[a]フルオレン-6-オールの製造
Figure 0005070053
3-[2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-エチル]-6-[2-(4-ニトロ-フェニル)-エトキシ]-4,5-ジヒドロ-3H-10-チア-2,3,7,9-テトラアザ-シクロペンタ[a]フルオレン(2.7 g, 5.2 ミリモル)のTHF(125 ml)中の黄色懸濁液にカリウムtert-ブトキシド(0.92 g, 7.79 ミリモル)を１回で加えた。反応混合物は溶液になりそして次に濃黒色溶液もなった。30分間にわたり撹拌した後に、分析HPLCはもはや出発物質がなくそして２つの主要なピークがあることを示した。溶媒を蒸発させそして濃い残渣をEtOAc中に懸濁させた。上記懸濁液に5
mlの4M HClを加えそしてそれは淡黄色懸濁液になった。所望する生成物の粗製HCl塩を濾過により集め、EtOAcで洗浄し、そして空気−乾燥して、粗製生成物(2.2 g, 104%)を与えた。RT = 0.41 min; [M+H]+ = 371.2.
段階 5. 6-クロロ-3-[2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-エチル]-4,5-ジヒドロ-3H-10-チア-2,3,7,9-テトラアザ-シクロペンタ[a]フルオレンの製造
Figure 0005070053
3-[2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-エチル]-4,5-ジヒドロ-3H-10-チア-2,3,7,9-テトラアザ-シクロペンタ[a]フルオレン-6-オール(2 g, 5.4 ミリモル)のPOCl3(18 ml, 194 ミリモル)中懸濁液を105oC(浴温)に3時間にわたり加熱した。分析HPLCはもはや出発物質がなくそして２つの主要なピークがあることを示した。過剰のPOCl3を真空下で除去しそして残渣を1N NaOHで中和し、CHCl3:イソプロパノール(v/v, 3/1)で抽出した。有機相を食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濃縮して褐色シロップを与え、それをシリカゲルカラム(CH2Cl2/ MeOH 中2N NH3= 100/8)により精製した。所望する生成物が淡黄色固体(1.5
g, 71%)として得られた。1H-NMR (CD2Cl2-d2) δ 8.66 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 4.19 (t, 2H, J = 6.2 Hz), 3.55 (t, 2H, J = 8.5 Hz), 3.10 (t, 2H, J = 8.3 Hz), 2.80 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 2.52 - 2.39 (b, 8H), 2.25 (s, 3H); LCMS RT = 1.97 min; [M+H]+ = 389.4.
段階 6. 2-メチル-4-({3-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル]-4,5-ジヒドロ-3H-ピリミド[5',4':4,5]チエノ[2,3-e]インダゾール-6-イル}アミノ)フェノールの製造
Figure 0005070053
6-クロロ-3-[2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-エチル]-4,5-ジヒドロ-3H-10-チア-2,3,7,9-テトラアザ-シクロペンタ[a]フルオレン(150 mg, 0.39 ミリモル)および4-アミノ-O-クレゾール(71 mg, 0.58 ミリモル)のイソプロパノール(5 mL)中懸濁液にジオキサン中4M HCl(0.67 mL, 2.7 ミリモル)を加えた。反応混合物をマイクロ波反応容器中に密封しそしてそれをマイクロ波器具中に160oCにおいて１０分間にわたり入れた。それを室温に冷却した後に、溶媒を蒸発させそして残渣をMeOH/水/DMF中に溶解させそして分取HPLCにより精製した。乾燥後に、TFA塩を飽和NaHCO3で中和しそしてCHCl3:イソプロパノールの混合物(v/v, 3:1)で抽出した。有機相をNa2SO4上で乾燥しそして蒸発乾固した。所望する生成物が薄色固体(174 mg, 95%)として得られた。1H-NMR (CD2Cl2-d2) δ 8.34 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.28 (m, 2H), 6.88 (b, 1H), 6.80 (m, 1H), 4.20 (t, 2H, J = 6.2 Hz), 3.38 (t, 2H, J = 8.3 Hz), 3.13 (t, 2H, J = 8.4 Hz), 2.85 (t, 2H, J = 6.2 Hz), 2.62 - 2.45 (b, 8H), 2.30 (s, 3H), 2.26 (s, 3H); LCMS RT = 1.89 min; [M+H]+ = 476.2.
上記方法および適当な出発物質を用いて、実施例316-320, 322, および323が同様にし
て製造された。
実施例 347
ビス(トリフルオロ酢酸)N-[3-クロロ-4-(1,3-チアゾール-4-イルメトキシ)フェニル]-2-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル]-4,5-ジヒドロ-2H-ピリミド[5',4':4,5]チエノ[2,3-e]インダゾール-6-アミン
この実施例は実施例48に従い適当な出発物質を用いて製造された。製造において使用された3-クロロ-4-(チアゾール-4-イルメトキシ)-フェニルアミン塩酸塩は下記の通りにして合成された:
段階 1: 3-クロロ-4-(チアゾール-4-イルメトキシ)-フェニルアミン塩酸塩の製造
Figure 0005070053
2-クロロ-4-ニトロフェノール(1.00 g, 5.76 ミリモル)のアセトニトリル (125 mL)中溶液に4-クロロメチルチアゾール塩酸塩(1.08 g, 6.34 ミリモル)、炭酸カリウム(2.39 g, 17.29 ミリモル)およびヨウ化ナトリウム(1.73 g, 11.52 ミリモル)を加えた。反応混合物を60 ℃において一晩にわたり撹拌した。水(60 mL)およびDCM(10 mL)を加えた。全ての固体物質が溶解した後に、生成した層を分離した。有機層を水および食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥しそして濃縮して要求される物質を淡黄色固体(1.29 mg, 83%)として与えた。1H-NMR (CD2Cl2) δ 8.87 (d, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.16 (dd, 1H), 7.54-7.56 (m, 1H), 7.22 (d, 1H), 5.33-5.34 (m, 2H); LCMS RT = 3.01 min; [M+H]+ = 271.0.
段階 2: 3-クロロ-4-(チアゾール-4-イルメトキシ)-フェニルアミン;塩酸塩
Figure 0005070053
A(1.00 g, 3.69 ミリモル)、鉄粉末(2.06 g, 36.94 ミリモル)、2 M HCl (1.85 mL)および85% エタノール(30 mL)の混合物を２．５時間にわたり還流した。混合物を室温に冷却し、セライトのパッドを通して濾過しそして真空下で濃縮して要求される物質を濃褐色固体(0.89 g, 87%)として与えた。1H-NMR (CD3OD) δ 8.99 (d, 1H), 7.59-7.60 (m, 1H), 6.89 (d, 1H), 6.77 (d, 1H), 6.58 (dd, 1H), 5.15 (s, 2H);LCMS RT = 1.28 min; [M+H]+ = 241.0.
実施例 360
2-[6-({3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}アミノ)-4,5-ジヒドロ-2H-ピリミド[5',4':4,5]チエノ[2,3-e]インダゾール-2-イル)プロパン-1,3-ジオールの製造
Figure 0005070053
段階 1. 2-[2-ヒドロキシ-1-(ヒドロキシメチル)エチリデン]ヒドラジンカルボン酸tert-ブチルの製造
Figure 0005070053
1,3-ジヒドロキシアセトン(3.0 g, 33.3 ミリモル)およびヒドラジンカルボン酸tert-ブチル(4.4 g, 33.3 ミリモル)をエタノール(150 ml)中に溶解させそして反応混合物を室温において15時間にわたり撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、そして残渣をEtOAcを用いて再結晶化させて、所望する生成物(6.5 g, 95.6%)を白色固体として与えた。1H-NMR (DMSO-d6) δ 9.98 (s, 1H), 5.60 (t, 1H), 4.92 (t, 1H), 4.23 (d, 2H), 3.94 (d, 2H), 1.40 (s, 9H); LCMS RT = 1.38 min; [M+H]+ = 204.9.
段階 2. 2-[2-ヒドロキシ-1-(ヒドロキシメチル)エチル]ヒドラジンカルボン酸tert-ブチルの製造
Figure 0005070053
2-[2-ヒドロキシ-1-(ヒドロキシメチル)エチリデン]ヒドラジンカルボン酸tert-ブチル(1.0 g, 4.897 ミリモル)の 0 oC THF溶液に1M BH3-THFの溶液(10 mL)を滴下した。反応混合物を室温において30分間にわたり撹拌し、その時間後に5 mLのメタノールをゆっくり加えることにより混合物をクエンチした。混合物を減圧下で濃縮しそして乾燥して、所望する生成物(1.12 g, 100%)を与えた。1H-NMR (DMSO-d6) δ 8.38 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 4.62 (s, 1H), 4.39 (t, 1H), 3.38 (q, 4H), 3.10 (s, 1H), 1.38 (s, 9H); LCMS RT = 1.16 min; [M+H]+= 206.9.
段階 3. 2-[6-({3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}アミノ)-4,5-ジヒドロ-2H-ピリミド[5',4':4,5]チエノ[2,3-e]インダゾール-2-イル)プロパン-1,3-ジオールの位置調節された製造
Figure 0005070053
2-[2-ヒドロキシ-1-(ヒドロキシメチル)エチル]ヒドラジンカルボン酸tert-ブチル(40.5 mg, 0.196 ミリモル)をN-(3-クロロ-4-(3-フルオロ-ベンジルオキシ)-フェニルアミン)-8-ジメチルアミノメチレン-5,8-ジヒドロ-6H-ベンゾ[4,5]チエノ[2,3-d]ピリミジン-7-オン(100 mg, 0.196 ミリモル)のエタノール溶液(3 mL)に加えた。反応混合物を80 oCにおいて12時間にわたり撹拌し、そして次に室温に冷却した。混合物を減圧下で濃縮しそして乾燥して、160.5 mgの粗製生成物を与え、それをCH2Cl2(4 mL)で希釈しそして0 oCに冷却した。次に、溶液にTFA(2 mL)を滴下方式で加え、そして混合物を室温において１時間にわたり撹拌した。内容物を真空中で濃縮乾固し、そして残渣を逆相ＨＰＬＣにより精製した。単離された生成物を水性NaHCO3で処理し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、所望する生成物(22 mg, 16.2 %)を黄色がかった固体として与えた。1H-NMR (DMSO-d6) δ 8.41 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.30 (m, 2H), 7.08 (m, 2H), 5.14 (s, 2H), 4.93 (t, 2H), 4.10 (t, 1H), 4.75 (m, 4H), 3.38 (m, 2H), 2.95 (t, 2H); LCMS RT = 3.17 min; [M+H]+ = 552.2.
上記方法および適当な出発物質を用いて、実施例363が同様にして製造された。
実施例 361
2-[6-({3-クロロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}アミノ)-4,5-ジヒドロ-3H-ピリミド[5',4':4,5]チエノ[2,3-e]インダゾール-3-イル)プロパン-1,3-ジオールの製造
Figure 0005070053
2-[2-ヒドロキシ-1-(ヒドロキシメチル)エチル]ヒドラジンカルボン酸tert-ブチル(12.2 mg, 0.06 ミリモル)をN-(3-クロロ-4-(3-フルオロ-ベンジルオキシ)-フェニルアミン)-8-ジメチルアミノメチレン-5,8-ジヒドロ-6H-ベンゾ[4,5]チエノ[2,3-d]ピリミジン-7-オン(30 mg, 0.06 ミリモル)のエタノール溶液(1 mL)に加えた。反応混合物を80 oCにおいて12時間にわたり撹拌し、そして次に室温に冷却した。内容物を真空中で濃縮乾固し、そして残渣を逆相ＨＰＬＣにより精製した。単離された生成物を水性NaHCO3で処理し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、所望する生成物(3.7 mg, 11.4 %)を黄色がかった固体として与えた。1H-NMR (DMSO-d6) δ 8.40 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.30 (m, 2H), 7.20 (m, 2H), 5.12 (s, 2H), 4.88 (m, 2H), 4.30 (m, 1H), 3.78 (m, 2H), 3.70 (m, 2H), 3.40 (t, 2H), 3.08 (t, 2H); LCM RT = 3.10 min; [M+H]+ = 552.3.
上記方法および適当な出発物質を用いて、実施例362が同様にして製造された。
上記方法に従い製造された別の化合物が以下の表に挙げられる:
Figure 0005070053
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Ｂ．生理学的活性の評価
本発明の化合物の有用性を、例えば、下記のインビトロ腫瘍細胞増殖検定におけるそれらのインビトロ活性により示すことができる。インビトロでの腫瘍細胞増殖検定における活性と臨床設定における抗−腫瘍活性との間の関連性は当該技術において非常に良く確定されていた。例えば、タキソール(taxol)(Silvestrini et al. Stem Cells 1993, 11(6),
528-35)、タキソテレ(taxotere)(Bissery et al. Anti Cancer Drugs 1995, 6(3), 339)、およびトポイソメラーゼ(topoisomerase)(Edelman et al.Cancer Chemother. Pharmacol. 1996, 37(5), 385-93)抑制剤の治療有用性はインビトロ腫瘍増殖検定の用途と共に示されていた。
ここに記載された化合物および組成物は下記の指定された細胞系統のいずれにおいてもIC50 ＜ 50 mMを有する抗−増殖活性を示しそして過剰増殖に関係する疾患を予防または処置するために有用である。下記の検定は、ここで同定された疾患の処置に関係する化合
物活性を測定できる方法の１つである。
インビトロ腫瘍細胞増殖検定
本発明の化合物を試験するために使用される腫瘍細胞増殖は、細胞増殖の抑制を測定するPromega（Ｒ）により開発されたCell Titer-Glow（Ｒ） Luminescent Cell Viability Assay(Cunningham, BA "A Growing Issue: Cell Proliferation Assays, Modern kits ease quantification of cell growth" The Scientist 2001, 15(13), 26, および Crouch, SP et al., "The use of ATP bioluminescence as a measure of cell proliferation and cytotoxicity" Journal of Immunological Methods 1993, 160, 81-88)と称する解読を包含する。ルミネッセント信号の発生は存在するＡＴＰの量に対応しており、それは代謝的に活性な（増殖性）細胞の数に正比例する。
A431細胞(ヒト類表皮癌, ATCC # HTB-20)およびBT474(ヒト乳癌, ATCC # CRL-1555)を2.5x103個の細胞/ウエルの密度で９６ウエル黒色−透明底組織プレートの中で１０％胎牛血清を有するRPMI媒地の中でプレート培養しそして37oCにおいてインキュベートした。２４時間後に、試験化合物を試験される化合物の活性によって100μm程度の高さから64pM程度の低さの最終的濃度範囲内で順次希釈して0.1%の最終的DMSO濃度で加える。試験化合物の添加後に細胞を72時間にわたり37oCにおいて完全成長培地の中でインキュベートした。72時間の薬品露呈後に、プレートを約30時間にわたり室温に平衡化した。次に、Promega Cell Titer Glo Luminescent（Ｒ） 検定キットを用いて、100マイクロリットルの酵素ルシフェラーゼおよびその基質であるルシフェリン混合物を含有する溶解緩衝液を各ウエルに加えた。プレートを２分間にわたり楕円シェーカー上で混合して細胞溶解を確実にしそして１０分間にわたり室温においてインキュベートしてルミネッセンス信号を安定化させた。試料をVICTOR 2上でルミネッセンス・プロトコルを用いて読み取り、そしてAnalyze5ソフトウエアを用いて分析してIC50値を生じた。本発明の代表的化合物はこの検定において腫瘍細胞増殖の抑制を示した。
IC50の測定のために、線状回帰分析を使用してこの検定方式を用いる細胞増殖の50%抑制を生ずる薬品濃度を測定することができる。選択された化合物群の抗−増殖活性は以下に挙げられる。A431細胞では、実施例1-17,19-38, 40-45, 47, 49-51, 53, 54, 56-70, 73-78, 80, 82-85, 87, 88, 90-97, 99, 100, 102, 105, 107, 110, 112, 114, 120-122, 127, 132, 153, 173, 176, 177, 179, 181-186, 201, 202, 205, 206, 208, 210, 211, 213, 214, 215, 217, 219, 220, 222-224, 226-230, 232, 235-258, 266, 267, 269, 272, 273, 275-286, 288-292, 295-300, 302, 305, 309, 310, 314, 315, 317-320, 322-336, 344, 350, 351, 353-358, 360, 362, および363はIC50 ＜ 5μMを有し、実施例 6, 18, 39, 46, 48, 52, 55, 71, 72, 79, 81, 86, 89, 98, 101, 103, 104, 106, 108, 109, 111, 113, 115-119, 123-126, 128-131, 133-172, 174, 175, 178, 180, 187-200, 203, 204, 207, 209, 212, 216, 218, 221, 225, 231, 234, 246, 247, 259-265, 268, 270, 271, 287, 293, 294, 304, 307, 308, 311-312, 316, 338, 340-343, 347, 348, 352, 359, および361はIC50 ＜ 50μMを有する。BT474細胞では、実施例 1, 2, 7, 8, 15, 20, 39, 43-45, 47-46, 49, 53, 54, 56-71, 73-80, 82-87, 95, 96, 98-115, 121, 122, 124-129, 131-157, 165-174, 176-190, 193-215, 217-224, 226-230, 232, 233, 235-245, 247-258, 261-273, 275-300, 302-311, 311, 314, 315, 317, 322, 323, 331-338, 345-363はIC50 ＜ 1 μMを有し、実施例 3-6, 9-14, 16, 17, 19-38, 40-43, 46, 48, 50, 52, 55, 81, 88, 90-94,97, 116-120, 123, 130, 158-164, 175, 192, 225, 231, 234, 246, 259, 260, 312, 318-320, 324-330, 340-344はIC50 ＜ 5 μMを有し、実施例 18, 51, 72, 81, 89, 191,216, および316はIC50 ＜ 50 μMを有する。
Ｃ．製薬学的組成物に関する操作実施例
本発明に従う化合物を以下の通りにして製薬学的組成物にすることができる：
錠剤：
組成：
１００ｍｇの実施例１の化合物、５０ｍｇのラクトース（一水和物）、５０ｍｇのトウモロコシ澱粉（天然）、１０ｍｇのポリビニルピロリドン(PVP 25) (BASF（Ｒ）, Ludwigshafen, Germanyから)および２ｍｇのステアリン酸マグネシウム。
錠剤重量２１２ｍｇ、直径８ｍｍ、曲率半径１２ｍｍ。
製造：
活性成分、ラクトースおよび澱粉の混合物をPVPの水中5%溶液(m/m)と共に造粒する。乾燥後に、顆粒をステアリン酸マグネシウムと５分間にわたり混合する。この混合物を普遍的な錠剤プレスを用いて成型する（錠剤フォーマットに関しては、上記参照）。適用される成型力は典型的には15 kNである。
経口投与用の懸濁剤：
組成：
１０００ｍｇの実施例１の化合物、１０００ｍｇのエタノール(96%)、４００ｍｇのRhodigel(FMC（Ｒ）, Pennsylvania, USAからのキサンタンゴム)および９９ｇの水。
１０ｍＬの経口懸濁剤により１００ｍｇの本発明に従う化合物の１回服用量が与えられる。
製造：
Rhodigelをエタノール中に懸濁させそして活性成分を懸濁液に加える。水を撹拌しながら加える。Rhodigelの膨潤が完了するまで撹拌を約６時間にわたり続ける。

Claims (19)

  1. 式
    Figure 0005070053
    ［式中、
    Ｒ1は水素、アルキル、およびハロよりなる群から選択され、
    Ｒ2は水素、アルキル、ヒドロキシ、シアノ、およびハロよりなる群から選択され、
    Ｒ3は水素、アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、トリフルオロメトキシ、ベンジルオキシ、ピリドキシ、ピリジルメチル、ピリジルメトキシ、ピリジルメチルチオ、チアゾリルメトキシ、およびＮ−モルホリニルよりなる群から選択され、ここでベンジルオキシ、ピリドキシおよびピリジルメトキシは場合によりハロ、アルキル、アルコキシ、およびトリフルオロメチルよりなる群から独立して選択される０、１もしくは２個の置換基で置換されていてもよく、或いは
    Ｒ2およびＲ3は、それらが結合される炭素原子と一緒になって、ピラゾール環を形成し、ここで該ピラゾール環は場合によりアルキル、ベンジル、ハロゲン化されたベンジル、ピリジルメチル、ピリジルメトキシ、およびハロゲン化されたピリジルメトキシよりなる群から独立して選択される０、１もしくは２個の置換基で置換されていてもよく、
    Ｒ4は水素、アルキル、ヒドロキシ、シアノ、およびハロよりなる群から選択され、
    Ｒ5は水素、アルキル、およびハロよりなる群から選択され、
    Ｒ6は水素、およびアルキルよりなる群から選択され、
    Ｒ7は水素、およびアルキルよりなる群から選択され、或いは
    Ｒ7はピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、およびピペラジニルよりなる群から選択される複素環であり、或いは
    Ｒ7はピペリジニルであり、ここで該ピペリジニルは１、２もしくは３個の独立して選択される置換基Ｒ7-3で置換されており、ここで
    Ｒ7-3はアルキルであり、ここで該アルキルは場合によりハロ、オキソ、アミノ、アルキルアミノ、ピペラジニル、Ｎ−メチルピペラジニル、モルホリニル、およびアルキルアミノピロリジニルよりなる群から独立して選択される０、１、もしくは２個の置換基で置換されていてもよく、或いは
    Ｒ7はメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチルおよびｔ−ブチルよりなる群から選択されるアルキルであり、ここで該アルキルは１、２もしくは３個の独立して選択される置換基Ｒ7-1で置換されており、
    ここでＲ7-1はハロ、オキソ、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、ピリジルアミノカルボニル、アルキルスルホニルオキシ、アミノスルホニルオキシ、アミノアルキルカルボニルオキシ、アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ2Ｃ（Ｏ）Ｏ−*、およびアミノよりなる群から選択され、或いは
    Ｒ7-1はアルキルアミノであり、ここで該アルキルアミノは場合によりヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アルキルスルホニル、アルキルスルフェニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、およびピペラジニルよりなる群から独立して選択される０、１もしくは２個の置換基で置換されていてもよく、或いは
    Ｒ7-1はアルケニルアミノであり、ここで該アルケニルアミノは場合によりオキソ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アルキルスルホニル、Ｎ−ピロリジニル、Ｎ−モルホリニル、Ｎ−ピペリジニル、およびＮ−ピペラジニルよりなる群から独立して選択される０、１もしくは２個の置換基で置換されていてもよく、或いは
    Ｒ7-1はピロリジニル、イミダゾリジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、およびチオモルホリニルよりなる群から選択される複素環であり、ここで該複素環は場合によりハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、Ｎ−ピロリジニル、Ｎ−ピペリジニル、Ｎ−ピペラジニル、ピラジニル、ベンジル、およびピリジルメチルよりなる群から独立して選択される０、１もしくは２個の置換基で置換されていてもよく、或いは
    Ｒ7-1はピペリジニルよりなる群から選択される複素環であり、ここで該複素環は１個のアルキルで置換されており、ここで該アルキルは場合によりハロ、ヒドロキシ、オキソ、アルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、ピロリジニル、アルキルアミノピロリジニル、ピペラジニル、Ｎ−メチルピペラジニル、モルホリニル、フリルよりなる群から独立して選択される０、１もしくは２個の置換基で置換されていてもよく、或いは
    Ｒ7はアリル、プロプ−１−エニル、２−メチル−プロプ−１−エニル、ブト−１−エニル、ブト−２−エニル、ブト−３−エニル、ペント−１−エニル、ペント−２−エニル、ペント−３−エニル、ペント−４−エニルよりなる群から選択されるアルケニルであり、
    ここで該アルケニルは１、２もしくは３個の独立して選択される置換基Ｒ7-2で置換されており、ここでＲ7-2はオキソであり、或いは
    ここでＲ7-2はアルキルアミノであり、ここで該アルキルアミノは場合によりオキソ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、およびアルキルアミノよりなる群から独立して選択される０、１もしくは２個の置換基で置換されていてもよい］
    の化合物またはその製薬学的に許容可能な塩。
  2. Ｒ1が水素であり、
    Ｒ2が水素、およびハロよりなる群から選択され、
    Ｒ3がハロ、ベンジルオキシ、およびピリジルメトキシよりなる群から選択され、ここでベンジルオキシ、およびピリジルメトキシは場合によりハロ、およびアルキルよりなる群から独立して選択される０、１もしくは２個の置換基で置換されていてもよく、或いは
    Ｒ2およびＲ3が、それらが結合される炭素原子と一緒になって、ピラゾール環を形成し、ここで該ピラゾール環は場合によりベンジル、およびハロゲン化されたベンジルよりなる群から独立して選択される０、１もしくは２個の置換基で置換されていてもよく、
    Ｒ4が水素、およびハロよりなる群から選択され、
    Ｒ5が水素であり、
    Ｒ6が水素であり、
    Ｒ7が水素であり、或いは
    Ｒ7がピペリジニルであり、ここで該ピペリジニルは１、２もしくは３個の独立して選択される置換基Ｒ7-3で置換されており、ここで
    Ｒ7-3がアルキルであり、ここで該アルキルは場合によりハロ、オキソ、アミノ、アルキルアミノ、ピペラジニル、Ｎ−メチルピペラジニル、モルホリニル、およびアルキルアミノピロリジニルよりなる群から独立して選択される０、１、もしくは２個の置換基で置換されていてもよく、或いは
    Ｒ7がメチル、エチル、ｎ−プロピル、およびｉ−プロピルよりなる群から選択されるアルキルであり、ここで該アルキルは１、２もしくは３個の独立して選択される置換基Ｒ7-1で置換されており、
    ここでＲ7-1がオキソ、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルスルホニルオキシ、アミノスルホニルオキシ、アミノアルキルカルボニルオキシ、アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ2Ｃ（Ｏ）Ｏ−*、およびアミノよりなる群から選択され、或いは
    Ｒ7-1がアルキルアミノであり、ここで該アルキルアミノは場合によりヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アルキルスルホニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、およびピペラジニルよりなる群から独立して選択される０、１もしくは２個の置換基で置換されていてもよく、或いは
    Ｒ7-1がピロリジニル、イミダゾリジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、モルホリニル、ピペリジニル、およびピペラジニルよりなる群から選択される複素環であり、ここで該複素環は場合によりヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、カルボキシル、およびアルコキシカルボニルよりなる群から独立して選択される０、１もしくは２個の置換基で置換されていてもよく、或いは
    Ｒ7-1がピペリジニルよりなる群から選択される複素環であり、ここで該複素環は１個のアルキルで置換されており、ここで該アルキルは場合によりヒドロキシ、オキソ、アルキルアミノ、またはヒドロキシアルキルアミノよりなる群から独立して選択される０、１もしくは２個の置換基で置換されていてもよい、
    請求項１の化合物またはその製薬学的に許容可能な塩。
  3. Ｒ1が水素であり、
    Ｒ2が水素、およびハロよりなる群から選択され、
    Ｒ3がベンジルオキシ、およびピリジルメトキシよりなる群から選択され、ここでベンジルオキシ、およびピリジルメトキシは場合によりハロ、およびアルキルよりなる群から独立して選択される０、１もしくは２個の置換基で置換されていてもよく、或いは
    Ｒ2およびＲ3が、それらが結合される炭素原子と一緒になって、ピラゾール環を形成し、ここで該ピラゾール環は場合によりベンジル、およびハロゲン化されたベンジルよりなる群から独立して選択される０、１もしくは２個の置換基で置換されていてもよく、
    Ｒ4が水素であり、
    Ｒ5が水素であり、
    Ｒ6が水素であり、
    Ｒ7が水素であり、或いは
    Ｒ7がメチル、エチル、ｎ−プロピル、およびｉ−プロピルよりなる群から選択されるアルキルであり、ここで該アルキルは１、２もしくは３個の独立して選択される置換基Ｒ7-1で置換されており、
    ここでＲ7-1がオキソ、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルスルホニルオキシ、アミノスルホニルオキシ、アミノアルキルカルボニルオキシ、アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ2Ｃ（Ｏ）Ｏ−*、およびアミノよりなる群から選択され、或いは
    Ｒ7-1がアルキルアミノであり、ここで該アルキルアミノは場合によりヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アルキルスルホニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、およびピペラジニルよりなる群から独立して選択される０、１もしくは２個の置換基で置換されていてもよく、或いは
    Ｒ7-1がモルホリニル、ピペリジニル、およびピペラジニルよりなる群から選択される複素環であり、ここで該複素環は場合によりヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、カルボキシル、およびアルコキシカルボニルよりなる群から独立して選択される０、１もしくは２個の置換基で置換されていてもよく、或いは
    Ｒ7-1がピペリジニルよりなる群から選択される複素環であり、ここで該複素環は１個のアルキルで置換されており、ここで該アルキルは場合によりヒドロキシ、オキソ、アルキルアミノ、またはヒドロキシアルキルアミノよりなる群から独立して選択される０、１もしくは２個の置換基で置換されていてもよい、
    請求項１の化合物またはその製薬学的に許容可能な塩。
  4. Ｒ2およびＲ3が、それらが結合される炭素原子と一緒になって、ピラゾール環を形成し、ここで該ピラゾール環は１個の置換基ｍ−フルオロベンジルまたはｍ−クロロベンジルで置換されている請求項１の化合物。
  5. Ｒ1、Ｒ2、およびＲ5が水素であり、Ｒ3がフルオロでありそしてＲ4がクロロである請求項１の化合物。
  6. Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、およびＲ5が水素であり、そしてＲ3が３−フルオロベンジルオキシである請求項１の化合物。
  7. 式（８）
    Figure 0005070053
    ［式中、Ｒ1〜Ｒ6は請求項１に示された意味を有する］
    の化合物を式
    Ｒ7−ＮＨＮＨ2
    ［式中、Ｒ7は請求項１に示された意味を有する］
    の化合物と反応させる請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法。
  8. 式
    Figure 0005070053
    ［式中、Ｒ6およびＲ7は請求項１に示された意味を有する］
    の化合物を式（２０）
    Figure 0005070053
    ［式中、Ｒ1〜Ｒ5は請求項１に示された意味を有する］
    の化合物と反応させる請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法。
  9. 疾患の処置および／または予防のための請求項１の化合物。
  10. 請求項１に記載の化合物を含んでなる製薬学的組成物。
  11. 請求項１に記載の化合物を少なくとも１種の製薬学的に許容可能な賦形剤と組み合わせて含んでなる製薬学的組成物。
  12. 少なくとも１種の請求項１の化合物を少なくとも１種の製薬学的に許容可能な賦形剤と組み合わせ、組み合わせ物を混合しそして組み合わせ物を適当な投与形態にすることを含んでなる、請求項１０の製薬学的組成物の製造方法。
  13. 過剰増殖性疾患の処置または予防のための請求項１０または１１の製薬学的組成物。
  14. 過剰増殖性疾患の処置または予防用の薬品を製造するための請求項１に記載の化合物の使用。
  15. 請求項１〜６のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物を有効成分として含有することを特徴とする、哺乳動物における疾病または症状を処置するための薬剤。
  16. 疾病または症状が過剰増殖性疾患である請求項１５の薬剤。
  17. 式（８）
    Figure 0005070053
    ［式中、Ｒ1〜Ｒ6は請求項１に示された意味を有する］
    の化合物。
  18. 請求項１０の製薬学的組成物および哺乳動物における疾病または症状を処置するための製薬学的組成物の使用に関する指示を含んでなる容器を含んでなる包装された製薬学的組成物。
  19. 疾病または症状が過剰増殖性疾患である請求項１８の包装された製薬学的組成物。
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