JP5070058B2 - 過増殖性疾患の処置のための上皮増殖因子受容体(egfrs)のチロシンキナーゼ活性のインヒビターとしてのベンゾチエノ’2,3−d!ピリミジン化合物 - Google Patents
過増殖性疾患の処置のための上皮増殖因子受容体(egfrs)のチロシンキナーゼ活性のインヒビターとしてのベンゾチエノ’2,3−d!ピリミジン化合物 Download PDFInfo
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Description
本出願は2004年、10月15日出願の、米国仮出願第60/619,066号の恩典を主張し、その内容全体を引用することにより本明細書中に取り入れている。
mは0、1又は2であり、
R1は水素、アルキル及びハロからなる群から選択され、
R2は水素、アルキル及びハロからなる群から選択され、そして
R3は*−O(CH2)nArであり、ここでArはフェニル、チエニル、フリル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジル又はピリダジニルであり、ここでArは場合により、独立してハロ、シアノ、アミノ、メチル、エチル、プロピル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシからなる群から選択される0、1又は2個の置換基で置換されていてもよく、そしてここでnは0又は1であり、あるいは
R2及びR3は、それらが結合されている炭素原子と一緒になって、ピロール又はピラゾール環を形成し、ここで該ピロール又はピラゾール環は場合により、独立してアルキル、ベンジル、ハロゲン化ベンジル、ピリジルメチル、ピリジルメトキシ及びハロゲン化ピリジルメトキシからなる群から選択される0、1又は2個の置換基で置換されていてもよく、
R4は水素、メチル、エチル及びハロからなる群から選択され、
R5は水素、メチル及びハロからなる群から選択され、
R7はハロ、ヒドロキシ、アルキル及びアルケニルからなる群から選択され、あるいは
R7はアルコキシであり、ここで該アルコキシは場合により、独立してヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル及びアルキルピペラジニルからなる群から選択される0、1又は2個の置換基で置換されていてもよく、あるいは
R7はアルキルアミノであり、ここで該アルキルアミノは場合により、独立してヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルキルアミノ、アルコキシアルキルアミノ並びにモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル及びアルキルピペラジニルからなる群から選択される0、1又は2個の置換基で置換されていてもよく、あるいは
R7はメチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、i−ブチル及びt−ブチルからなる群から選択されるアルキルであり、ここで該アルキルは1、2、3又は4個の独立して選択される置換基R7−1で置換されており、
ここでR7−1はハロ、オキソ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、ヒドロキシカルボニル及びアルコキシカルボニルからなる群から選択され、あるいは
R7−1はアルキルアミノであり、ここで該アルキルアミノは場合により、独立してヒ
ドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アルキルスルホニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル及びピペラジニルからなる群から選択される0、1又は2個の置換基で置換されていてもよく、あるいは
R7−1はアルコキシであり、ここで該アルコキシは場合により、独立してヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルコキシカルボニル、モルホリニル、ピロリル及びピロリジニルからなる群から選択される0、1又は2個の置換基で置換されていてもよく、あるいは
R7−1はピロリジニル、イミダゾリジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル及びチオモルホリニルからなる群から選択される複素環であり、ここで該複素環は場合により、独立してアルキル、ハロ、オキソ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、カルボキシル及びアルコキシカルボニルからなる群から選択される0、1又は2個の置換基で置換されていてもよく、あるいは
R7−1は基*−C(O)NR7−2R7−3であり、ここでR7−2はモルホリニル、アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル又はアルキルであり、ここでアルキルは場合によりヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、アルキルアミノ、メチルスルホニル、ピペリジニル及びモルホリニルからなる群から選択される0、1又は2個の置換基で置換されていてもよく、そしてここでR7−3は水素又はアルキルであり、あるいは
R7−1は基*−C(O)NR7−2R7−3であり、ここでR7−2及びR7−3は、それらが結合されている窒素原子と一緒になって、ピロリジニル、ピペラジニル及びモルホリニルからなる群から選択される複素環を形成し、ここで該複素環は場合により、独立してアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル及びアルキルアミノからなる群から選択される0、1又は2個の置換基で置換されていてもよく、あるいは
R7はエテニル、プロペニル又はn−ブテニルからなる群から選択されるアルケニルであり、ここで該アルケニルは1、2又は3個の独立して選択される置換基R7−4で置換されており、
ここでR7−4はハロ、ヒドロキシ、オキソ、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル及びアルキルアミノからなる群から選択され、ここでアルキルアミノはアルコキシ、メチルスルホニル又はアルキルアミノで置換されていてもよく、あるいは
R7−4はピロリジニル、ピペラジニル及びモルホリニルからなる群から選択される複素環であり、ここで該複素環は場合により、独立してヒドロキシ、アルコキシ、アルキル及びアルキルアミノからなる群から選択される0、1又は2個の置換基で置換されていてもよく、あるいは
R7はピロリジニル、イミダゾリジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル及びチオモルホリニルからなる群から選択される複素環であり、ここで該複素環は場合により、独立してメチル、エチル、プロピル、ハロ、オキソ、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノ及びアルキルアミノからなる群から選択される0、1又は2個の置換基で置換されていてもよく、
R8はハロ、シアノ、アミノ、メチル、エチル、プロピル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシからなる群から選択され、
但しR1、R2、R4及びR5の少なくとも1個は水素以外でなければならないことを条件とする]
の化合物又は製薬学的に許容できるその塩に関する。
アステレオマー)で存在することができる。従って、本発明はエナンチオマー又はジアステレオマー及びそれらそれぞれの混合物に関する。エナンチオマー又はジアステレオマーのこのような混合物は知られた方法で立体異性体として単位成分に分離することができる。
別記されない限り、本明細書及び請求の範囲にわたり使用される技術的表現には以下の定義が適用される。
「Rはエチルであり、ここで該エチルは2個の独立して選択される置換基Rxで置換されており、
ここでRxはフルオロ及びクロロからなる群から選択され、あるいは
Rxはアミノであり、ここで該アミノは場合により、独立してメチル及びエチルからなる群から選択される0又は1個の置換基で置換されていてもよく、あるいは
Rxはピロリジニル、イミダゾリル、モルホリニル及びピペリジニルからなる群から選択される複素環であり、ここで該複素環は場合により、独立してメチル及びエチルからなる群から選択される0又は1個の置換基で置換されていてもよい」
の表現が使用される時は、R上に存在しなければならない2個の置換基Rxはフルオロ、クロロ、場合により置換されていてもよいアミン及び場合により置換されていてもよい複素環の任意の組み合わせ物であることができる。言い換えると、接続詞の「あるいは」はこれらの代替物からの選択を排除せず、理解を促進することのみを意図される。
である。例えば、S.M.Berge,et al.”Pharmaceutical Salts(製薬学的塩),”J.Pharm.Sci.1977,66,1〜19を参照されたい。
チル−N−メチルアミノ、N−エチル−N−n−ペンチルアミノ及びN−n−ヘキシル−N−メチルアミノを表わす。
式中、
mが0であり、
R1が水素であり、
R2が水素であり、
R3がベンジルオキシ、ハロゲン化ベンジルオキシ、メチル化ベンジルオキシ、ピリジルメトキシ及びチアゾリルメトキシからなる群から選択され、あるいは
R2及びR3がそれらが結合されている炭素原子と一緒になって、ピラゾール環を形成し、ここで該ピラゾール環は場合により、独立してベンジル及びハロゲン化ベンジルからなる群から選択される0又は1個の置換基で置換されていてもよく、
R4がフルオロ、クロロ又はブロモであり、
R5が水素であり、
R7がメトキシ、エトキシ又はプロポキシであり、ここで該メトキシ、エトキシ又はプロポキシは場合により、独立してヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジエチルアミノ、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル及びメチルピペラジニルからなる群から選択される0、1又は2個の置換基で置換されていてもよく、あるいは
R7がメチル、エチル、n−プロピル及びn−ブチルからなる群から選択されるアルキルであり、ここで該アルキルは1又は2個の置換基R7−1で置換されており、
ここでR7−1はフルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、メトキシ、メトキシカルボニル及びエトキシカルボニルからなる群から選択され、あるいは
R7−1はエチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジメチルアミノ又はジエチルアミノで
あり、ここで該エチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジメチルアミノ又はジエチルアミノは場合により、独立してヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、メチルスルホニル及びモルホリニルからなる群から選択される0、1又は2個の置換基で置換されていてもよく、あるいは
R7−1はピロリジニル、イミダゾリル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル及びチオモルホリニルからなる群から選択される複素環であり、ここで該複素環は場合により、独立してメチル、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、メトキシメチル、メトキシエチル及びエトキシエチルからなる群から選択される0、1又は2個の置換基で置換されていてもよく、あるいは
R7−1は基*−C(O)NR7−2R7−3であり、ここでR7−2はモルホリニル、メチル、エチル又はプロピルであり、ここでメチル、エチル又はプロピルは場合によりヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、アルキルアミノ、メチルスルホニル、ピペリジニル及びモルホリニルからなる群から選択される0、1又は2個の置換基で置換されていてもよく、そしてここでR7−3は水素、メチル、エチル又はプロピルであり、あるいは
R7−1は基*−C(O)NR7−2R7−3であり、ここでR7−2及びR7−3は、それらが結合されている窒素原子と一緒になって、ピロリジニル、ピペラジニル及びモルホリニルからなる群から選択される複素環を形成し、ここで該複素環は場合により、独立してメチル、エチル、プロピル、メトキシメチル、メトキシエチル、エトキシエチル、メチルアミノ、エチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジメチルアミノ及びジエチルアミノからなる群から選択される0、1又は2個の置換基で置換されていてもよく、あるいは
R7はエテニル、プロペニル又はn−ブテニルからなる群から選択されるアルケニルであり、ここで該アルケニルは1、2又は3個の独立して選択される置換基R7−4で置換されており、
ここでR7−4はハロ、ヒドロキシ、オキソ、ヒドロキシカルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、メチルアミノ、エチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジメチルアミノ及びジエチルアミノからなる群から選択され、ここでエチルアミノ、メチルエチルアミノ及びジエチルアミノはメトキシ、エトキシ、メチルスルホニル、メチルアミノ、エチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジメチルアミノ又はジエチルアミノで置換されていてもよく、あるいは
R7−4はピロリジニル、ピペラジニル及びモルホリニルからなる群から選択される複素環であり、ここで該複素環は場合により、独立してヒドロキシ、アルコキシ、アルキル及びアルキルアミノからなる群から選択される0、1又は2個の置換基で置換されていてもよい、
の化合物又は製薬学的に許容できるその塩に関する。
式中、
mが0であり、
R1が水素であり、
R2が水素であり、
R3がベンジルオキシ、3−フルオロベンジルオキシ、3−クロロベンジルオキシ、3−ブロモベンジルオキシ及び3−メチルベンジルオキシからなる群から選択され、
R4がクロロであり、
R5が水素であり、
R7がプロポキシであり、ここで該プロポキシは場合により、独立してヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、アミノ、ジメチルアミノ又はジエチルアミノからなる群から選択される0、1又は2個の置換基で置換されていてもよく、あるいは
R7がメチル及びエチルからなる群から選択されるアルキルであり、ここで該アルキル
は1又は2個の置換基R7−1で置換されており、
ここでR7−1はヒドロキシ及びメトキシカルボニルからなる群から選択され、あるいは
R7−1はエチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジメチルアミノ又はジエチルアミノであり、ここで該エチルアミノ、メチルエチルアミノ又はジエチルアミノは場合により、独立してヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、メチルスルホニル及びN−モルホリニルからなる群から選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよく、あるいは
R7−1はN−ピロリジニル、N−イミダゾリル、N−モルホリニル、N−ピペリジニル、N−ピペラジニル及びN−チオモルホリニルからなる群から選択される複素環であり、ここで該複素環は場合により、独立してメチル、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、ジメチルアミノ、ヒドロキシメチル、メトキシメチル及びメトキシエチルからなる群から選択される0、1又は2個の置換基で置換されていてもよく、あるいは
R7−1は基*−C(O)NR7−2R7−3であり、ここでR7−2はモルホリニル又はエチルであり、ここでエチルは場合によりヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシメチルオキシ、ヒドロキシエチルオキシ、ジメチルアミノ、メチルスルホニル、ピペリジニル及びモルホリニルからなる群から選択される0又は1個の置換基で置換されていてもよく、そしてここでR7−3は水素又はメチルであり、あるいは
R7−1は基*−C(O)NR7−2R7−3であり、ここでR7−2及びR7−3は、それらが結合されている窒素原子と一緒になって、ピロリジニル、ピペラジニル及びモルホリニルからなる群から選択される複素環を形成し、ここで該複素環は場合により、独立してメチル、エチル、プロピル、メトキシメチル、メトキシエチル、エトキシエチル、メチルアミノ及びジメチルアミノからなる群から選択される0又は1個の置換基で置換されていてもよく、あるいは
R7がプロペニルであり、ここで該プロペニルは1又は2個の独立して選択される置換基R7−4で置換されており、
ここでR7−4はフルオロ、クロロ、オキソ、ヒドロキシカルボニル、メトキシカルボニル、メチルアミノ及びエチルアミノからなる群から選択され、ここでエチルアミノはメチルスルホニル、ジメチルアミノ又はジエチルアミノで置換されていてもよい、
の化合物又は製薬学的に許容できるその塩に関する。
式中、
mが0であり、
R1が水素であり、
R2が水素であり、
R3が3−フルオロベンジルオキシであり、
R4がクロロであり、
R5が水素であり、
R7がプロポキシであり、ここで該プロポキシは場合により、0、1又は2個のヒドロキシで置換されていてもよく、あるいは
R7がメチル及びエチルからなる群から選択されるアルキルであり、ここで該アルキルは1又は2個の置換基R7−1で置換されており、
ここでR7−1はフルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ及びメトキシカルボニルからなる群から選択され、あるいは
R7−1はエチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジメチルアミノ又はジエチルアミノであり、ここで該エチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジメチルアミノ又はジエチルアミノは場合により、独立してヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、メチルスルホニル及びN−モルホリニルからなる群から選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよく、あるいは
R7−1はN−ピロリジニル、N−イミダゾリル、N−モルホリニル、N−ピペリジニ
ル、N−ピペラジニル及びN−チオモルホリニルからなる群から選択される複素環であり、ここで該複素環は場合により、独立してメチル、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、ジメチルアミノ、ヒドロキシメチル、メトキシメチル及びメトキシエチルからなる群から選択される0、1又は2個の置換基で置換されていてもよく、あるいは
R7−1は基*−C(O)NR7−2R7−3であり、ここでR7−2はモルホリニル又はエチルであり、ここでエチルは場合によりヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシメチルオキシ、ヒドロキシエチルオキシ、ジメチルアミノ、メチルスルホニル、ピペリジニル及びモルホリニルからなる群から選択される0又は1個の置換基で置換されていてもよく、そしてここでR7−3は水素又はメチルであり、あるいは
R7−1は基*−C(O)NR7−2R7−3であり、ここでR7−2及びR7−3は、それらが結合されている窒素原子と一緒になって、ピロリジニル、ピペラジニル及びモルホリニルからなる群から選択される複素環を形成し、ここで該複素環は場合により、独立してメチル、エチル、プロピル、メトキシメチル、メトキシエチル、エトキシエチル、メチルアミノ及びジメチルアミノからなる群から選択される0又は1個の置換基で置換されていてもよく、あるいは
R7がプロペニルであり、ここで該プロペニルは1又は2個の独立して選択される置換基R7−4で置換されており、
ここでR7−4はフルオロ、クロロ、オキソ、ヒドロキシカルボニル、メトキシカルボニル、メチルアミノ及びエチルアミノからなる群から選択され、ここでエチルアミノはメチルスルホニル、ジメチルアミノ又はジエチルアミノで置換されていてもよい、
の化合物又は製薬学的に許容できるその塩に関する。
式中、
mが0であり、
R1が水素であり、
R2が水素であり、
R3が3−フルオロベンジルオキシであり、
R4がクロロであり、
R5が水素であり、
R7がプロポキシであり、ここで該プロポキシは場合により、1又は2個のヒドロキシで置換されていてもよく、あるいは
R7がエチルであり、ここで該エチルは1又は2個の置換基R7−1で置換されており、ここでR7−1はヒドロキシであり、あるいは
R7−1はエチルアミノ又はジエチルアミノであり、ここで該エチルアミノ又はジエチルアミノは場合により、独立してヒドロキシ、メトキシ及びエトキシからなる群から選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよく、あるいは
R7−1はN−ピロリジニル、N−モルホリニル、N−ピペリジニル及びN−ピペラジニルからなる群から選択される複素環であり、ここで該複素環は場合により、独立してメチル、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、ジメチルアミノ、ヒドロキシメチル及びメトキシメチルからなる群から選択される0、1又は2個の置換基で置換されていてもよく、あるいは
R7−1は基*−C(O)NR7−2R7−3であり、ここでR7−2はモルホリニル又はエチルであり、ここでエチルは場合によりヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシメチルオキシ、ヒドロキシエチルオキシ及びジメチルアミノからなる群から選択される0又は1個の置換基で置換されていてもよく、そしてここでR7−3は水素又はメチルである、
の化合物又は製薬学的に許容できるその塩に関する。
R1は水素、メチル及びハロからなる群から選択され、
R2は水素、メチル及びハロからなる群から選択され、そして
R3はベンジルオキシ、ハロゲン化ベンジルオキシ、アルキル化ベンジルオキシ、ピリドキシ、アルキル化ピリドキシ、ハロゲン化ピリドキシ、ピリジルメトキシ及びハロゲン化ピリジルメトキシからなる群から選択され、あるいは
R2及びR3がそれらが結合されている炭素原子と一緒になって、ピラゾール環を形成し、ここで該ピラゾール環は場合により、独立してアルキル、ベンジル、ハロゲン化ベンジル、ピリジルメトキシ及びハロゲン化ピリジルメトキシからなる群から選択される0、1又は2個の置換基で置換されていてもよく、
R4は水素、メチル、エチル及びハロからなる群から選択され、
R5は水素、メチル及びハロからなる群から選択され、
R7はアルキル又はアルケニルからなる群から選択され、あるいは
R7はメチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、i−ブチル及びt−ブチルからなる群から選択されるアルキルであり、ここで該アルキルは1、2又は3個の独立して選択される置換基R7−1で置換されており、
ここでR7−1はハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル及びアミノからなる群から選択され、あるいは
R7−1はアルキルアミノであり、ここで該アルキルアミノは場合により、独立してヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アルキルスルホニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル及びピペラジニルからなる群から選択される0、1又は2個の置換基で置換されていてもよく、あるいは
R7−1はピロリジニル、イミダゾリジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル及びチオモルホリニルからなる群から選択される複素環であり、ここで該複素環は場合により、独立してアルキル、ハロ、オキソ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、カルボキシル及びアルコキシカルボニルからなる群から選択される0、1又は2個の置換基で置換されていてもよく、
但しR1、R2、R4及びR5の少なくとも1個は水素以外でなければならないことを条件とする]
の化合物又は塩、溶媒和又はその塩の溶媒和に関する。
式中、
R1が水素であり、
R2が水素であり、
R3がベンジルオキシ、ハロゲン化ベンジルオキシ及メチル化ベンジルオキシからなる群から選択され、
R4がフルオロ、クロロ又はブロモであり、
R5が水素であり、
R7がビニル又はアリルであり、あるいは
R7がメチル、エチル、n−プロピル及びn−ブチルからなる群から選択されるアルキルであり、ここで該アルキルは1個の置換基R7−1で置換されており、
ここでR7−1はフルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、メトキシ、メトキシカルボニル及びエトキシカルボニルからなる群から選択され、あるいは
R7−1はエチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジメチルアミノ又はジエチルアミノであり、ここで該エチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジメチルアミノ又はジエチルアミノは場合により、独立してヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、メチルスルホニル及びモルホリニルからなる群から選択される0、1又は2個の置換基で置換されていてもよく、あるいは
R7−1はピロリジニル、イミダゾリル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル及びチオモルホリニルからなる群から選択される複素環であり、ここで該複素環は場合により、独立してメチル、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メトキシメチル、メトキシエチル及びエトキシエチルからなる群から選択される0、1又は2個の置換基で置換されていてもよい、
の化合物又は塩、溶媒和又はその塩の溶媒和に関する。
式中、
R1が水素であり、
R2が水素であり、
R3がベンジルオキシ、3−フルオロベンジルオキシ、3−クロロベンジルオキシ、3−ブロモベンジルオキシ及び3−メチルベンジルオキシからなる群から選択され、
R4がクロロであり、
R5が水素であり、
R7がビニルであり、あるいは
R7がメチル及びエチルからなる群から選択されるアルキルであり、ここで該アルキルは1個の置換基R7−1で置換されており、
ここでR7−1はフルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ及びメトキシカルボニルからなる群から選択され、あるいは
R7−1はエチルアミノ、メチルエチルアミノ又はジエチルアミノであり、ここで該エチルアミノ、メチルエチルアミノ又はジエチルアミノは場合により、独立してヒドロキシ、メトキシ、メチルスルホニル及びN−モルホリニルからなる群から選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよく、あるいは
R7−1はN−ピロリジニル、N−イミダゾリル、N−モルホリニル、N−ピペリジニル、N−ピペラジニル及びN−チオモルホリニルからなる群から選択される複素環であり、ここで該複素環は場合により、独立してメチル、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、ジメチルアミノ、メトキシメチル及びメトキシエチルからなる群から選択される0、1又は2個の置換基で置換されていてもよい、
の化合物又は塩、溶媒和物又はその塩の溶媒和物に関する。
Xは窒素、酸素及び硫黄からなる群から選択され、
Yはフルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、メチル及びメトキシからなる群から選択され、
R7−1はフルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ及びメトキシカルボニルからなる群から選択され、あるいは
R7−1はエチルアミノ、メチルエチルアミノ又はジエチルアミノであり、ここで該エチルアミノ、メチルエチルアミノ又はジエチルアミノは場合により、独立してヒドロキシ、メトキシ、メチルスルホニル及びN−モルホリニルからなる群から選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよく、あるいは
R7−1はN−ピロリジニル、N−イミダゾリル、N−モルホリニル、N−ピペリジニル、N−ピペラジニル及びN−チオモルホリニルからなる群から選択される複素環であり、ここで該複素環は場合により、独立してメチル、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、ジメチルアミノ、メトキシメチル及びメトキシエチルからなる群から選択される0、1又は2個の置換基で置換されていてもよい]
の化合物又は塩、溶媒和物又はその塩の溶媒和物に関する。
式中、
Xが酸素であり、
Yがフルオロであり、
R7−1がフルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ及びメトキシカルボニルからなる群から選択され、あるいは
R7−1がエチルアミノ、メチルエチルアミノ又はジエチルアミノであり、ここで該エチルアミノ、メチルエチルアミノ又はジエチルアミノは場合により、独立してヒドロキシ、メトキシ、メチルスルホニル及びN−モルホリニルからなる群から選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよく、あるいは
R7−1がN−ピロリジニル、N−イミダゾリル、N−モルホリニル、N−ピペリジニル、N−ピペラジニル及びN−チオモルホリニルからなる群から選択される複素環であり、ここで該複素環は場合により、独立してメチル、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、ジメチルアミノ、メトキシメチル及びメトキシエチルからなる群から選択される0、1又は2個の置換基で置換されていてもよい]
の化合物又は塩、溶媒和物又はその塩の溶媒和物に関する。
された、酸化、水酸化又は共役のような知られた薬剤の生体内変換反応を包含する。
の化合物を式(7)
の化合物と反応させる、式(I)の化合物の製造方法を提供する。
の化合物をオスミウムテトロキシドのような酸化剤と反応させて、式(21)
の化合物を生成させる、式(I)の化合物の製造方法を提供する。
の化合物と置換アルキルハロゲン化物、スルホネート又はエポキシドのような求電子物質と反応させる工程を含んでなる、式(I)(式中、R7はアルコキシである)の化合物の製造方法を提供する。
ある、アルコキシ−型の置換基R7を表わすことが意味される。
)の化合物を生成する。
(20)を与え、次にOsO4/NMOを使用する脱ヒドロキシル化により化合物(21)に転化させる。
。従って、それらはヒト及び動物の障害の処置又は予防のための医薬としての使用に適する。
有利であることが判明した。
Group,Enoloを参照されたい)。化合物は好ましくは、99%(w/w)を超える純度であるが、必要な場合は、95%、90%又は85%を超える純度を使用することができる。
略語及び頭文字
以下の略語が本明細書全体に使用される時、それらは以下の意味を有する:
AcOH 酢酸
ACN アセトニトリル
anhyd 無水
CDCl3−d クロロホルム−d
CD2Cl2−d4 塩化メチレン−d4
CDI 1,1’−ジカルボニルジイミダゾール
Celite(R) ケイソウ土のCelite Corp.商品の登録商
標
DCM 塩化メチレン
DDQ 2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−1,4−ベン
ゾキノン
DIBAL−H ジイソブチルアルミニウム水素化物
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO−d6 ジメチルスルホキシド−d6
EDCI 1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカ
ルボジイミド塩酸塩
EtOAc 酢酸エチル
EtOH エタノール
equiv 当量(1又は複数)
h 時間(1時間又は複数)
1H NMR プロトン核磁気共鳴
HCl 塩酸
Hex ヘキサン
HOBT 1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
IPA イソプロピルアルコール
LCMS 液体クロマトグラフィー/質量分光分析
MeOH メタノール
min 分(1分又は複数分)
MgSO4 硫酸マグネシウム
MS 質量分光分析
MTBE tert−ブチルメチルエーテル
Na2CO3 炭酸ナトリウム
NaHCO3 重炭酸ナトリウム
NaOH 水酸化ナトリウム
Na2SO4 硫酸ナトリウム
NBS N−ブロモスクシンイミド
NMO 4−メチルモルホリンn−オキシド
Pd/C(Pd−C) 炭素上パラジウム
Rf TLC保持因子
Rh/Al2O3 アルミナ上ロジウム
Rochelle’s salt 酒石酸ナトリウムカリウム
rt 室温
RT 保持時間(HPLC)
satd 飽和
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
TLC 薄層クロマトグラフィー
本発明の代表的化合物の構造は以下の方法を使用して確認された。
(A)4次(quaternary pump)ポンプ、254nmに設定された変動可能な波長検出計、YMC pro C−18カラム(2×23mm、120A)及び電子スプレーイオン化を伴うFinnigan(R)LCQイオントラップ質量分析計を備えたHewlett−Packard(R)1100 HPLC。イオン源中のイオン数に従って変動可能なイオン時間を使用して120〜1200amuからスペクトルをスキャンした。溶離剤はA:0.02%TFAを含む水中2%のアセトニトリル及びB:0.018%のTFAを含むアセトニトリル中の2%水であった。0.5分間の初期維持及び0.5分の95%Bにおける最終維持を伴って、1.0mL/分の流量で、3.5分間にわたり10%B〜95%の勾配溶離を使用した。総実施時間は6.5分である。あるいは
(B)2基のGilllson 306ポンプ、Gilson 215 Autosampler,Gilson(R)ダイオードアレー検出計、YMC Pro C−18カラム(2×23mm、120A)及びz−スプレー電子スプレーイオン化によるMicromass LCZ単4極子質量分析計を備えたGilson(R)HPLCシステム。1.5秒にわたり120〜800amuからスペクトルをスキャンした。ELSD(蒸発光線散乱検出計)のデータもまた、アナログチャンネルとして獲得する。溶離剤はA:0.02%のTFAを含む水中2%のアセトニトリル及びB:0.018%のTFAを含むアセトニトリル中2%水である。0.5分の初期維持及び0.5分の90%Bの最終維持を伴って1.5mL/分の流量で3.5分にわたり10%Bから90%の勾配溶離を使用する。総実施時間は4.8分である。カラムの切り替え及び再生のためには特別の切り替え弁を使用する。
5−アミノ−1−N−(3−フルオロベンジル)インダゾールの製造
段階2:3−クロロ−4−(チアゾール−4−イルメトキシ)−フェニルアミン;塩酸塩
(d, 1H), 7.59-7.60 (m, 1H), 6.89 (d,1H), 6.77 (d, 1H), 6.58 (dd, 1H), 5.15 (s, 2H); LCMS RT = 1.28 分; [M+H]+= 241.0。
エチル[4−({3−クロロ−4−[(フルオロベンジル)オキシ]フェニル}アミノ)[1]ベンゾチエノ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]アセテートの製造
2.39 (m, 2H), 1.78 (m, 4H), 1.29 (t, 3H); LCMS RT = 2.56 分,[M+H]+ = 226.9。
段階2.エチル1,4−ジオキサスピロ[4.5]デシ−8−イルアセテートの製造
ミリモル、1当量)の溶液(5mLのEtOH中)をアルゴン下でシリンジを介して添加した。フラスコに水素を充填し(3回)、16時間撹拌放置した。フラスコを真空にし、アルゴンを充填し(3回)、溶液をCelite(R)のパッドを通して濾過し、EtOH(200mL)で洗浄した。溶液を減圧下蒸発させると透明な油状物1.74g(95%)を与えた。1H-NMR (CDCl3-d) δ 4.13 (q, 2H), 3.95 (m, 4H), 2.24 (m,2H), 1.96 (m, 1H), 1.75 (m, 4H), 1.58 (m, 2H), 1.31 (m, 2H), 1.27 (t, 3H); TLCRf = 0.20 (1:9 EtOAc/Hex)。
段階3.エチル(4−オキソシクロヘキシル)アセテートの製造
10g(43.8ミリモル、1当量)のエチル1,4−ジオキサスピロ[4.5]デシ−8−イルアセテートの溶液(720mLのアセトン中)にHCl水溶液(1N、180mL)を添加した。反応物を2時間、還流加熱した。冷却時、溶液をEtOAc(100mL)で希釈し、水(100mL)で洗浄した。水層をEtOAc(2×100mL)で抽出して戻し、有機層を合わせ、乾燥し(MgSO4)、濾過し、濃縮すると7.57g(94%)の透明な油状物を生成した。1H-NMR (CDCl3-d) δ 4.16 (q, 2H), 2.40 (m, 4H), 2.32 (m,2H), 2.28 (m, 1H), 2.10 (m, 2H), 1.49 (m, 2H), 1.28 (t, 3H); TLC Rf=
0.32 (3:7 EtOAc/Hex)。
エチル(4−ヒドロキシフェニル)アセテート(50g、277ミリモル)をRh/Al2O3(1.00g、5重量%、Aldrich Lot:07717AB)を含むパールボトル中で150mLのエタノール中に溶解した。懸濁物を60psiのパール−シェーカー中で水素化した。48時間後、出発物質がまだ存在したので、更なるRh/Al2O3(4.00g)を添加した。懸濁物を更に8時間水素化し、その時点で1H NMRにより分析したサンプルは反応が完了したことを示した。反応混合物をCelite(R)を通して濾過し、エタノール(450mL)ですすいだ。反応混合物を濃縮すると透明な無色の油状物(55.0g、定量)を与えた。
a2SO4)、濾過し、濃縮すると40.7g(92%)の透明な無色の油状物を与えた。 1H NMR(DMSO-d6) δ 4.05 (q, 2H), 2.39 (dt, 2H), 2.30 (d, 2H),2.19-2.14 (m, 3H), 1.96-1.90 (m, 2H), 1.39 (dq, 2H), 1.18 (t, 3H). GCMS(EI) RT = 9.3 分, [M]+ =
184。
段階4.エチル2−アミノ−6−(2−エトキシ−2−オキソエチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1−ベンゾチオフェン−3−カルボキシレートの製造
段階5.エチル(4−オキソ−3,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロ[1]ベンゾチエノ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)アセテートの製造
(m, 3H), 2.19 (m, 1H), 1.89 (m, 1H),1.47 (m, 1H), 1.19 (t, 3H); LCMS RT = 2.40 分, [M+H]+ = 293.1。
段階6.(4−オキソ−3,4−ジヒドロ−ベンゾ[4,5]チエノ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−酢酸エチルエステルの製造
段階7.(4−クロロ−ベンゾ[4,5]チエノ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−酢酸エチルエステルの製造
段階8.3−クロロ−4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミンの製造
段階9.エチル[4−({3−クロロ−4−[(3−フルオロベンジル)オキシ]フェニル}アミノ)[ベンゾチエノ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]アセテートの製造
真空オーブン中で14時間乾燥すると、生成物として858mg(1.6ミリモル、45%)の黄色の固体を得た。1H-NMR (DMSO-d6) δ 9.01 (s, 1H), 8.52 (s,1H), 8.51 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.75 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.54(dd, J = 2.5, 9.3 Hz, 1H), 7.51-7.43 (m, 2H), 7.31 (m, 2H), 7.24 (d, J = 8.9Hz, 1H), 7.17 (td, 1H),
5.27 (s, 2H), 4.10 (q, 2H), 3.85 (s, 2H), 1.20 (t, 3H);LCMS RT = 4.06 分, [M+H]+ = 522。
2−[4−({3−クロロ−4−[(3−フルオロベンジル)オキシ]フェニル}アミノ)[1]ベンゾチエノ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]エタノ−ルの製造
7−(2−ブロモエチル)−N−{3−クロロ−4−[(3−フルオロベンジル)オキシ]フェニル}[1]ベンゾチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−アミンの製造
2H), 7.03 (td, 1H), 7.00 (d, J = 9.0 Hz, 1H),5.12 (s, 2H), 3.68 (t, 2H), 3.36 (t, 2H); LCMS RT = 4.26 分, [M+H]+ =541/544。
[3−クロロ−4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−[7−(2−イミダゾール−1−イル−エチル)−ベンゾ[4,5]チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−アミンの製造
= 8.3Hz, 1H), 7.71 (m, 2H), 7.45-7.36 (m, 3H), 7.28 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.23 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.04 (td, 1H), 6.92 (s,1H), 5.12 (s, 2H), 4.35 (t, 2H), 3.23 (t, 2H); LCMS RT = 3.22 分, [M+H]+= 530
。
7−ブロモ−N−{3−クロロ−4−[(3−フルオロベンジル)オキシ]フェニル}[1]ベンゾチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−アミンの製造
段階2.エチル2−(アセチルアミノ)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1−ベンゾチオフェン−3−カルボキシレートの製造
過した。固体を水(2L)ですすぎ、〜45℃で数時間真空オーブン中で乾燥すると白色結晶状固体(96g、81%)を与えた。 1H NMR(DMSO-d6) δ 4.26 (q, 2H), 2.69 (t,
2H), 2.57 (t, 2H), 2.20(s, 3H), 1.70 (m, 4H), 1.30 (t, 3H), LCMS RT = 3.48 分, [M+H]+ =268.0。
段階3.エチル2−アミノ−1−ベンゾチオフェン−3−カルボキシレートの製造
段階4.エチル2−アミノ−6−ブロモ−1−ベンゾチオフェン−3−カルボキシレートの製造
7.85 (s, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 4.28 (q, 2H), 1.33(t, 3H)。
段階5.7−ブロモ[1]ベンゾチエノ[2,3−d]ピリミジン−4(3H)−オンの製造
段階6.7−ブロモ−4−クロロ[1]ベンゾチエノ[2,3−d]ピリミジンの製造
段階7.7−ブロモ−N−{3−クロロ−4−[(3−フルオロベンジル)オキシ]フェニル}[1]ベンゾチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−アミンの製造
23.4ミリモル)、3−クロロ−4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミン(5.88g、23.4ミリモル)及びジオキサン中HCl(1mL、4.0M)をIPA(140mL)中で3日間還流加熱した。懸濁物を濾取して、淡黄褐色の固体を回収した。固体をEtOAc(350mL)中に再懸濁させ、飽和NaHCO3(350mL)で処理すると2種の透明な相を生成した。有機相を水(350mL)で洗浄し、回収し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、回転蒸発装置上で濃縮し、最後に高真空下におくとオフホワイトの固体(10.34g、86%)を生成した。1H NMR (DMSO-d6) δ 9.06
(s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.49 (d,1H), 8.43 (s, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.47-7.42 (m, 1H),7.32-7.16 (m, 4H), 5.26 (s, 2H), LCMS RT = 4.42 分, [M+H]+ = 514.3。
N−{3−クロロ−4−[(3−フルオロベンジル)オキシ]フェニル}−7−ビニル[1]ベンゾチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−アミンの製造
= 1.4, 8.4 Hz, 1H), 7.48 (dd, J= 2.9, 8.6 Hz, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.23 (m, 2H), 7.14 (s, 1H), 7.03 (td, 1H),6.99 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.84 (dd, 1H), 5.91 (d, J = 17.9 Hz, 1H), 5.41( d, J= 10.8 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H), LCMS RT = 4.22 分, [M+H]+ = 462。
1−[4−({3−クロロ−4−[(3−フルオロベンジル)オキシ]フェニル}アミノ)[1]ベンゾチエノ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−エタン−1,2−ジオールの製造
9.2 Hz, 1H), 8.03(s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.40(m, 1H), 7.31-7.24 (m, 2H), 7.15 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.05 (t, 1H), 5.22 (s,2H), 4.09 (m, 1H), 3.72 (m, 2H), LCMS RT = 3.59 分, [M+H]+ = 496。
(1S)−1−[4−({3−クロロ−4−[(3−フルオロベンジル)オキシ]フェニル}アミノ)[1]ベンゾチエノ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]エタン−1,2−ジオール及び
(1R)−1−[4−({3−クロロ−4−[(3−フルオロベンジル)オキシ]フェニル}アミノ)[1]ベンゾチエノ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]エタン−1,2−ジオールの製造
L/分 UV215]により分離すると白色固体(98.5mg、41%)として(1S)−1−[4−({3−クロロ−4−[(3−フルオロベンジル)オキシ]フェニル}アミノ)[1]ベンゾチエノ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]エタン−1,2−ジオール及び白色固体として(1R)−1−[4−({3−クロロ−4−[(3−フルオロベンジル)オキシ]フェニル}アミノ)[1]ベンゾチエノ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]エタン−1,2−ジオール(95.7mg、48%)を与えた。 1H-NMR (CD3OD) δ 8.45 (s, 1H), 8.39 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.03(s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.40(m, 1H), 7.31-7.24 (m, 2H), 7.15 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.05 (t, 1H), 5.22 (s,2H), 4.09 (m, 1H), 3.72 (m, 2H), LCMS RT = 3.59 分, [M+H]+ = 496。
2−[4−[3−クロロ−4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−ベンゾ[4,5]チエノ[2,3−]ピリミジン−7−イル}−1−モルホリン−4−イル−エタノンの製造
g、93%)として生成物を与えた。 LCMS RT = 3.66 分, [M+H]+= 494.1。
段階2.2−{4−[3−クロロ−4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−ベンゾ[4,5]チエノ[2,3−d]ピリミジン−7−イル}−1−モルホリン−4−イル−エタノンの製造
δ 8.97 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.48 (d,1H), 7.93 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.53 (q, 1H), 7.46-7.42 (m, 2H), 7.28-7.32 (m,2H), 7.23 (d, 1H), 7.16-7.18 (m, 1H), 5.26 (s, 2H), 3.91 (2H), 3.49-3.55 (m,8H); LCMS RT= 3.51 分, [M+H]+ =563.1。
4−({3−クロロ−4−[(3−フルオロベンジル)オキシ]フェニル}アミノ)[1]ベンゾチエノ[2,3−d]ピリミジン−7−オールの製造
段階2.3,5,6,8−テトラヒドロ−4H−スピロ[1−ベンゾチエノ[2,3−d]ピリミジン−7,2’−[1,3]ジオキソラン]−4−オンの製造
段階3.4−クロロ−5,8−ジヒドロ−6H−スピロ[1−ベンゾチエノ[2,3−d]ピリミジン−7,2’−[1,3]ジオキソラン]の製造
15分間にわたり添加した。生成された混合物を室温に放置して暖め、次に80℃に加熱した。3時間後、内容物を熱から外し、室温に放置冷却した。不均質混合物を減圧下濃縮した。残渣をEtOAc(100mL)で希釈し、再度濃縮して揮発性物質を更に除去した。次に残渣をEtOAc(100mL)で希釈し、不均質混合物を氷水/NaHCO3水溶液の撹拌混合物(800mL)上に注入した。5分間の撹拌後、内容物(pH≫7)を濾取し、固体の濾過ケークを水で洗浄した。生成物を真空オーブン中で1晩乾燥すると所望の生成物(20.7g、97%)をオフホワイトの固体として与えた。1H-NMR (DMSO-d6) δ 8.82 (s, 1H), 3.97 (s, 4H), 3.10 (t,2H), 3.07 (s, 2H), 1.95 (t, 2H); LCMS RT = 2.45 分, [M+H]+ = 283.1。
段階4.N−(3−クロロ−4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミン)−5,8−ジヒドロ−6H−スピロ[1−ベンゾチエノ[2,3−d]ピリミジン−7,2’−[1,3]ジオキソラン]−4−アミンの製造
段階5.N−(3−クロロ−4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミン)−5,8−ジヒドロ−6H−ベンゾ[4,5]チエノ[2,3−d]ピリミジン−7−オンの製造
段階6.4−({3−クロロ−4−[(3−フルオロベンジル)オキシ]フェニル}アミノ)[1]ベンゾチエノ[2,3−d]ピリミジン−7−オールの製造
DDQ(600.0mg、2.64ミリモル、1.2当量)の溶液(50mLの1,4−ジオキサン中)にN−(3−クロロ−4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミン)−5,8−ジヒドロ−6H−ベンゾ[4,5]チエノ[2,3−d]ピリミジン−7−オン(1.0g、2.20ミリモル、段階5から)を窒素下で添加した。反応混合物を95℃で15時間加熱し、次に室温に冷却し、そこで褐色固体が沈殿した。固体を濾取し、1,4−ジオキサン(2×30mL)で洗浄した。濾液を真空濃縮した。飽和NaHCO3(50mL)を0℃で濃縮濾液中に緩徐に注入した。混合物を0℃で10分間撹拌し、次にDCM(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(5%メタノール/DCM)により精製すると褐色固体(539.2mg、54%)を与えた。1H-NMR (CD3OD) δ 8.49 (s,1H), 8.33 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 2.7, 9.0Hz, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.44 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.32(d, J = 10 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 2.4, 8.6 Hz, 1H),7.14 (td, 1H), 5.29 (s, 2H), LCMS RT = 3.60 分, [M+H]+ = 452.1。
N−(3−クロロ−4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミン)−5,8−ジヒドロ−6H−ベンゾ[4,5]チエノ[2,3−d]ピリミジン−7−オン(3.5g、8ミリモル)及びトトラメチレンスルホキシド(8.3ml、93ミリモル)の混合物を100℃で2時間加熱した。反応はTLC(溶離剤:5%MeOH/DCM)により完了したことを判定された。反応混合物を室温に冷却し、次にジエチルエーテル(2×15mL)を混合物に添加し、室温で10分間撹拌した。次にエーテル層をデカントした。残留している油にアセトニトリル(35mL)を添加し、次に5分間にわたり水(113mL)を緩徐に添加した。生成された懸濁物を室温で16時間撹拌した。生成物を濾取し、水(50mL)で洗浄し、室温で48時間真空乾燥すると褐色固体として4−({
3−クロロ−4−[(3−フルオロベンジル)オキシ]フェニル}アミノ)[1]ベンゾチエノ[2,3−d]ピリミジン−7−オール(3.30g、95%)を与えた。1H-NMR
(400 MHz, DMSO-d6)δ 10.05 (s, 1 H), 8.82 (s, 1 H), 8.44 (s, 1 H), 8.36 (m, 1 H), 7.73 (d, J=2.5Hz, 1 H), 7.53 (dd, J=8.96, 2.73 Hz, 1 H), 7.45 (2 H, m), 7.30 (m, 2 H),7.18 (m, 2 H), 7.04 (dd, J=8.7, 2.3 Hz, 1 H), 5.25 (s, 2 H); LCMS RT = 3.61 分,[M+H]+ = 452.1。
(2R)−3−{[4−({3−クロロ−4−[(3−フルオロベンジル)オキシ]フェニル}アミノ)[1]ベンゾチエノ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]オキシ}プロパン−1,2−ジオールの製造
J = 2.3, 9.0 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.05 (td, 1H), 5.22 (s,2H), 4.20 (m, 1H), 4.11 (m, 1H), 4.04 (m, 1H), 3.72 (m, 2H), LCMS RT = 3.32 分,[M+H]+ = 526.1。
(2S)−3−{[4−({3−クロロ−4−[(3−フルオロベンジル)オキシ]フェニル}アミノ)[1]ベンゾチエノ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]オキシ}プロパン−1,2−ジオールの製造
(s,1H), 8.32 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 2.2 Hz,1H), 7.46 (dd, J = 2.7, 9.0 Hz, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.30 (d, J = 7.8 Hz, 1H),7.25 (dd, J = 2.3, 9.0 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.05 (td, 1H), 5.22 (s,2H),
4.20 (m, 1H), 4.11 (m, 1H), 4.04 (m, 1H), 3.72 (m, 2H), LCMS RT = 3.36分,[M+H]+
= 526.2。
1−アミノ−3−{[4−({3−クロロ−4−[(3−フルオロベンジル)オキシ]フェニル}アミノ)[1]ベンゾチエノ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]オキシ}プロパン−2−オールの製造
段階2.1−アミノ−3−{[4−({3−クロロ−4−[(3−フルオロベンジル)オキシ]フェニル}アミノ)[1]ベンゾチエノ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]オキシ}プロパン−2−オールの製造
, 1H), 7.37 (d, J = 2.4 Hz,1H), 7.31 (dd, J = 2.7, 9.0 Hz, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.16 (d, J = 7.8 Hz, 1H),7.11 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 2.3, 9.0 Hz, 1H),
6.96 (d, J = 9.2 Hz,1H), 6.92 (td, 1H), 5.04 (s, 2H), 3.94 (m, 3H), 2.81 (m, 2H), LCMS RT = 2.84 分,[M+H]+ = 525.1。
N−{3−クロロ−4−[(3−フルオロベンジル)オキシ]フェニル}−7−(2−モルホリン−4−イルエトキシ)[1]ベンゾチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−アミンの製造
RT = 2.75 分, [M+H]+=565.20。
ジエチル{[4−({3−クロロ−4−[(3−フルオロベンジル)オキシ]フェニル}アミノ)[1]ベンゾチエノ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]オキシ}マロネート・トリフルオロアセテートの製造
2−{[4−({3−クロロ−4−[(3−フルオロベンジル)オキシ]フェニル}アミノ)[1]ベンゾチエノ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]オキシ}プロパン−1,3−ジオール・トリフルオロアセテート(塩)の製造
}アミノ)[1]ベンゾチエノ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]オキシ}マロネート(50mg、0.08ミリモル)の溶液(2mLの無水THF中)に、LiAlH4の溶液(1M、0.33mL、0.33ミリモル、4当量、THF中)を−78℃で窒素下で添加した。反応混合物を−78℃で2時間撹拌した。次に混合物を0℃に暖め、飽和塩化アンモニウムでクエンチした。生成された白色の懸濁物をCelite(R)のパッドを通して濾過し、パッドをTHF(1×5mL)及びEtOAc(1×5mL)で洗浄した。合わせた濾液をEtOAc(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空濃縮した。粗物質を分取HPLCにより精製すると白色固体(3.1mg、8%)を与えた。1H-NMR (DMSO-d6) δ8.88 (broad s, 1H, NH), 8.46 (s, 1H), 8.42 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.75 (d, J =2.7 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 2.7, 8.7 Hz, 1H), 7.44 (m,1H), 7.29 (m, 2H), 7.22 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H),7.16 (td, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.42 (t, 1H), 3.63 (m, 4H), LCMS RT = 3.26 分,[M+H]+ = 526.2。
[3−クロロ−4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニル]−(7−モルホリン−4−イル−ベンゾ[4,5]チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−アミン
2−{4−[3−クロロ−4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−ベンゾ[4,5]チエノ[2,3−d]ピリミジン−7−イル}−マロン酸ジエチルエステル
7.66 (d, 1H), 7.49 (q, 1H), 7.34-7.39 (m, 1H),7.20-7.26 (m, 2H), 6.99-7.05 (m, 2H), 5.18 (s, 2H), 4.80 (s, 1H), 4.20-4.31(m,4H), 1.28-1.34 (m, 6H); LCMS RT = 4.23 分, [M+H]+ =594.1。
2−{4−[3−クロロ−4−(3−フルオロ−ベンジルオキシ)−フェニルアミノ]−ベンゾ[4,5]チエノ[2,3−d]ピリミジン−7−イル}−プロパン−1,3−ジオール
106ミリモル)の溶液(5mLの無水THF中)にリチウムアルミニウム水素化物(20.1mg、0.53ミリモル)を添加した。生成された混合物を3時間還流加熱し、冷却し、氷水(15mL)及び0.2NのHCl(0.5mL)でクエンチした。混合物をEtOAc(3×15mL)により抽出し、合わせた抽出物をNa2SO4上で乾燥した。溶媒を蒸発させ、残渣を分取TLC(CH2Cl2/CH3OH=10/1)により精製すると目標の生成物(13mg、24%)を与えた。1H NMR (DMSO-d6) δ8.97 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.46 (d, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.53 (q,1H), 7.42-7.49 (m, 2H), 7.29-7.33 (m, 2H), 7.21 (d, 1H), 7.16-7.19 (m, 1H),5.26 (s, 2H), 3.75-3.79 (m, 3H), 3.63-3.65 (m, 3H), 3.00 (t, 1H); LCMS RT = 3.22 分, [M+H]+ = 510.1。
メチル(2E)−3−[4−({3−クロロ−4−[(3−フルオロベンジル)オキシ]フェニル}アミノ)[1]ベンゾチエノ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]アクリレートの製造
(s, 2H), 3.75(s, 3H); LCMS RT = 4.20 分, [M+H]+ = 520.1。
(2E)−3−[4−({3−クロロ−4−[(3−フルオロベンジル)オキシ]フェニル}アミノ)[1]ベンゾチエノ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]アクリル酸の製造
N−{3−クロロ−4−[(3−フルオロベンジル)オキシ]フェニル}−7−[(1E)−3−(4−エチルピペラジン−1−イル)−3−オキソプロプ−1−エン−1−イル][1]ベンゾチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−アミンの製造
(d, 1H),7.62 (d, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.32 (m, 2H), 7.24 (d, 1H), 7.17 (m,1H), 5.28 (s, 2H), 3.74 (m, 2H), 3.58 (m, 2H), 2.35 (m, 6H), 1.0 (t, 3H);
LCMSRT = 3.03 分, [M+H]+ = 602.0。
1−[4−({3−クロロ−4−[(3−フルオロベンジル)オキシ]フェニル}アミノ)[1]ベンゾチエノ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−3−(4−エチルピペラジン−1−イル)−3−オキソプロパン−1,2−ジオールの製造
8.52 (s, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.54 (m, 2H),7.45 (m, 1H), 7.30 (m, 2H), 7.24 (d, 1H), 7.16 (m, 1H), 5.64 (d, 1H), 5.27 (s,2H), 5.03 (d, 1H), 4.87 (t, 1H), 4.52 (m, 1H), 3.44 (m,1H), 3.3 (m, 3H), 2.17(m, 5H), 1.91 (m, 1H), 0.86 (t, 3H); LCMS RT = 2.67 分, [M+H]+ =636.0。
(1S,2R)−1−[4−({3−クロロ−4−[(3−フルオロベンジル)オキシ]フェニル}アミノ)[1]ベンゾチエノ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−3−(4−エチルピペラジン−1−イル)−3−オキソプロパン−1,2−ジオールの製造
1H), 8.49 (d, 1H), 8.02(d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.54 (m, 2H), 7.45 (m, 1H), 7.30 (m, 2H), 7.24 (d, 1H),7.16 (m, 1H), 5.64 (d, 1H), 5.27 (s, 2H), 5.03 (d, 1H), 4.87 (t, 1H), 4.52 (m,1H), 3.44 (m,1H), 3.3 (m, 3H), 2.17 (m, 5H), 1.91 (m, 1H), 0.86 (t, 3H); LCMSRT = 2.68 分, [M+H]+ = 636.1。
(1R,2S)−1−[4−({3−クロロ−4−[(3−フルオロベンジル)オキシ]フェニル}アミノ)[1]ベンゾチエノ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−3−(4−エチルピペラジン−1−イル)−3−オキソプロパン−1,2−ジオールの製造
(〜23分)は(1R,2S)−1−[4−({3−クロロ−4−[(3−フルオロベンジル)オキシ]フェニル}アミノ)[1]ベンゾチエノ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]−3−(4−エチルピペラジン−1−イル)−3−オキソプロパン−1,2−ジオール(12.1mg、24%)であった。1H-NMR (DMSO-d6) δ 8.97 (s, 1H), 8.52 (s,
1H), 8.49 (d, 1H), 8.02(d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.54 (m, 2H), 7.45 (m, 1H), 7.30 (m, 2H), 7.24 (d, 1H),7.16 (m, 1H), 5.64 (d, 1H), 5.27 (s, 2H), 5.03 (d, 1H), 4.87 (t, 1H), 4.52 (m,1H), 3.44 (m,1H), 3.3 (m, 3H), 2.17 (m, 5H), 1.91 (m, 1H), 0.86 (t, 3H); LCMSRT = 2.68 分, [M+H]+ = 636.1。
(2E)−3−[4−({3−クロロ−4−[(3−フルオロベンジル)オキシ]フェニル}アミノ)[1]ベンゾチエノ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]プロプ−2−エン−1−オールの製造
δ 8.93 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.1(d, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.60 (dd, 1H), 7.46 (dd, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.24 (m,2H), 7.17 (d, 1H), 7.10 (m, 1H), 6.49-6.65 (m, 2H), 5.20 (s, 2H), 4.90 (s, 1H),4.11 (d, 2H); LCMS RT = 3.71 分, [M+H]+ = 492.1。
1−[4−({3−クロロ−4−[(3−フルオロベンジル)オキシ]フェニル}アミノ)[1]ベンゾチエノ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]プロパン−1,2,3−トリオールの製造
1H), 3.23 (m, 1H); LCMS RT =3.16 分, [M+H]+ = 526.1。
(1S,2S)−1−[4−({3−クロロ−4−[(3−フルオロベンジル)オキシ]フェニル}アミノ)[1]ベンゾチエノ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]プロパン−1,2,3−トリオールの製造
]ピリミジン−7−イル]プロパン−1,2,3−トリオール(5.0mg、50%)であった。1H-NMR (DMSO-d6) δ 8.96 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.02(d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.45 (m, 1H), 7.30 (m, 2H), 7.24 (d, 1H),7.16 (m,
1H), 5.33 (d, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.75 (t, 1H), 4.66 (d, 1H), 4.52(t,1H), 3.59 (m, 1H), 3.44 (m, 1H), 3.20 (m, 1H); LCMS RT = 3.14 分, [M+H]+= 526.0。
(1R,2R)−1−[4−({3−クロロ−4−[(3−フルオロベンジル)オキシ]フェニル}アミノ)[1]ベンゾチエノ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]プロパン−1,2,3−トリオールの製造
7.75 (d, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.45 (m, 1H), 7.30 (m, 2H), 7.24 (d, 1H),7.16 (m, 1H), 5.33 (d, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.75 (t, 1H), 4.66 (d, 1H), 4.52(t,1H), 3.59 (m,
1H), 3.44 (m, 1H), 3.20 (m, 1H); LCMS RT = 3.14 分, [M+H]+= 526.1。
3−[4−({3−クロロ−4−[(3−フルオロベンジル)オキシ]フェニル}アミノ)[1]ベンゾチエノ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]プロパン酸の製造
]ピリミジン−7−イル]アクリル酸(40mg、0.08ミリモル)の溶液(2mLのTHF中)を更に上記フラスコに添加した。フラスコを真空にし、その中にH2を導入した。反応混合物を室温でH2下で16時間撹拌した。Pd−Cを注意して濾去し、濾液を濃縮すると白色固体(30mg、75%)を生成した。 1H-NMR (DMSO-d6)δ 8.95 (s, 1H), 8.50(s, 1H), 8.45 (d, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.52(dd, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.30 (m, 2H), 7.24 (d, 1H), 7.16 (m, 1H), 5.26 (s, 2H),2.99 (t, 2H), 2.59 (t, 2H); LCMS RT = 3.73 分, [M+H]+ = 508.1。
N−{3−クロロ−4−[(3−フルオロベンジル)オキシ]フェニル}−7−[3−(4−メチルピペラジン−1−イル)−3−オキソプロピル][1]ベンゾチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−アミンの製造
4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}[1]ベンゾチエノ[2,3−d]ピリミジン−7−オールの製造
N−[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]−7−ビニル[1]ベンゾチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−アミンの製造
した。反応混合物を室温に冷却し、次に水(100mL)及びEtOAc(100mL)の混合物を含有するフラスコ中に注入した。生成された混合物をEtOAc(3×50mL)で抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、次に真空濃縮した。粗物質をクロマトグラフィー(5%EtOAc/ヘキサン)により精製するとオフホワイトの固体(4.84g、97%)を与えた。 1H-NMR(CD3OD) δ 8.72 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.37 (d, J =8.4 Hz, 1H), 8.28 (t, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.98(d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.81 (d, J =2.7 Hz, 1H), 7.72 (m, 2H), 7.55 (dd, J = 2.1, 8.9 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.7 Hz,1H), 6.89 (m, 1H), 5.97 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 5.43 (s, 2H), 5.39 (d, J = 10.9Hz, 1H); LCMS RT = 3.30 分, [M+H]+ = 445.10。
1−(4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}[1]ベンゾチエノ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)エタン−1,2−ジオールの製造
= 8.5 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 2.6, 8.8 Hz, 1H),7.40 (m, 1H), 7.20 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H), 4.88 (t, 1H), 3.73 (m,2H); LCMS RT = 2.39 分, [M+H]+ = 479.10。
(1S)−1−(4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}[1]ベンゾチエノ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)エタン−1,2−ジオール及び
(1R)−1−(4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}[1]ベンゾチエノ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)エタン−1,2−ジオールの製造
(m, 1H), 7.51 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.69 (d, J= 4.1 Hz, 1H), 5.54 (s, 2H), 5.06 (m, 2H), 3.88 (t, 2H); LCMS RT = 2.39 分,[M+H]+ = 479.10. HPLCからの第2の画分(〜18分)は白色固体としての(1R)−1−(4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}[1]ベンゾチエノ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)エタン−1,2−ジオール(1.27g、37%)(実施例75)であった。 1H-NMR (DMF-d7) δ 9.16 (broad s, 1H), 8.80 (m, 2H),8.73 (s, 1H), 8.31 (s,
1H), 8.13 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.10 (t, 1H),7.81-7.90 (m, 3H), 7.56 (m, 1H), 7.51 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.69 (d, J= 4.1 Hz, 1H), 5.54 (s, 2H), 5.06 (m, 2H), 3.88 (t, 2H); LCMS RT = 2.39 分,[M+H]+ = 479.10。
N−[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]−7−モルホリン−4−イル[1]ベンゾチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン・トリフルオロアセテートの製造
8.37 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.93 (t, 1H), 7.74 (d, J = 2.5Hz, 1H), 7.61 (m, 2H), 7.51 (dd, J = 2.6, 8.9 Hz, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.24 (m,2H), 5.31 (s, 2H), 3.78 (t, 4H), 3.26 (t, 4H); LCMS RT = 3.01 分, [M+H]+= 504.1。
(4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}[1]ベンゾチエノ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)酢酸の製造
1H), 7.96 (s, 1H),7.89 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.54 (m, 2H),7.22 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.39 (s, 2H), 4.18 (q, 2H), 3.86 (s,
2H), 1.28 (t,3H); LCMS RT = 3.25 分, [M+H]+ = 505.2。
段階2.(4−{(3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}[1]ベンゾチエノ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)酢酸の製造
1H), 7.99 (s, 1H), 7.93 (t, 1H),7.76 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 2.6, 8.8 Hz,1H), 7.49 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.24
(d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.32 (s,2H), 3.77 (s, 2H); LCMS RT = 3.08 分, [M+H]+ = 477.2。
N−[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]−7−(2−モルホリン−4−イル−2−オキソエチル)[1]ベンゾチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−アミンの製造
= 7.8 Hz,1H), 7.53 (dd, J = 2.6, 8.8 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.35 (m, 1H),7.24 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.30 (s, 2H), 3.91 (s, 2H), 3.50 (m, 8H); LCMS RT =2.69 分, [M+H]+ = 546.20。
2−(4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)−フェニル]アミノ}[1]ベンゾチエノ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)エチルスルファメートの製造
= 4.7 Hz,1H), 8.44 (s, 1H), 8.33 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.91 (t, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.78(d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.49 (m, 2H), 7.39 (m, 1H), 7.16(d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.28 (s, 2H), 3.87 (t, 2H), 3.01 (t, 2H); LCMS RT = 3.08 分,[M+H]+ = 463.20。
段階2.2−(4−{[3−クロロ−4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]アミノ}[1]ベンゾチエノ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)エチルスルファメートの製造
((2R)−3−{[4−({3−クロロ−4−[(3−フルオロベンジル)オキシ]フェニル}アミノ)[1]ベンゾチエノ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]オキシ}プロパン−1,2−ジオール塩酸塩の製造
Hz, 1 H), 7.45 (td, J=8.02, 5.87 Hz, 1 H), 7.30(m, 2 H), 7.18 (m, 3 H), 5.26 (s, 2 H), 4.46 (qd, J=6.33, 4.50 Hz, 1 H),4.14 (m, 3 H), 3.79 (dd, J=8.41, 6.26 Hz, 1 H), 1.38 (s, 3 H), 1.32 (s,3 H); LCMS RT = 4.17 分, [M+H]+ = 566.2。
段階2.((2R)−3−{[4−({3−クロロ−4−[(3−フルオロベンジル)オキシ]フェニル}アミノ)[1]ベンゾチエノ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]オキシ}プロパン−1,2−ジオール塩酸塩の製造
た。45℃の透明な褐色溶液に濃塩酸(37%、0.14mL、2ミリモル)を添加した。生成された固体にアセトニトリル(5.0mL)を添加し、次に更に同量の濃塩酸(37%、0.14mL、2ミリモル)を添加した。混合物を45℃で1.5時間撹拌すると、TLC(3%のMeOH/ジクロロメタン+1滴のトリエチルアミン)により反応が完了したことを判定した。混合物を室温に冷却し、濾過し、固体をアセトニトリル(15mL)で洗浄し、P2O5上で40℃で16〜18時間真空下乾燥すると、((2R)−3−{[4−({3−クロロ−4−[(3−フルオロベンジル)オキシ]フェニル}アミノ)[1]ベンゾチエノ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]オキシ}プロパン−1,2−ジオール塩酸塩(0.70g、77%)を与えた。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.46 (s, 1H), 8.40 (d, J = 9.0 Hz,1H), 7.70 (m, 2H), 7.48 (dd, J = 8.80, 2.54 Hz, 1H), 7.43 (dd, J= 7.83, 6.06Hz,1H), 7.28 (m, 2H), 7.17 (m, 3H), 5.23 (s, 2H), 4.11 (dd, J = 9.98, 3.91 Hz,1H), 3.98 (dd, J = 9.98, 6.26 Hz, 1H), 3.84 (dt, J=9.73, 5.80 Hz, 1H), 3.47 (d,J=5.87 Hz, 2H); LCMS RT = 3.37 分, [M+H]+ = 526.1。
本発明の化合物の有用性は、例えば以下に記載されるインビトロのチロシンキナーゼ抑制アッセイにおけるインビトロのそれらの活性により具体的に示すことができる。
細胞系におけるEGFR(erbB1)及びHER2(erbB2)のチロシンキナーゼ活性を抑制する本発明の化合物の能力は以下に示すELISA(酵素免疫吸着測定法)を使用して測定した。
材料:
本質的に脂肪酸を包含しないウシアルブミン:SIGMA#A9205 30%溶液
96−ウェルの組織培養処理したプレート
96−ウェルEIA/RIAプレート:Corning Costar #9018
Kirkegaard & Perry:#50−61−00をブロックするためのBSA
DPBS w/oカルシウム及びマグネシウム:Gibco/Invitrogen #14190
洗浄バッファー:TBS/0.05%Tween
RhEGF:Gibco/Invitrogen 313427−051
Her−1 Ab:アプステート(Upstate)抗−EGF受容体(中和)マウスモノクローナルIgGクローン
LA1 #05−101
生体源(Biosorce)リン酸−特異的抗−EFG受容体(pY1068):#44−788G
Amersham Biosciences ECL 抗−ウサギIgGペルオキシダーゼ−結合抗体:#NA934
TMB 基質:Sigma #T−8665
TBS
1%Triton X−100
1mMのEDTA
1mMのナトリウムオルソバナデート
10mMのベータグリセロールホスフェート
1mMのフッ化ナトリウム
10μg/mlのアプロチニン
1XRocheの完全EDTA−非含有プロテアーゼインヒビターカクテル(1錠/2mLのH2O=25X)
EGFはZymaark自動液体処理ユニットを使用して実施した。
96−ウェルプレート中の、血清含有培地中に、30K A431細胞/ウェルを入れる。37℃でインキュベートする。
BSAブロック抗体プレート:3%のKPL BSAを含有するTBSTのストックを調製する。3×200μ/ウェルのTBSTでプレートを洗浄する。100μ/ウェルのTBST/3%BSAを添加する。37℃で少なくとも1時間インキュベートする。
プレートを3×200μL/ウェルのTBSTで洗浄し、TBS/3%BSA中Ab100ng/mlに希釈した、100μL/ウェルのEGFRリン酸特異的Abを添加する。回転装置上で室温で1時間インキュベートする。
材料:
RPMI 1640 Gibco#11875−093、10%FCS中で増殖したBT474細胞
本質的に脂肪酸を包含しないウシアルブミン:SIGMA#A9205 30%溶液
96−ウェル組織培養処理されたプレート
EIA/RIA96−ウェルプレート:Corning,Inc#9018
HER2/ab−2:NeoMarkers,Inc.c−erbB−2/HER−2/neu Oncoprotein/Ab−2(Clone 9G6.10)#MS−229−PABX
HER2/ab−18:NeoMarkers,Inc.c−erbB−2/HER−2/neu ビオチン標識(ホスホ−特異的)Ab−18(Clone PN2A):#MS−1072−BO
Amersham Pharmacia Biotechのストレプトアビジン−ホースラディッシュペルオキシダーゼ共役物: #RPN 1231
TMB基質:Sigma#T−8665
洗浄バッファー:TBS/0.05%Tween
溶解バッファー:
TBS
1%Triton X−100
1mMのEDTA
1mMのナトリウムオルソバナデート
10mMのベータグリセロールホスフェート
1mMのフッ化ナトリウム
10μg/mlのアプロチニン
1XRocheの完全EDTA−非含有プロテアーゼインヒビターカクテル(1錠/2mLのH2O)
第1日
組織培地処理した96−ウェルの皿の縦列2〜12中に30K BT474細胞/ウェル(RPMI/10%FCS)を添加する。ノイズ因子に対する信号として働くために縦列1に100μLの増殖培地を添加する。37℃でインキュベートする。
ブロック抗体プレート:プレートを3×200μ/ウェルのTBSTで洗浄する。100μ/ウェルのTBST/3%BSAを添加する。37℃で少なくとも1時間インキュベートする。
回転しながら氷上で30分間インキュベートする。
プレートを3×200μL/ウェルのTBSTで洗浄し、TBS/3%BSA中20ng/mlに希釈された100μL/ウェルのビオチン−標識ホスホ−Her−2抗体を添加する。回転装置上で室温で1時間インキュベートする。
本発明の化合物の有用性は、例えば以下に記載されるインビトロの腫瘍細胞増殖アッセイにおけるインビトロのそれらの活性により具体的に示すことができる。インビトロの腫瘍細胞増殖アッセイにおける活性と臨床環境における抗腫瘍活性の相関は当該技術分野で非常に良好に確立されてきた。例えば、タキソール(Silverstrini et al.Stem Cells 1993,11(6),528−35)、タキソテレ(taxotere)(Bissery et al.Anti Cancer Drugs
1995,6(3),339)及びトポイソメラーゼ・インヒビター(Edelman
et al.Cancer Chemother.Pharmacol.1996,37(5),385−93)の治療的有用性はインビトロの腫瘍増殖アッセイの使用により示された。
Methods 1993,160,81−88)に関与する。発光信号の発生は存在するATPの量に対応し、それは代謝的に活性な(増殖性)細胞数に正比例する。
本発明に従う化合物は以下のような製薬学的調製物に転化させることができる:
組成:
100mgの実施例1の化合物、50mgのラクトース(一水和物)、50mgのトウモロコシデンプン(天然)、10mgのポリビニルピロリドン(PVP 25)(BASF,Ludwigshafen,ドイツから)及び2mgのステアリン酸マグネシウム。
有効成分、ラクトース及びデンプンの混合物をPVPの5%(m/m)水溶液とともに顆粒化する。乾燥後、顆粒をステアリン酸マグネシウムと5分間混合した。この混合物を通常の打錠プレス(錠剤フォーマット、前記参照)を使用して成形する。適用される成形力は典型的には15kNである。
組成:
1000mgの実施例1の化合物、1000mgのエタノール(96%)、400mgのRhodigel(FMC,Pennsylvania,米国からのキサンタンガム)及び99gの水。本発明に従う化合物100mgの1回投与量が10mlの経口懸濁物により提供される。
Rhodigelをエタノ−ルに懸濁させ、有効成分を懸濁物に添加する。水を撹拌しながら添加する。Rhodigelの膨潤が完了するまで約6時間撹拌を継続する。
組成:
場合により15%までのCremophor EL(BASF,ドイツ)、及び場合により15%までのエチルアルコール及び場合により2当量までの、クエン酸又は塩酸のような製薬学的に適当な酸を含む、100〜200mgの実施例1の化合物、15gのポリエチレングリコール400及び250gの水。
実施例1の化合物及びポリエチレングリコール400を撹拌しながら水中に溶解する。溶液を滅菌濾過し(孔径0.22μm)、無菌条件下で加熱滅菌注入ビン中に充填する。注入ビンをゴムシールで封印する。
組成:
場合により15重量%までのCremophor EL及び場合により15重量%までのエチルアルコール及び場合により2当量までの、クエン酸又は塩酸のような製薬学的に適当な酸を伴う、100〜200mgの実施例1の化合物、生理食塩溶液。
実施例1の化合物を撹拌しながら生理食塩溶液に溶解する。場合によりCremophor EL、エチルアルコール又は酸を添加する。溶液を滅菌濾過(孔径0.22μm)し、無菌条件下で熱殺菌された注入ビン中に充填する。注入ビンをゴムのシールで封印する。
Claims (14)
- 式(I)
mは0、1又は2であり、
R1は水素、アルキル及びハロからなる群から選択され、
R2は水素、アルキル及びハロからなる群から選択され、そして
R3は*−O(CH2)nArであり、ここでArはフェニル、チエニル、フリル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジル又はピリダジニルであり、ここでArは場合により、独立してハロ、シアノ、アミノ、メチル、エチル、プロピル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシからなる群から選択される0、1又は2個の置換基で置換されていてもよく、そしてここでnは0又は1であり、あるいは
R2及びR3は、それらが結合されている炭素原子と一緒になって、ピロール又はピラゾール環を形成し、ここで該ピロール又はピラゾール環は場合により、独立してアルキル、ベンジル、ハロゲン化ベンジル、ピリジルメチル、ピリジルメトキシ及びハロゲン化ピリジルメトキシからなる群から選択される0、1又は2個の置換基で置換されていてもよく、
R4は水素、メチル、エチル及びハロからなる群から選択され、
R5は水素、メチル及びハロからなる群から選択され、
R7はハロ、ヒドロキシ、アルキル及びアルケニルからなる群から選択され、あるいは
R7はアルコキシであり、ここで該アルコキシは場合により、独立してヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル及びアルキルピペラジニルからなる群から選択される0、1又は2個の置換基で置換されていてもよく、あるいは
R7はアルキルアミノであり、ここで該アルキルアミノは場合により、独立してヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルキルアミノ、アルコキシアルキルアミノ並びにモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル及びアルキルピペラジニルからなる群から選択される0、1又は2個の置換基で置換されていてもよく、あるいは
R7はメチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、i−ブチル及びt−ブチルからなる群から選択されるアルキルであり、ここで該アルキルは1、2、3又は4個の独立して選択される置換基R7-1で置換されており、
ここでR7-1はハロ、オキソ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、ヒドロキシカルボニル及びアルコキシカルボニルからなる群から選択され、あるいは
R7-1はアルキルアミノであり、ここで該アルキルアミノは場合により、独立してヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アルキルスルホニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル及びピペラジニルからなる群から選択される0、1又は2個の置換基で置換されていてもよく、あるいは
R7-1はアルコキシであり、ここで該アルコキシは場合により、独立してヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルコキシカルボニル、モルホリニル、ピロリル及びピロリジニルからなる群から選択される0、1又は2個の置換基で置換されていてもよく、あるいは
R7-1はピロリジニル、イミダゾリジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル及びチオモルホリニルからなる群から選択される複素環であり、ここで該複素環は場合により、独立してアルキル、ハロ、オキソ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、カルボキシル及びアルコキシカルボニルからなる群から選択される0、1又は2個の置換基で置換されていてもよく、あるいは
R7-1は基*−C(O)NR7-2R7-3であり、ここでR7-2はモルホリニル、アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル又はアルキルであり、ここでアルキルは場合により、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、アルキルアミノ、メチルスルホニル、ピペリジニル及びモルホリニルからなる群から選択される0、1又は2個の置換基で置換されていてもよく、そしてここでR7-3は水素又はアルキルであり、あるいは
R7-1は基*−C(O)NR7-2R7-3であり、ここでR7-2及びR7-3は、それらが結合されている窒素原子と一緒になって、ピロリジニル、ピペラジニル及びモルホリニルからなる群から選択される複素環を形成し、ここで該複素環は場合により、独立してアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル及びアルキルアミノからなる群から選択される0、1又は2個の置換基で置換されていてもよく、あるいは
R7はエテニル、プロペニル又はn−ブテニルからなる群から選択されるアルケニルであり、ここで該アルケニルは1、2又は3個の独立して選択される置換基R7-4で置換されており、
ここでR7-4はハロ、ヒドロキシ、オキソ、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル及びアルキルアミノからなる群から選択され、ここでアルキルアミノはアルコキシ、メチルスルホニル又はアルキルアミノで置換されていてもよく、あるいは
R7-4はピロリジニル、ピペラジニル及びモルホリニルからなる群から選択される複素環であり、ここで該複素環は場合により、独立してヒドロキシ、アルコキシ、アルキル及びアルキルアミノからなる群から選択される0、1又は2個の置換基で置換されていてもよく、あるいは
R7はピロリジニル、イミダゾリジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル及びチオモルホリニルからなる群から選択される複素環であり、ここで該複素環は場合により、独立してメチル、エチル、プロピル、ハロ、オキソ、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノ及びアルキルアミノからなる群から選択される0、1又は2個の置換基で置換されていてもよく、
R8はハロ、シアノ、アミノ、メチル、エチル、プロピル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシからなる群から選択され、
但しR1、R2、R4及びR5の少なくとも1個は水素以外でなければならないことを条件とする]
の化合物又は製薬学的に許容できるその塩。 - mが0であり、
R1が水素であり、
R2が水素であり、
R3がベンジルオキシ、ハロゲン化ベンジルオキシ、メチル化ベンジルオキシ、ピリジルメトキシ及びチアゾリルメトキシからなる群から選択され、あるいは
R2及びR3がそれらが結合されている炭素原子と一緒になってピラゾール環を形成し、ここで該ピラゾール環は場合により、独立してベンジル及びハロゲン化ベンジルからなる群から選択される0又は1個の置換基で置換されていてもよく、
R4がフルオロ、クロロ又はブロモであり、
R5が水素であり、
R7がメトキシ、エトキシ又はプロポキシであり、ここで該メトキシ、エトキシ又はプロポキシは場合により、独立してヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジエチルアミノ、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル及びメチルピペラジニルからなる群から選択される0、1又は2個の置換基で置換されていてもよく、あるいは
R7がメチル、エチル、n−プロピル及びn−ブチルからなる群から選択されるアルキルであり、ここで該アルキルは1又は2個の置換基R7-1で置換されており、
ここでR7-1はフルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、メトキシ、メトキシカルボニル及びエトキシカルボニルからなる群から選択され、あるいは
R7-1はエチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジメチルアミノ又はジエチルアミノであり、ここで該エチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジメチルアミノ又はジエチルアミノは場合により、独立してヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、メチルスルホニル及びモルホリニルからなる群から選択される0、1又は2個の置換基で置換されていてもよく、あるいは
R7-1はピロリジニル、イミダゾリル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル及びチオモルホリニルからなる群から選択される複素環であり、ここで該複素環は場合により、独立してメチル、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、メトキシメチル、メトキシエチル及びエトキシエチルからなる群から選択される0、1又は2個の置換基で置換されていてもよく、あるいは
R7-1は基*−C(O)NR7-2R7-3であり、ここでR7-2はモルホリニル、メチル、エチル又はプロピルであり、ここでメチル、エチル又はプロピルは場合によりヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、アルキルアミノ、メチルスルホニル、ピペリジニル及びモルホリニルからなる群から選択される0、1又は2個の置換基で置換されていてもよく、そしてここでR7-3は水素、メチル、エチル又はプロピルであり、あるいは
R7-1は基*−C(O)NR7-2R7-3であり、ここでR7-2及びR7-3は、それらが結合されている窒素原子と一緒になって、ピロリジニル、ピペラジニル及びモルホリニルからなる群から選択される複素環を形成し、ここで該複素環は場合により、独立してメチル、エチル、プロピル、メトキシメチル、メトキシエチル、エトキシエチル、メチルアミノ、エチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジメチルアミノ及びジエチルアミノからなる群から選択される0、1又は2個の置換基で置換されていてもよく、あるいは
R7がエテニル、プロペニル又はn−ブテニルからなる群から選択されるアルケニルであり、ここで該アルケニルは1、2又は3個の独立して選択される置換基R7-4で置換されており、
ここでR7-4はハロ、ヒドロキシ、オキソ、ヒドロキシカルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、メチルアミノ、エチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジメチルアミノ及びジエチルアミノからなる群から選択され、ここでエチルアミノ、メチルエチルアミノ及びジエチルアミノはメトキシ、エトキシ、メチルスルホニル、メチルアミノ、エチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジメチルアミノ又はジエチルアミノで置換されていてもよく、あるいは
R7-4はピロリジニル、ピペラジニル及びモルホリニルからなる群から選択される複素環であり、ここで該複素環は場合により、独立してヒドロキシ、アルコキシ、アルキル及びアルキルアミノからなる群から選択される0、1又は2個の置換基で置換されていてもよい、
請求項1記載の化合物又は製薬学的に許容できるその塩。 - mが0であり、
R1が水素であり、
R2が水素であり、
R3がベンジルオキシ、3−フルオロベンジルオキシ、3−クロロベンジルオキシ、3−ブロモベンジルオキシ及び3−メチルベンジルオキシからなる群から選択され、
R4がクロロであり、
R5が水素であり、
R7がプロポキシであり、ここで該プロポキシは場合により、独立してヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、アミノ、ジメチルアミノ又はジエチルアミノからなる群から選択される0、1又は2個の置換基で置換されていてもよく、あるいは
R7がメチル及びエチルからなる群から選択されるアルキルであり、ここで該アルキルは1又は2個の置換基R7-1で置換されており、
ここでR7-1はヒドロキシ及びメトキシカルボニルからなる群から選択され、あるいは
R7-1はエチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジメチルアミノ又はジエチルアミノであり、ここで該エチルアミノ、メチルエチルアミノ又はジエチルアミノは場合により、独立してヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、メチルスルホニル及びN−モルホリニルからなる群から選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよく、あるいは
R7-1はN−ピロリジニル、N−イミダゾリル、N−モルホリニル、N−ピペリジニル、N−ピペラジニル及びN−チオモルホリニルからなる群から選択される複素環であり、ここで該複素環は場合により、独立してメチル、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、ジメチルアミノ、ヒドロキシメチル、メトキシメチル及びメトキシエチルからなる群から選択される0、1又は2個の置換基で置換されていてもよく、あるいは
R7-1は基*−C(O)NR7-2R7-3であり、ここでR7-2はモルホリニル又はエチルであり、ここでエチルは場合によりヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシメチルオキシ、ヒドロキシエチルオキシ、ジメチルアミノ、メチルスルホニル、ピペリジニル及びモルホリニルからなる群から選択される0又は1個の置換基で置換されていてもよく、そしてここでR7-3は水素又はメチルであり、あるいは
R7-1は基*−C(O)NR7-2R7-3であり、ここでR7-2及びR7-3は、それらが結合されている窒素原子と一緒になって、ピロリジニル、ピペラジニル及びモルホリニルからなる群から選択される複素環を形成し、ここで該複素環は場合により、独立してメチル、エチル、プロピル、メトキシメチル、メトキシエチル、エトキシエチル、メチルアミノ及びジメチルアミノからなる群から選択される0又は1個の置換基で置換されていてもよく、あるいは
R7がプロペニルであり、ここで該プロペニルは1又は2個の独立して選択される置換基R7-4で置換されており、
ここでR7-4はフルオロ、クロロ、オキソ、ヒドロキシカルボニル、メトキシカルボニル、メチルアミノ及びエチルアミノからなる群から選択され、ここでエチルアミノはメチルスルホニル、ジメチルアミノ又はジエチルアミノで置換されていてもよい、
請求項1記載の化合物又は製薬学的に許容できるその塩。 - 過増殖性障害の処置又は予防のための請求項1の化合物。
- 請求項1の化合物を含んでなる、製薬学的組成物。
- 少なくとも1種の製薬学的に許容できる、製薬学的に安全な担体又は賦形剤と組み合わせた請求項7の製薬学的組成物。
- 少なくとも1種の更なる製薬学的に有効な成分を含んでなる、請求項7の製薬学的組成物。
- 請求項1記載の少なくとも1種の化合物を少なくとも1種の製薬学的に許容できる、製薬学的に安全な担体又は賦形剤と組み合わせる工程、組み合わせ物を混合する工程、及び組み合わせ物を適当な投与形態にもたらす工程を含んでなる、請求項8記載の製薬学的組成物の調製方法。
- 過増殖性障害の処置又は予防のための製薬学的組成物を製造するための請求項1の化合物の使用。
- 過増殖性障害の処置又は予防のための請求項7、8又は9記載の製薬学的組成物。
- R7がヒドロキシである請求項1の化合物。
- 哺乳動物における疾患又は状態を処置するための、請求項7、8又は9の製薬学的組成物を含んでなる容器及び製薬学的組成物を使用するための指示書を含んでなるパッケージにされた製薬学的組成物。
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