TW201625648A - 吡唑并吡啶胺 - Google Patents

吡唑并吡啶胺 Download PDF

Info

Publication number
TW201625648A
TW201625648A TW104142845A TW104142845A TW201625648A TW 201625648 A TW201625648 A TW 201625648A TW 104142845 A TW104142845 A TW 104142845A TW 104142845 A TW104142845 A TW 104142845A TW 201625648 A TW201625648 A TW 201625648A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
tetrahydro
benzothieno
pyridin
amino
pyrimidin
Prior art date
Application number
TW104142845A
Other languages
English (en)
Inventor
安賈 瑞奇特
伍瑞奇 克勒
凱斯 葛蘭姆
喬治 凱司喬
迪利維 蘇利
菲利浦 里恩那
克利斯汀 彼得森
茱莉安 拉佛瑞
尼可 史密特
Original Assignee
拜耳製藥公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 拜耳製藥公司 filed Critical 拜耳製藥公司
Publication of TW201625648A publication Critical patent/TW201625648A/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

本發明係關於如本文所描述及定義之通式(I)之經取代之吡唑并吡啶胺化合物，製備該等化合物之方法，可用於製備該等化合物之中間化合物，包含該等化合物之醫藥組合物及組合，以及該等化合物於製造醫藥組合物之用途，該化合物作為唯一藥劑或與其他活性成分組合，用於治療或預防疾病，特別是過度增生及/或血管生成病症、發炎疾病及與發炎性疼痛相關之疾病。

Description

吡唑并吡啶胺
本發明係關於如本文所描述及定義之通式(I)之經取代之吡唑并吡啶胺化合物，製備該等化合物之方法，可用於製備該等化合物之中間化合物，包含該等化合物之醫藥組合物及組合，以及該等化合物於製造醫藥組合物之用途，該化合物作為唯一藥劑或與其他活性成分組合，用於治療或預防疾病，特別是過度增生病症、血管生成病症、發炎疾病或與發炎性疼痛相關之疾病。
本發明係關於抑制MKNK1激酶(亦稱為MAP激酶相互作用激酶，Mnk1)及/或MKNK2激酶(亦稱為MAP激酶相互作用激酶，Mnk2)之化合物。人類MKNK包含一組由兩個基因(基因符號：MKNK1及MKNK2)藉由替代性剪接而編碼之四種蛋白質。b-型缺少位於C-端的MAP激酶結合域。MKNK1及MKNK2之催化域極為類似，且在亞域VII中包含獨有DFD(Asp-Phe-Asp)基元，其在其他蛋白激酶中通常為DFG(Asp-Phe-Gly)，並且被認為改變ATP結合[Jauch等人，Structure 13,1559-1568,2005以及Jauch等人，EMBO J25,4020-4032,2006]。MKNK1a結合ERK及p38 MAP激酶，並被二者激活，但不被JNK1激活。MKNK2a結合ERK，並僅被其激活。MKNK1b在所有條件下具有低活性，而MKNK2b具有與ERK或p38 MAP激酶無關之基礎活性。[Buxade M等人，Frontiers in Bioscience 5359-5374，2008年5月1日]。
已顯示，MKNK可使真核起始因子4E(eIF4E)、不均一核RNA-結合蛋白A1(hnRNP A1)、多嘧啶束結合蛋白相關聯剪接因子(PSF)、細胞質磷脂酶A2(cPLA2)及Sprouty 2(hSPRY2)磷酸化[Buxade M等人，Frontiers in Bioscience 5359-5374，2008年5月1日]。
eIF4E係在諸多癌症中擴增之致癌基因，並僅被MKNK蛋白磷酸化，如KO-小鼠研究中所示[Konicek等人，Cell Cycle 7：16,2466-2471,2008；Ueda等人，Mol Cell Biol 24,6539-6549,2004]。eIF4E在使細胞mRNA轉譯方面具有關鍵作用。eIF4E結合細胞mRNA之5’端處之7-甲基鳥苷帽，並將其遞送至核糖體，作為eIF4F複合物之一部分，該複合物亦包含eIF4G及eIF4A。儘管所有的封端mRNA需要eIF4E進行轉譯，但大量mRNA異常地依賴高eIF4E活性進行轉譯。此等所謂的「弱mRNA」通常由於其長且複雜的5'UTR區域而轉譯效率較低，且其編碼在惡性腫瘤所有態樣發揮重要作用之蛋白質，包括VEGF、FGF-2、c-Myc、細胞週期素D1、存活素、BCL-2、MCL-1、MMP-9、乙醯肝素等。eIF4E之表現及功能在多種人類癌症中升高，且直接與疾病進展相關[Konicek等人，Cell Cycle 7：16,2466-2471,2008]。
MKNK1及MKNK2係僅有已知使eIF4E在Ser209磷酸化之激酶。整體轉譯速率不受eIF4E磷酸化之影響，但已經提出，eIF4E磷酸化有助於核糖體形成(亦即，單個mRNA上有多個核糖體)，其最終能更有效地轉譯「弱RNA」[Buxade M等人，Frontiers in Bioscience 5359-5374，2008年5月1日]。或者，藉由MKNK蛋白使eIF4E磷酸化可促進eIF4E自5’帽釋放，以使得48S複合物可沿著「弱mRNA」移動，進而定位起始密碼子[Blagden SP及Willis AE,Nat Rev Clin Oncol.8(5)：280-91,2011]。因此，eIF4E磷酸化增加預示著非小細胞肺癌患者之不良預後[Yoshizawa等人，Clin Cancer Res.16(1)：240-8,2010]。其他數據 表明MKNK1在致癌作用中之功能性作用，因為小鼠胚胎成纖維細胞中過度表現組成性活化MKNK1而非激酶死亡MKNK1促進了腫瘤形成[Chrestensen C.A.等人，Genes Cells 12,1133-1140,2007]。此外，MKNK蛋白磷酸化及活性增加與乳癌之HER2過度表現相關[Chrestensen,C.A.等人，J.Biol.Chem.282,4243-4252,2007]。在將Eμ-Myc轉殖基因造血幹細胞用於在小鼠中產生腫瘤之模型中，組成性活化(而非激酶死亡)MKNK1亦加速腫瘤生長。當分析帶有S209D突變之eIF4E時，得到相當的結果。S209D突變模擬MKNK1磷酸化位點處之磷酸化。相反，eIF4E之不可磷酸化形式減弱腫瘤生長[Wendel HG等人，Genes Dev.21(24)：3232-7,2007]。阻斷eIF4E磷酸化之選擇性MKNK抑制劑誘導細胞凋亡，並抑制活體外癌細胞增生及軟瓊脂生長。此抑制劑亦抑制實驗性B16黑色素瘤肺轉移之過度生長以及皮下HCT116結腸癌異種移植腫瘤之生長，而不會影響體重[Konicek等人，Cancer Res.71(5)：1849-57,2011]。總之，透過MKNK蛋白活性之eIF4E磷酸化可促進細胞增生及存活，並對惡性轉化至關重要。抑制MKNK活性可提供易掌控的癌症治療方法。
此外，已發現MKNK1係胰腺外分泌所需之腺泡細胞特異性激酶[Cendrowski J,Sánchez-Arévalo Lobo VJ,Sendler M等人，Gut首先於：2014年7月18日在線上公開；doi：10.1136/gutjnl-2013-306068]。
激酶MKNK1及MKNK2係Erk及p38促分裂素活化蛋白激酶(MAPK)路徑之重要下游標靶，且其活性亦可受到MAPK獨立信號之調節。MKNK直接參與調節mRNA翻譯，且因此係致癌進展及細胞介素信號傳遞之關鍵介體。特定言之，已顯示，MAPK路徑(諸如Erk及p38)藉由介導控制先天性免疫起始；後天性免疫激活之細胞介素之生產；及藉由調節針對參與免疫反應之細胞介素之細胞反應在調節免疫反應中起到重要作用。此外，Erk及p38加劇疼痛敏感性，且p38激酶 抑制劑已顯示關於疼痛之臨床前及臨床功效[Brown,Heitmeyer等人，J Inflamm(Lond),2008；Hill,Dabbagh等人，J Pharmacol Exp TherJi,2008；Gereau等人，Brain Res Rev,2009；Cheng,Dauch等人，Mol Pain,2010；Anand,Shenoy等人，European Journal of Pain,2011；Daves,Aitchison等人，American College of Rheumatology Annual Meeting,2012；Lin,Wang等人，Curr Med Chem,2014]。因為MKNK激酶係MAPK路徑之效應物，此等觀察結果暗示，其等可能在介導細胞介素生產及發炎性疼痛中起到重要作用。最近的研究支持MKNK激酶參與不同發炎過程[Rowlett,Chrestensen等人，Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol,2008；Kjellerup,Kragballe等人，Experimental Dermatology,2008；Melemedjian,Asiedu等人，J Neurosci,2010；Fortin,Mayer等人，Journal of Leukocyte Biolog,2013]。由於不同發炎刺激(無菌性炎症及病原體)誘導MKNK激酶及其調節介導多種病症(諸如自體免疫疾病、過敏、神經疾病、敗血症、心血管疾病、代謝疾病、肥胖症及癌症)之發病機制之不同細胞介素之表現的能力，MKNK代表調節炎症之中心節點。[Joshi等人；World J Biol Chem 2014 August 26；5(3)：321-333；Joschi等人，Biomol Concepts.2012 April；3(2)：127-139]。
文獻中已報導介白素-1家族之細胞介素之不平衡及其在子宮內膜異位症之發病機制中之作用[American Journal of Reproductive Immunology 68(2012)138-145]以及促分裂素活化蛋白激酶(MAPK)在子宮內膜異位症中之可能病理生理學作用[Yoshino等人；AJRI 2004；52：306-311]。最近，已闡明用於評估炎症狀態之促發炎細胞介素及其在子宮內膜異位症之發病機制中之作用[Tosti等人；Reproductive Sciences 2015,1-7；Malutan等人，Centr Eur J Immunol 2015；40(1)：96-102；Soo Hyun Ahn等人，BioMed Research International，2015 卷，文章編號795976，第12頁]。子宮內膜異位症女性之關鍵促發炎細胞介素(亦即，IL-1β、IL-6及TNF-α)水平升高。同時，IL-1β及IL-6可用作子宮內膜異位症之預測子。
先前技術中尚未揭示通式(I)之經取代之吡唑并吡啶胺化合物用於治療或預防不同疾病。
所以，上述當前技術水平未描述如本文所述及定義，且如下文稱為「本發明化合物」之如本文所定義之本發明通式(I)之具體經取代之吡唑并吡啶胺化合物或者其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑化物或鹽、或其混合物，或者其藥理活性。
現已發現，該等本發明化合物具有出乎意料且有利的性質，且此已構成本發明之基礎。
特定言之，已發現，該等本發明化合物可有效抑制MKNK1激酶。
此外，已發現，本發明化合物可有效抑制MKNK2激酶。
與其他MKNK1及/或MKNK2激酶抑制劑不同，本發明吡唑并吡啶胺主要對無菌性及致病炎症反應具有活性，且不會直接干擾細胞存活率。
本發明吡唑并吡啶胺可用於治療或預防細胞生長、增生及/或存活失控、細胞免疫反應失當或細胞發炎反應失當之疾病或者伴隨著細胞生長、增生及/或存活失控、細胞免疫反應失當或細胞發炎反應失當之疾病，尤其係其中細胞生長、增生及/或存活失控、細胞免疫反應失當或細胞發炎反應失當係由MKNK1及/或MKNK2激酶介導者，諸如例如血液腫瘤、實體腫瘤及/或其轉移，例如白血病及骨髓發育不良症候群、惡性淋巴瘤、包括腦瘤及腦轉移在內之頭頸部腫瘤、包括非小細胞及小細胞肺腫瘤在內之胸部腫瘤、胃腸道腫瘤、內分泌腫瘤、乳房腫瘤及其他婦科腫瘤、包括腎腫瘤、膀胱腫瘤及前列腺腫瘤 之泌尿系統腫瘤、皮膚腫瘤及肉瘤、及/或其轉移。
本發明吡唑并吡啶胺可用於治療或預防如發明內容中所述之發炎疾病及/或免疫疾病。
此外，本發明化合物可用於治療或預防婦科疾病，較佳係痛經、性交困難或子宮內膜異位症、子宮腺肌症、子宮內膜異位症相關疼痛、或其他子宮內膜異位症相關症狀，其中該等症狀特定言之為子宮內膜異位症相關性增生、痛經、性交困難、排尿困難或大便困難。
本發明涵蓋通式(I)之化合物或者其互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑化物或鹽，或其混合物：
其中：R1代表氫原子或鹵素原子或選自以下之基團：羥基-、氰基-、C1-C6-烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、C1-C6-烷氧基-、鹵基-C1-C6-烷氧基-、C3-C6-環烷基-、C4-C8-環烯基-、C3-C6-環烷氧基-、(3-至10-員雜環烷基)-、(3-至10-員雜環烷基)-O-、C5-C8-環烯氧基-、(5-至10-員雜環烯基)-、(5-至10-員雜環烯基)-O-、-N(R5a)R5b、-SR5a及-SF5；其中該C1-C6-烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、C1-C6-烷氧基-、C3-C6-環烷基-、C4-C8-環烯基-、C3-C6-環烷氧基-、(3-至10-員雜環 烷基)-、(3-至10-員雜環烷基)-O-、C5-C8-環烯氧基-、(5-至10-員雜環烯基)-及(5-至10-員雜環烯基)-O-基團視情況相同地或不同地經1、2、3、4或5個R4基團取代；R2代表氫原子或選自以下之基團：C1-C6-烷基-、C2-C6-烯基-、C1-C6-烷氧基-、鹵基-C1-C6-烷基-及鹵基-C1-C6-烷氧基-；其中該C1-C6-烷基-、C2-C6-烯基-及C1-C6-烷氧基-基團視情況相同地或不同地經1、2或3個R7基團取代；R3代表氫原子或選自以下之基團：C1-C6-烷基-、C3-C6-環烷基-、C4-C6-環烯基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、3-至10-員雜環烷基-、4-至10-員雜環烯基-、芳基-、雜芳基-、氰基-及-(CH2)q-X-(CH2)p-R5；其中該C1-C6-烷基-、C3-C6-環烷基-、C4-C6-環烯基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、3-至10-員雜環烷基-、4-至10-員雜環烯基-、芳基-及雜芳基-基團視情況相同地或不同地經1、2、3、4或5個R4基團取代；X代表鍵結或選自以下之二價基團：-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-S(=O)-N(R5a)-、-N(R5a)-S(=O)-、-S(=O)2-N(R5a)-、-N(R5a)-S(=O)2-、-S(=O)(=NR5a)-、-C(=O)-、-N(R5a)-、-C(=O)-O-、-O-C(=O)-、-C(=S)-O-、-O-C(=S)-、-C(=O)-N(R5a)-、-N(R5a)-C(=O)-、-N(R5a)-C(=O)-N(R5b)-、-O-C(=O)-N(R5a)-、-N(R5a)-C(=O)-O-；R4代表鹵基-、羥基-、側氧基-(O=)、氰基-、硝基-、C1-C6-烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、鹵基-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、鹵基-C1-C6-烷氧基-、羥基-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、鹵基-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、R6-O-、-C(=O)-R6、-C(=O)-O-R6、-O-C(=O)-R6、-N(R6a)-C(=O)-R6b、-N(R6a)-C(=O)-O-R6b、-N(R6a)-C(=O)-N(R6b)R6c、-N(R6a)R6b、-N(R6a)R6d、-C(=O)-N(R6a)R6b、R6-S-、R6-S(=O)-、R6-S(=O)2-、-N(R6a)-S(=O)-R6b、-S(=O)-N(R6a)R6b、-N(R6a)- S(=O)2-R6b、-S(=O)2-N(R6a)R6b、-S(=O)=N(R6a)R6b、-N=S(=O)(R6a)R6b或-(C1-C6-烷基)-N(R6a)R6b；R5a、R5b係相同或不同，且係獨立地選自R5；R5代表氫原子或選自以下之基團：C1-C6-烷基-、C3-C6-環烷基-、3-至10-員雜環烷基-、芳基-及雜芳基-；其中該C1-C6-烷基-、C3-C6-環烷基-、3-至10-員雜環烷基-、芳基-及雜芳基-基團視情況相同地或不同地經1、2、3、4或5個R4基團取代；或者N(R5a)R5一起代表3-至10-員雜環烷基-基團，該基團視情況相同地或不同地經1、2、3、4或5個R4基團取代；R6a、R6b、R6c係相同或不同，且係獨立地選自R6；R6代表氫原子、C1-C6-烷基-或C3-C6-環烷基-基團；或者R6a及R6b，或R6a及R6c，或R6b及R6c可一起形成C2-C6-伸烷基，其中視情況一個亞甲基可經-O-、-C(=O)-、-NH-或-N(C1-C4-烷基)-置換；R6d代表-(C1-C6-烷基)-N(R6a)R6b；R7代表鹵基-、羥基-、側氧基-(O=)、氰基-、硝基-，p代表整數0、1、2或3；q代表整數0、1、2或3。
本發明另外係關於製備通式(I)化合物之方法，包含該等化合物之醫藥組合物及組合，該等化合物於製造用於治療或預防疾病之醫藥組合物之用途，以及可用於製備該等化合物之中間化合物。
圖1a顯示實例41之化合物對細胞存活率無影響。
圖1b顯示實例41之化合物以劑量依賴方式抑制TNF-α分泌。
如本文本中所提及之術語較佳具有以下含義：
術語「鹵素原子」、「鹵基-(halo-)」、「鹵-(hal-)」應理解為意指氟、氯、溴或碘原子，較佳為氟、氯或溴原子。
術語「C1-C10-烷基」應理解為較佳意指具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個碳原子之直鏈或分支鏈飽和單價烴基，例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、異丙基、異丁基、第二丁基、第三丁基、異戊基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1,2-二甲基丙基、新戊基、1,1-二甲基丙基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、2-乙基丁基、1-乙基丁基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基或1,2-二甲基丁基或者其異構體。特定言之，該基團具有1、2、3、4、5或6個碳原子(「C1-C6-烷基」)，更特定言之，該基團具有1、2、3或4個碳原子(「C1-C4-烷基」)，例如甲基、乙基、丙基、丁基、異丙基、異丁基、第二丁基、第三丁基；甚至更特定言之具有1、2或3個碳原子(「C1-C3-烷基」)，例如甲基、乙基、正丙基-或異丙基。
術語「C1-C10-伸烷基」應理解為較佳意指具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個碳原子之直鏈或分支鏈飽和二價烴基，例如亞甲基、伸乙基、伸正丙基、伸正丁基、伸正戊基、2-甲基伸丁基、伸正己基、3-甲基伸戊基或其異構體。特定言之，該基團係直鏈且具有2、3、4或5個碳原子(「C2-C5-伸烷基」)，例如伸乙基、伸正丙基、伸正丁基、伸正戊基，更特定言之具有3或4個碳原子(「C3-C4-伸烷基」)，例如伸正丙基或伸正丁基。
術語「鹵基-C1-C6-烷基」應理解為較佳意指其中術語「C1-C6-烷基」係如上所定義，且其中一或多個氫原子以相同或不同方式經鹵素原子置換(亦即一個鹵素原子獨立於另一鹵素原子)之直鏈或分支鏈飽和單價烴基。特定言之，該鹵素原子係F。該鹵基-C1-C6-烷基係(例如)-CF3、-CHF2、-CH2F、-CF2CF3或-CH2CF3。
術語「C1-C6-烷氧基」應理解為較佳意指式-O-(C1-C6-烷基)之直鏈或分支鏈飽和單價烴基，其中術語「C1-C6-烷基」係如上所定義，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第三丁氧基、第二丁氧基、戊氧基、異戊氧基或正己氧基或其異構體。
術語「鹵基-C1-C6-烷氧基」應理解為較佳意指其中一或多個氫原子以相同或不同方式經鹵素原子置換之如上所定義之直鏈或分支鏈飽和單價C1-C6-烷氧基。特定言之，該鹵素原子係F。該鹵基-C1-C6-烷氧基係(例如)-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-OCF2CF3或-OCH2CF3。
術語「C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基」應理解為較佳意指其中一或多個氫原子以相同或不同方式經如上所定義之C1-C6-烷氧基置換之如上所定義之直鏈或分支鏈飽和單價C1-C6-烷基，例如甲氧基烷基、乙氧基烷基、丙氧基烷基、異丙氧基烷基、丁氧基烷基、異丁氧基烷基、第三丁氧基烷基、第二丁氧基烷基、戊氧基烷基、異戊氧基烷基、己氧基烷基或其異構體。
術語「鹵基-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基」應理解為較佳意指其中一或多個氫原子以相同或不同方式經鹵素原子置換之如上所定義之直鏈或分支鏈飽和單價C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基。特定言之，該鹵素原子係F。該鹵基-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基係(例如)-CH2CH2OCF3、-CH2CH2OCHF2、-CH2CH2OCH2F、-CH2CH2OCF2CF3或-CH2CH2OCH2CF3。
術語「C2-C10-烯基」應理解為較佳意指含有一或多個雙鍵且具有2、3、4、5、6、7、8、9或10個碳原子，特定言之2、3、4、5或6個碳原子(「C2-C6-烯基」)，更特定言之2或3個碳原子(「C2-C3-烯基」)之直鏈或分支鏈單價烴基，應理解為在其中該烯基含有超過一個雙鍵之情形下，該等雙鍵可彼此隔開或共軛。該烯基係(例如)乙烯基、烯丙基、(E)-2-甲基乙烯基、(Z)-2-甲基乙烯基、高烯丙基、(E)-丁-2-烯基、(Z)-丁-2-烯基、(E)-丁-1-烯基、(Z)-丁-1-烯基、戊-4-烯基、(E)-戊-3-烯基、(Z)-戊-3-烯基、(E)-戊-2-烯基、(Z)-戊-2-烯基、(E)-戊-1-烯基、(Z)-戊-1-烯基、己-5-烯基、(E)-己-4-烯基、(Z)-己-4-烯基、(E)-己-3-烯基、(Z)-己-3-烯基、(E)-己-2-烯基、(Z)-己-2-烯基、(E)-己-1-烯基、(Z)-己-1-烯基、異丙烯基、2-甲基丙-2-烯基、1-甲基丙-2-烯基、2-甲基丙-1-烯基、(E)-1-甲基丙-1-烯基、(Z)-1-甲基丙-1-烯基、3-甲基丁-3-烯基、2-甲基丁-3-烯基、1-甲基丁-3-烯基、3-甲基丁-2-烯基、(E)-2-甲基丁-2-烯基、(Z)-2-甲基丁-2-烯基、(E)-1-甲基丁-2-烯基、(Z)-1-甲基丁-2-烯基、(E)-3-甲基丁-1-烯基、(Z)-3-甲基丁-1-烯基、(E)-2-甲基丁-1-烯基、(Z)-2-甲基丁-1-烯基、(E)-1-甲基丁-1-烯基、(Z)-1-甲基丁-1-烯基、1,1-二甲基丙-2-烯基、1-乙基丙-1-烯基、1-丙基乙烯基、1-異丙基乙烯基、4-甲基戊-4-烯基、3-甲基戊-4-烯基、2-甲基戊-4-烯基、1-甲基戊-4-烯基、4-甲基戊-3-烯基、(E)-3-甲基戊-3-烯基、(Z)-3-甲基戊-3-烯基、(E)-2-甲基戊-3-烯基、(Z)-2-甲基戊-3-烯基、(E)-1-甲基戊-3-烯基、(Z)-1-甲基戊-3-烯基、(E)-4-甲基戊-2-烯基、(Z)-4-甲基戊-2-烯基、(E)-3-甲基戊-2-烯基、(Z)-3-甲基戊-2-烯基、(E)-2-甲基戊-2-烯基、(Z)-2-甲基戊-2-烯基、(E)-1-甲基戊-2-烯基、(Z)-1-甲基戊-2-烯基、(E)-4-甲基戊-1-烯基、(Z)-4-甲基戊-1-烯基、(E)-3-甲基戊-1-烯基、(Z)-3-甲基戊-1-烯基、(E)-2-甲基戊-1-烯基、(Z)-2-甲基戊-1-烯基、(E)-1-甲基戊-1-烯基、(Z)-1-甲基戊-1-烯 基、3-乙基丁-3-烯基、2-乙基丁-3-烯基、1-乙基丁-3-烯基、(E)-3-乙基丁-2-烯基、(Z)-3-乙基丁-2-烯基、(E)-2-乙基丁-2-烯基、(Z)-2-乙基丁-2-烯基、(E)-1-乙基丁-2-烯基、(Z)-1-乙基丁-2-烯基、(E)-3-乙基丁-1-烯基、(Z)-3-乙基丁-1-烯基、2-乙基丁-1-烯基、(E)-1-乙基丁-1-烯基、(Z)-1-乙基丁-1-烯基、2-丙基丙-2-烯基、1-丙基丙-2-烯基、2-異丙基丙-2-烯基、1-異丙基丙-2-烯基、(E)-2-丙基丙-1-烯基、(Z)-2-丙基丙-1-烯基、(E)-1-丙基丙-1-烯基、(Z)-1-丙基丙-1-烯基、(E)-2-異丙基丙-1-烯基、(Z)-2-異丙基丙-1-烯基、(E)-1-異丙基丙-1-烯基、(Z)-1-異丙基丙-1-烯基、(E)-3,3-二甲基丙-1-烯基、(Z)-3,3-二甲基丙-1-烯基、1-(1,1-二甲基乙基)乙烯基、丁-1,3-二烯基、戊-1,4-二烯基、己-1,5-二烯基或甲基己二烯基。特定言之，該基團係乙烯基或烯丙基。
術語「C2-C10-炔基」應理解為較佳意指含有一或多個三鍵且具有2、3、4、5、6、7、8、9或10個碳原子，特定言之2、3、4、5或6個碳原子(「C2-C6-炔基」)，更特定言之2或3個碳原子(「C2-C3-炔基」)之直鏈或分支鏈單價烴基。該C2-C10-炔基係(例如)乙炔基、丙-1-炔基、丙-2-炔基、丁-1-炔基、丁-2-炔基、丁-3-炔基、戊-1-炔基、戊-2-炔基、戊-3-炔基、戊-4-炔基、己-1-炔基、己-2-炔基、己-3-炔基、己-4-炔基、己-5-炔基、1-甲基丙-2-炔基、2-甲基丁-3-炔基、1-甲基丁-3-炔基、1-甲基丁-2-炔基、3-甲基丁-1-炔基、1-乙基丙-2-炔基、3-甲基戊-4-炔基、2-甲基戊-4-炔基、1-甲基戊-4-炔基、2-甲基戊-3-炔基、1-甲基戊-3-炔基、4-甲基戊-2-炔基、1-甲基戊-2-炔基、4-甲基戊-1-炔基、3-甲基戊-1-炔基、2-乙基丁-3-炔基、1-乙基丁-3-炔基、1-乙基丁-2-炔基、1-丙基丙-2-炔基、1-異丙基丙-2-炔基、2,2-二甲基丁-3-炔基、1,1-二甲基丁-3-炔基、1,1-二甲基丁-2-炔基或3,3-二甲基丁-1-炔基。特定言之，該炔基係乙炔基、丙-1-炔基或丙-2-炔基。
術語「C3-C10-環烷基」應理解為意指含有3、4、5、6、7、8、9或10個碳原子之飽和單價單環或雙環烴環(「C3-C10-環烷基」)。該C3-C10-環烷基係(例如)單環烴環，例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環壬基或環癸基；或者雙環烴環，例如全氫伸并環戊二烯或十氫萘環。特定言之，該環包含3、4、5或6個碳原子(「C3-C6-環烷基」)。
術語「C3-C6-環烷氧基」係指(C3-C6-環烷基)-O-基團，其中「C3-C6-環烷基」係如本文所定義。實例包括(但不限於)環丙氧基及環丁氧基。
術語「C4-C10-環烯基」應理解為較佳意指含有4、5、6、7、8、9或10個碳原子及一個、兩個、三個或四個雙鍵(共軛或不共軛，只要該環烯基環之尺寸允許)之非芳族單價單環或雙環烴環。該C4-C10-環烯基係(例如)單環烴環，例如環丁烯基、環戊烯基或環己烯基，或者雙環烴，例如：
術語「C5-C8-環烯氧基」係指(C5-C8-環烯基)-O-基團，其中「C5-C8-環烯基」係如本文所定義。
術語「3-至10-員雜環烷基」應理解為意指含有2、3、4、5、6、7、8或9個碳原子及一或多個選自-C(=O)-、-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-N(Ra)-之含雜原子基團之飽和單價單環或雙環烴環，其中Ra代表氫原子或C1-C6-烷基；該雜環烷基可經由碳原子或(若存在)氮原子中之任一者附接至分子之其餘部份。如下文定義之雜螺環烷基、雜雙環烷基及橋聯雜環烷基亦包括在此定義範圍內。
術語「雜螺環烷基」應理解為意指其中兩個環共用一個共同環 碳原子之飽和單價雙環烴基，且其中該雙環烴基含有2、3、4、5、6、7、8或9個碳原子及一或多個選自C(=O)、O、S、S(=O)、S(=O)2、NRa之含雜原子基團，其中Ra代表氫原子或C1-C6-烷基-或C3-C7-環烷基-基團；該雜螺環烷基-基團可經由碳原子或(若存在)氮原子中之任一者附接至分子之其餘部分。該雜螺環烷基-基團係(例如)氮雜螺[2.3]己基-、氮雜螺[3.3]庚基-、氧雜氮雜螺[3.3]庚基-、硫雜氮雜螺[3.3]庚基-、氧雜螺[3.3]庚基-、氧氮雜螺[5.3]壬基-、氧氮雜螺[4.3]辛基-、氧氮雜螺[5.5]十一烷基-、二氮雜螺[3.3]庚基-、硫氮雜螺[3.3]庚基-、硫氮雜螺[4.3]辛基-或氮雜螺[5.5]癸基-。
術語「雜雙環烷基」應理解為意指其中兩個環共用兩個緊鄰環原子之飽和單價雙環烴基，且其中該雙環烴基含有2、3、4、5、6、7、8或9個碳原子及一或多個選自C(=O)、O、S、S(=O)、S(=O)2、NRa之含雜原子基團，其中Ra代表氫原子或C1-C6-烷基-或C3-C7-環烷基-基團；該雜雙環烷基-基團可經由碳原子或(若存在)氮原子中之任一者附接至分子之其餘部分。該雜雙環烷基-基團係(例如)氮雜雙環[3.3.0]辛基-、氮雜雙環[4.3.0]壬基-、二氮雜雙環[4.3.0]壬基-、氧氮雜雙環[4.3.0]壬基-、硫氮雜雙環[4.3.0]壬基-或氮雜雙環[4.4.0]癸基-。
術語「橋聯雜環烷基」應理解為意指其中兩個環共用兩個不緊鄰之共同環原子之飽和單價雙環烴基，且其中該雙環烴基含有2、3、4、5、6、7、8或9個碳原子及一或多個選自C(=O)、O、S、S(=O)、S(=O)2、NRa之含雜原子基團，其中Ra代表氫原子或C1-C6-烷基-或C3-C7-環烷基-基團；該橋聯雜環烷基-基團可經由碳原子或(若存在)氮原子中之任一者附接至分子之其餘部分。該橋聯雜環烷基-基團係(例如)氮雜雙環[2.2.1]庚基-、氧氮雜雙環[2.2.1]庚基-、硫氮雜雙環[2.2.1]庚基-、二氮雜雙環[2.2.1]庚基-、氮雜雙環[2.2.2]辛基-、二氮雜雙環[2.2.2]辛基-、氧氮雜雙環[2.2.2]辛基-、硫氮雜雙環[2.2.2]辛基-、氮 雜雙環[3.2.1]辛基-、二氮雜雙環[3.2.1]辛基-、氧氮雜雙環[3.2.1]辛基-、硫氮雜雙環[3.2.1]辛基-、氮雜雙環[3.3.1]壬基-、二氮雜雙環[3.3.1]壬基-、氧氮雜雙環[3.3.1]壬基-、硫氮雜雙環[3.3.1]壬基-、氮雜雙環[4.2.1]壬基-、二氮雜雙環[4.2.1]壬基-、氧氮雜雙環[4.2.1]壬基、硫氮雜雙環[4.2.1]壬基-、氮雜雙環[3.3.2]癸基-、二氮雜雙環[3.3.2]癸基-、氧氮雜雙環[3.3.2]癸基-、硫氮雜雙環[3.3.2]癸基-或氮雜雙環[4.2.2]癸基-。
特定言之，該3-至10-員雜環烷基可含有2、3、4或5個碳原子及一或多個上述含雜原子基團(「3-至6-員雜環烷基」)，更特定言之，該3-至10-員雜環烷基可含有4或5個碳原子及一或多個上述含雜原子基團(「5-至6-員雜環烷基」)。
特定言之，但不受其限制，該3-至10-員雜環烷基可為例如4-員環(諸如氮雜環丁烷基、氧雜環丁基)或5-員環(諸如四氫呋喃基、間二氧雜環戊烷基(dioxolinyl)、吡咯啶基、咪唑啶基、吡唑啶基)或6-員環(諸如四氫哌喃基、哌啶基、嗎啉基、二噻烷基、硫嗎啉基、哌嗪基或三噻烷基)或7-員環(諸如二氮雜環庚烷基環)。
該3-至10-員雜環烷基可為雙環，諸如(但不限於)5,5-員環(例如六氫環戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基環)或5,6-員雙環(例如六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基環)。
術語「4-至10-員雜環烯基」應理解為意指含有3、4、5、6、7、8或9個碳原子及一或多個選自-C(=O)-、-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-N(Ra)-之含雜原子基團之非芳族不飽和單價單環或雙環烴環，其中Ra代表氫原子或C1-C6-烷基；該雜環烯基可經由碳原子或(若存在)氮原子中之任一者附接至分子之其餘部份。該雜環烯基之實例係(例如)4H-哌喃基、2H-哌喃基、3H-雙吖丙啶基(3H-diazirinyl)、2,5-二氫-1H-吡咯基、[1,3]二氧雜環戊烯基、4H-[1,3,4]噻二嗪基、2,5-二氫呋 喃基、2,3-二氫呋喃基、2,5-二氫噻吩基、2,3-二氫噻吩基、4,5-二氫異噁唑基或4H-[1,4]噻嗪基。
術語「芳基」應理解為較佳意指具有6、7、8、9、10、11、12、13或14個碳原子之單價芳族或部分芳族單環、雙環或三環烴環(「C6-C14-芳基」基團)，特定言之具有6個碳原子之環(「C6-芳基」基團)，例如苯基；或聯苯基；或具有9個碳原子之環(「C9-芳基」基團)，例如二氫茚基或茚基；或具有10個碳原子之環(「C10-芳基」基團)，例如四氫化萘基、二氫萘基或萘基；或具有13個碳原子之環(「C13-芳基」基團)，例如茀基；或具有14個碳原子之環(「C14-芳基」基團)，例如蒽基。較佳地，該芳基係苯基。
術語「雜芳基」應理解為較佳意指具有5、6、7、8、9、10、11、12、13或14個環原子(「5-至14-員雜芳基」基團)，特定言之5或6或9或10個原子，且含有至少一個相同或不同雜原子之單價單環、雙環或三環芳族環系統，該雜原子係(例如)氧、氮或硫，且此外在各情形下可係苯并稠合。特定言之，雜芳基係選自噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、硫雜-4H-吡唑基等，及其苯并衍生物，諸如例如苯并呋喃、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、吲唑基、吲哚基、異吲哚基等；或吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基等，及其苯并衍生物，諸如例如喹啉基、喹唑啉基、異喹啉基等；或吖辛因基(azocinyl)、吲嗪基、嘌呤基等，及其苯并衍生物；或噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘吡啶基(naphthpyridinyl)、蝶啶基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、咕噸基或氧呯基(oxepinyl)。
一般而言，且除非另有提及，否則雜芳基或伸雜芳基包括其所有可能異構形式，例如其位置異構體。因此，就一些非限制性說明實 例而言，術語吡啶基或伸吡啶基包括吡啶-2-基、伸吡啶-2-基、吡啶-3-基、伸吡啶-3-基、吡啶-4-基及伸吡啶-4-基；或術語噻吩基或伸噻吩基包括噻吩-2-基、伸噻吩-2-基、噻吩-3-基及伸噻吩-3-基。
如本文全文所使用，例如「C1-C6-烷基」、「C1-C6-鹵代烷基」、「C1-C6-烷氧基」或「C1-C6-鹵代烷氧基」定義語境中之術語「C1-C6」應理解為意指具有1至6個有限數量碳原子，亦即1、2、3、4、5或6個碳原子之烷基。另外，應暸解，該術語「C1-C6」應理解為包含其中之任何子範圍，例如C1-C6、C2-C5、C3-C4、C1-C2、C1-C3、C1-C4、C1-C5；特定言之C1-C2、C1-C3、C1-C4、C1-C5、C1-C6；更特定言之C1-C4；在「C1-C6-鹵代烷基」或「C1-C6-鹵代烷氧基」之情形下，甚至更特定言之C1-C2。
類似地，如本文所使用，如本文全文所使用，例如「C2-C6-烯基」及「C2-C6-炔基」之定義語境中之術語「C2-C6」應理解為意指具有2至6個有限數量碳原子，亦即2、3、4、5或6個碳原子之烯基或炔基。另外，應暸解，該術語「C2-C6」應理解為包含其中之任何子範圍，例如C2-C6、C3-C5、C3-C4、C2-C3、C2-C4、C2-C5；特定言之C2-C3。
另外，如本文所使用，如本文全文所使用，例如「C3-C6-環烷基」之定義語境中之術語「C3-C6」應理解為意指具有3至6個有限數量碳原子，亦即3、4、5或6個碳原子之環烷基。另外，應暸解，該術語「C3-C6」應理解為包含其中之任何子範圍，例如C3-C6、C4-C5、C3-C5、C3-C4、C4-C6、C5-C6；特定言之C3-C6。
術語「經取代」意指指定原子上之一或多個氫原子被來自指定群組之選項置換，只要不超過指定原子在既定環境下之正常原子價，且該取代得到穩定化合物。取代基及/或變量之組合僅在此等組合產生穩定化合物時才被允許。
術語「視情況經取代」意指視情況經指定基團、自由基或部分取代。
如本文所使用，例如本發明通式化合物之取代基之定義中之術語「一或多」應理解為意指「一、二、三、四或五，特定言之一、二、三或四，更特定言之一、二或三，甚至更特定言之一或二」。
如本文所使用，術語「離去基團」係指在化學反應中作為具有成鍵電子之穩定物質被置換之原子或原子群組。較佳地，離去基團係選自包含以下之群：鹵基(特定言之氯、溴或碘)、甲磺醯氧基、對甲苯磺醯氧基、三氟甲磺醯氧基、九氟丁磺醯氧基、(4-溴-苯)磺醯氧基、(4-硝基-苯)磺醯氧基、(2-硝基-苯)-磺醯氧基、(4-異丙基-苯)磺醯氧基、(2,4,6-三-異丙基-苯)-磺醯氧基、(2,4,6-三甲基-苯)磺醯氧基、(4-第三丁基-苯)磺醯氧基、苯磺醯氧基及(4-甲氧基-苯)磺醯氧基。
如本文所使用，術語「保護基」係附接至用於製備通式(I)化合物之中間物中之氮的保護基。此等基團係(例如)藉由對各別胺基進行化學修飾而引入，以在後續化學反應中獲得化學選擇性。胺基之保護基描述在(例如)T.W.Greene及P.G.M.Wuts之Protective Groups in Organic Synthesis，第3版，Wiley 1999中；更具體言之，該等基團可選自經取代之磺醯基(諸如甲磺醯基-、甲苯磺醯基-或苯基磺醯基-)、醯基(諸如苯甲醯基、乙醯基或四氫哌喃醯基-(tetrahydropyranoyl-))或基於胺基甲酸酯之基團(諸如第三丁氧基羰基(Boc))，或可包括矽，如(例如)2-(三甲基矽烷基)乙氧基甲基(SEM)中一樣。
本發明包括本發明化合物之所有適宜同位素變體。將本發明化合物之同位素變體定義為其中至少一個原子被具有相同原子數但原子質量不同於常見於或主要見於自然界之原子質量置換者。可併入本發明化合物中之同位素之實例包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、溴及碘之同位素，諸如分別為2H(氘)、3H(氚)、11C、13C、14C、15N、 17O、18O、32P、33P、33S、34S、35S、36S、18F、36Cl、82Br、123I、124I、129I及131I。本發明化合物之某些同位素變體(例如，彼等其中併入一或多種放射性同位素(諸如3H或14C)者)可用於藥物及/或受質組織分佈研究。因為易於製備及檢測，氚化及碳-14(亦即14C)同位素係尤佳。另外，經同位素(諸如氘)取代可提供源自更高代謝安定性的一些治療優點(例如活體內半衰期增加或劑量要求降低)，且因此在一些情形下可係較佳。通常，可藉由熟習此項技術者已知的習知程序(諸如藉由說明性方法)或藉由下文實例中所述製法，使用適宜試劑之適當同位素變體來製備本發明化合物之同位素變體。
當本文使用詞語化合物、鹽、多晶型、水合物、溶劑化物等之複數形式時，此亦意指單一化合物、鹽、多晶型、異構體、水合物、溶劑化物等。
所謂「穩定化合物」或「穩定結構」意指足夠穩健，以自反應混合物單離可達到有用純度及調配成有效治療劑之化合物。
本發明化合物可包含一或多個不對稱中心，端視各種所需取代基之位置及性質而定。不對稱碳原子可以(R)或(S)構型存在，在單一不對稱中心之情形下得到外消旋混合物，及在多個不對稱中心之情形下得到非對映異構混合物。在某些實例中，亦可由於關於給定鍵結(例如比鄰指定化合物之兩個經取代知芳族環之中心鍵結)之旋轉受限而存在不對稱性。
本發明化合物可包含不對稱硫原子，諸如以下結構之不對稱亞碸或碸亞胺(sulphoximine)基團：
例如，其中*指示可結合分子其餘部分之原子。
環上之取代基亦可以順式或反式形式存在。希望所有此等構型(包括對映異構體及非對映異構體)均包括在本發明範圍內。
較佳化合物係彼等產生較令人滿意生物活性者。本發明化合物之分離、純化或部分純化異構體及立體異構體或者外消旋或非對映異構混合物亦包括在本發明範圍內。此等物質之純化及分離可藉由此項技術中已知之標準技術完成。
純立體異構體可藉由根據習知方法解析外消旋混合物，例如藉由使用光學活性酸或鹼形成非對映異構鹽或者形成共價非對映異構體而獲得。適宜酸之實例係酒石酸、二乙醯酒石酸、二甲苯醯酒石酸及樟腦磺酸。非對映異構體混合物可基於其物理及/或化學差異，藉由此項技術中已知之方法(例如藉由層析或分段結晶)分成其個別非對映異構體。然後自所分離非對映異構鹽釋放出光學活性鹼或酸。分離光學異構體之不同過程涉及使用對掌性層析(例如，對掌性HPLC管柱)，進行或不進行習知衍生作用，經光學篩選以最大限度分離對映異構體。適宜的對掌性HPLC管柱係尤其係由Daicel製造，例如Chiracel OD及Chiracel OJ，全部可按常規選用。亦可在進行或不進行衍生化下使用酶法分離。本發明之光學活性化合物同樣可藉由對掌性合成法，使用光學活性起始材料獲得。
為了將不同類型之異構體彼此區分開，參考IUPAC Rules Section E(Pure Appl Chem 45,11-30,1976)。
本發明包括本發明化合物之所有可能立體異構體，其係呈單一立體異構體或該等立體異構體((R)或(S)異構體或者(E)或(Z)異構體)呈任何比率之任何混合物。本發明化合物之單一立體異構體(例如單一對映異構體或單一非對映異構體)可藉由當前技術水平之任何適宜方法(諸如層析，特別係例如對掌性層析)進行分離。
另外，本發明化合物可以互變異構體存在。例如，包含吡唑部 分作為雜芳基之任何本發明化合物(例如)可呈1H互變異構體或2H互變異構體或者甚至呈任何量之兩種互變異構體之混合物存在，或者包含三唑部分作為雜芳基之任何本發明化合物(例如)可作為1H互變異構體、2H互變異構體或4H互變異構體或者甚至呈任何量之該等1H、2H及4H互變異構體之混合物存在，亦即：
本發明包括本發明化合物之所有可能互變異構體，其係呈單一互變異構體或該等互變異構體呈任何比率之任何混合物。
另外，本發明化合物可作為N-氧化物存在，將其定義為其中本發明化合物之至少一個氮被氧化。本發明包括所有此等可能N-氧化物。
本發明亦係關於如本文所揭示化合物之有用形式，諸如，代謝產物、水合物、溶劑化物、前藥、鹽(特定言之醫藥上可接受的鹽)及共沉澱物。
本發明化合物可作為水合物或溶劑化物存在，其中本發明化合物包含(例如)極性溶劑(特定言之水、甲醇或乙醇)作為化合物晶格之結構元素。極性溶劑(特定言之水)之量可以化學計量比率或非化學計量比率存在。在化學計量溶劑化物(例如水合物)之情形下，可以分別係半(hemi-)溶劑化物或水合物、(半(semi-))溶劑化物或水合物、一溶劑化物或水合物、倍半溶劑化物或水合物、二溶劑化物或水合物、三溶劑化物或水合物、四溶劑化物或水合物、五溶劑化物或水合物等。本發明包括所有此等水合物或溶劑化物。
另外，本發明化合物可以游離形式存在，例如作為游離鹼或游 離酸或兩性離子，或以鹽形式存在。該鹽可為任何鹽，有機或無機加成鹽，特定言之，藥學中常用之任何醫藥上可接受的有機或無機加成鹽。
術語「醫藥上可接受的鹽」係指本發明化合物之相對無毒性無機或有機酸加成鹽。例如，參見S.M.Berge等人，「Pharmaceutical Salts」，J.Pharm.Sci.1977,66,1-19。
本發明化合物之適宜醫藥上可接受的鹽可係(例如)在鏈或環中帶有氮原子之具有足夠鹼性之本發明化合物之酸加成鹽，諸如與如下無機酸形成的酸加成鹽：諸如例如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、焦硫酸(bisulfuric acid)、磷酸或硝酸；或者與如下有機酸形成的酸加成鹽：諸如例如甲酸、乙酸、乙醯乙酸、丙酮酸、三氟乙酸、丙酸、丁酸、己酸、庚酸、十一烷酸、月桂酸、苯甲酸、水楊酸、2-(4-羥基苯甲醯基)苯甲酸、樟腦酸、肉桂酸、環戊烷丙酸、二葡糖酸(digluconic acid)、3-羥基-2-萘甲酸、菸鹼酸、雙羥萘酸、果膠酯酸、過硫酸、3-苯基丙酸、苦味酸、特戊酸、2-羥基乙磺酸、衣康酸、胺基磺酸、三氟甲磺酸、十二烷基硫酸、乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、甲磺酸、2-萘磺酸、萘二磺酸、樟腦磺酸、檸檬酸、酒石酸、硬脂酸、乳酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、蘋果酸、己二酸、海藻酸、馬來酸、富馬酸、D-葡糖酸、扁桃酸、抗壞血酸、葡庚酸、甘油磷酸、天冬胺酸、磺基水楊酸、半硫酸(hemisulfuric acid)或硫氰酸。
另外，另一種適宜之具有足夠酸性之本發明化合物之醫藥上可接受的鹽係鹼金屬鹽，例如鈉鹽或鉀鹽；鹼土金屬鹽，例如鈣鹽或鎂鹽，銨鹽，或與提供生理上可接受的陽離子之有機鹼形成之鹽，例如與如下物質形成的鹽：N-甲基葡糖胺、二甲基-葡糖胺、乙基-葡糖胺、離胺酸、二環己基胺、1,6-己二胺、乙醇胺、葡糖胺、肌胺酸、絲胺醇、三羥基甲基胺基甲烷、胺基丙二醇、蘇維克(sovak)鹼、1-胺 基-2,3,4-丁三醇；或四級銨鹽，諸如四甲銨、四乙銨、四(正丙基)銨、四(正丁基)銨或N-苄基-N,N,N-三甲銨。
熟習此項技術者另外將認識到，所主張化合物之酸加成鹽可經由多種已知方法中之任一者使該等化合物與適當無機酸或有機酸反應來製備。或者，本發明酸性化合物之鹼金屬鹽及鹼土金屬鹽係經由各種已知方法使本發明化合物與適當鹼反應來製備。
本發明包括本發明化合物之所有可能鹽，其係呈單一鹽或該等鹽呈任何比率之任何混合物。
此外，本發明包括本發明化合物之所有可能晶形或多晶型，其係單一多晶型或超過一種多晶型呈任何比率之混合物。
根據第一態樣，本發明涵蓋通式(I)之化合物或者其互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑化物或鹽，或其混合物：
其中：R1代表氫原子或鹵素原子或選自以下之基團：羥基-、氰基-、C1-C6-烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、C1-C6-烷氧基-、鹵基-C1-C6-烷氧基-、C3-C6-環烷基-、C4-C8-環烯基-、C3-C6-環烷氧基-、(3-至10-員雜環烷基)-、(3-至10-員雜環烷基)-O-、C5-C8-環烯氧基-、(5-至10-員雜環烯基)-、(5-至10-員雜環烯基)-O-、-N(R5a)R5b、-SR5a及-SF5；其中該C1-C6-烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、C1-C6-烷氧基- 、C3-C6-環烷基-、C4-C8-環烯基-、C3-C6-環烷氧基-、(3-至10-員雜環烷基)-、(3-至10-員雜環烷基)-O-、C5-C8-環烯氧基-、(5-至10-員雜環烯基)-及(5-至10-員雜環烯基)-O-基團視情況相同地或不同地經1、2、3、4或5個R4基團取代；R2代表氫原子或選自以下之基團：C1-C6-烷基-、C2-C6-烯基-、C1-C6-烷氧基-、鹵基-C1-C6-烷基-及鹵基-C1-C6-烷氧基-；其中該C1-C6-烷基-、C2-C6-烯基-及C1-C6-烷氧基-基團視情況相同地或不同地經1、2或3個R7基團取代；R3代表氫原子或選自以下之基團：C1-C6-烷基-、C3-C6-環烷基-、C4-C6-環烯基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、3-至10-員雜環烷基-、4-至10-員雜環烯基-、芳基-、雜芳基-、氰基-及-(CH2)q-X-(CH2)p-R5；其中該C1-C6-烷基-、C3-C6-環烷基-、C4-C6-環烯基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、3-至10-員雜環烷基-、4-至10-員雜環烯基-、芳基-及雜芳基-基團視情況相同地或不同地經1、2、3、4或5個R4基團取代；X代表鍵結或選自以下之二價基團：-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-S(=O)-N(R5a)-、-N(R5a)-S(=O)-、-S(=O)2-N(R5a)-、-N(R5a)-S(=O)2-、-S(=O)(=NR5a)-、-C(=O)-、-N(R5a)-、-C(=O)-O-、-O-C(=O)-、-C(=S)-O-、-O-C(=S)-、-C(=O)-N(R5a)-、-N(R5a)-C(=O)-、-N(R5a)-C(=O)-N(R5b)-、-O-C(=O)-N(R5a)-、-N(R5a)-C(=O)-O-；R4代表鹵基-、羥基-、側氧基-(O=)、氰基-、硝基-、C1-C6-烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、鹵基-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、鹵基-C1-C6-烷氧基-、羥基-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、鹵基-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、R6-O-、-C(=O)-R6、-C(=O)-O-R6、-O-C(=O)-R6、-N(R6a)-C(=O)-R6b、-N(R6a)-C(=O)-O-R6b、-N(R6a)-C(=O)-N(R6b)R6c、-N(R6a)R6b、-N(R6a)R6d、-C(=O)-N(R6a)R6b、R6-S-、R6- S(=O)-、R6-S(=O)2-、-N(R6a)-S(=O)-R6b、-S(=O)-N(R6a)R6b、-N(R6a)-S(=O)2-R6b、-S(=O)2-N(R6a)R6b、-S(=O)=N(R6a)R6b、-N=S(=O)(R6a)R6b或-(C1-C6-烷基)-N(R6a)R6b；R5a、R5b係相同或不同，且係獨立地選自R5；R5代表氫原子或選自以下之基團：C1-C6-烷基-、C3-C6-環烷基-、3-至10-員雜環烷基-、芳基-及雜芳基-；其中該C1-C6-烷基-、C3-C6-環烷基-、3-至10-員雜環烷基-、芳基-及雜芳基-基團視情況相同地或不同地經1、2、3、4或5個R4基團取代；或者N(R5a)R5一起代表3-至10-員雜環烷基-基團，該基團視情況相同地或不同地經1、2、3、4或5個R4基團取代；R6a、R6b、R6c係相同或不同，且係獨立地選自R6；R6代表氫原子、C1-C6-烷基-或C3-C6-環烷基-基團；或者R6a及R6b，或R6a及R6c，或R6b及R6c可一起形成C2-C6-伸烷基，其中視情況一個亞甲基可經-O-、-C(=O)-、-NH-或-N(C1-C4-烷基)-置換；R6d代表-(C1-C6-烷基)-N(R6a)R6b；R7代表鹵基-、羥基-、側氧基-(O=)、氰基-、硝基-，p代表整數0、1、2或3；q代表整數0、1、2或3。
在一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中R1代表氫原子或鹵素原子或者選自以下之基團：羥基-、氰基-、C1-C6-烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、C1-C6-烷氧基-、鹵基-C1-C6-烷基-、鹵基-C1-C6-烷氧基-、羥基-C1-C6-烷基-、C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷基-、 -N(R5a)R5b、-SR5a、-SCF3及-SF5。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中R1代表氫原子或鹵素原子或者選自以下之基團：氰基-、C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、鹵基-C1-C6-烷基-、鹵基-C1-C6-烷氧基-、羥基-C1-C6-烷基-、C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷基-及-S-(C1-C6-烷基)。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中R1代表氫原子或者選自以下之基團：氰基-、C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、鹵基-C1-C6-烷基-、鹵基-C1-C6-烷氧基-、羥基-C1-C6-烷基-、C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷基-及-S-(C1-C6-烷基)。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中R1代表氫原子或者選自以下之基團：C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、鹵基-C1-C3-烷基-、鹵基-C1-C3-烷氧基-、羥基-C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷基-及-S-(C1-C3-烷基)。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中R1代表氫原子或者選自以下之基團：C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、鹵基-C1-C3-烷基-及-S-(C1-C3-烷基)。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中R1代表氫原子或者選自以下之基團：-O-CH3、-S-CH3。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中R1代表氫原子或氯原子或者選自以下之基團：-O-CH3、-N(CH3)2。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中R1代表氫原子或-O-CH3基團。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中R1代表氫原子。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中R1代表-O-CH3基團。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中R2代表氫原子。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中R2代表氯原子。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中R2代表-N(CH3)2基團。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中R1代表氫原子且R2代表氫原子。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式(Ia)化合物：
其中R1及R3係如針對式(I)化合物所定義。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(Ia)化合物，其中R1代表氫原子或-O-CH3基團，且其中R3係如針對式(I)化合物所定義。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(Ia)化合物，其中R1代表氫原子，且其中R3係如針對式(I)化合物所定義。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中R3代表氫原子或者選自以下之基團：C1-C6-烷基-、C3-C6-環烷基-、3-至10-員雜環烷基-、氰基-及-(CH2)q-X-(CH2)p-R5；其中該C1-C6-烷基-、C3-C6-環烷基-及3-至10-員雜環烷基-基團視情況相同地或不同地經1、2、3、4或5個R4基團取代。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中R3 代表氫原子或者選自以下之基團：C1-C6-烷基-及-(CH2)q-X-(CH2)p-R5；其中該C1-C6-烷基-基團視情況相同地或不同地經1、2、3、4或5個R4基團取代。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中R3代表氫原子。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中R3代表-(CH2)q-X-(CH2)p-R5。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中R3代表-X-R5。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中R3代表-C(=O)-O-R5。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中R3代表-C(=O)-R5。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中R3代表-C(=O)-N(R5a)R5。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中R3代表-S(=O)2-R5。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中R3代表-C(=O)-N(R5a)R5；且其中R1代表氫原子。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中R3代表-C(=O)-N(R5a)R5；且其中R1代表氫原子或-O-CH3基團。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中R3代表-C(=O)-N(R5a)R5；且其中R1代表-O-CH3基團。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中R3代表-C(=O)-N(R5a)R5；且其中R2代表氫原子。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中R3 代表-C(=O)-N(R5a)R5；其中R1代表氫原子，且其中R2代表氫原子。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中R3代表-C(=O)-N(R5a)R5；其中R1代表氫原子或-O-CH3基團，且其中R2代表氫原子。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中R3代表-C(=O)-N(R5a)R5；其中R1代表-O-CH3基團，且其中R2代表氫原子。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中X代表鍵結或選自以下之二價基團： -O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-S(=O)-N(R5a)-、-N(R5a)-S(=O)-、-S(=O)2-N(R5a)-、-N(R5a)-S(=O)2-、-S(=O)(=NR5a)-、-C(=O)-、-N(R5a)-、-C(=O)-O-、-O-C(=O)-、-C(=S)-O-、-O-C(=S)-、-C(=O)-N(R5a)-及-N(R5a)-C(=O)-。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中X代表鍵結或選自以下之二價基團：-S(=O)2-、-C(=O)-、-N(R5a)-、-C(=O)-O-及-C(=O)-N(R5a)-。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中X代表選自以下之二價基團：-S(=O)2-、-C(=O)-、-N(R5a)-、-C(=O)-O-及-C(=O)-N(R5a)-。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中X代表-S(=O)2-。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中X代表-C(=O)-。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中X代表-N(R5a)-。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中X代 表-C(=O)-O-。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中X代表-C(=O)-N(R5a)-。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中X代表-C(=O)-或-C(=O)-N(R5a)-。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中X代表-C(=O)-N(R5a)-；且其中R1代表氫原子。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中X代表-C(=O)-N(R5a)-；且其中R1代表氫原子或-O-CH3基團。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中X代表-C(=O)-N(R5a)-；且其中R1代表-O-CH3基團。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中X代表-C(=O)-N(R5a)-；且其中R2代表氫原子。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中X代表-C(=O)-N(R5a)-；其中R1代表氫原子，且其中R2代表氫原子。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中X代表-C(=O)-N(R5a)-；其中R1代表氫原子或-O-CH3基團，且其中R2代表氫原子。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中X代表-C(=O)-N(R5a)-；其中R1代表-O-CH3基團，且其中R2代表氫原子。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式(Ib)化合物：
其中R1、R5a及R5係如針對式(I)化合物所定義。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(Ib)化合物：其中R1代表氫原子或-O-CH3基團，且其中R5a及R5係如針對式(I)化合物所定義。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(Ib)化合物：其中R1代表氫原子，且其中R5a及R5係如針對式(I)化合物所定義。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中R4代表鹵基-、羥基-、氰基-、硝基-、C1-C6-烷基-、鹵基-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、鹵基-C1-C6-烷氧基-、羥基-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、鹵基-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、R6-O-、-C(=O)-R6、-C(=O)-O-R6、-O-C(=O)-R6、-N(R6a)-C(=O)-R6b、-N(R6a)-C(=O)-N(R6b)R6c、-N(R6a)R6b、-C(=O)-N(R6a)R6b、R6-S-、R6-S(=O)-、R6-S(=O)2-、-N(R6a)-S(=O)-R6b、-S(=O)-N(R6a)R6b、-N(R6a)-S(=O)2-R6b、-S(=O)2-N(R6a)R6b、-S(=O)=N(R6a)R6b或-N=S(=O)(R6a)R6b。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中R4代表鹵基-、羥基-、氰基-、硝基-、C1-C3-烷基-、鹵基-C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、鹵基-C1-C3-烷氧基-、羥基-C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷基-、鹵基-C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷基-、R6-O-、-C(=O)-R6、-C(=O)-O-R6、-O-C(=O)-R6、-N(R6a)R6b、-C(=O)-N(R6a)R6b、R6-S-、R6-S(=O)-、R6-S(=O)2-、-N(R6a)-S(=O)-R6b、-S(=O)-N(R6a)R6b、- N(R6a)-S(=O)2-R6b或-S(=O)2-N(R6a)R6b。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中R4代表鹵基-、羥基-、氰基-、C1-C3-烷基-、鹵基-C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、鹵基-C1-C3-烷氧基-、羥基-C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷基-或-N(R6a)R6b。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中R4代表鹵基-、羥基-、氰基-、C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、-N(R6a)-C(=O)-O-R6b、-N(R6a)R6b、-N(R6a)R6d、-C(=O)-N(R6a)R6b或-(C1-C6-烷基)-N(R6a)R6b。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中R4代表鹵基-、羥基-、氰基-、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、-N(R6a)-C(=O)-O-R3b、-N(R6a)R6b、-N(R6a)R6d、-C(=O)-N(R6a)R6b或-(C1-C6-烷基)-N(R6a)R6b。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中R4代表羥基-、C1-C3-烷基-、-N(R6a)R6b或-N(R6a)R6d。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中R4代表羥基-、C1-C3-烷基-、-N(R6a)R6b或-N(R6a)R6d，且其中R1代表氫原子。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中R4代表羥基-、C1-C3-烷基-、-N(R6a)R6b或-N(R6a)R6d，且其中R2代表氫原子。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中R4代表羥基-、C1-C3-烷基-、-N(R6a)R6b或-N(R6a)R6d，且其中R1代表氫原子，且R2代表氫原子。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中R4代表氟-、羥基-、氰基-、甲基-、甲氧基-、-N(CH3)2、-NH2、-(C1-C3- 烷基)-N(CH3)2、-C(=O)-N(CH3)2、-N(CH3)-(C1-C3-烷基)-N(CH3)2或-N(H)-C(=O)-O-(C1-C4-烷基)。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中R4代表氟-、羥基-、氰基-、甲基-、甲氧基-、-N(CH3)2、-NH2、-(C1-C3-烷基)-N(CH3)2、-C(=O)-N(CH3)2、-N(CH3)-(C1-C3-烷基)-N(CH3)2或-N(H)-C(=O)-O-(C1-C4-烷基)，且其中R1代表氫原子。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中R4代表氟-、羥基-、氰基-、甲基-、甲氧基-、-N(CH3)2、-NH2、-(C1-C3-烷基)-N(CH3)2、-C(=O)-N(CH3)2、-N(CH3)-(C1-C3-烷基)-N(CH3)2或-N(H)-C(=O)-O-(C1-C4-烷基)，且其中R2代表氫原子。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中R4代表氟-、羥基-、氰基-、甲基-、甲氧基-、-N(CH3)2、-NH2、-(C1-C3-烷基)-N(CH3)2、-C(=O)-N(CH3)2、-N(CH3)-(C1-C3-烷基)-N(CH3)2或-N(H)-C(=O)-O-(C1-C4-烷基)，且其中R1代表氫原子，且R2代表氫原子。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中R4代表羥基-、甲基-、-N(CH3)2、-NH2或-N(CH3)-(C1-C3-烷基)-N(CH3)2。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中R4代表羥基-、甲基-、-N(CH3)2、-NH2或-N(CH3)-(CH2)2-N(CH3)2。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中R4代表鹵基-、羥基-、氰基-、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、-N(R6a)-C(=O)-O-、-N(R6a)R6b或-C(=O)-N(R6a)R6b。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中R4代表氟-、羥基-、氰基-、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、-N(R6a)-C(=O)-O-、-N(R6a)R6b或-C(=O)-N(R6a)R6b。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中R4代表鹵基-、羥基-、氰基-、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-或-N(R6a)R6b。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中R4代表氟-、羥基-、氰基-、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-或-N(R6a)R6b。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中R5a代表氫原子或C1-C3-烷基-基團。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中R5a代表氫原子。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中R5a代表C1-C6-烷基-基團，其中該C1-C6-烷基-基團視情況相同地或不同地經1、2、3、4或5個R4基團取代。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中R5a代表C1-C3-烷基-基團，其中該C1-C3-烷基-基團視情況相同地或不同地經1、2、3、4或5個R4基團取代。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中R5a代表C1-C3-烷基-基團。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中R5a代表甲基。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中R5b代表氫原子或C1-C3-烷基-基團。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中R5b代表氫原子。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中R5b代表C1-C6-烷基-基團，其中該C1-C6-烷基-基團視情況相同地或不同地經1、2、3、4或5個R4基團取代。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中R5b代表C1-C3-烷基-基團，其中該C1-C3-烷基-基團視情況相同地或不同地經1、2、3、4或5個R4基團取代。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中R5b代表C1-C3-烷基-基團。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中R5b代表甲基-基團。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中R5b代表3-至10-員雜環烷基-基團，其中該3-至10-員雜環烷基-基團視情況相同地或不同地經1、2、3、4或5個R4基團取代。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中R5b代表4-至7-員雜環烷基-基團，其中該4-至7-員雜環烷基-基團視情況相同地或不同地經1、2或3個R4基團取代。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中R5代表氫原子。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中R5代表C1-C6-烷基-基團；其中該C1-C6-烷基-基團視情況相同地或不同地經1、2、3、4或5個R4基團取代。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中R5代表C1-C3-烷基-基團；其中該C1-C3-烷基-基團視情況相同地或不同地經1、2、3、4或5個R4基團取代。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中R5代表C1-C3-烷基-基團；其中該C1-C3-烷基-基團視情況相同地或不同地經1或2個R4基團取代。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中R5代表C1-C3-烷基-基團；其中該C1-C3-烷基-基團視情況相同地或不同地 經-N(R6a)R6b基團取代。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中R5代表C2-C3-烷基-基團；其中該C2-C3-烷基-基團視情況相同地或不同地經-N(CH3)2或-NH2基團取代。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中R5代表-(CH2)2-NH2基團或-(CH2)3-N(CH3)2基團。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中R5代表C1-C3-烷基-基團。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中R5代表3-至10-員雜環烷基-基團，其中該3-至10-員雜環烷基-基團視情況相同地或不同地經1、2、3、4或5個R4基團取代。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中R5代表選自以下之基團：C1-C4-烷基-、4-至7-員雜環烷基-；其中該C1-C4-烷基-基團及4-至7-員雜環烷基-基團視情況相同地或不同地經1或2個R4基團取代。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中R5代表選自以下之基團：C1-C4-烷基-、4-至7-員雜環烷基-；其中該4-至7-員雜環烷基-基團係選自：氧雜氮雜螺[3.3]庚基、氮雜雙環[3.1.0]己基、氧氮雜雙環[2.2.1]庚基-、二氮雜雙環[2.2.1]庚基、吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基、氮雜環丁烷基、嗎啉基；其中該C1-C4-烷基-基團及4-至7-員雜環烷基-基團視情況相同地或不同地經1或2個R4基團取代。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中R5代表選自以下之基團：C1-C4-烷基-、4-至7-員雜環烷基-；其中該4-至7-員雜環烷基-基團係選自：氧雜氮雜螺[3.3]庚基、氮雜雙環[3.1.0]己基、氧氮雜雙環[2.2.1]庚基-、二氮雜雙環[2.2.1]庚基、吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基、氮雜環丁烷基、嗎啉基；其中該C1-C4-烷基-基團及4- 至7-員雜環烷基-基團視情況相同地或不同地經1或2個R4基團取代，且其中化合物的R1代表氫原子。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中R5代表選自以下之基團：C1-C4-烷基-、4-至7-員雜環烷基-；其中該4-至7-員雜環烷基-基團係選自：氧雜氮雜螺[3.3]庚基、氮雜雙環[3.1.0]己基、氧氮雜雙環[2.2.1]庚基-、二氮雜雙環[2.2.1]庚基、吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基、氮雜環丁烷基、嗎啉基；其中該C1-C4-烷基-基團及4-至7-員雜環烷基-基團視情況相同地或不同地經1或2個R4基團取代，且其中化合物的R2代表氫原子。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中R5代表選自以下之基團：C1-C4-烷基-、4-至7-員雜環烷基-；其中該4-至7-員雜環烷基-基團係選自：氧雜氮雜螺[3.3]庚基、氮雜雙環[3.1.0]己基、氧氮雜雙環[2.2.1]庚基-、二氮雜雙環[2.2.1]庚基、吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基、氮雜環丁烷基、嗎啉基；其中該C1-C4-烷基-基團及4-至7-員雜環烷基-基團視情況相同地或不同地經1或2個R4基團取代，且其中化合物的R1代表氫原子，且R2代表氫原子。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中R5代表選自以下之基團：C2-C3-烷基-、4-至7-員雜環烷基-；其中該4-至7-員雜環烷基-基團係選自：二氮雜雙環[2.2.1]庚基、吡咯啶基、哌啶基、氮雜環丁烷基；其中該C2-C3-烷基-基團及4-至7-員雜環烷基-基團視情況相同地或不同地經1或2個R4基團取代。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中N(R5a)R5一起代表3-至10-員雜環烷基-基團，該基團視情況相同地或不同地經1、2、3、4或5個R4基團取代。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中N(R5a)R5一起代表4-至7-員雜環烷基-基團，該基團視情況相同地或不 同地經1、2、3、4或5個R4基團取代。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中N(R5a)R5一起代表4-至7-員雜環烷基-基團，其中該4-至7-員雜環烷基-基團係選自：氧雜氮雜螺[3.3]庚基、氮雜雙環[3.1.0]己基、氧氮雜雙環[2.2.1]庚基-、二氮雜雙環[2.2.1]庚基、吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基、氮雜環丁烷基、嗎啉基；其中該4-至7-員雜環烷基視情況相同地或不同地經1或2個R4基團取代。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中N(R5a)R5一起代表4-至7-員雜環烷基-基團，其中該4-至7-員雜環烷基-基團係選自：氧雜氮雜螺[3.3]庚基、氮雜雙環[3.1.0]己基、氧氮雜雙環[2.2.1]庚基-、二氮雜雙環[2.2.1]庚基、吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基、氮雜環丁烷基、嗎啉基；其中該4-至7-員雜環烷基-基團視情況相同地或不同地經1或2個R4基團取代，且其中化合物的R1代表氫原子。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中N(R5a)R5一起代表4-至7-員雜環烷基-基團，其中該4-至7-員雜環烷基-基團係選自：氧雜氮雜螺[3.3]庚基、氮雜雙環[3.1.0]己基、氧氮雜雙環[2.2.1]庚基-、二氮雜雙環[2.2.1]庚基、吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基、氮雜環丁烷基、嗎啉基；其中該4-至7-員雜環烷基-基團視情況相同地或不同地經1或2個R4基團取代，且其中化合物的R2代表氫原子。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中N(R5a)R5一起代表4-至7-員雜環烷基-基團，其中該4-至7-員雜環烷基-基團係選自：氧雜氮雜螺[3.3]庚基、氮雜雙環[3.1.0]己基、氧氮雜雙環[2.2.1]庚基-、二氮雜雙環[2.2.1]庚基、吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基、氮雜環丁烷基、嗎啉基；其中該4-至7-員雜環烷基-基團視情況相同地或不同地經1或2個R4基團取代，且其中化合物的R1代表氫原子，且R2代表氫原子。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中N(R5a)R5一起代表4-至7-員雜環烷基-基團，其中該4-至7-員雜環烷基-基團係選自：二氮雜雙環[2.2.1]庚基、吡咯啶基、哌啶基、氮雜環丁烷基；其中該4-至7-員雜環烷基視情況相同地或不同地經1或2個R4基團取代。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中N(R5a)R5一起代表選自以下之基團： 其中*指示該等基團與分子的其餘部份之連接點。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中N(R5a)R5一起代表選自以下之基團： 其中*指示該等基團與分子的其餘部份之連接點。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中R6a代表氫原子或C1-C6-烷基-基團。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中R6a代表氫原子或C1-C3-烷基-基團。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中R6a代表C1-C3-烷基-基團。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中R6a代表甲基-基團。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中R6a代表甲基-基團，且其中R6b代表甲基-基團。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中R6a代表甲基-基團，其中R6b代表甲基-基團，且其中R2代表氫原子。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中R6a代表甲基-基團，其中R6b代表甲基-基團，且其中R1代表氫原子。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中R6a代表甲基-基團，其中R6b代表甲基-基團，且其中R1代表氫原子或-O-CH3基團。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中R6a代表甲基-基團，其中R6b代表甲基-基團，其中R2代表氫原子，且其中R1代表氫原子或-O-CH3基團。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中R6b代表氫原子或C1-C6-烷基-基團。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中R6b代表氫原子或C1-C6-烷基-基團。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中R6b 代表C1-C3-烷基-基團。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中R6b代表甲基-基團。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中R6c代表氫原子或C1-C6-烷基-基團。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中R6c代表氫原子或C1-C6-烷基-基團。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中R6c代表C1-C3-烷基-基團。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中R6c代表甲基-基團。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中R6d代表-(C1-C3-烷基)-N(R6a)R6b基團。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中R6d代表-(C1-C3-烷基)-N(CH3)2基團。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中R6代表氫原子或C1-C6-烷基-基團。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中R6代表氫原子或C1-C3-烷基-基團。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中R6代表C1-C3-烷基-基團。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中R6代表甲基-基團。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中R7代表鹵素原子。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中p代 表0或1。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中q代表0或1。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中p代表0。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中q代表0。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中p代表0，且q代表0。
應理解，本發明亦係上述較佳實施例之任何組合。下文給出一些組合實例。然而，本發明並不限於此等組合。
在一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物或者其互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑化物或鹽，或其混合物，其中：R1代表氫原子或鹵素原子或選自以下之基團：羥基-、氰基-、C1-C6-烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、C1-C6-烷氧基-、鹵基-C1-C6-烷氧基-、C3-C6-環烷基-、C4-C8-環烯基-、C3-C6-環烷氧基-、(3-至10-員雜環烷基)-、(3-至10-員雜環烷基)-O-、C5-C8-環烯氧基-、(5-至10-員雜環烯基)-、(5-至10-員雜環烯基)-O-、-N(R5a)R5b、-SR5a及-SF5；其中該C1-C6-烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、C1-C6-烷氧基-、C3-C6-環烷基-、C4-C8-環烯基-、C3-C6-環烷氧基-、(3-至10-員雜環烷基)-、(3-至10-員雜環烷基)-O-、C5-C8-環烯氧基-、(5-至10-員雜環烯基)-及(5-至10-員雜環烯基)-O-基團視情況相同地或不同地經1、2、3、4或5個R4基團取代；R2代表氫原子或選自以下之基團：C1-C6-烷基-、C2-C6-烯基-、 C1-C6-烷氧基-、鹵基-C1-C6-烷基-及鹵基-C1-C6-烷氧基-；其中該C1-C6-烷基-、C2-C6-烯基-及C1-C6-烷氧基-基團視情況相同地或不同地經1、2或3個R7基團取代；R3代表氫原子或選自以下之基團：C1-C6-烷基-、C3-C6-環烷基-、C4-C6-環烯基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、3-至10-員雜環烷基-、4-至10-員雜環烯基-、芳基-、雜芳基-、氰基-及-(CH2)q-X-(CH2)p-R5；其中該C1-C6-烷基-、C3-C6-環烷基-、C4-C6-環烯基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、3-至10-員雜環烷基-、4-至10-員雜環烯基-、芳基-及雜芳基-基團視情況相同地或不同地經1、2、3、4或5個R4基團取代；X代表鍵結或選自以下之二價基團：-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-S(=O)-N(R5a)-、-N(R5a)-S(=O)-、-S(=O)2-N(R5a)-、-N(R5a)-S(=O)2-、-S(=O)(=NR5a)-、-C(=O)-、-N(R5a)-、-C(=O)-O-、-O-C(=O)-、-C(=S)-O-、-O-C(=S)-、-C(=O)-N(R5a)-、-N(R5a)-C(=O)-、-N(R5a)-C(=O)-N(R5b)-、-O-C(=O)-N(R5a)-、-N(R5a)-C(=O)-O-；R4代表鹵基-、羥基-、側氧基-(O=)、氰基-、硝基-、C1-C6-烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、鹵基-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、鹵基-C1-C6-烷氧基-、羥基-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、鹵基-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、R6-O-、-C(=O)-R6、-C(=O)-O-R6、-O-C(=O)-R6、-N(R6a)-C(=O)-R6b、-N(R6a)-C(=O)-N(R6b)R6c、-N(R6a)R6b、-C(=O)-N(R6a)R6b、R6-S-、R6-S(=O)-、R6-S(=O)2-、-N(R6a)-S(=O)-R6b、-S(=O)-N(R6a)R6b、-N(R6a)-S(=O)2-R6b、-S(=O)2-N(R6a)R6b、-S(=O)=N(R6a)R6b或-N=S(=O)(R6a)R6b；R5a、R5b係相同或不同，且係獨立地選自R5；R5代表氫原子或選自以下之基團：C1-C6-烷基-、C3-C6-環烷基-、3-至10-員雜環烷基-、芳基-及雜芳基-；其中該C1-C6-烷基-、C3-C6- 環烷基-、3-至10-員雜環烷基-、芳基-及雜芳基-基團視情況相同地或不同地經1、2、3、4或5個R4基團取代；或者N(R5a)R5一起代表3-至10-員雜環烷基-基團，該基團視情況相同地或不同地經1、2、3、4或5個R4基團取代；R6a、R6b、R6c係相同或不同，且係獨立地選自R6；R6代表氫原子、C1-C6-烷基-或C3-C6-環烷基-基團；或者R6a及R6b，或R6a及R6c，或R6b及R6c可一起形成C2-C6-伸烷基，其中視情況一個亞甲基可經-O-、-C(=O)-、-NH-或-N(C1-C4-烷基)-置換；R7代表鹵基-、羥基-、側氧基-(O=)、氰基-、硝基-，p代表整數0、1、2或3；q代表整數0、1、2或3。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物或者其互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑化物或鹽，或其混合物，其中：R1代表氫原子或選自以下之基團：C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、鹵基-C1-C3-烷基-及-S-(C1-C3-烷基)；R2代表氫原子；R3代表選自以下之基團：C1-C6-烷基-、C3-C6-環烷基-、3-至10-員雜環烷基-、氰基-及-(CH2)q-X-(CH2)p-R5；其中該C1-C6-烷基-、C3-C6-環烷基-及3-至10-員雜環烷基-基團視情況相同地或不同地經1、2、3、4或5個R4基團取代；X代表鍵結或選自以下之二價基團： -O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-S(=O)-N(R5a)-、-N(R5a)-S(=O)-、-S(=O)2-N(R5a)-、-N(R5a)-S(=O)2-、-S(=O)(=NR5a)-、-C(=O)-、-N(R5a)-、-C(=O)-O-、-O-C(=O)-、-C(=S)-O-、-O-C(=S)-、-C(=O)-N(R5a)-及-N(R5a)-C(=O)-；R4代表鹵基-、羥基-、氰基-、硝基-、C1-C3-烷基-、鹵基-C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、鹵基-C1-C3-烷氧基-、羥基-C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷基-、鹵基-C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷基-、R6-O-、-C(=O)-R6、-C(=O)-O-R6、-O-C(=O)-R6、-N(R6a)R6b、-C(=O)-N(R6a)R6b、R6-S-、R6-S(=O)-、R6-S(=O)2-、-N(R6a)-S(=O)-R6b、-S(=O)-N(R6a)R6b、-N(R6a)-S(=O)2-R6b或-S(=O)2-N(R6a)R6b；R5a、R5b係相同或不同，且係獨立地選自R5；R5代表氫原子或選自以下之基團：C1-C6-烷基-、C3-C6-環烷基-、3-至10-員雜環烷基-、芳基-及雜芳基-；其中該C1-C6-烷基-、C3-C6-環烷基-、3-至10-員雜環烷基-、芳基-及雜芳基-基團視情況相同地或不同地經1、2、3、4或5個R4基團取代；或者N(R5a)R5一起代表3-至10-員雜環烷基-基團，該基團視情況相同地或不同地經1、2、3、4或5個R4基團取代；R6a、R6b、R6c係相同或不同，且係獨立地選自R6；R6代表氫原子或C1-C6-烷基-基團；p代表整數0或1；q代表整數0或1。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物或者其互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑化物或鹽，或其混合物，其中：R1代表氫原子或選自以下之基團：C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基- 、鹵基-C1-C3-烷基-及-S-(C1-C3-烷基)；R2代表氫原子；R3代表選自以下之基團：C1-C6-烷基-、C3-C6-環烷基-、3-至10-員雜環烷基-、氰基-及-(CH2)q-X-(CH2)p-R5；其中該C1-C6-烷基-、C3-C6-環烷基-及3-至10-員雜環烷基-基團視情況相同地或不同地經1、2、3、4或5個R4基團取代；X代表選自以下之二價基團：-C(=O)-、-C(=O)-O-及-C(=O)-N(R5a)-；R4代表鹵基-、羥基-、氰基-、C1-C3-烷基-、鹵基-C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、鹵基-C1-C3-烷氧基-、羥基-C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷基-、-NR6aR6b、-(C1-C6-烷基)-N(R6a)R6b或-N(R6a)R6d；R5a、R5b係相同或不同，且係獨立地選自R5；R5代表氫原子或C1-C3-烷基-基團；其中該C1-C3-烷基-基團視情況相同地或不同地經1、2、3、4或5個R4基團取代；或者N(R5a)R5一起代表3-至10-員雜環烷基-基團，該基團視情況相同地或不同地經1或2個R4基團取代；R6a、R6b、R6c係相同或不同，且係獨立地選自R6；R6代表氫原子或C1-C6-烷基-基團；R6d代表-(C1-C3-烷基)-N(R6a)R6b基團；p代表整數0或1；q代表整數0或1。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物或者其互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑化物或鹽，或其混合物，其中：R1代表氫原子或選自以下之基團：C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基- 、鹵基-C1-C3-烷基-及-S-(C1-C3-烷基)；R2代表氫原子；R3代表選自以下之基團：C1-C6-烷基-、C3-C6-環烷基-、3-至10-員雜環烷基-、氰基-及-(CH2)q-X-(CH2)p-R5；其中該C1-C6-烷基-、C3-C6-環烷基-及3-至10-員雜環烷基-基團視情況相同地或不同地經1、2、3、4或5個R4基團取代；X代表選自以下之二價基團：-C(=O)-、-C(=O)-O-及-C(=O)-N(R5a)-；R4代表鹵基-、羥基-、氰基-、C1-C3-烷基-、鹵基-C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、鹵基-C1-C3-烷氧基-、羥基-C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷基-或-N(R6a)R6b；R5a、R5b係相同或不同，且係獨立地選自R5；R5代表氫原子或C1-C3-烷基-基團；其中該C1-C3-烷基-基團視情況相同地或不同地經1、2、3、4或5個R4基團取代；或者N(R5a)R5一起代表3-至10-員雜環烷基-基團，該基團視情況相同地或不同地經1或2個R4基團取代；R6a、R6b、R6c係相同或不同，且係獨立地選自R6；R6代表氫原子或C1-C6-烷基-基團；p代表整數0或1；q代表整數0或1。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物或者其互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑化物或鹽，或其混合物，其中：R1代表氫原子或選自以下之基團：-O-CH3、-S-CH3；R2代表氫原子； R3代表-(CH2)q-X-(CH2)p-R5；X代表選自以下之二價基團：-C(=O)-、-C(=O)-O-及-C(=O)-N(R5a)-；R4代表鹵基-、羥基-、氰基-、C1-C3-烷基-、鹵基-C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、鹵基-C1-C3-烷氧基-、羥基-C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷基-或-N(R6a)R6b；R5a、R5b係相同或不同，且係獨立地選自R5；R5代表氫原子或C1-C3-烷基-基團；其中該C1-C3-烷基-基團視情況相同地或不同地經1或2個R4基團取代；或者N(R5a)R5一起代表3-至10-員雜環烷基-基團，該基團視情況相同地或不同地經1或2個R4基團取代；R6a、R6b、R6c係相同或不同，且係獨立地選自R6；R6代表氫原子或C1-C3-烷基-基團；p代表0；q代表0。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(I)化合物或者其互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑化物或鹽，或其混合物，其中：R1代表氫原子；R2代表氫原子；R3代表-(CH2)q-X-(CH2)p-R5基團；X代表選自以下之二價基團：-C(=O)-、-C(=O)-N(R5a)-；R4代表鹵基-、羥基-、氰基-、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、-N(R6a)-C(=O)-O-R6b、-N(R6a)R6b、-N(R6a)R6d、-C(=O)-N(R6a)R6b或-(C1-C3-烷基)-N(R6a)R6b；R5a代表C1-C3-烷基-基團； R5代表選自以下之基團：C1-C4-烷基-、4-至7-員雜環烷基-；其中該C1-C4-烷基-基團及4-至7-員雜環烷基-基團視情況相同地或不同地經1或2個R4基團取代；或者N(R5a)R5一起代表4-至7-員雜環烷基-基團，該基團視情況相同地或不同地經1或2個R4基團取代；R6a、R6b係相同或不同，且係獨立地選自R6；R6代表氫原子或C1-C3-烷基-基團；R6d代表-(C1-C3-烷基)-N(R6a)R6b基團；p代表0；q代表0。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(Ia)或(Ib)化合物或者其互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑化物或鹽，或其混合物，其中：R1代表氫原子；R2代表氫原子；R3代表-(CH2)q-X-(CH2)p-R5基團；X代表二價-C(=O)-N(R5a)-基團；R4代表鹵基-、羥基-、氰基-、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、-N(R6a)-C(=O)-O-R6b、-N(R6a)R6b、-N(R6a)R6d、-C(=O)-N(R6a)R6b或-(C1-C3-烷基)-N(R6a)R6b；R5a代表C1-C3-烷基-基團；R5代表選自以下之基團：C1-C4-烷基-；其中該C1-C4-烷基-基團視情況相同地或不同地經1或2個R4基團取代；或者N(R5a)R5一起代表4-至7-員雜環烷基-基團； 其中該4-至7-員雜環烷基-基團係選自：氧雜氮雜螺[3.3]庚基、氮雜雙環[3.1.0]己基、氧氮雜雙環[2.2.1]庚基-、二氮雜雙環[2.2.1]庚基、吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基、氮雜環丁烷基、嗎啉基；其中該4-至7-員雜環烷基視情況相同地或不同地經1或2個R4基團取代；R6a、R6b係相同或不同，且係獨立地選自R6；R6代表氫原子或C1-C3-烷基-基團；R6d代表-(C1-C3-烷基)-N(R6a)R6b基團；p代表0；q代表0。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式(Ia)或(Ib)化合物或者其互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑化物或鹽，或其混合物，其中：R1代表氫原子；R2代表氫原子；R3代表-(CH2)q-X-(CH2)p-R5基團；X代表二價-C(=O)-N(R5a)-基團；R4代表羥基-、C1-C3-烷基-、-N(R6a)R6b或-N(R6a)R6d；R5a代表甲基-基團；R5代表選自以下之基團：C1-C3-烷基-；其中該C1-C3-烷基-基團視情況相同地或不同地經-N(R6a)R6b基團取代；或者N(R5a)R5一起代表4-至7-員雜環烷基-基團；其中該4-至7-員雜環烷基-基團係選自：二氮雜雙環[2.2.1]庚基、吡咯啶基、哌啶基、氮雜環丁烷基；其中該4-至7-員雜環烷基視情況相同地或不同地經1或2個R4基團 取代；R6a、R6b係相同或不同，且係獨立地選自R6；R6代表氫原子或甲基-基團；R6d代表-(C1-C3-烷基)-N(CH3)2基團；p代表0；q代表0。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式(Ia)化合物或者其互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑化物或鹽，或其混合物：
其中：R1代表氫原子或氯原子或選自以下之基團：甲氧基-、-N(CH3)2；R3代表-X-R5；X代表-C(=O)-O-或-C(=O)-N(R5a)-；R4代表氟-、羥基-、氰基-、甲基-、甲氧基-、-N(R6a)-C(=O)-O-R6b、-N(R6a)R6b或-C(=O)-N(R6a)R6b；R5a代表氫原子或甲基-基團；R5代表C1-C6-烷基-基團；其中該C1-C6-烷基-基團視情況相同地或不同地經1、2或3個R4基團取代；或者N(R5a)R5一起代表4-至7-員雜環烷基-基團，該基團視情況相同地 或不同地經1或2個R4基團取代；R6a代表氫原子或甲基-基團；R6b代表氫原子或甲基-基團。
應理解，本發明係關於上述通式(I)化合物之本發明任一實施例或態樣內之任何子組合。
更特定言之，本發明包括下文中實例部分所揭示之通式(I)化合物。
按照另一態樣，本發明涵蓋製備本發明化合物之方法，該等方法包括如本文實驗部分中所述之步驟。
在一較佳實施例中，本發明係關於一種製備上述通式(I)化合物之方法，在該方法中，使通式(II)中間化合物：
其中R2及R3係如針對上述通式(I)所定義，且LG代表離去基團，較佳係氯原子；與通式(III)中間化合物反應：
其中R1係如針對上述通式(I)所定義。
按照另一態樣，本發明涵蓋可用於製備本發明通式(I)化合物，特定言之用於本文所述方法中之中間化合物。特定言之，本發明涵蓋 通式(II)化合物：
其中R2及R3係如針對上述通式(I)化合物所定義，且LG代表離去基團，較佳係氯原子；
合成本發明通式(I)化合物
可根據反應圖1中所繪一般程序合成通式(I)化合物，其中LG表示離去基團。
反應圖1例示容許R1、R2及R3變化之主要途徑。式(II)化合物與吡唑并[1,5-a]吡啶-5-胺(諸如(III))可如下進行偶合：藉由使兩種反應物在適宜溶劑(諸如乙醇或具有式C1-C4-烷基-OH之相關低碳數脂族醇或環醚，諸如四氫呋喃或1,4-二噁烷)中，視情況在酸(諸如鹽酸)存在下反應。式(III)化合物可呈游離鹼或與有機酸或無機酸形成之相應鹽使用。或者，此等胺化作用可使用諸如鈀之金屬催化而進行(參見例如J.Y.Yoon等人，Synthesis 2009,(5),815及其中所引用之文獻)，以得到式(I)或(III)化合物。
可在例示轉化之前及/或之後修飾取代基R1、R2及R3中任一者。然而，亦可按照熟習有機合成技術者之公知知識，使用其他途徑合成 目標化合物。
該等修飾可係(諸如)引入保護基、裂解保護基、使官能基還原或氧化、形成或裂解酯或醯胺、鹵化、金屬化、取代或熟習此項技術者已知之其他反應。此等轉化包括彼等引入容許進一步使取代基互相轉化之官能度者。熟習此項技術者熟知適宜保護基及其引入及裂解(參見例如T.W.Greene及P.G.M.Wuts之Protective Groups in Organic Synthesis，第3版，Wiley 1999)。另外，兩個或更多個連續步驟可在無該等步驟之間進行處理之情形下進行，例如「一鍋式」反應，其係熟習此項技術者所熟知。
通式(II)化合物(其中R2及R3具有如通式(I)所給出之含義，且其中LG表示離去基團)可輕易地如反應圖2中所示藉由所謂格瓦爾德(Gewald)噻吩合成(就開創性刊物而言，參見例如K.Gewald等人，Chem.Ber.1966,94,99)製備，自通式(IV)之酮開始，以得到中間噻吩衍生物(V)。然後，使用適宜C1合成子(諸如甲醯胺)使該等中間物環化成噻吩并嘧啶酮(VI)。然後，藉由熟習此項技術者所知之適宜程序(諸如用氯化劑處理)使所得嘧啶酮(VI)轉化為通式(II)化合物。反應圖2中所示順序之說明性例示性方案可見於WO 2005/010008，實例14步驟1至3。
若式(II)化合物中之R3包括羧酸酯(例如乙酯)，可在LG(例如代表氯化物)存在下使用例如氫氧化鋰之溫和酯水解將該酯轉化為醯胺，隨後藉由熟習此項技術者所熟知之程序進行醯胺偶合。
熟習此項技術者已知多種自異構混合物(例如對掌性化合物之外消旋混合物)分離純對映異構體之方法。該等方法涵蓋在對掌性固定相上進行製備型HPLC、動力學解析外消旋混合物(就一些實例而言，參見例如I.Shiina等人，Catal.Sci Technol.2012,2,2200-2205；I.Shiina等人，Eur.J.Org.Chem.2008,5887-5890；D.G.Walker等人，Organic Process Research & Development 2001,5,23-27；B.N.Roy等人，Organic Process Research & Development 2009,13,450；T.Storz及P.Dittmar,Organic Process Research & Development 2003,7,559)、對映體選擇性質子化作用(就一些實例而言，參見例如C.Fehr and G.Galindo,Helv.Chim.Acta 1995,78,539-552，S.Hünig等人，Chem.Ber.1994,127,1981-1988；S.Hünig等人，Chem.Ber.1994,127,1969)、酶解析(就一些實例而言，參見例如T.Miyazawa,Amino Acids 1999,16,191-213)，或較佳且更詳細說明於下文，用對映純對掌性合成子暫時衍化，分離所得非對映異構體，及移除該對掌性合成子，造成分離母化合物之純對映異構體(就一些實例而言，參見例如Asymmetric Synthesis-The Essentials.Mathias Christmann及Stefan Bräse編輯，WILEY-VCH Verlag GmbH & Co.KGaA,Weinheim)。
反應圖3
反應圖3說明將式(IIa-rac)(其中RE代表C1-C6-烷基，且其中Y表示離去基團LG或羥基)之外消旋嘧啶合成子轉化為活化形式，諸如式(VII-rac)之醯氯。大可使存在於該等合成子(IIa-rac)中之酯基在Y(例如代表基團LG，例如代表氯化物)存在下，藉由溫和酯水解，使用(例如)如熟習此項技術者所知之氫氧化鋰水解，以得到式(IIb-rac)之羧酸。此等羧酸可藉由熟習此項技術者所熟知之方法(諸如與無機醯氯(諸如亞硫醯氯)反應)轉化為式(VII-rac)之醯氯。
隨後，在使用適宜去質子化劑(諸如正丁基鋰或氫化鈉)使噁唑啶酮去質子化後，使該等酸氯化物(VII-rac)與對掌性對映體上純正合成子(諸如(VIII)式之噁唑啶酮，其中ROx1代表氫原子或C1-C4-烷基，較佳甲基，且其中ROx2代表芳基、芳基-(CH2)n-或C1-C4-烷基-基團，其中n係選自1、2及3之整數，且其中ROx2較佳代表苯基)在介於-78℃至0℃範圍內，較佳低於-40℃之溫度下反應，得到式(IX)之醯胺偶合產物，其係兩種非對映異構體之混合物。然後可使用熟習此項技術者所知之方法(諸如分段結晶或在矽膠上進行管柱層析)將該混合物分離成 式(Xa)及(Xb)之純立體異構體。
反應圖4說明將對映體上純正立體異構體(Xa)或(Xb)轉化為式(IIa)或(IIa-ent)之化合物，其中RE代表C1-C6-烷基，且其中Y表示離去基團LG或羥基，且藉此(IIa)及(ent-IIa)係指兩種所示結構之對映異構體。隨後，對映體上純正的立體異構體(IIa)或(IIa-ent)可如反應圖1中所示進一步轉化為本發明化合物。該轉化係藉由熟習此項技術者所知之各種方法完成；較佳地，使用(例如)四乙醇酸鈦(IV)在乙醇中，較佳在高溫下使式(Xa)或(Xb)之中間物接受轉酯反應。隨後，可使所得呈式(IIa)或(IIa-ent)之純立體異構體之基於嘧啶之酯合成子接受如上所述之溫和水解，以得到式(IIb)或(IIb-ent)之對映純羧酸。
例如，可藉由用適宜偶合劑(諸如HATU、TBTU或2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環己烷2,4,6-三氧化物(亦稱為T3P))與式HN(R5)R4之胺(其中R4及R5具有如針對式(I)所給出之含義，且其可廣泛地購得)如反應圖4中所示偶合，來進一步將式(IIb)或(IIb-ent)化合物精製成(例如)式(IIc)或(IIc-ent)化合物(其中R3代表-C(=O)NR5R4)，以最終得到通式(I)之對映純醯胺。
若需要，可藉由上述方法將式(IIa)、(IIa-ent)、(IIa-rac)、(IIb)、(IIb-ent)、(IIb-rac)、(IIc)、(IIc-ent)、(VII-rac)、(IX)、(Xa)及(Xb)化合物(其中Y代表羥基)轉化為各別化合物(其中Y表示離去基團LG)，亦即反應圖1及2中提及之式(II)化合物。
式(III)化合物可購得，且可藉由調適熟習此項技術者所知之程序進行合成(參見例如J.D.Kendall等人，Bioorganic & Medicinal Chemistry第20卷(2012)69-85；J.D.Kendall Current Organic Chemistry,2011,15,2481-2518)。
反應圖5例示一種容許對R1進行變動及修飾之途徑，其自市售式(XI)之4-胺基-吡啶開始。(XI)中之胺基可視情況藉由適宜保護基(PG)如(例如)第三丁氧基羰基-或烯丙氧基羰基-基團保護，得到式(XII)化合物。
N-胺基化為式(XIV)化合物係藉由使式(XII)化合物與市售式(XIII)之胺基氧基-磺醯基化合物(其中Ar代表視情況經取代之芳基，如(例如)2-[(胺基氧基)磺醯基]-1,3,5-三甲基苯)反應完成。此轉化亦可藉由使式(XII)化合物與O-(2,4-二硝基苯基)羥胺反應完成。
式(XIV)化合物與式(XV)之丙炔酸酯化合物(其中RE代表氫或C1-C6-烷基)視情況在有機鹼或無機鹼存在下反應，得到式(XVI)化合物。酯裂解(RE=氫)、脫羧基及移除保護基(PG)得到式(III)化合物。
然而，亦可按照熟習有機合成技術者之公知知識，使用其他途徑合成目標化合物(III)。因此，反應圖5中所例示之轉化次序無意在限制。此外，如本文針對R1、PG及RE所定義之任何取代基之互相轉化可在如上所述之例示轉化之前及/或之後完成。
在本文中，尤其在實驗部分中，就合成本發明中間物及實例而言，當提及的化合物係呈與相應鹼或酸形成之鹽形式時，該鹽形式之確切化學計量組成(當由各別製備及/或純化方法獲得時)在大多數情形係未知。
除非另外指出，否則化學名稱或結構式之詞尾(諸如例如「鹽酸鹽」、「三氟乙酸鹽」、「鈉鹽」或「x HCl」、「x CF3COOH」、「x Na+」)不應理解為化學計量規格(stoichiometric specification)，而僅應理解為鹽形式。
類似地，此適用於其中已藉由所述製備及/或純化方法獲得呈具有(若限定)未知化學計量組成之溶劑化物(諸如水合物)形式之合成中間物或實例化合物或其鹽之情形。
該等實例及中間物之IUPAC名稱係使用來自ACD LABS之程式「ACD/Name batch第12.01版」生成及若需要，經調適。
實例1
(RS)N,N-二甲基-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺
在100℃下加熱包含100mg(338μmol)(RS)-4-氯-N,N-二甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺(根據中間物實例1a製備)、45mg吡唑并[1,5-a]吡啶-5-胺、2mL二甲基亞碸及177μL N-乙基-N-異丙基丙-2-胺之混合物16小時。藉由層析純化粗產物，得到48.8mg(37%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.77(1H),2.07(1H),2.87(3H),2.89-2.99(2H),3.09(3H),3.12-3.33(3H),6.49(1H),7.13(1H),7.91(1H),8.10(1H),8.37(1H),8.50(1H),8.60(1H)ppm。
實例1a
(RS)-4-氯-N,N-二甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺
在23℃下攪拌包含4.54g(16.90mmol)(RS)-4-氯-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據WO2013174744製備)、182mL N,N-二甲基甲醯胺、8.83mL N-乙基-N-異丙基丙-2-胺、42.2mL N-甲基甲胺溶液(2M含於四氫呋喃中)及40.2mL 2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環己烷2,4,6-三氧化物溶液(50%含於N,N-二甲基甲醯胺中)之混合物1小時。將該混合物傾倒於水中，添加冰，用水及乙醚清洗沉澱物及乾燥，得到3.44g(65%)標題化合物。
實例2
(7S)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并 [2,3-d]嘧啶-7-甲酸
在23℃下攪拌包含1.17g(2.97mmol)(7S)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸乙酯(根據中間物實例2a製備)、51mL四氫呋喃及17.8mL氫氧化鋰溶液(1M含於水中)之混合物16小時。用鹽酸使該混合物酸化，濾出沉澱物，用水清洗，並乾燥得到895mg(54%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.94(1H),2.21(1H),2.86(1H),3.01(1H),3.10(1H),3.14-3.30(2H),6.51(1H),7.15(1H),7.93(1H),8.11(1H),8.41(1H),8.52(1H),8.62(1H),12.52(1H)ppm。
實例2a
(7S)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸乙酯
類似於實例1轉化750mg(2.53mmol)(7S)-4-氯-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸乙酯(根據中間物實例2b製備)，以在處理及純化後得到1.17g(59%)標題化合物。
實例2b
(7S)-4-氯-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸乙酯
使包含27.6g(64.6mmol)(4S,5R)-3-{[(7S)-4-氯-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]羰基}-4-甲基-5-苯基-1,3-噁唑啶-2-酮(根據中間物實例2c製備)、830mL乙醇及24.4mL四乙醇酸鈦(4+)之混合物回流20小時。添加1.4L乙酸乙酯及18mL水，並攪拌該混合物30分鐘。添加矽膠，並繼續攪拌10分鐘。使該混合物濾過矽藻土，移除溶劑，並藉由層析純化殘餘物，得到18.8g(93%)標題化合物。
實例2c
(4S,5R)-3-{[(7S)-4-氯-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]羰基}-4-甲基-5-苯基-1,3-噁唑啶-2-酮(A)及(4S,5R)-3-{[(7R)-4-氯-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]羰基}-4-甲基-5-苯基-1,3-噁唑啶-2-酮(B)
在-78℃下，向26.8g(4S,5R)-4-甲基-5-苯基-1,3-噁唑啶-2-酮含於428mL四氫呋喃之溶液添加70mL正丁基鋰(2.5M含於己烷中)，並在-60℃下攪拌混合物1小時。添加45.8g(159mmol)4-氯-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7(RS)-碳醯氯(根據中間物實例2d製備)含於428mL四氫呋喃之溶液，並繼續在-70℃下攪拌1小時。將混合物傾倒於水中，移除四氫呋喃，濾出沉澱物，用水清洗，並在二氯甲烷中解析。在硫酸鈉上乾燥有機層，然後添加乙腈。移除二氯甲烷，過濾沉澱物，用乙腈及乙醚清洗，得到27.6g(38%)標題化合物A。自母液 靜置過夜得到第二沉澱物，得到25.5g(35%)標題化合物B。
實例2d
4-氯-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7(RS)-碳醯氯
在100℃下加熱包含42.87g(159mmol)(RS)-4-氯-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據WO2013174744製備)及349mL亞硫醯氯之混合物3小時。移除試劑，得到標題化合物，其無需進一步純化即可使用。
實例3
[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基][(7S)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮
在23℃下攪拌包含150mg(410μmol)(7S)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據實例2製備)、6.13mL二甲基亞碸、215μL N-乙基-N-異丙基丙-2-胺、280μL(3R)-3-甲基嗎啉及716μL 2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環己烷2,4,6-三氧化物溶液(50%含於N,N-二甲基甲醯胺中)之混合物16小時。藉由層析純化粗製混合物，得到55.4mg(30%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.17+1.31(3H),1.78(1H),2.02+2.11(1H),2.86-3.91(11H),4.10+4.44(1H),6.51(1H),7.14(1H),7.93(1H),8.11(1H),8.41(1H),8.52(1H),8.61+8.63(1H)ppm。
實例4
(7S)-N-[2-(二甲基胺基)乙基]-N-甲基-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺
使用N,N,N'-三甲基乙烷-1,2-二胺，類似於實例3轉化150mg(410μmol)(7S)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據實例2製備)，以在處理及純化後得到46.4mg(25%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.71-1.88(1H),2.07(1H),2.17+2.19(6H),2.36(1H),2.43(1H),2.89+3.11(3H),2.91-3.56(7H),6.51(1H),7.14(1H),7.93(1H),8.11(1H),8.40(1H),8.52(1H),8.61+8.63(1H)ppm。
實例5
[(2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉-4-基][(7S)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮
使用(2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉，類似於實例3轉化150mg(410μmol)(7S)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據實例2製備)，以在處理及純化後得到7.1mg(4%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.12(6H),1.81(1H),2.06(1H),2.29(1H),2.79(1H),2.89-3.07(2H),3.15-3.60(5H),3.95(1H),4.33(1H), 6.51(1H),7.15(1H),7.93(1H),8.12(1H),8.40(1H),8.52(1H),8.63(1H)ppm。
實例6
[(3R)-3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基][(7S)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮
使用(3R)-N,N-二甲基吡咯啶-3-胺，類似於實例3轉化150mg(410μmol)(7S)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據實例2製備)，以在處理及純化後得到35.2mg(19%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.60-1.84(2H),1.98-2.15(2H),2.17(6H),2.58-2.77(2H),2.92-3.94(8H),6.51(1H),7.15(1H),7.93(1H),8.11(1H),8.40(1H),8.52(1H),8.61+8.63(1H)ppm。
實例7
[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基][(7S)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮
使用(3S)-3-甲基嗎啉，類似於實例3轉化100mg(274μmol)(7S)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據實例2製備)，以在處理及純化後得到24.7mg(19%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.17+1.31(3H),1.79(1H),1.95-2.14(1H),2.87-3.91(11H),4.09+4.44(1H),6.51(1H),7.14(1H),7.93(1H),8.11(1H),8.41(1H),8.52(1H),8.62+8.63(1H)ppm。
實例8
(7S)-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺
使用2-甲氧基-N-甲基乙胺，類似於實例3轉化100mg(274μmol)(7S)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據實例2製備)，以在處理及純化後得到32.7mg(27%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.80(1H),2.08(1H),2.89+3.13(3H),2.91-3.03(2H),3.10-3.30(3H),3.27+3.29(3H),3.43-3.53(3H),3.60(1H),6.51(1H),7.15(1H),7.93(1H),8.11(1H),8.40(1H),8.52(1H),8.63(1H)ppm。
實例9
[(2S,6S)-2,6-二甲基嗎啉-4-基][(7S)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮
使用(2S,6S)-2,6-二甲基嗎啉，類似於實例3轉化100mg(274μmol)(7S)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩 并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據實例2製備)，以在處理及純化後得到30.3mg(24%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.10+1.13(6H),1.84(1H),2.06(1H),2.98(2H),3.16-3.42(5H),3.47(1H),3.72(1H),3.95(2H),6.51(1H),7.16(1H),7.93(1H),8.12(1H),8.39(1H),8.52(1H),8.62(1H)ppm。
實例10
[(2R,6R)-2,6-二甲基嗎啉-4-基][(7S)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮
使用(2R,6R)-2,6-二甲基嗎啉，類似於實例3轉化100mg(274μmol)(7S)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據實例2製備)，在處理及純化後得到25.2mg(19%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.10+1.14(6H),1.83(1H),2.08(1H),2.91(1H),3.05(1H),3.17-3.31(4H),3.55(2H),3.69(1H),3.95(2H),6.51(1H),7.14(1H),7.93(1H),8.11(1H),8.40(1H),8.52(1H),8.63(1H)ppm。
實例11
嗎啉-4-基[(7S)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮
使用嗎啉，類似於實例3轉化100mg(274μmol)(7S)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據實例2製備)，在處理及純化後得到24.0mg(18%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.82(1H),2.07(1H),2.90-3.06(2H),3.15-3.66(11H),6.51(1H),7.14(1H),7.93(1H),8.11(1H),8.41(1H),8.52(1H),8.62(1H)ppm。
實例12
3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基[(7S)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮
使用3-氮雜雙環[3.1.0]己烷，類似於實例3轉化100mg(274μmol)(7S)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據實例2製備)，在處理及純化後得到5.0mg(4%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=0.13(1H),0.72(1H),1.56(1H),1.64(1H),1.76(1H),2.08(1H),2.83-3.80(8H),6.51(1H),7.14(1H),7.93(1H),8.11(1H),8.19(1H),8.39(1H),8.52(1H),8.62(1H)ppm。
實例13
[(3R,5S)-3,5-二甲基嗎啉-4-基][(7S)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮
使用(3R,5S)-3,5-二甲基嗎啉，類似於實例3轉化80mg(219μmol)(7S)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據實例2製備)，以在處理及純化後得到11.2mg(11%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.23(3H),1.35(3H),1.72-2.14(2H),2.92(1H),2.98-3.30(4H),3.49(1H),3.57(1H),3.67-3.76(2H),3.98+4.10(1H),4.29(1H),6.51(1H),7.14(1H),7.93(1H),8.11(1H),8.40(1H),8.52(1H),8.62(1H)ppm。
實例14
[(3R,5R)-3,5-二甲基嗎啉-4-基][(7S)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮
使用(3R,5R)-3,5-二甲基嗎啉，類似於實例3轉化80mg(219μmol)(7S)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據實例2製備)，以在處理及純化後得到15.4mg(14%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.32(6H),1.92(1H),2.06(1H),2.86(1H),2.98-3.40(4H),3.58(2H),3.95-4.13(4H),6.51(1H),7.16(1H),7.93(1H),8.13(1H),8.39(1H),8.53(1H),8.63(1H)ppm。
實例15
(7S)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-N,N-二甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺
在120℃下加熱包含52.2mg(176μmol)(7S)-4-氯-N,N-二甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺(根據中間物實例15a製備)、28.8mg 6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-胺(根據中間物實例15c製備)、1mL乙醇之混合物16小時。添加N,N-二乙基乙胺，濾出沉澱物，並乾燥得到3.8mg(5%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.84(1H),2.18(1H),2.89(3H),2.97(2H),3.12(3H),3.15-3.29(3H),4.02(3H),6.52(1H),7.84(1H),8.36(1H),8.54(1H),8.63(1H),8.85(1H)ppm。
實例15a
(7S)-4-氯-N,N-二甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺
類似於中間物實例1a轉化372mg(1.38mmol)(7S)-4-氯-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據中間物實例15b製備)，以在處理及純化後得到308mg(75%)標題化合物。
實例15b
(7S)-4-氯-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸
類似於實例2轉化4.38g(14.76mmol)(7S)-4-氯-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸乙酯(根據中間物實例2b製備)，以在處理 及純化後得到3.87g(93%)標題化合物。
實例15c
6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-胺
在回流下加熱包含120mg(358μmol)5-[(第三丁氧基羰基)胺基]-6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯(根據中間物實例15d製備)及3.0mL硫酸(40%)之混合物16小時。冷卻後，該混合物藉由添加氫氧化鈉溶液中和，並用二氯甲烷萃取。移除溶劑後，單離得到29.5mg(51%)標題化合物。
實例15d
5-[(第三丁氧基羰基)胺基]-6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯
在23℃下攪拌包含3.75g(8.52mmol)2,4,6-三甲基苯磺酸1-胺基-4-[(第三丁氧基羰基)胺基]-3-甲氧基吡錠(根據中間物實例15e製備)、12mL N,N-二甲基甲醯胺、1.25g碳酸鉀及459μL丙炔酸乙酯之混合物16小時。
實例15e
2,4,6-三甲基苯磺酸1-胺基-4-[(第三丁氧基羰基)胺基]-3-甲氧基吡錠
將2.33g 2-[(胺基氧基)磺醯基]-1,3,5-三甲基苯(CAS編號：36015-40-7)含於100mL二氯甲烷之溶液冷卻至3℃。逐滴添加1.99g(8.87mmol)(3-甲氧基吡啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯(根據中間物實例15f製備)含於30mL二氯甲烷之溶液，並在23℃下攪拌該混合物16小時。移除溶劑，得到3.74g(96%)標題化合物，其無需進一步純化即可使用。
實例15f
(3-甲氧基吡啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯
在23℃下攪拌包含1.00g(8.06mmol)3-甲氧基吡啶-4-胺(CAS編號：52334-90-4)、10mL四氫呋喃、1.54mL N-乙基-N-異丙基丙-2-胺及2.04mL二碳酸二第三丁酯之混合物16小時。添加氯化銨飽和水溶液，並用乙酸乙酯萃取該混合物。用水、鹽水清洗有機層，並乾燥。移除溶劑後，得到1.99g粗製標題化合物，其無需進一步純化即可使用。
實例16
(7S)-N-異丙基-N-甲基-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺
在50℃下攪拌包含100mg(274μmol)(7S)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據實例2製備)、5.0mL N,N-二甲基乙醯胺、286μL N-乙基-N-異丙基丙-2-胺、143μL N-甲基丙-2-胺及489μL 2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環己烷2,4,6-三氧化物溶液(50%含於乙酸乙酯中)之混合物16小時。藉由層析純化粗製混合物，得到68.5mg(57%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.05+1.18(6H),1.79(1H),2.03(1H),2.71+2.90(3H),2.86-3.30(5H),4.25+4.72(1H),6.48(1H),7.13(1H),7.91(1H),8.10(1H),8.37(1H),8.49(1H),8.60(1H)ppm。
實例17
(7S)-N,N-二甲基-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺
使用N-甲基甲胺，類似於實例16轉化70mg(192μmol)(7S)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據實例2製備)，以在處理及純化後得到47.9mg(61%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.77(1H),2.08(1H),2.87(3H),2.94(2H),3.09(3H),3.12-3.29(3H),6.49(1H),7.13(1H),7.91(1H),8.10(1H),8.37(1H),8.50(1H),8.60(1H)ppm。
實例18
(7S)-N-(2,2-二氟乙基)-N-甲基-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺
使用2,2-二氟-N-甲基乙胺，類似於實例16轉化70mg(192μmol)(7S)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據實例2製備)，以在處理及純化後得到51.5mg(58%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.80(1H),2.01-2.14(1H),2.93+3.19(3H),2.92-3.00(2H),3.14-3.36(3H),3.76+3.95(2H),6.12+6.15(1H),6.49(1H),7.12+7.14(1H),7.91(1H),8.09(1H),8.38(1H),8.50(1H),8.60(1H)ppm。
實例19
(7S)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-N-甲基-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺
使用2-甲基-1-(甲基胺基)丙-2-醇，類似於實例16轉化75mg(205μmol)(7S)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據實例2製備)，以在處理及純化後得到64.3mg(66%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.07+1.14(6H),1.79(1H),2.05+2.13(1H),2.86-3.01(2H),2.97+3.22(3H),3.16-3.42(5H),4.52+4.61(1H),6.51(1H),7.14(1H),7.93(1H),8.11(1H),8.40(1H),8.52(1H),8.63(1H)ppm。
實例20
氮雜環丁烷-1-基[(7S)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮
使用氮雜環丁烷，類似於實例16轉化75mg(205μmol)(7S)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據實例2製備)，以在處理及純化後得到42.6mg(49%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.76(1H),2.07(1H),2.23(2H),2.75(1H),2.93(2H),3.14-3.31(2H),3.90(2H),4.25(2H),6.50(1H),7.14(1H),7.93(1H),8.11(1H),8.40(1H),8.52(1H),8.62(1H)ppm。
實例21
(7S)-N-乙基-N-(2-羥基乙基)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺
使用2-(乙基胺基)乙醇，類似於實例16轉化75mg(205μmol)(7S)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據實例2製備)，以在處理及純化後得到23.2mg(25%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.05+1.16(3H),1.81(1H),2.07(1H),2.88-3.60(11H),4.69+4.88(1H),6.51(1H),7.15(1H),7.93(1H),8.11 (1H),8.40(1H),8.52(1H),8.62(1H)ppm。
實例22
1-{[(7S)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]羰基}氮雜環丁烷-3-甲腈
使用氮雜環丁烷-3-甲腈，類似於實例16轉化75mg(205μmol)(7S)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據實例2製備)，以在處理及純化後得到67.2mg(69%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.76(1H),2.07(1H),2.75(1H),2.84-3.03(2H),3.12-3.29(2H),3.81(1H),4.04(1H),4.17(1H),4.42-4.60(2H),6.49(1H),7.12(1H),7.91(1H),8.09(1H),8.38(1H),8.50(1H),8.60(1H)ppm。
實例23
(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)[(7S)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮
使用3,3-二氟氮雜環丁烷，類似於實例16轉化75mg(205μmol)(7S)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據實例2製備)，以在處理及純化後得到59.7mg (63%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.79(1H),2.12(1H),2.84(1H),2.93(1H),3.02(1H),3.17(1H),3.27(1H),4.32(2H),4.75(2H),6.49(1H),7.12(1H),7.91(1H),8.08(1H),8.40(1H),8.50(1H),8.60(1H)ppm。
實例24
(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)[(7S)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮
使用氮雜環丁烷-3-醇，類似於實例16轉化75mg(205μmol)(7S)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據實例2製備)，以在處理及純化後得到45.1mg(50%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.76(1H),2.07(1H),2.78(1H),2.93(2H),3.20(1H),3.29(1H),3.63(1H),3.93-4.12(2H),4.37-4.53(2H),5.76(1H),6.50(1H),7.14(1H),7.93(1H),8.11(1H),8.40(1H),8.52(1H),8.62(1H)ppm。
實例25
[2-(甲基{[(7S)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]羰基}胺基)乙基]胺基甲酸第三丁酯
使用[2-(甲基胺基)乙基]胺基甲酸第三丁酯，類似於實例16轉化200mg(547μmol)(7S)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據實例2製備)，以在處理及純化後得到134mg(45%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.31+1.39(9H),1.79(1H),2.09(1H),2.86+3.11(3H),2.87-3.61(9H),6.51(1H),6.85+7.04(1H),7.14(1H),7.93(1H),8.11(1H),8.41(1H),8.52(1H),8.62(1H)ppm。
實例26
(7S)-N-[2-(二甲基胺基)-2-側氧基乙基]-N-甲基-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺
使用N,N,N2-三甲基甘胺醯胺酸，類似於實例16轉化75mg(205μmol)(7S)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據實例2製備)，以在處理及純化後得到55.4mg(55%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.78(1H),2.04+2.15(1H),2.82+2.84(3H),2.86+3.10(3H),2.90(1H),2.94-2.99(4H),3.14-3.35(3H),4.12+4.33(1H),4.26+4.48(1H),6.51(1H),7.15(1H),7.93(1H),8.11(1H),8.39(1H),8.51(1H),8.62(1H)ppm。
實例27
(7S)-N-[3-(二甲基胺基)丙基]-N-甲基-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺
使用N,N,N'-三甲基丙烷-1,3-二胺，類似於實例16轉化75mg(205μmol)(7S)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據實例2製備)，以在處理及純化後得到55.1mg(55%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.61(1H),1.69(1H),1.80(1H),2.06(1H),2.12(3H),2.13(3H),2.19(2H),2.86+3.09(3H),2.96(2H),3.11-3.39(4H),3.43(1H),6.51(1H),7.14(1H),7.93(1H),8.11(1H),8.40(1H),8.52(1H),8.62(1H)ppm。
實例28
[3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基][(7S)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮
使用N,N-二甲基氮雜環丁烷-3-胺，類似於實例16轉化75mg(205μmol)(7S)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據實例2製備)，以在處理及純化後得到68.6mg(71%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.76(1H),2.05(1H),2.08(6H),2.77(1H),2.92(2H),3.05(1H),3.17(1H),3.28(1H),3.66(1H),3.88(1H),4.03(1H),4.23(1H),6.48(1H),7.12(1H),7.91(1H),8.09(1H),8.38(1H),8.50(1H),8.60(1H)ppm。
實例29
(4-甲基哌嗪-1-基)[(7S)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮
使用1-甲基哌嗪，類似於實例16轉化75mg(205μmol)(7S)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據實例2製備)，以在處理及純化後得到63.5mg(66%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.79(1H),2.04(1H),2.19(3H),2.27(2H),2.34(2H),2.91(1H),2.99(1H),3.13-3.29(3H),3.50(2H),3.55(2H),6.48(1H),7.13(1H),7.91(1H),8.10(1H),8.37(1H),8.50(1H),8.60(1H)ppm。
實例30
(3-羥基-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)[(7S)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮
使用3-甲基氮雜環丁烷-3-醇，類似於實例16轉化75mg(205μmol)(7S)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據實例2製備)，以在處理及純化後得到49.5mg(53%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.41(3H),1.78(1H),2.07(1H),2.78 (1H),2.94(2H),3.20(1H),3.30(1H),3.70-3.78(2H),4.01-4.15(2H),5.68(1H),6.51(1H),7.14(1H),7.93(1H),8.11(1H),8.40(1H),8.52(1H),8.62(1H)ppm。
實例31
{4-[2-(二甲基胺基)乙基]哌嗪-1-基}[(7S)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮
使用N,N-二甲基-2-(哌嗪-1-基)乙胺，類似於實例16轉化75mg(205μmol)(7S)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據實例2製備)，以在處理及純化後得到59.3mg(54%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.81(1H),2.06(1H),2.14(6H),2.31-2.49(8H),2.92(1H),3.01(1H),3.14-3.29(3H),3.50(2H),3.56(2H),6.51(1H),7.15(1H),7.93(1H),8.12(1H),8.39(1H),8.52(1H),8.62(1H)ppm。
實例32
[4-(二甲基胺基)哌啶-1-基][(7S)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮
使用N,N-二甲基哌啶-4-胺，類似於實例16轉化75mg(205μmol) (7S)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據實例2製備)，以在處理及純化後得到54.9mg(53%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.20(1H),1.34(1H),1.71-1.87(2H),2.04(1H),2.17(6H),2.31(1H),2.61(1H),2.85-3.36(7H),4.01(1H),4.40(1H),6.49(1H),7.14(1H),7.91(1H),8.10(1H),8.36(1H),8.50(1H),8.60(1H)ppm。
實例33
1-{[(7S)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]羰基}哌啶-4-酮
使用哌啶-4-酮，類似於實例16轉化75mg(205μmol)(7S)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據實例2製備)，以在處理及純化後得到46.5mg(48%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.86(1H),2.14(1H),2.40(2H),2.44-2.57(2H)2.98-3.07(2H),3.20-3.39(3H),3.71-3.95(4H),6.51(1H),7.15(1H),7.93(1H),8.12(1H),8.41(1H),8.52(1H),8.62(1H)ppm。
實例34
(3,3-二氟吡咯啶-1-基)[(7S)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮
使用3,3-二氟吡咯啶，類似於實例16轉化75mg(205μmol)(7S)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據實例2製備)，以在處理及純化後得到61.0mg(62%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.79(1H),2.11(1H),2.35-2.57(3H),2.90-3.07(3H),3.21(1H),3.56(1H),3.70-3.93(2H),4.03+4.14(1H),6.49(1H),7.12(1H),7.91(1H),8.09(1H),8.39(1H),8.50(1H),8.60(1H)ppm。
實例35
2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基[(7S)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮
使用2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷，類似於實例16轉化75mg(205μmol)(7S)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據實例2製備)，以在處理及純化後得到37.2mg(39%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.74(1H),2.05(1H),2.72(1H),2.84-2.95(2H),3.17(1H),3.27(1H),4.05(2H),4.38(1H),4.44(1H),4.64-4.72(4H),6.49(1H),7.12(1H),7.91(1H),8.09(1H),8.38(1H),8.50(1H),8.60(1H)ppm。
實例36
(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基[(7S)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮
使用(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷，類似於實例16轉化75mg(205μmol)(7S)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據實例2製備)，以在處理及純化後得到71.9mg(75%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.75-1.90(3H),2.08(1H),2.79-3.37(6H),3.54-3.79(3H),4.63+4.67(1H),4.77+4.88(1H),6.51(1H),7.14(1H),7.93(1H),8.11(1H),8.40(1H),8.52(1H),8.62(1H)ppm。
實例37
(1R,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基[(7S)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮
使用(1R,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷，類似於實例16轉化75mg(205μmol)(7S)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據實例2製備)，以在處理及純化後得到59.7mg(62%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.76-1.92(3H),2.11(1H),2.76-3.38(6H),3.45-3.79(3H),4.62+4.68(1H),4.80(1H),6.51(1H),7.14(1H), 7.93(1H),8.11(1H),8.41(1H),8.52(1H),8.63(1H)ppm。
實例38
[(1S,4S)-5-甲基-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基][(7S)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮
使用(1S,4S)-2-甲基-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷，類似於實例16轉化75mg(205μmol)(7S)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據實例2製備)，以在處理及純化後得到22.0mg(22%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.64(1H),1.73-1.86(2H),2.04(1H),2.31(3H),2.43(1H),2.72-3.70(9H),4.52+4.58(1H),6.48(1H),7.12(1H),7.91(1H),8.09(1H),8.38(1H),8.50(1H),8.60(1H)ppm。
實例39
(7S)-N-(2-胺基乙基)-N-甲基-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺
在23℃下攪拌包含50mg(96μmol)[2-(甲基{[(7S)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]羰基}胺基)乙基]胺基甲酸第三丁酯(根據實例25製備)、2.0mL二氯甲烷及221μL三氟乙酸之混合物3小時。添加0.5mL N,N-二乙基乙胺並移除溶 劑。藉由層析純化殘餘物，得到26.1mg(61%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.81(1H),2.09(1H),2.67(1H),2.72(1H),2.82(1H),2.87+3.11(3H),2.96(2H),3.13-3.43(3H),6.51(1H),7.15(1H),7.93(1H),8.11(1H),8.40(1H),8.52(1H),8.62(1H)ppm。
實例40
(4-{[2-(二甲基胺基)乙基](甲基)胺基}哌啶-1-基)[(7S)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮
使用N,N,N'-三甲基-N'-(哌啶-4-基)乙烷-1,2-二胺，類似於實例16轉化75mg(205μmol)(7S)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據實例2製備)，以在處理及純化後得到52.0mg(45%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.24(1H),1.38(1H),1.67-1.86(3H),2.05(1H),2.12(6H),2.17(3H),2.27(2H),2.43-2.62(4H),2.86-3.10(3H),3.13-3.29(3H),4.03(1H),4.46(1H),6.49(1H),7.14(1H),7.91(1H),8.10(1H),8.36(1H),8.50(1H),8.60(1H)ppm。
實例41
[(3S)-3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基][(7S)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮
使用(3S)-N,N-二甲基吡咯啶-3-胺，類似於實例16轉化75mg(205μmol)(7S)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據實例2製備)，以在處理及純化後得到51.3mg(51%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.57-1.74(2H),1.98-2.14(2H),2.16(6H),2.61+2.73(1H),2.88-3.80(9H),6.49(1H),7.12+7.14(1H),7.91(1H),8.09(1H),8.37(1H),8.50(1H),8.60(1H)ppm。
實例42
[(1R,4R)-5-甲基-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基][(7S)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮
使用(1R,4R)-2-甲基-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷，類似於實例16轉化75mg(205μmol)(7S)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據實例2製備)，以在處理及純化後得到74.8mg(71%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.61+1.70(1H),1.75-1.90(2H),2.08(1H),2.31+2.34(3H),2.42+2.55(1H),2.76-3.05(4H),3.11-3.62(5H),4.55(1H),6.51(1H),7.14(1H),7.93(1H),8.12(1H),8.41(1H),8.52(1H),8.63(1H)ppm。
實例43
(7S)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-N-(3,3,3-三氟丙基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺
在23℃下攪拌含75mg(188μmol)(7S)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據實例43a製備)、3.65mL N,N-二甲基乙醯胺、294μL N-乙基-N-異丙基丙-2-胺、140mg氯化3,3,3-三氟丙-1-銨及335μL 2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環己烷2,4,6-三氧化物溶液(50%含於N,N-二甲基甲醯胺中)之混合物5小時。濃縮粗製混合物，自乙醚及乙醇結晶出殘餘物，得到46.9mg(48%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.87(1H),2.16(1H),2.40-2.53(2H),2.69(1H),2.97(2H),3.16(1H),3.26-3.43(3H),6.66(1H),8.03(1H),8.28(1H),8.33(1H),8.50(1H),8.52(1H),9.15(1H)ppm。
實例43a
(7S)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸
類似於實例2轉化965mg(2.26mmol)(7S)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-4b,5,6,7,8,8a-六氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸乙酯(根據中間物實例43b製備)，以在處理後得到857mg(95%)標題化合物。
實例43b
(7S)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-4b,5,6,7,8,8a-六氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸乙酯
向2.00g(6.7mmol)(7S)-4-氯-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸乙酯(根據中間物實例2b製備)之溶液添加76mg乙酸鈀(II)、315mg 1,1'-聯二萘-2,2'-二基雙(二苯基磷烷)、1.10g 6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-胺(根據中間物實例43c製備)及3.29g碳酸銫。在80℃下攪拌該混合物15h。添加水，用DCM萃取混合物，用鹽酸(2M)、水、鹽水清洗有機層，並在硫酸鈉上乾燥。過濾及濃縮後，自乙醇結晶出殘餘物，得到1.73mg(57%)標題化合物。
實例43c
6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-胺
在100℃下攪拌2.60g(10.9mmol)5-胺基-6-氯-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯(根據中間物實例43d製備)含於40mL H2SO4(40%)之懸浮液4小時。容許溶液冷卻至15℃，然後添加至150mL碳酸鉀飽和水溶液。用二氯甲烷萃取混合物，在硫酸鈉上乾燥合併的有機層，過濾，在減壓下濃縮。用濃鹽酸稀釋殘餘物，在減壓下移除溶劑，得到粗產物，藉由層析將其純化得到1.52g(84%)標題化合物。
實例43d
5-胺基-6-氯-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯
在10℃下攪拌16g(44mmol)5-(第三丁氧基羰基胺基)-6-氯-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯及5-(第三丁氧基羰基胺基)-4-氯-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯(根據中間物實例43e製備)含於50mL二氯甲烷及50mL三氟乙酸中之混合物2h。用碳酸鉀飽和水溶液稀釋殘餘物，用二氯甲烷萃取並濃縮。藉由管柱層析純化粗產物，得到2.6g(24%)標題化合物。
實例43e
5-(第三丁氧基羰基胺基)-6-氯-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯及5-(第三丁氧基羰基胺基)-4-氯-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯
向25g粗製2,4-二硝基酚酸1-胺基-4-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-氯吡啶-1-鎓(根據中間物實例43f製備)含於100mL DMF之溶液添加24.2g碳酸鉀。在20℃下攪拌混合物1h，添加5.73g丙炔酸乙酯，並在20℃下攪拌混合物18h。用水稀釋混合物，用乙酸乙酯萃取並濃縮。藉由層析純化殘餘物，得到8.0g(60%)標題化合物之混合物。
實例43f
2,4-二硝基酚酸1-胺基-4-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-氯吡啶-1-鎓
在50℃下攪拌9.0g(39.4mmol)N-(3-氯-4-吡啶基)胺基甲酸第三丁酯(根據WO2008130021製備)及15.7g O-(2,4-二硝基苯基)羥胺含於120mL乙腈之溶液40h。在減壓下蒸發混合物，得到25g粗產物，其無需進一步純化即可使用。
實例44
(7S)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-N-(丙-2-基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺
使用丙-2-胺，類似於實例43轉化75mg(188μmol)(7S)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據實例43a製備)，以在處理及純化後得到56.5mg(65%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.09(6H),1.84(1H),2.14(1H),2.63(1H),2.96(2H),3.14(1H),3.31(1H),3.88(1H),6.66(1H),7.87(1H),8.03(1H),8.33(1H),8.50(1H),8.53(1H),9.15(1H)ppm。
實例45
(7S)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-N,N-二甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺
使用N-甲基甲胺，類似於實例43轉化75mg(188μmol)(7S)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據實例43a製備)，以在處理及純化後得到42.6mg(51%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.81(1H),2.13(1H),2.89(3H),2.91-3.03(2H),3.11(3H),3.16-3.27(2H),3.32(1H),6.66(1H),8.03(1H),8.33(1H),8.49(2H),9.15(1H)ppm。
實例46
(7S)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-N-乙基-N-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺
使用N-甲基乙胺，類似於實例43轉化75mg(188μmol)(7S)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據實例43a製備)，以在處理及純化後得到66.1mg(83%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.04+1.16(3H),1.75-1.90(1H),2.10(1H),2.86+3.08(3H),2.89-3.04(2H),3.11-3.52(5H),6.66(1H),8.03(1H),8.34(1H),8.46-8.53(2H),9.15(1H)ppm。
實例47
(7S)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-N-(2,2-二氟乙基)-N-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺
使用2,2-二氟-N-甲基乙胺，類似於實例43轉化75mg(188μmol)(7S)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據實例43a製備)，以在處理及純化後得到67.1mg(71%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.83(1H),2.10+2.16(1H),2.92-3.04(2H),2.96+3.21(3H),3.17-3.36(3H),3.67-4.04(2H),6.14+6.30(1H),6.66(1H),8.03(1H),8.35(1H),8.46-8.51(2H),9.15(1H)ppm。
實例48
(7S)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-N-甲基-N-(3,3,3-三氟丙基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺
使用氯化3,3,3-三氟-N-甲基丙-1-銨，類似於實例43轉化75mg(188μmol)(7S)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據實例43a製備)，以在處理及純化後得到68.9mg(69%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.81(1H),2.12(1H),2.47-2.76(2H),2.89+3.14(3H),2.92-3.02(2H),3.09-3.26(2H),3.31(1H),3.47-3.72(2H),6.66(1H),8.03(1H),8.33(1H),8.47-8.52(2H),9.15(1H)ppm。
實例49
(7S)-N-丁基-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-N-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺
使用N-甲基丁-1-胺，類似於實例43轉化75mg(188μmol)(7S)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據實例43a製備)，以在處理及純化後得到75.3mg(81%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=0.88-0.94(3H),1.21-1.35(2H),1.42-1.58(2H),1.83(1H),2.10(1H),2.86+3.08(3H),2.90-3.01(2H),3.12-3.43(5H),6.66(1H),8.03(1H),8.33(1H),8.46-8.54(2H),9.15(1H) ppm。
實例50
1-((7S)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基羰基)氮雜環丁烷-3-甲腈
使用氯化3-氰基吖丁錠，類似於實例43轉化75mg(188μmol)(7S)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據實例43a製備)，以在處理及純化後得到34.2mg(46%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.79(1H),2.14(1H),2.78(1H),2.86-3.03(2H),3.17(1H),3.31(1H),3.82(1H),4.06(1H),4.19(1H),4.47-4.60(2H),6.66(1H),8.03(1H),8.34(1H),8.49(2H),9.14(1H)ppm。
實例51
(7S)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-N-[3-(二甲基胺基)丙基]-N-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺
使用N,N,N'-三甲基丙烷-1,3-二胺，類似於實例43轉化75mg(188μmol)(7S)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據實例43a製備)，以在處理及純化後得到72.3mg(74%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.61+1.69(2H),1.83(1H),2.08(1H),2.12(3H),2.13(3H),2.20(2H),2.86+3.10(3H),2.91-3.03(2H),3.13- 3.48(5H),6.66(1H),8.03(1H),8.34(1H),8.45-8.55(2H),9.15(1H)ppm。
實例52
(7S)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基(3-羥基-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)甲酮
使用氯化3-羥基-3-甲基吖丁錠，類似於實例43轉化40mg(100μmol)(7S)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據實例43a製備)，以在處理及純化後得到40.6mg(82%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.41(3H),1.80(1H),2.12(1H),2.79(1H),2.94(2H),3.18(1H),3.31(1H),3.74(2H),4.03-4.15(2H),5.68(1H),6.66(1H),8.03(1H),8.33(1H),8.43-8.54(2H),9.14(1H)ppm。
實例53
(7S)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-N-[2-(二甲基胺基)乙基]-N-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺
使用N,N,N'-三甲基乙烷-1,2-二胺，類似於實例43轉化75mg(188μmol)(7S)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據實例43a製備)，以在處理及純化後得到71.1mg(74%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.82(1H),2.11(1H),2.17(3H),2.19 (3H),2.36(1H),2.43(1H),2.89+3.11(3H),2.91-3.04(2H),3.13-3.27(2H),3.28-3.52(3H),6.66(1H),8.03(1H),8.33(1H),8.46-8.54(2H),9.15(1H)ppm。
實例54
(7S)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基[3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基]甲酮
使用二氯化3-(二甲基銨基)吖丁錠，類似於實例43轉化40mg(100μmol)(7S)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據實例43a製備)，以在處理及純化後得到35.5mg(70%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.80(1H),2.10(6H),2.13(1H),2.80(1H),2.87-2.98(2H),3.06(1H),3.18(1H),3.30(1H),3.67(1H),3.89(1H),4.05(1H),4.26(1H),6.66(1H),8.03(1H),8.34(1H),8.50(2H),9.15(1H)ppm。
實例55
(7S)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-N-(2-羥基乙基)-N-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺
使用2-(甲基胺基)乙醇，類似於實例43轉化75mg(188μmol)(7S)-4-[(6-氯抑唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據實例43a製備)，以在處理及純化後得到30.3 mg(34%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.82(1H),2.14(1H),2.89+3.15(3H),2.91-3.04(2H),3.16-3.59(7H),4.70+4.88(1H),6.66(1H),8.03(1H),8.34(1H),8.45-8.52(2H),9.15(1H)ppm。
實例56
(7S)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺
使用2-甲氧基-N-甲基乙胺，類似於實例43轉化75mg(188μmol)(7S)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據實例43a製備)，以在處理及純化後得到78.1mg(84%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.82(1H),2.11(1H),2.89+3.14(3H),2.92-3.02(2H),3.16-3.31(3H),3.27+3.29(3H),3.42-3.69(4H),6.66(1H),8.03(1H),8.34(1H),8.49(2H),9.15(1H)ppm。
實例57
(7S)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-N-甲基-N-(丙-2-基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺
使用N-甲基丙-2-胺，類似於實例43轉化75mg(188μmol)(7S)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據實例43a製備)，以在處理及純化後得到65.5mg (73%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.06-1.19(6H),1.82(1H),2.10(1H),2.72+2.92(3H),2.88-3.27(4H),3.30(1H),4.29+4.73(1H),6.66(1H),8.03(1H),8.34(1H),8.47-8.53(2H),9.15(1H)ppm。
實例58
(7S)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基[(3R)-3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基]甲酮
使用(3R)-N,N-二甲基吡咯啶-3-胺，類似於實例43轉化40mg(100μmol)(7S)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據實例43a製備)，以在處理及純化後得到41.3mg(79%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.59-1.87(2H),2.00-2.15(2H),2.17(6H),2.60-2.75(1H),2.92-3.08(3H),3.15-3.68(5H),3.79+3.90(1H),6.66(1H),8.03(1H),8.35(1H),8.42-8.53(2H),9.15(1H)ppm。
實例59
(7S)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基[(3S)-3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基]甲酮
使用(3S)-N,N-二甲基吡咯啶-3-胺，類似於實例43轉化40mg(100μmol)(7S)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據實例43a製備)，以在處理及純化 後得到39.4mg(75%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.59-1.86(2H),1.99-2.15(2H),2.17(6H),2.62+2.73(1H),2.92-3.06(3H),3.14-3.68(5H),3.75+3.83(1H),6.66(1H),8.03(1H),8.34(1H),8.41-8.55(2H),9.15(1H)ppm。
實例60
(7S)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基[(3S,4S)-3,4-二羥基吡咯啶-1-基]甲酮
使用(3S,4S)-吡咯啶-3,4-二醇，類似於實例43轉化40mg(100μmol)(7S)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據實例43a製備)，以在處理及純化後得到74.8mg(51%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.81(1H),2.15(1H),2.91-3.07(3H),3.22(1H),3.29-3.48(4H),3.75(1H),3.94(1H),4.01(1H),5.15(1H),5.23(1H),6.66(1H),8.03(1H),8.33(1H),8.50(1H),8.51(1H),9.15(1H)ppm。
實例61
(7S)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基[4-(二甲基胺基)哌啶-1-基]甲酮
使用N,N-二甲基哌啶-4-胺，類似於實例43轉化40mg(100μmol) (7S)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據實例43a製備)，以在處理及純化後得到40.1mg(75%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.21(1H),1.35(1H),1.74-1.89(3H),2.10(1H),2.19(6H),2.33(1H),2.62(1H),2.88-3.14(3H),3.18-3.32(3H),4.06(1H),4.42(1H),6.66(1H),8.03(1H),8.34(1H),8.49(2H),9.15(1H)ppm。
實例62
(7S)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基(4-[2-(二甲基胺基)乙基](甲基)胺基哌啶-1-基)甲酮
使用三氯化4-{[2-(二甲基銨基)乙基](甲基)銨基}哌啶鎓，類似於實例43轉化40mg(100μmol)(7S)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據實例43a製備)，以在處理及純化後得到32.7mg(55%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.24(1H),1.39(1H),1.67-1.91(3H),2.09(1H),2.13(6H),2.18(3H),2.29(2H),2.43-2.63(4H),2.87-3.12(3H),3.18-3.31(3H),4.08(1H),4.48(1H),6.66(1H),8.02(1H),8.34(1H),8.48(2H),9.14(1H)ppm。
實例63
(7S)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-N-[3-(二甲基胺基)丙基]-N-(2-羥基乙基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺
使用2-{[3-(二甲基胺基)丙基]胺基}乙醇，類似於實例43轉化40mg(100μmol)(7S)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據實例43a製備)，以在處理及純化後得到74.8mg(71%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.56-1.73(2H),1.84(1H),2.09(1H),2.11(3H),2.13(3H),2.20(2H),2.88-3.05(2H),3.13-3.57(9H),4.70+4.89(1H),6.66(1H),8.03(1H),8.34(1H),8.49(2H),9.15(1H)ppm。
實例64
(7S)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基[(2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉-4-基]甲酮
使用(2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉，類似於實例43轉化75mg(188μmol)(7S)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據實例43a製備)，以在處理及純化後得到44.0mg(45%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.08-1.16(6H),1.84(1H),2.10(1H),2.28(1H),2.77(1H),2.89-3.07(2H),3.17-3.33(3H),3.45(1H),3.54(1H),3.99(1H),4.32(1H),6.66(1H),8.03(1H),8.36(1H),8.42-8.51(2H),9.15(1H)ppm。
實例65
(7S)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮
使用1-甲基哌嗪，類似於實例43轉化40mg(100μmol)(7S)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據實例43a製備)，以在處理及純化後得到37.6mg(74%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.83(1H),2.10(1H),2.21(3H),2.28(2H),2.35(2H),2.88-3.06(2H),3.23(2H),3.30(1H),3.51(2H),3.59(2H),6.66(1H),8.03(1H),8.33(1H),8.49(2H),9.15(1H)ppm。
實例66
(7S)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基4-[2-(二甲基胺基)乙基]哌嗪-1-基甲酮
使用N,N-二甲基-2-(哌嗪-1-基)乙胺，類似於實例43轉化40mg(100μmol)(7S)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據實例43a製備)，以在處理及純化後得到38.9mg(69%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.83(1H),2.10(1H),2.15(6H),2.31-2.47(8H),2.88-3.06(2H),3.22(2H),3.30(1H),3.50(2H),3.57(2H),6.66(1H),8.03(1H),8.34(1H),8.49(2H),9.15(1H)ppm。
實例67
(7S)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-N-[2-(二甲基胺基)乙基]-N-乙基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺
使用N'-乙基-N,N-二甲基乙烷-1,2-二胺，類似於實例43轉化75mg(188μmol)(7S)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據實例43a製備)，以在處理及純化後得到61.7mg(63%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.05+1.16(3H),1.84(1H),2.08(1H),2.17(3H),2.19(3H),2.35+2.43(2H),2.88-3.13(3H),3.17-3.51(6H),6.66(1H),8.02(1H),8.32(1H),8.47-8.54(2H),9.14(1H)ppm。
實例68
(7S)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基(嗎啉-4-基)甲酮
使用嗎啉，類似於實例43轉化75mg(188μmol)(7S)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據實例43a製備)，以在處理及純化後得到61.7mg(63%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.83(1H),2.12(1H),2.91-3.06(2H),3.21(2H),3.31(1H),3.46-3.65(8H),6.66(1H),8.03(1H),8.33(1H),8.49(2H),9.15(1H)ppm。
實例69
(7S)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-N-乙基-N-(2-羥基乙基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺
使用2-(乙基胺基)乙醇，類似於實例43轉化75mg(188μmol)(7S)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據實例43a製備)，以在處理及純化後得到67.4mg(72%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.05+1.16(3H),1.84(1H),2.10(1H),2.88-3.58(11H),4.70+4.87(1H),6.66(1H),8.03(1H),8.34(1H),8.49(2H),9.15(1H)ppm。
實例70
(7S)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-N-乙基-N-(2-甲氧基乙基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺
使用N-乙基-2-甲氧基乙胺，類似於實例43轉化75mg(188μmol)(7S)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據實例43a製備)，以在處理及純化後得到72.7mg(76%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.04+1.16(2H),1.84(1H),2.09(1H),2.88-3.04(2H),3.06-3.64(10H),3.27+3.28(3H),6.66(1H),8.03(1H),8.33(1H),8.47-8.53(2H),9.15(1H)ppm。
實例71
(7S)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-N,N-雙(2-甲氧基乙基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺
使用2-甲氧基-N-(2-甲氧基乙基)乙胺，類似於實例43轉化75mg(188μmol)(7S)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據實例43a製備)，以在處理及純化後得到81.4mg(80%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.83(1H),2.09(1H),2.87-3.03(2H),3.17-3.51(8H),3.27(3H),3.28(3H),3.53-3.72(3H),6.66(1H),8.03(1H),8.33(1H),8.50(2H),9.15(1H)ppm。
實例72
(7S)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基[(1S,4S)-5-甲基-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]甲酮
使用二溴化(1S,4S)-2-甲基-2,5-二氮鎓雙環[2.2.1]庚烷，類似於實例43轉化40mg(100μmol)(7S)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據實例43a製備)，以在處理及純化後得到33.7mg(65%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.65(1H),1.75-1.91(2H),2.10(1H), 2.32+2.33(3H),2.44+2.53(1H),2.75+2.83(1H),2.85-3.71(8H),4.53+4.61(1H),6.66(1H),8.03(1H),8.34(1H),8.43-8.54(2H),9.14(1H)ppm。
實例73
(7S)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基[(1R,4R)-5-甲基-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]甲酮
使用二溴化(1R,4R)-2-甲基-2,5-二氮鎓雙環[2.2.1]庚烷，類似於實例43轉化40mg(100μmol)(7S)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據實例43a製備)，以在處理及純化後得到38.6mg(74%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.61+1.70(1H),1.76-1.89(2H),2.13(1H),2.31+2.34(3H),2.44+2.54(1H),2.73-3.66(9H),4.55+4.59(1H),6.66(1H),8.03(1H),8.32(1H),8.46-8.57(2H),9.15(1H)ppm。
實例74
(7S)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基[(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基]甲酮
使用氯化(1S,4S)-2-氧雜-5-氮鎓雙環[2.2.1]庚烷，類似於實例43轉化40mg(100μmol)(7S)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]- 5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據實例43a製備)，以在處理及純化後得到35.3mg(70%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.77-1.90(3H),2.12(1H),2.82-3.26(5H),3.31(1H),3.55+3.66(1H),3.59+3.73(1H),3.77(1H),4.62+4.67(1H),4.77+4.89(1H),6.66(1H),8.03(1H),8.34(1H),8.41-8.55(2H),9.15(1H)ppm。
實例75
(7S)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基[(1R,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基]甲酮
使用氯化(1R,4R)-2-氧雜-5-氮鎓雙環[2.2.1]庚烷，類似於實例43轉化40mg(100μmol)(7S)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據實例43a製備)，以在處理及純化後得到38.2mg(75%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.77-1.92(3H),2.16(1H),2.78-3.40(6H),3.50-3.78(3H),4.62+4.68(1H),4.79+4.87(1H),6.66(1H),8.03(1H),8.33(1H),8.54(1H),8.50(1H),9.15(1H)ppm。
實例76
(7S)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]甲酮
使用(3S)-3-甲基嗎啉，類似於實例43轉化40mg(100μmol)(7S)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據實例43a製備)，以在處理及純化後得到37.4mg(74%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.17+1.30(3H),1.79(1H),2.11(1H),2.86-4.48(12H),6.66(1H),8.03(1H),8.32(1H),8.51(2H),9.15(1H)ppm。
實例77
(7S)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]甲酮
使用(3R)-3-甲基嗎啉，類似於實例43轉化40mg(100μmol)(7S)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據實例43a製備)，以在處理及純化後得到35.7mg(70%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.16+1.32(3H),1.90(1H),2.10(1H),2.89-4.48(12H),6.67(1H),8.03(1H),8.34(1H),8.49(2H),9.15(1H)ppm。
實例78
(7S)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-N-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺
使用甲胺，類似於實例43轉化50mg(126μmol)(7S)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據實例78a製備)，以在處理及純化後得到39.0mg(72%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.88(1H),2.20(1H),2.64(3H),2.68(1H),2.96(2H),3.11(1H),3.23(1H),4.00(3H),6.51(1H),7.84(1H),7.97(1H),8.33(1H),8.52(1H),8.61(1H),8.83(1H)ppm。
實例78a
(7S)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸
類似於實例2轉化1.98g(4.68mmol)(7S)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸乙酯(根據中間物實例78b製備)，以在處理後得到1.85g(99%)標題化合物。
實例78b
(7S)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸乙酯
使用6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-胺(根據中間物實例78c製備)，類似於實例43b轉化2.20g(7.41mmol)(7S)-4-氯-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸乙酯(根據中間物實例2b製備)，以在處 理後得到1.98g(63%)標題化合物。
實例78c
6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-胺
類似於中間物實例43c轉化2.10g(6.26mmol)5-[(第三丁氧基羰基)胺基]-6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯(根據中間物實例78d製備)，以在處理後得到220mg(17%)作為鹽酸鹽單離之標題化合物。
實例78d
5-[(第三丁氧基羰基)胺基]-6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯
類似於中間物實例43e轉化28g粗製2,4-二硝基酚酸1-胺基-4-[(第三丁氧基羰基)胺基]-3-甲氧基吡錠(根據中間物實例78e製備)，以在處理後得到2.10g標題化合物。
實例78e
2,4-二硝基酚酸1-胺基-4-[(第三丁氧基羰基)胺基]-3-甲氧基吡錠
類似於中間物實例43f轉化10.0g(44.6mmol)(3-甲氧基吡啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯(根據中間物實例78f製備)，以在處理後得到56g粗製標題化合物。
實例78f
(3-甲氧基吡啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯
在0℃下向25.0g 3-甲氧基吡啶-4-胺(201.39mmol)含於100mL THF中之懸浮液添加402.8mL雙(三甲基矽烷基)胺基鋰(1M含於四氫呋喃中)。攪拌1h後，向反應混合物添加48.4g二碳酸二第三丁酯。在0℃下攪拌反應混合物3h，倒入飽和氯化銨溶液中並用乙酸乙酯萃取。在硫酸鎂上乾燥合併的有機層，過濾並在減壓下濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物，得到37g粗產物，用石油醚濕磨，以得到20g標題化合物。
實例79
(7S)-N-(2,2-二氟乙基)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺
使用2,2-二氟乙胺，類似於實例43轉化50mg(126μmol)(7S)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據實例78a製備)，以在處理及純化後得到46.3mg(76%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：=1.91(1H),2.23(1H),2.78(1H),2.98(2H),3.11(1H),3.24(1H),3.41-3.65(2H),4.00(3H),6.06(1H),6.52(1H),7.84(1H),8.34(1H),8.47(1H),8.53(1H),8.62(1H),8.85(1H)ppm。
實例80
(7S)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-N-(3,3,3-三氟丙基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺
使用氯化3,3,3-三氟丙-1-銨，類似於實例43轉化75mg(190μmol)(7S)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據實例78a製備)，以在處理及純化後得到47.5mg(49%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.89(1H),2.20(1H),2.40-2.49(2H),2.69(1H),2.96(2H),3.12(1H),3.23(1H),3.28-3.43(2H),4.00(3H),6.51(1H),7.84(1H),8.28(1H),8.33(1H),8.53(1H),8.62(1H),8.85(1H)ppm。
實例81
(7S)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺
使用1-胺基-2-甲基丙-2-醇，類似於實例43轉化50mg(126μmol)(7S)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據實例78a製備)，以在處理及純化後得到39.4mg(63%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.09(6H),1.90(1H),2.22(1H),2.80(1H),2.96(2H),3.04(1H),3.13(2H),3.23(1H),4.00(3H),4.49(1H),6.51(1H),7.84(1H),7.91(1H),8.33(1H),8.53(1H),8.62(1H),8.85(1H)ppm。
實例82
(7S)-N-[2-(二甲基胺基)乙基]-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺
使用N,N-二甲基乙烷-1,2-二胺，類似於實例43轉化50mg(126μmol)(7S)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據實例78a製備)，以在處理及純化後得到44.8mg(72%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.88(1H),2.16(6H),2.19(1H),2.31(2H),2.70(1H),2.95(2H),3.07-3.27(4H),4.00(3H),6.51(1H),7.84(1H),7.96(1H),8.33(1H),8.53(1H),8.61(1H),8.85(1H)ppm。
實例83
(7S)-N-(2-羥基乙基)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺
使用2-胺基乙醇，類似於實例43轉化50mg(126μmol)(7S)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據實例78a製備)，以在處理及純化後得到15.8mg(27%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.88(1H),2.21(1H),2.70(1H),2.96(2H),3.09-3.28(4H),3.44(2H),4.01(3H),4.72(1H),6.52(1H),7.84(1H),8.04(1H),8.36(1H),8.54(1H),8.62(1H),8.85(1H)ppm。
實例84
(7S)-N-(2-甲氧基乙基)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺
使用2-甲氧基乙胺，類似於實例43轉化50mg(126μmol)(7S)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據實例78a製備)，以在處理及純化後得到40.2mg(67%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.88(1H),2.20(1H),2.71(1H),2.95(2H),3.11(1H),3.20-3.32(3H),3.27(3H),3.39(2H),4.00(3H),6.51(1H),7.84(1H),8.12(1H),8.34(1H),8.53(1H),8.62(1H),8.85(1H)ppm。
實例85
(7S)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-N-(丙-2-基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺
使用丙-2-胺，類似於實例43轉化75mg(190μmol)(7S)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據實例78a製備)，以在處理及純化後得到58.6mg(67%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.09(6H),1.86(1H),2.19(1H),2.63(1H),2.94(2H),3.11(1H),3.23(1H),3.89(1H),4.00(3H),6.51(1H),7.84(1H),7.89(1H),8.34(1H),8.53(1H),8.61(1H),8.85(1H)ppm。
實例86
(7S)-N-第三丁基-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺
使用2-甲基丙-2-胺，類似於實例43轉化50mg(126μmol)(7S)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據實例78a製備)，以在處理及純化後得到19.8mg(33%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.30(9H),1.83(1H),2.18(1H),2.65(1H),2.92(2H),3.09(1H),3.23(1H),4.01(3H),6.51(1H),7.62(1H),7.84(1H),8.35(1H),8.53(1H),8.62(1H),8.86(1H)ppm。
實例87
(7S)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-N-(1-甲基環丁基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺
使用1-甲基環丁胺，類似於實例43轉化50mg(126μmol)(7S)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據實例78a製備)，以在處理及純化後得到41.9mg(68%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.40(3H),1.75-1.95(5H),2.17-2.31(3H),2.63(1H),2.94(2H),3.11(1H),3.24(1H),4.01(3H),6.52(1H),7.84(1H),8.04(1H),8.35(1H),8.53(1H),8.62(1H),8.85(1H)ppm。
實例88
(7S)-N-(4-氟苯基)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺
使用4-氟苯胺，類似於實例43轉化40mg(101μmol)(7S)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據實例78a製備)，以在處理及純化後得到39.2mg(75%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.97(1H),2.35(1H),2.91(1H),3.01-3.15(2H),3.19(1H),3.30(1H),4.01(3H),6.52(1H),7.17(2H),7.67(2H),7.85(1H),8.37(1H),8.54(1H),8.63(1H),8.86(1H),10.19(1H)ppm。
實例89
(7S)-N-(3-氯苯基)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺
使用3-氯苯胺，類似於實例43轉化40mg(101μmol)(7S)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據實例78a製備)，在處理及純化後得到29.9mg(56%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.97(1H),2.36(1H),2.93(1H),3.01-3.25(3H),3.30(1H),4.01(3H),6.52(1H),7.13(1H),7.36(1H),7.51 (1H),7.85(1H),7.89(1H),8.37(1H),8.54(1H),8.64(1H),8.86(1H),10.33(1H)ppm。
實例90
(7S)-N-(3,4-二氯苯基)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺
使用3,4-二氯苯胺，類似於實例43轉化40mg(101μmol)(7S)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據實例78a製備)，在處理及純化後得到22.7mg(40%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.97(1H),2.36(1H),2.92(1H),3.01-3.25(3H),3.30(1H),4.01(3H),6.52(1H),7.55(1H),7.60(1H),7.85(1H),8.07(1H),8.37(1H),8.54(1H),8.64(1H),8.86(1H),10.44(1H)ppm。
實例91
(7S)-N-(3-氯-4-氟苯基)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺
使用3-氯-4-氟苯胺，類似於實例43轉化40mg(101μmol)(7S)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據實例78a製備)，在處理及純化後得到24.9mg(45%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.97(1H),2.36(1H),2.91(1H),3.01-3.24(3H),3.30(1H),4.01(3H),6.52(1H),7.40(1H),7.53(1H),7.85(1H),8.00(1H),8.37(1H),8.54(1H),8.64(1H),8.86(1H),10.36(1H)ppm。
實例92
(7S)-N-(3-氟苯基)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺
使用3-氟苯胺，類似於實例43轉化40mg(101μmol)(7S)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據實例78a製備)，在處理及純化後得到37.6mg(72%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.97(1H),2.36(1H),2.93(1H),3.01-3.24(3H),3.30(1H),4.01(3H),6.52(1H),6.90(1H),7.33-7.41(2H),7.67(1H),7.85(1H),8.37(1H),8.54(1H),8.64(1H),8.86(1H),10.36(1H)ppm。
實例93
(7S)-N-(1H-吲哚-5-基)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺
使用1H-吲哚-5-胺，類似於實例43轉化40mg(101μmol)(7S)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并 [2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據實例78a製備)，在處理及純化後得到19.6mg(35%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=2.00(1H),2.36(1H),2.93(1H),3.04-3.15(2H),3.21(1H),3.31(1H),4.02(3H),6.38(1H),6.53(1H),7.25(1H),7.30-7.35(2H),7.85(1H),7.93(1H),8.40(1H),8.55(1H),8.64(1H),8.87(1H),9.92(1H),11.02(1H)ppm。
實例94
(7S)-N-乙基-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-N-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺
使用N-甲基乙胺，類似於實例43轉化75mg(190μmol)(7S)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據實例78a製備)，在處理及純化後得到66.4mg(76%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.04+1.17(3H),1.85(1H),2.15(1H),2.85+3.09(3H),2.89-3.04(2H),3.11-3.57(5H),4.01(3H),6.51(1H),7.84(1H),8.34(1H),8.53(1H),8.62(1H),8.84(1H)ppm。
實例95
(7S)-N-(2,2-二氟乙基)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-N-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺
使用2,2-二氟-N-甲基乙胺，類似於實例43轉化75mg(190μmol) (7S)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據實例78a製備)，在處理及純化後得到77.7mg(82%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.86(1H),2.14+2.21(1H),2.89-3.05(3H),3.16-3.31(2H),3.22(3H),3.65-4.10(2H),4.01+4.02(3H),6.15(1H),6.51(1H),7.84(1H),8.34(1H),8.53(1H),8.62(1H),8.85(1H)ppm。
實例96
(7S)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-N-甲基-N-(3,3,3-三氟丙基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺
使用氯化3,3,3-三氟-N-甲基丙-1-銨，類似於實例43轉化75mg(190μmol)(7S)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據實例78a製備)，在處理及純化後得到81.4mg(81%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.84(1H),2.16(1H),2.46-2.77(2H),2.89+3.15(3H),2.90-3.01(2H),3.09-3.27(3H),3.47-3.77(2H),4.01(3H),6.51(1H),7.84(1H),8.33(1H),8.53(1H),8.62(1H),8.84(1H)ppm。
實例97
(7S)-N-丁基-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-N-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺
使用N-甲基丁-1-胺，類似於實例43轉化75mg(190μmol)(7S)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據實例78a製備)，以在處理及純化後得到76.0mg(82%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=0.89-0.95(3H),1.22-1.36(2H),1.47+1.55(2H),1.84(1H),2.15(1H),2.87+3.09(3H),2.89-3.04(2H),3.11-3.48(5H),4.01(3H),6.51(1H),7.84(1H),8.34(1H),8.53(1H),8.61(1H),8.84+8.85(1H)ppm。
實例98
1-((7S)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基羰基)氮雜環丁烷-3-甲腈
使用氯化3-氰基吖丁錠，類似於實例43轉化75mg(190μmol)(7S)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據實例78a製備)，以在處理及純化後得到79.4mg(87%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.81(1H),2.15+2.22(1H),2.77(1H),2.84-3.04(2H),3.14(1H),3.24(1H),3.83(1H),4.01+4.02(3H),4.06(1H),4.20(1H),4.48-4.60(2H),6.52(1H),7.84(1H),8.34(1H),8.53(1H),8.62(1H),8.84(1H)ppm。
實例99
(7S)-N-[3-(二甲基胺基)丙基]-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-N-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺
使用N,N,N'-三甲基丙烷-1,3-二胺，類似於實例43轉化75mg(190μmol)(7S)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據實例78a製備)，以在處理及純化後得到75.5mg(77%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.61+1.70(2H),1.86(1H),2.12+2.13(6H),2.14-2.24(3H),2.87+3.11(3H),2.89-3.01(2H),3.12-3.51(5H),4.01(3H),6.51(1H),7.84(1H),8.33(1H),8.52(1H),8.61(1H),8.84(1H)ppm。
實例100
(3-羥基-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)(7S)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基甲酮
使用氯化3-羥基-3-甲基吖丁錠，類似於實例43轉化75mg(190μmol)(7S)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據實例78a製備)，以在處理及純化後得到81.5mg(88%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.40+1.42(3H),1.82(1H),2.16(1H),2.78(1H),2.93(2H),3.15(1H),3.24(1H),3.74(2H),4.01(3H),4.09(2H),5.69(1H),6.51(1H),7.84(1H),8.33(1H),8.53(1H),8.62(1H), 8.84(1H)ppm。
實例101
(7S)-N-[2-(二甲基胺基)乙基]-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-N-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺
使用N,N,N'-三甲基乙烷-1,2-二胺，類似於實例43轉化75mg(190μmol)(7S)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據實例78a製備)，以在處理及純化後得到64.4mg(67%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.85(1H),2.15(1H),2.17+2.20(6H),2.36+2.44(2H),2.89+3.12(3H),2.92-3.04(2H),3.14-3.27(3H),3.31-3.54(2H),4.01(3H),6.51(1H),7.84(1H),8.33(1H),8.52(1H),8.61(1H),8.84(1H)ppm。
實例102
[3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基](7S)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基甲酮
使用二氯化3-(二甲基銨基)吖丁錠，類似於實例43轉化50mg(126μmol)(7S)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據實例78a製備)，以在處理及純化後得到44.0mg(69%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.82(1H),2.10(3H),2.11(3H),2.17 (1H),2.79(1H),2.86-2.99(2H),3.06(1H),3.14(1H),3.24(1H),3.68(1H),390(1H),4.01+4.02(3H),4.06(1H),4.27(1H),6.51(1H),7.84(1H),8.34(1H),8.53(1H),8.62(1H),8.84(1H)ppm。
實例103
(7S)-N-(2-羥基乙基)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-N-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺
使用2-(甲基胺基)乙醇，類似於實例43轉化75mg(190μmol)(7S)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據實例78a製備)，以在處理及純化後得到47.1mg(52%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.85(1H),2.18(1H),2.89+3.16(3H),2.91-3.03(2H),3.13-3.62(7H),4.01(3H),4.70+4.88(1H),6.51(1H),7.84(1H),8.34(1H),8.53(1H),8.62(1H),8.85(1H)ppm。
實例104
(7S)-N-(2-甲氧基乙基)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-N-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺
使用2-甲氧基-N-甲基乙胺，類似於實例43轉化75mg(190μmol)(7S)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據實例78a製備)，在處理及純化後得到73.1mg(78%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.85(1H),2.16(1H),2.87-3.02(2H),2.90+3.15(3H),3.16-3.25(3H),3.27+3.29(3H),3.40-3.73(4H),4.00+4.01(3H),6.51(1H),7.84(1H),8.33(1H),8.52(1H),8.61(1H),8.84(1H)ppm。
實例105
(7S)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-N-甲基-N-(丙-2-基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺
使用N-甲基丙-2-胺，類似於實例43轉化75mg(190μmol)(7S)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據實例78a製備)，以在處理及純化後得到61.6mg(68%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.07+1.20(6H),1.85(1H),2.12+2.16(1H),2.73+2.93(3H),2.88-3.04(2H),3.08-3.27(3H),4.01(3H),4.30+4.74(1H),6.51(1H),7.84(1H),8.33(1H),8.52(1H),8.61(1H),8.84+8.85(1H)ppm。
實例106
[(3R)-3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基](7S)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基甲酮
使用(3R)-N,N-二甲基吡咯啶-3-胺，類似於實例43轉化75mg(190μmol)(7S)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-5,6,7,8-四 氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據實例78a製備)，以在處理及純化後得到79.6mg(81%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.60-1.89(2H),2.01-2.22(2H),2.18+2.19(6H),2.67(1H),2.93-3.86(8H),3.79+3.89(1H),4.01(3H),6.51(1H),7.84(1H),8.35(1H),8.53(1H),8.62(1H),8.84(1H)ppm。
實例107
[(3S)-3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基](7S)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基甲酮
使用(3S)-N,N-二甲基吡咯啶-3-胺，類似於實例43轉化75mg(190μmol)(7S)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據實例78a製備)，以在處理及純化後得到81.0mg(83%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.59-1.88(2H),2.00-2.23(2H),2.18+2.19(6H),2.62+2.75(1H),2.89-3.68(8H),3.77+3.95(1H),4.01(3H),6.51(1H),7.84(1H),8.34(1H),8.53(1H),8.62(1H),8.84(1H)ppm。
實例108
[(3S,4S)-3,4-二羥基吡咯啶-1-基](7S)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基甲酮
使用(3S,4S)-吡咯啶-3,4-二醇，類似於實例43轉化50mg(126 μmol)(7S)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據實例78a製備)，以在處理及純化後得到27.5mg(43%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.84(1H),2.19(1H),2.91-3.03(3H),3.12-3.30(2H),3.32(1H),3.42-3.51(2H),3.75(1H),3.94(1H),4.01(4H),5.16(1H),5.25(1H),6.52(1H),7.84(1H),8.34(1H),8.53(1H),8.62(1H),8.85(1H)ppm。
實例109
[4-(二甲基胺基)哌啶-1-基](7S)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基甲酮
使用N,N-二甲基哌啶-4-胺，類似於實例43轉化50mg(126μmol)(7S)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據實例78a製備)，以在處理及純化後得到45.3mg(67%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.21(1H),1.36(1H),1.71-1.94(3H),2.14(1H),2.18(3H),2.19(3H),2.33(1H),2.63(1H),2.89-3.02(2H),3.09(1H),3.16-3.27(3H),4.01(3H),4.06(1H),4.42(1H),6.52(1H),7.84(1H),8.34(1H),8.53(1H),8.62(1H),8.84(1H)ppm。
實例110
(4-[2-(二甲基胺基)乙基](甲基)胺基哌啶-1-基)(7S)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基甲酮
使用三氯化4-{[2-(二甲基銨基)乙基](甲基)銨基}哌啶鎓，類似於實例43轉化40mg(101μmol)(7S)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據實例78a製備)，以在處理及純化後得到39.2mg(65%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.25(1H),1.40(1H),1.68-1.93(3H),2.14(7H),2.18+2.20(3H),2.29(2H),2.43-2.64(4H),2.88-3.12(3H),3.16-3.26(3H),4.01(3H),4.09(1H),4.48(1H),6.51(1H),7.84(1H),8.34(1H),8.53(1H),8.62(1H),8.84(1H)ppm。
實例111
(7S)-N-[3-(二甲基胺基)丙基]-N-(2-羥基乙基)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺
使用2-{[3-(二甲基胺基)丙基]胺基}乙醇，類似於實例43轉化50mg(126μmol)(7S)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據實例78a製備)，以在處理及純化後得到54.4mg(78%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.57-1.74(2H),1.87(1H),2.11+2.13(6H),2.12-2.24(3H),2.89-3.04(2H),3.12-3.58(9H),4.01(3H),4.71+4.89(1H),6.52(1H),7.84(1H),8.35(1H),8.54(1H),8.62(1H), 8.85(1H)ppm。
實例112
[(2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉-4-基](7S)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基甲酮
使用(2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉，類似於實例43轉化75mg(190μmol)(7S)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據實例78a製備)，以在處理及純化後得到60.1mg(61%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.09-1.16(6H),1.86(1H),2.14(1H),2.28(1H),2.78(1H),2.89-3.06(2H),3.15-3.28(3H),3.45(1H),3.55(1H),4.01(4H),4.33(1H),6.51(1H),7.84(1H),8.33(1H),8.53(1H),8.61(1H),8.83(1H)ppm。
實例113
(7S)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮
使用1-甲基哌嗪，類似於實例43轉化50mg(126μmol)(7S)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據實例78a製備)，在處理及純化後得到31.4mg(49%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.85(1H),2.15(1H),2.21(3H),2.29 (2H),2.36(2H),2.88-3.04(2H),3.14-3.26(3H),3.52(2H),3.60(2H),4.01(3H),6.51(1H),7.84(1H),8.33(1H),8.53(1H),8.62(1H),8.84(1H)ppm。
實例114
4-[2-(二甲基胺基)乙基]哌嗪-1-基(7S)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基甲酮
使用N,N-二甲基-2-(哌嗪-1-基)乙胺，類似於實例43轉化40mg(101μmol)(7S)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據實例78a製備)，以在處理及純化後得到38.4mg(67%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.86(1H),2.14(7H),2.33-2.54(8H),2.88-3.04(2H),3.15-3.26(3H),3.50(2H),3.58(2H),4.02(3H),6.52(1H),7.84(1H),8.34(1H),8.53(1H),8.62(1H),8.84(1H)ppm。
實例115
(7S)-N-[2-(二甲基胺基)乙基]-N-乙基-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺
使用N'-乙基-N,N-二甲基乙烷-1,2-二胺，類似於實例43轉化75mg(190μmol)(7S)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據實例78a製備)，以 在處理及純化後得到75.2mg(76%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.06+1.17(3H),1.87(1H),2.12(1H),2.18+2.19(6H),2.35+2.43(2H),2.88-3.12(3H),3.17-3.54(6H),4.01(3H),6.51(1H),7.84(1H),8.34(1H),8.53(1H),8.62(1H),8.85(1H)ppm。
實例116
(7S)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基(嗎啉-4-基)甲酮
使用嗎啉，類似於實例43轉化75mg(190μmol)(7S)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據實例78a製備)，以在處理及純化後得到76.2mg(82%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.86(1H),2.16(1H),2.90-3.04(2H),3.14-3.27(3H),3.46-3.67(8H),4.01(3H),6.51(1H),7.84(1H),8.32(1H),8.52(1H),8.61(1H),8.83(1H)ppm。
實例117
(7S)-N-乙基-N-(2-羥基乙基)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺
使用2-(乙基胺基)乙醇，類似於實例43轉化75mg(190μmol)(7S)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻 吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據實例78a製備)，以在處理及純化後得到67.6mg(73%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.05+1.16(3H),1.87(1H),2.15(1H),2.89-3.59(11H),4.01(3H),4.71+4.88(1H),6.51(1H),7.84(1H),8.35(1H),8.53(1H),8.62(1H),8.85(1H)ppm。
實例118
(7S)-N-乙基-N-(2-甲氧基乙基)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺
使用N-乙基-2-甲氧基乙胺，類似於實例43轉化75mg(190μmol)(7S)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據實例78a製備)，以在處理及純化後得到76.2mg(79%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.05+1.16(3H),1.86(1H),2.13(1H),2.87-3.04(2H),3.07-3.69(9H),3.27+3.29(3H),4.01+4.02(3H),6.51(1H),7.84(1H),8.34(1H),8.53(1H),8.61(1H),8.85(1H)ppm。
實例119
(7S)-N,N-雙(2-甲氧基乙基)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺
使用2-甲氧基-N-(2-甲氧基乙基)乙胺，類似於實例43轉化75mg (190μmol)(7S)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據實例78a製備)，以在處理及純化後得到74.1mg(73%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.85(1H),2.14(1H),2.87-3.02(2H),3.13-3.24(3H),3.27(3H),3.28(3H),3.37-3.52(5H),3.54-3.65(2H),3.72(1H),4.01(3H),6.51(1H),7.84(1H),8.34(1H),8.53(1H),8.61(1H),8.85(1H)ppm。
實例120
(7S)-N-第三丁基-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-N-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺
使用N,2-二甲基丙-2-胺，類似於實例43轉化75mg(190μmol)(7S)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據實例78a製備)，以在處理及純化後得到51.7mg(56%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.39(9H),1.82(1H),2.15(1H),2.94(2H),3.01(3H),3.10-3.26(3H),4.01(3H),6.51(1H),7.84(1H),8.34(1H),8.53(1H),8.61(1H),8.85(1H)ppm。
實例121
(7S)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基[(1S,4S)-5-甲基-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]甲酮
使用二溴化(1S,4S)-2-甲基-2,5-二氮鎓雙環[2.2.1]庚烷，類似於實例43轉化40mg(101μmol)(7S)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據實例78a製備)，以在處理及純化後得到40.4mg(78%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.63+1.68(1H),1.78-1.95(2H),2.14(1H),2.33(3H),2.44+2.55(1H),2.74-3.70(9H),4.00+4.01(3H),4.54+4.61(1H),6.51(1H),7.84(1H),8.34(1H),8.52(1H),8.61(1H),8.83+8.84(1H)ppm。
實例122
(7S)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基[(1R,4R)-5-甲基-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]甲酮
使用二溴化(1R,4R)-2-甲基-2,5-二氮鎓雙環[2.2.1]庚烷，類似於實例43轉化40mg(101μmol)(7S)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據實例78a製備)，以在處理及純化後得到40.6mg(78%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.60+1.71(1H),1.77-1.90(2H),2.17(1H),2.31+2.35(3H),2.47+2.57(1H),2.71-3.67(9H),4.02(3H),4.55+4.61(1H),6.51(1H),7.84(1H),8.34(1H),8.53(1H),8.62(1H), 8.85(1H)ppm。
實例123
(7S)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基[(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基1甲酮
使用氯化(1S,4S)-2-氧雜-5-氮鎓雙環[2.2.1]庚烷，類似於實例43轉化40mg(101μmol)(7S)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據實例78a製備)，以在處理及純化後得到37.6mg(74%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.78-1.93(3H),2.17(1H),2.81-3.38(6H),3.55+3.66(1H),3.61+3.74(1H),3.79(1H),4.00+4.01(3H),4.63+4.68(1H),4.78+4.89(1H),6.51(1H),7.84(1H),8.33+8.34(1H),8.53(1H),8.62(1H),8.84(1H)ppm。
實例124
(7S)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基[(1R,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基]甲酮
使用氯化(1R,4R)-2-氧雜-5-氮鎓雙環[2.2.1]庚烷，類似於實例43轉化40mg(101μmol)(7S)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺 基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據實例78a製備)，以在處理及純化後得到40.5mg(80%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.78-1.92(3H),2.21(1H),2.77-3.31(6H),3.53-3.79(3H),4.02(3H),4.63+4.69(1H),4.79+4.89(1H),6.51(1H),7.84(1H),8.34(1H),8.53(1H),8.62(1H),8.86(1H)ppm。
實例125
(7S)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]甲酮
使用(3S)-3-甲基嗎啉，類似於實例43轉化50mg(126μmol)(7S)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據實例78a製備)，以在處理及純化後得到52.7mg(83%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.17+1.30(3H),1.84(1H),2.13+2.18(1H),2.87-4.49(12H),4.02(3H),6.51(1H),7.84(1H),8.34(1H),8.53(1H),8.62(1H),8.85(1H)ppm。
實例126
(7S)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]甲酮
使用(3R)-3-甲基嗎啉，類似於實例43轉化50mg(126μmol)(7S)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并 [2,3-d]嘧啶-7-甲酸(根據實例78a製備)，以在處理及純化後得到50.0mg(79%)標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ=1.16+1.33(3H),1.92(1H),2.14(1H),2.87-4.47(12H),4.01(3H),6.51(1H),7.84(1H),8.33(1H),8.53(1H),8.62(1H),8.84(1H)ppm。
類似於上述方法製備以下實例化合物：
實例127
(7S)-N-甲基-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基胺基)-N-(3,3,3-三氟丙基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺
實例128
(2,2-二甲基吡咯啶-1-基)[(7S)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮
實例129
(7S)-N-[(2S)-1-甲氧基丙-2-基]-N-甲基-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺
實例130
(7S)-N-[(2R)-1-甲氧基丙-2-基]-N-甲基-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺
實例131
(7S)-N-[(2S)-2-甲氧基丙基]-N-甲基-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺
實例132
(7S)-N-[(2R)-2-甲氧基丙基]-N-甲基-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺
實例133
(7S)-N-(1-甲氧基-2-甲基丙-2-基)-N-甲基-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺
實例134
(7S)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5- 基)胺基]-N-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺
實例135
(7S)-N-(2-胺基乙基)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-N-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺
實例136
(7S)-N-[2-(二甲基胺基)-2-側氧基乙基]-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-N-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺
實例137
氮雜環丁烷-1-基{(7S)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}甲酮
實例138
(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基){(7S)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}甲酮
實例139
(3-羥基氮雜環丁烷-1-基){(7S)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}甲酮
實例140
1-({(7S)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}羰基)哌啶-4-酮
實例141
(3,3-二氟吡咯啶-1-基){(7S)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}甲酮
實例142
(2,2-二甲基吡咯啶-1-基){(7S)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}甲酮
實例143
{(7S)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)甲酮
實例144
[(2R,6R)-2,6-二甲基嗎啉-4-基]{(7S)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}甲酮
實例145
[(2S,6S)-2,6-二甲基嗎啉-4-基]{(7S)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}甲酮
實例146
(7S)-N-[(2S)-1-甲氧基丙-2-基]-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-N-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺
實例147
(7S)-N-[(2R)-1-甲氧基丙-2-基]-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-N-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺
實例148
(7S)-N-[(2S)-2-甲氧基丙基]-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-N-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺
實例149
(7S)-N-[(2R)-2-甲氧基丙基]-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-N-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺
實例150
(7S)-N-(1-甲氧基-2-甲基丙-2-基)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-N-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺
實例151
(7S)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-N-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺
實例152
(7S)-N-(2-胺基乙基)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-N-甲 基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺
實例153
(7S)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-N-[2-(二甲基胺基)-2-側氧基乙基]-N-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺
實例154
氮雜環丁烷-1-基{(7S)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}甲酮
實例155
{(7S)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)甲酮
實例156
{(7S)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并 噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)甲酮
實例157
1-({(7S)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}羰基)哌啶-4-酮
實例158
{(7S)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}(3,3-二氟吡咯啶-1-基)甲酮
實例159
{(7S)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}(2,2-二甲基吡咯啶-1-基)甲酮
實例160
{(7S)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)甲酮
實例161
{(7S)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}[(2R,6R)-2,6-二甲基嗎啉-4-基]甲酮
實例162
{(7S)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}[(2S,6S)-2,6-二甲基嗎啉-4-基]甲酮
實例163
(7S)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-N-[(2S)-1-甲氧基丙-2-基]-N-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺
實例164
(7S)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-N-[(2R)-1-甲氧基丙-2-基]-N-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺
實例165
(7S)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-N-[(2S)-2-甲氧基丙基]-N-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺
實例166
(7S)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-N-[(2R)-2-甲氧基丙基]-N-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺
實例167
(7S)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-N-[1-甲氧基-2-甲基丙-2-基]-N-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺
實例168
(7S)-4-[(6-(二甲基胺基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-N,N-二甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺
實例169
(7S)-4-[(6-(二甲基胺基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-N-甲基-N-(3,3,3-三氟丙基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺
實例170
(7S)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-[(6-(二甲基胺基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-N-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺
實例171
(7S)-N-(2,2-二氟乙基)-4-[(6-(二甲基胺基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-N-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺
實例172
(7S)-4-[(6-(二甲基胺基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-N-異丙基-N-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺
實例173
(7S)-4-[(6-(二甲基胺基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-N-乙基-N-(2-羥基乙基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺
實例174
(7S)-4-[(6-(二甲基胺基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺
實例175
(7S)-N-(2-胺基乙基)-4-[(6-(二甲基胺基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基) 胺基]-N-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺
實例176
(7S)-N-[2-(二甲基胺基)乙基]-4-[(6-(二甲基胺基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-N-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺
實例177
(7S)-N-[2-(二甲基胺基)-2-側氧基乙基]-4-[(6-(二甲基胺基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-N-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺
實例178
(7S)-N-[3-(二甲基胺基)丙基]-4-[(6-(二甲基胺基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-N-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺
實例179
氮雜環丁烷-1-基{(7S)-4-[(6-(二甲基胺基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}甲酮
實例180
(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基){(7S)-4-[(6-(二甲基胺基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}甲酮
實例181
{(7S)-4-[(6-(二甲基胺基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)甲酮
實例182
{(7S)-4-[(6-(二甲基胺基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}(3-羥基-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)甲酮
實例183
1-({(7S)-4-[(6-(二甲基胺基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}羰基)氮雜環丁烷-3-甲腈
實例184
[3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基]{(7S)-4-[(6-(二甲基胺基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}甲酮
實例185
{(7S)-4-[(6-(二甲基胺基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮
實例186
{4-[2-(二甲基胺基)乙基]哌嗪-1-基}{(7S)-4-[(6-(二甲基胺基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}甲酮
實例187
(4-{[2-(二甲基胺基)乙基](甲基)胺基}哌啶-1-基){(7S)-4-[(6-(二甲基胺基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}甲酮
實例188
[4-(二甲基胺基)哌啶-1-基]{(7S)-4-[(6-(二甲基胺基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}甲酮
實例189
1-({(7S)-4-[(6-(二甲基胺基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}羰基)哌啶-4-酮
實例190
(3,3-二氟吡咯啶-1-基){(7S)-4-[(6-(二甲基胺基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}甲酮
實例191
{(7S)-4-[(6-(二甲基胺基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}(2,2-二甲基吡咯啶-1-基)甲酮
實例192
{(7S)-4-[(6-(二甲基胺基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}(嗎啉-4-基)甲酮
實例193
{(7S)-4-[(6-(二甲基胺基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)甲酮
實例194
{(7S)-4-[(6-(二甲基胺基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}[(2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉-4-基]甲酮
實例195
{(7S)-4-[(6-(二甲基胺基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}[(2R,6R)-2,6-二甲基嗎啉-4-基]甲酮
實例196
{(7S)-4-[(6-(二甲基胺基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}[(2S,6S)-2,6-二甲基嗎啉-4-基]甲酮
實例197
{(7S)-4-[(6-(二甲基胺基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]甲酮
實例198
{(7S)-4-[(6-(二甲基胺基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]甲酮
實例199
{(7S)-4-[(6-(二甲基胺基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}[(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基]甲酮
實例200
{(7S)-4-[(6-(二甲基胺基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}[(1R,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基]甲酮
實例201
{(7S)-4-[(6-(二甲基胺基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}[(1S,4S)-5-甲基-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]甲酮
實例202
{(7S)-4-[(6-(二甲基胺基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}[(1R,4R)-5-甲基-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]甲酮
實例203
(7S)-4-[(6-(二甲基胺基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-N-[(2S)-1-甲氧基丙-2-基]-N-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺
實例204
(7S)-4-[(6-(二甲基胺基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-N-[(2R)-1-甲氧基丙-2-基]-N-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺
實例205
(7S)-4-[(6-(二甲基胺基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-N-[(2S)-2-甲氧基丙基]-N-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺
實例206
(7S)-4-[(6-(二甲基胺基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-N-[(2R)-2- 甲氧基丙基]-N-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺
實例207
(7S)-4-[(6-(二甲基胺基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-N-(1-甲氧基-2-甲基丙-2-基)-N-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺
本發明化合物之醫藥組合物
本發明亦係關於包含一或多種本發明化合物之醫藥組合物。此等組合物可藉由投與至有此需要之患者來達到所需藥理效果。出於本發明之目的，患者係有治療特定病狀或疾病需要之哺乳動物，包括人類。因此，本發明包括由醫藥上可接受的載劑及醫藥有效量之本發明化合物或其鹽組成之醫藥組合物。醫藥上可接受的載劑較佳係在符合活性成分之有效活性之濃度下對患者相對無毒性且無害，以使得歸因於該載劑之任何副作用不會損害該活性成分之有益效果之載劑。化合物之醫藥有效量較佳係對所治療的特定病狀產生結果或施加影響之量。本發明化合物可與此項技術中熟知之醫藥上可接受的載劑一起使用任何有效的習知劑量單位形式投與，包括經口、非經腸、局部、經鼻、經眼、經眼睛(optically)、經舌下、經直腸、經陰道等方式投與之即時、緩釋及定時釋放製劑。
就口服投與而言，該等化合物可調配成固體或液體製劑，諸如膠囊、丸劑、錠劑、片劑、口含錠、熔體、粉劑、溶液、懸浮液或乳液，且可根據此項技術中已知用於製造醫藥組合物之方法製備。固體單位劑型可為含(例如)表面活性劑、潤滑劑及惰性填充劑(諸如乳糖、蔗糖、磷酸鈣及玉米澱粉)之膠囊，其可為普通硬殼或軟殼明膠類。
在另一實施例中，本發明化合物可與習知錠劑基質(base)(諸如乳糖、蔗糖及玉米澱粉)與黏合劑(諸如阿拉伯膠、玉米澱粉或明膠)、預期用於在投與後協助錠劑分散及溶解之崩解劑(諸如馬鈴薯澱粉、海藻酸、玉米澱粉及瓜耳膠、黃蓍膠、阿拉伯膠)、預期用於改良錠劑造粒流動性及防止錠劑材料黏著至錠劑沖模及沖頭表面之潤滑劑(例如，滑石粉、硬脂酸或者硬脂酸鎂、硬脂酸鈣或硬脂酸鋅)、預期用於提高錠劑之美學品質及使其對患者更可接受之染料、著色劑及調味劑(諸如薄荷、冬青油或櫻桃香料)一起製成錠劑。適用於口服液體劑型之賦形劑包括磷酸二鈣及稀釋劑(諸如水及醇，例如乙醇、苄醇及聚乙二醇)，添加或不添加醫藥上可接受的表面活性劑、懸浮劑或乳化劑。各種其他物質可呈包衣存在或以其他方式調整劑量單位之物理形式。例如，錠劑、丸劑或膠囊可經蟲膠、糖或兩者包覆。
可分散粉末及顆粒適合製備水性懸浮液。其提供與分散劑或潤濕劑、懸浮劑及一或多種防腐劑混合之活性成分。適宜的分散劑或潤濕劑及懸浮劑係藉由彼等上文已提及者例示。亦可存在其他賦形劑，例如彼等上述甜味劑、調味劑及著色劑。
本發明醫藥組合物亦可呈水包油乳液形式。油相可為植物油(諸如液體石蠟)或植物油混合物。適宜的乳化劑可為(1)天然膠，諸如阿拉伯膠及黃蓍膠，(2)天然磷脂，諸如大豆及卵磷脂，(3)衍生自脂肪酸及己糖醇酐之酯或偏酯，例如山梨糖醇單油酸酯，(4)該等偏酯與環氧乙烷之縮合產物，例如聚氧乙烯山梨糖醇酐單油酸酯。乳液亦可 包含甜味劑及調味劑。
油性懸浮液可藉由將活性成分懸浮於植物油(諸如，例如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油)或礦物油(諸如液體石蠟)中進行調配。油性懸浮液可包含增稠劑，諸如例如蜂蠟、硬石蠟或鯨蠟醇。懸浮液亦可包含一或多種防腐劑，例如對羥苯甲酸乙酯或對羥苯甲酸正丙酯；一或多種著色劑；一或多種調味劑；及一或多種甜味劑，諸如蔗糖或糖精。
糖漿及酏劑可以甜味劑(諸如，例如甘油、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖)調配。此等調配物亦可包含緩和劑及防腐劑(諸如對羥基苯甲酸甲酯或對羥基苯甲酸丙酯)及調味劑及著色劑。
本發明化合物亦可作為該化合物含於(較佳)生理上可接受的稀釋劑及醫藥載劑(其可為無菌液體或液體混合物(諸如水、鹽水、葡萄糖水溶液及相關糖溶液)、醇(諸如乙醇、異丙醇或十六醇)、二元醇(諸如丙二醇或聚乙二醇)、甘油縮醛(諸如2,2-二甲基-1,1-二氧戊環-4-己醇)、醚(諸如聚(乙二醇)400)、油、脂肪酸、脂肪酸酯或脂肪酸甘油酯或乙醯化脂肪酸甘油酯)中之可注射劑型(添加或不添加醫藥上可接受的表面活性劑(諸如皂或清潔劑、懸浮劑(諸如果膠、卡波姆、甲基纖維素、羥丙甲基纖維素或羧甲基纖維素)或乳化劑及其他醫藥佐劑))非經腸(亦即皮下、靜脈內、眼內、滑膜內、肌肉內或腹膜內)投與。
可用於本發明非經腸調配物中之油實例係彼等源自石油、動物、植物或合成來源者，例如花生油、大豆油、芝麻油、棉籽油、玉米油、橄欖油、石蠟脂及礦物油。適宜的脂肪酸包括油酸、硬脂酸、異硬脂酸及肉豆蔻酸。適宜的脂肪酸酯係(例如)油酸乙酯及肉豆蔻酸異丙酯。適宜的皂包括脂肪酸的鹼金屬鹽、銨鹽及三乙醇胺鹽，且適宜的清潔劑包括陽離子清潔劑，例如二甲基二烷基銨鹵化物、烷基吡錠鹵化物及烷基胺乙酸鹽；陰離子清潔劑，例如烷基、芳基及烯烴的 磺酸鹽，烷基、烯烴、醚及單甘油的硫酸鹽及磺基琥珀酸鹽；非離子清潔劑，例如脂肪胺氧化物、脂肪酸烷醇醯胺及聚(氧伸乙基-氧伸丙基)或環氧乙烷或環氧丙烷共聚物；及兩性離子清潔劑，例如烷基-β-胺基丙酸鹽及2-烷基咪唑啉四級銨鹽及混合物。
本發明非經腸組合物通常將在溶液中包含約0.5重量%至約25重量%之活性成分。亦可有利地使用防腐劑及緩衝劑。為最大限度減少或消除注射部位之刺激，此等組合物可包含親水-親油平衡(HLB)較佳為約12至約17之非離子表面活性劑。此調配物中表面活性劑之量較佳介於約5重量%至約15重量%之範圍內。表面活性劑可為具有上述HLB之單一組分或可為兩種或更多種具有所需HLB之組分之混合物。
用於非經腸調配物中之表面活性劑之實例為聚乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯，例如山梨糖醇單油酸酯及環氧乙烷與藉由使環氧丙烷與丙二醇縮合形成之疏水基質之高分子量加成物。
醫藥組合物可呈無菌可注射水性懸浮液形式。此等懸浮液可根據已知方法，使用以下物質調配：適宜的分散劑或潤濕劑及懸浮劑，諸如，例如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙甲基纖維素、海藻酸鈉、聚乙烯吡咯啶酮、黃蓍膠及阿拉伯膠；分散劑或潤濕劑，其可為天然磷脂，諸如卵磷脂、環氧烷與脂肪酸之縮合產物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)、環氧乙烷與長鏈脂族醇之縮合產物(例如十七-伸乙氧基十六醇)、環氧乙烷與衍生自脂肪酸與己糖醇之偏酯之縮合產物(諸如聚氧乙烯山梨糖醇單油酸酯)或環氧乙烷與衍生自脂肪酸與己糖醇酐之偏酯之縮合產物(例如聚氧乙烯山梨糖醇酐單油酸酯)。
無菌可注射製劑亦可為含於無毒非經腸可接受的稀釋劑或溶劑中之無菌可注射溶液或懸浮液。可使用的稀釋劑及溶劑為(例如)水、林格氏(Ringer’s)溶液、等滲氯化鈉溶液及等滲葡萄糖溶液。此外，習知上將無菌固定油用作溶劑或懸浮介質。為此，可使用任何無刺激 性固定油，包括合成單酸甘油酯或二酸甘油酯。此外，可將脂肪酸(諸如油酸)用於製備注射液。
本發明組合物亦可以栓劑形式投與，以經直腸投與藥物。此等組合物可藉由將藥物與適宜的無刺激性賦形劑(其在常溫下為固體但在直腸溫度下為液體，且因此將在直腸中熔化以釋放藥物)混合在一起而製得。適宜的材料為(例如)可可脂及聚乙二醇。
用於本發明方法中之另一調配物使用經皮遞送裝置(「貼片」)。此等經皮貼片可用於提供以受控量之本發明化合物之連續或間斷輸注。用於遞送藥劑之經皮貼片之結構及用途係此項技術中所熟知(參見例如1991年6月11日頒發之美國專利案第5,023,252號，該案以引用的方式併入本文中)。此等貼片可經構造以用於連續、脈動或按需要遞送藥劑。
用於非經腸投與之受控釋放調配物包括此項技術中已知之脂質體、聚合微球及聚合凝膠調配物。
可能希望或有必要經由機械遞送裝置將醫藥組合物引入至患者。用於遞送藥劑之機械遞送裝置之結構及用途係此項技術中所熟知。(例如)用於直接將藥物投與至腦部之直接技術涉及將藥物遞送導管放置在患者腦室系統中以繞過血腦障壁。1991年4月30日頒發之美國專利案第5,011,472號中描述一種此類用於將製劑運輸至人體特定解剖區域之可植入遞送系統。
如有必要或視需要，本發明組合物亦可包含其他習知醫藥上可接受的複合成分(compounding ingredient)(通常稱為載劑或稀釋劑)。可使用製備此等呈適宜劑型之組合物之習知程序。此等成分及程序包括彼等描述於以下參考文獻中者，各參考文獻以引用的方式併入本文中：Powell,M.F.等人，「Compendium of Excipients for Parenteral Formulations」PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1998,52(5),238-311；Strickley,R.G「Parenteral Formulations of Small Molecule Therapeutics Marketed in the United States(1999)-Part-1」PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1999,53(6),324-349；及Nema,S.等人，「Excipients and Their Use in Injectable Products」PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1997,51(4),166-171。
可按需要用於針對其預期投與途徑調配組合物之常用醫藥成分包括：酸化劑(實例包括(但不限於)乙酸、檸檬酸、富馬酸、鹽酸、硝酸)；鹼化劑(實例包括(但不限於)氨溶液、碳酸銨、二乙醇胺、單乙醇胺、氫氧化鉀、硼酸鈉、碳酸鈉、氫氧化鈉、三乙醇胺(triethanolamine)、三乙醇胺(trolamine))；吸附劑(實例包括(但不限於)粉末纖維素及活性碳)；氣溶膠推進劑(實例包括(但不限於)二氧化碳、CCl2F2、F2ClC-CClF2及CClF3)；排氣劑(實例包括(但不限於)氮氣及氬氣)；抗真菌防腐劑(實例包括(但不限於)苯甲酸、對羥基苯甲酸丁酯、對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯、苯甲酸鈉)；抗微生物防腐劑(實例包括(但不限於)氯化苄二甲烴銨、氯化苯銨松寧、苯甲醇、西吡氯銨、氯丁醇、苯酚、苯乙醇、硝酸苯汞及硫柳汞)；抗氧化劑(實例包括(但不限於)抗壞血酸、抗壞血酸棕櫚酸酯、丁基化的羥基苯甲醚、丁基化之羥基甲苯、次磷酸、單硫甘油、棓酸丙酯、抗壞血酸鈉、亞硫酸氫鈉、甲醛次硫酸鈉、偏亞硫酸氫鈉)； 黏合材料(實例包括(但不限於)嵌段聚合物、天然及合成橡膠、聚丙烯酸酯、聚胺基甲酸酯、聚矽氧、聚矽氧烷及苯乙烯-丁二烯共聚物)；緩衝劑(實例包括(但不限於)偏磷酸鉀、磷酸氫二鉀、乙酸鈉、無水檸檬酸鈉及二水合檸檬酸鈉)；載劑(carrying agent)(實例包括(但不限於)阿拉伯膠糖漿、芳族糖漿、芳族酏劑、櫻桃漿、可可糖漿、橙子糖漿、糖漿、玉米油、礦物油、花生油、芝麻油、無菌氯化鈉注射液及無菌注射用水)；螯合劑(實例包括(但不限於)乙二胺四乙酸二鈉及乙二胺四乙酸)；著色劑(實例包括(但不限於)FD&C紅3號、FD&C紅20號、FD&C黃6號、FD&C藍2號、D&C綠5號、D&C橙5號、D&C紅8號、焦糖及氧化鐵紅)；澄清劑(實例包括(但不限於)膨潤土)；乳化劑(實例包括(但不限於)阿拉伯膠、聚西托醇、鯨蠟醇、甘油單硬脂酸酯、卵磷脂、山梨糖醇單油酸酯、聚氧乙烯50單硬脂酸酯)；囊封劑(實例包括(但不限於)明膠及乙酸鄰苯二甲酸纖維素酯)；調味劑(實例包括(但不限於)茴香油、肉桂油、可可、薄荷醇、橙油、薄荷油及香草精)；保濕劑(實例包括(但不限於)甘油、丙二醇及山梨糖醇)；研磨劑(實例包括(但不限於)礦物油及甘油)；油(實例包括(但不限於)花生油(arachis oil)、礦物油、橄欖油、花生油(peanut oil)、芝麻油及植物油)；軟膏基質(實例包括(但不限於)羊毛脂、親水軟膏、聚乙二醇軟膏、石蠟脂、親水石蠟脂、白色軟膏、黃色軟膏及玫瑰水軟膏)； 滲透促進劑(經皮遞送)(實例包括(但不限於)單羥基醇或多羥基醇、單價醇或多價醇、飽和或不飽和脂肪醇、飽和或不飽和脂肪酯、飽和或不飽和二元酸、香精油、磷脂醯基衍生物、腦磷脂、萜烯、醯胺、醚、酮及脲)；增塑劑(實例包括(但不限於)鄰苯二甲酸二乙酯及甘油)；溶劑(實例包括(但不限於)乙醇、玉米油、棉籽油、甘油、異丙醇、礦物油、油酸、花生油、純水、注射用水、無菌注射用水及無菌灌洗用水)；硬化劑(實例包括(但不限於)鯨蠟醇、鯨蠟酯蠟、微晶蠟、石蠟、硬脂醇、白蠟及黃蠟)；栓劑基質(實例包括(但不限於)可可脂及聚乙二醇(混合物))；表面活性劑(實例包括(但不限於)氯化苄二甲烴銨、壬苯醇醚10、辛苯醇醚(oxtoxynol)9、聚山梨醇酯80、月桂基硫酸鈉及山梨醇酐單棕櫚酸酯)；懸浮劑(實例包括(但不限於)瓊脂、膨潤土、聚羧乙烯製劑、羧甲基纖維素鈉、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙甲基纖維素、高嶺土、甲基纖維素、黃蓍膠及矽酸鎂鋁)；甜味劑(實例包括(但不限於)阿斯巴甜、葡萄糖、甘油、甘露醇、丙二醇、糖精鈉、山梨糖醇及蔗糖)；錠劑抗黏劑(實例包括(但不限於)硬脂酸鎂及滑石粉)；錠劑黏合劑(實例包括(但不限於)阿拉伯膠、海藻酸、羧甲基纖維素鈉、可壓糖、乙基纖維素、明膠、液體葡萄醣、甲基纖維素、非交聯聚乙烯吡咯啶酮及預膠化澱粉)；錠劑及膠囊稀釋劑(實例包括(但不限於)磷酸氫鈣、高嶺土、乳糖、甘露醇、微晶纖維素、粉末纖維素、沉澱碳酸鈣、碳酸鈉、磷酸鈉、山梨糖醇及澱粉)； 錠劑包衣劑(實例包括(但不限於)液體葡萄糖、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙甲基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、乙酸鄰苯二甲酸纖維素酯及蟲膠)；錠劑直接壓縮賦形劑(實例包括(但不限於)磷酸氫鈣)；錠劑崩解劑(實例包括(但不限於)海藻酸、羧甲基纖維素鈣、微晶纖維素、泊拉可林鉀(polacrillin potassium)、交聯聚乙烯吡咯啶酮、海藻酸鈉、澱粉乙醇酸鈉及澱粉)；錠劑助流劑(實例包括(但不限於)膠態二氧化矽、玉米澱粉及滑石粉)；錠劑潤滑劑(實例包括(但不限於)硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、礦物油、硬脂酸及硬脂酸鋅)；錠劑/膠囊遮光劑(opaquant)(實例包括(但不限於)二氧化鈦)；錠劑精細純化劑(實例包括(但不限於)巴西棕櫚蠟及白蠟)；增稠劑(實例包括(但不限於)蜂蠟、鯨蠟醇及石蠟)；滲透劑(實例包括(但不限於)葡萄糖及氯化鈉)；增黏劑(實例包括(但不限於)海藻酸、膨潤土、聚羧乙烯製劑、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、聚乙烯吡咯啶酮、海藻酸鈉及黃蓍膠)；及潤濕劑(實例包括(但不限於)十七烷伸乙基氧鯨蠟醇、卵磷脂、山梨糖醇單油酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇單油酸酯及聚氧乙烯硬脂酸酯)。
本發明醫藥組合物可如下所示：
無菌IV溶液：可使用無菌注射水製備本發明所需化合物之5mg/mL溶液，且若有必要調整pH。為進行投與，用5%無菌葡萄糖將該溶液稀釋至1至2mg/mL，並作為IV輸注液歷時約60分鐘投與。
IV投與用凍乾粉末：可用(i)100至1000mg呈凍乾粉末之本發明 所需化合物、(ii)32至327mg/mL檸檬酸鈉及(iii)300至3000mg Dextran 40製備無菌製劑。用無菌注射鹽水或5%葡萄糖將調配物復水至10至20mg/mL之濃度，進一步用鹽水或5%葡萄糖將其稀釋至0.2至0.4mg/mL，並藉由IV推注或歷時15至60分鐘IV輸注進行投與。
肌肉內懸浮液：可製備以下用於肌肉內注射之溶液或懸浮液：
50mg/mL本發明所需水不可溶化合物
5mg/mL羧甲基纖維素鈉
4mg/mL TWEEN 80
9mg/mL氯化鈉
9mg/mL苯甲醇
硬殼膠囊：藉由用100mg粉末活性成分、150mg乳糖、50mg纖維素及6mg硬脂酸鎂填充各標準兩半式硬明膠(galantine)膠囊來製備大量單位膠囊。
軟明膠膠囊：製備活性成分含於可消化油(諸如大豆油、棉籽油或橄欖油)之混合物，並藉助正排量泵注射至熔融明膠中，以形成含100mg活性成分之軟明膠膠囊。清洗並乾燥膠囊。可將活性成分溶解於聚乙二醇、甘油及山梨糖醇之混合物中以製備水可混溶性藥物混合物。
錠劑：藉由習知程序製備大量錠劑，以使劑量單位為100mg活性成分、0.2mg膠態二氧化矽、5mg硬脂酸鎂、275mg微結晶纖維素、11mg澱粉及98.8mg乳糖。可施加適宜水性或非水性包衣，以增加適口性、改良美觀性(elegance)及穩定性或延遲吸收。
即時釋放錠劑/膠囊：此等係藉由習知及新穎方法製造之固體口服劑型。此等單位無需水進行口服，以即時溶解並遞送藥物。將活性成分混合於含諸如糖、明膠、果膠及甜味劑之成分之液體中。藉由冷凍乾燥及固態萃取技術使此等液體固化成固體錠劑或膠囊。可用黏彈 性及熱彈性糖及聚合物或發泡組分來壓縮藥物化合物，以產生欲在無需水之情形下即時釋放之多孔基質。
組合療法
本發明中之術語「組合」係如熟習此項技術者所知一般使用，且可呈現為固定組合、非固定組合或成分套組(kit-of-part)。
本發明中之術語「固定組合」係如熟習此項技術者所知一般使用，且定義為其中該第一活性成分及該該第二活性成分一起存在於一個單位劑量或單一實體中之組合。「固定組合」之一實例為其中該第一活性成分及該第二活性成分係以用於同時投與之混合物(諸如調配物)存在之醫藥組合物。「固定組合」之另一實例為其中該第一活性成分及該第二活性成分係存在於一個單位中而非呈混合物之醫藥組合。
本發明中之術語「非固定組合」或「成分套組」係如熟習此項技術者所知一般使用，且定義為其中該第一活性成分及該該第二活性成分存在於超過一個單位中之組合。非固定組合或成分套組之一實例為其中該第一活性成分及該第二活性成分係獨立存在之組合。非固定組合或成分套組之組分可分開、依次、同時(simultaneously)、合併(concurrently)或按時間順序交叉(chronologically staggered)投與。
本發明化合物可作為唯一醫藥製劑或與一或多種其他醫藥製劑組合投與，其中該組合不會導致不可接受的副作用。本發明亦係關於此等組合。例如，本發明化合物可與已知化療劑或抗癌劑(例如抗過度增生劑)或其他適應症劑(indication agent)及類似物以及其混合物及組合組合。其他適應症劑包括(但不限於)抗血管生成劑、有絲分裂抑制劑、烷基化劑、抗代謝物、DNA-嵌入抗生素、生長因子抑制劑、細胞週期抑制劑、酶抑制劑、拓樸異構酶抑制劑、蛋白酶體抑制劑、生物反應調節劑、抗激素藥或用於治療發炎疾病或疼痛病症之製劑。
術語「化療劑」及「抗癌劑」包括(但不限於)131I-chTNT、阿巴 瑞克(abarelix)、阿比特龍(abiraterone)、阿柔比星(aclarubicin)、阿地白介素(aldesleukin)、阿侖單抗(alemtuzumab)、阿利維A酸(alitretinoin)、六甲蜜胺(altretamine)、胺魯米特(aminoglutethimide)、胺柔比星(amrubicin)、安吖啶(amsacrine)、阿那曲唑(anastrozole)、阿格拉濱(arglabin)、三氧化二砷、天冬醯胺酶、阿札胞苷(azacitidine)、巴利昔單抗(basiliximab)、BAY 80-6946、BAY 1000394、BAY 86-9766(RDEA 119)、貝洛替康(belotecan)、苯達莫司汀(bendamustine)、貝伐珠單抗(bevacizumab)、貝沙羅汀(bexarotene)、比卡魯胺(bicalutamide)、比生群(bisantrene)、博來黴素(bleomycin)、硼替佐米(bortezomib)、布舍瑞林(buserelin)、白消安(busulfan)、卡巴他賽(cabazitaxel)、亞葉酸鈣(calcium folinate)、左亞葉酸鈣(calcium levofolinate)、卡培他濱(capecitabine)、卡鉑(carboplatin)、卡莫氟(carmofur)、卡莫司汀(carmustine)、卡妥索單抗(catumaxomab)、塞來昔布(celecoxib)、西莫白介素(celmoleukin)、西妥昔單抗(cetuximab)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、氯地孕酮(chlormadinone)、氮芥(chlormethine)、順鉑(cisplatin)、克拉屈濱(cladribine)、氯膦酸(clodronic acid)、氯法拉濱(clofarabine)、克立他酶(crisantaspase)、環磷醯胺(cyclophosphamide)、環丙孕酮(cyproterone)、阿糖胞苷(cytarabine)、達卡巴嗪(dacarbazine)、更生黴素(dactinomycin)、達依泊汀α(darbepoetin alfa)、達沙替尼(dasatinib)、柔紅黴素(daunorubicin)、地西他濱(decitabine)、雷帕黴素(deforolimus)、地加瑞克(degarelix)、地尼白介素(denileukin diftitox)、地諾單抗(denosumab)、地洛瑞林(deslorelin)、二溴螺氯銨(dibrospidium chloride)、多西紫杉醇(docetaxel)、去氧氟尿苷(doxifluridine)、多柔比星(doxorubicin)、多柔比星+雌酮(doxorubicin+estrone)、依庫麗單抗(eculizumab)、依決洛單抗(edrecolomab)、依 利醋銨(elliptinium acetate)、伊屈潑帕(eltrombopag)、內皮他丁(endostatin)、依諾他濱(enocitabine)、因紮斯道寧(enzastaurin)、表柔比星(epirubicin)、環硫雄醇(epitiostanol)、阿法依伯汀(epoetin alfa)、倍他依泊汀(epoetin beta)、依鉑(eptaplatin)、愛日布林(eribulin)、埃羅替尼(erlotinib)、雌二醇(estradiol)、雌氮芥(estramustine)、依托泊甙(etoposide)、依維莫司(everolimus)、依西美坦(exemestane)、法倔唑(fadrozole)、非格司亭(filgrastim)、氟達拉濱(fludarabine)、氟尿嘧啶(fluorouracil)、氟他胺(flutamide)、福美坦(formestane)、福莫司汀(fotemustine)、氟維司群(fulvestrant)、硝酸錄、加尼瑞克(ganirelix)、吉非替尼(gefitinib)、吉西他濱(gemcitabine)、吉姆單抗(gemtuzumab)、氧化型麩胱甘肽(glutoxim)、戈舍瑞林(goserelin)、二鹽酸組胺(histaminedihydrochloride)、組胺瑞林(histrelin)、羥基脲(hydroxycarbamide)、I-125粒子、伊班膦酸(ibandronic acid)、替伊莫單抗(ibritumomab tiuxetan)、伊達比星(idarubicin)、異環磷醯胺(ifosfamide)、伊馬替尼(imatinib)、咪喹莫特(imiquimod)、英丙舒凡(improsulfan)、干擾素α、干擾素β、干擾素γ、伊匹單抗(ipilimumab)、伊立替康(irinotecan)、伊沙匹隆(ixabepilone)、蘭瑞肽(lanreotide)、拉帕替尼(lapatinib)、拉洛他賽(larotaxel)、來那度胺(lenalidomide)、來格司亭(lenograstim)、香菇多糖(lentinan)、來曲唑(letrozole)、亮丙瑞林(leuprorelin)、左旋咪唑(levamisole)、麥角乙脲(lisuride)、洛鉑(lobaplatin)、洛莫司汀(lomustine)、氯尼達明(lonidamine)、馬索羅酚(masoprocol)、甲羥孕酮(medroxyprogesterone)、甲地孕酮(megestrol)、美法侖(melphalan)、美雄烷(mepitiostane)、巰嘌呤(mercaptopurine)、甲胺蝶呤(methotrexate)、甲氧沙林(methoxsalen)、胺基酮戊酸甲酯、甲睾酮(methyltestosterone)、米伐木肽(mifamurtide)、米替福新 (miltefosine)、米鉑(miriplatin)、二溴甘露醇(mitobronitol)、米托胍腙(mitoguazone)、二溴衛矛醇(mitolactol)、絲裂黴素(mitomycin)、米托坦(mitotane)、米托蒽醌(mitoxantrone)、奈達鉑(nedaplatin)、奈拉濱(nelarabine)、尼洛替尼(nilotinib)、尼魯米特(nilutamide)、尼妥珠單抗(nimotuzumab)、尼莫司汀(nimustine)、硝胺丙吖啶(nitracrine)、(novolimus)、奧法木單抗(ofatumumab)、奧美拉唑(omeprazole)、奧普瑞白介素(oprelvekin)、奧沙利鉑(oxaliplatin)、p53基因治療、紫杉醇(paclitaxel)、帕利夫明(palifermin)、鈀-103粒子、帕米磷酸(pamidronic acid)、帕木單抗(panitumumab)、帕唑帕尼(pazopanib)、培門冬酶(pegaspargase)、PEG-倍他依泊汀(甲氧基PEG-倍他依泊汀)、聚乙二醇化非格司亭(pegfilgrastim)、聚乙二醇化干擾素α-2b(peginterferon alfa-2b)、培美曲塞(pemetrexed)、噴他佐辛(pentazocine)、噴司他丁(pentostatin)、培洛黴素(peplomycin)、培磷醯胺(perfosfamide)、哌立福辛(perifosine)、畢西巴尼(picibanil)、吡柔比星(pirarubicin)、普樂沙福(plerixafor)、普利黴素(plicamycin)、聚胺葡糖(poliglusam)、聚磷酸雌二醇(polyestradiol phosphate)、雲芝多糖-K(polysaccharide-K)、卟吩姆鈉(porfimer sodium)、普拉曲沙(pralatrexate)、潑尼氮芥(prednimustine)、丙卡巴肼(procarbazine)、喹高利特(quinagolide)、雷洛昔芬(raloxifene)、雷替曲塞(raltitrexed)、雷莫司汀(ranimustine)、雷帕黴素(rapamycin)、雷佐生(razoxane)、瑞格非尼(regorafenib)、利塞膦酸(risedronic acid)、利妥昔單抗(rituximab)、羅咪酯肽(romidepsin)、羅米司亭(romiplostim)、沙戈匹隆(sagopilone)、沙格司亭(sargramostim)、司美替尼(selumetinib)、西普魯塞-T(sipuleucel-T)、西左非蘭(sizofiran)、索布佐生(sobuzoxane)、甘胺雙唑鈉(sodium glycididazole)、索拉非尼(sorafenib)、鏈脲菌素(streptozocin)、舒尼替尼(sunitinib)、他拉泊芬 (talaporfin)、他米巴羅汀(tamibarotene)、他莫昔芬(tamoxifen)、他索那敏(tasonermin)、替西白介素(teceleukin)、喃氟啶(tegafur)、喃氟啶+吉美嘧啶+奧替拉西(tegafur+gimeracil+oteracil)、替莫泊芬(temoporfin)、替莫唑胺(temozolomide)、替尼泊甙(temsirolimus)、替尼泊苷(teniposide)、睾酮(testosterone)、替曲膦(tetrofosmin)、沙立度胺(thalidomide)、噻替派(thiotepa)、胸腺法新(thymalfasin)、硫鳥嘌呤(tioguanine)、托珠單抗(tocilizumab)、托泊替坎(topotecan)、托瑞米芬(toremifene)、托西莫單抗(tositumomab)、曲貝替定(trabectedin)、曲美替尼(trametinib)、曲妥珠單抗(trastuzumab)、曲奧舒凡(treosulfan)、維甲酸(tretinoin)、曲西立濱(triciribine)、曲洛司坦(trilostane)、曲普瑞林(triptorelin)、曲磷胺(trofosfamide)、色胺酸、烏苯美司(ubenimex)、戊柔比星(valrubicin)、凡德他尼(vandetanib)、伐普肽(vapreotide)、維羅非尼(vemurafenib)、長春鹼(vinblastine)、長春新鹼(vincristine)、長春地辛(vindesine)、長春氟寧(vinflunine)、長春瑞濱(vinorelbine)、沃雷諾司(vorinostat)、伏氯唑(vorozole)、釔-90玻璃微球、淨司他丁(zinostatin)、淨司他丁斯酯(zinostatin stimalamer)、唑來膦酸(zoledronic acid)、佐柔比星(zorubicin)、唑他莫司(zotarolimus)、ARRY-162、ARRY-300、ARRY-704、AS-703026、AZD-5363、AZD-8055、BEZ-235、BGT-226、BKM-120、BYL-719、CAL-101、CC-223、CH-5132799、E-6201、GDC-0032、GDC-0068、GDC-0623、GDC-0941、GDC-0973、GDC-0980、GSK-2110183、GSK-2126458、GSK-2141795、INK128、MK-2206、OSI-027、PF-04691502、PF-05212384、PX-866、RG-7167、RO-4987655、RO-5126766、TAK-733、UCN-01、WX-554、XL-147、XL-765、ZSTK-474。
術語「化療劑」及「抗癌劑」亦包括蛋白質治療藥物，諸如干 擾素(例如，干擾素α、β或γ)超促效性單株抗體、圖賓根(Tuebingen)、TRP-1蛋白質疫苗、初乳素(Colostrinin)、抗-FAP抗體、YH-16、吉妥珠單抗(gemtuzumab)、英利昔單抗(infliximab)、西妥昔單抗(cetuximab)、曲妥珠單抗(trastuzumab)、地尼白介素(denileukin diftitox)、利妥昔單抗(rituximab)、α-1胸腺素、貝伐珠單抗(bevacizumab)、美卡舍明(mecasermin)、美卡舍明林菲培(mecasermin rinfabate)、奧普瑞白介素(oprelvekin)、那他珠單抗(natalizumab)、rhMBL、MFE-CP1+ZD-2767-P、ABT-828、ErbB2-特異性免疫毒素、SGN-35、MT-103、林菲培(rinfabate)、AS-1402、B43-染料木黃酮(genistein)、L-19系放射免疫治療劑、AC-9301、NY-ESO-1疫苗、IMC-1C11、CT-322、rhCC10、r(m)CRP、MORAb-009、阿維庫明(aviscumine)、MDX-1307、Her-2疫苗、APC-8024、NGR-hTNF、rhH1.3、IGN-311、內皮抑素(Endostatin)、伏洛昔單抗(volociximab)、PRO-1762、來沙木單抗(lexatumumab)、SGN-40、帕妥珠單抗(pertuzumab)、EMD-273063、L19-IL-2融合蛋白、PRX-321、CNTO-328、MDX-214、替加泊肽(tigapotide)、CAT-3888、拉貝珠單抗(labetuzumab)、α發射粒子的放射性同位素交聯的林妥珠單抗(lintuzumab)、EM-1421、HyperAcute疫苗、西莫白介素單抗(tucotuzumab celmoleukin)、加利昔單抗(galiximab)、HPV-16-E7、Javelin-前列腺癌、Javelin-黑色素瘤、NY-ESO-1疫苗、EGF疫苗、CYT-004-MelQbG10、WT1肽、奧戈伏單抗(oregovomab)、奧法木單抗(ofatumumab)、扎魯木單抗(zalutumumab)、貝辛白介素(cintredekin besudotox)、WX-G250、阿布非隆(Albuferon)、阿柏西普(aflibercept)、地諾單抗(denosumab)、疫苗、CTP-37、依芬古單抗(efungumab)或131I-chTNT-1/B。
術語「化療劑」及「抗癌劑」亦包括可用作蛋白質治療藥物之 單株抗體，諸如莫羅莫那(muromonab)-CD3、阿昔單抗(abciximab)、依決洛單抗(edrecolomab)、達珠單抗(daclizumab)、吉妥單抗(gentuzumab)、阿侖珠單抗(alemtuzumab)、替伊莫單抗(ibritumomab)、西妥昔單抗(cetuximab)、貝伐珠單抗(bevicizumab)、依法珠單抗(efalizumab)、阿達木單抗(adalimumab)、奧馬珠單抗(omalizumab)、莫羅單抗(muromomab)-CD3、利妥昔單抗(rituximab)、達利珠單抗(daclizumab)、曲妥珠單抗(trastuzumab)、帕利珠單抗(palivizumab)、巴利昔單抗(basiliximab)及英利昔單抗(infliximab)。
通常，組合使用細胞毒性劑及/或細胞生長抑制劑與本發明化合物或組合物將有助於：(1)在減少腫瘤生長或甚至消除腫瘤方面，與單獨投與任一製劑相比產生更佳療效，(2)提供投與更少量所投與之化療劑，(3)提供在患者中耐受性良好，且有害藥理學併發症少於單一製劑化療及某些其他組合療法所觀察到的併發症之化療治療，(4)提供治療哺乳動物(特別係人類)之更廣泛的不同癌症類型範圍，(5)在接受治療的患者中提供更高反應率，(6)與標準化療治療相比，在接受治療的患者中提供更長存活時間，(7)提供更長腫瘤進展時間，及/或(8)與其中其他癌症製劑組合產生拮抗效應之已知情形相比，產生至少與單獨使用彼等製劑一樣好的療效及耐受性結果。
除「化療劑」及「抗癌劑」以外，本發明可與其他「消炎劑」及「抗痛劑」組合，該「消炎劑」及「抗痛劑」包括(但不限於)阿巴 西普(abatacept)或抗菌劑(例如盤尼西林(penicillin)、萬古黴素(vancomycin)、環丙沙星(ciprofloxacin))、抗病毒劑(例如阿昔洛韋(acyclovir)、奧司他韋(oseltamivir)、抗黴菌劑(例如奈替芬(naftifine)、制黴菌素(nystatin)、硫唑嘌呤(azathioprine)、貝利木單抗(belimumab)、皮質類固醇(例如強的松(prednisone)、潑尼松龍(prednisolone)、甲潑尼龍(methylprednisolone)、氫化可的松(hydrocortisone)、倍他米松(betamethasone))、環磷醯胺、IgE抗體、免疫球蛋白及丙型球蛋白、IL-1抑制劑(例如阿那白滯素(anakinra)、卡那單抗(canakinumab)、利那西普(rilonacept))、「免疫調節劑及免疫抑制劑」如環孢黴素(cyclosporine)、巰嘌呤、Methotrexat®；干擾素，包括β-干擾素(IFN β-1a：Avonex®及IFN β-1b：Betaferon®)、Jak/STAT抑制劑(例如托法替尼(tofacitinib)、巴瑞替尼(baricitinib)、GLPG0634)、來氟米特(leflunomide)、麥考酚酸(mycophenolic acid)、非類固醇抗發炎藥物(NSAIDS)(例如布洛芬(ibuprofen)、萘普生(naproxen)、依托度酸(etodolac)、塞來昔布(celecoxib)、秋水仙鹼(colchicine))、對乙醯胺基酚(paracetamol)、磷酸二酯酶抑制劑(例如阿普斯特(apremilast)、羅弗斯特(roflumilast))、雷帕黴素(rapamycin)、利妥昔單抗(rituximab)、柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine)、他克莫司(tacrolimus)及TNF-拮抗劑(例如Humira®、依那西普(etanercept)、英利昔單抗(infliximab))。
此外，組合亦可包括ACE(血管收縮素轉化酶)抑制劑(例如苯那普利(benazepril))、乙醯水楊酸、乙醯膽鹼酯酶抑制劑(例如多奈哌齊(donepezil)、雷斯替明(rivastigmine)、加蘭他敏(galantamine)、塔克林(tacrine))、抗膽鹼能藥(例如苯海索(trihexyphenidyle)、溴化格隆銨(glycopyrronium bromid))、抗痙攣劑(例如加巴噴丁(gabapentin))、抗腹瀉藥(例如洛哌丁胺(loperamide)或輕瀉劑)、抗白三烯藥(例如孟魯 斯特(montelukast))、β阻斷劑(例如美托洛爾(metoprolol))、β2-腎上腺素能激動劑(例如沙丁胺醇(salbutamol))、鈣通道阻斷劑(例如硝苯地平(nifedipine))、氯喹(chloroquine)、COMT(兒茶酚-O-甲基轉移酶)-抑制劑(例如恩他卡朋(entacapone))、利尿劑(例如氫氯噻嗪)、多巴胺激動劑(例如羅匹尼羅(ropinrole)、普拉克索(pramipexole)、溴隱亭(bromocriptine))、依法珠單抗、芬戈莫德(fingolimod)、乙酸格拉默(glatiramer acetate)、格列苯脲(glibenclamide)、胰島素療法、L-DOPA/卡比多巴(Carbidopa)(L-3,4-二羥苯丙胺酸)、MAO-B(單胺氧化酶B)抑制劑(例如司立吉林(selegiline))、美沙拉嗪(mesalazine)、二甲雙胍(metformin)、甲基黃嘌呤藥物(例如茶鹼(theophylline))、米托蒽醌、那他珠單抗、NMDA(N-甲基-D-天冬胺酸)受體拮抗劑(例如金剛烷胺、美金剛胺(memantine))、益生菌(例如mutaflor、VSL#3®、乳桿菌(Lactobacillus)GG、植物乳桿菌(Lactobacillus plantarum)、嗜酸乳桿菌(L.acidophilus)、乾酪乳桿菌(L.casei)、嬰兒雙歧桿菌(Bifidobacterium infantis)35624、屎腸球菌(Enterococcus fecium)SF68、長雙歧桿菌(Bifidobacterium longum))、他汀類(statin)(例如辛伐他汀(simvastatin))、磺醯基脲類(例如甲苯磺丁脲(tolnutamide)、格列美脲(glimepiride))、脲及維生素-D類似物(例如卡泊三醇(calcipotriol)、骨化三醇(calcitriol)、他卡西醇(tacalcitol))。
亦當提及一種用於治療及/或預防前述病症之藥劑，其包含至少一種本發明化合物及一或多種其他活性成分，特別係EP4抑制劑(前列腺素E2受體4抑制劑)、P2X3抑制劑(P2X嘌呤受體3)、PTGES抑制劑(前列腺素E合成酶抑制劑)或AKR1C3抑制劑(醛酮還原酶家族1成員C3抑制劑)。
使細胞對輻射敏化之方法
在本發明之一獨特實施例中，可使用本發明化合物使細胞對輻 射敏化。亦即，在對細胞進行輻射治療之前用本發明化合物處理該細胞使得該細胞比該細胞在未用本發明化合物進行任何處理之情形下更容易受到DNA損傷及發生細胞死亡。在一態樣中，用至少一種本發明化合物處理該細胞。
因此，本發明亦提供一種殺死細胞之方法，其中給細胞投與一或多種本發明化合物與習知輻射療法之組合。
本發明亦提供一種使細胞更容易發生細胞死亡之方法，其中先用一或多種本發明化合物處理該細胞，然後處理該細胞，以導致或誘發細胞死亡。在一態樣中，在用一或多種本發明化合物處理該細胞後，用至少一種化合物或至少一種方法或者其組合處理該細胞，以導致出於抑制正常細胞功能或殺死該細胞目的之DNA受損。
在一實施例中，藉由用至少一種DNA損傷劑處理細胞而殺死該細胞。亦即，在用一或多種本發明化合物處理細胞使該細胞對細胞死亡敏化後，用至少一種DNA損傷劑處理該細胞，以殺死該細胞。可用於本發明中之DNA損傷劑包括(但不限於)化療劑(例如，順鉑)、電離輻射(x-射線、紫外線輻射)、致癌劑及突變劑。
在另一實施例中，藉由用至少一種方法處理細胞以導致或誘發DNA損傷而殺死該細胞。此等方法包括(但不限於)激活細胞信號路徑(該路徑在激活時導致DNA損傷)、抑制細胞信號路徑(該路徑在受到抑制時導致DNA損傷)及誘發細胞中發生生化變化(其中該變化導致DNA損傷)。以列舉非限制性實例而言之，可抑制細胞中之DNA修復路徑，從而防止修復DNA損傷及導致細胞中不正常地累積DNA損傷。
在本發明之一態樣中，向細胞投與本發明化合物，然後以輻射或其他方式誘發細胞中發生DNA損傷。在本發明之另一態樣中，向細胞投與本發明化合物，同時以輻射或其他方式誘發細胞中發生DNA損 傷。在本發明之另一態樣中，以輻射或其他方式誘發細胞中開始發生DNA損傷後，立即向該細胞投與本發明化合物。
在另一態樣中，該細胞係在活體外。在另一實施例中，該細胞係在活體內。
如上所述，已出乎意料地發現本發明化合物可有效抑制MKNK1，且因此可用於治療或預防細胞生長、增生及/或存活失控、細胞免疫反應失當或細胞發炎反應失當之疾病或者伴隨著細胞生長、增生及/或存活失控、細胞免疫反應失當或細胞發炎反應失當之疾病，尤其係其中該細胞生長、增生及/或存活失控、細胞免疫反應失當或細胞發炎反應失當係由MKNK1介導者，諸如例如血液腫瘤、實體腫瘤及/或其轉移，例如白血病及骨髓發育不良症候群、惡性淋巴瘤、包括腦瘤及腦轉移在內之頭頸部腫瘤、包括非小細胞及小細胞肺腫瘤在內之胸部腫瘤、胃腸道腫瘤、內分泌腫瘤、乳房腫瘤及其他婦科腫瘤、包括腎腫瘤、膀胱腫瘤及前列腺腫瘤之泌尿系統腫瘤、皮膚腫瘤及肉瘤、及/或其轉移、或胰臟炎。
按照其另一態樣，本發明涵蓋如本文所描述及定義之通式(I)化合物或者其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑化物或鹽(尤其其醫藥上可接受的鹽)或者其混合物，其係用於治療或預防如上所述之疾病。
因此，本發明之另一特別態樣係上述通式(I)化合物或者其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑化物或鹽(尤其其醫藥上可接受的鹽)或者其混合物於預防或治療疾病之用途。
因此，本發明之另一特別態樣係上述式(I)化合物於製造用於治療或治療疾病之醫藥組合物之用途。
前面兩個段落中所提及之疾病係細胞生長、增生及/或存活失控、細胞免疫反應失當或細胞發炎反應失當之疾病或者伴隨著細胞生 長、增生及/或存活失控、細胞免疫反應失當或細胞發炎反應失當之疾病，尤其係其中該細胞生長、增生及/或存活失控、細胞免疫反應失當或細胞發炎反應失當係由MKNK1介導者，諸如例如血液腫瘤、實體腫瘤及/或其轉移，例如白血病及骨髓發育不良症候群、惡性淋巴瘤、包括腦瘤及腦轉移在內之頭頸部腫瘤、包括非小細胞及小細胞肺腫瘤在內之胸部腫瘤、胃腸道腫瘤、內分泌腫瘤、乳房腫瘤及其他婦科腫瘤、包括腎腫瘤、膀胱腫瘤及前列腺腫瘤之泌尿系統腫瘤、皮膚腫瘤及肉瘤、及/或其轉移。
如本文所使用，在本發明語境內，特定言之在「細胞免疫反應失當或細胞發炎反應失當」之語境中，術語「失當」應理解為較佳意指小於或大於正常情形，且與該等疾病之病理相關聯、係該等疾病之病理之原因或導致該等疾病之病理之反應。
較佳地，該用途係治療或預防疾病，其中該等疾病係血液腫瘤、實體腫瘤及/或其轉移。
治療過度增生疾病之方法
本發明係關於一種使用本發明化合物及其組合物治療哺乳動物的過度增生疾病之方法。化合物可用於抑制、阻斷、減少、降低等細胞增生及/或細胞分化及/或產生細胞凋亡。該方法包括向有此需要之哺乳動物(包括人類)投與一定量有效治療該病症之本發明化合物、或者其醫藥上可接受的鹽、異構體、多晶型、代謝產物、水合物、溶劑化物或酯等。過度增生疾病包括(但不限於)(例如)牛皮癬、瘢痕疙瘩(keloid)及其他影響皮膚之增生、良性前列腺增生(BPH)、實體腫瘤(諸如乳癌、呼吸道癌、腦癌、生殖器官癌、消化道癌、尿路癌、眼癌、肝癌、皮膚癌、頭頸癌、甲狀腺癌、副甲狀腺癌及其遠距離轉移)。彼等病症亦包括淋巴瘤、肉瘤及白血病。
乳癌之實例包括(但不限於)浸潤性乳腺管癌、浸潤性小葉癌、乳 腺管原位癌及小葉原位癌。
呼吸道癌之實例包括(但不限於)小細胞及非小細胞肺癌以及支氣管腺瘤及胸膜肺母細胞瘤。
腦癌之實例包括(但不限於)腦幹及下丘腦膠質瘤、小腦及大腦星狀細胞瘤、神經管胚細胞瘤、室管膜瘤、以及神經外胚層及松果體瘤。
男性生殖器官腫瘤包括(但不限於)前列腺癌及睪丸癌。女性生殖器官腫瘤包括(但不限於)子宮內膜癌、宮頸癌、卵巢癌、陰道癌、外陰癌及子宮肉瘤。
消化道腫瘤包括(但不限於)肛門癌、結腸癌、結腸直腸癌、食管癌、膽囊癌、胃癌、胰腺癌、直腸癌、小腸癌及唾液腺癌。
尿路腫瘤包括(但不限於)膀胱癌、陰莖癌、腎癌、腎盂癌、輸尿管癌及人類乳頭狀腎癌。
眼癌包括(但不限於)眼球內黑色素瘤及視網膜母細胞瘤。
肝癌之實例包括(但不限於)肝細胞癌(具有或不具有纖維板層變體之肝細胞癌)、膽管癌(肝內膽管癌)及混合型肝細胞膽管癌。
皮膚癌包括(但不限於)鱗狀細胞癌、卡波西(Kaposi’s)肉瘤、惡性黑色素瘤、梅克爾(Merkel)細胞皮膚癌及非黑色素瘤皮膚癌。
頭頸癌包括(但不限於)喉癌、下咽癌、鼻咽癌、口咽癌、唇及口腔癌以及鱗狀細胞。淋巴瘤包括(但不限於)AIDS-相關淋巴癌、非霍奇金氏(Non-Hodgkin’s)淋巴瘤、皮膚T細胞淋巴瘤、伯基特(Burkitt)淋巴瘤、霍奇金氏(Hodgkin’s)淋巴瘤及中樞神經系統淋巴瘤。
肉瘤包括(但不限於)軟組織肉瘤、骨肉瘤、惡性纖維性組織細胞瘤、淋巴肉瘤及橫紋肌肉瘤。
白血病包括(但不限於)急性骨髓性白血病、急性淋巴母細胞白血病、慢性淋巴球性白血病、慢性骨髓性白血病及毛細胞白血病。
人類中已很好地表徵此等病症，但其他哺乳動物中亦存在類似病因，且可藉由投與本發明醫藥組合物治療。
如本文件全文所述之術語「治療(treating)」或「治療(treatment)」係按慣例使用，例如，出於對抗、減輕、降低、緩解、改善等疾病或病症(諸如惡性腫瘤)之病狀目的管理或照顧患者。
治療激酶病症之方法
本發明亦提供治療與異常有絲分裂原胞外激酶活性相關聯之病症之方法，該等包括(但不限於)中風、心臟衰竭、肝腫大、心臟肥大、糖尿病、阿茲海默氏(Alzheimer's)症、囊性纖維化、異種移植排斥症狀、敗血性休克或哮喘。
可使用有效量之本發明化合物治療此等病症，包括彼等在上文先前技術中提及之疾病(例如，癌症)。然而，可使用本發明化合物治療此等癌症及其他疾病，不論激酶與病症間之作用機制及/或關係如何。
片語「異常激酶活性」或「異常絲胺酸蘇胺酸激酶活性」包括編碼激酶之基因或其編碼之多肽之任何異常表現或活性。此等異常活性之實例包括(但不限於)基因或多肽之過度表現；基因擴增；產生組成性活性或活性過度的激酶活性之突變；基因突變、缺失、取代、添加等。
本發明亦提供抑制激酶活性(特別係有絲分裂原胞外激酶)之方法，其包括投與有效量之本發明化合物，包括其鹽、多晶型、代謝產物、水合物、溶劑化物、前藥(例如：酯)、及其非對映異構形式。可抑制有治療需要之細胞(例如活體外)、哺乳動物個體(特別係人類患者)細胞中之激酶活性。
治療疼痛相關疾病及婦科病症之方法
本發明亦提供治療或預防炎症及疼痛相關疾病之方法。
在如上所報導之本發明特定態樣中，式(I)、(Ia)或(Ib)化合物係用於治療疼痛症候群，包括急性、慢性、發炎性及神經性疼痛，較佳係發炎性疼痛、手術疼痛、內臟疼痛、牙痛、經前疼痛、婦科疾病，較佳係痛經、性交困難或子宮內膜異位症、子宮肌腺病、子宮內膜異位症相關疼痛或其他子宮內膜異位症相關症狀，其中該等症狀特定言之為子宮內膜異位症相關性痛經、性交困難、排尿困難或大便困難、與纖維化疾病相關之疼痛、中樞性疼痛、因灼口症候群引起之疼痛、因燒傷引起之疼痛、因偏頭痛引起之疼痛、叢集性頭痛、因神經損傷引起之疼痛、因神經炎引起之疼痛、神經痛、因中毒引起之疼痛、因缺血性損傷引起之疼痛、因間質性膀胱炎引起之疼痛、癌性疼痛、因病毒、寄生蟲或細菌感染引起之疼痛、因創傷性神經損傷引起之疼痛、因創傷後損傷(包括骨折及運動損傷)引起之疼痛、因三叉神經痛引起之疼痛、與小纖維神經病有關之疼痛、與糖尿病性神經病有關之疼痛、慢性下背痛、幻肢痛、骨盆疼痛症候群、慢性骨盆疼痛、神經瘤疼痛、複雜局部性疼痛症候群、與胃腸道膨脹有關之疼痛、慢性關節痛及相關神經痛、及與癌症有關之疼痛、與化療有關之疼痛、HIV及HIV治療誘導之神經病；及與選自由下列組成之群之疾病或病症有關之疼痛：痛覺過敏、觸感痛、大腸激躁症候群。
此外，本發明係針對發炎疾病之治療及預防用途，發炎疾病包括發炎性腸病(潰瘍性結腸炎及克羅恩氏病(Crohn's disease))、充血、敗血症、代謝型病症，例如肥胖症、抗胰島素症、糖尿病；動脈粥樣硬化、再灌注損傷、發炎性骨吸收、肺纖維化、急性呼吸窘迫症候群及腸息肉病、發炎性皮膚病，如牛皮癬、尋常型天皰瘡，纖維化疾病如特發性肺纖維化、皮膚纖維化、全身性硬化，自閉症，肝病，如非酒精性脂肪肝病、肝纖維化；肺病，如慢性阻塞性肺病、哮喘、肺炎；神經退化性疾病如帕金森氏症(Parkinson's disease)、阿茲海默氏症(Alzheimer's disease)；中風、缺血後腦損傷、腦缺血、禿頭症、急性冠心症、心肌梗塞、自體免疫疾病，如自體免疫性腦脊髓炎、多發性硬化症；關節炎(諸如骨關節炎及類風濕性關節炎)；間質性膀胱炎、肥大、缺血/再灌注損傷、過敏性鼻炎、燒傷、骨質疏鬆症。
劑量及投與
基於標準實驗室技術，其等已知用於藉由標準毒性測試及標準藥理學分析，以確定哺乳動物中上文識別的病狀之治療及藉由比較此等結果與已知用於治療此等病狀之藥劑之結果來評估可用於治療過度增生病症及血管生成病症之化合物，可容易地確定本發明化合物治療各所需適應症之有效劑量。在治療此等病狀中之一者時欲投與之活性成分之量可根據以下考量因素而大不相同，諸如所用特定化合物及劑量單位、投與模式、治療時間、治療患者之年齡及性別及治療病狀之本質及程度。
欲投與活性成分之總量通常將介於約0.001mg/kg至約200mg/kg體重/天，及較佳約0.01mg/kg至約20mg/kg體重/天之範圍內。臨床上有用的用藥方案將介於一天用藥一至三次至每四週用藥一次之範圍內。此外，「藥物假期」(期間患者一段特定時間未用藥)可有益於藥理效果與耐受性間之總體平衡。單位劑量可包含約0.5mg至約1500mg活性成分，且可每天投與一次或多次或少於一天一次。藉由注射(包括靜脈內、肌肉內、皮下及非經腸注射)及使用輸注技術進行投與之平均日劑量較佳將係0.01至200mg/kg總體重。日均直腸給藥方案較佳將係0.01至200mg/kg總體重。日均陰道給藥方案較佳將係0.01至200mg/kg總體重。日均局部藥方案較佳將係0.1至200mg，每日投與一至四次。經皮濃度較佳將係維持0.01至200mg/kg之日劑量所需之濃度。日均吸入給藥方案較佳將係0.01至100mg/kg總體重。
當然，各患者之具體初始及後續給藥方案將根據由主治診斷醫生判斷之病狀本質及嚴重性、所用具體化合物之活性、患者年齡及一般狀況、投與時間、投與路徑、藥物之排泄率、藥物組合等而變化。熟習此項技術者可利用習知治療測試確定本發明化合物或者其醫藥上可接受的鹽或酯或組合物之所需治療模式及用藥次數。
較佳地，該方法之疾病係血液腫瘤、實體腫瘤及/或其轉移。
本發明化合物可尤其用於治療及預防(prevention)(亦即預防(prophylaxis))腫瘤生長及轉移，特別係治療及預防預先處理或未處理腫瘤生長之實體腫瘤之所有適應症及階段。
測試特定藥理或醫藥性質之方法係熟習此項技術者所熟知。
本文所述實例測試實驗旨在說明本發明，且本發明並不限於給定實例。
生物分析
在選定生物分析中測試實例一或多次。當測試超過一次時，數據記為平均值或中位值，其中-平均值(亦稱為算術平均值)代表所得值總和除以測試次數，且-中位值代表數值組在以遞增或遞減次序排列時之中間數。若數據集中之值數量為奇數，則中位數為中間值。若數據集中之值數量為偶數，則中位數為兩個中間值之算術平均值。
一或多次合成實例。當合成超過一次時，生物分析之數據代表使用得自測試一或多個合成批次之數據集計算之平均值或中位值。
MKNK1激酶分析
用如以下段落中所述之MKNK1 TR-FRET分析量化本發明化合物之MKNK1-抑制活性。
自Carna Biosciences(產品編號02-145)購得殼胱甘肽-S-轉移酶(GST，N-端)及人類全長MKNK1(寄存編號BAA 19885.1之胺基酸1至 424及T344D)之重組融合蛋白，並用作酶，該融合蛋白係利用桿狀病毒(baculovirus)表現系統在昆蟲細胞中表現，並經由殼胱甘肽瓊脂糖親和層析純化。對於激酶反應受質，使用生物素化肽生物素-Ahx-IKKRKLTRRKSLKG(C-端呈醯胺形式)，其可自(例如)Biosyntan公司(Berlin-Buch,Germany)購得。
為進行分析，用移液管將50nL測試化合物含於DMSO中之100倍濃縮溶液轉移至黑色低容量384孔微量滴定板(Greiner Bio-One,Frickenhausen,Germany)中，添加2μL MKNK1含於水性分析緩衝液[50mM HEPES pH 7.5，5mM MgCl2，1.0mM二硫蘇糖醇，0.005%(v/v)Nonidet-P40(Sigma)]之溶液，並在22℃下培育該混合物15min，以容許在開始激酶反應之前使測試化合物預先結合至酶。然後藉由添加3μL三磷酸腺苷(ATP，16.7μM=>在5μL分析體積中之最終濃度為10μM)及受質(0.1μM=>在5μL分析體積中之最終濃度為0.06μM)含於分析緩衝液之溶液開始激酶反應，並在22℃下培育所得混合物45min反應時間。根據酶組(enzyme lot)之活性調整MKNK1之濃度，並適當選擇，以使該分析具有線性範圍，典型濃度係在0.05μg/ml之範圍內。藉由添加5μL TR-FRET檢測試劑(5nM鏈黴抗生物素-XL665[Cisbio Bioassays,Codolet,France]及來自Invitrogen之1nM抗核糖體蛋白S6(pSer236)-抗體[# 44921G]及1nM LANCE EU-W1024標記蛋白G[Perkin-Elmer，產品編號AD0071])含於EDTA水溶液(100mM EDTA，0.1%(w/v)牛血清白蛋白含於50mM HEPES，pH 7.5)之溶液使反應停止。
在22℃下培育所得混合物1h，以容許形成磷酸化生物素化肽及檢測試劑之複合物。隨後，藉由測量自Eu-螯合物轉移至鏈黴抗生物素-XL之共振能量評估磷酸化受質之量。因此，在350nm下激發後，在TR-FRET讀取器(例如Rubystar(BMG Labtechnologies,Offenburg, Germany)或Viewlux(Perkin-Elmer))中測量620nm及665nm下之螢光發射。將665nm及622nm下之發射比率視作磷酸化受質之量之量度。使數據標準化(無抑制劑之酶反應=0%抑制，所有其他分析組分但無酶=100%抑制)。通常，在相同微量滴定板上以11種不同濃度測試該等測試化合物，該等濃度係在20μM至0.1nM之範圍內(20μM、5.9μM、1.7μM、0.51μM、0.15μM、44nM、13nM、3.8nM、1.1nM、0.33nM及0.1nM，該稀釋系列係在分析之前對100倍濃縮溶液水平在DMSO中以連續1：3.4稀釋分別製備)，各濃度對應兩個值，並藉由4參數擬合，使用內部軟體計算IC50值。
MKNK1激酶高ATP分析
預先以MKNK1培育後，用如以下段落中所述之TR-FRET-基MKNK1高ATP分析來量化本發明化合物在高ATP下之MKNK1-抑制活性。
自Carna Biosciences(產品編號02-145)購得殼胱甘肽-S-轉移酶(GST，N-端)及人類全長MKNK1(寄存編號BAA 19885.1之胺基酸1至424及T344D)之重組融合蛋白，並用作酶，該融合蛋白係利用桿狀病毒表現系統在昆蟲細胞中表現，並經由殼胱甘肽瓊脂糖親和層析純化。對於激酶反應受質，使用生物素化肽生物素-Ahx-IKKRKLTRRKSLKG(C-端呈醯胺形式)，其可自(例如)Biosyntan公司(Berlin-Buch,Germany)購得。
為進行分析，用移液管將50nL測試化合物含於DMSO中之100倍濃縮溶液轉移至黑色低容量384孔微量滴定板(Greiner Bio-One,Frickenhausen,Germany)中，添加2μL MKNK1含於水性分析緩衝液[50mM HEPES pH 7.5，5mM MgCl2，1.0mM二硫蘇糖醇，0.005%(v/v)Nonidet-P40(Sigma)]之溶液，並在22℃下培育該混合物15min，以容許在開始激酶反應之前使測試化合物預先結合至酶。然後 藉由添加3μL三磷酸腺苷(ATP，3.3mM=>在5μL分析體積中之最終濃度為2mM)及受質(0.1μM=>在5μL分析體積中之最終濃度為0.06μM)含於分析緩衝液之溶液開始激酶反應，並在22℃下培育所得混合物30min反應時間。根據酶組之活性調整MKNK1之濃度，並適當選擇，以使該分析具有線性範圍，典型濃度係在0.003μg/mL之範圍內。藉由添加5μL TR-FRET檢測試劑(5nM鏈黴抗生物素-XL665[Cisbio Bioassays,Codolet,France]及來自Invitrogen之1nM抗核糖體蛋白S6(pSer236)-抗體[# 44921G]及1nM LANCE EU-W1024標記蛋白G[Perkin-Elmer，產品編號AD0071])含於EDTA水溶液(100mM EDTA，0.1%(w/v)牛血清白蛋白含於50mM HEPES，pH 7.5)之溶液使反應停止。
在22℃下培育所得混合物1h，以容許形成磷酸化生物素化肽及檢測試劑之複合物。隨後，藉由測量自Eu-螯合物轉移至鏈黴抗生物素-XL之共振能量評估磷酸化受質之量。因此，在350nm下激發後，在TR-FRET讀取器(例如Rubystar(BMG Labtechnologies,Offenburg,Germany)或Viewlux(Perkin-Elmer))中測量620nm及665nm下之螢光發射。將665nm及622nm下之發射比率視作磷酸化受質之量之量度。使數據標準化(無抑制劑之酶反應=0%抑制，所有其他分析組分但無酶=100%抑制)。通常，在相同微量滴定板上以11種不同濃度測試該等測試化合物，該等濃度係在20μM至0.1nM之範圍內(例如20μM、5.9μM、1.7μM、0.51μM、0.15μM、44nM、13nM、3.8nM、1.1nM、0.33nM及0.1nM，該稀釋系列係在分析之前對100倍濃縮溶液水平在DMSO中藉由連續稀釋分別製備，確切濃度可根據所用移液器而變化)，各濃度對應兩個值，並計算IC50值。數據呈現於表1中。
表1
nd：尚未測定
MKNK2激酶高ATP分析
預先以MKNK2培育後，用如以下段落中所述之TR-FRET-基MKNK2高ATP分析來量化本發明化合物在高ATP下之MKNK2-抑制活性。
自Invitrogen(產品編號PV5608)購得殼胱甘肽-S-轉移酶(GST，N-端)及人類全長MKNK2(基因庫寄存編號NP_060042.2)之重組融合蛋白，並用作酶，該融合蛋白係利用桿狀病毒表現系統在昆蟲細胞中表現，經由殼胱甘肽瓊脂糖親和層析純化，並在活體外用MAPK12活化。對於激酶反應受質，使用生物素化肽生物素-Ahx-IKKRKLTRRKSLKG(C-端呈醯胺形式)，其可自(例如)Biosyntan公司(Berlin-Buch,Germany)購得。
為進行分析，用移液管將50nl測試化合物含於DMSO中之100倍濃縮溶液轉移至黑色低容量384孔微量滴定板(Greiner Bio-One,Frickenhausen,Germany)中，添加2μl MKNK 2含於水性分析緩衝液[50mM HEPES pH 7.5，5mM MgCl2，1.0mM二硫蘇糖醇，0.005%(v/v)Nonidet-P40(G-Biosciences,St.Louis,USA)]之溶液，並在22℃下培育該混合物15min，以容許在開始激酶反應之前使測試化合物預先結合至酶。然後藉由添加3μl三磷酸腺苷(ATP，3.3mM=>在5μl分析體積中之最終濃度為2mM)及受質(0.1μM=>在5μl分析體積中之最終濃度為0.06μM)含於分析緩衝液之溶液開始激酶反應，並在22℃下培育所得混合物30min反應時間。根據酶組之活性調整MKNK 2之濃度，並適當選擇，以使該分析具有線性範圍，典型濃度係在0.0045μg/ml之範圍內。藉由添加5μl TR-FRET檢測試劑(5nM鏈黴抗生物素-XL665[Cisbio Bioassays,Codolet,France]及來自Invitrogen之1nM抗核糖體蛋白S6(pSer236)-抗體[# 44921G]及1nM LANCE EU-W1024標記蛋白G[Perkin-Elmer，產品編號AD0071])含於EDTA水溶液(100 mM EDTA，0.1%(w/v)牛血清白蛋白含於50mM HEPES，pH 7.5)之溶液使反應停止。
在22℃下培育所得混合物1h，以容許形成磷酸化生物素化肽及檢測試劑之複合物。隨後，藉由測量自Eu-螯合物轉移至鏈黴抗生物素-XL665之共振能量評估磷酸化受質之量。因此，在350nm下激發後，在TR-FRET讀取器(例如Pherastar(BMG Labtechnologies,Offenburg,Germany)或Viewlux(Perkin-Elmer))中測量620nm及665nm下之螢光發射。將665nm及622nm下之發射比率視作磷酸化受質之量之量度。使數據標準化(無抑制劑之酶反應=0%抑制，所有其他分析組分但無酶=100%抑制)。通常，在相同微量滴定板上以11種不同濃度測試該等測試化合物，該等濃度係在20μM至0.1nM之範圍內(例如20μM、5.9μM、1.7μM、0.51μM、0.15μM、44nM、13nM、3.8nM、1.1nM、0.33nM及0.1nM，該稀釋系列係在分析之前對100倍濃縮溶液水平在DMSO中藉由連續稀釋分別製備，確切濃度可根據所用移液器而變化)，各濃度對應兩個值，並計算IC50值。
EGFR激酶分析
用如以下段落中所述之TR-FRET基EGFR分析來量化本發明化合物之EGFR抑制活性。
使用純化自人類惡性腫瘤A431細胞(Sigma-Aldrich，# E3641)之表皮生長因子受體(EGFR)親和力作為激酶。對於激酶反應受質，使用生物素化肽生物素-Ahx-AEEEEYFELVAKKK(C-端呈醯胺形式)，其可自(例如)Biosynthan GmbH公司(Berlin-Buch,Germany)購得。
為進行分析，用移液管將50nL測試化合物含於DMSO中之100倍濃縮溶液轉移至黑色低容量384孔微量滴定板(Greiner Bio-One,Frickenhausen,Germany)中，添加2μL EGFR含於分析水溶液[50mM Hepes/HCl pH 7.0，1mM MgCl2，5mM MnCl2，0.5mM活化原釩酸 鈉，0.005%(v/v)Tween-20]之溶液，並在22℃下培育該混合物15min，以容許在開始激酶反應之前使測試化合物預先結合至酶。然後藉由添加3μL三磷酸腺苷(ATP，16.7μM=>在5μL分析體積中之最終濃度為10μM)及受質(1.67μM=>在5μL分析體積中之最終濃度為1μM)含於分析緩衝液之溶液開始激酶反應，並在22℃下培育所得混合物30min反應時間。根據酶組之活性調整EGFR之濃度，並適當選擇，以使該分析具有線性範圍，典型濃度係在3U/ml之範圍內。藉由添加5μL HTRF檢測試劑(0.1μM鏈黴抗生物素-XL665[Cis Biointernational]及1nM PT66-Tb-螯合物(一種來自Cis Biointernational之鋱-螯合物標記之抗-磷酸化酪胺酸抗體[取而代之地，亦可使用來自Perkin Elmer之PT66-Tb-螯合物PT66-Eu-穴狀化合物])含於EDTA水溶液(80mM EDTA，0.2%(w/v)牛血清白蛋白含於50mM HEPES，pH 7.5)之溶液使反應停止。
在22℃下培育所得混合物1h，以使得生物素化磷酸化肽結合至鏈黴抗生物素-XL665及PT66-Eu-螯合物。隨後，藉由測量自PT66-Eu-螯合物轉移至鏈黴抗生物素-XL665之共振能量評估磷酸化受質之量。因此，在337nm下激發後，在HTRF讀取器(例如Pherastar(BMG Labtechnologies,Offenburg,Germany)或Viewlux(Perkin-Elmer))中測量620nm及665nm下之螢光發射。將665nm及622nm下之發射比率視作磷酸化受質之量之量度。使數據標準化(無抑制劑之酶反應=0%抑制，所有其他分析組分但無酶=100%抑制)。通常，在相同微量滴定板上以11種不同濃度測試該等測試化合物，該等濃度係在20μM至0.1nM之範圍內(例如20μM、5.9μM、1.7μM、0.51μM、0.15μM、44nM、13nM、3.8nM、1.1nM、0.33nM及0.1nM，該稀釋系列係在分析之前對100倍濃縮溶液水平在DMSO中藉由連續稀釋分別製備，確切濃度可根據所用移液器而變化)，各濃度對應兩個值，並計算IC50 值。
CDK2/CycE激酶分析
可用如以下段落中所述之CDK2/CycE TR-FRET分析來量化本發明化合物之CDK2/CycE抑制活性。
可自ProQinase GmbH(Freiburg,Germany)購得GST與人類CDK2以及GST與人類CycE之重組融合蛋白，該融合蛋白係在昆蟲細胞(Sf9)中表現，並藉由殼胱甘肽-瓊脂糖親和層析純化。對於激酶反應受質，可使用生物素化肽生物素-Ttds-YISPLKSPYKISEG(C-端呈醯胺形式)，其可自(例如)JERINI peptide technologies公司(Berlin,Germany)購得。
為進行分析，用移液管將50nL測試化合物含於DMSO中之100倍濃縮溶液轉移至黑色低容量384孔微量滴定板(Greiner Bio-One,Frickenhausen,Germany)中，添加2μL CDK2/CycE含於水性分析緩衝液[50mM Tris/HCl pH 8.0，10mM MgCl2，1.0mM二硫蘇糖醇，0.1mM原釩酸鈉，0.01%(v/v)Nonidet-P40(Sigma)]之溶液，並在22℃下培育該混合物15min，以容許在開始激酶反應之前使測試化合物預先結合至酶。然後藉由添加3μL三磷酸腺苷(ATP,16.7μM=>在5μL分析體積中之最終濃度為10μM)及受質(1.25μM=>在5μL分析體積中之最終濃度為0.75μM)含於分析緩衝液之溶液開始激酶反應，並在22℃下培育所得混合物25min反應時間。根據酶組之活性調整CDK2/CycE之濃度，並適當選擇，以使該分析具有線性範圍，典型濃度係在130ng/ml之範圍內。藉由添加5μL TR-FRET檢測試劑(0.2μM鏈黴抗生物素-XL665[Cisbio Bioassays,Codolet,France]及來自BD Pharmingen之1nM抗-RB(pSer807/pSer811)-抗體[# 558389]及1.2nM LANCE EU-W1024標記之抗小鼠IgG抗體[Perkin-Elmer，產品編號AD0077，作為替代，可使用來自Cisbio Bioassays之鋱-穴狀化合物-標 記之抗小鼠IgG抗體])含於EDTA水溶液(100mM EDTA，0.2%(w/v)牛血清白蛋白含於100mM HEPES/NaOH，pH 7.0)之溶液使反應停止。
在22℃下培育所得混合物1h，以容許形成磷酸化生物素化肽及檢測試劑之複合物。隨後，藉由測量自Eu-螯合物轉移至鏈黴抗生物素-XL之共振能量評估磷酸化受質之量。因此，在350nm下激發後，在TR-FRET讀取器(例如Rubystar(BMG Labtechnologies,Offenburg,Germany)或Viewlux(Perkin-Elmer))中測量620nm及665nm下之螢光發射。將665nm及622nm下之發射比率視作磷酸化受質之量之量度。使數據標準化(無抑制劑之酶反應=0%抑制，所有其他分析組分但無酶=100%抑制)。通常，在相同微量滴定板上以11種不同濃度測試測試化合物，該等濃度係在20μM至0.1nM之範圍內(20μM、5.9μM、1.7μM、0.51μM、0.15μM、44nM、13nM、3.8nM、1.1nM、0.33nM及0.1nM，該稀釋系列係在分析之前對100倍濃縮溶液水平在DMSO中以連續1：3.4稀釋分別製備)，各濃度對應兩個值，並計算IC50值。
PDGFRß激酶分析
可用如以下段落中所述之PDGFRß HTRF分析來量化本發明化合物之PDGFRß抑制活性。
對於激酶，使用購自Proqinase[Freiburg i.Brsg.,Germany]之含人類PDGFRß之C端片段(胺基酸561至1106)之GST-His融合蛋白，該融合蛋白係在昆蟲細胞[SF9]中表現，並藉由親和層析純化。對於激酶反應之受質，使用來自Cis Biointernational(Marcoule,France)生物素化之聚-Glu、Tyr(4：1)共聚物(# 61GT0BLA)。
為進行分析，用移液管將50nL測試化合物含於DMSO中之100倍濃縮溶液轉移至黑色低容量384孔微量滴定板(Greiner Bio-One,Frickenhausen,Germany)中，添加2μL PDGFRß含於水性分析緩衝液 [50mM HEPES/NaOH pH 7.5，10mM MgCl2，2.5mM二硫蘇糖醇，0.01%(v/v)Triton-X100(Sigma)]之溶液，並在22℃下培育該混合物15min，以容許在開始激酶反應之前使測試化合物預先結合至酶。然後藉由添加3μL三磷酸腺苷(ATP，16.7μM=>在5μL分析體積中之最終濃度為10μM)及受質(2.27μg/ml=>在5μL分析體積中之最終濃度為1.36μg/ml[約30nM])含於分析緩衝液之溶液開始激酶反應，並在22℃下培育所得混合物25min反應時間。根據酶組之活性調整PDGFRß之濃度，並適當選擇，以使該分析具有線性範圍，典型酶濃度係在約125pg/μL(在5μL分析體積中之最終濃度)之範圍內。藉由添加5μl HTRF檢測試劑(200nM鏈黴抗生物素-XLent[Cis Biointernational]及1.4nM PT66-Eu-螯合物(一種來自Perkin Elmer之銪-螯合物標記之抗-磷酸化酪胺酸抗體[取而代之地，亦可使用來自Cis Biointernational之PT66-Eu-螯合物PT66-Tb-穴狀化合物])含於EDTA水溶液(100mM EDTA，0.2%(w/v)牛血清白蛋白含於50mM HEPES/NaOH，pH 7.5)之溶液使反應停止。
在22℃下培育所得混合物1h，以使得生物素化磷酸化肽結合至鏈黴抗生物素-XLent及PT66-Eu-螯合物。隨後，藉由測量自PT66-Eu-螯合物轉移至鏈黴抗生物素-XLent之共振能量評估磷酸化受質之量。因此，在350nm下激發後，在HTRF讀取器(例如Rubystar(BMG Labtechnologies,Offenburg,Germany)或Viewlux(Perkin-Elmer))中測量620nm及665nm下之螢光發射。將665nm及622nm下之發射比率視作磷酸化受質之量之量度。使數據標準化(無抑制劑之酶反應=0%抑制，所有其他分析組分但無酶=100%抑制)。通常，在相同微量滴定板上以10種不同濃度測試測試化合物，該等濃度係在20μM至1nM之範圍內(20μM、6.7μM、2.2μM、0.74μM、0.25μM、82nM、27nM、9.2nM、3.1nM及1nM，該稀釋系列係在分析之前對100倍濃縮 原液水平，以連續1：3稀釋分別製備)，各濃度對應兩個值，並計算IC50值。
Fyn激酶分析
使用在感染桿狀病毒之昆蟲細胞中表現之人類T-Fyn之C-端有His6-標記之人類重組激酶域(購自Invitrogen，P3042)作為激酶。對於激酶反應受質，使用生物素化肽生物素-KVEKIGEGTYGVV(C-端呈醯胺形式)，其可自(例如)Biosynthan GmbH公司(Berlin-Buch,Germany)購得。
為進行分析，用移液管將50nL測試化合物含於DMSO中之100倍濃縮溶液轉移至黑色低容量384孔微量滴定板(Greiner Bio-One,Frickenhausen,Germany)中，添加2μL T-Fyn含於水性分析緩衝液[25mM Tris/HCl pH 7.2，25mM MgCl2，2mM二硫蘇糖醇，0.1%(w/v)牛血清白蛋白，0.03%(v/v)Nonidet-P40(Sigma)]之溶液，並在22℃下培育該混合物15min，以容許在開始激酶反應之前使測試化合物預先結合至酶。然後藉由添加3μL三磷酸腺苷(ATP,16.7μM=>在5μL分析體積中之最終濃度為10μM)及受質(2μM=>在5μL分析體積中之最終濃度為1.2μM)含於分析緩衝液之溶液開始激酶反應，並在22℃下培育所得混合物60min反應時間。根據酶組之活性調整Fyn之濃度，並適當選擇，以使該分析具有線性範圍，典型濃度係0.13nM。藉由添加5μl HTRF檢測試劑(0.2μM鏈黴抗生物素-X[Cisbio Bioassays,Codolet,France]及0.66nM PT66-Eu-螯合物(一種來自Perkin Elmer之銪-螯合物標記之抗-磷酸化酪胺酸抗體[取而代之地，亦可使用來自Cisbio Bioassays之PT66-Eu-螯合物PT66-Tb-穴狀化合物])含於EDTA水溶液(125mM EDTA，0.2%(w/v)牛血清白蛋白含於50mM HEPES/NaOH，pH 7.0)之溶液使反應停止。
在22℃下培育所得混合物1h，以使得生物素化磷酸化肽結合至 鏈黴抗生物素-XL及PT66-Eu-螯合物。隨後，藉由測量自PT66-Eu-螯合物轉移至鏈黴抗生物素-XL之共振能量評估磷酸化受質之量。因此，在350nm下激發後，在HTRF讀取器(例如Rubystar(BMG Labtechnologies,Offenburg,Germany)或Viewlux(Perkin-Elmer))中測量620nm及665nm下之螢光發射。將665nm及622nm下之發射比率視作磷酸化受質之量之量度。使數據標準化(無抑制劑之酶反應=0%抑制，所有其他分析組分但無酶=100%抑制)。通常，在相同微量滴定板上以10種不同濃度測試測試化合物，該等濃度係在20μM至1nM之範圍內(20μM、6.7μM、2.2μM、0.74μM、0.25μM、82nM、27nM、9.2nM、3.1nM及1nM，該稀釋系列係在分析之前對100倍濃縮原液水平，以連續1：3稀釋分別製備)，各濃度對應兩個值，並計算IC50值。
Flt4激酶分析
可用如以下段落中所述之Flt4 TR-FRET分析來量化本發明化合物之Flt4抑制活性。
對於激酶，使用購自Proqinase[Freiburg i.Brsg.,Germany]之含人類Flt4之C端片段(胺基酸799至1298)之GST-His融合蛋白，該融合蛋白係在昆蟲細胞[SF9]中表現，並藉由親和層析純化。對於激酶反應之受質，使用生物素化肽生物素-Ahx-GGEEEEYFELVKKKK(C-端呈醯胺形式，購自Biosyntan,Berlin-Buch,Germany)。
為進行分析，用移液管將50nL測試化合物含於DMSO中之100倍濃縮溶液轉移至黑色低容量384孔微量滴定板(Greiner Bio-One,Frickenhausen,Germany)中，添加2μL Flt4含於水性分析緩衝液[25mM HEPES pH 7.5，10mM MgCl2，2mM二硫蘇糖醇，0.01%(v/v)Triton-X100(Sigma)，0.5mM EGTA及5mM ß-磷酸甘油]之溶液，並在22℃下培育該混合物15min，以容許在開始激酶反應之前使測試化 合物預先結合至酶。然後藉由添加3μL三磷酸腺苷(ATP,16.7μM=>在5μL分析體積中之最終濃度為10μM)及受質(1.67μM=>在5μL分析體積中之最終濃度為1μM)含於分析緩衝液之溶液開始激酶反應，並在22℃下培育所得混合物45min反應時間。根據酶組之活性調整Flt4之濃度，並適當選擇，以使該分析具有線性範圍，典型酶濃度係在約120pg/μL(在5μL分析體積中之最終濃度)之範圍內。藉由添加5μL HTRF檢測試劑(200nM鏈黴抗生物素-XL665[Cis Biointernational]及1nM PT66-Tb-穴狀化合物(一種來自Cisbio Bioassays(Codolet,France)之鋱-穴狀化合物標記之抗-磷酸化酪胺酸抗體)含於EDTA水溶液(50mM EDTA，0.2%(w/v)牛血清白蛋白含於50mM HEPES，pH 7.5)之溶液使反應停止。
在22℃下培育所得混合物1h，以使得生物素化磷酸化肽結合至鏈黴抗生物素-XL665及PT66-Tb-穴狀化合物。隨後，藉由測量自PT66-Tb-穴狀化合物轉移至鏈黴抗生物素-XL665之共振能量評估磷酸化受質之量。因此，在350nm下激發後，在HTRF讀取器(例如Rubystar(BMG Labtechnologies,Offenburg,Germany)或Viewlux(Perkin-Elmer))中測量620nm及665nm下之螢光發射。將665nm及622nm下之發射比率視作磷酸化受質之量之量度。使數據標準化(無抑制劑之酶反應=0%抑制，所有其他分析組分但無酶=100%抑制)。通常，在相同微量滴定板上以10種不同濃度測試該等測試化合物，該等濃度係在20μM至1nM之範圍內(20μM、6.7μM、2.2μM、0.74μM、0.25μM、82nM、27nM、9.2nM、3.1nM及1nM，該稀釋系列係在分析之前對100倍濃縮原液水平，以連續1：3稀釋分別製備)，各濃度對應兩個值，並計算IC50值。
TrkA激酶分析
可用以下段落中所述之TrkA HTRF分析來量化本發明化合物之 TrkA抑制活性。
使用購自Proqinase[Freiburg i.Brsg.,Germany]、在昆蟲細胞[SF9]中表現並藉由親和層析純化之含人類TrkA之C端片段(胺基酸443至796)之GST-His融合蛋白作為激酶。使用來自Cis Biointernational(Marcoule,France)之生物素化之聚-Glu,Tyr(4：1)共聚物(# 61GT0BLA)作為該激酶反應之受質。
為進行分析，用移液管將測試化合物於DMSO中之100倍濃縮溶液50nL移至黑色低容量384孔微量滴定板(Greiner Bio-One,Frickenhausen,Germany)中，添加TrkA於水性分析緩衝液[8mM MOPS/HCl pH 7.0，10mM MgCl2，1mM二硫蘇糖醇，0.01%(v/v)NP-40(Sigma)，0.2mM EDTA]中之溶液2μL，並在22℃培育該混合物15min，以在開始激酶反應之前使測試化合物預先結合至酶。然後藉由添加腺苷三磷酸(ATP,16.7μM=>在5μL分析體積中之最終濃度為10μM)及受質(2.27μg/ml=>在5μL分析體積中之最終濃度為1.36μg/ml[約30nM])於分析緩衝液中之溶液3μL開始激酶反應，並在22℃培育所得混合物60min反應時間。該分析中TrkA之濃度係根據酶組之活性調整，並適當選擇以使該分析在線性範圍內，典型酶濃度係在約20pg/μL(在5μL分析體積中之最終濃度)之範圍內。藉由添加HTRF檢測試劑(30nM鏈黴抗生物素-XL665[Cis Biointernational]及1.4nM PT66-Eu-螯合物(一種來自Perkin Elmer之銪-螯合物標記之抗-磷酸化酪胺酸抗體)[亦可使用來自Cis Biointernational之PT66-Tb-穴狀化合物替代PT66-Eu-螯合物])於EDTA水溶液(100mM EDTA，0.2%(w/v)牛血清白蛋白於50mM HEPES/NaOH pH 7.5中)中之溶液5μl使反應停止。
在22℃培育所得混合物1h，以使得生物素化磷酸化肽結合至鏈黴抗生物素-XL665及PT66-Eu-螯合物。隨後，藉由測量自PT66-Eu-螯 合物轉移至鏈黴抗生物素-XL665之共振能量評估磷酸化受質之量。因此，在350nm激發後，在HTRF讀取器(例如Rubystar(BMG Labtechnologies,Offenburg,Germany)或Viewlux(Perkin-Elmer))中測量在620nm及665nm之螢光發射。將在665nm及622nm之發射比率作為磷酸化受質量之量度。使數據標準化(無抑制劑之酶反應=0%抑制，所有其他分析組分但無酶=100%抑制)。通常，在相同微量滴定板上以10種不同濃度測試該等測試化合物，該等濃度係在20μM至1nM之範圍內(20μM、6.7μM、2.2μM、0.74μM、0.25μM、82nM、27nM、9.2nM、3.1nM及1nM，該稀釋系列係在分析之前對100倍濃縮原液水平以連續1：3稀釋製備)，各濃度重複兩份，並計算IC50值。
AlphaScreen SureFire eIF4E Ser209磷酸化分析
AlphaScreen SureFire eIF4E Ser209磷酸化分析可用於測量細胞溶解物中之內源性eIF4E之磷酸化。AlphaScreen SureFire技術允許檢測細胞溶解物中之磷酸化蛋白。在此分析中，藉由AlphaScreen供體及受體珠粒捕獲僅於分析物(p-eIF4E Ser209)存在下形成之夾心抗體複合物，從而使其極為靠近。供體珠粒激發引起單重態氧分子釋放，其觸發受體珠粒中之能量轉移級聯，從而導致發射520至620nm光。
在A549細胞中以20% FCS刺激之Surefire EIF4e Alphascreen
對於該分析，使用均來自Perkin Elmer之AlphaScreen SureFire p-eIF4E Ser209 10K分析套組及AlphaScreen ProteinA套組(用於10K分析點)。
在第一天，以100μL/孔將50.000個A549細胞接種於96-孔板之生長培養基(具有穩定穀胺醯胺之DMEM/Hams’ F12，10%FCS)，並在37℃下培育。在細胞附著後，將培養基換成飢餓培養基(DMEM，0.1%FCS，無葡萄糖，有穀胺醯胺，補充有5g/L麥芽糖)。在第二天，測試化合物在50μL飢餓培養基中連續稀釋，最終DMSO濃度為1%， 並添加至測試板之A549細胞，最終濃度範圍根據測試化合物之活性為高達10μM至低至10nM。在37℃培育經處理的細胞2h。將37μl FCS添加至孔(=最終FCS濃度20%)，持續20min。移除培養基，並藉由添加50μL溶胞緩衝液使細胞溶解。然後，在板振盪儀上搖動板10分鐘。10分鐘溶胞時間後，將4μL溶胞產物轉移至384孔板(來自Perkin Elmer之Proxiplate)，並添加5μL含AlphaScreen受體珠粒之反應緩衝液加活化緩衝液混合物。用TopSeal-A黏著薄膜密封板，在室溫下，在板振盪儀上輕輕搖動2小時。然後，在柔光下添加2μL具有AlphaScreen供體珠粒之稀釋緩衝液，並再次用TopSeal-A黏著薄膜密封板，並用箔覆蓋。在室溫下，又輕輕搖動地培育2h。然後在具有AlphaScreen程式之EnVision讀取器(Perkin Elmer)中測量板。測量每個數據點(化合物稀釋液)，測量三次。
增生分析
可用於測試本發明化合物之腫瘤細胞增生分析包括稱為Cell Titer-Glow®發光細胞存活率分析之讀數，其係由Promega®開發(B.A.Cunningham,「A Growing Issue：Cell Proliferation Assays,Modern kits ease quantification of cell growth」,The Scientist 2001,15(13),26；S.P.Crouch等人，「The use of ATP bioluminescence as a measure of cell proliferation and cytotoxicity」,Journal of Immunological Methods 1993,160,81-88)，其測量對細胞增生之抑制。發光信號之產生對應ATP之存在量，其直接與代謝活性(增生)細胞之數量成比例。
活體外腫瘤細胞增生分析：
以2,500個細胞/孔(JJN-3)、3,000個細胞/孔(MOLM-13)、4,000個細胞/孔(Ramos(RA1))之密度將經培養腫瘤細胞(MOLM-13(得自DSMZ之人類急性骨髓性白血病細胞，# ACC 554)、JJN-3(得自 DSMZ之人類血漿細胞白血病細胞，# ACC 541)、Ramos(RA1)(得自ATCC之人類伯基特氏淋巴瘤細胞，# CRL-159))接種於96-孔多孔滴定板(Costar 3603黑色/透明底)之100μL補充有10%胎牛血清之其各別生長培養基中。24小時後，測量一個板(零點板)之細胞之存活率。因此，向零點板添加70μL/孔CTG溶液(Promega Cell Titer Glo溶液(目錄# G755B及G756B))。在回轉式振盪儀上使該等板混合兩分鐘，以確保細胞溶解，並在黑暗中於室溫下培育十分鐘，以穩定發光信號。在VICTOR 3板讀取器上讀取樣品。平行地，將測試化合物連續稀釋於生長培養基中，並用移液管將50μL 3x稀釋液/孔轉移至測試板(最終濃度：0μM，及在0.001至30μM之範圍內)中。溶劑二甲基亞碸之最終濃度為0.3至0.4%。將該等細胞在測試物質存在下培育3天。向測試孔添加105μL/孔CTG溶液(Promega Cell Titer Glo溶液(目錄# G755B及G756B))。在回轉式振盪儀上使該等板混合兩分鐘，以確保細胞溶解，並在黑暗中於室溫下培育10分鐘，以穩定發光信號。在VICTOR 3板讀取器上讀取樣品。藉由針對零點板之消光值(=0%)及未處理(0μm)細胞之消光值(=100%)使測量值標準化，來計算細胞數量之變化，以百分比計。
用於增生分析之細胞系概述
因此，本發明化合物有效抑制一或多種激酶，且因此適合治療或預防細胞生長、增生及/或存活失控、細胞免疫反應失當或細胞發炎反應失當之疾病，尤其係其中細胞生長、增生及/或存活失控、細胞免疫反應失當或細胞發炎反應失當係由MKNK介導者，更特定言之，其中該細胞生長、增生及/或存活失控、細胞免疫反應失當或細胞發炎反應失當之疾病係血液腫瘤、實體腫瘤及/或其轉移，例如白血病及骨髓發育不良症候群、惡性淋巴瘤、包括腦瘤及腦轉移在內之頭頸部腫瘤、包括非小細胞及小細胞肺腫瘤在內之胸部腫瘤、胃腸道腫瘤、內分泌腫瘤、乳房腫瘤及其他婦科腫瘤、包括腎腫瘤、膀胱腫瘤及前列腺腫瘤之泌尿系統腫瘤、皮膚腫瘤及肉瘤、及/或其轉移。
活體外人類PBMC(外周血液單核細胞)之IL-1β(白介素-1β，IL-1b)-誘導之細胞介素分泌
已研究化合物對人類PBMC之誘導細胞介素分泌之影響。此處，已由IL-1β誘導細胞介素分泌，IL-1β結合至其受體導致激活MKNK信號傳遞路徑。
已藉由預先用菲科-帕克(ficoll-paque)(15ml，Biochrom，訂單ID：L6115)裝入Leucosep管並添加20ml全血，自健康志願者捐贈之抗凝固人類全血單離人類PBMC。在以800g在室溫(RT)下對血液離心15min後，棄去含血栓細胞之血漿。將PBMC轉移至新的離心管，用PBS(磷酸鹽緩衝鹽水)以250g在RT下清洗10min，並再懸浮於完全培養基[RPMI 1640，不含L-麩胺醯胺(PAA，訂單ID：E15-039)，10% FCS；50U/ml盤尼西林，50μg/ml鏈黴素(PAA，訂單ID：P11-010)及 1% L-麩胺醯胺(Sigma，訂單ID：G7513)]。在96孔盤中以2.5x105個細胞/孔之細胞密度進行分析，一式三份。將化合物連續稀釋於DMSO中，及以3x10-9M至1x10-5M之範圍各自添加至PBMC，最終濃度為0.4% DMSO。用0.4% DMSO處理PBMC作為對照。培育30min後，用20ng/ml IL-1β(R&D，訂單ID：201-LB CF)刺激PBMC 24小時。根據製造商方案，利用CellTiter-Glo發光分析(Promega，訂單ID：G7571)測量細胞存活率。根據製造商說明書，利用人類促發炎9-Plex(MSD，訂單ID：K15007B)測定上清液中TNF-α(腫瘤壞死因子-α)之分泌量。將抑制活性測定為相對於對照之百分比關係。利用4-參數邏輯斯蒂模型計算IC50值。
作為說明，圖1中顯示實例41之化合物對細胞存活率無影響，但抑制TNF-α分泌。表3中呈現IC50值。
圖1a-b：實例41之化合物對細胞存活率無影響(圖1a)，但以劑量依賴方式抑制TNF-α分泌(圖1b)。
IC50 0.1μM之化合物：+ IC50為0.1-0.01μM之化合物：++ IC50為0.01-0.001μM之化合物：+++
大鼠中活體內CFA(完全費氏(Freund's)佐劑)-誘導之發炎性疼痛
可使用完全費氏佐劑(CFA)誘導之發炎性疼痛模型來評估化合物對疼痛之影響。
在第0天，在注射CFA之前，大鼠(史-道二氏(Sprague-Dawley)，10隻動物/組)接受媒劑或化合物，隨後進行每日治療，直至第7天。為將100μl 100% CFA(Sigma，訂單ID：F5881)皮下注射至左後爪的蹠面中，用含於氧氣中之2.5-5%異氟烷麻醉大鼠。在第7天，用弗萊(von Frey)長絲，根據Chaplan等人(1994)所述之「自上而下」法評估機械觸感痛。此處，將經校準單絲(弗萊長絲)施加至大鼠後爪的蹠面中，持續4至6秒，或直至出現無害性(nocifensive)縮爪。
大鼠中之活體內藥物動力學
對於活體內藥物動力學實驗，將測試化合物以0.3至1mg/kg之劑量經靜脈內及以0.5至10mg/kg之劑量(利用增溶劑(諸如PEG400)以耐受性良好量調配為溶液)經灌胃(intragastral)投與至雄性韋斯(Wistar)大鼠。
對於藥物動力學而言，在作為i.v.大丸劑靜脈內投與測試化合物後，並在給藥後2min、8min、15min、30min、45min、1h、2h、4h、6h、8h及24h獲取血樣。端視預期半衰期而定，在較晚時間點(例如48h、72h)獲取其他樣本。對於藥物動力學而言，在對空腹大鼠經灌胃提供經灌胃投與測試化合物後，並在給藥後5min、15min、30min、45min、1h、2h、4h、6h、8h及24h獲取血樣。端視預期半衰期而定，在較晚時間點(例如48h、72h)獲取其他樣本。將血液收集於鋰-肝素管(Monovetten®，Sarstedt)中，並以3000rpm離心15min。自上清液(血漿)獲取100μL等分試樣，並藉由添加400μL冷乙腈沈澱，並在-20℃下冷凍過夜。隨後使樣品解凍，並以3000 rpm，在4℃下離心20分鐘。獲取上清液之等分試樣，以利用具有LCMS/MS檢測之Agilent 1200 HPLC-系統進行分析測試。藉由非隔室分析，利用PK計算軟體計算PK參數。
衍生自i.v.後之濃度-時間曲線之PK參數：CL血漿：測試化合物之總血漿清除率(以L/kg/h計)；CL血液：測試化合物之總血液清除率：CL血漿*Cp/Cb(以L/kg/h計)，其中Cp/Cb係血漿濃度與血液濃度之比率。由i.g.後之濃度時間曲線計算出之PK參數：Cmax：最大血漿濃度(以mg/L計)；Cmaxnorm：Cmax除以所投與之劑量(以kg/L計)；Tmax：觀測到Cmax時之時間點(以h計)。自i.v.及i.g.濃度-時間曲線兩者計算之參數：AUCnorm：自t=0h至無窮大(外推)之濃度-時間曲線下面積除以所投與之劑量(以kg*h/L計)；AUC(0-t最後)norm：自t=0h至可測量血漿濃度對應之最後時間點之濃度-時間曲線下面積除以所投與之劑量(以kg*h/L計)；t1/2：終末半衰期(以h計)；F：口服生物利用率：灌胃投與後之AUCnorm除以靜脈內投與後之AUCnorm(以%計)。
<110> 德商拜耳製藥公司
<120> 吡唑并吡啶胺
<130> BHC143015
<160> 5
<170> BiSSAP 1.3
<210> 1
<211> 14
<212> PRT
<213> 未知
<220>
<223> 生物素-Ahx-IKKRKLTRRKSLKG
<400> 1
<210> 2
<211> 14
<212> PRT
<213> 未知
<220>
<223> 生物素-Ahx-AEEEEYFELVAKKK
<400> 2
<210> 3
<211> 14
<212> PRT
<213> 未知
<220>
<223> 生物素-Ttds-YISPLKSPYKISEG
<400> 3
<210> 4
<211> 13
<212> PRT
<213> 未知
<220>
<223> 生物素-KVEKIGEGTYGVV
<400> 4
<210> 5
<211> 15
<212> PRT
<213> 未知
<220>
<223> 生物素-Ahx-GGEEEEYFELVKKKK
<400> 5

Claims (30)

  1. 一種通式(I)之化合物： 其中：R1代表氫原子或鹵素原子或選自以下之基團：羥基-、氰基-、C1-C6-烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、C1-C6-烷氧基-、鹵基-C1-C6-烷氧基-、C3-C6-環烷基-、C4-C8-環烯基-、C3-C6-環烷氧基-、(3-至10-員雜環烷基)-、(3-至10-員雜環烷基)-O-、C5-C8-環烯氧基-、(5-至10-員雜環烯基)-、(5-至10-員雜環烯基)-O-、-N(R5a)R5b、-SR5a及-SF5；其中該C1-C6-烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、C1-C6-烷氧基-、C3-C6-環烷基-、C4-C8-環烯基-、C3-C6-環烷氧基-、(3-至10-員雜環烷基)-、(3-至10-員雜環烷基)-O-、C5-C8-環烯氧基-、(5-至10-員雜環烯基)-及(5-至10-員雜環烯基)-O-基團視情況相同地或不同地經1、2、3、4或5個R4基團取代；R2代表氫原子或選自以下之基團：C1-C6-烷基-、C2-C6-烯基-、C1-C6-烷氧基-、鹵基-C1-C6-烷基-及鹵基-C1-C6-烷氧基-；其中該C1-C6-烷基-、C2-C6-烯基-及C1-C6-烷氧基-基團視情況相同地或不同地經1、2或3個R7基團取代；R3代表氫原子或選自以下之基團：C1-C6-烷基-、C3-C6-環烷基-、C4-C6-環烯基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、3-至10-員雜環烷 基-、4-至10-員雜環烯基-、芳基-、雜芳基-、氰基-及-(CH2)q-X-(CH2)p-R5；其中該C1-C6-烷基-、C3-C6-環烷基-、C4-C6-環烯基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、3-至10-員雜環烷基-、4-至10-員雜環烯基-、芳基-及雜芳基-基團視情況相同地或不同地經1、2、3、4或5個R4基團取代；X代表鍵結或選自以下之二價基團：-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-S(=O)-N(R5a)-、-N(R5a)-S(=O)-、-S(=O)2-N(R5a)-、-N(R5a)-S(=O)2-、-S(=O)(=NR5a)-、-C(=O)-、-N(R5a)-、-C(=O)-O-、-O-C(=O)-、-C(=S)-O-、-O-C(=S)-、-C(=O)-N(R5a)-、-N(R5a)-C(=O)-、-N(R5a)-C(=O)-N(R5b)-、-O-C(=O)-N(R5a)-、-N(R5a)-C(=O)-O-；R4代表鹵基-、羥基-、側氧基-(O=)、氰基-、硝基-、C1-C6-烷基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-炔基-、鹵基-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-、鹵基-C1-C6-烷氧基-、羥基-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、鹵基-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基-、R6-O-、-C(=O)-R6、-C(=O)-O-R6、-O-C(=O)-R6、-N(R6a)-C(=O)-R6b、-N(R6a)-C(=O)-O-R6b、-N(R6a)-C(=O)-N(R6b)R6c、-N(R6a)R6b、-N(R6a)R6d、-C(=O)-N(R6a)R6b、R6-S-、R6-S(=O)-、R6-S(=O)2-、-N(R6a)-S(=O)-R6b、-S(=O)-N(R6a)R6b、-N(R6a)-S(=O)2-R6b、-S(=O)2-N(R6a)R6b、-S(=O)=N(R6a)R6b、-N=S(=O)(R6a)R6b或-(C1-C6-烷基)-N(R6a)R6b；R5a、R5b係相同或不同，且係獨立地選自R5；R5代表氫原子或選自以下之基團：C1-C6-烷基-、C3-C6-環烷基-、3-至10-員雜環烷基-、芳基-及雜芳基-；其中該C1-C6-烷基-、C3-C6-環烷基-、3-至10-員雜環烷基-、芳基-及雜芳基-基團視情 況相同地或不同地經1、2、3、4或5個R4基團取代；或者N(R5a)R5一起代表3-至10-員雜環烷基-基團，該基團視情況相同地或不同地經1、2、3、4或5個R4基團取代；R6a、R6b、R6c係相同或不同，且係獨立地選自R6；R6代表氫原子、C1-C6-烷基-或C3-C6-環烷基-基團；或者R6a及R6b，或R6a及R6c，或R6b及R6c可一起形成C2-C6-伸烷基，其中視情況一個亞甲基可經-O-、-C(=O)-、-NH-或-N(C1-C4-烷基)-置換；R6d代表-(C1-C6-烷基)-N(R6a)R6b；R7代表鹵基-、羥基-、側氧基-(O=)、氰基-、硝基-，p代表整數0、1、2或3；q代表整數0、1、2或3；或其互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑化物或鹽，或其混合物。
  2. 如請求項1之化合物，其中R1代表氫原子或鹵素原子或選自以下之基團：C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、鹵基-C1-C3-烷基-、-N(CH3)2及-S-(C1-C3-烷基)。
  3. 如請求項1或2之化合物，其中R1代表氫原子或-O-CH3基團。
  4. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中R2代表氫原子。
  5. 如請求項1至4中任一項之化合物，其中R3代表選自以下之基團：C1-C6-烷基-及-(CH2)q-X-(CH2)p-R5； 其中該C1-C6-烷基-基團視情況相同地或不同地經1、2、3、4或5個R4基團取代。
  6. 如請求項1至5中任一項之化合物，其中X代表選自以下之二價基團：-C(=O)-、-C(=O)-O-及-C(=O)-N(R5a)-。
  7. 如請求項1至6中任一項之化合物，其中X代表二價-C(=O)-N(R5a)-基團。
  8. 如請求項1至7中任一項之化合物，其中R4代表鹵基-、羥基-、氰基-、C1-C3-烷基-、C1-C3-烷氧基-、-N(R6a)-C(=O)-O-R6b、-N(R6a)R6b、-N(R6a)R6d、-C(=O)-N(R6a)R6b或-(C1-C3-烷基)-N(R6a)R6b。
  9. 如請求項1至8中任一項之化合物，其中R5a、R5b係相同或不同，且係獨立地選自R5；R5代表氫原子或C1-C3-烷基-基團；其中該C1-C3-烷基-基團視情況相同地或不同地經1、2或3個R4基團取代。
  10. 如請求項1至8中任一項之化合物，其中N(R5a)R5一起代表3-至10-員雜環烷基-基團，該基團視情況相同地或不同地經1或2個R4基團取代。
  11. 如請求項1至10中任一項之化合物，其中R6a、R6b、R6c係相同或不同，且係獨立地選自R6；R6代表氫原子或C1-C3-烷基-基團；且R6d代表-(C1-C3-烷基)-N(R6a)R6b基團。
  12. 如請求項1至11中任一項之化合物，其中p代表0；且q代表0。
  13. 如請求項1之化合物，其係選自由以下組成之群： (RS)N,N-二甲基-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺、(7S)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸、[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基][(7S)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮、(7S)-N-[2-(二甲基胺基)乙基]-N-甲基-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺、[(2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉-4-基][(7S)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮、[(3R)-3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基][(7S)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮、[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基][(7S)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮、(7S)-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺、[(2S,6S)-2,6-二甲基嗎啉-4-基][(7S)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮、[(2R,6R)-2,6-二甲基嗎啉-4-基][(7S)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮、嗎啉-4-基[(7S)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮、3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基[(7S)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮、[(3R,5S)-3,5-二甲基嗎啉-4-基][(7S)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮、 [(3R,5R)-3,5-二甲基嗎啉-4-基][(7S)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮、(7S)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-N,N-二甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺、(7S)-N-異丙基-N-甲基-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺、(7S)-N,N-二甲基-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺、(7S)-N-(2,2-二氟乙基)-N-甲基-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺、(7S)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-N-甲基-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺、氮雜環丁烷-1-基[(7S)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮、(7S)-N-乙基-N-(2-羥基乙基)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺、1-{[(7S)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]羰基}氮雜環丁烷-3-甲腈、(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)[(7S)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮、(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)[(7S)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮、[2-(甲基{[(7S)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]羰基}胺基)乙基]胺基甲酸第三丁酯，(7S)-N-[2-(二甲基胺基)-2-側氧基乙基]-N-甲基-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯 胺、(7S)-N-[3-(二甲基胺基)丙基]-N-甲基-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺、[3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基][(7S)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮、(4-甲基哌嗪-1-基)[(7S)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮、(3-羥基-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)[(7S)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮、{4-[2-(二甲基胺基)乙基]哌嗪-1-基}[(7S)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮、[4-(二甲基胺基)哌啶-1-基][(7S)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮、1-{[(7S)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]羰基}哌啶-4-酮、(3,3-二氟吡咯啶-1-基)[(7S)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮、2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基[(7S)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮、(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基[(7S)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮、(1R,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基[(7S)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮、[(1S,4S)-5-甲基-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基][(7S)-4-(吡唑并 [1,5-a]吡啶-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮、(7S)-N-(2-胺基乙基)-N-甲基-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺、(4-{[2-(二甲基胺基)乙基](甲基)胺基}哌啶-1-基)[(7S)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮、[(3S)-3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基][(7S)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮、[(1R,4R)-5-甲基-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基][(7S)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮、(7S)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-N-(3,3,3-三氟丙基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺、(7S)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-N-(丙-2-基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺、(7S)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-N,N-二甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺、(7S)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-N-乙基-N-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺、(7S)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-N-(2,2-二氟乙基)-N-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺、(7S)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-N-甲基-N-(3,3,3-三氟丙基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺、(7S)-N-丁基-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-N-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺、 1-((7S)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基羰基)氮雜環丁烷-3-甲腈、(7S)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-N-[3-(二甲基胺基)丙基]-N-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺、(7S)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基(3-羥基-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)甲酮、(7S)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-N-[2-(二甲基胺基)乙基]-N-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺、(7S)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基[3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基]甲酮、(7S)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-N-(2-羥基乙基)-N-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺、(7S)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺、(7S)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-N-甲基-N-(丙-2-基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺、(7S)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基[(3R)-3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基]甲酮、(7S)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基[(3S)-3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基]甲酮、(7S)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基[(3S,4S)-3,4-二羥基吡咯啶-1-基]甲 酮、(7S)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基[4-(二甲基胺基)哌啶-1-基]甲酮、(7S)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基(4-[2-(二甲基胺基)乙基](甲基)胺基哌啶-1-基)甲酮、(7S)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-N-[3-(二甲基胺基)丙基]-N-(2-羥基乙基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺、(7S)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基[(2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉-4-基]甲酮、(7S)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮、(7S)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基4-[2-(二甲基胺基)乙基]哌嗪-1-基甲酮、(7S)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-N-[2-(二甲基胺基)乙基]-N-乙基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺、(7S)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基(嗎啉-4-基)甲酮、(7S)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-N-乙基-N-(2-羥基乙基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺、(7S)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-N-乙基-N-(2-甲氧基乙基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺、(7S)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-N,N-雙(2-甲氧基乙基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺、 (7S)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基[(1S,4S)-5-甲基-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]甲酮、(7S)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基[(1R,4R)-5-甲基-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]甲酮、(7S)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基[(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基]甲酮、(7S)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基[(1R,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基]甲酮、(7S)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]甲酮、(7S)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]甲酮、(7S)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-N-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺、(7S)-N-(2,2-二氟乙基)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺、(7S)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-N-(3,3,3-三氟丙基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺、(7S)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺、(7S)-N-[2-(二甲基胺基)乙基]-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺、 (7S)-N-(2-羥基乙基)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺、(7S)-N-(2-甲氧基乙基)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺、(7S)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-N-(丙-2-基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺、(7S)-N-第三丁基-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺、(7S)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-N-(1-甲基環丁基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺、(7S)-N-(4-氟苯基)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺、(7S)-N-(3-氯苯基)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺、(7S)-N-(3,4-二氯苯基)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺、(7S)-N-(3-氯-4-氟苯基)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺、(7S)-N-(3-氟苯基)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺、(7S)-N-(1H-吲哚-5-基)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺、(7S)-N-乙基-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-N-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺、(7S)-N-(2,2-二氟乙基)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-N-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺、 (7S)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-N-甲基-N-(3,3,3-三氟丙基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺、(7S)-N-丁基-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-N-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺、1-((7S)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基羰基)氮雜環丁烷-3-甲腈、(7S)-N-[3-(二甲基胺基)丙基]-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-N-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺、(3-羥基-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)(7S)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基甲酮、(7S)-N-[2-(二甲基胺基)乙基]-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-N-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺、[3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基](7S)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基甲酮、(7S)-N-(2-羥基乙基)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-N-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺、(7S)-N-(2-甲氧基乙基)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-N-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺、(7S)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-N-甲基-N-(丙-2-基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺、[(3R)-3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基](7S)-4-[(6-甲氧基吡唑并 [1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基甲酮、[(3S)-3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基](7S)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基甲酮、[(3S,4S)-3,4-二羥基吡咯啶-1-基](7S)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基甲酮、[4-(二甲基胺基)哌啶-1-基](7S)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基甲酮、(4-[2-(二甲基胺基)乙基](甲基)胺基哌啶-1-基)(7S)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基甲酮、(7S)-N-[3-(二甲基胺基)丙基]-N-(2-羥基乙基)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺、[(2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉-4-基](7S)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基甲酮、(7S)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮、4-[2-(二甲基胺基)乙基]哌嗪-1-基(7S)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基甲酮、(7S)-N-[2-(二甲基胺基)乙基]-N-乙基-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯 胺、(7S)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基(嗎啉-4-基)甲酮、(7S)-N-乙基-N-(2-羥基乙基)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺、(7S)-N-乙基-N-(2-甲氧基乙基)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺、(7S)-N,N-雙(2-甲氧基乙基)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-]吡啶-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺、(7S)-N-第三丁基-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-N-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺、(7S)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基[(1S,4S)-5-甲基-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]甲酮、(7S)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3d]嘧啶-7-基[(1R,4R)-5-甲基-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]甲酮、(7S)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基[(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基]甲酮、(7S)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基[(1R,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基]甲酮、(7S)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]甲酮、(7S)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫 [1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]甲酮、(7S)-N-甲基-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基胺基)-N-(3,3,3-三氟丙基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺、(2,2-二甲基吡咯啶-1-基)[(7S)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲酮、(7S)-N-[(2S)-1-甲氧基丙-2-基]-N-甲基-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺、(7S)-N-[(2R)-1-甲氧基丙-2-基]-N-甲基-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺、(7S)-N-[(2S)-2-甲氧基丙基]-N-甲基-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺、(7S)-N-[(2R)-2-甲氧基丙基]-N-甲基-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺、(7S)-N-(1-甲氧基-2-甲基丙-2-基)-N-甲基-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基胺基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺、(7S)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-N-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺、(7S)-N-(2-胺基乙基)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-N-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺、(7S)-N-[2-(二甲基胺基)-2-側氧基乙基]-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-N-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺、氮雜環丁烷-1-基{(7S)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}甲酮、(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基){(7S)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡 啶-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}甲酮、(3-羥基氮雜環丁烷-1-基){(7S)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}甲酮、1-({(7S)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}羰基)哌啶-4-酮、(3,3-二氟吡咯啶-1-基){(7S)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}甲酮、(2,2-二甲基吡咯啶-1-基){(7S)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}甲酮、{(7S)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)甲酮、[(2R,6R)-2,6-二甲基嗎啉-4-基]{(7S)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}甲酮、[(2S,6S)-2,6-二甲基嗎啉-4-基]{(7S)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}甲酮、(7S)-N-[(2S)-1-甲氧基丙-2-基]-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-N-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺、(7S)-N-[(2R)-1-甲氧基丙-2-基]-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-N-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺、(7S)-N-[(2S)-2-甲氧基丙基]-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5- 基)胺基]-N-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺、(7S)-N-[(2R)-2-甲氧基丙基]-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-N-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺、(7S)-N-(1-甲氧基-2-甲基丙-2-基)-4-[(6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-N-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺、(7S)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-N-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺、(7S)-N-(2-胺基乙基)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-N-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺、(7S)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-N-[2-(二甲基胺基)-2-側氧基乙基]-N-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺、氮雜環丁烷-1-基{(7S)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}甲酮、{(7S)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)甲酮、{(7S)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)甲酮、1-({(7S)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}羰基)哌啶-4-酮、{(7S)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}(3,3-二氟吡咯啶-1-基)甲酮、{(7S)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯 并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}(2,2-二甲基吡咯啶-1-基)甲酮、{(7S)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)甲酮、{(7S)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}[(2R,6R)-2,6-二甲基嗎啉-4-基]甲酮、{(7S)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}[(2S,6S)-2,6-二甲基嗎啉-4-基]甲酮、(7S)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-N-[(2S)-1-甲氧基丙-2-基]-N-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺、(7S)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-N-[(2R)-1-甲氧基丙-2-基]-N-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺、(7S)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-N-[(2S)-2-甲氧基丙基]-N-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺、(7S)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-N-[(2R)-2-甲氧基丙基]-N-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺、(7S)-4-[(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-N-[1-甲氧基-2-甲基丙-2-基]-N-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺、(7S)-4-[(6-(二甲基胺基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-N,N-二甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺、(7S)-4-[(6-(二甲基胺基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-N-甲基-N-(3,3,3-三氟丙基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺、(7S)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-[(6-(二甲基胺基)吡唑并[1,5-a] 吡啶-5-基)胺基]-N-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺、(7S)-N-(2,2-二氟乙基)-4-[(6-(二甲基胺基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-N-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺、(7S)-4-[(6-(二甲基胺基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-N-異丙基-N-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺、(7S)-4-[(6-(二甲基胺基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-N-乙基-N-(2-羥基乙基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺、(7S)-4-[(6-(二甲基胺基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺、(7S)-N-(2-胺基乙基)-4-[(6-(二甲基胺基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-N-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺、(7S)-N-[2-(二甲基胺基)乙基]-4-[(6-(二甲基胺基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-N-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺、(7S)-N-[2-(二甲基胺基)-2-側氧基乙基]-4-[(6-(二甲基胺基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-N-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺、(7S)-N-[3-(二甲基胺基)丙基]-4-[(6-(二甲基胺基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-N-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺、氮雜環丁烷-1-基{(7S)-4-[(6-(二甲基胺基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5- 基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}甲酮、(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基){(7S)-4-[(6-(二甲基胺基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}甲酮、{(7S)-4-[(6-(二甲基胺基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)甲酮、{(7S)-4-[(6-(二甲基胺基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}(3-羥基-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)甲酮、1-({(7S)-4-[(6-(二甲基胺基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}羰基)氮雜環丁烷-3-甲腈、[3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基]{(7S)-4-[(6-(二甲基胺基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}甲酮、{(7S)-4-[(6-(二甲基胺基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮、{4-[2-(二甲基胺基)乙基]哌嗪-1-基}{(7S)-4-[(6-(二甲基胺基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}甲酮、(4-{[2-(二甲基胺基)乙基](甲基)胺基}哌啶-1-基){(7S)-4-[(6-(二甲基胺基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}甲酮、[4-(二甲基胺基)哌啶-1-基]{(7S)-4-[(6-(二甲基胺基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7- 基}甲酮、1-({(7S)-4-[(6-(二甲基胺基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}羰基)哌啶-4-酮、(3,3-二氟吡咯啶-1-基){(7S)-4-[(6-(二甲基胺基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}甲酮、{(7S)-4-[(6-(二甲基胺基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}(2,2-二甲基吡咯啶-1-基)甲酮、{(7S)-4-[(6-(二甲基胺基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}(嗎啉-4-基)甲酮、{(7S)-4-[(6-(二甲基胺基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)甲酮、{(7S)-4-[(6-(二甲基胺基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}[(2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉-4-基]甲酮、{(7S)-4-[(6-(二甲基胺基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}[(2R,6R)-2,6-二甲基嗎啉-4-基]甲酮、{(7S)-4-[(6-(二甲基胺基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}[(2S,6S)-2,6-二甲基嗎啉-4-基]甲酮、{(7S)-4-[(6-(二甲基胺基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]甲酮、 {(7S)-4-[(6-(二甲基胺基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]甲酮、{(7S)-4-[(6-(二甲基胺基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}[(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基]甲酮、{(7S)-4-[(6-(二甲基胺基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}[(1R,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基]甲酮、{(7S)-4-[(6-(二甲基胺基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}[(1S,4S)-5-甲基-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]甲酮、{(7S)-4-[(6-(二甲基胺基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-基}[(1R,4R)-5-甲基-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]甲酮、(7S)-4-[(6-(二甲基胺基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-N-[(2S)-1-甲氧基丙-2-基]-N-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺、(7S)-4-[(6-(二甲基胺基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-N-[(2R)-1-甲氧基丙-2-基]-N-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺、(7S)-4-[(6-(二甲基胺基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-N-[(2S)-2-甲氧基丙基]-N-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺、(7S)-4-[(6-(二甲基胺基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-N-[(2R)-2-甲氧基丙基]-N-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7- 甲醯胺、(7S)-4-[(6-(二甲基胺基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)胺基]-N-(1-甲氧基-2-甲基丙-2-基)-N-甲基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-d]嘧啶-7-甲醯胺、或者其互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑化物或鹽，或其混合物。
  14. 一種製備如請求項1至13中任一項之通式(I)化合物之方法，其中該方法係使通式(II)中間化合物： 其中R2及R3係如請求項1至13中任一項之通式(I)所定義，且LG代表離去基團，較佳係氯原子；與通式(III)中間化合物反應： 其中R1係如請求項1至13中任一項之通式(I)所定義。
  15. 如請求項1至13中任一項之通式(I)化合物或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑化物或鹽(尤其其醫藥上可接受的鹽)或其混合物，其係用於治療或預防疾病。
  16. 如請求項15之化合物，其中該疾病係細胞生長、增生及/或存活失控、細胞免疫反應失當或細胞發炎反應失當之疾病，特別地其中細胞生長、增生及/或存活失控、細胞免疫反應失當或細胞 發炎反應失當係由MKNK1路徑、由MKNK2路徑或由MKNK1及MKNK2兩種路徑介導，更特別地其中該細胞生長、增生及/或存活失控、細胞免疫反應失當或細胞發炎反應失當之疾病係血液腫瘤、實體腫瘤及/或其轉移，例如白血病及骨髓發育不良症候群、惡性淋巴瘤、包括腦瘤及腦轉移之頭頸部腫瘤、包括非小細胞及小細胞肺腫瘤之胸部腫瘤、胃腸道腫瘤、內分泌腫瘤、乳房腫瘤及其他婦科腫瘤，包括腎腫瘤、膀胱腫瘤及前列腺腫瘤之泌尿系統腫瘤，皮膚腫瘤及肉瘤，及/或其轉移，或胰臟炎。
  17. 如請求項15之化合物，其中該疾病係以下發炎疾病及/或疼痛相關疾病中之一者。
  18. 如請求項15之化合物，其係用於治療疼痛症候群，包括急性、慢性、發炎性及神經性疼痛，較佳係發炎性疼痛、手術疼痛、內臟疼痛、牙痛、經前疼痛、子宮內膜異位症相關疼痛，或其他子宮內膜異位症相關症狀，其中該等症狀特別是子宮內膜異位症相關痛經、性交困難、排尿困難或大便困難，與纖維化疾病相關之疼痛、中樞性疼痛、因灼口症候群引起之疼痛、因燒傷引起之疼痛、因偏頭痛引起之疼痛、叢集性頭痛(cluster headaches)、因神經損傷引起之疼痛、因神經炎引起之疼痛、神經痛、因中毒引起之疼痛、因缺血性損傷引起之疼痛、因間質性膀胱炎引起之疼痛、癌性疼痛，因病毒、寄生蟲或細菌感染引起之疼痛，因創傷性神經損傷引起之疼痛、因創傷後損傷(包括骨折及運動損傷)引起之疼痛、因三叉神經痛引起之疼痛、與小纖維神經病有關之疼痛、與糖尿病性神經病有關之疼痛、慢性下背痛、幻肢痛、骨盆疼痛症候群、慢性骨盆疼痛、神經瘤疼痛、複雜局部性疼痛症候群、與胃腸道膨脹有關之疼痛、慢 性關節痛及相關神經痛、及與癌症有關之疼痛、與化療有關之疼痛、HIV及HIV治療誘導之神經病；及與選自由下列組成之群之疾病或病症有關之疼痛：痛覺過敏、觸感痛(allodynia)、大腸激躁症候群。
  19. 如請求項15之化合物，其中該疾病係痛經、性交困難、子宮內膜異位症、子宮腺肌病、子宮內膜異位症相關疼痛、或其他子宮內膜異位症相關症狀，其中該等症狀特別是子宮內膜異位症相關增生、痛經、性交困難、排尿困難或大便困難。
  20. 如請求項15之化合物，其係用於治療發炎性腸病(潰瘍性結腸炎及克羅恩氏(Crohn's)病)、充血、敗血症、代謝型病症，例如肥胖症、糖尿病；動脈粥樣硬化、再灌注損傷、發炎性骨吸收、肺纖維化、急性呼吸窘迫症候群、及腸息肉病、發炎性皮膚病，如牛皮癬、尋常型天皰瘡，纖維化疾病，如特發性肺纖維化、皮膚纖維化、全身性硬化，自閉症，肝病，如非酒精性脂肪肝病、肝纖維化；肺病，如慢性阻塞性肺病、哮喘、肺炎；神經退化性疾病，如帕金森氏症(Parkinson's disease)、阿茲海默氏症(Alzheimer's disease)；中風、缺血後腦損傷、腦缺血、禿頭症、急性冠心症、心肌梗塞、自體免疫疾病，如自體免疫性腦脊髓炎、多發性硬化症；關節炎(諸如骨關節炎及類風濕性關節炎)；間質性膀胱炎、肥大、缺血/再灌注損傷、過敏性鼻炎、燒傷、骨質疏鬆症。
  21. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至13中任一項之通式(I)化合物或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑化物或鹽(尤其其醫藥上可接受的鹽)或其混合物，及醫藥上可接受的稀釋劑或載劑。
  22. 一種醫藥組合，其包含： 一或多種選自如請求項1至13中任一項之通式(I)化合物之第一活性成分，及一或多種選自化療抗癌劑之第二活性成分。
  23. 一種如請求項1至13中任一項之通式(I)化合物或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑化物或鹽(尤其其醫藥上可接受的鹽)或其混合物之用途，其係用於製備預防或治療疾病之藥劑。
  24. 如請求項23之用途，其中該疾病係細胞生長、增生及/或存活失控、細胞免疫反應失當或細胞發炎反應失當之疾病，特別地其中細胞生長、增生及/或存活失控、細胞免疫反應失當或細胞發炎反應失當係由MKNK1路徑、由MKNK2路徑或由MKNK1及MKNK2兩種路徑介導，更特別地其中該細胞生長、增生及/或存活失控、細胞免疫反應失當或細胞發炎反應失當之疾病係血液腫瘤、實體腫瘤及/或其轉移，例如白血病及骨髓發育不良症候群、惡性淋巴瘤、包括腦瘤及腦轉移之頭頸部腫瘤、包括非小細胞及小細胞肺腫瘤之胸部腫瘤、胃腸道腫瘤、內分泌腫瘤、乳房腫瘤及其他婦科腫瘤，包括腎腫瘤、膀胱腫瘤及前列腺腫瘤之泌尿系統腫瘤，皮膚腫瘤及肉瘤，及/或其轉移，或胰臟炎。
  25. 如請求項23之用途，其中該疾病係以下發炎疾病及/或疼痛相關疾病中之一者。
  26. 如請求項23之用途，其係用於治療疼痛症候群，包括急性、慢性、發炎性及神經性疼痛，較佳係發炎性疼痛、手術疼痛、內臟疼痛、牙痛、經前疼痛、子宮內膜異位症相關疼痛、或其他子宮內膜異位症相關症狀，其中該等症狀特別是子宮內膜異位症相關痛經、性交困難、排尿困難或大便困難，與纖維化疾病 相關之疼痛、中樞性疼痛、因灼口症候群引起之疼痛、因燒傷引起之疼痛、因偏頭痛引起之疼痛、叢集性頭痛、因神經損傷引起之疼痛、因神經炎引起之疼痛、神經痛、因中毒引起之疼痛、因缺血性損傷引起之疼痛、因間質性膀胱炎引起之疼痛、癌性疼痛，因病毒、寄生蟲或細菌感染引起之疼痛，因創傷性神經損傷引起之疼痛、因創傷後損傷(包括骨折及運動損傷)引起之疼痛、因三叉神經痛引起之疼痛、與小纖維神經病有關之疼痛、與糖尿病性神經病有關之疼痛、慢性下背痛、幻肢痛、骨盆疼痛症候群、慢性骨盆疼痛、神經瘤疼痛、複雜局部性疼痛症候群、與胃腸道膨脹有關之疼痛、慢性關節痛及相關神經痛、及與癌症有關之疼痛、與化療有關之疼痛、HIV及HIV治療誘導之神經病；及與選自由下列組成之群之疾病或病症有關之疼痛：痛覺過敏、觸感痛、大腸激躁症候群。
  27. 如請求項23之用途，其中該疾病係痛經、性交困難、子宮內膜異位症、子宮腺肌病、子宮內膜異位症相關疼痛、或其他子宮內膜異位症相關症狀，其中該等症狀特別是子宮內膜異位症相關增生、痛經、性交困難、排尿困難或大便困難。
  28. 如請求項23之用途，其係用於治療發炎性腸病(潰瘍性結腸炎及克羅恩氏病)、充血、敗血症、代謝型病症，例如肥胖症、糖尿病；動脈粥樣硬化、再灌注損傷、發炎性骨吸收、肺纖維化、急性呼吸窘迫症候群、及腸息肉病、發炎性皮膚病，如牛皮癬、尋常型天皰瘡，纖維化疾病，如特發性肺纖維化、皮膚纖維化、全身性硬化，自閉症，肝病，如非酒精性脂肪肝病、肝纖維化；肺病，如慢性阻塞性肺病、哮喘、肺炎；神經退化性疾病，如帕金森氏症、阿茲海默氏症；中風、缺血後腦損傷、腦缺血、禿頭症、急性冠心症、心肌梗塞、自體免疫疾病，如自 體免疫性腦脊髓炎、多發性硬化症；關節炎(諸如骨關節炎及類風濕性關節炎)；間質性膀胱炎、肥大、缺血/再灌注損傷、過敏性鼻炎、燒傷、骨質疏鬆症。
  29. 一種通式(II)化合物： 其中R2及R3係如請求項1至13中任一項所定義，且LG代表離去基團，較佳係氯原子；
  30. 一種如請求項29所定義之通式(II)化合物於製備如請求項1至13中任一項所定義之式(I)化合物之用途。
TW104142845A 2014-12-19 2015-12-18 吡唑并吡啶胺 TW201625648A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP14199096 2014-12-19
EP15187501 2015-09-29

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW201625648A true TW201625648A (zh) 2016-07-16

Family

ID=54884024

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW104142845A TW201625648A (zh) 2014-12-19 2015-12-18 吡唑并吡啶胺

Country Status (27)

Country Link
US (1) US10487092B2 (zh)
EP (1) EP3233866B1 (zh)
JP (1) JP2018501250A (zh)
KR (1) KR20170095985A (zh)
CN (1) CN107250138A (zh)
AU (1) AU2015366417A1 (zh)
BR (1) BR112017013148A2 (zh)
CA (1) CA2971242A1 (zh)
CL (1) CL2017001615A1 (zh)
CO (1) CO2017005968A2 (zh)
CR (1) CR20170264A (zh)
CU (1) CU20170086A7 (zh)
DO (1) DOP2017000146A (zh)
EA (1) EA201791363A1 (zh)
EC (1) ECSP17038893A (zh)
GT (1) GT201700138A (zh)
IL (1) IL252686A0 (zh)
MX (1) MX2017008161A (zh)
NI (1) NI201700078A (zh)
PE (1) PE20171104A1 (zh)
PH (1) PH12017501133A1 (zh)
SG (1) SG11201704916TA (zh)
SV (1) SV2017005466A (zh)
TN (1) TN2017000258A1 (zh)
TW (1) TW201625648A (zh)
UY (1) UY36460A (zh)
WO (1) WO2016096721A1 (zh)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI713455B (zh) * 2014-06-25 2020-12-21 美商伊凡克特治療公司 ＭｎＫ抑制劑及其相關方法
WO2017081003A1 (en) * 2015-11-12 2017-05-18 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted pyrazolopyridinamines
FI3582776T3 (fi) 2017-02-14 2024-01-03 Effector Therapeutics Inc Piperidiinisubstituoituja mnk:n inhibiittoreita ja niihin liittyviä menetelmiä
CN113286592A (zh) 2018-10-24 2021-08-20 效应治疗股份有限公司 Mnk抑制剂的结晶形式
CN111803476A (zh) * 2020-08-14 2020-10-23 华中科技大学协和深圳医院 芬戈莫德用于抑制革兰阳性细菌活性的用途
MX2023002850A (es) 2020-09-10 2023-07-07 Precirix N V Fragmento de anticuerpo contra proteina activadora de fibroblastos (fap).
US20230000986A1 (en) * 2021-07-01 2023-01-05 Board Of Regents, The University Of Texas System Mnk inhibitors and eif4e phosphorylation modulation to treat inflammatory pain in the aged
WO2023203135A1 (en) 2022-04-22 2023-10-26 Precirix N.V. Improved radiolabelled antibody
WO2023213801A1 (en) 2022-05-02 2023-11-09 Precirix N.V. Pre-targeting

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5023252A (en) 1985-12-04 1991-06-11 Conrex Pharmaceutical Corporation Transdermal and trans-membrane delivery of drugs
US5011472A (en) 1988-09-06 1991-04-30 Brown University Research Foundation Implantable delivery system for biological factors
WO2005010008A1 (en) * 2003-07-24 2005-02-03 Bayer Pharmaceuticals Corporation Substituted tetrahydrobenzothienopyrimidinamine compounds useful for treating hyper-proliferative disorders
US8207172B2 (en) * 2004-08-20 2012-06-26 Bayer Intellectual Property Gmbh Pyrimidinothienoindazoles useful for the treatment of hyperproliferative disorders
US8703941B2 (en) 2011-01-10 2014-04-22 Nimbus Iris, Inc. IRAK inhibitors and uses thereof
CA2873975A1 (en) * 2012-05-21 2013-11-28 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Thienopyrimidines
CA2873967A1 (en) 2012-05-21 2013-11-28 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted benzothienopyrimidines
EP2922840B1 (en) * 2012-11-08 2016-12-21 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycle substituted pyridyl compounds useful as kinase modulators
WO2014118229A1 (en) * 2013-02-01 2014-08-07 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted thienopyrimidines and pharmaceutical use thereof

Also Published As

Publication number Publication date
CU20170086A7 (es) 2017-11-07
UY36460A (es) 2016-07-29
GT201700138A (es) 2018-12-06
SG11201704916TA (en) 2017-07-28
IL252686A0 (en) 2017-08-31
PE20171104A1 (es) 2017-08-07
US20180162877A1 (en) 2018-06-14
KR20170095985A (ko) 2017-08-23
PH12017501133A1 (en) 2017-11-27
CN107250138A (zh) 2017-10-13
EP3233866B1 (en) 2021-04-21
US10487092B2 (en) 2019-11-26
NI201700078A (es) 2017-09-22
ECSP17038893A (es) 2017-07-31
CL2017001615A1 (es) 2018-03-16
TN2017000258A1 (en) 2018-10-19
CR20170264A (es) 2017-07-21
BR112017013148A2 (pt) 2019-11-19
JP2018501250A (ja) 2018-01-18
SV2017005466A (es) 2018-10-02
EA201791363A1 (ru) 2018-01-31
AU2015366417A1 (en) 2017-06-29
CO2017005968A2 (es) 2017-10-20
CA2971242A1 (en) 2016-06-23
WO2016096721A1 (en) 2016-06-23
DOP2017000146A (es) 2017-07-31
MX2017008161A (es) 2017-09-18
EP3233866A1 (en) 2017-10-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2610366T3 (es) Heterociclil-aminoimidazopiridazinas
EP3233866B1 (en) Pyrazolopyridinamines as mknk1 and mknk2 inhibitors
TW201412740A (zh) 經取代之吡咯并嘧啶胺基苯并噻唑酮
WO2013174744A1 (en) Thienopyrimidines
US11311520B2 (en) Substituted dihydroimidazopyridinediones as MKNK1 and MKNK2 inhibitors
EP2834245A1 (en) Amino-substituted imidazopyridazines
AU2014352066A1 (en) Thienopyrimidines as MKNK1 and MKNK2 inhibitors
EP2951187A1 (en) Substituted thienopyrimidines and pharmaceutical use thereof
JP2016527216A (ja) 置換ピラゾロピリジン
US20190388425A1 (en) Substituted imidazopyridinpyrimidines
WO2015181104A1 (en) Benzothiadiazolamines
WO2017081003A1 (en) Substituted pyrazolopyridinamines
JP2017519737A (ja) 置換テトラヒドロピリドチエノピリミジン
TW201348240A (zh) 噻吩并嘧啶
TW201529585A (zh) 經取代之吡唑并吡啶