KR20170095985A - Mknk1 및 mknk2 억제제로서의 피라졸로피리딘아민 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 본원에 기재 및 정의된 바와 같은 화학식 I의 치환된 피라졸로피리딘아민 화합물, 상기 화합물을 제조하는 방법, 상기 화합물을 제조하는데 유용한 중간체 화합물, 상기 화합물을 포함하는 제약 조성물 및 조합물, 및 질환, 특히 과다증식성 및/또는 혈관신생 장애의 치료 또는 예방을 위한 제약 조성물을 제조하기 위한, 단독 작용제로서의 또는 다른 활성 성분과 조합된 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.
Description
본 발명은 본원에 기재 및 정의된 바와 같은 화학식 I의 치환된 피라졸로피리딘아민 화합물, 상기 화합물을 제조하는 방법, 상기 화합물을 제조하는데 유용한 중간체 화합물, 상기 화합물을 포함하는 제약 조성물 및 조합물, 및 질환, 특히 과다증식성, 혈관신생 장애, 염증성 질환 또는 염증성 통증과 연관된 질환의 치료 또는 예방을 위한 제약 조성물을 제조하기 위한, 단독 작용제로서의 또는 다른 활성 성분과 조합된 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 MKNK1 키나제 (또한 MAP 키나제 상호작용 키나제, Mnk1로서 공지됨) 및/또는 MKNK2 키나제 (또한 MAP 키나제 상호작용 키나제, Mnk2로서 공지됨)를 억제하는 화학적 화합물에 관한 것이다. 인간 MKNK는 대안적 스플라이싱에 의한 2종의 유전자 (유전자 기호: MKNK1 및 MKNK2)에 의해 코딩되는 4종의 단백질 군을 포함한다. b-형태는 C-말단에 위치하는 MAP 키나제-결합 도메인이 결여되어 있다. MKNK1 및 MKNK2의 촉매 도메인은 매우 유사하며, 서브도메인 VII에 고유한 DFD (Asp-Phe-Asp) 모티프를 함유하는데, 이는 다른 단백질 키나제에서는 통상적으로 DFG (Asp-Phe-Gly)이고 ATP 결합을 변경하는 것으로 시사되어 있다 [Jauch et al., Structure 13, 1559-1568, 2005 및 Jauch et al., EMBO J25, 4020-4032, 2006]. MKNK1a는 ERK 및 p38 MAP 키나제에 결합하고 그에 의해 활성화되지만, JNK1에 의해서는 그렇지 않다. MKNK2a는 ERK에 결합하고 단지 그에 의해서만 활성화된다. MKNK1b는 모든 조건 하에 낮은 활성을 갖고, MKNK2b는 ERK 또는 p38 MAP 키나제와 무관한 기초 활성을 갖는다. 문헌 [Buxade M et al., Frontiers in Bioscience 5359-5374, May 1, 2008]
MKNK는 진핵 개시 인자 4E (eIF4E), 이종 핵 RNA-결합 단백질 A1 (hnRNP A1), 폴리피리미딘-영역 결합 단백질-연관 스플라이싱 인자 (PSF), 세포질 포스포리파제 A2 (cPLA2) 및 스프라우티 2 (hSPRY2)를 인산화하는 것으로 제시된 바 있다 [Buxade M et al., Frontiers in Bioscience 5359-5374, May 1, 2008]. eIF4E는 KO-마우스 연구에 의해 제시된 바와 같이 많은 암에서 증폭되는 종양유전자이고 MKNK 단백질에 의해 독점적으로 인산화된다 [Konicek et al., Cell Cycle 7:16, 2466-2471, 2008; Ueda et al., Mol Cell Biol 24, 6539-6549, 2004]. eIF4E는 세포 mRNA의 번역을 가능하게 하는데 중추적 역할을 한다. eIF4E는 세포 mRNA의 5' 말단에 있는 7-메틸구아노신 캡에 결합하고, 이들을 eIF4F 복합체 (또한 eIF4G 및 eIF4A를 함유함)의 일부로서 리보솜에 전달한다. 모든 캡핑된 mRNA가 번역을 위해 eIF4E를 요구하지만, mRNA의 풀은 번역을 위해 특별히 상승된 eIF4E 활성에 의존한다. 이들 소위 "약한 mRNA"는 통상적으로 그의 길고 복잡한 5'UTR 영역으로 인해 덜 효율적으로 번역되고, 이들은 악성종양의 모든 측면에서 유의한 역할을 하는 단백질, 예컨대 VEGF, FGF-2, c-Myc, 시클린 D1, 서바이빈, BCL-2, MCL-1, MMP-9, 헤파라나제 등을 코딩한다. eIF4E의 발현 및 기능은 다수의 인간 암에서 상승되고, 질환 진행에 직접적으로 관련되어 있다 [Konicek et al., Cell Cycle 7:16, 2466-2471, 2008].
MKNK1 및 MKNK2는 eIF4E를 Ser209에서 인산화하는 것으로 공지된 유일한 키나제이다. 전체 번역률은 eIF4E 인산화에 의해 영향을 받지 않지만, eIF4E 인산화가 "약한 mRNA"의 보다 효율적인 번역을 궁극적으로 가능하게 하는 폴리솜 형성 (즉, 단일 mRNA 상의 다중 리보솜)에 기여하는 것으로 시사된 바 있다 [Buxade M et al., Frontiers in Bioscience 5359-5374, May 1, 2008]. 대안적으로, MKNK 단백질에 의한 eIF4E의 인산화는 5' 캡으로부터 eIF4E 방출을 용이하게 할 수 있고, 이에 따라 48S 복합체가 "약한 mRNA"를 따라 이동하여 개시 코돈의 위치를 찾아낼 수 있다 [Blagden SP and Willis AE, Nat Rev Clin Oncol. 8(5):280-91, 2011]. 따라서, 증가된 eIF4E 인산화는 비소세포 폐암 환자에서 불량한 예후를 예측한다 [Yoshizawa et al., Clin Cancer Res. 16(1):240-8, 2010]. 추가의 데이터는, 마우스 배아 섬유모세포에서 구성적 활성 MKNK1의 과다발현 (키나제-사멸 MKNK1의 과다발현은 아님)이 종양 형성을 가속화하는 것과 같이, 발암에서 MKNK1의 기능적 역할을 지적하고 있다 [Chrestensen C. A. et al., Genes Cells 12, 1133-1140, 2007]. 더욱이, MKNK 단백질의 증가된 인산화 및 활성은 유방암에서 HER2의 과다발현과 상관관계가 있다 [Chrestensen, C. A. et al., J. Biol. Chem. 282, 4243-4252, 2007]. 구성적 활성 (키나제-사멸은 아님) MKNK1은 또한 Eμ-Myc 트랜스제닉 조혈 줄기 세포를 사용하여 마우스에서 종양을 생성하는 모델에서 종양 성장을 가속화하였다. S209D 돌연변이를 보유하는 eIF4E를 분석한 경우에 필적하는 결과가 달성되었다. S209D 돌연변이는 MKNK1 인산화 부위에서의 인산화를 모방한다. 대조적으로, 비-인산화가능 형태의 eIF4E는 종양 성장을 감쇠시켰다 [Wendel HG, et al., Genes Dev. 21(24):3232-7, 2007]. eIF4E 인산화를 차단하는 선택적 MKNK 억제제는 아폽토시스를 유도하고, 시험관내 암 세포의 증식 및 연질 한천 성장을 저해한다. 이 억제제는 또한 체중에 영향을 미치지 않으면서 실험적 B16 흑색종 폐 전이의 생장 및 피하 HCT116 결장 암종 이종이식 종양의 성장을 저해한다 [Konicek et al., Cancer Res. 71(5):1849-57, 2011]. 요약하면, MKNK 단백질 활성을 통한 eIF4E 인산화는 세포 증식 및 생존을 촉진할 수 있고, 악성 형질전환에 대해 결정적이다. MKNK 활성의 억제는 다루기 쉬운 암 치료 접근법을 제공할 수 있다. 게다가 MKNK1은 외분비 췌장 분비에 요구되는 선방 세포-특이적 키나제인 것으로 밝혀졌다 [Cendrowski J, Sanchez-Arevalo Lobo VJ, Sendler M, et al. Gut Published Online First: July 18, 2014; doi:10.1136/gutjnl-2013-306068].
키나제 MKNK1 및 MKNK2는 Erk 및 p38 미토겐-활성화된 단백질 키나제 (MAPK) 경로의 중요한 하류 표적이고, 그의 활성은 또한 MAPK 독립적 신호에 의해 조정될 수 있다. MKNK는 mRNA 번역을 조절하는데 직접적으로 수반되고, 따라서, 종양원성 진행 및 시토카인 신호전달의 핵심 매개자이다. 특히, MAPK 경로 예컨대 Erk 및 p38은 선천성 면역의 개시; 적응 면역의 활성화를 제어하는 시토카인의 생산을 매개함으로써; 및 면역 반응에 수반된 시토카인에 대한 세포성 반응을 조절함으로써 면역 반응을 조정하는데 중요한 역할을 하는 것으로 제시된 바 있다. 추가로, Erk 및 p38은 통증 감수성에 기여하며, p38 키나제 억제제는 통증과 관련된 전임상 및 임상 효능을 제시한 바 있다 [Brown, Heitmeyer, et al., J Inflamm (Lond), 2008; Hill, Dabbagh, et al., J Pharmacol Exp TherJi, 2008; Gereau, et al., Brain Res Rev, 2009; Cheng, Dauch, et al., Mol Pain, 2010; Anand, Shenoy, et al., European Journal of Pain, 2011; Daves, Aitchison, et al., American College of Rheumatology Annual Meeting, 2012; Lin, Wang, et al., Curr Med Chem, 2014]. MKNK 키나제는 MAPK 경로의 이펙터이므로, 이들 관찰은 이들이 시토카인 생산 및 염증성 통증을 매개하는데 중요한 역할을 할 수 있는 것으로 시사한다. 최근 연구는 다양한 염증 과정에 MKNK 키나제의 수반을 지지한다 [Rowlett, Chrestensen, et al., Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol, 2008; Kjellerup, Kragballe, et al., Experimental Dermatology, 2008; Melemedjian, Asiedu, et al., J Neurosci, 2010; Fortin, Mayer, et al., Journal of Leukocyte Biolog, 2013]. 다양한 염증성 자극 (멸균 염증 및 병원체)에 의한 MKNK 키나제의 유도 및 다수의 장애 예컨대 자가면역 질환, 알레르기, 신경계 장애, 패혈증, 심혈관 질환, 대사 질환, 비만 및 암의 발병기전을 매개하는 다양한 시토카인의 발현을 조절하는 그의 능력으로 인해, MKNK는 염증을 조절하는데 중심 교점을 나타낸다. 문헌 [Joshi et al.; World J Biol Chem 2014 August 26; 5(3): 321-333; Joschi et al., Biomol Concepts. 2012 April ; 3(2): 127-139]
인터류킨-1 패밀리로부터의 시토카인에서의 불균형 및 자궁내막증의 발병기전에서의 그의 역할 [American Journal of Reproductive Immunology 68 (2012) 138-145], 뿐만 아니라 자궁내막증에서의 미토겐-활성화된 단백질 키나제 (MAPK)의 가능한 병리생리학적 역할 [Yoshino et al.; AJRI 2004; 52: 306-311]이 문헌에 보고된 바 있다. 보다 최근에, 염증성 스테이터스의 평가를 위한 염증유발 시토카인의 역할 및 자궁내막증에서의 그의 병인론적 메카니즘이 예시된 바 있다 [Tosti et al.; Reproductive Sciences 2015, 1-7; Malutan et al., Centr Eur J Immunol 2015; 40 (1): 96-102; Soo Hyun Ahn et al., BioMed Research International, Vol. 2015, Article ID 795976, 12 pages]. 자궁내막증을 갖는 여성은 핵심 염증유발 시토카인, 즉 IL-1β, IL-6, 및 TNF-α의 상승된 수준을 갖는다. 동시에, IL-1β 및 IL-6은 자궁내막증에 대한 예측인자로서 사용될 수 있다.
화학식 I의 치환된 피라졸로피리딘아민 화합물은 다양한 질환의 치료 또는 예방을 위한 것으로 선행 기술에 개시된 바 없다.
따라서, 상기 기재된 최신 기술은 본원에 기재 및 정의된 바와 같은, 및 이하에 "본 발명의 화합물"로 지칭된 바와 같은, 본원에 정의된 바와 같은 본 발명의 화학식 I의 특정 치환된 피라졸로피리딘아민 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약리학적 활성을 기재하지 않는다.
본 발명에 이르러, 본 발명의 상기 화합물이 놀랍고 유리한 특성을 갖는 것으로 밝혀졌으며, 이는 본 발명의 기초를 구성한다.
특히, 본 발명의 상기 화합물은 MKNK1 키나제를 효과적으로 억제하는 것으로 밝혀졌다.
게다가, 본 발명에 따른 화합물은 MKNK2 키나제를 효과적으로 억제하는 것으로 밝혀졌다.
다른 MKNK1 및/또는 MKNK2 키나제 억제제와 달리, 본 발명에 따른 피라졸로피리딘아민은 멸균 및 병원성 염증 반응에 대해 주로 활성이고, 세포 생존율을 직접적으로 방해하지는 않는다.
특히, 본 발명에 따른 피라졸로피리딘아민은 비제어된 세포 성장, 증식 및/또는 생존, 부적절한 세포성 면역 반응 또는 부적절한 세포성 염증 반응의 질환, 또는 비제어된 세포 성장, 증식 및/또는 생존, 부적절한 세포성 면역 반응 또는 부적절한 세포성 염증 반응을 동반하는 질환, 특히 비제어된 세포 성장, 증식 및/또는 생존, 부적절한 세포성 면역 반응 또는 부적절한 세포성 염증 반응이 MKNK1 및/또는 MKNK2 키나제에 의해 매개되는 것인 질환, 예컨대, 예를 들어 혈액 종양, 고형 종양 및/또는 그의 전이, 예를 들어 백혈병 및 골수이형성 증후군, 악성 림프종, 뇌 종양 및 뇌 전이를 포함한 두경부 종양, 비소세포 및 소세포 폐 종양을 포함한 흉곽의 종양, 위장 종양, 내분비 종양, 유방 및 다른 부인과 종양, 신장, 방광 및 전립선 종양을 포함한 비뇨기 종양, 피부 종양, 및 육종, 및/또는 그의 전이의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 피라졸로피리딘아민은 발명의 내용란에 기재된 바와 같이 염증성 및/또는 면역 질환의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다.
게다가, 본 발명에 따른 화합물은 부인과 질환, 바람직하게는 월경곤란증, 성교통증 또는 자궁내막증, 자궁선근증, 자궁내막증-연관 통증, 또는 특히 자궁내막증-연관 증식, 월경곤란증, 성교통증, 배뇨곤란, 또는 배변 장애인 다른 자궁내막증-연관 증상의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다.
본 발명은 화학식 I의 화합물, 또는 그의 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 또는 그의 혼합물을 포함한다.
<화학식 I>
여기서
R1은 수소 원자 또는 할로겐 원자, 또는 히드록시-, 시아노-, C1-C6-알킬-, C2-C6-알케닐-, C2-C6-알키닐-, C1-C6-알콕시-, 할로-C1-C6-알콕시-, C3-C6-시클로알킬-, C4-C8-시클로알케닐-, C3-C6-시클로알킬옥시-, (3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬)-, (3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬)-O-, C5-C8-시클로알케닐옥시-, (5- 내지 10-원 헤테로시클로알케닐)-, (5- 내지 10-원 헤테로시클로알케닐)-O-, -N(R5a)R5b, -SR5a, 및 -SF5로부터 선택된 기를 나타내고;
여기서 상기 C1-C6-알킬-, C2-C6-알케닐-, C2-C6-알키닐-, C1-C6-알콕시-, C3-C6-시클로알킬-, C4-C8-시클로알케닐-, C3-C6-시클로알킬옥시-, (3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬)-, (3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬)-O-, C5-C8-시클로알케닐옥시-, (5- 내지 10-원 헤테로시클로알케닐)-, 및 (5- 내지 10-원 헤테로시클로알케닐)-O- 기는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R4 기로 동일하거나 상이하게 임의로 치환되고;
R2는 수소 원자, 또는 C1-C6-알킬-, C2-C6-알케닐-, C1-C6-알콕시-, 할로-C1-C6-알킬-, 및 할로-C1-C6-알콕시-로부터 선택된 기를 나타내고;
여기서 상기 C1-C6-알킬-, C2-C6-알케닐-, 및 C1-C6-알콕시- 기는 1, 2, 또는 3개의 R7 기로 동일하거나 상이하게 임의로 치환되고;
R3은 수소 원자, 또는 C1-C6-알킬-, C3-C6-시클로알킬-, C4-C6-시클로알케닐-, C2-C6-알케닐-, C2-C6-알키닐-, 3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬-, 4- 내지 10-원 헤테로시클로알케닐-, 아릴-, 헤테로아릴-, 시아노-, 및 -(CH2)q-X-(CH2)p-R5로부터 선택된 기를 나타내고;
여기서 상기 C1-C6-알킬-, C3-C6-시클로알킬-, C4-C6-시클로알케닐-, C2-C6-알케닐-, C2-C6-알키닐-, 3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬-, 4- 내지 10-원 헤테로시클로알케닐-, 아릴- 및 헤테로아릴- 기는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R4 기로 동일하거나 상이하게 임의로 치환되고;
X는 결합, 또는 -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -S(=O)-N(R5a)-, -N(R5a)-S(=O)-, -S(=O)2-N(R5a)-, -N(R5a)-S(=O)2-, -S(=O)(=NR5a)-, -C(=O)-, -N(R5a)-, -C(=O)-O-, -O-C(=O)-, -C(=S)-O-, -O-C(=S)-, -C(=O)-N(R5a)-, -N(R5a)-C(=O)-, -N(R5a)-C(=O)-N(R5b)-, -O-C(=O)-N(R5a)-, -N(R5a)-C(=O)-O-로부터 선택된 2가 기를 나타내고;
R4는 할로-, 히드록시-, 옥소- (O=), 시아노-, 니트로-, C1-C6-알킬-, C2-C6-알케닐-, C2-C6-알키닐-, 할로-C1-C6-알킬-, C1-C6-알콕시-, 할로-C1-C6-알콕시-, 히드록시-C1-C6-알킬-, C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬-, 할로-C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬-, R6-O-, -C(=O)-R6, -C(=O)-O-R6, -O-C(=O)-R6, -N(R6a)-C(=O)-R6b, -N(R6a)-C(=O)-O-R6b, -N(R6a)-C(=O)-N(R6b)R6c, -N(R6a)R6b, -N(R6a)R6d, -C(=O)-N(R6a)R6b, R6-S-, R6-S(=O)-, R6-S(=O)2-, -N(R6a)-S(=O)-R6b, -S(=O)-N(R6a)R6b, -N(R6a)-S(=O)2-R6b, -S(=O)2-N(R6a)R6b, -S(=O)=N(R6a)R6b, -N=S(=O)(R6a)R6b 또는 -(C1-C6-알킬)-N(R6a)R6b를 나타내고;
R5a, R5b는 동일하거나 상이하고, 독립적으로 R5로부터 선택되고;
R5는 수소 원자, 또는 C1-C6-알킬-, C3-C6-시클로알킬-, 3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬-, 아릴-, 및 헤테로아릴-로부터 선택된 기를 나타내고;
여기서 상기 C1-C6-알킬-, C3-C6-시클로알킬-, 3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬-, 아릴- 및 헤테로아릴- 기는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R4 기로 동일하거나 상이하게 임의로 치환되거나;
또는
N(R5a)R5는 함께 3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬- 기를 나타내고, 상기 기는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R4 기로 동일하거나 상이하게 임의로 치환되고;
R6a, R6b, R6c는 동일하거나 상이하고, 독립적으로 R6으로부터 선택되고;
R6은 수소 원자, C1-C6-알킬- 또는 C3-C6-시클로알킬- 기를 나타내거나;
또는
R6a 및 R6b,
또는 R6a 및 R6c,
또는 R6b 및 R6c는 함께 C2-C6-알킬렌 기를 형성할 수 있고, 여기서 임의로 1개의 메틸렌은 -O-, -C(=O)-, -NH-, 또는 -N(C1-C4-알킬)-에 의해 대체될 수 있고;
R6d는 -(C1-C6-알킬)-N(R6a)R6b를 나타내고;
R7은 할로-, 히드록시-, 옥소- (O=), 시아노-, 니트로-를 나타내고;
p는 0, 1, 2 또는 3의 정수를 나타내고;
q는 0, 1, 2 또는 3의 정수를 나타낸다.
본 발명은 추가로 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법, 상기 화합물을 포함하는 제약 조성물 및 조합물, 질환의 치료 또는 예방을 위한 제약 조성물을 제조하기 위한 상기 화합물의 용도, 뿐만 아니라 상기 화합물의 제조에 유용한 중간체 화합물에 관한 것이다.
본문에 언급된 바와 같은 용어는 바람직하게는 하기 의미를 갖는다:
용어 "할로겐 원자", "할로-" 또는 "Hal-"은 플루오린, 염소, 브로민 또는 아이오딘 원자, 바람직하게는 플루오린, 염소 또는 브로민 원자를 의미하는 것으로 이해되어야 한다.
용어 "C1-C10-알킬"은 바람직하게는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형, 포화, 1가 탄화수소 기, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 이소-프로필, 이소-부틸, sec-부틸, tert-부틸, 이소-펜틸, 2-메틸부틸, 1-메틸부틸, 1-에틸프로필, 1,2-디메틸프로필, 네오-펜틸, 1,1-디메틸프로필, 4-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 1-메틸펜틸, 2-에틸부틸, 1-에틸부틸, 3,3-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 1,1-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 또는 1,2-디메틸부틸 기, 또는 그의 이성질체를 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 특히, 상기 기는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖고 ("C1-C6-알킬"), 보다 특히 상기 기는 1, 2, 3 또는 4개의 탄소 원자를 갖고 ("C1-C4-알킬"), 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소-프로필, 이소-부틸, sec-부틸, tert-부틸 기이고; 보다 더 특히 1, 2 또는 3개의 탄소 원자를 갖고 ("C1-C3-알킬"), 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필- 또는 이소-프로필 기이다.
용어 "C1-C10-알킬렌"은 바람직하게는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형, 포화, 2가 탄화수소 기, 예를 들어 메틸렌, 에틸렌, n-프로필렌, n-부틸렌, n-펜틸렌, 2-메틸부틸렌, n-헥실렌, 3-메틸펜틸렌 기, 또는 그의 이성질체를 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 특히, 상기 기는 선형이고, 2, 3, 4 또는 5개의 탄소 원자를 갖고 ("C2-C5-알킬렌"), 예를 들어 에틸렌, n-프로필렌, n-부틸렌, n-펜틸렌 기이고, 보다 특히 3 또는 4개의 탄소 원자를 갖고 ("C3-C4-알킬렌"), 예를 들어 n-프로필렌 또는 n-부틸렌 기이다.
용어 "할로-C1-C6-알킬"은 바람직하게는 용어 "C1-C6-알킬"이 상기 정의되고, 1개 이상의 수소 원자가 할로겐 원자에 의해 동일하게 또는 상이하게 (즉, 1개의 할로겐 원자가 또 다른 것으로부터 독립적임) 대체된 선형 또는 분지형, 포화, 1가 탄화수소 기를 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 특히, 상기 할로겐 원자는 F이다. 상기 할로-C1-C6-알킬 기는, 예를 들어 -CF3, -CHF2, -CH2F, -CF2CF3 또는 -CH2CF3이다.
용어 "C1-C6-알콕시"는 바람직하게는 용어 "C1-C6-알킬"이 상기 정의된 것인 화학식 -O-(C1-C6-알킬)의 선형 또는 분지형, 포화, 1가 탄화수소 기, 예를 들어 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소-프로폭시, n-부톡시, 이소-부톡시, tert-부톡시, sec-부톡시, 펜톡시, 이소-펜톡시, 또는 n-헥속시 기, 또는 그의 이성질체를 의미하는 것으로 이해되어야 한다.
용어 "할로-C1-C6-알콕시"는 바람직하게는 수소 원자 중 1개 이상이 할로겐 원자에 의해 동일하게 또는 상이하게 대체된, 상기 정의된 바와 같은 선형 또는 분지형, 포화, 1가 C1-C6-알콕시 기를 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 특히, 상기 할로겐 원자는 F이다. 상기 할로- C1-C6-알콕시 기는, 예를 들어 -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, -OCF2CF3 또는 -OCH2CF3이다.
용어 "C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬"은 바람직하게는 수소 원자 중 1개 이상이 상기 정의된 바와 같은 C1-C6-알콕시 기에 의해 동일하게 또는 상이하게 대체된, 상기 정의된 바와 같은 선형 또는 분지형, 포화, 1가 C1-C6-알킬 기, 예를 들어 메톡시알킬, 에톡시알킬, 프로필옥시알킬, 이소-프로폭시알킬, 부톡시알킬, 이소-부톡시알킬, tert-부톡시알킬, sec-부톡시알킬, 펜틸옥시알킬, 이소-펜틸옥시알킬, 헥실옥시알킬 기, 또는 그의 이성질체를 의미하는 것으로 이해되어야 한다.
용어 "할로-C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬"은 바람직하게는 수소 원자 중 1개 이상이 할로겐 원자에 의해 동일하게 또는 상이하게 대체된, 상기 정의된 바와 같은 선형 또는 분지형, 포화, 1가 C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬 기를 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 특히, 상기 할로겐 원자는 F이다. 상기 할로-C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬 기는, 예를 들어 -CH2CH2OCF3, -CH2CH2OCHF2, -CH2CH2OCH2F, -CH2CH2OCF2CF3 또는 -CH2CH2OCH2CF3이다.
용어 "C2-C10-알케닐"은 바람직하게는 1개 이상의 이중 결합을 함유하고 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 탄소 원자, 특히 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자 ("C2-C6-알케닐"), 보다 특히 2 또는 3개의 탄소 원자 ("C2-C3-알케닐")를 갖는 선형 또는 분지형, 1가 탄화수소 기를 의미하는 것으로 이해되어야 하며, 상기 알케닐 기가 1개 초과의 이중 결합을 함유하는 경우에, 상기 이중 결합은 서로 단리되거나 또는 공액될 수 있는 것으로 이해된다. 상기 알케닐 기는, 예를 들어 비닐, 알릴, (E)-2-메틸비닐, (Z)-2-메틸비닐, 호모알릴, (E)-부트-2-에닐, (Z)-부트-2-에닐, (E)-부트-1-에닐, (Z)-부트-1-에닐, 펜트-4-에닐, (E)-펜트-3-에닐, (Z)-펜트-3-에닐, (E)-펜트-2-에닐, (Z)-펜트-2-에닐, (E)-펜트-1-에닐, (Z)-펜트-1-에닐, 헥스-5-에닐, (E)-헥스-4-에닐, (Z)-헥스-4-에닐, (E)-헥스-3-에닐, (Z)-헥스-3-에닐, (E)-헥스-2-에닐, (Z)-헥스-2-에닐, (E)-헥스-1-에닐, (Z)-헥스-1-에닐, 이소-프로페닐, 2-메틸프로프-2-에닐, 1-메틸프로프-2-에닐, 2-메틸프로프-1-에닐, (E)-1-메틸프로프-1-에닐, (Z)-1-메틸프로프-1-에닐, 3-메틸부트-3-에닐, 2-메틸부트-3-에닐, 1-메틸부트-3-에닐, 3-메틸부트-2-에닐, (E)-2-메틸부트-2-에닐, (Z)-2-메틸부트-2-에닐, (E)-1-메틸부트-2-에닐, (Z)-1-메틸부트-2-에닐, (E)-3-메틸부트-1-에닐, (Z)-3-메틸부트-1-에닐, (E)-2-메틸부트-1-에닐, (Z)-2-메틸부트-1-에닐, (E)-1-메틸부트-1-에닐, (Z)-1-메틸부트-1-에닐, 1,1-디메틸프로프-2-에닐, 1-에틸프로프-1-에닐, 1-프로필비닐, 1-이소프로필비닐, 4-메틸펜트-4-에닐, 3-메틸펜트-4-에닐, 2-메틸펜트-4-에닐, 1-메틸펜트-4-에닐, 4-메틸펜트-3-에닐, (E)-3-메틸펜트-3-에닐, (Z)-3-메틸펜트-3-에닐, (E)-2-메틸펜트-3-에닐, (Z)-2-메틸펜트-3-에닐, (E)-1-메틸펜트-3-에닐, (Z)-1-메틸펜트-3-에닐, (E)-4-메틸펜트-2-에닐, (Z)-4-메틸펜트-2-에닐, (E)-3-메틸펜트-2-에닐, (Z)-3-메틸펜트-2-에닐, (E)-2-메틸펜트-2-에닐, (Z)-2-메틸펜트-2-에닐, (E)-1-메틸펜트-2-에닐, (Z)-1-메틸펜트-2-에닐, (E)-4-메틸펜트-1-에닐, (Z)-4-메틸펜트-1-에닐, (E)-3-메틸펜트-1-에닐, (Z)-3-메틸펜트-1-에닐, (E)-2-메틸펜트-1-에닐, (Z)-2-메틸펜트-1-에닐, (E)-1-메틸펜트-1-에닐, (Z)-1-메틸펜트-1-에닐, 3-에틸부트-3-에닐, 2-에틸부트-3-에닐, 1-에틸부트-3-에닐, (E)-3-에틸부트-2-에닐, (Z)-3-에틸부트-2-에닐, (E)-2-에틸부트-2-에닐, (Z)-2-에틸부트-2-에닐, (E)-1-에틸부트-2-에닐, (Z)-1-에틸부트-2-에닐, (E)-3-에틸부트-1-에닐, (Z)-3-에틸부트-1-에닐, 2-에틸부트-1-에닐, (E)-1-에틸부트-1-에닐, (Z)-1-에틸부트-1-에닐, 2-프로필프로프-2-에닐, 1-프로필프로프-2-에닐, 2-이소프로필프로프-2-에닐, 1-이소프로필프로프-2-에닐, (E)-2-프로필프로프-1-에닐, (Z)-2-프로필프로프-1-에닐, (E)-1-프로필프로프-1-에닐, (Z)-1-프로필프로프-1-에닐, (E)-2-이소프로필프로프-1-에닐, (Z)-2-이소프로필프로프-1-에닐, (E)-1-이소프로필프로프-1-에닐, (Z)-1-이소프로필프로프-1-에닐, (E)-3,3-디메틸프로프-1-에닐, (Z)-3,3-디메틸프로프-1-에닐, 1-(1,1-디메틸에틸)에테닐, 부타-1,3-디에닐, 펜타-1,4-디에닐, 헥사-1,5-디에닐, 또는 메틸헥사디에닐 기이다. 특히, 상기 기는 비닐 또는 알릴이다.
용어 "C2-C10-알키닐"은 바람직하게는 1개 이상의 삼중 결합을 함유하고 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 탄소 원자, 특히 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자 ("C2-C6-알키닐"), 보다 특히 2 또는 3개의 탄소 원자 ("C2-C3-알키닐")를 함유하는 선형 또는 분지형, 1가 탄화수소 기를 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 상기 C2-C10-알키닐 기는, 예를 들어 에티닐, 프로프-1-이닐, 프로프-2-이닐, 부트-1-이닐, 부트-2-이닐, 부트-3-이닐, 펜트-1-이닐, 펜트-2-이닐, 펜트-3-이닐, 펜트-4-이닐, 헥스-1-이닐, 헥스-2-이닐, 헥스-3-이닐, 헥스-4-이닐, 헥스-5-이닐, 1-메틸프로프-2-이닐, 2-메틸부트-3-이닐, 1-메틸부트-3-이닐, 1-메틸부트-2-이닐, 3-메틸부트-1-이닐, 1-에틸프로프-2-이닐, 3-메틸펜트-4-이닐, 2-메틸펜트-4-이닐, 1-메틸펜트-4-이닐, 2-메틸펜트-3-이닐, 1-메틸펜트-3-이닐, 4-메틸펜트-2-이닐, 1-메틸펜트-2-이닐, 4-메틸펜트-1-이닐, 3-메틸펜트-1-이닐, 2-에틸부트-3-이닐, 1-에틸부트-3-이닐, 1-에틸부트-2-이닐, 1-프로필프로프-2-이닐, 1-이소프로필프로프-2-이닐, 2,2-디메틸부트-3-이닐, 1,1-디메틸부트-3-이닐, 1,1-디메틸부트-2-이닐, 또는 3,3-디메틸부트-1-이닐 기이다. 특히, 상기 알키닐 기는 에티닐, 프로프-1-이닐, 또는 프로프-2-이닐이다.
용어 "C3-C10-시클로알킬"은 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 탄소 원자 ("C3-C10-시클로알킬")를 함유하는 포화, 1가, 모노-, 또는 비시클릭 탄화수소 고리를 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 상기 C3-C10-시클로알킬 기는, 예를 들어 모노시클릭 탄화수소 고리, 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 시클로노닐 또는 시클로데실, 또는 비시클릭 탄화수소 고리, 예를 들어 퍼히드로펜타레닐렌 또는 데칼린 고리이다. 특히, 상기 고리는 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 함유한다 ("C3-C6-시클로알킬").
용어 "C3-C6-시클로알킬옥시"는 "C3-C6-시클로알킬"이 상기 정의된 바와 같은 것인 (C3-C6-시클로알킬)-O- 기를 지칭한다. 예는 시클로프로판옥시 및 시클로부탄옥시를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
용어 "C4-C10-시클로알케닐"은 바람직하게는 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 탄소 원자 및 상기 시클로알케닐 고리의 크기가 허용하는 만큼 공액이거나 공액이 아닌 1, 2, 3 또는 4개의 이중 결합을 함유하는 비-방향족, 1가, 모노-, 또는 비시클릭 탄화수소 고리를 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 상기 C4-C10-시클로알케닐 기는, 예를 들어 모노시클릭 탄화수소 고리, 예를 들어 시클로부테닐, 시클로펜테닐, 또는 시클로헥세닐 또는 비시클릭 탄화수소, 예를 들어 하기이다.
용어 "C5-C8-시클로알케닐옥시"는 "C5-C8-시클로알케닐"이 본원에 정의된 바와 같은 것인 (C5-C8-시클로알케닐)-O- 기를 지칭한다.
용어 "3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬"은 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9개의 탄소 원자, 및 -C(=O)-, -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -N(Ra)- (여기서 Ra는 수소 원자 또는 C1-C6-알킬 기를 나타냄)로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자-함유 기를 함유하는 포화, 1가, 모노- 또는 비시클릭 탄화수소 고리를 의미하는 것으로 이해되어야 하며; 상기 헤테로시클로알킬 기는 탄소 원자 중 어느 1개 또는 존재하는 경우에 질소 원자를 통해 분자의 나머지 부분에 부착되는 것이 가능하다. 하기 정의된 바와 같은 헤테로스피로시클로알킬, 헤테로비시클로알킬 및 가교된 헤테로시클로알킬은 또한 이 정의의 범주 내에 포함된다.
용어 "헤테로스피로시클로알킬"은 2개의 고리가 1개의 공통 고리 탄소 원자를 공유하는 포화, 1가, 비시클릭 탄화수소 라디칼이며, 여기서 상기 비시클릭 탄화수소 라디칼은 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9개의 탄소 원자, 및 C(=O), O, S, S(=O), S(=O)2, NRa (여기서 Ra는 수소 원자 또는 C1-C6-알킬- 또는 C3-C7-시클로알킬- 기를 나타냄)로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자-함유 기를 함유하는 것을 의미하는 것으로 이해되어야 하며; 상기 헤테로스피로시클로알킬- 기는 탄소 원자 중 어느 1개 또는 존재하는 경우에 질소 원자를 통해 분자의 나머지 부분에 부착되는 것이 가능하다. 상기 헤테로스피로시클로알킬- 기는, 예를 들어 아자스피로[2.3]헥실-, 아자스피로[3.3]헵틸-, 옥사아자스피로[3.3]헵틸-, 티아아자스피로[3.3]헵틸-, 옥사스피로[3.3]헵틸-, 옥사자스피로[5.3]노닐-, 옥사자스피로[4.3]옥틸-, 옥사자스피로[5.5]운데실-, 디아자스피로[3.3]헵틸-, 티아자스피로[3.3]헵틸-, 티아자스피로[4.3]옥틸-, 또는 아자스피로[5.5]데실-이다.
용어 "헤테로비시클로알킬"은 2개의 고리가 2개의 바로 인접한 고리 원자를 공유하는 포화, 1가, 비시클릭 탄화수소 라디칼이며, 여기서 상기 비시클릭 탄화수소 라디칼은 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9개의 탄소 원자, 및 C(=O), O, S, S(=O), S(=O)2, NRa (여기서 Ra는 수소 원자 또는 C1-C6-알킬- 또는 C3-C7-시클로알킬- 기를 나타냄)로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자-함유 기를 함유하는 것을 의미하는 것으로 이해되어야 하며; 상기 헤테로비시클로알킬- 기는 탄소 원자 중 어느 1개 또는 존재하는 경우에 질소 원자를 통해 분자의 나머지 부분에 부착되는 것이 가능하다. 상기 헤테로비시클로알킬- 기는, 예를 들어 아자비시클로[3.3.0]옥틸-, 아자비시클로[4.3.0]노닐-, 디아자비시클로[4.3.0]노닐-, 옥사자비시클로[4.3.0]노닐-, 티아자비시클로[4.3.0]노닐-, 또는 아자비시클로[4.4.0]데실-이다.
용어 "가교된 헤테로시클로알킬"은 2개의 고리가 바로 인접하지 않은 2개의 공통 고리 원자를 공유하는 포화, 1가, 비시클릭 탄화수소 라디칼이며, 여기서 상기 비시클릭 탄화수소 라디칼은 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9개의 탄소 원자, 및 C(=O), O, S, S(=O), S(=O)2, NRa (여기서 Ra는 수소 원자 또는 C1-C6-알킬- 또는 C3-C7-시클로알킬- 기를 나타냄)로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자-함유 기를 함유하는 것을 의미하는 것으로 이해되어야 하며; 상기 가교된 헤테로시클로알킬- 기는 탄소 원자 중 어느 1개 또는 존재하는 경우에 질소 원자를 통해 분자의 나머지 부분에 부착되는 것이 가능하다. 상기 가교된 헤테로시클로알킬- 기는, 예를 들어 아자비시클로[2.2.1]헵틸-, 옥사자비시클로[2.2.1]헵틸-, 티아자비시클로[2.2.1]헵틸-, 디아자비시클로[2.2.1]헵틸-, 아자비시클로[2.2.2]옥틸-, 디아자비시클로[2.2.2]옥틸-, 옥사자비시클로[2.2.2]옥틸-, 티아자비시클로[2.2.2]옥틸-, 아자비시클로[3.2.1]옥틸-, 디아자비시클로[3.2.1]옥틸-, 옥사자비시클로[3.2.1]옥틸-, 티아자비시클로[3.2.1]옥틸-, 아자비시클로[3.3.1]노닐-, 디아자비시클로[3.3.1]노닐-, 옥사자비시클로[3.3.1]노닐-, 티아자비시클로[3.3.1]노닐-, 아자비시클로[4.2.1]노닐-, 디아자비시클로[4.2.1]노닐-, 옥사자비시클로[4.2.1]노닐, 티아자비시클로[4.2.1]노닐-, 아자비시클로[3.3.2]데실-, 디아자비시클로[3.3.2]데실-, 옥사자비시클로[3.3.2]데실-, 티아자비시클로[3.3.2]데실-, 또는 아자비시클로[4.2.2]데실-이다.
특히, 상기 3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬은 2, 3, 4 또는 5개의 탄소 원자, 및 상기 언급된 헤테로원자-함유 기 중 1개 이상을 함유할 수 있고 ("3- 내지 6-원 헤테로시클로알킬"), 보다 특히 상기 3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬은 4 또는 5개의 탄소 원자, 및 상기 언급된 헤테로원자-함유 기 중 1개 이상을 함유할 수 있다 ("5- 내지 6-원 헤테로시클로알킬").
특히, 이에 제한되지는 않지만, 상기 3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬은, 예를 들어 4-원 고리, 예컨대 아제티디닐, 옥세타닐, 또는 5-원 고리, 예컨대 테트라히드로푸라닐, 디옥솔리닐, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 또는 6-원 고리, 예컨대 테트라히드로피라닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 디티아닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐 또는 트리티아닐, 또는 7-원 고리, 예컨대 디아제파닐 고리일 수 있다.
상기 3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬은 비시클릭, 예컨대 이에 제한되지는 않지만, 5,5-원 고리, 예를 들어 헥사히드로시클로펜타[c]피롤-2(1H)-일 고리, 또는 5,6-원 비시클릭 고리, 예를 들어 헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일 고리일 수 있다.
용어 "4- 내지 10-원 헤테로시클로알케닐"은 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9개의 탄소 원자, 및 -C(=O)-, -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -N(Ra)- (여기서 Ra는 수소 원자 또는 C1-C6-알킬 기를 나타냄)로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자-함유 기를 함유하는 비-방향족, 불포화, 1가, 모노- 또는 비시클릭 탄화수소를 의미하는 것으로 이해되어야 하며; 상기 헤테로시클로알케닐 기는 탄소 원자 중 어느 1개 또는 존재하는 경우에 질소 원자를 통해 분자의 나머지 부분에 부착되는 것이 가능하다. 상기 헤테로시클로알케닐의 예는, 예를 들어 4H-피라닐, 2H-피라닐, 3H-디아지리닐, 2,5-디히드로-1H-피롤릴, [1,3]디옥솔릴, 4H-[1,3,4]티아디아지닐, 2,5-디히드로푸라닐, 2,3-디히드로푸라닐, 2,5-디히드로티오페닐, 2,3-디히드로티오페닐, 4,5-디히드로옥사졸릴, 또는 4H-[1,4]티아지닐 기이다.
용어 "아릴"은 바람직하게는 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 또는 14개의 탄소 원자를 갖는 1가, 방향족 또는 부분 방향족, 모노-, 비- 또는 트리시클릭 탄화수소 고리 ("C6-C14-아릴" 기), 특히 6개의 탄소 원자를 갖는 고리 ("C6-아릴" 기), 예를 들어 페닐 기 또는 비페닐 기, 또는 9개의 탄소 원자를 갖는 고리 ("C9-아릴" 기), 예를 들어 인다닐 또는 인데닐 기, 또는 10개의 탄소 원자를 갖는 고리 ("C10-아릴" 기), 예를 들어 테트랄리닐, 디히드로나프틸 또는 나프틸 기, 또는 13개의 탄소 원자를 갖는 고리 ("C13-아릴" 기), 예를 들어 플루오레닐 기, 또는 14개의 탄소 원자를 갖는 고리 ("C14-아릴" 기), 예를 들어 안트라닐 기를 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 바람직하게는, 아릴 기는 페닐 기이다.
용어 "헤테로아릴"은 바람직하게는 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 또는 14개의 고리 원자 ("5- 내지 14-원 헤테로아릴" 기), 특히 5 또는 6 또는 9 또는 10개의 원자를 갖고, 동일하거나 상이할 수 있는, 예컨대 산소, 질소 또는 황인 적어도 1개의 헤테로원자를 함유하는 1가, 모노시클릭, 비시클릭 또는 트리시클릭 방향족 고리계를 의미하는 것으로 이해되며, 추가로 각각의 경우에 벤조축합될 수 있다. 특히, 헤테로아릴은 티에닐, 푸라닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴, 티아-4H-피라졸릴 등, 및 그의 벤조 유도체, 예컨대, 예를 들어 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤족사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조트리아졸릴, 인다졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴 등; 또는 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐 등, 및 그의 벤조 유도체, 예컨대, 예를 들어 퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 이소퀴놀리닐 등; 또는 아조시닐, 인돌리지닐, 퓨리닐 등, 및 그의 벤조 유도체; 또는 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 나프트피리디닐, 프테리디닐, 카르바졸릴, 아크리디닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 크산테닐, 또는 옥세피닐 등으로부터 선택된다.
일반적으로, 및 달리 언급되지 않는 한, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴렌 라디칼은 그의 모든 가능한 이성질체 형태, 예를 들어 그의 위치 이성질체를 포함한다. 따라서, 일부 예시적인 비제한적 예를 들어, 용어 피리디닐 또는 피리디닐렌은 피리딘-2-일, 피리딘-2-일렌, 피리딘-3-일, 피리딘-3-일렌, 피리딘-4-일 및 피리딘-4-일렌을 포함하거나; 또는 용어 티에닐 또는 티에닐렌은 티엔-2-일, 티엔-2-일렌, 티엔-3-일 및 티엔-3-일렌을 포함한다.
본문 전반에 걸쳐, 예를 들어 "C1-C6-알킬", "C1-C6-할로알킬", "C1-C6-알콕시", 또는 "C1-C6-할로알콕시"의 정의의 문맥에서 사용된 용어 "C1-C6"은 1 내지 6개의 유한 개수의 탄소 원자, 즉 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬 기를 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 상기 용어 "C1-C6"은 그에 포함된 임의의 하위-범위, 예를 들어 C1-C6, C2-C5, C3-C4, C1-C2, C1-C3, C1-C4, C1-C5; 특히 C1-C2, C1-C3, C1-C4, C1-C5, C1-C6; 보다 특히 C1-C4; "C1-C6-할로알킬" 또는 "C1-C6-할로알콕시"의 경우에는 보다 더 특히 C1-C2로 해석되어야 함이 추가로 이해되어야 한다.
유사하게, 본원에 사용된 바와 같이, 본문 전반에 걸쳐, 예를 들어 "C2-C6-알케닐" 및 "C2-C6-알키닐"의 정의의 문맥에서 사용된 용어 "C2-C6"은 2 내지 6개의 유한 개수의 탄소 원자, 즉 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 알케닐 기 또는 알키닐 기를 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 상기 용어 "C2-C6"은 그에 포함된 임의의 하위-범위, 예를 들어 C2-C6, C3-C5, C3-C4, C2-C3, C2-C4, C2-C5; 특히 C2-C3으로 해석되어야 함이 추가로 이해되어야 한다.
추가로, 본원에 사용된 바와 같이, 본문 전반에 걸쳐, 예를 들어 "C3-C6-시클로알킬"의 정의의 문맥에서 사용된 용어 "C3-C6"은 3 내지 6개의 유한 개수의 탄소 원자, 즉 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬 기를 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 상기 용어 "C3-C6"은 그에 포함된 임의의 하위-범위, 예를 들어 C3-C6, C4-C5, C3-C5, C3-C4, C4-C6, C5-C6; 특히 C3-C6으로 해석되어야 함이 추가로 이해되어야 한다.
용어 "치환된"은 지정된 원자 상의 1개 이상의 수소가, 기존의 환경 하에 지정된 원자의 정상적인 원자가를 초과하지 않으며 치환이 안정한 화합물을 생성한다는 전제 하에, 나타낸 기로부터 선택되어 대체되는 것을 의미한다. 치환기 및/또는 가변기의 조합은 이러한 조합이 안정한 화합물을 생성하는 경우에만 허용가능하다.
용어 "임의로 치환된"은 명시된 기, 라디칼 또는 모이어티에 의한 임의적인 치환을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "1개 이상"은, 예를 들어 본 발명의 화학식의 화합물의 치환기의 정의에서, "1, 2, 3, 4 또는 5개, 특히 1, 2, 3 또는 4개, 보다 특히 1, 2 또는 3개, 보다 더 특히 1 또는 2개"를 의미하는 것으로 이해된다.
본원에 사용된 용어 "이탈기"는 화학 반응에서 결합 전자를 갖는 채로 안정한 종으로서 대체되는 원자 또는 원자단을 지칭한다. 바람직하게는, 이탈기는 할로, 특히 클로로, 브로모 또는 아이오도, 메탄술포닐옥시, p-톨루엔술포닐옥시, 트리플루오로메탄술포닐옥시, 노나플루오로부탄술포닐옥시, (4-브로모-벤젠)술포닐옥시, (4-니트로-벤젠)술포닐옥시, (2-니트로-벤젠)-술포닐옥시, (4-이소프로필-벤젠)술포닐옥시, (2,4,6-트리-이소프로필-벤젠)-술포닐옥시, (2,4,6-트리메틸-벤젠)술포닐옥시, (4-tert부틸-벤젠)술포닐옥시, 벤젠술포닐옥시, 및 (4-메톡시-벤젠)술포닐옥시를 포함하는 군으로부터 선택된다.
본원에 사용된 용어 "보호기"는 화학식 I의 화합물의 제조에 사용된 중간체에서 질소에 부착된 보호기이다. 이러한 기는, 예를 들어 후속 화학 반응에서 화학선택성을 얻기 위해 각각의 아미노 기의 화학적 변형에 의해 도입된다. 아미노 기를 위한 보호기는, 예를 들어 문헌 [T.W. Greene and P.G.M. Wuts in Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, Wiley 1999]에 기재되어 있으며; 보다 구체적으로, 상기 기는 치환된 술포닐 기, 예컨대 메실-, 토실- 또는 페닐술포닐-, 아실 기, 예컨대 벤조일, 아세틸 또는 테트라히드로피라노일-, 또는 카르바메이트 기재 기, 예컨대 tert.-부톡시카르보닐 (Boc)로부터 선택될 수 있거나, 또는 예를 들어 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 (SEM)에서와 같이 규소를 포함할 수 있다.
본 발명은 본 발명의 화합물의 모든 적합한 동위원소 변형을 포함한다. 본 발명의 화합물의 동위원소 변형은 적어도 1개의 원자가 동일한 원자 번호를 갖지만 자연에서 통상적으로 또는 우세하게 발견되는 원자 질량과 상이한 원자 질량을 갖는 원자에 의해 대체된 것으로 정의된다. 본 발명의 화합물 내에 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 플루오린, 염소, 브로민 및 아이오딘의 동위원소, 예컨대 각각 2H (중수소), 3H (삼중수소), 11C, 13C, 14C, 15N, 17O, 18O, 32P, 33P, 33S, 34S, 35S, 36S, 18F, 36Cl, 82Br, 123I, 124I, 129I 및 131I를 포함한다. 본 발명의 화합물의 특정 동위원소 변형, 예를 들어 1개 이상의 방사성 동위원소 예컨대 3H 또는 14C가 혼입된 것은 약물 및/또는 기질 조직 분포 연구에 유용하다. 삼중수소화 및 탄소-14, 즉, 14C 동위원소는 그의 제조 용이성 및 검출감도로 인해 특히 바람직하다. 추가로, 동위원소 예컨대 중수소로의 치환은 보다 큰 대사 안정성으로부터 유발되는 특정 치료 이점, 예를 들어 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여량 요건을 제공할 수 있고, 따라서 일부 상황에서 바람직할 수 있다. 본 발명의 화합물의 동위원소 변형은 일반적으로 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 공지된 통상적인 절차에 의해 예컨대 예시적인 방법에 의해 또는 하기 실시예에 기재된 제조법에 의해 적합한 시약의 적절한 동위원소 변형을 사용하여 제조될 수 있다.
단어 화합물, 염, 다형체, 수화물, 용매화물 등의 복수 형태가 본원에 사용된 경우에, 이는 또한 단일 화합물, 염, 다형체, 이성질체, 수화물, 용매화물 등을 의미하는 것으로 여겨진다.
"안정한 화합물" 또는 "안정한 구조"는 반응 혼합물로부터 유용한 정도의 순도로의 단리 및 효과적인 치료제로의 제제화를 견디기에 충분히 강건한 화합물을 의미한다.
본 발명의 화합물은 바람직한 다양한 치환기의 위치 및 성질에 따라 1개 이상의 비대칭 중심을 함유할 수 있다. 비대칭 탄소 원자는 (R) 또는 (S) 배위로 존재할 수 있고, 단일 비대칭 중심의 경우에는 라세미 혼합물이, 다수의 비대칭 중심의 경우에는 부분입체이성질체 혼합물이 생성된다. 특정 경우에, 비대칭은 또한 주어진 결합, 예를 들어 명시된 화합물의 2개의 치환된 방향족 고리에 인접한 중심 결합에 대한 제한된 회전으로 인해 존재할 수 있다.
본 발명의 화합물은 비대칭인 황 원자, 예컨대 하기 구조의 비대칭 술폭시드 또는 술폭시민 기를 함유할 수 있다:
예를 들어, 여기서 *는 분자의 나머지 부분이 결합될 수 있는 원자를 나타낸다.
고리 상의 치환기는 또한 시스 또는 트랜스 형태로 존재할 수 있다. 모든 이러한 배위 (거울상이성질체 및 부분입체이성질체 포함)는 본 발명의 범주 내에 포함되는 것으로 의도된다.
바람직한 화합물은 보다 바람직한 생물학적 활성을 생성하는 화합물이다. 본 발명의 화합물의 분리되거나, 순수하거나 또는 부분 정제된 이성질체 및 입체이성질체 또는 라세미 또는 부분입체이성질체 혼합물은 또한 본 발명의 범주 내에 포함된다. 이러한 물질의 정제 및 분리는 관련 기술분야에 공지된 표준 기술에 의해 달성될 수 있다.
순수한 입체이성질체는 통상적인 방법에 따른 라세미 혼합물의 분해, 예를 들어 광학 활성 산 또는 염기를 사용하는 부분입체이성질체 염의 형성 또는 공유 부분입체이성질체의 형성에 의해 수득될 수 있다. 적절한 산의 예는 타르타르산, 디아세틸타르타르산, 디톨루오일타르타르산 및 캄포르술폰산이다. 부분입체이성질체의 혼합물은 그의 물리적 및/또는 화학적 차이를 기초로 하여 관련 기술분야에 공지된 방법, 예를 들어 크로마토그래피 또는 분별 결정화에 의해 그의 개별 부분입체이성질체로 분리될 수 있다. 이어서, 광학 활성 염기 또는 산은 분리된 부분입체이성질체 염으로부터 유리된다. 광학 이성질체의 분리를 위한 상이한 방법은 거울상이성질체의 분리를 최대화하도록 최적으로 선택된, 통상적인 유도체화를 포함하거나 또는 포함하지 않는 키랄 크로마토그래피 (예를 들어, 키랄 HPLC 칼럼)의 사용을 수반한다. 적합한 키랄 HPLC 칼럼은 다이셀에 의해 제조된 것, 예를 들어 특히 키랄셀 OD 및 키랄셀 OJ이며, 이들 모두는 상용적으로 선택가능하다. 유도체화를 포함하거나 또는 포함하지 않는 효소적 분리가 또한 유용하다. 본 발명의 광학 활성 화합물은 광학 활성 출발 물질을 이용하는 키랄 합성에 의해서도 마찬가지로 수득될 수 있다.
상이한 유형의 이성질체를 서로 제한하기 위해, IUPAC 규칙 섹션 E (Pure Appl Chem 45, 11-30, 1976)를 참조한다.
본 발명은 본 발명의 화합물의 모든 가능한 입체이성질체를 단일 입체이성질체로서, 또는 임의의 비의 상기 입체이성질체, 예를 들어 (R) 또는 (S) 이성질체, 또는 (E) 또는 (Z) 이성질체의 임의의 혼합물로서 포함한다. 본 발명의 화합물의 단일 입체이성질체, 예를 들어 단일 거울상이성질체 또는 단일 부분입체이성질체의 단리는 임의의 적합한 최신 기술 방법, 예컨대 예를 들어 크로마토그래피, 특히 키랄 크로마토그래피에 의해 달성될 수 있다.
추가로, 본 발명의 화합물은 호변이성질체로서 존재할 수 있다. 예를 들어, 헤테로아릴 기로서 피라졸 모이어티를 함유하는 본 발명의 임의의 화합물은, 예를 들어 1H 호변이성질체 또는 2H 호변이성질체, 또는 심지어 임의의 양의 상기 2종의 호변이성질체의 혼합물로서 존재할 수 있거나, 또는 트리아졸 모이어티를 함유하는 화합물은, 예를 들어 1H 호변이성질체, 2H 호변이성질체 또는 4H 호변이성질체, 또는 심지어 임의의 양의 상기 1H, 2H 및 4H 호변이성질체, 즉 하기의 혼합물로서 존재할 수 있다.
본 발명은 본 발명의 화합물의 모든 가능한 호변이성질체를 단일 호변이성질체로서, 또는 임의의 비의 상기 호변이성질체의 임의의 혼합물로서 포함한다.
추가로, 본 발명의 화합물은 본 발명의 화합물의 적어도 1개의 질소가 산화된 것으로 정의되는 N-옥시드로서 존재할 수 있다. 본 발명은 모든 이러한 가능한 N-옥시드를 포함한다.
본 발명은 또한 본원에 개시된 바와 같은 화합물의 유용한 형태, 예컨대 대사물, 수화물, 용매화물, 전구약물, 염, 특히 제약상 허용되는 염, 및 공-침전물에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 수화물로서, 또는 용매화물로서 존재할 수 있으며, 여기서 본 발명의 화합물은, 예를 들어 화합물의 결정 격자의 구조적 요소로서 극성 용매, 특히 물, 메탄올 또는 에탄올을 함유한다. 극성 용매, 특히 물의 양은 화학량론적 또는 비-화학량론적 비로 존재할 수 있다. 화학량론적 용매화물, 예를 들어 수화물의 경우에, 각각 헤미-, (세미-), 모노-, 세스퀴-, 디-, 트리-, 테트라-, 펜타- 등의 용매화물 또는 수화물이 가능하다. 본 발명은 모든 이러한 수화물 또는 용매화물을 포함한다.
추가로, 본 발명의 화합물은 유리 형태로, 예를 들어 유리 염기로서, 또는 유리 산으로서, 또는 쯔비터이온으로서 존재할 수 있거나, 또는 염 형태로 존재할 수 있다. 상기 염은 통상적으로 제약학에 사용되는 임의의 염, 유기 또는 무기 부가염, 특히 임의의 제약상 허용되는 유기 또는 무기 부가염일 수 있다.
용어 "제약상 허용되는 염"은 본 발명의 화합물의 비교적 비-독성인, 무기 또는 유기 산 부가염을 지칭한다. 예를 들어, 문헌 [S. M. Berge, et al. "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19]을 참조한다.
본 발명의 화합물의 적합한 제약상 허용되는 염은, 예를 들어 쇄 또는 고리 내에 질소 원자를 보유하며, 예를 들어 충분히 염기성인 본 발명의 화합물의 산 부가염, 예컨대 무기 산, 예컨대 예를 들어 염산, 브로민화수소산, 아이오딘화수소산, 황산, 이황산, 인산 또는 질산과의, 또는 유기 산, 예컨대 예를 들어 포름산, 아세트산, 아세토아세트산, 피루브산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 부티르산, 헥산산, 헵탄산, 운데칸산, 라우르산, 벤조산, 살리실산, 2-(4-히드록시벤조일)-벤조산, 캄포르산, 신남산, 시클로펜탄프로피온산, 디글루콘산, 3-히드록시-2-나프토산, 니코틴산, 파모산, 펙틴산, 과황산, 3-페닐프로피온산, 피크르산, 피발산, 2-히드록시에탄술포네이트, 이타콘산, 술팜산, 트리플루오로메탄술폰산, 도데실황산, 에탄술폰산, 파라-톨루엔술폰산 벤젠술폰산, 메탄술폰산, 2-나프탈렌술폰산, 나프탈린디술폰산, 캄포르술폰산, 시트르산, 타르타르산, 스테아르산, 락트산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 말산, 아디프산, 알긴산, 말레산, 푸마르산, D-글루콘산, 만델산, 아스코르브산, 글루코헵탄산, 글리세로인산, 아스파르트산, 술포살리실산, 헤미황산, 또는 티오시안산과의 산 부가염일 수 있다.
추가로, 충분히 산성인 본 발명의 화합물의 또 다른 적합한 제약상 허용되는 염은 알칼리 금속 염, 예를 들어 나트륨 또는 칼륨 염, 알칼리 토금속 염, 예를 들어 칼슘 또는 마그네슘 염, 암모늄 염, 또는 생리학상 허용되는 양이온을 제공하는 유기 염기와의 염, 예를 들어 N-메틸-글루카민, 디메틸-글루카민, 에틸-글루카민, 리신, 디시클로헥실아민, 1,6-헥사디아민, 에탄올아민, 글루코사민, 사르코신, 세리놀, 트리스-히드록시-메틸-아미노메탄, 아미노프로판디올, 소바크-염기, 1-아미노-2,3,4-부탄트리올, 또는 4급 암모늄 염, 예컨대 테트라메틸암모늄, 테트라에틸암모늄, 테트라(n-프로필)암모늄, 테트라 (n-부틸)암모늄, 또는 N-벤질- N,N,N-트리메틸암모늄과의 염이다.
관련 기술분야의 통상의 기술자는 추가로, 청구된 화합물의 산 부가염이 수많은 공지된 방법 중 어느 것을 통해 화합물을 적절한 무기 또는 유기 산과 반응시킴으로써 제조될 수 있음을 인식할 것이다. 대안적으로, 본 발명의 산성 화합물의 알칼리 금속 염 및 알칼리 토금속 염은 다양한 공지된 방법을 통해 본 발명의 화합물을 적절한 염기와 반응시킴으로써 제조된다.
본 발명은 본 발명의 화합물의 모든 가능한 염을 단일 염으로서, 또는 임의의 비의 상기 염의 임의의 혼합물로서 포함한다.
게다가, 본 발명은 본 발명의 화합물의 모든 가능한 결정질 형태 또는 다형체를 단일 다형체로서, 또는 임의의 비의 1종 초과의 다형체의 혼합물로서 포함한다.
제1 측면에 따르면, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 또는 그의 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 또는 그의 혼합물을 포함한다.
<화학식 I>
여기서
R1은 수소 원자 또는 할로겐 원자, 또는 히드록시-, 시아노-, C1-C6-알킬-, C2-C6-알케닐-, C2-C6-알키닐-, C1-C6-알콕시-, 할로-C1-C6-알콕시-, C3-C6-시클로알킬-, C4-C8-시클로알케닐-, C3-C6-시클로알킬옥시-, (3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬)-, (3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬)-O-, C5-C8-시클로알케닐옥시-, (5- 내지 10-원 헤테로시클로알케닐)-, (5- 내지 10-원 헤테로시클로알케닐)-O-, -N(R5a)R5b, -SR5a, 및 -SF5로부터 선택된 기를 나타내고;
여기서 상기 C1-C6-알킬-, C2-C6-알케닐-, C2-C6-알키닐-, C1-C6-알콕시-, C3-C6-시클로알킬-, C4-C8-시클로알케닐-, C3-C6-시클로알킬옥시-, (3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬)-, (3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬)-O-, C5-C8-시클로알케닐옥시-, (5- 내지 10-원 헤테로시클로알케닐)-, 및 (5- 내지 10-원 헤테로시클로알케닐)-O- 기는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R4 기로 동일하거나 상이하게 임의로 치환되고;
R2는 수소 원자, 또는 C1-C6-알킬-, C2-C6-알케닐-, C1-C6-알콕시-, 할로-C1-C6-알킬-, 및 할로-C1-C6-알콕시-로부터 선택된 기를 나타내고;
여기서 상기 C1-C6-알킬-, C2-C6-알케닐-, 및 C1-C6-알콕시- 기는 1, 2, 또는 3개의 R7 기로 동일하거나 상이하게 임의로 치환되고;
R3은 수소 원자, 또는 C1-C6-알킬-, C3-C6-시클로알킬-, C4-C6-시클로알케닐-, C2-C6-알케닐-, C2-C6-알키닐-, 3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬-, 4- 내지 10-원 헤테로시클로알케닐-, 아릴-, 헤테로아릴-, 시아노-, 및 -(CH2)q-X-(CH2)p-R5로부터 선택된 기를 나타내고;
여기서 상기 C1-C6-알킬-, C3-C6-시클로알킬-, C4-C6-시클로알케닐-, C2-C6-알케닐-, C2-C6-알키닐-, 3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬-, 4- 내지 10-원 헤테로시클로알케닐-, 아릴- 및 헤테로아릴- 기는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R4 기로 동일하거나 상이하게 임의로 치환되고;
X는 결합, 또는 -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -S(=O)-N(R5a)-, -N(R5a)-S(=O)-, -S(=O)2-N(R5a)-, -N(R5a)-S(=O)2-, -S(=O)(=NR5a)-, -C(=O)-, -N(R5a)-, -C(=O)-O-, -O-C(=O)-, -C(=S)-O-, -O-C(=S)-, -C(=O)-N(R5a)-, -N(R5a)-C(=O)-, -N(R5a)-C(=O)-N(R5b)-, -O-C(=O)-N(R5a)-, -N(R5a)-C(=O)-O-로부터 선택된 2가 기를 나타내고;
R4는 할로-, 히드록시-, 옥소- (O=), 시아노-, 니트로-, C1-C6-알킬-, C2-C6-알케닐-, C2-C6-알키닐-, 할로-C1-C6-알킬-, C1-C6-알콕시-, 할로-C1-C6-알콕시-, 히드록시-C1-C6-알킬-, C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬-, 할로-C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬-, R6-O-, -C(=O)-R6, -C(=O)-O-R6, -O-C(=O)-R6, -N(R6a)-C(=O)-R6b, -N(R6a)-C(=O)-O-R6b, -N(R6a)-C(=O)-N(R6b)R6c, -N(R6a)R6b, -N(R6a)R6d, -C(=O)-N(R6a)R6b, R6-S-, R6-S(=O)-, R6-S(=O)2-, -N(R6a)-S(=O)-R6b, -S(=O)-N(R6a)R6b, -N(R6a)-S(=O)2-R6b, -S(=O)2-N(R6a)R6b, -S(=O)=N(R6a)R6b, -N=S(=O)(R6a)R6b 또는 -(C1-C6-알킬)-N(R6a)R6b를 나타내고;
R5a, R5b는 동일하거나 상이하고, 독립적으로 R5로부터 선택되고;
R5는 수소 원자, 또는 C1-C6-알킬-, C3-C6-시클로알킬-, 3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬-, 아릴-, 및 헤테로아릴-로부터 선택된 기를 나타내고;
여기서 상기 C1-C6-알킬-, C3-C6-시클로알킬-, 3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬-, 아릴- 및 헤테로아릴- 기는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R4 기로 동일하거나 상이하게 임의로 치환되거나;
또는
N(R5a)R5는 함께 3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬- 기를 나타내고, 상기 기는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R4 기로 동일하거나 상이하게 임의로 치환되고;
R6a, R6b, R6c는 동일하거나 상이하고, 독립적으로 R6으로부터 선택되고;
R6은 수소 원자, C1-C6-알킬- 또는 C3-C6-시클로알킬- 기를 나타내거나;
또는
R6a 및 R6b,
또는 R6a 및 R6c,
또는 R6b 및 R6c는 함께 C2-C6-알킬렌 기를 형성할 수 있고, 여기서 임의로 1개의 메틸렌은 -O-, -C(=O)-, -NH-, 또는 -N(C1-C4-알킬)-에 의해 대체될 수 있고;
R6d는 -(C1-C6-알킬)-N(R6a)R6b를 나타내고;
R7은 할로-, 히드록시-, 옥소- (O=), 시아노-, 니트로-를 나타내고;
p는 0, 1, 2 또는 3의 정수를 나타내고;
q는 0, 1, 2 또는 3의 정수를 나타낸다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R1이 수소 원자 또는 할로겐 원자, 또는 히드록시-, 시아노-, C1-C6-알킬-, C2-C6-알케닐-, C2-C6-알키닐-, C1-C6-알콕시-, 할로-C1-C6-알킬-, 할로-C1-C6-알콕시-, 히드록시-C1-C6-알킬-, C1-C3-알콕시-C1-C3-알킬-, -N(R5a)R5b, -SR5a, -SCF3, 및 -SF5로부터 선택된 기를 나타내는 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R1이 수소 원자 또는 할로겐 원자, 또는 시아노-, C1-C6-알킬-, C1-C6-알콕시-, 할로-C1-C6-알킬-, 할로-C1-C6-알콕시-, 히드록시-C1-C6-알킬-, C1-C3-알콕시-C1-C3-알킬-, 및 -S-(C1-C6-알킬)로부터 선택된 기를 나타내는 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R1이 수소 원자, 또는 시아노-, C1-C6-알킬-, C1-C6-알콕시-, 할로-C1-C6-알킬-, 할로-C1-C6-알콕시-, 히드록시-C1-C6-알킬-, C1-C3-알콕시-C1-C3-알킬-, 및 -S-(C1-C6-알킬)로부터 선택된 기를 나타내는 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R1이 수소 원자, 또는 C1-C3-알킬-, C1-C3-알콕시-, 할로-C1-C3-알킬-, 할로-C1-C3-알콕시-, 히드록시-C1-C3-알킬-, C1-C3-알콕시-C1-C3-알킬-, 및 -S-(C1-C3-알킬)로부터 선택된 기를 나타내는 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R1이 수소 원자, 또는 C1-C3-알킬-, C1-C3-알콕시-, 할로-C1-C3-알킬-, 및 -S-(C1-C3-알킬)로부터 선택된 기를 나타내는 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R1이 수소 원자, 또는 -O-CH3, -S-CH3으로부터 선택된 기를 나타내는 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R1이 수소 원자 또는 염소 원자, 또는 -O-CH3, -N(CH3)2로부터 선택된 기를 나타내는 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R1이 수소 원자 -O-CH3 기를 나타내는 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R1이 수소 원자를 나타내는 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R1이 -O-CH3 기를 나타내는 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R2가 수소 원자를 나타내는 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R2가 염소 원자를 나타내는 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R2가 -N(CH3)2 기를 나타내는 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R1이 수소 원자를 나타내고, R2가 수소 원자를 나타내는 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 Ia의 화합물에 관한 것이다.
<화학식 Ia>
여기서 R1 및 R3은 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R1이 수소 원자 또는 -O-CH3 기를 나타내고, R3이 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같은 것인 상기 화학식 Ia의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R1이 수소 원자를 나타내고, R3이 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같은 것인 상기 화학식 Ia의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R3이 수소 원자, 또는 C1-C6-알킬-, C3-C6-시클로알킬-, 3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬-, 시아노-, 및 -(CH2)q-X-(CH2)p-R5로부터 선택된 기를 나타내고; 여기서 상기 C1-C6-알킬-, C3-C6-시클로알킬-, 및 3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬- 기는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R4 기로 동일하거나 상이하게 임의로 치환된 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R3이 수소 원자, 또는 C1-C6-알킬- 및 -(CH2)q-X-(CH2)p-R5로부터 선택된 기를 나타내고; 여기서 상기 C1-C6-알킬- 기는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R4 기로 동일하거나 상이하게 임의로 치환된 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R3이 수소 원자를 나타내는 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R3이 -(CH2)q-X-(CH2)p-R5를 나타내는 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R3이 -X-R5를 나타내는 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R3이 -C(=O)-O-R5를 나타내는 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R3이 -C(=O)-R5를 나타내는 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R3이 -C(=O)-N(R5a)R5를 나타내는 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R3이 -S(=O)2-R5를 나타내는 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R3이 -C(=O)-N(R5a)R5를 나타내고; R1이 수소 원자를 나타내는 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R3이 -C(=O)-N(R5a)R5를 나타내고; R1이 수소 원자 또는 -O-CH3 기를 나타내는 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R3이 -C(=O)-N(R5a)R5를 나타내고; R1이 -O-CH3 기를 나타내는 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R3이 -C(=O)-N(R5a)R5를 나타내고; R2가 수소 원자를 나타내는 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R3이 -C(=O)-N(R5a)R5를 나타내고; R1이 수소 원자를 나타내고, R2가 수소 원자를 나타내는 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R3이 -C(=O)-N(R5a)R5를 나타내고; R1이 수소 원자 또는 -O-CH3 기를 나타내고, R2가 수소 원자를 나타내는 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R3이 -C(=O)-N(R5a)R5를 나타내고; R1이 -O-CH3 기를 나타내고, R2가 수소 원자를 나타내는 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 X가 결합, 또는 -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -S(=O)-N(R5a)-, -N(R5a)-S(=O)-, -S(=O)2-N(R5a)-, -N(R5a)-S(=O)2-, -S(=O)(=NR5a)-, -C(=O)-, -N(R5a)-, -C(=O)-O-, -O-C(=O)-, -C(=S)-O-, -O-C(=S)-, -C(=O)-N(R5a)-, 및 -N(R5a)-C(=O)-로부터 선택된 2가 기를 나타내는 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 X가 결합, 또는 -S(=O)2-, -C(=O)-, -N(R5a)-, -C(=O)-O-, 및 -C(=O)-N(R5a)-로부터 선택된 2가 기를 나타내는 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 X가 -S(=O)2-, -C(=O)-, -N(R5a)-, -C(=O)-O-, 및 -C(=O)-N(R5a)-로부터 선택된 2가 기를 나타내는 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 X가 -S(=O)2-를 나타내는 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 X가 -C(=O)-를 나타내는 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 X가 -N(R5a)-를 나타내는 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 X가 -C(=O)-O-를 나타내는 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 X가 -C(=O)-N(R5a)-를 나타내는 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 X가 -C(=O)- 또는 -C(=O)-N(R5a)-를 나타내는 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 X가 -C(=O)-N(R5a)-를 나타내고; R1이 수소 원자를 나타내는 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 X가 -C(=O)-N(R5a)-를 나타내고; R1이 수소 원자 또는 -O-CH3 기를 나타내는 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 X가 -C(=O)-N(R5a)-를 나타내고; R1이 -O-CH3 기를 나타내는 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 X가 -C(=O)-N(R5a)-를 나타내고; R2가 수소 원자를 나타내는 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 X가 -C(=O)-N(R5a)-를 나타내고; R1이 수소 원자를 나타내고, R2가 수소 원자를 나타내는 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 X가 -C(=O)-N(R5a)-를 나타내고; R1이 수소 원자 또는 -O-CH3 기를 나타내고, R2가 수소 원자를 나타내는 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 X가 -C(=O)-N(R5a)-를 나타내고; R1이 -O-CH3 기를 나타내고, R2가 수소 원자를 나타내는 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 Ib의 화합물에 관한 것이다.
<화학식 Ib>
여기서 R1, R5a 및 R5는 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R1이 수소 원자 또는 -O-CH3 기를 나타내고, R5a 및 R5가 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같은 것인 상기 화학식 Ib의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R1이 수소 원자를 나타내고, R5a 및 R5가 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같은 것인 상기 화학식 Ib의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R4가 할로-, 히드록시-, 시아노-, 니트로-, C1-C6-알킬-, 할로-C1-C6-알킬-, C1-C6-알콕시-, 할로-C1-C6-알콕시-, 히드록시-C1-C6-알킬-, C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬-, 할로-C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬-, R6-O-, -C(=O)-R6, -C(=O)-O-R6, -O-C(=O)-R6, -N(R6a)-C(=O)-R6b, -N(R6a)-C(=O)-N(R6b)R6c, -N(R6a)R6b, -C(=O)-N(R6a)R6b, R6-S-, R6-S(=O)-, R6-S(=O)2-, -N(R6a)-S(=O)-R6b, -S(=O)-N(R6a)R6b, -N(R6a)-S(=O)2-R6b, -S(=O)2-N(R6a)R6b, -S(=O)=N(R6a)R6b 또는 -N=S(=O)(R6a)R6b를 나타내는 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R4가 할로-, 히드록시-, 시아노-, 니트로-, C1-C3-알킬-, 할로-C1-C3-알킬-, C1-C3-알콕시-, 할로-C1-C3-알콕시-, 히드록시-C1-C3-알킬-, C1-C3-알콕시-C1-C3-알킬-, 할로-C1-C3-알콕시-C1-C3-알킬-, R6-O-, -C(=O)-R6, -C(=O)-O-R6, -O-C(=O)-R6, -N(R6a)R6b, -C(=O)-N(R6a)R6b, R6-S-, R6-S(=O)-, R6-S(=O)2-, -N(R6a)-S(=O)-R6b, -S(=O)-N(R6a)R6b, -N(R6a)-S(=O)2-R6b, 또는 -S(=O)2-N(R6a)R6b를 나타내는 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R4가 할로-, 히드록시-, 시아노-, C1-C3-알킬-, 할로-C1-C3-알킬-, C1-C3-알콕시-, 할로-C1-C3-알콕시-, 히드록시-C1-C3-알킬-, C1-C3-알콕시-C1-C3-알킬-, 또는 -N(R6a)R6b를 나타내는 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R4가 할로-, 히드록시-, 시아노-, C1-C6-알킬-, C1-C6-알콕시-, -N(R6a)-C(=O)-O-R6b, -N(R6a)R6b, -N(R6a)R6d, -C(=O)-N(R6a)R6b 또는 -(C1-C6-알킬)-N(R6a)R6b를 나타내는 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R4가 할로-, 히드록시-, 시아노-, C1-C3-알킬-, C1-C3-알콕시-, -N(R6a)-C(=O)-O-R6b, -N(R6a)R6b, -N(R6a)R6d, -C(=O)-N(R6a)R6b 또는 -(C1-C3-알킬)-N(R6a)R6b를 나타내는 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R4가 히드록시-, C1-C3-알킬-, -N(R6a)R6b 또는 -N(R6a)R6d를 나타내는 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R4가 히드록시-, C1-C3-알킬-, -N(R6a)R6b 또는 -N(R6a)R6d를 나타내고, R1이 수소 원자를 나타내는 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R4가 히드록시-, C1-C3-알킬-, -N(R6a)R6b 또는 -N(R6a)R6d를 나타내고, R2가 수소 원자를 나타내는 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R4가 히드록시-, C1-C3-알킬-, -N(R6a)R6b 또는 -N(R6a)R6d를 나타내고, R1이 수소 원자를 나타내고, R2가 수소 원자를 나타내는 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R4가 플루오로-, 히드록시-, 시아노-, 메틸-, 메톡시-, -N(CH3)2, -NH2, -(C1-C3-알킬)-N(CH3)2, -C(=O)-N(CH3)2, -N(CH3)-(C1-C3-알킬)-N(CH3)2 또는 -N(H)-C(=O)-O-(C1-C4-알킬)을 나타내는 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R4가 플루오로-, 히드록시-, 시아노-, 메틸-, 메톡시-, -N(CH3)2, -NH2, -(C1-C3-알킬)-N(CH3)2, -C(=O)-N(CH3)2, -N(CH3)-(C1-C3-알킬)-N(CH3)2 또는 -N(H)-C(=O)-O-(C1-C4-알킬)을 나타내고, R1이 수소 원자를 나타내는 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R4가 플루오로-, 히드록시-, 시아노-, 메틸-, 메톡시-, -N(CH3)2, -NH2, -(C1-C3-알킬)-N(CH3)2, -C(=O)-N(CH3)2, -N(CH3)-(C1-C3-알킬)-N(CH3)2 또는 -N(H)-C(=O)-O-(C1-C4-알킬)을 나타내고, R2가 수소 원자를 나타내는 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R4가 플루오로-, 히드록시-, 시아노-, 메틸-, 메톡시-, -N(CH3)2, -NH2, -(C1-C3-알킬)-N(CH3)2, -C(=O)-N(CH3)2, -N(CH3)-(C1-C3-알킬)-N(CH3)2 또는 -N(H)-C(=O)-O-(C1-C4-알킬)을 나타내고, R1이 수소 원자를 나타내고, R2가 수소 원자를 나타내는 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R4가 히드록시-, 메틸-, -N(CH3)2, -NH2 또는 -N(CH3)-(C1-C3-알킬)-N(CH3)2를 나타내는 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R4가 히드록시-, 메틸-, -N(CH3)2, -NH2 또는 -N(CH3)-(CH2)2-N(CH3)2를 나타내는 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R4가 할로-, 히드록시-, 시아노-, C1-C3-알킬-, C1-C3-알콕시-, -N(R6a)-C(=O)-O-, -N(R6a)R6b 또는 -C(=O)-N(R6a)R6b를 나타내는 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R4가 플루오로-, 히드록시-, 시아노-, C1-C3-알킬-, C1-C3-알콕시-, -N(R6a)-C(=O)-O-, -N(R6a)R6b 또는 -C(=O)-N(R6a)R6b를 나타내는 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R4가 할로-, 히드록시-, 시아노-, C1-C3-알킬-, C1-C3-알콕시-, 또는 -N(R6a)R6b를 나타내는 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R4가 플루오로-, 히드록시-, 시아노-, C1-C3-알킬-, C1-C3-알콕시-, 또는 -N(R6a)R6b를 나타내는 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R5a가 수소 원자 또는 C1-C3-알킬- 기를 나타내는 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R5a가 수소 원자를 나타내는 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R5a가 C1-C6-알킬- 기를 나타내고; 여기서 상기 C1-C6-알킬- 기는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R4 기로 동일하거나 상이하게 임의로 치환된 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R5a가 C1-C3-알킬- 기를 나타내고; 여기서 상기 C1-C3-알킬- 기는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R4 기로 동일하거나 상이하게 임의로 치환된 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R5a가 C1-C3-알킬- 기를 나타내는 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R5a가 메틸- 기를 나타내는 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R5b가 수소 원자 또는 C1-C3-알킬- 기를 나타내는 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R5b가 수소 원자를 나타내는 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R5b가 C1-C6-알킬- 기를 나타내고; 여기서 상기 C1-C6-알킬- 기는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R4 기로 동일하거나 상이하게 임의로 치환된 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R5b가 C1-C3-알킬- 기를 나타내고; 여기서 상기 C1-C3-알킬- 기는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R4 기로 동일하거나 상이하게 임의로 치환된 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R5b가 C1-C3-알킬- 기를 나타내는 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R5b가 메틸- 기를 나타내는 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R5b가 3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬- 기를 나타내고, 여기서 상기 3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬- 기는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R4 기로 동일하거나 상이하게 임의로 치환된 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R5b가 4- 내지 7-원 헤테로시클로알킬- 기를 나타내고, 여기서 상기 4- 내지 7-원 헤테로시클로알킬- 기는 1, 2 또는 3개의 R4 기로 동일하거나 상이하게 임의로 치환된 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R5가 수소 원자를 나타내는 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R5가 C1-C6-알킬- 기를 나타내고; 여기서 상기 C1-C6-알킬- 기는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R4 기로 동일하거나 상이하게 임의로 치환된 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R5가 C1-C3-알킬- 기를 나타내고; 여기서 상기 C1-C3-알킬- 기는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R4 기로 동일하거나 상이하게 임의로 치환된 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R5가 C1-C3-알킬- 기를 나타내고; 여기서 상기 C1-C3-알킬- 기는 1 또는 2개의 R4 기로 동일하거나 상이하게 임의로 치환된 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R5가 C1-C3-알킬- 기를 나타내고, 여기서 상기 C1-C3-알킬- 기는 -N(R6a)R6b 기로 치환된 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R5가 C2-C3-알킬- 기를 나타내고, 여기서 상기 C2-C3-알킬- 기는 -N(CH3)2 또는 -NH2 기로 치환된 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R5가 -(CH2)2-NH2 기 또는 -(CH2)3-N(CH3)2 기를 나타내는 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R5가 C1-C3-알킬- 기를 나타내는 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R5가 3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬- 기를 나타내고, 여기서 상기 3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬- 기는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R4 기로 동일하거나 상이하게 임의로 치환된 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R5가 C1-C4-알킬-, 4- 내지 7-원 헤테로시클로알킬-로부터 선택된 기를 나타내고; 여기서 상기 C1-C4-알킬- 기 및 4- 내지 7-원 헤테로시클로알킬- 기는 1 또는 2개의 R4 기로 동일하거나 상이하게 임의로 치환된 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R5가 C1-C4-알킬-, 4- 내지 7-원 헤테로시클로알킬-로부터 선택된 기를 나타내고; 여기서 상기 4- 내지 7-원 헤테로시클로알킬- 기는 옥사아자스피로[3.3]헵틸, 아자비시클로[3.1.0]헥실, 옥사자비시클로[2.2.1]헵틸-, 디아자비시클로[2.2.1]헵틸, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 아제티디닐, 모르폴리닐로부터 선택되고; 여기서 상기 C1-C4-알킬- 기 및 4- 내지 7-원 헤테로시클로알킬- 기는 1 또는 2개의 R4 기로 동일하거나 상이하게 임의로 치환된 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R5가 C1-C4-알킬-, 4- 내지 7-원 헤테로시클로알킬-로부터 선택된 기를 나타내고; 여기서 상기 4- 내지 7-원 헤테로시클로알킬- 기는 옥사아자스피로[3.3]헵틸, 아자비시클로[3.1.0]헥실, 옥사자비시클로[2.2.1]헵틸-, 디아자비시클로[2.2.1]헵틸, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 아제티디닐, 모르폴리닐로부터 선택되고; 여기서 상기 C1-C4-알킬- 기 및 4- 내지 7-원 헤테로시클로알킬- 기는 1 또는 2개의 R4 기로 동일하거나 상이하게 임의로 치환되고, 화합물 R1이 수소 원자를 나타내는 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R5가 C1-C4-알킬-, 4- 내지 7-원 헤테로시클로알킬-로부터 선택된 기를 나타내고; 여기서 상기 4- 내지 7-원 헤테로시클로알킬- 기는 옥사아자스피로[3.3]헵틸, 아자비시클로[3.1.0]헥실, 옥사자비시클로[2.2.1]헵틸-, 디아자비시클로[2.2.1]헵틸, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 아제티디닐, 모르폴리닐로부터 선택되고; 여기서 상기 C1-C4-알킬- 기 및 4- 내지 7-원 헤테로시클로알킬- 기는 1 또는 2개의 R4 기로 동일하거나 상이하게 임의로 치환되고, 화합물 R2가 수소 원자를 나타내는 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R5가 C1-C4-알킬-, 4- 내지 7-원 헤테로시클로알킬-로부터 선택된 기를 나타내고; 여기서 상기 4- 내지 7-원 헤테로시클로알킬- 기는 옥사아자스피로[3.3]헵틸, 아자비시클로[3.1.0]헥실, 옥사자비시클로[2.2.1]헵틸-, 디아자비시클로[2.2.1]헵틸, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 아제티디닐, 모르폴리닐로부터 선택되고; 여기서 상기 C1-C4-알킬- 기 및 4- 내지 7-원 헤테로시클로알킬- 기는 1 또는 2개의 R4 기로 동일하거나 상이하게 임의로 치환되고, 화합물 R1이 수소 원자를 나타내고, R2가 수소 원자를 나타내는 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R5가 C2-C3-알킬-, 4- 내지 7-원 헤테로시클로알킬-로부터 선택된 기를 나타내고; 여기서 상기 4- 내지 7-원 헤테로시클로알킬- 기는 디아자비시클로[2.2.1]헵틸, 피롤리디닐, 피페리디닐, 아제티디닐로부터 선택되고; 여기서 상기 C2-C3-알킬- 기 및 4- 내지 7-원 헤테로시클로알킬- 기는 1 또는 2개의 R4 기로 동일하거나 상이하게 임의로 치환된 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 N(R5a)R5가 함께 3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬- 기를 나타내고, 상기 기는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R4 기로 동일하거나 상이하게 임의로 치환된 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 N(R5a)R5가 함께 4- 내지 7-원 헤테로시클로알킬- 기를 나타내고, 상기 기는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R4 기로 동일하거나 상이하게 임의로 치환된 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 N(R5a)R5가 함께 4- 내지 7-원 헤테로시클로알킬- 기를 나타내고, 여기서 상기 4- 내지 7-원 헤테로시클로알킬- 기는 옥사아자스피로[3.3]헵틸, 아자비시클로[3.1.0]헥실, 옥사자비시클로[2.2.1]헵틸-, 디아자비시클로[2.2.1]헵틸, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 아제티디닐, 모르폴리닐로부터 선택되고; 여기서 상기 4- 내지 7-원 헤테로시클로알킬- 기는 1 또는 2개의 R4 기로 동일하거나 상이하게 임의로 치환된 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 N(R5a)R5가 함께 4- 내지 7-원 헤테로시클로알킬- 기를 나타내고, 여기서 상기 4- 내지 7-원 헤테로시클로알킬- 기는 옥사아자스피로[3.3]헵틸, 아자비시클로[3.1.0]헥실, 옥사자비시클로[2.2.1]헵틸-, 디아자비시클로[2.2.1]헵틸, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 아제티디닐, 모르폴리닐로부터 선택되고; 여기서 상기 4- 내지 7-원 헤테로시클로알킬- 기는 1 또는 2개의 R4 기로 동일하거나 상이하게 임의로 치환되고, 화합물 R1이 수소 원자를 나타내는 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 N(R5a)R5가 함께 4- 내지 7-원 헤테로시클로알킬- 기를 나타내고, 여기서 상기 4- 내지 7-원 헤테로시클로알킬- 기는 옥사아자스피로[3.3]헵틸, 아자비시클로[3.1.0]헥실, 옥사자비시클로[2.2.1]헵틸-, 디아자비시클로[2.2.1]헵틸, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 아제티디닐, 모르폴리닐로부터 선택되고; 여기서 상기 4- 내지 7-원 헤테로시클로알킬- 기는 1 또는 2개의 R4 기로 동일하거나 상이하게 임의로 치환되고, 화합물 R2가 수소 원자를 나타내는 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 N(R5a)R5가 함께 4- 내지 7-원 헤테로시클로알킬- 기를 나타내고, 여기서 상기 4- 내지 7-원 헤테로시클로알킬- 기는 옥사아자스피로[3.3]헵틸, 아자비시클로[3.1.0]헥실, 옥사자비시클로[2.2.1]헵틸-, 디아자비시클로[2.2.1]헵틸, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 아제티디닐, 모르폴리닐로부터 선택되고; 여기서 상기 4- 내지 7-원 헤테로시클로알킬- 기는 1 또는 2개의 R4 기로 동일하거나 상이하게 임의로 치환되고, 화합물 R1이 수소 원자를 나타내고, R2가 수소 원자를 나타내는 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 N(R5a)R5가 함께 4- 내지 7-원 헤테로시클로알킬- 기를 나타내고, 여기서 상기 4- 내지 7-원 헤테로시클로알킬- 기는 디아자비시클로[2.2.1]헵틸, 피롤리디닐, 피페리디닐, 아제티디닐로부터 선택되고; 여기서 상기 4- 내지 7-원 헤테로시클로알킬- 기는 1 또는 2개의 R4 기로 동일하거나 상이하게 임의로 치환된 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 N(R5a)R5가 함께
로부터 선택된 기를 나타내고; 여기서 *는 상기 기와 분자의 나머지 부분과의 부착 지점을 나타내는 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 N(R5a)R5가 함께
로부터 선택된 기를 나타내고; 여기서 *는 상기 기와 분자의 나머지 부분과의 부착 지점을 나타내는 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R6a가 수소 원자 또는 C1-C6-알킬- 기를 나타내는 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R6a가 수소 원자 또는 C1-C3-알킬- 기를 나타내는 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R6a가 C1-C3-알킬- 기를 나타내는 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R6a가 메틸- 기를 나타내는 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R6a가 메틸- 기를 나타내고, R6b가 메틸- 기를 나타내는 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R6a가 메틸- 기를 나타내고, R6b가 메틸- 기를 나타내고, R2가 수소 원자를 나타내는 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R6a가 메틸- 기를 나타내고, R6b가 메틸- 기를 나타내고, R1이 수소 원자를 나타내는 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R6a가 메틸- 기를 나타내고, R6b가 메틸- 기를 나타내고, R1이 수소 원자 또는 -O-CH3 기를 나타내는 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R6a가 메틸- 기를 나타내고, R6b가 메틸- 기를 나타내고, R2가 수소 원자를 나타내고, R1이 수소 원자 또는 -O-CH3 기를 나타내는 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R6b가 수소 원자 또는 C1-C6-알킬- 기를 나타내는 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R6b가 수소 원자 또는 C1-C3-알킬- 기를 나타내는 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R6b가 C1-C3-알킬- 기를 나타내는 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R6b가 메틸- 기를 나타내는 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R6c가 수소 원자 또는 C1-C6-알킬- 기를 나타내는 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R6c가 수소 원자 또는 C1-C3-알킬- 기를 나타내는 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R6c가 C1-C3-알킬- 기를 나타내는 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R6c가 메틸- 기를 나타내는 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R6d가 -(C1-C3-알킬)-N(R6a)R6b 기를 나타내는 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R6d가 -(C1-C3-알킬)-N(CH3)2 기를 나타내는 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R6이 수소 원자 또는 C1-C6-알킬- 기를 나타내는 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R6이 수소 원자 또는 C1-C3-알킬- 기를 나타내는 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R6이 C1-C3-알킬- 기를 나타내는 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R6이 메틸- 기를 나타내는 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R7이 할로겐 원자를 나타내는 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 p가 0 또는 1을 나타내는 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 q가 0 또는 1을 나타내는 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 p가 0을 나타내는 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 q가 0을 나타내는 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 p가 0을 나타내고, q가 0을 나타내는 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 상기 기재된 바람직한 실시양태의 임의의 조합에 관한 것으로 이해되어야 한다. 조합의 일부 예가 하기에 제공된다. 그러나, 본 발명은 이들 조합으로 제한되지는 않는다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명은 상기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 또는 그의 혼합물에 관한 것이며,
여기서
R1은 수소 원자 또는 할로겐 원자, 또는 히드록시-, 시아노-, C1-C6-알킬-, C2-C6-알케닐-, C2-C6-알키닐-, C1-C6-알콕시-, 할로-C1-C6-알콕시-, C3-C6-시클로알킬-, C4-C8-시클로알케닐-, C3-C6-시클로알킬옥시-, (3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬)-, (3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬)-O-, C5-C8-시클로알케닐옥시-, (5- 내지 10-원 헤테로시클로알케닐)-, (5- 내지 10-원 헤테로시클로알케닐)-O-, -N(R5a)R5b, -SR5a, 및 -SF5로부터 선택된 기를 나타내고;
여기서 상기 C1-C6-알킬-, C2-C6-알케닐-, C2-C6-알키닐-, C1-C6-알콕시-, C3-C6-시클로알킬-, C4-C8-시클로알케닐-, C3-C6-시클로알킬옥시-, (3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬)-, (3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬)-O-, C5-C8-시클로알케닐옥시-, (5- 내지 10-원 헤테로시클로알케닐)-, 및 (5- 내지 10-원 헤테로시클로알케닐)-O- 기는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R4 기로 동일하거나 상이하게 임의로 치환되고;
R2는 수소 원자, 또는 C1-C6-알킬-, C2-C6-알케닐-, C1-C6-알콕시-, 할로-C1-C6-알킬-, 및 할로-C1-C6-알콕시-로부터 선택된 기를 나타내고;
여기서 상기 C1-C6-알킬-, C2-C6-알케닐-, 및 C1-C6-알콕시- 기는 1, 2, 또는 3개의 R7 기로 동일하거나 상이하게 임의로 치환되고;
R3은 수소 원자, 또는 C1-C6-알킬-, C3-C6-시클로알킬-, C4-C6-시클로알케닐-, C2-C6-알케닐-, C2-C6-알키닐-, 3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬-, 4- 내지 10-원 헤테로시클로알케닐-, 아릴-, 헤테로아릴-, 시아노-, 및 -(CH2)q-X-(CH2)p-R5로부터 선택된 기를 나타내고;
여기서 상기 C1-C6-알킬-, C3-C6-시클로알킬-, C4-C6-시클로알케닐-, C2-C6-알케닐-, C2-C6-알키닐-, 3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬-, 4- 내지 10-원 헤테로시클로알케닐-, 아릴- 및 헤테로아릴- 기는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R4 기로 동일하거나 상이하게 임의로 치환되고;
X는 결합, 또는 -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -S(=O)-N(R5a)-, -N(R5a)-S(=O)-, -S(=O)2-N(R5a)-, -N(R5a)-S(=O)2-, -S(=O)(=NR5a)-, -C(=O)-, -N(R5a)-, -C(=O)-O-, -O-C(=O)-, -C(=S)-O-, -O-C(=S)-, -C(=O)-N(R5a)-, -N(R5a)-C(=O)-, -N(R5a)-C(=O)-N(R5b)-, -O-C(=O)-N(R5a)-, -N(R5a)-C(=O)-O-로부터 선택된 2가 기를 나타내고;
R4는 할로-, 히드록시-, 옥소- (O=), 시아노-, 니트로-, C1-C6-알킬-, C2-C6-알케닐-, C2-C6-알키닐-, 할로-C1-C6-알킬-, C1-C6-알콕시-, 할로-C1-C6-알콕시-, 히드록시-C1-C6-알킬-, C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬-, 할로-C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬-, R6-O-, -C(=O)-R6, -C(=O)-O-R6, -O-C(=O)-R6, -N(R6a)-C(=O)-R6b, -N(R6a)-C(=O)-N(R6b)R6c, -N(R6a)R6b, -C(=O)-N(R6a)R6b, R6-S-, R6-S(=O)-, R6-S(=O)2-, -N(R6a)-S(=O)-R6b, -S(=O)-N(R6a)R6b, -N(R6a)-S(=O)2-R6b, -S(=O)2-N(R6a)R6b, -S(=O)=N(R6a)R6b 또는 -N=S(=O)(R6a)R6b를 나타내고;
R5a, R5b는 동일하거나 상이하고, 독립적으로 R5로부터 선택되고;
R5는 수소 원자, 또는 C1-C6-알킬-, C3-C6-시클로알킬-, 3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬-, 아릴-, 및 헤테로아릴-로부터 선택된 기를 나타내고;
여기서 상기 C1-C6-알킬-, C3-C6-시클로알킬-, 3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬-, 아릴- 및 헤테로아릴- 기는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R4 기로 동일하거나 상이하게 임의로 치환되거나;
또는
N(R5a)R5는 함께 3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬- 기를 나타내고, 상기 기는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R4 기로 동일하거나 상이하게 임의로 치환되고;
R6a, R6b, R6c는 동일하거나 상이하고, 독립적으로 R6으로부터 선택되고;
R6은 수소 원자, C1-C6-알킬- 또는 C3-C6-시클로알킬- 기를 나타내거나;
또는
R6a 및 R6b,
또는 R6a 및 R6c,
또는 R6b 및 R6c는 함께 C2-C6-알킬렌 기를 형성할 수 있고, 여기서 임의로 1개의 메틸렌은 -O-, -C(=O)-, -NH-, 또는 -N(C1-C4-알킬)-에 의해 대체될 수 있고;
R7은 할로-, 히드록시-, 옥소- (O=), 시아노-, 니트로-를 나타내고;
p는 0, 1, 2 또는 3의 정수를 나타내고;
q는 0, 1, 2 또는 3의 정수를 나타낸다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 상기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 또는 그의 혼합물에 관한 것이며,
여기서
R1은 수소 원자, 또는 C1-C3-알킬-, C1-C3-알콕시-, 할로-C1-C3-알킬-, 및 -S-(C1-C3-알킬)로부터 선택된 기를 나타내고;
R2는 수소 원자를 나타내고;
R3은 C1-C6-알킬-, C3-C6-시클로알킬-, 3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬-, 시아노-, 및 -(CH2)q-X-(CH2)p-R5로부터 선택된 기를 나타내고; 여기서 상기 C1-C6-알킬-, C3-C6-시클로알킬-, 및 3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬-기는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R4 기로 동일하거나 상이하게 임의로 치환되고;
X는 결합, 또는 -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -S(=O)-N(R5a)-, -N(R5a)-S(=O)-, -S(=O)2-N(R5a)-, -N(R5a)-S(=O)2-, -S(=O)(=NR5a)-, -C(=O)-, -N(R5a)-, -C(=O)-O-, -O-C(=O)-, -C(=S)-O-, -O-C(=S)-, -C(=O)-N(R5a)-, 및 -N(R5a)-C(=O)-로부터 선택된 2가 기를 나타내고;
R4는 할로-, 히드록시-, 시아노-, 니트로-, C1-C3-알킬-, 할로-C1-C3-알킬-, C1-C3-알콕시-, 할로-C1-C3-알콕시-, 히드록시-C1-C3-알킬-, C1-C3-알콕시-C1-C3-알킬-, 할로-C1-C3-알콕시-C1-C3-알킬-, R6-O-, -C(=O)-R6, -C(=O)-O-R6, -O-C(=O)-R6, -N(R6a)R6b, -C(=O)-N(R6a)R6b, R6-S-, R6-S(=O)-, R6-S(=O)2-, -N(R6a)-S(=O)-R6b, -S(=O)-N(R6a)R6b, -N(R6a)-S(=O)2-R6b, 또는 -S(=O)2-N(R6a)R6b를 나타내고;
R5a, R5b는 동일하거나 상이하고, 독립적으로 R5로부터 선택되고;
R5는 수소 원자, 또는 C1-C6-알킬-, C3-C6-시클로알킬-, 3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬-, 아릴-, 및 헤테로아릴-로부터 선택된 기를 나타내고;
여기서 상기 C1-C6-알킬-, C3-C6-시클로알킬-, 3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬-, 아릴- 및 헤테로아릴- 기는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R4 기로 동일하거나 상이하게 임의로 치환되거나;
또는
N(R5a)R5는 함께 3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬- 기를 나타내고, 상기 기는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R4 기로 동일하거나 상이하게 임의로 치환되고;
R6a, R6b, R6c는 동일하거나 상이하고, 독립적으로 R6으로부터 선택되고;
R6은 수소 원자 또는 C1-C6-알킬- 기를 나타내고;
p는 0 또는 1의 정수를 나타내고;
q는 0 또는 1의 정수를 나타낸다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 상기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 또는 그의 혼합물에 관한 것이며,
여기서
R1은 수소 원자, 또는 C1-C3-알킬-, C1-C3-알콕시-, 할로-C1-C3-알킬-, 및 -S-(C1-C3-알킬)로부터 선택된 기를 나타내고;
R2는 수소 원자를 나타내고;
R3은 C1-C6-알킬-, C3-C6-시클로알킬-, 3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬-, 시아노-, 및 -(CH2)q-X-(CH2)p-R5로부터 선택된 기를 나타내고; 여기서 상기 C1-C6-알킬-, C3-C6-시클로알킬-, 및 3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬-기는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R4 기로 동일하거나 상이하게 임의로 치환되고;
X는 -C(=O)-, -C(=O)-O-, 및 -C(=O)-N(R5a)-로부터 선택된 2가 기를 나타내고;
R4는 할로-, 히드록시-, 시아노-, C1-C3-알킬-, 할로-C1-C3-알킬-, C1-C3-알콕시-, 할로-C1-C3-알콕시-, 히드록시-C1-C3-알킬-, C1-C3-알콕시-C1-C3-알킬-, -NR6aR6b, -(C1-C6-알킬)-N(R6a)R6b 또는 -N(R6a)R6d를 나타내고;
R5a, R5b는 동일하거나 상이하고, 독립적으로 R5로부터 선택되고;
R5는 수소 원자 또는 C1-C3-알킬- 기를 나타내고;
여기서 상기 C1-C3-알킬- 기는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R4 기로 동일하거나 상이하게 임의로 치환되거나;
또는
N(R5a)R5는 함께 3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬- 기를 나타내고, 상기 기는 1 또는 2개의 R4 기로 동일하거나 상이하게 임의로 치환되고;
R6a, R6b, R6c는 동일하거나 상이하고, 독립적으로 R6으로부터 선택되고;
R6은 수소 원자 또는 C1-C6-알킬- 기를 나타내고;
R6d는 -(C1-C3-알킬)-NR6aR6b 기를 나타내고;
p는 0 또는 1의 정수를 나타내고;
q는 0 또는 1의 정수를 나타낸다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 상기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 또는 그의 혼합물에 관한 것이며,
여기서
R1은 수소 원자, 또는 C1-C3-알킬-, C1-C3-알콕시-, 할로-C1-C3-알킬-, 및 -S-(C1-C3-알킬)로부터 선택된 기를 나타내고;
R2는 수소 원자를 나타내고;
R3은 C1-C6-알킬-, C3-C6-시클로알킬-, 3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬-, 시아노-, 및 -(CH2)q-X-(CH2)p-R5로부터 선택된 기를 나타내고; 여기서 상기 C1-C6-알킬-, C3-C6-시클로알킬-, 및 3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬-기는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R4 기로 동일하거나 상이하게 임의로 치환되고;
X는 -C(=O)-, -C(=O)-O-, 및 -C(=O)-N(R5a)-로부터 선택된 2가 기를 나타내고;
R4는 할로-, 히드록시-, 시아노-, C1-C3-알킬-, 할로-C1-C3-알킬-, C1-C3-알콕시-, 할로-C1-C3-알콕시-, 히드록시-C1-C3-알킬-, C1-C3-알콕시-C1-C3-알킬-, 또는 -N(R6a)R6b를 나타내고;
R5a, R5b는 동일하거나 상이하고, 독립적으로 R5로부터 선택되고;
R5는 수소 원자 또는 C1-C3-알킬- 기를 나타내고;
여기서 상기 C1-C3-알킬- 기는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R4 기로 동일하거나 상이하게 임의로 치환되거나;
또는
N(R5a)R5는 함께 3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬- 기를 나타내고, 상기 기는 1 또는 2개의 R4 기로 동일하거나 상이하게 임의로 치환되고;
R6a, R6b, R6c는 동일하거나 상이하고, 독립적으로 R6으로부터 선택되고;
R6은 수소 원자 또는 C1-C6-알킬- 기를 나타내고;
p는 0 또는 1의 정수를 나타내고;
q는 0 또는 1의 정수를 나타낸다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 상기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 또는 그의 혼합물에 관한 것이며,
여기서
R1은 수소 원자, 또는 -O-CH3, -S-CH3으로부터 선택된 기를 나타내고;
R2는 수소 원자를 나타내고;
R3은 -(CH2)q-X-(CH2)p-R5를 나타내고;
X는 -C(=O)-, -C(=O)-O-, 및 -C(=O)-N(R5a)-로부터 선택된 2가 기를 나타내고;
R4는 할로-, 히드록시-, 시아노-, C1-C3-알킬-, 할로-C1-C3-알킬-, C1-C3-알콕시-, 할로-C1-C3-알콕시-, 히드록시-C1-C3-알킬-, C1-C3-알콕시-C1-C3-알킬-, 또는 -N(R6a)R6b를 나타내고;
R5a, R5b는 동일하거나 상이하고, 독립적으로 R5로부터 선택되고;
R5는 수소 원자 또는 C1-C3-알킬- 기를 나타내고;
여기서 상기 C1-C3-알킬- 기는 1 또는 2개의 R4 기로 동일하거나 상이하게 임의로 치환되거나;
또는
N(R5a)R5는 함께 3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬- 기를 나타내고, 상기 기는 1 또는 2개의 R4 기로 동일하거나 상이하게 임의로 치환되고;
R6a, R6b, R6c는 동일하거나 상이하고, 독립적으로 R6으로부터 선택되고;
R6은 수소 원자 또는 C1-C3-알킬- 기를 나타내고;
p는 0을 나타내고;
q는 0을 나타낸다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 상기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 또는 그의 혼합물에 관한 것이며,
여기서
R1은 수소 원자를 나타내고;
R2는 수소 원자를 나타내고;
R3은 -(CH2)q-X-(CH2)p-R5 기를 나타내고;
X는 -C(=O)-, -C(=O)-N(R5a)-로부터 선택된 2가 기를 나타내고;
R4는 할로-, 히드록시-, 시아노-, C1-C3-알킬-, C1-C3-알콕시-, -N(R6a)-C(=O)-O-R6b, -N(R6a)R6b, -N(R6a)R6d, -C(=O)-N(R6a)R6b 또는 -(C1-C3-알킬)-N(R6a)R6b를 나타내고;
R5a는 C1-C3-알킬- 기를 나타내고;
R5는 C1-C4-알킬-, 4- 내지 7-원 헤테로시클로알킬-로부터 선택된 기를 나타내고;
여기서 상기 C1-C4-알킬- 기 및 4- 내지 7-원 헤테로시클로알킬- 기는 1 또는 2개의 R4 기로 동일하거나 상이하게 임의로 치환되거나;
또는
N(R5a)R5는 함께 4- 내지 7-원 헤테로시클로알킬- 기를 나타내고, 상기 기는 1 또는 2개의 R4 기로 동일하거나 상이하게 임의로 치환되고;
R6a, R6b는 동일하거나 상이하고, 독립적으로 R6으로부터 선택되고;
R6은 수소 원자 또는 C1-C3-알킬- 기를 나타내고;
R6d는 -(C1-C3-알킬)-N(R6a)R6b 기를 나타내고;
p는 0을 나타내고;
q는 0을 나타낸다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 상기 화학식 I 또는 Ib의 화합물, 또는 그의 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 또는 그의 혼합물에 관한 것이며, 여기서
R1은 수소 원자를 나타내고;
R2는 수소 원자를 나타내고;
R3은 -(CH2)q-X-(CH2)p-R5 기를 나타내고;
X는 2가 -C(=O)-N(R5a)- 기를 나타내고;
R4는 할로-, 히드록시-, 시아노-, C1-C3-알킬-, C1-C3-알콕시-, -N(R6a)-C(=O)-O-R6b, -N(R6a)R6b, -N(R6a)R6d, -C(=O)-N(R6a)R6b 또는 -(C1-C3-알킬)-N(R6a)R6b를 나타내고;
R5a는 C1-C3-알킬- 기를 나타내고;
R5는 C1-C4-알킬-로부터 선택된 기를 나타내고;
여기서 상기 C1-C4-알킬- 기는 1 또는 2개의 R4 기로 동일하거나 상이하게 임의로 치환되거나;
또는
N(R5a)R5는 함께 4- 내지 7-원 헤테로시클로알킬- 기를 나타내고;
여기서 상기 4- 내지 7-원 헤테로시클로알킬- 기는 옥사아자스피로[3.3]헵틸, 아자비시클로[3.1.0]헥실, 옥사자비시클로[2.2.1]헵틸-, 디아자비시클로[2.2.1]헵틸, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 아제티디닐, 모르폴리닐로부터 선택되고;
여기서 상기 4- 내지 7-원 헤테로시클로알킬- 기는 1 또는 2개의 R4 기로 동일하거나 상이하게 임의로 치환되고;
R6a, R6b는 동일하거나 상이하고, 독립적으로 R6으로부터 선택되고;
R6은 수소 원자 또는 C1-C3-알킬- 기를 나타내고;
R6d는 -(C1-C3-알킬)-N(R6a)R6b 기를 나타내고;
p는 0을 나타내고;
q는 0을 나타낸다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 상기 화학식 I 또는 Ib의 화합물, 또는 그의 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 또는 그의 혼합물에 관한 것이며, 여기서
R1은 수소 원자를 나타내고;
R2는 수소 원자를 나타내고;
R3은 -(CH2)q-X-(CH2)p-R5 기를 나타내고;
X는 2가 -C(=O)-N(R5a)- 기를 나타내고;
R4는 히드록시-, C1-C3-알킬-, -N(R6a)R6b 또는 -N(R6a)R6d를 나타내고;
R5a는 메틸- 기를 나타내고;
R5는 C1-C3-알킬-로부터 선택된 기를 나타내고;
여기서 상기 C1-C3-알킬- 기는 -N(R6a)R6b 기로 치환되거나;
또는
N(R5a)R5는 함께 4- 내지 7-원 헤테로시클로알킬- 기를 나타내고;
여기서 상기 4- 내지 7-원 헤테로시클로알킬- 기는 디아자비시클로[2.2.1]헵틸, 피롤리디닐, 피페리디닐, 아제티디닐로부터 선택되고;
여기서 상기 4- 내지 7-원 헤테로시클로알킬- 기는 1 또는 2개의 R4 기로 동일하거나 상이하게 임의로 치환되고;
R6a, R6b는 동일하거나 상이하고, 독립적으로 R6으로부터 선택되고;
R6은 수소 원자 또는 메틸- 기를 나타내고;
R6d는 -(C1-C3-알킬)-N(CH3)2 기를 나타내고;
p는 0을 나타내고;
q는 0을 나타낸다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 Ia의 화합물, 또는 그의 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 또는 그의 혼합물에 관한 것이다.
<화학식 Ia>
여기서
R1은 수소 원자 또는 염소 원자, 또는 메톡시-, -N(CH3)2로부터 선택된 기를 나타내고;
R3은 -X-R5를 나타내고;
X는 -C(=O)-O- 또는 -C(=O)-N(R5a)-를 나타내고;
R4는 플루오로-, 히드록시-, 시아노-, 메틸-, 메톡시-, -N(R6a)-C(=O)-O-R6b, -N(R6a)R6b 또는 -C(=O)-N(R6a)R6b를 나타내고;
R5a는 수소 원자 또는 메틸 기를 나타내고;
R5는 C1-C6-알킬- 기를 나타내고;
여기서 상기 C1-C6-알킬- 기는 1, 2 또는 3개의 R4 기로 동일하거나 상이하게 임의로 치환되거나;
또는
N(R5a)R5는 함께 4- 내지 7-원 헤테로시클로알킬- 기를 나타내고, 상기 기는 1 또는 2개의 R4 기로 동일하거나 상이하게 임의로 치환되고;
R6a는 수소 원자 또는 메틸- 기를 나타내고;
R6b는 수소 원자 또는 메틸- 기를 나타낸다.
본 발명은 상기 화학식 I의 화합물의 본 발명의 임의의 실시양태 또는 측면 내의 임의의 하위-조합에 관한 것으로 이해되어야 한다.
보다 더 특히, 본 발명은 하기 본문의 실시예 섹션에 개시된 화학식 I의 화합물을 포함한다.
또 다른 측면에 따르면, 본 발명은 본원의 실험 섹션에 기재된 바와 같은 단계를 포함하는, 본 발명의 화합물을 제조하는 방법을 포함한다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 II의 중간체 화합물을 화학식 III의 중간체 화합물과 반응시키는, 상기 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
<화학식 II>
여기서 R2 및 R3은 상기 화학식 I에 대해 정의된 바와 같고, LG는 이탈기, 바람직하게는 염소 원자를 나타내고;
<화학식 III>
여기서 R1은 상기 화학식 I에 대해 정의된 바와 같다.
추가 측면에 따르면, 본 발명은 화학식 I의 본 발명의 화합물의 제조, 특히 본원에 기재된 방법에 유용한 중간체 화합물을 포함한다. 특히, 본 발명은 화학식 II의 화합물을 포함한다.
<화학식 II>
여기서 R2 및 R3은 상기 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, LG는 이탈기, 바람직하게는 염소 원자를 나타낸다.
본 발명의 화학식 I의 화합물의 합성
화학식 I의 화합물은 반응식 1에 도시된 일반적 절차에 따라 합성될 수 있으며, 여기서 LG는 이탈기를 나타낸다.
반응식 1
반응식 1은 R1, R2 및 R3에서의 변경을 허용하는 주요 경로를 예시한다. 화학식 II의 화합물을 피라졸로[1,5-a]피리딘-5-아민 예컨대 (III)과 커플링시키는 것은, 임의로 산 예컨대 염산의 존재 하에 적합한 용매, 예컨대 에탄올 또는 화학식 C1-C4-알킬-OH의 관련된 저급 지방족 알콜 또는 시클릭 에테르, 예컨대 테트라히드로푸란 또는 1,4-디옥산 중에서 2종의 반응물을 반응시킴으로써 달성될 수 있다. 화학식 III의 화합물은 유리 염기로서 또는 유기 또는 무기 산과의 상응하는 염으로서 사용될 수 있다. 대안적으로, 이러한 아미노화 반응은 금속, 예컨대 팔라듐에 의한 촉매작용을 사용하여 수행되어 (예를 들어 문헌 [J. Y. Yoon et al., Synthesis 2009, (5), 815] 및 그 안에 인용된 문헌 참조) 화학식 I 또는 III의 화합물을 제공할 수 있다.
임의의 치환기 R1, R2 및 R3의 변형은 예시된 변환 전 및/또는 후에 달성될 수 있다. 그러나, 또한 다른 경로가 유기 합성의 관련 기술분야의 통상의 기술자의 통상의 일반 지식에 따라 목적 화합물을 합성하는데 사용될 수 있다.
상기 변형은 예컨대 보호기의 도입, 보호기의 절단, 관능기의 환원 또는 산화, 에스테르 또는 카르복스아미드의 형성 또는 절단, 할로겐화, 금속화, 치환 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 다른 반응일 수 있다. 이들 변환은 치환기의 추가의 상호전환을 허용하는 관능기를 도입하는 것을 포함한다. 적절한 보호기 및 그의 도입 및 절단은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있다 (예를 들어, 문헌 [T.W. Greene and P.G.M. Wuts in Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, Wiley 1999] 참조). 추가로, 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된 바와 같이, 2개 이상의 연속 단계가 상기 단계 사이에서 후처리 없이, 예를 들어 "원-포트" 반응으로 수행될 수 있다.
화학식 II의 화합물 (여기서 R2 및 R3은 화학식 I에 대해 제공된 바와 같은 의미를 갖고, 여기서 LG는 이탈기를 나타냄)은 화학식 IV의 케톤으로부터 출발하여 소위 게발트 티오펜 합성 (주요 공개에 대해 예를 들어 문헌 [K. Gewald et al., Chem. Ber. 1966, 94, 99] 참조)에 의해 반응식 2에 제시된 바와 같이 용이하게 제조되어 중간체 티오펜 유도체 (V)를 제공할 수 있다. 이어서, 상기 중간체는 적합한 C1 합성단위체 예컨대 포름아미드를 사용하여 티에노피리미돈 (VI)으로 고리화된다. 이어서, 생성된 피리미돈 (VI)은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 적합한 절차, 예컨대 염소화제를 사용한 처리에 의해 화학식 II의 화합물로 전달된다. 반응식 2에 약술된 순서에 대한 예시적인 지침 프로토콜은 WO 2005/010008, 실시예 14, 단계 1 내지 3에서 찾아볼 수 있다.
화학식 II의 화합물에서의 R3이 카르복실산 에스테르, 예를 들어 에틸 에스테르를 포함하는 경우에, 상기 에스테르를, 예를 들어 클로라이드를 나타내는 LG의 존재 하에, 예를 들어 수산화리튬을 사용하는 온화한 에스테르 가수분해에 의해 카르복스아미드로 전환시키고, 이어서 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된 절차에 의해 카르복스아미드 커플링시키는 것이 충분히 가능하다.
반응식 2
이성질체 혼합물, 예를 들어 키랄 화합물의 라세미 혼합물로부터 순수한 거울상이성질체를 단리하는 다양한 방법은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있다. 상기 방법은 모 화합물의 순수한 거울상이성질체의 단리를 유발하는, 키랄 고정상 상의 정제용 HPLC, 라세미 혼합물의 동역학적 분해 (일부 실시예에 대해 예를 들어 문헌 [I. Shiina et al., Catal. Sci Technol. 2012, 2, 2200-2205; I. Shiina et al., Eur. J. Org. Chem. 2008, 5887-5890; D. G. Walker et al., Organic Process Research & Development 2001, 5, 23-27; B. N. Roy et al., Organic Process Research & Development 2009, 13, 450; T. Storz and P. Dittmar, Organic Process Research & Development 2003, 7, 559] 참조), 거울상이성질체선택적 양성자화 (일부 실시예에 대해 예를 들어 문헌 [C. Fehr and G. Galindo, Helv. Chim. Acta 1995, 78, 539-552, S. Huenig et al., Chem. Ber. 1994, 127, 1981-1988; S. Huenig et al., Chem. Ber. 1994, 127, 1969] 참조), 효소적 분해 (일부 실시예에 대해 예를 들어 문헌 [T. Miyazawa, Amino Acids 1999, 16, 191-213] 참조), 또는 바람직하게는 및 하기에서 보다 상세하게 요약된, 거울상이성질체적으로 순수한 키랄 합성단위체를 사용한 일시적 유도체화, 생성된 부분입체이성질체의 분리, 및 상기 키랄 합성단위체의 제거 (일부 실시예에 대해 예를 들어 문헌 [Asymmetric Synthesis - The Essentials. Edited by Mathias Christmann and Stefan Braese WILEY-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim] 참조)를 포괄한다.
반응식 3
반응식 3은 화학식 IIa-rac의 라세미 피리미딘 합성단위체 (여기서 RE는 C1-C6-알킬 기를 나타내고, 여기서 Y는 이탈기 LG 또는 히드록실 기를 나타냄)를 화학식 VII-rac의 활성화 형태 예컨대 산 클로라이드로 변환시키는 것을 예시한다. 상기 합성단위체 (IIa-rac)에 존재하는 에스테르 기를, 예를 들어 클로라이드를 나타내는, 예를 들어 기 LG를 나타내는 Y의 존재 하에, 예를 들어 수산화리튬을 사용하는 온화한 가수분해에 의해, 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 바와 같이 가수분해하여 화학식 IIb-rac의 카르복실산을 제공하는 것이 충분히 가능하다. 이들은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된 방법, 예컨대 무기 산 클로라이드 예컨대 티오닐 클로라이드와의 반응에 의해 화학식 VII-rac의 산 클로라이드로 용이하게 전환될 수 있다.
상기 산 클로라이드 (VII-rac)는 후속적으로 키랄인 거울상이성질체적으로 순수한 합성단위체 예컨대 화학식 VIII의 옥사졸리디논 (여기서 ROx1은 수소 원자 또는 C1-C4-알킬 기, 바람직하게는 메틸을 나타내고, 여기서 ROx2는 아릴, 아릴-(CH2)n- 또는 C1-C4-알킬- 기를 나타내고, 여기서 n은 1, 2 및 3으로부터 선택된 정수이고, 여기서 ROx2는 바람직하게는 페닐을 나타냄)과 반응하여, -78℃ 내지 0℃의 범위, 바람직하게는 -40℃ 미만의 온도에서 적합한 탈양성자화제 예컨대 n-부틸리튬 또는 수소화나트륨을 사용하여 상기 옥사졸리디논의 탈양성자화 후에, 화학식 IX의 아미드 커플링 생성물을 2종의 부분입체이성질체의 혼합물로서 제공한다. 이어서, 상기 혼합물은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법, 예컨대 분별 결정화 또는 실리카 겔 상의 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 화학식 Xa 및 Xb의 순수한 입체이성질체로 분리될 수 있다.
반응식 4
반응식 4는 거울상이성질체적으로 순수한 입체이성질체 (Xa) 또는 (Xb)를 화학식 IIa 또는 IIa-ent의 화합물 (여기서 RE는 C1-C6-알킬 기를 나타내고, 여기서 Y는 이탈기 LG 또는 히드록실 기를 나타내고, 여기서 (IIa) 및 (ent-IIa)는 제시된 구조의 2종의 거울상이성질체를 지칭함)로 변환시키는 것을 예시한다. 거울상이성질체적으로 순수한 입체이성질체 (IIa) 또는 (IIa-ent)는 후속적으로 반응식 1에 약술된 바와 같이 본 발명의 화합물로 추가로 변환될 수 있다. 상기 변환은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 다양한 방식에 의해 달성될 수 있으며; 바람직하게는, 화학식 Xa 또는 Xb의 중간체가, 예를 들어 우선적으로 승온에서 에탄올 중 티타늄(IV)테트라에탄올레이트를 사용하여 에스테르교환 반응에 적용된다. 화학식 IIa 또는 IIa-ent의 순수한 입체이성질체로서의 생성된 피리미딘 기재 에스테르 합성단위체는 후속적으로 상기 논의된 바와 같이 온화한 가수분해에 적용되어, 화학식 IIb 또는 IIb-ent의 거울상이성질체적으로 순수한 카르복실산을 제공할 수 있다.
예를 들어, 화학식 IIb 또는 IIb-ent의 화합물을, 예를 들어 화학식 IIc 또는 IIc-ent의 화합물 (여기서 R3은 -C(=O)NR5R4를 나타냄)로 추가로 정교화하는 것은, 반응식 4에 약술된 바와 같이 적합한 커플링 작용제, 예컨대 HATU, TBTU, 또는 2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스피난 2,4,6-트리옥시드 (또한 T3P로 공지됨)를 사용하여 화학식 HN(R5)R4의 아민 (여기서 R4 및 R5는 화학식 I에 대해 제공된 바와 같은 의미를 갖고, 폭넓게 상업적으로 입수가능함)과 커플링시킴으로써 달성되어, 결국 화학식 I의 거울상이성질체적으로 순수한 아미드를 제공할 수 있다.
필요한 경우에, 화학식 IIa, IIa-ent, IIa-rac, IIb, IIb-ent, IIb-rac, IIc, IIc-ent, VII-rac, IX, Xa 및 Xb의 화합물 (여기서 Y는 히드록시 기를 나타냄)은 상기 기재된 방법에 의해 각각의 화합물 (여기서 Y는 이탈기 LG를 나타냄)로, 즉 반응식 1 및 2에서 지칭된 화학식 II의 화합물로 전환될 수 있다.
반응식 5
화학식 III의 화합물은 상업적으로 입수가능하거나 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 절차를 적합화시켜 합성될 수 있다 (예를 들어 문헌 [J. D. Kendall et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Vol. 20 (2012) 69-85; J. D. Kendall Current Organic Chemistry, 2011, 15, 2481-2518] 참조).
반응식 5는 화학식 XI의 상업적으로 입수가능한 4-아미노-피리딘으로부터 출발하여 R1에서의 변경 및 변형을 허용하는 1개의 경로를 예시한다. (XI)에서의 아미노 기는 적합한 보호기 (PG), 예컨대, 예를 들어 tert-부틸옥시카르보닐- 또는 알릴옥시카르보닐-기에 의해 임의로 보호되어, 화학식 XII의 화합물을 제공할 수 있다. 화학식 XIV의 화합물에 대한 N-아미노화는 화학식 XII의 화합물을 화학식 XIII의 상업적으로 입수가능한 아미노옥시-술포닐 화합물 (여기서 Ar은 임의로 치환된 아릴 기, 예컨대, 예를 들어 2-[(아미노옥시)술포닐]-1,3,5-트리메틸벤젠을 나타냄)과 반응시킴으로써 달성될 수 있다. 이 변환은 또한 화학식 XII의 화합물을 O-(2,4-디니트로페닐)히드록실아민과 반응시킴으로써 달성될 수 있다. 화학식 XIV의 화합물은 임의로 유기 또는 무기 염기의 존재 하에 화학식 XV의 프로피올레이트 화합물 (여기서 RE는 수소 또는 C1-C6-알킬 기를 나타냄)과 반응하여 화학식 XVI의 화합물이 된다. 에스테르 (RE= 수소)의 절단, 탈카르복실화 및 보호기 (PG)의 제거로 화학식 III의 화합물이 생성된다.
그러나, 또한 다른 경로가 유기 합성의 관련 기술분야의 통상의 기술자의 통상의 일반 지식에 따라 목적 화합물 (III)을 합성하는데 사용될 수 있다. 따라서, 반응식 5에 예시된 변환 순서는 제한하려는 의도가 아니다. 추가로, R1, PG 및 RE에 대해 본원에 정의된 바와 같은 임의의 치환기의 상호전환은 상기 기재된 바와 같이 예시된 변환 전 및/또는 후에 달성될 수 있다.
본문에서, 특히 실험 섹션에서, 본 발명의 중간체 및 실시예의 합성을 위해, 화합물이 상응하는 염기 또는 산과의 염 형태로 언급되는 경우에, 각각의 제조 및/또는 정제 방법에 의해 수득된 상기 염 형태의 정확한 화학량론적 조성은 대부분의 경우에 미지이다.
달리 명시되지 않는 한, 화학 명칭 또는 구조 화학식에 대한 접미어 예컨대 "히드로클로라이드", "트리플루오로아세테이트", "나트륨 염", 또는 "x HCl", "x CF3COOH", "x Na+"는, 예를 들어, 화학량론적 명시가 아니라, 단지 염 형태인 것으로 이해되어야 한다.
이는 합성 중간체 또는 실시예 화합물 또는 그의 염이 기재된 제조 및/또는 정제 방법에 의해, (정의된 경우에) 미지의 화학량론적 조성을 갖는 용매화물, 예컨대 수화물로서 수득된 경우에 유사하게 적용된다.
실시예 및 중간체의 IUPAC 명칭은 에이씨디 랩스(ACD LABS)로부터의 프로그램 'ACD/네임 배치 버전 12.01'을 사용하여 생성되었고, 필요한 경우에 적합화되었다.
실시예 1
(RS) N,N-디메틸-4-(피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드
100 mg (338 μmol) (RS)-4-클로로-N,N-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드 (중간체 실시예 1a에 따라 제조됨), 45 mg 피라졸로[1,5-a]피리딘-5-아민, 2 mL 디메틸 술폭시드 및 177 μL N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민을 포함하는 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 조 생성물을 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 48.8 mg (37%)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ = 1.77 (1H), 2.07 (1H), 2.87 (3H), 2.89-2.99 (2H), 3.09 (3H), 3.12-3.33 (3H), 6.49 (1H), 7.13 (1H), 7.91 (1H), 8.10 (1H), 8.37 (1H), 8.50 (1H), 8.60 (1H) ppm.
실시예 1a
(RS)-4-클로로-N,N-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드
4.54 g (16.90 mmol) (RS)-4-클로로-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (WO2013174744에 따라 제조됨), 182 mL N,N-디메틸포름아미드, 8.83 mL N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민, 42.2 mL N-메틸메탄아민 용액 (테트라히드로푸란 중 2M) 및 40.2 mL 2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스피난 2,4,6-트리옥시드 용액 (N,N-디메틸포름아미드 중 50%)을 포함하는 혼합물을 23℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물에 붓고, 얼음을 첨가하고, 침전물을 물 및 디에틸 에테르로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물 3.44 g (65%)을 수득하였다.
실시예 2
(7S)-4-(피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산
1.17 g (2.97 mmol) 에틸 (7S)-4-(피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실레이트 (중간체 실시예 2a에 따라 제조됨), 51 mL 테트라히드로푸란 및 17.8 mL 수산화리튬 용액 (물 중 1M)을 포함하는 혼합물을 23℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 염산을 사용하여 산성화시키고, 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물 895 mg (54%)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ = 1.94 (1H), 2.21 (1H), 2.86 (1H), 3.01 (1H), 3.10 (1H), 3.14-3.30 (2H), 6.51 (1H), 7.15 (1H), 7.93 (1H), 8.11 (1H), 8.41 (1H), 8.52 (1H), 8.62 (1H), 12.52 (1H) ppm.
실시예 2a
에틸 (7S)-4-(피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실레이트
750 mg (2.53 mmol) 에틸 (7S)-4-클로로-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실레이트 (중간체 실시예 2b에 따라 제조됨)를 실시예 1과 유사하게 변환시켜 후처리 및 정제 후에 표제 화합물 1.17 g (59%)을 수득하였다.
실시예 2b
에틸 (7S)-4-클로로-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실레이트
27.6 g (64.6 mmol) (4S,5R)-3-{[(7S)-4-클로로-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일]카르보닐}-4-메틸-5-페닐-1,3-옥사졸리딘-2-온 (중간체 실시예 2c에 따라 제조됨), 830 mL 에탄올 및 24.4 mL 티타늄(4+) 테트라에탄올레이트를 포함하는 혼합물을 20시간 동안 환류하였다. 1.4 L 에틸 아세테이트 및 18 mL 물을 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 실리카 겔을 첨가하고, 교반을 10분 동안 계속하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 용매를 제거하고, 잔류물을 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 18.8 g (93%)을 수득하였다.
실시예 2c
(4S,5R)-3-{[(7S)-4-클로로-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일]카르보닐}-4-메틸-5-페닐-1,3-옥사졸리딘-2-온 (A) 및 (4S,5R)-3-{[(7R)-4-클로로-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일]카르보닐}-4-메틸-5-페닐-1,3-옥사졸리딘-2-온 (B)
428 mL 테트라히드로푸란 중 26.8 g (4S,5R)-4-메틸-5-페닐-1,3-옥사졸리딘-2-온의 용액에 -78℃에서 70 mL n-부틸리튬 (헥산 중 2.5 M)을 첨가하고, 혼합물을 -60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 428 mL 테트라히드로푸란 중 45.8 g (159 mmol) 4-클로로-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7(RS)-카르보닐 클로라이드 (중간체 실시예 2d에 따라 제조됨)의 용액을 첨가하고, 교반을 -70℃에서 1시간 동안 계속하였다. 혼합물을 물에 붓고, 테트라히드로푸란을 제거하고, 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 디클로로메탄 중에서 분해하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 이어서 아세토니트릴을 첨가하였다. 디클로로메탄을 제거하고, 침전물을 여과하고, 아세토니트릴 및 디에틸에테르로 세척하여 표제 화합물 A 27.6 g (38%)을 수득하였다. 모액으로부터 제2 침전물을 밤새 정치시켜 수득하여 표제 화합물 B 25.5 g (35%)을 수득하였다.
실시예 2d
4-클로로-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7(RS)-카르보닐 클로라이드
42.87 g (159 mmol) (RS)-4-클로로-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (WO2013174744에 따라 제조됨) 및 349 mL 티오닐 클로라이드를 포함하는 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 가열하였다. 시약을 제거하여 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 추가로 정제 없이 사용하였다.
실시예 3
[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일][(7S)-4-(피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일]메타논
150 mg (410 μmol) (7S)-4-(피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (실시예 2에 따라 제조됨), 6.13 mL 디메틸 술폭시드, 215 μL N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민, 280 μL (3R)-3-메틸모르폴린 및 716 μL 2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스피난 2,4,6-트리옥시드 용액 (N,N-디메틸포름아미드 중 50%)을 포함하는 혼합물을 23℃에서 16시간 동안 교반하였다. 조 혼합물을 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 55.4 mg (30%)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ = 1.17+1.31 (3H), 1.78 (1H), 2.02+2.11 (1H), 2.86-3.91 (11H), 4.10+4.44 (1H), 6.51 (1H), 7.14 (1H), 7.93 (1H), 8.11 (1H), 8.41 (1H), 8.52 (1H), 8.61+8.63 (1H) ppm.
실시예 4
(7S)-N-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-메틸-4-(피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드
150 mg (410 μmol) (7S)-4-(피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (실시예 2에 따라 제조됨)을 실시예 3과 유사하게 N,N,N'-트리메틸에탄-1,2-디아민을 사용하여 변환시켜 후처리 및 정제 후 표제 화합물 46.4 mg (25%)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ = 1.71-1.88 (1H), 2.07 (1H), 2.17+2.19 (6H), 2.36 (1H), 2.43 (1H), 2.89+3.11 (3H), 2.91-3.56 (7H), 6.51 (1H), 7.14 (1H), 7.93 (1H), 8.11 (1H), 8.40 (1H), 8.52 (1H), 8.61+8.63 (1H) ppm.
실시예 5
[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일][(7S)-4-(피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일]메타논
150 mg (410 μmol) (7S)-4-(피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (실시예 2에 따라 제조됨)을 실시예 3과 유사하게 (2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린을 사용하여 변환시켜 후처리 및 정제 후 표제 화합물 7.1 mg (4%)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ = 1.12 (6H), 1.81 (1H), 2.06 (1H), 2.29 (1H), 2.79 (1H), 2.89-3.07 (2H), 3.15-3.60 (5H), 3.95 (1H), 4.33 (1H), 6.51 (1H), 7.15 (1H), 7.93 (1H), 8.12 (1H), 8.40 (1H), 8.52 (1H), 8.63 (1H) ppm.
실시예 6
[(3R)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일][(7S)-4-(피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일]메타논
150 mg (410 μmol) (7S)-4-(피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (실시예 2에 따라 제조됨)을 실시예 3과 유사하게 (3R)-N,N-디메틸피롤리딘-3-아민을 사용하여 변환시켜 후처리 및 정제 후 표제 화합물 35.2 mg (19%)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ = 1.60-1.84 (2H), 1.98-2.15 (2H), 2.17 (6H), 2.58-2.77 (2H), 2.92-3.94 (8H), 6.51 (1H), 7.15 (1H), 7.93 (1H), 8.11 (1H), 8.40 (1H), 8.52 (1H), 8.61+8.63 (1H) ppm.
실시예 7
[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일][(7S)-4-(피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일]메타논
100 mg (274 μmol) (7S)-4-(피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (실시예 2에 따라 제조됨)을 실시예 3과 유사하게 (3S)-3-메틸모르폴린을 사용하여 변환시켜 후처리 및 정제 후 표제 화합물 24.7 mg (19%)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ = 1.17+1.31 (3H), 1.79 (1H), 1.95-2.14 (1H), 2.87-3.91 (11H), 4.09+4.44 (1H), 6.51 (1H), 7.14 (1H), 7.93 (1H), 8.11 (1H), 8.41 (1H), 8.52 (1H), 8.62+8.63 (1H) ppm.
실시예 8
(7S)-N-(2-메톡시에틸)-N-메틸-4-(피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드
100 mg (274 μmol) (7S)-4-(피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (실시예 2에 따라 제조됨)을 실시예 3과 유사하게 2-메톡시-N-메틸에탄아민을 사용하여 변환시켜 후처리 및 정제 후 표제 화합물 32.7 mg (27%)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ = 1.80 (1H), 2.08 (1H), 2.89+3.13 (3H), 2.91-3.03 (2H), 3.10-3.30 (3H), 3.27+3.29 (3H), 3.43-3.53 (3H), 3.60 (1H), 6.51 (1H), 7.15 (1H), 7.93 (1H), 8.11 (1H), 8.40 (1H), 8.52 (1H), 8.63 (1H) ppm.
실시예 9
[(2S,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일][(7S)-4-(피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일]메타논
100 mg (274 μmol) (7S)-4-(피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (실시예 2에 따라 제조됨)을 실시예 3과 유사하게 (2S,6S)-2,6-디메틸모르폴린을 사용하여 변환시켜 후처리 및 정제 후 표제 화합물 30.3 mg (24%)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ = 1.10+1.13 (6H), 1.84 (1H), 2.06 (1H), 2.98 (2H), 3.16-3.42 (5H), 3.47 (1H), 3.72 (1H), 3.95 (2H), 6.51 (1H), 7.16 (1H), 7.93 (1H), 8.12 (1H), 8.39 (1H), 8.52 (1H), 8.62 (1H) ppm.
실시예 10
[(2R,6R)-2,6-디메틸모르폴린-4-일][(7S)-4-(피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일]메타논
100 mg (274 μmol) (7S)-4-(피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (실시예 2에 따라 제조됨)을 실시예 3과 유사하게 (2R,6R)-2,6-디메틸모르폴린을 사용하여 변환시켜 후처리 및 정제 후 표제 화합물 25.2 mg (19%)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ = 1.10+1.14 (6H), 1.83 (1H), 2.08 (1H), 2.91 (1H), 3.05 (1H), 3.17-3.31 (4H), 3.55 (2H), 3.69 (1H), 3.95 (2H), 6.51 (1H), 7.14 (1H), 7.93 (1H), 8.11 (1H), 8.40 (1H), 8.52 (1H), 8.63 (1H) ppm.
실시예 11
모르폴린-4-일[(7S)-4-(피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일]메타논
100 mg (274 μmol) (7S)-4-(피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (실시예 2에 따라 제조됨)을 실시예 3과 유사하게 모르폴린을 사용하여 변환시켜 후처리 및 정제 후 표제 화합물 24.0 mg (18%)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ = 1.82 (1H), 2.07 (1H), 2.90-3.06 (2H), 3.15-3.66 (11H), 6.51 (1H), 7.14 (1H), 7.93 (1H), 8.11 (1H), 8.41 (1H), 8.52 (1H), 8.62 (1H) ppm.
실시예 12
3-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일[(7S)-4-(피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일]메타논
100 mg (274 μmol) (7S)-4-(피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (실시예 2에 따라 제조됨)을 실시예 3과 유사하게 3-아자비시클로[3.1.0]헥산을 사용하여 변환시켜 후처리 및 정제 후 표제 화합물 5.0 mg (4%)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ = 0.13 (1H), 0.72 (1H), 1.56 (1H), 1.64 (1H), 1.76 (1H), 2.08 (1H), 2.83-3.80 (8H), 6.51 (1H), 7.14 (1H), 7.93 (1H), 8.11 (1H), 8.19 (1H), 8.39 (1H), 8.52 (1H), 8.62 (1H) ppm.
실시예 13
[(3R,5S)-3,5-디메틸모르폴린-4-일][(7S)-4-(피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일]메타논
80 mg (219 μmol) (7S)-4-(피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (실시예 2에 따라 제조됨)을 실시예 3과 유사하게 (3R,5S)-3,5-디메틸모르폴린을 사용하여 변환시켜 후처리 및 정제 후 표제 화합물 11.2 mg (11%)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ = 1.23 (3H), 1.35 (3H), 1.72-2.14 (2H), 2.92 (1H), 2.98-3.30 (4H), 3.49 (1H), 3.57 (1H), 3.67-3.76 (2H), 3.98+4.10 (1H), 4.29 (1H), 6.51 (1H), 7.14 (1H), 7.93 (1H), 8.11 (1H), 8.40 (1H), 8.52 (1H), 8.62 (1H) ppm.
실시예 14
[(3R,5R)-3,5-디메틸모르폴린-4-일][(7S)-4-(피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일]메타논
80 mg (219 μmol) (7S)-4-(피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (실시예 2에 따라 제조됨)을 실시예 3과 유사하게 (3R,5R)-3,5-디메틸모르폴린을 사용하여 변환시켜 후처리 및 정제 후 표제 화합물 15.4 mg (14%)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ = 1.32 (6H), 1.92 (1H), 2.06 (1H), 2.86 (1H), 2.98-3.40 (4H), 3.58 (2H), 3.95-4.13 (4H), 6.51 (1H), 7.16 (1H), 7.93 (1H), 8.13 (1H), 8.39 (1H), 8.53 (1H), 8.63 (1H) ppm.
실시예 15
(7S)-4-[(6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-N,N-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드
52.2 mg (176 μmol) (7S)-4-클로로-N,N-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드 (중간체 실시예 15a에 따라 제조됨), 28.8 mg 6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-5-아민 (중간체 실시예 15c에 따라 제조됨), 1 mL 에탄올을 포함하는 혼합물을 120℃에서 16시간 동안 가열하였다. 300 μL N,N-디에틸에탄아민을 첨가하고, 침전물을 여과하고, 건조시켜 표제 화합물 3.8 mg (5%)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ = 1.84 (1H), 2.18 (1H), 2.89 (3H), 2.97 (2H), 3.12 (3H), 3.15-3.29 (3H), 4.02 (3H), 6.52 (1H), 7.84 (1H), 8.36 (1H), 8.54 (1H), 8.63 (1H), 8.85 (1H) ppm.
실시예 15a
(7S)-4-클로로-N,N-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드
372 mg (1.38 mmol) (7S)-4-클로로-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (중간체 실시예 15b에 따라 제조됨)을 중간체 실시예 1a와 유사하게 변환시켜 후처리 및 정제 후 표제 화합물 308 mg (75%)을 수득하였다.
실시예 15b
(7S)-4-클로로-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산
4.38 g (14.76 mmol) 에틸 (7S)-4-클로로-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실레이트 (중간체 실시예 2b에 따라 제조됨)를 실시예 2와 유사하게 변환시켜 후처리 및 정제 후 표제 화합물 3.87 g (93%)을 수득하였다.
실시예 15c
6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-5-아민
120 mg (358 μmol) 에틸 5-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실레이트 (중간체 실시예 15d에 따라 제조됨) 및 3.0 mL 황산 (40%)을 포함하는 혼합물을 환류 하에 16시간 동안 가열하였다. 냉각 하에, 혼합물을 수산화나트륨 용액을 첨가하여 중화시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 용매를 제거한 후, 표제 화합물 29.5 mg (51%)을 단리시켰다.
실시예 15d
에틸 5-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실레이트
3.75 g (8.52 mmol) 1-아미노-4-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-메톡시피리디늄 2,4,6-트리메틸벤젠술포네이트 (중간체 실시예 15e에 따라 제조됨), 12 mL N,N-디메틸포름아미드, 1.25 g 탄산칼륨 및 459 μL 에틸 프로피올레이트를 포함하는 혼합물을 23℃에서 16시간 동안 교반하였다.
실시예 15e
1-아미노-4-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-메톡시피리디늄 2,4,6-트리메틸벤젠술포네이트
100 mL 디클로로메탄 중 2.33 g 2-[(아미노옥시)술포닐]-1,3,5-트리메틸벤젠 (CAS-No: 36015-40-7)의 용액을 3℃로 냉각시켰다. 30 mL 디클로로메탄 중 1.99 g (8.87 mmol) tert-부틸 (3-메톡시피리딘-4-일)카르바메이트 (중간체 실시예 15f에 따라 제조됨)의 용액을 적가하고, 혼합물을 23℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하여 표제 화합물 3.74 g (96%)을 수득하였으며, 이를 추가로 정제 없이 사용하였다.
실시예 15f
tert-부틸 (3-메톡시피리딘-4-일)카르바메이트
1.00 g (8.06 mmol) 3-메톡시피리딘-4-아민 (CAS-No: 52334-90-4), 10 mL 테트라히드로푸란, 1.54 mL N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 및 2.04 mL 디-tert-부틸 디카르보네이트를 포함하는 혼합물을 23℃에서 16시간 동안 교반하였다. 포화 수성 염화암모늄을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 건조시켰다. 용매를 제거한 후, 조 표제 화합물 1.99 g을 수득하였으며, 이를 추가로 정제 없이 사용하였다.
실시예 16
(7S)-N-이소프로필-N-메틸-4-(피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드
100 mg (274 μmol) (7S)-4-(피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (실시예 2에 따라 제조됨), 5.0 mL N,N-디메틸아세트아미드, 286 μL N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민, 143 μL N-메틸프로판-2-아민 및 489 μL 2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스피난 2,4,6-트리옥시드 용액 (에틸 아세테이트 중 50%)을 포함하는 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 교반하였다. 조 혼합물을 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 68.5 mg (57%)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ = 1.05+1.18 (6H), 1.79 (1H), 2.03 (1H), 2.71+2.90 (3H), 2.86-3.30 (5H), 4.25+4.72 (1H), 6.48 (1H), 7.13 (1H), 7.91 (1H), 8.10 (1H), 8.37 (1H), 8.49 (1H), 8.60 (1H) ppm.
실시예 17
(7S)-N,N-디메틸-4-(피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드
70 mg (192 μmol) (7S)-4-(피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (실시예 2에 따라 제조됨)을 실시예 16과 유사하게 N-메틸메탄아민을 사용하여 변환시켜 후처리 및 정제 후 표제 화합물 47.9 mg (61%)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ = 1.77 (1H), 2.08 (1H), 2.87 (3H), 2.94 (2H), 3.09 (3H), 3.12-3.29 (3H), 6.49 (1H), 7.13 (1H), 7.91 (1H), 8.10 (1H), 8.37 (1H), 8.50 (1H), 8.60 (1H) ppm.
실시예 18
(7S)-N-(2,2-디플루오로에틸)-N-메틸-4-(피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드
70 mg (192 μmol) (7S)-4-(피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (실시예 2에 따라 제조됨)을 실시예 16과 유사하게 2,2-디플루오로-N-메틸에탄아민을 사용하여 변환시켜 후처리 및 정제 후 표제 화합물 51.5 mg (58%)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ = 1.80 (1H), 2.01-2.14 (1H), 2.93+3.19 (3H), 2.92-3.00 (2H), 3.14-3.36 (3H), 3.76+3.95 (2H), 6.12+6.15 (1H), 6.49 (1H), 7.12+7.14 (1H), 7.91 (1H), 8.09 (1H), 8.38 (1H), 8.50 (1H), 8.60 (1H) ppm.
실시예 19
(7S)-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-N-메틸-4-(피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드
75 mg (205 μmol) (7S)-4-(피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (실시예 2에 따라 제조됨)을 실시예 16과 유사하게 2-메틸-1-(메틸아미노)프로판-2-올을 사용하여 변환시켜 후처리 및 정제 후 표제 화합물 64.3 mg (66%)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ = 1.07+1.14 (6H), 1.79 (1H), 2.05+2.13 (1H), 2.86-3.01 (2H), 2.97+3.22 (3H), 3.16-3.42 (5H), 4.52+4.61 (1H), 6.51 (1H), 7.14 (1H), 7.93 (1H), 8.11 (1H), 8.40 (1H), 8.52 (1H), 8.63 (1H) ppm.
실시예 20
아제티딘-1-일[(7S)-4-(피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일]메타논
75 mg (205 μmol) (7S)-4-(피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (실시예 2에 따라 제조됨)을 실시예 16과 유사하게 아제티딘을 사용하여 변환시켜 후처리 및 정제 후 표제 화합물 42.6 mg (49%)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ = 1.76 (1H), 2.07 (1H), 2.23 (2H), 2.75 (1H), 2.93 (2H), 3.14-3.31 (2H), 3.90 (2H), 4.25 (2H), 6.50 (1H), 7.14 (1H), 7.93 (1H), 8.11 (1H), 8.40 (1H), 8.52 (1H), 8.62 (1H) ppm.
실시예 21
(7S)-N-에틸-N-(2-히드록시에틸)-4-(피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드
75 mg (205 μmol) (7S)-4-(피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (실시예 2에 따라 제조됨)을 실시예 16과 유사하게 2-(에틸아미노)에탄올을 사용하여 변환시켜 후처리 및 정제 후 표제 화합물 23.2 mg (25%)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ = 1.05+1.16 (3H), 1.81 (1H), 2.07 (1H), 2.88-3.60 (11H), 4.69+4.88 (1H), 6.51 (1H), 7.15 (1H), 7.93 (1H), 8.11 (1H), 8.40 (1H), 8.52 (1H), 8.62 (1H) ppm.
실시예 22
1-{[(7S)-4-(피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일]카르보닐}아제티딘-3-카르보니트릴
75 mg (205 μmol) (7S)-4-(피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (실시예 2에 따라 제조됨)을 실시예 16과 유사하게 아제티딘-3-카르보니트릴을 사용하여 변환시켜 후처리 및 정제 후 표제 화합물 67.2 mg (69%)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ = 1.76 (1H), 2.07 (1H), 2.75 (1H), 2.84-3.03 (2H), 3.12-3.29 (2H), 3.81 (1H), 4.04 (1H), 4.17 (1H), 4.42-4.60 (2H), 6.49 (1H), 7.12 (1H), 7.91 (1H), 8.09 (1H), 8.38 (1H), 8.50 (1H), 8.60 (1H) ppm.
실시예 23
(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)[(7S)-4-(피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일]메타논
75 mg (205 μmol) (7S)-4-(피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (실시예 2에 따라 제조됨)을 실시예 16과 유사하게 3,3-디플루오로아제티딘을 사용하여 변환시켜 후처리 및 정제 후 표제 화합물 59.7 mg (63%)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ = 1.79 (1H), 2.12 (1H), 2.84 (1H), 2.93 (1H), 3.02 (1H), 3.17 (1H), 3.27 (1H), 4.32 (2H), 4.75 (2H), 6.49 (1H), 7.12 (1H), 7.91 (1H), 8.08 (1H), 8.40 (1H), 8.50 (1H), 8.60 (1H) ppm.
실시예 24
(3-히드록시아제티딘-1-일)[(7S)-4-(피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일]메타논
75 mg (205 μmol) (7S)-4-(피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (실시예 2에 따라 제조됨)을 실시예 16과 유사하게 아제티딘-3-올을 사용하여 변환시켜 후처리 및 정제 후 표제 화합물 45.1 mg (50%)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ = 1.76 (1H), 2.07 (1H), 2.78 (1H), 2.93 (2H), 3.20 (1H), 3.29 (1H), 3.63 (1H), 3.93-4.12 (2H), 4.37-4.53 (2H), 5.76 (1H), 6.50 (1H), 7.14 (1H), 7.93 (1H), 8.11 (1H), 8.40 (1H), 8.52 (1H), 8.62 (1H) ppm.
실시예 25
tert-부틸 [2-(메틸{[(7S)-4-(피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일]카르보닐}아미노)에틸]카르바메이트
200 mg (547 μmol) (7S)-4-(피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (실시예 2에 따라 제조됨)을 실시예 16과 유사하게 tert-부틸 [2-(메틸아미노)에틸] 카르바메이트를 사용하여 변환시켜 후처리 및 정제 후 표제 화합물 134 mg (45%)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ = 1.31+1.39 (9H), 1.79 (1H), 2.09 (1H), 2.86+3.11 (3H), 2.87-3.61 (9H), 6.51 (1H), 6.85+7.04 (1H), 7.14 (1H), 7.93 (1H), 8.11 (1H), 8.41 (1H), 8.52 (1H), 8.62 (1H) ppm.
실시예 26
(7S)-N-[2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸]-N-메틸-4-(피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드
75 mg (205 μmol) (7S)-4-(피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (실시예 2에 따라 제조됨)을 실시예 16과 유사하게 N,N,N2-트리메틸글리신아미드를 사용하여 변환시켜 후처리 및 정제 후 표제 화합물 55.4 mg (55%)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ = 1.78 (1H), 2.04+2.15 (1H), 2.82+2.84 (3H), 2.86+3.10 (3H), 2.90 (1H), 2.94-2.99 (4H), 3.14-3.35 (3H), 4.12+4.33 (1H), 4.26+4.48 (1H), 6.51 (1H), 7.15 (1H), 7.93 (1H), 8.11 (1H), 8.39 (1H), 8.51 (1H), 8.62 (1H) ppm.
실시예 27
(7S)-N-[3-(디메틸아미노)프로필]-N-메틸-4-(피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드
75 mg (205 μmol) (7S)-4-(피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (실시예 2에 따라 제조됨)을 실시예 16과 유사하게 N,N,N'-트리메틸프로판-1,3-디아민을 사용하여 변환시켜 후처리 및 정제 후 표제 화합물 55.1 mg (55%)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ = 1.61 (1H), 1.69 (1H), 1.80 (1H), 2.06 (1H), 2.12 (3H), 2.13 (3H), 2.19 (2H), 2.86+3.09 (3H), 2.96 (2H), 3.11-3.39 (4H), 3.43 (1H), 6.51 (1H), 7.14 (1H), 7.93 (1H), 8.11 (1H), 8.40 (1H), 8.52 (1H), 8.62 (1H) ppm.
실시예 28
[3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일][(7S)-4-(피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일]메타논
75 mg (205 μmol) (7S)-4-(피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (실시예 2에 따라 제조됨)을 실시예 16과 유사하게 N,N-디메틸아제티딘-3-아민을 사용하여 변환시켜 후처리 및 정제 후 표제 화합물 68.6 mg (71%)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ = 1.76 (1H), 2.05 (1H), 2.08 (6H), 2.77 (1H), 2.92 (2H), 3.05 (1H), 3.17 (1H), 3.28 (1H), 3.66 (1H), 3.88 (1H), 4.03 (1H), 4.23 (1H), 6.48 (1H), 7.12 (1H), 7.91 (1H), 8.09 (1H), 8.38 (1H), 8.50 (1H), 8.60 (1H) ppm.
실시예 29
(4-메틸피페라진-1-일)[(7S)-4-(피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일]메타논
75 mg (205 μmol) (7S)-4-(피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (실시예 2에 따라 제조됨)을 실시예 16과 유사하게 1-메틸피페라진을 사용하여 변환시켜 후처리 및 정제 후 표제 화합물 63.5 mg (66%)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ = 1.79 (1H), 2.04 (1H), 2.19 (3H), 2.27 (2H), 2.34 (2H), 2.91 (1H), 2.99 (1H), 3.13-3.29 (3H), 3.50 (2H), 3.55 (2H), 6.48 (1H), 7.13 (1H), 7.91 (1H), 8.10 (1H), 8.37 (1H), 8.50 (1H), 8.60 (1H) ppm.
실시예 30
(3-히드록시-3-메틸아제티딘-1-일)[(7S)-4-(피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일]메타논
75 mg (205 μmol) (7S)-4-(피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (실시예 2에 따라 제조됨)을 실시예 16과 유사하게 3-메틸아제티딘-3-올을 사용하여 변환시켜 후처리 및 정제 후 표제 화합물 49.5 mg (53%)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ = 1.41 (3H), 1.78 (1H), 2.07 (1H), 2.78 (1H), 2.94 (2H), 3.20 (1H), 3.30 (1H), 3.70-3.78 (2H), 4.01-4.15 (2H), 5.68 (1H), 6.51 (1H), 7.14 (1H), 7.93 (1H), 8.11 (1H), 8.40 (1H), 8.52 (1H), 8.62 (1H) ppm.
실시예 31
{4-[2-(디메틸아미노)에틸]피페라진-1-일}[(7S)-4-(피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일]메타논
75 mg (205 μmol) (7S)-4-(피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (실시예 2에 따라 제조됨)을 실시예 16과 유사하게 N,N-디메틸-2-(피페라진-1-일)에탄아민을 사용하여 변환시켜 후처리 및 정제 후 표제 화합물 59.3 mg (54%)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ = 1.81 (1H), 2.06 (1H), 2.14 (6H), 2.31-2.49 (8H), 2.92 (1H), 3.01 (1H), 3.14-3.29 (3H), 3.50 (2H), 3.56 (2H), 6.51 (1H), 7.15 (1H), 7.93 (1H), 8.12 (1H), 8.39 (1H), 8.52 (1H), 8.62 (1H) ppm.
실시예 32
[4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일][(7S)-4-(피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일]메타논
75 mg (205 μmol) (7S)-4-(피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (실시예 2에 따라 제조됨)을 실시예 16과 유사하게 N,N-디메틸피페리딘-4-아민을 사용하여 변환시켜 후처리 및 정제 후 표제 화합물 54.9 mg (53%)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ = 1.20 (1H), 1.34 (1H), 1.71-1.87 (2H), 2.04 (1H), 2.17 (6H), 2.31 (1H), 2.61 (1H), 2.85-3.36 (7H), 4.01 (1H), 4.40 (1H), 6.49 (1H), 7.14 (1H), 7.91 (1H), 8.10 (1H), 8.36 (1H), 8.50 (1H), 8.60 (1H) ppm.
실시예 33
1-{[(7S)-4-(피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일]카르보닐}피페리딘-4-온
75 mg (205 μmol) (7S)-4-(피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (실시예 2에 따라 제조됨)을 실시예 16과 유사하게 피페리딘-4-온을 사용하여 변환시켜 후처리 및 정제 후 표제 화합물 46.5 mg (48%)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ = 1.86 (1H), 2.14 (1H), 2.40 (2H), 2.44-2.57 (2H) 2.98-3.07 (2H), 3.20-3.39 (3H), 3.71-3.95 (4H), 6.51 (1H), 7.15 (1H), 7.93 (1H), 8.12 (1H), 8.41 (1H), 8.52 (1H), 8.62 (1H) ppm.
실시예 34
(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)[(7S)-4-(피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일]메타논
75 mg (205 μmol) (7S)-4-(피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (실시예 2에 따라 제조됨)을 실시예 16과 유사하게 3,3-디플루오로피롤리딘을 사용하여 변환시켜 후처리 및 정제 후 표제 화합물 61.0 mg (62%)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ = 1.79 (1H), 2.11 (1H), 2.35-2.57 (3H), 2.90-3.07 (3H), 3.21 (1H), 3.56 (1H), 3.70-3.93 (2H), 4.03+4.14 (1H), 6.49 (1H), 7.12 (1H), 7.91 (1H), 8.09 (1H), 8.39 (1H), 8.50 (1H), 8.60 (1H) ppm.
실시예 35
2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵트-6-일[(7S)-4-(피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일]메타논
75 mg (205 μmol) (7S)-4-(피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (실시예 2에 따라 제조됨)을 실시예 16과 유사하게 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄을 사용하여 변환시켜 후처리 및 정제 후 표제 화합물 37.2 mg (39%)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ = 1.74 (1H), 2.05 (1H), 2.72 (1H), 2.84-2.95 (2H), 3.17 (1H), 3.27 (1H), 4.05 (2H), 4.38 (1H), 4.44 (1H), 4.64-4.72 (4H), 6.49 (1H), 7.12 (1H), 7.91 (1H), 8.09 (1H), 8.38 (1H), 8.50 (1H), 8.60 (1H) ppm.
실시예 36
(1S,4S)-2-옥사-5-아자비시클로[2.2.1]헵트-5-일[(7S)-4-(피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일]메타논
75 mg (205 μmol) (7S)-4-(피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (실시예 2에 따라 제조됨)을 실시예 16과 유사하게 (1S,4S)-2-옥사-5-아자비시클로[2.2.1]헵탄을 사용하여 변환시켜 후처리 및 정제 후 표제 화합물 71.9 mg (75%)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ = 1.75-1.90 (3H), 2.08 (1H), 2.79-3.37 (6H), 3.54-3.79 (3H), 4.63+4.67 (1H), 4.77+4.88 (1H), 6.51 (1H), 7.14 (1H), 7.93 (1H), 8.11 (1H), 8.40 (1H), 8.52 (1H), 8.62 (1H) ppm.
실시예 37
(1R,4R)-2-옥사-5-아자비시클로[2.2.1]헵트-5-일[(7S)-4-(피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일]메타논
75 mg (205 μmol) (7S)-4-(피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (실시예 2에 따라 제조됨)을 실시예 16과 유사하게 (1R,4R)-2-옥사-5-아자비시클로[2.2.1]헵탄을 사용하여 변환시켜 후처리 및 정제 후 표제 화합물 59.7 mg (62%)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ = 1.76-1.92 (3H), 2.11 (1H), 2.76-3.38 (6H), 3.45-3.79 (3H), 4.62+4.68 (1H), 4.80 (1H), 6.51 (1H), 7.14 (1H), 7.93 (1H), 8.11 (1H), 8.41 (1H), 8.52 (1H), 8.63 (1H) ppm.
실시예 38
[(1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일][(7S)-4-(피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일]메타논
75 mg (205 μmol) (7S)-4-(피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (실시예 2에 따라 제조됨)을 실시예 16과 유사하게 (1S,4S)-2-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄을 사용하여 변환시켜 후처리 및 정제 후 표제 화합물 22.0 mg (22%)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ = 1.64 (1H), 1.73-1.86 (2H), 2.04 (1H), 2.31 (3H), 2.43 (1H), 2.72-3.70 (9H), 4.52+4.58 (1H), 6.48 (1H), 7.12 (1H), 7.91 (1H), 8.09 (1H), 8.38 (1H), 8.50 (1H), 8.60 (1H) ppm.
실시예 39
(7S)-N-(2-아미노에틸)-N-메틸-4-(피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드
50 mg (96 μmol) tert-부틸 [2-(메틸{[(7S)-4-(피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일]카르보닐}아미노)에틸] 카르바메이트 (실시예 25에 따라 제조됨), 2.0 mL 디클로로메탄 및 221 μL 트리플루오로아세트산을 포함하는 혼합물을 23℃에서 3시간 동안 교반하였다. 0.5 mL N,N-디에틸에탄아민을 첨가하고, 용매를 제거하였다. 잔류물을 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 26.1 mg (61%)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ = 1.81 (1H), 2.09 (1H), 2.67 (1H), 2.72 (1H), 2.82 (1H), 2.87+3.11 (3H), 2.96 (2H), 3.13-3.43 (3H), 6.51 (1H), 7.15 (1H), 7.93 (1H), 8.11 (1H), 8.40 (1H), 8.52 (1H), 8.62 (1H) ppm.
실시예 40
(4-{[2-(디메틸아미노)에틸](메틸)아미노}피페리딘-1-일)[(7S)-4-(피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일]메타논
75 mg (205 μmol) (7S)-4-(피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (실시예 2에 따라 제조됨)을 실시예 16과 유사하게 N,N,N'-트리메틸-N'-(피페리딘-4-일)에탄-1,2-디아민을 사용하여 변환시켜 후처리 및 정제 후 표제 화합물 52.0 mg (45%)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ = 1.24 (1H), 1.38 (1H), 1.67-1.86 (3H), 2.05 (1H), 2.12 (6H), 2.17 (3H), 2.27 (2H), 2.43-2.62 (4H), 2.86-3.10 (3H), 3.13-3.29 (3H), 4.03 (1H), 4.46 (1H), 6.49 (1H), 7.14 (1H), 7.91 (1H), 8.10 (1H), 8.36 (1H), 8.50 (1H), 8.60 (1H) ppm.
실시예 41
[(3S)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일][(7S)-4-(피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일]메타논
75 mg (205 μmol) (7S)-4-(피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (실시예 2에 따라 제조됨)을 실시예 16과 유사하게 (3S)-N,N-디메틸피롤리딘-3-아민을 사용하여 변환시켜 후처리 및 정제 후 표제 화합물 51.3 mg (51%)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ = 1.57-1.74 (2H), 1.98-2.14 (2H), 2.16 (6H), 2.61+2.73 (1H), 2.88-3.80 (9H), 6.49 (1H), 7.12+7.14 (1H), 7.91 (1H), 8.09 (1H), 8.37 (1H), 8.50 (1H), 8.60 (1H) ppm.
실시예 42
[(1R,4R)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일][(7S)-4-(피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일]메타논
75 mg (205 μmol) (7S)-4-(피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (실시예 2에 따라 제조됨)을 실시예 16과 유사하게 (1R,4R)-2-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄을 사용하여 변환시켜 후처리 및 정제 후 표제 화합물 74.8 mg (71%)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ = 1.61+1.70 (1H), 1.75-1.90 (2H), 2.08 (1H), 2.31+2.34 (3H), 2.42+2.55 (1H), 2.76-3.05 (4H), 3.11-3.62 (5H), 4.55 (1H), 6.51 (1H), 7.14 (1H), 7.93 (1H), 8.12 (1H), 8.41 (1H), 8.52 (1H), 8.63 (1H) ppm.
실시예 43
(7S)-4-[(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-N-(3,3,3-트리플루오로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드
75 mg (188 μmol) (7S)-4-[(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (실시예 43a에 따라 제조됨), 3.65 mL N,N-디메틸아세트아미드, 294 μL N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민, 140 mg 3,3,3-트리플루오로프로판-1-아미늄 클로라이드 및 335 μL 2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스피난 2,4,6-트리옥시드 용액 (N,N-디메틸포름아미드 중 50%)을 포함하는 혼합물을 23℃에서 5시간 동안 교반하였다. 조 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 디에틸 에테르 및 에탄올로부터 결정화하여 표제 화합물 46.9 mg (48%)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ = 1.87 (1H), 2.16 (1H), 2.40-2.53 (2H), 2.69 (1H), 2.97 (2H), 3.16 (1H), 3.26-3.43 (3H), 6.66 (1H), 8.03 (1H), 8.28 (1H), 8.33 (1H), 8.50 (1H), 8.52 (1H), 9.15 (1H) ppm.
실시예 43a
(7S)-4-[(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산
965 mg (2.26 mmol) 에틸 (7S)-4-[(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-4b,5,6,7,8,8a-헥사히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실레이트 (중간체 실시예 43b에 따라 제조됨)를 실시예 2와 유사하게 변환시켜 후처리 후 표제 화합물 857 mg (95%)을 수득하였다.
실시예 43b
에틸 (7S)-4-[(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-4b,5,6,7,8,8a-헥사히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실레이트
2.00 g (6.7 mmol) 에틸 (7S)-4-클로로-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실레이트 (중간체 실시예 2b에 따라 제조됨)의 용액에 76 mg 아세트산팔라듐(II), 315 mg 1,1'-비나프탈렌-2,2'-디일비스(디페닐포스판), 1.10 g 6-클로로피라졸로[1,5-a]피리딘-5-아민 (중간체 실시예 43c에 따라 제조됨) 및 3.29 g 탄산세슘을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 15시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 DCM으로 추출하고, 유기 층을 염산 (2M), 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과하고 농축시킨 후, 잔류물을 에탄올로부터 결정화하여 표제 화합물 1.73 mg (57%)을 수득하였다.
실시예 43c
6-클로로피라졸로[1,5-a]피리딘-5-아민
40 mL H2SO4 (40%) 중 2.60 g (10.9 mmol) 에틸 5-아미노-6-클로로-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실레이트 (중간체 실시예 43d에 따라 제조됨)의 현탁액을 100℃에서 4시간 동안 교반하였다. 용액을 15℃로 냉각되도록 한 다음, 150 mL 수성 포화 탄산칼륨에 첨가하였다. 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고, 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 진한 염산으로 희석하고, 용매를 감압에서 제거하여 조 생성물을 수득하였으며, 이를 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 1.52 g (84%)을 수득하였다.
실시예 43d
에틸 5-아미노-6-클로로-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실레이트
50 mL 디클로로메탄 및 50 mL 트리플루오로아세트산 중 16 g (44 mmol) 에틸 5-(tert-부톡시카르보닐아미노)-6-클로로-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실레이트 및 에틸 5-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4-클로로-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실레이트 (중간체 실시예 43e에 따라 제조됨)의 혼합물을 10℃에서 2시간 동안 교반하였다. 잔류물을 수성 포화 탄산칼륨으로 희석하고, 디클로로메탄으로 추출하고, 농축시켰다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 2.6 g (24%)을 수득하였다.
실시예 43e
에틸 5-(tert-부톡시카르보닐아미노)-6-클로로-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실레이트 및 에틸 5-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4-클로로-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실레이트
100 mL DMF 중 25 g 조 1-아미노-4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-클로로피리딘-1-윰 2,4-디니트로페놀레이트 (중간체 실시예 43f에 따라 제조됨)의 용액에 24.2 g 탄산칼륨을 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하고, 5.73 g 에틸 프로피올레이트를 첨가하고, 혼합물을 20℃에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물의 혼합물 8.0 g (60%)을 수득하였다.
실시예 43f
1-아미노-4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-클로로피리딘-1-윰 2,4-디니트로페놀레이트
120 mL 아세토니트릴 중 9.0 g (39.4 mmol) tert-부틸 N-(3-클로로-4-피리딜)카르바메이트 (WO2008130021에 따라 제조됨) 및 15.7 g O-(2,4-디니트로페닐)히드록실아민의 용액을 50℃에서 40시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 증발시켜 조 생성물 25 g을 수득하였으며, 이를 추가로 정제 없이 사용하였다.
실시예 44
(7S)-4-[(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-N-(프로판-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드
75 mg (188 μmol) (7S)-4-[(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (실시예 43a에 따라 제조됨)을 실시예 43과 유사하게 프로판-2-아민을 사용하여 변환시켜 후처리 및 정제 후 표제 화합물 56.5 mg (65%)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ = 1.09 (6H), 1.84 (1H), 2.14 (1H), 2.63 (1H), 2.96 (2H), 3.14 (1H), 3.31 (1H), 3.88 (1H), 6.66 (1H), 7.87 (1H), 8.03 (1H), 8.33 (1H), 8.50 (1H), 8.53 (1H), 9.15 (1H) ppm.
실시예 45
(7S)-4-[(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-N,N-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드
75 mg (188 μmol) (7S)-4-[(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (실시예 43a에 따라 제조됨)을 실시예 43과 유사하게 N-메틸메탄아민을 사용하여 변환시켜 후처리 및 정제 후 표제 화합물 42.6 mg (51%)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ = 1.81 (1H), 2.13 (1H), 2.89 (3H), 2.91-3.03 (2H), 3.11 (3H), 3.16-3.27 (2H), 3.32 (1H), 6.66 (1H), 8.03 (1H), 8.33 (1H), 8.49 (2H), 9.15 (1H) ppm.
실시예 46
(7S)-4-[(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-N-에틸-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드
75 mg (188 μmol) (7S)-4-[(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (실시예 43a에 따라 제조됨)을 실시예 43과 유사하게 N-메틸에탄아민을 사용하여 변환시켜 후처리 및 정제 후 표제 화합물 66.1 mg (83%)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ = 1.04+1.16 (3H), 1.75-1.90 (1H), 2.10 (1H), 2.86+3.08 (3H), 2.89-3.04 (2H), 3.11-3.52 (5H), 6.66 (1H), 8.03 (1H), 8.34 (1H), 8.46-8.53 (2H), 9.15 (1H) ppm.
실시예 47
(7S)-4-[(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-N-(2,2-디플루오로에틸)-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드
75 mg (188 μmol) (7S)-4-[(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (실시예 43a에 따라 제조됨)을 실시예 43과 유사하게 2,2-디플루오로-N-메틸에탄아민을 사용하여 변환시켜 후처리 및 정제 후 표제 화합물 67.1 mg (71%)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ = 1.83 (1H), 2.10+2.16 (1H), 2.92-3.04 (2H), 2.96+3.21 (3H), 3.17-3.36 (3H), 3.67-4.04 (2H), 6.14+6.30 (1H), 6.66 (1H), 8.03 (1H), 8.35 (1H), 8.46-8.51 (2H), 9.15 (1H) ppm.
실시예 48
(7S)-4-[(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-N-메틸-N-(3,3,3-트리플루오로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드
75 mg (188 μmol) (7S)-4-[(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (실시예 43a에 따라 제조됨)을 실시예 43과 유사하게 3,3,3-트리플루오로-N-메틸프로판-1-아미늄 클로라이드를 사용하여 변환시켜 후처리 및 정제 후 표제 화합물 68.9 mg (69%)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ = 1.81 (1H), 2.12 (1H), 2.47-2.76 (2H), 2.89+3.14 (3H), 2.92-3.02 (2H), 3.09-3.26 (2H), 3.31 (1H), 3.47-3.72 (2H), 6.66 (1H), 8.03 (1H), 8.33 (1H), 8.47-8.52 (2H), 9.15 (1H) ppm.
실시예 49
(7S)-N-부틸-4-[(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드
75 mg (188 μmol) (7S)-4-[(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (실시예 43a에 따라 제조됨)을 실시예 43과 유사하게 N-메틸부탄-1-아민을 사용하여 변환시켜 후처리 및 정제 후 표제 화합물 75.3 mg (81%)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ = 0.88-0.94 (3H), 1.21-1.35 (2H), 1.42-1.58 (2H), 1.83 (1H), 2.10 (1H), 2.86+3.08 (3H), 2.90-3.01 (2H), 3.12-3.43 (5H), 6.66 (1H), 8.03 (1H), 8.33 (1H), 8.46-8.54 (2H), 9.15 (1H) ppm.
실시예 50
1-((7S)-4-[(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일카르보닐)아제티딘-3-카르보니트릴
75 mg (188 μmol) (7S)-4-[(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (실시예 43a에 따라 제조됨)을 실시예 43과 유사하게 3-시아노다제티디늄 클로라이드를 사용하여 변환시켜 후처리 및 정제 후 표제 화합물 34.2 mg (46%)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ = 1.79 (1H), 2.14 (1H), 2.78 (1H), 2.86-3.03 (2H), 3.17 (1H), 3.31 (1H), 3.82 (1H), 4.06 (1H), 4.19 (1H), 4.47-4.60 (2H), 6.66 (1H), 8.03 (1H), 8.34 (1H), 8.49 (2H), 9.14 (1H) ppm.
실시예 51
(7S)-4-[(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-N-[3-(디메틸아미노)프로필]-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드
75 mg (188 μmol) (7S)-4-[(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (실시예 43a에 따라 제조됨)을 실시예 43과 유사하게 N,N,N'-트리메틸프로판-1,3-디아민을 사용하여 변환시켜 후처리 및 정제 후 표제 화합물 72.3 mg (74%)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ = 1.61+1.69 (2H), 1.83 (1H), 2.08 (1H), 2.12 (3H), 2.13 (3H), 2.20 (2H), 2.86+3.10 (3H), 2.91-3.03 (2H), 3.13-3.48 (5H), 6.66 (1H), 8.03 (1H), 8.34 (1H), 8.45-8.55 (2H), 9.15 (1H) ppm.
실시예 52
(7S)-4-[(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일(3-히드록시-3-메틸아제티딘-1-일)메타논
40 mg (100 μmol) (7S)-4-[(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (실시예 43a에 따라 제조됨)을 실시예 43과 유사하게 3-히드록시-3-메틸아제티디늄 클로라이드를 사용하여 변환시켜 후처리 및 정제 후 표제 화합물 40.6 mg (82%)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ = 1.41 (3H), 1.80 (1H), 2.12 (1H), 2.79 (1H), 2.94 (2H), 3.18 (1H), 3.31 (1H), 3.74 (2H), 4.03-4.15 (2H), 5.68 (1H), 6.66 (1H), 8.03 (1H), 8.33 (1H), 8.43-8.54 (2H), 9.14 (1H) ppm.
실시예 53
(7S)-4-[(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-N-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드
75 mg (188 μmol) (7S)-4-[(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (실시예 43a에 따라 제조됨)을 실시예 43과 유사하게 N,N,N'-트리메틸에탄-1,2-디아민을 사용하여 변환시켜 후처리 및 정제 후 표제 화합물 71.1 mg (74%)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ = 1.82 (1H), 2.11 (1H), 2.17 (3H), 2.19 (3H), 2.36 (1H), 2.43 (1H), 2.89+3.11 (3H), 2.91-3.04 (2H), 3.13-3.27 (2H), 3.28-3.52 (3H), 6.66 (1H), 8.03 (1H), 8.33 (1H), 8.46-8.54 (2H), 9.15 (1H) ppm.
실시예 54
(7S)-4-[(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일[3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일]메타논
40 mg (100 μmol) (7S)-4-[(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (실시예 43a에 따라 제조됨)을 실시예 43과 유사하게 3-(디메틸암모니오)아제티디늄 디클로라이드를 사용하여 변환시켜 후처리 및 정제 후 표제 화합물 35.5 mg (70%)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ = 1.80 (1H), 2.10 (6H), 2.13 (1H), 2.80 (1H), 2.87-2.98 (2H), 3.06 (1H), 3.18 (1H), 3.30 (1H), 3.67 (1H), 3.89 (1H), 4.05 (1H), 4.26 (1H), 6.66 (1H), 8.03 (1H), 8.34 (1H), 8.50 (2H), 9.15 (1H) ppm.
실시예 55
(7S)-4-[(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-N-(2-히드록시에틸)-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드
75 mg (188 μmol) (7S)-4-[(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (실시예 43a에 따라 제조됨)을 실시예 43과 유사하게 2-(메틸아미노)에탄올을 사용하여 변환시켜 후처리 및 정제 후 표제 화합물 30.3 mg (34%)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ = 1.82 (1H), 2.14 (1H), 2.89+3.15 (3H), 2.91-3.04 (2H), 3.16-3.59 (7H), 4.70+4.88 (1H), 6.66 (1H), 8.03 (1H), 8.34 (1H), 8.45-8.52 (2H), 9.15 (1H) ppm.
실시예 56
(7S)-4-[(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-N-(2-메톡시에틸)-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드
75 mg (188 μmol) (7S)-4-[(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (실시예 43a에 따라 제조됨)을 실시예 43과 유사하게 2-메톡시-N-메틸에탄아민을 사용하여 변환시켜 후처리 및 정제 후 표제 화합물 78.1 mg (84%)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ = 1.82 (1H), 2.11 (1H), 2.89+3.14 (3H), 2.92-3.02 (2H), 3.16-3.31 (3H), 3.27+3.29 (3H), 3.42-3.69 (4H), 6.66 (1H), 8.03 (1H), 8.34 (1H), 8.49 (2H), 9.15 (1H) ppm.
실시예 57
(7S)-4-[(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-N-메틸-N-(프로판-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드
75 mg (188 μmol) (7S)-4-[(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (실시예 43a에 따라 제조됨)을 실시예 43과 유사하게 N-메틸프로판-2-아민을 사용하여 변환시켜 후처리 및 정제 후 표제 화합물 65.5 mg (73%)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ = 1.06-1.19 (6H), 1.82 (1H), 2.10 (1H), 2.72+2.92 (3H), 2.88-3.27 (4H), 3.30 (1H), 4.29+4.73 (1H), 6.66 (1H), 8.03 (1H), 8.34 (1H), 8.47-8.53 (2H), 9.15 (1H) ppm.
실시예 58
(7S)-4-[(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일[(3R)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]메타논
40 mg (100 μmol) (7S)-4-[(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (실시예 43a에 따라 제조됨)을 실시예 43과 유사하게 (3R)-N,N-디메틸피롤리딘-3-아민을 사용하여 변환시켜 후처리 및 정제 후 표제 화합물 41.3 mg (79%)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ = 1.59-1.87 (2H), 2.00-2.15 (2H), 2.17 (6H), 2.60-2.75 (1H), 2.92-3.08 (3H), 3.15-3.68 (5H), 3.79+3.90 (1H), 6.66 (1H), 8.03 (1H), 8.35 (1H), 8.42-8.53 (2H), 9.15 (1H) ppm.
실시예 59
(7S)-4-[(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일[(3S)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]메타논
40 mg (100 μmol) (7S)-4-[(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (실시예 43a에 따라 제조됨)을 실시예 43과 유사하게 (3S)-N,N-디메틸피롤리딘-3-아민을 사용하여 변환시켜 후처리 및 정제 후 표제 화합물 39.4 mg (75%)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ = 1.59-1.86 (2H), 1.99-2.15 (2H), 2.17 (6H), 2.62+2.73 (1H), 2.92-3.06 (3H), 3.14-3.68 (5H), 3.75+3.83 (1H), 6.66 (1H), 8.03 (1H), 8.34 (1H), 8.41-8.55 (2H), 9.15 (1H) ppm.
실시예 60
(7S)-4-[(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일[(3S,4S)-3,4-디히드록시피롤리딘-1-일]메타논
40 mg (100 μmol) (7S)-4-[(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (실시예 43a에 따라 제조됨)을 실시예 43과 유사하게 (3S,4S)-피롤리딘-3,4-디올을 사용하여 변환시켜 후처리 및 정제 후 표제 화합물 74.8 mg (51%)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ = 1.81 (1H), 2.15 (1H), 2.91-3.07 (3H), 3.22 (1H), 3.29-3.48 (4H), 3.75 (1H), 3.94 (1H), 4.01 (1H), 5.15 (1H), 5.23 (1H), 6.66 (1H), 8.03 (1H), 8.33 (1H), 8.50 (1H), 8.51 (1H), 9.15 (1H) ppm.
실시예 61
(7S)-4-[(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일[4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일]메타논
40 mg (100 μmol) (7S)-4-[(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (실시예 43a에 따라 제조됨)을 실시예 43과 유사하게 N,N-디메틸피페리딘-4-아민을 사용하여 변환시켜 후처리 및 정제 후 표제 화합물 40.1 mg (75%)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ = 1.21 (1H), 1.35 (1H), 1.74-1.89 (3H), 2.10 (1H), 2.19 (6H), 2.33 (1H), 2.62 (1H), 2.88-3.14 (3H), 3.18-3.32 (3H), 4.06 (1H), 4.42 (1H), 6.66 (1H), 8.03 (1H), 8.34 (1H), 8.49 (2H), 9.15 (1H) ppm.
실시예 62
(7S)-4-[(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일(4-[2-(디메틸아미노)에틸](메틸)아미노피페리딘-1-일)메타논
40 mg (100 μmol) (7S)-4-[(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (실시예 43a에 따라 제조됨)을 실시예 43과 유사하게 4-{[2-(디메틸암모니오)에틸](메틸)암모니오}피페리디늄 트리클로라이드를 사용하여 변환시켜 후처리 및 정제 후 표제 화합물 32.7 mg (55%)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ = 1.24 (1H), 1.39 (1H), 1.67-1.91 (3H), 2.09 (1H), 2.13 (6H), 2.18 (3H), 2.29 (2H), 2.43-2.63 (4H), 2.87-3.12 (3H), 3.18-3.31 (3H), 4.08 (1H), 4.48 (1H), 6.66 (1H), 8.02 (1H), 8.34 (1H), 8.48 (2H), 9.14 (1H) ppm.
실시예 63
(7S)-4-[(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-N-[3-(디메틸아미노)프로필]-N-(2-히드록시에틸)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드
40 mg (100 μmol) (7S)-4-[(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (실시예 43a에 따라 제조됨)을 실시예 43과 유사하게 2-{[3-(디메틸아미노)프로필]아미노}에탄올을 사용하여 변환시켜 후처리 및 정제 후 표제 화합물 74.8 mg (71%)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ = 1.56-1.73 (2H), 1.84 (1H), 2.09 (1H), 2.11 (3H), 2.13 (3H), 2.20 (2H), 2.88-3.05 (2H), 3.13-3.57 (9H), 4.70+4.89 (1H), 6.66 (1H), 8.03 (1H), 8.34 (1H), 8.49 (2H), 9.15 (1H) ppm.
실시예 64
(7S)-4-[(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]메타논
75 mg (188 μmol) (7S)-4-[(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (실시예 43a에 따라 제조됨)을 실시예 43과 유사하게 (2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린을 사용하여 변환시켜 후처리 및 정제 후 표제 화합물 44.0 mg (45%)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ = 1.08-1.16 (6H), 1.84 (1H), 2.10 (1H), 2.28 (1H), 2.77 (1H), 2.89-3.07 (2H), 3.17-3.33 (3H), 3.45 (1H), 3.54 (1H), 3.99 (1H), 4.32 (1H), 6.66 (1H), 8.03 (1H), 8.36 (1H), 8.42-8.51 (2H), 9.15 (1H) ppm.
실시예 65
(7S)-4-[(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일(4-메틸피페라진-1-일)메타논
40 mg (100 μmol) (7S)-4-[(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (실시예 43a에 따라 제조됨)을 실시예 43과 유사하게 1-메틸피페라진을 사용하여 변환시켜 후처리 및 정제 후 표제 화합물 37.6 mg (74%)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ = 1.83 (1H), 2.10 (1H), 2.21 (3H), 2.28 (2H), 2.35 (2H), 2.88-3.06 (2H), 3.23 (2H), 3.30 (1H), 3.51 (2H), 3.59 (2H), 6.66 (1H), 8.03 (1H), 8.33 (1H), 8.49 (2H), 9.15 (1H) ppm.
실시예 66
(7S)-4-[(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일4-[2-(디메틸아미노)에틸]피페라진-1-일메타논
40 mg (100 μmol) (7S)-4-[(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (실시예 43a에 따라 제조됨)을 실시예 43과 유사하게 N,N-디메틸-2-(피페라진-1-일)에탄아민을 사용하여 변환시켜 후처리 및 정제 후 표제 화합물 38.9 mg (69%)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ = 1.83 (1H), 2.10 (1H), 2.15 (6H), 2.31-2.47 (8H), 2.88-3.06 (2H), 3.22 (2H), 3.30 (1H), 3.50 (2H), 3.57 (2H), 6.66 (1H), 8.03 (1H), 8.34 (1H), 8.49 (2H), 9.15 (1H) ppm.
실시예 67
(7S)-4-[(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-N-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-에틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드
75 mg (188 μmol) (7S)-4-[(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (실시예 43a에 따라 제조됨)을 실시예 43과 유사하게 N'-에틸-N,N-디메틸에탄-1,2-디아민을 사용하여 변환시켜 후처리 및 정제 후 표제 화합물 61.7 mg (63%)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ = 1.05+1.16 (3H), 1.84 (1H), 2.08 (1H), 2.17 (3H), 2.19 (3H), 2.35+2.43 (2H), 2.88-3.13 (3H), 3.17-3.51 (6H), 6.66 (1H), 8.02 (1H), 8.32 (1H), 8.47-8.54 (2H), 9.14 (1H) ppm.
실시예 68
(7S)-4-[(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일(모르폴린-4-일)메타논
75 mg (188 μmol) (7S)-4-[(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (실시예 43a에 따라 제조됨)을 실시예 43과 유사하게 모르폴린을 사용하여 변환시켜 후처리 및 정제 후 표제 화합물 61.7 mg (63%)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ = 1.83 (1H), 2.12 (1H), 2.91-3.06 (2H), 3.21 (2H), 3.31 (1H), 3.46-3.65 (8H), 6.66 (1H), 8.03 (1H), 8.33 (1H), 8.49 (2H), 9.15 (1H) ppm.
실시예 69
(7S)-4-[(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-N-에틸-N-(2-히드록시에틸)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드
75 mg (188 μmol) (7S)-4-[(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (실시예 43a에 따라 제조됨)을 실시예 43과 유사하게 2-(에틸아미노)에탄올을 사용하여 변환시켜 후처리 및 정제 후 표제 화합물 67.4 mg (72%)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ = 1.05+1.16 (3H), 1.84 (1H), 2.10 (1H), 2.88-3.58 (11H), 4.70+4.87 (1H), 6.66 (1H), 8.03 (1H), 8.34 (1H), 8.49 (2H), 9.15 (1H) ppm.
실시예 70
(7S)-4-[(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-N-에틸-N-(2-메톡시에틸)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드
75 mg (188 μmol) (7S)-4-[(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (실시예 43a에 따라 제조됨)을 실시예 43과 유사하게 N-에틸-2-메톡시에탄아민을 사용하여 변환시켜 후처리 및 정제 후 표제 화합물 72.7 mg (76%)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ = 1.04+1.16 (2H), 1.84 (1H), 2.09 (1H), 2.88-3.04 (2H), 3.06-3.64 (10H), 3.27+3.28 (3H), 6.66 (1H), 8.03 (1H), 8.33 (1H), 8.47-8.53 (2H), 9.15 (1H) ppm.
실시예 71
(7S)-4-[(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-N,N-비스(2-메톡시에틸)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드
75 mg (188 μmol) (7S)-4-[(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (실시예 43a에 따라 제조됨)을 실시예 43과 유사하게 2-메톡시-N-(2-메톡시에틸)에탄아민을 사용하여 변환시켜 후처리 및 정제 후 표제 화합물 81.4 mg (80%)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ = 1.83 (1H), 2.09 (1H), 2.87-3.03 (2H), 3.17-3.51 (8H), 3.27 (3H), 3.28 (3H), 3.53-3.72 (3H), 6.66 (1H), 8.03 (1H), 8.33 (1H), 8.50 (2H), 9.15 (1H) ppm.
실시예 72
(7S)-4-[(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일[(1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]메타논
40 mg (100 μmol) (7S)-4-[(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (실시예 43a에 따라 제조됨)을 실시예 43과 유사하게 (1S,4S)-2-메틸-2,5-디아조니아비시클로[2.2.1]헵탄 디브로마이드를 사용하여 변환시켜 후처리 및 정제 후 표제 화합물 33.7 mg (65%)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ = 1.65 (1H), 1.75-1.91 (2H), 2.10 (1H), 2.32+2.33 (3H), 2.44+2.53 (1H), 2.75+2.83 (1H), 2.85-3.71 (8H), 4.53+4.61 (1H), 6.66 (1H), 8.03 (1H), 8.34 (1H), 8.43-8.54 (2H), 9.14 (1H) ppm.
실시예 73
(7S)-4-[(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일[(1R,4R)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]메타논
40 mg (100 μmol) (7S)-4-[(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (실시예 43a에 따라 제조됨)을 실시예 43과 유사하게 (1R,4R)-2-메틸-2,5-디아조니아비시클로[2.2.1]헵탄 디브로마이드를 사용하여 변환시켜 후처리 및 정제 후 표제 화합물 38.6 mg (74%)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ = 1.61+1.70 (1H), 1.76-1.89 (2H), 2.13 (1H), 2.31+2.34 (3H), 2.44+2.54 (1H), 2.73-3.66 (9H), 4.55+4.59 (1H), 6.66 (1H), 8.03 (1H), 8.32 (1H), 8.46-8.57 (2H), 9.15 (1H) ppm.
실시예 74
(7S)-4-[(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일[(1S,4S)-2-옥사-5-아자비시클로[2.2.1]헵트-5-일]메타논
40 mg (100 μmol) (7S)-4-[(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (실시예 43a에 따라 제조됨)을 실시예 43과 유사하게 (1S,4S)-2-옥사-5-아조니아비시클로[2.2.1]헵탄 클로라이드를 사용하여 변환시켜 후처리 및 정제 후 표제 화합물 35.3 mg (70%)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ = 1.77-1.90 (3H), 2.12 (1H), 2.82-3.26 (5H), 3.31 (1H), 3.55+3.66 (1H), 3.59+3.73 (1H), 3.77 (1H), 4.62+4.67 (1H), 4.77+4.89 (1H), 6.66 (1H), 8.03 (1H), 8.34 (1H), 8.41-8.55 (2H), 9.15 (1H) ppm.
실시예 75
(7S)-4-[(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일[(1R,4R)-2-옥사-5-아자비시클로[2.2.1]헵트-5-일]메타논
40 mg (100 μmol) (7S)-4-[(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (실시예 43a에 따라 제조됨)을 실시예 43과 유사하게 (1R,4R)-2-옥사-5-아조니아비시클로[2.2.1]헵탄 클로라이드를 사용하여 변환시켜 후처리 및 정제 후 표제 화합물 38.2 mg (75%)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ = 1.77-1.92 (3H), 2.16 (1H), 2.78-3.40 (6H), 3.50-3.78 (3H), 4.62+4.68 (1H), 4.79+4.87 (1H), 6.66 (1H), 8.03 (1H), 8.33 (1H), 8.54 (1H), 8.50 (1H), 9.15 (1H) ppm.
실시예 76
(7S)-4-[(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]메타논
40 mg (100 μmol) (7S)-4-[(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (실시예 43a에 따라 제조됨)을 실시예 43과 유사하게 (3S)-3-메틸모르폴린을 사용하여 변환시켜 후처리 및 정제 후 표제 화합물 37.4 mg (74%)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ = 1.17+1.30 (3H), 1.79 (1H), 2.11 (1H), 2.86-4.48 (12H), 6.66 (1H), 8.03 (1H), 8.32 (1H), 8.51 (2H), 9.15 (1H) ppm.
실시예 77
(7S)-4-[(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]메타논
40 mg (100 μmol) (7S)-4-[(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (실시예 43a에 따라 제조됨)을 실시예 43과 유사하게 (3R)-3-메틸모르폴린을 사용하여 변환시켜 후처리 및 정제 후 표제 화합물 35.7 mg (70%)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ = 1.16+1.32 (3H), 1.90 (1H), 2.10 (1H), 2.89-4.48 (12H), 6.67 (1H), 8.03 (1H), 8.34 (1H), 8.49 (2H), 9.15 (1H) ppm.
실시예 78
(7S)-4-[(6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드
50 mg (126 μmol) (7S)-4-[(6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (실시예 78a에 따라 제조됨)을 실시예 43과 유사하게 메탄아민을 사용하여 변환시켜 후처리 및 정제 후 표제 화합물 39.0 mg (72%)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ = 1.88 (1H), 2.20 (1H), 2.64 (3H), 2.68 (1H), 2.96 (2H), 3.11 (1H), 3.23 (1H), 4.00 (3H), 6.51 (1H), 7.84 (1H), 7.97 (1H), 8.33 (1H), 8.52 (1H), 8.61 (1H), 8.83 (1H) ppm.
실시예 78a
(7S)-4-[(6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산
1.98 g (4.68 mmol) 에틸 (7S)-4-[(6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실레이트 (중간체 실시예 78b에 따라 제조됨)를 실시예 2와 유사하게 변환시켜 후처리 후 표제 화합물 1.85 g (99%)을 수득하였다.
실시예 78b
에틸 (7S)-4-[(6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실레이트
2.20 g (7.41 mmol) 에틸 (7S)-4-클로로-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실레이트 (중간체 실시예 2b에 따라 제조됨)를 실시예 43b와 유사하게 6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-5-아민 (중간체 실시예 78c에 따라 제조됨)을 사용하여 변환시켜 후처리 후 표제 화합물 1.98 g (63%)을 수득하였다.
실시예 78c
6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-5-아민
2.10 g (6.26 mmol) 에틸 5-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실레이트 (중간체 실시예 78d에 따라 제조됨)를 중간체 실시예 43c와 유사하게 변환시켜 후처리 후 HCl 염으로서 단리된 표제 화합물 220 mg (17%)을 수득하였다.
실시예 78d
에틸 5-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실레이트
28 g 조 1-아미노-4-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-메톡시피리디늄 2,4-디니트로페놀레이트 (중간체 실시예 78e에 따라 제조됨)를 중간체 실시예 43e와 유사하게 변환시켜 후처리 후 표제 화합물 2.10 g을 수득하였다.
실시예 78e
1-아미노-4-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-메톡시피리디늄 2,4-디니트로페놀레이트
10.0 g (44.6 mmol) tert-부틸 (3-메톡시피리딘-4-일)카르바메이트 (중간체 실시예 78f에 따라 제조됨)를 중간체 실시예 43f와 유사하게 변환시켜 후처리 후 56 g 조 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 78f
tert-부틸 (3-메톡시피리딘-4-일)카르바메이트
100 mL THF 중 25.0 g 3-메톡시피리딘-4-아민 (201.39 mmol)의 현탁액에 0℃에서 402.8 mL 리튬-비스(트리메틸실릴)아미드 (테트라히드로푸란 중 1 M)를 첨가하였다. 1시간 동안 교반한 후, 48.4 g 디-tert-부틸 디카르보네이트를 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반하고, 포화 암모늄클로라이드에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 조 생성물 37 g을 수득하였으며, 이를 석유 에테르로 연화처리하여 표제 화합물 20 g을 수득하였다.
실시예 79
(7S)-N-(2,2-디플루오로에틸)-4-[(6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드
50 mg (126 μmol) (7S)-4-[(6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (실시예 78a에 따라 제조됨)을 실시예 43과 유사하게 2,2-디플루오로에탄아민을 사용하여 변환시켜 후처리 및 정제 후 표제 화합물 46.3 mg (76%)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ = 1.91 (1H), 2.23 (1H), 2.78 (1H), 2.98 (2H), 3.11 (1H), 3.24 (1H), 3.41-3.65 (2H), 4.00 (3H), 6.06 (1H), 6.52 (1H), 7.84 (1H), 8.34 (1H), 8.47 (1H), 8.53 (1H), 8.62 (1H), 8.85 (1H) ppm.
실시예 80
(7S)-4-[(6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-N-(3,3,3-트리플루오로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드
75 mg (190 μmol) (7S)-4-[(6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (실시예 78a에 따라 제조됨)을 실시예 43과 유사하게 3,3,3-트리플루오로프로판-1-아미늄 클로라이드를 사용하여 변환시켜 후처리 및 정제 후 표제 화합물 47.5 mg (49%)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ = 1.89 (1H), 2.20 (1H), 2.40-2.49 (2H), 2.69 (1H), 2.96 (2H), 3.12 (1H), 3.23 (1H), 3.28-3.43 (2H), 4.00 (3H), 6.51 (1H), 7.84 (1H), 8.28 (1H), 8.33 (1H), 8.53 (1H), 8.62 (1H), 8.85 (1H) ppm.
실시예 81
(7S)-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-[(6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드
50 mg (126 μmol) (7S)-4-[(6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (실시예 78a에 따라 제조됨)을 실시예 43과 유사하게 1-아미노-2-메틸프로판-2-올을 사용하여 변환시켜 후처리 및 정제 후 표제 화합물 39.4 mg (63%)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ = 1.09 (6H), 1.90 (1H), 2.22 (1H), 2.80 (1H), 2.96 (2H), 3.04 (1H), 3.13 (2H), 3.23 (1H), 4.00 (3H), 4.49 (1H), 6.51 (1H), 7.84 (1H), 7.91 (1H), 8.33 (1H), 8.53 (1H), 8.62 (1H), 8.85 (1H) ppm.
실시예 82
(7S)-N-[2-(디메틸아미노)에틸]-4-[(6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드
50 mg (126 μmol) (7S)-4-[(6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (실시예 78a에 따라 제조됨)을 실시예 43과 유사하게 N,N-디메틸에탄-1,2-디아민을 사용하여 변환시켜 후처리 및 정제 후 표제 화합물 44.8 mg (72%)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ = 1.88 (1H), 2.16 (6H), 2.19 (1H), 2.31 (2H), 2.70 (1H), 2.95 (2H), 3.07-3.27 (4H), 4.00 (3H), 6.51 (1H), 7.84 (1H), 7.96 (1H), 8.33 (1H), 8.53 (1H), 8.61 (1H), 8.85 (1H) ppm.
실시예 83
(7S)-N-(2-히드록시에틸)-4-[(6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드
50 mg (126 μmol) (7S)-4-[(6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (실시예 78a에 따라 제조됨)을 실시예 43과 유사하게 2-아미노에탄올을 사용하여 변환시켜 후처리 및 정제 후 표제 화합물 15.8 mg (27%)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ = 1.88 (1H), 2.21 (1H), 2.70 (1H), 2.96 (2H), 3.09-3.28 (4H), 3.44 (2H), 4.01 (3H), 4.72 (1H), 6.52 (1H), 7.84 (1H), 8.04 (1H), 8.36 (1H), 8.54 (1H), 8.62 (1H), 8.85 (1H) ppm.
실시예 84
(7S)-N-(2-메톡시에틸)-4-[(6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드
50 mg (126 μmol) (7S)-4-[(6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (실시예 78a에 따라 제조됨)을 실시예 43과 유사하게 2-메톡시에탄아민을 사용하여 변환시켜 후처리 및 정제 후 표제 화합물 40.2 mg (67%)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ = 1.88 (1H), 2.20 (1H), 2.71 (1H), 2.95 (2H), 3.11 (1H), 3.20-3.32 (3H), 3.27 (3H), 3.39 (2H), 4.00 (3H), 6.51 (1H), 7.84 (1H), 8.12 (1H), 8.34 (1H), 8.53 (1H), 8.62 (1H), 8.85 (1H) ppm.
실시예 85
(7S)-4-[(6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-N-(프로판-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드
75 mg (190 μmol) (7S)-4-[(6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (실시예 78a에 따라 제조됨)을 실시예 43과 유사하게 프로판-2-아민을 사용하여 변환시켜 후처리 및 정제 후 표제 화합물 58.6 mg (67%)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ = 1.09 (6H), 1.86 (1H), 2.19 (1H), 2.63 (1H), 2.94 (2H), 3.11 (1H), 3.23 (1H), 3.89 (1H), 4.00 (3H), 6.51 (1H), 7.84 (1H), 7.89 (1H), 8.34 (1H), 8.53 (1H), 8.61 (1H), 8.85 (1H) ppm.
실시예 86
(7S)-N-tert-부틸-4-[(6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드
50 mg (126 μmol) (7S)-4-[(6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (실시예 78a에 따라 제조됨)을 실시예 43과 유사하게 2-메틸프로판-2-아민을 사용하여 변환시켜 후처리 및 정제 후 표제 화합물 19.8 mg (33%)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ = 1.30 (9H), 1.83 (1H), 2.18 (1H), 2.65 (1H), 2.92 (2H), 3.09 (1H), 3.23 (1H), 4.01 (3H), 6.51 (1H), 7.62 (1H), 7.84 (1H), 8.35 (1H), 8.53 (1H), 8.62 (1H), 8.86 (1H) ppm.
실시예 87
(7S)-4-[(6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-N-(1-메틸시클로부틸)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드
50 mg (126 μmol) (7S)-4-[(6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (실시예 78a에 따라 제조됨)을 실시예 43과 유사하게 1-메틸시클로부탄아민을 사용하여 변환시켜 후처리 및 정제 후 표제 화합물 41.9 mg (68%)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ = 1.40 (3H), 1.75-1.95 (5H), 2.17-2.31 (3H), 2.63 (1H), 2.94 (2H), 3.11 (1H), 3.24 (1H), 4.01 (3H), 6.52 (1H), 7.84 (1H), 8.04 (1H), 8.35 (1H), 8.53 (1H), 8.62 (1H), 8.85 (1H) ppm.
실시예 88
(7S)-N-(4-플루오로페닐)-4-[(6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드
40 mg (101 μmol) (7S)-4-[(6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (실시예 78a에 따라 제조됨)을 실시예 43과 유사하게 4-플루오로아닐린을 사용하여 변환시켜 후처리 및 정제 후 표제 화합물 39.2 mg (75%)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ = 1.97 (1H), 2.35 (1H), 2.91 (1H), 3.01-3.15 (2H), 3.19 (1H), 3.30 (1H), 4.01 (3H), 6.52 (1H), 7.17 (2H), 7.67 (2H), 7.85 (1H), 8.37 (1H), 8.54 (1H), 8.63 (1H), 8.86 (1H), 10.19 (1H) ppm.
실시예 89
(7S)-N-(3-클로로페닐)-4-[(6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드
40 mg (101 μmol) (7S)-4-[(6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (실시예 78a에 따라 제조됨)을 실시예 43과 유사하게 3-클로로아닐린을 사용하여 변환시켜 후처리 및 정제 후 표제 화합물 29.9 mg (56%)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ = 1.97 (1H), 2.36 (1H), 2.93 (1H), 3.01-3.25 (3H), 3.30 (1H), 4.01 (3H), 6.52 (1H), 7.13 (1H), 7.36 (1H), 7.51 (1H), 7.85 (1H), 7.89 (1H), 8.37 (1H), 8.54 (1H), 8.64 (1H), 8.86 (1H), 10.33 (1H) ppm.
실시예 90
(7S)-N-(3,4-디클로로페닐)-4-[(6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드
40 mg (101 μmol) (7S)-4-[(6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (실시예 78a에 따라 제조됨)을 실시예 43과 유사하게 3,4-디클로로아닐린을 사용하여 변환시켜 후처리 및 정제 후 표제 화합물 22.7 mg (40%)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ = 1.97 (1H), 2.36 (1H), 2.92 (1H), 3.01-3.25 (3H), 3.30 (1H), 4.01 (3H), 6.52 (1H), 7.55 (1H), 7.60 (1H), 7.85 (1H), 8.07 (1H), 8.37 (1H), 8.54 (1H), 8.64 (1H), 8.86 (1H), 10.44 (1H) ppm.
실시예 91
(7S)-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-4-[(6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드
40 mg (101 μmol) (7S)-4-[(6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (실시예 78a에 따라 제조됨)을 실시예 43과 유사하게 3-클로로-4-플루오로아닐린을 사용하여 변환시켜 후처리 및 정제 후 표제 화합물 24.9 mg (45%)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ = 1.97 (1H), 2.36 (1H), 2.91 (1H), 3.01-3.24 (3H), 3.30 (1H), 4.01 (3H), 6.52 (1H), 7.40 (1H), 7.53 (1H), 7.85 (1H), 8.00 (1H), 8.37 (1H), 8.54 (1H), 8.64 (1H), 8.86 (1H), 10.36 (1H) ppm.
실시예 92
(7S)-N-(3-플루오로페닐)-4-[(6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드
40 mg (101 μmol) (7S)-4-[(6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (실시예 78a에 따라 제조됨)을 실시예 43과 유사하게 3-플루오로아닐린을 사용하여 변환시켜 후처리 및 정제 후 표제 화합물 37.6 mg (72%)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ = 1.97 (1H), 2.36 (1H), 2.93 (1H), 3.01-3.24 (3H), 3.30 (1H), 4.01 (3H), 6.52 (1H), 6.90 (1H), 7.33-7.41 (2H), 7.67 (1H), 7.85 (1H), 8.37 (1H), 8.54 (1H), 8.64 (1H), 8.86 (1H), 10.36 (1H) ppm.
실시예 93
(7S)-N-(1H-인돌-5-일)-4-[(6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드
40 mg (101 μmol) (7S)-4-[(6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (실시예 78a에 따라 제조됨)을 실시예 43과 유사하게 1H-인돌-5-아민을 사용하여 변환시켜 후처리 및 정제 후 표제 화합물 19.6 mg (35%)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ = 2.00 (1H), 2.36 (1H), 2.93 (1H), 3.04-3.15 (2H), 3.21 (1H), 3.31 (1H), 4.02 (3H), 6.38 (1H), 6.53 (1H), 7.25 (1H), 7.30-7.35 (2H), 7.85 (1H), 7.93 (1H), 8.40 (1H), 8.55 (1H), 8.64 (1H), 8.87 (1H), 9.92 (1H), 11.02 (1H) ppm.
실시예 94
(7S)-N-에틸-4-[(6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드
75 mg (190 μmol) (7S)-4-[(6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (실시예 78a에 따라 제조됨)을 실시예 43과 유사하게 N-메틸에탄아민을 사용하여 변환시켜 후처리 및 정제 후 표제 화합물 66.4 mg (76%)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ = 1.04+1.17 (3H), 1.85 (1H), 2.15 (1H), 2.85+3.09 (3H), 2.89-3.04 (2H), 3.11-3.57 (5H), 4.01 (3H), 6.51 (1H), 7.84 (1H), 8.34 (1H), 8.53 (1H), 8.62 (1H), 8.84 (1H) ppm.
실시예 95
(7S)-N-(2,2-디플루오로에틸)-4-[(6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드
75 mg (190 μmol) (7S)-4-[(6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (실시예 78a에 따라 제조됨)을 실시예 43과 유사하게 2,2-디플루오로-N-메틸에탄아민을 사용하여 변환시켜 후처리 및 정제 후 표제 화합물 77.7 mg (82%)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ = 1.86 (1H), 2.14+2.21 (1H), 2.89-3.05 (3H), 3.16-3.31 (2H), 3.22 (3H), 3.65-4.10 (2H), 4.01+4.02 (3H), 6.15 (1H), 6.51 (1H), 7.84 (1H), 8.34 (1H), 8.53 (1H), 8.62 (1H), 8.85 (1H) ppm.
실시예 96
(7S)-4-[(6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-N-메틸-N-(3,3,3-트리플루오로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드
75 mg (190 μmol) (7S)-4-[(6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (실시예 78a에 따라 제조됨)을 실시예 43과 유사하게 3,3,3-트리플루오로-N-메틸프로판-1-아미늄 클로라이드를 사용하여 변환시켜 후처리 및 정제 후 표제 화합물 81.4 mg (81%)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ = 1.84 (1H), 2.16 (1H), 2.46-2.77 (2H), 2.89+3.15 (3H), 2.90-3.01 (2H), 3.09-3.27 (3H), 3.47-3.77 (2H), 4.01 (3H), 6.51 (1H), 7.84 (1H), 8.33 (1H), 8.53 (1H), 8.62 (1H), 8.84 (1H) ppm.
실시예 97
(7S)-N-부틸-4-[(6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드
75 mg (190 μmol) (7S)-4-[(6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (실시예 78a에 따라 제조됨)을 실시예 43과 유사하게 N-메틸부탄-1-아민을 사용하여 변환시켜 후처리 및 정제 후 표제 화합물 76.0 mg (82%)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ = 0.89-0.95 (3H), 1.22-1.36 (2H), 1.47+1.55 (2H), 1.84 (1H), 2.15 (1H), 2.87+3.09 (3H), 2.89-3.04 (2H), 3.11-3.48 (5H), 4.01 (3H), 6.51 (1H), 7.84 (1H), 8.34 (1H), 8.53 (1H), 8.61 (1H), 8.84+8.85 (1H) ppm.
실시예 98
1-((7S)-4-[(6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일카르보닐)아제티딘-3-카르보니트릴
75 mg (190 μmol) (7S)-4-[(6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (실시예 78a에 따라 제조됨)을 실시예 43과 유사하게 3-시아노다제티디늄 클로라이드를 사용하여 변환시켜 후처리 및 정제 후 표제 화합물 79.4 mg (87%)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ = 1.81 (1H), 2.15+2.22 (1H), 2.77 (1H), 2.84-3.04 (2H), 3.14 (1H), 3.24 (1H), 3.83 (1H), 4.01+4.02 (3H), 4.06 (1H), 4.20 (1H), 4.48-4.60 (2H), 6.52 (1H), 7.84 (1H), 8.34 (1H), 8.53 (1H), 8.62 (1H), 8.84 (1H) ppm.
실시예 99
(7S)-N-[3-(디메틸아미노)프로필]-4-[(6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드
75 mg (190 μmol) (7S)-4-[(6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (실시예 78a에 따라 제조됨)을 실시예 43과 유사하게 N,N,N'-트리메틸프로판-1,3-디아민을 사용하여 변환시켜 후처리 및 정제 후 표제 화합물 75.5 mg (77%)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ = 1.61+1.70 (2H), 1.86 (1H), 2.12+2.13 (6H), 2.14-2.24 (3H), 2.87+3.11 (3H), 2.89-3.01 (2H), 3.12-3.51 (5H), 4.01 (3H), 6.51 (1H), 7.84 (1H), 8.33 (1H), 8.52 (1H), 8.61 (1H), 8.84 (1H) ppm.
실시예 100
(3-히드록시-3-메틸아제티딘-1-일)(7S)-4-[(6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일메타논
75 mg (190 μmol) (7S)-4-[(6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (실시예 78a에 따라 제조됨)을 실시예 43과 유사하게 3-히드록시-3-메틸아제티디늄 클로라이드를 사용하여 변환시켜 후처리 및 정제 후 표제 화합물 81.5 mg (88%)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ = 1.40+1.42 (3H), 1.82 (1H), 2.16 (1H), 2.78 (1H), 2.93 (2H), 3.15 (1H), 3.24 (1H), 3.74 (2H), 4.01 (3H), 4.09 (2H), 5.69 (1H), 6.51 (1H), 7.84 (1H), 8.33 (1H), 8.53 (1H), 8.62 (1H), 8.84 (1H) ppm.
실시예 101
(7S)-N-[2-(디메틸아미노)에틸]-4-[(6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드
75 mg (190 μmol) (7S)-4-[(6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (실시예 78a에 따라 제조됨)을 실시예 43과 유사하게 N,N,N'-트리메틸에탄-1,2-디아민을 사용하여 변환시켜 후처리 및 정제 후 표제 화합물 64.4 mg (67%)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ = 1.85 (1H), 2.15 (1H), 2.17+2.20 (6H), 2.36+2.44 (2H), 2.89+3.12 (3H), 2.92-3.04 (2H), 3.14-3.27 (3H), 3.31-3.54 (2H), 4.01 (3H), 6.51 (1H), 7.84 (1H), 8.33 (1H), 8.52 (1H), 8.61 (1H), 8.84 (1H) ppm.
실시예 102
[3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일](7S)-4-[(6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일메타논
50 mg (126 μmol) (7S)-4-[(6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (실시예 78a에 따라 제조됨)을 실시예 43과 유사하게 3-(디메틸암모니오)아제티디늄 디클로라이드를 사용하여 변환시켜 후처리 및 정제 후 표제 화합물 44.0 mg (69%)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ = 1.82 (1H), 2.10 (3H), 2.11 (3H), 2.17 (1H), 2.79 (1H), 2.86-2.99 (2H), 3.06 (1H), 3.14 (1H), 3.24 (1H), 3.68 (1H), 3.90 (1H), 4.01+4.02 (3H), 4.06 (1H), 4.27 (1H), 6.51 (1H), 7.84 (1H), 8.34 (1H), 8.53 (1H), 8.62 (1H), 8.84 (1H) ppm.
실시예 103
(7S)-N-(2-히드록시에틸)-4-[(6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드
75 mg (190 μmol) (7S)-4-[(6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (실시예 78a에 따라 제조됨)을 실시예 43과 유사하게 2-(메틸아미노)에탄올을 사용하여 변환시켜 후처리 및 정제 후 표제 화합물 47.1 mg (52%)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ = 1.85 (1H), 2.18 (1H), 2.89+3.16 (3H), 2.91-3.03 (2H), 3.13-3.62 (7H), 4.01 (3H), 4.70+4.88 (1H), 6.51 (1H), 7.84 (1H), 8.34 (1H), 8.53 (1H), 8.62 (1H), 8.85 (1H) ppm.
실시예 104
(7S)-N-(2-메톡시에틸)-4-[(6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드
75 mg (190 μmol) (7S)-4-[(6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (실시예 78a에 따라 제조됨)을 실시예 43과 유사하게 2-메톡시-N-메틸에탄아민을 사용하여 변환시켜 후처리 및 정제 후 표제 화합물 73.1 mg (78%)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ = 1.85 (1H), 2.16 (1H), 2.87-3.02 (2H), 2.90+3.15 (3H), 3.16-3.25 (3H), 3.27+3.29 (3H), 3.40-3.73 (4H), 4.00+4.01 (3H), 6.51 (1H), 7.84 (1H), 8.33 (1H), 8.52 (1H), 8.61 (1H), 8.84 (1H) ppm.
실시예 105
(7S)-4-[(6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-N-메틸-N-(프로판-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드
75 mg (190 μmol) (7S)-4-[(6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (실시예 78a에 따라 제조됨)을 실시예 43과 유사하게 N-메틸프로판-2-아민을 사용하여 변환시켜 후처리 및 정제 후 표제 화합물 61.6 mg (68%)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ = 1.07+1.20 (6H), 1.85 (1H), 2.12+2.16 (1H), 2.73+2.93 (3H), 2.88-3.04 (2H), 3.08-3.27 (3H), 4.01 (3H), 4.30+4.74 (1H), 6.51 (1H), 7.84 (1H), 8.33 (1H), 8.52 (1H), 8.61 (1H), 8.84+8.85 (1H) ppm.
실시예 106
[(3R)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일](7S)-4-[(6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일메타논
75 mg (190 μmol) (7S)-4-[(6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (실시예 78a에 따라 제조됨)을 실시예 43과 유사하게 (3R)-N,N-디메틸피롤리딘-3-아민을 사용하여 변환시켜 후처리 및 정제 후 표제 화합물 79.6 mg (81%)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ = 1.60-1.89 (2H), 2.01-2.22 (2H), 2.18+2.19 (6H), 2.67 (1H), 2.93-3.86 (8H), 3.79+3.89 (1H), 4.01 (3H), 6.51 (1H), 7.84 (1H), 8.35 (1H), 8.53 (1H), 8.62 (1H), 8.84 (1H) ppm.
실시예 107
[(3S)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일](7S)-4-[(6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일메타논
75 mg (190 μmol) (7S)-4-[(6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (실시예 78a에 따라 제조됨)을 실시예 43과 유사하게 (3S)-N,N-디메틸피롤리딘-3-아민을 사용하여 변환시켜 후처리 및 정제 후 표제 화합물 81.0 mg (83%)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ = 1.59-1.88 (2H), 2.00-2.23 (2H), 2.18+2.19 (6H), 2.62+2.75 (1H), 2.89-3.68 (8H), 3.77+3.95 (1H), 4.01 (3H), 6.51 (1H), 7.84 (1H), 8.34 (1H), 8.53 (1H), 8.62 (1H), 8.84 (1H) ppm.
실시예 108
[(3S,4S)-3,4-디히드록시피롤리딘-1-일](7S)-4-[(6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일메타논
50 mg (126 μmol) (7S)-4-[(6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (실시예 78a에 따라 제조됨)을 실시예 43과 유사하게 (3S,4S)-피롤리딘-3,4-디올을 사용하여 변환시켜 후처리 및 정제 후 표제 화합물 27.5 mg (43%)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ = 1.84 (1H), 2.19 (1H), 2.91-3.03 (3H), 3.12-3.30 (2H), 3.32 (1H), 3.42-3.51 (2H), 3.75 (1H), 3.94 (1H), 4.01 (4H), 5.16 (1H), 5.25 (1H), 6.52 (1H), 7.84 (1H), 8.34 (1H), 8.53 (1H), 8.62 (1H), 8.85 (1H) ppm.
실시예 109
[4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일](7S)-4-[(6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일메타논
50 mg (126 μmol) (7S)-4-[(6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (실시예 78a에 따라 제조됨)을 실시예 43과 유사하게 N,N-디메틸피페리딘-4-아민을 사용하여 변환시켜 후처리 및 정제 후 표제 화합물 45.3 mg (67%)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ = 1.21 (1H), 1.36 (1H), 1.71-1.94 (3H), 2.14 (1H), 2.18 (3H), 2.19 (3H), 2.33 (1H), 2.63 (1H), 2.89-3.02 (2H), 3.09 (1H), 3.16-3.27 (3H), 4.01 (3H), 4.06 (1H), 4.42 (1H), 6.52 (1H), 7.84 (1H), 8.34 (1H), 8.53 (1H), 8.62 (1H), 8.84 (1H) ppm.
실시예 110
(4-[2-(디메틸아미노)에틸](메틸)아미노피페리딘-1-일)(7S)-4-[(6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일메타논
40 mg (101 μmol) (7S)-4-[(6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (실시예 78a에 따라 제조됨)을 실시예 43과 유사하게 4-{[2-(디메틸암모니오)에틸](메틸)암모니오}피페리디늄 트리클로라이드를 사용하여 변환시켜 후처리 및 정제 후 표제 화합물 39.2 mg (65%)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ = 1.25 (1H), 1.40 (1H), 1.68-1.93 (3H), 2.14 (7H), 2.18+2.20 (3H), 2.29 (2H), 2.43-2.64 (4H), 2.88-3.12 (3H), 3.16-3.26 (3H), 4.01 (3H), 4.09 (1H), 4.48 (1H), 6.51 (1H), 7.84 (1H), 8.34 (1H), 8.53 (1H), 8.62 (1H), 8.84 (1H) ppm.
실시예 111
(7S)-N-[3-(디메틸아미노)프로필]-N-(2-히드록시에틸)-4-[(6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드
50 mg (126 μmol) (7S)-4-[(6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (실시예 78a에 따라 제조됨)을 실시예 43과 유사하게 2-{[3-(디메틸아미노)프로필]아미노}에탄올을 사용하여 변환시켜 후처리 및 정제 후 표제 화합물 54.4 mg (78%)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ = 1.57-1.74 (2H), 1.87 (1H), 2.11+2.13 (6H), 2.12-2.24 (3H), 2.89-3.04 (2H), 3.12-3.58 (9H), 4.01 (3H), 4.71+4.89 (1H), 6.52 (1H), 7.84 (1H), 8.35 (1H), 8.54 (1H), 8.62 (1H), 8.85 (1H) ppm.
실시예 112
[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일](7S)-4-[(6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일메타논
75 mg (190 μmol) (7S)-4-[(6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (실시예 78a에 따라 제조됨)을 실시예 43과 유사하게 (2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린을 사용하여 변환시켜 후처리 및 정제 후 표제 화합물 60.1 mg (61%)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ = 1.09-1.16 (6H), 1.86 (1H), 2.14 (1H), 2.28 (1H), 2.78 (1H), 2.89-3.06 (2H), 3.15-3.28 (3H), 3.45 (1H), 3.55 (1H), 4.01 (4H), 4.33 (1H), 6.51 (1H), 7.84 (1H), 8.33 (1H), 8.53 (1H), 8.61 (1H), 8.83 (1H) ppm.
실시예 113
(7S)-4-[(6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일(4-메틸피페라진-1-일)메타논
50 mg (126 μmol) (7S)-4-[(6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (실시예 78a에 따라 제조됨)을 실시예 43과 유사하게 1-메틸피페라진을 사용하여 변환시켜 후처리 및 정제 후 표제 화합물 31.4 mg (49%)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ = 1.85 (1H), 2.15 (1H), 2.21 (3H), 2.29 (2H), 2.36 (2H), 2.88-3.04 (2H), 3.14-3.26 (3H), 3.52 (2H), 3.60 (2H), 4.01 (3H), 6.51 (1H), 7.84 (1H), 8.33 (1H), 8.53 (1H), 8.62 (1H), 8.84 (1H) ppm.
실시예 114
4-[2-(디메틸아미노)에틸]피페라진-1-일(7S)-4-[(6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일메타논
40 mg (101 μmol) (7S)-4-[(6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (실시예 78a에 따라 제조됨)을 실시예 43과 유사하게 N,N-디메틸-2-(피페라진-1-일)에탄아민을 사용하여 변환시켜 후처리 및 정제 후 표제 화합물 38.4 mg (67%)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ = 1.86 (1H), 2.14 (7H), 2.33-2.54 (8H), 2.88-3.04 (2H), 3.15-3.26 (3H), 3.50 (2H), 3.58 (2H), 4.02 (3H), 6.52 (1H), 7.84 (1H), 8.34 (1H), 8.53 (1H), 8.62 (1H), 8.84 (1H) ppm.
실시예 115
(7S)-N-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-에틸-4-[(6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드
75 mg (190 μmol) (7S)-4-[(6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (실시예 78a에 따라 제조됨)을 실시예 43과 유사하게 N'-에틸-N,N-디메틸에탄-1,2-디아민을 사용하여 변환시켜 후처리 및 정제 후 표제 화합물 75.2 mg (76%)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ = 1.06+1.17 (3H), 1.87 (1H), 2.12 (1H), 2.18+2.19 (6H), 2.35+2.43 (2H), 2.88-3.12 (3H), 3.17-3.54 (6H), 4.01 (3H), 6.51 (1H), 7.84 (1H), 8.34 (1H), 8.53 (1H), 8.62 (1H), 8.85 (1H) ppm.
실시예 116
(7S)-4-[(6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일(모르폴린-4-일)메타논
75 mg (190 μmol) (7S)-4-[(6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (실시예 78a에 따라 제조됨)을 실시예 43과 유사하게 모르폴린을 사용하여 변환시켜 후처리 및 정제 후 표제 화합물 76.2 mg (82%)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ = 1.86 (1H), 2.16 (1H), 2.90-3.04 (2H), 3.14-3.27 (3H), 3.46-3.67 (8H), 4.01 (3H), 6.51 (1H), 7.84 (1H), 8.32 (1H), 8.52 (1H), 8.61 (1H), 8.83 (1H) ppm.
실시예 117
(7S)-N-에틸-N-(2-히드록시에틸)-4-[(6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드
75 mg (190 μmol) (7S)-4-[(6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (실시예 78a에 따라 제조됨)을 실시예 43과 유사하게 2-(에틸아미노)에탄올을 사용하여 변환시켜 후처리 및 정제 후 표제 화합물 67.6 mg (73%)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ = 1.05+1.16 (3H), 1.87 (1H), 2.15 (1H), 2.89-3.59 (11H), 4.01 (3H), 4.71+4.88 (1H), 6.51 (1H), 7.84 (1H), 8.35 (1H), 8.53 (1H), 8.62 (1H), 8.85 (1H) ppm.
실시예 118
(7S)-N-에틸-N-(2-메톡시에틸)-4-[(6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드
75 mg (190 μmol) (7S)-4-[(6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (실시예 78a에 따라 제조됨)을 실시예 43과 유사하게 N-에틸-2-메톡시에탄아민을 사용하여 변환시켜 후처리 및 정제 후 표제 화합물 76.2 mg (79%)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ = 1.05+1.16 (3H), 1.86 (1H), 2.13 (1H), 2.87-3.04 (2H), 3.07-3.69 (9H), 3.27+3.29 (3H), 4.01+4.02 (3H), 6.51 (1H), 7.84 (1H), 8.34 (1H), 8.53 (1H), 8.61 (1H), 8.85 (1H) ppm.
실시예 119
(7S)-N,N-비스(2-메톡시에틸)-4-[(6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드
75 mg (190 μmol) (7S)-4-[(6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (실시예 78a에 따라 제조됨)을 실시예 43과 유사하게 2-메톡시-N-(2-메톡시에틸)에탄아민을 사용하여 변환시켜 후처리 및 정제 후 표제 화합물 74.1 mg (73%)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ = 1.85 (1H), 2.14 (1H), 2.87-3.02 (2H), 3.13-3.24 (3H), 3.27 (3H), 3.28 (3H), 3.37-3.52 (5H), 3.54-3.65 (2H), 3.72 (1H), 4.01 (3H), 6.51 (1H), 7.84 (1H), 8.34 (1H), 8.53 (1H), 8.61 (1H), 8.85 (1H) ppm.
실시예 120
(7S)-N-tert-부틸-4-[(6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드
75 mg (190 μmol) (7S)-4-[(6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (실시예 78a에 따라 제조됨)을 실시예 43과 유사하게 N,2-디메틸프로판-2-아민을 사용하여 변환시켜 후처리 및 정제 후 표제 화합물 51.7 mg (56%)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ = 1.39 (9H), 1.82 (1H), 2.15 (1H), 2.94 (2H), 3.01 (3H), 3.10-3.26 (3H), 4.01 (3H), 6.51 (1H), 7.84 (1H), 8.34 (1H), 8.53 (1H), 8.61 (1H), 8.85 (1H) ppm.
실시예 121
(7S)-4-[(6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일[(1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]메타논
40 mg (101 μmol) (7S)-4-[(6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (실시예 78a에 따라 제조됨)을 실시예 43과 유사하게 (1S,4S)-2-메틸-2,5-디아조니아비시클로[2.2.1]헵탄 디브로마이드를 사용하여 변환시켜 후처리 및 정제 후 표제 화합물 40.4 mg (78%)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ = 1.63+1.68 (1H), 1.78-1.95 (2H), 2.14 (1H), 2.33 (3H), 2.44+2.55 (1H), 2.74-3.70 (9H), 4.00+4.01 (3H), 4.54+4.61 (1H), 6.51 (1H), 7.84 (1H), 8.34 (1H), 8.52 (1H), 8.61 (1H), 8.83+8.84 (1H) ppm.
실시예 122
(7S)-4-[(6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일[(1R,4R)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]메타논
40 mg (101 μmol) (7S)-4-[(6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (실시예 78a에 따라 제조됨)을 실시예 43과 유사하게 (1R,4R)-2-메틸-2,5-디아조니아비시클로[2.2.1]헵탄 디브로마이드를 사용하여 변환시켜 후처리 및 정제 후 표제 화합물 40.6 mg (78%)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ = 1.60+1.71 (1H), 1.77-1.90 (2H), 2.17 (1H), 2.31+2.35 (3H), 2.47+2.57 (1H), 2.71-3.67 (9H), 4.02 (3H), 4.55+4.61 (1H), 6.51 (1H), 7.84 (1H), 8.34 (1H), 8.53 (1H), 8.62 (1H), 8.85 (1H) ppm.
실시예 123
(7S)-4-[(6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일[(1S,4S)-2-옥사-5-아자비시클로[2.2.1]헵트-5-일]메타논
40 mg (101 μmol) (7S)-4-[(6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (실시예 78a에 따라 제조됨)을 실시예 43과 유사하게 (1S,4S)-2-옥사-5-아조니아비시클로[2.2.1]헵탄 클로라이드를 사용하여 변환시켜 후처리 및 정제 후 표제 화합물 37.6 mg (74%)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ = 1.78-1.93 (3H), 2.17 (1H), 2.81-3.38 (6H), 3.55+3.66 (1H), 3.61+3.74 (1H), 3.79 (1H), 4.00+4.01 (3H), 4.63+4.68 (1H), 4.78+4.89 (1H), 6.51 (1H), 7.84 (1H), 8.33+8.34 (1H), 8.53 (1H), 8.62 (1H), 8.84 (1H) ppm.
실시예 124
(7S)-4-[(6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일[(1R,4R)-2-옥사-5-아자비시클로[2.2.1]헵트-5-일]메타논
40 mg (101 μmol) (7S)-4-[(6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (실시예 78a에 따라 제조됨)을 실시예 43과 유사하게 (1R,4R)-2-옥사-5-아조니아비시클로[2.2.1]헵탄 클로라이드를 사용하여 변환시켜 후처리 및 정제 후 표제 화합물 40.5 mg (80%)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ = 1.78-1.92 (3H), 2.21 (1H), 2.77-3.31 (6H), 3.53-3.79 (3H), 4.02 (3H), 4.63+4.69 (1H), 4.79+4.89 (1H), 6.51 (1H), 7.84 (1H), 8.34 (1H), 8.53 (1H), 8.62 (1H), 8.86 (1H) ppm.
실시예 125
(7S)-4-[(6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]메타논
50 mg (126 μmol) (7S)-4-[(6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (실시예 78a에 따라 제조됨)을 실시예 43과 유사하게 (3S)-3-메틸모르폴린을 사용하여 변환시켜 후처리 및 정제 후 표제 화합물 52.7 mg (83%)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ = 1.17+1.30 (3H), 1.84 (1H), 2.13+2.18 (1H), 2.87-4.49 (12H), 4.02 (3H), 6.51 (1H), 7.84 (1H), 8.34 (1H), 8.53 (1H), 8.62 (1H), 8.85 (1H) ppm.
실시예 126
(7S)-4-[(6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]메타논
50 mg (126 μmol) (7S)-4-[(6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산 (실시예 78a에 따라 제조됨)을 실시예 43과 유사하게 (3R)-3-메틸모르폴린을 사용하여 변환시켜 후처리 및 정제 후 표제 화합물 50.0 mg (79%)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ = 1.16+1.33 (3H), 1.92 (1H), 2.14 (1H), 2.87-4.47 (12H), 4.01 (3H), 6.51 (1H), 7.84 (1H), 8.33 (1H), 8.53 (1H), 8.62 (1H), 8.84 (1H) ppm.
하기 실시예 화합물을 상기 기재된 방법과 유사하게 제조한다:
실시예 127
(7S)-N-메틸-4-(피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일아미노)-N-(3,3,3-트리플루오로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드
실시예 128
(2,2-디메틸피롤리딘-1-일)[(7S)-4-(피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일]메타논
실시예 129
(7S)-N-[(2S)-1-메톡시프로판-2-일]-N-메틸-4-(피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드
실시예 130
(7S)-N-[(2R)-1-메톡시프로판-2-일]-N-메틸-4-(피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드
실시예 131
(7S)-N-[(2S)-2-메톡시프로필]-N-메틸-4-(피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드
실시예 132
(7S)-N-[(2R)-2-메톡시프로필]-N-메틸-4-(피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드
실시예 133
(7S)-N-(1-메톡시-2-메틸프로판-2-일)-N-메틸-4-(피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드
실시예 134
(7S)-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-[(6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드
실시예 135
(7S)-N-(2-아미노에틸)-4-[(6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드
실시예 136
(7S)-N-[2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸]-4-[(6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드
실시예 137
아제티딘-1-일{(7S)-4-[(6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일}메타논
실시예 138
(3,3-디플루오로아제티딘-1-일){(7S)-4-[(6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일}메타논
실시예 139
(3-히드록시아제티딘-1-일){(7S)-4-[(6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일}메타논
실시예 140
1-({(7S)-4-[(6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일}카르보닐)피페리딘-4-온
실시예 141
(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일){(7S)-4-[(6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일}메타논
실시예 142
(2,2-디메틸피롤리딘-1-일){(7S)-4-[(6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일}메타논
실시예 143
{(7S)-4-[(6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일}(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵트-6-일)메타논
실시예 144
[(2R,6R)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]{(7S)-4-[(6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일}메타논
실시예 145
[(2S,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]{(7S)-4-[(6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일}메타논
실시예 146
(7S)-N-[(2S)-1-메톡시프로판-2-일]-4-[(6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드
실시예 147
(7S)-N-[(2R)-1-메톡시프로판-2-일]-4-[(6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드
실시예 148
(7S)-N-[(2S)-2-메톡시프로필]-4-[(6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드
실시예 149
(7S)-N-[(2R)-2-메톡시프로필]-4-[(6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드
실시예 150
(7S)-N-(1-메톡시-2-메틸프로판-2-일)-4-[(6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드
실시예 151
(7S)-4-[(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드
실시예 152
(7S)-N-(2-아미노에틸)-4-[(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드
실시예 153
(7S)-4-[(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-N-[2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸]-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드
실시예 154
아제티딘-1-일{(7S)-4-[(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일}메타논
실시예 155
{(7S)-4-[(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일}(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)메타논
실시예 156
{(7S)-4-[(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일}(3-히드록시아제티딘-1-일)메타논
실시예 157
1-({(7S)-4-[(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일}카르보닐)피페리딘-4-온
실시예 158
{(7S)-4-[(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일}(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)메타논
실시예 159
{(7S)-4-[(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일}(2,2-디메틸피롤리딘-1-일)메타논
실시예 160
{(7S)-4-[(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일}(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵트-6-일)메타논
실시예 161
{(7S)-4-[(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일}[(2R,6R)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]메타논
실시예 162
{(7S)-4-[(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일}[(2S,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]메타논
실시예 163
(7S)-4-[(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-N-[(2S)-1-메톡시프로판-2-일]-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드
실시예 164
(7S)-4-[(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-N-[(2R)-1-메톡시프로판-2-일]-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드
실시예 165
(7S)-4-[(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-N-[(2S)-2-메톡시프로필]-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드
실시예 166
(7S)-4-[(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-N-[(2R)-2-메톡시프로필]-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드
실시예 167
(7S)-4-[(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-N-[1-메톡시-2-메틸프로판-2-일]-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드
실시예 168
(7S)-4-[(6-(디메틸아미노)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-N,N-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드
실시예 169
(7S)-4-[(6-(디메틸아미노)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-N-메틸-N-(3,3,3-트리플루오로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드
실시예 170
(7S)-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-[(6-(디메틸아미노)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드
실시예 171
(7S)-N-(2,2-디플루오로에틸)-4-[(6-(디메틸아미노)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드
실시예 172
(7S)-4-[(6-(디메틸아미노)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-N-이소프로필-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드
실시예 173
(7S)-4-[(6-(디메틸아미노)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-N-에틸-N-(2-히드록시에틸)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드
실시예 174
(7S)-4-[(6-(디메틸아미노)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-N-(2-메톡시에틸)-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드
실시예 175
(7S)-N-(2-아미노에틸)-4-[(6-(디메틸아미노)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드
실시예 176
(7S)-N-[2-(디메틸아미노)에틸]-4-[(6-(디메틸아미노)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드
실시예 177
(7S)-N-[2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸]-4-[(6-(디메틸아미노)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드
실시예 178
(7S)-N-[3-(디메틸아미노)프로필]-4-[(6-(디메틸아미노)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드
실시예 179
아제티딘-1-일{(7S)-4-[(6-(디메틸아미노)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일}메타논
실시예 180
(3,3-디플루오로아제티딘-1-일){(7S)-4-[(6-(디메틸아미노)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일}메타논
실시예 181
{(7S)-4-[(6-(디메틸아미노)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일}(3-히드록시아제티딘-1-일)메타논
실시예 182
{(7S)-4-[(6-(디메틸아미노)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일}(3-히드록시-3-메틸아제티딘-1-일)메타논
실시예 183
1-({(7S)-4-[(6-(디메틸아미노)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일}카르보닐)아제티딘-3-카르보니트릴
실시예 184
[3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일]{(7S)-4-[(6-(디메틸아미노)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일}메타논
실시예 185
{(7S)-4-[(6-(디메틸아미노)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일}(4-메틸피페라진-1-일)메타논
실시예 186
{4-[2-(디메틸아미노)에틸]피페라진-1-일}{(7S)-4-[(6-(디메틸아미노)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일}메타논
실시예 187
(4-{[2-(디메틸아미노)에틸](메틸)아미노}피페리딘-1-일){(7S)-4-[(6-(디메틸아미노)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일}메타논
실시예 188
[4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일]{(7S)-4-[(6-(디메틸아미노)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일}메타논
실시예 189
1-({(7S)-4-[(6-(디메틸아미노)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일}카르보닐)피페리딘-4-온
실시예 190
(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일){(7S)-4-[(6-(디메틸아미노)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일}메타논
실시예 191
{(7S)-4-[(6-(디메틸아미노)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일}(2,2-디메틸피롤리딘-1-일)메타논
실시예 192
{(7S)-4-[(6-(디메틸아미노)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일}(모르폴린-4-일)메타논
실시예 193
{(7S)-4-[(6-(디메틸아미노)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일}(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵트-6-일)메타논
실시예 194
{(7S)-4-[(6-(디메틸아미노)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일}[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]메타논
실시예 195
{(7S)-4-[(6-(디메틸아미노)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일}[(2R,6R)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]메타논
실시예 196
{(7S)-4-[(6-(디메틸아미노)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일}[(2S,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]메타논
실시예 197
{(7S)-4-[(6-(디메틸아미노)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일}[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]메타논
실시예 198
{(7S)-4-[(6-(디메틸아미노)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일}[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]메타논
실시예 199
{(7S)-4-[(6-(디메틸아미노)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일}[(1S,4S)-2-옥사-5-아자비시클로[2.2.1]헵트-5-일]메타논
실시예 200
{(7S)-4-[(6-(디메틸아미노)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일}[(1R,4R)-2-옥사-5-아자비시클로[2.2.1]헵트-5-일]메타논
실시예 201
{(7S)-4-[(6-(디메틸아미노)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일}[(1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]메타논
실시예 202
{(7S)-4-[(6-(디메틸아미노)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일}[(1R,4R)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]메타논
실시예 203
(7S)-4-[(6-(디메틸아미노)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-N-[(2S)-1-메톡시프로판-2-일]-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드
실시예 204
(7S)-4-[(6-(디메틸아미노)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-N-[(2R)-1-메톡시프로판-2-일]-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드
실시예 205
(7S)-4-[(6-(디메틸아미노)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-N-[(2S)-2-메톡시프로필]-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드
실시예 206
(7S)-4-[(6-(디메틸아미노)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-N-[(2R)-2-메톡시프로필]-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드
실시예 207
(7S)-4-[(6-(디메틸아미노)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-N-(1-메톡시-2-메틸프로판-2-일)-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드
본 발명의 화합물의 제약 조성물
본 발명은 또한 본 발명의 1종 이상의 화합물을 함유하는 제약 조성물에 관한 것이다. 이들 조성물은 그를 필요로 하는 환자에게 투여함으로써 목적하는 약리학적 효과를 달성하는데 이용될 수 있다. 본 발명의 목적을 위한 환자는 특정한 상태 또는 질환에 대한 치료를 필요로 하는 인간을 포함한 포유동물이다. 따라서, 본 발명은 제약상 허용되는 담체 및 제약 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그의 염이 포함되는 제약 조성물을 포함한다. 제약상 허용되는 담체는 바람직하게는 담체로 인한 어떠한 부작용도 활성 성분의 유익한 효과를 해치지 않도록 활성 성분의 유효 활성과 일치하는 농도에서 환자에게 비교적 비-독성이고 무해한 담체이다. 화합물의 제약 유효량은 바람직하게는 치료될 특정한 상태에 대해 결과를 제공하거나 또는 영향을 발휘하는 그러한 양이다. 본 발명의 화합물은 즉시 방출, 느린 방출 및 시한성 방출 제제를 포함한 임의의 유효한 통상적인 투여 단위 형태를 사용하여 관련 기술분야에 널리 공지된 제약상 허용되는 담체와 함께, 경구로, 비경구로, 국소로, 비강으로, 안과적으로, 눈으로, 설하로, 직장으로, 질 등으로 투여될 수 있다.
경구 투여를 위해, 화합물은 고체 또는 액체 제제, 예컨대 캡슐, 환제, 정제, 트로키, 로젠지, 용융물, 분말, 용액, 현탁액 또는 에멀젼으로 제제화될 수 있으며, 제약 조성물의 제조에 대해 관련 기술분야에 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다. 고체 단위 투여 형태는, 예를 들어 계면활성제, 윤활제 및 불활성 충전제, 예컨대 락토스, 수크로스, 인산칼슘 및 옥수수 전분을 함유하는 통상의 경질- 또는 연질-쉘 젤라틴 유형일 수 있는 캡슐일 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 통상적인 정제 베이스, 예컨대 락토스, 수크로스 및 옥수수 전분과 함께, 결합제, 예컨대 아카시아, 옥수수 전분 또는 젤라틴, 투여 후 정제의 파괴 및 용해를 보조하도록 의도된 붕해제, 예컨대 감자 전분, 알긴산, 옥수수 전분, 및 구아 검, 트라가칸트 검, 아카시아, 정제 과립화의 유동을 개선시키고 정제 다이 및 펀치의 표면에 대한 정제 물질의 부착을 방지하도록 의도된 윤활제, 예를 들어 활석, 스테아르산, 또는 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘 또는 스테아르산아연, 정제의 미적 품질을 증진시키고 이들을 환자에게 더 허용가능하게 하도록 의도된 염료, 착색제 및 향미제, 예컨대 페퍼민트, 윈터그린 오일 또는 체리 향미제와 조합되어 정제화될 수 있다. 경구 액체 투여 형태로 사용하기에 적합한 부형제는 제약상 허용되는 계면활성제, 현탁화제 또는 유화제를 첨가하거나 또는 첨가하지 않은, 인산이칼슘 및 희석제, 예컨대 물 및 알콜, 예를 들어 에탄올, 벤질 알콜 및 폴리에틸렌 알콜을 포함한다. 다양한 다른 물질이 코팅으로서 존재할 수 있거나, 또는 다르게는 투여 단위의 물리적 형태를 변형시킬 수 있다. 예를 들어 정제, 환제 또는 캡슐은 쉘락, 당 또는 둘 다로 코팅될 수 있다.
분산성 분말 및 과립은 수성 현탁액의 제조에 적합하다. 이들은 분산제 또는 습윤제, 현탁화제 및 1종 이상의 보존제와 혼합된 활성 성분을 제공한다. 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제는 상기에 이미 언급된 것에 의해 예시되어 있다. 추가의 부형제, 예를 들어 상기 기재된 감미제, 향미제 및 착색제가 또한 존재할 수 있다.
본 발명의 제약 조성물은 또한 수중유 에멀젼 형태로 존재할 수 있다. 유성 상은 식물성 오일, 예컨대 액체 파라핀 또는 식물성 오일의 혼합물일 수 있다. 적합한 유화제는 (1) 자연 발생 검, 예컨대 아카시아 검 및 트라가칸트 검, (2) 자연 발생 포스파티드, 예컨대 대두 및 레시틴, (3) 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유도된 에스테르 또는 부분 에스테르, 예를 들어 소르비탄 모노올레에이트, (4) 상기 부분 에스테르와 에틸렌 옥시드와의 축합 생성물, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트일 수 있다. 에멀젼은 감미제 및 향미제를 또한 함유할 수 있다.
유성 현탁액은 식물성 오일, 예컨대, 예를 들어 아라키스 오일, 올리브 오일, 참깨 오일 또는 코코넛 오일에, 또는 미네랄 오일, 예컨대 액체 파라핀에 활성 성분을 현탁시켜 제제화될 수 있다. 유성 현탁액은 증점제, 예컨대, 예를 들어 밀랍, 경질 파라핀 또는 세틸 알콜을 함유할 수 있다. 현탁액은 1종 이상의 보존제, 예를 들어 에틸 또는 n-프로필 p-히드록시벤조에이트; 1종 이상의 착색제; 1종 이상의 향미제; 및 1종 이상의 감미제, 예컨대 수크로스 또는 사카린을 또한 함유할 수 있다.
시럽 및 엘릭시르는 감미제, 예컨대, 예를 들어 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 소르비톨 또는 수크로스와 함께 제제화될 수 있다. 이러한 제제는 완화제, 및 보존제, 예컨대 메틸 및 프로필 파라벤, 및 향미제 및 착색제를 또한 함유할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 제약상 허용되는 계면활성제, 예컨대 비누 또는 세제, 현탁화제, 예컨대 펙틴, 카르보머, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스 또는 카르복시메틸셀룰로스, 또는 유화제 및 다른 제약 아주반트를 첨가하거나 첨가하지 않은, 멸균 액체 또는 액체의 혼합물, 예컨대 물, 염수, 수성 덱스트로스 및 관련 당 용액, 알콜, 예컨대 에탄올, 이소프로판올 또는 헥사데실 알콜, 글리콜, 예컨대 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜, 글리세롤 케탈, 예컨대 2,2-디메틸-1,1-디옥솔란-4-메탄올, 에테르, 예컨대 폴리(에틸렌 글리콜) 400, 오일, 지방산, 지방산 에스테르 또는 지방산 글리세리드 또는 아세틸화 지방산 글리세리드일 수 있는 제약 담체와 함께, 바람직하게는 생리학상 허용되는 희석제 중 화합물의 주사가능한 투여량으로서, 비경구로, 즉 피하로, 정맥내로, 안구내로, 활막내로, 근육내로 또는 복막내로 투여될 수 있다.
본 발명의 비경구 제제에 사용될 수 있는 오일의 예시는 석유, 동물, 식물 또는 합성 기원의 오일, 예를 들어 땅콩 오일, 대두 오일, 참깨 오일, 목화씨 오일, 옥수수 오일, 올리브 오일, 페트롤라툼 및 미네랄 오일이다. 적합한 지방산은 올레산, 스테아르산, 이소스테아르산 및 미리스트산을 포함한다. 적합한 지방산 에스테르는, 예를 들어 에틸 올레에이트 및 이소프로필 미리스테이트이다. 적합한 비누는 지방산 알칼리 금속, 암모늄 및 트리에탄올아민 염을 포함하고, 적합한 세제는 양이온성 세제, 예를 들어 디메틸 디알킬 암모늄 할라이드, 알킬 피리디늄 할라이드 및 알킬아민 아세테이트; 음이온성 세제, 예를 들어 알킬, 아릴 및 올레핀 술포네이트, 알킬, 올레핀, 에테르 및 모노글리세리드 술페이트 및 술포숙시네이트; 비-이온성 세제, 예를 들어 지방 아민 옥시드, 지방산 알칸올아미드, 및 폴리(옥시에틸렌-옥시프로필렌) 또는 에틸렌 옥시드 또는 프로필렌 옥시드 공중합체; 및 양쪽성 세제, 예를 들어 알킬-베타-아미노프로피오네이트, 및 2-알킬이미다졸린 4급 암모늄 염, 뿐만 아니라 혼합물을 포함한다.
본 발명의 비경구 조성물은 전형적으로 용액 중에 약 0.5 중량% 내지 약 25 중량%의 활성 성분을 함유할 것이다. 보존제 및 완충제가 또한 유리하게 사용될 수 있다. 주사 부위에서의 자극을 최소화 또는 제거하기 위해, 이러한 조성물은, 바람직하게는 약 12 내지 약 17의 친수성-친지성 평형 (HLB)을 갖는 비-이온성 계면활성제를 함유할 수 있다. 이러한 제제 중 계면활성제의 양은 바람직하게는 약 5 중량% 내지 약 15 중량%의 범위이다. 계면활성제는 상기 HLB를 갖는 단일 성분일 수 있거나 또는 목적하는 HLB를 갖는 2종 이상의 성분의 혼합물일 수 있다.
비경구 제제에 사용되는 계면활성제의 예시는 폴리에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르의 부류, 예를 들어 소르비탄 모노올레에이트 및 에틸렌 옥시드와, 프로필렌 옥시드와 프로필렌 글리콜의 축합에 의해 형성되는 소수성 기재와의 고분자량 부가물이다.
제약 조성물은 멸균 주사가능한 수성 현탁액 형태일 수 있다. 이러한 현탁액은 공지된 방법에 따라, 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제, 예컨대, 예를 들어 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸-셀룰로스, 알긴산나트륨, 폴리비닐피롤리돈, 트라가칸트 검 및 아카시아 검; 자연 발생 포스파티드, 예컨대 레시틴, 알킬렌 옥시드와 지방산과의 축합 생성물, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 에틸렌 옥시드와 장쇄 지방족 알콜과의 축합 생성물, 예를 들어 헵타데카-에틸렌옥시세탄올, 에틸렌 옥시드와 지방산 및 헥시톨로부터 유도된 부분 에스테르와의 축합 생성물, 예컨대 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레에이트, 또는 에틸렌 옥시드와 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유도된 부분 에스테르와의 축합 생성물, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트일 수 있는 분산제 또는 습윤제를 사용하여 제제화될 수 있다.
멸균 주사가능한 제제는 또한 비-독성의 비경구로 허용되는 희석제 또는 용매 중 멸균 주사가능한 용액 또는 현탁액일 수 있다. 사용될 수 있는 희석제 및 용매는, 예를 들어 물, 링거액, 등장성 염화나트륨 용액 및 등장성 글루코스 용액이다. 추가로, 멸균 고정 오일은 통상적으로 용매 또는 현탁화 매질로서 사용된다. 이러한 목적을 위해, 합성 모노- 또는 디글리세리드를 포함한 임의의 무자극 고정 오일이 사용될 수 있다. 추가로, 지방산, 예컨대 올레산이 주사제의 제조에 사용될 수 있다.
본 발명의 조성물은 또한 약물의 직장 투여를 위한 좌제 형태로 투여될 수 있다. 이들 조성물은 약물을, 통상의 온도에서 고체이지만 직장 온도에서 액체이며 따라서 직장 내에서 용융되어 약물을 방출시킬 적합한 비-자극성 부형제와 혼합함으로써 제조될 수 있다. 이러한 물질은, 예를 들어 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜이다.
본 발명의 방법에 사용되는 또 다른 제제는 경피 전달 장치 ("패치")를 사용한다. 이러한 경피 패치는 본 발명의 화합물의 연속 또는 불연속 주입을 제어된 양으로 제공하기 위해 사용될 수 있다. 제약 작용제의 전달을 위한 경피 패치의 구축 및 사용은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다 (예를 들어, 1991년 6월 11일에 허여된 미국 특허 번호 5,023,252를 참조하며, 이는 본원에 참조로 포함됨). 이러한 패치는 제약 작용제의 연속, 펄스형 또는 요구 시 전달을 위해 구축될 수 있다.
비경구 투여를 위한 제어 방출 제제는 관련 기술분야에 공지된 리포솜, 중합체 마이크로구체 및 중합체 겔 제제를 포함한다.
제약 조성물을 기계적 전달 디바이스를 통해 환자에게 도입하는 것이 바람직하거나 또는 필요할 수 있다. 제약 작용제의 전달을 위한 기계적 전달 디바이스의 구축 및 사용은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다. 예를 들어 약물을 뇌에 직접 투여하기 위한 직접 기술은 통상적으로 혈액-뇌 장벽을 우회하도록 약물 전달 카테터를 환자의 심실계 내에 배치하는 것을 수반한다. 신체의 특정 해부학적 영역으로 작용제를 수송하는데 사용되는 하나의 이러한 이식형 전달 시스템은 1991년 4월 30일에 허여된 미국 특허 번호 5,011,472에 기재되어 있다.
본 발명의 조성물은 필요하거나 또는 원하는 경우에 일반적으로 담체 또는 희석제로 지칭되는 다른 통상적인 제약상 허용되는 배합 성분을 또한 함유할 수 있다. 적절한 투여 형태의 이러한 조성물을 제조하기 위한 통상적인 절차가 이용될 수 있다. 이러한 성분 및 절차는 하기 문헌 (이들은 각각 본원에 참조로 포함됨)에 기재된 것을 포함한다: [Powell, M.F. et al., "Compendium of Excipients for Parenteral Formulations" PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1998, 52(5), 238-311 ; Strickley, R.G "Parenteral Formulations of Small Molecule Therapeutics Marketed in the United States (1999)-Part-1" PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1999, 53(6), 324-349 ; 및 Nema, S. et al., "Excipients and Their Use in Injectable Products" PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1997, 51(4), 166-171].
적절한 경우에 조성물을 그의 의도된 투여 경로를 위해 제제화하기 위해 사용될 수 있는 통상적으로 사용되는 제약 성분은 하기를 포함한다:
산성화제 (예는 아세트산, 시트르산, 푸마르산, 염산, 질산을 포함하나 이에 제한되지는 않음);
알칼리화제 (예는 암모니아 용액, 탄산암모늄, 디에탄올아민, 모노에탄올아민, 수산화칼륨, 붕산나트륨, 탄산나트륨, 수산화나트륨, 트리에탄올아민, 트롤아민을 포함하나 이에 제한되지는 않음);
흡착제 (예는 분말화 셀룰로스 및 활성탄을 포함하나 이에 제한되지는 않음);
에어로졸 추진제 (예는 이산화탄소, CCl2F2, F2ClC-CClF2 및 CClF3을 포함하나 이에 제한되지는 않음);
공기 대체제 (예는 질소 및 아르곤을 포함하나 이에 제한되지는 않음);
항진균 보존제 (예는 벤조산, 부틸파라벤, 에틸파라벤, 메틸파라벤, 프로필파라벤, 벤조산나트륨을 포함하나 이에 제한되지는 않음);
항미생물 보존제 (예는 벤즈알코늄 클로라이드, 벤제토늄 클로라이드, 벤질 알콜, 세틸피리디늄 클로라이드, 클로로부탄올, 페놀, 페닐에틸 알콜, 질산페닐제2수은 및 티메로살을 포함하나 이에 제한되지는 않음);
항산화제 (예는 아스코르브산, 아스코르빌 팔미테이트, 부틸화 히드록시아니솔, 부틸화 히드록시톨루엔, 차아인산, 모노티오글리세롤, 프로필 갈레이트, 아스코르브산나트륨, 중아황산나트륨, 소듐 포름알데히드 술폭실레이트, 메타중아황산나트륨을 포함하나 이에 제한되지는 않음);
결합 물질 (예는 블록 중합체, 천연 및 합성 고무, 폴리아크릴레이트, 폴리우레탄, 실리콘, 폴리실록산 및 스티렌-부타디엔 공중합체를 포함하나 이에 제한되지는 않음);
완충제 (예는 메타인산칼륨, 인산이칼륨, 아세트산나트륨, 무수 시트르산나트륨 및 시트르산나트륨 2수화물을 포함하나 이에 제한되지는 않음);
운반제 (예는 아카시아 시럽, 방향족 시럽, 방향족 엘릭시르, 체리 시럽, 코코아 시럽, 오렌지 시럽, 시럽, 옥수수 오일, 미네랄 오일, 땅콩 오일, 참깨 오일, 정박테리아 염화나트륨 주사 및 정박테리아 주사용수를 포함하나 이에 제한되지는 않음);
킬레이트화제 (예는 에데테이트 디소듐 및 에데트산을 포함하나 이에 제한되지는 않음);
착색제 (예는 FD&C 레드 3호, FD&C 레드 20호, FD&C 옐로우 6호, FD&C 블루 2호, D&C 그린 5호, D&C 오렌지 5호, D&C 레드 8호, 카라멜 및 산화제2철 레드를 포함하나 이에 제한되지는 않음);
정화제 (예는 벤토나이트를 포함하나 이에 제한되지는 않음);
유화제 (예는 아카시아, 세토마크로골, 세틸 알콜, 글리세릴 모노스테아레이트, 레시틴, 소르비탄 모노올레에이트, 폴리옥시에틸렌 50 모노스테아레이트를 포함하나 이에 제한되지는 않음);
캡슐화제 (예는 젤라틴 및 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트를 포함하나 이에 제한되지는 않음);
향미 부여제 (예는 아니스 오일, 시나몬 오일, 코코아, 멘톨, 오렌지 오일, 페퍼민트 오일 및 바닐린을 포함하나 이에 제한되지는 않음);
함습제 (예는 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 소르비톨을 포함하나 이에 제한되지는 않음);
연화제 (예는 미네랄 오일 및 글리세린을 포함하나 이에 제한되지는 않음);
오일 (예는 아라키스 오일, 미네랄 오일, 올리브 오일, 땅콩 오일, 참깨 오일 및 식물성 오일을 포함하나 이에 제한되지는 않음);
연고 베이스 (예는 라놀린, 친수성 연고, 폴리에틸렌 글리콜 연고, 페트롤라툼, 친수성 페트롤라툼, 백색 연고, 황색 연고 및 장미수 연고를 포함하나 이에 제한되지는 않음);
침투 증진제 (경피 전달) (예는 모노히드록시 또는 폴리히드록시 알콜, 1가 또는 다가 알콜, 포화 또는 불포화 지방 알콜, 포화 또는 불포화 지방 에스테르, 포화 또는 불포화 디카르복실산, 에센셜 오일, 포스파티딜 유도체, 세팔린, 테르펜, 아미드, 에테르, 케톤 및 우레아를 포함하나 이에 제한되지는 않음);
가소제 (예는 디에틸 프탈레이트 및 글리세롤을 포함하나 이에 제한되지는 않음);
용매 (예는 에탄올, 옥수수 오일, 목화씨 오일, 글리세롤, 이소프로판올, 미네랄 오일, 올레산, 땅콩 오일, 정제수, 주사용수, 멸균 주사용수 및 관류용 멸균수를 포함하나 이에 제한되지는 않음);
강화제 (예는 세틸 알콜, 세틸 에스테르 왁스, 미세결정질 왁스, 파라핀, 스테아릴 알콜, 백색 왁스 및 황색 왁스를 포함하나 이에 제한되지는 않음);
좌제 베이스 (예는 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜 (혼합물)을 포함하나 이에 제한되지는 않음);
계면활성제 (예는 벤즈알코늄 클로라이드, 노녹시놀 10, 옥스톡시놀 9, 폴리소르베이트 80, 소듐 라우릴 술페이트 및 소르비탄 모노-팔미테이트를 포함하나 이에 제한되지는 않음);
현탁화제 (예는 한천, 벤토나이트, 카르보머, 카르복시메틸셀룰로스 소듐, 히드록시에틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 카올린, 메틸셀룰로스, 트라가칸트 및 비검을 포함하나 이에 제한되지는 않음);
감미제 (예는 아스파르탐, 덱스트로스, 글리세롤, 만니톨, 프로필렌 글리콜, 사카린 소듐, 소르비톨 및 수크로스를 포함하나 이에 제한되지는 않음);
정제 부착방지제 (예는 스테아르산마그네슘 및 활석을 포함하나 이에 제한되지는 않음);
정제 결합제 (예는 아카시아, 알긴산, 카르복시메틸셀룰로스 소듐, 압축 당, 에틸셀룰로스, 젤라틴, 액체 글루코스, 메틸셀룰로스, 비-가교 폴리비닐 피롤리돈 및 예비젤라틴화 전분을 포함하나 이에 제한되지는 않음);
정제 및 캡슐 희석제 (예는 이염기성 인산칼슘, 카올린, 락토스, 만니톨, 미세결정질 셀룰로스, 분말화 셀룰로스, 침전된 탄산칼슘, 탄산나트륨, 인산나트륨, 소르비톨 및 전분을 포함하나 이에 제한되지는 않음);
정제 코팅제 (예는 액체 글루코스, 히드록시에틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 에틸셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트 및 쉘락을 포함하나 이에 제한되지는 않음);
정제 직접 압축 부형제 (예는 이염기성 인산칼슘을 포함하나 이에 제한되지는 않음);
정제 붕해제 (예는 알긴산, 카르복시메틸셀룰로스 칼슘, 미세결정질 셀룰로스, 폴라크릴린 포타슘, 가교 폴리비닐피롤리돈, 알긴산나트륨, 소듐 전분 글리콜레이트 및 전분을 포함하나 이에 제한되지는 않음);
정제 활택제 (예는 콜로이드성 실리카, 옥수수 전분 및 활석을 포함하나 이에 제한되지는 않음);
정제 윤활제 (예는 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 미네랄 오일, 스테아르산 및 스테아르산아연을 포함하나 이에 제한되지는 않음);
정제/캡슐 불투명화제 (예는 이산화티타늄을 포함하나 이에 제한되지는 않음);
정제 연마제 (예는 카르누바 왁스 및 백색 왁스를 포함하나 이에 제한되지는 않음);
증점제 (예는 밀랍, 세틸 알콜 및 파라핀을 포함하나 이에 제한되지는 않음);
등장화제 (예는 덱스트로스 및 염화나트륨을 포함하나 이에 제한되지는 않음);
점도 증가제 (예는 알긴산, 벤토나이트, 카르보머, 카르복시메틸셀룰로스 소듐, 메틸셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 알긴산나트륨 및 트라가칸트를 포함하나 이에 제한되지는 않음); 및
습윤제 (예는 헵타데카에틸렌 옥시세탄올, 레시틴, 소르비톨 모노올레에이트, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레에이트 및 폴리옥시에틸렌 스테아레이트를 포함하나 이에 제한되지는 않음).
본 발명에 따른 제약 조성물은 하기와 같이 예시될 수 있다:
멸균 IV 용액: 본 발명의 목적 화합물의 5 mg/mL 용액은 멸균 주사가능한 물을 사용하여 제조될 수 있으며, pH는 필요한 경우에 조정된다. 용액은 투여를 위해 멸균 5% 덱스트로스를 사용하여 1 - 2 mg/mL로 희석되고, 약 60분에 걸쳐 IV 주입으로서 투여된다.
IV 투여를 위한 동결건조된 분말: 멸균 제제는 (i) 100 - 1000 mg의 동결건조된 분말로서의 본 발명의 목적 화합물, (ii) 32- 327 mg/mL 시트르산나트륨, 및 (iii) 300 - 3000 mg 덱스트란 40을 사용하여 제조될 수 있다. 제제는 멸균 주사가능한 염수 또는 덱스트로스 5%를 사용하여 10 내지 20 mg/mL의 농도로 재구성되고, 이는 염수 또는 덱스트로스 5%를 사용하여 0.2 - 0.4 mg/mL로 추가로 희석되고, 15 - 60분에 걸쳐 IV 볼루스 또는 IV 주입으로 투여된다.
근육내 현탁액: 하기 용액 또는 현탁액이 근육내 주사를 위해 제조될 수 있다:
50 mg/mL의 본 발명의 목적하는 수불용성 화합물
5 mg/mL 소듐 카르복시메틸셀룰로스
4 mg/mL 트윈 80
9 mg/mL 염화나트륨
9 mg/mL 벤질 알콜
경질 쉘 캡슐: 다수의 단위 캡슐은 표준 2조각 경질 젤라틴 캡슐 각각에 100 mg의 분말화 활성 성분, 150 mg의 락토스, 50 mg의 셀룰로스 및 6 mg의 스테아르산마그네슘을 충전시킴으로써 제조된다.
연질 젤라틴 캡슐: 소화성 오일, 예컨대 대두 오일, 목화씨 오일 또는 올리브 오일 중 활성 성분의 혼합물이 제조되고, 정변위 펌프에 의해 용융 젤라틴 내로 주사되어, 100 mg의 활성 성분을 함유하는 연질 젤라틴 캡슐이 형성된다. 캡슐은 세척 및 건조된다. 활성 성분은 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린 및 소르비톨의 혼합물 중에 용해되어 수혼화성 의약 혼합물이 제조될 수 있다.
정제: 다수의 정제는 투여 단위가 100 mg의 활성 성분, 0.2 mg의 콜로이드성 이산화규소, 5 mg의 스테아르산마그네슘, 275 mg의 미세결정질 셀룰로스, 11 mg의 전분, 및 98.8 mg의 락토스이도록 통상적인 절차에 의해 제조된다. 적절한 수성 및 비-수성 코팅이 적용되어 식미성을 증가시키거나, 우아함 및 안정성을 개선시키거나, 또는 흡수를 지연시킬 수 있다.
즉시 방출 정제/캡슐: 이들은 통상적이고 신규한 방법에 의해 제조된 고체 경구 투여 형태이다. 이들 단위는 의약의 즉시 용해 및 전달을 위해 물 없이 경구로 섭취된다. 활성 성분은 당, 젤라틴, 펙틴 및 감미제와 같은 성분을 함유하는 액체 중에 혼합된다. 이들 액체는 동결 건조 및 고체 상태 추출 기술에 의해 고체 정제 또는 캐플릿으로 고체화된다. 약물 화합물은 점탄성 및 열탄성 당 및 중합체 또는 발포성 성분과 함께 압축되어 물의 필요 없이 즉시 방출을 위해 의도된 다공성 매트릭스를 생성할 수 있다.
조합 요법
본 발명에서 용어 "조합물"은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 바와 같이 사용되며, 고정 조합물, 비-고정 조합물 또는 부분들의 키트로서 제공될 수 있다.
본 발명에서 "고정 조합물"은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 바와 같이 사용되며, 상기 제1 활성 성분 및 상기 제2 활성 성분이 하나의 단위 투여량으로 또는 단일 개체로 함께 존재하는 조합물로서 정의된다. "고정 조합물"의 하나의 예는 상기 제1 활성 성분 및 상기 제2 활성 성분이 예컨대 제제 중에 동시 투여를 위한 혼합물로 존재하는 제약 조성물이다. "고정 조합물"의 또 다른 예는 상기 제1 활성 성분 및 상기 제2 활성 성분이 혼합되지 않고 하나의 단위로 존재하는 제약 조합물이다.
본 발명에서 비-고정 조합물 또는 "부분들의 키트"는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 바와 같이 사용되며, 상기 제1 활성 성분 및 상기 제2 활성 성분이 하나 초과의 단위로 존재하는 조합물로서 정의된다. 비-고정 조합물 또는 부분들의 키트의 하나의 예는 상기 제1 활성 성분 및 상기 제2 활성 성분이 개별적으로 존재하는 조합물이다. 비-고정 조합물 또는 부분들의 키트의 성분은 개별적으로, 순차적으로, 동시에, 공동으로 또는 시차를 두는 방식으로 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은 단독 제약 작용제로서 투여되거나, 또는 조합이 허용되지 않는 유해 효과를 유발하지 않는 경우에 1종 이상의 다른 제약 작용제와 조합되어 투여될 수 있다. 본 발명은 또한 이러한 조합에 관한 것이다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 공지된 화학요법제 또는 항암제, 예를 들어 항과다증식제 또는 다른 적응증 작용제 등, 뿐만 아니라 그의 혼합물 및 조합물과 조합될 수 있다. 다른 적응증 작용제는 항혈관신생제, 유사분열 억제제, 알킬화제, 항대사물, DNA-삽입 항생제, 성장 인자 억제제, 세포 주기 억제제, 효소 억제제, 토포이소머라제 억제제, 프로테아솜 억제제, 생물학적 반응 조절제, 항호르몬, 또는 염증성 질환 또는 통증 장애의 치료에 사용되는 작용제를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
용어 "화학요법제" 및 "항암제"는 131I-chTNT, 아바렐릭스, 아비라테론, 아클라루비신, 알데스류킨, 알렘투주맙, 알리트레티노인, 알트레타민, 아미노글루테티미드, 암루비신, 암사크린, 아나스트로졸, 아르글라빈, 삼산화비소, 아스파라기나제, 아자시티딘, 바실릭시맙, BAY 80-6946, BAY 1000394, BAY 86-9766 (RDEA 119), 벨로테칸, 벤다무스틴, 베바시주맙, 벡사로텐, 비칼루타미드, 비산트렌, 블레오마이신, 보르테조밉, 부세렐린, 부술판, 카바지탁셀, 폴린산칼슘, 레보폴린산칼슘, 카페시타빈, 카르보플라틴, 카르모푸르, 카르무스틴, 카투막소맙, 셀레콕시브, 셀모류킨, 세툭시맙, 클로람부실, 클로르마디논, 클로르메틴, 시스플라틴, 클라드리빈, 클로드론산, 클로파라빈, 크리산타스파제, 시클로포스파미드, 시프로테론, 시타라빈, 다카르바진, 닥티노마이신, 다르베포에틴 알파, 다사티닙, 다우노루비신, 데시타빈, 데포롤리무스, 데가렐릭스, 데니류킨 디프티톡스, 데노수맙, 데슬로렐린, 디브로스피듐 클로라이드, 도세탁셀, 독시플루리딘, 독소루비신, 독소루비신 + 에스트론, 에쿨리주맙, 에드레콜로맙, 엘립티늄 아세테이트, 엘트롬보팍, 엔도스타틴, 에노시타빈, 엔자스타우린, 에피루비신, 에피티오스타놀, 에포에틴 알파, 에포에틴 베타, 엡타플라틴, 에리불린, 에를로티닙, 에스트라디올, 에스트라무스틴, 에토포시드, 에베롤리무스, 엑세메스탄, 파드로졸, 필그라스팀, 플루다라빈, 플루오로우라실, 플루타미드, 포르메스탄, 포테무스틴, 풀베스트란트, 질산갈륨, 가니렐릭스, 게피티닙, 겜시타빈, 겜투주맙, 글루톡심, 고세렐린, 히스타민 디히드로클로라이드, 히스트렐린, 히드록시카르바미드, I-125 시드, 이반드론산, 이브리투모맙 티욱세탄, 이다루비신, 이포스파미드, 이마티닙, 이미퀴모드, 임프로술판, 인터페론 알파, 인터페론 베타, 인터페론 감마, 이필리무맙, 이리노테칸, 익사베필론, 란레오티드, 라파티닙, 라로탁셀, 레날리도미드, 레노그라스팀, 렌티난, 레트로졸, 류프로렐린, 레바미솔, 리수리드, 로바플라틴, 로무스틴, 로니다민, 마소프로콜, 메드록시프로게스테론, 메게스트롤, 멜팔란, 메피티오스탄, 메르캅토퓨린, 메토트렉세이트, 메톡살렌, 메틸 아미노레불리네이트, 메틸테스토스테론, 미파무르티드, 밀테포신, 미리플라틴, 미토브로니톨, 미토구아존, 미토락톨, 미토마이신, 미토탄, 미톡산트론, 네다플라틴, 넬라라빈, 닐로티닙, 닐루타미드, 니모투주맙, 니무스틴, 니트라크린, 노볼리무스, 오파투무맙, 오메프라졸, 오프렐베킨, 옥살리플라틴, p53 유전자 요법제, 파클리탁셀, 팔리페르민, 팔라듐-103 시드, 파미드론산, 파니투무맙, 파조파닙, 페가스파르가제, PEG-에포에틴 베타 (메톡시 PEG-에포에틴 베타), 페그필그라스팀, 페그인터페론 알파-2b, 페메트렉세드, 펜타조신, 펜토스타틴, 페플로마이신, 퍼포스파미드, 페리포신, 피시바닐, 피라루비신, 플레릭사포르, 플리카마이신, 폴리글루삼, 폴리에스트라디올 포스페이트, 폴리사카라이드-K, 포르피머 소듐, 프랄라트렉세이트, 프레드니무스틴, 프로카르바진, 퀴나골리드, 랄록시펜, 랄티트렉세드, 라니무스틴, 라파마이신, 라족산, 레고라페닙, 리세드론산, 리툭시맙, 로미뎁신, 로미프롤스팀, 사고필론, 사르그라모스팀, 셀루메티닙, 시푸류셀-T, 시조피란, 소부족산, 소듐 글리시디다졸, 소라페닙, 스트렙토조신, 수니티닙, 탈라포르핀, 타미바로텐, 타목시펜, 타소네르민, 테세류킨, 테가푸르, 테가푸르 + 기메라실 + 오테라실, 테모포르핀, 테모졸로미드, 템시롤리무스, 테니포시드, 테스토스테론, 테트로포스민, 탈리도미드, 티오테파, 티말파신, 티오구아닌, 토실리주맙, 토포테칸, 토레미펜, 토시투모맙, 트라벡테딘, 트라메티닙, 트라스투주맙, 트레오술판, 트레티노인, 트리시리빈, 트릴로스탄, 트립토렐린, 트로포스파미드, 트립토판, 우베니멕스, 발루비신, 반데타닙, 바프레오티드, 베무라페닙, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 빈플루닌, 비노렐빈, 보리노스타트, 보로졸, 이트륨-90 유리 마이크로구체, 지노스타틴, 지노스타틴 스티말라머, 졸레드론산, 조루비신, 조타롤리무스, ARRY-162, ARRY-300, ARRY-704, AS-703026, AZD-5363, AZD-8055, BEZ-235, BGT-226, BKM-120, BYL-719, CAL-101, CC-223, CH-5132799, E-6201, GDC-0032, GDC-0068, GDC-0623, GDC-0941, GDC-0973, GDC-0980, GSK-2110183, GSK-2126458, GSK-2141795, INK128, MK-2206, OSI-027, PF-04691502, PF-05212384, PX-866, RG-7167, RO-4987655, RO-5126766, TAK-733, UCN-01, WX-554, XL-147, XL-765, ZSTK-474를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
용어 "화학요법제" 및 "항암제"는 또한 단백질 치료제, 예컨대 인터페론 (예를 들어, 인터페론 .알파., .베타., 또는 .감마.) 과효능작용 모노클로날 항체, 튀빙겐, TRP-1 단백질 백신, 콜로스트리닌, 항-FAP 항체, YH-16, 겜투주맙, 인플릭시맙, 세툭시맙, 트라스투주맙, 데니류킨 디프티톡스, 리툭시맙, 티모신 알파 1, 베바시주맙, 메카세르민, 메카세르민 린파베이트, 오프렐베킨, 나탈리주맙, rhMBL, MFE-CP1 + ZD-2767-P, ABT-828, ErbB2-특이적 면역독소, SGN-35, MT-103, 린파베이트, AS-1402, B43-게니스테인, L-19 기반 방사선면역치료제, AC-9301, NY-ESO-1 백신, IMC-1C11, CT-322, rhCC10, r(m)CRP, MORAb-009, 아비스쿠민, MDX-1307, Her-2 백신, APC-8024, NGR-hTNF, rhH1.3, IGN-311, 엔도스타틴, 볼로식시맙, PRO-1762, 렉사투무맙, SGN-40, 페르투주맙, EMD-273063, L19-IL-2 융합 단백질, PRX-321, CNTO-328, MDX-214, 티가포티드, CAT-3888, 라베투주맙, 알파-입자-방출 방사성동위원소-연결 린투주맙, EM-1421, 하이퍼아큐트 백신, 투코투주맙 셀모류킨, 갈릭시맙, HPV-16-E7, 자벨린 - 전립선암, 자벨린 - 흑색종, NY-ESO-1 백신, EGF 백신, CYT-004-MelQbG10, WT1 펩티드, 오레고보맙, 오파투무맙, 잘루투무맙, 신트레데킨 베수도톡스, WX-G250, 알부페론, 아플리베르셉트, 데노수맙, 백신, CTP-37, 에펀구맙, 또는 131I-chTNT-1/B를 포함한다.
용어 "화학요법제" 및 "항암제"는 또한 단백질 치료제로서 유용한 모노클로날 항체, 예컨대 무로모납-CD3, 압식시맙, 에드레콜로맙, 다클리주맙, 겐투주맙, 알렘투주맙, 이브리투모맙, 세툭시맙, 베비시주맙, 에팔리주맙, 아달리무맙, 오말리주맙, 무로모맙-CD3, 리툭시맙, 다클리주맙, 트라스투주맙, 팔리비주맙, 바실릭시맙 및 인플릭시맙을 포함한다.
일반적으로, 세포독성제 및/또는 세포증식억제제를 본 발명의 화합물 또는 조성물과 조합하여 사용하는 것은 하기의 역할을 할 것이다:
(1) 어느 작용제를 단독으로 투여하는 것과 비교하여 종양의 성장을 감소시키거나 또는 심지어 종양을 제거하는데에 있어서 보다 우수한 효능을 제공하는 것,
(2) 투여되는 화학요법제의 보다 적은 양의 투여를 제공하는 것,
(3) 단일 작용제 화학요법 및 특정의 다른 조합 요법에 의해 관찰되는 것보다 더 적은 유해한 약리학적 합병증을 갖는, 환자에서 우수한 내약성을 보이는 화학요법 치료를 제공하는 것,
(4) 포유동물, 특히 인간에서 보다 광범위한 스펙트럼의 다양한 암 유형의 치료를 제공하는 것,
(5) 치료되는 환자 중에 보다 높은 반응률을 제공하는 것,
(6) 표준 화학요법 치료와 비교하여 치료되는 환자 중에 보다 긴 생존 시간을 제공하는 것,
(7) 보다 긴 종양 진행 시간을 제공하는 것, 및/또는
(8) 다른 암 작용제 조합물이 길항 효과를 제공하는 공지된 경우와 비교하여, 적어도 단독으로 사용된 작용제의 효능 및 내약성 결과만큼 우수한 결과를 제공하는 것.
"화학요법제" 및 "항암제"를 넘어서, 본 발명은 아바타셉트를 포함하나 이에 제한되지는 않는 추가의 "항염증제" 및 "항통증제", 또는 항박테리아제 (예를 들어 페니실린, 반코마이신, 시프로플록사신), 항바이러스제 (예를 들어 아시클로비르, 오셀타미비르), 항진균제 (예를 들어 나프티핀, 니스타틴), 아자티오프린, 벨리무맙, 코르티코스테로이드 (예를 들어 프레드니손, 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 히드로코르티손, 베타메타손), 시클로포스파미드, IgE 항체, 이뮤노글로불린 및 감마글로불린, IL-1 억제제 (예를 들어 아나킨라, 카나키누맙, 릴로나셉트), "면역조정제 및 면역억제제" 예컨대 시클로스포린, 메르캅토퓨린, 메토트렉세이트(Methotrexate)®; 베타-인터페론 (IFN 베타-1a: 아보넥스(Avonex)® 및 IFN 베타-1b: 베타페론(Betaferon)®)을 포함한 인터페론, Jak/STAT 억제제 (예를 들어 토파시티닙, 바리시티닙, GLPG0634), 레플루노미드, 미코페놀산, 비스테로이드성 항염증 약물 (NSAID) (예를 들어 이부프로펜, 나프록센, 에토돌락, 셀레콕시브, 콜키신), 파라세타몰, 포스포디에스테라제-억제제 (예를 들어 아프레밀라스트, 로플루밀라스트), 라파마이신, 리툭시맙, 술파살라진, 타크롤리무스 및 TNF-길항제 (예를 들어 휴미라(Humira)®, 에타네르셉트, 인플릭시맙)와 조합될 수 있다.
추가로, 조합은 또한 ACE (안지오텐신-전환-효소) 억제제 (예를 들어 베나제프릴), 아세틸살리실산, 아세틸콜린에스테라제 억제제 (예를 들어 도네페질, 리바스티그민, 갈란타민, 타크린), 항콜린제 (예를 들어 트리헥시페니딜, 글리코피로늄 브로마이드), 항경련제 (예를 들어 가바펜틴), 항설사 약물 (예를 들어 로페라미드 또는 완하제), 항류코트리엔제 (예를 들어 몬테루카스트), 베타 차단제 (예를 들어 메토프롤롤), 베타2-아드레날린성 효능제 (예를 들어 살부타몰), 칼슘 채널 차단제 (예를 들어 니페디핀), 클로로퀸, COMT (카테콜-O-메틸트랜스퍼라제)-억제제 (예를 들어 엔타카폰), 이뇨제 (예를 들어 히드로클로로티아지드), 도파민 효능제 (예를 들어 로핀롤, 프라미펙솔, 브로모크립틴), 에팔리주맙, 핑골리모드, 글라티라머 아세테이트, 글리벤클라미드, 인슐린 요법, L-도파/카르비도파 (L-3,4-디히드록시페닐알라닌), MAO-B (모노아민 옥시다제 B) 억제제 (예를 들어 셀레길린), 메살라진, 메트포르민, 메틸크산틴 약물 (예를 들어 테오필린), 미톡산트론, 나탈리주맙, NMDA (N-메틸-D-아스파르테이트) 수용체 길항제 (예를 들어 아만타딘, 메만틴), 프로바이오틱스 (예를 들어 무타플로르, VSL#3®, 락토바실루스 GG, 락토바실루스 플란타룸, 엘. 아시도필루스, 엘. 카세이, 비피도박테리움 인판티스 35624, 엔테로코쿠스 페시움 SF68, 비피도박테리움 롱굼), 스타틴 (예를 들어 심바스타틴), 술포닐우레아 (예를 들어 톨부타미드, 글리메피리드), 우레아 및 비타민-D 유사체 (예를 들어 칼시포트리올, 칼시트리올, 타칼시톨)를 포함한다.
또한 상기 언급된 장애의 치료 및/또는 예방을 위한, 본 발명의 화합물 중 적어도 1종 및 1종 이상의 추가의 활성 성분, 특히 EP4 억제제 (프로스타글란딘 E2 수용체 4 억제제), P2X3 억제제 (P2X 퓨린수용체 3), PTGES 억제제 (프로스타글란딘 E 신타제 억제제) 또는 AKR1C3 억제제 (알도-케토 리덕타제 패밀리 1 구성원 C3 억제제)를 포함하는 의약이 언급되어야 한다.
방사선에 대해 세포를 감작화시키는 방법
본 발명의 별개의 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 세포를 방사선에 대해 감작화시키는데 사용될 수 있다. 즉, 세포의 방사선 처리 전에 세포를 본 발명의 화합물로 처리하는 것은, 세포가 본 발명의 화합물을 사용한 임의의 처리의 부재 하에 있는 경우보다 세포가 DNA 손상 및 세포 사멸에 대해 더 감수성이도록 한다. 한 측면에서, 세포는 본 발명의 적어도 1종의 화합물로 처리된다.
따라서, 본 발명은 또한 세포에 본 발명의 1종 이상의 화합물을 통상적인 방사선 요법과 조합하여 투여하는, 세포를 사멸시키는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 세포 사멸을 유발 또는 유도하기 위한 세포의 처리 전에 세포를 본 발명의 1종 이상의 화합물로 처리하는, 세포를 세포 사멸에 대해 보다 감수성이도록 하는 방법을 제공한다. 한 측면에서, 세포를 본 발명의 1종 이상의 화합물로 처리한 후, 세포를 적어도 1종의 화합물, 또는 적어도 1종의 방법, 또는 그의 조합으로 처리하여, 정상 세포의 기능을 억제하거나 또는 세포를 사멸시키는 목적을 위해 DNA 손상을 유발한다.
한 실시양태에서, 세포를 적어도 1종의 DNA 손상 작용제로 처리함으로써 세포를 사멸시킨다. 즉, 세포를 본 발명의 1종 이상의 화합물로 처리하여 세포를 세포 사멸에 대해 감작화시킨 후, 세포를 적어도 1종의 DNA 손상 작용제로 처리하여 세포를 사멸시킨다. 본 발명에 유용한 DNA 손상 작용제는 화학요법제 (예를 들어, 시스플라티눔), 이온화 방사선 (X선, 자외 방사선), 발암원 및 돌연변이유발원을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
또 다른 실시양태에서, 세포를 DNA 손상을 유발 또는 유도하기 위한 적어도 1종의 방법으로 처리함으로써 세포를 사멸시킨다. 이러한 방법은 세포 신호전달 경로가 활성화되는 경우에 DNA 손상을 유발하는 세포 신호전달 경로의 활성화, 세포 신호전달 경로가 억제되는 경우에 DNA 손상을 유발하는 세포 신호전달 경로의 억제, 및 DNA 손상을 유발하는 세포에서의 생화학적 변화의 유도를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 비제한적 예로서, 세포에서의 DNA 복구 경로를 억제하여, DNA 손상의 복구를 방지하고, 세포에서의 DNA 손상의 비정상적 축적을 유발할 수 있다.
본 발명의 한 측면에서, 본 발명의 화합물은 방사선 또는 세포에서의 DNA 손상의 다른 유도 전에 세포에 투여된다. 본 발명의 또 다른 측면에서, 본 발명의 화합물은 방사선 또는 세포에서의 DNA 손상의 다른 유도와 병용으로 세포에 투여된다. 본 발명의 또 다른 측면에서, 본 발명의 화합물은 방사선 또는 세포에서의 DNA 손상의 다른 유도가 시작된 직후에 세포에 투여된다.
또 다른 측면에서, 세포는 시험관내 존재한다. 또 다른 실시양태에서, 세포는 생체내 존재한다.
상기 언급된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 놀랍게도 MKNK1을 효과적으로 억제하는 것으로 밝혀졌고, 따라서 비제어된 세포 성장, 증식 및/또는 생존, 부적절한 세포성 면역 반응 또는 부적절한 세포성 염증 반응의 질환, 또는 비제어된 세포 성장, 증식 및/또는 생존, 부적절한 세포성 면역 반응 또는 부적절한 세포성 염증 반응을 동반하는 질환, 특히 비제어된 세포 성장, 증식 및/또는 생존, 부적절한 세포성 면역 반응 또는 부적절한 세포성 염증 반응이 MKNK1에 의해 매개되는 질환, 예컨대, 예를 들어 혈액 종양, 고형 종양 및/또는 그의 전이, 예를 들어 백혈병 및 골수이형성 증후군, 악성 림프종, 뇌 종양 및 뇌 전이를 포함한 두경부 종양, 비소세포 및 소세포 폐 종양을 포함한 흉곽의 종양, 위장 종양, 내분비 종양, 유방 및 다른 부인과 종양, 신장, 방광 및 전립선 종양을 포함한 비뇨기 종양, 피부 종양, 및 육종, 및/또는 그의 전이, 또는 췌장암의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다.
따라서 또 다른 측면에 따르면, 본 발명은 상기 언급된 바와 같은 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 본원에 기재 및 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 특히 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 혼합물을 포함한다.
따라서 본 발명의 또 다른 특정한 측면은 질환의 예방 또는 치료를 위한, 상기 기재된 화학식 I의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 특히 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 혼합물의 용도이다.
따라서 본 발명의 또 다른 특정한 측면은 질환의 치료 또는 예방을 위한 제약 조성물을 제조하기 위한, 상기 기재된 화학식 I의 화합물의 용도이다.
상기 2개의 단락에서 언급된 질환은 비제어된 세포 성장, 증식 및/또는 생존, 부적절한 세포성 면역 반응 또는 부적절한 세포성 염증 반응의 질환, 또는 비제어된 세포 성장, 증식 및/또는 생존, 부적절한 세포성 면역 반응 또는 부적절한 세포성 염증 반응을 동반하는 질환, 특히 비제어된 세포 성장, 증식 및/또는 생존, 부적절한 세포성 면역 반응 또는 부적절한 세포성 염증 반응이 MKNK1에 의해 매개되는 질환, 예컨대, 예를 들어 혈액 종양, 고형 종양 및/또는 그의 전이, 예를 들어 백혈병 및 골수이형성 증후군, 악성 림프종, 뇌 종양 및 뇌 전이를 포함한 두경부 종양, 비소세포 및 소세포 폐 종양을 포함한 흉곽의 종양, 위장 종양, 내분비 종양, 유방 및 다른 부인과 종양, 신장, 방광 및 전립선 종양을 포함한 비뇨기 종양, 피부 종양, 및 육종, 및/또는 그의 전이이다.
본 발명의 문맥 내에서, 특히 "부적절한 세포성 면역 반응 또는 부적절한 세포성 염증 반응"의 문맥에서 본원에 사용된 용어 "부적절한"은 바람직하게는, 정상보다 더 적거나 또는 더 크며, 상기 질환의 병리상태와 연관되거나, 그의 원인이 되거나, 또는 그를 유발하는 반응을 의미하는 것으로 이해되어야 한다.
바람직하게는, 용도는 질환의 치료 또는 예방이며, 여기서 질환은 혈액 종양, 고형 종양 및/또는 그의 전이이다.
과다증식성 장애를 치료하는 방법
본 발명은 포유동물 과다증식성 장애를 치료하기 위해, 본 발명의 화합물 및 그의 조성물을 사용하는 방법에 관한 것이다. 화합물은 세포 증식 및/또는 세포 분열의 억제, 차단, 감소, 저하 등, 및/또는 아폽토시스의 유발에 이용될 수 있다. 이 방법은 장애의 치료를 필요로 하는 인간을 포함한 포유동물에게 장애를 치료하기에 유효한 양의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 이성질체, 다형체, 대사물, 수화물, 용매화물 또는 에스테르 등을 투여하는 것을 포함한다. 과다증식성 장애는, 예를 들어 건선, 켈로이드, 및 피부에 영향을 미치는 다른 증식증, 양성 전립선 비대증 (BPH), 고형 종양, 예컨대 유방, 기도, 뇌, 생식 기관, 소화관, 요로, 눈, 간, 피부, 두경부, 갑상선, 부갑상선의 암 및 그의 원격 전이를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 이들 장애는 림프종, 육종 및 백혈병을 또한 포함한다.
유방암의 예는 침습성 관 암종, 침습성 소엽성 암종, 관 상피내 암종 및 소엽성 상피내 암종을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
기도암의 예는 소세포 및 비소세포 폐 암종, 뿐만 아니라 기관지 선종 및 흉막폐 모세포종을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
뇌암의 예는 뇌간 및 시상하부 신경교종, 소뇌 및 대뇌 성상세포종, 수모세포종, 상의세포종, 뿐만 아니라 신경외배엽 및 송과체 종양을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
남성 생식 기관의 종양은 전립선암 및 고환암을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 여성 생식 기관의 종양은 자궁내막암, 자궁경부암, 난소암, 질암 및 외음부암, 뿐만 아니라 자궁의 육종을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
소화관의 종양은 항문암, 결장암, 결장직장암, 식도암, 담낭암, 위암, 췌장암, 직장암, 소장암 및 타액선암을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
요로의 종양은 방광암, 음경암, 신장암, 신우암, 요관암, 요도암 및 인간 유두상 신암을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
안암은 안내 흑색종 및 망막모세포종을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
간암의 예는 간세포성 암종 (섬유층판성 변이체를 갖거나 또는 갖지 않는 간 세포 암종), 담관암종 (간내 담관 암종) 및 혼합 간세포성 담관암종을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
피부암은 편평 세포 암종, 카포시 육종, 악성 흑색종, 메르켈 세포 피부암 및 비-흑색종 피부암을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
두경부암은 후두암, 하인두암, 비인두암, 구인두암, 구순암 및 구강암, 및 편평 세포암을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 림프종은 AIDS-관련 림프종, 비-호지킨 림프종, 피부 T-세포 림프종, 버킷 림프종, 호지킨병 및 중추 신경계의 림프종을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
육종은 연부 조직의 육종, 골육종, 악성 섬유성 조직구종, 림프육종 및 횡문근육종을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
백혈병은 급성 골수성 백혈병, 급성 림프모구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수 백혈병 및 모발상 세포 백혈병을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
이들 장애는 인간에서 잘 특징화된 바 있을 뿐만 아니라, 다른 포유동물에서도 유사한 병인으로 존재하며, 본 발명의 제약 조성물을 투여함으로써 치료될 수 있다.
본 문헌 전반에 걸쳐 언급된 용어 "치료하는" 또는 "치료"는 통상적으로, 예를 들어 질환 또는 장애, 예컨대 암종의 상태를 방지, 완화, 감소, 경감, 개선시키는 등의 목적을 위한 대상체의 관리 또는 치유로 사용된다.
키나제 장애를 치료하는 방법
본 발명은 또한, 졸중, 심부전, 간비대, 심장비대, 당뇨병, 알츠하이머병, 낭성 섬유증, 이종이식편 거부의 증상, 패혈성 쇼크 또는 천식을 포함하나 이에 제한되지는 않는 이상 미토겐 세포외 키나제 활성과 연관된 장애의 치료 방법을 제공한다.
유효량의 본 발명의 화합물은 상기 배경기술 섹션에 언급된 질환 (예를 들어, 암)을 포함한 이러한 장애를 치료하는데 사용될 수 있다. 그럼에도 불구하고, 이러한 암 및 다른 질환은 작용 메카니즘 및/또는 키나제와 장애 사이의 관련성에 상관없이 본 발명의 화합물로 치료될 수 있다.
어구 "이상 키나제 활성" 또는 "이상 세린 트레오닌 키나제 활성"은 키나제를 코딩하는 유전자 또는 이것이 코딩하는 폴리펩티드의 임의의 비정상적 발현 또는 활성을 포함한다. 이러한 이상 활성의 예는, 유전자 또는 폴리펩티드의 과다-발현; 유전자 증폭; 구성적-활성 또는 과다활성 키나제 활성을 일으키는 돌연변이; 유전자 돌연변이, 결실, 치환, 부가 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본 발명은 또한 유효량의 본 발명의 화합물 (그의 염, 다형체, 대사물, 수화물, 용매화물, 전구약물 (예를 들어: 에스테르) 및 그의 부분입체이성질체 형태 포함)을 투여하는 것을 포함하는, 키나제 활성, 특히 미토겐 세포외 키나제 활성의 억제 방법을 제공한다. 키나제 활성은 세포에서 (예를 들어, 시험관내에서), 또는 치료를 필요로 하는 포유동물 대상체, 특히 인간 환자의 세포에서 억제될 수 있다.
통증-연관 질환 및 부인과 장애를 치료하는 방법.
본 발명은 또한 염증 및 통증-연관 질환의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.
상기 보고된 바와 같은 본 발명의 특정한 측면에서 화학식 I, Ia 또는 Ib의 화합물은 급성, 만성, 염증성 및 신경병증성 통증, 바람직하게는 염증성 통증, 외과적 통증, 내장통, 치통, 월경전 통증, 부인과 질환, 바람직하게는 월경곤란증, 성교통증 또는 자궁내막증, 자궁선근증, 자궁내막증-연관 통증, 또는 특히 자궁내막증-연관 월경곤란증, 성교통증, 배뇨곤란, 또는 배변곤란인 다른 자궁내막증-연관 증상, 섬유화 질환과 연관된 통증, 중추성 통증, 구강 작열감 증후군으로 인한 통증, 화상으로 인한 통증, 편두통으로 인한 통증, 군발성 두통, 신경 손상으로 인한 통증, 신경염으로 인한 통증, 신경통, 중독으로 인한 통증, 허혈성 손상으로 인한 통증, 간질성 방광염으로 인한 통증, 암 통증, 바이러스, 기생충 또는 박테리아 감염으로 인한 통증, 외상성 신경-손상으로 인한 통증, 외상후 손상 (골절 및 스포츠 손상 포함)으로 인한 통증, 삼차 신경통으로 인한 통증, 소섬유 신경병증과 연관된 통증, 당뇨병성 신경병증과 연관된 통증, 만성 요통, 환상지통, 골반통 증후군, 만성 골반통, 신경종 통증, 복합 부위 통증 증후군, 위장 팽만과 연관된 통증, 만성 관절염성 통증 및 관련 신경통, 및 암과 연관된 통증, 화학요법, HIV 및 HIV 치료-유발 신경병증과 연관된 통증; 및 통각과민, 이질통, 과민성 장 증후군으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환 또는 장애와 연관된 통증을 포함한 통증 증후군의 치료를 위한 것이다.
추가로, 본 발명은 염증성 장 질환 (궤양성 결장염 및 크론병)을 포함한 염증성 질환, 충혈, 패혈증, 대사 장애, 예를 들어 비만, 인슐린 저항성, 당뇨병; 아테롬성동맥경화증, 재관류 손상, 염증성 골 흡수, 폐 섬유증, 급성 호흡 곤란 증후군, 및 장 폴립증, 염증성 피부 질환 예컨대 건선, 심상성 천포창, 섬유화 질환 예컨대 특발성 폐 섬유증, 피부 섬유증, 전신 경화증, 자폐증 장애, 간 질환 예컨대 비알콜성 지방간 질환, 간 섬유증; 폐 질환 예컨대 만성 폐쇄성 폐 질환, 천식, 폐렴; 신경변성 질환 예컨대 파킨슨병, 알츠하이머병; 졸중, 허혈후 뇌 손상, 뇌 허혈, 탈모증, 급성 관상동맥 증후군, 심근경색, 자가면역 질환 예컨대 자가면역 뇌척수염, 다발성 경화증; 관절염 (예컨대 골관절염 및 류마티스 관절염); 간질성 방광염, 비대, 허혈/재관류 손상, 알레르기성 비염, 화상 상처, 골다공증의 치료 및 예방에 사용하기 위한 것이다.
용량 및 투여
과다증식성 장애 및 혈관신생 장애의 치료에 유용한 화합물을 평가하기 위한 공지된 표준 실험실 기술을 기반으로 하여, 표준 독성 시험에 의해 및 포유동물에서 상기 확인된 상태의 치료의 결정을 위한 표준 약리학적 검정에 의해, 및 이들 결과와 이들 상태를 치료하기 위해 사용되는 공지된 의약의 결과와의 비교에 의해, 각각의 목적하는 적응증의 치료를 위한 본 발명의 화합물의 유효 투여량이 용이하게 결정될 수 있다. 이들 상태 중 1종의 치료에 투여될 활성 성분의 양은 사용되는 특정한 화합물 및 투여 단위, 투여 방식, 치료 기간, 치료되는 환자의 연령 및 성별, 및 치료되는 상태의 성질 및 정도와 같은 고려사항에 따라 폭넓게 달라질 수 있다.
투여될 활성 성분의 총량은 일반적으로 1일에 약 0.001 mg/kg 내지 약 200 mg/kg 체중, 바람직하게는 1일에 약 0.01 mg/kg 내지 약 20 mg/kg 체중의 범위일 것이다. 임상적으로 유용한 투여 스케줄은 1일 1 내지 3회 투여 내지 4주마다 1회 투여의 범위일 것이다. 추가로, 환자에게 약물을 특정 기간 동안 투여하지 않는 "휴약기"는 약리학적 효과와 내약성 사이의 전체 균형에 유익할 수 있다. 단위 투여량은 약 0.5 mg 내지 약 1500 mg의 활성 성분을 함유할 수 있고, 1일에 1회 이상 또는 1일 1회 미만 투여될 수 있다. 정맥내, 근육내, 피하 및 비경구 주사를 포함한 주사, 및 주입 기술의 사용에 의한 투여를 위한 평균 1일 투여량은 바람직하게는 0.01 내지 200 mg/kg 총 체중일 것이다. 평균 1일 직장 투여 요법은 바람직하게는 0.01 내지 200 mg/kg 총 체중일 것이다. 평균 1일 질 투여 요법은 바람직하게는 0.01 내지 200 mg/kg 총 체중일 것이다. 평균 1일 국소 투여 요법은 바람직하게는 1일 1 내지 4회 투여되는 0.1 내지 200 mg일 것이다. 경피 농도는 바람직하게는 0.01 내지 200 mg/kg의 1일 용량을 유지하기 위해 요구되는 농도일 것이다. 평균 1일 흡입 투여 요법은 바람직하게는 0.01 내지 100 mg/kg 총 체중일 것이다.
물론 각각의 환자에 대한 특정 초기 및 연속 투여 요법은 담당 진단자에 의해 결정된 바와 같은 상태의 성질 및 중증도, 사용되는 특정 화합물의 활성, 환자의 연령 및 일반적 상태, 투여 시간, 투여 경로, 약물 배출 속도, 약물 조합물 등에 따라 달라질 것이다. 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 에스테르 또는 조성물의 목적하는 치료 방식 및 투여 횟수는 통상적인 치료 시험을 사용하여 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 확인될 수 있다.
바람직하게는, 상기 방법의 질환은 혈액 종양, 고형 종양 및/또는 그의 전이이다.
본 발명의 화합물은 특히 종양 성장 및 전이, 특별히 모든 적응증 및 병기의 고형 종양의 요법 및 방지, 즉 예방에 종양 성장의 사전-치료와 함께 또는 그 없이 사용될 수 있다.
특정한 약리학적 또는 제약 특성을 시험하는 방법은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있다.
본원에 기재된 실험을 시험하는 실시예는 본 발명을 예시하는 역할을 하며, 본 발명은 제공된 실시예에 제한되지는 않는다.
생물학적 검정
실시예를 선택된 생물학적 검정으로 1회 이상 시험하였다. 1회 초과로 시험한 경우에, 데이터는 평균값으로서 또는 중앙값으로서 기록되며, 여기서
산술 평균 값으로서 또한 지칭되는 평균값은 수득된 값의 합계를 시험된 횟수로 나눈 것을 나타내고,
실시예를 1회 이상 합성하였다. 1회 초과로 합성한 경우에, 생물학적 검정으로부터의 데이터는 1개 이상의 합성 배치의 시험으로부터 수득된 데이터 세트를 이용하여 계산된 평균값 또는 중앙값을 나타낸다.
MKNK1 키나제 검정
본 발명의 화합물의 MKNK1-억제 활성을 하기 단락에 기재된 바와 같이 MKNK1 TR-FRET 검정을 사용하여 정량화하였다.
곤충 세포에서 바큘로바이러스 발현 시스템을 사용하여 발현되고 글루타티온 세파로스 친화성 크로마토그래피를 통해 정제된, 글루타티온-S-트랜스퍼라제 (GST, N-말단) 및 인간 전장 MKNK1 (아미노산 1-424 및 수탁 번호 BAA 19885.1의 T344D)의 재조합 융합 단백질을 카르나 바이오사이언시스(Carna Biosciences) (제품 번호 02-145)로부터 구입하여 효소로서 사용하였다. 키나제 반응을 위한 기질로서, 예를 들어 회사 바이오신탄(Biosyntan) (독일 베를린-부흐)으로부터 구입할 수 있는 비오티닐화 펩티드 비오틴-Ahx-IKKRKLTRRKSLKG (아미드 형태의 C-말단)를 사용하였다.
검정을 위해 DMSO 중 시험 화합물의 100배 농축 용액 50 nL를 흑색 저부피 384웰 마이크로타이터 플레이트 (그라이너 바이오-원(Greiner Bio-One), 독일 프리켄하우젠) 내로 피펫팅하고, 수성 검정 완충제 [50 mM HEPES pH 7.5, 5 mM MgCl2, 1.0 mM 디티오트레이톨, 0.005% (v/v) 노니데트-P40 (시그마(Sigma))] 중 MKNK1의 용액 2 μL를 첨가하고, 혼합물을 15분 동안 22℃에서 인큐베이션하여 키나제 반응의 시작 전에 시험 화합물을 효소에 사전-결합하게 하였다. 이어서, 검정 완충제 중 아데노신-트리-포스페이트 (ATP, 16.7 μM => 5 μL 검정 부피 중 최종 농도는 10 μM임) 및 기질 (0.1 μM => 5 μL 검정 부피 중 최종 농도는 0.06 μM임)의 용액 3 μL의 첨가에 의해 키나제 반응을 시작하고, 생성된 혼합물을 45분의 반응 시간 동안 22℃에서 인큐베이션하였다. MKNK1의 농도를 효소 로트의 활성에 따라 조정하고, 선형 범위 내에서 검정을 수행하기에 적절한 것으로 선택하였으며, 전형적인 농도는 0.05 μg/ml의 범위 내에 있었다. 수성 EDTA-용액 (100 mM EDTA, 50 mM HEPES pH 7.5 중 0.1% (w/v) 소 혈청 알부민) 중 TR-FRET 검출 시약 (5 nM 스트렙타비딘-XL665 [시스바이오 바이오어세이즈(Cisbio Bioassays), 프랑스 코돌레] 및 인비트로젠(Invitrogen)으로부터의 1 nM 항-리보솜 단백질 S6 (pSer236)-항체 [# 44921G] 및 1 nM 랜스 EU-W1024 표지된 단백질G [퍼킨-엘머(Perkin-Elmer), 제품 번호 AD0071])의 용액 5 μL의 첨가에 의해 반응을 정지시켰다.
생성된 혼합물을 1시간 동안 22℃에서 인큐베이션하여 인산화 비오티닐화 펩티드와 검출 시약 사이의 복합체가 형성되게 하였다. 후속적으로 인산화 기질의 양을 Eu-킬레이트로부터 스트렙타비딘-XL로의 공명 에너지 전달의 측정에 의해 평가하였다. 따라서, 350 nm에서의 여기 후 620 nm 및 665 nm에서의 형광 방출을 TR-FRET 판독기, 예를 들어 루비스타 (비엠지 랩테크놀로지스(BMG Labtechnologies), 독일 오펜부르크) 또는 뷰럭스 (퍼킨-엘머)에서 측정하였다. 665 nm 및 622 nm에서의 방출 비를 인산화 기질의 양에 대한 척도로서 취하였다. 데이터를 정규화하였다 (억제제 부재 하의 효소 반응 = 0% 억제, 효소만 결여된 모든 다른 검정 성분 = 100% 억제). 통상적으로 시험 화합물을 20 μM 내지 0.1 nM 범위의 11개의 상이한 농도 (20 μM, 5.9 μM, 1.7 μM, 0.51 μM, 0.15 μM, 44 nM, 13 nM, 3.8 nM, 1.1 nM, 0.33 nM 및 0.1 nM, 일련의 1:3.4 희석에 의해 DMSO 중 100배 농축 용액의 수준으로 검정 전에 개별적으로 제조된 일련의 희석물)에서 각각의 농도에 대해 이중 값으로 동일한 마이크로타이터플레이트 상에서 시험하고, IC50 값을 사내 소프트웨어를 사용하여 4 파라미터 피트에 의해 계산하였다.
MKNK1 키나제 고 ATP 검정
MKNK1과의 예비인큐베이션 후 본 발명의 화합물의 고 ATP에서의 MKNK1-억제 활성을 하기 단락에 기재된 바와 같이 TR-FRET-기반 MKNK1 고 ATP 검정을 사용하여 정량화하였다.
곤충 세포에서 바큘로바이러스 발현 시스템을 사용하여 발현되고 글루타티온 세파로스 친화성 크로마토그래피를 통해 정제된, 글루타티온-S-트랜스퍼라제 (GST, N-말단) 및 인간 전장 MKNK1 (아미노산 1-424 및 수탁 번호 BAA 19885.1의 T344D)의 재조합 융합 단백질을 카르나 바이오사이언시스 (제품 번호 02-145)로부터 구입하여 효소로서 사용하였다. 키나제 반응을 위한 기질로서, 예를 들어 회사 바이오신탄 (독일 베를린-부흐)으로부터 구입할 수 있는 비오티닐화 펩티드 비오틴-Ahx-IKKRKLTRRKSLKG (아미드 형태의 C-말단)를 사용하였다.
검정을 위해 DMSO 중 시험 화합물의 100배 농축 용액 50 nL를 흑색 저부피 384웰 마이크로타이터 플레이트 (그라이너 바이오-원, 독일 프리켄하우젠) 내로 피펫팅하고, 수성 검정 완충제 [50 mM HEPES pH 7.5, 5 mM MgCl2, 1.0 mM 디티오트레이톨, 0.005% (v/v) 노니데트-P40 (시그마)] 중 MKNK1의 용액 2 μL를 첨가하고, 혼합물을 15분 동안 22℃에서 인큐베이션하여 키나제 반응의 시작 전에 시험 화합물을 효소에 사전-결합하게 하였다. 이어서, 검정 완충제 중 아데노신-트리-포스페이트 (ATP, 3.3 mM => 5 μl 검정 부피 중 최종 농도는 2 mM임) 및 기질 (0.1 μM => 5 μl 검정 부피 중 최종 농도는 0.06 μM임)의 용액 3 μL의 첨가에 의해 키나제 반응을 시작하고, 생성된 혼합물을 30분의 반응 시간 동안 22℃에서 인큐베이션하였다. MKNK1의 농도를 효소 로트의 활성에 따라 조정하고, 선형 범위 내에서 검정을 수행하기에 적절한 것으로 선택하였으며, 전형적인 농도는 0.003 μg/mL의 범위 내에 있었다. 수성 EDTA-용액 (100 mM EDTA, 50 mM HEPES pH 7.5 중 0.1% (w/v) 소 혈청 알부민) 중 TR-FRET 검출 시약 (5 nM 스트렙타비딘-XL665 [시스바이오 바이오어세이즈, 프랑스 코돌레] 및 인비트로젠으로부터의 1 nM 항-리보솜 단백질 S6 (pSer236)-항체 [# 44921G] 및 1 nM 랜스 EU-W1024 표지된 단백질G [퍼킨-엘머, 제품 번호 AD0071])의 용액 5 μL의 첨가에 의해 반응을 정지시켰다.
생성된 혼합물을 1시간 동안 22℃에서 인큐베이션하여 인산화 비오티닐화 펩티드와 검출 시약 사이의 복합체가 형성되게 하였다. 후속적으로 인산화 기질의 양을 Eu-킬레이트로부터 스트렙타비딘-XL로의 공명 에너지 전달의 측정에 의해 평가하였다. 따라서, 350 nm에서의 여기 후 620 nm 및 665 nm에서의 형광 방출을 TR-FRET 판독기, 예를 들어 루비스타 (비엠지 랩테크놀로지스, 독일 오펜부르크) 또는 뷰럭스 (퍼킨-엘머)에서 측정하였다. 665 nm 및 622 nm에서의 방출 비를 인산화 기질의 양에 대한 척도로서 취하였다. 데이터를 정규화하였다 (억제제 부재 하의 효소 반응 = 0% 억제, 효소만 결여된 모든 다른 검정 성분 = 100% 억제). 통상적으로 시험 화합물은 20 μM 내지 0.1 nM 범위의 11개의 상이한 농도 (예를 들어 20 μM, 5.9 μM, 1.7 μM, 0.51 μM, 0.15 μM, 44 nM, 13 nM, 3.8 nM, 1.1 nM, 0.33 nM 및 0.1 nM, 일련의 희석에 의해 DMSO 중 100배 농축 용액의 수준으로 검정 전에 개별적으로 제조된 일련의 희석물, 정확한 농도는 사용된 피펫터에 따라 달라질 수 있음)에서 각각의 농도에 대해 이중 값으로 동일한 마이크로타이터플레이트 상에서 시험하고, IC50 값을 계산하였다. 데이터는 표 1에 제공되어 있다.
표 1
표 1 (계속)
표 1 (계속)
nd: 아직 결정되지 않음
MKNK2 키나제 고 ATP 검정
MKNK2와의 예비인큐베이션 후 본 발명의 화합물의 고 ATP에서의 MKNK2-억제 활성을 하기 단락에 기재된 바와 같이 TR-FRET-기반 MKNK2 고 ATP 검정을 사용하여 정량화하였다.
곤충 세포에서 바큘로바이러스 발현 시스템을 사용하여 발현되고 글루타티온 세파로스 친화성 크로마토그래피를 통해 정제되고 MAPK12로 시험관내 활성화된, 글루타티온-S-트랜스퍼라제 (GST, N-말단) 및 인간 전장 MKNK2 (진뱅크(Genbank) 수탁 번호 NP_ 060042.2)의 재조합 융합 단백질을 인비트로젠 (제품 번호 PV5608)으로부터 구입하여 효소로서 사용하였다. 키나제 반응을 위한 기질로서, 예를 들어 회사 바이오신탄 (독일 베를린-부흐)으로부터 구입할 수 있는 비오티닐화 펩티드 비오틴-Ahx-IKKRKLTRRKSLKG (아미드 형태의 C-말단)를 사용하였다.
검정을 위해 DMSO 중 시험 화합물의 100배 농축 용액 50 nl를 흑색 저부피 384웰 마이크로타이터 플레이트 (그라이너 바이오-원, 독일 프리켄하우젠) 내로 피펫팅하고, 수성 검정 완충제 [50 mM HEPES pH 7.5, 5 mM MgCl2, 1.0 mM 디티오트레이톨, 0.005% (v/v) 노니데트-P40 (지-바이오사이언시스(G-Biosciences), 미국 세인트 루이스)] 중 MKNK2의 용액 2 μl를 첨가하고, 혼합물을 15분 동안 22℃에서 인큐베이션하여 키나제 반응의 시작 전에 시험 화합물을 효소에 사전-결합하게 하였다. 이어서, 검정 완충제 중 아데노신-트리-포스페이트 (ATP, 3.3 mM => 5 μl 검정 부피 중 최종 농도는 2 mM임) 및 기질 (0.1 μM => 5 μl 검정 부피 중 최종 농도는 0.06 μM임)의 용액 3 μl의 첨가에 의해 키나제 반응을 시작하고, 생성된 혼합물을 30분의 반응 시간 동안 22℃에서 인큐베이션하였다. MKNK2의 농도를 효소 로트의 활성에 따라 조정하고, 선형 범위 내에서 검정을 수행하기에 적절한 것으로 선택하였으며, 전형적인 농도는 0.0045 μg/ml의 범위 내에 있었다. 수성 EDTA-용액 (100 mM EDTA, 50 mM HEPES pH 7.5 중 0.1% (w/v) 소 혈청 알부민) 중 TR-FRET 검출 시약 (5 nM 스트렙타비딘-XL665 [시스바이오 바이오어세이즈, 프랑스 코돌레] 및 인비트로젠으로부터의 1 nM 항-리보솜 단백질 S6 (pSer236)-항체 [# 44921G] 및 1 nM 랜스 EU-W1024 표지된 단백질G [퍼킨-엘머, 제품 번호 AD0071])의 용액 5 μl의 첨가에 의해 반응을 정지시켰다.
생성된 혼합물을 1시간 동안 22℃에서 인큐베이션하여 인산화 비오티닐화 펩티드와 검출 시약 사이의 복합체가 형성되게 하였다. 후속적으로 인산화 기질의 양을 Eu-킬레이트로부터 스트렙타비딘-XL665로의 공명 에너지 전달의 측정에 의해 평가하였다. 따라서, 350 nm에서의 여기 후 620 nm 및 665 nm에서의 형광 방출을 TR-FRET 판독기, 예를 들어 페라스타 (비엠지 랩테크놀로지스, 독일 오펜부르크) 또는 뷰럭스 (퍼킨-엘머)에서 측정하였다. 665 nm 및 622 nm에서의 방출 비를 인산화 기질의 양에 대한 척도로서 취하였다. 데이터를 정규화하였다 (억제제 부재 하의 효소 반응 = 0% 억제, 효소만 결여된 모든 다른 검정 성분 = 100% 억제). 통상적으로 시험 화합물은 20 μM 내지 0.1 nM 범위의 11개의 상이한 농도 (예를 들어 20 μM, 5.9 μM, 1.7 μM, 0.51 μM, 0.15 μM, 44 nM, 13 nM, 3.8 nM, 1.1 nM, 0.33 nM 및 0.1 nM, 일련의 희석에 의해 DMSO 중 100배 농축 용액의 수준으로 검정 전에 개별적으로 제조된 일련의 희석물, 정확한 농도는 사용된 피펫터에 따라 달라질 수 있음)에서 각각의 농도에 대해 이중 값으로 동일한 마이크로타이터플레이트 상에서 시험하고, IC50 값을 계산하였다.
EGFR 키나제 검정
본 발명의 화합물의 EGFR 억제 활성을 하기 단락에 기재된 바와 같이 TR-FRET 기반 EGFR 검정을 사용하여 정량화하였다.
인간 암종 A431 세포 (시그마-알드리치(Sigma-Aldrich), # E3641)로부터 친화성 정제된 표피 성장 인자 수용체 (EGFR)를 키나제로서 사용하였다. 키나제 반응을 위한 기질로서, 예를 들어 회사 바이오신탄 게엠베하 (독일 베를린-부흐)로부터 구입할 수 있는 비오티닐화 펩티드 비오틴-Ahx-AEEEEYFELVAKKK (아미드 형태의 C-말단)를 사용하였다.
검정을 위해 DMSO 중 시험 화합물의 100배 농축 용액 50 nL를 흑색 저부피 384웰 마이크로타이터 플레이트 (그라이너 바이오-원, 독일 프리켄하우젠) 내로 피펫팅하고, 수성 검정액 [50 mM Hepes/HCl pH 7.0, 1 mM MgCl2, 5 mM MnCl2, 0.5 mM 활성화 소듐 오르토-바나데이트, 0.005% (v/v) 트윈-20] 중 EGFR의 용액 2 μL를 첨가하고, 혼합물을 15분 동안 22℃에서 인큐베이션하여 키나제 반응의 시작 전에 시험 화합물을 효소에 사전-결합하게 하였다. 이어서, 검정 완충제 중 아데노신-트리-포스페이트 (ATP, 16.7 μM => 5 μL 검정 부피 중 최종 농도는 10 μM임) 및 기질 (1.67 μM => 5 μL 검정 부피 중 최종 농도는 1 μM임)의 용액 3 μL의 첨가에 의해 키나제 반응을 시작하고, 생성된 혼합물을 30분의 반응 시간 동안 22℃에서 인큐베이션하였다. EGFR의 농도를 효소 로트의 활성에 따라 조정하고, 선형 범위 내에서 검정을 수행하기에 적절한 것으로 선택하였으며, 전형적인 농도는 3 U/ml의 범위 내에 있었다. 수성 EDTA-용액 (80 mM EDTA, 50 mM HEPES pH 7.5 중 0.2% (w/v) 소 혈청 알부민) 중 HTRF 검출 시약 (0.1 μM 스트렙타비딘-XL665 [시스 바이오인터내셔널(Cis Biointernational)] 및 시스 바이오인터내셔널로부터의 1 nM PT66-Tb-킬레이트, 테르븀-킬레이트 표지된 항-포스포-티로신 항체 [PT66-Tb-킬레이트 대신에 퍼킨 엘머로부터의 PT66-Eu-크립테이트가 사용될 수도 있음])의 용액 5 μl의 첨가에 의해 반응을 정지시켰다.
생성된 혼합물을 1시간 동안 22℃에서 인큐베이션하여 비오티닐화 인산화 펩티드가 스트렙타비딘-XL665 및 PT66-Eu-킬레이트에 결합하게 하였다. 후속적으로 인산화 기질의 양을 PT66-Eu-킬레이트로부터 스트렙타비딘-XL665로의 공명 에너지 전달의 측정에 의해 평가하였다. 따라서, 337 nm에서의 여기 후 620 nm 및 665 nm에서의 형광 방출을 HTRF 판독기, 예를 들어 페라스타 (비엠지 랩테크놀로지스, 독일 오펜부르크) 또는 뷰럭스 (퍼킨-엘머)에서 측정하였다. 665 nm 및 622 nm에서의 방출 비를 인산화 기질의 양에 대한 척도로서 취하였다. 데이터를 정규화하였다 (억제제 부재 하의 효소 반응 = 0% 억제, 효소만 결여된 모든 다른 검정 성분 = 100% 억제). 통상적으로 시험 화합물은 20 μM 내지 0.1 nM 범위의 11개의 상이한 농도 (예를 들어 20 μM, 5.9 μM, 1.7 μM, 0.51 μM, 0.15 μM, 44 nM, 13 nM, 3.8 nM, 1.1 nM, 0.33 nM 및 0.1 nM, 일련의 희석에 의해 DMSO 중 100배 농축 용액의 수준으로 검정 전에 개별적으로 제조된 일련의 희석물, 정확한 농도는 사용된 피펫터에 따라 달라질 수 있음)에서 각각의 농도에 대해 이중 값으로 동일한 마이크로타이터플레이트 상에서 시험하고, IC50 값을 계산하였다.
CDK2/CycE 키나제 검정
본 발명의 화합물의 CDK2/CycE 억제 활성을 하기 단락에 기재된 바와 같이 CDK2/CycE TR-FRET 검정을 사용하여 정량화할 수 있다.
곤충 세포 (Sf9)에서 발현되고 글루타티온-세파로스 친화성 크로마토그래피에 의해 정제된, GST 및 인간 CDK2의 재조합 융합 단백질, 및 GST 및 인간 CycE의 재조합 융합 단백질을 프로퀴나제 게엠베하(ProQinase GmbH) (독일 프라이부르크)로부터 구입할 수 있다. 키나제 반응을 위한 기질로서, 예를 들어 회사 제리니 펩티드 테크놀로지스(JERINI peptide technologies) (독일 베를린)로부터 구입할 수 있는 비오티닐화 펩티드 비오틴-Ttds-YISPLKSPYKISEG (아미드 형태의 C-말단)를 사용할 수 있다.
검정을 위해 DMSO 중 시험 화합물의 100배 농축 용액 50 nL를 흑색 저부피 384웰 마이크로타이터 플레이트 (그라이너 바이오-원, 독일 프리켄하우젠) 내로 피펫팅하고, 수성 검정 완충제 [50 mM 트리스/HCl pH 8.0, 10 mM MgCl2, 1.0 mM 디티오트레이톨, 0.1 mM 소듐 오르토-바나데이트, 0.01% (v/v) 노니데트-P40 (시그마)] 중 CDK2/CycE의 용액 2 μL를 첨가하고, 혼합물을 15분 동안 22℃에서 인큐베이션하여 키나제 반응의 시작 전에 시험 화합물을 효소에 사전-결합하게 한다. 이어서, 검정 완충제 중 아데노신-트리-포스페이트 (ATP, 16.7 μM => 5 μL 검정 부피 중 최종 농도는 10 μM임) 및 기질 (1.25 μM => 5 μL 검정 부피 중 최종 농도는 0.75 μM임)의 용액 3 μL의 첨가에 의해 키나제 반응을 시작하고, 생성된 혼합물을 25분의 반응 시간 동안 22℃에서 인큐베이션한다. CDK2/CycE의 농도를 효소 로트의 활성에 따라 조정하고, 선형 범위 내에서 검정을 수행하기에 적절한 것으로 선택하며, 전형적인 농도는 130 ng/ml의 범위 내에 있다. 수성 EDTA-용액 (100 mM EDTA, 100 mM HEPES/NaOH pH 7.0 중 0.2% (w/v) 소 혈청 알부민) 중 TR-FRET 검출 시약 (0.2 μM 스트렙타비딘-XL665 [시스바이오 바이오어세이즈, 프랑스 코돌레] 및 비디 파밍겐(BD Pharmingen)으로부터의 1 nM 항-RB(pSer807/pSer811)-항체 [# 558389] 및 1.2 nM 랜스 EU-W1024 표지된 항-마우스 IgG 항체 [퍼킨-엘머, 제품 번호 AD0077, 대체물로서 시스바이오 바이오어세이즈로부터의 테르븀-크립테이트-표지된 항-마우스 IgG 항체가 사용될 수도 있음]의 용액 5 μL의 첨가에 의해 반응을 정지시킨다.
생성된 혼합물을 1시간 동안 22℃에서 인큐베이션하여 인산화 비오티닐화 펩티드와 검출 시약 사이의 복합체가 형성되게 한다. 후속적으로 인산화 기질의 양을 Eu-킬레이트로부터 스트렙타비딘-XL로의 공명 에너지 전달의 측정에 의해 평가한다. 따라서, 350 nm에서의 여기 후 620 nm 및 665 nm에서의 형광 방출을 TR-FRET 판독기, 예를 들어 루비스타 (비엠지 랩테크놀로지스, 독일 오펜부르크) 또는 뷰럭스 (퍼킨-엘머)에서 측정한다. 따라서, 665 nm 및 622 nm에서의 방출 비를 인산화 기질의 양에 대한 척도로서 취한다. 데이터를 정규화한다 (억제제 부재 하의 효소 반응 = 0% 억제, 효소만 결여된 모든 다른 검정 성분 = 100% 억제). 통상적으로 시험 화합물은 20 μM 내지 0.1 nM 범위의 11개의 상이한 농도 (20 μM, 5.9 μM, 1.7 μM, 0.51 μM, 0.15 μM, 44 nM, 13 nM, 3.8 nM, 1.1 nM, 0.33 nM 및 0.1 nM, 일련의 1:3.4 희석에 의해 DMSO 중 100배 농축 용액의 수준으로 검정 전에 개별적으로 제조된 일련의 희석물)에서 각각의 농도에 대해 이중 값으로 동일한 마이크로타이터플레이트 상에서 시험하고, IC50 값을 계산한다.
PDGFRβ 키나제 검정
본 발명의 화합물의 PDGFRβ 억제 활성을 하기 단락에 기재된 바와 같이 PDGFRβ HTRF 검정을 사용하여 정량화할 수 있다.
키나제로서, 곤충 세포 [SF9]에서 발현되고 친화성 크로마토그래피에 의해 정제된, 프로퀴나제 [독일 프라이부르크 i.Brsg.]로부터 구입한 인간 PDGFRβ의 C-말단 단편 (아미노산 561 - 1106)을 함유하는 GST-His 융합 단백질을 사용한다. 키나제 반응을 위한 기질로서, 시스 바이오인터내셔널 (프랑스 마르쿨)로부터의 비오티닐화 폴리-Glu,Tyr (4:1) 공중합체 (# 61GT0BLA)를 사용한다.
검정을 위해 DMSO 중 시험 화합물의 100배 농축 용액 50 nL를 흑색 저부피 384웰 마이크로타이터 플레이트 (그라이너 바이오-원, 독일 프리켄하우젠) 내로 피펫팅하고, 수성 검정 완충제 [50 mM HEPES/NaOH pH 7.5, 10 mM MgCl2, 2.5 mM 디티오트레이톨, 0.01% (v/v) 트리톤-X100 (시그마)] 중 PDGFRβ의 용액 2 μL를 첨가하고, 혼합물을 15분 동안 22℃에서 인큐베이션하여 키나제 반응의 시작 전에 시험 화합물을 효소에 사전-결합하게 하였다. 이어서, 검정 완충제 중 아데노신-트리-포스페이트 (ATP, 16.7 μM => 5 μL 검정 부피 중 최종 농도는 10 μM임) 및 기질 (2.27 μg/ml => 5 μL 검정 부피 중 최종 농도는 1.36 μg/ml [~ 30 nM]임)의 용액 3 μL의 첨가에 의해 키나제 반응을 시작하고, 생성된 혼합물을 25분의 반응 시간 동안 22℃에서 인큐베이션한다. 검정액 중 PDGFRβ의 농도를 효소 로트의 활성에 따라 조정하고, 선형 범위 내에서 검정을 수행하기에 적절한 것으로 선택하며, 전형적인 효소 농도는 약 125 pg/μL (5 μL 검정 부피 중 최종 농도)의 범위 내에 있다. 수성 EDTA-용액 (100 mM EDTA, 50 mM HEPES/NaOH pH 7.5 중 0.2% (w/v) 소 혈청 알부민) 중 HTRF 검출 시약 (200 nM 스트렙타비딘-XLent [시스 바이오인터내셔널] 및 퍼킨 엘머로부터의 1.4 nM PT66-Eu-킬레이트, 유로퓸-킬레이트 표지된 항-포스포-티로신 항체 [PT66-Eu-킬레이트 대신에 시스 바이오인터내셔널로부터의 PT66-Tb-크립테이트가 사용될 수도 있음])의 용액 5 μL의 첨가에 의해 반응을 정지시킨다.
생성된 혼합물을 1시간 동안 22℃에서 인큐베이션하여 비오티닐화 인산화 펩티드가 스트렙타비딘-XLent 및 PT66-Eu-킬레이트에 결합하게 한다. 후속적으로 인산화 기질의 양을 PT66-Eu-킬레이트로부터 스트렙타비딘-XLent로의 공명 에너지 전달의 측정에 의해 평가한다. 따라서, 350 nm에서의 여기 후 620 nm 및 665 nm에서의 형광 방출을 HTRF 판독기, 예를 들어 루비스타 (비엠지 랩테크놀로지스, 독일 오펜부르크) 또는 뷰럭스 (퍼킨-엘머)에서 측정한다. 665 nm 및 622 nm에서의 방출 비를 인산화 기질의 양에 대한 척도로서 취한다. 데이터를 정규화한다 (억제제 부재 하의 효소 반응 = 0% 억제, 효소만 결여된 모든 다른 검정 성분 = 100% 억제). 통상적으로 시험 화합물은 20 μM 내지 1 nM 범위의 10개의 상이한 농도 (20 μM, 6.7 μM, 2.2 μM, 0.74 μM, 0.25 μM, 82 nM, 27 nM, 9.2 nM, 3.1 nM 및 1 nM, 일련의 1:3 희석에 의해 100배 농축 원액의 수준으로 검정 전에 제조된 일련의 희석물)에서 각각의 농도에 대해 이중 값으로 동일한 마이크로타이터 플레이트 상에서 시험하고, IC50 값을 계산한다.
Fyn 키나제 검정
바큘로바이러스 감염된 곤충 세포 (인비트로젠으로부터 구입함, P3042)에서 발현되는 인간 T-Fyn의 C-말단 His6-태그부착된 인간 재조합 키나제 도메인을 키나제로서 사용한다. 키나제 반응을 위한 기질로서, 예를 들어 회사 바이오신탄 게엠베하 (독일 베를린-부흐)로부터 구입할 수 있는 비오티닐화 펩티드 비오틴-KVEKIGEGTYGVV (아미드 형태의 C-말단)를 사용한다.
검정을 위해 DMSO 중 시험 화합물의 100배 농축 용액 50 nL를 흑색 저부피 384웰 마이크로타이터 플레이트 (그라이너 바이오-원, 독일 프리켄하우젠) 내로 피펫팅하고, 수성 검정 완충제 [25 mM 트리스/HCl pH 7.2, 25 mM MgCl2, 2 mM 디티오트레이톨, 0.1% (w/v) 소 혈청 알부민, 0.03% (v/v) 노니데트-P40 (시그마)] 중 T-Fyn의 용액 2 μL를 첨가하고, 혼합물을 15분 동안 22℃에서 인큐베이션하여 키나제 반응의 시작 전에 시험 화합물을 효소에 사전-결합하게 한다. 이어서, 검정 완충제 중 아데노신-트리-포스페이트 (ATP, 16.7 μM => 5 μL 검정 부피 중 최종 농도는 10 μM임) 및 기질 (2 μM => 5 μL 검정 부피 중 최종 농도는 1.2 μM임)의 용액 3 μL의 첨가에 의해 키나제 반응을 시작하고, 생성된 혼합물을 60분의 반응 시간 동안 22℃에서 인큐베이션한다. Fyn의 농도를 효소 로트의 활성에 따라 조정하고, 선형 범위 내에서 검정을 수행하기에 적절한 것으로 선택하며, 전형적인 농도는 0.13 nM이었다. 수성 EDTA-용액 (125 mM EDTA, 50 mM HEPES/NaOH pH 7.0 중 0.2% (w/v) 소 혈청 알부민) 중 HTRF 검출 시약 (0.2 μM 스트렙타비딘-XL [시스바이오 바이오어세이즈, 프랑스 코돌레] 및 퍼킨 엘머로부터의 0.66 nM PT66-Eu-킬레이트, 유로퓸-킬레이트 표지된 항-포스포-티로신 항체 [PT66-Eu-킬레이트 대신에 시스바이오 바이오어세이즈로부터의 PT66-Tb-크립테이트가 사용될 수도 있음])의 용액 5 μL의 첨가에 의해 반응을 정지시킨다.
생성된 혼합물을 1시간 동안 22℃에서 인큐베이션하여 비오티닐화 인산화 펩티드가 스트렙타비딘-XL 및 PT66-Eu-킬레이트에 결합하게 한다. 후속적으로 인산화 기질의 양을 PT66-Eu-킬레이트로부터 스트렙타비딘-XL로의 공명 에너지 전달의 측정에 의해 평가한다. 따라서, 350 nm에서의 여기 후 620 nm 및 665 nm에서의 형광 방출을 HTRF 판독기, 예를 들어 루비스타 (비엠지 랩테크놀로지스, 독일 오펜부르크) 또는 뷰럭스 (퍼킨-엘머)에서 측정한다. 665 nm 및 622 nm에서의 방출 비를 인산화 기질의 양에 대한 척도로서 취한다. 데이터를 정규화한다 (억제제 부재 하의 효소 반응 = 0% 억제, 효소만 결여된 모든 다른 검정 성분 = 100% 억제). 통상적으로 시험 화합물은 20 μM 내지 1 nM 범위의 10개의 상이한 농도 (20 μM, 6.7 μM, 2.2 μM, 0.74 μM, 0.25 μM, 82 nM, 27 nM, 9.2 nM, 3.1 nM 및 1 nM, 일련의 1:3 희석에 의해 100배 농축 원액의 수준으로 검정 전에 제조된 일련의 희석물)에서 각각의 농도에 대해 이중 값으로 동일한 마이크로타이터 플레이트 상에서 시험하고, IC50 값을 계산한다.
Flt4 키나제 검정
본 발명의 화합물의 Flt4 억제 활성을 하기 단락에 기재된 바와 같이 Flt4 TR-FRET 검정을 사용하여 정량화할 수 있다.
키나제로서, 곤충 세포 [SF9]에서 발현되고 친화성 크로마토그래피에 의해 정제된, 프로퀴나제 [독일 프라이부르크 i.Brsg.]로부터 구입한 인간 Flt4의 C-말단 단편 (아미노산 799 - 1298)을 함유하는 GST-His 융합 단백질을 사용한다. 키나제 반응을 위한 기질로서, 비오티닐화 펩티드 비오틴- Ahx-GGEEEEYFELVKKKK (아미드 형태의 C-말단, 독일 베를린-부흐 소재 바이오신탄으로부터 구입함)를 사용한다.
검정을 위해 DMSO 중 시험 화합물의 100배 농축 용액 50 nL를 흑색 저부피 384웰 마이크로타이터 플레이트 (그라이너 바이오-원, 독일 프리켄하우젠) 내로 피펫팅하고, 수성 검정 완충제 [25 mM HEPES pH 7.5, 10 mM MgCl2, 2 mM 디티오트레이톨, 0.01% (v/v) 트리톤-X100 (시그마), 0.5 mM EGTA, 및 5 mM β-포스포-글리세롤] 중 Flt4의 용액 2 μL를 첨가하고, 혼합물을 15분 동안 22℃에서 인큐베이션하여 키나제 반응의 시작 전에 시험 화합물을 효소에 사전-결합하게 한다. 이어서, 검정 완충제 중 아데노신-트리-포스페이트 (ATP, 16.7 μM => 5 μL 검정 부피 중 최종 농도는 10 μM임) 및 기질 (1.67 μM => 5 μL 검정 부피 중 최종 농도는 1 μM임)의 용액 3 μL의 첨가에 의해 키나제 반응을 시작하고, 생성된 혼합물을 45분의 반응 시간 동안 22℃에서 인큐베이션한다. 검정액 중 Flt4의 농도를 효소 로트의 활성에 따라 조정하고, 선형 범위 내에서 검정을 수행하기에 적절한 것으로 선택하였으며, 전형적인 효소 농도는 약 120 pg/μL (5 μL 검정 부피 중 최종 농도)의 범위 내에 있다. 수성 EDTA-용액 (50 mM EDTA, 50 mM HEPES pH 7.5 중 0.2% (w/v) 소 혈청 알부민) 중 HTRF 검출 시약 (200 nM 스트렙타비딘-XL665 [시스 바이오인터내셔널] 및 시스바이오 바이오어세이즈 (프랑스 코돌레)로부터의 1 nM PT66-Tb-크립테이트, 테르븀-크립테이트 표지된 항-포스포-티로신 항체의 용액 5 μL의 첨가에 의해 반응을 정지시킨다.
생성된 혼합물을 1시간 동안 22℃에서 인큐베이션하여 비오티닐화 인산화 펩티드가 스트렙타비딘-XL665 및 PT66-Tb-크립테이트에 결합하게 한다. 후속적으로 인산화 기질의 양을 PT66-Tb-크립테이트로부터 스트렙타비딘-XL665로의 공명 에너지 전달의 측정에 의해 평가한다. 따라서, 350 nm에서의 여기 후 620 nm 및 665 nm에서의 형광 방출을 HTRF 판독기, 예를 들어 루비스타 (비엠지 랩테크놀로지스, 독일 오펜부르크) 또는 뷰럭스 (퍼킨-엘머)에서 측정한다. 665 nm 및 622 nm에서의 방출 비를 인산화 기질의 양에 대한 척도로서 취한다. 데이터를 정규화한다 (억제제 부재 하의 효소 반응 = 0% 억제, 효소만 결여된 모든 다른 검정 성분 = 100% 억제). 통상적으로 시험 화합물은 20 μM 내지 1 nM 범위의 10개의 상이한 농도 (20 μM, 6.7 μM, 2.2 μM, 0.74 μM, 0.25 μM, 82 nM, 27 nM, 9.2 nM, 3.1 nM 및 1 nM, 일련의 1:3 희석에 의해 100배 농축 원액의 수준으로 검정 전에 제조된 일련의 희석물)에서 각각의 농도에 대해 이중 값으로 동일한 마이크로타이터 플레이트 상에서 시험하고, IC50 값을 계산한다.
TrkA 키나제 검정
본 발명의 화합물의 TrkA 억제 활성을 하기 단락에 기재된 바와 같은 TrkA HTRF 검정을 사용하여 정량화할 수 있다.
키나제로서, 곤충 세포 [SF9]에서 발현되고 친화성 크로마토그래피에 의해 정제된, 프로퀴나제 [독일 프라이부르크 i.Brsg.]로부터 구입한 인간 TrkA의 C-말단 단편 (아미노산 443 - 796)을 함유하는 GST-His 융합 단백질을 사용한다. 키나제 반응을 위한 기질로서, 시스 바이오인터내셔널 (프랑스 마르쿨)로부터의 비오티닐화 폴리-Glu,Tyr (4:1) 공중합체 (# 61GT0BLA)를 사용한다.
검정을 위해 DMSO 중 시험 화합물의 100배 농축 용액 50 nL를 흑색 저부피 384웰 마이크로타이터 플레이트 (그라이너 바이오-원, 독일 프리켄하우젠) 내로 피펫팅하고, 수성 검정 완충제 [8 mM MOPS/HCl pH 7.0, 10 mM MgCl2, 1 mM 디티오트레이톨, 0.01% (v/v) NP-40 (시그마), 0.2 mM EDTA] 중 TrkA의 용액 2 μL를 첨가하고, 혼합물을 15분 동안 22℃에서 인큐베이션하여 키나제 반응의 시작 전에 시험 화합물을 효소에 사전-결합하게 하였다. 이어서, 검정 완충제 중 아데노신-트리-포스페이트 (ATP, 16.7 μM => 5 μL 검정 부피 중 최종 농도는 10 μM임) 및 기질 (2.27 μg/ml => 5 μL 검정 부피 중 최종 농도는 1.36 μg/ml [~ 30 nM]임)의 용액 3 μL의 첨가에 의해 키나제 반응을 시작하고, 생성된 혼합물을 60분의 반응 시간 동안 22℃에서 인큐베이션한다. 검정액 중 TrkA의 농도를 효소 로트의 활성에 따라 조정하고, 선형 범위 내에서 검정을 수행하기에 적절한 것으로 선택하며, 전형적인 효소 농도는 약 20 pg/μL (5 μL 검정 부피 중 최종 농도)의 범위 내에 있다. 수성 EDTA-용액 (100 mM EDTA, 50 mM HEPES/NaOH pH 7.5 중 0.2% (w/v) 소 혈청 알부민) 중 HTRF 검출 시약 (30 nM 스트렙타비딘-XL665 [시스 바이오인터내셔널] 및 퍼킨 엘머로부터의 1.4 nM PT66-Eu-킬레이트, 유로퓸-킬레이트 표지된 항-포스포-티로신 항체 [PT66-Eu-킬레이트 대신에 시스 바이오인터내셔널로부터의 PT66-Tb-크립테이트가 사용될 수도 있음])의 용액 5 μL의 첨가에 의해 반응을 정지시킨다.
생성된 혼합물을 1시간 동안 22℃에서 인큐베이션하여 비오티닐화 인산화 펩티드가 스트렙타비딘-XL665 및 PT66-Eu-킬레이트에 결합하게 한다. 후속적으로 인산화 기질의 양을 PT66-Eu-킬레이트로부터 스트렙타비딘-XL665로의 공명 에너지 전달의 측정에 의해 평가한다. 따라서, 350 nm에서의 여기 후 620 nm 및 665 nm에서의 형광 방출을 HTRF 판독기, 예를 들어 루비스타 (비엠지 랩테크놀로지스, 독일 오펜부르크) 또는 뷰럭스 (퍼킨-엘머)에서 측정한다. 665 nm 및 622 nm에서의 방출 비를 인산화 기질의 양에 대한 척도로서 취한다. 데이터를 정규화한다 (억제제 부재 하의 효소 반응 = 0% 억제, 효소만 결여된 모든 다른 검정 성분 = 100% 억제). 통상적으로 시험 화합물은 20 μM 내지 1 nM 범위의 10개의 상이한 농도 (20 μM, 6.7 μM, 2.2 μM, 0.74 μM, 0.25 μM, 82 nM, 27 nM, 9.2 nM, 3.1 nM 및 1 nM, 일련의 1:3 희석에 의해 100배 농축 원액의 수준으로 검정 전에 제조된 일련의 희석물)에서 각각의 농도에 대해 이중 값으로 동일한 마이크로타이터 플레이트 상에서 시험하고, IC50 값을 계산한다.
알파스크린 슈어파이어 eIF4E Ser209 인산화 검정
알파스크린 슈어파이어 eIF4E Ser209 인산화 검정은 세포 용해물 중 내인성 eIF4E의 인산화를 측정하는데 사용될 수 있다. 알파스크린 슈어파이어 기술은 세포 용해물 중 인산화 단백질의 검출을 가능하게 한다. 본 검정에서, 단지 분석물 (p-eIF4E Ser209)의 존재 하에서만 형성되는 샌드위치 항체 복합체가 알파스크린 공여자 및 수용자 비드에 의해 포획되어, 이들을 매우 근접하게 이동시킨다. 공여자 비드의 여기는 520-620nm에서 광방출을 일으키는, 수용자 비드에서의 에너지 전달의 캐스케이드를 촉발하는 일중항 산소 분자의 방출을 유발한다.
20% FCS 자극에 의한 A549 세포에서의 슈어파이어 EIF4e 알파스크린
검정을 위해 퍼킨 엘머로부터의 알파스크린 슈어파이어 p-eIF4E Ser209 10K 검정 키트 및 알파스크린 단백질A 키트 (10K 검정 포인트용) 둘 다를 사용한다.
제1일에 50.000 A549 세포를 성장 배지 (안정한 글루타민을 함유하는 DMEM/햄 F12, 10%FCS) 중 웰당 100 μL로 96-웰 플레이트에 플레이팅하고, 37℃에서 인큐베이션한다. 세포의 부착 후에, 배지를 고갈 배지 (DMEM, 0.1% FCS, 글루코스 무함유, 글루타민 함유, 5g/L 말토스가 보충됨)로 교체한다. 제2일에, 시험 화합물을 최종 DMSO 농도가 1%인 50 μL 고갈 배지 중에 연속 희석하고, 시험 플레이트 내 A549 세포에, 시험된 화합물의 활성에 따라 높게는 10 μM 내지 낮게는 10 nM의 최종 농도 범위에서 첨가한다. 처리된 세포를 37℃에서 2시간 동안 인큐베이션한다. 37 ul FCS를 20분 동안 웰에 첨가한다 (=최종 FCS 농도 20%). 이어서, 배지를 제거하고, 세포를 50 μL 용해 완충제를 첨가함으로써 용해시킨다. 이어서, 플레이트를 플레이트 진탕기 상에서 10분 동안 교반한다. 10분 용해 시간 후에, 용해물 4μL를 384웰 플레이트 (퍼킨 엘머로부터의 프록시플레이트)에 옮기고, 알파스크린 수용자 비드를 함유하는 반응 완충제 플러스 활성화 완충제 믹스 5μL를 첨가한다. 플레이트를 탑실-A 접착 필름으로 밀봉하고, 플레이트 진탕기 상에서 2시간 동안 실온에서 서서히 교반한다. 그 후 알파스크린 공여자 비드를 함유하는 희석 완충제 2μL를 은은한 광 하에 첨가하고, 플레이트를 탑실-A 접착 필름으로 다시 밀봉하고, 호일로 덮는다. 인큐베이션을 실온에서 추가 2시간 동안 서서히 교반하면서 수행한다. 이어서, 플레이트를 알파스크린 프로그램을 사용하여 엔비전 판독기 (퍼킨 엘머)에서 측정한다. 각각의 데이터 포인트 (화합물 희석)를 삼중으로 측정한다.
증식 검정
본 발명의 화합물을 시험하는데 사용될 수 있는 종양 세포 증식 검정은 프로메가(Promega)®에 의해 개발된 셀 타이터-글로(Cell Titer-Glow)® 발광 세포 생존율 검정으로 불리는 판독을 수반하며 (B.A. Cunningham, "A Growing Issue: Cell Proliferation Assays, Modern kits ease quantification of cell growth", The Scientist 2001, 15(13), 26; S.P. Crouch et al., "The use of ATP bioluminescence as a measure of cell proliferation and cytotoxicity", Journal of Immunological Methods 1993, 160, 81-88), 이로써 세포 증식의 억제를 측정한다. 발광 신호의 생성은 존재하는 ATP의 양에 상응하며, 이는 대사 활성 (증식) 세포의 수에 직접적으로 비례한다.
시험관내 종양 세포 증식 검정:
배양된 종양 세포 (MOLM-13 (DSMZ # ACC 554로부터 입수된 인간 급성 골수성 백혈병 세포), JJN-3 (DSMZ # ACC 541로부터 입수된 인간 형질 세포 백혈병 세포), 라모스 (RA1) (ATCC # CRL-159로부터 입수된 인간 버킷 림프종 세포))를 96-웰 멀티타이터 플레이트 (코스타(Costar) 3603 흑색/투명 바닥)에서 10% 태아 소 혈청이 보충된 이들의 각각의 성장 배지 100 μL 중 2,500개 세포/웰 (JJN-3), 3,000개 세포/웰 (MOLM-13), 4,000개 세포/웰 (라모스 (RA1))의 밀도로 플레이팅한다. 24시간 후, 한 플레이트 (제로-포인트 플레이트)의 세포를 생존율에 대해 측정한다. 따라서, 70 μL/웰 CTG 용액 (프로메가 셀 타이터 글로 용액 (카탈로그 # G755B 및 G756B))을 제로-포인트 플레이트에 첨가한다. 플레이트를 오비탈 진탕기 상에서 2분 동안 혼합하여 세포 용해를 확실하게 하고, 10분 동안 실온에서 암흑 하에 인큐베이션하여 발광 신호를 안정화시킨다. 샘플을 빅터 3 플레이트 판독기 상에서 판독한다. 병행하여, 연속으로 시험 화합물을 성장 배지 중에 희석하고, 50 μL의 3x 희석/웰을 시험 플레이트 내로 피펫팅한다 (최종 농도: 0 μM, 뿐만 아니라 0.001-30 μM의 범위). 용매 디메틸 술폭시드의 최종 농도는 0.3-0.4%이다. 세포를 3일 동안 시험 물질의 존재 하에 인큐베이션한다. 105 μL/웰 CTG 용액 (프로메가 셀 타이터 글로 용액 (카탈로그 # G755B 및 G756B))을 시험 웰에 첨가한다. 플레이트를 오비탈 진탕기 상에서 2분 동안 혼합하여 세포 용해를 확실하게 하고, 10분 동안 실온에서 암흑 하에 인큐베이션하여 발광 신호를 안정화시킨다. 샘플을 빅터 3 플레이트 판독기 상에서 판독한다. 세포 수 변화 (퍼센트)는 제로-포인트 플레이트의 흡광 값 (= 0%) 및 비처리 (0 μm) 세포의 흡광 값 (= 100%)에 대해 측정 값을 정규화함으로써 계산한다.
증식 검정을 위한 세포주 개관
따라서, 본 발명의 화합물은 1종 이상의 키나제를 효과적으로 억제하고, 따라서 비제어된 세포 성장, 증식 및/또는 생존, 부적절한 세포성 면역 반응 또는 부적절한 세포성 염증 반응의 질환, 특히 비제어된 세포 성장, 증식 및/또는 생존, 부적절한 세포성 면역 반응 또는 부적절한 세포성 염증 반응이 MKNK에 의해 매개되는 질환, 보다 특히 비제어된 세포 성장, 증식 및/또는 생존, 부적절한 세포성 면역 반응 또는 부적절한 세포성 염증 반응의 질환이 혈액 종양, 고형 종양 및/또는 그의 전이, 예를 들어 백혈병 및 골수이형성 증후군, 악성 림프종, 뇌 종양 및 뇌 전이를 포함한 두경부 종양, 비소세포 및 소세포 폐 종양을 포함한 흉곽 종양, 위장 종양, 내분비 종양, 유방 및 다른 부인과 종양, 신장, 방광 및 전립선 종양을 포함한 비뇨기 종양, 피부 종양, 및 육종, 및/또는 그의 전이인 질환의 치료 또는 예방에 적합하다.
인간 PBMC (말초 혈액 단핵 세포)의 시험관내 IL-1β (인터류킨-1 베타, IL-1b)-유도된 시토카인 분비
인간 PBMC의 유도된 시토카인 분비에 대한 화학적 화합물의 효과를 조사하였다. 여기서, 시토카인 분비는 수용체에 대한 결합이 MKNK 신호전달 경로의 활성화로 이어지는 IL-1β에 의해 유도되었다.
인간 PBMC는 건강한 지원자로부터 공여된 항응고처리 인간 전혈로부터, 류코셉 튜브를 피콜-파크 (15 ml, 바이오크롬(Biochrom), 주문 ID: L6115)로 사전-충전시키고 20 ml 전혈을 첨가함으로써 단리하였다. 실온 (RT)에서 15분 동안 800g로 혈액을 원심분리한 후에 혈전구를 포함하는 혈장을 폐기하였다. PBMC를 새로운 팔콘 튜브로 옮기고, RT에서 10분 동안 250g로 PBS (포스페이트-완충 염수)로 세척하고, 완전 배지 [RPMI 1640, L-글루타민 (PAA, 주문 ID: E15-039) 무함유, 10% FCS; 50 U/ml 페니실린, 50 μg/ml 스트렙토마이신 (PAA, 주문 ID: P11-010) 및 1% L-글루타민 (시그마, 주문 ID. G7513)] 중에 재현탁시켰다. 검정을 96-웰 플레이트에서 2.5x105개 세포/웰의 세포 밀도로 삼중으로 수행하였다. 화합물을 DMSO 중에 연속 희석하고, 각각 0.4% DMSO의 최종 농도로 3x10-9 M 내지 1x10-5 M의 범위에서 PBMC에 첨가하였다. 0.4% DMSO를 사용한 PBMC의 처리를 대조군으로서 사용하였다. 30분 인큐베이션 후에, PBMC를 24시간 동안 20 ng/ml IL-1β (R&D, 주문 ID: 201-LB CF)로 자극하였다. 세포 생존율을 셀타이터-글로 발광 검정 (프로메가, 주문 ID: G7571)을 사용하여 제조업체 프로토콜에 따라 측정하였다. 상청액 중 분비된 TNF-α (종양 괴사 인자-알파)의 양을 인간 염증유발 9-플렉스 (MSD, 주문 ID: K15007B)를 사용하여 제조업체 지침서에 따라 결정하였다. 억제 활성을 대조군에 비해 퍼센트로 결정하였다. IC50 값을 4-파라미터 로지스틱 모델을 사용하여 계산하였다.
예시로서, 세포 생존율에 대해서는 효과를 나타내지 않지만 TNF-α의 분비는 억제하는 실시예 41로부터의 화합물이 도 1에 제시된다. IC50 값은 표 3에 제시된다.
도 1a-b: 실시예 41의 화합물은 세포 생존율에 대해서는 효과를 나타내지 않지만 (도 1a), TNF-α의 분비를 용량 의존성 방식으로 억제한다 (도 1b).
표 2
IC50 ≥0.1 μM을 갖는 화합물: +
IC50 0.1 - 0.01 μM을 갖는 화합물: ++
IC50 0.01 - 0.001 μM을 갖는 화합물: +++
래트에서의 생체내 CFA (완전 프로인트 아주반트)-유발 염증성 통증
완전 프로인트 아주반트 (CFA)-유발 염증성 통증 모델은 통증에 대한 화학적 화합물의 효과를 평가하는데 사용될 수 있다.
제0일에, 래트 (스프라그-돌리, 10마리 동물/군)에게 비히클 또는 화학적 화합물을 투여한 후에 CFA를 주사하고 이어서 제7일까지 매일 처리한다. 100% CFA (시그마, 주문 ID: F5881) 100 μl를 래트 좌측 뒷발의 족저 표면 내에 피하로 주사하고 산소 중 2.5 - 5% 이소플루란으로 마취한다. 기계적 이질통을 제7일에 문헌 [Chaplan et al. (1994)]에 기재된 "업-다운" 방법에 따라 폰 프라이 필라멘트를 사용하여 평가한다. 여기서, 보정된 모노필라멘트 (폰 프라이 필라멘트)를 4-6초의 기간 동안 또는 침해방어성 발뺌이 일어날 때까지 래트 뒷발의 족저 표면에 적용한다.
래트에서의 생체내 약동학
생체내 약동학 실험을 위해, 가용화제 예컨대 PEG400을 잘 허용되는 양으로 사용하여 용액으로서 제제화된 시험 화합물을 수컷 위스타 래트에게 정맥내로 0.3 내지 1 mg/kg의 용량으로 및 위내로 0.5 내지 10 mg/kg의 용량으로 투여하였다.
정맥내 투여 후 약동학을 위해, 시험 화합물을 i.v. 볼루스로서 제공하고, 혈액 샘플을 투여 후 2분, 8분, 15분, 30분, 45분, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 8시간 및 24시간에 취하였다. 예상 반감기에 따라 추가의 샘플을 이후 시점 (예를 들어 48시간, 72시간)에 취하였다. 위내 투여 후 약동학을 위해, 시험 화합물을 공복 래트에게 위내 제공하고, 혈액 샘플을 투여 후 5분, 15분, 30분, 45분, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 8시간 및 24시간에 취하였다. 예상 반감기에 따라 추가의 샘플을 이후 시점 (예를 들어 48시간, 72시간)에 취하였다. 혈액을 리튬-헤파린튜브 (모노베트(Monovette)®, 자르슈테트(Sarstedt)) 내로 수집하고, 15분 동안 3000 rpm으로 원심분리하였다. 상청액으로부터의 100 μL의 분취물 (혈장)을 취하고, 400 μL의 차가운 아세토니트릴을 첨가하여 침전시키고, -20℃에서 밤새 동결시켰다. 후속적으로 샘플을 해동시키고, 4℃에서 20분 동안 3000 rpm으로 원심분리하였다. 상청액의 분취물을 LCMS/MS 검출을 구비한 애질런트 1200 HPLC-시스템을 사용하여 분석 시험을 위해 취하였다. PK 파라미터를 PK 계산 소프트웨어를 사용하여 비-구획 분석에 의해 계산하였다.
i.v. 후 농도-시간 프로파일로부터 유도된 PK 파라미터: CLplasma: 시험 화합물의 총 혈장 클리어런스 (L/kg/h); CLblood: 시험 화합물의 총 혈액 클리어런스: CLplasma*Cp/Cb (L/kg/h) (여기서 Cp/Cb는 혈장 및 혈액 중 농도의 비임). i.g. 후 농도 시간 프로파일로부터 계산된 PK 파라미터: Cmax: 최대 혈장 농도 (mg/L); Cmaxnorm: Cmax를 투여된 용량으로 나눈 것 (kg/L); Tmax: Cmax가 관찰된 시점 (h). i.v. 및 i.g. 둘 다 후 농도-시간 프로파일로부터 계산된 파라미터: AUCnorm: t=0h에서 무한대까지의 농도-시간 곡선하 면적 (외삽됨)을 투여된 용량으로 나눈 것 (kg*h/L); AUC(0-tlast)norm: t=0h에서 혈장 농도가 측정될 수 있는 마지막 시점까지의 농도-시간 곡선하 면적을 투여된 용량으로 나눈 것 (kg*h/L); t1/2: 말단 반감기 (h); F: 경구 생체이용률: 위내 투여 후 AUCnorm을 정맥내 투여 후 AUCnorm으로 나눈 것 (%).
SEQUENCE LISTING
<110> Bayer Pharma AG
<120> PYRAZOLOPYRIDINAMINES
<130> BHC143015
<160> 5
<170> BiSSAP 1.3
<210> 1
<211> 14
<212> PRT
<213> Unknown
<220>
<223> biotin-Ahx-IKKRKLTRRKSLKG
<400> 1
Ile Lys Lys Arg Lys Leu Thr Arg Arg Lys Ser Leu Lys Gly
1 5 10
<210> 2
<211> 14
<212> PRT
<213> Unknown
<220>
<223> biotin-Ahx-AEEEEYFELVAKKK
<400> 2
Ala Glu Glu Glu Glu Tyr Phe Glu Leu Val Ala Lys Lys Lys
1 5 10
<210> 3
<211> 14
<212> PRT
<213> Unknown
<220>
<223> biotin-Ttds-YISPLKSPYKISEG
<400> 3
Tyr Ile Ser Pro Leu Lys Ser Pro Tyr Lys Ile Ser Glu Gly
1 5 10
<210> 4
<211> 13
<212> PRT
<213> Unknown
<220>
<223> biotin-KVEKIGEGTYGVV
<400> 4
Lys Val Glu Lys Ile Gly Glu Gly Thr Tyr Gly Val Val
1 5 10
<210> 5
<211> 15
<212> PRT
<213> Unknown
<220>
<223> Biotin-Ahx-GGEEEEYFELVKKKK
<400> 5
Gly Gly Glu Glu Glu Glu Tyr Phe Glu Leu Val Lys Lys Lys Lys
1 5 10 15
Claims (26)
- 화학식 I의 화합물, 또는 그의 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 또는 그의 혼합물.
<화학식 I>
여기서
R1은 수소 원자 또는 할로겐 원자, 또는 히드록시-, 시아노-, C1-C6-알킬-, C2-C6-알케닐-, C2-C6-알키닐-, C1-C6-알콕시-, 할로-C1-C6-알콕시-, C3-C6-시클로알킬-, C4-C8-시클로알케닐-, C3-C6-시클로알킬옥시-, (3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬)-, (3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬)-O-, C5-C8-시클로알케닐옥시-, (5- 내지 10-원 헤테로시클로알케닐)-, (5- 내지 10-원 헤테로시클로알케닐)-O-, -N(R5a)R5b, -SR5a, 및 -SF5로부터 선택된 기를 나타내고;
여기서 상기 C1-C6-알킬-, C2-C6-알케닐-, C2-C6-알키닐-, C1-C6-알콕시-, C3-C6-시클로알킬-, C4-C8-시클로알케닐-, C3-C6-시클로알킬옥시-, (3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬)-, (3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬)-O-, C5-C8-시클로알케닐옥시-, (5- 내지 10-원 헤테로시클로알케닐)-, 및 (5- 내지 10-원 헤테로시클로알케닐)-O- 기는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R4 기로 동일하거나 상이하게 임의로 치환되고;
R2는 수소 원자, 또는 C1-C6-알킬-, C2-C6-알케닐-, C1-C6-알콕시-, 할로-C1-C6-알킬-, 및 할로-C1-C6-알콕시-로부터 선택된 기를 나타내고;
여기서 상기 C1-C6-알킬-, C2-C6-알케닐-, 및 C1-C6-알콕시- 기는 1, 2, 또는 3개의 R7 기로 동일하거나 상이하게 임의로 치환되고;
R3은 수소 원자, 또는 C1-C6-알킬-, C3-C6-시클로알킬-, C4-C6-시클로알케닐-, C2-C6-알케닐-, C2-C6-알키닐-, 3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬-, 4- 내지 10-원 헤테로시클로알케닐-, 아릴-, 헤테로아릴-, 시아노-, 및 -(CH2)q-X-(CH2)p-R5로부터 선택된 기를 나타내고;
여기서 상기 C1-C6-알킬-, C3-C6-시클로알킬-, C4-C6-시클로알케닐-, C2-C6-알케닐-, C2-C6-알키닐-, 3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬-, 4- 내지 10-원 헤테로시클로알케닐-, 아릴- 및 헤테로아릴- 기는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R4 기로 동일하거나 상이하게 임의로 치환되고;
X는 결합, 또는 -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -S(=O)-N(R5a)-, -N(R5a)-S(=O)-, -S(=O)2-N(R5a)-, -N(R5a)-S(=O)2-, -S(=O)(=NR5a)-, -C(=O)-, -N(R5a)-, -C(=O)-O-, -O-C(=O)-, -C(=S)-O-, -O-C(=S)-, -C(=O)-N(R5a)-, -N(R5a)-C(=O)-, -N(R5a)-C(=O)-N(R5b)-, -O-C(=O)-N(R5a)-, -N(R5a)-C(=O)-O-로부터 선택된 2가 기를 나타내고;
R4는 할로-, 히드록시-, 옥소- (O=), 시아노-, 니트로-, C1-C6-알킬-, C2-C6-알케닐-, C2-C6-알키닐-, 할로-C1-C6-알킬-, C1-C6-알콕시-, 할로-C1-C6-알콕시-, 히드록시-C1-C6-알킬-, C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬-, 할로-C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬-, R6-O-, -C(=O)-R6, -C(=O)-O-R6, -O-C(=O)-R6, -N(R6a)-C(=O)-R6b, -N(R6a)-C(=O)-O-R6b, -N(R6a)-C(=O)-N(R6b)R6c, -N(R6a)R6b, -N(R6a)R6d, -C(=O)-N(R6a)R6b, R6-S-, R6-S(=O)-, R6-S(=O)2-, -N(R6a)-S(=O)-R6b, -S(=O)-N(R6a)R6b, -N(R6a)-S(=O)2-R6b, -S(=O)2-N(R6a)R6b, -S(=O)=N(R6a)R6b, -N=S(=O)(R6a)R6b 또는 -(C1-C6-알킬)-N(R6a)R6b를 나타내고;
R5a, R5b는 동일하거나 상이하고, 독립적으로 R5로부터 선택되고;
R5는 수소 원자, 또는 C1-C6-알킬-, C3-C6-시클로알킬-, 3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬-, 아릴-, 및 헤테로아릴-로부터 선택된 기를 나타내고;
여기서 상기 C1-C6-알킬-, C3-C6-시클로알킬-, 3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬-, 아릴- 및 헤테로아릴- 기는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R4 기로 동일하거나 상이하게 임의로 치환되거나;
또는
N(R5a)R5는 함께 3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬- 기를 나타내고, 상기 기는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R4 기로 동일하거나 상이하게 임의로 치환되고;
R6a, R6b, R6c는 동일하거나 상이하고, 독립적으로 R6으로부터 선택되고;
R6은 수소 원자, C1-C6-알킬- 또는 C3-C6-시클로알킬- 기를 나타내거나;
또는
R6a 및 R6b,
또는 R6a 및 R6c,
또는 R6b 및 R6c는 함께 C2-C6-알킬렌 기를 형성할 수 있고, 여기서 임의로 1개의 메틸렌은 -O-, -C(=O)-, -NH-, 또는 -N(C1-C4-알킬)-에 의해 대체될 수 있고;
R6d는 -(C1-C6-알킬)-N(R6a)R6b를 나타내고;
R7은 할로-, 히드록시-, 옥소- (O=), 시아노-, 니트로-를 나타내고;
p는 0, 1, 2 또는 3의 정수를 나타내고;
q는 0, 1, 2 또는 3의 정수를 나타낸다. - 제1항에 있어서, R1은 수소 원자 또는 할로겐 원자, 또는 C1-C3-알킬-, C1-C3-알콕시-, 할로-C1-C3-알킬-, -N(CH3)2 및 -S-(C1-C3-알킬)로부터 선택된 기를 나타내는 것인 화합물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, R1은 수소 원자 -O-CH3 기를 나타내는 것인 화합물.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 수소 원자를 나타내는 것인 화합물.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 C1-C6-알킬- 및 -(CH2)q-X-(CH2)p-R5로부터 선택된 기를 나타내고; 여기서 상기 C1-C6-알킬- 기는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R4 기로 동일하거나 상이하게 임의로 치환된 것인 화합물.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, X는 -C(=O)-, -C(=O)-O-, 및 -C(=O)-N(R5a)-로부터 선택된 2가 기를 나타내는 것인 화합물.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, X는 2가 -C(=O)-N(R5a)- 기를 나타내는 것인 화합물.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 할로-, 히드록시-, 시아노-, C1-C3-알킬-, C1-C3-알콕시-, -N(R6a)-C(=O)-O-R6b, -N(R6a)R6b, -N(R6a)R6d, -C(=O)-N(R6a)R6b 또는 -(C1-C3-알킬)-N(R6a)R6b를 나타내는 것인 화합물.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
R5a, R5b는 동일하거나 상이하고, 독립적으로 R5로부터 선택되고;
R5는 수소 원자 또는 C1-C3-알킬- 기를 나타내고;
여기서 상기 C1-C3-알킬- 기는 1, 2 또는 3개의 R4 기로 동일하거나 상이하게 임의로 치환된 것인
화합물. - 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, N(R5a)R5는 함께 3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬- 기를 나타내고, 상기 기는 1 또는 2개의 R4 기로 동일하거나 상이하게 임의로 치환된 것인 화합물.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
R6a, R6b, R6c는 동일하거나 상이하고, 독립적으로 R6으로부터 선택되고;
R6은 수소 원자, 또는 C1-C3-알킬- 기를 나타내고;
R6d는 -(C1-C3-알킬)-N(R6a)R6b 기를 나타내는 것인
화합물. - 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
p는 0을 나타내고;
q는 0을 나타내는 것인
화합물. - 제1항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물:
(RS) N,N-디메틸-4-(피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드,
(7S)-4-(피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복실산,
[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일][(7S)-4-(피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일]메타논,
(7S)-N-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-메틸-4-(피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드,
[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일][(7S)-4-(피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일]메타논,
[(3R)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일][(7S)-4-(피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일]메타논,
[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일][(7S)-4-(피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일]메타논,
(7S)-N-(2-메톡시에틸)-N-메틸-4-(피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드,
[(2S,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일][(7S)-4-(피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일]메타논,
[(2R,6R)-2,6-디메틸모르폴린-4-일][(7S)-4-(피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일]메타논,
모르폴린-4-일[(7S)-4-(피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일]메타논,
3-아자비시클로[3.1.0]헥스-3-일[(7S)-4-(피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일]메타논,
[(3R,5S)-3,5-디메틸모르폴린-4-일][(7S)-4-(피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일]메타논,
[(3R,5R)-3,5-디메틸모르폴린-4-일][(7S)-4-(피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일]메타논,
(7S)-4-[(6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-N,N-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드,
(7S)-N-이소프로필-N-메틸-4-(피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드,
(7S)-N,N-디메틸-4-(피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드,
(7S)-N-(2,2-디플루오로에틸)-N-메틸-4-(피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드,
(7S)-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-N-메틸-4-(피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드,
아제티딘-1-일[(7S)-4-(피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일]메타논,
(7S)-N-에틸-N-(2-히드록시에틸)-4-(피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드,
1-{[(7S)-4-(피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일]카르보닐}아제티딘-3-카르보니트릴,
(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)[(7S)-4-(피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일]메타논,
(3-히드록시아제티딘-1-일)[(7S)-4-(피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일]메타논,
tert-부틸 [2-(메틸{[(7S)-4-(피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일]카르보닐}아미노)에틸]카르바메이트,
(7S)-N-[2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸]-N-메틸-4-(피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드,
(7S)-N-[3-(디메틸아미노)프로필]-N-메틸-4-(피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드,
[3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일][(7S)-4-(피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일]메타논,
(4-메틸피페라진-1-일)[(7S)-4-(피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일]메타논,
(3-히드록시-3-메틸아제티딘-1-일)[(7S)-4-(피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일]메타논,
{4-[2-(디메틸아미노)에틸]피페라진-1-일}[(7S)-4-(피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일]메타논,
[4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일][(7S)-4-(피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일]메타논,
1-{[(7S)-4-(피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일]카르보닐}피페리딘-4-온,
(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)[(7S)-4-(피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일]메타논,
2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵트-6-일[(7S)-4-(피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일]메타논,
(1S,4S)-2-옥사-5-아자비시클로[2.2.1]헵트-5-일[(7S)-4-(피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일]메타논,
(1R,4R)-2-옥사-5-아자비시클로[2.2.1]헵트-5-일[(7S)-4-(피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일]메타논,
[(1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일][(7S)-4-(피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일]메타논,
(7S)-N-(2-아미노에틸)-N-메틸-4-(피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드,
(4-{[2-(디메틸아미노)에틸](메틸)아미노}피페리딘-1-일)[(7S)-4-(피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일]메타논,
[(3S)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일][(7S)-4-(피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일]메타논,
[(1R,4R)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일][(7S)-4-(피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일]메타논,
(7S)-4-[(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-N-(3,3,3-트리플루오로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드,
(7S)-4-[(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-N-(프로판-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드,
(7S)-4-[(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-N,N-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드,
(7S)-4-[(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-N-에틸-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드,
(7S)-4-[(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-N-(2,2-디플루오로에틸)-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드,
(7S)-4-[(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-N-메틸-N-(3,3,3-트리플루오로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드,
(7S)-N-부틸-4-[(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드,
1-((7S)-4-[(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일카르보닐)아제티딘-3-카르보니트릴,
(7S)-4-[(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-N-[3-(디메틸아미노)프로필]-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드,
(7S)-4-[(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일(3-히드록시-3-메틸아제티딘-1-일)메타논,
(7S)-4-[(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-N-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드,
(7S)-4-[(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일[3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일]메타논,
(7S)-4-[(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-N-(2-히드록시에틸)-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드,
(7S)-4-[(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-N-(2-메톡시에틸)-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드,
(7S)-4-[(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-N-메틸-N-(프로판-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드,
(7S)-4-[(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일[(3R)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]메타논,
(7S)-4-[(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일[(3S)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]메타논,
(7S)-4-[(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일[(3S,4S)-3,4-디히드록시피롤리딘-1-일]메타논,
(7S)-4-[(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일[4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일]메타논,
(7S)-4-[(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일(4-[2-(디메틸아미노)에틸](메틸)아미노피페리딘-1-일)메타논,
(7S)-4-[(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-N-[3-(디메틸아미노)프로필]-N-(2-히드록시에틸)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드,
(7S)-4-[(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]메타논,
(7S)-4-[(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일(4-메틸피페라진-1-일)메타논,
(7S)-4-[(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일4-[2-(디메틸아미노)에틸]피페라진-1-일메타논,
(7S)-4-[(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-N-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-에틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드,
(7S)-4-[(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일(모르폴린-4-일)메타논,
(7S)-4-[(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-N-에틸-N-(2-히드록시에틸)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드,
(7S)-4-[(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-N-에틸-N-(2-메톡시에틸)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드,
(7S)-4-[(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-N,N-비스(2-메톡시에틸)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드,
(7S)-4-[(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일[(1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]메타논,
(7S)-4-[(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일[(1R,4R)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]메타논,
(7S)-4-[(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일[(1S,4S)-2-옥사-5-아자비시클로[2.2.1]헵트-5-일]메타논,
(7S)-4-[(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일[(1R,4R)-2-옥사-5-아자비시클로[2.2.1]헵트-5-일]메타논,
(7S)-4-[(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]메타논,
(7S)-4-[(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]메타논,
(7S)-4-[(6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드,
(7S)-N-(2,2-디플루오로에틸)-4-[(6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드,
(7S)-4-[(6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-N-(3,3,3-트리플루오로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드,
(7S)-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-[(6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드,
(7S)-N-[2-(디메틸아미노)에틸]-4-[(6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드,
(7S)-N-(2-히드록시에틸)-4-[(6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드,
(7S)-N-(2-메톡시에틸)-4-[(6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드,
(7S)-4-[(6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-N-(프로판-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드,
(7S)-N-tert-부틸-4-[(6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드,
(7S)-4-[(6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-N-(1-메틸시클로부틸)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드,
(7S)-N-(4-플루오로페닐)-4-[(6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드,
(7S)-N-(3-클로로페닐)-4-[(6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드,
(7S)-N-(3,4-디클로로페닐)-4-[(6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드,
(7S)-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-4-[(6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드,
(7S)-N-(3-플루오로페닐)-4-[(6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드,
(7S)-N-(1H-인돌-5-일)-4-[(6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드,
(7S)-N-에틸-4-[(6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드,
(7S)-N-(2,2-디플루오로에틸)-4-[(6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드,
(7S)-4-[(6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-N-메틸-N-(3,3,3-트리플루오로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드,
(7S)-N-부틸-4-[(6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드,
1-((7S)-4-[(6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일카르보닐)아제티딘-3-카르보니트릴,
(7S)-N-[3-(디메틸아미노)프로필]-4-[(6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드,
(3-히드록시-3-메틸아제티딘-1-일)(7S)-4-[(6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일메타논,
(7S)-N-[2-(디메틸아미노)에틸]-4-[(6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드,
[3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일](7S)-4-[(6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일메타논,
(7S)-N-(2-히드록시에틸)-4-[(6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드,
(7S)-N-(2-메톡시에틸)-4-[(6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드,
(7S)-4-[(6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-N-메틸-N-(프로판-2-일)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드,
[(3R)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일](7S)-4-[(6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일메타논,
[(3S)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일](7S)-4-[(6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일메타논,
[(3S,4S)-3,4-디히드록시피롤리딘-1-일](7S)-4-[(6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일메타논,
[4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일](7S)-4-[(6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일메타논,
(4-[2-(디메틸아미노)에틸](메틸)아미노피페리딘-1-일)(7S)-4-[(6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일메타논,
(7S)-N-[3-(디메틸아미노)프로필]-N-(2-히드록시에틸)-4-[(6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드,
[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일](7S)-4-[(6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일메타논,
(7S)-4-[(6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일(4-메틸피페라진-1-일)메타논,
4-[2-(디메틸아미노)에틸]피페라진-1-일(7S)-4-[(6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일메타논,
(7S)-N-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-에틸-4-[(6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드,
(7S)-4-[(6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일(모르폴린-4-일)메타논,
(7S)-N-에틸-N-(2-히드록시에틸)-4-[(6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드,
(7S)-N-에틸-N-(2-메톡시에틸)-4-[(6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드,
(7S)-N,N-비스(2-메톡시에틸)-4-[(6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드,
(7S)-N-tert-부틸-4-[(6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드,
(7S)-4-[(6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일[(1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]메타논,
(7S)-4-[(6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일[(1R,4R)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]메타논,
(7S)-4-[(6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일[(1S,4S)-2-옥사-5-아자비시클로[2.2.1]헵트-5-일]메타논,
(7S)-4-[(6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일[(1R,4R)-2-옥사-5-아자비시클로[2.2.1]헵트-5-일]메타논,
(7S)-4-[(6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]메타논,
(7S)-4-[(6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]메타논,
(7S)-N-메틸-4-(피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일아미노)-N-(3,3,3-트리플루오로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드,
(2,2-디메틸피롤리딘-1-일)[(7S)-4-(피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일]메타논,
(7S)-N-[(2S)-1-메톡시프로판-2-일]-N-메틸-4-(피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드,
(7S)-N-[(2R)-1-메톡시프로판-2-일]-N-메틸-4-(피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드,
(7S)-N-[(2S)-2-메톡시프로필]-N-메틸-4-(피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드,
(7S)-N-[(2R)-2-메톡시프로필]-N-메틸-4-(피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드,
(7S)-N-(1-메톡시-2-메틸프로판-2-일)-N-메틸-4-(피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일아미노)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드,
(7S)-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-[(6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드,
(7S)-N-(2-아미노에틸)-4-[(6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드,
(7S)-N-[2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸]-4-[(6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드,
아제티딘-1-일{(7S)-4-[(6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일}메타논,
(3,3-디플루오로아제티딘-1-일){(7S)-4-[(6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일}메타논,
(3-히드록시아제티딘-1-일){(7S)-4-[(6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일}메타논,
1-({(7S)-4-[(6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일}카르보닐)피페리딘-4-온,
(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일){(7S)-4-[(6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일}메타논,
(2,2-디메틸피롤리딘-1-일){(7S)-4-[(6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일}메타논,
{(7S)-4-[(6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일}(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵트-6-일)메타논,
[(2R,6R)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]{(7S)-4-[(6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일}메타논,
[(2S,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]{(7S)-4-[(6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일}메타논,
(7S)-N-[(2S)-1-메톡시프로판-2-일]-4-[(6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드,
(7S)-N-[(2R)-1-메톡시프로판-2-일]-4-[(6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드,
(7S)-N-[(2S)-2-메톡시프로필]-4-[(6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드,
(7S)-N-[(2R)-2-메톡시프로필]-4-[(6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드,
(7S)-N-(1-메톡시-2-메틸프로판-2-일)-4-[(6-메톡시피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드,
(7S)-4-[(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드,
(7S)-N-(2-아미노에틸)-4-[(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드,
(7S)-4-[(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-N-[2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸]-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드,
아제티딘-1-일{(7S)-4-[(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일}메타논,
{(7S)-4-[(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일}(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)메타논,
{(7S)-4-[(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일}(3-히드록시아제티딘-1-일)메타논,
1-({(7S)-4-[(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일}카르보닐)피페리딘-4-온,
{(7S)-4-[(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일}(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)메타논,
{(7S)-4-[(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일}(2,2-디메틸피롤리딘-1-일)메타논,
{(7S)-4-[(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일}(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵트-6-일)메타논,
{(7S)-4-[(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일}[(2R,6R)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]메타논,
{(7S)-4-[(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일}[(2S,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]메타논,
(7S)-4-[(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-N-[(2S)-1-메톡시프로판-2-일]-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드,
(7S)-4-[(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-N-[(2R)-1-메톡시프로판-2-일]-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드,
(7S)-4-[(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-N-[(2S)-2-메톡시프로필]-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드,
(7S)-4-[(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-N-[(2R)-2-메톡시프로필]-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드,
(7S)-4-[(6-클로로피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-N-[1-메톡시-2-메틸프로판-2-일]-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드,
(7S)-4-[(6-(디메틸아미노)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-N,N-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드,
(7S)-4-[(6-(디메틸아미노)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-N-메틸-N-(3,3,3-트리플루오로프로필)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드,
(7S)-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-[(6-(디메틸아미노)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드,
(7S)-N-(2,2-디플루오로에틸)-4-[(6-(디메틸아미노)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드,
(7S)-4-[(6-(디메틸아미노)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-N-이소프로필-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드,
(7S)-4-[(6-(디메틸아미노)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-N-에틸-N-(2-히드록시에틸)-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드,
(7S)-4-[(6-(디메틸아미노)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-N-(2-메톡시에틸)-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드,
(7S)-N-(2-아미노에틸)-4-[(6-(디메틸아미노)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드,
(7S)-N-[2-(디메틸아미노)에틸]-4-[(6-(디메틸아미노)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드,
(7S)-N-[2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸]-4-[(6-(디메틸아미노)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드,
(7S)-N-[3-(디메틸아미노)프로필]-4-[(6-(디메틸아미노)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드,
아제티딘-1-일{(7S)-4-[(6-(디메틸아미노)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일}메타논,
(3,3-디플루오로아제티딘-1-일){(7S)-4-[(6-(디메틸아미노)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일}메타논,
{(7S)-4-[(6-(디메틸아미노)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일}(3-히드록시아제티딘-1-일)메타논,
{(7S)-4-[(6-(디메틸아미노)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일}(3-히드록시-3-메틸아제티딘-1-일)메타논,
1-({(7S)-4-[(6-(디메틸아미노)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일}카르보닐)아제티딘-3-카르보니트릴,
[3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일]{(7S)-4-[(6-(디메틸아미노)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일}메타논,
{(7S)-4-[(6-(디메틸아미노)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일}(4-메틸피페라진-1-일)메타논,
{4-[2-(디메틸아미노)에틸]피페라진-1-일}{(7S)-4-[(6-(디메틸아미노)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일}메타논,
(4-{[2-(디메틸아미노)에틸](메틸)아미노}피페리딘-1-일){(7S)-4-[(6-(디메틸아미노)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일}메타논,
[4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일]{(7S)-4-[(6-(디메틸아미노)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일}메타논,
1-({(7S)-4-[(6-(디메틸아미노)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일}카르보닐)피페리딘-4-온,
(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일){(7S)-4-[(6-(디메틸아미노)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일}메타논,
{(7S)-4-[(6-(디메틸아미노)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일}(2,2-디메틸피롤리딘-1-일)메타논,
{(7S)-4-[(6-(디메틸아미노)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일}(모르폴린-4-일)메타논,
{(7S)-4-[(6-(디메틸아미노)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일}(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵트-6-일)메타논,
{(7S)-4-[(6-(디메틸아미노)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일}[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]메타논,
{(7S)-4-[(6-(디메틸아미노)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일}[(2R,6R)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]메타논,
{(7S)-4-[(6-(디메틸아미노)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일}[(2S,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]메타논,
{(7S)-4-[(6-(디메틸아미노)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일}[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]메타논,
{(7S)-4-[(6-(디메틸아미노)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일}[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]메타논,
{(7S)-4-[(6-(디메틸아미노)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일}[(1S,4S)-2-옥사-5-아자비시클로[2.2.1]헵트-5-일]메타논,
{(7S)-4-[(6-(디메틸아미노)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일}[(1R,4R)-2-옥사-5-아자비시클로[2.2.1]헵트-5-일]메타논,
{(7S)-4-[(6-(디메틸아미노)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일}[(1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]메타논,
{(7S)-4-[(6-(디메틸아미노)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-일}[(1R,4R)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일]메타논,
(7S)-4-[(6-(디메틸아미노)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-N-[(2S)-1-메톡시프로판-2-일]-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드,
(7S)-4-[(6-(디메틸아미노)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-N-[(2R)-1-메톡시프로판-2-일]-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드,
(7S)-4-[(6-(디메틸아미노)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-N-[(2S)-2-메톡시프로필]-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드,
(7S)-4-[(6-(디메틸아미노)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-N-[(2R)-2-메톡시프로필]-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드,
(7S)-4-[(6-(디메틸아미노)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)아미노]-N-(1-메톡시-2-메틸프로판-2-일)-N-메틸-5,6,7,8-테트라히드로[1]벤조티에노[2,3-d]피리미딘-7-카르복스아미드,
또는 그의 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 또는 그의 혼합물. - 화학식 II의 중간체 화합물을 화학식 III의 중간체 화합물과 반응시키는, 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법.
<화학식 II>
여기서 R2 및 R3은 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에서 화학식 I에 대해 정의된 바와 같고, LG는 이탈기, 바람직하게는 염소 원자를 나타내고;
<화학식 III>
여기서 R1은 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에서 화학식 I에 대해 정의된 바와 같다. - 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 특히 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 혼합물.
- 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 특히 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 혼합물, 및 제약상 허용되는 희석제 또는 담체를 포함하는 제약 조성물.
- - 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물로부터 선택된 1종 이상의 제1 활성 성분, 및
- 화학요법 항암제로부터 선택된 1종 이상의 제2 활성 성분
을 포함하는 제약 조합물. - 질환의 예방 또는 치료를 위한, 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 특히 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 혼합물의 용도.
- 질환의 예방 또는 치료를 위한 의약의 제조를 위한, 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 특히 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 혼합물의 용도.
- 제15항, 제18항 및 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 질환이 비제어된 세포 성장, 증식 및/또는 생존, 부적절한 세포성 면역 반응 또는 부적절한 세포성 염증 반응의 질환, 특히 비제어된 세포 성장, 증식 및/또는 생존, 부적절한 세포성 면역 반응 또는 부적절한 세포성 염증 반응이 MKNK1 경로에 의해, MKNK2 경로에 의해, 또는 MKNK1 및 MKNK2 경로 둘 다에 의해 매개되는 것인 질환, 보다 특히 비제어된 세포 성장, 증식 및/또는 생존, 부적절한 세포성 면역 반응 또는 부적절한 세포성 염증 반응의 질환이 혈액 종양, 고형 종양 및/또는 그의 전이, 예를 들어 백혈병 및 골수이형성 증후군, 악성 림프종, 뇌 종양 및 뇌 전이를 포함한 두경부 종양, 비소세포 및 소세포 폐 종양을 포함한 흉곽의 종양, 위장 종양, 내분비 종양, 유방 및 다른 부인과 종양, 신장, 방광 및 전립선 종양을 포함한 비뇨기 종양, 피부 종양, 및 육종, 및/또는 그의 전이, 또는 췌장염인 용도.
- 제15항, 제18항 및 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 질환이 하기 염증성 및/또는 통증-연관 질환 중 하나인 용도.
- 제15항, 제18항 및 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 급성, 만성, 염증성 및 신경병증성 통증, 바람직하게는 염증성 통증, 외과적 통증, 내장통, 치통, 월경전 통증, 자궁내막증-연관 통증, 또는 특히 자궁내막증-연관 월경곤란증, 성교통증, 배뇨곤란, 또는 배변곤란인 다른 자궁내막증-연관 증상, 섬유화 질환과 연관된 통증, 중추성 통증, 구강 작열감 증후군으로 인한 통증, 화상으로 인한 통증, 편두통으로 인한 통증, 군발성 두통, 신경 손상으로 인한 통증, 신경염으로 인한 통증, 신경통, 중독으로 인한 통증, 허혈성 손상으로 인한 통증, 간질성 방광염으로 인한 통증, 암 통증, 바이러스, 기생충 또는 박테리아 감염으로 인한 통증, 외상성 신경-손상으로 인한 통증, 외상후 손상 (골절 및 스포츠 손상 포함)으로 인한 통증, 삼차 신경통으로 인한 통증, 소섬유 신경병증과 연관된 통증, 당뇨병성 신경병증과 연관된 통증, 만성 요통, 환상지통, 골반통 증후군, 만성 골반통, 신경종 통증, 복합 부위 통증 증후군, 위장 팽만과 연관된 통증, 만성 관절염성 통증 및 관련 신경통, 및 암과 연관된 통증, 화학요법, HIV 및 HIV 치료-유발 신경병증과 연관된 통증; 및 통각과민, 이질통, 과민성 장 증후군으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환 또는 장애와 연관된 통증을 포함한 통증 증후군의 치료를 위한 용도.
- 제15항, 제18항 및 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 질환이, 월경곤란증, 성교통증, 자궁내막증, 자궁선근증, 자궁내막증-연관 통증, 또는 특히 자궁내막증-연관 증식, 월경곤란증, 성교통증, 배뇨곤란, 또는 배변곤란인 다른 자궁내막증-연관 증상인 용도.
- 제15항, 제18항 및 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 염증성 장 질환 (궤양성 결장염 및 크론병), 충혈, 패혈증, 대사 장애, 예를 들어 비만, 당뇨병; 아테롬성동맥경화증, 재관류 손상, 염증성 골 흡수, 폐 섬유증, 급성 호흡 곤란 증후군, 및 장 폴립증, 염증성 피부 질환 예컨대 건선, 심상성 천포창, 섬유화 질환 예컨대 특발성 폐 섬유증, 피부 섬유증, 전신 경화증, 자폐증 장애, 간 질환 예컨대 비알콜성 지방간 질환, 간 섬유증; 폐 질환 예컨대 만성 폐쇄성 폐 질환, 천식, 폐렴; 신경변성 질환 예컨대 파킨슨병, 알츠하이머병; 졸중, 허혈후 뇌 손상, 뇌 허혈, 탈모증, 급성 관상동맥 증후군, 심근경색, 자가면역 질환 예컨대 자가면역 뇌척수염, 다발성 경화증; 관절염 (예컨대 골관절염 및 류마티스 관절염); 간질성 방광염, 비대, 허혈/재관류 손상, 알레르기성 비염, 화상 상처, 골다공증의 치료를 위한 용도.
- 화학식 II의 화합물.
<화학식 II>
여기서 R2 및 R3은 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같고, LG는 이탈기, 바람직하게는 염소 원자를 나타낸다. - 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 제조를 위한, 제25항에 정의된 바와 같은 화학식 II의 화합물의 용도.
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