CN106727587A - 一种治疗心律失常的药物组合物 - Google Patents

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CN106727587A CN201611065085.7A CN201611065085A CN106727587A CN 106727587 A CN106727587 A CN 106727587A CN 201611065085 A CN201611065085 A CN 201611065085A CN 106727587 A CN106727587 A CN 106727587A
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Abstract

本发明涉及一种治疗心律失常的药物组合物，所述药物组合物包含：治疗有效量的下式的化合物或者它们的互变异构体、N‑氧化物、水合物、溶剂合物或者其盐、或者其混合物；和药学上可接受的稀释剂或者载体：

Description

一种治疗心律失常的药物组合物
技术领域
本发明涉及医药领域，具体的说，本发明涉及一种治疗心律失常的药物组合物。
背景技术
心律失常(Cardiac Arrhythmia)是指心脏冲动的频率、节律、起源部位、传导速度与激动次序的异常。正常的心脏激动起源于心脏的窦房结，窦房结是心脏起搏的最高“司令部”。由“司令部”发出的“指令”按一定的顺序和时间依次下传到心房和心室，激发心脏相应的部位产生激动。
心律失常是临床常见病、多发病，严重的心律失常是心肌肥厚、心肌缺血、心肌梗死及心力衰竭等患者的最终死因之一。近年来，西医的非药物方式治疗心律失常取得了重大的进展，如射频导管消融根治房室结折返性心动过速、房室折返性心动过速、心房扑动和室性心动过速；埋藏式自动心脏复律除颤器(ICD)可显著改善恶性心律失常的预后。但是，心房颤动的射频导管消融的疗效不确切，恶性室性心律失常的射频导管消融成功率低，或即使接受了ICD治疗也需要长期服药。因此，抗心律失常药物仍然是治疗心律失常的主要方法。然而，抗心律失常西药制剂普遍存在致(促)心律失常作用，以及负性变力性、脏器毒性作用等毒副反应，尤其是大型流行病学试验—心律失常抑制试验(CAST)结果表明，用I类抗心律失常药物治疗心肌梗死后病人的室性早搏和非持续性室速，非但不能改善病人的预后，反而显著增加病人的猝死和病死率。因此，选择适合的抗心律失常药物对于该疾病的防治至关重要。
发明内容
本发明的目的在于提供一种治疗心律失常的药物组合物。
为了实现本发明的目的，本发明提供一种治疗心律失常的药物组合物，所述药物组合物包含：治疗有效量的下式的化合物或者它们的互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或者其盐、或者其混合物；和药学上可接受的稀释剂或者载体：
其中
R1表示氢原子或卤原子；
R2表示氢原子、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C3-C6-烯基或C3-C6-炔基；
R3表示氢原子、C1-C6-烷基或C1-C3-烷氧基。
优选地，R1表示氢原子。
优选地，R2表示氢原子。
优选地，R3表示氢原子。
优选地，所述药物组合物可以制成药学上可接受的制剂。
本发明还提供化合物在制备治疗心律失常的药物中的用途，所述化合物具有下列结构：
其中
R1表示氢原子或卤原子；
R2表示氢原子、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C3-C6-烯基或C3-C6-炔基；
R3表示氢原子、C1-C6-烷基或C1-C3-烷氧基。
优选地，R1表示氢原子。
优选地，R2表示氢原子。
优选地，R3表示氢原子。
优选地，所述药物组合物可以制成药学上可接受的制剂。
根据本公开并且如本文中所使用，除非明确另外指明，下列术语用以下含义定义。应当理解，上文的一般性说明和下文的详细说明均仅仅是示例性的和解释性的，并非是对请求保护的主题的限制。在本申请中，除非明确另外说明，否则使用的单数形式包括复数。
如在本文本中所提及的术语优选具有下述含义：
术语“卤原子”、“卤素-”或者“卤-”将被理解为意指氟、氯、溴或碘原子，优选氟或氯原子。
术语“C1-C6-烷基”将被理解为优选意指具有1、2、3、4、5或6个碳原子的直链或支链的饱和一价烃基团，例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1,2-二甲基丙基、新戊基、1,1-二甲基丙基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、2-乙基丁基、1-乙基丁基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基或者1,2-二甲基丁基基团，或者它们的异构体。特别地，所述基团具有1、2、3或4个碳原子(“C1-C4-烷基”)，例如甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基基团，更特别地具有1、2或3个碳原子(“C1-C3-烷基”)，例如甲基、乙基、正丙基或者异丙基基团。
术语“卤代-C1-C6-烷基”将被理解为优选意指直链或支链的饱和一价烃基团，其中术语“C1-C6-烷基”在上文定义，并且其中一个或多个氢原子被卤原子以相同或不同的方式(即以卤原子互相独立的方式)替换。特别地，所述卤原子是F。所述卤代-C1-C6-烷基基团是例如-CF3、-CHF2、-CH2F、-CF2CF3或者-CH2CF3。
术语“C1-C6-烷氧基”将被理解为优选意指式-O-(C1-C6-烷基)的直链或支链的饱和一价烃基团，其中术语“C1-C6-烷基-”在上文定义，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、戊氧基、异戊氧基或者正己氧基，或者它们的异构体。
术语“C2-C6-烯基”将被理解为优选意指直链或支链的一价烃基团，其含有一个或多个双键并具有2、3、4、5或6个碳原子、特别是3或4个碳原子(“C3-C4-烯基”)，要理解的是，在所述烯基基团含有大于一个双键的情况中，则所述双键可以彼此孤立或者共轭。所述烯基是例如乙烯基、烯丙基、(E)-2-甲基乙烯基、(Z)-2-甲基乙烯基、高烯丙基(homoallyl)、(E)-2-丁烯基、(Z)-2-丁烯基、(E)-1-丁烯基、(Z)-1-丁烯基、4-戊烯基、(E)-3-戊烯基、(Z)-3-戊烯基、(E)-2-戊烯基、(Z)-2-戊烯基、(E)-1-戊烯基、(Z)-1-戊烯基、5-己烯基、(E)-4-己烯基、(Z)-4-己烯基、(E)-3-己烯基、(Z)-3-己烯基、(E)-2-己烯基、(Z)-2-己烯基、(E)-1-己烯基、(Z)-1-己烯基、异丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、1-甲基-2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、(E)-1-甲基-1-丙烯基、(Z)-1-甲基-1-丙烯基、3-甲基-3-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、1-甲基-3-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、(E)-2-甲基-2-丁烯基、(Z)-2-甲基-2-丁烯基、(E)-1-甲基-2-丁烯基、(Z)-1-甲基-2-丁烯基、(E)-3-甲基-1-丁烯基、(Z)-3-甲基-1-丁烯基、(E)-2-甲基-1-丁烯基、(Z)-2-甲基-1-丁烯基、(E)-1-甲基-1-丁烯基、(Z)-1-甲基-1-丁烯基、1,1-二甲基-2-丙烯基、1-乙基-1-丙烯基、1-丙基乙烯基、1-异丙基乙烯基、4-甲基-4-戊烯基、3-甲基-4-戊烯基、2-甲基-4-戊烯基、1-甲基-4-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、(E)-3-甲基-3-戊烯基、(Z)-3-甲基-3-戊烯基、(E)-2-甲基-3-戊烯基、(Z)-2-甲基-3-戊烯基、(E)-1-甲基-3-戊烯基、(Z)-1-甲基-3-戊烯基、(E)-4-甲基-2-戊烯基、(Z)-4-甲基-2-戊烯基、(E)-3-甲基-2-戊烯基、(Z)-3-甲基-2-戊烯基、(E)-2-甲基-2-戊烯基、(Z)-2-甲基-2-戊烯基、(E)-1-甲基-2-戊烯基、(Z)-1-甲基-2-戊烯基、(E)-4-甲基-1-戊烯基、(Z)-4-甲基-1-戊烯基、(E)-3-甲基-1-戊烯基、(Z)-3-甲基-1-戊烯基、(E)-2-甲基-1-戊烯基、(Z)-2-甲基-1-戊烯基、(E)-1-甲基-1-戊烯基、(Z)-1-甲基-1-戊烯基、3-乙基-3-丁烯基、2-乙基-3-丁烯基、1-乙基-3-丁烯基、(E)-3-乙基-2-丁烯基、(Z)-3-乙基-2-丁烯基、(E)-2-乙基-2-丁烯基、(Z)-2-乙基-2-丁烯基、(E)-1-乙基-2-丁烯基、(Z)-1-乙基-2-丁烯基、(E)-3-乙基-1-丁烯基、(Z)-3-乙基-1-丁烯基、2-乙基-1-丁烯基、(E)-1-乙基-1-丁烯基、(Z)-1-乙基-1-丁烯基、2-丙基-2-丙烯基、1-丙基-2-丙烯基、2-异丙基-2-丙烯基、1-异丙基-2-丙烯基、(E)-2-丙基-1-丙烯基、(Z)-2-丙基-1-丙烯基、(E)-1-丙基-1-丙烯基、(Z)-1-丙基-1-丙烯基、(E)-2-异丙基-1-丙烯基、(Z)-2-异丙基-1-丙烯基、(E)-1-异丙基-1-丙烯基、(Z)-1-异丙基-1-丙烯基、(E)-3,3-二甲基-1-丙烯基、(Z)-3,3-二甲基-1-丙烯基、1-(1,1-二甲基乙基)-乙烯基、1,3-丁二烯基、1,4-戊二烯基、1,5-己二烯基或者甲基己二烯基基团。特别地，所述基团是烯丙基。
术语“C2-C6-炔基”将被理解为优选意指直链或支链的一价烃基团，其含有一个或多个三键并含有2、3、4、5或6个碳原子、特别是3或4个碳原子(“C3-C4-炔基”)。所述C2-C6-炔基基团是例如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基、1-甲基-2-丙炔基、2-甲基-3-丁炔基、1-甲基-3-丁炔基、1-甲基-2-丁炔基、3-甲基-1-丁炔基、1-乙基-2-丙炔基、3-甲基-4-戊炔基、2-甲基-4-戊炔基、1-甲基-4-戊炔基、2-甲基-3-戊炔基、1-甲基-3-戊炔基、4-甲基-2-戊炔基、1-甲基-2-戊炔基、4-甲基-1-戊炔基、3-甲基-1-戊炔基、2-乙基-3-丁炔基、1-乙基-3-丁炔基、1-乙基-2-丁炔基、1-丙基-2-丙炔基、1-异丙基-2-丙炔基、2,2-二甲基-3-丁炔基、1,1-二甲基-3-丁炔基、1,1-二甲基-2-丁炔基或者3,3-二甲基-1-丁炔基基团。特别地，所述炔基基团是1-丙炔基或者2-丙炔基。
术语“C3-C7-环烷基”将被理解为意指含有3、4、5、6或7个碳原子的饱和一价单环烃环。所述C3-C7-环烷基基团是例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基或者环庚基环。特别地，所述环含有3、4、5或6个碳原子(“C3-C6-环烷基”)。
术语“C4-C7-环烯基”将被理解为优选意指一价单环烃环，其含有4、5、6或7个碳原子和一个或两个共轭或不共轭的双键，只要所述环烯基环允许。所述C4-C7-环烯基基团是例如环丁烯基、环戊烯基或者环己烯基。
如贯穿本文本、例如在“C1-C6-烷基”、“C1-C6-卤代烷基”、“C1-C6-烷氧基”或者“C1-C6-卤代烷氧基”的定义的上下文中所使用的术语“C1-C6”将被理解为意指具有1至6个有限数量的碳原子、即1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基基团。还要进一步理解的是，所述术语“C1-C6”将被解释为包含于其中的任何子范围，例如C1-C6、C2-C5、C3-C4、C1-C2、C1-C3、C1-C4、C1-C5；特别是C1-C2、C1-C3、C1-C4、C1-C5、C1-C6；更特别是C1-C4；在“C1-C6-卤代烷基”或者“C1-C6-卤代烷氧基”的情况中，还更特别是C1-C2。
类似地，如在本文中所使用的，如贯穿本文、例如在“C2-C6-烯基”和“C2-C6-炔基”的定义的上下文中所使用的术语“C2-C6”将被理解为意指具有2至6个有限数量的碳原子、即2、3、4、5或6个碳原子的烯基基团或者炔基基团。还要进一步理解的是，所述术语“C2-C6”将被解释为包含在其中的任何子范围，例如C2-C6、C3-C5、C3-C4、C2-C3、C2-C4、C2-C5；特别是C2-C3。
进一步，如在本文中所使用的，如贯穿本文、例如在“C3-C7-环烷基”的定义的上下文中所使用的术语“C3-C7”将被理解为意指具有3至7个有限数量的碳原子、即3、4、5、6或7个碳原子的环烷基基团。还要进一步理解的是，所述术语“C3-C7”将被解释为包含在其中的任何子范围，例如C3-C6、C4-C5、C3-C5、C3-C4、C4-C6、C5-C7；特别是C3-C6。
可以根据常规方法通过拆分外消旋混合物，例如通过使用光学活性的酸或碱形成非对映异构的盐，或者通过形成共价的非对映异构体，从而获得光学异构体。适当的酸的实例是酒石酸、二乙酰基酒石酸、二(甲基苯甲酰基)酒石酸和樟脑磺酸。非对映异构体的混合物可以基于它们的物理和/或化学的差异通过本领域已知的方法(例如通过色谱或者分级结晶)从而被分离为其单独的非对映异构体。然后从已分离的非对映异构的盐释放光学活性的碱或者酸。用于分离光学异构体的不同方法包括以进行或者不进行常规的衍生化的方式使用手性色谱法(例如手性HPLC柱)，以最适宜的方式进行选择以使对映体的分离最大化。适合的手性HPLC柱由Daicel制造，例如在众多手性HPLC柱当中的Chiracel OD和Chiracel OJ，其都是常规可选的。进行或不进行衍生化的酶分离也是有用的。本发明的光学活性化合物也可以通过使用光学活性的起始材料的手性合成来获得。
为了在彼此之间限定不同种类的异构体，参照IUPAC Rules Section E(PureAppl Chem 45，1130，1976)。
本发明包括所有可能的双键异构体，并且在存在第二立体中心的情况下，包括作为单一立体异构体或者作为所述立体异构体(例如(E)或者(Z)异构体)以任意比例的任何混合物的本发明的化合物的非对映异构体。可以通过任何适合的现有技术的方法，例如色谱法、特别是手性色谱法，从而实现本发明的化合物的单一立体异构体(例如单个单一非对映异构体)的分离。
进一步，本发明的化合物可以以互变异构体的方式存在。例如，含有吡唑部分作为杂芳基基团的本发明的任何化合物可以例如以1H互变异构体或者2H互变异构体、或者甚至两种互变异构体的任意量的混合物的方式存在，或者三唑部分例如可以以1H互变异构体、2H互变异构体或者4H互变异构体、或者甚至所述1H、2H和4H互变异构体的任意量的混合物的方式存在。
本发明包括本发明的化合物作为单一互变异构体或者作为所述互变异构体的任意比例的任意混合物的所有可能的互变异构体。
进一步，本发明的化合物可以以N-氧化物的方式存在，其被定义为本发明的化合物的至少一个氮被氧化。本发明包括所有这样的可能的N-氧化物。
本发明还涉及如在本文中公开的化合物的有用形式，例如代谢物、水合物、溶剂合物、药物前体、盐、特别是药学上可接受的盐、以及共沉淀物。
在本文中使用词语化合物、盐、多晶型物、水合物、溶剂合物等的复数形式时，其也意指单一的化合物、盐、多晶型物、异构体、水合物、溶剂合物等。
“稳定的化合物”或者“稳定的结构”是指足够地强健以承受由反应混合物分离至有用的纯度并配置成有效的治疗剂的化合物。
本发明的化合物可以以水合物或者溶剂合物的方式存在，其中本发明的化合物含有例如作为化合物的晶格结构要素的极性溶剂，特别是水、甲醇或者乙醇。极性溶剂、特别是水的量可以以化学计量比或者非化学计量比存在。在化学计量的溶剂合物、例如水合物的情况中，可能分别为半溶剂合物或水合物、单溶剂合物或水合物、倍半溶剂合物或水合物、二溶剂合物或水合物、三溶剂合物或水合物、四溶剂合物或水合物、五溶剂合物或水合物等。本发明包括所有这样的水合物或溶剂合物。
进一步，本发明的化合物可以以游离形式存在，例如作为游离碱、或者作为游离酸、或者作为两性离子，或者可以以盐的形式存在。所述盐可以为任何盐，其可以为有机或无机的加成盐，特别是通常在药学中使用的任何药学上可接受的有机或无机的加成盐。
术语“药学上可接受的盐”是指本发明的化合物的相对非毒性的无机或有机的加成盐。例如，参见S.M.Berge等人“PharmaceuticalSalts,”J.Pharm.Sci.1977，66，1-19。本发明的化合物的适合的药学上可接受的盐可以是例如足够碱性的、在链上或者在环上带有氮原子的本发明的化合物的酸加成盐，例如与无机酸的酸加成盐，所述无机酸例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、一碱基硫酸、磷酸或者硝酸；或者例如与有机酸的酸加成盐，所述有机酸例如甲酸、乙酸、乙酰乙酸、丙酮酸、三氟乙酸、丙酸、丁酸、己酸、庚酸、十一烷酸、月桂酸、苯甲酸、水杨酸、2-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、樟脑酸、肉桂酸、环戊烷丙酸、二葡糖酸、3-羟基-2-萘甲酸、烟酸、帕莫酸、果胶酯酸、过硫酸、3-苯基丙酸、苦味酸、特戊酸、2-羟基乙磺酸、衣康酸、氨基磺酸、三氟甲磺酸、十二烷基硫酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、2-萘磺酸、萘二磺酸、樟脑磺酸、柠檬酸、酒石酸、硬脂酸、乳酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、己二酸、海藻酸、马来酸、富马酸、D-葡糖酸、扁桃酸、抗坏血酸、葡庚糖酸、甘油磷酸、天冬氨酸、磺基水杨酸、半硫酸或者硫氰酸。
进一步，具有足够酸性的本发明的化合物的另一种适合的药学上可接受的盐是碱金属盐，例如钠盐或钾盐；碱土金属盐，例如钙盐或镁盐；铵盐或者与提供生理可接受的阳离子的有机碱的盐，例如与下述物质的盐：N-甲基葡糖胺、二甲基葡糖胺、乙基葡糖胺、赖氨酸、二环己基胺、1,6-己二胺、乙醇胺、氨基葡萄糖、肌氨酸、丝氨醇、三羟基甲基氨基甲烷、氨基丙二醇、1-氨基-2,3,4-丁三醇。除此之外，另外，碱性含氮基团可用如下试剂季铵化：低级烷基卤化物，例如甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物；硫酸二烷基酯，例如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、硫酸二丁酯；和硫酸二戊酯；长链卤化物，例如癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基的氯化物、溴化物和碘化物；芳烷基卤化物，如苄基和苯乙基的溴化物等。
本领域技术人员将进一步认识到，所要求保护的化合物的酸加成盐可通过多种已知方法中的任一种以使所述化合物与适当的无机酸或有机酸反应的方式来制备。替代地，通过多种已知的方法以使本发明的化合物与适当的碱进行反应的方式来制备本发明的酸性化合物的碱金属盐和碱土金属盐。
本发明包括作为单一盐或者作为所述盐的任意比例的任意混合物的所有可能的本发明化合物的盐。
本发明所述的药物可以用于治疗或者减轻心律失常症状及相关症状、障碍和疾病，有望研制成临床上的新药。
具体实施方式
实验例1 本发明药物
1H-NMR(DMSO-d6)：δ＝1.13-1.41(2H)、1.66(4H)、1.71-1.91(3H)、2.08(1H)、2.17(6H)、2.33(1H)、2.49(4H)、2.61(1H)、2.82-3.26(8H)、4.05(1H)、4.27(2H)、4.40(1H)、7.14(1H)、7.99(1H)、8.29(1H)、8.50(1H)、8.93+8.98(1H)、12.83(1H)ppm。
实验例2 本发明药物对于心律失常的治疗效果
乌头碱可通过多种机制导致心律失常，如通过激活心肌细胞的钠通道、加速Na+的内流，加快细胞膜去极化速度，诱发心的异位节律点，缩短心肌细胞的有效不应期而诱发心律失常。乌头碱也可以通过激活心肌细胞的Ca2+通道、加速Ca2+的内流，提高起搏点的自律性进而诱发心律夫常。乌头碱可通过延长动作电位时程、迟后除极，进而诱发尖端扭转型心律失常。中毒剂量的乌头碱也可以通过紊乱支配心脏的植物神经功能来诱发心律失常。
选择SD雄性大鼠，体重180～220g。将60只SD雄性大鼠随机分为6组，即正常对照组、模型组、阳性对照(普蔡洛尔)组、本发明药物(实施例1的药物)低剂量组、中剂量组、高剂量组。适应性喂养3d，即开始复制心律失常模型7d。动物处理前禁食但不禁水14h。
正常对照组：生理盐水2ml/200g连续灌胃7d，每天1次，最后1次生理盐水灌胃后lh，5％水合氯醛腹腔注射麻醉(1ml/100g)，将大鼠固定于实验台上，连接心电图记录仪，使用BL-420E生物机能实验系统记录心电图变化情况。
模型组：生理盐水2m1/200g连续灌胃7d，每天1次，最后1次生理盐水灌胃后1h，5％水合氯醛腹腔注射麻醉(1ml/100g)，将大鼠固定于实验台上，连接心电图记录仪，0.001重量％的乌头碱水溶液0.2ml/100g(20μg/kg)舌下静脉5s内完成注射，使用BL-420E生物机能实验系统记录心电图变化情况。
阳性对照组：普蔡洛尔0.54mg/200g连续灌胃7d，每天1次，最后一次药物灌胃后1h，5％水合氯醛腹腔注射麻醉(1ml/100g)，将大鼠固定于实验台上，连接心电图记录仪，0.001重量％的乌头碱水溶液0.2ml/100g(20μg/kg)舌下静脉5s内完成注射，使用BL-420E生物机能实验系统记录心电图变化情况。
本发明药物低剂量组、中剂量组、高剂量组：本发明药物0.15mg/200g、0.3mg/200g、0.6mg/200g连续灌胃7d，每天1次，最后一次药物灌胃后1h，5％水合氯醛腹腔注射麻醉(1ml/100g)，将大鼠固定于实验台上，连接心电图记录仪，0.001重量％的乌头碱水溶液0.2ml/100g(20μg/kg)舌下静脉5s内完成注射，使用BL-420E生物机能实验系统记录心电图变化情况。
使用BL-420E生物机能实验系统，使其连接生物电引导电极，并选择通道1。实验时将大鼠呈仰卧位固定于手术台，使用一次性针灸针插入在大鼠的肢体(右前肢、右后肢、左前肢)，连接电极。在生物机能实验系统的“实验项目”菜单选择栏选择“循环实验”，并进一步在其子菜单选择“全导联心电”，即可引导出标准II导联心电图。连接心电示波器，记录心电图并观察其变化，设置纸速为50mm/s稳定记录心电图10min后，除正常组外，其余五组给予0.001重量％的乌头碱水溶液0.2ml/100g(20μg/kg)舌下静脉5s内完成注射。给药期间记录大鼠出现VP、VT、VF的时间，共记录10min。
实验结果应用SPSS 16.0软件包进行分析，所得数据计量资料使用均数士标准差表示，多组间比较采用方差分析，两两比较采用LSD法，P<0.05为差异具有统计学意义。
结果
因本发明的正常对照组没有使用乌头碱诱发心律失常，故正常组没有出现室性心律失常(包括VP、VT、VF)。实验结果的两两比较就不涉及正常组的结果。结果见下表。
表1 心律失常模型大鼠心电图结果的影响
注：#与模型组相比P<0.05；△与阳性对照组相比，P<0.05
由上表可见，普蔡洛尔和本发明药物均可以推迟心律失常模型大鼠VP、VT、VF出现的时间。
以上说明书公开数种方法和材料。可对本发明的方法和材料进行修改，也可对制备方法和设备进行修改。根据对本文中公开的本发明的公开内容或实践的考虑，这样的修改对本领域技术人员会是明显的。因此，不意图将本发明局限于本文中公开的具体实施方案内，相反，本发明涵盖来自本发明实际范围和精神内的所有修改和替换。
将本文中所有引用的参考文献(包括但不限于公布和未公布的申请、专利和参考文献)以其整体通过援引加入本文，并因此为本说明书的一部分。如果通过援引加入的出版物和专利或专利申请与本说明书中包含的公开内容相矛盾，则以本说明书意图替代和/或优先于任意这样相矛盾的材料。

Claims (10)

1.一种治疗心律失常的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含：治疗有效量的下式的化合物或者它们的互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或者其盐、或者其混合物；和药学上可接受的稀释剂或者载体：
其中
R1表示氢原子或卤原子；
R2表示氢原子、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C3-C6-烯基或C3-C6-炔基；
R3表示氢原子、C1-C6-烷基或C1-C3-烷氧基。
2.根据权利要求1所述的治疗心律失常的药物组合物，其特征在于，R1表示氢原子。
3.根据权利要求2所述的治疗心律失常的药物组合物，其特征在于，R2表示氢原子。
4.根据权利要求3所述的治疗心律失常的药物组合物，其特征在于，R3表示氢原子。
5.根据权利要求4所述的治疗心律失常的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物可以制成药学上可接受的制剂。
6.化合物在制备治疗心律失常的药物中的用途，其特征在于，所述化合物具有下列结构：
其中
R1表示氢原子或卤原子；
R2表示氢原子、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C3-C6-烯基或C3-C6-炔基；
R3表示氢原子、C1-C6-烷基或C1-C3-烷氧基。
7.根据权利要求6所述的用途，其特征在于，R1表示氢原子。
8.根据权利要求7所述的用途，其特征在于，R2表示氢原子。
9.根据权利要求8所述的用途，其特征在于，R3表示氢原子。
10.根据权利要求9所述的用途，其特征在于，所述药物组合物可以制成药学上可接受的制剂。
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