DE60008396T2 - Amidderivate - Google Patents

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Description

  • Technisches Gebiet
  • Diese Erfindung betrifft neuartige Amidderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, sie enthaltende Pharmazeutika und ihre Verwendung als Arzneimittel, insbesondere zur Behandlung verschiedener Erkrankungen des Atmungs-, Harn- und Verdauungssystems.
  • Hintergrund des Standes der Technik
  • Es ist bekannt, dass Muscarinrezeptoren Bronchodilation, gastrointestinale Hypanakinese, gastrische Hyposekretion, einen trockenen Mund, Mydriasis, Suppression der Blasenkontraktion, verminderte Schweißsekretion, Tachykardie, und dergleichen, verursachen [siehe Basic and Clinical Pharmacology, 4. Ausg., APPLETON & LANGE, S. 83–92 (1989), und Drug News & Perspective, 5(6), S. 345–352 (1992).
  • Es wurde vor kurzem deutlich gemacht, dass es mindestens drei Unterarten von Muscarinrezeptoren gibt: M1-Rezeptoren, die hauptsächlich im Gehirn vorkommen, M2-Rezeptoren, hauptsächlich im Herz, und M3-Rezeptoren auf Geweben von weichen Muskeln und Drüsen. Sämtliche der großen Anzahl an Verbindungen, von denen bisher bekannt war, dass sie einen Antagonismus gegen Muscarinrezeptoren zeigen, besitzen keine selektive antagonistische Wirkung gegen die drei Unterklassen von Muscarinrezeptoren. Folglich haben Versuche, diese Verbindungen als therapeutische oder prophylaktische Mittel gegen Erkrankungen des Atmungssystems zu verwenden, ungewünschte Nebenwirkungen, wie einen trocke nen Mund, Übelkeit und Mydriasis, verursacht. Noch zusätzlich dazu werfen besonders ernsthafte Nebenwirkungen, die mit dem Zentralnervensystem in Verbindung stehen, wie Demenz, und M1-Rezeptoren zuzurechnen sind, sowie diejenigen, die mit dem Herz in Verbindung stehen, wie Tachykardie, und durch M2-Rezeptoren verursacht werden, Probleme auf, und ihre Lösung wird heftig gefordert.
  • Die europäische Patentanmeldung EP 0 747 355 beschreibt Carbamatderivate einer bestimmten allgemeinen Formel, die antagonistische Wirkungen auf Muscarinrezeptoren besitzen, Salze davon, Hydrate davon oder Solvate davon, sowie pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese Verbindungen enthalten, die als ein Mittel zur Prävention und Behandlung von gastrointestinalen Erkrankungen, Erkrankungen der Atemwege oder Erkrankungen der Harnwege nützlich sind.
  • Die europäische Patentanmeldung EP 0 823 423 beschreibt 1,4-disubstituierte Piperidinderivate, die durch eine spezielle allgemeine Formel dargestellt werden, und pharmazeutisch annehmbare Salze davon, die einen selektiven Antagonismus gegen den Muscarin-M3-Rezeptor und eine hohe Sicherheit mit geringer Nebenwirkung zeigen. Diese Verbindungen werden als nützlich zur Behandlung oder Prävention von Atemwegserkrankungen, wie Asthma, chronischer Atemwegsverschluss und Lungenfibrose, urologischen Erkrankungen, die in Verbindung zu Funktionsstörungen beim Harnlassen stehen, wie häufiges Harnlassen, Harndrang und Harninkontinenz, und Verdauungserkrankungen, wie Konvulsion oder Bewegungshyperaktivität des Verdauungstrakts und Reizdickdarm, beschrieben.
  • Offenbarung der Erfindung
  • Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, Behandlungsmittel gegen Erkrankungen bereitzustellen, die in Verbindung mit Muscarin-M3-Rezeptoren stehen, wobei diese Mittel einen hochgradig selektiven Antagonismus gegen Muskarin-M3-Rezeptoren und geringe Nebenwirkungen zeigen, sowie sicher und effektiv sind.
  • Wir haben entdeckt, dass diejenigen Verbindungen, die durch die folgende allgemeine Formel [1] dargestellt werden
    Figure 00030001
    [wobei A für eine Gruppe der folgenden Formeln [a0] oder [b0] steht,
    Figure 00030002
    Ar1, Ar2 und Ar3 jeweils unabhängig voneinander für eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe stehen, wobei der Substituent ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxyl, Niederalkyl, Niederalkenyl, Niederalkoxy, Carbamoyl, Niederalkylcarbamoyl und Di-niederalkylcarbamoyl, k 0 oder 1 bedeutet, m, n und s jeweils unabhängig voneinander 0, 1 oder 2 bedeuten, R1 für Wasserstoff oder eine gegebenenfalls substituierte Niederalkylgruppe steht, wobei der Substituent ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Hydroxyl, Amino, Carbamoyl, Niederalkylcarbamoyl, Di-niederalkylcarbamoyl und Imidazolyl, R2, R3, R4 und R5 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff oder eine gegebenenfalls substituierte Niederalkylgruppe stehen, wobei der Substituent ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Hydroxyl, Amino, Carbamoyl, Niederalkylcarbamoyl, Di-niederalkylcarbamoyl und Imidazolyl, oder R2 und R3 oder R4 und R5 zusammen und jeweils unabhän gig voneinander für eine gegebenenfalls substituierte Trimethylen-, Propenylen-, Tetramethylen- oder 2-Butenylengruppe stehen können, wobei der Substituent ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Hydroxyl, Amino, Niederalkoxy, Niederalkanoyloxy, Niederalkylamino, Di-niederalkylamino, (Imino-niederalkyl)amino, Niederalkanoylamino, Niederalkoxycarbonylamino, (Niederalkylcarbamoyl)amino, Niederalkylsulfonylamino, Guanidino, Niederalkoxycarbonyl, Carbamoyl, Niederalkylcarbamoyl, Di-niederalkylcarbamoyl, Imidazolyl, und einer durch -R7 dargestellten Gruppe, wobei R7 für eine gegebenenfalls substituierte Niederalkylgruppe steht, wobei der Substituent ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Hydroxyl, Amino, Carbamoyl, Niederalkylcarbamoyl, Di-niederalkylcarbamoyl, Niederalkoxycarbamoyl und Imidazolyl, R60 für Wasserstoff, C1–C10-Alkyl, Niederalkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkyl-niederalkyl, dessen Ringanteil mit einer Niederalkylgruppe substituiert sein kann, Cycloalkenyl-niederalkyl oder Aralkyl steht, R61 und R71 jeweils unabhängig voneinander für C1–C10-Alkyl, Niederalkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkyl-niederalkyl, dessen Ringanteil mit einer Niederalkylgruppe substituiert sein kann, Cycloalkenyl-niederalkyl oder Aralkyl stehen, oder R61 und R71 zusammen für eine gegebenenfalls substituierte Trimethylen-, Tetramethylen-, 2-Butenylen, Pentamethylen, 3-Oxapentamethylen- oder 2,3-Epoxytetramethylengruppe stehen können, wobei der Substituent ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Hydroxyl, Niederalkyl und Niederalkoxy, X für eine Carbonyl- oder Methylengruppe steht, Y für ein Stickstoffatom oder eine Methingruppe steht, und Q– für ein Anion steht] einen hochgradig selektiven Antagonismus gegen Muscarin-M3-Rezeptoren, eine geringe Nebenwirkung und eine hohe Sicherheit zeigen und sehr nützlich zur Behandlung verschiedener Erkrankungen sind, die in Verbindung mit Muscarin-M3-Rezeptoren stehen, z. B. derartige Atemwegserkrankungen, wie chronisches unspezifisches respiratorisches Syndrom, chronische Bronchitis, Asthma, chronischer Atemwegsverschluss, Fibromlunge, Lungenemphysem und Rhinitis, Verdauungserkrankungen, wie Reizdarmsyndrom, krampfhafte Colitis, Gastroduodenalgeschwür, Konvulsion oder Überfunktion des Verdauungstraktes, Diverticulitis und schmerzbegleitende Kontraktion der glatten Muskulatur des Verdauungssystems, Erkrankungen des Harnsystems, die mit Dysurien einhergehen, wie Harninkontinenz, Dringlichkeit und Pollakiurie, bei nervöser Pollakiurie, neurogene Blase, Enuresis nocturna, labile Blase, Cytospasmus und chronische Blasenentzündung sowie Ketose, und haben die vorliegende Erfindung abgeschlossen.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen, die durch die obige allgemeine Formel [I] dargestellt werden, oder Salze davon, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung.
  • Nachfolgend wird die Erfindung in weiteren Details erläutert, wobei die Begriffe das Folgende bedeuten: "Halogen" bedeutet Fluor-, Chlor-, Brom- und Iodatome.
  • "Niederalkyl" bedeutet lineare oder verzweigte C1–C6-Alkylgruppen. Beispiele von diesen enthalten Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sek.-Butyl-, tert.-Butyl-, Pentyl-, Isopentyl-, Hexyl- und Isohexylgruppen.
  • "Niederalkenyl" bedeutet lineare oder verzweigte C2–C6-Alkenylgruppen. Beispiele von diesen enthalten Vinyl-, 1-Propenyl-, 2-Propenyl-, Isopropenyl-, 3-Butenyl-, 2-Butenyl-, 1-Butenyl-, 1-Methyl-2-propenyl-, 1-Methyl-1propenyl-, 1-Ethyl-1-ethenyl-, 2-Methyl-2-propenyl-, 2-Methyl-1-propenyl-, 3-Methyl-2-butenyl- und 4-Pentenylgruppen.
  • "Niederalkoxy" bedeutet lineare oder verzweigte C1–C6-Alkoxygruppen. Beispiele von diesen enthalten Methoxy-, Ethoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy-, sek.-Butoxy-, Isobutoxy-, tert.-Butoxy-, Pentyloxy-, Isopentyloxy-, Hexyloxy- und Isohexyloxygruppen.
  • "Niederalkylcarbamoyl" bedeutet Carbamoylgruppen, die mit diesen Niederalkylgruppen mono-substituiert sind. Beispiele von diesen enthalten Methylcarbamoyl-, Ethylcarbamoyl-, Propylcarbamoyl-, Isopropylcarbamoyl-, Butylcarbamoyl-, sek.-Butylcarbamoyl- und tert.-Butylcarbamoylgruppen.
  • "Di-niederalkylcarbamoyl" bedeutet Carbamoylgruppen, die mit diesen Niederalkylgruppen di-substituiert sind. Beispiele von diesen enthalten Dimethylcarbamoyl-, Diethylcarbamoyl-, Ethylmethylcarbamoyl-, Dipropylcarbamoyl-, Methylpropylcarbamoyl- und Diisopropylcarbamoylgruppen.
  • "Niederalkylamino" bedeutet Aminogruppen, die mit diesen Niederalkylgruppen mono-substituiert sind. Beispiele von diesen enthalten Methylamino-, Ethylamino-, Propylamino-, Isopropylamino-, Butylamino-, sek.-Butylamino- und tert.-Butylaminogruppen.
  • "Di-niederalkylamino" bedeutet Aminogruppen, die mit diesen Niederalkylgruppen di-substituiert sind. Beispiele von diesen enthalten Dimethylamino-, Diethylamino-, Ethylmethylamino-, Dipropylamino-, Methylpropylamino- und Diisopropylaminogruppen.
  • "Imino-niederalkyl" bedeutet diese Niederalkylgruppen, die mit einer Iminogruppe mono-substituiert sind. Beispiele von diesen enthalten Formimidoyl-, Acetimidoyl-, Propanimidoyl-, Butanimidoyl-, Pentanimidoyl- und Hexanimidoylgruppen.
  • "(Imino-niederalkyl)amino" bedeutet Aminogruppen, die mit diesen Imino-niederalkylgruppen mono-substituiert sind. Beispiele von diesen enthalten Formimidoylamino-, Acetimidoylamino-, Propanimidoylamino-, Butanimidoylamino-, Pentanimidoylamino- und Hexanimidoylaminogruppen.
  • "Niederalkanoyl" bedeutet lineare oder verzweigte C1–C6-Alkanoylgruppen. Beispiele von diesen enthalten Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Butyryl-, Isobutyryl-, Valeryl-, Isovaleryl- und Pivaloylgruppen.
  • "Niederalkanoyloxy" bedeutet Alkanoyloxygruppen mit diesen Niederalkanoylgruppen. Beispiele von diesen enthalten Acetoxy-, Propionyloxy-, Butyryloxy-, Isobutyryloxy-, Valeryloxy-, Isovaleryloxy- und Pivaloyloxygruppen.
  • "Niederalkanoylamino" bedeutet Aminogruppen, die mit diesen Alkanoylgruppen mono-substituiert sind. Beispiele von diesen enthalten Formylamino-, Acetylamino-, Propionylamino-, Butyrylamino-, Isobutyrylamino-, Valerylamino-, Isovalerylamino- und Pivaloylaminogruppen.
  • "(Niederalkylcarbamoyl)amino" bedeutet Aminogruppen, die mit diesen Niederalkylcarbamoylgruppen mono-substituiert sind. Beispiele von diesen enthalten (Methylcarbamoyl)amino-, (Ethylcarbamoyl)amino-, (Propylcarbamoyl)amino-, (Isopropylcarbamoyl)amino, (Butylcarbamoyl)amino-, (sek.-Butylcarbamoyl)amino- und (tert.-Butylcarbamoyl)aminogruppen.
  • "Niederalkylsulfonylamino" bedeutet Aminogruppen, die mit diesen Niederalkylsulfonylgruppen mono-substituiert sind. Beispiele von diesen enthalten Methylsulfonylamino-, Ethylsulfonylamino-, Propylsulfonylamino-, Isopropylsulfonylamino-, Butylsulfonylamino-, sek.-Butylsulfonylamino- und tert.-Butylsulfonylaminogruppen.
  • "Niederalkoxycarbonyl" bedeutet Alkoxycarbonylgruppen mit diesen Niederalkoxygruppen. Beispiele von diesen enthalten Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, Propoxycarbonyl-, Isopropoxycarbonyl-, Butoxycarbonyl-, Isobutoxycarbonyl-, tert.-Butoxycarbonyl- und Pentyloxycarbonylgruppen.
  • "Niederalkoxycarbonylamino" bedeutet Aminogruppen, die mit diesen Alkoxycarbonylgruppen mono-substituiert sind. Beispiele von diesen enthalten Methoxycarbonylamino-, Ethoxycarbonylamino-, Propoxycarbonylamino-, Isopropoxycarbonylamino-, Butoxycarbonylamino-, Isobutoxycarbonylamino-, tert.-Butoxycarbonylamino- und Pentyloxycarbonylaminogruppen.
  • "C1–C10-Alkyl" bedeutet lineare oder verzweigte C1–C10-Alkylgruppen. Beispiele von diesen enthalten neben den vorher beispielhaft gezeigten Alkylgruppen 2-Methylbutyl-, 2-Ethylbutyl-, 2-Methylpentyl-, Heptyl-, Octyl-, Nonyl- und Decylgruppen.
  • "Cycloalkyl" bedeutet C3-C10-Cycloalkylgruppen. Beispiele von diesen enthalten Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl-, Cyclooctyl-, Cyclononyl- und Cyclodecylgruppen.
  • "Cycloalkyl-niederalkyl" bedeutet Niederalkylgruppen mit obigen Cycloalkylgruppen. Beispiele von diesen enthalten Cyclopropylmethyl-, 2-Cyclopropylethyl-, Cyclobutylmethyl-, Cyclopentylmethyl-, 1-Cyclopentylethyl-, 2-Cyclopentylethyl-, Cyclohexylmethyl-, 1-Cyclohexylethyl-, 2-Cyclohexylethyl-, Cycloheptylmethyl- und Cyclooctylmethylgruppen.
  • "Cycloalkyl-niederalkyl, dessen Ringanteil mit einer Niederalkylgruppe substituiert sein kann" bedeutet entweder obige Cycloalkyl-niederalkylgruppen oder diese Cycloalkylniederalkylgruppen mit einem, zwei oder drei, vorzugsweise einem oder zwei gleichen oder unterschiedlichen, vorher genannten Niederalkylgruppen, an beliebiger, geeigneter Position oder beliebigen geeigneten Positionen an der Cycloalkylgruppe. Beispiele von diesen enthalten neben den oben beispielhaft gezeigten Cycloalkyl-niederalkylgruppen 1-(1-Methylcyclopropyl)ethyl-, 2-(1-Methylcyclopropyl)ethyl-, (2,2-Dimethylcyclopentyl)methyl-, 1-(2,2-Dimethylcyclopentyl)ethyl- und 2-(2,2-Dimethylcyclopentyl)ethylgruppen.
  • "Cycloalkenyl" bedeutet C3–Cl0-Cycloalkenylgruppen. Beispiele von diesen enthalten Cyclopropenyl-, Cyclobutenyl-, Cyclopentenyl-, Cyclohexenyl-, Cycloheptenyl-, Cyclooctenyl-, Cyclononenyl- und Cyclodekenylgruppen.
  • "Cycloalkenyl-niederalkyl" bedeutet diese Niederalkylgruppen mit Cycloalkenylgruppen. Beispiele von diesen enthalten Cyclopropenylmethyl-, Cyclobutenylmethyl-, Cyclopentenylmethyl-, Cyclohexenylmethyl-, Cycloheptenylmethyl-, Cyclooctenylmethyl-, Cyclononenylmethyl- und Cyclodecenylmethylgruppen.
  • "Aralkyl" bedeutet Niederalkylgruppen mit Arylgruppen, wie Phenyl, Naphthyl oder Anthryl. Beispiele von diesen enthalten Benzyl-, 1-Phenylethyl-, 2-Phenylethyl-, 1-Naphthylmethyl- und 2-Naphthylmethylgruppen.
  • "Anion" bedeutet diejenigen, die mit Ammoniumionen in den Verbindungen der vorliegenden Erfindung ein Paar bilden, die diese Verbindungen elektrisch neutralisieren. Während sie nicht Gegenstand besonderer Beschränkungen sind, sofern sie pharmazeutisch annehmbar sind, können Anionen, die aus Halogenatomen, anorganischen Säuren, organischen Sulfonsäuren, Carbonsäuren, und dergleichen, gebildet werden, wie
    Figure 00100001
    als Beispiele angeführt werden.
  • "Salze" der durch die allgemeine Formel [I] dargestellten Verbindungen bedeutet beispielsweise die pharmazeutisch annehmbaren und üblicherweise verwendeten Salze der Verbindungen, in denen A durch die Formel [a0] ausgedrückt wird, wobei Bezug auf die allgemeine Formel [I] genommen wird. Als Beispiele derartiger Salze können Säureadditionssalze an den Position des basischen Stickstoffatoms genannt werden.
  • Beispiele der Säureadditionssalze enthalten Salze anorganischer Säuren, wie Hydrochlorid, Sulfat, Nitrat, Phosphat und Perchlorat, Salze organischer Säuren, wie Maleat, Fumarat, Tartrat, Citrat, Ascorbat und Trifluoracetat, sowie Sulfonsäuresalze, wie Methansulfonat, Isethionat, Benzolsulfonat und p-Toluolsulfonat.
  • "Behandlungsmittel" bedeutet Arzneimittel, die zur Behandlung und/oder Prophylaxe verschiedener Erkrankungen verwendet werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen gelegentlich Stereoisomere, wie optische Isomere, Diastereomere oder geometrische Isomere, in Abhängigkeit von der Art der darin enthaltenen Substituenten. Die erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen alle diese Stereoisomere und ihre Gemische.
  • Für speziellere Beschreibungen der erfindungsgemäßen Verbindungen, die durch die allgemeine Formel [I] dargestellt werden, werden die in dieser Formel [I] verwendeten Symbole in weiteren Details im Folgenden erläutert, wobei ihre bevorzugten, speziellen Beispiele genannt werden.
  • A steht für eine Gruppe der folgenden Formel [a0] oder [b0]
    Figure 00110001
    R60 steht für Wasserstoff, Cl–C10-Alkyl, Niederalkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkyl-niederalkyl, dessen Ringanteil mit einer Niederalkylgruppe substituiert sein kann, Cycloalkenyl-niederalkyl oder Aralkyl.
  • Beispiele der C1–C10-Alkylgruppen als R60 enthalten Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Pentyl, 2-Methylbutyl, Hexyl, 2-Methylpentyl, Heptyl, Octyl und Decyl.
  • Bevorzugte Beispiele der Niederalkenylgruppe als R60 enthalten 2-Propenyl und 3-Butenyl.
  • Bevorzugte Beispiele der Cycloalkylgruppe als R60 enthalten Cyclopentyl und Cyclohexyl.
  • Bevorzugte Beispiele der Cycloalkyl-niederalkylgruppe, deren Ringanteil mit einer Niederalkylgruppe substituiert sein kann, als R60 enthalten Cyclopropylmethyl, Cyclobutylmethyl, 2-(1-Methylcyclopropyl)ethyl, Cyclopentylmethyl, (2,2-Dimethylcyclopentyl)methyl, 1-Cyclopentylethyl, Cyclohexylmethyl und 1-Cyclohexylethyl.
  • Bevorzugte Beispiele der Cycloalkenyl-niederalkylgruppe als R60 enthalten Cycloheptenyl und Cyclononenyl.
  • Bevorzugte Beispiele der Aralkylgruppe als R60 enthalten Benzyl.
  • Bevorzugte Beispiele für R60 enthalten Wasserstoff, C1–C10-Alkyl, Cycloalkyl und Chloralkyl-niederalkyl, deren Ringanteil mit einer Niederalkylgruppe substituiert sein kann.
  • R61 und R71 stehen jeweils unabhängig voneinander für C1–C10-Alkyl, Niederalkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkyl-niederalkyl, dessen Ringanteil mit einer Niederalkylgruppe substituiert sein kann, Cycloalkenyl-niederalkyl oder Aralkyl, oder R61 und R71 können zusammen für eine gegebenenfalls substituierte Trimethylen-, Tetramethylen-, 2-Butenylen-, Pentamethylen-, 3-Oxapentamethylen- oder 2,3-Epoxytetramethylengruppe stehen, wobei der Substituent ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Hydroxyl, Niederalkyl und Niederalkoxy.
  • Bevorzugte Beispiele der C1–C10-Alkylgruppen als R61 und R71 enthalten C1–C6-Alkyl, insbesondere Methyl, Ethyl, Propyl und 2-Methylbutyl.
  • Bevorzugte Beispiele für Niederalkenyl als R61 und R71 enthalten 2-Propenyl und 3-Butenyl.
  • Ein bevorzugtes Beispiel für Cycloalkyl als R61 und R71 ist Cyclohexyl.
  • Bevorzugte Beispiele für Cycloalkyl-niederalkyl, dessen Ringanteil mit einer Niederalkylgruppe substituiert sein kann, als R61 und R71 beinhalten Cyclopropylmethyl, Cyclohexylmethyl, Cycloheptylmethyl und Cyclooctylmethyl, insbesondere Cyclopropylmethyl und Cyclohexylmethyl, inter alia, Cyclopropylmethyl.
  • Bevorzugte Beispiele für Cycloalkenyl-niederalkyl als R61 und R71 enthalten Cycloheptenylmethyl und Cyclononenylmethyl.
  • Bevorzugte Beispiele für Aralkyl als R61 und R71 enthalten Benzyl.
  • "Eine gegebenenfalls substituierte Trimethylen-, Tetramethylen-, 2-Butenylen-, Pentamethylen-, 3-Oxapentamethylen- oder 2,3-Epoxytetramethylengruppe, wobei der Substituent ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Hydroxyl, Niederalkyl und Niederalkoxy" bedeutet unsubstituiertes Trimethylen, Tetramethylen, 2-Butenylen, Pentamethylen, 3-Oxapentamethylen oder 2,3-Epoxytetramethylen, oder diejenigen mit einem , zwei oder mehreren, vorzugsweise einem oder zwei, Substituenten, die gleich oder verschieden sein können und ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Hydroxyl, Niederalkyl und Niederalkoxy, in beliebiger geeigneter Position oder in beliebigen geeigneten Positionen.
  • Bevorzugte Beispiele für als obiger Substituent brauchbares Niederalkyl enthalten Methyl, Ethyl und Propyl, insbesondere Methyl.
  • Bevorzugte Beispiele für als obiger Substituent brauchbares Niederalkoxy enthalten Methoxy und Ethoxy.
  • Bevorzugte Beispiele der obigen Substituenten enthalten Niederalkylgruppen.
  • Unter den Trimethylen-, Tetramethylen-, 2-Butenylen-, Pentamethylen-, 3-Oxapentamethylen- oder 2,3-Epoxytetramethylengruppen sind beispielsweise Tetramethylen, 2-Butenylen, Pentamethylen oder 2,3-Epoxytetramethylen bevorzugt.
  • Daher enthalten unter den gegebenenfalls substituierten Trimethylen, Tetramethylen, 2-Butenylen, Pentamethylen, 3-Oxapentamethylen oder 2,3-Epoxytetramethylen, die gemeinsam durch R61 und R71 dargestellt werden, die bevorzugten unsubstituiertes Tetramethylen, 2-Butenylen, Pentamethylen und 2,3-Epoxytetramethylen, sowie Niederalkyl-substituiertes Tetramethylen, 2-Butenylen, Pentamethylen und 2,3-Epoxytetramethylen.
  • Bevorzugte Ausführungsformen von R61 und R71 enthalten diejenigen, in denen R61 und R71 jeweils unabhängig voneinander aus C1–C10-Alkyl, Niederalkenyl oder Cycloalkyl-niederalkyl ausgewählt sind, oder R61 und R71 zusammen für Trimethylen, Tetramethylen, 2-Butenylen, Pentamethylen, 3-Oxapentamethylen oder 2,3-Epoxytetramethylen stehen, die gegebenenfalls einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Hydroxyl, Niederalkyl und Niederalkoxy, haben. Spezieller enthalten die bevorzugten Ausführungsformen diejenigen, in denen sowohl R61 als auch R71 Methyl, Ethyl, Propyl, 2-Propenyl oder Cyclopropylmethyl sind, R61 Cyclohexylmethyl ist und R71 Methyl ist oder R61 und R71 zusammen eine Tetramethylen-, 2-Butenylen-, Pentamethylen- oder 2,3-Epoxytetramethylengruppe bilden.
  • Als Q– sind beispielsweise Anionen bevorzugt, die aus Halogenatomen, wie Cl–, Br– und I–, gebildet werden.
  • s bedeutet 0, 1 oder 2, und Q- steht für ein Anion, wobei ein geeignetes s 1 ist.
  • Ar1, Ar2 und Ar3 stehen jeweils unabhängig voneinander für gegebenenfalls substituiertes Phenyl, wobei der Substituent ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxyl, Niederalkyl, Niederalkenyl, Niederalkoxy, Carbamoyl, Niederalkylcarbamoyl und Di-niederalkylcarbamoyl.
  • Das "gegebenenfalls substituierte Phenyl, wobei der Substituent ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxyl, Niederalkyl, Niederalkenyl, Niederalkoxy, Carbamoyl, Niederalkylcarbamoyl und Di-niederalkylcarbamoyl" bedeutet unsubstituiertes Phenyl oder Phenyl mit einem oder mehreren Substituenten in einer oder mehreren substituierbaren, beliebigen Positionen, wobei ein, zwei oder mehr, vorzugsweise ein oder zwei, gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxyl, Niederalkyl, Niederalkenyl, Niederalkoxy, Carbamoyl, Niederalkylcarbamoyl und Di-Niederalkylcarbamoyl ausgewählt sind.
  • Unter den Halogenatomen als Substituent sind beispielsweise Fluor, Chlor und Brom, inter alia, Fluor bevorzugt.
  • Unter den Niederalkylgruppen als Substituent sind beispielsweise Methyl, Ethyl und Propyl bevorzugt.
  • Unter den Niederalkenylgruppen als Substituent sind beispielsweise Vinyl, 1-Propenyl und 2-Propenyl bevorzugt.
  • Unter den Niederalkoxygruppen als Substituent sind beispielsweise Methoxy und Ethoxy bevorzugt.
  • Unter den Niederalkylcarbamoylgruppen als Substituent sind beispielsweise Methylcarbamoyl und Ethylcarbamoyl bevorzugt.
  • Unter den Di-niederalkylcarbamoylgruppen als Substituent sind beispielsweise Dimethylcarbamoyl und Diethylcarbamoyl bevorzugt.
  • Als Substituent sind Halogenatome und Niederalkylgruppen bevorzugt.
  • Als Arl, Ar2 und Ar3 sind unabhängig voneinander Phenyl, das gegebenenfalls mit Halogen oder Niederalkyl substituiert ist, bevorzugt. Insbesondere derartige Fälle, in denen diese alle unsubstituiertes Phenyl oder mit Halogen, inter alia Fluor, substituiertes Phenyl sind, sind bevorzugt.
  • Der Index k steht für 0 oder 1, und m und n jeweils unabhängig voneinander für 0, 1 oder 2, wobei ein bevorzugtes n 1 oder 2 ist.
  • R1 steht für Wasserstoff oder gegebenenfalls substituiertes Niederalkyl, wobei der Substituent ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Hydroxyl, Amino, Carbamoyl, Niederalkylcarbamoyl, Di-niederalkylcarbamoyl und Imidazolyl.
  • Das "gegebenenfalls substituierte Niederalkyl, wobei der Substituent ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Hydroxyl, Amino, Carbamoyl, Niederalkylcarbamoyl, Di-Niederalkylcarbamoyl und Imidazolyl" bedeutet unsubstituierte Niederalkylgruppen, wie sie oben genannt sind, oder die Niederalkylgruppen mit einem oder mehreren Substituenten an einer oder mehreren substituierbaren, beliebigen Positionen, wobei eins, zwei oder mehr, vorzugsweise ein oder zwei, gleiche oder unterschiedliche Substituenten ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Hydroxyl, Amino, Carbamoyl, Niederalkylcarbamoyl, Di-Niederalkylcarbamoyl und Imidazolyl.
  • Unter dem obigen Niederalkylcarbamoyl als Substituent sind beispielsweise Methylcarbamoyl und Ethylcarbamoyl bevorzugt.
  • Unter den Di-Niederalkylcarbamoyl als Substituent sind beispielsweise Dimethylcarbamoyl und Diethylcarbamoyl bevorzugt.
  • Bevorzugte Substituenten enthalten Hydroxyl-, Amino- und Carbamoylgruppen.
  • Als R1 sind Niederalkyl, beispielsweise Methyl, Ethyl und Propyl, bevorzugt.
  • Damit enthalten spezielle Beispiele von R1 Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Hydroxymethyl, 2-Hydroxyethyl, Aminomethyl, 2-Aminomethyl, Carbamoylmethyl, 2-Carbamoylethyl, Methylcarbamoylmethyl, 2-Methylcarbamoylethyl, Dimethylcarbamoylmethyl, 2-Dimethylcarbamoylethyl, 4-Imidazolylmethyl und 2-(4-Imidazolyl)ethyl. Von diesen sind Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Hydroxymethyl, 2-Hydroxyethyl, Aminomethyl, 2-Aminoethyl, Carbamoylmethyl und 2-Carbamoylethyl bevorzugt, insbesondere ist Wasserstoff bevorzugt.
  • R2, R3, R4 und R5 stehen jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff oder gegebenenfalls substituiertes Niederalkyl, wobei der Substituent ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Hydroxyl, Amino, Carbamoyl, Niederalkylcarbamoyl, Di-Niederalkylcarbamoyl und Imidazolyl, oder R2 und R3 oder R4 und R5 zusammen unabhängig voneinander für eine gegebenenfalls substituierte Trimethylen-, Propylen-, Tetramethylen- oder 2-Butenylengruppe stehen können, wobei der Substituent ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Hydroxyl, Amino, Niederalkoxy, Niederalkanoyloxy, Niederalkylamino, Di-niederalkylamino, (Imino-niederalkyl)amino, Niederalkanoylamino, Niederalkoxycarbonylamino, (Niederalkylcarbamoyl)amino, Niederalkylsulfonylamino, Guanidino, Niederalkoxycarbonyl, Carbamoyl, Niederalkylcarbamoyl, Di-niederalkylcarbamoyl, Imidazolyl und eine durch -R7 dargestellte Gruppe.
  • Das "gegebenenfalls substituierte Niederalkyl, wobei der Substituent ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Hydroxyl, Amino, Carbamoyl, Niederalkylcarbamoyl, Di niederalkylcarbamoyl und Imidazolyl" bedeutet unsubstituierte Niederalkylgruppen, wie sie oben genannt sind, oder die Niederalkylgruppen mit einem oder mehreren Substituenten an einer oder mehreren substituierbaren, beliebigen Positionen, wobei ein, zwei oder mehr, vorzugsweise ein oder zwei, gleiche oder verschiedene Substituenten ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Hydroxyl, Amino, Carbamoyl, Niederalkylcarbamoyl, Di-niederalkylcarbamoyl und Imidazolyl.
  • Unter den Niederalkylcarbamoyl als Substituent sind beispielsweise Methylcarbamoyl und Ethylcarbamoyl bevorzugt.
  • Unter den Di-niederalkylcarbamoyl als Substituent sind beispielsweise Dimethylcarbamoyl und Diethylcarbamoyl bevorzugt.
  • Bevorzugte Substituenten enthalten Hydroxyl-, Amino-, Carbamoyl- und Imidazolylgruppen.
  • Als die Niederalkylgruppen für R2, R3, R4 oder R5 sind beispielsweise Methyl, Ethyl und Propyl bevorzugt.
  • Somit sind Beispiele für gegebenenfalls substituiertes Niederalkyl als R2, R3, R4 oder R5 dieselben wie die vorher genannten, gegebenenfalls substituierten Niederalkylgruppen als R1, unter welchen Methyl, Ethyl, Propyl, Hydroxymethyl, 2-Hydroxyethyl, Aminomethyl, 2-Aminoethyl, Carbamoylmethyl, 2-Carbamoylethyl und 4-Imidazolylmethyl, inter alia Methyl und 4-Imidazolylmethyl, bevorzugt sind.
  • Die "gegebenenfalls substituierte Trimethylen-, Propenylen-, Tetramethylen- oder 2-Butylengruppe, wobei der Substituent ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Hydroxyl, Amino, Niederalkoxy, Niederalkanoyloxy, Niederalkylamino, Di-niederalkylamino, (Imino-niederalkyl)amino, Niederalkanoylamino, Niederalkoxycarbonylamino, (Niederalkylcarbamoyl)amino, Niederalkylsulfonylamino, Guanidino, Niederalkoxycarbonyl, Carbamoyl, Niederalkylcarbamoyl, Di-niederalkylcarbamoyl, Imidazolyl und einer durch -R7 dargestellten Gruppe" bedeutet unsubstituierte Trimethylen-, Propenylen-, Tetramethylen- und 2-Butenylengruppen, oder diejenigen mit einem oder mehreren Substituenten in einer oder mehreren substituierbaren, beliebigen Positionen, wobei ein, zwei oder mehrere, vorzugsweise ein oder zwei gleiche oder unterschiedliche Substituenten ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Hydroxyl, Amino, Niederalkoxy, Niederalkanoyloxy, Niederalkylamino, Di-Niederalkylamino, (Imino-Niederalkyl)amino, Niederalkanoylamino, Niederalkoxycarbonylamino, (Niederalkylcarbamoyl)amino, Niederalkylsulfonylamino, Guanidino, Niederalkoxycarbonyl, Carbamoyl, Niederalkylcarbamoyl, Di-niederalkylcarbamoyl, Imidazolyl, und einer durch -R7 dargestellten Gruppe.
  • Unter den Niederalkoxy als Substituent sind beispielsweise Methoxy, Ethoxy, Propoxy und tert.-Butoxy bevorzugt.
  • Unter den Niederalkanoyloxy als Substituent sind beispielsweise Acetoxy und Propionyloxy bevorzugt.
  • Unter den Niederalkylamino als Substituent sind beispielsweise Methylamino, Ethylamino und Propylamino bevorzugt.
  • Unter den Di-niederalkylamino als Substituent sind beispielsweise Dimethylamino und Diethylamino bevorzugt.
  • Unter den (Imino-niederalkyl)amino als Substituent sind beispielsweise Formimidoylamino, Acetimidoylamino und Propanimidoylamino bevorzugt.
  • Unter den Niederalkanoylamino als Substituent sind beispielsweise Acetylamino und Propionylamino bevorzugt.
  • Unter den Niederalkoxycarbonylamino als Substituent sind beispielsweise Methoxycarbonylamino, Ethoxycarbonylamino und Propoxycarbonylamino bevorzugt.
  • Unter den (Niederalkylcarbamoyl)amino als Substituent sind beispielsweise (Methylcarbamoyl)amino, (Ethylcarbamoyl)amino und (Propylcarbamoyl)amino bevorzugt.
  • Unter den Niederalkylsulfonylamino als Substituent sind beispielsweise Methylsulfonylamino, Ethylsulfonylamino und Propylsulfonylamino bevorzugt.
  • Unter den Niederalkoxycarbonyl als Substituent sind beispielsweise Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl und Propoxycarbonyl bevorzugt.
  • Unter den Niederalkylcarbamoyl als Substituent sind beispielsweise Methylcarbamoyl, Ethylcarbamoyl und Propylcarbamoyl bevorzugt.
  • Unter den Di-niederalkylcarbamoyl als Substituent sind beispielsweise Dimethylcarbamoyl und Diethylcarbamoyl bevorzugt.
  • R7 steht für eine gegebenenfalls substituierte Niederalkylgruppe, wobei der Substituent ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Hydroxyl, Amino, Carbamoyl, Niederalkylcarbamoyl, Di-niederalkylcarbamoyl, Niederalkoxycarbonyl und Imidazolyl.
  • "Gegebenenfalls substituierte Niederalkylgruppe, wobei der Substituent ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Hydroxyl, Amino, Carbamoyl, Niederalkylcarbamoyl, Diniederalkylcarbamoyl, Niederalkoxycarbonyl und Imidazolyl" bedeutet unsubstituierte Niederalkylgruppen, wie sie oben genannt sind, oder die Niederalkylgruppen mit einem oder mehreren Substituenten an einer oder mehreren substituier baren, beliebigen Positionen, wobei ein, zwei oder mehr, vorzugsweise ein oder zwei, gleiche oder unterschiedliche Substituenten ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Hydroxyl, Amino, Carbamoyl, Niederalkylcarbamoyl, Diniederalkylcarbamoyl, Niederalkoxycarbonyl und Imidazolyl.
  • Unter den Niederalkylcarbamoyl als Substituent sind beispielsweise Methylcarbamoyl, Ethylcarbamoyl und Propylcarbamoyl bevorzugt.
  • Unter den Di-niederalkylcarbamoyl als Substituent sind beispielsweise Dimethylcarbamoyl und Diethylcarbamoyl bevorzugt.
  • Unter den Niederalkoxycarbonyl als Substituent sind beispielsweise Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl und Propoxycarbonyl bevorzugt.
  • Als substituierende Gruppen sind beispielsweise Hydroxyl, Amino und Carbamoyl bevorzugt.
  • Als Niederalkylgruppen für R7 sind beispielsweise Methyl und Ethyl bevorzugt.
  • Somit enthalten bevorzugte Beispiele für R7 Methyl, Ethyl, Propyl, Hydroxymethyl, 2-Hydroxyethyl, Aminomethyl, 2-Aminoethyl, Carbamoylmethyl, 2-Carbamoylethyl, Methylcarbamoylmethyl, 2-Methylcarbamoylethyl, Dimethylcarbamoylmethyl, 2-Dimethylcarbamoylethyl, Methoxycarbonylmethyl, 2-Methoxycarbonylethyl, 4-Imidazolylmethyl und 2-(4-Imidazolyl)ethyl. Insbesondere sind Methyl, Ethyl, Hydroxymethyl, Aminomethyl und Carbamoylmethyl bevorzugt.
  • Als Substituent beziehungsweise Substituenten an Trimethylen, Propenylen, Tetramethylen oder 2-Butenylen sind Oxo, Hydroxyl, Amino, Niederalkoxy, Niederalkylamino und Di- niederalkylamino, inter alia Hydroxyl und Amino, bevorzugt.
  • Unter Trimethylen-, Propenylen-, Tetramethylen- und 2-Butenylengruppen ist Trimethylen die Bevorzugte.
  • Entsprechend sind unter diesen gegebenenfalls substituierten Trimethylen-, Propenylen-, Tetramethylen- und 2-Butenylengruppen, die zusammen durch R2 und R3 oder R4 und R5 gebildet werden, unsubstituiertes Trimethylen und Hydroxyl- oder Amino-substituiertes Trimethylen besonders bevorzugt.
  • Bevorzugte Ausführungsformen für R2, R3, R4 und R5 enthalten eine, in der R2, R3, R4 und R5 gleichzeitig Wasserstoffatome sind, diejenigen, in denen entweder eines aus R2 und R3 Wasserstoff ist und das andere ein gegebenenfalls substituiertes Niederalkyl, wobei der Substituent ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Hydroxyl, Amino, Carbamoyl, Niederalkylcarbamoyl, Di-Niederalkylcarbamoyl und Imidazo-lyl, und sowohl R4 als auch R5 Wasserstoffatome sind, und diejenigen, in denen R2 und R3 oder R4 und R5 zusammen unabhängig voneinander für gegebenenfalls substituiertes Trimethylen stehen, wobei der Substituent ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Hydroxyl, Amino, Niederalkoxy, Niederalkanoyloxy, Niederalkylamino, Di-niederalkylamino, (Imino-niederalkyl)amino, Niederalkanoylamino, Niederalkoxycarbonylamino, (Niederalkylcarbamoyl)amino, Niederalkylsulfonylamino, Guanidino, Niederalkoxycarbonyl, Carbamoyl, Niederalkylcarbamoyl, Di-niederalkylcarbamoyl, Imidazolyl und -R7 (R7 besitzt hier die vorher definierte Bedeutung).
  • Unter den durch die allgemeine Formel [I] dargestellten Verbindungen sind daher beispielsweise diejenigen, in denen Ar1, Ar2 und Ar3 jeweils unabhängig voneinander Phenyl sind, das Halogen- oder Niederalkyl-substituiert sein kann, n 1 oder 2 ist, s 1 ist und R1 Wasserstoff ist, bevorzugt.
  • Insbesondere die durch die folgende allgemeine Formel [Ia] dargestellten Verbindungen
  • Figure 00230001
  • [worin A1 für eine durch die Formeln [a1] oder [b1] dargestellte Gruppe steht
    Figure 00230002
    R2a und R3a jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff oder gegebenenfalls substituiertes Niederalkyl stehen, wobei der Substituent ausgewählt ist aus Hydroxyl, Amino, Carbamoyl, Niederalkylcarbamoyl, Di-niederalkylcarbamoyl und Imidazolyl, R8 für Wasserstoff, Halogen oder Niederalkyl steht, R60, R61, R71 und Q– die früher definierten Bedeutungen besitzen],
    die durch die allgemeine Formel [I-b] dargestellten Verbindungen
    Figure 00230003
    [worin A1a für eine Gruppe der Formel [a1] steht
    Figure 00240001
    und R8 und R60 die vorher definierten Bedeutungen besitzen],
    die durch die allgemeine Formel [I-c] dargestellten Verbindungen:
    Figure 00240002
    [in der A1 und R8 die vorher definierten Bedeutungen besitzen],
    die durch die allgemeine Formel [I-d] dargestellten Verbindungen:
    Figure 00240003
    [in der A1a und R8 die vorher definierten Bedeutungen besitzen], und die durch die allgemeine Formel [I-e] dargestellten Verbindungen:
    Figure 00250001
    [in der n1 für 1 oder 2 steht, Re1, Re2, Re3 und Re4 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Hydroxyl, Amino, Niederalkoxy, Niederalkanoyloxy, Niederalkylamino, Diniederalkylamino, (Imino-niederalkyl)amino, Niederalkanoylamino, Niederalkoxycarbonylamino, (Niederalkylcarbamoyl)amino, Niederalkylsulfonylamino, Guanidino, Niederalkoxycarbonyl, Carbamoyl, Niederalkylcarbamoyl, Di-niederalkylcarbamoyl, Imidazolyl, und eine durch -R7 dargestellte Gruppe, stehen, oder Re1 und Re2 zusammen eine Oxogruppe bedeuten, und A1, R7 und R8 die vorher definierten Bedeutungen besitzen]
    sind bevorzugt.
  • Unter den durch die allgemeine Formel [I-a] dargestellten Verbindungen sind diejenigen, in denen R2a Wasserstoff ist und R3a Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Hydroxymethyl, 2-Hydroxymethyl, 2-Hydroxyethyl, Aminomethyl, 2-Aminoethyl, Carbamoylmethyl, 2-Carbamoylethyl oder 4-Imidazolylmethyl, insbesondere Wasserstoff oder 4-Imidazolylmethyl, ist, oder diejenigen bevorzugt, in denen R2a Methyl ist und R3a Wasserstoff ist.
  • In den durch die allgemeine Formel [I-e] dargestellten Verbindungen sind diejenigen, in denen Re1, Re2, Re3 und Re4 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Hydroxyl, Amino, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, tert.-Butoxy, Acetoxy, Methylamino, Ethylamino, Propylamino, Dimethylamino und Diethylamino sind, oder diejenigen bevorzugt, in denen Re1 und Re2 zusammen eine Oxogruppe bilden und Re3 und Re4 beide Wasserstoffatome sind. Insbesondere sind die Verbindungen, in denen Re1 Hydroxyl oder Amino, vorzugsweise Hydroxyl, ist, und Re2, Re3 und Re4 gleichzeitig Wasserstoffatome sind, diejenigen, in denen sowohl Re1 und Re3 Hydroxylgruppen sind und sowohl Re2 und Re4 Wasserstoffatome sind, oder diejenigen vorteilhaft, in denen sowohl Re1, als auch Re2 Hydroxylgruppen sind und sowohl Re3, als auch Re4 Wasserstoffatome sind. Inter alia können die Verbindungen, in denen A1 eine durch die Formel [b1] dargestellte Gruppe ist, R61 und R71 gleichzeitig Methyl, Ethyl, Propyl, 2-Propenyl oder Cyclopropylmethyl, insbesondere Ethyl, Propyl oder Cyclopropylmethyl, sind, oder R61 Cyclohexylmethyl ist und R71 Methyl ist, oder R61 und R71 zusammen Tetramethylen, 2-Butenylen oder Pentamethylen, insbesondere Tetramethylen oder 2-Butenylen, bilden, vorteilhaft verwendet werden.
  • In Bezug auf die allgemeinen Formeln [I-a], [I-b], [I-c], [I-d] und [I-e] ist ein geeignetes R8 beispielsweise Wasserstoff oder Halogen, insbesondere Wasserstoff oder Fluor.
  • Nun werden Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen erläutert.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können durch die folgenden Verfahren oder die in den Arbeitsbeispielen gezeigten hergestellt werden, wobei es sich versteht, dass die Herstellungsverfahren der erfindungsgemäßen Verbindungen nicht auf diese Reaktionsbeispiele beschränkt sind.
  • Herstellungsverfahren 1
  • Carbonsäure der allgemeinen Formel [II]:
    Figure 00270001
    [in denen Ar1p, Ar2p und Ar3p jeweils unabhängig voneinander für ein gegebenenfalls substituiertes Phenyl stehen, wobei der Substituent ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Niederalkyl, Niederalkenyl, Niederalkoxy und Di-niederalkylcarbamoyl, sowie gegebenenfalls geschütztes Hydroxyl, Carbamoyl und Niederalkylcarbamoyl, und R1p für Wasserstoff oder gegebenenfalls substituiertes Niederalkyl steht, wobei der Substituent ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Carbamoyl, gegebenenfalls geschützten Hydroxyl-, Amino-, Carbamoyl-, Niederalkylcarbamoyl- und Imidazolylgruppen]
    oder Salze oder reaktive Derivate davon, werden mit einer Verbindung der allgemeinen Formel [III]:
    Figure 00270002
    [in der Aap für eine Gruppe der Formel [a0p] steht
    Figure 00270003
    R2p, R3p, R4p und R5p jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff oder gegebenenfalls substituiertes Niederalkyl stehen, wobei der Substituent ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Di-niederalkylcarbamoyl und gegebenenfalls geschützten Hydroxyl-, Amino-, Carbamoyl-, Niederalkylcarbamoyl- und Imidazolylgruppen, oder R2p und R3p oder R4p und R5p zusammen und jeweils unabhängig von dem anderen Paar gegebenenfalls substituiertes Trimethylen, Propenylen, Tetramethylen oder 2-Butenylen bilden, wobei der Substituent ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Niederalkoxy, Niederalkanoyloxy, Di-niederalkylamino, Niederalkoxycarbonyl, Di-niederalkylcarbamoyl, einer durch -R7p dargestellten Gruppe und gegebenenfalls geschützten Oxo-, Hydroxyl-, Amino-, Niederalkylamino-, (Iminoniederalkyl)amino-, Niederalkanoylamino-, Niederalkoxycarbonylamino-, (Niederalkylcarbamoyl)amino-, Niederalkylsulfonylamino-, Guanidino-, Carbamoyl-, Niederalkylcarbamoyl- und Imidazolylgruppen, R7p für gegebenenfalls substituiertes Niederalkyl steht, wobei der Substituent ausgewählt ist ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Diniederalkylcarbamoyl und Niederalkoxycarbonyl, sowie gegebenenfalls geschützten Hydroxyl-, Amino-, Carbamoyl-, Niederalkylcarbamoyl- und Imidazolylgruppen, R60p für einen I– mino-Schutzgruppe, C1–C10-Alkyl, Niederalkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkyl-niederalkyl, dessen Ringanteil gegebenenfalls mit einer Niederalkylgruppe substituiert ist, Cycloalkenyl-niederalkyl oder Aralkyl steht, und a, m, n, s, X und Y die vorher definierten Bedeutungen besitzen]
    oder einem Salz davon unter Bildung einer durch die allgemeine Formel [IV-1] dargestellten Verbindung
    Figure 00280001
    [in der Aap, Ar1p, Ar2p, Ar3p, k, m, n, R1p, R2p, R3p, R4p, R5p, X und Y die vorher definierten Bedeutungen besitzen] oder eines Salzes davon umgesetzt, und, wenn es notwendig ist, wird (werden) die Schutzgruppe (n) unter Herstellung einer durch die allgemeine Formel [I-1] dargestellten Verbindung
    Figure 00290001
    [in der Aa für eine Gruppe der Formel [a0] steht
    Figure 00290002
    Ar1, Ar2, Ar3, k, m, n, R2, R3, R4, R5, R60, s, X und Y die vorher definierten Bedeutungen besitzen] oder Salzen davon, entfernt.
  • Das obige Herstellungsverfahren 1 ist das Verfahren zum Herstellen von derjenigen unter den erfindungsgemäßen Verbindungen, die durch die allgemeine Formel [I] dargestellt werden, in denen A in dieser allgemeinen Formel eine durch die Formel [a0] dargestellte Gruppe ist
    Figure 00290003
    [in der R60 und s die vorher definierten Bedeutungen besitzen], d. h., die durch die vorher angegebene allgemeine Formel [I-1] ausgedrückten Verbindungen.
  • Wenn die Reaktanten in der obigen Reaktion Oxo-, Hydroxyl-, Amino- oder Iminogruppen enthalten, die nicht an der Reaktion teilnehmen, sind diese vor der Reaktion, vorzugs weise durch entsprechende Schutzgruppen, geeignet geschützt und werden nach der Reaktion entschützt.
  • Beispiele für eine "Oxo-Schutzgruppe" enthalten Acetale und Ketale, wie Ethylenketal, Trimethylenketal und Dimethylketal.
  • Beispiele für eine "Hydroxyl-Schutzgruppe" enthalten Alkyl, wie z. B. tert.-Butyl, substituiertes Silyl, wie z. B. Trimethylsilyl, tert.-Butyldimethylsilyl und tert.-Butyldiphenylsilyl, Niederalkoxymethyl, wie Methoxymethyl und 2-Methoxyethoxymethyl, Tetrahydropyranyl, Trimethylsilylethoxymethyl, Aralkyl, wie Benzyl, p-Methoxybenzyl, 2,3-Dimethoxybenzyl, o-Nitrobenzyl, p-Nitrobenzyl und Triphenylmethyl, sowie Acyl, wie Formyl und Acetyl. Insbesondere sind tert.-Butyl-, Benzyl-, Methoxymethyl-, Tetrahydropyranyl-, Triphenylmethyl-, Trimethylsilylethoxymethyl-, tert.-Butyldimethylsilyl- und Acetylgruppen bevorzugt.
  • Beispiele für eine "Amino- oder Imino-Schutzgruppe" enthalten Aralkyl, wie Benzyl, p-Methoxybenzyl, 3,4-Dimethoxybenzyl, o-Nitrobenzyl, p-Nitrobenzyl, Benzhydryl und Triphenylmethyl; Niederalkanoyl, wie Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl und Pivaloyl; Benzoyl; Arylalkanoyl, wie Phenylacetyl und Phenoxyacetyl; Niederalkoxycarbonyl, wie Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propyloxycarbonyl und tert.-Butoxycarbonyl; Aralkyloxycarbonyl, wie Benzyloxycarbonyl, p-Nitrobenzyloxycarbonyl und Phenethyloxycarbonyl; Niederalkylsilyl; wie Trimethylsilyl und tert.-Butyldimethylsilyl; Phthaloyl, sowie Aralkyliden, wie Benzyliden, p-Chlorbenzyliden und o-Nitrobenzyliden. Insbesondere Acetyl-, Pivaloyl-, Benzoyl-, Ethoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl- und tert.-Butoxycarbonylgruppen sind bevorzugt.
  • Die Umsetzung einer Carbonsäure der allgemeinen Formel [II] oder eines Salzes oder reaktiven Derivats davon mit einer durch die allgemeine Formel [III] ausgedrückten Verbindung oder einem Salz davon, wird gewöhnlicherweise unter Verwendung von 1 bis 5 mol, vorzugsweise 1 bis 2 mol, der Carbonsäure der Formel [II] oder eines Salzes oder reaktiven Derivats davon pro Mol der Verbindung der Formel [III] oder eines Salzes davon, durchgeführt.
  • "Salz" der Carbonsäure der Formel [II] bedeutet ein Basenadditionssalz an der Carboxylgruppe. Beispiele von diesen enthalten ein Alkalimetallsalz, wie ein Natriumsalz und ein Kaliumsalz, ein Erdalkalimetallsalz, wie ein Calciumsalz und ein Magnesiumsalz, Ammoniumsalz, sowie Salze organischer Amine, wie ein Trimethylaminsalz, ein Triethylaminsalz, ein Dicyclohexylaminsalz, ein Ethanolaminsalz, ein Diethanolaminsalz, ein Triethanolaminsalz, ein Procainsalz und ein N,N'-Dibenzylethylendiaminsalz.
  • Beispiele für ein "reaktives Derivat" der Carbonsäure der Formel [II) sind gemischte Säureanhydride, Aktivester und aktive Amide.
  • Wo diese Carbonsäure der Formel [II] oder ein Salz davon in der Umsetzung verwendet wird, wird die Umsetzung vorzugsweise in Gegenwart eines Kondensationsmittels, wie beispielsweise N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid, Diphenylphosphorylazid und Dipyridyldisulfid-triphenylphosphin, inbesondere 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimidhydrochlorid, durchgeführt.
  • Die verwendete Menge des Kondensationsmittels ist nicht streng begrenzt, während sie gewöhnlicherweise im Bereich von 1 bis 5 mol, vorzugsweise 1 bis 2 mol, pro Mol der Carbonsäure der Formel [II] oder eines Salzes davon liegt.
  • Die Reaktion wird gewöhnlicherweise in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt. Beispiele davon enthalten Diethylether, Tetrahydrofuran, N,N-Diethylformamid, Dioxan, Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Dichlorethan und Trichlorethan, sowie Gemische dieser Lösungsmittel. Insbesondere Diethylether, Tetrahydrofuran, N,N-Dimethylformamid, Chloroform und Dioxan sind bevorzugt.
  • Die Reaktionstemperatur liegt gewöhnlicherweise im Bereich von –70°C bis zum Siedepunkt des bei der Umsetzung verwendeten Lösungsmittels, vorzugsweise –20°C bis 100°C.
  • Die Reaktionszeit liegt gewöhnlicherweise im Bereich von 5 Minuten bis 7 Tagen, vorzugsweise von 10 Minuten bis 24 Stunden.
  • Die Umsetzung kann auch zum glatten Fortschreiten der Reaktion in Gegenwart einer Base durchgeführt werden.
  • Beispiele nützlicher Basen enthalten aliphatische, tertiäre Amine, wie Triethylamin und Diisopropylethylamin, sowie aromatische Amine, wie Pyridin, 4-Dimethylaminopyridin und Chinolin. Von diesen sind Triethylamin und 4-Dimethylaminopyridin bevorzugt.
  • Die verwendete Menge dieser Base kann innerhalb eines Bereichs von 1 bis 5 mol, vorzugsweise 1 bis 2 mol, pro Mol der durch die Formel [II] ausgedrückten Carbonsäure oder eines Salzes oder reaktiven Derivats davon liegen.
  • Gemischte Säureanhydride der Carbonsäure der Formel [II] können durch Umsetzen der Carbonsäure der Formel [II] mit beispielsweise einem Alkylchlorcarbonat, wie Ethylchlorcarbonat, einem aliphatischen Carbonsäurechlorid, wie Acetylchlorid, Pivaloylchlorid, und dergleichen, unter Verwendung eines herkömmlichen Verfahrens erhalten werden.
  • Aktivester einer Carbonsäure der Formel [II] können durch Umsetzen der Carbonsäure dieser Formel [II] mit beispielsweise einer N-Hydroxyverbindung, wie N-Hydroxysuccinimid, N-Hydroxyphthalimid oder 1-Hydroxybenzotriazol, oder einer Phenolverbindung, wie 4-Nitrophenol, 2,4-Dinitrophenol, 2,4,5-Trichlorphenol, Pentachlorphenol, oder dergleichen, in Gegenwart eines Kondensationsmittels, z. B. N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimidhydrochlorid, Diphenylphosphorylazid oder Dipyridyldisulfit-triphenylphosphin, gemäß einem herkömmlichen Verfahren erhalten werden.
  • Ein aktives Amid der Carbonsäure der Formel [II] kann durch Umsetzen der Carbonsäure der Formel [II] mit 1,1'-Carbonyldiimidazol, 1,1'-Carbonylbis(2-methylimidazol), oder dergleichen, gemäß herkömmlichen Verfahren erhalten werden.
  • Nach Abschluss der Umsetzung wird ein herkömmliches Verfahren festgelegt um ein Rohprodukt einer durch die allgemeine Formel [IV-1] ausgedrückten Verbindung bereitzustellen, die gegebenenfalls gemäß einem gewöhnlichen Verfahren gereinigt wird, und, wenn es nötig ist, einer Umsetzung zum Entfernen einer oder mehreren Schutzgruppen für Oxo, Hydroxyl, Amino oder Imino weiter unterzogen um eine Verbindung der Formel [I-1] bereitzustellen.
  • Verfahren zum Entfernen der Schutzgruppe(n) unterscheiden sich in Abhängigkeit der Art der Schutzgruppe und der Stabilität der Zielverbindung [I-1]. Allerdings können die per se bekannten Verfahren verwendet werden, beispielsweise diejenigen, welche in Protective Groups in Organic Synthesis, T.W. Greene, John Wiley & Sons Co. (1981), berichtet sind, oder dazu analoge Verfahren, beispielsweise Solvolyse unter Verwendung einer Säure oder Base, d. h., unter Verwendung beispielsweise von 0,01 mol bis einem großen Überschuss einer Säure, vorzugsweise Trifluoressigsäure, Ameisensäure, Chlorwasserstoffsäure, oder dergleichen, oder einer äquimolaren Menge oder eines hohen Überschusses einer Base, vorzugsweise Kaliumhydroxid, Calciumhydroxid, oder dergleichen, chemische Reduktion unter Verwendung eines hydrierten Metallkomplexes oder katalytische Reduktion unter Verwendung eines Palladium-Kohle-Katalysators oder Raney-Nickel-Katalysators.
  • Herstellungsverfahren 2
  • Durch die folgenden Schritte des Umsetzens einer durch die folgende allgemeine Formel [IV-1a] ausgedrückten Formel:
    Figure 00340001
    [in der Aaa eine durch die allgemeine Formel [a0a] dargestellte Gruppe bezeichnet
    Figure 00340002
    [in der Ar1p, Ar2p, Ar3p, k, m, n, R1p, R2P, R3p, R4p, R5p, S, X und Y die vorher definierten Bezeichnungen besitzen]
    oder eines Salzes davon, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel [V] O=R61a [V][in der R61a C1–C10-Alkyliden, Niederalkenyliden, Cycloalkyliden, Cycloalkyl-niederalkyliden, dessen Ringanteil mit einer Niederalkylgruppe substituiert sein kann, Cycloalkenyl-niederalkyliden oder Aralkyliden bezeichnet] unter reduzierenden Bedingungen und unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel [IV-1b]:
    Figure 00350001
    [in der Aab eine durch die allgemeine Formel [a0b] dargestellte Gruppe bezeichnet,
    Figure 00350002
    R61b, C1–C10-Alkyl, Niederalkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkylniederalkyl, dessen Ringanteil mit einer Niederalkylgruppe substituiert sein kann, Cycloalkenyl-niederalkyl oder Aralkyl bezeichnet, Ar1p, Ar2p, Ar3p, k, m, n, R1p, R2p, R3p, R4p, R5p, s, X und Y die vorher definierten Bezeichnungen besitzen]
    oder eines Salzes davon, und, wenn es nötig ist, Entfernen der Schutzgruppen, kann eine Verbindung der allgemeinen Formel [I-2]
    Figure 00350003
    [in der Aab, Ar1, Ar2, Ar3, k, m, n, R1, R2, R3, R4, R5, s, X und Y die vorher definierten Bedeutungen besitzen]
    oder ein Salz davon, hergestellt werden.
  • Das Herstellungsverfahren 2 ist ein Verfahren zur Herstellung derjenigen unter den erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel [I], in denen A die durch die Formel [a0b] ausgedrückte Gruppe ist:
    Figure 00360001
    [in der R61b und s die vorher definierten Bedeutungen besitzen]
    d. h., der Verbindungen, die durch die allgemeine Formel [I-2] ausgedrückt werden.
  • Die "C1–C10-Alkyliden, Niederalkenyliden, Cycloalkyliden, Cycloalkyl-niederalkyliden, deren Ringanteil mit einer Niederalkylgruppe substituiert sein kann, Cycloalkenylniederalkenyliden oder Aralkyliden" als R61a bedeuten diejenigen, die dazu in der Lage sind, jeweils nach Abschluss der obigen Reaktion zu den entsprechenden "C1–C10-Alkyl, Niederalkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkyl-niederalkyl, dessen Ringanteil mit einer Niederalkylgruppe substituiert sein kann, Cycloalkenyl-niederalkyl oder Aralkyl", zu werden.
  • Die Umsetzung einer durch die allgemeine Formel [IV-1a] dargestellten Verbindung oder eines Salzes davon mit einer durch die allgemeine Formel [V] dargestellten Verbindung unter reduzierenden Bedingungen ist eine sogenannte reduktive Alkylierungsreaktion einer Aminogruppe und wird unter Verwendung von einem Mol oder eines molaren Überschusses, vorzugsweise 1 bis 2 Mol, der Verbindung der allgemeinen Formel [V] pro Mol der Verbindung der allgemeinen Formel [IV-1a] oder eines Salzes davon in Gegenwart eines reduzierenden Mittels oder in einer katalytischen Reduktion in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt wird, das keinen nachteiligen Effekt auf die Umsetzung besitzt.
  • Als inertes Lösungsmittel können beispielsweise Alkohole, wie Methanol oder Ethanol, Ether, wie Diethylether, Methyl-tert.-butylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol oder Toluol, halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Dichlorethan, oder Gemische davon, genannt werden, wobei insbesondere Methanol, Ethanol, Tetrahydrofuran, Dichlorethan oder Toluol bevorzugt sind.
  • Wo die Reaktion in Gegenwart eines reduzierenden Mittels durchgeführt wird, enthalten Beispiele nützlicher reduzierender Mittel komplexe Metallhydride, wie Natriumborhydrid, Natriumcyanoborhydrid, Aluminiumlithiumhydrid, Aluminiumdiisobutylhydrid und Natriumtriacetoxyborhydrid, wobei insbesondere Natriumborhydrid, Natriumcyanoborhydrid oder Natriumtriacetoxyborhydrid bevorzugt sind.
  • Die verwendete Menge des reduzierenden Mittels ist gewöhnlicherweise ein Mol bis ein molarer Überschuss, vorzugsweise 1 bis 10 mol, pro Mol der durch die allgemeine Formel [IV-1a] dargestellten Verbindung oder eines Salzes davon.
  • Die Reaktionstemperatur liegt gewöhnlicherweise in einem Bereich von etwa –30°C bis etwa 200°C, vorzugsweise von etwa 0°C bis 100°C. Die Reaktionszeiten liegen gewöhnlicherweise in einem Bereich von augenblicklich bis 7 Tage, vorzugsweise von augenblicklich bis 24 Stunden.
  • Wo die Umsetzung unter katalytischer Reduktion durchgeführt wird, werden beispielsweise ein Palladium-Kohle-Katalysator, ein Raneynickel-Katalysator, oder dergleichen, als Katalysator verwendet.
  • Der Wasserstoffdruck in der katalytischen Reduktionsreaktion liegt gewöhnlicherweise und geeigneterweise im Bereich von Atmosphärendruck bis 2 Atmosphären, und die verwendete Menge des Katalysators liegt gewöhnlicherweise von 1/100 bis 1, vorzugsweise 1/100 bis 1/10, des Gewichts der Ausgangsverbindung [IV-1a].
  • Die Reaktionstemperatur liegt gewöhnlicherweise im Bereich von etwa –30°C bis 50°C, vorzugsweise von etwa 0°C bis Raumtemperatur, und die Reaktionszeit liegt gewöhnlicherweise im Bereich von augenblicklich bis 7 Tage, vorzugsweise von augenblicklich bis 24 Stunden.
  • Als Mittel zur Reduktion in dieser Umsetzung ist das oben beschriebene Reduktionsverfahren unter Verwendung eines komplexen Metallhydrids bevorzugt.
  • Diese Reaktion kann unter schwach sauren Bedingungen durchgeführt werden, in denen leicht eine Schiff-Base gebildet wird. Beispiele der für die pH-Kontrolle für diesen Zweck nützlichen Säure enthalten p-Toluolsulfonsäure, Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Essigsäure und Trifluoressigsäure.
  • In diesem Schritt ist es auch möglich, die Umsetzung nicht in Gegenwart eines Reduktionsmittels oder unter katalytischer Reaktion durchzuführen, aber zunächst eine Verbindung der allgemeinen Formel [IV-1a] oder eines Salzes davon mit einer Verbindung der allgemeinen Formel [V] unter vorheriger Bildung eines Imins umzusetzen und dieses Imin dann einer Reduktionsreaktion zu unterziehen.
  • In der obigen Reaktion, in der derartige Gruppen, wie Oxo, Hydroxyl, Amino oder Imino, die nicht an der Umsetzung teilnehmen, in den Reaktanten vorliegen, ist es wünschenswert, diese jeweils mit Schutzgruppen für Oxo, Hydroxyl, Amino oder Imino vor der Reaktion geeignet zu schützen und diese Schutzgruppen nach der Reaktion zu entfernen.
  • Als für Oxo, Hydroxyl, Amino oder Imino geeignete Schutzgruppen sind diejenigen betreffenden Schutzgruppen, die in Verbindung zum Herstellungsverfahren 1 beschrieben worden sind, wie sie sind, anwendbar.
  • Nach Beendigung der Umsetzung und, wenn sie vorliegen, Entfernen der Schutzgruppen in der Verbindung der allgemeinen Formel [IV-lb] oder, wenn keine Schutzgruppe in dem Produkt vorliegt, ohne eine derartige Zwischenbehandlung, wird das Produkt auf herkömmliche Weise unter Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel [I-2] weiterverarbeitet.
  • Zum Entfernen der Schutzgruppen und zur Durchführung der Nachbehandlung sind diejenigen Verfahren, wie sie zum Herstellungsverfahren 1 beschrieben worden sind, anwendbar.
  • Herstellungsverfahren 3
  • Durch Befolgen der Schritte des Umsetzens einer Verbindung der allgemeinen Formel [IV-1a]:
    Figure 00390001
    [in der Aaa, Ar1p, Ar2p, Ar3p, k, m, n, R1p, R2p, R3p, R4p, R5p, X und Y die vorher definierten Bezeichnungen besitzen]
    oder eines Salzes davon, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel [IV-1] L1–R61b [VI-1] [in der L1 eine Abgangsgruppe bedeutet und R61b die oben definierte Bedeutung besitzt]
    unter Bildung einer durch die allgemeine Formel [IV-1b] ausgedrückten Verbindung
    Figure 00400001
    [in der Aab, Ar1p, Ar2p, Ar3p, k, m, n, R1p, R2p, R3p, R4p, R5p, X und Y die vorher definierten Bedeutungen besitzen]
    oder eines Salzes davon, und, wenn es nötig ist, des Entfernens der Schutzgruppen, kann eine Verbindung der allgemeinen Formel [I-2]
    Figure 00400002
    [in der Aab, Ar1, Ar1, Ar2, Ar3, k, m, n, R1, R2, R3, R4, R5, s, X und Y die vorher definierten Bedeutungen besitzen]
    oder ein Salz davon, hergestellt werden.
  • Das Herstellungsverfahren 3 ist ebenso wie obiges Herstellungsverfahren 2 ein Verfahren zur Herstellung der durch die allgemeine Formel [I-2] ausgedrückten Verbindungen.
  • Beispiele der durch L1 ausgedrückten "Abgangsgruppe" enthalten Halogenatome, wie Chlor, Brom und Iod, Alkylsulfonyloxygruppen, wie Methylsulfonyloxy oder Arylsulfonyloxygruppen, wie p-Tuluolsulfonyloxy.
  • Die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel [IV-1a] oder eines Salzes davon mit einer Verbindung der allgemeinen Formel [IV-1] wird gewöhnlicherweise unter Verwendung eines Mols oder eines molaren Überschusses, vorzugsweise von 1 bis 2 mol, der Verbindung der allgemeinen Formel [IV-1] pro Mol der Verbindung der Verbindung [IV-1a] oder eines Salzes davon in einem inerten Lösungsmittel, das sich nicht nachteilig auf die Umsetzung auswirkt, durchgeführt.
  • Als derartiges inertes Lösungsmittel können beispielsweise Ether, wie Diethylether, Tetrahydrofuran und Dioxan; aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Chlorbenzol und Xylol, sowie aprotische polare Lösungsmittel, wie Dimethylsulfoxid, N,N-Dimethylformamid, Acetonitril und Hexamethylphosphorsäuretriamid; oder Gemische der Vorhergehenden, verwendet werden.
  • Für ein reibungsloses Fortschreiten kann die Umsetzung in Gegenwart einer Base und/oder eines Reaktionshilfsstoffes durchgeführt werden.
  • Als Base können beispielsweise Alkalimetallbicarbonate, wie Natriumhydrogencarbonat und Kaliumhydrogencarbonat; Alkalimetallcarbonate, wie Natriumcarbonat und Kaliumcarbonat; tertiäre aliphatische Amine, wie Trimethylamin, Triethylamin, N,N-Diisopropylethylamin, N-Methylmorpholin, N-Methylpyrrolidin, N-Methylpiperidin, N,N-Dimethylanilin, 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU) und 1,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en (DBN) sowie aromatische Amine, wie Pyridin, 4-Dimethylaminopyridin, Picolin, Lutidin, Chinolin und Isochinolin, verwendet werden. Von diesen sind Kaliumcarbonat, N,N-Diisopropylethylamin und Triethylamin bevorzugt.
  • Die verwendete Menge der Base liegt gewöhnlicherweise in einem Bereich von einem Mol oder einem molaren Überschuss, vorzugsweise von 1 bis 3 mol, pro Mol der Verbindung der Formel [IV-1a].
  • Als für die Umsetzung geeigneter Hilfsstoff können beispielsweise Alkalimetalliodide, wie Lithiumiodid, Natriumiodid und Kaliumiodid, genannt werden. Von diesen ist Kaliumiodid bevorzugt.
  • Die verwendete Menge des Hilfsstoffs liegt gewöhnlicherweise zwischen einer katalytischen Menge und einer Überschussmenge, vorzugsweise zwischen einer katalytischen Menge und einem Äquivalent, zur Verbindung der Formel [IV-1a].
  • Die Reaktionstemperatur liegt gewöhnlicherweise im Bereich von etwa 0°C bis zum Siedepunkt des zur Umsetzung verwendeten Lösungsmittels, und die Reaktionszeit liegt gewöhnlicherweise im Bereich von 10 Minuten bis 48 Stunden.
  • In der obigen Reaktion ist es wünschenswert, wenn derartige Gruppen, wie Oxo, Hydroxyl, Amino oder Imino, die nicht an der Umsetzung teilnehmen, in den Reaktanten vorliegen, diese jeweils mit Schutzgruppen für Oxo, Hydroxyl, Amino oder Imino vor der Umsetzung geeignet zu schützen und die Schutzgruppen nach der Umsetzung zu entfernen.
  • Als für Oxo, Hydroxyl, Amino oder Imino geeignete Schutzgruppen sind diejenigen entsprechenden Schutzgruppen, wie sie in Verbindung mit dem Herstellungsverfahren 1 beschrieben worden sind, wie sie sind, anwendbar.
  • Nach Beendigung der Reaktion und, wenn sie vorliegen, nach Entfernen der Schutzgruppen in der Verbindung der allgemeinen Formel [IV-1b] oder, wenn keine Schutzgruppe im Produkt vorliegt, ohne eine derartige Zwischenbehandlung, wird das Produkt auf herkömmliche Weise unter Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel [I-2] weiterverarbeitet.
  • Zum Entfernen der Schutzgruppen und zum Durchführen der Nachbehandlung sind diejenigen Verfahren anwendbar, wie sie zum Herstellungsverfahren 1 beschrieben worden sind.
  • Herstellungsverfahren 4
  • Durch Befolgung der Schritte des Umsetzens einer Verbindung der allgemeinen Formel [IV-2] R71a-L2 [VI-2][in der L2 eine Abgangsgruppe bedeutet, R71a C1–C10-Alkyl, Niederalkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkyl-niederalkyl, dessen Ringanteil mit einer Niederalkylgruppe substituiert sein kann, Cycloalkenyl-niederalkyl oder Aralkyl bedeutet]
    oder eines Salzes davon mit einer Verbindung der allgemeinen Formel [IV-1b]
    Figure 00430001
    [in der Aab, Ar1p, Ar2p, Ar3p, k, m, n, R1p, R2p, R3p, R4p, R5p, s, X und Y die vorher definierten Bedeutungen besitzen] oder einem Salz davon, unter Bildung einer durch die allgemeinen Formel [IV-2] ausgedrückten Verbindung:
    Figure 00440001
    [in der Z– ein Anion bedeutet, Ar1p, Ar2p, Ar3p, k, m, n, R1p, R2p, R3p, R4p, R5p, R61b, R71a, s, X und Y die vorher definierten Bedeutungen besitzen]
    und, wenn es nötig ist, des Entfernens der Schutzgruppe (n) und/oder des Austauschens des Anions, kann eine Verbindung der allgemeinen Formel [I-3]
    Figure 00440002
    [in der Aba eine durch die Formel [b0a] ausgedrückte Gruppe bedeutet
    Figure 00440003
    Ar1, Ar2, Ar3, k, m, n, R1, R2, R3, R4, R5, R61b, R71a, s, X, Y und Q– die vorher definierten Bedeutungen besitzen]
    hergestellt werden.
  • Das Herstellungsverfahren 4 ist ein Verfahren zur Herstellung derjenigen unter den erfindungsgemäßen, durch die allgemeine Formel [I] dargestellten Verbindungen, in denen A eine durch die Formel [b0a] dargestellte Gruppe ist:
    Figure 00440004
    [in der R61b, R71a, s und Q– die vorher definierten Bedeutungen besitzen],
    d. h., durch die allgemeine Formel [I-3] dargestellte Verbindungen.
  • Als durch L2 ausgedrückte "Abgangsgruppe" sind diejenigen Abgangsgruppen, die zum Herstellungsverfahren 3 als L1 beispielhaft gezeigt worden sind, ebenso anwendbar.
  • In der obigen Umsetzung ist es wünschenswert, wenn derartige Gruppen, wie Oxo, Hydroxyl, Amino oder Imino, die nicht an der Umsetzung teilnehmen, in den Reaktanten vorliegen, diese jeweils vor der Reaktion mit geeigneten Schutzgruppen für Oxo, Hydroxyl, Amino oder Imino geeignet zu schützen und die Schutzgruppen nach der Reaktion zu entfernen.
  • Als für Oxo, Hydroxyl, Amino oder Imino geeignete Schutzgruppen sind die betreffenden Schutzgruppen, wie sie in Verbindung mit Herstellungsverfahren 1 beschrieben worden sind, wie sie sind, anwendbar.
  • Die Umsetzung einer durch die allgemeine Formel [IV-2] dargestellten Verbindung oder eines Salzes davon mit einer Verbindung der allgemeinen Formel [IV-1b] oder einem Salz davon, wird gewöhnlicherweise unter Verwendung eines Mols oder eines molaren Überschusses, vorzugsweise eines großen molaren Überschusses, der Verbindung der Formel [VI-2] oder eines Salzes davon pro Mol der Verbindung der Formel [IV-lb] oder eines Salzes davon in Abwesenheit eines Lösungsmittels oder in einem inerten Lösungsmittel, das sich nicht nachteilig auf die Reaktion auswirkt, durchgeführt, wobei es bevorzugt ist, kein Lösungsmittel zu verwenden.
  • Als derartiges inertes Lösungsmittel können beispielsweise Ether, wie Diethylether, Tetrahydrofuran und Dioxan; aro matische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Chlorbenzol und Xylol; halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform, Dichlormethan und Dichlorethan; sowie aprotische polare Lösungsmittel, wie Dimethylsulfoxid, N,N-Dimethylformamid, Acetonitril und Hexamethylphosphorsäuretriamid, oder Gemische der Vorhergehenden, verwendet werden, wobei insbesondere Chloroform und Acetonitril bevorzugt sind.
  • Für ein reibungsloses Fortschreiten kann die Umsetzung in Gegenwart einer Base und/oder eines Reaktionshilfsstoffes durchgeführt werden.
  • Als Base können beispielsweise Alkalimetallbicarbonate, wie Natriumhydrogencarbonat und Kaliumhydrogencarbonat; Alkalimetallcarbonate, wie Natriumcarbonat und Kaliumcarbonat, tertiäre aliphatische Amine, wie Triethylamin, Diethylamin, Triethylamin; N,N-Diisopropylethylamin, N-Methylmorpholin, N-Methylpyrrolidin, N-Methylpiperidin, N,N-Dimethylanilin, 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU) und 1,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en (DBN) sowie aromatische Amine, wie Pyridin, 4-Dimethylaminopyridin, Picolin, Lutidin, Chinolin und Isochinolin, verwendet werden. Von diesen sind Kaliumcarbonat, Diethylamin, Triethylamin und N,N-Diisopropylethylamin besonders geeignet.
  • Die verwendete Menge der Base liegt gewöhnlicherweise in einem Bereich von einem Mol oder einem molaren Überschuss, vorzugsweise von 1 bis 3 mol, pro Mol der Verbindung der Formel [IV-1b].
  • Als für die Umsetzung geeigneter Hilfsstoff können beispielsweise Alkalimetalliodide, wie Lithiumiodid, Natriumiodid und Kaliumiodid, genannt werden. Von diesen ist Kaliumiodid bevorzugt.
  • Die verwendete Menge des Hilfsstoffes liegt gewöhnlicherweise zwischen einer katalytischen Menge bis zu einer Überschussmenge, vorzugsweise zwischen einer katalytischen Menge und einem Äquivalent, zur Verbindung der Formel [IV1b].
  • Die Reaktionstemperatur liegt gewöhnlicherweise im Bereich von etwa 0°C bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels oder des bei der Umsetzung verwendeten Reagens, vorzugsweise von 20°C bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels oder des bei der Umsetzung verwendeten Reagens, und die Reaktionszeit liegt gewöhnlicherweise im Bereich von 10 Minuten bis 48 Stunden, vorzugsweise 1 bis 10 Stunden.
  • Nach Beendigung der Reaktion, und wenn sie vorliegen, nach Entfernen der Schutzgruppen in der Verbindung der allgemeinen Formel [IV-2], oder, wenn keine Schutzgruppe im Produkt vorliegt, ohne eine derartige Zwischenbehandlung, wird das Produkt auf herkömmliche Weise unter Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel [I-3] weiterverarbeitet.
  • Zum Entfernen der Schutzgruppen und zur Durchführung der Nachbehandlung sind diejenigen Verfahren anwendbar, wie sie zum Herstellungsverfahren 1 beschrieben worden sind.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel [I-3] werden als diejenigen isoliert, die ein bestimmtes Anion oder mehr als eine Art von Anionen besitzen, und danach können die Anionen gegen andere gewünschte Anionen ausgetauscht werden.
  • Als Verfahren zum Anionenaustausch kann beispielsweise eines verwendet werden, das das Absorbieren der Verbindung der Formel [I-3] an einer mit einem geeigneten Träger gefüllte Säule, Behandeln derselben mit einem Salz einer Säure mit einem Überschuss der gewünschten Anionen und Eluieren der Verbindung mit der beabsichtigten Formel [I-3], wie gebildet, umfasst, verwendet werden.
  • Herstellungsverfahren 5
  • Durch Befolgung der Schritte des Umsetzens einer Verbindung der allgemeinen Formel [VII] L3-R71bp-L4 [VII][in der L3 und L4 jeweils unabhängig voneinander eine Abgangsgruppe bedeuten, und R71bp gegebenenfalls substituiertes Trimethylen, Tetramethylen, 2-Butenylen, Pentamethylen, 3-Oxapentamethylen oder 2,3-Epoxytetramethylen bedeutet, wobei der Substituent ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Niederalkyl, Niederalkoxy und gegebenenfalls geschütztem Oxo und Hydroxyl]
    oder eines Salzes davon mit einer Verbindung der allgemeinen Formel [IV-1a]
    Figure 00480001
    [in der Aaa, Ar1p, Ar2p, Ar3p, k, m, n, R1p, R2p, R3p, R4p, R5p, s, X und Y die vorher definierten Bedeutungen besitzen] oder einem Salz davon, unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel [IV-3]:
    Figure 00480002
    [in der Ar1p, Ar2p, Ar3p, k, m, n, R1p, R2p, R3p, R4p, R5p, R71bp s, X, Y und Z– die vorher definierten Bedeutungen besitzen]
    und, wenn es nötig ist, des Entfernens der Schutzgruppen und/oder des Austauschens der Anionen, kann eine durch die allgemeine Formel [I-4] ausgedrückte Verbindung:
    Figure 00490001
    [in der Abb eine durch die Formel [b0b] ausgedrückte Gruppe bedeutet,
    Figure 00490002
    Ar1, Ar2, Ar3, R1, R2, R3, R4, R5, R71b, k, m, s, X, Y und Q– die vorher definierten Bedeutungen besitzen]
    hergestellt werden.
  • Das Herstellungsverfahren 5 ist ein Verfahren zur Herstellung derjenigen unter den erfindungsgemäßen, durch die allgemeine Formel [I] dargestellten Verbindungen, in denen A eine durch die Formel [b0b] dargestellte Gruppe ist:
    Figure 00490003
    [in der R71b, s und Q– die vorher definierten Bedeutungen besitzen],
    d. h., durch die allgemeine Formel [I-4] dargestellte Verbindungen.
  • Als die durch L3 oder L4 ausgedrückte "Abgangsgruppe" sind diejenigen unabhängig voneinander anwendbar, die im Herstellungsverfahren 3 als L1 beispielhaft gezeigt worden sind.
  • In der obigen Umsetzung ist es wünschenswert, wenn derartige Gruppen, wie Oxo, Hydroxyl, Amino oder Imino, die nicht an der Umsetzung teilnehmen, in den Reaktanten vorliegen, diese jeweils vor der Reaktion mit Schutzgruppen für Oxo, Hydroxyl, Amino oder Imino geeignet zu schützen und die Schutzgruppen nach der Umsetzung zu entfernen.
  • Als für Oxo, Hydroxyl, Amino oder Imino geeignete Schutzgruppen sind die betreffenden Schutzgruppen, wie sie in Verbindung mit Herstellungsverfahren 1 beschrieben worden sind, wie sie sind anwendbar.
  • Die Umsetzung einer durch die allgemeine Formel [IV-1a] dargestellten Verbindung oder eines Salzes davon mit einer Verbindung der allgemeinen Formel [VII] oder einem Salz davon, wird gewöhnlicherweise unter Verwendung eines Mols oder eines molaren Überschusses, vorzugsweise 1 bis 5 Mol, der Verbindung der Formel [VII] oder eines Salzes davon pro Mol der Verbindung der Formel [IV-1a] oder eines Salzes davon in einem inerten Lösungsmittel, das sich nicht nachteilig auf die Reaktion auswirkt, durchgeführt.
  • Als derartiges inertes Lösungsmittel können beispielsweise Ether, wie Diethylether, Tetrahydrofuran und Dioxan, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Chlorbenzol und Xylol, halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform, Dichlormethan und Dichlorethan, sowie aprotische polare Lösungsmittel, wie Dimethylsulfoxid, N,N-Dimethylformamid, Acetonitril und Hexamethylphosphorsäuretriamid, oder Gemische der Vorhergehenden, verwendet werden. Unter diesen sind Chloroform und Acetonitril bevorzugt.
  • Für ein reibungsloses Fortschreiten kann die Umsetzung in Gegenwart einer Base und/oder eines Reaktionshilfsstoffes durchgeführt werden.
  • Als Base können beispielsweise Alkalimetallbicarbonate, wie Natriumhydrogencarbonat und Kaliumhydrogencarbonat; Alkalimetallcarbonate, wie Natriumcarbonat und Kaliumcarbonat; tertiäre aliphatische Amine, wie Trimethylamin, Diethylamin, Triethylamin, N,N-Diisopropylethylamin, N-Methylmorpholin, N-Methylpyrrolidin, N-Methylpiperidin, N,N-Dimethylanilin, 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU) und 1,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en (DBN); sowie aromatische Amine, wie Pyridin, 4-Dimethylaminopyridin, Picolin, Lutidin, Chinolin und Isochinolin, verwendet werden. von diesen sind Kaliumcarbonat, Diethylamin, Triethylamin und N,N-Diisopropylethylamin bevorzugt.
  • Die verwendete Menge der Base ist gewöhnlicherweise ein Mol oder ein molarer Überschuss, vorzugsweise 1 bis 3 mol, pro Mol der Verbindung der Formel [IV-1a].
  • Als für die Umsetzung geeignete Hilfsstoffe können beispielsweise Alkalimetalliodide, wie Lithiumiodid, Natriumiodid und Kaliumiodid, genannt werden. Von diesen ist Kaliumiodid bevorzugt.
  • Die verwendete Menge des Hilfsstoffes liegt gewöhnlicherweise von einer katalytischen Menge bis zu einer Überschussmenge, vorzugsweise von einer katalytischen Menge bis zu einem Äquivalent zur Verbindung der Formel [IV-1a].
  • Die Reaktionstemperatur liegt gewöhnlicherweise im Bereich von etwa 0°C bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels oder des bei der Umsetzung verwendeten Reagens, vorzugsweise von 20°C bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels oder des bei der Umsetzung verwendeten Reagens. Die Reaktionszeit liegt gewöhnlicherweise im Bereich von 10 Minuten bis 48 Stunden, vorzugsweise von 1 bis 10 Stunden.
  • Nach Beendigung der Umsetzung, und wenn sie vorliegen, nach Entfernen der Schutzgruppen in der Verbindung der allgemeinen Formel [IV-3], oder, wenn keine Schutzgruppe im Produkt vorliegt, ohne eine derartige Zwischenbehandlung, wird das Produkt auf herkömmliche Weise weiterverarbeitet, oder, wenn es nötig ist, einem Anionenaustausch unter Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel [I-4] unterzogen.
  • Zum Entfernen der Schutzgruppen und anderer Nachbehandlungen sind diejenigen Verfahren, wie sie bei der Erläuterung zum Herstellungsverfahren 1 beschrieben worden sind, wie sie sind anwendbar, und zum Anionenaustausch ist das Verfahren, wie es bei dem obigen Herstellungsverfahren 4 beschrieben worden ist, wie es ist anwendbar.
  • Isolierung und Reinigung der Verbindungen der allgemeinen Formeln [I-1], [I-2], [I-3] oder [I-4], die in den obigen Verfahren erhalten werden, können durch herkömmlich praktizierte Trennverfahren, wie Säulenchromatographie unter Verwendung von Silicagel, Adsorptionsharzen, und dergleichen, Dünnschichtchromatographie, Flüssigkeitschromatographie, Lösungsmittelextraktion oder Umkristallisation-Umfällung, einzeln oder in Kombination angewandt, erreicht werden.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel [I-1] oder [I-2] sind in pharmauzeutisch annehmbare Salze durch herkömmliche Mittel umwandelbar, und umgekehrt kann auch die Umwandlung von den Salzen in die freien Verbindungen herkömmlichen Mitteln folgend durchgeführt werden.
  • Als durch die allgemeinen Formeln [II], [III], [IV-1a], [V], [VI-1], [VI-2] oder [VII] dargestellte Verbindungen können kommerzielle Produkte verwendet werden, oder sie können durch Methoden, die in der Literatur beschrieben sind (siehe M. Bodansky und M.A. Ondetti, Peptide Synthesis, Interscience, New York, 1966; F.M. Finn und K. Hofmann, The Proteins, Band 2, herausgegeben von H. Nenrath und R.L. Hill, Academic Press Inc., New York, 1976; Nobuo Izumiya, et al., Peptide Gosei (Synthese), Maruzen Co., 1975; und Official Patent KOKAI (offengelegt) Gazette, KOKAI-Nr. Sho 62(1987)-215588), zu den obigen analogen Verfahren, im Folgenden beschriebenen Verfahren oder diejenigen hergestellt werden, die in den in dieser Beschreibung angegebenen Arbeits- und Referenzbeispielen verwendet worden sind. Herstellungsmethode A
    Figure 00540001
    [in den obigen Formeln bedeuten P1 und P3 Schutzgruppen für eine Amino- oder Iminogruppe, P2 bedeutet eine Schutzgruppe für eine Iminogruppe, Xa bedeutet eine Carbonylgruppe, Ya bedeutet ein Stickstoffatom, und k, m, n, R2p, R3p, R4p, R5p, R61a, R61b, und s besitzen die vorher definierten Bedeutungen].
  • Diese Herstellungsmethode ist die zur Herstellung der durch die allgemeine Formel [III-1] dargestellten Verbindungen, nach der die Verbindungen der allgemeinen Formel [III-1] durch die Stufen des Einwirkenlassens einer Verbindung der allgemeinen Formel 2 auf eine Verbindung der allgemeinen Formel 1 unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel 3; des Entfernens der Schutzgruppe P2 davon unter Bildung einer Verbindung 4, auf die eine Verbindung der allgemeinen Formel [V] unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel 5 einwirkt; des Entfernens der Schutzgruppe P1 davon unter Bildung einer Verbindung 6, auf die eine Verbindung der allgemeinen Formel 7 unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel 8 einwirkt; und des abschließenden Entfernens der Schutzgruppe P3 davon, hergestellt werden kann.
  • Der Schritt des Herstellens einer Verbindung 3 aus einer Verbindung 1 und der des Herstellens einer Verbindung 3 aus einer Verbindung 1 können jeweils ähnlich zu dem Schritt des Umsetzens der Carbonsäure der allgemeinen Formel [II] oder eines Salzes oder eines reaktiven Derivats davon mit einer Verbindung der allgemeinen Formel [III] oder einem Salz davon in dem Herstellungsverfahren 1 durchgeführt werden, und somit können die über diese Umsetzung vorher beschriebenen Reaktionsbedingungen angewendet werden.
  • Als Beispiele der Schutzgruppen P1, P2 oder P3 für Amino- oder Iminogruppen können die im Herstellungsverfahren 1 Verwendeten genannt werden.
  • Die Schritte des Entfernens dieser Schutzgruppen können jeweils den Methoden folgend durchgeführt werden, die in den Literaturstellen, die bezüglich dieses Herstellungsverfahrens 1 angeführt worden sind, gelehrt worden sind.
  • Der Schritt des Herstellens einer Verbindung 5 aus einer Verbindung 4 kann in einer dem Schritt des Umsetzens einer Verbindung der allgemeinen Formel [IV-1a] oder eines Salzes davon mit einer Verbindung der allgemeinen Formel [V] in Herstellungsverfahren 2 ähnlicher Weise durchgeführt werden, und somit sind ähnliche Bedingungen als Reaktionsbedingungen anwendbar.
  • Darüber hinaus können als durch die allgemeine Formel 1, 2 oder 7 entweder die auf dem Markt befindlichen Chemikalien verwendet werden, oder sie können nach bekannten Verfahren, nach den in den Arbeits- oder Referenzbeispielen beschriebenen Verfahren, die in dieser Beschreibung angegeben sind, oder dazu analogen Verfahren, wenn es nötig ist, in geeigneten Kombinationen, hergestellt werden. Herstellungsmethode B
    Figure 00560001
    Figure 00570001
    [worin k, m, n, P1, P2, P3, R2p, R3p, R4p, R5p, S, Xa und Ya die vorher definierten Bedeutungen besitzen].
  • Diese Herstellungsmethode ist die zum Herstellen der durch die allgemeine Formel [III-2] dargestellten Verbindungen. Nach dieser Methode können die Verbindungen der allgemeinen Formel [III-2] durch die Schritte des Umwandelns einer Verbindung der allgemeinen Formel 3 in eine der allgemeinen Formel 9 durch Entfernen der Schutzgruppe P1 aus der vorherigen, des Einwirkenlassens einer Verbindung der allgemeinen Formel 7 auf die Verbindung 9 unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel 10 und schließlich des Entfernens der Schutzgruppe P3 aus dieser Verbindung 10 hergestellt werden.
  • Der Schritt des Herstellens einer Verbindung 10 aus einer Verbindung 9 kann ähnlich zu dem Schritt des Umsetzens einer Carbonsäure der allgemeinen Formel [II] oder eines Salzes oder reaktiven Derivats davon mit einer Verbindung der allgemeinen Formel [III] oder einem Salz davon in Herstellungsverfahren 1 durchgeführt werden, und somit können die vorher bei dieser Reaktion beschriebenen Reaktionsbedingungen angewendet werden.
  • Die Schritte des Entfernens der Schutzgruppen der Amino- oder Iminogruppen, die als P1 oder P3 dargestellt sind, können jeweils den Methoden folgend durchgeführt werden, die in den Literaturstellen, die bezüglich des Herstel lungsverfahrens 1 angeführt worden sind, gelehrt worden sind. Herstellungsmethode C
    Figure 00580001
    Figure 00590001
    [worin Ra für Niederalkyl steht und Ar1p, Ar2p, Ar3p, k, m, n, P1, P2, R1p, R2p, R3p, R4p, R5p, S, Xa Und Ya die vorher definierten Bedeutungen besitzen].
  • Diese Herstellungsmethode ist die zum Herstellen der durch die allgemeine Formel [IV-1aa] dargestellten Verbindungen, nach der die Verbindungen der allgemeinen Formel [IV-1aa] durch die Schritte des Einwirkenlassens einer Verbindung der allgemeinen Formel 12 auf eine Verbindung der allgemeinen Formel 11 unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel 13, des Entfernens der Schutzgruppe P1 davon unter Bildung einer Verbindung 14, auf die Verbindung der allgemeinen Formel [II] unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel 15 einwirkt, des Entfernens der Niederalkylgruppe Ra davon unter Bildung einer Verbindung 16, auf die eine Verbindung der allgemeinen Formel 2 unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel [IV-1c] einwirkt, und schließlich des Entfernens der Schutzgruppe P2 davon, hergestellt werden können.
  • Der Schritt des Herstellens einer Verbindung 13 aus einer Verbindung 11, der des Herstellens einer Verbindung 15 aus einer Verbindung 14 und der des Herstellens einer Verbindung [IV-1c] aus einer Verbindung 16, kann jeweils ähnlich dem Schritt des Umsetzens einer Carbonsäure der allgemeinen Formel [II] oder eines Salzes oder reaktiven Derivats davon mit einer Verbindung der allgemeinen Formel [III] oder einem Salz davon in Herstellungsverfahren 1 durchgeführt werden, und somit können die vorher bei der Umsetzung beschriebenen Reaktionsbedingungen angewendet werden.
  • Die Schritte des Entfernens der Schutzgruppen der Amino- oder Iminogruppen, die durch P1 oder P2 ausgedrückt sind, und des Entfernens der durch Ra ausgedrückten Niederalkylgruppe, können den Methoden folgend durchgeführt werden, die in den Literaturstellen, die bezüglich des Herstellungsverfahrens 1 angeführt worden sind, gelehrt worden sind.
  • Darüber hinaus können als die durch die allgemeinen Formeln 11 oder 12 ausgedrückten Verbindungen entweder die auf dem Markt befindlichen Chemikalien verwendet werden, oder sie können nach bekannten Verfahren, nach den in den Arbeits- oder Referenzbeispielen, die in dieser Beschreibung angeführt sind, beschriebenen Verfahren oder zu diesen analogen Verfahren, wenn es nötig ist, in geeigneten Kombinationen, hergestellt werden.
  • Der Nutzen dieser erfindungsgemäßen Verbindungen wird durch die folgenden Ergebnisse des Tests zur Inhibierung des Bindens an Muscarin-Rezeptoren und zum Antagonismus gegen unterschiedliche Muscarin-Rezeptoren gezeigt.
  • Tests zur Inhibierung des Bindens an Muscarin-Rezeptoren
  • Diese Tests wurden gemäß einer Modifizierung des Verfahrens von Hargreaves et al. (Br. J. Pharmacol. 107: 494–501, 1992) durchgeführt. Und zwar wurden Muscarinacetylcholin-Rezeptoren des menschlichen m1-, m2-, m3-, m4- und m5-Typs, die in CHO-Zellen (Receptor Biology, Inc.) exprimiert wurden, mit 0,2 nM [3H]-N-Methylscopolamin (82 Ci/mmol, New England Nuclear, Inc.) und einer zu prüfenden Testverbindung in 0,5 ml 50 mM Tris-HCl, 10 mM MgCl2, 1 mM EDTA-Lösung (pH 7,4), 120 Minuten lang bei Raumtemperatur (etwa 20 bis 25°C) inkubiert und nachfolgend einer Saugfiltration über einen Glasfilter (UniFilter-Platte-GF/C; Packard) unterzogen. Daraufhin wurde der Filter viermal mit 1 ml eiskaltem Tris-HCl-Puffer gewaschen und eine Stunde lang bei 50°C getrocknet. Nach Zugabe eines Szintillators (Micro-scinti 0; Packard) wurde die Radioaktivität von [3H]-N-Methylcopolamin, das an den Filter gebunden war, mit einem Mikroplatten-Szintillationszähler (Top-CountTM; Packard) gemessen. Nicht-spezifisches Rezeptorbinden von [3H]-N-Methylscopolamin wurde durch Zugabe von 1 μM N-Methylscopolamin gemessen. Nach der Methode von Cheng und Prusoff (Biochem. Pharmacol. 22: 3099–3108, 1973) wird die Bindungsaffinität einer erfindungsgemäßen Verbindung für Muscarin-Rezeptoren durch die Dissoziationskonstante (Ki) ausgedrückt, die aus der Konzentration (IC50) der Testverbindung, die 50%iges Inhibieren des Bindens von [3H]-N-Methylscopolamin, des markierten Liganden, erreicht, berechnet wird. Die Ergebnisse sind in den Tabellen 1-1 und 1-2 gezeigt. TABELLE 1-1 Inhibierungswirkungen auf das Binden an Muscarin-ml-, -m2- -m3- , -m4- und -m5-Rezeptoren
    Figure 00610001
    TABELLE 1-2 Inhibitorwirkung auf das Binden an Muscarin-ml-, -m2-, -m3-, -m4,- und -m5-Rezeptoren
    Figure 00620001
  • Wie aus den in den obigen Tabellen 1-1 und 1-2 angegebenen Ergebnissen ersichtlich ist, zeigten die erfindungsgemäßen Verbindungen eine bei weitem höhere Bindungsinhibitor-Aktivität für den m3-Rezeptor als für die ml-, m2-, m4- und m5-Rezeptoren.
  • Tests auf Antagonismus bei Muskarin-Rezeptoren (in vitro)
  • 1) Tests auf Antagonismus zum M2-Rezeptor, isoliert aus dem rechten Atrium von Ratten
  • Der Test wurde nach einer herkömmlichen Methode durchgeführt. Männliche Ratten vom SD-Stamm (Gewicht 300–500 g) wurden durch Ausbluten getötet, und von jeder von diesen wurde das rechte Atrium isoliert. Jedes Präparat wurde in einem Magnus-Röhrchen, das mit 20 ml Krebs-Henseleit-Lösung (begast mit 95% O2–5% CO2 und bei 32°C gehalten) gefüllt war, mit einer anfänglichen Querbeschleunigung von 0,5 g isometrisch suspendiert. Die Herzfrequenz wurde mit einem Herzfrequenz-Messgerät aufgezeichnet. Nachdem das Präparat 30 Minuten lang äquilibriert wurde, wurde Carbachol (10–9 bis 10–6 M) mit einer niedrigen Konzentration bis zu einer dreifach erhöhten Dosis kumulativ verabreicht, und die begleitende Erhöhung der Herzfrequenz wurde unter Erhalt einer Dosiswirkungskurve für das Kontrollexperiment gemessen. Nachdem das Präparat mit frischer Lösung zur Wiederherstellung der Herzfrequenz gewaschen worden war, wurde eine Testverbindung zugegeben. 10 Minuten später wurde Carbachol erneut kumulativ verabreicht. Wirkungen auf Carbachol wurden als Prozentzahlen, bezogen auf die Herzfrequenz, vor Carbachol-Zugabe als 100% ausgedrückt. Die antagonistische Wirkung (KB-Wert) der Testverbindung wurde aus dem Maß der Verschiebung der Dosiswirkungskurve bestimmt, die der Behandlung mit einer einzelnen Testverbindung der vorliegenden Erfindung zurechenbar ist. Die Testergebnisse waren wie in den Tabellen 2-1 und 2-2 gezeigt.
  • 2) Test auf Antagonismus bei M3-Rezeptoren der Atemwege bei isolierten Luftröhren von Ratten
  • Der Test wurde nach einem herkömmlichen Verfahren durchgeführt. Männliche Ratten vom SD-Stamm wurden durch Ausbluten getötet, und von aus jeder von diesen wurde die Luftröhre isoliert. Ringförmige Segmente (2 mm breit) wurden aus der Luftröhre herausgeschnitten und am vorhergehenden Knorpelteil schräg aufgeschnitten um ein offenes Ringpräparat zu erzeugen. Jedes Präparat wurde in einem Magnus-Röhrchen, das mit 5 ml Krebs-Henseleit-Lösung (begast mit 95% O2–5% CO2 und gehalten bei 32°C) gefüllt war, mit einer anfänglichen Querbeschleunigung von 1,0 g und einer Ruhequerbeschleunigung von 0,6 g, suspendiert. Die Querbeschleunigung des Präparats wurde isometrisch aufgezeichnet. Nach einstündigem Äquilibrieren wurde das Präparat zweimal durch Behandlung mit 104 M Carbachol zur Kontraktion gebracht, und die zweite, durch Carbachol induzierte Kontraktion, wurde als Referenzkontraktion verwendet. Nach Waschen des Präparats mit frischer Lösung um es auf die Basislinie zurückzubringen, wurde eine Testverbindung dazugegeben (oder es wurde keine Behandlung gegeben). Zehn Minuten später wurde Carbachol (10–8 bis 10–6 M) in dreifach erhöhter Dosierung unter Erhalt einer Dosiswirkungskurve kumulativ verabreicht. Die Dosiswirkungskurve wurde durch Darstellung der Wirkungen als Prozentzahlen, die auf die Referenzkontraktion des Präparats als 100 bezogen sind, eingezeichnet. Die antagonistische Wirkung (KB-Wert) der Testverbindung wurde aus dem Maß der Verschiebung der Dosiswirkungskurve bestimmt, die der Behandlung mit der Testverbindung zurechenbar ist. Die Ergebnisse waren wie in den Tabellen 2-1 und 2-2 gezeigt. TABELLE 2-1 Antagonismus bei Muscarin-Rezeptoren (in vitro)
    Figure 00640001
    TABELLE 2-2 Antagonismus bei Muscarin-Rezeptoren (in vitro)
    Figure 00640002
  • Wie aus den in den obigen Tabellen 2-1 und 2-2 angegebenen Ergebnissen ersichtlich, zeigten die erfindungsgemäßen Verbindungen einen bei weitem stärkeren Antagonismus zum M3-Rezeptor der Luftröhre als zum M2-Rezeptor des rechten Atriums. Daher sind die erfindungsgemäßen Verbindungen selektiver für den M3-Rezeptor der Luftröhre.
  • Tests auf Antagonismus bei Muscarin-Rezeptoren (in vivo)
  • 1) Test auf Antagonismus gegen M1-Rezeptoren (Inhibitorwirkung auf die McNeil-A-343-induzierte Vasopressor-Reaktion an Ratten mit durchtrennter Halswirbelsäule)
  • Männliche Ratten vom SD-Stamm (Gewicht 300-500 g) wurden mit intraperitonealer Verabreichung von Pentobarbital (50 mg/kg) anästhesiert. Die Atemwege jeder Ratte wurden durch Kehlkopföffnung kanülisiert. Auch durch Oberschenkelschnitt wurden jeweils Oberschenkelarterie und -vene isoliert und kanüliert, die jeweils als Wege zur Bestimmung der Herzfrequenz und zur chemischen Verabreichung verwendet wurden. Unter Verwendung eines Pulmotors für kleine Tiere (Typ 7025, Ugo Basile Co.) wurde eine künstliche Beatmung unter den Bedingungen einer Atmungsmenge von 6 ml/kg pro Atemzug und einer Atmungsgeschwindigkeit von 90 Atemzügen/min durchgeführt. Die Herzfrequenz- und Blutdruckänderungen wurden mit einem Herzfrequenz-Messgerät (AT-601 G, Nippon Koden Co.) und einem Tonometer (AP-641 G Nippon Koden Co.) über einen Drucküberträger (DX-312, Nippon Koden Co.) gemessen. Nach der Stabilisierung des Blutdrucks wurde die Halswirbelsäule mit einer aus der Hinterkopfregion eingestochenen Injektionsnadel durchtrennt. Nachdem der Blutdruck auf nicht mehr als 70 mmHg gefallen war, wurde die Testverbindung (mit der Testverbindung behandelte Gruppe) oder eine isotonische Natriumchloridlösung (Kontrollgruppe) intravenös verabreicht. Fünf (5) Minuten danach wurde McNeal-A-343 (0,3 mg/kg) intravenös verabreicht, und die dabei induzierte Hypertensionsänderung wurde aufgezeichnet. Bei diesem Experiment wurde für jedes Tier eine Einzeldosierungsbewertung durchgeführt. Die Inhibitorwirkung (Inhibierungsverhältnis) der Testverbindung an der McNeal-A-343-induzierten Vasopressor-Reaktion wurde durch die folgende Gleichung bestimmt:
    Figure 00660001
  • Die 50% Inhibierungsdosis (ED50; μg/kg) wurde aus dem Inhibierungsverhältnis jeder Dosis der getesteten Verbindung berechnet. Die Ergebnisse waren wie in den Tabellen 3-1 und 3-2 als Antagonismuswirkung der getesteten Verbindungen gezeigt.
  • 2) Test zum Antagonismus gegen den M2-Rezeptor (Inhibitorwirkung gegenüber der Acetylcholin-induzierten Bradykardie-Reaktion bei Ratten)
  • Männlichen Ratten vom SD-Stamm (Gewicht 300–500 g) wurden mit Urethan (1 g/kg) und α-Chloralose (50 mg/kg), die intraperitoneal verabreicht wurden, anästhesiert. Die Luftröhre, die Halsschlagader und die Carotisvene jeder Ratte wurden durch Kehlkopföffnung isoliert und kanüliert. Die Halsschlagader- und Carotisvenenkanüle wurden zu den Wegen zur Bestimmung der Herzfrequenz und zur Wirkstoffverabreichung gemacht. Nach dem Unterdrücken der spontanen Atmung der Ratten durch subcutane Verabreichung von Succinylcholin (5 mg/Körper) wurde künstliche Beatmung unter den Bedingungen einer Atmungsmenge von 6 mg/kg pro Atemzug und einer Atmungsgeschwindigkeit von 90 Atemzügen/min unter Verwendung eines Pulmotors für kleine Tiere (Modell 681, Harvard Co.) durchgeführt. Die Änderungen in der Herzfrequenz und im Blutdruck wurden mit einem Herzfrequenz-Messgerät (AP-601G, Nippon Koden Co.) und einem Tonometer (AP-641G, Nippon Koden Co.) über einen Drucküberträger (DX-312, Nippon Koden Co.) gemessen. Nach einer etwa 10-minütigen Stabilisierungsperiode wurde eine Herzfrequenzänderung durch intravenöse Verabreichung von Acetylcholin (10 μg/kg) induziert, und der Mittelwert der Änderung wurde als Wert vor der Wirkstoffverabreichung (Vor wert) des Körpers aufgezeichnet. Nach der Berechnung der Vorwerte wurde die Testverbindung (mit der Testverbindung behandelte Gruppe) oder eine isotonische Natriumchloridlösung (Kontrollgruppe) intravenös verabreicht. Fünf Minuten danach wurde Acetylcholin intravenös verabreicht und die dadurch induzierte Änderung im Herzrhythmus wurde aufgezeichnet. Bei diesem Experiment wurde eine Einzeldosierungsbewertung pro Tier der getesteten Ratten durchgeführt. Die Änderung in der Acetylcholin-induzierten Bradykardie-Reaktion (% des Vorwertes), die durch die Testverbindung und die isotonische Kochsalzlösung verursacht wurden, wurde durch die folgende Gleichung 1 bestimmt: Gleichung 1
    Figure 00670001
  • Die Inhibitorwirkung (Inhibierungsverhältnis) jeder Testverbindung auf die Acetylcholin-induzierte Bradykardie-Reaktion wurde nach der folgenden Gleichung 2 bestimmt: Gleichung 2
    Figure 00670002
  • Die (50%)-Inhibierungsdosierung (ED50; μg/kg) wurde aus dem Inhibierungsverhältnis jeder Dosierung der getesteten Verbindung berechnet. Die Ergebnisse waren wie in den Tabellen 3-1 und 3-2 als antagonistische Wirkung der getesteten Verbindungen gegen den M2-Rezeptor gezeigt.
  • 3) Test auf Antagonismus gegen den Muscarin-M3-Rezeptor
  • (Inhibitorwirkungen auf die Acetylcholin-induzierte, Luftröhrenwiderstand-vergrößernde Reaktion bei Ratten)
  • Männliche Ratten vom SD-Stamm (Gewicht 300–500 g) wurden mit Urethan (1 g/kg) und α-Chloralose (50 mg/kg), die intraperitoeal verabreicht wurden, anästhesiert. Die Luftröhre und die Halsschlagader jeder Ratte wurde durch Luftröhrenöffnung isoliert und kanüliert. Die Halsschlagaderkanüle wurde als Weg zur Verabreichung der Testverbindung verwendet. Nach dem Unterdrücken der spontanen Atmung durch subcutane Verabreichung von Succinylcholin (5 mg/Körper) wurden die Ratten in einen Plethysmograph (PLYAN, Buxco) überführt und unter den Bedingungen einer Atmungsmenge von 6 mg/kg pro Atemzug und einer Atmungsgeschwindigkeit von 90 Atemzügen/min unter Verwendung eines Pulmotors für kleine Tiere (Modell 681, Harvard Co.) künstlich beatmet. Die Messungen der Atemmenge und des intrazellulären Drucks, die Berechnung des Luftröhrenwiderstands und der Lungendehnbarkeit und ihre Aufzeichnung wurden mit einem Lungenfunktionsanalysator (Modell 6, Buxco) durchgeführt. Nach einer etwa 10-minütigen Stabilisierungsperiode wurde die Änderung in dem Luftröhrenwiderstand, die durch intravenöse Verabreichung von Acetylcholin (50 μg/kg) induziert wurde, zweimal mit 5-minütigem Intervall gemessen. Die Änderung in dem Luftröhrenwiderstand, die durch die zweite Acetylcholin-Verabreichung induziert wurde, wurde als Vorverabreichung der getesteten Ratte (Vorwert) aufgezeichnet. Fünf (5) Minuten nach der zweiten Messung der Acetylcholin-induzierten Reaktion wurde die Testverbindung oder eine isotonische Kochsalzlösung intravenös verabreicht. Fünf (5) Minuten danach wurde Acetylcholin verabreicht, und die dadurch induzierte Luftröhrenwiderstand-Änderung wurde gemessen. In diesem Experiment wurde eine Einzeldosierungsbewertung pro Tier der getesteten Ratten durchgeführt. Die Änderungen in der Acetylcholin-induzierten, Luftröhrenwiderstand-vergrößernden Reaktion (% des Vorwerts), die durch die getestete Verbindung und die isotonische Kochsalzlösung verursacht wurde, wurde durch die folgende Gleichung 1 berechnet: Gleichung 1
    Figure 00690001
  • Die Inhibitorwirkung (Inhibierungsverhältnis) jeder Testverbindung auf die Acetylcholin-induzierte Luftröhrenwidestand-vergrößerende Reaktion wurde nach der folgenden Gleichung 2 bestimmt: Gleichung 2
    Figure 00690002
  • Die (50%)-Inhibierungsdosierung (ED50; μg/kg) wurde aus dem Inhibierungsverhältnis jeder Dosierung der getesteten Verbindung berechnet. Die Ergebnisse waren wie in den Tabellen 3-1 und 3-2 als antagonistische Wirkung der getesteten Verbindungen gegen den M3-Rezeptor gezeigt. TABELLE 3-1 Antagonismus bei Muscarin-Rezeptoren (in vivo)
    Figure 00690003
    TABELLE 3-2 Antagonismus bei Muscarin-Rezeptoren (in vivo)
    Figure 00700001
  • Wie aus den in den obigen Tabellen 3-1 und 3-2 gezeigten Ergebnissen ersichtlich, zeigten die erfindungsgemäßen Verbindungen eine hohe M3-Selektivität auch in vivo.
  • 4) Test auf Antagonismus bei M3-Rezeptor (Bronchodilation bei anästhesierten Hunden)
  • Die Bronchodilationswirkung einer inhalierten Testverbindung wurde durch Messung der Inhibitorwirkung der Verbindungen auf die Atmungswiderstands-vergrößernde Reaktion, die durch einen Methacholin-Provokationstest induziert wurde, bewertet. Für das Experiment wurden 12- bis 36 Monate alte, männliche Beagle-Hunde (Gewicht 10–15 kg) verwendet. Nachdem sie durch intravenöses Verabreichen von Pentobarbital (30 mg/kg) anästhesiert worden waren, wurden den Hunden Kanülen in ihre Luftröhren intubiert. Nachdem ihre Atmung stabil geworden war, wurden die Kanülen mit einem Astograph (TCK-6100H, Chest) verbunden, und ein Methacholin-Provokationstest wurde durch die 3Hz-Oszillationsmethode durchgeführt. Der Inhalationsinduzierer (Methacholin) wurde mit isotonischer Natriumchloridlösung in 10fache Konzentrationsniveaus, beginnend von 40.000 μg/ml, sukzessiv über 20.000 bis 10.000, 5.000, 2.500, 1.250, 625, 312, 5, 156 und 78 μg/ml verdünnt. Man ließ die Hunde diese Methacholin-Lösungen, beginnend von der Niedrig konzentrierten, mit dem Vernebler im Astograph jeweils eine Minute lang inhalieren, und Änderungen im Atmungswiderstand wurden kontinuierlich aufgezeichnet. Die Methacholin-Konzentration, bei der sich der Atmungswiderstand auf das Doppelte des Anfangswertes vergrößerte, wurde als Schwellenwert der Methacholin-Reaktion aufgezeichnet. Vor der Bewertung der Testverbindungen wurde der Schwellenwerts1) der Methacholin-Reaktion ohne Wirkstoffbehandlung wenigstens zweimal mit einer einwöchigen Unterbrechung gemessen um die Hunde auszuwählen, die eine reproduzierbare Reaktion zeigten.
  • Die Inhalationsverabreichung für jede Testverbindung (1 mg/ml) wurde 10 Minuten lang unter Pentobarbital-Anästhesierung (30 mg/kg, i.v.) mit dem Vernebler im Astrograph durchgeführt. Danach wurde Pentobarbital zusätzlich verabreicht, wenn es nötig war, um die Anästhesie-Bedingung zu erhalten. Vier Stunden nach der Verabreichung wurde ein Methacholin-Provokationstest durchgeführt um den Schwellenwerte, der Methacholin-Reaktion nach Verabreichung jeder Testverbindung zu messen. Die Bronchodilator-Aktivität (Verschiebungswert) von jeder getesteten Verbindung wurde gemäß der folgenden Gleichung bestimmt:
    Figure 00710001
    TABELLE 4 Antagonismus bei Muscarin-Rezeptoren (in vivo: Anästhesierte Hunde)
    Figure 00720001
  • Wie in obiger Tabelle 4 klar gezeigt wurde, zeigten die erfindungsgemäßen Verbindungen eine starke Bronchodilationswirkung und eine langanhaltende Dauer der Wirkung.
  • Wie oben, zeigt die erfindungsgemäße Verbindung [I] eine starke und selektive antagonistische Wirkung gegen den Muscarin-M3-Rezeptor. Somit können sie Patienten oral oder parenteral als sichere Pharmazeutika verabreicht werden, die beim Behandeln von insbesondere derartigen Atemwegserkrankungen, wie chronisches unspezifisches respiratorisches Syndrom, chronische Bronchitis, Asthma, chronischer Atemwegsverschluss, Fibromlunge, Lungenemphysem und Rhinitis, Verdauungserkrankungen, wie Reizdarmsyndrom, krampfhafte Kolitis, Gastroduodenalgeschwür, Konvulsion oder Überfunktion des Verdauungstrakts, Divertikulitis und schmerzbegleitende Kontraktion glatter Muskeln des Verdauungssystems, Erkrankungen des Harnsystems, begleitet von Dysurien, wie Harninkontinenz, Harndrang und Pollakiurie, bei nervöser Pollakiurie, neurogene Blase, Enuresis nocturna, Blasenschwäche, Cytospasmen und chronische Blasenentzündung, sowie Kinetose.
  • Zum tatsächlichen Gebrauch der erfindungsgemäßen Verbindungen zur therapeutischen Behandlung oder Prophylaxe von Erkrankungen, wie sie oben beispielhaft gezeigt sind, können sie mit pharmazeutisch annehmbaren Adjuvantien auf herkömmliche Weise zur Formulierung pharmazeutischer Präparate in zur Verabreichung geeigneten Formen kombiniert werden. Für diesen Zweck kann eine Vielzahl von Adjuvantien verwendet werden, die gewöhnlicherweise auf dem Gebiet der Pharmazeutika verwendet werden. Derartige Adjuvantien enthalten beispielsweise Gelatine, Lactose, Saccharose, Titanoxid, Stärke, kristalline Cellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Carboxymethylcellulose, Maisstärke, mikrokristallines Wachs, weißes Petrolatum, Magnesiumaluminatmetasilikat, wasserfreies Calciumphosphat, Zitronensäure, Trinatriumcitrat, Hydroxypropylcellulose, Sorbit, Sorbitanfettsäureester, Polysorbate, Saccharosefettsäureester, Polyoxyethylen, gehärtetes Rizinusöl, Polyvinylpolydon, Magnesiumstearat, leichte wasserfreie Kieselsäure, Talk, Pflanzenöl, Benzylakohol, Gummi arabicum, Propylenglykol, Polyalkylenglykol, Cyclodextrin und Hydroxypropylcyclodextrin.
  • Die Dosierungsformen der pharmazeutischen Präparate, die unter Verwendung dieser Adjuvantien formuliert worden sind, enthalten feste Präparate, wie Tabletten, Kapseln, Granulate, Pulver und Suppositorien, sowie flüssige Präparate, wie Sirups, Elixiere und Injektionen. Diese Präparate können gemäß herkömmlicher Techniken, die auf dem Gebiet der Pharmazeutika gut bekannt sind, formuliert werden. Flüssige Präparate können in einer Form vorliegen, die vor der Verwendung in Wasser oder einem anderen geeigneten Medium gelöst oder suspendiert worden ist. Insbesondere Injektionen können in Form einer Lösung oder Suspension in physiologischer Kochsalzlösung oder einer Glucoselösung oder in Pulverform, das vor der Verwendung in physiologischer Kochsalzlösung oder einer Glucoselösung gelöst oder suspendiert werden soll, vorliegen. Wenn es gewünscht wird, können derartige Injektionen Puffermittel und/oder Konservierungsstoffe enthalten.
  • Als Präparate zur oralen Verabreichung können derartige Formulierungsformen, neben herkömmlichen Tabletten, Kapseln, Granulaten, Pulvern, und dergleichen, Aerosole oder trockene Pulver zur Inhalation, Elixiere oder Suspensionen, die Aromastoffe oder Farbmittel enthalten, zum Einsatz kommen.
  • In diesen pharmazeutischen Präparaten kann eine Verbindung in Übereinstimmung mit der vorliegenden Erfindung in einem Verhältnis von 1,0 bis 100 Gew.-%, vorzugsweise 1,0 bis 60 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des jeweiligen Präparats, vorliegen. Diese pharmazeutischen Präparate können zusätzlich andere therapeutisch wirksame Verbindungen enthalten.
  • Wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen als Wirkstoffe verwendet werden, kann ihre Dosierungskonzentration und ihr Dosierungsplan je nach Geschlecht, Alter, Körpergewicht, Ernsthaftigkeit der Symptome des einzelnen Patienten, Art und Umfang des gewünschten therapeutischen Effekts, und dergleichen, variieren. Im Allgemeinen werden zur oralen Verabreichung vorzugsweise in einer täglichen Dosierung 0,1 bis 100 mg/kg bei Erwachsenen verabreicht, und diese tägliche Dosis kann auf einmal oder in mehreren getrennten Dosierungen gegeben werden. Zur parenteralen Verabreichung werden sie vorzugsweise in einer täglichen Dosierung von 0,001 bis 10 mg/kg Körpergewicht verabreicht, die auf einmal oder in mehreren geteilten Dosierungen gegeben werden kann.
  • Ideale Ausführungsformen zur Durchführung der Erfindung
  • Nachfolgend wird die vorliegende Erfindung spezifischer in Bezug auf Arbeitsbeispiele erläutert, wobei es offensichtlich ist, dass die Beispiele keineswegs beschränkend auf den Umfang der Erfindung sind.
  • Beispiel 1
  • N-(2-{3-({(3R)-1-(2-Methylbutyl)-3-piperidyl}methyl)amino-3-oxopropyl}amino-2-oxoethyl)-3,3,3-triphenylpropanamid
  • (Schritt 1)
  • Synthese von Ethyl-3-(2-{(tert.-Butoxycarbonyl)amino}acetylamino)propionat
  • Zu einer Lösung von 1,5 g 3-Aminopropionsäureethylester-Monohydrochlorid und 1,7 g 2-{(tert.-Butoxycarbonyl)amino}essigsäure in 50 ml Chloroform wurden 1,6 g 1-Hydroxybenzotriazol-Monohydrat, 2,3 g 1-Ethyl-3-(3-dime thylaminopropyl)carbodiimid-Monohydrochlorid und 1,4 ml Triethylamin bei Raumtemperatur in der angegebenen Reihenfolge gegeben und 2 Stunden lang bei derselben Temperatur gerührt. Die Reaktionsflüssigkeit wurde mit Chloroform verdünnt und hintereinander mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung, l0%iger wässriger zitronensäurelösung und gesättigter Kochsalzlösung in der angegebenen Reihenfolge gewaschen, sowie über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck abdestilliert, und der resultierende Rückstand wurde mittels Silicagelsäulenchromatographie (Eluent: Hexan/Ethylacetat = 1/4) unter Bereitstellung von 2,0 g der Titelverbindung gereinigt.
  • (Schritt 2)
  • Synthese von Ethyl-3-{(2-aminoacetyl)amino}propionat-Monohydrochlorid
  • 2,0 g Ethyl-3-(2-{(tert.-Butoxycarbonyl)amino}acetylamino)propionat wurden in 30 ml 10%iger Chlorwasserstoffsäure in Methanol gelöst und 15 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach Abdestillieren der Reaktionsflüssigkeit un ter verringertem Druck wurden 1,52 g der Titelverbindung erhalten.
  • (Schritt 3)
  • Synthese von Ethyl-3-(2-{(3,3,3-triphenylpropanoyl)amino}acetylamino)propionat
  • Zu einer Lösung von 1,52 g Ethyl-3-{(2-aminoacetyl)amino}propionat-Monohydrochlorid und 2,18 g 3,3,3-Triphenylpropionsäure in 20 ml Chloroform wurden nacheinander 1,46 g 1-Hydroxybenzotriazol-Monohydrat, 2,07 g 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid-Monohydrochlorid und 2,0 ml Triethylamin bei Raumtemperatur in der angegebenen Reihenfolge gegeben und nachfolgend 2 Stunden lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Die Reaktionsflüssigkeit wurde mit Ethylacetat verdünnt und hintereinander mit wässriger gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung, 1N-Chlorwasserstoffsäure und Wasser gewaschen und durch Celite filtriert. Das Filtrat wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck abdestilliert, und der resultierende Rückstand wurde mittels Silicagelsäulenchromatographie (Eluent: Hexan/Ethylacetat = 4/1 – Chloroform/Methanol = 10/1) unter Bereitstellung von 1,7 g der Titelverbindung gereinigt.
  • (Schritt 4)
  • Synthese von 3-(2-{(3,3,3-Triphenylpropanoyl)amino}acetylamino)propionsäure
  • 1,7 g Ethyl-3-(2-{(3,3,3-triphenylpropanoyl)amino}acetylamino)propionat wurden in einer gemischten Flüssigkeit gelöst, die aus 70 ml Tetrahydrofuran und 20 ml Methanol bestand. Zu der Lösung wurden 5,0 ml 4N wässrige Natriumhydroxidlösung bei Raumtemperatur gegeben und nachfolgend eine Stunde bei der gleichen Temperatur gerührt. Die Reaktionsflüssigkeit wurde unter verringertem Druck abdestilliert und der Rückstand durch Zugabe von 1N Salzsäure angesäuert, mit Ethylacetat extrahiert, mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels unter verringertem Druck wurden 1,10 g der Titelverbindung erhalten.
  • (Schritt 5)
  • Synthese von N-(2-{3-({(3R)-1-(tert.-Butoxycarbonyl)-3-piperidyl}methyl)amino-3-oxopropyl}amino-2-oxoethyl)-3,3,3-triphenylpropanamid
  • Zu einer Lösung von 0,55 g (3R)-3-Aminomethyl-1-(tert.butoxycarbonyl)piperidin und 1,1 g 3-(2-{(3,3,3-Triphenylpropanoyl)amino}acetylamino)propionsäure in 10 ml N,N-Dimethylformamid, wurden nacheinander 0,52 g 1-Hydroxybenzotriazol-Monohydrat und 0,75 g 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid-Monohydrochlorid bei Raumtemperatur gegeben und 2 Stunden lang bei derselben Temperatur gerührt. Dann wurden 2,0 ml Triethylamin und 10 ml Chloroform bei Raumtemperatur zugegeben und nachfolgend 1 Stunde bei derselben Temperatur gerührt. Die Reaktionsflüssigkeit wurde unter verringertem Druck abdestilliert, mit Ethylacetat verdünnt, nacheinander mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung, 10%iger wässriger Zitronensäurelösung und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck abdestilliert, und der Rückstand wurde mittels Silicagelsäulenchromatographie (Eluent: Chloroform/Methanol = 19/1) unter Bereitstellung von 1,41 g der Titelverbindung gereinigt.
  • (Schritt 6)
  • Synthese von N-(2-{3-((3S)-3-Piperidylmethyl)amino-3-oxopropyl}amino-2-oxoethyl)-3,3,3-triphenylpropanamid-Monohydrochlorid
  • Unter Verwendung von N-(2-{3-({(3R)-1-(tert.-Butoxycarbonyl)-3-piperidyl}methyl)amino-3-oxopropyl}amino-2-oxoethyl)-3,3,3-triphenylpropanamid wurde die Titelverbindung nach einer zu Schritt 2 aus Beispiel 1 ähnlichen Methode hergestellt.
  • (Schritt 7)
  • Synthese von N-(2-{3-({(3R)-1-(2-Methylbutyl)-3-piperidyl}methyl)amino-3-oxopropyl}amino-2-oxoethyl)-3,3,3-triphenylpropanamid
  • Zu einer Lösung von 200 mg N-(2-{3-((3S)-3-Piperidylmethyl)amino-3-oxopropyl}amino-2-oxoethyl)-3,3,3-triphenylpropanamid-Monohydrochlorid in 10 ml Tetrahydrofuran wurden nacheinander 0,10 ml 2-Methylbutanal und 230 mg Natriumtriacetoxyborhydrid bei Raumtemperatur gegeben und nachfolgend 2 Stunden lang bei derselben Temperatur gerührt. Die Reaktionsflüssigkeit wurde mit Ethylacetat verdünnt, hintereinander mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck abdestilliert und der resultierende Rückstand mittels Silicagelsäulenchromatographie (Eluent: Chloroform/Methanol = 19/1–4/1) unter Bereitstellung von 158 g der Titelverbindung als ein farbloser Feststoff gereinigt.
    1H-NMR (CDCl3, δppm) : 0,89 (3H, d, J=6, 6 Hz), 0,90 (3H, d, J=6,6 Hz), 0,95–1,20 (2H, m), 1,32–1,50 (1H, m), 1,50–2,42 (11H, m), 2,60-2,95 (2H, m), 3,05-3,25 (2H, m), 3,34–3,50 (2H, m), 3,55 (2H, d, J=6,6 Hz), 3,56–3,72 (2H, m), 5,75–5,98 (1H, m), 6,29–6,65 (2H, m), 7,10–7,38 (15H, m).
    FAB-MS (m/e, als (C37H48N4O8 + H)+): 597
  • Beispiel 2
  • N-(2-{3-({(3R)-1-(2-Ethylbutyl)-3-piperidyl}methyl)amino-3-oxopropyl}amino-2-oxoethyl)-3,3,3-triphenylpropanamid
  • Die Titelverbindung wurde nach einer zu Schritt 7 aus Beispiel 1 ähnlichen Methode unter Verwendung von 2-Ethylbutanal hergestellt. Das Produkt wurde in Form eines farblosen Feststoffs erhalten.
    1H-NMR (CDCl3, δppm): 0,85 (6H, t, J=7,4 Hz), 0,94–2,46 (16H, m), 2,75–3,01 (2H, m), 3,01–3,22 (2H, m), 3,32–3,43 (2H, m), 3,56 (2H, d, J=5,6 Hz), 3,58–3,71 (2H, m), 5,80–6,05 (1H, m), 6,33–6,75 (2H, m), 7,13–7,40 (15H, m)
    FAB-MS (m/e, als (C38H50N4O3 + H)+): 611
  • Beispiel 3
  • N-(2-{3-({(3R)-1-(2-Methylpentyl)-3-piperidyl}methyl)amino-3-oxopropyl}amino-2-oxoethyl)-3,3,3-triphenylpropanamid
  • Die Titelverbindung wurde nach einer zu Schritt 7 aus Beispiel 1 ähnlichen Methode unter Verwendung von 2-Methylpentanal hergestellt. Das Produkt wurde in Form eines farblosen Feststoffs erhalten.
    1H-NMR (CDCl3, δppm): 0,80–0,98 (6H, m), 0,98–1,18 (2H, m), 1,18–1,50 (4H, m), 1,51–1,99 (10H, m), 2,65–3,26 (4H, m), 3,30–3,49 (2H, m), 3,56 (2H, d, J=5,4 Hz), 3,65 (1H, d, J=15,8 Hz), 3,66 (1H, d, J=15,8 Hz), 5,80–6,15 (1H, m), 6,32–6,75 (2H, m), 7,12–7,40 (15H, m)
    FAB-MS (m/e, als (C38H50N4O3 + H)+): 611
  • Beispiel 4
  • N-(2-{3-({(3R)-1-Propyl-3-piperidyl}methyl}amino-3-oxopropyl)amino-2-oxoethyl}-3,3,3-triphenylpropanamid
  • Die Titelverbindung wurde nach einer zu Schritt 7 aus Beispiel 1 ähnlichen Methode unter Verwendung von Propionaldehyd hergestellt. Das Produkt wurde in Form eines farblosen Feststoffs erhalten.
    1H-NMR (CDCl3, δppm): 0,88 (3H, t, J=7, 4 Hz), 0,82–1,05 (1H, m), 1,21–2,05 (8H, m), 2,20–2,45 (4H, m), 2,69–2,91 (2H, m), 2,98–3,25 (2H, m), 3,32–3,45 (2H, m), 3,49 (1H, dd, J=5,5, 16,7 Hz), 3,60 (1H, dd, J=5,5, 16,7 Hz), 3,63 (1H, d, J=14,9 Hz), 3,65 (1H, d, J=14,9 Hz), 5,75–5,90 (1H, m), 5,90–6,10 (1H, m), 6,20–6,32 (1H, m), 7,15–7,37 (15H, m)
    FAB-MS (m/e, als (C35H44N4O3 + H)+): 569
  • Beispiel 5
  • N-{2-(3-{((3R)-1-Butyl-3-piperidyl)methyl}amino-3-oxopropyl)amino-2-oxoethyl}-3,3,3-triphenylpropanamid
  • Die Titelverbindung wurde nach einer zu Schritt 7 aus Beispiel 1 ähnlichen Methode unter Verwendung von n-Butylaldehyd hergestellt. Das Produkt wurde in Form eines farblosen Feststoffs erhalten.
    1H-NMR (CDCl3, δppm): 0,91 (3H, t, J=7, 3Hz), 0,80–2,06 (10H, m), 2,10–2,64 (5H, m), 2,90–3,30 (4H, m), 3,37 (2H, q, J=5,9 Hz), 3,45–3,65 (2H, m), 3,64 (1H, d, J=15,1 Hz), 3,67 (1H, d, J=15,1 Hz), 6,31–6,49 (1H, m), 6,58–6,83 (2H, m), 7,10–7,40 (15H, m)
    FAB-MS (m/e, als (C36H46N4O3 + H)+): 583
  • Beispiel 6
  • N-{2-(3-{((3R)-1-Pentyl-3-piperidyl)methyl}amino-3-oxopropyl)amino-2-oxoethyl}-3,3,3-triphenylpropanamid
  • Die Titelverbindung wurde nach einer zu Schritt 7 aus Beispiel 1 ähnlichen Methode unter Verwendung von Valeraldehyd hergestellt. Das Produkt wurde in Form eines farblosen Feststoffs erhalten.
    1H-NMR (CDCl3, δppm): 0,89 (3H, t, J=6,9 Hz), 0,91–2,70 (17H, m), 2,96–3,25 (4H, m), 3,37 (2H, q, J=6,0 Hz), 3,57 (2H, d, J=5,4 Hz), 3,65 (1H, d, J=15,1 Hz), 3,66 (1H, d, J=15,1 Hz), 6,53 (1H, t, J=5,4 Hz), 6,84 (1H, t, J=5,8 Hz), 6,92 (1H, t, J=5,3 Hz), 7,09–7,36 (15H, m)
    FAB-MS (m/e, als (C37H48N4O3 + H)+): 597
  • Beispiel 7
  • N-{2-(3-{((3R)-1-Hexyl-3-piperidyl)methyl}amino-3-oxopropyl)amino-2-oxoethyl}-3,3,3-triphenylpropanamid
  • Die Titelverbindung wurde nach einer zu Schritt 7 aus Beispiel 1 ähnlichen Methode unter Verwendung von n-Hexanal hergestellt. Das Produkt wurde in Form eines farblosen Feststoffs erhalten.
    1H-NMR (CDCl3, δppm): 0,88 (3H, t, J=6, 7 Hz), 0,91–182 (11H, m), 1,95–2,70 (8H, m), 2,95–3,20 (4H, m), 3,37 (2H, q, J=6,0 Hz), 3,57 (2H, d, J=5,7 Hz), 3,65 (1H, d, J=15,0 Hz), 3,67 (1H, d, J=15,0 Hz), 6,38-6,50 (1H, m), 6,67–6,88 (2H, m), 7,10–7,37 (15H, m)
    FAB-MS (m/e, als (C38H50N4O3 + H)+): 611
  • Beispiel 8
  • N-{2-(3-{((3R)-1-Heptyl-3-piperidyl)methyl}amino-3-oxopropyl)amino-2-oxoethyl}-3,3,3-triphenylpropanamid
  • Die Titelverbindung wurde nach einer zu Schritt 7 aus Beispiel 1 ähnlichen Methode unter Verwendung von n-Heptanal hergestellt. Das Produkt wurde in Form eines farblosen Feststoffs erhalten.
    1H-NMR (CDCl3, δppm): 0,88 (3H, t, J=6, 7Hz), 0,90–2,70 (21H, m), 2,95–3,18 (4H, m), 3,38 (2H, q, J=6,1 Hz), 3,55 (1H, dd, J=5,6, 16,5 Hz), 3,59 (1H, dd, J=5,6, 16,5 Hz), 3,65 (1H, d, J=15,1 Hz), 3,67 (1H, d, J=15,1 Hz), 6,39 (1H, t, J=5,3 Hz), 6,59–6,85 (2H, m), 7,10–7,38 (15H, m)
    FAB-MS (m/e, als (C38H52N4O3 + H)+): 625
  • Beispiel 9
  • N-{2-(3-{((3R)-1-Octyl-3-piperidyl)methyl}amino-3-oxopropyl)amino-2-oxoethyl}-3,3,3-triphenylpropanamid
  • Die Titelverbindung wurde nach einer zu Schritt 7 aus Beispiel 1 ähnlichen Methode unter Verwendung von n-Octanal hergestellt. Das Produkt wurde in Form eines farblosen Feststoffs erhalten.
    1H-NMR (CDCl3, δppm): 0,80–2,73 (23H, m), 0,88 (3H, t, J=6,7 Hz), 2,90–3,25 (4H, m), 3,29–3,48 (2H, m), 3,59 (2H, d, J=5,6 Hz), 3,65 (1H, d, J=15,1 Hz), 3,68 (1H, d, J=15,1 Hz), 6,25–6,42 (1H, m), 6,51–6,5 (2H, m), 7,10–7,38 (15H, m)
    FAB-MS (m/e, als (C40H54N4O3 + H)+): 639
  • Beispiel 10
  • N-{2-(3-{((3R)-1-Nonyl-3-piperidyl)methyl}amino-3-oxopropyl)amino-2-oxoethyl}-3,3,3-triphenylpropanamid
  • Die Titelverbindung wurde nach einer zu Schritt 7 aus Beispiel 1 ähnlichen Methode unter Verwendung von n-Nonanal hergestellt. Das Produkt wurde in Form eines farblosen Feststoffs erhalten.
    1H-NMR (CDCl3 δppm): 0,88 (3H, t, J=6, 6 Hz), 0,80–2,73 (25H, m), 2,90–3,25 (4H, m), 3,28–3,50 (2H, m), 3,59 (2H, d, J=5,6 Hz), 3,65 (1H, d, J=15,2 Hz), 3,68 (1H, d, J=15,2 Hz), 6,18–6,40 (1H, m), 6,48–6,85 (2H, m), 7,07–7,56 (15H, m)
    FAB-MS (m/e, als (C41H56N4O3 + H)+): 653
  • Beispiel 11
  • N-{2-(3-{((3R)-1-Decyl-3-piperidyl)methyl}amino-3-oxopropyl)amino-2-oxoethyl}-3,3,3-triphenylpropanamid
  • Die Titelverbindung wurde nach einer zu Schritt 7 aus Beispiel 1 ähnlichen Methode unter Verwendung von n-Decanal hergestellt. Das Produkt wurde in Form eines farblosen Feststoffs erhalten.
    1H-NMR (CDCl3, δppm): 0,78–2,71 (30H, m), 2,88–3,25 (4H, m), 3,37 (2H, q, J=5,9 Hz), 3,57 (2H, d, J=5,6 Hz), 3,65 (1H, d, J=5,0 Hz), 3,67 (1H, d, J=5,0Hz), 6,49 (1H, t, J=5,3 Hz), 6,75–6,95 (2H, m), 7,11–7,40 (15H, m)
    FAB-MS (m/e, als (C42H58N4O3 + H)+): 667
  • Beispiel 12
  • N-{2-(3-{((3R)-1-Cyclohexylmethyl-3-piperidyl)methyl}amino-3-oxopropyl)amino-2-oxoethyl}-3,3,3-triphenylpropanamid
  • Die Titelverbindung wurde nach einer zu Schritt 7 aus Beispiel 1 ähnlichen Methode unter Verwendung von Cyclohexancarbaldehyd hergestellt. Das Produkt wurde in Form eines weißen Feststoffs erhalten.
    1H-NMR (CDCl3, δppm): 0,81–1,80 (17H, m), 1,97–2,08 (3H, m), 2,28–2,32 (2H, m), 2,59–2,65 (2H, m), 3,12–3,17 (2H, m), 3,37–3,46 (2H, m), 3,51–3,55 (2H, m), 3,64 (2H, s), 5,60–5,64 (1H, m), 6,10–6,20 (1H, m), 6,26–6,30 (1H, m), 7,19–7,33 (15H, m)
    FAB-MS (m/e, als (C39H50N4O3 + H )+): 623
  • Beispiel 13
  • N-(2-{3-({(3R)-1-(1-Cyclohepten-1-ylmethyl)-3-piperidylmethyl)amino-3-oxopropyl}amino-2-oxoethyl)-3,3,3-triphenylpropanamid
  • Die Titelverbindung wurde nach einer zu Schritt 7 aus Beispiel 1 ähnlichen Methode unter Verwendung von Cycloheptencarbaldehyd (vgl. WO 9633973 ) hergestellt. Das Produkt wurde in Form eines farblosen Feststoffs erhalten.
  • 1H-NMR (CDCl3, δppm): 0,95–2,40 (21H, m), 2,70–3,25 (4H, m), 3,40 (2H, q, J=5,9 Hz), 3,56 (2H, d, J=5,6 Hz), 3,64 (1H, d, J=15,7 Hz), 3,66 (1H, d, J=15,7 Hz), 5,71–6,81 (4H, m), 7,09–7,40 (15H, m) FAB-MS (m/e, als (C40H50N4O3 + H)+): 635
  • Beispiel 14
  • N-(2-{3-({(3R)-1-(1-Cyclononen-1-ylmethyl)-3-piperidyl}methyl)amino-3-oxopropyl}amino-2-oxoethyl)-3,3,3-triphenylpropanamid
  • Die Titelverbindung wurde nach einer zu Schritt 7 aus Beispiel 1 ähnlichen Methode unter Verwendung von Cyclononencarbaldehyd (vgl. WO 9804554 ) hergestellt. Das Produkt wurde in Form eines farblosen Feststoffs erhalten.
    1H-NMR (CDCl3 δppm): 0,78–2,41 (25H, m), 2,51–3,47 (6H, m), 3,56 (2H, d, J=5,4 Hz), 3,65 (1H, d, J=15,9 Hz), 3,66 (1H, d, J=15, 9 Hz), 5,38–6,83 (4H, m), 7,05-7,38 (15H, m)
    FAB-MS (m/e, als (C42H54N4O3 + H)+): 663
  • Beispiel 15
  • N-{2-(3-{((3S)-1-Heptyl-3-piperidyl)methyl}amino-3-oxopropyl)amino-2-oxoethyl}-3,3,3-triphenylpropanamid
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt, indem hintereinander den Schritten 5 und 6 aus Beispiel 1 und 8 ähnliche Verfahren unter Verwendung von (3S)-3-Aminomethyl-1(tert.-butoxycarbonyl)piperidin durchgeführt wurden. Das Produkt wurde in Form eines farblosen Feststoffs erhalten.
    1H-NMR (CDCl3, δppm): 0,88 (3H, t, J=6,8 Hz), 0,80–2,02 (17H, m), 2,20–2,41 (4H, m), 2,70–2,90 (2H, m), 2,90–3,20 (2H, m), 3,35–3,45 (2H, m), 3,47 (1H, dd, J=5,5, 16,6 Hz), 3,57 (1H, dd, J=5,5, 16,6 Hz), 3,62 (1H, d, J=15,0 Hz), 3,65 (1H, d, J=15,0 Hz), 6,09 (1H, t, J=5,3 Hz), 6,18–6,35 (1H, m), 6,48 (1H, t, J=5,6 Hz), 7,10–7,39 (15H, m)
    FAB-MS (m/e, als (C39H52N4O3 + H)+): 625
  • Beispiel 16
  • N-{2-(3-{((3S)-1-Cyclohexylmethyl-3-piperidyl)methyl}amino-3-oxopropyl)amino-2-oxoethyl}-3,3,3-triphenylpropanamid
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt, indem hintereinander den Schritten 5 und 6 aus Beispiel 1 und 12 ähnliche Verfahren unter Verwendung von (3S)-3-Aminomethyl-1(tert.-butoxycarbonyl)piperidin durchgeführt wurden. Das Produkt wurde in Form eines hellgelben Feststoffs erhalten.
    1H-NMR (CDCl3, δppm): 0,81–1,80 (17H, m), 1,97–2,08 (3H, m), 2,28–2,32 (2H, m), 2,59–2,65 (2H, m), 3,12–3,17 (2H, m), 3,37–3,46 (2H, m), 3,51–3,55 (2H, m), 3,64 (2H, s), 5,60–5,64 (1H, m), 6,10 (1H, brs), 6,26–6,30 (1H, m), 7,19–7,33 (15H, m)
    FAB-MS (m/e, als (C39H50N4O3 + H)+): 623
  • Beispiel 17
  • N-{(1S)-2-(3-{((3R)-1-Cyclohexylmethyl-3-piperidyl)methyl}amino-3-oxopropyl)amino-1-(2-carbamoylethyl)-2-oxoethyl}-3,3,3-triphenylpropanamid
  • (Schritt 1)
  • Synthese von 3-(Benzyloxycarbonyl)amino-N-({(3R)-1-(tert.butoxycarbonyl)-3-piperidyl}methyl)propanamid
  • Die Titelverbindung wurde durch eine zu Schritt 5 aus Beispiel 1 ähnliche Methode unter Verwendung von n-Benzyloxycarbonyl-β-alanin hergestellt.
  • (Schritt 2)
  • Synthese von 3-Benzyloxycarbonyl)amino-N-{((3S)-3-piperidyl)methyl}propanamid
  • Zu einer Lösung von 1,84 g 3-(Benzyloxycarbonyl)amino-N({(3R)-1-(tert.-butoxycarbonyl)-3-piperidyl}methyl)propanamid in 2 ml Chloroform wurden 2 ml Trifluoressigsäure bei Raumtemperatur gegeben und nachfolgend eine Stunde lang bei derselben Temperatur gerührt. Die Reaktionsflüssigkeit wurde unter verringertem Druck abdestilliert, und der Rückstand wurde mit 4N wässriger Natriumhydroxidlösung basisch gemacht. Nach Extrahieren des Produkts mit Chloroform wurde das Produkt über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels unter verringertem Druck wurden 1,26 g der Titelverbindung erhalten.
  • (Schritt 3)
  • Synthese von 3-(Benzyloxycarbonyl)amino-N-{((3R)-1-cyclohexylmethyl-3-piperidyl)methyl}propanamid
  • Zu einer Lösung von 600 mg 3-(Benzyloxycarbonyl)amino-N{((3S)-3-piperidyl)methyl}propanamid in 3 ml Methanol wurden eine Lösung von 150 mg Natriumcyanoborhydrid und 160 mg Zinkchlorid in 8,1 ml Methanol und 0,30 ml Cyclohexancarb-aldehyd bei Raumtemperatur gegeben und nachfolgend eine Stunde lang bei derselben Temperatur gerührt. Die Reaktionsflüssigkeit wurde mit Ethylacetat verdünnt und nacheinander mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und nachfolgend über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels unter verringertem Druck wurden 775 mg der Titelverbindung erhalten.
  • (Schritt 4)
  • Synthese von 3-Amino-N-{((3R)-1-cyclohexylmethyl-3-piperidyl)methyl}propanamid
  • Zu einer Lösung von 770 mg 3-(Benzyloxycarbonyl)amino-N{((3R)-1-cyclohexylmethyl-3-piperidyl)methyl}propanamid in 12 ml Methanol wurden 0,5 ml l0%ige Chlorwasserstoffsäure in Methanol und 15 mg eines 20%igen Palladiumhydroxid-Kohle-Katalysators gegeben und nachfolgend 44 Stunden lang unter einem Wasserstoffdruck von 3 Atmosphären gerührt. Nach Abfiltrieren des Katalysators wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck abdestilliert, und der Rückstand wurde mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung schwach basisch gemacht. Das Produkt wurde mit Chloroform extrahiert und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck abdestilliert und der resultierende Rückstand mittels Silicagelsäulenchromatographie (Eluent: Chloroform-Chloroform/Methanol/28%iges Ammoniakwasser = 100/10/1) unter Bereitstellung von 391 mg der Titelverbindung gereinigt.
  • (Schritt 5)
  • Synthese von (2S)-2-Amino-N5-triphenylmethyl-N1-3-{((3R)-1-cyclohexylmethyl-3-piperidyl)methyl}amino-3-oxopropyl)pentandiamid-Monohydrochlorid
  • Die Titelverbindung wurde durch die Schritte 5 bis 6 aus Beispiel 1 ähnlichen Verfahren unter Verwendung von 3-Amino-N-{((3R)-1-cyclohexylmethyl-3-piperidyl)methyl}propanamid und N-α-(tert.-Butoxycarbonyl)-γ-triphenylmethyl-L-Glutamin hergestellt.
  • (Schritt 6)
  • Synthese von N-{(1S)-2-(3-{((3R)-1-Cyclohexylmethyl-3-piperidyl)methyl}amino-3-oxopropyl)amino-1-(2-carbamoylethyl)-2-oxoethyl}-3,3,3-triphenylpropanamid
  • Zu einer Lösung von 84 mg (2S)-2-Amino-N5-triphenylmethyl-N1-3-{((3R)-1-cyclohexylmethyl-3-piperidyl)methyl}amino-3-oxopropyl)pentandiamid-Monohydrochlorid in 1,5 ml Chloroform wurden 0,052 N,N-Diisopropylethylamin bei Raumtemperatur gegeben und nachfolgend eine Stunde lang bei derselben Temperatur gerührt. Daraufhin wurden 39 mg 3,3,3-Triphenylpropionsäure, 24 mg 1-Hydroxybenzotriazol-Monohydrat und 31 mg 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid-Monohydrochlorid bei Raumtemperatur in der angegebenen Reihenfolge zugegeben und nachfolgend wurde 17 Stunden bei derselben Temperatur gerührt. Die Reaktionsflüssigkeit wurde mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung schwach basisch gemacht, mit Chloroform extrahiert und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels unter verringertem Druck wurde der resultierende Rückstand in 1 ml Chloroform gelöst, und zu der Lösung wurde 1 ml Trifluoressigsäure bei Raumtemperatur gegeben und nachfolgend wurde 20 Minuten lang bei derselben Temperatur gerührt. Die Reaktionsflüssigkeit wurde mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung schwach basisch gemacht, mit Chloroform extrahiert und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck abdestilliert und der resultierende Rückstand mit präparativer Dünnschichtchromatographie (KieselgelTM60F254, Art. 5744 (Merck), Chloroform/Methanol/28%iges Ammoniakwasser = 90/10/1) unter Bereitstellung von 43 mg der Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten.
    1H-NMR (CD3OD, δppm): 0,80–2,00 (22H, m), 2,06–2,18 (2H, m), 2,23–2,33 (2H, m), 2,73–2,87 (2H, m), 2,90–3,08 (2H, m), 3,20–3,38 (2H, m), 3,58 (1H, d, J=15,0 Hz}, 3,86 (1H, d, J=15,0 Hz), 3,84–3,91 (1H, m), 7,10–7,28 (15H, m)
    FAB-MS (m/e, als (C42H55N5O4 + H)+): 694
  • Beispiel 18
  • N-{(1R)-2-(3-{(1-Cyclohexylmethyl-3-piperidyl)methyl}amino-3-oxopropyl)amino-1-(2-carbamoylethyl)-2-oxoethyl}-3,3,3-triphenylpropanamid
  • (Schritt 1)
  • Synthese von 3-Amino-N-{(1-cyclohexylmethyl-3-piperidyl)methyl}propanamid
  • Die Titelverbindung wurde durch die Schritte 1–4 aus Beispiel 17 ähnlichen Verfahren unter Verwendung von 3-Aminomethyl-1-(tert.-butoxycarbonyl)piperidin hergestellt.
  • (Schritt 2)
  • Synthese von N-{(1R)-2-(3-{(1-Cyclohexylmethyl-3-piperidyl)methyl}amino-3-oxopropyl)amino-1-(2-carbamoylethyl)-2-oxoethyl}-3,3,3-triphenylpropanamid
  • Die Titelverbindung wurde durch die Schritte 5 bis 6 aus Beispiel 17 ähnlichen Verfahren unter Verwendung von 3-Amino-N-{(1-cyclohexylmethyl-3-piperidyl)methyl}propanamid und N-α-(tert.-Butoxycarbonyl)-γ-triphenylmethyl-D-glutamin hergestellt. Die Verbindung wurde als weißer Feststoff erhalten.
    1H-NMR (CD3OD, δppm): 0,80–0,98 (3H, m), 1,15–1,32 (3H, m), 1,47–2,00 (16H, m), 2,13 (2H, d, J=6,9 Hz), 2,31 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,86–2,87 (2H, m), 2,98–3,04 (2H, m), 3,30–3,37 (2H, m), 3,58 (1H, d, J=15,0 Hz), 3,86 (1H, d, J=15,0 Hz), 3,87–3,91 (1H, m), 7,13–7,30 (15H, m)
    FAB-MS (m/e, als (C42H55N5O4 + H)+): 694
  • Beispiel 19
  • N-{(1S)-2-(3-{((3R)-1-Cyclohexylmethyl-3-piperidyl)methyl}amino-3-oxopropyl)amino-1-(1H-imidazol-4-ylmethyl)-2-oxoethyl}-3,3,3-triphenylpropanamid
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt, indem Schritt 5 aus Beispiel 17 und Schritt 3 aus Beispiel 1 ähnlichen Verfahren unter Verwendung von (tert.-Butoxycarbonyl)-N-imidazolbenzyloxycarbonyl-L-histidin nacheinander durchgeführt wurden. Die Verbindung wurde als weiße, schaumige Substanz erhalten.
    1H-NMR (CDCl3, δppm): 0,73–2,00 (20H, m), 2,02–2,28 (4H, m), 2,55–2,64 (1H, m), 2,67–2,98 (3H, m), 3,15–3,33 (2H, m), 3,60–3,77 (2H, m), 4,25–4,34 (1H, m), 6,18–6,40 (2H, m), 6,69 (1H, s), 7,15–7,50 (16H, m), 7,44 (1H, s)
    FAB-MS (m/e, als (C43H54N6O3 + H)+): 703
  • Beispiel 20
  • N-{(1R)-2-(3-{(1-Cyclohexylmethyl-3-piperidyl)methyl}amino-3-oxopropyl)amino-1-(1H-imidazol-4-ylmethyl)-2-oxoethyl}-3,3,3-triphenylpropanamid
  • Die Titelverbindung wurde durch eine Beispiel 19 ähnliche Methode unter Verwendung von 3-Amino-N-{(1-cyclohexylmethyl-3-piperidyl)methyl}propanamid und N-α-Imidazol-di(tert.-butoxycarbonyl)-D-histidin hergestellt. Die Verbindung wurde als weißer Feststoff erhalten.
    1H-NMR (CDCl3, δppm): 0,75–1,80 (19H, m), 1,80–1,98 (1H, m), 2,03–2,22 (4H, m), 2,56–2,64 (1H, m), 2,66–2,92 (3H, m), 3,1–-3,32 (2H, m), 3,62–3,75 (2H, m), 4,25–4,34 (1H, m), 6,36–6,52 (1H, m), 6,57 (1H, s), 6,55–6,70 (1H, m), 7,14–7,32 (16H, m), 7,41 (1H, s)
    FAB-MS (m/e, als (C43H54N6O3 + H)+): 703
  • Beispiel 21
  • N-{(1S)-2-(3-{(1-Cyclohexylmethyl-3-piperidyl)methyl}amino-3-oxopropyl)amino-1-(2-hydroxyethyl)-2-oxoethyl}-3,3,3-triphenylpropanamid
  • Die Titelverbindung wurde durch eine Beispiel 19 ähnliche Methode unter Verwendung von 3-Amino-N-{(1-cyclohexylmethyl-3-piperidyl)methyl}propanamid und N-(tert.-Butoxycarbonyl)-L-homoserin hergestellt. Die Verbindung wurde als weißer Feststoff erhalten.
    1H-NMR (CDCl3, δppm): 0,75–0,90 (2H, m), 0,92–1,07 (1H, m), 1,10–1,98 (17H, m), 2,03–2,10 (2H, m), 2,25–2,34 (2H, m), 2,60–2,70 (2H, m), 3,02–3,21 (3H, m), 3,33–3,44 (3H, m), 3,51–3,58 (1H, m), 3,67–3,79 (2H, m), 4,18–4,27 (1H, m), 6,16–6,22 (1H, m), 6,22–6,34 (1H, m), 6,67–6,75 (1H, m), 7,15–7,32 (15H, m)
    FAB-MS (m/e, als (C41H54N4O4 + H)+): 667
  • Beispiel 22
  • N-{2-(3-{((3R)-(1-Heptyl-3-piperidyl)methyl}amino-3-oxopropyl)amino-2-oxoethyl}-N-methyl-3,3,3-triphenylpropanamid
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt, indem den Schritten 1 bis 6 aus Beispiel 1 und 8 ähnliche Verfahren unter Verwendung von N-(tert.-Butoxycarbonyl)-N-methylglycin durchgeführt wurden. Die Titelverbindung wurde als farbloser Feststoff erhalten.
    1H-NMR (CDCl3, δppm): 0,79–2,00 (20H, m), 2,17–3,81 (17H, m), 5,80–6,75 (2H, m), 7,10–7,35 (15H, m)
    FAB-MS (m/e, als (C40H54N4O3 + H)+): 639
  • Beispiel 23
  • N-{2-(3-{(1-Heptyl-3-piperidyl)methyl}amino-3-oxopropyl)amino-2-oxoethyl}-N-methyl-3,3,3-triphenylpropanamid
  • Die Titelverbindung wurde durch eine Beispiel 22 ähnliche Methode unter Verwendung von 3-Aminomethyl-1-(tert.butoxycarbonyl)piperidin hergestellt. Die Verbindung wurde als farbloser Feststoff erhalten.
    1H-NMR (CDCl3, δppm): 0,79–2,00 (20H, m), 2,17–3,81 (17H, m), 5,80–6,75 (2H, m), 7,10–7,35 (15H, m)
    FAB-MS (m/e, als (C40H54N4O3 + H)+): 639
  • Beispiel 24
  • N-6-{((3S)-3-Piperidyl)methyl}amino-6-oxohexyl}-3,3,3-triphenylpropanamid
  • (Schritt 1)
  • Synthese von Methyl-6-{(tert.-butoxycarbonyl)amino}hexanoat
  • 1,28 g 6-{(tert.-Butoxycarbonyl)amino}hexansäure wurden in einem Flüssigkeitsgemisch aus 9 ml Chloroform und 3 ml Methanol gelöst. Zu der Lösung wurden nacheinander 1,27 g 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid-Monohydrochlorid und 7 mg 4-Dimethylaminopyridin bei Raumtemperatur gegeben und nachfolgend wurde 2 Stunden lang bei derselben Temperatur gerührt. Die Reaktionsflüssigkeit wurde mit Chloroform verdünnt, nacheinander mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung und gesättigter wässri ger Ammoniumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels unter verringertem Druck wurden 1,03 g der Titelverbindung erhalten.
  • (Schritt 2)
  • Synthese von N-6-{((3S)-3-Piperidyl)methyl}amino-6-oxohexyl}-3,3,3-triphenylpropanamid
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt, indem hintereinander den Schritten 2 bis 5 aus Beispiel 1 und Schritt 2 aus Beispiel 17 ähnliche Verfahren unter Verwendung von Methyl-6-{(tert.-butoxycarbonyl)amino}hexanoat durchgeführt wurden. Die Verbindung wurde als weiße, schaumige Substanz erhalten.
    1H-NMR (CDCl3, δppm): 0,98–1,82 (12H, m), 2,06 (2H, t, J=7,5 Hz), 2,31 (1H, t, J=11,0 Hz), 2,52–2,62 (1H, m), 2,87–3,06 (4H, m), 3,10 (2H, q, J=6,6 Hz), 3,55 (2H, s), 4,87–4,96 (1H, m), 5,65–5,72 (1H, m), 7,15–7,38 (15H, m)
    FAB-MS (m/e, als (C33H41N3O2+ H)+): 512
  • Beispiel 25
  • N-{6-({(3R)-1-(2-Methylbutyl)-3-piperidyl}methyl)amino-6-oxohexyl}-3,3,3-triphenylpropanamid
  • Die Titelverbindung wurde durch eine Schritt 3 aus Beispiel 17 ähnliche Methode unter Verwendung von N-{6-{((3S)-3-Piperidyl)methyl}amino-6-oxohexyl}-3,3,3-triphenylpropanamid und 2-Methylbutanal hergestellt. Die Verbindung wurde als weiße, schaumige Substanz erhalten.
    1H-NMR (CDCl3, δppm): 0,84–0,91 (6H, m), 0,95–1,16 (6H, m), 1,36–2,19 (14H, m), 2,59–2,72 (2H, m), 2,87–2,95 (2H, m), 3,09–3,27 (2H, m), 3,56 (2H, s), 4,82–4,90 (1H, m), 5,80–5,92 (1H, m), 7,18–7,32 (15H, m)
    FAB-MS (m/e, als (C38H51N3O2 + H)+): 582
  • Beispiel 26
  • N-{6-({(3R)-1-(2-Methylpentyl)-3-piperidyl}methyl)amino-6-oxohexyl}-3,3,3-triphenylpropanamid
  • Die Titelverbindung wurde durch eine Beispiel 25 ähnliche Methode unter Verwendung von 2-Methylpentanal hergestellt. Die Titelverbindung wurde als weißer Feststoff erhalten.
    1H-NMR (CDCl3, δppm): 0,85–0,95 (6H, m), 0,97–1,16 (6H, m), 1,18–2,22 (16H, m), 2,62–2,78 (2H, m), 2,87–2,94 (2H, m), 3,08–3,25 (2H, m), 3,56 (2H, s), 4,80–4,88 (1H, m), 5,80–5,92 (1H, m), 7,18–7,37 (15H, m)
    FAB-MS (m/e, als (C39H53N3O2+ H)+): 596
  • Beispiel 27
  • N-(6-{((3R)-1-Ethyl-3-piperidyl)methyl}amino-6-oxohexyl)-3,3,3-triphenylpropanamid
  • Die Titelverbindung wurde durch eine Beispiel 25 ähnliche Methode unter Verwendung von Acetaldehyd hergestellt. Die Verbindung wurde als weißer Feststoff erhalten.
    1H-NMR (CDCl3, δppm): 0,90–1,03 (2H, m), 1,07 (6H, t, J=7,1 Hz), 1,43–1,80 (7H, m), 1,85–2,96 (1H, m), 2,07 (2H, t, J=7,6 Hz), 2,38 (2H, q, J=7,2 Hz), 2,78–2,85 (2H, m), 2,85–2,96 (2H, m), 3,10–3,20 (2H, m), 3,56 (2H, s), 2,78–4,88 (1H, m), 5,77–5,67 (1H, m), 7,17–7,38 (15H, m) FAB-MS (m/e, als (C35H45N3O2 + H)+): 540
  • Beispiel 28
  • N-(6-{((3R)-1-Cyclohexylmethyl-3-piperidyl)methyl}amino-6-oxohexyl)-3,3,3-triphenylpropanamid
  • Die Titelverbindung wurde durch eine Beispiel 25 ähnliche Methode unter Verwendung von Cyclohexancarbaldehyd hergestellt. Die Verbindung wurde als weiße, schaumige Substanz erhalten.
    1H-NMR (CDCl3, δppm): 0,80–1,80 (23H, m), 1,95–2,08 (5H, m), 2,57–2,65 (2H, m), 2,87–2,94 (2H, m), 3,13–3,20 (2H, m), 3,56 (2H, s), 4,78–4,81 (1H, m), 5,78–5,80 (1H, m), 7,20–7,32 (15H, m)
    FAB-MS (m/e, als (C40H53N3O2 + H)+): 608
  • Beispiel 29
  • N-{6-(3-Piperidylmethyl)amino-6-oxohexyl}-3,3,3-triphenylpropanamid
  • Die Titelverbindung wurde durch eine Beispiel 24 ähnliche Methode unter Verwendung von 3-Aminomethyl-1-(tert.butoxycarbonyl)piperidin hergestellt. Die Verbindung wurde als weiße, schaumige Substanz erhalten.
    1H-NMR (CDCl3, δppm): 0,98–1,82 (12H, m), 2,06 (2H, t, J=7,5 Hz), 2,31 (1H, t, J=11,0 Hz), 2,52–2,62 (1H, m), 2,87–3,06 (4H, m), 3,10 (2H, q, J=6,6 Hz), 3,55 (2H, s), 4,87–4,96 (1H, m), 5,65–5,72 (1H, m), 7,15–7,38 (15H, m)
    FAB-MS (m/e, als (C33H41N3O2 + H)+): 512
  • Beispiel 30
  • N-(6-{(1-Butyl-3-piperidyl)methyl}amino-6-oxohexyl)-3,3,3-triphenylpropanamid
  • Die Titelverbindung wurde durch eine Schritt 3 aus Beispiel 17 ähnliche Methode unter Verwendung von N-{6-(3-Piperidylmethyl)amino-6-oxohexyl}-3,3,3-triphenylpropanamid und n-Butylaldehyd hergestellt. Die Verbindung wurde als weißer Feststoff erhalten.
    1H-NMR (CDCl3, δppm): 0,88–1,13 (8H, m), 1,24–1,40 (2H, m), 1,43–1,78 (7H, m), 1,83–1,98 (2H, m), 2,04–2,16 (3H, m), 2,38–2,48 (2H, m), 2,85–2,97 (4H, m), 3,08–3,23 (2H, m), 3,56 (2H, s), 4,83–4,92 (1H, m), 5,78–5,88 (1H, m), 7,15–7,32 (15H, m)
    FAB-MS (m/e, als (C37H49N3O2 + H)+): 568
  • Beispiel 31
  • N-(6-{(1-Isobutyl-3-piperidyl)methyl}amino-6-oxohexyl)-3,3,3-triphenylpropanamid
  • Die Titelverbindung wurde durch eine Beispiel 30 ähnliche Methode unter Verwendung von Isobutylaldehyd hergestellt. Die Verbindung wurde als farblose, ölige Substanz erhalten.
    1H-NMR (CDCl3, δppm): 0,80–2,33 (24H, m), 2,60–3,05 (4H, m), 3,05–3,33 (2H, m), 3,56 (2H, s), 4,77–5,02 (1H, m), 5,80–6,10 (1H, m), 7,10–7,55 (15H, m)
    FAB-MS (m/e, als (C37H49N3O2+ H)+): 568
  • Beispiel 32
  • N-{6-({1-(2-Ethylbutyl)-3-piperidyl}methyl)amino-6-oxohexyl}-3,3,3-triphenylpropanamid
  • Die Titelverbindung wurde durch eine Beispiel 30 ähnliche Methode unter Verwendung von 2-Ethylbutanal hergestellt. Die Titelverbindung wurde als weißer Feststoff erhalten.
    1H-NMR (CDCl3, δppm): 0,85 (6H, t, J=7, 4Hz), 0,93–1,19 (5H, m), 1,19–1,78 (10H, m), 1,78–2,30 (7H, m), 2,60–3,00 (4H, m), 3,03–3,31 (2H, m), 3,56 (2H, s), 4,77–4,96 (1H, m), 5,82–6,03 (1H, m), 7,10–7,38 (15H, m)
    FAB-MS (m/e, als (C39H53N3O2 + H)+): 596
  • Beispiel 33
  • N-(6-{(1-Cyclohexyl-3-piperidyl)methyl}amino-6-oxohexyl)-3,3,3-triphenylpropanamid
  • Die Titelverbindung wurde durch eine Beispiel 30 ähnliche Methode unter Verwendung von Cyclohexanon hergestellt. Die Verbindung wurde als weißer Feststoff erhalten.
    1H-NMR (CDCl3, δppm): 0,83–1,38 (10H, m), 1,40–1,94 (11H, m), 2,00–2,17 (3H, m), 2,20–2,48 (2H, m), 2,50–3,03 (4H, m), 3,03–3,28 (2H, m), 3,56 (2H, s), 4,79–4,97 (1H, m), 5,82–6,03 (1H, m), 7,15–7,40 (15H, m)
    FAB-MS (m/e, als (C39H51N3O2 + H)+): 594
  • Beispiel 34
  • N-(6-{(1-Benzyl-3-piperidyl)methyl}amino-6-oxohexyl)-3,3,3-triphenylpropanamid
  • Die Titelverbindung wurde durch eine Beispiel 30 ähnliche Methode unter Verwendung von Benzaldehyd hergestellt. Die Verbindung wurde als farblose, ölige Substanz erhalten.
    1H-NMR (CDCl3, δppm): 0,80–1,88 (11H, m), 1,90–2,45 (4H, m), 2,75–3,28 (6H, m), 3,55 (2H, s), 3,65–3,92 (2H, m), 4,78–5,00 (1H, m), 6,05–6,30 (1H, m), 7,06–7,60 (20H, m)
    FAB-MS (m/e, als (C40H47N3O2 + H)+): 602
  • Beispiel 35
  • N-(6-{(1-Cyclooctylmethyl-3-piperidyl)methyl}amino-6-oxohexyl)-3,3,3-triphenylpropanamid
  • Die Titelverbindung wurde durch eine Beispiel 30 ähnliche Methode unter Verwendung von Cyclooctancarbaldehyd hergestellt. Die Verbindung wurde als weißer Feststoff erhalten.
    1H-NMR (CDCl3, δppm): 0,98–2,10 (32H, m), 2,60–270 (2H, m), 2,87–2,93 (2H, m), 3,08–3,28 (2H, m), 3,56 (2H, m), 4,79–4,87 (1H, m), 5,82–5,92 (1H, m), 7,18–7,30 (15H, m)
    FAB-MS (m/e, als (C42H57N3O2 + H)+): 636
  • Beispiel 36
  • N-{6-({1-(1-Cyclononen-1-ylmethyl)-3-piperidyl}methyl)amino-6-oxohexyl}-3,3,3-triphenylpropanamid
  • Die Titelverbindung wurde durch eine Beispiel 30 ähnliche Methode unter Verwendung von 1-Cyclononencarbaldehyd (WO 9804554) hergestellt. Die Titelverbindung wurde als weißer Feststoff erhalten.
    1H-NMR (CDCl3, δppm): 0,95–1,80 (22H, m), 1,90–1,98 (7H, m), 2,58–2,70 (2H, m), 2,77 (2H, s), 2,87–2,93 (2H, m), 3,12–3,18 (2H, m), 3,56 (2H, s), 4,78–4,85 (1H, m), 5,36–5,43 (1H, m), 5,65–5,75 (1H, m), 7,18–7,30 (15H, m)
    FAB-MS (m/e, als (C43H57N3O2 + H)+): 648
  • Beispiel 37
  • N-(6-{(1-Allyl-3-piperidyl)methyl}amino-6-oxohexyl)-3,3,3-triphenylpropanamid
  • Die Titelverbindung wurde durch eine Beispiel 30 ähnliche Methode unter Verwendung von Acrylaldehyd hergestellt. Die Verbindung wurde als hellgelber Feststoff erhalten.
    1H-NMR (CDCl3, δppm): 0,78–2,24 (15H, m), 2,68–3,27 (8H, m), 3,56 (2H, s), 4,70–4,93 (1H, m), 5,05–5,28 (2H, m), 5,50–5,72 (1H, m), 5,75–5,98 (1H, m), 7,10–7,50 (15H, m)
    FAB–MS (m/e, als (C36H45N3O2 + H)+): 552
  • Beispiel 38
  • N-{6-({(3S-1-(2-Methylbutyl)-3-piperidyl}methyl)amino-6-oxohexyl}-triphenylpropanamid
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt, indem nacheinander Methoden, die den Beispielen 24 und 25 ähnlich sind, unter Verwendung von (3S)-3–Aminomethyl-1-(tert.–butoxycarbonyl)piperidin durchgeführt wurden. Die Verbindung wurde als weiße, schaumige Substanz erhalten.
    1H–NMR (CDCl3, δppm): 0,83–0,92 (6H, m), 0,97–1,16 (6H, m), 1,36–1,95 (9H, m), 2,02–2,21 (5H, m), 2,60–2,73 (2H, m), 2,87–2,95 (2H, m), 3,08–3,27 (2H, m), 3,56 (2H, s), 4,79–4,88 (1H, m), 5,78–5,90 (1H, m), 7,17–7,33 (15H, m)
    FAB-MS (m/e, als (C38H5N3O2+H)+): 582
  • Beispiel 39
  • (2R)-N-((3S)-3-Piperidylmethyl)-1-{(2S)-1-(3,3,3-triphenylpropanoyl)pyrrolidin-2-yl}carbonylpyrrolidin-2-carboxamid
  • (Schritt 1)
  • Synthese von Methyl-(2R)-pyrrolidin-2-carboxylat-Monohydrochlorid
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt, indem nacheinander Methoden, die Schritt 1 aus Beispiel 24 und Schritt 2 aus Beispiel 1 ähnlich sind, unter Verwendung von N-(tert.-Butoxycarbonyl)-D-prolin durchgeführt wurden.
  • (Schritt 2)
  • Synthese von (2R)-N-((3S)-3-Piperidylmethyl)-1-{(2S)-1-(3,3,3-triphenylpropanoyl)pyrrolidin-2-yl}carbonylpyrrolidin-2-carboxamid
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt, indem nacheinander Methoden, die den Schritten 1 bis 5 aus Beispiel 1 und Schritt 2 aus Beispiel 17 ähnlich sind, unter Verwendung von (2R)-Pyrrolidin-2-carboxylat-Monohydrochlorid und N(tert.-Butoxycarbonyl)-L-prolin durchgeführt wurden. Die Verbindung wurde als farblose, ölige Substanz erhalten.
    1H-NMR (CDCl3, δppm): 0,93–1,52 (3H, m), 1,55–2,03 (10H, m), 2,11 (1H, t, J=10,1 Hz), 2,25–2,33 (1H, m), 2,48–2,57 (1H, m), 2,66–2,80 (2H, m), 2,88–3,02 (3H, m), 3,28–3,42 (2H, m), 3,43 (1H, d, J=14,6 Hz), 3,78–3,86 (1H, m), 3,91 (1H, d, J=14,6 Hz), 4,10 (1H, t, J=7,1 Hz), 4,57 (1H, d, J=8,2 Hz), 7,15–7,30 (16H, m)
    FAB-MS (m/e, als (C37H44N4O3 + H)+): 593
  • Beispiel 40
  • (2R)-N-{((3R)-Cyclohexylmethyl-3-piperidyl)methyl}-1-{(2S)-1-(3,3,3-triphenylpropanoyl)pyrrolidin-2-yl}carbonylpyrrolidin-2-carboxamid
  • Die Titelverbindung wurde durch eine Schritt 3 aus Beispiel 17 ähnliche Methode unter Verwendung von (2R)-N((3S)-3-Piperidylmethyl)-1-{(2S)-1-(3,3,3-triphenylpropanoyl)pyrrolidin-2-yl}carbonylpyrrolidin-2-carboxamid hergestellt. Die Verbindung wurde als weiße, schaumige Substanz erhalten.
    1H-NMR (CDCl3, δppm): 0,78–0,91 (4H, m), 1,10–1,30 (5H, m), 1,32–1,97 (16H, m), 2,00–2,09 (2H, m), 2,25–2,33 (1H, m), 2,50–2,83 (4H, m), 3,04–3,13 (1H, m), 3,27–3,38 (2H, m), 3,41 (1H, d, J=14,6 Hz), 3,77–3,86 (1H, m), 3,90 (1H, d, J=14,6 Hz), 4,06–4,12 (1H, m), 4,55–4,62 (1H, m), 7,13–7, 32 (16H, m)
    FAB-MS (m/e, als (C44H56N4O3 + H)+): 689
  • Beispiel 41
  • (2R)-N-(3-Piperidylmethyl)-1-{(2S)-1-(3,3,3-triphenylpropanoyl)pyrrolidin-2-yl}carbonylpyrrolidin-2-carboxamid-Monohydrochlorid
  • (Schritt 1)
  • Synthese von (2R)-1-{(2S)-1-(3,3,3-Triphenylpropanoyl)pyrrolidin-2-yl}carbonylpyrrolidin-2-carbonsäure
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt, indem den Schritten 1 bis 4 aus Beispiel 1 ähnliche Verfahren unter Verwendung von Methyl-(2R)-pyrrolidin-2-carboxylat-Monohydrochlorid und N-(tert.-Butoxycarbonyl)-L-prolin durchgeführt wurden.
  • (Schritt 2)
  • Synthese von (2R)-N-(3-Piperidylmethyl)-1-{(2S)-1-(3,3,3-triphenylpropanoyl)pyrrolidin-2-yl}carbonylpyrrolidin-2-carboxamid-Monohydrochlorid
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt, indem den Schritten 5 bis 6 aus Beispiel 1 ähnliche Verfahren unter Verwendung von (2R)-1-{(25)-1-(3,3,3-Triphenylpropanoyl)pyrrolidin-2-yl}carbonylpyrrolidin-2-carbonsäure und 3-Aminomethyl-1(tert.-butoxycarbonyl))piperidin durchgeführt wurden. Die Verbindung wurde als weißer Feststoff erhalten.
    1H-NMR (CD3OD, δppm): 1,10–2,16 (15H, m), 2,34–2,53 (1H, m), 2,60–3,16 (5H, m), 3,34–3,54 (3H, m), 3,70–3,90 (2H, m), 4,12–4,19 (1H, m), 4,35–4,40 (1H, m), 7,10–7,30 (15H, m)
    FAB-MS (m/e, als (C37H44N4O3 + )+): 593
  • Beispiel 42
  • (2R)-N-{(1-Methyl-3-piperidyl)methyl}-1-{(2S)-1-(3,3,3-triphenylpropanoyl)pyrrolidin-2-yl}carbonylpyrrolidin-2-carboxamid
  • Die Titelverbindung wurde durch eine Schritt 7 aus Beispiel 1 ähnliche Methode unter Verwendung von (2R)-N-(3-Piperidylmethyl)-1-{(2S)-1-(3,3,3-triphenylpropanoyl)pyrrolidin-2-yl}carbonylpyrrolidin-2-carboxamid-Monohydrochlorid und 37%iger wässriger Formaldehydlösung hergestellt. Die Verbindung wurde als weißer Feststoff erhalten.
    1H-NMR (CDCl3, δppm): 0,85–2,05 (13H, m), 2,23–2,35 (4H, m), 2,46–2,58 (1H, m), 2,65–3,90 (3H, m), 2,99–3,17 (1H, m), 3,28–3,47 (3H, m), 3,78–3,90 (2H, m), 3,99–4,15 (2H, m), 4,53–4,62 (1H, m), 7,13–7,38 (16H, m)
    FAB-MS (m/e, als (C38H46N4O3 + H)+): 607
  • Beispiel 43
  • (2R)-N-{(1-Benzyl-3-piperidyl)methyl}-1-{(2S)-1-(3,3,3-triphenylpropanoyl)pyrrolidin-2-yl}carbonylpyrrolidin-2-carboxamid
  • Die Titelverbindung wurde durch eine Beispiel 42 ähnliche Methode unter Verwendung von Benzaldehyd hergestellt. Die Verbindung wurde als weißer Feststoff erhalten.
    1H-NMR (CDCl3, δppm): 0,75–2,00 (14H, m), 2,11–2,28 (1H, m), 2,37–2,58 (1H, m), 2,60–2,70 (1H, m), 2,74–2,90 (2H, m), 3,02–3,29 (2H, m), 3,32–3,56 (4H, m), 3,56–3,67 (1H, m), 3,82–3,97 (1H, m), 4,00–4,13 (1H, m), 4,52–4,60 (1H, m), 7,10–7,40 (21H, m)
    FAB-MS (m/e, als (C44H50N4O3 + H)+): 683
  • Beispiel 44
  • (2R)-N-{(1-Cyclohexylmethyl-3-piperidyl)methyl}-1-{(2S)-1-(3,3,3-triphenylpropanoyl)pyrrolidin-2-yl}carbonylpyrrolidin-2-carboxamid
  • Die Titelverbindung wurde durch eine Beispiel 42 ähnliche Methode unter Verwertung von Cyclohexancarbaldehyd hergestellt. Die Verbindung wurde als weißer Feststoff erhalten.
    1H-NMR (CDCl3, δppm): 0,75–0,92 (4H, m), 1,11–1,22 (4H, m), 1,23–2,10 (19H, m), 2,24–2,33 (1H, m), 2,50–2,86 (4H, m), 2,98–3,14 (1H, m), 3,26–3,38 (2H, m), 3,41 (1H, d, J=14,5 Hz), 3,77–3,85 (1H, m), 3,87 (1H, d, J=14,5 Hz), 4,06–4,16 (1H, m), 4,57–4,61 (1H, m), 7,14–7,35 (16H, m)
    FAB-MS (m/e, als (C44H56N4O3 + H)+): 689
  • Beispiel 45
  • (2R)-1-{(2S,4R)-4-tert.-Butoxy-1-(3,3,3-triphenylpropanoyl)pyrrolidin-2-yl}carbonyl-N-((3S)-3-piperidylmethyl)pyrrolidin-2-carboxamid
  • (Schritt 1)
  • Synthese von (2R)-1-Benzyloxycarbonyl-N-({(3R)-1-(tert.butoxycarbonyl)-3-piperidyl}methyl)pyrrolidin-2-carboxamid
  • Die Titelverbindung wurde durch eine Schritt 5 aus Beispiel 1 ähnliche Methode unter Verwendung von N-Benzyloxycarbonyl-D-prolin hergestellt.
  • (Schritt 2)
  • Synthese von (2R)-N-({(3R)-1-(tert.-Butoxycarbonyl)-3-piperidyl}methyl)pyrrolidin-2-carboxamid
  • Zu einer Lösung von 2,49 g (2R)-1-Benzyloxycarbonyl-N({(3R)-1-(tert.-butoxycarbonyl)-3-piperidyl}methyl)pyrrolidin-2-carboxamid in 20 ml Methanol wurden 15 mg 20%iger Palladiumhydroxid-Kohle-Katalysator gegeben und nachfolgend 5 Stunden lang in einer Wasserstoffatmosphäre gerührt. Nach dem Abfiltrieren des Katalysators wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck unter Bereitstellung von 1,78 g der Titelverbindung abdestilliert.
  • (Schritt 3)
  • Synthese von (2R)-N-({(3R)-1-(tert.-Butoxycarbonyl)-3-piperidyl}methyl-1-{(2S, 4R)-4-(tert.-butoxy)pyrrolidin-2-yl}carbonylpyrrolidin-2-carboxamid
  • Die Titelverbindung wurde durch den Schritten 1 und 2 aus Beispiel 45 ähnliche Methoden unter Verwendung von (2R)-N ({(3R)-1-(tert.-Butoxycarbonyl)-3-piperidyl}methyl)pyrrolidin-2-carboxamid und N-Benzyloxycarbonyl-O-(tert.-butyl)trans-4-hydroxy-L-prolin hergestellt.
  • (Schritt 4)
  • Synthese von (2R)-N-({(3R)-1-(tert.-Butoxycarbonyl)-3-piperidyl}methyl)-1-{(2S,4R)-4-(tert.-butoxy)-1-(3,3,3-triphenylpropanoyl)pyrrolidin-2-yl}carbonylpyrrolidin-2-carboxamid
  • Zu einer Lösung von 2,12 g (2R)-N-({(3R)-1-(tert.-Butoxycarbonyl)-3-piperidyl}methyl)-1-{(2S, 4R)-4-(tert.-butoxy)pyrrolidin-2-yl}carbonylpyrrolidin-2-carboxamid und 1,67 g 3,3,3-Triphenylpropionsäure in 25 ml Chloroform wurden nacheinander 944 mg 1-Hydroxybenzotriazol-Monohydrat und 1,18 g 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid-Monohydrochlorid bei Raumtemperatur gegeben und nachfolgend 40 Stunden lang bei derselben Temperatur gerührt. Die Reaktionsflüssigkeit wurde mit Chloroform verdünnt, mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels unter verringertem Druck wurde der Rückstand mittels Silicagelsäulenchromatographie (Eluent: von Hexan/Methylacetat = 2/1 bis Ethylacetat) unter Bereitstellung von 2,98 g der Titelverbindung gereinigt.
  • (Schritt 5)
  • Synthese von (2R)-1-{(2S, 4R)-4-tert.-Butoxy-1-(3,3,3-triphenylpropanoyl)pyrrolidin-2-yl}carbonyl-N-((3S)-3-piperidylmethyl)pyrrolidin-2-carboxamid
  • Die Titelverbindung wurde durch eine Schritt 2 aus Beispiel 17 ähnliche Methode unter Verwendung von (2R)-N({(3R)-1-(tert.-Butoxycarbonyl)-3-piperidyl}methyl)-1-{(2S,4R)-4-(tert.-butoxy}-1-(3,3,3-triphenylpropanoyl) pyrrolidin-2-yl}carbonylpyrrolidin-2-carboxamid hergestellt. Die Verbindung wurde als weiße, schaumige Substanz erhalten.
    1H-NMR (CDCl3, δppm): 0,88–1,05 (1H, m), 1,12 (9H, s), 1,29–2,00 (10H, m), 2,04 (1H, t, J=11,3 Hz), 2,25–2,38 (2H, m), 2,42–2,53 (1H, m), 2,78–2,88 (2H, m), 2,92–3,05 (2H, m), 3,30–3,40 (1H, m), 3,50 (1H, d, J=14,7 Hz), 3,52–3,58 (1H, m), 3,76–3,83 (1H, m), 3,81 (1H, d, J=14,7 Hz), 4,27–4,37 (2H, m), 4,57 (1H, d, J=6,9 Hz), 7,13–7,33 (16H, m)
    FAB-MS (m/e, als (C41H52N4O4 + )+): 665
  • Beispiel 46
  • (2R)-1-{(2S,4R)-4-Hydroxy-1-(3,3,3-triphenylpropanoyl)pyrrolidin-2-yl}carbonyl-N-((3S)-3-piperidylmethyl)pyrrolidin-2-carboxamid
  • Zu 1,65 g (2R)-1-{(2S,4R)-4-tert.-Butoxy-1-(3,3,3-triphenylpropanoyl)pyrrolidin-2-yl}carbonyl-N-((3S)-3-piperidylmethyl)pyrrolidin-2-carboxamid wurden 5 ml Trifluoressigsäure bei Raumtemperatur gegeben und nachfolgend 1 Stunde bei derselben Temperatur gerührt. Die Reaktionsflüssigkeit wurde unter verringertem Druck abdestilliert, mit Chloroform verdünnt, mit 4N wässriger Natriumhydroxidlösung basisch gemacht, mit Chloroform extrahiert und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels unter verringertem Druck wurden 1,56 g der Titelverbindung als weiße schaumige Substanz erhalten.
    1H-NMR (CDCl3, δppm): 0,93–1,08 (1H, m), 1,32–1,50 (1H, m), 1,50–2,05 (10H, m), 2,09 (1H, t, J=11,l Hz), 2,23–2,32 (1H, m), 2,51 (1H, dt, J=2,3, 9,6 Hz), 2,57–2,68 (1H, m), 2,74 (1H, d, J=10,9 Hz), 2,85–3,02 (3H, m), 3,30–3,33 (1H, m), 3,42 (1H, d, J=14,6 Hz), 3,58 (1H, dd, J=4,1, 11,0 Hz), 3,80–3,87 (1H, m), 3,90 (1H, d, J=14,6 Hz), 4,30–4,38 (2H, m), 4,56 (1H, d, J=6,9 Hz), 7,17–7,32 (16H, m)
    FAB-MS (m/e, als (C37H44N4O4 + H)+): 609
  • Beispiel 47
  • (2R)-1-{(2S, 4R)-4-Hydroxy-1-(3,3,3-triphenylpropanoyl)pyrrolidin-2-yl}carbonyl-N-{((3R)-1-(2-methylbutyl)-3-piperidyl)methyl}pyrrolidin-2-carboxamid
  • Die Titelverbindung wurde durch eine Schritt 3 aus Beispiel 17 ähnliche Methode unter Verwendung von (2R)-1-{(2S,4R)-4-Hydroxy-1-(3,3,3-triphenylpropanoyl)pyrrolidin-2-yl}carbonyl-N-((3S)-3-piperidylmethyl)pyrrolidin-2-carboxamid und 2-Methylbutanal hergestellt. Die Verbindung wurde als weißer Feststoff erhalten.
    1H-NMR (CDCl3, δppm): 0,80–2,15 (24H, m), 2,2–2,35 (1H, m), 2,57–2,82 (4H, m), 3,03–3,18 (1H, m), 3,30-3,44 (2H, m), 3,55–3,70 (1H, m), 3,80–4,00 (2H, m), 4,29–4,40 (2H, m), 4,54–4,63 (1H, m), 7,18–7,43 (16H, m)
    FAB-MS (m/e, als (C42H54N4o4+H)+): 679
  • Beispiel 48
  • (2R)-1-{(2S, 4R)-4-Hydroxy-1-(3,3,3-triphenylpropanoyl)pyrrolidin-2-yl}carbonyl-N-{((3R)-1-methyl-3-piperidyl)methyl}pyrrolidin-2-carboxamid
  • Die Titelverbindung wurde durch eine Beispiel 47 ähnliche Methode unter Verwendung von 37%iger wässriger Formaldehydlösung hergestellt. Die Verbindung wurde als weißer Feststoff erhalten.
    1H-NMR (CDCl3, δppm): 0,72–0,95 (3H, m), 1,23–1,32 (3H, m), 1,43 (1H, t, J=11,0 Hz), 1,51–2,08 (6H, m), 2,25 (3H, s), 2,20–2,34 (1H, m), 2,60–2,86 (4H, m), 2,96–3,10 (1H, m), 3,28–3,37 (1H, m), 3,39 (1H, d, J=14,3 Hz), 3,59 (1H, dd, J=3,7, 11,1 Hz), 3,80–3,91 (1H, m), 3,98 (1H, d, J=14, 3 Hz), 4,26–4,38 (2H, m), 4,55 (1H, d, J=7,0 Hz), 7,15–7,40 (16H, m)
    FAB-MS (m/e, als (c38H46N4O4+H)+): 623
  • Beispiel 49
  • (2R)-N-{((3R)-1-Ethyl-3-piperidyl)methyl}-1-{(2S,4R)-4-hydroxy-1-(3,3,3-triphenylpropanoyl)pyrrolidin-2-yl}carbonylpyrrolidin-2-carboxamid
  • Die Titelverbindung wurde durch eine Beispiel 47 ähnliche Methode unter Verwendung von Acetaldehyd hergestellt. Die Verbindung wurde als weißer Feststoff erhalten.
    1H-NMR (CDCl3, δppm): 0,88 (3H, t, J=6,7 Hz), 1,03 (2H, t, J=7,3 Hz), 1,23–1,30 (1H, m), 1,38 (1H, t, J=11,0 Hz), 1,52–2,03 (11H, m), 2,25–2,41 (2H, m), 2,14–2,92 (3H, m), 2,99–3,09 (1H, m), 3,31–3,36 (1H, m), 3,38 (1H, d, J=14,3 Hz), 3,57–3,62 (1H, m), 3,82–3,91 (1H, m), 3,97 (1H, d, J=14,3 Hz), 4,28–4,36 (2H, m), 4,56 (1H, d, J=6,6 Hz), 7,17–7,38 (16H, m)
    FAB-MS (m/e, als (C39H48N4O4+H)+): 637
  • Beispiel 50
  • (2R)-N-{((3R)-1-Butyl-3-piperidyl)methyl}-1-{(2S,4R)-4-hydroxy-1-(3,3,3-triphenylpropanoyl)pyrrolidin-2-yl}carbonylpyrrolidin-2-carboxamid
  • Die Titelverbindung wurde durch eine Beispiel 47 ähnliche Methode unter Verwendung von n-Butylaldehyd hergestellt. Die Verbindung wurde als weißer Feststoff erhalten.
    1H-NMR (CDCl3, δppm): 0,91 (6H, t, J=7,3 Hz) , 1,25–2,05 (14H, m), 2,23–2,35 (3H, m), 2,63–2,90 (4H, m), 3,00–3,10 (1H, m), 3,31–3,36 (1H, m), 3,38 (1H, d, J=14,3 Hz), 3,59 (1H, dd, J=4,2, 11,0 Hz), 3,81–3,90 (1H, m), 3,95 (1H, d, J=14,3 Hz), 4,29–4,38 (2H, m), 4,56 (1H, dd, J=1,3, 6,4 Hz), 7,17–7,35 (16H, m)
    FAB-MS (m/e, als (C41H52N4O4 + H)+): 665
  • Beispiel 51
  • (2R)-1-(2S, 4R)-4-Hydroxy-1-(3,3,3-triphenylpropanoyl)pyrrolidin-2-yl}carbonyl-N-{((3R)-1-pentyl-3-piperidyl)methyl}pyrrolidin-2-carboxamid
  • Die Titelverbindung wurde durch eine Beispiel 47 ähnliche Methode unter Verwendung von Valeraldehyd hergestellt. Die Verbindung wurde als weißer Feststoff erhalten.
    1H-NMR (CDCl3, δppm): 0,83-2,05 (22H, m), 2,22–2,33 (3H, m), 2,66–2,81 (3H, m), 2,83–2,90 (1H, m), 2,99–3,10 (1H, m), 3,30–3,36 (1H, m), 3,39 (1H, d, J=14,2 Hz), 3,60 (1H, dd, J=3,6, 10,9 Hz), 3,83–3,89 (1H, m), 3,95 (1H, d, J=14,2 Hz), 4,28–4,36 (2H, m), 4,56 (1H, d, J=6,3 Hz), 7,17–7,34 (16H, m)
    FAB-MS (m/e, als (C42H54N4O4 + H)+): 679
  • Beispiel 52
  • (2R)-N-{((3R)-1-Hexyl-3-piperidyl)methyl}-1-{(2S, 4R)-4-hydroxy-1-(3,3,3-triphenylpropanoyl)pyrrolidin-2-yl}carbonylpyrrolidin-2-carboxamid
  • Die Titelverbindung wurde durch eine Beispiel 47 ähnliche Methode unter Verwendung von n-Hexanal hergestellt. Die Verbindung wurde als weißer Feststoff erhalten.
    1H-NMR (CDCl3, δppm): 0,78–0,93 (6H, m), 1,15–2,10 (18H, m), 2,20–2,35 (3H, m), 2,54–2,65 (1H, m), 2,70–2,80 (2H, m), 2,80–2,91 (1H, m), 3,02–3,12 (1H, m), 3,30–3,40 (1H, m), 3,40 (1H, d, J=14,5 Hz), 3,59 (1H, dd, J=3,8, 11,1 Hz), 3,85 (1H, dt, J=2,6, 10,4 Hz), 3,94 (1H, d, J=14,5 Hz), 4,29–4,38 (2H, m), 4,53–4,60 (1H, m), 7,17–7,38 (16H, m)
    FAB-MS (m/e, als (C43H56N4O4 + H)+): 693
  • Beispiel 53
  • (2R)-N-{((3R)-1-Cycloheptylmethyl-3-piperidyl)methyl}-1-{(2S, 4R)-4-hydroxy-1-(3,3,3-triphenylpropanoyl)pyrrolidin-2-yl}carbonylpyrrolidin-2-carboxamid
  • Die Titelverbindung wurde durch eine Beispiel 47 ähnliche Methode unter Verwendung von Cycloheptancarbaldehyd hergestellt. Die Verbindung wurde als weiße, schaumige Substanz erhalten erhalten.
    1H-NMR (CDCl3, δppm): 0,75–0,90 (1H, m), 1,02–2,07 (27H, m), 2,25–2,33 (1H, m), 2,49–2,68 (2H, m), 2,70–2,80 (2H, m), 3,03–3,14 (1H, m), 3,30–3,40 (1H, m), 3,40 (1H, d, J=14,5 Hz), 3,60 (1H, dd, J=3,9, 11,2 Hz), 3,80–3,87 (1H, m), 3,90 (1H, d, J=14,5 Hz), 4,29–4,40 (2H, m), 4,57 (1H, d, J=6,6 Hz), 7,14–7,37 (16H, m)
    FAB-MS (m/e, als (C45H58N4O4 + H)+): 719
  • Beispiel 54
  • (2R)-N-{((3R)-1-Ethyl-3-piperidyl)methyl}-1-((2S, 4R)-4-hydroxy-1-{3,3,3-tris-(4-chlorphenyl)propanoyl}pyrrolidin-2-yl)carbonylpyrrolidin-2-carboxamid
  • (Schritt 1)
  • Synthese von (2R)-1-((2S, 4R)-4-Hydroxy-1-{3,3,3-tris-(4-chlorphenyl)propanoyl}pyrrolidin-2-yl)carbonyl-N-((3S)-3-piperidylmethyl)pyrrolidin-2-carboxamid
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt, indem nacheinander Schritt 4 aus Beispiel 45 und 46 unter Verwendung von 3,3,3-Tris-(4-chlorphenyl)propionsäure durchgeführt wurden.
  • (Schritt 2)
  • Synthese von (2R)-N-{((3R)-1-Ethyl-3-piperidyl)methyl}-1-((2S,4R)-4-hydroxy-1-{3,3,3-tris-(4-chlorphenyl)propanoyl}pyrrolidin-2-yl)carbonylpyrrolidin-2-carboxamid
  • Die Titelverbindung wurde durch eine Schritt 3 aus Beispiel 17 ähnliche Methode unter Verwendung von (2R)-1-((2S, 4R)-4-Hydroxy-1-{3,3,3-tris-(4-chlorphenyl)propanoyl}pyrrolidin-2-yl)carbonyl-N-((3S)-3-piperidylmethyl)pyrrolidin-2-carboxamid und Acetaldehyd hergestellt. Die Verbindung wurde als weiße, schaumige Substanz erhalten.
    1H-NMR (CDCl3; δppm): 0,80–1,78 (12H, m), 1,90–2,08 (5H, m), 2,26–2,40 (3H, m), 2,52–2,63 (1H, m), 2,73–2,96 (3H, m), 3,00–3,11 (1H, m), 3,34 (1H, d, J=15,1 Hz), 3,35–3,42 (1H, m), 3,60–3,68 (1H, m), 3,84 (1H, d, J=15,1 Hz), 3,83–3,90 (1H, m), 4,35–4,48 (2H, m), 4,56 (1H, dd, J=1,4, 7,4 Hz), 7,12–7,30 (12H, m)
    FAB-MS (m/e, als (C39H45Cl3N4O4 + H)+): 739
  • Beispiel 55
  • (2R)-N-{((3R)-1-Cyclohexylmethyl-3-piperidyl)methyl}-1-{(25, 4R)-4-hydroxy-1-(3,3,3-triphenylpropanoyl)pyrrolidin-2-yl}carbonylpyrrolidin-2-carboxamid
  • (Schritt 1)
  • Synthese von (2R)-N-{((3R)-1-Cyclohexylmethyl-3-piperidyl)methyl}pyrrolidin-2-carboxamid
  • Die Titelverbindung wurde durch eine den Schritten 2 bis 4 aus Beispiel 17 ähnliche Methode unter Verwendung von (2R)-1-Benzyloxycarbonyl-N-({3R)-1-(tert.-butoxycarbonyl)-3-piperidyl}methyl)pyrrolidin-2-carboxamid hergestellt.
  • (Schritt 2)
  • Synthese von (2R)-N-{((3R)-1-Cyclohexylmethyl-3-piperidyl)methyl}-1-{(2S, 4R)-4-hydroxy-1-(3,3,3-triphenylpropanoyl)pyrrolidin-2-yl}carbonylpyrrolidin-2-carboxamid
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt, indem nacheinander den Schritten 1 bis 2 aus Beispiel 2, Schritt 3 aus Beispiel 1 und Schritt 4 aus Beispiel 17 ähnliche Methoden unter Verwendung von (2R)-N-{((3R)-1-Cyclohexylmethyl-3-piperidyl)methyl}pyrrolidin-2-carboxamid und N-(tert.-Butoxycarbonyl)-O-benzyl-trans-4-hydroxy-L-prolin durchgeführt wurden. Die Verbindung wurde als weißer Feststoff erhalten.
    1H-NMR (CDCl3, δppm): 0,80–2,02 (24H, m), 2,05 (2H, d, J=7,0 Hz), 2,25–2,35 (1H, m), 2,52–2,80 (4H, m), 3,04–3,13 (1H, m), 3,30–3,38 (1H, m), 3,39 (1H, d, J=14,5 Hz), 3,60 (1H, dd, J=3,8, 11,0 Hz), 3,81–3,89 (1H, m), 3,91 (1H, d, J=14,5 Hz), 4,30–4,38 (2H, m), 4,57 (1H, d, J=6,6 Hz), 7,17–7,33 (16H, m)
    FAB-MS (m/e, als (C44H56N4O4 + H)+): 705
  • Beispiel 56
  • (2R)-N-{(1-Cyclohexylmethyl-3-piperidyl)methyl}-1-{(2S, 4R)-4-hydroxy-1-(3,3,3-triphenylpropanoyl)pyrrolidin-2-yl}carbonylpyrrolidin-2-carboxamid
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt, indem nacheinander eine Beispiel 55 ähnliche Methode unter Verwendung von 3-Aminomethyl-1-(tert.-butoxycarbonyl)piperidin durchgeführt wurde. Die Verbindung wurde als weißer Feststoff erhalten.
    1H-NMR (CDCl3, δppm): 0,73–2,20 (26H, m), 2,23–2,34 (1H, m), 2,53–2,90 (4H, m), 2,97–3,13 (1H, m}, 3,29–3,43 (2H, m), 3,53-3,70 (1H, m), 3,80–3,95 (2H, m), 4,27–4,40 (2H, m), 4,52–4,60 (1H, m), 7,15–7,40 (16H, m)
    FAB-MS (m/e, als (C44H56N4O4+H)+): 705
  • Beispiel 57
  • (2R)-1-{(2S, 4S)-4-Amino-1-(3,3,3-triphenylpropanoyl)pyrrolidin-2-yl}carbonyl-N-{((3R)-1-cyclohexylmethyl-3-piperidyl)methyl}pyrrolidin-2-carboxamid
  • (Schritt 1)
  • Synthese von (2R)-N-{((3R)-1-Cyclohexylmethyl-3-piperidyl)methyl}-1-{(2S,4R)-4-(methylsulfonyloxy)-1-(3,3,3-triphenylpropanoyl)pyrrolidin-2-yl}carbonylpyrrolidin-2-carboxamid
  • Zu einer Lösung von 30 mg (2R)-N-{((3R)-1-Cyclohexylmethyl-3-piperidyl)methyl}-1-{(2S, 4R)-4-hydroxy-1-(3,3,3-triphenylpropanoyl)pyrrolidin-2-yl}carbonylpyrrolidin-2-carboxamid in 0,6 ml Chloroform wurden 0,018 ml Triethylamin und 0,004 ml Methansulfonylchlorid unter Eiskühlung gegeben, und nachfolgend wurde 50 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsflüssigkeit wurde mit Chloroform verdünnt, mit wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels unter verringertem Druck wurde der resultierende Rückstand mittels präparativer Dünnschichtchromatographie (KieselgelTM 60F254, Art. 5744 (Merck) , Chloroform/Methanol/28 öliges Ammoniakwasser = 100/10/1) unter Bereitstellung von 33 mg der Titelverbindung gereinigt.
  • (Schritt 2)
  • Synthese von (2R)-1-{(2S, 4S)-4-Azido-1-(3,3,3-triphenylpropanoyl)pyrrolidin-2-yl}carbonyl-N-{((3R)-1-cyclohexylmethyl-3-piperidyl)methyl}pyrrolidin-2-carboxamid
  • Zu einer Lösung von 33 mg (2R)-N-{((3R)-1-Cyclohexylmethyl-3-piperidyl)methyl}-1-{(2S, 4R)-4-(methylsulfonyloxy)-1-(3,3,3-triphenylpropanoyl)pyrrolidin-2-yl}carbonylpyrrolidin-2-carboxamid in 1 ml N,N-Dimethylformamid wurden 8,3 mg Natriumazid bei Raumtemperatur gegeben, und nachfolgend wurde 10 Stunden lang bei 85°C unter Erhitzen gerührt. Die Reaktionsflüssigkeit wurde mit Ethylacetat verdünnt, mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels unter verringertem Druck wurde der resultierende Rückstand mittels präparativer Dünnschichtchromatographie (KieselgelTM 60F254 Art. 5744 (Merck), Chloroform/Methanol/ 28%iges Ammoniakwasser = 100/10/1) unter Bereitstellung von 25 mg der Titelverbindung gereinigt.
  • (Schritt 3)
  • Synthese von (2R)-1-{(2S, 4S)-4-Amino-1-(3,3,3-triphenylpropanoyl)pyrrolidin-2-yl}carbonyl-N-{((3R)-1-cyclohexylmethyl-3-piperidyl)methyl}pyrrolidin-2-carboxamid
  • Zu einer Lösung von 24 mg (2R)-1-{(2S, 4S)-4-Azido-l(3,3,3-triphenylpropanoyl)pyrrolidin-2-yl}carbonyl-N{((3R)-1-cyclohexylmethyl-3-piperidyl)methyl}pyrrolidin-2-carboxamid in 0,5 ml 20%öligem wässrigen Tetrahydrofuran wurden 13 mg Triphenylphosphin bei Raumtemperatur gegeben, und nachfolgend wurde 3 Stunden lang zum Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsflüssigkeit wurde mit Chloroform verdünnt, mit wässriger gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels unter verringertem Druck wurde der resultierende Rückstand mittels präparativer Dünnschichtchromatographie (KieselgelTM 60F254, Art. 5744 (Merck), Chloroform/Methanol/28%iges Ammoniakwasser = 90/10/1) unter Bereitstellung von 16 mg der Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs gereinigt.
    1H-NMR (CDCl3, δppm): 0,75–0,95 (4H, m), 1,10–1,32 (4H, m), 1,39 (1H, t, J=10,8 Hz), 1,40–2,01 (15H, m), 2,06 (2H, d, J=6,9 Hz), 2,07–2,18 (1H, m), 2,26–2,33 (1H, m), 2,54 (1H, quint, J=6,5 Hz), 2,60–2,70 (1H, m), 2,70–2,80 (1H, m), 2,89–2,99 (1H, m), 3,05–2,99 (1H, m), 3,05–3,17 (3H, m), 3,29–3,37 (1H, m), 3,39 (1H, d, J=14,3 Hz), 3,76–3,82 (1H, m), 3,89 (1H, d, J=14,3 Hz), 4,13 (1H, t, J=6,6 Hz), 4,59 (1H, dd, J=1,5, 8,0 Hz), 7,13–7,32 (16H, m)
    FAB-MS (m/e, als (C44H57NSO3+H)+): 704
  • Beispiel 58
  • (2R)-N-{((3R)-1-Cyclohexylmethyl-3-piperidyl)methyl}-1-{(2S, 4S)-4-dimethylamino-1-(3,3,3-triphenylpropanoyl)pyrrolidin-2-yl}carbonylpyrrolidin-2-carboxamid
  • Die Titelverbindung wurde durch eine Schritt 3 aus Beispiel 17 ähnliche Methode unter Verwendung von (2R)-1-{(2S,4S)-4-Amino-1-(3,3,3-triphenylpropanoyl)pyrrolidin-2-yl}carbonyl-N-{((3R)-1-cyclohexylmethyl-3-piperidyl)methyl}pyrrolidin-2-carboxamid und 37%iger wässriger Formaldehydlösung hergestellt. Die Verbindung wurde als weißer Feststoff erhalten.
    1H-NMR (CDCl3, δppm): 0,78–0,92 (4H, m), 1,10-1,27 (4H, m), 1,34–2,00 (16H, m), 2,04 (2H, d, J=7,2 Hz), 2,08 (6H, s), 2,27–2,35 (1H, m), 2,60–2,84 (4H, m), 3,05–3,17 (2H, m), 3,27–3,32 (1H, m), 3,33 (1H, d, J=14,0 Hz), 3,78–3,86 (1H, m), 3,90 (1H, d, J=14,0 Hz), 4,05–4,13 (1H, m), 4,59 (1H, d, J=6,6 Hz), 7,16–7,34 (16H, m)
    FAB-MS (m/e, als (C46H61N5O3+H)+): 732
  • Beispiel 59
  • (2R)-N-{((3R)-1-Cyclohexylmethyl-3-piperidyl)methyl}-1-{(2S, 4S)-4-hydroxy-1-(3,3,3-triphenylpropanoyl)pyrrolidin-2-yl}carbonylpyrrolidin-2-carboxamid
  • Die Titelverbindung wurde durch eine den Schritten 3 bis 4 aus Beispiel 45 ähnliche Methode unter Verwendung von (2R)-N-{((3R)-1-Cyclohexylmethyl-3-piperidyl)methyl}-2-carboxamid und N-Benzyloxycarbonyl-cis-4-hydroxy-L-prolin hergestellt. Die Verbindung wurde als weiße, schaumige Substanz erhalten.
    1H-NMR (CDCl3, δppm): 0,78–0,93 (5H, m), 1,10–1,33 (5H, m), 1,43 (1H, t, J=10,6 Hz), 1,40–2,01 (12H, m), 2,06 (2H, d, J=7,2 Hz), 2,27–2,35 (1H, m), 2,53–2,70 (3H, m), 2,71–2,81 (1H, m), 3,07–3,18 (1H, m), 3,40 (1H, d, J=14,1 Hz), 3,40–3,49 (2H, m), 3,88–3,95 (1H, m), 3,94 (1H, d, J=14,1 Hz), 4,07–4,16 (1H, m), 4,19 (1H, d, J=7,5 Hz), 4,59 (1H, d, J=6,2 Hz), 5,62 (1H, d, J=11,9 Hz), 7,10 (1H, t, J=5,9 Hz), 7,14–7,38 (15H, m)
    FAB-MS (m/e, als (C44H56N4O4 + H)+): 705
  • Beispiel 60
  • (2R)-1-{((2S,4R)-4-Amino-1-(3,3,3-triphenylpropanoyl)pyrrolidin-2-yl}carbonyl-N-{((3R)-1-cyclohexylmethyl-3-piperidyl)methyl}pyrrolidin-2-carboxamid
  • Die Titelverbindung wurde durch eine Beispiel 57 ähnliche Methode unter Verwendung von (2R)-N-{((3R)-1-Cyclohexylmethyl-3-piperidyl)methyl}-1-{(2S, 4S)-4-hydroxy-1-(3,3,3-triphenylpropanoyl)pyrrolidin-2-yl}carbonylpyrrolidin-2-carboxamid hergestellt. Die Verbindung wurde als weißer Feststoff erhalten.
    1H-NMR (CDCl3, δppm): 0,73–2,10 (27H, m), 2,25–2,34 (1H, m), 2,47–2,69 (3H, m), 2,69–2,80 (1H, m), 3,10 (1H, quint, J=6,7 Hz), 3,29–3,37 (1H, m), 3,42 (1H, d, J=14,6 Hz), 3,59–3,70 (2H, m), 3,79–3,85 (1H, m), 3,90 (1H, d, J=14,6 Hz), 4,30 (1H, t, J=7,3 Hz), 4,58 (1H, dd, J=1,6, 7,8 Hz), 7,13–7,37 (16H, m)
    FAB-MS (m/e, als (C44H57N5O3 + H)+): 704
  • Beispiel 61
  • (2R)-N-{((3R)-1-Cyclohexylmethyl-3-piperidyl)methyl}-1-{(2S, 4R)-4-dimethylamino-1-(3,3,3-triphenylpropanoyl)pyrrolidin-2-yl}carbonylpyrrolidin-2-carboxamid
  • Die Titelverbindung wurde durch eine Beispiel 58 ähnliche Methode unter Verwendung von (2R)-1-{(2S, 4R)-4-Amino-1(3,3,3-triphenylpropanoyl)pyrrolidin-2-yl}carbonyl-N{((3R)-1-cyclohexylmethyl-3-piperidyl)methyl}pyrrolidin-2-carboxamid hergestellt. Die Verbindung wurde als weißer Feststoff erhalten.
    1H-NMR (CDCl3, δppm): 0,75–0,92 (4H, m), 1,10–1,30 (4H, m), 1,30–1,75 (13H, m), 1,75–1,97 (2H, m), 2,04 (2H, d, J=7,2 Hz), 2,12 (6H, s), 2,24–2,36 (1H, m), 2,37–2,50 (1H, m), 2,57–2,69 (2H, m), 2,70–2,80 (1H, m), 3,02–3,15 (2H, m), 3,28–3,38 (1H, m), 3,44 (1H, d, J=14,7 Hz), 3,50–3,60 (1H, m), 3,71–3,80 (1H, m), 3,88 (1H, d, J=14,7 Hz), 4,24 (1H, d, J=8,6 Hz), 4,58 (1H, d, J=6,5 Hz), 7,05 (1H, t, J=5,3 Hz), 7,15–7,32 (15H, m)
    FAB-MS (m/e, als (C46H61N5O3 + H)+): 732
  • Beispiel 62
  • N-(7-{((3R)-1-Cyclohexylmethyl-3-piperidyl)methyl}amino-7-oxoheptyl)-3,3,3-triphenylpropanamid
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt, in dem nacheinander den Beispielen 24 und 28 ähnliche Methoden unter Verwendung von 7-{(tert.-Butoxycarbonyl)amino}heptansäure durchgeführt wurden. Die Verbindung wurde als weiße, schaumige Substanz erhalten.
    1H-NMR (CDCl3, δppm): 0,78–1,82 (26H, m), 2,10 (2H, d, J=7,5 Hz), 2,17 (2H, d, J=6,9 Hz), 2,68–2,80 (2H, m), 2,83–2,95 (2H, m), 3,08-3,29 (2H, m), 3,56 (2H, s), 4,74–4,83 (1H, m), 5,85–6,00 (1H, m), 7,10–7,40 (15H, m)
    FAB-MS (m/e, als (C41H55N3O2 + H)+): 622
  • Beispiel 63
  • (2R)-N-(1-Cyclohexylmethyl-4-piperidyl)-1-{(2S)-1-(3,3,3-triphenylpropanoyl)pyrrolidin-2-yl}carbonylpyrrolidin-2-carboxamid
  • Die Titelverbindung wurde durch eine Schritt 5 aus Beispiel 1 ähnliche Methode unter Verwendung von 1-Cyclohexylmethyl-4-piperidinamin ( JP 52122378 ) und (2R)-1-{(2S)-1-(3,3,3-Triphenylpropanoyl)pyrrolidin-2-yl}carbonylpyrrolidin-2-carbonsäure hergestellt. Die Verbindung wurde als weißer Feststoff erhalten.
    1H-NMR (CDCl3, δppm): 0,70–0,92 (3H, m), 1,00–1,20 (3H, m), 1,22–1,39 (3H, m), 1,40–1,93 (14H, m), 1,95–2,05 (1H, m), 2,07–2,92 (2H, m), 2,20–2,29 (1H, m), 2,33–2,42 (1H, m), 2,80–2,92 (2H, m), 3,28–3,35 (2H, m), 3,36 (1H, d, J=13,7 Hz), 3,62–3,78 (1H, m), 3,85-3,89 (1H, m), 3,90 (1H, d, J=13,7 Hz), 4,09 (1H, t, J=6,7 Hz), 4,53 (1H, d, J=7,9 Hz), 6,86 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,13–7,38 (15H, m)
    FAB-MS (m/e, als (C43H54N4O3 + H)+): 675
  • Beispiel 64
  • (2R)-N-(4-Piperidylmethyl)-1-{(25)-1-(3,3,3-triphenylpropanoyl)pyrrolidin-2-yl}carbonylpyrrolidin-2-carboxamid
  • Die Titelverbindung wurde erhalten, indem nacheinander Beispiel 63 und Schritt 2 aus Beispiel 17 ähnliche Methoden unter Verwendung von 4-Aminomethyl-1-(tert.-butoxycarbonyl)piperidin, das durch die Methode von J.D. Prugh et al. [Synth. Commun., Bd. 22, 2357–2360 (1992)] synthetisiert wurde, durchgeführt wurden. Die Verbindung wurde als hellgelbe, ölige Substanz erhalten.
    1H-NMR (CDCl3, δppm): 0,90–2,05 (13H, m), 2,27–2,38 (1H, m), 2,48–2,60 (2H, m), 2,62–2,84 (2H, m), 2,98–3,10 (3H, m), 3,28–3,40 (2H, m), 3,43 (1H, d, J=14,7 Hz), 3,75–3,83 (1H, m), 3,84 (1H, d, J=14,7 Hz), 4,09–4,14 (1H, m), 4,57–4,62 (1H, m), 7,15–7,32 (16H, m)
    FAB-MS (m/e, als (C37H44N4O3 + H)+): 593
  • Beispiel 65
  • (2R)-N-{(1-Cyclohexylmethyl-4-piperidyl)methyl}-1-{(2S)-1-(3,3,3-triphenylpropanoyl)pyrrolidin-2-yl}carbonylpyrrolidin-2-carboxamid
  • Die Titelverbindung wurde durch eine Schritt 3 aus Beispiel 17 ähnliche Methode unter Verwendung von (2R)-N-(4-Piperidylmethyl)-1-{(2S)-1-(3,3,3-triphenylpropanoyl)pyrrolidin-2-yl}carbonylpyrrolidin-2-carboxamid hergestellt. Die Verbindung wurde als eine farblose, ölige Substanz erhalten.
    1H-NMR (CD3OD, δppm): 0,85–1,83 (20H, m), 1,85–2,00 (4H, m), 2,01–2,12 (2H, m), 2,15–2,22 (2H, m), 2,63–2,73 (1H, m), 2,81–3,01 (4H, m), 3,37–3,53 (2H, m), 3,53 (1H, d, J=15,0 Hz), 3,78–3,86 (1H, m), 3,90 (1H, d, J=15,0 Hz), 4,22 (1H, t, J=7,4 Hz), 4,37–4,43 (1H, m), 7,13–7,31 (15H, m)
    FAB-MS (m/e, als (C44H56N4O3 + H)+): 689
  • Beispiel 66
  • (2R)-N-{2-(4-Piperidyl)ethyl}-1-{(25)-1-(3,3,3-triphenylpropanoyl)pyrrolidin-2-yl}carbonylpyrrolidin-2-carboxamid
  • Die Titelverbindung wurde durch eine Beispiel 64 ähnliche Methode unter Verwendung von 4-Aminoethyl-1-(tert.-butoxycarbonyl)piperidin, das durch die Methode von B.C. Askew et al. [J. Med. Chem., Bd. 40, 1779–1788 (1997)] synthetisiert wurde, hergestellt. Die Verbindung wurde als weiße, schaumige Substanz erhalten.
    1H-NMR (CDCl3, δppm): 0,98–1,12 (2H, m), 1,22–1,70 (7H, m), 1,72–2,00 (6H, m), 2,25–2,34 (1H, m), 5,08 (2H, dt, J=1,8, 12,0 Hz), 2,69–2,88 (2H, m), 2,97–3,08 (2H, m), 3,12–3,42 (3H, m), 3,44 (1H, d, J=14,8 Hz), 3,76–4,01 (1H, m), 3,86 (1H, d, J=14,8 Hz), 4,14 (1H, t, J=6,9 Hz), 4,58 (1H, d, J=7,7 Hz), 7,12–7,30 (16H, m)
    FAB-MS (m/e, als (C39H46N4O3+H)+): 607
  • Beispiel 67
  • (2R)-N-{2-(1-Cyclohexylmethyl-4-piperidyl)ethyl}-1-{(2S)1-(3,3,3-triphenylpropanoyl)pyrrolidin-2-yl}carbonylpyrrolidin-2-carboxamid
  • Die Titelverbindung wurde durch eine Schritt 3 aus Beispiel 17 ähnliche Methode unter Verwendung von (2R)-N-{2-(4-Piperidyl)ethyl}-1-{(2S)-1-(3,3,3-triphenylpropanoyl)pyrrolidin-2-yl}carbonylpyrrolidin-2-carboxamid hergestellt. Die Verbindung wurde als farblose, ölige Substanz erhalten.
    1H-NMR (CD3OD, δppm): 0,83–1,82 (22H, m), 1,85–2,00 (4H, m), 2,01–2,10 (2H, m), 2,15–2,21 (2H, m), 2,64–2,77 (1H, m), 2,86–3,00 (3H, m), 3,10–3,22 (1H, m), 3,38–3,50 (2H, m), 3,54 (1H, d, J=15,3 Hz), 3,76–3,84 (1H, m), 3,91 (1H, d, J=15,3 Hz), 1,22 (1H, t, J=7,3 Hz), 4,38–4,42 (1H, m), 7,13–7,32 (15H, m)
    FAB-MS (m/e, als (C45H58N4O3 + H)+): 703
  • Beispiel 68
  • N-{3-(2-{((3R)-1-Cyclohexylmethyl-3-piperidyl)methyl}amino-2-oxoethyl)amino-3-oxopropyl}-3,3,3-triphenylpropanamid
  • (Schritt 1)
  • Synthese von 2-Amino-N-{((3R)-1-Cyclohexylmethyl-3-piperidyl)methyl}acetamid
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt, indem den Schritten 1 bis 2 aus Beispiel 17 ähnliche verfahren unter Verwendung von (3R)-3-Aminomethyl-1-(cyclohexylmethyl)piperidin und (tert.-Butoxycarbonyl)glycin durchgeführt wurden.
  • (Schritt 2)
  • Synthese von N-{3-(2-{((3R)-1-Cyclohexylmethyl-3-piperidyl)methyl}amino-2-oxoethyl)amino-3-oxopropyl}-3,3,3-triphenylpropanamid
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt, indem nacheinander den Schritten 1 bis 2 aus Beispiel 17 und Schritt 4 aus Beispiel 45 ähnliche Verfahren unter Verwendung von 2-Amino-N-{((3R)-1-Cyclohexylmethyl-3-piperidyl)methyl}acetamid und N-(tert.-Butoxycarbonyl)-(3-alanin durchgeführt wurden. Die Verbindung wurde als weiße, schaumige Substanz erhalten.
    1H-NMR (CDCl3, δppm): 0,78-2,08 (22H, m), 2,54–2,64 (2H, m), 3,14–3,27 (4H, m), 3,56 (2H, s), 3,75 (2H, d, J=5,3 Hz), 5,88–5,95 (2H, m), 6,39–6,42 (1H, m), 7,16–7,31 (15H, m)
    FAB-MS (m/e, als (C39H50N4O3 + H)+): 623
  • Beispiel 69
  • (2R, 4S)-N-{(1-Cyclohexylmethyl-3-piperidyl)methyl}-4-hydroxy-1-{(2S,4R)-1-(3,3,3-triphenylpropanoyl)pyrrolidin-2-yl}carbonylpyrrolidin-2-carboxamid
  • (Schritt 1)
  • Synthese von (2R, 4S)-N-{(1-Cyclohexylmethyl-3-piperidyl)methyl}-4-hydroxypyrrolidin-2-carboxamid-Monohydrochlorid
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt, indem eine den Schritten 5 bis 6 aus Beispiel 1 ähnliche Methode unter Verwendung von 3-Aminomethyl-1-(cyclohexylmethyl)piperidin und N-(tert.-Butoxycarbonyl)trans-4-hydroxy-D-prolin durchgeführt wurde.
  • (Schritt 2)
  • Synthese von (2R, 4S)-N-{(1-Cyclohexylmethyl-3-piperidyl)methyl}-4-hydroxy-1-{(2S,4R)-1-(3,3,3-triphenylpropanoyl)pyrrolidin-2-yl}carbonylpyrrolidin-2-carboxamid
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt, indem nacheinander den Schritten 1 bis 3 aus Beispiel 1 ähnliche Vefahren unter Verwendung von (2R, 4S)-N-{(1-Cyclohexylmethyl-3-piperidyl)methyl}pyrrolidin-2-carboxamid-Monohydrochlorid und N-(tert.-Butoxycarbonyl)-L-prolin durchgeführt wurden. Das Produkt wurde als weißer Feststoff erhalten.
    1H-NMR (CDCl3, δppm): 0,75–0,96 (3H, m), 1,08–1,32 (4H, m), 1,38–2,20 (19H, m), 2,30–2,43 (1H, m), 2,56–2,85 (4H, m), 2,93–3,15 (1H, m), 3,25–3,32 (1H, m), 3,38–3,43 (2H, m), 3,85–3,93 (2H, m), 4,00–4,10 (1H, m), 4,38–4,49 (1H, m), 4,65 (1H, dd, J=4,4, 8,2 Hz), 7,13–7,33 (16H, m)
    FAB-MS (m/e, als (C44H56N4O4 + H)+): 705
  • Beispiel 70
  • (2R, 4S)-N-{(1-Cyclohexylmethyl-3-piperidyl)methyl}-1-{(2S, 4R)-4-hydroxy-1-(3,3,3-triphenylpropanoyl)pyrrolidin-2-yl}carbonyl-4-hydroxypyrrolidin-2-carboxamid
  • Die Titelverbindung wurde durch eine Schritt 2 aus Beispiel 55 ähnliche Methode unter Verwendung von (2R, 4S)-N{(1-Cyclohexylmethyl-3-piperidyl)methyl}-4-hydroxypyrrolidin-2-carboxamid-Monohydrochlorid hergestellt. Die Verbindung wurde als weißer Feststoff erhalten.
    1H-NMR (CDCl3, δppm): 0,70–0,94 (3H, m), 1,08–1,32 (4H, m), 1,39–2,13 (17H, m), 2,14–2,23 (2H, m), 2,42–2,53 (1H, m), 2,57–2,70 (1H, m), 2,72–2,88 (2H, m), 2,88–3,08 (1H, m), 3,31–3,48 (2H, m), 3,56–3,62 (1H, m), 3,68–3,90 (2H, m), 4,27–4,39 (3H, m), 4,52–4,60 (1H, m), 7,13–7,30 (16H, m)
    FAB-MS (m/e, als (C44H56N4O5 + H)+): 721
  • Beispiel 71
  • (2R)-1-{(25,45)-4-Acetoxy-1-(3,3,3-triphenylpropanoyl)pyrrolidin-2-yl}carbonyl-N-{((3R)-1-cyclohexylmethyl-3-piperidyl)methyl}pyrrolidin-2-carboxamid
  • Eine Lösung von 40 mg (2R)-N-{((3R)-1-Cyclohexylmethyl-3-piperidyl)methyl}-1-{(2S,4R)-4-(methylsulfonyloxy)-1-(3,3,3-triphenylpropanoyl)pyrrolidin-2-yl}carbonylpyrrolidin-2-carboxyamid und 30 mg Tetrabutylammoniumacetat in 1 ml N,N-Dimethylformamid wurde 15 Stunden lang bei 85°C unter Erhitzen gerührt. Die Reaktionsflüssigkeit wurde mit Ethylacetat verdünnt, nacheinander mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck abdestilliert und der resultierende Rückstand mittels präparativer Dünnschichtchromatographie (KieselgelTM 60F254, Art. 5744 (Merck), Chloroform/Methanol/28%iges Ammoniakwasser = 100/8/1) unter Bereitstellung von 14 mg der Titelverbindung als farblose, ölige Substanz gereinigt.
    1H-NMR (CDCl3, δppm): 0,78–2,10 (26H, m), 2,20–2,30 (1H, m), 2,32–2,50 (2H, m), 2,60–2,68 (1H, m), 2,73–3,08 (4H, m), 3,30–3,40 (1H, m), 3,40 (1H, d, J=14,6 Hz), 3,56–3,70 (1H, m), 3,72–3,80 (1H, m), 4,00 (1H, d, J=14,6 Hz), 4,25–4,33 (2H, m), 4,52–4,56 (1H, m), 7,13–7,45 (16H, m)
    FAB-MS (m/e, als (C46H58N4O5 + H)+): 747
  • Beispiel 72
  • (2R)-1-{(2S, 4R)-4-Acetoxy-1-(3,3,3-triphenylpropanoyl)pyrrolidin-2-yl}carbonyl-N-{((3R)-1-cyclohexylmethyl-3-piperidyl)methyl}pyrrolidin-2-carboxamid
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt, indem nacheinander Schritt 1 aus Beispiel 57 und Beispiel 71 ähnliche Verfahren unter Verwendung von (2R)-N-{((3R)-1-Cyclohexylmethyl-3-piperidyl)methyl}-1-{(2S, 4S)-4-hydroxy)-1-(3,3,3-triphenylpropanoyl)pyrrolidin-2-yl}carbonylpyrrolidin-2-carboxyamid durchgeführt wurden. Die Verbindung wurde als gelbe, ölige Substanz erhalten.
    1H-NMR (CDCl3, δppm): 0,70–0,98 (4H, m), 1,10–1,38 (4H, m), 1,32 (1H, t, J=10,7 Hz), 1,39–2,20 (15H, m), 2,05 (3H, s), 2,27–2,38 (2H, m), 2,55–2,65 (1H, m), 2,68–2,80 (1H, m), 2,98–3,18 (3H, m), 3,31–3,40 (1H, m), 3,44 (1H, d, J=15,3 Hz), 3,74 (1H, dd, J=4,6, 11,5 Hz), 3,79–3,84 (1H, m), 3,85 (1H, d, J=15,3 Hz), 4,35 (1H, t, J=8,0 Hz), 4,59 (1H, d, J=6,6 Hz), 5,20–5,27 (1H, m), 7,14–7,32 (16H, m)
    FAB-MS (m/e, als (C46H58N4O5 + H)+): 747
  • Beispiel 73
  • N-{(1-Cyclohexylmethyl-3-piperidyl)methyl}-1-1-(3,3,3-triphenylpropanoyl)pyrrolidin-2-yl}carbonylpyrrolidin-2-carboxamid
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt, indem nacheinander den Beispielen 41 und 44 ähnliche Verfahren unter Verwendung von Methylpyrrolidin-2-carboxylat-Monohydrochlorid und N-(tert.-Butoxycarbonyl)-DL-prolin durchgeführt wurden. Die Verbindung wurde als farblose, ölige Substanz erhalten.
    1H-NMR (CDCl3, δppm): 0,60–1,12 (3H, m), 1,15–2,20 (24H, m), 2,24–2,38 (1H, m), 2,46–2,90 (3H, m), 2,98–3,19 (1H, m), 3,20–4,65 (8H, m), 7,10–8,20 (16H, m)
    FAB-MS (m/e, als (C44H56N4O3 + H)+): 689
  • Beispiel 74
  • (2R)-1-{(2S, 4R)-4-Hydroxy-1-(3,3,3-triphenylpropanoyl)pyrrolidin-2-yl}carbonyl-N-{((3R)-1-propyl-3-piperidyl)methyl}pyrrolidin-2-carboxamid
  • Die Titelverbindung wurde durch eine Beispiel 47 ähnliche Methode unter Verwendung von Propionaldehyd hergestellt. Die Verbindung wurde als weißer Feststoff erhalten.
    1H-NMR (CDCl3, δppm): 0,80–2,06 (18H, m), 2,20–2,32 (3H, m), 2,67 (1H, d, J=11,4 Hz), 2,72–2,82 (2H, m), 2,83–2,93 (1H, m), 2,96–3,08 (1H, m), 3,30–3,36 (1H, m), 3,39 (1H, d, J=14,2 Hz), 3,61 (1H, dd, J=3,6, 11,2 Hz), 3,81–3,90 (1H, m), 3,96 (1H, d, J=14,2 Hz), 4,28–4,37 (2H, m), 4,56 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,17–7,38 (16H, m)
    ESI-MS (m/e, als (C40H50N4O4+H)+): 651
  • Beispiel 75
  • (2R)-1-{(2S, 4R)-4-Hydroxy-1-(3,3,3-triphenylpropanoyl)pyrrolidin-2-yl}carbonyl-N-{((3R)-1-octyl-3-piperidyl)methyl}pyrrolidin-2-carboxamid
  • Die Titelverbindung wurde durch eine Beispiel 47 ähnliche Methode unter Verwendung von n-Octanal hergestellt. Die Verbindung wurde als weiße, schaumige Substanz erhalten.
    1H-NMR (CDCl3, δppm): 0,83–0,95 (6H, m), 1,20–1,83 (18H, m), 1,86–2,02 (4H, m), 2,21–2,32 (3H, m), 2,64–2,80 (3H, m), 2,83–2,91 (1H, m), 3,00–3,10 (1H, m), 3,31–3,36 (1H, m), 3,39 (1H, d, J=14,4 Hz), 3,60 (1H, dd, J=3,9, 10,9 Hz), 3,81–3,90 (1H, m), 3,95 (1H, d, J=14,4 Hz), 4,28–4,37 (2H, m), 4,56 (1H, dd, J=1,6, 7,9 Hz), 7,16–7,34 (16H, m)
    FAB-MS (m/e, als (C45H60N4O4 + H)+): 721
  • Beispiel 76
  • (2R)-N-{((3R)-1-Cyclopropylmethyl-3-piperidyl)methyl}-1-{(2S, 4R)-4-hydroxy-1-(3,3,3-triphenylpropanoyl)pyrrolidin-2-yl}carbonylpyrrolidin-2-carboxamid
  • Die Titelverbindung wurde durch eine Beispiel 47 ähnliche Methode unter Verwendung von Cyclopropancarbaldehyd hergestellt. Die Verbindung wurde als weißer Feststoff erhalten.
    1H-NMR (CDCl3, δppm): 0,04–0,10 (2H, m), 0,45–0,53 (2H, m), 0,88 (4H, t, J=6,8 Hz), 1,22–1,38 (3H, m), 1,42–1,50 (1H, m), 1,55–2,05 (6H, m), 2,16–2,32 (3H, m), 2,62–2,80 (2H, m), 2,88–2,98 (1H, m), 2,98–3,09 (2H, m), 3,30–3,37 (1H, m), 3,39 (1H, d, J=14,2 Hz), 3,61 (1H, dd, J=3,8, 11,1 Hz), 3,82–3,91 (1H, m), 3,97 (1H, d, J=14,2 Hz), 4,28–4,37 (2H, m), 4,53–4,59 (1H, m), 7,17–7,38 (16H, m)
    FAB-MS (m/e, als (C41H50N4O4 + H)+): 663
  • Beispiel 77
  • (2R)-N-{((3R)-1-Allyl-3-piperidyl)methyl}-1-{(25,4R)-4-hydroxy-1-(3,3,3-triphenylpropanoyl)pyrrolidin-2-yl}carbonylpyrrolidin-2-carboxamid
  • Zu einer Lösung von 37 mg (2R)-N-((3S)-3-Piperidylmethyl)-1-{(2S)-1-(3,3,3-triphenylpropanoyl)pyrrolidin-2-yl}carbonylpyrrolidin-2-carboxamid in 0,9 ml Acetonitril wurden 0,0055 ml Allylbromid und 25 mg Kaliumcarbonat bei Raumtemperatur gegeben und nachfolgend 1,5 Stunden lang bei 80°C unter Erhitzen gerührt. Die Reaktionsflüssigkeit wurde mit Chloroform verdünnt, nacheinander mit Wasser und 1N wässriger Natriumhydroxidlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels unter verringertem Druck wurde der resultierende Rückstand mittels präparativer Dünnschichtchromatographie (KieselgelTM 60F254, Art. 5744 (Merck), Chloroform/Methanol/28%iges Ammoniakwasser = 100/10/1) unter Bereitstellung von 23 mg der Titelverbindung als weißer Feststoff gereinigt.
    1H-NMR (CDCl3, δppm): 0,80–2,10 (15H, m), 2,24–2,33 (1H, m), 2,62–2,72 (1H, m), 2,73–2,82 (1H, m), 2,83–2,92 (1H, m), 2,93–2,9 (1H, m), 3,00–3,10 (1H, m), 3,30–3,36 (1H, m), 3,39 (1H, d, J=14,1 Hz), 3,58–3,66 (1H, m), 3,80–3,90 (1H, m), 3,95 (1H, d, J=14,1 Hz), 4,28–4,37 (2H, m), 4,52–4,58 (1H, m), 5,07–5,19 (2H, m), 5,82–5,96 (1H, m), 7,17–7,38 (16H, m)
    FAB-MS (m/e, als (C40H48N4O4 + H)+): 649
  • Beispiel 78
  • (2R)-N-{((3R)-1-Cyclohexylmethyl-3-piperidyl)methyl}-1-{(2S, 4R)-4-hydroxy-1-(2-methyl-3,3,3-triphenylpropanoyl)pyrrolidin-2-yl}carbonylpyrrolidin-2-carboxamid
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt, indem nacheinander Schritt 4 aus Beispiel 45, Beispiel 46 und Schritt 3 aus Beispiel 17 ähnliche verfahren unter Verwendung von 2-Methyl-3,3,3-triphenylporpionsäure durchgeführt wurden. Die Verbindung wurde als weißer Feststoff erhalten.
    1H-NMR (CDCl3, δppm): 0,70–2,40 (31H, m), 2,60–2,90 (2H, m), 2,97–3,10 (1H, m), 3,33-3,43 (1H, m), 3,76–3,82 (1H, m), 3,87–4,00 (2H, m), 4,18–4,57 (2H, m), 4,60–4,75 (2H, m), 6,70–6,80 (1H, m), 7,10–7,30 (15H, m)
    FAB-MS (m/e, als (C45H58N4O4 + H)+): 719
  • Beispiel 79
  • (2R)-1-{(2S, 4S)-4-Acetylamino-1-(3,3,3-triphenylpropanoyl)pyrrolidin-2-yl}carbonyl-N-{((3R)-1-cyclohexylmethyl-3-piperidyl)methyl}pyrrolidin-2-carboxamid
  • Zu einer Lösung von 22 mg (2R)-1-{(2S,4S)-4-Amino-1(3,3,3-triphenylpropanoyl)pyrrolidin-2-yl}carbonyl-N{((3R)-1-cyclohexylmethyl-3-piperidyl)methyl}pyrrolidin-2-carboxamid in 1 ml Chloroform wurden 0,0089 ml Essigsäureanhydrid und 0,0127 ml Pyridin bei Raumtemperatur gegeben und nachfolgend eine Stunde lang bei derselben Temperatur gerührt. Die Reaktionsflüssigkeit wurde mit Chloroform verdünnt, nacheinander mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels unter verringertem Druck wurde der resultierende Rückstand mittels präparativer Dünnschichtchromatographie (KieselgelTM 60F254, Art. 5744 (Merck) , Chloroform/Methanol = 8/1) unter Bereitstellung von 23 mg der Titelverbindung als weißer Feststoff gereinigt.
    1H-NMR (CDCl3, δppm): 0,78–0,93 (4H, m), 1,12–1,86 (17H, m), 1,93 (3H, s), 1,94–2,10 (4H, m), 2,25–2,33 (1H, m), 2,50–2,70 (3H, m), 2,73–2,82 (1H, m), 3,10–3,27 (2H, m), 3,34–3,45 (1H, m), 3,39 (1H, d, J=14,2 Hz), 3,84–3,93 (1H, m), 3,88 (1H, d, J=14,2 Hz), 4,17 (1H, d, J=9,3 Hz), 4,42–4,51 (1H, m), 4,53–4,60 (1H, m), 7,10–7,33 (16H, m), 8,00–8,07 (1H, m)
    FAB-MS (m/e, als (C46H59N5O4 + H)+): 746
  • Beispiel 80
  • (2R)-N-{((3R)-1-Cyclohexylmethyl-3-piperidyl)methyl}-1-{(2S, 4S)-4-(methylsulfonylamino)-1-(3,3,3-triphenylpropanoyl)pyrrolidin-2-yl}carbonylpyrrolidin-2-carboxamid
  • Die Titelverbindung wurde durch eine Schritt 1 aus Beispiel 57 ähnliche Methode unter Verwendung von (2R)-1-{(2S, 4S)-4-Amino-1-(3,3,3-triphenylpropanoyl)pyrrolidin-2-yl}carbonyl-N-{((3R)-1-cyclohexylmethyl-3-piperidyl)methyl}pyrrolidin-2-carboxamid hergestellt. Die Verbindung wurde als weißer Feststoff erhalten.
    1H-NMR (CDCl3, δppm): 0,78–0,97 (3H, m), 1,05–2,10 (23H, m), 2,25–2,34 (1H, m), 2,53–2,85 (3H, m), 2,89 (3H, s), 3,07–3,20 (1H, m), 3,32–3,55 (3H, m), 3,83–4,00 (3H, m), 4,15 (1H, d, J=8,7 Hz), 4,55–4,61 (1H, m), 7,03–7,13 (1H, m), 7,15–7,40 (16H, m)
    FAB-MS (m/e, als (C45H59N5O5S + H)+): 783
  • Beispiel 81
  • (2R)-N-{((3R)-1-Cyclohexylmethyl-3-piperidyl)methyl}-1-{(2S)-4-oxo-1-(3,3,3-triphenylpropanoyl)pyrrolidin-2-yl}carbonylpyrrolidin-2-carboxamid
  • Zu einer Lösung von 0,0037 ml Oxalylchlorid in 0,3 ml Dichlormethan wurden bei –78°C 0,0065 ml Dimethylsulfoxid gegeben und nachfolgend 20 Minuten lang bei derselben Temperatur gerührt. Daraufhin wurde eine Lösung von 25 mg (2R)-N-{((3R)-1-Cyclohexylmethyl-3-piperidyl)methyl}-1-{(2S, 4R)-4-hydroxy-1-(3,3,3-triphenylpropanoyl)pyrrolidin-2-yl}carbonylpyrrolidin-2-carboxamid in 0,9 ml Dichlormethan bei derselben Temperatur zugegeben, nachfolgend wurde 30 Minuten lang gerührt, daraufhin wurden 0,0024 ml Triethylamin bei derselben Temperatur zugegeben, und es wurde 20 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsflüssigkeit wurde mit Chloroform verdünnt, mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels unter verringertem Druck wurde der resultierende Rückstand mittels Dünnschichtchromatographie (KieselgelTM 60F254, Art. 5744 (Merck) , Chloroform/Methanol = 9/1) unter Bereitstellung von 18 mg der Titelverbindung als hellrosa Feststoff gereinigt.
    1H-NMR (CDCl3, δppm): 0,78–2,20 (22H, m), 2,21–2,36 (1H, m), 2,47–2,52 (2H, m), 2,55–2,90 (3H, m), 2,98–3,20 (3H, m), 3,27–3,55 (2H, m), 3,80–4,03 (3H, m), 4,50–4,63 (2H, m) , 6,88–7,05 (1H, m), 7,10–7,40 (15H, m)
    FAB-MS (m/e, als (C44H54N4O4 + H)+): 703
  • Beispiel 82
  • (2R)-1-{(2S, 3R, 4S)-3,4-Dihydroxy-1-(3,3,3-triphenylpropanoyl)pyrrolidin-2-yl}carbonyl-N-((3S)-3-piperidylmethyl)pyrrolidin-2-carboxamid
  • (Schritt 1)
  • Synthese von (2S)-3,4-Dehydro-1-(3,3,3-triphenylpropanoyl)pyrrolidin-2-carbonsäure
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt, indem nacheinander Schritt 1 aus Beispiel 24 und den Schritten 2 bis 4 aus Beispiel 1 ähnliche Verfahren unter Verwendung von N(tert.-Butoxycarbonyl)-3,4-dehydro-L-prolin durchgeführt wurden.
  • (Schritt 2)
  • Synthese von (2R)-N-({(3R)-1-(tert.-Butoxycarbonyl)-3-piperidyl}methyl)-1-{(2S)-3,4-dehydro-1-(3,3,3-triphenylpropanoyl)pyrrolidin-2-yl}carbonylpyrrolidin-2-carboxamid
  • Die Titelverbindung wurde durch ein Schritt 4 aus Beispiel 45 ähnliches Verfahren unter Verwendung von (2S)-3,4-Dehydro-1-(3,3,3-triphenylpropanoyl)pyrrolidin-2-carbonsäure und (2R)-N-({(3R)-1-(tert.-Butoxycarbonyl)-3-piperidyl}methyl)pyrrolidin-2-carboxamid hergestellt.
  • (Schritt 3)
  • Synthese von (2R)-N-({(3R)-1-(tert.-Butoxycarbonyl)-3-piperidyl}methyl)-1-{(2S, 3R, 4S)-3,4-dihydroxy-1-(3,3,3-triphenylpropanoyl)pyrrolidin-2-yl}carbonylpyrrolidin-2-carboxamid
  • Zu einer Lösung von 29 mg (2R)-N-({(3R)-1-(tert.-Butoxycarbonyl)-3-piperidyl}methyl)-1-{(2S)-3,4-dehydro-1(3,3,3-triphenylpropanoyl)pyrrolidin-2-yl}carbonylpyrrolidin-2-carboxamid in 1,5 ml 33%igem wässrigen Acetonitril wurden 6 mg N-Methylmorpholin-N-oxid und nachfolgend 0,0027 ml 2%ige wässrige Osmiumtetroxidlösung unter Eis kühlung gegeben und nachfolgend 66 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Eine wässrige Natriumthiosulfatlösung wurde zu der Reaktionsflüssigkeit gegeben, die nachfolgend mit Chloroform extrahiert und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet wurde. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels unter verringertem Druck wurde der resultierende Rückstand mittels Dünnschichtchromatographie (KieselgelTM 60F254, Art. 5744 (Merck), Chloroform/Methanol = 10/1) unter Bereitstellung von 21 mg der Titelverbindung gereinigt.
  • (Schritt 4)
  • Synthese von (2R)-1-{(2S, 3R, 4S)-3,4-Dihydroxy-1-(3,3,3-triphenylpropanoyl)pyrrolidin-2-yl}carbonyl-N-((3S)-3-piperidylmethyl)pyrrolidin-2-carboxamid
  • Die Titelverbindung wurde durch eine Schritt 2 aus Beispiel 17 ähnliche Methode unter Verwendung von (2R)-N({(3R)-1-(tert.-Butoxycarbonyl)-3-piperidyl}methyl)-1-{(2S, 3R, 45)-3,4-dihydroxy-1-(3,3,3-triphenylpropanoyl)pyrrolidin-2-yl}carbonylpyrrolidin-2-carboxamid hergestellt. Die Verbindung wurde als weißer Feststoff erhalten.
    1H-NMR (CDCl3, δppm): 0,80–2,10 (12H, m), 2,10–2,25 (2H, m), 2,48–2,60 (1H, m), 2,65–2,94 (4H, m), 3,45 (1H, d, J=14,8 Hz), 3,50–3,68 (2H, m), 3,77 (1H, d, J=14,8 Hz), 3,78–3,84 (1H, m), 4,10–4,20 (3H, m), 4,51–4,56 (1H, m), 7,17–7,32 (16H, m)
    FAB-MS (m/e, als (C37H44N4O5 + H)+): 625
  • Beispiel 83
  • (2R)-N-{((3R)-1-Ethyl-3-piperidyl)methyl}-1-{(2S,3R,4S)3,4-dihydroxy-1-(3,3,3-triphenylpropanoyl)pyrrolidin-2-yl}carbonylpyrrolidin-2-carboxamid
  • Die Titelverbindung wurde durch eine Beispiel 77 ähnliche Methode unter Verwendung von (2R)-1-{(2S, 3R, 4S)-3,4-Dihydroxy-1-(3,3,3-triphenylpropanoyl)pyrrolidin-2-yl}carbonyl-N-((3S)-3-piperidylmethyl)pyrrolidin-2-carboxamid und Ethyliodid hergestellt. Die Verbindung wurde als weißer Feststoff erhalten.
    1H-NMR (CDCl3, δppm): 0,77–2,10 (15H, m), 2,20–2,28 (1H, m), 2,30–2,42 (2H, m), 2,46–2,60 (1H, m), 2,73–2,82 (1H, m), 2,84–2,93 (2H, m), 2,94–3,04 (1H, m), 3,42 (1H, d, J=14,5 Hz), 3,50–3,64 (2H, m), 3,76–3,83 (1H, m), 3,85 (1H, d, J=14,5 Hz), 4,09–4,17 (2H, m), 4,18–4,22 (1H, m), 9,06 (1H, dd, J=1,4, 8,2 Hz), 7,13–7,30 (16H, m)
    FAB-MS (m/e, als (C39H48N4O5 + H)+): 653
  • Beispiel 84
  • (2R)-N-{((3R)-1-Cyclohexylmethyl-3-piperidyl)methyl}-1-(2S, 3R, 4S)-3,4-dihydroxy-1-(3,3,3-triphenylpropanoyl)pyrrolidin-2-yl}carbonylpyrrolidin-2-carboxamid
  • Die Titelverbindung wurde durch ein Schritt 3 aus Beispiel 17 ähnliches Verfahren unter Verwendung von (2R)-1-{(2S, 3R, 4S)-3,4-Dihydroxy-1-(3,3,3-triphenylpropanoyl)pyrrolidin-2-yl}carbonyl-N-((3S)-3-piperidylmethyl)pyrrolidin-2-carboxamid hergestellt. Die Verbindung wurde als weißer Feststoff erhalten.
    1H-NMR (CDCl3, δppm): 0,75-0,98 (3H, m), 1,12–1,42 (5H, m), 1,43–2,04 (15H, m), 2,05 (2H, d, J=6,5 Hz), 2,18–2,27 (1H, m), 2,28–2,40 (1H, m), 2,57–2,63 (1H, m), 2,70–2,80 (1H, m), 2,93–3,12 (2H, m), 3,44 (1H, d, J=14,5 Hz), 3,51–3,63 (2H, m), 3,76–3,80 (1H, m), 3,81 (1H, d, J=14,5Hz), 4,12–4,19 (2H, m), 4,20–4,25 (1H, m), 4,49–4,54 (1H, m), 7,13–7,32 (16H, m)
    FAB-MS (m/e, als (C44H56N4O5 + H)+): 721
  • Beispiel 85
  • (2R)-1-{(25, 4R)-4-Hydroxy-1-(3,3,3-triphenylpropanoyl)pyrrolidin-2-yl}carbonyl-N-{((3R)-1-isobutyl-3-piperidyl)methyl}pyrrolidin-2-carboxamid
  • Die Titelverbindung wurde durch ein Beispiel 47 ähnliches Verfahren unter Verwendung von Isobutylaldehyd hergestellt. Die Verbindung wurde als farblose, ölige Substanz erhalten.
    1H-NMR (CDCl3, δppm): 0,75–2,10 (22H, m), 2,22–2,32 (1H, m), 2,55–2,85 (4H, m), 3,01–3,11 (1H, m), 3,30–3,43 (2H, m), 3,55–3,68 (1H, m), 3,80–4,00 (2H, m), 4,27–4,38 (2H, m), 4,50–4,59 (1H, m), 7,13–7,40 (16H, m)
    ESI-MS (m/e, als (C41H52N4O4 + H)+): 665
  • Beispiel 86
  • (2R)-N-{((3R)-1-Propyl-3-piperidyl)methyl}-1-{(2S)-1-(3,3,3-triphenylpropanoyl)pyrrolidin-2-yl}carbonylpyrrolidin-2-carboxamid
  • Die Titelverbindung wurde durch eine Schritt 3 aus Beispiel 17 ähnliche Methode unter Verwendung von (2R)-N((3S)-3-Piperidylmethyl)-1-{(2S)-1-(3,3,3-triphenylpropanoyl)pyrrolidin-2-yl}carbonylpyrrolidin-2-carboxamid und Propionaldehyd hergestellt. Die Verbindung wurde als weißer Feststoff erhalten.
    1H-NMR (CDCl3, δppm): 0,75–2,10 (16H, m), 0,90 (3H, t, J=7,3 Hz), 2,23–2,42 (3H, m), 2,69–2,86 (2H, m), 2,87–3,07 (3H, m), 3,29–3,40 (2H, m), 3,42 (1H, d, J=14,2 Hz), 3,78–3,88 (1H, m), 3,98 (1H, d, J=14,2 Hz), 4,02–4,10 (1H, m), 4,53–4,59 (1H, m), 7,15–7,40 (16H, m)
    ESI-MS (m/e, als (C40H50N4O3 + H)+): 635
  • Beispiel 87
  • (2R)-N-{((3R)-1-Butyl-3-piperidyl)methyl}-1-{(2S)-1-(3,3,3-triphenylpropanoyl)pyrrolidin-2-yl}carbonylpyrrolidin-2-carboxamid
  • Die Titelverbindung wurde durch eine Beispiel 85 ähnliche Methode unter Verwendung von n-Butylaldehyd hergestellt. Das Produkt wurde als weißer Feststoff erhalten.
    1H-NMR (CDCl3, δppm): 0,80–2,50 (21H, m), 0,92 (3H, t, J=7,3 Hz), 2,69–2,83 (2H, m), 2,85–3,09 (3H, m), 3,29–3,40 (2H, m), 3,41 (1H, d, J=14,6 Hz), 3,78–3,86 (1H, m), 3,99 (1H, d, J=14,6 Hz), 4,02–4,08 (1H, m), 4,52–4,60 (1H, m), 7,15–7,40 (16H, m)
    ESI-MS (m/e, als (C41H52N4O3 + H)+): 649
  • Beispiel 88
  • (2R)-N-{(1-Benzyl-2-piperidyl)methyl}-1-{(2S)-1-(3,3,3-triphenylpropanoyl)pyrrolidin-2-yl}carbonylpyrrolidin-2-carboxamid
  • Die Titelverbindung wurde durch eine Beispiel 83 ähnliche Methode unter Verwendung von 2-Aminomethyl-1-benzylpiperidin [vgl. Chem. Pharm. Bull. 43, 1137–1147 (1995)] hergestellt. Die Verbindung wurde als weißer Feststoff erhalten.
    1H-NMR (CDCl3, δppm): 0,70–2,08 (13H, m), 2,27–2,39 (1H, m), 2,42–2,59 (1H, m), 2,60–2,85 (2H, m), 3,80–3,45 (6H, m), 3,50–4,18 (5H, m), 4,57–4,62 (1H, m), 7,10–7,40 (21H, m)
    ESI-MS (m/e, als (C44H50N4O3 + H)+): 683
  • Beispiel 89
  • (2R)-1-((2S, 4R)-4-Hydroxy-1-{3,3,3-tris-(4-chlorphenyl)propanoyl}pyrrolidin-2-yl)carbonyl-N-{((3S)-3-piperidyl)methyl}pyrrolidin-2-carboxamid
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt, indem nacheinander Schritt 4 aus Beispiel 45 und Beispiel 46 ähnliche Verfahren unter Verwendung von 3,3,3-Tris-(4-chlorphenyl)propionsäure durchgeführt wurden. Das Produkt wurde als weißer Feststoff erhalten.
    1H-NMR (CDCl3, δppm): 0,80–2,10 (13H, m), 2,27–2,35 (1H, m), 2,48–2,59 (2H, m), 2,84–3,06 (4H, m), 3,34–3,42 (1H, m), 3,36 (1H, d, J=15,0 Hz), 3,61 (1H, dd, J=3,8, 11,0 Hz), 3,79 (1H, d, J=15,0 Hz), 3,80–3,87 (1H, m), 4,37–4,48 (2H, m), 4,55 (1H, d, J=6,3 Hz), 7,03–7,10 (1H, m), 7,14 (6H, d, J=8,7 Hz), 7,25 (6H, d, J=8,7 Hz)
    ESI-MS (m/e, als (C37H41Cl3N4O4 + H)+): 711
  • Beispiel 90
  • (2R)-1-((2S, 4R)-4-Hydroxy-1-{3,3,3-tris-(4-fluorphenyl)propanoyl}pyrrolidin-2-yl)carbonyl-N-{((35)-3-piperidyl)methyl}pyrrolidin-2-carboxamid
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt, indem nacheinander Schritt 4 aus Beispiel 45 und Beispiel 46 ähnliche Verfahren unter Verwendung von 3,3,3-Tris-(4-fluorphenyl)propionsäure durchgeführt wurden. Das Produkt wurde als hellgelber Feststoff erhalten.
    1H-NMR (CDCl3, δppm): 0,83–2,07 (12H, m), 2,08–2,18 (1H, m), 2,25–2,34 (1H, m), 2,48–2,60 (2H, m), 2,88–3,05 (4H, m), 3,32–3,40 (1H, m), 3,41 (1H, d, J=15,1 Hz), 3,58–3,63 (1H, m), 3,77 (1H, d, J=15,1 Hz), 3,80–3,88 (1H, m), 4,37–4,50 (2H, m), 4,51–4,57 (1H, m), 6,96 (6H, dd, JHF=8,6 Hz, JHH=8,6 Hz), 7,05–7,20 (1H, m), 7,17 (6H, dd, JHF=5,3 Hz , JHH=8,6 Hz)
    ESI-MS (m/e, als (C37H41F3N4O4 + H)+): 663
  • Beispiel 91
  • (2R)-1-((2S, 4R}-4-Hydroxy-1-{3,3,3-tris-(4-methylphenyl)propanoyl}pyrrolidin-2-yl)carbonyl-N-{((3S)-3-piperidyl)methyl}pyrrolidin-2-carboxamid
  • (Schritt 1)
  • Synthese von Methyl-3,3,3-tris-(4-chlorphenyl)propionat
  • Die Titelverbindung wurde durch eine Schritt 1 aus Beispiel 24 ähnliche Methode unter Verwendung von 3,3,3-Tris(4-chlorphenyl)propionsäure hergestellt.
  • (Schritt 2)
  • Synthese von Methyl-3,3,3-tris-(4-vinylphenyl)propionat
  • Die Titelverbindung wurde unter Bezug auf die Methode von Shirakawa et al. [J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 2449–2450 (1997)] synthetisiert. Zu einer Lösung von 71 mg Nickel(II)-acetylacetonatdihydrat und 289 mg Triphenylphosphin in 2 ml 1,2-Dimethoxyethan wurden 0,544 ml 1,0 M Diisobutylaluminiumhydrit-Lösung in Toluol bei Raumtemperatur in einer Stickstoffatmosphäre gegeben, und das gesamte System wurde zu einer Lösung von 364 mg Methyl-3,3,3-tris-(4-chlorphenyl)propionat und 1,01 g Vinyltributylzinn in 5 ml 1,2-Dimethoxyethan bei Raumtemperatur gegeben und nachfolgend 22 Stunden lang bei 80°C gerührt. Weiter wurde ein System, das durch Zugabe von 0,544 ml 1,0 M Diisobutylaluminiumhydrit-Lösung in Toluol zu einer Lösung von 71 mg Nickel(II)-acetylacetonatdihydrat und 289 mg Triphenylphosphin in 2 ml 1,2-Dimethoxyethan bei Raum temperatur in einer Stickstoffatmosphäre gebildet wurde, bei Raumtemperatur zugegeben, und nachfolgend wurde 17 Stunden lang bei 80°C unter Erhitzen gerührt. Die Reaktionsflüssigkeit wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, es wurde 1N Kaliumfluoridlösung zugegeben und nachfolgend 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gelöst. Nach Filtrieren der Reaktionsflüssigkeit durch Celite wurde das Filtrat mit Ethylacetat verdünnt, hintereinander mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels unter verringertem Druck wurde der resultierende Rückstand mittels Silicagelsäulenchromatographie (Eluent: Hexan/Ethylacetat = 300/7 – Hexan/Ethylacetat = 300/10) unter Bereitstellung von 166 mg der Titelverbindung gereinigt.
  • (Schritt 3)
  • Synthese von 3,3,3-(Tris-(4-vinylphenyl)propionsäure
  • Vierundfünfzig (54) mg Methyl-3,3,3-(4-vinylphenyl)propionat wurden in 0,5 ml Dioxan suspendiert, und zu der Suspension wurden bei Raumtemperatur 0,5 ml 4N wässrige Lithiumhydroxidlösung gegeben. Nachfolgend wurde 17 Stunden lang bei 90°C unter Erhitzen gerührt. Die Reaktionsflüssigkeit wurde durch Zugabe von 1N Chlorwasserstoffsäure angesäuert, mit Chloroform extrahiert und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels unter verringertem Druck wurden 52,5 mg der Titelverbindung erhalten.
  • (Schritt 4) Synthese von (2R)-N-({(3R)-1-(tert.-Butoxycarbonyl)-3-piperidyl}methyl)-1-((2S, 4R)-4-(tert.-butoxy)-1-{3,3,3-tris-(4-vinylphenyl)propanoyl}pyrrolidin-2-yl)carbonylpyrrolidin-2-carboxamid
  • Die Titelverbindung wurde durch eine Schritt 4 aus Beispiel 45 ähnliche Methode unter Verwendung von 3,3,3-Tris(4-vinylphenyl)propionsäure hergestellt.
  • (Schritt 5)
  • Synthese von (2R)-N-({(3R)-1-(tert.-Butoxycarbonyl)-3-piperidyl}methyl)-1-((2S, 4R)-4-(tert.-butoxy)-1-{3,3,3-tris-(4-hydroxymethylphenyl)propanoyl}pyrrolidin-2-yl)carbonylpyrrolidin-2-carboxamid
  • Zu einer Lösung von 30,6 mg (2R)-N-({(3R)-1-(tert.-Butoxycarbonyl)-3-piperidyl}methyl)-1-((2S,4R)-4-(tert.-butoxy)-1-{3,3,3-tris-(4-vinylphenyl)propanoyl}pyrrolidin-2-yl)carbonylpyrrolidin-2-carboxamid und 48 mg Natriumperiodat in 3 ml 50%igem wässrigen Acetonitril wurden 0,023 ml einer 2%igen wässrigen Osmiumtetroxidlösung bei Raumtemperatur in einer Stickstoffatmosphäre gegeben und nachfolgend 20 Stunden lang bei derselben Temperatur gerührt. Zu der Reaktionsflüssigkeit wurden unter Eiskühlung 41 mg Natriumborhydrid gegeben, und nachfolgend wurde 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Zu der Reaktionsflüssigkeit wurde eine wässrige Natriumthiosulfatlösung gegeben, nachfolgend durch Celite filtriert, mit Chloroform extrahiert und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels unter verringertem Druck wurde der resultierende Rückstand durch präparative Dünnschichtchromatographie (KieselgelTM 60F254, Art. 5744 (Merck), Chloroform/Methanol = 10/1) unter Bereitstellung von 8,4 mg der Titelverbindung gereinigt.
  • (Schritt 6)
  • Synthese von (2R)-1-((2S, 4R)-4-Hydroxy-1-{3,3,3-tris-(4-methylphenyl)propanoyl}pyrrolidin-2-yl)carbonyl-N-{((3S)-3-piperidyl)methyl}pyrrolidin-2-carboxamid
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt, indem nacheinander Beispiel 79, Schritt 2 aus Beispiel 45 und Beispiel 46 ähnliche Verfahren unter Verwendung von (2R)-N-({(3R)-1-(tert.-Butoxycarbonyl)-3-piperidyl}methyl)-1-((2S,4R)-4-(tert.-butoxy)-1-{3,3,3-tris-(4-hydroxymethylphenyl)propanoyl}pyrrolidin-2-yl)carbonylpyrrolidin-2-carboxamid durchgeführt wurden. Das Produkt wurde als weißer Feststoff erhalten.
    1H-NMR (CDCl3, δppm): 0,82–2,29 (14H, m), 2,30 (9H, s), 2,50–2,67 (2H, m), 2,92 (2H, t, J=6,2 Hz), 2,98–3,10 (2H, m), 3,32–3,41 (1H, m), 3,33 (1H, d, J=14,1 Hz), 3,58–3,68 (1H, m), 3,86 (1H, d, J=14,1 Hz), 3,87–3,91 (1H, m), 4,25–4,36 (2H, m), 4,50–4,58 (1H, m), 7,06 (6H, d, J=8,3 Hz), 7,18 (6H, d, J=8,3 Hz), 7,37–7,46 (1H, m)
    ESI-MS (m/e, als (C40H50N4O4 + H)+): 651
  • Beispiel 92
  • (2R)-1-((2S, 4R)-4-Hydroxy-1-{3,3,3-tris-(4-ethylphenyl)propanoyl}pyrrolidin-2-yl)carbonyl-N-{((3S)-3-piperidyl)methyl}pyrrolidin-2-carboxamid
  • (Schritt 1)
  • Synthese von (2R)-N-({(3R)-1-(tert.-Butoxycarbonyl)-3-piperidyl}methyl)-1-((2S, 4R)-4-(tert.-butoxy)-1-{3,3,3-tris-(4-ethylphenyl)propanoyl}pyrrolidin-2-yl)carbonylpyrrolidin-2-carboxamid
  • Zu einer Lösung von 15,6 mg (2R)-N-({(3R)-1-(tert.-Butoxycarbonyl)-3-piperidyl}methyl)-1-((2S,4R)-4-(tert.butoxy)-1-{3,3,3-tris-(4-vinylphenyl)propanoyl}pyrrolidin-2-yl)carbonylpyrrolidin-2-carboxamid in 0,6 ml Methanol wurden 5 mg 10%iger Palladium/Kohle-Katalysator bei Raumtemperatur gegeben, und nachfolgend wurde 4,5 Stunden lang in einer Wasserstoffatmosphäre gerührt. Nach Abfiltrieren des Katalysators wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck unter Bereitstellung von 12 mg der Titelverbindung abdestilliert.
  • (Schritt 2)
  • Synthese von (2R)-1-((2S, 4R)-4-Hydroxy-1-{3,3,3-tris-(4-ethylphenyl)propanoyl}pyrrolidin-2-yl)carbonyl-N-{((3S)-3-piperidyl)methyl}pyrrolidin-2-carboxamid
  • Die Titelverbindung wurde durch eine Beispiel 46 ähnliche Methode unter Verwendung von (2R)-N-({(3R)-1-(tert.-Butoxycarbonyl)-3-piperidyl}methyl)-1-((2S, 4R)-4-(tert.butoxy)-1-{3,3,3-tris-(4-ethylphenyl)propanoyl}pyrrolidin-2-yl)carbonylpyrrolidin-2-carboxamid hergestellt. Die Verbindung wurde als weißer Feststoff erhalten.
    1H-NMR (CDCl3, δppm): 0,97–2,10 (12H, m), 1,22 (9H, t, J=7,6 Hz), 2,12–2,35 (2H, m), 2,48–2,60 (2H, m), 2,62 (6H, q, J=7,6 Hz), 2,78–3,03 (4H, m), 3,30–3,40 (1H, m), 3,34 (1H, d, J=14,0 Hz), 3,58–3,65 (1H, m), 3,80–3,86 (1H, m), 3,87 (1H, d, J=14,0 Hz), 4,27–4,38 (2H, m), 4,52–4,59 (1H, m), 7,08 (6H, d, J=8,3 Hz), 7,20 (6H, d, J=8,3 Hz), 7,27–7,40 (1H, m)
    ESI-MS (m/e, als (C43H56N4O4 + H)+): 693
  • Beispiel 93
  • (2R)-N-{((3R)-1-Ethyl-3-piperidyl)methyl}-1-((2S,4R)-4-hydroxy-1-{3,3,3-tris-(4-ethylphenyl)propanoyl}pyrrolidin-2-yl)carbonylpyrrolidin-2-carboxamid
  • Die Titelverbindung wurde durch eine Beispiel 77 ähnliche Methode unter Verwendung von (2R)-1-((2S,4R)-4-Hydroxy-1{3,3,3-tris-(4-ethylphenyl)propanoyl}pyrrolidin-2-yl)carbonyl-N-{((3S)-3-piperidyl)methyl}pyrrolidin-2-carboxamid und Ethyliodid hergestellt. Die Verbindung wurde als weißer Feststoff erhalten.
    1H-NMR (CDCl3, δppm): 0,78–1,15 (6H, m), 1,22 (9H, t, J=7,6 Hz), 1,28–2,10 (11H, m), 2,24–2,32 (1H, m), 2,32–2,48 (2H, m), 2,61 (6H, q, J=7,6 Hz), 2,75–3,04 (4H, m), 3,29–3,40 (2H, m), 3,60–3,68 (1H, m), 3,83–4,01 (2H, m), 4,20–4,33 (2H, m), 4,50–4,59 (1H, m), 7,08 (6H, d, J=8,4 Hz), 7,23 (6H, d, J=8,4 Hz), 7,30–7,42 (1H, m)
    ESI-MS (m/e, als (C45H60N4O4 + )+): 721
  • Beispiel 94
  • (2R)-1-{(2S, 4R)-4-Hydroxy-1-(3,3,3-triphenylpropanoyl)pyrrolidin-2-yl}carbonyl-N-((3R)-3-piperidylmethyl)pyrrolidin-2-carboxamid
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt, indem nacheinander den Schritten 1 bis 4 aus Beispiel 45 und Beispiel 46 ähnliche Verfahren unter Verwendung von (3S)-3-Aminomethyl-1(tert.-butoxycarbonyl)piperidin durchgeführt wurden. Die Verbindung wurde als weißer Feststoff erhalten.
    1H-NMR (CDCl3, δppm): 0,88–2,08 (12H, m), 2,21 (1H, t, J=11,0 Hz), 2,27–2,36 (1H, m), 2,46–2,58 (2H, m), 2,78–2,99 (3H, m), 3,00–3,12 (1H, m), 3,30–3,40 (1H, m), 3,44 (1H, d, J=14,7 Hz), 3,62 (1H, dd, J=4,0, 10,9 Hz), 3,78–3,85 (1H, m), 3,86 (1H, d, J=14,7 Hz), 4,30–4,40 (2H, m), 4,55–4,62 (1H, m), 7,15–7,38 (16H, m)
    ESI-MS (m/e, als (C37H44N4O4 + H)+): 609
  • Beispiel 95
  • (2R)-1-{(2S,4R)-4-Hydroxy-1-(3,3,3-triphenylpropanoyl)pyrrolidin-2-yl}carbonyl-N-{((3S)-1-methyl-3-piperidyl)methyl}pyrrolidin-2-carboxamid
  • Die Titelverbindung wurde durch eine Schritt 3 aus Beispiel 17 ähnliche Methode unter Verwendung von (2R)-1-{(2S, 4R)-4-Hydroxy-1-(3,3,3-triphenylpropanoyl)pyrrolidin-2-yl}carbonyl-N-((3R)-3-piperidylmethyl)pyrrolidin-2-carboxamid und 37%iger wässriger Formaldehydlösung hergestellt. Die Verbindung wurde als weißer Feststoff erhalten.
    1H-NMR (CDCl3, δppm): 0,68–2,10 (13H, m), 2,24 (3H, s), 2,25–2,33 (1H, m), 2,46–2,55 (1H, m), 2,57–2,68 (1H, m), 2,73–2,86 (2H, m), 3,03–3,14 (1H, m), 3,29–3,40 (1H, m), 3,42 (1H, d, J=14,8 Hz), 3,61 (1H, dd, J=4,0, 10,7 Hz), 3,79–3,86 (1H, m), 3,87 (1H, d, J=14,8 Hz), 4,32–4,40 (2H, m}, 4,54–4,60 (1H, m), 7,15–7,35 (16H, m)
    ESI-MS (m/e, als (C38H46N4O4 + H)+): 623
  • Beispiel 96
  • (2R)-N-{((3S)-1-Ethyl-3-piperidyl)methyl}-1-{(2S, 4R)-4-hydroxy-1-(3,3,3-triphenylpropanoyl)pyrrolidin-2-yl}carbonylpyrrolidin-2-carboxamid
  • Die Titelverbindung wurde durch eine Beispiel 95 ähnliche Methode unter Verwendung von Acetaldehyd hergestellt. Die Verbindung wurde als weißer Feststoff erhalten.
    1H-NMR (CDCl3, δppm): 0,78–2,32 (14H, m), 1,06 (3H, t, J=7,2 Hz), 2,33–2,47 (3H, m), 2,71–2,79 (1H, m), 2,82–2,92 (2H, m), 3,00–3,12 (1H, m), 3,29–3,38 (1H, m), 3,44 (1H, d, J=14,8 Hz), 3,59 (1H, dd, J=4,0, 10,9 Hz), 3,79–3,85 (1H, m), 3,86 (1H, d, J=14,8 Hz), 4,32–4,40 (2H, m), 4,55 (1H, d, J=6,6 Hz), 7,13–7,32 (16H, m)
    ESI-MS (m/e, als (C39H48N4O4 + H)+): 637
  • Beispiel 97
  • (2R)-1-{(2S, 4R)-4-Hydroxy-1-(3,3,3-triphenylpropanoyl)pyrrolidin-2-yl}carbonyl-N-{((3S)-1-propyl-3-piperidyl)methyl}pyrrolidin-2-carboxamid
  • Die Titelverbindung wurde durch eine Beispiel 95 ähnliche Methode unter Verwendung von Propionaldehyd hergestellt. Das Produkt wurde als weißer Feststoff erhalten.
    1H-NMR (CDCl3, δppm): 0,69–2,08 (15H, m), 0,87 (3H, t, J=7,4 Hz), 2,08–2,38 (3H, m), 2,49–2,60 (1H, m), 2,72–2,93 (3H, m), 3,00–3,13 (1H, m), 3,29–3,40 (1H, m), 3,41 (1H, d, J=14,6 Hz), 3,60 (1H, dd, J=3,8, 11,0 Hz), 3,80–3,87 (1H, m), 3,87 (1H, d, J=14,6 Hz), 4,30–4,44 (2H, m), 4,55–4,62 (1H, m), 7,15–7,43 (16H, m)
    ESI-MS (m/e, als (C40H50N4O4 + H)+): 651
  • Beispiel 98
  • (2R)-N-{((3S)-1-Cyclopropylmethyl-3-piperidyl)methyl}-1-{(2S, 4R)-4-hydroxy-1-(3,3,3-triphenylpropanoyl)pyrrolidin-2-y1}carbonylpyrrolidin-2-carboxamid
  • Die Titelverbindung wurde durch eine Beispiel 95 ähnliche Methode unter Verwendung von Cyclopropancarbaldehyd hergestellt. Das Produkt wurde als weißer Feststoff erhalten.
    1H-NMR (CDCl3, δppm): 0,05–0,18 (2H, m), 0,43–0,55 (2H, m), 0,70–2,07 (14H, m), 2,18–2,34 (3H, m), 2,42–2,55 (1H, m), 2,78–2,94 (2H, m), 2,97–3,15 (2H, m), 3,30–3,41 (1H, m), 3,43 (1H, d, J=14,9Hz), 3,60 (1H, dd, J=4,0, 11,1 Hz), 3,78–3,86 (1H, m), 3,89 (1H, d, J=14,9 Hz), 4,30–4,40 (2H, m), 4,57 (1H, d, J=7,3 Hz), 7,12–7,30 (16H, m)
    ESI-MS (m/e, als (C41H50N4O4 + H)+): 663
  • Beispiel 99
  • (2R)-1-((2S, 4R)-4-Hydroxy-1-{3,3,3-tris-(4-chlorphenyl)propanoyl}pyrrolidin-2-yl)carbonyl-N-{((3R)-3-piperidyl)methyl}pyrrolidin-2-carboxamid
  • (Schritt 1)
  • Synthese von (2R)-N-({(3S)-1-(tert.-Butoxycarbonyl)-3-piperidyl}methyl)-1-{(2S, 4R)-4-(tert.-butoxy)pyrrolidin-2-yl}carbonylpyrrolidin-2-carboxamid
  • Die Titelverbindung wurde durch eine den Schritten 1 bis 3 aus Beispiel 45 ähnliche Methode unter Verwendung von (3S)-3-Aminomethyl-1-(tert.-butoxycarbonyl)piperidin hergestellt.
  • (Schritt 2)
  • Synthese von (2R)-1-((2S, 4R)-4-Hydroxy-1-{3,3,3-tris-(4-chlorphenyl)propanoyl}pyrrolidin-2-yl)carbonyl-N-{((3R)-3-piperidyl)methyl}pyrrolidin-2-carboxamid
  • Die Titelverbindung wurde durch eine Beispiel 88 ähnliche Methode unter Verwendung von (2R)-N-({(3S)-1-(tert.-Butoxycarbonyl)-3-piperidyl}methyl)-1-{(2S, 4R)-4-(tert.-butoxy)pyrrolidin-2-yl}carbonylpyrrolidin-2-carboxamid hergestellt. Das Produkt wurde als weiße, schaumige Substanz erhalten.
    1H-NMR (CDCl3, δppm): 0,83–1,82 (8H, m), 1,88–2,10 (4H, m), 2,13–2,22 (1H, m), 2,28–2,40 (2H, m), 2,48–2,59 (1H, m), 2,80–2,88 (1H, m), 2,90–3,07 (2H, m), 3,08–3,20 (1H, m), 3,29–3,39 (1H, m), 3,39 (1H, d, J=15,3 Hz), 3,60–3,66 (1H, m), 3,73 (1H, d, J=15,3 Hz), 3,77–3,86 (1H, m), 4,39–4,52 (2H, m), 4,57 (1H, d, J=5,6 Hz), 7,02–7,20 (1H, m), 7,12 (6H, d, J=8,9 Hz), 7,24 (6H, d, J=8,9 Hz)
    ESI-MS (m/e, als (C37H41Cl3N4O4 + H)+): 711
  • Beispiel 100
  • (2R)-1-((2S, 4R)-4-Hydroxy-1-{3,3,3-tris-(4-fluorphenyl}pyrrolidin-2-yl)carbonyl-N-{((3R)-3-piperidyl)methyl}pyrrolidin-2-carboxamid
  • Die Titelverbindung wurde durch eine Schritt 2 aus Beispiel 99 ähnliche Methode unter Verwendung von 3,3,3-Tris(4-fluorphenyl)propionsäure hergestellt. Die Verbindung wurde als weißer Feststoff erhalten.
    1H-NMR (CDCl3, δppm): 0,85-2,10 (12H, m), 2,12–2,23 (1H, m), 2,25–2,40 (2H, m), 2,47–2,58 (1H, m), 2,80–2,90 (1H, m), 2,91–3,00 (1H, m), 3,04–3,18 (2H, m), 3,30–3,42 (1H, m), 3,45 (1H, d, J=15,4 Hz), 3,62 (1H, dd, J=4,3, 10,9 Hz), 3,72 (1H, d, J=15,4 Hz), 3,77–3,85 (1H, m), 4,40–4,50 (2H, m), 4,52–4,60 (1H, m), 6,96 (6H, dd, JHF=8,9 Hz, JHH=8,9 Hz), 7,09–7,20 (1H, m), 7,15 (6H, dd, JHF=5,3 Hz, JHH=8,9 Hz)
    ESI-MS (m/e, als (C37H41F3N4O4 + H)+): 663
  • Beispiel 101
  • (2R)-1-{(2S, 4R)-4-Hydroxy-1-(3,3,3-triphenylpropanoyl)pyrrolidin-2-yl}carbonyl-N-(4-piperidylmethyl)pyrrolidin-2-carboxamid
  • (Schritt 1)
  • Synthese von Methyl-(2R)-1-{(2S, 4R)-4-(tert.-Butoxy)pyrrolidin-2-yl}carbonylpyrrolidin-2-carboxylat
  • Die Titelverbindung wurde durch den Schritten 1 bis 2 aus Beispiel 45 ähnliche Verfahren unter Verwendung von Methyl-(2R)-pyrrolidin-2-carboxylat und N-α-Benzyloxycarbonyl-O-(tert.-butyl)trans-4-hydroxy-L-prolin hergestellt.
  • (Schritt 2)
  • Synthese von (2R)-1-{(2S,4R)-4-(tert.-Butoxy)-1-(3,3,3-triphenylpropanoyl)pyrrolidin-2-yl}carbonylpyrrolidin-2-carbonsäure
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt, indem nacheinander Verfahren, welche Schritt 4 aus Beispiel 45 und Schritt 4 aus Beispiel 1 ähnlich sind, unter Verwendung von Methyl(2R)-1-{(2S, 4R)-4-(tert.-Butoxy)pyrrolidin-2-yl}carbonylpyrrolidin-2-carboxylat durchgeführt.
  • (Schritt 3)
  • Synthese von (2R)-1-{(2S, 4R)-4-Hydroxy-1-(3,3,3-triphenylpropanoyl)pyrrolidin-2-yl}carbonyl-N-(4-piperidylmethyl)pyrrolidin-2-carboxamid
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt, indem nacheinander Verfahren, die Schritt 5 aus Beispiel 1 und Beispiel 46 ähnlich sind, unter Verwendung von (2R)-1-{(2S, 4R)-4-(tert.-Butoxy)-1-(3,3,3-triphenylpropanoyl)pyrrolidin-2-yl}carbonylpyrrolidin-2-carbonsäure und 4-Aminomethyl-1(tert.-butoxycarbonyl)piperidin durchgeführt wurden. Die Verbindung wurde als farblose, ölige Substanz erhalten.
    1H-NMR (CDCl3 δppm): 1,18–1,72 (6H, m), 1,75–2,09 (5H, m), 2,19–2,30 (1H, m), 2,57–2,76 (3H, m), 2,86 (1H, d, J=10,6 Hz), 3,00–3,12 (1H, m), 3,18–3,40 (3H, m), 3,52 (1H, d, J=14,8 Hz), 3,57 (1H, dd, J=4,0, 11,0 Hz), 3,78 (1H, d, J=14,8 Hz)3,79–3,86 (2H, m), 4,30–4,40 (2H, m), 4,50–4,59 (1H, m), 7,13–7,32 (15H, m), 7,33–7,41 (1H, m)
    ESI-MS (m/e, als (C37H44N4O4 + H)+): 609
  • Beispiel 102
  • (2R)-1-((2S, 4R)-4-Hydroxy-1-{3,3,3-tris-(4-chlorphenyl)propanoyl}pyrrolidin-2-yl)carbonyl-N-(4-piperidylmethyl)pyrrolidin-2-carboxamid
  • Die Titelverbindung wurde durch den Schritten 2 bis 3 aus Beispiel 101 ähnliche Verfahren unter Verwendung von 3,3,3-Tris-(4-chlorphenyl)propionsäure hergestellt. Die Verbindung wurde als weiße, schaumige Substanz erhalten.
    1H-NMR (CDCl3, δppm): 0,83–2,08 (12H, m), 2,29–2,45 (2H, m), 2,46–2,58 (2H, m), 2,98–3,16 (4H, m), 3,30–3,38 (1H, m), 3,39 (1H, d, J=15,0 Hz), 3,63 (1H, dd, J=4,1, 10,8 Hz), 3,71 (1H, d, J=15,0 Hz), 3,76–3,86 (1H, m), 4,38–4,51 (2H, m), 4,58 (1H, d, J=5,9 Hz), 7,05–7,20 (1H, m), 7,12 (6H, d, J=8,8 Hz), 7,24 (6H, d, J=8,8 Hz)
    ESI-MS (m/e, als (C37H41C1l3N4O4 + H)+): 711
  • Beispiel 103
  • (2R)-1-((2S, 4R)-4-Hydroxy-1-{3,3,3-tris-(4-fluorphenyl)propanoyl}pyrrolidin-2-yl)carbonyl-N-(4-piperidylmethyl)pyrrolidin-2-carboxamid
  • Die Titelverbindung wurde durch den Schritten 2 bis 3 aus Beispiel 101 ähnliche Verfahren unter Verwendung von 3,3,3-Tris-(4-fluorphenyl)propionsäure hergestellt. Die Verbindung wurde als weißer Feststoff erhalten.
    1H-NMR (CDCl3, δppm): 0,80–2,08 (12H, m), 2,28–2,45 (2H, m), 2,46–2,57 (2H, m), 2,98–3,12 (4H, m), 3,32–3,40 (1H, m), 3,44 (1H, d, J=15,1 Hz), 3,59 (1H, dd, J=4,1, 10,8 Hz), 3,69 (1H, d, J=15,1 Hz), 3,77–3,87 (1H, m), 4,40–4,51 (2H, m), 4,53–4,61 (1H, m), 6,96 (6H, dd, JHF=8,8 Hz, JHH=8, 8Hz), 7,08–7,20 (1H, m), 7,15 (6H, dd, JHF=5,2 Hz, JHH=8,8 Hz)
    ESI-MS (m/e, als (C37H41F3N4O4 + H)+): 663
  • Beispiel 104
  • (2R)-1-{(25, 4R)-4-Hydroxy-1-(3,3,3-triphenylpropanoyl)pyrrolidin-2-yl}carbonyl-N-(4-piperidylethyl)pyrrolidin-2-carboxamid
  • Die Titelverbindung wurde durch eine Schritt 3 aus Beispiel 101 ähnliche Methode unter Verwendung von 4-Aminoethyl-1-(tert.-butoxycarbonyl)piperidin hergestellt. Die Verbindung wurde als hellgelbe, ölige Substanz erhalten.
    1H-NMR (CDCl3, δppm): 1,02–2,40 (15H, m), 2,52–2,64 (2H, m), 2,65–2,78 (1H, m), 2,85 (1H, d, H=10,8 Hz), 3,02–3,11 (2H, m), 3,12–3,24 (1H, m), 3,29–3,40 (1H, m), 3,45 (1H, d, J=14, 6Hz), 3,58 (1H, dd, J=4,0, 10,9 Hz), 3,78–3,82 (1H, m), 3,83 (1H, d, J=14,6 Hz), 4,32–4,40 (2H, m), 4,52–4,59 (1H, m), 7,12–7,31 (16H, m)
    ESI-MS (m/e, als (C38H46N4O4+H)+): 623
  • Beispiel 105
  • (2R)-1-{(2S,4R)-4-Hydroxy-1-(3,3,3-triphenylpropanoyl)pyrrolidin-2-yl}carbonyl-N-{1-methyl-4-piperidyl)ethyl}pyrrolidin-2-carboxamid
  • Die Titelverbindung wurde durch eine Schritt 3 aus Beispiel 17 ähnliche Methode unter Verwendung von (2R)-1-{(2S, 4R)-4-Hydroxy-1-(3,3,3-triphenylpropanoyl)pyrrolidin-2-yl}carbonyl-N-(4-piperidylethyl)pyrrolidin-2-carboxamid und 37%iger wässriger Formaldehydlösung erhalten. Die Verbindung wurde als eine farblose, ölige Substanz erhalten.
    1H-NMR (CDCl3, δppm): 1,05–2,08 (15H, m), 2,28 (3H, s), 2,29–2,36 (1H, m), 2,70–2,92 (4H, m), 3,12–3,28 (1H, m), 3,30–3,42 (1H, m), 3,43 (1H, d, J=14,5 Hz), 3,59 (1H, dd, J=3,8, 10,9 Hz), 3,78–3,83 (1H, m), 3,84 (1H, d, J=14,5 Hz), 4,32–4,41 (2H, m), 4,53–4,60 (1H, m), 7,13–7,33 (16H, m)
    ESI-MS (m/e, als (C39H48N4O4 + H)+): 637
  • Beispiel 106
  • (2R)-1-((2S, 4R)-4-Hydroxy-1-{3,3,3-tris-(4-chlorphenyl)propanoyl}pyrrolidin-2-yl)carbonyl-N-(4-piperidylethyl)pyrrolidin-2-carboxamid
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt, indem nacheinander Schritt 2 aus Beispiel 101 und Beispiel 104 ähnliche Verfahren unter Verwendung von 3,3,3-Tris-(4-chlorphenyl)propionsäure durchgeführt wurden. Die Verbindung wurde als weiße, schaumige Substanz erhalten.
    1H-NMR (CDCl3, δppm): 0,95–1,88 (10H, m), 1,90–2,00 (2H, m), 2,01–2,12 (2H, m), 2,28–2,38 (1H, m), 2,46–2,60 (3H, m), 2,98–3,11 (3H, m), 3,2–3,38 (2H, m), 3,40 (1H, d, J=15,4Hz), 3,63 (1H, dd, J=4,1, 11,0 Hz), 3,71 (1H, d, J=15,4 Hz), 3,73–3,82 (1H, m), 4,39–4,52 (2H, m), 4,53–4,60 (1H, m), 6,98–7,05 (1H, m), 7,10 (6H, d, J=8,8 Hz), 7,23 (6H, d, J=8,8 Hz)
    ESI-MS (m/e, als (C38H43Cl3N4O4 + H)+): 725
  • Beispiel 107
  • (2R)-1-((2S, 4R)-4-Hydroxy-1-{3,3,3-tris-(4-fluorphenyl)propanoyl}pyrrolidin-2-yl)carbonyl-N-(4-piperidylethyl)pyrrolidin-2-carboxamid
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt, indem nacheinander Schritt 2 aus Beispiel 101 und Beispiel 104 ähnliche Verfahren unter Verwendung von 3,3,3-Tris-(4-fluorphenyl)propionsäure durchgeführt wurden. Die Verbindung wurde als weißer Feststoff erhalten.
    1H-NMR (CDCl3, δppm): 0,85–1,86 (10H, m), 1,88–2,00 (2H, m), 2,00–2,10 (2H, m), 2,27–2,36 (1H, m), 2,47–2,60 (3H, m), 2,98-3,06 (2H, m), 3,07-3,14 (1H, m), 3,15–3,28 (1H, m), 3,30–3,41 (1H, m), 3,45 (1H, d, J=15,5 Hz), 3,60 (1H, dd, J=4,2, 10,6 Hz), 3,70 (1H, d, J=15,5 Hz), 3,75–3,85 (1H, m), 4,41–4,52 (2H, m), 4,53–4,60 (1H, m), 6,94 (6H, dd, JHF=8,5 Hz, JHH=8,5 Hz), 7,00–7,10 (1H, m), 7,13 (6H, dd, JHF=5,3 HZ , JHH=85 Hz
    ESI-MS (m/e, als (C38H43F3N4O4 + H)+): 677
  • Beispiel 108
  • (2R)-1-((2S, 4R)-4-Hydroxy-1-{3,3,3-tris-(4-fluorphenyl)propanoyl}pyrrolidin-2-yl)carbonyl-N-(1-methyl-4-piperidyl-methyl)pyrrolidin-2-carboxamid
  • Die Titelverbindung wurde durch eine Beispiel 105 ähnliche Methode unter Verwendung von (2R)-1-((2S, 4R)-4-Hydroxy-1{3,3,3-tris-(4-fluorphenyl)propanoyl}pyrrolidin-2-yl)carbonyl-N-(4-piperidylmethyl)pyrrolidin-2-carboxamid hergestellt. Die Verbindung wurde als weißer Feststoff erhalten.
    1H-NMR (CDCl3, δppm): 1,12–2,20 (13H, m), 2,31 (3H, s), 2,32–2,39 (1H, m), 2,48–2,58 (1H, m), 2,83–2,94 (2H, m), 2,99–3,10 (2H, m), 3,35–3,42 (1H, m), 3,45 (1H, d, J=15,0 Hz), 3,62 (1H, dd, J=4,1, 11,0 Hz), 3,73 (1H, d, J=15,0 Hz), 3,78–3,88 (1H, m), 4,40–4,53 (2H, m), 4,59 (1H, d, J=5,9 Hz), 6,92–7,03 (6H, m), 7,08–7,25 (7H, m)
    ESI-MS (m/e, als (C38H43F3N4O4 + H)+): 677
  • Beispiel 109
  • (2R)-N-{(1-Ethyl-4-piperidyl)methyl}-1-((2S,4R)-4-hydroxy-1-{3,3,3-tris-(4-fluorphenyl)propanoyl}pyrrolidin-2-yl)carbonylpyrrolidin-2-carboxamid
  • Die Titelverbindung wurde durch eine Beispiel 93 ähnliche Methode unter Verwendung von (2R)-1-((25, 4R)-4-Hydroxy-1{3,3,3-tris-(4-fluorphenyl)propanoyl}pyrrolidin-2-yl)carbonyl-N-(4-piperidylmethyl)pyrrolidin-2-carboxamid hergestellt. Die Verbindung wurde als weißer Feststoff erhalten.
    1H-NMR (CDCl3, δppm): 1,03–2,15 (16H, m), 2,29–2,48 (3H, m), 2,50–2,60 (1H, m), 2,86–2,96 (2H, m), 2,97–3,10 (2H, m), 3,30–3,40 (1H, m), 3,42 (1H, d, J=15 Hz), 3,63 (1H, dd, J=3,9, 11,0 Hz), 3,72 (1H, d, J=15,1 Hz), 3,78–3,88 (1H, m), 4,40–4,52 (2H, m), 4,53–4,61 (1H, m), 6,96 (6H, dd, JHF=8,8 Hz, JHH=8,8 Hz), 7,07–7,20 (1H, m), 7,16 (6H, dd, JHF=5,3 Hz, JHH=8,8 Hz)
    ESI-MS (m/e, als (C39H45F3N4O4 + H)+): 691
  • Beispiel 110
  • (2R)-1-((2S, 4R)-4-Hydroxy-1-{3,3,3-tris-(4-fluorphenyl)propanoyl}pyrrolidin-2-yl)carbonyl-N-{1-(2-propyl)-4-piperidylmethyl}pyrrolidin-2-carboxamid
  • Die Titelverbindung wurde durch eine Beispiel 109 ähnliche Methode unter Verwendung von 2-Propylbromid hergestellt. Die Verbindung wurde als weißer Feststoff erhalten.
    1H-NMR (CDCl3 δppm): 0,82–2,17 (13H, m), 1,06 (6H, d, J=6,2Hz), 2,28–2,37 (1H, m), 2,48–2,59 (1H, m), 2,66–2,93 (3H, m), 2,96–3,10 (2H, m), 3,32–3,41 (1H, m), 3,43 (1H, d, J=15,0 Hz), 3,63 (1H, dd, J=4,3, 10,8 Hz), 3,73 (1H, d, J=15,0 Hz), 3,78–3,88 (1H, m), 4,38–4,51 (2H, m), 4,57 (1H, d, J=6,7 Hz), 6,96 (6H, dd, JHF=8,8 Hz, JHH=8,8Hz), 7,08–7,20 (1H, m), 7,16 (6H, dd, JHF=5,4Hz, JHH=8,8 Hz)
    ESI-MS (m/e, als (C40H47F3N4O4 + H)+): 705
  • Beispiel 111
  • (2R)-N-{(1-Cyclobutylmethyl-4-piperidyl)methyl}-1-((2S, 4R)-4-hydroxy-1-{3,3,3-tris-(4-fluorphenyl)propanoyl}pyrrolidin-2-yl)carbonylpyrrolidin-2-carboxamid
  • Die Titelverbindung wurde durch eine Beispiel 109 ähnliche Methode unter Verwendung von (Brommethyl)cyclobutan hergestellt. Die Verbindung wurde als weißer Feststoff erhalten.
    1H-NMR (CDCl3 δppm): 0,82–2,10 (20H, m), 2,28–2,44 (2H, m), 2,45–2,60 (2H, m), 2,76–2,92 (2H, m), 2,97–3,08 (2H, m), 3,30–3,40 (1H, m), 3,41 (1H, d, J=15,1 Hz), 3,57–3,67 (1H, m), 3,72 (1H, d, J=15,1 Hz), 3,78–3,87 (1H, m), 4,39–4,52 (2H, m), 4,54–3,61 (1H, m), 6,96 (6H, dd, JHF=8,8 Hz, JHH=8,8 Hz), 7,06–7,20 (1H, m), 7,15 (6H, dd, JHF=5,3 Hz, JHH=8,8 Hz)
    ESI-MS (m/e, als (C42H49F3N4O4+H)+): 731
  • Beispiel 112 (2R)-N-{(1-Cyclopentylmethyl-4-piperidyl)methyl}-1-((2S, 4R)-4-hydroxy-1-{3,3,3-tris-(4-fluophenyl)propanoyl}pyrrolidin-2-yl)carbonylpyrrolidin-2-carboxamid
  • Zu einer Lösung von 19 mg (2R)-1-((2S, 4R)-4-Hydroxy-1{3,3,3-tris-(4-fluorphenyl)propanoyl}pyrrolidin-2-yl)carbonyl-N-(4-piperidylmethyl)pyrrolidin-2-carboxamid in 1,5 ml Acetonitril wurden 14 mg Methansulfonsäurecyclopentylmethylester, 13 mg Kaliumcarbonat und 5 mg Kaliumiodid bei Raumtemperatur gegeben und nachfolgend 24 Stunden lang bei 80°C unter Erhitzen gerührt. Die Reaktionsflüssigkeit wur de mit Chloroform verdünnt, nacheinander mit Wasser und 1N wässriger Natriumhydroxidlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels unter verringertem Druck wurde der resultierende Rückstand durch präparative Dünnschichtchromatographie (KieselgelTM 60F254, Art. 5744 (Merck), Chloroform/Methanol/28%iges Ammoniakwasser = 100/10/1) unter Bereitstellung von 16 mg der Titelverbindung als weißem Feststoff gereinigt.
    1H-NMR (CDCl3, δppm): 1,07–2,50 (26H, m), 2,82–2,98 (2H, m), 3,00–3,12 (2H, m), 3,32–3,40 (1H, m), 3,44 (1H, d, J=15,2 Hz), 3,62 (1H, dd, J=4,3, 10,8 Hz), 3,72 (1H, d, J=15,2 Hz), 3,78–3,88 (1H, m), 4,40–4,52 (2H, m), 4,53–4,61 (1H, m), 6,96 (6H, dd, JHF=8,8 Hz, JHH=8,8 Hz), 7,07–7,22 (1H, m), 7,15 (6H, dd, JHF=5,2 Hz, JHH=8,8 Hz)
    ESI-MS (m/e, als (C43H51F3N4O4 + H)+): 745
  • Beispiel 113
  • (2R)-N-{(1-Cyclopentyl-4-piperidyl)methyl}-1-((2S,4R)-4-hydroxy-1-{3,3,3-tris-(4-fluorphenyl)propanoyl}pyrrolidin-2-yl)carbonylpyrrolidin-2-carboxamid
  • Die Titelverbindung wurde durch eine Beispiel 109 ähnliche Methode unter Verwendung von Cyclopentylbromid hergestellt. Die Verbindung wurde als weißer Feststoff erhalten.
    1H-NMR (CDCl3, δppm): 1,08–2,20 (21H, m), 2,29–2,65 (3H, m), 3,02–3,18 (4H, m), 3,30–3,92 (3H, m), 3,42 (1H, d, J=15,2 Hz), 3,71 (1H, d, J=15,2 Hz), 4,39–4,67 (3H, m), 6,90–7,27 (13H, m)
    ESI-MS (m/e, als (C42H49F3N4O4 + H)+): 731
  • Beispiel 114
  • (2R)-1-{(2S, 4R)-4-Hydroxy-1-{3,3,3-triphenylpropanoyl)pyrrolidin-2-yl}carbonyl-N-(1-methyl-4-piperidylmethyl)pyrrolidin-2-carboxamid
  • Die Titelverbindung wurde durch eine Beispiel 105 ähnliche Methode unter Verwendung von (2R)-1-{(2S, 4R)-4-Hydroxy-1(3,3,3-triphenylpropanoyl)pyrrolidin-2-yl}carbonyl-N-(4-piperidylmethyl)pyrrolidin-2-carboxamid hergestellt. Die Verbindung wurde als weißer Feststoff erhalten.
    1H-NMR (CDCl3, δppm): 1,16–2,08 (13H, m), 2,27 (3H, s), 2,28–2,36 (1H, m), 2,70–2,79 (2H, m), 2,80–2,91 (2H, m), 2,93–3,04 (1H, m), 3,30–3,40 (1H, m), 3,43 (1H, d, J=14,6 Hz), 3,60 (1H, dd, J=3,8, 11,0 Hz), 3,85 (1H, d, J=14,6Hz), 3,86–4,01 (1H, m), 4,32–4,40 (2H, m), 4,58 (1H, d, J=6,7 Hz), 7,17–7,36 (16H, m)
    ESI-MS (m/e, als (C38H46N4O4 + H)+): 623
  • Beispiel 115
  • (2R)-N-{(3S)-(1-Cyclobutylmethyl-4-piperidyl)methyl}-1-{(2S, 4R)-4-hydroxy-1-{3,3,3-triphenylpropanoyl)pyrrolidin-2-yl}carbonylpyrrolidin-2-carboxamid
  • Die Titelverbindung wurde durch eine Beispiel 111 ähnliche Methode unter Verwendung von (2R)-1-{(2S,4R)-4-Hydroxy-1(3,3,3-triphenylpropanoyl)pyrrolidin-2-yl}carbonyl-N((3R)-3-piperidylmethyl)pyrrolidin-2-carboxamid hergestellt. Die Verbindung wurde als weißer Feststoff erhalten.
    1H-NMR (CDCl3, δppm): 0,65–2,08 (19H, m), 2,25–2,33 (1H, m), 2,35 (2H, d, J=6,9 Hz), 2,43–2,58 (2H, m), 2,60–2,70 (1H, m), 2,71–2,82 (2H, m), 3,00–3,11 (1H, m), 3,29–3,39 (1H, m), 3,40 (1H, d, J=14,5 Hz) , 3,59 (1H, dd, J=3,8, 11,0 Hz), 3,80–3,90 (1H, m), 3,87 (1H, d, J=14,5 Hz), 4,30–4,38 (2H, m), 4,52–4,59 (1H, m), 7,14–7,36 (16H, m)
    ESI-MS (m/e, als (C42H52N4O4 + H)+): 677
  • Beispiel 116
  • (2R)-N-({(3S)-1-(2,2-Dimethylcyclopentylmethyl)-3-piperidyl}methyl)-1-{(2S, 4R)-4-hydroxy-1-(3,3,3-triphenylpropanoyl)pyrrolidin-2-yl}carbonylpyrrolidin-2-carboxamid
  • Die Titelverbindung wurde durch eine Beispiel 95 ähnliche Methode unter Verwendung von 2,2-Dimethylcyclopentancarbaldehyd, das nach K.D. Hutchinson et al. [Tetrahedron, Band 50, 6129–6136 (1994)] synthetisiert wurde, hergestellt. Die Verbindung wurde als weißer Feststoff erhalten.
    1H-NMR (CDCl3, δppm): 0,74 (3H, s), 0,80–2,02 (20H, m), 1,01 (3H, s), 2,07–2,20 (1H, m), 2,21–2,36 (2H, m), 2,50–2,92 (4H, m), 3,00–3,14 (1H, m), 3,30–3,40 (1H, m), 3,42 (1H, d, J=14,4 Hz), 3,61 (1H, dd, J=2,4, 11,1 Hz), 3,81-3,90 (1H, m), 3,88 (1H, d, J=14,4 Hz), 4,30–4,40 (2H, m), 4,55–4,61 (1H, m), 7,15–7,38 (16H, m)
    ESI-MS (m/e, als (C45H58N4O4 + H)+): 719
  • Beispiel 117
  • (2R)-N-{((3S)-1-{2-(1-Methylcyclopropyl)ethyl}-3-piperidyl)methyl}-1-{(2S, 4R)-4-hydroxy-1-(3,3,3-triphenylpropanoyl)pyrrolidin-2-yl}carbonylpyrrolidin-2-carboxamid
  • Die Titelverbindung wurde durch eine Beispiel 95 ähnliche Methode unter Verwendung von 3-Cyclopropanbutanal hergestellt. Die Verbindung wurde als weißer Feststoff erhalten. 1H-NMR (CDCl3, δppm): 0,18–0,30 (4H, m), 0,70–2,07 (15H, m), 1,01 (3H, s), 2,24–2,34 (1H, m), 2,35–2,57 (3H, m), 2,68–2,92 (3H, m), 3,01–3,13 (1H, m), 3,29–3,40 (1H, m), 3,41 (1H, d, J=14,5 Hz), 3,60 (1H, dd, J=3,8, 11,0 Hz), 3,79–3,87 (1H, m), 3,88 (1H, d, J=14,5 Hz), 4,30–4,39 (2H, m) , 4,56–4,61 (1H, m), 7,15–7,38 (16H, m)
    ESI-MS (m/e, als (C43H54N4O4 + H)+): 691
  • Beispiel 118
  • (2R)-N-({(3S)-1-(1-Cyclopentylethyl-3-piperidyl}methyl}-1-{(2S, 4R)-4-hydroxy-1-(3,3,3-triphenylpropanoyl)pyrrolidin-2-yl}carbonylpyrrolidin-2-carboxamid
  • Die Titelverbindung wurde durch eine Beispiel 112 ähnliche Methode unter Verwendung von 1-(Cyclopentyl)ethyl-4-methylbenzolsulfonat hergestellt. Die Verbindung wurde als eine weiße, schaumige Substanz erhalten.
    1H-NMR (CDCl3, δppm): 0,80–2,08 (24H, m), 2,15–2,40 (3H, m), 2,50–3,15 (5H, m), 3,30–3,53 (2H, m), 3,56–3,72 (1H, m), 3,78–3,93 (2H, m), 4,26–4,42 (2H, m), 4,53–4,62 (1H, m), 7,15–7,43 (16H, m)
    ESI-MS (m/e, als (C44H56N4O4 + H)+): 705
  • Beispiel 119
  • (2R)-N-({(3S)-1-(1-Cyclohexylethyl)-3-piperidyl}methyl)-1-{(2S, 4R)-4-hydroxy-1-(3,3,3-triphenylpropanoyl)pyrrolidin-2-yl}carbonylpyrrolidin-2-carboxamid
  • Die Titelverbindung wurde durch eine zu Schritt 3 aus Beispiel 117 ähnliche Methode unter Verwendung von (2R)-1-{(2S, 4R)-4-Hydroxy-1-(3,3,3-triphenylpropanoyl)pyrrolidin-2-yl}carbonyl-N-((3R)-3-piperidylmethyl}pyrrolidin-2-carboxamid und Cyclohexylmethylketon hergestellt. Die Verbindung wurde als weißer Feststoff erhalten.
    1H-NMR (CDCl3, δppm): 0,80–2,08 (27H, m), 2,22–3,15 (7H, m), 3,32–3,46 (2H, m), 3,58–3,77 (1H, m), 3,84–3,93 (2H, m), 4,28–4,40 (2H, m), 4,52–4,60 (1H, m), 7,18–7,40 (16H, m)
    ESI-MS (m/e, als (C45H58N4O4 + H)+): 719
  • Beispiel 120
  • (2R)-N-{((3S)-1-Cyclohexyl-3-piperidyl)methyl}-1-{(2S, 4R)4-hydroxy-1-(3,3,3-triphenylpropanoyl)pyrrolidin-2-yl}carbonylpyrrolidin-2-carboxamid
  • Die Titelverbindung wurde durch eine Beispiel 119 ähnliche Methode unter Verwendung von Cyclopentanon hergestellt. Die Verbindung wurde als weißer Feststoff erhalten.
    1H-NMR (CDCl3, δppm): 0,70–2,08 (21H, m), 2,26–2,35 (1H, m), 2,39–2,53 (2H, m), 2,79–3,03 (3H, m), 3,04–3,18 (1H, m), 3,30–3,40 (1H, m), 3,42 (1H, d, J=14,5 Hz), 3,58 (1H, dd, J=4,0, 10,9 Hz), 3,79–3,90 (1H, m), 3,89 (1H, d, J=14,5 Hz), 4,30–4,40 (2H, m), 4,54–4,60 (1H, m), 7,16–7,38 (16H, m)
    ESI-MS (m/e, als (C42H52N4O4 + H)+): 677
  • Beispiel 121
  • (2R)-N-(4-Piperidylmethyl)-1-((2S)-1-{3,3,3-tris-(4-fluorphenyl)propanoyl}pyrrolidin-2-yl)carbonylpyrrolidin-2-carboxamid
  • Die Titelverbindung wurde durch eine Beispiel 64 ähnliche Methode unter Verwendung von 3,3,3-Tris-(4-fluorphenyl)propionsäure hergestellt. Die Verbindung wurde als weiße, schaumige Substanz erhalten.
    1H-NMR (CDCl3, δppm): 0,88–1,10 (2H, m), 1,44–1,70 (4H, m), 1,75–2,09 (7H, m), 2,30–2,40 (1H, m), 2,48–2,60 (3H, m), 2,92–3,13 (4H, m), 3,31–3,48 (2H, m), 3,42 (1H, d, J=14,8 Hz), 3,76 (1H, d, J=14,8 Hz), 3,78–3,84 (1H, m), 4,21 (1H, t, J=6,9 Hz), 4,59–4,64 (1H, m), 6,97 (6H, dd, JHF=8,8 Hz, JHH=8,8 Hz), 7,08–7,26 (1H, m), 7,18 (6H, dd, JHF=5,2 Hz , JHH=8,8 Hz)
    ESI-MS (m/e, als (C37H41F3N4O3+H)+): 647
  • Beispiel 122
  • (2R)-N-{(1-Methyl-4-piperidyl)methyl}-1-((2S)-1-{3,3,3-tris-(4-fluorphenyl)propanoyl}pyrrolidin-2-yl)carbonylpyrrolidin-2-carboxamid
  • Die Titelverbindung wurde durch eine Beispiel 95 ähnliche Methode unter Verwendung von (2R)-N-(4-Piperidylmethyl)-1-((2S)-1-{3,3,3-tris-(4-fluorphenyl)propanoyl}pyrrolidin-2-yl)carbonylpyrrolidin-2-carboxamid hergestellt. Die Verbindung wurde als weißer Feststoff erhalten.
    1H-NMR (CDCl3, δppm): 1,12–1,33 (3H, m), 1,35–1,50 (1H, m), 1,52–1,70 (3H, m), 1,77–2,08 (7H, m), 2,29 (3H, s), 2,30–2,39 (1H, m), 2,60–2,71 (1H, m), 2,80–2,90 (2H, m), 2,91–3,10 (2H, m), 3,31–3,50 (2H, m), 3,41 (1H, d, J=14,9 Hz), 3,77 (1H, d, J=14,9 Hz), 3,78–3,85 (1H, m), 4,20 (1H, t, J=6,9 Hz), 4,58–4,63 (1H, m), 6,97 (6H, dd, JHF=8,9 Hz, JHH=8,9 Hz), 7,08–7,23 (1H, m), 7,19 (6H, dd, JHF=5,2 Hz, JHH=8,9 Hz )
    ESI-MS (m/e, als (C38H43F3N4O3 + H)+): 661
  • Beispiel 123
  • (2R)-N-{(1-Ethyl-4-piperidyl)methyl}-1-((25)-1-{3,3,3-tris-(4-fluorphenyl)propanoyl}pyrrolidin-2-yl)carbonylpyrrolidin-2-carboxamid
  • Die Titelverbindung wurde durch eine Beispiel 93 ähnliche Methode unter Verwendung von (2R)-N-(4-Piperidylmethyl)-1-((2S)-1-{3,3,3-tris-(4-fluorphenyl)propanoyl}pyrrolidin-2-yl)carbonylpyrrolidin-2-carboxamid hergestellt. Die Verbindung wurde als weiße, schaumige Substanz erhalten.
    1H-NMR (CDCl3, δppm): 1,09 (3H, t, J=7,1 Hz), 1,15–1,33 (3H, m), 1,34-1,50 (1H, m), 1,52-1,68 (3H, m), 1,74–2,08 (7H, m), 2,29–2,35 (1H, m), 2,40 (2H, q, J=7,1 Hz), 2,60–2,70 (1H, m), 2,87–2,98 (3H, m), 2,99–3,10 (1H, m), 3,30–3,50 (2H, m), 3,39 (1H, d, J=14,8 Hz), 3,76 (1H, d, J=14,8 Hz), 3,77–3,83 (1H, m), 4,19 (1H, t, J=6,9 Hz), 4,58–4,62 (1H, m), 6,95 (6H, dd, JHF=8,8 Hz, JHH=8,8 Hz), 7,06–7,12 (1H, m) , 7 , 17 ( 6H, dd, JHF=5,3 Hz, JHH=8,8 Hz)
    ESI-MS (m/e, als (C39H45F3N4O3 + H)+): 675
  • Beispiel 124
  • (2R)-N-{(1-Propyl-4-piperidyl)methyl}-1-((2S)-1-{3,3,3-tris-(4-fluorphenyl)propanoyl}pyrrolidin-2-yl)carbonylpyrrolidin-2-carboxamid
  • Die Titelverbindung wurde durch eine Beispiel 122 ähnliche Methode unter Verwendung von Propionaldehyd hergestellt. Das Produkt wurde als eine weiße, schaumige Substanz erhalten.
    1H-NMR (CDCl3, δppm): 0,90 (3H, t, J=7,3 Hz), 1,03–2,10 (16H, m), 2,22–2,38 (3H, m), 2,59–2,70 (1H, m), 2,85–2,99 (3H, m), 3,00–3,10 (1H, m), 3,30–3,50 (2H, m), 3,40 (1H, d, J=14,9 Hz), 3,77 (1H, d, J=14,9 Hz), 3,78–3,84 (1H, m), 4,20 (1H, t, J=6,9 Hz), 4,57–4,62 (1H, m), 6,95 (6H, dd, JHF=8,9 Hz, JHH=8,9 Hz), 7,06–7,15 (1H, m), 7,18 (6H, dd, JHF=5,2 Hz, JHH=8,9 Hz )
    ESI-MS (m/e, als (C40H47F3N4O3 + H)+): 689
  • Beispiel 125
  • (2R)-N-{(1-Cyclopropylmethyl-4-piperidyl)methyl}-1-((2S)1-{3,3,3-tris-(4-fluorphenyl)propanoyl}pyrrolidin-2-yl)carbonylpyrrolidin-2-carboxamid
  • Die Titelverbindung wurde durch eine Beispiel 122 ähnliche Methode unter Verwendung von Cyclopropancarbaldehyd hergestellt. Das Produkt wurde als eine weiße, schaumige Substanz erhalten.
    1H-NMR (CDCl3, δppm): 0,08–0,14 (2H, m), 0,48–0,56 (2H, m), 0,83–2,10 (15H, m), 2,20–2,28 (2H, m), 2,30–2,39 (1H, m), 2,62–2,72 (1H, m), 2,89–2,97 (1H, m), 2,99–3,11 (3H, m), 3,30–3,50 (2H, m), 3,41 (1H, d, J=14,9 Hz), 3,77 (1H, d, J=14,9 Hz), 3,78–3,86 (1H, m), 4,20 (1H, t, J=6,9 Hz), 4,58–4,63 (1H, m), 6,96 (6H, dd, JHF=8,8 Hz, JHH=8,8 Hz), 7,03–7,12 (1H, m), 7,18 (6H, dd, JHF=5,3 Hz, JHH=8,8Hz )
    ESI-MS (m/e, als (C41H47F3N4O3 + H)+): 701
  • Beispiel 126
  • N-{3-((3S)-3-Piperidylmethyl)amino-3-oxopropyl}-1-(3,3,3-trihenylpropanoyl)-2-pyrrolidincarboxamid
  • Die Titelverbindung wurde erhalten, indem nacheinander den Schritten 1 bis 5 aus Beispiel 1 und Schritt 2 aus Beispiel 17 ähnliche Verfahren unter Verwendung von tert.-Butoxycarbonyl-L-prolin durchgeführt wurden. Die Verbindung wurde als weiße, schaumige Substanz erhalten.
    1H-NMR (CDCl3, δppm): 0,95–1,98 (11H, m), 2,06–2,12 (1H, m), 2,18–2,28 (2H, m), 2,44–2,56 (1H, m), 2,83–3,10 (4H, m), 3,18–3,32 (1H, m), 3,33–3,54 (2H, m), 3,63 (1H, d, J=15,3 Hz), 3,77 (1H, d, J=15,3 Hz), 4,12–4,20 (1H, m), 6,32–6,41 (1H, m), 6,63–6,71 (1H, m), 7,12–7,30 (15H, m)
    ESI-MS (m/e, als (C35H42N4O3 + H)+): 567
  • Beispiel 127
  • N-{3-({(3R)-1-Cyclohexylmethyl)-3-piperidyl}methylamino)3-oxopropyl}-1-(3,3,3-triphenylpropanoyl)-2-pyrrolidincarboxamid
  • Die Titelverbindung wurde durch eine Beispiel 12 ähnliche Methode unter Verwendung von N-{3-((3S)-3-Piperidylmethyl)amino-3-oxopropyl}-1-(3,3,3-triphenylpropanoyl)-2-pyrrolidincarboxamid hergestellt. Die Verbindung wurde als weiße, schaumige Substanz erhalten.
    1H-NMR (CDCl3, δppm): 0,78–2,22 (27H, m), 2,62–3,18 (4H, m), 3,20–3,58 (3H, m), 3,64 (1H, d, J=15,2 Hz), 3,77 (1H, d, J=15,2 Hz), 4,13–4,20 (1H, m), 6,28–6,40 (1H, m), 6,60–6,70 (1H, m), 7,16–7,32 (15H, m)
    ESI-MS (m/e, als (C42H54N4O3 + H)+): 663
  • Beispiel 128
  • (3S)-3-({({(2R)-1-({(2S,4R)-4-Hydroxy-1-(3,3,3-triphenylpropanoyl)-2-pyrrolidinyl}carbonyl)-2-pyrrolidinyl}carbonyl)amino}methyl)-1,1-dimethylpiperidiniumbromid
  • Zu 15 mg (2R)-1-{(2S,4R)-4-Hydroxy-1-(3,3,3-triphenylpropanoyl)pyrrolidin-2-yl}carbonyl-N-{((3S)-1-methyl-3-piperidyl)methyl}pyrrolidin-2-carboxamid wurden 0,5 ml 10%iges Methylbromid in Acetonitril bei Raumtemperatur gegeben und nachfolgend 12 Stunden lang gerührt. Das Lösungsmittel in der Reaktionsflüssigkeit wurde unter verringertem Druck abdestilliert und der resultierende Rückstand durch präparative Dünnschichtchromatographie (Aluminiumoxid 60F254, Art. 5713 (Merck), Chloroform/Methanol = 18/1) unter Bereitstellung von 15 mg der Titelverbindung als weißer Feststoff gereinigt.
    1H-NMR (CDCl3, δppm): 0,86–2,30 (12H, m), 2,62–3,80 (17H, m), 3,87–3,98 (1H, m), 4,36–4,48 (1H, m), 4,49–4,62 (2H, m), 7,10–7,36 (15H, m), 7,42–7,54 (1H, m)
    ESI-MS (m/e, als (C39H49N4O4)+): 637
  • Beispiel 129
  • (3S)-1,1-Diethyl-3-({({(2R)-1-({(2S, 4R)-4-hydroxy-1(3,3,3-triphenylpropanoyl)-2-pyrrolidinyl}carbonyl)-2-pyrrolidinyl}carbonyl)amino}methyl)piperidiniumbromid
  • Zu 22 mg (2R)-N-{((3S)-1-Ethyl-3-piperidyl)methyl}-1-{(2S, 4R)-4-hydroxy-1-(3,3,3-triphenylpropanoyl)pyrrolidin-2-yl}carbonylpyrrolidin-2-carboxamid wurde 1 ml Ethyliodid bei Raumtemperatur gegeben und nachfolgend 2 Stunden lang bei 70°C gerührt. Die resultierende Reaktionsflüssigkeit wurde mit Chloroform verdünnt, und das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck abdestilliert. Der resultierende Rückstand wurde in 0,6 ml hochreinem Wasser und 0,1 ml Methanol gelöst und die Lösung an einer Umkehrphasen-Mitteldruck-Flüssigchromatographie entwickelt [ODS-AQ 120-550 (YMC)]. Reinigung und Anionenaustausch wurden durch Eingießen von 20 ml gesättigter Kochsalzlösung, Waschen mit 150 ml hochreinem Wasser und Eluieren der Titelverbindung mit Methanol/Wasser = 1/1 unter Bereitstellung von 21 mg der Titelverbindung als weißer Feststoff durchgeführt.
    1H-NMR (CDCl3, δppm): 0,82–2,30 (18H, m), 2,50–3,88 (16H, m), 4,37–4,52 (3H, m), 7,13–7,36 (15H, m), 7,57–7,64 (1H, m)
    ESI-MS (m/e, als (C41H53N4O4)+): 665
  • Beispiel 130
  • (3S)-3-({({(2R)-1-({(2S,4R)-4-Hydroxy-1-(3,3,3-triphenylpropanoyl)-2-pyrrolidinyl}carbonyl)-2-pyrrolidinyl}carbonyl)amino}methyl)-1,1-dipropylpiperidiniumiodid
  • Zu 4,9 mg (2R)-1-{(2S, 4R)-4-Hydroxy-1-(3,3,3-triphenylpropanoyl)pyrrolidin-2-yl}carbonyl-N-{((3S)-1-propyl-3-piperidyl)methyl}pyrrolidin-2-carboxamid wurde 1 ml Propyliodid bei Raumtemperatur gegeben und nachfolgend 15 Stunden lang bei 100°C unter Erhitzen gerührt. Die Reaktionsflüssigkeit wurde mit Chloroform verdünnt, das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck abdestilliert, und der resultierende Rückstand wurde durch präparative Dünnschichtchromatographie (Aluminiumoxid 60F254, Art. 5713 (Merck), Chloroform/Methanol = 18/1) unter Bereitstellung von 4,1 mg der Titelverbindung als hellgelber Feststoff gereinigt.
    1H-NMR (CDCl3, δppm): 0,84–0,92 (1H, m), 1,01 (3H, t, J=7,1 Hz), 1,06 (3H, t, J=7,1 Hz), 1,16–1,37 (3H, m), 1,52–2,12 (11H, m), 2,18–2,39 (2H, m), 2,77–2,93 (3H, m), 3,08–3,33 (3H, m), 3,35–3,73 (6H, m), 3,50 (1H, d, J=14,8 Hz), 3,82–3,90 (1H, m), 3,94 (1H, d, J=14,8 Hz), 4,31–4,40 (2H, m), 4,45–4,60 (1H, m), 7,15–7,40 (15H, m), 7,58–7,66 (1H, m)
    ESI-MS (m/e, als (C43H57N4O4)+): 693
  • Beispiel 131
  • (3S)-1,1-Dicyclopropylmethyl-3-({({(2R)-1-({(2S, 4R)-4-hydroxy-1-(3,3,3-triphenylpropanoyl)-2-pyrrolidinyl}carbonyl)-2-pyrrolidinyl}carbonyl)amino}methyl)piperidiniumbromid
  • Die Titelverbindung wurde durch eine Beispiel 130 ähnliche Methode unter Verwendung von (2R)-N-{((3S)-1-Cyclopropylmethyl-3-piperidyl)methyl}-1-{(2S, 4R)-4-hydroxy-1-(3,3,3- triphenylpropanoyl)pyrrolidin-2-yl}carbonylpyrrolidin-2-carboxamid und Cyclopropylmethylbromid hergestellt. Die Verbindung wurde als weißer Feststoff erhalten.
    1H-NMR (CDCl3, δppm): 0,68–1,77 (18H, m), 1,80–2,20 (4H, m), 2,22–2,36 (1H, m), 2,64–2,78 (1H, m), 2,90–3,10 (2H, m), 3,30–3,70 (8H, m), 3,52 (1H, d, J=14,8 Hz), 3,72–4,01 (2H, m), 3,88 (1H, d, J=14,8 Hz), 4,36–4,60 (3H, m), 7,16–7,43 (15H, m), 7,49–7,70 (1H, m)
    ESI-MS (m/e, als (C45H57N4O4)+): 717
  • Beispiel 132
  • (3R)-3-({({(2R)-1-({(2S,4R)-4-Hydroxy-1-(3,3,3-triphenylpropanoyl)-2-pyrrolidinyl}carbonyl)-2-pyrrolidinyl}carbonyl)amino}methyl)-1,1-dimethylpiperidiniumbromid
  • Die Titelverbindung wurde durch eine Beispiel 128 ähnliche Methode unter Verwendung von (2R)-1-{(2S, 4R)-4-Hydroxy-1(3,3,3-triphenylpropanoyl)pyrrolidin-2-yl}carbonyl-N{((3R)-1-methyl-3-piperidyl)methyl}pyrrolidin-2-carboxamid hergestellt. Die Verbindung wurde als weißer Feststoff erhalten.
    1H-NMR (CDCl3, δppm): 0,83–2,07 (9H, m), 2,12–2,34 (3H, m), 2,48–2,70 (2H, m), 2,86–3,01 (2H, m), 3,10–3,47 (8H, m), 3,50–3,80 (2H, m), 3,55 (1H, d, J=14,8 Hz), 3,71 (1H, d, J=14,8 Hz), 3,96–4,12 (2H, m), 4,30–4,40 (1H, m), 4,55–4,62 (1H, m), 4,67–4,76 (1H, m), 7,10–7,38 (15H, m), 7,58–7,68 (1H, m)
    FAB-MS (m/e, als (C39H49N4P4)+): 637
  • Beispiel 133
  • (3R)-1-Diethyl-3-({({(2R)-1-({(2S, 4R)-4-hydroxy-1-(3,3,3-triphenylpropanoyl)-2-pyrrolidinyl}carbonyl)-2-pyrrolidinyl}carbonyl)amino}methyl)piperidiniumchlorid
  • Die Titelverbindung wurde durch eine Beispiel 129 ähnliche Methode unter Verwendung von (2R)-N-{((3R)-1-Ethyl-3-piperidyl)methyl}-1-{(25,4R)-4-hydroxy-1-(3,3,3-triphenylpropanoyl)pyrrolidin-2-yl}carbonylpyrrolidin-2-carboxamid hergestellt. Die Verbindung wurde als weißer Feststoff erhalten.
    1H-NMR (CDCl3, δppm): 0,89–1,46 (10H, m), 1,68–2,10 (6H, m), 2,20–2,30 (2H, m), 2,34–2,50 (2H, m), 3,05–3,90 (12H, m), 3,60 (1H, d, J=15,7 Hz), 3,71 (1H, d, J=15,7 Hz), 4,37–4,45 (1H, m), 4,52–4,67 (2H, m), 7,13–7,40 (15H, m), 7,58–7,69 (1H, m)
    FAB-MS (m/e, als (C41H53N4O4)+): 665
  • Beispiel 134
  • (3R)-1,1-Diallyl-3-({({(2R)-1-({(2S, 4R)-4-hydroxy-1(3,3,3-triphenylpropanoyl)-2-pyrrolidinyl}carbonyl)-2-pyrrolidinyl}carbonyl)amino}methyl)piperidiniumbromid
  • Die Titelverbindung wurde durch eine Beispiel 128 ähnliche Methode unter Verwendung von (2R)-N-{((3R)-1-Allyl-3-piperidyl)methyl}-1-{(2S, 4R)-4-hydroxy-1-(3,3,3-triphenylpropanoyl)pyrrolidin-2-yl}carbonylpyrrolidin-2-carboxamid und Allylbromid hergestellt. Die Verbindung wurde als weiße, schaumige Substanz erhalten.
    1H-NMR (CDCl3, δppm): 0,80–2,28 (13H, m), 2,52–2,65 (1H, m), 2,66–2,78 (1H, m), 2,78–2,96 (1H, m), 3,00–3,12 (1H, m), 3,20–3,49 (4H, m), 3,50 (1H, d, J=14,3 Hz), 3,72 (1H, d, J=14,3 Hz), 3,76–3,86 (1H, m), 3,88–4,07 (3H, m), 4,18–4,30 (1H, m), 4,30–4,42 (2H, m), 4,50–4,60 (2H, m), 5,70–5,78 (2H, m), 5,79–5,88 (1H, m), 5,90–6,10 (2H, m), 7,16–7,38 (15H, m), 7,62–7,70 (1H, m)
    FAB-MS (m/e, als (C43H53N4O4)+): 689
  • Beispiel 135
  • (3R)-3-({({(2R)-1-({(2S, 4R)-4-Hydroxy-1-(3,3,3-triphenylpropanoyl)-2-pyrrolidinyl}carbonyl)-2-pyrrolidinyl}carbonyl)amino}methyl)-1,1-dipropylpiperidiniumchlorid
  • Die Titelverbindung wurde durch eine Beispiel 129 ähnliche Methode unter Verwendung von (2R)-1-{(2S,4R)-4-Hydroxy-1(3,3,3-triphenylpropanoyl)pyrrolidin-2-yl}carbonyl-N{((3R)-1-propyl-3-piperidyl)methyl}pyrrolidin-2-carboxamid und Propyliodid hergestellt. Die Verbindung wurde als hellgelber Feststoff erhalten.
    1H-NMR (CDCl3, δppm): 0,80–2,10 (19H, m), 2,15–2,32 (2H, m), 2,48–2,60 (2H, m), 2,90–3,00 (2H, m), 3,01–3,59 (9H, m), 3,53 (1H, d, J=14,6 Hz), 3,63–3,80 (1H, m), 3,75 (1H, d, J=14,6 Hz), 3,88–3,98 (1H, m), 4,30–4,38 (1H, m), 4,55–4,70 (2H, m), 7,15–7,43 (15H, m), 7,67–7,77 (1H, m)
    ESI-MS (m/e, als (C43H57N4O4)+): 693
  • Beispiel 136
  • (3R)-1-Butyl-3-({({(2R)-1-({(2S, 4R)-4-hydroxy-1-(3,3,3-triphenylpropanoyl)-2-pyrrolidinyl}carbonyl)-2-pyrrolidinyl}carbonyl)amino}methyl)-1-methylpiperidiniumbromid
  • Die Titelverbindung wurde durch eine Beispiel 128 ähnliche Methode unter Verwendung von (2R)-N-{((3R)-1-Butyl-3-piperidyl)methyl}-1-{(2S, 4R)-4-hydroxy-1-(3,3,3-triphenylpropanoyl)pyrrolidin-2-yl}carbonylpyrrolidin-2-carboxamid und (Brommethyl)cyclopropan hergestellt. Die Verbindung wurde als weiße, schaumige Substanz erhalten.
    1H-NMR (CDCl3, δppm): 0,82–2,17 (15H, m), 2,18–2,39 (3H, m), 2,72–2,84 (2H, m), 2,85–3,12 (3H, m), 3,13–3,78 (9H, m), 3,52 (1H, d, J=14,4 Hz), 3,71 (1H, d, J=14,4 Hz), 3,83–4,06 (2H, m), 4,32–4,40 (1H, m), 4,49–4,82 (2H, m), 7,16–7,40 (15H, m), 7,56–7,75 (1H, m)
    FAB-MS (m/e, als (C42H55N4O4)+): 679
  • Beispiel 137
  • (3R)-3-({({(2R)-1-({(2S,4R)-4-Hydroxy-1-(3,3,3-triphenylpropanoyl)-2-pyrrolidinyl}carbonyl)-2-pyrrolidinyl}carbonyl)amino}methyl)-1-methyl-1-(2-methylbutyl)piperidiniumbromid
  • Die Titelverbindung wurde durch eine Beispiel 128 ähnliche Methode unter Verwendung von (2R)-1-{(2S, 4R)-4-Hydroxy-1(3,3,3-triphenylpropanoyl)pyrrolidin-2-yl}carbonyl-N{((3R)-1-(2-methylbutyl)-3-piperidyl)methyl}pyrrolidin-2-carboxamid hergestellt. Die Verbindung wurde als weißer Feststoff erhalten.
    1H-NMR (CDCl3, δppm): 0,70–2,20 (18H, m), 2,22–2,50 (2H, m), 2,78–3,05 (4H, m), 3,06–3,80 (10H, m), 3,53 (1H, d, J=14,1 Hz), 3,69 (1H, d, J=14,1 Hz), 3,83–3,95 (1H, m), 4,08–4,23 (1H, m), 4,32–4,80 (3H, m), 7,10–7,47 (15H, m), 7,48–7,80 (1H, m)
    FAB-MS (m/e, als (C43H57N4O4)+): 693
  • Beispiel 138
  • (1R*, 3R)- und (1S*, 3R)-3-({({(2R)-1-({(2S,4R)-4-Hydroxy-1(3,3,3-triphenylpropanoyl)-2-pyrrolidinyl}carbonyl)-2-pyrrolidinyl}carbonyl)amino}methyl)-1-methyl-1-pentylpiperidiniumbromid
  • Nach Durchführung eines Beispiel 128 ähnlichen Verfahrens unter Verwendung von (2R)-1-{(2S, 4R)-4-Hydroxy-1-(3,3,3-triphenylpropanoyl)pyrrolidin-2-yl}carbonyl-N-{((3R)-1-pentyl-3-piperidyl)methyl}pyrrolidin-2-carboxamid wurden die resultierenden Diastereomeren unter Bereitstellung der Titelverbindung, die zweckmäßigerweise (1R*)-Form genannt wurde, als eine Substanz niedriger Polarität in Form eines weißen Feststoffs, und der Titelverbindung, die zweckmäßigerweise (1S*)-Form genannt wurde, als eine Substanz hoher Polarität in Form eines weißen Feststoffs, getrennt.
    (1R*)-Form
    1H-NMR (CDCl3, δppm): 0,86–1,21 (4H, m), 1,28–1,47 (4H, m), 1,50–2,17 (13H, m), 2,20–2,37 (2H, m), 2,68–2,78 (1H, m), 2,88–3,03 (2H, m), 3,04–3,20 (1H, m), 3,25 (3H, s), 3,34–3,68 (4H, m), 3,51 (1H, d, J=14,1 Hz), 3,73 (1H, d, J=14,1 Hz), 3,98-4,08 (2H, m), 4,28–4,40 (1H, m), 4,50–4,61 (2H, m), 7,18–7,40 (15H, m), 7,58–7,65 (1H, m) FAB-MS (m/e, als (C43H57N4O4)+): 693
    (1S*)-Form
    1H-NMR (CDCl3, δppm): 0,88–1,08 (4H, m), 1,28–1,42 (4H, m), 1,43–2,02 (10H, m), 2,08–2,37 (4H, m), 2,97–3,10 (2H, m), 3,15 (3H, s), 3,16–3,63 (7H, m), 3,58 (1H, d, J=15,5 Hz), 3,71 (1H, d, J=15,5 Hz), 3,84–3,92 (1H, m), 3,92–4,03 (1H, m), 4,38–4,42 (1H, m), 4,58–4,63 (1H, m), 4,76 (1H, t, J=8,3 Hz), 7,15–7,39 (15H, m), 7,66–7,73 (1H, m)
    FAB-MS (m/e, als (C43H57N4O4)+): 693
  • Beispiel 139
  • (1R*, 3R)- und (1S*, 3R)-3-({({(2R)-1-({(2S, 4R)-4-Hydroxy-1(3,3,3-triphenylpropanoyl)-2-pyrrolidinyl}carbonyl)-2-pyrrolidinyl}carbonyl)amino}methyl)-1-methyl-1-octylpiperidiniumbromid
  • Nach Durchführung eines Beispiel 128 ähnlichen Verfahrens unter Verwendung von (2R)-1-{(2S, 4R)-4-Hydroxy-1-(3,3,3-triphenylpropanoyl)pyrrolidin-2-yl}carbonyl-N-{((3R)-1-octyl-3-piperidyl)methyl}pyrrolidin-2-carboxamid wurden die resultierenden Diastereomeren unter Bereitstellung der Titelverbindung, die zweckmäßigerweise (1R*)-Form genannt wurde, als eine Substanz niedriger Polarität in Form einer weißen, schaumigen Substanz, und der Titelverbindung, die zweckmäßigerweise (1S*)-Form genannt wurde, als eine Substanz hoher Polarität in Form eines weißen Feststoffs.
    (1R*)-Form
    1H-NMR (CDCl3, δppm): 0,87 (3H, t, J=6,7 Hz), 0,98–2,38 (26H, m), 2,73–2,98 (3H, m), 3,02–3,14 (1H, m), 3,22 (3H, s), 3,37–3,62 (4H, m), 3,52 (1H, d, J=14,2 Hz), 3,72 (1H, d, J=14,2 Hz), 3,93–4,08 (2H, m), 4,30–4,38 (1H, m), 4,50–4,60 (2H, m), 7,18–7,40 (15H, m), 7,58–7,65 (1H, m)
    FAB-MS (m/e, als (C46H63N4O4)+): 735
    (1S*)-Form
    1H-NMR (CDCl3, δppm): 0,87 (3H, t, J=6,7 Hz), 0,92–1,10 (1H, m), 1,18–2,05 (21H, m), 2,10–2,40 (4H, m), 2,75–3,60 (8H, m), 3,15 (3H, s), 3,58 (1H, d, J=15,4 Hz), 3,72 (1H, d, J=15,4 Hz), 3,79–3,90 (1H, m), 3,93–4,06 (1H, m), 4,34–4,45 (1H, m), 4,49–4,82 (2H, m), 7,15–7,38 (15H, m), 7,56–7,75 (1H, m)
    FAB-MS (m/e, als (C46H63N4O4 + H)+): 735
  • Beispiel 140
  • (3R)-1,1-Dicyclopropylmethyl-3-({({(2R)-1-({(2S, 4R)-4-hydroxy-1-(3,3,3-triphenylpropanoyl)-2-pyrrolidinyl}carbonyl)-2-pyrrolidinyl}carbonyl)amino}methyl)piperidiniumbromid
  • Die Titelverbindung wurde durch eine Beispiel 131 ähnliche Methode unter Verwendung von (2R)-N-{((3R)-1-Cyclopropylmethyl-3-piperidyl)methyl}-1-{(2S, 4R)-4-hydroxy-1-(3,3,3-triphenylpropanoyl)pyrrolidin-2-yl}carbonylpyrrolidin-2-carboxamid hergestellt. Die Verbindung wurde als eine weiße, schaumige Substanz erhalten.
    1H-NMR (CDCl3, δppm): 0,54–0,70 (3H, m), 0,73–0,85 (2H, m), 0,88 (4H, t, J=6,6 Hz), 1,00–2,25 (13H, m), 2,47–2,60 (1H, m), 2,70–2,84 (2H, m), 2,92–3,10 (2H, m), 3,38–3,75 (8H, m), 3,78–3,98 (3H, m), 4,20–4,40 (1H, m), 4,40–4,50 (1H, m), 4,52–4,58 (1H, m), 7,16–7,42 (15H, m), 7,83–7,91 (1H, m)
    FAB-MS (m/e, als (C45H57N4O4 + H)+): 717
  • Beispiel 141
  • (1R*, 3R)- und (1S*, 3R)-1-Cyclohexylmethyl-3-({({(2R)-1-({(2S, 4R)-4-hydroxy-1-(3,3,3-triphenylpropanoyl)-2-pyrrolidinyl}carbonyl)-2-pyrrolidinyl}carbonyl)amino}methyl)-1-methylpiperidiniumbromid
  • Nach Durchführung eines Beispiel 128 ähnlichen Verfahrens unter Verwendung von (2R)-N-{((3R)-1-Cyclohexylmethyl-3-piperidyl)methyl}-1-{(2S, 4R)-4-hydroxy-1-(3,3,3-triphenylpropanoyl)pyrrolidin-2-yl}carbonylpyrrolidin-2-carboxamid wurden die resultierenden Diastereomeren unter Bereitstellung der Titelverbindung, die zweckmäßigerweise (1R*)-Form genannt wurde, als eine Substanz niedriger Polarität in Form eines weißen Feststoffs, und der Titelverbindung, die zweckmäßigerweise (1S*)-Form genannt wurde, als eine Substanz hoher Polarität in Form eines weißen Feststoffs, getrennt.
    (1R*)-Form
    1H-NMR (CDCl3, δppm): 1,02–2,23 (21H, m), 2,30–2,40 (1H, m), 2,67–2,78 (1H, m), 2,83–3,02 (3H, m), 3,20–3,37 (5H, m), 3,38–3,65 (5H, m), 3,56 (1H, d, J=14,4 Hz), 3,70 (1H, d, J=14,4 Hz), 3,84–4,02 (1H, m), 4,10–4,19 (1H, m), 4,30–4,38 (1H, m), 4,40–4,49 (2H, m), 7,15–7,40 (15H, m), 7,50–7,60 (1H, m)
    FAB-MS (m/e, als (C45H59N4O4)+): 719
    (1S*)-Form
    1H-NMR (CDCl3, δppm): 0,80–2,07 (18H, m), 2,18–2,38 (4H, m), 2,72–3,36 (10H, m), 3,38–3,50 (4H, m), 3,56 (1H, d, J=14,9 Hz), 3,73 (1H, d, J=14,9 Hz), 3,76–3,85 (1H, m), 4,02–4,12 (1H, m), 4,33–4,40 (1H, m), 4,60 (1H, d, J=6,6 Hz), 4,77 (1H, t, J=8,1 Hz), 7,12–7,40 (15H, m), 7,77 (1H, t, J=5,7 Hz)
    FAB-MS (m/e, als (C45H59N4O4)+): 719
  • Beispiel 142
  • (3R)-1-Cycloheptylmethyl-3-({({(2R)-1-({(2S,4R)-4-hydroxy-1-(3,3,3-triphenylpropanoyl}-2-pyrrolidinyl}carbonyl)-2-pyrrolidinyl}carbonyl)amino}methyl)-1-methylpiperidiniumbromid
  • Die Titelverbindung wurde durch eine Beispiel 128 ähnliche Methode unter Verwendung von (2R)-N-{((3R)-1-Cycloheptylmethyl-3-piperidyl)methyl}-1-{(2S, 4R)-4-hydroxy-1-(3,3,3-triphenylpropanoyl)pyrrolidin-2-yl}carbonylpyrrolidin-2-carboxamid hergestellt. Die Verbindung wurde als weißer Feststoff erhalten.
    1H-NMR (CDCl3, δppm): 0,83–1,35 (6H, m), 1,36–2,02 (14H, m), 2,03–2,21 (3H, m), 2,22–2,64 (2H, m), 2,80–3,00 (4H, m), 3,08–3,30 (5H, m), 3,31–3,74 (4H, m), 3,54 (1H, d, J=14,5 Hz), 3,68 (1H, d, J=14,5 Hz), 3,82–3,95 (1H, m), 4,09–4,18 (1H, m), 4,33–4,78 (3H, m), 7,10–7,39 (15H, m), 7,47–7,72 (1H, m)
    FAB-MS (m/e, als (C46H61N4O4)+): 733
  • Beispiel 143
  • (3R)-1,1-Diethyl-3-({({(2R)-1-({(2S, 3R, 4S)-3,4-dihydroxy-1-(3,3,3-triphenylpropanoyl)-2-pyrrolidinyl}carbonyl)-2-pyrrolidinyl}carbonyl)amino}methyl)piperidiniumchlorid
  • Die Titelverbindung wurde durch eine Beispiel 129 ähnliche Methode unter Verwendung von (2R)-N-{((3R)-1-Ethyl-3-piperidyl)methyl}-1-{(2S, 3R, 4S)-3,4-dihydroxy-1-(3,3,3-triphenylpropanoyl)pyrrolidin-2-yl}carbonylpyrrolidin-2-carboxamid hergestellt. Die Verbindung wurde als weißer Feststoff erhalten.
    1H-NMR (CDCl3, δppm): 0,85–2,40 (16H, m), 2,92–3,78 (16H, m), 4,18–4,35 (3H, m), 4,43–4,58 (2H, m), 7,10–7,35 (15H, m), 7,48–7,65 (1H, m)
    FAB-MS (m/e, als (C41H53N4O5)+): 681
  • Beispiel 144
  • (3R)-1,1-Diethyl-3-({({(2R)-1-({(2S, 4R)-4-hydroxy-1{3,3,3-tris-(4-chlorphenyl)propanoyl)-2-pyrrolidinyl}carbonyl)-2-pyrrolidinyl}carbonyl)amino}methyl)piperidiniumchlorid
  • Die Titelverbindung wurde durch eine Beispiel 129 ähnliche Methode unter Verwendung von (2R)-N-{((3R)-1-Ethyl-3-piperidyl)methyl}-1-((2S, 4R)-4-hydroxy-1-{3,3,3-tris-(4-chlorphenyl)propanoyl}pyrrolidin-2-yl)carbonylpyrrolidin-2-carboxamid hergestellt. Die Verbindung wurde als weißer Feststoff erhalten.
    1H-NMR (CDCl3, δppm): 1,26 (6H, t, J=7, 1 Hz), 1,32–2,19 (11H, m), 2,20–2,35 (2H, m), 2,38–2,49 (1H, m), 3,17–3,85 (12H, m), 3,92–4,03 (1H, m), 4,16–4,30 (1H, m), 4,39–4,44 (1H, m), 4,56–4,60 (1H, m), 4,72–4,81 (1H, m), 7,06–7,18 (6H, m), 7,20–7,30 (6H, m), 7,60–7,67 (1H, m)
    ESI-MS (m/e, als (C41H50Cl3N4O4)+): 767
  • Beispiel 145
  • (3R)-1,1-Diethyl-3-({({(2R)-1-({(2S, 4R)-4-hydroxy-1{3,3,3-tris-(4-ethylphenyl)propanoyl}-2-pyrrolidinyl}carbonyl)-2-pyrrolidinyl}carbonyl)amino}methyl)piperidiniumchlorid
  • Die Titelverbindung wurde durch eine Beispiel 129 ähnliche Methode unter Verwendung von (2R)-N-{((3R)-1-Ethyl-3-piperidyl)methyl}-1-((2S, 4R)-4-hydroxy-1-{3,3,3-tris-(4-ethylphenyl)propanoyl}pyrrolidin-2-yl)carbonylpyrrolidin-2-carboxamid hergestellt. Die Verbindung wurde als weißer Feststoff erhalten.
    1H-NMR (CDCl3, δppm): 0,82–1,20 (3H, m), 1,22 (9H, t, J=7,5 Hz) , 1,30–2,55 (17H, m), 2,61 (6H, q, J=7, 5 Hz), 2,74–4,30 (14H, m), 4,32-4,46 (1H, m), 4,47–4,56 (2H, m), 7,01–7,22 (12H, m), 7,50–7,75 (1H, m)
    ESI-MS (m/e, als (C47H65N4O4)+): 749
  • Beispiel 146
  • (3R)-1-Heptyl-1-methyl-3-({(3-{(2-{(3,3,3-triphenylpropanoyl)amino}acetyl)amino}propanoyl)amino}methyl)piperidiniumbromid
  • Die Titelverbindung wurde durch eine Beispiel 128 ähnliche Methode unter Verwendung von N-{2-(3-{((3R)-1-Heptyl-3-piperidyl)methyl}amino-3-oxopropyl)amino-2-oxoethyl}-3,3,3-triphenylpropanamid hergestellt. Die Verbindung wurde als weißer Feststoff erhalten.
    1H-NMR (CDCl3, δppm): 0,80–2,60 (20H, m), 2,82–3,82 (17H, m), 6,62–6,88 (1H, m), 7,09–7,40 (16H, m), 7,85–7,99 (1H, m)
    FAB-MS (m/e, als (C40H55N4O3)+): 639
  • Beispiel 147
  • (3R)-1-Heptyl-1-methyl-3-({(3-{(2-{(3,3,3-triphenylpropanoyl)(methyl)amino}acetyl)amino}propanoyl)amino}methyl)piperidiniumbromid
  • Die Titelverbindung wurde durch eine Beispiel 128 ähnliche Methode unter Verwendung von N-{2-(3-{((3R)-1-Heptyl-3-piperidyl)methyl}amino-3-oxopropyl)amino-2-oxoethyl}-N-methyl-3,3,3-triphenylpropanamid hergestellt. Die Verbindung wurde als weißer Feststoff erhalten.
    1H-NMR (CDCl3, δppm): 0,80–2,32 (20H, m), 2,45–4,05 (20H, m), 6,88–8,13 (17H, m)
    FAB-MS (m/e, als (C41H57N4O3)+): 653
  • Beispiel 148
  • 1-Cyclooctylmethyl-1-ethyl-3-({(6-{(3,3,3-triphenylpropanoyl)amino}hexanoyl)amino}methyl)piperidiniumiodid
  • Die Verbindung wurde durch eine Beispiel 130 ähnliche Methode unter Verwendung von N-(6-{(1-Cyclooctylmethyl-3-piperidyl)methyl}amino-6-oxohexyl)-3,3,3-triphenylpropanamid und Ethyliodid hergestellt. Die Verbindung wurde als hellgelber Feststoff erhalten.
    1H-NMR (CDCl3, δppm): 1,00–2,27 (31H, m), 2,78–2,97 (3H, m), 3,02–3,54 (9H, m), 3,60 (2H, s), 7,12–7,30 (15H, m)
    FAB-MS (m/e, als (C44H62N3O2)+): 664
  • Beispiel 149
  • (3S)-1-Ethyl-1-{(2S)-2-methylbutyl}-3-1({(6-{(3,3,3-triphenylpropanoyl)amino}hexanoyl)amino}methyl)piperidiniumiodid
  • (Schritt 1)
  • Synthese von 3-{6-({(3S)-1-{(2S)-2-Methylbutyl}-3-piperidyl}methyl)amino-6-oxohexyl}-3,3,3-triphenylpropanamid
  • Die Titelverbindung wurde durch eine Beispiel 77 ähnliche Methode unter Verwendung von (3S)-3-Aminomethyl-1-(tbutoxycarbonyl)piperidin und (2S)-2-Methylbutaniodid hergestellt. Die Verbindung wurde als weißer Feststoff erhalten.
    1H-NMR (CDCl3, δppm): 0,86–0,92 (6H, m), 0,98–1,18 (6H, m), 1,37–1,73 (7H, m), 1,82–2,00 (2H, m), 2,18 (2H, t, J=7,4 Hz), 2,20–2,28 (3H, m), 2,68–2,80 (2H, m), 2,91 (2H, dd, J=6,0, 12,5 Hz), 3,09–3,28 (2H, m), 3,56 (2H, s), 4,80–4,88 (1H, m), 5,78–5,88 (1H, m), 7,17–7,32 (15H, m)
    FAB-MS (m/e, als (C38H51N3O2 + H)+): 582
  • (Schritt 2)
  • Synthese von (3S)-1-Ethyl-1-{(2S)-2-methylbutyl}-3-({(6-{(3,3,3-triphenylpropanoyl)amino}hexanoyl)amino}methyl)piperidiniumiodid
  • Die Titelverbindung wurde durch eine Beispiel 148 ähnliche Methode unter Verwendung von N-{6-({(3S)-1-{(2S)-2-Methylbutyl}-3-piperidyl}methyl)amino-6-oxohexyl}-3,3,3-triphenylpropanamid hergestellt. Die Titelverbindung wurde als gelbe, ölige Substanz erhalten.
    1H-NMR (CDCl3, δppm): 0,98 (3H, t, J=7,4 Hz) , 1,01–1,78 (15H, m), 1,80–2,10 (3H, m), 2,27 (2H, t, J=7,5 Hz), 2,42–2,58 (1H, m), 2,89 (2H, dd, J=5,9, 12,0 Hz), 3,02–3,70 (10H, m), 3,56 (2H, s), 3,76–3,90 (1H, m), 5,03–5,12 (1H, m), 7,17–7,35 (15H, m), 7,50–7,60 (1H, m)
    FAB-MS (m/e, als (C40H56N3O2)+): 610
  • Beispiel 150
  • (3S)-1-Ethyl-1-{(2S)-2-methylbutyl}-3-({(6-{(3,3,3-triphenylpropanoyl)amino}hexanoyl)amino}methyl)piperidiniumchlorid
  • (Schritt 1)
  • Synthese von N-{6-{((3S)-1-Ethyl-3-piperidyl)methyl}amino-6-oxohexyl)-3,3,3-triphenylpropanamid
  • Die Titelverbindung wurde durch eine Beispiel 27 ähnliche Methode unter Verwendung von (3S)-3-Aminomethyl-1-(tbutoxycarbonyl)piperidin und Acetaldehyd hergestellt. Die Verbindung wurde als weißer Feststoff erhalten.
    1H-NMR (CDCl3, δppm): 0,90–1,16 (8H, m) , 1,43–1,80 (7H, m), 1,90 (1H, t, J=10,8 Hz), 2,06 (2H, t, J=7,4 Hz), 2,38 (2H, q, J=7,1 Hz), 2,77–2,85 (2H, m), 2,86–2,96 (2H, m), 3,10–3,20 (2H, m), 3,56 (2H, s), 4,80–4,90 (1H, m), 5,62–5,72 (1H, m), 7,17–7,32 (15H, m)
    FAB-MS (m/e, als (C35H45N3O2+H)+): 540
  • (Schritt 2)
  • Synthese von (3S)-1-Ethyl-1-{(2S)-2-methylbutyl}-3-({(6-{(3,3,3-triphenylpropanoyl)amino}hexanoyl)amino}methyl)piperidiniumchlorid
  • Die Titelverbindung wurde durch eine Beispiel 129 ähnliche Methode unter Verwendung von N-(6-{((3S)-1-Ethyl-3-piperidyl)methyl}amino-6-oxohexyl)-3,3,3-triphenylpropanamid und (2S)-2-Methylbutyliodid hergestellt. Die Verbindung wurde als weiße, schaumige Substanz erhalten.
    1H-NMR (CDCl3, δppm): 0,86–1,73 (18H, m), 1,80-2,10 (3H, m), 2,20–2,37 (2H, m), 2,39–2,56 (1H, m), 2,87–2,95 (2H, m), 3,08–3,70 (10H, m), 3,56 (2H, s), 3,87–4,05 (1H, m), 5,18–5,28 (1H, m), 7,14–7,38 (15H, m), 8,40–8,58 (1H, m)
    FAB-MS (m/e, als (C40H56N3O2)+): 610
  • Beispiel 151
  • (7R)-7-({({(2R)-1-({(25, 4R)-4-Hydroxy-1-(3,3,3-triphenylpropanoyl)-2-pyrrolidinyl}carbonyl)amino}methyl)-5-azoniaspiro[4.5]decanchlorid
  • Es wurde die Methode der offengelegten japanischen Patentanmeldung Nr. SHO 62(1987)2155881 A1 befolgt. In 0,6 ml Chloroform wurden 41 mg (2R)-1-{(2S, 4R)-4-Hydroxy-1(3,3,3-triphenylpropanoyl)pyrrolidin-2-yl}carbonyl-N((3S)-3-piperidylmethyl)pyrrolidin-2-carboxamid, 0,014 ml Diethylamin und 0,032 ml 1,4-Dibrombutan gelöst, und man ließ die Lösung in einem hermetisch verschlossenen Gefäß 6 Tage lang stehen. Die Reaktionsflüssigkeit wurde mit Chloroform verdünnt und das Lösungsmittel unter verringertem Druck abdestilliert. Der resultierende Rückstand wurde in einem Gemisch von 0,6 ml hochreinem Wasser und 0,1 ml Methanol gelöst und an einer Umkehrphasen-Mitteldruck-Flüssigchromatographie entwickelt [ODS-AQ 120-S50 (YMC)]. Das Produkt wurde durch Eingießen von 20 ml gesättigter Kochsalzlösung, Waschen mit 150 ml hochreinem Wasser und Eluieren mit Methanol/Wasser = 1/1 gereinigt und einem Anionenaustausch unterzogen, wodurch 45 mg der Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten wurden.
    1H-NMR (CDCl3, δppm): 0,88 (2H, t, J=6,8 Hz) , 0,98–1,18 (1H, m), 1,21–1,34 (3H, m), 1,65–2,38 (12H, m), 2,52–2,68 (1H, m), 2,98–3,17 (3H, m), 3,20–3,60 (5H, m), 3,56 (1H, d, J=14,4 Hz), 3,70 (1H, d, J=14,4 Hz), 3,79–3,95 (2H, m), 3,96–4,04 (1H, m), 4,37–4,41 (1H, m), 4,51–4,60 (2H, m), 7,17–7,39 (15H, m), 7,56 (1H, t, J=6,0 Hz)
    FAB-MS (m/e, als (C41H51N4O4)+): 663
  • Beispiel 152
  • (7R)-7-({({(2R)-1-({(2S, 4R)-4-Hydroxy-1-(3,3,3-triphenylpropanoyl)-2-pyrrolidinyl}carbonyl)-2-pyrrolidinyl}carbonyl)amino}methyl)-5-azoniaspiro[4.5]dec-2-enchlorid
  • Die Titelverbindung wurde durch eine Beispiel 151 ähnliche Methode unter Verwendung von 1,4-Dibrom-2-buten, das der Methode von M.A. Keegstra et al. [Syn. Commun. Bd. 21, 721–726 (1991)] folgend synthetisiert wurde, hergestellt. Die Verbindung wurde als weißer Feststoff erhalten.
    1H-NMR (CDCl3, δppm): 0,80–2,80 (15H, m), 2,99–4,62 (16H, m), 5,80–6,00 (2H, m), 7,15-7,68 (16H, m)
    ESI-MS (m/e, als (C41H49N4O4)+): 661
  • Beispiel 153 (2R)-2-({({(2R)-1-({(2S, 4R)-4-Hydroxy-1-(3,3,3-triphenylpropanoyl)-2-pyrrolidinyl}carbonyl)-2-pyrrolidinyl}carbonyl)amino}methyl)-6-azoniaspiro[5.5]undecanchlorid
  • Die Titelverbindung wurde durch eine Beispiel 151 ähnliche Methode unter Verwendung von 1,5-Dibrompentan hergestellt. Die Verbindung wurde als weißer Feststoff erhalten.
    1H-NMR (CDCl3, δppm): 0,88 (2H, t, J=6, 6 Hz), 0,98–1,13 (1H, m), 1,20-1,36 (3H, m), 1,68–2,07 (10H, m), 2,08–2,32 (3H, m), 2,40–2,52 (1H, m), 2,80–2,95 (1H, m), 3,04–3,20 (2H, m), 3,22–3,80 (7H, m), 3,57 (1H, d, J=15,3 Hz), 3,68 (1H, d, J=15,3 Hz), 3,88–3,96 (1H, m), 4,07–4,16 (1H, m), 4,38–4,43 (1H, m), 4,56-4,68 (2H, m), 7,17–7,39 (15H, m), 7,64 (1H, t, J=6,5 Hz)
    FAB-MS (m/e, als (C42H53N4O4)+): 677
  • Beispiel 154
  • (2R)-2-({({(2R)-1-({(2S,4R)-4-Hydroxy-1-(3,3,3-triphenylpropanoyl)-2-pyrrolidinyl}carbonyl)-2-pyrrolidinyl}carbonyl)amino}methyl)-9,9-dimethyl-6-azoniaspiro[5.5]undecanchlorid
  • Die Titelverbindung wurde durch eine Beispiel 151 ähnliche Methode unter Verwendung von 1,5-Dibrom-3,3-dimethylpentan hergestellt. Die Verbindung wurde als weißer Feststoff erhalten.
    1H-NMR (CDCl3, δppm): 0,80–2,33 (18H, m), 1,09 (3H, s), 1,24 (3H, s), 2,60–3,92 (12H, m), 3,52 (1H, d, J=14,5 Hz), 3,68 (1H, d, J=14,5 Hz), 4,26–4,56 (3H, m), 7,15–7,66 (16H, m)
    FAB-MS (m/e, als (C44H57N4O4)+): 705
  • Beispiel 155
  • (8R)-8-({({(2R)-1-({(2S,4R)-4-Hydroxy-1-(3,3,3-triphenylpropanoyl)-2-pyrrolidinyl}carbonyl)-2-pyrrolidinyl}carbonyl)amino}methyl)-3-oxa-6-azoniaspiro[5.5]undecanchlorid
  • Die Titelverbindung wurde durch eine Beispiel 151 ähnliche Methode unter Verwendung von 2,2'-Dichlordiethylether hergestellt. Die Verbindung wurde als weißer Feststoff erhalten.
    1H-NMR (CDCl3, δppm): 0,80–2,78 (17H, m), 2,95–4,51 (18H, m), 7,12–7,78 (16H, m)
    ESI-MS (m/e, als (C41H51N4O5)+): 679
  • Beispiel 156
  • (7R)-2,3-Epoxy-7-({({(2R)-1-({(2S, 4R)-4-hydroxy-1-(3,3,3-triphenylpropanoyl)-2-pyrrolidinyl}carbonyl)-2-pyrrolidinyl}carbonyl)amino}methyl)-5-azoniaspiro[4.5]decanchlorid
  • Die Titelverbindung wurde durch eine Beispiel 151 ähnliche Methode unter Verwendung von 1,4-Dibrom-2,3-epoxybutan (vgl. Referenzbeispiel 10) hergestellt. Die Verbindung wurde als weißer Feststoff erhalten.
    1H-NMR (CDCl3, δppm): 0,80–2,50 (17H, m), 2,60–4,85 (16H, m), 7,10–7,45 (15H, m), 7,58–7,80 (1H, m)
    ESI-MS (m/e, als (C41H49N4O5)+): 677
  • Beispiel 157
  • 3-({({(2R)-1-({(2S, 4R)-4-Hydroxy-1-(3,3,3-triphenylpropanoyl)-2-pyrrolidinyl}carbonyl)-2-pyrrolidinyl}carbonyl)amino}methyl)-1,1-dimethylpyrrolidiniumbromid
  • (Schritt 1)
  • Synthese von (2R)-1-{(2S, 4R)-4-Hydroxy-1-(3,3,3-triphenylpropanoyl)pyrrolidin-2-yl}carbonyl-N-(3-pyrrolidylmethyl)pyrrolidin-2-carboxamid
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt, indem nacheinander Schritt 5 aus Beispiel 1 und Beispiel 46 ähnliche Verfahren unter Verwendung von 3-Aminomethyl-1-(t-butoxycarbonyl)pyrrolidin [das durch eine der in dem japanischen Patent Kokai Hei 11(1999)-193232 beschriebenen ähnlichen Methode unter Verwendung von 3-Hydroxymethyl-1-benzylpyrrolidin [gelehrt in dem japanischen Patent Kokai (offengelegt) Hei 4(1992)-112868 ] synthetisiert wurde] und (2R)-1-{(2S, 4R)-4-(tert.-Butoxy)-1-(3,3,3-triphenylpropanoyl)pyr rolidin-2-yl}carbonylpyrrolidin-2-carbonsäure durchgeführt wurden.
    1H-NMR (CDCl3, δppm): 0,80–2,34 (9H, m), 2,49–2,64 (1H; m), 2,67–2,81 (1H, m), 2,82–3,29 (7H, m), 3,30–3,42 (1H, m), 3,43–3,65 (2H, m), 3,70–3,90 (2H, m), 4,29–4,43 (2H, m), 4,49–4,61 (1H, m), 7,13–7,57 (16H, m)
    ESI-MS (m/e, als (C36H42N4O4 + H)+): 595
  • (Schritt 2)
  • Synthese von (2R)-1-{(2S, 4R)-4-Hydroxy-1-(3,3,3-triphenylpropanoyl)pyrrolidin-2-yl}carbonyl-N-{(1-methyl-3-pyrrolidyl)methyl}pyrrolidin-2-carboxamid
  • Die Titelverbindung wurde durch eine Beispiel 48 ähnliche Methode unter Verwendung von (2R)-1-{(2S, 4R)-4-Hydroxy-1(3,3,3-triphenylpropanoyl)pyrrolidin-2-yl}carbonyl-N-(3-pyrrolidylmethyl}pyrrolidin-2-carboxamid hergestellt.
    1H-NMR (CDCl3, δppm): 0,83–2,12 (9H, m), 2,20–2,46 (3H, m), 2,31 (3H, s), 2,49–2,83 (4H, m), 3,10–3,27 (1H, m), 3,29–3,40 (1H, m), 3,42 (1H, d, J=14,5 Hz), 3,56–3,62 (1H, m), 3,77–3,85 (1H, m), 3,87 (1H, d, J=14,5 Hz), 4,30–4,39 (2H, m), 4,52–4,59 (1H, m), 7,15–7,39 (16H, m)
    ESI-MS (m/e, als (C37H44N4O4 + H)+): 609
  • (Schritt 3)
  • Synthese von 3-({({(2R)-1-({(2S, 4R)-4-Hydroxy-1-(3,3,3-triphenylpropanoyl)-2-pyrrolidinyl}carbonyl)-2-pyrrolidinyl}carbonyl)amino}methyl)-1,1-dimethylpyrrolidiniumbromid
  • Die Titelverbindung wurde durch eine Beispiel 130 ähnliche Methode unter Verwendung von (2R)-1-{(2S, 4R)-4-Hydroxy-1(3,3,3-triphenylpropanoyl)pyrrolidin-2-yl}carbonyl-N-{(1-methyl-3-pyrrolidyl)methyl}pyrrolidin-2-carboxamid hergestellt. Die Verbindung wurde als farblose, ölige Substanz erhalten.
    1H-NMR (CDCl3, δppm): 0,82–2,35 (9H, m), 2,52–2,70 (1H, m), 2,72–2,89 (1H, m), 3,00–3,89 (18H, m), 4,25–4,60 (2H, m), 7,10–7,40 (15H, m), 7,48–7,78 (1H, m)
    ESI-MS (m/e, als (C38H47N4O4)+): 623
  • Referenzbeispiel 1
  • (3R)-3-Aminomethyl-1-(tert.-butoxycarbonyl)piperidin
  • (Schritt 1)
  • Synthese von Ethyl-(3S)-3-piperidincarboxylat
  • Zu 13,0 g Ethyl-(3S)-3-piperidincarboxylat-D(-)-tartrat, das der Methode von P. Magnus et al. [J. Org. Chem. Bd. 56, 1166–1170 (1991)] folgend synthetisiert wurde, wurde 3N wässrige Natriumhydroxidlösung gegeben um das vorherige basisch zu machen, und nachfolgend wurde mit Chloroform extrahiert sowie über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels unter verringertem Druck wurden 7,50 g der Titelverbindung erhalten.
  • (Schritt 2)
  • Synthese von (3S)-3-Piperidylmethanol
  • Zu einer Lösung von 7,50 g Ethyl-(3S)-3-piperidincarboxylat in 200 ml Tetrahydrofuran wurden 3,4 g Lithiumaluminiumhydrid unter Eiskühlung gegeben und nachfolgend eine Stunde lang zum Rückfluss erhitzt. Zu der Reaktionslösung wurde unter Eiskühlung Natriumsulfatdecahydrat gegeben und nachfolgend 12 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt sowie durch Celite filtriert. Nach Abdestillieren unter verringertem Druck wurden 5,89 g der Titelverbindung erhalten.
  • (Schritt 3)
  • Synthese von {(3S)-1-(tert.-Butoxycarbonyl)-3-piperidyl}methanol
  • Zu einer Lösung von 5,89 g (3S)-Piperidylmethanol in 150 ml Chloroform wurde eine andere Lösung von 9,3 g Di-tert.butyldicarbonat in 50 ml Chloroform unter Eiskühlung gegeben und nachfolgend 15 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsflüssigkeit wurde unter verringertem Druck abdestilliert, mit Diethylether verdünnt, nacheinander mit 0,5 N Chlorwasserstoffsäure, Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels unter verringertem Druck wurden 8,01 g der Titelverbindung erhalten.
  • (Schritt 3)
  • Synthese von {(3S)-1-(tert.-Butoxycarbonyl)-3-piperidyl}methylmethansulfonat
  • Zu einer Lösung von 7,96 g {(3S)-1-(tert.-Butoxycarbonyl)-3-piperidyl}methanol in 150 ml Chloroform wurden 3,4 ml Methansulfonylchlorid und 6,7 ml Triethylamin unter Eiskühlung gegeben, und nachfolgend wurde eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsflüssigkeit wurde unter verringertem Druck abdestilliert, mit Ethylacetat verdünnt, gesättigte wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung wurde zugegeben, und nachfolgend wurde 1,5 Stunden lang gerührt. Danach wurde die Reaktionsflüssigkeit nacheinander mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Ab destillieren des Lösungsmittels wurden 10,50 g der Titelverbindung erhalten.
  • (Schritt 5)
  • Synthese von (3S)-3-Azidomethyl-1-(tert.-butoxycarbonyl)piperidin
  • Zu einer Lösung von 10,50 g {(3S)-1-(tert.-Butoxycarbony1)-3-piperidyl}methylmethansulfonat in 100 ml N,N-Dimethylformamid wurden 4,9 g Natriumazid bei Raumtemperatur gegeben, und nachfolgend wurde 4 Stunden lang bei 80°C unter Erhitzen gerührt. Die Reaktionsflüssigkeit wurde mit Ethylacetat verdünnt, nacheinander mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck abdestilliert und der resultierende Rückstand mittels Silicagelsäulenchromatographie (Eluent: von Hexan bis Hexan/Ethylacetat = 15/1) unter Bereitstellung von 7,24 g der Titelverbindung gereinigt.
  • (Schritt 6)
  • Synthese von (3R)-3-Aminomethyl-1-(tert.-butoxycarbonyl)piperidin
  • Zu einer Lösung von 600 mg (3S)-3-Azidomethyl-1-(tert.butoxycarbonyl)piperidin in 12,5 ml 20%igem wässrigen Tetrahydrofuran wurden 622 mg Triphenylphosphin bei Raumtemperatur gegeben, und nachfolgend wurde 45 Minuten lang zum Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsflüssigkeit wurde durch Zugabe von 0,5 N Chlorwasserstoffsäure angesäuert und nacheinander mit Chloroform und Ethylacetat gewaschen. Daraufhin wurde 4 N wässrige Natriumhydroxidlösung zur wässrigen Schicht gegeben um die Letztere alkalisch zu machen. Nachfolgend wurde mit Chloroform extrahiert und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels unter verringertem Druck wurden 497 mg der Titelverbindung erhalten.
  • Referenzbeispiel 2
  • (3R)-Aminomethyl-1-(cyclohexylmethyl)piperidin
  • (Schritt 1)
  • Synthese von ((3S)-1-Cyclohexylmethyl-3-piperidyl)methanol
  • Zu einer Lösung von 900 mg (3S)-3-Piperidylmethanol in 60 ml Tetrahydrofuran wurden nacheinander 1,05 g Cyclohexancarbaldehyd, 0,54 ml Essigsäure und 2,5 g Natriumtriacetoxyborhydrat bei Raumtemperatur in der angegebenen Reihenfolge gegeben, und nachfolgend wurde 21 Stunden lang bei derselben Temperatur gerührt. Die Reaktionsflüssigkeit wurde mit 1 N Chlorwasserstoffsäure angesäuert und mit Chloroform gewaschen. Die wässrige Schicht wurde mit 4 N wässriger Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht. Nachfolgend wurde mit Chloroform extrahiert und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels unter verringertem Druck wurden 990 mg der Titelverbindung erhalten.
  • (Schritt 2)
  • Synthese von (3R)-3-Aminomethyl-1-(cyclohexylmethyl)piperidin
  • Die Titelverbindung wurde durch den Schritten 4 bis 6 des Referenzbeispiels 1 ähnlichen Verfahren unter Verwendung von ((3S)-1-Cyclohexylmethyl-3-piperidyl)methanol hergestellt.
  • Referenzbeispiel 3 (3S)-3-Aminomethyl-1-(tert.-butoxycarbonyl)piperidin
  • Die Titelverbindung wurde durch eine dem Referenzbeispiel 1 ähnliche Methode unter Verwendung von Ethyl-(3R)piperidincarboxylat-L(+)-tartrat, das der Methode von P. Magnus et al. [J. Org. Chem., Band 56, Seiten 1166–1170 (1991)] folgend synthetisiert wurde, hergestellt.
  • Referenzbeispiel 4
  • 3-Aminomethyl-1-(tert.-butoxycarbonyl)piperidin
  • Die Titelverbindung wurde durch den Schritten 2 bis 6 des Referenzbeispiel 1 ähnlichen Verfahren unter Verwendung von Ethyl-3-piperidincarboxylat hergestellt.
  • Referenzbeispiel 5 3-Aminomethyl-1-(cyclohexylmethyl)piperidin
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt, indem nacheinander dem Schritt 2 des Referenzbeispiels 1 und dem Referenzbeispiel 2 ähnliche Verfahren unter Verwendung von Ethyl-3-piperidincarboxylat durchgeführt wurden.
  • Referenzbeispiel 6
  • 3,3,3-Tris-(4-fluorphenyl)propionsäure
  • Die Synthese wurde bezüglich der Methode von Fan Benlun et al. [Yiyao Gongye, Band 9, Seiten 2–4 (1983)] durchgeführt. In 1,1 ml Essigsäure wurden 1,0 g 3,3,3-Tris-(4-fluorphenyl)methanol suspendiert. Zu der Suspension wurden 541 mg Cyanoessigsäure und 230 mg Zinkchlorid bei Raumtemperatur gegeben, und nachfolgend wurde 4 Stunden lang bei 130°C unter Erhitzen gerührt. Die Reaktionsflüssigkeit wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, und es wurden 1,8 ml konzentrierte Schwefelsäure und 0,64 ml Essigsäureanhydrid zugegeben. Nachfolgend wurde 17 Stunden lang bei 130°C unter Erhitzen gerührt. Die Reaktionsflüssigkeit wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Wasser verdünnt und filtriert. Der Filterkuchen wurde gründlich mit Wasser unter Bereitstellung von 940 mg der Titelverbindung erhalten.
  • Referenzbeispiel 7
  • Cyclopentylmethylmethansulfonat
  • Die Titelverbindung wurde durch eine Schritt 4 aus Referenzbeispiel 1 ähnliche Methode unter Verwendung von Cyclopentylmethanol hergestellt.
  • Referenzbeispiel 8
  • 2-(1-Methylcyclopropan-1-yl)acetaldehyd
  • (Schritt 1)
  • Synthese von 1-Methylcyclopropan-1-carbaldehyd
  • Zu einer Lösung von 0,5 ml 2-Cyclopropanpropanol in 6 ml Dimethylsulfoxid wurden nacheinander bei Raumtemperatur 3 ml Triethylamin und eine Lösung von 2,5 g Schwefeltrioxid-Pyridin-Komplex in 4 ml Dimethylsulfoxid gegeben, und nachfolgend wurde 4,5 Stunden lang bei derselben Temperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde in Wasser gegossen, mit Diethylether extrahiert, und die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels unter reduziertem Druck wurden etwa 10 ml einer Diethyletherlösung der Titelverbindung erhalten.
  • (Schritt 2)
  • Synthese von 2-(1-Methylcyclopropan-1-yl)acetaldehyd
  • 2,57 g Methoxymethyltriphenylphosphoniumchlorid wurden in 40 ml Diethylether suspendiert, und zu der Suspension wurde N-Butyllithium (1,47 M Lösung in Hexan, 8,0 ml) unter Eiskühlung gegeben. Nachfolgend wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurden 10 ml einer Diethyletherlösung von 1-Methylcyclopropan-1-carbaldehyd bei Raumtemperatur gegeben, und nachfolgend wurde eine Stunde bei der gleichen Temperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde in Wasser gegossen, mit Diethylether extrahiert, und die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter schwach verringertem Druck abdestilliert, und der resultierende Rückstand wurde in 10 ml Tetrahydrofuran gelöst. Zu der Lösung wurden bei Raumtemperatur 10 ml konz. Salzsäure und 5 ml Wasser gegeben, und nachfolgend wurde 12 Stunden lang bei derselben Temperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde in Wasser gegossen, mit Diethylether extrahiert, und die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels unter verringertem Druck wurden 15 ml einer Diethyletherlösung der Titelverbindung erhalten.
  • Referenzbeispiel 9
  • 1-(Cyclopentyl)ethyl-4-methylbenzolsulfonat
  • Zu 0,9 ml einer Lösung von 1-Cyclopentanethanol in Pyridin wurden 309 mg 4-Methylbenzolsulfonylchlorid unter Eiskühlung gegeben, und nachfolgend wurde 6,5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Eine Salzsäurelösung wurde unter Eiskühlung zugegeben um die Reaktionsflüssigkeit anzusäuern. Nachfolgend wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die or ganische Lösungsmittelschicht wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels unter verringertem Druck wurden 324 mg der Titelverbindung erhalten.
  • Referenzbeispiel 10
  • Herstellung von 1,4-Dibrom-2,3-epoxybutan
  • Zu einer Lösung von 500 mg 1,4-Dibrom-2-buten in 1 ml Chloroform wurden unter Eiskühlung 485 mg Meta-Chlorperbenzoesäure gegeben, und nachfolgend wurde 20 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. weitere 606 mg Meta-Chlorperbenzoesäure wurden zugegeben, und nachfolgend wurde 3 Tage lang gerührt. Die Reaktionsflüssigkeit wurde daraufhin in eine gemischte wässrige Lösung von Natriumhydrogencarbonat und Natriumthiosulfat gegossen, mit Chloroform extrahiert und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels unter verringertem Druck wurden 512 mg der Titelverbindung erhalten.
  • Industrielle Anwendbarkeit
  • Da die erfindungsgemäßen Verbindungen einen selektiven Antagonismus gegen Muscarin-M3-Rezeptoren zeigen, sind sie als sichere und wirksame Behandlungsmittel gegen Erkrankungen des Atmungs-, Harn- oder Verdauungssystems nützlich, die eine geringe Nebenwirkung zeigen.

Claims (24)

  1. Verbindungen der folgenden allgemeinen Formel [I]
    Figure 01920001
    [wobei A für eine Gruppe der folgenden Formeln [a0] oder [b0]
    Figure 01920002
    steht, Arl, Ar2 und Ar3 jeweils unabhängig voneinander für eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe stehen, wobei der Substituent ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxyl, Niederalkyl, Niederalkenyl, Niederalkoxy, Carbamoyl, Niederalkylcarbamoyl und Di-Niederalkylcarbamoyl, k 0 oder 1 bedeutet, m , n und s jeweils unabhängig voneinander 0, 1 oder 2 bedeuten, R1 für Wasserstoff oder eine gegebenenfalls substituierte Niederalkylgruppe steht, wobei der Substituent ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Hydroxyl, Amino, Carbamoyl, Niederalkylcarbamoyl, Di-Niederalkylcarbamoyl und Imidazolyl, R2, R3, R4 und R5 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff oder eine gegebenenfalls substituierte Niederalkylgruppe stehen, wobei der Substituent ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Hydroxyl, Amino, Carbamoyl, Niederalkylcarbamoyl, Di- Niederalkylcarbamoyl und Imidazolyl, oder R2 und R3 oder R4 und R5 zusammen jeweils unabhängig voneinander für eine gegebenenfalls substituierte Trimethylen-, Propenylen-, Tetramethylen- oder 2-Butenylengruppe stehen können, wobei der Substituent ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Hydroxyl, Amino, Niederalkoxy, Niederalkanoyloxy, Niederalkylamino, Di-Niederalkylamino, (Imino-Niederalkyl)amino, Niederalkanoylamino, Niederalkoxycarbonylamino, (Niederalkylcarbamoyl)amino, Niederalkylsulfonylamino, Guanidino, Niederalkoxycarbonyl, Carbamoyl, Niederalkylcarbamoyl, Di-Niederalkylcarbamoyl, Imidazolyl und einer durch -R7 dargestellten Gruppe, wobei R7 für eine gegebenenfalls substituierte Niederalkylgruppe steht, wobei der Substituent ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Hydroxyl, Amino, Carbamoyl, Niederalkylcarbamoyl, Di-Niederalkylcarbamoyl, Niederalkoxycarbonyl und Imidazolyl, R60 für Wasserstoff, C1–C10-Alkyl, Niederalkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkyl-niederalkyl, dessen Ringanteil mit einer Niederalkylgruppe substituiert sein kann, Cycloalkenyl-niederalkyl oder Aralkyl steht, R61 und R71 jeweils unabhängig voneinander für C1–C10-Alkyl, Niederalkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkyl-niederalkyl, dessen Ringanteil mit einer Niederalkylgruppe substituiert sein kann, Cycloalkenylniederalkyl oder Aralkyl stehen oder R61 und R71 zusammen für eine gegebenenfalls substituierte Trimethylen-, Tetramethylen-, 2-Butenylen-, Pentamethylen-, 3-Oxapentamethylen- oder 2,3-Epoxytetramethylengruppe stehen, wobei der Substituent ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Hydroxyl, Niederalkyl und Niederalkoxy, X für eine Carbonyl- oder eine Methylengruppe steht, Y für ein Stickstoffatom oder eine Methingruppe steht, und Q- für ein Anion steht] oder Salze davon, wobei Niederalkyl, Niederalkoxy und Niederalkanoyl jeweils lineare oder verzweigte Alkyl-, Alkoxy- und Alkanoylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, Niederalkenyl lineare oder verzweigte Alkenylgruppen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, Niederalkylcarbamoyl und Niederalkylamino jeweils Carbamoyl- und Aminogruppen bedeuten, die mit Niederalkylgruppen monosubstituiert sind, Di-Niederalkylcarbamoyl und Di-Niederalkylamino jeweils Carbamoylgruppen und Aminogruppen bedeuten, die mit Niederalkylgruppen disubstituiert sind, Imino-Niederalkyl Niederalkylgruppen bedeutet, die mit einer Iminogruppe monosubstituiert sind, (Imino-Niederalkylamino Aminogruppen bedeutet, die mit Imino-Niederalkylgruppen monosubstituiert sind, Niederalkanoyloxy Alkanoyloxygruppen mit Niederalkanoylgruppen bedeutet, Niederalkanoylamino Aminogruppen bedeutet, die mit Niederalkanoylgruppen monosubstituiert sind, (Niederalkylcarbamoyl)amino Aminogruppen bedeutet, die mit Niederalkylcarbamoylgruppen monosubstituiert sind, Niederalkylsulfonyl Sulfonylgruppen mit Niederalkylgruppen bedeutet, Niederalkylsulfonylamino Aminogruppen bedeutet, die mit Niederalkylsulfonylgruppen monosubstituiert sind, Niederalkoxycarbonyl Alkoxycarbonylgruppen mit Niederalkoxygruppen bedeutet, Niederalkoxycarbonylamino Aminogruppen bedeutet, die mit Niederalkoxycarbonylgruppen monosubstituiert sind, Cycloalkyl-niederalkyl Niederalkylgruppen mit Cycloalkylgruppen bedeutet, Cycloalkyl-niederalkyl, dessen Ringanteil mit einer Niederalkylgruppe substituiert sein kann, entweder Cycloalkylniederalkylgruppen oder Cycloalkyl-niederalkylgruppen mit einer, zwei oder mehreren Niederalkylgruppen an einer oder mehreren substituierbaren Positionen an der Cycloalkylgruppe bedeutet und Cycloalkenyl-niederalkyl Niederalkylgruppen mit Cycloalkenylgruppen bedeutet.
  2. Verbindungen nach Anspruch 1, wobei A eine Gruppe der Formel [a0] ist
    Figure 01950001
  3. Verbindungen nach Anspruch 1, wobei A eine Gruppe der Formel [b0] ist
    Figure 01950002
  4. Verbindungen nach Anspruch 1, wobei Arl, Ar2 und Ar3 jeweils unabhängig voneinander für eine Phenylgruppe stehen, die gegebenenfalls mit einem Halogenatom oder einer Niederalkylgruppe substituiert ist, n 1 oder 2 ist, s 1 ist und R1 ein Wasserstoffatom ist.
  5. Verbindungen nach Anspruch 4, die durch die allgemeine Formel [I-a] dargestellt werden:
    Figure 01950003
    [worin A1 für eine Gruppe der Formel [a1] oder [b1] steht,
    Figure 01960001
    R2a und R3a jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls substituierte Niederalkylgruppe stehen, wobei der Substituent ausgewählt ist aus Hydroxyl, Amino, Carbamoyl, Niederalkylcarbamoyl, Di-Niederalkylcarbamoyl und Imidazolyl, R8 für Wasserstoff, Halogen oder Niederalkyl steht, R60 für Wasserstoff, C1–C10-Alkyl, Niederalkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkylniederalkyl, dessen Ringanteil mit einer Niederalkylgruppe substituiert sein kann, Cycloalkenyl-niederalkyl oder Aralkyl steht, R61 und R71 jeweils unabhängig voneinander für C1–C10-Alkyl, Niederalkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkyl-niederalkyl, dessen Ringanteil mit einer Niederalkylgruppe substituiert sein kann, Cycloalkenyl-niederalkyl oder Aralkyl stehen oder R61 und R71 zusammen für eine gegebenenfalls substituierte Trimethylen-, Tetramethylen-, 2-Butenylen-, Pentamethylen-, 3-Oxapentamethylen- oder 2,3-Epoxytetramethylengruppe stehen, wobei der Substituent ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Hydroxyl, Niederalkyl und Niederalkoxy, und Q– für ein Anion steht].
  6. Verbindungen nach Anspruch 4, die durch die allgemeine Formel [I-b] dargestellt werden:
    Figure 01960002
    [wobei A1a für eine Gruppe der Formel [a1] steht
    Figure 01970001
    R8 für Wasserstoff, Halogen oder Niederalkyl steht und R60 für Wasserstoff, C1–C10-Alkyl, Niederalkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkyl-niederalkyl, dessen Ringanteil mit einer Niederalkylgruppe substituiert sein kann, Cycloalkenyl-niederalkyl oder Aralkyl steht].
  7. Verbindungen nach Anspruch 4, die durch die allgemeine Formel [I-c] dargestellt werden:
    Figure 01970002
    [wobei A1 für eine Gruppe der Formel [a1] oder [b1] steht
    Figure 01970003
    R8 für Wasserstoff, Halogen oder Niederalkyl steht, R60 für Wasserstoff, C1–C10-Alkyl, Niederalkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkyl-niederalkyl, dessen Ringanteil mit einer Niederalkylgruppe substituiert sein kann, Cycloalkenyl-niederalkyl oder Aralkyl steht, R61 und R71 jeweils unabhängig voneinander für C1–C10-Alkyl, Niederalkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkylniederalkyl, dessen Ringanteil mit einer Niederalkylgruppe substituiert sein kann, Cycloalkenyl-niederalkyl oder Aralkyl stehen oder R61 und R71 zusammen für eine gegebenenfalls substituierte Trimethylen-, Tetramethylen-, 2-Butenylen-, Pentamethylen-, 3-Oxapentamethylen- oder 2,3-Epoxytetramethylengruppe stehen können, wobei der Substituent ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Hydroxyl, Niederalkyl und Niederalkoxy und Q– für ein Anion steht).
  8. Verbindungen nach Anspruch 4, die durch die allgemeine Formel [I-d] dargestellt werden:
    Figure 01980001
    [wobei A1a für eine Gruppe der Formel [a1] steht
    Figure 01980002
    R8 für Wasserstoff, Halogen, oder Niederalkyl steht, R60 für Wasserstoff, C1–C10-Alkyl, Niederalkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkyl-niederalkyl, dessen Ringanteil mit einer Niederalkylgruppe substituiert sein kann, Cycloalkenyl-niederalkyl oder Aralkyl steht].
  9. Verbindungen nach Anspruch 4, die durch die allgemeine Formel [I-e] dargestellt werden:
    Figure 01990001
    [wobei A1 für eine Gruppe der Formel [a1] oder [b1] steht
    Figure 01990002
    n1 für 1 oder 2 steht, Re1, Re2, Re3 und Re4 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Hydroxyl, Amino, Niederalkoxy, Niederalkanoyloxy, Niederalkylamino, Di-Niederalkylamino, (Imino-Niederalkylamino, Niederalkanoylamino, Niederalkoxycarbonylamino, (Niederalkylcarbamoyl)amino, Niederalkylsulfonylamino, Guanidino, Niederalkoxycarbonyl, Carbamoyl, Niederalkylcarbamoyl, Di-Niederalkylcarbamoyl, Imidazolyl und eine durch -R7 dargestellte Gruppe stehen oder Re1 und Re2 zusammen eine Oxogruppe bedeuten, R7 für eine gegebenenfalls substituierte Niederalkylgruppe steht, wobei der Substituent ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Hydroxyl, Amino, Carbamoyl, Niederalkylcarbamoyl, Di-Niederalkylcarbamoyl, Niederalkoxycarbonyl und Imidazolyl, R8 für Wasserstoff, Halogen oder Niederalkyl steht, R60 für Wasserstoff, C1–C10-Alkyl, Niederalkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkyl-niederalkyl, dessen Ringanteil mit einer Niederalkylgruppe substituiert sein kann, Cycloalkenyl-niederalkyl oder Aralkyl steht, R61 und R71 jeweils unabhängig voneinander für C1–C10-Alkyl, Niederalkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkyl-niederalkyl, dessen Ringanteil mit einer Niederalkylgruppe substituiert sein kann, Cycloalkenyl-niederalkyl oder Aralkyl stehen oder R61 und R71 zusammen für eine gegebenenfalls substituierte Trimethylen-, Tetramethylen-, 2-Butenylen-, Pentamethylen-, 3-Oxapentamethylen- oder 2,3-Epoxytetramethylengruppe stehen können, wobei der Substituent ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Hydroxyl, Niederalkyl und Niederalkoxy, und Q für ein Anion steht.
  10. Verbindungen nach Anspruch 9, wobei Re1 Wasserstoff oder Hydroxyl ist und Re2, Re3 und Re4 jeweils Wasserstoff ist.
  11. Verbindungen nach Anspruch 1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10, wobei R60 Wasserstoff, C1–C10-Alkyl, Cycloalkyl oder Cycloalkyl-niederalkyl, dessen Ringanteil mit einer Niederalkylgruppe substituiert sein kann, ist.
  12. Verbindungen nach Anspruch 11, wobei die C1–C10-Alkylgruppe als R60 Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Pentyl, 2-Methylbutyl, Hexyl, 2-Methylpentyl, Heptyl, Octyl oder Decyl ist.
  13. Verbindungen nach Anspruch 11, wobei die Cycloalkylgruppe als R60 Cyclopentyl oder Cyclohexyl ist.
  14. Verbindungen nach Anspruch 11, wobei die Cycloalkylniederalkylgruppe, deren Ringanteil mit einer Niederalkylgruppe substituiert sein kann, als R60 Cyclopropylmethyl, Cyclobutylmethyl, 2-(1-Methylcyclopropyl)ethyl, Cyclopentylmethyl, (2,2-Dimethylcyclopentyl)methyl, 1-Cyclopentylethyl, Cyclohexylmethyl oder 1-Cyclohexylethyl ist.
  15. Verbindungen nach Anspruch 1, 3, 4, 5, 7 oder 9, wobei R61 und R71 jeweils unabhängig voneinander C1–C10-Alkyl, Niederalkenyl oder Cycloalkyl-niederalkyl sind, dessen Ringanteil mit einer Niederalkylgruppe substituiert sein kann.
  16. Verbindungen nach Anspruch 15, wobei R61 und R71 jeweils unabhängig voneinander eine C1–C6-Alkylgruppe sind.
  17. Verbindungen nach Anspruch 16, in denen R61 und R71 jeweils unabhängig voneinander eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe, eine Propylgruppe oder eine 2-Methylbutylgruppe sind.
  18. Verbindungen nach Anspruch 15, wobei sowohl R61 als auch R71 eine 2-Propenyl- oder eine Cyclopropylmethylgruppe sind oder R61 eine Cyclohexylmethylgruppe ist und R71 eine Methylgruppe ist.
  19. Verbindungen nach Anspruch 1, 3, 4, 5, 7 oder 9, wobei R61 und R71 zusammen für eine gegebenenfalls substituierte Trimethylen-, Tetramethylen-, 2-Butenylen-, Pentamethylen-, 3-Oxapentamethylen-, oder 2,3-Epoxytetramethylengruppe stehen, wobei der Substituent ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Hydroxyl, Niederalkyl und Niederalkoxy.
  20. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel [I-1]:
    Figure 02010001
    [wobei Aa für eine Gruppe der Formel [a0] steht,
    Figure 02010002
    Ar1, Ar2 und Ar3 jeweils unabhängig voneinander für eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe stehen, wobei der Substituent ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxyl, Niederalkyl, Niederalkenyl, Niederalkoxy, Carbamoyl, Niederalkylcarbamoyl und Di-Niederalkylcarbamoyl, R1 für Wasserstoff oder eine gegebenenfalls substituierte Niederalkylgruppe steht, wobei der Substituent ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Hydroxyl, Amino, Carbamoyl, Niederalkylcarbamoyl, Di-Niederalkylcarbamoyl und Imidazolyl, R2, R3, R4 und R5 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff oder eine gegebenenfalls substituierte Niederalkylgruppe stehen, wobei der Substituent ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Hydroxyl, Amino, Carbamoyl, Niederalkylcarbamoyl, Di-Niederalkylcarbamoyl und Imidazolyl, oder R2 und R3 oder R4 und R5 zusammen unabhängig voneinander eine gegebenenfalls substituierte Trimethylen-, Propenylen-, Tetramethylen- oder 2-Butenylengruppe bilden können, wobei der Substituent ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Hydroxyl, Amino, Niederalkoxy, Niederalkanoyloxy, Niederalkylamino, Di-Niederalkylamino, (Imino-Niederalkyl)amino, Niederalkanoylamino, Niederalkoxycarbonylamino, (Niederalkylcarbamoyl)amino, Niederalkylsulfonylamino, Guanidino, Niederalkoxycarbonyl, Carbamoyl, Niederalkylcarbamoyl, Di-Niederalkylcarbamoyl, Imidazolyl und einer durch -R7 dargestellten Gruppe, wobei R7 für eine gegebenenfalls substituierte Niederalkylgruppe steht, wobei der Substituent ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Hydroxyl, Amino, Carbamoyl, Niederalkylcarbamoyl, Di-Niederalkylcarbamoyl, Niederalkoxycarbonyl und Imidazolyl, R60 für Wasserstoff, C1–C10-Alkyl, Niederalkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkyl-niederalkyl, dessen Ringanteil mit einer Niederalkylgruppe substituiert sein kann, Cycloalkenyl-niederalkyl oder Aralkyl steht und k, m, n, s, X und Y später definierte Bedeutungen besitzen] oder Salzen davon, das das Umsetzen einer Carbonsäure der allgemeinen Formel [II]:
    Figure 02030001
    [wobei Ar1p, Ar2p und Ar3p jeweils unabhängig voneinander für eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe stehen, wobei der Substituent ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Niederalkyl, Niederalkenyl, Niederalkoxy und Di-Niederalkylcarbamoyl sowie gegebenenfalls geschütztem Hydroxyl, Carbamoyl und Niederalkylcarbamoyl und Rlp für Wasserstoff oder eine gegebenenfalls substituierte Niederalkylgruppe steht, wobei der Substituent ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Di-Niederalkylcarbamoyl, gegebenenfalls geschützten Hydroxyl-, Amino-, Carbamoyl-, Niederalkylcarbamoyl- und Imidazolylgruppen] oder eines Salzes oder reaktiven Derivats davon mit einer Verbindung der allgemeinen Formel [III]:
    Figure 02030002
    [wobei Aap für eine Gruppe der Formel [a0p] steht
    Figure 02030003
    k 0 oder 1 bedeutet, m, n und s jeweils unabhängig voneinander 0, 1 oder 2 bedeuten, R2p, R3p, R4p und R5p jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff oder eine gegebenenfalls substituierte Niederalkylgruppe stehen, wobei der Substituent ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Di-Niederalkylcarbamoyl- und gegebenenfalls geschützten Hydro xyl-, Amino-, Carbamoyl-, Niederalkylcarbamoyl- und Imidazolylgruppen, oder R2p und R3p oder R4p und R5p zusammen jeweils unabhängig vom anderen Paar eine gegebenenfalls substituierte Trimethylen-, Propenylen-, Tetramethylen- oder 2-Butenylengruppe bilden, wobei der Substituent ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Niederalkoxy, Niederalkanoyloxy, Di-Niederalkylamino, Niederalkoxycarbonyl, Di-Niederalkylcarbamoyl und einer durch -R7p dargestellten Gruppe und gegebenenfalls geschützten Oxo-, Hydroxyl-, Amino-, Niederalkylamino-, (Imino-Niederalkyl)amino-, Niederalkanoylamino-, Niederalkoxycarbonylamino-, (Niederalkylcarbamoyl)amino-, Niederalkylsulfonylamino-, Guanidino-, Carbamoyl-, Niederalkylcarbamoylund Imidazolylgruppen, R7p für eine gegebenenfalls substituierte Niederalkylgruppe steht, wobei der Substituent ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Di-Niederalkylcarbamoyl und Niederalkoxycarbonyl sowie gegebenenfalls geschützten Hydroxyl-, Amino-, Carbamoyl-, Niederalkylcarbamoyl- und Imidazolylgruppen, R60p für eine Imino-Schutzgruppe, C1–C10-Alkyl, Niederalkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkyl-niederalkyl, wobei deren Ringanteil gegebenenfalls mit einer Niederalkylgruppe substituiert ist, Cycloalkenylniederalkyl oder Aralkyl steht, X für eine Carbonyl- oder eine Methylengruppe steht und Y für ein Stickstoffatom oder eine Methingruppe steht] oder einem Salz davon unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel [IV-1]:
    Figure 02040001
    [wobei Aap, Ar1p, Ar2p, Ar3p, k, m, n, R1p, R2p, R3p, R4p, R5p, X und Y die obigen Bedeutungen besitzen) oder eines Salzes davon und, wenn nötig, Entfernen der Schutzgruppe bzw. der Schutzgruppen umfasst, wobei die Begriffe dieselbe Bedeutung besitzen wie in Anspruch 1 definiert.
  21. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel [I-3]:
    Figure 02050001
    [wobei Aba eine Gruppe der Formel [b0a] bezeichnet:
    Figure 02050002
    Arl, Ar2 und Ar3 jeweils unabhängig voneinander für eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe stehen, wobei der Substituent ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxyl, Niederalkyl, Niederalkenyl, Niederalkoxy, Carbamoyl, Niederalkylcarbamoyl und Di-Niederalkylcarbamoyl, R1 für Wasserstoff oder eine gegebenenfalls substituierte Niederalkylgruppe steht, wobei der Substituent ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Hydroxyl, Amino, Carbamoyl, Niederalkylcarbamoyl, Di-Niederalkylcarbamoyl und Imidazolyl, R2, R3, R4 und R5 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff oder eine gegebenenfalls substituierte Niederalkylgruppe stehen, wobei der Substituent ausgewählt ist aus der Grup pe bestehend aus Hydroxyl, Amino, Carbamoyl, Niederalkylcarbamoyl, Di-Niederalkylcarbamoyl und Imidazolyl, oder R2 und R3 oder R4 und R5 zusammen unabhängig voneinander für eine gegebenenfalls substituierte Trimethylen-, Propenylen-, Tetramethylen- oder 2-Butenylengruppe stehen können, wobei der Substituent ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Hydroxyl, Amino, Niederalkoxy, Niederalkanoyloxy, Niederalkylamino, Di-Niederalkylamino, (Amino-Niederalkyl)amino, Niederalkanoylamino, Niederalkoxycarbonylamino, (Niederalkylcarbamoyl)amino, Niederalkylsulfonylamino, Guanidino, Niederalkoxycarbonyl, Carbamoyl, Niederalkylcarbamoyl, Di-Niederalkylcarbamoyl, Imidazolyl und einer durch -R7 dargestellten Gruppe, wobei R7 für eine gegebenenfalls substituierte Niederalkylgruppe steht, wobei der Substituent ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Hydroxyl, Amino, Carbamoyl, Niederalkylcarbamoyl, Di-Niederalkylcarbamoyl, Niederalkoxycarbonyl und Q– für ein Anion steht und k, m, n, s, R61b, R71a, X und Y die später definierten Bezeichnungen besitzen], das das Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel [VI-2].
    Figure 02060001
    [wobei L2 eine Abgangsgruppe bezeichnet, R71a C1–C10-Alkyl, Niederalkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkyl-niederalkyl, dessen Ringanteil mit einer Niederalkylgruppe substituiert sein kann, Cycloalkenyl-niederalkyl oder Aralkyl bezeichnet] oder eines Salzes davon mit einer Verbindung der allgemeinen Formel [IV-lb]:
    Figure 02060002
    [wobei Aab eine Gruppe der Formel [a0b] bezeichnet
    Figure 02070001
    Ar1p, Ar2p und Ar3p jeweils unabhängig voneinander für eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe stehen, wobei der Substituent ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Niederalkyl, Niederalkenyl, Niederalkoxy und Di-Niederalkylcarbamoyl und gegebenenfalls geschütztem Hydroxyl, Carbamoyl und Niederalkylcarbamoyl, k 0 oder 1 bedeutet, m, n und s jeweils unabhängig voneinander 0, 1 oder 2 bedeuten, Rlp für Wasserstoff oder eine gegebenenfalls substituierte Niederalkylgruppe steht, wobei der Substituent ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Di-Niederalkylcarbamoyl, gegebenenfalls geschützten Hydroxyl-, Amino-, Carbamoyl-, Niederalkylcarbamoyl- und Imidazolylgruppen, R2p, R3p, R4p und R5p jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff oder eine gegebenenfalls substituierte Niederalkylgruppe stehen, wobei der Substituent ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Di-Niederalkylcarbamoyl- und gegebenenfalls geschützten Hydroxyl-, Amino-, Carbamoyl-, Niederalkylcarbamoyl- sowie Imidazolylgruppen, oder R2p und R3p oder R4p und R5p zusammen jeweils unabhängig vom anderen Paar eine gegebenenfalls substituierte Trimethylen-, Propenylen-, Tetramethylen- oder 2-Butenylengruppe bilden, wobei der Substituent ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Niederalkoxy, Niederalkanoyloxy, Di-Niederalkylamino, Niederalkoxycarbonyl, Di-Niederalkylcarbamoyl, einer durch -R7p dargestellten Gruppe und gegebenenfalls geschützten Oxo-, Hydroxyl-, Amino-, Niederalkylamino-, (Imino-Niederalkyl)amino-, Niederalkanoylamino-, Nieder alkoxycarbonylamino-, (Niederalkylcarbamoyl)amino-, Niederalkylsulfonylamino-, Guanidino-, Carbamoyl-, Niederalkylcarbamoyl- und Imidazolylgruppen, R7p für eine gegebenenfalls substituierte Niederalkylgruppe steht, wobei der Substituent ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Di-Niederalkylcarbamoyl und Niederalkoxycarbonyl sowie gegebenenfalls geschützten Hydroxyl-, Amino-, Carbamoyl-, Niederalkylcarbamoyl- und Imidazolylgruppen, R61b C1–C10-Rlkyl, Niederalkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkyl-niederalkyl, dessen Ringanteil mit einer Niederalkylgruppe substituiert sein kann, Cycloalkenylniederalkyl oder Aralkyl bezeichnet, X für eine Carbonyl- oder eine Methylengruppe steht und Y für ein Stickstoffatom oder eine Methingruppe steht] oder eines Salzes davon unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel [IV-2]:
    Figure 02080001
    [wobei Z– eine Anion bezeichnet, Ar1p, Ar2p, Ar3p, k, m, n, s, R1p, R2p, R3p, R4p, R5p, R61p, R71p, X und Y die vorher definierten Bedeutungen besitzen] und, wenn nötig, Entfernen der Schutzgruppe bzw. der Schutzgruppen und/oder Austauschen des Anions umfasst, wobei die Begriffe dieselbe Bedeutung wie in Anspruch 1 definiert besitzen.
  22. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel [I-4]:
    Figure 02090001
    [wobei Abb eine Gruppe der Formel [b0b] bezeichnet:
    Figure 02090002
    Ar1, Ar2 und Ar3 jeweils unabhängig voneinander für eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe stehen, wobei der Substituent ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxyl, Niederalkyl, Niederalkenyl, Niederalkoxy, Carbamoyl, Niederalkylcarbamoyl und Di-Niederalkylcarbamoyl, R1 für Wasserstoff oder eine gegebenenfalls substituierte Niederalkylgruppe steht, wobei der Substituent ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Hydroxyl, Amino, Carbamoyl, Niederalkylcarbamoyl, Di-Niederalkylcarbamoyl und Imidazolyl, R2, R3, R4 und R5 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff oder eine gegebenenfalls substituierte Niederalkylgruppe stehen, wobei der Substituent ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Hydroxyl, Amino, Carbamoyl, Niederalkylcarbamoyl, Di-Niederalkylcarbamoyl und Imidazolyl, oder R2 und R3 oder R4 und R5 zusammen jeweils unabhängig voneinander für eine gegebenenfalls substituierte Trimethylen-, Propenylen-, Tetramethylen- oder 2-Butenylengruppe stehen, wobei der Substituent ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Hydroxyl, Amino, Niederalkoxy, Niederalkanoyloxy, Niederalkylamino, Di-Niederalkylamino, (Amino-Niederalkyl)amino, Niederalkanoylamino, Niederalkoxycarbonylamino, (Niederalkylcarbamoyl)amino, Niederalkylsulfonylamino, Guanidino, Niederalko xycarbonyl, Carbamoyl, Niederalkylcarbamoyl, Di-Niederalkylcarbamoyl, Imidazolyl und einer durch -R7 dargestellten Gruppe, wobei R7für eine gegebenenfalls substituierte Niederalkylgruppe steht, wobei der Substituent ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Hydroxyl, Amino, Carbamoyl, Niederalkylcarbamoyl, Di-Niederalkylcarbamoyl, Niederalkoxycarbonyl und Imidazolyl, R71b eine gegebenenfalls substituierte Trimethylen-, Tetramethylen-, 2-Butenylen-, Pentamethylen-, 3-Oxapentamethylen- oder 2,3-Epoxytetramethylengruppe bedeutet, wobei der Substituent ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Hydroxyl, Niederalkyl und Niederalkoxy, Q– für ein Anion steht und k, m, n, s, X sowie Y die später definierten Bedeutungen besitzen], das das Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel [VII]
    Figure 02100001
    [wobei L3 und L4 jeweils unabhängig voneinander eine Abgangsgruppe bezeichnen und R71bp eine gegebenenfalls substituierte Trimethylen-, Tetramethylen-, 2-Butenylen-, Pentamethylen-, 3-Oxapentamethylen- oder 2,3-Epoxytetramethylengruppe bezeichnet, wobei der Substituent ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Niederalkyl, Niederalkoxy und gegebenenfalls geschütztem Oxo und Hydroxyl] oder eines Salzes davon mit einer Verbindung der allgemeinen Formel [IV-1a]
    Figure 02100002
    [wobei Aaa eine Gruppe der Formel [a0a] bezeichnet,
    Figure 02110001
    Ar1p, Ar2p und Ar3p jeweils unabhängig voneinander für eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe stehen, wobei der Substituent ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Niederalkyl, Niederalkenyl, Niederalkoxy und Di-Niederalkylcarbamoyl sowie gegebenenfalls geschütztem Hydroxyl, Carbamoyl und Niederalkylcarbamoyl, k 0 oder 1 bedeutet, m, n und s jeweils unabhängig voneinander 0, 1 oder 2 bedeuten, R1p für Wasserstoff oder eine gegebenenfalls substituierte Niederalkylgruppe steht, wobei der Substituent ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Di-Niederalkylcarbamoyl-, gegebenenfalls geschützten Hydroxyl-, Amino-, Carbamoyl-, Niederalkylcarbamoyl- und Imidazolylgruppen, R2p, R3p, R4p und R5p jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff oder eine gegebenenfalls substituierte Niederalkylgruppe stehen, wobei der Substituent ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Di-Niederalkylcarbamoyl- und gegebenenfalls geschützten Hydroxyl-, Amino-, Carbamoyl-, Niederalkylcarbamoyl- und Imidazolylgruppen, oder R2p und R3p oder R4p und R5p zusammen jeweils unabhängig vom anderen Paar eine gegebenenfalls substituierte Trimethylen-, Propenylen-, Tetramethylen- oder 2-Butenylengruppe bilden, wobei der Substituent ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Niederalkoxy, Niederalkanoyloxy, Di-Niederalkylamino, Niederalkoxycarbonyl, Di-Niederalkylcarbamoyl, einer durch -R7p dargestellten Gruppe und gegebenenfalls geschützten Oxo-, Hydroxyl-, Amino-, Niederalkylamino-, (Amino-Niederalkyl)amino-, Niederalkanoyl-amino-, Niederalkoxycarbonylamino-, (Niederalkylcarbamoyl)amino-, Niederalkylsulfonylamino-, Guanidino-, Carbamoyl-, Niederalkylcarbamoyl- und Imidazolylgruppen, R7p für eine gegebenenfalls geschützten Niederalkylgruppe steht, eine gegebenenfalls substituierte Niederalkylgruppe steht, wobei der Substituent ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Di-Niederalkylcarbamoyl und Niederalkoxycarbonyl sowie gegebenenfalls geschützten Hydroxyl-, Amino-, Carbamoyl-, Niederalkylcarbamoyl- und Imidazolylgruppen, X für eine Carbonyl- oder eine Methylengruppe steht und Y für ein Stickstoffatom oder eine Methingruppe steht] oder eines Salzes davon unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel [IV-3]:
    Figure 02120001
    [wobei Z– ein Anion bezeichnet, Ar1p, Ar2p, Ar3p, k, m, n, s, R1p, R2p, R3p, R4p, R5p, R61bp, X und Y die vorher definierten Bedeutungen besitzen] und, wenn nötig, Entfernen der Schutzgruppe bzw. der Schutzgruppen und/oder Austauschen des Anions umfasst, wobei die Begriffe dieselbe Bedeutung besitzen wie in Anspruch 1 definiert.
  23. Behandlungsmittel für Erkrankungen in Verbindung mit Muscarin-M3-Rezeptoren, die als aktives Ingredienz Verbindungen der allgemeinen Formel [I]:
    Figure 02120002
    [wobei A für eine Gruppe der folgenden allgemeinen Formel [a0] oder [b0] steht:
    Figure 02130001
    Ar1, Ar2 und Ar3 jeweils unabhängig voneinander für eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe stehen, wobei der Substituent ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxyl, Niederalkyl, Niederalkenyl, Niederalkoxy, Carbamoyl, Niederalkylcarbamoyl und Di-Niederalkylcarbamoyl, k 0 oder 1 bedeutet, m, n und s jeweils unabhängig voneinander 0, 1 oder 2 bedeuten, R1 für Wasserstoff oder eine gegebenenfalls substituierte Niederalkylgruppe steht, wobei der Substituent ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Hydroxyl, Amino, Carbamoyl, Niederalkylcarbamoyl, Di-Niederalkylcarbamoyl und Imidazolyl, R2, R3, R4 und R5 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff oder eine gegebenenfalls substituierte Niederalkylgruppe stehen, wobei der Substituent ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Hydroxyl, Amino, Carbamoyl, Niederalkylcarbamoyl, Di-Niederalkylcarbamoyl und Imidazolyl, oder R2 und R3 oder R4 und R5 zusammen jeweils unabhängig voneinander für eine gegebenenfalls substituierte Trimethylen-, Propenylen-, Tetramethylen- oder 2-Butenylengruppe stehen, wobei der Substituent ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Hydroxyl, Amino, Niederalkoxy, Niederalkanoyloxy, Niederalkylamino, Di-Niederalkylamino, (Imino-Niederalkylamino, Niederalkanoylamino, Niederalkoxycarbonylamino, (Niederalkylcarbamoyl)amino, Niederalkylsulfonylamino, Guanidino, Niederalkoxycarbonyl, Carbamoyl, Niederalkylcarbamoyl, Di-Niederalkylcarbamoyl, Imidazolyl und einer durch -R7 dargestellten Gruppe, wobei R7 für eine gegebenenfalls substituierte Niederalkylgruppe steht, wobei der Substituent ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Hydro xyl, Amino, Carbamoyl, Niederalkylcarbamoyl, Di-Niederalkylcarbamoyl, Niederalkoxycarbonyl und Imidazolyl, R60 für Wasserstoff, C1–C10-Alkyl, Niederalkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkylniederalkyl, dessen Ringanteil mit einer Niederalkylgruppe substituiert sein kann, Cycloalkenyl-niederalkyl oder Aralkyl steht, R61 und R71 jeweils unabhängig voneinander für C1–C10-Alkyl, Niederalkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkyl-niederalkyl, dessen Ringanteil mit einer Niederalkylgruppe substituiert sein kann, Cycloalkenyl-niederalkyl oder Aralkyl stehen oder R61 und R71 zusammen für eine gegebenenfalls substituierte Trimethylen-, Tetramethylen-, 2-Butenylen-, Pentamethylen-, 3-Oxapentamethylen- oder 2,3-Epoxytetramethylengruppe stehen, wobei der Substituent ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Hydroxyl, Niederalkyl und Niederalkoxy, X für eine Carbonyl- oder eine Methylengruppe steht, Y für ein Stickstoffatom oder eine Methingruppe steht und Q– für ein Anion steht] oder Salze davon enthält, wobei die Begriffe dieselbe Bedeutung wie in Anspruch 1 definiert besitzen.
  24. Behandlungsmittel für chronisches unspezifisches respiratorisches Syndrom, chronische Bronchitis, Asthma, chronischem Atemwegsverschluss, Fibromlunge, Lungenemphysem und Rhinitis, Reizdarm, konvulsive Colitis, Gastrodoudenalgeschwür, Konvulsion oder Überfunktion des Verdauungstraktes, Diverticulitis und schmerzbegleitende Kontraktion glatter Muskulatur des Verdauungssystems, Harninkontinenz, Harnzwang und Pollakisurie bei nervöser Pollakisurie, neurogener Blase, Enuresis nocturna, labiler Blase, Cystospasmus und chronischer Blasenentzündung sowie Kinetose, die als aktives Ingredienz die Verbindungen der allgemeinen Formel [I]:
    Figure 02140001
    [wobei A für eine Gruppe der folgenden Formel [a0] oder [b0] steht:
    Figure 02150001
    Ar1, Ar2 und Ar3 jeweils unabhängig voneinander für eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe stehen, wobei der Substituent ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxyl, Niederalkyl, Niederalkenyl, Niederalkoxy, Carbamoyl, Niederalkylcarbamoyl und Di-Niederalkylcarbamoyl, k 0 oder 1 bedeutet, m, n und s jeweils unabhängig voneinander 0, 1 oder 2 bedeuten, R1 für Wasserstoff oder eine gegebenenfalls substituierte Niederalkylgruppe steht, wobei der Substituent ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Hydroxyl, Amino, Carbamoyl, Niederalkylcarbamoyl, Di-Niederalkylcarbamoyl und Imidazolyl, R2, R3, R4 und R5 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff oder eine gegebenenfalls substituierte Niederalkylgruppe stehen, wobei der Substituent ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Hydroxyl, Amino, Carbamoyl, Niederalkylcarbamoyl, Di-Niederalkylcarbamoyl und Imidazolyl, oder R2 und R3 oder R4 und R5 zusammen jeweils unabhängig voneinander für eine gegebenenfalls substituierte Trimethylen-, Propenylen-, Tetramethylen- oder 2-Butenylengruppe stehen können, wobei der Substituent ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Hydroxyl, Amino, Niederalkoxy, Niederalkanoyloxy, Niederalkylamino, Di-Niederalkylamino, (Imino-Niederalkyl)amino, Niederalkanoylamino, Niederalkoxycarbonylamino, (Niederalkylcarbamoyl)amino, Niederalkylsulfonylamino, Guanidino, Niederalkoxycarbonyl, Car bamoyl, Niederalkylcarbamoyl, Di-Niederalkylcarbamoyl, Imidazolyl und einer durch -R7 dargestellten Gruppe, wobei R' für eine gegebenenfalls substituierte Niederalkylgruppe steht, wobei der Substituent ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Hydroxyl, Amino, Carbamoyl, Niederalkylcarbamoyl, Di-Niederalkylcarbamoyl, Niederalkoxycarbonyl und Imidazolyl, R60 für Wasserstoff, C1–C10-Alkyl, Niederalkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkyl-niederalkyl, dessen Ringanteil mit einer Niederalkylgruppe substituiert sein kann, Cycloalkenyl-niederalkyl oder Aralkyl steht, R61 und R71 jeweils unabhängig voneinander für C1–C10-Alkyl, Niederalkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkylniederalkyl, dessen Ringanteil mit einer Niederalkylgruppe substituiert sein kann, Cycloalkenyl-niederalkyl oder Aralkyl stehen oder R61 und R71 zusammen für eine gegebenenfalls substituierte Trimethylen-, Tetramethylen-, 2-Butenylen-, Pentamethylen-, 3-Oxapentamethylen- oder 2,3-Epoxytetramethylengruppe stehen können, wobei der Substituent ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Hydroxyl, Niederalkyl und Niederalkoxy, X für eine Carbonyl- oder eine Methylengruppe steht, Y für ein Stickstoffatom oder eine Methingruppe steht und Q– für ein Anion steht] oder Salze davon enthalten, wobei die Begriffe dieselbe Bedeutung besitzen wie in Anspruch 1 definiert.
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