DE69907166T2 - Zyklische aminoverbindungen - Google Patents

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Description

  • (Technisches Gebiet)
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf cyclische Aminoverbindungen oder pharmakologisch geeignete Salze davon, die jeweils ausgezeichnete inhibierende Wirkung gegen die Aggregation von Blutplättchen und inhibierende Wirkung gegen das Fortschreiten von Arteriosklerose haben, auf Zusammensetzungen für die Prävention oder Behandlung von Embolismus, Thrombosen oder Arteriosklerose, die jeweils eine dieser Verbindungen enthalten, auf die Verwendung dieser Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prävention oder Behandlung von Embolien, Thrombosen oder Arteriosklerose, auf ein Verfahren zur Prävention oder Behandlung von Embolien bzw. Embolismus, Thrombosen oder Arteriosklerose, welches die Verabreichung einer pharmakologisch wirksamen Menge einer dieser Verbindungen an Warmblütler umfasst, und auf ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen.
  • (Hintergrund der Erfindung)
  • Als cyclische Aminoverbindungen mit inhibierender Wirkung auf die Aggregation von Blutplättchen sind beispielsweise Hydropyridinderivate (aus dem US-Patent 4 051 141, der japanischen Patentanmeldung Kokai Nr. Sho 59-27895 ( EP 99802 ), der japanischen Patentanmeldung Kokai Nr. Hei 6-41139 ( EP 542411 ), WO 98/08811 etc.) bekannt.
  • (Offenbarung der Erfindung)
  • Als Ergebnis von viele Jahre durchgeführten Untersuchungen über die pharmakologische Wirkung von cyclischen Aminoverbindungen haben die vorliegenden Erfinder gefunden, dass spezifische cyclische Aminoverbindungen ausgezeichnete inhibierende Wirkung auf die Aggregation von Blutplättchen und inhibierende Wirkung gegen das Fortschreiten von Arteriosklerose (speziell inhibierende Wirkung auf die Aggregation von Blutplättchen) haben und wertvoll als Präventionsmittel oder Arzneimittel sind (speziell als Arzneimittel) für Embolismus, Thrombosen und Arteriosklerose (insbesondere Embolismus oder Thrombosen), was zur Fertigstellung der vorliegenden Erfindung führte.
  • Erfindungsgemäß werden cyclische Aminoverbindungen oder pharmakologisch geeignete Salze davon zur Verfügung gestellt, die ausgezeichnete inhibierende Wirkung auf die Aggregation von Blutplättchen und inhibierende Wirkung gegen das Fortschreiten von Arteriosklerose haben, und Zusammensetzungen für die Prävention oder Behandlung von Embolismus, Thrombosen oder Arteriosklerose, deren jede eine dieser Verbindungen enthält, die Verwendung dieser Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prävention oder Behandlung von Embolismus, Thrombosen oder Arteriosklerose, ein Verfahren zur Prävention oder Behandlung von Embolismus, Thrombosen oder Arteriosklerose, welches die Verabreichung einer pharmakologisch wirksamen Menge einer dieser Verbindungen an Warmblütler umfasst, und ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen bereitgestellt.
  • Die erfindungsgemäßen cyclischen Aminoverbindungen haben folgende Formel:
    Figure 00030001
  • In der oben beschriebenen Formel stellt R1 eine substituierte oder unsubstituierte Phenylgruppe dar, (wobei die Substituenten dieser Gruppe ein Halogenatom, eine C1-C4-Alkylgruppe, eine fluorsubstituierte (C1-C4-Alkyl)- Gruppe, eine C1-C4-Alkoxygruppe, eine fluorsubstituierte (C1-C4-Alkoxy)-Gruppe, eine Cyangruppe oder eine Nitrogruppe bedeuten) , R2 bedeutet eine substituierte oder unsubstituierte aliphatische C1-C8-Acylgruppe (wobei der Substitutent dieser Gruppe ein Halogenatom, eine C1-C4-Alkoxygruppe oder eine Cyangruppe ist), eine substituierte oder unsubstituierte Benzoylgruppe (wobei der Substituent dieser Gruppe ein Halogenatom, eine C1-C4-Alkylgruppe oder eine C1-C4-Alkoxygruppe ist), oder eine (C1-C4-Alkoxy)carbonylgruppe, und R3 bedeutet eine substituierte 3- bis 7-gliedrige, gesättigte cyclische Aminogruppe, die gegebenenfalls einen kondensierten Ring aufweisen kann (wobei die cyclische Aminogruppe mit einer Gruppe der Formel -S-X-R4 substituiert ist [worin R4 eine substituierte oder unsubstituierte Phenylgruppe (wobei der Substituent dieser Gruppe ein Halogenatom, eine C1-C4-Alkylgruppe, eine C1-C4-Alkoxygruppe, eine Nitrogruppe oder eine Cyangruppe ist), eine substituierte oder unsubstituierte C1-C6-Alkylgruppe, [wobei der Substituent dieser Gruppe eine Aminogruppe, eine Hydroxylgruppe, eine Carboxylgruppe, eine (C1-C4-Alkoxy)carboxylgruppe, eine Gruppe der Formel -NH-A1 (worin A1 den Rest einer α-Aminosäure bedeutet) oder eine Gruppe der Formel -CO-A2 (worin A2 den Rest einer α-Aminosäure darstellt)], oder eine C3-C8-Cycloalkylgruppe darstellt und X ein Schwefelatom, eine Sulfinylgruppe oder eine Sulfonylgruppe darstellt], und wobei die cyclische Aminogruppe gegebenenfalls weiter mit einer Gruppe der Formel = CR5R6 substituiert sein kann (worin R5 oder R6 gleich oder verschieden sind und jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom, eine C1-C4-Alkylgruppe, eine Carboxylgruppe, eine (C1-C4-Alkoxy)carbonylgruppe, eine Carbamoylgruppe, eine (C1-C4-Alkyl)carbamoylgruppe oder eine Di-( C1-C4-Alkyl)carbamoylgruppe bedeuten)].
  • In der vorstehend beschriebenen Definition von R1 umfassen Beispiele für das "Halogenatom" das als Substituent der substituierten Phenylgruppe dient, Fluor-, Chlor-, Brom- und Iodatome, von denen Fluor-, Chlor- und Bromatome bevorzugt sind und Fluor- und Chloratome besonders bevorzugt sind.
  • In der Definition von R1 umfassen Beispiele für die "C1-C4-Alkylgruppe", die als Substituent für die substituierte Phenylgruppe dient, geradekettige oder verzweigte C1-C4-Alkylgruppen, wie Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, s-Butyl- und t-Butylgruppen, von denen Methyl- und Ethylgruppen bevorzugt sind und die Methylgruppe am stärksten bevorzugt ist.
  • In der Definition von R1 schließen Beispiele für die "fluorsubstituierte (C1-C4-Alkyl)-Gruppe", die als Substituent für die substituierte Phenylgruppe dient, geradekettige oder verzweigte fluorsubstituierte (C1-C4-Alkyl)-Gruppen ein, wie die Fluormethyl-, Difluormethyl-, Trifruormethyl-, 2-Fluorethyl-, 2-Fluorpropyl-, 3-Fluorpropyl-, 2-Fluorbutyl-, 3- Fluorbutyl- und 4-Fluorbutyl-Gruppe, unter denen die Difluormethyl- und Trifluormethyl-Gruppe bevorzugt sind und die Trifluormethylgruppe am stärksten bevorzugt ist.
  • In der Definition von R1 gehören zu Beispielen für die "C1-C4-Alkoxygruppe", die als Substituent für die substituierte Phenylgruppe dient, geradekettige oder verzweigte C1-C4-Alkoxygruppen, wie Methoxy-, Ethoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy-, Isobutoxy-, s-Butoxy- und t-Butoxygruppen, unter denen Methoxy- und Ethoxygruppen bevorzugt sind und die Methoxygruppe am stärksten bevorzugt ist.
  • In der Definition von R1 gehören zu Beispielen für die "fluorsubstituierte (C1-C4-Alkoxy)-Gruppe, die als Substituent für die substituierte Phenylgruppe dient, geradekettige oder verzweigte fluorsubstituierte (C1-C4-Alkoxy)-Gruppen, wie die Fluormethoxy-, Difluormethoxy-, Trifluormethoxy-, 2-Fluorethoxy-, 2-Fluorpropoxy-, 3-Fluorpropoxy-, 2-Fluorisopropoxy- und 4-Fluorbutoxy-Gruppe, unter denen die Difluormethoxy- und Trifluormethoxygruppe bevorzugt sind und die Trifluormethoxygruppe am stärksten bevorzugt ist.
  • In der Definition von R1 gehören zu bevorzugten Beispielen der Substituenten für die substituierte Phenylgruppe Halogenatome, die Methylgruppe, Ethylgruppe, Difluormethylgruppe, Trifluormethylgruppe, Methoxygruppe, Ethoxygruppe, Difluormethoxygruppe, Trifluormethoxygruppe, Cyangruppe und Nitrogruppe, unter denen das Fluoratom, Chloratom, Bromatom, die Trifluormethylgruppe, Difluormethoxygruppe, Trifluormethoxygruppe, Cyangruppe und Nitrogruppe stärker bevorzugt sind und das Fluor- und Chloratom speziell bevorzugt sind. Die Zahl der Substituenten liegt vorzugsweise im Bereich von 1 bis 3, wobei 1 oder 2 stärker bevorzugt sind und 1 am stärksten bevorzugt ist. Die Position des Substituenten ist vorzugsweise die 2- oder 4-Stellung, wobei die 2-Stellung am stärksten bevorzugt ist.
  • In der Definition von R2 gehören zu Beispielen für den "aliphatischen Acyl"-Teil der substituierten oder unsubstituierten aliphatischen C1-C8-Acylgruppe geradekettige oder verzweigte C1-C8-Alkanoylgruppen, wie die Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Butyryl-, Isobutyryl-, Valeryl-, Isovaleryl-, Pivaloyl-, Hexanoyl-, Heptanoyl- und Octanoyl-Gruppe, und (C3-C7-Cycloalkyl)carbonylgruppen, wie die Cyclopropylcarbonyl-, Cyclobutylcarbonyl-, Cyclopentylcarbonyl-, Cyclohexylcarbonyl- und Cycloheptylcarbonyl-Gruppe, unter denen die C2-C4-Alkanolygruppen und (C3-C6-Cycloalkyl)carbonylgruppen bevorzugt sind, die Acetyl-, Propionyl-, Isobutyryl-, Cyclopropylcarbonyl- und Cyclobutylcarbonyl-Gruppe stärker bevorzugt sind, die Propionyl- und Cyclopropylcarbonyl-Gruppe noch stärker bevorzugt sind und die Cyclopropylcarbonyl-Gruppe am stärksten bevorzugt ist.
  • Das "Halogenatom" und die "C1-C4-Alkoxygruppe", die als Substituenten für die aliphatische Acylgruppe dienen, haben die gleiche Bedeutung, wie sie für den Substituenten der "substituierten Phenylgruppe" in der Definition von R1 definiert wurde. Zu bevorzugten Beisielen für den Substituenten der aliphatischen Acylgruppe gehören das Fluoratom, Chloratom, die Methoxygruppe, Ethoxygruppe und Cyangruppe, unter denen das Fluor- und das Chloratom stärker bevorzugt sind und das Fluoratom am stärksten bevorzugt ist. Die Anzahl der Substituenten liegt vorzugsweise im Bereich von 1 bis 3, wobei 1 und 2 stärker bevorzugt sind und 1 am stärksten bevorzugt ist.
  • Zu spezifischen Beispielen für die "substituierte aliphatische Acylgruppe" gehören die Fluoracetyl-, Difluoracetyl-, Trifluoractyl-, Chloracetyl-, Trichloracetyl-, Bromacetyl-, Iodacetyl-, 3-Fluorpropionyl-, 3-Chlorpropionyl-, 3-Brompropionyl-, 3-Iodpropionyl-, 4-Fluorbutyryl-, 4-Chlorbutyryl-, 5-Fluorvaleryl, Methoxyacetyl-, 3-Methoxypropionyl-, 4-Methoxybutyrlyl, 5-Methoxyvaleryl, Ethoxyacetyl-, 3-Ethoxypropionyl-, 4-Ethoxybutyryl-, 5-Ethoxyvaleryl-, Cyanacetyl-, 3-Cyanpropionyl-, 4-Cyanbutyryl-, 5-Cyanvaleryl-, 2-Fluorcyclopropylcarbonyl-, 2,2-Difluorcyclopropylcarbonyl-, 2-Chlorcyclopropylcarbonyl-, 2-Bromcyclopropylcarbonyl-, 2-Fluorcyclobutylcarbonyl-, 2-Chlorcyclobutylcarbonyl-, 2-Fluorcyclopentylcarbonyl-, 2-Chlorcyclopentylcarbonyl-, 2-Fluorcyclohexylcarbonyl-, 2-Chlorcyclohexylcarbonyl-, 2-Methoxycyclopropylcarbonyl-, 2-Methoxycyclobutylcarbonyl-, 2-Methoxycyclopentylcarbonyl-, 2-MethoxycycloheXylcarbonyl-, 2-Ethoxycyclopropylcarbonyl-, 2-Ethoxycyclobutylcarbonyl-, 2-Ethoxycyclopentylcarbonyl-, 2-Ethoxycyclohexylcarbonyl-, 2-Cyancyclopropylcarbonyl-, 2-Cyanocyclobutylcarbonyl-, 2-Cyanocyclopentylcarbonyl- und 2-Cyanocyclohexylcarbonyl-Gruppe,
    unter denen die Fluoracetyl-, Difluoracetyl-, Trifluoracetyl-, Chloracetyl-, 3-Fluorpropionyl-, 3-Chlorpropionyl-, Methoxyacetyl-, 3-Methoxypropionyl-, Ethoxyacetyl-, Cyanacetyl-, 3-Cyanpropionyl-, 2-Fluorcyclopropylcarbonyl-, 2,2-Difluorcyclopropylcarbonyl-, 2-Chlorcyclopropylcarbonyl-, 2-Fluorcyclobutylcarbonyl-, 2-Chlorcyclobutylcarbonyl-, 2-Fluorcyclopentylcarbonyl-, 2-Fluorcyclohexylcarbonyl-, 2-Methoxycyclopropylcarbonyl-, 2-Ehtoxycyclopropylcarbonyl- und 2-Cyancyclopropylcarbonyl-Gruppe bevorzugt sind, die Fluoracetyl-, Difluoracetyl-, Trifluoracetyl-, Chloracetyl-, 3-Fluorpropionyl-, 2-Fluorcyclopropylcarbonyl-, 2-Chlorcyclopropylcarbonyl- und 2-Fluorcyclobutylcarbonyl-Gruppe stärker bevorzugt sind und die Fluoracetyl-, Difluoracetyl-, Trifluoracetyl-, 3-Fluorpropionyl- und 2-Fluorcyclopropionylcarbonyl-Gruppe besonders bevorzugt sind. Das "Halogenatom" die "C1-C4-Alkylgruppe" und "C1-C4-Alkoxygruppe", die als Substituenten für die substituierte Benzoylgruppe in der Definition von R2 dienen, haben die gleiche Bedeutung, wie sie für den Substituenten der "substituierten Phenylgruppe" in der vorstehend beschriebenen Definition von R1 definiert wurde. Bevorzugte Beispiele umfassen das Fluoratom, Chloratom, die Methylgruppe, Ethylgruppe, Methoxygruppe und Ethoxygruppe, unter denen das Fluoratom und das Chloratom stärker bevorzugt sind und das Fluoratom am stärksten bevorzugt ist. Die Anzahl der Substituenten liegt vorzugsweise im Bereich von 1 bis 3, wobei 1 und 2 stärker bevorzugt sind und 1 am stärksten bevorzugt ist.
  • Beispiele für die "(C1-C4-Alkoxy)carbonylgruppe in der Definition von R2 umfassen die Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, Propoxycarbonyl-, Isopropoxycarbonyl-, Butoxycarbonyl-, Isobutoxycarbonyl-, s-Butoxycarbonyl- und t-Butoxycarbonylgruppe, unter denen Methoxycarbonyl- und Ethoxycarbonylgruppe bevorzugt sind und die Methoxycarbonylgruppe am stärksten bevorzugt ist.
  • In der Definition von R3 ist der Teil der "gesättigten cyclischen Aminogruppe, die gegebenenfalls einen kondensierten Ring aufweisen kann" der "substituierten, 3- bis 7-gliedrigen, gesättigten cyclischen Aminogruppe, die gegebenenfalls einen kondensierten Ring aufweisen kann" eine gesättigte cyclische Aminogruppe mit insgesamt 2 bis 8 Kohlenstoffatomen in einem oder mehreren Ringen, die gegebenenfalls eine kondensierten Ring aufweisen kann und die ein zusätzliches Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatom enthalten kann, wie eine 1-Aziridinyl-, 1-Azetidinyl-, 1-Pyrrolidinyl-, 1-Piperidinyl-, 2H-Hexahydroazepin-1-yl, 7-Azabicyclo[3.1.1]-heptan-7-yl, 8-Azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl, 9-Azabicyclo[3.3.1]nonan-9-yl, 4-Morpholinyl-, 4-Thiomorpholinyl- und 4-Piperazinyl-Gruppe, un ter denen die 1-Azetidinyl-, 1-Pyrrolidinyl-, 1-Piperidinyl-, 7-Azabicyclo[3.1.1]heptan-7-yl, 8-Azabicyclo-[3.2.1]octan-8-yl, 9-Azabicyclo-[3.3.1]nonan-9-yl, 4-Morpholinyl- und 4-Thiomorpholinyl-Gruppe bevorzugt sind, die 1-Azetidinyl-, 1-Pyrrolidinyl-, 1-Piperidinyl-, 8-Azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl und 9-Azabicyclo[3.3.1]nonan-9-yl-Gruppe stärker bevorzugt sind, die 1-Azetidinyl-, 1-Pyrrolidinyl-, 1-Piperidinyl- und 8-Azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl-Gruppe stärker bevorzugt sind und die 1-Azetidinyl-, 1-Pyrrolidinyl- und 1-Piperidinyl-Gruppe speziell bevorzugt sind. Die Gruppe ist über ein Stickstoffatom ihres Ringes mit dem benachbarten Kohlenstoffatom (dem Kohlenstoffatom, an welches R1 und R2 gebunden sind) verknüpft.
  • Zu bevorzugten Beispielen für die "substituierte 3- bis 7-gliedrige, gesättigte cyclische Aminogruppe, die cyclokondensiert sein kann" in der Definition von R3 gehören die 3-(-S-X-R4)-1-Azetidinyl-, 3-(-S-X-R4)-1-Pyrrolidinyl-, 3- oder 4-(-S-X-R4)-1-Piperidinyl-, 4-(-S-X-R4)-3-(=CR5R6)-1-Piperidinyl- und 8-Aza-3-(-S-X-R4)-bicyclo[3.2.1]octan-8-yl-Gruppe, unter denen die 3-(-S-X-R4)-1-Azetidinyl-, 3-(-S-X-R4)-1-Pyrrolidinyl-, 4-(-S-X-R4)-1-Piperidinyl- und 4-(-S-X-R4)-3-(=CR5R6)-1-Piperidinyl-Gruppe am meisten bevorzugt sind.
  • Das "Halogenatom" , die "C1-C4-Alkylgruppe" und "C1-C4-Alkoxygruppe", die als Substituenten der "substituierten Phenylgruppe" in der Definition von R4 dienen, haben die gleiche Bedeutung, wie in der vorstehend beschriebenen Definition für R1 definiert wurde. Bevorzugte Beispiele für die Substituenten der "substituierten Phenylgruppe" in R4 umfassen Halogenatome und die Methyl-, Ethyl-, Methoxy-, Epoxy-, Nitro- und Cyangruppe, unter denen das Fluoratom, Chloratom, Bromatom, die Methylgruppe, Methoxygruppe, Nitrogruppe und Cyangruppe stärker bevorzugt sind und das Fluoratom, das Chloratom, die Methylgruppe, Methoxygruppe und Nitrogruppe besonders bevorzugt sind. Die Zahl der Substituenten liegt vorzugsweise im Bereich von 1 bis 3, wobei 1 oder 2 stärker bevorzugt und 1 am stärksten bevorzugt ist.
  • Der Teil der "C1-C6-Alkylgruppe" der "substitutierten oder unsubstituierten C1-C6-Alkylgruppe" in der Definition von R4 umfasst C1-C4-Alkylgruppen, welche die gleiche Bedeutung haben, wie sie vorstehend als Substituent für die substituierte Phenylgruppe" in R1 definiert wurde, oder Pentyl-, Isopentyl-, 2-Methylbutyl-, Neopentyl-, 1-Ethylpropyl-, Hexyl-, 4-Methylpentyl-, 3-Methylpentyl-, 2-Methylpentyl-, 1-Methylpentyl-, 3,3-Dimethylbutyl-, 2,2-Dimethylbutyl-, 1,1-Dimethylbutyl-, 1,2-Dimethylbutyl-, 1,3-Dimethylbutyl-, 2,3-Dimethylbutyl- und 2-Ethylbutylgruppen, unter denen geradekettige C1-C6-Alkylgruppen, wie Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl oder Hexyl bevorzugt sind, die geradekettigen C1-C4-Alkylgruppen, wie Methyl, Ethyl, Propyl oder Butyl stärker bevorzugt sind und die Methyl-, Ethyl- oder Propylgruppe speziell bevorzugt ist.
  • Die "(C1-C4-Alkoxy)carbonylgruppe", die als Substituent für die "substituierte C1-C6-Alkylgruppe" in der Definition von R4 dient, hat die gleiche Bedeutung, die vorstehend bei R2 definiert ist, wobei die Methoxycarbonyl- oder Ethoxycarbonylgruppe bevorzugt ist.
  • Zu Beispielen für den "α-Aminosäurerest" von A1 in der Gruppe der Formel -NH-A1, die als Substituent für die "substituierte C1-C6-Alkylgruppe" in der Definition von R4 dient, gehören Amionosäurereste, die jeweils eine Teilstruktur haben, die durch Entfernen einer Hydroxylgruppe aus der Carboxylgruppe einer α-Aminosäure erhalten wird, wie Glycyl-, Alanyl-, Valinyl-, Leucinyl-, Phenylglycyl-, Phenylalanyl-, α-Aspartyl-, β-Aspartyl-, α-Glutamyl- und γ-Glutamylgruppen, unter denen die Glycyl-, Alanyl-, β-Aspartyl- und γ-Glutamylgruppe bevorzugt sind, die Glycyl- und γ-Glutamylgruppe stärker bevorzugt sind und die γ-Glutamylgruppe am stärksten bevorzugt ist.
  • Zu Beispielen für den "Rest einer α-Aminosäure" von A2 in der Gruppe der Formel -CO-A2, die als Substituent für die "substituierte C1-C6-Alkylgruppe" in der Definition von R4 dient, gehören Aminosäurereste, die jeweils eine Teilstruktur aufweisen, welche durch Entfernen eines Wasserstoffatoms von der Aminogruppe einer α-Aminosäure erhältlich sind, wie eine Glycino-, Alanino-, Valino-, Leucino-, Phenylglycino-, Phenylalanino-, Asparto- und Glutamo-Gruppe, unter denen die Glycino-, Alanino-, Valino-, Leucino-, Phenylglycino- und Phenylalanino-Gruppe bevorzugt sind, die Glycino-, Alanino- und Valino-Gruppe stärker bevorzugt sind und die Glycino-Gruppe am stärksten bevorzugt ist.
  • Bevorzugte Beispiele für den Substituenten der "substituierten C1-C6-Alkylgruppe" in R4 umfassen eine Aminogruppe, eine Hydroxylgruppe, eine Carboxylgruppe, (C1-C4-Alkoxy)carbonylgruppen, Gruppen der Formel -NH-A1a (worin A1a eine Glycyl-, Alanyl-, β-Aspartyl- oder γ-Glutamyl-Gruppe darstellt) und Gruppen der Formel -CO-A2a (worin A2a eine Glycino-, Alanino-, Valino-, Leucino-, Phenylglycino- oder Phenylalanino-Gruppe darstellt), unter denen folgende stärker bevorzugt sind:
  • Die Aminogruppe, Hydroxylgruppe, Carboxylgruppe, Methoxycarbonylgruppe, Ethoxycarbonylgruppe, Gruppen der Formel -NH-A1b (worin A1b eine Glycyl- oder γ-Glutamylgruppe darstellt) und Gruppen der Formel -CO-A2b (worin A2b eine Glycino-, Alanino- oder Valinogruppe darstellt), unter denen die noch stärker bevorzugten Gruppen folgende sind:
  • Die Aminogruppe, Hydroxylgruppe, Carboxylgruppe, Methoxycarbonylgruppe, Ethoxycarbonylgruppe, Gruppen der Formel -NH-A1c (worin A1c eine γ-Glutamylgruppe darstellt) und Gruppen der Formel -CO-A2c (worin A2c eine Glycinogruppe darstellt). Besonders bevorzugte Gruppen sind folgende:
  • Die Aminogruppe, Hydroxylgruppe, Carboxylgruppe, Methoxycarbonylgruppe, Ethoxycarbonylgruppe, Gruppen der Formel -NH-A1c (worin A1c die vorstehend beschriebene Bedeutung hat) und Gruppen der Formel -CO-A2c (worin A2c die vorstehend beschriebene Bedeutung hat).
  • Die Zahl der Substituenten für die "substituierte C1-C6-Alkylgruppe" in der Definition von R4 ist vorzugsweise 1 oder 2. Wenn die Zahl der Substituenten 2 ist, sind die Aminogruppe, Hydroxylgruppe oder eine Gruppe der Formel -NH-A1, die an das gleiche Kohlenstoffatom gebunden sind, an das die Carboxylgruppe oder die Gruppe der Formel -CO-A2 gebunden ist, besonders bevorzugt.
  • Zu Beispielen für die "C3-C8-Cycloalkylgruppe" in der Definition von R4 gehören die Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cyclopeptyl- und Cyclooutyl-Gruppe, unter denen die Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl- und Cycloheptylgruppe bevorzugt sind und die Cyclopentylgruppe und die Cyclohexylgruppe besonders bevorzugt sind.
  • Die "C1-C4-Alkylgruppe" in der Definition von R5 und R6 hat die gleiche Bedeutung, wie sie für den vorstehend beschriebenen Substituenten der "substituierten Phenylgruppe" in R1 definiert ist.
  • Beispiele für die "(C1-C4-Alkyl)carbamoylgruppe" in der Definition von R5 und R6 umfassen die Methylcarbamoyl-, Ethylcarbamoyl-, Propylcarbamoyl-, Isopropylcarbamoyl-, Butylcarbamoyl-, Isobutylcarbamoyl-, s-Butylcarbamoyl- und t-Butylcarbamoylgruppe, von denen die Methylcarbamoyl- und Ethylcarbamoylgruppe bevorzugt sind und die Methylcarbamoylgruppe am stärksten bevorzugt ist.
  • Beispiele für die "Di-(C1-C4-Alkyl)carbamoylgruppe in der Definition von R5 und R6 können die N,N-Dimethylcarbamoyl-, N-Ethyl-N-methylcarbamoyl-, N,N-Diethylcarbamoyl-, N,N-Dipropylcarbamoyl-, N,N-Diisopropylcarbamoyl-, N,N-Dibutylcarbamoyl-, N,N-Diisobutylcarbamoyl-, N,N-di-s-Butylcarbamoyl- und N,N-di-t-Butylcarbamoylgruppe einschließen, unter denen die N,N-Dimethylcarbamoylgruppe und die N,N-Diethylcarbamoylgruppe bevorzugt sind, und die N,N-Dimethylcarbamoylgruppe am stärksten bevorzugt ist.
  • Die "(C1-C4-Alkoxy)carbonylgruppe" in der Definition von R5 und R6 hat die gleiche Bedeutung, wie sie in R2 definiert wurde.
  • Es wird bevorzugt, dass R5 und R6 in der Gruppe der Formel = CR5R6 gleich oder verschieden sind und jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe, eine Carboxylgruppe, eine Methoxycarbonylgruppe, eine Ethoxycarbonylgruppe, eine Carbamoylgruppe, eine Methylcarbamoylgruppe, eine Ethylcarbamoylgruppe, eine N,N-Dimethylcarbamoylgruppe oder eine N,N-Diethylcarbamoylgruppe darstellen. Es wird stärker bevorzugt, dass R5 ein Wasserstoffatom darstellt, während R6 ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe, Carboxylgruppe, Methoxycarbonylgruppe, Ethoxycarbonylgruppe, Carbamoylgruppe, Methylcarbamoylgruppe oder eine N,N-Dimethylcarbamolygruppe darstellt. Besonders bevorzugt wird, dass R5 das Wasserstoffatom bedeutet, während R6 die Carboxyl-, Methoxycarbonyl- oder Ethoxycarbonylgruppe darstellt.
  • X stellt vorzugsweise ein Schwefelatom oder eine Sulfonylgruppe dar.
  • In den erfindungsgemäßen Verbindungen (I) kann das Kohlenstoffatom, an das R1 gebunden ist, ein asymmetrisches Kohlenstoffatom sein. Daher existieren darauf basierende optische Isomere. Diese Isomere und Gemische davon sind ebenfalls in den erfindungsgemäßen Verbindungen eingeschlossen. Wenn in der Verbindung der Formel (I) eine Doppelbindung im Molekül enthalten ist und/oder eine Cycloalkylgruppe oder cyclische Aminogruppe zwei Substituenten aufweist, existieren darauf basierende geometrische Cis/trans-Isomere. Diese Isomere und deren Gemische gehören ebenfalls zu den erfindungsgemäßen Verbindungen.
  • Wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen (I) eine Carboxylgruppe als R5 oder R6 enthalten, können sie leicht durch Behandlung mit einer Base in ihre pharmakologisch geeigneten Salze übergeführt werden. Beispiele für solche Salze umfassen Metallsalze, beispielsweise Alkalimetallsalze, wie Natriumsalze, Kaliumsalze und Lithiumsalze, Erdalkalimetallsalze, wie Calciumsalze und Magnesiumsalze, Aluminiumsalze, Eisensalze, Zinksalze, Kupfersalze, Nickelsalze und Kobaltsalze, sowie Aminsalze, beispielsweise auch anorganische Salze, wie Ammoniumsalze und organische Salze, wie t-Octylaminsalze, Dibenzylaminsalze, Morpholinsalze, Glucosaminsalze, Phenylglycin-alkylester-Salze, Ethylendiaminsalze, N-Methylglucaminsalze, Guanidinsalze, Diethylaminsalze, Triethylaminsalze, Dicyclohexylaminosalze, N,N-Dibenzylethylendiaminsalze, Chlorprocainsalze, Procainsalze, Diethanolaminsalze, N-Benzylphenethylaminsalze, Piperazinsalze, Tetramethylammoniumsalze und Tris(hydroxymethyl)aminomethansalze, unter denen die Alkalimetallsalze, insbesondere das Natrium- oder Kaliumsalz, bevorzugt sind.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen (I) können leicht durch Behandlung mit einer Säure in ihre pharmakologisch geeigneten Salze übergeführt werden. Zu Beispielen für solche Salze gehören Salze anorganischer Säuren, wie Hydrochloride, Sulfate, Nitrate und Phosphate und Salze organischer Säuren, wie Acetate, Propionate, Butyrate, Benzoate, Oxalate, Malonate, Succinate, Maleate, Fumarate, Tartrate, Citrate, Methansulfonate, Ethansulfonate, Benzolsulfonate und p-Toluolsulfonate, unter denen die Hydrochloride, Sulfate, Nitrate, Oxalate, Succinate, Fumarate und Methansulfonate bevorzugt sind.
  • Außerdem werden von der vorliegenden Erfindung auch die Hydrate jeder der Verbindungen (I) oder deren Salze umfaßt.
  • Unter den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) werden die folgenden bevorzugt:
    R4 eine substituierte oder unsubstituierte Phenylgruppe (wobei der Substituent ein Halogenatom, eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe, eine Methoxygruppe, eine Ethoxygruppe, eine Nitrogruppe oder eine Cyangruppe ist), eine substituierte oder unsubstituierte geradekettige C1-C6-Alkylgruppe (wobei der Substituent eine Aminogruppe, eine Hydroxylgruppe, eine Carboxylgruppe, eine (C1-C4-Alkoxy)carbonylgruppe, eine Gruppe der Formel -NH-A1a (worin A1a eine Glycyl-, Alanyl-, β-Aspartyl- oder γ-Glutamylgruppe darstellt) oder eine Gruppe der Formel -CO-A2a (worin A2a eine Glycino-, Alanino-, Leucino-, Phenylglycino- oder Phenylalaninogruppe darstellt)), eine Cyclobutylgruppe, eine Cyclopentylgruppe, eine Cyclohexylgruppe oder eine Cycloheptylgruppe darstellt, R5 und R6 gleich oder verschieden sind und jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine C1-C4-Alkylgruppe, eine Carboxylgruppe, eine (C1-C4-Alkoxy)carbonylgruppe, eine Carbamoylgruppe, eine (C1-C4-Alkyl)carbamoylgruppe oder eine Di-(C1-C4-Alkyl)carbamoylgruppe darstellen und
    X ein Schwefelatom, eine Sulfinylgruppe oder eine Sulfonylgruppe darstellt.
    • (1) Verbindungen, in denen R1 substituierte Phenylgruppe darstellt (wobei der Substituent ein Halogenatom, eine Methylgruppe, Ethylgruppe, Difluormethylgruppe, Trifluormethylgruppe, Methoxygruppe, Ethoxygruppe, Difluormethoxygruppe, Trifluormethoxygruppe, Cyangruppe oder Nitrogruppe ist),
    • (2) Verbindungen, in denen R1 eine substituierte Phenylgruppe darstellt (wobei der Substituent ein Fluoratom, ein Chloratom, ein Bromatom, eine Trifluormethylgruppe, eine Difluormethoxygruppe, eine Trifluormethoxygruppe, eine Cyangruppe oder eine Nitrogruppe ist),
    • (3) Verbindungen, in denen R1 eine substituierte Phenylgruppe darstellt (wobei der Substituent ein Fluor- oder Chloratom ist),
    • (4) Verbindungen, in denen die Anzahl der Substituenten der substituierten Phenylgruppe als R1 im Bereich von 1 bis 3 liegt,
    • (5) Verbindungen, in denen die Anzahl der Substituenten der substituierten Phenylgruppe als R1 1 oder 2 ist,
    • (6) Verbindungen, in denen die Position des Substituenten an der substituierten Phenylgruppe als R1 in 2- oder 4-Stellung ist,
    • (7) Verbindungen, in denen R2 eine substituierte oder unsubstituierte C2-C4-Alkanoyl- oder (C3-C6-Cycloalkyl)carbonylgruppe (wobei der Substituent ein Fluoratom, ein Chloratom, eine Methoxygruppe, eine Ethoxygruppe oder eine Cyangruppe ist), eine substituierte oder unsubstituierte Benzylgruppe (wobei der Substituent ein Fluoratom, ein Chloratom, eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe, eine Methoxygruppe oder eine Ethoxygruppe ist) oder eine (C1-C4-Alkoxy)carbonylgruppe darstellt,
    • (8) Verbindungen, in denen R2 eine substituierte oder unsubstituierte C2-C4-Alkanoyl- oder (C3-C6-Cycloalkyl)carbonylgruppe (wobei der Substituent ein Fluor- oder Chloratom ist), eine Benzoylgruppe oder eine (C1-C4-Alkoxy)carbonylgruppe darstellt,
    • (9) Verbindungen, in denen R2 eine substituierte oder unsubstituierte Acetyl-, Propionyl-, Isobutyryl-, Cyclopropylcarbonyl-, Cyclobutylcarbonylgruppe (wobei der Substituent ein Fluoratom ist), Methoxycarbonyl- oder Ethoxycarbonylgruppe darstellt,
    • (10) Verbindungen, in denen R2 eine Propionyl-, Cyclopropylcarbonyl-, Methoxycarbonyl- oder Ethoxycarbonylgruppe darstellt,
    • (11) Verbindungen, in denen R3 eine 3-(-S-X-R4)-1-Azetidinyl-, 3-(-S-X-R4)-1-Pyrrolidinyl-, 3- oder 4-(-S-X-R4)-1-Piperi dinyl-, 4-(-S-X-R4)-3-(=CR5R6)-1-Piperidinyl- oder 8-Aza-3-(-S-X-R4)-Bicyclo[3.2.1]octan-8-yl-Gruppe darstellt.
    • (12) Verbindungen, in denen R3 eine 3-(-S-X-R4)-1-Azetidinyl-, 3-(-S-X-R4)-1-Pyrrolidinyl-, 4-(-S-X-R4)-1-Piperidinyl- oder 4-(-S-X-R4)-3-(=CR5R6)-1-Piperidinyl-Gruppe darstellt, R4 eine substituierte oder unsubstituierte Phenylgruppe (wobei der Substituent ein Fluoratom, Chloratom, Bromatom, eine Methylgruppe, eine Methoxygruppe, eine Nitrogruppe oder eine Cyangruppe ist), eine substituierte oder unsubstituierte geradekettige C1-C4-Alkylgruppe [wobei der Substituent eine Aminogruppe, eine Hydroxylgruppe, eine Carboxylgruppe, eine Methoxycarbonylgruppe, eine Ethoxycarbonylgruppe, eine Gruppe der Formel -NH-A1b (wobei A1b eine Glycyl- oder γ-Glutamylgruppe darstellt) oder eine Gruppe der Formel -CO-A2b (worin A2b eine Glycino-, Alanino- oder Valinogruppe darstellt) ist], eine Cyclopentylgruppe oder eine Cyclohexylgruppe darstellt, R5 und R6 gleich oder verschieden sind und jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe, eine Carboxylgruppe, eine Methoxycarbonylgruppe, eine Ethoxycarbonylgruppe, eine Carbamoylgruppe, eine Methylcarbamoylgruppe, eine Ethylcarbamoylgruppe, eine N,N-Dimethylcarbamoylgruppe oder eine N,N-Diethylcarbamoylgruppe darstellen, und X ein Schwefelatom, eine Sulfinylgruppe oder eine Sulfonylgruppe darstellt,
    • (13) Verbindungen, in denen R3 eine 3-(-S-X-R4)-1-Azetidinyl-, 3-(-S-X-R4)-1-Pyrrolidinyl-, 4-(-S-X-R4)-1-Piperidinyl- oder 4-(-S-X-R4)-3-(=CR5R6)-1-Piperidinyl-Gruppe darstellt, R4 eine substituierte oder unsubstituierte Phenylgruppe (wobei der Substituent ein Fluoratom, ein Chloratom, eine Methylgruppe, eine Methoxygruppe oder eine Nitrogruppe ist), eine substituierte oder unsubstituierte Methyl-, Ethyl- oder Propylgruppe [wobei der Substituent eine Aminogruppe, eine Hydroxylgruppe, eine Carboxylgruppe, eine Methoxycarbonylgruppe, eine Ethoxycarbonylgruppe, eine Gruppe der Formel -NH-A1c (worin A1c eine γ-Glutamylgruppe darstellt) oder eine Gruppe der Formel -CO-A2c (worin A2c eine Glycinogruppe darstellt) ist], eine Cyclopentylgruppe oder eine Cyclohexylgruppe darstellt, R5 ein Wasserstoffatom darstellt, R6 ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe, eine Carboxylgruppe, eine Methoxycarbonylgruppe, eine Ethoxycarbonylgruppe, eine Carbamoylgruppe, eine Methylcarbamoylgruppe oder eine N,N-Dimethylcarbamoylgruppe darstellt und X eine Schwefelatom, eine Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe darstellt, und
    • (14) Verbindungen, in denen R3 eine 3-(-S-X-R4)-1-Azetidinyl-, 3-(-S-X-R4)-1-Pyrrolidinyl-, 4-(-S-X-R4)-1-Piperidinyl- oder 4-(-S-X-R4)-3-(=CR5R6)-1-Piperidinyl-Gruppe darstellt, R4 eine substituierte oder unsubstituierte Phenylgruppe (wobei der Substituent ein Fluoratom, ein Chloratom, eine Methylgruppe, eine Methoxygruppe oder eine Nitrogruppe ist), eine substituierte oder unsubstituierte Methyl-, Ethyl- oder Propylgruppe [wobei der Substituent eine Aminogruppe, eine Hydroxylgruppe, eine Carboxylgruppe, eine Methoxycarbonylgruppe, eine Ethoxycarbonylgruppe, eine Gruppe der Formel -NH-A1c (worin A1c eine γ-Glutamylgruppe darstellt) oder eine Gruppe der Formel -CO-A2c (worin A2c eine Glycinogruppe darstellt) ist], eine Cyclopentylgruppe oder eine Cyclohexylgruppe darstellt, R5 ein Wasserstoffatom darstellt, R6 eine Carboxyl-, Methoxycarbonyl- oder Ethoxycarbonylgruppe darstellt und X ein Schwefelatom oder eine Sulfonylgruppe darstellt. Was den Rest R1 betrifft, so steigt die Bevorzugung in der Reihenfolge von (1) bis (3) und (4) bis (6) an, im Hinblick auf R2 steigt die Bevorzugung für die Verbindungen in der Reihenfolge von (7) bis (10) an und im Hinblick auf R3 werden die Verbindungen in der Reihenfolge (11) bis (14) jeweils stärker bevorzugt. Beispiele für die durch Formel (I) dargestellte cyclische Aminoverbindung oder ein pharmakologisch geeignetes Salz davon oder ein diese Verbindung enthaltendes Arzneimittel umfassen jede beliebige Kombination von 2 bis 4 Substituentendefinitionen, die aus der aus (1) bis (3), (4) bis (6), (7) bis (10) und (11) bis (14) bestehenden Gruppe ausgewählt sind. Folgende Verbindungen sind bevorzugte Kombinationen:
    • (15) Verbindungen, in denen R1 eine substituierte Phenylgruppe (wobei der Substituent ein Halogenatom, eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe, eine Difluormethylgruppe, eine Trifluormethylgruppe, eine Methoxygruppe, eine Ethoxygruppe, eine Difluormethoxygruppe, eine Trifluormethoxygruppe, eine Cyangruppe oder eine Nitrogruppe ist) darstellt, die Zahl der Substituenten der substituierten Phenylgruppe als R1 im Bereich von 1 bis 3 liegt, R2 eine substituierte oder unsubstituierte C1-C4-Alkanoyl- oder (C3-C6-Cycloalkyl)carbonylgruppe (wobei der Substituent ein Fluoratom, ein Chloratom, eine Methoxygruppe, eine Ethoxygruppe oder eine Cyangruppe ist), eine substituierte oder unsubstituierte Benzoylgruppe (wobei der Substituent ein Fluoratom, Chloratom, eine Methylgruppe, Ethylgruppe, Methoxygruppe oder Ethoxygruppe ist) oder eine (C1-C4-Alkoxy)carbonylgruppe darstellt,
    • (16) Verbindungen, in denen R1 eine substituierte Phenylgruppe darstellt (wobei der Substituent ein Fluoratom, ein Chloratom, ein Bromatom, eine Trifluormethylgruppe, eine Difluormethoxy gruppe, eine Trifluormethoxygruppe, eine Cyangruppe oder eine Nitrogruppe ist), die Zahl der Substituenten der substituierten Phenylgruppe als R1 1 oder 2 ist, R2 eine substituierte oder unsubstituierte C2-C4-Alkanoyl- oder (C3-C6-Cycloalkyl)carbonylgruppe (wobei der Substituent ein Fluor- oder Chloratom ist), eine Benzoylgruppe oder eine (C1-C4-Alkoxy)carbonylgruppe darstellt,
    • (17) Verbindungen, in denen R1 eine substituierte Phenylgruppe darstellt (wobei der Substituent ein Fluoratom, Chloratom, Bromatom, eine Trifluormethylgruppe, eine Difluormethoxygruppe, eine Trifluormethoxygruppe, eine Cyangruppe oder eine Nitrogruppe ist), die Position des Substituenten der als Rl vorliegenden substituierten Phenylgruppe die 2- oder 4-Stellung ist, R2 eine substituierte oder unsubstituierte C2-C4-Alkanoyl- oder (C3-C6-Cycloalkyl)carbonylgruppe (wobei der Substituent ein Fluor- oder Chloratom ist), eine Benzoylgruppe oder eine (C1-C4-Alkoxy)carbonylgruppe darstellt, R3 eine 3-(-S-X-R4)-1-Azetidinyl-, 3-(-S-X-R4)-1-Pyrrolidinyl-, 3- oder 4-(-S-X-R4)-1-Piperidinyl-, 4-(-S-X-R4)-3-(=CR5R6)-1-Piperiidinyl- oder 8-Aza-3-(-S-X-R4)-bicyclo[3.2.1]octan-8-yl-Gruppe darstellt, R4 eine substituierte oder unsubstituierte Phenylgruppe (wobei der Substituent ein Halogenatom, eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe, eine Methoxygruppe, eine Ethoxygruppe, eine Nitrogruppe oder eine Cyangruppe ist), -eine substituierte oder unsubstituierte geradekettige C1-C6-Alkylgruppe (wobei der Substituent eine Aminogruppe, eine Hydroxylgruppe, eine Carboxylgruppe, eine (C1-C4-Alkoxy)carbonylgruppe, eine Gruppe der Formel -NH-A1a (worin A1a eine Glycyl-, Alanyl-, β-Aspartyl- oder γ-Glutamylgruppe ist) oder eine Gruppe der Formel -CO-A2a (worin A2a eine Glycino-, Alanino-, Valino-, Leucino-, Phenylglycino- oder Phenylalaninogruppe darstellt) ist], eine Cyclobutylgruppe, eine Cyclopentylgruppe, eine Cyclohexylgruppe oder eine Cycloheptylgruppe darstellt, R5 oder R6 gleich oder verschieden sind und jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom, eine C1-C4-Alkylgruppe, eine Carboxylgruppe, eine (C1-C4-Alkoxy)carbonylgruppe, eine Carbamoylgruppe, eine (C1-C4-Alkyl)carbamoyl- oder Di-(C1-C4-Alkyl)-carbamoylgruppe bedeuten und X ein Schwefelatom, eine Sulfinylgruppe oder eine Sulfonylgruppe darstellt,
    • (18) Verbindungen, in denen R1 eine substituierte Phenylgruppe darstellt (wobei der Substituent ein Fluoratom oder ein Chloratom ist), die Position des Substituenten der substituierten Phenylgruppe als R1 die 2- oder 4-Stellung ist, R2 eine substituierte oder unsubstituierte Acetyl-, Propionyl-, Isobutyryl-, Cyclopropylcarbonyl- oder Cyclobutylcarbonylgruppe (wobei der Substituent ein Fluoratom ist), eine Methoxycarbonyl- oder Ethoxycarbonylgruppe darstellt, R3 eine 3-(-S-X-R4)-1-Azetidinyl-, 3-(-S-X-R4)-1-Pyrrolidinyl-, 4-(-S-X-R4) -1-Piperidinyl- oder 4-(-S-X-R4)-3-(=CR5R6)-1-Piperidinylgruppe darstellt, R4 eine substituierte oder unsubstituierte Phenylgruppe (wobei der Substituent ein Fluoratom, ein Chloratom, ein Bromatom, eine Methylgruppe, eine Methoxygruppe, eine Nitrogruppe oder eine Cyangruppe ist), eine substituierte oder unsubstituierte geradekettige C1-C4-Alkylgruppe [wobei der Substituent eine Aminogruppe, eine Hydroxylgruppe, eine Carboxylgruppe, eine Methoxycarbonylgruppe, eine Ethoxycarbonylgruppe, eine Gruppe der Formel -NH-A1b (worin A1b ein Glycyl- oder γ-Glutamylgruppe darstellt) oder eine Gruppe der Formel -CO-A2b (worin A2b eine Glycino-, Alanino- oder Valinogruppe darstellt) ist], eine Cyclopentylgruppe oder eine Cyclohexylgruppe darstellt, R5 oder R6 gleich oder verschieden sind und jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe, eine Carboxylgruppe, eine Methoxycarbonylgruppe, eine Ethoxycarbonylgruppe, eine Carbamoylgruppe, eine Methylcarbamoylgruppe, eine Ethylcarbamoylgruppe, eine N,N-Dimethylcarbamoylgruppe oder eine N,N-Diethylcarbamoylgruppe darstellen, und X ein Schwefelatom, eine Sulfinylgruppe oder eine Sulfonylgruppe darstellt,
    • (19) Verbindungen, in denen R1 eine substituierte Phenylgruppe darstellt (wobei der Substituent ein Fluoratom oder Chloratom ist), wobei die Position des Substituenten für die substituierte Phenylgruppe als R1 die 2- oder 4-Stellung ist, R2 eine Propionyl-, Cyclopropylcarbonyl-, Methoxycarbonyl- oder Ethoxycarbonylgruppe darstellt, R3 eine 3-(-S-X-R4)-1-Azetidinyl-, 3-(-S-X-R4)-1-Pyrrolidinyl-, 4-(S-X-R4)-1-Piperidinyl- oder 4-(-S-X-R4)-3-=CR5R6)-1-Piperidinylgruppe darstellt, R4 eine substituierte oder unsubstituierte Phenylgruppe (wobei der Substituent ein Fluoratom, ein Chloratom, eine Methylgruppe, eine Methoxygruppe oder eine Nitrogruppe ist), eine substituierte oder unsubstituierte Methyl-, Ethyl- oder Propylgruppe [wobei der Substituent eine Aminogruppe, eine Hydroxylgruppe, eine Carboxylgruppe, eine Methoxycarbonylgruppe, eine Ethoxycarbonylgruppe, eine Gruppe der Formel -NH-A1c (worin A1c eine γ-Glutamylgruppe darstellt) oder eine Gruppe der Formel -CO-A2c ist (worin A2c eine Glycinogruppe darstellt)], eine Cyclopentylgruppe oder eine Cyclohexylgruppe darstellt, R5 ein Wasserstoffatom darstellt, R6 ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe, eine Carboxylgruppe, eine Methoxycarbonylgruppe, eine Ethoxycarbonylgruppe, eine Carbamoylgruppe, eine Methylcarbamoylgruppe oder eine N,N-Dimethylcarbamoylgruppe darstellt, und X ein Schwefelatom, eine Sulfinylgruppe oder eine Sulfonylgruppe darstellt, und
    • (20) Verbindungen, in denen R1 eine substituiert Phenylgruppe darstellt (wobei der Substituent ein Fluoratom oder ein Chloratom ist), die Position des Substituenten für die substituierte Phenylgruppe als R1 die 2- oder 4-Stellung ist, R2 eine Propionyl-, Cyclopropylcarbonyl-, Methoxycarbonyl- oder Ethoxycarbonylgruppe darstellt, R3 eine 3-(-S-X-R4)-1-Azetidinyl-, 3-(-S-X-R4)-1-Pyrrolidinyl-, 4-(-S-X-R4)-1-Piperidinyl- oder 4-(-S-X-R4)-3- (=CR5R6) -1-Piperidinylgruppe darstellt, R4 eine substituierte oder unsubstituierte Phenylgruppe (wobei der Substituent ein Fluoratom, Chloratom, eine Methylgruppe, eine Methoxygruppe oder eine Nitrogruppe ist), eine substituierte oder unsubstituierte Methyl-, Ethyl- oder Propylgruppe [wobei der Substituent eine Aminogruppe, eine Hydroxylgruppe, eine Carboxylgruppe, eine Methoxycarbonylgruppe, eine Ethoxycarbonylgruppe, eine Gruppe der Formel -NH-A1c (worin A1c eine γ-Glutamylgruppe darstellt) oder eine Gruppe der Formel CO-A2c (worin A2c eine Glycinogruppe darstellt) ist], eine Cyclopentylgruppe oder eine Cyclohexylgruppe darstellt, R5 ein Wasserstoffatom darstellt, R6 eine Carboxyl-, Methoxycarbonyl- oder Ethoxycarbonylgruppe darstellt, und X ein Schwefelatom oder eine Sulfinylgruppe darstellt.
  • Die Bevorzugung der vorstehend beschriebenen Verbindungen steigt in der Reihenfolge von (15) bis (20) an.
    Als typische Verbindungen gemäß der Erfindung können die in den nachstehend beschriebenen Tabellen gezeigten Verbindungen als Beispiele genannt werden. Es ist jedoch festzuhalten, dass die vorliegende Erfindung nicht auf diese beschränkt ist.
    Die in den Tabellen verwendeten Abkürzungen sind wie folgt:
    Ala : Alanylgruppe
    Asp : Aspartylgruppe
    Bu : Butylgruppe
    c-Bu :Cyclobutylgruppe
    Et : Ethylgruppe
    Glu : Glutamylgruppe
    gly : Glycinogruppe
    Gly : Glycylgruppe
    Hx : Hexylgruppe
    c-Hx : Cyclohexylgruppe
    Me : Methylgruppe
    Ph : Phenylgruppe
    Pn : Pentylgruppe
    c-Pn : Cyclopentylgruppe
    Pr : Propylgruppe
    c-Pr : Cyclopropylgruppe
    Prop : Propionylgruppe Tabelle 1
    Figure 00270001
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    Figure 00290001
    Figure 00300001
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    Tabelle 2
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    Tabelle 3
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    Tabelle 4
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    Tabelle 5
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    Figure 00760001
    Figure 00770001
  • In den Tabellen sind bevorzugte Verbindungen, die beispielhaften Verbindungen mit den Ziffern 1–2, 1–6, 1–7, 1-10, 1–12, 1–13, 1–14, 1–16, 1–17, 1–20, 1–22, 1–27, 1–30, 1-32, 1–34, 1–36, 1–37, 1–40, 1–42, 1–47, 1–50, 1–52, 1–54, 1-56, 1–57, 1–60, 1–62, 1–67, 1–70, 1–72, 1–74, 1–76, 1–77, 1-80, 1–81, 1–82, 1–83, 1–84, 1–86, 1–87, 1–89, 1–90, 1–109, 1-110, 1–112, 1–114, 1–122, 1–124, 1–139, 1–140, 1–142, 1–144, 1–145, 1–146, 1–152, 1–154, 1–182, 1–184, 1–189, 1–192, 1–194, 1–199, 1–202, 1–204, 1–206, 1–210, 1–214, 1–216, 1–222, 1–225, 1–230, 1–234, 1–236, 1–238, 1–242, 1–244, 1–250, 1–252, 1–258, 1–260, 1–266, 1–268, 1–274, 1–276, 1–301, 1–305, 1–315, 1–318, 1–354, 1–356, 2–2, 2–7, 2–10, 2–12, 2–14, 2–16, 2–17, 2–20, 2-22, 2–27, 2–30, 2–32, 2–34, 2–36, 2–37, 2–40, 2–42, 2–47, 2-50, 2–52, 2–54, 2–56, 2–57, 2–60, 2–62, 2–67, 2–70, 2–72, 2-74, 2–76, 2–77, 2–80, 2–82, 2–84, 2–86, 2–89, 2–109, 2–112, 2-114, 2–122, 2–124, 2–139, 2–140, 2–142, 2–144, 2–145, 2–152, 2–154, 2–182, 2–192, 2–202, 2–206, 2–210, 2–214, 2–222, 2–230, 2–234, 2–236, 2–238, 3–7, 3–12, 3–17, 3–20, 3–27, 3–32, 3–37, 3–40, 3–47, 3–52, 3–57, 3–60, 3–67, 3–72, 3–77, 3–80, 3–82, 3-84, 3–86, 3–89, 3–109, 3–122, 3–124, 3–139, 3–142, 3–144, 3-145, 3–152, 3–182, 3–192, 3–202, 3–206, 3–210, 3–214, 3–234, 3–236, 3–238, 4–2, 4–4, 4–10, 4–12, 4–18, 4–20, 4–26, 4–28, 4-34, 4–36, 4–61, 4–65, 4–75, 4–78, 4–114, 4–116, 5–1, 5–2, 5–5, 5–6, 5–9, 5–10, 5–13, 5–14, 5–17, 5–25, 5–35, 5–37, 5–39, 5-41, 5–42, 5–45, 5–46, 5–49, 5–50, 5–53, 5–54, 5–57, 5–65, 5-75, 5–77, 5–79, 5–81, 5–82, 5–85, 5–86, 5–89, 5–90, 5–93, 5-94, 5–97, 5–105, 5–115, 5–117, 5–119, 5–121, 5–125, 5–126, 5-129, 5–133, 5–134, 5–137, 5–141, 5–145, 5–149, 5–150, 5–153, 5–157, 5–158, 5–161, 5–162, 5–169, 5–170, 5–171, 5–172, 5–179, 5–180, 5–181, 5–185, 5–186, 5–189, 5–193 und 5–194.
  • Stärker bevorzugte Verbindungen sind die beispielhaften Verbindungen mit den Ziffern 1–2, 1–7, 1–10, 1–12, 1–14, 1–16, 1–17, 1–20, 1–22, 1–27, 1–30, 1–32, 1–34, 1–36, 1–37, 1–40, 1-42, 1–47, 1–50, 1–52, 1–54, 1–56, 1–57, 1–60, 1–62, 1–67, 1- 70, 1–72, 1–74, 1–76, 1–77, 1–80, 1–81, 1–82, 1–83, 1–84, 1-86, 1–87, 1–89, 1–90, 1–109, 1–110, 1–122, 1–124, 1–139 1-140, 1–142, 1–144, 1–145, 1–146, 1–182, 1–189, 1–192, 1–199, 1–202, 1–206, 1-210, 1-214, 1-216, 1–234, 2–7, 2–14, 2–17, 2-20, 2–27, 2–32, 2–37, 2–40, 2–47, 2–52, 2–57, 2–60, 2–67, 2-72, 2–77, 2–80, 2–82, 2–84, 2–86, 2–89, 2–109, 2–122, 2–124, 2–142, 2–144, 2–145, 2–202, 2–206, 2–210, 2–214, 2–234, 3–7, 3–12, 3–17, 3–20, 3–27, 3–32, 3–37, 3–40, 3–47, 3–52, 3–57, 3-60, 3–67, 3–72, 3–77, 3–80, 3–82, 3–84, 3–86, 3–89, 3–109, 3-122, 3–124, 3–142, 3–144, 3–145, 3–202, 3–206, 3–210, 3–214, 3–234, 5–1, 5–2, 5–5, 5–9, 5–13, 5–17, 5–37, 5–41, 5–42, 5–45, 5–49, 5–53, 5–57, 5–65, 5–77, 5–81, 5–82, 5–85, 5–89, 5–93, 5-97, 5–117, 5–121, 5–129, 5–137, 5–145, 5–153, 5–161, 5–162, 5-171, 5–172, 5–181 und 5–189.
  • Noch stärker bevorzugte Verbindungen sind die beispielhaften Verbindungen mit den Ziffern 1–7, 1–10, 1–12, 1–14, 1–17, 1-27, 1–32, 1–34, 1–37, 1–47, 1–52, 1–54, 1–57, 1–67, 1–72, 1-74, 1–77, 1–82, 1–84, 1–86, 1–109, 1–139, 1–142, 1–145, 1–146, 1–189, 1–199, 1–210, 2–7, 2–14, 2–27, 2–32, 2–47, 2–52, 2–67, 2–72, 2–82, 2–142, 3–7, 3–12, 3–27, 3–32, 3–47, 3–52, 3–67, 3-72, 3–82, 3–142, 5–2, 5–5, 5–9, 5–13, 5–17, 5–41, 5–42, 5–45, 5–49, 5–53, 5–57, 5–65, 5–81, 5–82, 5–85, 5–89, 5–93, 5–97, 5-117, 5–129, 5–145, 5–171, 5–172, 5–181 und 5–189.
  • Unter diesen werden die nachstehenden Verbindungen besonders bevorzugt:
    Beispielhafte Verbindung Nr. 1–7: 1-(α-Cyclopropylcarbonyl-2-fluorbenzyl)-4-(4-methylphenylsulfonylthio)piperidin,
    beispielhafte Verbindung Nr. 1–10: 1-(2-Fluor-α-methoxycarbonylbenzyl)-4-(4-methylphenylsulfonylthio)piperidin,
    beispielhafte Verbindung Nr. 1–12: 1-(2-Chlor-α-methoxycarbonylbenzyl)-4-(4-methylphenylsulfonylthio)piperidin,
    beispielhafte Verbindung Nr. 1–14: 1-(α-Cyclopropylcarbonyl-2-fluorbenzyl)-4-(4-methylphenylsulfinylthio)piperidin,
    beispielhafte Verbindung Nr. 1–17: 1-(α-Cyclopropylcarbonyl-2-fluorbenzyl)-4-(4-methylphenyldisulfanil)piperidin,
    beispielhafte Verbindung Nr. 1–27: 4-(4-Chlorphenylsulfonylthio)-1-(α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorbenzyl)piperidin,
    beispielhafte Verbindung Nr. 1–47: 1-(α-Cyclopropylcarbonyl-2-fluorbenzyl)-4-(4-fluorphenylsulfonylthio)piperidin,
    beispielhafte Verbindung Nr. 1–67: 1-(α-Cyclopropylcarbonyl-2-fluorbenzyl)-4-(4-methoxyphenylsulfonylthio)piperidin,
    beispielhafte Verbindung Nr. 1–82: 1-(α-Cyclopropylcarbonyl-2-fluorbenzyl)-4-phenylsulfonylthiopiperidin,
    beispielhafte Verbindung Nr. 1–109: 1-(α-Cyclopropylcarbonyl-2-fluorbenzyl)-4-(2-nitrophenyldisulfanil)piperidin,
    beispielhafte Verbindung Nr. 1–139: 1-(α-Cyclopropylcarbonyl-2-fluorbenzyl)-4-(2,4-dinitrophenyldisulfanil)piperidin,
    beispielhafte Verbindung Nr. 1–142: 1-(α-Cyclopropylcarbonyl-2-fluorbenzyl)-4-methylsulfonylthiopiperidin,
    beispielhafte Verbindung Nr. 1–146: 1-(α-Cyclopropylcarbonyl-2-fluorenzyl)-4-methylsulfinylthiopiperidin,
    beispielhafte Verbindung Nr. 1–210: 1-(α-Cyclopropylcarbonyl-2-fluorbenzyl)-4-(2-methoxycarbonylethyldisulfanil)piperidin,
    beispielhafte Verbindung Nr. 2–7: 1-(α-Cyclopropylcarbonyl-2-fluorbenzyl)-3-(4-methylphenylsulfonylthio)pyrrolidin,
    beispielhafte Verbindung Nr. 2–14: 1-(α-Cyclopropylcarbonyl-2-fluorbenzyl)-3-(4-methylphenylsulfinylthio)pyrrolidin,
    beispielhafte Verbindung Nr. 3–7: 1-(α-Cyclopropylcarbonyl-2-fluorbenzyl)-3-(4-methylphenylsulfonylthio)azetidin,
    beispielhafte Verbindung Nr. 5–2: (E)-1-(2-Chlor-α-methoxycarbonylbenzyl)-3-methoxycarbonylmethyliden-4-(4-methylphenylsulfonylthio)piperidin,
    beispielhafte Verbindung Nr. 5–41: (E)-1-(α-Cyclopropylcarbonyl-2-fluorbenzyl)-3-ethoxycarbonylmethyliden-4-(4-methylphenylsulfonylthio)piperidin,
    beispielhafte Verbindung Nr. 5–42: (E)-1-(2-Chlor-αmethoxycarbonylbenzyl)-3-ethoxycarbonylmethyliden-4-(4-methylphenylsulfonylthio)piperidin, und
    beispielhafte Verbindung Nr. 5–117: (Z)-4-[(R)-2-Amino-2-carboxyethyldisulfanil]-3-carboxymethyliden-1-(α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorbenzyl)piperidin.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) werden mit Hilfe des nachstehend beschriebenen Verfahrens hergestellt.
  • Verfahren A
    Figure 00820001

    worin R1, R2, R3 und R4 die vorstehend beschriebenen Bedeutungen haben,
    R3a eine substituierte, 3- bis 7-gliedrige, gesättigte cyclische Aminogruppe darstellt, die gegebenenfalls einen kondensierten Ring aufweisen kann [der wesentliche Substituent dieser Gruppe ist eine Hydroxylgruppe, während der wahlweise Substituent dieser Gruppe eine Gruppe der Formel = CR5aR6a ist (worin R5a und R6a die gleiche Bedeutung haben wie R5 bzw. R6, ausgenommen eine Carboxylgruppe)],
    R3b die gleiche Bedeutung wie R3a hat, mit der Ausnahme, dass die Hydroxylgruppe durch ein Halogenatom (vorzugsweise ein Chlor- oder ein Bromatom), eine substituierte oder unsubstituierte C1-C4-Alkansulfonyloxygruppe (wobei der Substituent ein Halogenatom und vorzugsweise eine Methansulfonyloxygruppe ist) oder eine substituierte oder unsubstituierte Benzolsulfonyloxygruppe (wobei der Substituent ein Halogenatom, eine C1-C4-Alkylgruppe, eine C1-C4-Alkoxygruppe oder eine Nitrogruppe ist, unter denen ein Chloratom, eine Methylgruppe, eine Methoxygruppe oder eine Nitrogruppe bevorzugt ist, und eine p-Methyl- oder p-Nitrogruppe besonders bevorzugt ist), ersetzt ist,
    R3c die gleiche Bedeutung wie R3a hat, mit der Ausnahme, dass die Hydroxylgruppe durch eine Gruppe der Formel -S-COR7 ersetzt ist (worin R7 eine C1-C4-Alkylgruppe darstellt, wobei eine
    Methylgruppe speziell bevorzugt ist), R3d die gleiche Bedeutung wie R3 hat, ausgenommen die Verwendung einer Mercaptogruppe als wesentlicher Substituent,
    R3e eine substituierte, 3- bis 7-gliedrige gesättigte cyclische Aminogruppe darstellt, die gegebenenfalls einen kondensierten Ring aufweist (wobei der wesentliche Substituent dieser Gruppe eine Gruppe der Formel -S-SO2-R4 ist und der wahlweise Substituent dieser Gruppe eine Gruppe der Formel =CR5aR6a ist (worin R5a und R6a die gleiche Bedeutung, wie sie vorstehend beschrieben wurde, haben)], und
    M für ein Alkalimetallatom (wie Lithium, Natrium oder Kalium, von denen Natrium oder Kalium bevorzugt sind), steht.
  • Verfahren A dient zur Herstellung jeder der Verbindungen (I).
  • Stufe A1 dient zur Herstellung einer durch Formel (III) dargestellten Verbindung, wobei diese Stufe durch Umsetzen einer durch die Formel (II) dargestellten Verbindung mit einem Halogenierungsmittel oder einem Sulfonierungsmittel durchgeführt wird.
  • Beispiele für das in diesem Fall geeignete Halogenierungsmittel umfassen Thionylhalogenide, wie Thionylchlorid und Thionylbromid, Phosphortrihalogenide, wie Phosphortrichlorid und Phosphortribromid, Phosphorpentahalogenide, wie Phoshorpentachlorid, Phosphorpentabromid, Phosphoroxyhalogenide, wie Phosphoroxychlorid und Phosphoroxybromid und Tri(phenyl, das mit einem C1-C4-Alkyl substituiert sein kann)phosphinkohlenstofftetrahalogenide, wie Triphenylphosphinkohlenstofftetrachlorid, Tritolylphosphin-kohlenstofftetrachlorid und Triphenylphosphin-kohlenstofftetrabromid, unter denen Thionylchlorid, Phosphortrichlorid, Phosphortribromid, Phosphorpentachlorid, Triphenylphosphinkohlenstofftetrachlorid, Tritolylphosphin-kohlenstofftetrachlorid und Triphenylphosphin-kohlenstofftetrabromid bevorzugt sind und Thionylchorid, Triphenylphosphin-kohlenstofftetrachlorid und Triphenylphosphin-kohlenstofftetrabromid besonders bevorzugt sind.
  • Zu Beispielen für das in diesem Fall geeignete Sulfonylierungsmittel gehören substituierte oder unsubstituierte C1-C4-Alkansulfonylhalogenide (wobei der Substituent ein Halogenatom ist), substituierte oder unsubstituierte C1-C4-Alkansulfonsäure-anhydride (wobei der Substituent ein Halogenatom ist), und Benzolsulfonylhalogenide, die substituiert sein können, unter denen die substituierten oder unsubstituierten C1-C4-Alkansulfonylchloride (deren Substituent ein Fluoratom ist), die substituierten oder unsubstituierten C1-C4-Alkansulfonylbromide (deren Substituent ein Fluoratom ist), die substituierten oder unsubstituierten C1-C4-Alkansulfonsäure-anhydride (deren Substituent ein Fluoratom ist), Benzolsulfonylchlorid, das substituiert sein kann und Benzolsulfonylbromid, das substituiert sein kann, bevorzugt werden, wobei die C1-C2-Alkansulfonylchloride, Trifluormethansulfonylchlorid, C1-C2-Alkansulfonsäure-anhydride, Trifluormethansulfonsäureanhydrid, Benzolsulfonylchlorid, Toluolsulfonylchlorid und Nitrobenzolsulfonylbromid stärker bevorzugt sind und Methansulfonylchlorid, Trifluormethansulfonylchlorid, Benzolsulfonylchlorid und p-Toluolsulfonylchlorid speziell bevorzugt sind.
  • Die Umsetzung der Verbindung (II) mit dem Halogenierungsmittel erfolgt in Gegenwart oder in Abwesenheit (vorzugsweise in Gegenwart) eines inerten Lösungsmittels. Die Art des bei der vorstehend beschriebenen Reaktion zu verwendenden inerten Lösungsmittels unterliegt keiner speziellen Beschränkung, vorausgesetzt, dass es nicht an der Reaktion teilnimmt. Beispiele umfassen Kohlenwasserstoffe, wie Hexan, Benzol und Toluol, halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Dichlormethan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff und 1,2-Dichlorethan, Ether, wie Diethylether, Tetrahydrofuran und Dioxan, Ketone, wie Aceton und Methylethylketon, Nitrile, wie Acetonitril, Amide, wie N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid und N-Methyl-2-pyrrolidon und Hexamethylphosphoramid, sowie Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid, und Mischlösungsmittel aus diesen, wobei die Ether und halogenierten Kohlenwasserstoffe bevorzugt sind.
  • Obwohl die Reaktionstemperatur von der Art der Ausgangsverbindung (II), des Halogenierungsmittels und des Lösungsmittels abhängt, liegt sie gewöhnlich im Bereich von 10°C bis 200°C (vorzugsweise von 0 bis 100°C). Die Reaktionsdauer liegt im Bereich von 30 Minuten bis 24 Stunden (vorzugsweise von 1 bis 12 Stunden), obwohl sie von der Reaktionstemperatur und dergleichen abhängt.
  • Die Verbindung (II) und das Sulfonylierungsmittel werden in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart oder in Abwesenheit (vorzugsweise in Gegenwart) einer Base umgesetzt, und dabei eignet sich ein inertes Lösungsmittel, das ähnlich dem ist, das für die vorstehend beschriebene Reaktion der Verbindung (II) mit dem Halogenierungsmittel verwendet wird.
  • Zu Beispielen für die in dieser Reaktion verwendbare Base gehören Alkalimetallhydroxide, wie Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid, Alkalimetallcarbonate, wie Lithiumcarbonat, Natriumcarbonat und Kaliumcarbonat, Alkalimetallbicarbonate, wie Natriumbicarbonat und Kaliumbicarbonat, Alkalimetallalkoxide, wie Lithiummethoxid, Natriummethoxid, Natriumethoxid und Kalium-t-butoxid, und organische Amine, wie Triethylamin, Tributylamin, Ethyldiisopropylamin, N-Methylmorpholin, Pyridin, 4-Dimethylaminopyridin, Picolin, Lutidin, Collidin, 1,5-Diazabicyclo[4.3.0]-5-nonen und 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]-7-undecen, unter denen die Alkalimetallcarbonate und organischen Amine bevorzugt sind und Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Triethylamin, Tributylamin, Ethyldiisopropylamin, Pyridin und Lutidin besonders bevorzugt werden. Wenn das organische Amin in flüssiger Form eingesetzt wird, kann es in einem großen Überschuss verwendet werden, so daß es auch als Lösungsmittel dient.
  • Wenn auch die Reaktionstemperatur von der Art der Ausgangsverbindung (II), des Sulfonylierungsmittels und des Lösungsmittels abhängt, liegt sie gewöhnlich im Bereich von 10°C bis 100°C (vorzugsweise von 0 bis 50°C). Die Reaktionsdauer liegt im Bereich von 30 Minuten bis 24 Stunden (vorzugsweise von 1 bis 10 Stunden), obwohl sie von der Reaktionstemperatur und dergleichen abhängt.
  • Nach Beendigung der Umsetzung wird die gewünschte Verbindung jeder der Reaktionen in üblicher Weise aus dem Reaktionsgemisch gewonnen, beispielsweise indem eventuell vorhandene unlösliche Substanzen erforderlichenfalls abfiltriert werden und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert wird, oder indem das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert wird, Wasser zu dem Rückstand gegeben wird, das Gemisch mit einem mit Wasser unmischbaren organischen Lösungsmittel, wie Ethylacetat, extrahiert wird, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet wird und das Lösungsmittel abdestilliert wird. Erforderlichenfalls kann der Rückstand in üblicher Weise weiter gereinigt werden, wie durch Umkristallisieren oder Säulenchromatographie.
  • Stufe A2 ist eine Stufe zur Herstellung einer Verbindung der Formel (V), wobei die Stufe durch Umsetzen der Verbindung (III) mit einer Verbindung der Formel (IV) in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt wird.
  • Die Art des in der vorstehend beschriebenen Reaktion zu verwendenden inerten Lösungsmittels unterliegt keiner speziellen Beschränkung, vorausgesetzt, dass dieses die Reaktion nicht beeinträchtigt. Beispiele dafür umfassen Ether, wie Ethylether, Tetrahydrofuran und Dioxan, Ketone, wie Aceton und Methyethylketon, Ester, wie Ethylacetat und Butylacetat, Alkohole, wie Methanol, Ethanol, Propylalkohol, Isopropylalkohol und Butylalkohol, Nitrile, wie Acetonitril, Amide, wie N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, N-Methyl-2-pyrrolidon und Hexamethylphosphoramid, und Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid und Mischlösungsmittel aus diesen. Bevorzugt werden die Alkohole, Amide und Sulfoxide.
  • Wenn auch die Reaktionstemperatur von der Art der Ausgangsverbindung (III), der Ausgangsverbindung (IV) und des Lösungsmittels abhängt, liegt sie gewöhnlich im Bereich von 0 bis 200°C (vorzugsweise von 20 bis 150°C). Die Reaktionsdauer liegt im Bereich von 30 Minuten bis 24 Stunden (vorzugsweise von 1 bis 12 Stunden), obwohl sie von der Reaktionstemperatur und dergleichen abhängt.
  • Nach Beendigung der Umsetzung wird die gewünschte Verbindung dieser Umsetzung in üblicher Weise aus dem Reaktionsgemisch gewonnen, beispielsweise, indem eventuell vorhandene unlösliche Substanzen erforderlichenfalls abfiltriert werden und danach das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert wird, oder durch Abdestillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck, Zugabe von Wasser zu dem Rückstand, Extrahieren des Gemisches mit einem mit Wasser unmischbaren organischen Lösungsmittel, wie Ethylacetat, Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat und Abdestillieren des Lösungsmittels. Falls erforderlich, kann der Rückstand weiter in üblicher Weise gereinigt werden, wie durch Umkristallisieren oder Säulenchromatographie.
  • Stufe A3 ist eine Stufe zur Herstellung einer durch die Formel (VI) dargestellten Verbindung, wobei diese Stufe umfasst:
  • Reaktion (a) zum Überführen der in R3c enthaltenen Gruppe, welche die Formel -S-COR7 hat (worin R7 die gleiche Bedeutung hat, wie sie vorstehend beschrieben ist), in eine Mercaptogruppe, und, falls erforderlich,
  • Reaktion (b) zur Umwandlung der in R3c enthaltenen Alkoxycarbonylgruppe in eine Carboxylgruppe oder eine andere Alkoxycarbonylgruppe, und
  • Reaktion (c) zum Isomerisieren der cis/trans-Form auf Basis der in R3c vorliegenden Doppelbindung. Diese Reaktionen werden, falls notwendig, in geänderter Reihenfolge durchgeführt.
  • Reaktion (a)
  • Die Umwandlung der Gruppe der Formel -S-COR7 (worin R7 die vorstehend beschriebene Bedeutung hat) in eine Mercaptogruppe in. dieser Reaktion a) wird erreicht, indem die entsprechende Verbindung unter Verwendung einer Säure oder von Alkali (vorzugsweise einer Säure) der Hydrolyse oder Alkoholyse unterworfen wird. Sie wird in einer in der organischen synthetischen Chemie gut bekannten Weise vorgenommen.
  • Reaktion (a) und Reaktion (b), die später beschrieben wird, können durch Buswahl der Reaktionsbedingungen (der Temperatur, der Art der Säure oder der alkalischen Verbindung, der verwendeten Menge dieser, des Lösungsmittels und dergleichen), wie sie für diese Hydrolyse erforderlich sind, gleichzeitig durchgeführt werden.
  • Zu Beispielen der für diese Reaktion geeigneten Säure gehören anorganische Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Salpetersäure, Chlorsäure und Schwefelsäure und organische Säuren, wie Essigsäure, Trifluoressigsäure, Methansulfonsäure und p-Toluolsulfonsäure, von denen Chlorwasserstoffsäure, Chlorsäure, Schwefelsäure und Trifluoressigsäure bevorzugt werden und Chlorwasserstoffsäure und Chlorsäure besonders bevorzugt werden.
  • Beispiele für die für diese Reaktion geeignete alkalische Substanz umfassen Alkalimetallhydroxide, wie Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid, Alkalimetallcarbonate, wie Natriumcarbonat und Kaliumcarbonat, und Alkalimetallbicarbonate, wie Natriumbicarbonat und Kaliumbicarbonat, von denen die Alkalimetallhydroxide (speziell Natriumhydroxid) bevorzugt werden.
  • Die Art des in der vorstehend beschriebenen Reaktion zu verwendenden inerten Lösungsmittels unterliegt keiner speziellen Beschränkung, vorausgesetzt, dass es die Reaktion nicht störend beeinflusst. Beispiele dafür umfassen Kohlenwasserstoffe, wie Hexan, Benzol und Toluol, halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Dichlormethan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff und 1,2-Dichlorethan, Ether, wie Diethylether, Tetrahydrofuran und Dioxan, Ketone, wie Aceton und Methylethylketon, Alkohole, wie Methanol, Ethanol, Propylalkohol, Isopropylalkohol und Butylalkohol, Carbonsäuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure und Butansäure, und Wasser sowie Mischlösungsmittel aus diesen. Zur Hydrolyse mit der Säure werden Alkohole, Carbonsäuren und Wasser sowie Mischlösungsmittel aus diesen bevorzugt, während für die Hydrolyse unter Verwendung von Alkali die Alkohole und Wasser bevorzugt werden.
  • Wenn auch die Reaktionstemperatur in Abhängigkeit von der Art der Ausgangsverbindung (V), der Säure, der alkalischen Substanz und des Lösungsmittels variiert, liegt sie gewöhnlich im Bereich von –10 bis 70°C (vorzugsweise von 0 bis 50°C). Die Reaktionsdauer liegt im Bereich von 30 Minuten bis 20 Tage (vorzugsweise von 1 Stunde bis 12 Tage), wenn sie auch von der Reaktionstemperatur und dergleichen abhängt.
  • Nach Vervollständigen der Reaktion wird das gewünschte Reaktionsprodukt in üblicher Weise aus dem Reaktionsgemisch gewonnen, beispielsweise durch Abfiltrieren von eventuell vorhandenem unlöslichen Material, falls dies erforderlich ist, Neutralisieren des Reaktionsgemisches, falls erforderlich, wenn dieses sauer oder alkalisch ist, und Abdestillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck, oder durch Abdestillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck, Zugabe von Wasser zu dem Rückstand, Extrahieren des Gemisches mit einem mit Wasser unmischbaren organischen Lösungsmittel, wie Ethylacetat, Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat und danach Abdestillieren des Lösungsmittels. Falls erforderlich, kann der Rückstand in üblicher Weise, wie durch Umkristallisieren oder Säulenchromatographie, weiter gereinigt werden.
  • Reaktion (b):
  • Die Reaktion (b) zur Umwandlung der in R3c vorliegenden Alkoxycarbonylgruppe in eine Carboxylgruppe wird in ähnlicher Weise wie Reaktion (a) zum Überführen der Gruppe der Formel -S-COR7 (worin R7 die vorstehend beschriebene Bedeutung hat) in eine Mercaptogruppe durchgeführt. Wenn beide Gruppen R3c und R2 eine Alkoxycarbonylgruppe enthalten, kann die in R3c enthaltene Alkoxycarbonylgruppe selektiv in eine Carboxylgruppe umgewandelt werden, indem sie von der in R2 durch geeignete Wahl der Hydrolysebedingungen oder durch Verwendung einer Verbindung, deren Alkoxyteil unterschiedlich zwischen R2 und R3c ist, unterschieden wird, (beispielsweise durch Verwendung einer Verbindung, die als R2 eine Methoxycarbonyl- oder Ethoxycarbonylgruppe enthält und die als Alkoxycarbonylgruppe in R3c eine t-Butoxycarbonylgruppe enthält) und Durchführen dieser Reaktion unter saueren Bedingungen.
  • Die Umwandlung der in R3c enthaltenen Alkoxycarbonylgruppe in eine andere Alkoxycarbonylgruppe erfolgt in einfacher Weise durch Umsetzen unter ähnlichen Bedingungen wie die vorstehend beschriebenen (vorzugsweise unter saueren Bedingungen, stärker bevorzugt in Gegenwart von Chlorwasserstoffsäure) in einem Lösungsmittel aus einem gewünschten Alkohol.
  • Im allgemeinen erfordert Reaktion (b) strengere Bedingungen als Reaktion (a), so dass Reaktion (a) und Reaktion (b) gleichzeitig durchgeführt werden können, indem die Verbindung (V) unter den Bedingungen der Reaktion (b) umgesetzt wird.
  • Nach Beendigung der Reaktion werden die gewünschten Verbindungen dieser Reaktion in üblicher Weise aus dem Reaktionsgemisch gewonnen. Bei der Reaktion zum Umwandeln der Alkoxycarbonylgruppe in eine Carboxylgruppe ist die gewünschte Verbindung erhältlich, indem sie erforderlichenfalls durch Filtration gewonnen wird, wenn sie ausgefällt werden kann, oder indem das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert wird, eine Säure zugegeben wird, um den pH-Wert der Lösung im sauren Bereich einzustellen, mit einem wasserunmischbaren organischen Lösungsmittel, wie Ethylacetat, extrahiert wird, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet wird und danach das Lösungsmittel abdestilliert wird. Falls erforderlich, kann der Rückstand in üblicher Weise, wie durch Umkristallisieren oder Säulenchromatographie, weiter gereinigt werden. Bei der Reaktion zum Umwandeln der Alkoxycarbonylgruppe in eine andere Alkoxycarbonylgruppe ist andererseits die gewünschte Verbindung erhältlich, indem eventuell vorhandenes unlösliches Material, falls erforderlich, entfernt wird, das Reaktionsgemisch erforderlichenfalls neutralisiert wird, wenn das Reaktionsgemisch sauer oder alkalisch ist, und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert wird, oder indem das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert wird, Wasser zu dem Rückstand gegeben wird, das resultierende Gemisch mit einem mit Wasser unmischbaren organischen Lösungsmittel, wie Ethylacetat, extrahiert wird, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet wird und dann das Lösungsmittel abdestilliert wird. Falls erforderlich, kann der Rückstand in üblicher Weise, wie durch Umkristallisieren oder Säulenchromatographie, weiter gereinigt werden.
  • Reaktion (c):
  • Die Reaktion (c) zum Isomerisieren der cis/trans-Form auf Basis der in R3c enthaltenen Doppelbindung erfolgt durch Bestrahlen der entsprechenden Verbindung mit Licht in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart oder Abwesenheit (vorzugsweise in Abwesenheit) eines Sensibilisators.
  • Eine Lichtquelle zur Bestrahlung ist eine Niederdruck-Quecksilberlampe (von 20 W bis 100 W, vorzugsweise 32 W).
  • Beispiele für den Sensibilisator umfassen Benzophenon, Fluorenon und Anthrachinon.
  • Die vorliegende Reaktion kann durch Zugabe einer organischen Schwefelverbindung, wie Dimethyldisulfid, Diethyldisulfid oder Diphenyldisulfid durchgeführt werden, um die Reaktion zu beschleunigen und/oder Nebenreaktionen zu unterdrücken.
  • Die Art des in der vorstehend beschriebenen Reaktion zu verwendenden inerten Lösungsmittels unterliegt keiner speziellen Beschränkung, vorausgesetzt, dass dieses die Reaktion nicht störend beeinflusst. Zu Beispielen gehören Ether, wie Diethylether, Tetrahydrofuran und Dioxan, Ester, wie Ethylacetat und Butylacetat, Alkohole, wie Methanol, Ethanol, Propylalkohol, Isopropylalkohol und Butylalkohol, Nitrile, wie Acetonitril, Amide, wie N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, N-Methyl-2-pyrrolidon und Hexamethylphosphoramid, Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid, und Wasser sowie Mischlösungsmittel aus diesen. Bevorzugt werden Wasser, Alkohole und Nitrile sowie Mischlösungsmittel daraus.
  • Obwohl die Reaktionstemperatur von der Art des verwendeten Ausgangsmaterials, der Lichtquelle und des Lösungsmittels abhängt, liegt sie gewöhnlich im Bereich von –20 bis 100°C (vorzugsweise von 0 bis 50°C). Die Reaktionsdauer liegt im Bereich von 5 Minuten bis 8 Stunden (vorzugsweise von 10 Minuten bis 3 Stunden), wenn sie auch von der Reaktionstemperatur und dergleichen abhängt.
  • Nach Beendigung der Reaktion wird die gewünschte erfindungsgemäße Verbindung in üblicher Weise aus dem Reaktionsgemisch gewonnen, beispielsweise indem eventuell vorhandenes unlösliches Material durch Filtration entfernt wird, falls dies erforderlich ist; und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert wird, oder indem das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert wird, Wasser zu dem Rückstand gegeben wird, das Gemisch mit einem mit Wasser unmischbaren organischen Lösungsmittel, wie Ethylacetat, extrahiert wird, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet wird und danach das Lösungsmittel abdestilliert wird. Falls erforderlich, kann der Rückstand in üblicher Weise, wie durch Umkristallisieren oder Säulenchromatographie, weiter gereinigt werden.
  • Stufe A4 ist eine Stufe zur Herstellung der gewünschten Verbindung der Formel (I), die grob unterteilt werden kann in:
  • Reaktion (d): Zum Sulfonylieren der in R3d enthaltenen Mercaptogruppe zum Erzielen einer Sulfonylthiogruppe,
  • Reaktion (e): Zum Sulfinylieren der in R3d enthaltenen Mercaptogruppe zum Erzielen einer Sulfinylthiogruppe, und
  • Reaktion (f): Zum Sulfenylieren der in R3d enthaltenen Mercaptogruppe zum Erzielen einerDisulfanylgruppe.
  • Reaktion (d):
  • Die Sulfonylierung in Reaktion (d) wird durch Umsetzen der Verbindung (VI) mit einer Verbindung der Formel R4SO2Y [worin R4 die vorstehend beschriebene Bedeutung hat und Y ein Halogenatom darstellt (vorzugsweise ein Chlor- oder Bromatom)] in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart oder Abwesenheit (vorzugsweise in Gegenwart) einer Base durchgeführt.
  • Die Art des in der vorstehend beschriebenen Reaktion zu verwendenden interten Lösungsmittels unterliegt keiner speziellen Beschränkung, vorausgesetzt, dass dieses die Reaktion nicht störend beeinflusst. Zu Beispielen dafür gehören Kohlenwasserstoffe, wie Hexan, Benzol und Toluol, halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Dichlormethan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff und 1,2-Dichlorethan, Ether, wie Diethylether, Tetrahydrofuran und Dioxan, Ketone, wie Aceton und Methylethylketon, Nitrile, wie Acetonitril, Amide, wie N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, N-Methyl-2-pyrrolidon und Hexymethylphosphoramid, und Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid sowie Mischlösungsmittel aus diesen. Bevorzugt werden halogenierte Kohlenwasserstoffe, Kohlenwasserstoffe und Ether.
  • Zu Beispielen für die in dieser Reaktion verwendbaren Base gehören Alkalimetallcarbonate, wie Lithiumcarbonat, Natriumcarbonat und Kaliumcarbonat, Alkalimetallalkoxide, wie Lithiummethoxid, Natriummethoxid, Natriumethoxid und Kalium-tbutoxid, und organische Amine, wie Triethylamin, Tributylamin, Ethyldiisopropylamin, N-Methylmorpholin, Pyridin, 4-Dimethylaminopyridin, Picolin, Lutidin, Collidin, 1,5-Diazabicyclo[4.3.0]-5-nonen und 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]-7-undecen, unter denen die Alkalimetallalkoxide und die organischen Amine bevorzugt sind, Natriummethoxid, Natriumethoxid, Triethylamin, Tributylamin, Ethyldiisopropylamin, N-Methylmorpholin und Pyridin stärker bevorzugt sind und Triethylamin, Tributylamin und Ethyldiisopropylamin besonders bevorzugt sind.
  • Die Verbindung R4SO2Y wird gewöhnlich in der 1- bis 15-fachen molaren Menge, vorzugsweise in der 1- bis 10-fachen molaren Menge, bezogen auf die Verbindung (VI), zugesetzt.
  • Wenn auch die Reaktionstemperatur in Abhängigkeit von der Art der Verbindung R4SO2Y und dergleichen variiert, liegt sie gewöhnlich im Bereich von –10 bis 100°C (vorzugsweise von 0 bis 50°C). Die Reaktionsdauer liegt im Bereich von 30 Minuten bis 24 Stunden (vorzugsweise von 1 bis 12 Stunden), obwohl sie von der Reaktionstemperatur und dergleichen abhängt.
  • Nach Beendigung der Reaktion wird die gewünschte Verbindung der Reaktion in üblicher Weise aus dem Reaktionsgemisch gewonnen, beispielsweise durch Entfernen von eventuell vorhandenem unlöslichem Material durch Filtration, falls dies erforderlich ist, und Abdestillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck, oder durch Abdestillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck, Zugabe von Wasser zu dem Rückstand, Extrahieren des Gemisches mit einem mit Wasser unmischbaren organischen Lösungsmittel, wie Ethylacetat, Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat und danach Abdestillieren des Lösungsmittels. Erforderlichenfalls kann der Rückstand in üblicher Weise, wie durch Umkristallisieren oder Säulenchromatographie, weiter gereinigt werden.
  • Reaktion (e):
  • Die Sulfinylierung in Reaktion (e) wird vorgenommen, indem die Verbindung (VI) mit einer Verbindung der Formel R4SO2H (worin R4 die vorstehend beschriebene Bedeutung hat) oder einem Alkalimetallsalz dieser in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines Kondensationsmittels umgesetzt wird, oder indem die Verbindung (VI) in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base mit einer Verbindung der Formel R4SOY umgesetzt wird (worin R4 und Y die vorstehend beschriebene Bedeutung haben).
  • Die Reaktion zwischen der Verbindung (VI) und der Verbindung R4SO2H wird gewöhnlich so durchgeführt, dass die Verbindung R4SO2H in der 1- bis 5-fachen molaren Menge (vorzugsweise in der 1- bis 3-fachen molaren Menge), bezogen auf die Ausgangsverbindung (VI) verwendet wird. Als Kondensationsmittel wird vorzugsweise Dicyclohexylcarbodiimid oder 1-Ethyl-3-(3- dimethylaminopropyl)carbodiimid verwendet und diese werden in der äquimolaren Menge, bezogen auf die Verbindung R4SO2H, eingesetzt.
  • Die Art des in der vorstehend beschriebenen Reaktion zu verwendenden inerten Lösungsmittels unterliegt keiner speziellen Beschränkung, vorausgesetzt, dass dieses die Reaktion nicht störend beeinflusst. Beispiele dafür umfassen halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Dichlormethan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff und 1,2-Dichlorethan, Ether, wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethoxyethan und Diethoxyethan, Nitrile, wie Acetonitril, Amide, wie N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylactamid, N-Methyl-2-pyrrolidon und Hexamethylphosphoramid, sowie Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid und Mischungslösungsmittel aus diesen. Bevorzugt sind halogenierte Kohlenwasserstoffe, Ether und Amide.
  • Die Reaktionstemperatur liegt gewöhnlich im Bereich von –10 bis 100°C (vorzugsweise von 0 bis 50°C). Die Reaktionsdauer liegt im Bereich von 30 Minuten bis 24 Stunden (vorzugsweise von 1 bis 12 Stunden), wenn sie auch von der Reaktionstemperatur und dergleichen abhängt.
  • Die Umsetzung zwischen der Verbindung (VI) und der Verbindung R4SOY wird unter ähnlichen Reaktionsbedingungen wie die Reaktion (d) durchgeführt, mit der Ausnahme, dass die Verbindung R4SOY anstelle der Verbindung R4SO2Y verwendet wird.
  • Nach Beendigung der Reaktion wird die gewünschte Verbindung jeder der Reaktionen aus dem Reaktionsgemisch in üblicher Weise gewonnen, beispielsweise durch Entfernen von gegebenenfalls vorhandenem unlöslichem Material, erforderlichenfalls durch Filtration und Abdestillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck oder durch Abdestillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck, Zugabe von Wasser zu dem Rückstand, Extraktion des Gemisches mit einem mit Wasser unmischbaren organischen Lösungsmittel, wie Ethylacetat, Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat und danach Abdestillieren des Lösungsmittels. Falls erforderlich, kann der Rückstand in üblicher Weise, wie durch Umkristallisieren oder Säulenchromatographie, weiter gereinigt werden.
  • Reaktion (f)
  • Die Sulfenylierung in Reaktion (f) wird durchgeführt, wobei nach Erfordernis unter einem Verfahren, bei dem die Verbindung (VI) mit einer Verbindung der Formel R4SYa [in der R4 die vorstehend beschriebene Bedeutung hat, Ya ein Halogenatom (vorzugsweise ein Chlor- oder Bromatom), eine Alkylsulfonylgruppe (vorzugsweise eine Methylsulfonylgruppe), eine substituierte oder unsubstituierte Phenylsulfonylgruppe (vorzugsweise eine Phenylsulfonyl- oder 4-Methylsulfonylgruppe) oder eine nitrosubstituierte Phenylthiogruppe (vorzugsweise eine 2,4-Dinitrophenylthio-, 4-Nitrophenylthio- oder 2-Nitrophenylthiogruppe) darstellt] in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base umgesetzt wird und einem Verfahren, bei dem die Verbindung (VI) mit einer Verbindung der Formel R4SH (worin R4 die vorstehend beschriebene Bedeutung hat) in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines Oxidationsmittels umgesetzt wird, ausgewählt wird.
  • Die Reaktion zwischen der Verbindung (VI) und der Verbindung R4SYa kann unter ähnlichen Bedingungen wie die Reaktion (d) durchgeführt werden, mit der Ausnahme, dass die Verbindung R4SYa anstelle der Verbindung R4SO2Y verwendet wird. Wenn Ya eine nitriosubstituierte Phenylthiogruppe darstellt, kann die Sulfenylierung leicht durch Umwandeln der Verbindung (VI) in deren Silbersalz und anschließende Umsetzung des Salzes mit der Verbindung R4SYa durchgeführt werden. Die Reaktionsbedingungen werden nach Erfordernis beispielsweise entsprechend dem Verfahren ausgewählt, das in Chem. Lett. 813(1975) beschrieben ist.
  • Die Reaktion zwischen der Verbindung (VI) und der Verbindung R4SH in Gegenwart eines Oxidationsmittels wird gewöhnlich unter Verwendung eines Überschusses (vorzugsweise einer 5- bis 20-fachen molaren Menge) der Verbindung R4SH vorgenommen.
  • Zu bevorzugten Beispielen für die Oxidationsmittel gehören Iod, Brom, Hypochlorsäure, Hypobromsäure und Wasserstoffperoxid, von denen Iod am stärksten bevorzugt wird. Das Oxidationsmittel wird gewöhnlich in einer 2- bis 10-fachen molaren Menge (vorzugsweise der 5- bis 10-fachen molaren Menge) der Verbindung (VI) zugesetzt.
  • Die Art des in der vorstehend beschriebenen Reaktion zu verwendenden inerten Lösungsmittels unterliegt keiner speziellen Beschränkung, vorausgesetzt, dass dieses die Reaktion nicht störend beeinflusst. Zu Beispielen gehören halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Dichlormethan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff und 1,2-Dichorethan, Ether, wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethoxyethan und Diethoxyethan, Alkohole, wie Methanol, Ethanol, Propylalkohol, Isopropylaklohol und Butylalkohol, Nitrile, wie Acetonitril, Amide, wie N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, N-Methyl-2-pyrrolidon und Hexamethylphosphoramid, Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid und Wasser und Mischlösungsmittel aus diesen. Bevorzugst sind die halogenierten Kohlenwasserstoffe, Ether, Alkohole und Wasser und Mischlösungsmittel aus diesen.
  • Die Reaktionstemperatur liegt gewöhnlich im Bereich von –10 bis 100°C (vorzugsweise von 0 bis 50°C). Die Reaktionsdauer liegt im Bereich von 30 Minuten bis 24 Stunden (vorzugsweise von 1 bis 12 Stunden), wenn sie auch von der Reaktionstemperatur und dergleichen abhängt.
  • Die vorliegende Reaktion kann in Gegenwart einer Base durchgeführt werden, um Nebenreaktionen zu unterdrücken. Zu Beispielen für eine solche Base gehören Alkalimetallcarbonate (vorzugsweise Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat) und organische Amine (vorzugsweise Triethylamin, Tributylamin und Ethyldiisopropylamin).
  • Nach Beendigung der Reaktion wird die gewünschte Verbindung der vorliegenden Reaktion in üblicher Weise aus dem Reaktionsgemisch gewonnen, beispielsweise durch Entfernen von gegebenenfalls vorhandenem unlöslichem Material, falls erforderlich, durch Filtration und Abdestillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck oder durch Abdestillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck, Zugabe von Wasser zu dem Rückstand, Extrahieren des Gemisches mit einem mit Wasser unmischbaren organischen Lösungsmittel wie Ethylacetat, Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat und danach Abdestillieren des Lösungsmittels. Falls erforderlich, kann der Rückstand in üblicher Weise, wie durch Umkristallisieren oder Säulenchromatographie, weiter gereinigt werden.
  • Stufe A5 ist eine weitere Methode zur Herstellung einer Verbindung der Formel (Ia), das heißt, einer Verbindung (I), die als X eine Sulfonylgruppe aufweist, und sie wird durchgeführt, indem die durch Stufe A2 erhältliche Verbindung (III) in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart oder Abwesenheit (vorzugsweise in Gegenwart) einer Base mit einer Verbindung umgesetzt wird, die durch die Formel (XVII) dargestellt ist. Die vorstehend beschriebene Reaktion wird unter ähnlichen Bedingungen wie Stufe A2 durchgeführt, mit der Ausnahme, dass die Verbindung (XVII) anstelle der Verbindung (IV) verwendet wird.
  • Die Verbindungen (I) können optische Isomere oder geometrische Isomere einschließen. In diesem Fall kann das gewünschte optische Isomere oder geometrische Isomere der gewünschten Verbindung unter Verwendung einer Ausgangsverbindung erhalten werden, die der optischen Aufspaltung unterworfen wurde, oder durch Abtrennung eines geometrischen Isomeren.
  • Es ist auch möglich, das Gemisch von optischen Isomeren oder geometrischen Isomeren in der gewünschten Stufe des Herstellungsverfahrens mit Hilfe einer üblichen Methode zur optischen Aufspaltung oder Trennung zu behandeln, um dadurch das entsprechende Isomere zu erhalten.
  • Die Verbindungen (I) können in ein pharmakologisch geeignetes Salz übergeführt werden, indem sie in üblicher Weise mit einer Säure behandelt werden, beispielsweise durch Umsetzen mit einer entsprechenden Säure in einem inerten Lösungsmittel (vorzugsweise in Ethern, wie Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan, Alkoholen, wie Methanol oder Ethanol oder halogenierten Kohlenwasserstoffen, wie Methylenchlorid oder Chloroform) bei Raumtemperatur während 5 Minuten bis 1 Stunde und anschließendes Abdestillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck.
  • Die erfindungsgemäße Ausgangsverbindung (II) wird leicht mit Hilfe des nachstehenden Verfahrens hergestellt: Verfahren B:
    Figure 01020001
    Verfahren C:
    Figure 01030001
    Verfahren D:
    Figure 01040001
  • In den vorstehend beschriebenen Formeln haben R1, R2, R3a, R5a und R6a die vorstehend beschriebene Bedeutung, R8 stellt eine Amino-Schutzgruppe dar, die unter sauren Bedingungen entfernt wird, R9 stellt eine Amino-Schutzgruppe dar, die unter reduzierenden Bedingungen entfernt wird, Yb stellt ein. Halogenatom (vorzugsweise ein Chlor- oder Bromatom) dar, m steht für 0 bis 3 und n steht für 1 oder 2.
  • Die als R8 vorliegende Amino-Schutzgruppe, die unter sauren Bedingungen entfernt wird, ist beispielsweise eine Tritylgruppe oder eine t-Butoxycarbonylgruppe, während die als R9 vorliegende Amino-Schutzgruppe, die unter reduzierenden Bedingungen entfernt wird, beispielsweise eine substituierte oder unsubstituierte Benzyl- oder Benzyloxycarbonylgruppe, ähnlich den vorstehend beschriebenen Hydoxyl-Schutzgruppen, ist. Bevorzugte Beispiele dafür umfassen Benzyl-, p-Methoxybenzyl-, p-Chlorbenzyl-, Benzyloxycarbonyl-, p-Methoxybenzyloxycarbonyl- und p-Chlorbenzyloxycarbonylgruppen, unter denen die Benzyl- und p-Methoxybenzylgruppe besonders bevorzugt sind.
  • Verfahren B ist ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung (II) .
  • Stufe B1 ist eine Stufe zur Herstellung der Verbindung (II) durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (VII) mit einer Verbindung der Formel (VIII) in einem inerten Lösungsmittel (vorzugsweise einem Amid, wie N,N-Dimethylacetamid, N,N-Dimethylformamid, N-Methylpyrrolidon oder Hexamethylphosphoramid oder einem Sulfoxid, wie Dimethylsulfoxid) in Gegenwart oder Abwesenheit einer Base (vorzugsweise in Gegenwart eines Alkalimetallcarbonats, wie Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat) bei 0 bis 200°C (vorzugsweise bei 20 bis 150°C während 1 bis 24 Stunden, vorzugsweise-während 2 bis 15 Stunden).
  • Die Verbindung (II), die eine Alkoxycarbonylgruppe in R3a enthält, wird in ähnlicher Weise wie in Reaktion (b) der Stufe A3 des Verfahrens A hydrolysiert, wobei das entsprechende Carbonsäurederivat hergestellt wird. Das resultierende Carbonsäurederivat wird dann in Gegenwart einer Base, wie Triethylamin oder Ethyldiisopropylamin, mit einem C1-C4-Alkylhalogencarbonat, wie Methylchlorcarbonat, Ethylchlorcarbonat, Ethylbromcarbonat, Propylchlorcarbonat, Butylchlorcarbonat oder Isobutylchlorcarbonat, umgesetzt, wodurch das entsprechende aktive Esterderivat hergestellt wird. Das resultierende Esterderivat wird dann mit Ammoniak oder einem Mono- oder Di-(C1-C4-Alkyl)amin in einem inerten Lösungsmittel (vorzugsweise einem halogenierten Kohlenwasserstoff, wie Dichlormethan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff oder 1,2-Dichlorethan) bei –10 bis 100°C (vorzugsweise bei 10 bis 50°C) während 1 bis 24 Stunden (vorzugsweise während 2 bis 10 Stunden) umgesetzt, wodurch das entsprechende Amidderivat hergestellt werden kann.
  • Nach Beendigung der Reaktion wird das gewünschte Reaktionsprodukt in üblicher Weise aus dem Reaktionsgemisch gewonnen, beispielsweise durch Entfernen von unlöslichem Material, falls dieses vorhanden ist, erforderlichenfalls durch Filtration, erforderlichenfalls Neutralisation des Reaktionsgemisches, wenn dieses sauer oder alkalisch ist, und Abdestillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck, oder durch Abdestillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck, Zugabe von Wasser zu dem Rückstand, Extrahieren des Gemisches mit einem mit Wasser unmischbaren organischen Lösungsmittel, wie Ethylacetat, Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat und anschließendes Abdestillieren des Lösungsmittels. Falls notwendig, kann der Rückstand in üblicher Weise, wie durch Umkristallisieren oder Säulenchromatographie, weiter gereinigt werden.
  • Verfahren C ist ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung (VIIa), die eine der Ausgangsverbindungen (VII) in Verfahren B ist und einen Substituenten der Formel = CR5aR6a enthält (worin R5a und R6a die vorstehend beschriebene Bedeutung haben).
  • Stufe C1 ist eine Stufe zur Herstellung einer durch die Formel (X) dargestellten Verbindung und wird durchgeführt, indem eine Verbindung der Formel (IX) mit einem Tritylhalogenid, wie Tritylchlorid oder Tritylbromid, einem t-Butoxycarbonylhalo genid, wie t-Butoxycarbonylchlorid oder t-Butoxycarbonylbromid, oder Di-t-butyldicarbonat in einem inerten Lösungsmittel (vorzugsweise einem halogenierten Kohlenwasserstoff, wie Dichlormethan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff oder 1,2-Dichlorethan, einem Amid, wie N,N-Dimethylacetamid, N,N-Dimethylformamid, N-Methylpyrrolidon oder Hexamethylphosphoramid, oder einem Sulfoxid, wie Dimethylsulfoxid) in Gegenwart oder Abwesenheit einer Base (vorzugsweise in Gegenwart eines Alkalimetallcarbonats, wie Lithiumcarbonat, Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat, oder eines organischen Amins, wie Triethylamin oder Ethyldiisopropylamin) bei 0 bis 150°C (vorzugsweise bei 20 bis 100°C) während 1 bis 24 Stunden (vorzugsweise während 2 bis 10 Stunden) umgesetzt wird.
  • Stufe C2 ist eine Stufe zur Herstellung einer durch die Formel (XII) dargestellten Verbindung und wird durchgeführt; indem die Verbindung (X) mit einem Di-(C1-C4-Alkyl)amin oder einem 3- bis 6-gliedrigen cyclischen Amin (vorzugsweise Dimethylamin, Diethylamin, Pyrrolidin, Piperidin oder Morpholin, wobei Pyrrolidin, Piperidin oder Morpholin besonders bevorzugt sind) in einem inerten Lösungsmittel (vorzugsweise einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Benzol, Toluol oder Xylol) bei 60 bis 200°C (vorzugsweise bei 80 bis 150°C) während 30 Minuten bis 15 Stunden (vorzugsweise während 1 bis 10 Stunden) unter azeotroper Entwässerung zur Herstellung des entsprechenden Enamin-Derivats umgesetzt wird und danach das Enamin-Derivat mit einer Verbindung der Formel (XI) in einem inerten Lösungsmittel (vorzugsweise einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Benzol, Toluol oder Xylol) bei 60 bis 200°C (vorzugsweise bei 80 bis 150°C)während 30 Minuten bis 10 Stunden (vorzugsweise 1 bis 5 Stunden) unter azeotroper Entwässerung umgesetzt wird.
  • Stufe C3 ist eine Stufe zur Herstellung einer durch die Formel (XIII) dargestellten Verbindung und wird durchgeführt, indem die Verbindung (XII) mit einem Reduktionsmittel (vorzugsweise einer Borhydrid-Verbindung, wie Natriumborhydrid oder Natriumcyanborhydrid) in einem inerten Lösungsmittel (vorzugsweise einem Alkohol, wie Methanol oder Ethanol) bei 0 bis 100°C (vorzugsweise bei 5 bis 50°C) während 10 Minuten bis 6 Stunden (vorzugsweise während 30 Minuten bis 3 Stunden) umgesetzt wird.
  • Stufe C4 ist eine Stufe zur Herstellung der Verbindung (VIIa), die durch Entfernen der Amino-Schutzgruppe von der Verbindung (XIII) vorgenommen wird. Diese Stufe wird nach dem Verfahren durchgeführt, das in "Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd edition, 309, T. W. Greene & P. G. M. Wuts; John Wiley & Sons, Inc." beschrieben ist. Bei diesem Verfahren wird eine Säure (vorzugsweise p-Toluolsulfonsäure oder Trifluoressigsäure) verwendet.
  • Nach Beendigung jeder Reaktion wird das gewünschte Reaktionsprodukt in üblicher Weise aus dem Reaktionsgemisch gewonnen, beispielsweise durch Entfernen von eventuell vorhandenem unlöslichem Material, falls erforderlich, durch Filtration, Neutralisation des Reaktionsgemisches, falls dieses sauer oder alkalisch ist, und Abdestillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck, oder durch Abdestillieren des Lösungsmittels untervermindertem Druck, Zugabe von Wasser zu dem Rückstand, Extraktion des Gemisches mit einem wasserunmischbaren organischen Lösungsmittel, wie Ethylacetat, Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat und danach Abdestillieren des Lösungsmittels. Falls notwendig, kann der Rückstand in üblicher Weise, wie durch Umkristallisieren oder Säulenchromatographie, weiter gereinigt werden.
  • Verfahren D ist ein weiteres Verfahren zur Herstellung des in Verfahren C verwendeten Zwischenprodukts (XII).
  • Stufe D1 ist eine Stufe zur Herstellung einer Verbindung, die durch die Formel (Xa) dargestellt ist. Diese Stufe wird durchgeführt, indem die Verbindung (IX) mit einem substituierten oder unsubstituierten Benzylhalogenid oder einem substituierten oder unsubstituierten Benzyloxycarbonylhalogenid (vorzugsweise dem Chlorid) in ähnlicher Weise wie Stufe C1 des Verfahrens C, umgesetzt wird.
  • Stufe D2 ist eine Stufe zur Herstellung einer Verbindung, die durch die Formel (XIV) dargestellt ist, und wird vorgenommen, indem die Verbindung (Xa) in ähnlicher Weise wie im ersten Schritt der Stufe C2 des Verfahrens C mit einem Di(C1-C4-alkyl)amin oder einem 3- bis 6-gliedrigen zyklischen Amin (vorzugsweise Dimethylamin, Diethylamin, Pyrrolidin, Piperidin oder Morpholin, wobei Pyrrolidin, Piperidin und Morpholin besonders bevorzugt sind), umgesetzt wird, wobei das entsprechende Enaminderivat hergestellt wird und danach das resultierend Enamin-Derivat mit einer Verbindung der Formel (XI) in einem inerten Lösungsmittel (vorzugsweise einem halogenierten Kohlenwasserstoff, wie Dichlormethan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff oder 1,2-Dichlorethan) in Gegenwart eines Säurekatalysators (vorzugsweise einer Lewis-Säure, wie Bortrifluorid-Ether-Komplex, Aluminiumchlorid, Titantetrachlorid oder Zinntetrachlorid) bei –10 bis 100°C (vorzugsweise bei 10 bis 50°C) während 1 bis 24 Stunden (vorzugsweise während 2 bis 20 Stunden) umgesetzt wird.
  • Stufe D3 ist eine Stufe zur Herstellung einer Verbindung, die durch die Formel (XV) dargestellt ist, und wird erreicht, indem die Amino-Schutzgruppe der Verbindung (XIV) entfernt wird. Diese Stufe wird nach der Reduktionsmethode mit Wasserstoff vorgenommen, wie in der vorstehend beschriebenen Literaturstelle "Protective Groups in Organic Synthesis, 2. Auflage" beschrieben ist.
  • Stufe D4 ist eine Stufe zur Herstellung einer Verbindung, die durch die Formel (XVI) dargestellt ist, und wird erzielt, indem die Aminogruppe der Verbindung (XV) geschützt wird. Diese Stufe wird in ähnlicher Weise wie Stufe C1 des Verfahrens C durchgeführt.
  • Stufe D5 ist eine Stufe zur Herstellung der Verbindung (XII), welche die Sulfonylierung der Verbindung (XVI) in der Weise wie in Stufe A1 des Verfahrens A und anschließende Umsetzung des resultierenden Sulfonyoxyderivats mit einer Base (vorzugsweise einem organischen Amin, wie Tritehylamin, N-Methylmorpholin, Pyridin; 4-Dimethylaminopyridin, 1,5-Diazabicyclo[4.3.0]-5-nonen oder 1,8-Diazabiyclo[5.4.0]-7-undecen) in einem inerten Lösungsmittel (vorzugsweise einem halogenierten Kohlenwasserstoff, Dichlormethan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff oder 1,2-Dichorethan) bei –10 bis 100°C (vorzugsweise bei 10 bis 50°C) während 30 Minuten bis 10 Stunden (vorzugsweise während 1 bis 5 Stunden) umfasst.
  • Nach Beendigung der Reaktion wird die gewünschte Verbindung der Reaktion aus dem Reaktionsgemisch in üblicher Weise, beispielsweise durch Entfernen von eventuell vorhandenem unlöslichem Material, erforderlichenfalls durch Filtration, Neutralisation des Reaktionsgemisches, falls dieses sauer oder alkalisch ist, und Abdestillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck, oder durch Abdestillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck, Zugabe von Wasser zu dem Rückstand, Extrahieren des Gemisches mit einem mit Wasser unmischbaren organischen Lösungsmittel, wie Ethylacetat, Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat und danach Abdestillieren des Lösungsmittels, gewonnen. Falls erforderlich, kann der Rückstand in üblicher Weise, wie durch Umkristallisieren oder Säulenchromatographie, weiter gereinigt werden.
  • Die Ausgangsverbindung (VIII) ist bekannt oder wird in bekannter Weise hergestellt [zum Beispiel entsprechend der japanischen Patentanmeldung Kokai Nr. Sho 59-27895 ( EP 99 802 ), der japanischen Patentanmeldung Kokai Nr. Hei 6-41139 ( EP 542 411 ) oder dergleichen].
  • Die Ausgangsverbindung (VII) ist bekannt oder wird in bekannter Weise hergestellt (zum Beispiel gemäß The Journal of Organic Chemistry; J. Org. Chem., 37, 3953 (1972)).
  • Beste Ausführungsform der Erfindung
  • Die Erfindung wird nachstehend ausführlicher anhand von Beispielen, Referenzbeispielen, Tests und Formulierungsbeispielen beschrieben.
  • Beispiel 1
  • 1-α-Cyclopropylcarbonyl-2-fluorbenzyl)-4-(4-methylphenylsulfonylthio)-piperidin
  • (Beispielhafte Verbindung Nr.l–7)
    • (a) 8,0 g (28,9 mmol) 1-(α-Cyclopropylcarbonyl-2-(fluorbenzyl)-4-hydroxypiperidin wurden in 50 ml Dichlormethan gelöst, wonach 2,92 g (28,9 mmol) Triethylamin zugesetzt wurden. Eine Lösung von 3,31 g (28,9 mmol)Methansulfonylchlorid in 10 ml Dichlormethan wurde tropfenweise unter Eiskühlung zugesetzt und das resultierende Gemisch wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde lang gerührt. Dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Ethylacetat wurde zu dem Rückstand gegeben und das dabei ausgefällte Triethylaminhydrochlorid wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert, wobei rohes 1-(α-Cyclopropylcarbonyl-2-fluorbenzyl)-4-methylsulfonyloxypiperidin erhalten wurde. Zu dem resultierenden Rohprodukt wurden 5 ml Dimethylsulfoxid (DMSO) und 19,8 g (170 mmol) Kaliumthioacetat gegeben und das gebildete Gemisch wurde 4 Stunden lang bei 50°C gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurde Wasser zugesetzt. Das resultierende Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck destilliert, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der Rückstand wurde der Chromatographie an einer Silicagel-Säule unterworfen (Elutionslösungsmittel: Toluol/Ethylacetat = 19/1), wobei ein rötlich-braunes Öl erhalten wurde. Das Öl wurde dann aus Hexan kristallisiert, wobei 3,6 g 4-Acetylthio-1-(α-cyclopropylcarbonyl- 2-fluorbenzyl)-piperidin in Form von blassbraunen Kristallen erhalten wurden (Ausbeute: 37%). Schmelzpunkt: 78 bis 80°C, NMR-Spektrum (CDCl3 δ): 0,79–0,87(2H, m), 0,98–1,04 (2H, m), 1,66–1,80(2H, m), 1,90–2,00(2H, m), 2,16-2,22(2H, m), 2,28(3H, s), 2,32–2,35(1H, m), 2,70– 2,78(1H, m), 2,80–2,88(1H, m), 3,38–3,47(1H, m), 4,62(1H, s), 7,08–7,38(4H, m); Massen-Spektrum (CI, m/z); 336 (M+ + 1); IR-Spektrum (KBr, νmaxcm–1) : 1689.
    • (b) 2,00 g(5,97 mmol) des in der vorstehend beschriebenen Stufe (a) enthaltenen 4-Acetylthio-1-(α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorbenzyl)-piperidin wurden in 50 ml Ethanol gelöst. Eine geeignete Menge an gasförmigem Chlorwasserstoff wurde durch die gebildete Lösung geleitet und das resultierende Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen. Das Lösungsmittel wurde dann unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde aus Diethylether kristallisiert, wobei 1,95 g 1-(α-Cyclopropylcarbonyl-2-fluorbenzyl)-4-mercaptopiperidinhydrochlorid als schwach-braune Kristalle erhalten wurden (Ausbeute 99%). Schmelzpunkt: 135 bis 140°C, Analyse, berechnet für C16H20FNOS·HCl·1/4H2O: C, 57,48, H, 6,48, N, 4,19 Gefunden: C, 57,33, H, 6,43, N, 4,15 Massenspektrum (CI, m/z): 294 (M+ + 1).
    • (c) 0,92 g (3,9 mmol) (4-Methylphenyl)-sulfonylbromid wurden in 50 ml Tetrachlorkohlenstoff gelöst, wonach tropfenweise 0,395 g (3,91 mmol) Triethylamin unter Eiskühlung zugesetzt wurde. Danach wurden 30 ml einer Suspension in Tetrachlorkohlenstoff, die 1,29 g (3,91 mmo1) des in der vorstehend beschriebenen Stufe (b) erhaltenen 1-(α-Cyclopropylcarbonyl-2-fluorbenzyl)-4-mercaptopiperidinhydrochlorids enthielt und 0,49 g (4,85 mmo1) Triethylamin tropfenweise während 60 Minuten zugesetzt. Nach 2-stündigem Rühren unter Eiskühlung wurden 50 ml Wasser zugegeben und das resultierende Gemisch wurde mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zum Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck destilliert. Der Rückstand wurde der Chromatographie an einer Silicagel-Säule unterworfen (Elutionslösungsmittel: Toluol/Ethylacetat = 9/1), wobei 0,96 g eines blassgelben Öls erhalten wurde. Das Öl wurde aus Diisopropylether kristallisiert, wobei 0,95 g der Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffes erhalten wurde (Ausbeute: 49%). Schmelzpunkt: 63 bis 69°C, NMR-Spektrum (CDCl3m δ): 0,70–0,93(2H, m), 0,93–1,10 (2H, m), 1,45–2,38(9H, m) , 2,44(3H, s), 2,57–2,85 (2H, m), 3,20–3,38(1H, m) , 4,61(1H, s), 7,03–7,43 (6H, m), 7,78(2H, d, J = 8,1 Hz), Massenspektrum (CI, m/z): 448 (m+ + 1), IR-Spektrum (KBr, νmaxcm–1): 1701, 1326, 1142.
  • Beispiel 2
  • 1-(2-Chlor-α-methoxycarbonylbenzyl)-4-(4-methylphenylsulfonylthio)-piperidin
  • (Beispielhafte Verbindung Nr. 1–12)
    • (a) In ähnlicher Weise wie in Beispiel 1(a), mit der Ausnahme, dass 1-(2-Chlor-α-methoxycarbonylbenzyl)-4-hydroxypiperidin anstelle von 1-(α-Cyclopropylcarbonyl-2-fluorbenzyl)-4-hydroxypiperidin verwendet wurde, wurde die Reaktion durchgeführt, wobei 4-Acetylthio-1-(2-chlor α-methoxycarbonylbenzyl)-piperidin als rötlichbraunes Öl in einer Ausbeute von 37% erhalten wurde. NMR-Spektrum (CDCl3, δ): 1,60–1,80(2H, m), 1,85-2,00(2H, m), 2,10–2,25(1H, m) , 2,30(3H, s), 2,32 2,48(1H, m), 2,55–2,75(1H, m), 2,80–2,90(1H, m), 3,40–3,60(1H, m), 3,70(3H, s), 4,70(1H, s), 7,20–7,65 (4H, m), Massenspektrum (CI, m/z): 3,42 (M+ + 1):
    • (b) In ähnlicher Weise wie in Beispiel 1(b), mit der Ausnahme, dass das in der vorstehend beschriebenen Stufe (a) erhaltene 4-Acetylthio-1-(2-chlor-α-methoxycarbonylbenzyl)-piperidin anstelle von 4-Acetylthio-1-(αcyclopropylcarbonyl-2-fluorbenzyl)-piperidin verwendet wurde, wurde die Reaktion durchgeführt, wobei 1-(2-Chlorα-methoxycarbonylbenzyl)-4-mercaptopiperidin-hydrochlorid als schwach-braune Kristalle in quantitativer Ausbeute erhalten wurde. Schmelzpunkt: 134 bis 140°C, Massenspektrum (CI, m/z): 300 (M+ + 1).
    • (c) In ähnlicher Weise wie in Beispiel 1(c), mit der Ausnahme, dass das in der vorstehend beschriebenen Stufe (b) erhaltene 1-(2-Chlor-α-methoxycarbonylbenzyl)-4-mercaptopiperidin-hydrochlorid anstelle von 1-(α- Cyclopropylcarbonyl-2-fluorbenzyl)-4-mercaptopiperidinhydrochlorid verwendet wurde, wurde die Reaktion durchgeführt, wobei die Titelverbindung in Form eines blassgelben Öls erhalten wurde (Ausbeute 62%). NMR-Spektrum (CDCl3, δ): 1,59–1,80(2H, m), 1,85-2,00(2H, m), 2,22–2,41(2H, m), 2,44(3H, s), 2,57 –2,69(1H, m), 2,72–2,85(1H, m), 3,28–3,42(1H, m), 3,67 (3H, s), 4,67(1H, s), 7,21–7,55(6H, m), 7,78–7,82(2H, m), Massenspektrum (CI, m/z): 454 (M+ + 1), IR-Spektrum (Flüssigfilm-Methode, νmaxcm–1): 1743, 1326, 1142.
    • (d) Das in der vorstehend beschriebenen Stufe (c) erhaltene blassgelbe Öl wurde in wasserfreien Diethylether gelöst, wonach unter Rühren in einem Wasserbad eine Lösung von Chlorwasserstoff in Diethylether zugesetzt wurde. Die dabei ausgefällten Kristalle wurden durch Filtration gewonnen, mit Diethylether und Hexan gewaschen und dann unter vermindertem Druck getrocknet, wobei das Hydrochlorid der Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffes erhalten wurde. Schmelzpunkt: 100 bis 115°C, Massenspektrum (CI, m/z): 454 (M+ + 1).
  • Beispiel 3
  • 1-(2-Fluor-α-methoxycarbonylbenzyl)-4-(4-methylphenylsulfonylthio)-piperidin
  • (Beispielhafte Verbindung Nr. 1–10)
    • (a) In gleicher Weise wie in Beispiel 1(a), mit der Ausnahme, dass 1-(2-Fluor-α-methoxycarbonylbenzyl)-4-hydroxypiperidin anstelle von 1-(α-Cyclopropylcarbonyl-2-fluorbenzyl)-4-hydroxypiperidin verwendet wurde, wurde die Reaktion durchgeführt, wobei 4-Acetylthio-1-(2-fluorα-methoxycarbonylbenzyl)-piperidin in Form eines blassgelben Feststoffes (amorph) in einer Ausbeute von 45,6% erhalten wurde. NMR-Spektrum (CDCl3, δ): 1,65–1,78(2H, m), 1,88-1,99(2H, m), 2,20–2,33(4H, m), 2,39(1H, t, J = 9,6 Hz), 2,75–2,86(2H, m), 3,40–3,50(1H, m), 3,71 (3H, s), 4,53(1H, s), 7,04–7,49(4H, m), Massenspektrum (CI, m/z): 326 (M+ + 1).
    • (b) In gleicher Weise wie in Beispiel 1(b), mit der Ausnahme, dass das in der vorstehend beschriebenen Stufe (a) hergestellte 4-Acetylthio-1-(2-fluor-α-methoxycarbonylbenzyl)-piperidin anstelle von 4-Acetylthio-1-(αcyclopropylcarbonyl-2-fluorbenzyl)-piperidin verwendet wurde, wurde die Reaktion durchgeführt, wobei 1-(2-Fluorα-methoxycarbonylbenzyl)-4-mercaptopiperidin-hydrochlorid in Form eines blassgelben Feststoffes (amorph) in einer Ausbeute von 97,1% erhalten wurde. NMR Spektrum (CDCl3, δ): 1,70–2,24(3H, m), 2,47–3,13 (3,5H, m),3,21–3,36(0,5H, m),3,38–3,72 (2,5H, m), 3,83, 3,84(insgesamt 3H, jeweils s), 3,92–4,02 (0,5H, m), 5,21, 5,24(insgesamt 1H, jeweils s), 7,20–7,93(4H, m), 12,91–13,34(1H, m), Massenspektrum (CI, m/z): 284 (M+ + 1).
    • (c) In gleicher Weise wie in Beispiel 1(c), mit der Ausnahme, dass das in der vorstehend beschriebenen Stufe (b) erhaltene 1-(2-Fluor-α-methoxycarbonylbenzyl)-4-mercaptopiperidin-hydrochlorid anstelle von 1-(α-Cyclopropylcarbonyl-2-fluorbenzyl)-4-mercaptopiperidinhydrochlorid verwendet wurde, wurde die Reaktion in Methylenchlorid durchgeführt, wobei die Titelverbindung in Form eines farblosen Öls erhalten wurde (Ausbeute: 38%). NMR-Spektrum (CDCl3, δ): 1,62–1,82(2H, m), 1,85–2,04 (2H, m), 2,20–2,50 (2H, m), 2,44 (3H, s), 2,66–2,83 (2H, m), 3,25–3,38(2H, m), 3,25–3,38(1H, m), 3,68 (3H, s), 4,50(1H, s), 7,01–7,45 (6H, m), 7,80(2H, d, J = 8,1Hz), Massenspektrum (CI, m/z): 438 (m+ + 1), IR-Spektrum (Flüssigfilm-Methode, νmax cm–1): 1747, 1326, 1142.
    • (d) Die Reaktion wurde in gleicher Weise wie in Beispiel 2(d) durchgeführt, mit der Ausnahme, dass das in der vorstehend beschriebenen Stufe (c) erhaltene 1-(2-Fluor-αmethoxycarbonylbenzyl)-4-(4-methylphenylsulfonylthio)piperidin verwendet wurde, wobei das Hydrochlorid der Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffes erhalten wurde. Schmelzpunkt: 106 bis 109°C, Massenspektrum (CI, m/z): 438 (M+ + 1).
  • Beispiel 4
  • 1-(α-Cyclopropylcarbonyl-2-fluorbenzyl)-3-(4-methylphenylsulfonylthio)-pyrrolidin
  • (Beispielhafte Verbindung Nr. 2–7)
    • (a) Die Reaktion wurde in gleicher Weise wie in Beispiel 1(a) durchgeführt, mit der Ausnahme, dass 1-(α-Cyclopropylcarbonyl-2-fluorbenzyl)-3-hydroxypyrrolidin anstelle von 1-(α-Cyclopropylcarbonyl-2-fluorbenzyl)-4-hydroxypiperidin verwendet wurde, wobei 3-Acetylthio-1-(α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorbenzyl)-pyrrolidin als braunes Öl in einer Ausbeute von 51% erhalten wurde. NMR-Spektrum (CDCl3, δ): 0,78–0,85(2H, m), 0,97–1,02 (2H, m), 1,75–1,78(1H, m), 2,09–2,15(1H, m), 2,28 (3H, s), 2,32–3,39(1H, m), 2,48–2,61(2H, m), 2,72-2,80(1H, m), 2,97–3,10(1H, m), 3,91–3,97(1H, m), 4,63, 4,65(insgesamt 1H, jeweils s), 7,06–7,48(4H, m), Massenspektrum (CI, m/z): 321 (M+ + 1), IR-Spektrum (Flüssigmembran νmax cm–1): 1692.
    • (b) Die Reaktion wurde in gleicher Weise wie in Beispiel 1(b) durchgeführt, mit der Ausnahme, dass das in der vorstehend beschriebenen Stufe (a) erhaltene 3-Acetylthio-1-(αcyclopropylcarbonyl-2-fluorbenzyl)-pyrrolidin anstelle von 4-Acetylthio-1-(α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorbenzyl)piperidin verwendet wurde, wobei 1-(α-Cyclopropylcarbonyl-2-fluorbenzyl)-3-mercaptopyrrolidin-hydrochlor d in Form eines schwach-braunen Feststoffes (amorph) in einer Ausbeute von 74% erhalten wurde: Massenspektrum (CI, m/z) : 280 (M+ + 1), IR-Spektrum (KBr, νmaxcm–1): 1710.
    • (c) Die Reaktion wurde in gleicher Weise wie in Beispiel 1(c) durchgeführt, mit der Ausnahme, dass das in der vorstehend beschriebenen Stufe (b) erhaltene 1-(α-Cyclopropylcarbonyl-2-fluorbenzyl)-3-mercaptopyrrolidin-hydrochlorid anstelle von 1-(α-Cyclopropylcarbonyl-2-fluorbenzyl)-4-mercaptopiperidin-hydrochlorid verwendet wurde, wobei die Titelverbindung in Form eines blassgelben Öls erhalten wurde (Ausbeute: 46%). NMR-Spektrum (CDCl3, δ) : 0,71–0,88(2H, m), 0,92–1,01 (2H, m), 1,72–1,82(1H, m), 1,99–2,09(1H, m), 2,25-2,60(6H, m), 2,69–2,78(1H, m), 2,87–3,07(1H, m), 3,70–3,79(1H, m), 4,59–4,65 (1H, m), 7,05–7,39 (6H, m), 7,75–7,79 (2H, m), Massenspektrum (CI, m/z); 434 (M+ + 1), IR-Spektrum (Flüssigfilm-Methode, νmaxcm–1): 1705, 1326, 1142.
    • (d) Die Reaktion wurde in gleicher Weise wie in Beispiel 2(d) unter Verwendung des in der vorstehend beschriebenen Stufe (c) erhaltenen 1-(α-Cyclopropylcarbonyl-2-fluorbenzyl)-3-(4-methylphenylsulfonylthio)-pyrrolidins durchgeführt, wobei das Hydrochlorid der Titelverbindung als schwachbeiger Feststoff erhalten wurde. Schmelzpunkt: 98 bis 106°C, Massenspektrum (CI, m/z) : 434 (M+ + 1).
  • Beispiel 5
  • 1-(α-Cyclopropylcarbonyl-2-fluorbenzyl)-3-(4-methylphenylsulfonylthio)azetidin
  • (Beispielhafte Verbindung Nr. 3–7)
    • (a) Die Reaktion wurde in gleicher Weise wie in Beispiel 1(a) durchgeführt, mit der Ausnahme, dass 1-(α-Cyclopropylcarbonyl-2-fluorbenzyl)-3-hydroxyazetidin anstelle von 1-(α-Cyclopropylcarbonyl-2-fluorbenzyl)-4-hydroxypiperidin verwendet wurde, wobei 3-Acetylthio-1-(α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorbenzyl)-azetidin in Form von blass-gelben Kristallen in einer Ausbeute von 54% erhalten wurde. Schmelzpunkt: 49 bis 52°C, NMR-Spektrum (CDCl2, δ): 0,74–0,87 (2H, m), 0,94–1,01 ( 2H, m), 1,92–1,98(1H, m),2,28(3H, s), 3,06–3,19 (2H, m), 3,62 (1H, dd, J = 7,3 Hz, 7,9 Hz), 3,91(1H, dd, J = 7,3 Hz, 7,9 Hz), 4,13–4,21(1H, m), 4,62(1H, s), 7,07–7,42(4H, m), Massenspektrum (CI, m/z): 308 (M+ + 1), IR-Spektrum (KBr, νmax cm–1): 1695.
    • (b) Die Reaktion wurde in gleicher Weise wie in Beispiel 1(b) durchgeführt, mit der Ausnahme, dass das in der vorstehend beschriebenen Stufe (a) erhaltene 3-Acetylthio-1-(αcyclopropylcarbonyl-2-fluorbenzyl)azetidin anstelle von 4-Acetylthio-1-(α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorbenzyl)piperidin verwendet wurde, wobei 1-(α-Cyelopropylcarbonyl-2-fluorbenzyl)-3-mercaptoazetidin-hydrochlorid in Form eines weißen Feststoffes (amorph) in einer Ausbeute von 83 erhalten wurde. Massenspektrum (CI, m/z); 266 (M+ + 1), IR-Spektrum (KBr, νmaxcm–1): 1709 Analyse, berechnet für C14H16FNOS·HCl·1/2H2O: C, 54,10; H, 5,84; N, 4,51 Gefunden: C, 53,95; H, 5,68; N, 4,45.
    • (c) Die Reaktion wurde in gleicher Weise wie in Beispiel 1(c) durchgeführt, mit der Ausnahme, dass das in der vorstehend beschriebenen Stufe (b) erhaltene 1(α-Cyclopropylcarbonyl-2-fluorbenzyl)-3-mercaptoazetidin-hydrochlorid anstelle von 1-(α-Cyclopropylcarbonyl-2-fluorbenzyl)-4-mercaptopiperidin-hydrochlorid verwendet wurde, wodurch die Titelverbindung in Form eines blass-gelben Öls erhalten wurde. NMR-Spektrum (CDCl3, δ): 0,70–1,00(4H, m), 1,81–1,88 (1H, m), 2,44(3H, s), 3,03–3,14(2H, m), 3,46–3,53 (1H, m), 3,86–3,90(1H, m), 3,96–4,03(1H, m), 4,59 (1H, s), 7,07–7,17(2H, m), 7,27–7,33(4H, m), 7,74-7,77(2H, m), Massenspektrum (CI, m/z): 420 (M+ + 1), IR-Spektrum (Flüssigfilm-Methode, νmaxcm–1): 1706, 1329, 1144.
    • (d) Die Reaktion wurde in gleicher Weise wie in Beispiel 2(d) unter Verwendung des in der vorstehend beschriebenen Stufe (c) erhaltenen 1-(α-Cyclopropylcarbonyl-2-fluorbenzyl)-3-(4-methylphenylsulfonylthio)-azetidins durchgeführt, wobei das Hydrochlorid der Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffes erhalten wurde. Schmelzpunkt: 80 bis 86°C, Massenspektrum (CI, m/z): 420 (M+ + 1).
  • Beispiel 6
  • (E)-1-(α-Cyclopropylcarbonyl-2-fluorbenzyl)-3-ethoxycarbonylmethyliden-4-(4-methylphenylsulfonylthio)-piperidin
  • (Beispielhafte Verbindung Nr. 5–41)
    • (a) 3,28 g (9,1 mmol) (E)-1-(α-Cyclopropylcarbonyl-2-fluorbenzyl)-3-ethoxycarbonyl-methyliden-4-hydroxypiperidin wurden in 50 ml wasserfreiem Methylenchlorid gelöst, wonach bei Raumtemperatur 6,02 g (18,2 mmol) Tetrabromkohlenstoff zugesetzt wurden. Danach wurden auf einmal 2,62 g (9,9 mmol) Triphenylphosphin zugesetzt und das Gemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde konzentriert und das Konzentrat wurde durch Chromatographie an einer Silicagel-Säule gereinigt (Elutionslösungsmittel: Toluol/Ethylacetat = 19/1), wobei 2,00 g (Ausbeute: 52,1%) (E)-4-Brom-1-(αcyclopropylcarbonyl-2-fluorbenzyl)-3-ethoxycarbonylmethyliden-piperidin in Form eines blass-gelben Öls erhalten wurden. NMR-Spektrum (CDCl3, δ): 0,75–0,88 (2H, m), 0,97–1,11 (2H, m), 1,22, 1,25 (insgesamt 3H, jeweils t, J = 6,8 Hz, J = 7,3 Hz), 2,05–3,00 (6H, m), 4,11, 4,13 (insgesamt 2H, jeweils q, J = 6,8 Hz, J = 7,3 Hz), 4,45, 4,60(insgesamt 1 H, jeweils d, J = 13,6 Hz, J = 14,1 Hz), 4,77, 4,78(insgesamt 1H, jeweils s), 5,90 (1H, s), 7,05–7,43(4H, m), Massenspektrum (CI, m/z): 424 (M+ + 1). 2, 14 g (18, 7 mmol) Kaliumthioacetat und 1, 98 g (4, 7 mmol) des vorstehend erhaltenen (E)-4-Brom-1-(α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorbenzyl)-3-ethoxycarbonylmethylidenpiperidins wurden zu 30 ml absolutem Ethanol gegeben, wonach 1 Stunde bei Raumtemperatur und 5 Stunden bei 50°C gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert, um das dabei ausgefällte Salz zu entfernen, wonach es konzentriert wurde. Das Konzentrat wurde durch Chromatographie an einer Silicagel = Säule gereinigt (Elutionslösungsmittel: Toluol/Ethylacetat = 19/1), wobei 0,95 g (Ausbeute: 48,2%) (E)-4-Acetylthio-1-(α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorbenzyl)-3-ethoxycarbonylmethylidenpiperidin in Form eines blass-gelben Öls erhalten wurde. NMR-Spektrum (CDCl3, δ): 0,78–0,90(2H, m), 0,99–1,10(2H, m), 1,22, 1,25(insgesamt 3H, jeweils t, J = 6,8 Hz, J = 7,3 Hz), 1,82–1,94(1H, m), 2,13–2,28(2H, m), 2,30, 2,31 (insgesamt 3H, jeweils s), 2,35–2,90(3H, m), 3,40(1H, br. s), 4,11, 4,13(insgesamt 2H, jeweils q, J = 6,8 Hz, J = 7,3 Hz), 4,25–4,40(1H, m), 4,75, 4,77(insgesamt 1H, jeweils s)(5,93 (1H, s), 7,08–7,38 (4H, m), Massenspektrum (CI, m/z): 420 (M+ + 1), 350.
    • (b) Die Reaktion wurde in gleicher Weise wie in Beispiel 1(b) unter Verwendung von 0,57 g (1,3 mmol) des in der vorstehend beschriebenen Stufe (a) erhaltenen (E)-4-Acetylthio-1-(α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorbenzyl)-3-ethoxycarbonylmethylidenpiperidin durchgeführt, wobei 0,52 g (Ausbeute: 92%) (E)-1-(α-Cyclopropylcarbonyl-2-fluorbenzyl)-3-ethoxycarbonylmethyliden-4-mercaptopiperidin-hydrochloried in Form von blass-gelblich-weißen Kristallen erhalten wurde. Schmelzpunkt: 120 bis 125°C, NMR-Spektrum (CDCl3, δ): 0,80–0,93(1H, m), 0,94–1,06 (1H, m), 1,23(3H, t, J = 7,3 Hz), 1,70–2,20(5H, m) , 2,80–3,06, 3,11–3,39(insgesamt 1H, jeweils m), 3,45-3,80(1H, m), 3,90–4,25(2H, m), 4,20(2H, q, J = 7, 3 Hz), 4,85, 5,05(insgesamt 1H, jeweils m), 5,49(1H; S), 6,25(1H, s), 7,15–8,10(4H, m), Massenspektrum (CI, m/z): 378 (M+ + 1), 308, IR-Spektrum (KBr, νmaxcm–1): 1712.
    • (c) In gleicher Weise wie in Beispiel –1(c), mit der Ausnahme, dass das in der vorstehend beschriebenen Stufe (b) erhaltene (E)-1-(α-Cyclopropylcarbonyl-2-fluorbenzyl)-3- ethoxycarbonylmethyliden-4-mercaptopiperidin-hydrochlorid anstelle von 1-(α-Cyclopropylcarbonyl-2-fluorbenzyl)-4-mercaptopiperidin-hydrochlorid verwendet wurde, wurde die Reaktion durchgeführt, wobei die Titelverbindung in Form eines blass-gelben Öls erhalten wurde (Ausbeute: 74%). NMR-Spektrum (CDCl3, δ): 0,75–0,92(2H, m), 0,94–1,10 (2H, m), 1,13–1,28(3H, m), 2,01–2,78(5H, m), 2,42 ( 3H; s), 3,30(0, 5H, d, J = 13, 5 Hz), 3,35(0, 5 H, d, J = 13,5 Hz), 3,92–4,15(4H, m), 4,69, 4,72(insgesamt 1H, jeweils s), 5,51(1H, s), 7,05–7,45(6H, m), 7,75 (2H, d, J = 8,1 Hz), Massenspektrum (CI, m/z): 532 (M+ + 1), IR-Spektrum (Flüssigfilm-Methode, νmaxcm–1): 1712, 1327, 1142.
    • (d) Die Reaktion wurde in gleicher Weise wie in Beispiel 2(d) unter Verwendung des in der oben beschriebenen Stufe (c) erhaltenen (E)-1-(α-Cyclopropylcarbonyl-2-fluorbenzyl)-3-ethoxycarbonylmethyliden-4-(4-methylphenylsulfonylthio)piperidins durchgeführt, wobei das Hydrochlorid der Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffes erhalten wurde. Schmelzpunkt: 94 bis 103°C, Massenspektrum (CI, m/z): 532 (M+ + 1).
  • Beispiel 7
  • (i) (E)-1-(2-Chlor-α-methoxycarbonylbenzyl)-3-ethoxycarbonylmethyliden-4-(4-methylphenylsulfonylthio)-piperidin
  • (Beispielhafte Verbindung Nr. 5–42) und
  • (ii) (E)-1-(2-Chlor-a-methoxycarbonylbenzyl)-3-methoxycarbonylmethyliden-4-(4-methylphenylsulfonylthio)-piperidin
  • (Beispielhafte Verbindung Nr. 5–2)
    • (a) In gleicher Weise wie in Beispiel 6(a), mit der Ausnahme, dass (E)-1-(2-Chlor-α-methoxycarbonylbenzyl)-3-ethoxycarbonylmethyliden-4-hydroxypiperidin anstelle von (E)-1-(α-Cyclopropylcarbonyl-2-fluorbenzyl)-3-ethoxycarbonylmethyliden-4-hydroxypiperidin verwendet wurde, wurde die Reaktion durchgeführt, wodurch (E)-4-Acetylthio-1-(2-chlor-α-methoxycarbonylbenzyl)-3-ethoxycarbonylmethylidenpiperidin in Form eines blass rötlich-braunen Öls in einer Ausbeute von 35,3% erhalten wurde. NMR-Spektrum (CDCl3, δ): 1,21, 1,23(insgesamt 3H, jeweils t, J = 7,3 Hz), 1,75–1,92(1H, m), 2,15–2,30 (1H, m) , 2,32(3H, s), 2,52–2,85(2H, m), 3,48(0, 5H, d, J = 13, 9 Hz), 3,60(0,5 H, d, J = 13,9 Hz), 3,71, 3,72 (insgesamt 3H, jeweils s), 4,05–4,14(2,5H, m), 4,25 (0,5H, d, J = 13,9 Hz), 4,31–4,44(1H, m), 4,83, 4,85 (insgesamt 1H, jeweils s), 5,96(1H, s), 7,15–7,70 ( 4H, m); Massenspektrum (CI, m/z): 426 (M+ + 1).
    • (b) 1,22 g des in der vorstehend beschriebenen Stufe (a) erhaltenen (E)-4-Acetylthio-1-(2-chlor-α-methoxycarbonylbenzyl)-3-ethoxycarbonylmethylidenpiperidins wurde in 50 ml Methanol gelöst. Eine geeignete Menge an gasförmigem Chlorwasserstoff wurde durch die resultierende Lösung geleitet und das gebildete Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen. Der nach dem Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhaltene Rückstand wurde aus Diethylether kristallisiert, wobei 1,25 g eines Gemisches von (E)-1-(2-Chlor-α-methoxycarbonylbenzyl)-3-ethoxycarbonylmethyliden-4-mercaptopiperidin-hydrochlorid und (E)-1-(2-Chlor-α-methoxycarbonylbenzyl)-4-mercapto-3-methoxycarbonylmethylidenpiperidin-hydrochlorid erhalten wurde.
    • (c) In gleicher Weise wie in Beispiel 1(c), mit der Ausnahme, dass 1,25 g des in der vorstehend beschriebenen Stufe (b) erhaltenen Gemisches von (E)-1-(2-Chlor-α-methoxycarbonylbenzyl)-3-ethoxycarbonyl-methyliden-4-mercaptopiperidinhydrochlorid und (E)-1-(2-Chlor-α-methoxycarbonylbenzyl)-4-mercapto-3-methoxycarbonylmethylidenpiperidinhydrochlorid anstelle von 1-(α-Cyclopropylcarbonyl-2-fluorbenzyl)-4-mercaptopiperidin-hydrochlorid verwendet wurde, wurde die Reaktion durchgeführt, wonach das Produkt durch Chromatographie an einer Silicagel-Säule getrennt wurde. Dabei wurden 0,22 g (blass-gelbes Öl, Ausbeute 13 %) (E)-1-(2-Chlor-α-methoxycarbonylbenzyl)-3-ethoxycarbonylmethyliden-4-(4-methylphenylsulfonylthio-piperidin und 0,81 g (weißer Feststoff, Ausbeute: 48%) (E)-1-(2-Chlor-α-methoxycarbonylbenzyl)-3-methoxycarbonylmethyliden-4-(4-methylphenylsulfonylthio)-piperidin erhalten.
    • (i) (E)-1-(2-Chlor-α-methoxycarbonylbenzyl)-3-ethoxycarbonylmethyliden-4-(4-methylphenylsulfonylthio)piperidin NMR-Spektrum (CDl3, δ): 1,16–1,28(2H, m), 2,00– 2,06 (1H, m), 2,14–2,20(1H, m), 2,42(3H, s), 2,60–2,71(2H, m), 3,34(0,5 H, d, J = 14, 8 Hz), 3,44(0,5 H, d, J = 14,8 Hz), 3,68(3H, s), 4,02– 4,10(3,5 H, m), 4,17(0,5 H, d, J = 14,8 Hz), 4,78, 4,79(insgesamt 1H, jeweils s), 5,52 (1H, s),7,13–7,55(6H, m), 7,75(2H, d, J = 8,0 Hz), Massenspektrum (CI, m/z): 538 (M+ + 1), IR-Spektrum (Flüssigfilm-Methode, νmaxcm–1) 1715, 1326, 1141.
    • (ii) (E)-1-(2-Chlor-α-methoxycarbonylbenzyl)-3-methoxycarbonylmethyliden-4-(4-methylphenylsulfonylthio)piperidin Schmelzpunkt: 144 bis 146°C, NMR-Spektrum (CDCl3, δ): 2,00–2,07(2H, m), 2,15–2,23(2H, m), 2,42(3H, s), 2,60–2,70(2H, m), 3,34(0,5 H, d, J = 15,2 Hz), 3,45(0,5 H, d, J = 15,2 Hz), 3,59(3H, s), 3,70(3H, s), 4,07-4,15(1,5 H, m), 4,18(0,5 H, d, J = 15,2 Hz), 4,78, 4,79,(insgesamt 1H, jeweils s), 5,52(1H, s), 7,16–7,55(6H, m), 7,75 (2H, d, J = 8,3 Hz), Massenspektrum (CI, m/z): 524 (M+ + 1), IR-Spektrum (KBr, νmaxcm–1): 1720, 1326, 1141.
    • (d) Die Reaktion wurde in gleicher Weise wie in Beispiel 2(d) unter Verwendung des in der vorstehend beschriebenen Stufe (c) (i) hergestellten (E)-1-(2-Chlor-α-methoxycarbonylbenzyl)-3-ethoxycarbonylmethyliden-4-(4-methylphenylsulfonylthio)-piperidins durchgeführt, wobei (E)-1-(2-Chlorα-methoxycarbonylbenzyl)-3-ethoxycarbonylmethyliden-4-(4-methylphenylsulfonylthio)-piperidin-hydrochlorid in Form eines blass gelblich-weißen Feststoffes erhalten wurde. Schmelzpunkt: 73 bis 78°C, Massenspektrum (CI, m/z): 538 (M+ + 1).
  • Beispiel 8
  • 1-(α-Cyclopropylcarbonyl-2-fluorbenzyl)-4-methylsulfonylthiopiperidin
  • (Beispielhafte Verbindung Nr. 1–142)
  • In gleicher Weise wie in Beispiel 1(c), mit der Ausnahme, dass Methansulfonylchlorid anstelle von 4-Methylphenylsulfonylbromid verwendet wurde, wurde die Reaktion in Methylenchlorid durchgeführt, wobei die Titelverbindung als weiße Kristalle in einer Ausbeute von 26,2% erhalten wurde.
    Schmelzpunkt: 89 bis 91°C,
    NMR-Spektrum (CDCl3, δ): 0,73–0,95(2H, m), 0,98–1,11(2H, m), 1,43–2,45(9H, m), 2,75–2,98(2H, m), 3,31(3H, s), 3,37–3,53(1H, m), 4,68(1H, s), 7,05–7,40(4H, m),
    Massenspektrum (CI, m/z): 372 (M+ + 1),
    IR-Spektrum (KBr, νmaxcm–1): 1701, 1322, 1131.
  • Beispiel 9
  • 1-(α-Cyclopropylcarbonyl-2-fluorbenzyl)-4-phenylsulfonylthiopiperidin
  • (Beispielhafte Verbindung Nr. 1–82)
    • (a) In gleicher Weise wie in Beispiel 1(c), mit der Ausnahme, dass Benzolsulfonylbromid anstelle von 4-Methylphenylsulfonylbromid verwendet wurde, wurde die Reaktion in Methylenchlorid durchgeführt, wobei die Titelverbindung in Form eines blass-gelben Öls in einer Ausbeute von 61 erhalten wurde. NMR-Spektrum (CDCl3, δ): 0,73–1,06(4H, m), 1,60–2,32 (7H, m), 2,55–2,80(2H, m), 3,25–3,39(1H, m), 4,61 (1H, s), 7,04–7,17(2H, m), 7,21–7,35(2H, m), 7,38-7,65(3H, m), 7,86–7,94(2H, m), Massenspektrum (C, m/z): 434 (M+ + 1), IR-Spektrum (Flüssigfilmmethode, νmaxcm–1): 1701, 1325, 1144.
    • (b) Unter Verwendung des in der vorstehend beschriebenen Stufe (a) erhaltenen 1-(α-Cyclopropylcarbonyl-2-fluorbenzyl)-4-phenylsulfonylthiopiperidins wurde die Reaktion in gleicher Weise wie in Beispiel 2(d) durchgeführt, wobei das Hydrochlorid der Titelverbindung als blass-gelblichweißer Feststoff erhalten wurde. Schmelzpunkt: 105 bis 116°C, Massenspektrum (CI, m/z): 434 (M+ + 1).
  • Beispiel 10
  • 4-(4-Chlorphenylsulfonylthio)-1-(α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorbenzyl)-piperidin
  • (Beispielhafte Verbindung Nr. 1–27)
    • (a) In gleicher Weise wie in Beispiel 1(c), mit der Ausnahme, dass 4-Chlorbenzolsulfonylbromid anstelle von 4-Methylphenylsulfonylbromid verwendet wurde, wurde die Reaktion in Methylenchlorid durchgeführt, wobei die Titelverbindung in Form eines blass-gelben Öls in einer Ausbeute von 54% erhalten wurde. NMR-Spektrum (CDCl3, δ): 0,72–1,09(4H, m), 1,66–2,38 (7H, m), 2,63–2,82(2H, m), 3,25–3,36(1H, m), 4,62 (1H, s), 7,05–7,36(4H, m), 7,45–7,55(2H, m), 7,79-7,89(2H, m), Massenspektrum (CI, m/z) : 468 (M+ + 1), IR-Spektrum (Flüssigfilmmethode, νmaxcm–1): 1701, 1329, 1145.
    • (b) Unter Verwendung des in der vorstehend beschriebenen Stufe (a) erhaltenen 4-(4-Chlorphenylsulfonylthio)-1-(α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorbenzyl)-piperidins wurde die Reaktion in gleicher Weise wie in Beispiel 2(d) durchgeführt, wobei das Hydrochlorid der Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffes erhalten wurde. Schmelzpunkt: 108 bis 116°C, Massenspektrum (CI, m/z): 468 (M+ + 1).
  • Beispiel 11
  • 1-(α-Cyclopropylcarbonyl-2-fluorbenzyl)-4-(4-fluorphenylsulfonylthio)-piperidin
  • (Beispielhafte Verbindung Nr. 1–47)
    • (a) 2,34 g (12,0 mmol) 4-Fluorphenylsulfonylchlorid wurden in 40 ml Methylenchlorid gelöst, wonach unter Eiskühlung 0,44 g (4,30 mmol) Triethylamin zugesetzt wurde. Dann wurden eine Suspension in 10 ml Methylenchlorid, die 0,67 g (2,03 mmol) 1-(α-Cyclopropylcarbonyl-2-fluorbenzyl)-4-mercaptopiperidin-hydrochlorid und 0,22 g (2,17 mmol) Triethylamin enthielt, tropfenweise während 1 Stunde zugesetzt und das resultierende Gemisch wurde 1 Stunde unter Eiskühlung gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurden 30 ml Wasser gegeben, wonach es zweimal mit 50 ml Methylenchlorid extrahiert wurde. Die organische Schicht wurde mit 20 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und danach über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde der Chromatographie an einer Silicagel-Säule unterworfen (Elutionslösungsmittel: Toluol/Ethylacetat = 19/1), wobei 0,42 g der Titelverbindung in Form eines schwach gelben Öls erhalten wurde (Ausbeute: 46%). NMR-Spektrum (CDCl3, δ): 0,71–1,07(4H, m), 1,59–2,34 (7H, m), 2,58–2,81(2H, m), 3,21–3,36(1H, m), 4,62 (1H, s), 7,00–7,39(6H, m), 7,84–7,99(2H, m), Massenspektrum (CI, m/z): 452 (M+ + 1), IR-Spektrum (Flüssigfilmmethode, νmaxcm–1): 1703, 1330, 1142.
    • (b) Unter Verwendung des in der vorstehend beschriebenen Stufe (a) erhaltenen 1-(α-Cyclopropylcarbonyl-2-fluorbenzyl)-4-(4-fluorphenylsulfonylthio)-piperidins wurde die Reaktion in gleicher Weise wie in Beispiel 2(d) durchgeführt, wobei das Hydrochlorid der Titelverbindung in Form eines schwach-gelblich-weißen Feststoffes erhalten wurde. Schmelzpunkt: 110 bis 121°C, Massenspektrum (CI, m/z) : 452 (M+ + 1).
  • Beispiel 12
  • 1-(α-Cyclopropylcarbonyl-2-fluorbenzyl-4-(4-methoxyphenylsulfonyl-thio)-piperidin
  • (Beispielhafte Verbindung Nr. 1–67)
    • (a) In gleicher Weise wie in Beispiel 11(a), mit der Ausnahme, dass 4-Methoxybenzolsulfonylchlorid anstelle von 4-Fluorbenzolsulfonylchlorid verwendet wurde, wurde die Reaktion durchgeführt, wobei die Titelverbindung in Form eines blass gelben Öls in einer Ausbeute von 37% erhalten wurde. NMR-Spektrum (CDCl3, δ): 0,72–1,07(4H, m), 1,63–2,34 (7H, m), 2,60–2,80(2H, m), 3,22–3,34(1H, m), 3,88 (3H, s), 4,61(1H, s), 6,92–7,35(6H, m), 7,77–7,88 (2H, m), Massenspektrum (CI, m/z) : 464 (M+ + 1) , IR-Spektrum (Flüssigfilmmethode, νmaxcm–1): 1713, 1327, 1139.
    • (b) Unter Verwendung des in der vorstehend beschriebenen Stufe (a) erhaltenen 1-(α-,Cyclopropylcarbonyl-2-fluorbenzyl)-4-(4-methoxyphenylsulfonylthio)-piperidins wurde die Reaktion in gleicher Weise wie in Beispiel 2(d) durchgeführt, wobei das Hydrochlorid der Titelverbindung in Form eines schwach gelblich-weißen Feststoffes erhalten wurde. Schmelzpunkt: 113 bis 122°C, Massenspektrum (CI, m/z): 464 (M+ + 1).
  • Beispiel 13
  • 1-(α-Cyclopropylcarbonyl-2-fluorbenzyl)-4-(4-methylphenylsulfinylthio)-piperidin
  • (Beispielhafte Verbindung Nr. 1–14)
    • (a) 0,48 g (3,07 mmol) p-Toluolsulfinsäure wurde zu 15 ml Methylenchlorid gegeben, wonach 0,59 g (3,08 mmol) 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid(EDC)hydrochlorid unter Eiskühlung zugefügt wurde. Dann wurde eine Lösung von 1,00 g (3,03 mmol) 1-(α-Cyclopropylcarbonyl-2-fluorbenzyl)-4-mercaptopiperidin-hydrochlorid und 0,34 g (3,37 mmol) Triethylamin in 20 ml Methylenchlorid tropfenweise während 20 Minuten zugesetzt. Nach einstündigem Rühren unter Eiskühlung wurden 25 ml Wasser zugesetzt und das Gemisch wurde mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wurde mit 30 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck destilliert, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der Rückstand wurde der Chromatographie an einer SilicagelSäule unterworfen (Elutionslösungsmittel: Toluol/Ethylacetat = 15/1), wobei 0,80 g der Titelverbindung in Form eines blass-gelben Öls erhalten wurde (Ausbeute: 61%). NMR-Spektrum (CDCl3, δ): 0,78–0,90(2H, m), 0,95–1,08 (2H, m), 1,85–2,38(7H, m), 2,41(3H, s), 2,79–2,99 (2H, m), 3,40–3,50(1H, m), 4,63(1H, s), 7,05–7,18 (3H, m), 7,22–7,39(3H, m), 7,58–7,62(2H, m), Massenspektrum (FAB, m/Z): 432 (M+ + 1), IR-Spektrum (Flüssigfilmmethode, νmaxcm–1): 1702, 1092.
    • (b) Unter Verwendung des in der vorstehend beschriebenen Stufe (a) erhaltenen 1-(α-Cyclopropylcarbonyl-2-fluorbenzyl)-4-(4-methylphenylsulfinylthio)-piperidins wurde die Reaktion in gleicher Weise wie in Beispiel 2(d) durchgeführt, wobei das Hydrochlorid der Titelverbindung in Form eines schwach gelblich-weißen Feststoffes erhalten wurde. Schmelzpunkt: 110 bis 118°C, Massenspektrum (FAB, m/z): 432 (M+ + 1).
  • Beispiel 14
  • 1-(α-Cyclopropylcarbonyl-2-fluorbenzyl)-3-(4-methylphenylsulfinylthio)-pyrrolidin
  • (Beispielhafte Verbindung Nr. 2–14)
    • (a) In gleicher Weise wie in Beispiel 13 (a), mit der Ausnahme, dass 1-(α-Cyclopropylcarbonyl-2-fluorbenzyl)-3-mercaptopyrrolidin-hydrochlorid anstelle von 1-(α-Cyclopropylcarbonyl-2-fluorbenzyl)-4-mercaptopiperidinhydrochlorid verwendet wurde, wurde die Reaktion durchgeführt, wobei die Titelverbindung in Form eines blass-gelben Öls in einer Ausbeute von 62% erhalten wurde. NMR-Spektrum (CDCl3 δ): 0,76–0,85(2H, m), 0,96–1,08 (2H, m), 1,90–1,94(1H, m), 2,02–2,17(2H, m), 2,40, 2,41(insgesamt 3H, jeweils s), 2,53–2,67(2H, m), 2,73–2,84(1,5H, m), 2,96–3,01(0,25H, m), 3,13–3,18 (0,5H, m), 3,25–3,28 (0,25H, m), 3,25–4,03(1H, m), 4,62, 4,64, 4,67, 4,68 (insgesamt 1H, jeweils s), 7,06–7,62 (4H, m); Massenspektrum (FAB, m/z): 418 (M+ + 1), IR-Spektrum (Flüssigfilmmethode), νmaxcm–1): 1710, 1090.
    • (b) Unter Verwendung des in der vorstehend beschriebenen Stufe (a) erhaltenen 1-(α-Cyclopropylcarbonyl-2-fluorbenzyl)-3-(4-methylphenylsulfinylthio)-pyrrolidins wurde die Reaktion in gleicher Weise wie in Beispiel 2(d) durchgeführt, wobei das Hydrochlorid der Titelverbindung als schwach gelblich-weißer Feststoff erhalten wurde. Schmelzpunkt: 87 bis 100°C, Massenspektrum (CI, m/z): 418 (M+ + 1).
  • Beispiel 15
  • 1-(α-Cyclopropylcarbonyl-2-fluorbenzyl)-4-methylsulfinylthiopiperidin
  • (Beispielhafte Verbindung Nr. 1–146)
    • (a) Die Reaktion wurde in gleicher Weise wie in Beispiel 13(a) durchgeführt, mit der Ausnahme, dass Natriummethansulfinat anstelle von p-Toluolsulfinsäure verwendet wurde, wobei die Titelverbindung in Form eines blass-gelben Öls in einer Ausbeute von 39% erhalten wurde. NMR-Spektrum (CDCl3, δ) : 0,77–0,92(2H, m), 0,95–1,09 (2H, m), 1,82–2,40(7H, m), 2,75–3,02(2H, m), 2,98 (3H, s), 3,30–3,46(1H, m), 4,64(1H, s), 7,04–7,41 (4H, m), Massenspektrum (CI, m/z): 356 (M+ + 1), IR-Spektrum (Flüssigfilmmethode, νmaxcm–1): 1700, 1085.
    • (b) Die Reaktion wurde unter Verwendung des in der vorstehend beschriebenen Stufe (a) erhaltenen 1-(α-Cyclopropylcarbonyl-2-fluorbenzyl)-4-methylsulfinylthiopiperidins in gleicher Weise wie in Beispiel 2(d) durchgeführt, wobei das Hydrochlorid der Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten wurde. Schmelzpunkt: 105 bis 111°C, Massenspektrum (CI, m/z): 356 (M+ + 1).
  • Beispiel 16
  • 1-(α-Cyclopropylcarbonyl-2-fluorbenzyl)-4-(4-methylphenyldisulfanyl)-piperidin
  • (Beispielhafte Verbindung Nr. 1–17)
    • (a) 90 ml Pyridin wurden zu 2,98 g (24,0 mmol) p-Thiocresol gegeben. Dann wurden 4,01 g (24,0 mmol) Silberacetat zugesetzt und das Gemisch wurde 60 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Der Niederschlag wurde durch Filtration gewonnen, mit Wasser gewaschen und dann unter vermindertem Druck getrocknet, wobei 5,38 g (23,3 mmol, Ausbeute: 96,9%) des Silbersalzes von p-Thiocresol als graues Pulver erhalten wurden. In einer Stickstoffatmosphäre wurden 3,70 g (16,0 mmol) des Silbersalzes von p-Thiocresol und 3,75 g (16,0 mmol) 2,4-Dinitrophenylsulfenylchlorid 3 Stunden in 150 ml Acetonitril als Lösungsmittel gerührt, während mit Eiswasser gekühlt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und der nach dem Konzentrieren des Filtrats unter vermindertem Druck erhaltene Rückstand wurde der Chromatographie an einer Silicagel-Säule unterworfen (Elutionslösungsmittel: Hexan/Ethylacetat = 5/1), wobei 1,64 g (5,08 mmol, Ausbeute: 31,8%) 2,4-Dinitrophenyl-p-tolyldisulfuid als gelbe Kristalle erhalten wurde.
    • (b) 0,38 ml Triethylamin und 0,42 g (2,5 mmol) Silberacetat wurden zu einer Lösung von 0,83 g-(2,5 mmol) 1-(α-Cyclopropylcarbonyl-2-fluorbenzyl)-4-mercaptopiperidin hydrochlorid in 10 ml Pyridin gegeben, wonach 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt wurde. Zu dem Reaktionsgemisch wurden 30 ml Wasser zugesetzt. Der dadurch ausgefällte Feststoff wurde durch Filtration gewonnen, mit Ethylacetat und Hexan gewaschen und dann unter vermindertem Druck getrocknet, wobei 0,67 g des Silbersalzes von 1-(α-Cyclopropylcarbonyl-2-fluorbenzyl)-4-mercaptopiperidin als gelblich-brauner Feststoff erhalten wurde (Ausbeute: 64 %).
    • (c) In einer Stickstoffatmosphäre wurde 0,65 g (2,02 mmol) des in der vorstehend beschriebenen Stufe (a) erhaltenen 2,4-Dinitrophenyl-p-tolyldisulfids in 13 ml DMF gelöst, wonach 0,52 g (1,30 mmol) des Silbersalzes von 1-(α-Cyclopropylcarbonyl-2-fluorbenzyl)-4-mercaptopiperidins, das in der vorstehend beschriebenen Stufe (b.) erhalten worden war, zugesetzt wurde. Das resultierende Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurden 30 ml Wasser zugesetzt. Nach der Extraktion mit 100 ml Toluol wurde die organische Schicht über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck destilliert, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der Rückstand wurde der Chromatographie an einer Silicagel-Säule unterworfen (Elutionslösungsmittel: Toluol/Ethylacetat = 15/1), wobei 0,20 g der Titelverbindung in Form eines blass-gelben Öls erhalten wurde (Ausbeute: 30%). NMR-Spektrum (CDCl3, δ): 0,77–0,86(2H, m), 0,97–1,04 (2H, m), 1,70–1,80(2H, m), 1,94–2,05(3H, m), 2,15-2,25(2H, m), 2,32(3H, m), 2,74–2,86(2H, m), 2,87-2,98(1H, m), 4,59(1H, s), 7,04–7,16(4H, m), 7,25-7,41(4H, m), Massenspektrum (CI, m/z) : 416 (M+ + 1), IR-Spektrum (Flüssigfilmmethode, νmaxcm–1): 1702.
    • (d) Unter Verwendung des in der vorstehend beschriebenen Stufe (c) erhaltenen 1-(α-Cyclopropyhcarbonyl-2-fluorbenzyl)-4-(4-methylphenyldisulfanyl)-piperidins wurde die Reaktion in gleicher Weise wie in Beispiel 2(d) durchgeführt, wobei das Hydrochlorid der Titelverbindung als blass gelblichweißer Feststoff erhalten wurde. Schmelzpunkt: 96 bis 103°C, Massenspektrum: (CI, m/z) : 416 (M+ + 1).
  • Beispiel 17
  • 1-(α-Cyclopropylcarbonyl-2-fluorbenz_yl)-4-(2,4-dinitrophenyldisulfanyl)-piperidin
  • (Beispielhafte Verbindung Nr. 1–139)
    • (a) 0,71 g (3,03 mmol) 2,4-Dinitrophenylsulfenylchlorid wurde in 30 ml Methylenchlorid gelöst, wonach tropfenweise eine Suspension in 20 ml Methylenchlorid, die 1,00 g (3,03 mmol) 1-(α-Cyclopropylcarbonyl-2-fluorbenzyl)-4-mercaptopiperidin-hydrochlorid und 0,34 g (3,36 mmol) Triethylamin enthielt, während 20 Minuten unter Eiskühlung zugesetzt wurde. Nach 3-stündigem Rühren unter Eiskühlung wurden 30 ml Wasser zugegeben und das resultierende Gemisch wurde dreimal mit 50 ml Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wurde mit 30 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck destilliert, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der Rückstand wurde der Chromatographie an einer Silicagel-Säule unterworfen (Elutionslösungsmittel: Toluol/Ethylacetat = 20/1), wobei 0,50 g der Titelverbindung als gelbes Öl erhalten wurde (Ausbeute: 34%). NMR-Spektrum (CDCl3, δ): 0,78–0,90(2H, m), 0,95–1,05 (2H, m), 1,70–2,22(7H, m), 2,79–3,01(3H, m), 4,63 (1H, s), 7,05–7,19(2H, m), 7,22–7,34(2H, m); 8,40-8,53(2H, m), 9,08–9,10(1H, m), Massenspektrum (FRB, m/z) : 492 (M+ + 1), IR-Spektrum (Flüssigfilmmethode, νmaxcm–1): 1700, 1592, 1339, 1304.
    • (b) Die Reaktion wurde unter Verwendung des in der vorstehend beschriebenen Stufe (a) erhaltenen 1-(α-Cyclopropylcarbonyl-2-fluorbenzyl)-4-(2,4-dinitrophenyl-disulfan-yl)piperidins in gleicher Weise wie in Beispiel 2(d) durchgeführt, wobei das Hydrochlorid der Titelverbindung in Form eines blass-gelben Feststoffes erhalten wurde. Schmelzpunkt: 120 bis 127°C, Massenspektrum (FAB, m/z) : 492 (M+ + 1).
  • Beispiel 18
  • 1-(α-Cyclopropylcarbonyl-2-fluorbenzyl)-4-(2-nitrophenyl- disulfanyl)-piperidin
  • (Beispielhafte Verbindung Nr. 1–109)
    • (a) Die Reaktion wurde in gleicher Weise. wie in Beispiel 17 (a) durchgeführt, mit der Ausnahme, dass 2-Nitrophenylsulfenylchlorid anstelle von 2,4-Dinitrophenylsulfenylchlorid verwendet wurde. Dabei wurde die Titelverbindung als gelber schaumartiger Feststoff in einer Ausbeute von 59% erhalten. NMR-Spektrum (CDCl3, δ): 0,73–0,86(2H, m), 0,93–1,08 (2H, m), 1,63–2,07(5H, m), 2,08–2,23(2H, m), 2,68– 2,99(3H, m), 4,61(1H, s), 7,03–7,26(2H, m), 7,27-7,36(3H, m), 7,60–7,68(1H, m), 8,21–8,30(2H, m), Massenspektrum (CI, m/z): 447 (M+ + 1), IR-Spektrum (Flüssigfilmmethode, νmaxcm–1): 1699, 1589, 1337, 1304.
    • (b) Die Reaktion wurde unter Verwendung des in der vorstehend beschriebenen Stufe (a) erhaltenen 1-(α-Cyclopropylcarbonyl-2-fluorbenzyl)-4-(2-nitrophenyldisulfanyl)-piperidins in gleicher Weise wie in Beispiel 2 (d) durchgeführt, wobei das Hydrochlorid der Titelverbindung als blass gelblich-weißer Feststoff erhalten wurde. Schmelzpunkt: 110 bis 116°C, Massenspektrum: (CI, m/z): 447 (M+ + 1).
  • Beispiel 19
  • (Z)-4-[(R)-2-Amino-2-carboxyethyldisulfanyl]-3-carboxymethyliden-1-(α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorbenzyl)-piperidin
  • (Beispielhafte Verbindung Nr. 5–117)
    • (a) 0,44 g (1,1 mmol) (E)-1-(α-Cyclopropyl-carbonyl-2-fluorbenzyl)-3-ethoxycarbonylmethyliden-4-mercaptopiperidin wurde in einem Mischlösungsmittel aus 15 ml Essigsäure und 10 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure gelöst. Die resultierende Lösung wurde bei Raumtemperatur 12 Tage an einem dunklen Platz stehen gelassen. Das Reaktionsgemisch wurde zur Trockene konzentriert und danach aus Ethylether kristallisiert. Die durch Filtration gewonnen Kristalle wurden durch Chromatographie an einer Silicagel-Säule gereinigt (Elutionslösungsmittel: Chloroform/Methanol = 30/1), wobei 0,12 g (Ausbeute: 27%) (E)-3-Carboxymethyhiden-1-(α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorbenzyl)-4-mercaptopiperidin-hydrochlorid als blass gelblich-weiße Kristalle erhalten wurde. Schmelzpunkt: 109. bis 111°C, NMR-Spektrum (CDCl3, δ) : 0,74–0,92(1H, m), 1,00–1,14 (1H, m), 1,62–1,75(1H, m), 1,76–1,90(1H, m), 1,94-2,08(2H, m), 2,20–2,39(1H, m), 2,50–2,70(2H, m), 2,90–3,03, 3,08–3,18 (insgesamt 1H, jeweils m), 3,41-3,80(3H, m), 4,11–4,28(1H, m), 4,90, 5,03 (insgesamt 1H, jeweils d, J = 17,6 Hz), 5,98, 6,12 (insgesamt 1H, jeweils s), 7,10–7,55 (4H, m), Massenspektrum (CI, m/z): 350 (M+ + 1), 280, IR-Spektrum (KBr, νmaxcm–1): 1712.
    • (b) 0,50 g (1,3 mmol) des in der vorstehend beschriebenen Stufe (a) erhaltenen (E)-3-Carboxymethyliden-1-(α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorbenzyl)-4-mercaptopiperidinhydrochlorids und 0,05 ml Dimethyldisulfid wurden in 60 ml eines Mischlosungsmittels aus Wasser und Acetonitril im Verhältnis 1 : 1 gelöst, wonach unter Kühlen mit Hilfe einer 32W Niederdruckquecksilberlampe 90 Minuten lang belichtet wurde. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde der Hochleistungs-Flüssig-Chromatographie unterworfen [Säule: TSK-GEL ODS-80TS, mobile Phase: Acetonitril/Wasser = 3/7 (mit einem Gehalt an 0,016 Trifluoressigsäure), Temperatur: Raumtemperatur]., wobei zwei Diastereomere, das heißt 14,0 mg der A-Form und 13,5 mg der B-Form von (Z)-3-Carboxymethyliden-1-(α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorbenzyl)-4-mercaptopiperidintrifluoracetat jeweils als weißes-Pulver erhalten wurden (amorph). Die Retentionszeiten dieser Diastereomeren A und B in der Hochleistungs-Flüssigchromatographie (Säule: Inertsil ODS-2, mobile Phase: Acetonitril/Wasser = 20/80 (mit einem Gehalt an 0,02% Trifluoressigsäure, Temperatur: 27°C, Fließrate: 1,5 ml/min), betrugen 16,5 Minuten bzw. 18,5 Minuten. A-Form NMR-Spektrum (CD3CN, δ): 0,80–1,10(4H, m), 1,82–1,89 (1H, m), 1,92–2,02(1H, m), 2,26–2,46(2H, m), 3,11-3,29(2H, m), 3,46(1H, d, J = 13,6 Hz), 3,81(1H, d, J = 14,2 Hz), 5,26 (1H, s), 5,38 (1H, s), 5,73(1H, s), 7,27–7,59 (4H, m), Massenspektrum (CI, m/z): 350 (M+ + 1), 280. B-Form NMR-Spektrum (CD3CN, δ): 0,80–1,11(4H, m), 1,79–1,88 (1H, m), 1,95–2,04(1H, m), 2,28–2,43(2H, m), 2,86-3,01(1H, m), 3,03–3,12(1H, m), 3,52(1H, d, J = 12,8 Hz), 3,87(1H, d, J = 12,8 Hz), 5,24(1H, s), 5,29(1H, s), 5,68(1H, s), 7,25–7,56(4H, m), Massenspektrum (CI, m/z): 350 (M+ + 1), 280.
    • (c) Chlorwasserstoffsäure wurde zu einer Lösung von 2,57 g (6,67 mmol) des in der vorstehend beschriebenen Stufe (a) erhaltenen (E)-3-Carboxymethyliden-1-(α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorbenzyl)-4-mercaptopiperidin-hydrochlorids in einem Gemisch aus Wasser und Acetonitril im Verhältnis 1 : 2,5 gegeben, um den pH auf 2,9 einzustellen: Dann wurde das resultierende Gemisch 120 Minuten unter Eiskühlung unter einer 32W Niederdruckquecksilberlampe belichtet. Eine gesättigte wässrige Lösung von Natriumacetat wurde zu dem Reaktionsgemisch gegeben, um dessen pH auf 5,7 einzustellen, wonach unter vermindertem Druck konzentriert wurde. Der Rückstand wurde der Hochleistungs-Flüssigchromatographie unterworfen (Säule: TSK-GEL ODS-80TS, mobile Phase: Acetonitril/Wasser = 3/7 (mit einem Gehalt an 0,012% Trifluoressigsäure), Temperatur: Raumtemperatur). Das so erhaltene Eluat wurde mit einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumacetat neutralisiert und danach unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde unter Verwendung einer Festphasenextraktions-Patrone entsalzt und dann konzentriert, wobei 182 mg eines diastereomeren Gemisches von (Z)-3-Carboxymethyliden-1-(α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorbenzyl)-4-mercaptopiperidin in Form eines weißen Pulvers erhalten wurden (Ausbeute: 7,8%). NMR-Spektrum (D2O, δ): 0,85–1,27(4H, m), 1,80–1,94 (1H, m), 1,99–2,10(1H, m), 2,21–2,49(1H, m), 2,85-3,02(1H, m), 3,10–3,30(1,5H, m) 3,35–3,52(0,5H, m), 3,62–3,93(1H, m), 4,8(1H, m), 5,35–5,58(1H, m), 5,71, 5,80(jeweils 0,5H, insgesamt 1H, jeweils s), 7,20–7,75(4H, m).
    • (d) 550,6 mg (4,543 mmol) L-Cystein wurden in 8,8 ml Wasser gelöst. 8,8 ml einer Lösung von 117,1 mg (0,3351 mmol) des in der vorstehend beschriebenen Stufe (c) erhaltenen diastereomeren Gemisches von (Z)-3-Carboxymethyliden-1-(α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorbenzyl)-4-mercaptopiperidins in Methanol wurde zu der resultierenden Lösung gegeben. Dann wurde Iod zugesetzt, bis die Iodfärbung verschwand. Das resultierende Gemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das so ausgefällte Cystin abfiltriert und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde der Hochleistungs-Flüssigchromatographie unterworfen [TSK-GEL ODS-80TS, 21,5 × 300 mm, Elutionsmittel: Acetonitril/Wasser = 1/3 (mit einem Gehalt an 0,03 Trifluoressigsäure)], wobei das gewünschte Produkt isoliert und gereinigt wurde. Nach dem Abdestillieren des Acetonitrils unter vermindertem Druck aus dem Eluat wurde. der Rückstand in einer Festphasen-Extraktionspatrone (Füllung: C18, 500 mg) zurückgehalten. Dann wurde die Patrone mit Wasser gewaschen, um Trifluoressigsäure zu entfernen und mit Methanol eluiert. Das Methanol wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei 60,8 mg der Titelverbindung (Gemisch des Z- und des E-Isomeren) in Form eines blass-gelben Feststoffes erhalten wurden (Ausbeute: 38%). Schmelzpunkt: 135 bis 138°C, NMR-Spektrum (DMSO-d6, δ) : 0,60–0,95(4H, m), 1,80– 1,99(1H, m), 2,00–4,20(9H, m), 4,21–4,46(0, 5H, m), 4,52–4,75(1H, m), 5,15–5,30(0,5H, m), 5,65–5,90 (1H, m), 7,12–7,28(2H, m), 7,30–7,52(2H, m), Massenspektrum (FAB, m/z): 469 (M+ + 1), IR-Spektrum (KBr, νmaxcm–1): 1700, 1642.
    • (e) 1,00 g (8,25 mmol) L-Cystein wurde in 15 ml Wasser gelöst, wonach 16 ml einer Lösung von 191 mg (0,547 mmol) (Z)-3-Carboxymethyliden-1-(α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorbenzyl)-4-mercaptopiperidin in Methanol zugegeben wurde. Zu dem resultierenden Gemisch wurde eine Lösung von Iod in Methanol gegeben, bis die Iodfärbung verschwand. Das resultierende Gemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das so ausgefällte Cystin abfiltriert und danach wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde in eine Festphasen-Extraktionspatrone gegeben (Füllung: C18, 10 g). Danach wurde die Patrone nacheinander mit Wasser und Acetonitril gewaschen und das gewünschte Produkt wurde mit Methanol eluiert. Das Methanol wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei 219 mg der Titelverbindung als weißer schaumartiger Feststoff erhalten wurden (Ausbeute: 85,4). NMR-Spektrum (CD3OD, δ) : 0,79–1,20(4H, m), 1,86–2,10 (1H, m), 2,11–2,49(2, 5H, m), 2,60–2,98(2, 5H, m) , 3,05–3,46(3H, m), 3,80–3,90(1H, m), 4,79–4,88(1H, m) (5,35–5,44(1H, m), 5,76, 5,78, 5,86, 5,88 (insgesamt 1H, jeweils s), 7,10–7,29 (2H, m), 7,32-7,48 (2H, m), Massenspektrum (FAB, m/z): 469 (M+ + 1).
  • Beispiel 20
  • 1-(α-Cyclopropylcarbonyl-2-fluorbenzyl)-4-(2-methoxycarbonylethyldisulfanyl)-piperidin
  • (Beispielhafte Verbindung Nr. 1–210)
    • (a) 1,03 g (8,53 mmol) Methyl-3-mercaptopropionat und 5,68 g (56,09 mmol) Triethylamin wurden zu einer Lösung von 0,50 g (1,70 mmol) 1-(α-Cyclopropyl-carbonyl-2-fluorbenzyl)-4-mercaptopiperidin in Methanol gegeben. Eine Lösung von Iod in Methanol wurde dann zu dem resultierenden Gemisch zugesetzt, bis die Iodfärbung verschwand. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Toluol wurde zu dem Rückstand gegeben. Das so ausgefällte Triethylaminsalz wurde abfiltriert, wonach das Toluol durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt wurde. Der Rückstand wurde der Chromatographie an einer Silicagel-Säule unterworfen (Elutionslösungsmittel: Toluol/Ethylacetat = 50/1 bis 19/1), wobei 0,563 g der Titelverbindung als gelblichoranges Öl erhalten wurde (Ausbeute: 80%). NMR-Spektrum (CDCl3, δ) : 0,77–0,90(2H, m), 0,93–1,08 (2H, m), 1,65–1,85(2H, m), 1,92–2,08(3H, m), 2,15- 2,29(2H, m), 2,64–2,75(3H, m), 2,81–2,91(3H, m), 2,93–3,03(1H, m), 3,69(3H, s), 4,61(1H, s), 7,05-7,19(2H, m), 7,27–7,41(2H, m), Massenspektrum (CI, m/z): 412 (M+ + 1), IR-Spektrum Flüs sigfilmmethode, νmaxcm–1) : 1740, 1702.
  • Beispiel 21
  • (E)-1-(α-Cyclopropylcarbonyl-2-fluorbenzyl)-3-ethoxycarbonylmethyliden-4-methylsulfonylthiopiperidin
  • (Beispielhafte Verbindung Nr. 5–65)
    • (a) Die Reaktion wurde in gleicher Weise wie in Beispiel 6(c) durchgeführt, mit der Abänderung, dass Methansulfonylchlorid anstelle von 4-Methylphenylsulfonylbromid verwendet wurde, wobei die Titelverbindung als blassgelbes Öl erhalten wurde (Ausbeute: 14%). NMR-Spektrum (CDCl3, δ) : 0,75–0,92(2H, m), 0,96–1,11 (2H, m), 1,21–1,30(3H, m), 2,04–2,86(5H, m), 3,21 (3H, s), 3,37–3,52(1H, m), 4,01–4,33(4H, m), 4,78, 4,80 (insgesamt 1H, jeweils s), 5,98(1H, s), 7,11-7,40 (4H, m), Massenspektrum (CI, m/z): 456 (M+ + 1)m, IR-Spektrum (Flüssigfilmmethode, νmaxcm–1): 1711, 1324, 1133.
    • (b) Die Reaktion wurde unter Verwendung des in der vorstehend beschriebenen Stufe (a) erhaltenen (E)-1-(α-Cyclopropylcarbonyl-2-fluorbenzyl)-3-ethoxycarbonyl-methyliden-4-methylsulfonylthiopiperidins in gleicher Weise wie in Beispiel 2(d) durchgeführt, wobei das Hydrochlorid der Titelverbindung in Form eines blass gelblich-weißen Feststoffes erhalten wurde. Schmelzpunkt: 98 bis 115°C, Massenspektrum: (CI, m/z) : 456 (M+ + 1).
  • Beispiel 22
  • 4-Cyclohexyldisulfanyl-1-(α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorbenzyl)-piperidin
  • (Beispielhafte Verbindung Nr. 1–199)
  • Die Reaktion wurde in gleicher Weise wie in Beispiel 20(a) durchgeführt, mit der Ausnahme, dass Cyclohexanthiol anstelle von Methyl-3-mercaptopropionat verwendet wurde. Dabei wurde die Titelverbindung als orange-braunes Öl erhalten (Ausbeute: 86%).
    NMR-Spektrum (CDCl3, δ): 0,77–0,90 (2H, m), 0,91–1,08(2H, m), 1,12–1,37 (5H, m), 1,52–1,85 (5H, m), 1,90–2,10 (5H, m), 2,13–2,30 (2H, m), 2,58–2,72 (2H, m), 2,80–2,90 (1H, m), 2,91–3,01 (1H, m), 4,61(1H, s), 7,02–7,22 (2H, m), 7,25–7,41 (2H, m),
    Massenspektrum (CI, m/z): 408 (M+ + 1),
    IR-Spektrum (Flüssigfilmmethode, νmaxcm–1): 2930, 1702.
  • Beispiel 23
  • 4-Cyclopentyldisulfanyl-1-(α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorbenzyl)-piperidin
  • (Beispielhafte Verbindung Nr. 1–189).
  • Die Reaktion wurde in gleicher Weise wie in Beispiel 20(a) durchgeführt, mit der Ausnahme, dass Cyclopentanthiol anstelle von Methyl-3-mercaptopropionat verwendet wurde. Dabei wurde die Titelverbindung als orange-braunes Öl erhalten (Ausbeute: 84%).
    NMR-Spektrum (CDCl3, δ): 0,75–0,90 (2H, m), 0,91–1,08(2H, m), 1,45–1,84 (8H, m), 1,86–2,10 (5H, m), 2,12–2,30 (2H, m), 2,61–2,75 (1H, m), 2,79–2,90 (1H, m), 2,92–3,03 (1H, m), 3,18–3,29 (1H, m), 4,61 (1H, s), 7,01–7,20 (2H, m), 7,22–7,42 (2H, m),
    Massenspektrum (CI, m/z): 394 (M+ + 1),
    IR-Spektrum (Flüssigfilmmethode, νmaxcm–1): 2952, 1702.
  • Beispiel 24
  • (E)-3-Carboxymethyliden-1-(α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorbenzyl)-4-(4-methylphenylsulfonylthio)-piperidin
  • (Beispielhafte Verbindung Nr. 5–81)
    • (a) In gleicher Weise wie in Beispiel 1(c), mit der Ausnahme, dass (E)-3-Carboxymethyliden-1-(α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorbenzyl)-4-mercaptopiperidin-hydrochlorid anstelle von 1-(α-Cyclopropylcarbonyl-2-fluorbenzyl)-4-mercaptopiperidinhydrochlorid verwendet wurde, wurde die Reaktion in Methylenchlorid durchgeführt, wobei die Titelverbindung als gelber schaumartiger Feststoff erhalten wurde (Ausbeute: 49 %). NMR-Spektrum (CDCl3),δ) : 0,73–0,92 (2H, m), 0,95–1,09 (2H, m), 1,90–2,37 (3H, m), 2,38–2,63 (4H, m), 2,73–2,94 (1H, m), 3,05(0, 5H, d, J = 14,7 Hz), 3,50(0,5H, d, J = 14, 2 Hz), 3,86(0, 5H, d, J = 15,6 Hz), 4,01–4,08(1H, m), 4,23 (0,5H, d, J = 14,7 Hz), 4,80, 4,86(insgesamt 1H, jeweils s), 5,55(1H, s), 7,05–7,43(6H, m), 7,67–7,80 (2H, m).
    • (b) In gleicher Weise wie in Beispiel 2(d) wurde die Reaktion unter Verwendung des in der vorstehend beschriebenen Stufe (a) erhaltenen (E)-3-Carboxymethyliden-1-(α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorbenzyl)-4-(4-methylphenylsulfonylthio)-piperidins durchgeführt, wobei das Hydrochlorid der Titelverbindung in Form eines blass-gelben Feststoffes erhalten wurde. Massenspektrum (FAB, m/z): 504 (M+ + 1), IR-Spektrum (KBr, νmaxcm–1) : 1713, 1329, 1143.
  • Beispiel 25
  • (E)-1-(α-Cyclopropylcarbonyl-2-fluorbenzyl)-3-(N,N-dimethylcarbamoyl-methyliden-4-(4-methylphenylsulfonylthio)piperidin
  • (Beispielhafte Verbindung Nr. 5–145)
    • (a) In gleicher Weise wie in Beispiel 1(a), mit der Ausnahme, dass (E)-1-(α-Cyclopropylcarbonyl-2-fluorbenzyl)-3-(N,Ndimethylcarbamoyl)-methyliden-4-hydroxypiperidin anstelle von 1-α-Cyclopropylcarbonyl-2-fluorbenzyl)-4-hydroxypiperidin und N,N-Dimethylformamid (DMF) anstelle von Dimethylsulfoxid (DMSO) als Reaktionslösungsmittel verwendet wurden, wurde die Reaktion durchgeführt. Somit wurde (E)-4-Acetylthio-1-(α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorbenzyl-3-(N,N-dimethylcarbamoyl)-methyliden-piperidin als rötlich-braunes Öl in einer Ausbeute von 27,5 erhalten. NMR-Spektrum (CDCl3, δ): 0,76–0,91 (2H, m), 0,95–1,09 (2H, m), 1,70–1,94 (2H, m), 2,15–2,50 (5H, m), 2,70-3,30(8H, m), 3,55–3,80 (1H, m), 4,28–4,40 (1H, m), 4,68, 4,75 (insgesamt 1H, jeweils s), 6,14(1H, s), 7,05–7,80 (4H, m), Massenspektrum (CI, m/z): 419 (M+ + 1).
    • (b) Die Reaktion wurde in gleicher Weise wie in Beispiel 1(b) durchgeführt, mit der Ausnahme, dass das in der vorstehend beschriebenen Stufe (a) erhaltene (E)-4-Acetylthio-1-(α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorbenzyl)-3-(N,N-dimethylcarbamoyl)-methylidenpiperidin anstelle von 4-Acetylthio-1-(α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorbenzyl)-piperidin verwendet wurde. Auf diese Weise wurde (E)-1-(α-Cyclopropylcarbonyl-2-fluorbenzyl)-3-(N,N-dimethylcarbamoyl)methyliden-4-mercaptopiperidin-hydrochlorid als blass-braune Kristalle in einer Ausbeute von 96,3% erhalten. Schmelzpunkt: 106 bis 111°C, NMR-Spektrum (CDCl3, δ) : 0,75–1,55(4H, m), 1 60–2,50 (4H, m), 2,75–3,35 (7H, m), 3,40–4,80 (4H, m), 5,53 (1H, s), 6,31, 6,60 (insgesamt 1H, jeweils s), 7,10– 7,90(4H, m), 12,9(1H, br. s), Massenspektrum (CI, m/z): 377 (M+ + 1).
    • (c) In gleicher Weise wie in Beispiel 1(c), mit der Ausnahme, dass das in der vorstehend beschriebenen Stufe (b) erhaltene (E)-1-(α-Cyclopropylcarbonyl-2-fluorbenzyl)-3-(N,N-dimethylcarbamoyl)-methyliden-4-mercaptopiperidinhydrochlorid anstelle von 1-(α-Cyclopropylcarbonyl-2-fluorbenzyl)-4-mercaptopiperidin-hydrochlorid verwendet wurde, wurde die Reaktion durchgeführt, wobei die. Titelverbindung in Form von weißen Kristallen in einer Ausbeute von 23,2% erhalten wurde. Schmelzpunkt: 48 bis 52°C, NMR-Spektrum (CDCl3, δ): 0,73–0,89(2H, m), 9,90–1,05 (2H, m), 1,94–2,04 (1H, m), 2,10–2,29 (2H, m), 2,43 (3H, s), 2,54–2,78 (2H, m), 2,83–2,97 (6H, m), 3,10– 3,28(1H, m), 3,37–3,65(1H, m), 4,06–4,14(1H, m), 4,63, 4,68(insgesamt 1H, jeweils s), 5,93 (1H, s), 7,03–7,40 (6H, m), 7,78 (2H, d, J = 8,3 Hz). Massenspektrum (FAB, m/z): 531 (M+ + 1), IR-Spektrum (KBr, νmaxcm–1): 1699, 1629, 1324, 1141.
  • Beispiel 26
  • (E)-1-(α-Cyclopropylcarbonyl-2-fluorbenzyl)-3-N-methyl carbamoylmethyliden-4-(4-methylphenylsulfonylthio)piperidin
  • (Beispielhafte Verbindung Nr. 5–129)
    • Die Reaktion wurde in gleicher Weise wie in Beispiel 1(a) durchgeführt, mit der Ausnahme, dass (E)-1-(α-Cyclopropylcarbonyl-2-fluorbenzyl)-4-hydroxy-3-(N-methylcarbamoyl)methylidenpiperidin anstelle von 1-(α-Cyclopropylcarbonyl-2-fluorbenzyl)-4-hydroxypiperidin und N,N-Dimethylformamid (DMF) anstelle von Dimethylsulfoxid (DMSO) als Reaktionslösungsmittel verwendet wurden, wobei (E)-4-Acetylthio-1-(α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorbenzyl)-3-(N-methylcarbamoyl)-methylidenpiperidin in Form von blass-braunen Kristallen in einer Ausbeute von 47,8% erhalten wurde. NMR-Spektrum (CDCl3, δ) : 0,75–0,98 (2H, m), 0,98–1,13 (2H, m), 1,50–1,72 (1H, m), 1,72–1,90(1H, m), 1,91–2,10 (1H; m), 2,10–2,45 (5H, m), 2,55–3,05 (5H, m), 3,05–3,35 (1H, m), 3,85–4,10 (1H, m), 4,26, 4,28 (insgesamt 1H, jeweils s), 4,79, 4,83(insgesamt 1H, jeweils s), 5,90(1H, s), 6,05(1H, br. s), 7,05–7,50(4H, m), Massenspektrum (CI, m(z): 405 (M+ + 1).
    • (b) In gleicher Weise wie in Beispiel 1(b), mit der Ausnahme, dass das in der vorstehend beschriebenen Stufe (a) erhaltene (E)-4-Acetylthio-1-(α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorbenzyl)-3-(N-methylcarbamoyl)-methylidenpiperidin anstelle von 4,-Acetylthio-1-(α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorbenzyl)-piperidin verwendet wurde, wurde die Reaktion durchgeführt, wobei (E)-1-(α-Cyclopropylcarbonyl-2-fluorbenzyl)-3-(N-methylcarbamoyl)-methyliden-4-mercaptopiperidin-hydrochlorid in Form von blass-braunen Kristallen in einer Ausbeute von 93,3% erhalten wurde. Schmelzpunkt: 133 bis 141°C, NMR-Spektrum (CDCl3, δ): 0,80–1,15(2H, m), 1,13–1,40(2H, m), 1,60–2,08(5H, m), 2,50–3,05(3H, m), 3,06–4,50(5H, m), 5,41, 5,42(insgesamt 1H, jeweils S), 6,09, 6,18 (insgesamt 1H, jeweils S), 7,15–7,98(4H, m), 8,61, 8,81 (insgesamt 1H, jeweils br. s), 12,90(1H, br. s), Massenspektrum (CI, m/z): 363 (M+ + 1).
    • (c) Die Reaktion wurde in gleicher Weise wie in Beispiel 1(c). durchgeführt, mit der Ausnahme, dass das in der vorstehend beschriebenen Stufe (b) erhaltene (E)-1-(α-Cyclopropylcarbonyl-2-fluorbenzyl)-3-(N-methylcarbamoyl)methyliden-4-mercaptopiperidin-hydrochlorid anstelle von 1-(α-Cyclopropylcarbonyl-2-fluorbenzyl)-4-mercaptopiperidin-hydrochlorid verwendet wurde, wobei die Titelverbindung in Form von blass-gelben Kristallen erhalten wurde (Ausbeute: 2,2%). Schmelzpunkt: 69 bis 73°C, NMR-Spektrum (CDCl3, δ): 0,74–0,90(2H, m), 0,94–1,11 (2H, m), 1,90–2,11(1H m), 2,35–2,50(4H, m), 2,53-2,69(1H, m), 2,72–2,83(3H, m), 3,03–3,27(1H, m), 3,67–3,87(1H, m), 3,99–4,14(1H, m), 4,70, 4,75 (insgesamt 1H, jeweils s), 5,57 (1H, s), 5,74, 5,90 (insgesamt 1H, jeweils br. s), 7,03–7,40(6H, m), 7,75(2H, dd, J = 2,1, 8,1 Hz), Massenspektrum (FAB, m/z): 517 (M+ + 1), IR-Spektrum (KBr, νmaxcm–1) : 1700, 1670, 1324, 1140.
  • Beispiel 27
  • (E)-1-(2-Chlor-α-methoxycarbonylbenzyl)-3-(N,N-dimethylcarbamoyl)-methyliden-4-(4-methylphenylsulfonylthio)-piperidin
  • (Beispielhafte Verbindung Nr. 5–189)
    • (a) 4,55 g (12,4 mmol) (E)-1-(2-Chlor-α-methoxycarbonylbenzyl)-3-(N,N-dimethylcarbamoyl)-methyliden-4-hydroxypiperidin wurden in 30 ml Dichlormethan gelöst, wonach 1,76 g (13,6 mmol) N-Ethyldiisopropylamin zugesetzt wurde. 10 ml einer Lösung von 1,56 g (13,6 mmol) Methansulfonylchlorid in 10 ml Dichlormethan wurden tropfenweise unter Eiskühlung zugesetzt und das resultierende Gemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei rohes (E-1-(2-Chlor-α-methoxycarbonylbenzyl)-3-(N,N-dimethylcarbamoyl)-methyliden-4-methylsulfonyloxypiperidin erhalten wurde. Zu dem resultierenden Rohprodukt wurden 50 ml N,N-Dimethylformamid (DMF) und 7,02 g (31,0 mmol) Kalium-p-toluolthiosulfonat gegeben und das resultierende Gemisch wurde 4 Stunden bei 60°C gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurde Wasser zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wurde mit Toluol extrahiert, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck destilliert, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der Rückstand wurde der Chromatographie an einer Silicagel-Säule unterworfen (Elutionslösungsmittel: Chloroform/Methanol = 100/1 und darauffolgendes Elutionslösungsmittel: Toluol/Ethylacetat = 6/4), wobei 0,58 g (Ausbeute: 8,7%) der Titelverbindung in Form von blass-gelben Kristallen erhalten wurde. NMR-Spektrum (CDCl3, δ): 1,88–2,05 (1H, m), 2,10–2,27 (1H, m), 2,43(3H, s), 2,55–2,75(2H, m), 2,83, 2,85 (insgesamt 3H, jeweils s), 2,88, 2,89(insgesamt 3H, jeweils s), 3,29(0, 5H, d, J = 13, 5 Hz), 3,31(0,5H, d, J = 13,5 Hz), 3,57(0,5H, d, J = 13,5Hz), 3,61(0,5H, d, J = 13,5 Hz), 3,67 (3H, s), 4,09–4,18 (1H, m), 4,75, 4,76(insgesamt 1H, jeweils s), 5,90(1H, s), 7,15-7,55(6H, m), 7,80(2H, dd, J = 2,0, 8,0 Hz), Massenspektrum (FAB, m/z): 537 (M+), IR-Spektrum (KBr, νmaxcm–1): 1741, 1630, 1325, 1140.
    • (b) 0,39 g (0,73 mmol) des in der vorstehend beschriebenen Stufe (a) erhaltenen (E)-1-(2-Chlor-α-methoxycarbonylbenzyl)-3-(N,N-dimethylcarbamoyl)-methyliden-4-(4-methylphenylsulfonylthio)-piperidins wurden in 30 ml Ethylether gelöst. Zu der resultierenden Lösung wurde eine Lösung in Ethylether, durch die. vorher gasförmiger. Chlorwasserstoff geleitet worden war, zugesetzt und das Gemisch wurde 30 Minuten stehen gelassen. Die so ausgefällten Kristalle wurden durch Filtration gewonnen, unter Vakuum getrocknet, wobei 0,30 g (Ausbeute: 72%) des Hydrochlorids der Titelverbindung als weißes Pulver erhalten wurde. Schmelzpunkt: 89 bis 93°C, Massenspektrum (FRB, m/z): 537 (M+)
  • Beispiel 28
  • (E)-1-(2-Chlor-α-methoxycarbonylbenzyl)-3-(N-methylarbamoyl)-methyliden-4-(4-methoylphenylsulfonylthio)piperidin
  • (Vergleichsbeispiel Nr. 5–181)
    • (a) Die Reaktion wurde in gleicher Weise wie in Beispiel 27 (a) durchgeführt, mit der Ausnahme, dass (E)-1-(2-Chlor α-methoxycarbonylbenzyl)-3-N-methylcarbamoyl)methyliden-4-hydroxypiperidin anstelle von (E)-1-(2-Chlor-α-methoxycarbonylbenzyl)-3-(N,N-dimethylcarbamoyl)-methyliden-4-hydroxypiperidin verwendet wurde, wobei die Titelverbindung als blass gelblich-weisse Kristalle in einer Ausbeute von 10% erhalten wurde. NMR-Spektrum (CDCl3, δ): 1,88–2,02(1H, m), 2,11–2,23 (1H, m), 2,44(3H, s), 2,47–2,81, (5H, m), 3,31 (0,5H, d, J = 14, 4 Hz), 3,44(0,5H, d, J = 14, 4 Hz), 3,68(3H, s), 3,89–4,13(2H, m), 4,76, 4,81 (insgesamt 1H, jeweils s), 5,50(1H, br. s), 5,57, 5,59(insgesamt 1H, jeweils s), 7,11–7,55(6H, m), 7,77(2H, dd, J = 1,2, 8,3 Hz), Massenspektrum (FAB, m/z): 523 (M+), IR-Spektrum (KBr, νmaxcm–1): 1740, 1670, 1324, 1140.
    • (b) In gleicher Weise wie in Beispiel 27 (b) wurde die Reaktion unter Verwendung des in der vorstehend beschriebenen Stufe (a) erhaltenen (E)-1-(2-Chlor-α-methoxycarbonylbenzyl)-3-(N-methylcarbamoyl)-methyliden- 4-(4-methylphenylsulfonylthio)-piperidins durchgeführt, wobei das Hydrochlorid der Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffes erhalten wurde. Schmelzpunkt: 108 bis 114°C.
  • Beispiel 29
  • (E)-3-Butoxycarbonylmethyliden-1-(2-chlor-α-methoxycarbonylbenzyl)-4-(4-methylphenylsulfonylthio)-piperidin
  • (Beispielhafte Verbindung Nr. 5–172)
    • (a) In gleicher Weise wie in Beispiel 27(a), mit der Ausnahme, dass (E)-3-Butoxycarbonylmethyliden-1-(2-chlorα-methoxycarbonylbenzyl)-4-hydroxypiperidin anstelle von (E)-1-(2-Chlor-α-methoxycarbonylbenzyl)-3-(N,N- dimethylcarbamoyl)methyliden-4-hydroxypiperidin verwendet wurde, wurde die Reaktion durchgeführt, wobei die Titelverbindung als braunes Öl in eine r. Ausbeute von 16% erhalten wurde. NMR-Spektrum. (CDCl3, δ): 0,94(3H, t, J = 7,1 Hz), 1,23–1,41(2H, m), 1,45–1,64(2H, m), 1,95–2,08(1H, m), 2,14–2,28(1H, m), 2,42, 2,44(insgesamt 3H, jeweils s), 2,55–2,77(2H, m), 3,33(0,5H, d, J = 15,4 Hz), 3,45(0,5H, d, J = 15,4 Hz), 3,68, 3,69 (insgesamt 3H, jeweils s), 3,86–4,20(4H, m), 4,78, 4,79 (insgesamt 1H, jeweils s), 5,53, 5,55 (insgesamt 1H, jeweils s), 7,17–7,58(6H, m), 7,75 (2H, dd, J = 1,8, 8,1 Hz), Massenspektrum (FAB, m/z): 566 (M+), IR-Spektrum (Flüssigfilmmethode, νmaxcm–1): 1740, 1715, 1327, 1142.
    • (b) Die Reaktion wurde unter Verwendung des in der vorstehend beschriebenen Stufe (a) erhaltenen (E)-3-Butoxycarbonylmethyliden-1-2(chlor-α-methoxycarbonylbenzyl)-4-(4-methylphenylsulfonylthio)-piperidins in gleicher Weise wie in Beispiel 27(b) durchgeführt, wobei das Hydrochlorid der Titelverbindung als gelber Feststoff erhalten wurde. Schmelzpunkt: 59 bis 63°C.,
  • Beispiel 30
  • (E)-3-Butoxycarbonylmethyliden-1-(α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorbenzyl)-4-(4-methylphenylsulfonylthio)-piperidin
  • (Beispielhafte Verbindung Nr. 5-171)
    • (a) Die Reaktion wurde in gleicher Weise wie in Beispiel 27(a) durchgeführt, mit der Ausnahme, dass (E)-3-Butoxycarbonylmethyliden-1-(α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorbenzyl)-4-hydroxypiperidin anstelle von (E)-1-(2-Chlor-α-methoxycarbonylbenzyl)-3-(N,N-dimethylcarbamoyl)methyliden-4-hydroxypiperidin verwendet wurde,, wobei die Titelverbindung als braunes Ö1 in einer Ausbeute von 8,3 erhalten wurde. NMR-Spektrum CDCl3, δ): 0,67–1,13(7H, m), 1,25–1,46 (2H, m), 1,50-–1,69(2H, m), 1,96–2,82(8H, m), 3,14 (0,5H, d, J = 14,3 Hz), 3,28(0 5H, d, J = 14,3 Hz), 3,88–4,17(4H, m), 4,68, 4,71(insgesamt 1H, jeweils s), 5,52(1H, s), 7,03–7,40(6H, m), 7,75(2H, d, J = 8,3 Hz), Massenspektrum (FAB, m/z): 560 (M+ + 1), IR-Spektrum (Flüssigfilmmethode),νmaxcm–1): 1713, 1653, 1329, 1142.
    • (b) Die Reaktion wurde in gleicher Weise wie in Beispiel 27 (b) unter Verwendung des in der vorstehend beschriebenen Stufe (a) erhaltenen (E)-3-Butoxycarbonylmethyliden-1-(α-Cyclopropylcarbonyl-2-fluorbenzyl)-4-(4-methylphenylsulfonylthio)-piperidins durchgeführt, wobei das Hydrochlorid der Titelverbindung als gelber Feststoff erhalten wurde. Schmelzpunkt: 84 bis 87°C.
  • Beispiel 31
  • (E)-4-[(R)-2-Amino-2-carboxyethyldisulfanyl]-3-carboxymethyliden-1-(α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorbenzyl)piperidin
  • (Beispielhafte Verbindung Nr. 5–117)
  • 1.00 g (8,25 mmol) L-Cystein wurde in 15 ml Wasser gelöst. 15. ml einer Methanollösung von 191 mg. (0,547 mmol) (E)-3-Carboxymethyliden-1-(α-Cyclopropylcarbonyl-2-fluorbenzyl)-4-mercaptopiperidin wurden zugesetzt. Danach wurde eine Lösung von Iod in Methanol zugegeben, bis die Iodfärbung verschwand. Das resultierende Gemisch wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das so ausgefällte Cystin abfiltriert und Methanol wurde dann unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde in einer Patrone für die Festphasenextraktion zurückgehalten (Füllung: C18, 10 g). Danach wurde die Patrone mit Wasser gewaschen, um Iodwasser stoff zu entfernen und Verunreinigungen wurden mit Acetonitril eluiert und das gewünschte Produkt wurde dann mit Methanol eluiert. Das Methanol wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei 0,16 g (Ausbeute: 62%) der Titelverbindung in Form eines blass-gelben schaumartigen Feststoffes erhalten wurde.
    NMR-Spektrum (CD3OD, δ): 0,79–1,20(4H, m), 1,89–2,10 (1H, m), 2,15–2,54(2,5H, m), 2,65–2,88(2H, m), 2,92 –3,01(0,5H, m), 3,10–3,42(2H, m), 3,72–3,89(2H, m), 4,47(0, 25H, d, J = 14,2 Hz), 4,50(0,25H, d, J = 13,7 Hz), 4,56–4,65(0,5H, m), 4,73–4,80(1H, m), 5,83, 5,85, 5,95, 5,96 (insgesamt 1H, jeweils s), 7,11–7,27 (2H, m), 7,33–7,50(2H, m)

    Massenspektrum (FAB, m/z): 469 (M+ + 1).
  • Referenzbeispiel 1
  • 1-(α-Cyclopropylcarbonyl-2-fluorbenzyl)-4-hydroxypiperidin
  • 3,13 g (31 mmol) 4-Hydroxypiperidin wurden in 30 ml Dimethylformamid (DMF) gelöst, wonach 7,94 g (31 mmol) α-Cyclopropylcarbonyl-2-fluorbenzylbromid und 4,7 g (34 mmol) Kaliumcarbonat zugesetzt wurden. Das resultierende Gemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurde Wasser gegeben und das resultierende Gemisch wurde mit Toluol extrahiert. Die so erhaltene organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck, verdampft. Der gebildete Rückstand wurde durch Chromatographie an einer Silicagel-Säule gereinigt (Elutionslösungsmittel: Chloroform/Methanol = 19/1), wobei 8,0 g der Titelverbindung als braunes Ö1 erhalten wurden (93%).
    NMR-Spektrum (CDCl3, δ): 0,79–0,87(2H, m), 0,98–1,04 (2H, m), 1,50–1,72(2H, m), 1,82–1,98(2H, m), 2,02– 2,15(1H, m), 2,18–2,30(2H, m), 2,70–2,90(2H, m), 3,60–3,74(1H, m), 4,62(1H, s), 7,05–7,45(4H, m);
    Massenspektrum (CI, m/z) : 278 (M+ + 1).
  • Referenzbeispiel 2
  • 1-(2-Chlor-α-methoxycarbonylbenzyl)-4-hydroxypiperidin
  • Die Reaktion wurde in gleicher Weise wie in Referenzbeispiel 1 durchgeführt, mit der Ausnahme, dass 2-Chlor-α-methoxycarbonylbenzylbromid anstelle von α-Cyclopropylcarbonyl-2-fluorbenzylbromid verwendet wurde. Dabei wurde die Titelverbindung in Form eines farblosen Öls in einer Ausbeute von 94% erhalten.
    NMR-Spektrum (CDCl3, δ): 1,55–1,70(2H, m), 1,80–2,00 (2H, m), 2,22–2,45(2H, m), 2,65–2,82(1H, m), 2,83– 2,98(1H, m), 3,70(3H, s), 3,72–3,80(1H, m), 4,70 (1H, s), 7,20–7,70(4H, m),
    Massenspektrum (CI, m/z) : 283 (M+ + 1).
  • Referenzbeispiel 3
  • 1-(α-Cyclopropylcarbonyl-2-fluorbenzyl)-3-hydroxypiperidin
  • Die Reaktion wurde in gleicher Weise wie in Referenzbeispiel 1 durchgeführt, mit der Ausnahme, dass 3-Hydroxypiperidin anstelle von 4-Hydroxypiperidin verwendet wurde, wobei die Titelverbindung als braunes Ö1 in etwa quantitativer Ausbeute erhalten wurde.
    NMR-Spektrum (CDCl3, δ) : 0,75–0,95(2H, m), 1,00–1,10 (2H, m), 1,45–1,68(3H, m), 1,72–1,95(1H, m), 2,02– 2,20(1H, m), 2,30–2,70(4H, m), 3,80–3,90(1H, m), 4,72(1H, s), 7,05–7,45(4H, m);
    Massenspektrum (CI, m/z): 278 (M+ + 1).
  • Referenzbeispiel 4
  • 1-(α-Cyclopropylcarbonyl-2-fluorbenzyl)-3-hydroxypyrrolidin
  • Die Reaktion wurde in gleicher Weise wie in Referenzbeispiel 1 durchgeführt, mit der Ausnahme, dass 3-Hydroxypyrrolidin anstelle von 4-Hydroxypiperidin verwendet wurde, wobei die Titelverbindung als gelbes Ö1 in einer Ausbeute von 97 erhalten wurde.
    NMR-Spektrum (CDCl3, δ) : 0,79–0,90(2H, m), 1,00–1,03 (2H, m), 1,70–1,90(1H, m), 2,02–2,20(2H, m), 2,41– 3,08(5H, m), 4,28–4,40(1H, m), 4,71, 4,72(insgesamt 1H, jeweils s), 7,07–7,46(4H, m);
    Massenspektrum (CI, m/z): 264 (M+ + 1).
  • Referenzbeispiel 5
  • 1-(α-Cyclopropylcarbonyl-2-fluorbenzyl)-3-hydroxyazetidin
  • Die Reaktion wurde in gleicher. Weise. wie in Referenzbeispiel 1 durchgeführt, mit der Ausnahme, dass 3-Hydroxyazetidin anstelle von 4-Hydroxypiperidin verwendet wurde. Dabei wurde die Titelverbindung als weiße Kristalle in einer Ausbeute von 66% erhalten.
    NMR-Spektrum (CDCl3, δ) : 0,69–0,88(2H, m), 0,90–1,07 (2H, m), 1,87–1,96(1H, m), 2,94–3,03(2H, m), 3,17 (1H, br. s), 3,44(1H, dd, J = 6,1, 6,7 Hz), 3,83 (1H, dd, J = 6,7, 7,3 Hz), 4,45–4,53(1H, m), 4,62(1H, s), 7,07– 7,38(4H, m);
    Massenspektrum (CI, m/z) : 250 (M+ + 1).
  • Referenzbeispiel 6
  • 8-(α-Cyclopropylcarbonyl-2-fluorbenzyl)-3-hydroxy-8-azabicyclo[3.2.1]octan
  • Die Reaktion wurde in gleicher Weise wie in Referenzbeispiel 1 durchgeführt, mit der Ausnahme, dass 3-Hydroxy-8-azabicyclo[3.2.1]octan (ein Gemisch aus Exo- und Endo-Isomeren) anstelle von 4-Hydroxypiperidin verwendet wurde, wonach eine Trennung durch Chromatographie an einer Silicagel-Säule erfolgte (Elutionslösungsmittel: Toluol/Ethylacetat = 100/3). Dabei wurden zwei Isomere A-1 und B-1 der Titelverbindung in Ausbeuten von 45,2% bzw. 24,6% erhalten. In der Hochleistungs-Flüssigchromatographie (Säule: TSK-GEL ODS-80TM, mobile Phase: Acetonitril/12 mM KH2PO4 = 45/55, Temperatur: 35°C, Fließrate: 1,0 ml/min), zeigten diese Isomeren A-1 und B-1 Retentionszeiten von 4,0 Minuten bzw. 4,3 Minuten.
    Isomeres A-1
    Aussehen: Blass-gelber Feststoff
    NMR-Spektrum (CDCl3, δ): 0,68–1,06(4H, m), 1,35(1H, s ), 1,62(1H, d, J = 13,9 Hz), 1,72(1H, d, J = 13, 9 Hz), 1,82–2,32(6H, m), 2,39–2,54(1H, m), 3,05(1H, s), 3,22(1H, s), 4,13(1H, s), 4,64(1H, s), 6,95–7,80 (4H. m):
    Massenspektrum (CI, m/z): 304 {M+ + 1).
    Isomeres B-1
    Aussehen: Blass-gelbes Ö1
    NMR-Spektrum (CDCl3, δ): 0,68–1,08(4H, m), 1,25(1H, s ), 1,46–2,35(8H, m), 2,38–2,54(1H, m), 3,18(1H, s), 3,26(1H, s), 3,89–4,05(1H, m), 4,72(1H, s), 6,96 –7,95(4H, m);
    Massenspektrum (CI, m/z): 304 (M+ + 1).
  • Referenzbeispiel 7
  • (E)-1-(α-Cyclopropylcarbonyl-2-fluorbenzyl)-3-ethoxycarbonylmethyliden-4-hydroxypiperidin
  • (a) (E)-3-Ethoxycarbonylmethyliden-1-triphenylmethyl-4-piperidin
  • Nach der anteilweisen Zugabe von 18,1 g (65,1 mmol) Chlortriphenylmethan zu 150 ml einer Lösung von 10,0 g (65,1 mmol) 4-Piperidon-Monohydrat-Hydrochlorid und 20,0 g (198 mmol) Triethylamin in Dimethylformamid unter Rühren wurde das resultierende Gemisch weitere 5 Stunden bei der gleichen Temperatur gerührt: Das durch Kühlen ausgefällte Triethylamin-Hydrochlorid wurde abfiltriert und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert. Zu dem Rückstand wurden 150 ml Wasser gegeben, wonach die Extraktion mit 300 ml Ethylacetat erfolgte. Die organische Schicht wurde dann mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck konzentriert, wobei 23,0 g (Ausbeute: 98,3 %) 1-Triphenylmethyl-4-piperidon erhalten wurden.
  • Eine Lösung von 23,0 g des resultierenden Produkts in 300 ml Benzol und 4,63 g (65,0 mmol) Pyrrolidin wurden 2 Stunden lang unter Erhitzen am Rückfluss und unter Verwendung eines Wasserabscheiders der azsotropen Entwässerung unterworfen. Dann wurden 50 ml einer Lösung von 6,63 g (65,0 mmol) Ethylglyoxylat (Polymertyp) in Benzol zugesetzt und das gebildete Gemisch wurde erneut 90 Minuten lang unter Erhitzen am Rückfluss der azeotropen Entwässerung unterworfen. Nach dem Abkühlen wurden 200 ml Wasser zum Waschen zugesetzt und die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Der durch Konzentrieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhaltene Rückstand wurde durch Chromatographie an einer Silicagel-Säule gereinigt (Elutionslösungsmittel: Toluol/Ethylacetat = 19/1), wobei 16,6 g (Ausbeute: 60,2%) der Titelverbindung als blass-gelbes Ö1 erhalten wurden.
    NMR-Spektrum (CDCl3, δ): 1,15(3H, t, J = 6,3 Hz), 2,57– 2,68(2H, m), 2,72–2,81(2H, m), 3,61–3,79(2H, m), 4,08(2H, q, J = 6,3 Hz), 6,55(1H, s), 7,15–7,60(15H, m);
    Massenspektrum (C2, m/z): 426 (M+ + 1).
  • (b) (E)-1-(α-Cyclopropylcarbonyl-2-fluorbenzyl)-3-ethoxycarbonyl-methyliden-4-hydroxypiperidin
  • Nach der anteilweisen Zugabe von 1,48 g (39,1 mmol) Natriumborhydrid zu 150 ml einer Lösung von 16,6 g (39,1 mmol) (E) -3-Ethoxycarbonylmethyliden-1-triphenylmethyl-4-piperidon in Methanol unter Eiskühlung wurde das resultierende Gemisch 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck konzentriert. Das Konzentrat wurde mit 50 ml Wasser und 150 ml Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde dann unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei 16,8 g (Ausbeute: 100%) (E)-3-Ethoxycarbonylmethyliden- 4-hydroxy-1-triphenylmethylpiperidin als braunes Ö1 erhalten wurden.
  • 200 ml Tetrahydrofuran und 6,70 g (35,2 mmol) p-Toluol-sulfonsäure-Monohydrat wurden zu dem resultierenden Produkt gegeben und das erhaltene Gemisch wurde 1 Stunde bei 50°C gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der gebildete Feststoff wurde mit Toluol gewaschen, wobei 10,8 g (Ausbeute: 86,6%) des p-Toluolsulfonatsalzes von 3-Ethoxycarbonylmethyliden-4-hydroxypiperidin erhalten wurden.
  • Das resultierende Produkt wurde dann in 80 ml Dimethylformamid gelöst. Nach der Zugabe von 7,84 g (30,5 mmol) α-Cyclopropylcarbonyl-2-fluorbenzylbromid und 9,27 g (67,0 mmol) Kaliumcarbonat wurde das resultierende Gemisch 1 Stunde bei Raumtemperatur und dann 3 Stunden bei 50°C gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurden 150 ml Wasser zugesetzt und das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck destilliert, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der so erhaltene Rückstand wurde durch Chromatographie an einer Silicagel-Säule gereinigt (Elutionslösungsmittel: Toluol/Ethylacetat = 9/1 – 4/1), wobei 7,63 g (Ausbeute: 69,3%) als blass-gelbes Ö1 erhalten wurden.
    NMR = Spektrum (CDCl3, δ): 0,74–0,88(2H, m), 0,97–1,10 (2H, m), 1,22, 1,25(insgesamt 3H, jeweils t, J = 6,8 Hz, J = 7,3 Hz), 1,75–1,87(1H, m), 2,00–2,65(4H, m), 2,89 – 3,09(2H, m), 4,11, 4,13(insgesamt 2H, jeweils q, J = 6,8 Hz), J = 7,3 Hz), 4,46, 4,58(insgesamt 1H, jeweils d, J = 13,6 Hz, J = 14,1 Hz), 4,77, 4,78(insgesamt 1H, jeweils s), 6,00(1H, s), 7,05–7,43(4H, m);
    Massenspektrum (CI, m/z): 362 (M+ + 1), 292.
  • Referenzbeispiel 8
  • (E)-1-(2-Chlor-α-methoxycarbonylbenzyl)-3-ethoxycarbonylmethyliden-4-hydroxypiperidin
  • Die Reaktion wurde in gleicher Weise wie in Referenzbeispiel 7(b) durchgeführt, mit der Ausnahme, dass 2-Chlor-α-methoxycarbonylbenzylbromid anstelle von α-Cyclopropylcarbonyl-2-fluorbenzylbromid verwendet wurde. Dabei wurde die Titelverbindung als gelbes Ö1 in einer Ausbeute von 62,1 erhalten.
    NMR-Spektrum (CDCl3, δ): 1,10–1,35(3H, m), 1,70–1,89 (1H, m), 1,91–2,10(1H, m), 2,41–2,74(2H, m), 2,82– 2,96(1H, m), 3,14(0,5H, d, J = 13,9 Hz), 3,21(0,5H, d, J = 13,9 Hz), 3,70, 3,71(insgesamt 3H, jeweils s), 4,00– 4,22 (2H, m), 4,52(0,5H, d, J = 13,9 Hz), 4,61(0,5H, d, J = 13,9 Hz), 4,82, 4,87(insgesamt 1H, jeweils s), 5,99, 6,01(insgesamt 1H, jeweils s), 7,1–7,7(4H, m);
    Massenspektrum (CI, m/z): 368 (M+ + 1).
  • Referenzbeispiel 9
  • (E)-1-(α-Cyclopropylcarbonyl-2-fluorbenzyl)-3-(N,N-dimethylcarbamoyl)-methyliden-4-hydroxypiperidin
  • 9,72 g (26,9 mmol) (E)-1-(α-Cyclopropylcarbonyl-2-fluorbenzyl)-3-ethoxycarbonylmethyliden-4-hydroxypiperidin wurden in einem Gemisch aus 75 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure und 180 ml Essigsäure gelöst. Die resultierende Lösung wurde 7 Tage lang bei Raumtemperatur stehen gelassen. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck zu Trockene konzentriert, wonach die Chromatographie an einer Silicagel-Säule erfolgte (Elutionslösungsmittel: Chloroform/Methanol = 100/3 – 2/1), wobei 5,11 g (Ausbeute: 57%) (E)-3-Carboxymethyliden-1-(α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorbenzyl)-4-hydroxypiperidin erhalten wurden.
  • 50 ml Methylenchlorid und 3,25 g (32,2 mmol) Triethylamin wurden zu dem resultierenden Produkt zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wurde auf –5 bis 0°C abgekühlt, wonach 1,66 g (15,3 mmol) Ethylchlorcarbonat tropfenweise zugesetzt wurden. Das Reaktionsgemisch wurde wieder auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und wurde dann 30 Minuten lang gerührt. Nach dem Abkühlen auf 10°C wurden allmählich 1,25 g (15,3 mmol) Dimethylamin-hydrochlorid und danach 1,54 g (15,3 mmol) Triethylamin zugesetzt. Das resultierende Gemisch wurde 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Methylenchlorid und Wasser wurden zu dem Reaktionsgemisch zugesetzt, und eine Methylenchloridschicht wurde abgetrennt, wonach über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet wurde. Nach dem Eindampfen unter vermindertem Druck wurde das Konzentrat durch Chromatographie an einer Silicagel-Säule gereinigt (Elutionslösungsmittel: Chloroform/Methanol = 10/3), wobei 3,56 g (Ausbeute: 64,4%) der Titelverbindung als blass-gelbes Ö1 erhalten wurden.
    NMR-Spektrum (CDCl3, δ) : 0,75–0,90(2H, m), 0,93–1,06 (2H, m), 1,62–1,83(1H, m), 1,85–2,10(1H, m), 2,10– 2,59(2H, m), 2,75(0,5H, d, J = 13,9 Hz), 2,83(0,5H, d, J = 13,9 Hz), 2,89, 2,92, 3,04(insgesamt 6H, jeweils s), 3,12–3,40(1H, m), 3,66(0,5H, d, J = 13,9 Hz), 3,84 (0,5H, d, J = 13,9 Hz), 4,00–4,13(1H, m), 4,68, 4,71 (insgesamt 1H, jeweils s), 6,13(1H, s), 7,00–7,48(4H, m);
    Massenspektrum (CI, m/z): 361 (M+ + 1).
  • Referenzbeispiel 10
  • (E)-1-(α-Cyclopropylcarbonyl-2-fluorbenzyl)-3-(N-methylcarbamoyl)-methyliden-4-hydroxypiperidin
  • In gleicher Weise wie in Referenzbeispiel 9, mit der Ausnahme, dass Methylamin-hydrochlorid anstelle von Dimethylamin-hydrochlorid verwendet wurde, wurde die Reaktion durchgeführt. Dabei wurde die Titelverbindung als weißer Feststoff in einer Ausbeute von 55,1% erhalten.
    NMR-Spektrum (CDCl3, δ): 0,72–0,93(2H, m), 0,94–1,12 (2H, m), 1,65–1,85(1H, m), 1,85–2,12(2H, m), 2,15– 2,34(0,5H, m), 2,4–2,68(1H, m), 2,70–3,00(4,5H, m), 3,95–4,20(2H, m), 4,79(0,5H, s), 4,85(0,5H, s), 5,96(0,5H, s), 5,97(0,5H, s), 6,60(0,5H, br . s), 6,83 (0,5H, br. s), 7,05–7,45(4H, m);
    Massenspektrum (CI, m/z): 347 (M+ + 1).
  • Referenzbeispiel 11
  • 1-(α-Cyclopropylcarbonyl-2-fluorbenzyl)-3-ethyliden-4-hydroxypiperidin
  • (a) 1-(t-Butoxycarbonyl)-3-ethyliden-4-piperidon 100 ml einer Lösung von 10,0 g (52,9 mmol) 1-Benzyl-4-piperidon und 4,61 g (52,9 mmol) Morpholin in 100 ml Toluol wurde 5 Stunden unter Erhitzen am Rückfluss und unter Verwendung eines Wasserabscheiders der azeotropen Entwässerung unterworfen. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei 13,7 g 1-Benzyl-4-morpholino-1;2,5,6-tetrahydropyridin in quantitativer Ausbeute erhalten wurden. In einer Argonatmosphäre wurden 20 ml einer Lösung von 1,52 g (34,6 mmol) Acetaldehyd in Methylenchlorid auf –40°C abgekühlt, wonach tropfenweise 5,3 ml (43 mmol) eines Bortrifluorid-Ether-Komplexes und 7,44 g (28,8 mmol) des vorstehend erhaltenen 1-Benzyl-4-morpholino-1,2,5,6-tetrahydropyridins zugesetzt wurden. Nach Beendigung der tropfenweisen Zugabe wurde die Temperatur allmählich erhöht und das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen. Wasser wurde zugesetzt, um die Reaktion zu beenden, wonach die Extraktion mit Methylenchlorid erfolgte. Die organische Schicht wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde der Chromatographie an einer Silicagel-Säule unterworfen (Elutionslösungsmittel: Toluol/Etiylacetat = 4/1), wobei 4,68 g (Ausbeute: 69,7%) 1-Benzyl-3-(1-hydroxyethyl)-4-piperidon als gelblich-braunes Ö1 erhalten wurden.
    NMR-Spektrum (CDCl3, δ): 1,11–1,14(3H, d, J = 6 Hz), 2,35 –2,95(7H, m), 3,54–3,70(2H, m), 4,02–4,22(1H, m), 7,28–7,36(5H, m).
  • 4,68 g (20 mmol) des vorstehend erhaltenen 1-Benzyl-3-(1-hydroxyethyl)-4-piperidons wurden in 100 ml Ethanol gelöst. Zu der resultierenden Lösung wurde 0,5 g 5% Palladium/Kohle zugesetzt, wonach 8 Stunden in einer Wasserstoffatmosphäre bei 60°C gerührt wurde. Nach Beendigung der Reaktion wurde die Palladium/Kohle unter Verwendung von Celite® abfiltriert und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei 2,98 g 3-(1-Hydroxyethyl)-4-piperidon in quantitativer Ausbeute als farbloses Ö1 erhalten wurden.
  • Das resultierende Produkt wurde dann in 20 ml Methylenchlorid gelöst und zu der resultierenden Lösung wurden 20 ml einer 15%igen wässrigen Lösung von Kaliumcarbonat gegeben. Unter Rühren wurden 4,6 g (21 mmol) Di-t-butyldicarbonat zugesetzt.
  • Das Gemisch wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck konzentriert. Der so erhaltene Rückstand wurde der Chromatographie an einer Silicagel-Säule unterworfen (Elutionslösungsmittel: Toluol/Ethylacetat = 4/1), wobei 1,86 g (Ausbeute: 38,3%) 1-(t-Butoxycarbonyl)-3-(1-hydroxyethyl)-4-piperidon in Form eines farblosen Öls erhalten wurden.
    NMR-Spektrum (CDCl3, δ): 1,21(1,5H, d, J = 7 Hz), 1,25 (1,5H, d, J = 6 Hz), 1,50(9H, s), 2,40–2,49(3H, m), 2,98–3,08(0,5H, m), 3,26–3,33(1H, m), 3,40–3,90 (2,5H, m), 3,95–3,98 (0,5H, m), 4,08–4,28(1,5H, m);
    Massenspektrum (CI, m/z): 188, 144.
  • 0,77 g (7,6 mmol) Triehylamin wurden zu 20 ml einer Lösung in Methylenchlorid von 1,86 g (7,6 mmol) des vorstehend erhaltenen 1-(t-Butoxycarbonyl)-3-(1-hydroxyethyl)-4-piperidons gegeben. Unter Eiskühlung wurde 0,88 g (7,6 mmol) Methansulfonylchlorid zugesetzt und das resultierende Gemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Zu dem Rückstand wurde Ethylacetat zugesetzt. Der so abgeschiedene Feststoff wurde abfiltriert, wonach wieder unter vermindertem Druck eingedampft wurde. Das Konzentrat wurde dann in 20 ml Chloroform gelöst, wonach 1,16 g (7,6 mmol) 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU) bei Raumtemperatur zugesetzt wurde. Das Gemisch wurde bei der gleichen Temperatur 2 Stunden gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde der Chromatographie an einer Silicagel-Säule unterworfen (Elutionslösungsmittel: Toluol/Ethylacetat = 19/1), wobei 1,32 g (Ausbeute: 77,2%) der Titelverbindung als farbloses Ö1 erhalten wurden.
    NMR-Spektrum (CDCl3, δ): 1,49(9H, s), 1,80(3H, d, J = 7 Hz), 2,54(2H, t, J = 6 Hz), 3,71(2H, t, J = 6 Hz), 4,35 (2H, br. s), 6,86(1H, br. q);
    Massenspektrum (CI, m/z): 170.
  • (b) 1-(α-Cyclopropylcarbonyl-2-fluorbenzyl)-3-ethyliden-4-hydroxypiperidin
  • 2,19 g (5,9 mmol) Cerchlorid-heptahydrat und 0,22 g (5,9 mmol) Natriumborhydrid wurden nach und nach zu 10 ml einer Lösung in Methanol von 1,32 g (5,9 mmol) 1-(t-Butoxycarbonyl)-3-ethyliden-4-piperidon unter Eiskühlung zugesetzt. Das resultierende Gemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Destillation unter vermindertem Druck zum Entfernen des Lösungsmittels wurde Wasser zugesetzt, und das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde der Chromatographie an einer Silicagel-Säule unterworfen (Elutionslösungsmittel: Chloroform), wobei 1,33 g 1-(t-Butoxycarbonyl)-3-ethyliden-4-hydroxypiperidin in quantitativer Ausbeute als farbloses Ö1 erhalten wurde.
    NMR-Spektrum (CDCl3, δ): 1,46(9H, s), 1,60–1,69(1H, m), 1,71(3H, d, J = 7 Hz), 1,80–1,90(1H, m), 3,50– 3,65(2H, m), 4,04(1H, br. s), 4,23(1H, br. t), 5,54(1H, q, J = 7 Hz);
    Massenspektrum (CI, m/z): 172, 154.
  • 1,51 g (6,7 mmol) 1-(t-Butoxycarbonyl)-3-ethyliden-4-hydroxypiperidin wurde in 20 ml Methylenchlorid gelöst. Nach der Zugabe von 5 ml Trifluoressigsäure unter Eiskühlung wurde das resultierende Gemisch 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Unter Eiskühlung wurden 11 ml Triethylamin und 1,70 g (6,7 mmol) α-Cyclopropylcarbonyl-2-fluorbenzylbromid zugegeben und das resultierende Gemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Zu dem Rückstand wurde Ethylacetat zugesetzt. Nachdem der so ausgefällte Feststoff abfiltriert worden war, wurde der Rückstand unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde der Chromatographie an einer Silicagel-Säule unterworfen (Elutionslösungsmittel: Chloroform/Methanol = 100/1), wobei 1,52 g (Ausbeute: 74,9%) der Titelverbindung als gelbes Ö1 erhalten wurde.
    NMR-Spektrum (CDCl3, δ): 0,80–0,88(2H, m), 0,96–1,06 (2H, m), 1,23(3H, d, J = 6 Hz), 2,20–2,27(3H, m), 2,40 –2,73(2H, m), 2,98–3,17(2H, m), 4,17–4,19(1H, m), 4,73(0,5H, s), 4,74(0,5H, s), 5,73(1H, br. s), 7,08– 7,18(2H, m), 7,28–7,33(1H, m), 7,41–7,48(1H, m);
    Massenspektrum (CI, m/z): 304 (M+ + 1).
  • Referenzbeispiel 12
  • 1-(2-Fluor-α-methoxycarbonylbenzyl)-4-hydroxypiperidin
  • Die Reaktion wurde in gleicher Weise wie in Referenzbeispiel 1 durchgeführt, mit der Ausnahme, dass 2-Fluor-α-methoxycarbonylbenzylbromid anstelle von α-Cyclopropylcarbonyl-2-fluorbenzylbromid verwendet wurde, wobei die Titelverbindung als farbloses Ö1 in einer Ausbeute von 91,7% erhalten wurde.
    NMR-Spektrum (CDCl3, δ): 1,54–1,74(2H, m), 1,83–1,97 (2H, m), 2,16–2,35(2H, m), 2,73–2,88(2H, m), 3,55– 3,78(1H, m), 3,70(3H, s), 4,53(1H, s), 7,02–7,53 (4H, m);
    Massenspektrum (CI, m/z): 268 (M+ + 1).
  • Referenzbeispiel 13
  • (E)-1-(2-Chlor-α-methoxycarbonylbenzyl)-3-(N,N-dimethylcarbamoyl)-methyliden-4-hydroxypiperidin
  • (a) (E)-3-Carboxymethyliden-4-hydroxy-1-triphenylmethylpiperidin
  • 1,0 g (2,3 mmol) (E)-3-Ethoxy-carbonylmethyliden-4-hydroxy-1-triphenylmethylpiperidin wurde in 15 ml Ethanol gelöst, wonach 6,0 g (25 mmol) einer 16,7%igen wässrigen Lösung von Natriumhydroxid zugesetzt wurden. Das resultierende Gemisch wurde 15 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Neutralisation des Reaktionsgemisches mit 1,8 g (30 mmol) Essigsäure wurde Wasser zugesetzt. Das gebildete Gemisch wurde mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck destilliert, um das Lösungsmittel zu entfernen, wobei 0,92 g (Ausbeute: 98%) (E)-3-Carboxymethyliden-4-hydroxy-1-triphenylmethylpiperidin als weißes Pulver erhalten wurde.
    NMR-Spektrum (CDCl3, δ): 1,69–1,99(2H, m), 2,03–2,23 (2H, m), 3,01(1H, d, J = 10,0 Hz), 3,93–4,05(1H, m), 4,61(1H, d, J = 10,0 Hz), 6,11 (1H, s), 7,05–7,56(15H, m);
    IR-Spektrum (KBr, νmaxcm–1) : 1695:
  • (b) (E)-3-(N,N-Dimethylcarbamoyl(methyliden-4-hydroxy-1piperidin-p-toluölsulfonat
  • 20 ml Methylenchlorid und 0,35 g (3,5 mmol) Triethylamin wurden zu dem resultierenden Produkt gegeben. Nach dem Kühlen auf –5 bis 0°C wurde tropfenweise 0,28 g (2,6 mmol) Ethylchlorcarbonat zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Nach 30-minütigem Rühren wurden nach und nach 0,21 g (2,6 mmol) Dimethylamin-hydrochlorid und 0,28 g (2,8 mmol) Triethylamin zugesetzt. Das resultierende Gemisch wurde 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die durch die Zugabe von Chloroform und Wasser abgeschiedene organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck destilliert, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an einer Silicagel-Säule gereinigt (Elutionslösungsmittel: Chloroform/Methanol = 100/3), wobei 0,56 g (Ausbeute: 57%) (E)-3-(N,N-Dimethylcarbamoyl)-methyliden-4-hydroxy-1-triphenylmethylpiperidin als weißes Pulver erhalten wurde.
    NMR-Spektrum (CDCl3, δ) : 1,68–1,93(2H, m), 1,95–2,20 (2H, m), 2,90(3H, s), 2,91–3,03(1H, m), 3,13(3H, s), 3,68–3,84(1H, m), 3,87–4,00(1H, m), 6,18(1H, s), 7,06–7,53(15H, m);
    IR-Spektrum (KBr, νmaxcm–1) : 1613.
  • 50 ml Tetrahydrofuran und 0,25 g (1,3 mmol) p-Toluolsulfonsäure-monohydrat wurden zu dem resultierenden Produkt zugesetzt. Nach dem Rühren während 1 Stunde bei 50°C wurde das Reaktionsgemisch über Nacht stehen gelassen. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde mit Toluol gewaschen, wobei 0,55 g (Ausbeute: 100%) (E)-3-(N,N-Dimethylcarbamoyl)-methyliden-4-hydroxypiperidin-p-toluolsulfonat als weißer Feststoff erhalten wurde.
    NMR-Spektrum (CD3OD, δ): 1,78–1,93(1H, m), 2,11–2,24 (1H, m), 2,37(3H, s), 2,98(3H, s), 3,07(3H, s), 3,17– 3,33(1H, m), 3,41–3,52(1H, m), 3,81(1H, d, J = 13,8 Hz), 4,32–4,40(2H, m), 6,59(1H, s), 7,22(2H, dd, J = 1,8, 8,4 Hz), 7,70(2H, dd, J = 1,8, 8,4 Hz);
    IR-Spektrum (KBr, νmaxcm–1) : 1616.
  • (c) (E)-1-(2-Chlor-α-methoxycarbonylbenzyl)-3-(N,N-dimethylcarbamoyl)methyliden-4-hydroxypiperidin
  • 7,95 g (22,3 mmol) des (E)-3-(N,N-Dimethylcarbamoyl)-methyliden-4-hydroxypiperidin-p-toluolsulfonats wurden in 50 ml N,N-Dimethylformamid (DMF) gelöst, wonach 7,35 g (Reinheit: 80,0%, 22,3 mmol) 2-Chlor-α-methoxycarbonylbenzylbromid und 7,40 g (53,5 mmol) Kaliumcarbonat zugesetzt wurden. Das resultierende Gemisch wurde 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurden 150 ml Wasser zugesetzt. Das gebildete Gemisch wurde mit Toluol und Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde unter vermindertem Druck destilliert. Der Rückstand wurde dann durch Chromatographie an einer Silicagel-Säule gereinigt (Elutionslösungsmittel: Chloroform/Methanol = 9/1 bis 4/1), wobei 6,38 g (77,9 s) der Titelverbindung in Form eines gelblich-braunen Öls erhalten wurden.
    NMR-Spektrum (CDCl3, δ): 1,58–1,77(1H, m), 1,89–2,04 (1H, m), 2,41–2,62(1H, m), 2,77–3,06(7H, m), 3,61– 3,75(4H, m), 3,92–4,19(2H, m), 4,74, 4,79(insgesamt 1H, jeweils s), 6,06, 6,13(insgesamt 1H, jeweils s), 7,17–7,60 (4H, m);
    Massenspektrum (CI, m/z): 367 (M+ + 1).
    IR-Spektrum (KBr, νmaxcm–1): 1743, 1667, 1612.
  • Referenzbeispiel 14
  • (E)-1-(2-Chlor-α-methoxycarbonylbenzyl)-3-(N-methylcarbamoyl)-methyliden-4-hyroxypiperidin
  • In gleicher Weise wie in Referenzbeispiel 13, mit der Ausnahme, dass in Stufe (b) des Beispiels 13 Methylaminhydrochlorid anstelle von Dimethylamin-hydrochlorid verwendet wurde, wurde die Titelverbindung in Form eines blass gelblichbraunen Pulvers in einer Ausbeute von 57,7% erhalten.
    NMR-Spektrum (CDCl3, δ): 1,58–1,81(1H, m), 1,91–2,06 (1H, m), 2,33–2,46(0,5H, m), 2,52–2,61(0,5H, m), 2,77(1,5H, d, J = 4,9 Hz), 2,80(1,5H; d, J = 4, 9 Hz), 2,87 –3,15(2H, m), 3,70 (3H, s), 4,05–4,30(2H, m), 4,77, 4,87(insgesamt 1H, jeweils s), 5,95(1H, s), 6,22(1H, br. s), 7,19–7,61(4H, m);
    Massenspektrum (CI, m/z): 353 (M+ + 1);
    IR-Spektrum (KBr, νmaxcm–1) : 1740, 1670, 1635.
  • Referenzbeispiel 15
  • (E)-3-Butoxycarbonylmethyliden-1-(2-chlor-α-methoxycarbonylbenzyl)-4-hydroxypiperidin
  • 50 ml 1-Butanol wurden zu 5,44 g (13,6 mmol) (E)-3-Carboxymethyliden-4-hydroxy-1-triphenylmethylpiperidin gegeben. Durch das resultierende Gemisch wurde gasförmiger Chlorwasserstoff geleitet, wonach es 1 Stunde bei 60°C gerührt wurde. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde mit Toluol gewaschen, wobei 3,43 g (Ausbeute: 100%) (E)-3-Butoxycarbonylmethylicien-4-hydroxypiperidin-hydrochlorid als weißer Feststoff erhalten wurden.
    NMR-Spektrum (CD3OD; δ): 0,96(3H, t, J = 7,3 Hz), 1,33– 1,49(2H, m), 1,58–1,71(2H, m), 1,81–1,95(1H, m), 2,11–2,27(1H, m), 3,17–3,33(1H, m), 3,40–3,56 (1H, m), 4,05(1H, d, J = 13,9 Hz), 4,16(2H, d, J = 6,6 Hz), 4,30–4,43(1H, m), 4,92(1H, d, J = 13,9 Hz), 6,25 (1H, s ), 7,04–7,24 (1H, m);
    Massenspektrum (CI, m/z) : 214 (M+ + 1) .
  • Die Reaktion wurde in gleicher Weise wie in Referenzbeispiel 13(c) unter Verwendung des vorstehend erhaltenen Hydrochlorids durchgeführt, wobei die Titelverbindung als blass-gelbes Öl in eine Ausbeute von 61,7% erhalten wurde.
    NMR-Spektrum (CDCl3, δ): 0,92(3H, t, J = 7,3 Hz), 1,29– 1,43(2H, m), 1,50–1,64(2H, m), 1,71–1,87(1H, m), 1,96–2,08(1H, m), 2,48–2,69(1H, m), 2,83–2,96 (1H, m), 3,16(0,5H, d, J = 13,9 Hz), 3,24(0,5H, d, J = 13,9 Hz), 3,70, 3,72(insgesamt 3H, jeweils s), 4,00–4,08 (2H, m), 4,10–4,21(1H, m), 4,52(0,5 H, d, J = 13,9 Hz), 4,61(0,5H, d, J = 13,9 Hz), 4,83, 4,87(insgesamt 1H, jeweils s), 5,99, 6,00(insgesamt 1H, jeweils s), 7,15– 7,61(4H, m);
    Massenspektrum (CI, m/z): 396 (M+ + 1);
    IR-Spektrum (Flüssigfilmmethode,νmaxcm–1) : 1741, 1715, 1662.
  • Referenzbeispiel 16
  • (E)-3-Butoxycarbonylmethyliden-I-(α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorbenzyl)-4-hydroxypiperidin
  • 150 ml 1-Butanol wurden zu 3,19 g (9,58 mmol) (E)-3-Carboxymethyliden-1-(α-cyclopropyl-carbonyl-2-fluorbenzyl)-4- hydroxypiperidin gegeben. Durch das resultierende Gemisch wurde gasförmiger Chlorwasserstoff geleitet, bis die Lösung sauer wurde. Nach 2-stündigem Stehenlassen bei Raumtemperatur wurden 100 ml Benzol zugegeben und das Gemisch wurde 2 Stunden lang der azeotropen Entwässerung unterworfen. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Zu dem Rückstand wurde Toluol und ein eine wässrige Lösung von Natriumbicarbonat zugefügt. Die so abgetrennte Toluolschicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, wonach die Reinigung durch Chromatographie an einer Silicagel-Säule erfolgte (Elutionslösungsmittel: Toluol/Ethylatecat = 4/1), wobei 2,75 g (Ausbeute: 73,7%) der Titelverbindung als blass-gelbes Ö1 erhalten wurden.
    NMR-Spektrum (CDCl3, δ): 0,74–1,11(7H, m), 1,30–1,46 (2H, m), 1,50–1,64(2H, m), 1,74–1,90(1H, m), 1,96– 2,08(1H, m), 2,11–2,24(1H, m), 2,82–3,05(2H, m), 3,98–4,16(4H, m), 4,46(0,5H, d, J = 12,2 Hz), 4,60 (0,5H, d, J = 12,2 Hz), 4,76, 4,77(insgesamt 1H, jeweils s), 6,00(1H, s), 7,05–7,39(4H, m);
    Massenspektrum (CI, m/z): 390 (M+ + 1);
    IR-Spektrum (Flüssigfilmmethode, νmaxcm–1) : 1713, 1663.
  • Testbeispiel 1
  • Aggregationshemmende Wirkung bei menschlichen Blutplättchen
  • Die Aggregation von Blutplättchen wurde unter Verwendung eines automatischen Plättchen-Aggregometers (PAM-8C, Mebanix) gemessen, wobei die Methode von G. V. R. Born (Nature, 194, 927-929 (1962)) mit einer leichten Modifikation verwendet wurde. Blut wurde aus der Ellbogen-Vene von gesunden Freiwilligen, die während 2 Wochen keinerlei Medikamente eingenommen hatten, gewonnen, wobei 3,8% Natriumcitrat als Antikoagulationsmittel verwendet wurde (1/9 Vol.-Teile Blut). Durch Zentrifugation (CR5DL, Hitachi) während 15 Minuten bei 200 × g bei Raumtemperatur wurde an Blutplättchen reiches Plasma (PRP) erhalten. An Blutplättchen armes Plasma (PPP) wurde durch Zentrifugation des verbliebenen Blutes bei 2000 × g während 10 Minuten bei Raumtemperatur erhalten. Die Plättchenzahlen in PRP wurden mit Hilfe einer automatischen Hämatologie-Analysevorrichtung (K-1000, Toa Iyo Denshi) gemessen und durch Zugabe von PPP auf 3 × 108/ml eingestellt. Wie vorstehend beschrieben hergestelltes PRP wurde für den Versuch der Blutplättchen-Aggregation verwendet. Dabei wurde PRP (0,24 ml), das eine Testverbindung enthielt, in eine Küvette gegeben und in das Blutplättchen-Aggregometer eingesetzt. Nach der Vorinkubation während 1,5 Minuten bei 37°C wurde 0,01 ml von 0,25 mM ADP zu der Küvette zugefügt, um die Blutplättchen-Aggregation zu induzieren. Die Aggregation der Blutplättchen wurde während 10 Minuten überwacht.
  • Die aggregationshemmende Wirkung der Testverbindungen wurde als prozentuale Inhibierung (%), bezogen auf die Blutplättchen-Aggregation einer Kontrollprobe (die frei von der Testverbindung war) bestimmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 6 gezeigt.
  • Tabelle 6
    Figure 01800001
    Figure 01810001
  • Testbeispiel 2
  • Aggregationshemmende Wirkung bei Ratten
  • Die Aggregation von Blutplättchen wurde unter Verwendung eines automatischen Blutplättchen-Aggregometers (PAM-8C, Mebanix) unter Anwendung der Methode nach G. V. R. Born (Nature, 194, 927–929 (1962)) mit einer leichten Modifizierung gemessen. Die Versuchstiere waren männliche SD-Ratten (Japan SLC). Eine Stunde nach der intravenösen Verabreichung einer Testverbindung an die Ratten wurde Blut unter Anästhesie aus der Abdominal-Aorta gewonnen, wobei 3,8% Natriumcitrat als Koagulationsmittel verwendet wurde (1/9 Vol.-Teile des Blutes). An Blutplättchen reiches Plasma (PRP) wurde durch Zentrifugieren bei 230 × g während 15 Minuten bei Raumtemperatur (CR5DL Hitachi) erhalten. An Blutplättchen armes Plasma (PPP) wurde durch Zentrifugieren des restlichen Bluts bei 2000 × g während 10 Minuten bei Raumtemperatur erhalten. Die Plättchenzahlen in PRP wurden mit Hilfe einer automatischen Hämatologie-Analysevorrichtung (K-1000, Toa Iyo Denshi) gemessen und durch Zugabe von PPP auf 5 × 108/ml eingestellt und danach wurde dieses für den Versuch der Blutplättchen-Aggregation verwendet. PRP (0,24 ml) wurde in eine Küvette gegeben und in das Blutplättchen-Aggregometer gegeben. Nach der Vorinkubation bei 37°C während 1,5 Minuten wurde 0,01 ml 0,75 mM ADP zu der Küvette zugesetzt, um die Aggregation der Blutplättchen zu induzieren.
  • Die aggregationshemmende Wirkung (% Inhibierung) der Testverbindung wurde durch eine Vergleich der maximalen Aggregation der mit der Testverbindung behandelten Ratte mit der von Kontrollratten (die keine Testverbindung erhalten hatten) bestimmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 7 gezeigt. Tabelle 7
    Testverbindung Test 2 (% Inhibierung)
    10 mg/kg
    Beispiel 6(d) 51,8
    Beispiel 7 (d) 59, 0
    Beispiel 19(d) 89,2
  • Zubereitungsbeispiel 1
  • Hartkapseln
  • 50 mg der Verbindung des Beispiels 7(d) in Pulverform, 128,7 mg Lactose, 70 mg Cellulose und 1,3 mg Magnesiumstearat wurden miteinander vermischt. Das resultierende Gemisch wurde durch ein 60-Maschen-Sieb gegeben und das resultierende Pulver wurde in Gelatinekapseln Nr. 3 eingefüllt, um Kapseln herzustellen.
  • Zubereitungsbeispiel 2
  • Tabletten
  • 50 mg der Verbindung des Beispiels 7(b) in Pulverform, 124 mg Lactose, 25 mg Cellulose und 1 g Magnesiumstearat wurden miteinander vermischt. Das resultierende Gemisch wurde mit Hilfe einer Tablettiermaschine tablettiert, wobei eine Tablette von 200 mg erhalten wurde. Diese Tabletten können erforderlichenfalls mit Zucker überzogen werden.
  • Industrielle Anwendbarkeit
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) besitzen ausgezeichnete inhibierende Wirkung gegen die Aggregation von Blutplättchen und inhibierende Wirkung gegen das Fortschreiten von Arteriosklerose (insbesondere inhibierende Wirkung auf die Blutplättchen-Aggregation) und haben geringe Toxizität. Sie sind daher wertvoll als Prophylaxemittel oder als Arzneimittel (insbesondere als Arzneimittel) gegen Embolismus, Thrombosen oder Arteriosklerose (speziell Embolismus oder Thrombosen).
  • Wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) oder deren pharmakologisch geeigneten Salze als Arzneimittel oder Prophylaxemittel für die vorstehend beschriebenen Krankheiten eingesetzt werden, können sie oral als Tabletten, Kapseln, Granulat, Pulver oder Sirupe oder parenteral als Injektionslösungen oder Suppositorien, nach dem Vermischen mit einem Streckmittel, Verdünnungsmittel oder dergleichen, verabreicht werden.
  • Die vorstehend beschriebenen Zubereitungen können in üblicher Weise unter Verwendung von Additiven bzw. Zusätzen hergestellt werden. Zu Beispielen für solche Additive gehören Streckmittel (zum Beispiel organische Streckmittel, wie Zuckerderivate, wie Lactose, Saccharose, Dextrose, Mannit und Sorbit, Stärkederivate, wie Maisstärke, Kartoffelstärke, α-Stärke und Dextrin, Cellulosederivate, wie kristalline Cellulose, Gummiarabicum, Dextran und Pullulan und anorganische Streckmittel, beispielsweise Silikatderivate, wie leichtes Kieselsäureanhydrid, synthetisches Aluminiumsilikat, Calciumsilikat und Magnesiumaluminium-metasilikat, Phosphate, wie Calciumhydrogenphosphat, Carbonate, wie Calciumcarbonat und Sulfate, wie Calciumsulfat), Gleitmittel bzw. Weichmacher (beispielsweise Stearinsäure, Metallsalze der Stearinsäure, wie Calciumstearat und Magnesiumstearat, Talkum, kolloidale Kieselsäure, Wachse, wie Bienenwachs und Spermaceti, Borsäure, Adipinsäure, Sulfate, wie Natriumsulfat, Glykol, Fumarsäure, Natriumbenzoat, DL-Leucin, Laurylsulfate, wie Natriumlaurylsulfat und Magnesiumlaurylsulfat, Kieselsäuren, wie Kieselsäureanhydrid und Kieselsäure-Hydrat und die vorstehend beispielhaft genannten Stärkederivate, Bindemittel (beispielsweise Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Polyvinylpyrrolidon, Makrogel und Verbindungen, die den vorstehend als Streckmittel genannten ähnlich sind), Zerfallhilfsmittel (beispielsweise Cellulosederivate, wie niedrig substituierte Hydroxypropyleellulose, Carboxymethylcellulose, Carboxymethylcellulose-Calcium und intern vernetztes Carboxymethylcellulose-Natrium und chemisch modifizierte Stärken und Cellulosen, wie Carboxymethylstärke, Carboxymethylstärke-Natrium und vernetztes Polyvinylpyrrolidon, Emulgiermittel (beispielsweise kolloidaler Ton, wie Bentonit, und Bienenwachs, Metallhydroxide, wie Magnesiumhydroxid und Aluminiumhydroxid, anionische oberflächenaktive Mittel, wie Natriumlaurylsulfat und Calciumstearat, kationische oberflächenaktive Mittel, wie Benzalkoniumchlorid und nichtionische oberflächenaktive Mittel, wie Polyoxyethylen-alkylether und Polyoxyethylensorbitan-fettsäureester sowie Saccharose-fettsäureester), Stabilisatoren (Paraoxybenzoate, wie Methylparaben und Propylparaben), Alkohole, wie Chlorbutanol, Benzylalkohol und Phenylethylalkohol, Benzalkoniumchlorid, Phenole, wie Phenol und Cresol, Thimerosal, Dehydroessigsäure und Sorbinsäure), Korrigentien (üblicherweise verwendete Süßmittel, sauermachende Mittel und Aromastoffe) und Verdünnungsmittel.
  • Die Dosis der Verbindung der Formel (2) schwankt in Abhängigkeit von den Symptomen, dem Alter und dergleichen eines Patienten, beträgt jedoch im Fall der oralen Administration pro Erwachsenem 1 mg/einmal (vorzugsweise 10 mg/einmal) als untere Grenze und 1.000 mg/einmal (vorzugsweise 500 mg/einmal) als obere Grenze, während sie im Fall der intravenösen Verabreichung 0,5 mg/einmal (vorzugsweise 5 mg/einmal) als untere Grenze und 500 mg/einmal (vorzugsweise 250 mg/einmal) als obere Grenze beträgt. Es ist wünschenswert, dass die Dosis 1 bis 6 mal pro Tag verabreicht wird, in Abhängigkeit von den Symptomen des Patienten.

Claims (34)

  1. Cyclische Aminoverbindung, die durch die folgende Formel dargestellt ist:
    Figure 01860001
    worin R1 eine Phenylgruppe darstellt, die gegebenenfalls mit mindestens einem Substituenten substituiert ist, der aus der-Gruppe der Halogenatome, C1-C4-Alkylgruppen, Fluor substituierten (C1-C4-Alkyl)gruppen, C1-C4-Alkoxygruppen, Fluor substituierten (C1-C4-Alkoxy)gruppen, Cyangruppen und Nitrogruppen ausgewählt ist, R2 eine aliphatische C1-C8-Acylgruppe, die gegebenenfalls mit mindestens einem aus der Gruppe der Halogenatome, C1-C4-Alkoxygruppen und Cyangruppen ausgewählten Substituenten substituiert sein kann, eine Benzoylgruppe, die gegebenenfalls mit mindestens einem aus der Gruppe der Halogenatome, C1-C4-Alkylgruppen und C1-C4-Alkoxygruppen ausgewählten Substituenten substituiert sein kann, oder eine (C1-C4-Rlkoxy)carbonylgruppe darstellt, und R3 eine gesättigte cyclische Aminogruppe mit insgesamt 2 bis 8 Kohlenstoffatomen in einem oder mehr Ringen darstellt, deren größter Stickstoff enthaltender Ring 3 bis 7 Ringatome aufweist, wobei die gesättigte cyclische Aminogruppe durch eine Gruppe der Formel -S-X-R4 substituiert ist, in der R4 und X wie nachstehend definiert sind, die gesättigte cyclische Aminogruppe über ein Ringstickstoffatom dieser mit dem benachbarten Kohlenstoffatom verbunden ist, an welches die Substituenten R1 und R2 gebunden sind, und wobei die gesättigte cyclische Aminogruppe gegebenenfalls ein weiteres Ring-Heteroatom enthalten kann, das unter Sauerstoff-, Stickstoff- und Schwefelatomen ausgewählt ist, R4 eine Phenylgruppe, die gegebenenfalls mit mindestens einem Substituenten substituiert ist, der aus der Gruppe der Halogenatome, C1-C4-Alkylgruppen, C1-C4-Alkoxygruppen, Nitrogruppen und Cyangruppen ausgewählt ist, eine C1-C6-Alkylgruppe, die gegebenenfalls mit mindestens. einem Substituenten substituiert ist, der aus der Gruppe der Aminogruppen, Hydroxylgruppen, Carboxylgruppen, (C1-C4-Alkoxy)carbonylgruppen, Substituenten der Formel -NH-A1 (wobei A1 einen Rest einer α-Aminosäure darstellt) und Substituenten der Formel -CO-A2 (worin A2 einen Rest einer α-Aminosäure darstellt) oder eine C3-C8-Cycloalkylgruppe darstellt und X ein Schwefelatom, eine Sulfinylgruppe oder eine Sulfonylgruppe darstellt, und wobei die cyclische Aminogruppe gegebenenfalls weiter mit einer Gruppe der Formel =CR5R6 substituiert sein kann, worin R5 und R6 gleich oder verschieden sind und jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom, eine C1-C4-Alkylgruppe, eine Carboxylgruppe, eine (C1-C4-Alkoxy)carbonylgruppe, eine Carbamoylgruppe, eine (C1-C4-Alkyl)carbamoylgruppe oder eine Di-(C1-C4-alkyl)carbamoylgruppe darstellen, oder ein pharmakologisch geeignetes Salz dieser.
  2. Cyclische Aminoverbindung oder pharmakologisch geeignetes Salz dieser nach Anspruch 1, wobei R1 eine Phenylgruppe darstellt, die mit mindestens einem Substituenten substituiert ist, der aus der Gruppe der Halogenatome, Methylgruppen, Ethylgruppen, Difluormethylgruppen, Trifluormethylgruppen, Methoxygruppen, Ethoxygruppen, Difluormethoxygruppen, Trifluormethoxygruppen, Cyangruppen und Nitrogruppen ausgewählt ist.
  3. Cyclische Aminoverbindung oder pharmakologisch geeignetes Salz dieser nach Anspruch 1, wobei R1 eine Phenylgruppe darstellt, die mit mindestens einem Substituenten substituiert ist, der aus der Gruppe der Fluoratome, Chloratome, Bromatome, Trifluormethylgruppen, Difluormethoxygruppen, Trifluormethoxygruppen, Cyangruppen und Nitrogruppen ausgewählt ist.
  4. Cyclische Aminoverbindung oder pharmakologisch geeignetes Salz dieser nach Anspruch 1, wobei R1 eine mit mindestens einem Fluor- oder Chloratom substituierte Phenylgruppe darstellt.
  5. Cyclische Aminoverbindung oder pharmakologisch geeignetes Salz dieser nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei R1 eine substituierte Phenylgruppe darstellt, deren Zahl von Substituenten im Bereich von 1 bis 3 liegt.
  6. Cyclische Aminoverbindung oder pharmakologisch geeignetes Salz dieser nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei die Zahl der Substituenten 1 oder 2 ist, wenn R1 eine substituierte Phenylgruppe darstellt.
  7. Cyclische Aminoverbindung oder pharmakologisch geeignetes Salz dieser nach Anspruch 1, wobei, wenn R1 eine substituierte Phenylgruppe darstellt, diese Phenylgruppe in 2- oder 4-Stellung substituiert ist.
  8. Cyclische Aminoverbindung oder pharmakologisch geeignetes Salz dieser nach einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei R2 eine C2-C4-Alkanoylgruppe oder eine (C3-C6-Cycloalkyl)carbonylgruppe, wobei diese Gruppen gegebenenfalls mit mindestens einem Substituenten substituiert sind, der aus der aus Fluoratomen, Chloratomen, Methoxygruppen, Ethoxygruppen und Cyangruppen bestehenden Gruppe ausgewählt ist, eine Benzoylgruppe, die gegebenenfalls mit mindestens einem aus der aus Fluoratomen, Chloratomen, Methylgruppen, Ethylgruppen, Methoxygruppen und Ethoxygruppen bestehenden Gruppe ausgewählten Substituenten substituiert sein kann, oder eine (C1-C4-Alkoxy)carbonylgruppe darstellt.
  9. Cyclische Aminoverbindung oder pharmakologisch geeignetes Salz dieser nach einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei R2 eine C2-C4-Alkanoylgruppe oder (C3-C6-Cycloalkyl)carbonylgruppe, wobei diese Gruppen gegebenenfalls mit mindestens einem Fluor- oder Chloratom substituiert sein können, eine Benzoylgruppe oder eine (C1-C4-Alkoxy)carbonylgruppe darstellt.
  10. Cyclische Aminoverbindung oder pharmakologisch geeignetes Salz dieser nach einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei R2 eine Acetyl-, Propionyl-, Isobutyryl-, Cyclopropylcarbonyl- oder Cyclobutylcarbonylgruppe, wobei jede dieser Gruppen gegebenenfalls mit mindestens einem Fluoratom substituiert sein kann, eine Methoxycarbonylgruppe oder eine Ethoxycarbonylgruppe darstellt.
  11. Cyclische Aminoverbindung oder pharmakologisch geeignetes Salz dieser nach einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei R2 eine Propionyl-, Cyclopropylcarbonyl-, Methoxycarbonyl- oder Ethoxycarbonylgruppe darstellt.
  12. Cyclische Aminoverbindung oder pharmakologisch geeignetes Salz dieser nach einem der Ansprüche 1 bis 11, wobei R3 eine 3-(-S-X-R4)-1-Azetidinyl-, 3-(-S-X-R4)-1-Pyrrolidinyl-, 3- oder 4-(-S-X-R4)-1-Piperidinyl-, 4-(-S-X-R4)-3-(=CR5R6)-1-Piperidinyl- oder 8-Aza-3-(-S-X-R4)-bicyclo[3.2.1]octan-8-yl-Gruppe darstellt, worin R4 eine Phenylgruppe, die gegebenenfalls mit mindestens einem aus der Gruppe der Halogenatome, Methylgruppen, Ethylgruppen, Methoxygruppen, Ethoxygruppen, Nitrogruppen und Cyangruppen ausgewählten Substituenten substituiert sein kann, eine geradekettige C1-C6-Alkylgruppe, die gegebenenfalls mit mindestens einem aus der Gruppe der Aminogruppen, Hydroxylgruppen, Carboxylgruppen, (C1-C4-Alkoxy)carbonylgruppen, Substituenten der Formel -NH-A1a (wobei A1a eine Glycyl-, Alanyl-, β-Aspartyl- oder γ-Glutamylgruppe darstellt) und Substituenten der Formel -CO-A2a (wobei A2a eine Glycino-, Alanino-, Valino-, Leucino-, Phenylglycino- oder Phenylalaninogruppe darstellt) ausgewählten Substituenten substituiert sein kann oder eine Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Cycloheptylgruppe darstellt, R5 und R6 gleich oder verschieden sind und jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine C1-C4-Alkylgruppe, eine Carboxylgruppe, eine (C1-C4-Alkoxy)carbonylgruppe, eine Carbamoylgruppe, eine (C1-C4-Alkyl)carbamoyloder Di-(C1-C4-alkyl)carbamoylgruppe darstellen und X ein Schwefelatom, eine Sulfinylgruppe oder eine Sulfonylgruppe darstellt.
  13. Cyclische Aminoverbindung oder pharmakologisch geeignetes Salz dieser nach einem der Ansprüche 1 bis 11, wobei R3 eine 3-(-S-X-R4)-1-Azetidinyl-, 3-(-S-X-R4)-1-Pyrrolidinyl-, 4-(-S-X-R4)-1-Piperidinyl- oder 4-(-S-X-R4) -3-(=CR5R6)-1-Piperidinylgruppe darstellt, worin R4 eine Phenylgruppe, die gegebenenfalls mit mindestens einem aus der Gruppe der Fluoratome, Chloratome, Bromatome, Methylgruppen, Methoxygruppen, Nitrogruppen und Cyangruppen ausgewählten Substituenten substituiert sein kann, eine geradekettige C1-C4-Alkylgruppe, die gegebenenfalls mit mindestens einem aus der Gruppe der Aminogruppen, Hydroxylgruppen, Carboxylgruppen, Methoxycarbonylgruppen, Ethoxycarbonylgruppen, Substituenten der Formel -NH-A1b (worin A1b eine Glycyl-, oder γ-Glutamylgruppe darstellt) und Substituenten der Formel -CO-A2b (worin A2b eine Glycino-, Alanino- oder Valinogruppe darstellt) substituiert sein kann, oder eine Cyclopentyl- oder Cyclohexylgruppe darstellt, R5 und R6 gleich oder verschieden sind und jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe, Ethylgruppe, Carboxylgruppe, Methoxycarbonylgruppe, Ethoxycarbonylgruppe, Carbamoylgruppe, Methylcarbamoylgruppe, Ethylcarbamoylgruppe, N,N-Dimethylcarbamoyl- oder N,N-Diethylcarbamoylgruppe darstellen und X ein Schwefelatom, eine Sulfinylgruppe oder eine Sulfonylgruppe darstellt.
  14. Cyclische Aminoverbindung oder pharmakologisch geeignetes Salz dieser nach einem der Ansprüche 1 bis 11, wobei R3 eine 3-(-S-X-R4)-1-Azetidinyl-, 3-(-S-X-R4)-1-Pyrrolidinyl-, 4-(-S-X-R4)-1-Piperidinyl- oder 4-(-S-X-R4)-3-(=CR5R6)-1-Piperidinylgruppe darstellt, worin R4 eine Phenylgruppe, die gegebenenfalls mit mindestens einem aus der Gruppe der Fluoratome, Chloratome, Methylgruppen, Methoxygruppen und Nitrogruppen ausgewählten Substituenten substituiert sein kann, eine Methyl-, Ethyl- oder Propylgruppe, die gegebenenfalls mit mindestens einem aus der Gruppe der Aminogruppen, Hydroxylgruppen, Carboxylgruppen, Methoxycarbonylgruppen, Ethoxycarbonylgruppen, Substituenten der Formel -NH-A1c (worin A1c eine γ-Glutamylgruppe darstellt) und Substituenten der Formel -CO-A2c (worin A2c eine Glycinogruppe darstellt), ausgewählten Substituenten substituiert sein kann, oder eine Cyclopentyl- oder Cyclohexylgruppe darstellt, R5 ein Wasserstoffatom darstellt, R6 ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe, Carboxylgruppe, Methoxycarbonylgruppe, Ethoxycarbonylgruppe, Carbamoylgruppe, Methylcarbamoyl- oder N,N-Dimethylcarbamoylgruppe darstellt und X ein Schwefelatom, eine Sulfinylgruppe oder eine Sulfonylgruppe darstellt.
  15. Cyclische Aminoverbindung oder pharmakologisch geeignetes Salz dieser nach einem der Ansprüche 1 bis 11, wobei R3 eine 3-(-S-X-R4)-1-Azetidinyl-, 3-(-S-X-R4)-1-Pyrrolidinyl-, 4-(-S-X-R4)-1-Piperidinyl- oder 4-(-S-X-R4)-3-(=CR5R6) -1-Piperidinylgruppe darstellt, worin R4 eine Phenylgruppe, die gegebenenfalls mit mindestens einem aus der Gruppe der Fluoratome, Chloratome, Methylgruppen, Methoxygruppen und Nitrogruppen ausgewählten Substituenten substituiert sein kann, eine Methyl-, Ethyl- oder Propylgruppe, die gegebenenfalls mit mindestens einem aus der Gruppe der Aminogruppen, Hydroxylgruppen, Carboxylgruppen, Methoxycarbonylgruppen, Ethoxycarbonylgruppen, Substituenten der Formel -NH-A1c (worin A1c eine γ-Glutamylgruppe darstellt) und Substituenten der Formel -CO-A2c (worin A2c eine Glycinogruppe darstellt), ausgewählten Substituenten substituiert sein kann, oder eine Cyclopentyl- oder Cyclohexylgruppe darstellt, R5 ein Wasserstoffatom darstellt, R6 eine Carboxylgruppe, Methoxycarbonylgruppe oder Ethoxycarbonylgruppe darstellt und X ein Schwefelatom oder eine Sulfonylgruppe darstellt.
  16. Cyclische Aminoverbindung oder pharmakologisch geeignetes Salz dieser nach Anspruch 1, wobei R1 eine Phenylgruppe darstellt, die mit 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, die aus der aus Halogenatomen, Methylgruppen, Ethylgruppen, Difluormethylgruppen, Trifluormethylgruppen, Methoxygruppen, Ethoxygruppen, Difluormethoxygruppen, Trifluormethoxygruppen, Cyangruppen und Nitrogruppen bestehenden Gruppe ausgewählt sind und R2 eine C2-C4-Alkanoylgruppe oder eine (C3-C6-Cyclo-, alkyl)carbonylgruppe darstellt, wobei diese Gruppen gegebenenfalls mit mindestens einem aus der Gruppe der Fluoratome, Chloratome, Methoxygruppen, Ethoxygruppen und Cyangruppen ausgewählten Substituenten substituiert sind, eine Benzoylgruppe, die gegebenenfalls mit mindestens einem aus der Gruppe der Fluoratome, Chloratome, Methylgruppen, Ethylgruppen, Methoxygruppen und Ethoxygruppen ausgewählten Substituenten substituiert ist, oder eine (C1-C4-Alkoxy)carbonylgruppe darstellt.
  17. Cyclische Aminoverbindung oder pharmakologisch geeignetes Salz dieser nach Anspruch 1, wobei R1 eine Phenylgruppe darstellt, die mit einem oder zwei Substituenten substituiert ist, der aus der aus Fluoratomen, Chloratomen, Bromatomen, Trifluormethylgruppen, Difluormethoxygruppen, Trifluormethoxygruppen, Cyangruppen und Nitrogruppen bestehenden Gruppe ausgewählt ist, und R2 eine C2-C4-Alkanoylgruppe oder eine (C3-C6-Cycloalkyl)carbonylgruppe, die gegebenenfalls mit mindestens einem Fluor- oder Chloratom substituiert sind, eine Benzoylgruppe oder eine (C1-C4-Alkoxy)carbonylgruppe darstellt.
  18. Cyclische Aminoverbindung oder pharmakologisch geeignetes Salz dieser nach Anspruch 1, wobei R1 eine Phenylgruppe darstellt, die in 2- oder 4-Stellung mit einem Substituenten substituiert ist, der aus der aus Fluoratomen, Chloratomen, Bromatomen, Trifluormethylgruppen, Difluormethoxygruppen, Trifluormethoxygruppen, Cyangruppen und Nitrogruppen bestehenden Gruppe ausgewählt ist, R2 eine C2-C4-Alkanoylgruppe oder (C3-C6-Cycloalkyl)carbonylgruppe, wobei diese Gruppen gegebenenfalls mit mindestens einem Fluor- oder Chloratom substituiert sind, eine Benzoylgruppe oder eine (C1-C4-Alkoxy)carbonylgruppe darstellt und R3 eine 3-(-S-X-R4)-1-Azetidinyl-, 3-(-S-X-R4)-1-Pyrrolidinyl-, 3- oder 4-(-S-X-R4)-1-Piperidinyl-, 4-(-S-X-R4)-3-(=CR5R6)-1-Piperidinyl- oder 8-Aza-3-(-S-X-R4)-bicyclo[3.2.1]octan-8-yl-Gruppe darstellt, worin R4 eine Phenylgruppe, die gegebenenfalls mit mindestens einem aus der Gruppe der Halogenatome, Methylgruppen, Ethylgruppen, Methoxygruppen, Ethoxygruppen, Nitrogruppen und Cyangruppen substituiert sein kann, eine geradekettige C1-C6-Alkylgruppe, die gegebenenfalls mit mindestens einem Substituenten substituiert sein kann, der aus der aus Aminogruppen, Hydroxylgruppen, Carboxylgruppen, (C1-C4-Alkoxy)carbonylgruppen, Substituenten der Formel -NH-A1a (worin A1a eine Glycyl-, Alanyl, β-Aspartyl- oder γ-Glutamylgruppe darstellt) und Substituenten der Formel -CO-A2a (worin A2a eine Glycino-, Alanino-, Valino-, Leucino-, Phenylglycino- oder Phenylalaninogruppe bedeutet) bestehenden Gruppe ausgewählt ist, oder eine Cyclobutylgruppe, eine Cyclopentylgruppe, eine Cyclohexylgruppe oder eine Cycloheptylgruppe darstellt, R5 und R6 gleich oder verschieden sind und jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom, eine C1-C4-Alkylgruppe, Carboxylgruppe, (C1-C4-Alkoxy)carbonylgruppe, Carbamoylgruppe, (C1-C4-Alkyl)carbamoyl- oder Di-(C1-C4-alkyl)carbamoylgruppe darstellen und X ein Schwefelatom, eine Sulfinylgruppe oder eine Sulfonylgruppe darstellt.
  19. Cyclische Aminoverbindung oder pharmakologisch geeignetes Salz dieser nach Anspruch 1, wobei R1 eine Phenylgruppe darstellt, die in 2- oder 4-Stellung durch ein Fluoratom oder ein Chloratom substituiert ist, R2 eine Acetyl-, Propionyl-, Isobutyryl-, Cyclopropylcarbonyl-, oder Cyclobutylcarbonylgruppe, die gegebenenfalls mit mindestens einem Fluoratom substituiert ist, eine Methoxycarbonylgruppe oder eine Ethoxycarbonylgruppe darstellt, und R3 eine 3-(-S-X-R4)-1-Azetidinyl-, 3-(-S-X-R4)-1-Pyrrolidinyl-, 4-(-S-X-R4)-1-Piperidinyl- oder 4-(-S-X-R4)-3-(=CR5R6)-1-Piperidinylgruppe darstellt, worin R4 eine Phenylgruppe, die gegebenenfalls mit mindestens einem Substituenten substituiert ist der aus der aus Fluoratomen, Chloratomen, Bromatomen, Methylgruppen, Methoxygruppen, Nitrogruppen und Cyangruppen bestehenden Gruppe ausgewählt ist, eine geradekettige C1-C4-Alkylgruppe, die gegebenenfalls mit mindestens einem Substituenten substituiert sein kann, der aus der aus Aminogruppen, Hydroxylgruppen, Carboxylgruppen, Methoxycarbonylgruppen, Ethoxycarbonylgruppen, Substituenten der Formel -NH-A1b (worin A1b eine Glycyl- oder γ-Glutamylgruppe bedeutet) und Substituenten der Formel -CO-A2b (worin A2b eine Glycino-, Alanino- oder Valinogruppe bedeutet) bestehenden Gruppe ausgewählt ist, eine Cyclopentylgruppe oder eine Cyclohexylgruppe darstellt, R5 und R6 gleich oder verschieden sind und jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe, Ethylgruppe, Carboxylgruppe, Methoxycarbonylgruppe, Ethoxycarbonylgruppe, Carbamoylgruppe, Methylcarbamoylgruppe, Ethylcarbamoylgruppe, N,N-Dimethylcarbamoylgruppe oder N,N-Diethylcarbamoylgruppe darstellen und X ein Schewefelatom, eine Sulfinylgruppe oder eine Sulfonylgruppe darstellt.
  20. Cyclische Aminoverbindung oder pharmakologisch geeignetes Salz dieser nach Anspruch 1, wobei R1 eine Phenylgruppe darstellt, die in 2- oder 4-Stellung durch ein Fluoratom oder ein Chloratom substituiert ist, R2 eine Propionyl-, Cyclopropylcarbonyl-, Methoxycarbonyl- oder Ethoxycarbonylgruppe darstellt und R3 eine 3-(-S-X-R4)-1-Azetidinyl-, 3-(-S-X-R4)-1-Pyrrolidinyl-, 4-(-S-X-R4)-1-Piperidinyl- oder 4-(-S-X-R4)-3-(=CR5R6)-1-Piperidinylgruppe darstellt, worin R4 eine Phenylgruppe, die gegebenenfalls mit mindestens einem Substituenten substituiert sein kann, der aus der Gruppe der Fluoratome, Chloratome, Methylgruppen, Methoxygruppen und Nitrogruppen ausgewählt ist, eine Methyl-, Ethyl- oder Propylgruppe, die gegebenenfalls mit mindestens einem Substituenten substituiert sein kann, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Aminogruppen, Hydroxylgruppen, Carboxylgruppen, Methoxycarbonylgruppen, Ethoxycarbonylgruppen, Substituenten der Formel -NH-A1c (worin A1c eine γ-Glutamylgruppe darstellt) und Substituenten der Formel -CO-A2c (worin A2c eine Glycinogruppe darstellt) ausgewählt ist, eine Cyclopentylgruppe oder eine Cyclohexylgruppe darstellt, R5 ein Wasserstoffatom darstellt, R6 ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe, Carboxylgruppe, Methoxycarbonylgruppe, Ethoxycarbonylgruppe, Carbamoylgruppe, Methylcarbamoylgruppe oder N,N-Dimethylcarbamoylgruppe darstellt und X ein Schewefelatom, eine Sulfinylgruppe oder eine Sulfonylgruppe darstellt.
  21. Cyclische Aminoverbindung oder pharmakologisch geeignetes Salz dieser nach Anspruch 1, wobei R1 eine Phenylgruppe darstellt, die in 2- oder 4-Stellung durch ein Fluoratom oder ein Chloratom substituiert ist, R2 eine Propionyl-, Cyclopropylcarbonyl-, Methoxycarbonyl- oder Ethoxycarbonylgruppe darstellt und R3 eine 3-(-S-X-R4)-1-Azetidinyl-, 3-(-S-X-R4)-1-Pyrrolidinyl-, 4-(-S-X-R4)-1-Piperidinyl- oder 4-(-S-X-R4)-3-(=CR5R6)-1-Piperidinylgruppe darstellt, worin R4 eine Phenylgruppe, die gegebenenfalls mit mindestens einem Substituenten substituiert sein kann, der aus der Gruppe der Fluoratome, Chloratome, Methylgruppen, Methoxygruppen und Nitrogruppen ausgewählt ist, eine Methyl-, Ethyl- oder Propylgruppe, die gegebenenfalls mit mindestens einem Substituenten substituiert sein kann, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Aminogrup pen, Hydroxylgruppen, Carboxylgruppen, Methoxycarbonylgruppen, Ethoxycarbonylgruppen, Substituenten der Formel -NH-A1c (worin A1c eine γ-Glutamylgruppe darstellt) und Substituenten der Formel -CO-A2c (worin A2c eine Glycinogruppe darstellt) ausgewählt ist, eine Cyclopentylgruppe oder eine Cyclohexylgruppe darstellt, R5 ein Wasserstoffatom darstellt, R6 eine Carboxyl-, Methoxycarbonyl- oder Ethoxycarbonylgruppe darstellt und X ein Schwefelatom oder eine Sulfonylgruppe darstellt.
  22. Cyclische Aminoverbindung oder pharmakologisch geeigne tes Salz dieser nach Anspruch 1, die aus der folgenden Gruppe ausgewählt ist: 1-(α-Cyclopropylcarbonyl-2-fluorbenzyl)-4-(4-methylphenylsulfonylthio)piperidin, 1-(2-Fluor-α-methoxycarbonylbenzyl)-4-(4-methylphenylsulfonylthio)piperidin, 1-(2-Chlor-α-methoxycarbonylbenzyl)-4-(4-methylphenylsulfonylthio)piperidin, 1-(α-Cyclopropylcarbonyl-2-fluorbenzyl)-4-(4-methylphenylsulfinylthio)piperidin, 1-(α-Cyclopropylcarbonyl-2-fluorbenzyl)-4-(4-methylphenyldisulfanyl)piperidin, 4-(4-Chlorphenylsulfonylthio)-1-(α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorbenzyl)piperidin, 1-(α-Cyclopropylcarbonyl-2-fluorbenzyl)-4-(4-fluorphenylsulfonylthio)piperidin, 1-(α-Cyclopropylcarbonyl-2-fluorbenzyl)-4-(4-methoxyphenylsulfonylthio)piperidin, 1-(α-Cyclopropylcarbonyl-2-fluorbenzyl)-4-phenylsulfonylthiopiperidin, 1-(α-Cyclopropylcarbonyl-2-fluorbenzyl)-4-(2-nitrophenyldisulfanyl)piperidin, 1-(α-Cyclopropylcarbonyl-2-fluorbertzyl)-4-(2,4-dinitrophenyldisulfanyl)piperidin, 1-(α-Cyclopropylcarbonyl-2-fluorbenzyl)-4-methylsulfonylthiopiperidin, 1-(α-Cyclopropylcarbonyl-2-fluorbenzyl)-4-methylsulfinylthiopiperidin, 1-(α-Cyclopropylcarbonyl-2-fluorbenzyl)-4-(2-methoxycarbonylethyldisulfanyl)piperidin, 1-(α-Cyclopropylcarbonyl-2-fluorbenzyl)-3-(4-methylphenylsulfonylthio)pyrrolidin, 1-(α-Cyclopropylcarbonyl-2-fluorbenzyl)-3-(4-methylphenylsulfinylthio)pyrrolidin, 1-(α-Cyclopropylcarbonyl-2-fluorbenzyl)-3-(4-methyl phenylsulfonylthio)azetidin, (E)-1-(2-Chlor-α-methoxycarbonylbenzyl)-3-methoxycarbonylmethyliden-4-(4-methylphenylsulfonylthio)piperidin, (E)-1-(α-Cyclopropylcarbonyl-2-fluorbenzyl)-3-ethoxycarbonylmethyliden-4-(4-methylphenylsulfonylthio)piperidin, (E)-1-(2-Chlor-α-methoxycarbonylbenzyl)-3-ethoxycarbonylmethyliden-4-(4-methylphenylsulfonylthio)piperidin und (Z)-4-[(R)-2-Amino-2-carboxyethyldisulfanyl]-3-carboxymethyliden-1-(α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorbenzyl)piperidin.
  23. 1-(α-Cyclopropylcarbonyl-2-fluorbenzyl)-4-(4-methylphenylsulfonylthio)piperidin oder pharmakologisch geeignetes Salz davon nach Anspruch 1.
  24. 1-(2-Fluor-α-methoxycarbonylbenzyl)-4-(4-methylphenylsulfonylthio)piperidin oder pharmakologisch geeignetes Salz davon nach Anspruch 1.
  25. 1-(α-Cyclopropylcarbonyl-2-fluorbenzyl)-4-(4-methoxyphenylsulfonylthio)piperidin oder pharmakologisch geeignetes Salz davon nach Anspruch 1.
  26. (Z)-4-[(R)-2-Amino-2-carboxyethyldisulfanyl]-3-carboxymethyliden-1-(α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorbenzyl)piperidin oder pharmakologisch geeignetes Salz davon nach Anspruch 1.
  27. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine cyclische Aminoverbindung oder ein pharmakologisch geeignetes Salz davon nach einem der Ansprüche 1 bis 26 in einer zur Behandlung von Embolismus, Thrombosen oder Arteriosklerose wirksamen Menge enthält.
  28. Cyclische Aminoverbindung oder pharmakologisch geeignetes Salz davon nach einem der Ansprüche 1 bis 26 zur Verwendung als Arzneimittel.
  29. Cyclische Aminoverbindung oder pharmakologisch geeignetes Salz davon nach einem der Ansprüche 1 bis 26 zur Verwendung zur Prävention oder Behandlung von Embolismus.
  30. Cyclische Aminoverbindung oder pharmakologisch geeignetes Salz davon nach einem der Ansprüche 1 bis 26 zur Verwendung für die Prävention oder Behandlung von Thrombosen.
  31. Cyclische Aminoverbindung oder pharmakologisch geeignetes Salz davon nach einem der Ansprüche 1 bis 26 zur Verwendung für die Prävention oder die Behandlung von Arteriosklerose.
  32. Verwendung einer cyclischen Aminoverbindung oder eines pharmakologisch geeigneten Salzes davon nach einem der Ansprüche 1 bis 26 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prävention oder Behandlung von Embolismus.
  33. Verwendung einer cyclischen Aminoverbindung oder eines pharmakologisch geeigneten Salzes davon nach einem der Ansprüche 1 bis 26 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prävention oder Behandlung von Thrombosen.
  34. Verwendung einer cyclischen Aminoverbindung oder eines pharmakologisch geeigneten Salzes davon nach einem der Ansprüche 1 bis 26 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prävention oder Behandlung von Arteriosklerose.
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