CZ300821B6 - Cyklické aminoslouceniny - Google Patents

Cyklické aminoslouceniny Download PDF

Info

Publication number
CZ300821B6
CZ300821B6 CZ20003119A CZ20003119A CZ300821B6 CZ 300821 B6 CZ300821 B6 CZ 300821B6 CZ 20003119 A CZ20003119 A CZ 20003119A CZ 20003119 A CZ20003119 A CZ 20003119A CZ 300821 B6 CZ300821 B6 CZ 300821B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
prco
groups
meoco
acceptable salt
Prior art date
Application number
CZ20003119A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ20003119A3 (cs
Inventor
Ikeda@Toshihiko
Shibakawa@Nobuhiko
Asai@Fumitoshi
Sugidachi@Atsuhiro
Iwabuchi@Haruo
Kuroki@Yoshiaki
Inoue@Teruhiko
Iwamura@Ryo
Original Assignee
Sankyo Company Limited
Ube Industries, Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sankyo Company Limited, Ube Industries, Ltd. filed Critical Sankyo Company Limited
Publication of CZ20003119A3 publication Critical patent/CZ20003119A3/cs
Publication of CZ300821B6 publication Critical patent/CZ300821B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/52—Oxygen atoms attached in position 4 having an aryl radical as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/54—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Lubricants (AREA)

Abstract

Nové cyklické aminoslouceniny obecného vzorce I, kde R.sup.1.n. reprezentuje substituovatelnou fenylovou skupinu, R.sup.2.n. reprezentuje substituovatelnou alifatickou acylovou, benzoylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinu a R.sup.3.n. reprezentuje substituovanou nasycenou cyklickou aminoskupinu, která muže mít prípadne kondenzovaný kruh nebo jejich farmakologicky akceptovatelné soli, mají vynikající úcinky pri inhibici agregace krevních desticek a jsou užitecné jako preventivní cinidla nebo léciva pro embolii, trombózu nebo arteriosklerózu.

Description

Cyklické aminosloučeniny
Oblast techniky
Vynález se týká cyklických aminových sloučenin nebo jejich farmakologicky akceptovatelných solí, které mají vynikající inhibiční účinky proti agregaci destiček a inhibiční účinky proti pokročilé arterioskleróze, které jsou vhodné do přípravků pro prevenci nebo léčení embolie, trombózy nebo arteriosklerózy, kde každý přípravek zahrnuje alespoň jednu ze zmíněných sloučenin, vynáio lez se dále týká použití zmíněných sloučenin pro přípravu léků pro prevenci nebo léčení embolie, trombózy nebo arteriosklerózy, způsobu prevence nebo léčení embolie, trombózy nebo arteriosklerózy, zahrnujícím podávání farmakologicky účinného množství některé ze jmenovaných sloučenin teplokrevným živočichům a dále způsobu výroby zmíněných sloučenin.
Dosavadní stav techniky
Cyklické aminosloučeniny mající inhibiční efekt na agregaci destiček jsou například hydropyridinové deriváty (Patent US 4 051 141, Japonská patentová přihláška Kokai č. Sho 59-27895 (EP 99802), Japonská patentová přihláška Kokai č. Hei 6-41139 (EP 542411), WO 98/08811 a pod.)
Podstata vynálezu
Jako výsledek dlouholetého studia farmakologického působení cyklických aminosloučenin zjistili autoři tohoto vynálezu, že některé cyklické aminosloučeniny mají vynikající inhibiční účinky na agregaci destiček a inhibiční působení proti rozvoji arteriosklerózy (obzvláště inhibiční účinek na agresi destiček) a jsou tedy užitečné jako preventivní činidla nebo léčiva (obzvláště jako léčiva) pro embolii, trombózu a arteriosklerózu (obzvláště pro embolii nebo trombózu) což je náplní tohoto vynálezu.
Tento vynález zajišťuje cyklické aminové sloučeniny nebo jejich farmakologicky akceptovatelné soli mající vynikající inhibiční působení na agregaci destiček a inhibiční účinek proti postupu arteriosklerózy, přípravky pro prevenci nebo léčení embolie, trombózy nebo arteriosklerózy zahrnující některé ze zmíněných sloučenin, použití zmíněných sloučenin pro přípravu léčiv pro prevenci nebo léčení embolie, trombózy nebo arteriosklerózy, způsob prevence nebo léčení embolie, trombózy nebo arteriosklerózy, zahrnující podávání farmakologicky účinného množství některé ze zmíněných sloučenin teplokrevným živočichům a způsobu výroby zmíněných sloučenin.
Cyklické aminosloučeniny podle tohoto vynálezu mají následující obecný vzorec I:
R\
CH—R3 (I) r2/
Ve výše uvedeném vzorci
R1 reprezentuje substituovanou nebo nesubstituovanou fenylovou skupinu (přičemž substituentem zmíněné skupiny je atom halogenu, C| až C4 alkylová skupina, a fluorsubstituovaná (Ci až C4 alkyl) skupina, a Ci až C4 alkoxyskupina, a fluorsubstituovaná (Ci až C4 alkoxyjskupina, kyanoskupina nebo nitroskupina);
R reprezentuje substituovanou nebo nesubstituovanou C| až Cs alifatickou acylovou skupinu (substituentem zmíněné skupiny je atom halogenu, C| až C4 alkoxyskupina nebo kyanoskupina),
CL 3UUSZ1 UĎ substituovaná nebo nesubstituovaná benzoylová skupina (substituentem zmíněné skupiny je atom halogenu, C| až C4 alkylová skupina nebo Ci až C4 alkoxyskupina) nebo (Ci až C4 alkoxy )karbonylová skupina; a
R3 reprezentuje substituovanou 3- až 7-mi člennou nasycenou cyklickou aminoskupinu, která může mít případně kondenzovaný kruh {zmíněná cyklická aminoskupina je substituována se skupinou mající vzorec -S-X-R4 [kde R4 reprezentuje substituovanou nebo nesubstituovanou fenylovou skupinu (substituent zmíněné skupiny je atom halogenu, C[ až C4 alkylová skupina, nitroskupina nebo kyanoskupina), substituovaná nebo nesubstituovaná Ci až C6 alkylová skupina [substituentem zmíněné skupiny je aminoskupina, hydroxyskupina, karboxy skupina, (Cí až C4 alkoxyjkarbonyiová skupina, skupina mající vzorec -NH-A1 (kde A1 reprezentuje «-aminokyselinový zbytek) nebo skupina mající vzorec -CO-A2 (kde A2 reprezentuje «-aminokyselinový zbytek)] nebo C3 až C8 cykloalkylová skupina a X reprezentuje atom síry, sulfinylovou skupinu nebo sulfonylovou skupinu] a zmíněná cyklická aminoskupina může být případně dále substituována se skupinou mající obecný vzorec = CR5R6 [kde R5 a R6 jsou stejné nebo různé a každý nezávisle reprezentuje vodíkový atom, C] až C4 alkylovou skupinu, karboxyiovou skupinu, (Ci až C4 alkoxy)karbonylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, (C, až C4 alkyl)karbamoylovou skupinu nebo di(Cj až C4)alkyl)karbamoylovou skupinu]}.
Ve výše popsané definici R1 (zahrnují příklady „atomu halogenu“ působícího jako substituent pro substituovanou fenylovou skupinu, fluor, chlor, brom a jod, z nichž jsou preferovány fluor, chlor a brom, a fluor a chlor jsou obzvláště preferovány.
V definici Rl zahrnují příklady ,,Cj až C4 alkylové skupiny“, sloužící jako substituent substituo25 váné fenylové skupiny, rovné nebo rozvětvené C) až C4 alkylové skupiny jako jsou methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek-butyl a terc.butylová skupina, z nichž jsou preferovány methylová a ethylová skupina a methylová skupina je nejvíce preferována.
V definici R1 zahrnují příklady „fluorsubstituované (Ci až C4 alkylové) skupiny“, sloužící jako substituent substituované fenylové skupiny, rovné nebo rozvětvené fluorsubstituované (C| až C4 alkylové) skupiny jako jsou fluormethyl, difluormethyl, trifluormethyl, 2-fluorbutyl, 3-fluorbutyl a 4-fluorbutyIová skupina, z nichž jsou preferovány difluormethylová a trifluormethylová skupina, a trifluormethylová skupina je nejvíce preferována.
V definici R1 příklady „Ci až C4 alkoxyskupiny“, sloužící jako substituent pro substituovanou fenylovou skupinu, zahrnující rovné nebo rozvětvené Ci až C4 alkoxylové skupiny jako jsou methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sek.butoxy a terc.butoxyskupina, z nichž jsou preferovány methoxy a ethoxyskupina, a methoxy skupina je nejvíce preferována.
V definici R1 příklady „fluorsubstituované (Ci až C4 alkoxy)skupiny“, sloužící jako substituent pro substituovanou fenylovou skupinu, zahrnují rovné nebo rozvětvené fluorsubstituované (C| až C4 alkoxy)skupiny jako jsou fluormethoxy, difluormethoxy, trifluormethoxy, 2-fluorethoxy, 2fluorpropoxy, 3-fluorpropoxy, 2-fluorisopropoxy a 4-fluorbutoxyskupina, z nichž jsou preferovány difluormethoxy a trifluormethoxy skupiny, a trifluormethoxyskupina je obzvláště preferová45 na.
V definici R1 preferované substituentu pro substituovanou fenylovou skupinu, zahrnující atom halogenu, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, difluormethylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, methoxyskupinu, ethoxyskupinu, diflurmethoxyskupinu, trifluormethoxyskupinu, kyanoskupinu a nitroskupinu, z nichž jsou více preferovány fluor, chlor, brom, trifluormethylová skupina, dífluormethoxyskupina, trifluormethoxyskupina, kyanoskupina a nitroskupina, a atom fluoru a chloru jsou obzvláště preferovány. Počet substituentů se s výhodou pohybuje od 1 do 3, přičemž 1 až 2 jsou preferovány a 1 je nejvíce preferován. Polohy substituentu jsou s výhodu 2- nebo 4—, z nichž je poloha 2- nejvíce preferována.
-2UV
V definici R2 příklady „alifatického acylové“ části substituované nebo nesubstituované C| až C8 alifatické skupiny zahrnující rovné nebo rozvětvené Cj až C8 alkanoylové skupiny jako jsou formy, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, valeryl, tsovaleryl, pivaloyl, hexanoyl, heptanoyl a oktanoylová skupina a (C3 až C7 cykloalkyl)karbonylové skupiny jako jsou cyklopropylkarbonyl, cyklobutylkarbonyl, cyklopentylkarbonyl, cyklohexylkarbonyl a cykloheptylkarbonytová skupina, z nichž C2 až C4 alkanoylové skupiny a (C3 až C6 cykloalkyl)karbonylové skupiny jsou preferovány; acetyl, propionyl a cyklopropylkarbonylová skupina je ještě více preferována a cyklopropylkarbonylová skupina je nejvíce preferována.
„Atom halogenu“ a „C| až C4 alkoxyskupina“ sloužící jako substituent pro alifatickou acylovou skupinu mající stejný význam jako bylo definováno pro substituent pro „substituovanou fenylovou skupinu“ v definici R1. Preferované příklady substituentu alifatické acylové skupiny zahrnuje atom fluoru, atom chloru, methoxyskupinu, ethoxyskupinu, a kyanoskupinu, z nichž jsou více preferovány atomy fluoru a chloru a atom fluoru je nejvíce preferován. Poěet substituentu je s výhodou v rozsahu 1 až 3, z nichž 1 až 2 jsou preferovány a 1 je nejvíce preferován.
Konkrétní příklady „substituované alifatické acylové skupiny“ zahrnují fluoracetyl, dífluoracetyi, trifluoracetyl, chloracetyl, trichloracetyl, bromacetyl, iodoacetyl, 3-fluorpropionyl, 3-chlor20 propionyl, 3-brompropionyl, 3-iodpropionyl, 4-fluorbutyryl, 4-chlorbutyryl, 5-fluorvaleryl, methoxyacetyl, 3-methoxypropionyl, 4-methoxybutyiyl, 5-methoxyvaleryl, ethoxyacetyl, 3ethoxypropionyl, 4-ethoxybutyryl, 5-ethoxyvaleryl, kyanoacetyl, 3-kyanopropionyl, 4-kyanobutyryl, 5-kyanovaleryl, 2-ťluorcyklopropytkarboonyl, 2,2-difluorcyklopropylkarbonyl, 2chlorcyklopropylkarbonyl, 2-bromcyklopropylkarbonyl, 2-fluorcyklobutylkarbonyl, 2-chlor25 cyklobutylkarbonyl, 2-fluorcyklopentylkarbonyl, 2-chlorcyklopentylkarbonyl, 2-fluorcyklohexylkarbonyl, 2-chlorcyklohexylkarbonyl, 2-methoxycyklopropylkarbonyl, 2-ethoxycyklopropylkarbonyl, 2-ethoxycyklobutyIkarbonyl, 2-ethoxycyklopentyIkarbonyl, 2-ethoxycyklohexylkarbonyl, 2-kyanocykIopropylkarbonyl, 2-kyanocyklobutylkarbonyl, 2-kyanocyklopentylkarbonyl a 2-kyanocyklohexytkarbonylová skupina, z nichž jsou preferovány fluoracetyl, difiuoracetyl, trifluoracetyl, chloracetyl, 3-fluorpropionyl, 3-chlorpropionyl, methoxyacetyl, 3-methoxypropionyl, ethoxyacetyl, kyanoacetyl, 3-kyanopropionyl, 2-fluorcyklopropylkarbonyl, 2,2-difluorcyklopropylkarbonyl, 2-chlorcyklopropylkarbonyl, 2-fluorcyklobutylkarbonyl, 2-chlorcyklobutylkarbonyl, 2-fluorcyklopentylkarbonyl,
2-fluorcyklohexylkarbonyl, 2-methoxycyklopropylkarbonyl, 2-ethoxycyklopropylkarbonyl a 2kyanocyklopropylkarbonylová skupina, fluoracetyl, difluoroacetyl, trifluoracetyl, chloracetyl, 3fluorpropionyl, 2-fluorcyklopropylkarbonyl, 2-chlorcyklopropylkarbonyl a 2-fluorcyklobutylkarbonylová skupina jsou více preferovány a fluoracetyl, difiuoracetyl, trifluoracetyl, 3-fluorpropionyl a 2-fluorcyklopropylkarbonylová skupina jsou obzvláště preferovány.
„Atom halogenu“, „Ci až C4 alkylová skupina“ a „C( až C4 alkoxyskupina“ sloužící jako substituent pro substituovanou benzoylovou skupinu v definici R2 mají stejný význam jako v definici substituentu pro „substituovanou fenylovou skupinu ve výše uvedené definici R1. Preferované příklady zahrnují atom fluoru, atom chloru, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, methoxyskupinu a ethoxyskupinu, z nichž jsou více preferovány atom fluoru a atom chloru a nejvíce je preferován atom fluoru. Počet substituentu se s výhodou pohybuje od 1 do 3, z nichž jsou 1 a 2 více preferovány a 1 je nejvíce preferován.
Příklady „(C| až C4 alkoxy)karbonylové skupiny“ definici R2 zahrnují methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, propoxykarbonyl, isopropoxykarbonyl, butoxykarbonyl, isobutoxykarbonyl, sek.butoxykarbonyl a terč.butoxykarbonylové skupiny, z nichž jsou methoxykarbonyl a ethoxykarbonylové skupiny preferovány a m ethoxykarbonylová skupina je nejvíce preferována.
-3CZ JUU821 B6
V definici R3, část „nasycené cyklické aminoskupiny, která může mít případně kondenzovaný kruh“ v „substituované 3- až 7-mi členné nasycené cyklické aminoskupině, která může mít případně kondenzovaný kruh“ je nasycená cyklická aminoskupina, mající celkem 2 až 8 uhlíkových atomů v jednom nebo více rigidních kruhů, a která může mít případně kondenzovaný kruh a může mít další atom kyslíku, dusíku nebo síry, jako jsou 1-azíridinyl, 1-azetidinyl, 1—pyrrolidinyl, 1-piperidinyl, 2H-hexahydroazepin-l-yl, 7-azabicyklo[3.1.1]-heptan-7-yl, 8-azabicyklo[3.2.1]oktan-8-yl, 9-azabicyklo[3.3.1]nonan-9-yl, 4-morfolinyi, 4-thiomorfolinyl a 4piperazinylová skupina, z nichž jsou preferovány 1-azetidinyl, I-pyrrolidinyl, 1—piperidinyl, 7azabicyklo[3.3.1 ]heptan-7-yI, 8-azabícyklo-[3.2.1 ]oktan-8-y 1, 9-azabicyklo-[3.3.1 ]nonan-9io yl, 4-morfolinyl and 4-thiomorfolinylová skupina; 1-azetidinyl, 1-pyrrolidinyl, 1—piperidinyl 8azabicyklo[3.2.1]oktan-8-yl and 9-azabicyklo[3,3.1]nonan-9-yl skupina jsou více preferovány;
1-azetidinyl, 1-pyrrolidinyl, I-piperidinyl a 8-azabÍcyklo[3.2.1]oktan-8-ylová skupina jsou ještě více preferovány a 1-azetidinyl, 1-pyrrolidinyl a 1-piperidinylová skupina jsou nejvíce preferovány. Skupina je připojena prostřednictvím atomu dusíku v kruhu k sousednímu uhlíko15 věrnu atomu (uhlíkový atom k němuž jsou připojeny R1 a R2),
Preferované příklady „substituované 3- až 7-mi členné nasycené cyklické aminoskupiny, která může být cyklokondenzována“ v definici R3 zahrnuje 3-(~S^X-R4)-1-azetidinyl, 3-(S-X-R4)1-pyrrolidinyl, 3- nebo 4-(—S—X—R4)—1—piperidinyl, 4-(-S-X-R4)-3-(=::CRíR6)-l-piperidinyl a 8-aza-3-(-S-X-R4)-bicyklo[3.2.1]oktan-8-ylová skupina, z nichž jsou nejvíce preferovány 3-(~S-X-R4)-l-azetidinyl, 3-(-S-X-R4)-1-pyrrolidinyl, 4-{-S-X-R )-l-piperidinyl a 4-(-SX-R4)-3-(=C R5 R6)— 1 -piperidiny lové skupiny.
„Atom halogenu“, „Ci až C4 alkylová skupina“ a „Ci až C4 alkoxyskupina“ sloužící jako substi25 tuent pro „substituovanou fenylovou skupinu“ v definici R4 mají stejný význam jako ve výše uvedené definici R*. Preferované příklady substituentu pro substituovanou fenylovou skupinu v R4 zahrnují atomy halogenu a methyl, ethyl, methoxy, ethoxy, nitro a kyanoskupinu, z nichž jsou více preferovány atom fluoru, atom chloru, atom bromu, methylová skupina, methoxyskupina, nitroskupina a kyanoskupina, a atom fluoru, atom chloru, methylová skupina, ethylová skupi30 na a nitroskupina jsou obzvláště preferovány. Počet substituentů se s výhodou pohybuje od 1 do 3, přičemž 1 a 2 jsou preferovány a 1 je nejvíce preferován.
Část „C| až C6 alkylové skupiny“ substituované nebo nesubstituované C| až Cé alkylové skupiny“ v definici R4 zahrnují C| až C4 alkylové skupiny, mající stejný význam jako ve výše uvedené definici substituentu pro „substituovanou fenylovou skupinu“ v R‘ nebo pentyl, isopentyl, 2methylbutyl, neopentyl, 1-ethylpropyl, hexyl, 4-methylpentyl, 3-methylpentyl, 2-methylpentyl, 1-methylpentyl, 3,3-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 1,1-dimethy Ibutyl, 1,2-dimethylbutyl, 1,3-dimethylbutyl, 2,3-dimethylbutyl a 2-ethyibutylová skupina, z nichž jsou rovné C|-C6 alkyiskupiny jako jsou methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl nebo hexyl preferovány, rovné Ci-C4 alkyiskupiny jako je methyl, ethyl, propyl nebo butyl jsou více preferovány a methyl, ethyl nebo propylskupiny jsou nejvíce preferovány.
„(C, až C4 alkoxy)karbonylová skupina“ sloužící jako substituent pro „substituovanou Ci až C6 alkylovou skupinu“ v definici R4 má stejný význam jako ve výše uvedené definici R2, přičemž methoxykarbonyl a ethoxykarbonylová skupina jsou preferovány.
Příklady „α-aminokyselinových zbytků“ v A1 ve skupině mají obecný vzorec-NH-A1, které slouží jako substituent pro „substituovanou C) až C6 alkylovou skupinu“ v definici R4 zahrnují aminokyselinové zbytky, mající strukturu získanou odstraněním hydroxylové skupiny z karboxy50 lové skupiny α-aminokyseliny jako jsou glycyl, alanyl, valinyi, leucinyl, fenylglycyl, fenylalanyl, a-aspartyl, β-aspartyl, α-glutamyl a γ-glutamylové skupiny, z nichž glycyl, alanyl, βaspartyl a γ-glutamylové skupiny jsou preferovány, glycyl a γ-glutamylová skupina jsou více preferovány a γ-glutamylová skupina je nejvíce preferována.
-4V.Z. JUVOil DO
Příklady „α-aminokyselinového zbytku“ v A2 ve skupině mající obecný vzorec-CO-A2, který slouží jako substituent pro „substituovanou Ct až C6 alkylovou skupinu“ v definici R4 zahrnují aminokyselinové zbytky, mající strukturu získanou odstraněním vodíkového atomu, zaminoskupiny α-aminokyseliny jako jsou glycino, valino, leucino, fenylglycino, fenylalanino, asparto a glutamoskupiny, z nichž jsou glyciny, alanino, valino, leucino, fenylglycino a fenylalanioskupiny preferovány, glyciny, alanino a valinoskupiny jsou více preferovány a glycinoskupina je nejvíce preferována.
Preferované příklady substituentu pro „substituovanou Ci až Cý alkylovou skupinu“ v R4 zahrnují aminoskupinu, hydroxyskupinu, karboxyskupinu (Ci až C4 alkoxy)karbonylovou skupinu, skupinu mající vzorec-NH-Ala (kde A1* reprezentuje glycyl, alanyl, β-aspartyl nebo γ-glutamylovou skupinu) a skupiny mající obecný vzorec -CO-A2* (kde A2* reprezentuje glycino, alanino, valino, leucino, fenylglycino nebo fenylalaninoskupinu), z nichž jsou více preferovány: aminoskupina, hydroxylová skupina, karboxylová skupina, methoxykarbonylová skupina, ethoxykarbonylová skupina, skupina mající vzorec -NH-Alb (kde A,b reprezentuje glycyl nebo γ-glutamylovou skupinu) a skupiny mající obecný vzorec -CO-A2b (kde A2b reprezentuje glycino, alanino nebo valinoskupinu), z nichž jsou ještě více preferovány:
aminoskupina, hydroxyskupina, karboxyskupina, methoxykarbonylová skupina, ethoxykarbony20 lová skupina, skupina mající -NH-A1' (kde Alť reprezentuje γ-glutamylovou skupinu) a skupiny mající obecný vzorec -CO-A2c (kde Alc reprezentuje glycino skupinu) a obzvláště preferovány jsou:
aminoskupina, hydroxylová skupina, karboxylová skupina, methoxykarbonylová skupina, ethoxykarbonylová skupina, skupiny mající vzorec -NH-Alc (kde Ale má stejný význam jako bylo uvedeno výše) a skupiny mající obecný vzorec -CO-A2c (kde A2® mají stejný význam jako bylo uvedeno výše).
Poěet substituentů pro „substituovanou Ci až C6 alkylovou skupinu“ v definici R4 je s výhodou 1 nebo 2. Když je počet substituentů 2, je obzvláště preferována aminoskupina, hydroxylová skupina nebo skupina mající vzorec -NH-A1 připojená ke stejnému atomu uhlíku jako je připojena skupina mající vzorec -CO-A2.
Příklady „C3 až Cg cykloalkylové skupiny“ v definici R4 zahrnují cyklopropyl, cyklobutyl, cyklo35 pentyl, cyklohexyl, cykloheptyl a cyklooktylové skupiny, z nichž cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl a cykloheptylové skupiny jsou preferovány a cyklopentyl a cyklohexylskupiny jsou obzvláště preferovány.
„Ci až C4 alkylová skupina“ v definici Rs a R6 má stejný význam jako v definici výše popsaného substituentu v „substituované fenylová skupině“ v R1.
Příklady „(C1 až C4 alkyl)karbamoylové skupiny“ v definici R5 a R6 zahrnují methylkarbamoyl, ethylkarbamoyl, propylkarbamoyl, isopropylkarbamoyl, butylkarbamoyl, isobutylkarbamoyl, sek.butylkarbamoyl a terc.butylkarbamoylovou skupinu, z nichž methylkarbamoyl a ethyl45 karbamoylové skupiny jsou preferovány a methylkarbamoylová skupina je nejvíce preferována.
Příklady „(C| až C4 alkyl)karbamoylové skupiny“ v definici R5 a R6 mohou zahrnovat N,N-dimethylkarmoyl, N-ethyl-N-methylkarbamoyl, Ν,Ν-diethylkarbamoyl, N,N-dipropylkarbamoyl, N,N-diisopropylkarbamoyl, Ν,Ν-dibutylkarbamoyl, N,N-di isobutylkarbamoyl, N,N-di-sek.50 butylkarbamoyl a N,N-di-terc.butylkarbamoylové skupiny z nichž N,N-dimethylkarbamoylová skupina a Ν,Ν-diethyl karbamoy lová skupina jsou preferovány a N,N-dimethylkarbamoylová skupina je nejvíce preferována.
„(C[ až C4 alkoxy)karbamoylová skupina“ v definici R5 a R6 má stejný význam jako bylo defino55 váno v R2.
-5Ve skupina mající obecný vzorec =CR5 R6 je preferováno, aby R5 a R6 byly stejné nebo rozdílné a každý nezávisle reprezentoval vodíkový atom, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, karboxylovou skupinu, methoxykarbonylovou skupinu, ethylkarbamoylovou skupinu, N,N-dimethyl5 karbamoylovou skupinu nebo Ν,Ν-diethylkarbamoylovou skupinu. Je více preferováno, že R5 reprezentuje vodíkový atom, zatímco R6 reprezentuje atom vodíku, methylovou skupinu, karboxylovou skupinu, methoxykarbonylovou skupinu, ethoxykarbonylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, methylkarbamoylovou skupinu nebo Ν,Ν-dimethylkarbamoylovou skupinu. Je obzvláště preferováno, že R5 reprezentuje atom vodíku, zatímco R6 reprezentuje karboxyl, methoxy10 karbonyI nebo ethoxykarbonylová skupina.
X s výhodou označuje atom síry nebo sulfonylovou skupinu.
Ve sloučeninách obecného vzorce I podle tohoto vynálezu může být uhlíkový atom, k němuž je připojena R1, asymetrický atom uhlíku. Díky tomu tedy existují optické izomery. Tyto izomery a jejich směsi jsou také zahrnuty mezi sloučeniny podle tohoto vynálezu. Je-li ve sloučenině obecného vzorce I dvojná vazba a/nebo cykloalkylová skupina nebo cyklická aminoskupina obsahující dva substituenty, existují zde cis/trans geometrické izomery. Tyto izomery a jejich směsi jsou také zahrnuty mezi sloučeniny podle tohoto vynálezu.
Obsahuje-li sloučenina obecného vzorce 1 karboxylovou skupinu jako R5 nebo R6, může být snadno převedena na farmakologicky akceptovatelné soli její reakcí s bází. Příklady těchto solí zahrnují kovové soli jako např. soli alkalických kovů jako sodné soli, draselné soli a lithné soli, soli alkalických zemí jako jsou vápenaté soli a horečnaté soli, draselné soli a lithné soli, soli alka25 lických zemí jako jsou vápenaté soli a hořečnaté soli, hlinité soli, soli železa, zinečnaté soli, soli mědi, nikelnaté soli a soli kobaltu; a soli aminů jako jsou terc.oktylaminové soli dibenzylaminové soli, morfolinové soli, glukosaminové soli, fenylglycinové soli, ethylendiaminové soli, Nmethylglukaminové soli, guanidinové soli, diethylaminové soli, triethylaminové soli, dicyklohexylaminové soli, Ν,Ν'-dibenzylethylendiaminové soli, chlorprokainové soli, prokainové soli, diethanolaminové soli, N-benzylfenylaminové soli, piperazinové soli, tetramethylamonné soli atris(hydroxymethyl)aminomethanové soli, z nichž jsou soli alkalických kovů (obzvláště sodné nebo draselné soli) preferovány.
Sloučeniny obecného vzorce I podle tohoto vynálezu mohou být převedeny na jejich farmakolo35 gicky akceptovatelné soli jednoduchou reakcí s kyselinou. Příklady těchto solí zahrnují soli anorganických kyselin jako jsou hydrochloridy, sírany, dusičnany a fosfáty a soli organických kyselin jako jsou acetáty, propionáty, butyráty, benzoáty, oxaláty, malonáty, sukcináty, maleáty, fumaráty, tartaráty, citráty, methansulfonáty, ethansulfonáty, benzensulfonáty a p-toluensulfonáty, z nichž jsou hydrochloridy, sulfáty, nitráty, oxaláty, sukcináty, fumaráty a methansulfonáty prefe40 rovány.
Kromě toho jsou v tomto vynálezu také zahrnuty hydráty sloučenin obecného vzorce 1.
Mezi sloučeninami obecného vzorce I podle tohoto vynálezu jsou preferovány následující:
(1) sloučeniny, kde R1 reprezentuje fenylovou skupinu (substituent je atom halogenu, methylová skupina, ethylová skupina, difluormethylová skupina, trifluormethylová skupina, methoxyskupina, ethoxyskupina, difluormethoxyskupina, trifluormethoxyskupina, kyanoskupina nebo nitroskupina), (2) sloučeniny kde R1 reprezentuje substituovanou fenylovou skupinu (substituent je atom fluoru, atom chloru, atom bromu, trifluormethylová skupina, difluormethylová skupina, trifluormethoxyskupina, kyanoskupina nebo nitroskupina),
-6(3) sloučeniny kde R1 reprezentuje substituovanou fenylovou skupinu (substituent kde atom fluoru nebo atom chloru), (4) sloučeniny kde počet substituentů pro substituovanou fenylovou skupinu jako R1 se pohy5 buje od 1 do 3, (5) sloučeniny kde počet substituentů pro substituovanou fenylovou skupinu jako R1 je 1 nebo 2, (6) sloučeniny, kde poloha substituentů na substituované fenyiové skupině jako R* je poloha
2- nebo poloha 4-, (7) sloučeniny, kde R2 reprezentují substituovaný nebo nesubstituovaný C2 až C4 alkanoyl nebo (C3 až C« cykloalkyl)karbonylová skupina (substítuentem je atom fluoru, atom chloru, methoxy15 skupinu, ethoxyskupinu nebo kyanoskupinu), substituovaná nebo nesubstituovaná benzoylová skupina (substítuentem je atom fluoru, atom chloru, methylová skupina, ethylová skupina, methoxy skupina nebo ethoxy skupina) nebo (Ci až C4 alkoxy )karbonylová skupina, (8) sloučeniny, kde R2 reprezentuje substituovaný nebo nesubstituovaný C2 až C4 alkanoyl nebo (C3 až C6 cykloa1kyl)karbonylová skupina (substítuentem je atom fluoru nebo atom chloru), benzoylová skupina nebo (Ci až C4 alkoxy)karbonylová skupina, (9) sloučeniny, kde R2 reprezentuje substituovaný nebo nesubstituovaný acetyl, propionyl, isobutyryl, cyklopropylkarbonyl, cyklobutylkarbonylová skupina (substítuentem je atom fluoru), methoxykarbonyl nebo ethoxykarbonylová skupina, (10) sloučeniny, kde R2 reprezentuje propionyl, cyklopropylkarbonyl, methoxykarbonyl nebo ethoxykarbonylová skupina, (11) sloučeniny, kde R3 reprezentuje 3-(-S-X-R4)-l-azetidiiwl, 3-(-S-X-R4)-l-pyrrolidinyl,
3- nebo 4-f-S-X-R4)-l-piperidinyl, 4-(-S-X-R‘,)-3-(=CR5R6)-l-piperidinyl nebo 8-aza-3-ýS-X-R4)-bicyklo[3.2. l]oktan-8-ylovou skupinu,
R4 reprezentuje substituovanou nebo nesubstituovanou fenylovou skupinu (substítuentem je atom halogenu, methylová skupina, ethylová skupina, methoxyskupina, ethoxyskupina, nitroskupina nebo kyanoskupina), substituovaná nebo nesubstituovaná rovná Ci až C6 alkylová skupina, (Cj až C4 alkoxy)karbonylová skupina, skupina mající obecný vzorec -NH-Ala (kde A,a reprezentuje glycyl, alanyl, β-aspartyl nebo γ-glutamylovou skupinu) nebo skupinu mající vzorec -CO-A2’ (kde A2a reprezentuje glycino, alanino, valino, leucino, fenylglycino nebo fenyl40 alaninoskupina)], cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina nebo cykloheptylová skupina,
Rs a R6 jsou stejné nebo rozdílné a každý nezávisle reprezentuje atom vodíku, C| až C4 alkylovou skupinu, karboxylovou skupinu (Cj až C4 alkoxy)karbonylovou skupinu, karbamoylovou skupi45 nu, (Ci až C4 alkyl)karbamoylovou skupinu nebo di(Ct až C4 alkyl)karbamoylovou skupinu, a X reprezentuje atom síry, sulfinylovou nebo sulfonylovou skupinu, (12) sloučeniny, kde R3 reprezentuje 3-(-S-X-R4)-l-azetidinyl, 3-(-S-X-R4)-I--pyrrolidinyl,
4-(S-X-R4)-l-piperidinyl nebo 4-(-S-X-R4)-3-{=CR5R6)-l-piperidinylovou skupinu,
R4 reprezentuje nesubstituovanou nebo substituovanou fenylovou skupinu (substítuentem je atom fluoru, atom chloru, atom bromu, methylová skupina, methoxyskupina, nitroskupina nebo kyanoskupina), substituovaná nebo nesubstituovaná rovná Ci až C4 alkylová skupina [substitu55 entem je aminoskupina, hydroxy lová skupina, karboxylová skupina, methoxy karbony lová skupi-7JUUO^l 00 na, ethoxykarbonylová skupina, skupina mající obecný vzorec -NH-Alb (kde Alb reprezentuje glycyl nebo γ-glutamylovou skupinu) nebo skupinu mající vzorec -CO-A2b (kde A2b reprezentuje glycíno, alanino nebo valinoskupinu)], cyklopentylovou skupinu nebo cyklohexylovou skupinu,
R5 a R6 jsou stejné nebo rozdílné a každý nezávisle reprezentuje vodíkový atom, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, karboxylovou skupinu, methoxykarbonylovou skupinu, ethoxykarbonylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, methoxykarbonylovou skupinu, ethoxykarbamoy lovou skupinu, Ν,Ν-dimethylkarbamoylovou skupinu nebo Ν,Ν-diethylkarbamoy lovou ío skupinu, a
X reprezentuje atom síry, sulfinylovou skupinu nebo sulfonylovou skupinu, (13) sloučeniny, kde R13 reprezentuje 3-(-S-X-R4)-l-azetÍdÍnyl, 3-(-S-X~R4)-l-pynOlídinyl,
4-(-S-X-R4)-l-piperidinyI nebo 4-(S-X-R4)-3-(=CR5R6)-l-piperidinylovou skupinu,
R4 reprezentuje substituovanou nebo nesubstituovanou fenylovou skupinu (substituentem je atom fluoru, atom chloru, methylová skupina, methoxyskupina nebo nitroskupina), substituovaný nebo nesubstituovaný methyl, ethyl nebo propyl [substituentem je aminoskupina, hydroxylová skupina, skupina mající obecný vzorec -NH-Alc (kde Alc reprezentuje γ-glutamy lovou skupinu) nebo skupinu mající vzorec -CO-A2c (kde A2c reprezentuje glycinoskupinu)], cyklopentylovou skupinu nebo cyklohexylovou skupinu,
R5 reprezentuje atom vodíku,
R6 reprezentuje atom vodíku, methylovou skupinu, karboxylovou skupinu, methoxykarbonylovou skupinu, ethoxykarbonylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, methylkarbamoylovou skupinu, nebo Ν,Ν-dimethylkarbamoylovou skupinu, a
X reprezentuje atom síry, sulfinylovou nebo sulfonylovou skupinu, a (14) sloučeniny, kde R13 reprezentuje 3-(-S-X-R4)-l-azetidinyl, 3-(-S-X-R4)-l-pyrrolidinyl,
4-(-S-X-R4)-l-piperidinyl nebo 4-(-S-X-R4)-3-(=CR5R6)-l-pÍperidinylovou skupinu,
R4 reprezentuje substituovanou nebo nesubstituovanou fenylovou skupinu (substituentem je atom fluoru, atom chloru, methylová skupina, methoxyskupina nebo nitroskupina), substituovaný nebo nesubstituovaný methyl, ethyl nebo propyl [substituentem je aminoskupina, hydroxylová skupina, karboxylová skupina, methoxykarbonylová skupina, ethoxykarbonylová skupina, skupina mající obecný vzorec -NH-Alc (kde Au reprezentuje γ-glutamylovou skupinu) nebo skupinu mající vzorec -CO-A2c (kde A2c reprezentuje glycinoskupinu)], cyklopentylovou skupinu nebo cyklohexylovou skupinu,
R5 reprezentuje atom vodíku,
R6 reprezentuje karboxyl, methoxykarbonyl nebo ethoxykarbonylovou skupinu a X reprezentuje atom síry nebo sulfonylovou skupinu.
Pokud jde o R1 reprezentace pro výše popsané sloučeniny rostou v pořadí (1) až (3) a (4) až (6), pokud jde o R2 preference pro sloučeniny se zvyšují v pořadí (7) až (10) a pokud jde o R3 prefe50 rence pro sloučeniny rostou v pořadí (11) až (14).
Příklady cyklických aminových sloučenin reprezentované obecným vzorcem I nebo jejich farmakologicky akceptovatelné soli nebo léčiva obsahující tyto sloučeniny zahrnují libovolnou kombi-8naci 2 až 4 substituentů vybraných ze skupin substituentů podle definic (1) až (3), (4) až (6), (7) až (10) a (11) až (14). Následující sloučeniny jsou preferovanými kombinacemi:
(15) sloučeniny, kde R1 reprezentuje substituovanou fenylovou skupinu (substituentem je atom halogenu, methylová skupina, ethylová skupina, difluormethylová skupina, trifluormethylová skupina, methoxyskupina, ethoxyskupina, difluormethoxyskupina, trifluormethoxyskupina, kyanoskupina nebo nitroskupina), počet substituentů pro substituovanou fenylovou skupinu jako R1 se pohybuje od 1 do 3, y
R reprezentuje substituovanou nebo nesubstituovanou C2 až C4 alkanoyl nebo (C3 až C6 cykloalkyl)karbonylovou skupinu, ethoxyskupinu nebo kyanoskupinu), substituovaná nebo nesubstituovaná benzoylová skupina (substituentem je atom fluoru, atom chloru, methylová skupina, ethylová skupina, methoxyskupina nebo ethoxyskupina) nebo (C, až C4 alkoxy)karbonylová is skupina, (16) sloučenina, kde R1 reprezentuje substituovanou fenylovou skupinu (substituentem je atom fluoru, atom chloru, atom bromu, trifluormethylová skupina, difluormethoxyskupina, trifluormethoxyskupina, kyanoskupina nebo nitroskupina), počet substituentů pro substituovanou fenylovou skupinu jako R1 je 1 nebo 2,
R2 reprezentuje substituovanou nebo nesubstituovanou C2 až C4 alkanoyl nebo (C3 až C6 cykloalkyl)karbonylovou skupinu (substituentem je atom fluoru nebo atom chloru), benzoylová skupi25 na nebo (C] až C4 alkoxy)karbonylová skupina, (17) sloučeniny, kde R1 reprezentuje substituovanou fenylovou skupinu (substituentem je atom fluoru, atom chloru, atom bromu, trifluormethylová skupina, difluormethoxyskupina, trifluormethoxyskupina, kyanoskupina nebo nitroskupina), pozice substituentu pro substituovanou fenylovou skupinu jako R1 je 2- nebo 4-pozice,
R2 reprezentuje substituovanou nebo nesubstituovanou C2 až C4 alkanoyl nebo (C3 až C6 cykloalkyl)karbonylovou skupinu (substituentem je atom fluoru nebo atom chloru), benzoylová skupi35 na nebo (Cj až C4 alkoxy)karbonylová skupina,
R3 reprezentuje 3-(-S-X-R4)-l-azetidinyl, 3-(-S-X-R4)-l-pyrrolidinyl, 3- nebo 4-(-S-XR4)-1-piperidinyl, 4-(-S-X-R4)-3-(=CR5R6)-l-piperidinyl nebo 8-aza-3-(-S-X-R4)-bicyklo[3.2.1]oktan-8-ylovou skupinu,
R4 reprezentuje substituovanou nebo nesubstituovanou fenylovou skupinu (substituentem je atom halogenu, methylová skupina, ethylová skupina, methoxyskupina, ethoxyskupina, nitroskupina nebo kyanoskupina), substituovaná nebo nesubstituovaná rovná Ct až C6 alkylová skupina [substituentem je aminoskupina, hydroxylové skupina, karboxylové skupina, (Ci až C4 alko45 xy)karbonylová skupina, skupina mající obecný vzorec -NH-A1* (kde A1* reprezentuje glycyl, alanyl, β-aspartyl nebo γ-glutamoylovou skupinu) nebo skupinu mající vzorec -CO-A2* (kde A2A reprezentuje glycino, alanino, vaiino, leucino, fenylglycino nebo fenylalaninoskupina)], cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina nebo cykloheptylová skupina,
R5 a R6 jsou stejné nebo rozdílné a každý nezávisle reprezentuje atom vodíku, C] až C4 alkylovou skupinu, karboxylovou skupinu, (Ci až C4 alkoxy)karbonylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, (Cj až C4 alkyl)karbamoylovou skupinu nebo di(Ct až C4 alkyl)karbamoylovou skupinu, a
X reprezentuje atom síry, sulfínylovou nebo sulfonylovou skupinu,
-9juuazi bt, (18) sloučeniny, kde R1 reprezentuje substituovanou fenylovou skupinu (substituentem je atom fluoru nebo atom chloru), pozice substituentu pro substituovanou fenylovou skupinu jako R1 je 2- nebo 4-pozíce,
R2 reprezentuje substituovanou nebo nesubstituovanou acetylovou skupinu, propionyl, isobutyryl, cyklopropylkarbonyl nebo cyklobutylkarbonylovou skupinu (substituent je atom fluoru), methoxykarbonyl nebo ethoxykarbonylovou skupinu, io
R3 reprezentuje 3-(-S-X-R4)-l-azetidinyl, 3-(-S-X-R4)-l-p\rrolidinyl, 4-(-S-X-R4)-lpiperidinyl nebo 4-{-S-X-R4)-3-(=CR5R6)-l-piperidinylovou skupinu,
R4 reprezentuje nesubstituovanou nebo substituovanou fenylovou skupinu (substituentem je ís atom fluoru, atom chloru, atom bromu, methylová skupina, methoxyskupina, nitroskupina nebo kyanoskupina), substituovaná nebo nesubstituovaná rovná Ci až C4 alkylová skupina [substituentem je aminoskupina, hydroxylové skupina, karboxylová skupina, methoxykarbonylová skupina, ethoxykarbonylová skupina, skupina mající obecný vzorec -NH-Alb (kde Alb reprezentuje glycyl nebo γ-glutamylovou skupinu) nebo skupinu mající vzorec -CO-A3b (kde A2b repre20 zentuje glycino, alanino nebo valinoskupinu)], cyklopentylovou skupinu nebo cyklohexylovou skupinu,
R5 a R6 jsou stejné nebo rozdílné a každý nezávisle reprezentuje vodíkový atom, Ci až C'4 alkylová skupina, karboxylovou skupinu, (C| až C4 alkoxy)karbonylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, (Ct až C4 alkyl)karbamoylovou skupinu nebo di(C| až C4 alkyl)karbamoylovou skupinu, X reprezentuje atom síry, sulfínylovou nebo sulfonylovou skupinu, (18) sloučeniny, kde R1 reprezentuje substituovanou fenylovou skupinu (substituentem je atom fluoru nebo atom chloru), pozice substituentu pro substituovanou fenylovou skupinu jako R1 je 2- nebo 4-pozice,
R2 reprezentuje substituovanou nebo nesubstituovanou acetylovou skupinu, propionyl, iso35 butyryl, cyklopropylkarbonyl nebo cyklobutylkarbonylovou skupinu (substituent je atom fluoru), methoxykarbonyl nebo ethoxykarbonylovou skupinu,
R3 reprezentuje 3-(-S-X-R4)-l-azetidinyl, 3-(-S~X~R4)-l~pyrrolidinyl, 4-(-S-X-R4)-lpiperidinyl nebo 4-(-S-X-R4)-3-(=CR5R6)-l-piperidinylovou skupinu,
R4 reprezentuje nesubstituovanou nebo substituovanou fenylovou skupinu (substituentem je atom fluoru, atom chloru, atom bromu, methylová skupina, methoxyskupina, nitroskupina nebo kyanoskupina), substituovaná nebo nesubstituovaná rovná C| až C4 alkylová skupina [substituentem je aminoskupina, hydroxylové skupina, karboxylová skupina, methoxykarbonylová skupina, ethoxykarbonylová skupina, skupina mající obecný vzorec -NH-Alb (kde Alb reprezentuje glycyl nebo γ-glutamylovou skupinu) nebo skupinu mající vzorec -CO-A2b (kde A2b reprezentuje glycino, alanino nebo valinoskupinu)], cyklopentylovou skupinu nebo cyklohexylovou skupinu,
R5 a R6 jsou stejné nebo rozdílné a každý nezávisle reprezentuje vodíkový atom, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, karboxylovou skupinu, methoxykarbonylovou skupinu, ethoxykarbonylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, methylkarbamoylovou skupinu, ethylkarbamoylovou skupinu, Ν,Ν-dimethylkarbamoylovou skupinu nebo Ν,Ν-diethylkarbamoylovou skupinu, a
-10X reprezentuje atom síry, sulfinylovou nebo sulfonylovou skupinu, (19) sloučeniny, kde R1 reprezentuje substituovanou fenylovou skupinu (substituentem je atom fluoru nebo atom chloru), pozice substituentu pro substituovanou fenylovou skupinu jako R1 je 2- nebo 4-pozice,
R reprezentuje propionyl, cyklopropylkarbonyl, methoxykarbonyl nebo ethoxykarbonylovou io skupinu,
R3 reprezentuje 3-(-S-X-R4)-l-azetidinyl, 3-(-S-X-R4)-l-pyn,olidinyl, 4-(-S-X-R4}-lpiperidinyl nebo 4-(-S-X-R4)-3-(=CR.5R6)-l-piperidiny lovou skupinu,
R4 reprezentuje substituovanou nebo nesubstituovanou fenylovou skupinu (substituentem je atom fluoru, atom chloru, methylová skupina, methoxyskupina nebo nitroskupina), substituovaný nebo nesubstituovaný methyl, ethyl nebo propyl [substituentem je aminoskupina, hydroxylová skupina, karboxylová skupina, methoxykarbonylová skupina, ethóxykarbonylová skupina, skupina mající obecný vzorec -NH-A1' (kde A,c reprezentuje γ-glutamylovou skupinu) nebo skupinu mající vzorec -CO-A2a (kde A2c reprezentuje glycinoskupinu)], cyklopentylovou skupinu nebo cyklohexylovou skupinu,
Rs reprezentuje atom vodíku,
R6 reprezentuje atom vodíku, methylovou skupinu, karboxyl, methoxykarbonyl nebo ethoxykarbonylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, methylkarbamoylovou skupinu nebo N,N-dimethylkarbamoylovou skupinu a
X reprezentuje atom síry, sulfinylovou nebo sulfonylovou skupinu a (20) sloučeniny, kde R1 reprezentuje substituovanou fenylovou skupinu (substituentem je atom fluoru nebo atom chloru), pozice substituentu pro substituovanou fenylovou skupinu jako R1 je 2- nebo 4-pozice,
R2 reprezentuje propionyl, cyklopropylkarbonyl, methoxykarbonyl nebo ethoxykarbonylovou skupinu,
R3 reprezentuje 3-(-S-X-R4)-l-azetidinyl, 3-(-S-X-R4)-l-pyrrolidínyl 4_(-S-X-R4)-l40 piperidiny 1 nebo 4-(-S-X-R4)-3-(=CR5Rí)-l-piperidiny lovou skupinu,
R4 reprezentuje substituovanou nebo nesubstituovanou fenylovou skupinu (substituentem je atom fluoru, atom chloru, methylová skupina, methoxyskupina nebo nitroskupina), substituovaný nebo nesubstituovaný methyl, ethyl nebo propyl [substituentem je aminoskupina, hydroxylová skupina, karboxylová skupina, methoxykarbonylová skupina, ethoxykarbonylová skupina, skupina mající obecný vzorec -NH-A1C (kde Alc reprezentuje γ-glutamylovou skupinu) nebo skupinu mající vzorec -CO-A2c (kde A2c reprezentuje glycinoskupinu)], cyklopentylovou skupinu nebo cyklohexylovou skupinu,
R5 reprezentuje atom vodíku,
R6 reprezentuje karboxyl, methoxykarbonyl nebo ethoxykarbonylovou a X reprezentuje atom síry nebo sulfonylovou skupinu.
-11CZ JUUS21 B6
Jako typické sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou dále uvedeny tabulky s příklady těchto slou cenin. Mělo by ovšem být chápáno, že tento vynález není omezen jen na tyto sloučeniny.
Zkratky v tabulkách označuj ící následující:
Ala : alanylová skupina
Asp : aspartylová skupina
Bu : butylová skupina ío c-Bu : cyklobutylová skupina
Et : ethylová skupina
Glu : glutamylová skupina
Gly : gylcinoskupina
Gily : glycylová skupina
Hx : hexylová skupina c-Hx : cyklohexylová skupina
Me : methoxylová skupina
Ph : fenylová skupina
Pn : pentylová skupina c-Pn: cyklopentylová skupina
Pr : propylová skupina c-Pr icyklopropylová skupina
Prop : propionylová skupina
- 12-WVMfX UV
Tabulka 1
S-X-R4
O4
3
R\
R2
O-i)
Sloučenina číslo Rl R2 -S-X-R4
1-1 2-F-Ph Prop 4-S-SO2-(4-Me-Ph)
1-2 2-Cl-Ph c-PrCO 4-S-SO2-(4-Me-Ph)
1-3 2-NOrPh c-PiCO 4-S-SOr(4-Me-Ph)
1-4 2-CN-Ph c-PrCO 4-S-SO2-(4-Me-Ph)
1-5 2-CFj-Ph c-PrCO 4-S-SOr(4-Me-Ph)
1-6 2-F-Ph 2-F-c-PrCO 4-S-SOr(4-Me-Ph)
1-7 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SOr<4-Me-Ph)
1-8 4-F-Ph c-PrCO 4-S-SO2-{4-Me-Fh)
1-9 2,4-diF-Ph c-BuCO 4-S-SO2-(4-Me-Ph)
1-10 2-F-Ph MeOCO 4-S-SO2-(4-Me-Ph)
1-11 2-F-Ph EtOCO 4-S-SOr(4-Me-Ph)
1-12 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-SO2-(4-Me-Ph)
1-13 2-Ci-Ph c-PrCO 4-S-SO-(4-Me-Ph)
1-14 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO-(4-Me-Ph)
1-15 2-F-Ph MeOCO 4-S-SO-(4-Me-Ph)
1-16 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-SO-(4-Me-Ph)
1-17 2-F-Ph c-PrCO 4-S-S-(4-Me-Ph)
1-18 2-Cl-Ph c-PrCO 4-S-S-(4-Me-Ph)
1-19 2-F-Ph MeOCO 4-S-S-(4-Me-Ph)
1-20 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-S-(4-Me-Ph)
1-21 2-F-Ph Prop 4-S-SO2-(4-Cl-Ph)
1-22 2-Cl-Ph c-PrCO 4-S-SO2-(4-Cl-Ph)
1-23 2-NO2-Ph c-PrCO 4-S-SO2-(4-Cl-Ph)
1-24 2-CN-Ph c-PrCO 4-$-SOj-(4-Cl-Ph)
1-25 2-CFj-Ph c-PrCO 4-S-SO2-(4-Cl-Ph)
1-26 2-F-Ph 2-F-c-PrCO 4-S-SO2-(4-Cl-Ph)
1-27 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO2-(4-Cl-Ph)
1-28 4-F-Ph c-PrCO 4-S-SOr(4-Cl-Ph)
- 13CZ, JUU8Z1 BÓ
1-29 2,4-diF-Ph c-BuCO 4-S-SO2-(4-Cl-Ph)
1-30 2-F-Ph MeOCO 4-S-SO2-(4-Cl-Ph)
1-31 2-F-Ph EtOCO 4-S-SO2-(4-Cl-Ph)
1-32 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-SO2-(4-Cl-Ph)
1-33 2-Cl-Ph c-PrCO 4-S-SO-(4-Cl-Ph)
1-34 2-F-Ph c-PtCO 4-S-SO-(4-Cl-Ph)
1-35 2-F-Ph MeOCO 4-S-SO-(4-Cl-Ph)
1-36 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-SO-(4-Cl-Ph)
1-37 2-F-Ph c-PiCO 4-S-S-(4-Cl-Ph)
1-38 2-Cl-Ph c-PrCO 4-S-S-(4-Cl-Ph)
1-39 2-F-Ph MeOCO 4-S-S-(4-Cl-Ph)
1-40 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-S-(4-Cl-Ph)
1-41 2-F-Ph Prop 4-S-SO2-(4-F-Ph)
1-42 2-Cl-Ph c-PiCO 4-S-SO2-(4-F-Ph)
1-43 2-NO2-Ph c-PrCO 4-S-SO2-(4-F-Ph)
1-44 2-CN-Ph c-PrCO 4-S-SO2-(4-F-Ph)
1-45 2-CFj-Ph c-PrCO 4-S-SO2-(4-F-Ph)
1-46 2-F-Ph 2-F-c-PrCO 4-S-SO2*(4-F-Ph)
1-47 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO2-(4-F-Ph)
1-48 4-F-Ph c-PrCO 4-S-SO2-(4-F-Ph)
1-49 2,4-diF-Ph c-BuCO 4-S-SO2-(4-F-Ph)
1-50 2-F-Ph MeOCO 4-S-SO2-(4-F-Ph)
1-51 2-F-Ph EtOCO 4-S-SO2-(4-F-Ph)
1-52 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-SO2-(4-F-Ph)
1-53 2-Cl-Ph c-PrCO 4-S-SO-(4-F-Ph)
1-54 2-F-Ph o-PrCO 4-S-SO-(4-F-Ph)
1-55 2-F-Ph MeOCO 4-S-SO-(4-F-Ph)
1-56 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-SO-{ 4-F-Ph)
1-57 2-F-Ph c-PrCO 4-S-S-(4-F-Ph)
1-58 2-Cl-Ph c-PrCO 4-S-S-(4-F-Ph)
1-59 2-F-Ph MeOCO 4-S-S-(4-F-Ph)
1-60 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-S-(4-F-Ph)
1-61 2-F-Ph Prop 4-S-S02-(4-MeO-Ph)
1-62 2-Cl-Ph c-PrCO 4-S-SO2-(4-MeO-Ph)
1-63 2-NO2-Ph c-PrCO 4-S-SO2-(4-MeO-Ph)
1-64 2-CN-Ph c-PrCO 4-S-SO2-(4-MeO-Ph)
-14WW»A UU
1-65 2-CF3-Ph c-PrCO 4-S-SO2-(4-MeO-Ph)
1-66 2-F-Ph 2-F-c-PrCO 4-S-SO2-<4-MeO-Ph)
1-67 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO2-(4-MeO-Ph)
1-68 4-F-Ph c-PrCO 4-S-SOr(4-MeO-Ph)
1-69 2,4-díF-Ph c-BuCO 4-S-SO2-(4-MeO~Ph)
1-70 2-F-Ph MeOCO 4-S-SO2-<4-MeO-Ph)
1-71 2-F-Ph EtOCO 4-S-SÚ2-(4-MeO-Ph)
1-72 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-SOr(4-MeO-Ph)
1-73 2-Cl-Ph c-PrCO 4-S-SO-(4-MeO-Ph)
1-74 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO-(4-MeO-Ph)
1-75 2-F-Ph MeOCO 4-S-SO-(4-MeO-Ph>
1-76 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-SO-(4-MeO-Ph)
1-77 2-F-Ph c-PiCO 4-S-S-(4-MeO-Ph)
1-78 2-Cl-Ph c-PiCO 4-S-S-(4-MeO-Ph)
1-79 2-F-Ph MeOCO 4-S-S-(4-MeO-Ph)
1-80 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-S-(4-MeO-Ph)
1-81 2-Cl-Ph c-PrCO 4-S-SOi-Ph
1-82 2-F-Ph c-PiCO 4-S-SOrPh
1-83 2-F-Ph MeOCO 4-S-SO2-Ph
1-84 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-SOj-Ph
1-85 2-Cl-Ph c-PrCO 4-S-SO-Ph
1-86 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO-Ph
1-87 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-SO-Ph
1-88 2-Cl-Ph c-PrCO 4-S-S-Ph
1-89 2-F-Ph c-PrCO 4-S-S-Ph
1-90 2-CI-Ph MeOCO 4-S-S-Ph
1-91 2-Cl-Ph c-PiCO 4-S-SOr(4-NO2-Ph)
1-92 2-F-Ph c-PrCO 4-S-S02-(4-N02-Ph)
1-93 2-F-Ph MeOCO 4-S-SO2-(4-NOrPh)
1-94 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-SO2-(4-NO2-Ph)
1-95 2-Cl-Ph c-PrCO 4.S-SO-(4-NOj-Ph)
1-96 2-F-Ph c-PiCO 4-S-SO-(4-NO2-Ph)
1-97 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-SO-(4-NO2-Ph)
1-98 2-Cl-Ph c-PrCO 4 S-S-(4-NO2-Ph)
1-99 2-F-Ph o-PtCO 4-S-S-(4-NOrPh)
1-100 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-S-(4-NO2-Ph)
-15ÚUUřUl bb
1-101 2-Cl-Ph c-PrCO 4-S-SO2-(2-N02-Ph)
1-102 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO2-(2-NO2-Ph)
1-103 2-F-Ph MeOCO 4-S-SO2-(2-NO2-Ph)
1-104 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-SO2-(2-NO2-Ph)
1-105 2-Cl-Ph c-PrCO 4-S-SO-(2-NO2-Ph)
1-106 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO-(2-NO2-Ph)
1-107 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-S0-(2-NO2-Ph)
1-108 2-Cl-Ph c-PrCO 4-S-S-(2-NO2-Ph)
1-109 2-F-Ph c-PrCO 4-S-S-(2-NO2-Ph)
1-110 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-S-(2-N02-Ph)
1-111 2-Cl-Ph c-PrCO 4-S-SO2-(2-Cl-Ph)
1-112 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO2-(2-Cl-Ph)
1-113 2-F-Ph MeOCO 4-S-SO2-(2-Cl-Ph)
1-114 2-CI-Ph MeOCO 4-S-SO2-(2-Cl-Ph)
1-115 2-Cl-Ph c-PrCO 4-S-SO-(2-Cl-Ph)
1-116 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO-(2-Cl-Ph)
1-117 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-SO-(2-Cl-Ph)
1-118 2-Cl-Ph c-PrCO 4-S-S-(2-Cl-Ph)
1-119 2-F-Ph c-PrCO 4-S-S-(2-Cl-Ph)
1-120 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-S-(2-Cl-Ph)
1-121 2-Cl-Ph c-PrCO 4-S-SO2-(2-F-Ph)
1-122 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO2-(2-F-Ph)
1-123 2-F-Ph MeOCO 4-S-SO2-(2-F-Ph)
1-124 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-SOz-(2-F-Ph)
1-125 2-Cl-Ph c-PrCO 4-S-SO-(2-F-Ph)
1-126 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO-(2-F-Ph)
1-127 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-SO-(2-F-Ph)
1-128 2-Cl-Ph c-PrCO 4-S-S-(2-F-Ph)
1-J29 2-F-Ph c-PrCO 4-S-S-(2-F-Ph)
1-130 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-S-(2-F-Ph)
1-131 2-Cl-Ph c-PrCO 4-S-SO2-(2,4-diNO2-Ph)
1-132 2-F-Ph c-PrCO 4-S-S02-(2,4-diNO?-Ph)
1-133 2-F-Ph MeOCO 4-S-SO2-(2,4-diNO2-Ph)
1-134 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-SO2-(2,4-diNO2-Ph)
1-135 2-Ci-Ph c-PrCO 4-S-SO-(2,4-diNO2-Ph)
1-136 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO-<2>4-diNO2-Ph)
- 16WW4V * UV
1-137 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-SO-(2,4-diNO2-Ph)
1-138 2-Cl-Ph c-PrCO 4-S-S-(2t4-diNO2-Ph)
1-139 2-F-Ph c-PrCO 4-S-S-(2,4-diNOrPh)
1-140 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-S-(2í4-diNO2-Ph)
1-141 2-Cl-Ph c-PrCO 4-S-SOrMe
1-142 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SOž-Me
1-143 2-F-Ph MeOCO 4-S-SOrMe
1-144 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-SOz-Me
1-145 2-Cl-Ph c-PrCO 4-S-SO-Me
1-146 2-F-Ph c-PiCO 4-S-SO-Me
1-147 2-CI-Ph MeOCO 4-S-SO-Me
1-148 2-Cl-Ph c-PrCO 4-S-S-Me
1-149 2-F-Ph c-PrCO 4-S-S-Me
1-150 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-S-Me
1-151 2-Cl-Ph c-PrCO 4-S-SOrEt
1-152 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SOrEt
1-153 2-F-Ph MeOCO 4-S-SCh-Et
1-154 2-CI-Ph MeOCO 4-S-SO2-Et
1-155 2-Cl-Ph c-PrCO 4-S-SO-Et
1-156 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO-Et
1-157 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-SO-Et
1-158 2-Cl-Ph c-PrCO 4-S-S-Et
1-159 2-F-Ph c-PrCO 4-S-S-Et
1-160 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-S-Et
1-161 2-Cl-Ph c-PrCO 4-S-SO2-Pr
1-162 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SOrPr
1-163 2-F-Ph MeOCO 4-S-SO2-Pr
1-164 2-CI-Ph MeOCO 4-S-SOj-Pr
1-165 2-Cl-Ph c-PrCO 4-S-SO-Pr
1-166 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO-Pr
1-167 2-Ci-Ph MeOCO 4-S-SO-Pr
1-168 2-CI-Ph c-PrCO 4-S-S-Pr
1-169 2-F-Ph c-PrCO 4-S-S-Pr
1-170 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-S-Pr
1-171 2-Cl-Ph c-PrCO 4-S-SOrBu
1-172 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO2-Bu
-17ΌΖ, JWJOZ1 DO
1-173 2-F-Ph MeOCO 4-S-SO2-Bu
1-174 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-SO2-Bu
1-175 2-Cl-Ph c-PrCO 4-S-SO-Bu
1-176 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO-Bu
1-177 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-SO-Bu
1-178 2-CI-Ph c-PrCO 4-S-S-Bu
1-179 2-F-Ph c-PrCO 4-S-S-Bu
1-180 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-S-Bu
1-181 2-CI-Ph c-PrCO 4-S-SO2-c-Pn
1-182 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SOrc-Pn
1-183 2-F-Ph MeOCO 4-S-SO2-c-Pn
1-184 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-SO2-C-P11
1-185 2-Cl-Ph c-PrCO 4-S-SO-c-Pn
1-186 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO-c-Pn
1-187 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-SO-c-Pn
1-188 2-Cl-Ph c-PiCO 4-S-S-c-Pn
1-189 2-F-Ph c-PrCO 4-S-S-c-Pn
1-190 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-S-c-Pn
1-191 2-Cl-Ph c-PrCO 4-S-SO2-c-Hx
1-192 2-F-Ph c-PrCO 4-S-S02-c-Hx
1-193 2-F-Ph MeOCO 4-S-SO2-c-Hx
1-194 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-SO2-c-Hx
1-195 2-Cl-Ph c-PrCO 4-S-SO-c-Hx
1-196 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO-c-Hx
2-197 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-SO-c-Hx
1-198 2-Cl-Ph c-PrCO 4-S-S-c-Hx
1-199 2-F-Ph c-PrCO 4-S-S-c-Hx
1-200 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-S-c-Hx
1-201 2-Cl-Ph c-PrCO 4-S-S02-CH2C00H
1-202 2-F-Ph c-PrCO 4-S-S-CH2C00Et
1-203 2-F-Ph MeOCO 4-S-SO2-CH2COOH
1-204 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-S-CH2COOEt
1-205 2-Cl-Ph c-PrCO 4-S-SO2-(CH2)3COOH
1-206 2-F-Ph c-PrCO 4-S-S-(CH2)2COOH
1-207 2-F-Ph MeOCO 4-S-SO2-(CH2)3COOH
1-208 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-S-(CH2)2COOH
- 18vuu«4 UV
1-209 2-Cl-Ph c-PrCO 4-S-SO2-(CH2)3COOMe
1-210 2-F-Ph c-PrCO 4-S-S-{CH2)2COOMe
1-211 2-F-Ph MeOCO 4-S-S02-(CH2)3COOMe
1-212 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-S-(CH2)2COOMe
1-213 2-Cl-Ph c-PrCO 4-S-SOr(CH2)3COOEt
1-214 2-F-Ph c-PrCO 4-S-S-íCH2)2COOEt
1-215 2-F-Ph MeOCO 4-S-S02-<CH2)3COOEt
1-216 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-S-(CH2)2COOEt
1-217 2-Cl-Ph c-PrCO 4-S-SO2-(CH2)3OH
1-218 2-F-Ph c-PrCO 4-S-S-(CH2)2OH
1-219 2-F-Ph MeOCO 4-S-SO2^CH2)3OH
1-220 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-S-(CH2)2OH
1-221 2-Cl-Ph c-PrCO 4-S-SOr(CH2)3NH2
1-222 2-F-Ph c-PrCO 4-S-S-(CH2)2NH2
1-223 2-F-Ph MeOCO 4-8-802-(0¾)^
1-224 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-S-(CH2hNH2
1-225 2-Cl-Ph c-PrCO 4-S-S-(CH2)2NHGly
1-226 2-F-Ph c-PrCO 4-S-S-(CH2)2NHAla
1-227 2-F-Ph MeOCO 4-S-S-(CH2)2NHGly
1-228 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-S4CH2)2NHAla
1-229 2-Cl-Ph c-PiCO 4-S-S-(CH2)2NH-á-Asp
1-230 2-F-Ph c-PrCO 4-S-S<CH2hNHGlu
1-231 2-F-Ph MeOCO 4-S-S-(CH2)2NH-á-Asp
1-232 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-S-(CH2hNHGlu
1-233 2-Cl-Ph c-PrCO 4-S-S-CH2CH(NH2)C00H
1-234 2-F-Ph c-PrCO 4-S-S-CH2CH(NH2)COOH
1-235 2-F-Ph MeOCO 4-S-S-CH2CH(NH2)COOH
1-236 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-S-CH2CH(NH2)COOH
1-237 2-Cl-Ph c-PiCO 4-S-S-CH2CH(NHGto)COgly
1-238 2-F-Ph c-PrCO 4-S-S-CH2CH(NHGlu)COgíy
1-239 2-F-Ph MeOCO 4-S-S-CH2CH(NHGlu)COgly
1-240 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-S-CH2CH(NHGlu)COgly
1-241 2-Cl-Ph c-PrCO 3-S-SO2-(4-Me-Ph)
1-242 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO2-(4-Me-Ph)
1-243 2-F-Ph MeOCO 3-S-SO2-(4-Me-Ph)
1-244 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-SOr(4-Me-Ph)
-19CZ 300821 B6
1-245 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO-{4-Me-Ph)
1-246 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-SO-(4-Me-Ph)
1-247 2-F-Ph c-PrCO 3-S-S-(4-Me-Ph)
1-248 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-S-(4-Me-Ph)
1-249 2-Cl-Ph c-PrCO 3-S-SO2-(4-Cl-Ph)
1-250 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO2-(4-Cl-Ph)
1-251 2-F-Ph MeOCO 3-S-SO2-(4-Cl-Ph)
1-252 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-Sp2-(4-Cl-Ph)
1-253 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO-(4-Cl-Ph)
1-254 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-SO-(4-Cl-Ph)
1-255 2-F-Ph c-PrCO 3-S-S-(4-CI-Ph)
1-256 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-S-(4-Cl-Ph)
1-257 2-Cl-Ph c-PrCO 3-S-SOr(4-F-Ph)
1-258 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO2-(4-F-Ph)
1-259 2-F-Ph MeOCO 3-S-SO2-(4-F-Ph)
1-260 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-SOr(4-F-Ph)
1-261 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO-(4-F-Ph)
1-262 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-SO-(4-F-Ph)
1-263 2-F-Ph c-PrCO 3-S-S-(4-F-Ph)
1-264 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-S-(4-F-Ph)
1-265 2-Cl-Ph c-PrCO 3-S-SO2-(4-MeO-Ph)
1-266 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SOz-(4-MeO-Ph)
1-267 2-F-Ph MeOCO 3-S-SO2-(4-MeO-Ph)
1-268 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-SO2-(4-MeO-Ph)
1-269 2-F-Ph c-PiCO 3-S-SO-(4-MeO-Ph)
1-270 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-SO-(4-MeO-Ph)
1-271 2-F-Ph c-PrCO 3-S-S-(4-MeO-Ph)
1-272 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-S-(4-MeO-Ph)
1-273 2-Cl-Ph c-PrCO 3-S-SO2-Ph
1-274 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO2-Ph
1-275 2-F-Ph MeOCO 3-S-SO2-Ph
1-276 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-SOz-Ph
1-277 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO-Ph
1-278 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-SO-Ph
1-279 2-F-Ph c-PrCO 3-S-S-Ph
1-280 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-S-Ph
-2ΠVAi ^UVOÍii DO
1-281 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SOr(4-NO2-Ph)
1-282 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-SOi-(4-NO2-Ph)
1-283 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO-(4-NO2-Ph)
1-284 2-F-Ph c-PrCO 3-S-S-(4-NO2-Ph)
1-285 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO2-(2-NO2-Ph)
1-286 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-S02-(2-N02-Ph)
1-287 2-F-Ph c-PiCO 3-S-SO-(2-NOrPh)
1-288 2-F-Ph c-PiCO 3-S-S-(2-NOa-Ph)
1-289 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SOr(2-CI-Ph)
1-290 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-SOr(2-Cl-Ph)
1-291 2-F-Ph c-PfCO 3-S-SO-(2-Cl-Ph)
1-292 2-F-Ph c-PrCO 3-S-S-{2-Cl-Ph)
1-293 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SOr(2-F-Ph)
1-294 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-SO2-(2-F-Ph)
1-295 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO-(2-F-Ph)
1-296 2-F-Ph c-PrCO 3-S-S-(2-F-Ph)
1-297 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO2-(2,4-dÍNO2-Ph)
1-298 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-SO2-(2)4-{iiNO2-Ph)
1-299 2-F-Ph c-PrCO 3S-SO-í2,4-diNO2-Ph)
1-300 2-F-Ph c-PrCO 3-S-S-(2,4-diNOrPh)
1-301 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SOrMe
1-302 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-SOj-Me
1-303 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO-Me
1-304 2-F-Ph c-PrCO 3-S-S-Me
1-305 2-F-Ph c-PrCO 3-SSO2-Et
1-306 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-SOi-Et
1-307 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO-Et
1-308 2-F-Ph c-PrCO 3-S-S-Et
1-309 2-F-Ph c-PtCO 3-S-SOrPr
1-310 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-SO2-Pr
1-311 2-F-Ph c-PrCO 3-S-S-Pr
1-312 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SOrBu
1-313 2-CI-Ph MeOCO 3-S-SOrBu
1-314 2-F-Ph c-PrCO 3-S-S-Bu
1-315 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SOrC-Pn
1-316 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-SOrc-Pn
-21LX 3UUBZ1 bó
1-317 2-F-Ph c-PrCO 3-S-S-c-Pn
1-318 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO2-c-Hx
1-319 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-S02-c-Hx
1-320 2-F-Ph c-PrCO 3-S-S-c-Hx
1-321 2-Cl-Ph c-PrCO 3-S-SO2-CH2COOH
1-322 2-F-Ph c-PrCO 3-S-S-CH2COOEt
1-323 2-F-Ph MeOCO 3-S-SO2-CH2COOH
1-324 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-S-CH2COOEt
1-325 2-Cl-Ph c-PrCO 3-S-SO2-(CH2)3COOH
1-326 2-F-Ph c-PrCO 3-S-S-(CH2)2COOH
1-327 2-F-Ph MeOCO 3-S-S02-(CH2)3COOH
. 1-328 2-Cl-řh MeOCO 3-S-S-(CH2)2COOH
1-329 2-Cl-Ph c-PrCO 3-S-SO2-(CH2)3COOMe
1-330 2-F-Ph c-PrCO 3-S-S-(CH2)2COOMe
1-331 2-F-Ph MeOCO 3-S-SO2-(CH2)3COOMe
1-332 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-S-{CH2)2COOMe
1-333 2-Cl-Ph c-PrCO 3-S-S02-(CH2)3COOEí
1-334 2-F-Ph c-PrCO 3-S-S-(CH2)2COOEí
1-335 2-F-Ph MeOCO 3-S-SO2-(CH2)3COOEt
1-336 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-S-(CH2)2COOEt
1-337 2-Cl-Ph c-PrCO 3-S-SO2-(CH2)3OH
1-338 2-F-Ph c-PrCO 3-S-S-(CH2)2OH
1-339 2-F-Ph MeOCO 3-S-SO2-(CH2)3OH
1-340 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-S-(CH2)2OH
1-341 2-Cl-Ph c-PrCO 3-S-SO2-(CH2)3NH2
1-342 2-F-Ph c-PrCO 3-S-S-(CH2)2NH2
1-343 2-F-Ph MeOCO 3-S-SO2-(CH2)3NH2
1-344 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-S-(CH2)2NH2
1-345 2-CI-Ph c-PrCO 3-S-S-(CH2)2NHGIy
1-346 2-F-Ph c-PrCO 3-S-S-(CH2hNHAla
1-347 2-F-Ph MeOCO 3-S-S-{CH2)2NHGly
1-348 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-S-(CH2)2NHAla
1-349 2-Cl-Ph c-PrCO 3-S-S-(CH2)2NH-a-Asp
1-350 2-F-Ph c-PrCO 3-S-S-(CH2)2NHG1u
1-351 2-F-Ph MeOCO 3-S-S-(CH2)2NH-á-Asp
1-352 2-CI-Ph MeOCO 3-S-S-(CH2)2NHG1u
-22t/UVUJfA XJW
1353 2-Cl-Ph c-PiCO 3-S-S-CH2CH(NH2)COOH
1-354 2-F-Ph c-PrCO 3-S-S-CH2CH(NH2)COOH
1-355 2-F-Ph MeOCO 3-S-S-CH2CH(NH2)COOH
1-356 2-CI-Ph MeOCO 3-S-S-CH2CH(NH2)COOH
1-357 2-Cl-Ph c-PrCO 3-S-S-CH2CH(NHGlu)COgiy
1-358 2-F-Ph c-PrCO 3-S-S-CH2CH(NHGlu)COgly
1-359 2-F-Ph MeOCO 3-S-S-CH2CH(NHGlu)COgly
1-360 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-S-CH2CH(NHGlu)COgly
1-361 2-Cl-Ph c-PrCO 2-S-SO2-(4-Me-Ph)
1-362 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO2-(4-Me-Ph)
1-363 2-F-Ph MeOCO 2-S-SOi-(4-Me-Ph)
1-364 2-Cl-Ph MeOCO 2-S-SO2-(4-Me-Ph)
1-365 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO-(4-Me-Ph)
1-366 2-Cl-Ph MeOCO 2-S-SO-(4-Me-Ph)
1-367 2-F-Ph c-PrCO 2-S-S-(4-Me-Ph)
1-368 2-Cl-Ph MeOCO 2-S-S-(4-Me-Ph)
1-369 2-Cl-Ph c-PrCO 2-S-SO2-(4-Cl-Ph)
1-370 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SOz-(4-CI-Ph)
1-371 2-F-Ph MeOCO 2-S-SO2-(4-Cl-Ph)
1-372 2-Cl-Ph MeOCO 2-S-SO2-(4-Cl-Ph)
1-373 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO-(4-Cl-Ph)
1-374 2-Cl-Ph MeOCO 2-S-SO-{4-Cl-Ph)
1-375 2-F-Ph c-PrCO 2-S-S-(4-CI-Ph)
1-376 2-Cl-Ph MeOCO 2-S-S<4-Cl-Ph)
1-377 2-Cl-Ph o-PrCO 2-S-SO2-(4-F-Ph)
1-378 2-F-Ph c-PiCO 2-S-SO2-(4-F-Ph)
1-379 2-F-Ph MeOCO 2-S-SO2-(4-F-Ph)
1-380 2-Cl-Ph MeOCO 2-S-SO2-(4-F-Ph)
1-381 2-F-Ph c-PiCO 2-S-SO-(4-F-Ph)
1-382 2-Cl-Ph MeOCO 2-S-SO-(4-F-Ph)
1-383 2-F-Ph c-PiCO 2-S-S-(4-F-Ph)
1-384 2-Cl-Ph MeOCO 2-S-S-(4~F-Ph)
1-385 2-Cl-Ph c-PrCO 2-S-SO2-{4-MeO-Ph)
1-386 2-F-Ph o-PrCO 2-S-SOr(4-MeO-Ph)
1-387 2-F-Ph MeOCO 2-S-SO2-(4-MeO-Ph)
1-388 2-Cl-Ph MeOCO 2-S-SO2-(4-MeO-Ph)
-23CZ 300821 B6
1-389 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO-(4-MeO-Ph)
1-390 2-Cl-Ph MeOCO 2-S-SO-(4-MeO-Ph)
1-391 2-F-Ph c-PrCO 2-S-S~(4-Me0-Ph)
1-392 2-Cl-Ph MeOCO 2-S-S-(4-MeO-Ph)
1-393 2-Cl-Ph c-PrCO 2-S-S02-Ph
1-394 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO2-Ph
1-395 2-F-Ph MeOCO 2-S-SO2-Ph
1-396 2-Cl-Ph MeOCO 2-S-SOrPh
1-397 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO-Ph
1-398 2-Cl-Ph MeOCO 2-S-SO-Ph
1-399 2-F-Ph c-PrCO 2-S-S-Ph
1-400 2-Cl-Ph MeOCO 2-S-S-Ph
1-401 2-F-Ph c-PrCO 2-S-S02-(4-N02-Ph)
1-402 2-Cl-Ph MeOCO 2-S-SO2-(4-NO2-Ph)
1-403 2-F-Ph c-PiCO 2-S-SO-(4-NO2-Ph)
1-404 2-F-Ph c-PrCO 2-S-S-(4-NO2-Ph)
1-405 2-F-Ph c-PrCO 2-S-S02-(2-N02-Ph)
1-406 2-Cl-Ph MeOCO 2-S-S02-<2-N02-Ph)
1-407 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO-(2-Np2-Ph)
1-408 2-F-Ph c-PrCO 2-S-S-(2-N02-Ph)
1-409 2-F-Ph c-PrCO 2-S-S02-(2-Cl-Ph)
1-410 2-Cl-Ph MeOCO 2-S-S02-(2-CI-Ph)
1-411 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO-(2-Cl-Ph)
1-412 2-F-Ph c-PrCO 2-S-S-(2-Cl-Ph)
1-413 2-F-Ph c-PrCO 2-S-S02-(2-F-Ph)
1-414 2-Cl-Ph MeOCO 2-S-SO2-(2-F-Ph)
1-415 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO-(2-F-Ph)
1-416 2-F-Ph c-PrCO 2-S-S-(2-F-Ph)
1-417 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO2-(2,4-diNO3-Ph)
1-418 2-Cl-Ph MeOCO 2-S-S02-(2,4-diN02-Ph)
1-419 2-F-Ph c-PrCO 2-S-S0-(2,4-diN02-Ph)
1-420 2-F-Ph c-PrCO 2-S-S-(2,4-diN02-Ph)
1-421 2-F-Ph c-PrCO 2-S-S02-Me
1-422 2-Cl-Ph MeOCO 2-S-S02-Me
1-423 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO-Me
1-424 2-F-Ph c-PrCO 2-S-S-Me
-24VZ. JUUO41 DO
1-425 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SOrEt
1-426 2-Cl-Ph MeOCO 2-S-SO2-Et
1-427 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO-Et
1-428 2-F-Ph c-PrCO 2-S-S-Et
1-429 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO2-Pr
1-430 2-Cl-Ph MeOCO 2-S-SO2-Pr
1-431 2-F-Ph c-PrCO 2-S-S-Pr
1-432 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SOrBu
1-433 2-CI-Ph MeOCO 2-S-SO2-Bu
1-434 2-F-Ph c-PrCO 2-S-S-Bu
1-435 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO2-c-Pn
1-436 2-Cl-Ph MeOCO 2-S-SOrc-Pn
1-437 2-F-Ph c-PrCO 2-S-S-c-Pn
1-438 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO2-c~Hx
1-439 2-Cl-Ph MeOCO 2-S-S02-c-Hx
1-440 2-F-Ph c-PrCO 2-S-S-c-Hx
1-441 2-Cl-Ph c-PrCO 2-S-SO2-CH2COOH
1-442 2-F-Ph c-PrCO 2-S-S-CH2COOEt
1-443 2-F-Ph MeOCO 2-S-SO2-CH2COOH
1-444 2-Cl-Ph MeOCO 2-S-S-CH2COOEt
1-445 2-Cl-Ph c-PrCO 2-S-SO2-{CH2)3COOH
1-446 2-F-Ph c-PrCO 2-S-S-(CH2)2COOH
1-447 2-F-Ph MeOCO 2-S-SO2-(CH2)3COOH
1-448 2-CI-Ph MeOCO 2-S-S-(CH2)2COOH
1-449 2-Cl-Ph c-PrCO 2-S-S02-(CH2)3COOMe
1-450 2-F-Ph c-PrCO 2-S-S-(CH2)2COOMe
1-451 2-F-Ph MeOCO 2-S-S02-(CH2)3COOMe
1-452 2-Cl-Ph MeOCO 2-S-S-(CH2hCOOMe
1-453 2-Cl-Ph c-PrCO 2-S-SO2-(CH2)3COOEt
1-454 2-F-Ph c-PrCO 2-S-S-(CH2)2COOEt
1-455 2-F-Ph MeOCO 2-S-SO2-(CH2)3COOEt
1-456 2-Cl-Ph MeOCO 2-S-S-(CH2)2COOEt
1-457 2-Cl-Ph c-PrCO 2-S-SO2-(CH2)3OH
1-458 2-F-Ph c-PrCO 2-S-S-(CH2)2OH
1-459 2-F-Ph MeOCO 2-S-SO2-(CH2)3OH
1-460 2-Cl-Ph MeOCO 2-S-S-(CH2)2OH
-25cz ουυοχι bo
1-461 2-Cl-Ph c-PrCO 2-S-SO2-(CH2)3NH2
1-462 2-F-Ph c-PrCO 2-S-S-(CH2)2NH2
1-463 2-F-Ph MeOCO 2-S-SO2-(CH2)3NH2
1-464 2-Cl-Ph MeOCO 2-S-S-(CH2)2NH2
1-465 2-Cl-Ph c-PrCO 2-S-S-(CH2)2NHGly
1-466 2-F-Ph c-PrCO 2-S-S-(CH2)2NHAla
1-467 2-F-Ph MeOCO 2-S-S-(CH2)2NHGly
1-468 2-Cl-Ph MeOCO 2-S-S-(CH2hNHAla
1-469 2-Cl-Ph c-PrCO 2-S-S-ÍCH2)2NH-a-Asp
1-470 2-F-Ph c-PrCO 2-S-S-(CH2hNHGlu
1-471 2-F-Ph MeOCO 2-S-S-(CH2)2NH-á-Asp
1472 2-Cl-Ph MeOCO 2-S-S-(CH2)2NHG1u
1-473 2-Cl-Ph c-PrCO 2-S-S-CH2CH(NH2)COOH
1-474 2-F-Ph c-PrCO 2-S-S-CH2CH(NH2)COOH
1-475 2-F-Ph MeOCO 2-S-S-CH2CH(NH2)COOH
1-476 2-Cl-Ph MeOCO 2-S-S-CH2CH(NH2)COOH
1-477 2-Cl-Ph c-PrCO 2-S-S-CH2CH(NHGlu)COgly
1-478 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SrCH2CH(NHGlu)COgly
1-479 2-F-Ph MeOCO 2-S-S-CH2CH(NHGlu)COgly
1-480 2-Cl-Ph MeOCO 2-S-S-CH2CH(NHGlu)COgly
(1-2)
Sloučenina číslo Rl R2 -S-X-R4
2-1 2-F-Ph Prop 3-S-SO2-(4-Me-Ph)
2-2 2-Cl-Ph c-PrCO 3-S-SO2-(4-Me-Ph)'
2-3 2-NO2-Ph c-PrCO 3-S-SO2-(4-Me-Ph)
2-4 2-CN-Ph c-PrCO 3-S-SO2-(4-Me-Ph)
2-5 2-CFj-Ph c-PrCO 3-S-SO2-(4-Me-Ph)
2-6 2-F-Ph 2-F-c-PrCO 3-S-SO2-(4-Me-Ph)
2-7 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO2-(4-Me-Ph)
2-8 4-F-Ph c-PrCO 3-S-SO2-(4-Me-Ph)
2-9 2,4-diF-Ph c-BuCO 3-S-SO2-(4-Me-Ph)
2-10 2-F-Ph MeOCO 3-S-SO3-(4-Me-Ph)
2-11 2-F-Ph EtOCO 3-S-SO2-(4-Me-Ph)
2-12 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-SQr(4-Me-Ph)
2-13 2-Cl-Ph o-PrCO 3-S-SO-(4-Me-Ph)
2-14 2-F-Ph c-PrCO 3*S*SO-(4-Me-Ph).
2-15 2-F-Ph MeOCO 3-S-SO-(4-Me-Ph)
2-16 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-SO-<4-Me-Ph)
2-17 2-F-Ph c-PrCO 3-S~S-(4-Me-Ph)
2-18 2-Cl-Ph c-PrCO 3-S-S-(4-Me-Ph)
2-19 2-F-Ph MeOCO 3-S-S-(4-Me-Ph)
2-20 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-S-(4-Me-Ph)
2-21 2-F-Ph Prop 3-S-SOr(4-Cl-Ph)
2-22 2-Cl-Ph c-PrCO 3-S-SOr(4-Cl-Ph)
2-23 2-NO2-Ph c-PrCO 3-S-SO2-<4-Cl-Ph)
2-24 2-CN-Ph c-PrCO 3-S-SOr(4-Ci-Ph)
2-25 2-CF3-Ph c-PrCO 3-S-SO2-(4-Cl-Ph)
2-26 2-F-Ph 2-F-c-PrCO 3-S-SO2-(4-Cl-Ph)
2-27 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO2*(4-Cl-Ph)
2-28 4-F-Ph c-PrCO 3-S-SO2-(4-CI-Ph)
2-29 2,4-diF-Ph c-BuCO 3-S~SO2-(4-Cl-Ph)
2-30 2-F-Ph MeOCO 3-S-SOr(4-Cl-Ph)
2-31 2-F-Ph EtOCO 3-S-SO2-(4-Cl-Ph)
2-32 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-SO2-(4-Cl-Ph)
2-33 2-Cl-Ph c-PrCO 3-S-SO-(4-CI-Ph)
2-34 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO-(4-Cl-Ph)
2-35 2-F-Ph MeOCO 3-S-SO-(4-Cl-Ph)
2-36 2-Ct-Ph MeOCO 3-S-SO-(4-Cl-Ph)
2-37 2-F-Ph c-PrCO 3-S-S-(4-Cl-Ph)
2-38 2-Cl-Ph c-PiCO 3-S-S-(4-CÍ-Ph)
2-39 2-F-Ph MeOCO 3-S-S-(4-Cl-Ph)
2-40 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-S-(4-Cl-Ph)
2-41 2-F-Ph Prop 3-S-SO2-(4-F-Ph)
2-42 2-Cl-Ph c-PrCO 3-S-SO2-(4-F-Ph)
-27k,í, jumoli do
2-43 2-NO2-Ph c-PrCO 3-S-SO2-{4-F-Ph)
2-44 2-CN-Ph c-PrCO 3-S-SO2-(4-F-Ph)
2-45 2-CF3-Ph c-PrCO 3-S-SO2-(4-F-Ph)
2-46 2-F-Ph 2-F-c-PrCO 3-S-SO2-(4-F-Ph)
2-47 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO2-(4-F-Ph)
2-48 4-F-Ph c-PrCO 3-S-SO2-(4-F-Ph)
2-49 2,4-diF-Ph c-BuCO 3-S-SO2-(4-F-Ph)
2-50 2-F-Ph MeOCO 3-S-SO2-(4-F-Ph)
2-51 2-F-Ph EtOCO 3-S-SO2-(4-F-Ph)
2-52 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-SO2-(4-F-Ph)
2-53 2-Cl-Ph c-PrCO 3-S-SO-(4-F-Ph)
2-54 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO-(4-F-Ph)
2-55 2-F-Ph MeOCO 3-S-SO-(4-F-Ph)
2-56 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-SO-(4-F-Ph)
2-57 2-F-Ph c-PrCO 3-S-S-(4-F-Ph)
2-58 2-Cl-Ph c-PrCO 3-S-S-(4-F-Ph)
2-59 2-F-Ph MeOCO 3-S-S-(4-F-Ph)
2-60 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-S-(4-F-Ph)
2-61 2-F-Ph Prop 3-S-SO2-(4-MeO-Ph)
2-62 2-Cl-Ph c-PiCO 3-S-SO2-(4-MeO-Ph)
2-63 2-NO2-Pb c-PrCO 3-S-SO2-(4-MeO-Ph)
2-64 2-CN-Ph c-PrCO 3-S-SO2-(4-MeO-Ph)
2-65 2-CF3-Ph c-PrCO 3-S-SO2-(4-MeO-Ph)
2-66 2-F-Ph 2-F-c-PrCO 3-S-SO2-(4-MeO-Ph)
2-67 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO2-(4-MeO-Ph)
2-68 4-F-Ph c-PrCO 3-S-SO2-(4-MeO-Ph)
2-69 2,4-diF-Ph c-BuCO 3-S-S02-(4-MeO-Ph)
2-70 2-F-Ph MeOCO 3-S-SO2-(4-MeO-Ph)
2-71 2-F-Ph EtOCO 3-S-SO2-(4-MeO-Ph)
2-72 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-SO2-(4-MeO-Ph)
2-73 2-Cl-Ph c-PrCO 3-S-SO-(4-MeO-Ph)
2-74 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO-(4-MeO-Ph)
2-75 2-F-Ph MeOCO 3-S-SO-(4-MeO-Ph)
2-76 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-SO-(4-MeO-Ph)
2-77 2-F-Ph c-PrCO 3-S-S-(4-MeO-Ph)
2-78 2-Cl-Ph c-PrCO 3-S-S-(4-MeO-Ph)
2-79 2-F-Ph MeOCO 3-S-S-(4-MeO-Ph)
2-80 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-S-(4-MeO-Ph)
2-81 2-Cl-Ph c-PrCO 3-S-SOrPh
2-82 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO2-Ph
2-83 2-F-Ph MeOCO 3-S-SOyPh
2-84 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-SOrPh
2-85 2-Cl-Ph c-PrCO 3-S-SO-Ph
2-86 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO-Ph
2-87 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-SO-Ph
2-88 2-Cl-Ph c-PtCO 3-S-S-Ph
2-89 2-F-Ph c-PiCO 3-S-S-Ph
2-90 2-CI-Ph MeOCO 3-S-S-Ph
2-91 2-Cl-Ph c-PrCO 3-S-S02-(4-NOrPh)
2-92 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO2-(4-NO2-Ph)
2-93 2-F-Ph MeOCO 3-S-SO2-(4-NO2-Ph)
2-94 2-Cl-Ph MeOCO B-S-SOí^-NOrPh)
2-95 2-Cl-Ph c-PrCO 3-S-SO-(4-NOrPh)
2-96 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO-(4-NO2-Ph)
2-97 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-SO-(4-NO2-Ph)
2-98 2-Cl-Ph c-PrCO 3-S-S-(4-NCh-Ph)
2-99 2-F-Ph c-PrCO 3-S-S-(4-NOi-Ph)
2-100 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-S-(4-NO2-Ph)
2-101 2-Cl-Ph c-PrCO 3-S-SO2-(2-NO2-Ph)
2-102 2-F-Ph c-PiCO 3-S-SO2-(2-NO2-Ph)
2-103 2-F-Ph MeOCO 3-S-SOj-(2-NO2-Ph)
2-104 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-SO2-(2-NO2-Ph)
2-105 2-Cl-Ph c-PrCO 3-S-SO-(2-NOrPh)
2-106 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO-{2-NO2-Ph)
2-107 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-SO-(2-NO2-Ph)
2-108 2-Cl-Ph c-PrCO 3-S-S-C2-NOa-Ph)
2-109 2-F-Ph c-PrCO 3-S-S-(2-NO2-Ph)
2-110 2-CI-Ph MeOCO 3-S-S-(2-NO2-Ph)
2-111 2-Cl-Ph c-PrCO 3-S-SOr(2-Cl-Ph)
2-112 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO2-(2-Cl-Ph)
2-113 2-F-Ph MeOCO 3-S-SO2-(2-Cl-Ph)
2-114 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-SO2-(2-Cl-Ph)
-29ν-Λ JtnHMl DO
2-115 2-CI-Ph c-PrCO 3-S-SO-(2-Cl-Ph)
2-116 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO-(2-Cl-Ph)
2-117 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-SO-(2-Cl-Ph)
2-118 2-Cl-Ph c-PrCO 3-S-S-(2-Cl-Ph)
2-119 2-F-Ph c-PrCO 3-S-S-(2-Cl-Ph)
2-120 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-S-(2-Cl-Ph)
2-121 2-Cl-Ph c-PrCO 3-S-SO2-(2-F-Ph)
2-122 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO2-(2-F-Ph)
2-123 2-F-Ph MeOCO 3-S-SO2-(2-F-Ph)
2-124 2-CI-Ph MeOCO 3-S-SO2-(2-F-Ph)
2-125 2-CI-Ph c-PrCO 3-S-SO-(2-F-Ph)
2-126 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO-(2-F-Ph)
2-127 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-SO-(2-F-Ph)
2-128 2-Cl-Ph c-PrCO 3-S-S-(2-F-Ph)
2-129 2-F-Ph c-PrCO 3-S-S-(2-F-Ph)
2-130 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-S-(2-F-Ph)
2-131 2-Cl-Ph c-PrCO 3-S-S02-(2,4-diNO2-Ph)
2-132 2-F-Ph c-PrCO 3-S-S02-(2}4-diN02-Ph)
2-133 2-F-Ph MeOCO 3-S-SO2-(2,4-diNOrPh)
2-134 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-SO2-(2,4-díNO2-Ph)
2-135 2-Cl-Ph c-PrCO 3-S-SO-(2,4-diNO2-Ph)
2-136 2-F-Ph c-PrCO 3-S-S0-(2,4-diNO2-Ph)
2-137 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-SO-(2,4-diNO2-Ph)
2-138 2-Cl-Ph c-PrCO 3-S-S-(2,4-diNO2-Ph)
2-139 2-F-Ph c-PrCO 3-S-S-(2,4-diNO2-Ph)
2-140 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-S-(2,4-diNO2-Ph)
2-141 2-Cl-Ph c-PiCO 3-S-SOrMe
2-142 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO2-Me
2-143 2-F-Ph MeOCO 3-S-SOz-Me
2-144 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-SO2-Me
2-145 2-Cl-Ph c-PrCO 3-S-SO-Me
2-146 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO-Me
2-147 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-SO-Me
2-148 2-Cl-Ph c-PrCO 3-S-S-Me
2-149 2-F-Ph c-PrCO 3-S-S-Me
2-150 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-S-Me
2-151 2-Cl-Ph c-PrCO 3-S-SOj-Et
2-152 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SOrEt
2-153 2-F-Ph MeOCO 3-S-SOz-Et
2-154 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-SOz-Et
2-155 2-Cl-Ph c-PrCO 3-S-SO-Et
2-156 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO-Et
2-157 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-SO-Et
2-158 2-Cl-Ph c-PrCO 3-S-S-Et
2-159 2-F-Ph c-PrCO 3-S-S-Et
2-160 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-S-Et
2-161 2-Cl-Ph c-PiCO 3-S-SOrPr
2-162 2-F-Ph c-PiCÓ 3-S-SO2-Pr
2-163 2-F-Ph MeOCO 3-S-SOrPr
2-164 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-SOž-Pt
2-165 2-Cl-Ph c-PrCO 3-S-SO-Pr
2-166 2-F-Ph o-PrCO 3-S-SO-Pr
2-167 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-SO-Pr
2-168 2-Cl-Ph c-PrCO 3-S-S-Pr
2-169 2-F-Ph c-PrCO 3-S-S-Pr
2-170 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-S-Pr
2-171 2-Cl-Ph c-PiCO 3-S-SO2-BU
2-172 2-F-Ph c-PrCO S-S-SOj-Bu
2-173 2-F-Ph MeOCO 3-S-SO2-BU
2-174 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-SO2-BU
2-175 2-CI-Ph c-PrCO 3-S-SO-Bu
2-176 2-F-Ph c-PtCO 3-S-SO-Bu
2-177 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-SO-Bu
2-178 2-Cl-Ph c-PrCO 3-S-S-Bu
2-179 2-F-Ph c-PrCO 3-S-S-Bu
2-180 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-S-Bu
2-181 2-Cl-Ph c-PrCO 3-S-SOrc-Pn
2-182 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO2-0P11
2-183 2-F-Ph MeOCO 3-S-SO2-C-P11
2-184 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-SO2-C-P11
2-185 2-Cl-Ph c-PrCO 3-S-SO-c-Pn
2-186 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO-c-Pn
-31CZ 3UU821 B6
2-187 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-SO-c-Pn
2-188 2-Cl-Ph c-PrCO 3-S-S-c-Pn
2-189 2-F-Ph c-PrCO 3-S-S-c-Pn
2-190 2-CI-Ph MeOCO 3-S-S-c-Pn
2-191 2-Cl-Ph c-PrCO 3-S-SO2-c-Hx
2-192 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO2-c-Hx
2-193 2-F-Ph MeOCO 3-S-SO2-c-Hx
2-194 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-SOrC-Hx
2-195 2-Cl-Ph c-PrCO 3-S-SO-c-Hx
2-196 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO-c-Hx
2-197 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-SO-c-Hx
2-198 2-Cl-Ph c-PrCO 3-S-S-c-Hx
2-199 2-F-Ph c-PrCO 3-S-S-c-Hx
2-200 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-S-c-Hx
2-201 2-Cl-Ph c-PrCO 3-S-SO2-CH2COOH
2-202 2-F-Ph c-PrCO 3-S-S-CH2COOEt
2-203 2-F-Ph MeOCO 3-S-SP2-CH2COOH
2-204 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-S-CH2COOEt
2-205 2-Cl-Ph c-PrCO 3-S-SO2~(CH2)3COpH
2-206 2-F-Ph c-PrCO 3-S-S-(CH2)2COOH
2-207 2-F-Ph MeOCO 3-S-SO2-ÍCH2)3COOH
2-208 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-S-(CH2)2COOH
2-209 2-Cl-Ph c-PrCO 3-S-SO2-(CH2)3COOMe
2-210 2-F-Ph c-PrCO 3-S-S-(CH2)2COOMe
2-211 2-F-Ph MeOCO 3-S-SO2-(CH2)3COOMe
2-212 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-S-(CH2)2COOMe
2-213 2-Cl-Ph c-PrCO 3-S-SO2-(CH2)3COOEt
2-214 2-F-Ph c-PrCO 3-S-S-(CH2)2COOEt
2-215 2-F-Ph MeOCO 3-S-S'O2-(CH2)3COOEt
2-216 2-CI-Ph MeOCO 3-S-S-(CH2)2COOEt
2-217 2-Cl-Ph c-PrCO 3-S-SO2-(CH2)3OH
2-218 2-F-Ph c-PrCO 3-S-S-(CH2)2OH
2-219 2-F-Ph MeOCO 3-S-SO2-(CH2)3OH
2-220 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-S-(CH2)2OH
2-221 2-Cl-Ph c-PrCO 3-S-SO2-(CH2)3NH2
2-222 2-F-Ph c-PrCO 3-S-S-(CH2)2NH2
-32w/VW*X UVJ
2-223 2-F-Ph MeOCO 3-S-SO2-(CH2)3NH2
2-224 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-S-{CH2)2NH2
2-225 2-Cl-Ph c-PrCO 3-S-S-(CH2)2NHGiy
2-226 2-F-Ph c-PrCO 3-S-S-(CH2)2NHAla
2-227 2-F-Ph MeOCO 3-S-S-(CH2hNHGly
2-228 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-S<CH2)2NHAla
2-229 2-Cl-Ph c-PrCO 3-S-S-(CH2)2NH-a-Asp
2-230 2-F-Ph c-PrCO 3-S-S-(CH2hNHGlu
2-231 2-F-Ph MeOCO 3-S-S-(CH2>2NH-a-Asp
2-232 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-S-(CH2)2NHG1u
2-233 2-Cl-Ph c-PrCO 3-S-S-CH2CH(NH2)COOH
2-234 2-F-Ph c-PiCO 3-S-S-CH2CH(NH2)COOH
2-235 2-F-Ph MeOCO 3-S-S-CH2CH{NHí)C00H
2-236 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-S-CH2CH(NH2)COOH
2-237 2-CÍ-Ph c-PiCO 3-S-S-CH2CH(NHGIu)COgly
2-238 2-F-Ph c-PiCO 3-S-S-CH2CH(NHGIu)COgly
2-239 2-F-Ph MeOCO 3-S-SLCH2CH(NHGlu)COg}y
2-240 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-S-CH2CH(NHGlu)COgly
2-241 2-Cl-Ph c-PrCO 2-S-SO2-(4-Me-Ph>
2-242 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO2-(4-Me-Ph)
2-243 2-F-Ph MeOCO 2-S-SO2-(4-Me-Ph)
2-244 2-CI-Ph MeOCO 2-S-SO2-(4-Me-Ph)
2-245 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO-(4-Me-Ph)
2-246 2-Cl-Ph MeOCO 2-S-SO-(4-Me-Ph)
2-247 2-F-Ph c-PrCO 2-S-S-{4-Me-Ph)
2-248 2-CI-Ph MeOCO 2-S-S-(4-Me-Ph)
2-249 2-Cl-Ph c-PrCO 2-S-SO2-(4-Cl-Ph)
2-250 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO2-(4-Cl-Ph)
2-251 2-F-Ph MeOCO 2-S-SO2-(4-Cl-Ph)
2-252 2-Cl-Ph MeOCO 2-S-SO2-(4-Cl-Ph)
2-253 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO-(4-Cl-Ph)
2-254 2-Cl-Ph MeOCO 2-S-SO-(4-Cl-Ph)
2-255 2-F-Ph c-PrCO 2-S-S<4-Cl-Ph)
2-256 2-Cl-Ph MeOCO 2-S-S*(4-Cl-Ph)
2-257 2-Cl-Ph c-PrCO 2-S-SO2-(4-F-Ph)
2-258 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO2-(4-F-Ph)
-33CZ 300821 B6
2-259 2-F-Ph MeOCO 2-S-SO2-(4-F-Ph)
2-260 2-Cl-Ph MeOCO 2-S-SO2-(4-F-Ph)
2-261 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO-(4-F-Ph)
2-262 2-Cl-Ph MeOCO 2-S-SO-(4-F-Ph)
2-263 2-F-Ph c-PrCO 2-S-Sr(4-F-Ph)
2-264 2-Cl-Ph MeOCO 2-S-S-(4-F-Ph)
2-265 2-Cl-Ph c-PrCO 2-S-SOr(4-MeO-Ph)
2-266 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO2-(4-MeO-Ph)
2-267 2-F-Ph MeOCO 2-S-SO2-(4-MeO-Ph)
2-268 2-Cl-Ph MeOCO 2-S-SO2-(4-MeO-Ph)
2-269 2-F-Ph c-PiCO 2-S-SO-(4-MeO-Ph)
2-270 2-Cl-Ph MeOCO 2-S-SO-(4-MeO-Ph)
2-271 2-F-Ph c-PrCO 2-S-S-(4-MeO-Ph)
2-272 2-Cl-Ph MeOCO 2-S-S-(4-MeO-Ph)
2-273 2-Cl-Ph c-PrCO 2-S-SO2-Ph
2-274 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO2-Ph
2-275 2-F-Ph MeOCO 2-S-SO2-Ph
2-276 2-Cl-Ph MeOCO 2-S-SO2-Ph
2-277 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO-Ph
2-278 2-Cl-Ph MeOCO 2-S-SO-Ph
2-279 2-F-Ph c-PrCO 2-S-S-Ph
2-280 2-Cl-Ph MeOCO 2-S-S-Ph
2-281 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO2-(4-NO2-Ph)
2-282 2-CI-Ph MeOCO 2-S-SO2-(4-NO2-Ph)
2-283 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO-(4-NO2-Ph)
2-284 2-F-Ph c-PrCO 2-S-S-(4-NO2-Ph)
2-285 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO2-(2-NO2-Ph)
2-286 2-Cl-Ph MeOCO 2-S-SO2-(2-NO2-Ph)
2-287 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO-(2~NO2-Ph)
2-288 2-F-Ph c-PrCO 2-S-S-(2-NO2-Ph)
2-289 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SOr(2-CI-Ph)
2-290 2-Cl-Ph MeOCO 2-S-SO2-(2-Cl-Ph)
2-291 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO-(2-Cl-Ph)
2-292 2-F-Ph cPrCO 2-S-S-(2-Cl-Ph)
2-293 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO2-(2-F-Ph)
2-294 2-CI-Ph MeOCO 2-S-SO2-(2-F-Ph)
- 34.
ΌΖ. JUUOAl OO
2-295 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO-(2-F-Ph)
2-296 2-F-Ph c-PrCO 2-S-S-(2-F-Ph)
2-297 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SOr(2,4-diNO2-Ph)
2-298 2-Cl-Ph MeOCO 2-S-SOr(2,4-diNOrPh)
2-299 2-F-Ph c-PiCO 2-S-SO-(2,4-diNOrPh)
2-300 2-F-Ph c-PrCO 2-S-S-(2,4-diNO2-Ph)
2-301 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SOrMe
2-302 2-Cl-Ph MeOCO 2-S-SOrMe
2-303 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO-Me
2-304 2-F-Ph c-PrCO 2-S-S-Me
2-305 2-F-Ph c-PiCO 2-S-SOz-Et
2-306 2-Cl-Ph MeOCO 2-S-SO2-Et
2-307 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO-Et
2-308 2-F-Ph c-PrCO 2-S-S-Et
2-309 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO2-Pr
2-310 2-Cl-Ph MeOCO 2-S-SOrPr
2-311 2-F-Ph c-PrCO 2-S-S-Pr
2-312 2-F-Ph c-PtCO 2-S-SO2-Bu
2-313 2-Cl-Ph MeOCO 2-S-SOa-Bu
2-314 2-F-Ph c-PrCO 2-S-S-Bu
2-315 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SOrC-Pn
2-316 2-Cl-Ph MeOCO 2-S-SOrc-Pn
2-317 2-F-Ph c-PrCO 2-S-S-e-Pn
2-318 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SOrc-Hx
2-319 2-Cl-Ph MeOCO 2-S-SOrO-Hx
2-320 2-F-Ph c-PrCO 2-S-S-c-Hx
2-321 2-Cl-Ph c-PrCO 2-S-SO2-CH2COOH
2-322 2-F-Ph c-PrCO 2-S-S^CH2COOEt
2-323 2-F-Ph MeOCO 2-S-SO2-CH2COOH
2-324 2-Cl-Ph MeOCO 2-S-S-CH2COOEt
2-325 2-Cl-Ph c-PrCO 2-S-SO2-(CH2)3COOH
2-326 2-F-Ph c-PrCO 2-S-S-(CH2)2COOH
2-327 2-F-Ph MeOCO 2-S-SOr(CH2)3COOH
2-328 2-Cl-Ph MeOCO 2-S-S-(CH2)2COOH
2-329 2-Cl-Ph c-PrCO 2-S-SO2-(CH2)3COOMe
2-330 2-F-Ph c-PrCO Σ-δ-β-ίΟΗ^ΟΟΟΜε
-35CZ 300821 B6
2-331 2-F-Ph MeOCO 2-S-SO2-(CH2)3COOMe
2-332 2-Cl-Ph MeOCO 2-S-S-<CH2)2COOMe
2-333 2-Cl-Ph c-PrCO 2-S-SO2-(CH2)3COOEt
2-334 2-F-Ph c-PiCO 2-S-S-(CH2)2COOEt
2-335 2-F-Ph MeOCO 2-S-S02-(CH2)3COOEt
2-336 2-Cl-Ph MeOCO 2-S-S-(CH2)2COOEt
2-337 2-CI-Ph c-PrCO 2-S-SO2-(CH2)3OH
2-338 2-F-Ph c-PrCO 2-S-S-(CH2)2OH
2-339 2-F-Ph MeOCO 2-S-SOr(CH2)3OH
2-340 2-Cl-Ph MeOCO 2-S-S-{CH2)2OH
2-341 2-Cl-Ph c-PiCO 2-S-SO2-(CH2)3NH2
2-342 2-F-Ph c-PrCO 2-S-S-(CH2)2NH2
2-343 2-F-Ph MeOCO 2-S-SO2-(CH2)3NH2
2-344 2-Cl-Ph MeOCO 2-S-S-(CH2)2NH2
2-345 2-Cl-Ph c-PrCO 2-S-S-(CH2)2NHGly
2-346 2-F-Ph c-PrCO 2-S-S-(CH2)2NHAla
2-347 2-F-Ph MeOCO 2-S-S-(CH2)2NHGly
2-348 2-Cl-Ph MeOCO 2-S-S-(CH2)2NHAla
2-349 2-Cl-Ph c-PrCO 2-S-S-(CH2)2NH-á-Asp
2-350 2-F-Ph c-PiCO 2-S-S-(CH2)2NHG1u
2-351 2-F-Ph MeOCO 2-S-S-(CH2)2NH-á-Asp
2-352 2-Cl-Ph MeOCO 2-S-S-(CH2)2NHGlu
2-353 2-Cl-Ph c-PrCO 2-S-S-CH2CH(NH2)COOH
2-354 2-F-Ph c-PrCO 2-S-S-CH2CH(NH2)COOH
2-355 2-F-Ph MeOCO 2-S-S-CH2CH(NH2)COOH
2-356 2-Cl-Ph MeOCO 2-S-S-CH2CH(NH2)COOH
2-357 2-Cl-Ph c-PrCO 2-S-S-CH2CH(NHGlu)COgly
2-358 2-F-Ph c-PrCO 2-S-S-CH2CH(NHGlu)COgly
2-359 2-F-Ph MeOCO 2-S-S-CH2CH(NHGlu)COgly
2-360 2-Cl-Ph MeOCO 2-S-S-CH2CH(NHGIu)COgIy
LZ JUWMl DO
(1-3)
Sloučenina číslo R1 R2 -S-X-R4
3-1 2-F-Ph Prop 3-S-SO2-(4-Me-Ph)
3-2 2-Cl-Ph c-PrCO 3-S-SOr(4-Me-Ph)
3-3 2-NOz-Ph c-PrCO 3-S-SO2-(4-Me-Ph)
3-4 2-CN-Ph c-PrCO 3-S-SO2-(4-Me-Ph)
3-5 2-CF3-Ph c-PrCO 3-S-SO2-(4-Me-Ph)
3-6 2-F-Ph 2-F-c-PrCO 3-S-SO2-(4-Me-Ph)
3-7 2-F-Ph c-PiCO 3-S-SO2<4-Me-Ph)
3-8 4-F-Ph c-PrCO 3-S-SOi-(4-Me-Ph)
3-9 2,4-diF-Ph c-BuCO 3-S-SO2-(4-Me-Ph)
3-10 2-F-Ph MeOCO 3-S-SO2-(4-Me-Ph)
3-11 2-F-Ph EtOCO 3-S-SO2-(4-Me-Ph)
3-12 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-SOr(4-Me-Ph)
3-13 2-Ct-Ph c-PrCO 3-S-SO-(4-Me-Ph)
3-14 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO-(4-Me-Ph)
3-15 2-F-Ph MeOCO 3-S-SO<4-Me-Ph)
3-16 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-SO-(4-Me-Ph)
3-17 2-F-Ph c-PrCO 3-S-S-(4-Me-Ph)
3-18 2-Cl-Ph c-PrCO 3-S-S-(4-Me-Ph)
3-19 2-F-Ph MeOCO 3-S-S-(4-Me-Ph)
3-20 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-S-(4-Me-Ph)
3-21 2-F-Ph Prop 3-S-SOH4-Cl-Ph)
3-22 2-Cl-Ph c-PrCO 3-S-SO2-(4-Cl-Ph)
3-23 2-NO2-Ph c-PrCO 3-S-SOr(4-Cl-Ph)
3-24 2-CN-Ph c-PrCO 3-S-SO2-(4-Cl-Ph)
3-25 2-CF3-Ph c-PrCO 3-S-SO2-(4-Cl-Ph)
3-26 2-F-Ph 2-F-c-PrCO 3-S-SO2-(4-Cl-Ph)
3-27 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SOr(4-Cl-Ph)
3-28 4-F-Ph c-PrCO 3-S-SO2-(4-Cl“Ph)
-37CZ JUWfZl B6
3-29 2,4-diF-Ph c-BuCO 3-S-SO2-(4-Cl-Ph)
3-30 2-F-Ph MeOCO 3-S-SO2-(4-CI-Ph)
3-31 2-F-Ph EtOCO 3-S-SO2-(4-Cl-Ph)
3-32 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-SO2-(4-Cl-Ph)
3-33 2-Cl-Ph c-PrCO 3-S-SO-(4-Cl-Ph)
3-34 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO-(4-Cl-Ph)
3-35 2-F-Ph MeOCO 3-S-SO-(4-Cl-Ph)
3-36 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-SO-{4-Cl-Ph)
3-37 2-F-Ph c-PrCO 3-S-S-(4-Cl-Ph)
3-38 2-Cl-Ph c-PrCO 3-S-S-(4-Cl-Ph)
3-39 2-F-Ph MeOCO 3-S-S-(4-Cl-Ph)
3-40 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-S-(4-Cl-Ph)
3-41 2-F-Ph Prop 3-S-SO2~(4-F-Ph)
3-42 2-Cl-Ph c-PrCO 3-S-SO2-(4-F-Ph)
3-43 2-NO2-Ph c-PrCO 3-S-SOr(4-F-Ph)
3-44 2-CN-Ph c-PrCO 3-S-SO2-(4-F-Ph)
3-45 2-CF3-Ph c-PrCO 3-S-SO2-(4-F-Ph)
3-46 2-F-Ph 2-F-c-PrCO 3-S-SO2-(4-F-Ph)
3-47 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SOr(4-F-Ph)
3-48 4-F-Ph c-PrCO 3-S-SO2-(4-F-Ph)
3-49 2,4-diF-Ph c-BuCO 3-S-SO2-(4-F-Ph)
3-50 2-F-Ph MeOCO 3-S-SOr(4-F-Ph)
3-51 2-F-Ph EtOCO 3-S-SO2-(4-F-Ph)
3-52 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-SO2-(4-F-Ph)
3-53 2-Cl-Ph c-PrCO 3-S-SO-(4-F-Ph)
3-54 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO-(4-F-Ph)
3-55 2-F-Ph MeOCO 3-S-SO-(4-F-Ph)
3-56 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-SO-(4-F-Ph)
3-57 2-F-Ph c-PrCO 3-S-S-(4-F-Ph)
3-58 2-CI-Ph c-PrCO 3-S-S-(4-F-Ph)
3-59 2-F-Ph MeOCO 3-S-S-(4-F-Ph)
3-60 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-S-(4-F-Ph)
3-61 2-F-Ph Prop 3-S-SOr(4-MeO-Ph)
3-62 2-Cl-Ph c-PrCO 3-S-SO2-(4-MeO-Ph)
3-63 2-NO2-Ph c-PrCO 3-S-SO2-(4-MeO-Ph)
3-64 2-CN-Ph c-PrCO 3-S-SO2-(4-MeO-Ph)
-38ťVVWl DU
3-65 2-CF3-Ph c-PiCO 3-S-SOr(4-MeO-Ph)
3-66 2-F-Ph 2-F-c-PrCO 3-S-SQ2-(4-MeO-Ph)
3-67 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO2-(4-MeO-Ph)
3-68 4-F-Ph o-PiCO 3-,S-SOr(4-MeO-Ph)
3-69 2,4-diF-Ph c-BuCO 3-S-SO2-(4-MeO-Ph)
3-70 2-F-Ph MeOCO 3-S-S02-(4-MeO-Ph)
3-71 2-F-Ph EtOCO 3-S-SOí-(4-MeO-Ph)
. 3-72 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-S02-{4-MeO-Ph)
3-73 2-CI-Ph c-PrCO 3-S-SO-(4-MeO-Ph)
3-74 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO-(4-MeO-Ph)
3-75 2-F-Ph MeOCO 3-S-SO-(4-MeO-Ph)
3-76 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-SO-(4-MeO-Ph)
3-77 2-F-Ph c-PrCO 3-S-S-{4-MeO-Ph)
3-78 2-Cl-Ph c-PrCO 3-S-S-(4-MeO-Ph)
3-79 2-F-Ph MeOCO 3-S-S-(4-MeO-Ph)
3-80 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-S-(4-MeO-Ph)
3-81 2-Cl-Ph c-PrCO 3-S-SO2-Ph
3-82 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SCh-Ph
3-83 2-F-Ph MeOCO 3-S-SOrPh
3-84 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-SOr-Ph
3-85 2-Cl-Ph c-PiCO 3-S-SO-Ph
3-86 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO-Ph
3-87 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-SO-Ph
3-88 2-Cl-Ph c-PrCO 3-S-S-Ph
3-89 2-F-Ph c-PrCO 3-S-S-Ph
3-90 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-S-Ph
3-91 2-CJ-Ph c-PrCO 3-S-SO2-{4-NO2-Ph)
3-92 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO2-<4-NQ2-Ph)
3-93 2-F-Ph MeOCO 3-S-SO2-(4-NO2-Ph)
3-94 2-CI-Ph MeOCO 3-S-SO2-(4-NO2-Ph)
3-95 2-Cl-Ph c-PiCO 3-S-SO-(4-NO2-Ph)
3-96 2-F-Ph c-PiCO 3-S-SO-(4-NCh-Ph)
3-97 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-SO-(4-NO2-Ph)
3-98 2-Cl-Ph c-PrCO 3-S-S-(4-NO2-Ph)
3-99 2-F-Ph c-PiCO 3-S-S-(4-NO2-Ph)
3-100 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-S-(4-NO2-Ph)
-39CZ 300821 Bó
3-101 2-CI-Ph c-PrCO 3-S-SO2-(2-NO2-Ph)
3-102 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO2-(2-NO2-Ph)
3-103 2-F-Ph MeOCO 3-S-SO2-(2-NO2-Ph)
3-104 2-Cl-Ph MeOCO 3jS-SO2-(2-NO2-Ph)
1 3-105 2-Cl-Ph c-PrCO 3-S-SO-(2-NO2-Ph)
3-106 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO-(2-NOrPh)
3-107 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-SO-(2-NO2-Ph)
3-108 2-Cl-Ph c-PrCO 3-S-S-(2-NO2-Ph)
3-109 2-F-Ph c-PrCO 3-S-S-{2-NO2-Ph)
3-110 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-S-(2-NOrPh)
3-111 2-CI-Ph o-PiCO 3-S-SOr(2-Cl-Ph)
3-112 2-F-Ph c-PrCO 3-δ-δο2-{2-α-Ρΐι)
3-113 2-F-Ph MeOCO 3-S-SO2-(2-Cl-Ph)
3-114 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-SOr(2-Cl-Ph)
3-115 2-Cl-Ph c-PrCO 3-S-SO<2-Cl-Ph)
3-116 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO-(2~Cl-Ph)
3-117 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-SO<2-Cl-Ph)
3-118 2-Cl-Ph c-PcCO 3-S-S-(2-Cl-Ph)
3-119 2-F-Ph c-PrCO 3-S-S-(2-Cl-Ph)
3-120 2-CI-Ph MeOCO 3-S-S-(2-Cl-Ph)
3-121 2-Cl-Ph c-PrCO 3-S-SOr(2-F-Ph)
3-122 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO2-(2-F-Ph)
3-123 2-F-Ph MeOCO 3-S-SO2-(2-F-Ph)
3-124 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-SO2-(2-F-Ph)
3-125 2-Cl-Ph c-PrCO 3-S-SO-(2-F-Ph)
3-126 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO-(2-F-Ph)
3-127 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-SO-(2-F-Ph)
3-128 2-Cl-Ph c-PrCO 3-S-S-(2-F-Ph)
3-129 2-F-Ph c-PrCO 3-S-S-(2-F-Ph)
3-130 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-S-(2-F-Ph)
3-131 2-Cl-Ph c-PrCO 3-S-SO2-(2)4-diNO2-Ph)
3-132 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO2-(2,4-diNO2-Ph)
3-133 2-F-Ph MeOCO 3-S-SO2-(2,4-diNO2-Ph)
3-134 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-S02-(2,4-diN02-Ph)
3-135 2-Cl-Ph c-PrCO 3-S-S0-(2,4-diN02-Ph)
3-136 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO-(2,4-dÍNOrPh)
4Λ
CZ 5W9£l tíft
3-137 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-SO-(2,4-diNOrPh)
3-138 2-Cl-Ph c-PrCO 3-S-S-(2,4-diNOrPh)
3-139 2-F-Ph c-PrCO 3-S~S-(2,4-diNO2-Ph)
3-140 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-S-(2,4-diNO2-Ph)
3-141 2-CI-Ph c-PrCO 3-S-SO2-Me
3-142 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SOz-Me
3-143 2-F-Ph MeOCO 3-S-SOrMe
3-144 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-SOrMe
3-145 2-Cl-Ph c-PrCO 3-S-SO-Me
3-146 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO-Me
3-147 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-SO-Me
3-148 2-CI-Ph c-PrCO 3-S-S-Me
3-149 2-F-Ph c-PrCO 3-S-S-Me
3-150 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-S-Me
3-151 2-Cl-Ph c-PiCO 3-S-SOrEt
3-152 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SOrEt
3-153 2-F-Ph MeOCO 3-S-SO2-EÍ
3-154 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-SOi-Et
3-155 2-Cl-Ph c-PrCO 3-S-SO-Et
3-156 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO-Et
3-157 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-SO-Et
3-158 2-Cl-Ph c-PrCO 3-S-S-Et
3-159 . 2-F-Ph c-PrCO 3-S-S-Et
3-160 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-S-Et
3-161 2-Cl-Ph c-PrCO 3-S-SO2-Pr
3-162 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SOrPr
3-163 2-F-Ph MeOCO 3-S-SOrPr
3-164 2-CI-Ph MeOCO 3-S-SO2-Pr
3-165 2-Cl-Ph c-PrCO 3-S-SO-Pr
3-166 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO-Pr
3-167 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-SO-Pr
3-168 2-Cl-Ph c-PrCO 3-S-S-Pr
3-169 2-F-Ph c-PrCO 3-S-S-Pr
3-170 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-S-Pr
3-171 2-CI-Ph c-PrCO 3-S-SO2-Bu
3-172 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO2-Bu
-41 CZ 300821 B6
3-173 2-F-Ph MeOCO 3-S-SOi-Bu
3-174 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-SO2-BU
3-175 2-Cl-Ph c-PrCO 3-S-SO-Bu
3-176 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO-Bu
3-177 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-SO-Bu
3-178 2-Cl-Ph c-PrCO 3-S-S-Bu
3-179 2-F-Ph c-PrCO 3-S-S-Bu
3-180 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-S-Bu
3-181 2-CI-Ph c-PrCO 3-S-SO2-c-Pn
3-182 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO2-C-P11
3-183 2-F-Ph MeOCO 3-S-SOi-c-Pn
3-184 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-SO2-c-Pn
3-185 2-Cl-Ph c-PrCO 3-S-SO-c-Pn
3-186 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO-c-Pn
3-187 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-SO-c-TPn
3-188 2-Cl-Ph c-PrCO 3-S-S-c-Pn
3-189 2-F-Ph c-PiCO 3-S-S-c-Pn
3-190 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-S-c-Pn
3-191 2-Cl-Ph c-PrCO 3-S-SO2-C-HX
3-192 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SOj-c-Hx
3-193 2-F-Ph MeOCO 3-S-SOi-c-Hx
3-194 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-SO2-c-Hx
3-195 2-Cl-Ph c-PrCO 3-S-SO-c-Hx
3-196 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO-c-Hx
3-197 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-SO-c-Hx
3-198 2-Cl-Ph c-PrCO 3-S-S-c-Hx
3-199 2-F-Ph c-PrCO 3-S-S-c-Hx
3-200 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-S-c-Hx
3-201 2-Cl-Ph c-PrCO 3-S-SO2-CH2COOH
3-202 2-F-Ph c-PrCO 3-S-S-CH2COOEt
3-203 2-F-Ph MeOCO 3-S-SO2-CH2COOH
3-204 2-CI-Ph MeOCO 3-S-S-CH2COOEt
3-205 2-Cl-Ph c-PrCO 3-S-SO2-(CH2)3COOH
3-206 2-F-Ph c-PrCO 3-S-S-(CH2)2COOH
3-207 2-F-Ph MeOCO 3-S-SO2-(CH2)3COOH
3-208 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-S-(CH2)2COOH
4Ί
CZ JUUBZ1 Bó
3-209 2-Cl-Ph c-PrCO 3-S~SO2-(CH2)3COOMe
3-210 2-F-Ph c-PrCO 3-S-S-(CH2)2COOMe
3-211 2-F-Ph MeOCO 3-S-SO2-<CH2)3COOMe
3-212 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-S-(CH2)2COOMe
3-2 Ϊ 3 2-Cl-Ph c-PrCO 3-S-S02-(CH2)3COOEt
3-214 2-F-Ph c-PiCO 3-S-S-(CH2hCOOEt
3-215 2-F-Ph MeOCO 3-S-SO2-(CH2)3COOEt
3-216 2-Ct-Ph MeOCO 3-S-S-(CH2)2COOEt
3-217 2-Cl-Ph c-PrCO 3-S-SOr(CH2)3OH
3-218 2-F-Ph c-PrCO 3-S-S-íCH2)2OH
3-219 2-F-Ph MeOCO 3-S-SO2-(CH2)3OH
3-220 2-CÍ-Ph MeOCO 3-S-S-(CH2)3OH
3-221 2-Cl-Ph c-PrCO 3-S-SOr(CH2)3NH2
3-222 2-F-Ph c-PiCO 3-S-S-(CH2hNH2
3-223 2-F-Ph MeOCO 3-S-SOHCH2)3NH2
3-224 2-Ci-Ph MeOCO 3-S-S-CCH2)2NH2
3-225 2-Cl-Ph c-PrCO 3-S-S-(CH2)2NHGly
3-226 2-F-Ph c-PrCO 3-S-S-(CH2)2NHAla
3-227 2-F-Ph MeOCO 3-S-S-(CH2)2NHGly
3-228 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-S-(CH2)2NHAla
3-229 2-Cl-Ph c-PrCO 3-S-S<CH2)2NH-á-Asp
3-230 2-F-Ph c-PrCO 3-S-S<CH2)2NHGlu
3-231 2-F-Ph MeOCO 3-S-S-(CH2)2NH-á-Asp
3-232 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-S-{CH2)2NHGtu
3-233 2-Cl-Ph c-PrCO 3-S-S-CH2CH(NH2)COOH
3-234 2-F-Ph c-PrCO 3,S-S-CH2CH(NH2)COOH
3-235 2-F-Ph MeOCO 3-S-S-CH2CH(NH2)COOH
3-236 2-CI-Ph MeOCO 3-S-S-CH2CH(NH2)COOH
3-237 2-Cl-Ph c-PrCO 3-S-S-CH2CH(NHGlu)COgly
3-238 2-F-Ph c-PrCO 3-S-S-CH2CH(NHGlu)COglv
3-239 2-F-Ph MeOCO 3-S-S-CH2CH(NHGlu)COgiy
3-240 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-S-CH2CH(NHGlu)COgly
3-241 2-Ci-Ph c-PrCO 2-S-SO2-(4-Me-Ph)
3-242 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO2-(4-Me-Ph)
3-243 2-F-Ph MeOCO 2-S-SO2-(4-Me-Ph)
3-244 2-Cl-Ph MeOCO 2-S-SQr(4-Me-Ph)
-43CZ 300821 Bó
3-245 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO~(4-Me-Ph)
3-246 2-Cl-Ph MeOCO 2-S-SO-(4-Me-Ph)
3-247 2-F-Ph c-PiCO 2-S-S-(4-Me-Ph)
3-248 2-CI-Ph MeOCO 2-S-S-(4-Me-Ph)
3-249 2-Cl-Ph c-PrCO 2-S-SO2-(4-Cl-Ph)
3-250 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO2-(4-Cl-Ph)
3-251 2-F-Ph MeOCO 2-S-SO2-(4-Cl-Ph)
3-252 2-Cl-Ph MeOCO 2-S-SO2-(4-Cl-Ph)
3-253 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO-(4-CI-Ph)
3-254 2-Cl-Ph MeOCO 2-S-SO-(4-Cl-Ph)
3-255 2-F-Ph c-PrCO 2-S-S-(4-Cl-Ph)
3-256 2-Cl-Ph MeOCO 2-S-S-(4-Cl-Ph)
3-257 2-Cl-Ph c-PrCO 2-S-SO2-(4-F-Ph)
3-258 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO2-(.4-F-Ph)
3-259 2-F-Ph MeOCO 2-S-SO2-(4-F-Ph)
3-260 2-Cl-Ph MeOCO 2-S-SOr(4-F-Ph)
3-261 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO-(4-F-Ph)
3-262 2-Cl-Ph MeOCO 2-S-SO-(4-F-Ph)
3-263 2-F-Ph c-PrCO 2-S-S-(4-F-Ph)
3-264 2-Cl-Ph MeOCO 2-S-S-(4-F-Ph)
3-265 2-CI-Ph c-PrCO 2-S-SO2-(4-MeO-Ph)
3-266 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO2-(4-MeO-Ph)
3-267 2-F-Ph MeOCO 2-S-SO2-(4-MeO-Ph)
3-268 2-Cl-Ph MeOCO 2-S-SO2-(4-MeO-Ph)
3-269 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO-(4-MeO-Ph)
3-270 2-Cl-Ph MeOCO 2-S-SO-(4~MeO-Ph)
3-271 2-F-Ph c-PrCO 2-S-S-(4-MeO-Ph)
3-272 2-Cl-Ph MeOCO 2-S-S-(4-MeO-Ph)
3-273 2-Cl-Ph c-PrCO 2~S-SO2-Ph
3-274 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SOrPh
3-275 2-F-Ph MeOCO 2-S-SOyPh
3-276 2-Cl-Ph MeOCO 2-S-SO2-Ph
3-277 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO-Ph
3-278 2-Cl-Ph MeOCO 2-S-SO-Ph
3-279 2-F-Ph c-PrCO 2-S-S-Ph
3-280 2-Cl-Ph MeOCO 2-S-S-Ph
CZ JUUSZi tib
3-281 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO2-(4-NO2-Ph)
3-282 2-Cl-Ph MeOCO 2-S-SO2-(4-NO2-Ph)
3-283 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO-(4-NO2-Ph)
3-284 2-F-Ph c-PrCO 2-S-S-{4-NO2-Ph)
3-285 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO2-(2-NO2-Ph)
3-286 2-Cl-Ph MeOCO 2-S-SOy<2-NO2-Ph)
3-287 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO-<2-NO2-Ph)
3-288 2-F-Ph c-PrCO 2-S-S-(2-NO2-Ph)
3-289 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO2-(2-Cl-Ph)
3-290 2-Cl-Ph MeOCO 2-S-SOH2-Cl-Ph)
3-291 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO-(2-Cl-Ph)
3-292 2-F-Ph c-PrCO 2-S-S-(2-Cl-Ph)
3-293 2-F-Ph c-PiCO 2-S-SOr(2-F-Ph)
3-294 2-Cl-Ph MeOCO 2-S-SOr(2-F-Ph)
3-295 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO-(2-F-Ph)
3-296 2-F-Ph c-PrCO 2-S-S-(2-F-Ph)
3-297 2-F-Ph c-PiCO 2-S-SO2<2,4-dÍNO2-Ph)
3-298 2-Cl-Ph MeOCO 2-S-SOr(2,4-diN02-Ph)
3-299 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO-(2,4-diNQrPh)
3-300 2-F-Ph c-PrCO 2-S-S<2,4-dÍNOrPh)
3-301 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SOj-Me
3-302 2-Cl-Ph MeOCO 2-S-SOi-Me
3-303 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO-Me
3-304 2-F-Ph c-PrCO 2-S-S-Me
3-305 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SOrEt
3-306 2-Cl-Ph MeOCO 2-S-SOi-Et
3-307 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO-Et
3-308 2-F-Ph c-PtCO 2-S-S-Et
3-309 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SOrPr
3-310 2-Cl-Ph MeOCO 2-S-SOi-Pr
3-311 2-F-Ph c-PrCO 2-S-S-Pr
3-312 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO2-BU
3-313 2-Cl-Ph MeOCO 2-S-SOj-Bu
3-314 2-F-Ph c-PrCO 2-S-S-Bu
3-315 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO2-c-Pn
3-316 2-Cl-Ph MeOCO 2-S-SO2-c-Pn
-45CZ 300821 B6
3-317 2-F-Ph c-PrCO 2-S-S-c-Pn
3-318 2-F-Ph c-PrCO 2-.S-SO2-c-Hx
3-319 2-CI-Ph MeOCO 2-S-SO2-c-Hx
3-320 2-F-Ph c-PrCO 2-S-S-c-Hx
3-321 2-Cl-Ph c-PrCO 2-S-SO2-CH2COOH
3-322 2-F-Ph c-PrCO 2-S-S-CH2COOEt
3-323 2-F-Ph MeOCO 2-S-SO2-CH2COOH
3-324 2-Cl-Ph MeOCO 2-S-S-CH2COOEt
3-325 2-Cl-Ph c-PrCO 2-S-SO2-(CH2)3COOH
3-326 2-F-Ph c-PrCO 2-S-S-(CH2)2COOH
3-327 2-F-Ph MeOCO 2-S-S02-(CH2)3COOH
3-328 2-Cl-Ph MeOCO 2-S-S-(CH2)2COOH
3-329 2-Cl-Ph c-PrCO 2-S-SO2-(CH2)3COOMe
3-330 2-F-Ph c-PrCO 2-S-S<CH2)2COOMe
3-331 2-F-Ph MeOCO 2-S-SO2-(CH2)3COOMe
3-332 2-Cl-Ph MeOCO 2-S-S-(CH2)2COOMe
3-333 2-Cl-Ph c-PrCO 2-S-SO2-(CH2)3COOEt
3-334 2-F-Ph c-PrCO 2-S-S-(CH2)2COOEt
3-335 2-F-Ph MeOCO 2-S-SO2-(CH2)3COOEt
3-336 2-Cl-Ph MeOCO 2-S-S-(CH2)2COOEt
3-337 2-Cl-Ph c-PrCO 2-S-SO2-(CH2)3OH
3-338 2-F-Ph c-PrCO 2-S-S-(CH2>2OH
3-339 2-F-Ph MeOCO 2-S-S02-(CH2)3OH
3-340 2-Cl-Ph MeOCO 2-S-S-íCH2)2OH
3-341 2-Cl-Ph c-PrCO 2-S-SO2-(CH2)3NH2
3-342 2-F-Ph c-PrCO 2-S-S-(CH2)2NH2
3-343 2-F-Ph MeOCO 2-S-SO2-(CH2)3NH2
3-344 2-Cl-Ph MeOCO 2-S-S-(CH2)2NH2
3-345 2-Cl-Ph c-PrCO 2-S-S-(CH2)2NHGly
3-346 2-F-Ph c-PrCO 2-S-S-CCH2)2NHAla
3-347 2-F-Ph MeOCO 2-S-S-(CH2)2NHGly
3-348 2-Cl-Ph MeOCO 2-S-S-{CH2)2NHAla
3-349 2-CI-Ph c-PrCO 2-S-S-(CH2)2NH-á-Asp
3-350 2-F-Ph c-PrCO 2-S-S-(CH2)2NHGlu
3-351 2-F-Ph MeOCO 2-S-S-(CH2)2NH-á-Asp
3-352 2-Cl-Ph MeOCO 2-S-S-(CH2)2NHG1u
_ ΛΑ _
CZ 3UU8Z1 B6
3-353 2-Cl-Ph c-PrCO 2-S-S-CH2CH(NH2)COOH
3-354 2-F-Ph c-PiCO 2-S-S-CH2CH(NH2)COOH
3-355 2-F-Ph MeOCO 2-S-S-CH2CH(NHí)COOH
3-356 2-Cl-Ph MeOCO 2-S-S-CH2CH(NH2)COOH
3-357 2-Cl-Ph c-PrCO 2-S-S-CH2CH(NHGlu)COgty
3-358 2-F-Ph c-PrCO 2-S-S-CH2CH(NHGlu)COgly
3-359 2-F-Ph MeOCO 2-S-S-CH2CH(NHGlu)COgly
3-360 2-CI-Ph MeOCO 2-S-S-CH2CH(NHGlu)COgIy
Tabulka 4 RV8^WS_X_R4 (1-4)
2
Sloučenina číslo Rl R2 -S-X-R4
4-1 2-Cl-Ph c-PrCO 2-S-SO2-(4-Me-Ph)
4-2 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SOr(4-Me-Ph)
4-3 2-F-Ph MeOCO 2-S-SO2-(4-Me-Ph)
4-4 2-Cl-Ph MeOCO 2-S-SO2-(4-Me-Ph)
4-5 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO-(4-Me-Ph)
4-6 2-Cl-Ph MeOCO 2-S-SO-(4-Me-Ph)
4-7 2-F-Ph c-PrCO 2-S-S-(4-Me-Ph)
4-8 2-Cl-Ph MeOCO 2-S-S-{4-Me-Ph)
4-9 2-Cl-Ph c-PrCO 2-S-SO2-(4-Cl-Ph)
4-10 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO2-(4-Cl-Ph)
4-11 2-F-Ph MeOCO 2-S-SO2-(4-Cl-Ph)
4-12 2-Cl-Ph MeOCO 2-S-SO2-(4-Cl-Ph)
4-13 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO-(4-Cl-Ph)
4-14 2-Cl-Ph MeOCO 2-S-SO-(4-Cl-Ph)
4-15 2-F-Ph c-PrCO 2-S-S-(4-CI-Ph)
4-16 2-CI-Ph MeOCO 2-S-S-(4-Cl-Ph)
4-17 2-Cl-Ph c-PrCO 2-S-SO2-(4-F-Ph)
4-18 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SOr(4-F-Ph)
-47CZ 300821 B6
4-19 2-F-Ph MeOCO 2-S-SOr(4-F-Ph)
4-20 2-Cl-Ph MeOCO 2-S-SO2-(4-F-Ph)
4-21 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO-(4-F-Ph)
4-22 2-Cl-Ph MeOCO 2-S-SO-(4-F-Ph)
4-23 2-F-Ph c-PrCO 2-S-S-(4-F-Ph)
4-24 2-Cl-Ph MeOCO 2-S-S-(4-F-Ph)
4-25 2-Cl-Ph c-PrCO 2-S-SOr(4-MeO-Ph)
4-26 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO2-(4-MeO-Ph)
4-27 2-F-Ph MeOCO 2-S-SO2-(4-MeO-Ph)
4-28 2-Cl-Ph MeOCO 2-S-SO2-(4-MeO-Ph)
4-29 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO-(4-MeO-Ph)
4-30 2-CI-Ph MeOCO 2-S-SO-(4-MeO-Ph)
4-31 2-F-Ph c-PrCO 2-S-S-(4-MeO-Ph)
4-32 2-Cl-Ph MeOCO 2-S-S-(4-MeO-Ph)
4-33 2-Cl-Ph c-PrCO 2-S-SO2-Ph
4-34 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO2-Ph
4-35 2-F-Ph MeOCO 2-S-SOj-Ph
4-36 2-Cl-Ph MeOCO 2-S-SO3-Ph
4-37 2-F-Ph C-PrCO 2-S-SO-Ph
4-38 2-CI-Ph MeOCO 2-S-SO-Ph
4-39 2-F-Ph c-PrCO 2-S-S-Ph
4-40 2-Cl-Ph MeOCO 2-S-S-Ph
4-41 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO2-(4-NO2-Ph)
4-42 2-Cl-Ph MeOCO 2-S-S02-(4-NOrPh)
4-43 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO-(4-NO2-Ph)
4-44 2-F-Ph c-PrCO 2-S-S-{4-NO2-Ph)
4-45 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SOr(2-NO2-Ph)
4-46 2-Cl-Ph MeOCO 2-S-SO2-(2-NO2-Ph)
4-47 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO-(2-NOrPh)
4-48 2-F-Ph c-PrCO 2-S-S-(2-NCh-Ph)
4-49 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO2-(2-Cl-Ph)
4-50 2-Cl-Ph MeOCO 2-S-SO2-(2-CI-Ph)
4-51 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO-(2-Cl-Ph)
4-52 2-F-Ph c-PrCO 2-S-Sr(2-CI-Ph)
4-53 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO2-(2-F-Ph)
4-54 2-Cl-Ph MeOCO 2-S-SO2-(2-F-Ph)
-48CZ. JUUOil BO
4-55 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO-(2-F-Ph)
4-56 2-F-Ph c-PrCO 2-S-S-(2-F-Ph)
4-57 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO2-(2f4-diNOi-Ph)
4-58 2-Cl-Ph MeOCO 2-S-SO2-(2,4-diNO2-Ph)
4-59 2-F-Ph cPrCO l-S-SO^AdiNOrPh)
4-60 2-F-Ph c-PrCO l-S-S-^-diNOz-Ph)
4-61 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SCu-Me
4-62 2-CI-Ph MeOCO 2-S-SOrMe
4-63 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO-Me
4-64 2-F-Ph c-PrCO 2-S-S-Me
4-65 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SCh-Et
4-66 2-Cl-Ph MeOCO 2-S-SOz-Et
4-67 2-F-Ph c-PiCO 2-S-SO-Et
4-68 2-F-Ph c-PrCO 2-S-S-Et
4-69 2-F-Ph c-PtCO 2-S-SOz-Pt
4-70 2-Cl-Ph MeOCO 2-S-SO2-Pr
4-71 2-F-Ph c-PrCO 2-S-S-Pr
4-72 2-F-Ph o-PiCO 2-S-SOrBu
4-73 2-Cl-Ph MeOCO 2-S-SOa-Bu
4-74 2-F-Ph c-PrCO 2-S-S-Bu
4-75 2-F-Ph c-PiCO 2-S-SO2-c-Pn
4-76 2-Cl-Ph MeOCO 2-S-SOz-c-Pn
4-77 2-F-Ph c-PrCO 2-S-S-c-Pn
4-78 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SOrC-Hx
4-79 2-Cl-Ph MeOCO 2-S-SO2-c-Hx
4-80 2-F-Ph c-PrCO 2-S-S-c-Hx
4-81 2-Cl-Ph c-PrCO 2-S-SO2-CH2COOH
4-82 2-F-Ph c-PrCO 2-S-S-CH2COOEt
4-83 2-F-Ph MeOCO 2-S-SO2-CH2COOH
4-84 2-Cl-Ph MeOCO 2-S-S-CH2COOEt
4-85 2-Cl-Ph c-PrCO 2-S-SO2-(CH2)3COOH
4-86 2-F-Ph c-PrCO 2-S-S-(CH2)2COOH
4-87 2-F-Ph MeOCO 2-S-S02-(CH2)3COOH
4-88 2-Cl-Ph MeOCO 2-S-S-{CH2)2COOH
4-89 2-Cl-Ph c-PiCO 2-S-SO2-(CH2)3COOMe
4-90 2-F-Ph c-PrCO 2-S-S-(CH2)2COOMe
-49CZ 300821 B6
4-91 2-F-Ph MeOCO 2-S-SO2-(CH2)3COOMe
4-92 2-CI-Ph MeOCO 2-S-S-(CH2)2COOMe
4-93 2-Cl-Ph c-PrCO 2-S-SOr(CH2)3COOEt
4-94 2-F-Ph c-PrCO 2-S-S-(CH2)2COOEt
4-95 2-F-Ph MeOCO 2-S-SO2-(CH2)3COOEt
4-96 2-Cl-Ph MeOCO 2-S-S-(CH2)2COOEt
4-97 2-Cl-Ph c-PrCO 2-S-SO2-(CH2)3OH
4-98 2-F-Ph c-PrCO 2-S-S-(CH2)2OH
4-99 2-F-Ph MeOCO 2-S-SO2-(CH2)3OH
4-100 2-Cl-Ph MeOCO 2-S-S-(CH2)2OH
4-101 2-Cl-Ph c-PrCO 2-S-SO2-(CH2)3NH2
4-102 2-F-Ph c-PrCO 2-S-S-(CH2)2NH2
4-103 2-F-Ph MeOCO 2-S-SO2<CH2)3NH2
4-104 2-Cl-Ph MeOCO 2-S-S-(CH2)2NH2
4-105 2-Cl-Ph c-PrCO 2-S-S-(CH2)2NHGly
4-106 2-F-Ph c-PrCO 2-S-S-(CH2)2NHAla
4-107 2-F-Ph MeOCO 2-S-S-(CH2)2NHGly
4-108 2-Cl-Ph MeOCO 2-S-S-(CH2)2NHAla
4-109 2-Cl-Ph c-PrCO 2-S-S-(CH2)2NH-á-Asp
4-110 2-F-Ph c-PrCO 2-S-S^(CH2)2NHG1u
4-111 2-F-Ph MeOCO 2-S-S-(CH2)2NH-á-Asp
4-112 2-CI-Ph MeOCO 2-S-S-(CH2)2NHGlu
4-113 2-Cl-Ph c-PrCO 2-S-S-CH2CH(NH2)COOH
4-114 2-F-Ph c-PrCO 2-S-S-CH2CH(NH2)COOH
4-115 2-F-Ph MeOCO 2-S-S-CH2CH(NH2)COOH
4-116 2-Cl-Ph MeOCO 2-S-S-CH2CH(NH2)COOH
4-117 2-Cl-Ph c-PrCO 2-S-S-CH2CH(NHGlu)COgly
4-118 2-F-Ph c-PrCO 2-S-S-CH2CH(NHGlu)COgIy
4-119 2-F-Ph MeOCO 2-S-S-CH2CH(NHGlu)COgly
4-120 2-Cl-Ph MeOCO 2-S-S-CH2CH(NHGlu)COgly
4-121 2-Cl-Ph c-PrCO 3-S-SO2-(4-Me-Ph)
4-122 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO2-(4-Me-Ph)
4-123 2-F-Ph MeOCO 3-S-SOr(4-Me-Ph)
4-124 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-SOr(4-Me-Ph)
4-125 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO-(4-Me-Ph)
4-126 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-SO-{4-Me-Ph)
LZ. JVU0Z1 BO
4-127 2-F-Ph c-PrCO 3-S-S-(4-Me-Ph)
4-128 2-CI-Ph MeOCO 3-S-S-(4-Me-Ph)
4-129 2-Cl-Ph c-PiCO 3-S-SO2-(4-Cl-Ph)
4-130 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO2-(4-Cl-Ph)
4-131 2-F-Ph MeOCO 3-S-SO2-(4-Cl-Ph)
4-132 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-SO2-(4-Cl-Ph)
4-133 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO-(4-Cl-Ph)
4-134 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-SO-(4-Cl-Ph)
4-135 2-F-Ph c-PiCO 3-S-S-<4~CI-Ph)
4-136 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-S-(4-Cl-Ph)
4-137 2-Cl-Ph c-PrCO 3-S-SO2-<4-F-Ph)
4-138 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SOj-(4-F-Ph)
4-139 2-F-Ph MeOCO 3-S-SO2-(4-F-Ph)
4-140 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-SO2-(4-F-Ph)
4-141 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO-(4-F-Ph)
4-142 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-SO-(4-F-Ph)
4-143 2-F-Ph c-PiCO 3-S-S-(4-F-Ph)
4-144 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-S-(4-F-Ph)
4-145 2-Cl-Ph c-PiCO 3-S-SO2-(4-MeO-Ph)
4-146 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO2-(4-MeO-Ph)
4-147 2-F-Ph MeOCO 3-S-SO2-(4-MeO-Ph)
4-148 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-SO2-(4-MeO-Ph)
4-149 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO-(4-MeO-Ph)
4-150 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-SO-(4-MeO-Ph)
4-151 2-F-Ph c-PrCO 3-S-S-(4-MeO-Ph)
4-152 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-S-(4-MeO-Ph)
4-153 2-Cl-Ph c-PiCO 3-S-SOrPh
4-154 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO2-Ph
4-155 2-F-Ph MeOCO 3-S-SO2-Ph
4-156 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-SOrFh
4-157 2-F-Ph c-PiCO 3-S-SO-Ph
4-158 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-SO-Ph
4-159 2-F-Ph c-PiCO 3-S-S-Ph
4-160 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-SrPh
4-161 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO2-(4-NO2-Ph)
4-162 2-CI-Ph MeOCO 3-S-SO2-(4-NO2-Ph)
-51CZ 300821 B6
4-163 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO-(4-NOrPh)
4-164 2-F-Ph c-PrCO 3-S-S-(4-NO2-Ph)
4-165 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO2-(2-NO2-Ph)
4-166 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-SO2-(2-NO2-Ph)
4-167 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO-(2-NO2-Ph)
4-168 2-F-Ph c-PrCO 3-S-S-(2-NO2-Ph)
4-169 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO2-(2-Cl-Ph)
4-170 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-SO2-(2-Cl-Ph)
4-171 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO-(2-Cl-Ph)
4-172 2-F-Ph c-PrCO 3-S-S-(2-Cl-Ph)
4-173 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SOr(2-F-Ph)
4-174 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-SO2-(2-F-Ph)
4-175 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO-(2-F-Ph)
4-176 2-F-Ph c-PrCO 3-S-S-(2-F-Ph)
4-177 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO2-(2,4-dÍNO2-Ph)
4-178 2-CI-Ph MeOCO 3-S-SO2-(2,4-diNO2-Ph)
4-179 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO-(2,4-diNO2-Ph)
4-180 2-F-Ph c-PrCO 3-S-S-(2,4-diNOrPh)
4-181 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO2-Me
4-182 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-SO2-Me
4-183 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO-Me
4-184 2-F-Ph c-PrCO 3-S-S7Me
4-185 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO2-Et
4-186 2-CI-Ph MeOCO 3-S-SO2-Et
4-187 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO-Et
4-188 2-F-Ph c-PrCO 3-S-S-Et
4-189 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SOi-Pr
4-190 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-SO2-Pr
4-191 2-F-Ph c-PrCO 3-S-S-Pr
4-192 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SOrBu
4-193 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-SO2-Bu
4-194 2-F-Ph c-PrCO 3-S-S-Bu
4-195 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO2-c-Pn
4-196 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-SOrc-Pn
4-197 2-F-Ph c-PrCO 3-S-S-c-Pn
4-198 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO2-c-Hx
4-199 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-SO2-c-Hx
4-200 2-F-Ph c-PtCO 3-S-S-c-Hx
4-201 2-CI-Ph c-PrCO 3-S-SO2-CH2COOH
4-202 2-F-Ph c-PrCO 3-S-S-CH2COOEt
4-203 2-F-Ph MeOCO 3-S-SO2-CH2COOH
4-204 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-S-CH2COOEt
4-205 2-Cl-Ph c-PrCO 3-S-SO2-(CH2)3COOH
4-206 2-F-Ph c-PrCO 3-S-S-(CH2)2COOH
4-207 2-F-Ph MeOCO 3-S-S02-tCH2)3COOH
4-208 2-Cl-Ph MeOCO 3S-S-(CH2)2COOH
4-209 2-Cl-Ph c-PrCO 3-S-SOr(CH2)3COOMe
4-210 2-F-Ph c-PrCO 3-S-S-(CH2)2COOMe
4-211 2-F-Ph MeOCO 3-S-SO2-(CH2)3COOMe
4-212 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-S-(CH2)2COOMe
4-213 2-Cl-Ph c-PrCO 3-S-SOr(CH2)3COOEt
4-214 2-F-Ph c-PrCO 3-S-S-(CH2)2COOEt
4-215 2-F-Ph MeOCO 3-S-SO2-(CH2)3COOEt
4-216 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-S-(CH2)2COOEt
4-217 2-Cl-Ph c-PiCO 3-S-SQi-(CH2)30H
4-218 2-F-Ph c-PrCO 3-S-S-ÍCH2)2OH
4-219 2-F-Ph MeOCO 3-S-SOr(CH2)jOH
4-220 2-CI-Ph MeOCO 3-S-S-(CH2>2OH
4-221 2-Cl-Ph c-PrCO 3-S-SO2-(CH2)3NH2
4-222 2-F-Ph c-PrCO 3-S-S-(CH2)2NH2
4-223 2-F-Ph MeOCO 3-S-SO2-(CH2)3NH2
4-224 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-S-(CH2)2NH2
4-225 2-Cl-Ph c-PiCO S-S-S-tClWfflGly
4-226 2-F-Ph c-PrCO 3-S-S-(CH2)2NHAla
4-227 2-F-Ph MeOCO 3-S-S-(CH2)2NHGly
4-228 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-S-(CH2)2NHAIa
4-229 2-Cl-Ph c-PrCO S-S-S-íCHzJiNH-fi-Asp
4-230 2-F-Ph c-PrCO 3-S-S-CCH2)2NHG1u
4-231 2-F-Ph MeOCO 3-S-S-{CH2)2NH-á-Asp
4-232 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-S-(CH2)2NHGlu
4-233 2-Cl-Ph c-PrCO 3-$-S-CH2CH(NH2)COOH
4-234 2-F-Ph c-PrCO 3-S-S-CH2CH(NH2)COOH
4-235 2-F-Ph MeOCO 3-S-S-CH2CH(NH2)COOH
4-236 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-S-CH2CH(NH2)COOH
4-237 2-Cl-Ph c-PrCO 3-S-S-CH2CH(NHGlu)COgly
4-238 2-F-Ph c-PrCO 3-S-S-CH2CH(NHGlu)COgly
4-239 2-F-Ph MeOCO 3-S-S-CH2CH(NHGlu)COgly
4-240 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-S-CH2CH(NHGlu)COgly
4-241 2-Cl-Ph c-PiCO 6-S-SO2-(4-Me-Ph)
4-242 2-F-Ph c-PiCO 6-S-SO?-<4-Me-Ph)
4-243 2-F-Ph MeOCO 6-S-SO2-(4-Me-Ph)
4-244 2-Cl-Ph MeOCO ó-S-S02-(4-Me-Ph)
4-245 2-F-Ph c-PrCO 6-S-SO-(4-Me-Ph)
4-246 2-Cl-Ph MeOCO 6-S-SO-<4-Me-Ph)
4-247 2-F-Ph c-PrCO 6-S-S-(4-Me-Ph)
4-248 2-Cl-Ph MeOCO 6-S-S-(4-Me-Ph)
4-249 2-Cl-Ph c-PrCO 6-S-SO2-(4-Cl-Ph)
4-250 2-F-Ph c-PrCO 6-S-SO2-(4-CL-Ph)
4-251 2-F-Ph MeOCO 6-S-SO2-(4-Cl-Ph)
4-252 2-Cl-Ph MeOCO 6-S-SO2-(4-Cl-Ph)
4-253 2-F-Ph c-PrCO 6-S-SO-(4-CkPh)
4-254 2-Cl-Ph MeOCO 6-S-SO-(4-CI-Ph)
4-255 2-F-Ph c-PrCO 6-S-S-(4-Cl-Ph)
4-256 2-Cl-Ph MeOCO 6-S-S-(4-Cl-Ph)
4-257 2-Cl-Ph c-PrCO 6-S-SO2-(4-F-Ph)
4-258 2-F-Ph c-PrCO 6-S-SOž-(4-FPh)
4-259 2-F-Ph MeOCO ó-S-SO^-F-Ph)
4-260 2-Cl-Ph MeOCO ó-S-SO2-(4-F-Ph)
4-261 2-F-Ph c-PrCO 6-S-SO-(4-F-Ph)
4-262 2-Cl-Ph MeOCO 6-S-SO-(4-F-Ph)
4-263 2-F-Ph c-PrCO ó-S-S-(4-F-Ph)
4-264 2-Cl-Ph MeOCO 6-S-S-(4-F-Ph)
4-265 2-Cl-Ph c-PrCO 6-S-SO2-(4-MeO-Ph)
4-266 2-F-Ph c-PrCO 6-S-SO2-(4-MeO-Ph)
4-267 2-F-Ph MeOCO 6-S-S02-(4-MeO-Ph)
4-268 2-Cl-Ph MeOCO 6-S-SO2-(4-MeO-Ph)
4-269 2-F-Ph c-PrCO 6-S-SO-(4-MeO-Ph)
4-270 2-Cl-Ph MeOCO 6-S-SO-(4-MeO-Ph)
CZ JtHKUI Bó
4-271 2-F-Ph c-PrCO 6-S-S-(4-MeO-Ph)
4-272 2-Cl-Ph MeOCO 6-S-S-(4-MeO-Ph)
4-273 2-Cl-Ph c-PrCO 6-S-SO2~Ph
4-274 2-F-Ph c-PiCO 6-S-SO2-Ph
4-275 2-F-Ph MeOCO ó-S-SOz-Ph
4-276 2-CI-Ph MeOCO 6-S-SOrPh
4-277 2-F-Ph c-PrCO 6-S-SO-Ph
4-278 2-Ci-Ph MeOCO 6-S-SO-Ph
4-279 2-F-Ph c-PrCO 6-S-S-Ph
4-280 2-Cl-Ph MeOCO 6-S-S-Ph
4-281 2-F-Ph c-PrCO 6-S-S02-(4-N02-Ph)
4-282 2-Cl-Ph MeOCO ó-S-SOí-^NOrPh)
4-283 2-F-Ph c-PrCO ó-S-SO^NOi-Ph)
4-284 2-F-Ph c-PrCO ó-S-S-^NOrPh)
4-285 2-F-Ph c-PrCO ó-S-SOz-P-NOrPh)
4-286 2-Cl-Ph MeOCO 6-S-SO2-(2-NO2-Ph)
4-287 2-F-Ph c-PrCO 6-S-SO^2-NCh-Ph)
4-288 2-F-Ph c-PrCO 6-S-S-(2-NO2-Ph)
4-289 2-F-Ph c-PrCO 6-S-SO2-<2-Cl-Ph)
4-290 2-Cl-Ph MeOCO 6-S-SO2-(2-CI-Ph)
4-291 2-F-Ph c-PrCO Ó-S-SO-(2-Cl-Ph)
4-292 2-F-Ph c-PrCO ó-S-S-(2-Cl-Ph)
4-293 2-F-Ph c-PrCO 6-S-SOz-(2-F-Ph)
4-294 2-Cl-Ph MeOCO 6-S-SOr(2-F-Ph)
4-295 2-F-Ph c-PrCO 6-S-SO-(2-F-Ph)
4-296 2-F-Ph c-PrCO 6-S-S-(2-F-Ph)
4-297 2-F-Ph c-PrCO 6-S-SO2-(2,4-diNO2-Ph)
4-298 2-Cl-Ph MeOCO 6-S-S Οζ-(2,4-diNO2-Ph)
4-299 2-F-Ph c-PrCO 6-S-SO-(2,4-diNO2-Ph)
4-300 2-F-Ph c-PrCO 6-S-S-(2,4-diNO2-Ph)
4-301 2-F-Ph c-PrCO 6-S-SO2-Me
4-302 2-Cl-Ph MeOCO 6-S-SOrMe
4-303 2-F-Ph c-PrCO 6-S-SO-Me
4-304 2-F-Ph c-PrCO 6-S-S-Me
4-305 2-F-Ph c-PrCO 6-S-SO2-Et
4-306 2-Cl-Ph MeOCO 6-S-SOrEt
- 55 CZ 300821 B6
4-307 2-F-Ph c-PrCO 6-S-SO-Et
4-308 2-F-Ph c-PrCO 6-S-S-Et
4-309 2-F-Ph c-PrCO 6-S-SO2-Pr
4-310 2-Cl-Ph MeOCO 6-S-SO2-Pr
4-311 2-F-Ph c-PrCO 6-S-S-Pr
4-312 2-F-Ph c-PrCO 6-S-SO2-Bu
4-313 2-Cl-Ph MeOCO 6-S-SO2-BU
4-314 2-F-Ph c-PiCO 6-S-S-Bu
4-315 2-F-Ph c-PrCO ó-S-SO2-c-Pn
4-316 2-Cl-Ph MeOCO 6-S-SO2-c-Pn
4-317 2-F-Ph c-PrCO 6-S-S-c-Pn
4-318 2-F-Ph c-PrCO 6-S-SO2-c-Hx
4-319 2-Cl-Ph MeOCO 6-S-SO2-C-HX
' 4-320 2-F-Ph c-PrCO 6-S-S-c-Hx
4-321 2-Cl-Ph c-PrCO 6-S-SO2-CH2COOH
4-322 2-F-Ph c-PrCO 6-S-S-CH2C00Et
4-323 2-F-Ph MeOCO 6-S-SO2-CH2COOH
4-324 2-Cl-Ph MeOCO ó-S-S-CHiCOOEt
4-325 2-Cl-Ph c-PrCO 6-S-S02-(CH2)3C00H
4-326 2-F-Ph c-PrCO 6-S-S-(CH2)2COOH
4-327 2-F-Ph MeOCO 6-S-SO2-(CH2)3COOH
4-328 2-Cl-Ph MeOCO 6-S-S-(CH2)2C00H
4-329 2-Cl-Ph c-PrCO 6-S-SO2-(CH2)3COOMe
4-330 2-F-Ph c-PrCO 6-S-S-{CH2)2COOMe
4-331 2-F-Ph MeOCO 6-S-SO2-(CH2)3COOMe
4-332 2-Cl-Ph MeOCO 6-S-S-(CH2)2COOMe
4-333 2-Cl-Ph c-PrCO Ó-S-SO^CH^COOEt
4-334 2-F-Ph c-PrCO 6-S-S-(CH2)2COOEt
4-335 2-F-Ph MeOCO 6-S-SOr(CH2)3COOEt
4-336 2-Cl-Ph MeOCO 6-S-S-(CH2)2COOEt
4-337 2-Cl-Ph c-PrCO 6-S-SO2-(CH2)3OH
4-338 2-F-Ph c-PtCO 6-S-S-(CH2)20H
4-339 2-F-Ph MeOCO ó-S-SOHCH2)3OH
4-340 2-Cl-Ph MeOCO 6-S-S-(CH2)20H
4-341 2-Cl-Ph c-PrCO 6-S-SO2-(CH2)3NH2
4-342 2-F-Ph c-PrCO 6-S-S<CH2)2NH2
cí jtniozi bo
4-343 2-F-Ph MeOCO 6-S-SO2-(CH2)3NH2
4-344 2-Cl-Ph MeOCO ó-S-S-(CH2)2NH2
4-345 2-Cl-Ph c-PrCO 6-S-S-(CH2)2NHGly
4-346 2-F-Ph c-PrCO 6-S-S-(CH2)2NHAla
4-347 2-F-Ph MeOCO ó-S-S-(CH2)2NHGly
4-348 2-Cl-Ph MeOCO 6-S-S-(CH2)2NHAla
4-349 2-Cl-Ph c-PrCO ó-S-S-íCHzhNH-á-Asp
4-350 2-F-Ph c-PrCO 6-S-S-(CH2)2NHGIu
4-351 2-F-Ph MeOCO 6-S-S-(CH2)2NH-á-Asp
4-352 2-CI-Ph MeOCO ó-S-S-ýCIthNHGIu
4-353 2-Cl-Ph c-PrCO 6-S-S-CH2CH(NH2)COOH
4-354 2-F-Ph c-PrCO 6-S-S-CH2CH(NH2)COOH
4-355 2-F-Ph MeOCO 6-S-S-CH2CH(NH2)COOH
4-356 2-Cl-Ph MeOCO 6-S-S-CH2CH(NH2)COOH
4-357 2-Cl-Ph c-PrCO 6-S-S-CH2CH(NHGÍu)COgly
4-358 2-F-Ph c-PrCO 6-S-S-CH2CH(NHGlu)COgly
4-359 2-F-Ph MeOCO 6-S-S-CH2CH(NHGlu)COgly
4-360 2-Cl-Ph MeOCO 6-S-S-CH2CH(NHGtu)COgly
Tabulka 5
R\
R2J ^S-X-R4 v?
CR5R6 d-5)
Sloučenina číslo R* R2 -S-X-R4 =CR5R6
5-1 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO2-(4-Me-Ph) =CHCOOMe
5-2 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-SO2-(4-Me-Ph) -CHCOOMe
5-3 2-F-Ph c-PrCO 4-S-S-(4-Me-Ph) =CHCOOMe
5-4 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-S-(4-Me-Ph) =CHCOOMe
5-5 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SQ2-(4-Cl-Ph) =CHCOOMe
5-6 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-SOr(4-Cl-Ph) «CHCOOMe
5-7 2-F-Ph c-PrCO 4-S-S-(4-Cl-Ph) «CHCOOMe
5-8 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-S-(4-Cl-Ph) -CHCOOMe
-57CZ 300821 Bó
5-9 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO2-<4-F-Ph) -CHCOOMe
5-10 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-SO2-(4-F-Ph) -CHCOOMe
5-11 2-F-Ph c-PrCO 4-S-S-(4-F-Ph) CHCOOMe
5-12 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-S-(4-F-Ph) CIICOOMe
5-13 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SOr(4-MeO-Ph) -CHCOOMe
5-14 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-SOr(4-MeO-Ph) -CHCOOMe
5-15 2-F-Ph c-PrCO 4-S-S-(4-MeO-Ph) 'CIICOOMe
5-16 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-S-(4-MeO-Ph) CHCOOMe
5-17 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO2-Ph -CHCOOMe
5-18 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-SCb-Ph -CHCOOMe
5-19 2-F-Ph c-PrCO 4-S-S-Ph -CHCOOMe
5-20 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-S-Ph CHCOOMe
5-21 2-F-Ph c-PiCO 4-S-SO2-(4-NOrPh) CHCOOMe
5-22 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-SOr(4-NO2-Ph) -CHCOOMe
5-23 2-F-Ph c-PrCO 4-S-S-(4-NO2-Ph) -CHCOOMe
5-24 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-S-(4-NO2-Ph) CHCOOMe
5-25 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO2-Me CHCOOMe
5-26 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-SOrMe CHCOOMe
5-27 2-F-Ph c-PrCO 4-S-S-Me -CHCOOMe
5-28 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO2-Et CHCOOMe
5-29 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-SO2-Et CHCOOMe
5-30 2-F-Ph c-PrCO 4-S-S-Et CHCOOMe
5-31 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO2-Pr -CHCOOMe
5-32 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-SOrPr CHCOOMe
5-33 2-F-Ph c-PiCO 4-S-SO2-c-Pn CHCOOMe
5-34 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO2-c-Hx CHCOOMe
5-35 2-F-Ph c-PrCO 4-S-S-(CH2)2COOMe CHCOOMe
5-36 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-S-(CH2)2COOMe CHCOOMe
5-37 2-F-Ph c-PrCO 4-S-S- CH2CH(NH2)COOH CHCOOMe
5-38 2-CI-Ph MeOCO 4-S-S- CH2CH(NH2)COOH CHCOOMe
5-39 2-F-Ph c-PrCO 4-S-S- CH2CH(NHGlu)COgly -CHCOOMe
5-40 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-S- CH2CH(NHGlu)COgly -CHCOOMe
. S2 CZ JUU8Z1 tíó
5-41 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO2-<4-Me-Ph) =CHCOOEt
5-42 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-SO2-(4-Me-Ph) =CHCOOEt
5-43 2-F-Ph c-PtCO 4-S-S-(4-Me-Ph) =CHCOOEt
5-44 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-S-(4~Me-Ph) =CHCOOEt
5-45 2-F-Ph c-PiCO 4-S-SOr(4-Cl'Ph) =CHCOOEt
5-46 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-SO2-(4-Cl-Ph) =CHCOOEt
5-47 2-F-Ph c-PrCO 4-S-S-(4-Cl-Ph) CHCOOEt
5-48 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-S-(4-Cl-Ph) =CHCOOEt
5-49 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SOr(4-F-Ph) =CHCOOEt
5-50 2-CI-Ph MeOCO 4-S-SQr(4-F-Ph) =CHCOOEt
5-51 2-F-Ph c-PrCO 4-S-S-(4-F-Ph) -CHCOOEt
5-52 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-S-(4-F-Ph) -CHCOOEt
5-53 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO2-(4-MeO-Ph) =CHCOOEt
5-54 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-SO2-(4-MeO-Ph) =CHCOOEt
5-55 2-F-Ph c-PrCO 4-S-S-(4-MeO-Ph) =CHCOOEt
5-56 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-S-(4-MeQ-Ph) =CHCOOEt
5-57 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SOrPh =CHCOOEt
5-58 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-SOrPh =CHCOOEt
5-59 2-F-Ph oPrCO 4-S-S-Ph =CHCOOEt
5-60 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-S-Ph =CHCOOEt
5-61 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SCh-(4-NO2-Ph) -CHCOOEt
5-62 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-SO2-(4-NO2-Ph) =CHCOOEt
5-63 2-F-Ph c-PiCO 4-S-S-(4-NO2-Ph) =CHCOOEt
5-64 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-S-(4-NO2-Ph) =CHCOOEt
5-65 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SCh-Me =CHCOOEt
5-66 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-SOi-Me CHCOOEt
5-67 2-F-Ph c-PrCO 4-S-S-Me =CHCOOEt
5-68 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SOí-Et =CHCOOEt
5-69 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-SO2-Et -CHCOOEt
5-70 2-F-Ph o-PrCO 4-S-S-Et -CHCOOEt
5-71 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO2-Pt =CHCOOEt
5-72 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-S02-Pr =CHCOOEt
5-73 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SOz-c-Pn =CHCOOEt
5-74 2-F-Ph c-PiCO 4-S-SCh-c-Hx =CHCOOEt
5-75 2-F-Ph c-PrCO 4-S-S-CH2CHCOOMe =CHCOOEt
5-76 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-S-CH2CHC00Me =CHCOOEt
-59CZ 300821 B6
5-77 2-F-Ph c-PrCO 4-S-S- CH2CH(NH2)COOH =CHCOOEt
5-78 2-CI-Ph MeOCO 4-S-S- CH2CH(NH2)COOH CHCOOEt
5-79 2-F-Ph c-PrCO 4-S-S- CH2CH(NHGIu)COgly =CHCOOEt
5-80 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-S- CH2CH(NHGIu)COgly -CHCOOEt
5-81 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO2-(4-Me-Ph) =CHCOOH
5-82 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-SO2-(4-Me-Ph) =CHCOOH
5-83 2-F-Ph c-PrCO 4-S-S-(4-Me-Ph) =CHCOOH
5-84 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-S-(4-Me-Ph) =CHCOOH
5-85 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO2-(4-Cl-Ph) CHCOOH
5-86 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-SO2-(4-Cl-Ph) CHCOOH
5-87 2-F-Ph c-PiCO 4-S-S-(4-Cl-Ph) CHCOOH
5-88 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-S-(4-CI-Ph) -CHCOOH
5-89 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO2-(4-F-Ph) -CHCOOH
5-90 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-SO2-(4-F-Ph) =CHCOOH
5-91 2-F-Ph c-PrCO 4-S-S-(4-F-Ph) CHCOOH
5-92 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-S-(4-F-Ph) CHCOOH
5-93 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SOi-(4-MeO-Ph) CHCOOH
5-94 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-SOr(4-MeO-Ph) CHCOOH
5-95 2-F-Ph c-PrCO 4-S-S-(4-MeO-Ph) CHCOOH
5-96 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-S-(4-MeO-Ph) CHCOOH
5-97 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO2-Ph -CHCOOH
5-98 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-SO2-Ph =CHCOOH
5-99 2-F-Ph c-PrCO 4-S-S-Ph CHCOOH
5-100 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-S-Ph CHCOOH
5-101 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO2-(4-NO2-Ph) CHCOOH
5-102 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-SO2-(4-NO2-Ph) -CHCOOH
5-103 2-F-Ph c-PrCO 4-S-S-(4-NO2-Ph) -CHCOOH
5-104 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-S-(4-NO2-Ph) CHCOOH
5-105 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SOrMe -CHCOOH
5-106 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-SO2-Me -CHCOOH
5-107 2-F-Ph c-PrCO 4-S-S-Me -CHCOOH
5-108 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO2-Et -CHCOOH
£Γι
5-109 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-SO2-Et =CHCOOH
5-110 2-F-Ph c-PrCO 4-S-S-Et =CHCOOH
5-111 2-F-Ph c-PiCO 4-S-SO2-Pr =CHCOOH
5-112 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-SO2-Pr =CHCOOH
5-113 2-F-Ph c-PiCO 4-S-SO2-c-Pn =CHCOOH
5-114 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SOrc-Hx CHCOOH
5-115 2-F-Ph c-PrCO 4-S-S-(CH2)2COOMe =CHCOOH
5-116 2-CI-Ph MeOCO 4-S-S-(CH2)2COOMe =CHCOOH
5-117 2-F-Ph c-PrCO 4-S-S- CH2CH(NH2)COOH =CHCOOH
5-118 2-CI-Ph MeOCO 4-S-S- CH2CH(NH2)COOH =CHCOOH
5-119 2-F-Ph c-PrCO 4-S-S- CH2CH(NHGlu)COgly =CHCOOH
5-120 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-S- CH2CH(NHGlu)COgíy -CHCOOH
5-121 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO2-(4-Me-Ph) =CHCONH2
5-122 2-F-Ph c-PiCO 4-S-SO2-(4-Cl-Ph) =chconh2
5-123 2-F-Ph c-PiCO 4-S-SO2-(4-F-Ph) =chconh2
5-124 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SOi-(4-MeO-Ph) =chconh2
5-125 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SOj-Ph =CHCONH2
5-126 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SOrMe =CHCONH2
5-127 2-F-Ph c-PrCO 4-S-S-(CH2)2COOMe =chconh2
5-128 2-F-Ph c-PrCO 4-S-S- CH2CH(NH2)COOH =chconh2
5-129 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO2-(4-Me-Ph) =CHCONHMe
5-130 2-F-Ph c-PiCO 4-S-SOr(4-CI-Ph) -CHCONHMe
5-131 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO2-(4-F-Ph) =CHCONHMe
5-132 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO2-(4-MeO-Ph) =CHCONHMe
5-133 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SOí-Ph =CHCONHMe
5-134 2-F-Ph c-PiCO 4-S-SO2-Me CHCONHMe
5-135 2-F-Ph c-PrCO 4-S-S-(CH2)2COOMe -CHCONHMe
5-136 2-F-Ph c-PrCO 4-S-S- CH2CH{NH2)COOH =CHCONHMe
5-137 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO2-(4-Me-Ph) =CHCONHEt
5-138 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO2-(4-Cl-Ph) =CHCONHEt
5-139 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO2-(4-F-Ph) =CHCONHEt
5-140 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO2-(4-MeO-Ph) =CHCONHEt
5-141 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO2-Ph =CIICONHEt
5-142 2-F-Ph c-PiCO 4-S-SOrMe =CHCONHEt
5-143 2-F-Ph c-PrCO 4-S-S-(CH2)2COOMe -CHCONHEt
5-144 2-F-Ph c-PrCO 4-S-S- CH2CH(NH2)COOH =CHCONHEt
5-145 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO2-(4-Me-Ph) -CHCONMe2
5-146 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO2-(4-Cl-Ph) =CHCONMe2
5-147 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO2-(4-F-Ph) =CHCONMe2
5-148 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO2-(4-MeO-Ph) -CHCONMe2
5-149 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO2-Ph =CHCONMe2
5-150 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO2-Me -CHCONMe2
5-151 2-F-Ph c-PrCO 4-S-S-(CH2)2COOMe =CHCONMe2
5-152 2-F-Ph c-PrCO 4-S-S- CH2CH(NH2)COOH =CHCONMe2
5-153 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO2-(4-Me-Ph) -CHMe
5-154 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO2-(4-Cl-Ph) -CHMe
5-155 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO2-<4-F-Ph) -CHMe
5-156 2-F-Ph c-PiCO 4-S-SO2-(4-MeO-Ph) -CHMe
5-157 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO2-Ph -CHMe
5-158 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO2-Me “CHMe
5-159 2-F-Ph c-PrCO 4-S-S-CCH^COOMe -CHMe
5-160 2-F-Ph c-PrCO 4-S-S- CH2CH(NH2)COOH -CHMe
5-161 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO2-<4-Me-Ph) -CHCOOPr
5-162 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-S02-(4-Me-Ph) -CHCOOPr
5-163 2-F-Ph c-PiCO 4-S-SCh-(4-Cl-Ph) CHCOOPr
5-164 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-SO2-(4-Cl-Ph) CHCOOPr
5-165 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO2-(4-F-Ph) -CHCOOPr
5-166 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-SO2-(4-F-Ph) CHCOOPr
5-167 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO2-(4-MeO-Ph) =CHCOOPr
5-168 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-S02-(4-MeO-Ph) -CHCOOPr
5-169 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO2-Ph CHCOOPr
5-170 2-Cl-Ph MeOCO 4-S'SO2-Ph CHCOOPr
5-171 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO2-(4-Me-Ph) CHCOOBu
5-172 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-SOr<4-Me-Ph) =CHCOOBu
5-173 2-F-Ph c-PiCO 4-S-SO:-(4-Cl-Ph) =CHCOOBu
5-174 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-SOr(4-Cl-Ph) =CHCOOBu
5-175 2-F-Ph c-PiCO 4-S-SO2-(4-F-Ph) =CHCOOBu
5-176 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-SO2-(4-F-Ph) =CHCOOBu
5-177 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SOí-(4-MeO-Ph) =CHCOOBu
5-178 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-SOr(4-MeO-Ph) =CHCOOBu
5-179 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SOrPh =CHCOOBu
5-180 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-SO2-Ph =CHCOOBu
5-181 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-SO2-(4-Me-Ph) =CHCONHMe
5-182 2-CI-Ph MeOCO 4-S-SOi-(4-Cl-Ph) =CHCONHMe
5-183 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-SCW-F-Pli) =CHCONHMe
5-184 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-SO2-(4-MeO-Ph) -CHCONHMe
5-185 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-SOa-Ph =CHCONHMe
5-186 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-SOj-Me =CHCONHMe
5-187 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-S02-(CH2)2COOMe =CHCONHMe
5-188 2-CÍ-Ph MeOCO 4-S-SO2- CH2CH(NH2)COOH =CHCONHMe
5-189 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-SOr(4-Me-Ph) =CHCONMe2
5-190 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-SOj-(4-Cl-Ph) CHCONMej
5-191 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-SO2-(4-F-Fh) =CHCONMe2
5-192 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-SO2-(4-MeO-Ph) =CHCONMe2
5-193 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-SO2-Fh =CHCONMe2
5-194 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-SO2-Me =CHCONMe2
5-195 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-S02-(CH2)2COOMe <HCONMea
5-196 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-SOr CH2CH(NH2)COOH =CHCONMe2
5-197 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-S-(CH2)2COOMe =CHCONHMe
5-198 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-S- CH2CH(NH2)COOH -CHCONHMe
5-199 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-S-(CH2)2COOMe =CHCONMe2
5-200 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-S- CH2CH(NH2)COOH -CHCONMe2
-ήΐ .
Preferované sloučeniny jsou v Tabulkách reprezentovány čísly 1-2, 1-6, 1-7, 1-10, 1-12,
1-13,1-14,1-16,1-17,1-20,1-22,1-27, 1-30,1-32,1-34,1-36,1-37,1-40,1-42,1-47,1-50,152.1- 54,1-56, 1-57,1-60,1-62,1-67, 1-70, 1-72,1-74,1-76,1-77,1-80,1-81,1-82,1-83,1-84,
1-86,1-87,1-89,1-90, 1-109,1-110,1-112,1-114,1-122,1-124, 1-139,1-140,1-142,1-144,1145.1- 146, 1-152,1-154,1-182,1-184, 1-189, 1-192, 1-194,1-199, 1-202, 1-204,1-206,1-210,
1- 214,1-216,1-222, 1-225,1-230,1-234,1-236,1-238, 1-242,1-244,1-250,1-252,1-258,1260.1- 266,1-268, 1-274,1-276,1-301,1-305, 1-315,1-318,1-354, 1-356,2-2,2-7,2-10, 2-12,
2- 14, 2-16,2-17,2-20, 2-22,2-27,2-30,2-32,2-34,2-36,2-37,2-40,2-42,2-47,2-50,2-52,254.2- 56,2-57,2-60,2-62,2-67,2-70,2-72,2-74,2-76,2-77, 2-80,2-82, 2-84,2-86,2-89, 2109, 2-112, 2-114, 2-122, 2-124,2-139, 2-140, 2-142,2-144, 2-145, 2-152, 2-154,2-182,2-192,
2- 202,2-206,2-210,2-214,2-222,2-230,2-234,2-236,2-238, 3-7,3-12, 3-17,3-20,3-27, 3-32,
3- 37,3-40,3-47,3-52,3-57,3-60,3-67,3-72,3-77,3-80,3-82,3-84,3-86,3-89,3-109,3-122,
3-124,3-139,3-142,3-144,3-145,3-152,3-182,3-192, 3-20?, 3-206, 3-210,3-214,3-234,3236.3- 238,4-2,4-4,4-10,4-12,4-18,4-20,4-26,4-28,4-34,4-36,4-61,4-65,4-75,4-78,4114.4- 116, 5-1,5-2,5-5, 5-6, 5-9, 5-10, 5-13, 5-14, 5-17, 5-25, 5-35, 5-37,5-39, 5-41, 5-42,545.5- 46,5-49,5-50,5-53,5-54,5-57,5-65,5-75,5-77,5-79,5-81,5-82,5-85,5-86,5-89,5-90, 5-93,5-94,5-97,5-105,5-115,5-117,5-119,5-121,5-125,5-126,5-129,5-133,5-134,5-137,5141.5- 145, 5-149, 5-150, 5-153,5-157,5-158, 5-161,5-162, 5-169, 5-170, 5-171, 5-172,5-179, 5-180,5-181, 5-185, 5-186, 5-189,5-193 a 5-194.
Více preferované sloučeniny jsou v Tabulkách reprezentovány čísly 1-2,1-7,1-10,1-12, 1-14,1-16,1-17,1-20,1-22,1-27,1-30,1-32,1-34,1-36,1-37,1-40,1-42,1-47,1-50,1-52,154.1- 56,1-57,1-60,1-62,1-67,1-70,1-72,1-74,1-76,1-77, 1-80,1-81,1-82,1-83,1-84,1-86, 1-87,1-89,1-90,1-109,1-110,1-122,1-124,1-139,1-140, 1-142,1-144,1-145,1-146,1-182,1189.1- 192,1-199,1-202,1-206,1-210,1-214,1-216,1-234,2-7,2-14, 2-17,2-20,2-27,2-32,237.2- 40,2-47,2-52, 2-57,2-60,2-67, 2-72,2-77, 2-80,2-82, 2-84,2-86,2-89,2-109,2-122,2124.2- 142,2-144,2-145,2-202,2-206,2-210, 2-214,2-234, 3-7, 3-12, 3-17, 3-20,3-27,3-32,337.3- 40, 3-47, 3-52,3-57, 3-60,3-67,3-72,3-77, 3-80,3-82, 3-84, 3-86, 3-89, 3-109,3-122,3124.3- 142, 3-144, 3-145,3-202,3-206,3-210, 3-214, 3-234, 5-1, 5-2, 5-5,5-9,5-13,5-17, 5-37, 5-41,5-42,5-45, 5-49,5-53,5-57,5-65,5-77,5-81, 5-82, 5-85, 5-89, 5-93, 5-97,5-117,5-121, 5-129, 5-137,5-145, 5-153,5-161,5-162,5-171,5-172, 5-181 a 5-189.
Ještě více preferované sloučeniny jsou v Tabulkách reprezentovány čísly 1-7,1-10,1-12, 1-14,1-17,1-27,1-32,1-34,1-37,1-47,1-52,1-54,1-57,1-67,1-72,1-74,1-77,1-82,1-84,186.1- 109,1-139,1-142,1-145,1-146,1-189,1-199,1-210,2-7,2-14,2-27,2-32,2-47,2-52,262.2- 72,2-82,2-142, 3-7,3-12,3-27, 3-32, 3-47,3-52,3-67, 3-72,3-82, 3-142, 5-2, 5-5, 5-9, 513.5- 17,5-41,5-42,5-45,5-49,5-53, 5-57,5-65, 5-81,5-82,.5-85, 5-89, 5-93, 5-97,5-117, 5129, 5-145,5-171,5-172,5-181 a 5-189.
Z těchto sloučenin jsou obzvláště preferovány následující sloučeniny:
Sloučenina z příkladu Číslo: 1-7: lHa-cyklopropylkarlx)nyl-2-fluorbenzYlpH4-methylfenylsulfonylthio)piperidin,
Sloučenina z příkladu číslo: 1-10: l-(2-fluor-a-methoxykarbonylbenzyl)-4-(4-methylfenylsulfonylthio)piperidin,
Sloučenina z příkladu číslo: 1-12: l-(2-chloro-a-methoxykarbonylbenzyl)-4-(4-methylfenyl!0 sulfony lthio)piperidin,
Sloučenina z příkladu číslo: 1-14: l-(a-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-4-(4-methylfeny Isulfiny Ith io)piperidin,
Sloučenina z příkladu 1-17: l-(a-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-4-(4-methylfenyldisulfanyl)piperidin,
Sloučenina z příkladu 1-27: 4-(4-chlorofenylsulfonylthio)-l-(a-cyklopropylkarbonyl-2fluorbenzyljpiperidin,
Sloučenina z příkladu 1-47: 1 -(α-cyk1opropy 1 karbony 1-2-fluorbenzy 1)-4-(4-fluorfenylsulfonylthio)piperidin,
Sloučenina z příkladu 1-67: 1-(a-cyklopropy lkarbonyl-2-fluorbenzy 1)-4-( 4-methoxyfenyl25 sulfonylthio)piperidin,
Sloučenina z příkladu 1-82: l-(a-cyklopropylkarbonyl~2-fluorbenzyl)—fenylsulfonylthiopiperidin,
Sloučenina z příkladu 1-109: l-(a-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-44'2-nitrofenyldisulfanyl)piperidin,
Sloučenina z příkladu 1-139: l-(a-cyklopropylkarbonyl-2_fIuorbenzyl)-4-(2,4-dinitiOfenyl· disulfanyl)piperidin,
Sloučenina z příkladu 1-142: l-(a-cyklopropylkarbonyl~2-fluorbenzyl)-4_methylsulfonylthiopiperidin,
Sloučenina z příkladu 1-146: l-(a-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-4-methylsulfinylthio40 piperidin,
Sloučenina z příkladu 1-210: l-(a-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-4-(2-methoxykarbonylethyldisulfanyl)piperidin,
Sloučenina z příkladu 2-7: l-(a-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-3-(4-tnethylfenylsulfonylthio)pyrrolidine,
Sloučenina z příkladu 2-14: l-(a-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-3-(4-methylfenylsulfinylthio)pyrrolidine,
Sloučenina z příkladu 3-7: l-(a-cykIopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-3-(4~methylfenylsulfonylthio)azetidine,
-65CZ 300821 B6
Sloučenina z příkladu 5-2: (E>l-(2-chloro-<x-methoxykarbonylbenzyl)-3-methoxykarbonylmethylidene-4-(4-niethylfenylsulfonylthio)piperidin,
Sloučenina z příkladu Číslo: 5—41: (E)-l-(a-^yklopropylkarbony 1-2-fluorbenzyl)-3-ethoxys karbony lmethylidene-4-(4-methylfenylsulfbnylthÍo)piperidin,
Sloučenina z příkladu číslo: 5-42: (E)-l-(2-chloro-a-methoxykarbonylbenzyl)-3-ethoxykarbonylmethylidene-4-(4-methyIfenylsulfonylthio)piperidin, and io Sloučenina z příkladu číslo: 5-117: (Z)-4—[(R)-2-amino-2~karboxyethyldisuIfanyl]-3-karboxymethylidene-l-(a-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)piperidin Sloučeniny obecného vzorce I podle tohoto vynálezu se připravují níže uvedeným postupem.
Proces A
CH—R3
2/ a
R\
CH—R h 2/ b (Π)
TO
2/ r1\ .CH—R3 R?
KrokA2
M-S-COR7 (IV)
KrokA4
2/ (V) (VI) RI\
CH-R
R2 (I) R\h-r3, r2/ M-S-SCk-R’ R' R\
CH—R.
«2/ e
TO (xvri) (Ia) kde R1, R2, R3 a R4 mají stejný význam jako bylo popsáno výše,
R3a reprezentuje 3- až 7-mičlennou nasycenou cyklickou aminoskupinu, která může případně mít kondenzovaný kruh [nezbytný substituent zmíněné skupiny je hydroxylová skupina, zatímco případný substituent zmíněné skupiny je skupina mající obecný vzorec =CR5aR6a (kde R5a a R6a mají stejný význam jako R5 a R6, s výjimkou karboxylové skupiny)],
R3b má stejný význam jako Ra s výjimkou, že hydroxylová skupina je nahrazena atomem halogenu (s výhodou atomem chloru nebo bromu), substituovanou nebo nesubstituovanou C, až C4 alkansulfonyloxyskupinou (substituentem je atom halogenu a s výhodou methansulfonyloxyskupina) nebo substituovaná nebo nesubstituovaná benzensulfonyloxyskupina (substituentem je atom halogenu, Ci až C4 alkylová skupina, C] až C4 alkoxyskupina nebo nitroskupina, z nichž jsou preferovány atom chloru, methylová skupina, methoxyskupina nebo nitroskupina a pmethylová nebo p-nitroskupina je obzvláště preferována),
CZ JUUBZI B6
R3c má stejný význam jako R’a s výjimkou, že hydroxylová skupina je nahrazena skupinou, mající vzorec -S-COR7 (kde R7 reprezentuje Ci až C4 alkylová skupina (přičemž methylová skupina je obzvláště preferována)],
R3d má stejný význam jako R3 s výjimkou využití merkaptoskupiny jako nezbytného substituentu,
R3a reprezentuje substituovanou 3- až 7-mičlennou nasycenou cyklickou aminoskupinu, která může mít případně kondenzovaný kruh [nezbytný substituent zmíněné skupiny je skupina mající vzorec -S-SO2-R4 a případný substituent zmíněné skupiny je skupiny mající vzorec =CR5aR6a (kde Rsa a R6a mají stejný význam jako výše popsáno)] a
M označuje atom alkalického kovu (jako je lithium, sodík nebo draslík, z nichž jsou preferovái 5 ny sodík nebo draslík).
Proces A je vhodný pro přípravu všech sloučenin obecného vzorce I.
Krok A1 je pro přípravu sloučeniny obecného vzorce III, přičemž krok se provádí reakcí slouče20 niny reprezentované obecným vzorcem Π s halogenačním činidlem nebo sulfonylačním činidlem.
Příklady halogenačního Činidla užitečného v tomto kroku zahrnují thionylhalidy jako je thionylchlorid a thionylbromid, fosfortrihalidy jako je chlorid fosforitý a bromid fosforitý, fosfor pentahalidy jako je fosfor pentachlorid a fosfor pentabromid, fosforoxyhalidy jako je fosforoxychlorid a fosforoxybromid a triffenyl, který může být substituovaný s Ct až C4 alkyl)fosfin-tetrahalidy jako je trifenylfosfín-chlorid uhličitý, tritolylfosfín-chlorid uhličitý a trifenylfosfín-bromid uhličitý, z nichž jsou preferovány thionylchlorid, chlorid fosforitý, bromid fosforitý, chlorid fosforečný, trifenylfosfín-chlorid uhličitý, tritolylfosfín-chlorid uhličitý a trifenylfosfín-bromid uhličitý; a thionyl chlorid, trifenylfosfín-chlorid uhličitý a trifenylfosfín-bromid uhličitý jsou obzvláště preferovány.
Příklady sulfonylaěních činidel vhodných do této reakce zahrnují substituované nebo nesubstituované Ci až C4 alkansulfonylhalidy (substituentem je atom halogenu), substituované nebo nesubstituované Ct až C4 alkansulfonanhydridy (substituentem je atom halogenu) a benzensulfonyl35 halidy, které mohou být substituovány, z nichž jsou preferovány substituované nebo nesubstituované C] až C4 alkansulfonylchloridy (substituentem je atom fluoru), substituované nebo nesubstituované C, až C4 alkansulfonylbromídy (substituentem je atom fluoru), substituované nebo nesubstituované C1 až C4 alkansulfonanhydridy (substituentem je atom fluoru), benzensulfonylchlorid, který může být substituován a benzensulfonylbromid, který může být substituován; C] až
C- alkansulfonylchloridy, trifluormethansulfonylchlorid, Ci až C2 alkansulfonanhydridy, trifluormethansulfonanhydrid, benzensulfonylchlorid, toluensulfonylchlorid a nitrobenzensulfonylbromid jsou více preferovány a methansulfonylchlorid, trifluormethansulfonylchlorid, benzensulfonylchlorid a p-toluensulfonylchlorid jsou obzvláště preferované.
Reakce sloučeniny II s halogenačním činidlem se provádí v přítomnosti nebo bez přítomnosti (s výhodou v přítomnosti) inertního rozpouštědla. Není zde žádné konkrétní omezení pokud jde o druh inertního rozpouštědla, které může být použito ve výše uvedené reakci, za předpokladu, že se neúčastní reakce. Příklady zahrnují uhlovodíky jako jsou hexan, benzen a toluen, halogenované uhlovodíky jako jsou dichlormethan, chloroform, chlorid uhličitý a 1,2-dichlorethan, ethery jako jsou diethylether, tetrahydrofuran a dioxan, ketony jako jsou aceton a methy lethy lketon, nitrily jako je acetonitril, amidy jako např. Ν,Ν-dimethylformamid, N,N-dimethylacetamid a N-methyl-2-pyrrolidon a hexamethylfosforamid a sulfoxidy jako je dimethylsulfoxid a směsi těchto rozpouštědel, přičemž ethery a halogenované uhlovodíky jsou preferovány.
-67CZ 300821 B6
Ačkoliv reakční teplota závisí na surovině (sloučenina II), halogenačním činidlu a rozpouštědle, obvykle se pohybuje od 10 do 200 °C (s výhodou od 0 do 100 °C). Reakční směs doba se pohybuje od 30 minut do 24 hodin (s výhodou od 1 do 12 h), ačkoliv závisí na reakční teplotě a pod.
Sloučenina 11 a sulfonylační činidlo se nechají reagovat v inertním rozpouštědle v přítomnosti nebo bez přítomnosti (s výhodou v přítomnosti) báze a inertního rozpouštědla podobně jako je tomu u výše popsané reakce sloučeniny II s halogenačním činidlem.
Příklady báze užitečné v této reakci zahrnují hydroxidy alkalických kovů jako je hydroxid lithný, ío hydroxid sodný a hydroxid draselný; uhličitany alkalických kovů jako je uhličitan lithný, uhličitan sodný a uhličitan draselný; hydrogenuhličitany alkalických kovů jako jsou hydrogenuhličitan sodný a hydrogenuhličitan draselný; alkoxídy alkalických kovů jako jsou lithium methoxid, methoxid sodný, ethoxid sodný a terc.butoxid draselný a organické aminy jako jsou triethylamin, tributy lamin, ethyldiisopropylamin, N-methylmorpholin, pyridin, 4-dimethylaminopyridin, picolin, lutidin, kollidin, l,5-diazabicyclo[4.3.0]-5-nonen a l,8-diazabicyclo[5.4.0]-7-undecen, z nichž jsou preferovány uhličitan sodný, uhličitan draselný, triethylamin, tributylamin, ethyldiisopropylamin, pyridin a lutidin jsou obzvláště preferovány. Jsou-li použity organické aminy v kapalné formě, mohou být použity ve velkém přebytku čímž zároveň slouží jako rozpouštědlo.
Ačkoliv reakční teplota závisí na druhu suroviny (sloučenina II), sulfonačním činidlu a rozpouštědle, obvykle se pohybuje od 10 do 100 °C (s výhodou od 0 do 50 °C). Reakční čas se pohybuje od 30 minut do 24 hodin (s výhodou od 1 do 10 h), ačkoliv závisí na reakční teplotě a pod.
Po ukončení reakce se požadovaná sloučenina vyjme z reakční směsi pomocí konvenčních metod jako např. filtrací nerozpustného materiálu, destilací rozpouštědla za sníženého tlaku nebo destilací rozpouštědla za sníženého tlaku, přidáním vody ke zbytku, extrakcí směsi s vodou-nemísitelným rozpouštědlem jako jsou ethylacetát, sušením nad bezvodým síranem horečnatým a oddestilováním rozpouštědla. Pokud je to třeba, zbytek může být čištěn dále pomocí konvenčních metod jako je krystalizace nebo sloupcová chromatografie.
Krok A2 je krokem přípravy sloučeniny obecného vzorce V, přičemž tento krok se provádí reakcí sloučeniny III se sloučeninou obecného vzorce IV v inertním rozpouštědle.
Není zde žádné konkrétní omezení pokud jde o druh použitého rozpouštědla, za předpokladu, že negativně neovlivňuje průběh reakce. Příklady zahrnují ethery jako je diethylether, tetrahydrofuran a dioxan; ketony jako je aceton a methylethylketon, estery jako např. ethylacetát a butylacetát, alkoholy jako jsou methanol, ethanol, propylalkohol, isopropylalkohol a butylalkohol; nitrily jako jsou acetonitril; amidy jako jsou N,N-dimethylformamid, Ν,Ν-dimethylacetamid, Nmethyl-2-pyrrolidon a hexamethylfosfortriamid a sulfoxidy jako jsou dimethylsulfoxid a směsí těchto rozpouštědel. Preferovaná rozpouštědla jsou alkoholy, amidy a sulfoxidy.
Ačkoliv reakční teplota závisí na druhu použitých surovin (sloučenina II), sloučenina IV a rozpouštědle, obvykle se pohybuje od 0 do 240 °C (s výhodou od 1 do 12 h), ačkoliv závisí na reakční teplotě a pod.
Po ukončení reakce se požadovaná sloučenina vyjme z reakční směsi pomocí konvenčních metod jako např. filtrací nerozpustného materiálu, destilací rozpouštědla za sníženého tlaku nebo destilací rozpouštědla za sníženého tlaku, přidáním vody ke zbytku, extrakcí směsi s vodou-nemťsitelným rozpouštědlem jako jsou ethylacetát, sušením nad bezvodým síranem hořečnatým a oddesti50 lováním rozpouštědla. Pokud je to třeba, zbytek může být čištěn dále pomocí konvenčních metod jako je krystalizace nebo sloupcová chromatografie.
LZ JUU0Z1 BO
Krok A3 je krokem přípravy sloučeniny obecného vzorce IV, přičemž tento krok zahrnuje:
Reakci (a) pro převedení skupiny obsahující R3c a má vzorec -S-COR7 (kde R7 má stejný význam jak bylo popsáno výše) na merkaptoskupinu a pokud je to třeba,
Reakce (b) pro převedení alkoxyskupiny obsažené v R3c na karboxylovou skupinu nebo jinou alkoxykarbonylovou skupinu, a
Reakce (c) pro izomerizaci cis/trans forem na dvojné vazbě obsažené v R3c. Tyto reakce se i o provádí pokud je to potřeba v pozměněném pořadí.
Reakce (a):
Převedení skupiny mající vzorec -S-COR7 (kde R7 má stejný význam jako bylo popsáno výše) is na merkapto skupinu v Reakci (a) se provádí podrobením příslušné sloučeniny hydrolýze nebo alkoholýze s využitím kyseliny nebo zásady (s výhodou kyseliny). Reakce se provádí způsoby velmi dobře známými v organické syntetické chemii.
Reakce (a) a reakce (b), která bude popsána později, mohou být provedeny zároveň správným výběrem reakčních podmínek (teplota, druh kyseliny nebo báze, s využitím příslušného množství, rozpouštědla a pod.) pro hydrolýzu.
Příklady kyselin užitečných pro tuto reakci zahrnují anorganické kyseliny jako je chlorovodík, kyselina dusičná, kyselina chlorovodíková, kyselina sírová a organické kyseliny jako je kyselina octová, trifluoroctová kyselina, methansulfonová kyselina a p-toluensulfonová kyselina, z nichž jsou preferovány chlorovodík, kyselina chlorovodíková, kyselina sírová a trifluoroctová kyselina a chlorovodík a kyselina chlorovodíková jsou obzvláště preferovány.
Příklady alkálií pro tuto reakci zahrnují hydroxidy alkalických kovů jako je hydroxid sodný a hydroxid draselný, uhličitany alkalických kovů jako je uhličitan sodný a uhličitan draselný a hydrogenuhlíčitany alkalických kovů jako třeba hydrogenuhličitan sodný a hydrogenuhličitan draselný, z nichž jsou hydroxidy alkalických kovů (obzvláště hydroxid sodný) preferovány.
Není zde žádné konkrétní omezení pokud jde o inertní rozpouštědlo použité ve výše popsané reakcí, za předpokladu, že negativně neovlivňuje průběh reakce. Příklady zahrnují uhlovodíky jako jsou hexan, benzen a toluen, halogenované uhlovodíky jako jsou dichlormethan, chloroform, chlorid uhličitý a 1,2-díchlorethan, ethery jako jsou diethylether, tetrahydrofuran a dioxan, ketony jako jsou aceton a methylethylketon, alkoholy jako jsou methanol, ethanol, propylalkohol, isopropylalkohol a butylalkohol, karboxylové kyseliny jako jsou kyselina mravenčí, kyselina octová, kyselina propionová a kyselina butanová a voda a směsi těchto rozpouštědel. Pro hydrolýzu s kyselinou jsou preferovány alkoholy, karboxylové kyseliny a voda a směsná rozpouštědla, zatímco pro hydrolýzu s využitím alkálií se preferují alkoholy a voda.
Ačkoliv reakční teplota se liší v závislosti na druhu výchozí sloučeniny V, kyselině, alkálií a roz45 pouštědle, obvykle se pohybuje v rozmezí od -10 do 70 °C (s výhodou od 0 do 50 °C). Reakční čas se pohybuje od 30 minut do 20 dní (s výhodou od 1 h do 12 dní), ačkoliv závisí na reakční teplotě a pod.
Po ukončení reakce se požadovaná sloučenina vyjme z reakční směsi pomocí konvenčních metod jako např. filtrací nerozpustného materiálu, destilací rozpouštědla za sníženého tlaku nebo destilací rozpouštědla za sníženého tlaku, přidáním vody ke zbytku, extrakcí směsi s vodou-nemísitelným rozpouštědlem jako jsou ethylacetát, sušením nad bezvodým síranem hořeěnatým a oddestilováním rozpouštědla. Pokud je to třeba, zbytek může být Čištěn dále pomocí konvenčních metod jako je krystalizace nebo sloupcová chromatografie.
-69CZ 300821 B6
Reakce (b):
Reakce (b) pro převedení alkoxykarbonylové skupiny obsažené v R3c na karboxylovou skupinu se provádí podobným způsobem jako Reakce (a) pro převedení skupiny mající vzorec -S-CO-R7 (kde R7 má stejný význam jako ve výše uvedeném popisu) na merkaptoskupinu. Když R3c a R2 obě obsahují alkoxykarbonylovou skupinu, alkoxykarbonylová skupina obsažená v R3c může být selektivně převeden na karboxylovou skupinu poté co je odlišena od skupiny obsažené v R2 pomocí vhodné selektivní hydrolýzy nebo s využitím sloučeniny lišící se v alkoxyčásti mezi R2 a R3c (například s využitím sloučeniny obsahující jako R2 methoxykarbonylovou nebo ethoxyio karbonylovou skupinu a obsahující, jako alkoxyskupinu obsaženou v R3c, terč. butoxykarbonyl ον on skupinu a provedením reakce za kyselých podmínek.
Převedení alkoxykarbonylové skupiny obsažené v R3c na jinou alkoxykarbonylovou skupinu se provádí snadno reakcí za podmínek podobných k výše popsaným reakcím (s výhodou kyselých podmínek, výhodněji v přítomnosti chlorovodíku) v alkoholickém rozpouštědle.
Obecně, Reakce (b) vyžaduje tvrdší podmínky než Reakce (a) takže Reakce (a) a Reakce (b) mohou být prováděny simultánně reakcí sloučeniny V za podmínek reakce (b).
Po ukončení reakce se požadovaná sloučenina vyjme z reakční směsi pomocí konvenčních metod jako např. filtrací nerozpustného materiálu, destilací rozpouštědla za sníženého tlaku nebo destilací rozpouštědla za sníženého tlaku, přidáním vody ke zbytku, extrakcí směsi s vodou-nemísitelným rozpouštědlem jako jsou ethylacetát, sušením nad bezvodým síranem hořečnatým a oddestilováním rozpouštědla. Pokud je to třeba, zbytek může být čištěn dále pomocí konvenčních metod jako je krystalizace nebo sloupcová chromatografie. V reakci na převedení alkoxykarbonylové skupiny na jinou alkoxykarbonylovou skupinu, na druhé straně je požadovaná sloučenina získatelná odstraněním nerozpuštěného materiálu podle potřeby, neutralizací reakční směsi podle potřeby je-li reakční směs kyselá nebo alkalická a vydestilováním rozpouštědla za sníženého tlaku; nebo destilací rozpouštědla za sníženého tlaku, přidáním vody ke zbytku, extrakcí vzniklé směsi s vodou-nemísitelným organickým rozpouštědlem jako je ethylacetát, sušením nad bezvodým síranem hořečnatým a poté oddestilováním rozpouštědla. Pokud je to nutné, zbytek může být čištěn konvenčním způsobem jako je rekrystalizace nebo sloupcová chromatografie.
Reakce (c):
Reakce (c) pro izomerizaci cis/trans forem založených na dvojné vazbě obsažené v R3c se provádí vystavením odpovídající sloučeniny světlu v inertním rozpouštědle v přítomnosti nebo bez přítomnosti (s výhodou v přítomnosti) sensitizátoru.
Zdroj světla pro tuto reakci je nízkotlaká rtuťová lampa (od 20 do 100 W, s výhodou 32 W) a příklady sensitizátorů zahrnují benzofenon, fluorenon a antrachinon.
Tato reakce může být provedena přidáním organické simé sloučeniny jako je dimethyldisulfid, diethyldisulfíd nebo difenyldisulfid za účelem urychlení reakce a/nebo potlačení vedlejších reakcí.
Není zde žádné konkrétní omezení pokud jde o druh inertního rozpouštědla použitého v této reakci, za předpokladu, že negativně neovlivňuje reakci. Příklady zahrnují ethery jako jsou diethylether, tetrahydrofuran a diocan, estery jako jsou ethylacetát a butylacetát, alkoholy jako jsou methanol, ethanol, propylalkohol, isopropylalkohol a butylalkohol, nitrily jako je acetonitril, amidy jako jsou Ν,Ν-dimethylformamid, N,N-dimethylacetamid, N-methyl-2-pyrrolidon a hexamethylfosforamid, sulfoxidy jako jsou dimethylsulfoxid a voda a směsné rozpouštědla. Preferovány jsou voda, alkoholy a nitrily a směsná rozpouštědla.
. 70.
LZ. JUUSZ1 BO
Ačkoliv reakční teplota závisí na druhu výchozí sloučeniny, světelném zdroji a rozpouštědla, se obvykle pohybuje od -20 do 100 °C (s výhodou od 0 do 50 °C). Reakční čas se pohybuje od 5 minut do 8 hodin (s výhodou od 10 minut do 3 h), ačkoliv závisí na reakční teplotě a pod,
Po ukončení reakce se požadovaná sloučenina vyjme z reakční směsi pomocí konvenčních metod jako např. filtrací nerozpustného materiálu, destilací rozpouštědla za sníženého tlaku nebo destilací rozpouštědla za sníženého tlaku, přidáním vody ke zbytku, extrakcí směsi s vodou-nemísitelným rozpouštědlem jako jsou ethylacetát, sušením nad bezvodým síranem hořečnatým a oddestilováním rozpouštědla. Pokud je to třeba, zbytek může být čištěn dále pomocí konvenčních metod i o jako je krystalizace nebo sloupcová chromatografie.
Krok A4 je krokem přípravy požadované sloučeniny obecného vzorce I, přičemž může být zhruba rozdělen na:
Reakce (d): pro sulfonylaci merkaptoskupiny obsažené v R3d za vzniku sulfonylthioskupiny, Reakce (e): pro sulfinylaci merkaptoskupiny obsažené v R3d za vzniku sulfinylthioskupiny, a Reakce (f): pro sulfenylaci merkaptoskupiny obsažené v R3d za vzniku disulfanylové skupiny,
Reakce (d):
Sulfonylace v Reakci (d) se provádí reakcí sloučeniny VI se sloučeninou mající vzorec R4SO2Y (kde R4 má stejný význam jako bylo uvedeno dříve) a Y reprezentuje atom halogenu (s výhodou atom chloru nebo bromu) v inertním rozpouštědle v přítomnosti nebo bez přítomnosti báze (s výhodou v přítomnosti).
Není zde žádné konkrétní omezení pokud jde o druh inertního rozpouštědla použitého v této reakci, za předpokladu, že neovlivňuje negativně reakci. Příklady zahrnují uhlovodíky jako je hexan, benzen a toluen, halogenované uhlovodíky jako jsou dichlormethan, chloroform, chlorid uhličitý a 1,2-dichlorethan, ethery jako jsou diethylether, tetrahydrofuran a dioxan, ketony jako jsou aceton a methylethylketon, nitrily jako je acetonitril, amidy jako jsou N,N-dimethylformamid, Ν,Ν-dimethylacetamid, N-methy 1-2-pyrrol idon a hexamethylfosforamid a sulfoxidy jako je dimethylsulfoxid a směsi rozpouštědel. Preferované jsou halogenované uhlovodíky, uhlovodíky a ethery.
Příklady báze užitečné v této reakci zahrnují uhličitany alkalických kovů jako třeba uhličitan lithný, uhličitan sodný a uhličitan draselný, alkoxidy alkalických kovů jako třeba methoxid lithný, methoxid sodný, ethoxid sodný a terc.butoxid draselný a organické aminy jako jsou tri40 ethylamin, tributylamin, ethyldiisopropylamin, N-methylmorfolin, pyridin, 4-dimethylaminopyridin, pikolin, lutidin, kollidin, l,5-diazabÍcyklo[4.3.0]-5-nonen a l,8-diazabicyklo[5.4.0]-7undecen, z nichž jsou preferovány alkoxidy alkalických kovů a organické aminy; methoxid sodný, ethoxid sodný, triethylamin, tributylamin, ethyldiisopropylamin, N-methylmorfolin a pyridin jsou více preferovány a triethylamin, tributylamin a ethyldiisopropylamin jsou obzvláš45 tě preferovány.
Sloučenina R4SO2Y se obvykle přidává v molámím poměru 1 až 15, s výhodou v molámím množství 1 až 10 ke sloučenině obecného vzorce VI.
so Ačkoliv se reakční teplota liší podle druhu sloučeniny R4SO2Y a pod; obvykle se pohybuje v rozmezí od -10 do 100 °C (s výhodou od 0 do 50 °C). Reakční Čas se pohybuje od 30 minut do 24 h (s výhodou od 1 do 12 h), ačkoliv závisí na reakční teplotě a pod.
Po ukončení reakce se požadovaná sloučenina vyjme z reakční směsi pomocí konvenčních metod jako např. filtrací nerozpustného materiálu, destilací rozpouštědla za sníženého tlaku nebo desti-71 CZ 300821 B6 lácí rozpouštědla za sníženého tlaku, přidáním vody ke zbytku, extrakcí směsi s vodou-nemísitelným rozpouštědlem jako jsou ethylacetát, sušením nad bezvodým síranem horečnatým a oddestilováním rozpouštědla. Pokud je to třeba, zbytek může být Čištěn dále pomocí konvenčních metod jako je krystalizace nebo sloupcová chromatografie.
Reakce (e):
Sulfinylační reakce (e) se provádí reakcí sloučeniny VI se sloučeninou mající vzorec R4SO2Y (kde R4 má stejný význam jako v popisu výše) nebo s její alkalickou solí v inertním rozpouštědle v přítomnosti kondenzačního činidla nebo reagováním sloučeniny VI se sloučeninou mající vzorec R4SO2Y (kde R4 a Y mají stejný význam jako v popisu výše) v inertním rozpouštědle v přítomnosti báze.
Reakce mezi sloučeninou VI a sloučeninou R4SO2H se obvykle provádí s využitím sloučeniny
R4SO2H v molámím množství 1 až 5 násobném (s výhodou v molámím množství 1 až 3 násobku) vzhledem k výchozí sloučenině VI. Jako kondenzační činidlo se s výhodou používá dicyklohexylkarbodiimid nebo l-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimid a používá se v ekvimolámím množství vzhledem ke sloučenině R4SO2H.
Není zde žádné konkrétní omezení pokud jde o inertní rozpouštědlo použité v reakci za předpokladu, že negativně neovlivňuje průběh reakce. Příklady zahrnují halogenované uhlovodíky jako jsou dichlormethan, chloroform, chlorid uhličitý a 1,2-dichlorethan, ethery jako jsou diethylether, tetrahydrofúran, dioxan, dimethoxyethan a diethoxyethan, nitrily jako je acetonitril, amidy jako je Ν,Ν-dimethylformamid, N,N-dimethylacetamid, N-methyl-2-pyrrolidon a hexamethyl25 fosforamid a sulfoxidy jako je dimethylsulfoxid a směsná rozpouštědla. Preferovány byly halogenované uhlovodíky, ethery a amidy.
Reakční teplota se obvykle pohybuje mezi -10 až 100 °C (s výhodou 0 až 50 °C). Reakční doba se pohybuje v rozmezí 30 minut až 24 h (s výhodou od l do 24 h), ačkoliv závisí na reakční teplotě a pod.
Reakce mezi sloučeninou VI a sloučeninou obecného vzorce R4SOY se obvykle provádí za podobných podmínek jako Reakce (d) s výjimkou použití sloučeniny R4SOY namísto sloučeniny R4SO2Y.
Po ukončení reakce se požadovaná sloučenina vyjme z reakční směsi pomocí konvenčních metod jako např. filtrací nerozpustného materiálu, destilací rozpouštědla za sníženého tlaku nebo destilací rozpouštědla za sníženého tlaku, přidáním vody ke zbytku, extrakcí směsi s vodou-nemísitelným rozpouštědlem jako jsou ethylacetát, sušením nad bezvodým síranem hořečnatým a oddestilováním rozpouštědla. Pokud je to třeba, zbytek může být čištěn dále pomocí konvenčních metod jako je krystalizace nebo sloupcová chromatografie.
Reakce (f):
Sulfenylační reakce (f) se v provádí reakcí sloučeniny VI se sloučeninou mající vzorec R4SYa (kde R4 má stejný význam jako bylo uvedeno výše, Ya reprezentuje atom halogenu (s výhodou atom chloru nebo bromu), alkylsulfonylovou skupinu (s výhodou methylsulfonylskupinu), substituovanou nebo nesubstituovanou fenylsulfonylovou skupinu (s výhodou fenylsulfonyl nebo 4methylfenylsulfonyl skupinu) nebo nitrosubstituovanou fenylthioskupinu (s výhodou 2,4-di50 nitrofenylthio, 4-nitrofenylthio nebo 2-nitrofenyIthio skupiny) v inertním rozpouštědle v přítomnosti báze a proces reagování sloučeniny VI se sloučeninou mající vzorec R4SH (kde R4 má stejný význam jako bylo uvedeno výše) v inertním rozpouštědle v přítomnosti oxidačního činidla.
Reakce mezi sloučeninou VI a sloučeninou R4SY může být prováděna za podobných podmínek jako se provádí reakce (d) s tou výjimkou, že se používá sloučenina R4SY namísto sloučeniny
LZ JUUSXl BO
R4SO2Y. Když Ya reprezentuje nitrosubstituovanou fenylthioskupinu může být sulfenylace snadno provedena převedením sloučeniny VI na stříbrnou sůl a poté reakcí soli se sloučeninou R4SYa. Reakční podmínky jsou vybrány podle potřeby, např. v souladu s postupem popsaným v Chem, Lett., 813 (1975).
Reakce mezi sloučeninou VI a sloučeninou obecného vzorce R4SH v přítomnosti oxidačního činidla se obvykle provádí s použitím přebytku (s výhodou v molámím množství 5 až 20 krát) sloučeniny R4SH.
io Preferované příklady oxidačních činidel zahrnují jod, brom, kyselinu chlomou, kyselinu bromnou a peroxid vodíku, z nichž je nejvíce preferován jod. Oxidační činidlo se obvykle přidává v molárním přebytku 2 až 10 krát (s výhodou 5 až 10) vůči sloučenině VI.
Není zde žádné konkrétní omezeni pokud jde o druh rozpouštědla použitého do výše uvedené reakce, za předpokladu, že neovlivňuje negativně průběh reakce. Příklady zahrnují halogenované uhlovodíky jako jsou dichlormethan, chloroform, chlorid uhličitý a 1,2-dichlorethan; ethery jako jsou diethylether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan a diethoxyethan; alkoholy jako jsou methanol, ethanol, propanol, isopropylalkohol a butylalkohol; nitrily jako jsou acetonitril; amidy jako jsou Ν,Ν-dimethylformamid, N,N-dimethylacetatnÍd, N-methyl-2-pyrrolidon a hexa20 methylfosforamid; sulfoxidy jako jsou dimethylsulfoxid a voda a směsi těchto rozpouštědel. Preferované jsou halogenované uhlovodíky, ethery, alkoholy a voda a jejich směsi.
Reakční teplota se obvykle pohybuje v rozmezí od -10 do 100 °C (s výhodou od 0 do 50 °C). Reakční doba se pohybuje od 30 minut do 24 hodin (s výhodou od 1 do 12 h), ačkoliv závisí na reakční době a pod.
Tato reakce může být provedena v přítomnosti báze za účelem potlačení vedlejších reakcí. Příklady takovéto báze zahrnují alkalické uhličitany (s výhodou uhličitan sodný nebo uhličitan draselný) a organické aminy (s výhodou triethylamin, tributylamin a ethyldiisopropylamin).
Po ukončení reakce se požadovaná sloučenina vyjme z reakční směsi pomocí konvenčních metod jako např. filtrací nerozpustného materiálu, destilací rozpouštědla za sníženého tlaku nebo destilací rozpouštědla za sníženého tlaku, přidáním vody ke zbytku, extrakcí směsi s vodou-nemfsitelným rozpouštědlem jako jsou ethylacetát, sušením nad bezvodým síranem hořečnatým a oddestilováním rozpouštědla. Pokud je to třeba, zbytek může být čištěn dále pomocí konvenčních metod jako je krystalizace nebo sloupcová chromatografie.
Krok A5 je dalším způsobem přípravy sloučeniny mající obecný vzorec la, to jest sloučenin obecného vzorce I, mající sulfonylovou skupinu jako X, a provádí se reakcí sloučenin obecného vzorce III, získaných v kroku A2, se sloučeninou obecného vzorce XVII v inertním rozpouštědle v přítomnosti nebo nepřítomnosti (s výhodou v přítomnosti) báze. Výše popsaná reakce se provádí za podobných podmínek jako je krok A2 s tou výjimkou, že se používá sloučenina obecného vzorce XVII namísto sloučeniny IV.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou mít optické izomery nebo geometrické izomery. V tomto případě mohou být požadované optické nebo geometrické izomety těchto sloučenin získány s využitím výchozích materiálů podrobených optické resoluci nebo separaci geometrických izomerů.
Je také možné nechat podrobit směsi optických izomerů nebo směsi geometrických izomerů konvenčním způsobům optické resoluce nebo separace geometrických izomerů v požadovaném stádiu procesu přípravy, čímž se získá odpovídající izomer.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou být převedeny na farmaceuticky akceptovatelné soli jejich reakcí s kyselinami konvenčním způsobem, např. jejich reakcí s odpovídající kyselinou v inert-73CZ 300821 B6 ním rozpouštědle (s výhodou ethery jako je diethylether, tetrahydrofuran nebo dioxan, alkoholy jako je methanol nebo ethanol nebo halogenované uhlovodíky jako je methylenchlorid nebo chloroform) při laboratorní teplotě po dobu 5 minut až 1 h a poté vydestilováním rozpouštědla za sníženého tlaku.
Výchozí materiál obecného vzorce II podle tohoto vynálezu se připravuje následujícím způsobem:
ío Proces B:
H-R'
3a <vn) R\ + .CH-Yb r2’/ (vm)
KrokBl
CH-Yfc (Π)
Proces C:
/(CH^ H(Z \ Krok Cl . Ύ \
HN c=o -- R*-N (CHj).
(IX) (X)
KrokC2 rS
R*-N'
KrokC3
Ra (CHjU (ΧΠ)
.R5» (XT)
KrokC4*
R5a
Ve výše popsaných schématech mají R1, R2, R3a, R5a a R6a stejný význam jako bylo uvedeno dříve, R8 reprezentuje chránící skupinu aminoskupiny, kterou lze odstranit za kyselých podmínek, R9 reprezentuje chránící skupinu aminoskupiny, kterou lze odstranit za redukčních podmínek, Yb reprezentuje atom halogenu (s výhodou atom chloru nebo bromu), m má hodnotu 0 až 3 a n má hodnotu 1 nebo 2.
Chrániči skupina aminoskupiny R8, kterou lze odstranit za kyselých podmínek, je např. tritylová skupina nebo terc.butoxykarbonylová skupina, skupina R9, která je odstranitelná za redukčních podmínek, je např. substituovaný nebo nesubstituovaný benzyl nebo benzyloxykarbonylová skupina, podobná jako výše popsané chránící skupiny pro hydroxyl a preferované příklady zahrnují benzyl, p-methoxybenzyl, p-chlorbenzyl, benzyloxykarbonyl, p-methoxybenzyloxy_ 7/1 cz juubzi bó karbonyl a p-chlorbenzyloxykarbonylové skupiny, z nichž jsou obzvláště preferovány benzylová a p-methoxybenzylová skupina.
Proces B je způsobem přípravy sloučeniny obecného vzorce II.
Krok BI je krok přípravy sloučeniny obecného vzorce II reakcí sloučeniny obecného vzorce VII se sloučeninou obecného vzorce VIII v inertním rozpouštědle (s výhodou amidu jako je N,N-dimethylformamid, Ν,Ν-dímethylacetamid, N-methylpyrrolidon nebo hexamethylfosforamid nebo sulfoxidu jako je dimethylsulfoxid) v přítomnosti nebo bez přítomnosti báze (s výhodou v příio tomnosti uhličitanu alkalického kovu jako třeba uhličitanu sodného nebo uhličitanu draselného) při 0 až 200 °C (s výhodou při 20 až 150°C) 1 až 24 h (s výhodou 2 až 15 h).
Sloučenina obecného vzorce II obsahující alkoxykarbonylovou skupinu v R3a je hydrolyzována podobně jako v reakci (b) v kroku A3 v Procesu A za účelem přípravy odpovídajícího derivátu karboxylové kyseliny. Vzniklý derivát karboxylové kyseliny se poté nechá reagovat s C( až C4 alkylhalogenkarbonátem jako je methylchlorkarbonát, ethyl chlorkarbonát nebo isobutyl bromkarbonát, propyl chlorkarbonát, butyl chlorkarbonát nebo isobutyl chlorkarbonát v přítomnosti báze jako je triethylamin nebo ethyldiisopropylamin, čímž se připraví odpovídající aktivní esterový derivát. Vzniklý esterový derivát se poté nechá reagovat s amoniakem nebo mono- nebo di20 (Či až C4 alkyl)aminem v inertním rozpouštědle (s výhodou halogenované uhlovodíky jako je dichlormethan, chloroform, chlorid uhličitý nebo 1,2-dichlorethan) při teplotě -10 až 100 °C (s výhodou 10 až 50 °C) po dobu 1 až 24 h (s výhodou po dobu 2 až 10 h), čímž je připraven odpovídající amidický derivát.
Po ukončení reakce se požadovaná sloučenina vyjme z reakční směsi pomocí konvenčních metod jako např. filtrací nerozpustného materiálu, neutralizací reakční směsi podle potřeby je-li kyselá nebo zásaditá, destilací rozpouštědla za sníženého tlaku nebo destilací rozpouštědla za sníženého tlaku, přidáním vody ke zbytku, extrakcí směsi s vodou-nemísitelným rozpouštědlem jako jsou ethylacetát, sušením nad bezvodým síranem hořečnatým a oddestilováním rozpouštědla. Pokud je to třeba, zbytek může být čištěn dále pomocí konvenčních metod jako je krystalizace nebo sloupcová chromatografie.
Proces C je procesem přípravy sloučeniny obecného vzorce Vila, která je jedna z výchozích sloučenin obecného vzorce VII v procesu B a obsahuje substituent, mající obecný vzorec =CRsaRůa (kde R5 a R6a maj í stejný význam jako bylo uvedeno dříve).
Krok Cl je krokem přípravy sloučeniny reprezentované obecným vzorcem X a provádí se reakcí sloučeniny obecného vzorce IX s tritylhalidem jako je tritylchlorid nebo tritylbromid, terc.butoxykarbonylhalidem jako je terc.butoxykarbonylchlorid nebo terc.butoxykarbonylbromid nebo di-terc.butyldikarbonátem v inertním rozpouštědle (s výhodou halogenovaném rozpouštědle jako je dichlormethan, chloroform, chlorid uhličitý nebo 1,2-dichlorethan, amid jako jeN,Ndimethylacetamid, Ν,Ν-dimethylformamid, N-methylpyrrolidon nebo hexamethylfosforamid nebo sulfoxidy jako jsou dimethylsulfoxid) v přítomnosti nebo bez přítomnosti báze (s výhodou v přítomnosti uhličitanu alkalického kovu jako je uhličitan lithný, uhličitan sodný, uhličitan draselný nebo organické bázi jako je triethylamin nebo ethyldiisopropylamin) při teplotě 0 až 150 °C (s výhodou při 20 až 100 °C) po dobu 1 až 24 h (s výhodou po dobu 2 až 10 h).
Krok C2 je krokem přípravy sloučeniny obecného vzorce XII a provádí se reakcí sloučeniny obecného vzorce X s di(C| až C4 alkyl)aminem nebo 3- až 6-tičlenným cyklickým aminem (s výhodou dimethylamin, diethylamin, pyrrolidin, piperidin nebo morfolin, přičemž pyrrolidin, piperidin nebo morfolin jsou obzvláště preferovány) v inertním rozpouštědle (s výhodou aromatickém uhlovodíku jako je benzen, toluen nebo xylen) při teplotě 60 až 200 °C (s výhodou při 80 až 150 °C) po dobu 30 minut až 15 h (s výhodou 1 až 10 h) za podmínek azeotropické dehydratace za účelem přípravy odpovídajícího enaminového derivátu a poté reakcí enaminového derivá55 tu se sloučeninou mající obecný vzorec XI inertním rozpouštědle (s výhodou aromatického
-75CZ 300821 B6 uhlovodíku jako je benzen, toluen nebo xylen) při teplotě 60 až 200 °C (s výhodou 80 až 150 °C) po dobu 30 minut až 10 h (s výhodou po dobu 1 až 5 h) za podmínek azeotropické dehydratace.
Krok C3 je krokem přípravy sloučeniny obecného vzorce XIII a je prováděna reakcí s boro5 hydridovou sloučeninou jako je borohydrid sodný nebo kyanoborohydrid sodný) v inertním rozpouštědle (s výhodou alkohol jako je methanol nebo ethanol) při 0 až 100 °C (s výhodou při 5 až 50 °C) po dobu 10 minut až 6 hodin (s výhodou po dobu 30 minut až 3 h).
Krok C4 je krokem přípravy sloučeniny obecného vzorce Vila, který se provádí odstraněním io amino-chránicí skupiny ze sloučeniny XIII. Tento krok se provádí podle procesu popsaném v „Protective Groups in Organic Synthesis, 2. vydání, 309, T. W. Greene a P. G. M. Wuts; John
Wiley & Sons, lne.“, kde byl použit proces používající kyselinu {s výhodou p-toluensulfonová kyselina nebo trifluoroctová kyselina).
is Po ukončení reakce se požadovaná sloučenina vyjme z reakční směsi pomocí konvenčních metod jako např. filtrací nerozpustného materiálu, neutralizací reakční směsi podle potřeby je-li kyselá nebo zásaditá, destilací rozpouštědla za sníženého tlaku nebo destilací rozpouštědla za sníženého tlaku, přidáním vody ke zbytku, extrakcí směsi s vodou-nemísitelným rozpouštědlem jako jsou ethylacetát, sušením nad bezvodým síranem hořeěnatým a oddestilováním rozpouštědla. Pokud je to třeba, zbytek může být čištěn dále pomocí konvenčních metod jako je krystalizace nebo sloupcová chromatografie,
Proces D je další způsob přípravy intermediátů XII používaných v Procesu C.
Krok Dl je krokem přípravy sloučeniny obecného vzorce Xa a provádí se reakcí sloučeniny obecného vzorce IX se substituovaným nebo nesubstituovaným benzylhalidem nebo substituovaným nebo nesubstituovaným benzyloxyhalidem (s výhodou chlorid) způsobem podobným jako v kroku Cl Procesu C,
Krok D2 je krokem přípravy sloučeniny reprezentované obecným vzorcem XIV a je prováděn reakcí sloučeniny obecného vzorce Xa s di(Ci až C4 alkyl)amínem nebo 3- až 6-tičlenným cyklickým aminem (s výhodou dimethylaminem, diethy lam inem, pyrrolidinem, piperidinem nebo morfolinem, přičemž pyrrolidin, piperidín nebo morfolin jsou obzvláště preferovány) podobným způsobem jako v kroku C2 v Procesu C za účelem přípravy odpovídajícího enamino35 vého derivátu a poté reakcí vznikajícího enaminového derivátu se sloučeninou obecného vzorce XII v inertním rozpouštědle (s výhodou halogenované uhlovodíky jako je dichlormethan, chloroform, chlorid uhličitý nebo 1,2-dichlorethan) v přítomnosti kyselého katalyzátoru (s výhodou Lewisovy kyseliny jako je fluorid boritý-etherát, chlorid hlinitý, chlorid titaničitý nebo chlorid cíničitý) při teplotě -10 až 100 °C (s výhodou při teplotě 10 až 50 °C) po dobu 1 až 24 hodin (s výhodou 2 až 20 h).
Krok D3 je krok přípravy sloučeniny obecného vzorce XV a provádí se odstraněním amino-chránicí skupiny ze sloučeniny obecného vzorce XV. Tento krok se provádí redukčním způsobem s vodíkem podle postupu popsaném v „Protective Groups in Organic Synthesis,
2. vydání“.
Krok D4 je krokem přípravy sloučeniny obecného vzorce XVI a provádí se ochráněním chránící skupiny ve sloučenině XV. Tento krok se provádí podobně jako způsobem popsaném v kroku C1 procesu C.
Krok D5 je krokem přípravy sloučeniny obecného vzorce XVI jako v kroku Al Procesu A a poté reakcí vzniklého sulfonyloxy derivátu s bází (s výhodou organickým aminem jako je triethylamin, N-methylmorfolin, pyridin, 4-dimethylaminopyridin, l,5-ďiazabicyklo[4.3.0]-5-nonen nebo I,8-diazabicyklo[5.4.0]-7-undecen) v inertním rozpouštědle (s výhodou halogenované uhlovodíky jako je dichlormethan, chloroform, chlorid uhličitý nebo 1,2-dichlorethan) při -10 až
-76.
CL JUU9X1 tm
100 °C (s výhodou při 10 až 50 °C) po dobu 30 minut až 10 hodin (s výhodou po dobu 1 až 5 hodin).
Po ukončení reakce se požadovaná sloučenina vyjme z reakční směsi pomocí konvenčních metod s jako např. filtrací nerozpustného materiálu neutralizací reakční směsi podle potřeby je-li kyselá nebo zásaditá, destilací rozpouštědla za sníženého tlaku nebo destilací rozpouštědla za sníženého tlaku, přidáním vody ke zbytku, extrakcí směsi s vodou-nemísitelným rozpouštědlem jako jsou ethylacetát, sušením nad bezvodým síranem hořečnatým a oddestilováním rozpouštědla. Pokud je to třeba, zbytek může být čištěn dále pomocí konvenčních metod jako je rekrystalizace nebo ío sloupcová chromatografie.
Výchozí sloučenina obecného vzorce Vlil je známá nebo se připravuje známým způsobem (např. Japonská patentová přihláška Kokai Sho 59-27895 (EP 99802), japonská patentová přihláška Hei 6—41139 (EP542411) a pod). Výchozí sloučenina obecného vzorce Vlije známá nebo se připra15 vuje známým způsobem (např. Journal of Organic Chemistry: J. Org. Chem., 37,3953 (1972)).
Příklady provedeni vynálezu
Vynález bude dále detailně ilustrován pomocí Příkladů, Referenčních příkladů, Testovacích a Formulačních příkladů. Mělo by být ovšem zřejmé, že rozsah tohoto vynálezu není omezen nebo limitován pouze na ně.
Příklad 1 l-(a-Cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-4-(4-methylfenylsulfonylthio)-pÍperidin (Příklad sloučeniny Č. 1-7) (a) 8,0 g (28,9 mmol) l-{a-cyklopropylkarbonyl-2~fluorbenzyl)-4-hydroxypiperidtnu bylo rozpuštěno v 50 ml dichlormethanu, a poté bylo přidáno 2,92 g (28,9 mmol) triethylaminu. Dichlormethanový roztok 3,31 g (28,9 mmol) methansulfonylchloridu byl přidán po kapkách za chlazení ledem a vzniká reakční směs byla míchána 1 h při laboratorní teplotě. Rozpouštědlo bylo oddestilováno za sníženého tlaku. Pak byl ke zbytku přidán ethylacetát a takto vzniklý triethylaminhydrochlorid byl zfiltrován. Filtrát byl zkoncentrován za sníženého tlaku, čímž byl získán l-{a-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-^-methylsulfonyloxypiperidÍn. Ke vzniklému surovému produktu bylo přidáno 50 ml dimethylsulfoxidu (DMSO) a 19,8 g (170 mmol) thioacetátu sodného a vzniklá směs byla míchána 4 h při teplotě 50 °C. Do reakční směsi byla přidá40 na voda. Vzniklá směs byla extrahována s ethylacetátem, sušena nad bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo oddestilováno za sníženého tlaku. Zbytek byl podroben chromatografíi na sloupci sílikagelu (eluční činidlo: toluen/ethylacetát = 19/1), čímž byl získán červeno-hnědý olej. Olej byl poté krystalizován z hexanu, čímž bylo získáno 3,6 g of 4-acetylthio-Ha-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)piperidinu ve formě světle hnědých krystalů (výtěžek: 37 %).
Teplota tání: 78 až 80 °C;
NMR spektrum (CDC13, δ): 0,79-0,87 (2H, m), 0,98- 1,04 (2H, m), 1,66- 1,80 (2H,m), 1,90 - 2,00 (2H, m), 2,16 - 2,22 (2H, m), 2,28 (3H, s), 2,32 - 2,35 (IH, m), 2,70 - 2,78 (IH, m),
2,80 - 2,88 (IH, m), 3,38 - 3,47 (IH, m), 4,62 (IH, s), 7,08 - 7,38 (4H, m);
Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 336 (M++l);
IR spektrum (KBr, cm1): 1689.
-77CZ 300821 B6 (b) 2,00 g (5,97 mmol) 4—acetylthio-l-(a-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)piperidinu získaného v kroku (a) bylo rozpuštěno v 50 ml ethanolu. Pak bylo pres vzniklý roztok probubláváno příslušné množství chlorovodíku a vzniklá směs byla ponechána stát přes noc při laboratorní teplotě. Rozpouštědlo bylo poté oddestilováno za sníženého tlaku. Zbytek byl krystalizován z diethyletheru za vzniku 1,95 g of I-(a-cykIopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-4-merkaptopiperidin hydrochloridu ve formě slabě kyselých hnědých krystalů (výtěžek: 99 %).
Teplota tání: 135 až 140 °C;
io Anal. spočteno pro C|6H2oFNOS.HC1.1/4H20: C, 57,48; H, 6,48; N, 4,19
Nalezeno: C, 57,33; H, 6,43; N, 4,15
Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 294 (M*+l).
(c) 0,92 g (3,9 mmol) (4-methylfenyl)sulfonyI bromidu bylo rozpuštěno v 50 ml chloridu uhličitého, a poté bylo přikapáno 0,395 g (3,91 mmol) of triethylaminu za chlazení ledem. Poté bylo přikapáno 30 ml suspenze obsahující 1,29 g (3,91 mmol) l-(a-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-4—merkaptopiperidin hydrochloridu získaného v bodu (b) v chloridu uhličitém a 0,49 g (4,85 mmol) of triethylaminu během 60 minut. Směs byla míchána 2 h za chlazení ledem, pak bylo přidáno 50 ml vody a směs byla extrahována s chloroformem. Organická vrstva byla sušena nad bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo bylo oddestilováno za sníženého tlaku. Zbytek byl podroben chromatografii na sloupci silikagelu (eluční činidlo: toluen/ethylacetát = 9/1), čímž bylo získáno 0,96 g světle žlutého oleje. Olej byl krystalizován z diisopropy letheru, čímž bylo získáno 0,85 g titulní sloučeniny ve formě bílé tuhé látky (výtěžek: 49 %).
Teplota tání: 63 až 69 °C;
NMR spektrum (CDCI3, S): 0,70 - 0,93 (2H, m), 0,93 - 1,10 (2H, m), 1,45 - 2,38 (9H, m), 2,44 (3H, s), 2,57- 2,85 (2H, m), 3,20- 3,38 (IH, tn), 4,61 (1H, s), 7,03 - 7,43 (6H, m), 7,78 (2H, d,
J = 8,lHz);
Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 448 (M++I);
IR spektrum (KBr, vmaxcrrf1701, 1326, 1142.
Příklad 2 l-(2-Chlor-a-methoxykarbonylbenzyl)-4-(4-methylfenylsulfonylthio)pÍperidin (Příklad sloučeniny Č. 1-12) (a) Reakce byla provedena podobným způsobem jako v l(a) stou výjimkou, že byl použit 1 -(2-chlor-a-methoxykarbony lbenzy l)-4-hydroxypiperidin namísto 1 -(α-cyklopropy 1-karbon45 yl-2-fluorbenzyl)-4-hydroxypiperidinu, čímž bylo získáno 37 % 4-acetylthio-l-(2-chlor-amethoxykarbonylbenzyl)piperidinu ve formě červeno-hnědého oleje.
NMR spektrum (CDC13, 5): 1,60- 1,80 (2H, m), 1,85 - 2,00 (2H, m), 2,10-2,25 (IH, m), 2,30 (3H, s), 2,32-2,48 (IH, m), 2,55-2,75 (IH, m), 2,80-2,90 (IH, m), 3,40-3,60 (IH, m), 3,70 (3H, s), 4,70 (IH, s), 7,20 - 7,65 (4H, m);
Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 342 (M++l).
- 78 .
CZ JUU0X1 bb (b) Reakce byla provedena podobným způsobem jako v Příkladu 1 (b) s tou výjimkou, že byl použit 4-acetylthio_l-(2-chlor-a-methoxykarbonylbenzyl)pÍperidin získaný v kroku (a) namísto 4-acetylthio-l-(a~cyk1opropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)piperidinu, čímž byl kvantitativně získán l-(2-chlor-a-methoxykarbonylbenzyl)-4-merkaptopiperidÍn hydrochlorid ve formě lehce kyselých hnědých krystalů.
Teplota tání: 134 až 140 °C;
Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 300 (M++l). io (c) Reakce byla provedena podobným způsobem jako v Příkladu l(c) stou výjimkou, že byl použit l-(2Chlor-a-methoxykarbonylbenzyl)-4-mercaptopiperidin hydrochlorid získaný v kroku (b) namísto l-(a-cyklopropylkarbonyl-2-ťluorbenzyl)-4-merkaptopiperidin hydrochloridu, čímž byla získána titulní sloučenina ve formě světle žlutého oleje (výtěžek: 62 %).
NMR spektrum (CDC13, δ): 1,59 - 1,80 (2H, m), 1,85 - 2,00 (2H, m), 2,22 - 2,41 (2H, m), 2,44 (3H, s), 2,57 - 2,69 (IH, m), 2,72- 2,85 (IH, m), 3,28 -3,42 (IH, m), 3,67 (3H, s), 4,67 (IH, s), 7,21 - 7,55 (6H, m), 7,78 - 7,82 (2H, m);
Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 454 (M++l);
IR spektrum (metoda kapalné membrány, vmcm'1): 1743,1326,1142.
(d) Světle žlutý olej získaný ve výše popsaném kroku (c) byl rozpuštěn v bezvodém diethy 125 etheru a poté byl přidán diethyletherový roztok chlorovodíku za míchání na vodní lázni. Takto získané krystaly byly sebrány filtrací, promyty diethyletherem a hexanem a poté sušeny za sníženého tlaku, čímž byla získána titulní sloučenina ve formě bílé tuhé látky.
Teplota tání: 100 až 115 °C;
Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 454 (M++l).
Příklad 3 l-(2-Fluor-a-methoxykarbonylbenzyl)-4-(4-niethylfenylsulfonylthio)-piperidin (Příklad sloučeniny č. 1-10) (a) Reakce byla provedena podobným způsobem jako v Příkladu l(a) stou výjimkou, že byl použit l-(2-fluor-a-methoxykarbonylben2yl)-4-hydroxypiperidin namísto l-ýa-cyklopropylkarbonyl-2-fluorobenzyl)-4-hydroxypiperidinu, čímž bylo získáno 45,6 % 4-acetylthío-l-(2fluor-a-methoxykarbonylbenzyl)piperidinu ve formě světle žluté tuhé látky (amorfní).
NMR spektrum (CDC13, δ): 1,65 - 1,78 (2H, m), 1,88 - 1,99 (2H, m), 2,20 - 2,33 (4H, m), 2,39 (IH, t, J = 9,6 Hz), 2,75- 2,86 (2H, m), 3,40- 3,50 (IH, m), 3,71 (3H, s), 4,53 (IH, s), 7,04-7,49 (4H, m);
Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 326 (M++l), (b) Reakce byla provedena podobným způsobem jako v Příkladu l(b) stou výjimkou, že byl použit 4-acetylthio-l-(2-fluor-a-methoxykarbonylbenzyl)piperidin získaný v kroku (a) namísto 4-acetylthio-l-(a-cyklopropylkarbonyl-2-fluorobenzyl)piperidinu, čímž byl získán 1--(2-79CZ 300821 B6 tluor-tt-mcthoxykarbonylbenz\l)-4-merkaptopiperidin hydrochlorid ve formě světle žluté tuhé látky (amorfní) ve výtěžku 97,1 %.
NMR spektrum (CDC13, δ): 1,70-2,24 (3H, m), 2,47-3,13 (3,5H, m), 3,21 - 3,36 (0,5H, m),
3,38 - 3,72 (2,5H, m), 3,83, 3,84 (total 3H, each s), 3,92 - 4,02 (0,5H, m), 5,21, 5,24 (total 1H, each s), 7,20 - 7,93 (4H, m), 12,91 - 13,34 (IH, m);
Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 284 (M++l), io (c) Reakce byla provedena podobným způsobem jako v Příkladu l(c) stou výjimkou, že byl použit l-(2-f1uor~a-methoxykarbonylbenzyt)-^-mercaptopiperidin hydrochlorid získaný v kroku (b) namísto l-(a-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-4-merkaptopiperidin hydrochloridu, reakce byla prováděna v dichlormethanu, čímž byla získána titulní sloučenina ve formě bezbarvého oleje (výtěžek: 38 %).
NMR spektrum (CDC13, 5): 1,62 - 1,82 (2H, m), 1,85 - 2,04 (2H, m), 2,20-2,50 (2H, m), 2,44 (3H, s), 2,66- 2,83 (2H, m), 3,25 - 3,38 (2H, m), 3,25 - 3,38 (IH, m), 3,68 (3H, s), 4,50 (IH, s), 7,01 - 7,45 (6H, m), 7,80 (2H, d, J=8,1 Hz);
Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 438 (M++l);
IR spektrum (metoda kapalné membrány, vmaKcm'): 1747,1326, 1142, (d) Reakce byla provedena podobně jako v Příkladu 2(d) s tou výjimkou, že byl použit 1—(2— fluor-a-methoxykarbonylbenzyl)-4-(4-methy]fenyl-sulfonylthio)pÍperidin získaný ve výše popsaném kroku (c), čímž byla získána titulní sloučenina ve formě bílé tuhé látky.
Teplota tání: 106 až 109 °C;
Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 438 (M++l).
Příklad 4 l-(a-Cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-3-(4-methylfenylsulfonylthio)-pyrrolidin (Příklad sloučeniny č. 2-7) (a) Reakce byla provedena podobným způsobem jako v Příkladu l(a) stou výjimkou, že byl použit l-(a-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-3-hydroxypyrrolidin namísto l-(a-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)~4-hydroxypiperidinu, Čímž bylo získáno 45,6 % 3-acetylthio-l(a-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-pynOlidinu ve formě hnědého oleje ve výtěžku 51 %.
NMR spektrum (CDCI3, δ): 0,78 - 0,85 (2H, m), 0,97 - 1,02 (2H, m), 1,75 - 1,78 (IH, m), 2,09 45 2,15 (lH,m), 2,28 (3H, s), 2,32 - 3,39 (IH, m), 2,48 - 2,61 (2H, m), 2,72 - 2,80 (IH, m), 2,973,10 (IH, m), 3,91 -3,97 (IH, m), 4,63,4,65 (total IH, each s), 7,06-7,48 (4H, m);
Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 321 (M++l);
IR spektrum (kapalná membrána, vmax cm1): 1692, (b) Reakce byla provedena podobným způsobem jako v Příkladu 1 (b) s tou výjimkou, že byl použit 3-acetylthio-l-(a-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)pyrrolidin získaný v kroku (a) namísto 4-acetylthio-l-(a-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)piperidinu, čímž byl získán l-(aCZ JUU8Z1 Bó cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-3-merkaptopyiTolÍdin hydrochlorid ve formě slabě kyselé tuhé látky (amorfní) ve výtěžku 74 %.
Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 280 (M++l);
IR spektrum (KBr, vmax cm'*): 1710, (c) Reakce byla provedena podobným způsobem jako v Příkladu l(c) stou výjimkou, že byl použit l-(a-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-3-merkaptopynOlidin hydrochlorid získaný io v kroku (b) namísto l-(a-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl>-4-merkaptopiperidin hydrochloridu, čímž byla získána titulní sloučenina ve formě světle žlutého oleje (výtěžek: 46 %).
NMR spektrum (CDCb, δ): 0,71 - 0,88 (2H, m), 0,92 - 1,01 (2H, m), 1,72 - 1,82 (IH, m), 1,99 2,09 (IH, m), 2,25 -2,60 (6H, m), 2,69-2,78 (IH, m), 2,87- 3,07 (IH, m), 3,70- 3,79 (IH, m),
4,59 - 4,65 (1H, m), 7,05 - 7,39 (6H, m), 7,75 - 7,79 (2H, m);
Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 434 (M++l);
IR spektrum (metoda kapalné membrány, Vmaxcm'1): 1705,1326,1142, (d) Reakce byla provedena podobně jako v Příkladu 2(d) s tou výjimkou, že byl použit l-(acyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-3-(4-methylfenyl-sulfonylthio)pynolidin získaný ve výše popsaném kroku (c), čímž byl získán hydrochlorid titulní sloučeniny ve formě slabě kyselé béžové tuhé látky.
Teplota tání: 98 až 106 °C;
Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 434 (M++l).
Příklad 5 l-(<x-Cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-3-(4-methylfenylsulfonylthio)-azetídÍn 35 (Příklad sloučeniny č. 3-7) (a) Reakce byla provedena podobným způsobem jako v Příkladu l(a) s tou výjimkou, že byl použit l-(a-cyklopropyIkarbonyl-2-fluorbenzyl)-3-hydroxyazetidin namísto l-(a-cyklopropy Ikarbony l-2-fluorbenzyl)-4-hydroxypiperidinu, čímž bylo získáno 54 % 3-acetylthio-l40 (a-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-azetidinu ve formě světle žlutých krystalů.
Teplota tání: 49 až 52 °C;
NMR spektrum (CDCb, 8): 0,74- 0,87 (2H, m), 0,94 - 1,01 (2H, m), 1,92 - 1,98 (IH, m), 2,28 45 (3H, s), 3,06 - 3,19 (2H, m), 3,62 (IH, dd, J = 7,3 Hz, 7,9 Hz), 3,91 (IH, dd, J=7,3 Hz, 7,9Hz),
4,13 - 4,21 (1H, m), 4,62 (1H, s), 7,07 - 7,42 (4H, m);
Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 308 (M++1);
IR spektrum (KBr. cm1): 1695, (b) Reakce byla provedena podobným způsobem jako v Příkladu l(b) stou výjimkou, že byl použit 3-acetylthio-l-(a-cyklopropylkarbonyI-2-fluorbenzyl)azetidin získaný v kroku (a) namísto 4-acetylthio-l-(a-cykiopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)piperidinu, čímž byl získán 1-{α-81 CZ 300821 B6 cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyI)-3-merkaptoazetidín hydrochlorid ve formě tuhé bílé látky (amorfní) ve výtěžku 83 %.
Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 266 (M+l);
IR spektrum (KBr, vmax cm'1): 1709;
Anal spočteno pro C|4Hi6FNOS.HCl.l/2H2O: C, 54,10; H, 5,84; N, 4,51
Nalezeno: C, 53,95; H, 5,68; N, 4,45, (c) Reakce byla provedena podobným způsobem jako v Příkladu l(c) stou výjimkou, že byl použit l-(a-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-3~merkaptoazetidin hydrochlorid získaný v kroku (b) namísto l-(a-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-4-merkaptopiperidin hydrochloridu, čímž byla získána titulní sloučenina ve formě světle žlutého oleje (výtěžek: 46 %).
NMR spektrum (CDClj, δ): 0,70- 1,00 (4H, m), 1,81 - 1,88 (IH, m), 2,44 (3H, s), 3,03 - 3,14 (2H, m), 3,46- 3,53 (IH, m), 3,86- 3,90 (IH, m), 3,96-4,03 (IH, m), 4,59 (IH, s), 7,07- 7,17 (2H, m), 7,27 - 7,33 (4H, m), 7,74 - 7,77 (2H, m);
2o Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 420 (M++l);
IR spektrum (metoda kapalné membrány, vmaxcnT): 1706,1329,1144, (d) Reakce byla provedena podobně jako v Příkladu 2(d) s tou výjimkou, že byl použit l-(a25 cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-3-(4-tnethylfenyl-sulfonylthio)azetidin získaný ve výše popsaném kroku (c), čímž byl získán hydrochlorid titulní sloučeniny ve formě bílé tuhé látky. Teplota tání: 80 až 86 °C;
Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 420 (M++l).
Příklad 6 (E)-l-(a-Cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl}-3-ethoxykarbonyl-methyliden~4-(4-methylfenylsulfonylthio)píperidin (Příklad sloučeniny č. 5—41) (a) 3,28 g (9,1 mmol) (E)-l-(a-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-3-ethoxykarbonylmethyliden-4-hydroxypiperidinu bylo rozpuštěno v 50 ml bezvodého methylenchloridu, a poté bylo přidáno 6,02 g (18,2 mmol) bromidu uhličitého při laboratorní teplotě. Pak bylo najednou přidáno 2,62 g (9,9 mmol) trifenylfosfinu a směs byla míchána 1 h při laboratorní teplotě. Reakční směs byla zkoncentrována a byla čištěna chromatografií na sloupci silikagelu (eluční rozpouš45 tědlo: toluen/ethylacetát = 19/1), čímž bylo získáno 2,00 g (výtěžek: 52,1%) (E)-4-brom-l-(acyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-3-ethoxykarbonylmethyliden-piperidinu ve formě světle žlutého oleje.
NMR spektrum (CDC13, δ): 0,75- 0,88 (2H, m), 0,97- 1,11 (2H, m), 1,22, 1,25 (celkem 3H, každý t, J = 6,8 Hz, J = 7,3 Hz), 2,05 - 3,00 (6H, m), 4,11,4,13 (celkem 2H, každý q, J = 6,8 Hz, J = 7,3 Hz), 4,45, 4,60 (celkem IH, každý d, J = 13,6 Hz, J = 14,1 Hz), 4,77, 4,78 (celkem IH, každý s), 5,90 (IH, s), 7,05 - 7,43 (4H, m);
Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 424 (M++l),
2,14 g (18,7 mmol) thioacetátu draselného a 1,98 g (4,7 mmol) (E)-4-bro m-l-(a-cy klop ropy 1karbonyl-2-fluorbenzyl)-3-ethoxykarbonyl-methylidenpiperidinu získaného výše bylo přidáno do 30 ml absolutního ethanolu, směs pak byla míchána 1 h při laboratorní teplotě a 5 h teplotě
50 °C. Reakční směs byla zfíltrována aby byla odstraněna vzniklá sraženina a zbytek byl zkoncentrován. Koncentrát byl čištěn chromatografií na sloupci silikagelu (eluční rozpouštědlo: toluen/ethylacetát - 19/1), Čímž bylo získáno 0,95 g (výtěžek: 48,2 %) (E)-4-acetylthio-l-(acyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-3-ethoxykarbonylmethylidenpiperidinu ve formě světle žlutého oleje.
NMR spektrum (CDC13, 8): 0,78- 0,90 (2H, m), 0,99- 1,10 (2H, m), 1,22, 1,25 (celkem 3H, každý t, J = 6,8 Hz, J = 7,3 Hz), 1,82 - 1,94 (IH, tn), 2,13 -2,28 (2H, m), 2,30,2,31 (celkem 3H, každý s), 2,35 - 2,90 (3H, m), 3,40 (IH, br,s), 4,11, 4,13 (celkem 2H, každý q, J= 6,8 Hz, J = 7,3 Hz), 4,25- 4,40 (IH, m), 4,75, 4,77 (celkem IH, každý s), 5,93 (IH, s), 7,08- 7,38 (4H, m);
Hmotnostní spektrum (CI, m/z): 420 (M++l), 350, (b) Reakce byla provedena podobným způsobem jako v Příkladu 1 (b) s tou výjimkou, že bylo použito 0,57 g (1,3 mmol) (E)-4-acetylthio-l-(a-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-3ethoxykarbonylmethylidenpiperidinu získaného v kroku (a), čímž bylo získáno 0,52 g (výtěžek: 92 %) (E)-l-(a-cyklopropylkarbonyI-2-fluorbenzyl)-3-ethoxykarbonylmethylidene-4merkaptopiperidin hydrochloridu ve světle nažloutlých bílých krystalů.
Teplota tání: 120 až 125 °C;
NMR spektrum (CDCI3, δ): 0,80 - 0,93 (IH, m), 0,94 - 1,06 (IH, m), 1,23 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,70 - 2,20 (5H, m), 2,80- 3,06, 3,11 - 3,39 (celkem IH, každý tn), 3,45 - 3,80 (IH, m), 3,90 4,25 (2H, m), 4,20 (2H, q, J = 7,3 Hz), 4,85, 5,05 (celkem IH, každý m), 5,49 (IH, s), 6,25 (IH,
s), 7,15 -8,10 (4H, m);
Hmotnostní spektrum (CI, m/z); 378 (M++l), 308;
IR spektrum (KBr, cm'): 1712, (c) Reakce byla provedena podobným způsobem jako v Příkladu 1 (c) s tou výjimkou, že byl použit (E)-l-(a-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-3-ethoxykarbonylmethylidene-4merkaptopiperidin hydrochlorid získaný v kroku (b) namísto l-(a-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-4-merkaptopiperidin hydrochloridu, čímž byla získána titulní sloučenina ve formě světle žlutého oleje (výtěžek: 74 %).
NMR spektrum (CDC13, δ): 0,75 - 0,92 (2H, m), 0,94-1,10 (2H, m), 1,13 - 1,28 (3H, m), 2,01 2,78 (5H, m), 2,42 (3H, s), 3,30 (0,5H, d, J = 13,5 Hz), 3,35 (0,5H, d, J = 13,5 Hz), 3,92 - 4,15 (4H, m), 4,69, 4,72 (celkem IH, každý s), 5,51 (IH, s), 7,05- 7,45 (6H, m), 7,75 (2H, d, J =
8,1 Hz);
Hmotnostní spektrum (CI, m/z): 532 (M++l);
IR spektrum (metoda kapalné membrány, VmaxCm'1): 1712,1327,1142, (d) Reakce byla provedena podobně jako v Příkladu 2(d) s tou výjimkou, že byl použit (E)—1— (a-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-3-ethoxykarbonyl-methytiden-4~(4-methylfenylsulfonylthio)piperidin) získaný ve výše popsaném kroku (c), čímž byl získán hydrochlorid titulní sloučeniny ve formě bílé tuhé látky.
Teplota tání: 94 až 103 °C;
Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 532 (M++l),
Příklad 7 (i) (E)-l-(2-Chlor-a.-methoxykarbonylbenzyl)-3-ethoxykarbonyl-methyliden-4-(4-methylio fenylsulfonylthio)piperidin (Příklad sloučeniny č. 5-42), a (íi) (E)-l-(2-Chlor-a-methoxykarbonylben2yl)-3-methoxykarb0nyl-methyliden—4—(4— methylfenylsulfonylthio)piperidin (Příklad sloučeniny č. 5-2) (a) Reakce byla provedena podobným způsobem jako v Příkladu 6(a) s tou výjimkou, že byl použit (E)-l-(2-chlor-a-methoxykarbonylbenzyl)“-3-ethoxykarbonylmethyliden-4-hydroxypiperidin namísto (E)-l-{a-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-3-ethoxykarbonyImethylÍden4-hydroxypiperidin, čím bylo získáno 35,3 % (E)-4-acetylthio-l-(2-chlor-a-methoxykarbonylbenzyl)-3-ethoxykarbonylmethylidenpiperidinu ve formě červenavě-hnědého oleje.
NMR spektrum (CDC13, δ): 1,21,1,23 (celkem 3H, každý t, J = 7,3 Hz), 1,75 - 1,92 (IH, m),
2,15 - 2,30 (IH, m), 2,32 (3H, s), 2,52 - 2,85 (2H, m), 3,48 (0,5H, d, J = 13,9 Hz), 3,60 (0,5H, d, J = 13,9 Hz), 3,71,3,72 (celkem 3H, každý s), 4,05 - 4,14 (2,5H, m), 4,25 (0,5H, d, J = 13,9 Hz), 4,31 - 4,44 (IH, m), 4,83,4,85 (celkem 1H, každý s), 5,96 (1H, s), 7,15 - 7,70 (4H, m);
Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 426 (M++l), (b) 1,22 g výše získaného (E)-4-acetylthio-l-(2-chlor-a-methoxykarbonylbenzyI)-3-ethoxykarbonylmethylidenpiperidinu v kroku (a) bylo rozpuštěno v 50 ml methanolu. Pak byl reakční směsí probubláván plynný chlorovodík a vzniklá reakční směs byla ponechána stát přes noc za laboratorní teploty. Zbytek byl po odstranění rozpouštědla za sníženého tlaku krystalizován z diethyletheru, čímž bylo získáno 1,25 g směsi (Ε)—1 -(2-chlor-a-methoxykarbonylbenzyI)-3ethoxykarbonylmethyliden^T-merkaptopiperidin hydrochloridu a (E)-l-(2-chlor-a-methoxykarbonylbenzyl)-4-merkapto-3-methoxykarbonyImethylidenpiperidin hydrochloridu.
(c) Reakce byla provedena podobným způsobem jako v Příkladu 1 (c) s tou výjimkou, že bylo použito 1,25 g směsi (E)-l-(2-chlor~a-methoxykarbonylbenzyl)-3-ethoxykarbonylmethyliden4-merkaptopiperidin hydrochloridu a (E)-l-(2-chlor-a-methoxykarbonylbenzyl}-4-merkapto3-methoxykarbonylmethylidenpiperidin hydrochloridu získané v kroku (b) namísto l-(a-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-4-merkaptopiperidin hydrochloridu, produkt byl izolován sloup45 covou chromatografií na silikagelu, čímž bylo získáno 0,22 g (světle žlutý olej, výtěžek t3 %) (Ε)-1 -(2-ch lor-a-methoxykarbony lbenzy l)-3-ethoxykarbonylmethy 1 iden-4-(4~methylfenylsulfonylthio)piperidinu a 0,81 g (bílá tuhá látka, výtěžek: 48 %) (E)-1-(2~chlor-a-methoxykarbonylbenzyl)-3-methoxykarbonylmethylÍden-4-(4-methylfenylsulfonylthio)piperidinu.
so (i) (E)-l-(2-chlor-a-methoxykarbonylbenzyl)-3-ethoxykarbonylmethyliden-4-(4-methylfenylsulfonylthio)piperidin
NMR spektrum (CDC13, δ): 1,16- 1,28 (2H, m), 2,00 - 2,06 (IH, m), 2,14 - 2,20 (IH, m), 2,42 (3H, s), 2,60 - 2,71 (2H, m), 3,34 (0,5H, d, J = 14,8 Hz), 3,44 (0,5H, d, J = 14,8 Hz), 3,68 (3H,
CZ JUWU1 BO
s), 4,02 - 4,10 (3,5H, m), 4,17 (0,5H, d, J = 14,8 Hz), 4,78,4,79 (celkem IH, každý s), 5,52 (IH, s), 7,13 - 7,55 (6H, m), 7,75 (2H, d, J = 8,0 Hz);
Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 538 (M +1);
IR spektrum (metoda kapalné membrány, v„ii„ cm-1): 1715,1326, 1141, (ii) (E)-l-(2-chlor-a-methoxykarbonylbenzyl)-3-methoxykarbonylmethyliden-4-(4-methyl’ feny lsulfony Ith iojpiperidin
Teplota tání: 144 až 146 °C;
NMR spektrum (CDC13, 5): 2,00-2,07 (2H, m), 2,15 - 2,23 (2H, m), 2,42 (3H, s), 2,60 - 2,70 (2H, m), 3,34 (0,5H, d, J = 15,2 Hz), 3,45 (0,5H, d, J = 15,2 Hz), 3,59 (3H, s), 3,70 (3H, s), 4,07
-4,15 (1,5H, m), 4,18 (0,5H, d, J = 15,2 Hz), 4,78, 4,79 (celkem IH, každý s), 5,52 (IH, s), 7,16
- 7,55 (6H, m), 7,75 (2H, d, J = 8,3 Hz);
Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 524 (M++l);
IR spektrum (KBr, v^cm’’): 1720,1326,1141, (d) Reakce byla provedena podobně jako v Příkladu 2(d) s tou výjimkou, že byl použit (E)—l— (2-chlor-a-methoxykarbonylbenzyl)-3-ethoxykarbonylmethyliden-4-(4-methylfenylsulfonylthio)piperidin získaný ve výše popsaném kroku (c)(i), čímž byl získán (E)-l-(2-chlor-a25 methoxykarbonylbenzyI)-3-ethoxykarbonylmethyliden-4-(4-methylfenylsulfonylthio)pÍperidin hydrochlorid ve formě světle nažloutlé bílé tuhé látky.
Teplota tání: 73 až 78 °C;
Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 538 (M++l).
Příklad 8 l-(a-Cyklopropylkarbonyl-2-fiuorbenzyt)-4-methylsulfonylthiopiperidin (Příklad sloučeniny č. 1-142)
Reakce byla provedena podobně jako v Příkladu l(c) s tou výjimkou, že methansulfonyl chlorid byl použit namísto 4-methylfenylsulfonyl bromidu, reakce byla provedena v methylenchloridu, čímž byla získána titulní sloučenina ve formě bílých krystalů (výtěžek: 26,2 %).
Teplota tání: 89 až 91 °C;
NMR spektrum (CDC13, δ): 0,73 - 0,95 (2H, m), 0,98- 1,11 (2H, m), 1,43 - 2,45 (9H, m),
2,75 - 2,98 (2H, m), 3,31 (3H, s), 3,37- 3,53 (IH, m), 4,68 (IH, s), 7,05 - 7,40 (4H, m); Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 372 (M++l);
IR spektrum (KBr, vmíK cnf1): 1701, 1322,1131.
-85CZ 300821 B6
Příklad 9
-(α-Cyklopropy lkarbony 1-2-fl uorbenzy I )-4-feny 1 sulfony lth iop iperidi n 5 (Příklad sloučeniny č. 1-82) (a) Reakce byla provedena podobně jako v Příkladu l(c) stou výjimkou, že benzensulfonyl bromid byl použit namísto 4-methylfenylsulfonylbromidu, reakce byla provedena v methylenchloridu, čímž byla získána titulní sloučenina ve formě světle žlutých krystalů (výtěžek: 51 %)
NMR spektrum (CDC13, δ): 0,73 - 1,06 (4H, m), 1,60 - 2,32 (7H, m), 2,55 - 2,80 (2H, m), 3,25 3,39 (IH, m), 4,61 (IH, s), 7,04 - 7,17 (2H, m), 7,21 - 7,35 (2H, m), 7,38 - 7,65 (3H, m), 7,86 7,94 (2H, m);
Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 434 (M++l);
IR spektrum (metoda kapalné membrány, \wni ): 1701,1325, 1144, (b) Reakce byla provedena podobně jako v Příkladu 2(d) s tou výjimkou, že byl použit l-(a20 cyklopropyIkarbonyl-2-fluorbenzyl)-4-fenyIsulfonylthiopÍperidin, získaný v kroku (a), čímž byl získán hydrochlorid titulní sloučeniny ve formě lehce kyselé světle nažloutlé bílé tuhé látky. Teplota tání: 105 až 116 °C;
Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 434 (M++l).
Příklad 10
4~(4-Ch]orfenylsulfonylthÍo)-l-(a-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-piperidin (Příklad sloučeniny č. 1-27) (a) Reakce byla provedena podobně jako v Příkladu 1 (c) s tou výjimkou, že byl použit 4-chlor35 benzensulfonyl bromid namísto 4-methylfenylsulfonylbromidu, reakce byla provedena v methylenchloridu, čímž byla získána titulní sloučenina ve formě světle žlutého oleje (výtěžek 54 %).
NMR spektrum (CDCI3, δ): 0,72 - 1,09 (4H, m), 1,66- 2,38 (7H, m), 2,63 - 2,82 (2H,m), 40 3,25 - 3,36 (IH, m), 4,62 (IH, s), 7,05 - 7,36 (4H, m), 7,45 - 7,55 (2H, m), 7,79- 7,89 (2H, m);
Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 468 (M++1);
IR spektrum (metoda kapalné membrány, vmaxcm'1): 1701, 1329, 1145, (b) Reakce byla provedena podobným způsobem jako v příkladu 2(d) s využitím 4-(4-chlorfenylsulfonylthio)-l-(a-cyklopropylkarbonyl-2-řluorbenzyl)piperÍdinu získaného v kroku (a), čímž byl získán hydrochlorid titulní sloučeniny ve formě bílé tuhé látky.
Teplota tání: 108 až 116 °C;
Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 468 (M++l).
LZ JUUOZl 00
Přikladli l-(a^Cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-4-(4-fluorfenylsulfonylthio)piperidÍn (Příklad sloučeniny č. 1-47) (a) 2,34 g (12,0 mmol) 4-fluorfeny Isulfony leh loridu bylo rozpuštěno ve 40 ml methylenchloridu, a poté bylo za chlazení ledem přidáno 0,44 g (4,30 mmol) of triethylaminu. Poté bylo po kapkách přidáno 10 ml methylenchloridové suspenze obsahující 0,67 g (2,03 mmol) l-(a-cyklopropylio karbonyl-2-fluorbenzyl)-4-merkaptopiperidin hydrochloridu a 0,22 g (2,17 mmol) of triethylaminu během 1 h a vzniklá směs byla míchána 1 h za chlazení ledem. K reakční směsi bylo přidáno 30 ml vody, směs byla dvakrát extrahována s 50 ml dichlormethanu. Organická vrstva byla promyta 20 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného a poté sušena nad bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo bylo oddestilováno za sníženého tlaku a zbytek byl podroben chromatografii na sloupci silikagelu (eluční rozpouštědlo: toluen/ethylacetát = 19/1), čímž bylo získáno 0,42 g titulní sloučeniny ve formě lehce kyselého žlutého oleje (výtěžek: 46 %).
NMR spektrum (CDC13, δ): 0,71 - 1,07 (4H, m), 1,59- 2,34 (7H, m), 2,58 - 2,81 (2H, m), 3,21 - 3,36 (IH, m), 4,62 (IH, s), 7,00 - 7,39 (6H, m), 7,84 - 7,99 (2H, m);
Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 452 (M++l);
IR spektrum (metoda kapalné membrány, vracm j; 1703, 1330, 1142, (b) Reakce byla provedena podobným způsobem jako v příkladu 2(d) s využitím l-(a-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-4-(4~f]uorfenylsulfonylthio)piperidinu získaného v kroku (a), čímž byl získán hydrochlorid titulní sloučeniny ve formě lehce kyselé nažloutlé bílé tuhé látky.
Teplota tání: 110 až 121 °C;
Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 452 (M++l).
Příklad 12 l-(a-Cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-4-(4-methoxyfenylsulfonylthio)piperidin (Příklad sloučeniny ě. 1-67) (a) Reakce byla provedena podobným způsobem jako v Příkladu 1 l(a) s tou výjimkou, že byl použit 4-methoxybenzensulfonylchlorid namísto 4-fluorbenzensulfonylchloridu, Čímž byla získána titulní sloučenina ve formě světle žlutého oleje (výtěžek 37 %).
NMR spektrum (CDC13, δ): 0,72 - 1,07 (4H, m), 1,63 - 2,34 (7H, m), 2,60 - 2,80 (2H, m), 3,22 45 3,34 (1H, m), 3,88 (3H, s), 4,61 (1H, s), 6,92 - 7,35 (6H, m), 7,77 - 7,88 (2H, m);
Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 464 (M++l);
IR spektrum (metoda kapalné membrány, vm„ cm1): 1713, 1327,1139, (b) Reakce byla provedena podobně jako v příkladu 2(d) s využitím l-(a-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-4-(4-methoxyfenylsulfonylthio)piperidinu získaného v předchozím kroku (a), Čímž byl získán hydrochlorid titulní sloučeniny ve formě lehce kyselé nažloutlé bílé tuhé látky.
-87CZ 300821 B6
Teplota tání: 113 až 122 °C;
Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 464 (M++l).
Příklad 13
I-(a-Cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-4-(4-methylfenylsutfonylthio)pÍperidin io (Příklad sloučeniny č. 1-14) (a) 0,48 g (3,07 mmol) p-toluensulfinové kyseliny bylo přidáno do 15 ml of methylenehloridu, a poté bylo přidáno 0,59 g (3,08 mmol) of l-ethyl-3-(3-dÍmethylaminopropyl)karbodÍimid is (EDC) hydrochloridu za chlazení ledem. Poté bylo přidáno po kapkách 20 ml methylenchloridového roztoku obsahujícího 1,00 g (3,03 mmol) l-(a-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-4merkaptopiperidin hydrochloridu a 0,34 g (3,37 mmol) triethylaminu během 20 minut. Po míchání 1 h za chlazení ledem bylo přidáno 25 ml vody a směs byla extrahována s dichlormethanem. Organická vrstva byla promyta 30 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, sušena nad bezvodým síranem hořeěnatým a rozpouštědlo bylo oddestilováno za sníženého tlaku. Zbytek byl podroben chromatografii na sloupci silikagelu (eluční rozpouštědlo: toluen/ethylacetát = 15/1), čímž bylo získáno 0,80 g titulní sloučeniny ve formě světle žlutého oleje, (výtěžek: 61 %),
NMR spektrum (CDCb, δ): 0,78 - 0,90 (2H, m), 0,95 - 1,08 (2H, m), 1,85 - 2,38 (7H, m), 2,41 (3H, s), 2,79 - 2,99 (2H, m), 3,40 - 3,50 (IH, m), 4,63 (IH, s), 7,05 - 7,18 (3H, m), 7,22 - 7,39 (3H, m), 7,58 - 7,62 (2H, m);
Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 432 (M++l);
IR spektrum (metoda kapalné membrány, vmax cm'1); 1702,1092, (b) Reakce byla provedena podobně jako v Příkladu 2(d) s využitím l-{a-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-4-(4-methylfenylsulfinylthio)piperidinu získaného v předchozím kroku (a), Čímž byl získán hydrochlorid titulní sloučeniny ve formě lehce kyselé nažloutlé bílé tuhé látky.
Teplota tání: 110 až 118 °C;
Hmotnostní spektrum (Cl. m/z): 432 (M++l).
Příklad 14 l-(a-Cyklopropylkarbonyl-2-fluorben2yd)-3-(4-methylfenylsulftnylthio)pyrrolidin 45 (Příklad sloučen inyč. 2-14) (a) Reakce byla provedena podobným způsobem jako v Příkladu 13(a) s tou výjimkou, že byl použit l-(a.-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-3-merkaptopyrrolidin hydrochlorid namísto l-(a-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-4-merkaptopiperidin hydrochloridu, čímž byla získá50 na titulní sloučenina ve formě světle žlutého oleje (výtěžek 62 %),
NMR spektrum (CDCb, δ): 0,76 - 0,85 (2H, m), 0,96 - 1,08 (2H, m), 1,90 - 1,94 (1H, m), 2,02 2,17 (2H, m), 2,40,2,41 (celkem 3H, každý s), 2,53 - 2,67 (2H, m), 2,73 - 2,84 (1,5H, m), 2,96
LZ JUU0Z1 so
3,01 (0,25H, m), 3,13 - 3,18 (0,5H, m), 3,25 - 3,28 (0,25H, s), 3,25 - 4,03 (1H, m), 4,62, 4,64,
4,67,4,68 (celkem IH, každý s), 7,06- 7,62 (4H, m);
Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 418 (M++l);
IR spektrum (metoda kapalné membrány, v^crrT1): 1710,1090, (b) Reakce byla provedena podobným způsobem jako v Příkladu 2(d) s využitím l-{a-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-3-{4-methylfenylsuIfmylthio)pyrrolÍdinu získaného v předchoio zim kroku (a), čímž byl získán hydrochlorid titulní sloučeniny ve formě lehce kyselé nažloutlé bílé tuhé látky.
Teplota tání: 87 až 100 °C;
Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 418 (M++1),
Příklad 15 l-(a-Cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-4-methylsulfinylthiopiperidin (Příklad sloučeniny č. 1-146) (a) Reakce byla provedena podobným způsobem jako v Přikladu 13(a) s tou výjimkou, že byl použit natrium methansulfinát namísto p-toluensulfinové kyseliny, čímž byla získána titulní sloučenina ve formě světle žlutého oleje (výtěžek 39 %).
NMR spektrum (CDC13, δ): 0,77 - 0,92 (2H, m), 0,95- 1,09 (2H, m), 1,82- 2,40 (7H, m),
2,75 - 3,02 (2H, m), 2,98 (3H, s), 3,30- 3,46 (IH, m), 4,64 (IH, s), 7,04 - 7,41 (4H, m);
Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 356 (M++l);
IR spektrum (metoda kapalného oleje, v^ cm1): 1700, 1085, (b) Reakce byla provedena podobným postupem jako v Příkladu 2(d) s využitím l-(a-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-4-methylsulfinylthiopiperidinu získaného v předchozím kroku (a), čímž byl získán hydrochlorid titulní sloučeniny ve formě bílé tuhé látky.
Teplota tání: 105 až 111 °C;
Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 356 (M++l).
Příklad 16 l-(a-Cyklopropylkarbonyl-2-f!uorbenzyl)-4-(4-niethylfenyldisulfanyl)-piperidÍn (Příklad sloučeniny ě. 1-17) so (a) 90 ml pyridinu bylo přidáno do 2,98 g (24,00 mmol) p-thiokresolu. Poté bylo přidáno 4,01 g (24,0 mmol) acetátu stříbrného a směs byla míchána 60 minut při laboratorní teplotě. Sraženina byla sebrána filtrací, promyta vodou a poté sušena za sníženého tlaku, Čímž bylo získáno 5,38 g (23,3 mmol, výtěžek 96,9 %) stříbrné soli p-thiokresolu ve formě šedého prášku.
-89CZ 300821 BÓ
V dusíkové atmosféře bylo 3,70 g (16,0 mmol) stříbrné soli p-thiokresolu a 3,75 g (16,0 mmol) 2,4-dinitrofenylsulfenyIchloridu mícháno 3 h ve 150 ml acetonitrilu coby rozpouštědle za chlazení ledovou vodou, Reakční směs byla zfiltrována a zbytek, který byl získán po /koncentrování za sníženého tlaku, byl podroben chromatografií na sloupci silikagelu (eluční rozpouštědlo: hexan/s ethylacetát = 5/1), čímž bylo získáno 1,64 g (5,08 mmol, výtěžek: 31,8 %) 2,4-dinitrofenyl-ptolyldisulfidu ve formě žlutých krystalů.
(b) 0,38 ml of triethylaminu a 0,42 g (2,5 mmol) acetátu stříbrného do 10 ml pyridinového roztoku 0,83 g (2,5 mmol) l-(a-cyklopropyIkarbonyl-2-fluorbenzyl)-4-merkaptopiperidin hydroio chloridu, a směs byla poté míchána 5 h při laboratorní teplotě. Do reakční směsi bylo přidáno ml vody. Pevná látka takto získaná byla sebrána filtrací, promyta ethylacetátem a hexanem a poté sušena za sníženého tlaku, čímž bylo získáno 0,67 g stříbrné soli l-(a-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-4—merkaptopiperídinu ve formě žlutavé hnědé tuhé látky (výtěžek: 64 %).
(c) V dusíkové atmosféře bylo 0,65 g (2,02 mmol) 2,4-dinitrofenyl-p-tolyldisulfidu získaného v předcházejícím kroku (a) rozpuštěno ve 13 ml DMF, a poté bylo přidáno 0,52 g (1,30 mmol) stříbrné soli l-(a-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl}-4-merkaptopiperidinu získaného v předchozím kroku (b). Vzniklá směs byla přes noc při laboratorní teplotě. Do reakční směsi bylo přidáno 30 ml vody. Po extrakci se 100 ml toluenu byla organická vrstva sušena nad bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo bylo oddestilováno za sníženého tlaku. Zbytek byl podroben chromatografií na sloupci silikagelu (eluění rozpouštědlo: toluen/ethyl acetát = 15/1), čímž bylo získáno 0,20 g titulní sloučeniny ve formě světle žlutého oleje (výtěžek: 30 %),
NMR spektrum (CDC13, 5): 0,77- 0,86 (2H, m), 0,97- 1,04 (2H, m), 1,70- 1,80 (2H,m),
1,94 - 2,05 (3H, m), 2,15 - 2,25 (2H, m), 2,32 (3H, m), 2,74 -2,86 (2H, m), 2,87- 2,98 (IH, m),
4,59 (1H, s), 7,04 - 7,16 (4H, m), 7,25 - 7,41 (4H, tn);
Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 416 (M++1);
IR spektrum (metoda kapalné membrány, ν,,.ΑΧ cm”1): 1702, (d) Podobným způsobem jako v Příkladu 2(d) byla provedena reakce s využitím l-(a-cyklopropyIkarbonyl-2-fluorbenzyl)-4-(4-methylfenyldisulfanyl)piperidinu získaného v předchozím kroku (c), čímž byl získán hydrochlorid titulní sloučeniny ve formě lehce kyselé žlutavě bílé tuhé látky.
Teplota tání: 96 až 103 °C;
Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 416 (M++l).
Příklad 17 l-(a-Cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-4-(2,4-dinitrofenyldisulfanyl)-piperidin (Příklad sloučeniny č. 1-139) (a) 0,71 g (3,03 mmol) 2,4-d i nitrofenylsu Ifeny lchloridu bylo rozpuštěno ve 30 ml methylenchloridu, a poté bylo přikapáno 20 ml methylenchloridové suspenze obsahující 1,00 g (3,03 mmol) l-(a-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-4-merkaptopiperidin hydrochloridu a 0,34 g (3,36 mmol) triethylaminu během 20 minut za chlazení ledem. Směs byla míchána 3 h za chlazení ledem, pak bylo přidáno 30 ml vody a vzniklá směs byla třikrát extrahována s 50 ml dichlormethanu. Organická vrstva byla promyta 30 ml vodného nasyceného roztoku chloridu
ΩΛ
CL JUtNUl 00 sodného, sušena nad bezvodým síranem hořečnatým (eluční rozpouštědlo: toluen/ethylacetát =
20/1), čímž bylo získáno 0,50 g titulní sloučeniny ve formě žlutého oleje (výtěžek: 34 %),
NMR spektrum (CDClj, δ): 0,78- 0,90 (2H, m), 0,95- 1,05 (2H, m), 1,70- 2,22 (7H,m), 5 2,79 -3,01 (3H, m), 4,63 (IH, s), 7,05 - 7,19 (2H, m), 7,22- 7,34 (2H, m), 8,40 - 8,53 (2H, m),
9,08-9,10 (IH, m);
Hmotnostní spektrum (FAB, m/z): 492 (M*+1);
io IR spektrum (metoda kapalné membrány, v,™ cm’1): 1700, 1592, 1339, 1304, (b) Podobným způsobem jako v Příkladu 2(d) byla provedena reakce s využitím l-(a-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-4-(2,4-dÍnitrofenyldisulfanyl)piperidinu získaného v předchozím kroku (a), čímž byl získán hydrochlorid titulní sloučeniny ve formě světle žluté tuhé látky.
Teplota tání; 120 až 127 °C;
Hmotnostní spektrum (FAB, m/z): 492 (M++l).
Příklad 18 l-(a-Cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-4-(2-nitrofenyldisulfanyl)piperidin 25 (Příklad sloučeniny ě. 1-109) (a) Podobným způsobem jako v Příkladu 17(a) byla provedena reakce s využitím 2-nitrofenylsulfenylchloridu namísto 2,4-dinítrofenylsulfenylchloridu, čímž byla získána titulní sloučenina ve formě žluté tuhé látky ve výtěžku 59 %.
NMR spektrum (CDC1,, δ): 0,73- 0,86 (2H, m), 0,93- 1,08 (2H, m), 1,63- 2,07 (5H, m), 2,08 - 2,23 (2H, m), 2,68 -2,99 (3H, m), 4,61 (IH, s), 7,03 - 7,26 (2H, m), 7,27 - 7,36 (3H, m),
7,60 - 7,68 (1H, m), 8,21 - 8,30 (2H, m);
Hmotnostní spektrum (FAB, m/z): 447 (M++l);
IR spektrum (metoda kapalné membrány, v,,™ cm'1): 1699, 1589,1337, 1304, (b) Podobným způsobem jako v Příkladu 2(d) byla provedena reakce s využitím l-(a-cyklo40 propylkarbonyI-2-fIuorbenzyl)-4-(2-nitrofenyldisulfanyl)píperidinu získaného v předchozím kroku (a), čímž byl získán hydrochlorid titulní sloučeniny ve formě světle žlutavé bílé tuhé látky. Teplota tání: 110 až 116 °C;
Hmotnostní spektrum (CI, m/z): 447 (M++1).
-91 CZ 300821 B6
Příklad 19 (Z)-4-[{R)-2-Amino-2-karboxyethyldisulfanyl]-3-karboxymethylÍden~l-(a-cyklopropylkarbony l-2-fluorbenzyl)piperidin (Příklad sloučeniny č. 5-117) (a) 0,44 g (1,1 mmol) (E)-l-(a-cykIopropylkarbonyl-2-f1uorbenzyl)-3-ethoxykarbonylmethyliden-4-merkaptopiperidin bylo rozpuštěno v 15 ml kyseliny octové a 10 ml koncentroio váné kyseliny chlorovodíkové. Vzniklý roztok byl ponechán stát na temném místě při laboratorní teplotě po dobu 12 dnů. Reakční směs byla zakoncentrována do sucha a krystalizována zethyletheru. Krystaly získané filtrací byly čištěny chromatografií na sloupci sílikagelu (eluční rozpouštědlo: chloroform/methanol = 30/1), čímž bylo získáno 0,12 g (výtěžek; 27 %) (Ej-3-karboxymethyliden-1 -(a-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl}-4-merkaptopiperidin hydrochloridu ve formě světle nažloutlých bílých krystalů.
Teplota tání: 109 až 111 °C;
NMR spektrum (CDCI3, 8): 0,74- 0,92 (IH, m), 1,00- 1,14 (IH, m), 1,62 - 1,75 (IH, m),
1,76 - 1,90 (IH, m), 1,94 - 2,08 (2H, m), 2,20 - 2,39 (IH, m), 2,50 - 2,70 (2H, m), 2,90 - 3,03,
3,08-3,18 (celkem IH, každý m), 3,41 - 3,80 (3H, m), 4,11 - 4,28 (IH, m), 4,90, 5,03 (celkem IH, každý d, J = 17,6 Hz), 5,98, 6,12 (celkem IH, každý s), 7,10-7,55 (4H, m);
Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 350 (M++l), 280;
IR spektrum (KBr, vmaxcnT'): 1712, (b) 0,50 g (1,3 mmol) (E)-3-karboxymethylÍden-l-(a-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)4-merkaptopiperidin hydrochloridu získaného v předchozím kroku (a) a 0,05 ml dimethyl3o disulfidu bylo rozpuštěno v 60 ml 1:1 směsného rozpouštědla vody a acetonitrilu, a směs byla vystavena působeni světla 32W nízkotlaké rtuťnaté lampy po dobu 90 minut za chlazení. Po ukončení reakce byla reakční směs zkoncentrována za sníženého tlaku. Zbytek byl podroben vysokorozlišovací kapalné chromatografíi [kolona: TSK-GEL ODS-80TS, mobilní fáze: acetonitril/voda = 3/7 (obsahující 0,016% trifluoroctové kyseliny), teplota: pokojová teplota], čímž byly získány dva diastereoizomeiy, což jest 14,0 mg formy A a 13,5 mg formy B (Z)-3-karboxymethyliden-l-(a-cykIopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-4-merkaptopiperÍdin trifluoracetatu ve formě bílého prášku (amorfní). Retenční doby těchto diastereoizomerů A a B ve vysokorozlišovací kapalné chromatografíi [kolona: lnertsil ODS-2. mobilní fáze: acetonitril/voda = 20/80 (obsahující 0,02 % trifluoroctové kyseliny), teplota: 27 °C, rychlost toku: 1,5 ml/min] byly
16,5 minuty a 18,5 minuty.
A-forma
NMR spektrum (CD3CN, δ): 0,80- 1,10 (4H, m), 1,82- 1,89 (IH, m), 1,92- 2,02 (lH,m),
2,26- 2,46 (2H, m), 3,11 - 3,29 (2H, m), 3,46 (IH, d, J = 13,6 Hz), 3,81 (IH, d, J = 14,2 Hz),
5,26 (IH, s), 5,38 (IH, s), 5,73 (IH, s), 7,27-7,59 (4H, m);
Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 350 (M++l), 280,
B-forma
NMR spektrum (CD3CN, δ): 0,80- 1,11 (4H,m), 1,79-1,88 (IH, m), 1,95- 2,04 (lH,m), 2,28- 2,43 (2H, m), 2,86-3,01 (IH, m), 3,03 - 3,12 (IH, m), 3,52 (IH, d, J = 12,8 Hz), 3,87 (IH, d, J = 12,8 Hz), 5,24 (IH, s), 5,29 (IH, s), 5,68 (IH, s), 7,25 - 7,56 (4H, m);
cz juuoai dd
Hmotnostní spektrum (Cí, m/z): 350 (M++l), 280, (c) Chlorovodíková kyselina byla přidána do roztoku 2,57 g (6,67 mmol) (E)-3-karboxy5 tnethyliden-l-(a-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-4-merkaptopiperidin hydrochloridu získaného v předchozím kroku (a) v 1:2,5 směsi vody a acetonitrilu adjustovaném na pH 2,9. Vzniklá směs byla vystavena po dobu 120 minut pod 32 W nízkotlaké rtuťnaté lampy za chlazení ledem. K reakční směsi byl přidán vodný roztok acetátu sodného k adjustaci pH na 5,7a směs byla poté zkoncentrována za sníženého tlaku. Zbytek byl podroben vysokorozlišovací kapal ínoio vou chromatografií [kolona: TSK-GEL ODS-80TS, mobilní fáze: acetonitril/voda = 3/7 (obsahující 0,012 % trifluoroctové kyseliny), teplota: pokojová teplota]. Takto získaný eluát byl neutralizován s nasyceným vodným roztokem acetátu sodného, a poté byl zkoncentrován za sníženého tlaku. Zbytek byl zbaven solí pomocí kartridge pro extrakci tuhé fáze a poté zakoncentrován, čímž bylo získáno 182 mg diastereoizomemi směsi (Z)-3-karboxymethyliden—l -(ctíš cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-4-merkaptopíperidínu ve formě bílého prášku (výtěžek:
7,8%),
NMR spektrum (D2O, δ): 0,85 - 1,27 (4H, m), 1,80 - 1,94 (IH, m), 1,99 - 2,10 (IH, m), 2,21 2,49 (IH, m), 2,85 - 3,02 (IH, m), 3,10 - 3,30 (1,5H, m), 3,35 - 3,52 (0,5H, m), 3,62 - 3,93 20 (IH, m), 4,8 (IH, m), 5,35 - 5,58 (IH, m), 5,71, 5,80 (každý 0,5H, celkem IH, každý s), 7,20 7,75 (4H, m), (d) 550,6 mg (4,543 mmol) L-cysteinu bylo rozpuštěno v 8,8 ml vody. Pak bylo ke vzniklému roztoku přidáno 8,8 ml methanoiového roztoku 117,1 mg (0,3351 mmol) diastereomemí směsi (Z)-3-karboxymethyIiden-l-(a-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-4-merkaptopiperidinu získaného v předchozím kroku (c). Pak byl přidán jod až do jeho odbarvení. Vzniklá směs byla míchána 2 h pri laboratorní teplotě. Po ukončení reakce byl takto vzniklý cystin odfiltrován a rozpouštědlo bylo oddestilováno za sníženého tlaku. Zbytek byl poté podroben vysokorozlišovací kapalinové chromatografií [TSK-GEL ODS-80TS, 21,5 x 300 mm, eluent: acetonitril/voda = 1/3 (obsahující 0,03 % trifluoroctové kyseliny)], čímž byl izolován a Čištěn produkt. Po oddestilování acetonitrilu za sníženého tlaku byl zbytek uzavřen v kartridži pro extrakci tuhé fáze (plnidlo: Cl8, 500 mg). Po promytí kartridže vodou kvůli odstranění trifluoroctové kyseliny aeluována s methanolem. Methanol byl oddestilován za sníženého tlaku, čímž bylo získáno 60,8 mg titulní sloučeniny (směs Z a E izomerů) ve formě žluté pevné látky (výtěžek: 38 %).
Teplota tání: 135 to 138 °C;
NMR spektrum (DMSO-dó, δ): 0,60-0,95 (4H, m), 1,80 - 1,99 (IH, m), 2,00 - 4,20 (9H, m), 4,21 - 4,46 (0,5H, m), 4,52 - 4,75 (IH, m), 5,15 - 5,30 (0,5H, m), 5,65 - 5,90 (IH, m), 7,12 40 7,28 (2H, m), 7,30 - 7,52 (2H, m);
Hmotnostní spektrum (FAB, m/z): 469 (M++l);
IR spektrum (KBr, Vmax cm'1): 1700,1642.
(e) 1,00 g (8,25 mmol) L-cysteinu bylo rozpuštěno v 15 ml vody, následováno přídavkem 16 ml methanolického roztoku 191 mg (0,547 mmol) (Z)-3-karboxymethyIíden-l-(a-cyklopropylcarbonyl-2-fluorbenzyl)-4-merkaptopiperidinu. Methanolický roztok jodu byl poté přidán ke vzniklé směsi až do odbarvené jodové barvy. Vzniklá směs byla míchána 1 h při laboratorní teplotě. Po ukončení reakce byl vysrážený cystin zfiltrován a rozpouštědlo bylo oddestilováno za sníženého tlaku. Zbytek byl uzavřen do patrony na extrakci tuhé látky (plnidlo: Cl8, 10 g). Poté byla patrona postupně promyta vodou, acetonítrilem a požadovaný produkt byl poté eluován s methanolem. Methanol byl oddestilován za sníženého tlaku, čímž bylo získáno 219 mg titulní sloučeniny ve formě pěnovíté tuhé látky (výtěžek: 85,4 %).
-93CZ 300821 B6
NMR spektrum (CD3OD, δ): 0,79 - 1,20 (4H, m), 1,86- 2,10 (IH, m), 2,11 - 2,49 (2,5H, m),
2,60 - 2,98 (2,5H, m), 3,05 - 3,46 (3H, m), 3,80 - 3,90 (IH, m), 4,79 - 4,88 (1H, m), 5,35 - 5,44 (1H, m), 5,76, 5,78, 5,86, 5,88 (celkem 1H, každý s), 7,10 - 7,29 (2H, ni), 7,32 - 7,48 (2H, m); Hmotnostní spektrum (FAB, m/z): 469 (M++l).
Příklad 20 l-(a-Cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-4-(2-methoxykarbonylethyldisulfanyl)piperidin (Příklad sloučeniny č. 1-210) (a) 1,03 g (8,53 mmol) methyl 3-merkaptopropionátu a 5,68 g (56,09 mmol) triethylaminu bylo přidáno do methanolického roztoku 0,50 g (1,70 mmol) l-(a-cyklopropylkarbony 1-2-fluorbenzyl)-4-merkaptopiperidínu. Methanolický roztok jodu byl poté přidán ke vzniklé reakční směsi až do vymizení jodové barvy. Po ukončení reakce bylo rozpouštědlo oddestilováno za sníženého tlaku. Ke zbytku byl přidán toluen. Takto získaná triethylamínová sůl byla odfiltrová20 na, a toluen byl oddestilován za sníženého tlaku. Zbytek byl podroben chromatografii na sloupci silikagelu (eluční rozpouštědlo: toluen/ethylacetát = 50/1 to 19/1), čímž bylo získáno 0,563 g titulní sloučeniny ve formě žlutavě oranžového oleje (výtěžek: 80 %),
NMR spektrum (CDCI3, δ): 0,77 - 0,90 (2H, m), 0,93 - 1,08 (2H, m), 1,65 - 1,85 (2H, m), 1,92 25 2,08 (3H, m), 2,15-2,29 (2H, m), 2,64-2,75 (3H, m), 2,81 -2,91 (3H, m), 2,93 - 3,03 (IH, m),
3,69 (3H, s), 4,61 (IH, s), 7,05 - 7,19 (2H, m), 7,27 - 7,41 (2H, m);
Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 412 (M++1);
IR spektrum (metoda kapalné membrány, vmax cm'1): 1740, 1702.
Příklad 21 (E)-l-(a-CykIopropyIkarbonyI-2-fluorben2yl)-3-ethoxykarbonyImethyliden-4-methyI’ sulfony lth iop i per i din (Příklad sloučeniny č, 5-65) (a) Reakce byla provedena podobným způsobem jako v Příkladu 6(c) s tou výjimkou, že byl použit methansulfonylchlorid namísto 4-methylfenylsulfonylbromid, čímž byla získána titulní sloučenina ve formě světle žlutého oleje (výtěžek: 14 %),
NMR spektrum (CDClj, δ): 0,75 - 0,92 (2H, m), 0,96- 1,11 (2H, m), 1,21 - 1,30 (3H, m),
2,04 - 2,86 (5H, m), 3,21 (3H, s), 3,37 - 3,52 (IH, m), 4,01 - 4,33 (4H, m), 4,78, 4,80 (total IH, each s), 5,98 (IH, s), 7,11 - 7,40 (4H, m);
Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 456 (M++l);
IR spektrum (metoda kapalné membrány, vmax cm'1): 1711, 1324, 1133, (b) Reakce byla provedena podobným způsobem jako v Příkladu 2(d) s využitím (Ε)-1-(αcyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-3-ethoxykarbonylmethyliden-4-methyIsulfonylthÍopiperiη,ι
CZ JUUBZ1 tió dinu získaného v kroku (a), Čímž byl získán hydrochlorid titulní sloučeniny ve formě světle nažloutlé bílé tuhé látky.
Teplota tání: 98 až 115 °C;
Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 456 (M++l),
Příklad 22 io
4-Cyklohexyldisulfanyl-l-(a-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)piperidin (Příklad sloučeniny 1-199) i s Reakce byla provedena podobným způsobem jako v Příkladu 20(a) s tou výjimkou, že byl použit cyklohexanthiol namísto methyl 3-merkaptopropionátu, čímž byla získána titulní sloučenina ve formě oranžově hnědého oleje (výtěžek: 86 %),
NMR spektrum (CDC13, δ): 0,77 - 0,90 (2H, m), 0,91 - 1,08 (2H, m), 1,12 - 1,37 (5H, m), 1,52 20 1,85 (5H, m), 1,90 - 2,10 (5H, m), 2,13 - 2,30 (2H, m), 2,58 - 2,72 (2H, m), 2,80 - 2,90 (IH, m),
2,91 -3,01 (IH, m), 4,61 (IH, s), 7,02 - 7,22 (2H, m), 7,25 - 7,41 (2H, m);
Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 408 (M++l);
IR spektrum (metoda kapalné membrány, ν,„« cm-1): 2930, 1702.
Příklad 23
4-Cyklopentyldisulfanyl-l-(a-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-pÍperidin (Příklad sloučeniny č. 1-189)
Reakce byla provedena podobným způsobem jako v Příkladu 20(a) s tou výjimkou, že byl použit cyklopentanthiol namísto methyl 3-merkaptopropionátu, čímž byla získána titulní sloučenina ve formě oranžově hnědého oleje (výtěžek: 84 %),
NMR spektrum (CDC13, δ): 0,75 - 0,90 (2H, m), 0,91 - 1,08 (2H, m), 1,45 - 1,84 (8H, m), 1,86 2,10 (5H, m), 2,12 - 2,30 (2H, m), 2,61 - 2,75 (IH, m), 2,79 - 2,90 (IH, m), 2,92 - 3,03 (IH, m),
3,18 - 3,29 (IH, m), 4,61 (IH, s), 7,01 - 7,20 (2H, m), 7,22 - 7,42 (2H, m);
Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 394 (M++l);
IR spektrum (metoda kapalné membrány, ν^ cm’1): 2952,1702.
-95CZ 300821 B6
Příklad 24 (E)-3-Karboxyinethyliden-l-(a-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-4-(4-methylfenylsulfonylth io )p iperi d i n (Příklad sloučeniny č. 5-81) (a) Reakce byla provedena podobným způsobem jako v Příkladu 1 (c) s tou výjimkou, že (E)—3— karboxymethyliden-l-(a-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-4-merkaptopiperidin hydrochloio rid byl použit namísto l-(a-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-4-merkaptopiperidin hydrochloridu, reakce byla provedena v dichlormethanu, čímž byla získána titulní sloučenina ve formě žluté pěnovité látky (výtěžek: 49 %),
NMR spektrum (CDClj, δ): 0,73- 0,92 (2H, m), 0,95- 1,09 (2H, m), 1,90- 2,37 (3H, m),
2,38 - 2,63 (4H, m), 2,73 - 2,94 (IH, m), 3,05 (0,5H, d, J = 14,7 Hz), 3,50 (0,5H, d, J = 14,2 Hz),
3,86 (0,5H, d, J = 15,6 Hz), 4,01 - 4,08 (IH, m), 4,23 (0,5H, d, J = 14,7 Hz), 4,80, 4,86 (celkem 1H, každý s), 5,55 (IH, s), 7,05 - 7,43 (6H, m), 7,67 - 7,80 (2H, m), (b) Reakce byla provedena jako v Příkladu 2(d) s využitím (E)-3-karboxymethyliden-l-(a20 cyklopropylkarbonyl-2~fIuorbenzyl)-4-(4—methylfeny!sulfonylthio)piperidinu získaného v předchozím kroku (a), čímž byl získán hydrochlorid titulní sloučeniny ve formě světle žluté pevné fázi.
Hmotnostní spektrum (FAB, m/z): 504 (M++1);
IR spektrum (KBr, vmw cm'1): 1713,1329,1143,
Příklad 25 (E)-l-(a-Cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-3-(N,N-dimethylkarbamoyl)-methyliden-4— (4-methylfenyIsulfonylthio)piperidin (Příklad sloučeniny č. 5-145) (a) Reakce byla provedena podobným způsobem jako v Příkladu l(a) stou výjimkou, že byl použit (Ε)-1 -(α-cyklopropylkarbony 1-2-fluorbenzy 1 )-3-(N ,Ν-dimethy Ikarbamoy 1 )methy 1 iden4-hydroxypiperidin namísto 1 -(a-cyklopropylkarbonyl~2-fluorbenzyl)-4-hydroxypiperidinu a Ν,Ν-dimethylformamid (DMF) byl použit namísto dimethylsulfoxidu (DMSO) coby reakční rozpouštědlo, čímž byl získán (E)-4-acetylthio~l-(<x-cyklopropylkarbonyI-2-fluorbenzyl)-3(N,N-dimethylkarbamoyl)methylidenpiperidin ve formě červenavě hnědého oleje ve výtěžku 27,5 %.
NMR spektrum (CDC13, δ): 0,76 - 0,91 (2H, m), 0,95 - 1,09 (2H, m), 1,70 - 1,94 (2H, m), 2,15 45 2,50 (5H, m), 2,70 - 3,30 (8H, m), 3,55 - 3,80 (IH, m), 4,28 - 4,40 (IH, m), 4,68, 4,75 (celkem
IH, každý s), 6,14 (1H, s), 7,05 - 7,80 (4H, m);
Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 419 (M++l), (b) Reakce byla provedena podobně jako v Příkladu l(b) s tou výjimkou, že byl použit (E)-4— acetylthio-l-(a-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-3-(N,N-dimethylkarbamoyl)methyIidenpiperidin získaný v předchozím kroku (a) namísto 4-acetylthio-l-(a-cyklopropylkarbonyl-2fluorbenzyl)píperidinu, čímž byl získán (Ε)-1-(α-cyklopropytkarbony 1-2-fluorbenzy l)-3ouwui do (N,N-dimethylkarbamoyl)methyliden-4-merkaptopiperidin hydrochlorid ve formě světle hnědých krystalů ve výtěžku 96,3 %.
Teplota tání: 106 to 111 °C;
NMR spektrum (CDCI3, δ): 0,75 - 1,55 (4H, m), 1,60-2,50 (4H, m), 2,75-3,35 (7H, m), 3,40 4,80 (4H, m), 5,53 (IH, s), 6,31, 6,60(celkem IH, každý s), 7,10- 7,90 (4H, m), 12,9 (IH, br,s); Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 377 (M++l), (c) Reakce byla provedena podobným způsobem jako v Příkladu l(c) stou výjimkou, že byl použit (E)-1 -(α-cyklopropy Ikarbony 1-2-fluorbenzy l)-3-(N,N-dimethylkarbamoyl)methyliden4-merkaptopiperidin hydrochlorid získaný v předchozím kroku (b) namísto l-(a-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-4-merkaptopíperidin hydrochloridu, čímž byla získána titulní slouče15 nina ve formě bílých krystalů ve výtěžku 23,2 %.
Teplota tání: 48 až 52 °C;
NMR spektrum (CDC13, δ): 0,73 - 0,89 (2H, m), 0,90 - 1,05 (2H, m), 1,94 - 2,04 (IH, m), 2,10 20 2,29 (2H, m), 2,43 (3H, s), 2,54 - 2,78 (2H, tn), 2,83 - 2,97 (6H, m), 3,10 - 3,28 (IH, m), 3,37 3,65 (IH, m), 4,06- 4,14 (IH, m), 4,63, 4,68 (celkem IH, každý s), 5,93 (IH, s), 7,03-7,40 (6H, m), 7,78 (2H, d, J = 8,3 Hz);
Hmotnostní spektrum (FAB, m/z): 531 (M++l);
IR spektrum (KBr, v^cm1): 1699,1629,1324,1141.
Příklad 26 (Eý-l-(a-Cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-3-(N-methylkarbamoyl)methyliden--4-{4methylfenylsulfonylthio)piperidin (Příklad sloučeniny č. 5-129) (a) Reakce byla provedena podobně jako v Příkladu 1 (a) s tou výjimkou, že byl použit (E)-l(a-cyklopropyIkarbonyl-2-fluorbenzyl)-4~hydroxy-3-(N-methylkarbamoyl)-methylidenpiperídin namísto l-(a-cyklopropyIkarbony 1-2-fluorbenzyI)-4-hydroxypiperidinu a N,N-dimethylformamid (DMF) byl použit namísto dimethylsulfoxidu (DMSO) coby reakční rozpouš40 tědlo, čímž byl získán (E)-4-acetylthio-l-(a-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-3-(Nmethylkarbamoyl)methylidenpiperidin ve formě světle hnědých krystalů ve výtěžku 47,8 %.
NMR spektrum (CDCI3,8): 0,75 - 0,98 (2H, m), 0,98 - 1,13 (2H, m), 1,50- 1,72 (IH, m), 1,72 1,90 (IH, m), 1,91 - 2,10 (IH, m), 2,10- 2,45 (5H, m), 2,55-3,05 (5H, m), 3,05 - 3,35 (IH, m),
3,85 - 4,10 (1H, m), 4,26,4,28 (celkem, 1H, každý s), 4,79,4,83 (celkem 1H, každý s), 5,90 (1H,
s), 6,05 (1H, br,s), 7,05 - 7,50 (4H, m);
Hmotnostní spektrum (Cí, m/z): 405 (M++l), (b) Reakce byla provedena podobným způsobem jako v Příkladu l(b) stou výjimkou, že byl použit (E)-4~acetylthio-l-(a-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-3-{N-methylkarbamoyl)methylidenpiperidin získaný v předchozím kroku (a) namísto 4-acetylthio-l-(a-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyI)pÍperidÍnu, čímž byl získán (E)-l-(a-cykIopropylkarbonyl-2”fluor-97CZ 300821 B6 benzyl)-3-(N-methylkarbamoyl)methyliden-4-merkaptopiperidin hydrochlorid ve formě světle hnědých krystalů ve výtěžku 93,3 %.
Teplota tání: 133 to 141 °C;
NMR spektrum (CDCb, δ): 0,80 - 1,15 (2H, m), 1,13 - 1,40 (2H, m), 1,60 - 2,08 (5H, m), 2,50 3,05 (3H, m), 3,06- 4,50 (5H, m), 5,41, 5,42 (celkem IH, každý s), 6,09, 6,18 (celkem IH, každý s), 7,15-7,98 (4H, m), 8,61, 8,81 (celkem IH, každý br,s), 12,90 (1H, br,s);
io Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 363 (M++l), (c) Reakce byla provedena podobně jako v Příkladu 1 (c) s tou výjimkou, že byl použit (E)— 1(a-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl>-3-(N-methylkarbamoyl)methyliden—4-merkaptopiperidin hydrochlorid získaný v předchozím kroku (b) namísto l-(a-cyklopropylkarbonyl-215 fluorbenzyl)-4-merkaptopÍperidÍn hydrochloridu, čímž byla získána titulní sloučenina ve formě světle žlutých krystalů (výtěžek: 2,2 %),
Teplota tání : 69 až 73 °C;
NMR spektrum (CDCb, 5): 0,74 - 0,90 (2H, m), 0,94 - 1,11 (2H, m), 1,90 - 2,11 (IH, m), 2,35 2,50 (4H, m), 2,53 - 2,69 (IH, m), 2,72 - 2,83 (3H, m), 3,03 - 3,27 (IH, m), 3,67 - 3,87 (IH, m), 3,99-4,14 (IH, m), 4,70,4,75 (celkem IH, každý s), 5,57 (IH, s), 5,74, 5,90 (celkem IH, každý br,s), 7,03 - 7,40 (6H, m), 7,75 (2H, dd, J = 2,1, 8,1 Hz);
Hmotnostní spektrum (FAB, m/z): 517 (M++1);
IR spektrum (KBr, Vmax cm'1): 1700,1670, 1324,1140.
Příklad 27 (E)-l-{2-Chlor-a-methoxykarbonyIbenzyl)-3-(N,N-dimethylkarbamoyl)-methyliden-4-(4methylfenylsulfonylthiojpiperidin (Příklad sloučeniny č. 5-189) (a) 4,55 g (12,4 mmol) (E)-l-(2-chlor-<i-methoxykarbonylbenzyl)-3-(N,N-dÍmethylkarbamoyl)methylidenM~hvdroxypiperidinu bylo rozpuštěno ve 30 ml dichloromethanu, následováno přídavkem 1,76 g (13,6 mmol) N-ethyl-diisopropylaminu. Pak bylo přikapáno 10 ml dichloromethanového roztoku 1,56 g (13,6 mmol) methanesulfonylchloridu za chlazení ledem a vzniklá směs byla míchána 1 h při laboratorní teplotě. Rozpouštědlo bylo oddestilováno za sníženého tlaku, čímž byl získán (E)-l-(2-chlor-a-methoxykarbonylbenzyl)-3-(N,N-dimethylkarbamoyl)methyliden-4-methyl-sulfonyloxypiperÍdin. Ke vzniklému surovému produktu bylo přidáno 50 ml of Ν,Ν-dimethylformamidu (DMF) a 7,02 g (31,0 mmol) p-toluenthiosulfonátu draselného a vzniklá směs byla míchána 4h při 60 °C. K reakční směsi byla přidána voda a vzniklá směs byla extrahována s toluenem, sušena nad bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo bylo poté oddestilováno za sníženého tlaku. Zbytek byl podroben chromatografii na sloupci silikagelu (eluční rozpouštědlo: chloroform/methanol = 100/1, a poté eluční činidlo: toluen/ethylacetát = 6/4), čímž bylo získáno 0,58 g (výtěžek: 8,7 %) titulní sloučeniny ve formě světle žlu50 tých krystalů.
NMR spektrum (CDCb, δ): 1,88 - 2,05 (IH, m), 2,10- 2,27 (IH, m), 2,43 (3H, s), 2,55 - 2,75 (2H, m), 2,83, 2,85 (celkem 3H, každý s), 2,88, 2,89 (celkem 3H, každý s), 3,29 (0,5H, d, J = 13,5 Hz), 3,31 (0,5H, d, J = 13,5 Hz), 3,57 (0,5H, d, J = 13,5 Hz), 3,61 (0,5H, d, J = 13,5 Hz),
-Οβ CZ JUUIUl Bó
3,67 (3H, s), 4,09-4,18 (IH, m), 4,75, 4,76 (celkem IH, každý s), 5,90 (IH, s), 7,15-7,55 (6H, m), 7,80 (2H, dd, J = 2,0, 8,0 Hz);
Hmotnostní spektrum (FAB, m/z): 537 (M+);
IR spektrum (KBr, vmax cm'1): 1741,1630,1325,1140, (b) 0,39 g (0,73 mmol) (E)-l-(2-chlor-a-methoxykarbonylbenzyl)-3-(N,N-dimethylkarbamoyl)methyliden-4-(4-methylfenylsulfonyIthio)piperidin získaného v předešlém kroku (a) byl io rozpuštěn ve 30 ml ethyletheru. Ethyletherový roztok, přes který byl předtím probubláván chlorovodík byl přidán ke vzniklému roztoku a směs byla ponechána stát 30 minut. Takto získané krystaly byly sebrány filtrací, sušeny pod vakuem, Čímž bylo získáno 0,30 g (výtěžek: 72 %) hydrochloridu titulní sloučeniny ve formě bílého prášku.
Teplota tání: 89 až 93 °C;
Hmotnostní spektrum (FAB, m/z): 537 (M+).
Příklad 28 (E)-l-(2-Chlor-a-methoxykarbonylbenzyl)-3-(N-inethylkarbamoyl)-methylidenM-(4— methylfenylsulfonylthio)piperidin (Příklad sloučeniny č. 5-181) (a) Reakce byla provedena podobně jako v Příkladu 27(a) s tou výjimkou, že byl použit (E)-l(2-chlor-a-methoxykarbonylbenzyl)-3-(N-tnethylkarbamoyl)methyliden-4-hydroxypiperidin namísto (E)-I-(2-chlor-a-methoxykarbonytbenzyl)-3-(N,N-dimethylkarbamoyl)methyliden30 4-hydroxypiperidinu, čímž byla získána titulní sloučenina ve formě nažloutlých bílých krystalů ve výtěžku 10 %.
NMR spektrum (CDCb, δ): 1,88-2,02 (IH, m), 2,11 - 2,23 (IH, m), 2,44 (3H, s), 2,47-2,81 (5H,m), 3,31 (0,5H, d, J= 14,4 Hz), 3,44 (0,5H, d, J= 14,4 Hz), 3,68 (3H, s), 3,89-4,13 (2H, m), 4,76,4,81 (celkem IH, každý s), 5,50 (IH, br,s), 5,57, 5,59 (celkem IH, každý s), 7,11 7,55 (6H, m), 7,77 (2H, dd, J = 1,2, 8,3 Hz);
Hmotnostní spektrum (FAB, m/z): 523 (M*);
IR spektrum (KBr, v,^ cm-1): 1740,1670,1324,1140, (b) Reakce byla provedena podobně jako v Příkladu 27(b) s využitím (E)-l-(2-chlor-amethoxykarbonylbenzyl)“3-(N-methylkarbamoyl)-methyIiden-4~(4-methylfenylsulfonylthio)piperidinu získaného v předchozím kroku (a), čímž byl získán hydrochlorid titulní sloučeniny ve formě bílé tuhé látky.
Teplota tání: 108 až 114 °C.
-99CZ 300821 B6
Příklad 29 (E)-3-ButoxykarbonyImethyliden-l~(2-ch!or-a-methoxykarbonylbenzyl)-4-(4-methylfenylsulfonylthio)piperídin (Příklad sloučeniny č. 5-172) (a) Reakce byla provedena podobně jako v Příkladu 27(a) s tou výjimkou, že byl použit (E)—3— butoxykarbonylmethyl iden-1 -(2-chlor-a-methoxykarbonylbenzy lý-4-hydroxypiperidin io namísto (E)-l-(2-chlor-a-methoxykarbonylbenzyl)-3-(N,N-dimethyIkarbamoyl)methyliden4-hydroxypiperidinu, čímž byla získána titulní sloučenina ve formě hnědého oleje ve výtěžku 16 %.
NMR spektrum (CDClj, δ): 0,94 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,23 - 1,41 (2H, m), 1,45 - 1,64 (2H, m), is 1,95 - 2,08 (IH, m), 2,14- 2,28 (IH, m), 2,42, 2,44 (celkem 3H, každý s), 2,55 - 2,77 (2H, m),
3,33 (0,5H, d, J = 15,4 Hz), 3,45 (0,5H, d, J = 15,4 Hz), 3,68, 3,69 (celkem 3H, každý s), 3,86 4,20 (4H, m), 4,78,4,79 (celkem IH, každý s), 5,53,5,55 (celkem IH, každý s), 7,17 - 7,58 (6H, m), 7,75 (2H, dd, J = 1,8, 8,1 Hz);
Hmotnostní spektrum (FAB, m/z): 566 (M+);
IR spektrum (metoda kapalné membrány, vmix cm'1): 1740,1715, 1327, 1142, (b) Reakce byla provedena podobně jako v Příkladu 27(b) s využitím (Eý-3-butoxy karbony 125 methyliden-l-(2-chlor-a-methoxykarbonylbenzyl)-4~{4-methylfenylsulfonylthio)piperidinu získaného v předešlém kroku (a), čímž byl získán hydrochlorid titulní sloučeniny ve formě žluté tuhé látky.
Teplota tání: 59 až 63 °C.
Příklad 30 (E)-3-Butoxykarbonylmethyliden-l-(a-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-4~(4-methyl35 fenylsulfonylthio)piperidin (Přiklad sloučeniny č. 5-171) (a) Reakce byla provedena podobně jako v Příkladu 27(a) s tou výjimkou, že byl použit (E)-340 butoxykarbonyImethyliden-I-(a-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-4-hydroxypiperidin namísto (E)-l-(2-chlor-a-methoxykarbonylbenzyl)-3-(N,N-dimethylcarbamoyl)methyIiden4-hydroxypiperidinu, čímž byla získána titulní sloučenina ve formě hnědého oleje ve výtěžku 8,3 %.
NMR spektrum (CDC13í δ): 0,67-1,13 (7H,m), 1,25 - 1,46 (2H, m), 1,50- 1,69 (2H, m), 1,962,82 (8H, m), 3,14 (0,5H, d, J = 14,3 Hz), 3,28 (0,5H, d, J = 14,3 Hz), 3,88 - 4,17 (4H, m), 4,68, 4,71 (celkem IH, každý s), 5,52 (IH, s), 7,03 - 7,40 (6H, m), 7,75 (2H, d, J = 8,3 Hz);
Hmotnostní spektrum (FAB, m/z): 560 (M++l);
IR spektrum (metoda kapalné membrány, cm1): 1713, 1653, 1329, 1142, (b) Reakce byla provedena podobně jako v Příkladu 27(b) s využitím (E)-3-butoxykarbonylmethyliden-l-(a-cyklopropylkarbonyI-2-fluorbenzyl)-4-(4-methylfenylsulfonylthio)piperidiΙΠΛ
CZ JUUSZ1 Hb nu získaného v předchozím kroku (a), čímž byl získán hydrochlorid titulní sloučeniny ve formě žluté pevné látky.
Teplota tání: 84 až 87 °C.
Příklad 31 (E)-4-[(R)-2-Amino-2-karboxyethy ldisulfany l]-3-karboxymethyl iden-1 -(α-cyklopropy l10 karbony l-2-fluorbenzyl)piperidin (Příklad sloučeniny ě. 5-117)
1,00 g (8,25 mmol) L-cysteinu byl rozpuštěn v 15 ml vody. Bylo přidáno 15 ml methanolického roztoku 191 mg (0,547 mmol) (E)-3-karboxyrnethyliden-Ma-“Cyklopropyikarbonyl-2-fluorbenzyl)—4-merkaptopiperidinu. Pak byl přidán methanolický roztok jodu až do odbarvení jodové barvy. Vzniklá směs byla míchána 30 min při laboratorní teplotě. Po ukončení reakce byl vysrážený cystin odfiltrován a methanol byl odpařen za sníženého tlaku. Zbytek byl naplněn do patrony na extrakci tuhé fáze (plnidlo: Cl8,10 g). Poté byla patrona promyta vodou za účelem odstra20 nění jodovodíku a nečistoty byly eluovány acetonitrilem, požadovaný produkt byl eluován s methanolem. Methanol byl oddestilován za sníženého tlaku, čímž bylo získáno 0,16 g (výtěžek: 62 %) titulní sloučeniny ve formě lehce kyselé žluté pěnovité tuhé látky.
NMR spektrum (CD3OD, 6): 0,79- 1,20 (4H, m), 1,89-2,10 (IH, m), 2,15 - 2,54 (2,5H, m),
2,65 - 2,88 (2H, m), 2,92- 3,01 (0,5H, m), 3,10-3,42 (2H, m), 3,72 - 3,89 (2H, m), 4,47 (0,25H, d, J = 14,2 Hz), 4,50 (0,25H, d, J = 13,7 Hz), 4,56 - 4,65 (0,5H, m), 4,73 - 4,80 (1H, m), 5,83, 5,85, 5,95,5,96 (celkem IH, každý s), 7,11 - 7,27 (2H, m), 7,33 - 7,50 (2H, m);
Hmotnostní spektrum (FAB, m/z): 469 (M'+l).
Referenční příklad 1 l-(a-Cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-4~hydroxypiperidin
3,13 g (31 mmol) 4-hydroxypiperidinu bylo rozpuštěno ve 30 ml dimethylformamidu (DMF), poté bylo přidáno 7,94 g (31 mmol) of a-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzylbromidu a 4,7 g (34 mmol) uhličitanu draselného. Vzniklá směs byla míchána 2 h při laboratorní teplotě. Pak byla k reakční směsi přidána voda a vzniklá směs byla extrahována s toluenem. Organická vrstva byla sušena nad bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo bylo zkoncentrováno za sníženého tlaku. Vzniklý zbytek byl čištěn chromatografií na sloupci silikagelu (eluční rozpouštědlo: chloroform/methanol = 19/1), čímž bylo získáno 8,00 g titulní sloučeniny ve formě hnědého oleje (výtěžek: 93 %),
NMR spektrum (CDCI3, δ): 0,79 - 0,87 (2H, m), 0,98- 1,04 (2H, m), 1,50 - 1,72 (2H, m), 1,82 1,98 (2H, m), 2,02 - 2,15 (IH, m), 2,18 - 2,30 (2H, m), 2,70 - 2,90 (2H, m), 3,60 - 3,74 (IH, m), 4,62 (IH, s), 7,05 -7,45 (4H, m);
Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 278 (M++l).
- 101 CZ 300821 B6
Referenční příklad 2 l-(2-Chlor-a-methoxykarbonylbenzyl)-4-hydroxypiperidin
Reakce byla provedena podobně jako v Referenčním příkladu 1 s tou výjimkou, že byl použit 2chlor-a-methoxykarbonylbenzylbromid namísto ct-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzylbromÍdu, čímž byla získána titulní sloučenina ve formě bezbarvého oleje ve výtěžku 95 %.
NMR spektrum (CDCI3, δ): 1,55 - 1,70 (2H, m), 1,80 - 2,00 (2H, m), 2,22 - 2,45 (2H, m), 2,65 ío 2,82 (IH, m), 2,83 - 2,98 (IH, m), 3,70 (3H, s), 3,72 - 3,80 (IH, m), 4,70 (IH, s), 7,20- 7,70 (4H, m);
Hmotnostní spektrum (CI, m/z): 283 (M++l).
Referenční příklad 3 l-(a-Cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-3-hydroxypiperidin
Reakce byla provedena podobně jako v Referenčním příkladu 1 s tou výjimkou, že byl použit 3hydroxypiperidin namísto 4-hydroxypiperidinu, čímž byla získána titulní sloučenina ve formě hnědého oleje v přibližně kvantitativním výtěžku.
NMR spektrum (CDC13, δ): 0,75 - 0,95 (2H, m), 1,00 - 1,10 (2H, m), 1,45 - 1,68 (3H, m), 1,72 25 1,95 (IH, m), 2,02 -2,20 (IH, m), 2,30 - 2,70 (4H, m), 3,80 -3,90 (IH, m), 4,72 (IH, s), 7,05 7,45 (4H, m);
Hmotnostní spektrum (CI, m/z): 278 (M++1).
Referenční příklad 4 l-(a-Cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-3-hydroxypyrrolidtn
Reakce byla provedena podobně jako v Referenčním příkladu 1 stou výjimkou, že byl použit 3-hydroxypyrroIidin namísto 4-hydroxypiperidinu, čímž byla získána titulní sloučenina ve formě žlutého oleje ve výtěžku 97 %.
NMR spektrum (CDC13, S): 0,79 - 0,90 (2H, m), 1,00 - 1,03 (2H, m), 1,70 - 1,90 (IH, m), 2,02 40 2,20 (2H, m), 2,41 -3,08 (5H, m), 4,28 - 4,40 (IH, m), 4,71,4,72 (total, IH, each s), 7,07 - 7,46 (4H, m);
Hmotnostní spektrum (CI, m/z): 264 (M++l).
Referenční příklad 5 l-(a-CykIopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-3-hydroxyazetidin
Reakce byla provedena podobně jako v Referenčním příkladu 1 s tou výjimkou, že byl použit 3-hydroxyazetidin namísto 4-hydroxypiperidinu, čímž byla získána titulní sloučenina ve formě bílých krystalů ve výtěžku 66 %.
. in?.
CZ JUUO41 DO
NMR spektrum (CDCI3, δ): 0,69 - 0,88 (2H, m), 0,90 - 1,07 (2H, m), 1,87 - 1,96 (IH, m), 2,94 3,03 (2H, m), 3,17 (IH, br,s), 3,44 (IH, dd, J = 6,1,6,7 Hz), 3,83 (IH, dd, J = 6,7, 7,3 Hz), 4,45 4,53 (IH, m), 4,62 (IH, s), 7,07 - 7,38 (4H, m);
Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 250 (M++l),
Referenční příklad 6 o 8-(a-Cy klopropy lkarbony l-2-fluorbenzyl)-3-hydroxy-8-azabicyklo [3,2,1 ]oktan
Reakce byla provedena podobně jako v Referenčním příkladu 1 s tou výjimkou, že byl použit 3hydroxy-8-azabicyklo[3,2,1] oktan (směs exo a endo izomerů) namísto 4-hydroxypiperidinu, směs pak byla separována sloupcovou chromatografií na koloně silikagelu (eluční rozpouštědlo:
toluen/ethylacetát = 100/3), čímž byly získány A-l a B-l formy titulní sloučeniny ve výtěžcích 45,2 % a 24,6 %. Ve vysokorozlišovací kapalinové chromatografií (kolona: TSK-GEL ODS80TM, mobilní fáze: acetonitril/12 mM KH2PO4 = 45/55, teplota: 35 °C, rychlost toku: 1,0 ml/min) vykazují tyto izomery A-l a B-l retenční časy 4,0 minuty a 4,3 minuty.
Izomer A-l
Vzhled: Světle žlutá tuhá látka
NMR spektrum (CDCI3, δ): 0,68- 1,06 (4H, m), 1,35 (IH, s), 1,62 (IH, d, J = 13,9 Hz), 1,72 (IH, d, J = 13,9 Hz), 1,82 - 2,32 (6H, m), 2,39 - 2,54 (IH, m), 3,05 (IH, s), 3,22 (IH, s), 4,13 (IH, s), 4,64 (IH, s), 6,95 - 7,80 (4H, m);
Hmotnostní spektrum (Cí, m/z): 304 (M++l),
Izomer B-l
Vzhled: Světle žlutá tuhá látka
NMR spektrum (CDCI3, δ): 0,68- 1,08 (4H, m), 1,25 (IH, s), 1,46-2,35 (8H, m), 2,38 - 2,54 (IH, m), 3,18 (IH, s), 3,26 (IH, s), 3,89- 4,05 (IH, m), 4,72 (IH, s), 6,96 - 7,95 (4H, m); Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 304 (M++l).
Referenční příklad 7 (E)-l-{a-Cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-3-ethoxykarbonylmethylidenC-hydroxypiperidin (a) (E)-3-Ethoxykarbonylmethyliden-l-trifenylmethyl-4-piperidon
18,1 g (65,1 mmol) chlortrifenylmethanu bylo po částech přidáno do 150 ml dimethylformamidového roztoku 10,0 g (65,1 mmol) 4-piperidon monohydrát hydrochloridu a 20,0 g (198 mmol) triethylaminu při 60 °C za míchání, vzniklá směs byla poté míchána dalších 5 h při stejné teplotě. Sraženina triethylamin hydrochloridu byla odfiltrována po ochlazeni a filtrát byl zkoncentrován za sníženého tlaku. K tomuto zbytku bylo přidáno 150 ml vody, a poté extrahováno s 300 ml ethylacetátu. Organická vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a sušena nad bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo bylo zkoncentrovánú za sníženého tlaku, čímž bylo získáno 23,0 g (výtěžek: 98,3 %) l-trifenylmethyI-4-piperídonu.
-103CZ 300821 B6
300 ml benzenového roztoku 23,Og vzniklého produktu a 4,63 g (65,0 mmol) pyrrolidinu bylo podrobeno azeotropické dehydrataci po dobu 2 h za zahřívání a refluxu s využitím separátoru vody. Pak bylo přidáno 50 ml benzenového roztoku 6,63 g (65,0 mmol) ethyl glyoxylátu (polymemí typ) a reakční směs byla poté podrobena azeotropické dehydrataci po dobu 90 minut za s zahřívání a refluxu. Po ochlazení bylo přidáno 200 ml vody a organická vrstva byla sušena nad bezvodým hořečnatým mechanismem. Získaný zbytek byl koncentrován za sníženého tlaku a podroben sloupcové chromatografii na sloupci silikagelu (eluční rozpouštědlo: toluen/ethylacetát = 19/1), čímž bylo získáno 16,6 g (výtěžek: 60,2 %) titulní sloučeniny získané ve formě světle žlutavého oleje.
NMR spektrum (CDClj, δ): 1,15 (3H, t, J = 6,3 Hz), 2,57 - 2,68 (2H, m), 2,72 - 2,81 (2H, m), 3,61 - 3,79 (2H, m), 4,08 (2H, q, J = 6,3 Hz), 6,55 (IH, s), 7,15 - 7,60 (15H, m);
Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 426 (M++l), (b) (E)-l-(a-Cyklopropylkarbony]-2-fluorben2yI)-3-ethoxykarbonyl~methy]íden—4-hydroxypiperidin
1,48 g (39,1 mmol) natrium borohydridu bylo po částech přidáno do 150 ml methanolického roztoku 16,6 g (39,1 mmol) (E)-3-ethoxykarbonylmethyliden-l-trifenylmethyl-4~piperidonu za chlazení ledem. Vzniklá směs byla míchána 1 h při laboratorní teplotě. Reakční směs byla zkoncentrována za sníženého tlaku. Koncentrát byl extrahován s 50 ml vody a 150 ml ethylacetátu. Organická vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a sušena nad bezvodým síranem horečnatým. Rozpouštědlo bylo oddestilováno za sníženého tlaku, čímž bylo získáno 16,8 g (výtěžek: 100 %) (E)-3-ethoxykarbonylmethyliden—4-hydroxy-1-trifeny 1methyl-piperidinu ve formě hnědého oleje.
200 ml tetrahydrofuranu a 6,70 g (35,2 mmol) p-toluensulfonové kyseliny monohydrátu bylo přidáno ke vzniklému produktu a vzniklý produkt byl míchán 1 h při teplotě 50 °C. Po ukončení reakce bylo rozpouštědlo oddestilováno za sníženého tlaku. Vzniklá pevná látka byla promyta toluenem, čímž bylo získáno 10,8 g (výtěžek: 86,6 %) p-toluensulfonátové soli 3-ethoxykarbonylmethyliden-4-hydroxypiperidinu.
Pak byl vzniklý produkt rozpuštěn v 80 ml of dimethylformamidu. Poté bylo přidáno 7,84 g (30,5 mmol) a-cyklopropyl-karbonyl-2-fluorbenzylbromidu a 9,27 g (67,0 mmol) uhličitanu draselného, vzniklá směs byla míchána 1 h při laboratorní teplotě a poté 3 h při 50 °C. Po ukončení reakce bylo přidáno 150 ml vody a směs byla extrahována s ethylacetátem. Organická vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, sušena nad bezvodým síranem horečnatým a rozpouštědlo bylo oddestilováno za sníženého tlaku. Zbytek byl poté čištěn sloup40 covou chromatografii na sloupci silikagelu (eluční rozpouštědlo: toluen/ethylacetát = 9/1 až 4/1), čímž bylo získáno 7,63 g (výtěžek: 69,3 %) sloučeniny ve formě světle žlutého oleje.
NMR spektrum (CDClj, δ): 0,74 - 0,88 (2H, m), 0,97- 1,10 (2H, m), 1,22, 1,25 (celkem 3H, každý t, J = 6,8 Hz, J = 7,3 Hz), 1,75 - 1,87 (IH, m), 2,00 - 2,65 (4H, m), 2,89 - 3,09 (2H, m),
4,11, 4,13 (celkem 2H, každý q, J = 6,8 Hz, J = 7,3 Hz), 4,46, 4,58 (celkem IH, každý d, J 13,6 Hz, J = 14,1 Hz), 4,77,4,78 (celkem IH, každý s), 6,00 (IH, s), 7,05 - 7,43 (4H, m); Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 362 (M++l), 292.
LZ JUU04I DO
Referenční příklad 8 {E)-l-{2-Chlor-a-methoxykarbonylbenzyl)-3~ethoxykarbonylmethylideiw4-hydroxypiperidin
Reakce byla provedena podobně jako v Referenčním příkladu 7(b) s tou výjimkou, že byl použit 2-chlor-a-methoxykarbonylbenzylbromid namísto a-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl bromidu, čímž byla získána titulní sloučenina ve formě žlutého oleje ve výtěžku 62,1 %.
NMR spektrum (CDClj, δ): 1,10- 1,35 (3H, tn), 1,70- 1,89 (lH,m), 1,91-2,10 (IH, m), 2,41 io 2,74 (2H, m), 2,82 - 2,96 (IH, m), 3,14 (0,5H, d, J = 13,9 Hz), 3,21 (0,5H, d, J = 13,9 Hz), 3,70,
3.71 (celkem 3H, každý s), 4,00 - 4,22 (2H, m), 4,52 (0,5H, d, J = 13,9 Hz), 4,61 (0,5H, d, J = 13,9 Hz), 4,82,4,87 (celkem IH, každý s), 5,99,6,01 (celkem IH, každý s), 7,1 - 7,7 (4H, m);
Hmotnostní spektrum (CI, m/z): 368 (M4+l).
Referenční příklad 9 (E)-l-(a-Cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-3-(N,N-dimethylkarbamoyl)-methyliden-420 hydroxypiperidin
9.72 g (26,9 mmol) (E)-l-(a-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-3-ethoxykarbonylmethyliden-4-hydroxypiperidin bylo rozpuštěno ve směsi 75 ml koncentrované chlorovodíkové kyseliny a 180 ml kyseliny octové. Vzniklý roztok byl ponechán stát 7 dní při laboratorní teplotě.
Reakční směs byla zkoncentrována do sucha za sníženého tlaku a poté podrobena chromatografii na sloupci silikagelu (eluční Činidlo: chloroform/methanol = 100/3 až 2/1), čímž bylo získáno
5,11 g (výtěžek: 57 %) (E}-3-carboxymethylÍden-l-(a-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)4-hydroxypiperidinu.
50 ml methylenchloridu a 3,25 g (32,2 mmol) of triethylaminu bylo přidáno ke vzniklému produktu. Směs byla ochlazena na -5 až 0 °C a poté bylo po kapkách přidáno 1,66 g (15,3 mmol) ethylchlorkarbonátu. Reakční směs byla ponechána ohřát na laboratorní teplotu a poté ponechána stát 30 minut při laboratorní teplotě. Po ochlazení na 10 °C bylo poté přidáno 1,25 g (15,3 mmol) dimethylamin hydrochloridu, a poté 1,54 g (15,3 mmol) triethylaminu. Vzniklá směs byla míchá35 na 5 h při laboratorní teplotě. Do reakční směsi byl přidán dichlormethan-voda, organická vrstva byla oddělena, sušena nad bezvodým síranem hořečnatým. Po zkoncentrování za sníženého tlaku byl koncentrát čištěn chromatografií na sloupci silikagelu (eluční rozpouštědlo: chloroform/methanol - 10/3), čímž bylo získáno 3,56 g (výtěžek: 64,4 %) titulní sloučeniny ve formě světle žlutého oleje.
NMR spektrum (CDC13, δ): 0,75 - 0,90 (2H, m), 0,93 - 1,06 (2H, m), 1,62- 1,83 (IH, m), 1,85 2,10 (IH, tn), 2,10 - 2,59 (2H, m), 2,75 (0,5H, d, J = 13,9 Hz), 2,83 (0,5H, d, J = 13,9 Hz), 2,89, 2,92, 3,04 (celkem 6H, každý s), 3,12 - 3,40 (IH, m), 3,66 (0,5H, d, J = 13,9 Hz), 3,84 (0,5H, d, J= 13,9 Hz), 4,00 - 4,13 (IH, m), 4,68, 4,71 (celkem IH, každý s), 6,13 (IH, s), 7,00- 7,48 (4H, m); Hmotnostní spektrum (CI, m/z): 361 (M++l).
-105CZ 300821 B6
Referenční příklad 10 (E)-l-(a-CyklopropylkarbonyI-2-fIuorbenzyI)-3-(N-methylkarbamoyl)-methyIiden—4hydroxypiperidin
Reakce byla provedena podobným způsobem jako v Referenčním příkladu 9 s tou výjimkou, že byl použit methylamin hydrochlorid namísto dimethylamin hydrochloridu, čímž byla získána titulní sloučenina ve formě bílé tuhé látky ve výtěžku 55,1 %.
to NMR spektrum (CDClj, δ): 0,72 - 0,93 (2H, m), 0,94- 1,12 (2H, m), 1,65 - 1,85 (IH, m), 1,85 2,12 (2H, m), 2,15 - 2,34 (0,5H, m), 2,4 - 2,68 (IH, m), 2,70 - 3,00 (4,5H, m), 3,95 - 4,20 (2H, m), 4,79 (0,5H, s), 4,85 (0,5H, s), 5,96 (0,5H, s), 5,97 (0,5H, s), 6,60 (0,5H, br,s), 6,83 (0,5H, br,s), 7,05 - 7,45 (4H, m);
Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 347 (M++l).
Referenční příklad 11 l-(a-Cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-3-ethyliden-4-hydroxypiperÍdÍn (a) l-(t-Butoxykarbonyl)-3-ethyliden-4-piperidon
100 ml toluenového roztoku 10,0 g (52,9 mmol) l-benzyl-4-pÍperidonu a 4,61 g (52,9 mmol) morfolinu bylo podrobeno azeotropické dehydrataci po dobu 5 h za zahřívání a refluxu s využitím separátoru vody. Po ukončení reakce bylo rozpouštědlo oddestilováno za sníženého tlaku, čímž bylo kvantitativně získáno 13,7 g l-benzyl-4-morfolino-l,2,5,6-tetrahydropyridinu. V argonové atmosféře bylo 20 ml dichlormethanového roztoku 1,52 g (34,6 mmol) acetaldehydu ochlazeno na -40 °C, poté bylo po kapkách přidáno 5,3 ml (43 mmol) bortrifluorid-etherátu a 7,44 g (28,8 mmol) l-benzyl-4-morfolino-l,2,5,6-tetrahydropyridínu získaného výše. Po ukončení přidávání byla teplota postupně zvýšena a reakční směs byla ponechána stát přes noc při laboratorní teplotě. Pak byla přidána voda k ukončení reakce a směs byla extrahována s dichlormethanem. Organická vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, sušena nad bezvodým síranem hořečnatým a zkoncentrována za sníženého tlaku. Zbytek byl podroben sloupcové chromatografií na silikagelu (eluční rozpouštědlo; toluen/ethylacetát 4/1), čímž bylo získáno 4,68 g (výtěžek: 69,7%) l-benzyl-3-(l-hydroxyethyl)-4—piperidonu ve formě žlutavě hnědého oleje.
NMR spektrum (CDClj, δ): 1,11 - 1,14 (3H, d, J = 6 Hz), 2,35 - 2,95 (7H, m), 3,54 - 3,70 (2H,
m), 4,02 - 4,22 (1H, m), 7,28 - 7,36 (5H, m),
4,68 g (20 mmol) l-benzyl-3-(l-hydroxyethyl)“4-piperÍdonu získaného výše bylo rozpuštěno ve 100 ml ethanolu, ke vzniklému roztoku bylo přidáno 0,5 g 5% palladia na uhlíku a směs byla poté míchána 8 h při 60 °C ve vodíkové atmosféře. Po ukončení reakce bylo palladium na uhlíku odfiltrováno s využitím Celíte® a rozpouštědlo bylo oddestilováno za sníženého tlaku, čímž bylo kvantitativně získáno 2,98 g 3-(l-hydroxyethyl)-4-piperidonu ve formě bezbarvého oleje.
Vzniklý produkt byl poté rozpuštěn ve 20 ml methylenchloridu a ke vzniklému roztoku bylo přidáno 20 ml 15% vodného roztoku uhličitanu draselného. Za míchání pak bylo přidáno 4,6 g (21 mmol) di-terc.butyldicarbonátu. Reakční směs pak byla míchána 3 h při laboratorní teplotě.
Po ukončení reakce byla reakční směs extrahována s methylenchloridem. Organická vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, sušena nad bezvodým síranem sodným a poté zkoncentrována za sníženého tlaku. Zbytek byl podroben chromatografií na silikagelu (eluění rozpouštědlo: toluen/ethylacetát = 4/1), čímž bylo získáno 1,86 g (výtěžek: 38,3 %) l-(t-butoxykarbonyl)-3-(I-hydroxyethyl)-4-piperidon ve formě bezbarvého oleje.
- IňfiLZ JUWMl DO
NMR spektrum (CDC13, δ): 1,21 (1,5H, d, J = 7 Hz), 1,25 (1,5H, d, J = 6 Hz), 1,50 (9H, s), 2,40 2,49 (3H, m), 2,98- 3,08 (0,5H, m), 3,26 - 3,33 (IH, m), 3,40 - 3,90 (2,5H, m), 3,95 - 3,98 (0,5H, m), 4,08 - 4,28 (1,5H, m);
Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 188,144,
0,77 g (7,6 mmol) triethylaminu bylo přidáno do 20 ml methylenchloridového roztoku 1,86 g (7,6 mmol) l-(t-butoxykarbony 1 )-3-(l-hydroxyethyl)-4-piperidonu. Poté bylo za chlazení io ledem přidáno 0,88 g (7,6 mmol) methanesulfonylchloridu a vzniklá směs byla míchána 1 h za laboratorní teploty. Rozpouštědlo bylo oddestilováno za sníženého tlaku, ke zbytku byl přidán ethylacetát. Takto získaná sraženina byla zfiltrována a zbytek byl zkoncentrován za sníženého tlaku. Koncentrát byl poté rozpuštěn ve 20 ml chloroformu, a poté bylo přidáno 1,16 g (7,6 mmol) l,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-enu (DBU) při laboratorní teplotě. Směs byla míchána 2 h při laboratorní teplotě. Po ukončení reakce byla reakční směs zkoncentrována za sníženého tlaku. Zbytek byl podroben sloupcové chromatografii na silikagelu (eluční činidlo: toluen/ethylacetát = 19/1), čímž bylo získáno 1,32 g (výtěžek: 77,2 %) titulní sloučeniny ve formě bezbarvého oleje.
NMR spektrum (CDC13, δ): 1,49 (9H, s), 1,80 (3H, d, J = 7 Hz), 2,54 (2H, t, J = 6 Hz), 3,71 (2H, t, J = 6 Hz), 4,35 (2H, br,s), 6,86 (IH, br,q);
Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 170, (b) l-(a-Cyklopropy)karbonyl-2-fluorbenzyl)-3“ethyliden-4-hydroxypiperidin
2.19 g (5,9 mmol) ceriumchloridu heptahydrátu a 0,22 g (5,9 mmol) natrium borohydridu bylo postupně přidáno do 10 ml methanolického roztoku 1,32 g (5,9 mmol) l-(t-butoxykarbonyl)-3ethyliden-4-piperidonu za chlazení ledem. Vzniklá směs byla míchána 1 h při laboratorní tepío30 tě. Po oddestilování rozpouštědla za sníženého tlaku byla přidána voda a směs byla extrahována s ethylacetátem. Organická vrstva byla sušena nad bezvodým síranem sodným a zkoncentrována za sníženého tlaku. Zbytek byl podroben chromatografii na sloupci silikagelu (eluční rozpouštědlo: chloroform), čímž bylo získáno 1,33 g l-\t-butoxykarbonyl)-3-ethyliden-4-hydroxypiperidinu ve formě bezbarvého oleje.
NMR spektrum (CDC13, δ): 1,46 {9H, s), 1,60 - 1,69 (IH, m), 1,71 (3H, d, J = 7 Hz), 1,80 - 1,90 (IH, m), 3,50 - 3,65 (2H m), 4,04 (IH, br,s), 4,23 (IH, br,t), 5,54 (IH, q, J = 7 Hz);
Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 172,154,
1,51 g (6,7 mmol) l-(t-butoxykarbonyI)-3-ethyliden“4-hydroxypiperidinu bylo rozpuštěno ve 20 ml methylenchloridu. Po přidání 5 ml trifluoroctové kyseliny za chlazení ledem byla reakční směs míchána 2 h při laboratorní teplotě. Za chlazení ledem bylo přidáno 11 ml triethylaminu a 1,70 g (6,7 mmol) a-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzylbromidu a vzniklá směs byla míchána
2 h při laboratorní teplotě. Rozpouštědlo bylo oddestilováno za sníženého tlaku. Ke zbytku byl přidán ethylacetát, vzniklá sraženina byla odfiltrována a zbytek byl zkoncentrován za sníženého tlaku. Zbytek byl podroben chromatografii na sloupci silikagelu (eluční činidlo: chloroform/methanol 58 100/1), Čímž bylo získáno 1,52 g (výtěžek: 74,9%) titulní sloučeniny ve formě žlutého oleje.
NMR spektrum (CDCI3, δ): 0,80- 0,88 (2H, m), 0,96- 1,06 (2H, m), 1,23 (3H, d, J = 6 Hz),
2.20 - 2,27 (3H, m), 2,40 - 2,73 (2H, m), 2,98-3,17 (2H, m), 4,17 - 4,19 (IH, m), 4,73 (0,5H, s), 4,74 (0,5H, s), 5,73 (IH, br,s), 7,08 - 7,18 (2H, m), 7,28 - 7,33 (IH, m), 7,41 - 7,48 (IH, m);
-107CZ 51)0821 B6
Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 304 (M++l).
Referenční příklad 12
1-(2-F 1 uor-a-methoxykarbony lbenzy l)-4-hydroxypiperidin
Reakce byla provedena podobným způsobem jako v Referenčním příkladu 1 s tou výjimkou, že byl použit 2-fluor-a-methoxykarbonylbenzylbromid namísto a-cyklopropylkarbonyl-2-fluorio benzy lbromidu, čímž byla získána titulní sloučenina ve formě bezbarvého oleje ve výtěžku
91,7%.
NMR spektrum (CDCI3, δ): 1,54 - 1,74 (2H, m), 1,83 - 1,97 (2H, m), 2,16 - 2,35 (2H, m), 2,73 2,88 (2H, m), 3,55 - 3,78 (IH, m), 3,70 (3H, s), 4,53 (IH, s), 7,02 - 7,53 (4H, m);
Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 268 (M++l).
Referenční příklad 13 (E)-l-(2-Chlor-a-methoxykarbonylbenzyl)-3-(N,N-dimethylkarbamoyl)-methyliden-4hydroxypiperidin (a) (E)-3-KarboxymethyI iden-4-hydroxy-1 -trífeny Imethy lpiperidin
1,0 g (2,3 mmol) (E)-3-ethoxy-karbonylmethyliden-4-hydroxy-l-trifenylmethylpÍperidin bylo rozpuštěno v 15 ml ethanolu, následován přídavkem 6,0 g (25 mmol) 16,7 % vodného roztoku hydroxidu sodného. Vzniklá směs byla míchána 15 h při laboratorní teplotě. Po neutralizaci reakční směsi s 1,8 g (30 mmol) kyseliny octové, byla přidána voda. Vzniklá směs byla extraho30 vána s chloroformem. Extrakt byl promyt s nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, sušen nad bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo bylo oddestilováno za sníženého tlaku, čímž bylo získáno 0,92 g (výtěžek: 98 %) (E)-3-karboxymethyliden-4-hydroxy-l-trifenylmethylpiperidinu ve formě bílého prášku.
NMR spektrum (CDCI3, δ): 1,69 - 1,99 (2H, m), 2,03 - 2,23 (2H, m), 3,01 (IH, d, J = 10,0 Hz), 3,93 -4,05 (IH, m), 4,61 (IH, d, J = 10,0 Hz), 6,11 (IH, s), 7,05 - 7,56 (15H, m);
IR spektrum (KBr, vmaxcm“’): 1695, (b) (E)-3-(N,N-Dimethylkarbamoyl)methyliden-4-hydroxy-l-piperidin p-toluensulfonát ml methylenchloridu a 0,35 g (3,5 mmol) triethylaminu bylo přidáno ke vzniklému produktu. Po ochlazení na -5 to 0 °C bylo po kapkách přidáno 0,28 g (2,6 mmol) ethylchlorkarbonátu. Reakční směs byla ponechána zahřát na laboratorní teplotu. Po 30 min míchání bylo postupně přidáno 0,21 g (2,6 mmol) dimethylamin hydrochloridu a 0,28 g (2,8 mmol) triethylaminu. Vzniklá směs byla míchána 5 h při laboratorní teplotě. Organická vrstva byla oddělena přídavkem chloroformu a vody, byla sušena nad bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo bylo oddestilováno za sníženého tlaku. Zbytek byl čištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluční rozpouštědlo: chloroform/methanol = 100/3), čímž bylo získáno 0,56g (výtěžek: 57 %) (E)-3-(N,N-dimethylkarbamoyl)methyliden~4-hydroxy-l-trifenyImethylpiperidÍnu ve formě bílého prášku.
-108VZj ďUVOAl DO
NMR spektrum (CDCb, δ): 1,68- 1,93 (2H, m), 1,95 - 2,20 (2H, m), 2,90 (3H, s), 2,91 - 3,03 (IH, m), 3,13 (3H, s), 3,68- 3,84 (IH, m), 3,87- 4,00 (IH, m), 6,18 (IH, s), 7,06- 7,53 (15H, m);
IR spektrum (KBr, v-^cní1): 1613, ml tetrahydrofuranu a 0,25 g (1,3 mmol) monohydrátu p-toluensulfonové kyseliny bylo přidáno ke vzniklému produktu. Po míchání 1 h při teplotě 50 °C byla reakce ponechána stát přes noc při laboratorní teplotě. Po ukončení reakce bylo rozpouštědlo oddestilováno za sníženého tlaio ku. Zbytek byl promyt toluenem, čímž bylo získáno 0,55 g (výtěžek: 100 %) (E}-3-(N,N-dimethylkarbamoyl)methylíden-4-hydroxypiperidin p-toluensulfonátu ve formě bílé tuhé látky.
NMR spektrum (CD3OD, δ): 1,78 - 1,93 (1H, m), 2,11 - 2,24 (IH, m), 2,37 (3H, s), 2,98 (3H,s),
3,07 (3H, s), 3,17 - 3,33 (IH, m), 3,41 - 3,52 (IH, m), 3,81 (IH, d, J= 13,8 Hz), 4,32 - 4,40 is (2H, m), 6,59 (IH, s), 7,22 (2H, dd, J = 1,8, 8,4 Hz), 7,70 (2H, dd, J = 1,8,8,4 Hz);
IR spektrum (KBr, vmax cm1): 1616, (c) (E)-l-(2-Chlor-a-methoxykarbonylbenzyl)-3-(N,N-dimethylkarbamoyl)methyliden-420 hydroxypiperidin
7,95 g (22,3 mmol) (E)-3-(N,N-dimethylkarbamoyl)methyliden-4-hydroxypiperÍdÍn p-toluensulfonátu bylo rozpuštěno v 50 ml Ν,Ν-dimethylformamidu (DMF), poté bylo přidáno 7,35 g (čistota: 80,0%, 22,3 mmol) 2-chlor-a-methoxykarbonylbenzylbromidu a 7,40 g (53,5 mmol) uhličitanu draselného. Vzniklá směs byla míchána 15 h při laboratorní teplotě. Po ukončení reakce bylo přidáno 150 ml vody. Vzniklá směs byla extrahována s toluenem a ethylacetátem. Extrakt byl .destilován za sníženého tlaku, zbytek byl podroben chromatografií na sloupci sílikagelu (eluční rozpouštědlo: chloroform/methanol = 9/1 to 4/1), čímž bylo získáno 6,38 g (77,9 %) titulní sloučeniny ve formě žlutavě hnědého oleje.
NMR spektrum (CDCb, δ): 1,58 - 1,77 (IH, m), 1,89 - 2,04 (IH, m), 2,41 - 2,62 (IH, m), 2,77 3,06 (7H, m), 3,61 - 3,75 (4H, m), 3,92-4,19 (2H, m), 4,74, 4,79 (celkem IH, každý s), 6,06,
6,13 (celkem IH, každý s), 7,17 - 7,60 (4H, tn);
Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 367 (M++1);
IR spektrum (KBr, cm-1): 1743,1667,1612.
Referenční příklad 14 (E)-I-(2-Chlor-a-methoxykarbonyIbenzyi)-3-(N-methylkarbamoyl)-methyliden-4-hydroxypiperidín
Reakce byla provedena podobně jako v Referenčním příkladu 13 stou výjimkou, že byl použit methylamin hydrochlorid namísto dimethylamin hydrochloridu v kroku (b) Příkladu 13, titulní sloučenina byla získána ve formě žlutavě hnědého prášku ve výtěžku 57,7 %.
NMR spektrum (CDCb, δ): 1,58 - 1,81 (IH, m), 1,91 - 2,06 (IH, m), 2,33 - 2,46 (0,5H, m), 2,52
- 2,61 (0,5H, m), 2,77 (1,5H, d, J = 4,9 Hz), 2,80 (1,5H, d, J = 4,9 Hz), 2,87 - 3,15 (2H, m), 3,70 (3H, s), 4,05 - 4,30 (2H, m), 4,77,4,87 (celkem IH, každý s), 5,95 (IH, s), 6,22 (IH, br,s), 7,197,61 (4H, m);
Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 353 (M++l);
-109CZ 300821 B6
IR spektrum (KBr, vmax cm'1): 1740, 1670,1635.
Referenční příklad 15 (E)-3-Butoxykarbonylmethyliden-l-(2~chlor-a-inethoxykarbonylbenzyl)-4-hydroxypiperidin ml 1-butanolu bylo přidáno do 5,44 g (13,6 mmol) (E)-3-karboxymethyliden~4-hydroxy-l~ io trifenylmethylpiperidinu. Vzniklou směsí byl probubláván plynný chlorovodík a směs pak byla míchána 1 h při 60 °C. Po ukončení reakce bylo rozpouštědlo oddestilováno za sníženého tlaku.
Zbytek byl promyt toluenem, čímž bylo získáno 3,43 g (výtěžek: 100 %) (E)-3-butoxy karbony 1methyliden-4-hydroxypiperidin hydrochloridu ve formě tuhé bílé látky.
NMR spektrum (CD3OD, δ): 0,96 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,33 - 1,49 (2H, m), 1,58 - 1,71 (2H, m), 1,81 - 1,95 (IH, m), 2,11 - 2,27 (IH, m), 3,17 - 3,33 (IH, m), 3,40 - 3,56 (IH, m), 4,05 (IH, d, J = 13,9 Hz), 4,16 (2H, d, J= 6,6 Hz), 4,30- 4,43 (IH, m), 4,92 (IH, d, J = 13,9 Hz), 6,25 (IH, s), 7,04-7,24 (IH, m);
Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 214 (M++l),
Reakce byla provedena podobně jako v Referenčním příkladu 13(c), reakce byla provedena s využitím výše získaného hydrochloridu, čímž byla získána titulní sloučenina ve formě světle žlutého oleje ve výtěžku 61,7 %.
NMR spektrum (CDC13, δ): 0,92 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,29 - 1,43 (2H, m), 1,50- 1,64 (2H, m), 1,71 - 1,87 (IH, m), 1,96 - 2,08 (IH, m), 2,48 - 2,69 (IH, m), 2,83 - 2,96 (IH, m), 3,16 (0,5H, d, J = 13,9 Hz), 3,24 (0,5H, d, J = 13,9 Hz), 3,70, 3,72 (celkem 3H, každý s), 4,00 - 4,08 (2H, m), 4,10-4,21 (IH, m), 4,52 (0,5H, d, J= 13,9 Hz), 4,61 (0,5H, d, J= 13,9 Hz), 4,83, 4,87 (celkem IH, každý s), 5,99,6,00 (celkem IH, každý s), 7,15-7,61 (4H, m);
Hmotnostní spektrum (Cl, m/z): 396 (M++l);
IR spektrum (metoda kapalné membrány, vfflax cm'1): 1741,1715,1662.
Referenční příklad 16 (E)-3-Butoxykarbonylmethyliden-l-(a-cyklopropyÍkarbonyl~2-fluorbenzyl)-4-hydroxy40 piperidin
150 ml 1-butanolu bylo přidáno do 3,19 g (9,58 mmol) (E)-3-karboxymethylÍden-l-(a-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-4-hydroxypiperidinu. Vzniklou směsí byl probubláván plynný chlorovodík až do doby, kdy se roztok stal kyselým, Reakční směs byla ponechána stát 2 h při laboratorní teplotě, bylo přidáno 100 ml benzenu a směs byla podrobena 2h azeotropické dehydrataci. Po ukončení reakce bylo rozpouštědlo oddestilováno za sníženého tlaku. Ke zbytku byl přidán toluen a vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Toluenová vrstva byla sušena nad bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo bylo oddestilováno za sníženého tlaku, zbytek byl podroben chromatografií na sloupci silikagelu (eluční rozpouštědlo: toluen/ethylacetát = 4/1), čímž bylo získáno 2,75 g (výtěžek: 73,7 %) titulní sloučeniny ve formě světle žlutého oleje.
NMR spektrum (CDCI3, δ): 0,74 - 1,11 (7H, m), 1,30 - 1,46 (2H, m), 1,50 - 1,64 (2H, m), 1,74 1,90 (IH, m), 1,96-2,08 (IH, m), 2,11 -2,24 (IH, m), 2,82 -3,05 (2H, m), 3,98-4,16 (4H, m),
- 1 TO 4,46 (0,5Η, d, J = 12,2 Hz), 4,60 (0,5H, d, J = 12,2 Hz), 4,76, 4,77 (celkem IH, každý s), 6,00 (IH, s), 7,05-7,39 (4H, m);
Hmotnostní spektrum (CI, m/z): 390 (M++l);
IR spektrum (metoda kapalné membrány, vma, cm'1): 1713,1663.
Testovací příklad 1 to
Antiagregační účinky na lidské destičky
Agregace destiček byla měřena s využitím automatického destičkového agregometru (PAM-8C, Mebanix) s využitím lehké modifikace metody G, V, R, Bom [Nátuře, 194, 927-929 (1962)].
Krev byla shromážděna zpředtoketní žíly zdravých dobrovolníků, kteří nebrali žádné léky po dobu 3 týdnů s využitím 3,8% citrátu sodného coby antikoagulantu (1/9 objemu krve), Plasma obohacená o destičky (PRP) byla získána centrifugací (CR5DL, Hitachi) při 200 x g po dobu 15 min při laboratorní teplotě. Plasma chudá na destičky (PPP) byla získána centrifugací zbývající krve při 2,000 x g po dobu 10 min při laboratorní teplotě. Počet destiček v PRP byl měřen pomocí automatického hematologického analyzátoru (K-l 000, Toa lyo Denshi), a byl adjustován na 3 x 108/ml přídavkem PPP. PRP připraven podle výše popsaného způsobu byl poté použit pro experiment na agregaci destiček. PRP (0,24 ml) obsahující testovanou sloučeninu byl přidán do kyvety a sada byla umístěna do destičkového agregometru. Po preinkubaci po dobu 1,5 min při 37 °C bylo do kyvety přidáno 0,01 ml 0,25 mM ADP pro indukování agregace destiček. Agre25 gace destiček byla monitorována po 10 min.
Antiagregační účinek testované sloučeniny byla určena jako procentuální inhibice (%) ve srovnání s agregací destiček kontrolního vzorku (bez testované sloučeniny). Výsledky jsou shrnuty v Tabulce 6.
- 111 CZ 300821 B6
Tabulka 6
Testovaná sloučenina Test 1 (% inhibice)
10 pg/ml 30 pg/ml 100 pg/ml
Příklad l(c) 36,5 99,6 100
Příklad 2(d) 32,8 97,1 98
Příklad 3(d) 24,4 89,3 99,8
Příklad 4(d) 30,6 77,6 99,5
Příklad 5(d) 37,1 98,4 99,6
Příklad 6(d) 22,5 53,2 100
Příklad 7(c)(ii) 34,5 81,5 -
Příklad 7(d) 24,6 60 99,1
Příklad 8 19,5 88 100
Příklad 9(b) 23,4 97,3 94
Příklad 10(b) 35,2 96,2 98,8
Příklad 11 (b) 15,5 98 92,5
Příklad 12(b) 19,2 93,9 100
Příklad 13(b) 13,3 40 91,8
Příklad 140?) 28,6 64 95,8
Příklad 15(b) 12,3 28,1 71,1
Testovací příklad 2 5 Antiagregační účinek u krys
Agregace destiček byla měřena s využitím automatického destičkového agregometru (PAM-8C, Mebanix) s využitím lehké modifikace metody G, V, R, Bom [Nátuře, 194, 927-929 (1962)]. Experimentální zvířata byly samice SD krys (Japan SLC). Jednu hodinu po intravenosním podání io testované látky krysám byla krev sebrána z abdominální aorty pod anestezís využitím 3,8% citrátu sodného jako antikoagulantu (1/9 objem krve). Plasma obohacená na destičky (PRP) byla získána centrifugací (CR5DL, Hitachi) při 230 x g po dobu 15 min při laboratorní teplotě. Počet destiček v PRP byl měřen pomocí automatické hematologického analyzátoru (K-1000, Toa Iyo
Denshi) a byl adjustován na 5 x I08/ml přípravkem PPP a poté použit pro experimenty na agre15 gaci destiček. PRP (0,14 ml) byl přidán do kyvety a umístěn do destičkového agregometru.
Po pre-inkubací po dobu 1,5 min při 37 °C bylo do kyvety přidáno 0,01 ml 0,75 mM ADP pro indukci agregace destiček. Agregace destiček byla monitorována po 8 min.
Antiagregační účinek (% inhibice) testované sloučeniny byl určen ve srovnání s maximální 20 agregací krys s testovanou látkou s kontrolním vzorkem (bez podání testovací látky). Výsledky jsou shrnuty v Tabulce 7.
CZ JUUOÍl DO
Tabulka 7
Testovaná sloučenina Test 2 (% inhibice)
10 mg/kg
Příklad 6(d) 51,8
Příklad 7(d) 59,0
Příklad 19(d) 89,2
Formulační příklad 1
Tuhé kapsle mg sloučeniny z Příkladu 7(d) v práškové formě, 128,7 mg laktosy, 70 mg celulosy a 1,3 mg stearátu hořečnatého bylo smícháno dohromady. Vzniklá směs byla ponechána protlačit přes síto io o hustotě 60 mesh a vzniklý prach byl použit pro naplnění kapslí č. 3, čímž byly získány požadované kapsle.
Formulační příklad 2 15
Tablety mg sloučeniny z Příkladu 7(d) v práškové formě, 128,7 mg laktosy, 70 mg celulosy a 1,3 mg stearátu hořečnatého bylo smícháno dohromady. Vzniklá směs byla ponechána protlačit přes síto o hustotě 60 mesh a vzniklý prach byl použit pro naplnění kapslí Č. 3, čímž byly získány požadované kapsle.
Průmyslová využitelnost 25
Sloučeniny obecného vzorce I podle tohoto vynálezu mají vynikající účinky a inhibici agregace destiček a při potlačování arteriosklerózy (obzvláště inhibiční účinek na agregaci) a mají velmi nízkou toxicitu. Jsou proto užitečné jako preventivní činidla nebo léčiva pro embolii, trombózu nebo arteriosklerózu (obzvláště embolii nebo trombózu).
Jsou-li použity sloučeniny obecného vzorce I podle tohoto vynálezu nebo jejich farmakologicky akceptovatelné soli nebo léčiva nebo preventivní činidla na výše zmíněné nemocí, mohou být podávány orálně jako tablety, kapsle, granule, prášky nebo sirupy nebo mohou být podávány parenterálně jako injekce nebo čípky, přičemž mohou být smíchány s excipientem, ředidlem a pod.
Výše zmíněné formulace mohou být připraveny známým způsobem s využitím aditiv. Příklady aditiv zahrnují excipienty (např. organické excipienty jako jsou deriváty laktosy, sacharosy, dextrosy, mannitolu a sorbitolu, deriváty škrobu jako je obilný škrob, bramborový škrob, a40 škrob a dextrin, celulosové deriváty jako je krystalická celulosa, arabská guma, dextran, pullulan a anorganické excipienty jako např. deriváty silikátů jako jsou lehký anhydrid kyseliny křemičité, syntetický aluminosiíikát, silikát vápenatý, hořečnato-hlinitý silikát, fosfáty jako je hydrogenfosfát vápenatý, uhličitany jako je uhličitan vápenatý a sírany jako je síran vápenatý), lubrikanty jako je kyselina stearová, kovové soli stearové kyseliny jako jsou stearát vápenatý a stearát
-113CZ 300821 B6 hořečnatý, talek, koloidní silika, vosky jako jsou včelí vosk a spermacet, kyselina boritá, kyselina adipová, sírany jako jsou síran sodný, glykol, kyselina fumarová, benzoát sodný, DL-leucin, laurylsulfát, magnesium laurylsuifáty jako jsou laurylsulfát sodný a laurylsulfát hořečnatý, kyseliny křemičité jako jsou anhydrid kyseliny křemičité, hydratovaná kyselina křemičitá a výše uvedené příklady derivátů škrobu, pojivá (např. hydroxypropylcelulosa, hydroxypropylmethylcelulolosa, polyvinylpyrrolidon, makrogol a sloučeniny podobné excípientům uvedeným výše), desintegráty (např. deriváty celulosy jako jsou nízkosubstituovaná hydroxypropylcelulosa, karboxymethylceíulosy a chemicky modifikované škroby celulosy jako je karboxymethylškrob, sodný karboxymethylškrob a zesíťovaný polyvinylpyrrolidon), emulgátory (např, koloidní jíly ío jako je bentonit a včelí guma, hydroxidy kovů jako jsou hydroxid hořečnatý, hydroxid hlinitý, anionické surfaktanty jako jsou laurylsulfát sodný a stearát vápenatý, kationické surfaktanty jako jsou benzalkonium chlorid, neionické surfaktanty jako polyoxyethylenalkylether a ester mastné kyseliny s polyoxyethylensorbitanem a estery mastné kyseliny se sacharosou), stabilizátory (paraoxybenzoáty jako je methylparaben a propylparaben, alkoholy jako jsou chlorbutanol, benzylalkohol a fenylethylalkohol, benzalkonium chlorid, fenoly jako jsou fenol a kresol, thimerosal, dehydrooctová kyselina a kyselina sorbová), korigenty (běžná sladidla, kyselící činidla a vůně) a ředidla.
Dávky sloučenin obecného vzorce I podle tohoto vynálezu se liší podle symptomů, věku a pod.
pacienta, ovšem jsou u dospělých 1 mg/podání (s výhodou lOmg/podání) jako spodní limit a 1000 mg/podání (s výhodou 500 mg/podání) jako horní limit v případě orálního podávání, zatímco v případě intravenosního podávání je spodní limit 0,5 mg/podání (s výhodou 5 mg/podání) a horní limit 500 mg/podání (s výhodou 250 mg/podání). Dávky je vhodné podávat 1 až 6 krát denně v závislosti na symptomech pacienta.

Claims (33)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Cyklická aminosloučenina obecného vzorce I
    R\
    CH—R3 O), r2/ kde:
    R1 reprezentuje fenylovou skupinu, která může být případně substituována alespoň jedním substítuentem vybraným ze skupiny obsahující atomy halogenu, Cj-C4 alkylové skupiny, fluorsubstituované-(Ci-C4 alkyl)skupiny, C(-C4 alkoxyskupiny, fluorsubstituované (Ci-C4 alkoxy)skupiny, kyanoskupiny nebo nitroskupiny;
    R2 reprezentuje
    Q až Cg alifatickou acylovou skupinu, která může být případně substituována alespoň jedním substituentem vybraným ze skupiny obsahující atomy halogenu, Ci-C4 alkoxyskupiny nebo
    45 kyanoskupiny, benzoylovou skupinu, která může být případně substituována alespoň jedním substituentem vybraným ze skupiny obsahující atomy halogenu, C,-C4 alkylové skupiny a C]-C4 alkoxyskupiny nebo (C|-C4 alkoxy)karbonylové skupiny; a .114R3 reprezentuje nasycenou cyklickou aminoskupinu, mající celkem
  2. 2 až 8 uhlíkových atomů v jednom nebo více kruzích, přičemž největší kruh obsahující dusík má 3 až 7 atomů kruhu, přičemž zmíněná nasycená cyklická aminoskupina je substituována skupinou mající vzorec -S-XR4 a X jsou definovány níže, zmíněná nasycená cyklická aminoskupina je připojena prostřed5 nictvím kruhového dusíkového atomu k sousednímu uhlíkovému atomu, k němuž jsou připojeny substituenty R1 a R2 a zmíněná nasycená cyklická aminoskupina obsahuje přibližně další kruh obsahující heteroatom vybraný ze skupiny obsahující kyslík, dusík a atom síry,
    R4 reprezentuje ío fenylovou skupinu, která může být případně substituována alespoň jedním substituentem vybraným ze skupiny obsahující atomy halogenu, C|-C4 alkylové skupiny, C,-C4 alkoxyskupiny, nitroskupiny nebo kyanoskupiny,
    15 Cj—Cg alkylová skupina, která může být případně substituována alespoň jedním substituentem vybraným ze skupiny obsahující aminoskupiny, hydroxylové skupiny, karboxylové skupiny, (CjC4 alkoxy)karbonylové skupiny, substituenty mající vzorec -NH-A1 (kde A1 reprezentuje aaminokyselinový zbytek) a substituenty mající vzorec -CO-A2 (kde, A2 reprezentuje a-aminokyselinový zbytek) nebo
    C3—Cg cykloalkylová skupina a
    X reprezentuje atom síry, sulfinylovou skupinu nebo sulfonylovou skupinu, a zmíněná cyklická aminoskupina může být případně dále substituována se skupinou mající vzorec =CR5R°, kde
    25 R5 a R6 jsou stejné nebo rozdílné a každý nezávisle reprezentuje vodíkový atom, C|-C4 alkylovou skupinu, karboxylovou skupinu, (C|-C4 alkoxy)karbonylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, (C]-C4 alkyl)karbamoylovou skupinu nebo di-(C3—C4 alkyl)karbamoylovou skupinu; nebo její farmakologicky akceptovatelnou sůl.
    30 2. Cyklická aminosloučenina nebo její farmakologicky akceptovatelná sůl podle nároku 1 obecného vzorce I, kde R1 reprezentuje fenylovou skupinu, která je substituována alespoň jedním substituentem vybraným ze skupiny obsahující atomy halogenu, methylové skupiny, ethylové skupiny, difluormethylové skupiny, trifluormethylové skupiny, methoxyskupiny, ethoxyskupiny, difluormethoxy skupiny, trifluormethoxyskupiny, kyanoskupiny a nitroskupiny.
  3. 3. Cyklická aminosloučenina nebo její farmakologicky akceptovatelná sůl podle nároku 1 obecného vzorce I, kde R1 reprezentuje fenylovou skupinu, která je substituovaná alespoň jedním substituentem vybraným ze skupiny obsahující atomy fluoru, atomy chloru, atomy bromu, trifluormethylové skupiny, difluormethoxyskupiny, trifluormethoxyskupiny, kyanoskupiny a nitro40 skupiny.
  4. 4. Cyklická aminosloučenina nebo její farmakologicky akceptovatelná sůl podle nároku 1 obecného vzorce I, kde R1 reprezentuje fenylovou skupinu, která je substituovaná alespoň jedním atomem fluoru nebo atomem chloru.
  5. 5. Cyklická aminosloučenina nebo její farmakologicky akceptovatelná sůl podle nároků 1 až 4 obecného vzorce I, kde R1 reprezentuje fenylovou skupinu, kde se počet substituentů pohybuje od 1 do 3.
    50
  6. 6. Cyklická aminosloučenina nebo její farmakologicky akceptovatelná sůl podle nároků 1 až 4 obecného vzorce I, kde R1 reprezentuje fenylovou skupinu, kde je počet substituentů 1 nebo 2.
  7. 7. Cyklická aminosloučenina nebo její farmakologicky akceptovatelná sůl podle nároku 1 obecného vzorce I, kde R1 reprezentuje fenylovou skupinu, přičemž zmíněná fenylová skupina je
    55 substituována v pozici 2- nebo 4-,
    -115CZ 300821 B6
  8. 8. Cyklická aminosloučenina nebo její farmakologicky akceptovatelná sůl podle nároků 1 až 7 obecného vzorce I, kde R2 reprezentuje
    5 C2-C4 alkanoylovou skupinu nebo (C3-C6 cykloalkyl)karbonylovou skupinu, přičemž skupiny jsou případně substituovány alespoň jedním substituentem vybraným ze skupiny obsahující atomy fluoru, atomy chloru, methoxyskupiny, ethoxyskupiny a kyanoskupiny, benzoylovou skupinu, která může být případně substituována alespoň jedním substituentem,
  9. 10 vybraným ze skupiny obsahující atomy fluoru, atomy chloru, methylové skupiny, ethylové skupiny, methoxyskupiny a ethoxyskupiny, nebo (C1-C4 alkoxy)karbonylovou skupinu.
    15 9. Cyklická aminosloučenina nebo její farmakologicky akceptovatelná sůl podle nároků 1 až 7 obecného vzorce 1, kde R2 reprezentuje
    C2-C4 alkanoylovou skupinu nebo (C3-C6 cykloalkyljkarbonylovou skupinu, přičemž zmíněné skupiny jsou případně substituovány alespoň jedním atomem fluoru nebo atomem chloru, benzoylovou skupinu nebo (C1-C4 alkoxy)karbonylovou skupinu.
    25 10. Cyklická aminosloučenina nebo její farmakologicky akceptovatelná sůl podle nároků 1 až 7 obecného vzorce I, kde R2 reprezentuje acetyl, propionyl, isobutyryl, cyklopropylkarbonyl nebo cyklobutylkarbonylovou skupinu, přičemž zmíněné skupiny jsou případně substituovány alespoň jedním atomem fluoru, methoxykarbonylovou skupinu nebo ethoxy karbonylovou skupinu.
    35
  10. 11. Cyklická aminosloučenina nebo její farmakologicky akceptovatelná sůl podle nároků 1 až 7 obecného vzorce I, kde R2 reprezentuje propionyl, cyklopropylkarbonyl, methoxykarbonyl nebo ethoxykarbonylovou skupinu.
  11. 12. Cyklická aminosloučenina nebo její farmakologicky akceptovatelná sůl podle nároků 1 až 11
    40 obecného vzorce I, kde
    R3 reprezentuje 3-(-S-X-R4)-l~azetidÍnyl, 3-(-S-X-R4)-l-pyrrolidinyl, 3- nebo 4-{-S-XR4)-1-piperidinyl, 4-(-S-X~R‘'ý-3-(=CR5R6)-l-piperidinylovou skupinu nebo 8-aza-3-(-SX-R4)-bicyklo[3,2,l ]oktan-8-ylovou skupinu
    R4 reprezentuje fenylovou skupinu, která může být případně substituována alespoň jedním substituentem vybraným ze skupiny obsahující atomy halogenu, methylové skupiny, ethylové skupiny, methoxy50 skupiny, ethoxyskupiny, nitroskupiny a kyanoskupiny, rovnou C|-C6 alkylovou skupinu, která může být případně substituována alespoň jedním substituentem vybraným ze skupiny obsahující aminoskupiny, hydroxylové skupiny, karboxylové skupiny, (C1-C4 alkoxyjkarbonylové skupiny, substituenty mající vzorec -NH-Ala (kde Ala
    55 reprezentuje glycyl, alanyl, β-aspartyl nebo γ-glutamylovou skupinu, a substituenty mající vzo-116VZ JUU0Á1 DO rec -CO-A2’ (kde A2a reprezentuje glycino, alanino, valino, leucino, fenylglycino nebo fenylalanino skupinu), nebo cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyt nebo cykloheptylovou skupinu,
    R5 a R6 jsou stejné nebo rozdílné a každý nezávisle reprezentuje vodíkový atom, Ci-C4 alkylovou skupinu, karboxylovou skupinu, (C1-C4 alkoxy )karbonylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, (C|-C4 alkyl)karbamoylovou nebo di-(C -C4 alkyl)karbamoylovou skupinu, a
    10 X reprezentuje atom síry, sulfinylovou skupinu nebo sulfonylovou skupinu.
  12. 13. Cyklická aminosloučenina nebo její farmakologicky akceptovatelná sůl podle nároku 1 až 11 obecného vzorce I, kde R3 reprezentuje 3-<-S-X-R4)-l-azetidÍnyl, 3-(-S-X-R4)-]-pynOlidinyl, 4-(-S-X-R4)-l-piperidinyl nebo 4-(-S-X-R4)-3-(=CR5R6)-l-piperidinylovou skupinu,
    R4 reprezentuje fenylovou skupinu, která může být případně substituována alespoň jedním substituentem vybraným ze skupiny obsahující atomy fluoru, atomy chloru, atomy bromu, methylové skupiny,
    20 methoxyskupiny, nítroskupiny a kyanoskupiny, rovnou C]-C4 alkylovou skupinu, která může být případně substituována alespoň jedním substituentem vybraným ze skupiny obsahující aminoskupiny, hydroxylové skupiny, karboxylové skupiny, methoxykarbonylové skupiny, ethoxykarbonylové skupiny, substítuenty mající vzorec
    25 -NH-Alb (kde Alh reprezentuje glycyl nebo γ-glutamylovou skupinu) a substítuenty mající vzorec -CO-A2b (kde, A2“ reprezentuje glycino, alanino nebo valino skupinu), nebo cyklopentylovou nebo cyklohexylovou skupinu,
    30 R5 a R6 jsou stejné nebo rozdílné a každý nezávisle reprezentuje vodíkový atom, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, karboxylovou skupinu, methoxykarbonylovou skupinu, ethoxykarbonylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, methy lkarbamoy lovou skupinu, ethylkarbamoyl, Ν,Ν-dímethylkarbamoyl or Ν,Ν-diethylkarbamoylovou skupinu a
    35 X reprezentuje atom síry, sulfinylovou skupinu nebo sutfonylovou skupinu.
  13. 14. Cyklická aminosloučenina nebo její farmakologicky akceptovatelná sůl podle nároků 1 až 11 obecného vzorce I, kde R3 reprezentuje 3-(-S-X-R4)-l-azetidinyl, 3-(-S-X-R4}-l-pynOlidinyl, 4-(-S-X-R4)-l-piperÍdinyl nebo 4—(—S—XR4)—3—(=CR5R6)— 1 —piperidinvlovou skupinu,
    40 kde
    R4 reprezentuje fenylovou skupinu, která může být případně substituována alespoň jedním substituentem vybra45 ným ze skupiny obsahující atomy fluoru, atomy chloru, methylové skupiny, methoxyskupiny a nitroskupiny, methyl, ethyl nebo propylovou skupinu, která může být případně substituována alespoň jedním substituentem vybraným ze skupiny obsahující aminoskupiny, hydroxylové skupiny, karboxylové
    50 skupiny, methoxykarbonylové skupiny, ethoxykarbonylové skupiny, substítuenty mající vzorec -NH-Alc (kde A1* reprezentuje γ-glutamylovou skupinu) a substítuenty mající vzorec -CO-A2' (kde A2e reprezentuje glycino skupinu)], nebo cyklopentylovou nebo cyklohexylovou skupinu,
    -117CZ 300821 B6
    R5 reprezentuj e vod íkový atom,
    R6 reprezentuje vodíkový atom, methylovou skupinu, karboxylovou skupinu, methoxykarbonylovou skupinu, ethoxykarbonylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, methylkarbamoyl nebo
    5 Ν,Ν-dimethylkarbamoylovou skupinu, a
    X reprezentuje atom síry, sulfinylovou nebo sulfonylovou skupinu.
  14. 15. Cyklická aminosloučentna nebo její farmakotogicky akceptovatelná sůl podle nároků 1 až ίο 11, kde RJ reprezentuje 3-(-S-X-R4)-l-azetidinyl, 3-(-S-X-R4)-l -pyrrolidinyl, 4-(-S-X-R4)1 - piperidíny l nebo 4-{-S-X-R4)-3-(=CRsR6)-l-pÍperidínylovou skupinu, kde R4 reprezentuje is fenylovou skupinu, která může být případně substituována alespoň jedním substituentem vybraným ze skupiny obsahující atomy fluoru, atomy chloru, methylové skupiny, methoxyskupiny a nitroskupiny, methyl, ethyl nebo propylovou skupinu, která může být případně substituována alespoň jedním
    20 substituentem vybraným ze skupiny obsahující aminoskupiny, hydroxylová skupiny, karboxylové skupiny, methoxykarbonylové skupiny, ethoxykarbonylové skupiny, substituenty mající vzorec -NH-A1' (kde Ak reprezentuje γ-glutamylovou skupinu) a substituenty mající vzorec -CO-A2c (kde A2c reprezentuje glycíno skupinu)], nebo
    25 cyklopentylovou nebo cyklohexylovou skupinu,
    Rs reprezentuje vodíkový atom,
    R6 reprezentuje karboxylovou skupinu, methoxykarbonylovou skupinu nebo ethoxykarbonylo30 vou skupinu, a
    X reprezentuje atom síry nebo sulfonylovou skupinu.
  15. 16. Cyklická aminosloučenina nebo její farmakologicky akceptovatelná sůl podle nároku 1
    35 obecného vzorce I, kde
    R1 reprezentuje fenylovou skupinu, která je substituována 1 až 3 substituenty vybranými ze skupiny obsahující atomy halogenu, methylové skupiny, ethylové skupiny, difluormethylové skupiny, trifluormethylove skupiny, methoxyskupiny, ethoxyskupiny, difluoromethoxyskupiny,
    40 trifluoromethoxyskupiny, kyanoskupiny a nitroskupiny, a R2 reprezentuje
    C2-C4 alkanoylovou skupinu nebo (C3~C6 cykloalkyl)karbonylovou skupinu, přičemž zmíněné
    45 skupiny jsou případně substituovány alespoň jedním substituentem vybraným ze skupiny obsahující atomy fluoru, atomy chloru, methoxyskupiny, ethoxyskupiny a kyanoskupiny, benzoylovou skupinu, která může být případně substituována alespoň jedním substituentem vybraným ze skupiny obsahující atomy fluoru, atomy chloru, methylové skupiny, ethylové skupi50 ny, methoxyskupiny a ethoxyskupiny, nebo (C1-C4 alkoxy jkarbonylovou skupinu.
    .11«
    CZ JUUSZl Βύ
  16. 17. Cyklická aminosloučenina nebo její farmakologicky akceptovatelná sůl podle nároku 1 obecného vzorce I, kde
    R1 reprezentuje substituovanou fenylovou skupinu, která je substituována 1 nebo 2 substituenty
    5 vybranými ze skupiny obsahující atomy fluoru, atomy chloru, atomy bromu, trifluoromethylové skupiny, difluoromethoxyskupiny, trifluoromethoxyskupiny, kyanoskupiny a nitroskupiny, a R2 reprezentuje io C2-C4 alkanoylovou skupinu nebo (C3-C6 cykloalkyl)karbonylovou skupinu, přičemž zmíněné skupiny jsou případně substituovány alespoň jedním atomem fluoru nebo atomem chloru, benzoylovou skupinu nebo
    15 (C1-C4 alkoxy)karbonylovou skupinu.
  17. 18. Cyklická aminosloučenina nebo její farmakologicky akceptovatelná sůl podle nároku 1 obecného vzorce I, kde
    20 R1 reprezentuje fenylovou skupinu, která je substituována v poloze 2- nebo 4-substituentem vybraným ze skupiny obsahující atomy fluoru, atomy chloru, atomy bromu, trifluormethylové skupiny, difluoromethoxyskupiny, trifluoromethoxyskupiny, kyanoskupiny a nitroskupiny,
    R2 reprezentuje
    C2-C4 alkanoylovou skupinu nebo (C3-C6 cykloalkyl)karbonylovou skupinu, přičemž zmíněné skupiny jsou případně substituovány alespoň jedním atomem fluoru nebo atomem chloru, benzoylovou skupinu nebo (C1-C4 alkoxy )karbony lovou skupinu, nebo
    R3 reprezentuje 3-(-S-X-R4)-l-azetidinyl, 3-(-S-X-R4)-l-pyrrolidinyl, 3- nebo 4-(-S-XR4)—1 -piperidiny 1, 4-{-S-X-R4)-3-(=CRíR6)-l-piperidinyl nebo 8-aza-3-(-S-X-R4)-bicyklo35 [3,2,1 ]-oktan-8-ylovou skupinu, kde
    R4 reprezentuje fenylovou skupinu, která může být případně substituována alespoň jedním substituentem vybra40 ným ze skupiny obsahující atomy halogenu, methylové skupiny, ethylové skupiny, methoxyskupiny, ethoxyskupiny, nitroskupiny a kyanoskupiny, přímou Ci-Cí alkylovou skupinu, která může být případně substituována alespoň jedním substituentem vybraným ze skupiny obsahující amínoskupiny, hydroxylové skupiny, karboxylové
    45 skupiny, (C1-C4 alkoxy)karbonylové skupiny, substituenty mající vzorec -NH-A1“ (kde A11 reprezentuje glycyl, alanyl, β-aspartyl nebo γ-glutamylovou skupinu) a substituenty mající vzorec -CO-A2* (kde A2a reprezentuje glycino, alanino, valino, leucino, fenylglycino nebo fenylalanino skupinu, nebo
    50 cyklobutylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu nebo cykloheptylovou skupinu,
    -119CZ 300821 B6
    Rs a R6jsou stejné nebo rozdílné a každý nezávisle reprezentuje vodíkový atom, C1-C4 alkylovou skupinu, karboxylovou skupinu, (C|-C4 alkoxy)karbonylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, (C1-C4 alkyí)karbamoylovou nebo di-(C|-C4 alkyl)karbamoylovou skupinu, a
    5 X reprezentuje atom síry, sulfínylovou skupinu nebo sulfonylovou skupinu.
  18. 19. Cyklická amínosloučenina nebo její farmakologicky akceptovatelná sůl podle nároku 1, obecného vzorce I, kde io R1 reprezentuje fenylovou skupinu, která je substituována v polohách 2- nebo 4- atomem fluoru nebo atomem chloru,
    R2 reprezentuje
    15 acetyl, propionyl, isobutyryl, cyklopropylkarbonyl nebo cyklobutylkarbonylovou skupinu, která je případně substituována alespoň jedním atomem fluoru), methoxykarbonylovou skupinu nebo
  19. 20 ethoxykarbonylovou skupinu, a
    R3 reprezentuje 3-(-S-X-R4)-l-azetidinyl, 3~(-S~X-R4)-l-pyrrolidinyl 4-(-S-X-R4)-lpiperidinyl nebo 4-(-S-X-R4)-3-(=CR5R6}-l-piperidÍnylovou skupinu, kde
    25 R4 reprezentuje fenylovou skupinu, která může být případně substituována alespoň jedním substituentem vybraným ze skupiny obsahující atomy fluoru, atomy chloru, atomy bromu, methylové skupiny, ethoxyskupiny, nitroskupiny a kyanoskupiny, přímou Cr-Ce alkylovou skupinu, která může být případně substituována alespoň jedním substituentem vybraným ze skupiny obsahující aminoskupiny, hydroxylové skupiny, karboxylové skupiny, methoxykarbonylové skupiny, ethoxykarbonylové skupiny, substituenty mající vzorec -NH-Alb (kde Alb reprezentuje glycyl nebo γ-glutamyl skupinu) a substituenty mající vzorec
    35 -CO-A2b (kde A2b reprezentuje glycino, alanino nebo vaiino skupinu), cyklopentylovou skupinu nebo cyklohexylovou skupinu,
    R5 a R6 jsou stejné nebo rozdílné a každý nezávisle reprezentuje vodíkový atom, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, karboxylovou skupinu, methoxykarbonylovou skupinu, ethoxykarbonylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, methylkarbamoylovou skupinu, ethyl karbamoylovou skupinu, Ν,Ν-dimethylkarbamoylovou skupinu nebo Ν,Ν-diethylkarbamoylovou skupinu,
    45 a
    X reprezentuje atom síry, sulfínylovou skupinu nebo sulfonylovou skupinu.
    20. Cyklická amínosloučenina nebo její farmakologicky akceptovatelná sůl podle nároku 1
    50 obecného vzorce 1, kde
    R1 reprezentuje fenylovou skupinu, která je substituována v polohách 2- nebo 4- atomem
    55 fluoru nebo atomem chloru,
    JUUOA1 DO
    R2 reprezentuje propionyl, cyklopropylkarbonyl, methoxykarbonyl nebo ethoxykarbonylovou skupinu, a
    5 R3 reprezentuje 3-(-S-X-R4)-l-azetidÍnyl, 3-(-S-X-R4)-l_pyrrolidinyl, 4-(-S-X-R4)-lpiperidinyl nebo 4-(-S-X-R4)-3-(=CR5R6)-l-piperidinylovou skupinu, kde R4 reprezentuje io fenylovou skupinu, která může být případně substituována alespoň jedním substituentem vybraným ze skupiny obsahující atomy fluoru, atomy chloru, methylové skupiny, methoxyskupiny a nitroskupiny, methyl, ethyl nebo propylovou skupinu, které mohou být případně substituovány alespoň jedním is substituentem vybraným ze skupiny obsahující aminoskupiny, hydroxylové skupiny, karboxylové skupiny, methoxy karbony lové skupiny, ethoxykarbonylové skupiny, substituenty mající vzorec
    -NH-Alc {kde Ale reprezentuje γ-glutamylovou skupinu) a substituenty mající vzorec -CO-A2c (kde A2c reprezentuje glycino skupinu),
    20 cyklopentylovou skupinu nebo cyklohexylovou skupinu,
    R5 reprezentuje vodíkový atom,
    R6 reprezentuje vodíkový atom, methylovou skupinu, karboxylovou skupinu, methoxykarbonylovou skupinu, ethoxykarbonylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, methylkarbamoylovou skupinu nebo Ν,Ν-dimethylkarbamoylovou skupinu, a
    30 X reprezentuje atom síry, sulfínylovou skupinu nebo sulfonylovou skupinu.
  20. 21. Cyklická amtnosloučenina nebo její farmakologicky akceptovatelná sůl podle nároku 1 obecného vzorce I, kde
    35 R1 reprezentuje fenylovou skupinu, která je substituována v poloze 2- nebo 4- atomem fluoru nebo atomem chloru,
    R2 reprezentuje propionyl, cyklopropylkarbonyl, methoxykarbonyl nebo ethoxykarbonylovou skupinu,
    R3 reprezentuje 3-(-S-X-R4)-l-azetidinyl, 3—(—S—X—R4)—1—pyrrolidinyt, 4-(-S-X-R4)-lpiperidinyl nebo 4-(-S-X-R4)-3-(-CR5R6>-l-piperidinylovou skupinu, kde
    R4 reprezentuje fenylovou skupinu, která může být případně substituována alespoň jedním substituentem vybraným ze skupiny obsahující atomy fluoru, atomy chloru, methylové skupiny, methoxyskupiny a nitroskupiny,
    50 methyl, ethyl nebo propylovou skupinu, která může být případně substituována alespoň jedním substituentem vybraným ze skupiny obsahující aminoskupiny, hydroxylové skupiny, karboxylové skupiny, methoxykarbonylové skupiny, ethoxykarbonylové skupiny, substituenty mající vzorec -NH-A1' (kde Alc reprezentuje γ-glutamylovou skupinu) a substituenty mající vzorec -CO-A2' (kde A2' reprezentuje glycino skupinu),
    - 121 CZ 300821 B6 cyklopentylovou skupinu nebo cyklohexylovou skupinu,
    5 R5 reprezentuje vodíkový atom,
    R6 reprezentuje karboxylovou, methoxykarbonylovou nebo ethoxykarbonylovou skupinu, a X reprezentuje atom síry nebo sulfonylovou skupinu.
    10
  21. 22. Cyklická aminosloučenina nebo její farmakologicky akceptovatelná sůl podle nároku 1, kteráje vybrána z následující skupiny:
    l-(a-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-4-(4-methyifenylsulfonylthio)piperidin, !5 l-{2-fluor-a-methoxykarbonylbenzyl)-4-(4-methylfenylsulfonylthio)piperidin, ]-{2-chlor-a-methoxykarbonylbenzyl)-4-(4-methylfenylsulfonylthÍo)piperÍdin, l-(a-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-4-{4-methy]fenylsulfinylthÍo)piperidÍn, l-(a-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzy])-4-(4-methylfenyldisulfanyl)piperidin, 4-(4-chlorofenylsulfonylthio)-l-(a-cyklopropylkarbonyl~2-fluorbenzyl)piperidin,
    25 l-(a-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-4-{4-fluorfenylsulfonytthio)piperidin, l-(a-cyklopropyIkarbonyl-2-fluorbenzyl)-4—(4-methoxyfenylsulfonyIthio)piperidin, l-(a-cyktopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)—fenylsulfonylthiopiperidin, l-(a-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-4-(2-mtrofenyldisulfanyl)piperidin, l-(a-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-4-(2}4-dinitrofenyldísulfanyl)piperidin,
    35 l-(a-eyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl}-4—methylsulfonylthiopiperidin, l-(a-cyklopropylkarbonyI-2-fluorbenzyl)-4-methylsulfinylthiopÍperÍdin, l-(a-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl}-4-(2-methoxykarbonylethyldisulfanyl)piperidm, l-(a-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-3-(4-methylfenylsulfonyIthio)pyrrolidin, l-(a-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-3-(4-methylfenylsuIfinyIthio)pyrrolidin,
    45 l-(a-cyklopropylkarbonyI-2-fluorbenzyI)-3-(4-methyIfenylsulfonylthÍo)azetidin, (E)-l-(2-chlor-a-methoxykarbonylbenzyI)-3-methoxykarbonylmethyIiden-4-(4—methylfenylsulfonylthio)piperidín, so (Ε)-1 -(a-cyklopropy lkarbonyl-2-fluorbenzy l)-3-ethoxykarbonylmethy 1 Íden-4-(4~-methylfenylsulfonylthio)piperidin, (E)-l-(2~chlor-a-methoxykarbonylbenzyl>-3-ethoxykarbonylmethyliden-4-(4-methylfenylsulfonylthio)piperidin, a
    ITT
    CZ JUU8Z1 Bó (Z)-4-[(R)-2-amino-2-karboxyethyldisulfanyl]-3-karboxymethyliden-l-(a-cyklopropylkarbonyl“2-fluorbenzyl)piperidin.
    5
  22. 23. l-(a-Cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-4-(4-methylfenylsulfonylthio)piperidin nebo jeho farmakologicky akceptovatelná sůl.
  23. 24. l-(2-Fluor-a-methoxykarbonylbenzyl)-4-{4-methylfenylsulfonylthio)piperidin nebo jeho farmakologicky akceptovatelná sůl.
    io
  24. 25. I-(a-Cyklopropylkarbonylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-4-(4-methoxyfenylsulfonylthio)piperidin nebo jeho farmakologicky akceptovatelná sůl.
  25. 26. (Z)-4-[(R)-2-amino-2-karboxyethyldÍsulfanyl]-3-karboxymethyliden-l-(a-cyklopropyli s karbonyl-2-fluorbenzyl)piperidln nebo jeho farmakologicky akceptovatelná sůl.
  26. 27. Farmakologicky přípravek, vyznačující se tím, že zahrnuje cyklickou aminosloučeninu nebo její farmakologicky akceptovatelnou sůl podle nároků 1 až 26 v množstvím účinném pro léčení.
  27. 28. Cyklická aminosloučenina nebo její farmakologicky akceptovatelná sůl podle nároků 1 až 26 pro použití jako léčivo.
  28. 29. Cyklická aminosloučenina nebo její farmakologicky akceptovatelná sůl podle nároků 1 až 26 25 pro použití při prevenci nebo léčení embolie.
  29. 30. Cyklická aminosloučenina nebo její farmakologicky akceptovatelná sůl podle nároků 1 až 26 pro použití při prevenci nebo léčení trombózy.
    30
  30. 31. Cyklická aminosloučenina nebo její farmakologicky akceptovatelná sůl podle nároků I až 26 pro použití při prevenci nebo léčení arteriosklerózy.
  31. 32. Použití cyklické aminosioučeniny nebo její farmakologicky akceptovatelné soli podle nároků 1 až 26 pro přípravu medikamentů pro prevenci nebo léčení embolie.
  32. 33. Použití cyklické aminosioučeniny nebo její farmakologicky akceptovatelné soli podle nároků 1 až 26 pro přípravu medikamentů pro prevenci nebo léčení trombózy.
  33. 34. Použití cyklické aminosioučeniny nebo její farmakologicky akceptovatelné soli podle náro40 ků 1 až 26 pro přípravu medikamentů pro prevenci nebo léčení arteriosklerózy.
CZ20003119A 1998-02-27 1999-02-26 Cyklické aminoslouceniny CZ300821B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP4692198 1998-02-27

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20003119A3 CZ20003119A3 (cs) 2001-01-17
CZ300821B6 true CZ300821B6 (cs) 2009-08-19

Family

ID=12760807

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20003119A CZ300821B6 (cs) 1998-02-27 1999-02-26 Cyklické aminoslouceniny

Country Status (23)

Country Link
US (1) US6610708B1 (cs)
EP (1) EP1063230B1 (cs)
KR (1) KR100567950B1 (cs)
CN (1) CN100369896C (cs)
AT (1) ATE238279T1 (cs)
AU (1) AU737303B2 (cs)
BR (1) BRPI9908319B8 (cs)
CA (1) CA2322171C (cs)
CZ (1) CZ300821B6 (cs)
DE (1) DE69907166T2 (cs)
DK (1) DK1063230T3 (cs)
ES (1) ES2196772T3 (cs)
HU (1) HU225741B1 (cs)
ID (1) ID25589A (cs)
IL (1) IL138068A (cs)
MX (1) MXPA00008439A (cs)
NO (1) NO317882B1 (cs)
NZ (1) NZ506574A (cs)
PL (1) PL200666B1 (cs)
PT (1) PT1063230E (cs)
RU (1) RU2203887C2 (cs)
TR (1) TR200002505T2 (cs)
WO (1) WO1999043648A1 (cs)

Families Citing this family (64)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005051913A1 (ja) * 2003-11-28 2005-06-09 Sankyo Company, Limited ヘテロアリール環を有する環状アミン誘導体
JP2008504275A (ja) 2004-06-24 2008-02-14 インサイト・コーポレイション Ｎ−置換ピペリジンおよびその医薬としての使用
JP2008504279A (ja) * 2004-06-24 2008-02-14 インサイト・コーポレイション アミド化合物およびその医薬としての使用
WO2006126676A1 (ja) * 2005-05-27 2006-11-30 Daiichi Sankyo Company, Limited 置換アルキル基を有する環状アミン誘導体
RU2312660C2 (ru) * 2005-07-25 2007-12-20 Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Пермская государственная фармацевтическая академия" Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию (ГОУ ВПО ПГФА Росздрава) 4-ацетил-3-гидрокси-1-(2-гидроксиэтиламиноэтил)-5-фенил-3-пирролин-2-он, проявляющий антикоагулянтную активность
WO2014037832A2 (en) 2012-09-06 2014-03-13 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of epilepsy and neurological diseases
WO2013167990A1 (en) 2012-05-07 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of depression
JP2015522531A (ja) 2012-05-07 2015-08-06 セリックスビオ プライヴェート リミテッド 神経筋疾患及び神経変性疾患の治療のための組成物及び方法
CA2872975A1 (en) 2012-05-07 2013-11-14 Cellixbio Private Limited Compositions and methods for the treatment of neurological disorders
US9434704B2 (en) 2012-05-08 2016-09-06 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of neurological degenerative disorders
WO2013168023A1 (en) 2012-05-08 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for treatment of parkinson's disease
WO2013167991A1 (en) 2012-05-08 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of metabolic disorders
WO2013167992A1 (en) 2012-05-08 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of inflammatory disorders
WO2013168025A1 (en) 2012-05-08 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for treatment of blood clotting disorders
WO2013168022A1 (en) * 2012-05-08 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for treating atherothrombosis
US9499527B2 (en) 2012-05-10 2016-11-22 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of familial amyloid polyneuropathy
US9499526B2 (en) 2012-05-10 2016-11-22 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of neurologic diseases
WO2013168005A2 (en) 2012-05-10 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of restless leg syndrome and fibromyalgia
US9403857B2 (en) 2012-05-10 2016-08-02 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of metabolic syndrome
WO2013168011A1 (en) 2012-05-10 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of chronic pain
US9315461B2 (en) 2012-05-10 2016-04-19 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of neurologic diseases
WO2013168002A1 (en) 2012-05-10 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of neurological conditions
US9315478B2 (en) 2012-05-10 2016-04-19 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of metabolic syndrome
US9321775B2 (en) 2012-05-10 2016-04-26 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of moderate to severe pain
WO2013168012A1 (en) 2012-05-10 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of respiratory disorders
WO2013168015A1 (en) 2012-05-10 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of asthma and allergy
US9573927B2 (en) 2012-05-10 2017-02-21 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of severe pain
US9346742B2 (en) 2012-05-10 2016-05-24 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of fibromyalgia pain
WO2013175344A2 (en) 2012-05-23 2013-11-28 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of periodontitis and rheumatoid arthritis
WO2013175359A2 (en) 2012-05-23 2013-11-28 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of multiple sclerosis
WO2013175347A2 (en) 2012-05-23 2013-11-28 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of respiratory disorders
US9492409B2 (en) 2012-05-23 2016-11-15 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of local pain
JP2015518855A (ja) 2012-05-23 2015-07-06 セリックスビオ プライヴェート リミテッド 粘膜炎の治療のための組成物および方法
WO2013175357A2 (en) 2012-05-23 2013-11-28 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of inflammatory bowel disease
US9108942B1 (en) 2014-11-05 2015-08-18 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of moderate to severe pain
WO2014020480A2 (en) 2012-08-03 2014-02-06 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment migraine and neurologic diseases
US9624168B2 (en) 2012-09-06 2017-04-18 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment inflammation and lipid disorders
AU2013311349A1 (en) 2012-09-08 2014-11-27 Cellixbio Private Limited Compositions and methods for treatment of inflammation and lipid disorders
NZ709744A (en) 2013-01-09 2016-10-28 Univ Michigan Mixed disulfide conjugates of thienopyridine compounds and uses thereof
US9333187B1 (en) 2013-05-15 2016-05-10 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of inflammatory bowel disease
AU2014276346A1 (en) 2013-06-04 2015-12-24 Cellixbio Private Limited Compositions and methods for the treatment of diabetes and pre-diabetes
US9096537B1 (en) 2014-12-31 2015-08-04 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of mucositis
NZ736131A (en) 2014-09-26 2019-04-26 Cellix Bio Private Ltd Compositions and methods for the treatment of epilepsy and neurological disorders
CA2967908C (en) 2014-09-29 2020-11-17 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of multiple sclerosis
WO2016098119A1 (en) 2014-10-27 2016-06-23 Cellix Bio Private Limited Three component salts of fumaric acid monomethyl ester with piperazine or ethylene diamine for the treatment of multiple sclerosis
US9150557B1 (en) 2014-11-05 2015-10-06 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of hyperglycemia
US9321716B1 (en) 2014-11-05 2016-04-26 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of metabolic syndrome
US9290486B1 (en) 2014-11-05 2016-03-22 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of epilepsy
US9173877B1 (en) 2014-11-05 2015-11-03 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of local pain
US9175008B1 (en) 2014-11-05 2015-11-03 Cellix Bio Private Limited Prodrugs of anti-platelet agents
US10208014B2 (en) 2014-11-05 2019-02-19 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of neurological disorders
US9284287B1 (en) 2014-11-05 2016-03-15 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the suppression of carbonic anhydrase activity
US9932294B2 (en) 2014-12-01 2018-04-03 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of multiple sclerosis
US9206111B1 (en) 2014-12-17 2015-12-08 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of neurological diseases
ES2905771T3 (es) 2015-01-06 2022-04-12 Cellix Bio Private Ltd Composiciones y procedimientos para el tratamiento de la inflamación y del dolor
EA201792085A1 (ru) 2015-04-30 2018-05-31 Зе Реджентс Оф Зе Юниверсити Оф Мичиган Смешанные дисульфидные конъюгаты тиенопиридиновых соединений и их применение
CN106554302A (zh) * 2015-09-25 2017-04-05 陕西合成药业股份有限公司 噻吩并吡啶类衍生物及其制备方法和用途
CN106554369A (zh) * 2015-09-25 2017-04-05 陕西合成药业股份有限公司 噻吩并吡啶类衍生物及其制备方法和用途
CN106554368A (zh) * 2015-09-25 2017-04-05 陕西合成药业股份有限公司 噻吩并吡啶类衍生物及其制备方法和用途
US12188069B2 (en) 2018-01-31 2025-01-07 The Regents Of The University Of Michigan Biocatalyst and methods for synthesizing mixed disulfide conjugates of thienopyridine compounds
US11642335B2 (en) * 2019-09-26 2023-05-09 Board Of Regents, The University Of Texas System Chemical synthesis of clopidogrel active metabolites and disulfide conjugate prodrugs
CN111484446A (zh) * 2020-04-02 2020-08-04 北京翼方生物科技有限责任公司 氯吡格雷代谢活性体二硫衍生物、其制备方法及医药用途
CN111848497A (zh) * 2020-07-28 2020-10-30 内蒙古医科大学 氯吡格雷活性代谢物衍生物、其前药及其制备方法与应用
CN112851570A (zh) * 2021-01-13 2021-05-28 北京沃邦医药科技有限公司 不饱和环胺半胱氨酸二硫衍生物制备方法及其医药用途

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1993014077A1 (en) * 1992-01-21 1993-07-22 Glaxo Group Limited Piperidineacetic acid derivatives as inhibitors of fibrinogen-dependent blood platelet aggregation
WO1998008811A1 (fr) * 1996-08-28 1998-03-05 Sankyo Company, Limited Derives cycliques d'amines

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US555854A (en) * 1896-03-03 Brush-handle attachment
US3647796A (en) * 1968-12-23 1972-03-07 Parke Davis & Co Cyclicamino alkylaminothioacridine
FR2215948B1 (cs) 1973-02-01 1976-05-14 Centre Etd Ind Pharma
FR2495156A1 (fr) * 1980-11-28 1982-06-04 Sanofi Sa Derives de la thieno-pyridinone, leur procede de preparation et leur application therapeutique
FR2530247B1 (fr) * 1982-07-13 1986-05-16 Sanofi Sa Nouveaux derives de la thieno (3, 2-c) pyridine, leur procede de preparation et leur application therapeutique
FR2576901B1 (fr) * 1985-01-31 1987-03-20 Sanofi Sa Nouveaux derives de l'acide a-(oxo-2 hexahydro-2,4,5,6,7,7a thieno (3,2-c) pyridyl-5) phenyl acetique, leur procede de preparation et leur application therapeutique
US4845121A (en) * 1986-06-13 1989-07-04 The Ohio State University Research Foundation Aci-reductone compounds belonging to the 6,7-disubstituted-3,4-dihydro benzopyan-2H-one class having antiaggregatory properties
JPH04334358A (ja) * 1991-05-02 1992-11-20 Ono Pharmaceut Co Ltd 縮合ベンゼンオキシ酢酸誘導体
FI101150B (fi) 1991-09-09 1998-04-30 Sankyo Co Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten tetrahydrotienopyridiinin johd annaisten valmistamiseksi
WO1994022440A1 (en) * 1993-03-29 1994-10-13 Smithkline Beecham Corporation Bicyclic compounds which inhibit platelet aggregation
ATE181832T1 (de) 1993-04-23 1999-07-15 Hoechst Ag Pyrido-pyrimidindione, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
EP1393723A3 (en) * 1993-09-17 2004-10-20 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Use of nitric oxide-adducts to prevent thrombosis on artificial and vascular surfaces

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1993014077A1 (en) * 1992-01-21 1993-07-22 Glaxo Group Limited Piperidineacetic acid derivatives as inhibitors of fibrinogen-dependent blood platelet aggregation
WO1998008811A1 (fr) * 1996-08-28 1998-03-05 Sankyo Company, Limited Derives cycliques d'amines

Also Published As

Publication number Publication date
AU737303B2 (en) 2001-08-16
ID25589A (id) 2000-10-19
NZ506574A (en) 2003-06-30
KR20010041367A (ko) 2001-05-15
EP1063230B1 (en) 2003-04-23
CA2322171C (en) 2009-10-27
DK1063230T3 (da) 2003-07-14
CN100369896C (zh) 2008-02-20
BRPI9908319B8 (pt) 2021-07-06
BRPI9908319A (pt) 2000-11-07
NO20004279L (no) 2000-10-26
PL342573A1 (en) 2001-06-18
EP1063230A4 (en) 2001-12-12
CZ20003119A3 (cs) 2001-01-17
EP1063230A1 (en) 2000-12-27
NO317882B1 (no) 2004-12-27
NO20004279D0 (no) 2000-08-25
AU2641399A (en) 1999-09-15
HUP0100950A2 (hu) 2001-08-28
HUP0100950A3 (en) 2002-12-28
PL200666B1 (pl) 2009-01-30
ES2196772T3 (es) 2003-12-16
HU225741B1 (en) 2007-07-30
CA2322171A1 (en) 1999-09-02
MXPA00008439A (es) 2002-04-24
ATE238279T1 (de) 2003-05-15
IL138068A (en) 2005-11-20
KR100567950B1 (ko) 2006-04-05
US6610708B1 (en) 2003-08-26
DE69907166T2 (de) 2004-02-05
WO1999043648A1 (fr) 1999-09-02
DE69907166D1 (de) 2003-05-28
PT1063230E (pt) 2003-07-31
IL138068A0 (en) 2001-10-31
TR200002505T2 (tr) 2000-12-21
BRPI9908319B1 (pt) 2012-01-10
CN1298389A (zh) 2001-06-06
RU2203887C2 (ru) 2003-05-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6610708B1 (en) Cyclic amino compounds
TW475931B (en) A substituted condensed heterocyclic compound
JP2002145707A (ja) Ｎ−置換ジヒドロピロール誘導体を含有する除草剤
BR112012001940B1 (pt) 2-(3-alquiltiobenzoil) ciclohexanodionas, produtos herbicidas e sua utilização como herbicidas
CZ20002657A3 (cs) Deriváty cyklobutenu, jejich příprava a jejich terapeutické použití
JP2009019013A (ja) 新規ヘテロアリールピペリジン誘導体
AU2018309334B2 (en) 3-acyl-benzamides and their use as herbicides
US5556864A (en) α-ω-diarylalkane compounds serotonin-2 receptor agonists
JP2005162727A (ja) スルファミド誘導体及びその医薬組成物
JP2001131067A (ja) 血小板凝集抑制剤又は動脈硬化進展抑制剤
JPH11310570A (ja) 環状アミノ化合物
US6265418B1 (en) N-acylamino acid amide compounds and intermediates for preparation thereof
TW397827B (en) Pyrimidin-4-one derivatives, their use, intermediates for their production, and processes for producing these intermediates
JP2006083133A (ja) スルファミド誘導体医薬組成物
JP2006083137A (ja) 免疫抑制剤
JP2004256525A (ja) Ｎ−［１−置換−２−（アリールアミノ）エチル］アミド誘導体
TW200403244A (en) 1β-Methylcarbapenem derivatives for oral use
JP2004131499A (ja) 水溶性トリアゾール化合物
TW200410948A (en) Water soluble triazole compounds
JP2002037780A (ja) シアル酸誘導体
JP2003155235A (ja) シアル酸誘導体を含有する医薬
JP2005263636A (ja) 水溶性トリアゾール医薬組成物

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Patent expired

Effective date: 20190226