WO1999043648A1 - Composes amino cycliques - Google Patents

Composes amino cycliques Download PDF

Info

Publication number
WO1999043648A1
WO1999043648A1 PCT/JP1999/000924 JP9900924W WO9943648A1 WO 1999043648 A1 WO1999043648 A1 WO 1999043648A1 JP 9900924 W JP9900924 W JP 9900924W WO 9943648 A1 WO9943648 A1 WO 9943648A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
substituent
substituted
atom
prco
Prior art date
Application number
PCT/JP1999/000924
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Fumitoshi Asai
Atsuhiro Sugidachi
Toshihiko Ikeda
Haruo Iwabuchi
Yoshiaki Kuroki
Teruhiko Inoue
Ryo Iwamura
Nobuhiko Shibakawa
Original Assignee
Sankyo Company, Limited
Ube Industries, Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority to MXPA00008439A priority Critical patent/MXPA00008439A/es
Priority to HU0100950A priority patent/HU225741B1/hu
Priority to NZ506574A priority patent/NZ506574A/xx
Priority to EP99906508A priority patent/EP1063230B1/en
Application filed by Sankyo Company, Limited, Ube Industries, Ltd. filed Critical Sankyo Company, Limited
Priority to BRPI9908319 priority patent/BRPI9908319B8/pt
Priority to DK99906508T priority patent/DK1063230T3/da
Priority to AU26413/99A priority patent/AU737303B2/en
Priority to CA002322171A priority patent/CA2322171C/en
Priority to AT99906508T priority patent/ATE238279T1/de
Priority to IL13806899A priority patent/IL138068A/xx
Priority to DE69907166T priority patent/DE69907166T2/de
Priority to PL342573A priority patent/PL200666B1/pl
Publication of WO1999043648A1 publication Critical patent/WO1999043648A1/ja
Priority to US09/622,849 priority patent/US6610708B1/en
Priority to NO20004279A priority patent/NO317882B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/52—Oxygen atoms attached in position 4 having an aryl radical as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/54—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms

Definitions

  • the present invention relates to a cyclic amino compound or a pharmacologically acceptable salt thereof having an excellent inhibitory action on platelet aggregation or an inhibitory action on arteriosclerosis, and a method for preventing or treating embolism, thrombosis or arteriosclerosis containing them.
  • Compositions for use in the manufacture of a medicament for the prevention or treatment of embolism, thrombosis or arteriosclerosis, embolism in which a pharmacologically effective amount thereof is administered to a warm-blooded animal The present invention relates to a method for preventing or treating thrombosis or arteriosclerosis, or a method for producing them.
  • a hydropyridine derivative is known [for example, US Pat. No. 4,051,141, JP-A-59-279895] Publication No. (EP 998 022), Japanese Patent Application Laid-Open No. 6-41139 (EP 542 411), WO 98/0881 1 etc.].
  • the present inventors have studied the pharmacological action of cyclic amino compounds for many years.
  • the specific cyclic amino compound has an excellent inhibitory action on platelet aggregation or an inhibitory action on arteriosclerosis progression (especially an inhibitory action on platelet aggregation), resulting in embolism, thrombosis or arteriosclerosis (particularly embolism or thrombosis).
  • the present invention was found to be useful as a prophylactic or therapeutic agent (particularly a therapeutic agent) for the disease, and completed the present invention.
  • the present invention relates to a cyclic amino compound or a pharmacologically acceptable salt thereof having an excellent inhibitory action on platelet aggregation or an inhibitory action on arteriosclerosis, and a method for preventing or treating embolism, thrombosis or arteriosclerosis containing them.
  • embolism, thrombosis or arteriosclerosis A method for preventing or treating embolism, thrombosis or arteriosclerosis, in which a medicament for the manufacture of a medicament for prevention or treatment, a pharmacologically effective amount thereof is administered to a warm-blooded animal, or We provide their recipes.
  • the cyclic amino compound of the present invention has the general formula Having. In the above formula,
  • R 1 is a phenyl group which may be substituted (the substituent may be a halogen atom, a C, —C 4 anoalkyl group, a fluoro-substituted C 4 alkyl group, a C, _C 4 alkoxy group, a fluoro-substituted A C 4 alkoxy group, a cyano group or a nitro group.
  • R 2 is an optionally substituted 1 C 8 aliphatic acyl group (the substituent is a halogen atom, 1 C 4 alkoxy group or cyano group); an optionally substituted benzoyl group (the substituted group, a halogen atom, ⁇ - alkyl or C, which is one C 4 alkoxy group);.!, or (C - indicates Le group, - C 4 alkoxy) carboxamide
  • R 3 may be a condensed, substituted 3- to 7-membered cyclic saturated amino group (the substituent is
  • Essential is a group having the general formula: S—X—R 4 wherein R 4 is a phenyl group which may be substituted (the substituent is a halogen atom, —C 4 alkyl group, i—C alkoxy group, nitro group or cyano group)); C! —C 6 alkyl group which may be substituted [the substituent is an amino group, a hydroxyl group, a carboxyl group, a C 4 alkoxy group] group (wherein, a 1 represents a ⁇ - amino acid residue.) having Lupo group, the general formula one NH- a 1 or the formula - CO- Alpha group (wherein having 2, a 2 Wahi —Indicates an amino acid residue.
  • X represents a sulfur atom, a sulfinyl group or a sulfonyl group.
  • the “halogen atom” as the substituent of the optionally substituted phenyl group in the definition of R 1 may be, for example, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom. Is a fluorine atom, a chlorine atom or a bromine atom, particularly preferably a fluorine atom or a chlorine atom.
  • C, — C 4 alkyl group which is a substituent of the optionally substituted fuunyl group includes, for example, methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, butyl group, It may be a linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms such as isoptyl group, s-butyl group or t-butyl group, and is preferably a methyl group or an ethyl group, particularly preferably. Is a methyl group.
  • the “fluoro substitution—C 4 alkyl group” which is a substituent of the optionally substituted fuunyl group is, for example, a fluoromethyl group, a difluoromethyl group, a trifluoromethyl group, a 2-fluoroethyl group A straight-chain or branched fluoro-substituted alkyl group having 1 to 4 carbon atoms such as a 2-fluoropropyl group, a 3-fluoropropyl group, a 2-fluorobutyl group, a 3-fluorobutyl group or a 4-fluorobutyl group; Preferably, it is a difluoromethyl group or a trifluoromethyl group, and particularly preferably, a trifluoromethyl group.
  • C 1, C 4 alkoxy group which is a substituent of the phenyl group which may be substituted includes, for example, methoxy group, ethoxy group, propoxy group, isopropoxy group, butoxy group.
  • a straight-chain or branched alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms such as a group, an isobutoxy group, an s-butoxy group or a t-butoxy group, preferably a methoxy group or It is an ethoxy group, particularly preferably a methoxy group.
  • the “fluoro-substituted C 4 alkoxy group” which is a substituent of the phenyl group which may be substituted in the definition of R 1 is, for example, a fluoromethoxy group, a difluoromethoxy group, a trifluoromethoxy group or a 2-fluoromethoxy group.
  • a linear or branched fluoro group having 1 to 4 carbon atoms such as a fluoroethoxy group, a 2-fluoropropoxy group, a 3-fluoropropoxy group, a 2-fluoroisopropoxy group or a 4-fluorobutoxy group. It may be an alkoxy group, preferably a difluoromethyoxy group or a trifluoromethyoxy group, particularly preferably a trifluoromethyoxy group.
  • the substituent of the phenyl group which may be substituted in the definition of R 1 is preferably a halogen atom, a methyl group, an ethyl group, a difluoromethyl group, a trifluoromethyl group, a methoxy group, an ethoxy group.
  • a fluorine atom or a chlorine atom is preferably 1 to 3, more preferably 1 or 2, and particularly preferably 1.
  • the substitution position is preferably the 2-position or 4-position, and particularly preferably the 2-position.
  • the “aliphatic acyl” portion of the optionally substituted 1 C 8 aliphatic acyl group is, for example, formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, valeryl A linear or branched 1 C 8 alkanoyl group such as a group, isovaleryl group, bivaloyl group, hexanoyl group, heptanyl group or octanoyl group; or a cyclopropylcarbonyl group, a cyclobutylcarbonyl group, a cyclopentylcarbonyl group Or a (C 3 -C 7 cycloalkyl) carbonyl group such as a cyclohexylcarbonyl group or a cycloheptylcarbonyl group, preferably a C 2 —C 4 alkanoyl group or (C 3 —C 6 Cycloalkyl) carbonyl group, more
  • the “halogen atom” and the “ ⁇ —C 4 alkoxy group” of the substituent of the aliphatic acyl group have the same meanings as those defined for the “optionally substituted phenyl group” of R 1.
  • the substituent of the aliphatic acyl group is preferably a fluorine atom, a chlorine atom, a methoxy group, an ethoxy group or a cyano group, more preferably a fluorine atom or a chlorine atom.
  • it is a fluorine atom.
  • the number of the substituents is preferably 1 to 3, more preferably 1 or 2, and particularly preferably 1.
  • substituted aliphatic acyl group examples include, for example, a fluoroacetyl group, a difluoroacetyl group, a trifluoroacetyl group, a chloroacetyl group, a trichloroacetylinole group, a bromoacetylinole group, an odoacetylinole group, and a 3-funoleole mouth.
  • a fluoroacetyl group More preferably, a fluoroacetyl group, a difluoroacetyl group, a trifluoroacetyl group, a chloroacetyl group, a 3-fluoropropionyl group, a 2-fluorophenolcyclopropylcarbonyl group, a 2-chlorocyclopropylcarbonyl group Or a 2-fluorocyclobutynolecanolevonyl group,
  • halogen atom in the substituent of Benzoiru group optionally substituted, " ⁇ - ⁇ alkyl group” and “ ⁇ - ⁇ alkoxy group” is "substituted the R 1
  • the substituents of the benzoyl group are preferably a fluorine atom, a chlorine atom, a methyl group, an ethyl group, a methoxy group or an ethoxy group. More preferably, it is a fluorine atom or a chlorine atom, and particularly preferably, a fluorine atom.
  • the number of the substituents is preferably 1 to 3, more preferably 1 or 2, and particularly preferably 1.
  • “(C, — C alkoxy) carbonyl group” is, for example, methoxy It may be a carbonyl group, an ethoxycarbonyl group, a propoxycarbonyl group, an isopropoxy group, a propyl group, a butoxycarbonyl group, an isobutoxycarbonyl group, an S-butoxycanolebonyl group or a t-butoxycarbonyl group, preferably a methoxycarbonyl group.
  • an ethoxycarbonyl group particularly preferably a methoxycarbyl group.
  • the “cyclic saturated amino group” of the “optionally condensed, substituted 3- to 7-membered cyclic saturated amino group” is, for example, 1-aziridinyl group, 1-azetidinyl group Group, 1-pyrrolidinyl group, 1-piperidinyl group, 2H-xahydrodolazepine-1-yl group, 7-azabicyclo [3.1.1] heptane-17-yl group, 8-azabicyclo [3.2.1] octane A condensed ring such as an 8-inole group, a 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, a 9-yl group, a 4-morpholinyl group, a 4-thiomorpholinyl group or a 4-piperazinyl group; And a cyclic saturated amino group having 2 to 8 carbon atoms which may have an oxygen, nitrogen or sulfur atom, and is preferably a 1-azetidur group, an 11-
  • a 1-azetiduryl group preferably a 1-pyrrolidinyl group or a 1-piperidinyl group.
  • the group is bonded to an adjacent carbon atom (a carbon atom to which R 1 and R 2 are bonded) via a nitrogen atom on the ring.
  • R 4 “halogen atom”, “C! —C 4 alkyl group” and “—alkoxy group”, which are the substituents of “optionally substituted phenyl group”, represent the above-mentioned R 1 as defined in the substituent of "optionally substituted Fuweniru group” the same meaning
  • the substituents optionally substituted phenyl group of R 4 is preferably a halogen atom, a methyl group, It is an ethyl group, a methoxy group, an ethoxy group, a nitro group or a cyano group, more preferably a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, a methyl group, a methoxy group, a nitro group or a cyano group.
  • the number of the substituents is preferably
  • the “C, —C 6 alkyl group” part of the “optionally substituted —alkyl group” is, for example, a group of the above-mentioned “optionally substituted fuunyl group” of R 1 those defined substituents and Ci-C 4 alkyl group or a pentyl group as defined, isopentyl group, 2-main Chirubuchiru group, neopentyl group, 1 one Echirupuropiru group, a hexyl group, 4-Mechinore pentyl group, 3 —Methylpentyl group, 2-methylpentyl group, 1-methylpentyl group, 3,3-dimethylbutyl group, 2,2-dimethylbutyl group, 1,1-dimethylbutyl group, 1,2-dimethylbutyl group, 1 It may be a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms such as 1,3-dimethylbutyl group, 2,
  • ⁇ -amino acid residue of A 1 in a group having the general formula 1 NH—A 1 which is a substituent of“ C 6 alkyl group which may be substituted ”
  • a group such as a glycinol group, an alanyl group, a quinolinyl group, a leucyl group, a phenyldaricyl group, a phenyl araryl group, an ⁇ -aspartyl group, an asparyl group, an ⁇ -glutamyl group or a ⁇ -glutamyl group.
  • an amino group, a hydroxyl group, a carboxyl group, main Tokishikaruboyuru group, an ethoxycarbonyl group, group (wherein, A lc shows ⁇ - Guru Tamil group.) Having the general formula one NH- A lc or A group having the general formula: CO—A 2c (where A 2c represents a glycino group).
  • the number of substituents of the “optionally substituted alkyl group” is preferably 1 or 2, and when the number of substituents is 2, an amino group, a hydroxyl group Or general formula
  • - NH - groups having A 1 is, those groups having a carboxyl group or the formula one CO- A 2 bonded to the same carbon atom and a carbon atom bonded is particularly preferred.
  • C 3 -. 8 cycloalkyl group for example, be a cyclopropyl group, Shikuropuchiru group, a cyclopentyl group, heptyl group or consequent Rookuchiru group hexyl group, a cycloalkyl cycloalkyl, preferably Is a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group or a cycloheptyl group, and particularly preferably a pentyl group or a hexahexyl group.
  • the “(C! -C 4 alkyl) -capitarubamoyl group” is, for example, a methylcarbamoyl group, an ethylcanolevamoinole group. Pill carbamoyl group, butyl carbamoyl group, isobutyl carbamoyl group, s-butyl carbamoyl group or t-butyl carbamoyl group, preferably a methyl carbamoyl group or an ethyl carbamoyl group, particularly preferably methyl carbamoyl Group.
  • “di- (C, — C 4 alkyl) caproluvamoyl group” is, for example, N, N-dimethylcarbamoyl group, N-ethyl-N-methylcarbamoyl group, N, N-Jetylcarbamoyl group, N, N-dipropyl rubamoyl group, N, N-diisopropyl rubamoyl group, N, N-dibutylcarbamoyl group, N, N-diisobutyl canolebamoyl group, N, N-di-s— Butyl canolebamoinole group or N, N-di-t-butylcarbamoyl group, preferably N, N-dimethylcarbamoyl group or N, N-getylcarbamoyl group, and particularly preferably N, N —Dimethylcarbamoyl
  • the “(—C 4 alkoxy) carbonyl group” in the definition of R 5 and R 6 has the same meaning as defined above.
  • R 5 is a hydrogen atom
  • R 6 is a hydrogen atom, a methyl group, a carboxyl group, a methoxycanolebonyl group, an ethoxy group, which is an N-dimethylcarbamoyl group or an N, N-getylcarbamoyl group.
  • X is preferably a sulfur atom or a sulfol group.
  • the carbon atom to which R 1 is bonded may be an asymmetric carbon atom, and there are optical isomers based on them, and the isomers and mixtures thereof are also present. Included in the compounds of the invention. In the case where the compound (I) contains a double bond and two substituents in the Z or cycloalkyl group or the cyclic amino group in the molecule, a cis-trans geometric isomer based on these is present. However, isomers and mixtures thereof are also encompassed in the compounds of the present invention.
  • the compound (I) of the present invention can be easily converted to a pharmacologically acceptable salt by treating with a base.
  • a base such salts include, for example, alkali metal salts such as sodium salt, potassium salt, lithium salt, alkaline earth metal salts such as calcium salt, magnesium salt, aluminum salt, iron salt, zinc salt, copper salt, Metal salts such as nickel salts and cobalt salts; inorganic salts such as ammonium salts, t-octylamine salts, dibenzylamine salts, morpholine salts, glucosamine salts, phenylglycine alkyl ester salts, ethylenediamine salts, N-methyldalcamine salts, Guanidine salt, getylamine salt, triethylamine salt, dicyclohexylamine salt, N, N, dibenzylethylenediamine salt, chlorinated pro-force salt, pro-force salt, diethanolamine salt, N-
  • the compound (I) of the present invention is easily converted to a pharmacologically acceptable salt by treating with an acid.
  • These salts include, for example, inorganic salts such as hydrochloride, sulfate, nitrate, phosphate, acetate, propionate, butyrate, benzoate, oxalate, malonate, succinate
  • Organic salts such as acid, maleate, fumarate, tartrate, citrate, methanesulphonate, ethanesulphonate, benzenesulphonate, p-toluenesulphonate can be mentioned.
  • Is preferably hydrochloride, sulfate, nitrate, oxalate, succinate, fumarate or methanesulfonate. Further, hydrates of compound (I) or a salt thereof are also included in the present invention.
  • the compound of the present invention having the general formula (I) having the general formula (I), preferably,
  • R 1 is a substituted phenyl group (the substituent is a halogen atom, a methyl group, an ethyl group, a difluoromethyl group, a trifluoromethyl group, a methoxy group, an ethoxy group, a difluoromethoxy group, a trifluoromethyl group).
  • R 1 is a substituted phenyl group (the substituent is a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, a trifluoromethyl group, a difluoromethoxy group, a trifluoromethoxy group, a cyano group or a nitro group)
  • the substituent is a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, a trifluoromethyl group, a difluoromethoxy group, a trifluoromethoxy group, a cyano group or a nitro group
  • R 1 is a substituted fuunyl group (the substituent is a fluorine atom or a chlorine atom);
  • R 2 may be substituted, a C 2 -C 4 alkanol group or a (C 3 -C 6 cycloalkyl) carboyl group (the substituent may be a fluorine atom, a chlorine atom, a methoxy group)
  • a benzoyl group which may be substituted (the substituent is a fluorine atom, a chlorine atom, a methyl group, an ethyl group, a methoxy group or an ethoxy group).
  • R 2 may be substituted with fluorine atom or chlorine atom, C 2 - C 4 Arukanoi group or (C 3 - C 6 cycloalkyl) carbonyl group; Benzoiru group; or ten 4 ⁇ Alkoxy) a compound which is a propyl group,
  • R 2 is an acetyl group, a propionyl group, an isoptyryl group, a cyclopropylcarbonyl group, a cyclobutylcarbyl group, a methoxycarbonyl group or an ethoxycarbyl group, which may be substituted with a fluorine atom.
  • R 2 is a propioyl group, a cyclopropylcarbol group, a methoxycarbyl group or an ethoxycarbonyl group
  • R 4 is optionally substituted Fuyuniru group (the substituent is a halogen atom, a methyl group, E methyl group, main butoxy group, an ethoxy group, a nitro group or Shiano group.); May be substituted Straight-chain C 6 alkyl group [The substituent is an amino group, a hydroxyl group, a carboxyl group, a (C, 1 C 4 alkoxy) carbonyl group, a group having the general formula — NH—A la (where A la is glycyl, Araniru group, indicates to the ⁇ one Asuparuchiru group or ⁇ - glutamyl group) or the general formula -.
  • a 2a is glycino group, Aranino group, carbonochloridate Reno , A leucino group, a phenyldaricino group or a phenylalanino group.
  • a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group or a cycloheptyl group is glycino group, Aranino group, carbonochloridate Reno , A leucino group, a phenyldaricino group or a phenylalanino group.
  • R 5 and R 6 are the same or different and each represents a hydrogen atom, a C 4 alkyl group, a carboxyl group, a (C, 1 C 4 alkoxy) carbonyl group, a carbamoyl group, a (C, —C 4 alkyl) carbonyl A moyl group or di- (C, —C 4 alkyl)
  • X is a sulfur atom, a sulfinyl group or a sulfonyl group
  • R 4 is a substituted or unsubstituted fuunyl group (the substituent is a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, a methyl group, a methoxy group, a nitro group or a cyano group);
  • a chain ⁇ — ⁇ 4 alkyl group [the substituent is an amino group, a hydroxyl group, a carboxyl group, a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbon group, a group having the general formula _NH_A lb (where A lb is A glycyl group or a ⁇ -daltamyl group) or a group having the general formula —CO—A 2b (where A 2b represents a glycino group, an aranino group or a barino group)]; or a cyclopentyl group or a cyclopentyl group A hexyl group,
  • R 5 and R 6 are the same or different and each represents a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group, a carboxyl group, a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, a carbamoyl group, a methylcarbamoyl group, an ethylcarbamoyl group; An N-dimethylcarbamoyl group or an N, N-ethylcarbamoyl group,
  • a compound wherein X is a sulfur atom, a sulfinyl group or a sulfonyl group,
  • a phenyl group which may be substituted with R 4 (the substituent is a fluorine atom, a chlorine atom, a methinole group, a methoxy group or a nitro group); a methyl group, an ethyl group or an optionally substituted propyl [the substituent is an amino group, a hydroxyl group, a carboxyl group, main Tokishikaru Boniru group, an ethoxycarbonyl group, group (wherein having the general formula one NH- a le, a lc shows ⁇ - Darutamiru group. Or a group having the general formula —CO—A 2c (where A 2c represents a glycino group.)]; Or a cyclopentyl group or a cyclohexyl group,
  • R 5 is a hydrogen atom
  • R 6 is a hydrogen atom, a methyl group, a carboxyl group, a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, a carbamoyl group, a methylcarbamoyl group or an N, N-dimethylcarbamoyl group;
  • a compound wherein X is a sulfur atom, a sulfiel group or a sulfonyl group
  • a phenyl group which may be substituted with R 4 (the substituent is a fluorine atom, a chlorine atom, a methyl group, a methoxy group or a -toro group); a methyl group, an ethyl group which may be substituted or propyl group [the substituent is an amino group, a hydroxyl group, a carboxyl group,. menu Tokishikaru Boniru group, an ethoxycarbonyl group, group (wherein having the general formula one NH- a le, a le is a ⁇ - glutamyl group . shown) or a group (wherein having the general formula one CO- a 2c, a 2e represents a glycino group)];., or a cyclopentyl or cyclohexyl group,
  • R 5 is a hydrogen atom
  • R 6 is a carboxyl group, a methoxycarbonyl group or an ethoxycarbonyl group,
  • R 1 upstream the forward in a suitable order of (1) to (3) ⁇ from Pi (4) (6), for R 2, the order from (7) (10) in uplink is preferred order, with respect to R 3, increases successively with a suitable order of (1 1) from (14).
  • the cyclic amino compound having the general formula (I), a pharmacologically acceptable salt thereof, or a drug containing the compound includes (1) to (3), (4) to (6), (7) Noji (2) to (4) are selected from the group consisting of (10) and (11) to (14), and any combination thereof can be mentioned.
  • the cyclic amino compound having the general formula (I), a pharmacologically acceptable salt thereof, or a drug containing the compound includes (1) to (3), (4) to (6), (7) Noji (2) to (4) are selected from the group consisting of (10) and (11) to (14), and any combination thereof can be mentioned.
  • R 1 is a substituted phenyl group (the substituent is a halogen atom, a methyl group, an ethyl group, a difluoromethyl group, a trifluoromethyl group, a methoxy group, an ethoxy group, A difluoromethyoxy group, a trifluoromethyoxy group, a cyano group or a -toro group. )
  • the number of substituents of the substituted phenyl group of R 1 is 1 to 3,
  • R 2 may be substituted, C 2 _C 4 alkanoyl group or (C 3 -C 6 cycloalkyl) carbonyl group (the substituent may be a fluorine atom, a chlorine atom, a methoxy group, an ethoxy group or a cyano group) in it);. optionally substituted Benzoiru group (the substituent is a fluorine atom, a chlorine atom, a methyl group, Echiru group, main butoxy group or an ethoxy group);. or (CI_ C 4 alkoxy) A compound that is a carboel group,
  • R 1 is a substituted phenyl group (the substituent is a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, a trifluoromethyl group, a difluoromethoxy group, a trifluoromethoxy group, a cyano group or a nitro group) There is.)
  • the number of substituents of the substituted phenyl group of R 1 is 1 or 2,
  • R 2 may be substituted with a fluorine atom or a chlorine atom, a C 2 -C 4 alkanoyl group or a (C 3 -C 6 cycloalkyl) carbonyl group; a benzoyl group; or a (C! -CA alkoxy) carbonyl
  • a fluorine atom or a chlorine atom a C 2 -C 4 alkanoyl group or a (C 3 -C 6 cycloalkyl) carbonyl group
  • a benzoyl group or a (C! -CA alkoxy) carbonyl
  • R 1 is a substituted fuunyl group (the substituent is a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, a trifluoromethyl group, a difluoromethoxy group, a trifluoromethoxy group, a cyano group or a nitro group.
  • substitution position of the substituent of the substituted phenyl group of R 1 is the 2-position or the 4-position
  • R 2 may be substituted with a fluorine atom or a chlorine atom, a C 2 -C 4 alkanoyl group or a (C 3 -C 6 cycloalkyl) carbonyl group; a benzoyl group; or a (Ci-C 4 alkoxy) carbonyl Group,
  • Octane is a group of 8 f R 4 may be substituted with a phenyl group (the substituent is a halogen atom, a methyl group, an ethyl group, a methoxy group, an ethoxy group, a nitro group or a cyano group); Linear C 6 alkyl group [The substituent is an amino group, a hydroxyl group, a carboxyl group, a (C,
  • R s and R 6 are the same or different and each represents a hydrogen atom, a C, —C 4 alkyl group, a carboxyl group, a (C 1 -C 4 alkoxy) carbonyl group, a carbamoyl group, a (C! —C 4 alkyl) carbonyl a (CI- C 4 alkyl) force Rubamoiru group, - carbamoyl group or a di
  • a compound wherein X is a sulfur atom, a sulfiel group or a sulfonyl group
  • R 1 is a substituted fuunyl group (the substituent is a fluorine atom or a chlorine atom);
  • the substituted position of the substituent of the substituted phenyl group of Ri is the 2-position or 4-position
  • R 2 is an acetyl group, a propioyl group, an isobutyryl group, a cyclopropylcarbonyl group, a cyclobutylcarboyl group, a methoxycarbonyl group or an ethoxycarboyl group which may be substituted by a fluorine atom; ,
  • R 4 may be substituted with a phenyl group (the substituent is a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, a methyl group, a methoxy group, a nitro group or a cyano group);
  • Linear C 4 alkyl group [The substituent is an amino group, a hydroxyl group, a carboxyl group, a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, a group having the general formula 1 NH—A lb (where A lb is , A glycyl group or a glutamyl group.) Or a general formula of CO_A 2b (Wherein A 2b represents a glycino group, an aranino group or a barino group.)]; Or a pentyl group or a hexyl group at the mouth
  • R 5 and R 6 are the same or different and each represents a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group, a carboxyl group, a methoxycarbonyl group, an ethoxycanoleboninole group, a carbamoyl group, a methinorecanolevamoyl group, an ethyl group A carbamoyl group, an N, N_dimethylcarbamoyl group or an N, N-ethylcarbamoyl group;
  • a compound wherein X is a sulfur atom, a sulfinyl group or a sulfonyl group,
  • R 1 is a substituted furyl group (the substituent is a fluorine atom or a chlorine atom);
  • substitution position of the substituent of the substituted ferrule group of R 1 is 2 or 4;
  • R 2 is a propionyl group, a cyclopropylcarbonyl group, a methoxycarbonyl group or an ethoxycarbonyl group,
  • R 3 is 3-(-SXR 4 ) — 1-azetidinyl group, 3-(-SXR 4 ) — 1-pyrrolidinyl group, 4 -(-SXR 4 ) 1-1-piperidinyl group or 4-(-SXR 4 ) — 3— (—CR 5 R 6 ) —a 1-piperidinyl group,
  • a phenyl group which may be substituted with R 4 (the substituent is a fluorine atom, a chlorine atom, a methyl group, a methoxy group or a nitro group); a methyl group, an ethyl group or an optionally substituted propyl [the substituent is an amino group, a hydroxyl group, a carboxyl group, main Tokishikaru Boniru group, a group having an ethoxycarbonyl group, a formula one NH- a le (wherein, a lc shows an Darutamiru group.) Or a group having the general formula — co_A 2c (wherein, A 2c represents a glycino group.)]; Or a cyclopentyl group or a cyclohexyl group,
  • R 5 is a hydrogen atom
  • R 6 is a hydrogen atom, a methyl group, a carboxyl group, a methoxycarbyl group, an ethoxycarbonyl group, a carbamoyl group, a methylcarbamoyl group or an N, N-dimethylcarbamoyl group;
  • R 1 is a substituted phenyl group (the substituent is a fluorine atom or a chlorine atom);
  • the substituted position of the substituent of the substituted phenyl group of Ri is the 2-position or 4-position
  • R 2 is a propionyl group, a cyclopropylcarboyl group, a methoxycarbonyl group or an ethoxycarbonyl group,
  • a phenyl group which may be substituted with R 4 (the substituent is a fluorine atom, a chlorine atom, a methyl group, a methoxy group or a nitro group); an optionally substituted methyl group, ethyl group or propyl [the substituent is an amino group, a hydroxyl group, a carboxyl group, main Tokishikaru Poniru group, an ethoxycarbonyl group, the general formula - NH- group (wherein with a le, a lc shows ⁇ - glutamyl group. ) or a group (wherein having the general formula one CO- a 2c, a 2e represents a glycino group)];., or a cyclopentyl or cyclohexyl group,
  • R 5 is a hydrogen atom
  • R 6 is a carboxyl group, a methoxycarbonyl group or an ethoxycarbon group
  • Representative compounds of the present invention include, for example, the compounds described in the following table, but the present invention is not limited to these compounds.
  • the abbreviations in the table are as follows.
  • Illustrative Compound No. 11 8 2 1-1 ( ⁇ -cyclopropyl 2-phenyl-2-benzophenol) 4- 1-phenylsulfonylthiopiperidine,
  • Exemplified Compound No. 1-146 1- ( ⁇ -cyclobutyl-bil-12-fluorobenzyl) -1-4-methylsulfinyl-theopidine.
  • RR 2 , R 3 and R 4 are as defined above,
  • R 3 a may be condensed, substituted 3 to 7 membered saturated cyclic amino group [the substituent is as indispensable is hydroxyl, as the desired ones,
  • R 3 b represents a hydroxyl group contained in R 3 a is a halogen atom (preferably chlorine atom or bromine atom), is to have one may be C 4 alkane sulfonyl Ruo alkoxy group (suitably is substituted by halogen, A methanesulfonyloxy group or an optionally substituted benzenesulfonyloxy group (the substituent is a halogen atom, a C 4 alkyl group, a C 4 alkoxy group or a nitro group, preferably a chlorine atom or a methyl group a main butoxy group or a nitro group, particularly preferably a p- methyl or p- nitro group.) other converted to, the the R 3 a Show significance,
  • R 3 c represents a hydroxyl group contained in R 3 a is a group [wherein having the general formula _S- COR 7, R 7 is one C 4 alkyl group (particularly preferably a methyl group.) Shows the . ] Another converted to, the same meaning as R 3 a,
  • R 3 d has the same meaning as R 3 , in addition to conversion of an essential substituent to a mercapto group,
  • M represents an alkali metal atom (eg, lithium, sodium, potassium, and preferably sodium or potassium).
  • Method A is a method for producing compound (I).
  • the first step A1 is a step of producing a compound having the general formula (III), which is achieved by reacting a compound having the general formula (II) with a haematizing agent or a sulfolating agent.
  • the halogenating agent used is, for example, a thionyl halide such as thioyl chloride or thionyl bromide, a phosphorus trichloride such as phosphorus trichloride or phosphorus tribromide, a phosphorus pentachloride or a phosphorus pentachloride such as phosphorus pentabromide.
  • Phosphorus oxyhalides such as phosphorus halides, phosphorus oxychloride, phosphorus oxybromide, triphenylphosphine monocarbon tetrachloride, tritolylphosphine-carbon tetrachloride, triphenylphenylphosphine monocarbon tetrabromide ,-C-phenyl optionally substituted with 4- alkyl) phosphine which may be carbon tetrahalide, preferably thioyl chloride, phosphorus trichloride, phosphorus tribromide, phosphorus pentachloride, triphenylphosphine tetrachloride.
  • Sulfonyl agent used is, for example, optionally substituted by halogen C "C 4 7 Luke Nsu Gandolfo sulfonyl payment de, good C i-C Arukansurufu on acid anhydrides also be substituted with Nono androgenic, may be substituted It may be benzenesulfoyl halide, preferably CC alkanesulfonyl chloride optionally substituted with fluorine, C, —C 4 alkanesulfonyl bromide, C! — Optionally substituted with fluorine!
  • Halogenated hydrocarbons such as ether, tetrahydrofuran, and dioxane; acetone, Ketones such as acetyl ethyl ketone; nitriles such as acetonitrile; N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methyl-12-pyrrolidone, hexamethylphosphoramide And the like.
  • Sulfoxides such as dimethylsulfoxide or a mixed solvent thereof, preferably ethers or halogenated hydrocarbons.
  • the reaction temperature varies depending on the type of the starting compound (11), the halogenating agent and the solvent, but is usually from 10 to 200 ° C (preferably from 0 to 100 ° C).
  • the reaction time varies depending on the reaction temperature and the like, but is 30 minutes to 24 hours (preferably 1 hour to 12 hours).
  • the reaction of the compound (II) with the sulfonylating agent is carried out in an inert solvent in the presence or absence (preferably, in the presence) of a base. The same as those used in the reaction of II) with the halogenating agent.
  • the base used is preferably an alkali metal hydroxide such as lithium hydroxide, sodium hydroxide or hydroxide hydroxide; an alkali metal carbonate such as lithium carbonate, sodium carbonate or potassium carbonate; bicarbonate Alkali metal bicarbonates such as sodium and potassium bicarbonate; alkali metal alkoxides such as lithium methoxide, sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium t-butoxide; triethylamine, tributylamine, ethyldiisopropylamine, N —Methylmorpholine, pyridine, 4-dimethylaminopyridine, picoline, lutidine, collidine, 1,5-diazabicyclo [4.3.0] — 5-nonene, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] It can be an organic amine such as 7-denecene, more preferably Potassium metal carbonates or organic amines, particularly preferred are sodium carbonate, potassium carbonate, tri
  • the reaction temperature varies depending on the types of the raw material compound (11), the sulfonylating agent and the solvent, but is usually from ⁇ 10 ° C. to 100 ° C. (preferably from 0 ° C. to 50 ° C.).
  • the reaction time varies depending on the reaction temperature and the like, but is 30 minutes to 24 hours (preferably 1 hour to 10 hours).
  • Step A2 is a step of producing a compound having the general formula (V), This is achieved by reacting the compound (III) with a compound having the general formula (IV) (
  • the inert solvent used is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction.
  • examples thereof include ethers such as ether, tetrahydrofuran and dioxane; ketones such as acetone and methyl ethyl ketone; Esters such as butyl acetate; alcohols such as methanol, ethanol, propyl alcohol, isopropyl alcohol, and butyl alcohol; nitriles such as acetonitrile; N, N-dimethylformamide; N, N-dimethyla Amides such as cetamide, N-methyl-1-pyrrolidone and hexamylphosphoramide; sulfoxides such as dimethylsulfoxide or a mixed solvent thereof, and preferably alcohols and amides Or sulfoxides.
  • the reaction temperature varies depending on the type of the starting compound (111), the starting compound (IV) and the solvent, but is usually 0 ° C to 200 ° C (preferably 20 ° C to 150 ° C).
  • the reaction time varies depending on the reaction temperature and the like, but is 30 minutes to 24 hours (preferably 1 hour to 12 hours).
  • Step A3 is a step of producing a compound having the general formula (VI),
  • Reaction (b) a reaction for converting an alkoxycarbonyl group contained in R 3 c into a carboxyl group or another alkoxycarbonyl group
  • Reaction (c) This includes a reaction for isomerizing a cis-trans form based on the double bond contained in R 3 c, and is carried out in an appropriate sequence.
  • reaction (a) the reaction of converting a group having the general formula 1—S—COR 7 (wherein R 7 has the same meaning as described above) into a mercapto group is performed by converting the corresponding compound into an acid or an alkali. (Preferably, acid) to achieve hydrolysis or alcoholysis, and is carried out by a method well known in synthetic organic chemistry.
  • the reaction (a) and the reaction (b) described below can be performed simultaneously by appropriately selecting the reaction conditions (temperature, type of acid or alkali and amount used, solvent, etc.) of this hydrolysis. it can.
  • the acid used can be, for example, an inorganic acid such as hydrogen chloride, nitric acid, hydrochloric acid, sulfuric acid, or an organic acid such as acetic acid, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid.
  • an inorganic acid such as hydrogen chloride, nitric acid, hydrochloric acid, sulfuric acid, or an organic acid such as acetic acid, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid.
  • Hydrogen chloride, hydrochloric acid, sulfuric acid or trifluoroacetic acid and particularly preferably hydrogen chloride or hydrochloric acid.
  • alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide
  • alkali metal carbonates such as sodium carbonate and lithium carbonate
  • sodium bicarbonate and potassium bicarbonate It may be an alkali metal bicarbonate, preferably an alkali metal hydroxide, especially sodium hydroxide.
  • the inert solvent used is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction, and examples thereof include hydrocarbons such as hexane, benzene, and toluene; dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, and 1,2- Halogenated hydrocarbons such as dichloroethane; ethers such as ether, tetrahydrofuran and dioxane; ketones such as acetone and methyl ethyl ketone; such as methanol, ethanol, propyl alcohol, isopropyl alcohol and butyl alcohol Carboxylic acids such as formic acid, acetic acid, propionic acid, and butanoic acid; water or a mixed solvent thereof; preferably, in the case of hydrolysis using an acid, alcohols, carboxylic acids, In the case of hydrolysis using water or a mixed solvent of these, Is a call acids or water.
  • hydrocarbons such as hexane, benzene, and to
  • the reaction temperature varies depending on the type of the starting compound (V), acid, alkali and solvent. 10 to 70 ° C (preferably 0 to 50 ° C, and the reaction time varies depending on the reaction temperature and the like, but 30 minutes to 20 days (preferably 1 hour to After completion of the reaction, the target compound of this reaction is collected from the reaction mixture according to a conventional method.For example, if an insoluble substance is present, it is appropriately filtered off, and the reaction mixture is acidified or dissolved. If alkaline, neutralize as appropriate and distill off the solvent under reduced pressure or distill off the solvent under reduced pressure, add water to the residue, and extract with a water-immiscible organic solvent such as ethyl acetate. After drying over anhydrous magnesium sulfate or the like, the solvent can be obtained by distilling off the solvent, and if necessary, can be further purified by a conventional method, for example, recrystallization, column chromatography, etc. b):
  • the reaction for converting the alkoxycarbol group contained in R 3 c into a carboxyl group is carried out by a group having the general formula 1—S—COR 7 in the reaction (a) (where R 7 is The reaction is performed in the same manner as in the conversion of) to a mercapto group.
  • R 3 c and R 2 contain an alkoxycarbonyl group
  • a reaction is carried out under acidic conditions using a compound in which R 2 is a methoxycarbonyl group or an ethoxycarbon group, and the alkoxycarbol group contained in R 3 c is a t-butoxycarbol group. Accordingly, only the alkoxycarbonyl group contained in R 3 c can be selectively converted to a carboxyl group, as distinguished from the alkoxycarbonyl group of R 2 .
  • the reaction for converting the alkoxycarbonyl group contained in R 3 c into another alkoxycarboyl group is carried out by using a desired alcohol as a solvent under the same conditions as above (preferably under acidic conditions, more preferably under acidic conditions. Is easily carried out in the presence of hydrogen chloride).
  • the reaction (b) requires more severe conditions than the reaction (a), and thus the compound (V) is reacted under the conditions of the reaction (b) to obtain the reaction (a) and the reaction (b). ) Can be performed at the same time.
  • the target compound of this reaction is collected from the reaction mixture according to a conventional method.
  • the reaction of converting an alkoxycarbonyl group into a carboxyl group for example, If the target compound precipitates or the target compound precipitates by distilling off the solvent under reduced pressure, they are filtered off as appropriate, or the solvent is distilled off under reduced pressure, acid is added to the residue, and p
  • H to be acidic it can be obtained by extracting with a water-immiscible organic solvent such as ethyl acetate, drying over anhydrous magnesium sulfate or the like, and then distilling off the solvent. For example, it can be further purified by recrystallization, column chromatography or the like.
  • reaction for converting an alkoxycarbonyl group into another alkoxycarbonyl group for example, if there is an insoluble substance, it is appropriately filtered off, and if the reaction solution is acidic or alkaline, it is appropriately neutralized. Then, the solvent is distilled off under reduced pressure or the solvent is distilled off under reduced pressure, water is added to the residue, extracted with a water-immiscible organic solvent such as ethyl acetate, and dried over anhydrous magnesium sulfate. It can be obtained by evaporating the solvent, and if necessary, can be further purified by a conventional method, for example, recrystallization, column chromatography or the like.
  • reaction (c) the reaction for isomerizing the cis / trans form based on the double bond contained in R 3 c is carried out in an inert solvent in the presence or absence of a sensitizer (preferably in the absence of The irradiation is performed by irradiating the corresponding compound with light.
  • the light source used for light irradiation is a low-pressure mercury lamp (20 W to 100 W, preferably 32 W), and the sensitizer is, for example, benzophenone, fluorenone or anthraquinone.
  • this reaction is carried out by adding an organic compound such as dimethyl disulfide, getyl disulfide, diphenyl disulfide, etc. for the purpose of accelerating the reaction and suppressing no reaction or side reactions. You can also.
  • the inert solvent used is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction, and examples thereof include ethers such as ether, tetrahydrofuran, and dioxane; esters such as ethyl acetate and butyr acetate; methanol and ethanol.
  • Alcohols such as propyl alcohol, isopropyl alcohol and butyl alcohol; nitriles such as acetonitrile; N, N-dimethylformamide; N, N-dimethylacetamide; Amides such as tyl-2-pyrrolidone and hexamethylphosphoramide; sulfoxides such as dimethyl sulfoxide; water or a mixed solvent thereof, preferably water, alcohols or nitriles Or a mixed solvent thereof.
  • the reaction temperature varies depending on the type of the starting compound, the light source and the solvent, but is usually ⁇ 20 ° C. to 100 ° C. (preferably 0 ° C. to 50 ° C.). Although it depends on the temperature and the like, it is 5 minutes to 8 hours (preferably 10 minutes to 3 hours).
  • Step A4 is a step for producing a target compound having the general formula (I), and the reaction includes
  • Reaction (d) a reaction for converting a mercapto group contained in R 3 d into a sulfonylthio group by sulfolation
  • Reaction (e) a reaction of converting a mercapto group contained in R 3 d into a sulfinylthio group by sulfiyliding
  • Reaction (f) It is roughly classified into a reaction in which a mercapto group contained in R 3 d is sulfenylated to be converted into a disulfanyl group.
  • Sulfonylation reaction in the reaction (d) is a compound the general formula R 4 S_ ⁇ in 2 Y [equations (VI), R 4 is the same meaning as those described above, Y is halogen atom (preferably chlorine or (Bromine atom). Is carried out in an inert solvent in the presence or absence (preferably in the presence) of a base.
  • the inert solvent used is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction.
  • Hydrocarbons such as sun, benzene, toluene; halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane; ethers such as ether, tetrahydrofuran, dioxane; acetone Ketones such as methylethyl ketone; nitriles such as acetonitrile; N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methyl-12-pyrrolidone, hexamethylphosphoramido Amides such as dimethyl sulfoxide; sulfoxides such as dimethyl sulfoxide; or mixed solvents thereof, and are preferably halogenated hydrocarbons, hydrocarbons or ethers.
  • alkali metal carbonates such as lithium carbonate, sodium carbonate and potassium carbonate
  • alkali metal alkoxides such as lithium methoxide, sodium methoxide, sodium ethoxide and potassium t-butoxide
  • triethylamine, tributylamine, Ethyldiisopropylamine N_methylmorpholine, pyridine, 4-dimethylaminopyridine, picoline, thiidine, collidine, 1,5-diazabicyclo [4.3.0] —5-nonene, 1,8-diazabicyclo [ 5.4.0] —Organic amines such as —7-decene, preferably alkali metal alkoxides or organic amines, more preferably sodium methoxide, sodium ethoxide, triethylamine, Tributylamine, ethyldiisopropyl Lumamine, p-methylmorpholine or pyridine, particularly preferably triethy
  • the amount of the compound R 4 S_ ⁇ 2 Y is usually the compound (VI), an equimolar to 1 5 times by mole, preferably from equimolar to 1 0-fold molar.
  • the reaction temperature varies depending on the type of the compound R 4 S 0 2 Y and the like, but is usually from 10 ° C. to 100 ° C. (preferably from 0 ° C. to 50 ° C.). Although it varies depending on the reaction temperature and the like, it is 30 minutes to 24 hours (preferably 1 hour to 12 hours).
  • the target compound of this reaction is collected from the reaction mixture according to a conventional method. For example, if insolubles are present, they are filtered off as appropriate and the solvent is distilled off under reduced pressure or the solvent is distilled off under reduced pressure, water is added to the residue and a water-immiscible organic solvent such as ethyl acetate is added. And dried over anhydrous magnesium sulfate, etc., and then the solvent is distilled off. If necessary, it can be further purified by a conventional method, for example, recrystallization, column chromatography and the like.
  • Sulfinyl reaction in reaction (e) is a compound the general formula R 4 S_ ⁇ in 2 H [equations (VI), R 4 is the same meaning as those described above. Or a method of reacting an alkali metal salt thereof in an inert solvent in the presence of a condensing agent, or a compound (VI) with the general formula R 4 SOY wherein R 4 and Y are as described above. Is equivalent to ] In an inert solvent in the presence of a base.
  • the reaction of the compound (VI) with the compound R 4 S0 2 H is usually carried out in an equimolar to 5 times (preferably, an equimolar to 3 times mole) the compound R 4 S0 2 H with respect to the raw material compound (VI).
  • the condensing agent preferably, dicyclohexyl Cal positive imide or 1 one Echiru _3- (3-dimethylaminopropyl ⁇ amino propyl) Karupojiimi de is used, the amount used, the compound R 4 it is equimolar with respect to S0 2 H.
  • the inert solvent used is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction.
  • halogenated hydrocarbons such as methane, chlorophonolem, carbon tetrachloride, and 1,2-dichloronoleethane
  • ether tetrahydrofuran Ethers such as, dioxane, dimethoxetane and jetoxetane
  • nitriles such as acetonitrile
  • ⁇ , ⁇ -dimethylformamide, ⁇ , ⁇ -dimethylacetamide, ⁇ -methyl-2-pyrrolidone Amides such as hexamethylphosphoramide
  • sulfoxides such as dimethylsulfoxide or a mixed solvent thereof, preferably halogenated hydrocarbons, ethers or amides.
  • the reaction temperature is usually from ⁇ 10 ° C. to 100 ° C. (preferably from 0 ° C. to 50 ° C.).
  • the reaction time varies depending on the reaction temperature and the like, but is from 30 minutes to 24 hours (preferably It takes 1 hour to 12 hours.
  • reaction between the compound (VI) and the compound R 4 SOY is carried out by using the compound R 4 SOY instead of the compound R 4 S0 2 Y in the reaction (d), under the same reaction conditions as in the reaction (d). Done below.
  • the target compound of each reaction is collected from the reaction mixture according to a conventional method. For example, if insolubles are present, they are filtered off as appropriate and the solvent is distilled off under reduced pressure or the solvent is distilled off under reduced pressure, water is added to the residue and a water-immiscible organic solvent such as ethyl acetate is added. And dried over anhydrous magnesium sulfate, etc., and then the solvent can be distilled off.If necessary, it can be further purified by a conventional method, for example, recrystallization, column chromatography, etc. . Reaction (f):
  • reaction (VI) Compound R 4 SYa, the reaction instead of the compound R 4 S0 2 Y in (d), with a compound R 4 SYa, reaction (d) and be conducted under similar reaction conditions Can be.
  • Y a is a nitro substituted phenylene group, a heteroarylthio group
  • Reaction conditions and the like are appropriately selected, for example, according to the method described in Chemistry's Letters, page 813 (1975) rChem. Lett .. 813 (1975).
  • the reaction of compound (VI) with compound R 4 SH in the presence of an oxidizing agent is usually carried out using an excess (preferably 5 to 20-fold molar) of compound R 4 SH.
  • the oxidizing agent used is preferably iodine, bromine, hypochlorous acid, hypobromite, peroxide Hydrogen, and particularly preferably iodine.
  • the amount of the oxidizing agent to be used is generally 2 to 10 times (preferably 5 to 10 times) the molar amount of (VI).
  • the inert solvent used is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction.
  • halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride and 1,2-dichloroethane
  • ethers Ethers such as tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxetane and dietoxetane
  • alcohols such as methanol, ethanol, propanol, isopropanol and butanol
  • nitriles such as acetonitrile; N, N-dimethylformamide; N, N-dimethylacetamide, N-methyl-
  • Amides such as 2-pyrrolidone and hexamethylphosphoramide; sulfoxides such as dimethylsulfoxide; water or a mixed solvent thereof, preferably halogenated hydrocarbons; Ethers, alcohols, water or mixed solvents thereof.
  • the reaction temperature is usually from ⁇ 10 ° C. to 100 ° C. (preferably from 0 ° C. to 50 ° C.), and the reaction time varies depending on the reaction temperature and the like. 4 hours (preferably 1 hour to 12 hours).
  • this reaction can be carried out in the presence of a base.
  • a base include alkali metal carbonates (preferably sodium carbonate or potassium carbonate) and organic amines. (Preferably, triethylamine, triptylamine or ethylethylisopropinoleamine).
  • the target compound of this reaction is collected from the reaction mixture according to a conventional method. For example, if insolubles are present, they are filtered off as appropriate and the solvent is distilled off under reduced pressure or the solvent is distilled off under reduced pressure, water is added to the residue and a water-immiscible organic solvent such as ethyl acetate is added. And dried over anhydrous magnesium sulfate, etc., and then the solvent can be distilled off.If necessary, it can be further purified by a conventional method, for example, recrystallization, column chromatography, etc. .
  • Step A5 is a method for separately producing a compound having the general formula (la) wherein X is a sulfonyl group in the compound (I), in an inert solvent, in the presence or absence of a base.
  • X is a sulfonyl group in the compound (I)
  • Step A2 is a method for separately producing a compound having the general formula (la) wherein X is a sulfonyl group in the compound (I), in an inert solvent, in the presence or absence of a base.
  • the optical isomer or the geometric isomer mixture can be treated according to a usual optical resolution method or separation method to obtain each isomer.
  • Compound (I) can be converted to a pharmacologically acceptable salt by treating with an acid according to a conventional method.
  • inert solvents preferably ethers such as ether, tetrahydrofuran and dioxane, alcohols such as methanol and ethanol, and halogenated hydrocarbons such as methylene chloride and chloroform. It can be obtained by reacting with a corresponding acid at room temperature for 5 minutes to 1 hour and distilling off the solvent under reduced pressure.
  • the starting compound (II) of the present invention is easily produced according to the following method.
  • RR 2, R 3 a, R 5 a and R 6 a have the same meanings as described above, R 8 represents what is removed under acidic conditions with a protecting group of Amino radical, R 9 represents a protecting group for an amino group which is removed under reducing conditions, Yb represents a halogen atom (preferably chlorine or bromine atom), m represents 0 to 3, and n represents , 1 or 2.
  • R 8 protecting groups for the amino group which are removed under acidic conditions include, for example, a trityl group or t
  • a butoxycarbonyl group which is a protecting group for the amino group of R 9 and which is removed under reducing conditions, is, for example, a benzyl group which may be substituted or a substituted group similar to the aforementioned protecting group for a hydroxyl group.
  • a benzyloxycarbonyl group preferably benzyl, p-methoxybenzyl, p-chlorobenzene, benzyloxycarbonyl, p-methoxybenzyloxycarbonyl, p-chlorobenzene. It is a benzyloxycarbonyl group, particularly preferably a benzyl or p-methoxybenzyl group.
  • Method B is a method for producing compound (II).
  • Step B1 is a step of producing compound (II) in an inert solvent (preferably N, N-dimethylacetamide, N, N-dimethylformamide, N-methylpyrrolidone, Amides such as xamethylphosphoramide or sulfoxides such as dimethylsulfoxide), in the presence or absence of a base (preferably alkali metal carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate) ),
  • a base preferably alkali metal carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate
  • the compound having the general formula (VII) and the compound having the general formula (VIII) at 0 ° C to 200 ° C (preferably 20 ° to 150 ° C) for 1 hour to 24 hours.
  • the reaction is carried out for a time (preferably 2 hours to 15 hours).
  • step (b) a compound containing a alkoxycarbonyl aryloxycarbonyl group R 3 a, to produce a carboxylic acid derivative, the following Ide
  • the resulting carboxylic acid derivative is converted to a monoalkyl halide such as methyl methyl carbonate, ethyl methyl carbonate, bromoethyl carbonate, propyl methyl carbonate, butyl methyl carbonate, isobutyl carbonate, or triethylamine or triethylamine or in the presence of a base such as E chill Jie isopropyl Amin, to produce an active ester derivative, and finally, the resulting active ester derivative with ammonia or mono- mono- or di-one Ci-C 4 alkylamino down, not In an active solvent (preferably halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, carbon tet
  • an active solvent preferably halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform,
  • the target compound of this reaction is collected from the reaction mixture according to a conventional method. For example, if insolubles are present, they are appropriately filtered off, and if the reaction solution is acidic or alkaline, they are appropriately neutralized, and the solvent is distilled off under reduced pressure or the solvent is distilled off under reduced pressure.
  • the product can be obtained by adding water to the product, extracting with a water-immiscible organic solvent such as ethyl acetate, drying over anhydrous magnesium sulfate or the like, and then distilling off the solvent. For example, it can be further purified by recrystallization, column chromatography or the like.
  • Step C1 is a step of producing a compound having the general formula (X) in an inert solvent (preferably, halogenation such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane).
  • an inert solvent preferably, halogenation such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane.
  • Hydrocarbons N, N-dimethylacetamide, N, N-dimethylformamide, N-methylpyrrolidone, amides such as hexamethylphosphoramide, or sulfoxides such as dimethylsulfoxide
  • a base preferably in the presence of an alkali metal carbonate such as lithium carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate or an organic amine such as triethylamine or ethylethylisopropylamine.
  • the reaction is carried out for a time of 24 to 24 hours (preferably 2 to 10 hours).
  • Step C2 is a step of producing a compound having the general formula (XII), and the compound (X) is reacted with the compound (X) in an inert solvent (preferably, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene).
  • an inert solvent preferably, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene.
  • ⁇ _ ⁇ 4- alkylamine or 3- to 6-membered cyclic amine preferably dimethylamine, getylamine, pyrrolidine, piperidine or morpholine, particularly preferably pyrrolidine , Pyridine or morpholine
  • the reaction is carried out at C to 200 ° C (preferably 80 ° C to 150 ° C) for 30 minutes to 15 hours (preferably 1 hour to 10 hours) to produce an enamine derivative.
  • the enamine derivative and the compound having the general formula (XI) are azeotropically dehydrated in an inert solvent (preferably, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene) at 60 ° C. to 200 ° C.
  • the reaction is carried out at 30 ° C. (preferably 80 ° C. to 150 ° C.) for 30 minutes to 10 hours (preferably 1 hour to 5 hours).
  • Step C3 is a step of producing a compound having the general formula (XIII), and converting the compound (XII) into a reducing agent (preferably, an alcohol such as methanol or ethanol) in an inert solvent.
  • a reducing agent preferably, an alcohol such as methanol or ethanol
  • Step C4 is a step of producing the compound (VIIa), which is achieved by removing the protecting group of the amino group of the compound (XIII). This step comprises the steps of protecting, grouping, 'organic' synthesis. , Second Edition, p. 309, TW Green's P.
  • GM Pitt John 'Wiley' and 'Sands Ink' [Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd edition, 309, TWGreene &PGMWuts; John Wiley & Sons , Inc.] (preferably paratoluenesulfonic acid, trifluoroacetic acid).
  • the target compound of each step of this reaction is collected from the reaction mixture according to a conventional method. For example, if insolubles are present, they are appropriately filtered off, and if the reaction solution is acidic or alkaline, it is appropriately neutralized and the solvent is distilled off under reduced pressure, or after the solvent is distilled off under reduced pressure, Water can be added to the residue, extracted with a water-immiscible organic solvent such as ethyl acetate, dried over anhydrous magnesium sulfate or the like, and obtained by distilling off the solvent. Method, for example, recrystallization, column chromatography and the like. Method D is a method for separately producing an intermediate (XII) of method C.
  • Step D1 is a step of producing a compound having the general formula (Xa), wherein the compound (IX) is optionally substituted with a benzyl halide or an optionally substituted benzyloxycarbonyl halide (preferably Is carried out in the same manner as in the step C1 of the above-mentioned Method C.
  • Step D2 is a step of producing a compound having the general formula (XIV), wherein the compound (Xa) and a di-C, 1 C 4 alkylamine or a 3- to 6-membered cyclic amine (preferably dimethylamine, getylamine, pyrrolidine , Piperidine or morpholine, particularly preferably pyrrolidine, piperidine or morpholine) in the same manner as in the preceding step of the step C2 of the above-mentioned Method C to produce an enamine derivative.
  • a di-C, 1 C 4 alkylamine or a 3- to 6-membered cyclic amine preferably dimethylamine, getylamine, pyrrolidine , Piperidine or morpholine, particularly preferably pyrrolidine, piperidine or morpholine
  • the compound having the general formula (XI) is placed in an inert solvent (preferably, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, and 1,2-dichloroethane) in the presence of an acid catalyst.
  • an inert solvent preferably, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, and 1,2-dichloroethane
  • an acid catalyst preferably a Lewis acid such as boron trifluoride monoether complex, aluminum chloride, titanium tetrachloride, tin tetrachloride), -10 °.
  • Step D3 is carried out by a general formula (XV) This is achieved by removing the protecting group of the amino group of the compound (XIV) in the step of producing a compound having the formula: Protective 'Groups'in' Organic Synthesis, The method is performed by using the method using hydrogen reduction described in “2nd edition (Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd edition).”
  • Step D4 is a step of producing a compound having the general formula (XVI), This step is achieved by protecting the amino group of (XV), and this step is performed in the same manner as in the above-mentioned Method C, Step C1.
  • Step D5 is a step of producing compound (XII), in which compound (XVI) is sulfonylated in the same manner as in the above-mentioned Method A, step A1, and then the obtained sulfonyloxy compound is converted into a base (preferably, Are: triethylamine, N-methylmorpholine, pyridine, 4-dimethylaminopyridine, 1,5-diazabicyclo [4.3.0] —5-nonene, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] —7-dendene And an inert solvent (preferably, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, and 1,2-dichloroethane) at a temperature of 10 ° C to 1 ° C.
  • the reaction is carried out at 00 ° C (preferably 10 ° C to 50 ° C) for 30 minutes to 10 hours (preferably 1 hour to 5 hours).
  • the target compound of each step of this reaction is collected from the reaction mixture according to a conventional method.
  • insolubles are present, they are appropriately filtered off, and if the reaction solution is acidic or alkaline, it is appropriately neutralized and the solvent is distilled off under reduced pressure, or after the solvent is distilled off under reduced pressure, Water can be added to the residue, extracted with a water-immiscible organic solvent such as ethyl acetate, dried over anhydrous magnesium sulfate or the like, and obtained by distilling off the solvent. It can be further purified by a method such as recrystallization and column chromatography.
  • the raw material compound (VIII) is known or is produced according to a known method [for example, see JP-A-59-27895 (EP 99802) and JP-A-6-41139 (EP 542411). ) etc] .
  • the starting compound (VII) is known or produced according to a known method [for example, The Journal of Organic Chemistry, Vol. 37, pp. 3953 (1972) ): J. Org. Chem .. 37.3953 (1972) etc.].
  • Example 1 Reference Examples, Test Examples, and Formulation Examples are shown below, and the power to explain the present invention in further detail The scope of the present invention is not limited to these.
  • Example 1
  • Example 2 (Example 1) was carried out using 1- ( ⁇ -cyclopropylcarbonyl-12-fluoro-opening benzyl)-4- (4-fluorophenylsulfonylthio) piperidine obtained in the above (a). The same reaction as in d) was carried out to obtain the hydrochloride of the title compound as a pale yellow-white solid. Melting point: 1 10_1 21 ° C;
  • Example 2 was carried out using 1- ( ⁇ -cyclopropylcarbonyl-2-fluoro-opening benzyl) 1-4- (4-methoxyphen- / resulfonylthio) piperidine obtained in the above (a). The same reaction as in (d) was performed to obtain the hydrochloride of the title compound as a pale yellow-white solid. Melting point: 113-122 ° C;
  • Example 2 (b) Using 1- ( ⁇ -cyclopropylcarbonyl-2-fluoromouth benzyl) 141- (4-methylphenylsulfinylthio) piperidine obtained in the above (a), Example 2 ( The same reaction as in d) was carried out to obtain the hydrochloride of the title compound as a pale yellow-white solid. Melting point: 110-118 ° C;
  • Example 2 (d) Using 1- ( ⁇ -cyclopropylcarbonyl-12-fluoro-opening benzyl) -14- (4-methylphenyldisulfanyl) piperidine obtained in (c) above, Example 2 ( The same reaction as in d) was carried out to obtain the hydrochloride of the title compound as a pale yellow-white solid. Melting point: 96-103 ° C;
  • Example 2 was performed using 1- ( ⁇ -cyclopropylcarbonyl-12-fluoro-opening benzyl) -14- (2,4-dinitrophenyldisulfanyl) piperidine obtained in the above (a). The same reaction as in (d) was performed to obtain the hydrochloride of the title compound as a pale yellow solid.
  • Example 20 Mass vector (FAB, m / z): 469 (M ++ 1).
  • Example 2 The same reaction as in Example 1 (b) was performed using cyclopropylcarboninole-1-fluorobenzyl) 1-3- ( ⁇ , ⁇ -dimethylcarbamoyl) methylidenebiperidine, and (E) — 1— ( ⁇ -Cyclopropinolecarbonyl 2-benzyl benzyl) —3- ( ⁇ , ⁇ -dimethylcarbamoyl) methylidene-4-mercaptopiperidine hydrochloride as pale brown crystals in 96.3% yield Obtained.
  • IR Sektonore (Yotsuki Moho, v max cm “ 1 ): 1740, 1715, 1327, 1142.
  • the precipitated cystine is filtered off, and then After methanol was distilled off under reduced pressure by using, the mixture was retained on a solid-phase extraction cartridge (filler: C18, 10 g).
  • the solid phase extraction cartridge was washed with water to remove hydrogen iodide, then impurities were eluted with acetonitrile, and then the desired product was eluted with methanol.
  • the methanol was distilled off under reduced pressure to give the title compound (0.16 g, yield 62%) as a pale yellow foam.
  • Acetaldehyde 1.52 g (34.6 mmo 1) of methylene chloride 2 Om 1 solution was cooled to 140 ° C under an argon atmosphere, and then boron trifluoride-ethanol complex 5.3 m 1 ( 43 mmo 1) and 7.44 g (28.8 mmo 1) of 1-benzyl-14-morpholino-1,2,5,6-tetrahydropyridine obtained above were added dropwise. After completion of the dropping, the temperature was gradually increased, and the mixture was left overnight at room temperature. After stopping the reaction by adding water, the mixture was extracted with methylene chloride, and the organic layer was washed with saturated saline and then dried over anhydrous sodium sulfate.
  • Platelet aggregation was measured using an automatic platelet aggregometer (PAM-8C, Mevanix) with a partial modification of the method of GVR Born [Nature. 194.927-929 (1962)].
  • PAM-8C automatic platelet aggregometer
  • GVR Born GVR Born
  • Prior to the blood collection blood was collected from the normal elbow vein of a healthy adult who had not taken the drug for 2 weeks using a 3.8% sodium citrate solution as an anticoagulant (1Z9 of the blood collection amount). Using a centrifuge (C • R5DL, Hitachi), the obtained citrate-containing blood was centrifuged (200 xg) for 15 minutes at room temperature to separate the upper layer of platelet-rich plasma (PRP). .
  • the lower layer was further centrifuged at room temperature: I 0 min (2,000 Oxg) to separate platelet-poor plasma (PPP).
  • I 0 min 2,000 Oxg
  • PPP platelet-poor plasma
  • K-1000 automatic hemacytometer
  • the platelet count in the PRP was adjusted to 3 ⁇ 1 OVml using PPP and used for the platelet aggregation test.
  • PRP (0.24 ml) containing the test drug was dispensed into a cuvette and set in an automatic platelet aggregometer. After pre-warming (37 ° C) for 1.5 minutes, 0.01 ml of adenosine diphosphate (ADP) solution (0.25 mM) was added to induce platelet aggregation. Platelet aggregation was measured for 10 minutes.
  • ADP adenosine diphosphate
  • the platelet aggregation inhibitory effect of the test drug was determined as the inhibition rate (%) of the control (without addition of the test drug) on platelet aggregation. Table 6 shows the results.
  • Platelet aggregation was measured using an automated platelet aggregometer (PAM-8C, Mevanix), partially modified from GVR Born's method ⁇ Nature, 194.927-929 (1962) 1.
  • Male SD rats (Japan SLC) were used as test animals.
  • blood was collected from the abdominal aorta as an anticoagulant (1Z9 of the sampled blood volume was added) using a 3.8% sodium aeobate solution under anesthesia.
  • a centrifuge CR5DL, stand
  • the obtained quat-added blood was centrifuged (230 X g) at room temperature for 15 minutes to separate the upper layer of PRP.
  • the lower layer was further centrifuged (2,000 ⁇ g) at room temperature for 10 minutes to separate PPP.
  • Automatic blood cell analyzer K-1000, platelet count in PRP
  • the platelet count in PRP was adjusted to 5 ⁇ 10 8 / ml using PPP and used for the platelet aggregation test.
  • PRP (0.24 ml) was dispensed into a cuvette and set on an automatic platelet aggregometer. After pre-warming (37 ° C) for 1.5 minutes, 0.011 ml of ADP solution (0.075 mM) was added to induce platelet aggregation. Platelet aggregation was measured for 8 minutes.
  • the platelet aggregation inhibitory effect (% inhibition) of the test drug was determined by comparison with the maximum agglutination rate in control rats (without test drug administration). Table 7 shows the results.
  • the compound having the general formula (I) of the present invention has an excellent inhibitory action on platelet aggregation or an inhibitory action on arterial sclerosis (especially an inhibitory action on platelet aggregation), and has a low toxicity, so that embolism, thrombosis or artery It is useful as a prophylactic or therapeutic agent (especially a therapeutic agent) for sclerosis (especially embolism or thrombosis).
  • a prophylactic or therapeutic agent especially a therapeutic agent for sclerosis (especially embolism or thrombosis).
  • the compound (I) of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof is used as a therapeutic or prophylactic agent for the above-mentioned diseases, it may be used as such or an appropriately pharmacologically acceptable excipient or diluent.
  • excipients eg, lactose, sucrose, glucose, saccharide derivatives such as mannitol, sorbitol; corn starch, potato starch, starch derivatives such as ⁇ -starch, dextrin; Cellulose derivatives; gum arabic; dextran; organic excipients such as pullulan; and silicate derivatives such as light anhydrous silicic acid, synthetic aluminum silicate, calcium silicate, magnesium metasilicate aluminate; Inorganic excipients such as phosphates, carbonates such as calcium carbonate, sulfates such as calcium sulfate, etc.), lubricants (eg, stearic acid, calcium stearate, magnesium stearate) Such as metal stearates; talc; colloids Mosquito
  • Emulsifiers eg, colloidal clays such as bentonite and veegum; metal hydroxides such as magnesium hydroxide and aluminum hydroxide; anionic surfactants such as sodium lauryl sulfate and calcium stearate); Cationic surfactants such as benzalkonium chloride; and polyoxyethylene alkylene
  • Nonionic surfactants such as ter, polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester and sucrose fatty acid ester.
  • Stabilizers paraoxybenzoic acid esters such as methylparaben and propylparaben; alcohols such as chlorobutanol, benzyl alcohol and phenylethyl alcohol; benzonalkonium chloride; phenols such as phenol and cresol; Thimerosal; dehydroacetic acid; and sorbic acid
  • flavoring agents for example, commonly used sweeteners, sour agents, flavors, etc.
  • the dosage varies depending on symptoms, age, etc.
  • the lower limit is 1 mg (preferably 10 mg) and the upper limit is 100 mg (preferably 500 mg) per dose.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Lubricants (AREA)

Description

明 細 書 環状アミノ化合物
[技術分野]
本発明は、 優れた血小板凝集抑制作用又は動脈硬化進展抑制作用等を有する環状ァ ミノ化合物又はその薬理上許容される塩、 それらを含有する塞栓症、 血栓症若しくは 動脈硬化症の予防又は治療のための組成物、 塞栓症、 血拴症若しくは動脈硬化症の予 防又は治療のための医薬を製造するためのそれらの使用、 それらの薬理的な有効量を 温血動物に投与する塞栓症、 血栓症若しくは動脈硬化症の予防方法又は治療方法、 或 いは、 それらの製法に関する。
[背景技術]
血小板凝集抑制作用等を有する環状アミノ化合物として、 例えば、 ヒ ドロピリジン 誘導体が知られている [例えば、 米国特許第 4， 0 5 1 , 1 4 1号、 特開昭 5 9— 2 7 8 9 5号公報 （E P 9 9 8 0 2 ) 、 特開平 6— 4 1 1 3 9号公報 （E P 5 4 2 4 1 1 ) 、 WO 9 8 / 0 8 8 1 1等] 。
[発明の開示]
本発明者等は、 長年に亘り、 環状アミノ化合物の薬理作用を検討してきた。 その結 果、 特異な環状アミノ化合物が優れた血小板凝集抑制作用又は動脈硬化進展抑制作用 等 （特に血小板凝集抑制作用） を有し、 塞栓症、 血栓症若しくは動脈硬化症 （特に塞 栓症又は血栓症） の予防剤又は治療剤 （特に治療剤） として有用であることを見出し、 本発明を完成するに至った。 本発明は、 優れた血小板凝集抑制作用又は動脈硬化進展抑制作用等を有する環状ァ ミノ化合物又はその薬理上許容される塩、 それらを含有する塞栓症、 血栓症若しくは 動脈硬化症の予防又は治療のための組成物、 塞栓症、 血栓症若しくは動脈硬化症の予 防又は治療のための医薬を製造するためのそれらの使用、 それらの薬理的な有効量を 温血動物に投与する塞栓症、 血栓症若しくは動脈硬化症の予防方法又は治療方法、 或 いは、 それらの製法を提供する。 本発明の環状アミノ化合物は、 一般式
Figure imgf000004_0001
を有する。 上記式中、
R1は、 置換されていてもよいフエニル基 （該置換基は、 ハロゲン原子、 C ,— C4ァノレ キル基、 フルォロ置換一 一 C4アルキル基、 C , _ C4アルコキシ基、 フルォロ置換一 C4アルコキシ基、 シァノ基又はニトロ基である。 ） を示し、
R2は、 置換されていてもよい 一 C8脂肪族ァシル基 （該置換基は、 ハロゲン原子、 一 C4アルコキシ基又はシァノ基である。 ） ；置換されていてもよいベンゾィル基 （該 置換基は、 ハロゲン原子、 ^— アルキル基又は C ,一 C4アルコキシ基である。 ) ； 或は （C!— C4アルコキシ） カルボ-ル基を示し、
R3は、 縮環されていてもよい、 置換された 3乃至 7員環状飽和アミノ基 {該置換基 は、
必須のものとしては、 一般式 一 S— X— R4 を有する基 [式中、 R4は、 置換され ていてもよいフエニル基 （該置換基は、 ハロゲン原子、 — C4アルキル基、 C i—C アルコキシ基、 ニトロ基又はシァノ基である。 ） ；置換されていてもよい C !— C6アル キル基 [該置換基は、 アミノ基、 水酸基、 カルボキシル基、 一 C4アルコキシ） 力 ルポ二ル基、 一般式 一N H— A1を有する基 （式中、 A1は α—アミノ酸残基を示す。 ） 又は一般式 — C O— Α2 を有する基 （式中、 A2はひ—アミノ酸残基を示す。 ） であ る。 ] ；或は C3—〇8シクロアルキル基を示し、 Xは、 硫黄原子、 スルフィニル基又は スルフォニル基を示す。 ] であり、 所望のものとしては、 一般式 = C R5 R6 を有する基 [式中、 R5及び R6は、 同一 又は異なって、 水素原子、 一 C4アルキル基、 カルボキシル基、 （C C4アルコキ シ） カルボ-ル基、 力ルバモイル基、 （C i—Cアルキル） 力ルバモイル基又はジー （C ,一 C4アルキル） 力ルバモイル基を示す。 ] である。 } を示す。 上記に於て、 R 1の定義に於ける、 置換されていてもよいフエニル基の置換基である 「ハロゲン原子」 は、 例えば、 弗素原子、 塩素原子、 臭素原子又は沃素原子であり得、 好適には、 弗素原子、 塩素原子又は臭素原子であり、 特に好適には、 弗素原子又は塩 素原子である。
R1の定義に於ける、 置換されていてもよいフユニル基の置換基である 「C ,— C4アル キル基」 は、 例えば、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 ブチル基、 ィソプチル基、 s—ブチル基又は t一ブチル基のような直鎖若しくは分岐状の炭素数 1乃至 4個のアルキル基であり得、 好適には、 メチル基又はェチル基であり、 特に好 適には、 メチル基である。
R 1の定義に於ける、 置換されていてもよいフユニル基の置換基である 「フルォロ置 換ー 一 C4アルキル基」 は、 例えば、 フルォロメチル基、 ジフルォロメチル基、 トリ フルォロメチル基、 2—フルォロェチル基、 2—フルォロプロピル基、 3—フルォロ プロピル基、 2 -フルォロブチル基、 3—フルォロブチル基又は 4―フルォロブチル 基のような直鎖若しくは分岐状の炭素数 1乃至 4個のフルォロ置換アルキル基であり 得、 好適には、 ジフルォロメチル基又はトリフルォロメチル基であり、 特に好適には、 トリフルォロメチル基である。
R1の定義に於ける、 置換されていてもよいフエニル基の置換基である 「C ,一 C4アル コキシ基」 は、 例えば、 メ トキシ基、 エトキシ基、 プロポキシ基、 イソプロポキシ基、 ブトキシ基、 イソブトキシ基、 s—ブトキシ基又は t一ブトキシ基のような直鎖若し くは分岐状の炭素数 1乃至 4個のアルコキシ基であり得、 好適には、 メ トキシ基又は エトキシ基であり、 特に好適にはメ トキシ基である。
R 1の定義に於ける、 置換されていてもよいフエニル基の置換基である 「フルォロ置 換一 一 C4アルコキシ基」 は、 例えば、 フルォロメ トキシ基、 ジフルォロメ トキシ基、 トリフルォロメ トキシ基、 2—フルォロエトキシ基、 2—フルォロプロポキシ基、 3 一フルォロプロポキシ基、 2—フルォロイソプロポキシ基又は 4一フルォロブトキシ 基のような直鎖若しくは分岐状の炭素数 1乃至 4個のフルォロ置換アルコキシ基であ り得、 好適には、 ジフルォロメ トキシ基又はトリフルォロメ トキシ基であり、 特に好 適には、 トリフルォロメ トキシ基である。
R1の定義に於ける、 置換されていてもよいフエニル基の置換基は、 好適には、 ハロ ゲン原子、 メチル基、 ェチル基、 ジフルォロメチル基、 トリフルォロメチル基、 メ ト キシ基、 エトキシ基、 ジフルォロメ トキシ基、 トリフルォロメ トキシ基、 シァノ基又 はニトロ基であり、 更に好適には、 弗素原子、 塩素原子、 臭素原子、 トリフルォロメ チル基、 ジフルォロメ トキシ基、 トリフルォロメ トキシ基、 シァノ基又はニトロ基で あり、 特に好適には、 弗素原子又は塩素原子である。 該置換基の数は、 好適には、 1 乃至 3であり、 更に好適には、 1又は 2であり、 特に好適には 1である。 また、 置換 位置は、 好適には、 2位又は 4位であり、 特に好適には、 2位である。
R2の定義に於ける、 置換されていてもよい 一 C8脂肪族ァシル基の 「脂肪族ァシル 基」 部分は、 例えば、 ホルミル基、 ァセチル基、 プロピオニル基、 ブチリル基、 イソ ブチリル基、 バレリル基、 イソバレリル基、 ビバロイル基、 へキサノィル基、 ヘプタ ノィル基又はォクタノィル基のような直鎖若しくは分岐状の 一 C8アルカノィル基； 或は、 シクロプロピルカルボニル基、 シクロブチルカルボニル基、 シクロペンチルカ ルボニル基、 シク口へキシルカルボニル基又はシク口へプチルカルボニル基のような ( C3— C7シクロアルキル） カルボニル基であり得、 好適には、 C2— C4アルカノィル 基又は （C3— C6シクロアルキル） カルボニル基であり、 更に好適には、 ァセチル基、 プロピオニル基、 ィソブチリル基、 シクロプロピルカルボニル基又はシクロプチルカ ルポ-ル基であり、 より更に好適にはプロピオニル基又はシクロプロピルカルボニル 基であり、 特に好適にはシクロプロピルカルボ-ル基である。
また、 脂肪族ァシル基の置換基の 「ハロゲン原子」 及ぴ 「^― C4アルコキシ基」 は、 前記 R1の 「置換されていてもよいフエニル基」 の置換基で定義したものと同意義を示 し、 脂肪族ァシル基の置換基は、 好適には、 弗素原子、 塩素原子、 メ トキシ基、 エト キシ基又はシァノ基であり、 更に好適には、 弗素原子又は塩素原子であり、 特に好適 には、 弗素原子である。 該置換基の数は、 好適には、 1乃至 3であり、 更に好適には、 1又は 2であり、 特に好適には 1である。
「置換された脂肪族ァシル基」 の具体的な基は、 例えば、 フルォロアセチル基、 ジ フルォロアセチル基、 トリフルォロアセチル基、 クロロアセチル基、 トリクロロアセ チノレ基、 ブロモアセチノレ基、 ョードアセチノレ基、 3—フノレオ口プロピオ-ノレ基、 3— クロ口プロピオニル基、 3—ブロモプロピオニル基、 3—ョ一ドプロピオニル基、 4 —フルォロブチリル基、 4一クロロブチリル基、 5—フルォロバレリル基、 メ トキシ ァセチル基、 3—メ トキシプロピオニル基、 4—メ トキシブチリル基、 5—メ トキシ バレリル基、 エトキシァセチル基、 3—エトキシプロピオエル基、 4ーェトキシブチ リル基、 5—エトキシバレリル基、 シァノアセチル基、 3—シァノプロピオ-ル基、 4ーシァノブチリル基、 5 _シァノバレリル基、 2—フルォロシクロプロピルカルボ -ル基、 2， 2—ジフルォロシクロプロピルカルボ-ル基、 2—クロロシクロプロピ ルカルボニル基、 2—ブロモシクロプロピルカルボ-ル基、 2—フルォロシクロプチ ルカノレボニノレ基、 2—クロロシクロブチノレ力ノレボニル基、 2—フノレオロシクロペンチ ルカノレボニル基、 2—クロロシクロペンチノレカルボニル基、 2—フノレオロシクロへキ シルカルボニル基、 2 _クロロシクロへキシルカルボ-ル基、 2—メ トキシシクロプ 口ピルカルボニル基、 2—メ トキシシクロブチルカルボニル基、 2—メ トキシシクロ ペンチルカルボニル基、 2—メ トキシシクロへキシルカルボニル基、 2—エトキシシ クロプロピルカルボニル基、 2—ェトキシシクロプチルカノレボニノレ基、 2—ェトキシ シクロペンチルカルボ-ル基、 2—エトキシシクロへキシルカルボ-ル基、 2—シァ ノシクロプロピルカルボニル基、 2—シァノシクロブチルカルボニル基、 2—シァノ シク口ペンチルカルボニル基又は 2—シァノシクロへキシルカルボニル基であり得、 好適には、 フルォロアセチル基、 ジフルォロアセチル基、 トリフルォロアセチル基、 クロロアセチル基、 3—フノレオ口プロピオ二ノレ基、 3—クロ口プロピオ二ノレ基、 メ ト キシァセチル基、 3—メ トキシプロピオエル基、 エトキシァセチル基、 シァノアセチ ル基、 3—シァノプロピオニル基、 2—フルォロシクロプロピルカルボニル基、 2， 2—ジフルォロシク口プロピルカルボニル基、 2—クロ口シク口プロピルカルボニル 基、 2—フルォロシクロブチルカルボ-ル基、 2—クロロシクロブチルカルボニル基、 2—フルォロシク口ペンチルカノレボニノレ基、 2—フルォロシク口へキシノレ力ノレボニル 基、 2—メ トキシシクロプロピルカルボニル基、 2—エトキシシクロプロピルカルボ ニル基又は 2—シァノシクロプロピルカルボニル基であり、
更に好適には、 フルォロアセチル基、 ジフルォロアセチル基、 トリフルォロアセチ ル基、 クロロアセチル基、 3—フルォロプロピオニル基、 2—フノレォロシクロプロピ ルカルボニル基、 2—クロロシクロプロピルカルボニル基又は 2 -フルォロシクロブ チノレカノレボニル基であり、
特に好適には、 フルォロアセチル基、 ジフルォロアセチル基、 トリフルォロアセチ ル基、 3—フルォロプロピオニル基又は 2—フルォロシク口プロピルカルボニル基で ある。
R2の定義に於ける、 置換されていてもよいベンゾィル基の置換基の 「ハロゲン原子」 、 「^—^アルキル基」 及び 「^—^アルコキシ基」 は、 前記 R1の 「置換されていて もよいフエニル基」 の置換基で定義したものと同意義を示し、 ベンゾィル基の置換基 は、 好適には、 弗素原子、 塩素原子、 メチル基、 ェチル基、 メ トキシ基又はエトキシ 基であり、 更に好適には、 弗素原子又は塩素原子であり、 特に好適には、 弗素原子で ある。 該置換基の数は、 好適には、 1乃至 3であり、 更に好適には、 1又は 2であり、 特に好適には 1である。
R2の定義に於ける、 「 （C ,— Cアルコキシ） カルボニル基」 は、 例えば、 メ トキシ カルボニル基、 エトキシカルボニル基、 プロポキシカルボニル基、 イソプロポキシ力 ルポニル基、 ブトキシカルボニル基、 ィソブトキシカルボニル基、 S—ブトキシカノレ ボニル基又は t—ブトキシカルボニル基であり得、 好適には、 メ トキシカルボニル基 又はエトキシカルボニル基であり、 特に好適には、 メ トキシカルボュル基である。
R3の定義に於ける、 「縮環されていてもよい、 置換された 3乃至 7員環状飽和アミ ノ基」 の 「環状飽和アミノ基」 部分は、 例えば、 1一アジリジニル基、 1ーァゼチジ ニル基、 1一ピロリジニル基、 1—ピペリジニル基、 2H キサヒ ドロアゼピン— 1ーィル基、 7—ァザビシクロ [3. 1. 1] ヘプタン一 7—ィル基、 8—ァザビシ クロ [3. 2. 1] オクタン一 8—ィノレ基、 9—ァザビシクロ [3. 3. 1] ノナン 一 9ーィル基、 4 _モルホリニル基、 4ーチオモルホリニル基又は 4—ピペラジニル 基のような、 縮環されていてもよく、 酸素、 窒素若しくは硫黄原子を有してもよい炭 素数 2乃至 8個の環状飽和アミノ基であり得、 好適には、 1—ァゼチジュル基、 1一 ピロリジエル基、 1—ピペリジニル基、 7—ァザビシクロ [3. 1. 1] ヘプタン一 7—ィル基、 8—ァザビシクロ [3. 2. 1] オクタン一 8—^ fル基、 9ーァザビシ クロ [3. 3. 1] ノナン一 9—ィル基、 4一モルホリエル基又は 4—チオモルホリ ニル基であり、 更に好適には、 1—ァゼチジニル基、 1—ピロリジニル基、 1一ピぺ リジニル基、 8—ァザビシクロ [3. 2. 1] オクタン一 8—ィル基又は 9 _ァザビ シクロ [3. 3. 1] ノナン一 9 fル基であり、 更により好適には、 1—ァゼチジ ニル基、 1一ピロリジニル基、 1—ピペリジ-ル基又は 8—ァザビシクロ [3. 2. 1] オクタン一 8—ィル基であり、 特に好適には、 1—ァゼチジュル基、 1—ピロリ ジニル基又は 1ーピペリジニル基である。 尚、 該基は環上の窒素原子を介して隣接す る炭素原子 （R1及び R2が結合している炭素原子） と結合する。
R3の定義に於ける、 「縮環されていてもよい、 置換された 3乃至 7員環状飽和アミ ノ基」 は、 好適には、 3— (― S—X— R4) — 1一ァゼチジニル基、 3— (-S -X — R4) —1—ピロリジニル基、 3—若くは 4— (-S-X-R4) —1—ピペリジニル 基、 4— (-S-X-R4) _3— (=CR5R6) — 1—ピペリジ-ル基又は 8—ァザ一 3— (-S-X-R4) —ビシクロ [3. 2. 1 ] オクタン一 8—ィル基であり、 特に 好適には、 3— (-S -X-R4) — 1—ァゼチジュル基、 3— (-S -X-R4) — 1 —ピロリジニル基、 4— (-S-X-R4) — 1—ピペリジニル基又は 4— (― S— X — R4) - 3 - (=CR5R6) _ 1—ピペリジニル基である。
R4の定義に於ける、 「置換されていてもよいフエニル基」 の置換基である 「ハロゲ ン原子」 、 「C!— C4アルキル基」 及び 「 — アルコキシ基」 は、 前記 R1の 「置換 されていてもよいフヱニル基」 の置換基で定義したものと同意義を示し、 R4の置換さ れていてもよいフエニル基の置換基は、 好適には、 ハロゲン原子、 メチル基、 ェチル 基、 メ トキシ基、 エトキシ基、 ニトロ基又はシァノ基であり、 更に好適には、 弗素原 子、 塩素原子、 臭素原子、 メチル基、 メ トキシ基、 ニトロ基又はシァノ基であり、 特 に好適には、 弗索原子、 塩素原子、 メチル基、 メ トキシ基又はニトロ基である。 該置 換基の数は、 好適には、 1乃至 3であり、 更に好適には、 1又は 2であり、 特に好適 には 1である。
R4の定義に於ける、 「置換されていてもよい — アルキル基」 の 「C,— C6アル キル基」 部分は、 例えば、 前記 R1の 「置換されていてもよいフユニル基」 の置換基で 定義したものと同意義の Ci—C4アルキル基或はペンチル基、 イソペンチル基、 2—メ チルブチル基、 ネオペンチル基、 1一ェチルプロピル基、 へキシル基、 4—メチノレぺ ンチル基、 3—メチルペンチル基、 2—メチルペンチル基、 1—メチルペンチル基、 3， 3—ジメチルブチル基、 2， 2—ジメチルブチル基、 1， 1—ジメチルブチル基、 1， 2—ジメチルブチル基、 1 , 3—ジメチルブチル基、 2， 3—ジメチルブチル基 又は 2—ェチルブチル基のような直鎖若くは分岐状の炭素数 1乃至 6個のアルキル基 であり得、 好適には、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 ブチル基、 ペンチル基又は へキシル基のような直鎖状の C「C6アルキル基であり、 更に好適には、 メチル基、 ェ チル基、 プロピル基又はブチル基のような直鎖状の 一 C4アルキル基であり、 特に好 適には、 メチル基、 ェチル基又はプロピル基である π R4の定義に於ける、 「置換されていてもよい C ,一 C6アルキル基」の置換基である「（C アルコキシ） カルボニル基」 は、 前記 R2で定義したものと同意義を示し、 好適に は、 メ トキシカルボニル基又はエトキシカルボニル基である。
R4の定義に於ける、 「置換されていてもよい C「 C6アルキル基」 の置換基である、 一般式 一 N H— A1 を有する基に於ける A 1の 「α—アミノ酸残基」 は、 例えば、 グ リシノレ基、 ァラニル基、 ノくリニル基、 ロイシュル基、 フエニルダリシル基、 フエニル ァラ-ル基、 α—ァスパルチル基、 ーァスパルチル基、 α—グルタミル基又は γ— グルタミル基のような α—アミノ酸のカルボキシル基からヒ ドロキシル基を除去した 部分構造を有するアミノ酸残基であり得、 好適には、 グリシル基、 ァラニル基、 ]3— ァスパルチル基又は γ―グルタミル基であり、 更に好適には、 グリシル基又は γ -グ ルタミル基であり、 特に好適には、 γ—グルタミル基である。
R4の定義に於ける、 「置換されていてもよい —Ceアルキル基」 の置換基である、 一般式 一C O— A2 を有する基に於ける A2の 「ひーアミノ酸残基」 は、 グリシノ基、 ァラニノ基、 ノくリノ基、 ロイシノ基、 フエニルダリシノ基、 フエ二ルァラニノ基、 ァ スパルト基又はグルタモ基のようなひーァミノ酸のァミノ基から水素原子を除去した 部分構造を有するアミノ酸残基であり得、 好適には、 グリシノ基、 ァラエノ基、 バリ ノ基、 ロイシノ基、 フエニルダリシノ基又はフエ二ルァラニノ基であり、 更に好適に は、 グリシノ基、 ァラニノ基又はバリノ基であり、 特に好適には、'グリシノ基である。
R4の 「置換されていてもよい C i—Ceアルキル基」 の置換基は、
好適には、 アミノ基、 水酸基、 カルボキシル基、 （C — C4アルコキシ） カノレボニノレ 基、 一般式 _ N H— A l a を有する基 （式中、 Alaは、 グリシル基、 ァラ-ル基、 β —ァスパルチル基又は γ—グルタミル基を示す。 ） 或は一般式 — C O— A2a を有す る基 （式中、 A2aは、 グリシノ基、 ァラニノ基、 ノ リノ基、 ロイシノ基、 フエ二ルグリ シノ基又はフエ二ルァラニノ基を示す。 ） であり、
更に好適には、 アミノ基、 水酸基、 カルボキシル基、 メ トキシカルボニル基、 エト キシカルボニル基、 一般式 一 N H— Alb を有する基 （式中、 Albは、 グリシル基又 は γ—グルタミル基を示す。 ） 或は一般式 一 C O— A2b を有する基 （式中、 A2bは、 グリシノ基、 ァラニノ基又はバリノ基を示す。 ) であり、
より更に好適には、 アミノ基、 水酸基、 カルボキシル基、 メ トキシカルボュル基、 エトキシカルボニル基、 一般式 一 NH— Alc を有する基 （式中、 Alcは、 γ—グル タミル基を示す。 ） 又は一般式 一 C O— A2c を有する基 （式中、 A2cは、 グリシノ 基を示す。 ） であり、
特に好適には、 アミノ基、 水酸基、 カルボキシル基、 メ トキシカルボ-ル基、 エト キシカルボニル基、 一般式 一 N H— A を有する基 （式中、 Aleは、 前述したもの と同意義を示す。 ） 又は一般式 一 C O— A2e を有する基 （式中、 A2eは、 前述した ものと同意義を示す。 ） である。
R4の定義に於ける、 「置換されていてもよい ー アルキル基」 の置換基の数は、 好適には、 1又は 2であり、 置換基の数が 2の場合は、 アミノ基、 水酸基又は一般式
- N H - A1 を有する基が、 カルボキシル基又は一般式 一 C O— A2 を有する基 が結合している炭素原子と同一の炭素原子に結合したものが特に好適である。
R4の定義に於ける、 「C3—。8シクロアルキル基」 は、 例えば、 シクロプロピル基、 シクロプチル基、 シクロペンチル基、 シクロへキシル基、 シクロへプチル基又はシク ロォクチル基であり得、 好適には、 シクロブチル基、 シクロペンチル基、 シクロへキ シル基又はシクロへプチル基であり、 特に好適には、 シク口ペンチル基又はシク口へ キシル基である。
R5及び R6の定義に於ける、 「〇「〇4アルキル基」 は、 前記 R1の 「置換されていて もよいフエニル基」 の置換基で定義したものと同意義を示す。
R5及び R6の定義に於ける、 「 （C !一 C4アルキル） 力ルバモイル基」 は、 例えば、 メチルカルバモイル基、 ェチルカノレバモイノレ基. プロピル力ルバモイル基、 イソプロ ピル力ルバモイル基、 ブチルカルバモイル基、 イソブチルカルバモイル基、 s—プチ ルカルバモイル基又は t—ブチルカルバモイル基であり得、 好適にはメチルカルバモ ィル基又はェチルカルバモイル基であり、 特に好適には、 メチルカルバモイル基であ る。
R5及び R6の定義に於ける、 「ジ— （C ,— C4アルキル） 力ルバモイル基」 は、 例え ば、 N， N—ジメチルカルバモイル基、 N—ェチルー N—メチルカルバモイル基、 N, N—ジェチルカルバモイル基、 N， N—ジプロピル力ルバモイル基、 N， N—ジイソ プロピル力ルバモイル基、 N， N—ジブチルカルバモイル基、 N， N—ジイソブチル カノレバモイル基、 N， N—ジ— s —ブチ カノレバモイノレ基又は N， N—ジ— t—プチ ルカルバモイル基であり得、 好適には、 N， N—ジメチルカルバモイル基又は N， N —ジェチルカルバモイル基であり、 特に好適には、 N， N—ジメチルカルバモイル基 である。
R5及び R6の定義に於ける、 「 （ — C4アルコキシ） カルボニル基」 は、 前記 で 定義したものと同意義を示す。 一般式 = C R5 R6 を有する基は、 好適には、 R5及び R6が、 同一又は異なって、 水素原子、 メチル基、 ェチル基、 カルボキシル基、 メ トキシカルボニル基、 エトキシ カルボニル基、 力ルバモイル基、 メチルカノレバモイル基、 ェチルカルバモイル基、 N，
N—ジメチルカルバモイル基又は N， N—ジェチルカルバモイル基であるもの、 更に 好適には、 R5が水素原子であり、 R6が、 水素原子、 メチル基、 カルボキシル基、 メ ト キシカノレボニル基、 エトキシカルボ二/レ基、 カノレバモイル基、 メチノレ力ルバモイノレ基 又は N， N—ジメチルカルバモイル基であるもの、 特に好適には、 R5が水素原子であ り、 R6が、 カルボキシル基、 メ トキシカルボニル基又はエトキシカルボニル基である ものを挙げることができる。
Xは、 好適には、 硫黄原子又はスルフォ-ル基である。 本発明の化合物 （I ) に於て、 R1が結合している炭素原子等は不斉炭素原子であり 得、 それらに基づく光学異性体が存在するが、 その異性体及びそれらの混合物も本発 明の化合物に包含される。 また、 化合物 （I ) において、 分子中に二重結合及び Z又 はシクロアルキル基若しくは環状ァミノ基に二つの置換基が含まれる場合には、 それ らに基づくシス トランスの幾何異性体が存在するが、 その異性体及びそれらの混合 物も本発明の化合物に包含される。 本発明の化合物 （I ) は、 R5又は R6がカルボキシル基である場合、 塩基で処理する ことにより容易に薬理上許容される塩に変換される。 それらの塩としては、 例えば、 ナトリウム塩、 カリウム塩、 リチウム塩のようなアルカリ金属塩、 カルシウム塩、 マ グネシゥム塩のようなアルカリ土類金属塩、 アルミニウム塩、 鉄塩、 亜鉛塩、 銅塩、 ニッケル塩、 コバルト塩等の金属塩；アンモニゥム塩のような無機塩、 t—ォクチル ァミン塩、 ジベンジルァミン塩、 モルホリン塩、 グルコサミン塩、 フエ二ルグリシン アルキルエステル塩、 エチレンジァミン塩、 N—メチルダルカミン塩、 グァニジン塩、 ジェチルァミン塩、 トリェチルァミン塩、 ジシクロへキシルァミン塩、 N, N， 一ジ ベンジルエチレンジァミン塩、 クロ口プロ力イン塩、 プロ力イン塩、 ジエタノールァ ミン塩、 N—ベンジルーフエネチルァミン塩、 ピぺラジン塩、 テトラメチルアンモ- ゥム塩、 トリス （ヒ ドロキシメチル） ァミノメタン塩のような有機塩等のアミン塩で あり得、 好適にはアルカリ金属塩 （特にナトリウム塩又はカリウム塩） である。 また、 本発明の化合物 （ I ) は、 酸で処理することにより容易に薬理上許容される 塩に変換される。 それらの塩としては、 例えば、 塩酸塩、 硫酸塩、 硝酸塩、 りん酸塩 のような無機酸塩、 酢酸塩、 プロピオン酸塩、 酪酸塩、 安息香酸塩、 シユウ酸塩、 マ ロン酸塩、 コハク酸塩、 マレイン酸塩、 フマル酸塩、 酒石酸塩、 クェン酸塩、 メタン スルホン酸塩、 エタンスルホン酸塩、 ベンゼンスルホン酸塩、 p—トルエンスルホン 酸塩のような有機酸塩をあげることができるが、 好適には、 塩酸塩、 硫酸塩、 硝酸塩、 シユウ酸塩、 コハク酸塩、 フマル酸塩又はメタンスルホン酸塩である。 更に、 化合物 （I ) 又はその塩の水和物も本発明に包含される。 本発明の前記一般式 （I) を有する化合物に於て、 好適には、
(1) R1が、 置換されたフヱニル基 （該置換基は、 ハロゲン原子、 メチル基、 ェ チル基、 ジフルォロメチル基、 トリフルォロメチル基、 メ トキシ基、 エトキシ基、 ジ フルォロメ トキシ基、 トリフルォロメ トキシ基、 シァノ基又は-トロ基である。 ) で ある化合物、
(2) R1が、 置換されたフエ-ル基 （該置換基は、 弗素原子、 塩素原子、 臭素原 子、 トリフルォロメチル基、 ジフルォロメ トキシ基、 トリフルォロメ トキシ基、 シァ ノ基又はニトロ基である。 ） である化合物、
(3) R1が置換されたフユニル基 （該置換基は、 弗素原子又は塩素原子である。 ） である化合物、
(4) R1の置換されたフヱ-ル基の置換基の数が、 1乃至 3である化合物、
(5) R1の置換されたフユニル基の置換基の数が、 1又は 2である化合物、
(6) R1の置換されたフエニル基の置換基の置換位置が、 2位又は 4位である化 合物、
(7) R2が、 置換されていてもよい、 C2— C4アルカノィル基又は （C3— C6シク 口アルキル） カルボ-ル基 （該置換基は、 弗素原子、 塩素原子、 メ トキシ基、 ヱトキ シ基又はシァノ基である。 ） ；置換されていてもよいベンゾィル基 （該置換基は、 弗 素原子、 塩素原子、 メチル基、 ェチル基、 メ トキシ基又はエトキシ基である。 ） ；或 は 一 C4アルコキシ） カルボニル基である化合物、 W 36
14
(8) R2が、 弗素原子又は塩素原子で置換されていてもよい、 C2— C4アルカノィ ル基又は （C3— C6シクロアルキル） カルボニル基；ベンゾィル基；或は 一〇4ァ ルコキシ） 力ルポ-ル基である化合物、
(9) R2が、 弗素原子で置換されていてもよい、 ァセチル基、 プロピオニル基、 ィソプチリル基、 シクロプロピルカルボニル基、 シク口ブチルカルボ-ル基、 メ トキ シカルボニル基又はェトキシカルボ-ル基である化合物、
(1 0) R2が、 プロピオ-ル基、 シクロプロピルカルボ-ル基、 メ トキシカルボ ュル基又はェトキシカルボニル基である化合物、
(1 1) R3が、 3 - (-S - X-R4) — 1—ァゼチジニル基、 3— (-S-X- R4) 一 1一ピロリジ -ル基、 3—若くは 4— (-S-X-R4) —1—ピペリジニル基、 4一 (-S-X-R4) —3— (=CR5R6) — 1—ピペリジニル基又は 8—ァザ— 3—
(- S -X-R4) ービシクロ [3. 2. 1] オクタン一 8 ル基であり、
R4が置換されていてもよいフユニル基 （該置換基は、 ハロゲン原子、 メチル基、 ェ チル基、 メ トキシ基、 エトキシ基、 ニトロ基又はシァノ基である。 ） ；置換されてい てもよい直鎖状の 一 C6アルキル基 [該置換基は、 アミノ基、 水酸基、 カルボキシル 基、 （C,一 C4アルコキシ） カルボニル基、 一般式 — NH— Ala を有する基 （式中、 Alaは、 グリシル基、 ァラニル基、 β一ァスパルチル基若しくは γ—グルタミル基を示 す。 ） 又は一般式 — CO— A2a を有する基 （式中、 A2aは、 グリシノ基、 ァラニノ 基、 ノくリノ基、 ロイシノ基、 フエニルダリシノ基若しくはフエ二ルァラニノ基を示 す。 ） ] ；或は、 シクロブチル基、 シクロペンチル基、 シクロへキシル基又はシクロ ヘプチル基であり、
R5及び R6が、 同一又は異なって、 水素原子、 C「C4アルキル基、 カルボキシル基、 (C,一 C4アルコキシ） カルボニル基、 力ルバモイル基、 （C,— C4アルキル） 力ルバ モイル基又はジ— （C,— C4アルキル） 力ルバモイル基であり、 Xが硫黄原子、 スルフィニル基又はスルフォニル基である化合物、
(1 2) R3が 3— (-S-X-R4) — 1—ァゼチジュル基、 3— (― S— X— R4) — 1—ピロリジエル基、 4— (-S-X-R4) 一 1—ピペリジニル基又は 4— (― S -X-R4) —3— （=CR5R6) ― 1—ピペリジニル基であり、
R4が置換されていてもよいフユニル基 （該置換基は、 弗素原子、 塩素原子、 臭素原 子、 メチル基、 メ トキシ基、 ニトロ基又はシァノ基である） ；置換されていてもよい 直鎖状の ^—〇4アルキル基 [該置換基は、 アミノ基、 水酸基、 カルボキシル基、 メ ト キシカルボニル基、 エトキシカルボ-ル基、 一般式 _NH_Alb を有する基 （式中、 Albは、 グリシル基若しくは γ _ダルタミル基を示す。 ） 又は一般式 ― CO— A2b を 有する基 （式中、 A2bは、 グリシノ基、 ァラニノ基若しくはバリノ基を示す。 ） ] ；或 はシクロペンチル基又はシクロへキシル基であり、
R5及び R6が、 同一又は異なって、 水素原子、 メチル基、 ェチル基、 カルボキシル基、 メ トキシカルボニル基、 エトキシカルボニル基、 力ルバモイル基、 メチルカルバモイ ル基、 ェチルカルバモイル基、 N， N—ジメチルカルバモイル基又は N， N—ジェチ ルカルバモイル基であり、
Xが硫黄原子、 スルフィニル基又はスルフォニル基である化合物、
(1 3) R3が 3— (― S— X— R4) — 1—ァゼチジュル基、 3— (― S— X— R4) — 1一ピロリジニル基、 4一 （一 S— X— R4) —1—ピペリジニル基、 4— (― S— X— R4) —3— (=CR5R6) — 1―ピペリジニル基であり、
R4が置換されていてもよいフエニル基 （該置換基は、 弗素原子、 塩素原子、 メチノレ 基、 メ トキシ基又はニトロ基である。 ） ；置換されていてもよい、 メチル基、 ェチル 基又はプロピル基 [該置換基は、 アミノ基、 水酸基、 カルボキシル基、 メ トキシカル ボニル基、 エトキシカルボニル基、 一般式 一 NH— Ale を有する基 （式中、 Alcは、 γ—ダルタミル基を示す。 ） 又は一般式 —CO— A2cを有する基 （式中、 A2cは、 グ リシノ基を示す。 ） ] ；或はシクロペンチル基又はシクロへキシル基であり、
R5が水素原子であり、 R6が、 水素原子、 メチル基、 カルボキシル基、 メ トキシカルボニル基、 エトキシカ ルボニル基、 力ルバモイル基、 メチルカルバモイル基又は N, N—ジメチルカルバモ ィル基であり、
Xが硫黄原子、 スルフィエル基又はスルフォニル基である化合物、
(14) R3が 3— (-S-X-R4) 一 1—ァゼチジュル基、 3— (—S—X— R4) 一 1—ピロリジ -ル基、 4— (-S-X-R4) — 1—ピペリジニル基、 4一 （一 S— X-R4) —3— (=CRSR6) — 1—ピペリジニル基であり、
R4が置換されていてもよいフエニル基 （該置換基は、 弗素原子、 塩素原子、 メチル 基、 メ トキシ基又は-トロ基である。 ） ；置換されていてもよい、 メチル基、 ェチル 基又はプロピル基 [該置換基は、 アミノ基、 水酸基、 カルボキシル基、. メ トキシカル ボニル基、 エトキシカルボニル基、 一般式 一 NH— Ale を有する基 （式中、 Aleは、 γ—グルタミル基を示す。 ） 又は一般式 一 CO— A2c を有する基 （式中、 A2eは、 グリシノ基を示す。 ） ] ；或はシクロペンチル基又はシクロへキシル基であり、
R5が水素原子であり、
R6が、 カルボキシル基、 メ トキシカルボニル基又はエトキシカルボニル基であり、
Xが硫黄原子又はスルフォニル基である化合物、
をあげることができ、 R1に関しては、 （1) から （3) 及ぴ （4) から （6) の順で 好適な順位が上り、 R2に関しては、 （7) から （10) の順で好適な順位が上り、 R3 に関しては、 （1 1) から （14) の順で好適な順位が上がる。 また、 前記一般式 （I) を有する環状アミノ化合物又はその薬理上許容される塩或 はそれらを含有する医薬としては、 （1) 乃至 （3) 、 （4) 乃至 （6) 、 (7) 乃 至 （1 0) 及び （1 1) 乃至 （14) からなる群より 2乃至 4を選択し、 それらを任 意に組合せたものを挙げることができ、 その組合せにおける好適なものとしては、 例 えば、
(1 5) R1が、 置換されたフエニル基 （該置換基は、 ハロゲン原子、 メチル基、 ェチル基、 ジフルォロメチル基、 トリフルォロメチル基、 メ トキシ基、 エトキシ基、 ジフルォロメ トキシ基、 トリフルォロメ トキシ基、 シァノ基又は-トロ基である。 ） であり、
R1の置換されたフエニル基の置換基の数が、 1乃至 3であり、
R2が、 置換されていてもよい、 C2_C4アルカノィル基又は （C3— C6シクロアルキ ル） カルボニル基 （該置換基は、 弗素原子、 塩素原子、 メ トキシ基、 エトキシ基又は シァノ基である。 ） ；置換されていてもよいベンゾィル基 （該置換基は、 弗素原子、 塩素原子、 メチル基、 ェチル基、 メ トキシ基又はエトキシ基である。 ） ；或は （Ci_ C4アルコキシ） カルボエル基である化合物、
(1 6) R1が、 置換されたフエニル基 （該置換基は、 弗素原子、 塩素原子、 臭素 原子、 トリフルォロメチル基、 ジフルォロメ トキシ基、 トリフルォロメ トキシ基、 シ ァノ基又はニトロ基である。 ） であり、
R1の置換されたフエニル基の置換基の数が、 1又は 2であり、
R2が、 弗素原子又は塩素原子で置換されていてもよい、 C2— C4アルカノィル基又は (C3— C6シクロアルキル） カルボニル基；ベンゾィル基；或は （C!—CAアルコキシ） カルボニル基である化合物、
(1 7) R1が、 置換されたフユニル基 （該置換基は、 弗素原子、 塩素原子、 臭素 原子、 トリフルォロメチル基、 ジフルォロメ トキシ基、 トリフルォロメ トキシ基、 シ ァノ基又はニトロ基である。 ） であり、
R1の置換されたフエ-ル基の置換基の置換位置が、 2位又は 4位であり、
R2が、 弗素原子又は塩素原子で置換されていてもよい、 C2— C4アルカノィル基又は (C3— C6シクロアルキル） カルボニル基；ベンゾィル基；或は （Ci— C4アルコキシ） カルボニル基であり、
R3が、 3 - (-S -X-R4) — 1—ァゼチジニル基、 3— (-S-X-R4) - 1 - ピロリジニル基、 3一若くは 4一 (- S -X-R4) — 1—ピペリジエル基、 4— (一 S - X-R4) 一 3— （=CR5R6) — 1—ピペリジニル基又は 8—ァザ一 3— (― S— X— R4) —ビシクロ [3. 2. 1] オクタン一 8 fル基であり、 R4が置換されていてもよいフエニル基 （該置換基は、 ハロゲン原子、 メチル基、 ェ チル基、 メ トキシ基、 エトキシ基、 ニトロ基又はシァノ基である。 ） ；置換されてい てもよい直鎖状の 一 C6アルキル基 [該置換基は、 アミノ基、 水酸基、 カルボキシル 基、 （C,一 C4アルコキシ） カルボエル基、 一般式 — NH— Ala を有する基 （式中、 Alaは、 グリシル基、 ァラニル基、 3—ァスパルチル基若しくは γ—グルタミル基を示 す。 ） 又は一般式 一 CO_A2a を有する基 （式中、 A2aは、 グリシノ基、 ァラニノ 基、 ノくリノ基、 ロイシノ基、 フエ-ルグリシノ基若しくはフエ二ルァラニノ基を示 す。 ） ] ；或は、 シクロブチル基、 シクロペンチル基、 シクロへキシル基又はシクロ ヘプチル基であり、
Rs及び R6が、 同一又は異なって、 水素原子、 C,— C4アルキル基、 カルボキシル基、 (C 一 C4アルコキシ） カルボニル基、 力ルバモイル基、 （C!— C4アルキル） 力ルバ モイル基又はジ— （Ci— C4アルキル） 力ルバモイル基であり、
Xが硫黄原子、 スルフィエル基又はスルフォニル基である化合物、
(1 8) R1が置換されたフユニル基（該置換基は、 弗素原子又は塩素原子である。 ） であり、
Riの置換されたフエニル基の置換基の置換位置が、 2位又は 4位であり、
R2が、 弗素原子で置換されていてもよい、 ァセチル基、 プロピオ-ル基、 イソブチ リル基、 シクロプロピルカルボニル基、 シクロブチルカルボ-ル基、 メ トキシカルボ ニル基又はェトキシカルボエル基であり、
R3が 3— （― S—X— R4) —1—ァゼチジニル基、 3— (-S-X-R4) 一 1—ピ ロリジニル基、 4一 (-S-X-R4) — 1—ピベリジ-ル基又は 4一 （一 S— X— R4) 一 3— (=CR5R6) — 1—ピペリジニル基であり、
R4が置換されていてもよいフ ニル基 （該置換基は、 弗素原子、 塩素原子、 臭素原 子、 メチル基、 メ トキシ基、 ニトロ基又はシァノ基である） ；置換されていてもよい 直鎖状の 一 C4アルキル基 [該置換基は、 アミノ基、 水酸基、 カルボキシル基、 メ ト キシカルボニル基、 エトキシカルボニル基、 一般式 一 NH— Alb を有する基 （式中、 Albは、 グリシル基若しくは ーグルタミル基を示す。 ） 又は一般式 一 C O _ A2b を 有する基 （式中、 A2bは、 グリシノ基、 ァラニノ基若しくはバリノ基を示す。 ） ] ；或 はシク口ペンチル基又はシク口へキシル基であり、
R5及び R6が、 同一又は異なって、 水素原子、 メチル基、 ェチル基、 カルボキシル基、 メ トキシカルボ二ノレ基、 エトキシカノレボニノレ基、 力ルバモイル基、 メチノレカノレバモイ ル基、 ェチルカルバモイル基、 N， N_ジメチルカルバモイル基又は N， N—ジェチ ルカルバモイル基であり、
Xが硫黄原子、 スルフィニル基又はスルフォニル基である化合物、
(1 9) R1が置換されたフユ-ル基（該置換基は、 弗素原子又は塩素原子である。） であり、
R 1の置換されたフエ -ル基の置換基の置換位置が、 2位又は 4位であり、
R2が、 プロピオニル基、 シクロプロピルカルボ-ル基、 メ トキシカルボニル基又は ェトキシカルポニル基であり、
R3が 3— (-S-X-R4) — 1—ァゼチジニル基、 3— (-S-X-R4) — 1—ピ ロリジニル基、 4一 (-S-X-R4) 一 1ーピペリジニル基又は 4一 (-S-X-R4) —3— (-CR5R6) — 1—ピペリジニル基であり、
R4が置換されていてもよいフヱニル基 （該置換基は、 弗素原子、 塩素原子、 メチル 基、 メ トキシ基又はニトロ基である。 ） ；置換されていてもよい、 メチル基、 ェチル 基又はプロピル基 [該置換基は、 アミノ基、 水酸基、 カルボキシル基、 メ トキシカル ボニル基、 エトキシカルボニル基、 一般式 一 NH— Ale を有する基 （式中、 Alcは、 一ダルタミル基を示す。 ） 又は一般式 — co_A2c を有する基 （式中、 A2cは、 グリシノ基を示す。 ） ] ；或はシクロペンチル基又はシクロへキシル基であり、
R5が水素原子であり、
R6が、 水素原子、 メチル基、 カルボキシル基、 メ トキシカルボ-ル基、 エトキシカ ルボニル基、 力ルバモイル基、 メチルカルバモイル基又は N， N—ジメチルカルバモ ィル基であり、
Xが硫黄原子、 スルフィエル基又はスルフォ-ル基である化合物、 (20) R1が置換されたフエニル基（該置換基は、 弗素原子又は塩素原子である。） であり、
Riの置換されたフヱニル基の置換基の置換位置が、 2位又は 4位であり、
R2が、 プロピオニル基、 シクロプロピルカルボエル基、 メ トキシカルボニル基又は ェトキシカルボニル基であり、
R3が 3— (― S— X— R4) — 1—ァゼチジュル基、 3— (-S-X-R4) — 1—ピ ロリジニル基、 4— (- S -X-R4) — 1ーピペリジニル基又は 4— (-S -X-R4) ー3— (=CR5R6) — 1ーピペリジ-ル基であり、
R4が置換されていてもよいフエニル基 （該置換基は、 弗素原子、 塩素原子、 メチル 基、 メ トキシ基又はニトロ基である。 ） ；置換されていてもよい、 メチル基、 ェチル 基又はプロピル基 [該置換基は、 アミノ基、 水酸基、 カルボキシル基、 メ トキシカル ポニル基、 エトキシカルボニル基、 一般式 — NH— Ale を有する基 （式中、 Alcは、 γ—グルタミル基を示す。 ） 又は一般式 一 CO— A2c を有する基 （式中、 A2eは、 グリシノ基を示す。 ） ] ；或はシクロペンチル基又はシクロへキシル基であり、
R5が水素原子であり、
R6が、 カルボキシル基、 メ トキシカルボニル基又はエトキシカルボエル基であり、
Xが硫黄原子又はスルフォニル基である化合物、
をあげることができ、 上記に関しては、 （1 5) から （20) の順で好適な順位が上 がる。 本発明の代表化合物としては、 例えば、 以下の表に記載する化合物を挙げることが できるが、 本発明はこれらの化合物に限定されるものではない。 尚、 表中の略号は以下の通りである。
A l a ： ァラニル¾
A s p ： ァスパルチル基
B u ： プチノレ基
c - B u ： シク口ブチノレ基 E t ェチノレ基
G 1 u グルタミル基 i y グリシノ基
G 1 y グリシル基 H x へキシル基 c— H x シク口へキシノレ基 Me メチル基
P h フエニル基 P n ペンチル基 c— P n シク口ペンチノレ基 P r プロピル基 c— P r シクロプロピル基 P r o p プロピオニル基
【表 1】
Figure imgf000023_0001
Figure imgf000024_0001
Figure imgf000025_0001
Figure imgf000026_0001
Figure imgf000027_0001
-159 2-F-Ph c-PrCO 4-S-S-Et-160 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-S-Et-161 2-Cl-Ph c-PrCO 4-S-SO2-Pr-162 2-F-Ph c-PrCO 4-S- SO2-Pr-163 2-F-Ph MeOCO 4-S-SO2-Pr-164 2-Cl-Ph MeOCO 4-S- SO -Pr-165 2-Cl-Ph c-PrCO 4 - S-SO-Pr-166 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO-Pr-167 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-SO-Pr-168 2-Cl-Ph c-PrCO 4-S-S-Pr- 169 2-F-Ph c-PrCO 4-S-S-Pr-170 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-S-Pr- 171 2-Cl-Ph c-PrCO 4-S- SO2-Bu-172 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO2-Bu-173 2-F-Ph MeOCO 4-S-SO2-Bu-174 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-SO2-Bu-175 2-Cl-Ph c-PrCO 4-S-SO-Bu-176 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO-Bu- 177 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-SO- Bu-178 2-Cl-Ph c-PrCO 4-S-S-Bu-179 2-F-Ph c-PrCO 4-S-S-Bu-180 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-S-Bu-181 2-Cl-Ph c-PrCO 4- S-SO - c-Pn-182 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO2-c-Pn-183 2-F-Ph MeOCO 4-S- SO2-c-Pn-184 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-SO2- c-Pn-185 2-Cl-Ph c-PrCO 4 - S-SO- c-Pn-186 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO-c-Pn-187 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-SO - c-Pn- 188 2-Cl-Ph c-PrCO 4-S-S-c-Pn-189 2-F-Ph c-PrCO 4-S-S-c-Pn-190 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-S-c-Pn-191 2-Cl-Ph c-PrCO 4-S-SO2-c-Hx-192 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO2-c-Hx-193 2-F-Ph MeOCO 4-S-SO2-c-Hx- 194 2-Cl-Ph MeOCO 4- S-S02-c-Hx-195 2-Cl-Ph c-PrCO 4-S-SO-c-Hx - 196 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO-c-Hx-197 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-SO-c-Hx
- 198 2-Cl-Ph c-PrCO 4-S-S-c-Hx
-199 2-F-Ph c-PrCO 4-S-S-c-Hx
-200 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-S-c-Hx
-201 2-Cl-Ph c-PrCO 4-S-SO2-CH2COOH-202 2-F-Ph c-PrCO 4-S-S-CH2COOEt
-203 2-F-Ph MeOCO 4-S-SO2-CH5COOH-204 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-S-CH2COOEt
-205 2-Cl-Ph c-PrCO 4-S-SO -(CH )?COOH-206 2-F-Ph c-PrCO 4-S- S-(CH2),COOH-207 2-F-Ph MeOCO 4- S-SO -(C COOH-208 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-S-(CH2)2COOH-209 2-Cl-Ph c-PrCO 4- S-SO2- (CH2)3COOMe-210 2-F-Ph c-PrCO 4 - S- S- (CH2)2COOMe-21 1 2-F-Ph MeOCO 4-S-SO9.-.一(CH2) COOMe-212 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-S-(CH ) COOMe-213 2-Cl-Ph c-PrCO 4-S-SO2-(CH,). COOEt-214 2-F-Ph c-PrCO 4-S-S- (CH。)9C一 O - ~_O , Et-215 2-F-Ph MeOCO 4- S-SO2-(CH9)3COOEt-216 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-S-(CH,)9COOEt-217 2-Cl-Ph c-PrCO 4-S-S02-(CH2),OH
-218 2-F-Ph c-PrCO 4-S- S-(CH2)2OH
-219 2-F-Ph MeOCO 4- S-S02- (CH2)3〇H
-220 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-S-(CH2)2OH
-221 2-Cl-Ph c-PrCO 4-S-SO2-(CH,),N¾
-222 2-F-Ph c-PrCO 4-S-S-(C¾),N¾
-223 2-F-Ph MeOCO 4-S-SO2-(C¾),N¾
-224 2-Cl-Ph MeOCO 4- S- S- (C¾)2NHつ
-225 2-Cl-Ph c-PrCO 4- S- S-(CH2)2NHGly-226 2-F-Ph c-PrCO 4-S-S-(CH2)2NHAla-227 2-F-Ph MeOCO 4-S-S-(CH2)2NHGly —一-228 2-Cl-Ph MeOCO 4- S-S-(CH NHAla-229 2-Cl-Ph c-PrCO 4-S-S-(CH2)2NH- β -Asp-230 2-F-Ph c-PrCO 4-S-S-(CH ) NHGlu-231 2-F-Ph MeOCO 4-S-S-(CH2)2NH- β -Asp-232 2-Cl-Ph MeOCO 4-S- S- (CH2)2NHGlu id/f.L3d Si6 o一
Figure imgf000030_0001
Figure imgf000031_0001
Figure imgf000032_0001
Figure imgf000033_0001
Figure imgf000034_0001
Figure imgf000035_0001
Figure imgf000036_0001
【表 2】
Figure imgf000036_0002
例示化合物 R1 R2 -S-X-R4
番号
2-1 2-F-Ph Prop 3-S-S02-(4-Me-Ph)
2-2 2-Cl-Ph c-PrCO 3-S-SO2-(4-Me-Ph)
2-3 2-N02-Ph c-PrCO 3-S-SO2-(4-Me-Ph) -4 2-CN-Ph c-PrCO 3-S-SO2-(4- Me-Ph)-5 2- CF3-Ph c-PrCO 3-S-SO2- (4-Me-Ph)-6 2-F-Ph 2-F-c-PrCO 3-S-SO2-(4-Me-Ph)-7 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO2-(4-Me-Ph)-8 4-F-Ph c-PrCO 3-S-SO2- (4-Me-Ph)-9 2,4-diF-Ph c-BuCO 3-S-SO2-(4-Me-Ph)-10 2-F-Ph MeOCO 3-S-SO2-(4-Me-Ph)-1 1 2-F-Ph EtOCO 3-S-SO2-(4-Me-Ph)-12 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-SO2-(4-Me-Ph)-13 2-Cl-Ph c-PrCO 3-S-SO-(4-Me-Ph)-14 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO-(4-Me-Ph)-15 2-F-Ph MeOCO 3-S-SO-(4-Me-Ph)- 16 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-SO-(4-Me-Ph)- 17 2-F-Ph c-PrCO 3-S-S-(4-Me-PhJ-18 2-Cl-Ph c-PrCO 3-S-S-(4-Me-Ph)-19 2-F-Ph MeOCO 3-S-S-(4-Me-Ph)-20 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-S-(4-Me-Ph)-21 2-F-Ph Prop 3-S-SO2-(4-Cl-Ph)-22 2-Cl-Ph c-PrCO 3-S-SO2-(4-Cl-Ph)-23 2-N02-Ph c-PrCO 3-S-SO2-(4-Cl-Ph)-24 2-CN-Ph c-PrCO 3-S-SO2-(4-Cl-Ph)-25 2-CF3-Ph c-PrCO 3-S-SO2-(4-Cl-Ph)-26 2-F-Ph 2-F-c-PrCO 3-S-SO2-(4-Cl-Ph)-27 2-F-Ph c-PrCO 3-S- SO2-(4- Cl-Ph)-28 4-F-Ph c-PrCO 3-S-SO2-(4-Cl-Ph)-29 2,4-diF-Ph c-BuCO 3-S-SO2-(4-Cl-Ph)-30 2-F-Ph MeOCO 3-S-SO2-(4-Cl-Ph)-31 2-F-Ph EtOCO 3-S- SO2- (4-Cl-Ph)-32 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-SO2-(4-Cl-Ph)-33 2-Cl-Ph c-PrCO 3-S-SO- (4-Cl-Ph)-34 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO-(4-Cl-Ph)-35 2-F-Ph MeOCO 3-S-SO-(4- Cl-Ph)-36 2-Cl-Ph MeOCO 3 - S-SO-(4- Cl-Ph)-37 2-F-Ph c-PrCO 3-S-S-(4-Cl-Ph)-38 2-Cl-Ph c-PrCO 3-S-S-(4-Cl-Ph)-39 2-F-Ph MeOCO 3-S-S-(4-Cl-Ph)-40 2-Cl-Ph MeOCO 3-S- S-(4-Cl-Ph)
Figure imgf000038_0001
Figure imgf000039_0001
Figure imgf000040_0001
Figure imgf000041_0001
6ε
J7r600/66df/13d 8f9€ 66 OAV
Figure imgf000042_0001
Figure imgf000043_0001
fr∑600/66df/lDd 8W£t 66 ΟΜ
Figure imgf000044_0001
Figure imgf000045_0001
Figure imgf000046_0001
【表 3】
Figure imgf000046_0002
例示化合物 R1 R2 -S-X-R4
番号
3- 1 2-F-Ph Prop 3-S-SO2-(4-Me-Ph)
3-2 2-Cl-Ph c-PrCO 3-S-SO2-(4-Me-Ph)
3-3 2-NO2-Ph c-PrCO 3-S-S02-(4-Me-Ph)
3-4 2-CN-Ph c-PrCO 3-S-SO ¾-(4-Me-Ph)
3-5 2- CF3-Ph c-PrCO 3-S-S02-(4-Me-Ph)
Figure imgf000047_0001
Figure imgf000048_0001
-80 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-S-(4-MeO-Ph)-81 2-Cl-Ph c-PrCO 3-S- SO2-Ph
-82 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO2-Ph
-83 2-F-Ph MeOCO 3-S-SO2-Ph
-84 2-Cl-Ph MeOCO . 3-S-SO2-Ph
-85 2-Cl-Ph c-PrCO 3-S-SO-Ph
-86 1 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO-Ph
-87 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-SO-Ph
-88 2-Cl-Ph c-PrCO 3-S-S-Ph
-89 2-F-Ph c-PrCO 3-S-S-Ph
-90 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-S-Ph
-91 2-Cl-Ph c-PrCO 3-S-SO2-(4-NO2-Ph)-92 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO2-(4-NO2-Ph)-93 2-F-Ph MeOCO 3-S-S02-(4-NO2-Ph)-94 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-SO2-(4-NO2-Ph)-95 2-Cl-Ph c-PrCO 3-S-SO-(4-NO2-Ph)-96 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO-(4-NO2-Ph)-97 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-SO-(4-NO2-Ph)-98 2-Cl-Ph c-PrCO 3-S-S-(4-NO2-Ph)-99 2-F-Ph c-PrCO 3-S-S-(4-NO2-Ph)-100 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-S-(4-NO2-Ph)-101 2-Cl-Ph c-PrCO 3-S-S02-(2-NO2-Ph)- 102 2-F-Ph c-PrCO 3 - S-S02-(2-NO2- Ph)-103 2-F-Ph MeOCO 3-S-S02-(2-NO2-Ph)-104 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-SO2-(2-NO2-Ph)-105 2-Cl-Ph c-PrCO 3-S-SO-(2-NO2-Ph)-106 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO-(2-NO2-Ph)-107 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-SO-(2-NO2-Ph)-108 2-Cl-Ph c-PrCO 3-S-S-(2-NO2-Ph)-109 2-F-Ph c-PrCO 3-S-S-(2-NO2-Ph)-110 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-S- (2-NO2-Ph)-111 2-Cl-Ph c-PrCO 3-S-SO2-(2-Cl-Ph)-112 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO2- (2- Cl-Ph)-113 2-F-Ph MeOCO 3-S- SO2-(2- Cl-Ph)-114 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-S02-(2-Cl-Ph)-115 2-Cl-Ph c-PrCO 3-S-SO- (2- Cl-Ph)-116 2-F-Ph c-PrCO 3-S-SO- (2-Cl-Ph)
Figure imgf000050_0001
Figure imgf000051_0001
6^
W600/66df/JDd 8f9£f/66 OM
Figure imgf000052_0001
-228 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-S-(CH2),NHAla-229 2-Cl-Ph c-PrCO 3-S-S-(CH2)2NH- β -Asp
-230 2-F-Ph c-PrCO 3-S-S-(CH2)QNHGlu
-231 2-F-Ph MeOCO 3- S-S-(CH2)2NH- β -Asp
-232 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-S-(C¾),NHGlu
-233 2-Cl-Ph c-PrCO 3-S-S-CH2CH(NH )COOH-234 2-F-Ph c-PrCO 3-S-S-CH2CH(NH9)COOH-235 2-F-Ph MeOCO 3-S-S-C¾CH(N¾)COOH-236 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-S-CH2CH(NH2)COOH-237 2-Cl-Ph c-PrCO 3-S-S-CH2CH(NHGlu)COgly-238 2-F-Ph c-PrCO 3-S-S-CH2CH(NHGlu)COgly-239 2-F-Ph MeOCO 3-S-S-CH2CH(NHGlu)COgly-240 2-Cl-Ph MeOCO 3-S-S-CH2CH(NHGlu)COgly-241 2-Cl-Ph c-PrCO 2-S-SO2-(4-Me-Ph)
-242 2-F-Ph c-PrCO ―. 2—-S-SO9一--( \4-Me -.-Ph) -. ~—-243 2-F-Ph MeOCO 2- S-S09- (4- Me-Ph) ~~ ~~ ~ - -— —一.——..-244 2-Cl-Ph MeOCO 2-S-S09-(4-Me-Ph)
-245 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO-(4-Me-Ph)
-246 2-Cl-Ph MeOCO 2-S-SO-(4-Me-Ph)
-247 2-F-Ph c-PrCO 2-S-S-(4-Me-Ph)
-248 2-Cl-Ph MeOCO 2-S-S-(4-Me-Ph)
-249 2-Cl-Ph c-PrCO 2-S-SO2-(4-Cl-Ph)
-250 2-F-Ph c-PrCO 2-S-S02-(4-Cl-Ph)
-251 2-F-Ph MeOCO 2-S-S02-(4-Cl-Ph)
-252 2-Cl-Ph MeOCO 2-S-S02-(4-Cl-Ph)
-253 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO-(4-Cl-Ph)
-254 2-Cl-Ph MeOCO 2-S-SO-(4-Cl-Ph)
-255 2-F-Ph c-PrCO 2-S-S-(4-Cl-Ph)
-256 2-Cl-Ph MeOCO 2-S-S-(4-Cl-Ph)
-257 2-Cl-Ph c-PrCO 2 - S- S02-(4 - F- Ph)
-258 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO2-(4-F-Ph)
-259 2-F-Ph MeOCO 2-S-SO2-(4-F-Ph)
-260 2-Cl-Ph MeOCO 2-S-SO2-(4-F-Ph)
-261 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO-(4-F-Ph)
-262 2-Cl-Ph MeOCO 2-S-SO- (4- F-Ph)
-263 2-F-Ph c-PrCO 2-S-S-(4-F-Ph)
-264 2-Cl-Ph MeOCO 2-S-S-(4-F-Ph)
Figure imgf000054_0001
Figure imgf000055_0001
Figure imgf000056_0001
【表 4】
Figure imgf000056_0002
例示化合物 R1 R2 -S-X-R4
i
i
4- 1 2-Cl-Ph c-PrCO ! 2-S-S02-(4-Me-Ph)
4-2 2-F-Ph c-PrCO 1 2-S-SO2- (4-Me-Ph)
4-3 2-F-Ph MeOCO 2-S-SO2-(4-Me-Ph)
4-4 2-Cl-Ph MeOCO 2- S- SO2- (4-Me-Ph)
4-5 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO-(4-Me-Ph)
Figure imgf000057_0001
-43 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO-(4-NO2-Ph)-44 2-F-Ph c-PrCO 2-S-S-(4-N02-Ph)-45 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO2-(2-NO2-Ph)-46 2-Cl-Ph MeOCO 2-S-SO2-(2-NO2-Ph)-47 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO-(2-NO2-Ph)-48 2-F-Ph c-PrCO 2-S-S-(2-NO2-Ph)-49 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO2-(2-Cl-Ph)-50 2-Cl-Ph MeOCO 2-S-SO2-(2-Cl-Ph)-51 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO-(2-Cl-Ph)-52 2-F-Ph c-PrCO 2-S-S-(2-Cl-Ph)
-53 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO2-(2-F-Ph)-54 2-Cl-Ph MeOCO 2-S-SO2-(2-F-Ph)-55 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO-(2-F-Ph)-56 2-F-Ph c-PrCO 2- S-S- (2-F- Ph)
-57 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO2-(2,4-diN02-Ph)-58 2-Cl-Ph MeOCO 2- S-SOつ- (2，4- diN02-Ph)-59 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO-(2,4-diN02-Ph)-60 2-F-Ph c-PrCO 2-S-S-(2,4-diN02-Ph)-61 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO2-Me
-62 2-Cl-Ph MeOCO 2 - S- SO2-Me
-63 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO-Me
-64 2-F-Ph c-PrCO 2-S-S-Me
-65 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO2-Et
-66 2-Cl-Ph MeOCO 2-S-SO2-Et
-67 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO-Et
-68 2-F-Ph c-PrCO 2-S-S-Et
-69 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO2-Pr
-70 2-Cl-Ph MeOCO 2-S-SO2-Pr
-71 2-F-Ph c-PrCO 2-S-S-Pr
-72 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO2-Bu
-73 2-Cl-Ph MeOCO 2-S-SO2-Bu
-74 2-F-Ph c-PrCO 2-S-S-Bu
-75 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO2-c-Pn
-76 2-Cl-Ph MeOCO 2-S-SO2-c-Pn
-77 2-F-Ph c-PrCO 2 - S-S-c-Pn
-78 2-F-Ph c-PrCO 2-S-SO2-c-Hx
-79 2-Cl-Ph MeOCO 2-S-SO2-c-Hx
Figure imgf000059_0001
Figure imgf000060_0001
idT/ιυΛ 9S/66 OーAV
Figure imgf000061_0001
Figure imgf000062_0001
Figure imgf000063_0001
Figure imgf000064_0001
-302 2-Cl-Ph MeOCO 6-S-SO2-Me
-303 2-F-Ph c-PrCO 6-S-SO-Me
-304 2-F-Ph c-PrCO 6- S-S- Me
-305 2-F-Ph c-PrCO 6-S-SO2-Et
-306 2-Cl-Ph MeOCO 6-S-SO2-Et
-307 2-F-Ph c-PrCO 6-S-SO-Et
-308 2-F-Ph c-PrCO 6-S- S- Et
-309 2-F-Ph c-PrCO 6-S-SO2-Pr
-310 2-Cl-Ph MeOCO 6-S- SO2-Pr
-311 2-F-Ph c-PrCO 6-S-S - Pr
-312 2-F-Ph c-PrCO 6-S-SO2-Bu
-313 2-Cl-Ph MeOCO 6-S-SO2-Bu
-314 2-F-Ph c-PrCO 6-S-S-Bu
-315 2-F-Ph c-PrCO 6-S-SO2-c-Pn
-316 2-Cl-Ph MeOCO 6-S-SO2-c-Pn
-317 2-F-Ph c-PrCO 6-S-S- c-Pn
-318 2-F-Ph c-PrCO 6-S- SO2 - c-Hx
-319 2-Cl-Ph MeOCO 6-S-SO2-c-Hx
-320 2-F-Ph c-PrCO 6-S-S-c-Hx
-321 2-Cl-Ph c-PrCO 6-S-SO2-CH2COOH-322 2-F-Ph c-PrCO 6-S-S-CH2COOEt-323 2-F-Ph MeOCO 6-S- SO2-CH2COOH-324 2-Cl-Ph MeOCO 6-S- S-CH2COOEt-325 2-Cl-Ph c-PrCO 6-S-SO2-(CH2)3COOH-326 2-F-Ph c-PrCO 6-S-S-(CH2)2COOH-327 2-F-Ph MeOCO 6-S-SO2-(CH2)3COOH-328 2-Cl-Ph MeOCO 6-S-S- (CH2)2COOH-329 2-Cl-Ph c-PrCO 6-S- SO2-(CH2)3COOMe-330 2-F-Ph c-PrCO 6-S-S-(CH2)2COOMe-331 2-F-Ph MeOCO 6-S-SO2-(CH2)3COOMe-332 2-Cl-Ph MeOCO 6-S- S-(CH2)2COOMe-333 2-Cl-Ph c-PrCO 6-S-SO2-(CH2)3COOEt-334 2-F-Ph c-PrCO 6-S-S-(CH2)2COOEt-335 2-F-Ph MeOCO 6-S-SO2-(CH2)3COOEt-336 2-Cl-Ph MeOCO 6-S-S-(CH2)2COOEt-337 2-Cl-Ph c-PrCO 6-S-S09-(CH2)3OH-338 2-F-Ph c-PrCO 6-S-S-(CH2)2OH
Figure imgf000066_0001
【表 5】
Figure imgf000066_0002
例示化合物 R1 R2 -S-X-R4 =CR5R6
5-1 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO2-(4-Me-Ph) =CHCOOMe
5-2 2-Cl-Ph MeOCO 4-S - SO2 - (4- Me-PhJ =CHCOOMe
5-3 2-F-Ph c-PrCO 4-S-S-(4-Me-Ph) -CHCOOMe
5-4 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-S- (4-Me- Ph) -CHCOOMe
5-5 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO2-(4-Cl-Ph) =CHCOOMe
Figure imgf000067_0001
-43 2-F-Ph c-PrCO 4-S-S-(4-Me-Ph) =CHCOOEt-44 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-S- (4-Me-Ph) =CHCOOEt-45 2-F-Ph c-PrCO 4-S- SO2-(4- Cl-Ph) =CHCO.OEt-46 2-Cl-Ph MeOCO 4- S-SO2- (4-C1 - Ph) =CHCOOEt-47 2-F-Ph c-PrCO 4-S-S- (4-Cl-Ph) =CHCOOEt-48 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-S-(4-Cl-Ph) =CHCOOEt-49 2-F-Ph c-PrCO 4-S一 -SO2- .(4-F-Ph) =CHCOOEt-50 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-SOク -i4- F , -Ph) =CHCOOEt-51 2-F-Ph c-PrCO 4-S-S-(4-F-Ph) =CHCOOEt-52 2-Cl-Ph MeOCO 4-S- S- (4-F-Ph) =CHCOOEt-53 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO2- (4-MeO-Ph) =CHCOOEt-54 2-Cl-Ph MeOCO 4-S- SO2-(4- MeO-Ph) =CHCOOEt-55 2-F-Ph c-PrCO 4-S-S-(4- MeO-Ph) =CHCOOEt-56 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-S-(4-MeO-Ph) =CHCOOEt-57 2-F-Ph c-PrCO 4- S- SO2-Ph =CHCOOEt-58 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-SO2-Ph =CHCOOEt-59 2-F-Ph c-PrCO 4-S-S-Ph =CHCOOEt-60 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-S- Ph =CHCOOEt-61 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO2-(4-NO2-Ph) =CHCOOEt-62 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-S02-(4-NOヮ . -.....Ph)ん― ______— =CHCOOEt-63 2-F-Ph c-PrCO 4-S-S-(4-NO9-Ph) —一 =CHCOOEt-64 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-S-(4-NO9-Ph一.—.ノ) , -—.—― =CHCOOEt-65 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO -Me =CHCOOEt-66 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-S02-Me =CHCOOEt-67 2-F-Ph c-PrCO 4-S-S-Me -CHCOOEt-68 2-F-Ph c-PrCO 4-S-S02-Et =CHCOOEt-69 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-SO2-Et =CHCOOEt-70 2-F-Ph c-PrCO 4-S-S-Et =CHCOOEt-71 2-F-Ph c-PrCO 4-S-S02-Pr ―.一.— . -— =CHCOOEt-72 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-SO2-Pr =CHCOOEt-73 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO -c-Pn =CHCOOEt-74 2-F-Ph c-PrCO 4 - S _-„SO2 -&-c-Hx , =CHCOOEt-75 2-F-Ph c-PrCO 4-S-S-C¾CHCOOMe =CHCOOEt-76 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-S-C¾CHCOOMe =CHCOOEt-77 2-F-Ph c-PrCO 4-S-S-CH2CH(N¾)COOH =CHCOOEt-78 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-S-CH2CH(NH2)COOH =CHCOOEt-79 2-F-Ph c-PrCO 4-S-S-CH2CH(NHGlu)COgly =CHCOOEt -80 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-S-CH2CH(NHGlu)COgly =CHCOOEt-81 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO2-(4-Me-Ph) =CHCOOH-82 2-Cl-Ph MeOCO 4- S-SO2 - (4-Me-Ph) =CHCOOH-83 2-F-Ph c-PrCO 4-S-S-(4-Me-Ph) =CHCOOH-84 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-S-(4-Me-Ph) =CHCOOH-85 2-F-Ph c-PrCO 4-S-S02-(4- Cl-Ph) =CHCOOH-86 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-SO2-(4-Cl-Ph) =CHCOOH-87 2-F-Ph c-PrCO 4-S-S-(4-Cl-Ph) =CHCOOH-88 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-S-(4-Cl-Ph) =CHCOOH-89 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO2-(4-F-Ph) =CHCOOH-90 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-SO2-(4-F-Ph) =CHCOOH-91 2-F-Ph c-PrCO 4-S-S-(4-F-Ph) =CHCOOH-92 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-S-(4-F-Ph) =CHCOOH-93 2-F-Ph c-PrCO 4-S-S—一0,-.一2-(4-MeO-Ph) =CHCOOH-94 2-Cl-Ph MeOCO 4-―S- ,SO .-ft- (4-MeO-Ph) =CHCOOH-95 2-F-Ph c-PrCO 4-S-S-(4-MeO-Ph) =CHCOOH-96 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-S-(4-MeO-Ph) =CHCOOH-97 2-F-Ph c-PrCO 4-一—S. -S―O -Ph - --— -——™ .—— . =CHCOOH-98 2-Cl-Ph MeOCO 4-S- S„O .-ft . -.....Ph― , =CHCOOH-99 2-F-Ph c-PrCO 4-S-S-Ph =CHCOOH- 100 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-S- Ph =CHCOOH-101 2-F-Ph c-PrCO S-SO r -NOcrPh) =CHCOOH-102 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-S02-(4-N02-Ph) =CHCOOH-103 2-F-Ph c-PrCO 4-S-S-(4-N02-Ph) =CHCOOH-104 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-S-(4-NO2-Ph) =CHCOOH-105 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO2- Me =CHCOOH-106 2-Cl-Ph MeOCO 4-S- SO2- Me =CHCOOH-107 2-F-Ph c-PrCO 4-S-S-Me =CHCOOH-108 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO2-Et =CHCOOH-109 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-S02-Et =CHCOOH-110 2-F-Ph c-PrCO 4-S-S-Et =CHCOOH-111 2-F-Ph c-PrCO 4-S-S02-Pr =CHCOOH-112 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-SO2-Pr =CHCOOH-113 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO2-c-Pn =CHCOOH-114 2-F-Ph c-PrCO 4-S- S02-c- Hx =CHCOOH-115 2-F-Ph c-PrCO 4- S-S- (CH2)2COOMe =CHCOOH- 116 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-S- (CH2)2COOMe =CHCOOH
Figure imgf000070_0001
-154 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO2-(4-Cl-Ph) =CHMe- 155 2-F-Ph c-PrCO 4-S-S02-(4-F-Ph) =CHMe-156 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO2-(4-MeO-Ph) =CHMe-157 2-F-Ph c-PrCO 4-S-S02-Ph =CHMe-158 2-F-Ph c-PrCO 4-S- SO2-Me =CHMe-159 2-F-Ph c-PrCO 4- S-S- (CH2)2COOMe =CHMe- 160 2-F-Ph c-PrCO 4-S-S-CH2CH(NH2)COOH =CHMe-161 2-F-Ph c-PrCO 4-S-S02-(4- Me-Ph) =CHCOOPr- 162 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-SO2- (4-Me-Ph) =CHCOOPr-163 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO2-(4-Cl-Ph) =CHCOOPr- 164 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-SO2-(4-Cl-Ph) -CHCOOPr- 165 2-F-Ph c-PrCO 4-S-S02-(4-F-Ph) =CHCOOPr-166 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-S02-(4-F-Ph) =CHCOOPr- 167 2-F-Ph c-PrCO 4-S-S02-(4-MeO-Ph) =CHCOOPr- 168 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-SO2-(4-MeO-Ph) =CHCOOPr-169 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO2-Ph =CHCOOPr-170 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-S02-Ph =CHCOOPr- 171 2-F-Ph c-PrCO 4-S-S02-(4-Me-Ph) =CHCOOBu- 172 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-S02-(4-Me-Ph) =CHCOOBu-173 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO2-(4-Cl-Ph) =CHCOOBu-174 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-S02-(4-Cl-Ph) =CHCOOBu- 175 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO2-(4-F-Ph) =CHCOOBu- 176 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-S02-(4-F-Ph) =CHCOOBu- 177 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO2-(4 - MeO- Ph) =CHCOOBu- 178 2-Cl-Ph MeOCO 4 - S-SO2- (4-MeO- Ph) =CHCOOBu-179 2-F-Ph c-PrCO 4-S-SO2-Ph =CHCOOBu- 180 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-SO2-Ph =CHCOOBu-181 2-Cl-Ph MeOCO 4-S- SO2- (4-Me-Ph) =CHCONHMe-182 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-S02-(4-Cl-Ph) -CHCONHMe-183 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-S02-(4-F-Ph) -CHCONHMe-184 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-SO2-(4-MeO-Ph) -CHCONHMe-185 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-S02-Ph -CHCONHMe- 186 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-S02- Me -CHCONHMe-187 2-Cl-Ph MeOCO 4- S-SOヮ -(CH COOMe -CHCONHMe-188 2-Cl-Ph MeOCO 4-S- S02-C CH (腿 2)COOH =CHCONHMe- 189 2- CI- Ph MeOCO 4-S-S02-(4-Me-Ph) =CHCONMe2- 190 2-Cl-Ph MeOCO 4-S-S02-(4-Cl-Ph) =CHCONMe2
Figure imgf000072_0001
上 ta表に於て、
好適には、 例示化合物番号 1—2、 1—6、 1一 7、 1— 10、 1一 12、 1一 1
3、 1一 14、 1一 16、 1— 1 7、 1— 20、 1—22、 1— 27、 1一 30、 1 一 32、 1—34、 1— 36、 1一 37、 1一 40、 1—42、 1一 47、 1— 50、 1一 52、 1一 54、 1一 56、 1一 57、 1一 60、 1一 62、 1— 67、 1—7 0、 1一 72、 1一 74、 1— 76、 1一 77、 1—80、 1— 8 1、 1一 82、 1 一 83、 1一 84、 1— 86、 1— 87、 1— 89、 1— 90、 1— 109、 1—1 10、 1— 1 1 2、 1— 1 14、 1— 122、 1 -124 % 1— 139、 1— 140、 1— 142、 1— 144、 1— 145、 1— 146、 1— 152、 1 - 1; 54 1一 182、 1-184, 1— 1 89、 1一 1 9.2、 1— 1 94、 1— 1 99、 1 -20 2、 1一 204、 1— 206、 1一 21 0、 1—214、 1— 21 6、 1— 222、
1— 225、 1— 230、 1— 234、 1一 236、 1— 238、 1—242、 1一 244、 1— 250、 1— 252、 1一 258、 1一 2.60、 1— 266、 1-26 8、 1— 274、 1— 276、 1— 30 1、 1— 305、 1—31 5、 1— 3 18、
1— 354、 1— 356、 2— 2、 2— 7、 2— 1 0、 2— 1 2、 2— 14、 2-1 6、 2— 1 7、 2— 20、 2— 22、 2— 27、 2— 30、 2— 32、 2— 34、 2 一 36、 2— 37、 2— 40、 2— 42、 2— 47、 2— 50、 2— 52、 2— 54、
2— 56、 2— 57、 2— 60、 2— 62、 2— 67、 2— 70、 2— 72、 2— 7
4、 2—76、 2— 77、 2— 80、 2— 82、 2— 84、 2— 86、 2— 89、 2 一 109、 2— 1 12、 2— 1 14、 2— 1 22、 2— 1 24. 2— 1 39、 2—1 71
40、 2— 142、 2— 144、 2— 145、 2— 1 52、 2— 1 54、 2— 182, 2— 1 92、 2— 202、 2— 206、 2—210、 2— 214、 2— 222、 2—
230、 2—234、 2— 236、 2— 238、 3— 7、 3— 1 2、 3— 1 7、 3 - 20、 3— 27、 3— 32、 3— 3 7、 3— 40、 3— 47、 3— 52、 3— 57、
3— 60、 3— 67、 3— 72、 3— 77、 3— 80、 3— 82、 3— 8 , 3— 8 6、 3— 89、 3— 109、 3— 122、 3— 1 24、 3— 1 39、 3— 142、 3 一 144、 3— 145、 3— 1 52、 3— 1 82、 3— 1 92、 3— 202、 3-2 06、 3— 210、 3— 214、 3— 234、 3— 236、 3— 238、 4一 2、 4 一 4、 4— 10、 4一 1 2、 4一 1 8、 4— 20、 4一 26、 4一 28、 4一 34、
4— 36、 4一 61、 4— 65、 4一 75、 4一 78、 4一 1 14、 4一 1 1 6、 5 一 1、 5— 2、 5— 5、 5— 6、 5— 9、 5— 1 0、 5— 1 3、 5— 14、 5—1 7、
5— 25、 5— 35、 5— 37、 5— 39、 5— 41、 5— 42、 5— 45、 5-4
6、 5— 49、 5— 50、 5— 53、 5— 54、 5— 57、 5— 65、 5— 75、 5. 一 77、 5— 79、 5— 81、 5— 82、 5— 85、 5— 86、 5— 89、 5— 90、 5— 93、 5— 94、 5— 97、 5— 105、 5— 1 1 5、 5-1 1 7, 5— 1 1 9、 5— 121、 5— 125、 5— 126、 5— 129、 5— 1 33、 5— 134、 5— 1 37、 5— 141、 5— 145、 5— 149、 5— 1 50、 5-1 53, 5— 1 5
7、 5— 1 58、 5— 161、 5— 1 62、 5— 169、 5— 1 70、 5— 1 71、 5— 1 72、 5— 179、 5— 180、 5— 181、 5— 1 85、 5— 186、 5— 1 89、 5— 1 93又は 5— 1 94を挙げることができ、
更に好適には、 例示化合物番号 1一 2、 1一 7、 1— 10、 1一 12、 1一 14、 1一 16、 1— 17、 1一 20、 1一 22、 1一 27、 1一 30、 1一 32、 1 -3 4、 1一 36、 1一 37、 1一 40、 1 42、 1—47、 1—50、 1一 52、 1 一 54、 1— 56、 1—57、 1一 60、 1一 62、 1一 67、 1一 70、 1一 72 1一 74、 1一 76、 1— 77、 1— 80、 1 -81, 1— 82、 1— 83、 1—8 4、 1一 86、 1一 87、 1— 89、 1一 90、 1— 109、 1— 1 10、 1- 1 2 2、 1— 124、 1— 13 9、 1— 140、 1一 142、 1一 144、 1一 145、 72
1一 146、 1— 1 82、 1— 189、 1— 1 92、 1一 199、 1— 202、 1一 206、 1—210、 1— 214、 1— 21 6、 1— 234、 2— 7、 2— 14、 2 一 1 7、 2— 20、 2— 27、 2— 32、 2— 37、 2— 40、 2— 47、 2— 52、
2— 57、 2— 60、 2— 67、 2— 72、 2— 77、 2— 80、 2— 82、 2-8 4、 2— 86、 2— 89、 2— 109、 2— 122、 2— 124、 2— 142、 2— 144、. 2— 145、 2— 202、 2— 206、 2— 210、 2— 214、 2— 23 4、 3— 7、 3— 12、 3— 1 7、 3— 20、 3— 27、 3— 32、 3— 37、 3 - 40、 3— 47、 3— 52、 3— 57、 3— 60、 3— 67、 3— 72、 3— 77、
3— 80、 3— 82、 3— 84、 3— 86、 3— 89、 3— 109、 3— 122、 3 一 1 24、 3— 142、 3— 144、 3— 145、 3— 202、 3— 206、 3-2 10、 3— 214、 3— 234、 5— 1、 5— 2、 5— 5、 5— 9、 5— 13、 5- 1 7、 5— 37、 5— 41、 5— 42、 5— 45、 5— 49、 5— 53、 5— 57、 5— 65、 5— 77、 5— 8 1、 5— 82、 5— 85、 5— 89、 5— 93、 5-9 7、 5— 1 1 7、 5— 121、 5— 1 29、 5— 1 37、 5- 145, 5— 153、 5— 161、 5— 162、 5— 1 71、 5— 1 72、 5— 1 81又は 5— 189を挙 げることができ、 更により好適には、 例示化合物番号 1— 7、 1— 10、 1— 12、 4、 1― 17、 1一 27、 1一 32、 1—34、 1— 37、 1— 47、 1—5 2、 一 54、 1一 57、 1— 67、 1一 72、 1— 74、 1一 77、 1一 82、 1 84、 1—8 6、 1— 109、 1— 139、 1— 142、 1— 145、 1-1 6 189、 1— 1 99、 1— 210、 2— 7、 2— 14、 2— 27、 2— 32、 2-47、 2— 52、 2— 67、 2— 72、 2— 82、 2— 142、 3— 7、 3—12、 3 — 27、 3— 32、 3— 47、 3— 52、 3— 67、 3— 72、 3— 82、 3 -142、 5- 2、 5— 5、 5— 9、 5— 13、 5— 1 7、 5— 41、 5— 42、 5 -45、 5-4 9、 5— 53、 5— 5.7、 5— 65、 5— 81、 5— 82、 5-85、 5- 89, 5 一 93、 5— 97、 5— 1 1 7、 5— 1 29、 5— 145、 5-1 71、 5 — 1 72、 5— 181又は 5— 189を挙げることができ、 特に好適には、
例示化合物番号 1一 7 ： 1— (α—シクロプロピルカルボエルー 2—フルォロベン ジル） 一4一 （4一メチルフエニルスルフォ二ルチオ） ビぺリジン、
例示化合物番号 1一 1 0 ： 1— （2—フルオロー α—メ トキシカルボ-ルペンジル） —4一 （4—メチルフエ-ノレスノレフォニルチオ） ピぺリジン、
例示化合物番号 1一 1 2 ： 1— （2—クロロー α—メ トキシカルボ-ルべンジル） -4 - (4—メチルフエニノレスノレフオニスレチォ） ピぺリジン、
例示化合物番号 1— 1 4 ： 1— —シクロプロピルカルボ二ルー 2—フルォ口べ ンジル） ー4一 （4一メチルフエニルスルフィ二ルチオ） ビぺリジン、
例示化合物番号 1— 1 7 : 1— —シクロプロピルカルボ二ルー 2—フルォ口べ ンジル） 一 4一 （4ーメチルフヱニルジスルファニル） ビぺリジン、
例示化合物番号 1— 2 7 ： 4- (4—クロ口フエニルスルフォ-ノレチォ） 一 1— (α —シクロブ口ピルカルボ-ルー 2—フルォロベンジル） ピペリジン、
例示化合物番号 1一 4 7 ： 1— (α—シクロプ.口ピルカルボ二ルー 2—フルォ口べ ンジノレ） 一 4一 （4一フルオロフ二ニノレスルフォニノレチォ） ピぺリジン、
例示化合物番号 1—6 7 ； 1 - (α—シクロブ口ピルカルボニル一 2—フルォ口べ ンジル） 一 4— (4ーメ トキシフエニルスルフォ二ルチオ） ピぺリジン、
例示化合物番号 1一 8 2 ： 1一 （α—シクロプロピル力ルポ二ルー 2—フノレオ口べ ンジル） 一 4一フニ-ルスルフォ二ルチオピぺリジン、
例示化合物番号 1— 1 0 9 1 - (α:—シクロブ口ピル力ルポ二ルー 2—フルォ ό ベンジル） 一 4一 （2—二トロフエニルジスルファニル） ピべリジン、
例示化合物番号 1— 1 3 9 ： 1— (α—シクロブ口ピルカルボエルー 2—フルォロ ベンジル） 一4一 （2， 4ージニトロフエニルジスルファニル） ピぺリジン、
例示化合物番号 1— 142 ： 1一 （α—シクロブ口ピルカルボュルー 2—フルォロ ベンジ/レ） 一 4ーメチルス/レフォェ レチォピペリジン、
例示化合物番号 1— 146 ： 1— (α—シクロブ口ビル力 ボ-ル一2—フルォロ ベンジル） 一 4ーメチルスルフィニルテオピぺリジン. 例示化合物番号ュ一 2 1 0 ： 1— （ α—シクロブ口ピルカルボ-ルー 2一フルォロ ベンジル） 一 4一 （2—メ トキシカルボニルェチルジスルファニル） ピぺリジン、 例示化合物番号 2— 7 ： 1一 （ 一シクロブ口ピルカルボ-ルー 2—フルォロベン ジル） 一3— （4一メチルフエ-ルスルフォ二ルチオ） ピロリジン、
例示化合物番号 2— 1 4 ： 1 - ( ーシクロブ口ピルカルボ-ルー 2—フルォ口べ ンジル） 一 3— (4—メチルフ-ニルスルフィ二ルチオ） ピロリジン、
例示化合物番号 3— 7 ： 1一 （ο;—シクロブ口ピルカルボ-ルー 2—フルォロベン ジル） 一 3— （4一メチルフエ-ルスルフォ二ルチオ） ァゼチジン、
例示化合物番号 5— 2 ： (Ε ) 一 1一 （2—クロロー α—メ トキシカルボ-ルペン ジル） 一 3—メ トキシカルボ-ルメチリデンー 4 一 （4一メチルフユニルスルフォ二 ルチオ） ピぺリジン、
例示化合物番号 5— 4 1 ： (Ε) — 1— （α—シクロプロピルカルボ-ル一2—フ ルォロベンジル〉 一 3—エトキシカルボエルメチリデンー 4一 （4一メチルフエ-ル スルフォ-ルチオ） ピぺリジン、
例示化合物番号 5— 4 2 ： (Ε) 一 1一 （2—クロロー α—メ トキシカルボニルべ ンジル） 一 3—エトキシカルポニルメチリデンー 4一 （4—メチルフエ-ルスルフォ 二ルチオ） ピぺリジン、 又は
例示化合物番号 5— 1 1 7 ： (Ζ ) —4一 [ (R) —2—ァミノ一 2—カルポキシ ェチルジスルファ -ル] — 3—カルボキシメチリデンー 1一 （α—シクロプロピル力 ルポ-ルー 2—フルォロベンジル） ピぺリジンを挙げることができる。 本発明の一般式 ( I ) を有する化合物は、 以下の方法に従って容易に製造される。 A法
Figure imgf000077_0001
第 A 4工程
'ヽ CH-R3C A 31气 R1、CH-R3d
R2' R2'
(V) (VI)
Figure imgf000077_0002
(I)
Figure imgf000077_0003
上記式中、 R R2、 R3及び R4は、 前述したものと同意義を示し、
R3aは、 縮環されていてもよい、 置換された 3乃至 7員環状飽和アミノ基 [該置換 基は、 必須のものとしては水酸基であり、 所望のものとしては、
一般式 ==CR5a R6a を有する基 （式中、 3及び1^&は、 カルボキシル基を除 く他、 それぞれ R5及び R6と同意義を示す。 ） である。 ] を示し、
R3bは、 R3aに含まれる水酸基が、 ハロゲン原子 （好適には、 塩素原子又は臭素原 子） 、 ハロゲンで置換されていてもよい 一 C4アルカンスルフォニルォキシ基 （好適 には、 メタンスルフォ-ルォキシ基） 又は置換されいてもよいベンゼンスルフォニル ォキシ基 （該置換基は、 ハロゲン原子、 一 C4アルキル基、 C4アルコキシ基又 はニトロ基であり、 好適には、 塩素原子、 メチル基、 メ トキシ基又はニトロ基であり、 特に好適には、 p—メチル基又は p—ニトロ基である。 ） に変換された他、 R3aと同 意義を示し、
R3cは、 R3aに含まれる水酸基が、 一般式 _S— COR7 を有する基 [式中、 R7は、 一 C4アルキル基 （特に好適には、 メチル基である。 ) を示す。 ] に変換され た他、 R3aと同意義を示し、
R3dは、 必須の置換基がメルカプト基に変換された他、 R3と同意義を示し、
R3eは、 縮環されていてもよい、 置換された 3乃至 7員環状飽和アミノ基 [該置換 基は、 必須のものとして、 一般式 一 S— S02— R4 を有する基であり、 所望のもの としては、 一般式 =CR5a R6a (式中、 R5 a及び R6 aは、 前述したものと同意 義を示す。 ） を有する基である。 ] を示し、
Mは、 アルカリ金属原子 （例えば、 リチウム、 ナトリウム、 カリウムであり得、 好 適には、 ナトリウム又はカリウム） を示す。
A法は、 化合物 （I ) を製造する方法である。 第 A 1工程は、 一般式 （I I I ) を有する化合物を製造する工程で、 一般式 （I I ) を有する化合物をハ口ゲン化剤又はスルフォ -ル化剤と反応させることにより達成さ れる。 使用されるハロゲン化剤は、 例えば、 チォユルクロリ ド、 チォニルブロミ ドのよう なハロゲン化チォニル、 三塩化リン、 三臭化リンのような三ハロゲン化リン、 五塩化 リン、 五臭化リンのような五ハロゲン化リン、 ォキシ塩化リン、 ォキシ臭化リンのよ うなォキシハロゲン化リン、 トリフエ-ルホスフィン一四塩化炭素、 トリ トリルホス フィン—四塩化炭素、 トリフエニルホスフィン一四臭化炭素のようなトリ （c,— c4ァ ルキルで置換されていてもよいフエニル） ホスフィン一四ハロゲン化炭素であり得、 好適には、 チォユルクロリ ド、 三塩化リン、 三臭化リン、 五塩化リン、 トリフエニル ホスフィン一四塩化炭素、 トリ トリルホスフィン一四塩化炭素又はトリフエニルホス フィン一四臭化炭素であり、 特に好適には、 チォユルクロリ ド、 トリフエニルホスフ ィン一四塩化炭素又はトリフエニルホスフィン一四臭化炭素である。 使用されるスルフォニル化剤は、 例えば、 ハロゲンで置換されいてもよい C「C47 ルカンスルフォニルハライ ド、 ノヽロゲンで置換されいてもよい C i—C アルカンスルフ オン酸無水物、 置換されいてもよいベンゼンスルフォエルハライ ドであり得、 好適に は、 弗素で置換されいてもよい C C アルカンスルフォニルクロリ ド、 C ,— C4アル カンスルフォニルブロミ ド、 弗素で置換されていてもよい C !—C アルカンスルフォン 酸無水物、 置換されていてもよいベンゼンスルフォ-ルクロリ ド又は置換されいても よいベンゼンスルフォニルブロミ ドであり、 更に好適には、 C t— C2アルカンスルフォ ユルク口リ ド、 トリフルォロメタンスルフォニルクロリ ド、 C ,一 C2アルカンスルフォ ン酸無水物、 トリフルォロメタンスルフォン酸無水物、 ベンゼンスルフォユルクロリ ド、 トルエンスルフォユルクロリ ド又はニトロベンゼンスルフォニルブロミ ドであり、 特に好適には、 メタンスルフォニルクロリ ド、 トリフルォロメタンスルフォニルクロ リ ド、 ベンゼンスルフォユルクロリ ド又は p— トルエンスルフォユルクロリ ドである。 化合物 （ I I ) とハロゲン化剤との反応は、 不活性溶剤の存在下又不存在下 （好適 には、 存在下） に行われ、 使用される不活性溶剤は、 反応に関与しなければ、 特に制 限されず、 例えば、 へキサン、 ベンゼン、 トルエンのような炭化水素類；ジクロルメ タン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 1， 2—ジクロルェタンのようなハロゲン化炭化 水素類；ェ一テル、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサンのようなエーテル類；アセトン、 メチルェチルケトンのようなケトン類； ァセトニトリルのような二トリル類； N， N —ジメチルホルムアミ ド、 N， N—ジメチルァセトアミ ド、 N—メチル一 2—ピロリ ドン、 へキサメチルホスホルアミ ドのようなアミ ド類； ジメチルスルホキシドのよう なスルホキシド類又はこれらの混合溶剤であり得、 好適には、 ェ一テル類又はハロゲ ン化炭化水素類である。
反応温度は、 原料化合物 （ 1 1 ) 、 ハロゲン化剤及び溶剤の種類により異なるが、 通常一 1 0 °C乃至 2 0 0 °C (好適には、 0 °C乃至 1 0 0 °C) であり、 反応時間は、 反 応温度等により異なるが、 3 0分間乃至 2 4時間 （好適には 1時間乃至 1 2時間） で ある。 化合物 （I I ) とスルフォニル化剤との反応は、 不活性溶剤中、 塩基の存在下又は 不存在下 （好適には、 存在下） に行われ、 使用される不活性溶剤は、 上記の化合物 （I I ) とハロゲン化剤との反応に使用されるものと同様である。
使用される塩基は、 好適には、 水酸化リチウム、 水酸化ナトリウム、 水酸化力リウ ムのようなアルカリ金属水酸化物；炭酸リチウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウムの ようなアルカリ金属炭酸塩；重炭酸ナトリウム、 重炭酸力リウムのようなアルカリ金 属重炭酸塩； リチウムメ トキシド、 ナトリウムメ トキシド、 ナトリウムエトキシド、 カリウム t一ブトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド； トリェチルァミン、 ト リブチルァミン、 ェチルジイソプロピルァミン、 N—メチルモルホリン、 ピリジン、 4—ジメチルァミノピリジン、 ピコリン、 ルチジン、 コリジン、 1， 5—ジァザビシ クロ [ 4 . 3 . 0 ] — 5—ノネン、 1， 8—ジァザビシクロ [ 5 . 4 . 0 ] 一 7—ゥ ンデセンのような有機アミン類であり得、 更に好適には、 アルカリ金属炭酸塩又は有 機ァミン類であり、 特に好適には、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム、 トリェチルアミ ン、 トリブチルァミン、 ェチルジィソプロピルァミン、 ピリジン又はルチジンである。 また、 液体の有機アミン類を使用する場合には、 溶剤を兼ねて大過剰使用することも できる。
反応温度は、 原料化合物 （1 1 ) 、 スルフォニル化剤及び溶剤の種類により異なる が、 通常— 1 0 °C乃至 1 0 0 °C (好適には、 0 °C乃至 5 0 °C) であり、 反応時間は、 反応温度等により異なるが、 3 0分間乃至 2 4時間 （好適には 1時間乃至 1 0時間） である。
反応終了後、 各反応の目的化合物は、 常法に従って、 反応混合物から採取される。 例えば、 不溶物が存在する場合は、 適宜濾去して、 溶剤を減圧留去することによって 又は溶剤を減圧留去し、 残留物に水を加え、 酢酸ェチルのような水不混和性有機溶媒 で抽出し、 無水硫酸マグネシウム等で乾燥した後、 溶媒を留去することにより得るこ とができ、 必要ならば、 常法、 例えば、 再結晶、 カラムクロマトグラフィー等でさら に精製することができる。 第 A 2工程は、 一般式 （V) を有する化合物を製造する工程で、 不活性溶剤中、 ィ匕 合物 （I I I) と一般式 （I V) を有する化合物を反応させることにより達成される (
使用される不活性溶剤は、 反応に関与しなければ、 特に制限されず、 例えば、 エー テル、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサンのようなェ一テル類；アセトン、 メチルェチ ルケトンのようなケトン類；酢酸ェチル、 酢酸ブチルのようなエステル類； メタノー ノレ、 エタノール、 プロピルアルコール、 イソプロピルアルコール、 ブチルアルコール' のようなアルコール類；ァセトニトリルのような二トリル類； N， N—ジメチルホル ムアミ ド、 N， N—ジメチルァセトアミ ド、 N—メチル一2—ピロリ ドン、 へキサメ チルホスホルァミ ドのようなァミ ド類； ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド 類又はこれらの混合溶剤であり得、 好適には、 アルコール類、 アミ ド類又はスルホキ シド類である。
反応温度は、 原料化合物 （1 1 1) 、 原料化合物 （ I V) 及び溶剤の種類により異 なるが、 通常 0°C乃至 200°C (好適には、 20°C乃至 1 50°C) であり、 反応時間 は、 反応温度等により異なるが、 30分間乃至 24時間 （好適には 1時間乃至 1 2時 間） である。
反応終了後、 本反応の目的化合物は、 常法に従って、 反応混合物から採取される。 例えば、 不溶物が存在する場合は、 適宜濾去して、 溶剤を減圧留去することによって 又は溶剤を減圧留去し、 残留物に水を加え、 酢酸ェチルのような水不混和性有機溶媒 で抽出し、 無水硫酸マグネシウム等で乾燥した後、 溶媒を留去することにより得るこ とができ、 必要ならば、 常法、 例えば、 再結晶、 カラムクロマトグラフィー等でさら に精製することができる。 第 A 3工程は、 一般式 （V I ) を有する化合物を製造する工程であり、
反応 （a) ： R3cに含まれる一般式 一 S— COR7を有する基 （式中、 R7は、 前 述したものと同意義を示す。 ） をメルカプト基に変換する反応と、
所望により、
反応 （b) ： R3cに含まれるアルコキシカルボ二ル基をカルボキシル基或は他のァ ルコキシカルボニル基に変換する反応、 及び 反応 （c ) ： R3 cに含まれる二重結合に基づくシス トランス体を異性化する反応 を含み、 適宜順序を変えて行われる。 反応 （a ) ：
反応 （a ) における一般式 一S— C O R7を有する基 （式中、 R7は、 前述したもの と同意義を示す。 ） をメルカプト基に変換する反応は、 相当する化合物を酸又はアル カリ （好適には、 酸） を用いて加水分解又は加アルコール分解することにより達成さ れ、 有機合成化学でよく知られている方法で行われる。 また、 本加水分解の反応条件 (温度、 酸或はアルカリの種類と使用量及ぴ溶媒等） を適宜選択することにより、 反 応 （a ) と後記反応 （b ) とを同時に行わせることもできる。
使用される酸は、 例えば、 塩化水素、 硝酸、 塩酸、 硫酸のような無機酸、 酢酸、 ト リフルォロ酢酸、 メタンスルフォン酸、 p—トルエンスルフォン酸のような有機酸で あり得、 好適には、 塩化水素、 塩酸、 硫酸又はトリフルォロ酢酸であり、 特に好適に は、 塩化水素又は塩酸である。
使用されるアルカリは、 例えば、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウムのようなアル 力リ金属水酸化物；炭酸ナトリウム， 炭酸力リウムのようなアルカリ金属炭酸塩；重 炭酸ナトリウム、 重炭酸カリウムのようなアルカリ金属重炭酸塩であり得、 好適には、 アルカリ金属水酸化物 （特に、 水酸化ナトリウム） である。
使用される不活性溶剤は、 反応に関与しなければ、 特に制限されず、 例えば、 へキ サン、 ベンゼン、 トルエンのような炭化水素類；ジクロルメタン、 クロ口ホルム、 四 塩化炭素、 1， 2—ジクロルェタンのようなハロゲン化炭化水素類；エーテル、 テト ラヒ ドロフラン、 ジォキサンのようなエーテル類；アセトン、 メチルェチルケトンの ようなケトン類； メタノール、 エタノール、 プロピルアルコール、 イソプロピルアル コール、 ブチルアルコールのようなアルコール類；ギ酸、 酢酸、 プロピオン酸、 ブタ ン酸のようなカルボン酸類；水又はこれらの混合溶剤であり得、 好適には、 酸を用い る加水分解の場合は、 アルコール類、 カルボン酸類、 水又はこれらの混合溶剤であり、 アル力リを用いる加水分解の場合は、 アルコール類又は水である。
反応温度は、 原料化合物 （V) 、 酸、 アルカリ及び溶剤の種類により異なるが、 通 常一 1 0 °C乃至 7 0 °C (好適には、 0 乃至5 0 °0 であり、 反応時間は、 反応温度 等により異なるが、 3 0分間乃至 2 0日間 （好適には 1時間乃至 1 2日間） である。 反応終了後、 本反応の目的化合物は、 常法に従って、 反応混合物から採取される。 例えば、 不溶物が存在する場合には、 適宜濾去し、 反応液が酸性又はアルカリ性の場 合には、 適宜中和して、 溶剤を減圧留去することによって又は溶剤を減圧留去し、 残 留物に水を加え、 酢酸ェチルのような水不混和性有機溶媒で抽出し、 無水硫酸マグネ シゥム等で乾燥した後、 溶媒を留去することにより得ることができ、 必要ならば、 常 法、 例えば、 再結晶、 カラムクロマトグラフィー等でさらに精製することができる。 反応 （b ) ：
反応 （b ) における R3 cに含まれるアルコキシカルボ-ル基をカルボキシル基に変 換する反応は、 反応 （a ) の一般式 一 S— C O R7を有する基 （式中、 R7は、 前述し たものと同意義を示す。 ） をメルカプト基に変換する反応と同様に行われる。 また、 R3 cと R2がともにアルコキシカルボ二ル基を含む場合には、 加水分解条件を適切に選 択することにより、 或いは、 両者のアルコキシ部分の種類が異なる化合物を用いるこ とにより （例えば、 R2がメ トキシカルボニル基又はエトキシカルボエル基であり、 R3 cに含まれるアルコキシカルボ-ル基が t一ブトキシカルボ-ル基である化合物を用 いて、 酸性条件下で反応を行うことにより） 、 R2のアルコキシカルボニル基と区別し て、 R3 cに含まれるアルコキシカルボニル基のみを選択的にカルボキシル基に変換す ることができる。
R3 cに含まれるアルコキシカルボ二ル基を他のアルコキシカルボエル基に変換する 反応は、 所望のアルコールを溶媒として用い、 上記と同様な条件下 （好適には、 酸性 条件下、 より好適には、 塩化水素の共存下） で反応させることにより容易に行われる。 一般的に、 反応 （b ) は反応 （a ) よりも過酷な条件を必要とするため、 化合物 （V) を反応 （b ) の条件下で反応させることにより、 反応 （a ) と反応 （b ) とを同時に 行わせることが可能である。
反応終了後、 本反応の目的化合物は、 それぞれ常法に従って、 反応混合物から採取 される。 アルコキシカルボ二ル基をカルボキシル基に変換する反応では、 例えば、 目 的化合物が析出する場合若しくは溶剤を減圧留去することによって目的化合物が析出 する場合にはそれらを適宜濾取することにより、 或は溶剤を減圧留去し、 残留物に酸 を加え溶液の p Hを酸性に調整した後、 酢酸ェチルのような水不混和性有機溶媒で抽 出し、 無水硫酸マグネシウム等で乾燥した後、 溶媒を留去することにより得ることが でき、 必要ならば、 常法、 例えば、 再結晶、 カラムクロマトグラフィー等でさらに精 製することができる。 一方、 アルコキシカルボ二ル基を他のアルコキシカルボニル基 に変換する反応では、 例えば、 不溶物が存在する場合には、 適宜濾去し、 反応液が酸 性又はアルカリ性の場合には、 適宜中和して、 溶剤を減圧留去することによって又は 溶剤を減圧留去し、 残留物に水を加え、 酢酸ェチルのような水不混和性有機溶媒で抽 出し、 無水硫酸マグネシウム等で乾燥した後、 溶媒を留去することにより得ることが でき、 必要ならば、 常法、 例えば、 再結晶、 カラムクロマトグラフィー等でさらに精 製することができる。 反応 （c ) ：
反応 （c ) における R3 cに含まれる二重結合に基づくシス/トランス体を異性化す る反応は、 不活性溶剤中、 増感剤の存在下又は不存在下 （好適には、 不存在下） 、 相 当する化合物を光照射することにより行われる。
使用される光照射の光源は、 低圧水銀ランプ （2 0 W乃至1 0 0 W、 好適には、 3 2 W) であり、 增感剤は、 例えば、 ベンゾフエノン、 フルォレノン又はアントラキノ ンである。
また、 反応の促進及びノ又は副反応を抑制する等の目的で、 ジメチルジスルフィ ド、 ジェチルジスルフィ ド、 ジフエユルジスルフィ ドのような有機ィォゥ化合物を添加し て、 本反応を行うこともできる。
使用される不活性溶剤は、 反応に関与しなければ、 特に制限されず、 例えば、 エー テル、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサンのようなエーテル類；酢酸ェチル、 酢酸ブチ ルのようなエステル類； メタノール、 エタノール、 プロピルアルコール、 イソプロピ ルアルコール、 プチルアルコールのようなアルコール類； ァセトニトリルのような二 トリル類； N， N—ジメチルホルムアミ ド、 N， N—ジメチルァセトアミ ド、 N—メ チルー 2 _ピロリ ドン、 へキサメチルホスホルアミ ドのようなアミ ド類；ジメチルス ルホキシドのようなスルホキシド類；水又はこれらの混合溶剤であり得、 好適には、 水、 アルコール類又は二トリル類或はこれらの混合溶剤である。
反応温度は、 原料化合物、 光源及び溶剤の種類により異なるが、 通常—2 0 °C乃至 1 0 0 °C (好適には、 0 °C乃至 5 0 °C) であり、 反応時間は、 反応温度等により異な るが、 5分間乃至 8時間 （好適には、 1 0分間乃至 3時間） である。
反応終了後、 本反応の目的化合物は、 常法に従って、 反応混合物から採取される。 例えば、 不溶物が存在する場合ほ、 適宜濾去して、 溶剤を減圧留去することによって 又は溶剤を減圧留去し、 残留物に水を加え、 酢酸ェチルのような水不混和性有機溶媒 で抽出し、 無水硫酸マグネシウム等で乾燥した後、 溶媒を留去することにより得るこ とができ、 必要ならば、 常法、 例えば、 再結晶、 カラムクロマトグラフィー等でさら に精製することができる。 第 A 4工程は、 一般式 （I ) を有する目的化合物を製造する工程であり、 反応とし ては、
反応 （d ) ： R3 dに含まれるメルカプト基をスルフォ-ル化してスルフォニルチオ 基に変換する反応、
反応 （e ) ： R3 dに含まれるメルカプト基をスルフイエルイ匕してスルフィニルチオ 基に変換する反応、 及び
反応 （f ) ： R3 dに含まれるメルカプト基をスルフエニル化してジスルファニル基 に変換する反応に大別される。 反応 （d ) ：
反応（d ) におけるスルフォニル化反応は、化合物（V I ) と一般式 R4 S〇2Y [式 中、 R4は前述したものと同意義を示し、 Yはハロゲン原子 （好適には、 塩素又は臭素 原子） を示す。 ] を有する化合物を、 不活性溶剤中、 塩基の存在下又は不存在下 （好 適には存在下） で反応させることにより行われる。
使用される不活性溶剤は、 反応に関与しなければ、 特に制限されず、 例えば、 へキ サン、 ベンゼン、 トルエンのような炭化水素類；ジクロルメタン、 クロ口ホルム、 四 塩化炭素、 1， 2—ジクロルェタンのようなハロゲン化炭化水素類；エーテル、 テト ラヒ ドロフラン、 ジォキサンのようなエーテル類；アセトン、 メチルェチルケトンの ようなケトン類；ァセトニトリルのような二トリル類； N， N—ジメチルホルムアミ ド、 N， N—ジメチルァセトアミ ド、 N—メチル一 2—ピロリ ドン、 へキサメチルホ スホルァミ ドのようなァミ ド類；ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類又は これらの混合溶剤であり得、 好適には、 ハロゲン化炭化水素類、 炭化水素類又はェ一 テル類である。
使用される塩基は、 炭酸リチウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウムのようなアル力 リ金属炭酸塩； リチウムメ トキシド、 ナトリゥムメ トキシド、 ナトリウムエトキシド、 カリウム t—ブトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド； トリェチルァミン、 ト リブチルァミン、 ェチルジイソプロピルァミン、 N _メチルモルホリン、 ピリジン、 4ージメチルァミノピリジン、 ピコリン、 チジン、 コリジン、 1， 5—ジァザビシ クロ [ 4 . 3 . 0 ] — 5—ノネン、 1， 8—ジァザビシクロ [ 5 . 4 . 0 ] —7—ゥ ンデセンのような有機アミン類であり得、 好適には、 アルカリ金属アルコキシド又は 有機アミン類であり、 更に好適には、 ナトリウムメ トキシド、 ナトリウムエトキシド、 トリェチルァミン、 トリブチルァミン、 ェチルジイソプロピルァミン、 Ν—メチルモ ルホリン又はピリジンであり、 特に好適には、 トリェチルァミン、 トリブチルァミン 又はェチルジィソプロピルァミンである。
化合物 R4 S〇2Y の使用量は、 通常、 化合物 （V I ) に対して、 当モル乃至 1 5 倍モルであり、 好適には、 当モル乃至 1 0倍モルである。
反応温度は、 化合物 R4 S 02Y の種類等により異なるが、 通常、 一 1 0 °C乃至 1 0 0 °C (好適には、 0 °C乃至 5 0 °C) であり、 反応時間は、 反応温度等により異なる が、 3 0分乃至 2 4時間 （好適には、 1時間乃至 1 2時間） である。
反応終了後、 本反応の目的化合物は、 常法に従って、 反応混合物から採取される。 例えば、 不溶物が存在する場合は、 適宜濾去して、 溶剤を減圧留去することによって 又は溶剤を減圧留去し、 残留物に水を加え、 酢酸ェチルのような水不混和性有機溶媒 で抽出し、 無水硫酸マグネシウム等で乾燥した後、 溶媒を留去することにより得るこ とができ、 必要ならば、 常法、 例えば、 再結晶、 カラムクロマトグラフィー等でさら に精製することができる。 反応 （e) ：
反応（e)におけるスルフィニル化反応は、化合物（V I ) と一般式 R4S〇2H [式 中、 R4は前述したものと同意義を示す。 ] を有する化合物又は、 そのアルカリ金属塩 を、 不活性溶剤中、 縮合剤の存在下で反応させる方法或いは化合物 （V I) と一般式 R4SOY [式中、 R4及ぴ Yは前述したものと同意義を示す。 ] を有する化合物を、 不活性溶剤中、 塩基の存在下で反応させる方法を適宜選択して行われる。 化合物 （V I) と化合物 R4S02H の反応は、 通常、 原料化合物 （V I ) に対し て当モル乃至 5倍モル （好適には、 当モル乃至 3倍モル） の化合物 R4S02H を用 いて行われ、 縮合剤としては、 好適には、 ジシクロへキシルカルポジイミ ド又は 1一 ェチル _3— （3—ジメチルァミノプロピル） カルポジイミ ドが用いられ、 その使用 量は、 化合物 R4S02H に対して当モルである。
使用される不活性溶剤は、 反応に関与しなければ、 特に制限されず、 例えば、 ジク 口 メタン、 クロロホノレム、 四塩化炭素、 1， 2—ジクロノレエタンのようなハロゲン 化炭化水素類；エーテル、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサン、 ジメ トキシェタン、 ジ ェトキシェタンのようなエーテル類； ァセトニトリルのような二トリル類； Ν， Ν— ジメチルホルムアミ ド、 Ν， Ν—ジメチルァセトアミ ド、 Ν—メチルー 2—ピロリ ド ン、 へキサメチルホスホルアミ ドのようなアミ ド類；ジメチルスルホキシドのような スルホキシド類又はこれらの混合溶剤であり得、 好適には、 ハロゲン化炭化水素類、 エーテル類又はアミ ド類である。
反応温度は、 通常、 — 1 0°C乃至 1 00°C (好適には、 0°C乃至 50°C) であり、 反応時間は、 反応温度等により異なるが、 30分乃至 24時間 （好適には、 1時間乃 至 1 2時間） である。
化合物 （V I) と化合物 R4SOY の反応は、 前記反応 （d) における化合物 R4S02Y の代わりに、 化合物 R4SOY を用いて、 反応 （d) と同様な反応条件 下で行われる。
反応終了後、 各反応の目的化合物は、 常法に従って、 反応混合物から採取される。 例えば、 不溶物が存在する場合は、 適宜濾去して、 溶剤を減圧留去することによって 又は溶剤を減圧留去し、 残留物に水を加え、 酢酸ェチルのような水不混和性有機溶媒 で抽出し、 無水硫酸マグネシウム等で乾燥した後、 溶媒を留去することにより得るこ とができ、 必要ならば、 常法、 例えば、 再結晶、 カラムクロマトグラフィー等でさら に精製することができる。 反応 （f ) ：
反応（f )におけるスルフエニル化反応は、化合物（V I) と一般式 R4SYa [式 中、 R4は前述したものと同意義を示し、 Y aはハロゲン原子 （好適には、 塩素又は臭 素原子） 、 アルキルスルフォニル基 （好適にはメチルスルフォ-ル基） 、 置換されて いてもよいフエニルスルフォエル基 （好適にはフエニルスルフォニル基又は 4—メチ ルフエニルスルフォニル基） 或はニトロ置換フエ二ルチオ基 （好適には 2， 4—ジニ トロフエ-ノレチォ基、 4一二トロフエ二ノレチォ基又は 2—二トロフエニノレチォ基） を 示す。 ] を有する化合物を、 不活性溶剤中、 塩基の存在下で反応させる方法、 或いは、 化合物 （V I) と一般式 R4SH [式中、 R4は前述したものと同意義を示す。 ] を 有する化合物を、 不活性溶剤中、 酸化剤の存在下で反応させる方法を適宜選択して行 われる。
化合物 （V I) と化合物 R4SYa の反応は、 前記反応 （d) における化合物 R4S02Y の代わりに、 化合物 R4SYa を用いて、 反応 （d) と同様な反応条件 下で行うことができる。 また、 Y aがニトロ置換フエ二ルチオ基である場合は、 化合 物 （V I ) を一旦銀塩に変換した後に、 化合物 R4SYa と反応させることによつ ても容易に行うことができ、 反応条件等は、 例えば、 ケミストリー ' レターズ， 第 8 1 3頁 （1 975年） rChem.Lett..813(1975).1記載の方法に準じて適宜選択される。 化合物 （V I) と化合物 R4SH の酸化剤の存在下での反応は、 通常、 過剰量 （好 適には 5乃至 20倍モル） の化合物 R4SH を用いて行われる。
使用される酸化剤は、 好適には、 ヨウ素、 臭素、 次亜塩素酸、 次亜臭素酸、 過酸化 水素であり、 特に好適には、 ヨウ素である。 酸化剤の使用量は （V I ) に対して、 通 常、 2乃至 1 0倍モル （好適には、 5乃至 1 0倍モル） である。
使用される不活性溶剤は、 反応に関与しなければ、 特に制限されず、 例えば、 ジク ロルメタン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 1， 2—ジクロルェタンのようなハロゲン 化炭化水素類；ェ一テル、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサン、 ジメ トキシェタン、 ジ エトキシェタンのようなエーテル類； メタノール、 エタノール、 プロパノール、 イソ プロパノール、 ブタノールのようなアルコール類；ァセトニトリルのような二トリル 類； N， N—ジメチルホルムアミ ド、 N， N—ジメチルァセトアミ ド、 N—メチルー
2—ピロリ ドン、 へキサメチルホスホルアミ ドのようなアミ ド類； ジメチルスルホキ シドのようなスルホキシド類；水又はこれらの混合溶剤であり得、 好適には、 ハロゲ ン化炭化水素類、 エーテル類、 アルコール類、 水又はこれらの混合溶剤である。
反応温度は、 通常、 — 1 0 °C乃至 1 0 0 °C (好適には、 0 °〇乃至5 0 °〇） であり、 反応時間は、 反応温度等により異なるが、 3 0分乃至 2 4時間 （好適には、 1時間乃 至 1 2時間） である。
尚、 副反応を抑制するために、 本反応を塩基の共存下で行うこともでき、 そのよう な塩基としては、 アルカリ金属炭酸塩 （好適には、 炭酸ナトリウム又は炭酸カリウム） 或は有機アミン類 （好適には、 トリェチルァミン、 トリプチルァミン又はェチルジィ ソプロピノレアミン） を挙げることができる。
反応終了後、 本反応の目的化合物は、 常法に従って、 反応混合物から採取される。 例えば、 不溶物が存在する場合は、 適宜濾去して、 溶剤を減圧留去することによって 又は溶剤を減圧留去し、 残留物に水を加え、 酢酸ェチルのような水不混和性有機溶媒 で抽出し、 無水硫酸マグネシウム等で乾燥した後、 溶媒を留去することにより得るこ とができ、 必要ならば、 常法、 例えば、 再結晶、 カラムクロマトグラフィー等でさら に精製することができる。
第 A 5工程は、 化合物 （I ) に於て、 Xがスルフォニル基である、 一般式 （l a ) を有する化合物を別途に製造する方法で、 不活性溶媒中、 塩基の存在下又は不存在下 (好適には、 存在下） 、 第 A 2工程で得られる化合物 （ I I I ) と一般式 （X V I I ) を有する化合物を反応させることにより達成され、 化合物 （ I V) の代わりに化合物 (X V I I ) を用いる他は、 前記第 A 2工程と同様の条件下で行われる。 化合物 （I ) は、 光学異性体又は幾何異性体が存在する場合があり、 そのような場 合には、 光学分割又は幾何異性体の分離された原料化合物を用いることによって、 目 的化合物の所望の光学異性体又は幾何異性体のみを得ることができる。 また、 製造工程の適宜の段階おいて、 光学異性体又は幾何異性体混合物を通常の光 学分割法又は分離法に従って処理し、 ぞれぞれの異性体を得ることも可能である。 また、 化合物 （I ) は、 常法に従って、 酸で処理することによって薬理上許容し得 る塩に変換することができる。 例えば、 不活性溶剤 （好適には、 エーテル、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサンのようなェ一テル類、 メタノール、 エタノールのようなアル コール類、 メチレンクロリ ド、 クロ口ホルムのようなハロゲン化炭化水素類） 中、 相 当する酸と室温で 5分間乃至 1時間反応させ、 溶剤を減圧で留去することによつて得 ることができる。 本発明の原料化合物 （I I ) は、 以下の方法に従って容易に製造される。
B法
R1 Rl
H-R3a + ： CH-Yb 第 B 1工程, CH-R3a
R2 R2
(VII ) (VIII) ( Π ) c
法
(CH2):
ノ m (CH2)m
\
HN C= —0 第 C I工程
^ R8 -
\ (CH2)n / 、 XC=0
(C¾)n /
(IX)
(X)
第 C3工程
Figure imgf000091_0001
(XI)
Figure imgf000091_0002
(xiii) (Vila)
D法
(CH2)m (CH2)m
HN XC=0 第 D 1工程 R9— N' C=0
\ (CH2)n / *- \ (CH2)n /
(ix) (Xa)
第 D3工程
Figure imgf000092_0001
(XI)
Figure imgf000092_0002
第 D5I程
Figure imgf000092_0003
(XII)
上記式中、 R R2、 R3a、 R5a及び R6aは、 前述したものと同意義を示し、 R8は、 ァミノ基の保護基で酸性条件で除去されるものを示し、 R9は、 ァミノ基の保護基で還 元条件で除去されるものを示し、 Ybは、 ハロゲン原子 （好適には、 塩素又は臭素原 子） を示し、 mは、 0乃至 3を示し、 nは、 1又は 2を示す。
R8のァミノ基の保護基で酸性条件で除去されるものは、 例えば、 トリチル基又は t ーブトキシカルボニル基であり、 R9のァミノ基の保護基で還元条件で除去されるもの は、 例えば、 前記の水酸基の保護基と同様な置換されていてもよいベンジル基又は置 換されていてもよいべンジルォキシカルボニル基であり得、 好適には、 ベンジル、 p —メ トキシベンジル、 p—クロ口べンジノレ、 ベンジルォキシカルボニル、 p—メ トキ シベンジルォキシカルボニル、 p—クロ口べンジルォキシカルボニル基であり、 特に 好適には、 ベンジル又は p—メ トキシベンジル基である。
B法は、 化合物 （ I I ) を製造する方法である。 第 B 1工程は、 化合物 （ I I) を製造する工程で、 不活性溶剤中 （好適には、 N， N—ジメチルァセトアミ ド、 N， N—ジメチルホルムアミ ド、 N—メチルピロリ ドン、 へキサメチルホスホルアミ ドのようなアミ ド類又はジメチルスルホキシドのようなス ルホキシド類） 、 塩基の存在下又は不存在下 （好適には、 炭酸ナトリウム， 炭酸カリ ゥムのようなアルカリ金属炭酸塩の存在下） 、 一般式 （V I I) を有する化合物と一 般式 （V I I I) を有する化合物を 0°C乃至 200°C (好適には、 20° 乃至1 50 °C) で、 1時間乃至 24時間 （好適には、 2時間乃至 1 5時間） 反応させることにより行 われる。
又、 化合物 （ I I ) において、 R3 aにアルコシカルボニル基が含まれる化合物を前 記 A法第 A 3工程の反応 （b) と同様に加水分解し、 カルボン酸誘導体を製造し、 次 いで、 得られたカルボン酸誘導体を、 クロ口炭酸メチル、 クロ口炭酸ェチル、 ブロモ 炭酸ェチル、 クロ口炭酸プロピル、 クロ口炭酸プチル、 クロ口炭酸イソブチルのよう なハロゲノ炭酸 一 アルキルと、 トリエチルァミン若しくはェチルジィソプロピル ァミンのような塩基の存在下で反応させ、 活性エステル誘導体を製造し、 最後に、 得 られた活性エステル誘導体をアンモニア又はモノ一若しくはジ一 Ci—C4アルキルアミ ンと、 不活性溶剤中 （好適には、 ジクロルメタン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 1， 2—ジクロルェタンのようなハロゲン化炭化水素類） 、 — 1 0°C乃至 100°C (好適 には、 1 0°〇乃至50°0 で、 1時間乃至 24時間 （好適には、 2時間乃至 1 0時間） 反応させることにより、 相当するアミ ド誘導体を製造することができる。 反応終了後、 本反応の目的化合物は、 常法に従って、 反応混合物から採取される。 例えば、 不溶物が存在する場合は、 適宜濾去し、 反応液が酸性又はアルカリ性の場合 は、 適宜中和して、 溶剤を減圧留去することによって又は溶剤を減圧留去した後、 残 留物に水を加え、 酢酸ェチルのような水不混和性有機溶媒で抽出し、 無水硫酸マグネ シゥム等で乾燥した後、 溶媒を留去することにより得ることができ、 必要ならば、 常 法、 例えば、 再結晶、 カラムクロマトグラフィー等でさらに精製することができる。
C法は、 B法の原料化合物 （V I I) において、 一般式 =CR5a R6a (式中、 &及ぴ1^ 3は、 前述したものと同意義を示す。 ） を有する置換基を有する化合物 （V I I a) を製造する方法である。 第 C 1工程は、 一般式 （X) を有する化合物を製造する工程で、 不活性溶剤中 （好 適には、 ジクロルメタン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 1， 2—ジクロルェタンのよ うなハロゲン化炭化水素類、 N， N—ジメチルァセトアミ ド、 N， N—ジメチルホル ムアミ ド、 N—メチルピロリ ドン、 へキサメチルホスホルアミ ドのようなアミ ド類又 はジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類） 、 塩基の存在下又は不存在下 （好 適には、 炭酸リチウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩 又はトリェチルァミン若しくはェチルジィソプロピルァミンのような有機ァミン類の 存在下） 、 一般式 （ I X) を有する化合物と トリチルクロリ ド、 トリチルブロミ ドの ようなトリチルハライ ド、 t—ブトキシカルボエルク口リ ド、 t—ブトキシカルボ二 ルブロミ ドのような t—ブトキシカルボニハライド又は二炭酸ジ t—ブチルを、 0°C 乃至 1 50°C (好適には、 20 乃至1 00°〇） で 1時間乃至 24時間 （好適には、 2時間乃至 10時間） 反応させることにより行われる。
第 C 2工程は、 一般式 （X I I) を有する化合物を製造する工程で、 不活性溶剤中 (好適には、 ベンゼン、 トルエン、 キシレンのような芳香族炭化水素類） 、 化合物 （X) とジー ^_〇4アルキルアミン又は 3乃至 6員環状アミン （好適には、 ジメチルァミン、 ジェチルァミン、 ピロリジン、 ピぺリジン又はモルホリン、 特に好適には、 ピロリジ ン、 ピぺリジン又はモルホリン） を共沸脱水しながら、 60。C乃至 200°C (好適に は、 80°C乃至 1 50°C) で、 30分間乃至 1 5時間 （好適には、 1時間乃至 1 0時 間） 反応させ、 ェナミン誘導体を製造し、 次いで、 このェナミン誘導体と一般式 （X I) を有する化合物を、 不活性溶剤中 （好適には、 ベンゼン、 トルエン、 キシレンの ような芳香族炭化水素類） 、 共沸脱水しながら、 60°C乃至 200°C (好適には、 8 0°C乃至 1 50°C) で、 30分間乃至 1 0時間 （好適には、 1時間乃至 5時間） 反応 させることにより行われる。 第 C 3工程は、 一般式 （X I I I ) を有する化合物を製造する工程で、 不活性溶剤 中 （好適には、 メタノール、 エタノールのようなアルコール類） 、 化合物 （X I I) を還元剤 （好適には、 水素化ホウ素ナトリウム、 シァノ水素化ホウ素ナトリウムのよ うな水素化ホウ素化合物） と、 0°C乃至 1 00°C (好適には、 5°C乃至 50°C) で 1 0分間乃至 6時間 （好適には、 30分間乃至 3時間） 反応させることにより行われる。 第 C 4工程は、 化合物 （V I I a) を製造する工程で、 化合物 （X I I I) のアミ ノ基の保護基を除去することにより達成され、 本工程は、 プロテクティブ，グループ ス 'イン 'オーガニック 'シンセシス， 第 2版， 第 309頁， T. W. グリーン 'ァ ンド · P . G. M. ヮッッ著， ジョン 'ワイリー 'アンド 'サンズ ·ィンク [Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd edition, 309, T.W.Greene & P.G.M.Wuts; John Wiley & Sons, Inc.] に記載の酸 （好適にはパラトルエンスルホン酸、 トリフルォロ酢 酸） を用いる方法を採用して行われる。
反応終了後、 本反応の各工程の目的化合物は、 常法に従って、 反応混合物から採取 される。 例えば、 不溶物が存在する場合は、 適宜濾去し、 反応液が酸性又はアルカリ 性の場合は、 適宜中和して、 溶剤を減圧留去することによって又は溶剤を減圧留去し た後、 残留物に水を加え、 酢酸ェチルのような水不混和性有機溶媒で抽出し、 無水硫 酸マグネシウム等で乾燥した後、 溶媒を留去することにより得ることができ、 必要な らば、 常法、 例えば、 再結晶、 カラムクロマトグラフィー等でさらに精製すること力 s できる。 D法は、 C法の中間体 （X I I) を別途に製造する方法である。 第 D 1工程は、 一般式 （X a) を有する化合物を製造する工程で、 化合物 （I X) と置換されていてもよいベンジルハライ ド又は置換されていてもよいべンジルォキシ カルボニルハライ ド （好適には、 クロリ ド） を前記 C法第 C 1工程と同様に行われる。 第 D2工程は、 一般式 （X I V) を有する化合物を製造する工程で、 化合物 （Xa) とジ— C,一 C4アルキルアミン又は 3乃至 6員環状アミン （好適には、 ジメチルァミン、 ジェチルァミン、 ピロリジン、 ピぺリジン又はモルホリン、 特に好適には、 ピロリジ ン、 ピぺリジン又はモルホリン） を前記 C法第 C 2工程の前段と同様に反応させ、 ェ ナミン誘導体を製造し、 次いで、 このェナミン誘導体と一般式 （X I) を有する化合 物を、 不活性溶剤中 （好適には、 ジクロルメタン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 1， 2—ジクロルェタンのようなハロゲン化炭化水素類） 、 酸触媒の存在下 （好適には、 三フッ化ホウ素一エーテル錯体、 塩化アルミニウム、 四塩化チタン、 四塩化スズのよ うなルイス酸） 、 ー 10°。乃至100° (好適には、 10°〇乃至50°0 で、 1時間 乃至 24時間 （好適には、 2時間乃至 20時間） 反応させることにより行われる。 第 D3工程は、 一般式 （XV) を有する化合物を製造する工程で、 化合物 （X I V) のァミノ基の保護基を除去することにより達成され、 本工程は、 前記文献" プロテク ティブ'グループス 'イン 'オーガ二ック ·シンセシス， 第 2版 （Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd edition) " に記載の水素還元を用いる方法を採用して行わ れる。 第 D 4工程は、 一般式 （XV I ) を有する化合物を製造する工程で、 化合物 （XV) のアミノ基を保護することにより達成され、 本工程は、 前記 C法第 C 1工程と同様に 行われる。 第 D 5工程は、 化合物 （X I I ) を製造する工程で、 化合物 （XV I ) を、 前記 A 法第 A 1工程と同様にスルホニル化し、 次いで、 得られたスルホ二ルォキシ体を塩基 (好適には、 トリェチルァミン、 N—メチルモルホリン、 ピリジン、 4ージメチルァ ミノピリジン、 1， 5—ジァザビシクロ [4. 3. 0] —5—ノネン、 1， 8—ジァ ザビシクロ [5. 4. 0] —7—ゥンデセンのような有機アミン類） と、 不活性溶剤 中 （好適には、 ジクロルメタン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 1， 2—ジクロルエタ ンのようなハロゲン化炭化水素類） 、 一 10°C乃至 1 00°C (好適には、 10°C乃至 50°C) で、 30分時間乃至 1 0時間 （好適には、 1時間乃至 5時間） 反応させるこ とにより行われる。
反応終了後、 本反応の各工程の目的化合物は、 常法に従って、 反応混合物から採取 される。 例えば、 不溶物が存在する場合は、 適宜濾去し、 反応液が酸性又はアルカリ 性の場合は、 適宜中和して、 溶剤を減圧留去することによって又は溶剤を減圧留去し た後、 残留物に水を加え、 酢酸ェチルのような水不混和性有機溶媒で抽出し、 無水硫 酸マグネシウム等で乾燥した後、 溶媒を留去することにより得ることができ、 必要な らば、 常法、 例えば、 再結晶、 カラムクロマトグラフィー等でさらに精製することが できる。 原料化合物 （V I I I ) は、 公知であるか又は公知の方法に従って製造される [例 えば、 特開昭 59 - 27895号公報 （EP 99802) 、 特開平 6— 41 1 39号 公報 （E P 5424 1 1 ) 等] 。 又、 原料化合物 （V I I ) は、 公知であるか又は公 知の方法に従って製造される [例えば、 ザ ·ジャーナル ·ォブ ·オーガニック ·ケミ ストリ一、 第 37巻、 第 3 953頁 （1 972年） ： J. Org. Chem..37.3953 (1972) 等] 。
[発明を実施するための最良の態様]
以下に、 実施例、 参考例、 試験例及び製剤例を示し、 本発明をさらに詳細に説明す る力 本発明の範囲は、 これらに限定されるものではない。 実施例 1
1一 （α—シクロプロピルカルボニル一 2—フルォロベンジル） 一4一 （4—メチ ルフエニルスルフォ二ルチオ） ピぺリジン (例示化合物番号 1— 7)
(a) 1— (α—シクロプロピルカノレポ-ルー 2—フルォロベンジル） 一4—ヒ ドロキシピペリジン 8. 0 g (28. 9mmo 1 ) をジクロルメタン 50 m 1に溶解 し、 トリェチルァミン 2. 92 g (28. 9mmo 1 ) を加え、 さらにメタンスルフ ォニルクロライド 3. 3 1 g (28. 9mmo 1 ) のジクロノレメタン 1 Om 1溶液を 氷冷下で滴下し、 室温で 1時間攪拌した。 溶媒を減圧下で留去し、 得られた残渣に酢 酸ェチルを加え、 析出したトリェチルァミン塩酸塩を濾別し、 濾液を減圧下濃縮して、 粗の 1— (α—シクロプロピルカルボ二ルー 2—フルォロベンジル） 一4—メチルス ルフォニルォキシピペリジンを得た。 この粗生成物に、 ジメチルスルホキシド （DM SO) 50m lおよびチォ酢酸力リウム 1 9. 8 g (1 70 mm o 1 ) を加え、 50°C で 4時間攪拌した。 反応混合物に水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 無氷硫酸ナトリウ ムで乾燥した。 減圧下で溶媒を留去し、 得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグ ラフィー （溶出溶媒： トルエン 酢酸ェチル = 1 9ノ1) に付し、 赤褐色油状物を得 た。 へキサンで結晶化し、 4—ァセチルチオ一 1— (α—シクロプロピルカルボニル —2—フルォロベンジル） ピぺリジン 3. 6 gを淡褐色結晶として得た （収率 37%) 。 融点： 78— 80 °C；
NMRスペク トル （CDC 13， δ ) ： 0.79-0.87(2H,m), 0.98-1.04(2H,m), 1.66- 1.80(2H,m), 1.90-2.00(2H,m), 2.16-2.22(2H,m), 2.28(3H,s), 2.32-2.35(lH,m), 2.70-2.78(lH,m), 2.80-2.88(lH,m), 3.38-3.47(lH,m), 4.62(lH,s), 7.08- 7.38(4H,m) ；
マススぺク トル （C I， m/ z ) : 336 (M++ 1 ) ；
I Rスペク トル （KB r， maxc m"1) ： 1 689.
(b) 上記 （a) で得られた 4一ァセチルチオ— 1— (α—シクロプロピルカル ボニル一 2—フルォロベンジル） ピぺリジン 2. 00 g (5. 97mmo 1 ) をエタ ノール 50m lに溶解し、 この溶液に塩化水素ガスを適当量吹き込み、 室温でー晚放 置した。 减圧下で溶媒を留去し、 得られた残渣をジェチルエーテルで結晶化し、 1一 (α—シク口プロピルカルボ二ルー 2—フルォロベンジル） 一 4—メルカプトピペリ ジン塩酸塩 1. 95 gを微褐色結晶として得た （収率 99 %) 。
融点： 1 35 _ 140 °C；
元素分析値 （％) ： C16H20FNOS · HC 1 · 1 4H20として
理論値： C， 57. 48% H, 6. 48% N, 4. 1 9%，
分析値： C， 57. 33% H， 6. 43% N, 4. 1 5% ;
マススぺク トル (C I， m/z ) : 294 (M++ 1 ) .
( c ) (4—メチルフエニル） スノレフォニノレブロマイ ド 0. 92 g (3. 9 mm o 1 ) を四塩化炭素 50m lに溶解し、 氷冷下でトリェチルァミン 0. 395 g (3. 91 mmo 1 ) を滴下した。 次いで、 上記 （b) で得られた 1— (ひ一シクロプロピ ルカルボニル— 2—フルォロベンジル） — 4 _メルカプトピぺリジン塩酸塩 1. 29 g (3. 91 mmo 1 ) と トリエチルァミン 0. 49 g (4. 85 mm o 1 ) を含む 四塩化炭素 30m l懸濁溶液を 60分かけて滴下した。 氷冷下で 2時間撹拌した後、 水 5 Om lを加え、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥 後、 減圧下で溶媒を留去し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一 （溶 出溶媒： トルエン 酢酸ェチル =9ノ1) に付し、 0. 96 gの淡黄色油状物を得た。 ジイソプロピルエーテルで結晶化し、 標題化合物 0. 85 gを白色固体として得た （収 率 49 %) 。
融点： 63— 69 °C；
NMRスペク トル （CDC 13， 6 ) ： 0.70 - 0.93(2H，m)， 0.93-1.10(2H,m), 1.45- 2.38(9H,m), 2.44(3H,s), 2.57-2.85(2H，m), 3.20-3.38(lH,m), 4.61(lH,s), 7.03- 7.43(6H，m)， 7.78(2H，d,J=8.1Hz) ；
マススぺク トル （C I， m/ z ) : 448 (M++ 1 ) ；
I Rスペク トル （KB r， vmaxc m"1) ： 1701, 1326, 1142. 実施例 2 ·' ( I ++1^) P ■ ( z /ui ' I o) y ム
■ (UJ'HS)S8' -8 - '(ui'H9)SS'Zr ' '(s'HI 9 '(s'HS 9·ε
Figure imgf000100_0001
-ΖΖ'Ζ '(^¾3)00"^-£8'1 ^ΙΙΖ)0 Ί-^\ ： (9 <ε I Οαθ) ^ϊ-^ΗΙΛΙΝ
M 、ェ、 ^¾
"— ΰ α 一 s
Figure imgf000100_0002
• ( I ++Ι ί) 00 ε ： ( z /tu ' I o) /4 ム
： o0 o ^ I - ^ ε I ：
。 、 っ？ ^^m^m ^ n ^ ^≠
- - ( ^^ ^ ^^- ί^ ^ ^ -nn ^-Z) - X 、、 對^ (q) X
ζ) — τ一
Figure imgf000100_0003
• ( T + +n) z £ ■ ( z ' Iつ） /^! ^ ム
： (^Ή^) 9' L-OZ' L '(s'HTJO '- '(s'H£)0 ε '(υι'ΗΙ)09·ε-0ΐ7·ε '(tu'Hl)06'3-08'S '(ui'HTjS -SS '(∞'ΗΙ)8 εε·ϋ '(s'HS)Oe'S ζ{^(Ηΐ) Ζ'Ζ -01 Z '(tu'H^)00"S-S8"T '(«1¾^)08'1-09'1 ： (9 'ε I つ αつ） /4 HWN
。つ _ ¾、 *¾1 ％ A ε n
Γι^ ( ^ベ ^ΐζ-^ ^ ^ 4 "一 an 一 S) - I
Figure imgf000100_0004
べ^ fl 。3 、^ n、 — 一 （ /
86
^600/66Jf/X3d O I Rスぺク トル （液膜法， Vmaxc rn—1) ： 1743, 1326， 1142.
(d) 上記 （c) で得られた淡黄色油状物を脱水ジェチルェ一テルに溶解し、 水 浴中撹拌しながら、 塩化水素のジェチルェ一テル溶液を加えた。 析出した結晶をろ取 し、 ジェチルェ一テル、 へキサンで洗浄した後、 減圧乾燥して標題化合物の塩酸塩を 白色固体として得た。
融点： 1 00— 1 1 5 °C；
マススぺク トル （C I , m/ z ) : 4 54 (M++ 1 ) .
実施例 3
_1 - (2—フルオロー α—メ トキシカルボニルベンジル） 一4— (4—メチルフエ ニルスルフォ-ルチオ） ピぺリジン (例示化合物番号 1— 1 0)
(a) 1— （α—シクロプロピルカノレポニル一 2—フルォロベンジル） 一4—ヒ ドロキシピペリジンの代わりに、 1— (2—フルオロー α—メ トキシカルボニルベン ジル） —4ーヒ ドロキシピペリジンを用いて、 実施例 1 (a) と同様の反応を行い、 4—ァセチルチオ一 1— (2—フルオロー α—メ トキシカルボニルベンジル） ピペリ ジンを淡黄色固体 （アモルファス） として、 4 5. 6%の収率で得た。
NMRスペク トル （CDC 13， 6 ) ： 1.65-1.78(2H,m), 1.88-1.99(2H,m), 2.20- 2.33(4H，m)， 2.39(lH,t,J=9.6Hz), 2.75-2.86(2H,m), 3.40-3.50(lH,m), 3.71(3H，s)， 4.53(lH,s), 7.04-7.49(4H，m)；
マススぺク トル (C I， m/ z ) : 3 26 (M++ 1 ) .
(b ) 4—ァセチルチオ一 1— (α—シクロプロピルカルボ二ルー 2—フルォロ ベンジル） ピぺリジンの代わりに、 上記 （a) で得られた 4 _ァセチルチオ一 1一 （2 一フルオロー α—メ トキシカルボ-ルベンジル） ピぺリジンを用いて、 実施例 1 (b) と同様の反応を行い、 1一 （2—フルオローひ一メ トキシカノレボニルベンジル） 一4 一メルカプトピぺリジン塩酸塩を淡黄色固体 （アモルファス） として、 9 7. 1 %の 収率で得た。 NMRスペク トル （CDC 13， δ ) ： 1.70-2.24(3H,m)， 2.47-3· 13(3.5H，m), 3.21-3.36(0.5H，m)， 3.38-3.72(2.5H,m), 3.83, 3.84(計 3H，各 s)， 3.92-4.02(0.5H,m) 5.21, 5.24(計 1H,各 s), 7.20-7.93(4H,m), 12.91-13.34(lH,m)；
マススぺク トル （C I， m/ z) : 2 8 4 (M++ 1 ) .
(c ) 1— (a—シクロプロピルカルボニル— 2—フルォロベンジル） 一 4—メ ルカプトピぺリジン塩酸塩の代わりに、 上記 （ b ) で得られた 1一 （ 2—フルォロ一 a—メ トキシカルボニルベンジル） — 4—メルカプトピぺリジン塩酸塩を用い、 溶媒 に塩化メチレンを用いて、 実施例 1 (c ) と同様の反応を行い、 標題化合物を無色油 伏物として得た （収率 3 8 %) 。
NMRスペク トル （CDC 13， δ ) ： 1.62-1.82(2H,m), 1.85-2.04(2H,m), 2.20- 2.50(2H，m)， 2.44(3H，s)， 2.66-2.83(2H,m), 3.25-3.38(2H,m), 3.25-3.38(lH，m)， 3.68(3H，s)， 4.50(lH，s), 7.01-7.45(6H,m), 7.80(2H,d,J=8.1Hz) ；
マススぺク トル (C I , m/ z ) : 4 3 8 (M++ 1 ) ；
I Rスぺク トノレ （液膜法， vmaxc m"1) ： 1747, 1326， 1142.
(d) 上記 （c ) で得られた 1一 （2—フルオロー α—メ トキシカルボニルベン ジル） — 4一 （4—メチルフエニルスルフォ二ルチオ） ピぺリジンを用いて、 実施例 2 (d) と同様の反応を行い、 標題化合物の塩酸塩を白色固体として得た。
融点： 1 0 6— 1 0 9 °C；
マススぺク トノレ (C I， / z ) : 4 3 8 (M++ 1 ) . 実施例 4
1 — (ひ 一シクロプロピルカルボ二ノレ一 2—フルォロベンジル） 一 3— (4—メチ ルフエニルスルフォ二ルチオ） ピロリジン (例示化合物番号 2— 7)
( a ) 1— （ひ一シクロプロピルカルボニル一 2—フルォロベンジル） 一 4—ヒ ドロキシピペリジンの代わりに、 1 — (ひ 一シクロプロピルカルボニル _ 2—フルォ 口ベンジル） 一 3—ヒ ドロキシピロリジンを用いて、 実施例 1 (a ) と同様の反応を Z60066fcvl〕d - ε豪 Ο一Μ
Figure imgf000103_0001
、ェ、 ¾ ;^^^ （ / 、 , :一 S— , ^ / /。; 1 α α 、一
") 一 ！:一 ^ /^ μ ー 、 ） 2Ι ^ί ύι^σχ^ ίι>-^ (^ ^>- η^ ίΔ- Ζ - ί— ^Λ(0(.Λ(^ τχ^τ ^^- — "[— ^ /^^ 一 (q)
•969 1 ： (I.UIコ xbuj A 'ュ g ） /4 H I ： ( I ++1 Ι) 80 S : ( z ' Iつ） Λ(Λ ム
Figure imgf000104_0001
-S6't '(^« 3)10'1- 6'0 '(m'HS)ム 8'0-bん ·0 ： (9 'ε Iつ CIつ） ^ 4 MN
■ Do Z Q - 6 P ： ^鞭 。 ¾、 ¾1 ％ S Ί ^ ^^ ^^？ J- {Λ^, d / 一 S— / / /。 3 a ci 、一 "） - I
Figure imgf000104_0002
^^ M^ ( i mrn、 a ^ベ ^^ ^ a、 — ( /^ベ:^ ^
( - ε 暴呦^ W ^) /^ -^? r - ( ^ ェ /
• ( T +M) ε ： （ z /tu ' I o) / 4 ム
： 90 ΐ - 86 ：
？^圉 ^ ^—y襯 雜^ 呦 齄遨 ヽ ^ (p) z m^
、 、 ^ ^ ίί n。3 ( ^ ^ / ェ /^ ー ） - e - ( /;^ベ ^ ί^ - Ζ - (-^. ί^Λί^\ ix ^ .- n) - ι ( ) gs - (p)
■Zm '9Z£l ' 0L\ ： (T.ra 4 H I 讓廳 ALOd 8 IV660M fl 。； ( / -ェ/ / ^ 一 ） 一 一ベ Π ^ /- / 、^ 4 エー S— （ / ^ベ d /厶— Z -Λί^^- ί ί^ ί^\ La 、―》)二 "[二 (3)
• ( I ο ζ ■ ( z /xu ' ι ο) ム
： つ。 9 8— 08 ： £?'$S
。 ¾ェつ？ 圉^ ¾ 魏 ^ 呦导 齄 ^ ^^^ 對^? (p) z rnm
、： L、 ^ べ;^ ^ （ ^ エ^ /^ ー ） 一 ε— （ /^ベ d -^Λί^ - Ζ -Λ(-^ (θ(·Λ(^ n ^^- O ) - I (a) 2IT (P)
•^W '63£I '90 I ： (t.UJ οΧΕΩ Λ ( ^^^ΓΉ I
： ( I 0 Z ■ ( z UJ ' I O) y ム
： (m'H3) ' -b '
Figure imgf000105_0001
-96 ε '(υι'Ητ)06·ε-98·ε '{^'m)££'£-9V£ '(ra'H ·ε-εθ·ε '(s'HS)t^ S '(UI'HT)88'T-I8'I ' 'Η^ΟΟ'Τ-Ο Ό ： ( 9 'ε I つ aつ） ,4 ^ N
。 ^ ^ ^m^ :
Figure imgf000105_0002
ヽ ^ ¾ ¾ 對^? (コ） i rn
^ ί^ - Z一 { ί^, ^ ^ ^- Ζ一^ 1/ ^ / /。3 n d
Figure imgf000105_0003
•%s · 'N % 8 9 · 9 Ή %S 6 ' S S Ό : If -^
'% I 9 - 'N % 8 · 9 Ή % 0 I " V 9 '3 :軍 S
^OzHZ/l - I つ H · SONd9IH"つ ： （％) 掛 峯^ ： 6 0 Z I ： (ト ui 3IBD A g ） / 4 I ： ( I +M) 99 Z ■ ( z /m ' ιつ） 4 ^ ム
°: ¾、 *¾1 ％ ε 8
、 つ； （ /士 ） ： ^圉 ^日 凝^ ^^ 4 ^ ー ε _ (
εοτ
n600/66df/13d S 9£m6 O ジン (例示化合物番号 5— 4 1 )
(a) (E) - 1 - (α—シクロプロピルカルボニル _ 2—フルォロベンジル） — 3—エトキシカルボニルメチリデン一 4—ヒ ドロキシピペリジン 3. 28 g (9. 1 mmo 1 ) を無水の塩化メチレン 50 m 1に溶かし、 室温で四臭化炭素 6. 02 g (1 8. 2mm o 1 ) を加え、 ついでトリフエニルホスフィン 2. 62 g (9. 9 m mo 1 ) を一度に加え、 室温で一時間攪拌した。 反応液を濃縮し、 シリカゲルカラム クロマトグラフィー （溶出溶媒： トルエンノ酢酸ェチル = 1 9 1 ) で精製し、 淡黄 色油状の （E) —4—ブロモー 1一 （α—シクロプロピルカルボニル一 2—フルォロ ベンジル） — 3—エトキシカルボニルメチリデンビペリジン 2. 00 g (収率 52. 1 %) を得た。
NMRスペク トル （CDC 13， δ) 0.75-0.88(2H,m), 0.97-1.1 l(2H,m), 1.22, 1.25(l†3H, t,J=6.8Hz,J=7.3Hz), 2.05-3.00(6H,m), 4.11， 4.13(計 2H，各
q，J=6.8Hz，J=7.3Hz)， 4.45, 4.60(計 1H，各 d，J=13.6Hz,J=14.1Hz)， 4.77, 4.78(計 1H， 各 s)， 5.90(lH，s)， 7.05-7.43(4H,m)；
マススぺク トル （C I， m/z) : 424 (M++ 1) .
無水のエタノール 30 m 1に、 チォ酢酸カリウム 2. 1 4 g (1 8. 7mmol) 、 上 記で得られた （E) — 4—ブロモー 1— (α—シクロプロピノレカルボニル一 2—フル ォロベンジル） 一 3—エトキシカルボニルメチリデンビペリジン 1. 98 g (4. 7 mmo 1 ) を加え、 室温で 1時間攪拌し、 更に 50°Cで 5時間攪拌した。 反応液を濾 過して、 析出した塩を除き、 濃縮した。 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出 溶媒： トルエンノ酢酸ェチル = 1 9Z1) で精製し、 （E) —4—ァセチルチオ— 1 一 （α·—シクロプロピルカルボニル一 2—フルォロベンジル） —3—エトキシカルボ ニルメチリデンビペリジン 0. 95 g (収率 48. 2%) を淡黄色油状物として得た。
NMRスペク トル （CDC 13, δ ) ： 0.78-0.90(2H,m), 0.99-1.10(2H,m), 1.22, 1.25(計 3H，各 t，J-6.8Hz,J=7.3Hz)， 1.82-1.94(lH,m), 2.13-2.28(2H,m), 2.30, 2.31(計 3H，各 s)， 2.35-2.90(3H,m), 3.40(lH,br.s), 4.11, 4.13(計 2H，各
q,J=6.8Hz,J=7.3Hz), 4.25-4.40(lH，m), 4.75, 4·77(計 IH，各 s)， 5.93(lH，s)， 7.08- 7.38(4H，m)； マススぺク トル (C I， m/z) : 420 (M++ 1 ) ， 350.
(b) 上記 （a) で得られた （E) —4—ァセチルチオ一 1— (α—シクロプロ ピルカルボ二ルー 2—フルォロベンジル） 一 3—ェトキシカルボニルメチリデンビぺ リジン 0. 57 g (1. 3mmo 1 ) を用いて、 実施例 1 (b) と同様の反応を行い、
(E) — 1— (α—シクロプロピルカルボ二ルー 2—フルォロベンジル） 一 3—エト キシカルボニルメチリデン— 4一メルカプトピぺリジン塩酸塩 0. 52 g (収率 9 2%) を淡黄白色結晶として得た。
融点： 1 20— 1 25 °C；
NMRスペク トル （CDC 13， δ ) ： 0.80-0.93(lH,m), 0.94-1.06(lH,m), 1.23(3H,t,J=7.3Hz), 1.70-2.20(5H,m), 2.80-3.06, 3· 11-3·39(計 IH,各 m)， 3.45- 3.80(lH,m), 3.90-4.25(2H,m), 4.20(2H,q,J=7.3Hz), 4.58， 5.05(1† lH, m), 5.49(lH,s)， 6.25(lH,s), 7.15-8.10(4H,m)；
マススぺク トル (C I , m/z) : 378 (M++ 1 ) ， 308 ;
I Rスペク トル （KB r， v max c m"1) ： 1 71 2.
( c ) 1 - (a—シクロプロピルカルボ二ルー 2—フルォロベンジル） 一.4ーメ ルカプトピぺリジン塩酸塩の代わりに、 上記 （b) で得られた （E) - 1 - (a—シ ク口プロピルカノレボニル一 2—フルォロベンジノレ） 一 3ーェトキシカノレポニルメチリ デンー 4一メルカプトピぺリジン塩酸塩を用いて、 実施例 1 (c) と同様の反応を行 レ、、 標題化合物を淡黄色油状物として得た （収率 74%) 。
NMRスペク トル （CDC 13, δ ) ： 0.75-0.92(2H,m), 0.94-1.10(2H,m), 1.13- 1.28(3H,m), 2.01-2.78(5H，m)， 2.42(3H,s)， 3.30(0.5H,d,J=13.5Hz),
3.35(0.5H,d,J=13.5Hz), 3.92-4.15(4H,m), 4.69, 4.72(計 IH，各 s), 5.51(lH,s)， 7.05- 7.45(6H，m)， 7.75(2H,d,J=8.1Hz)；
マススぺク トル （C I， m/z) : 53 2 (M++ 1) ；
I Rスペク トル （液膜法， vmaicm―】） ： 1712, 1327, 1142. • ( I +, Ι) 9 Ζ Ρ ■ ( ζ ' I Ο) ム
： (ui'Hi7)0 / Sr '(s'Hl)96"S
Figure imgf000108_0001
-gz'i
Figure imgf000108_0002
。 ¾ώ·*¾ι 0 /o ε
•2 £ 、ェつ？呦 ^ ぺ、 エー ε— （
Figure imgf000108_0003
u^'s m^ ） 9 m ^ ^^^^^ (^ ^^-^Λ - - ^ -^^ /-^ / 、^: 4ェ一 ε— ≠-^-ηη ^-Ζ) - τ -
Figure imgf000108_0004
( ^ -^ ^ ^-Ζ - (-^Λ((^ (^ X ί/ - ^) - Τ - (Ή) ( Β )
(ζ- 舍暴呦 ^ ^ii^) ^ η
- ε - {Λ(^ ^Λ(—^Λ(0(. ^ -an ^-Ζ) - I - (Η) ( ϊ ΐ )
、 {ζ - 9 ^ ^m べ^
Figure imgf000108_0005
エー S— ^ ί^ ^ ΐ-^Λί^^^ i^-^ -τχη/^-Ζ) - I - (Ή) ( ΐ )
• ( I Ζ £ 9 · ( ζ /ui ' ι ο) /^ ^ ム
： っ。 ε ο ΐ— 6 ：
。 ¾ つ ^^ ^^w m^ ^mm
W ^^ M^ (P) Z \^ 、ェ べ^ fl ^-ί,Λί-^^ ίΥΙ ί- エ^ /^ ー ） - Π -^^ (—^· ΛΟ(.^^ ε - ( , ^ベ a / 一
Z - ί-^Λ^ ^ ^τΧ ^ -^) - I - (3) ( 3) 2IT (P)
901
0/66 /丄コ<1 8 660/VV (b) 上記 （a) で得られた （E) — 4 _ァセチルチオ— 1— (2—クロ口— α —メ トキシカルボニルベンジル） 一 3—エトキシカルボニルメチリデンビペリジン 1. 22 gをメタノール 5 Om 1に溶解し、 この溶液に塩化水素ガスを適当量吹き込み、 室温で一晩放置した。 減圧下で溶媒を除去し、 残渣をジェチルェ一テルで結晶化し、
(E) — 1— (2—クロ口一 α—メ トキシカルボ二ノレベンジル） 一 3—エトキシカル ボニルメチリデン一 4一メルカプトピぺリジン塩酸塩と （Ε) - 1 - (2—クロ口一 α—メ トキシカルボ-ルベンジル） 一4—メルカプト一 3—メ トキシカルボ二ルメチ ミリジン塩酸塩の混合物 1 · 25 gを得た。
( c ) 1— (α—シクロプロピノレカノレポニノレー 2—フノレオ口ベンジル） 一4—メ ルカプトピぺリジンの塩酸塩の代わりに、 上記 （b) で得られた （E) - 1 - (2— クロロー α—メ トキシカノレポ二ノレべンジノレ） 一 3—エトキシカノレポニノレメチリデン一 4一メルカプトピぺリジン塩酸塩と （Ε) — 1— (2—クロロー α—メ トキシカルボ ニルベンジル） 一4—メルカプト一 3—メ トキシカルボニルメチリデンビペリジン塩 酸塩の混合物 1. 25 gを用いて、 実施例 1 (c) と同様の反応を行い、 生成物をシ リカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離して、 （E) — 1— (2—クロ口一 α —メ トキシカルボニルベンジル） 一 3—エトキシカルボニルメチリデンー4— (4 - メチルフユニルスルフォ二ルチオ） ピぺリジン 0. 22 g (淡黄色油状物、 収率 1 3%) と （E) —1— (2—クロ口一 α—メ トキシカルボニルベンジル） 一3—メ トキシカ ルボニルメチリデン— 4一 （4—メチルフエニルスルフォ二ルチオ） ピぺリジン 0. 81 g (白色固体、 収率 48%) を得た。
( i ) (E) - 1 - (2—クロ口一α—メ トキシカルボニルベンジル） 一3—ェ トキシカルボニルメチリデン一 4— (4—メチルフエニルスルフォ二ルチオ） ピペリ ジン
NMRスペク トル （CDC 13， δ ) ： 1.16-1.28(2H,m), 2.00-2.06(lH,m), 2.14- 2.20(lH，m)， 2.42(3H,s)， 2.60-2.71(2H,m), 3.34(0.5H，d,J=14.8Hz),
3.44(0.5H,d,J=14.8Hz), 3.68(3H,s), 4.02-4.10(3.5H，m)， 4.17(0.5H，d,J=14.8Hz), .78, 4.79(計 1H，各 s), 5.52(lH,s), 7.13-7.55(6H,m), 7.75(2H,d,J=8.0Hz)； 。 ¾ ％ z -9 z ' ？ ^ ^^ ^ α ^ (^^ ^Λί , ^ ^ (Α ^ 0)Α ム α ^^ / 乙 ^ ー
(ζ ι - ι ^ ίί ^
8 n
• · ( I +M) .8 S S ： ( z /ui ' Iつ） 4 ム
·' a 8 z - ε z：
。 ¾ つ？φ園^ s
Figure imgf000110_0001
/ エー ε— -τχτχ ^-Ζ) - I -
(a) ΜΛ^^ ^ (ρ) ζ rnmrn、ェ、 ^ ^。3 ( ^ /: / /
^ ^- ^ - Ό -α α ^- Ζ) - X - (Ή) ( ί ) (^) BI (Ρ)
•τ^π '9^ει 'οε^ΐ ： (t-m ' α a¾) Ι
·' ( I ++η) Ζ 9 ： (z ui '1っ） 4 ^ ^ ム ： (zHC'S^P'H^Sr '(ui'H9)99"Z-9T"Z '(s'HlJWS '(S^HI +I)6 <8
Figure imgf000110_0002
'(S'HS)6S
Figure imgf000110_0003
' 'H^C^ -ST 'M'HSI O -OOX ： ( 9 'ε I αつ） /4
： っ。 9 τー τ ：
,、 Cl
( ^^-=： Δ ^ ^-^ Δ ^≠ - ) — 一べ r [^ /ニ^ / 、^ 4
- £ - (Λ(^ ^Λ —^Λί^^^^ ^-το-τΐτΧ^-Ζ) - Τ - (3) ( ϊ ϊ ) •Ιΐ ΐΐ '^ΖΖΙ 'SIZT ： (T-ui Ο^ Λ / 4 ^ Η I
： ( Τ +Μ) 882 ： (ζ m ' I Ο) -1 4 ;^ ム
80ΐ
W600/66df /13d 8 O/W z600evl〕d - si_
〇
Figure imgf000111_0001
(a) 4—メチルフエニルスルフォニルブロマイ ドの代わりに、 4—クロ口ベン ゼンスルフォニルブロマイ ドを用い、 溶媒に塩化メチレンを用いて、 実施例 1 (c) と同様の反応を行い、 標題化合物を淡黄色油状物として、 54%の収率で得た。
NMRスペク トル （CDC 13， δ ) ： 0.72-1.09(4H,m), 1.66-2.38(7H,m), 2.63- 2.82(2H,m), 3.25-3.36(lH,m), 4.62(lH,s), 7.05-7.36(4H,m), 7.45-7.55(2H,m), 7.79-7.89(2H,m)；
マススぺク トノレ (C I， m/ z ) ： 468 (M++ 1 ) ；
I Rスペク トル （液膜法， Vmaxc m—1) ： 1701, 1329, 1145.
(b ) 上記 （a) で得られた 4一 （4—クロ口フエニルスルフォ二ルチオ） 一 1 ― (ひ一シクロプロピルカルボニル一 2—フルォロベンジル） ピぺリジンを用いて、 実施例 2 (d) と同様の反応を行い、 標題化合物の塩酸塩を白色固体として得た。
融点： 108— 1 1 6 °C；
マススぺク トル （C I， m/z ) : 468 (M++ 1 ) . 実施例 1 1
_1 - (α—シクロプロピルカルボ二ルー 2—フルォロベンジル） ー4一 （4—フル オロフェニルスルフォ二ルチオ） ピぺリジン (例示化合物番号 1—47)
(a) 4—フルオロフェニルスルフォユルク口ライ ド 2. 34 g (1 2. 0 mm o 1 ) を塩化メチレン 40m 1に溶解し、 氷冷下でトリェチルァミン 0. 44 g (4.
3 Ommo 1 ) を添加した。 次いで、 1— ( α—シクロプロピルカルボ二ルー 2—フ ルォロベンジル） 一4—メルカプトピぺリジン塩酸塩 0. 67 g (2. 03 mmo 1 ) と トリエチルァミン 0. 22 g (2. 1 7mmo 1 ) を含む塩化メチレン 1 Om 1懸 濁溶液を 1時間かけて滴下した。 氷冷下でさらに 1時間撹拌した後、 水を 30 m 1カロ え、 塩化メチレン 50m lで 2回抽出した。 有機層を飽和食塩水 20m lで洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下で溶媒を留去し、 得られた残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒： トルエン//酢酸ェチル = 1 9 1 ) に付し、 標題化合物 0. 42 gを微黄色油状物として得た （収率 46%) 。 NMRスペク トル （CDC 13， δ ) ： 0.71-1.07(4H,m), 1.59-2.34(7H,m), 2.58- 2.81(2H，m)， 3.21-3.36(lH，m), 4.62(lH,s), 7.00-7.39(6H，m), 7.84-7.99(2H,m)； マススぺク トル （C I， m/ z) ： 452 (M++ 1 ) ；
I Rスぺク トノレ （液膜法， maxc m"1) ： 1703, 1330, 1142.
(b) 上記 （a) で得られた 1一 （α—シクロプロピルカルボニル一 2—フルォ 口ベンジル） —4— (4 _フルオロフェニルスルフォ二ルチオ） ピぺリジンを用いて、 実施例 2 (d) と同様の反応を行い、 標題化合物の塩酸塩を微黄白色固体として得た。 融点： 1 10_ 1 21°C；
マススぺク トル (C I， m/ z ) : 452 (M++ 1 ) . 実施例 1 2
1一 （α—シクロプロピルカルボニル一 2—フルォロベンジル） 一4— (4—メ ト キシフエニルスルフォ二ルチオ） ピぺリジン (例示化合物番号 1—67)
(a) 4—フルォロベンゼンスルフォニルクロライ ドの代わりに、 4—メ トキシ ベンゼンスルフォユルク口ライドを用いて、 実施例 1 1 (a) と同様の反応を行い、 標題化合物を淡黄色油状物として、 37%の収率で得た。
NMRスペク トル （CDC 13, 6 ) ： 0.72-1.07(4H,m), 1.63-2.34(7H,m), 2.60- 2.80(2H,m), 3.22-3.34(lH,m), 3.88(3H,s), 4.61(lH,s), 6.92-7.35(6H,m), 7.77- 7.88(2H,m)；
マススぺク トル （C I， m/ z) ： 464 (M++ 1 ) ；
I Rスぺク トル （液膜法， V
Figure imgf000113_0001
： 1713, 1327， 1139.
(b ) 上記 （a) で得られた 1— (α—シクロプロピルカルボニル— 2—フルォ 口ベンジル） 一4— (4ーメ トキシフエ-/レスルフォ二ルチオ） ピぺリジンを用いて、 実施例 2 (d) と同様の反応を行い、 標題化合物の塩酸塩を微黄白色固体として得た。 融点： 1 1 3— 1 22 °C；
マススぺク トル （C I， m/ z ) : 464 (M++ 1 ) . 実施例 1 3
1— (α—シクロプロピルカルボニル— 2—フルォロベンジル） 一4— (4—メチ ルフエニルスルフィ二ルチオ） ピぺリジン (例示化合物番号 1— 1 4)
(a) p—トルエンスノレフィン酸 0. 48 g (3. 0 7 mm o 1 ) を塩化メチレ ン 1 5 m 1 に溶解し、 氷冷下で 1ーェチル一 3— ( 3—ジメチルァミノプロピル） 力 ルボジイミ ド （EDC) 塩酸塩 0. 5 9 g (3. 0 8 mmo 1 ) を添加した。 次いで、 1— (α—シクロプロピルカルボニル一 2—フルォロベンジル） —4—メルカプトピ ペリジン塩酸塩 1. 00 g (3. 03 mmo 1 ) と トリエチルァミン 0. 34 g (3. 3 7mmo 1 ) を含む塩化メチレン 20 m 1溶液を 20分かけて滴下した。 氷冷下で 1時間撹拌した後、 水を 2 5m l加え、 塩化'メチレンで抽出した。 有機層を飽和食塩 水 3 Om lで洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下で溶媒を留去し、 得 られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒： トルエンノ酢酸ェチ ル = 1 5 1 ) に付し、標題化合物 0. 80 gを淡黄色油状物として得た（収率 6 1 %)
NMRスペク トル （CDC 13， δ) ： 0.78- 0.90(2H,m), 0.95-1.08(2H，m)， 1.85- 2.38(7H,m), 2.41(3H,s), 2.79-2.99(2H,m), 3.40-3.50(lH，m)， 4.63(lH,s), 7.05- 7.18(3H，m)， 7.22- 7.39(3H，m)， 7.58-7.62(2H,m)；
マススぺク トル (FAB, m/z) : 4 3 2 (M++ 1) ；
I Rスぺク トル （液膜法， Vmaxc m—1) ： 1702, 1092.
(b) 上記 （a) で得られた 1— (α—シクロプロピルカルボニル— 2—フルォ 口ベンジル） 一4一 （4—メチルフエニルスルフィ二ルチオ） ピぺリジンを用いて、 実施例 2 (d) と同様の反応を行い、 標題化合物の塩酸塩を微黄白色固体として得た。 融点： 1 1 0— 1 1 8 °C；
マススぺク トノレ （F AB， / z ) ： 4 3 2 (M++ 1 ) . 実施例 1 4
1一 （ひ一シクロプロピルカルボニノレー 2—フルォロベンジル） 一 3— (4—メチ • ( I 9 e ε ： ( z / i ' I o) ^ ^ ム
： (τιι'Ηΐ7)ΐΐ7'
-WL '(s'Hl)^^ '(ui'HI)9 ε-θε·ε '(S'HC)86 '(ui'HS)SO-£-S 'S '{^'UL)OYZ -ZS'l
Figure imgf000115_0001
： (9 'ε Iつ αつ） ,4
。 ·Ζ¾0· ¾ΙΟ)% 6 ε
^ ^ ^ ^ ^ ^ Μ^ ） ε τ \mm、ェ、
¾マ^ 4 難 ,
Figure imgf000115_0002
- d ( B )
(9 ^ I - τ ベ η> ^ ^
- - ( /^ベ ea 一 S— ^ α α 、一 "） - I
• ( I ++1^) 8 1 ^ ： ( z / i ' Iつ） / | ^ ム
： Oo 00 T - Z 8 ： ェつ？^圉^ s 瓛 ¾ 魏^ 呦 w齄^ 、、 4^¾ ¾ 對 tsj? (p) z mm
- Ζ -Λ(-^ ίί(· (^ τΧ^ ^ -^) - Τ ( SIT ( )
Ό60Τ 'ΟΤ Τ ： (T-ui ^m^ '¾織 ） /4 y H I ·' ( Τ ++Ι ί) 8 ΐ ： (z/uj lg v J) ί ム ： (m'H^)S9' -90' '(S#'HI )89'17 '19^ '^g -b 'Ζ9^ '(ui'HI)£0 -SS'£
Figure imgf000115_0003
'(ιπ'Η Ό)Ι0·ε-96·ε '(∞¾9"1)18'3 -£L'Z I{^'HZ)l9-Z-£ -Z '(s-^'He+l)^^ 'OVZ ' 'Η^ ΐ^-ϋΟ' '(∞'Ηΐ)ΐ76'ΐ -06'T 'ΜΉ^δΟΊ^δΌ '(^'^)£^0-910 ： (9 'ε Iつ αつ） 4 Η
。 ·ζ¾α· xn ％s 9 η
Figure imgf000115_0004
( ε x 、 、 ^¾單魏^ ^ ri a。;H — ε— （ /^ ^ /
- Ζ - ^^ Π^Λ^Ά τχ^τ ^^- το) - I 、： 6| 魏^ Π / 一 ー { ^^ ^ΐΧ^ ί^- Ζ - (~^Λ(^ (?{ / - ^ο) - I ( B )
(P l - Z 暴 W ^) Ci ^o^ (-^^d - y ^ ^ ί- ^ ^
^600/66df/13d 8f9€f/66 O I Rスペク トル （液膜法， Vmaxc m—1) ： 1700, 1085.
(b) 上記 （a) で得られた 1一 （α—シクロプロピルカルボ二ルー 2—フルォ 口ベンジル） 一4—メチルスルフィ二ルチオ） ピぺリジンを用いて、 実施例 2 (d) と同様の反応を行い、 標題化合物の塩酸塩を白色固体として得た。
融点： 105— 1 1 1 °C；
マススぺク トル （C I， m/ z ) : 3 56 (M++ 1 ) . 実施例 16
1一 （α—シクロプロピルカルボ二ルー 2—フルォロベンジル） 一4— (4—メチ ルフエユルジスルファニル） ピぺリジン (例示化合物番号 1— 1 7)
(a) p—チォクレゾール 2. 98 g (24. 0 mm o 1 ) にピリジン 90 m 1 を加え、 ついで酢酸銀 4. 01 g (24. Ommo 1 ) を加えて室温で 60分撹拌し た。 析出物を濾取、 水洗し減圧乾燥することにより p—チォクレゾールの銀塩を灰色 粉末として 5. 38 g (23. 3 mm o 1 , 収率 96. 9 %) 得た。
窒素雰囲気下、 ρ—チォクレゾ一ルの銀塩 3. 70 g (16. Ommo 1 ) と 2， 4—ジニトロスルフエユルク口ライ ド 3. 75 g (1 6. Ommo 1 ) を、 氷水冷却 下ァセトニトリノレ 1 5 Om 1の溶媒中 3時間撹拌した。 反応液をろ過し、 ろ液を減圧 下濃縮した後に得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒：へ キサンノ酢酸ェチル = 5/ 1 ) に付し、 2， 4ージニトロフエニル一 p—トリルジス ルフィ ドを黄色結晶物として 1. 64 g (5. 08mmo 1 , 収率 3 1. 8 %) 得た。
(b) 1— (α—シクロプロピノレカノレボニル一 2—フルォロベンジル） 一4—メ ルカプトピぺリジン塩酸塩 0. 83 g (2. 5mmo 1 ) のピリジン 1 Om 1溶液に、 トリェチルァミン 0. 38m l と酢酸銀 0. 42 g (2. 5mmo l ) を加え、 室温 で 5時間攪拌した。 反応液に水 3 Om l を加え、 析出した固体を濾取し、 次いで、 酢 酸ェチル、 へキサンで洗浄した後、 減圧乾燥して、 1— (ひ一シクロプロピルカルボ 二ルー 2—フルォロベンジル） —4—メルカプトピぺリジンの銀塩 0. 67 gを黄褐 色固体として得た （収率 64%) 。
(c) 窒素雰囲気下、 上記 （a) で得られた 2， 4—ジニトロフエニル— p—ト リルジスルフイ ド 0. 65 g (2. 02mmo 1 ) を DMF 1 3m 1に溶解し、 つい で上記 （b) で得られた 1— ( a—シクロプロピルカルボ二ルー 2—フルォロベンジ ル） 一4—メルカプトピぺリジンの銀塩を 0. 52 g (1. 30mmo l ) 加え、 室 温で一夜撹拌した。 反応溶液に水を 30m l加え、 トルエン 100m lで抽出した後 に有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下で溶媒を留去した。 得られた残渣 をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー （溶出溶媒： トルェンノ酢酸ェチル = 1 5 / 1) に付し、 標題化合物 0. 20 gを淡黄色油状物として得た （収率 30%) 。
NMRスペク トル （CDC 13， 6 ) ： 0.77-0.86(2H,m), 0.97-1.04(2H,m), 1.70- 1.80(2H,m), 1.94-2.05(3H,m), 2.15-2.25(2H,m), 2.32(3H,m), 2.74-2.86(2H,m), 2.87-2.98(lH,m), 4.59(lH,s), 7.04-7.16(4H,m), 7.25-7.41(4H,m)；
マススぺク トル （C I， / z ) ： 41 6 (M++ 1 ) ；
I Rスぺク トル （液膜法， V m^cm—1) ： 1702.
(d) 上記 （c) で得られた 1— (α—シクロプロピルカルボニル一2—フルォ 口ベンジル） 一4— (4—メチルフエユルジスルファニル） ピぺリジンを用いて、 実 施例 2 (d) と同様の反応を行い、 標題化合物の塩酸塩を微黄白色固体として得た。 融点： 96— 103 °C；
マススぺク トル (C I， m/ z ) ： 4 1 6 (M++ 1 ) . 実施例 1 7
1 - (α—シクロプロピルカルボ二ルー 2—フルォロベンジル） 一4— (2， 4 - ジニトロフエニルジスルファニル） ピぺリジン (例示化合物番号 1— 1 39)
(a) 2, 4ージニトロフエニノレスルフエ二ノレクロライ ド 0. 71 g (3. 03 mm o 1 ) を塩化メチレン 30m iに溶解し、 氷冷下で、 1一 （α—シクロプロピル カルボ二ルー 2—フルォロベンジル） 一 4一メルカプトピぺリジン塩酸塩 1. 00 g (3. 03 mm o 1 ) と トリェチルァミン 0. 34 g (3. 36 mm o 1 ) を含む塩 化メチレン 2 Om 1懸濁溶液を 20分かけて滴下した。 氷冷下で 3時間撹拌した後、 水を 3 Om 1加え塩化メチレン 5 Om 1で 3回抽出した。 有機層を飽和食塩水 30 m 1で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下で溶媒を留去し、 得られた残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒： トルエン Z酢酸ェチル = 20 /1) に付し、 標題化合物 0. 5 O gを黄色油状物として得た （収率 34%) 。
NMRスペク トル （CDC 13， 6 ) ： 0.78-0.90(2H,m), 0.95-1.05(2H,m), 1.70- 2.22(7H，m)， 2.79-3.01(3H,m), 4.63(lH，s), 7.05-7.19(2H,m), 7.22-7.34(2H,m), 8.40-8.53(2H,m), 9.08-9.10(lH,m) ；
マススぺク トル (FAB, m/ z ) ： 492 (M++ 1) ；
I Rスぺク トノレ （夜)！莫法， vmaxc m"1) ： 1700, 1592, 1339, 1304.
(b) 上記 （a) で得られた 1— (α—シクロプロピルカルボニル一 2—フルォ 口ベンジル） 一4— (2， 4ージニトロフエユルジスルファニル） ピぺリジンを用い て、 実施例 2 (d) と同様の反応を行い、 標題化合物の塩酸塩を淡黄色固体として得 た。
融点： 1 20— 1 27 °C；
マススぺク トル (F AB, m/z ) : 492 (M++ 1 ) . 実施例 1 8
1 - (α—シクロプロピノレカルボニノレー 2—フノレオ口べンジノレ） 一4— (2—二上 口フエユルジスルファニル) ピぺリジン (例示化合物番号 1— 1 09)
(a) 2, 4—ジニトロフエニルスノレフエ二ノレクロライ ドの代わりに、 2—ニト ロフヱニルスルフエ二ルクロライ ドを用いて、 実施例 1 7 (a) と同様の反応を行い、 標題化合物を黄色泡状物として、 59%の収率で得た。
NMRスペク トル （CDC 13， δ ) ： 0.73-0.86(2H,m), 0.93-1.08(2H,m), 1.63- 2.07(5H,m), 2.08-2.23(2H,m), 2.68-2.99(3H, m)， 4.61(lH,s), 7.03-7.26(2H,m), 7.27-7.36(3H,m), 7.60-7.68(lH,m), 8.2 l-8.30(2H,m)； マススぺク トル （C I , m/ z ) ： 44 7 (M++ 1 ) ；
I Rスぺク トノレ 夜膜法， maxc m"1) ： 1699, 1589, 1337, 1304.
(b) 上記 （a) で得られた 1— (α—シクロプロピルカルボニル— 2—フルォ 口ベンジル） 一4— (2—ニトロフエユルジス ファニ Λ^) ピぺリジンを用いて、 実 施例 2 (d) と同様の反応を行い、 標題化合物の塩酸塩を淡黄白色固体として得た。 融点： 1 1 0— 1 1 6 °C；
マススぺク トル (C I , m/ z ) : 44 7 (M++ 1 ) . 実施例 1 9
(Z) 一 4— [ (R) — 2—ァミノ一 2—カルボキシェチルジスルファニル] 一 3 —カノレボキシメチリデン一 1― —シクロプロピル力ノレボニル _ 2—フルオロ^ _ン ジノレ） ピぺリジン (例示化合物番号 5— 1 1 7)
(a) (E) — 1— (α—シクロプロピルカルボニル— 2—フルォロベンジル） —3—エトキシカルボニノレメチリデン一 4—メノレカプトピぺリジン 0. 44 g (1. 1 mmo 1 ) を酢酸 1 5m lおよぴ濃塩酸 1 0m lの混合溶媒に溶解し、 室温暗所に 1 2曰間放置した。 反応液を濃縮乾固し、 ェチルエーテルで結晶化を行い、 濾取した 結晶をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒： クロ口ホルムノメタノール = 3 0/1) で精製し、 （E) — 3—カルボキシメチリデン _ 1— (α—シクロプロ ピル力ルポニル一 2—フルォロベンジル） 一 4—メルカプトピぺリジン塩酸塩 0. 1 2 g (収率 2 7%) を淡黄白色結晶として得た。
融点： 1 0 9— 1 1 1 °C；
NMRスペク トル （CDC 13， 6 ) ： 0.74-0.92(lH,m), 1.00-1.14(lH,m), 1.62- 1.75(lH,m), 1.76-1.90(lH,m), 1.94-2.08(2H,m), 2.20-2.39(lH,m), 2.50- 2.70(2H,m), 2.90-3.03, 3·08-3·18(計 IH，各 m)， 3.41- 3.80(3H，m), 4.11-4.28(lH，m) 4.90, 5·03(計 IH，各 d，J=17.6Hz)， 5.98, 6.12(計 IH,各 s)， 7.10-7.55(4H,m) ； マススぺク トル (C I， m/ z ) : 3 5 0 (M++ 1 ) ， 280 ;
I Rスペク トル （KB r， v max c m"1) ： 1 7 1 2. (b) 上記 （a) で得られた （E) — 3—カルボキシメチリデン一 1一 （α—シ クロプロピルカルボニル一 2—フルォロベンジル） 一 4—メルカプトピぺリジン塩酸 塩 0. 50 g (1. 3 mm o 1 ) とジメチルジスルフイ ド 0. 05m lを水一ァセト 二トリル （1 ： 1) 混合溶媒 60m 1に溶解し、 冷却下で 32 w低圧水銀灯を用いて、 90分間光照射を行った。 反応終了後、 減圧濃縮し、 残渣を高速液体クロマトグラフ ィー [カラム ： TSK— GEL ODS— 80TS、 移動相：ァセトニトリル/水 = 3/7 (0. 01 6。/0トリフルォロ酢酸含有） 、 温度：室温] に付し、 （Z) —3— カルボキシメチリデン一 1― (α—シクロプロピルカルボ二ルー 2—フルォロベンジ ル） —4—メルカプトピぺリジントリフルォロ酢酸塩の 2つのジァステレオマ一異性 体 14. Omg (A体） および 1 3. 5mg (B体） を、 それぞれ白色粉末 （ァモル ファス） として得た。 異性体 Aおよび Bの高速液体クロマトグラフィーの保持時間は [カラム ： I n e r t s i l ODS - 2, 移動相：ァセトニトリルノ水 = 20/8 0 (0. 02%トリフルォロ酢酸含有） 、 温度： 27°C、 流速： 1. 5m l /m i n] それぞれ 1 6. 5分および 1 8. 5分であった。
A体
NMRスペク トル （CD3CN， δ) 0.80-1.10(4H,m), 1.82-1.89(lH,m), 1.92- 2.02(lH,m), 2.26-2.46(2H,m), 3.11-3.29(2H,m), 3.46(lH,d,J=13.6Hz),
.81(lH,d,J=14.2Hz), 5.26(lH,s), 5.38(lH,s)， 5.73(lH,s), 7.27-7.59(4H,m)； マススぺク トル （C I， m/ z ) : 3 50 (M++ 1 ) ， 280.
B体
NMRスペク トル （CD3CN， δ ) ： 0.80-l.ll(4H,m), 1.79-1.88(lH,m), 1.95- .04(lH，m)， 2.28-2.43(2H,m), 2.86-3.01(lH，m), 3.03-3.12(lH,m),
.52(lH,d,J=12.8Hz), 3.87(lH,d,J=12.8Hz), 5.24(lH，s)， 5.29(lH，s), 5.68(lH，s)， .25-7.56(4H,m)；
マススぺク トル （C I， m/ z ) : 3 50 (M++ 1 ) ， 280.
(c) 上記 （a) で得られた （E) — 3—カルボキシメチリデンー 1一 （α—シ クロプロピルカルボニル一 2—フルォロベンジル） 一 4一メルカプトピぺリジン塩酸 塩 2. 57 g (6. 67mmo 1 ) の水 Zァセトニトリル （1/2. 5) 混合溶液に、 塩酸を加えて、 pH=2. 9に調節した後、 氷冷下で 3 2 W低圧水銀灯を用いて 1 2 0分間光照射を行った。 次いで、 飽和酢酸ナトリウム水溶液を加えて pH= 5. 7に 調節した後、 減圧下で濃縮した。 残渣を高速液体クロマトグラフィー [カラム： TS K-GE L ODS— 8 OTS、 移動相：ァセトニトリル //水 =3ノ 7 (0. 01 2% トリフルォロ酢酸含有） 、 温度：室温] に付し、 得られた溶出液を飽和酢酸ナトリウ ム水溶液を加えて中和した後、 減圧下で濃縮した。 次いで、 残渣を固相抽出カートリ ッジを用いて脱塩処理を行い、 濃縮して、 （Z) — 3—カルボキシメチリデン一 1— (αーシクロプロピルカルボニル一 2—フルォロベンジル） - 4—メルカプトピペリ ジンのジァステレオマ一混合物 1 82mgを白色粉末として得た （収率 7. 8%) 。
NMRスペク トル （D2〇， δ) 0.85-1.27(4H,m), 1.80-1.94(lH,m), 1.99- 2.10(lH,m), 2.21-2.49(lH,m), 2.85 - 3.02(lH，m), 3.10-3.30(1.5H，m), 3.35- 3.52(0.5H,m), 3.62-3.93(lH,m), 4.8(lH，m), 5.35-5.58(lH,m), 5.71， 5.80(各々 0.5H，合計 1H，各々 s)， 7.20-7.75(4H,m).
(d) L—システィン 550. 6mg (4. 543 mm o 1 ) を水 8. 8m lに 溶解し、 上記 （c) で得られた （Z) — 3—カルボキシメチリデン一 1一 （α—シク 口プロピルカルボ二ルー 2—フルォロベンジル） 一 4—メルカプトピペリジンのジァ ステレオマー混合物 1 1 7. lmg (0. 335 1 mm o 1 ) のメタノール 8. 8 m 1溶液を加え、 次いで、 ヨウ素をヨウ素の色が消えなくなるまで加えた後、 室温で 2 時間撹拌した。 反応終了後、 析出したシスチンをろ別し、 ついで減圧下溶媒を留去し た後、 高速液体クロマトグラフィー [TS K— GE L ODS-80TS, 21. 5 X 300mm， 溶離液：ァセトニトリル Z水 = 1 /3 (0. 03 %トリフルォロ酢酸） ] で目的物を分取、 精製した。 この溶出液から减圧下でァセトニトリルを留去した後、 固相抽出カートリッジ （充填剤： C 1 8 50 Omg) に保持させた。 固相抽出カー トリッジを水洗しトリフルォロ酢酸を除去した後メタノールで溶出し、 減圧下でメタ ノールを留去し、 標題化合物 （Z、 Eの混合物） 60. 8 mgを淡黄色固体として得 た （収率 38%) 。
融点： 135— 1 38 °C；
NMRスペク トル （DMS O— d6， δ ) ： 0.60-0.95(4H,m), 1.80-1.99(lH,m), 2.00-4.20(9H,m), 4.21-4.46(0.5H,m), 4.52-4.75(lH,m), 5.15-5.30(0.5H,m), 5.65-5.90(lH，m)， 7.12-7.28(2H,m), 7.30-7.52(2H,m)；
マススぺク トル (FAB, m/z) : 469 (M++ 1) ；
I Rスペク トル （KB r, vmaxc m"1) ： 1700, 1642.
(e) L—システィン 1. 00 g (8. 25mmo 1 ) を水 1 5m 1に溶解させ、 (Z) — 3—カルボキシメチリデンー 1 _ (α—シクロプロピルカルボ二ルー 2—フ ルォロベンジル） 一4—メノレカプトピぺリジン 1 91 mg (0. 547mmo l ) の メタノール 1 6 m 1溶液を加え、 次いで、 ヨウ素のメタノール溶液をヨウ素の色が消 えなくなるまで加えた後、 室温で 1時間撹拌した。 反応終了後、 析出したシスチンを ろ別し、 ついで減圧下溶媒を留去した後、 固相抽出力一トリッジ （充填剤： C 18 1 0 g) に保持させた。 固相抽出カートリッジを水洗し、 次いでァセトニトリルで洗浄 した後、 メタノールで目的物を溶出させた。 減圧下でメタノールを留去し、 標題化合 物 21 9 mgを白色泡状物として得た （収率 85. 4%) 。
NMRスペク トル （CD3OD， δ ) ： 0.79-1.20(4H,m), 1.86-2.10(lH,m), 2.11- 2.49(2.5H,m), 2.60-2.98(2.5H,m), 3.05-3.46(3H，m)， 3.80-3.90(lH,m), 4.79- 4.88(lH,m), 5.35-5.44(lH,m), 5.76, 5.78, 5.86, 5·88(計 1H,各 s), 7.10-7.29(2H,m) 7.32-7.48(2H,m);
マススぺク トル （FAB， m/z) : 469 (M++ 1 ) . 実施例 20
1 - (α—シク口プロピルカルボ二ルー 2 _フルォロベンジル) —4— (2—メ ト キシカルボニルェチルジスルファニル) ピぺリジン （例示化合物番号 1—210)
(a) 1— （α—シクロプロピルカルボ二ルー 2—フルォロベンジル） —4—メ ルカプトピぺリジン 0. 50 g (1. 70 mm o 1 ) のメタノール溶液に、 3_メル カプトプロピオン酸メチル 1. 0 3 g (8. 5 3 mmo 1 ) と トリエチルァミン 5 · 6 8 g (56. 0 9mmo 1 ) を加えた。 この溶液にヨウ素のメタノール溶液をヨウ 素の色が消えなくなるまで滴下した。 反応終了後、 減圧下で溶媒を留去した後、 トル ェンを加え、 析出したトリェチルァミン塩をろ別し、 再度減圧下でトルエンを留去し た。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒： トルェン 酢酸ェチル = 5 0/1 - 1 9/1) に付し、 標題化合物 0. 5 63 gを黄橙色油状物として得た (収率 80 %) 。
NMRスペク トル （CDC 13， δ ) ： 0.77-0.90(2H,m), 0.93-1.08(2H,m), 1.65- 1.85(2H,m), 1.92-2.08(3H,m), 2.15-2.29(2H,m), 2.64-2.75(3H,m), 2.81- 2.91(3H,m), 2.93-3.03(lH,m), 3.69(3H,s), 4.61(lH,s), 7.05-7.19(2H,m), 7.27- 7.41(2H，m)；
マススぺク トル (C I， m/ z ) ： 4 1 2 (M++ 1 ) ；
I Rスぺク トル （液膜法， V
Figure imgf000123_0001
： 1740, 1702. 実施例 2 1
(E) — 1— (α—シクロプロピルカルボニル一 2—フルォロベンジル） - 3—ェ トキシカ レポニルメ デン一 4—メチルスノレフォニルチオピペリジン
(例示化合物番号 5— 6 5 )
(a) 4 _メチルフエニルスルフォ二ノレブロマイ ドの代わりに、 メタンスノレフォ ユルク口ライ ドを用いて、 実施例 6 (c) と同様の反応を行い、 標題化合物を淡黄色 油状物として得た （収率 1 4°/0) 。
NMRスペク トル （CDC 13， 6 ) ： 0.75-0.92(2H,m), 0.96-1. ll(2H,m), 1.21- 1.30(3H,m), 2.04-2.86(5H,m), 3.21(3H,s), 3.37-3.52(lH,m), 4.01-4.33(4H,m), 4.78， 4.80(計 1H'各 s)， 5.98(lH,s), 7.1 l-7.40(4H,m)；
マススぺク トル （C I， / z ) : 4 5 6 (M++ 1 ) ；
I Rスペク トル （液膜法， Vmaxc m-1) ： 1711, 1324, 1133.
(b) 上記 （a) で得られた （E) - 1 - (α—シクロプロピルカルボ二ルー 2 -61'Ζ '(u^HI)S ΐ9·ζ '(^'H2)0e -SrS '(ui'HS)0rS-98'I ' 'Η8)^8'Τ -S ΐ '(υι'Ηζ)8( -"[6Ό '(m'Hd06'0-S O : ( 9 'ε I〇 αつ） /4 >^ Η
° (% 8 ¾i)
Figure imgf000124_0001
( B) O Z m
、： L、 ^¾ 一 ^ ^べ yci 、 ^ \o)^-i, ^m^-^^ a 4 一 ε
(6 8 X - I ^^ ίι^Ά { ί^^^^ ί^
—Λί-^-Λίί^Λί , cl d t— » ) — I—Λ(-^-ά.Λ( :^Λ(-ί=^>^^ ぺ、一 Ρ ε ζ
•ZOLl '0 6Ζ ： (T-ui 4 y Η I
■ ( I 8 0 ： (z ' I つ） 4 ^ ム
'^'ΥΙΖΖΖ' L-ΖΟΊ ((s'Hlh9 'ΝΉΐΙΐΟΧ-Τδ '(«ι'Ηΐ)06· 08· '{^ ZiZLZ -8S'S '(^'ΗΖ)θ£'Ζ-£ΓΖ '(ui'HS)0r _06'I ((ui'HS)S8'I I '(m'HS ε'ΐ -Zl'l ' 'ΗϋίδΟ^Τ-Ιδ ' Ή^Οό - ： (9 'ε Iつ αつ） 4 y^HWN
。 (% 98 xi -m ^ ^ ^ ^ m^ ^m 、、 ¾¾ ¾ 對 (B) O Z 、： L、 ^¾ 一 ^ 、 κι <^ \o)^-i= ^m a 4 — ε
(6 6 I - Τ ^暴呦 ^) ^ ί (^^ J ^( - ζ ' α^ - I— - ^^ 、 、^ d 一
z z m
• ( I +M) 9 ■ ( z /m ' I つ） ^ ム
： a g I Τ - 86 ： 。 ^エつ 圉¾ ¾單 m ^^mm ^Λ^ Ο) Μ^ (P) S m^、ェ、 ri 。3 ^ /
600/66df AL d 8 9£tV66 O/W 7.22-7.42(2H,m)；
マススぺク トノレ （C I， m/ z ) : 3 94 (M++ 1 ) ；
I Rスペク トル （液膜法， V m^c m—1) ： 2952, 1702. 実施例 24
(E) 一 3—カルボキシメチリデン一 1— (α—シクロプロピルカルボニル一 2 - フルォロベンジル） —4— (4—メチルフエニルスルフォ二ルチオ） ピぺリジン (例 示化合物番号 5— 8 1 )
(a) 1— (α—シクロプロピルカルボニル— 2—フルォロベンジル） 一4—メ ルカプトピぺリジン塩酸塩の代わりに、 （Ε) — 3—カルボキシメチリデン _ 1— (α —シク口プロピノレカノレポ-ノレ一 2—フノレオ口べンジノレ） ― 4—メノレカプトピペリジン 塩酸塩を用い、 溶媒に塩化メチレンを用いて、 実施例 1 (c) と同様の反応を行い、 標題化合物を黄色泡状物として得た （収率 4 9%) 。
NMRスペク トル （CDC 13， δ ) ： 0.73-0.92(2H,m), 0.95-1.09(2H,m), 1.90- 2.37(3H,m), 2.38-2.63(4H，m)， 2.73-2.94(lH,m), 3.05(0.5H,d,J=14.7Hz),
3.50(0.5H,d,J= 14.2Hz), 3.86(0.5H,d,J=15.6Hz), 4.01-4.08(lH,m),
4.23(0.5H,d,J=14.7Hz), 4.80, 4.86(1† lH, s), 5.55(lH,s), 7.05-7.43(6H,m), 7.67-7.80(2H,m).
(b) 上記 （a) で得られた （E) — 3—カルボキシメチリデン一 1— (α—シ クロプロピルカルボニル _ 2—フルォロベンジル） ー4一 （4—メチルフエニルスル フォニルチオ） ピぺリジンを用いて、 実施例 2 (d) と同様の反応を行い、 標題化合 物の塩酸塩を淡黄色固体として得た。
マススぺク トル （F AB， m/ z ) : 504 (M++ 1 ) ；
I Rスペク トル （KB r， vmaxc m"1) ： 1713, 1329, 1143. 実施例 25
Figure imgf000125_0001
N—ジメチルカルバモイル） メチリデンー 4— (4ーメチルフエニルスルフォニルチ 才） ピぺリジン (例示化合物番号 5— 1 4 5)
(a) 1— (α—シクロプロピルカルボ二ルー 2—フルォロベンジル） 一 4—ヒ ドロキシピペリジンの代わりに、 （Ε) — 1 — (α—シクロプロピルカルボニル一 2 一フルォロベンジル） 一 3— (Ν, Ν—ジメチルカルバモイル） メチリデン一 4—ヒ ドロキシピペリジンを用い、 反応溶媒をジメチルスルホキシド （DMS O) から Ν， Ν—ジメチルホルムアミ ド （DMF) に変更した以外は、 実施例 1 (a) と同様の反 応を行い、 （E) — 4—ァセチルチオ一 1— (α—シクロプロピルカルボニル一 2— フルォロベンジル） — 3— (Ν, Ν—ジメチルカルバモイル） メチリデンビペリジン を赤褐色油状物として、 2 7. 5%の収率で得た。
NMRスペク トル （CDC 13， δ ) ： 0.76-0.91(2H,m), 0.95-1.09(2H,m), 1.70- 1.94(2H,m), 2.15-2.50(5H,m), 2.70-3.30(8H,m), 3.55-3.80(lH,m), 4.28- 4.40(lH,m), 4.68, 4.75(計 1H，各 s)， 6.14(lH,s), 7.05-7.80(4H,m)；
マススぺク トル (C I， m/z ) : 4 1 9 (M++ 1 ) .
(b) 4—ァセチルチオ— 1一 （α—シクロプロピルカルボ二ルー 2—フルォロ ベンジル） ピぺリジンの代わりに、 上記 （a) で得られた （E) — 4—ァセチルチオ - 1 - (α—シクロプロピルカルボニノレ一 2—フルォロベンジル） 一 3— (Ν, Ν— ジメチルカルバモイル） メチリデンビペリジンを用いて、 実施例 1 (b) と同様の反 応を行い、 （E) — 1— （α—シクロプロピノレカルボ二ルー 2—フノレオ口ベンジル） — 3— (Ν, Ν—ジメチルカルバモイル） メチリデン一 4—メルカプトピぺリジン塩 酸塩を淡褐色結晶として、 9 6. 3 %の収率で得た。
融点： 1 0 6— 1 1 1 °C；
NMRスペク トル （CDC 13， δ ) ： 0.75-1.55(4H,m), 1.60-2.50(4H,m), 2.75- 3.35(7H,m), 3.40-4.80(4H,m), 5.53( lH，s)， 6.31, 6.60(計 1H,各 s), 7.10-7.90(4H,m) 12.9(lH,br.s)；
マススぺク トル （C I， m/ z ) : 3 7 7 (M++ 1 ) . '6 i '(s#'HU ) SS't '9Ζ-^ '(^'Hl)0r-b-≤8'e '(^'HTlSCX-SOX '(m'HS)SO'£ -SS '(ra'HS)S ΟΓ^ '(m¾I)Or Ι6·ΐ '(∞'ΗΙ)06·τ- '(tu'HI)3Z/"[-0S'I '(∞'Ηε)εΓ"[-86Ό '(ui'HS)86'0-SZ/0 ： ( 9 ' S I〇 αつ） 4 >^ HWN
。： 8 ■ L P 、 つ
:
Figure imgf000127_0001
) 、、 u^^^ ^ (B) imm ^ ^^^ ^ (dna) 、 ^ ^ 、一 N 'Ν¾^ (OSWCI) ^ ^Λ(Υ:Λ(-ί= ^ ^ ^ 、 ^ Γί>
Figure imgf000127_0002
(62 τ - s ^ ^\^\ ぺ fi 。3
Figure imgf000127_0003
N) - ε - (Ί ^ ^ ( -Z二 / /。; q。 " Έ く、一"） 一 I— (3)
9 z m
•Ι17ΪΙ ^εεΐ ζ6Ζ91 '6691 ： (t-ui ο^α ' J 3 ） /4 Η I
： ( I ++η) τ ε 9 ·· (z/ui '3VJ) /4 ^ ム
： (zHe"8=r'P'HS)8 " '{^'H9)0Vl-£0 L '(s'HlJee'S '(S#'HU)89'17 'ε9 '(υ^Ηΐ) ΐ -90 ({^Hl) 9'£-l£'£ ' 'Η^δ^ε-ΟΤ'ε
-176'Τ
Figure imgf000127_0004
：っ。 S S— 8 ： ^罎
° 金^ 1 ¾1 ％3 ·£Ζ " Ί^ ^ ^^^ΜΜ ^ ^ Μ （ ） 、ェ ^ ri 。 4 ー — ίί ^ (^ ^
^-^ ) —ι— (Ή) (q) 2ΐ (A ^a> m^ π ^ 4
一 一
Figure imgf000127_0005
- ») - I (コ） 0/66df/丄:) d 8體 66OM 4.83(計 IH,各 s)， 5.90(lH，s)， 6.05(lH,br.s), 7.05-7.50(4H，m);
マススぺク トノレ （C I , m/ z ) : 4 0 5 (M++ 1 ) .
(b ) 4—ァセチルチオ一 1— O—シクロプロピノレカノレポ二ノレ一 2—フノレオ口 ベンジル） ピぺリジンの代わりに、 上記 （a) で得られた （E) —4—ァセチルチオ - 1 - (α—シクロプロピノレカルボ二ノレ一 2—フノレオ口べンジノレ） 一 3— (Ν—メチ ルカルバモイル） メチリデンビペリジンを用いて、 実施例 1 (b) と同様の反応を行 レ、、 (E) - 1 - (α—シクロプロピルカルボニル一 2—フルォロベンジル） 一3—
(Ν—メチルカルバモイル） メチリデンー 4—メルカプトピペリジン塩酸塩を淡褐色 結晶として、 93. 3 %の収率で得た。
融点： 1 3 3 _ 1 4 1 °C；
NMRスペク トル （CDC 13， δ) ： 0.80-1.15(2H，m), 1.13- 1.40(2H,m), 1.60- 2.08(5H,m), 2.50-3.05(3H,m), 3.06-4.50(5H,m), 5.41, 5.42(f†lH, S), 6.09, 6.18(計 IH，各 S)， 7.15-7.98(4H,m), 8.61， 8.81(計 IH,各 br.s), 12.90(lH,br.s);
マススぺク トル （C I , m/z) : 3 63 (M++ 1 ) .
( c ) 1― (α—シクロプロピノレカノレボニノレ一 2—フノレオ口べンジノレ） 一 4—メ ルカプトピぺリジン塩酸塩の代わりに、 上記 （b) で得られた （E) - 1 - (a—シ クロプロピル力ノレボニル一 2—フルォロベンジル） 一3— (N—メチノレ力ルバモイル） メチリデン一 4一メルカプトピぺリジン塩酸塩を用いて、 実施例 1 (c) と同様の反 応を行い、 標題化合物を淡黄色結晶として 2. 2 %の収率で得た。
融点： 6 9— 73 °C；
NMRスペク トル （CDC 13， δ) ： 0.74-0.90(2H,m), 0.94-1.1 l(2H,m), 1.90- 2.11(lH，m), 2.35-2.50(4H,m), 2.53-2.69(lH,m), 2.72-2.83(3H，m)， 3.03- 3.27(lH,m), 3.67- 3.87(lH，m)， 3.99-4.14(lH,m), 4.70, 4.75(計 IH，各 s)， 5.57(lH,s) 5.74, 5.90(計 IH，各 br.s)， 7.03-7.40(6H,m), 7.75(2H,dd,J=2.1,8.1Hz);
マススぺク トル （FAB， m/ z ) : 5 1 7 (M++ 1 ) ；
I Rスぺク トノレ （KB r， v maxc m"1) ： 1700, 1670, 1324, 1140. 実施例 27
(E) - 1 - (2—クロ口—ひニメ トキシカルボニルべンジル） ― 3 - (N, N- ジメチルカルバモイル） メチリデン一 4一 (4—メチルフエニルスルフォ二ルチオ） ピぺリジン (例示化合物番号 5— 1 89)
(a) (E) — 1— (2—クロ口一 α—メ トキシカルボニルベンジル） 一3— (Ν, Ν—ジメチルカルバモイル） メチリデン一 4—ヒ ドロキシピペリジン 4. 55 g ( 1
2. 4 mmo 1 ) をジクロルメタン 30 m 1に溶解させ、 N—ェチルジイソプロピル ァミン 1. 76 g (13. 6mmo 1 ) を加え、 更にメタンスルホユルク口ライド 1. 56 g (1 3. 6mmo I ) のジクロルメタン 1 Om 1溶液を氷冷下で滴下し、 室温 で 1時間攪拌した。 溶媒を減圧下で留去して、 粗の （E) - 1 - (2—クロ口一a— メ トキシカルボニルベンジル） 一3— (Ν, Ν—ジメチルカルバモイル） メチリデン — 4—メチルスルフォニルォキシピペリジンを得た。 この粗生成物に、 Ν， Ν—ジメ チルホルムアミ ド （DMF) 5 Om 1および ρ—トルエンチォスルホン酸カリウム 7. 02 g (3 1. Ommo 1 ) を加え 60°Cで 4時間攪拌した。 反応混合物に水を加え、 トルエンで抽出した後、 抽出液を無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。 減圧下で 溶媒を留去し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒： ク ロロホルム Zメタノール = 100ノ 1 ) 更に （溶出溶媒： トルエンノ酢酸ェチル = 6 /4) に付し、 標題化合物 0. 58 g (収率 8. 7%) を淡黄色結晶として得た。
NMRスペク トル （CDC 13， 6 ) ： 1.88-2.05(lH,m), 2.10-2.27(lH,m), 2.43(3H,s), 2.55-2.75(2H,m), 2.83, 2.85(計 3H，各 s)， 2.88, 2.89(l†3H, s),
3.29(0.5H,d,J=13.5Hz),.3.31(0.5H,d,J=13.5Hz), 3.57(0.5H，d,J=13.5Hz),
3.61(0.5H,d,J=13.5Hz), 3.67(3H，s)， 4.09-4.18(lH,m), 4.75， 4.76(計 1H，各 s)， 5.90(lH,s), 7.15-7.55(6H,m)， 7.80(2H,dd,J=2.0,8.0Hz);
マススペク トル （FAB， m/z) : 537 (M+) ；
I Rスペク トル （KB r， vmaxc m"1) ： 1741, 1630, 1325, 1140.
(b) 上記 （a) で得られた （E) — 1— (2—クロロー α—メ トキシカルボ二 ルベンジル） 一3— (N, N—ジメチルカルバモイル） メチリデン一 4— (4ーメチ ルフエニルスルフォ二ルチオ） ピぺリジン 0. 3 9 g (0. 73 mm o 1 ) をェチノレ ェ一テル 30m 1に溶解させ、 この溶液に予め塩化水素ガスを吹き込んだェチルエー テル溶液を加え、 3 0分間放置した。 析出した結晶をろ取し、 真空乾燥させ、 標題化 合物の塩酸塩 0. 3 0 g (収率 72%) を白色の粉末として得た。
融点： 8 9— 93 °C；
マススぺク トノレ (F AB, m/z) : 5 3 7 (M+) . 実施例 28
(E) - 1 - (2—クロ口 _α—メ トキシカルボニルベンジル) 一 3— (Ν—メチ ルカルバモイル） メチリデン一 4— (4—メチルフエニルスルフォ二ルチオ） ピペリ ジン (例示化合物番号 5— 1 8 1)
(a) (E) — 1— (2—クロ口一 α—メ トキシカノレボニルベンジノレ） 一 3— (Ν, Ν—ジメチルカルバモイル） メチリデン一 4—ヒ ドロキシピペリジンの代わりに、 （Ε) - 1 - (2—クロロー α—メ トキシカノレポ-ノレベンジル） 一3— （Ν—メチノレカノレバ モイル） メチリデンー 4—ヒ ドロキシピペリジンを用いて実施例 2 7 (a) と同様の 反応を行い、 標題化合物を淡黄白色結晶として、 1 0%の収率で得た。
NMRスペク トル （CDC 13， δ ) ： 1.88-2.02(lH,m), 2.1 l-2.23(lH,m), 2.44(3H,s), 2.47-2.81(5H,m), 3.31(0.5H,d,J=14.4Hz), 3.44(0.5H,d,J=14.4Hz), 3.68(3H,s), 3.89-4.13(2H,m), 4.76, 4.81(計 1H，各 s)， 5.50(lH,br.s), 5.57, 5.59(計 1H，各 s)， 7.11-7.55(6H,m), 7.77(2H,dd,J=1.2,8.3Hz)；
マススぺク トル （FAB, m/z) : 5 23 (M+) ；
I Rスペク トル （KB r， vmaxc m'1) ： 1740, 1670, 1324, 1140.
(b) 上記 （a) で得られた （E) — 1— (2—クロ口一ひ一メ トキシカルボ二 ルベンジル） 一 3— (N—メチルカルバモイノレ） メチリデン一 4— (4ーメチノレフエ ニルスルフォ二ルチオ） ピぺリジンを用いて、 実施例 2 7 (b) と同様の反応を行い、 標題化合物の塩酸塩を白色固体として得た。 融点： 1 0 8— 1 1 4°C. 実施例 29
(E) — 3—ブトキシカルボニルメチリデン一 1 - (2—クロロー α—メ トキシカ ルボニルベンジノレ） —4— (4—メチルフエニルスルフォ二ルチオ） ピぺリジン
(例示化合物番号 5— 1 72)
(a) (E) - 1 - (2—クロ口一 α—メ トキシカルポニルベンジル） 一 3— (Ν, Ν—ジメチルカルバモイル） メチリデン一 4—ヒ ドロキシピペリジンの代わりに、 （Ε) — 3—ブトキシカルボニルメチリデン一 1— (2—クロ口一 α—メ トキシカルボニル ベンジル） 一 4—ヒ ドロキシピペリジンを用いて実施例 2 7 (a) と同様の反応を行 レ、、 標題化合物を褐色油状物として、 1 6%の収率で得た。
NMRスペク トル （CDC 13， δ) ： 0.94(3H,t,J=7.1Hz), 1.23-1.41(2H,m), 1.45-1.64(2H,m), 1.95-2.08(lH,m), 2.14-2.28(lH，m)， 2.42， 2.44(計 3H，各 s)， 2.55-2.77(2H,m), 3.33(0.5H,d,J=15.4Hz), 3.45(0.5H,d,J=15.4Hz), 3.68, 3.69(計 3H，各 s)， 3.86-4.20(4H,m), 4.78, 4.79(計 1H，各 s)， 5.53， 5.55(計 1H，各 s)， 7.17- 7.58(6H,m), 7.75(2H,dd,J=1.8,8.1Hz);
マススぺク トノレ (FAB, / z ) : 5 6 6 (M+) ；
I Rスぺク トノレ （夜月莫法， vmaxc m"1) ： 1740, 1715, 1327, 1142.
(b) 上記 （a) で得られた （E) — 3—ブトキシカルボニルメチリデン一 1— (2—クロロー α—メ トキシカノレポ二ノレべンジノレ） 一4— (4—メチノレフエニノレスノレ フォニルチオ） ピぺリジンを用いて、 実施例 2 7 (b) と同様の反応を行い、 標題化 合物の塩酸塩を黄色固体として得た。
融点： 5 9— 6 3°C. 実施例 3 0
(E) 一 3—ブトキシカルボニルメチリデンー 1一 ( 一シクロプロピル力ルポ二 ノレ一 2—フノレオ口べンジノレ） 一 4一 （ 4—メチノレフエ二 7レスノレフォ-ノレチォ） ピペリ ジン (例示化合物番号 5— 1 7 1 )
(a) (E) — 1— ( 2—クロ口一 a—メ トキシカノレボニルベンジル） 一3— (N, N—ジメチルカルバモイル） メチリデン一 4—ヒ ドロキシピペリジンの代わりに、 （E) ― 3ーブトキシカルボニルメチリデン一 1— (α—シクロプロピルカルボ二ルー 2 - フルォロベンジル） 一 4—ヒ ドロキシピペリジンを用いて実施例 27 (a) と同様の 反応を行い、 標題化合物を褐色油状物として、 8. 3%の収率で得た。
NMRスペク トル （CDC 13， δ ) ： 0.67-1.13(7H,m), 1.25-1.46(2H,m), 1.50- 1.69(2H,m), 1.96-2.82(8H,m), 3.14(0.5H,d,J=14.3Hz), 3.28(0.5H,d,J=14.3Hz), 3.88-4.17(4H,m), 4.68, 4.71(|†lH, s), 5.52(lH,s), 7.03-7.40(6H,m),
7.75(2H，d，J=8.3Hz)；
マススぺク トル （F AB， m/ z ) : 5 60 (M++ 1 ) ；
I Rスぺク トノレ （、液 H莫法， maxc m"1) ： 1713, 1653， 1329, 1142.
(b) 上記 （a) で得られた （E) — 3—ブトキシカルボニルメチリデン一 1一 (α—シクロプロピルカルボニル一 2—フルォロベンジル） 一 4_ (4一メチルフエ ニルスルフォ二ルチオ） ピぺリジンを用いて、 実施例 2 7 (b) と同様の反応を行い、 標題化合物の塩酸塩を黄色固体として得た。
融点： 84— 8 7°C. 実施例 3 1
(E) - 4 - [ (R) 一 2—ァミノ一 2—カルボキシェチルジスルファニル] — 3 —カノレボキシメチリデン一 1― (α—シク口プロピルカルボニル一 2—フルォロベン ジノレ） ピぺリジン (例示化合物番号 5— 1 1 7)
L—システィン 1. 00 g (8. 2 5mmo 1 ) を水 1 5m 1に溶解させ、 （E) ― 3一カルボキシメチリデンー 1— (α—シクロプロピルカルボニル一 2—フルォロ ベンジル） 一 4—メルカプトピぺリジン 1 9 1 mg (0. 54 7 mmo 1 ) のメタノ —ル 1 5m l溶液を加えた後、 ヨウ素のメタノール溶液をヨウ素の色が消えなくなる まで加え、 室温で 3 0分間攪拌した。 反応終了後、 析出したシスチンをろ別し、 次い で減圧下でメタノールを留去した後、 固相抽出カートリッジ （充填剤： C 1 8， 1 0 g) に保持させた。 固相抽出カートリッジを水洗しヨウ化水素を除去し、 次いでァセ トニトリルで不純物を溶出した後、 メタノールで目的物を溶出させた。 減圧下でメタ ノールを留去し、 標題化合物 0. 1 6 g (収率 6 2%) を微黄色泡状物として得た。
NMRスペク トル （CD3OD， δ ) ： 0.79-1.20(4H,m), 1.89-2.10(lH,m), 2.15- 2.54(2.5H,m), 2.65-2.88(2H,m), 2.92-3.01(0.5H,m), 3.10-3.42(2H,m), 3.72- 3.89(2H,m), 4.47(0.25H,d,J=14.2Hz), 4.50(0.25H,d,J=13.7Hz), 4.56- 4.65(0.5H,m) ,4.73-4.80(lH，m)， 5.83， 5.85, 5.95, 5.96(計 1H,各 s)， 7.11- 7.27(2H,m) ,7.33-7.50(2H,m)；
マススぺク トノレ （FAB, / z ) : 4 6 9 (M++ 1 ) . 参考例 1
1— (α—シクロプロピルカルボニル一 2—フルォロベンジル） 一4—ヒ ドロキシ ピぺリジン
4—ヒ ドロキシピペリジン 3. 1 3 g (3 1 mmo 1 ) をジメチルホルムアミ ド （D MF) 3 0m l に溶解し、 α—シクロプロピルカルボニル一 2—フルォロベンジルブ 口マイ ド 7. 94 g (3 1 mm o 1 ) および炭酸力リウム 4. 7 g (34 mm o 1 ) を加え、 室温で 2時間攪拌した。 反応混合物に水を加え、 トルエンで抽出し、 得られ た有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下で溶媒を濃縮し、 得られた残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒： クロロホルム Zメタノール = 1 9 /1 ) で精製し、 標題化合物 8. 00 gを褐色油状物として得た （収率 9 3%) 。
NMRスペク トル （CDC 13， δ ) ： 0.79-0.87(2H,m), 0.98-1.04(2H,m), 1.50- 1.72(2H,m), 1.82-1.98(2H,m), 2.02-2.15(lH,m), 2.18-2.30(2H,m), 2.70- 2.90(2H,m), 3.60-3.74(lH,m), 4.62(lH，s), 7.05-7.45(4H,m)；
マススぺク トル （C I， m/ z ) : 2 78 (M++ 1 ) . 参考例 2
1——(2—クロ口一 α—メ トキシカノレボニルベンジル） 一 4—ヒ ドロキシピペリジ
Figure imgf000134_0001
参考例 5
1一 —シクロプロピルカルボ二ルー 2—フルォロベンジル） _3—ヒ ドロキシ
4ーヒ ドロキシピペリジンの代わりに 3—ヒ ドロキシァゼチジンを用いて、 参考例 1と同様の反応を行い、 標題化合物を白色結晶として、 66%の収率で得た。
NMRスペク トル （CDC 13， δ ) ： 0.69-0.88(2H,m), 0.90-1.07(2H,m), 1.87- 1.96(lH,m), 2.94-3.03(2H,m), 3.17(lH，br.s)， 3.44(lH，dd，J=6. l，6.7Hz)，
3.83(lH,dd,J=6.7,7.3Hz), 4.45-4.53(lH,m), 4.62(lH,s), 7.07-7.38(4H,m)； マススぺク トル (C I， m/z) : 250 (M++ 1) . 参考例 6
8— （α—シクロプロピルカルボニル _ 2—フルォロベンジル） 一3—ヒ ドロキシ - 8ーァザビシク口 「 . 2. 1] オクタン
4ーヒ ドロキシピペリジンの代わりに 3—ヒ ドロキシ一 8—ァザビシクロ [3. 2. 1] オクタン （ェキソとエンドの異性体混合物） を用いて、 参考例 1と同様の反応を 行い、 シリカゲルクロマトグラフィー （溶出溶剤： トルエン Ζ齚酸ェチル = 100Ζ 3) を用いて分離し、 標題化合物の 2つ異性体 A— 1および異性体 Β— 1を、 それぞ れ収率 45. 2。/。および 24. 6。/。で得た。 また、 異性体 A— 1および異性体 Β— 1 は、 高速液体クロマトグラフィー （カラム ： TSK— GEL ODS - 80 TM, 移 動相： ァセトニトリル Z 1 2 mM KH2P 04= 45/55, 温度： 35 °C， 流速： 1. Om l Z分） において、 それぞれ、 保持時間、 4. 0分および保持時間、 4. 3分を 示した。
異性体 A— 1
形状：淡黄色固体；
NMRスペク トル （CDC 13， 6 ) ： 0.68-1.06(4H，m)， l,35(lH，s),
1.62(lH(d,J=13.9Hz), 1.72(lH,d,J= 13.9Hz), 1.82-2.32(6H，m)， 2.39- 2.54(lH，m), 3.05(lH，s)， 3.22(lH，s)， 4.13(lH,s), 4.64(lH,s), 6.95-7.80(4H,m)； マススぺク トル （C I， m/ z ) : 304 (JVT+ 1 ) .
異性体 B— 1
形状：淡黄色油状物；
NMRスペク トル （CDC 13， 6 ) ： 0.68-1.08(4H,m), 1.25(lH,s), 1.46- 2.35(8H,m), 2.38-2.54(lH，m), 3.18(lH，s)， 3.26(lH，s)， 3.89-4.05(lH,m), 4.72(lH,s), 6.96-7.95(4H,m)；
マススぺク トル （C I， m/ z) : 304 (M++ 1 ) . 参考例 7
(E) — 1— (a—シクロプロピノレカノレポニノレー 2—フゾレオ口べンジノレ） 一 3—ェ トキシカルボニルメチリデン^ _4—ヒ ドロキシピペリジン
(a) (E) 一 3—ェトキシカルボニルメチリデンー 1—トリフエニルメチル一 4—ピペリ ドン
4—ピぺリ ドンモノハイ ドレート塩酸塩 1 0. 0 g (65. 1 mmo 1 ) と トリエ チルァミン 20. 0 g (1 98 mm o 1 ) のジメチルホルムァミ ド 1 50m l溶液に 60°Cで、 攪拌下にクロロ トリフエニルメタン 1 8. 1 g (65. lmmo l ) を少 しづつ加えた後、 同温度でさらに 5時間攪拌した。 冷却した後、 析出したトリェチル ァミン塩酸塩を濾別し、 濾液を減圧濃縮した。 残渣に水 1 50m l を加え、 酢酸ェチ ル 30 Om 1で抽出し、 次いで有機層を飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥した。 減圧下で溶媒を濃縮して、 1— トリフエニルメチル一 4—ピペリ ド ン 23. 0 g (収率 98. 3 %) を得た。
上記生成物 23. O gとピロリジン 4. 63 g (65. 0 mmo 1 ) のベンゼン 3 00m l溶液を水分離器を用いて、 加熱還流下で 2時間共沸脱水を行った。 次いで、 グリオキシル酸ェチル （ポリマ一型） 6. 63 g (65. 0 mm o 1 ) のベンゼン 5 Om l溶液を加え、 再び加熱還流下で 90分間共沸脱水を行った。 冷却した後、 水 2 00m lを加えて、 洗浄し、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧 濃縮し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒； トルエン ノ酢酸ェチル = 1 9ノ 1) で精製し、 標題化合物 1 6. 6 g (収率 60. 2%) を淡 黄色油状物として得た。
NMRスペク トル （CDC 13, δ ) ： 1.15(3H，t，J=6.3Hz), 2.57-2.68(2H，m), 2.72- 2.81(2H,m)， 3.61-3.79(2H,m), 4.08(2H,q,J=6.3Hz), 6.55(lH，s)， 7.15- 7.60(15H,m)；
マススぺク トル (C I， m/ z ) : 426 (M++ 1 ) .
(b ) (E) - 1 - (a—シクロプロピルカルボニル一 2—フルォロベン、:^ル） 一 3—ェトキシカルボニルメチリデンー 4—ヒ ドロキシピペリ、:^
(E) 一 3ーェトキシカルボニルメチリデンー 1—トリフエ二ルメチルー 4ーピぺ リ ドン 1 6. 6 g (39. 1 mm o 1 ) のメタノール 1 50 m 1溶液に氷冷下で水素 化ホウ素ナトリウム 1. 48 g (39. 1 mmo 1 ) を少しづつ加えた後、 室温で 1 時間攪拌した。 反応液を減圧下で濃縮した後、 水 5 Om 1 と酢酸ェチル 1 5 Om 1を 加えて抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧下で留去して、 （E) — 3—エトキシカルボニルメチリデン一 4—ヒ ドロ キシ一 1—トリフエ二ルメチルビペリジン 1 6. 8 g (収率 100%) を褐色油状物 として得た。
上記生成物にテトラヒ ドロフラン 20 Om 1 とパラトルエンスルホン酸 1水和物 6.
70 g (35. 2 mmo 1 ) を加え、 50 °Cで 1時間攪拌した。 反応終了後、 溶媒を 減圧下で留去し、 得られた固体をトルエンで洗浄して、 3—エトキシカルボ二ルメチ リデン一4—ヒ ドロキシピペリジンのパラ トルエンスルホン酸塩を 10. 8 g (収率
86. 6%) を得た。
次いで、 上記生成物をジメチルホルムアミ ド 8 Om 1に溶解し、 さらに a—シクロ プロピルカルボ二ルー 2—フルォロベンジルブロマイ ド 7. 84 g (30. 5 mmo 1 ) と炭酸カリウム 9. 27 g (67. Ommo l ) を加えた後、 室温で 1時間およ び 50°Cで 3時間攪拌した。 反応終了後、 水 1 5 Om lを加え、 酢酸ェチルで抽出し た。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧下 で留去し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒； トルェ ンノ酢酸ェチル = 9/1〜4ノ1 ) にて精製し、 標題化合物 7. 63 g (収率 69. 3%) を淡黄色油状物として得た。
NMRスペク トル （CDC 13， δ ) ： 0.74-0.88(2H,m), 0.97-1.10(2H,m), 1.22, 1.25(計 3H,各 t，J=6.8Hz,J=7.3Hz)， 1.75-1.87(lH,m), 2.00-2.65(4H,m)， 2.89- 3.09(2H,m), 4.11, 4.13(f†2H, q,J=6.8Hz,J=7.3Hz), 4.46, 4.58(計 IH，各
d,J=13.6Hz,J=14.1Hz), 4.77， 4.78(計 1H，各 s)， 6.00(lH，s)， 7.05-7.43(4H,m)； マススぺク トル （C I， m/ z ) : 362 (M++ 1 ) ， 292. 参考例 8
(E) —1— (2—クロ口一 α—メ トキシカスレボニノレベンジル） 一3—エトキシカ ノレボニノレメチリデンー 4—ヒ ドロキシピペリジン
α—シクロプロピルカルボニル一 2—フノレオ口ペンジノレブ口マイ ドの代わりに、 2 一クロロー α—メ トキシカルボニルベンジルブロマイ ドを用いて、 参考例 7 (b) と 同様の反応を行い、 標題化合物を黄色油状物として、 62. 1%の収率で得た。
NMRスペク トル （CDC 13， δ ) ： 1.10-1.35(3H,m), 1.70-1.89(lH,m), 1.91- 2.10(lH,m)， 2.41-2.74(2H,m), 2.82-2.96(lH,m), 3.14(0.5H,d，J=13.9Hz)，
3.21(0.5H,d,J=13.9Hz), 3.70， 3.71(計 3H，各 s), 4.00-4.22(2H,m),
4.52(0.5H,d,J=13.9Hz), 4.61(0.5H,d,J=13.9Hz), 4.82, 4.87(計 1H，各 s)， 5.99, 6.01(計 1H，各 s)， 7.1-7.7(4H,m)；
マススぺク トル (C I , m/ z ) : 368 (M++ 1 ) . 参考例 9
(E) - 1 - (α—シクロプロピルカルボ二ルー 2 _フルォロベンジル） —3— (Ν, 2^ジメチルカルバモイル） メチリデン一 4—ヒ ドロキシピペリジン
(E) — 1— (α—シクロプロピルカルボニル一 2—フルォロベンジル） — 3—ェ トキシカルボニルメチリデン一 4—ヒ ドロキシピペリジン 9. 72 g (26. 9 mm o 1 ) を濃塩酸 75m lおよび酢酸 1 80m lの混酸に溶解し、 室温で 7日間放置し た。 減圧濃縮乾固し、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒： クロ口ホル ム Zメタノール = 1 00Z3〜 2/ 1 ) に付し、 （E) — 3—カルボキシメチリデン — 1— (α—シクロプロピルカルボニル一 2—フノレオ口ベンジル） 一4—ヒ ドロキシ ピぺリジン 5. 1 1 g (収率 57%) を得た。
上記生成物に塩化メチレン 5 Om 1およびトリェチルァミン 3. 25 g (32. 2 mmo 1 ) を加え、 — 5°C〜0°Cに冷却した後、 クロル炭酸ェチル 1. 66 g (1 5. 3mmo 1 ) を滴下した。 反応液を室温に戻して、 30分攪拌した後、 10°Cまで冷 却し、 ジメチルァミン塩酸塩 1. 25 g (1 5. 3 mmo 1 ) を加え、 次いでトリエ チルァミン 1. 54 g (1 5. 3 mmo 1 ) を加え、 室温下で 5時間攪拌した。 塩化 メチレン一水を加え、 塩化メチレン層を分離し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧濃縮し、 シリカゲル力ラムクロマトグラフィー （溶出溶媒： クロロホルム Zメタ ノール =1 0 3) で精製し、 標題化合物 3. 56 g (収率 64. 4%) を淡黄色油 状物として得た。
NMRスぺク 卜ル （CDC 13， δ ) ： 0.75-0.90(2H,m), 0.93-1.06(2H,m), 1.62- 1.83(lH，m), 1.85-2.10(lH,m), 2.10- 2.59(2H，m)， 2.75(0.5H,d,J=13.9Hz),
2.83(0.5H,d,J=13.9Hz), 2.89, 2.92, 3.04(計 6H，各 s)， 3.12-3.40(lH,m),
3.66(0.5H,d,J=13.9Hz), 3.84(0.5H,d,J=13.9Hz), 4.00-4.13(lH,m), 4.68， 4.71(1† 1H,各 s)， 6.13(lH，s), 7.00-7.48(4H,m)；
マススぺク トノレ (C I， m/z) : 36 1 (M++ 1 ) . 参考例 10
(E) —1— (α—シクロプロピルカルボ二ルー 2 _フルォロベンジル） 一3— (Ν —メチルカルバモイル） メチリデンー 4—ヒ ドロキシピペリジン
ジメチルァミン塩酸塩の代わりにメチルァミン塩酸塩を用いて、 参考例 9と同様の 反応を行い、 標題化合物を白色固体として、 55. 1%の収率で得た。
NMRスペク トル （CDC 13， 6) ： 0.72-0.93(2H,m), 0.94-1.12(2H,m), 1.65- 1.85(lH，m), 1.85-2.12(2H，m)， 2.15-2.34(0.5H,m), 2.4-2.68(lH，m), 2.70- 3.00(4.5H,m), 3.95-4.20(2H,m), 4.79(0.5H,s), 4.85(0.5H，s)， 5.96(0.5H,s), 5.97(0.5H，s), 6.60(0.5H,br.s), 6.83(0.5H,br.s), 7.05-7.45(4H,m)；
マススぺク トル (C I， m/ z ) : 347 (M++ 1 ) . 参考例 1 1
1 - (α—シクロプロピルカルボニル一 2—フルォロベンジル） 一3—ェチリデン •4ーヒ ドロキシピペリジン
(a) 1—J t—ブトキシカルボニル） - 3—ェチリデン— 4—ピペリ ドン
1—ベンジノレ一 4—ピぺリ ドン 10. O g (52. 9mmo 1 ) とモルホリン 4. 61 g (52. 9mmo 1 ) のトルエン 1 0 Om 1溶液を水分離器を用いて、 加熱還 流下で、 5時間共沸脱水を行った。 反応終了後、 減圧下で溶媒を留去し、 1—ベンジ ル一4—モルホリノ一 1， 2， 5， 6—テトラヒ ドロピリジン 13. 7 gを定量的に 得た。 ァセトアルデヒ ド 1. 52 g (34. 6mmo 1 ) の塩化メチレン 2 Om 1溶 液をアルゴン雰囲気下で、 一 40°Cに冷却し、 次いで三フッ化ホウ素—ェ一テノレ錯体 5. 3 m 1 (43 mmo 1 ) と上記で得られた 1—ベンジル一 4—モルホリノ一 1， 2， 5， 6—テトラヒ ドロピリジン 7. 44 g (28. 8 mm o 1 ) を滴下した。 滴 下終了後温度を徐々に上げ、 室温で一晩放置した。 水を加えて、 反応を停止させた後、 塩化メチレンで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸ナトリウムで乾 燥した。 減圧下で濃縮し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶 出溶媒： トルエンノ酢酸ェチル =4ノ 1 ) に付し、 1—ベンジル一 3— （1—ヒ ドロ キシェチル） —4—ピぺリ ドン 4. 68 g (収率 69. 7%) を黄褐色油状物として 得た。
NMRスペク トル （CDC 13， δ ) ： 1.11-1.14(3H,d,J=6Hz), 2.35-2.95(7H,m) 3.54-3.70(2H,m), 4.02-4.22(lH,m), 7.28-7.36(5H，m).
上記で得られた 1—ベンジルー 3— (1—ヒ ドロキシェチル） 一4ーピペリ ドン 4. 68 g (2 Ommo 1 ) をエタノール 100 m Iに溶解し、 5%パラジウム一炭素 0. 5 gを加えて、 水素雰囲気下、 60°Cで 8時間攪拌した。 反応終了後、 セライ トを用 いてパラジウム—炭素を濾別した後、 減圧下で溶媒を留去し、 3— （1—ヒ ドロキシ ェチル） — 4ーピペリ ドン 2. 98 gを定量的に無色油状物として得た。
次いで、 上記生成物を塩化メチレン 20m lに溶解し、 1 5 %炭酸力リゥム水溶液 20m lを加え、 さらに攪拌下で、 二炭酸ジー t—ブチル 4. 6 g (21 mmo 1 ) を加えた後、 室温で 3時間攪拌した。 反応終了後、 塩化メチレンで抽出し、 有機層を 飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下で濃縮し、 得られ た残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー （溶出溶媒： トルェン Z酢酸ェチル = 4/ 1 ) に付し、 1— ( t一ブトキシカルボニル） ー3— （1—ヒ ドロキシェチル） 一 4—ピぺリ ドン 1. 8 6 g (収率 3 8. 3 %) を無色油状物として得た。
NMRスペク トル （CDC 13, δ ) ： 1.21(1.5H,d,J=7Hz), 1.25(1.5H,d,J=6Hz), 1.50(9H,s), 2.40-2.49(3H,m), 2.98-3.08(0.5H,m), 3.26-3.33(lH,m), 3.40- 3.90(2.5H,m), 3.95-3.98(0.5H,m), 4.08-4.28(1.5H,m) ；
マススぺク トル （C I， m/ z) : 1 8 8， 1 44.
上記で得られた 1— ( t—ブトキシカルボニル） 一 3— ( 1—ヒ ドロキシェチル） — 4—ピぺリ ドン 1. 8 6 g (7. 6 mmo 1 ) の塩化メチレン 2 0 m 1溶液にトリ ェチルァミン 0. 7 7 g (7. 6 mmo 1 ) を加え、 次いで水冷下でメタンスルフォ ユルク口ライ ド 0. 8 8 g (7. 6 mmo 1 ) を加えた後、 室温で 1時間攪拌した。 溶媒を減圧下で留去し、 残渣に酢酸ェチルを加えて、 析出した固体を濾別した後、 再 度減圧濃縮した。 次いでクロ口ホルム 2 0 m lに溶解し、 室温で 1， 8—ジァザビシ クロ [5. 4. 0] ゥンデサ一 7—ェン （DBU) 1. 1 6 g (7. 6 mm o 1 ) を 加え、 同温度で 2時間攪拌した。 反応終了後、 減圧下で濃縮し、 残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー （溶出溶媒： トルエンノ齚酸ェチル = 1 9/ 1 ) に付し、 標 題化合物 1. 3 2 g (収率 7 7. 2 %) を無色油状物として得た。
NMRスペク トル （CDC 13， δ ) ： 1.49(9H,s), 1.80(3H,d,J=7Hz),
2.54(2H,t,J=6Hz), 3.71(2H,t,J=6Hz), 4.35(2H,br.s), 6.86(lH,br.q) ；
マススぺク トル （C I， m/ z) ： 1 7 0.
(b ) 1一 （α—シクロプロピルカルボニル一 2—フルォロベンジル） 一 3—ェチ リデン一4ーヒ ドロキシピペリジン
1— ( t一ブトキシカルボニル） 一 3—ェチリデンー 4—ピぺリ ドン 1. 3 2 g (5 9mm o 1 ) のメタノール 1 O m 1溶液に、 氷冷下で塩化セリゥム . 7水和物 2. 1 9 g ( 5. 9 mm o 门 を加え、 次いで水素化ホウ素ナトリウム 0. 2 2 g ( 5. 9 mmo 1 ) を加えた後、 室温で 1時間攪拌した。 溶媒を減圧下で留去した後、 水を加 え酢酸ェチルで抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧濃縮し残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒： クロ口ホルム） に付し、 1— (t —ブトキシカルボニル） 一 3—ェチリデン一 4—ヒ ドロキシピペリジン 1. 3 3 gを 定量的に無色油状物として得た。
NMRスペク トル （CDC 13， 6 ) ： 1.46(9H,s), 1.60-1.69(lH,m),
1.71(3H,d,J=7Hz), 1.80-1.90(lH,m), 3.50-3.65(2H,m), 4.04(lH,br.s),
4.23(lH,br.t), 5.54(lH，q，J=7Hz) ；
マススぺク トノレ （C I， / z ) : 1 7 2, 1 54.
1— ( t—ブトキシカルボニル） 一 3—ェチリデン一 4—ヒ ドロキシピペリジン 1 · 5 1 g (6. 7 mmo 1 ) を塩化メチレン 20 m 1に溶解し、 氷冷下でトリフルォロ 酢酸 5 m 1を加えた後、 室温で 2時間攪拌した。 次いで氷冷下でトリェチルァミン 1 1 m 1 と α—シクロプロピルカルボニル一 2—フルォロベンジルブロマイド 1. 70 g (6. 7 mmo 1 ) を加え、 室温で 2時間攪拌した。 減圧下で溶媒を留去し、 残渣 に酢酸ェチルを加えて、 析出した固体を濾別した後、 再度減圧濃縮した。 残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒： クロロホルム /メタノール = 1 00/ 1) に付し、 標題化合物 1. 5 2 g (収率 74. 9%) を黄色油状物として得た。
NMRスペク トル （CDC 13， δ ) ： 0.80-0.88(2H,m), 0.96-1.06(2H,m), 1.23(3H,d,J=6Hz), 2.20-2.27(3H,m), 2.40-2.73(2H,m), 2.98-3.17(2H,m), 4.17- .19(lH,m), 4.73(0.5H，s), 4.74(0.5H,s)， 5.73(lH,br.s)， 7.08-7.18(2H,m), 7.28- .33(lH，m)， 7.41-7.48(lH,m) ；
マススぺク トル （C I， m/ z ) : 3 04 (M++ 1 ) . 参考例 1 2
1—— ( 2—フルオロー ーメ トキシカルボニルベンジル） ー4ーヒ ドロキシピペリ α—シクロプロピルカルボ二ルー 2—フルォロベンジルブ口マイ ドの代わりに、 2 フルォロ— α—メ トキシカルボニルベンジルブ口マイ ドを用いて、 参考例 1 と同様 の反応を行い、 標題化合物を無色油状物として、 91. 7%の収率で得た。
NMRスペク トル （CDC 13， δ ) ： 1.54-1.74(2H，m)， 1.83-1.97(2H，m), 2.16- 2.35(2H,m), 2.73-2.88(2H,m), 3.55-3.78(lH,m), 3.70(3H,s), 4.53(lH,s), 7.02- 7.53(4H，m)；
マススぺク トル （C I , m/ z ) : 268 (M++ 1 ) . 参考例 13
(E) - 1 - (2—クロ口一 α—メ トキシカルボエルベンジル） 一3— (Ν， Ν— ジメチルカルバモイル） メチリデン一 4—ヒ ドロキシピぺリジン
(a) (E) —3—カルボキシメチリデン一 4ーヒ ドロキシ一 1—トリフエニル メチルビペリジン
(E) —3—ェトキシカルボニルメチリデン一 4—ヒ ドロキシ一 1—トリフエニル メチルビペリジン 1. 0 g (2. 3 mmo 1 ) をエタノール 1 5 m 1に溶解させ、 1 6. 7 %水酸化ナトリウム水溶液 6. 0 g (25mmo 1 ) を加え室温で 1 5時間攪 拌した。 反応溶液に酢酸 1. 8 g (3 Ommo 1 ) を加え中和した後、 水を加え、 ク ロロホルムで抽出し、 抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸ナトリウムを用い て乾燥させた。 減圧下で溶媒を留去し、 （E) —3—カルボキシメチリデン一 4ーヒ ドロキシ _ 1— トリフエ二ルメチルビペリジン 0. 92 g (収率 98%) を白色粉末 として得た。
NMRスペク トル （CDC 13， δ ) ： 1.69-1.99(2H,m), 2.03-2.23(2H,m), 3.01(lH,d,J=10.0Hz), 3.93-4.05(lH，m), 4.61(lH,d,J=10.0Hz), 6.11(lH,s), 7.05- 7.56(15H,m)；
I Rスペク トル （KB r， maxc m"1) ： 1 695.
(b) (E) 一 3— (N, N—ジメチルカルバモイル) メチリデン一 4ーヒ ドロ キシー 1―ピぺリジン^、 °ラ トルエンスノヒホン酸堪
上記生成物に塩化メチレン 2 Om 1及びトリェチルァミン 0. 35 g (3. 5 mm o 1 ) を加え、 - 5°C乃至 0°Cに冷却した後、 クロル炭酸ェチル 0. 28 g (2. 6 mmo 1 ) を滴下した。 反応液を室温に戻して、 30分間攪拌した後、 ジメチルアミ ン塩酸塩 0. 21 g (2. 6 mmo 1 ) を加え、 次いでトリェチルァミン 0. 28 g (2. 8mmo 1 ) を加え、 室温下で 5時間攪拌した。 クロ口ホルム及び水を加え、 分離させた有機層を無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥させた。 減圧下で溶媒を留去 し、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒： クロ口ホルム/メタノール = 1 00/3) を用いて精製することにより、 （E) —3— (N, N—ジメチルカルバ モイル） メチリデン一 4—ヒ ドロキシ一 1—トリフエニルメチルピペリジン 0. 56 g (収率 57%) を白色粉末として得た。
NMRスペク トル （CDC 13， 6 ) ： 1.68-1.93(2H,m), 1.95-2.20(2H,m), 2.90(3H,s), 2.91-3.03(lH,m), 3.13(3H,s), 3.68-3.84(lH,m), 3.87- 4.00(lH,m)， 6.18(lH,s), 7.06- 7.53(15H，m)；
I Rスペク トル （KB r， maxc m"1) ： 1 61 3.
上記生成物に、 テトラヒ ドロフラン 50m l及びパラトルエンスルホン酸 1水和物 0. 25 g (1. 3 mmo 1 ) を加え、 50。じで 1時間攪拌した後、 一夜放置した。 反応終了後、 減圧下で溶媒を留去し、 得られた残渣をトルエンで洗浄し、 （E) -3 一 (N, N—ジメチルカルバモイル） メチリデン一 4ーヒ ドロキシピペリジンのパラ トルエンスルホン酸塩 0. 55 g (収率 100%) を白色固体として得た。
NMRスペク トル （CD3OD， δ) ： 1.78-1.93(lH,m), 2.1 l-2.24(lH,m), 2.37(3H,s), 2.98(3H,s), 3.07(3H,s), 3.17-3.33(lH,m), 3.41-3.52(lH，m),
3.81(lH，d，J=13.8Hz)， 4.32-4.40(2H,m), 6.59(lH,s), 7.22(2H,dd,J=1.8,8.4Hz), 7.70(2H,dd,J=1.8,8.4Hz)；
I Rスぺク トノレ （KB r， maxc m'1) ： 1 6 1 6.
( c ) (E) 一 1 -_( 2 -クロ口一a—メ ト_キシカルボニルベンジル） 一3— （N, N—ジメチルカルバモイル） メチリデン一 4—ヒ ドロキシピペリジン
(E) —3— (N, N—ジメチルカルバモイル） メチリデンー 4—ヒ ドロキシピぺ リジンのパラ トルエンスルホン酸塩 7. 95 g (22. 3 mm o 1 ) を N, N—ジメ チノレホルムアミ ド （DMF) 50m lに溶解させ、 2—クロ口一 α—メ トキシカルボ ニルベンジルブ口マイ ド 7. 35 g (純度 80. 0 %, 22. 3 mm o 1 ) 及ぴ炭酸 カリウム 7. 40 g (53. 5mmo 1 ) を加え、 室温で 1 5時間攪拌した。 反応終 了後、 水 1 50m 1を加え、 トルエン及び酢酸ェチルで抽出し、 抽出液を減圧下で留 去し、 得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー （溶出溶媒：クロロホル ム Zメタノール = 9Zl ~4Zl ) で精製し標題化合物 6. 38 g (収率 77. 9%) を黄褐色油状物として得た。
NMRスペク トル （CDC 13， 6 ) ： 1.58-1.77(lH,m), 1.89-2.04(lH,m), 2.41- 2.62(lH,m), 2.77-3.06(7H,m), 3.61-3.75(4H，m)， 3.92-4.19(2H,m), 4.74， 4.79(計 1H,各 s), 6.06， 6.13(計 1H，各 s)， 7.17-7.60(4H,m)；
マススぺク トル （C I， m/z ) : 367 (M++ 1 ) ；
I Rスペク トル （KB r， vmaxc m"1) ： 1743, 1667, 1612. 参考例 14
(E) - 1 - (2—クロ口 _α—メ トキシカルボエルべンジル) 3— (N—メチ ルカルバモイル） メチリデン一 4ーヒ ドロキシピぺリジン
参考例 13 ( b ) でジメチルァミン塩酸塩の代わりにメチルァミン塩酸塩を用いた 他は、 参考例 1 3と同様の反応を行い、 標題化合物を淡黄褐色粉末物として、 57.
7 %の収率で得た。
NMRスペク トル （CDC 13， δ ) ： 1.58-1.81(lH,m), 1.91-2.06(lH,m), 2.33- 2.46(0.5H,m)， 2.52-2.61(0.5H,m)， 2.77(1.5H,d,J=4.9Hz), 2.80(1.5H,d,J=4.9Hz), 2.87-3.15(2H，m), 3.70(3H，s)， 4.05-4.30(2H,m), 4.77, 4.87(計 1H，各 s)， 5.95(lH,s); 6.22(lH,br.s), 7.19-7.61(4H,m)；
マススぺク トル (C I， m/ z ) : 353 (M++ 1 ) ；
I Rスペク トル （KB r， vmaxc m"1) ： 1740, 1670, 1635. 参考例 1 5
•(E) — 3—ブトキシカルボニルメチリデン一 1― (2—クロ口 _α—メ トキシカ ルボエルベンジル） ー4ーヒ ドロキシピペリジン
Figure imgf000146_0001
ht〇ヽ g i τΤ si だ。 室温で 2時間放置した後、 ベンゼン 1 00m lを加え、 共沸脱水を 2時間行った。 反応終了後、 減圧下で溶媒を留去し、 得られた残渣にトルエン及び炭酸水素ナトリウ ム水溶液を加え、 分離させたトルエン層を無水硫酸ナトリゥムを用いて乾燥させた。 減圧下で溶媒を留去し、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒： トルエン Z酢酸ェチル =4 1) を用いて精製し、 標題化合物 2. 75 g (収率 73. 7%) を淡黄色油状物として得た。
NMRスぺク トル （CDC 13, δ) ： 0.74-1. ll(7H，m), 1.30-1.46(2H,m), 1.50- 1.64(2H,m), 1.74-1.90(lH,m), 1.96-2.08(lH,m), 2.11-2.24(lH,m), 2.82- 3.05(2H,m), 3.98-4.16(4H,m), 4.46(0.5H,d,J=12.2H2), 4.60(0.5H,d,J=12.2Hz), 4.76, 4.77(計 1H，各 s)， 6.00(lH,s), 7.05-7.39(4H,m)；
マススぺク トル (C I， m/ z ) : 390 (M++ 1 ) ；
I Rスペク トル （液膜法， Vmaxc m-1) ： 1713, 1663. 試験例 1
ヒ ト血小板凝集抑制作用
血小板凝集は G. V. R. Born の方法 Γ Nature.194.927-929 (1962)] を一部修正 し、 自動血小板凝集測定装置 （PAM— 8 C、 メバニクス） を用いて測定した。 採血 に先立って 2週間薬剤を服用していない健常成人の正肘静脈から血液を 3. 8 %クェ ン酸ナトリウム溶液を抗凝固剤 （採血量の 1Z9量添加） として採血した。 遠心機 （C •R5DL、 日立） を用いて、 得られたクェン酸塩加血を室温で 1 5分間遠心 （200 x g) し、 上層の多血小板血漿 （platelet-rich plasma、 PRP) を分離した。 下層をさ らに室温で: I 0分間遠心 （2， 00 Ox g ) し、 乏血小板血漿 （platelet-poor plasma、 PPP) を分離した。 PRP中の血小板数を自動血球測定装置 （K一 1000、 東亜 医用電子） で測定した後、 P P Pを用いて P RP中の血小板数を 3 X 1 OVmlに調整し て血小板凝集試験に用いた。 被検薬物を添加した PRP (0. 24 ml) をキュベット に分注し、 自動血小板凝集測定装置にセットした。 1. 5分間の予備加温 （3 7°C) の後、 アデノシン二リン酸 （ADP) 溶液 （0. 25mM) を 0. 0 1 ml添加して血小 板凝集を惹起した。 血小板凝集は 1 0分間測定した。 146
被検薬物の血小板凝集抑制作用は、 コントロール （被検薬物未添加） の血小板凝集 に対する抑制率 （％) として求めた。 結果を表 6に示す。
【表 6】
Figure imgf000148_0001
試験例 2
ラット血小板凝集抑制作用
血小板凝集は G. V. R. Born の方法 Γ Nature, 194.927-929 (1962)1 を一部修正 し、 自動血小板凝集測定装置 （PAM— 8 C、 メバニクス） を用いて測定した。 試験 動物としては、 SD系雄性ラット （日本 S LC) を用いた。 被検薬物をラットに静脈 内投与した 1時間後に、 麻酔下において、 腹部大動脈より 3. 8 %タエン酸ナトリウ ム溶液を抗凝固剤 （採血量の 1Z9量添加） として採血した。 遠心機 （CR5DL、 立） を用いて、 得られたクェン酸塩加血を室温で 1 5分間遠心 （230 X g) し、 上層の PR Pを分離した。 下層をさらに室温で 1 0分間遠心 （2， 000 X g) し、 P P Pを分離した。 PRP中の血小板数を自動血球測定装置 （K— 1 000、 東亜医 147
用電子） で測定した後、 P P Pを用いて PRP中の血小板数を 5 X 1 08/mlに調整して 血小板凝集試験に用いた。 PRP (0. 24 ml) をキュベットに分注し、 自動血小板 凝集測定装置にセットした。 1. 5分間の予備加温 （37°C) の後、 ADP溶液 （0. 075mM) を 0. 01 ml添加して血小板凝集を惹起した。 血小板凝集は 8分間測定し た。
また、 被検薬物の血小板凝集抑制作用 （％抑制） は、 対照群ラット （被検薬物未投 与） における最大凝集率との比較から求めた。 結果を表 7に示す。
【表 7】
Figure imgf000149_0001
製剤例 1
ハ一ドカプセル剤
5 Omgの粉末状の実施例 7 (d) の化合物、 1 28. 7mgのラク トース、 70 mgの セルロース及び 1. 3 mgのステアリン酸マグネシウムを混合し、 60メッシュのふる いを通した後、 この粉末を 25 Omgの 3号ゼラチンカプセルに入れ、 カプセル剤とす る。 製剤例 2
錠剤
5 Omgの粉末状の実施例 7 (d) の化合物、 1 24mgのラク ト一ス、 25mgのセノレ ロース及び lmgのステアリン酸マグネシウムを混合し、 打錠機により打錠して、 1錠 20 Omgの錠剤とする。 この錠剤は必要に応じて糖衣を施すことができる。 [産業上の利用可能性]
本発明の前記一般式 （I ) を有する化合物は、 優れた血小板凝集抑制作用又は動脈 硬化進展抑制作用等 （特に血小板凝集抑制作用） を有し、 毒性も弱いため、 塞栓症、 血栓症若しくは動脈硬化症 （特に塞栓症又は血栓症） の予防薬又は治療薬 （特に治療 薬） として有用である。 本発明の化合物 （I ) 及びその薬理上許容される塩類を上記疾患の治療薬又は予防 薬として使用する場合には、 それ自体あるいは適宜の薬理学的に許容される、 賦形剤、 希釈剤等と混合し、 錠剤、 カプセル剤、 顆粒剤、 散剤若しくはシロップ剤等による経 口的又は注射剤若しくは坐剤等による非経口的に投与することができる。 これらの製剤は、 賦形剤 （例えば、 乳糖、 白糖、 葡萄糖、 マンニトール、 ソルビト ールのような糖誘導体； トウモロコシデンプン、 バレイショデンプン、 α澱粉、 デキ ストリンのような澱粉誘導体；結晶セルロースのようなセルロース誘導体；アラビア ゴム；デキストラン；プルランのような有機系賦形剤；及び、 軽質無水珪酸、 合成珪 酸アルミニウム、 珪酸カルシウム、 メタ珪酸アルミン酸マグネシウムのような珪酸塩 誘導体；燐酸水素カルシウムのような燐酸塩；炭酸カルシウムのような炭酸塩；硫酸 カルシウムのような硫酸塩等の無機系賦形剤を挙げることができる。 ） 、 滑沢剤 （例 えば、 ステアリン酸、 ステアリン酸カルシウム、 ステアリン酸マグネシウムのような ステアリン酸金属塩；タルク ； コロイ ドシリカ ； ビーズワックス、 ゲイ蠟のようなヮ ックス類；硼酸；アジピン酸；硫酸ナトリゥムのような硫酸塩； グリコール；フマル 酸；安息香酸ナトリウム； D Lロイシン； ラウリル硫酸ナトリゥム、 ラウリル硫酸マ グネシゥムのようなラウリル硫酸塩；無水珪酸、 珪酸水和物のような珪酸類；及び、 上記澱粉誘導体を挙げることができる。 ） 、 結合剤 （例えば、 ヒ ドロキシプロピルセ ルロース、 ヒ ドロキシプロピルメチノレセノレロース、 ポリビュルピロリ ドン、 マクロゴ ール、 及び、 前記賦形剤と同様の化合物を挙げることができる。 ） 、 崩壊剤 （例えば、 低置换度ヒ ドロキシプロピルセルロース、 カノレボキシメチノレセルロース、 カルポキシ メチルセルロースカルシウム、 内部架橋カルポキシメチルセルロースナトリゥムのよ うなセルロース誘導体；カルボキシメチルスターチ、 カノレボキシメチルスターチナト リゥム、 架橋ポリビュルピロリ ドンのような化学修飾されたデンプン ·セルロース類 を挙げることができる。 ） 、 乳化剤 （例えば、 ベントナイ ト、 ビーガムのようなコロ ィ ド性粘土；水酸化マグネシウム、 水酸化アルミニウムのような金属水酸化物； ラウ リル硫酸ナトリゥム、 ステアリン酸カルシウムのような陰イオン界面活性剤；塩化べ ンザルコニゥムのような陽イオン界面活性剤；及び、 ポリオキシエチレンアルキルェ
—テル、 ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、 ショ糖脂肪酸エステルのよ うな非イオン界面活性剤を挙げることができる。 ) 、 安定剤 （メチルパラベン、 プロ ピルパラベンのようなパラォキシ安息香酸エステル類； クロロブタノール、 ベンジル アルコール、 フエニルエチルアルコールのようなアルコール類；塩化べンザルコニゥ ム ； フエノール、 クレゾールのようなフエノ一ル類；チメロサール；デヒ ドロ酢酸； 及び、 ソルビン酸を挙げることができる。 ） 、 矯味矯臭剤 （例えば、 通常使用される、 甘味料、 酸味料、 香料等を挙げることができる。 ） 、 希釈剤等の添加剤を用いて周知 の方法で製造される。 その使用量は症状、 年齢等により異なるが、 経口投与の場合には、 1回当り下限 1 mg (好適には、 10mg) 、 上限 l O O Omg (好適には、 500mg) を、 静脈 内投与の場合には、 1回当り下限 0. 5mg (好適には、 5mg) 、 上限 500mg (好適には、 250mg) を成人に対して、 1 当り 1乃至 6回症状に応じて投与す ることが望ましい。

Claims

請 求 の 範 囲
1 . 一般式
Figure imgf000152_0001
(式中、 R1は、 置換されていてもよいフエニル基 （該置換基は、 ハロゲン原子、 C4アルキル基、 フルォロ置換— 一 C4アルキル基、 C,— C4アルコキシ基、 フルォロ 置換一 一 C4アルコキシ基、 シァノ基又はニトロ基である。 ) を示し、
R2は、 置換されていてもよい ^一 C8脂肪族ァシル基 （該置換基は、 ハロゲン原子、 一 C4アルコキシ基又はシァノ基である。 ） ；置換されていてもよいベンゾィル基 （該 置換基は、 ハロゲン原子、 C ,一 c4アルキル基又は c ,— c4アルコキシ基である。 ） ； 或は （C i— c4アルコキシ） カルボ二ル基を示し、
R3は、 縮環されていてもよい、 置換された 3乃至 7員環状飽和アミノ基 {該置換基 は、
必須のものとしては、 一般式 一 S— X— R4 を有する基 [式中、 R4は、 置換され ていてもよいフエニル基 （該置換基は、 ハロゲン原子、 C ,— C4アルキル基、 C i— C4 アルコキシ基、 ニトロ基又はシァノ基である。 ） ；置換されていてもよい ^—〇6アル キル基 [該置換基は、 アミノ基、 水酸基、 カルボキシル基、 （C ,一 C4アルコキシ） 力 ルポ二ル基、 一般式 一 N H— A1を有する基 （式中、 A1は α—アミノ酸残基を示す。 ） 又は一般式 一 C O— A2 を有する基 （式中、 Α2は α—アミノ酸残基を示す。 ） であ る。 ] ；或は C3—。8シクロアルキル基を示し、 Xは、 硫黄原子、 スルフィニル基又は スルフォニル基を示す。 ] であり、
所望のものとしては、 一般式 = C R5 R6 を有する基 [式中、 R5及び R6は、 同一 又は異なって、 水素原子、 C,一 C4アルキル基、 カルボキシル基、 （C ,— C4アルコキ シ） カルボニル基、 力ルバモイル基、 （C ,一 C4アルキル） 力ルバモイル基又はジ一 （C
C4アルキル） 力ルバモイル基を示す。 ] である。 } を示す。 } を有する環状アミノ 化合物又はその薬理上許容される塩。
2 . R 1が、 置換されたフヱニル基 （該置換基は、 ハロゲン原子、 メチル基、 ェチル 基、 ジフルォロメチル基、 トリフルォロメチル基、 メ トキシ基、 エトキシ基、 ジフル ォロメ トキシ基、 トリ ブノレオロメ トキシ基、 シァノ基又はニトロ基である。 ） である、 請求の範囲第 1項に記載の環状ァミノ化合物又はその薬理上許容される塩。
3 . R 1が、 置換されたフユュル基 （該置換基は、 弗素原子、 塩素原子、 臭素原子、 トリフルォロメチル基、 ジフルォロメ トキシ基、 トリフルォロメ トキシ基、 シァノ基 又はニトロ基である。 ） である、 請求の範囲第 1項に記載の環状アミノ化合物又はそ の薬理上許容される塩。
4 . R1が置換されたフエニル基 （該置換基は、 弗素原子又は塩素原子である。 ） で ある、 請求の範囲第 1項に記載の環状アミノ化合物又はその薬理上許容される塩。
5 . R1の置換されたフエニル基の置換基の数が、 1乃至 3である、 請求の範囲第 1 項に記載の環状アミノ化合物又はその薬理上許容される塩。
6 . R1の置換されたフエニル基の置換基の数が、 1又は 2である、 請求の範囲第 1 項に記載の環状アミノ化合物又はその薬理上許容される塩。
7 . R 1の置換されたフエニル基の置換基の置換位置が、 2位又は 4位である、 請求 の範囲第 1項に記載の環状ァミノ化合物又はその薬理上許容される塩。
8 . R2が、 置換されていてもよい、 C2— C4アルカノィル基又は （C3— C6シクロア ルキル） カルボニル基 （該置換基は、 弗素原子、 塩素原子、 メ トキシ基、 エトキシ基 又はシァノ基である。 ） ；置換されていてもよいベンゾィル基 （該置換基は、 弗素原 子、 塩素原子、 メチル基、 ェチル基、 メ トキシ基又はエトキシ基である。 ） ；或は （C 【一 C4アルコキシ） カルボニル基である、 請求の範囲第 1項に記載の環状アミノ化合物 又はその薬理上許容される塩。
9. R2が、 弗素原子又は塩素原子で置換されていてもよい、 C2— C4アルカノィル基 又は （C3— C6シクロアルキル） カルボニル基；ベンゾィル基；或は （C!— C4アルコ キシ） カルボニル基である、 請求の範囲第 1項に記載の環状アミノ化合物又はその薬 理上許容される塩。
10. R2が、 弗素原子で置換されていてもよい、 ァセチル基、 プロピオニル基、 ィ ソブチリル基、 シクロプロピルカルボニル基、 シクロブチルカルボニル基、 メ トキシ カルボニル基又はェトキシカルボニル基である、 請求の範囲第 1項に記載の環状アミ ノ化合物又はその薬理上許容される塩。
1 1. R2が、 プロピオニル基、 シクロプロピルカルボニル基、 メ トキシカルボ二ノレ 基又はェトキシカルボニル基である、 請求の範囲第 1項に記載の環状ァミノ化合物又 はその薬理上許容される塩。
1 2. R3が、 3 - (-S -X-R4) —1—ァゼチジニル基、 3— (— S— X— R4) — 1一ピロリジニル基、 3—若くは 4— (-S-X-R4) — 1—ピペリジニル基、 4 一 (-S-X-R4) —3— (=CR5R6) — 1ーピペリジニル基又は 8—ァザ一 3— (— S-X-R4) —ビシクロ [3. 2. 1] オクタン一 8—ィル基であり、
R4が置換されていてもよいフヱニル基 （該置換基は、 ハロゲン原子、 メチル基、 ェ チル基、 メ トキシ基、 エトキシ基、 ニトロ基又はシァノ基である。 ） ；置換されてい てもよい直鎖状の C,一 C6アルキル基 [該置換基は、 アミノ基、 水酸基、 カルボキシル 基、 （C,— C4アルコキシ） カルボニル基、 一般式 — NH— Ala を有する基 （式中、 Alaは、 グリシル基、 ァラニル基、 ]3—ァスパルチル基若しくは γ—グルタミル基を示 す。 ） 又は一般式 — CO— A2a を有する基 （式中、 A2aは、 グリシノ基、 ァラニノ 基、 ノ リノ基、 ロイシノ基、 フエニルダリシノ基若しくはフエ二ルァラニノ基を示 す。 ） ] ；或は、 シクロブチル基、 シクロペンチル基、 シクロへキシル基又はシクロ ヘプチル基であり、
R5及ぴ R6が、 同一又は異なって、 水素原子、 C,— C4アルキル基、 力/レポキシル基、 (Ci— C4アルコキシ） カルボニル基、 力ルバモイル基、 （C,一 C4アルキル） 力ルバ モイル基又はジ— （C!— C4アルキル） 力ルバモイル基であり、
Xが硫黄原子、 スルフィニル基又はスルフォニル基である、 請求の範囲第 1項に記 載の環状アミノ化合物又はその薬理上許容される塩。
1 3. R3が 3— (-S -X-R4) — 1—ァゼチジュル基、 3— (— S— X— R4) - 1—ピロリジニル基、 4— (一 S— X— R4) _ 1—ピペリジニル基又は 4一 (-S- X-R4) —3— (=CR5R6) — 1ーピペリジニル基であり、
R4が置換されていてもよいフエニル基 （該置換基は、 弗素原子、 塩素原子、 臭素原 子、 メチル基、 メ トキシ基、 ニトロ基又はシァノ基である） ；置換されていてもよい 直鎖状の C!一 C4アルキル基 [該置換基は、 アミノ基、 水酸基、 カルボキシル基、 メ ト キシカルボニル基、 エトキシカルボニル基、 一般式 一 NH— Alb を有する基 （式中、 Albは、 グリシル基若しくは γ—グ タミル基を示す。 ） 又は一般式 一 CO— A2b を 有する基 （式中、 A2bは、 グリシノ基、 ァラニノ基若しくはバリノ基を示す。 ） ] ；或 はシク口ペンチル基又はシク口へキシル基であり、
R5及び R6が、 同一又は異なって、 水素原子、 メチル基、 ェチル基、 カルボキシル基、 メ トキシカルボ二ノレ基、 エトキシカノレボニノレ基、 カノレバモイノレ基、 メチノレ力ルバモイ ル基、 ェチルカルバモイル基、 N， N—ジメチルカルバモイル基又は N， N—ジェチ ルカノレバモイル基であり、
Xが硫黄原子、 スルフィニル基又はスルフォニル基である、 請求の範囲第 1項に記 載の環状アミノ化合物又はその薬理上許容される塩。
14. R3が 3— (-S-X-R4) — 1一ァゼチジニル基、 3— （一 S— X— R4) ― 1一ピロリジニル基、 4一 (-S-X-R4) — 1—ピペリジニル基又は 4— (-S- X— R4) —3— (=CR5R6) — 1—ピペリジニル基であり、
R4が置換されていてもよいフヱニル基 （該置換基は、 弗素原子、 塩素原子、 メチル 基、 メ トキシ基又はニトロ基である。 ） ；置換されていてもよい、 メチル基、 ェチル 基又はプロピル基 [該置換基は、 アミノ基、 水酸基、 カルボキシル基、 メ トキシカル ボニル基、 エトキシカルボニル基、 一般式 — N H— Ale を有する基 （式中、 Alcは、 γ—グルタミル基を示す。 ） 又は一般式 一C O— A2e を有する基 （式中、 A2eは、 グリシノ基を示す。 ） ] ；或はシクロペンチル基又はシク口へキシル基であり、
R5が水素原子であり、
R6が、 水素原子、 メチル基、 カルボキシル基、 メ トキシカルボニル基、 エトキシカ ルボニル基、 力ルバモイル基、 メチルカルバモイル基又は N， N—ジメチルカルバモ ィル基であり、
Xが硫黄原子、 スルフィエル基又はスルフォニル基である、 請求の範囲第 1項に記 載の環状アミノ化合物又はその薬理上許容される塩。
1 5 . R3が 3— (- S - X - R4) — 1—ァゼチジュル基、 3— (― S— X— R4) - 1—ピロリジニル基、 4一 (- S - X - R4) — 1—ピペリジニル基又は 4— (一 S— X— R4) —3— (= C R5R6) — 1ーピペリジニル基であり、
R4が置換されていてもよいフエニル基 （該置換基は、 弗素原子、 塩素原子、 メチル 基、 メ トキシ基又はニトロ基である。 ） ；置換されていてもよい、 メチル基、 ェチル 基又はプロピル基 [該置換基は、 アミノ基、 水酸基、 カルボキシル基、 メ トキシカル ボニル基、 エトキシカルボニル基、 一般式 一 NH— Alc を有する基 （式中、 Alcは、 y—ダルタミル基を示す。 ） 又は一般式 一 C O— A2c を有する基 （式中、 A2eは、 グリシノ基を示す。 ） ] ；或はシクロペンチル基又はシクロへキシル基であり、
R5が水素原子であり、
R6が、 カルボキシル基、 メ トキシカルボニル基又はエトキシカルボニル基であり、 Xが硫黄原子又はスルフォニル基である、 請求の範囲第 1項に記載の環状アミノ化 合物又はその薬理上許容される塩。
1 6 . R1が、 置換されたフエニル基 （該置換基は、 ハロゲン原子、 メチル基、 ェチ ル基、 ジフルォロメチル基、 トリフルォロメチル基、 メ トキシ基、 エトキシ基、 ジフ ルォロメ トキシ基、 トリフルォロメ トキシ基、 シァノ基又はニトロ基である。 ） であ り、
Riの置換されたフエニル基の置換基の数が、 1乃至 3であり、
R2が、 置換されていてもよい、 C2— C4アルカノィル基又は （C3— C6シクロアルキ ル） カルボニル基 （該置換基は、 弗素原子、 塩素原子、 メ トキシ基、 エトキシ基又は シァノ基である。 ）.；置換されていてもよいベンゾィル基 （該置換基は、 弗素原子、 塩素原子、 メチル基、 ェチル基、 メ トキシ基又はエトキシ基である。 ） ；或は
C4アルコキシ） カルボニル基である、 請求の範囲第 1項に記載の環状アミノ化合物又 はその薬理上許容される塩。
1 7 . R1が、 置換されたフエニル基 （該置換基は、 弗素原子、 塩素原子、 臭素原子、 トリフルォロメチル基、 ジブルォロメ トキシ基、 トリフルォロメ トキシ基、 シァノ基 又は二トロ基である。 ） であり、
R 1の置換されたフエニル基の置換基の数が、 1又は 2であり、
R2が、 弗素原子又は塩素原子で置換されていてもよい、 C2— C4アルカノィル基又は (〇3—。6シクロアルキル） カルポニル基；ベンゾィル基；或は （C!— C4アルコキシ） カルボニル基である、 請求の範囲第 1項に記載の環状ァミノ化合物又はその薬理上許 容 れる: fe。
1 8 . R1が、 置換されたフエニル基 （該置換基は、 弗素原子、 塩素原子、 臭素原子、 トリフルォロメチル基、 ジフルォロメ トキシ基、 トリフルォロメ トキシ基、 シァノ基 又は二トロ基である。 ） であり、
R1の置換されたフエニル基の置換基の置換位置が、 2位又は 4位であり、
R2が、 弗素原子又は塩素原子で置換されていてもよい、 C2— C4アルカノィル基又は ( C3—〇6シクロアルキル） カルボニル基；ベンゾィル基；或は （C i— C4アルコキシ） カルボニル基であり、
R3が、 3— (- S - X - R4) — 1—ァゼチジニル基、 3— (- S - X - R4) _ 1 一 ピロリジエル基、 3—若くは 4— (- S - X - R4) 一 1ーピペリジニル基、 4— (― S -X-R4) —3— (=CR5R6) 一 1ーピペリジニル基又は 8—ァザ一 3— (― S— X-R4) ービシクロ [3. 2. 1 ] オクタン一 8—ィル基であり、
R4が置換されていてもよいフエニル基 （該置換基は、 ハロゲン原子、 メチル基、 ェ チル基、 メ トキシ基、 エトキシ基、 ニトロ基又はシァノ基である。 ） ；置換されてい てもよい直鎖状の 一 C6アルキル基 [該置換基は、 アミノ基、 水酸基、 カルボキシル 基、 （Ct— C4アルコキシ） カルボニル基、 一般式 — NH— Ala を有する基 （式中、 Alaは、 グリシル基、 ァラニル基、 β一ァスパルチル基若しくは γ—グルタミル基を示 す。 ） 又は一般式 一 CO— A2a を有する基 （式中、 A2aは、 グリシノ基、 ァラニノ 基、 ノくリノ基、 ロイシノ基、 フエニルグリシノ基若しくはフエ二ルァラニノ基を示 す。 ） ] ；或は、 シクロブチル基、 シクロペンチル基、 シクロへキシル基又はシクロ ヘプチル基であり、
R5及び R6が、 同一又は異なって、 水素原子、 C,— ^アルキル基、 カルボキシル基、 (C!—Cアルコキシ） カルボニル基、 力ルバモイル基、 （C!— C4アルキル） 力ルバ モイル基又はジ— （C!— C4アルキル） 力ルバモイル基であり、
Xが硫黄原子、 スルフィニル基又はスルフォニル基である、 請求の範囲第 1項に記 載の環状アミノ化合物又はその薬理上許容される塩。
1 9. R1が置換されたフエニル基 （該置換基は、 弗素原子又は塩素原子である。 ） であり、
Riの置換されたフエニル基の置換基の置換位置が、 2位又は 4位であり、
R2が、 弗素原子で置換されていてもよい、 ァセチル基、 プロピオニル基、 イソプチ リノレ基、 シクロプロピルカルボニル基、 シクロブチルカルボニル基、 メ トキシカルボ ニル基又はェトキシカルボニル基であり、
R3が 3— (-S-X-R4) 一 1—ァゼチジニル基、 3— (-S-X-R4) — 1—ピ ロリジニル基、 4— (-S-X-R4) — 1—ピペリジニル基又は 4— (-S-X-R4) 一 3— (=CR5R6) — 1—ピペリジニル基であり、
R4が置換されていてもよいフエニル基 （該置換基は、 弗素原子、 塩素原子、 臭素原 子、 メチル基、 メ トキシ基、 ニトロ基又はシァノ基である） ；置換されていてもよい 直鎖状の ー アルキル基 [該置換基は、 アミノ基、 水酸基、 カルボキシル基、 メ ト キシカルボニル基、 エトキシカルボニル基、 一般式 一 NH— Alb を有する基 （式中、 Albは、 グリシル基若しくは γ—グルタミル基を示す。 ） 又は一般式 — CO— A2b を 有する基 （式中、 A2bは、 グリシノ基、 ァラニノ基若しくはバリノ基を示す。 ） ] ；或 はシク口ペンチル基又はシク口へキシル基であり、
R5及び R6が、 同一又は異なって、 水素原子、 メチル基、 ェチル基、 カルボキシル基、 メ トキシカルボニル基、 エトキシカルボニル基、 力ルバモイル基、 メチルカルバモイ ル基、 ェチルカルバモイル基、 N， N—ジメチルカルバモイル基又は N， N—ジェチ ルカルバモイル基であり、
Xが硫黄原子、 スルフィニル基又はスルフォニル基である、 請求の範囲第 1項に記 載の環状アミノ化合物又はその薬理上許容される塩。
20. R1が置換されたフエニル基 （該置換基は、 弗素原子又は塩素原子である。 ） であり、
R1の置換されたフヱニル基の置換基の置換位置が、 2位又は 4位であり、
R2が、 プロピオニル基、 シクロプロピルカルボニル基、 メ トキシカルボニル基又は ェトキシカルボニル基であり、
R3が 3— (-S-X-R4) — 1—ァゼチジニル基、 3— (-S -X-R4) — 1—ピ ロリジニル基、 4— (-S - X-R4) — 1—ピペリジニル基又は 4一 (-S - X-R4) —3— (=CR5R6) — 1ーピペリジニル基であり、
. R4が置換されていてもよいフエニル基 （該置換基は、 弗素原子、 塩素原子、 メチル 基、 メ トキシ基又はニトロ基である。 ） ；置換されていてもよい、 メチル基、 ェチル 基又はプロピル基 [該置換基は、 アミノ基、 水酸基、 カルボキシル基、 メ トキシカル ボニル基、 エトキシカルボニル基、 一般式 一 NH_Alc を有する基 （式中、 Alcは、 γ—グルタミル基を示す。 ） 又は一般式 — C〇— A2c を有する基 （式中、 A2cは、 グリシノ基を示す。 ） ] ；或はシクロペンチル基又はシクロへキシル基であり、
R5が水素原子であり、
R6が、 水素原子、 メチル基、 カルボキシル基、 メ トキシカルボニル基、 エトキシカ ルボニル基、 力ルバモイル基、 メチルカルバモイル基又は N, N—ジメチルカルバモ ィル基であり、
Xが硫黄原子、 スルフィエル基又はスルフォニル基である、 請求の範囲第 1項に記 載の環状ァミノ化合物又はその薬理上許容される塩。
21. R1が置換されたフユニル基 （該置換基は、 弗素原子又は塩素原子である。 ） であり、
R 1の置換されたフエニル基の置換基の置換位置が、 2位又は 4位であり、
R2が、 プロピオニル基、 シクロプロピルカルボニル基、 メ トキシカルボニル基又は ェトキシカルボニル基であり、
R3が 3— (-S -X-R4) — 1—ァゼチジニル基、 3— (― S— X— R4) — 1—ピ ロリジニル基、 4— (-S -X-R4) 一 1—ピペリジニル基又は 4— (-S - X-R4) —3— (=CR5R6) — 1—ピペリジニル基であり、
R4が置換されていてもよいフヱニル基 （該置換基は、 弗素原子、 塩素原子、 メチル 基、 メ トキシ基又はニトロ基である。 ） ；置換されていてもよい、 メチル基、 ェチル 基又はプロピル基 [該置換基は、 アミノ基、 水酸基、 カルボキシル基、 メ トキシカノレ ボニル基、 エトキシカルボニル基、 一般式 一 NH— A を有する基 （式中、 Alcは、 γ—ダルタミル基を示す。 ） 又は一般式 一 CO— A2c を有する基 （式中、 A2cは、 ダリシノ基を示す。 ） ] ；或はシクロペンチル基又はシク口へキシル基であり、
R5が水素原子であり、
R6が、 カルボキシル基、 メ トキシカルボニル基又はエトキシカルボニル基であり、 Xが硫黄原子又はスルフォニル基である、 請求の範囲第 1項に記載の環状アミノ化 合物又はその薬理上許容される塩。
22. 下記群より選択される、 請求の範囲第 1項に記載の環状アミノ化合物又はそ の薬理上許容される塩：
1— (α—シクロプロピノレカノレポ二ノレ一 2—フスレオ口べンジノレ） 一4— (4—メチ ルフエニルスルフォ二ルチオ） ピぺリジン、 1— (2—フルオロー α—メ トキシカルボニルベンジノレ） 一4一 （4ーメチノレフエ ニルスルフォ二ルチオ） ピぺリジン、
1— (2—クロロー α—メ トキシカノレポ二/レベンジノレ） 一 4— (4—メチノレフエ二 ルスルフォ二ルチオ） ピぺリジン、
1— (α—シクロプロピルカルボニル一 2—フルォロベンジル） 一4— (4—メチ ノレフエニルスルフィ二ルチオ） ピぺリジン、
1— (α—シクロプロピルカルボニル一 2—フルォロベンジル） 一4— (4—メチ ルフエユルジスルファニル） ピぺリジン、
4 - (4—クロ,口フエニノレスノレフォニノレチォ） 一 1一 （α—シクロプロピ /レカノレポ 二ルー 2—フルォロベンジル） ピぺリジン、
1— (α—シクロプロピルカルボ二ノレ一 2—フルォロベンジル） — 4 - (4—フノレ オロフェニルスノレフォニルチオ)' ピぺリジン、
1— (α—シクロプロピノレカノレポ二ノレ一 2—フルォロベンジル) 一4一 (4ーメ ト キシフエニルスルフォ二ルチオ） ピぺリジン、
1— (α—シクロプロピルカルボニル— 2—フルォロベンジル） 一4—フエニルス ルフォ二ルチオピぺリジン、
1— (ο:—シクロプロピノレカノレボニノレ一 2—フスレオ口べンジノレ） 一4— (2—二ト 口フエニノレジスノレファニノレ） ピぺリジン、
1— (α—シクロプロピノレカノレボニノレ一 2—フノレオ口べンジノレ) 一4— (2, 4― ジニト口フエニルジスルファニル） ピぺリジン、
1— (α—シクロプロピノレカノレポ二ノレ一 2—フノレオ口ベンジル） 一4—メチノレスノレ フォニルチオピペリジン、
1— ( t—シクロプロピルカルボニル一 2—フルォロベンジル） 一4—メチノレスノレ フィニルチオピペリジン、
1— (α—シクロプロピルカルボニル一 2—フルォロベンジル） 一4— (2—メ ト キシカルボニノレエチルジスノレファニノレ） ピペリジン、
1— (α—シクロプロピノレカノレボニノレー 2—フノレオ口べンジノレ） 一 3— (4—メチ ノレフエニルスノレフォニノレチォ） ピロ リジン、 1 - (α—シクロプロピルカルボニル一 2—フルォロベンジル） 一3— (4—メチ ノレフエニルスルフィ二ルチオ） ピロリジン、
1一 （α—シクロプロピノレカルボニル一 2—フノレオ口ベンジル） 一 3— (4—メチ ルフエニルスルフォ二ルチオ） ァゼチジン、
(Ε) - 1 - (2—クロロー α—メ トキシカノレボニノレベンジル） 一3—メ トキシカ ルポニルメチリデン一 4— (4—メチルフエニルスルフォ二ルチオ） ピぺリジン、
(Ε) — 1— (α—シクロプロピルカルボニル一 2—フルォロベンジル） 一 3—ェ トキシカルボニルメチリデンー 4一 （4—メチルフエニルスルフォ二ルチオ） ピペリ ジン、
(Ε) — 1— (2—クロロー α—メ トキシカノレボニルベンジル） 一 3 _エ トキシカ ルボニルメチリデン一 4— (4—メチルフエニルスルフォ二ルチオ） ピぺリジン、 及 び
(Ζ) —4— [ (R) — 2—ァミノ一 2—カルボキシェチルジスルファニル] — 3 —カルボキシメチリデン一 1― (α—シクロプロピルカルボニル一 2—フルォロベン ジノレ） ピぺリジン。
23. 請求の範囲第 1項乃至第 2 2項より選択される一の請求項に記載の環状アミ ノ化合物又はその薬理上許容される塩の治療有効量を含有する医薬組成物。
24. 塞栓症の予防又は治療のための医薬を製造するための、 請求の範囲第 1項乃 至第 2 2項より選択される一の請求項に記載の環状ァミノ化合物又はその薬理上許容 される塩の使用。
2 5. 血栓症の予防又は治療のための医薬を製造するための、 請求の範囲第 1項乃 至第 2 2項より選択される一の請求項に記載の環状ァミノ化合物又はその薬理上許容 される塩の使用。
26. 動脈硬化症の予防又は治療のための医薬を製造するための、 請求の範囲第 1 項乃至第 2 2項より選択される一の請求項に記載の環状アミノ化合物又はその薬理上 許容される塩の使用。
PCT/JP1999/000924 1998-02-27 1999-02-26 Composes amino cycliques WO1999043648A1 (fr)

Priority Applications (14)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DK99906508T DK1063230T3 (da) 1998-02-27 1999-02-26 Cykliske aminoforbindelser
NZ506574A NZ506574A (en) 1998-02-27 1999-02-26 Cyclic amino derivative having a sulphinyl, sulphonyl or disulphanyl group useful in the treatment of thrombosis or embolism
EP99906508A EP1063230B1 (en) 1998-02-27 1999-02-26 Cyclic amino compounds
CA002322171A CA2322171C (en) 1998-02-27 1999-02-26 Cyclic amino compounds
BRPI9908319 BRPI9908319B8 (pt) 1998-02-27 1999-02-26 composto amino cíclico, composição farmacêutica, medicamento contendo um composto amino cíclico ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, e, uso de um composto amino cíclico ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo.
HU0100950A HU225741B1 (en) 1998-02-27 1999-02-26 Cyclic amino compounds, use of them for producing pharmaceutical compositions and pharmaceutical compositions containing them
AU26413/99A AU737303B2 (en) 1998-02-27 1999-02-26 Cyclic amino compounds
MXPA00008439A MXPA00008439A (es) 1998-02-27 1999-02-26 Compuestos amino ciclicos..
AT99906508T ATE238279T1 (de) 1998-02-27 1999-02-26 Zyklische aminoverbindungen
IL13806899A IL138068A (en) 1998-02-27 1999-02-26 Cyclic amino compounds and pharmaceutical compositions containing the same
DE69907166T DE69907166T2 (de) 1998-02-27 1999-02-26 Zyklische aminoverbindungen
PL342573A PL200666B1 (pl) 1998-02-27 1999-02-26 Cykliczny związek aminowy lub jego farmakologicznie dopuszczalna sól i ich zastosowanie oraz kompozycja farmaceutyczna i środek zawierający cykliczny związek aminowy lub jego farmakologicznie dopuszczalna sól
US09/622,849 US6610708B1 (en) 1998-02-27 2000-08-24 Cyclic amino compounds
NO20004279A NO317882B1 (no) 1998-02-27 2000-08-25 Sykliske aminoforbindelser, farmasoytisk preparat inneholdende en slik forbindelse og anvendelse av en slik forbindelse for fremstilling av et medikament

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP10/46921 1998-02-27
JP4692198 1998-02-27

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
US09/622,849 Continuation US6610708B1 (en) 1998-02-27 2000-08-24 Cyclic amino compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO1999043648A1 true WO1999043648A1 (fr) 1999-09-02

Family

ID=12760807

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP1999/000924 WO1999043648A1 (fr) 1998-02-27 1999-02-26 Composes amino cycliques

Country Status (23)

Country Link
US (1) US6610708B1 (ja)
EP (1) EP1063230B1 (ja)
KR (1) KR100567950B1 (ja)
CN (1) CN100369896C (ja)
AT (1) ATE238279T1 (ja)
AU (1) AU737303B2 (ja)
BR (1) BRPI9908319B8 (ja)
CA (1) CA2322171C (ja)
CZ (1) CZ300821B6 (ja)
DE (1) DE69907166T2 (ja)
DK (1) DK1063230T3 (ja)
ES (1) ES2196772T3 (ja)
HU (1) HU225741B1 (ja)
ID (1) ID25589A (ja)
IL (1) IL138068A (ja)
MX (1) MXPA00008439A (ja)
NO (1) NO317882B1 (ja)
NZ (1) NZ506574A (ja)
PL (1) PL200666B1 (ja)
PT (1) PT1063230E (ja)
RU (1) RU2203887C2 (ja)
TR (1) TR200002505T2 (ja)
WO (1) WO1999043648A1 (ja)

Families Citing this family (62)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2547472A1 (en) * 2003-11-28 2005-06-09 Sankyo Company Limited Cyclic amine derivative having heteroaryl ring
CA2589565A1 (en) * 2004-06-24 2006-01-05 Incyte Corporation Amido compounds and their use as pharmaceuticals
NZ551603A (en) 2004-06-24 2010-11-26 Incyte Corp N-substituted piperidines and their use as pharmaceuticals
BRPI0610311A2 (pt) * 2005-05-27 2010-06-15 Daiichi Sankyo Co Ltd derivado de amina cìclica tendo grupo alquila substituìdo
WO2014037832A2 (en) 2012-09-06 2014-03-13 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of epilepsy and neurological diseases
SG11201407300VA (en) 2012-05-07 2014-12-30 Cellix Bio Private Ltd Compositions and methods for the treatment of neurological disorders
US9399634B2 (en) 2012-05-07 2016-07-26 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of depression
WO2013168021A1 (en) 2012-05-07 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for treatment of neuromuscular disorders and neurodegenerative disorders
WO2013168022A1 (en) * 2012-05-08 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for treating atherothrombosis
WO2013168025A1 (en) 2012-05-08 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for treatment of blood clotting disorders
WO2013167991A1 (en) 2012-05-08 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of metabolic disorders
WO2013167992A1 (en) 2012-05-08 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of inflammatory disorders
US9434704B2 (en) 2012-05-08 2016-09-06 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of neurological degenerative disorders
WO2013168023A1 (en) 2012-05-08 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for treatment of parkinson's disease
US9315478B2 (en) 2012-05-10 2016-04-19 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of metabolic syndrome
US9321775B2 (en) 2012-05-10 2016-04-26 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of moderate to severe pain
WO2013168012A1 (en) 2012-05-10 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of respiratory disorders
US9339484B2 (en) 2012-05-10 2016-05-17 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of restless leg syndrome and fibromyalgia
WO2013168000A1 (en) 2012-05-10 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of severe pain
WO2013168014A1 (en) 2012-05-10 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of familial amyloid polyneuropathy
US9499526B2 (en) 2012-05-10 2016-11-22 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of neurologic diseases
WO2013168016A1 (en) 2012-05-10 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of metabolic syndrome
WO2013168015A1 (en) 2012-05-10 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of asthma and allergy
US9233161B2 (en) 2012-05-10 2016-01-12 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of neurological conditions
US9273061B2 (en) 2012-05-10 2016-03-01 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of chronic pain
WO2013167999A2 (en) 2012-05-10 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of neurologic diseases
US9346742B2 (en) 2012-05-10 2016-05-24 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of fibromyalgia pain
WO2013175347A2 (en) 2012-05-23 2013-11-28 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of respiratory disorders
CN104603100A (zh) 2012-05-23 2015-05-06 塞利克斯比奥私人有限公司 用于治疗炎症性肠病的组合物和方法
WO2013175376A2 (en) 2012-05-23 2013-11-28 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of local pain
WO2013175344A2 (en) 2012-05-23 2013-11-28 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of periodontitis and rheumatoid arthritis
US9765020B2 (en) 2012-05-23 2017-09-19 Cellix Bio Private Limited Dichlorophenyl-imino compounds and compositions, and methods for the treatment of mucositis
JP2015518854A (ja) 2012-05-23 2015-07-06 セリックスビオ プライヴェート リミテッド 多発性硬化症の治療のための組成物および方法
US9108942B1 (en) 2014-11-05 2015-08-18 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of moderate to severe pain
WO2014020480A2 (en) 2012-08-03 2014-02-06 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment migraine and neurologic diseases
US9624168B2 (en) 2012-09-06 2017-04-18 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment inflammation and lipid disorders
WO2014037834A2 (en) 2012-09-08 2014-03-13 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of inflammation and lipid disorders
SG11201505283RA (en) 2013-01-09 2015-08-28 Univ Michigan Mixed disulfide conjugates of thienopyridine compounds and uses thereof
US9333187B1 (en) 2013-05-15 2016-05-10 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of inflammatory bowel disease
CA2914461A1 (en) 2013-06-04 2014-12-11 Cellixbio Private Limited Compositions and methods for the treatment of diabetes and pre-diabetes
US9096537B1 (en) 2014-12-31 2015-08-04 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of mucositis
WO2016046835A1 (en) 2014-09-26 2016-03-31 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of epilepsy and neurological disorders
CA2967908C (en) 2014-09-29 2020-11-17 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of multiple sclerosis
EP3212626B1 (en) 2014-10-27 2018-11-07 Cellix Bio Private Limited Three component salts of fumaric acid monomethyl ester with piperazine or ethylene diamine for the treatment of multiple sclerosis
US9290486B1 (en) 2014-11-05 2016-03-22 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of epilepsy
US9173877B1 (en) 2014-11-05 2015-11-03 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of local pain
US9284287B1 (en) 2014-11-05 2016-03-15 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the suppression of carbonic anhydrase activity
US10208014B2 (en) 2014-11-05 2019-02-19 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of neurological disorders
US9321716B1 (en) 2014-11-05 2016-04-26 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of metabolic syndrome
US9150557B1 (en) 2014-11-05 2015-10-06 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of hyperglycemia
US9175008B1 (en) 2014-11-05 2015-11-03 Cellix Bio Private Limited Prodrugs of anti-platelet agents
US9932294B2 (en) 2014-12-01 2018-04-03 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of multiple sclerosis
US9206111B1 (en) 2014-12-17 2015-12-08 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of neurological diseases
SG11201705524SA (en) 2015-01-06 2017-08-30 Cellix Bio Private Ltd Compositions and methods for the treatment of inflammation and pain
WO2016176644A1 (en) 2015-04-30 2016-11-03 The Regents Of The University Of Michigan Mixed disulfide conjugates of thienopyridine compounds and uses thereof
CN106554368A (zh) * 2015-09-25 2017-04-05 陕西合成药业股份有限公司 噻吩并吡啶类衍生物及其制备方法和用途
CN106554302A (zh) * 2015-09-25 2017-04-05 陕西合成药业股份有限公司 噻吩并吡啶类衍生物及其制备方法和用途
CN106554369A (zh) * 2015-09-25 2017-04-05 陕西合成药业股份有限公司 噻吩并吡啶类衍生物及其制备方法和用途
US11642335B2 (en) * 2019-09-26 2023-05-09 Board Of Regents, The University Of Texas System Chemical synthesis of clopidogrel active metabolites and disulfide conjugate prodrugs
CN111484446A (zh) * 2020-04-02 2020-08-04 北京翼方生物科技有限责任公司 氯吡格雷代谢活性体二硫衍生物、其制备方法及医药用途
CN111848497A (zh) * 2020-07-28 2020-10-30 内蒙古医科大学 氯吡格雷活性代谢物衍生物、其前药及其制备方法与应用
CN112851570A (zh) * 2021-01-13 2021-05-28 北京沃邦医药科技有限公司 不饱和环胺半胱氨酸二硫衍生物制备方法及其医药用途

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH07503459A (ja) * 1992-01-21 1995-04-13 グラクソ、グループ、リミテッド 酢酸誘導体
WO1998008811A1 (fr) * 1996-08-28 1998-03-05 Sankyo Company, Limited Derives cycliques d'amines

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US555854A (en) * 1896-03-03 Brush-handle attachment
US3647796A (en) * 1968-12-23 1972-03-07 Parke Davis & Co Cyclicamino alkylaminothioacridine
FR2215948B1 (ja) 1973-02-01 1976-05-14 Centre Etd Ind Pharma
FR2530247B1 (fr) 1982-07-13 1986-05-16 Sanofi Sa Nouveaux derives de la thieno (3, 2-c) pyridine, leur procede de preparation et leur application therapeutique
FR2576901B1 (fr) 1985-01-31 1987-03-20 Sanofi Sa Nouveaux derives de l'acide a-(oxo-2 hexahydro-2,4,5,6,7,7a thieno (3,2-c) pyridyl-5) phenyl acetique, leur procede de preparation et leur application therapeutique
FI101150B (fi) 1991-09-09 1998-04-30 Sankyo Co Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten tetrahydrotienopyridiinin johd annaisten valmistamiseksi
DE59408453D1 (de) 1993-04-23 1999-08-12 Hoechst Ag Pyrido-pyrimidindione, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
AU698748B2 (en) 1993-09-17 1998-11-05 Brigham And Women's Hospital Use of nitric oxide-adducts to prevent thrombosis on artificial and vascular surfaces

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH07503459A (ja) * 1992-01-21 1995-04-13 グラクソ、グループ、リミテッド 酢酸誘導体
WO1998008811A1 (fr) * 1996-08-28 1998-03-05 Sankyo Company, Limited Derives cycliques d'amines

Also Published As

Publication number Publication date
DE69907166T2 (de) 2004-02-05
AU2641399A (en) 1999-09-15
NO317882B1 (no) 2004-12-27
HUP0100950A2 (hu) 2001-08-28
EP1063230A1 (en) 2000-12-27
ATE238279T1 (de) 2003-05-15
NZ506574A (en) 2003-06-30
EP1063230A4 (en) 2001-12-12
CZ300821B6 (cs) 2009-08-19
HUP0100950A3 (en) 2002-12-28
CA2322171A1 (en) 1999-09-02
NO20004279D0 (no) 2000-08-25
IL138068A (en) 2005-11-20
CN1298389A (zh) 2001-06-06
PL200666B1 (pl) 2009-01-30
DE69907166D1 (de) 2003-05-28
EP1063230B1 (en) 2003-04-23
PL342573A1 (en) 2001-06-18
HU225741B1 (en) 2007-07-30
ES2196772T3 (es) 2003-12-16
KR20010041367A (ko) 2001-05-15
MXPA00008439A (es) 2002-04-24
KR100567950B1 (ko) 2006-04-05
PT1063230E (pt) 2003-07-31
CN100369896C (zh) 2008-02-20
CA2322171C (en) 2009-10-27
CZ20003119A3 (cs) 2001-01-17
US6610708B1 (en) 2003-08-26
DK1063230T3 (da) 2003-07-14
AU737303B2 (en) 2001-08-16
RU2203887C2 (ru) 2003-05-10
TR200002505T2 (tr) 2000-12-21
BRPI9908319B8 (pt) 2021-07-06
ID25589A (id) 2000-10-19
BRPI9908319B1 (pt) 2012-01-10
NO20004279L (no) 2000-10-26
BRPI9908319A (pt) 2000-11-07
IL138068A0 (en) 2001-10-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO1999043648A1 (fr) Composes amino cycliques
EP0934928B1 (en) Cyclic amine derivatives
JP5860199B2 (ja) Ｎｋ１アンタゴニストとしてのピロリジンおよびピペリジンの誘導体
AU2001256509B2 (en) Cyclohexane derivatives and their use as therapeutic agents
WO2005077369A1 (en) Piperidine derivatives useful as ccr3 antagonists
CA2565843A1 (en) Novel compounds of proline and morpholine derivatives
CA3199074A1 (en) Compounds and methods for the targeted degradation of androgen receptor protein
CA3072926A1 (en) Spirocycle compounds and methods of making and using same
TW200902518A (en) Substituted heterocyclic derivatives and their pharmaceutical use and compositions
BRPI0808758A2 (pt) Derivados de benzamida e processo para o preparo dos mesmos
TW202128658A (zh) Ｇｌｐ－１受體促效劑及其用途
WO2007037518A9 (ja) ムチリン誘導体及びそれを含有する医薬組成物
JP2012523416A (ja) セロトニンおよびノルエピネフリン再取り込み阻害剤
US20040171642A1 (en) Gem-disubstituted cyclohexane derivatives and their use as therapeutic agents
JP3907029B2 (ja) 環状アミン誘導体を含有する医薬
CA3147078A1 (en) (2-acetamidyl)thio-beta-d-galactopyranoside derivatives
JP3274088B2 (ja) 環状アミン誘導体
JP3856185B2 (ja) 環状アミノ化合物
KR20200055867A (ko) 쿠마린-3-카복시아마이드 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 유로텐신-ⅱ 수용체 활성 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
KR102553613B1 (ko) 페닐디플루오로메틸 치환 프롤린아미드 화합물
WO2003104240A1 (ja) 環状チオエーテル類の製造法及びその合成中間体
MXPA06004274A (en) Derivatives of n-[phenyl(alkylpiperidine-2-yl)methyl]benzamide, preparation method thereof and application of same in therapeutics

Legal Events

Date Code Title Description
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 99805578.6

Country of ref document: CN

AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AU BR CA CN CZ HU ID IL IN KR MX NO NZ PL RU TR US

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AT BE CH CY DE DK ES FI FR GB GR IE IT LU MC NL PT SE

DFPE Request for preliminary examination filed prior to expiration of 19th month from priority date (pct application filed before 20040101)
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 138068

Country of ref document: IL

Ref document number: 09622849

Country of ref document: US

Ref document number: 1999906508

Country of ref document: EP

Ref document number: IN/PCT/2000/255/KOL

Country of ref document: IN

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2322171

Country of ref document: CA

Ref document number: 2322171

Country of ref document: CA

Kind code of ref document: A

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: PA/a/2000/008439

Country of ref document: MX

Ref document number: 506574

Country of ref document: NZ

Ref document number: 1020007009485

Country of ref document: KR

Ref document number: PV2000-3119

Country of ref document: CZ

Ref document number: 2000/02505

Country of ref document: TR

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 26413/99

Country of ref document: AU

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 1999906508

Country of ref document: EP

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: PV2000-3119

Country of ref document: CZ

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 1020007009485

Country of ref document: KR

WWG Wipo information: grant in national office

Ref document number: 26413/99

Country of ref document: AU

WWG Wipo information: grant in national office

Ref document number: 1999906508

Country of ref document: EP

WWG Wipo information: grant in national office

Ref document number: 1020007009485

Country of ref document: KR