KR20200055867A - 쿠마린-3-카복시아마이드 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 유로텐신-ⅱ 수용체 활성 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 - Google Patents

쿠마린-3-카복시아마이드 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 유로텐신-ⅱ 수용체 활성 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 Download PDF

Info

Publication number
KR20200055867A
KR20200055867A KR1020180139135A KR20180139135A KR20200055867A KR 20200055867 A KR20200055867 A KR 20200055867A KR 1020180139135 A KR1020180139135 A KR 1020180139135A KR 20180139135 A KR20180139135 A KR 20180139135A KR 20200055867 A KR20200055867 A KR 20200055867A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
piperidin
coumarin
bromo
benzyl
yloxy
Prior art date
Application number
KR1020180139135A
Other languages
English (en)
Other versions
KR102174395B1 (ko
Inventor
임채조
이규양
이병호
오광석
이정현
서호원
박혜진
Original Assignee
한국화학연구원
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 한국화학연구원 filed Critical 한국화학연구원
Priority to KR1020180139135A priority Critical patent/KR102174395B1/ko
Publication of KR20200055867A publication Critical patent/KR20200055867A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR102174395B1 publication Critical patent/KR102174395B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
    • A23L29/00—Foods or foodstuffs containing additives; Preparation or treatment thereof
    • A23L29/03—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
    • A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
    • A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/453—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
    • A23V2002/00—Food compositions, function of food ingredients or processes for food or foodstuffs

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

쿠마린-3-카복시아마이드 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 유로텐신-Ⅱ 수용체 활성 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것으로, 상기 유도체는 유로텐신-Ⅱ 수용체에 대한 길항제로 작용함으로써 울혈성 심부전, 심장 허혈, 심근경색, 심장 비대증, 심장 섬유증, 관상동맥 질환, 동맥경화증, 고혈압, 천식, 신부전, 당뇨병, 혈관염증, 신경퇴행성 질환, 뇌졸중, 통증, 우울증, 정신병, 암 등과 같은 유로텐신-Ⅱ 수용체 활성 관련 질환을 예방 또는 치료하는데 유용하게 사용할 수 있다.

Description

쿠마린-3-카복시아마이드 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 유로텐신-Ⅱ 수용체 활성 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 {Coumarin-3-carboxamide derivatives, preparation method therof, and pharmaceutical composition for use in preventing or treating Urotensin-Ⅱ receptor activity related diseases containing the same as an active ingredient}
쿠마린-3-카복시아마이드 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 유로텐신-Ⅱ 수용체 활성 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
유로텐신-Ⅱ는 시스테인 결합된 사이클릭 펩타이드로서, 엔도테린-1보다 10배 이상 강한 현재까지 알려진 가장 강력한 혈관수축제 중 하나로 알려져 있다(비특허문헌 1). 유로텐신-Ⅱ는 사람에서의 11개의 아미노산으로부터 쥐에서의 14개의 아미노산으로 조성되어 있으며, 망둥이(goby fish)에서 처음 발견되었지만 현재는 모든 척추동물에서 확인되고 있다(비특허문헌 2).
유로텐신-Ⅱ는 심근세포의 비대 및 평활근 세포의 증식을 유도하는 것으로 보고되어 심부전 및 동맥 경화증 등 만성 혈관질환에서의 관련성이 있음을 나타낸다(비특허문헌 3). 또한, 유로텐신-Ⅱ는 만성 심부전의 특징인 말초혈관 긴장도(peripheral vascular tone)를 증가시키는 것으로 보고되었다(비특허문헌 4). 신장 기능장애 환자의 혈장에서 유로텐신-Ⅱ가 높게 발현된다(비특허문헌 5). 유로텐신-Ⅱ는 당뇨병과도 관련되어 있다고 보고되었다(비특허문헌 6). 유로텐신-Ⅱ는 중추신경계 장애에도 관련되어 있음이 보고되었다(비특허문헌 7). 특정 종양 세포주에서 유로텐신-Ⅱ 수용체를 과발현시키는 것으로 나타났다(비특허문헌 8).
유로텐신-Ⅱ의 생리학적 활성은 유로텐신-Ⅱ 수용체(UT)의 활성화를 통해 매개된다. 이전에 7개-도메인 막통과 수용체로서 G-단백질-커플링-수용체(GPCR)인 고아(orphan) 수용체 GPR14가 유로텐신-Ⅱ 수용체로 확인되었다(비특허문헌 9). 유로텐신-Ⅱ 수용체는 혈관, 심장, 간, 신장, 근육 및 폐 등 여러 조직에서 발현된다(비특허문헌 10).
유로텐신-Ⅱ 수용체 길항제는 울혈성 심부전, 심장 허혈, 심근경색, 심장 비대증, 심장 섬유증, 관상동맥 질환, 동맥경화증, 고혈압, 천식, 신부전, 당뇨병 및 혈관염증 치료에 유용할 수 있다. 또한 U- 수용체 길항제는 중추신경계 장애, 예를 들어 신경퇴행성 질환, 뇌졸중, 통증, 우울증 및 정신병의 치료에 유용할 수 있으며, 특정 암의 치료에 유용할 수 있다.
유로텐신-Ⅱ수용체 길항제 개발 연구는 유란타이드(Urandtide)를 기반으로 한 펩티도미메틱(peptidomimetics) 연구에서 탈피, 다양한 화학적 골격을 가진 저분자 합성 화합물을 도출하기 위한 연구가 진행 중이다.
Ames et al., Nature 1999, 401, 282 Onan et al., Trends Endocrinol. Metab. 2004, 15, 175 Zou et al., FEBS Letters 2001, 508, 57 Lim et al., Circulation 2004, 109, 1212 Totsune et al., Lanceet 2001, 358, 810 Totsune et al., Clin. Sci. 2003, 104, 1 Matsumoto et al., Neurosci. Lett., 2004, 358, 99 Takahashi et al., Peptides, 2003, 24, 301 Elshourbagy et al., Br. J. Pharmacol. 2002, 36, 9 Proulx et al., Peptides 2008, 29, 691
본 발명의 일 목적은, 쿠마린-3-카복시아마이드 유도체를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은, 쿠마린-3-카복시아마이드 유도체의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은, 쿠마린-3-카복시아마이드 유도체를 유효성분으로 함유하는 유로텐신-Ⅱ 수용체 활성 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은, 쿠마린-3-카복시아마이드 유도체를 유효성분으로 함유하는 유로텐신-Ⅱ 수용체 활성 관련 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여,
본 발명의 일 측면에 따라, 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다:
[화학식 1]
Figure pat00001
(상기 화학식 1에서,
R1은 수소, 할로겐, NO2, CN, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-10알킬 또는 직쇄 또는 분지쇄의 C1-10알콕시이고;
R2는 할로겐이고; 및
r은 1-4의 정수이다).
본 발명의 다른 측면에 따라, 하기 반응식 1에 나타낸 바와 같이,
화학식 3으로 표시되는 화합물과 화학식 4으로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 2으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 1); 및
화학식 2로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 11로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 2)를 포함하는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법이 제공된다:
[반응식 1]
Figure pat00002
(상기 반응식 1에서,
R1, R2 및 r은 제1항의 화학식 1에서 정의한 바와 같고; 및
PGa는 t-부틸옥시카보닐(Boc), 카보벤질옥시(Cbz), 9-플루오레닐메틸옥시카보닐(Fmoc), 아세틸(Ac), 벤조일(Bz), 벤질(Bn), p-메톡시벤질(PMB), 3,4-다이메톡시벤질(DMPM), p-메톡시페닐(PMP), 토실(Ts), 2,2,2-트리클로로에톡시카보닐(Troc), 2-트리메틸실릴에톡시카보닐(Teoc) 및 아릴옥시카보닐(Alloc)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종의 아민보호기이다).
본 발명에 다른 측면에 따라, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 유로텐신-Ⅱ 수용체 활성 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물이 제공된다.
본 발명의 다른 측면에 따라, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 유로텐신-Ⅱ 수용체 활성 관련 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물이 제공된다.
본 발명의 다른 측면에 따라, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물 또는 건강기능식품 조성물을 필요한 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 유로텐신-Ⅱ 수용체 활성 관련 질환의 예방 또는 치료 방법이 제공된다.
본 발명의 다른 측면에 따라, 유로텐신-Ⅱ 수용체 활성 관련 질환의 예방 또는 치료에 있어서의, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 약학적 조성물 또는 건강기능식품 조성물의 용도가 제공된다.
본 발명의 쿠마린-3-카복시아마이드 유도체는 유로텐신-Ⅱ 수용체에 대한 길항제로 작용함으로써 울혈성 심부전, 심장 허혈, 심근경색, 심장 비대증, 심장 섬유증, 관상동맥 질환, 동맥경화증, 고혈압, 천식, 신부전, 당뇨병, 혈관염증, 신경퇴행성 질환, 뇌졸중, 통증, 우울증, 정신병, 암 등과 같은 유로텐신-Ⅱ 수용체 활성 관련 질환을 예방 또는 치료하는데 유용하게 사용할 수 있다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명의 일 측면은, 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
[화학식 1]
Figure pat00003
상기 화학식 1에서,
R1은 수소, 할로겐, NO2, CN, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-10알킬 또는 직쇄 또는 분지쇄의 C1-10알콕시이고;
R2는 할로겐이고; 및
r은 1-4의 정수이다.
상기 R1은 수소, 할로겐, NO2, CN, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-6알킬 또는 직쇄 또는 분지쇄의 C1-6알콕시일 수 있다.
또한, 상기 R1은 수소, 할로겐, NO2, CN, C1-4알킬 또는 C1-4알콕시일 수 있다.
또한, 상기 R1은 수소, F, Cl, Br, NO2, CN, 메틸 또는 메톡시일 수 있다.
상기 R2는 Br일 수 있고, 피페리딘 옥시의 ortho위치에 결합될 수 있다.
상기 r은 1-3의 정수 있수 있고, 1 또는 2일 수 있다.
상기 화학식 1에서,
Figure pat00004
는 쿠마린의 벤젠에서 각 CH에
Figure pat00005
가 결합된 것을 의미하며, 구체적으로 벤젠의 C-R1 결합형태를 나타내고, 벤젠에
Figure pat00006
가 r개 결합될 수 있음을 의미한다. 벤젠에 결합된 각각의
Figure pat00007
은 동일 또는 상이할 수 있다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 예로는 하기의 화합물들을 들 수 있다:
(1)N-(1-(3-브로모-4-(피페리딘-4-일옥시)벤질)피페리딘-4-일)-쿠마린-3-카복시아마이드;
(2)N-(1-(3-브로모-4-(피페리딘-4-일옥시)벤질)피페리딘-4-일)-6-나이트로-쿠마린-3-카복시아마이드;
(3)N-(1-(3-브로모-4-(피페리딘-4-일옥시)벤질)피페리딘-4-일)-6-메톡시-쿠마린-3-카복시아마이드;
(4)N-(1-(3-브로모-4-(피페리딘-4-일옥시)벤질)피페리딘-4-일)-6-클로로-쿠마린-3-카복시아마이드;
(5)N-(1-(3-브로모-4-(피페리딘-4-일옥시)벤질)피페리딘-4-일)-6-브로모-쿠마린-3-카복시아마이드;
(6)N-(1-(3-브로모-4-(피페리딘-4-일옥시)벤질)피페리딘-4-일)-6-메틸-쿠마린-3-카복시아마이드;
(7)N-(1-(3-브로모-4-(피페리딘-4-일옥시)벤질)피페리딘-4-일)-6-플루오로-쿠마린-3-카복시아마이드;
(8)N-(1-(3-브로모-4-(피페리딘-4-일옥시)벤질)피페리딘-4-일)-6-시아노-쿠마린-3-카복시아마이드;
(9)N-(1-(3-브로모-4-(피페리딘-4-일옥시)벤질)피페리딘-4-일)-7-메톡시-쿠마린-3-카복시아마이드;
(10)N-(1-(3-브로모-4-(피페리딘-4-일옥시)벤질)피페리딘-4-일)-7-메틸-쿠마린-3-카복시아마이드;
(11)N-(1-(3-브로모-4-(피페리딘-4-일옥시)벤질)피페리딘-4-일)-7-플루오로-쿠마린-3-카복시아마이드;
(12)N-(1-(3-브로모-4-(피페리딘-4-일옥시)벤질)피페리딘-4-일)-7-클로로-쿠마린-3-카복시아마이드;
(13)N-(1-(3-브로모-4-(피페리딘-4-일옥시)벤질)피페리딘-4-일)-7-브로모-쿠마린-3-카복시아마이드;
(14)N-(1-(3-브로모-4-(피페리딘-4-일옥시)벤질)피페리딘-4-일)-7-시아노-쿠마린-3-카복시아마이드;
(15)N-(1-(3-브로모-4-(피페리딘-4-일옥시)벤질)피페리딘-4-일)-8-플루오로-쿠마린-3-카복시아마이드;
(16)N-(1-(3-브로모-4-(피페리딘-4-일옥시)벤질)피페리딘-4-일)-8-메틸-쿠마린-3-카복시아마이드;
(17)N-(1-(3-브로모-4-(피페리딘-4-일옥시)벤질)피페리딘-4-일)-8-메틸-쿠마린-3-카복시아마이드;
(18)N-(1-(3-브로모-4-(피페리딘-4-일옥시)벤질)피페리딘-4-일)-6,7-다이메톡시-쿠마린-3-카복시아마이드;
(19)N-(1-(3-브로모-4-(피페리딘-4-일옥시)벤질)피페리딘-4-일)-6,7-다이플루오로-쿠마린-3-카복시아마이드;
(20)N-(1-(3-브로모-4-(피페리딘-4-일옥시)벤질)피페리딘-4-일)-6,7-다이메틸-쿠마린-3-카복시아마이드;
(21)N-(1-(3-브로모-4-(피페리딘-4-일옥시)벤질)피페리딘-4-일)-6,7-다이클로로-쿠마린-3-카복시아마이드;
(22)N-(1-(3-브로모-4-(피페리딘-4-일옥시)벤질)피페리딘-4-일)-6-클로로-7-메틸-쿠마린-3-카복시아마이드;
(23)N-(1-(3-브로모-4-(피페리딘-4-일옥시)벤질)피페리딘-4-일)-6-클로로-7-플루오로-쿠마린-3-카복시아마이드;
(24)N-(1-(3-브로모-4-(피페리딘-4-일옥시)벤질)피페리딘-4-일)-7-클로로-6-플루오로-쿠마린-3-카복시아마이드;
(25)N-(1-(3-브로모-4-(피페리딘-4-일옥시)벤질)피페리딘-4-일)-7-플루오로-6-메틸-쿠마린-3-카복시아마이드.
본 발명의 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 사용할 수 있으며, 염으로는 약학적으로 허용가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산 부가염이 유용하다. 산 부가염은 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 요드화수소산, 아질산, 아인산 등과 같은 무기산류, 지방족 모노 및 디카르복실레이트, 페닐-치환된 알카노에이트, 하이드록시 알카노에이트 및 알칸디오에이트, 방향족 산류, 지방족 및 방향족 설폰산류 등과 같은 무독성 유기산, 트리플루오로아세트산, 아세테이트, 안식향산, 구연산, 젖산, 말레인산, 글루콘산, 메탄설폰산, 4-톨루엔설폰산, 주석산, 푸마르산 등과 같은 유기산으로부터 얻는다. 이러한 약학적으로 무독한 염의 종류로는 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노하이드로겐 포스페이트, 디하이드로겐 포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 플루오라이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포메이트, 이소부티레이트, 카프레이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말리에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥산-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로 벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 테레프탈레이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 클로로벤젠설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, β-하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트, 만델레이트 등을 포함한다.
본 발명에 따른 산 부가염은 통상의 방법으로 제조할 수 있으며, 예를 들면 화학식 1의 유도체를 메탄올, 에탄올, 아세톤, 메틸렌클로라이드, 아세토니트릴 등과 같은 유기용매에 녹이고 유기산 또는 무기산을 가하여 생성된 침전물을 여과, 건조시켜 제조하거나, 용매와 과량의 산을 감압 증류한 후 건조시켜 유기용매 하에서 결정화시켜서 제조할 수 있다.
또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용가능한 금속염을 만들 수 있다. 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염은 예를 들면 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해하고, 비용해 화합물 염을 여과하고, 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이때, 금속염으로는 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하다. 또한, 이에 대응하는 염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 적당한 음염(예, 질산은)과 반응시켜 얻는다.
나아가, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염뿐만 아니라, 이로부터 제조될 수 있는 용매화물, 광학 이성질체, 수화물 등을 모두 포함한다.
용어 "수화물(hydrate)"은 비공유적 분자간력(non-covalent intermolecμLar force)에 의해 결합된 화학양론적(stoichiometric) 또는 비화학양론적(non-stoichiometric) 량의 물을 포함하고 있는 본 발명의 화합물 또는 그것의 염을 의미한다. 본 발명의 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 수화물은 비공유적 분자간 힘으로 결합되는 화학양론적 또는 비화학양론적 양의 물을 포함할 수 있다. 상기 수화물은 1당량 이상, 바람직하게는, 1 당량 내지 5당량의 물을 함유할 수 있다. 이러한 수화물은 물 또는 물을 함유하는 용매로부터 본 발명의 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 이성질체 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염을 결정화시켜 제조될 수 있다.
용어 "용매화물(solvate)"은 비공유적 분자간력에 의해 결합된 화학양론적 또는 비화학양론적 양의 용매를 포함하고 있는 본 발명의 화합물 또는 그것의 염을 의미한다. 그에 관한 바람직한 용매들로는 휘발성, 비독성, 및/또는 인간에게 투여되기에 적합한 용매들이 있다.
용어 "이성질체(isomer)"는 동일한 화학식 또는 분자식을 가지지만 구조적 또는 입체적으로 다른 본 발명의 화합물 또는 그것의 염을 의미한다. 이러한 이성질체에는 호변이성질체(tautomer) 등의 구조 이성질체와, 비대칭 탄소 중심을 가지는 R 또는 S 이성체, 기하이성질체(트랜스, 시스) 등의 입체 이성질체, 광학 이성질체(enantiomer)가 모두 포함된다. 이들 모든 이성체 및 그것의 혼합물들 역시 본 발명의 범위에 포함된다.
본 발명의 다른 측면은, 하기 반응식 1에 나타낸 바와 같이,
화학식 3으로 표시되는 화합물과 화학식 4으로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 2으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 1); 및
화학식 2로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 11로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 2)를 포함하는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법을 제공한다.
[반응식 1]
Figure pat00008
(상기 반응식 1에서,
R1, R2 및 r은 제1항의 화학식 1에서 정의한 바와 같고; 및
PGa는 t-부틸옥시카보닐(Boc), 카보벤질옥시(Cbz), 9-플루오레닐메틸옥시카보닐(Fmoc), 아세틸(Ac), 벤조일(Bz), 벤질(Bn), p-메톡시벤질(PMB), 3,4-다이메톡시벤질(DMPM), p-메톡시페닐(PMP), 토실(Ts), 2,2,2-트리클로로에톡시카보닐(Troc), 2-트리메틸실릴에톡시카보닐(Teoc) 및 아릴옥시카보닐(Alloc)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종의 아민보호기이다).
이하, 본 발명에 따른 상기 반응식 1로 표시되는 제조방법에 대하여 상세히 설명한다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 상기 반응식 1에 나타난 바와 같이, 화학식 3으로 표시되는 카르복실산 화합물 및 화학식 4로 표시되는 아민 화합물을 출발물질로 사용하여 축합 및 탈보호 반응을 통하여 제조할 수 있다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법에 있어서, 상기 단계 1은 화학식 3으로 표시되는 화합물과 화학식 4로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 2로 표시되는 화합물을 얻는 단계로서, 구체적으로, 화학식 3으로 표시되는 화합물과 화학식 4로 표시되는 화합물을 축합제 존재하에 축합반응시켜 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조할 수 있으며, 보다 구체적으로, 화학식 3으로 표시되는 카르복실산 화합물과 화학식 4로 표시되는 아민 화합물을 축합제 및 염기 존재하에 축합반응시켜 아마이드 본드를 가지는 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조할 수 있다.
이때, 상기 축합반응은 통상적인 두가지 방법을 통하여 수행할 수 있으며, 구체적인 예로는 다음과 같다.
제법 1-A
상기 반응식 1의 화학식 3으로 표시되는 화합물과 화학식 4로 표시되는 화합물을 염기 존재하에 축합제를 사용하는 방법을 통하여 제조할 수 있다.
이때, 사용 가능한 사용가능한 축합제로는 유기포스포러스계열의 시약으로 비스 (2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스피닉 클로라이드 (BOP-Cl), 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(다이메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (BOP), 다이페닐포스포닐아자이드(diphenylphosphonylazide, DPPA) 등이 있고, 카보다이이미드 계열의 시약으로 다이사이클로헥실카보다이이미드(DCC), 다이아이소프로필카보다이이미드(DIC), 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)카보다이이미드(EDC)등이 있고, N,N-카보닐다이이미다졸(N,N-carbonyldiimidazole), O-벤조트리아졸-N,N,N’,N’-테트라메틸-우로니늄-헥사플루오로포스페이트 (HBTU) 등을 사용할 수 있다.
또한, 상기 염기는 반응을 촉진하고 수율을 높이기 위하여 사용되며, 사용가능한 염기로는 N,N-다이메틸아미노피리딘(DMAP), 피리딘, 트라이에틸아민, N,N-다이이소프로필에틸아민, 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]-7-운데센(DBU) 등의 유기염기 또는 소듐바이카보네이트, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등의 무기염기가 있으며, 이를 단독 또는 혼합하여, 당량 또는 과량으로 사용할 수 있다.
나아가, 반응 용매는 테트라하이드로퓨란, 다이옥산, 디클로로메탄, 1,2-다이메톡시에탄과 같은 에테르계 용매, 벤젠, 톨루엔, 자일렌과 같은 아로마틱 하이드로카본용매, 디메틸포름아미드(DMF), 디메틸설폭사이드, 아세토나이트릴 등을 단독 또는 혼합하여 사용할 수 있다. 반응 온도는 0℃에서 용매의 비등점까지이다.
제법 1-B
또한, 상기 반응식 1의 화학식 3으로 표시되는 카르복실산 화합물을 공지의 방법에 의해 아실할라이드, 카르복실산 무수물 또는 활성 에스터(active ester)(예, p-나이트로페닐 에스터, N-하이드록시석신이미드 에스터, 페타플루오로페닐 에스터 등)로 변환시킨 후, 화학식 4로 표시되는 아민 화합물과 염기 존재하에 반응시켜 화학식 1로 표시되는 화합물을 얻을 수 있다.
이때, 상기 염기로는 트라이에틸아민, 디이소프로필에틸아민과 같은 삼차아민 유기염기와 탄산나트륨, 탄산칼륨, 수산화칼륨, 수산화나트륨, 탄산세슘, 수산화바륨 등과 같은 무기염기가 있으며, 이를 단독 또는 혼합하여, 당량 또는 과량으로 사용할 수 있다.
또한, 상기 반응에서 사용 가능한 용매로는 다이옥산, 테트라하이드로퓨란, 1,2-다이메톡시에탄과 같은 에테르계 용매와 1,2-다이클로로메탄, 혹은 1,2-다이클로로에탄 같은 할로겐 포함 용매 그리고 벤젠, 톨루엔 같은 아로마틱 하이드로카본용매등이 있으며, 이를 단독 또는 혼합하여 사용할 수 있고, 용매 없이도 반응시킬 수 있다. 반응 온도는 0℃에서 용매의 비등점까지이다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법에 있어서, 상기 단계 2는 상기 단계 1에서 얻은 화학식 2로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 1로 표시되는 화합물을 얻는 단계로, 구체적으로, 상기 단계 2는 상기 단계 1에서 얻은 화학식 2로 표시되는 화합물을 반응시켜 아민 보호기를 탈보호 반응을 통해 제거하여 화학식 1로 표시되는 최종 화합물을 제조하는 단계이다.
이때, 상기 아민 보호기는 t-부틸옥시카보닐(Boc), 카보벤질옥시(Cbz), 9-플루오레닐메틸옥시카보닐(Fmoc), 아세틸(Ac), 벤조일(Bz), 벤질(Bn), p-메톡시벤질(PMB), 3,4-다이메톡시벤질(DMPM), p-메톡시페닐(PMP), 토실(Ts), 2,2,2-트리클로로에톡시카보닐(Troc), 2-트리메틸실릴에톡시카보닐(Teoc) 및 아릴옥시카보닐(Alloc)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종의 아민보호기이며, t-부틸옥시카보닐(Boc)일 수 있다.
또한, 상기 탈보호 반응의 반응조건은 아민 보호기의 종류에 따라 상이하며, 통상적인 탈보호 반응 조건을 사용하여 수행할 수 있다.
본 발명에서는 산 조건을 사용하였으며, 상기 산으로는 염산, 황산, 메탄설폰산, 트리플루오로아세트산 등을 사용할 수 있다.
또한, 상기 반응에서 사용 가능한 용매로는 테트라하이드로퓨란, 다이옥산, 디클로로메탄, 1,2-다이메톡시에탄 등의 에테르계 용매; 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등의 아로마틱 하이드로카본용매; 메탄올, 에탄올 등의 알코올계 용매; 디메틸포름아미드(DMF), 디메틸설폭사이드, 아세토나이트릴, 물 등이 있으며, 이를 단독 또는 혼합하여 사용할 수 있다.
나아가, 반응온도는 0℃에서 용매의 비등점 사이에서 수행할 수 있다.
출발물질(화학식 3로 표시되는 화합물)의 제법 1
상기 반응식 1의 출발 물질인 화학식 3의 화합물은 하기 반응식 2에 나타낸 바와 같이,
화학식 5로 표시되는 화합물과 화학식 6으로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 3으로 표시되는 화합물을 얻는 단계(단계 1)를 포함하는 제조방법으로 제조할 수 있다.
[반응식 2]
Figure pat00009
상기 반응식 2에서,
R1 및 r은 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
이하, 상기 반응식 2의 제조방법을 상세히 설명한다.
상기 반응식 2의 제조방법은, 화학식 5로 표시되는 화합물과 화학식 6으로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 3으로 표시되는 화합물을 얻는 단계를 포함하며, 구체적으로, 화학식 5로 표시되는 2-하이드록시 벤즈알데히드화합물을 화합식 6으로 표시되는 화합물과 촉매 존재하에서 축합 반응을 통해 화학식 3로 표시되는 화합물을 얻는 단계를 포함한다.
상기 반응에 사용가능한 촉매로는 피페리딘 아세테이트, 피페리딘, 암모늄 아세테이트, 프롤린, 트리에틸아민 등과 같은 염기가 있으며, 이외에도 티타늄 클로라이드 (TiCl4), 틴 클로라이드 (SnCl2) 등과 같은 루이스 산이 사용가능하다.
반응 용매는 메탄올, 에탄올, 아이소프로필 알코올과 같은 알코올계 용매, 디메틸포름아미드(DMF), 디메틸설폭사이드, 아세토나이트릴 등을 단독 또는 혼합하여 사용할 수 있다.
출발물질(화학식 4로 표시되는 화합물)의 제법 2
상기 반응식 1의 출발 물질인 화학식 4 화합물은 하기 반응식 3에 나타낸 바와 같이,
화학식 7로 표시되는 화합물과 화학식 8로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 9로 표시되는 화합물을 얻는 단계(단계 1);
상기 단계 1에서 얻은 화학식 9로 표시되는 화합물과 화학식 10으로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 11로 표시되는 화합물을 얻는 단계(단계 2); 및
상기 단계 2에서 얻은 화학식 11로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 4로 표시되는 화합물을 얻는 단계(단계 3)를 포함하는 제조방법으로 제조할 수 있다.
[반응식 3]
Figure pat00010
상기 반응식 3에서,
R2는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같고;
PGa는 t-부틸옥시카보닐(Boc), 카보벤질옥시(Cbz), 9-플루오레닐메틸옥시카보닐(Fmoc), 아세틸(Ac), 벤조일(Bz), 벤질(Bn), p-메톡시벤질(PMB), 3,4-다이메톡시벤질(DMPM), p-메톡시페닐(PMP), 토실(Ts), 2,2,2-트리클로로에톡시카보닐(Troc), 2-트리메틸실릴에톡시카보닐(Teoc) 및 아릴옥시카보닐(Alloc)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종의 아민보호기이고;
PGb는 t-부틸옥시카보닐(Boc), 카보벤질옥시(Cbz), 9-플루오레닐메틸옥시카보닐(Fmoc), 아세틸(Ac), 벤조일(Bz), 벤질(Bn), p-메톡시벤질(PMB), 3,4-다이메톡시벤질(DMPM), p-메톡시페닐(PMP), 토실(Ts), 2,2,2-트리클로로에톡시카보닐(Troc), 2-트리메틸실릴에톡시카보닐(Teoc) 및 아릴옥시카보닐(Alloc)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종의 아민보호기이되;
상기 PGa 및 PGb는 서로 다른 조건에서 탈보호화되는 아민보호기 이다.
이하, 상기 반응식 3의 제조방법을 상세히 설명한다.
상기 반응식 3의 제조방법에서, 단계 1은 화학식 7로 표시되는 화합물과 화학식 8로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 9로 표시되는 화합물을 얻는 단계로, 구체적으로, 화학식 8로 표시되는 알데히드 화합물의 OH와 화학식 9로 표시되는 피페리딘올 화합물의 OH가 축합제 및 포스핀 존재하에서 커플링 반응을 통해 화학식 8로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다.
상기 반응에서 사용가능한 축합제로는 다이 알킬 아조 계열의 시약으로, 대표적인 시약으로는 다이에틸 아조 다이카복실레이트 (DEAD)가 있으며, 다이아이소프로필 아조 다이카르복실레이트 등도 사용 할수 있다. 또한, 포스핀으로는 트라이페닐포스핀 (PPh3)이 대표적이며, 트라이메틸포스핀 (PMe3), 트라이에틸포스핀(PEt3)등도 사용이 가능하다.
반응 용매는 테트라하이드로퓨란, 다이옥산, 디틀로로메탄, 1,2-다이메톡시에탄과 같은 에테르계 용매, 디메틸포름아미드(DMF), 디메틸설폭사이드, 아세토나이트릴 등을 단독 또는 혼합하여 사용할 수 있다. 반응 온도는 0℃에서 용매의 비등점까지이다.
상기 반응식 3의 제조방법에서, 단계 2는 상기 단계 1에서 얻은 화학식 9로 표시되는 화합물과 화학식 10으로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 11로 표시되는 화합물을 얻는 단계로, 구체적으로, 화학식 9로 표시되는 알데히드 화합물의 알데히드와 화학식 10으로 표시되는 피페리딘 화합물의 NH가 금속환원제 존재하에 환원성 아민화 반응하여 화학식 11로 표시되는 화합물을 얻는 단계이다.
상기 반응에서 사용가능한 금속환원제는 소듐 보로하이드라이드 (NaBH4), 소듐트라이아세톡시 보로하이드라이드 (NaBH(OAc)3), 소듐 시아노 보로하이드라이드(NaBH3CN)를 사용할 수 있다.
반응 용매는 메탄올, 에탄올과 같은 알코올계 용매, 테트라하이드로퓨란, 다이옥산, 1,2-다이메톡시에탄과 같은 에테르계 용매 등을 단독 또는 혼합하여 사용할 수 있고 반응 온도는 0 ℃에서 용매의 비등점까지이다.
상기 반응식 3의 제조방법에서, 단계 3은 상기 단계 2에서 얻은 화학식 11로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 4로 표시되는 화합물을 얻는 단계로, 구체적으로, 화학식 11로 표시되는 화합물의 아민보호기를 탈보호 반응을 통해 제거하여 화학식 4로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다.
이때, 상기 아민 보호기는 t-부틸옥시카보닐(Boc), 카보벤질옥시(Cbz), 9-플루오레닐메틸옥시카보닐(Fmoc), 아세틸(Ac), 벤조일(Bz), 벤질(Bn), p-메톡시벤질(PMB), 3,4-다이메톡시벤질(DMPM), p-메톡시페닐(PMP), 토실(Ts), 2,2,2-트리클로로에톡시카보닐(Troc), 2-트리메틸실릴에톡시카보닐(Teoc) 및 아릴옥시카보닐(Alloc)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종의 아민보호기이며, t-부틸옥시카보닐(Boc)일 수 있다.
또한, 상기 탈보호 반응의 반응조건은 아민 보호기의 종류에 따라 상이하며, 통상적인 탈보호 반응 조건을 사용하여 수행할 수 있다.
본 발명에서는 염기 조건을 사용하였으며, 상기 반응에서 사용가능한 염기로는 피페리딘이 대표적이며, 이외에 피롤리딘, 피리딘, 트라이에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, DBU 등의 유기염기를 사용하거나, NaOH, Na2CO3, K2CO3, Cs2CO3 등의 무기염기를 당량 또는 과량 사용할 수 있다.
반응 용매는 테트라하이드로퓨란, 다이옥산, 디틀로로메탄, 1,2-다이메톡시에탄과 같은 에테르계 용매, 디메틸포름아미드(DMF), 디메틸설폭사이드, 아세토나이트릴 등을 단독 또는 혼합하여 사용할 수 있다. 반응 온도는 0℃에서 용매의 비등점까지이다.
본 발명에 다른 측면은, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 유로텐신-Ⅱ 수용체 활성 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
상기 유로텐신-Ⅱ 수용체 활성 관련 질환은 혈성 심부전, 심장 허혈, 심근경색, 심장 비대증, 심장 섬유증, 관상동맥 질환, 동맥경화증, 고혈압, 천식, 신부전, 당뇨병, 혈관염증, 신경퇴행성 질환, 뇌졸중, 통증, 정신병 및 암으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 질환일 수 있다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 유로텐신-Ⅱ 수용체에 대하여 길항작용할 수 있다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 유로텐신-Ⅱ 수용체 길항효과를 측정한 결과,
본 발명의 모든 실시예 화합물이 낮은 농도에서 유로텐신-Ⅱ 수용체에 대해 길항작용을 하는 것으로 확인되었다. 특히, 본 발명에 따른 실시예 3-4, 6, 11-13, 16-17, 19, 21, 23-25 화합물은 IC50 값 30 nM 이하의 낮은 농도에서도 유로텐신-Ⅱ 수용체에 대하여 길항작용을 하는 바, 유로텐신-Ⅱ 수용체에 대한 길항효과가 우수하다(실험예 1 및 표 2 참조).
따라서, 본 발명에 따른 화합물은 유로텐신-Ⅱ 수용체에 대한 길항제로 작용함으로써, 울혈성 심부전, 심장 허혈, 심근경색, 심장 비대증, 심장 섬유증, 관상동맥 질환, 동맥경화증, 고혈압, 천식, 신부전, 당뇨병, 혈관염증, 신경퇴행성 질환, 뇌졸중, 통증, 우울증, 정신병 및 암과 같은 유로텐신-Ⅱ 수용체 과활성에 의한 질환을 예방, 개선 또는 치료하는데 유용하게 사용할 수 있다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 임상 투여시에 경구 및 비경구의 여러 가지 제형으로 투여될 수 있다. 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등 이 포함되며, 이러한 고형제제는 하나 이상의 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 탄산칼슘, 수크로오스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한 단순한 부형제 이외에 스테아린산 마그네슘, 탈크 등과 같은 윤활제들도 사용된다. 경구투여를 위한 액상제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제가 포함된다. 비수성용제, 현탁용제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테로 등이 사용될 수 있다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효 성분으로 하는 약학적 조성물은 비경구 투여할 수 있으며, 비경구 투여는 피하주사, 정맥주사, 근육 내 주사 또는 흉부 내 주사를 주입하는 방법에 의한다.
이때, 비경구 투여용 제형으로 제제화하기 위하여 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 안정제 또는 완충제와 함께 물에 혼합하여 용액 또는 현탁액으로 제조하고, 이를 앰플 또는 바이알 단위 투여형으로 제조할 수 있다. 상기 조성물은 멸균되고/되거나 방부제, 안정화제, 수화제 또는 유화 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제 등의 보조제, 및 기타 치료적으로 유용한 물질을 함유할 수 있으며, 통상적인 방법인 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 따라 제제화할 수 있다.
경구 투여용 제형으로는 예를 들면 정제, 환제, 경/연질 캅셀제, 액제, 현탁제, 유화제, 시럽제, 과립제, 엘릭시르제, 트로키제 등이 있는데, 이들 제형은 유효성분 이외에 희석제(예: 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로즈 및/또는 글리신), 활택제(예: 실리카, 탈크, 스테아르산 및 그의 마그네슘 또는 칼슘염 및/또는 폴리에틸렌 글리콜)를 함유하고 있다. 정제는 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 메틸셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈 및/또는 폴리비닐피롤리딘 등과 같은 결합제를 함유할 수 있으며, 경우에 따라 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 나트륨 염 등과 같은 붕해제 또는 비등 혼합물 및/또는 흡수제, 착색제, 향미제, 및 감미제를 함유할 수 있다.
본 발명의 다른 측면은, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 유로텐신-Ⅱ 수용체 활성 관련 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공한다.
상기 유로텐신-Ⅱ 수용체 활성 관련 질환은 혈성 심부전, 심장 허혈, 심근경색, 심장 비대증, 심장 섬유증, 관상동맥 질환, 동맥경화증, 고혈압, 천식, 신부전, 당뇨병, 혈관염증, 신경퇴행성 질환, 뇌졸중, 통증, 정신병 및 암으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 질환일 수 있다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 유로텐신-Ⅱ 수용체에 대하여 길항작용할 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물은, 유로텐신-Ⅱ 수용체 길항작용을 나타냄으로써, 유로텐신-Ⅱ 수용체 과활성에 의한 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물로 식품, 음료 등의 건강기능보조 식품에 첨가할 수 있다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 식품에 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용될 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다. 유효성분의 혼합량은 그의 사용 목적(예방 또는 개선용)에 따라 적합하게 결정될 수 있다. 일반적으로, 건강식품 중의 상기 화합물의 양은 전체 식품 중량의 0.1 내지 90 중량부로 가할 수 있다. 그러나 건강 및 위생을 목적으로 하거나 또는 건강 조절을 목적으로 하는 장기간의 섭취의 경우에는 상기 양은 상기 범위 이하일 수 있으며, 안전성 면에서 아무런 문제가 없기 때문에 유효성분은 상기 범위 이상의 양으로도 사용될 수 있다.
또한, 본 발명의 건강 기능성 음료 조성물은 지시된 비율로 필수 성분으로서 상기 화합물을 함유하는 외에는 다른 성분에는 특별한 제한이 없으며 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물의 예는 모노사카라이드, 예를 들어, 포도당, 과당 등; 디사카라이드, 예를 들어 말토스, 슈크로스 등; 및 폴리사카라이드, 예를 들어 덱스트린, 시클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당, 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다. 상술한 것 이외의 향미제로서 천연 향미제(타우마틴, 스테비아 추출물(예를 들어 레바우디오시드 A, 글리시르히진등) 및 합성 향미제(사카린, 아스파르탐 등)를 유리하게 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명의 조성물 100 g당 일반적으로 약 1 내지 20 g, 바람직하게는 약 5 내지 12 g이다.
나아가, 상기 외에 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 중진제(치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그 밖에 본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물은 천연 과일 쥬스 및 과일 쥬스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다.
본 발명의 다른 측면은, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물 또는 건강기능식품 조성물을 필요한 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 유로텐신-Ⅱ 수용체 활성 관련 질환의 예방 또는 치료 방법을 제공한다.
본 발명의 다른 측면은, 유로텐신-Ⅱ 수용체 활성 관련 질환의 예방 또는 치료에 있어서의, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 약학적 조성물 또는 건강기능식품 조성물의 용도를 제공한다.
이하, 본 발명을 실시예 및 실험예에 의해 상세히 설명한다.
단, 하기 실시예 및 실험예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예 및 실험예에 한정되는 것은 아니다.
<제조예 1> 6-나이트로-쿠마린-3-카복실산의 제조
Figure pat00011
2-하이드록시-5-나이트로벤즈알데하이드 232 mg (1.38 mmol)을 8 ml의 에탄올에 용해시킨 후 멜드럼즈 에시드 200 mg (1.38 mmol)과 피페리딘을 촉매량만큼 첨가하여 상온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 종결 후, 감압 농축한 뒤 2N 수산화나트륨을 이용하여 산성화시킨 후 30 ml 에틸 아세테이트를 이용하여 추출하고, 무기염 용액 50 ml를 첨가하여 세척한 후, 무수황산나트륨(Na2SO4)으로 건조시키고, 감압 농축하여 목적 화합물을 12%의 수율로 37 mg (0.16 mmol)을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.81 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.41 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.7 Hz, 1H)
<제조예 2> 4-[4-[(4-아미노피페리딘-1-일)메틸]-2-브로모페녹시]피페리딘-1-tert-부틸 카르복실레이트의 제조
단계 1: 4-(2-브로모-4-포밀페녹시)피페리딘-1-tert-부틸 카르복실레이트의 제조
Figure pat00012
3-브로모-4-하이드록시벤즈알데하이드 (30 g, 149.2 mmol)를 400 ml의 테트라하이드로퓨란에 용해시킨 후, 0℃에서 tert-부틸 4-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트 (33 g, 164.2 mmol), 트리페닐포스핀 (51 g, 193.96 mmol)을 첨가하였다. 2.2M 다이에틸 아조다이카복실레이트 (88 ml, 193.96 mmol)을 0℃에서 15분에 걸쳐 천천히 가한 후 4시간 동안 교반하였다. 반응 종결 후 용매를 감압농축한 후, 500 ml의 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 3N 소듐 하이드록사이드 수용액으로 (500 ml) 세척하였다. 유기층을 무수황산나트륨 (Na2SO4)로 건조시키고, 감압 농축한 후 여액을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (노말헥산 : 에틸 아세테이트 = 3 : 1, v/v)로 정제하여 목적화합물을 34%의 수율로 (19.68 g, 51.21 mmol)을 얻었다.
Rf= 0.37 (노말헥산 : 에틸 아세테이트 = 3 : 1, v/v)
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.84 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.72-4.76 (m, 1H), 3.56-3.62 (m, 4H), 1.86-1.94 (m, 4H), 1.47 (s, 9H).
단계 2: 4-[4-[[4-[[[(9H-플루오렌-9-일)메톡시]카보닐]아미노]피페리딘-1-일]메틸]-2-브로모페녹시]피페리딘-1- tert -부틸 카르복실레이트의 제조
Figure pat00013
상기 단계 1에서 제조한 4-(2-브로모-4-포밀페녹시)피페리딘-1-tert-부틸 카르복실레이트 (12.24 g, 31.85 mmol)를 250 ml의 다이클로로메탄에 용해시킨 후, (9H-플루오렌-9-일)메틸 피페리딘-4-일카바메이트 하이드로클로라이드 (12.57 g, 35.04 mmol)을 첨가하고 상온에서 1시간 교반한 후, 소듐 트리아세톡보로하이드라이드 (8.78 g, 41.41 mmol)을 가하고 상온에서 4시간 교반하였다. 300 ml의 물을 천천히 첨가한 후, 포화 소듐바이카보네이트로 중성화 (pH7)하고 500 ml의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수황산나트륨 (Na2SO4)로 건조시키고, 감압 농축한 후 여액을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (3% 메탄올/다이클로로메탄, v/v)로 정제하여 목적화합물을 82%의 수율로 (17.91 g, 25.98 mmol)을 얻었다.
Rf= 0.25 (5% 메탄올/다이클로로메탄, v/v)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.74 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.39 (dd, J = 7.4, 7.0 Hz, 2H), 7.30 (dd, J = 7.4, 7.0 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.64-4.73 (m, 1H), 4.36-4.44 (m, 2H), 4.17-4.23 (m, 1H), 3.58-4.64 (m, 2H), 3.49-3.54 (m, 2H), 3.43 (s, 2H), 2.78-2.90 (m, 2H), 2.07-2.18 (m, 2H), 1.82-1.90 (m, 6H), 1.47 (s, 9H), 1.41-1.46 (m, 2H).
단계 3: 4-[4-[(4-아미노피페리딘-1-일)메틸]-2-브로모페녹시]피페리딘-1-tert-부틸 카르복실레이트의 제조
Figure pat00014
상기 단계 2에서 제조한 화합물 (17.91 g, 25.98 mmol)을 250 ml의 메탄올/테트라하이드로퓨란(2/1, v/v)에 용해시킨 후, 2N 소듐 하이드록사이드 (38.97 ml, 77.94 mmol)을 첨가하고 상온에서 20분간 교반하였다. 200 ml의 물을 가하고 500 ml의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수황산나트륨 (Na2SO4)로 건조시키고, 감압 농축한 후 여액을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (5% 메탄올/다이클로로메탄, v/v)로 정제하여 목적화합물을 82%의 수율로 (10.35 g, 21.42 mmol)을 얻었다.
Rf= 0.25 (10% 메탄올/다이클로로메탄, v/v)
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.49 (s, 1H), 7.17 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.50-4.55 (m, 1H), 3.60-3.66 (m, 2H), 3.44-3.50 (m, 2H), 3.38 (s, 2H), 2.77-2.82 (m, 2H), 2.61-2.68 (m, 1H), 1.96-2.03 (m, 2H), 1.82-1.91 (m, 4H), 1.75-1.81 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.33-1.42 (m, 2H).
<실시예 1> N -(1-(3-브로모-4-(피페리딘-4-일옥시)벤질)피페리딘-4-일)-쿠마린-3-카복시아마이드의 제조
단계 1: 4-(4-((4-(쿠마린-3-카보아미도)피페리딘-1-일)메틸)페녹시)피페리딘-1-tert-부틸 카복실에이트의 제조
Figure pat00015
쿠마린-3-카복실산 15 mg (0.08 mmol)과 4-(4-((4-아미노피페리딘-1-일)메틸)-2-브로모페녹시)피페리딘-1-tert-부틸 카복실에이트 40 mg (0.09 mmol) 5 ml의 N,N-디메틸포름아마이드로 용해시킨 후 BOPCl 30 mg (0.12 mmol), 트리에틸아민 33 ul (0.24 mmol)을 가하여 상온에서 16 시간 교반 시켰다. 반응 종결 후 20 ml의 에틸 아세테이트와 20 ml의 물로 추출하였다. 유기층을 소금물로 2차례 씻어주었다. 물층에 목적화합물이 녹아있음 유충을 무수황산마그네슘(MgSO4)으로 건조시키고 여액을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄 : 메탄올, 30 : 1, v/v)로 정제하여 옅은노란포말의 목적화합물을 75%의 수율로 40 mg (0.06 mmol)을 얻었다.
Rf =0.24 (디클로로메탄 : 메탄올, 20 : 1, v/v)
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.92 (s, 1H), 8.84 (d, J = 7.8 Hz, NH), 7.71 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 8.4, 7.3 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 7.9, 7.3 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 8.6, 1.9 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.54-4.59 (m, 1H), 3.99-4.08 (m, 1H), 3.62-3.69 (m, 2H), 3.47-3.55 (m, 2H), 3.46 (s, 2H), 2.80-2.87 (m, 2H), 2.20-2.29 (m, 2H), 1.99-2.06 (m, 2H), 1.83-1.93 (m, 4H), 1.63-1.72 (m, 2H), 1.49 (s, 9H).
단계 2: N -(1-(3-브로모-4-(피페리딘-4-일옥시)벤질)피페리딘-4-일)-쿠마린-3-카복시아마이드의 제조
Figure pat00016
상기 단계 1에서 얻은 화합물 40 mg (0.06 mmol)을 5 ml의 다이옥산에 용해시킨 후 2 ml의 HCl(con.)을 가하여 2 시간 상온 교반 시켰다. 반응 종결후 용매를 감압농축하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 정제과정 없이 흰고체의 목적화합물을 99%의 수율로 34 mg (0.06 mmol)을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.70 (s, 1H), 7.76 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 8.3, 7.3 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 8.6, 2.0 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 8.0, 7.3 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.78-4.85 (m, 1H), 4.19 (s, 2H), 4.00-4.08 (m, 1H), 3.42-3.48 (m, 2H), 3.26-3.34 (m, 2H), 3.14-3.21 (m, 2H), 3.04-3.12 (m, 2H), 1.79-2.19 (m, 8H).
<실시예 2> N -(1-(3-브로모-4-(피페리딘-4-일옥시)벤질)피페리딘-4-일)-6-나이트로-쿠마린-3-카복시아마이드의 제조
쿠마린-3-카복실산을 사용하는 대신에, 상기 제조예 1에서 얻은 6-나이트로-쿠마린-3-카복실산 18 mg (0.07 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 두 단계 통합 6%의 수율로 2 mg (0.004 mmol)을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.97 (s, 1H), 8.84 (d, J = 2.2 Hz ,1H), 8.58 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 1.9 Hz ,1H), 7.65 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 8.8, 1.9 Hz ,1H), 7.30 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.94-4.98 (m, 1H), 4.32 (s, 2H), 4.14-4.22 (m, 1H), 3.58-3.60 (m, 2H), 3.43-3.45 (m, 2H), 3.29-3.31 (m, 2H), 3.16-3.03 (m, 2H), 2.30-2.34 (m, 2H), 2.12-2.22 (m, 4H), 1.87-1.05 (m, 2H)
<실시예 3> N -(1-(3-브로모-4-(피페리딘-4-일옥시)벤질)피페리딘-4-일)-6-메톡시-쿠마린-3-카복시아마이드의 제조
쿠마린-3-카복실산을 사용하는 대신에, 6-메톡시-쿠마린-3-카복실산 14 mg (0.06 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 두 단계 통합 39%의 수율로 12 mg (0.02 mmol)을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.79 (s, 1H), 8.68 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.59 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 9.1, 2.9 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.83-4.87 (m, 1H), 4.22 (s, 2H), 3.99-4.05 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.16-3.22 (m, 2H), 3.10-3.15 (m, 2H), 2.02-2.08 (m, 2H), 2.03-2.14 (m, 5H), 1.83-1.94 (m, 5H)
<실시예 4> N -(1-(3-브로모-4-(피페리딘-4-일옥시)벤질)피페리딘-4-일)-6-클로로-쿠마린-3-카복시아마이드의 제조
쿠마린-3-카복실산을 사용하는 대신에, 6-클로로-쿠마린-3-카복실산 21 mg (0.09 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 두 단계 통합 18%의 수율로 9 mg (0.02 mmol)을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.97 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.83 (s, 1H), 7.93 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.75 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.95-4.98 (m, 1H), 4.32 (s, 2H), 4.15-4.19 (m, 1H), 3.56-3.60 (m, 2H), 3.40-3.47 (m, 2H), 3.28-3.31 (m, 2H), 3.17-3.22 (m, 2H), 2.29-2.32 (m, 2H), 2.09-2.23 (m, 4H), 1.88-1.95 (m, 2H)
<실시예 5> N -(1-(3-브로모-4-(피페리딘-4-일옥시)벤질)피페리딘-4-일)-6-브로모-쿠마린-3-카복시아마이드의 제조
쿠마린-3-카복실산을 사용하는 대신에, 6-브로모-쿠마린-3-카복실산 20 mg (0.07 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 두 단계 통합 6%의 수율로 2 mg (0.004 mmol)을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.84 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.88 (d, J = 8.1 Hz ,1H), 7.80 (s, 1H), 7.48 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.78-4.84 (m, 1H), 7.30 (s, 2H), 4.14-4.19 (m, 1H), 3.51-3.66 (m, 4H), 3.43-3.49 (m, 2H), 3.14-3.24 (m, 2H), 2.31-2.33 (m, 2H), 2.12-2.23 (m, 2H), 1.91-2.00 (m, 2H), 1.77-1.89 (m, 2H)
<실시예 6> N -(1-(3-브로모-4-(피페리딘-4-일옥시)벤질)피페리딘-4-일)-6-메틸-쿠마린-3-카복시아마이드의 제조
쿠마린-3-카복실산을 사용하는 대신에, 6-메틸-쿠마린-3-카복실산 18 mg (0.08 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 두 단계 통합 41%의 수율로 17 mg (0.03 mmol)을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.74 (s, 1H), 8.65 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.62 (dd, J = 8.6, 1.9 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.83-4.87 (m, 1H), 4.21 (s, 2H), 3.97-4.04 (m, 1H), 3.18-3.24 (m, 2H), 3.08-3.14 (m, 2H), 3.02-3.06 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.05-2.15 (m, 5H), 1.89-1.96 (m, 5H)
<실시예 7> N -(1-(3-브로모-4-(피페리딘-4-일옥시)벤질)피페리딘-4-일)-6-플루오로-쿠마린-3-카복시아마이드의 제조
쿠마린-3-카복실산을 사용하는 대신에, 6-플루오로-쿠마린-3-카복실산 16 mg (0.12 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 두 단계 통합 4%의 수율로 2 mg (0.004 mmol)을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.86 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.66 (dd, J = 8.0, 2.8 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.55 (ddd, J = 9.2, 8.9, 2.8 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 9.2, 4.3 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.95-4.98 (m, 1H), 4.32 (s, 2H), 4.14-4.20 (m, 1H), 3.58-3.60 (m, 2H), 3.42-3.47 (m, 3H), 3.16-3.22 (m, 2H), 2.30-2.33 (m, 2H), 2.12-2.23 (m, 5H), 1.87-1.94 (m, 2H)
<실시예 8> N -(1-(3-브로모-4-(피페리딘-4-일옥시)벤질)피페리딘-4-일)-6-시아노-쿠마린-3-카복시아마이드의 제조
쿠마린-3-카복실산을 사용하는 대신에, 6-시아노-쿠마린-3-카복실산 25 mg (0.12 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 두 단계 통합 22%의 수율로 14 mg (0.02 mmol)을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.75 (s, 1H), 8.57 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.16 (dd, J = 8.6, 1.6 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 8.3, 1.3 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.84-4.87 (m, 1H), 4.21 (s, 2H), 4.00-4.04 (m, 2H), 3.35-3.37 (m, 2H), 3.17-3.23 (m, 2H), 3.10-3.15 (m, 2H), 3.02-3.08 (m, 2H), 2.07-2.15 (m, 4H), 1.90-1.97 (m, 4H)
<실시예 9> N -(1-(3-브로모-4-(피페리딘-4-일옥시)벤질)피페리딘-4-일)-7-메톡시-쿠마린-3-카복시아마이드의 제조
쿠마린-3-카복실산을 사용하는 대신에, 7-메톡시-쿠마린-3-카복실산 14 mg (0.06 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 두 단계 통합 54%의 수율로 18 mg (0.03 mmol)을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.81 (s, 1H), 8.59 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 8.6, 1.3 Hz ,1H), 7.32 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 1H), 4.83-4.87 (m, 1H), 4.21 (s, 2H), 3.98-4.04 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.16-3.23 (m, 2H), 3.08-3.14 (m, 2H), 3.01-3.07 (m, 2H), 2.03-2.14 (m, 5H), 1.85-1.95 (m, 5H)
<실시예 10> N -(1-(3-브로모-4-(피페리딘-4-일옥시)벤질)피페리딘-4-일)-7-메틸-쿠마린-3-카복시아마이드의 제조
쿠마린-3-카복실산을 사용하는 대신에, 7-메틸-쿠마린-3-카복실산 17 mg (0.08 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 두 단계 통합 63%의 수율로 33 mg (0.05 mmol)을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.79 (s, 1H), 8.63 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 1.9 Hz ,1H), 7.87 (d, J = 7.9 Hz ,1H), 7.60 (dd, J = 7.9, 1.9 Hz ,1H), 7.36 (s, 1H), 7.32 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.84-4.87 (m, 1H), 4.21 (s, 2H), 3.98-4.05 (m, 1H), 3.18-3.23 (m, 2H), 3.09-3.15 (m, 2H), 3.20-3.08 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.04-2.15 (m, 5H), 1.84-1.95 (m, 5H)
<실시예 11> N -(1-(3-브로모-4-(피페리딘-4-일옥시)벤질)피페리딘-4-일)-7-플루오로-쿠마린-3-카복시아마이드의 제조
쿠마린-3-카복실산을 사용하는 대신에, 7-플루오로-쿠마린-3-카복실산 15 mg (0.07 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 두 단계 통합 35%의 수율로 14 mg (0.02 mmol)을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.82 (s, 1H), 8.58 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.08 (dd, J = 8.9, 6.5 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 8.6, 1.7 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 9.6, 2.4 Hz, 1H), 7.37 (ddd, J = 8.9, 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.83-4.87 (m, 1H), 4.22 (s, 2H), 3.99-4.05 (m, 1H), 3.16-3.23 (m, 2H), 3.10-3.16 (m, 2H), 3.02-3.07 (m, 2H), 2.03-2.15 (m, 5H), 1.85-1.95 (m, 5H)
<실시예 12> N -(1-(3-브로모-4-(피페리딘-4-일옥시)벤질)피페리딘-4-일)-7-클로로-쿠마린-3-카복시아마이드의 제조
쿠마린-3-카복실산을 사용하는 대신에, 7-클로로-쿠마린-3-카복실산 17 mg (0.07 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 두 단계 통합 44%의 수율로 19 mg (0.03 mmol)을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.80 (s, 1H), 8.59 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.5 Hz ,1H), 7.90 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 1.6 Hz ,1H), 7.60 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz ,1H), 7.53 (dd, J = 8.1, 1.6 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.1 Hz ,1H), 4.83-4.87 (m, 1H), 4.21 (s, 2H), 3.98-4.04 (m, 1H), 3.18-3.23 (m, 2H), 3.09-3.16 (m, 2H), 3.02-3.08 (m, 2H), 2.03-2.15 (m, 5H), 1.86-1.97 (m, 5H)
<실시예 13> N -(1-(3-브로모-4-(피페리딘-4-일옥시)벤질)피페리딘-4-일)-7-브로모-쿠마린-3-카복시아마이드의 제조
쿠마린-3-카복실산을 사용하는 대신에, 7-브로모-쿠마린-3-카복실산 21 mg (0.07 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 두 단계 통합 28%의 수율로 12 mg (0.02 mmol)을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.79 (s, 1H), 8.59 (d, J = 7.2 Hz ,1H), 7.92 (d, J = 8.1 Hz ,1H), 7.89 (s, 1H), 7.87 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 8.1, 1.7 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.83-4.87 (m, 1H), 4.22 (s, 2H), 3.98-4.03 (m, 1H), 3.17-3.24 (m, 2H), 3.10-3.16 (m, 2H), 3.01-3.09 (m, 2H), 2.02-2.14 (m, 5H), 1.85-1.95 (m, 5H)
<실시예 14> N -(1-(3-브로모-4-(피페리딘-4-일옥시)벤질)피페리딘-4-일)-7-시아노-쿠마린-3-카복시아마이드의 제조
쿠마린-3-카복실산을 사용하는 대신에, 7-시아노-쿠마린-3-카복실산 18 mg (0.08 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 두 단계 통합 19%의 수율로 10 mg (0.02 mmol)을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD-d 4 ) δ 8.90 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.03 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.95-4.98 (m, 1H), 4.32 (s, 2H), 4.16-4.22 (m, 1H), 3.58-3.60 (m, 2H), 3.43-3.37 (m, 2H), 3.30-3.32 (m, 2H), 3.17-3.22 (m, 2H), 2.28-2.32 (m, 2H), 2.19-2.24 (m, 2H), 2.12-2.16 (m, 2H), 1.93-1.98 (m, 2H)
<실시예 15> N -(1-(3-브로모-4-(피페리딘-4-일옥시)벤질)피페리딘-4-일)-8-플루오로-쿠마린-3-카복시아마이드의 제조
쿠마린-3-카복실산을 사용하는 대신에, 8-플루오로-쿠마린-3-카복실산 18 mg (0.08 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 두 단계 통합 21%의 수율로 10 mg (0.02 mmol)을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.93 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.88 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.58-7.62 (m, 2H), 7.41-7.45 (m, 1H), 7.31 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.95-4.98 (m, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.16-4.22 (m, 1H), 3.58-3.60 (m, 2H), 3.42-3.48 (m, 2H), 3.29-3.32 (m, 2H), 3.15-3.23 (m, 2H), 2.30-2.33 (m, 2H), 2.20-2.25 (m, 2H), 2.10-2.17 (m, 2H), 1.90-1.98 (m, 2H)
<실시예 16> N -(1-(3-브로모-4-(피페리딘-4-일옥시)벤질)피페리딘-4-일)-8-메틸-쿠마린-3-카복시아마이드의 제조
쿠마린-3-카복실산을 사용하는 대신에, 8-메틸-쿠마린-3-카복실산 12 mg (0.06 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 두 단계 통합 58%의 수율로 18 mg (0.03 mmol)을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.78 (s, 1H), 8.64 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 8.6, 1.9 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 7.8, 7.6 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.83-4.86 (m, 1H), 4.21 (s, 2H), 3.99-4.05 (m, 1H), 3.35-3.37 (m, 2H), 3.18-3.22 (m, 2H), 3.09-3.16 (m, 2H), 3.03-3.08 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.08-2.15 (m, 4H), 1.89-1.96 (m, 4H)
<실시예 17> N -(1-(3-브로모-4-(피페리딘-4-일옥시)벤질)피페리딘-4-일)-5-클로로-쿠마린-3-카복시아마이드의 제조
쿠마린-3-카복실산을 사용하는 대신에, 5-클로로-쿠마린-3-카복실산 26 mg (0.12 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 두 단계 통합 57%의 수율로 36 mg (0.06 mmol)을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.73 (s, 1H), 8.62 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 8.0 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 8.6, 1.8 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.83-4.87 (m, 1H), 4.21 (s, 2H), 4.01-4.05 (m, 1H), 3.35-3.37 (m, 2H), 3.17-3.23 (m, 2H), 3.09-3.15 (m, 2H), 3.02-3.07 (m, 2H), 2.08-2.15 (m, 4H), 1.90-1.96 (m, 4H)
<실시예 18> N -(1-(3-브로모-4-(피페리딘-4-일옥시)벤질)피페리딘-4-일)-6,7-다이메톡시-쿠마린-3-카복시아마이드의 제조
쿠마린-3-카복실산을 사용하는 대신에, 6,7-다이메톡시-쿠마린-3-카복실산 22 mg (0.09 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 두 단계 통합 71%의 수율로 30 mg (0.05 mmol)을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.80 (s, 1H), 8.65 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.32 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 4.83-4.87 (m, 1H), 4.22 (s, 2H), 3.98-4.05 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.35-3.38 (m, 2H), 3.17-3.23 (m, 2H), 3.09-3.15 (m, 2H), 3.01-3.07 (m, 2H), 2.08-2.14 (m, 4H), 1.86-1.94 (m, 4H)
<실시예 19> N -(1-(3-브로모-4-(피페리딘-4-일옥시)벤질)피페리딘-4-일)-6,7-다이플루오로-쿠마린-3-카복시아마이드의 제조
쿠마린-3-카복실산을 사용하는 대신에, 6,7-다이플루오로-쿠마린-3-카복실산 18 mg (0.08 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 두 단계 통합 35%의 수율로 17 mg (0.03 mmol)을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.76 (s, 1H), 8.58 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.14 (dd, J = 10.1, 8.8 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 11.1, 6.8 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.83-4.87 (m, 1H), 4.21 (s, 2H), 3.97-4.04 (m, 1H), 3.33-3.36 (m, 2H), 3.17-3.23 (m, 2H), 3.09-3.14 (m, 2H), 3.01-3.08 (m, 2H), 2.07-2.14 (m, 4H), 1.88-1.96 (m, 4H)
<실시예 20> N -(1-(3-브로모-4-(피페리딘-4-일옥시)벤질)피페리딘-4-일)-6,7-다이메틸-쿠마린-3-카복시아마이드의 제조
쿠마린-3-카복실산을 사용하는 대신에, 6,7-다이메틸-쿠마린-3-카복실산 15 mg (0.07 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 두 단계 통합 24%의 수율로 9 mg (0.02 mmol)을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD-d 4 ) δ 9.04 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.79 (s, 1H), 7.88 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.58 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 4.95-4.98 (m, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.15-4.19 (m, 1H), 3.57-3.60 (m, 2H), 3.42-3.47 (m, 2H), 3.29-3.32 (m, 2H), 3.17-3.22 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.30-2.32 (m, 2H), 2.19-2.24 (m, 2H), 2.12-2.17 (m, 4H), 1.90-1.96 (m, 4H)
<실시예 21> N -(1-(3-브로모-4-(피페리딘-4-일옥시)벤질)피페리딘-4-일)-6,7-다이클로로-쿠마린-3-카복시아마이드의 제조
쿠마린-3-카복실산을 사용하는 대신에, 6,7-다이클로로-쿠마린-3-카복실산 17 mg (0.06 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 두 단계 통합 39%의 수율로 16 mg (0.02 mmol)을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD-d 4 ) δ 8.82 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.86 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.57 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.95-4.98 (m, 1H), 4.32 (s, 2H), 4.14-4.19 (m, 1H), 3.57-3.59 (m, 2H), 3.42-3.47 (m, 2H), 3.29-3.31 (m, 2H), 3.16-3.21 (m, 2H), 2.29-2.31 (m, 2H), 2.18-2.24 (m, 2H), 2.11-2.16 (m, 2H), 1.87-1.94 (m, 2H)
<실시예 22> N -(1-(3-브로모-4-(피페리딘-4-일옥시)벤질)피페리딘-4-일)-6-클로로-7-메틸-쿠마린-3-카복시아마이드의 제조
쿠마린-3-카복실산을 사용하는 대신에, 6-클로로-7-메틸-쿠마린-3-카복실산 24 mg (0.10 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 두 단계 통합 38%의 수율로 21 mg (0.03 mmol)을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.74 (s, 1H), 8.61 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.92 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 8.4, 1.3 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.31 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.83-4.87 (m, 1H), 4.22 (s, 2H), 3.98-4.04 (m, 1H), 3.34-3.36 (m, 2H), 3.17-3.22 (m, 2H), 3.10-3.15 (m, 2H), 3.01-3.07 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.06-2.16 (m, 4H), 1.89-1.97 (m, 4H)
<실시예 23> N -(1-(3-브로모-4-(피페리딘-4-일옥시)벤질)피페리딘-4-일)-6-클로로-7-플루오로-쿠마린-3-카복시아마이드의 제조
쿠마린-3-카복실산을 사용하는 대신에, 6-클로로-7-플루오로-쿠마린-3-카복실산 24 mg (0.10 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 두 단계 통합 42%의 수율로 25 mg (0.04 mmol)을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.76 (s, 1H), 8.56 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz ,1H), 7.31 (d, J = 8.5 Hz ,1H), 4.83-4.87 (m, 1H), 4.21 (s, 2H), 3.98-4.03 (m, 1H), 3.34-3.37 (m, 2H), 3.17-3.22 (m, 2H), 3.09-3.15 (m, 2H), 3.01-3.07 (m, 2H), 2.05-2.15 (m, 4H), 1.89-1.96 (m, 4H)
<실시예 24> N -(1-(3-브로모-4-(피페리딘-4-일옥시)벤질)피페리딘-4-일)-7-클로로-6-플루오로-쿠마린-3-카복시아마이드의 제조
쿠마린-3-카복실산을 사용하는 대신에, 7-클로로-6-플루오로-쿠마린-3-카복실산 29 mg (0.12 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 두 단계 통합 28%의 수율로 20 mg (0.03 mmol)을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.74 (s, 1H), 8.60 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.83-4.87 (m, 1H), 4.21 (s, 2H), 3.98-4.05 (m, 1H), 3.34-3.37 (m, 2H), 3.17-3.22 (m, 2H), 3.10-3.15 (m, 2H), 3.01-3.07 (m, 2H), 2.06-2.15 (m, 4H), 1.88-1.96 (m, 4H)
<실시예 25> N -(1-(3-브로모-4-(피페리딘-4-일옥시)벤질)피페리딘-4-일)-7-플루오로-6-메틸-쿠마린-3-카복시아마이드의 제조
쿠마린-3-카복실산을 사용하는 대신에, 7-플루오로-6-메틸-쿠마린-3-카복실산 19 mg (0.08 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 두 단계 통합 63%의 수율로 27 mg (0.05 mmol)을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.75 (s, 1H), 8.59 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.83-4.87 (m, 1H), 4.21 (s, 2H), 3.99-4.03 (m, 1H), 3.36-3.37 (m, 2H), 3.18-3.22 (m, 2H), 3.11-3.14 (m, 2H), 3.01-3.07 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.06-2.15 (m, 4H), 1.88-1.96 (m, 4H)
하기 표 1에 실시예 1-25에서 제조한 화합물의 화학구조식을 정리하여 나타내었다.
실시예 화학구조 실시예 화학구조
1
Figure pat00017
 2
Figure pat00018
3
Figure pat00019
 4
Figure pat00020
5
Figure pat00021
 6
Figure pat00022
7
Figure pat00023
 8
Figure pat00024
9
Figure pat00025
 10
Figure pat00026
11
Figure pat00027
 12
Figure pat00028
13
Figure pat00029
 14
Figure pat00030
15
Figure pat00031
 16
Figure pat00032
17
Figure pat00033
 18
Figure pat00034
19
Figure pat00035
 20
Figure pat00036
21
Figure pat00037
 22
Figure pat00038
23
Figure pat00039
 24
Figure pat00040
25
Figure pat00041
 -
<실험예 1> 쿠마린-3-카복시아마이드 유도체의 유로텐신-Ⅱ 수용체 결합 억제활성 측정
본 발명에 따른 쿠마린-3-카복시아마이드 유도체의 유로텐신-Ⅱ 수용체에 대한 결합 억제 활성을 확인하기 위하여, 자동여과법 기반 시차성형광분석법 (Filtration-based Time-resolved fluorescence assay)으로 하기와 같은 실험을 수행하였다.
완충용액은 세척용액 (25 mM HEPES pH 7.4, 5 mM MgCl2, 1 mM CaCl2)과 실험용액(세척용액에 BSA 0.5%가 되도록 첨가)의 두 종류를 준비하고, 1 uM 유로피움으로 표지된 유로텐신 농축호르몬(Europium-labeled Urotensin-Ⅱ, Eu-UⅡ), PerkinElmer, Turku, Finland) 및 1 mM 유로텐신 농축호르몬(유로텐신-Ⅱ, #070-47, Sigma-Aldrich, St.Louis, MO, USA)을 4℃에서 준비하였다. 1 uM의 Eu-UⅡ과 1 mM 유로텐신-Ⅱ를 각각 8 nM(최종 반응농도: 2 nM)과 4 μM(최종 반응농도: 1 μM)이 되도록 희석하였다. 모든 희석과 준비과정에서 사용되는 완충용액은 실험용액이며, 세척용액은 마지막에 플레이트를 씻어 줄 때만 사용하였다. 결합시험법을 위한 유로텐신-Ⅱ 수용체 세포막 준비는 100 cm2 flask에서 대량 배양된 유로텐신-Ⅱ 수용체가 과발현된 HEK293UT 세포주를 이용하였다. 세포가 90% 이상 자라면 배지를 제거하고 PBS buffer로 2회 세척한 후에 2 ml의 1 mM EDTA-PBS buffer를 첨가하여 37℃, 5분 동안 반응시켜 세포를 수확하였다. 수확된 세포는 PBS buffer로 다시 2회 세척한 후에 0.5% Protease Inhibitor cocktail이 첨가된 lysis buffer (10 mM Tris pH 7.4, 5 mM Na-EDTA)에 현탁 시킨 후 초음파 분쇄기로 분쇄하였다. 세포파편은 300g에서 5분 동안 원심 분리하여 제거하였고, 상층액은 47000g에서 20분 동안 초원심 분리하여 세포막 분획이 포함된 침전물을 얻었다. 세포막 분획 침전물을 storage buffer (50 mM Tris-HCl pH 7.4, 0.5 mM EDTA, 5 mM MgCl2, 10% sucrose)에 용해시킨 후, Bradford 방법에 의해 농도를 측정하였다.
유로텐신-Ⅱ 수용체 (30 mg/ml) 50 ul를 5 ml 실험용액에 희석하여 균질화 시킨 후, 여과지가 부착된 미소판 (Multiwell 96 well filter plates PN5020, Pall Co. Ann Arbor MI, USA)에 8채널 파이펫 (multi 8-channel, Eppendorf, Hamburg, Germany)을 이용하여 각 웰당 50 ml씩 유로텐신-Ⅱ 수용체를 분주하였다. 이때, 비특이적결합(non specific binding) 대조군으로는 Eu-UⅡ 25 ml 및 유로텐신-Ⅱ 25 ml를 분주하였으며, 전체결합 (total binding) 대조군으로는 10% DMSO 실험용액 25 ml 및 Eu-MCH 25 ml를 사용하였다. 실험 군으로는 본 발명에 따른 상기 화학식으로 표시되는 신규 화합물 25 ml 및 Eu-UⅡ 25 ml를 사용하였다. 각 시험 화합물, Eu-UⅡ 및 유로텐신-Ⅱ은 반응 시 전체부피의 25%씩을 차지하게 되므로 첨가 직전에는 4배의 농도로 준비하였다. 이후, 15초간 약하게 흔들어 주고 상온에서 90분간 반응시켰다.
반응이 끝나면, 부분적으로 수정하여 자체 제작한 자동여과세척기(microplate filtration washer, EMBLA, Molecular Devices)에 압력을 걸어 플레이트를 여과 세척하였다. 세척 용액으로 웰당 300 ml씩 3회 여과시켜 반응하지 않고 남아 있는 Eu-UⅡ을 제거하였다. 바닥의 물기를 닦아내고 웰당 150 ml가 되게 해리용액(DELFIA Enhancement solution, PerkinElmer, Turku, Finland)을 첨가하여 주었다. 상온에서 15분 동안 약하게 흔들어 준 후 시차성 형광(Time-resolved fluorescence, TRF) 값을 다기능 형광측정기(multilabel counter, Victor2, PerkinElmer, Turku, Finland)를 이용하여 측정하였으며(방출파장:615 ㎚, 여기파장:340 ㎚), 하기 수학식 1에 의해 시차성 형광 억제율을 계산하였다.
Figure pat00042
시차성 형광 억제율을 측정한 후, 50% 이상 억제된 시험물질에 한하여 IC50 값을 계산하였으며, 그 결과를 하기 표 2에 나타내었다.
실시예 IC50 (nM)
1 44
2 52
3 26
4 20
5 240
6 21
7 53
8 38
9 35
10 40
11 26
12 29
13 16
14 45
15 33
16 30
17 30
18 57
19 22
20 45
21 28
22 34
23 26
24 22
25 26
상기 표 2에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 모든 실시예 화합물이 낮은 농도에서 유로텐신-Ⅱ 수용체에 대해 길항작용을 하는 것으로 확인되었다. 특히, 본 발명에 따른 실시예 3-4, 6, 11-13, 16-17, 19, 21, 23-25 화합물은 IC50 값 30 nM 이하의 낮은 농도에서도 유로텐신-Ⅱ 수용체에 대하여 길항작용을 하는 바, 유로텐신-Ⅱ 수용체에 대한 길항효과가 우수한 것을 알 수 있다.
따라서, 본 발명에 따른 화합물은 유로텐신-Ⅱ 수용체에 대한 길항제로 작용함으로써 울혈성 심부전, 심장 허혈, 심근경색, 심장 비대증 및 섬유증, 관상동맥 질환, 동맥경화증, 고혈압, 천식, 신부전, 당뇨병, 혈관염증, 신경퇴행성 질환, 뇌졸중, 통증, 우울증, 정신병, 암 등과 같은 유로텐신-Ⅱ 수용체 활성 관련 질환을 예방 또는 치료하는데 유용하게 사용할 수 있다.
<제제예 1> 산제의 제조
화학식 1로 표시되는 유도체 2g
유당 1g
상기의 성분을 혼합하고 기밀포에 충진하여 산제를 제조하였다.
<제제예 2> 정제의 제조
화학식 1로 표시되는 유도체 100 ㎎
옥수수전분 100 ㎎
유당 100 ㎎
스테아린산 마그네슘 2 ㎎
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 정제의 제조방법에 따라서 타정하여 정제를 제조하였다.
<제제예 3> 캡슐제의 제조
화학식 1로 표시되는 유도체 100 ㎎
옥수수전분 100 ㎎
유당 100 ㎎
스테아린산 마그네슘 2 ㎎
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 캡슐제의 제조방법에 따라서 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조하였다.
<제제예 4> 주사제의 제조
화학식 1로 표시되는 유도체 100 ㎎
만니톨 180 ㎎
Na2HPO4ㆍ2H2O 26 ㎎
증류수 2974 ㎎
통상적인 주사제의 제조방법에 따라, 상기 성분들을 제시된 함량으로 함유시켜 주사제를 제조하였다.
<제제예 5> 건강식품의 제조
화학식 1로 표시되는 유도체 500ng
비타민 혼합물 적량
비타민 A 아세테이트 70mg
비타민 E 1.0mg
비타민 0.13mg
비타민 B2 0.15mg
비타민 B6 0.5mg
비타민 B12 0.2mg
비타민 C 10mg
비오틴 10mg
니코틴산아미드 1.7mg
엽산 50mg
판토텐산 칼슘 0.5mg
무기질 혼합물 적량
황산제1철 1.75mg
산화아연 0.82mg
탄산마그네슘 25.3mg
제1인산칼륨 15mg
제2인산칼슘 55mg
구연산칼륨 90mg
탄산칼슘 100mg
염화마그네슘 24.8mg
상기의 비타민 및 미네랄 혼합물의 조성비는 비교적 건강식품에 적합한 성분을 바람직한 실시예로 혼합 조성하였지만, 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하며, 통상의 건강식품 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 과립을 제조하고, 통상의 방법에 따라 건강식품 조성물 제조에 사용할 수 있다.
<제제예 6> 건강음료의 제조
화학식 1로 표시되는 유도체 500ng
구연산 1000mg
올리고당 100g
매실농축액 2g
타우린 1g
정제수를 가하여 전체 900ml
통상의 건강 음료 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 약 1시간 동안 85℃에서 교반 가열한 후, 만들어진 용액을 여과하여 멸균된 용기에 취득하여 밀봉 멸균한 뒤 냉장 보관한 다음 건강 음료 조성물 제조에 사용하였다.
상기 조성비는 비교적 기호 음료에 적합한 성분을 바람직한 실시예로 혼합 조성하였지만 수요계층이나, 수요국가, 사용용도 등 지역적, 민족적 기호 도에 따라서 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하다.

Claims (10)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 1]
    Figure pat00043

    (상기 화학식 1에서,
    R1은 수소, 할로겐, NO2, CN, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-10알킬 또는 직쇄 또는 분지쇄의 C1-10알콕시이고;
    R2는 할로겐이고; 및
    r은 1-4의 정수이다).
  2. 제1항에 있어서,
    상기 R1은 수소, 할로겐, NO2, CN, 직쇄 또는 분지쇄의 C1-6알킬 또는 직쇄 또는 분지쇄의 C1-6알콕시인 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 R1은 수소, 할로겐, NO2, CN, C1-4알킬 또는 C1-4알콕시인 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 R1은 수소, F, Cl, Br, NO2, CN, 메틸 또는 메톡시이고;
    R2는 Br이고; 및
    r은 1 또는 2인 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 화합물 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    (1)N-(1-(3-브로모-4-(피페리딘-4-일옥시)벤질)피페리딘-4-일)-쿠마린-3-카복시아마이드;
    (2)N-(1-(3-브로모-4-(피페리딘-4-일옥시)벤질)피페리딘-4-일)-6-나이트로-쿠마린-3-카복시아마이드;
    (3)N-(1-(3-브로모-4-(피페리딘-4-일옥시)벤질)피페리딘-4-일)-6-메톡시-쿠마린-3-카복시아마이드;
    (4)N-(1-(3-브로모-4-(피페리딘-4-일옥시)벤질)피페리딘-4-일)-6-클로로-쿠마린-3-카복시아마이드;
    (5)N-(1-(3-브로모-4-(피페리딘-4-일옥시)벤질)피페리딘-4-일)-6-브로모-쿠마린-3-카복시아마이드;
    (6)N-(1-(3-브로모-4-(피페리딘-4-일옥시)벤질)피페리딘-4-일)-6-메틸-쿠마린-3-카복시아마이드;
    (7)N-(1-(3-브로모-4-(피페리딘-4-일옥시)벤질)피페리딘-4-일)-6-플루오로-쿠마린-3-카복시아마이드;
    (8)N-(1-(3-브로모-4-(피페리딘-4-일옥시)벤질)피페리딘-4-일)-6-시아노-쿠마린-3-카복시아마이드;
    (9)N-(1-(3-브로모-4-(피페리딘-4-일옥시)벤질)피페리딘-4-일)-7-메톡시-쿠마린-3-카복시아마이드;
    (10)N-(1-(3-브로모-4-(피페리딘-4-일옥시)벤질)피페리딘-4-일)-7-메틸-쿠마린-3-카복시아마이드;
    (11)N-(1-(3-브로모-4-(피페리딘-4-일옥시)벤질)피페리딘-4-일)-7-플루오로-쿠마린-3-카복시아마이드;
    (12)N-(1-(3-브로모-4-(피페리딘-4-일옥시)벤질)피페리딘-4-일)-7-클로로-쿠마린-3-카복시아마이드;
    (13)N-(1-(3-브로모-4-(피페리딘-4-일옥시)벤질)피페리딘-4-일)-7-브로모-쿠마린-3-카복시아마이드;
    (14)N-(1-(3-브로모-4-(피페리딘-4-일옥시)벤질)피페리딘-4-일)-7-시아노-쿠마린-3-카복시아마이드;
    (15)N-(1-(3-브로모-4-(피페리딘-4-일옥시)벤질)피페리딘-4-일)-8-플루오로-쿠마린-3-카복시아마이드;
    (16)N-(1-(3-브로모-4-(피페리딘-4-일옥시)벤질)피페리딘-4-일)-8-메틸-쿠마린-3-카복시아마이드;
    (17)N-(1-(3-브로모-4-(피페리딘-4-일옥시)벤질)피페리딘-4-일)-8-메틸-쿠마린-3-카복시아마이드;
    (18)N-(1-(3-브로모-4-(피페리딘-4-일옥시)벤질)피페리딘-4-일)-6,7-다이메톡시-쿠마린-3-카복시아마이드;
    (19)N-(1-(3-브로모-4-(피페리딘-4-일옥시)벤질)피페리딘-4-일)-6,7-다이플루오로-쿠마린-3-카복시아마이드;
    (20)N-(1-(3-브로모-4-(피페리딘-4-일옥시)벤질)피페리딘-4-일)-6,7-다이메틸-쿠마린-3-카복시아마이드;
    (21)N-(1-(3-브로모-4-(피페리딘-4-일옥시)벤질)피페리딘-4-일)-6,7-다이클로로-쿠마린-3-카복시아마이드;
    (22)N-(1-(3-브로모-4-(피페리딘-4-일옥시)벤질)피페리딘-4-일)-6-클로로-7-메틸-쿠마린-3-카복시아마이드;
    (23)N-(1-(3-브로모-4-(피페리딘-4-일옥시)벤질)피페리딘-4-일)-6-클로로-7-플루오로-쿠마린-3-카복시아마이드;
    (24)N-(1-(3-브로모-4-(피페리딘-4-일옥시)벤질)피페리딘-4-일)-7-클로로-6-플루오로-쿠마린-3-카복시아마이드;및
    (25)N-(1-(3-브로모-4-(피페리딘-4-일옥시)벤질)피페리딘-4-일)-7-플루오로-6-메틸-쿠마린-3-카복시아마이드.
  6. 하기 반응식 1에 나타낸 바와 같이,
    화학식 3으로 표시되는 화합물과 화학식 4으로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 2으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 1); 및
    화학식 2로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 11로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 2)를 포함하는 제1항의 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법:
    [반응식 1]
    Figure pat00044

    (상기 반응식 1에서,
    R1, R2 및 r은 제1항의 화학식 1에서 정의한 바와 같고; 및
    PGa는 t-부틸옥시카보닐(Boc), 카보벤질옥시(Cbz), 9-플루오레닐메틸옥시카보닐(Fmoc), 아세틸(Ac), 벤조일(Bz), 벤질(Bn), p-메톡시벤질(PMB), 3,4-다이메톡시벤질(DMPM), p-메톡시페닐(PMP), 토실(Ts), 2,2,2-트리클로로에톡시카보닐(Troc), 2-트리메틸실릴에톡시카보닐(Teoc) 및 아릴옥시카보닐(Alloc)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종의 아민보호기이다).
  7. 제1항의 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 유로텐신-Ⅱ 수용체 활성 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  8. 제7항에 있어서,
    상기 유로텐신-Ⅱ 수용체 활성 관련 질환은 혈성 심부전, 심장 허혈, 심근경색, 심장 비대증, 심장 섬유증, 관상동맥 질환, 동맥경화증, 고혈압, 천식, 신부전, 당뇨병, 혈관염증, 신경퇴행성 질환, 뇌졸중, 통증, 정신병 및 암으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 질환인 것을 특징으로 하는 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  9. 제7항에 있어서,
    상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 유로텐신-Ⅱ 수용체에 대하여 길항작용을 하는 것을 특징으로 하는 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  10. 제1항의 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 유로텐신-Ⅱ 수용체 활성 관련 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물.
KR1020180139135A 2018-11-13 2018-11-13 쿠마린-3-카복시아마이드 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 유로텐신-ⅱ 수용체 활성 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 KR102174395B1 (ko)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020180139135A KR102174395B1 (ko) 2018-11-13 2018-11-13 쿠마린-3-카복시아마이드 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 유로텐신-ⅱ 수용체 활성 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020180139135A KR102174395B1 (ko) 2018-11-13 2018-11-13 쿠마린-3-카복시아마이드 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 유로텐신-ⅱ 수용체 활성 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20200055867A true KR20200055867A (ko) 2020-05-22
KR102174395B1 KR102174395B1 (ko) 2020-11-05

Family

ID=70914185

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020180139135A KR102174395B1 (ko) 2018-11-13 2018-11-13 쿠마린-3-카복시아마이드 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 유로텐신-ⅱ 수용체 활성 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물

Country Status (1)

Country Link
KR (1) KR102174395B1 (ko)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111892568A (zh) * 2020-09-03 2020-11-06 上海海洋大学 激动剂瑞香素衍生物及其药物组合物和应用
WO2021133460A1 (en) * 2019-12-24 2021-07-01 The Regents Of The University Of California Compositions and methods for treating cancer and improving epithelial homeostasis

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0416581A1 (en) * 1989-09-05 1991-03-13 G.D. Searle & Co. Substituted N-benzylpiperidine amides
KR20150117318A (ko) * 2014-04-09 2015-10-20 한국화학연구원 N-(피페리딘-4-일)벤조[b]싸이오펜카복시아마이드 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 유로텐신-Ⅱ 수용체 활성 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
KR101725451B1 (ko) * 2016-05-25 2017-04-13 한국화학연구원 N-(피페리딘-4-일)-1h-인돌-2-카복스아마이드 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 유로텐신-ⅱ 수용체 활성 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0416581A1 (en) * 1989-09-05 1991-03-13 G.D. Searle & Co. Substituted N-benzylpiperidine amides
KR20150117318A (ko) * 2014-04-09 2015-10-20 한국화학연구원 N-(피페리딘-4-일)벤조[b]싸이오펜카복시아마이드 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 유로텐신-Ⅱ 수용체 활성 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
KR101725451B1 (ko) * 2016-05-25 2017-04-13 한국화학연구원 N-(피페리딘-4-일)-1h-인돌-2-카복스아마이드 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 유로텐신-ⅱ 수용체 활성 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물

Non-Patent Citations (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Ames et al., Nature 1999, 401, 282
Elshourbagy et al., Br. J. Pharmacol. 2002, 36, 9
Lim et al., Circulation 2004, 109, 1212
Matsumoto et al., Neurosci. Lett., 2004, 358, 99
Onan et al., Trends Endocrinol. Metab. 2004, 15, 175
Proulx et al., Peptides 2008, 29, 691
Takahashi et al., Peptides, 2003, 24, 301
Totsune et al., Clin. Sci. 2003, 104, 1
Totsune et al., Lanceet 2001, 358, 810
Zou et al., FEBS Letters 2001, 508, 57

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2021133460A1 (en) * 2019-12-24 2021-07-01 The Regents Of The University Of California Compositions and methods for treating cancer and improving epithelial homeostasis
CN111892568A (zh) * 2020-09-03 2020-11-06 上海海洋大学 激动剂瑞香素衍生物及其药物组合物和应用
CN111892568B (zh) * 2020-09-03 2022-08-19 上海海洋大学 激动剂瑞香素衍生物及其药物组合物和应用

Also Published As

Publication number Publication date
KR102174395B1 (ko) 2020-11-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI780246B (zh) Trpc 6抑制劑
TWI809334B (zh) ２－（（４－（（Ｓ）－２－（５－氯吡啶－２－基）－２－甲基苯并〔ｄ〕〔１，３〕二氧呃－４－基）哌啶－１－基）甲基）－１－（（（Ｓ）－氧呾－２－基）甲基）－１Ｈ－苯并〔ｄ〕咪唑－６－羧酸１，３－二羥基－２－（羥基甲基）丙烷－２－胺鹽之固體形式
TWI744275B (zh) 2環性雜環化合物
KR102174395B1 (ko) 쿠마린-3-카복시아마이드 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 유로텐신-ⅱ 수용체 활성 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
CN108473461A (zh) 喹唑啉酮衍生物、其制备方法、药物组合物及应用
KR101571522B1 (ko) N-(피페리딘-4-일)벤조[b]싸이오펜카복시아마이드 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 유로텐신-Ⅱ 수용체 활성 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
EP2417124B1 (en) Serotonin and norepinephrine reuptake inhibitor
KR20240000510A (ko) 소르틸린 활성 조절제
JP2021532147A (ja) Ｆｇｆｒ４阻害剤として使用される縮環誘導体
TW201815762A (zh) 經尿素及苯基取代之６員環狀胺或內醯胺
KR101597205B1 (ko) 벤조옥사졸론 또는 벤조싸이아졸론 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 유로텐신-ⅱ 수용체 활성 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
KR102166428B1 (ko) 4-옥소-4h-크로멘-2-카복시아마이드 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 유로텐신-ⅱ 수용체 활성 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
KR101725451B1 (ko) N-(피페리딘-4-일)-1h-인돌-2-카복스아마이드 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 유로텐신-ⅱ 수용체 활성 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
JP7247144B2 (ja) ジヒドロクロメン誘導体
CA3145678C (en) Sglt2/dpp4 inhibitor and application thereof
EP4223757A1 (en) Fxr small-molecule agonist, and preparation method therefor and use thereof
KR101897797B1 (ko) 사이클릭아민기가 치환된 5-아릴퓨란-2-카복시아마이드 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 유로텐신-ⅱ 수용체 활성 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
KR20200021741A (ko) 페닐피리미딘 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 글루카곤 수용체 활성 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
KR101862765B1 (ko) N-아릴사이클릭아민 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 유로텐신-ⅱ 수용체 활성 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
KR101664281B1 (ko) 3,4-다이클로로페닐기를 포함하는 아세트아마이드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 유로텐신-ⅱ 수용체 활성 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
KR20240025485A (ko) Cdk2 및/또는 cdk9의 억제 또는 분해용 화합물 및 이들의 의약 용도
KR100913495B1 (ko) 베타아미노기를 갖는 1,4-디아제펜 유도체, 이의약학적으로 허용 가능한 염 및 이의 제조 방법
JP2016520098A (ja) ピリミジン環を含む二環式誘導体及びその製造方法
KR100531189B1 (ko) 아실기를 포함하는 피라졸리딘 유도체와 이의 약학적으로허용가능한 염 및 이의 제조 방법
KR101577428B1 (ko) 벤조옥사지논 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 유로텐신―ⅱ 수용체 과활성에 의한 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물

Legal Events

Date Code Title Description
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant