KR100913495B1 - 베타아미노기를 갖는 1,4-디아제펜 유도체, 이의약학적으로 허용 가능한 염 및 이의 제조 방법 - Google Patents

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Abstract

하기 화학식 1로 표시되는, 베타아미노기를 갖는 1,4-디아제펜 유도체와 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공된다. 이 1,4-디아제펜 유도체는 DPP-IV의 활성을 억제하여, DPP-IV에 의해 매개되는 각종 질환을 치료 또는 예방하는데 유용하다.
[화학식 1]
Figure 112007004212853-pat00001
상기 식에서, R1 및 R2 는 명세서에 정의되는 바와 같다.
1,4-디아제펜 유도체, DPP-IV, 제조 방법, 약학 조성물

Description

베타아미노기를 갖는 1,4-디아제펜 유도체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 이의 제조 방법{1,4-DIAZEPANE DERIVATIVES HAVING β-AMINO GROUP, PHARMACEUTICAL ACCEPTABLE SALTS AND PREPARATION PROCESS THEREOF}
본 발명은 베타아미노기를 갖는 1,4-디아제펜 유도체, 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 이의 제조 방법에 관한 것이다.
디펩티딜 펩티다아제-IV(DPP-IV; 이하, "DPP-IV"로 칭한다.)는 여러 호르몬의 활성 조절에 관련된다. 이러한 호르몬 중 하나가 글루카곤-유사 펩타이드 1(GLP-1)인데, 이는 식후 혈당 수치의 조절에 관여하며, DPP-IV에 의하여 활성 상태의 GLP-1(7-36)이 불활성 상태의 GLP-1(9-36)로 전환된다(Deacon, C. F.; Johnson, A. H.; Holst, J. J. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1995, 80, 952).
그런데, 고혈당증이 조직 손상을 초래할 수 있는 2형 당뇨병(인슐린 비의존성 당뇨병) 및 손상된 글루코스 내성(impaired glucose tolerance) 등의 질환의 경우에는 활성 상태의 GLP-1(7-36)의 작용을 강화시키는 것이 유리하다. 따라서, DPP-IV의 억제제는 2형 당뇨병 및 손상된 글루코스 내성 등의 치료를 위한 후보 약 제로서 제안되어 왔으며 그에 대한 연구가 활발히 진행되고 있다.
부가하여, 1형 당뇨병(인슐린 의존성 당뇨병), 관절염, 비만 또는 골다공증 등의 질환 역시 DPP-IV의 활성에 의해 매개된다는 사실이 종래부터 널리 알려진 바 있으며, 이 때문에, 상기 DPP-IV의 억제제는 이들 질환의 치료를 위한 후보 약제로도 그 중요성이 커지고 있다.
한편, 종래에는, 예를 들어, 머크(Merck), 노바티스(Novartis), 브리스톨-마이어 스퀴브(Bristol-Myers Squibbs), 노보 노르디스크(Novo Nordisk), 훼링(Ferring), 다케다(Takeda), 다나베(Tanabe), 웰피드(Welfide) 등의 제약 업체에서, 여러 가지 DPP-IV 억제제를 연구·제안한 바 있다. 이러한 종래의 DPP-IV 억제제는 WO 95/15309 호, WO 95/34538 호, WO 98/19998 호, WO 99/38501 호, WO 99/67278 호, WO 00/34241 호, WO 01/34594 호, WO 01/68603 호, WO 01/81304 호, WO 01/81337 호, WO 01/55105 호, WO 01/96295 호, WO 02/02560 호, WO 02/14271 호, WO 02/38541 호, WO 02/30890 호, WO 02/30891 호, WO 02/51836 호, WO 02/62764 호, WO 03/00180 호, WO 03/00181 호, WO 03/04498 호, WO 03/082817 호, WO 04/007446 호, WO 04/007468 호, WO 04/014860 호, WO 04/028524 호, WO 04/037169 호, WO 04/041795 호, WO 04/052850 호, WO 05/011581 호, WO 05/012312 호, WO 05/030751 호, WO 05/033099 호, WO 05/037828 호 등에 개시되어 있다.
그러나, 위 공지 문헌의 어떤 것도 베타아미노기를 갖는 1,4-디아제펜 유도체가 DPP-IV 억제 활성을 나타낸다는 사실을 개시하지 못하고 있다.
이에 본 발명자들은 지금까지 연구되지 않은 신규한 구조인 베타아미노기를 갖는 1,4-디아제펜 유도체가 DPP-IV 뛰어난 억제 활성을 나타냄을 확인하고 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 신규한 구조의 베타아미노기를 갖는 1,4-디아제펜 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 다른 목적은 상기 1,4-디아제펜 유도체의 제조 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 1,4-디아제펜 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제들은 이상에서 언급한 기술적 과제들로 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 기술적 과제들은 아래의 기재로부터 당업자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는, 베타아미노기를 갖는 1,4-디아제펜 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
[화학식 1]
Figure 112007004212853-pat00002
상기 식에서, R1은
Figure 112007004212853-pat00003
또는
Figure 112007004212853-pat00004
이고; R2는 H, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-6 할로알킬, 헤테로아릴,
Figure 112007004212853-pat00005
,
Figure 112007004212853-pat00006
,
Figure 112007004212853-pat00007
,
Figure 112007004212853-pat00008
,
Figure 112007004212853-pat00009
,
Figure 112007004212853-pat00010
,
Figure 112007004212853-pat00011
,
Figure 112007004212853-pat00012
또는
Figure 112007004212853-pat00013
이고; Ra는 하나 또는 그 이상으로 될 수 있고, 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, 헤테로아릴, C1-6 알콕시, -OCH2O, -SO2NH2, -OCF3, 페녹시, 할로겐, -CN, -NO2, -CF3, -CONH2, -COORb, -CH2COORb, -OCHRbCOORb 또는 -NRbRc이고; Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬 또는 C3-6 사이클로알킬, 아릴, 알킬아릴, 아릴설포닐, 아릴카보닐, 아미노산유도체 또는 -CH2OCOC(CH3)3이고; Rd는 C1-6 알킬, 트리플로로메틸,
Figure 112007004212853-pat00014
,
Figure 112007004212853-pat00015
,
Figure 112007004212853-pat00016
,
Figure 112007004212853-pat00017
,
Figure 112007004212853-pat00018
,
Figure 112007004212853-pat00019
, 피라지닐, 피리미 디닐 또는 피롤릴이고; Re는 C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬,
Figure 112007004212853-pat00020
또는
Figure 112007004212853-pat00021
이고; Rf는 H, 할로겐, NRbRc,
Figure 112007004212853-pat00022
,
Figure 112007004212853-pat00023
,
Figure 112007004212853-pat00024
,
Figure 112007004212853-pat00025
,
Figure 112007004212853-pat00026
, 헤테로아릴, -S-헤테로아릴, 테트라하이드로이소퀴놀린, 티아졸리딘, 피페리딘-4-카르복시산 또는 테트라하이드로피리미딘이고; A는 CH2, N, O 또는 S 이고; B는 H, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, 벤질, CO2Rd, 2-피리딜 또는 아릴이고; X는 O 또는 S이고; n은 1 내지 3의 정수이다.
본 발명은 또한, 하기 화학식 2의 아미노산과 화학식 3의 디아제펜계 화합물을 축합 반응시켜 하기 화학식 4의 화합물을 생성하는 단계; 및 화학식 4의 화합물을 탈보호화하는 단계를 포함하는 하기 화학식 1의 1,4-디아제펜 유도체의 제조 방법:
[화학식 2]
Figure 112007004212853-pat00027
[화학식 3]
Figure 112007004212853-pat00028
[화학식 4]
Figure 112007004212853-pat00029
[화학식 1]
Figure 112007004212853-pat00030
상기 식에서, BOC는 보호기를 나타내고, R1 및 R2는 상기에서 정의된 바와 같다.
또한, 본 발명은 화학식 5의 화합물을 클로로아세틸 클로라이드와 반응시켜 하기 화학식 6의 화합물을 생성하는 단계; 화학식 6의 화합물을 친핵체 화합물과 반응시켜 하기 화학식 4의 화합물을 생성하는 단계; 및 화학식 4의 화합물을 탈보호화하는 단계를 포함하는 하기 화학식 1의 1,4-디아제펜 유도체의 제조 방법을 제공한다:
[화학식 5]
Figure 112007004212853-pat00031
[화학식 6]
Figure 112007004212853-pat00032
[화학식 4]
Figure 112007004212853-pat00033
[화학식 1]
Figure 112007004212853-pat00034
상기 식에서, R2는
Figure 112007004212853-pat00035
이고; BOC, R1, Rb 및 Rf는 상기에서 정의된 바와 같다.
본 발명은 또한, 하기 화학식 7의 1,4-디아제펜계 화합물을 R2로 치환된 친전자체 화합물과 반응시켜 하기 화학식 8의 화합물을 생성하는 단계; 화학식 8의 화 합물을 탈보호화하여 화학식 3의 디아제펜계 화합물을 생성하는 단계; 화학식 3의 디아제펜계 화합물과 화학식 2의 아미노산을 축합 반응시켜 하기 화학식 4의 화합물을 생성하는 단계; 및 화학식 4의 화합물을 탈보호화하는 단계를 포함하는 하기 화학식 1의 1,4-디아제펜 유도체의 제조 방법을 제공한다:
[화학식 7]
Figure 112007004212853-pat00036
[화학식 8]
Figure 112007004212853-pat00037
[화학식 3]
Figure 112007004212853-pat00038
[화학식 2]
Figure 112007004212853-pat00039
[화학식 4]
Figure 112007004212853-pat00040
[화학식 1]
Figure 112007004212853-pat00041
상기 식에서, BOC, R1 및 R2는 상기에서 정의된 바와 같다.
또한, 본 발명은 화학식 5의 화합물을 글리신과 반응시켜 하기 화학식 9의 화합물을 생성하는 단계; 화학식 9의 화합물을 친전자체 화합물과 반응시켜 하기 화학식 4의 화합물을 생성하는 단계; 및 화학식 4의 화합물을 탈보호화하는 단계를 포함하는 하기 화학식 1의 1,4-디아제펜 유도체의 제조 방법을 제공한다:
[화학식 5]
Figure 112007004212853-pat00042
[화학식 9]
Figure 112007004212853-pat00043
[화학식 4]
Figure 112007004212853-pat00044
[화학식 1]
Figure 112007004212853-pat00045
상기 식에서, R2는
Figure 112007004212853-pat00046
이고, Rf는 NRbRc이고, BOC, R1, Rb 및 Rc는 상기에서 정의된 바와 같다.
본 발명은 또한, 상기 화학식 1의 1,4-디아제펜 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 유효량과, 제약상 허용 가능한 담체를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1의 1,4-디아제펜 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 치료적 유효량을 대상 포유류에 투여하는 단계를 포함하는 DPP-IV의 억제 방법을 제공한다.
본 발명은 또한, 상기 화학식 1의 1,4-디아제펜 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 치료적 유효량을 대상 포유류에 투여하는 단계를 포함하는 DPP-IV에 의해 매개되는 질환의 치료 방법을 제공한다.
기타 본 발명의 실시 형태들의 구체적인 사항은 이하의 상세한 설명 및 첨부도면에 포함되어 있다.
이하, 본 발명의 구성 및 작용에 관하여 보다 상세히 설명하기로 한다.
발명의 일 구현예에 따라, 하기 화학식 1로 표시되는, 베타아미노기를 갖는 1,4-디아제펜 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공된다:
[화학식 1]
Figure 112007004212853-pat00047
상기 식에서, R1은
Figure 112007004212853-pat00048
또는
Figure 112007004212853-pat00049
이고; R2는 H, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-6 할로알킬, 헤테로아릴,
Figure 112007004212853-pat00050
,
Figure 112007004212853-pat00051
,
Figure 112007004212853-pat00052
,
Figure 112007004212853-pat00053
,
Figure 112007004212853-pat00054
,
Figure 112007004212853-pat00055
,
Figure 112007004212853-pat00056
,
Figure 112007004212853-pat00057
또는
Figure 112007004212853-pat00058
이고; Ra는 하나 또는 그 이상으로 될 수 있고, 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, 헤테로아릴, C1-6 알콕시, -OCH2O, -SO2NH2, -OCF3, 페녹시, 할로겐, -CN, -NO2, -CF3, -CONH2, -COORb, -CH2COORb, -OCHRbCOORb 또는 -NRbRc이고; Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬 또는 C3-6 사이클로알킬, 아릴, 알킬아릴, 아릴설포닐, 아릴카보닐, 아미노산유도체 또는 -CH2OCOC(CH3)3이고; Rd는 C1-6 알킬, 트리플로로메틸,
Figure 112007004212853-pat00059
,
Figure 112007004212853-pat00060
,
Figure 112007004212853-pat00061
,
Figure 112007004212853-pat00062
,
Figure 112007004212853-pat00063
,
Figure 112007004212853-pat00064
, 피라지닐, 피리미디닐 또는 피롤릴이고; Re는 C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬,
Figure 112007004212853-pat00065
또는
Figure 112007004212853-pat00066
이고; Rf는 H, 할로겐, NRbRc,
Figure 112007004212853-pat00067
,
Figure 112007004212853-pat00068
,
Figure 112007004212853-pat00069
,
Figure 112007004212853-pat00070
,
Figure 112007004212853-pat00071
, 헤테로아릴, -S-헤테로아릴, 테트라하이드로이소퀴놀린, 티아졸리딘, 피페리딘-4-카르복시산 또는 테트라하이드로피리미딘이고; A는 CH2, N, O 또는 S 이고; B는 H, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, 벤질, CO2Rd, 2-피 리딜 또는 아릴이고; X는 O 또는 S이고; n은 1 내지 3의 정수이다.
후술하는 시험예에 의해서도 뒷받침되는 바와 같이, 본 발명자들의 실험 결과, 상기 화학식 1의 베타아미노기를 갖는 1,4-디아제펜 유도체는 DPP-IV에 대한 높은 억제 활성을 나타내는 것으로 밝혀졌다. 따라서, 상기 화학식 1의 1,4-디아제펜 유도체는 상기 DPP-IV에 의해 매개되는 질환, 예를 들어, 인슐린 의존성 당뇨병(1형 당뇨병), 인슐린 비의존성 당뇨병(2형 당뇨병), 관절염, 비만, 골다공증 또는 손상된 글루코스 내성 등의 질환을 치료 또는 예방하는데 매우 유용하게 사용될 수 있다.
한편, 상기 DPP-IV에 대한 우수한 억제 활성의 측면에서, 상기 화학식 1의 1,4-디아제펜 유도체는 R1은
Figure 112007004212853-pat00072
인 화합물로 됨이 바람직하다. 또한, 상기 화학식 1의 1,4-디아제펜 유도체는 R2는 ,
Figure 112007004212853-pat00074
또는
Figure 112007004212853-pat00075
인 화합물로 됨이 보다 바람직하다. 그리고, 상기 화학식 1의 1,4-디아제펜 유도체는 R2는
Figure 112007004212853-pat00076
,
Figure 112007004212853-pat00077
,
Figure 112007004212853-pat00078
,
Figure 112007004212853-pat00079
,
Figure 112007004212853-pat00080
,
Figure 112007004212853-pat00081
,
Figure 112007004212853-pat00082
,
Figure 112007004212853-pat00083
,
Figure 112007004212853-pat00084
,
Figure 112007004212853-pat00085
,
Figure 112007004212853-pat00086
,
Figure 112007004212853-pat00087
또는
Figure 112007004212853-pat00088
, 이고; Ra는 하나 또는 그 이상으로 될 수 있고, 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-6 알콕시, -OCH2O, -OCF3, 페녹시, 할로겐, -CN, -NO2, -CF3, -COORb 또는 -NRbRc이고; Rf는 염소, 아민,
Figure 112007004212853-pat00089
,
Figure 112007004212853-pat00090
,
Figure 112007004212853-pat00091
,
Figure 112007004212853-pat00092
,
Figure 112007004212853-pat00093
,
Figure 112007004212853-pat00094
,
Figure 112007004212853-pat00095
,
Figure 112007004212853-pat00096
,
Figure 112007004212853-pat00097
,
Figure 112007004212853-pat00098
,
Figure 112007004212853-pat00099
,
Figure 112007004212853-pat00100
,
Figure 112007004212853-pat00101
,
Figure 112007004212853-pat00102
,
Figure 112007004212853-pat00103
,
Figure 112007004212853-pat00104
,
Figure 112007004212853-pat00105
,
Figure 112007004212853-pat00106
,
Figure 112007004212853-pat00107
,
Figure 112007004212853-pat00108
,
Figure 112007004212853-pat00109
,
Figure 112007004212853-pat00110
,
Figure 112007004212853-pat00111
,
Figure 112007004212853-pat00112
또는
Figure 112007004212853-pat00113
인 화합물로 됨이 가장 바람직하다.
상술한 바와 같은 화학식 1의 1,4-디아제펜 유도체의 바람직한 구성에 따라, DPP-IV에 대한 억제 활성 및 DPP-IV에 의해 매개되는 질환의 치료 또는 예방 효능을 더욱 높일 수 있다.
한편, 상기 화학식 1의 1,4-디아제펜 유도체는 하나 이상의 비대칭 입체 중 심(예를 들어, 아미노기 및 R1이 결합된 탄소)을 함유하며, 이 때문에, R 배위 또는 S 배위로 특정 가능한 에난티오머, 디아스테레오머 또는 기타 여러 가지 다른 입체 이성질체의 형태를 띌 수 있다. 그런데, 상기 DPP-IV에 대한 억제 활성 등의 측면에서, 상기 화학식 1의 1,4-디아제펜 유도체는 상기 아미노기 및 R1이 결합된 입체 중심이 R 배위를 형태를 띄고 있음이 바람직하다.
그리고, 상기 화학식 1의 1,4-디아제펜 유도체는 유리 형태로 뿐만 아니라, 약학적으로 허용 가능한 여러 가지 산이 부가된 산 부가염의 형태를 띌 수도 있다. 이 때, 상기 1,4-디아제펜 유도체에 부가될 수 있는 산의 종류는 특별히 제한되지 않고 임의의 산이 부가된 산 부가염의 형태를 띌 수 있지만, 바람직하게는, 염산염, 황산염, 아세트산염, 트리플루오로아세트산염, 인산염, 푸마르산염, 말레산염, 시트르산염 또는 락트산염의 형태를 띌 수 있다.
한편, 발명의 다른 구현예에 따르면, 상기 화학식 1의 1,4-디아제펜 유도체의 제조 방법이 제공된다.
제 1 경로에 따르면, 하기 화학식 2의 아미노산과 화학식 3의 디아제펜계 화합물을 축합 반응시켜 하기 화학식 4의 화합물을 생성하는 단계; 및 화학식 4의 화합물을 탈보호화하는 단계를 포함하는 하기 화학식 1의 1,4-디아제펜 유도체의 제조 방법이 제공된다:
[화학식 2]
Figure 112007004212853-pat00114
[화학식 3]
Figure 112007004212853-pat00115
[화학식 4]
Figure 112007004212853-pat00116
[화학식 1]
Figure 112007004212853-pat00117
상기 식에서, BOC는 보호기를 나타내고, R1 및 R2는 상기에서 정의된 바와 같다.
이러한 제 1 경로의 제조 방법을 각 단계별로 살피면 다음과 같다.
먼저, 상기 화학식 2의 아미노산과 화학식 3의 디아제펜계 화학물을 축합 반응시켜 상기 화학식 4의 화합물을 생성한다. 이때, 상기 화학식 2의 아미노산 및 화학식 3의 디아제펜계 화합물은 이미 공지된 제조 방법을 통해 생성할 수 있다(예 를 들어, Kim, D. S. et. al J. Med. Chem. 2005, 48, 141 참조).
또한, 상기 화학식 2의 아미노산과 화학식 3의 디아제펜계 화합물 간의 축합 반응은, 예를 들어, 1,1'-카보닐디이미다졸(CDI), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드(EDCI) 및 1,3-디사이클로헥실카보디이미드(DCC)로 이루어진 그룹에서 선택된 하나 이상의 축합제의 존재 하에 진행할 수 있으며, 이 외에도 당업자에게 자명하게 알려진 다양한 축합제의 존재 하에 진행할 수도 있다. 그리고, 이러한 축합제의 사용량은 상기 화학식 3의 디아제펜계 화합물의 사용량을 기준으로 약 1 내지 2 당량으로 될 수 있고, 상기 화학식 2의 아미노산의 사용량은 상기 화학식 3의 디아제펜계 화합물의 사용량을 기준으로 약 1 내지 2 당량으로 될 수 있다. 또한, 상기 축합 반응은, 특별히 제한되지는 않지만, 디클로로메탄 또는 클로로포름 등의 지방족 탄화수소 용매 내에서 진행할 수 있다.
상술한 축합 반응을 통해 화학식 4의 화합물을 생성한 후에는, 선택적으로, 상기 화학식 4의 화합물을 친전자체 화합물, 예를 들어, R2로 치환된 알킬할라이드계 화합물, 아실할라이드계 화합물, 이소시아네이트계 화합물 또는 아릴 설포닐 할라이드계 화합물 등의 R2로 치환된 친전자체 화합물과 반응시켜 상기 화학식 4의 화합물에서 R2를 다른 종류의 작용기로 치환할 수 있다. 예를 들어, 후술하는 실시예에 제시된 바와 같이, R2가 수소인 화학식 4의 화합물을 p-토실클로라이드, 피페로닐로일 클로라이드 또는 페닐이소시아네이트 등의 여러 가지 친전자체 화합물과 반 응시켜, 수소와 다른 여러 가지 작용기가 R2로서 치환된 상기 화학식 4의 화합물을 생성할 수 있다. 이때, 상기 친전자체 화합물과의 반응은 디클로로메탄 또는 클로로포름 등의 지방족 탄화수소 용매 내에서 진행할 수 있고, 0 내지 70℃의 반응 온도에서 11 내지 24 시간 동안 진행할 수 있다.
한편, 상술한 방법으로, 여러 가지 작용기가 R2로서 치환된 화학식 4의 화합물을 생성한 후에는, 화학식 4의 화합물을 탈보호화하여 화학식 1의 1,4-디아제펜 유도체를 생성한다. 이러한 탈보호화는, 예를 들어, 하이드로클로라이드 또는 트리플루오로아세트산 등의 탈보호화 반응 시약의 존재 하에 진행할 수 있고, 상기 탈보호화 반응 시약의 사용량은 상기 화학식 4의 화합물의 사용량을 기준으로 5 내지 10 당량이 바람직하다. 또한, 상기 탈보호화는, 특별히 제한되지는 않지만, 1,4-디옥산, 디클로로메탄 또는 에틸아세테이트 등의 용매 내에서 진행될 수 있다. 그리고, 상기 탈보호화는 20 내지 40 ℃의 반응 온도에서 3 내지 10 시간 동안 진행할 수 있다. 상술한 탈보호화의 반응 종료 시점은 상기 화학식 4의 화합물이 전부 소비되는 시점으로 결정되며, 이는 박층 크로마토그라피에 의해 확인할 수 있다.
상술한 제 1 경로의 제조 방법에 의해, 화학식 1의 1.4-디아제펜 유도체가 제조될 수 있다.
한편, 제 2 경로에 따르면, 화학식 5의 화합물을 클로로아세틸 클로라이드와 반응시켜 하기 화학식 6의 화합물을 생성하는 단계; 화학식 6의 화합물을 친핵체 화합물과 반응시켜 하기 화학식 4의 화합물을 생성하는 단계; 및 화학식 4의 화합 물을 탈보호화하는 단계를 포함하는 하기 화학식 1의 1,4-디아제펜 유도체의 제조 방법이 제공된다:
[화학식 5]
Figure 112007004212853-pat00118
[화학식 6]
Figure 112007004212853-pat00119
[화학식 4]
Figure 112007004212853-pat00120
[화학식 1]
Figure 112007004212853-pat00121
상기 식에서, R2는
Figure 112007004212853-pat00122
이고; BOC, R1, Rb 및 Rf는 상기에서 정의된 바와 같다.
이러한 제 2 경로의 제조 방법을 각 단계별로 살피면 다음과 같다.
먼저, 상기 화학식 5의 화합물을 클로로아세틸 클로라이드와 반응시켜 상기 화학식 6의 화합물을 생성한다. 이때, 상기 화학식 5의 화합물은, 예를 들어, 후술하는 실시예 1에 기재된 바와 같이, 화학식 2의 아미노산과 화학식 3의 디아제펜계 화합물을 축합 반응시켜 화학식 4의 화합물(이때, R2는 벤질옥시카보닐(Cbz)기 등으로 됨.)을 생성한 후에, 이를 수소와 반응시켜 R2를 벤질옥시카보닐(Cbz)기 등에서 수소로 치환함으로서 얻을 수 있다. 이때, 상기 화학식 2의 아미노산과 화학식 3의 디아제펜계 화합물의 축합 반응은 상술한 제 1 경로의 축합 반응 단계와 동일한 방법으로 진행할 수 있고, 상기 수소와의 반응은 통상적인 수소화 반응 조건에 따라 Pd/C 등의 촉매 하에 수소 기체와 반응시키는 방법으로 진행할 수 있다.
또한, 상기 화학식 5의 화합물과 클로로아세틸 클로라이드와의 반응은 트리에틸아민 등의 염기의 존재 하에 진행할 수 있다. 또한, 이러한 반응은, 특별히 제한되지는 않지만, 디클로로메탄 또는 클로로포름 등의 지방족 탄화수소 용매 내에서 진행할 수 있고, 0 내지 70℃의 반응 온도에서 11 내지 24 시간 동안 진행할 수 있다. 이러한 방법으로 상기 화학식 5의 화합물과 클로로아세틸 클로라이드를 반응시켜 상기 화학식 6의 화합물을 생성할 수 있다.
상기 화학식 6의 화합물을 생성한 후에는, 이를 친핵체 화합물과 반응시켜 상기 화학식 4의 화합물을 생성한다. 이때, 상기 친핵체 화합물은 화학식 4의 화합물에 도입하고자 하는 R2의 작용기 종류에 따라, 아민 유도체, 알코올계 화합물 또는 티올 유도체 등의 다양한 친핵체 화합물로 될 수 있다. 또한, 상기 화학식 6의 화합물과 친핵체 화합물의 반응은 통상적인 친핵성 치환 반응(예를 들어, SN2 반응 또는 SN1 반응)을 진행하는 방법으로 진행할 수 있다. 이러한 화학식 6의 화합물과 친핵체 화합물의 반응을 통해 상기 화학식 4의 화합물을 생성할 수 있다.
다음으로, 이러한 화학식 4의 화합물을 탈보호화하여 상기 화학식 1의 1,4-디아제펜 유도체를 생성할 수 있는데, 이러한 탈보호화는 상술한 제 1 경로의 탈보호화 단계와 동일한 방법으로 진행할 수 있다.
상술한 제 2 경로의 제조 방법에 의해, 화학식 1의 1.4-디아제펜 유도체, 예를 들어, R2가
Figure 112007004212853-pat00123
인 화학식 1의 1,4-디아제펜 유도체가 제조될 수 있다.
한편, 제 3 경로에 따르면, 하기 화학식 7의 1,4-디아제펜계 화합물을 R2로 치환된 친전자체 화합물과 반응시켜 하기 화학식 8의 화합물을 생성하는 단계; 화학식 8의 화합물을 탈보호화하여 화학식 3의 디아제펜계 화합물을 생성하는 단계; 화학식 3의 디아제펜계 화합물과 화학식 2의 아미노산을 축합 반응시켜 하기 화학식 4의 화합물을 생성하는 단계; 및 화학식 4의 화합물을 탈보호화하는 단계를 포 함하는 하기 화학식 1의 1,4-디아제펜 유도체의 제조 방법이 제공된다:
[화학식 7]
Figure 112007004212853-pat00124
[화학식 8]
Figure 112007004212853-pat00125
[화학식 3]
Figure 112007004212853-pat00126
[화학식 2]
Figure 112007004212853-pat00127
[화학식 4]
Figure 112007004212853-pat00128
[화학식 1]
Figure 112007004212853-pat00129
상기 식에서, BOC, R1 및 R2는 상기에서 정의된 바와 같다.
이러한 제 3 경로의 제조 방법을 각 단계별로 살피면 다음과 같다.
먼저, 상기 화학식 7의 1,4-디아제펜계 화합물을 R2로 치환된 친전자체 화합물과 반응시켜 상기 화학식 8의 화합물을 생성한다. 이때, 상기 R2로 치환된 친전자체 화합물은, 예를 들어, R2로 치환된 알킬할라이드계 화합물, 아실할라이드계 화합물, 이소시아네이트계 화합물 또는 아릴 설포닐 할라이드계 화합물 등과 같이 R2로 치환된 다양한 친전자체 화합물로 될 수 있다. 또한, 상기 친전자체 화합물과의 반응은 디클로로메탄 또는 클로로포름 등의 지방족 탄화수소 용매 내에서 진행할 수 있고, 0 내지 70℃의 반응 온도에서 11 내지 24 시간 동안 진행할 수 있다.
다음으로, 상기 화학식 8의 화합물을 탈보호화하여 화학식 3의 디아제펜계 화합물을 생성한다. 이러한 탈보호화는, 예를 들어, 하이드로클로라이드 또는 트리플루오로아세트산 등의 탈보호화 반응 시약의 존재 하에 진행할 수 있고, 상기 탈보호화 반응 시약의 사용량은 상기 화학식 8의 화합물의 사용량을 기준으로 5 내지 10 당량이 바람직하다. 또한, 상기 탈보호화는, 특별히 제한되지는 않지만, 1,4-디옥산, 디클로로메탄 또는 에틸아세테이트 등의 용매 내에서 진행될 수 있다. 그리고, 상기 탈보호화는 20 내지 40 ℃의 반응 온도에서 3 내지 10 시간 동안 진행할 수 있다.
한편, 상술한 방법으로 상기 화학식 3의 디아제펜계 화합물을 생성한 후에는, 상기 화학식 3의 디아제펜계 화합물과 화학식 2의 아미노산을 축합 반응시켜 상기 화학식 4의 생성하고 나서, 상기 화학식 4의 화합물을 탈보호화하여 상기 화학식 1의 1,4-디아제펜 유도체를 생성한다. 이때, 상기 축합 반응은 상술한 제 1 경로에서 축합 반응 단계와 동일한 방법으로 진행할 수 있고, 상기 탈보호화 역시 상술한 제 1 경로의 탈보호화 단계와 동일한 방법으로 진행할 수 있다.
상술한 제 3 경로의 제조 방법에 의해, 화학식 1의 1.4-디아제펜 유도체가 제조될 수 있다.
한편, 제 4 경로에 따라, 화학식 5의 화합물을 글리신과 반응시켜 하기 화학식 9의 화합물을 생성하는 단계; 화학식 9의 화합물을 친전자체 화합물과 반응시켜 하기 화학식 4의 화합물을 생성하는 단계; 및 화학식 4의 화합물을 탈보호화하는 단계를 포함하는 하기 화학식 1의 1,4-디아제펜 유도체의 제조 방법이 제공된다:
[화학식 5]
Figure 112007004212853-pat00130
[화학식 9]
Figure 112007004212853-pat00131
[화학식 4]
Figure 112007004212853-pat00132
[화학식 1]
Figure 112007004212853-pat00133
상기 식에서, R2는
Figure 112007004212853-pat00134
이고, Rf는 NRbRc이고, BOC, R1, Rb 및 Rc는 상기에서 정의된 바와 같다.
이러한 제 4 경로의 제조 방법에서는, 먼저, 상기 화학식 5의 화합물을 글리신과 반응시켜 상기 화학식 9의 화합물을 생성한다. 이때, 상기 화학식 5의 화합물을 글리신과 축합 반응시켜 상기 화학식 9의 화합물을 생성할 수 있다. 이러한 축합 반응은, 예를 들어, 1,1'-카보닐디이미다졸(CDI), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드(EDCI) 및 1,3-디사이클로헥실카보디이미드(DCC)로 이루어진 그룹에서 선택된 하나 이상의 축합제의 존재 하에 진행할 수 있으며, 이 외에도 당업자에게 자명하게 알려진 다양한 축합제의 존재 하에 진행할 수도 있다. 또한, 이러한 축합제의 사용량은 상기 화학식 5의 화합물의 사용량을 기준으로 약 1 내지 2 당량으로 될 수 있고, 상기 글리신의 사용량은 상기 화학식 5의 화합물의 사용량을 기준으로 약 1 내지 2 당량으로 될 수 있다. 또한, 상기 축합 반응은, 특별히 제한되지는 않지만, 디클로로메탄 또는 클로로포름 등의 지방족 탄화수소 용매 내에서 진행할 수 있다.
다음으로, 상기 화학식 9의 화합물을 친전자체 화합물과 반응시켜 상기 화학식 4의 화합물을 생성한다. 이때, 상기 친전자체 화합물은 화학식 4의 화합물에 도입하고자 하는 R2의 작용기 종류에 따라, 알킬할라이드계 화합물, 아실할라이드계 화합물, 이소시아네이트계 화합물 또는 아릴 설포닐 할라이드계 화합물 등의 다양한 친전자체 화합물로 될 수 있다. 또한, 상기 친전자체 화합물과의 반응은 디클로로메탄 또는 클로로포름 등의 지방족 탄화수소 용매 내에서 진행할 수 있고, 0 내지 70℃의 반응 온도에서 1 내지 24 시간 동안 진행할 수 있다.
상기 화학식 4의 화합물을 생성한 후에는, 이러한 화학식 4의 화합물을 탈보호화하여 상기 화학식 1의 1,4-디아제펜 유도체를 생성할 수 있는데, 이러한 탈보호화는 상술한 제 1 경로의 탈보호화 단계와 동일한 방법으로 진행할 수 있다.
상술한 제 4 경로의 제조 방법에 의해, 화학식 1의 1.4-디아제펜 유도체, 예를 들어, R2는
Figure 112007004212853-pat00135
이고, Rf는 NRbRc인 화학식 1의 1,4-디아제펜 유도체가 제조될 수 있다.
한편, 발명의 또 다른 구현예에 따르면, 상술한 화학식 1의 1,4-디아제펜 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 유효량과, 제약상 허용 가능한 담체를 포함하는 약학 조성물이 제공된다.
상기한 바와 같이, 상기 화학식 1의 1,4-디아제펜 유도체 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 DPP-IV에 대한 높은 억제 활성을 나타내므로, 이들을 유효 성분으로 포함하는 약학 조성물은 DPP-IV에 의해 매개되는 질환, 예를 들어, 인슐린 의존성 당뇨병, 인슐린 비의존성 당뇨병, 관절염, 비만, 골다공증 또는 손상된 글루코스 내성 등의 치료 또는 예방에 유용하게 사용될 수 있다.
상기 약학 조성물은 다양한 경구 투여 형태 또는 비경구 투여 형태로 제형화될 수 있다. 예를 들어, 정제, 환제, 경·연질 캅셀제, 액제, 현탁제, 유화제, 시럽제, 과립제, 엘릭서제(elixirs) 등의 임의의 경구 투여용 제형으로 될 수 있다. 이러한 경구 투여용 제형은 각 제형의 통상적인 구성에 따라 상기 유효 성분 외에, 예를 들어, 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로즈 및/또는 글리신 등의 희석제나, 실리카, 탈크, 스테아르산 및 그의 마그네슘 또는 칼슘염 및/또는 폴리에틸렌 글리콜 등의 활택제 등의 제약상 허용 가능한 담체를 포함할 수 있다.
또한, 상기 경구 투여용 제형이 정제인 경우, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 트라가칸스, 메틸셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈 및/또는 폴리비닐피롤리딘 등의 결합제를 포함할 수 있고, 경우에 따라, 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 나트륨 염과 같은 붕해제나, 비등 혼합물 및/또는 흡수제, 착색제, 향미제 또는 감미제 등을 포함할 수도 있다.
그리고, 상기 약학 조성물은 비경구 투여 형태로 제형화될 수도 있는데, 이러한 경우 피하주사, 정맥주사, 근육 내 주사 또는 흉부 내 주사 등의 비경구 투여 방법에 의해 투여된다. 이 때, 상기 비경구 투여용 제형으로 제제화하기 위하여, 상기 약학 조성물은 유효 성분, 즉, 화학식 1의 1,4-디아제펜 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 안정제 또는 완충제와 함께 물에서 혼합되어 용액 또는 현탁액으로 제조되고, 이러한 용액 또는 현탁액이 앰플 또는 바이알의 단위 투여형으로 제조될 수 있다.
또한, 상기 약학 조성물은 멸균되거나, 방부제, 안정화제, 수화제 또는 유화 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제 등의 보조제를 더 포함할 수도 있고, 기타 치료적으로 유용한 물질을 더 포함할 수도 있으며, 혼합, 과립화 또는 코팅의 통상적인 방법에 따라 제제화될 수 있다.
그리고, 상기 유효 성분, 즉, 상기 화학식 1의 1,4-디아제펜 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은, 사람을 포함하는 포유류에 대하여, 하루에 0.1 내지 500 ㎎/㎏(체중), 바람직하게는 0.5 내지 100 ㎎/㎏(체중)의 유효량으로 상기 약학 조성물에 포함될 수 있고, 이러한 약학 조성물이 1 일 1 회 또는 2 회 이상 분할되어 경구 또는 비경구적 경로를 통해 투여될 수 있다.
한편, 발명의 또 다른 구현예에 따라, 상기 화학식 1의 1,4-디아제펜 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 치료적 유효량을 대상 포유류에 투여하는 단계를 포함하는 DPP-IV의 억제 방법이 제공된다.
또한, 발명의 다른 다른 구현예에 따라, 상기 화학식 1의 1,4-디아제펜 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 치료적 유효량을 대상 포유류에 투여하는 단계를 포함하는 DPP-IV에 의해 매개되는 질환의 치료 방법을 제공한다.
이 때, 상기 DPP-IV에 의해 매개되는 질환은, 예를 들어, 인슐린 의존성 당뇨병, 인슐린 비의존성 당뇨병, 관절염, 비만, 골다공증 또는 손상된 글루코스 내성으로 될 수 있고, 기타 DPP-IV의 활성과 관련된 것으로 알려진 임의의 질환을 포함할 수 있다.
또한, 상기 화학식 1의 1,4-디아제펜 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 구체적인 투여 방법 및 치료적 유효량은, 대상 포유류의 종류, 질환의 종류, 상기 화학식 1의 1,4-디아제펜 유도체의 종류 및 이에 따른 DPP-IV의 억제 활성 등을 고려하여 당업자가 자명하게 결정할 수 있고, 특별히 제한되지 않는다.
이하, 바람직한 실시예를 통하여 본 발명을 보다 상세히 설명하기로 한다. 다만, 이는 본 발명의 예시로 제시되는 것으로 어떠한 의미로도 이에 의해 본 발명의 권리범위가 한정되는 것은 아니며, 본 발명의 권리범위는 후술하는 청구범위에 따라 정의될 뿐이다.
실시예 1 : 3-(R)-아미노-1-(1,4-디아제펜-1-일)-4-(2,4,5-트리플로로페닐)부탄-1- 온·HCl의 제조
Figure 112007004212853-pat00136
(R)-3-터트-부톡시카르보닐아미노-4-(2,4,5-트리플로로-페닐)-부티릭산(1.54 g, 4.85 mmol)을 CH2Cl2(20 ml)에 녹인 후, 벤질-1-호모피페라진카복실레이트(1.29 g, 5.33 mmol) 및 EDCI(1.40 g, 7.28 mmol)을 넣고 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. EtOAc로 추출한 후, 브린으로 씻어주고 MgSO4로 건조하였다. 감압 농축한 혼합액을 관 크로마토그래피(EtOAc : hexane = 1 : 1)로 분리하여 4-[(R)-3-터트-부톡시카보닐아미노-4-(2,4,5-트리플로로-페닐)-부티릴]-[1,4]디아제펜-1-카복시산 벤질 에스테르를 흰색 고체(2.3 g, 87%)로 얻었다.
1H NMR (CDCl3 ,300MHz) δ 7.34-7.30 (m ,5H), 7.07-7.04 (m ,1H), 6.89-6.83 (m ,1H), 5.62(br ,1H), 5.12(s ,2H), 4.09-4.07 (m ,1H), 3.57-3.48 (m ,8H), 2.94-2.92 (m , 2H), 2.57-2.52 (m, 2H), 1.86-1.81 (m, 2H), 1.36(s ,9H); EI-MS m/z (relative intensity) 549 (M+ ).
Figure 112007004212853-pat00137
4-[(R)-3-터트-부톡시카보닐아미노-4-(2,4,5-트리플로로-페닐)-부티릴]-[1,4]디아제펜-1-카복시산 벤질 에스테르(370 mg, 0.67 mmol)를 MeOH 3 ml에 녹이고, 10% wt. Pd/C(142 mg, 20% wt)를 가하여 수소 하에서(H2, 1 atm) 10 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 이용하여 여과한 다음, 감압 농축한 혼합액을 관 크로마토그래피 (EtOAc : MeOH = 2 : 1)로 분리하여 (R)-[3-(1,4-디아제펜-1-일)-3-옥소-1-(2,4,5-트리플로로-벤질)-프로필]-카바믹산 터트-부틸 에스테르(251 mg, 89%)를 얻었다.
1H NMR (CDCl3 ,300MHz) δ 7.11-7.05 (m, 1H), 6.92-6.84 (m, 1H), 5.76 (br, 1H), 4.12-4.10 (m, 1H), 3.65-3.62 (m, 2H), 3.60-3.41 (m, 2H), 2.96-2.55 (m, 4H), 1.83-1.69 (m, 3H), 1.36 (s, 9H); EI-MS m/z (relative intensity) 415 (M+ ).
Figure 112007004212853-pat00138
(R)-[3-(1,4-디아제펜-1-일)-3-옥소-1-(2,4,5-트리플로로-벤질)-프로필]-카바믹산 터트-부틸 에스테르(50 mg, 0.12 mmol)를 EtOAc(2 ml)에 녹이고, 4M-HCl/1,4-디옥산(0.2 ml)을 가한 다음 상온에서 16 시간 동안 교반하였다. 감압 하에 EtOAc를 제거한 다음, 디에틸에테르로 재결정하여 3-(R)-아미노-1-[1,4]디아제펜-1-일-4-(2,4,5-트리플로로-페닐)부탄-1-온·HCl(40 mg, 95%)을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 7.54-7.03 (m , 2H), 4.22-3.97 (m , 1H), 3.98-3.92 (m , 2H), 3.72 (t , 2H , J = 6.09), 3.45-3.19 (m , 4H), 3.18 (d , 2H , J = 6.75), 3.19-2.97 (m , 2H), 2.29-2.26 (m , 2H); EI-MS m/z (relative intensity) 314 (M+ ).
실시예 2 : 3-(R)-아미노-1-(4-벤조일-1,4-디아제펜-1-일)-4-(2,4,5-트리플로로-페닐)-부탄-1-온·HCl의 제조
Figure 112007004212853-pat00139
(R)-[3-(1,4-디아제펜-1-일)-3-옥소-1-(2,4,5-트리플로로-벤질)-프로필]-카바믹산 터트-부틸 에스테르(90 mg, 0.22 mmol)를 CH2Cl2(1 ml)에 녹인 후, 벤조일 클로라이드(50 ㎕, 0.43 mmol) 및 Et3N (91 ㎕, 0.65 mmol)을 가하고 25 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 실리카겔 크로마토그래피 (EtOAc : Hexane = 1 : 5)로 분리하여 [(R)-3-(4-벤조일-[1,4]디아제펜-1-일)-3-옥소-1-(2,4,5-트리플로로-벤질)-프로필]-카비믹산 터트-부틸 에스테르(93 mg, 83%)를 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 200 MHz) δ 7.49-7.33 (m, 5H), 7.08-7.06 (m, 1H), 6.92-6.87 (m, 1H), 5.61-5.60 (m, 1H), 4.13-4.11 (m, 1H), 3.83-3.41 (m, 7H), 2.95 (m, 2H), 2.63-2.54 (m, 2H), 2.10-1..99 (m, 2H), 1.71-1.69 (m, 1H), 1.37 (s, 9H) ; EI-MS m/z (relative intensity) 519 (M).
Figure 112007004212853-pat00140
[(R)-3-(4-벤조일-[1,4]디아제펜-1-일)-3-옥소-1-(2,4,5-트리플로로-벤질)-프로필]-카비믹산 터트-부틸 에스테르(50 mg, 0.10 mmol)를 EtOAc(1 ml)에 녹이고, 4M-HCl/1,4-디옥산(0.15 ml)을 가한 다음 상온에서 12 시간 동안 교반하였다. 감압 하에 EtOAc를 제거한 다음, 디에틸 에테르로 재결정하여 3-(R)-아미노-1-(4-벤조일-1,4-디아제펜-1-일)-4-(2,4,5-트리플로로-페닐)-부탄-1-온 · HCl(32 mg, 74%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.69 (br, 2H), 7.40-7.33 (m, 6H), 6.95-6.91 (m, 1H), 3.89-3.21 (m, 8H), 3.04-2.89 (m, 2H), 1.98-1.95 (m, 3H); EI-MS m/z (relative intensity) 419 (M).
실시예 3 : 4-[(R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플로로-페닐)-부티릴]-[1,4]디아제펜-1-카복시산·HCl의 제조
Figure 112007004212853-pat00141
(R)-[3-(1,4-디아제펜-1-일)-3-옥소-1-(2,4,5-트리플로로-벤질)-프로필]-카바믹산 터트-부틸 에스테르(100 mg, 0.24 mmol)를 CH2Cl2(5 ml)에 녹인 후, 페닐 이 소시아네이트(52 ㎕, 0.48 mmol)을 가하고 25 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 실리카겔 크로마토그래피로 분리하여 [(R)-3-옥소-3-(4-페닐카바모일-[1,4]디아제펜-1-일)-1-(2,4,5-2,4,5-트리플로로-벤질)-프로필]-카비믹산 터트-부틸 에스테르(90 mg, 70%)를 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ7.36-7.23 (m, 4H), 7.05-6.99 (m, 2H), 6.88-6.84 (m, 1H), 6.41-6.40 (m, 1H), 5.55 (br, 1H), 4.15-4.08 (m, 1H), 3.70-3.47 (m, 8H), 2.90-2.88 (m, 2H), 2.63-2.55 (m, 2H), 2.04-1.99 (m, 1H), 1.87-1.85 (m, 1H), 1.36 (s, 9H) ; EI-MS m/z (relative intensity) 534 (M).
Figure 112007004212853-pat00142
[(R)-3-옥소-3-(4-페닐카바모일-[1,4]디아제펜-1-일)-1-(2,4,5-2,4,5-트리플로로-벤질)-프로필]-카비믹산 터트-부틸 에스테르(40 mg, 0.07 mmol)를 EtOAc(1 ml)에 녹이고, 4M-HCl/1,4-디옥산(0.11 ml)을 가한 다음 상온에서 12 시간 동안 교반하였다. 감압 하에 EtOAc를 제거한 다음, 디에틸에테르로 재결정하여 4-[(R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플로로-페닐)-부티릴]-[1,4]디아제펜-1-카복시산.HCl (30 mg, 85%)을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8.32 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 8.07 (br, 2H), 7.57-7.41 (m, 3H), 7.19 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 6.92 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 3.68 - 3.35 (m, 9H), 2.98-2.93 (m, 2H), 2.71-2.69 (m, 2H), 1.78 - 1.71 (m, 2H); EI-MS m/z (relative intensity) 434 (M).
실시예 4 : (R)-3-아미노-1-[4-(벤조[1,3]디옥솔-5-카보닐)-[1,4]디아제펜-1-일]-4-(2,4,5-트리플로로-페닐)-부탄-1-온·HCl의 제조
Figure 112007004212853-pat00143
(R)-[3-(1,4-디아제펜-1-일)-3-옥소-1-(2,4,5-트리플로로-벤질)-프로필]-카바믹산 터트-부틸 에스테르(40 mg, 0.10 mmol)를 CH2Cl2(3 ml)에 녹인 후, 피페로닐로일 클로라이드(27 mg, 0.14 mmol) 및 Et3N (27 ㎕, 0.19 mmol)을 가한 다음 25 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 실리카겔 크로마토그래피로 분리하여 [(R)-3-[4-(벤조[1,3]디옥솔-5-카보닐)-[1,4]디아제펜-1-일]-3-옥소-1-(2,4,5-트리플로로-벤질)-프로필]-카비믹산 터트-부틸 에스테르(37 mg, 69%)를 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 200 MHz) δ 7.12-6.91 (m, 1H), 6.89-6.78 (m, 4H), 5.99 (s, 2H), 5.61 (br, 1H), 4.19-4.09 (m, 1H), 3.72-3.45 (m, 8H), 2.93 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.58-2.56 (m, 2H), 1.86-1.67 (m, 4H), 1.35 (s, 9H); EI-MS m/z (relative intensity) 563 (M),
Figure 112007004212853-pat00144
[(R)-3-[4-(벤조[1,3]디옥솔-5-카보닐)-[1,4]디아제펜-1-일]-3-옥소-1-(2,4,5-트리플로로-벤질)-프로필]-카비믹산 터트-부틸 에스테르(30 mg, 0.053 mmol)를 EtOAc (1 ml)에 녹이고, 4M-HCl/1,4-디옥산 (0.14 ml)을 가한 다음 상온에서 16 시간 동안 교반하였다. 감압 하에 EtOAc를 제거한 다음, 디에틸에테르로 재결정하여 (R)-3-아미노-1-[4-(벤조[1,3]디옥솔-5-카보닐)-[1,4]디아제펜-1-일]-4-(2,4,5-트리플로로-페닐)-부탄-1-온·HCl(23 mg, 99%)을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 7.98 (br, 2H), 7.53-7.44 (m, 2H), 6.94-6.76 ( m, 3H), 6.00 (s, 2H), 3.63-3.32 (m, (H), 2.89-2.82 (m, 2H), 2.65-2.63 (m, 2H), 1.71-1.44 (m, 2H); EI-MS m/z (relative intensity) 463 (M).
실시예 5 : (R)-3-아미노-1-[4-(톨루엔-4-설포닐)-[1,4]디아제펜-1-일]-4-(2,4,5-트리플로로-페닐)-부탄-1-온 · HCl의 제조
Figure 112007004212853-pat00145
(R)-[3-(1,4-디아제펜-1-일)-3-옥소-1-(2,4,5-트리플로로-벤질)-프로필]-카바믹산 터트-부틸 에스테르(100 mg, 0.24 mmol)를 CH2Cl2(5 ml)에 녹인 후, p-토실 클로라이드(92 mg, 0.48 mmol) 및 Et3N (100 ㎕, 0.72 mmol)을 가한 다음 25 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 실리카겔 크로마토그래피로 분리하여 [(R)-3-옥소-3-[4-(톨루엔-4-설포닐)-[1,4]디아제펜-1-일]-1-(2,4,5-트리플로로-벤질)-프로필]-카바믹산 터트-부틸 에스테르(99 mg, 72%)를 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 200 MHz) δ 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.13-6.97 (m, 1H), 6.92-6.76 (m, 1H), 5.53 (br, 1H), 4.17-4.06 (m, 1H), 3.73-3.44 (m, 4H), 3.39-3.24 (m, 4H), 2.93-2.89 (m, 2H), 2.65-2.08 (m, 2H), 2.04 (s, 3H), 1.99-1.88 (m, 2H), 1.34 (s, 9H); EI-MS m/z (relative intensity) 569 (M).
Figure 112007004212853-pat00146
[(R)-3-옥소-3-[4-(톨루엔-4-설포닐)-[1,4]디아제펜-1-일]-1-(2,4,5-트리플로로-벤질)-프로필]-카바믹산 터트-부틸 에스테르(25 mg, 0.044 mmol)를 EtOAc(1 ml)에 녹이고, 4M-HCl/1,4-디옥산(0.1 ml)을 가한 다음 상온에서 16 시간 동안 교반하였다. 감압 하에 EtOAc를 제거한 다음, 디에틸에테르로 재결정하여 (R)-3-아미노-1-[4-(톨루엔-4-설포닐)-[1,4]디아제펜-1-일]-4-(2,4,5-트리틀로로-페닐)-부탄-1-온·HCl(20 mg, 911%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.08 (m, 2H), 7.54 (m, 1H), 7.34-7.31 (m, 3H), 5.06-5.03 (m, 1H), 3.69-3.43 (m, 8H), 2.98-2.89 (m, 2H), 2.73-2.68 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.69-1.67 (m, 2H); EI-MS m/z (relative intensity) 470 (M).
실시예 6 : 4-{4-[(R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플로로페닐)부티릴]-[1,4]디아제펜-1-카보닐}벤조산·HCl의 제조
Figure 112007004212853-pat00147
(R)-[3-(1,4-디아제펜-1-일)-3-옥소-1-(2,4,5-트리플로로-벤질)-프로필]-카바믹산 터트-부틸 에스테르(100mg, 0.24 mmol)를 CH2Cl2(5 ml)에 녹인 후, 테레프탈리믹산 모노메틸 에스테르(52 mg, 0.29 mmol), EDCI (138 mg, 0.72 mmol) 및 TEA (100 ㎕, 0.72 mmol)을 가한 다음 25 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 실리카겔 크로마토그래피로 분리하여 4-{4-[(R)-3-부톡시카보닐아미노-4(2,4,5-트리플로로페닐)부티릴]- [1,4]디아제펜-1-카보닐}벤조산메틸에스테르(125 mg, 90%)를 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.10-8.07 (m, 2H), 7.42-7.40 (m, 2H), 7.10-7.07 (m, 1H), 6.95-6.87 (m, 2H), 5.72-5.71 (m, 1H), 4.18-4.12 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.83-3.38 (m, 8H), 2.95-2.93(m, 2H), 2.64-2.49 (m, 2H), 2.07-1.97 (m, 1H), 1.69-1.65 (m, 1H), 1.36 (s, 9H); EI-MS m/z (relative intensity) 577 (M).
Figure 112007004212853-pat00148
4-{4-[(R)-3-터트-부톡시카보닐아미노-4(2,4,5-트리플로로페닐)부티릴]-[1,4]디아제펜-1-카보닐}벤조산메틸에스테르(40 mg, 0.07 mmol)를 THF(1 ml)에 녹인 후, LiOH·H2O(6 mg, 0.14 mmol)를 물(1 ml)에 녹여 적가하고 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 0℃에서 반응이 완료된 혼합물에 2N HCl을 천천히 적가하면서 pH 4 정도로 조절한 후, 혼합물을 브린으로 씻어주고 EtoAc로 추출한 후, NaSO4로 건조하였다. 감압 농축한 혼합액을 석유 에테르로 씻어주어 4-{4-[(R)-3-터트-부톡시카보닐아미노-4-(2,4,5-트리플로로페닐)부티릴]-[1,4]디아제펜-1-카보닐}벤조산(38 mg, 99%)을 얻었다. 이어서, 이 화합물을 EtOAc(1 ml)에 녹이고, 4M-HCl/1,4-디옥산(0.1 ml)을 가한 다음 상온에서 16 시간 동안 교반하였다. 감압 하에 EtOAc를 제거한 다음, 디에틸에테르로 재결정하여 4-{4-[(R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플로로페닐)부티릴]-[1,4]디아제펜-1-카보닐}벤조산·HCl(30 mg, 91%)을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8.10-8.08 (m, 2H), 7.58-7.25 (m, 4H), 3.81-3.30 (m,9H), 3.13-2.82 (m, 4H), 2.06-1.93 (m, 2H); EI-MS m/z (relative intensity) 463 (M).
실시예 7 : (R)-3-아미노-1-(4-벤질-[1,4]디아제펜-1-일)-4-(2,4,5-트리플로로-페닐)-부탄-1-온·HCl의 제조
Figure 112007004212853-pat00149
(R)-[3-(1,4-디아제펜-1-일)-3-옥소-1-(2,4,5-트리플로로-벤질)-프로필]-카바믹산 터트-부틸 에스테르(40 mg, 0.096 mmol)를 CH2Cl2(2 ml)에 녹인 후, 벤질 브로마이드(11 ㎕, 0.0.096 mmol) 및 Et3N (27 ㎕, 0.192 mmol)을 가한 다음 25 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 실리카겔 크로마토그래피로 분리하여 [(R)-3-(4-벤질-[1,4]디아제펜-1-일)-3-옥소-1-(2,4,5-트리플로로-벤질)-프로필]-카바믹산 터트-부틸 에스테르(24 mg, 50%)를 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 200 MHz) δ 7.31-7.27 (m, 5H), 7.14-7.01 (m, 1H), 6.94-6.81 (m, 1H), 5.80 (br, 1H), 4.20-4.11 (m, 1H), 3.62 (m, 3H), 3.48-3.39 (m, 2H), 2.96 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 2.70 - 2.54 (m, 6H), 1.89 - 1.83 (m, 2H), 1.37 (s, 9H), 0.96-0.92 (m, 1H); EI-MS m/z (relative intensity) 505 (M).
Figure 112007004212853-pat00150
[(R)-3-(4-벤질-[1,4]디아제펜-1-일)-3-옥소-1-(2,4,5-트리플로로-벤질)-프로필]-카바믹산 터트-부틸 에스테르(18 mg, 0.035 mmol)를 EtOAc(1 ml)에 녹이고, 4M-HCl/1,4-디옥산(0.5 ml)을 가한 다음 상온에서 16 시간 동안 교반하였다. 감압 하에 EtOAc를 제거한 다음, Et2O로 재결정하여 (R)-3-아미노-1-(4-벤질-[1,4]디아제펜-1-일)-4-(2,4,5-트리플로로-페닐)-부탄-1-온·HCl(14 mg, 97%)을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ11.15 (br, 2H), 8.17-8.09 (m, 3H), 7.59-7.41 (m, 4H), 7.25 (s, 2H), 4.28 (m, 2H), 3.67 (m, 2H), 3.52-3.28 (m, 5H), 3.04-2.91 (m, 3H), 2.68-2.63 (m, 2H), 2.02 (s, 1H); EI-MS m/z (relative intensity) 485 (M).
실시예 8 : [(R)-3-[4-(2-클로로-아세틸)-[1,4]디아제펜-1-일]-3-옥소-1-(2,4,5-트리플로로-벤질)-프로필]-카바믹산 터트-부틸 에스테르의 제조
Figure 112007004212853-pat00151
(R)-[3-(1,4-디아제펜-1-일)-3-옥소-1-(2,4,5-트리플로로-벤질)-프로필]-카바믹산 터트-부틸 에스테르(1.73 g, 4.164 mmol)를 CH2Cl2에 녹인 후, 클로로아세틸 클로라이드(1 ml, 12.492 mmol) 및 트리에틸아민(2.32 ml, 16.66 mmol)을 넣고 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 이 후, 반응이 완료된 혼합물을 브린으로 씻어주고 CH2Cl2으로 추출한 후, MgSO4로 건조하였다. 감압 농축한 혼합액을 관 크로마토그래피(MeOH : EtOAc = 1 : 2)로 분리하여 [(R)-3-[4-(2-클로로-아세틸)-[1,4]디아제펜-1-일]-3-옥소-1-(2,4,5-트리플로로-벤질)-프로필]-카바믹산 터트-부틸 에스테르를 갈색 반오일(1.93 mg, 94%)로 얻었다.
1H NMR (CDCl3 ,200MHz) δ : 7.08-6.89 (m , 1H), 6.89 (m , 1H), 5.54 (d , 1H , J = 8.46), 4.10 (s , 1H), 3.66-3.52 (m , 8H), 2.94 (t , 2H , J = 7.83), 2.57 (dd , 2H , J = 5.22 , 9.87), 2.12 (s , 2H), 1.87-1.82 (m , 2H), 1.37 (s , 9H); EI-MS m/z (relative intensity) 491.93 (M).
실시예 9 : (R)-2-(2-{4-[(R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플로로-페닐)-부티릴]-[1,4]디아제펜-1-일}-2-옥소-에틸)-사이클로펜탄 카복시산 메틸 에스테르·HCl의 제조
Figure 112007004212853-pat00152
[(R)-3-[4-(2-클로로-아세틸)-[1,4]디아제펜-1-일]-3-옥소-1-(2,4,5-트리플로로-벤질)-프로필]-카바믹산 터트-부틸 에스테르(50 mg, 0.10 mmol)를 THF에 녹인 후, L-프롤린메틸에스테르·HCl(50 mg 0.30 mmol), K2CO3(42 mg, 0.30 mmol) 및 KI(25 mg, 0.15 mmol)를 넣고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 이후, 반응이 완료된 혼합물을 브린으로 씻어주고 EtoAc로 추출한 후, MgSO4로 건조하였다. 감압 농축한 혼합액을 관 크로마토그래피(EtOAc : Hexane = 1 : 1)로 분리하여 (R)-2-(2-{4-[(R)-3-터트-부톡시카보닐-아미노-4-(2,4,5-트리플로로-페닐)-부티릴]-[1,4]디아제펜-1-일}-2-옥소-에틸)-사이클로펜탄 카복시산 메틸 에스테르(50 mg, 85%)를 얻었다.
1H NMR (CDCl3 ,300MHz) δ 7.22-6.84 (m, 2H), 4.06-4.03 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.73-3.40 (m, 10H), 2.92-2.85 (m, 2H), 2.60-2.43 (m, 2H), 2.26-1.82 (m, 9H), 1.33 (s, 9); EI-MS m/z (relative intensity) 5484 (M+).
Figure 112007004212853-pat00153
(R)-2-(2-{4-[(R)-3-터트-부톡시카보닐-아미노-4-(2,4,5-트리플로로-페닐)-부티릴]-[1,4]디아제펜-1-일}-2-옥소-에틸)-사이클로펜탄 카복시산 메틸 에스테르(30 mg, 0.055 mmol)를 EtOAc에 녹인 후, 4M HCl/1,4-디옥산(300 ㎕, 과량)을 넣고 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 이후, 반응이 완료된 혼합물을 감압 농축해 EtOAc와 과량의 4M HCl/1,4-디옥산을 제거한 후 에테르로 재결정하여 (R)-2-(2-{4-[(R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플로로-페닐)-부티릴]-[1,4]디아제펜-1-일}-2-옥소-에틸)-사이클로펜탄 카복시산 메틸 에스테르·HCl를 흰색 고체(16.7 mg, 57%)로 얻었다.
1H NMR (MeOH-d4 ,300MHz) δ 1H NMR (200MHz, MeOH-d4) 7.28 7.18 (m, 2H), 4.48 (m, 2H), 3.85 3.30 (m, 15H), 3.07 2.78 (m, 2H), 2.63 2.31 (m, 5H); EI-MS m/z (relative intensity) 515.40 (M).
실시예 10 : (R)-3-아미노-1-{4-[2-(벤조사이아졸-2-일설포닐)-아세틸]-[1,4]디아제펜-1-일}-4-(2,4,5-트리플로로-페닐)-부탄-1-온·HCl의 제조
Figure 112007004212853-pat00154
[(R)-3-[4-(2-클로로-아세틸)-[1,4]디아제펜-1-일]-3-옥소-1-(2,4,5-트리플로로-벤질)-프로필]-카바믹산 터트-부틸 에스테르(30 mg, 0.06 mmol)를 THF에 녹인 후, 1,3-벤조사이아졸-2-일 하이드로설파이드(15 mg 0.09 mmol), K2CO3(25 mg, 0.18 mmol) 및 KI(20 mg, 0.12 mmol)를 넣고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 이후, 반응이 완료된 혼합물을 브린으로 씻어주고 EtoAc로 추출한 후, MgSO4로 건조하였다. 감압 농축한 혼합액을 관 크로마토그래피(EtOAc : Hexane = 1 : 1)로 분리하여 [(R)-3-{4-[2-(벤조사이올-2-일-설포닐)-아세틸]-[1,4]디아제펜-1-일}-3-옥소-1-(2,4,5-트리플로로-벤질)-프로필]-카바믹산 터트-부틸 에스테르(33 mg, 86%)를 얻었다.
1H NMR (CDCl3 ,200MHz) δ 7.57-7.52 (m, 1H), 7.44-7.41 (m, 1H), 7.30-7.21 (m, 2H), 7.08-7.03 (m, 1H), 6.90-6.87 (m, 1H), 5.45 (br, 1H), 4.34 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 3.77 (m, 1H), 3.73-3.49 (m, 8H), 2.97-2.91 (m, 2H), 2.60-2.55 (m, 2H), 2.04-2.00 (m, 1H), 1.89-1.71 (m, 1H), 1.35 (s, 9H); EI-MS m/z (relative intensity) 622 (M).
Figure 112007004212853-pat00155
[(R)-3-{4-[2-(벤조사이올-2-일-설포닐)-아세틸]-[1,4]디아제펜-1-일}-3-옥소-1-(2,4,5-트리플로로-벤질)-프로필]-카바믹산 터트-부틸 에스테르(24 mg, 0.04 mmol)를 EtOAc에 녹인 후 4M HCl/1,4-디옥산(300 ㎕, 과량)을 넣고 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 이후, 반응이 완료된 혼합물을 감압 농축해 EtOAc와 과량의 4M HCl/1,4-디옥산을 제거한 후 에테르로 재결정하여 (R)-3-아미노-1-{4-[2-(벤조사이아졸-2-일설포닐)-아세틸]-[1,4]디아제펜-1-일}-4-(2,4,5-트리플로로-페닐)-부탄-1-온·HCl(14 mg, 62%)를 얻었다.
1H NMR (300MHz, MeOH-d4) δ7.54-7.51 (m, 1H), 7.39-7.09 (m, 5H), 3.85-3.45 (m, 1H), 3.33-3.12 (m, 2H), 3.05-2.62 (m, 2H), 1.99-1.85 (m, 2H); EI-MS m/z (relative intensity) 522 (M).
실시예 11 : (R)-3-아미노-1-{4-[2-(1-메틸-1 H -테트라졸-5-일-티오)-아세틸]-[1,4]디아제펜-1-일}-4-(2,4,5-트리플로로-페닐)-부탄-1-온·HCl의 제조
Figure 112007004212853-pat00156
[(R)-3-[4-(2-클로로-아세틸)-[1,4]디아제펜-1-일]-3-옥소-1-(2,4,5-트리플로로-벤질)-프로필]-카바믹산 터트-부틸 에스테르(30 mg, 0.06 mmol)를 THF(2ml)에 녹인 후, 1-메틸-1H-테트라졸-5-사이올(15 mg 0.09 mmol), K2CO3(25 mg, 0.18 mmol) 및 KI(20 mg, 0.12 mmol)를 넣고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 이후, 반응이 완료된 혼합물을 브린으로 씻어주고 EtoAc로 추출한 후, MgSO4로 건조하였다. 감압 농축한 혼합액을 관 크로마토그래피(CH2Cl2 : Methyl alcohol = 15 : 1)로 분리하여 [(R)-3-{4-[2-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일-티오)-아세틸]-[1,4]디아제펜-1-일}-3-옥소-1-(2,4,5-트리플로로-벤질)-프로필]-카바믹산 터트-부틸 에스테르(29 mg, 83%)를 얻었다.
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.12-7.01 (m, 1H), 6.94-6.85 (m, 1H), 5.56-5.47 (m, 1H), 4.40-4.37 (m, 2H), 4.09 (m, 1H), 3.96-3.94 (m, 3H), 3.75-3.50 (m, 8H), 2.96-2.91 (m, 2H), 2.59-2.53 (m, 2H), 1.97-1.95 (m, 1H), 1.85 1.83 (m, 1H), 1.35 (s, 9H); EI-MS m/z (relative intensity) 571 (M).
Figure 112007004212853-pat00157
[(R)-3-{4-[2-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일-티오)-아세틸]-[1,4]디아제펜-1-일}-3-옥소-1-(2,4,5-트리플로로-벤질)-프로필]-카바믹산 터트-부틸 에스테르(20 mg, 0.03 mmol)를 EtOAc에 녹인 후, 4M HCl/1,4-디옥산(300 ㎕, 과량)을 넣고 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 이후, 반응이 완료된 혼합물을 감압 농축해 EtOAc와 과량의 4M HCl/1,4-디옥산을 제거한 후 에테르로 재결정하여 (R)-3-아미노-1-{4-[2-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일-티오)-아세틸]-[1,4]디아제펜-1-일}-4-(2,4,5-트리플로로-페닐)-부탄-1-온·HCl(15 mg, 84%)를 얻었다.
1H NMR (300MHz, MeOH-d4) δ7.27-7.25 (m, 1H), 7.18-7.09 (m, 1H), 4.30-4.27 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.84-3.49 (m, 9H), 2.99-2.93 (m, 2H), 2.79-2.65 (m, 2H), 1.80-1.63 (m, 2H); EI-MS m/z (relative intensity) 471 (M).
실시예 12 : (R)-3-아미노-1-(4-피리미딘-2-일-[1,4]디아제펜-1-일)-3-(2,4,5-트리플로로-페닐)-프로판-1-온·HCl의 제조
Figure 112007004212853-pat00158
터트-부틸 1,4-디아제펜-1-카복실레이트(0.24 g, 1.2 mmol) 및 2-클로로피리미딘(0.11g, 1 mmol)을 에틸렌글리콜(1.5 ml)에 넣고 130 ℃에서 2 시간 동안 교반 하였다. 반응 완료 후 에틸아세테이트와 물을 이용하여 추출하고 관 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트 : 헥산 = 1 : 9 -> 1: 5)로 분리하여 4-피리미딘-2-일-[1,4]디아제펜-1-카복시산 터트-부틸 에스테르(0.11 g, 41.5%)를 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 200 MHz) δ 8.28 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 6.45 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 3,89 - 3.71 (m, 4H), 3.53 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.38 - 3.22 (m, 2H), 1.94 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 1.39 (s, 9H), m/z (relative intensity) 278 (M+).
Figure 112007004212853-pat00159
4-피리미딘-2-일-[1,4]디아제펜-1-카복시산 터트-부틸 에스테르(0.1 g, 0.36 mmol)를 CH2Cl2(4 ml)에 녹인 후, 4M HCl/디옥산(1.5 ml)을 첨가하고 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후 용매를 감압 증류 하에 제거하고, 디에틸에테르 를 넣고 다시 감압 증류하여 용매를 제거하였다. 이러한 용매 제거 과정을 3~5회 정도 반복하여 디옥산을 완전히 제거하였다. 생성된 고체를 다시 디에틸에테르로 고체화하여 1-피리미딘-2-일-[1,4]디아제펜· HCl(75 mg, 98%)을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d 6 , 300 MHz) δ 9.21 (br, 1H), 8.42 (d, J = 4.7 Hz, 2H), 6.72 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 4.01 - 3.97 (m, 2H), 3.85 - 3.81 (m, 2H), 3.24 - 3.14 (m, 4H), 2.07 - 2.04 (m, 2H), m/z (relative intensity) 178 (M+).
Figure 112007004212853-pat00160
(R)-3-터트-부톡시카르보닐아미노-4-(2,4,5-트리플로로-페닐)-부티릭산(99 mg, 0.31 mmol), 1-피리미딘-2-일-[1,4]디아제펜.HCl(70 mg, 0.32 mmol) 및 EDCI(90 mg, 0.47 mmol)을 CH2Cl2(5 ml)에 녹인 후 Et3N (95 mg, 0.94 mmol)을 첨가하여 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후 감압 증류 하에 용매를 제거한 후 관 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트 : 헥산 = 1 : 3 -> 1 : 1)로 분리하여 [(R)-3-옥소-3-(4-피리미딘-2-일-[1,4]디아제펜-1-일)-1-(2,4,5-트리플로로-페닐)-프로필]-카바믹산 터트-부틸 에스테르(64 mg, 41.6 %)를 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.29 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 7.07 - 7.00 (m, 1H), 7.90 - 6.82 (m, 1H), 6.49 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 5.72 - 5.63 (m, 1H), 4.11 (m, 1H), 3.93 - 3.77 (m, 5H), 3.60 - 3.37 (m, 3H), 2.91 - 2.84 (m, 2H), 2.56 - 2.50 (m, 2H), 1.97 - 1.91 (m, 2H), 1.36 (s, 9H), m/z (relative intensity) 493(M+).
Figure 112007004212853-pat00161
[(R)-3-옥소-3-(4-피리미딘-2-일-[1,4]디아제펜-1-일)-1-(2,4,5-트리플로로-페닐)-프로필]-카바믹산 터트-부틸 에스테르(50 mg, 0.1 mmol)를 CH2Cl2(4 ml)에 녹인 후, 4M HCl/디옥산(1.5 ml)을 첨가하고 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후 용매를 감압 증류 하에 제거하고, 디에틸에테르를 넣고 다시 감압 증류하였다. 이러한 용매 제거 과정을 3~5회 정도 반복하여 디옥산을 완전히 제거하였다. 생성된 고체를 다시 디에틸에테르로 고체화하여 (R)-3-아미노-1-(4-피리미딘-2-일-[1,4]디아제펜-1-일)-3-(2,4,5-트리플로로-페닐)-프로판-1-온·HCl(36mg, 83%)을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d 6 , 300 MHz) δ 8.35 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.03 (br, 2H), 7.59 - 7.47 (m, 2H), 6.62 - 6.57 (m, 1H), 4.02 - 3.76 (m, 4H), 3.65 - 3.40 (m, 6H), 2.91 - 2.83 (m, 2H), 2.68 - 2.66 (m, 1H), 1.79 - 1.72 (m, 2H), m/z (relative intensity) 393 (M+).
실시예 13 : [(R)-3-[4-(2-아미노-아세틸)-[1,4]디아제펜-1-일]-3-옥소-1-(2,4,5-트리플로로-벤질)-프로필]-카바믹산 터트-부틸 에스테르·HCl의 제조
Figure 112007004212853-pat00162
(R)-[3-(1,4-디아제펜-1-일)-3-옥소-1-(2,4,5-트리플로로-벤질)-프로필]-카바믹산 터트-부틸 에스테르(350mg , 1.05mmol)와 벤질옥시카보닐-글리신(330mg , 1.00mmol) 및 EDCI(285mg , 1.50mmol)을 CH2Cl2에 녹이고 Et3N(303mg , 3.00mmol)을 첨가하여 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후 감압 증류하에 용매를 제거한 후 관 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트 : 헥산 = 1 : 3 -> 1 : 1)로 분리하여 (R)-3-[4-(2-벤질옥시카보닐아미노-아세틸)-[1,4]디아제펜-1-일]-3-옥소-1-(2,4,5-트리플로로-벤질)-프로필l]-카바믹산 터트-부틸 에스테르(450 mg, 92%)를 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 200 MHz) δ7.38-7.31 (m , 5H), 7.07-7.05 (m , 1H), 6.90-6.86 (m , 1H), 5.76 (s , 1H), 5.12 (m , 2H), 4.05-4.01(m , 3H), 3.70-3.45(m , 8H), 2.94-2.90 (m , 2H), 2.52 ~2.50 (m , 2H), 1.89-1.82 (m , 2H), 1.37 (s , 9H); EI-MS m/z (relative intensity) 606 (M).
Figure 112007004212853-pat00163
(R)-3-[4-(2-벤질옥시카보닐아미노-아세틸)-[1,4]디아제펜-1-일]-3-옥소-1-(2,4,5-트리플로로-벤질)-프로필l]-카바믹산 터트-부틸 에스테르(400mg, 0.66mmol)를 MeOH 5 ml에 녹이고, 10% wt. Pd/C(132 mg, 20% wt)를 가하여 수소(H2, 1 atm) 하에 10 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 이용해 여과한 다음 감압 농축 혼합액을 관 크로마토그래피(EtOAc : MeOH = 2 : 1)로 분리하여 [(R)-3-[4-(2-아미노-아세틸)-[1,4]디아제펜-1-일]-3-옥소-1-(2,4,5-트리플로로-벤질)-프로필]-카바믹산 터트-부틸 에스테르(300 mg, 96%)를 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 200 MHz) δ 7.07-7.06 (m , 1H), 6.92-6.86(m , 1H), 5.56 (s , 1H), 4.08-4.05 (m , 1H), 3.70-3.44 (m , 10H), 2.92-2.91 (m , 2H), 2.54-2.52 (m , 2H), 1.84-1.75 (m , 4H), 1.36 (s , 9H); EI-MS m/z (relative intensity) 472 (M).
실시예 14 : N -(2-{4-[(R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플로로-페닐)-부티릴]-[1,4]디아제펜-1-일}-2-옥소-에틸)-테레프탈리믹산 메틸 에스테르·HCl의 제조
Figure 112007004212853-pat00164
[(R)-3-[4-(2-아미노-아세틸)-[1,4]디아제펜-1-일]-3-옥소-1-(2,4,5-트리플로로-벤질)-프로필]-카바믹산 터트-부틸 에스테르(100 mg, 0.21 mmol), 테레프탈리믹산 모노메틸 에스테르(45 mg, 0.25 mmol) 및 EDCI (61 mg, 0.31 mmol)을 CH2Cl2(5 ml)에 녹인 후, 25 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 실리카겔 크로마토그래피 (EtOAc : Hexane = 1 : 5)로 분리하여 N-(2-{4-[(R)-3-터트-부톡시카보닐아미노-4-(2,4,5-트리플로로-페닐)-부티릴]-[1,4]디아제펜-1-일}-2-옥소-에틸l)-테레프탈리믹산 메틸 에스테르(120 mg, 89%)를 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 200 MHz) δ 8.11-8.08 (m , 2H), 7.94-7.91 (m , 2H), 7.54- 7.23 (m , 2H), 4.29-4.24 (m , 1H), 3.94 (s , 3H), 3.64-3.59 (m , 10H), 2.89-2.74 (m , 4H), 1.91-1.87 (m , 2H), 1.32 (s , 9H) ; EI-MS m/z (relative intensity) 634 (M).
Figure 112007004212853-pat00165
N-(2-{4-[(R)-3-터트-부톡시카보닐아미노-4-(2,4,5-트리플로로-페닐)-부티릴]-[1,4]디아제펜-1-일}-2-옥소-에틸l)-테레프탈리믹산 메틸 에스테르(30 mg, 0.047 mmol)를 EtOAc에 녹인 후 4M HCl/1,4-디옥산(300 ㎕, 과량)을 넣고 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 이후, 반응이 완료된 혼합물을 감압 농축해 EtOAc와 과량의 4M HCl/1,4-디옥산을 제거한 후 에테르로 재결정하여 N-(2-{4-[(R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플로로-페닐)-부티릴]-[1,4]디아제펜-1-일}-2-옥소-에틸)-테레프탈리믹산 메틸 에스테르·HCl(27 mg, 85%)를 얻었다.
1H NMR (MeOH-d4, 200 MHz) δ 8.11-8.09 (m , 2H), 7.93-7.92 (m , 2H), 7.36-7.35 (m , 2H), 3.95-3.94 (m , 1H), 3.94 (s , 3H), 3.74-3.57 (m , 10H), 2.89-2.74 (m , 4H), 1.91-1.88(m , 2H); EI-MS m/z (relative intensity) 534 (M).
실시예 15 : N -(2-{4-[(R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플로로-페닐)-부티릴]-[1,4]디아제펜-1-일}-2-옥소-에틸)-테레프탈리믹산·HCl의 제조
Figure 112007004212853-pat00166
N-(2-{4-[(R)-3-터트-부톡시카보닐아미노-4-(2,4,5-트리플로로-페닐)-부티릴]-[1,4]디아제펜-1-일}-2-옥소-에틸)-테레프탈리믹산 메틸 에스테르(100 mg, 0.16 mmol)를 THF(3 ml)에 녹인 후, LiOH·H2O(13 mg, 0.31 mmol)를 물(3 ml)에 녹여 적가하고 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 0℃에서, 반응이 완료된 혼합물에 2N HCl을 천천히 적가하면서 pH 4 정도로 조절한 후, 혼합물을 브린으로 씻어주고 EtoAc로 추출한 후, NaSO4로 건조하였다. 감압 농축한 혼합액을 석유 에테르로 씻어주어 N-(2-{4-[(R)-3-터트-부톡시카보닐아미노-4-(2,4,5-트리플로로-페닐)-부티릴]-[1,4]디아제펜-1-일}-2-옥소-에틸)-테레프탈리믹산 메틸 에스테르(93 mg, 95%)를 얻었다.
1H NMR (MeOH-d4, 200 MHz) δ 8.04-8.00 (m , 2H), 7.07-6.87 (m , 4H), 4.10-4.02 (m , 1H), 3.64-3.51 (m , 10H), 2.89-2.82 (m , 2H), 2.74-2.71 (m , 2H), 1.91-1.76 (m , 2H); EI-MS m/z (relative intensity) 620 (M).
Figure 112007004212853-pat00167
N-(2-{4-[(R)-3-터트-부톡시카보닐아미노-4-(2,4,5-트리플로로-페닐)-부티릴]-[1,4]디아제펜-1-일}-2-옥소-에틸)-테레프탈리믹산 메틸 에스테르(30 mg, 0.048 mmol)를 EtOAc에 녹인 후, 4M HCl/1,4-디옥산(300 ㎕, 과량)을 넣고 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 이후, 반응이 완료된 혼합물을 감압 농축해 EtOAc와 과량의 4M HCl/1,4-디옥산을 제거한 후, 에테르로 재결정하여 N-(2-{4-[(R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플로로-페닐)-부티릴]-[1,4]디아제펜-1-일}-2-옥소-에틸)-테레프탈리믹산· HCl(22 mg, 84%)를 얻었다.
1H NMR (MeOH-d4, 200 MHz) δ 8.10-8.09 (m , 2H), 7.37-7.22 (m , 4H), 4.05-3.95 (m , 1H), 3.63-3.38 (m , 10H), 2.74-2.54 (m , 4H), 1.87-1.81 (m , 2H); EI-MS m/z (relative intensity) 520 (M).
상기 실시예 1 내지 15에서 얻어진 1,4-디아제펜 유도체의 일부를 포함하여, 화학식 1의 베타아미노기를 갖는 1,4-디아제펜 유도체의 대표적인 예의 구조 및 NMR 스펙트럼 데이타를 하기 표 1에 나타내었다. 하기 표 1에 나타난 1,4-디아제펜 유도체 역시 상술한 실시예 1 내지 15와 유사한 방법으로 제조할 수 있다.
[표 1]
Figure 112007004212853-pat00168
Figure 112007004212853-pat00169
Figure 112007004212853-pat00170
Figure 112007004212853-pat00171
Figure 112007004212853-pat00172
Figure 112007004212853-pat00173
Figure 112007004212853-pat00174
Figure 112007004212853-pat00175
Figure 112007004212853-pat00176
Figure 112007004212853-pat00177
Figure 112007004212853-pat00178
Figure 112007004212853-pat00179
Figure 112007004212853-pat00180
상기 실시예 1 내지 15와 표 1에 나타난 1,4-디아제펜 유도체의 분자 구조는 핵자기공명스펙트럼 및 질량 분광법에 의해 확인했다.
제제예 1 : 시럽제의 제조
상기 화학식 1의 베타아미노기를 갖는 1,4-디아제펜 유도체 또는 이의 염을 유효 성분 2% (중량/부피)로 함유하는 시럽을 하기와 같은 방법으로 제조하였다.
베타아미노기를 갖는 1,4-디아제펜 유도체의 산부가염, 당 및 사카린을 온수 80g에 용해시키고 이 용액을 냉각시킨 다음, 여기에 글리세린, 사카린, 향미료, 소르브산 및 물로 이루어진 용액을 제조하여 병에 넣었다. 이 혼합물에 물을 첨가하여 100 ㎖가 되도록 했다. 상기 부가염은 상기 실시예에 의한 다른 염으로 대치시킬 수 있다. 본 시럽제의 구성 성분과 함량을 하기 표 2에 나타내었다.
[표 2]
구성 성분 함량
(R)-3-아미노-1-{4-[2-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일-티오)-아세틸]-[1,4]디아제펜-1-일}-4-(2,4,5-트리플로로-페닐)-부탄-1-온·HCl (실시예 11) 2 g
사카린 0.8 g
당 25.4 g
글리세린 8.0 g
향미료 0.04 g
에탄올 4.0 g
소르브산 0.4 g
증류수 정량
제제예 2 : 정제의 제조
상기 유효성분이 15mg 함유된 정제는 하기와 같은 방법으로 제조하였다.
(R)-3-아미노-1-{4-[2-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일-티오)-아세틸]-[1,4]디아제펜-1-일}-4-(2,4,5-트리플로로-페닐)-부탄-1-온·HCl 250g을 락토오스 175.9g, 감자 전분 180g 및 콜로이드성 규산 32g과 혼합하였다. 이 혼합물에 10% 젤라틴 용액을 첨 가한 다음, 분쇄하여 14 메쉬체를 통과시켰다. 이를 건조시키고 여기에 감자 전분 160g, 활석 50g 및 스테아린산 마그네슘 5g을 첨가해서 얻은 혼합물을 정제로 만들었다. 본 정제의 구성 성분과 함량을 하기 표 3에 나타내었다.
[표 3]
구성 성분 함량
(R)-3-아미노-1-{4-[2-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일-티오)-아세틸]-[1,4]디아제펜-1-일}-4-(2,4,5-트리플로로-페닐)-부탄-1-온·HCl (실시예 11) 250 g
락토오스 175.9 g
감자 전분 180 g
콜로이드성 규산 32 g
10% 젤라틴 용액
감자 전분 160 g
활석 50 g
스테아린산 마그네슘 5 g
제제예 3 : 주사액제의 제조
상기의 유효성분이 10 ㎎ 함유된 주사액제는 하기와 같은 방법으로 제조하였다.
(R)-3-아미노-1-{4-[2-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일-티오)-아세틸]-[1,4]디아제펜-1-일}-4-(2,4,5-트리플로로-페닐)-부탄-1-온·HCl 1g, 염화나트륨 0.6g 및 아스코르빈산 0.1g을 증류수에 용해시켜 100ml를 만들었다. 이 용액을 병에 넣고 20℃에서 30분간 가열하여 멸균하였다. 본 주사액제의 구성 성분과 함량을 하기 표 4에 나타내었다.
[표 4]
구성 성분 함량
(R)-3-아미노-1-{4-[2-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일-티오)-아세틸]-[1,4]디아제펜-1-일}-4-(2,4,5-트리플로로-페닐)-부탄-1-온·HCl (실시예 11) 1 g
염화나트륨 0.6 g
아스코르빈산 0.1 g
증류수 정량
또한, 상기 화학식 1의 1,4-디아제펜 유도체가 DPP-IV 작용 억제제로서 우수한 효과를 나타내는 것을 확인하기 위하여, 약리 활성을 검색하였다.
시험예 : 약리활성 검색 예
실시예 11의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 산부가염에 대하여 DPP-IV의 억제 활성을 다음과 같이 시험하였다.
시험 화합물의 DPP-IV 억제 활성을 인간 결장암종 세포주 (Caco-2)의 추출물을 효소원으로 사용하여 측정하였다. 인간 결장암종 세포주는 ATCC(아메리칸 타입 컬쳐 콜렉션)으로부터 얻어서 약 20 일간 분화 배양하였다. 세포 추출물로는 배양한 세포에 용해액(10 mM Tris, 0.15 M NaCl, 1% TritonX 100, 10% glycerol) 1 ㎖를 가하여 4℃에서 12,000rpm으로 10 분간 원심분리한 후 상층액을 사용하였다. Caco-2 세포 용해액을 효소원으로 사용한 DPP-IV 억제 활성은 Caco-2 세포용해액 20 ㎕, 시험 화합물 10 ㎕ 및 인큐베이션 완충액(50 mM Tris-HCl, pH 7.5) 150 ㎕ 를 96-웰 마이크로타이터 플레이트에 첨가하고, Ala-Pro-AFC(최종농도 40 μM) 20 ㎕을 가하여 실온에서 60분간 인큐베이션한 후 측정하였다. 상기 분석법에서와 마찬가지로 시험 화합물의 DPP-IV 억제 활성을 IC50 값으로 산출하여 하기 표 5에 나타내었다.
[표 5]
화합물 Caco-2 DPP-IV
실시예 11 18 nM
실시예 11의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 산부가염은 시험관 내 (in vitro)에서 뿐만 아니라 생체 내(in vivo)에서도 DPP-IV 억제 활성이 있는 것을 확인하였다. 9 주령의 C57BL/6J 마우스(수컷)에 여러 용량의 실시예 11의 화합물을 10% PEG에 녹여서 피하 주사한 후 1 시간 후에 혈액을 채취하여 혈장의 DPP-IV 활성을 상기의 방법으로 측정하여 ED50값을 얻었다. 이를 표 6에 나타내었다.
[표 6]
화합물 in vivo DPP-IV
실시예 11 3 mg /kg (sc)
실시예 11의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 산부가염은 우수한 DPP-IV의 억제 활성을 갖고 있기 때문에 인슐린 의존성 당뇨병(1형 당뇨병), 인슐 린 비의존성 당뇨병(2형 당뇨병) 및 면역 관련 질환 등의 치료제로 활용될 수 있음이 밝혀졌다. 대표적으로 생체 내 DPP-IV의 억제에 의해 글루카곤-유사 펩티드(GLP-1, GLP-2)의 혈중 농도가 증가하게 되며, 이로 인해 췌장의 베타세포로부터 인슐린 분비촉진 및 알파세포로부터 글루카곤 분비억제를 유도하여 당뇨병 치료에 효과적이다. 이와 관련하여 시험관 내(in vitro)에서 돼지 신장의 DPP-IV와 활성 GLP-1 펩티드(아미노산 7-36) 15 μM을 실온에서 24시간 인큐베이션한 후, 활성 GLP-1의 농도를 말디-토프 질량 분석기(Maldi-Tof mass spectrometry)로 측정하여 시험 화합물의 GLP-1 상승효과를 측정하였다. 실험 결과를 하기 표 7에 나타내었다.
[표 7]
처리조건 % protection (GLP-1의 분해되지않고 남은양)
GLP-1 100%
GLP-1 + DPP-IV 0%
GLP-1 + DPP-IV + 100 μM의 실시예 11의 화합물 77%
실시예 11의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 산부가염의, 글루코스 경구 투여에 대한 초기 인슐린 반응을 개선시키는 능력을 하기와 같이 측정하였다. 고혈당 및 고인슐린 혈증을 나타내는 인슐린 비의존성 당뇨병 모델인 ob/ob 마우스 (수컷, 9주령)를 약 16 시간 절식시킨 후, 시험 화합물을 0.5% CMC 용매에 현탁시켜 50 ㎎/㎏을 경구로 투여하였다. 30분 후 글루코스 2g/㎏을 경구로 투여한 후 여 러 시간 대에서 채취한 혈액 샘플에 대해 혈장 글루코스 농도를 측정하였다. 실험 결과는 0.5% CMC만을 투여한 대조군에 대한 % 억제 정도로 표현하여 하기 표 8에 나타내었다.
[표 8]
화합물 % 글루코스 농도 억제
실시예 11 27 % (po)
상술한 여러 가지 시험 결과, 상기 화학식 1로 표시되는, 베타아미노기를 갖는 1,4-디아제펜 유도체 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 우수한 DPP-IV 억제 활성을 나타내며, 이 때문에, DPP-IV에 의해 매개되는 질환의 치료 또는 예방을 위해 효과적으로 사용될 수 있음이 확인되었다.
본 발명에 따르면, 우수한 DPP-IV 억제 활성을 나타내는 신규한 1,4-디아제펜 유도체 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공될 수 있다. 따라서, 이러한 신규한 1,4-디아제펜 유도체 등은 DPP-IV에 의해 매개되는 질환, 예를 들어, 인슐린 의존성, 인슐린 비의존성 당뇨병, 관절염, 비만, 골다공증 및 손상된 글루코스 내성과 같은 질환의 치료 또는 예방을 위해 효과적으로 사용될 수 있다.
또한, 본 발명에 따르면, 상기 신규한 1,4-디아제펜 유도체의 제조 방법, 이를 포함하는 약학적 조성물 및 이를 사용한 DPP-IV의 억제 방법과 DPP-IV에 의해 매개되는 질환의 치료 방법이 제공될 수 있다.

Claims (17)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는, 베타아미노기를 갖는 1,4-디아제펜 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    [화학식 1]
    Figure 112008060080488-pat00181
    상기 식에서,
    R1은
    Figure 112008060080488-pat00183
    이고;
    R2는 H, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-6 할로알킬, 헤테로아릴,
    Figure 112008060080488-pat00184
    ,
    Figure 112008060080488-pat00185
    ,
    Figure 112008060080488-pat00186
    ,
    Figure 112008060080488-pat00187
    ,
    Figure 112008060080488-pat00188
    ,
    Figure 112008060080488-pat00189
    ,
    Figure 112008060080488-pat00190
    ,
    Figure 112008060080488-pat00191
    또는
    Figure 112008060080488-pat00192
    이고;
    Ra는 하나 또는 그 이상으로 될 수 있고, 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, 헤테로아릴, C1-6 알콕시, -OCH2O, -SO2NH2, -OCF3, 페녹시, 할로겐, -CN, -NO2, -CF3, -CONH2, -COORb, -CH2COORb, -OCHRbCOORb 또는 -NRbRc이고;
    Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬 또는 C3-6 사이클로알킬, C5-40 아릴, C5-12 알킬아릴, C5-10 아릴설포닐, C5-10 아릴카보닐, 아미노산 또는 -CH2OCOC(CH3)3이고;
    Rd는 C1-6 알킬, 트리플로로메틸,
    Figure 112008060080488-pat00193
    ,
    Figure 112008060080488-pat00194
    ,
    Figure 112008060080488-pat00195
    ,
    Figure 112008060080488-pat00196
    ,
    Figure 112008060080488-pat00197
    ,
    Figure 112008060080488-pat00198
    , 피라지닐, 피리미디닐 또는 피롤릴이고;
    Re는 C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬,
    Figure 112008060080488-pat00199
    또는
    Figure 112008060080488-pat00200
    이고;
    Rf는 H, 할로겐, NRbRc,
    Figure 112008060080488-pat00201
    ,
    Figure 112008060080488-pat00202
    ,
    Figure 112008060080488-pat00203
    ,
    Figure 112008060080488-pat00204
    ,
    Figure 112008060080488-pat00205
    , 헤테로아릴, -S-헤테로아릴, 테트라하이드로이소퀴놀린, 티아졸리딘, 피페리딘-4-카르복시산 또는 테트라하이드로피리미딘이고;
    A는 CH2, N, O 또는 S 이고;
    B는 H, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, 벤질, CO2Rd, 2-피리딜 또는 C5-40 아릴이고;
    X는 O 또는 S이고;
    상기 헤테로아릴은 N, S 및 O로부터 선택된 1개 내지 4개의 헤테로 원자를 가지는 5-, 6-원 또는 이들의 융합된 형태를 의미하며;
    n은 1 내지 3의 정수이다.
  2. 삭제
  3. 제 1 항에 있어서,
    R2는
    Figure 112008060080488-pat00207
    ,
    Figure 112008060080488-pat00208
    또는
    Figure 112008060080488-pat00209
    인 1,4-디아제펜 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  4. 제 1 항에 있어서,
    R2는
    Figure 112008060080488-pat00210
    ,
    Figure 112008060080488-pat00211
    ,
    Figure 112008060080488-pat00212
    ,
    Figure 112008060080488-pat00213
    ,
    Figure 112008060080488-pat00214
    ,
    Figure 112008060080488-pat00215
    ,
    Figure 112008060080488-pat00216
    ,
    Figure 112008060080488-pat00217
    ,
    Figure 112008060080488-pat00218
    ,
    Figure 112008060080488-pat00219
    ,
    Figure 112008060080488-pat00220
    ,
    Figure 112008060080488-pat00221
    또는
    Figure 112008060080488-pat00222
    , 이고;
    Ra는 하나 또는 그 이상으로 될 수 있고, 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-6 알콕시, -OCH2O, -OCF3, 페녹시, 할로겐, -CN, -NO2, -CF3, -COORb 또는 -NRbRc이고;
    Rf는 염소, 아민,
    Figure 112008060080488-pat00223
    ,
    Figure 112008060080488-pat00224
    ,
    Figure 112008060080488-pat00225
    ,
    Figure 112008060080488-pat00226
    ,
    Figure 112008060080488-pat00227
    ,
    Figure 112008060080488-pat00228
    ,
    Figure 112008060080488-pat00229
    ,
    Figure 112008060080488-pat00230
    ,
    Figure 112008060080488-pat00231
    ,
    Figure 112008060080488-pat00232
    ,
    Figure 112008060080488-pat00233
    ,
    Figure 112008060080488-pat00234
    ,
    Figure 112008060080488-pat00235
    ,
    Figure 112008060080488-pat00236
    ,
    Figure 112008060080488-pat00237
    ,
    Figure 112008060080488-pat00238
    ,
    Figure 112008060080488-pat00239
    ,
    Figure 112008060080488-pat00240
    ,
    Figure 112008060080488-pat00241
    ,
    Figure 112008060080488-pat00242
    ,
    Figure 112008060080488-pat00243
    ,
    Figure 112008060080488-pat00244
    ,
    Figure 112008060080488-pat00245
    ,
    Figure 112008060080488-pat00246
    또는
    Figure 112008060080488-pat00247
    인 1,4-디아제펜 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  5. 제 1 항, 제 3 항 및 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 아미노기 및 R1이 결합된 입체 중심이 R 배위인 1,4-디아제펜 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  6. 제 1 항, 제 3 항 및 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 염산, 황산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 인산, 푸마르산, 말레산, 시트르산 또는 락트산이 부가된 산 부가염의 형태를 띄는 1,4-디아제펜 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  7. 하기 화학식 2의 아미노산과 화학식 3의 디아제펜계 화합물을 축합 반응시켜 하기 화학식 4의 화합물을 생성하는 단계; 및
    화학식 4의 화합물을 탈보호화하는 단계를 포함하는 하기 화학식 1의 1,4-디아제펜 유도체의 제조 방법:
    [화학식 2]
    Figure 112008060080488-pat00248
    [화학식 3]
    Figure 112008060080488-pat00249
    [화학식 4]
    Figure 112008060080488-pat00250
    [화학식 1]
    Figure 112008060080488-pat00251
    상기 식에서,
    BOC는 보호기를 나타내고;
    R1은
    Figure 112008060080488-pat00253
    이고;
    R2는 H, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-6 할로알킬, 헤테로아릴,
    Figure 112008060080488-pat00254
    ,
    Figure 112008060080488-pat00255
    ,
    Figure 112008060080488-pat00256
    ,
    Figure 112008060080488-pat00257
    ,
    Figure 112008060080488-pat00258
    ,
    Figure 112008060080488-pat00259
    ,
    Figure 112008060080488-pat00260
    ,
    Figure 112008060080488-pat00261
    또는
    Figure 112008060080488-pat00262
    이고;
    Ra는 하나 또는 그 이상으로 될 수 있고, 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, 헤테로아릴, C1-6 알콕시, -OCH2O, -SO2NH2, -OCF3, 페녹시, 할로겐, -CN, -NO2, -CF3, -CONH2, -COORb, -CH2COORb, -OCHRbCOORb 또는 -NRbRc이고;
    Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬 또는 C3-6 사이클로알킬, C5-40 아릴, C5-12 알킬아릴, C5-10 아릴설포닐, C5-10 아릴카보닐, 아미노산 또는 -CH2OCOC(CH3)3이고;
    Rd는 C1-6 알킬, 트리플로로메틸,
    Figure 112008060080488-pat00263
    ,
    Figure 112008060080488-pat00264
    ,
    Figure 112008060080488-pat00265
    ,
    Figure 112008060080488-pat00266
    ,
    Figure 112008060080488-pat00267
    ,
    Figure 112008060080488-pat00268
    , 피라지닐, 피리미디닐 또는 피롤릴이고;
    Re는 C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬,
    Figure 112008060080488-pat00269
    또는
    Figure 112008060080488-pat00270
    이고;
    Rf는 H, 할로겐, NRbRc,
    Figure 112008060080488-pat00271
    ,
    Figure 112008060080488-pat00272
    ,
    Figure 112008060080488-pat00273
    ,
    Figure 112008060080488-pat00274
    ,
    Figure 112008060080488-pat00275
    , 헤테로아릴, -S-헤테로아릴, 테트라하이드로이소퀴놀린, 티아졸리딘, 피페리딘-4-카르복시산 또는 테트라하이드로피리미딘이고;
    A는 CH2, N, O 또는 S 이고;
    B는 H, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, 벤질, CO2Rd, 2-피리딜 또는 C5-40 아릴이고;
    X는 O 또는 S이고;
    상기 헤테로아릴은 N, S 및 O로부터 선택된 1개 내지 4개의 헤테로 원자를 가지는 5-, 6-원 또는 이들의 융합된 형태를 의미하고;
    n은 1 내지 3의 정수이다.
  8. 제 7 항에 있어서, 상기 화학식 4의 화합물의 생성 단계와 탈보호화 단계 사이에,
    상기 화학식 4의 화합물을 친전자체 화합물과 반응시켜 상기 화학식 4의 화합물의 R2를 다른 종류의 작용기로 치환하는 단계를 더 포함하는 1,4-디아제펜 유도체의 제조 방법.
  9. 화학식 5의 화합물을 클로로아세틸 클로라이드와 반응시켜 하기 화학식 6의 화합물을 생성하는 단계;
    화학식 6의 화합물을 친핵체 화합물과 반응시켜 하기 화학식 4의 화합물을 생성하는 단계; 및
    화학식 4의 화합물을 탈보호화하는 단계를 포함하는 하기 화학식 1의 1,4-디아제펜 유도체의 제조 방법:
    [화학식 5]
    Figure 112008060080488-pat00276
    [화학식 6]
    Figure 112008060080488-pat00277
    [화학식 4]
    Figure 112008060080488-pat00278
    [화학식 1]
    Figure 112008060080488-pat00279
    상기 식에서,
    BOC는 보호기를 나타내고;
    R1은
    Figure 112008060080488-pat00281
    이고;
    R2는
    Figure 112008060080488-pat00282
    이고;
    Ra는 하나 또는 그 이상으로 될 수 있고, 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, 헤테로아릴, C1-6 알콕시, -OCH2O, -SO2NH2, -OCF3, 페녹시, 할로겐, -CN, -NO2, -CF3, -CONH2, -COORb, -CH2COORb, -OCHRbCOORb 또는 -NRbRc이고;
    Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬 또는 C3-6 사이클로알킬, C5-40 아릴, C5-12 알킬아릴, C5-10 아릴설포닐, C5-10 아릴카보닐, 아미노산 또는 -CH2OCOC(CH3)3이고;
    Rf는 H, 할로겐, NRbRc,
    Figure 112008060080488-pat00283
    ,
    Figure 112008060080488-pat00284
    ,
    Figure 112008060080488-pat00285
    ,
    Figure 112008060080488-pat00286
    ,
    Figure 112008060080488-pat00287
    , 헤테로아릴, -S-헤테로아릴, 테트라하이드로이소퀴놀린, 티아졸리딘, 피페리딘-4-카르복시산 또는 테트라하이드로피리미딘이고;
    A는 CH2, N, O 또는 S 이고;
    B는 H, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, 벤질, CO2Rd, 2-피리딜 또는 C5-40 아릴이고;
    상기 헤테로아릴은 N, S 및 O로부터 선택된 1개 내지 4개의 헤테로 원자를 가지는 5-, 6-원 또는 이들의 융합된 형태를 의미하며;
    n은 1 내지 3의 정수이다.
  10. 하기 화학식 7의 1,4-디아제펜계 화합물을 R2로 치환된 친전자체 화합물과 반응시켜 하기 화학식 8의 화합물을 생성하는 단계;
    화학식 8의 화합물을 탈보호화하여 화학식 3의 디아제펜계 화합물을 생성하는 단계;
    화학식 3의 디아제펜계 화합물과 화학식 2의 아미노산을 축합 반응시켜 하기 화학식 4의 화합물을 생성하는 단계; 및
    화학식 4의 화합물을 탈보호화하는 단계를 포함하는 하기 화학식 1의 1,4-디아제펜 유도체의 제조 방법:
    [화학식 7]
    Figure 112008060080488-pat00288
    [화학식 8]
    Figure 112008060080488-pat00289
    [화학식 3]
    Figure 112008060080488-pat00290
    [화학식 2]
    Figure 112008060080488-pat00291
    [화학식 4]
    Figure 112008060080488-pat00292
    [화학식 1]
    Figure 112008060080488-pat00293
    상기 식에서,
    BOC는 보호기를 나타내고;
    R1은
    Figure 112008060080488-pat00295
    이고;
    R2는 H, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-6 할로알킬, 헤테로아릴,
    Figure 112008060080488-pat00296
    ,
    Figure 112008060080488-pat00297
    ,
    Figure 112008060080488-pat00298
    ,
    Figure 112008060080488-pat00299
    ,
    Figure 112008060080488-pat00300
    ,
    Figure 112008060080488-pat00301
    ,
    Figure 112008060080488-pat00302
    ,
    Figure 112008060080488-pat00303
    또는
    Figure 112008060080488-pat00304
    이고;
    R2′는 H 또는 벤질옥시카보닐(Cbz)이고;
    Ra는 하나 또는 그 이상으로 될 수 있고, 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, 헤테로아릴, C1-6 알콕시, -OCH2O, -SO2NH2, -OCF3, 페녹시, 할로겐, -CN, -NO2, -CF3, -CONH2, -COORb, -CH2COORb, -OCHRbCOORb 또는 -NRbRc이고;
    Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬 또는 C3-6 사이클로알킬, C5-40 아릴, C5-12 알킬아릴, C5-10 아릴설포닐, C5-10 아릴카보닐, 아미노산 또는 -CH2OCOC(CH3)3이고;
    Rd는 C1-6 알킬, 트리플로로메틸,
    Figure 112008060080488-pat00305
    ,
    Figure 112008060080488-pat00306
    ,
    Figure 112008060080488-pat00307
    ,
    Figure 112008060080488-pat00308
    ,
    Figure 112008060080488-pat00309
    ,
    Figure 112008060080488-pat00310
    , 피라지닐, 피리미디닐 또는 피롤릴이고;
    Re는 C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬,
    Figure 112008060080488-pat00311
    또는
    Figure 112008060080488-pat00312
    이고;
    Rf는 H, 할로겐, NRbRc,
    Figure 112008060080488-pat00313
    ,
    Figure 112008060080488-pat00314
    ,
    Figure 112008060080488-pat00315
    ,
    Figure 112008060080488-pat00316
    ,
    Figure 112008060080488-pat00317
    , 헤테로아릴, -S-헤테로아릴, 테트라하이드로이소퀴놀린, 티아졸리딘, 피페리딘-4-카르복시산 또는 테트라하이드로피리미딘이고;
    A는 CH2, N, O 또는 S 이고;
    B는 H, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, 벤질, CO2Rd, 2-피리딜 또는 C5-40 아릴이고;
    X는 O 또는 S이고;
    상기 헤테로아릴은 N, S 및 O로부터 선택된 1개 내지 4개의 헤테로 원자를 가지는 5-, 6-원 또는 이들의 융합된 형태이며;
    n은 1 내지 3의 정수이다.
  11. 화학식 5의 화합물을 글리신과 반응시켜 하기 화학식 9의 화합물을 생성하는 단계;
    화학식 9의 화합물을 친전자체 화합물과 반응시켜 하기 화학식 4의 화합물을 생성하는 단계; 및
    화학식 4의 화합물을 탈보호화하는 단계를 포함하는 하기 화학식 1의 1,4-디아제펜 유도체의 제조 방법:
    [화학식 5]
    Figure 112008060080488-pat00318
    [화학식 9]
    Figure 112008060080488-pat00319
    [화학식 4]
    Figure 112008060080488-pat00320
    [화학식 1]
    Figure 112008060080488-pat00321
    상기 식에서,
    BOC는 보호기를 나타내고;
    R1은
    Figure 112008060080488-pat00323
    이고;
    R2는
    Figure 112008060080488-pat00324
    이고;
    Ra는 하나 또는 그 이상으로 될 수 있고, 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, 헤테로아릴, C1-6 알콕시, -OCH2O, -SO2NH2, -OCF3, 페녹시, 할로겐, -CN, -NO2, -CF3, -CONH2, -COORb, -CH2COORb, -OCHRbCOORb 또는 -NRbRc이고;
    Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬 또는 C3-6 사이클로알킬, C5-40 아릴, C5-12 알킬아릴, C5-10 아릴설포닐, C5-10 아릴카보닐, 아미노산 또는 -CH2OCOC(CH3)3이고;
    상기 헤테로아릴은 N, S 및 O로부터 선택된 1개 내지 4개의 헤테로 원자를 가지는 5-, 6-원 또는 이들의 융합된 형태이며;
    Rf는 NRbRc이다.
  12. 제 1 항에 의한 1,4-디아제펜 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 유효량과, 제약상 허용 가능한 담체를 포함하는 인슐린 의존성 당뇨병, 인슐린 비의존성 당뇨병, 관절염, 비만, 골다공증 또는 손상된 글루코스 내성을 치료 또는 예방하기 위한 약학 조성물.
  13. 삭제
  14. 삭제
  15. 삭제
  16. 제 1 항에 의한 1,4-디아제펜 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 치료적 유효량을 대상 포유류(단, 인간을 제외한다)에 투여하는 단계를 포함하는 인슐린 의존성 당뇨병, 인슐린 비의존성 당뇨병, 관절염, 비만, 골다공증 또는 손상된 글루코스 내성의 치료 방법.
  17. 삭제
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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WO1995034538A2 (en) * 1994-06-10 1995-12-21 Universitaire Instelling Antwerpen Purification of serine proteases and synthetic inhibitors thereof

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