KR101571522B1 - N-(피페리딘-4-일)벤조[b]싸이오펜카복시아마이드 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 유로텐신-Ⅱ 수용체 활성 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 - Google Patents

N-(피페리딘-4-일)벤조[b]싸이오펜카복시아마이드 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 유로텐신-Ⅱ 수용체 활성 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 Download PDF

Info

Publication number
KR101571522B1
KR101571522B1 KR1020140042228A KR20140042228A KR101571522B1 KR 101571522 B1 KR101571522 B1 KR 101571522B1 KR 1020140042228 A KR1020140042228 A KR 1020140042228A KR 20140042228 A KR20140042228 A KR 20140042228A KR 101571522 B1 KR101571522 B1 KR 101571522B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
piperidin
benzyl
bromo
yloxy
carboxyamide
Prior art date
Application number
KR1020140042228A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20150117318A (ko
Inventor
이병호
이규양
오광석
임채조
김낙정
서지희
이정현
서호원
Original Assignee
한국화학연구원
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 한국화학연구원 filed Critical 한국화학연구원
Priority to KR1020140042228A priority Critical patent/KR101571522B1/ko
Priority to PCT/KR2014/010127 priority patent/WO2015156464A1/ko
Publication of KR20150117318A publication Critical patent/KR20150117318A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101571522B1 publication Critical patent/KR101571522B1/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 N-(피페리딘-4-일)벤조[b]싸이오펜카복시아마이드 유도체, 이의 제조방법, 및 이를 유효성분으로 포함하는 유로텐신-Ⅱ 수용체 활성 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것으로, N-(피페리딘-4-일)벤조[b]싸이오펜카복시아마이드 유도체는 유로텐신-Ⅱ 수용체에 대한 길항제로 작용함으로써 울혈성 심부전, 심장 허혈, 심근경색, 심장 비대증, 심장 섬유증, 관상동맥 질환, 동맥경화증, 고혈압, 천식, 신부전, 당뇨병, 혈관염증, 신경퇴행성 질환, 뇌졸중, 통증, 우울증, 정신병, 암 등과 같은 유로텐신-Ⅱ 수용체 활성 관련 질환을 예방 또는 치료하는데 유용하게 사용할 수 있다.

Description

N-(피페리딘-4-일)벤조[b]싸이오펜카복시아마이드 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 유로텐신-Ⅱ 수용체 활성 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 {N-(piperidin-4-yl)benzo[b]thiophenecarboxamide derivatives, preparation method therof, and pharmaceutical composition for use in preventing or treating Urotensin-Ⅱ receptor activity related diseases containing the same as an active ingredient}
본 발명은 N-(피페리딘-4-일)벤조[b]싸이오펜카복시아마이드 유도체, 이의 제조방법, 및 이를 유효성분으로 포함하는 유로텐신-Ⅱ 수용체 활성 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
유로텐신-Ⅱ는 시스테인 결합된 사이클릭 펩타이드로서, 엔도테린-1보다 10배 이상 강한 현재까지 알려진 가장 강력한 혈관수축제 중 하나로 알려져 있다(비특허문헌 1). 유로텐신-Ⅱ는 사람에서의 11개의 아미노산으로부터 쥐에서의 14개의 아미노산으로 조성되어 있으며, 망둥이(goby fish)에서 처음 발견되었지만 현재는 모든 척추동물에서 확인되고 있다(비특허문헌 2).
유로텐신-Ⅱ는 심근세포의 비대 및 평활근 세포의 증식을 유도하는 것으로 보고되어 심부전 및 동맥 경화증 등 만성 혈관질환에서의 관련성이 있음을 나타낸다(비특허문헌 3). 또한, 유로텐신-Ⅱ는 만성 심부전의 특징인 말초혈관 긴장도(peripheral vascular tone)를 증가시키는 것으로 보고되었다(비특허문헌 4). 신장 기능장애 환자의 혈장에서 유로텐신-Ⅱ가 높게 발현된다(비특허문헌 5). 유로텐신-Ⅱ는 당뇨병과도 관련되어 있다고 보고되었다(비특허문헌 6). 유로텐신-Ⅱ는 중추신경계 장애에도 관련되어 있음이 보고되었다(비특허문헌 7). 특정 종양 세포주에서 유로텐신-Ⅱ 수용체를 과발현시키는 것으로 나타났다(비특허문헌 8).
유로텐신-Ⅱ의 생리학적 활성은 유로텐신-Ⅱ 수용체(UT)의 활성화를 통해 매개된다. 이전에 7개-도메인 막통과 수용체로서 G-단백질-커플링-수용체(GPCR)인 고아(orphan) 수용체 GPR14가 유로텐신-Ⅱ 수용체로 확인되었다(비특허문헌 9). 유로텐신-Ⅱ 수용체는 혈관, 심장, 간, 신장, 근육 및 폐 등 여러 조직에서 발현된다(비특허문헌 10).
유로텐신-Ⅱ 수용체 길항제는 울혈성 심부전, 심장 허혈, 심근경색, 심장 비대증, 심장 섬유증, 관상동맥 질환, 동맥경화증, 고혈압, 천식, 신부전, 당뇨병 및 혈관염증 치료에 유용할 수 있다. 또한 U- 수용체 길항제는 중추신경계 장애, 예를 들어 신경퇴행성 질환, 뇌졸중, 통증, 우울증 및 정신병의 치료에 유용할 수 있으며, 특정 암의 치료에 유용할 수 있다.
유로텐신-Ⅱ수용체 길항제 개발 연구는 유란타이드(Urandtide)를 기반으로 한 펩티도미메틱(peptidomimetics) 연구에서 탈피, 다양한 화학적 골격을 가진 저분자 합성 화합물을 도출하기 위한 연구가 진행 중이다.
이에, 본 발명자들은 유로텐신-Ⅱ 수용체에 길항 효과를 나타내는 화합물을 개발하기 위해 노력하던 중, 특정 구조의 N-(피페리딘-4-일)벤조[b]싸이오펜카복시아마이드 유도체가 유로텐신-Ⅱ 수용체의 길항제로 작용함으로써, 유로텐신-Ⅱ 수용체 과활성에 의한 질환의 예방 및 치료제로 사용될 수 있다는 것을 알아내고 본 발명을 완성하였다.
Ames et al., Nature 1999, 401, 282 Onan et al., Trends Endocrinol. Metab. 2004, 15, 175 Zou et al., FEBS Letters 2001, 508, 57 Lim et al., Circulation 2004, 109, 1212 Totsune et al., Lanceet 2001, 358, 810 Totsune et al., Clin. Sci. 2003, 104, 1 Matsumoto et al., Neurosci. Lett., 2004, 358, 99 Takahashi et al., Peptides, 2003, 24, 301 Elshourbagy et al., Br. J. Pharmacol. 2002, 36, 9 Proulx et al., Peptides 2008, 29, 691
본 발명의 목적은 유로텐신-Ⅱ 수용체 길항제로 작용하는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 화합물의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 유로텐신-Ⅱ 수용체 활성 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 유로텐신-Ⅱ 수용체 과활성에 의한 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
[화학식 1]
Figure 112014033811656-pat00001
상기 화학식 1에서,
R1은 -H, -OH, 할로겐, 나이트릴, 나이트로, 아미노, 비치환 또는 치환된 C1 -10의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 비치환 또는 치환된 C1 -10의 직쇄 또는 측쇄 알콕시, 비치환 또는 치환된 C6 -8 아릴, 또는 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로 원자가 하나 이상 포함된 비치환 또는 치환된 5-8원자 헤테로 아릴이고,
여기서, 상기 치환된 C1 -10의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 치환된 C1 -10의 직쇄 또는 측쇄 알콕시, 치환된 C6 -8 아릴, 및 치환된 5-8원자 헤테로 아릴은 독립적으로 비치환 또는 하나 이상의 할로겐이 치환된 C1 -5의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 비치환 또는 하나 이상의 할로겐이 치환된 C1 -5의 직쇄 또는 측쇄 알콕시, 할로겐, 나이트릴 및 나이트로로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기가 하나 이상 치환될 수 있고;
R2는 -H, -OH, 할로겐, C1 -10의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 또는 C1 -10의 직쇄 또는 측쇄 알콕시이다.
또한, 본 발명은 하기 반응식 1에 나타낸 바와 같이,
화학식 2로 표시되는 화합물과 화학식 3으로 표시되는 화합물을 축합제 및 염기와 함께 유기용매에서 축합반응시켜 화학식 4로 표시되는 화합물을 얻는 단계(단계 1); 및
상기 단계 1에서 얻은 화학식 4로 표시되는 화합물의 보호기인 t-부톡시카르보닐(Boc)기를 제거하여 화학식 1로 표시되는 화합물을 얻는 단계(단계 2);를 포함하는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법을 제공한다.
[반응식 1]
Figure 112014033811656-pat00002
(상기 반응식 1에서,
R1 및 R2는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다).
나아가, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 유로텐신-Ⅱ 수용체 활성 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 유로텐신-Ⅱ 수용체 과활성에 의한 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 N-(피페리딘-4-일)벤조[b]싸이오펜카복시아마이드 유도체는 유로텐신-Ⅱ 수용체에 대한 길항제로 작용함으로써 울혈성 심부전, 심장 허혈, 심근경색, 심장 비대증, 심장 섬유증, 관상동맥 질환, 동맥경화증, 고혈압, 천식, 신부전, 당뇨병, 혈관염증, 신경퇴행성 질환, 뇌졸중, 통증, 우울증, 정신병, 암 등과 같은 유로텐신-Ⅱ 수용체 활성 관련 질환을 예방 또는 치료하는데 유용하게 사용할 수 있다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
[화학식 1]
Figure 112014033811656-pat00003
상기 화학식 1에서,
R1은 -H, -OH, 할로겐, 나이트릴, 나이트로, 아미노, 비치환 또는 치환된 C1 -10의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 비치환 또는 치환된 C1 -10의 직쇄 또는 측쇄 알콕시, 비치환 또는 치환된 C6 -8 아릴, 또는 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로 원자가 하나 이상 포함된 비치환 또는 치환된 5-8원자 헤테로 아릴이고,
여기서, 상기 치환된 C1 -10의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 치환된 C1 -10의 직쇄 또는 측쇄 알콕시, 치환된 C6 -8 아릴, 및 치환된 5-8원자 헤테로 아릴은 독립적으로 비치환 또는 하나 이상의 할로겐이 치환된 C1 -5의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 비치환 또는 하나 이상의 할로겐이 치환된 C1 -5의 직쇄 또는 측쇄 알콕시, 할로겐, 나이트릴 및 나이트로로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기가 하나 이상 치환될 수 있고;
R2는 -H, -OH, 할로겐, C1 -10의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 또는 C1 -10의 직쇄 또는 측쇄 알콕시이다.
바람직하게는,
R1은 -H, -OH, 할로겐, 나이트릴, 나이트로, 아미노, 비치환 또는 치환된 C1 -5의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 비치환 또는 치환된 C1 -5의 직쇄 또는 측쇄 알콕시, 또는 비치환 또는 치환된 C6 -8 아릴이고,
여기서, 상기 치환된 C1 -5의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 치환된 C1 -5의 직쇄 또는 측쇄 알콕시, 및 치환된 C6 -8 아릴은 독립적으로 비치환 또는 하나 이상의 할로겐이 치환된 C1 -5의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 비치환 또는 하나 이상의 할로겐이 치환된 C1 -5의 직쇄 또는 측쇄 알콕시, 할로겐, 나이트릴, 및 나이트로로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기가 하나 이상 치환될 수 있고;
R2는 -H, -OH, 할로겐, C1 -5의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 또는 C1 -5의 직쇄 또는 측쇄 알콕시이다.
더욱 바람직하게는,
R1은 -H, -F, -Cl, -Br, -CN, -NO2, 메틸, 에틸, 메톡시, 트리플루오로메틸, 페닐,
Figure 112014033811656-pat00004
,
Figure 112014033811656-pat00005
,
Figure 112014033811656-pat00006
,
Figure 112014033811656-pat00007
,
Figure 112014033811656-pat00008
,
Figure 112014033811656-pat00009
,
Figure 112014033811656-pat00010
,
Figure 112014033811656-pat00011
,
Figure 112014033811656-pat00012
,
Figure 112014033811656-pat00013
, 또는
Figure 112014033811656-pat00014
이고;
R2는 -Cl, 또는 -Br이다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 바람직한 예로는 하기의 화합물들을 들 수 있다.
(1) N-[1-[3-브로모-4-(피페리딘-4-일옥시)벤질]피페리딘-4-일]벤조[b]싸이오펜-2-카복시아마이드;
(2) N-[1-[3-브로모-4-(피페리딘-4-일옥시)벤질]피페리딘-4-일]-7-브로모벤조[b]싸이오펜-2-카복시아마이드;
(3) N-[1-[3-브로모-4-(피페리딘-4-일옥시)벤질]피페리딘-4-일]-7-메틸벤조[b]싸이오펜-2-카복시아마이드;
(4) N-[1-[3-브로모-4-(피페리딘-4-일옥시)벤질]피페리딘-4-일]-7-시아노벤조[b]싸이오펜-2-카복시아마이드;
(5) N-[1-[3-브로모-4-(피페리딘-4-일옥시)벤질]피페리딘-4-일]-6-브로모벤조[b]싸이오펜-2-카복시아마이드;
(6) N-[1-[3-브로모-4-(피페리딘-4-일옥시)벤질]피페리딘-4-일]-6-메틸벤조[b]싸이오펜-2-카복시아마이드;
(7) N-[1-[3-브로모-4-(피페리딘-4-일옥시)벤질]피페리딘-4-일]-6-시아노벤조[b]싸이오펜-2-카복시아마이드;
(8) N-[1-[3-브로모-4-(피페리딘-4-일옥시)벤질]피페리딘-4-일]-5-플루오로벤조[b]싸이오펜-2-카복시아마이드;
(9) N-[1-[3-브로모-4-(피페리딘-4-일옥시)벤질]피페리딘-4-일]-5-클로로벤조[b]싸이오펜-2-카복시아마이드;
(10) N-[1-[3-브로모-4-(피페리딘-4-일옥시)벤질]피페리딘-4-일]-5-브로모벤조[b]싸이오펜-2-카복시아마이드;
(11) N-[1-[3-브로모-4-(피페리딘-4-일옥시)벤질]피페리딘-4-일]-5-메틸벤조[b]싸이오펜-2-카복시아마이드;
(12) N-[1-[3-브로모-4-(피페리딘-4-일옥시)벤질]피페리딘-4-일]-5-에틸벤조[b]싸이오펜-2-카복시아마이드;
(13) N-[1-[3-브로모-4-(피페리딘-4-일옥시)벤질]피페리딘-4-일]-5-메톡시벤조[b]싸이오펜-2-카복시아마이드;
(14) N-[1-[3-브로모-4-(피페리딘-4-일옥시)벤질]피페리딘-4-일]-5-시아노벤조[b]싸이오펜-2-카복시아마이드;
(15) N-[1-[3-브로모-4-(피페리딘-4-일옥시)벤질]피페리딘-4-일]-5-(트리플루오로메틸)벤조[b]싸이오펜-2-카복시아마이드;
(16) N-[1-[3-브로모-4-(피페리딘-4-일옥시)벤질]피페리딘-4-일]-5-나이트로벤조[b]싸이오펜-2-카복시아마이드;
(17) N-[1-[3-브로모-4-(피페리딘-4-일옥시)벤질]피페리딘-4-일]-4-브로모벤조[b]싸이오펜-2-카복시아마이드;
(18) N-[1-[3-브로모-4-(피페리딘-4-일옥시)벤질]피페리딘-4-일]-4-시아노벤조[b]싸이오펜-2-카복시아마이드;
(19) N-[1-[3-브로모-4-(피페리딘-4-일옥시)벤질]피페리딘-4-일]-4-메틸벤조[b]싸이오펜-2-카복시아마이드;
(20) N-[1-[3-브로모-4-(피페리딘-4-일옥시)벤질]피페리딘-4-일]벤조[b]싸이오펜-3-카복시아마이드;
(21) N-[1-[3-클로로-4-(피페리딘-4-일옥시)벤질]피페리딘-4-일]벤조[b]싸이오펜-3-카복시아마이드;
(22) N-[1-[3-브로모-4-(피페리딘-4-일옥시)벤질]피페리딘-4-일]-7-페닐벤조[b]싸이오펜-2-카복시아마이드;
(23) N-[1-[3-브로모-4-(피페리딘-4-일옥시)벤질]피페리딘-4-일]-7-(4-메틸페닐)벤조[b]싸이오펜-2-카복시아마이드;
(24) N-[1-[3-브로모-4-(피페리딘-4-일옥시)벤질]피페리딘-4-일]-7-(4-메톡시페닐)벤조[b]싸이오펜-2-카복시아마이드;
(25) N-[1-[3-브로모-4-(피페리딘-4-일옥시)벤질]피페리딘-4-일]-7-[4-(트리플루오로메틸)페닐]벤조[b]싸이오펜-2-카복시아마이드;
(26) N-[1-[3-브로모-4-(피페리딘-4-일옥시)벤질]피페리딘-4-일]-6-페닐벤조[b]싸이오펜-2-카복시아마이드;
(27) N-[1-[3-브로모-4-(피페리딘-4-일옥시)벤질]피페리딘-4-일]-6-(2-메틸페닐)벤조[b]싸이오펜-2-카복시아마이드;
(28) N-[1-[3-브로모-4-(피페리딘-4-일옥시)벤질]피페리딘-4-일]-6-(2-메톡시페닐)벤조[b]싸이오펜-2-카복시아마이드;
(29) N-[1-[3-브로모-4-(피페리딘-4-일옥시)벤질]피페리딘-4-일]-6-[2-(트리플루오로메틸)페닐]벤조[b]싸이오펜-2-카복시아마이드;
(30) N-[1-[3-브로모-4-(피페리딘-4-일옥시)벤질]피페리딘-4-일]-6-(3-메틸페닐)벤조[b]싸이오펜-2-카복시아마이드;
(31) N-[1-[3-브로모-4-(피페리딘-4-일옥시)벤질]피페리딘-4-일]-6-(3-메톡시페닐)벤조[b]싸이오펜-2-카복시아마이드;
(32) N-[1-[3-브로모-4-(피페리딘-4-일옥시)벤질]피페리딘-4-일]-6-[3-(트리플루오로메틸)페닐]벤조[b]싸이오펜-2-카복시아마이드;
(33) N-[1-[3-브로모-4-(피페리딘-4-일옥시)벤질]피페리딘-4-일]-6-(4-메틸페닐)벤조[b]싸이오펜-2-카복시아마이드;
(34) N-[1-[3-브로모-4-(피페리딘-4-일옥시)벤질]피페리딘-4-일]-6-(4-메톡시페닐)벤조[b]싸이오펜-2-카복시아마이드 하이드로클로라이드;
(35) N-[1-[3-브로모-4-(피페리딘-4-일옥시)벤질]피페리딘-4-일]-6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]벤조[b]싸이오펜-2-카복시아마이드;
(36) N-[1-[3-브로모-4-(피페리딘-4-일옥시)벤질]피페리딘-4-일]-6-(4-플루오로페닐)벤조[b]싸이오펜-2-카복시아마이드;
(37) N-[1-[3-브로모-4-(피페리딘-4-일옥시)벤질]피페리딘-4-일]-6-(4-클로로페닐)벤조[b]싸이오펜-2-카복시아마이드;
(38) N-[1-[3-브로모-4-(피페리딘-4-일옥시)벤질]피페리딘-4-일]-5-페닐벤조[b]싸이오펜-2-카복시아마이드;
(39) N-[1-[3-브로모-4-(피페리딘-4-일옥시)벤질]피페리딘-4-일]-5-(4-메틸페닐)벤조[b]싸이오펜-2-카복시아마이드;
(40) N-[1-[3-브로모-4-(피페리딘-4-일옥시)벤질]피페리딘-4-일]-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]벤조[b]싸이오펜-2-카복시아마이드;
(41) N-[1-[3-브로모-4-(피페리딘-4-일옥시)벤질]피페리딘-4-일]-4-페닐벤조[b]싸이오펜-2-카복시아마이드;
(42) N-[1-[3-브로모-4-(피페리딘-4-일옥시)벤질]피페리딘-4-일]-4-(4-메틸페닐)벤조[b]싸이오펜-2-카복시아마이드;
(43) N-[1-[3-브로모-4-(피페리딘-4-일옥시)벤질]피페리딘-4-일]-4-(4-메톡시페닐)벤조[b]싸이오펜-2-카복시아마이드;
(44) N-[1-[3-브로모-4-(피페리딘-4-일옥시)벤질]피페리딘-4-일]-4-(4-클로로페닐)벤조[b]싸이오펜-2-카복시아마이드; 및
(45) N-[1-[3-브로모-4-(피페리딘-4-일옥시)벤질]피페리딘-4-일]-4-[4-(트리플루오로메틸)페닐]벤조[b]싸이오펜-2-카복시아마이드.
본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물은 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 사용할 수 있으며, 염으로는 약학적으로 허용가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산 부가염이 유용하다. 산 부가염은 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 요드화수소산, 아질산, 아인산 등과 같은 무기산류, 지방족 모노 및 디카르복실레이트, 페닐-치환된 알카노에이트, 하이드록시 알카노에이트 및 알칸디오에이트, 방향족 산류, 지방족 및 방향족 설폰산류 등과 같은 무독성 유기산, 아세트산, 안식향산, 구연산, 젖산, 말레인산, 글루콘산, 메탄설폰산, 4-톨루엔설폰산, 주석산, 푸마르산등과 같은 유기산으로부터 얻는다. 이러한 약학적으로 무독한 염의 종류로는 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노하이드로겐 포스페이트, 디하이드로겐 포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 플루오라이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포메이트, 이소부티레이트, 카프레이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말리에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥산-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로 벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 테레프탈레이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 클로로벤젠설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, β-하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트, 만델레이트 등을 포함한다.
본 발명에 따른 산 부가염은 통상의 방법으로 제조할 수 있으며, 예를 들면 화학식 1의 유도체를 메탄올, 에탄올, 아세톤, 메틸렌클로라이드, 아세토니트릴 등과 같은 유기용매에 녹이고 유기산 또는 무기산을 가하여 생성된 침전물을 여과, 건조시켜 제조하거나, 용매와 과량의 산을 감압 증류한 후 건조시켜 유기용매 하에서 결정화시켜셔 제조할 수 있다.
또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용가능한 금속염을 만들 수 있다. 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염은 예를 들면 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해하고, 비용해 화합물 염을 여과하고, 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이때, 금속염으로는 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하다. 또한, 이에 대응하는 염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 적당한 음염(예, 질산은)과 반응시켜 얻는다.
나아가, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염뿐만 아니라, 이로부터 제조될 수 있는 용매화물, 광학 이성질체, 수화물 등을 모두 포함한다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법을 제공한다.
본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법은 하기 반응식 1에 나타난 바와 같이, 화학식 2로 표시되는 화합물과 화학식 3으로 표시되는 화합물을 축합제 및 염기와 함께 유기용매에서 축합반응시켜 화학식 4로 표시되는 화합물을 얻는 단계(단계 1); 및
상기 단계 1에서 얻은 화학식 4로 표시되는 화합물의 보호기인 t-부톡시카르보닐(Boc)기를 제거하여 화학식 1로 표시되는 화합물을 얻는 단계(단계 2);를 포함하여 제조할 수 있다.
[반응식 1]
Figure 112014033811656-pat00015
(상기 반응식 1에서,
R1 및 R2는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다).
이하, 본 발명에 따른 제조방법을 단계별로 상세히 설명한다.
본 발명에 따른 제조방법에 있어서, 상기 단계 1은 화학식 2로 표시되는 카르복실산 화합물과 화학식 3으로 표시되는 아민 화합물을 축합반응 시키는 단계로써, 하기 통상적인 두 가지 방법을 통해 제조할 수 있다.
제법 1-A
염기 존재 하에 축합제를 사용하는 방법으로서, 사용 가능한 축합제로는 비스 (2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스피닉 클로라이드(BOP-Cl), 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(다이메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(BOP), 다이페닐포스포닐아자이드(diphenylphosphonylazide, DPPA) 등의 유기포스포러스계열의 시약; 다이사이클로헥실카보다이이미드(DCC), 다이아이소프로필카보다이이미드(DIC), 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)카보다이이미드(EDC) 등의 카보다이이미드 계열의 시약; N,N-카보닐다이이미다졸(N,N-carbonyldiimidazole), O-벤조트리아졸-N,N,N',N'-테트라메틸-우로니늄-헥사플루오로포스페이트(HBTU) 등을 사용할 수 있다.
이때, 반응을 촉진하고 수율을 높이기 위해 N,N-다이메틸아미노피리딘(DMAP), 피리딘, 트라이에틸아민, N,N-다이이소프로필에틸아민, DBU 등의 유기염기; 소듐바이카보네이트, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등의 무기염기;를 사용할 수 있다.
또한, 반응용매는 테트라하이드로퓨란, 다이옥산, 디클로로메탄, 1,2-다이메톡시에탄 등의 에테르계 용매; 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등의 아로마틱 하이드로카본 용매; 디메틸포름아미드(DMF), 디메틸설폭사이드, 아세토나이트릴 등을 단독 또는 혼합하여 사용할 수 있다.
나아가, 반응온도는 0℃에서 용매의 비등점 사이에서 수행하는 것이 바람직하고, 반응시간은 특별한 제약은 없으나, 0.5-10시간 동안 반응하는 것이 바람직하다.
제법 1-B
상기 화학식 2의 카르복실산 화합물을 아실할라이드, 카르복실산 무수물 또는 활성 에스터(active ester)(예, p-나이트로페닐 에스터, N-하이드록시석신이미드 에스터, 펜타플루오로페닐 에스터 등)로 변환시킨 후, 염기 존재 하에 화학식 3으로 표시되는 아민 화합물과 반응하여 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조할 수 있다.
이때, 사용 가능한 염기로는 트라이에틸아민 또는 이소프로필에틸아민 등의 삼차아민 유기염기; 탄산나트륨, 탄산칼륨, 수산화칼륨, 수산화나트륨, 탄산세슘, 수산화바륨 등의 무기염기;를 당량 또는 과량으로 사용할 수 있다.
또한, 사용 가능한 반응용매는 다이옥산, 테트라하이드로퓨란, 1,2-다이메톡시에탄 등의 에테르계 용매; 1,2-다이클로로메탄 또는 1,2-다이클로로에탄 등의 할로겐 포함 용매; 벤젠, 톨루엔 등의 아로마틱 하이드로카본용매;를 단독 혹은 혼합용매로 사용할 수 있고 상기 용매 없이도 반응시킬 수 있다.
나아가, 반응온도는 0℃에서 용매의 비등점 사이에서 수행하는 것이 바람직하고, 반응시간은 특별한 제약은 없으나, 0.5-10시간 동안 반응하는 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 제조방법에 있어서, 상기 단계 2는 상기 단계 1에서 얻은 화학식 4로 표시되는 화합물을 산 조건하에 보호기 제거반응시켜 화학식 1로 표시되는 최종 화합물을 제조하는 단계이다.
구체적으로, 상기 단계 2에서 사용가능한 산으로는 염산, 황산, 메탄설폰산, 트리플루오로아세트산 등이 있다.
또한, 반응 용매는 테트라하이드로퓨란, 다이옥산, 디클로로메탄, 1,2-다이메톡시에탄 등의 에테르계 용매; 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등의 아로마틱 하이드로카본용매; 메탄올, 에탄올 등의 알코올계 용매; 디메틸포름아미드(DMF), 디메틸설폭사이드, 아세토나이트릴 등을 단독 또는 혼합하여 사용할 수 있다.
나아가, 반응온도는 0℃에서 용매의 비등점 사이에서 수행하는 것이 바람직하고, 반응시간은 특별한 제약은 없으나, 0.5-10시간 동안 반응하는 것이 바람직하다.
출발물질(화학식 2로 표시되는 화합물)의 제법 1
상기 반응식 1의 출발 물질인 화학식 2의 화합물은 하기 반응식 2에 나타낸 바와 같이 제조하여 사용할 수 있다.
이탈기(플루오로)를 갖는 화학식 5로 표시되는 화합물을 화학식 6으로 표시되는 메틸 싸이오글라이콜레이트 화합물과 염기 존재 하에서 친핵성 치환 및 분자내 고리화 반응을 통해 화학식 7로 표시되는 화합물을 얻는 단계(단계 1); 및
상기 단계 1에서 얻은 화학식 7로 표시되는 화합물을 가수분해 반응시켜 화학식 2로 표시되는 화합물을 얻는 단계(단계 2);를 포함하는 제조방법에 의해 제조될 수 있다.
[반응식 2]
Figure 112014033811656-pat00016
(상기 반응식 2에서,
R1은 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다).
이하, 상기 화학식 2로 표시되는 화합물의 제조방법을 단계별로 구체적으로 설명한다.
본 발명에 따른 화학식 2로 표시되는 화합물의 제조방법에 있어서, 상기 단계 1은 이탈기(플루오로)를 갖는 화학식 5로 표시되는 화합물을 화학식 6으로 표시되는 메틸 싸이오글라이콜레이트 화합물과 염기 존재 하에서 친핵성 치환 및 분자내 고리화 반응을 통해 화학식 7로 표시되는 화합물을 얻는 단계이다.
이때, 사용 가능한 염기로는 피리딘, 트라이에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, DBU 등의 유기염기; NaOH, Na2CO3, K2CO3, Cs2CO3 등의 무기염기;를 당량 또는 과량 사용할 수 있다.
또한, 상기 반응용매는 테트라하이드로퓨란, 다이옥산, 디클로로메탄, 1,2-다이메톡시에탄 등의 에테르계 용매; 디메틸포름아미드(DMF), 디메틸설폭사이드, 아세토나이트릴 등을 단독 또는 혼합하여 사용할 수 있다.
나아가, 반응온도는 0℃에서 용매의 비등점 사이에서 수행하는 것이 바람직하고, 반응시간은 특별한 제약은 없으나, 0.5-10시간 동안 반응하는 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 화학식 2로 표시되는 화합물의 제조방법에 있어서, 상기 단계 2는 상기 단계 1에서 얻은 화학식 7로 표시되는 화합물을 가수분해 반응시켜 화학식 2로 표시되는 화합물을 얻는 단계이다.
이때, 사용 가능한 염기로는 피리딘, 트라이에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, DBU 등의 유기염기; NaOH, Na2CO3, K2CO3, Cs2CO3 등의 무기염기;를 당량 또는 과량 사용할 수 있다.
또한, 사용 가능한 산으로는 염산, 황상, 메탄설폰산 등을 사용할 수 있다.
나아가, 상기 반응용매는 테트라하이드로퓨란, 다이옥산, 디클로로메탄, 1,2-다이메톡시에탄 등의 에테르계 용매; 디메틸포름아미드(DMF), 디메틸설폭사이드, 아세토나이트릴 등을 단독 또는 혼합하여 사용할 수 있다.
또한, 반응온도는 0℃에서 용매의 비등점 사이에서 수행하는 것이 바람직하고, 반응시간은 특별한 제약은 없으나, 0.5-10시간 동안 반응하는 것이 바람직하다.
출발물질(화학식 3으로 표시되는 화합물)의 제법 2
상기 반응식 1의 출발 물질인 화학식 3의 화합물은 하기 반응식 3에 나타낸 바와 같이 제조하여 사용할 수 있다.
화학식 8로 표시되는 화합물을 피페리딘올 화합물과 커플링 반응시켜 화학식 9로 표시되는 화합물을 얻는 단계(단계 1);
상기 단계 1에서 얻은 화학식 9로 표시되는 화합물을 아민화합물과의 환원성 아민화 반응시켜 화학식 10으로 표시되는 화합물을 얻는 단계(단계 2); 및
상기 단계 2에서 얻은 화학식 10으로 표시되는 화합물을 염기 존재하에 보호기 제거반응시켜 화학식 3으로 표시되는 화합물을 얻는 단계(단계 3);를 포함하는 제조방법에 의해 제조될 수 있다.
[반응식 3]
Figure 112014033811656-pat00017
(상기 반응식 3에서,
R2는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다).
이하, 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물의 제조방법을 단계별로 구체적으로 설명한다.
본 발명에 따른 화학식 3으로 표시되는 화합물의 제조방법에 있어서, 상기 단계 1은 화학식 8로 표시되는 화합물을 피페리딘올 화합물과 커플링 반응시켜 화학식 9로 표시되는 화합물을 얻는 단계이다.
구체적으로, 화학식 9로 표시되는 화합물의 제조방법은 화학식 8로 표시되는 4-하이드록시 벤조알데히드 화합물에 Boc-그룹으로 보호된 피페리딘올 화합물과 축합제 및 포스핀 존재 하에서 커플링 반응을 통해 화학식 9로 표시되는 화합물을 제조할 수 있다.
이때, 사용 가능한 축합제는 다이에틸 아조 다이카복실레이트 (DEAD), 다이아이소프로필 아조 다이카르복실레이트 등을 사용할 수 있다.
또한, 사용 가능한 포스핀으로는 트라이페닐포스핀 (PPh3), 트라이메틸포스핀 (PMe3), 트라이에틸포스핀(PEt3) 등을 사용할 수 있다.
나아가, 상기 반응용매는 테트라하이드로퓨란, 다이옥산, 디클로로메탄, 1,2-다이메톡시에탄 등의 에테르계 용매; 디메틸포름아미드(DMF), 디메틸설폭사이드, 아세토나이트릴 등을 단독 또는 혼합하여 사용할 수 있다.
또한, 반응온도는 0℃에서 용매의 비등점 사이에서 수행하는 것이 바람직하고, 반응시간은 특별한 제약은 없으나, 0.5-10시간 동안 반응하는 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 화학식 3으로 표시되는 화합물의 제조방법에 있어서, 상기 단계 2는 상기 단계 1에서 얻은 화학식 9로 표시되는 화합물을 아민화합물과의 환원성 아민화 반응시켜 화학식 10으로 표시되는 화합물을 얻는 단계이다.
구체적으로, 상기 단계 1에서 얻은 화학식 9로 표시되는 알데히드 화합물을 Fmoc (9-플루오레닐메틸옥시카보닐)으로 보호된 4-아미노피페리딘 화합물과의 금속환원제 존재하에 환원성 아민화 반응시켜 화학식 10으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다.
이때, 사용 가능한 금속환원제는 소듐 보로하이드라이드 (NaBH4), 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드 [NaBH(OAc)3], 소듐 시아노보로하이드라이드(NaBH3CN) 등을 사용할 수 있다.
또한, 상기 반응용매는 메탄올, 에탄올 등의 알코올계 용매; 테트라하이드로퓨란, 다이옥산, 1,2-다이메톡시에탄 등의 에테르계 용매; 등을 단독 또는 혼합하여 사용할 수 있다.
나아가, 반응온도는 0℃에서 용매의 비등점 사이에서 수행하는 것이 바람직하고, 반응시간은 특별한 제약은 없으나, 0.5-10시간 동안 반응하는 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 화학식 3으로 표시되는 화합물의 제조방법에 있어서, 상기 단계 3은 상기 단계 2에서 얻은 화학식 10으로 표시되는 화합물을 염기 존재하에 보호기 제거반응시켜 화학식 3으로 표시되는 화합물을 얻는 단계이다.
구체적으로, 상기 단계 2에서 얻은 화학식 10으로 표시되는 화합물을 염기 존재 하에 Fmoc 그룹을 제거반응시켜 화학식 3으로 표시되는 최종 아민 화합물을 제조하는 단계이다.
이때, 사용 가능한 염기로는 피리딘, 트라이에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, DBU(1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene) 등의 유기염기; NaOH, Na2CO3, K2CO3, Cs2CO3 등의 무기염기;를 당량 또는 과량으로 사용할 수 있다.
또한, 상기 용매는 테트라하이드로퓨란, 다이옥산, 디클로로메탄, 1,2-다이메톡시에탄 등의 에테르계 용매; 디메틸포름아미드(DMF), 디메틸설폭사이드, 아세토나이트릴 등을 단독 또는 혼합하여 사용할 수 있다.
나아가, 반응온도는 0℃에서 용매의 비등점 사이에서 수행하는 것이 바람직하고, 반응시간은 특별한 제약은 없으나, 0.5-10시간 동안 반응하는 것이 바람직하다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 N-(피페리딘-4-일)벤조[b]싸이오펜카복시아마이드 유도체, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 유로텐신-Ⅱ 수용체 과활성에 의한 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
여기서, 상기 유로텐신-Ⅱ 수용체 과활성에 의한 질환은 울혈성 심부전, 심장 허혈, 심근경색, 심장 비대증, 심장 섬유증, 관상동맥 질환, 동맥경화증, 고혈압, 천식, 신부전, 당뇨병, 혈관염증, 신경퇴행성 질환, 뇌졸중, 통증, 우울증, 정신병, 암 등을 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 유로텐신-Ⅱ 수용체 결합 억제 활성을 측정한 결과, 본 발명의 모든 실시예 화합물이 낮은 농도에서 유로텐신-Ⅱ 수용체에 대해 길항작용을 하는 것으로 확인되었다. 특히, 본 발명에 따른 실시예 1-3, 5-11, 13-20, 22, 24, 26-27, 29-32, 34, 36 및 43의 화합물은 IC50 값이 100 nM 이하의 낮은 농도에서 유로텐신-Ⅱ 수용체에 대하여 길항작용을 하는 것으로 확인되었다(실험예 1 참조).
따라서, 본 발명에 따른 화합물은 유로텐신-Ⅱ 수용체에 대한 길항제로 작용함으로써, 울혈성 심부전, 심장 허혈, 심근경색, 심장 비대증, 심장 섬유증, 관상동맥 질환, 동맥경화증, 고혈압, 천식, 신부전, 당뇨병, 혈관염증, 신경퇴행성 질환, 뇌졸중, 통증, 우울증, 정신병 및 암과 같은 유로텐신-Ⅱ 수용체 과활성에 의한 질환을 예방, 개선 또는 치료하는데 유용하게 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물에 있어서, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 임상 투여시에 경구 및 비경구의 여러 가지 제형으로 투여될 수 있는데, 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충전제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 제조될 수 있다.
경구 투여용 제형으로는 예를 들면 정제, 환제, 경/연질 캅셀제, 액제, 현탁제, 유화제, 시럽제, 과립제, 엘릭시르제, 트로키제 등이 있는데, 이들 제형은 유효성분 이외에 희석제(예: 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로즈 및/또는 글리신), 활택제(예: 실리카, 탈크, 스테아르산 및 그의 마그네슘 또는 칼슘염 및/또는 폴리에틸렌 글리콜)를 함유하고 있다. 정제는 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 메틸셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈 및/또는 폴리비닐피롤리딘 등과 같은 결합제를 함유할 수 있으며, 경우에 따라 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 나트륨 염 등과 같은 붕해제 또는 비등 혼합물 및/또는 흡수제, 착색제, 향미제, 및 감미제를 함유할 수 있다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 유효 성분으로 하는 약학적 조성물은 비경구 투여할 수 있으며, 비경구 투여는 피하주사, 정맥주사, 근육 내 주사 또는 흉부 내 주사를 주입하는 방법에 의한다.
이때, 비경구 투여용 제형으로 제제화하기 위하여 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 안정제 또는 완충제와 함께 물에 혼합하여 용액 또는 현탁액으로 제조하고, 이를 앰플 또는 바이알 단위 투여형으로 제조할 수 있다. 상기 조성물은 멸균되고/되거나 방부제, 안정화제, 수화제 또는 유화 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제 등의 보조제, 및 기타 치료적으로 유용한 물질을 함유할 수 있으며, 통상적인 방법인 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 따라 제제화할 수 있다.
나아가, 본 발명의 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 인체에 대한 투여량은 환자의 나이, 몸무게, 성별, 투여형태, 건강상태 및 질환 정도에 따라 달라질 수 있으며, 몸무게가 70 Kg인 성인 환자를 기준으로 할 때, 일반적으로 0.1-1000 mg/일이며, 바람직하게는 1-500 mg/일이며, 또한 의사 또는 약사의 판단에 따라 일정시간 간격으로 1일 1회 내지 수회로 분할 투여할 수도 있다.
또한, 본 발명의 약학적 조성물은 유로텐신-Ⅱ 수용체 과활성에 의한 질환의 예방 또는 치료를 위하여 단독으로, 또는 수술, 호르몬 치료, 화학 치료 및 생물학적 반응 조절제를 사용하는 방법들과 병용하여 사용할 수 있다.
나아가, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 유로텐신-Ⅱ 수용체 과활성에 의한 질환의 예방 또는 개선용 건강식품 조성물을 제공한다.
여기서, 상기 유로텐신-Ⅱ 수용체 과활성에 의한 질환은 울혈성 심부전, 심장 허혈, 심근경색, 심장 비대증, 심장 섬유증, 관상동맥 질환, 동맥경화증, 고혈압, 천식, 신부전, 당뇨병, 혈관염증, 신경퇴행성 질환, 뇌졸중, 통증, 우울증, 정신병, 암 등을 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 N-(피페리딘-4-일)벤조[b]싸이오펜카복시아마이드 유도체는 유로텐신-Ⅱ 수용체에 대한 길항제로 작용함으로써 울혈성 심부전, 심장 허혈, 심근경색, 심장 비대증, 심장 섬유증, 관상동맥 질환, 동맥경화증, 고혈압, 천식, 신부전, 당뇨병, 혈관염증, 신경퇴행성 질환, 뇌졸중, 통증, 우울증, 정신병, 암 등과 같은 유로텐신-Ⅱ 수용체 과활성에 의한 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물로 식품, 음료 등의 건강기능보조 식품에 첨가할 수 있다.
상기 식품의 종류에는 특별한 제한은 없다. 상기 물질을 첨가할 수 있는 식품의 예로는 드링크제, 육류, 소시지, 빵, 비스킷, 떡, 초콜릿, 캔디류, 스낵류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 알코올 음료 및 비타민 복합제, 유제품 및 유가공 제품 등이 있으며, 통상적인 의미에서의 건강기능식품을 모두 포함한다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 식품에 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용될 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다. 유효성분의 혼합량은 그의 사용 목적(예방 또는 개선용)에 따라 적합하게 결정될 수 있다. 일반적으로, 건강식품 중의 상기 화합물의 양은 전체 식품 중량의 0.1 내지 90 중량부로 가할 수 있다. 그러나 건강 및 위생을 목적으로 하거나 또는 건강 조절을 목적으로 하는 장기간의 섭취의 경우에는 상기 양은 상기 범위 이하일 수 있으며, 안전성 면에서 아무런 문제가 없기 때문에 유효성분은 상기 범위 이상의 양으로도 사용될 수 있다.
또한, 본 발명의 건강 기능성 음료 조성물은 지시된 비율로 필수 성분으로서 상기 화합물을 함유하는 외에는 다른 성분에는 특별한 제한이 없으며 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물의 예는 모노사카라이드, 예를 들어, 포도당, 과당 등; 디사카라이드, 예를 들어 말토스, 슈크로스 등; 및 폴리사카라이드, 예를 들어 덱스트린, 시클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당, 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다. 상술한 것 이외의 향미제로서 천연 향미제(타우마틴, 스테비아 추출물(예를 들어 레바우디오시드 A, 글리시르히진등) 및 합성 향미제(사카린, 아스파르탐 등)를 유리하게 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명의 조성물 100 g당 일반적으로 약 1 내지 20 g, 바람직하게는 약 5 내지 12 g이다.
나아가, 상기 외에 본 발명에 따른 화학식 1로 화합물은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 중진제(치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그 밖에 본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물은 천연 과일 쥬스 및 과일 쥬스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예 및 실험예에 의해 상세히 설명한다.
단, 하기 실시예 및 실험예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예 및 실험예에 한정되는 것은 아니다.
< 제조예 1> 7- 브로모벤조[b]싸이오펜 -2- 카르복실산의 제조
단계 1 : 3- 브로모 -2- 플루오로벤즈알데하이드의 제조
Figure 112014033811656-pat00018
1-브로모-2-플루오로벤젠 5.0 g (28.57 mmol)을 50 ml의 테트라하이드로퓨란 용액에 용해시킨 후 영하 78℃에서 2.0 M LDA 18.6 ml (37.14 mmol)을 가한 후 1 시간 동안 교반하였다. 영하 78℃에서 N,N-디메틸포름아마이드 3.30 ml (42.86 mmol)를 가하고 10분간 교반한 후, 상온에서 1 시간 교반하였다. 100 ml의 물을 가하여 5 분간 교반시킨 후 100 ml의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수황산나트륨(Na2SO4)으로 건조하고, 감압 농축한 후, 여액을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(노말 헥산 : 에틸 아세테이트, 50 : 1, v/v)로 정제하여 노란색 고체의 목적화합물을 73%의 수율로 4.22 g (20.79 mmol) 얻었다.
Rf = 0.29 (노말 헥산 : 에틸 아세테이트, 10 : 1, v/v)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.4 (s, 1H), 7.84 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 7.5, 7.3 Hz, 1H).
단계 2 : 메틸 7- 브로모벤조[b]싸이오펜 -2- 카르복실레이트의 제조
Figure 112014033811656-pat00019
메틸 싸이오글리콜레이트 1.4 ml (15.96 mmol)를 30 ml의 N,N-디메틸포름아마이드에 용해시킨 후, NaH 638 mg (60%, 15.96 mmol)을 가하고 상온에서 30 분간 교반하였다. 0 ℃에서 상기 단계 1에서 제조한 3-브로모-2-플루오로벤즈알데하이드 2.16 g (10.64 mmol)을 가하고 15 분간 교반한 후 상온으로 올려 1 시간 교반하였다. 50 ml의 물을 가하고 5 분 동안 교반하였다. 50 ml의 에틸 아세테이트로 추출한 후 유기층을 무수황산나트륨(Na2SO4)으로 건조시키고 감압농축하여 여액을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(노말 헥산 : 에틸 아세테이트, 50 : 1, v/v)로 정제하여 흰 고체 목적화합물을 61%의 수율로 1.75 g (6.45 mmol)을 얻었다.
Rf = 0.29 (노말 헥산)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.06 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 8.2, 7.9 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H).
단계 3 : 7- 브로모벤조[b]싸이오펜 -2- 카르복실산의 제조
Figure 112014033811656-pat00020
상기 단계 2에서 제조한 메틸 7-브로모벤조[b]싸이오펜-2-카복실레이트 64 mg (0.22 mmol)을 3 ml의 메탄올에 용해시킨 후, 3N 수산화나트륨 240 ul (0.72 mmol)을 가하고 2 시간 가열환류하였다. 3N 염산으로 산성화시킨 후 30 ml의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기충을 무수황산나트륨(Na2SO4)으로 건조시키고 감압농축하였다. 잔여물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피 정제 없이 흰 고체 목적화합물을 100%로 수율로 62 mg (0.24 mmol)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.23 (s, 1H), 8.02 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 7.9, 7.4 Hz, 1H).
<제조예 2> tert-부틸 4-[4-[(4-아미노피페리딘-1-일)메틸]-2-브로모페녹시]피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
단계 1: tert -부틸 4-(2- 브로모 -4- 포밀페녹시 )피페리딘-1- 카르복실레이트의 제조
Figure 112014033811656-pat00021
3-브로모-4-하이드록시벤즈알데하이드 (30 g, 149.2 mmol)를 400 ml의 테트라하이드로퓨란에 용해시킨 후, 0℃에서 tert-부틸 4-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트 (33 g, 164.2 mmol), 트리페닐포스핀 (51 g, 193.96 mmol)을 첨가하였다. 2.2M 다이에틸 아조다이카복실레이트 (88 ml, 193.96 mmol)을 0℃에서 15분에 걸쳐 천천히 가한 후 4시간 동안 교반하였다. 반응 종결 후 용매를 감압농축한 후, 500 ml의 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 3N 소듐 하이드록사이드 수용액으로 (500 ml) 세척하였다. 유기층을 무수황산나트륨 (Na2SO4)로 건조시키고, 감압 농축한 후 여액을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (노말헥산 : 에틸 아세테이트 = 3 : 1, v/v)로 정제하여 목적화합물을 34%의 수율로 (19.68 g, 51.21 mmol)을 얻었다.
Rf= 0.37 (노말헥산 : 에틸 아세테이트 = 3 : 1, v/v)
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.84 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.72-4.76 (m, 1H), 3.56-3.62 (m, 4H), 1.86-1.94 (m, 4H), 1.47 (s, 9H).
단계 2: tert -부틸 4-[4-[[4-[[[(9H-플루오렌-9-일)메톡시]카보닐]아미노]피페리딘-1-일]메틸]-2- 브로모페녹시 ]피페리딘-1- 카르복실레이트의 제조
Figure 112014033811656-pat00022
상기 단계 1에서 제조한 tert-부틸 4-(2-브로모-4-포밀페녹시)피페리딘-1-카르복실레이트 (12.24 g, 31.85 mmol)를 250 ml의 다이클로로메탄에 용해시킨 후, (9H-플루오렌-9-일)메틸 피페리딘-4-일카바메이트 하이드로클로라이드 (12.57 g, 35.04 mmol)을 첨가하고 상온에서 1시간 교반한 후, 소듐 트리아세톡보로하이드라이드 (8.78 g, 41.41 mmol)을 가하고 상온에서 4시간 교반하였다. 300 ml의 물을 천천히 첨가한 후, 포화 소듐바이카보네이트로 중성화 (pH7)하고 500 ml의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수황산나트륨 (Na2SO4)로 건조시키고, 감압 농축한 후 여액을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (3% 메탄올/다이클로로메탄, v/v)로 정제하여 목적화합물을 82%의 수율로 (17.91 g, 25.98 mmol)을 얻었다.
Rf= 0.25 (5% 메탄올/다이클로로메탄, v/v)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.74 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.39 (dd, J = 7.4, 7.0 Hz, 2H), 7.30 (dd, J = 7.4, 7.0 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.64-4.73 (m, 1H), 4.36-4.44 (m, 2H), 4.17-4.23 (m, 1H), 3.58-4.64 (m, 2H), 3.49-3.54 (m, 2H), 3.43 (s, 2H), 2.78-2.90 (m, 2H), 2.07-2.18 (m, 2H), 1.82-1.90 (m, 6H), 1.47 (s, 9H), 1.41-1.46 (m, 2H).
단계 3: tert -부틸 4-[4-[(4- 아미노피페리딘 -1-일) 메틸 ]-2- 브로모페녹시 ]피페리딘-1- 카르복실 레이트의 제조
Figure 112014033811656-pat00023
상기 단계 2에서 제조한 화합물 (17.91 g, 25.98 mmol)을 250 ml의 메탄올/테트라하이드로퓨란(2/1, v/v)에 용해시킨 후, 2N 소듐 하이드록사이드 (38.97 ml, 77.94 mmol)을 첨가하고 상온에서 20분간 교반하였다. 200 ml의 물을 가하고 500 ml의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수황산나트륨 (Na2SO4)로 건조시키고, 감압 농축한 후 여액을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (5% 메탄올/다이클로로메탄, v/v)로 정제하여 목적화합물을 82%의 수율로 (10.35 g, 21.42 mmol)을 얻었다.
Rf= 0.25 (10% 메탄올/다이클로로메탄, v/v)
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.49 (s, 1H), 7.17 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.50-4.55 (m, 1H), 3.60-3.66 (m, 2H), 3.44-3.50 (m, 2H), 3.38 (s, 2H), 2.77-2.82 (m, 2H), 2.61-2.68 (m, 1H), 1.96-2.03 (m, 2H), 1.82-1.91 (m, 4H), 1.75-1.81 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.33-1.42 (m, 2H).
<제조예 3> tert -부틸 4-[4-[(4-아미노피페리딘-1-일)메틸]-2-클로로페녹시]피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
단계 1 : tert -부틸 4-(2- 클로로 -4- 포밀페녹시 )피페리딘-1- 카르복실레이트의 제조
Figure 112014033811656-pat00024
3-브로모-4-하이드록시벤즈알데하이드를 사용하는 대신에, 3-클로로-4-하이드록시벤즈알데하이드 1.53g (9.77 mmol)를 사용하는 것을 제외하고는 상기 제조예 2의 단계 1과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 39%의 수율로 2.60 g (7.65 mmol)을 얻었다.
Rf = 0.70 (헥산 : 에틸아세테이트, 1 : 1, v/v)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.87 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.704.78 (m, 1H) 3.49-3.71 (m, 4H), 1.83-2.02 (m, 4H), 1.50 (s, 9H).
단계 2 :　 tert -부틸 4-[4-[[4-[[[(9H- 플루오렌 -9-일) 메톡시 ] 카보닐 ]아미노]피페리딘-1-일] 메 틸]-2- 클로로페녹시 ]피페리딘-1- 카르복실레이트의 제조
Figure 112014033811656-pat00025
tert-부틸 4-(2-브로모-4-포밀페녹시)피페리딘-1-카르복실레이트를 사용하는 대신에, 상기 단계 1에서 제조한 화합물 200 mg (0.59 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 상기 제조예 2의 단계 2와 동일한 방법으로 수행하여 흰색 고체형태의 목적화합물을 81%의 수율로 309 mg (0.45 mmol)을 얻었다.
Rf = 0.30 (디클로로메탄 /메탄올 5 %, v/v)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.78 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.41 (dd, J = 7.4, 7.3 Hz, 4H), 7.33 (dd, J = 7.4, 7.3 Hz, 4H), 7.13 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.59-4.72 (m, 1H), 4.48-4.60 (m, 1H), 4.34-4.47 (m, 2H), 4.20-4.29 (m, 1H), 3.61-3.77 (m, 2H), 3.33-3.51 (m, 4H), 2.67-2.99 (m, 2H), 2.08-2.23 (m, 2H), 1.76-2.03 (m, 9H), 1.49 (s, 9H)
단계 3 : tert -부틸 4-[4-[(4- 아미노피페리딘 -1-일) 메틸 ]-2- 클로로페녹시 ]피페리딘-1- 카르복실레이트의 제조
Figure 112014033811656-pat00026
tert-부틸 4-[4-[[4-[[[(9H-플루오렌-9-일)메톡시]카보닐]아미노]피페리딘-1-일]메틸]-2-브로모페녹시]피페리딘-1-카르복실레이트를 사용하는 대신에, 상기 단계 2에서 제조한 화합물 295mg (0.46 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 상기 제조예 2의 단계 3과 동일한 방법으로 수행하여 노란색 오일형태의 목적화합물을 96%의 수율로 186 mg (0.44 mmol)을 얻었다.
Rf = 0.50 (디클로로메탄 / 메탄올 20 %, v/v)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.34 (s, 1H), 7.14 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.45-4.58 (m, 1H) 3.60-3.78 (m, 2H), 3.45-3.52 (m, 2H), 3.42 (s, 2H), 2.91-3.17 (m, NH2), 2.69-2.91 (m, 1H), 1.95-2.12 (m, 2H), 1.77-1.95 (m, 6H), 1.49 (s, 9H)
<실시예 1> N -[1-[3-브로모-4-(피페리딘-4-일옥시)벤질]피페리딘-4-일]벤조[b]싸이오펜-2-카 복시아마이드 의 제조
단계 1: tert -부틸 4-[4-[[4-( 벤조[b]싸이오펜 -2- 카복시아미도 )피페리딘-1-일] 메틸 ]-2- 브로모페녹시 ]피페리딘-1- 카복실레이트의 제조
Figure 112014033811656-pat00027
벤조싸이오펜-2-카르복실산 40 mg (0.22 mmol)과 상기 제조예 2에서 얻은 tert-부틸 4-[4-[(4-아미노피페리딘-1-일)메틸]-2-브로모페녹시]피페리딘-1-카르복실레이트 109 mg (0.24 mmol)을 5 ml의 N,N-디메틸포름아마이드로 용해시킨 후, 비스 (2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스피닉 클로라이드 (BOP-Cl) 84 mg (0.33 mmol)과 트리에틸아민 92 ul (0.66 mmol)을 가하고 상온에서 16 시간 교반하였다. 30 ml의 물을 가하고 30 ml의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 소금물로 세척한 후 무수황산마그네슘(MgSO4)으로 건조시키고, 여액을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄 : 메탄올, 30 : 1, v/v)로 정제하여 노란색의 목적화합물을 82%의 수율로 112mg (0.18 mmol)을 얻었다.
Rf =0.23 (디클로로메탄 : 메탄올, 30 : 1, v/v)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.79-7.89 (m, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.35-7.45 (m, 2H), 7.17 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.02 (d, J = 7.8 Hz, NH), 4.50-4.60 (m, 1H), 3.94-4.08 (m, 1H), 3.58-3.70 (m, 2H), 3.43-3.55 (m, 2H), 3.43 (s, 2H), 2.80-2.90 (m, 2H), 2.11-2.22 (m, 2H), 2.00-2.10 (m, 2H), 1.81-1.91 (m, 4H), 1.51-1.69 (m, 2H), 1.47 (s, 9H).
단계 2: N -[1-[3- 브로모 -4-(피페리딘-4- 일옥시 )벤질]피페리딘-4-일] 벤조 [b]싸이오펜-2- 카복시아마이드의 제조
Figure 112014033811656-pat00028
상기 단계 1에서 얻은 화합물 110 mg (0.17 mmol)을 5 ml의 다이옥산에 용해시킨 후 2 ml의 HCl(con.)을 가하고 2 시간 상온에서 교반하였다. 용매를 감압농축하고 흰색 고체의 목적화합물을 99%의 수율로 90mg (0.17 mmol)을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.93 (s, 1H), 7.77-7.82 (m, 3H), 7.48-7.52 (m, 1H), 7.29-7.36 (m, 2H), 7.18 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.83-4.86 (m, 1H), 4.22 (s, 2H), 4.04-4.11 (m, 1H), 3.44-3.50 (m, 2H), 3.29-3.37 (m, 2H), 3.19-3.23 (m, 2H), 3.05-3.14 (m, 2H), 2.07-2.18 (m, 4H), 1.92-2.04 (m, 4H).
<실시예 2> N -[1-[3-브로모-4-(피페리딘-4-일옥시)벤질]피페리딘-4-일]-7-브로모벤조[b]싸이오펜-2- 카복시아마이드의 제조
Figure 112014033811656-pat00029
벤조싸이오펜-2-카르복실산을 사용하는 대신에, 상기 제조예 1에서 얻은 7-브로모벤조[b]싸이오펜-2-카르복실산 21 mg (0.09 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 두 단계 통합 50%의 수율로 22.8 mg (0.04 mmol)을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.16 (s, 1H), 7.92 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 8.6, 2.0 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.1, 7.6 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.94-5.00 (m, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.15-4.23 (m, 1H), 3.56-3.62 (m, 2H), 3.41-3.49 (m, 2H), 3.28-3.37 (m, 2H), 3.17-3.25 (m, 2H), 2.01-2.30 (m, 8H).
< 실시예 3> N -[1-[3- 브로모 -4-(피페리딘-4- 일옥시 )벤질]피페리딘-4-일]-7- 메틸벤조[b]싸이오펜 -2- 카복시아마이드의 제조
Figure 112014033811656-pat00030
벤조싸이오펜-2-카르복실산을 사용하는 대신에, 7-메틸벤조[b]싸이오펜-2-카르복실산 21 mg (0.11 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 두 단계 통합 82%의 수율로 40.5 mg (0.07 mmol)을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.06 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 8.1, 7.3 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.91-4.98 (m, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.15-4.26 (m, 1H), 3.56-3.62 (m, 2H), 3.40-3.48 (m, 2H), 3.28-3.37 (m, 2H), 3.17-3.26 (m, 2H), 3.55 (s, 3H), 2.03-2.31 (m, 8H).
<실시예 4> N -[1-[3-브로모-4-(피페리딘-4-일옥시)벤질]피페리딘-4-일]-7-시아노벤조[b]싸이오펜-2- 카복시아마이드의 제조
Figure 112014033811656-pat00031
벤조싸이오펜-2-카르복실산을 사용하는 대신에, 7-시아노벤조[b]싸이오펜-2-카르복실산 24 mg (0.12 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 두 단계 통합 58%의 수율로 29 mg (0.05 mmol)을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.22 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.88-7.92 (m, 2H), 7.58-7.64 (m, 2H), 7.31 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.81-4.99 (m, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.16-4.26 (m, 1H), 3.49-3.60 (m, 2H), 3.41-3.50 (m, 2H), 3.29-3.37 (m, 2H), 3.16-3.26 (m, 2H), 2.01-2.34 (m, 8H).
< 실시예 5> N -[1-[3- 브로모 -4-(피페리딘-4- 일옥시 )벤질]피페리딘-4-일]-6- 브로모벤조[b]싸이오펜 -2- 카복시아마이드의 제조
Figure 112014033811656-pat00032
벤조싸이오펜-2-카르복실산을 사용하는 대신에, 6-브로모벤조싸이오펜-2-카르복실산 23 mg (0.09 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 두 단계 통합 78%의 수율로 42.3 mg (0.07 mmol)을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.11 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.92-4.97 (m, 1H), 4.31 (s, 2H), 4.12-4.19 (m, 1H), 3.54-3.60 (m, 2H), 3.39-3.47 (m, 2H), 3.27-3.33 (m, 2H), 3.15-3.23 (m, 2H), 1.99-2.27 (m, 8H).
<실시예 6> N -[1-[3-브로모-4-(피페리딘-4-일옥시)벤질]피페리딘-4-일]-6-메틸벤조[b]싸이오펜-2- 카복시아마이드의 제조
Figure 112014033811656-pat00033
벤조싸이오펜-2-카르복실산을 사용하는 대신에, 6-메틸벤조[b]싸이오펜-2-카르복실산 21 mg (0.11 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 두 단계 통합 82%의 수율로 40.5 mg (0.07 mmol)을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.98 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.93-4.99 (m, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.14-4.22 (m, 1H), 3.55-3.61 (m, 2H), 3.40-3.48 (m, 2H), 3.28-3.35 (m, 2H), 3.16-3.25 (m, 2H), 3.48 (s, 3H), 2.01-2.30 (m, 8H).
< 실시예 7> N -[1-[3- 브로모 -4-(피페리딘-4- 일옥시 )벤질]피페리딘-4-일]-6- 시아노벤조[b]싸이오펜 -2- 카복시아마이드의 제조
Figure 112014033811656-pat00034
벤조싸이오펜-2-카르복실산을 사용하는 대신에, 6-시아노벤조[b]싸이오펜-2-카르복실산 22 mg (0.11 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 두 단계 통합 73%의 수율로 35.4 mg (0.06 mmol)을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.41 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.06 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.95-4.50 (m, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.16-4.25 (m, 1H), 3.56-3.66 (m, 2H), 3.41-3.49 (m, 2H), 3.29-3.36 (m, 2H), 3.16-3.26 (m, 2H), 2.02-2.34 (m, 8H).
<실시예 8> N -[1-[3-브로모-4-(피페리딘-4-일옥시)벤질]피페리딘-4-일]-5-플루오로벤조[ b]싸이오펜 -2- 카복시아마이드의 제조
Figure 112014033811656-pat00035
벤조싸이오펜-2-카르복실산을 사용하는 대신에, 5-플루오로벤조[b]싸이오펜-2-카르복실산 15 mg (0.07 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 두 단계 통합 49%의 수율로 21 mg (0.04 mmol)을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.15 (s, 1H), 8.05 (dd, J = 8.7, 4.6 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.78 (dd, J = 9.5, 2.1 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.32 (ddd, J = 9.5, 8.7, 2.1 Hz, 1H), 4.81-4.87 (m, 1H), 3.93-4.03 (m, 1H), 3.19-3.27 (m, 2H), 3.16 (s, 2H), 3.07-3.14 (m, 2H), 2.04-2.17 (m, 4H), 1.96-2.02 (m, 2H), 1.83-1.93 (m, 4H).
<실시예 9> N -[1-[3-브로모-4-(피페리딘-4-일옥시)벤질]피페리딘-4-일]-5-클로로벤조[b]싸이오펜-2- 카복시아마이드의 제조
Figure 112014033811656-pat00036
벤조싸이오펜-2-카르복실산을 사용하는 대신에, 5-클로로벤조싸이오펜-2-카르복실산 19 mg (0.09 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 두 단계 통합 67%의 수율로 36 mg (0.06 mmol)을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.97 (s, 1H), 7.86-7.90 (m, 3H), 7.58 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 8.6, 1.8 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.91-4.97 (m, 1H), 4.31 (s, 2H), 4.12-4.02 (m, 1H), 3.53-3.59 (m, 2H), 3.39-3.47 (m, 2H), 3.26-3.33 (m, 2H), 3.13-3.23 (m, 2H), 1.98-2.30 (m, 8H).
<실시예 10> N -[1-[3-브로모-4-(피페리딘-4-일옥시)벤질]피페리딘-4-일]-5-브로모벤조[b]싸이오펜-2- 카복시아마이드의 제조
Figure 112014033811656-pat00037
벤조싸이오펜-2-카르복실산을 사용하는 대신에, 5-브로모벤조싸이오펜-2-카르복실산 20 mg (0.08 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 두 단계 통합 63%의 수율로 32 mg (0.05 mmol)을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.02 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.83 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H), 7.50 (dd, J =8.9, 1.6 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.87-4.91 (m, 1H), 4.26 (s, 2H), 4.08-4.17 (m, 1H), 3.50-3.54 (m, 2H), 3.35-3.42 (m, 2H), 3.21-3.27 (m, 2H), 3.08-3.18 (m, 2H), 1.94-2.23 (m, 8H).
< 실시예 11> N -[1-[3- 브로모 -4-(피페리딘-4- 일옥시 )벤질]피페리딘-4-일]-5-메틸벤조[ b]싸이오펜 -2- 카복시아마이드의 제조
Figure 112014033811656-pat00038
벤조싸이오펜-2-카르복실산을 사용하는 대신에, 5-메틸벤조[b]싸이오펜-2-카르복실산 17 mg (0.08 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 두 단계 통합 75%의 수율로 36 mg (0.06 mmol)을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.12 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.87 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.82-4.88 (m, 1H), 3.94-4.02 (m, 1H), 3.18-3.25 (m, 2H), 3.16 (s, 2H), 3.08-3014 (m, 2H), 2.95-3.06 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.06-2.16 (m, 4H), 2.01-2.04 (m, 2H), 1.86-1.97 (m, 4H).
<실시예 12> N -[1-[3-브로모-4-(피페리딘-4-일옥시)벤질]피페리딘-4-일]-5-에틸벤조[b]싸이오펜-2- 카복시아마이드의 제조
Figure 112014033811656-pat00039
벤조싸이오펜-2-카르복실산을 사용하는 대신에, 5-에틸벤조[b]싸이오펜-2-카르복실산 15 mg (0.07 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 두 단계 통합 56%의 수율로 18 mg (0.03 mmol)을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.13 (s, 1H), 7.92 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.4, 1.9 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.83-4.87 (m, 1H), 4.22 (m, 2H), 3.96-4.02 (m, 1H), 3.18-3.25 (m, 2H), 3.09-3.16 (m, 2H), 3.00-3.07 (m, 2H), 2.73 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.09-2.14 (m, 4H), 1.98-2.05 (m, 2H), 1.88-1.97 (m, 4H), 1.24 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
<실시예 13> N -[1-[3-브로모-4-(피페리딘-4-일옥시)벤질]피페리딘-4-일]-5-메톡시벤조[b]싸이오펜-2- 카복시아마이드의 제조
Figure 112014033811656-pat00040
벤조싸이오펜-2-카르복실산을 사용하는 대신에, 5-메톡시벤조[b]싸이오펜-2-카르복실산 15 mg (0.07 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 두 단계 통합 53%의 수율로 22 mg (0.04 mmol)을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.11 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.88 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 4.83-4.87 (m, 1H), 4.21 (s, 2H), 3.96-3.41 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.19-3.23 (m, 2H), 3.10-3.16 (m, 2H), 2.99-3.07 (m, 2H), 2.09-2.15 (m, 4H), 1.97-2.05 (m, 2H), 1.89-1.94 (m, 4H).
<실시예 14> N -[1-[3-브로모-4-(피페리딘-4-일옥시)벤질]피페리딘-4-일]-5-시아노벤조[b]싸이오펜-2- 카복시아마이드의 제조
Figure 112014033811656-pat00041
벤조싸이오펜-2-카르복실산을 사용하는 대신에, 5-시아노벤조[b]싸이오펜-2-카르복실산 13 mg (0.06 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 두 단계 통합 62%의 수율로 24 mg (0.04 mmol)을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.55 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.26 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.83-4.87 (m, 1H), 3.97-1.04 (m, 1H), 3.18-3.26 (m, 2H), 3.17 (s, 2H), 3.09-3.15 (m, 2H), 2.99-3.06 (m, 2H), 2.09-2.16 (m, 4H), 1.99-2.06 (m, 2H), 1.88-1.96 (m, 4H)
<실시예 15> N -[1-[3-브로모-4-(피페리딘-4-일옥시)벤질]피페리딘-4-일]-5-(트리플루오로메틸) 벤조 [b] 싸이오펜 -2- 카복시아마이드의 제조
Figure 112014033811656-pat00042
벤조싸이오펜-2-카르복실산을 사용하는 대신에, 5-(트리플루오로메틸)벤조[b]싸이오펜-2-카르복실산 19 mg (0.07 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 두 단계 통합 66%의 수율로 31 mg (0.05 mmol)을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.35 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.28 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.81-4.89 (m, 1H), 3.95-4.06 (m, 1H), 3.18-3.23 (m, 2H), 3.16 (s, 2H), 3.07-3.15 (m, 2H), 2.96-3.06 (m, 2H), 2.09-2.17 (m, 4H), 1.99-2.06 (m, 2H), 1.85-1.95 (m, 4H).
<실시예 16> N -[1-[3-브로모-4-(피페리딘-4-일옥시)벤질]피페리딘-4-일]-5-나이트로벤조[ b]싸이오펜 -2- 카복시아마이드의 제조
Figure 112014033811656-pat00043
벤조싸이오펜-2-카르복실산을 사용하는 대신에, 5-나이트로벤조[b]싸이오펜-2-카르복실산 15 mg (0.06 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 두 단계 통합 63%의 수율로 25 mg (0.04 mmol)을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.88 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.31 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.81-4.88 (m, 1H), 3.95-4.07 (m, 1H), 3.18-3.27 (m, 2H), 3.16 (s, 2H), 2.98-3.08 (m, 2H), 2.07-2.18 (m, 4H), 1.98-2.05 (m, 2H), 1.85-1.96 (m, 4H).
<실시예 17> N -[1-[3-브로모-4-(피페리딘-4-일옥시)벤질]피페리딘-4-일]-4-브로모벤조[b]싸이오펜-2-카복시아마이드의 제조
Figure 112014033811656-pat00044
벤조싸이오펜-2-카르복실산을 사용하는 대신에, 4-브로모벤조[b]싸이오펜-2-카르복실산 15 mg (0.06 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 두 단계 통합 70%의 수율로 26 mg (0.04 mmol)을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.30 (s, 1H), 8.05 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.68 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 8.1, 7.1 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.83-4.87 (m, 1H), 3.98-4.03 (m, 1H), 3.18-3.23 (m, 2H), 3.17 (s, 2H), 3.10-3.16 (m, 2H), 3.00-3.07 (m, 2H), 2.09-2.15 (m, 4H), 1.99-2.07 (m, 4H), 1.88-1.94 (m, 2H).
< 실시예 18> N -[1-[3- 브로모 -4-(피페리딘-4- 일옥시 )벤질]피페리딘-4-일]-4-시아노벤조[ b]싸이오펜 -2- 카복시아마이드의 제조
Figure 112014033811656-pat00045
벤조싸이오펜-2-카르복실산을 사용하는 대신에, 4-시아노벤조[b]싸이오펜-2-카르복실산 15 mg (0.07 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 두 단계 통합 63%의 수율로 27 mg (0.04 mmol)을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.45 (s, 1H), 8.43 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.93 (s, H), 7.65 (dd, J = 8.4, 7.4 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.83-4.88 (m, 1H), 3.98-4.05 (m, 1H), 3.18-3.22 (m, 2H), 3.17 (s, 2H), 3.09-3.14 (m, 2H), 2.99-3.07 (m, 2H), 2.10-2.16 (m, 4H), 1.97-2.06 (m, 2H), 1.88-1.96 (m, 4H).
< 실시예 19> N -[1-[3- 브로모 -4-(피페리딘-4- 일옥시 )벤질]피페리딘-4-일]-4-메틸벤조[ b]싸이오펜 -2- 카복시아마이드의 제조
Figure 112014033811656-pat00046
벤조싸이오펜-2-카르복실산을 사용하는 대신에, 4-메틸벤조[b]싸이오펜-2-카르복실산 14 mg (0.07 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 두 단계 통합 55%의 수율로 23 mg (0.04 mmol)을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.33 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 8.2, 7.5 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.81-4.87 (m, 1H), 3.95-4.04 (m, 1H), 3.18-3.26 (m, 2H), 3.16 (s, 2H), 3.07-3.14 (m, 2H), 2.96-3.05 (m, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.07-2.17 (m, 4H), 2.01-2.06 (m, 2H), 1.84-1.95 (m, 4H).
<실시예 20> N -[1-[3-브로모-4-(피페리딘-4-일옥시)벤질]피페리딘-4-일]벤조[b]싸이오펜-3-카 복시아마이드 의 제조
Figure 112014033811656-pat00047
벤조싸이오펜-2-카르복실산을 사용하는 대신에, 벤조[b]싸이오펜-3-카르복실산 16 mg (0.09 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 두 단계 통합 67%의 수율로 34 mg (0.06 mmol)을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.32 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.89 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.56 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.45-7.35 (m, 2H), 7.26 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.88-4.95 (m, 1H), 4.28 (s, 2H), 4.12-4.20 (m, 1H), 3.51-3.58 (m, 2H), 3.36-3.44 (m, 2H), 3.24-3.30 (m, 2H), 3.11-3.19 (m, 2H), 1.92-2.28 (m, 8H).
<실시예 21> N -[1-[3-클로로-4-(피페리딘-4-일옥시)벤질]피페리딘-4-일]벤조[b]싸이오펜-3-카 복시아마이드 의 제조
Figure 112014033811656-pat00048
벤조[b]싸이오펜-3-카르복실산 8mg (0.048 mmol)과 상기 제조예 3에서 얻은 tert-부틸 4-[4-[(4-아미노피페리딘-1-일)메틸]-2-클로로페녹시]피페리딘-1-카르복실레이트 20 mg (0.05 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 두 단계 통합 79%의 수율로 16 mg (0.04 mmol)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.37 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.94 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.55 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.40-7.47 (m, 2H), 7.34 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.91-4.98 (m, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.10-4.25 (m, 1H), 3.55-3.64 (m, 2H), 3.39-3.49 (m, 3H), 3.26-3.30(m, 1H), 3.15-3.25(m, 2H), 1.96-2.35 (m, 8H).
<실시예 22> N -[1-[3-브로모-4-(피페리딘-4-일옥시)벤질]피페리딘-4-일]-7-페닐벤조[b]싸이오펜-2- 카복시아마이드의 제조
Figure 112014033811656-pat00049
벤조싸이오펜-2-카르복실산을 사용하는 대신에, 7-페닐벤조[b]싸이오펜-2-카르복실산 20 mg (0.08 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 두 단계 통합 50%의 수율로 27 mg (0.04 mmol)을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.16 (s, 1H), 7.88-7.92 (m, 2H), 7.70 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.43-7.56 (m, 5H), 7.28 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.93-4.97 (m, 1H), 4.32 (s, 2H), 4.14-4.22 (m, 1H), 3.54-3.62 (m, 2H), 3.39-3.47 (m, 2H), 3.27-3.35 (m, 2H), 3.14-3.24 (m, 2H), 2.01-2.28 (m, 8H).
<실시예 23> N -[1-[3-브로모-4-(피페리딘-4-일옥시)벤질]피페리딘-4-일]-7-(4-메틸페닐)벤조[ b]싸이오펜 -2- 카복시아마이드의 제조
Figure 112014033811656-pat00050
벤조싸이오펜-2-카르복실산을 사용하는 대신에, 7-(4-메틸페닐)벤조[b]싸이오펜-2-카르복실산 20 mg (0.08 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 두 단계 통합 38%의 수율로 17 mg (0.03 mmol)을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.09 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.87 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.52 (dd, J = 7.7, 7.0 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.92-5.00 (m, 1H), 4.32 (s, 2H), 4.14-4.23 (m, 1H), 3.54-3.61 (m, 2H), 3.40-3.49 (m, 2H), 3.28-3.36 (m, 2H), 3.14-3.24 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.00-2.30 (m, 8H).
< 실시예 24> N -[1-[3- 브로모 -4-(피페리딘-4- 일옥시 )벤질]피페리딘-4-일]-7-(4-메 톡시페 닐) 벤조 [b] 싸이오펜 -2- 카복시아마이드의 제조
Figure 112014033811656-pat00051
벤조싸이오펜-2-카르복실산을 사용하는 대신에, 7-(4-메톡시페닐)벤조[b]싸이오펜-2-카르복실산 26 mg (0.09 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 두 단계 통합 44%의 수율로 30 mg (0.04 mmol)을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.08 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.86 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.58-7.62 (m, 1H), 7.52 (dd, J = 7.8, 7.4 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.28-7.34 (m, 1H), 7.08 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 4.95-5.00 (m, 1H), 4.32 (s, 2H), 4.15-4.23 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.55-3.62 (m, 2H), 3.41-3.54 (m, 2H), 3.28-3.28 (m, 2H), 3.13-3.24 (m, 2H), 1.98-2.30 (m, 8H).
<실시예 25> N -[1-[3-브로모-4-(피페리딘-4-일옥시)벤질]피페리딘-4-일]-7-[4-(트리플루오로메틸) 페닐 ] 벤조 [b] 싸이오펜 -2- 카복시아마이드의 제조
Figure 112014033811656-pat00052
벤조싸이오펜-2-카르복실산을 사용하는 대신에, 7-[4-(트리플루오로메틸)페닐]벤조[b]싸이오펜-2-카르복실산 29 mg (0.09 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 두 단계 통합 78%의 수율로 35 mg (0.05 mmol)을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.13 (s, 1H), 7.96 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.88-7.94 (m, 3H), 7.84 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 7.8, 7.4 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.93-4.99 (m, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.12-4.23 (m, 1H), 3.55-3.56 (m, 2H), 3.40-3.49 (m, 2H), 3.28-3.56 (m, 2H), 3.16-3.25 (m, 2H), 2.00-2.32 (m, 8H).
<실시예 26> N -[1-[3-브로모-4-(피페리딘-4-일옥시)벤질]피페리딘-4-일]-6-페닐벤조[b]싸이오펜-2- 카복시아마이드의 제조
Figure 112014033811656-pat00053
벤조싸이오펜-2-카르복실산을 사용하는 대신에, 6-페닐벤조[b]싸이오펜-2-카르복실산 23 mg (0.09 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 두 단계 통합 56%의 수율로 32 mg (0.05 mmol)을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.17 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.97 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.69-7.75 (m, 3H), 7.61 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 7.7, 7.1 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.94-4.99 (m, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.16-4.22 (m, 1H), 3.56-3.63 (m, 2H), 3.40-3.49 (m, 2H), 3.27-3.35 (m, 2H), 3.16-3.24 (m, 2H), 2.00-2.31 (m, 8H).
<실시예 27> N -[1-[3-브로모-4-(피페리딘-4-일옥시)벤질]피페리딘-4-일]-6-(2-메틸페닐)벤조[ b]싸이오펜 -2- 카복시아마이드의 제조
Figure 112014033811656-pat00054
벤조싸이오펜-2-카르복실산을 사용하는 대신에, 6-(2-메틸페닐)벤조[b]싸이오펜-2-카르복실산 21 mg (0.08 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 두 단계 통합 63%의 수율로 30 mg (0.05 mmol)을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.08 (s, 1H), 7.94 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.59-7.66 (m, 1H), 7.38 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.23-7.34 (m, 5H), 4.92-4.50 (m, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.15-4.26 (m, 1H), 3.56-3.64 (m, 2H), 3.40-3.49 (m, 2H), 3.28-3.36 (m, 2H), 3.16-3.26 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.00-2.30 (m, 8H).
<실시예 28> N -[1-[3-브로모-4-(피페리딘-4-일옥시)벤질]피페리딘-4-일]-6-(2-메톡시페닐) 벤조 [b] 싸이오펜 -2- 카복시아마이드의 제조
Figure 112014033811656-pat00055
벤조싸이오펜-2-카르복실산을 사용하는 대신에, 6-(2-메톡시페닐)벤조[b]싸이오펜-2-카르복실산 21 mg (0.08 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 두 단계 통합 50%의 수율로 27 mg (0.04 mmol)을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.07 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.88-7.94 (m, 2H), 7.61 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.34-7.40 (m, 2H), 7.29 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 7.6, 7.6 Hz, 1H), 4.93-4.99 (m, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.17-4.25 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.55-3.66 (m, 2H), 3.40-3.49 (m, 2H), 3.28-3.36 (m, 2H), 3.17-3.26 (m, 2H), 2.00-2.30 (m, 8H).
<실시예 29> N -[1-[3-브로모-4-(피페리딘-4-일옥시)벤질]피페리딘-4-일]-6-[2-(트리플루오로메틸) 페닐 ] 벤조 [b] 싸이오펜 -2- 카복시아마이드의 제조
Figure 112014033811656-pat00056
벤조싸이오펜-2-카르복실산을 사용하는 대신에, 6-[2-(트리플루오로메틸)페닐]벤조[b]싸이오펜-2-카르복실산 29 mg (0.09 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 두 단계 통합 44%의 수율로 26 mg (0.04 mmol)을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.10 (s, 1H), 7.95 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.83 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 7.8, 7.3 Hz, 1H), 7.57-7.65 (m, 2H), 7.44 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.95-5.00 (m, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.16-4.25 (m, 1H), 3.57-3.64 (m, 2H), 3.40-3.52 (m, 2H), 3.29-3.36 (m, 2H), 3.16-3.26 (m, 2H), 2.00-2.32 (m, 8H).
< 실시예 30> N -[1-[3- 브로모 -4-(피페리딘-4- 일옥시 )벤질]피페리딘-4-일]-6-(3-메 틸페 닐) 벤조 [b] 싸이오펜 -2- 카복시아마이드의 제조
Figure 112014033811656-pat00057
벤조싸이오펜-2-카르복실산을 사용하는 대신에, 6-(3-메틸페닐)벤조[b]싸이오펜-2-카르복실산 20 mg(0.08 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 두 단계 통합 50%의 수율로 26 mg (0.04 mmol)을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.14 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.95 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.48 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 7.9, 7.3 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.91-4.50 (m, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.15-4.25 (m, 1H), 3.56-3.64 (m, 2H), 3.40-3.49 (m, 2H), 3.27-3.37 (m, 2H), 3.14-3.24 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.01-2.34 (m, 8H).
< 실시예 31> N -[1-[3- 브로모 -4-(피페리딘-4- 일옥시 )벤질]피페리딘-4-일]-6-(3-메 톡시페 닐) 벤조 [b] 싸이오펜 -2- 카복시아마이드의 제조
Figure 112014033811656-pat00058
벤조싸이오펜-2-카르복실산을 사용하는 대신에, 6-(3-메톡시페닐)벤조[b]싸이오펜-2-카르복실산 26 mg (0.09 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 두 단계 통합 67%의 수율로 40 mg (0.06 mmol)을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.12 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.92 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 8.2, 7.7 Hz, 1H), 7.20-7.30 (m, 3H), 6.94 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.90-4.97 (m, 1H), 4.32 (s, 2H), 4.14-4.22 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.53-3.61 (m, 2H), 3.39-3.47 (m, 2H), 3.25-3.35 (m, 2H), 3.14-3.24 (m, 2H), 2.01-2.30 (m, 8H).
<실시예 32> N -[1-[3-브로모-4-(피페리딘-4-일옥시)벤질]피페리딘-4-일]-6-[3-(트리플루오로메틸) 페닐 ] 벤조 [b] 싸이오펜 -2- 카복시아마이드의 제조
Figure 112014033811656-pat00059
벤조싸이오펜-2-카르복실산을 사용하는 대신에, 6-[3-(트리플루오로)페닐]벤조[b]싸이오펜-2-카르복실산 29 mg (0.09 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 두 단계 통합 56%의 수율로 35 mg (0.04 mmol)을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.23 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.00 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.96-8.01 (m, 2H), 7.91 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.67-7.71 (m, 2H), 7.62 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.93-4.99 (m, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.16-4.25 (m, 1H), 3.56-3.64 (m, 2H), 3.40-3.48 (m, 2H), 3.29-3.35 (m, 2H), 3.16-3.26 (m, 2H), 2.01-2.33 (m, 8H).
< 실시예 33> N -[1-[3- 브로모 -4-(피페리딘-4- 일옥시 )벤질]피페리딘-4-일]-6-(4-메 틸페 닐) 벤조 [b] 싸이오펜 -2- 카복시아마이드의 제조
Figure 112014033811656-pat00060
벤조싸이오펜-2-카르복실산을 사용하는 대신에, 6-(4-메틸페닐)벤조[b]싸이오펜-2-카르복실산 24 mg (0.09 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 두 단계 통합 34%의 수율로 19 mg (0.03 mmol)을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.11 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.91 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.55-7.59 (m, 3H), 7.25-7.29 (m, 3H), 4.91-4.95 (m, 1H), 4.29 (s, 2H), 4.11-4.20 (m, 1H), 3.53-3.59 (m, 2H), 3.38-3.45 (m, 2H), 3.2-3.31 (m, 2H), 3.12-3.19 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 1.96-2.27 (m, 8H).
<실시예 34> N -[1-[3-브로모-4-(피페리딘-4-일옥시)벤질]피페리딘-4-일]-6-(4-메톡시페닐) 벤조 [b] 싸이오펜 -2- 카복시아마이드 하이드로클로라이드의 제조
Figure 112014033811656-pat00061
벤조싸이오펜-2-카르복실산을 사용하는 대신에, 6-(4-메톡시페닐)벤조[b]싸이오펜-2-카르복실산 23 mg (0.09 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 두 단계 통합 63%의 수율로 34 mg (0.05 mmol)을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.09 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.90 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.61-7.67 (m, 3H), 7.56 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.90-4.96 (m, 1H), 4.29 (s, 2H), 4.11-4.20 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.52-3.60 (m, 2H), 3.38-3.46 (m, 2H), 3.25-3.32 (m, 2H), 3.11-3.20 (m, 2H), 1.94-2.27 (m, 8H).
<실시예 35> N -[1-[3-브로모-4-(피페리딘-4-일옥시)벤질]피페리딘-4-일]-6-[4-(트리플루오로메틸) 페닐 ] 벤조 [b] 싸이오펜 -2- 카복시아마이드의 제조
Figure 112014033811656-pat00062

벤조싸이오펜-2-카르복실산을 사용하는 대신에, 6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]벤조[b]싸이오펜-2-카르복실산 26 mg (0.08 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 두 단계 통합 50%의 수율로 28.4 mg (0.04 mmol)을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.17 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.92 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.81-7.83 (m, 3H), 7.66-7.72 (m, 3H), 7.53 (dd, J = 8.6, 1.9 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.86-4.91 (m, 1H), 4.24 (s, 2H), 4.07-4.15 (m, 1H), 3.47-3.54 (m, 2H), 3.32-3.39 (m, 2H), 3.20-3.24 (m, 2H), 3.07-3.15 (m, 2H), 1.93-2.22 (m, 8H).
<실시예 36> N -[1-[3-브로모-4-(피페리딘-4-일옥시)벤질]피페리딘-4-일]-6-(4-플루오로페닐) 벤조 [b] 싸이오펜 -2- 카복시아마이드의 제조
Figure 112014033811656-pat00063
벤조싸이오펜-2-카르복실산을 사용하는 대신에, 6-(4-플루오로페닐)벤조[b]싸이오펜-2-카르복실산 25 mg (0.09 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 두 단계 통합 67%의 수율로 39.5 mg (0.06 mmol)을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.11 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.92 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.66-7.72 (m, 2H), 7.63 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.16-7.22 (m, 2H), 4.91-4.95 (m, 1H), 4.30 (s, 2H), 4.13-4.20 (m, 1H), 3.53-3.60 (m, 2H), 3.37-3.46 (m, 2H), 3.25-3.32 (m, 2H), 3.13-3.21 (m, 2H), 2.02-3.28 (m, 8H).
<실시예 37> N -[1-[3-브로모-4-(피페리딘-4-일옥시)벤질]피페리딘-4-일]-6-(4-클로로페닐) 벤조 [b] 싸이오펜 -2- 카복시아마이드의 제조
Figure 112014033811656-pat00064
벤조싸이오펜-2-카르복실산을 사용하는 대신에, 6-(4-클로로페닐)벤조[b]싸이오펜-2-카르복실산 29 mg (0.10 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 두 단계 통합 40%의 수율로 27 mg (0.04 mmol)을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.16 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.96 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.66-7.73 (m, 3H), 7.61 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.92-4.99 (m, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.14-4.24 (m, 1H), 3.55-3.63 (m, 2H), 3.41-3.49 (m, 2H), 3.28-3.36 (m, 2H), 3.16-3.25 (m, 2H), 2.01-2.30 (m, 8H).
<실시예 38> N -[1-[3-브로모-4-(피페리딘-4-일옥시)벤질]피페리딘-4-일]-5-페닐벤조[b]싸이오펜-2- 카복시아마이드의 제조
Figure 112014033811656-pat00065
벤조싸이오펜-2-카르복실산을 사용하는 대신에, 5-페닐벤조[b]싸이오펜-2-카르복실산 19 mg (0.07 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 두 단계 통합 62%의 수율로 25 mg (0.04 mmol)을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.25 (s, 1H), 7.18 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.77 (dd, J = 8.5, 1.4 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 8.0, 7.5 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.83-4.87 (m, 1H), 4.42-4.49 (m, 1H), 3.18-3.23 (m, 2H), 3.17 (s, 2H), 3.10-3.15 (m, 2H), 2.99-3.07 (m, 2H), 2.09-2.14 (m, 2H), 1.95-2.06 (m, 4H), 1.86-1.94 (m, 2H).
<실시예 39> N -[1-[3-브로모-4-(피페리딘-4-일옥시)벤질]피페리딘-4-일]-5-(4-메틸페닐)벤조[ b]싸이오펜 -2- 카복시아마이드의 제조
Figure 112014033811656-pat00066
벤조싸이오펜-2-카르복실산을 사용하는 대신에, 5-(4-메틸페닐)벤조[b]싸이오펜-2-카르복실산 21 mg (0.08 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 두 단계 통합 59%의 수율로 33 mg (0.04 mmol)을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.23 (s, 1H), 8.15 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 8.8, 1.4 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.62 (dd, J = 8.4, 1.4 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 4.84-4.87 (m, 1H), 4.44-4.50 (m, 1H), 3.18-3.25 (m, 2H), 3.17 (s, 2H), 3.11-3.15 (m, 2H), 3.00-3.07 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.10-2.14 (m, 2H), 1.97-2.05 (m, 4H), 1.88-1.95 (m, 2H).
< 실시예 40> N -[1-[3- 브로모 -4-(피페리딘-4- 일옥시 )벤질]피페리딘-4-일]-5-[4-(트 리플루오로 메틸) 페닐 ] 벤조 [b] 싸이오펜 -2- 카복시아마이드의 제조
Figure 112014033811656-pat00067
벤조싸이오펜-2-카르복실산을 사용하는 대신에, 5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]벤조[b]싸이오펜-2-카르복실산 23 mg (0.07 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 두 단계 통합 35%의 수율로 15 mg (0.02 mmol)을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.28 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.16 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.91 (s, 1H), 7.86 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.83 (dd, J = 8.8, 1.4 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.83-4.87 (m, 1H), 3.97-4.04 (m, 1H), 3.18-3.24 (m, 2H), 3.17 (s, 2H), 3.10-3.15 (m, 2H), 3.01-3.07 (m, 2H), 2.08-2.14 (m, 2H), 1.96-2.06 (m, 4H), 1.88-1.94 (m, 2H).
<실시예 41> N -[1-[3-브로모-4-(피페리딘-4-일옥시)벤질]피페리딘-4-일]-4-페닐벤조[b]싸이오펜-2- 카복시아마이드의 제조
Figure 112014033811656-pat00068
벤조싸이오펜-2-카르복실산을 사용하는 대신에, 4-페닐벤조[b]싸이오펜-2-카르복실산 19 mg (0.07 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 두 단계 통합 56%의 수율로 26 mg (0.04 mmol)을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.21 (s, 1H), 8.02 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.56-7.61 (m, 4H), 7.54 (dd, J = 8.1, 7.6 Hz, 1H), 7.47-7.50 (m, 1H), 7.40 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.83-4.87 (m, 1H), 3.94-3.98 (m, 1H), 3.19-3.23 (m, 2H), 3.17 (s, 2H), 3.10-3.15 (m, 2H), 2.97-3.03 (m, 2H), 2.08-2.15 (m, 4H), 1.97-2.02 (m, 2H), 1.87-1.94 (m, 4H).
<실시예 42> N -[1-[3-브로모-4-(피페리딘-4-일옥시)벤질]피페리딘-4-일]-4-(4-메틸페닐)벤조[ b]싸이오펜 -2- 카복시아마이드의 제조
Figure 112014033811656-pat00069
벤조싸이오펜-2-카르복실산을 사용하는 대신에, 4-(4-메틸페닐)벤조[b]싸이오펜-2-카르복실산 21 mg (0.07 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 두 단계 통합 52%의 수율로 26 mg (0.04 mmol)을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.20 (s, 1H), 7.99 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.1, 7.7 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.82-4.87 (m, 1H), 3.94-4.01 (m, 1H), 3.18-3.24 (m, 2H), 3.17 (s, 2H), 3.11-3.16 (m, 2H), 2.97-3.06 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.09-2.14 (m, 4H), 1.96-2.05 (m, 2H), 1.87-1.96 (m, 4H).
<실시예 43> N -[1-[3-브로모-4-(피페리딘-4-일옥시)벤질]피페리딘-4-일]-4-(4-메톡시페닐) 벤조 [b] 싸이오펜 -2- 카복시아마이드의 제조
Figure 112014033811656-pat00070
벤조싸이오펜-2-카르복실산을 사용하는 대신에, 4-(4-메톡시페닐)벤조[b]싸이오펜-2-카르복실산 19 mg (0.06 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 두 단계 통합 55%의 수율로 24 mg (0.03 mmol)을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.21 (s, 1H), 7.97 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.62 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.51 (dd, J = 8.0, 7.5 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.82-4.86 (m, 1H), 3.95-3.99 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.39 (s, 2H), 3.17-3.23 (m, 2H), 3.11-3.15 (m, 2H), 2.97-3.05 (m, 2H), 2.08-2.14 (m, 4H), 1.96-2.04 (m, 2H), 1.87-1.94 (m, 4H).
<실시예 44> N -[1-[3-브로모-4-(피페리딘-4-일옥시)벤질]피페리딘-4-일]-4-(4-클로로페닐) 벤조 [b] 싸이오펜 -2- 카복시아마이드의 제조
Figure 112014033811656-pat00071
벤조싸이오펜-2-카르복실산을 사용하는 대신에, 4-(4-클로로페닐)벤조[b]싸이오펜-2-카르복실산 26 mg (0.09 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 두 단계 통합 56%의 수율로 32 mg (0.05 mmol)을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.01 (s, 1H), 7.87 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.53 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.45-7.51 (m, 5H), 7.33 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.88-4.91 (m, 1H), 4.24 (s, 2H), 4.05-4.13 (m, 1H), 3.46-3.52 (m, 2H), 3.34-3.42 (m, 2H), 3.21-3.27 (m, 2H), 3.06-3.13 (m, 2H), 1.89-2.20 (m, 8H).
<실시예 45> N -[1-[3-브로모-4-(피페리딘-4-일옥시)벤질]피페리딘-4-일]-4-[4-(트리플루오로메틸) 페닐 ] 벤조 [b] 싸이오펜 -2- 카복시아마이드의 제조
Figure 112014033811656-pat00072
벤조싸이오펜-2-카르복실산을 사용하는 대신에, 4-[4-(트리플루오로메틸)페닐]벤조[b]싸이오펜-2-카르복실산 23 mg (0.07 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물을 두 단계 통합 75%의 수율로 30 mg (0.04 mmol)을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.21 (s, 1H), 8.10 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.91 (s, 1H), 7.83 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 8.5, 8.2 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.82-4.86 (m, 1H), 3.95-4.00 (m, 1H), 3.18-3.24 (m, 2H), 3.17 (s, 2H), 3.09-3.16 (m, 2H), 2.97-3.05 (m, 2H), 2.07-2.14 (m, 4H), 1.96-2.05 (m, 2H), 1.86-1.93 (m, 4H).
하기 표 1에 실시예 1-45에서 제조한 화합물의 화학구조식을 정리하여 나타내었다.
실시예 화학구조식 실시예 화학구조식
1
Figure 112014033811656-pat00073
 24
Figure 112014033811656-pat00074
2
Figure 112014033811656-pat00075
 25
Figure 112014033811656-pat00076
3
Figure 112014033811656-pat00077
 26
Figure 112014033811656-pat00078
4
Figure 112014033811656-pat00079
 27
Figure 112014033811656-pat00080
5
Figure 112014033811656-pat00081
 28
Figure 112014033811656-pat00082
6
Figure 112014033811656-pat00083
 29
Figure 112014033811656-pat00084
7
Figure 112014033811656-pat00085
 30
Figure 112014033811656-pat00086
8
Figure 112014033811656-pat00087
 31
Figure 112014033811656-pat00088
9
Figure 112014033811656-pat00089
 32
Figure 112014033811656-pat00090
10
Figure 112014033811656-pat00091
 33
Figure 112014033811656-pat00092
11
Figure 112014033811656-pat00093
 34
Figure 112014033811656-pat00094
12
Figure 112014033811656-pat00095
 35
Figure 112014033811656-pat00096
13
Figure 112014033811656-pat00097
 36
Figure 112014033811656-pat00098
14
Figure 112014033811656-pat00099
 37
Figure 112014033811656-pat00100
15
Figure 112014033811656-pat00101
 38
Figure 112014033811656-pat00102
16
Figure 112014033811656-pat00103
 39
Figure 112014033811656-pat00104
17
Figure 112014033811656-pat00105
 40
Figure 112014033811656-pat00106
18
Figure 112014033811656-pat00107
 41
Figure 112014033811656-pat00108
19
Figure 112014033811656-pat00109
 42
Figure 112014033811656-pat00110
20
Figure 112014033811656-pat00111
 43
Figure 112014033811656-pat00112
21
Figure 112014033811656-pat00113
 44
Figure 112014033811656-pat00114
22
Figure 112014033811656-pat00115
 45
Figure 112014033811656-pat00116
23
Figure 112014033811656-pat00117
< 실험예 1> N-(피페리딘-4-일)벤조[b]싸이오펜카복시아마이드 유도체의 유로 텐신-Ⅱ 수용체 결합 억제활성 측정
본 발명에 따른 N-(피페리딘-4-일)벤조[b]싸이오펜카복시아마이드 유도체의 유로텐신-Ⅱ 수용체에 대한 결합 억제 활성을 확인하기 위하여, 자동여과법 기반 시차성형광분석법 (Filtration-based Time-resolved fluorescence assay)으로 하기와 같은 실험을 수행하였다.
완충용액은 세척용액 (25 mM HEPES pH 7.4, 5 mM MgCl2, 1 mM CaCl2)과 실험용액(세척용액에 BSA 0.5%가 되도록 첨가)의 두 종류를 준비하고, 1 uM 유로피움으로 표지된 유로텐신 농축호르몬(Europium-labeled Urotensin-Ⅱ, Eu-UⅡ), PerkinElmer, Turku, Finland) 및 1 mM 유로텐신 농축호르몬(유로텐신-Ⅱ, #070-47, Sigma-Aldrich, St.Louis, MO, USA)을 4℃에서 준비하였다. 1 uM의 Eu-UⅡ과 1 mM 유로텐신-Ⅱ를 각각 8 nM(최종 반응농도: 2 nM)과 4 μM(최종 반응농도: 1 μM)이 되도록 희석하였다. 모든 희석과 준비과정에서 사용되는 완충용액은 실험용액이며, 세척용액은 마지막에 플레이트를 씻어 줄 때만 사용하였다. 결합시험법을 위한 유로텐신-Ⅱ 수용체 세포막 준비는 100 cm2 flask에서 대량 배양된 유로텐신-Ⅱ 수용체가 과발현된 HEK293UT 세포주를 이용하였다. 세포가 90% 이상 자라면 배지를 제거하고 PBS buffer로 2회 세척한 후에 2 ml의 1 mM EDTA-PBS buffer를 첨가하여 37℃, 5분 동안 반응시켜 세포를 수확하였다. 수확된 세포는 PBS buffer로 다시 2회 세척한 후에 0.5% Protease Inhibitor cocktail이 첨가된 lysis buffer (10 mM Tris pH 7.4, 5 mM Na-EDTA)에 현탁 시킨 후 초음파 분쇄기로 분쇄하였다. 세포파편은 300g에서 5분 동안 원심 분리하여 제거하였고, 상층액은 47000g에서 20분 동안 초원심 분리하여 세포막 분획이 포함된 침전물을 얻었다. 세포막 분획 침전물을 storage buffer (50 mM Tris-HCl pH 7.4, 0.5 mM EDTA, 5 mM MgCl2, 10% sucrose)에 용해시킨 후, Bradford 방법에 의해 농도를 측정하였다.
유로텐신-Ⅱ 수용체 (30 mg/ml) 50 ul를 5 ml 실험용액에 희석하여 균질화 시킨 후, 여과지가 부착된 미소판 (Multiwell 96 well filter plates PN5020, Pall Co. Ann Arbor MI, USA)에 8채널 파이펫 (multi 8-channel, Eppendorf, Hamburg, Germany)을 이용하여 각 웰당 50 ml씩 유로텐신-Ⅱ 수용체를 분주하였다. 이때, 비특이적결합(non specific binding) 대조군으로는 Eu-UⅡ 25 ml 및 유로텐신-Ⅱ 25 ml를 분주하였으며, 전체결합 (total binding) 대조군으로는 10% DMSO 실험용액 25 ml 및 Eu-MCH 25 ml를 사용하였다. 실험 군으로는 본 발명에 따른 상기 화학식으로 표시되는 신규 화합물 25 ml 및 Eu-UⅡ 25 ml를 사용하였다. 각 시험 화합물, Eu-UⅡ 및 유로텐신-Ⅱ은 반응 시 전체부피의 25%씩을 차지하게 되므로 첨가 직전에는 4배의 농도로 준비하였다. 이후, 15초간 약하게 흔들어 주고 상온에서 90분간 반응시켰다.
반응이 끝나면, 부분적으로 수정하여 자체 제작한 자동여과세척기(microplate filtration washer, EMBLA, Molecular Devices)에 압력을 걸어 플레이트를 여과 세척하였다. 세척 용액으로 웰당 300 ml씩 3회 여과시켜 반응하지 않고 남아 있는 Eu-UⅡ을 제거하였다. 바닥의 물기를 닦아내고 웰당 150 ml가 되게 해리용액(DELFIA Enhancement solution, PerkinElmer, Turku, Finland)을 첨가하여 주었다. 상온에서 15분 동안 약하게 흔들어 준 후 시차성 형광(Time-resolved fluorescence, TRF) 값을 다기능 형광측정기(multilabel counter, Victor2, PerkinElmer, Turku, Finland)를 이용하여 측정하였으며(방출파장:615 ㎚, 여기파장:340 ㎚), 하기 수학식 1에 의해 시차성 형광 억제율을 계산하였다.
Figure 112014033811656-pat00118
시차성 형광 억제율을 측정한 후, 50% 이상 억제된 시험물질에 한하여 IC50 값을 계산하였으며, 그 결과를 하기 표 2에 나타내었다.
실시예 IC50 (nM) 실시예 IC50 (nM)
1 63 24 56
2 55 25 220
3 66 26 90
4 130 27 79
5 90 28 560
6 65 29 77
7 80 30 61
8 53 31 87
9 51 32 79
10 86 33 140
11 74 34 49
12 180 35 30 % (a)
13 100 36 74
14 25 37 140
15 100 38 310
16 49 39 330
17 100 40 160
18 49 41 110
19 63 42 190
20 59 43 69
21 230 44 140
22 92 45 330
23 120
상기 표 2에서, a는 10 uM 농도에서 시차성형광억제율을 나타낸다.
상기 표 2에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 모든 실시예 화합물이 낮은 농도에서 유로텐신-Ⅱ 수용체에 대해 길항작용을 하는 것으로 확인되었다. 특히, 본 발명에 따른 실시예 1-3, 5-11, 13-20, 22, 24, 26-27, 29-32, 34, 36 및 43의 화합물은 IC50 값이 100 nM 이하의 낮은 농도에서 유로텐신-Ⅱ 수용체에 대하여 길항작용을 하는 것으로 확인되었다.
따라서, 본 발명에 따른 화합물은 유로텐신-Ⅱ 수용체에 대한 길항제로 작용함으로써 울혈성 심부전, 심장 허혈, 심근경색, 심장 비대증 및 섬유증, 관상동맥 질환, 동맥경화증, 고혈압, 천식, 신부전, 당뇨병, 혈관염증, 신경퇴행성 질환, 뇌졸중, 통증, 우울증, 정신병, 암 등과 같은 유로텐신-Ⅱ 수용체 활성 관련 질환을 예방 또는 치료하는데 유용하게 사용할 수 있다.
< 제제예 1> 산제의 제조
화학식 1로 표시되는 유도체 2g
유당 1g
상기의 성분을 혼합하고 기밀포에 충진하여 산제를 제조하였다.
< 제제예 2> 정제의 제조
화학식 1로 표시되는 유도체 100 ㎎
옥수수전분 100 ㎎
유당 100 ㎎
스테아린산 마그네슘 2 ㎎
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 정제의 제조방법에 따라서 타정하여 정제를 제조하였다.
<제제예 3> 캡슐제의 제조
화학식 1로 표시되는 유도체 100 ㎎
옥수수전분 100 ㎎
유당 100 ㎎
스테아린산 마그네슘 2 ㎎
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 캡슐제의 제조방법에 따라서 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조하였다.
<제제예 4> 주사제의 제조
화학식 1로 표시되는 유도체 100 ㎎
만니톨 180 ㎎
Na2HPO4ㆍ2H2O 26 ㎎
증류수 2974 ㎎
통상적인 주사제의 제조방법에 따라, 상기 성분들을 제시된 함량으로 함유시켜 주사제를 제조하였다.
< 제제예 5> 건강식품의 제조
화학식 1로 표시되는 유도체 500ng
비타민 혼합물 적량
비타민 A 아세테이트 70mg
비타민 E 1.0mg
비타민 0.13mg
비타민 B2 0.15mg
비타민 B6 0.5mg
비타민 B12 0.2mg
비타민 C 10mg
비오틴 10mg
니코틴산아미드 1.7mg
엽산 50mg
판토텐산 칼슘 0.5mg
무기질 혼합물 적량
황산제1철 1.75mg
산화아연 0.82mg
탄산마그네슘 25.3mg
제1인산칼륨 15mg
제2인산칼슘 55mg
구연산칼륨 90mg
탄산칼슘 100mg
염화마그네슘 24.8mg
상기의 비타민 및 미네랄 혼합물의 조성비는 비교적 건강식품에 적합한 성분을 바람직한 실시예로 혼합 조성하였지만, 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하며, 통상의 건강식품 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 과립을 제조하고, 통상의 방법에 따라 건강식품 조성물 제조에 사용할 수 있다.
< 제제예 6> 건강음료의 제조
화학식 1로 표시되는 유도체 500ng
구연산 1000mg
올리고당 100g
매실농축액 2g
타우린 1g
정제수를 가하여 전체 900ml
통상의 건강 음료 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 약 1시간 동안 85℃에서 교반 가열한 후, 만들어진 용액을 여과하여 멸균된 용기에 취득하여 밀봉 멸균한 뒤 냉장 보관한 다음 건강 음료 조성물 제조에 사용하였다.
상기 조성비는 비교적 기호 음료에 적합한 성분을 바람직한 실시예로 혼합 조성하였지만 수요계층이나, 수요국가, 사용용도 등 지역적, 민족적 기호 도에 따라서 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하다.

Claims (10)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 1]
    Figure 112015095569363-pat00119

    (상기 화학식 1에서,
    R1은 -H, -F, -Cl, -Br, -CN, -NO2, 메틸, 에틸, 메톡시, 트리플루오로메틸, 페닐,
    Figure 112015095569363-pat00120
    ,
    Figure 112015095569363-pat00121
    ,
    Figure 112015095569363-pat00122
    ,
    Figure 112015095569363-pat00123
    ,
    Figure 112015095569363-pat00124
    ,
    Figure 112015095569363-pat00125
    ,
    Figure 112015095569363-pat00126
    ,
    Figure 112015095569363-pat00127
    ,
    Figure 112015095569363-pat00128
    ,
    Figure 112015095569363-pat00129
    , 또는
    Figure 112015095569363-pat00130
    이고;
    R2는 -Cl, 또는 -Br이다).
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 제1항에 있어서,
    상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 화합물 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    (1) N-[1-[3-브로모-4-(피페리딘-4-일옥시)벤질]피페리딘-4-일]벤조[b]싸이오펜-2-카복시아마이드;
    (2) N-[1-[3-브로모-4-(피페리딘-4-일옥시)벤질]피페리딘-4-일]-7-브로모벤조[b]싸이오펜-2-카복시아마이드;
    (3) N-[1-[3-브로모-4-(피페리딘-4-일옥시)벤질]피페리딘-4-일]-7-메틸벤조[b]싸이오펜-2-카복시아마이드;
    (4) N-[1-[3-브로모-4-(피페리딘-4-일옥시)벤질]피페리딘-4-일]-7-시아노벤조[b]싸이오펜-2-카복시아마이드;
    (5) N-[1-[3-브로모-4-(피페리딘-4-일옥시)벤질]피페리딘-4-일]-6-브로모벤조[b]싸이오펜-2-카복시아마이드;
    (6) N-[1-[3-브로모-4-(피페리딘-4-일옥시)벤질]피페리딘-4-일]-6-메틸벤조[b]싸이오펜-2-카복시아마이드;
    (7) N-[1-[3-브로모-4-(피페리딘-4-일옥시)벤질]피페리딘-4-일]-6-시아노벤조[b]싸이오펜-2-카복시아마이드;
    (8) N-[1-[3-브로모-4-(피페리딘-4-일옥시)벤질]피페리딘-4-일]-5-플루오로벤조[b]싸이오펜-2-카복시아마이드;
    (9) N-[1-[3-브로모-4-(피페리딘-4-일옥시)벤질]피페리딘-4-일]-5-클로로벤조[b]싸이오펜-2-카복시아마이드;
    (10) N-[1-[3-브로모-4-(피페리딘-4-일옥시)벤질]피페리딘-4-일]-5-브로모벤조[b]싸이오펜-2-카복시아마이드;
    (11) N-[1-[3-브로모-4-(피페리딘-4-일옥시)벤질]피페리딘-4-일]-5-메틸벤조[b]싸이오펜-2-카복시아마이드;
    (12) N-[1-[3-브로모-4-(피페리딘-4-일옥시)벤질]피페리딘-4-일]-5-에틸벤조[b]싸이오펜-2-카복시아마이드;
    (13) N-[1-[3-브로모-4-(피페리딘-4-일옥시)벤질]피페리딘-4-일]-5-메톡시벤조[b]싸이오펜-2-카복시아마이드;
    (14) N-[1-[3-브로모-4-(피페리딘-4-일옥시)벤질]피페리딘-4-일]-5-시아노벤조[b]싸이오펜-2-카복시아마이드;
    (15) N-[1-[3-브로모-4-(피페리딘-4-일옥시)벤질]피페리딘-4-일]-5-(트리플루오로메틸)벤조[b]싸이오펜-2-카복시아마이드;
    (16) N-[1-[3-브로모-4-(피페리딘-4-일옥시)벤질]피페리딘-4-일]-5-나이트로벤조[b]싸이오펜-2-카복시아마이드;
    (17) N-[1-[3-브로모-4-(피페리딘-4-일옥시)벤질]피페리딘-4-일]-4-브로모벤조[b]싸이오펜-2-카복시아마이드;
    (18) N-[1-[3-브로모-4-(피페리딘-4-일옥시)벤질]피페리딘-4-일]-4-시아노벤조[b]싸이오펜-2-카복시아마이드;
    (19) N-[1-[3-브로모-4-(피페리딘-4-일옥시)벤질]피페리딘-4-일]-4-메틸벤조[b]싸이오펜-2-카복시아마이드;
    (20) N-[1-[3-브로모-4-(피페리딘-4-일옥시)벤질]피페리딘-4-일]벤조[b]싸이오펜-3-카복시아마이드;
    (21) N-[1-[3-클로로-4-(피페리딘-4-일옥시)벤질]피페리딘-4-일]벤조[b]싸이오펜-3-카복시아마이드;
    (22) N-[1-[3-브로모-4-(피페리딘-4-일옥시)벤질]피페리딘-4-일]-7-페닐벤조[b]싸이오펜-2-카복시아마이드;
    (23) N-[1-[3-브로모-4-(피페리딘-4-일옥시)벤질]피페리딘-4-일]-7-(4-메틸페닐)벤조[b]싸이오펜-2-카복시아마이드;
    (24) N-[1-[3-브로모-4-(피페리딘-4-일옥시)벤질]피페리딘-4-일]-7-(4-메톡시페닐)벤조[b]싸이오펜-2-카복시아마이드;
    (25) N-[1-[3-브로모-4-(피페리딘-4-일옥시)벤질]피페리딘-4-일]-7-[4-(트리플루오로메틸)페닐]벤조[b]싸이오펜-2-카복시아마이드;
    (26) N-[1-[3-브로모-4-(피페리딘-4-일옥시)벤질]피페리딘-4-일]-6-페닐벤조[b]싸이오펜-2-카복시아마이드;
    (27) N-[1-[3-브로모-4-(피페리딘-4-일옥시)벤질]피페리딘-4-일]-6-(2-메틸페닐)벤조[b]싸이오펜-2-카복시아마이드;
    (28) N-[1-[3-브로모-4-(피페리딘-4-일옥시)벤질]피페리딘-4-일]-6-(2-메톡시페닐)벤조[b]싸이오펜-2-카복시아마이드;
    (29) N-[1-[3-브로모-4-(피페리딘-4-일옥시)벤질]피페리딘-4-일]-6-[2-(트리플루오로메틸)페닐]벤조[b]싸이오펜-2-카복시아마이드;
    (30) N-[1-[3-브로모-4-(피페리딘-4-일옥시)벤질]피페리딘-4-일]-6-(3-메틸페닐)벤조[b]싸이오펜-2-카복시아마이드;
    (31) N-[1-[3-브로모-4-(피페리딘-4-일옥시)벤질]피페리딘-4-일]-6-(3-메톡시페닐)벤조[b]싸이오펜-2-카복시아마이드;
    (32) N-[1-[3-브로모-4-(피페리딘-4-일옥시)벤질]피페리딘-4-일]-6-[3-(트리플루오로메틸)페닐]벤조[b]싸이오펜-2-카복시아마이드;
    (33) N-[1-[3-브로모-4-(피페리딘-4-일옥시)벤질]피페리딘-4-일]-6-(4-메틸페닐)벤조[b]싸이오펜-2-카복시아마이드;
    (34) N-[1-[3-브로모-4-(피페리딘-4-일옥시)벤질]피페리딘-4-일]-6-(4-메톡시페닐)벤조[b]싸이오펜-2-카복시아마이드 하이드로클로라이드;
    (35) N-[1-[3-브로모-4-(피페리딘-4-일옥시)벤질]피페리딘-4-일]-6-[4-(트리플루오로메틸)페닐]벤조[b]싸이오펜-2-카복시아마이드;
    (36) N-[1-[3-브로모-4-(피페리딘-4-일옥시)벤질]피페리딘-4-일]-6-(4-플루오로페닐)벤조[b]싸이오펜-2-카복시아마이드;
    (37) N-[1-[3-브로모-4-(피페리딘-4-일옥시)벤질]피페리딘-4-일]-6-(4-클로로페닐)벤조[b]싸이오펜-2-카복시아마이드;
    (38) N-[1-[3-브로모-4-(피페리딘-4-일옥시)벤질]피페리딘-4-일]-5-페닐벤조[b]싸이오펜-2-카복시아마이드;
    (39) N-[1-[3-브로모-4-(피페리딘-4-일옥시)벤질]피페리딘-4-일]-5-(4-메틸페닐)벤조[b]싸이오펜-2-카복시아마이드;
    (40) N-[1-[3-브로모-4-(피페리딘-4-일옥시)벤질]피페리딘-4-일]-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]벤조[b]싸이오펜-2-카복시아마이드;
    (41) N-[1-[3-브로모-4-(피페리딘-4-일옥시)벤질]피페리딘-4-일]-4-페닐벤조[b]싸이오펜-2-카복시아마이드;
    (42) N-[1-[3-브로모-4-(피페리딘-4-일옥시)벤질]피페리딘-4-일]-4-(4-메틸페닐)벤조[b]싸이오펜-2-카복시아마이드;
    (43) N-[1-[3-브로모-4-(피페리딘-4-일옥시)벤질]피페리딘-4-일]-4-(4-메톡시페닐)벤조[b]싸이오펜-2-카복시아마이드;
    (44) N-[1-[3-브로모-4-(피페리딘-4-일옥시)벤질]피페리딘-4-일]-4-(4-클로로페닐)벤조[b]싸이오펜-2-카복시아마이드; 및
    (45) N-[1-[3-브로모-4-(피페리딘-4-일옥시)벤질]피페리딘-4-일]-4-[4-(트리플루오로메틸)페닐]벤조[b]싸이오펜-2-카복시아마이드.
  5. 하기 반응식 1에 나타낸 바와 같이,
    화학식 2로 표시되는 화합물과 화학식 3으로 표시되는 화합물을 축합제 및 염기와 함께 유기용매에서 축합반응시켜 화학식 4로 표시되는 화합물을 얻는 단계(단계 1); 및
    상기 단계 1에서 얻은 화학식 4로 표시되는 화합물의 보호기인 t-부톡시카르보닐(Boc)기를 제거하여 화학식 1로 표시되는 화합물을 얻는 단계(단계 2);를 포함하는 제1항의 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법:
    [반응식 1]
    Figure 112014033811656-pat00131

    (상기 반응식 1에서,
    R1 및 R2는 제1항의 화학식 1에서 정의한 바와 같다).
  6. 제5항에 있어서,
    상기 단계 1에서 사용하는 유기용매는 테트라하이드로퓨란(THF), 다이옥산, 다이클로로메탄(DCM), 1,2-다이메톡시에탄, 벤젠, 톨루엔, 자일렌, 다이메틸포름아미드(DMF), 다이메틸설폭사이드(DMSO), 및 아세토나이트릴로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상이고,
    상기 단계 1에서 사용하는 축합제는 비스 (2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스피닉 클로라이드(BOP-Cl), 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(다이메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(BOP), 다이페닐포스포닐아자이드(DPPA), 다이사이클로헥실카보다이이미드(DCC), 다이아이소프로필카보다이이미드(DIC), 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)카보다이이미드(EDC), N,N-카보닐다이이미다졸, 및 O-벤조트리아졸-N,N,N',N'-테트라메틸-우로니늄-헥사플루오로포스페이트(HBTU)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종이고,
    상기 단계 1에서 사용하는 염기는 N,N-다이메틸아미노피리딘(DMAP), 피리딘, 트라이에틸아민, N,N-다이이소프로필에틸아민, 1,8-다이아자바이사이클로운데크-7엔(DBU), 소듐바이카보네이트, 수산화나트륨, 및 수산화칼륨으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  7. 제1항의 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 울혈성 심부전, 심장 허혈, 심근경색, 심장 비대증, 심장 섬유증, 관상동맥 질환, 동맥경화증, 고혈압, 천식, 신부전, 당뇨병, 혈관염증, 신경퇴행성 질환, 뇌졸중, 통증, 우울증, 정신병 및 암으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나인 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  8. 삭제
  9. 제1항의 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 울혈성 심부전, 심장 허혈, 심근경색, 심장 비대증, 심장 섬유증, 관상동맥 질환, 동맥경화증, 고혈압, 천식, 신부전, 당뇨병, 혈관염증, 신경퇴행성 질환, 뇌졸중, 통증, 우울증, 정신병 및 암으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나인 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물.
  10. 삭제
KR1020140042228A 2014-04-09 2014-04-09 N-(피페리딘-4-일)벤조[b]싸이오펜카복시아마이드 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 유로텐신-Ⅱ 수용체 활성 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 KR101571522B1 (ko)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020140042228A KR101571522B1 (ko) 2014-04-09 2014-04-09 N-(피페리딘-4-일)벤조[b]싸이오펜카복시아마이드 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 유로텐신-Ⅱ 수용체 활성 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
PCT/KR2014/010127 WO2015156464A1 (ko) 2014-04-09 2014-10-27 N-(피페리딘-4-일)벤조[b]싸이오펜카복시아마이드 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 유로텐신-ⅱ 수용체 활성 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020140042228A KR101571522B1 (ko) 2014-04-09 2014-04-09 N-(피페리딘-4-일)벤조[b]싸이오펜카복시아마이드 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 유로텐신-Ⅱ 수용체 활성 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20150117318A KR20150117318A (ko) 2015-10-20
KR101571522B1 true KR101571522B1 (ko) 2015-11-25

Family

ID=54288022

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020140042228A KR101571522B1 (ko) 2014-04-09 2014-04-09 N-(피페리딘-4-일)벤조[b]싸이오펜카복시아마이드 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 유로텐신-Ⅱ 수용체 활성 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물

Country Status (2)

Country Link
KR (1) KR101571522B1 (ko)
WO (1) WO2015156464A1 (ko)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101693713B1 (ko) * 2015-09-15 2017-01-06 아주대학교산학협력단 혈소판 응집 억제용 조성물

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR102166428B1 (ko) * 2018-11-13 2020-10-16 한국화학연구원 4-옥소-4h-크로멘-2-카복시아마이드 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 유로텐신-ⅱ 수용체 활성 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
KR102174395B1 (ko) * 2018-11-13 2020-11-05 한국화학연구원 쿠마린-3-카복시아마이드 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 유로텐신-ⅱ 수용체 활성 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
CN116057049A (zh) * 2020-05-29 2023-05-02 大邱庆北尖端医疗产业振兴财团 甲酰胺衍生物和含其作为活性成分的用于预防或治疗精神疾病的药物组合物
CN113264819A (zh) * 2021-05-25 2021-08-17 都创(上海)医药开发有限公司 一种基于连续流反应技术快速合成3-溴-2-氟苯甲醛的方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013009651A1 (en) 2011-07-12 2013-01-17 Dolby Laboratories Licensing Corporation Method of adapting a source image content to a target display
WO2013116491A1 (en) 2012-02-01 2013-08-08 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Carboxamide, sulfonamide and amine compounds and methods for using them

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2898297A (en) * 1996-05-24 1998-01-05 Novartis Ag Use of substance p antagonists for treating social phobia
WO2011123681A1 (en) * 2010-03-31 2011-10-06 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Methods for using carboxamide, sulfonamide and amine compounds

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013009651A1 (en) 2011-07-12 2013-01-17 Dolby Laboratories Licensing Corporation Method of adapting a source image content to a target display
WO2013116491A1 (en) 2012-02-01 2013-08-08 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Carboxamide, sulfonamide and amine compounds and methods for using them

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Z. Naturforsch. 66c, 93-103, 2011

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101693713B1 (ko) * 2015-09-15 2017-01-06 아주대학교산학협력단 혈소판 응집 억제용 조성물

Also Published As

Publication number Publication date
WO2015156464A1 (ko) 2015-10-15
KR20150117318A (ko) 2015-10-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI813610B (zh) 磺醯脲衍生物
JP6220786B2 (ja) １−（シクロアルキルカルボニル）プロリン誘導体
KR101571522B1 (ko) N-(피페리딘-4-일)벤조[b]싸이오펜카복시아마이드 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 유로텐신-Ⅱ 수용체 활성 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
JPWO2004096806A1 (ja) 縮合イミダゾール誘導体
MX2015001941A (es) Compuestos de ácido benzoico 4-heteroarilo-sustituido como inhibidores de rorgammat y sus usos.
WO2013118805A1 (ja) ３位置換プロリン誘導体
KR20130098269A (ko) 테트라히드로카르볼린 유도체
JP2004277337A (ja) ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体
EP2375899A1 (en) Piperidine-containing compounds and use thereof
KR101242572B1 (ko) 5-환 헤테로 아릴로 치환된 프탈라지논 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물
WO2006030847A1 (ja) 新規二環性ピラゾール誘導体
AU2018342423A1 (en) Griseofulvin compound and pharmaceutical use thereof
WO2005021550A1 (ja) 二環性ピラゾール誘導体
TWI258469B (en) Aryl-substituted alicyclic compounds and pharmaceutical composition containing the same
KR101597205B1 (ko) 벤조옥사졸론 또는 벤조싸이아졸론 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 유로텐신-ⅱ 수용체 활성 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
KR102174395B1 (ko) 쿠마린-3-카복시아마이드 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 유로텐신-ⅱ 수용체 활성 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
KR101725451B1 (ko) N-(피페리딘-4-일)-1h-인돌-2-카복스아마이드 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 유로텐신-ⅱ 수용체 활성 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
JPWO2020071550A1 (ja) Ｃｄｋ８阻害剤およびその用途
JPH05501551A (ja) アザ環式誘導体
KR101897797B1 (ko) 사이클릭아민기가 치환된 5-아릴퓨란-2-카복시아마이드 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 유로텐신-ⅱ 수용체 활성 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
KR101667563B1 (ko) 1,3,4-싸이아다이아졸-2-아민 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 유로텐신-ⅱ 수용체 활성 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
KR101862765B1 (ko) N-아릴사이클릭아민 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 유로텐신-ⅱ 수용체 활성 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
KR101664281B1 (ko) 3,4-다이클로로페닐기를 포함하는 아세트아마이드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 유로텐신-ⅱ 수용체 활성 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
KR102166428B1 (ko) 4-옥소-4h-크로멘-2-카복시아마이드 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 유로텐신-ⅱ 수용체 활성 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
KR101272320B1 (ko) 나프토［1,2-ｂ］퓨란-2-카르복사미드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 ＭＣＨ 수용체-1 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20181119

Year of fee payment: 4

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20191001

Year of fee payment: 5