JPH05501551A - アザ環式誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 アザ環式誘導体 本発明は、新規な置換アザ環式誘導体、それらの製法、並びに医薬（特に鎮痛薬 ）としてのそれらの用途に関する。

に受容体作動薬である化合物は、にオピオイド受容体との相互作用を介して鎮痛 薬として作用する。モルヒネのような古典的なμ受容体作動薬と比べたときのに 受容体作動薬の利点は、モルヒネ様行動作用と中毒傾向を回避しつつ痛覚消失を 起こすそれらの能力にある。

欧州特許出願公開第３３０４６１号、同第３３０４６７号および同第３３０４６ ９号（Ｇｌａｘｏ　Ｇｒｏｕｐ　Ｌｔｄ　）は、に受容体作動性を示し、疼痛や 大脳虚血の治療に利用可能であると述べられている、いくつかのグループのアザ 環式誘導体を開示している。

今回、モルヒネやモルヒネ類縁体の望ましくない行動作用の一部を示さずに、強 力なに受容体作動性を示す、新規クラスの構造的に関連した置換アザ環式誘導体 が開発された。

さらに、この新規クラスの誘導体は、効果的な鎮痛活性を維持しつつ、対応する 非置換アザ環式誘導体よりも改善された作用持続時間を示す傾向がある。

また、新規クラスの誘導体は利尿活性を有し、このことはそれらが哺乳類におけ る低ナトリウム血症状態の治療に使用し得ることを示している。

新規クラスの誘導体はさらに大脳虚血の治療にも使用可能性がある。

本発明によれば、式（Ｉ）： 〔式中、Ｗは、Ｒ８と同一または異なる炭素原子に結合していてよく、ヒドロキ シ、Ｃ１１アルコキシ（好ましくはメトキシ）、ハロゲン（好ましくはフッ素） 、チオール、Ｃ２−、アルキルチす、ヒドロキシＣ１１アルキル、メチリデン、 ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、ｃ＋−ｉアルコキシカルボニル、Ｎ ＨＲ，、またはＮＨＣＯＲ，、（ここてＲｌａはＨまたはＣｌ−ａアルキルであ る）であり：Ｒ３は水素、ハロゲン（好ましくはフッ素）　、Ｃｌ−ｓアルキル （好ましくはメチル）であり、あるいはＷと一緒になってケト基またはＩ−４個 の炭素原子を含む環状エーテルまたは千オニーチルを形成し：Ａは を表し、ここでＲ１とＲ１のそれぞれは、同一または異なる炭素原子に結合して いてよく、水素、Ｃ１−、アルキル、ヒドロキシ、チオール、Ｃ１−６アルコキ シ、Ｃｌ−ａアルキルチオまたはハロゲン（好ましくはフッ素）であり：Ｒ４は Ｃ１−、アルキルであり： Ｒ６は水素であるか、またはＲ４と一緒になって、同一または異なる炭素原子に 結合したｌまたは２個のＣｌ−６アルキル基で置換されていてもよい−（ＣＨ２ ）ｅ−基を形成し： Ｒ，は５−１２個の環原子を含みかつ酸素、窒素および硫黄から選ばれた４個ま でのへテロ原子を各環中に含む、好ましくは芳香族の性質を育する、場合により 置換された単環または縮合環複素環式基の残部であり：あるいはＲ８は場合によ り置換されたフェニル基の残部でありＩａは１または２：ｂは１，２または３； Ｃは１，２または３であり：そして基Ａの窒素原子に結合したＲＣＯはアシル基 であり、ここで基Ｒは置換または非置換の炭素環式または複素環式芳香環を含む ：ただし： ｉｉ）　Ｒ，がＣ１−＠アルキルであるとき、Ｒ３は水素以外であり；１ｉｉ） Ｒｒ、Ｒ４およびＲ６が一緒になって非置換テトラヒドロイソキノリン基を形成 するとき、Ｒはテトラロン部分を表すか、あるいはＲ１が水素またはＷと一緒の ケト基以外であるか、あるいはＷがハロゲンまたはＣ３−６アルコキシであり： ＋ｖ）　Ｒｘ、Ｒ４およびＲ３が一緒になって置換テトラヒドロイソキノリン基 を形成するとき、置換はＲ４とＲ，により形成される−（ＣＨＪｅ−基で起こる だけである〕で表される化合物、またはその溶媒和物もしくは塩が提供される。

好ましくは、Ｒテトラロン部分は以下に定義する式（［Ｉａ）　、（Ｉｌｂ）　 、（Ｉｌｃ）または（［Ｉｄ）で表される。

好ましくは、ＷとＲｏは、窒素に対して３位のアザ環上の同一炭素原子に結合さ れる。

好ましくは、Ｒ２とＲ１の一方はハロゲン（好ましくはフッ素）　、Ｃｌ−ｓア ルコキシ、チオール、Ｃ１−、アルキルチオであるか、またはＲ１とＲ２の両方 が水素以外の基である。特に好適な態様では、Ｒ１とＲ８はアザ環中の同一炭素 原子に結合される。後者の場合、好適な基はアルキルであり、これによりｇｅｍ −ジアルキル置換パターンをもたらす。

Ｗの例はヒドロキシ、フルオロおよびメトキシであり、Ｒ１の例は水素、メチル およびフルオロである。

Ｒ８かフェニル環の残部を形成しかっＲ４とＲ３か−（ＣＨ２）、−基を形成す るとき、後者は特に−（ＣＨｌ）、−基の同一炭素原子上で２個のＣｌ−Ｓアル キル基で置換される。特に好適な置換基はメチルである。

ＲＣＯ基を定義するために本明細書中で用いるとき、用語「炭素環式芳香族基」 は６−１２個の環炭素原子をもつ単環または縮合環を包含し、用語「複素環式芳 香族基」は５−１２個の環原子をもち、酸素、窒素および硫黄から選ばれた４個 までのへテロ原子を各環中に含む単環または縮合環を包含する。

炭素環式または複素環式基が縮合二環系であるとき、一方または両方の環か芳香 族の性質であり得る。

適当には、環の一方が芳香族で、他方が非芳香族である。

複素環式基としてのＲ８の例は単環系、例えばチェニル、フリル、ピリル、イミ ダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、およびピリジルであり、Ｒ８か縮合環系を 形成するとき、その例はベンゾフラニル、ベンゾチェニル、インドリルおよびキ ノリルである。Ｒ８のための任意の置換基の例は１個またはそれ以上のＣＩ−ａ アルキル、好ましくはメチル、ヒドロキシ、Ｃ１−、アルコキシまたはハロゲン である基Ｒは好ましくは式（ＩＩ）： ［式中、口は０，１または２であり： ｍは０，１または２であり： ｍ′は０，１または２であり、ただしｍ＋（Ｑ　’　≦３てあり：Ｘは直接結合 、または０、ＳまたはＮＲ，（ここでＲ８は水素またはＣ１−６アルキル）であ り： Ａｒは置換または非置換の炭素環式もしくは複素環式基であり：Ｒ１とＲ１のそ れぞれはＣ１−、アルキル、ＣＩ−、アルケニル、Ｃ２−、アルキニル、Ｃ１− 。

ハロアルキル、Ｃ２−＠ハロアルケニル、Ｃ２−、ハロアルキニル、場合により 置換されたフェニルまたは複素環基、場合により置換されたフェニルＣ１−、ア ルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−、アルコキシ、チオール、Ｃ１−、アルキルチオ、 Ｃ８−、ハロアルコキシ、Ｃ１−、ハロアルキルチオ、ハロゲン、ｓｏｗ　、Ｃ Ｎ、　ＣＦ２、−０ＣＦ、　、−０ＣＨＦ２、−０ＣＦ２ＣＦ２Ｈ、−０ＣＣ１ ２ＣＦ、　、−ＣＯＯＲ，、−ＣＯＮＲｌ。Ｒ１、−５ＯＪ＋ｉ　、−５ＯＪＲ １Ｊ＋４および−ＣＯＲ，５であり、ここでＲ１ないしＲ＋ｓのそれぞれは独立 して水素、Ｃ１−、アルキル、場合により置換されたフェニルまたは場合により 置換されたフェニルＣ１−、アルキルであり、あるいはｍが２でｍ′が０である とき、２個のＲ６はＣ３−、ポリメチレン基を形成し； そしてＲ７は水素またはＣＩ−ｓアルキル（例えばメチル、エチル）であるｌを 有する。

Ｒ６またはＲ１が複素環基であるとき、それは好ましくは５−１２個の環原子を もち、酸素、窒素および硫黄から選ばれた４個までのへテロ原子を各環中に含む 、芳香族または非芳香族単環または縮合環系である。

好ましくは、ハロゲンはＦ、ＣＩおよびＢｒである。

２個のＲ６が結合するとき、それらは好ましくは縮合シクロペンチルまたはンク ロヘキシル環を形成する。

好ましくは、Ａｒはフェニルであり、Ｒ６またはＲ１は好ましくはメタおよび／ またはパラ位置にある。

Ａｒの他の例はナフチル、ベンゾチェニル、ベンゾフラニル、２．３−ジヒドロ ベンゾフラニル、２．３−ジヒドロベンゾチェニル、インドリル、２，３−ジヒ ドロベンゾピラニル、および２，３−ジヒドロベンゾチオピラニルである。

好ましくは、Ｒ１またはＲ１は臭素、塩素、ＣＦ、　、２−フラニル、２−ピリ ル、２−チアゾリル、２−イミダゾリル、または２−チェニルであり、特にＡｒ がフェニルであるときはメタおよび／またはパラ位置にある。

Ｘは代表的には酸素または直接結合であり、ｎは代表的にはＯまたはｌである更 に好適な基Ｒは式（［Ｉａ）： ［式中、式＋１において定義した通りの基−（ＣＨＲ，）、−Ｘ−は潴またはＲ ，に対してメタ−またはパラ−位置にあり。

Ｙは〉Ｃ−０、＞ＣＨＯＨ、＞Ｓ＝Ｏまたは〉Ｓ０２であり：Ｒ，、！ｌ−Ｒ， のそれぞれはＣ３−６アルキルであるか、またはＲ８とＲ７が一緒に結合して、 Ｒ工が＝（Ｚ）−（ここでｍはＯまたは１であり、Ｚは０、ＳまたはＮＲ，であ り、Ｒ工は水素またはＣＩ−ａアルキルである）を表し、モしてＲ７が−（ＣＨ ２）。−（ここでｑは１−４の整数、好ましくは２または３である）を表す１を 育する。

式（Ｉ　Ｉａ）の好適なサブグループは式（Ｔｌｂ）：ｃ式中、Ｙ、Ｚ、ｍ、ｑ および−ＣＨ，−の位置は式（［Ｉａ）で定義した通りである１で表されるグル ープである。

好ましくは、Ｚが酸素でｍが１のときｑは２であり、■が０のときｑは３である 。

式（ＩＴａ）の更に好適なサブグループは式（Ｉｒｅ）：［式中、Ｙは〉Ｃ＝０ または＞ＣＨＯＨであり、Ｒ工とＲアのそれぞれはＣ１−、アルキル、好ましく はメチルであり、−ＣＨ，−の位置は式（Ｉ［ａ）で定義した通りである］で表 されるグループである。

更に好適な基Ｒは式（ｌｉｄ）： ［式中、Ｈｅｔは５−６個の環原子をもち、０、ＳおよびＮから選ばれた３個ま でのへテロ原子を環中に含む単一の芳香族複素環の残部であり：そしてＲ７、Ｘ 、Ｙ、Ｚ、ｍおよびｑは式（［Ｉａ）で定義した通りである１を存する。

基Ｒの特定例は以下のものである： 式■の化合物またはそれらの塩もしくは溶媒和物は有利には薬学的に許容される 形態、あるいは実質的に純粋な形態である。薬学的に許容される形態とは、特に 希釈剤や担体のような製剤上の慣用添加剤を除いて薬学的に許容される純度であ り、しかも常用量で毒性と見なされる物質を含まないことを意味する。

実質的に純粋な形態は一般に少なくとも５０％　（製剤上の慣用添加剤を除く） 、好ましくは７５％、より好ましくは９０％、更に好ましくは９５％の式Ｉの化 合物またはその塩もしくは溶媒和物を含むだろう。

１つの好適な薬学的に許容される形態は結晶形態であり、医薬組成物中にこの種 の形態を含む。塩や溶媒和物の場合は、付加イオンおよび溶媒成分も無毒でなけ ればならない。

式ｌの化合物の薬学的に許容される塩としては、例えばマレイン酸、塩酸、臭化 水素酸、リン酸、酢酸、フマル酸、サリチル酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、コハ ク酸、安息香酸、アスコルビン酸およびメタンスルホン酸のような通常の薬学的 酸との酸付加塩かある。

式１の化合物の薬学的に許容される溶媒和物としては水和物かある。

式Ｉの化合物は少なくとも１個の不斉中心をもち、それ故に１より多い立体異性 体として存在する。本発明はすべてのこのような異性体とそれらの混合物（ラセ ミ体を含む）に及ぶものである。

本発明は更に式Ｉの化合物の製造方法を提供し、この方法は、式（［ＩＤ：［式 中、ａは式（Ｄで定義した通りであり、Ａ’　、Ｗ、’およびＲ，ｌは式（Ｄで 定義した通りのＡＳＷおよびＲ１であるか、またはＡ、ＷおよびＲ１に変換し得 る基または原子である］の化合物を、式Ｒ’　Ｃ０ＯＨ［式中Ｒ′は式（１）で 定義した通りのＲ１またはＲに変換し得る基である］の化合物またはその活性誘 導体と反応させて、式（Ｉａ）： Ａ’−ＣＯＲ’ の化合物を形成し： その後場合により１またはそれ以上の次の工程：ａ）　Ａ’、Ｒ′、Ｗ′または Ｒ，ｌがＡ、Ｒ，ＷおよびＲ１以外である場合は、Ａ′、Ｒ′、Ｗ′またはＲ， ｌをＡ、Ｒ，ＷまたはＲ１に変換して式（１）の化合物を得ること； ｂ）　Ａ’、Ｒ′、Ｗ′およびＲ，ｌがＡ、Ｒ，ＷおよびＲ１である場合は、Ａ 、ＲＳＷまたはＲ４を他のＡ、Ｒ，ＷまたはＲ５に変換して式ＣＤの化合物を得 ること：Ｃ）得られた式（１）の化合物の塩および／または溶媒和物を形成する こと：を行うことから成っている。

Ｒ’　Ｃ０ＯＨの適当な活性誘導体は酸塩化物または酸無水物である。他の適当 な誘導体は酸とアルキルクロロホルメートから形成される混合酸無水物である。

例えば、当業者によく知られた標準方法では、式（Ｉｌｌ）の化合物を、ａ）無 機または有機塩基の存在下で酸塩化物と：ｂ）ジシクロへキシルカルボジイミド 、Ｎ−ジメチルアミノプロピル−Ｎ′−エチルカルボジイミドまたはカルボニル ジイミダゾールの存在下で酸と：Ｃ）酸とアルキル（例えばエチル）クロロホル メートからその場で生成された混合酸無水物と： カップリングさせることができる。

式（Ｉａ）の化合物は式（１）の化合物に、また、ある式ＣＤの化合物は別の式 （１）の化合物に、適当な置換基の相互変換により変換できることが理解されよ う。従って、いくつかの式（１）および（［ａ）の化合物は池の本発明化合物を 形成するための有用な中間体である。

例えば、式（［ａ）においてＷ′がヒドロキシてＲ１′が水素である化合物は、 ジクロロメタンおよびトリエチルアミン中のＤＭＳＯと塩化オキサリルを用いて 、Ｓｗｅｒｎ反応を経て、酸化することによりＷとＲ＋が一緒になってケト基を 形成する化合物に変換することができる。

また、ＷとＲ１が一緒になってケト基を形成する式（１）の化合物は、ジエチル エーテルやＴＨＦのような不活性溶媒中でハロゲン化Ｃ１−、アルキルマグネシ ウムと反応させることにより、ＷかヒドロキシルでＲ１がＣ＋−Ｓアルキルであ る他の式（１）の化合物に変換することかできる。

上記方法は一般にジアステレオマー混合物をもたらし、この混合物はその後カラ ムクロマトグラフィーにより異性体に分離することかできる。

化合物Ｒ’　Ｃ０ＯＨは代表的には式（Ｉｌｄ）：［式中、Ｒ，ｌは式（ＩＩ） で定義した通りのＲ６またはＲ１に変換できる基もしくは原子であり、（Ｒ，つ ′は式（Ｉ　Ｉ）で定義した通りのＲ１′またはＲ６ａに変換できる基もしくは 原子であり、その他の記号は式ＣＩ＋）で定義した通りである１で表される。

Ｒ１またはＲ１を得るための芳香族基Ａｒ上の置換基Ｒ，Ｉまたは（Ｒｇつ′の 変換は、芳香族化合物の分野で一般に知られている。Ｒ，ｌは好ましくはＲ，で 、（Ｒ６゜）′は好ましくはＲｓ’である。

式（＋）の化合物は、適当な有機酸または無機酸との反応により薬学的に許容し つる酸付加塩に変換することかできる。

式（１）の化合物の溶媒和物は、適当な溶媒からの結晶化や再結晶により形成さ れる。例えば、水和物は水溶液または水を含む有機溶液からの結晶化もしくは再 結晶により形成することができる。

また、薬学的に許容できない式（Ｄの化合物の塩または溶媒和物は、薬学的に許 容しつる塩または溶媒和物を製造するための中間体として有用である。従って、 このような塩または溶媒和物も本発明の一部を構成するものである。

先に述べたように、式（Ｄの化合物はｌより多い立体異性体として存在し、本発 明方法はそれらの混合物を生成する。個々の異性体は、酒石酸のような光学活性 酸を用いる分割により、互いに分離することができる。別法として、不斉合成が 個々の異性体への合成経路を提供するだろう。

式（ＩＩＩ）の化合物は、次の反応式ｌに従って式（Ｖ）の化合物から製造する ことこの反応式では、式（Ｖ）のＮ−エトキシカルボニル酸を初めに塩化チオニ ルと乾燥塩化メチレンで処理し、次いで反応混合物を適当なアザ環式化合物で処 理して環状アミド中間体（［Ｖ）を形成する。（［Ｖ）とＬｉＡｌＨ４またはＢ 、Ｈ，を不活性窒素雰囲気下に、好ましくはほぼ室温で、反応させると式（［Ｉ Ｄの化合物が得られる。

Ａ′が式（りで定義した通りの であり、ここでＲ４とＲ６が場合により置換されたー（ＣＨ，）ｃ−基を形成す る式（Ｉ［Ｄの化合物は、次の反応式２に従って式（ＶＤの化合物から製造する ことかできる：この反応式では、式（■【）の化合物を初めにメタノール中で、 好ましくは不活性窒素雰囲気下に、適当なアザ環式化合物で処理し、次いで反応 混合物をホウ水素化ナトリウムで処理して式（ｉｌｌ）の化合物を得る。

式（］ａ）の化合物の式（１）の化合物への変換は、次の反応式３によって示さ れる反応式３ この反応式では、式（Ｉａ）の３−ヒドロキシピロリジン−１−イル誘導体を、 ジクロロメタンとトリエチルアミン中のＤＭＳＯおよび塩化オキサリルを使って 約−６０°Ｃで、Ｓｗｅｒｎ反応により酸化して、３−ケト化合物へ変換する。

３−ヒドロキシ、３−アルキル誘導体へのその後の変換は、ジエチノは−ゲルや ＴＨＦのような不活性溶媒中でハロゲン化アルキルマグネシウムを使って実施す る。

式（Ｖ）の化合物は新規であり、既知の親酸を、好ましくは炭酸カリウムの存在 下に、エチルクロロホルメートで処理することにより得られる。

式（Ｖｌ）の化合物は既知化合物であり、例えばＪ、　Ａｍ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓ ｏｃ、　５９．２５５５　（１９３３）に記載の方法に従って、既知化合物から 既知方法により製造することができる。

式Ｒ’　Ｃ０ＯＨの化合物も既知化合物であり、既知方法、例えば欧州特許出願 公開第３３３３１５号：　Ｚｈ、　Ｏｒｇ、　Ｋｈｉｍ、　１９７５．１１（１ １）、　２４００−７：　Ｊ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓａｃ、　（Ｂ）@１９７ １、　（１２）、　２３０４−６；　Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、　１９８６． ２９．２３２６−９；　Ｃ，Ｒ，Ａｃａｄ、　Ｓｃｉ、、　rｅｒ。

Ｃ，１９６９，（１）　５４−６；に記載の方法を使って、既知化合物から製造 することができる。

上記の式（Ｉ［Ｄの中間体化合物は新規化合物であり、それら自体が本発明の別 の面を構成する。

標準試験において、式（Ｄの化合物は疼痛および低ナトリウム血症状態、並びに 大脳虚血の治療への使用可能性があることがわかった。　。

従って、本発明はさらに、有効治産物質として使用するための、式（１）の化合 物、またはその薬学的に許容しつる塩もしくは溶媒和物を提供する。

本発明はさらに、式（１）の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩もしくは 溶媒和物、および製剤学的に許容しうる担体を含有してなる医薬組成物を提供す る。

本発明はさらに、疼痛治療用の医薬を製造するための、または低ナトリウム血症 状態治療用の医薬を製造するための、もしくは大脳虚血治療用の医薬を製造する ための、式（１）の化合物、またはその薬学的に許容しつる塩もしくは溶媒和物 の使用を提供する。

このような医薬および本発明組成物は、本発明化合物と適当な担体との混合によ り調製することができる。それは希釈剤、結合剤、充填剤、崩壊剤、風味剤、着 色剤、滑沢剤または防腐剤を通常の方法で含むだろう。

これらの慣用賦形剤は、例えば既知の鎮痛薬、利尿薬または大脳虚血治療薬の組 成物を調製するときのように使用される。

好ましくは、本発明の医薬組成物は単位剤形（ｕｎｉｔ　ｄｏｓａｇｅ　ｆｏｒ ｍ）をしており、医学または獣医学分野で使用するのに適した形である。例えば 、この種の製剤は疼痛治療薬や利尿薬として使用するための、あるいは大脳虚血 を治療するための、手書きのまたは印刷した説明書を添付した包装形態でありう る。

本発明化合物の適当な投薬量範囲は使用する化合物と患者の状態に左右される。

また、それは、特に効力と吸収性の関係、さらに投与回数および経路にも影響さ れるだろう。

本発明の化合物または組成物はあらゆる投与経路に適するように処方することが でき、好ましくは単位剤形またはヒト患者が一回の投薬で自分自身に投与しうる 形をしている。

育利には、本組成物は経口、直腸、局所、非経口、静脈内または筋肉内投与に適 している。活性成分の持続放出をもたらすように製剤上の工夫を施してもよい本 組成物は、例えば錠剤、カプセル剤、サツシェ剤、バイアル剤、粉剤、顆粒剤、 ロゼンジ剤、用時調製粉剤、または液体製剤、例えば溶液剤や懸濁剤、あるいは 座薬の剤形にすることができる。

例えば経口投与に適する本組成物は、例えばシロップ、アラビアゴム、ゼラチン 、ソルビトール、トラガカント、またはポリビニルピロリドンといった結合剤： 乳糖、砂糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトール、または グリシンといった充填剤ニステアリン酸マグネシウムといった錠剤用滑沢剤；デ ンプン、ポリビニルピロリドン、ナトリウムデンプングリコレート、または微結 晶質セルロースといった崩壊剤：あるいはラウリル硫酸ナトリウムのような製剤 学的に許容される乳化剤；などの慣用賦形剤を含むことができる。

固体組成物は混合、充填、打錠などの慣用方法により得られる。反復混合操作を 使用することにより、多量の充填剤を用いる組成物の全体に存効成分を均一に分 布させることができる。組成物が錠剤、粉剤、またはロゼンジ剤の剤形であると きは、固体の医薬組成物を処方するのに適したどのような担体を使用してもよく 、例えばステアリン酸マグネシウム、デンプン、グルコース、乳糖、ショ糖、米 粉、白亜などがある。錠剤は通常の製剤分野で公知の方法により、特に腸溶皮を 用いてコーティングしてもよい。本組成物は、また、所望により担体や他の賦形 剤を用いて、本化合物を含む摂取可能なカプセル（例えばゼラチンカプセル）の 形にすることもできる。

液剤としての経口投与用組成物は、例えば乳剤、シロップ剤、またはエリキシル 剤の形であるか、あるいは使用前に水や他の適当なビヒクルで用時調製する乾燥 製品として提供される。このような液体組成物は、例えばソルビトール、シロッ プ、メチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメ チルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル、水素化食用脂といった懸濁化 剤：レシチン、ソルビタンモノオレエート、またはアラビアゴムといった乳化剤 ：アーモンド油や分留ヤシ油のような食用油、グリセリンのエステルのような油 性エステル、プロピレングリコール、エチルアルコール、グリセリン、水、また は生理食塩水を含む水性もしくは非水性のビヒクル；ｐ−ヒドロキシ安息香酸メ チルまたはプロピルもしくはソルビン酸といった防腐剤：および所望により慣用 の風味剤または着色剤：などの従来の添加剤を含むことができる。

本発明化合物は、また、非経口経路により投与することもできる。常用の製剤手 順に従って、例えば直腸投与のために座薬として、あるいは製剤学的に許容され る液体（例えば、発熱物質不含滅菌水または非経口的に許容される油もしくは液 体混合物）中に調製した水性または非水性の溶液、懸濁液または乳液の形の注射 剤として提供できるよう本組成物を処方することができる。液剤は静菌剤、酸化 防止剤または他の保存剤、緩衝剤または溶液を血液と等張にするための溶質、増 粘剤、懸濁化剤、または他の製剤学的に許容される添加剤を含むことができる。

このような剤形はアンプルや使い捨て注射器のような一回投与形態で、あるいは 適量を取り出せる瓶の形態または注射製剤を処方するために使用できる固体形態 または濃縮液のような多数回投与形態で提供することかできる。

先に述べたように、本化合物の有効な量は使用する個々の化合物、患者の健康状 態、並びに投与回数および経路に左右される。単位用量は一般に２０−１０００ 　ｍｇを含み、好ましくは３０−５００　ｒｎｇ　、特ニ５０．１００．１５０ 　、２００１２５０　、３００．３５０．４００　、４５０または５００　ｍｇ を含むだろう。本組成物は１日に１回以上、例えば１日２．３′または４回投与 され、１日の総量は、７０　ｋｇの成人の場合、通常１００−３０００ｍｇの範 囲であるだろう。また、単位用量は２−２０　ｒｎｇの存効成分を含み、上記の １日分の用量をとるために、所望により多重投与されてもよい。

上記の投薬量の範囲内で、本発明化合物には毒性作用が全く観察されなかった本 発明はさらに、疼痛および／または低ナトリウム血症状態および／または大脳虚 血の治療および／または予防を必要とする哺乳動物（特にヒト）に、育動量の式 （Ｄの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与すること から成る、哺乳動物における疼痛および／または低ナトリウム血症状態および／ または大脳虚血の治療および／または予防方法を提供する。

本発明化合物とそれらの製法を以下の実施例に示し、表（Ｉ　Ｉ）に要約する。

製造例は中間体の製法を示す。

実施例１，２．３．４．８．１０．１１．１３．１５および１６は本発明の範囲 に含まれないが、比較のために示しである。

製造例１ １−エトキシカルボニルピペコリン酸 （±）ピペコリン酸１５．０　ｇ（０，１１６モル）を水１８０　ｍｌに溶解し た。炭酸カリウム２５、５　ｇ（０，１８５モル）を加え、この溶液を＋５°Ｃ に冷却した。エチルクロロホルメー）　１９．８３　ｇ（０，１８３モル）を機 械攪拌下に滴下し、温度を＋１０°Ｃ以下に保った。４時間後反応混合物を塩化 メチレンで抽出し、水層を濃ＨＣＩで処理して酸性ｐＨとなし、塩化メチレン（ ４００ｍｌ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を蒸発乾固させて粗生成物 ２３．８ｇを得た。イソプロピルエーテル／ローへキサンから結晶化して表題化 合物２１．７ｇ（理論の９３％）を得た。

Ｃ，Ｈ，、ＮＯ。

分子量＝２０１．２２ 融　点＝８２−８４℃ １、Ｒ，（ＫＢｒ）：３１００；１７６０；１６５０；１４４５；１２７５；１ １９５ａｎ−’ Ｎ、　Ｍ、　Ｒ，（ＣＤＣＩｓ）　：δ　７．　２　（ｓ、ＩＨ）　；４．　９ 　（ｍ、ＩＨ）　；８０ＭＨｚ、　４．２　（ｑ、２Ｈ）；４．Ｏ（ｍ、ＩＨ） ；３、　２−２．　８　（ｍ、ＩＨ）　２．　４−１．　１（ｍ、６Ｈ）　：　 １．　２　（ｔ、３Ｈ）製造例１ａ ２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）カルボニル　ピペリジン−ジアス テレオマー混合物 乾燥塩化メチレン１０ｍ１に溶解した塩化チオニル２．２５　ｍｌ（０，０３１ モル）を、−５℃以下に冷却した塩化メチレン４ｏｍｌ中のＮ−エトキシカルボ ニルピペコリン酸２゜２５　ｇ（０，０１１モル）の攪拌溶液に滴下した。滴下 後、反応混合物を室温へ至らせ、攪拌を２４時間続けた。溶媒を真空蒸発させ、 残留物を乾燥塩化メチレン１０　ｍｌに溶解し、−１５°Ｃに冷却した塩化メチ レン４０　ｍｌ中の３−ヒドロキシピロリジン１．２ｇ（０，０１３モル）の攪 拌溶液に滴下した。滴下後、反応混合物を室温へ至らせ、攪拌を一晩続けた。有 機溶液を５％ＮａＨＣＯｓ　、水で２回洗い、Ｎａ２ＳＯ４て乾燥し、溶媒を真 空下で蒸発乾固させて褐色油の表題化合物２．１ｇを得た。この生成物は次の工 程にとって十分に純粋であった。

１、　Ｒ，（無溶媒）：　３３５０：　２９３０：　１６３５　ｃｍ−’製造側 １ｂ ２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル　ピペリジン−ジアステレ オマー混合物 乾燥ＴＨＦ　２５　ｍｌに溶解した２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル ）カルボニルピペリジン２．１　ｇ（０，０１０モル）を、窒素雰囲気下に、乾 燥ＴＨＦ　５０　ｍｌ中の水素化リチウムアルミニウム１．０　ｇ（０，０２５ モル）の懸濁液に室温で滴下した。滴下後、反応混合物を室温へ至らせ、攪拌を 一晩続けた。アルカリ後処理により、黄色油の表題化合物１．８ｇを得た。この 生成物は次の工程にとって十分に純粋であった［、Ｒ，（無溶媒）：　３３８０ ：　２９３５　ｃｍ　−’製造側１ｃ ２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）メチル　ピペリジン−ジアステレオ マー混合物 ２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）カルボキサミトビベリジン３．０７ 　ｇ（１６，４７ミリモル）を乾燥ＴＨＦ　５０　ｍｌに溶解した。この溶液を ６０°Ｃに温め、ポラン　ジメチルスルフィド複合体の１０Ｍ溶液５．４６ｍ１ を窒素雰囲気で機械攪拌下に滴下した。反応混合物を３時間還流し、−１０℃に 冷却し、注意しながら６ＮＨＣ１で処理し、再び７０°Ｃで３時間温めた。その 後溶媒を真空下で蒸発乾固させ、残留物を４０％ＮａＯＨ水溶液で処理した。粗 製ジアミンをジエチルエーテルで十分に抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、エーテ ルを真空下で蒸発乾固させた。残留物を２３０−４００メツシユのシリカゲルに よるフラッシュカラムクロマトグラフィーにかけ、ＣＨｚＣ１２／ＭｅＯＩ（／ ２８％ＮＨ，ＯＨ，８６：１０：０．６で溶離して表題化合物１．８５ｇを得た 。

１−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル−１，２，３，４−テトラ ヒト冶イソキノリンージアステレオマー混合物 ３−ヒドロキシピロリジン２．５２　ｇ（０，０２７モル）をメタノール５０　 ｍｌ中のＮａＯＨ０，４ｇ（０，０１モル）の溶液に加えた。−５℃以下に冷却 した、この攪拌溶液に、ｌ−クロロメチル−３，４−ジヒドロイソキノリン塩酸 塩［Ｊ、　Ａｍ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、　５９．２５５５　（１９３３）］　 ２．１　ｇ（０，０１モル）を窒素雰囲気下に滴下した。この反応混合物を室温 で４８時間攪拌し、０°Ｃに冷却した。ホウ水素化ナトリウム１．２　ｇ（０， ０３１モル）を加えた。３時間後濃ＮａＯＨ溶液２Ｉｌｌｌを加え、無機塩を濾 過した。濾液を真空濃縮し、残留物を＃ＮａＯＨ溶液で処理し、ジエチルエーテ ルで十分に抽出した。エーテル溶液をセライトを通して濾過し、Ｎａ２５ＣＬで 乾燥し、溶媒を真空下で蒸発乾固させて表題化合物２．２ｇを得た。この生成物 は次の工程にとって十分に純粋であった。

ＩＲ（無溶媒）：　３４００；　２９２０　ｃｍ　”製造例３ Ｎ−ベンジル−３−（トルエン−４−スルホニルオキシ）ピロリジンピリジン１ ０　ｍｌに溶解したトルエン−４−スルホニルクロライド２．３９　ｇ（１２， ４ミリモル）を、窒素雰囲気下に、−１Ｏ℃に冷却したピリジン１５　ｍｌ中の Ｎ−ベンジル−３−ヒドロキシピロリジン［Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｐｈａｒｍ、　Ｃ ｈｅｍ、　１．　（１９５９）　７３．７６、７７］　２．Ｏｇの攪拌溶液に滴 下した。滴下後、反応混合物を５°Ｃに２４時間保った。溶媒を真空下で蒸発さ せ、残留物を８％Ｎａ）ＩＣＯｓで洗い、塩化メチレンで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４ で乾燥し、溶媒を真空下で蒸発乾固させた。残留物をシリカゲルによるフラッシ ュカラムクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン／酢酸エチルの６：４混合物で溶 離して褐色油の表題化合物２．０ｇを得た。

製造例４ Ｎ−ベンジル−３−フルオロピロリジン新たに蒸留したジエチレングリコール２ ５　ｍｌ中のＮ−ベンジル−３−トルエン−４−スルホニルオキシ）ピロリジン １．９５　ｇ（５，８ミリモル）および乾燥ＫＦ　２．　Ｏｇ（３４，４ミリモ ル）の攪拌混合物を窒素雰囲気下で８０℃に４時間保った。この溶液を８％Ｎａ ＨｃＯｓで洗い、ジエチルエーテルで十分に抽出した。有機溶液をＮａ２５（Ｌ で乾燥し、溶媒を真空下で蒸発乾固させた。残留物をシリカゲルによるフラッシ ュ力ラムクロマトグラフィーにかけ、ＣＨｔＣｌ　ｔ／ＣＨ，ＯＨ／３２％ＮＨ ，ＯＨ，９４１５１０，５で溶離して表題化合物０．３ｇを得た。

１、Ｒ，（無溶媒）：２９７０；２７８０；１４９５；１４５５ａｎ−’Ｎ、Ｍ 、Ｒ，（ＣＤＣＩり：δ　７．　５−７．　１　（ｍ、５Ｈ）　；５．　５−５ ゜８０ＭＨ２３５（ｍ、０．５Ｈ）；４．９５−４．６５（ｍ、０．　５８）　 ；３．　６５　（ｓ、２Ｈ）　；３、　０５−１．　７　（ｍ、６８）　。

製造例５ ３−フルオロピロリジン酢酸塩 酢酸２．１ｍｌを含むメタノール２０ｍ１に溶解したＮ−ベンジル−３−フルオ ロピロリジン０．３　ｇ（１，ロアミリモル）を室温でパール装置内５０　ｐｓ ｉにて、触媒量の１０％Ｐｄ／炭素の存在下に、理論量の水素が消費されるまで 水素化した。触媒を濾過し、溶媒を真空下で蒸発させて表題化合物０．１８ｇを 得、次の工程で遊離塩基として使用した。

Ｎ、Ｍ、Ｒ，（ＣＤＣ１，）：δ　１０．８−１０．３　（ｓ、　巾広、２Ｈ） ；５８０ＭＨｚ　、７−５．５　（ｍ、０．５Ｈ）；５．０５−４．８５　（ｍ 、０．５Ｈ）：３，７−３．０（ｍ、４Ｈ）；２．５−１．５　（ｍ、５Ｈ）Ｎ −ベンジル−３−メトキシピロリジン乾燥Ｔ）ＩＰ　１０　ｍｌ中のＮ−ベンジ ル−３−ヒドロキシピロリジン２．０　ｇ（１１，３ミリモル）の溶液を、室温 で、窒素雰囲気下に、乾燥ＴＨＦ　１０　ｍｌ中の５６％ＮａＨＯ，５３ｇ（１ ２゜４ミリモル）の攪拌スラリーに滴下した。２時間後、この溶液を０°Ｃに冷 却し、ヨウ化メチル１．８　ｇ（１２，４ミリモル）を加えた。溶液を室温へ至 らせ、攪拌を１時間続け、その浸水で洗った。有機層をＮａｔＳ（Ｌで乾燥し、 真空下で蒸発乾固させた。残留物をシリカゲルによるフラッシュカラムクロマト グラフィーにかけ、ＣＨ，ＣＩ！／ＣＩ（、ＯＨ／３２％ＮＨ，ＯＨ，９４１５ １０，５で溶離して表題化合物０．９ｇを得た。

１、Ｒ，（無溶媒）：２９４０；２７８０；１４９５；１４５５ａｎ−’１、Ｍ 、Ｒ，（ＣＤＣＩり：δ　７．３５−７．１　（ｍ、５Ｈ）；４．０５−０５− ８Ｏ３，７（ｒｎ、ＩＨ）；３．５５　（ｓ、２Ｈ）；３．２　（ｓ、３Ｈ）； ２．９５−２．２　（ｍ、４Ｈ）；２．２−１．６　（ｍ、２Ｈ）。

製造例７ ３−メトキシピロリジン塩酸塩 酢酸１．２ｍｌを含むメタノール２０　ｍｌに溶解したＮ−ベンジル−３−メト キシピロリジン０．９ｇ（４，７ミリモル）を室温でパール装置内５０　ｐｓｉ にて、触媒量の１０％Ｐｄ／炭素の存在下に、理論量の水素が消費されるまで水 素化した。触媒を濾過し、溶媒を真空下て蒸発させた。残留物を４０％ＮａＯＨ ５［０１に取り、ジエチルエーテルで十分に抽出し、ＮａｔＳ（Ｌで乾燥した。

この溶液をＭＣＩ／ジエチルエーテルで酸性ｐ）Ｉとなし、溶媒を真空下で蒸発 乾固させて表題化合物０．４５ｇを得、次の工程で遊離塩基として使用した。

Ｎ、Ｍ、Ｒ，（ＣＤＣＩｓ）：δ　１０．　３−９．　１　（ｓ、巾広、２Ｈ） ；４゜８０ＭＨｚ　１−３．９　（ｍ、ＩＨ）；３．９−３．１　（ｍ、７Ｍ） 　；２．　３−１．　８　（ｍ、２Ｈ）。

製造例８ （３Ｒ）−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−３−（トルエン−４−スルホニルオ キシ）ピロリジン ピリジン３０　ｍｌに溶解したトルエン−４−スルホニルクロライド２２．２５ 　ｇ（０，１１７モル）を、０℃以下に冷却したどりジン５０　ｍｌ中の（３Ｒ ）−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−３−ヒドロキシピロリジン［Ｊ、　Ｃｈｅ ｍ、　Ｓｏｃ、、　Ｃｈｅｍ、　Ｃｏｍｍｕｎ、　１９８４．１２９８］１１、 ７９　ｇ（０，０５３モル）の攪拌溶液に滴下した。滴下後、反応混合物を５° Ｃに４８時間保った。溶媒を真空下で蒸発乾固させ、残留物を塩化メチレン５０ ０　ｍｌに溶解し、１０％クエン酸、水および８％Ｎａ）ＩＣＯｓで洗い、Ｎａ ２５Ｏａで乾燥し、真空下で蒸発乾固させた。粗生成物をシリカゲルによるフラ ッシュカラムクロマトグラフィーにかけ、ｎ−ヘキサン／Ａｃ０Ｅｔの７部３混 合物で溶離して表題化合物１８．０７　ｇ（理論の９０％）を得た。

Ｃ，、Ｈ２，ＮＯ，Ｓ 分子量＝３７５．４３０ 融　点＝８２−８４℃ １、Ｒ，（無溶媒）：２９６０；２８８０．１７＋０．１６００．１４２０：１ ３６０　；　１１７０ａｎ−’ ［α］　”ｏ　＝−４，５５（Ｃ＝３．ＭｅＯＨ）製造例９ （３Ｓ）−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−３−フルオロピロリジン新たに蒸留 したエチレングリコール１６０ｍ１中の噴霧乾燥したフッ化カリウム２０．８５ 　ｇ（０，３６０モル）および（３Ｒ）−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−３− ヒドロキシピロリジン１８．０　ｇ（０，０４８モル）の攪拌混合物を窒素雰囲 気下で８５°Ｃに１５時間保持した。反応混合物を５部の水で希釈し、酢酸エチ ルで十分に抽出した。有機溶液をＮａＣ１／Ｈ＊０の飽和溶液で洗い、Ｎａ２５ Ｏ＜で乾燥し、真空下で蒸発乾固させた。残留物をシリカゲルによるフラッシュ カラムクロマトグラフィーにかけ、ローヘキサン／ＡｃＯεｔの６・４混合物で 溶離して表題化合物７．０３ｇ（理論の６６％）を得た。

Ｃ，、Ｈ，、ＦＮＯ。

分子量＝２２３．２４０ １、Ｒ，（無溶媒）：２９７０；２８９０；１７０５；１４２０；１３５０ａｎ −’Ｎ、　Ｍ、　Ｒ，（ＣＤＣ１３）　：δ　７．　３５　（ｓ、５Ｈ）　：５ ．　２３　（ｄｍ、　Ｊ８０ＭＨｚ　Ｈ，＝５３Ｈ２，ＩＨ）；５．１５　（ｓ 、２Ｈ）　；３．　１０−３．　８０　（ｍ、４Ｈ）　；　ｌ。

５０−２．３５　（ｍ、２Ｈ） ［ｃｚ］　”Ｄ　＝　＋　２２．　３６　（Ｃ＝　３２Ｍｅ　ＯＨ）製造例１Ｏ （３Ｓ）−３−フルオロピロリジン塩酸塩９０％酢＃１５０　ｍｌに溶解した（ ３Ｓ）−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−３−フルオロピロリジン６．５０　ｇ （０，０２９モル）をパール装置内で、１０％パラジウム／炭素８００　ｍｇの 存在下に、４５　ｐｓｉで５時間水素化した。触媒を濾過し、濾液を真空下で蒸 発乾固させた。残留物を４０％ＮａＯＨに取り、ジエチルエーテルで十分に抽出 した。有機溶液をＮａ２５（Ｌで乾燥し、ＨＣＩ／ＥｔｔＯで処理した。溶媒を 真空下で蒸発乾固させて表題化合物３．５１　ｇ　（理論の９６％）を得た。

Ｃ，Ｈ，ＦＮ　、Ｆ（ＣＩ 分子量＝１２５．５７７ 融　点＝１３５−１３６℃ Ｎ、Ｍ、Ｒ，（ＣＤＣ１，）：６５．２０　（ｄｔ、Ｊ、、＝５５Ｈｚ、ＩＨ） ；３００ＭＨｚ　３．１０−３．３０　（ｍ、２Ｈ）；２．７０遊離塩基として 　−２，９０（ｍ、２Ｈ）　；　１．　７８−２．　０８　（ｍ、２Ｈ）　；　 １．　９５　（ｓ、ＩＨ）［α］　”ｏ　＝＋　８．　２７　（Ｃ＝　３．　Ｍ ｅ　ＯＨ）製造例１１ （３Ｒ）−３−フルオロピロリジン塩酸塩（３Ｓ）−Ｎ−ベンジルオキシカルボ ニル−３−ヒドロキシピロリジン［５ｙｎｔｈｅｔｉｃ　Ｇ。

ｍｍｕｎ、　１９８６．１６．１８１５］から出発して、製造例８．９および１ ０に従って表題化合物を製造した。この化合物はその旋光性の符号を除いて全て の点で（３Ｓ）−３−フルオロピロリジン塩酸塩（製造例１０）に一致した。

表１に中間体ジアミンの構造と合成法を要約する。

表１（つづき） （１）（±）−３−ヒドロキシピロリジンはＪ、　Ｍｅｄ、　Ｐｈａｒｍ、　Ｃ ｈｅｍ、　１　（１９５９）　？３゜７６．７７；　Ｄｏｋｌａｄｙ　Ａｋａｄ 、　Ｓ、Ｓ、Ｓ、Ｒ，１１７（１９５７）　８１３．８１５：　Ｐｒ、　Ａｃａ ｄ、　Ｓｃｉ。

Ｕ、Ｓ、Ｓ、Ｒ，Ｃｈｅｍ、　５ｅｃｔ、　１１２−１１７　（１９５７）　１ ０５９に記載の通りに製造した。

（ｉ　ｉ）　純粋な鏡像異性体３−ヒドロキシピロリジンは５ｙｎｔｈｅｔｉｃ 　Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎ１５（７）、　５８７−５９８　（１９８５）に 記載の通りに製造した。

（ｉｉｉ）　（±）−３−フルオロピロリジンは製造例３．４．５に従って製造 した。

（ｉｖ）　（３Ｓ）−３−フルオロピロリジンは製造例８．９．１０に従って製 造した。

（ｖ）　（３Ｒ）−３−フルオロピロリジンは製造例１１に従って製造した。

（ｖｉ）　（±）−３−メトキシピロリジンは製造例６．７に従って製造した。

実施例！ １−（３，４−ジクロロフェニル）アセチル−２−（３−ヒドロキシピロリジン −１−イル）メチルピペリジン塩酸塩−ジアステレオマー混合物乾燥クロロホル ム２０ｍ１に溶解した塩化３．４−ジクロロフェニルアセチル１．３３ｇ（６， ０ミリモル）を、無水炭酸カリウム０．８２　ｇ（６，０ミリモル）の存在下に 、乾燥クロロホルム２０　ｍｌに溶解した２−（３−ヒドロキシピロリジン−１ −イル）メチルピペリジン（ジアステレオマー混合物）　１．０　ｇ（５，４２ ミリモル）の攪拌溶液に−１０”Ｃで滴下した。この反応混合物を室温へ至らせ 、−晩攪拌し、水と５％ＮａＯＨ溶液で洗い、ＮａｚＳＯ４で乾燥した。溶媒を 真空下で蒸発乾固させ、粗生成物２．１ｇを得、これをシリカゲルカラムクロマ トグラフィーにかけ、漸増量（０，１−１％）のメタノールを含む塩化メチレン で溶離した。精製した遊離塩基をアセトン２０ｍ１に溶解し、この溶液をＨＣＩ ／ジエチルエーテルで酸性ｐＨとなし、沈殿物を濾過し、洗浄および乾燥して表 題化合物１．０ｇを得た。

ＣＩ＠Ｈ２４ＣＩ　ｔＮｔｏｔ、　ＨＣ１融点＝２１８−２１９℃ 分子量＝４０７．７６７ 元素分析：計算値　Ｃ，５３，Ｏｆ　；Ｈ，６，１８：Ｎ、　６．８７；Ｃ１， ２６，０９＋実測値　Ｃ，５３，０５：Ｈ，６，２６：Ｎ、　６．７４：Ｃ１， ２５，８４゜１、Ｒ，（ＫＢｒ）：３３００：２９５０；１６４０；１４４０Ｃ ！Ｉ＋−’Ｎ、Ｍ、Ｒ，（ＣＤＣｉ、）：６７．　０−７．　５　（ｍ、３Ｈ） 　；３．　３−５゜（８０ＭＨｚ）　２　（ｍ、５Ｈ）；２．０−３．２　（ｍ 、９Ｈ遊離塩基　）　；　１．　１−２．　０　（ｍ、７Ｈ）　。

実施例２ ｌ−（４−）リフルオロメチルフェニル）アセチル−２−（３−ヒドロキシピロ リジン−１−イル）メチルピペリジン塩酸塩−ジアステレオマー混合物２−（３ −ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチルピペリジン（ジアステレオマー混合 物）０．９５　ｇ（５，１ミリモル）、塩化４−トリフルオロメチルフェニルア セチル１゜２５　ｇ（５，６ミリモル）、および無水炭酸カリウム０．７７　ｇ （５，６ミリモル）から実施例１のように製造した。後処理して粗生成物１．９ ｇを得、これを実施例１に記載したようにシリカゲルカラムクロマトグラフィー にかけた。精製した遊離塩基をアセトン２０　ｍｌに溶解し、この溶液をＭＣＩ ／ジエチルエーテルで酸性ｐＨとなし、沈殿物を濾過し、洗浄および乾燥して表 題化合物０．８ｇを得た。

Ｃ，、Ｈ□Ｆ、Ｎ、Ｏ□ＨＣＩ 融点＝１３５−１３７℃ 分子量＝４０６．８７１ 元素分析：計算値　Ｃ，５６，０８：Ｈ，６，４４：Ｎ、　６．８８　、Ｃ１， ８，７１＋実測値　Ｃ，５５，６６：Ｈ，６，４９；Ｎ、　６．８０．Ｃ１，８ ，７４゜Ｎ、Ｍ、Ｒ，（ＣＤＣ１３）：δ　１０．９−１１．５　（Ｓ、　巾広 、ＩＨ）；７（８０ＭＨｚ）　、３−７．７　（ｍ、４Ｈ）；５．Ｉ−５，３（ ｍ、ＩＨ）　；２．　５−４．　７　（ｍ、１２Ｈ）　；　１．　８−２．　５ 　（ｍ、２Ｈ）　；　１．　８−２、　５　（ｍ、２Ｈ）　；　１．　３−１． 　８　（ｍ。

（２Ｓ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）アセチル−２−［（３Ｓ）−ヒド ロキシピロリジン−１−イル１メチルピペリジン塩酸塩 （２Ｓ）−［（３Ｓ）−ヒドロキシピロリジン−１〜イル１メチルピペリジン２ ．０　ｇ（１０，８ミリモル）、塩化３．４−ジクロロフェニルアセチル２．６ ４　ｇ（１１，８ミリモル）、および無水炭酸カリウム１．５８　ｇ（１１，８ ミリモル）から実施例１のように製造した。後処理して粗生成物３．６ｇを得、 これを実施例１に記載したようにシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけた 。精製した遊離塩基をアセトン４０　ｍｌに溶解し、この溶液をＭＣＩ　／ジエ チルエーテルで酸性ｐＨとなしミ沈殿物を濾過し、洗浄および乾燥して表題化合 物１．５ｇを得た。

Ｃ＋＊ＨｘａＣ１＊Ｎ＊Ｏ＊、ＨＣ１ 融点＝１９９−２００℃ 分子量＝４０７．７６７ 元素分析：計算値　Ｃ，５３，０１：Ｈ，６，１８：Ｎ、　６．８７；Ｃ１，２ ６，０９；実測値　Ｃ，５２，８８：Ｈ，６，２０：Ｎ、　６．７９：Ｃ１，２ ６，１１゜１、Ｒ，（ＫＢｒ）：３３００；２９５０；１６４０；１４４０ａｎ −’Ｎ、Ｍ、Ｒ，（ＣＤＣＩｓ）：δ　７．Ｏ−７，５（ｍ、３Ｈ）：３．３− ５（３−５（８０２（ｍ、５Ｈ）；２．０−３．２　（ｍ、９Ｈ遊離塩基　Ｈ） 　；　１．　１−２．　０　（ｍ、７Ｈ）　。

［ｃｚｌ　ｔｏＤ＝−４３，０（Ｃ＝１．　ＭｅＯＨ）実施例４ （２Ｓ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）アセチル−２−［（３Ｒ）−ヒド ロキシピロリジン−１−イル１メチルピペリジン塩酸塩−水和物（２Ｓ）−［（ ３Ｒ）−ヒドロキシピロリジン−１−イル１メチルピペリジン１．８　ｇ（９， ７ミリモル）、塩化３，４−ジクロロフェニルアセチル２．３　ｇ（１０，６ミ リモル）、および無水炭酸カリウム１．４６　ｇ（１０，６ミリモル）から実施 例１のように製造した。後処理して粗生成物３．２ｇを得、これを実施例１に記 載したようにシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけた。精製した遊離塩基 をアセトン４０　ｍｌに溶解し、この溶液をＨＣＩ　／ジエチルエーテルて酸性 ｐＨとなし、沈殿物を濾過し、洗浄および乾燥して表題化合物０．９ｇを得た。

Ｃ，、Ｈ，、Ｃｌ２Ｎ２０．、ＨＣ１ 融点＝１９９−２００°Ｃ 分子量＝４０７．７６７ 元素分析、計算値　Ｃ，５３，０１；Ｈ，６，１８：Ｎ、　６．８７；Ｃ１，２ ６，０９：実測値　Ｃ，５２，８８：Ｈ，６，２０：Ｎ、　６．７９：Ｃ１，２ ６，１１゜１、Ｒ，（ＫＢｒ）：　３３００　；　２９５０　；　１６４０　： 　１４４０ａｏ−’Ｎ、Ｍ、Ｒ，（ＣＤＣＩ、）　６７．　０−７．　５　（ｍ 、３Ｈ）　：３．　３−５゜（８０ＭＨｚ）　２　（ｍ、５Ｈ）　；　２．　Ｏ −３，２（ｍ、９Ｈ遊離塩基　Ｈ）　＋　１．　１−２．　０　（ｍ、７Ｈ）　 。

Ｅａコ　′。Ｄ　＝　４　３．　０　（Ｃ＝　ｌ、ＭｅＯＨ）実施例５ ｌ−（４−）リフルオロメチルフェニル）アセチル−２−（３−ヒドロキシピロ リジン−１−イル）メチル−３，３−ツメチルピペリジン塩酸塩−ジアステレ才 マー混合物２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル−３，３−ジメ チルピペリジン（ジアステレオマー混合物）　１．０　ｇ（４，７ミリモル）、 塩化４〜トリフルオロメチルフエニルアセチル１．１　ｇ（５，１ミリモル）、 および無水炭酸カリウム０．７　ｇ（５，１ミリモル）から実施例１のように製 造した。後処理して粗生成物１．８ｇを得、これを実施例１に記載したようにシ リカゲルカラムクロマトグラフィーにかけた。精製した遊離塩基をアセトン２０ 　ｍｌに溶解し、この溶液をＨＣＩ／ジエチルエーテルで酸性ｐＨとなし、沈殿 物を濾過し、洗浄および乾燥して表題化合物０．４ｇを得た。

Ｃ，、Ｈ，、Ｆ、Ｎ、Ｏ！、ＨＣ１ 融点＝２３８−２４１”Ｃ 分子量＝４３４．９２３ 元素分析：計算値　Ｃ，５７，９９：Ｈ，６，９５：Ｎ、　ｅ、　４４．Ｃ１， ８，１５：Ｆ、　１３．１１゜実測値　Ｃ，５７，９８：Ｈ，６，９８：Ｎ、　 ６．４３：Ｃ１，８，２０：Ｐ、　１２．９８゜１、Ｒ，（ＫＢｒ）：３３００ ：２９６０；２７００；１６３０：１４２５：１−（３，４−ジクロロフェニル ）アセチル−２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル−３，３−ジ メチルピペリジン塩酸塩−ジアステレオマー混合物２−（３−ヒドロキシピロリ ジン−１−イル）メチル−３，３−ジメチルピペリジン（ジアステレオマー混合 物）　１．０　ｇ（４，７ミリモル）、塩化３．４−ジクロロフェニルアセチル １．１　ｇ（５，１ミリモル）、および無水炭酸カリウム０．７　ｇ（５，１ミ リモル）から実施例１のように製造した。後処理して粗生成物１．７ｇを得、こ れを実施例１に記載したようにシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけた。

精製した遊離塩基をアセトン２０　ｍｌに溶解し、この溶液をＭＣＩ　／ジエチ ルエーテルで酸性ｐＨとなし、沈殿物を濾過し、洗浄および乾燥して表題化合物 ０．４ｇを得た。

Ｃ２゜Ｈ２＝ＣＩ　２Ｎ２０＊、ＨＣ１融点＝２１５−２１８°Ｃ 分子量＝４３５．８１９ 元素分析：計算値　Ｃ，５５，１１，：Ｈ，６，７１：Ｎ、６．４３：Ｃ１，２ ４，４１：実測値　Ｃ，５５，１２：Ｈ，６，７４：Ｎ、　６．４２：Ｃ１，２ ４，３９，１、Ｒ，（ＫＢｒ）：３２９５：２９５０；２６９５；１６３０；　 １４７０ａｎ−’実施例７ ｌ−（３，４−ジクロロフェニル）アセチル−２−（３−ヒドロキシピロリジン −１−イル）メチル−４，４−ジメチルピペリジン塩酸塩半水和物−ジアステレ オマー混合物２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル−４，４−ジ メチルピペリジン（ジアステレオマー混合物）　０．６　ｇ（２，８ミリモル） 、塩化３．４−ジクロロフェニルアセチル０．７　ｇ（３，１ミリモル）、およ び無水炭酸カリウム０．４　ｇ（３，１ミリモル）から実施例１のように製造し た。後処理して粗生成物０．９ｇを得、これを実施例１に記載したようにシリカ ゲルカラムクロマトグラフィーにかけた。精製した遊離塩基をアセトンと酢酸エ チルのｌ：１混合物２０ｍ１に溶解し、この溶液をＨＣＩ／ジエチルエーテルで 酸性ｐＨとなし、沈殿物を濾過し、洗浄および乾燥して表題化合物０．２ｇを得 た。

Ｃ７゜ＨｔｓＣｌ　、Ｎ２ｏ、、　ＨＣｌ　、　１／２　Ｈ２０融点＝１６３〜 １６６°Ｃ 分子量＝４４４．８２７ 元素分析：計算値　Ｃ，５３，９９；Ｈ，６，７９：Ｎ、　６．２９：Ｃ１，２ ３，９１：実測値　Ｃ，５３，８０；Ｈ，６，６６：Ｎ、　６．２７：Ｃ１，２ ３，９４゜１、Ｒ，（ＫＢｒ）：３３００；２９５０：１６３５；１４４０ａｎ −’実施例８ （Ｒ，５）−１（３，４〜ノクロロフエニル）アセチル−２−（３−才キソピ口 リジン−１−イル）メチルピペリジン塩酸塩 乾燥塩化メチレン１５　ｍｌ中の塩化才、キサリル０．７６　ｍｌ（８，８ミリ モル）の攪拌溶液に、窒素雰囲気下に、ジメチルスルホキシド１．３７　ｍｌ（ １９，０ミリモル）を−６０°Ｃて滴下した。５分後、乾燥塩化メチレン２０ｍ １中の１−（３，４−ジクロロフェニル）アセチル−２−（３−ヒドロキシピロ リジン−１−イル）メチルピペリジン（ジアステレオマー混合物）　３．０　ｇ （８，０ミリモル）の溶液を上記溶液に滴下し、−６０°Ｃに１５分間保持した 。その後、トリエチルアミン５．５　ｍｌ（４０ミリモル）を滴下し、この反応 混合物を室温へ至らせ、１時間攪拌し、水で洗い、塩化メチレンで抽出し、Ｎａ 、Ｓ０４で乾燥した。溶媒を真空下で蒸発乾固させ、粗生成物３．０ｇを得、こ れをシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、漸増量（０，１−１％）のメタノー ルを含む塩化メチレンで溶離した。精製した遊離塩基をアセトン５０　ｍｌに溶 解し、この溶液をＨＣ１／ジエチルエーテルで酸性ｐＨとなし、沈殿物を濾過し 、洗浄および乾燥して表題化合物２．３ｇを得た。

ＣＩ＝Ｈ２２Ｃ１＝Ｎ２０□ＨＣＩ 融点＝２１３−２１４°Ｃ 分子量＝４０５．７５１ 元素分析：計算値　Ｃ，５３，２８、Ｈ，５，７１；Ｎ、　６．９０　：Ｃ１， ２６，２１；実測値　Ｃ，５３，４８：Ｈ，５，８６：Ｎ、　６．５４：Ｃ１， ２５，６２゜１、Ｒ，（無溶媒）：２９４０；１７２５；１６４０；１４７０ａ ｎ−’遊離塩基 実施例９ （Ｒ，５）−１−（３，４−ジクロロフェニル）アセチル−２−（３−ヒドロキ シ−３−メチルピロリジン−１−イル）メチルピペリジン塩酸塩−ジアステレオ マーＡ乾燥ジエチルエーテル１０　ｍｌ中の（Ｒ，５）−１−（３，４−ジクロ ロフェニル）アセチル−２−（３−才キソピ口リジン−１−イル）メチルピペリ ジン０．９ｇ（２，４ミリモル）の溶液を、室温で、乾燥ジエチルエーテル４０ 　ｍｌ中のＭｇ　０．３８　ｇ（１５，６ミリモル）とＣＨｓｌ　０．９３　ｍ ｌ（１５，６ミリモル）から得られたＣＨ＊ＩＪｇＢｒの攪拌溶液に滴下した。

反応混合物を２時間攪拌し、その後ＮＨ，Ｃ１の飽和溶液で処理し、ジエチルニ ーデルで２回抽出し、乾燥し、真空下で蒸発乾固させた。残留物をシリカゲルク ロマトグラフィーにかけ、漸増量（０，１−２％）のメタノールを含む塩化メチ レンで溶離した。

精製した遊離塩基を酢酸エチル１０　ｍｌに溶解し、この溶液をＨＣＩ　／ジエ チルエーテルで酸性ｐＨとなし、沈殿物を濾過し、洗浄および乾燥して表題化合 物０．１８ｇを得た。

Ｃ，、Ｈ□Ｃｌ　＊ＮｔＯｘ、　ＨＣ１融点＝１７４−１７６℃ 分子量＝４２１．７９３ 元素分析・計算値　Ｃ，５４，１０；）１．６．４５；Ｎ、６．６４：Ｃ１，２ ５，２２：実測値　Ｃ，５４，０９：Ｈ，６，４９：Ｎ、　６．５６：Ｃ１，２ ５，０１゜１〜（３，４−ジクロロフェニル）アセチル−２−（３−ヒドロキシ ピペリジン−１−イル）メチルピペリジン塩酸塩−ジアステレ才マー混合物２− （３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メチルピペリジン（ジアステレオマー 混合物）３．２　ｇ（１６，０ミリモル）、塩化３，４−ジクロロフェニルアセ チル３．９　ｇ（１７，５ミリモル）、および無水炭酸カリウム２．５　ｇ（１ ７，５ミリモル）から実施例１のように製造した。後処理して粗生成物５．５ｇ を得、これを実施例１に記載したようにシリカゲルクロマトグラフィーにかけた 。精製した遊離塩基をアセトン８０　ｍｌに溶解し、この溶液をＨＣＩ　／ジェ チノは−チルで酸性ｐＨとなし、沈殿物を濾過し、洗浄および乾燥して表題化合 物３．０ｇを得た。

Ｃ１＊ＨｔｓＣ１＊Ｎｔ○２．Ｈｃｔ 融点＝２０５−２０７°Ｃ 分子量＝４２１．７９３ 元素分析二計算値　Ｃ，５４，１０：８．６．４５；Ｎ、　６．６４：Ｃ１，２ ５，２２＋実測値　Ｃ，５３，８０；Ｈ，６，４６：Ｎ、　６．５６；Ｃ１，２ ５，０３゜１、Ｒ，（無溶媒）：３４００；２９２０；１６４０；１４４０ａｎ −’遊離塩基 Ｎ、Ｍ、Ｒ，（ＣＤＣ１，）：６１０．　６−１１．　２　（ｓ　幅広、ＩＨ） 　＋７．　１（８０ＭＮ２）　−７，５（ｍ、３Ｈ）；５．１−５．５５（ｍ、 ６Ｈ）　；　１．　Ｏ−２，２（ｍ、　ｌ０Ｈ）　。

実施例１１ （Ｒ，５）−１−（３，４−ジクロロフェニル）アセチル−２−（３−才キソピ ペリジン−１−イル）メチルピペリジン塩酸塩 塩化オキサリル０．６６　ｍｌ（７，６ミリモル）、ジメチルスルホキシド工１ 　ｍｌ（１５，２ミリモル）、１−（３，４−ジクロロフェニル）アセチル−２ −（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メチルピペリジン（ジアステレオマ ー混合物）２．６７　ｇ（７，０ミリモル）、およびトリエチルアミン４．８１ １１１（３５ミリモル）から実施例８のように製造した。後処理して粗生成物２ ．７ｇを得、これを実施例８に記載したようにシリカゲルクロマトグラフィーに かけた。精製した遊離塩基をアセトン５０　ｍｌに溶解し、この溶液をＨＣＩ　 ／ジエチルエーテルで酸性ｐＨとなし、沈殿物を濾過し、洗浄および乾燥して表 題化合物１．７ｇを得た。

ＣＩ＊Ｈ！４Ｃ１ｔＮｔｏ！、ＨＣｌ 融点＝２１４−２１６℃ 分子量＝４１９．７７７ 元素分析：計算値　Ｃ，５４，３６：Ｈ，６，００：Ｎ、　６．６７；Ｃ１，２ ５，３５：実測値　Ｃ，５３，７３；Ｈ，６，１１：Ｎ、　６．４９＋ＣＩ、　 ２４．９８゜１、Ｒ，（無溶媒）：２９４０＋２８６０；１７２５；１６３０； １４７０ｃｍ−’遊離塩基 Ｎ、Ｍ、Ｒ，（ＣＤＣ１，）：δ　７．０−７．５　（ｍ、３Ｈ）　：４．　８ −（８０ＭＨｚ）　５．３　（ｍ、　ＩＨ）　；　３．７　（ｓ、　２Ｈ）　； 遊離塩基　３．　２−３．　７　（ｍ、ＩＨ）　；　３．　Ｏ（ｓ。

２Ｈ）　；２．　１−３．　０　（ｍ、７Ｈ）　；１、　１−２．　１　（ｍ、 ８Ｈ） 実施例１２ １−（３，４−ジクロロフェニル）アセチル−２−（３−ヒドロキシ−３−メチ ルピペリジン−１−イル）メチルピペリジン−ジアステレオマー混合物（Ｒ，５ ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）アセチル−２−（３−オキソピペリジン ＋イル）メチルビペリジ：／１．２　ｇ（３，１ミ’）　％ル）　、Ｍｇ　０． ３８　ｇ（１５，６ミリモル）、おヨヒＣＨｓ［０，９３ｍｌ（１５，６ミリモ ル）から実施例９のように製造した。後処理して粗生成物１．０ｇを得、これを シリカゲルクロマトグラフィーにかけ、漸増量（０，１−２％）のメタノールを 含む塩化メチレンで溶離して黄色部の表題化合物０．５ｇを得た。

Ｃａ。Ｈ＊−ＣＩ　＊ＮｔＯｔ 分子量＝３９９．３５４ Ｎ、　Ｍ、　Ｒ，（ＣＤＣ１３）　：６６．　９−７．　５　（ｍ、３Ｈ）　； ４．　５−（８０ＭＨｚ）　５．　２　（ｍ、ＩＨ）　；　３．　４−３．　９ 　（ｍ。

遊離塩基　３Ｈ）　；２．　２−３．　４　（ｍ、６Ｈ）　；１、　３−２．　 ２　（ｍ、１２Ｈ）、１．　２（ｓ、３Ｈ） 実施例ｌ３ ｌ−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル−２−（３，４−ジクロロ フェニル）アセチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩−ジア ステレオマー混合物１−（３−ヒドロキシピロ１１ジン−１−イル）メチル−１ ，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（ジアステレオマー混合物）　５．０ 　ｇ（２１，５ミリモル）、塩化３．４〜ジクロロフェニルアセチル５．２　ｇ （２３，６ミリモル）、および無水炭酸カリウム３．６　ｇ（２３，６ミリモル ）から実施例１のように製造した。後処理して粗生成物８．５ｇを得、これを実 施例１に記載したようにシリカゲルクロマトグラフィーにかけた。精製した遊離 塩基をアセトン５０　ｍｌに溶解し、この溶液をＨＣＩ／ジエチルエーテルで酸 性ｐＨとなし、沈殿物を濾過し、洗浄および乾燥して表題化合物３．０ｇを得た 。

Ｃ２２Ｈ２４Ｃ１，Ｎ２０．、ＨＣ１ 融点＝２１５−２１７℃ 分子量＝４５５．８０７ 元素分析：計算値　Ｃ，５７，９７；Ｈ，５，５３：Ｎ、６．１５；Ｃ１，２３ ，３４；実測値　Ｃ，５７，９１；Ｈ，５，５３，Ｎ、　６．２０；Ｃ１，２３ ，０６゜実施例１４ １−（３−ヒドロキシピロリジン−■−イル）メチル−２−（３，４−ジクロロ フェニル）アセチル−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキ ノリン塩酸塩−ジアステレオマー混合物 ニー（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル−４，４−ジメチル−１， ２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（ジアステレオマー混合物）　２．４　 ｇ（９，２ミリモル）、塩化３．４−ジクロロフェニルアセチル２．３　ｇ（１ ０，３ミリモル）、および無水炭酸カリウム１、４　ｇ（１０，３ミリモル）か ら実施例１のように製造した。後処理して粗生成物４．０ｇを得、これを実施例 １に記載したようにシリカゲルクロマトグラフィーにかけた。精製した遊離塩基 をアセトン３０ｍ１に溶解し、この溶液をＨＣＩ／ジエチルエーテルで酸性ｐＨ となし、沈殿物を濾過し、洗浄および乾燥して表題化合物２．０ｇを得た。

Ｃ２，Ｎ２．ＣＩ　、Ｎ、Ｏ，、ＨＣ１融点＝２８４−２８６°Ｃ 分子量＝４８３．８５９ 元素分析：計算値　Ｃ，５９，５７；Ｈ，６，０４；Ｎ、　５．７９　＋Ｃ１， ２１，９８：実測値　Ｃ，５９，５２；Ｈ，６，０８；Ｎ、　５．４１　；　Ｃ １，２０，５７゜実施例ｌ５ （Ｒ，５）−１−（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メチル−２−（３， ４−ジクロロフェニル）アセチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン 塩酸塩−ジアステレオマーＡＩ−（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メチ ル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（ジアステレオマー混合物）　 ４．８３　ｇ（１９，６ミリモル）、塩化３．４−ジクロロフェニルアセチル５ ．１５　ｇ（２３，１ミリモル）、および無水炭酸カリウム３．２　ｇ（２３， １ミリモル）から実施例１のように製造した。後処理して粗生成物９．０ｇを得 、これを実施例１に記載したようにシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、漸増 量（０，１−１％）のメタノールを含む塩化メチレンで溶離した。極性の最も低 い生成物をアセトンに溶解し、この溶液をＨＣＩ／ジエチルエーテルで酸性ｐＨ となし、沈殿物を濾過し、洗浄および乾燥して表題化合物０．４ｇを得た。

Ｃ！コＨ２＠Ｃ１＊ｒ’ＬＯｔ、　ＨＣ１融点＝２１０−２１４°Ｃ 分子量＝４６９．８３３ 元素分析：計算値　Ｃ，５８，７９：Ｈ，５，７９：Ｎ、　５．９６：Ｃ１，２ ２，６４：実測値　Ｃ，５７，９８：Ｈ，５，８７；Ｎ、　５．６４：Ｃ１，２ １，３２゜実施例１６ （Ｒ，５）−１−（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メチル−２−（３， ４−ジクロロフェニル）アセチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン 塩酸塩−ジアステレオマーＢ実施例１５のクロマトグラフカラムの溶離を続行し て２番目の生成物を得、ピクリン酸塩として結晶化した。

元素分析：計算値　Ｃ，５２，５７：Ｈ，４，４１；Ｎ、　１０．５７：Ｃ１， ＋０．７０：実測値　Ｃ，５２，６２：Ｈ，４，４３：Ｎ、　１０．５９．Ｃ１ ，１０，７７゜アセトン２０ｍ１に溶解した、対応の遊離塩基をＨＣＩ　／ジエ チルエーテルで処理した。沈殿物を濾過し、洗浄および乾燥して表題化合物０． ４５ｇを得た。

Ｃｔ２Ｈ２＠Ｃ１ｔＮｔｏｆ、ＨＣ１ 融点＝２２２−２２４°Ｃ 分子量＝４６９．８３３ 元素分析　計算値　Ｃ，５８，７９；Ｈ，５，７９：Ｎ、　５．９６：Ｃ１，２ ２，６４：実測値　Ｃ，５７，９８：８．５．７０；Ｎ、　５．８８＋Ｃ１，２ １，４１゜実施例１７ １−［１−才キソー３．４−ジヒドロ−（２Ｈ）−ナフト−６−イル］アセチル −２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチルピペリジン−ジアステレ オマー混合物２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチルピペリジン（ ジアステレオマー混合物）　１．０５　ｇ（５，７ミリモル）、塩化［ｌ−才キ ソー３．４−ジヒドロ−（２Ｈ）−ナフト−６−イル１アセチル１．４　ｇ（６ ，２ミリモル）、および無水炭酸カリウム０．８６ｇ（６，２ミリモル）から実 施例１のように製造した。後処理して粗生成物２．１ｇを得、これを実施例１に 記載したようにシリカゲルクロマトグラフィーにかけた。精製した遊離塩基をア セトン２０　ｍｌに溶解し、この溶液をＭＣＩ／ジエチルエーテルて酸性ｐＨと なし、沈殿物を濾過し、洗浄および乾燥して表題化合物０．６ｇを得た。

Ｃ２２Ｈ２゜ＮｚＯｓ、ＨＣ１ 融点＝１９２−１９３°Ｃ 分子量＝４０６．９４１ 元素分析：計算値　Ｃ，６４，９３；Ｈ，７，６８；Ｎ、　６．８８　；Ｃ１， ８，７１；実測値　Ｃ，６４，３４：Ｈ，７，６４；Ｎ、　６．７３：Ｃ１，ｓ 、　４７゜Ｎ、　Ｍ、　Ｒ，（ＣＤＣ１３）　δ　１０．　４−１０．　８　（ ｓ　幅広、ＩＨ）　；７．　９（８０ＭＨｚ）　−８，１（ｍ、ＩＨ）　；７． 　Ｏ−７，３（ｍ、２Ｈ）　；　５゜Ｏ−５，４（ｍ、ＩＨ）：４．　３−４． 　７　（ｍ、ＩＨ）　；　１．　０−４、　３　（ｍ、２５Ｈ）　。

実施例１８ １−（３，４−ジクロロフェニル）アセチル−２−（３−フルオロピロリジン− １−イル）メチルピペリジン塩酸塩−ジアステレ才マー混合物２−（３−フルオ ロピロリジン−１−イル）メチルピペリジン（ジアステレオマー混合物）　０． ９８　ｇ（５，３ミリモル）、塩化３．４−ジクロロフェニルアセチル１．３　 ｇ（５，８３ミリモル）、および無水炭酸カリウム０．８　ｇ（５，８３ミリモ ル）から実施例１のように製造した。後処理して粗生成物１．５ｇを得、これを 実施例１に記載したようにシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけた。精製 した遊離塩基をアセトン３０ａ＋ｌに溶解し、この溶液をＨＣＩ　／ジエチルエ ーテルで酸性ｐＨとなし、沈殿物を濾過し、洗浄および乾燥して表題化合物０． ９ｇを得た。

Ｃ，ＩＨ２２Ｃ１ＩＦＮ２０．ＨＣ１ 融点＝２３７−２４０°Ｃ 分子量＝４０９．７５９ 元素分析：計算値　Ｃ，５２，７５；Ｈ，ｓ、　９０：Ｎ、　６．８３；Ｃ１， ２５，９６：Ｆ、　４．６３：実測値　Ｃ，５２，２１；Ｈ，ｓ、　８４　：Ｎ 、　６．６５　：Ｃ１，２５，３１、Ｆ、　４．４８゜１、Ｒ，（ＫＢｒ）：３ ４４０；２９５０；２５５０；１７４０；１４７０；１４１０ａｎ−’ Ｎ、Ｍ、Ｒ，（ＣＤＣＩＪ　：δ　１２．　０−１１．　４　（Ｓ　幅広、ＩＨ ）　；７．　４（８０ＭＨｚ）　−７，０（ｍ、３Ｈ）；５．７−４．９（ｍ、 ２Ｈ）　；　４．　４−２．　２　（ｍ、　１２Ｈ）；２．　Ｏ−１，３（ｍ、 ６Ｈ）。

実施例１９ １−（３，４−ジクロロフェニル）アセチル−２−（３−メトキシピロリジン− １−イル）メチルピペリジン−ジアステレオマー混合物２−（３−メトキシピロ リジン−１−イル）メチルピペリジン（ジアステレオマー混合物）０．９　ｇ（ ４，５３ミリモル）、塩化３．４−ジクロロフェニルアセチル１．１１　ｇ（４ ，９８ミリモル）、および無水炭酸カリウム０．６８　ｇ（４，９８ミリモル） から実施例１のように製造した。後処理して粗生成物１．８ｇを得、これを実施 例１に記載したようにシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、油状の 表題化合物０．７ｇを得た。

Ｃ１゜Ｈ，、Ｃ１ｍＮ２Ｏ。

分子量＝３８５．３２８ １、Ｒ，（無溶媒）：３５００：２９４０．２８００；１６８０：１４７０゜１ ４４５ｃｍ−’ Ｎ、Ｍ、Ｒ，（ＣＤＣ１，）：６７．　４−６．　９　（ｍ、３Ｈ）　＋５．　 １−４゜（８０ＭＨｚ）　？　＜ｍ、ＩＨ）　；４．２−３．７　（ｍ、　３８ ）　；３．　６　（ｓ、２Ｈ）　；３．　２　（ｓ、３Ｈ）　；３．　０−２． 　３　（ｍ、６Ｈ）　；２．　２　（＋−（４−）リフルオロメチルフェニル） アセチル−２−（３−メトキシピロリジン−１−イル）メチルピペリジン−ジア ステレオマー混合物２−（３−メトキシピロリジン−１−イル）メチルピペリジ ン（ジアステレオマー混合物’）　０．９　ｇ（４，５３ミリモル）、塩化４− トリフルオロメチルフェニルアセチルｌ、１２ｇ（４，９８ミリモル）、および 無水炭酸カリウム０．６８　ｇ（４，９８ミリモル）から実施例１のように製造 した。後処理して粗生成物１．９ｇを得、これを実施例１に記載したようにシリ カゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、油状の表題化合物０．７５ｇを得 た。

Ｃ＊ａＨ２ｔＦｚＮ２０宜 分子量＝３８４．４３２ １、Ｒ，（無溶媒）：３４９０；２９４０；２８００；１６４０：１４５０ｃｍ −’Ｎ、　Ｍ、　Ｒ，（ＣＤＣ１２）　：δ　７．　６−７、　２　（ｍ、４Ｈ ）　；５．　１−４゜（８０ＭＨ２）　６　（ｍ、ＩＨ）；４’、１−３．３　 （ｍ、５Ｈ）　；３．　２　（ｓ、３Ｈ）　；３．　Ｏ−２，２（ｍ、６Ｈ）　 ；２．　１−１．　１　（ｍ、８Ｈ）。

実施例２１ １−（４−）リフルオロメチルフェニル）アセチル−２−（３−フルオロピロリ ジン−１−イル）、メチルピペリジン塩酸塩−ジアステレオマー混合物２−（３ −フルオロピロリジン−１−イル）メチルピペリジン（ジアステレオマー混合物 ）　０．８０　ｇ（４，６４ミリモノい、蒸留した塩化４−トリフルオロメチル フェニルアセチル１．１９　ｇ（５，３４ミリモル）、および無水炭酸カリウム ０．７８　ｇ（５，６５ミリモル）から実施例１のように製造した。後処理して 粗生成物１．５１　ｇを得、これを実施例１に記載したようにシリカゲルフラッ シュカラムクロマトグラフィーにかけた。精製した遊離塩基を酢酸エチル３０ｍ １に溶解し、この溶液をＨＣＩ　／ジエチルエーテルで酸性ｐＨとなし、沈殿物 を濾過し、洗浄および乾燥して表題化合物０．９３ｇを得た。

Ｃ＋−Ｈｚ４Ｆ４ＮｔＯ，ＨＣｌ 融点＝２０５−２０７℃ 分子量＝４０８．８６３ １、Ｒ，（ＫＢｒ）：３４５０；１６３０；１４７０ａｎ−’実施例２２ １−［１−才キソー３．４−ジヒドロ−（２Ｈ）−ナフト６−イル］アセチル− ２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）メチルピペリジン塩酸塩−ジアステ レ才マー混合物２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）メチルピペリジン（ ジアステレオマー混合物）　０．４５　ｇ（２，６１ミリモル）、粗製塩化［ｌ −才キソー３．４−ジヒドロ＝（２Ｈ）−ナフト−６−イル１アセチル００７６ 　ｇ（３，４３ミリモル）、および無水炭酸カリウム０．５２ｇ（３，７７ミリ モル）から実施例１のように製造した。後処理して粗生成物０．９ｇを得、これ を実施例１に記載したようにシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーに かけた。精製した遊離塩基をアセトン１５　ｍｌに溶解し、この溶液をＨＣＩ／ ジエチルエーテルで酸性ｐＨとなし、沈殿物を濾過し、洗浄および乾燥して表題 化合物０．１３ｇを得た。

Ｃ２ｘＨ２＊ＦＮｚｏｔ、ＨＣｌ 融点＝１９３−１９５°Ｃ 分子量＝４０８．９３３ Ｔ、Ｒ，（ＫＢｒ）：３４４０：１６８０；１６４０；１６１０；１４２０ａｎ −’Ｎ、Ｍ、Ｒ，（ＣＤＣ１，）：６１１．　７−１２．　５　（ｓ　幅広、Ｉ Ｈ）　；７．　８（８０ＭＨｚ）　−８，１（ｍ、ＩＨ）　；７．　Ｏ−７，３ （ｍ、２Ｈ）　；４．　８−５．８　（ｍ、２Ｈ）；　１．　３−４．　５　（ ｍ、　２４Ｈ）　。

実施例２３ １−（４〜　トリフルオロメチルフェニル）アセチル−２−（３−フルオロピロ リジン−１−イル）メチル−３，３−ジメチルピペリジン塩酸塩−ジアステレ才 マー混合物２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）メチル−３，３−ジメチ ルピペリジン（ジアステレオマー混合物’）　０．９５　ｇ（４，４Ｈリモル） 、塩化４−トリフルオロメチルフェニルアセチル０．８８　ｇ（４，８４ミリモ ル）、および無水炭酸カリウム０．６７　ｇ（４，８４ミリモル）から実施例１ のように製造した。後処理して粗生成物１．０ｇを得、これを実施例１に記載し たようにシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにかけた。精製した遊 離塩基をアセトン３０　ｍｌに溶解し、この溶液をＨＣ１／ジエチルエーテルで 酸性ｐＨとなし、沈殿物を濾過し、洗浄および乾燥して表題化合物２２０ｍｇを 得た。

Ｃ１，Ｈ２，Ｆ、Ｎ、Ｏ，ＨＣＩ 融点＝２４４−２４５°Ｃ 分子量＝４３６．９１５ １、Ｒ，（ＫＢｒ）：３４４５　；２９５０　；　１６４０　；　１４７０ａｏ −’Ｎ、Ｍ、Ｒ，（ＣＤＣｔ、）：δ　１１．　４−１２．　５　（ｓ　幅広、 ＩＨ）　；７．　３（８０ＭＨｚ）　−７，７（ｍ、４Ｈ）　：４．　６−５． 　８（ｍ、２Ｈ）；　１．２−４．５　（ｍ、１６Ｈ）；０．　８−１．　２　 （ｓ、６Ｈ）。

実施例２４ １−［１−オキソ−３，４−ジヒドロ−（２Ｈ）−ナフト−６−イル１アセチル −２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）メチル−３，３−ジメチルピペリ ジン塩酸塩−ジアステレオマー混合物 ２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）メチル−３，３−ジメチルピペリジ ン（ジアステレオマー混合物）１．２０　ｇ（５，６２ミリモル）、粗製塩化〔 ｌ−才キソー３．４−ジヒドロ−（２Ｈ）−ナフト−６−イル１アセチル１．５ １　ｇ（６，７５ミリモル）、および無水炭酸カリウム０．９３　ｇ（６，７４ ミリモル）から実施例１のように製造した。反応混合物を後処理して粗生成物２ ．１０ｇを得、これをシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにかけ、 ０．２％の２８％ＮＨ，０）１を含む酢酸エチルで溶離した。精製した遊離塩基 を酢酸エチル４０　ｍｌに溶解し、この溶液をＨＣＩ　／ジエチルエーテルで酸 性ｐＨとなし、沈殿物を濾過し、洗浄および乾燥して表題化合物１．１５ｇを得 た。

Ｃ２，８２２ＦＮ２０２．８Ｃ１ 融点＝１９８−２０７℃ 分子量＝４３６．９８５ １、Ｒ，（ＫＢｒ）：３４３０；２９４５；１６８０；１６３０：１６１０；１ ４３０ａｎ−’ 実施例２５ １−【１−オキソ−３，４−ジヒドロ−（２Ｈ）−ナフト−６−イル１アセチル −２〜（３−フルオロピロリジン−１−イル）メチル−４，４−ジメチルピペリ ジン塩酸塩−ジアステレオマー混合物 ２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）メチル−４，４−ジメチルピペリジ ン（ジアステレオマー混合物）　１．６０　ｇ（７，４６ミリモル）、粗製塩化 ［ｌ−オキソ−３，４−ジヒドロ−（２Ｈ）−ナフト６−イル］アセチル２．０ ０　ｇ（８，９６ミリモル）、および無水炭酸カリウム１．２３　ｇ（８，９６ ミリモル）から実施例１のように製造した。反応混合物を後処理して粗生成物３ ．９ｇを得、これをシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにかけ、０ ．３％の２８％ＮＨ，ＯＨを含む酢酸エチルで溶離した。精製した遊離塩基を酢 酸エチル４５ｍ１に溶解し、この溶液をＭＣＩ／ジエチルエーテルで酸性ｐＨと なし、沈殿物を濾過し、洗浄および乾燥して表題化合物１．５ｇを得た。

Ｃ，４Ｈ，、ＦＮ、Ｏ，、ＨＣｌ 融点＝２０５−２１５°Ｃ 分子量＝４３６．９８５ 元素分析：計算値　Ｃ，６５，９６；Ｈ，７，８４：Ｎ、６．４１；Ｃ１，８， Ｉｔ；Ｆ、４．３５；実測値　Ｃ，６５，８２：Ｈ，７，７４：Ｎ、　６．１９ ：Ｃ１，７，８８：Ｆ、　４．２２゜１、Ｒ，（ＫＢｒ）：３４２０；２９５０ ；１６８５：１６２５；１６０５；（２Ｓ）−１−［＋−オキソ−３，４−ジヒ ドロ−（２Ｈ）−ナフト６−イル１アセチル−２−［（３Ｓ）−フルオロピロリ ジン−１−イル〕メチルピペリジン塩酸塩（２Ｓ）−［（３Ｓ）−フルオロピロ リジン−１−イルラメチルピペリジン２．０６　ｇ（１１，０６ミリモル）、粗 製塩化［Ｉ−オキソ−３，４−ジヒドロ−（２Ｈ）−ナフト−６−イル１アセチ ル２、９７　ｇ（１３，２７ミリモル）、および無水炭酸カリウム１．８４　ｇ （１３，２７ミリモル）から実施例１のように製造した。反応混合物を後処理し て粗生成物４．４ｇを得、これをシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィ ーにかけ、Ａｃ０Ｅｔ　、　ｋｌｅＯＨ１２８％Ｎ８．０１（の５０：１．５： ０．３混合物で溶離した。精製した遊離塩基をアセＩ・ン４０　ｍｌ　ｆ：溶解 し、この溶液をＨＣＩ　／ジエチルエーテルで酸性ｐＨとなし、沈殿物を濾過し 、洗浄および乾燥して表題化合物１．９ｇを得た。

Ｃ，２Ｈ２，ＦＮ２０２．ＨＣｌ 融点＝１９５−＋９７°Ｃ 分子量＝４０８．９３３ １、Ｒ，（ＫＢｒ）：３４４０；１６８０：１６４０：１６１０；１４２０ｃｍ −’実施例２７ （２Ｓ）−１−［１−才キノー３．４−ジヒドロ−（２Ｈ）−ナフト−６−イル １アセチル−２−（（３Ｒ）−フルオロピロリジン−１−イル）メチルピペリジ ン塩酸塩（２Ｓ）−［（３Ｒ）−フルオロピロリジン−１−イルコメチルピペリ ジン１．６０　ｇ（８，５９ミリモル）、粗製塩化［１−オキソ−３，４−ジヒ ドロ−（２Ｈ）−ナフト−６−イル１アセチル２．３１　ｇ（１０，３１ミリモ ル）、および無水炭酸カリウム１．４２　ｇ（１０，３３ミリモル）から実施例 Ｉのように製造した。反応混合物を後処理し、遊離塩基を実施例２６に記載した ようにクロマトグラフィーにかけた。精製した遊離塩基（１，８５ｇ）をアセト ン３０ｍ１に溶解し、この溶液をＨＣＩ／ジエチルエーテルで酸性ｐＨとなし、 沈殿物を濾過し、洗浄および乾燥して表題化合物１．５８ｇを得た。

Ｃ２２Ｈ２１ＦＮ、ＯＲ，ＨＣｌ 融点＝１９１−＋９３°Ｃ 分子量＝４０８．９３３ １、Ｒ，（ＫＢｒ）：３４４０；１６８０；１６３０；１６０５：１４１０ｃｍ −’実施例１〜２７て得られた化合物を表（ｎ）に示す。

本発明化合物の薬理活性を、以下の試験方法（マウス挙尾試験は鎮痛活性を証明 する）を使って、いろいろなｉｎ　ＶｉｔｒＯおよびｉｎ　ｖｉｖｏモデルで例 示する。結果を表（ＩＩＩ）に示す。

り改良された、Ｓｉｇｍｕｎｄ　ｅｔ　ａｌ、、　Ｐｒｏｃ、　Ｓａｃ、　Ｅｘ ｐｔｌ、　Ｂｉｏｌ、、　９５．７２９／１９５７　＋：記載の方法に基づいて いた。

体重か２５−３６　ｇの雄Ｃｈａｒｌｅｓ　Ｒｉｖｅｒマウス（スイス株）を使 用した。動物に餌と水を自由に与え、実験に先立って無作為に１群ｌＯ匹に分け た。被検化合物を蒸留水または蒸留水＋０．１　Ｍ　ＡＭＳに溶解し、１０　ｍ ｌ／Ｋｇの最終容量で皮下投与した。

対照動物には１０　ｍｌ／Ｋｇの相応のビヒクルのみを与えた。２０分の前処理 期間後、マウスにｐ−フェニルキノン、２　ｍｇ／Ｋｇを３７℃で１０　ｍｌ／ Ｋｇの最終容量で腹腔内注射した。次に、室温に保ったパースペックス（ｐｅｒ ｓｐｅｘ）区画ボックスにマウスを３匹ずつ分けて入れ、８分間観察した。この 期間中、各動物毎に腹腔よじり運動（後足の伸展運動を伴う腹腔の間欠的収縮を 示す）応答の回数を記録した。

被検化合物により与えられた抗痛覚保護の度合は、処理群（Ｔ）において観察さ れたよじり運動応答の平均回数としてめ、次の式に従って対照群（Ｃ）における よじり運動応答の平均回数のパーセントとして表した：（１−（Ｔ／Ｃ）　ｘ　 ｌ　ＯＯ％＝グレード化保護（ｇｒａｄｅｄ　ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ）％ｌに記 載の方法に基づいていた。

体重が２２−３４　ｇの雄Ｃｈａｒｌｅｓ　Ｒｉｖｅｒマウス（スイス株）を使 用した。動物に餌と水を自由に与え、実験に先立って無作為に１０１０匹に分け た。被検化合物の投与の前に、各動物の反応時間を、尾に光ビームを照射し、へ る潜伏期後に反射撤退を引き起こすことにより測定した。薬物効果の評価には３ −８秒の潜伏期を示すマウスのみを使用した。

被検化合物を蒸留水または蒸留水＋〇、　Ｉ　Ｍ　ＡＭＳに溶解し、１０　ｍｌ ／Ｋｇの最終容量で皮下投与した。対照動物には１０　ｍｌ／Ｋｇの相応のビヒ クルのみを与えた。３０分の前処理期間後、マウスを再び熱源下に置き、反応時 間を再度測定した。

定量保護パーセントは、各群のマウスの総数の百分率として表した、前処理値と 比べて反応時間が２倍になったマウスの数としてめた。

結果は表（ＩＩＩ）に要約しである。

すべてのデータは遊離塩基に関するものである。

国際調査報告 Ｉ、１Ｉｌ１１ｔｈ１．ｌ＾−１ａｍ＋１ａｎｓｈＰＣ丁／ＥＰ９０１０２０１ １ｍ＃＋’ｗｌｌ＠＋’ｎｌ　＾＊ｕｂｃ＠ｂｓｎ　Ｎ１１ｐＣ〒／ＦＤ　Ｏｎ ＃＋ｆｆｉＭＩ＋

Claims (15)

【特許請求の範囲】
1. １．式（Ｉ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）〔式中、Ｗは、Ｒ１と同一または異な る炭素原子に結合していてよく、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、 チオール、Ｃ１−６アルキルチオ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、メチリデン、 ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−２アルコキシカルボニル、Ｎ ＨＲ１■またはＮＨＣＯＲ１■（ここでＲ１■はＨまたはＣ１−６アルキルであ る）であり； Ｒ１は水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルキルであり、あるいはＷと一緒になってケ ト基または１−４個の炭素原子を含む環状エーテルまたはチオエーテルを形成し ；Ａは ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、表等があります▼を 表し、ここでＲ２とＲ２のそれぞれは、同一または異なる炭素原子に結合してい てよく、水素、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ、チオール、Ｃ１−６アルコキシ 、Ｃ１−６アルキルチオまたはハロゲンであり； Ｒ４はＣ１−６アルキルであり； Ｒ３は水素であるか、またはＲ４と一緒になって、同一または異なる炭素原子に 結合した１または２個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい−（ＣＨ２ ）■−基を形成し； Ｒｘは５−１２個の環原子を含みかつ酸素、窒素および硫黄から選ばれた４個ま でのヘテロ原子を各環中に含む、場合により置換された単環または縮合環複素環 式基の残部であり； あるいはＲｘは場合により置換されたフェニル基の残部であり；ａは１または２ ；ｂは１、２または３；ｃは１、２または３であり；そして基Ａの窒素原子に結 合したＲＣＯはアシル基であり、ここで基Ｒは置換または非置換の炭素環式また は複素環式芳香環を含む；ただし： ｉ）Ａが▲数式、化学式、表等があります▼を表すとき、Ｒはテトラロン部分を 表すか、あるいはＷがハロゲンまたはＣ１−６アルコキシであるか、あるいはＲ １が水素またはＷと一緒のケト基以外であり； ｉｉ）Ｒ２がＣ１−６アルキルであるとき、Ｒ３は水素以外であり；ｉｉｉ）Ｒ ｘ、Ｒ４およびＲ５が一緒になって非置換テトラヒドロイソキノリン基を形成す るとき、Ｒはテトラロン部分を表すか、あるいはＲｊが水素またはＷと一緒のケ ト基以外であるか、あるいはＷがハロゲンまたはＣ１−６アルコキシであり；ｉ ｖ）Ｒｘ、Ｒ４およびＲ５が一緒になって置換テトラヒドロイソキノリン基を形 成するとき、置換はＲ４とＲ５により形成される−（ＣＨ２）ｃ−基で起こるだ けである〕で表される化合物、またはその溶媒和物もしくは塩。
2. ２．ＷとＲ１は両方とも、窒素に対して３位でアザ環に結合される、請求項１の 化合物。
3. ３．Ｗはヒドロキシ、フルオロまたはメトキシであり、Ｒ１は水素、メチルまた はフルオロである、請求項１または２の化合物。
4. ４．Ｒｘはチエニル、フリル、ピリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル 、ピリジル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリルまたはキノリルを表 す、請求項１−３のいずれか１項の化合物。
5. ５．ｂは２であり、Ｒ２とＲ３の各々は水素またはメチルである、請求項１−３ のいずれか１項の化合物。
6. ６．Ｒは式（ＩＩ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）［式中、ｎは０、１または２であり ； ｍは０、１または２であり； ｍ′は０、１または２であり、ただしｍ＋ｍ′≦３であり；Ｘは直接結合、また はＯ、ＳまたはＮＲ８（ここでＲ８は水素またはＣ１−６アルキル）であり； Ａｒは置換または非置換の炭素環式もしくは複素環式基であり；Ｒ６とＲ■の各 々はＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハ ロアルキル、Ｃ２−６ハロアルケニル、Ｃ２−６ハロアルキニル、場合により置 換されたフェニルまたは複素環基、場合により置換されたフェニルＣ１−６アル キル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、チオール、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ １−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキルチオ、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、 ＣＦ２、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ２ＣＦ２Ｈ、−ＯＣＣｌ２ＣＦ３ 、−ＣＯＯＲ９、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、−ＳＯ３Ｒ１２、−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ １４および−ＣＯＲ１５であり、ここでＲ９ないしＲ１５のそれぞれは独立して 水素、Ｃ１−６アルキル、場合により置換されたフェニルまたは場合により置換 されたフェニルＣ１−４アルキルであり、あるいは円が２でｍ′が０であるとき 、２個のＲ６はＣ３−４ポリメチレン基を形成し； そしてＲ７は水素またはＣ１−６アルキルである］を有する、請求項１−５のい ずれか１項の化合物。
7. ７．Ｒは式（ＩＩａ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩａ）［式中、請求項６で定義した通り の基−（ＣＨＲ７）ｍ−Ｘ−はＹＲｘまたはＲｙに対してメタ−またはパラ−位 置にあり； Ｙは＞Ｃ＝０、＞ＣＨＯＨ、＞Ｓ＝０または＞ＳＯ２であり；ＲｘとＲｙのそれ ぞれはＣ１−６アルキルであるか、またはＲｘとＲｙが一緒に持合して、Ｒｘが −（Ｚ）ｍ−（ここでｍは０または１であり、ＺはＯ、ＳまたはＮＲ２であり、 Ｒ２は水素またはＣ１−６アルキルである）を表し、そしてＲ７が−（ＣＨ２） ｑ−（ここでｑは１−４の整数である）を表す〕を有する、請求項１−５のいず れか１項の化合物。
8. ８．Ｒは式（ＩＩｂ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩｂ）［式中、Ｙ、Ｚ、ｍ、ｑおよび− ＣＨ２−の位置は式（ＩＩａ）で定義した通りである］を有する、請求項７の化 合物。
9. ９．１−（４−トリフルオロメチルフェニル）アセチル−２−（３−ヒドロキシ ピロリジン−１−イル）メチル−３，３−ジメチルピペリジン；１−（３，４− ジクロロフェニル）アセチル−２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メ チル−３，３−ジメチルピペリジン；１−（３，４−ジクロロフェニル）アセチ ル−２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル−４，４−ジメチルピ ペリジン；（Ｒ，Ｓ）−１−（３，４−ジクロロフェニル）アセチル−２−（３ −ヒドロキシ−３−メチルピロリジン−１−イル）メチルピペリジン；１−（３ ，４−ジクロロフェニル）アセチル−２−（３−ヒドロキシ−３−メチルピペリ ジン−１−イル）メチルピペリジン； １−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル−２−（３，４−ジクロロ フェニル）アセチル−４，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキ ノリン；１−［１−オキソ−３，４−ジヒドロ−（２Ｈ）−ナフト−６−イル］ アセチル−２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチルピペリジン；１ −（３，４−ジクロロフェニル）アセチル−２−（３−フルオロピロリジン−１ −イル）メチルピペリジン； １−（３，４−ジクロロフェニル）アセチル−２−（３−メトキシピロリジン− １−イル）メチルピペリジン； １−（４−トリフルオロメチルフェニル）アセチル−２−（３−メトキシピロリ ジン−１−イル）メチルピペリジン； １−（４−トリフルオロメチルフェニル）アセチル−２−（３−フルオロピロリ ジン−１−イル）メチルピペリジン； １−［１−オキソ−３，４−ジヒドロ−（２Ｈ）−ナフト−６−イル］アセチル −２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）メチルピペリジン；１−（４−ト リフルオロメチルフェニル）アセチル−２−（３−フルオロピロリジン−１−イ ル）メチル−３，３−ジメチルピペリジン；１−［１−オキソ−３，４−ジヒド ロ−（２Ｈ）−ナフト−６−イル］アセチル−２−（３−フルオロピロリジン− １−イル）メチル−３，３−ジメチルピペリジン；１−［１−オキソ−３，４− ジヒドロ−（２Ｈ）−ナフト−６−イル］アセチル−２−（３−フルオロピロリ ジン−１−イル）メチル−４，４−ジメチルピペリジン；（２Ｓ）−１−［１− オキソ−３，４−ジヒドロ−（２Ｈ）−ナフト−６−イル］アセチル−２［（３ Ｓ）−フルオロピロリジン−１−イル］メチルピペリジン；および（２Ｓ）−１ −［１−オキソ−３，４−ジヒドロ−（２Ｈ）−ナフト−６−イル］アセチル− ２［（３Ｒ）−フルオロピロリジン−１−イル］メチルピペリジン；から選ばれ る化合物。
10. １０．式（ＩＩＩ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ）［式中、ａは請求項１で式（Ｉ） に関して定義した通りであり、Ａ′、Ｗ１′およびＲ１′は請求項１で式（Ｉ） に関して定義した通りのＡ、ＷおよびＲ１であるか、またはＡ、ＷおよびＲ１に 変換し得る基または原子である］の化合物を、式Ｒ′ＣＯＯＨ〔式中Ｒ′は請求 項１で式（Ｉ）に関して定義した通りのＲ、またはＲに変換し得る基である］の 化合物またはその活性誘導体と反応させて、式（Ｉａ）：▲数式、化学式、表等 があります▼（Ｉａ）の化合物を形成し； その後場合により１またはそれ以上の次の工程：ａ）Ａ′、Ｒ′、Ｗ′またはＲ １′がＡ、Ｒ、ＷおよびＲ１以外である場合は、Ａ′、Ｒ′、Ｗ′またはＲ１′ をＡ、Ｒ、ＷまたはＲ１に変換して式（Ｉ）の化合物を得ること； ｂ）Ａ′、Ｒ′、Ｗ′およびＲ１′がＡ、Ｒ、ＷおよびＲ１である場合は、Ａ、 Ｒ、ＷまたはＲ１を他のＡ、Ｒ、ＷまたはＲ１に変換して式（Ｉ）の化合物を得 ること；ｃ）得られた式（Ｉ）の化合物の塩および／または溶媒和物を形成する こと；を行うことから成る、請求項１−９のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物 の製造方法。
11. １１．式（ＩＩＩ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ）［式中、ａ、Ａ′、Ｗ′およびＲ １′は請求項１で定義した通りである〕で表される化合物。
12. １２．請求項１−９のいずれか１項に記載の化合物および製剤学的に許容しうる 担体を含有してなる医薬組成物。
13. １３．活性治療物質として使用するための請求項１−９のいずれか１項に記載の 化合物。
14. １４．疼痛、低ナトリウム血症状態または大脳虚血の治療に使用するための請求 項１−９のいずれか１項に記載の化合物。
15. １５．疼痛、低ナトリウム血症状態または大脳虚血の治療用医薬の製造における 、請求項１−９のいずれか１項に記載の化合物の使用。