JPS58159492A - コリナンテイン誘導体、その製造方法およびその用途 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規なコリナンティン誘導体、特にテトラヒド
ロコリナンテイン誘導体、ならびにこれら化合物の薬理
学的許容可能な酸付加塩、その調製方法、およびこれら
化合物を含有する製薬組成物、す々わち薬剤としての新
規なコリナンテイン誘導体の用途に関する。

循環器障害の治療用および高血圧の治療用の医薬品は多
く市販されている。けれども、治療において市販製剤が
非効果的である場合、あるいは製剤に副作用または効能
の経時変化があるため治療が満足すべきものでない場合
がいまだに多い。

かく如く、例えば、ラウバシン（アジ−マリシン、壕か
はδ−ヨノ・ンビン）が循環器障害の治療に数１０年間
活性物質として使用されてきた。

しかしながら、ラウ／？シンは活性である期間が仔較的
はんのわずかである。従って、短い時間間隔にわたって
その投薬を連続してくり返すことが必要である。

従っス血圧降下効果性が長続きし、同時に望ましくない
副作用ができるだけない薬理学的活性な化合物および薬
剤がいまだ要求されている。

本発明の目的は新規な薬理学的効果のある化合物および
医薬、特に新規な高血圧防止剤、好ましくは一当量の服
用で、強力かつ長続きする血圧降下をもたらしかつ薬理
学的特徴がラウノ４シンよりも良好である高血圧防止剤
を入手可能にする要求に応えることにある。

この目的は本発明による新規な化合物を入手可能にする
こと、これら化合物の調製方法、およびこれら化合物を
医薬または製薬組成物の成５− 分として使用することＫよって達成される。

かくの如く、本発明により、一般式 （式中、Ｒけ水素原子、アルカリ金１１４ｉ子、アンモ
ニウム基、アミン残基、炭素原子数最高４までのアルキ
ル基、またはそれらの薬理学的許容可能な酸付加塩であ
る） のコリナンテイン詩導体を提供するものである。

本発明による化合物は、血圧降下作用が優れていること
のほかに、血負拡張効果性が顕著であシ、かつ中枢神経
系に影響を及はす活性力がある。本発明による化合物の
作用期間は公知の６一 化合物ラウパシンの作用期間よりも著しく長い。

他方、望ましくない副作用は本発明による化合物の場合
とれ丑で確認されなかった。

本発明による化合物は部分合成、っまシ天然産の化合物
コリナンティン（式１１ａ）およびジヒドロコリナンテ
ィン（弐ｎｂ）の接触水添、コリナンテインとジヒドロ
コリナンティンとの混合物またはこれらの弱塩基性イン
ドールアルカロイド類を含有する天然植物の接触水添に
よって調製することができる。

プセウドシンコナ（Ｐｓｅｕｄｏｃｉｎｃｈｏｎａ　）
　ａｆｒｉ　−ｃａｎａ　Ａ；　Ｃｈｅｖａ　１　（＝
　ｄ　７　）および＄　Ｙｏｈ　ｉｍｂｅ　Ｋ、Ｓｃｈ
ｕｍの樹皮に天然に産する一般式■のインドールアルカ
ロイドコリナンティン（Ｉｌａ）およびジヒドロコリナ
ンテイン（ｎｂ）は公知な天然産の物質であり、Ｈｅ１
ｖ、Ｃｈｉｍ、Ａｃｔａ、　９　、１０５９／１９２６
およびＨｅ　ｌ　ｖ　。

Ｃｈｉｍ、Ａｃｔａ　、　３５，８５１／１９５２に記
載されている。

　　　Ｈ ■ａ：Ｘ＝Ｃ試Ｈ２ Ｔｌ　ｂ　：　Ｘ　＝　ＣＨ２−ＣＨ３コリナンティン
の構成はＨｅ１ｖ、Ｃｈｉｍ、Ａｃｔａ＋　３４　＋１
２０７／１９５１　Ｋ　ｊ　リ公知であり、ジヒドロコ
リナンティンおよびコリナンティンの絶対配列はＴ＊ｔ
ｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌ＠ｔｔｅｒｓ、３９．９４５７／
１９６５にょシ公知である。また、硫酸バリウムに担持
され九ノ４’ラジウム（Ｈｅ１ｖ、Ｃｈｉｍ、Ａｃｔａ
、　３５　、８５１／１９５２を参照せよ）および炭酸
バリウムに担持されたパラジウム（Ｃｏｍｐ’ｔ、ｒｅ
ｎｄ、ｈｅｂｄ＋５ｓａｎｃｅ　Ａｃａｄ。

Ｓｃｉ、、２３４．１５６２／１９５２を参照せよ）に
よるコリナンティンの接触水添およびジヒドロコリナン
ティンへの転化も公知である。

一方、天然物質コリナンティンおよびジヒドロコリナン
ティンを使用することの可能性のある薬理学的効果また
は治療可能性はこれまで開示されていなかった。プセウ
ドシンコナの樹皮の組成物はせき、ハフセン病および発
熱用のアフリカ風土病用医薬に使用されていた（Ｆ、Ｒ
ｏＩｒｖｉｎｅの「ウツディ・プラント・オブ・ガーナ
」オックスフォードユニパーシティプレス発行、１９６
１．６６５頁を参照せよ）。

本発明による化合物の調製において、使用される出発原
料としては純粋のコリナンティン、純粋のジヒドロコリ
ナンティンまたはそれらの混合物、またはこれら２釉の
インドールアルカロイドを含有し、またコリナンティン
もできる限り含有する、例えばゾセウドシンコナ（アフ
リカーナ）から得られる天然物質などがあシ、接触水添
はコナリンティンの末端ビニル基がまず水添されて相応
する末端エチル基になってエキソージヒドロコリナンテ
ィンが形成される如く９− 進む。

中間生成物として形成されたノヒドロコリナンテインは
本発明の方法によれば単岨する必要は々く、接触水添を
続けて行うとＣ１６とＣ１７との間の二車結合が水添さ
れて、本発明による一般式（１）（式中、Ｒはメチル基
である）の化合物が形成される。この化合物はここでは
テトラヒドロコリナンティン（ＴＨＣＮ　）と呼ぶ。

本発明の方法により、接触水添は常に飽和に々る捷で、
すなわち水素がこれ以上付加しなくなる才で行なわれる
。被水冷原料はコリナンティンを含有し、本発明ｒ（よ
るテトラヒドロコリナンテインの調製には２当量の水素
が必要であるが、しかし原料がジヒドロコリナンティン
のみを含有する場合は、ＴＨＣＮの調製に１当匍の水素
が必要なだけである。

水冷は好捷しくけ原料コリナンティンお」：び／またけ
ジヒドロコリナンティンのアルコール溶液またはアルコ
ール水溶液中で行なわれる。

溶媒として低級アルコール類が特に好ましい。

１０− 本発明によシ、使用する触媒は従来の不活性有機甘だは
無機担体に担持された微細な貴金属触媒または他の金属
触媒であり、好ましくは・母うノウム／木炭またはニッ
ケル触媒、例えばラネーニッケルまたは珪藻土に担持さ
れたニッケルである。

水添は好捷しくは５０〜１１０−４−ルの圧力、かつ２
０〜１００℃の温度で行なわれる。

本発明によりコリナンテインおよび／またはジヒドロコ
リナンテインから形成されたテトラヒドロコリナンテイ
ンはＣ１６で可能な光学的対称体類の混合物ではなく、
均一な化合物である。

これは１３ＣＮＭＲスペクトル（実施例１を比較せよ）
に基づくものである一方、異なる反応条件下で、溶媒お
よび触媒を変えた場合でさえ、得られたテトラヒドロコ
リナンテインは常に同一の旋光度であるという事実に基
づくものである。理論的に可能な異性体が１柚のみ在住
すると言えるのは薄層クロマトグラフィの場合、種々の
溶離糸で常に１点のみが得られるという本実があるから
である。光学的対称体混合物は、確かにジアステレオマ
ー混合物であるので、ノアステレオマ−化合物コリナン
テインおよびジヒドロコリナンテインの場合のように薄
層クロマトグラフィによって分離されるはすである。

上記方法で個１製烙れた、一般式（Ｉ）（式中、Ｒはメ
チル基である）のテトラヒドロコリナンテインは以下に
記載する如くして一般式（１）の他の化合物へ転化する
ことができる。すなわち、テトラヒドロコリナンテイン
は公知の方法でケン化して遊離酸（Ｒ＝Ｈ）にすること
ができ、またあるいは無機塩基捷たは生理学的許容可能
なアミンによりその塩に転化することができる。

あるいは、公知な方法でエステル交換することもでき、
かくの如く、テトラヒドロコリナンティンは一般式（Ｉ
）（式中、Ｒはエチル基、ｎ−グロビル基、イソプロピ
ル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基またはｔｅｒｔ−ブ
チル基である）の化合物へ転化することができる。しか
しながら、これらアルキルエステル類はまた炭素原子数
２〜４の適当なアルカノールとの反応によって遊離酸を
経て調整することもできる。

本発明による化合物は適当な溶媒中でこれら化合物の溶
液を混合することによって、あるいは無機酸、例えば、
ハロダン系水素酸硫酸硝酸、リン酸など、または有機強
酸、例えば、蓚酸またはメタンスルホン酸によシ触媒を
除去した後残留する反応溶液を直接混合することによっ
て生理学的許容可能な塩に転化される。本発明によるテ
トラヒドロコリナンテインは酸および他の剤に対して非
常に安定であり、特に、エノールエーテル基を有するジ
ヒドロコリナンテインよりもかな多安定である。

本発明はまた従来のキャリヤーおよび添加剤物質のほか
に本発明による化合物の１種または２種以上および／ま
たはその生理学的許容可能な塩を含有する製薬組成物を
提供するものである。従来のキャリヤー物質としては、
例えば、水、植物油、ポリエチレングリコール類、グリ
セロールエステル類、ゼラチン、ラクトースま１３− たはでんぷんなどの汗水化物、ステアリン酸マグネシウ
ム塩およびタルクなどがある。従来の添加剤物質として
は、例λは、防腐剤、安定剤、潤滑剤、湿潤剤、乳化剤
、生理学的許容可能々塩、緩衝剤、着色剤、香味料、芳
香物質などがある。キャリヤーおよび添加剤物質の選択
は本発明による化合物が経口投与か非経口投与のいずれ
かで投薬されるべきかによって決まる。

本発明による製薬組成物はヒト用および動物用医薬にお
ける薬剤と１．て、特に高血圧防止剤として使用するこ
とができる。本発明による化合物はまた他の公知な血圧
降下用活性物質、例えば塩分排泄促進剤、ヒドラジノフ
タラジン類およびβ−ブロッカ−類、との組合わせで服
用することができる。ジヒドロコリナンテインおよびテ
トラヒドロコリナンテインまたはその酸付加塩の１種の
投薬量は経口服用の場合、１日に２〜３１５〜２０ｍｇ
であυ、静脈服用の場合、相応遊離酸まだは当量のその
酸付加塩の１雅の投薬値は１日に２〜３回１〜５Ｉｎ９
である。

１４− 本発明はまたノヒドロコリナンテイン（ＤＨＣＮ）の高
血圧防止剤としての用途に関する。ＴＨＣＮ塩基または
当量のその酸付加塩１０■を含有する各重量１００１Ｑ
の錠剤を調製するには、１、　テトラヒドロコリナンテ
インまたは当量のその酸付加塩の１種１０ｇ ２、微結晶セルロース４９ｇ ３、　ラクトース２０ｇ ４　トウモロコシでんぷん２０ｇ ５、　コロイド状珪酸０．５９ ６、　ステアリン酸マグネシウム塩０．５ｇを必要とす
る。

物質１〜４を１０分分間式混合し、次いで、これに物質
５と物質６との混合物を冷加し、混合をさらに１０分間
続ける。かくして得られた粉末を錠剤化機でプレスして
個々の重量１００〜の錠剤を得る。

本発明を説明するために示す次の実施例においては、次
の略号を使用する◇ ｍ、ｐ、＝”融点（未修正）（実施例１〜８では小さい
融点管での測定、実施例９〜１６ では融点顕微鏡で測定）。

ｄｅｃｏｍｐ、””分解 ５ｕｂ１．＝昇華 〔α）、　　　＝２０℃、ナトリウムＤラインでの旋光
度。

旋光度の値の後に測定溶液滉度を示してあシ、この場合
、Ｃ＝２は例えば浴液の濃度ｌ・２．！９／１００ｍ１
であることを意味し、各場合溶媒を別別に記述しておく
。温度はすべて℃で示す。

次の実施例１〜８は本発明によるテトラヒドロコリナン
テイン（Ｔ）ＴＣＮ　）　、すなわち一般式（１）（式
中、Ｒはメチル基である）の化合物を異なる原料および
触媒を使用して調製するととに関するものである。実施
例９〜１６は釉々のＴＨＣＮの酸付加塩の調製に関する
。実施例１７は一般式（Ｉ）（式中、Ｒは水素原子であ
る）の本発明による化合物のＬｑＨに関する。

実施例１ ルカロ　ド゛ム物の水添 プセウドシンコナ（−に二火Ｊ二二Ｊ−）の樹脂のクロ
ロホルム抽出物３０ｇを酢酸エチル５００ｒＩＬｌに溶
解し、２５０ｍ１量のＩＮ塩酸で２回振盪した・２５チ
アンモニア溶液で塩酸溶液を−８のアルカリ性にした後
、この溶液を２５０　ｍｌ量の酢酸エチルで３回振盪し
た。化合酢酸エチル相を３００４の水で洗浄し、無水硫
酸ナトリウムで乾燥し、真空中で蒸発乾燥した。残留物
の重さは２３ｇあり、コリナンティン３５．８％、コリ
・ナンテイノン２８．６％およびジヒドロコリナンテイ
ン１２，２％よシなるコリナンティン系のアルカロイド
類を７６．６％含有していた。

アルカロイド混合物２０．９をイングロノンノール／水
（容量で８０：２０）Ｚｏｏゴに溶解した。活性炭に担
持された１０チパラノウム４ｇヲイングロΔノール／水
（容量で８０：２０）２００ｍ／［添加した後、反応混
合物を高圧オートクレーブ中で、水素圧７０パールで揺
動および８０〜９０１：まで外部加熱しながら８０時間
水添した。テトラヒドロコリナンティンを得る１７− ベくコリナンテインとジヒドロコリナンティンとの反応
はシリカダルによって観察することがテキる。溶離剤ト
ルエン／メチレンクロライド／イソプロパツール（容量
で７５：２０：５）プラス２５９６アンモニア溶液５滴
で、次のＲＦ値を得たニコリナンティンＲＦ＝０．４１
．ノヒドロコリナンテインＲＦ＝０．３９．テトラヒド
ロコリナンテインＲＦ＝０．３７．およびコリナンテイ
ノンＲＦ＝０．６０゜バニリン／リン酸で着色し、薄層
クロマトグラフィグレート上で約５分間１２０℃まで加
熱した後、物質のスポットは次の色を示した。

コリナンテイン：深青紫色 ジヒドロコリナンテイン：灰紫色 テトラヒドロコリナンテインコ深青紫色コリナンテイン
：淡紫ピンク色 水添終了後、触媒を濾過除去した。濾液を真空中で蒸発
させて残留物１９．８．９を侍だ。これを９５％エタノ
ール８０麻に沸点で浴解し、浴液を加温濾過し、常温ま
で冷却した後、冷凍器１８− に入れた。析出した結晶を吸引濾過分離した。

さらに、母液から結晶物質が析出した。計３５ｇの結晶
ＴＨＣＮを得た。

第２の結晶化物（１５，２ｇ）から２５多アンモニア溶
液５％重量でアルカリ性にした母液は溶媒系トルエン／
酢酸エチル（容量で８０：２０）を使用して７５０ｇシ
リカダルのカラムで分留することができた。２．３ｇの
無品質粗ＴＨＣＮを得、これを９５ｔ１６エタノールで
再結晶化した後、結晶質ＴＨＣＮ１．２ｇを得た。

収率は使用したコリナンテインおよびジヒドロコリナン
テインの合計量に対して４８．５％であり；ｍ、ｐ、は
２１５−２２６℃（物質は１７５℃以上で分解を伴って
部分的に昇華した）；〔α几０は一２５°（ｃ＝２；ク
ロロホルム）；ＩＲスペクトル（ｋＢｒ）：１７２０（
Ｃｏ）、３３６５Ｃｍ’−’　（ＮＨ）。

２２、６３　ＭＨｚでとったＣＤＣ４３溶液中での　Ｃ
核Ｗ１気共鳴スペクトルは個々の炭素原子について次の
化学置換数（内標準としてのテトラメチルシランに対し
てのｐｐｍで）を示した二Ｃ−２１３４，９０８ Ｃ−３６０，１４５または５９．１７４Ｃ−５５３，３
４８Ｃ−６２１，９５４Ｃ−７１０８，４−２２Ｃ−８
１２７，６８０Ｃ−９１１８，２９４Ｃ−１０１２１，
５３０Ｃ−１１，１１９，５８８Ｃ−１２１１１，０１
２Ｃ−１３１３６，３６４Ｃ−１４３１，７７１Ｃ−１
５４０，６１８または３９．９１６Ｃ−１６４５，７４
２Ｃ−１７７２，３３５Ｃ−１８１０，８９６Ｃ−１９
２３゜３５６Ｃ−２０４０，６１８またけ３９．９１６
Ｃ−２１６０，１４５捷たは５９．１７４ＱＣ）（６０
，６８４ ｃｏｏとＨ５１，７３０ ♂０ＯＣＩ（３１７３，２６１ 分析のために、再結晶化されたＴＨＣＮ　０．５９を９
５％エタノール１０１ａで再び再結晶化した。

融点が２１８−２１９℃である純粋な結晶を得た。

元素分析：Ｃ２２Ｈ３ｏＮ２０５（分子量３７０．５０
　）計算値：Ｃ７１，３２％：Ｈ８，１６チ：　Ｎ　７
．５６係　；０１２．９６　　チ 実測値：Ｃ７１，３７９！ｌ；Ｈ８，３９％：　Ｎ　７
．３４チ　：０１２．９０　％ ２１− 実施例２ 結晶質コリナンテイン／ジヒドロコリナンテイン混合物
（約２７ミリモル）１０１１をｎ−プｏ　ノｊ　／　−
＃　／水（容量で８０：２０）１００ｍｌに溶解した。

木炭に担持された１０チパラジウム１，５ｇをｎ−プロ
パツール／水（容量で８０：２０）２００ｍＪに添加し
た後、水素圧６０バールかつ９０℃の外部加熱温度で８
２時間揺動させなから水添を行った（薄層クロマトグラ
フィ試料ではほんのわずかの末水添ゾヒドロコリナンテ
インが示された）。触媒を濾過除去した後、濾液を真空
中で蒸発乾燥させて残渣９．７４ｇを得た。９５チ工タ
ノール５０ｍ／！による残渣の再結晶化によυテトラヒ
ドロコリナンテイン３．１２ｇを得、またその母液から
はさらにテトラヒドロコリナンテイン０１３０９および
０．２８ｇを得た。シリカダルによるこの母液の分離に
より、さらに結晶質ＴＨＣＮ　１．２　ｇを得た。テト
ラヒドロ−２２＝ コリナンテインの全収量は４．９ｇであり、理論値４８
．７％に相当する。９５チ工タノール４０ｍ１で再結晶
化した後、白色の針状結晶３．９ｇを得た。ｍ、ｐ、２
１６−２１８℃、〔α］、　−−２４，５゜（Ｃ＝２　
；クロロホルム）。

元素分析：Ｃ２２Ｈ３ｏＮ２０３（分子量３７０．５０
）計算値：Ｃ７１，３２％：Ｈ８，１６チ：Ｈ７，５６
％；０１２．９６％ 実測値：Ｃ７１，７９％；Ｈ８，４６％；Ｈ７，４２％
；０１２．３３％ 実施例３ パラジウム／木炭によるジヒドロコリナンテインの水添 純粋な結晶質ジヒドロコリナンテイン（２７ミリモル）
１０ｇを９５％エタノール８０ＴＬｌに溶解した。木炭
に担持された１０％パラジウム２ｇを９５チ工タノール
１０ｍ１に添加し、次いで９５％エタノール１０ｍ１で
ゆすぎ洗いした後、オートクレーブを密閉して窒素を満
たした。５０パールの水素圧かつ５０〜６０℃の温度で
８０時間水添を行った。冷却後、水添混合物から結晶が
分離析出した。メタノール１００　ｍ、ｌを添加して結
晶を溶解し、そして溶液から触媒を濾過除去した。濾液
を蒸発乾燥し、この残渣を９５係工タノール４０ｍ１で
結晶化した後、ＴＨＣＮ結晶を７．４ｇ得だ。収率は１
９．９７ミｌＪモルで理論値７３．９７＝１に相当する
。分析のために、一部′ｆｃ９５　％エタノールで再び
再結晶化した。ｍ、ｐ。

２２４−２２６℃；〔α］２０＝−２５，５°（Ｃ＝２
；クロロホルム） 元素分析：Ｃ２２Ｈ３ｏＮ２０３（分子１３７０．０）
計算値：Ｃ７１，３２％；ｒｔｓ、１６★；Ｈ７，５６
チ；０１２．９６％ 実測値：Ｃ７１，７６％；Ｈ８，４５％：Ｈ７，４７チ
；０１２．３２％ 実施例４〜７ 種々の触媒によるジヒドロコリナンテインの水添 ジヒドロコリナンテイン３ｇをイソゾロパノール／水（
容量で８０：２０）またはｎ−プロノ平ノール／水（容
量で９０：１０）１０（１１１に溶解し、６０〜６５）
々−ルの水素圧下９０℃で８６時間（実施例６；８６時
間を２回）水添した。その後、各場合、ジヒドロコリナ
ンテインを約半分量反応させてＴＨＣＮを得た。触媒を
濾過除去した後、濾液を蒸発乾燥し、との残渣を９５係
エタノール１０　ｗｌで再結晶化した。使用した触媒、
および生成ＴＨＣＮの融点および旋光度を次の表に示す
。

ム 実施例８ ニッケル触媒によるアルカロイド混合物の水添塩酸と酢
酸エチルとに分けて実施例１に記載の２５− 如く精製された、プセウドシンコナ（アフリカーナ）の
樹脂からのトルエン抽出物１４０ｇをイソプロ・セノー
ルｌｏｏＯｍｌに溶解した。ニッケル触媒（珪藻土に担
持された二、ケル５５重量％）３０．！ｉ’を水２００
　ＴｒＬｌに添加し、次いでイソデロノ２ノール２００
　ｍｌでゆすぎ洗いした後、ヒストン攪拌器を備えた高
圧オートクレーブで、１００パール水素圧下、約９０℃
の温度で１２０時間、水添を行った。その後、触媒を濾
過除去し、濾液を水圧ポンプ引き真空下回転蒸発器で蒸
発乾燥した。この残渣を沸騰する９５％エタノール５０
０　ｍｌに溶解し、この溶液を濾過により清澄させた後
、濾液を冷却し、そして冷凍器に入れてほとんど純粋な
ＴＨＣＮ２６　ｆｌを得た。９５多エタノールで再び結
晶化した後、この物質はクロマトグラフィにより純粋で
あった。母液から同伴物質を実施例１に記載の如くシリ
カケ゛ルに通して分離し、９５％エタノールで再結晶化
した後、さらにＴＨＣＮを得た。

２６− 実施例９ テトジヒドロコリナンテイン塩化水素塩の調！ 純粋の結晶質テトラヒドロコリナンテイン１３．３ｇを
分析的に純粋表クロロホルム１００ｄに溶解した。この
溶液を水浴中で冷却しながら、ガス状塩化水素を飽和ま
で通した。この飽和は塩化水素蒸気が漏出することによ
シ確認することができる。次いで、この溶液を回転蒸発
器で真空下４０℃の浴温度で蒸発乾燥して残渣］８．３
１ｇを得た。この物質を分析的に純粋彦メタノール６０
ｍ１に溶解し、溶液を濾過により清澄させた。攪拌しな
がら、ジエチルエーテル／石油エーテル（ｂ、ｐ、４０
−５０℃）の混合物１８　（）ｍｌを一滴ずつ濁り始め
るまで添加した。

結晶析出化するために、混合物を一２０℃の冷却器に入
れた。結晶を吸引濾過分離し、オイルポンプ引き真空下
１１０℃で８時間乾燥した後、結晶１２．４．９を得た
。母液からさらに生成物１．１７ｇが結晶化析出した。

最初の結晶化物と合せたもの金ノエチルエーテル／石油
エーテルの絵加によりメタノールから再び再結晶化した
。

乾燥後、生成物１０７ｇを得た。ｍ、ｐ、１７−１８３
℃（１５０℃から分解、塩基が昇華）；〔α〕２Ｄ。−
２５８°（メタノール中Ｃ−２）。

分析のために、ジエチルエーテルを添加することによっ
て、生成物を再びメタノールから再結晶化させた。結晶
をオイルポンプ引き真空下１１０℃で８時間乾燥させた
後、わずかに吸湿性の結晶を得た。ｍ、ｐ、　１８７℃
（１５８℃から分解、塩基が昇華）；〔α〕も０＝−２
６°（メタノール中Ｃ＝２）。元素分析：　Ｃ２□Ｈ３
ｏＮ２０３ｘ　ＨＣｌ（分子量４０６．９６） 計算値：Ｃ６４，９３％：Ｈ７，６８％；Ｈ６，８８チ
；ｃｚＢ、７１チ；０１１．７９％ 実測値：Ｃ６４，６０％；Ｈ７，８８’％；Ｎ６．７９
％；　ＣＪ８．９０％：０１１．８３％ 実施例１０ テトラヒドロコリナンテイン臭化水素塩の調！ ４７％臭化水素酸０．６５ｇ（５０ミリモル）を純度９
５％のエタノール２０　ｍｌで希釈シ、これにＴＨＣＮ
ｌ、８５　ｇ（５０ミリモル）を添加した。

これによって、ＴＨＣＮは常温で溶液になった。

（冷凍群中で・塩がゼラチン状に沈析した）。

この溶液を回転蒸発器によ＃）５０℃で蒸発乾燥した。

残渣を分析的に純粋なメタノール２０ｍ１に溶解し、そ
して氷で冷却しながら、ジエチルエーテル／石油エーテ
Ａ／（ｂ、ｐ、６０　７０℃）（容量で２：１）の混合
物を結晶化し始めるまで一滴ずつ添加した。沈析した塩
を吸引により濾過分離し、乾燥カプセル中１２０℃で乾
燥して結晶１．２３ｇを得た。ｍ、ｐ、２４０　２４２
℃（２３０℃以上で分解）；〔α）％’−−２５．５°
（メタノール中Ｃ＝０．２）。母液からさらに結晶質物
質０．３８ｇを得た。

理論収率７１．３％ 元素分析：Ｃ２２Ｈ３ｏＮ２０３ＸＨＢｒ（分子量４５
１．４２　）計算値：Ｃ５８，５３％：Ｈ６，９２％；
Ｈ６，２０％−〇１０．６３％；Ｂｒ１７．７０％ ２９− 実測値：Ｃ５８，５６％；Ｈ７，１５％：Ｈ６，０７％
；０１　Ｑ、３２％；Ｂｒ１７．９０％ 実施例１１ テトラヒドロコリナンテイン硝酸塩の調製６５％硝酸０
．４８ｐ（５０ミリモル）を９５チ純度のエタノール２
０ｍ１で希釈し、これにＴＨＣＮｌ、８５９（５０ミリ
モル）を添加した。これによｐ　、ＴＨＣＮは常温で溶
液となった。（冷凍群中で、結晶化は全く起らなかった
）。溶液を回転蒸発器により５０℃で蒸発乾燥した。残
渣を分析的に純粋なメタノール１０ｍ１に溶解し、その
後、氷で冷却しながら、ジエチルエーテルを結晶化し始
めるまで一滴ずつ添加した。沈析した塩を吸引により濾
過分離し、乾燥カプセル中１２０℃で乾燥して結晶１．
６６ｇを得た。ｍ、９゜１８０℃（１７５℃から塩が昇
華）；〔α〕−〇＝−３１°（メタノール中Ｃ＝０．２
）；理論収率７６．６％。

元素分析：Ｃ２２Ｈ３ｏＮ２０３ＸＩ（Ｎ０３（分子量
４３３．５２）計算値：　Ｃ６０，９５％；Ｈ７，２０
％：Ｈ９，６９％；〇３０− ２２．１２％ 実測値：Ｃ６１，０２チ；Ｈ７，４３％Ｎ９．７１％；
０２１．８４チ 実施例１２ テトラヒドロコリナンテイン硫酸水素塩の調濃硫酸０．
４９ｇ（５０ミリモル）を９５％純度のエタノール２Ｑ
ｍｌに希釈し、これにＴＨＣＮｌ、８５ｇ（５０ミリモ
ル）を添加し、この混合物をＴＨＣＮが溶解するまで湯
浴によシ加熱した。

冷凍器中で結晶化析出した塩を吸引によシ濾過分離し、
乾燥カプセル中１２０℃で乾燥して結晶１゜６１ｇを得
だ。ｍ、ｐ、２４７　２４８℃；〔α〕′２Ｄ。

＝−２５，５°（メタノール中Ｃ＝０．２）。母液から
はさらに結晶質０．５３ｇを得た。理論収率９１．３％
であった。

元素分析二Ｃ２２Ｈ３ｏＮ２０５×Ｈ２Ｓ０４（分子量
４６８．５８　）計算値：０５６．３９％；Ｈ６，８８
％：Ｈ５，９８％；０２３．９０％；　Ｓ　６．８４％ 実測値−０５７，００％；）（７，１６％：Ｈ５，８６
％］０２３．３８チ：　Ｓ　６．６０％ 実施例１３ テトラヒドロコリナンテイン硫酸塩の調製濃硫酸０．２
４５ｊｑ　（２５ミリモル）を９５％純度のエタノール
２０　ｍｌで希釈し、これにＴＨＣＮｌ、８５ｇ（５０
ミリモル）を添加した。生成したミルク状の濁シはエタ
ノール２００　ｍｌによる環流下煮沸によっても清澄し
なかった）。この溶液を回転蒸発器により５０℃で蒸発
乾燥した。

残渣を分析的に純粋なメタノールで環流下煮沸によシ溶
解し、メタノールの一部を回転蒸発器で留去した。冷凍
群中放置により沈析した塩を吸引によシ濾過分離し、乾
燥カプセル中１２０℃で乾燥して結晶１．６６．９を得
た。ｍ、ｐ、２４４．５−２４５．５℃；〔α〕−〇＝
−２６°（メタノール中Ｃ＝０．２）。母液からはさら
に結晶質０．２５．９を得だ。理論収率９１％ 元素分析；Ｃ２２Ｈ６ｏＮ２０３×ＡＨ２Ｓ０４（分子
量４１９．５４） 計算値：Ｃ６２，９９％；Ｈ７，４５％：Ｈ６，６８％
：０１９．０７％；　Ｓ　３．８２％ 実測値：Ｃ６２，３０％；Ｈ７，６３チ；Ｈ６，３５ｑ
６；０１９．９２％；　Ｓ　３．８０係 実施例１４ テトロヒドロコリナンテインメタンスルホン酸塩の調製 メタンスルホン酸０．４８ｇ（５０ミ！７モル）を９５
％純度のエタノール２０プに溶解し、これにＴＨＣＮｌ
、８５　、？　（５０ミリモル）を添加した。

これにより、ＴＨＣＮは常温で溶液となった。（冷凍中
で結晶化は全く起らなかった）。溶液を回転蒸発器によ
り５０℃で蒸発乾燥した。残渣をエタノール２０ＴＬｌ
に溶解した。冷凍器中で結晶化析出した塩を吸引により
濾過分離し、乾燥カプセル中１２０℃で乾燥して結晶１
．２８．ｌｉｔを得た。ｍ、　ｐ、　２４３−２５０℃
（１７５℃から塩基が昇華）；〔α〕−〇＝−２７．５
０（メタノール中Ｃ；０．２）。母液からはさらに結晶
質０．３８ｇを得た。理論収率７１．１チ。

元素分析：０２２Ｈ３ＯＮ２°ｓ　ｘ　ＣＨ３５ｏ３Ｈ
（分子量３３− ４６６．６２　） 計算値：Ｃ５９，２０％；Ｈ７，３４％；Ｈ６，００％
；０２０．５７チ：　Ｓ　６．８７％ 実測値；Ｃ５９，４２％；Ｈ７，６１％；Ｈ５，８２％
；０２０．１５％：Ｓ７．＋１０％ 実施例１５ テトラヒドロコリナンティン燐酸二水素地の□ 調製 ８５％燐酸０．５７６ｇ（５０ミリモル）を９５チ純度
のエタノール２０　ｍｌで希釈し、これにＴＨＣＮｌ、
８５．９　（５０ミリモル）全添加した。これにより、
ＴＨＣＮは常温で溶液となった（冷凍中で結晶化は全く
起らなかった）。溶液全段１転蒸発器により５０℃で蒸
発乾燥した。残渣を純度９５ｅＩｊのエタノールに溶解
し、その後これにジエチルエーテルを結晶化し始めるま
で一滴ずつ添加した。沈析した塩を吸引にょシ濾過分離
し、乾燥カプセル中１２０℃で乾燥して結晶１．９４ｇ
を得た。ｍ、ｐ、１６６　１６７℃；〔α几−−２４．
５°（メタノール中Ｃ＝０．２）。理論収率３４− ７６．９％であった。

元素分析：Ｃ２２Ｈ６ｏＮ２ｏ３×Ｈ３ＰＯ４×２Ｈ２
ｏ（分子量５０４．２２） 計算値：Ｃ５２，３８％；Ｈ７，３９％；Ｈ５，５５％
；０２８．５４％；Ｐ６．１４％ 実測値：　Ｃ５２，１５％；Ｈ７，０８％；Ｈ５，３６
％；０２９．５１％；Ｐ５．９０％ 実施例１６ テトラヒドロコリナンテイン蓚酸塩の調製蓚酸二水和物
０．３１５ｇ（２５ミ！Ｊモル）を分析的に純粋なメタ
ノール６０ｍ１に溶解した。

これにＴＨＣＮｌ、８５９　（５０ミリモル）を添加し
、この混合物を湯浴により　ＴＨＣＮが溶解するまで加
熱し、次いで加温濾過した。冷凍群中放置によって結晶
化析出した塩を吸引によシ濾過分離して結晶１１７ｇを
得た。ｍ、ｐ、２３２　２３３℃；（１５８℃以上で塩
基が昇華）；母液からはさらに結晶質０．３６ｇを得た
。理論収率７２チであった。

元素分析：Ｃ２２Ｈ３ｏＮ２０３×杯Ｃ２Ｈ２０４×≠
Ｈ２ｏ（分子量４２４．５３） 計算値：Ｃ６５，０７％；Ｈ７，６０％；Ｈ６，６０％
：０２０．７３ｑ６ 実測値：　Ｃ６５，２９％；Ｈ７，６３％：Ｈ６，５８
％；０２０．５０チ 実施例１７ テトラヒドロコリナンテイン酸の潤製 □−１１−雫−□１、　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　−一一一、１．．。

テトラヒドロコリナンティン５，１ｉ（１３，５ミリモ
ル）を２Ｎ塩酸５００ｍ１１！で環流下６時間加熱した
。常温まで冷却した後、外部冷却しながら２Ｎ水酸化す
）　ＩＪウム水溶液を一滴ずつ添加することによって−
を約９に調整した。未加水　　。

分解テトラヒドロコリナンティン０．１４．９を２００
　ｍｌ量のメチレンクロライドで２回抽出することによ
って除去した。水溶液を氷酢酸で−６〜６．５まで酸性
にしだ。水性相の重量に対して２０チの硫酸アンモニウ
ムを添加した後、３００ｍ／！ｉのメチルエチルケトン
で３同抽出を行った。混合した有機相を無水硫酸す）　
ＩＪウムで乾燥し、次いで回転蒸発器で蒸発乾燥して残
渣４．５７ｇを得た。これをメチルエチルケトンで再結
晶化して結晶３．８３ｇ’ｉ得た。メチルエチルケトン
２００　ｍｌで再結晶化し、真空中１１０℃で乾燥した
後、結晶質テトラヒドロコリナンテイン酸３１７ｇを得
た。ｍ、ｐ−２４５２４８℃（分解）；〔α〕２Ｄ。−
一１３８°（ピリジン中ｃ−（１２）。理論収率６４２
％。

元素分析：Ｃ２１Ｈ２８Ｎ２０３　×ｖ２Ｈ２０（分子
！３６５．４７　）ｄｌ−算値：　Ｃ６９，０２％；Ｈ
８，００％；Ｈ７，６６％：０１５．３２％ 実測値：　Ｃ６８，９２％　；Ｈ８，０９％；Ｈ７，４
３％；０１５．５６チ 遊離酸は水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カ
ルシウムまたはアンモニア水溶液などの無機塩基、ある
いはアミン類でその相応塩に転化することができる。

すでに述べたように、本発明による化合物は血圧降下作
用が優れており、並びに血管拡張性および中枢神経系作
用性が顕著である。従って、上記化合物は好ましくは高
血圧防止剤として使３７− 用される。

次に記載する薬理学的調査の場合、ラウパシン（アノ−
マリシン）は常に比較化合物として使用するものである
。

本発明による化合物Ｔ　ＨＣＮおよびＤＨＣＮの血圧降
下作用を経口投薬後の自発的高血圧のラットについて調
査し、そしてアノ−マリシンの場合と比較ｌ〜だ。心臓
収縮血圧および心拍数のラットについての測定に使用し
た方法はＡｒｚｎｅｉｍｉ　ｔｔｅｌ−Ｆｏｒｓｃｈｕ
ｎｇ＋見、１２８５−１２８７／］９６８に記載されて
いる。実験を始める前に、動物を測定過程になじ１せた
。

最初の一連の実験において、心臓収縮血圧および心拍数
を塩化水素塩形態の試験物質の経口投薬後２時間調査［
−だ。この物質を０．２９６の寒天に懸濁させ、１０ｍ
ｅ／ｋｇの容量で投薬した。得られた結果を次の表１〜
３に示す。これら表から３棟の物質すべてが投薬量に依
存するごとく血圧を降下させていることがわかる。

３種の場合すべてにおいて、回帰線の計算に３８− より、投薬量と血圧降下度とに統計的にかなシの相関性
があることが示されている（第４表を参照）。アジュマ
ルシンについては、投薬量５６ｍｙ／ｋｇの場合、降下
は約１８％の最高に達し、投薬量１００　ｍ９／ｋｌ１
７　までこれを越えることができなかった。ＤＨＣＮと
の比較の結果、両方の投薬量活性度曲線は平行に延び（
Ｐ＝０．３０）、Ｐ＝０６５の両線の間隔はＯとさほど
異ならなかった。一方、ＴＨＣＮについての投薬量活性
度曲線は急勾配であり、作用はより高い投薬量で強力で
ある。

心拍数は３種の物質によるすべての場合はとんど影響が
ない。すなわち、傾向性も投薬量依存性も認め°ること
かできない。

さらに一連の実験において、血圧降下の経時経過を調査
した。この目的で、自発性高血圧のラットを経口によシ
ＤＨＣＮ１０１す／ｋｇおよびＴＨＣＮ５■／ｋｇまた
は１０■／に９で治療した。各場合、６または１２匹の
治療情動物について治療後一定時間で測定した。

得られた結果を表５および６に示す。ＤＨＣＮ（１０ｍ
９／ｋｇ）およびＴＨＣＮ　（５■／ｋｇ）は作用が同
じであり、投薬後４０分でその最高に達する。

その後、血圧は再び最初の値に上昇した。ＴＨＣＮ（１
０１ｎ９／ｋｇ）は作用がより強い。投薬後３０分で最
高降下３０チが達成される。投薬後６時間、血圧は依然
はっきりと最初の値より低い。

心拍数はＴＨＣＮ　５　ｒＲ９／に９の投薬後、変化し
なかった。ＤＨＣＮ　（１０ｍ９／ｋｇ）およびＴＨＣ
Ｎ　（１０ｍ９／に！？　）の投薬後、上昇は観察する
ことができ、統計的にかなりの領域にとどマツていた。

実験の結果、特にＴ）（ＣＮは経口投薬の場合、血圧降
下作用がアジ−マリシンよりも明らかに強くかつ長続き
した。

さらに異なる種類についての実験において、末梢抵抗な
らびに血管拡張効果について、本発明の化合物の降下作
用を確かめた。本発明による化合物は拮抗性を示し、か
く如く、収縮剤、例えばノアアドレナリン、アドレナリ
ンおよびニコチン、に対しての毒性防止効果を示す。

さらに薬理学的調査において、ＴＨＣＮは特に中枢神経
系作用性および抗不整脈性があることが確かめられた。

かく如く、ハツカネズミには、ＴＨＣＮの投薬後、投薬
量に依存して（投薬量５〜２０■／ｋ１７の場合）鎮静
作用および体温降下作用があることがわかった。同動物
かつ同投薬量範囲では、本発明による化合物はヒドロキ
シトリプトファンによって生じた「ヘッドトウィッチ」
症候群の防止を示した（　Ｂｒ１ｔ、Ｊ、Ｐｈａｒｍａ
ｃｏｌ、＋２０．１０６−１２０／１９６３による実験
手順）。

従って、ＴＨＣＮには、中枢抗セロトニン作用がある。

さらに、ＴＨＣＮはハツカネズミに（１０〜２０ｍ９／
ｋｙ　の投薬量で）経口投薬した後、アポモルヒネによ
って生じた常開症を増強する（７°シコフ丁ラマコロジ
イ、５０．１／１９７６の方法について）ことがわかっ
た。このことはＴＨＣＮにドハーミン性の中枢神経刺激
性があることを示している。

これに対比して、この投薬量範囲で、ＤＥＣＮお４１− よびアジ−マリシンは中枢神経系に作用する性質を全く
示さない。

ＤＨＣＮおよびＴＨＣＮの抗不整脈効果をハッカネズミ
およびラットについて調査した。その結果、ＴＨＣＮは
内腹膜投薬後、クロロホルムによって生じた不整脈を投
薬量に依存して防止することがわかった（　Ｊ、Ｐｈａ
ｒｍａｃｏｌ、Ｅｘｐｔｌ、Ｔｈｅｒｚｌ　６０　＋２
２〜３１／１９６８の方法について）。ウレタン麻酔し
たラットに静脈内投薬（２〜５ｍ９／に９）シた後、Ｔ
ＨＣＮ　した後、ＴＩ（ＣＮｉｄまたアコニチン誘発の
不整脈に対する保護を示した（　Ｊ、Ｐｈａｒｍａｃｏ
ｌ、Ｅｘｐｔｌ。

Ｔｈｅｒ、、１６０，２２　３１／１９６８の方法につ
いて）。

一方、アジ−マリシンは上記両方のモデルでの抗不整脈
効果を全く示さなかった。

本発明による化合物の毒性は静脈、山腹膜および経口投
薬についての表８に示されたＬＤ５ｏ値かられかること
ができる。従って、ＴＨＣＮ、ＤＨＣＮおよびアジュマ
ルシンの毒性はｅｌとんど同じであるとわかる。

しかしながら、上記の薬理上および毒性上の４２− 調査から、本発明による化合物およびＤＨＣＮの活性の
期間および強さは公知の比較化合物アジ−マリシンのも
のよシ太である。また、ＴＨＣＮには、特に中枢神経系
に影響を及ぼす好適な作用および抗不整脈作用がある。

示された薬理学的活性曲線に基づいて、本発明による化
合物は次の諸病気の治療に適している。

１、　中枢および／または末梢循環器障害２、不整脈 ３、　症状がセロトニンおよび／またはトノやミンの代
謝の障害に因る中枢神経系の病気４、高血圧 ５、上記病気の併発 第１頁の続き ２２１１００　）　　　　　　　　６６７５−４Ｃ（ｌ
　　明　者　シュヤム・スンダー・カッチルニー ドイツ連邦共和国デー−７５００カ ールスルーへ４１ベラプロネル。

シュトラーセ８アー ［相］発　明　者　ベルナルト・ルイス・ガバルトドイ
ツ連邦共和国デー−７５００カ ールスルーへ３１ギユリツヒシユ トラーセ４４ ９８８−

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、　　　　　一般式（１） （式中、Ｒは水素原子、アルカリ金属原子、アンモニウ
   ム基、アミン残基、または炭素原子数４までのアルキル
   基である）のコリナンテイン誘導体、またはその薬理学
   的許容可能な酸付加塩であるコリナンテイン籾導体。 ２、　前記一般式（１）においてＲはメチル基であるテ
   トラヒドロコリナンティンせたはその薬理学的許容可能
   な酸付加塩である和許趙求の範囲第１項記載のコリナン
   ティン銹導体。 ３、前記一般式（１）においてＲは水素原子であるテト
   ラヒドロコリナンティン酸、その無機塩基との塩又はそ
   の薬理学的許容可能なアミンとの地である特許請求の範
   囲第１項記載のコリナンテイン誘導体。 ４、　（ａ）　　コリナンティンおよび／またはジヒド
   ロコリナンティンあるいはこれら２秒の化合物を含有す
   る天然混合物を水添し、 （ｂ）　　かくの如く形成したテトラヒドロコリナンテ
   ィンをケン化させてその遊離酸（Ｒ＝Ｈ）にするか、あ
   るいはエステル交換させる（Ｒはエチル、グロビルまた
   はブチル）、 （ｃ）　　この遊離酸（Ｒ＝Ｈ）を任意にＣ４〜ｃ４ア
   ルキルエステルへ転化させるか、あるいは無機塩基また
   は薬理学的許容可能なアミンＶＣよシその塩へ転化させ
   、 （ｄ）　　上記工程ａ）　、　ｂ）および／撞たはＣ）
   を行った後得られた反応溶液を任意に無機酸または有機
   強酸と反応させ、その相応酸付加塩を形成する、ことを
   特徴とする特許請求の範囲第１項に記載のコリナンデイ
   ン銹導体の製造方法。 ５、水添は貴金属触媒捷たは活性ニッケル触媒を使用し
   て行うことを特徴とする特許請求の範囲第４項に記載の
   方法。 ６、貴金属触媒がパラジウム、白金またはロジウムであ
   ることを特徴とする特許請求の範囲第５項に記載の方法
   。 ７、　触媒が木炭に担持されたパラジウム、珪藻土に担
   持されたニッケル、またはラネーニッケルであることを
   特徴とする特許請求の範囲第５項に記載の方法。 ８、水添は原料として使用のアルカロイドのアルコール
   溶液またはアルコール水溶液中で行うことを特徴とする
   特許請求の範囲第４項から第７項までのいずれかの項に
   記載の方法。 ９、水添は５０〜１１０パールの圧力かつ２０〜１００
   ℃の温度で行うことを特徴とする特許請求の範囲第４項
   から第８項までのいずれかの項に記載の方法。 １０、特許請求の範囲第１項から第３項才での項のいず
   れかの項に記載の少なくとも１釉の化合物を含有する製
   薬組成物。 １１、　　ジヒドロコリナンティンの高血圧防止剤とし
   ての用途。