KR101693713B1 - 혈소판 응집 억제용 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 혈소판 응집 질환의 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것으로서, 보다 상세하게는 N-(1-(3-브로모-4-(피페리딘-4-일옥시)벤질)피페리딘-4-일)벤조[b]티오펜-3-카르복사미드 화합물을 유효성분으로 함유하는 혈소판 응집 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 또는 건강식품에 관한 것이다. 상기 화합물을 포함하는 본 발명의 조성물은 혈소판의 응집을 억제하여 혈전의 형성을 방지함으로써, 혈소판의 응집으로 인해 발생할 수 있는 다양한 질환, 예컨대 혈소판의 응집으로 인한 순환기 질환, 예를 들면, 혈전증, 또는 동맥경화증의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
Description
본 발명은 혈소판 응집 억제용 조성물에 관한 것으로서, 보다 상세하게는 혈전, 색전과 관련이 있는 다양한 질병들의 예방 또는 치료에 사용될 수 있는 혈소판 응집 억제용 조성물에 관한 것이다.
혈액은 산소, 영양분, 노폐물의 운반 기능과 완충작용, 체온유지, 삼투압 조절 및 이온 평형 유지, 수분 일정유지, 액성 조절작용, 혈압의 유지 및 조절, 생체방어 등 다양한 중요 기능들을 한다. 생체 내에서 혈액은 복잡하고 정교한 조절 시스템에 의해 항상 평형을 이루고 있어 정상적인 상태에서는 출혈이나 혈전 등에 의해 흐름이 방해받지 않는다. 그러나 여러 가지 요인으로 이러한 평형상태가 깨지면 혈관의 흐름이 원활하지 못하여 순환기 질환이 발생된다. 순환기 질환 중 가장 대표적인 경우가 동맥경화증인데, 동맥경화증은 심장이나 뇌 등 중요장기에 허혈성 상태를 초래하여 심근경색이나 뇌경색을 일으키는 매우 위험한 질환이다.
질병관리본부에서 발표한 한국인의 사망원인에 대한 자료에 의하면, 뇌출혈, 동맥경화증, 심근경색 등과 같은 순환기 장애로 인해 사망하는 환자의 수가 암 이상으로 높은 것으로 나타나 있다(비특허문헌 1). 이러한 순환기 장애 질환의 높은 발병률의 원인은 식생활의 서구화와 스트레스 등 여러 요인에 의한 동맥경화증, 비만, 당뇨병 등의 만성 성인병 유병률의 증가에 있을 것으로 생각된다. 특히, 동맥경화로 인한 관상혈관의 폐색이나 막힘은 심근 전체로의 혈행을 감소시키고, 결과적으로 심장 기능의 부전을 유발할 수 있다.
동맥경화증은 지질대사의 이상과 혈관의 염증, 동맥혈전의 형성으로 대변되는 질환으로서, 특히 동맥혈전의 형성은 동맥경화증의 급·만성 합병증으로 나타나고, 고혈압, 심근경색, 뇌졸중을 일으키는 주요 위험인자로 알려져 있다. 혈소판은 이러한 동맥혈전의 주요 구성 요소이며, 또한 동맥경화 플라크(plaque)의 발생과 진행에도 관여한다고 알려져 있다(비특허문헌 2).
동맥경화가 발생하면 혈관은 기능이 약화되고 유연성도 감소하여 약한 자극에도 쉽게 파열될 수 있으며, 이때 혈관 내벽의 콜라겐 등과 같은 세포외 기질이 노출되면 혈액 중의 혈소판이 점착, 활성화, 응집되고 혈액응고계를 활성화하여 급속한 혈전을 형성하게 된다. 이와 같이 심혈관 기능 저하 및 부전을 유발함으로써 삶의 질을 저하시키는 동맥혈전의 형성을 사전에 예방하기 위한 방법으로 혈류의 유지 및 혈전 형성 억제가 매우 중요한 것으로 인식되고 있다.
혈관 내의 과다한 혈전 생성은 혈액 순환을 방해하며, 심한 경우 혈관을 막아 심혈관계 및 뇌 조직의 심각한 손상을 나타내어 혈전증(thrombosis)을 야기한다. 혈전증은 혈관내피세포의 이상, 혈액응고인자(XII 인자, XI 인자, IX 인자, X 인자 등) 및 혈액응고효소(트롬빈, 프로트롬빈 효소)의 과다한 응고 활성, 혈소판 응집 및 생성된 혈전의 용해 시스템의 비정상적 작용 등이 그 원인으로 알려져 있으며, 이러한 원인들은 개별적 또는 복합적으로 작용하여 혈관 내 과도한 혈전생성을 야기한다(특허문헌 1). 이러한 혈전증은 동맥 혈전증(atherothrombotic diseases), 정맥 혈전증(phlebothbombosis), 간문맥 혈전증(hepatic protal vein thrombitis), 폐동맥 색전증(pulmonary thromboembolism), 만성정맥허혈(chronic limbischemia), 하지정맥류(varicose vein), 심부정맥혈전증(deep vein thrombosis diseases), 협심증(anginapectoris), 뇌경색(cerebral infarction), 뇌출혈(cerebral hemorrhage) 등을 일으키며, 또한 감염 또는 혈관의 손상, 수술 후의 합병증, 응고성 질환 등을 일으킨다. 동맥 혈전은 국소 폐색에 의한 심각한 질환을 야기하는 반면, 정맥 혈전은 주로 원거리 폐색, 또는 색전을 야기한다.
따라서, 혈소판 응집억제 또는 혈전용해 작용을 하는 의약은 혈전, 색전과 관련이 있는 질병들, 즉 심근경색, 협심증, 혈전성 정맥염, 동맥색전증, 관상 및 뇌동맥혈전증, 말초혈관 또는 심부정맥혈전증, 임의 혈관의 동맥혈전증, 정맥혈전증,허혈성 뇌경색, 동맥경화증, 고혈압, 폐고혈압, 뇌경색, 뇌졸증, 만성동맥폐색증, 폐경색, 뇌색전증, 신장색전증, 혈전색전증 및 지주막하 출혈 후의 병적 증상, 경피적 관상동맥 성형술(PTCA) 및 스텐트(stent) 삽입 시의 혈전 생성, 스텐트 설치 후의 재협착, 카테터 혈전성 폐색 또는 재폐색, 급성 관상동맥 증후군, TIA(일과성 뇌허혈 발작 또는 급성 뇌혈관 증후군), 심부전증, 허혈성 병인에 의한 가슴통증, X 증후군, 진성당뇨병의 예방 및 치료에 사용될 수 있다.
혈전 치료법은 크게 혈소판 응집 억제와 혈액응고 예방 및 혈전용해 등으로 나누어지며, 이중 혈전증의 예방에는 항혈소판 요법이 가장 효과적이라고 알려져 있다. 혈소판의 응집을 억제하는 약제들로는 프로스타글란딘(prostaglandin) 대사를 억제하여 트롬복산(thromboxane)의 발생을 줄이거나 혈소판 내에서 cAMP양을 줄이는 역할을 하는 아스피린, 인도메타신(indomethacin) 등의 비스테로이드성 항염제들이 있다. 특히, 아스피린은 세포막의 아라키돈산(arachidonic acid)으로부터 혈소판 응집 유도물질인 프로스타글란딘류를 합성하는 시클로옥시게나아제(cyclooxygenase)를 불가역적으로 아세틸화시켜서 트롬복산 A2의 합성을 억제하는데, 혈소판은 단백질 합성 능력이 없으므로 새로운 효소를 가진 혈소판이 출현할 때까지 혈소판 응집 억제 효과가 유지되고 그 기간은 약 10일이 소요된다.
그러나, 상기 아스피린과 같은 비스테로이드성 항염제들은 효과는 뛰어나지만 선택성이 적고 빈번한 위장장애로 인한 출혈위험 증가, 위 천공, 무과립구증, 재생 불량성 빈혈 등의 혈액계에 대한 치명적인 부작용, 간 독성 유발, 정신신경계 부작용을 유발하는 단점이 있다. 이러한 문제를 해결하기 위하여 이들의 위 흡수를 방해하기 위한 약제의 개발, 주사를 이용한 약물 투여, 간에서 대사된 후 활성화되는 프로드러그(prodrug)의 개발 등이 시도되어 왔으나, 이들 중 어느 방법도 심각한 부작용의 발생빈도를 줄이는데는 큰 효과를 거두지 못하였다(특허문헌 2). 또한, 혈전성 질환의 예방과 치료에 헤파린, 쿠마린, 아스피린, 유로키네이즈 등의 다양한 항응고제, 항혈소판제, 혈전용해제 등이 사용되고 있으나, 이들은 가격이 매우 높을 뿐 아니라 출혈성 부작용과 위장장해 및 과민반응 등으로 그 사용이 한정되고 있는 실정이다(특허문헌 3).
이에, 본 발명자들은 혈소판의 응집 현상을 효과적으로 억제하여 혈전증의 예방 또는 치료용으로 사용할 수 있는 인체에 유해하지 않은 안전한 물질을 연구하였고, N-(1-(3-브로모-4-(피페리딘-4-일옥시)벤질)피페리딘-4-일)벤조[b]티오펜-3-카르복사미드(N-1-(3-bromo-4-(piperidin-4-yloxy)benzyl)piperidin-4-yl)benzo[b]thiophene-3-carboxamide) 화합물(이하, '화학식 1로 표시되는 화합물', 또는 '화학식 1의 화합물'이라 함)이 혈소판 응집에 대하여 우수한 억제 효과를 나타내어 혈전증, 동맥경화증과 같이 혈전, 색전과 관련이 있는 다양한 질환 증상의 개선에 효과를 보인다는 사실을 밝힘으로써 본 발명을 완성하였다.
질병관리본부 (2006), 심·뇌혈관질환의 이해 <심근경색 및 뇌졸중 현황>
Zaverio M. Ruggeri (2002), Nature Medicine, 8(11); 1227-1234
본 발명은 화학식 1로 표시되는 화합물을 유효성분으로 함유하는 혈소판 응집 질환의 예방 또는 치료용 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 화학식 1로 표시되는 화합물을 유효성분으로 함유하는 혈소판 응집 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
또한, 화학식 1로 표시되는 화합물을 유효성분으로 함유하는 혈소판 응집 질환 증상의 완화용 건강식품을 제공한다.
본 발명은 화학식 1로 표시되는 화합물을 유효성분으로 함유하는 혈소판 응집 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
[화학식 1]
본 발명에 있어서, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물에 포함되는 치환기인 Br은 임의의 다른 할로겐 원자, 예컨대 F, Cl 또는 I로 제한없이 치환될 수 있다.
본 발명의 한 구현예에 따르면, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은, 예를 들면, 하기 반응식 1에 나타난 바와 같이, 화학식 2로 표시되는 화합물과 화학식 3으로 표시되는 화합물을 축합제 및 염기와 함께 유기용매에서 축합반응시켜 화학식 4로 표시되는 화합물을 얻는 단계(단계 1); 및 상기 단계 1에서 얻은 화학식 4로 표시되는 화합물의 보호기인 t-부톡시카르보닐(Boc)기를 제거하여 화학식 1로 표시되는 화합물을 얻는 단계(단계 2)를 포함하는 제조 방법에 의해 제조될 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다.
[반응식 1]
본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 상기 단계 1에 있어서, 사용 가능한 축합제는 비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스피닉 클로라이드(BOP-Cl), 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(BOP), 디페닐포스포닐아자이드(diphenylphosphonylazide, DPPA) 등의 유기포스포러스 계열의 시약; 디시클로헥실카르보디이미드(DCC), 디이소프로필카르보디이미드(DIC), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드(EDC) 등의 카르보디이미드 계열의 시약; N,N-카르보닐디이미다졸(N,N-carbonyldiimidazole), O-벤조트리아졸-N,N,N',N'-테트라메틸-우로니늄-헥사플루오로포스페이트(HBTU) 등이 있으나 이에 한정되는 것은 아니다. 이때, 반응을 촉진하고 수율을 높이기 위해 N,N-디메틸아미노피리딘(DMAP), 피리딘, 트라이에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, DBU 등의 유기염기; 나트륨비카르보네이트, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등의 무기염기를 사용할 수 있다.
또한, 반응에 사용할 수 있는 유기용매는 테트라히드로퓨란, 디옥산, 디클로로메탄, 1,2-디메톡시에탄 등의 에테르계 용매; 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등의 방향족 히드로카본 용매; 디메틸포름아미드(DMF), 디메틸설폭사이드, 아세토니트릴 등을 단독 또는 혼합하여 사용할 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다.
아울러, 반응 온도는 0℃에서 용매의 비등점 사이에서 수행하는 것이 바람직하고, 반응 시간은 특별한 제약은 없으나, 0.5-10시간 동안 반응하는 것이 바람직하다.
본 발명의 다른 바람직한 구현예에 따르면, 상기 단계 2는 상기 단계 1에서 얻은 화학식 4로 표시되는 화합물을 산 조건하에 보호기를 제거하는 반응을 하여 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다. 구체적으로, 상기 단계 2에서 사용가능한 산으로는 염산, 황산, 메탄설폰산, 트리플루오로아세트산 등이 있으나 이에 한정되는 것은 아니다. 또한, 반응 용매는 테트라히드로퓨란, 디옥산, 디클로로메탄, 1,2-디메톡시에탄 등의 에테르계 용매; 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등의 방향족 히드로카본 용매; 메탄올, 에탄올 등의 알코올계 용매; 디메틸포름아미드(DMF), 디메틸설폭사이드, 아세토니트릴 등을 단독 또는 혼합하여 사용할 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다.
아울러, 반응 온도는 0℃에서 용매의 비등점 사이에서 수행하는 것이 바람직하고, 반응 시간은 특별한 제약은 없으나, 0.5-10시간 동안 반응하는 것이 바람직하다.
본 발명에 있어서, 상기 혈소판 응집 질환은 혈소판의 응집으로 인해 초래되는 임의의 질환을 제한없이 포함하는 의미로서, 바람직하게는 혈소판 응집으로 인한 순환기 질환을 나타내지만 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 혈소판 응집으로 인한 순환기 질환은 혈전증, 동맥경화증, 심근경색, 협심증, 혈전성 정맥염, 허혈성 뇌경색, 뇌출혈, 고혈압, 폐고혈압, 뇌경색, 뇌졸중, 만성동맥폐색증, 폐경색, 하지정맥류, 급성 관상동맥 증후군, TIA(일과성 뇌허혈 발작 또는 급성 뇌혈관 증후군), 심부전증, 허혈성 병인에 의한 가슴통증, X 증후군, 지주막하 출혈 후의 병적 증상 등이 있으나 이에 한정되는 것은 아니다. 또한, 상기 혈전증은 동맥 혈전증, 정맥 혈전증, 간문맥 혈전증, 관상 및 뇌동맥 혈전증, 말초혈관 또는 심부정맥 혈전증, 폐동맥 색전증, 동맥 색전증, 뇌 색전증, 신장 색전증, 혈전 색전증 등이 있으나 이에 한정되는 것은 아니다.
또한, 본 발명에 있어서, '예방'이란 용어는 본 발명의 약학적 조성물의 투여로 인해 혈소판 응집 질환, 바람직하게는 혈소판 응집으로 인한 순환기 질환, 예컨대 혈전증, 동맥경화증 등의 발병을 억제 또는 지연시키거나 완화시키는 모든 과정을 나타내며, 질병의 발생을 차단하는 좁은 의미로 해석되어서는 안된다.
또한, '치료'란 용어는 본 발명의 약학적 조성물의 투여로 인해 본 발명의 약학적 조성물의 투여로 인해 혈소판 응집 질환, 바람직하게는 혈소판 응집으로 인한 순환기 질환, 예컨대 혈전증, 동맥경화증 등의 증세가 호전되거나 이롭게 되는 모든 과정을 나타내며, 해당 질환의 증상이 완전히 사라지는 좁은 의미로 해석되어서는 안된다.
상기 화학식 1의 화합물은 임상 투여시에 경구 또는 비경구로 투여가 가능하며 일반적인 의약품 제제의 형태로 사용될 수 있다. 즉, 화학식 1의 화합물은 실제 임상 투여시에 경구 및 비경구의 여러 가지 제형으로 투여될 수 있는데, 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구 투여를 위한 고형 제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형 제제는 상기 화학식 1의 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 탄산칼슘, 수크로스 또는 락토오스, 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한, 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스티레이트 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구 투여를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁용제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세롤, 젤라틴 등이 사용될 수 있다.
투약 단위는, 예를 들면 개별 투약량의 1, 2, 3 또는 4배로, 또는 1/2, 1/3 또는 1/4배로 함유할 수 있다. 개별 투약량은 유효 약물이 1회에 투여되는 양을 함유하며, 이는 통상 1일 투여량의 전부, 1/2, 1/3 또는 1/4배에 해당한다.
상기 화학식 1의 화합물의 인체 투여량은 체내에서의 활성성분의 흡수도, 불활성화율 및 배설속도, 환자의 연령, 성별, 상태, 질병의 정도 등에 따라 적절히 선택된다. 성인의 경우, 화학식 1의 화합물의 투여량은 0.001∼100 ㎎/㎏이고, 바람직하기로는 0.1∼100 ㎎/㎏이며, 하루 1 내지 수회 나누어 투여될 수 있다.
본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 상기 화학식 1의 화합물은 콜라겐, 트롬빈 등과 같은 약물로부터 유도된 혈소판의 응집을 대조군에 비해 농도 의존적으로 현저하게 억제할 수 있다(도 1 및 도 2 참조). 이로부터, 화학식 1의 화합물을 유효성분으로 함유하는 본 발명의 조성물은 혈소판의 응집에 따라 수반되는 다양한 질환, 예컨대 혈소판의 응집으로 인한 순환기 질환, 바람직하게는 혈전증, 또는 동맥경화증의 예방 또는 치료를 위해 유용하게 사용될 수 있음을 알 수 있다.
또한, 본 발명은 화학식 1로 표시되는 화합물을 유효성분으로 함유하는 혈소판 응집 질환 증상의 완화용 건강식품을 제공한다.
본 발명에 있어서, 상기 혈소판 응집 질환은 혈소판의 응집으로 인해 초래되는 임의의 질환을 제한없이 포함하는 의미로서, 바람직하게는 혈소판 응집으로 인한 순환기 질환을 나타내지만 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 혈소판 응집으로 인한 순환기 질환은 혈전증, 동맥경화증, 심근경색, 협심증, 혈전성 정맥염, 허혈성 뇌경색, 뇌출혈, 고혈압, 폐고혈압, 뇌경색, 뇌졸중, 만성동맥폐색증, 폐경색, 하지정맥류, 급성 관상동맥 증후군, TIA, 심부전증, 허혈성 병인에 의한 가슴통증, X 증후군, 지주막하 출혈 후의 병적 증상 등이 있으나 이에 한정되는 것은 아니다. 또한, 상기 혈전증은 동맥 혈전증, 정맥 혈전증, 간문맥 혈전증, 관상 및 뇌동맥 혈전증, 말초혈관 또는 심부정맥 혈전증, 폐동맥 색전증, 동맥 색전증, 뇌 색전증, 신장 색전증, 혈전 색전증 등이 있으나 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 화학식 1의 화합물은 혈소판 응집 질환 증상의 완화를 목적으로 건강식품에 첨가될 수 있다. 상기 화학식 1의 화합물을 식품 첨가물로 사용할 경우, 이를 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용될 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다. 또한, 유효 성분의 혼합양은 사용 목적(예방, 건강 또는 치료적 처치)에 따라 적합하게 결정될 수 있다. 일반적으로, 식품 또는 음료의 제조시에는 상기 화학식 1의 화합물이 원료에 대하여 30 중량% 이하, 바람직하게는 15 중량% 이하의 양으로 첨가된다. 그러나, 건강 및 위생을 목적으로 하거나 또는 건강 조절을 목적으로 하는 장기간의 섭취의 경우에는 상기 양은 상기 범위 이하일 수 있다.
상기 식품의 종류에는 특별한 제한은 없다. 상기 물질을 첨가할 수 있는 식품의 예로는 육류, 소세지, 빵, 쵸코렛, 캔디류, 스넥류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 차, 드링크제, 알콜 음료 및 비타민 복합제 등이 있으며, 통상적인 의미에서의 건강식품을 모두 포함한다.
아울러, 본 발명의 건강음료 조성물은 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물에는 포도당, 과당과 같은 모노사카라이드, 말토스, 슈크로스와 같은 디사카라이드, 및 덱스트린, 사이클로덱스트린과 같은 폴리사카라이드, 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이 있다. 감미제로서는 타우마틴, 스테비아 추출물과 같은 천연 감미제나, 사카린, 아스파르탐과 같은 합성 감미제 등을 사용할 수 있다.
상기 외에도 화학식 1의 화합물은 여러가지 영양제, 비타민, 전해질, 풍미제, 착색제, 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알콜, 탄산 음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그 밖에 상기 화학식 1의 화합물은 천연 과일쥬스, 과일쥬스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다.
본 발명의 화학식 1의 화합물을 포함하는 조성물은 혈소판의 응집을 억제하여 혈전의 형성을 방지함으로써, 혈소판의 응집으로 인해 발생할 수 있는 다양한 질환, 예컨대 혈소판의 응집으로 인한 순환기 질환, 바람직하게는 혈전증, 또는 동맥경화증의 예방 또는 치료에 사용될 수 있다.
도 1은 화학식 1의 화합물의 콜라겐 유도 혈소판 응집에 대한 억제 효과를 보여주는 그래프이다.
도 2는 화학식 1의 화합물의 트롬빈 유도 혈소판 응집에 대한 억제 효과를 보여주는 그래프이다.
도 2는 화학식 1의 화합물의 트롬빈 유도 혈소판 응집에 대한 억제 효과를 보여주는 그래프이다.
이하, 본 발명을 실시예에 의해 상세히 설명한다.
단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
실시예 1. N-(1-(3-브로모-4-(피페리딘-4-일옥시)벤질)피페리딘-4-일)벤조[b]티오펜-3-카르복사미드(화학식 1의 화합물)의 제조
<1-1> tert-부틸 4-(4-((4-(벤조[b]티오펜-2-카르복시아미도)피페리딘-1-일)메틸)-2-브로모페녹시)피페리딘-1-카복실레이트(화학식 4의 화합물)의 제조
벤조티오펜-3-카르복실산 40 ㎎(0.22 m㏖)과 tert-부틸 4-(4-((4-아미노피페리딘-1-일)메틸)-2-브로모페녹시)피페리딘-2-카르복실레이트 109 ㎎(0.24 m㏖)을 5 ㎖의 N,N-디메틸포름아미드로 용해시킨 후, 비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스피닉 클로라이드(BOP-Cl) 84 ㎎(0.33 m㏖)과 트리에틸아민 92 ㎕(0.66 m㏖)을 가하고 상온에서 16시간 교반하였다. 30 ㎖의 물을 가하고 30 ㎖의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 소금물로 세척한 후 무수황산마그네슘(MgSO4)으로 건조시키고, 여액을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올, 30:1, v/v)로 정제하여 노란색의 목적화합물을 82%의 수율로 112 ㎎(0.18 m㏖)을 얻었다.
Rf=0.23 (디클로로메탄:메탄올, 30:1, v/v)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.79-7.89 (m, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.35-7.45 (m, 2H), 7.17 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.02 (d, J = 7.8 Hz, NH), 4.50-4.60 (m, 1H), 3.94-4.08 (m, 1H), 3.58-3.70 (m, 2H), 3.43-3.55 (m, 2H), 3.43 (s, 2H), 2.80-2.90 (m, 2H), 2.11-2.22 (m, 2H), 2.00-2.10 (m, 2H), 1.81-1.91 (m, 4H), 1.51-1.69 (m, 2H), 1.47 (s, 9H).
<1-2> N-(1-(3-브로모-4-(피페리딘-4-일옥시)벤질)피페리딘-4-일)벤조[b]티오펜-3-카르복사미드의 제조
상기 단계 1에서 얻은 화합물 110 ㎎(0.17 m㏖)을 5 ㎖의 디옥산에 용해시킨 후 2 ㎖의 HCl(con.)을 가하고 2 시간 상온에서 교반하였다. 용매를 감압농축하여 흰색 고체의 목적화합물을 99%의 수율로 90 ㎎(0.17 m㏖)을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.32 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.89 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.56 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.45-7.35 (m, 2H), 7.26 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.88-4.95 (m, 1H), 4.28 (s, 2H), 4.12-4.20 (m, 1H), 3.51-3.58 (m, 2H), 3.36-3.44 (m, 2H), 3.24-3.30 (m, 2H), 3.11-3.19 (m, 2H), 1.92-2.28 (m, 8H).
실시예 2. 혈소판-풍부 혈장(Platelet-rich plasma, PRP)의 분리
실험동물로 7주령의 수컷 스프래그-돌리(Sprague-Dawley) 랫트(무게 200∼250 g)를 사료와 물을 충분히 공급하면서 일주일간 실험실환경에 적응시킨 다음 실험을 실시하였다. 혈액응고를 방지하기 위하여 10 ㎖ 주사기에 3.8% 구연산나트륨 1 ㎖(v/v=1:9)을 넣고 18G 주사바늘을 끼워 준비하였다. 상기 랫트를 에틸에테르로 마취한 상태에서 개복하여 복부 대동맥으로부터 9 ㎖의 혈액을 채혈하였다. 채취한 혈액을 15 ㎖ 튜브로 옮긴 후, 1,200 g에서 10분간 원심분리하여 상층액을 분리하였으며, 분리한 상층액을 혈소판-풍부 혈장으로 혈소판 응집 실험에 사용하였다. 실험 결과는 평균ㅁSD로 표시하였으며, 숫자 자료는 두 그룹간의 t-test를 통해 비교하여 0.05보다 작은 P값에 유의성을 표기하였다.
실시예 3. 화학식 1의 화합물의 혈소판 응집 효과 확인
혈소판 응집은 응집측정기(Lumi-aggregometer, Chrono-Log Co. Harvertown, PA, USA)를 사용하여 비탁법(turbidimetric method)으로 측정하였다. 구체적으로, 응집측정기는 사용하기 5분 전에 예열을 위해 미리 켜 두었고, 또한 45 ㎖의 타이로드 버퍼(NaCl: 3.915 g(134 mM), EDTA: 166.1 ㎎(1 mM), KCl: 111.85 g(3 mM), Glucose: 1.08 g(12 mM), MgCl2: 203.3 ㎎(2 mM), D.W: 500 ㎖, NaH2PO4: 3,4 ㎎(0.3 mM), NaHCO3: 504 ㎎(12 mM), pH : 7.4)에 5 ㎖의 BSA(bovine serum albumin)을 섞어 타이로드+BSA 버퍼를 만든 후, 마찬가지로 사용 5분 전에 37℃ 워터 배스(water bath)에 넣어 두었다.
큐벳에 교반자(stir bar)를 넣고, 296 ㎕의 타이로드+BSA 버퍼, 100 ㎕의 PRP 및 4 ㎕의 응집유도제(콜라겐 또는 트롬빈)을 넣었다. 이때, 먼저 타이로드+BSA 버퍼와 PRP만 넣은 후 5분간 37℃에서 인큐베이션한 다음 기준선(baseline)을 눌러 눈금을 "0"에 맞추었고, 그 후 상기 응집유도제를 처리하였으며, 약물의 효능을 관찰하기 위해 상기 혈소판 응집유도제 처리 5분 전에 0.1 내지 100 nM 농도 범위의 화학식 1의 화합물을 전처리하였다. 최종 농도로 콜라겐 2 ㎍/㎖, 트롬빈 0.2 U/㎖이 되도록 넣은 후 10분 동안 반응시켜 혈소판 응집 여부를 관찰하였다. 응집의 정도는 응집측정기에 연결된 컴퓨터의 Aggro-link 프로그램을 이용하여 확인하였다.
그 결과, 화학식 1의 화합물은 콜라겐 및 트롬빈에 의해 유도되는 혈소판의 응집을 농도 의존적으로 현저하게 억제하였다(도 1 및 도 2).
제조예 1. 화학식 1의 화합물을 포함하는 약학적 조성물의 제조
1. 시럽제의 제조
화학식 1의 화합물을 유효성분 10%(중량/부피)로 함유하는 시럽은 다음과 같은 방법으로 제조하였다. 먼저, 화학식 1의 화합물, 사카린, 당을 온수 80 g에 용해시켰다. 상기 용액을 냉각시킨 후, 여기에 글리세린, 사카린, 향미료, 에탄올, 소르브산 및 증류수로 이루어진 용액을 제조하여 혼합하였다. 이 혼합물에 물을 첨가하여 100 ㎖가 되게 하였다. 상기 시럽제의 구성 성분은 다음과 같다.
화학식 1의 화합물···················· 10 g
사카린························· 0.8 g
당 ·························· 25.4 g
글리세린························ 8.0 g
향미료 ························ 0.04 g
에탄올························· 4.0 g
소르브산························ 0.4 g
증류수 ························· 정량
2. 정제의 제조
유효성분 15 ㎎이 함유된 정제를 다음과 같은 방법으로 제조하였다.
화학식 1의 화합물 250 g을 락토오스 175.9 g, 감자전분 180 g 및 콜로이드성 규산 32 g과 혼합하였다. 상기 혼합물에 10% 젤라틴 용액을 첨가시킨 후, 분쇄해서 14 메쉬체를 통과시켰다. 이것을 건조시키고 여기에 감자전분 160 g, 활석 50 g 및 스테아린산 마그네슘 5 g을 첨가해서 얻은 혼합물을 정제로 만들었다. 상기 정제의 구성 성분은 다음과 같다.
화학식 1의 화합물 ··················· 250 g
락토오스······················· 175.9 g
감자전분························ 180 g
콜로이드성 규산····················· 32 g
10% 젤라틴 용액
감자전분························ 160 g
활석 ·························· 50 g
스테아르산 마그네슘 ··················· 5 g
3. 주사액제의 제조
유효성분 10 ㎎을 함유하는 주사액제를 다음과 같은 방법으로 제조하였다.
화학식 1의 화합물 1 g, 염화나트륨 0.6 g 및 아스코르브산 0.1 g을 증류수에 용해시켜서 100 ㎖을 만들었다. 상기 용액을 병에 넣고 20℃에서 30분간 가열하여 멸균시켰다.
상기 주사액제의 구성 성분은 다음과 같다.
화학식 1의 화합물 ···················· 1 g
염화나트륨······················· 0.6 g
아스코르브산······················ 0.1 g
증류수 ························· 정량
제조예 2. 화학식 1의 화합물을 함유하는 건강식품의 제조
1. 탄산음료의 제조
설탕 5∼10%, 구연산 0.05∼0.3%, 카라멜 0.005∼0.02%, 비타민 C 0.1∼1%의 첨가물과 화학식 1의 화합물(5%)을 혼합하고, 여기에 79∼94%의 정제수를 섞어서 시럽을 만들고, 상기 시럽을 85∼98℃에서 20∼180초간 살균하여 냉각수와 1:4의 비율로 혼합한 다음 탄산가스를 0.5∼0.82%를 주입하여 화학식 1의 화합물을 함유하는 탄산음료를 제조하였다.
2. 건강음료의 제조
액상과당(0.5%), 올리고당(2%), 설탕(2%), 식염(0.5%), 물(75%)과 같은 부재료와 화학식 1의 화합물(5%)을 균질하게 배합하여 순간 살균을 한 후 이를 유리병, 페트병 등 소포장 용기에 포장하여 건강음료를 제조하였다.
3. 야채주스의 제조
화학식 1의 화합물 150 ㎎을 토마토 또는 당근주스 1,000 ㎖에 가하여 건강 증진용 야채주스를 제조하였다.
4. 과일주스의 제조
화학식 1의 화합물 150 ㎎을 사과 또는 포도주스 1,000 ㎖에 가하여 건강 증진용 과일주스를 제조하였다.
Claims (9)
- 화학식 1로 표시되는 N-(1-(3-브로모-4-(피페리딘-4-일옥시)벤질)피페리딘-4-일)벤조[b]티오펜-3-카르복사미드 화합물을 유효성분으로 함유하는 혈전증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물:
[화학식 1]
.
- 삭제
- 삭제
- 청구항 1에 있어서,
상기 혈전증은 동맥 혈전증, 정맥 혈전증, 간문맥 혈전증, 관상 및 뇌동맥 혈전증, 말초혈관 또는 심부정맥 혈전증, 폐동맥 색전증, 동맥 색전증, 뇌 색전증, 신장 색전증 및 혈전 색전증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 약학적 조성물. - 청구항 1에 있어서,
정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제, 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제, 비수성용제, 동결건조제제, 좌제로 이루어진 군으로부터 선택되는 제형을 갖는 약학적 조성물. - 화학식 1로 표시되는 N-(1-(3-브로모-4-(피페리딘-4-일옥시)벤질)피페리딘-4-일)벤조[b]티오펜-3-카르복사미드 화합물을 유효성분으로 함유하는 혈전증 증상의 완화용 건강식품:
[화학식 1]
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- 삭제
- 삭제
- 청구항 6에 있어서,
상기 혈전증은 동맥 혈전증, 정맥 혈전증, 간문맥 혈전증, 관상 및 뇌동맥 혈전증, 말초혈관 또는 심부정맥 혈전증, 폐동맥 색전증, 동맥 색전증, 뇌 색전증, 신장 색전증 및 혈전 색전증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 건강식품.
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|---|---|---|---|
| KR1020150130509A KR101693713B1 (ko) | 2015-09-15 | 2015-09-15 | 혈소판 응집 억제용 조성물 |
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| KR1020150130509A KR101693713B1 (ko) | 2015-09-15 | 2015-09-15 | 혈소판 응집 억제용 조성물 |
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| KR101693713B1 true KR101693713B1 (ko) | 2017-01-06 |
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| KR1020150130509A KR101693713B1 (ko) | 2015-09-15 | 2015-09-15 | 혈소판 응집 억제용 조성물 |
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20240056401A (ko) | 2022-10-21 | 2024-04-30 | 고려대학교 산학협력단 | 신규한 5-페닐-n-(피리딘-3-일)푸란-2-카르복사미드 유도체 및 이의 약학적 용도 |
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-
2015
- 2015-09-15 KR KR1020150130509A patent/KR101693713B1/ko active IP Right Grant
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