TW201815762A - 經尿素及苯基取代之６員環狀胺或內醯胺 - Google Patents

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大衛 里德
馬庫斯 華格納
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Abstract

本發明係關於一種通式(I)之化合物

Description

經尿素及苯基取代之6員環狀胺或內醯胺
本發明係關於一種通式(I)之化合物 其有FPR2調節物之作用且可被用於治療及/或預防至少部分由FPR2介導之病症。
FPR2(別名脂氧素(lipoxin)A4受體、FPRL1、LXA4R、ALXR)係一G-蛋白偶聯受體家族成員，其被證明能針對類花生酸(eicosanoid)家族成員脂氧素A4及其類似物做出反應以介導鈣移動(mobilization)(Maddox et al.,J.Biol.Chem.,1997,272,6972-6978)。該受體被廣泛表現並已被顯示能結合大量不同配體，其包含內源性蛋白(血清類澱粉蛋白A(serum amyloid A))細菌產物(該甲醯胜肽N-甲醯-甲硫胺酸-白胺醯基-苯丙胺酸)、其他脂類衍生物(消退素D1(resolvin D1)(RvD1)及其類似物)及胜肽，其包含神經胜肽(Aβ42)及HIV(gp41及gp120-衍生胜肽)等(Chiang et al.,Pharmacol.Rev.,2006,58,463-487；Fredman and Serhan,Biochem.J.,2011,437,185-197；Migeotte et al.,Cytokine Growth Factor Rev.,2006,17,501-519)。
FPR2配體之廣範圍抗發炎及促消退(pro-resolving)效果已在臨床前模型中顯現。舉例而言，已證明在關節炎、哮喘、心血管疾病、慢性阻塞性肺臟疾病(COPD)、結腸炎、角膜損傷、囊腫纖化症、皮膚發炎、肺和腎纖維化、腎絲球腎炎、移植物抗宿主病(GvHD)、發炎性疼痛、缺血/再灌流損傷、牙周病、腹膜炎、術後疼痛、胰臟炎、視網膜病變及敗血症中LXA4或衍生物或穩定類似物及RvD1或衍生物或穩定類似物之活體內活性(Fredman and Serhan,Biochem.J.,2011,437,185-197；Romano et al.,Eur J Pharmacol.2015,760,49-63；Yatomi et al.,Physiol.Rep.,2015,3,pii,e12628)。已證明該FPR2促效劑17-R-RvD1能降低在關節炎K/BxN血清轉移模型中之關節炎嚴重程度(Norling et al.,JCI Insight,2016,1,e85922)而該穩定促效劑BML-111在該膠原誘導關節炎模型中具有相似作用(Zhang et al.,Inflamm.Res.,2008,57,157-162)。在肺臟疾病中FPR2調節物之潛在用途已被紀錄在文獻中。在哮喘方面，已證明添加LXA4或RvD1或其穩定類似物能夠改善動物模型中的哮喘症狀(Barnig et al.,Sci.Transl.Med.,2013,5,174ra26；Levy et al.,Nat Med.2002,8,1018-23)。已證明在嚴重哮喘患者中LXA4濃度降低(Celik et al.,Clin Exp Allergy,2007,37,1494-1501)。在COPD(Vachier I et al,.J.Allergy Clin.Immunol.,2005,115,55-60)及囊腫纖化症(Karp et al.,Nat.Immunol.2004,5,388-392)患者中見到肺臟LXA4濃度之類似減少情況。活體中RvD1減輕(attenuated)吸煙引起之肺氣腫(Kim et al.,Int.J.Chron.Obstruct.Pulmon.Dis.,2016,11 1119-1128)及17-R-RvD1會減輕肺纖維化，藉由抑制嗜中性白血球發炎及促進肺部復原(Yatomi et al.,Physiol.Rep.,2015,3,pii,e12628)。
除FPR2-配體之抗發炎及促消退效果外，其也被證明對疼痛機制有影響。LXA4已被直接顯示能緩解動物模型中痛覺過敏及骨癌相關疼 痛(Fredman and Serhan,Biochem.J.,2011,437,185-197；Hu et al.,J.Neuroinflammation.2012,9,278)。此外，該FPR2促效劑RvD1已被顯示能降低發炎性疼痛、自發性疼痛及術後(post-operative)疼痛及外科手術後(post-surgical)疼痛(Ji et al.,Trends Neurosci.2011,34,599-609)。
FPR2促效劑之生物性質包含但不限於：調節發炎，調節痛覺過敏，調節促發炎介體產生及/或釋放，調節單核細胞/巨噬細胞/小神經膠質細胞/星狀膠質細胞/樹突細胞及嗜中性白血球遷移及活化，調節淋巴細胞活化，調節先天性淋巴細胞活化，增殖及分化，調節細胞激素產生及/或釋放，調節免疫反應，調節吞噬作用/胞葬作用(efferocytosis)，調節細胞凋亡。此外，FPR2被認為參與調整免疫反應，諸如移植物抗宿主病(GvHD)引起者。
亦已由WO 2015/079692得知作為FPR2調節物之化合物。
本發明之一目標在於提供新穎之調節物化合物，較佳為FPR2活化劑，其較佳比先前技術之化合物具優勢。該新穎化合物應特別適合用於治療及/或預防病症或疾病，該病症或疾病至少部分由FPR2介導。
此目標係藉由本案之申請專利範圍標的達成。
驚訝地發現本發明之化合物係FPR2受體之高效調節物。
本發明係關於一通式(I)之化合物 其中 - X2代表N(L-R4)，及X1、X3及X4代表CH2；或- X2代表N(L-R4)，及X3代表C(O)，及X1及X4代表CH2；或- X4代表N(L-R4)，及X3代表CH2或C(O)，及X1及X2代表CH2；且n 代表0、1或2 R1 代表苯基或5或6員雜芳基，R2代表H、F、Cl、Br、CN、C1-6-烷基、C3-6-環烷基、CHF2、CH2F、CF3、OH、OCHF2、OCH2F、OCF3、O-C1-6-烷基、S-C1-6-烷基、S(O)-C1-6-烷基、S(O)2-C1-6-烷基、O-C3-6-環烷基、S-C3-6-環烷基、S(O)-C3-6-環烷基、S(O)2-C3-6-環烷基、NH2、N(H)(C1-6-烷基)、N(C1-6-烷基)2、N(H)(C3-6-環烷基)、N(C1-6-烷基)(C3-6-環烷基)、NC(O)(C1-6-烷基)、NC(O)(C3-6-環烷基)、NC(O)(3至6員雜環烷基)；R3 代表F、Cl、Br、CHF2、CH2F、CF3、C1-6-烷基、C3-6-環烷基、O-C1-6-烷基、OCHF2、OCH2F、OCF3、S(O)-C1-6-烷基、S(O)-C3-6-環烷基、S(O)2-C1-6-烷基、S(O)2-C3-6-環烷基；L 代表鍵結、C1-6-伸烷基、C(O)、S(O)2、C(CH3)2；及R4 代表H、C1-6-烷基、C3-6-環烷基、3至6員雜環烷基、芳基、5或6員雜芳基，C(O)NH2、C(O)N(H)(C1-6-烷基)、C(O)N(C1-6-烷基)2、C(O)N(H)(C3-6-環烷基)、C(O)N(H)(3至6員雜環烷基)、C(O)N(H)(芳基)、C(O)N(H)(5或6員雜芳基)、C(O)N(C1-6-烷基)(C3-6-環烷基)、C(O)N(C1-6-烷基)(3至6員雜環烷基)、C(O)N(C1-6-烷基)(芳基)、C(O)N(C1-6-烷基)(5或6員雜芳基)、C(O)N(C3-6-環烷基)(C3-6-環烷基)、C(O)N(C3-6-環烷基)(3至6員雜環烷基)、C(O)N(C3-6-環烷基)(芳基)、C(O)N(C3-6-環烷基)(5或6員雜芳基)、C(O)O-(C1-6-烷基)、C(O)O-(C3-6-環烷基)、C(O)O-(3至6員雜環烷基)、 C(O)O-(芳基)、C(O)O-(5或6員雜芳基)、S(O)-C1-6-烷基、S(O)2-C1-6-烷基、S(O)-C3-6-環烷基、S(O)2-C3-6-環烷基、C1-6-伸烷基-OH、C1-6-伸烷基-O-C1-6-烷基、C1-6-伸烷基-C3-6-環烷基、C1-6-伸烷基-3至6員雜環烷基、C1-6-伸烷基-芳基、C1-6-伸烷基-5或6員雜芳基；其中C1-6-烷基在各情況下彼此獨立地為直鏈狀或支鏈狀、飽和或未飽和；其中C1-6-伸烷基係直鏈狀及飽和或未飽和；其中C1-6-烷基、C1-6-伸烷基、C3-6-環烷基及3至6員雜環烷基在各情況下彼此獨立為未經取代或經一或多取代基單或多取代，該取代基係選自於F、Cl、CN、C1-6-烷基、CF3、CF2H、CFH2、CF2Cl、CFCl2、C(O)-C1-6-烷基、C(O)-OH、C(O)-OC1-6-烷基、C(O)-NH2、C(O)-N(H)(C1-6-烷基)、C(O)-N(C1-6-烷基)2、OH、=O、OCF3、OCF2H、OCFH2、OCF2Cl、OCFCl2、O-C1-6-烷基、O-C(O)-C1-6-烷基、O-C(O)-O-C1-6-烷基、O-(CO)-N(H)(C1-6-烷基)、O-C(O)-N(C1-6-烷基)2、O-S(O)2-NH2、O-S(O)2-N(H)(C1-6-烷基)、O-S(O)2-N(C1-6-烷基)2、NH2、N(H)(C1-6-烷基)、N(C1-6-烷基)2、N(H)-C(O)-C1-6-烷基、N(H)-C(O)-O-C1-6-烷基、N(H)-C(O)-NH2、N(H)-C(O)-N(H)(C1-6-烷基)、N(H)-C(O)-N(C1-6-烷基)2、N(C1-6-烷基)-C(O)-C1-6-烷基、N(C1-6-烷基)-C(O)-O-C1-6-烷基、N(C1-6-烷基)-C(O)-NH2、N(C1-6-烷基)-C(O)-N(H)(C1-6-烷基)、N(C1-6-烷基)-C(O)-N(C1-6-烷基)2、N(H)-S(O)2OH、N(H)-S(O)2-C1-6-烷基、N(H)-S(O)2-O-C1-6-烷基、N(H)-S(O)2-NH2、N(H)-S(O)2-N(H)(C1-6-烷基)、N(H)-S(O)2N(C1-6-烷基)2、N(C1-6-烷基)-S(O)2-OH、N(C1-6-烷基)-S(O)2-C1-6-烷基、N(C1-6-烷基)-S(O)2-O-C1-6-烷基、N(C1-6-烷基)-S(O)2-NH2、N(C1-6-烷基)-S(O)2-N(H)(C1-6-烷基)、N(C1-6-烷基)-S(O)2-N(C1-6-烷基)2、SCF3、 SCF2H、SCFH2、S-C1-6-烷基、S(O)-C1-6-烷基、S(O)2-C1-6-烷基、S(O)2-OH、S(O)2-O-C1-6-烷基、S(O)2-NH2、S(O)2-N(H)(C1-6-烷基)、S(O)2-N(C1-6-烷基)2、C3-6-環烷基、3至6員雜環烷基、苯基、5或6員雜芳基，O-C3-6-環烷基、O-(3至6員雜環烷基)、O-苯基、O-(5或6員雜芳基)、C(O)-C3-6-環烷基、C(O)-(3至6員雜環烷基)、C(O)-苯基、C(O)-(5或6員雜芳基)、S(O)2-(C3-6-環烷基)、S(O)2-(3至6員雜環烷基)、S(O)2-苯基或S(O)2-(5或6員雜芳基)；其中芳基、苯基及5或6員雜芳基在各情況下彼此獨立地為未經取代或以一或雙取代基經單或雙取代，該取代基係選自於F、Cl、Br、CN、C1-6-烷基、CF3、CF2H、CFH2、C1-4-伸烷基-CF3、C1-4-伸烷基-CF2H、C1-4-伸烷基-CFH2、C(O)-C1-6-烷基、C(O)-OH、C(O)-OC1-6-烷基、C(O)-N(H)(OH)、C(O)-NH2、C(O)-N(H)(C1-6-烷基)、C(O)-N(C1-6-烷基)2、OH、OCF3、OCF2H、OCFH2、OCF2Cl、OCFCl2、O-C1-6-烷基、O-C3-6-環烷基、O-(3至6員雜環烷基)、NH2、N(H)(C1-6-烷基)、N(C1-6-烷基)2、N(H)-C(O)-C1-6-烷基、N(C1-6-烷基)-C(O)-C1-6-烷基、N(H)-C(O)-NH2、N(H)-C(O)-N(H)(C1-6-烷基)、N(H)-C(O)-N(C1-6-烷基)2、N(C1-6-烷基)-C(O)-N(H)(C1-6-烷基)、N(C1-6-烷基)-C(O)-N(C1-6-烷基)2、N(H)-S(O)2-C1-6-烷基、SCF3、S-C1-6-烷基、S(O)-C1-6-烷基、S(O)2-C1-6-烷基、S(O)2-NH2、S(O)2-N(H)(C1-6-烷基)、S(O)2-N(C1-6-烷基)2、C3-6-環烷基、C1-4-伸烷基-C3-6-環烷基、3至6員雜環烷基、C1-4-伸烷基-(3至6員雜環烷基)、苯基或5或6員雜芳基；其形式為游離化合物或其生理上可接受之鹽類。
在一較佳具體實施例中，本發明之化合物係以游離化合物之形式存在。於本說明書之目的，「游離化合物」較佳為表示本發明之化合物非以鹽類形式存在。本領域之技術人員已知用以確定一化學物質作為游離化合物或鹽類存在之方法，諸如14N或15N固態NMR、x-射線繞射、x-射線粉 末繞射、IR、拉曼法(Raman)、XPS。紀錄在溶液中之1H-NMR也可用於考慮質子化作用之存在。
在另一較佳具體實施例中，本發明之化合物係以生理上可接受之鹽類形式存在。於本說明書之目的，該術語「生理上可接受之鹽類」較佳係指由本發明化合物及生理上可接受之酸及鹼獲得之鹽類。
根據本發明，本發明之化合物可以包含溶劑化物(solvates)、共晶體(cocrystals)及同質異晶物(polymorphs)之任何可能形式存在。於本說明書之目的，該術語「溶劑化物」較佳係指(i)本發明之化合物及/或其生理上可接受之鹽類與(ii)不同分子當量之一或多種溶劑之加合物。
此外，本發明之化合物可以消旋物、鏡像異構物、非鏡像異構物、互變異構物或其任意混合物之形式存在。
通式(I)之化合物具有至少二立體異構碳原子且可根據與中心含氮之6員雜環烷基結合之苯基部分(moiety)及脲部分之相對結構位向而在立體化學上被區別。
於本發明意義中，該術語「非鏡像異構物」係指一化合物，其較佳地具有非鏡像異構物比例>90：10，更佳>92：8，甚至甚至更佳>95：5，最佳>98：2及特別>99：1或>99.9：1。非鏡像異構物在其物理及其化學性質方面彼此相異。確定非鏡像異構物比例(dr)之方法係本領域技術人員所熟知，包含但不限於NMR方法。
於本發明意義中，該術語「單一鏡像(Enantiomerically pure)化合物」或「鏡像異構物」較佳係指一化合物，其具有鏡像異構物過量值(enantiomeric excess)>90%ee，更佳>92%ee，還更佳>95%ee，最佳>98%ee及特別>98%ee。確定該鏡像異構物過量值之方法係本領域技術人員所熟知，包含但不限於旋光色散、圓偏光二色性、使用掌性助劑(「位移試劑」) 或掌性HPLC分離(高效能液相層析法，其使用掌性固定相)之NMR法、掌性GLC(氣液相層析法，其使用掌性固定相)或掌性SFC(超臨界流體層析法，其使用掌性固定相)。
於本發明進一步意義中，該術語「消旋混合物」或「消旋物」係指二對應鏡像異構物之混合物(在化學名稱中以字首「反式消旋(rac-trans)」或「順式消旋(rac-cis)」標示)，其中該對應鏡像異構物較佳地以自30：70至70：30、更佳40：60至60：40、最佳45：55至55：45及特別50：50之比例被包含在該混合物中。
於本發明進一步意義中，該術語「iso-mix」係指二對應非鏡像異構物之混合物(在化學名稱中以前綴「iso-mix」標示)，其中該對應非鏡像異構物較佳地以自30：70至70：30、更佳40：60至60：40、最佳45：55至55：45及特別50：50之比例被包含在該混合物中。
本領域技術人員熟知絕對立體化學結構之確定方式，包括但不限於x-射線繞射測定法。
於本發明意義中，被連接到中心含氮6員雜環烷基之苯基及脲部分有不同相對位向之化合物(例如苯基部分朝上(「粗體鍵」)及脲部分朝下(「虛線鍵」)或顛倒過來)被稱為「反式(trans)」非鏡像異構物且在下文中在化學名稱中以前綴「rac-trans」來標示。
該反式非鏡像異構物係二對應鏡像異構物之消旋混合物，其在化學名稱中以前綴「trans-ent1」及「trans-ent2」來確定，其係如下所示之通式(Ia)及(Ib)：
以下，二對應鏡像異構物「trans-ent1」(在化學名稱中以前綴「trans-ent1」來標示)及「trans-ent2」(在化學名稱中以前綴「trans-ent2」來標示)二者之一係如通式(Ia)而另一係如通式(Ib)。為了澄清目的，trans-ent1及trans-ent2之一必如通式(Ia)而另一必如通式(Ib)。
於本發明進一步意義中，被連接到中心含氮6員雜環烷基之苯基及脲部分有相同相對位向之化合物(例如苯基部分及脲部分二者皆朝上(「粗體鍵」)或苯基部分及脲部分二者皆朝下(「虛線鍵」))被稱為「順式(cis)」非鏡像異構物且在下文中在化學名稱中以前綴「rac-cis」來標示。
該順式非鏡像異構物係二鏡像異構物之消旋混合物，其在化學名稱中以前綴「cis-ent1」及「cis-ent2」來標示，其係如下所示之通式(Ic)及(Id)：
以下，二對應鏡像異構物「cis-ent1」(在化學名稱中以前綴「cis-ent1」來標示)及「cis-ent2」(在化學名稱中以前綴「cis-ent2」來標示)二者之一係如通式(Ic)而另一係如通式(Id)。為了澄清目的，cis-ent1及cis-ent2之一必如通式(Ic)而另一必如通式(Id)。
以下，術語「非鏡像異構物1」(在化學名稱中以前綴「dia1」 來標示)及「非鏡像異構物2」(在化學名稱中以前綴「dia2」來標示)二者之一係指該順式非鏡像異構物而另一對應之非鏡像異構物係指該反式非鏡像異構物。為了澄清目的，非鏡像異構物1及2之一必為順式而另一必為反式。
在下文中，該反式非鏡像異構物及該順式非鏡像異構物之混合物(即非鏡像異構物1及非鏡像異構物2之混合物)在化學名稱中以前綴「iso-mix」來標示。
本發明也包含本發明化合物之同位素異構體，其中至少該化合物之一原子係經以各別原子與天然主要存在同位素不同之同位素取代，以及此一化合物同位素異構體之任意混合物。較佳之同位素係2H(氘)、3H(氚)、13C及14C。本發明一化合物之同位素異構體通常可藉本技術領域技術人士習用之製程製得。
根據本發明，該術語「C1-6-烷基」及「C1-4-烷基」較佳表示非環狀飽和及未飽和脂族(即非芳族)烴殘基，其可為直鏈狀(即非支鏈狀)或支鏈狀，其可為未經取代或經單或多取代(如二或三取代)，其分別包含1至6(即1、2、3、4、5或6)及1至4(即1、2、3或4)個碳原子。較佳地，C1-6-烷基及C1-4-烷基為飽和。較佳地C1-6-烷基基團係選自於甲基、乙基、n-丙基、2-丙基、n-丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、n-戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、3-甲基丁-2-基、2-甲基丁-2-基、2,2-二甲基丙基、n-己基、2-己基、3-己基、2-甲基戊基、4-甲基戊基、4-甲基戊-2-基、2-甲基戊-2-基、3,3-二甲基丁基、3,3-二甲基丁-2-基、3-甲基戊基、3-甲基戊-2-基及3-甲基戊-3-基；更佳甲基、乙基、n-丙基、2-丙基、n-丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、n-戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、3-甲基丁-2-基、2-甲基丁-2-基、2,2-二甲基丙基、n-己基。特別較佳地C1-6- 烷基基團係選自於C1-4-烷基基團。較佳地C1-4-烷基基團係選自於甲基、乙基、n-丙基、2-丙基、n-丁基、異丁基、二級丁基及三級丁基。
進一步根據本發明，該術語「C1-6-伸烷基」及「C1-4-伸烷基」係關於直鏈及較佳為飽和脂族殘基，其較佳地選自於由以下所組成之群組：伸甲基(-CH2-)，伸乙基(-CH2CH2-)，伸丙基(-CH2CH2CH2-)，伸丁基(-CH2CH2CH2CH2-)，伸戊基(-CH2CH2CH2CH2CH2-)及伸己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH2-)；更佳為伸甲基(-CH2-)及伸乙基(-CH2CH2-)而最佳為伸甲基(-CH2-)。較佳地，C1-6-伸烷基係選自於C1-4-伸烷基。
還進一步根據本發明，該術語「C3-6-環烷基」較佳表示環狀脂族烴，其含有3、4、5或6個碳原子，其中該烴在各情況下可為飽和及未飽和(但非為芳族)、未經取代或經單或多取代。該C3-6-環烷基基團可被連接至各自之上級通用結構(上級通用結構)經由任何所欲及可能之該環烷基基團之環成員。該C3-6-環烷基基團也可與其他飽和、(部分)未飽和、(雜)環狀、芳族或雜芳族環系統稠合，即與在各情況下可交替為未經取代或經單或多取代之環烷基、雜環基、芳基或雜芳基殘基稠合。此外，該C3-6-環烷基基團可單獨或多重橋接(bridged)諸如舉例而言金剛烷基、雙環[2.2.1]庚基或雙環[2.2.2]辛基。然而，較佳地該C3-6-環烷基基團既不與其他環系統稠合也不橋接。
較佳之C3-6-環烷基基團係選自於由環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環戊烯基及環己烯基所組成之群組。特別較佳之C3-6-環烷基基團係選自於由以下所組成之群組：環丙基、環丁基、環戊基及環己基，最佳為環丙基。
根據本發明，該術語「3至6員雜環烷基」較佳表示雜環脂族飽和及未飽和(但非芳族)殘基，其具有3至6(即3、4、5或6環成員)，其中在 各情況下至少1(如適當也可為2或3)個碳原子係經一雜原子或一雜原子基團取代，其係各自彼此獨立地選自於由O、S、S(=O)、S(=O)2,N、NH及N(C1-4-烷基)(諸如N(CH3))所組成之群組，其中該環之碳原子可為未經取代或經單或多取代。該3至6員雜環烷基基團也可與其他飽和或(部分)未飽和環烷基或雜環基、芳族或雜芳族環系統稠合。然而，較佳地，該3至6員雜環烷基基團不與其他環系統稠合。若無另外說明，該3至6員雜環烷基基團可被連接至該上級通用結構，其係經由任何所欲及可能之雜環脂族殘基之環成員。在一較佳具體實施例中，該3至6員雜環烷基基團係經由一碳原子連接至該上級通用結構。
較佳之3至6員雜環烷基基團係選自於由以下所組成之群組：四氫哌喃基(tetrahydropyranyl)，嗎啉基(morpholinyl)，吡咯啶基(pyrrolidinyl)，4-甲基哌嗪基(4-methylpiperazinyl)，嗎啉酮基(morpholinonyl)，四氫氮唉基(azetidinyl)，吖環丙烷基(aziridinyl)，二硫戊環基(dithiolanyl)，二氫吡咯基(dihydropyrrolyl)，二噁烷基(dioxanyl)，二氧雜環戊基(dioxolanyl)，二氫吡啶基(dihydropyridinyl)，二氫呋喃基(dihydrofuranyl)，二氫異噁唑基(dihydroisoxazolyl)，二氫噁唑基(dihydrooxazolyl)，咪唑烷基(imidazolidinyl)，異噁唑烷基(isoxazolidinyl)，噁唑啶基(oxazolidinyl)，環氧乙烷基(oxiranyl)，氧雜環丁烷基(oxetanyl)，哌嗪基(piperazinyl)，哌啶基(piperidinyl)，吡唑啶基(pyrazolidinyl)，哌喃基(pyranyl)，四氫吡咯基(tetrahydropyrrolyl)，更佳四氫哌喃基，嗎啉基及吡咯啶基。
根據本發明，該術語「芳基」較佳表示芳族烴，其具有6至14(即6、7、8、9、10、11、12、13或14)個環成員，較佳地具有6至10(6、7、8、9或10)個環成員，其包含苯基及萘基。各芳基殘基可為未經取代或經單或雙取代。該芳基可被連接至該上級通用結構，經由任何所欲及可能之該 芳基殘基之環成員。該芳基殘基也可與其他飽和或(部分)未飽和之環烷基或雜環烷基、芳族或雜芳族環系統稠合，其可交替為未經取代或經單或雙取代。在一較佳具體實施例中，芳基係與其他環系統稠合。經稠合之芳基殘基實例為2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮基、1H-苯并[d]咪唑基、2,3-二氫-1H-茚基、四氫萘基、異色滿(isochroman)、1,3-二氫異苯并呋喃基、苯并二氧雜環戊基及苯并二噁烷基。較佳地，芳基係選自於由以下所組成之群組：苯基、1H-苯并[d]咪唑基、2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮基、2,3-二氫-1H-茚基、四氫萘基、異色滿、1,3-二氫異苯并呋喃基、1-萘基、2-萘基、芴基及蒽基，各可分別為未經取代或經單或雙取代。在另一較佳具體實施例中，芳基未給任何其他環系統稠合。特別較佳之芳基係苯基，其為未經取代或經單或雙取代。
根據本發明，該術語「5-至6員雜芳基」較佳表示一5或6員環狀芳族殘基，其包含至少1(如適合也可為2、3、4或5)雜原子，其中該雜原子各自彼此獨立地選自於S、N及O之群組，若無另外說明該雜芳基殘基可為未經取代或經單或雙取代。在該雜芳基之取代情況中，該取代基可為相同或不同且可在該雜芳基上任何所欲及可能之位置。若未另外說明，與該上級通用結構結合可經由任何所欲及可能之該雜芳基殘基之環成員進行。較佳地，該5-至6員雜芳基係經由該雜環之碳原子與該上級通用結構連接。該雜芳基也可為一雙或多環系統(具有高達14個環成員)之一部分，其中若無另外說明該環系統可與其他飽和或(部分)未飽和之環烷基或雜環烷基、芳族或雜芳族環系統(可交替地為未經取代或經單或雙取代)一起形成。在一較佳具體實施例中，該5-至6員雜芳基係雙或多環(較佳為雙環)系統之一部分。在另一較佳具體實施例中，該5-至6員雜芳基非為雙或多環系統之一部分。較佳地，該5-至6員雜芳基係選自於由以下所組成之群組：吡啶基(即2-吡啶 基、3-吡啶基、4-吡啶基)、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、呋喃基、噻吩基(苯硫基)、三唑基、噻二唑基、4,5,6,7-四氫-2H-吲唑基、2,4,5,6-四氫環戊[c]吡唑基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、苯并噻二唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并噁唑基、苯并噁二唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、咔唑基、喹啉基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、咪唑并噻唑基、吲唑基、吲哚嗪基、吲哚基、異喹啉基、萘啶基、噁唑基、噁二唑基、吩嗪基、吩噻嗪基、呔嗪基、嘌呤基、吩嗪基、四唑基及三嗪基。特別較佳之5-至6員雜芳基係選自於由以下所組成之群組：吡啶基(即2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基)、嘧啶基、噠嗪基、噻吩基(苯硫基)、噁唑基、噻唑基、異噻唑基及苯并噻吩基。
關於該術語「C1-6-烷基」、「C1-4-烷基」、「C3-6-環烷基」、「3至6員雜環烷基」及「C1-6-烷撐基」，該術語「經取代」於本發明意義中相對於對應之殘基或基團係指單一取代(單取代)或多重取代(多取代)(例如二取代或三取代，更佳係指單取代或二取代)一或多氫原子，其各自彼此獨立地經以至少一代取基取代。在多取代之情況中(即經多取代之殘基情況，諸如經二或三取代之殘基)，此等殘基在不同或相同原子上可經多取代，舉例而言在相同碳原子上經三取代(如同在CF3、CH2CF3之情況)或經二取代(如同在1,1-二氟環己基之情況)或於多點上(如同在CH(OH)-CH=CH-CHCl2之情況或1-氯-3-氟環己基之情況)。該多重取代可使用相同或使用不同取代基進行。
關於該術語「苯基」、「芳基」及「5-至6員雜芳基」，該術語「經取代」於本發明意義中係指該單一取代(單取代)或二取代一或二個氫原子，其各自彼此獨立地經至少一取代基取代。該二取代可使用相同或使用 不同取代基進行。
若在一分子中有一殘基多次出現，則此殘基對於各種取代基可分別具有不同意義：若，舉例而言，R2及R4皆表示C1-6-烷基，則C1-6-烷基(例如)對於R2可代表乙基而對於R4可代表甲基。
根據本發明，C1-6-烷基、C1-6-伸烷基、C3-6-環烷基及3至6員雜環烷基在各情況下彼此獨立地為未經取代或經一或多取代基單或多取代，該取代基係選自於F、Cl、CN、C1-6-烷基、CF3、CF2H、CFH2、CF2Cl、CFCl2、C(O)-C1-6-烷基、C(O)-OH、C(O)-OC1-6-烷基、C(O)-NH2、C(O)-N(H)(C1-6-烷基)、C(O)-N(C1-6-烷基)2、OH、=O、OCF3、OCF2H、OCFH2、OCF2Cl、OCFCl2、O-C1-6-烷基、O-C(O)-C1-6-烷基、O-C(O)-O-C1-6-烷基、O-(CO)-N(H)(C1-6-烷基)、O-C(O)-N(C1-6-烷基)2、O-S(O)2-NH2、O-S(O)2-N(H)(C1-6-烷基)、O-S(O)2-N(C1-6-烷基)2、NH2、N(H)(C1-6-烷基)、N(C1-6-烷基)2、N(H)-C(O)-C1-6-烷基、N(H)-C(O)-O-C1-6-烷基、N(H)-C(O)-NH2、N(H)-C(O)-N(H)(C1-6-烷基)、N(H)-C(O)-N(C1-6-烷基)2、N(C1-6-烷基)-C(O)-C1-6-烷基、N(C1-6-烷基)-C(O)-O-C1-6-烷基、N(C1-6-烷基)-C(O)-NH2、N(C1-6-烷基)-C(O)-N(H)(C1-6-烷基)、N(C1-6-烷基)-C(O)-N(C1-6-烷基)2、N(H)-S(O)2OH、N(H)-S(O)2-C1-6-烷基、N(H)-S(O)2-O-C1-6-烷基、N(H)-S(O)2-NH2、N(H)-S(O)2-N(H)(C1-6-烷基)、N(H)-S(O)2N(C1-6-烷基)2、N(C1-6-烷基)-S(O)2-OH、N(C1-6-烷基)-S(O)2-C1-6-烷基、N(C1-6-烷基)-S(O)2-O-C1-6-烷基、N(C1-6-烷基)-S(O)2-NH2、N(C1-6-烷基)-S(O)2-N(H)(C1-6-烷基)、N(C1-6-烷基)-S(O)2-N(C1-6-烷基)2、SCF3、SCF2H、SCFH2、S-C1-6-烷基、S(O)-C1-6-烷基、S(O)2-C1-6-烷基、S(O)2-OH、S(O)2-O-C1-6-烷基、S(O)2-NH2、S(O)2-N(H)(C1-6-烷基)、S(O)2-N(C1-6-烷基)2、C3-6-環烷基、3至6員雜環烷基、苯基、5或6員雜芳基，O-C3-6-環烷基、O-(3至6員雜環 烷基)、O-苯基、O-(5或6員雜芳基)、C(O)-C3-6-環烷基、C(O)-(3至6員雜環烷基)、C(O)-苯基、C(O)-(5或6員雜芳基)、S(O)2-(C3-6-環烷基)、S(O)2-(3至6員雜環烷基)、S(O)2-苯基或S(O)2-(5或6員雜芳基)。C1-6-烷基、C1-6-伸烷基、C3-6-環烷基及3至6員雜環烷基之較佳取代基係選自於由以下所組成之群組：F、Cl、CN、C1-6-烷基、CF3、CF2H、CFH2及OCF3；更佳為F、Cl、CN、C1-6-烷基及CF3；最佳為F、CN、CH3、CH2CH3及CF3；及特別為F。根據此具體實施例，C1-6-烷基、C1-6-伸烷基、C3-6-環烷基及3至6員雜環烷基較佳地各自彼此獨立為未經取代、經單二或三取代、更佳為未經取代或以一取代基經單取代或雙取代，該取代基係選自於由F、CH3,CH2CH3、CN及CF3所組成之群組。較佳地，C1-6-伸烷基基團為未經取代。
根據本發明，芳基、苯基及5或6員雜芳基在各情況下彼此獨立地為未經取代或以一或二取代基經單或多取代，該取代基係選自於F、Cl、Br、CN、C1-6-烷基、CF3、CF2H、CFH2、C1-4-伸烷基-CF3、C1-4-伸烷基-CF2H、C1-4-伸烷基-CFH2、C(O)-C1-6-烷基、C(O)-OH、C(O)-OC1-6-烷基、C(O)-N(H)(OH)、C(O)-NH2、C(O)-N(H)(C1-6-烷基)、C(O)-N(C1-6-烷基)2、OH、OCF3、OCF2H、OCFH2、OCF2Cl、OCFCl2、O-C1-6-烷基、O-C3-6-環烷基、O-(3至6員雜環烷基)、O-苯基、O-(5或6員雜芳基)、NH2、N(H)(C1-6-烷基)、N(C1-6-烷基)2、N(H)-C(O)-C1-6-烷基、N(C1-6-烷基)-C(O)-C1-6-烷基、N(H)-C(O)-NH2、N(H)-C(O)-N(H)(C1-6-烷基)、N(H)-C(O)-N(C1-6-烷基)2、N(C1-6-烷基)-C(O)-N(H)(C1-6-烷基)、N(C1-6-烷基)-C(O)-N(C1-6-烷基)2、N(H)-S(O)2-C1-6-烷基、SCF3、S-C1-6-烷基、S(O)-C1-6-烷基、S(O)2-C1-6-烷基、S(O)2-NH2、S(O)2-N(H)(C1-6-烷基)、S(O)2-N(C1-6-烷基)2、C3-6-環烷基、C1-4-伸烷基-C3-6-環烷基、3至6員雜環烷基、C1-4-伸烷基-(3至6員雜環烷基)、苯基或5或6員雜芳基。芳基、苯基及5或6員雜芳基之較佳取代基係選自於由 以下所組成之群組：F、Cl、Br、CN、C1-6-烷基、CF3、CF2H、CFH、OH、OCF3、OCF2H、OCFH2及O-C1-6-烷基；更佳為F、Cl、Br、C1-6-烷基、CF3、OH、OCF3、O-C1-6-烷基及O-苯基；最佳為F、Cl、Br、C1-6-烷基、CF3、OH及O-苯基；及特別為F、Cl、Br、CH3、CH2CH3、CF3、OH及O-苯基。根據此具體實施例，芳基、苯基及5或6員雜芳基較佳地各自彼此獨立地未經取代、經單或雙取代、更佳未經取代或以一取代基經單或雙取代，該取代基係選自於由F、Cl、Br、C1-6-烷基、CF3、OH及O-苯基所組成之群組。
本發明化合物之一較佳具體實施例係如通式(Ia)或(Ib)
在另一較佳具體實施例中，本發明之化合物係如通式(Ia)。在還另一較佳之具體實施例中，本發明之化合物係如通式(Ib)。
在其他較佳之具體實施例中，本發明之化合物係如通式(Ic)或(Id)
在一特別較佳之具體實施例中，本發明之化合物係如通式(Ia)或(Ib)。
根據本發明，- X2代表N(L-R4)及X1、X3及X4代表CH2；或- X2代表N(L-R4)及X3代表C(O)及X1及X4代表CH2；或 - X4代表N(L-R4)，及X3代表CH2或C(O)及X1及X2代表CH2。
較佳地，X2代表N(L-R4)及X3代表CH2或C(O)及X1及X4代表CH2。
在一較佳具體實施例中，本發明之化合物係如通式(II)
在另一較佳具體實施例中，本發明之化合物係如通式(III)
在另一較佳具體實施例中，本發明之化合物係如通式(IV)或(V)：
在一較佳具體實施例中，R1代表苯基或5或6員雜芳基，其中該5或6員雜芳基係選自於由以下所組成之群組：吡啶基，嘧啶基，噠嗪基，吡嗪基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，噁唑基，異噁唑基，噻唑基，異噻唑基，呋喃基，噻吩基(苯硫基)，三唑基，噻二唑基，4,5,6,7-四氫-2H-吲唑基，2,4,5,6-四氫環戊[c]吡唑基，苯并呋喃基，苯并咪唑基，苯并噻吩基，苯并 噻二唑基，苯并噻唑基，苯并三唑基，苯并噁唑基，苯并噁二唑基，喹唑啉基，喹喔啉基，咔唑基，喹啉基，二苯并呋喃基，二苯并噻吩基，咪唑并噻唑基，吲唑基，吲哚嗪基，吲哚基，異喹啉基，萘啶基，噁唑基，噁二唑基，吩嗪基，吩噻嗪基，呔嗪基，嘌呤基，吩嗪基，四唑基，及三嗪基。根據此具體實施例，較佳地苯基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、呋喃基、噻吩基(苯硫基)、三唑基、噻二唑基、4,5,6,7-四氫-2H-吲唑基、2,4,5,6-四氫環戊[c]吡唑基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、苯并噻二唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并噁唑基、苯并噁二唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、咔唑基、喹啉基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、咪唑并噻唑基、吲唑基、吲哚嗪基、吲哚基、異喹啉基、萘啶基、噁唑基、噁二唑基、吩嗪基、吩噻嗪基、呔嗪基、嘌呤基、吩嗪基、四唑基及三嗪基在各情況下彼此獨立地未經取代或以一或二取代基經單或雙取代(更佳未經取代或經單取代)，該取代基係選自於F、Cl、Br、CN、C1-6-烷基、CF3、CF2H、CFH2、C1-4-伸烷基-CF3、C1-4-伸烷基-CF2H、C1-4-伸烷基-CFH2、C(O)-C1-6-烷基、C(O)-OH、C(O)-OC1-6-烷基、C(O)-N(H)(OH)、C(O)-NH2、C(O)-N(H)(C1-6-烷基)、C(O)-N(C1-6-烷基)2、OH、OCF3、OCF2H、OCFH2、OCF2Cl、OCFCl2、O-C1-6-烷基、O-C3-6-環烷基、O-(3至6員雜環烷基)、O-苯基、O-(5或6員雜環烷基)、NH2、N(H)(C1-6-烷基)、N(C1-6-烷基)2、N(H)-C(O)-C1-6-烷基、N(C1-6-烷基)-C(O)-C1-6-烷基、N(H)-C(O)-NH2、N(H)-C(O)-N(H)(C1-6-烷基)、N(H)-C(O)-N(C1-6-烷基)2、N(C1-6-烷基)-C(O)-N(H)(C1-6-烷基)、N(C1-6-烷基)-C(O)-N(C1-6-烷基)2、N(H)-S(O)2-C1-6-烷基、SCF3、S-C1-6-烷基、S(O)-C1-6-烷基、S(O)2-C1-6-烷基、S(O)2-NH2、S(O)2-N(H)(C1-6-烷基)、S(O)2-N(C1-6-烷基)2、C3-6-環烷基、C1-4-伸烷基-C3-6-環烷基、3至6員雜環烷基、C1-4-伸烷 基-(3至6員雜環烷基)、苯基或5或6員雜芳基；更佳為F、Cl、Br、CN、未經取代C1-6-烷基、CF3、CF2H、CFH2、C1-4-伸烷基-CF3、C1-4-伸烷基-CF2H、C1-4-伸烷基-CFH2、OCF3、OCF2H、OCFH2、OH、O-(未經取代C1-6-烷基)及O-(未經取代苯基)；還更佳為F、Cl、Br、CN、未經取代C1-6-烷基、CF3、CF2H、CFH2、OH、OCF3、OCF2H、OCFH2、O-(未經取代C1-6-烷基)及O-(未經取代苯基)；最佳為F、Cl、Br、CN、未經取代C1-6-烷基、CF3OH及O-(未經取代苯基)；及特別為F、Cl、Br、CH3、CF3、OH及O-(未經取代苯基)。
較佳地，R1代表苯基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基、異噻唑基、噻吩基、苯并噻吩基、噠嗪基、吡嗪基、吡咯基、咪唑基或吡唑基，其中較佳地苯基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基、異噻唑基、噻吩基、苯并噻吩基、噠嗪基、吡嗪基、吡咯基、咪唑基及吡唑基在各情況下彼此獨立地未經取代或以一或二取代基經單或雙取代(更佳未經取代或經單取代)，該取代基係選自於F、Cl、Br、CN、未經取代C1-6-烷基、CF3、CF2H、CFH2、C1-4-伸烷基-CF3、C1-4-伸烷基-CF2H、C1-4-伸烷基-CFH2、OH、OCF3、OCF2H、OCFH2、O-(未經取代C1-6-烷基)及O-(未經取代苯基)；更佳地R1代表苯基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基、異噻唑基、噻吩基、苯并噻吩基、噠嗪基或吡嗪基，其中較佳地苯基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基、異噻唑基、噻吩基、苯并噻吩基、噠嗪基及吡嗪基在各情況下彼此獨立地未經取代或以一或多取代基經單或雙取代(更佳未經取代或經單取代)，該取代基係選自於F、Cl、Br、CN、未經取代C1-6-烷基、CF3、CF2H、CFH2、OCF3、OCF2H、OCFH2、OH、O-(未經取代C1-6-烷基)及O-(未經取代苯基)；及最佳地R1代表苯基、吡啶基、嘧啶基噻唑基、異噻唑基、噻吩基或苯并 噻吩基，其中較佳地苯基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基、異噻唑基、噻吩基及苯并噻吩基在各情況下彼此獨立地未經取代或以一或多取代基經單或雙取代(更佳未經取代或經單取代)，該取代基係選自於F、Cl、Br、CN、未經取代C1-6-烷基、CF3、OH及O-(未經取代苯基)。
在一較佳具體實施例中，R1代表苯基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基、異噻唑基、噻吩基或苯并噻吩基，其中苯基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基、異噻唑基、噻吩基及苯并噻吩基彼此獨立地未經取代、經一或多取代基單或雙取代，該取代基係選自於F、Cl、Br、未經取代C1-6-烷基、CF3、OH及O-(未經取代苯基)。
根據本發明，R2代表H、F、Cl、Br、CN、C1-6-烷基、C3-6-環烷基、CHF2、CH2F、CF3、OH、OCHF2、OCH2F、OCF3、O-C1-6-烷基、S-C1-6-烷基、S(O)-C1-6-烷基、S(O)2-C1-6-烷基、O-C3-6-環烷基、S-C3-6-環烷基、S(O)-C3-6-環烷基、S(O)2-C3-6-環烷基、NH2、N(H)(C1-6-烷基)、N(C1-6-烷基)2、N(H)(C3-6-環烷基)、N(C1-6-烷基)(C3-6-環烷基)，NC(O)(C1-6-烷基)、NC(O)(C3-6-環烷基)、NC(O)(3至6員雜環烷基)；較佳為H、F、Cl、Br、CN、C1-6-烷基、C3-6-環烷基、CHF2、CH2F、CF3、OH、OCHF2、OCH2F、OCF3、O-C1-6-烷基、S-C1-6-烷基、S(O)-C1-6-烷基、S(O)2-C1-6-烷基、O-C3-6-環烷基、S-C3-6-環烷基、S(O)-C3-6-環烷基、S(O)2-C3-6-環烷基、NH2、N(H)(C1-6-烷基)、N(C1-6-烷基)2、N(H)(C3-6-環烷基)；更佳為H、F、Cl、Br、CN、C1-6-烷基、C3-6-環烷基、CHF2、CH2F、CF3、OH、OCHF2、OCH2F、OCF3、O-C1-6-烷基、S-C1-6-烷基、S(O)-C1-6-烷基或S(O)2-C1-6-烷基；甚至更佳為H、F、Cl、Br、CN、C1-6-烷基、C3-6-環烷基、CHF2、CH2F、CF3、OH、OCHF2、OCH2F、OCF3、O-C1-6-烷基、S-C1-6-烷基或S(O)2-C1-6-烷基；還更佳為H、F、Cl、Br、CN、未經取代C1-6-烷基、 未經取代C3-6-環烷基、CHF2、CH2F、CF3、OH、OCHF2、OCH2F、OCF3、O-(未經取代C1-6-烷基)、S-(未經取代C1-6-烷基)或S(O)2-(未經取代C1-6-烷基)；又更佳為H、F、Cl、Br、CN、未經取代C1-6-烷基、CF3、OCF3、OCHF2、OCH2F、O-(未經取代C1-6-烷基)、S-(未經取代C1-6-烷基)或S(O)2-(未經取代C1-6-烷基)；最佳為H、F、Cl、Br、CH3、CH2CH3、CF3、OCHF2、OCH2F、OCF3、O-CH3、S-CH3、S(O)2-CH3、S-CH2CH3或S(O)2-CH2CH3；及特別為H、F、Cl、O-CH3、CH2CH3、OCHF2、S-CH3或S(O)2-CH3。
在特別較佳之具體實施例中，R2代表H、F、Cl、Br、CH3、CH2CH3、OH、O-CH3、O-CH2CH3、O-(CH2)2CH3、O-CH(CH3)2、OCHF2、OCH2F、OCF3、S-CH3、S-CH2CH3、S(O)-CH3、S(O)-CH2CH3、S(O)2-CH3或S(O)2-CH2CH3。
根據本發明，R3代表F、Cl、Br、CHF2、CH2F、CF3、C1-6-烷基、C3-6-環烷基、O-C1-6-烷基、OCHF2、OCH2F、OCF3、S(O)-C1-6-烷基、S(O)-C3-6-環烷基、S(O)2-C1-6-烷基或S(O)2-C3-6-環烷基；更佳為F、Cl、Br、CHF2、CH2F、CF3、未經取代C1-6-烷基、未經取代C3-6-環烷基、O-(未經取代C1-6-烷基)、OCHF2、OCH2F或OCF3；還更佳為F、Cl、Br、CF3、CH3、CH2CH3、環丙基、OCH3、OCH2CH3或OCF3；最佳為F、Cl、Br或CF3；及特別為F。
R3可被連接至該苯基環四個可用碳原子之任一者。較佳地，R3占據相對於R2之間位。
根據本發明，n代表0、1或2；較佳為0或2。特別較佳n代表2。
在一較佳具體實施例中，R3代表F及/或n代表2。
特別較佳地，本發明之化合物係如通式(X)
根據本發明，L代表鍵結、C1-6-伸烷基、C(O)、S(O)2或C(CH3)2。
較佳地，L代表鍵結、CH2、CH2CH2、CH2CH2CH2、CH2CH2CH2CH2、CH2CH2CH2CH2CH2、CH2CH2CH2CH2CH2CH2、C(O)、S(O)2或C(CH3)2；更佳為鍵結、CH2、C(O)、S(O)2或C(CH3)2；及最佳為鍵結、CH2或C(O)。
進一步根據本發明，R4 代表H、C1-6-烷基、C3-6-環烷基、3至6員雜環烷基、芳基、5或6員雜芳基，C(O)NH2、C(O)N(H)(C1-6-烷基)、C(O)N(C1-6-烷基)2、C(O)N(H)(C3-6-環烷基)、C(O)N(H)(3至6員雜環烷基)、C(O)N(H)(芳基)、C(O)N(H)(5或6員雜芳基)、C(O)N(C1-6-烷基)(C3-6-環烷基)、C(O)N(C1-6-烷基)(3至6員雜環烷基)、C(O)N(C1-6-烷基)(芳基)、C(O)N(C1-6-烷基)(5或6員雜芳基)、C(O)N(C3-6-環烷基)(C3-6-環烷基)、C(O)N(C3-6-環烷基)(3至6員雜環烷基)、C(O)N(C3-6-環烷基)(芳基)、C(O)N(C3-6-環烷基)(5或6員雜芳基)、C(O)O-(C1-6-烷基)、C(O)O-(C3-6-環烷基)、C(O)O-(3至6員雜環烷基)、C(O)O-(芳基)、C(O)O-(5或6員雜芳基)、S(O)-C1-6-烷基、S(O)2-C1-6-烷基、S(O)-C3-6-環烷基、S(O)2-C3-6-環烷基、C1-6-伸烷基-OH、C1-6-伸烷基-O-C1-6-烷基、C1-6-伸烷基-C3-6-環烷基、C1-6-伸烷基-3至6員雜環烷基、C1-6-伸烷基-芳基、C1-6-伸烷基-5或6員雜芳基； 其中，較佳地C1-6-烷基、C1-6-伸烷基、C3-6-環烷基及3至6員雜環烷基在各情況下彼此獨立為未經取代或經一或多取代基單或多取代，該取代基係選自於F、Cl、CN、C1-6-烷基、CF3、CF2H、CFH2、CF2Cl、CFCl2、C(O)-C1-6-烷基、C(O)-OH、C(O)-OC1-6-烷基、C(O)-NH2、C(O)-N(H)(C1-6-烷基)、C(O)-N(C1-6-烷基)2、OH、=O、OCF3、OCF2H、OCFH2、OCF2Cl、OCFCl2、O-C1-6-烷基、O-C(O)-C1-6-烷基、O-C(O)-O-C1-6-烷基、O-(CO)-N(H)(C1-6-烷基)、O-C(O)-N(C1-6-烷基)2、O-S(O)2-NH2、O-S(O)2-N(H)(C1-6-烷基)、O-S(O)2-N(C1-6-烷基)2、NH2、N(H)(C1-6-烷基)、N(C1-6-烷基)2、N(H)-C(O)-C1-6-烷基、N(H)-C(O)-O-C1-6-烷基、N(H)-C(O)-NH2、N(H)-C(O)-N(H)(C1-6-烷基)、N(H)-C(O)-N(C1-6-烷基)2、N(C1-6-烷基)-C(O)-C1-6-烷基、N(C1-6-烷基)-C(O)-O-C1-6-烷基、N(C1-6-烷基)-C(O)-NH2、N(C1-6-烷基)-C(O)-N(H)(C1-6-烷基)、N(C1-6-烷基)-C(O)-N(C1-6-烷基)2、N(H)-S(O)2OH、N(H)-S(O)2-C1-6-烷基、N(H)-S(O)2-O-C1-6-烷基、N(H)-S(O)2-NH2、N(H)-S(O)2-N(H)(C1-6-烷基)、N(H)-S(O)2N(C1-6-烷基)2、N(C1-6-烷基)-S(O)2-OH、N(C1-6-烷基)-S(O)2-C1-6-烷基、N(C1-6-烷基)-S(O)2-O-C1-6-烷基、N(C1-6-烷基)-S(O)2-NH2、N(C1-6-烷基)-S(O)2-N(H)(C1-6-烷基)、N(C1-6-烷基)-S(O)2-N(C1-6-烷基)2、SCF3、SCF2H、SCFH2、S-C1-6-烷基、S(O)-C1-6-烷基、S(O)2-C1-6-烷基、S(O)2-OH、S(O)2-O-C1-6-烷基、S(O)2-NH2、S(O)2-N(H)(C1-6-烷基)、S(O)2-N(C1-6-烷基)2、C3-6-環烷基、3至6員雜環烷基、苯基、5或6員雜芳基，O-C3-6-環烷基、O-(3至6員雜環烷基)、O-苯基、O-(5或6員雜芳基)、C(O)-C3-6-環烷基、C(O)-(3至6員雜環烷基)、C(O)-苯基、C(O)-(5或6員雜芳基)、S(O)2-(C3-6-環烷基)、 S(O)2-(3至6員雜環烷基)、S(O)2-苯基或S(O)2-(5或6員雜芳基)；更佳為F、Cl、CN、C1-6-烷基、CF3、CF2H、CFH2及OCF3；還更佳為F、Cl、CN、C1-6-烷基及CF3；最佳為F、CN、CH3、CH2CH3及CF3；及特別為F。
較佳地，R4代表H、C1-6-烷基、C3-6-環烷基、3至6員雜環烷基、苯基、5或6員雜芳基、C(O)NH2、C(O)N(H)(C1-6-烷基)、C(O)N(C1-6-烷基)2、C(O)N(H)(C3-6-環烷基)、C(O)N(H)(3至6員雜環烷基)、C(O)N(H)(苯基)、C(O)N(H)(5或6員雜芳基)、C(O)N(C1-6-烷基)(C3-6-環烷基)、C(O)N(C1-6-烷基)(3至6員雜環烷基)、C(O)N(C1-6-烷基)(苯基)、C(O)N(C1-6-烷基)(5或6員雜芳基)、C(O)N(C3-6-環烷基)(C3-6-環烷基)、C(O)N(C3-6-環烷基)(3至6員雜環烷基)、C(O)N(C3-6-環烷基)(苯基)、C(O)N(C3-6-環烷基)(5或6員雜芳基)、C(O)O-(C1-6-烷基)、C(O)O-(C3-6-環烷基)、C(O)O-(3至6員雜環烷基)、C(O)O-(苯基)、C(O)O-(5或6員雜芳基)、S(O)-C1-6-烷基、S(O)2-C1-6-烷基、S(O)-C3-6-環烷基、S(O)2-C3-6-環烷基、C1-6-伸烷基-OH、C1-6-伸烷基-O-C1-6-烷基、C1-6-伸烷基-C3-6-環烷基、C1-6-伸烷基-3至6員雜環烷基、C1-6-伸烷基-苯基、C1-6-伸烷基-5或6員雜芳基；更佳為H、C1-6-烷基、C3-6-環烷基、3至6員雜環烷基、苯基、5或6員雜芳基、C(O)NH2、C(O)N(H)(C1-6-烷基)、C(O)N(C1-6-烷基)2、C(O)N(H)(C3-6-環烷基)、C(O)N(H)(3至6員雜環烷基)、C(O)N(H)(苯基)、C(O)N(H)(5或6員雜芳基)、C(O)O-(C1-6-烷基)、C(O)O-(C3-6-環烷基)、C(O)O-(3至6員雜環烷基)、S(O)-C1-6-烷基、S(O)2-C1-6-烷基、C1-6-伸烷基-OH、C1-6-伸烷基-O-C1-6-烷基、C1-6-伸烷基-C3-6-環烷基、C1-6-伸烷基-3至6員雜環烷基、C1-6-伸烷基-苯基、C1-6-伸烷基-5或6員雜芳基；還更佳為H、C1-6-烷基、C3-6-環烷基、3至6員雜環烷基、苯基、5或6員雜芳 基、C(O)NH2、C(O)N(H)(C1-6-烷基)、C(O)N(C1-6-烷基)2、C(O)N(H)(C3-6-環烷基)、C(O)N(H)(3至6員雜環烷基)、C(O)O-(C1-6-烷基)、C(O)O-(C3-6-環烷基)、C(O)O-(3至6員雜環烷基)、C1-6-伸烷基-OH、C1-6-伸烷基-O-C1-6-烷基、C1-6-伸烷基-C3-6-環烷基、C1-6-伸烷基-3至6員雜環烷基、C1-6-伸烷基-苯基；最佳為H、C1-6-烷基、C3-6-環烷基、3至6員雜環烷基、苯基、C(O)NH2、C(O)N(H)(C1-6-烷基)、C(O)N(C1-6-烷基)2、C(O)O-(C1-6-烷基)、C1-6-伸烷基-OH或C1-6-伸烷基-O-C1-6-烷基；及特別為H、C1-6-烷基、C3-6-環烷基、3至6員雜環烷基、苯基、C(O)NH2、C(O)O-(C1-6-烷基)、C1-6-伸烷基-OH或C1-6-伸烷基-O-C1-6-烷基。
在一較佳具體實施例中，R4代表H、C1-6-烷基、C1-6-伸烷基-OH、C1-6-伸烷基-O-C1-6-烷基、3至6員環烷基、3至6員雜環烷基、C(O)NH2、C(O)N(H)(C1-6-烷基)、C(O)N(C1-6-烷基)2、C(O)O-(C1-6-烷基)或芳基，較佳為苯基；其中C1-6-烷基、C1-6-伸烷基、C3-6-環烷基及3至6員雜環烷基，其在各情況下彼此獨立地未經取代或以一或多取代基經單或多取代，該取代基係選自於F、Cl、CN、C1-6-烷基、CF3、CF2H、CFH2及OCF3。
在另一較佳具體實施例，R4代表H；C1-6-烷基係選自於由以下所組成之群組：甲基、乙基、n-丙基、2-丙基、n-丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、n-戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、3-甲基丁-2-基、2-甲基丁-2-基、2,2-二甲基丙基及n-己基； 其中C1-6-烷基係未經取代或經以一或多取代基單或多取代，該取代基係選自於F、Cl、Br、CN、OH、O-CH3、O-CH2CH3、O-(CH2)2CH3及O-CH(CH3)2；C1-6-伸烷基-OH係選自於由CH2OH、CH2CH2OH、(CH2)3OH、(CH2)4OH、C(H)(OH)-CH3、CH2C(H)(OH)-CH3、C(CH3)2-OH、C(H)(OH)-C(CH3)2、CH2C(CH3)2-OH所組成之群組，C1-6-伸烷基-O-C1-6-烷基選自於由CH2OCH3、CH2CH2OCH3、(CH2)3OCH3、(CH2)4OCH3、(CH2)5OCH3、(CH2)6OCH3所組成之群組，3至6員環烷基係選自於由環丙基、環丁基、環戊基及環己基所組成之群組；3至6員雜環烷基係選自於由四氫哌喃基、嗎啉基、吡咯啶基、4-甲基哌嗪基、嗎啉酮基、四氫氮唉基、吖環丙烷基、二硫戊環基、二氫吡咯基、二噁烷基、二氧雜環戊基、二氫吡啶基、二氫呋喃基、二氫異噁唑基、二氫噁唑基、咪唑烷基、異噁唑烷基、噁唑啶基、環氧乙烷基、氧雜環丁烷基、哌嗪基、哌啶基、吡唑啶基、哌喃基及四氫吡咯基所組成之群組；C(O)NH2，C(O)N(H)(C1-6-烷基)係選自於由C(O)N(H)(CH3)及C(O)N(H)(CH2CH3)所組成之群組；C(O)N(C1-6-烷基)2係選自於由C(O)N(CH3)2及C(O)N(CH2CH3)2所組成之群組； C(O)O-(C1-6-烷基)係選自於由C(O)O-CH3、C(O)O-CH2CH3、C(O)O-(CH2)2CH3、C(O)O-CH(CH3)2所組成之群組；S(O)-C1-6-烷基係選自於由S(O)-CH3、S(O)-CH2CH3、S(O)-(CH2)2CH3、S(O)-CH(CH3)2所組成之群組；S(O)2-C1-6-烷基係選自於由S(O)2-CH3、S(O)2-CH2CH3、S(O)2-(CH2)2CH3、S(O)2-CH(CH3)2所組成之群組；S(O)-C3-6-環烷基係選自於由S(O)-環丙基、S(O)-環丁基、S(O)-環戊基、S(O)-環己基所組成之群組；S(O)2-C3-6-環烷基係選自於由S(O)2-環丙基、S(O)2-環丁基、S(O)2-環戊基、S(O)2-環己基所組成之群組；或苯基。
更佳地，R4代表H；甲基、CF3、CHF2、CH2F、乙基、CH2CF3、CH2CHF2、CH2CH2F、CF2CH3、CHFCH3、n-丙基、2-丙基、n-丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、CH2OH、CH2CH2OH、(CH2)3OH、(CH2)4OH、C(H)(OH)-CH3、CH2C(H)(OH)-CH3、CH2OCH3、CH2CH2OCH3、(CH2)3OCH3、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、四氫哌喃基、嗎啉基、吡咯啶基、二噁烷基、環氧乙烷基、哌嗪基、哌啶基、吡唑啶基、哌喃基、C(O)NH2、C(O)O-CH3、C(O)O-CH2CH3、C(O)O-(CH2)2CH3、S(O)-CH3、S(O)-CH2CH3、S(O)2-CH3、S(O)2-CH2CH3或苯基。
在一較佳具體實施例中，L 代表鍵結、CH2或C(O)；及/或R4 代表H、C1-6-烷基、C1-6-伸烷基-OH、C1-6-伸烷基-O-C1-6-烷基、3至6員環烷基、3至6員雜環烷基、C(O)NH2、C(O)N(H)(C1-6-烷基)、C(O)N(C1-6-烷基)2、C(O)O-(C1-6-烷基)；S(O)-C1-6-烷基、S(O)2-C1-6-烷基、S(O)-C3-6-環烷基、 S(O)2-C3-6-環烷基或芳基。
更佳地，L 代表鍵結、CH2或C(O)；及R4 代表H；C1-6-烷基係選自於由以下所組成之群組：甲基、乙基、n-丙基、2-丙基、n-丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、n-戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、3-甲基丁-2-基、2-甲基丁-2-基、2,2-二甲基丙基及n-己基；其中C1-6-烷基係未經取代或經以一或多取代基單或多取代，該取代基係選自於F、Cl、Br、CN、OH、O-CH3、O-CH2CH3、O-(CH2)2CH3及O-CH(CH3)2；C1-6-伸烷基-OH係選自於由CH2OH、CH2CH2OH、(CH2)3OH、(CH2)4OH、C(H)(OH)-CH3、CH2C(H)(OH)-CH3、C(CH3)2-OH、C(H)(OH)-C(CH3)2、CH2C(CH3)2-OH所組成之群組，C1-6-伸烷基-O-C1-6-烷基係選自於由CH2OCH3、CH2CH2OCH3、(CH2)3OCH3、(CH2)4OCH3、(CH2)5OCH3、(CH2)6OCH3所組成之群組，3至6員環烷基係選自於由環丙基、環丁基、環戊基及環己基所組成之群組；3至6員雜環烷基係選自於由四氫哌喃基、嗎啉基、吡咯啶基、4-甲基哌嗪基、嗎啉酮基、四氫氮唉基、吖環丙烷基、二硫戊環基、二氫吡咯基、二噁烷基、二氧雜環戊基、二氫吡啶基、二氫呋喃基、二氫異噁唑基、二氫噁唑基、咪唑烷基、異噁唑烷基、噁唑啶基、環氧乙烷基、氧雜環丁烷基、哌嗪基、哌啶基、吡唑啶基、哌喃基及四氫吡咯基所組成之群組；C(O)NH2， C(O)N(H)(C1-6-烷基)係選自於由C(O)N(H)(CH3)及C(O)N(H)(CH2CH3)所組成之群組；C(O)N(C1-6-烷基)2係選自於由C(O)N(CH3)2及C(O)N(CH2CH3)2所組成之群組；C(O)O-(C1-6-烷基)係選自於由C(O)O-CH3、C(O)O-CH2CH3、C(O)O-(CH2)2CH3、C(O)O-CH(CH3)2所組成之群組；S(O)-C1-6-烷基係選自於由S(O)-CH3、S(O)-CH2CH3、S(O)-(CH2)2CH3、S(O)-CH(CH3)2所組成之群組；S(O)2-C1-6-烷基係選自於由S(O)2-CH3、S(O)2-CH2CH3、S(O)2-(CH2)2CH3、S(O)2-CH(CH3)2所組成之群組；S(O)-C3-6-環烷基係選自於由S(O)-環丙基、S(O)-環丁基、S(O)-環戊基、S(O)-環己基所組成之群組；S(O)2-C3-6-環烷基係選自於由S(O)2-環丙基、S(O)2-環丁基、S(O)2-環戊基、S(O)2-環己基所組成之群組；或苯基。
在一較佳之具體實施例中，X2代表N(L-R4)，及X3代表CH2或C(O)，及X1及X4代表CH2；或X4代表N(L-R4)，及X1、X2及X3代表CH2；及n 代表0、1或2R1 代表苯基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基、異噻唑基、噻吩基或苯并噻吩 基，其中苯基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基、異噻唑基、噻吩基及苯并噻吩基彼此獨立地未經取代或以一或多取代基經單取代，該取代基係選自於F、Cl、Br、未經取代C1-6-烷基、CF3、OH及O-(未經取代苯基)；R2 代表Cl、O-CH3、F、H、CH3、CH2CH3、O-CH2F、O-CHF2、O-CF3、S-CH3、S-CH2CH3、S(O)2-CH3或S(O)2-CH2CH3；R3 代表F；L 代表鍵結、CH2或C(O)；及R4 代表H；C1-6-烷基係選自於由以下所組成之群組：甲基、乙基、n-丙基、2-丙基、n-丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、n-戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、3-甲基丁-2-基、2-甲基丁-2-基、2,2-二甲基丙基及n-己基；其中C1-6-烷基係未經取代或經以一或多取代基單或多取代，該取代基係選自於F、Cl、Br、CN、OH、O-CH3、O-CH2CH3、O-(CH2)2CH3及O-CH(CH3)2；C1-6-伸烷基-OH係選自於由CH2OH、CH2CH2OH、(CH2)3OH、(CH2)4OH、C(H)(OH)-CH3、CH2C(H)(OH)-CH3、C(CH3)2-OH、C(H)(OH)-C(CH3)2、CH2C(CH3)2-OH所組成之群組，C1-6-伸烷基-O-C1-6-烷基係選自於由CH2OCH3、CH2CH2OCH3、(CH2)3OCH3、(CH2)4OCH3、(CH2)5OCH3、(CH2)6OCH3所組成之群組，3至6員環烷基係選自於由環丙基、環丁基、環戊基及環己基所組成之群組；3至6員雜環烷基係選自於由四氫哌喃基、嗎啉基、吡咯啶基、4-甲基哌嗪基、嗎啉酮基、四氫氮唉基、吖環丙烷基、二硫戊環基、二氫吡咯基、二 噁烷基、二氧雜環戊基、二氫吡啶基、二氫呋喃基、二氫異噁唑基、二氫噁唑基、咪唑烷基、異噁唑烷基、噁唑啶基、環氧乙烷基、氧雜環丁烷基、哌嗪基、哌啶基、吡唑啶基、哌喃基及四氫吡咯基所組成之群組；C(O)NH2，C(O)N(H)(C1-6-烷基)係選自於由C(O)N(H)(CH3)及C(O)N(H)(CH2CH3)所組成之群組；C(O)N(C1-6-烷基)2係選自於由C(O)N(CH3)2及C(O)N(CH2CH3)2所組成之群組；C(O)O-(C1-6-烷基)係選自於由C(O)O-CH3、C(O)O-CH2CH3、C(O)O-(CH2)2CH3、C(O)O-CH(CH3)2所組成之群組；S(O)-C1-6-烷基係選自於由S(O)-CH3、S(O)-CH2CH3、S(O)-(CH2)2CH3、S(O)-CH(CH3)2所組成之群組；S(O)2-C1-6-烷基係選自於由S(O)2-CH3、S(O)2-CH2CH3、S(O)2-(CH2)2CH3、S(O)2-CH(CH3)2所組成之群組；S(O)-C3-6-環烷基係選自於由S(O)-環丙基、S(O)-環丁基、S(O)-環戊基、S(O)-環己基所組成之群組；S(O)2-C3-6-環烷基係選自於由S(O)2-環丙基、S(O)2-環丁基、S(O)2-環戊基、S(O)2-環己基所組成之群組；或苯基；其形式為游離化合物或其生理上可接受之鹽類。
在一較佳具體實施例中，本發明之化合物係選自於由以下所組成之群組
1 rac-trans-1-(4-氯苯基)-3-(-4-(4-甲氧基苯基)-6-側氧哌啶-3-基)脲
2 rac-trans-1-(1-乙醯基-4-(4-甲氧基苯基)哌啶-3-基)-3-(4-氯苯基)脲
3 rac-trans-1-(4-溴苯基)-3-(4-(4-甲氧基苯基)-6-側氧哌啶-3-基)脲
4 rac-trans-1-(4-氯苯基)-3-(4-(4-甲氧基苯基)哌啶-3-基)脲
5 rac-trans-1-(1-乙醯基-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)哌啶-3-基)-3-(4-氯苯基)脲
6 rac-trans-1-(4-溴苯基)-3-(4-(4-甲氧基苯基)哌啶-3-基)脲
7 rac-trans-1-(4-氯苯基)-3-(4-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-6-側氧哌啶-3-基)脲
8 rac-trans-1-(4-溴苯基)-3-(4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)哌啶-3-基)脲
9 rac-trans-1-(4-氯苯基)-3-(4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)哌啶-3-基)脲
10 trans-ent1-(4-氯苯基)-3-(4-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-6-側氧哌啶-3-基)脲
11 trans-ent2-(4-氯苯基)-3-(4-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-6-側氧哌啶-3-基)脲
12 rac-trans-1-(4-氯苯基)-3-(1-(環丙烷羰基)-4-(4-甲氧基苯基)哌啶-3-基)脲
13 rac-trans-1-(4-氯苯基)-3-(1-(2-羥乙醯基)-4-(4-甲氧基苯基)哌啶-3-基)脲
14 rac-trans-1-(4-氯苯基)-3-(1-(2,2-二氟丙醯基)-4-(4-甲氧基苯基)哌啶-3-基)脲
15 rac-trans-1-(4-氯苯基)-3-(4-(4-甲氧基苯基)-1-(3-甲氧基丙醯基)哌啶-3-基)脲
16 rac-trans-1-(4-氯苯基)-3-(4-(4-甲氧基苯基)-1-(四氫-2H-哌喃-4-羰基)﹁哌啶-3-基)脲
17 rac-trans-1-(4-氯苯基)-3-(1-異丁醯基-4-(4-甲氧基苯基)哌啶-3-基)脲
18 rac-trans-1-(4-氯苯基)-3-[4-(4-甲氧基苯基)-1-(3-甲基-丁醯基)-哌啶-3- 基]-脲
19 rac-trans-1-(1-乙醯基-4-(4-甲氧基苯基)哌啶-3-基)-3-(6-氯吡啶-3-基)脲
20 rac-trans-2-(5-(3-(4-氯苯基)脲基)-4-(4-甲氧基苯基)-2-側氧哌啶-1-基)﹁乙醯胺
21 rac-trans-甲基2-(5-(3-(4-氯苯基)脲基)-4-(4-甲氧基苯基)-2-側氧哌啶-1-基)醋酸酯
22 rac-trans-1-(1-乙醯基-4-(4-甲氧基苯基)哌啶-3-基)-3-(4-溴苯基)脲
23 rac-trans-1-(4-氯苯基)-3-(4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-6-側氧哌啶-3-基)脲
24 rac-trans-1-(4-氯苯基)-3-(1-(環丙基甲基)-4-(4-甲氧基苯基)-6-側氧哌啶-3-基)脲
25 rac-trans-1-(1-乙醯基-4-(4-甲氧基苯基)哌啶-3-基)-3-(嘧啶-5-基)脲
26 rac-trans-1-(1-乙醯基-4-(4-甲氧基苯基)哌啶-3-基)-3-(6-甲基吡啶-3-基)脲
27 rac-trans-1-(1-乙醯基-4-(4-甲氧基苯基)哌啶-3-基)-3-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)脲
28 rac-trans-1-(1-乙醯基-4-(4-甲氧基苯基)哌啶-3-基)-3-(6-甲基吡啶-3-基)脲
29 rac-trans-1-(4-氯苯基)-3-(1-(環丙基甲基)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-6-側氧哌啶-3-基)脲
30 rac-trans-1-(4-氯苯基)-3-(1-(3-羥丙醯基)-4-(4-甲氧基苯基)哌啶-3-基)脲
31 rac-trans-1-(4-氯苯基)-3-(4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-1-(2-羥乙基)-6- 側氧哌啶-3-基)脲
32 rac-trans-1-(4-氯苯基)-3-(1-(2-羥乙基)-4-(4-甲氧基苯基)-6-側氧哌啶-3-基)脲
34 rac-trans-1-(1-乙醯基-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)哌啶-3-基)-3-(4-溴﹁苯基)脲
35 rac-trans-甲基2-(5-(3-(4-氯苯基)脲基)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-側氧哌啶-1-基)醋酸酯
36 trans-ent1-1-(4-氯苯基)-3-(4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)哌啶-3-基)脲
37 trans-ent2-1-(4-氯苯基)-3-(4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)哌啶-3-基)脲
38 rac-trans-1-(4-氯苯基)-3-(1-(環丙烷羰基)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)哌啶-3-基)脲
39 trans-ent1-1-(4-氯苯基)-3-(1-(環丙烷羰基)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)哌啶-3-基)脲
40 trans-ent2-1-(4-氯苯基)-3-(1-(環丙烷羰基)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)哌啶-3-基)脲
41 rac-trans-1-(4-氯苯基)-3-(4-(2-氟-4-甲氧基苯基)-6-側氧哌啶-3-基)脲
42 trans-ent1-1-(4-氯苯基)-3-(4-(2-氟-4-甲氧基苯基)-6-側氧哌啶-3-基)脲
43 trans-ent2-1-(4-氯苯基)-3-(4-(2-氟-4-甲氧基苯基)-6-側氧哌啶-3-基)脲
44 rac-trans-1-(4-氯苯基)-3-(4-(2-氟-4-甲氧基苯基)哌啶-3-基)脲
45 trans-ent1-1-(4-氯苯基)-3-(4-(2-氟-4-甲氧基苯基)哌啶-3-基)脲
46 trans-ent2-1-(4-氯苯基)-3-(4-(2-氟-4-甲氧基苯基)哌啶-3-基)脲
47 trans-ent1-1-(4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-6-側氧哌啶-3-基)-3-(吡啶-4-基)脲
48 trans-ent2-1-(4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-6-側氧哌啶-3-基)-3-(吡啶-4- 基)脲
49 trans-ent1-1-(4-氯苯基)-3-(4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-6-側氧哌啶-3-基)脲
50 trans-ent2-1-(4-氯苯基)-3-(4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-6-側氧哌啶-3-基)脲
51 rac-trans-1-(5-氯噻吩-2-基)-3-(4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-6-側氧哌啶-3-基)脲
52 rac-trans-1-(5-氯-噻吩-3-基)-3-[4-(2,6-二氟-4-甲氧基-苯基)-6-側氧-哌啶-3-基]-脲
53 rac-trans-1-(苯并[b]噻吩-2-基)-3-[4-(2,6-二氟-4-甲氧基-苯基)-6-側氧-哌啶-3-基]-脲
54 rac-trans-1-[4-(2,6-二氟-4-甲氧基-苯基)-6-側氧-哌啶-3-基]-3-(4-苯氧基-苯基)-脲
55 rac-trans-1-[4-(2,6-二氟-4-甲氧基-苯基)-6-側氧-哌啶-3-基]-3-(3-甲基-異噻唑-5-基)-脲
56 rac-trans-1-(5-氯-噻唑-2-基)-3-[4-(2,6-二氟-4-甲氧基-苯基)-6-側氧-哌啶-3-基]-脲
57 rac-trans-1-(4-氯-3-羥-苯基)-3-[4-(2,6-二氟-4-甲氧基-苯基)-6-側氧-哌啶-3-基]-脲
58 rac-trans-1-(4-氯-3-氟-苯基)-3-[4-(2,6-二氟-4-甲氧基-苯基)-6-側氧-哌啶-3-基]-脲
59 trans-ent1-1-(4-氯苯基)-3-[4-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-1-(2-甲氧基-乙基)-6-側氧-哌啶-3-基]-脲
60 trans-ent2-1-(4-氯苯基)-3-[4-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-1-(2-甲氧基-乙 基)-6-側氧-哌啶-3-基]-脲
61 trans-ent1-1-(4-氯苯基)-3-[1-(2,2-二氟-乙基)-4-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-6-側氧-哌啶-3-基]-脲
62 trans-ent2-1-(4-氯苯基)-3-[1-(2,2-二氟-乙基)-4-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-6-側氧-哌啶-3-基]-脲
63 trans-ent1-1-(4-氯苯基)-3-[4-(2,4-二氟-苯基)-1-(2-甲氧基-乙基)-6-側氧-哌啶-3-基]-脲
64 trans-ent2-1-(4-氯苯基)-3-[4-(2,4-二氟-苯基)-1-(2-甲氧基-乙基)-6-側氧-哌啶-3-基]-脲
65 trans-ent1-1-(4-氯苯基)-3-[1-(2,2-二氟-乙基)-4-(2,4-二氟-苯基)-6-側氧-哌啶-3-基]-脲
66 trans-ent2-1-(4-氯苯基)-3-[1-(2,2-二氟-乙基)-4-(2,4-二氟-苯基)-6-側氧-哌啶-3-基]-脲
67 trans-ent1-1-(4-氯苯基)-3-[4-(2,4-二氟-苯基)-6-側氧-哌啶-3-基]-脲
68 trans-ent2-1-(4-氯苯基)-3-[4-(2,4-二氟-苯基)-6-側氧-哌啶-3-基]-脲
69 rac-trans-1-(4-氯苯基)-3-(4-(4-乙基-2,6-二氟苯基)-6-側氧哌啶-3-基)脲
70 rac-trans-1-(4-氯苯基)-3-(4-(4-(二氟甲氧基)-2,6-二氟苯基)-6-側氧哌啶-3-基)脲
71 trans-ent2-1-(4-氯苯基)-3-(1-(環丙烷羰基)-4-(2-氟-4-甲氧基苯基)哌啶-3-基)脲
72 rac-trans-1-(4-氯苯基)-3-(4-(4-(甲硫基)苯基)-6-側氧哌啶-3-基)脲
73 rac-trans-1-(4-氯苯基)-3-(4-(4-乙基苯基)-6-側氧哌啶-3-基)脲
74 rac-trans-1-(4-氯苯基)-3-(4-(4-(二氟甲氧基)苯基)-6-側氧哌啶-3-基)脲
75 rac-trans-1-(4-氯苯基)-3-(4-(4-(甲磺醯基)苯基)-6-側氧哌啶-3-基)脲
76 trans-ent1-1-(4-氯苯基)-3-(4-(4-甲氧基苯基)-6-側氧哌啶-3-基)脲
77 trans-ent2-1-(4-氯苯基)-3-(4-(4-甲氧基苯基)-6-側氧哌啶-3-基)脲
78 rac-trans-1-(4-氯苯基)-3-(6-側氧-4-苯基哌啶-3-基)脲
79 rac-trans-1-(4-氯苯基)-3-(4-苯基哌啶-3-基)脲，1-(4-氯苯基)-3-((3S,4S)-4-苯基哌啶-3-基)脲
80 trans-ent1-1-(4-氯苯基)-3-(4-苯基哌啶-3-基)脲，1-(4-氯苯基)-3-((3S,4S)-4-苯基哌啶-3-基)脲
81 trans-ent2-1-(4-氯苯基)-3-(4-苯基哌啶-3-基)脲，1-(4-氯苯基)-3-((3S,4S)-4-苯基哌啶-3-基)脲
82 rac-trans-1-(4-氯苯基)-3-(1-(環丙烷羰基)-4-苯基哌啶-3-基)脲
83 trans-ent1-1-(4-氯苯基)-3-(1-(環丙烷羰基)-4-苯基哌啶-3-基)脲
84 trans-ent2-1-(4-氯苯基)-3-(1-(環丙烷羰基)-4-苯基哌啶-3-基)脲
85 rac-trans-1-(4-氯苯基)-3-(1-(環丙烷羰基)-4-(2-氟-4-甲氧基苯基)哌啶-3-基)脲
86 trans-ent1-1-(4-氯苯基)-3-(1-(環丙烷羰基)-4-(2-氟-4-甲氧基苯基)哌啶-3-基)脲
87 dia1-1-(4-氯苯基)-3-(2-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-1-甲基哌啶-3-基)脲
88 dia2-1-(4-氯苯基)-3-(2-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-1-甲基哌啶-3-基)脲
89 dia1-1-(4-氯苯基)-3-(2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基哌啶-3-基)脲
90 dia2-1-(4-氯苯基)-3-(2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基哌啶-3-基)脲
91 trans-ent1-1-(4-氯苯基)-3-(4-(4-氯苯基)-6-側氧哌啶-3-基)脲
92 trans-ent2-1-(4-氯苯基)-3-(4-(4-氯苯基)-6-側氧哌啶-3-基)脲其形式為游離化合物或其生理上可接受之鹽類。
在一較佳具體實施例中，本發明之化合物係FPR2調節物， 更佳為FPR2促效劑。於本發明意義中，該術語「FPR2調節物」較佳表示個別化合物在目標參與試驗中展現對FPR2之EC50值：至多10μM(10．10-6mol/L)；更佳至多1μM；還更佳至多500nM(10-9mol/L)；又更佳至多300nM；甚至更佳至多100nM；最佳至多10nM；及特別至多1nM。
針對測試化合物對人類FPR2或FPR1之效能(EC50)之較佳目標參與試驗係如下所述：細胞(hFPR1-Gα15-CHO或hFPR2-Aq-CHO)被懸浮在10mL個別完全培養基(F12(1X)HAM media；10% HI-FBS；0.1mg/ml Hygromycin B及0.2mg/ml Zeocin[僅用於hFPR1]；0.4mg/mL Geneticin及0.25mg/ml Zeocin[僅用於hFPR2-Aq])中，使用Trypan Blue exclusion檢查存活率。在清洗後，使該細胞在384井無菌透明底黑盤中於每一井40μL完全培養基中覆上10,000細胞，在37℃之5% CO2培育箱中培養18小時。，在各井中加入30μL of 0.5X Calcium 5 dye solution(0.5X FLIPR Calcium 5 dye(Molecular devices,R8186))；HBSS；20mM HEPES；2.5mM Probenecid；0.025% Pluronic F-127；pH調整至7.4)前，自各井中藉由傾倒和輕敲移除貼覆培養基(Plating media)，然後將培養盤置於37℃中培養30分鐘。於該試驗，使該盤在室溫中平衡10分鐘再置入FLIPR中。於DMSO中溶解化合物並以11點半對數(11 point half log)(3.16倍(fold))稀釋法(2mM至20nM)連續稀釋。進行該試驗前在試驗緩衝液(HBSS；20mM HEPES；2.5mM Probenecid；0.05% gelatin；0.1% BSA；pH調整至7.4)中以1：50稀釋化合物。最後將化合物加入至細胞盤之個別井中(最終試驗濃度10μM至100pM)使用FLIPR(例如FLIPR-Tetra,Molecular Devices)讀取螢光讀值5分鐘。比較在有該化合物存在下基礎讀值增加之螢光及對照井(沒有化合物之井)之螢光，以計算出該化合物之活性。使用如Graph pad Prism軟體來決定該化合物EC50值。
在一較佳具體實施例中，本發明之化合物在目標參與試驗中展現以下對FPR2之EC50值：至多1μM(10-6mol/L)；還更佳至多500nM(10-9mol/L)；又更佳至多300nM；甚至更佳至多100nM；最佳至多10nM；及特別至多1nM或至多100pM(10-12mol/L)或至多10pM。
在一較佳具體實施例中，本發明之化合物在目標參與試驗中展現以下對FPR2之EC50值：範圍自0.1nM(10-9mol/L)至1000nM；還更佳0.1nM至800nM；又更佳0.1nM至500nM；甚至更佳0.1nM至300nM；最佳0.1nM至100nM；及特別0.1nM至10nM。在另一較佳具體實施例中，本發明之化合物在目標參與試驗中展現以下對FPR2之EC50值：範圍自1pM(10-12mol/L)至1000nM；還更佳1pM至800nM；又更佳1pM至500nM；甚至更佳1pM至300nM；最佳1pM至100nM；及特別1pM至10nM。
在一較佳具體實施例中，本發明之化合物不會活化FPR1。根據此具體實施例，本發明之化合物在目標參與試驗中展現以下對FPR1之EC50值：至少1nM(10-9mol/L)；還更佳至少500nM；又更佳至少1μM(10-6mol/L)；甚至更佳至少100μM；最佳至少500μM；及特別至少1mM(10-3mol/L)。
較佳地，本發明之化合物在目標參與試驗中展現以下一比值(對FPR2之EC50)/(對FPR1之EC50：>1、更佳>10、甚至更佳>50、還更佳>100、最佳>500及特別>1000。
較佳地，本發明之化合物能作為人類FPR2受體之非胜肽調節物使用。更佳地，本發明之化合物係人類FPR2受體之促效劑。
此外，本發明之化合物較佳地用於活體中治療或預防與FPR2之參與有關之疾病。
本發明因此進一步涉及用於調整FPR2活性之化合物。
因此，本發明另一態樣係關於本發明化合物用於治療及/或預防病症之用途，該病症至少部分由FPR2介導，較佳為不會活化FPR1。本發明還另一態樣係關於一用於治療病症之方法，該病症至少部分由FPR2介導，較佳為不會活化FPR1；其包括施用一治療有效量之本發明化合物予需要之個體，較佳為人類。
本發明其他態樣係關於作為藥品之本發明化合物。
本發明另一態樣係關於一藥學劑型，其包括本發明之化合物。較佳地，該藥學劑型包括本發明之化合物及一或多藥學賦形劑(諸如生理上可接受之載體、添加劑及/或輔助物質)及可擇地一或多其他藥學活性成分。適合之生理上可接受之載體、添加劑及/或輔助物質之實例係填料、溶劑、稀釋劑、著色劑及/或黏合劑(binders)。本領域技術人士已知此等物質(見H.P.Fiedler,Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie,Kosmetik und angrenzende Gebiete,Editio Cantor Aulendoff)。
本發明之藥學劑型較佳為全身、外用或局部給藥，較佳為口服。因此，該藥學劑型可為液體、半固體或固體形式(如注射溶液、滴劑、果汁、糖漿、噴霧劑、懸浮劑、片劑、貼片、膠片、膠囊、膏藥(plasters)、栓劑、軟膏、乳膏(cream)、洗劑、凝膠、乳劑、氣溶膠之形式)或多粒子形式(舉例如丸劑或顆粒之形式)，如適當被壓入片劑、倒入膠囊或懸浮於液體中，且可以此方式施用。
本發明之藥學劑型較佳地借助本領域已知之習用手段、裝置、方法及製程來製備。本發明化合物被施予患者之量可改變例如取決於患者之體重或年齡或者施用類型、病症之適應症及嚴重程度。依據患者每公斤體重施予較佳0.001至100mg/kg、更佳0.05至75mg/kg、最佳0.05至50mg之本發明化合物。
據信FPR2有可能改變哺乳動物諸如人類各種疾病或病症。此包含發炎性疾病、糖尿病、阻塞性呼吸道疾病、自體免疫疾病、過敏體質(allergic conditions)、風濕病、HIV介導逆轉錄病毒5感染(HIV-mediated retroviral 5 infections)、感染性疾病、敗血症、心血管病、纖維化病症、神經炎、神經病症(neurological disorders)、疼痛、普里昂(prion)介導疾病、類澱粉蛋白介導病症、慢性阻塞性肺臟疾病(COPD)、哮喘、原發性肺纖維化(IPF)、發炎性腸疾病(IBD)、潰瘍性結腸炎(UC)、類風濕性關節炎(RA)、牛皮癬性關節炎(PsA)、多發性硬化症(MS)。此外，據信FPR2參與免疫反應調節，諸如此等由移植物抗宿主病(GvHD)引起者。
因此，本發明另一態樣係關於本發明化合物用於治療及/或預防病症用途之化合物，該病症係選自於由以下所組成之群組：發炎性疾病、糖尿病、阻塞性呼吸道疾病、自體免疫疾病、過敏體質(allergic conditions)、風濕病、HIV介導逆轉錄病毒5感染(HIV-mediated retroviral 5 infections)、感染性疾病、敗血症、心血管病、纖維化病症、神經炎、神經病症(neurological disorders)、疼痛、普里昂(prion)介導疾病、類澱粉蛋白介導病症及移植物抗宿主病(GvHD)。
本發明還另一態樣係關於本發明化合物用於治療及/或預防一病症之用途，其係選自於由以下所組成之群組：慢性阻塞性肺臟疾病(COPD)、哮喘、原發性肺纖維化(IPF)、發炎性腸疾病(IBD)、潰瘍性結腸炎(UC)、類風濕性關節炎(RA)、牛皮癬性關節炎(PsA)及多發性硬化症(MS)。
本發明其他態樣係關於一治療病症之方法，其係選自於由以下所組成之群組：發炎性疾病、糖尿病、阻塞性呼吸道疾病、自體免疫疾病、過敏體質、風濕病、HIV介導逆轉錄病毒5感染、感染性疾病、敗血症、心血管病、纖維化病症、神經炎、神經病症、疼痛、普里昂(prion)介導疾病、 類澱粉蛋白介導病症。
本發明之化合物係以下述方式產生。
縮寫：AcOH=乙酸；Boc=三級丁氧羰基；Bu=丁基；Tf=三氟甲磺酸酯；DCM=二氯甲烷；DIPEA=N,N-二異丙基乙基胺；DMF=N,N-二甲基甲醯胺；DMAP=4-(二甲基胺)-吡啶；DMS=二甲基硫；DMSO=二甲基亞碸；DPPA=二苯基磷酸二苯酯；Et=乙基；Et2O=二乙基醚；EtOAc=乙基醋酸酯；EtOH=乙醇；h=小時；HATU=[O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲-六氟磷酸酯]；HFIP=六氟異丙醇；MeOH=甲醇；min=分鐘；Rt=滯留時間；RT=室溫；TEA=三乙胺；tert=三級；THF=四氫呋喃。
使用以下分析型LC/MS法：
方法1：儀器名稱：LCMS/MS API 2000；儀器製造商：Applied Biosystem；HPLC：Shimadzu Prominence；管柱(名稱、大小、類型)：Zorbax Extend(C18 4.6 X 50mm,5微米)，溶析液(溶劑)：A通道：10mM醋酸銨溶於水；B通道：乙腈(有機相)；雙波長：於220及260nm；偵測器：UV；梯度條件：A：緩衝液10mM醋酸銨溶於水；B：乙腈；流速：1.2ml/min；管柱溫度：25℃；注入量：2μL；LC-MS梯度：移動相：1.5分鐘自90%[緩衝液]及10%[CH3CN]至70%[緩衝液]及30%[CH3CN]，然後3.0分鐘至10%[緩衝液]及90%[CH3CN]，保持此移動相組成物4分鐘，最後5分鐘內回到初始狀態)。
質譜條件：游離技術：ESI(電子霧游離)使用API(大氣壓游離)源；去集簇電壓：10-70V，取決於化合物之游離作用；質譜範圍：100-800amu；掃描類型：Q1；極性：+Ve；離子源：離子源：Turbo spray；離子噴霧電壓：+5500於+ve模式；質譜源溫度：200℃。
方法2：管柱：Acquity UPLC HSS T3 1,8μm(Part No.186003538)2,1 x 50mm；偵測：190-400nm；管柱溫度：80℃；溶析液A：水+0,1%甲酸，溶析液B：乙腈+0,1%甲酸，梯度：起始2% B，1min 100% B，1.09min 100% B，1.11min 2% B，1.2min 2% B停止，流：2,5ml/min，運行時間：1.2min。
以下，當鏡像異構物有時被描繪成該苯基部分及該脲部分藉一波浪鍵結()連接至該中心含氮6員雜環烷基，其表示該絕對立體化學係未知。於此情況下，該苯基部分與脲部分之相對位向係由前綴指定，即在該式之下及/或該化學名稱中指出之「trans」或「cis」。舉例而言，如下式中，該前綴「trans」係用以指出該苯基部分與脲部分之相對位向為trans：
合成關鍵中間產物A：製備rac-trans-三級丁基(4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)哌啶-3-基)胺甲酸酯
1a)：rac-trans-乙基1-苄基-4-(2,6-二氟-4-甲氧基表基)-6-側氧哌啶-3-羧酸酯
步驟1：2,6-二氟-4-甲氧基苯甲醛(50.0g,0.290mol)於EtOH(500mL)中之攪拌溶液於RT裝入乙基2-氰基醋酸酯(39.4g,0.348mol)及TEA(48.4mL,0.348mol)。得到之溶液被加熱60℃經8h。反應完成後，該反應混合物被冷卻至RT及在減壓下濃縮。該原生產物被溶於EtOAc(250mL)及以水清洗(2×150mL)。分離該有機層，經無水Na2SO4乾燥及在減壓下濃縮以得到(E)-乙基2-氰基-3-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)丙烯酸酯(50.0g,64%)黃色固體(TLC系統：30% EtOAc於石油醚中；Rf：0.5)。
步驟2：EtOAc(25mL)於THF(250mL)中之攪拌溶液係於-78℃裝入LDA(2M)於THF溶液(135mL,1.88mol)中經1h。於相同溫度攪拌該反應混合物30分鐘。於-78℃經1h逐滴將(E)-乙基2-氰基-3-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)丙烯酸酯(25.0g,0.649mol)於THF(250mL)中加入至該反應混合物中。得到之反應混合物係於0℃攪拌4h。反應完成後，該反應混合物係經以NH4Cl水溶液(250mL)淬滅及經以EtOAc(3×100mL)萃取。分離該有機層，經無水Na2SO4乾燥及在減壓下濃縮。藉快速層析法(10% EtOAc：己烷)純化該原生產物。收集所有純級分(fractions)及在減壓下濃縮以得到二乙基2-氰基-3-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)戊二酸二乙酯(pentanedioate)(24.0g,72%)黃色油(TLC系統：30% EtOAc於石油醚中，Rf：0.4)。
步驟3：乙醯基氯(25mL,0.004mol)於EtOH(240mL)中之攪拌溶液係於RT裝入二乙基2-氰基-3-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)戊二酸二乙酯(24.0g,0.067mol)及PtO2(2.40g)。得到之反應混合物在氫氣氛(200psi)存在下於RT被攪拌24h。反應完成後，該反應混合物係經矽藻土塞過濾及經以EtOH清洗(100mL)。該有機層係在減壓下經濃縮以得到二乙基2-(胺甲基)-3-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)戊二酸二乙酯鹽酸鹽(hydrochloride)[28.0g(原生物)]淡黑色液體(TLC系統：50% EtOAc於石油醚中，Rf：0.2)。該原生產物在未經純化下進行次一步驟。
步驟4：二乙基2-(胺甲基)-3-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)戊二酸二乙酯鹽酸鹽(21.0g,0.053mol)於EtOH(1200mL)中之攪拌溶液係於RT被裝入K2CO3(18.3g,0.132mol)。得到之溶液於70℃被加熱2h。反應完成後，該反應混合物被冷卻至RT及蒸除EtOH。該原生產物被溶於CH2Cl2(500mL)，經矽藻土塞過濾及經以CH2Cl2清洗(100mL)。該有機層係經無水Na2SO4乾燥及在減壓下濃縮以得到rac-trans-乙基4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯 基)-6-側氧哌啶-3-羧酸酯(15.0g,83%)棕色油(TLC系統：100% EtOH；Rf：0.4)。
步驟5：rac-trans-乙基4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-6-側氧哌啶-3-羧酸酯(15.0g,0.047mol)於DMF(75mL)中之攪拌溶液被慢慢地於0℃經30min裝入分散於油中之60% NaH(1.50g,0.062mol)。該反應混合物係於相同溫度攪拌30min。溴甲苯(9.00g,0.052mol)係於0℃被逐滴加入至該反應混合物經30min。得到之溶液係於RT攪拌16h。反應完成後，該反應混合物被倒入冰水(500mL)中及經以EtOAc萃取(3×100mL)。分離該有機層，以水(3×100mL)及鹽水(1×100mL)清洗。該有機層係經無水Na2SO4乾燥及在減壓下濃縮。藉快速層析法純化該原生產物(40% EtOAc：己烷)。收集所有純級分及在減壓下濃縮以得到rac-trans-乙基1-苄基-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-6-側氧哌啶-3-羧酸酯(15.0g,78%)黃色油(TLC系統：50% EtOAc於石油醚中，Rf：0.5)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 7.37-7.26(m,5H),6.44-6.41(m,2H),4.80-4.77(d,J=14.4Hz,1H),4.56-4.50(m,1H),3.96-3.89(m,2H),3.76(s,3H),3.73-3.66(m,1H),3.55-3.46(m,2H),3.45-3.26(m,1H),2.91-2.84(m,1H),2.74-2.70(m,1H),0.98-0.94(t,J=7.2Hz,3H)。
1b)：關鍵中間產物A
步驟6：rac-trans-乙基1-苄基-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-6-側氧哌啶-3-羧酸酯(2.80g,0.0069mol)於THF(15mL)及EtOH(15mL)中之攪拌溶液於RT被裝入LiOH．H2O(0.58g,0.013mol於水(3.0mL)中。得到之溶液於70℃被加熱8h。反應完成後，該反應混合物被冷卻至RT及在減壓下濃縮。水(100mL)被加入至該反應混合物及以HCl酸化(1M,pH調整至2)及以10%-THF於EtOAc(3×100mL)中萃取。分離該有機層及經無水Na2SO4乾燥及在減壓下 濃縮以得到rac-trans-1-苄基-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-6-側氧哌啶-3-羧酸(2.00g,77%)灰白色固體。
步驟7：rac-trans-1-苄基-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-6-側氧哌啶-3-羧酸(1.50g,0.04mol)及Et3N(1.1mL,0.008mol)於t-BuOH(15mL)中之攪拌溶液於RT被裝入疊氮磷酸二苯酯(1.65g,0.006mol)。得到之溶液於90℃被加熱8h。反應完成後，該反應混合物被冷卻至RT及在減壓下去除t-BuOH。藉快速層析法純化該原生產物(50% EtOAc：己烷)。收集所有純級分及在減壓下濃縮以得到rac-trans-三級丁基(1-苄基-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-6-側氧哌啶-3-基)氨基甲酸酯(0.50g,28%)灰白色固體(TLC系統：60% EtOAc於石油醚中，Rf：0.5)。
步驟8：rac-trans-三級丁基(1-苄基-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-6-側氧哌啶-3-基)氨基甲酸酯(4.70g,0.010mol)於THF(47mL)中之攪拌溶液於0℃被裝入BH3．DMS(2M)於THF溶液(10.6mL,0.021mol)中。得到之溶液於65℃被加熱3h。反應完成後，以NH4Cl水溶液(50mL)淬滅該反應混合物及以EtOAc(3×100mL)萃取。分離該有機層，經無水Na2SO4乾燥及在減壓下濃縮。藉快速層析法純化該原生產物(30% EtOAc：己烷)。收集所有純級分及在減壓下濃縮以得到rac-trans-三級丁基(1-苄基-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)哌啶-3-基)氨基甲酸酯(2.60g,57%)淡黃色液體。
步驟9：rac-trans-三級丁基(1-苄基-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)哌啶-3-基)氨基甲酸酯(2.50g,0.005mol)於EtOH(240mL)中及催化量AcOH之攪拌溶液於RT在高壓釜中被裝入Pd(OH)2(0.25g,0.001mol)。得到之混合物於RT在氫氣氛存在下(200psi)被攪拌24h。反應完成後，該反應混合物係經矽藻土塞過濾及以EtOH清洗(50mL)。該有機層係在減壓下經濃縮以得到1.50灰白色固體原生產物，其係藉快速層析法純化(5% MeOH：DCM)。收集所有純級分及在減壓下濃縮以得到關鍵中間產物A(958mg,56%)灰白色固體。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 6.61-6.28(m,3H),3.73-3.71(m,4H),2.92-2.82(d,J=10.0Hz,2H),2.80-2.77(m,1H),2.42-2.31(m,2H),1.90-1.82(m,1H),1.59-1.56(s,J=10.8Hz,1H),1.16(s,9H)。
合成關鍵中間產物B：製備rac-trans-三級丁基(4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-6-側氧哌啶-3-基)氨基甲酸酯
步驟1：rac-trans-乙基4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-6-側氧哌啶-3-羧酸酯(20.0g,0.063mol)[已在合成關鍵中間產物A描述合成方式]於DMF(100mL)中之攪拌溶液於0℃經30min慢慢裝入分散於油中之60% NaH(3.30g,0.137mol)。該反應混合物於相同溫度被攪拌30分鐘。p-甲氧基溴甲苯(10mL,0.069mol)於0℃被逐滴加入至該反應混合物經30min。得到之溶液於RT經攪拌16h。反應完成後，該反應混合物被倒入至冰水中(1000mL)及以EtOAc萃取(3×500mL)。分離該有機層，以水(3×200mL)及鹽水(1×100mL)清洗。該有機層係經無水Na2SO4乾燥及在減壓下濃縮。藉快速層析法純化該原生產物(40% EtOAc：己烷)。收集所有純級分及在減壓下濃縮 以得到rac-trans-乙基4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-1-(4-甲氧基苄基)-6-側氧哌啶-3-羧酸酯(14.0g,51%)黃色油(TLC系統：50% EtOAc於石油醚中，Rf：0.5)。
步驟2：rac-trans-乙基4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-1-(4-甲氧基苄基)-6-側氧哌啶-3-羧酸酯(14.0g,0.032mol)於THF(50mL)及MeOH(50mL)中之攪拌溶液於RT被裝入LiOH˙H2O(2.71g,0.064mol)溶於水(90mL)之水溶液中。得到之溶液於60℃被加熱4h。反應完成後，該反應混合物被冷卻至RT，蒸除MeOH及THF。水(100mL)被加入至該反應混合物，以HCl酸化(1M,pH調整至2)及以10%THF於EtOAc中萃取(3×500mL)。分離該有機層，經無水Na2SO4乾燥及在減壓下濃縮以得到rac-trans-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-1-(4-甲氧基苄基)-6-側氧哌啶-3-羧酸(6.00g,46%)灰白色固體。
步驟3：rac-trans-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-1-(4-甲氧基苄基)-6-側氧哌啶-3-羧酸(6.00g,0.016mol)及TEA(5.65mL,0.040mol)於t-BuOH(72mL)中之攪拌溶液於RT被裝入疊氮磷酸二苯酯(5.24mL,0.024mol)。得到之溶液於90℃被加熱8h。反應完成後，該反應混合物被冷卻至RT，在減壓下去除t-BuOH及藉快速層析法純化該原生產物(50% EtOAc：己烷)。收集所有純級分及在減壓下濃縮以得到rac-trans-三級丁基(4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-1-(4-甲氧基苄基)-6-側氧哌啶-3-基)氨基甲酸酯(4.00g,52%)淡黃色固體(TLC系統：50% EtOAc於石油醚中，Rf：0.5)。
步驟4：rac-trans-三級丁基(4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-1-(4-甲氧基苄基)-6-側氧哌啶-3-基)氨基甲酸酯(5.00g,0.104mol)於乙腈(130mL)中之攪拌溶液於RT被裝入硝酸鈰銨(ceric ammonium nitrate)(6.90g,0.012mol)溶於水(65mL)之溶液中。得到之溶液於RT經攪拌16h。16h後， TLC顯示起始物質。再次將硝酸鈰銨(6.90g,0.012mol)水溶液(65mL)於RT加入至該反應混合物及於相同溫度攪拌另外8h。反應完成後，濃縮乙腈、以水(50mL)稀釋及以EtOAc萃取(3×100mL)。分離該有機層，以飽和NH4Cl溶液(13×100mL)及鹽水(1×100mL)清洗。該有機層係經無水Na2SO4乾燥，在減壓下濃縮及藉快速層析法純化該原生產物(4% MeOH：CH2Cl2)。收集所有純級分，濃縮及以n-庚烷：CH2Cl2(2：1,10mL)研磨以得到關鍵中間產物B(0.30g,10%)灰白色固體(TLC系統：10% MeOH：CH2Cl2,Rf：0.5)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 6.47-6.44(d,J=10.5Hz,2H),5.91(bs,1H),4.35(bs,2H),3.77(s,3H),3.67-3.64(d,J=10.5Hz,1H),3.45-3.36(m,1H),3.20-3.13(m,1H),2.98-2.88(t,J=17.4Hz,1H),2.68-2.60(dd,J=17.7,5.6Hz,1H),1.29(s,9H)。
合成關鍵中間產物C：製備rac-trans-三級丁基(4-(4-甲氧基苯基)哌啶-3-基)氨基甲酸酯
3a)：rac-trans-乙基1-苄基-4-(4-甲氧基苯基)-6-側氧哌啶-3-羧酸酯
步驟1：4-甲氧基苯甲醛(200g,1.469mol)於EtOH中(2000mL)之攪拌溶液於RT被裝入乙基2-氰基醋酸酯(164g,1.543mol)及TEA(409mL,2.840mol)。得到之溶液於60℃被加熱8h。反應完成後，該反應混合物被冷卻至RT及在減壓下濃縮。該原生產物被溶於EtOAc(2.5L)及以水(2×300mL)清洗。分離該有機層，經無水Na2SO4乾燥及在減壓下濃縮以得到(E)-乙基2-氰基-3-(4-甲氧基苯基)丙烯酸酯(305g,96%)黃色固體(TLC系統：30% EtOAc於己烷中；Rf：0.5)。
步驟2：EtOAc(190mL,1.948mol)於THF(750mL)中之攪拌溶液於-78℃被裝入LDA(2M)於THF溶液(942mL,1.883mol)中經1h。該 反應混合物於相同溫度被攪拌另外30min。(E)-乙基2-氰基-3-(4-甲氧基苯基)丙烯酸酯(150g,0.649mol)於THF中(750mL)於-78℃被逐滴加入至該反應混合物經1h。該反應混合物於0℃被攪拌4h。反應完成後，以NH4Cl水溶液(1.0L)淬滅該反應混合物及以EtOAc(3×1000mL)萃取。分離該有機層，經無水Na2SO4乾燥及在減壓下濃縮。藉快速層析法純化該原生產物(10% EtOAc：己烷)。收集所有純級分及在減壓下濃縮以得到二乙基2-氰基-3-(4-甲氧基苯基)戊二酸二乙酯(155g,74%)黃色油(TLC系統：30% EtOAc於石油醚中，Rf：0.4)。
步驟3：乙醯基氯(173mL,2.42mol)於EtOH中(1.55L)之攪拌溶液係於RT被裝入二乙基2-氰基-3-(4-甲氧基苯基)戊二酸二乙酯(155g,0.485mol)及PtO2(5.00g)。該反應混合物於RT在氫氣氛存在下(200psi)被攪拌24h。反應完成後，該反應混合物係經矽藻土塞過濾及以EtOH清洗(200mL)。該有機層係在減壓下經濃縮以得到二乙基2-(胺甲基)-3-(4-甲氧基苯基)戊二酸二乙酯鹽酸鹽[170g(原生物)]淡黑色液體(TLC系統：50% EtOAc於石油醚中，Rf：0.2)。
步驟4：二乙基2-(胺甲基)-3-(4-甲氧基苯基)戊二酸二乙酯鹽酸鹽(120g,0.363mol)於EtOH中(1200mL)之攪拌溶液於RT被裝入K2CO3(125g,0.906mol)。得到之溶液於70℃被加熱2h。反應完成後，該反應混合物被冷卻至RT及蒸除EtOH。該原生產物被溶於CH2Cl2(1000mL)，經矽藻土塞過濾及以CH2Cl2清洗(200mL)。該有機層係經無水Na2SO4乾燥及在減壓下濃縮以得到rac-trans-乙基4-(4-甲氧基苯基)-6-側氧哌啶-3-羧酸酯(54.0g,57%)棕色油(TLC系統：100% EtOAc；Rf：0.4)。
步驟5：rac-trans-乙基4-(4-甲氧基苯基)-6-側氧哌啶-3-羧酸酯(34.0g,0.129mol)於DMF中(340mL)之攪拌溶液於0℃被慢慢裝入分散 於油中之60% NaH(6.20g,0.155mol)經30min。該反應混合物係於相同溫度攪拌30min。溴甲苯(28.7g,0.168mol)係於0℃被逐滴加入至該反應混合物經30min。得到之溶液係於RT攪拌16h。反應完成後，該反應混合物被倒入至冰水中(1000mL)及以EtOAc萃取(3×500mL)。分離該有機層，以水(3×200mL)及鹽水(1×100mL)清洗。該有機層係經無水Na2SO4乾燥及在減壓下濃縮。藉快速層析法純化該原生產物(40% EtOAc：己烷)。收集所有純級分及在減壓下濃縮以得到rac-trans-乙基1-苄基-4-(4-甲氧基苯基)-6-側氧哌啶-3-羧酸酯(13.0g,31%)黃色油(TLC系統：50% EtOAc於石油醚中，Rf：0.5). 1 H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.36-7.26(m,5H),7.11-7.09(d,J=8.8Hz,2H),6.84-6.82(d,J=8.4Hz,2H),4.78-4.75(d,J=14.4Hz,1H),4.54-4.51(d,J=14.4Hz,1H),3.95-3.84(m,2H),3.78(s,3H),3.60-3.44(m,1H),3.37-3.30(m,2H),2.93-2.90(m,1H),2.84-2.79(m,1H),2.71-2.32(m,1H),0.96-0.92(t,J=7.2Hz,3H)。
3b)：rac-trans-三級丁基(1-苄基-4-(4-甲氧基表基)-6-側氧哌啶-3-基)氨基甲酸酯
步驟6：rac-trans-乙基1-苄基-4-(4-甲氧基苯基)-6-側氧哌啶-3-羧酸酯(19.0g,0.054mol)於THF(50mL)及MeOH(50mL)中之攪拌溶液於RT被裝入LiOH˙H2O(5.64g,0.135mol)水溶液(90mL)。得到之溶液於70℃被加熱8h。反應完成後，該反應混合物被冷卻至RT，EtOH及THF在減壓下被移除。水(100mL)被加入至該反應混合物、以HCl(1M,pH調整至2)酸化，以EtOAc(3×500mL)中之10% THF萃取。分離該有機層，經無水Na2SO4乾燥及在減壓下濃縮以得到7(15.0g,82%)灰白色固體。
步驟7：rac-trans-1-苄基-4-(4-甲氧基苯基)-6-側氧哌啶-3-羧酸(15.0g,0.044mol)及Et3N(18.4mL,0.133mol)於t-BuOH中(180mL)之攪 拌溶液被裝入疊氮磷酸二苯酯(14.4mL,0.066mol)於RT。得到之溶液於90℃被加熱8h。反應完成後，該反應混合物被冷卻至RT及t-BuOH在減壓下被移除。藉快速層析法純化該原生產物(50% EtOAc：己烷)。收集所有純級分及在減壓下濃縮以得到rac-trans-三級丁基(1-苄基-4-(4-甲氧基苯基)-6-側氧哌啶-3-基)氨基甲酸酯(12.0g,56%)灰白色固體(TLC系統：60% EtOAc於石油醚中，Rf：0.5)。
1 H NMR(300MHz,CDCl3)：δ 736-7.26(m,5H),7.11-7.08(d,J=8.7Hz,2H),6.86-6.83(d,J=9.6Hz,2H),4.71(bs,1H),4.50-4.02(m,2H),4.02(bs,1H),3.79(s,3H),3.52-3.46(dd,J=12,7.5Hz,1H),3.06-3.00(d,J=4.8Hz,2H),2.87-2.62(9m,2H),1.30(s,9H)。
3c)：關鍵中間產物C
步驟8：rac-trans-三級丁基(1-苄基-4-(4-甲氧基苯基)-6-側氧哌啶-3-基)氨基甲酸酯(5.00g,0.0122mol)於THF中(50mL)之溶液於0℃被逐滴裝入BH3˙DMS(2M)於THF溶液中(12.2mL,0.024mol)經10min。該反應混合物於65℃被攪拌3h。反應完成後，該反應混合物被倒入至NH4Cl水溶液(100mL)中及以EtOAc(3×50mL)萃取。該合併之有機層係經無水Na2SO4乾燥及在減壓下濃縮。藉快速層析法純化該原生產物(30% EtOAc：己烷)。收集所有純級分及在減壓下濃縮以得到rac-trans-三級丁基(1-苄基-4-(4-甲氧基苯基)哌啶-3-基)氨基甲酸酯(3.82g,79%)灰白色固體。
步驟9：rac-trans-三級丁基(1-苄基-4-(4-甲氧基苯基)哌啶-3-基)氨基甲酸酯(3.82g,0.01mol)於EtOH中(40mL)之溶液在高壓釜中被裝入20% Pd(OH)2(1.00g)及催化量之乙酸(0.30mL)。該反應混合物在H2氣氛(200psi)於RT被攪拌24h。反應完成後，該反應混合物係經矽藻土塞過濾 及以EtOH(50mL)清洗。該合併有機層係在減壓下經濃縮。藉快速層析法純化該原生產物(8% MeOH：CH2Cl2)。收集所有純級分及在減壓下濃縮以得到關鍵中間產物C(2.60g,88%)淡棕色固體。
1 H NMR(300MHz,DMSO-d 6)：δ 7.12-7.09(d,J=8.7Hz,2H),6.83-6.80(d,J=8.7Hz,2H),6.52-6.49(d,J=9.3Hz,1H),3.69(s,3H),3.46-3.40(m,1H),3.02-2.83(m,2H),2.44-2.41(m,3H),2.30-2.23(t,J=11.1Hz,1H),1.66-1.43(m,2H),1.22(s,9H)。
合成關鍵中間產物D：製備rac-trans-三級丁基(4-(4-甲氧基苯基)-6-側氧哌啶-3-基)氨基甲酸酯
使用Dewar condenser於-78℃壓縮氨氣(800mL)。分批將金屬鈉(~6.00g)裝入該溶液直到呈穩定藍色。rac-trans-三級丁基(1-苄基-4-(4-甲氧基苯基)-6-側氧哌啶-3-基)氨基甲酸酯(6.00g,0.014mol)[合成關鍵中間產物C中已描述合成方式]於THF中(60mL)之溶液於-78℃被逐滴加入至該反應混合物及於相同溫度攪拌10min。EtOH(6.0mL)於-78℃被加入至該混合物及攪拌及攪拌另外10min。固體NH4Cl(10.0g)被加入至該反應混合物及慢慢回溫至RT。飽和NH4Cl溶液(50mL)被加入至該反應混合物及以EtOAc(2×50mL)萃取。該合併有機層係經無水Na2SO4乾燥及在減壓下濃縮。藉快速層析法純化該原生產物(10% MeOH：CH2Cl2)。收集所有純級分及在減壓下濃縮以得到關鍵中間產物D(2.56g,55%)白色固體。
1 H NMR-VT於348.2K(400MHz,DMSO-d 6)：δ 7.25(bs,1H),7.18-7.15(d,J=9.0Hz,2H),6.87-6.84(d,J=8.4Hz,2H),6.45(bs,1H),3.90-3.82(m, 1H),3.74(s,3H),3.27-3.23(m,1H),3.08-2.99(m,2H),2.42-2.39(d,J=9.0Hz,2H),1.23(s,9H)。
合成關鍵中間產物E：製備rac-trans-4-(2-氟-4-甲氧基苯基)-6-側氧哌啶-3-羧酸
步驟1：2-氟-4-甲氧基苯甲醛(5g,32.47mmol,1eq)及三甲基膦醯基醋酸酯(5.62mL,38.96mmol,1.2eq)於THF中(100mL)之攪拌溶液被加入DBU(6.3mL,42.21mmol,1.3eq)。該溶液係於周圍溫度被攪拌24h及在真空中濃縮。獲得之原生物被溶於1：4 EtOAc/己烷(250mL)中，依序以水(150mL)及鹽水(100mL)清洗。然後使該有機相經硫酸鈉乾燥、過濾及在減壓下蒸除以得到原生固體。使用0至20% EtOAc/己烷梯度經矽膠(100-200mesh)純化得到3-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-丙烯酸甲酯(6g,88%)灰白色固體。
步驟2：對甲氧鈉(25%in甲醇，15mL,71.42mmol,2.5eq)於甲醇中(120mL)之攪拌溶液加入甲基氰基醋酸酯(3mL,34.28mmol,1.2eq)及該混合物係於冰冷環境被攪拌30min。對此溶液加入3-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-丙烯酸甲酯(6.0g,28.57mmol,1eq)及該得到之淡黃色混合物於RT被攪拌18h。於冰冷環境被以1N HCl水溶液(150mL)淬滅該混合物直到酸化及以EtOAc(2 x 300mL)萃取。合併之有機相係經以鹽水(100mL)清洗及經 硫酸鈉乾燥、過濾及在減壓下蒸乾以提供紅色黏稠油之該原生物。然後使用0至40% EtOAc/己烷梯度經100-200矽膠純化以產生該非鏡像異構混合物2-氰基-3-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-戊二酸二甲基酯(6.0g,68%)淡黃色黏稠液體。
步驟3：對2-氰基-3-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-戊二酸二甲基酯(8.0g,25.89mmol,1eq)於MeOH中(300mL)之攪拌溶液加入氯化鈷(II)六水合物(15.6g,64.7mmol,2.5eq)接著於0℃逐批加入NaBH4(6.54g,170.87mmol,6.6eq)並於RT攪拌16h。以1N HCl水溶液淬滅該反應、酸化及在減壓下蒸乾以移除揮發物。得到之原生物被溶於EtOAc(300mL)及以水(100mL)及鹽水(100mL)依序清洗。有機相係經硫酸鈉乾燥、過濾及在減壓下蒸乾以提供灰白色固體之該原生物。然後使用40至100% EtOAc/己烷梯度經100-200矽膠純化以產生非鏡像異構混合物4-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-6-側氧-哌啶-3-羧酸甲基酯(4.5m,62%)灰白色固體。
步驟4：對4-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-6-側氧-哌啶-3-羧酸甲基酯(4.5g,16.01mmol,1eq)於MeOH/H2O中(60mL,5：1)之攪拌溶液加入K2CO3(5g,36.23mmol,2.2eq)及回流加熱16h。然後在減壓下蒸除MeOH接著以1N HCl於0℃酸化以得到沉澱物。然後使沉澱物經抽吸過濾且該過濾餅(filter cake)係經以EtOAc(2 x 50mL)重覆清洗。該殘餘物被移到圓瓶燒瓶(round bottle flask)及以Et2O清洗以得到該化合物4-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-6-側氧-哌啶-3-羧酸灰白色固體(2.8g,65%)。
合成關鍵中間產物F：製備rac-trans-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-6-側氧哌啶-3-羧酸
步驟1：對2,6-二氟-4-甲氧基苯甲醛(5g,29.05mmol,1eq)於THF中(100mL)之攪拌溶液加入三甲基膦醯基醋酸酯(5.03mL,34.86mmol,1.2eq)及DBU(5.65mL,37.76mmol,1.3eq)。該溶液係於RT經攪拌24h。然後其在真空中經濃縮及溶於1：2 EtOAc/己烷(250mL)。得到之溶液以1N aq.HCl(100mL)、飽和NaHCO3(100mL)水溶液及最後以鹽水(100mL)依序清洗。然後該有機相經硫酸鈉乾燥、過濾及在減壓下蒸乾以得到該原生物(E)-甲基3-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)丙烯酸酯灰白色固體(5.8g,87%)。其未經進一步純化而用於次一步驟。
步驟2：對甲氧鈉(25%於MeOH中，28.4ml,131.57mmol,5eq)於MeOH中(120mL)之攪拌溶液加入甲基氰基醋酸酯(2.78mL,31.58mmol,1.2eq)且該混合物於冰冷環境被攪拌30min。對此溶液加入(E)-甲基3-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)丙烯酸酯(6.0g,23.31mmol,1eq)且得到之淡黃色混合物於RT被攪拌18h。以1N HCl溶液(100mL)淬滅該混合物及於冰冷環境被酸化。然後以EtOAc(2 x 300mL)萃取得到之混合物且該合併之有機相係經以飽和鹽水溶液(100mL)清洗。該有機相係經硫酸鈉乾燥、過濾及在減壓下蒸乾以得到紅色黏稠油之該原生物。然後其使用己烷經100-200目矽膠純化至40% EtOAc/己烷梯度以得到二甲基2-氰基-3-(2-氟-4-甲氧基苯基)戊二酸二乙酯(6.0g,69%)非鏡像異構物混合物。
步驟3：對二甲基2-氰基-3-(2-氟-4-甲氧基苯基)戊二酸二乙酯(6.0g,18.34mmoL,1eq)於MeOH中(150mL)之攪拌溶液加入氯化鈷(II)六水合物(11.0g,45.87mmol,2.5eq)接著於0℃逐批加入NaBH4(6.0g,128.38mmol,7.0eq)於RT攪拌16h。以1N HCl水溶液(~150mL)淬滅該反應、酸化然後在減壓下蒸除該揮發物。然後以EtOAc(2x250mL)萃取得到之原生物且以水(100mL)及鹽水(100mL)依序清洗該合併之有機相。然後該有機相係經硫酸鈉乾燥、過濾及在減壓下蒸乾以得到無色固體之該原生物。然後其經100-200目矽膠純化，其使用40至100% EtOAc/己烷梯度以產生甲基4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-6-側氧哌啶-3-羧酸酯(2.5g,45%)非鏡像異構物混合物。
步驟4：對甲基4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-6-側氧哌啶-3-羧酸酯(8.7g,29.09mmol,1eq)於MeOH/H2O中(60mL,5：1)之攪拌溶液加入K2CO3(14.0g,101.45mmol,3.50eq)及回流加熱16h。然後MeOH在減壓下蒸乾接著以1N HCl於0℃酸化以得到沉澱物。然後其經抽吸過濾及該過濾餅係經以EtOAc(2 x 50mL)重覆清洗。該殘基係被移到圓瓶燒瓶及經以Et2O清洗以得到(3S,4R)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-6-側氧哌啶-3-羧酸灰白色固體(7.0g,84%)。
合成關鍵中間產物G：製備rac-trans-5-胺-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)哌啶-2-酮
步驟1：對中間產物F(500mg,1.75mmol,1eq)於苯-THF混 合物(20mL,3：1)中之攪拌溶液被加入Et3N(0.5mL,3.5mmol,2.0eq)之後於RT加入DPPA(0.5mL,2.27mmol,1.3eq)，將得到之混合物於相同環境下攪拌2h。然後將苯甲醇(250mg,2.275mmol,1.3eq)加入，使得到之混合物於70℃再次攪拌另外16h。在減壓下移除揮發物以得到紅色原生膠狀物。其係經以EtOAc(2×60mL)萃取且以水及鹽水依序清洗該合併之有機相。該有機相係經硫酸鈉乾燥、過濾及在減壓下蒸乾以得到黃色膠質固體之該原生物。使用DCM使其經100-200矽膠純化至10% MeOH/DCM梯度以產生rac-trans-苄基(4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-6-側氧哌啶-3-基)氨基甲酸酯(150mg,22%產率)灰白色固體。
步驟2：對rac-trans-苄基(4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-6-側氧哌啶-3-基)氨基甲酸酯(400mg,1.02mmol,1eq)於MeOH中(30mL)之攪拌溶液在脫氣(氬氣，30min)環境中於RT加入Pd/C(10%,100mg)。使得到之混合物在氫氣氛下攪拌4h，其使用充滿相同氣氛之氣球。反應混合物係經矽藻土床過濾及經以MeOH(3 x 10mL)重覆清洗。收集到之有機濾液係在減壓下經濃縮以得到黃色原生物rac-trans-5-胺-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)哌啶-2-酮(380mg)，其未經進一步純化而用於次一步驟。
合成關鍵中間產物H及I：製備trans-ent1-三級丁基(4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-6-側氧哌啶-3-基)氨基甲酸酯(H)及trans-ent2-三級丁基(4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-6-側氧哌啶-3-基)氨基甲酸酯(I)
對中間產物F(trans racemic)(4.3g,14.3mmol,1.0eq)於 t-BuOH中(100mL)之攪拌溶液加入Et3N(6.2mL,42.9mmol,3.0eq)、DPPA(4.28mL,18.6mmol,1.3eq)且該反應混合物係被加熱高達90℃經24h。該揮發物係被蒸除且該殘餘物係經以sat.NaHCO3(40mL)稀釋、以EtOAC(2 x 50mL)萃取。該有機層係經無水Na2SO4乾燥、在減壓下蒸乾。以管柱層析純化在矽膠(230-400mesh)上純化該原生物，其使用DCM中之5-10% MeOH作為溶析液，以得到中間產物B(反式消旋物)(1.05g,~20%)白色固體，TLC系統：100%EtOAc,Rf：0.45。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 7.60-7.59(d,J=3.2Hz,1H),6.87-6.84(d,J=8.8Hz,1H),6.67-6.64(d,J=11.2Hz,1H),4.10-4.01(m,1H),3.73(s,3H),3.21-3.05(m,3H),2.44-2.38(m,2H),1.23-1.19(m,9H)。
藉由掌性SFC(管柱/維度：Lux纖維素-2(250 X 4.6)mm,5μ)掌性分離該消旋中間產物B以得到中間產物H(第一洗析鏡像異構物；旋光率：[-5.0°；C=0.25%溶液於CHCl3]於25℃)及中間產物I(第二洗析鏡像異構物；旋光率：[+5.1°；C=0.25%溶液於CHCl3]於25℃)之二鏡像異構物。
合成關鍵中間產物J、K及L：製備rac-trans-三級丁基(4-(2-氟-4-甲氧基苯基)-6-側氧哌啶-3-基)氨基甲酸酯(J)、trans-ent1-三級丁基(4-(2-氟-4-甲氧基苯基)-6-側氧哌啶-3-基)氨基甲酸酯(K)及trans-ent2-三級丁基(4-(2-氟-4-甲氧基苯基)-6-側氧哌啶-3-基)氨基甲酸酯(L)
對中間產物E(12.0g,44.94mmol,1.0eq)於t-BuOH中(100 ml)之攪拌溶液加入Et3N(18.7mL,134.83mmol,3.0eq)、DPPA(12.3mL,53.92mmol,1.2eq)且該反應混合物係於90℃被加熱16小時。16h後，揮發物係被蒸除以得到原生化合物，藉矽膠(60-120目)管柱層析純化法純化，使用DCM中之5% MeOH作為溶析液，以得到中間產物J(5.2g,~34%)灰白色固體。TLC系統：(1：4)EtOAc/石油醚，Rf：0.15。
1 H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 7.58(d,J=2.4Hz,1H),7.23-7.17(m,1H),6.83-6.70(m,3H),3.99-3.96(m,1H),3.72(s,3H),3.24-3.16(m,2H),3.07-3.00(m,1H),2.40-2.38(m,2H),1.23(s,9H)。
藉掌性SFC(管柱/維度：Chiralpak IC(250 X 30)mm,5μ)掌性分離該消旋中間產物J以得到中間產物K(第一洗析鏡像異構物)及中間產物L(第二洗析鏡像異構物)之二鏡像異構物。
合成關鍵中間產物M及N：製備trans-ent1-三級丁基(4-(2,4-二氟苯基)-6-側氧哌啶-3-基)氨基甲酸酯(M)及trans-ent2-三級丁基(4-(2,4-二氟苯基)-6-側氧哌啶-3-基)氨基甲酸酯(N)
步驟1：對甲基(二甲氧基磷醯基)醋酸酯(12.8mL,77.46mmol,1.1eq)於THF中(70.0mL))之攪拌溶液於RT加入KOtBu(8.69g,77.46 mmol,1.1eq)且該反應混合物被攪拌10min。然後2,4-二氟苯甲醛(10.0g,70.42mmol,1.0eq)於THF中(20mL)被逐滴加入於RT攪拌2h。甲基(二甲氧基磷醯基)醋酸酯(5.8mL,35.21mmol,0.5)及KOtBu(3.95g,35.21mmol,及0.5eq)被加入作為lot-2及攪拌30分鐘。3h後，反應混合物係經以水(200mL)稀釋及以EtOAc(2 X 100mL)萃取，有機層係經無水Na2SO4乾燥、在減壓下蒸乾得到原生化合物，其係經矽膠(100-200目)管柱層析純化，使用EtOAc/石油醚(1：9)作為溶析液以得到(E)-甲基3-(2,4-二氟苯基)丙烯酸酯(12.0g,~86%)白色固體。TLC系統：EtOAc：石油醚(1：9),Rf：0.5。
步驟2：對(E)-甲基3-(2,4-二氟苯基)丙烯酸酯(10g,50.5mmol,1.0eq)於MeOH中(100mL)之攪拌懸浮液加入甲基氰基醋酸酯(5.9g,60.6mmol,1.2eq)之後於RT逐滴加入NaOMe 30%於MeOH中(13.6mL,75.75mmol,1.5eq)。加入完成後，得到之反應混合物被回流加熱2h。該揮發物係在減壓下蒸乾、以甲苯(100mL)稀釋及以1N HCl(50mL)、aq.NaHCO3(50mL)清洗。有機層係經無水Na2SO4乾燥、在減壓下蒸乾得到原生化合物，其經矽膠(100-200目)管柱層析純化，使用EtOAc/石油醚(2：8)作為溶析液以得到二甲基2-氰基-3-(2,4-二氟苯基)戊二酸二乙酯(10.0g,~68%)。TLC系統：EtOAc/石油醚(1：4)；Rf：0.3。
步驟3：對Raney Ni(15.0g)於乙醇中(700mL)之懸浮液加入二甲基2-氰基-3-(2,4-二氟苯基)戊二酸二乙酯(70.0g,185.18mmol,1.0eq)。得到之反應混合物於50℃在60psi之par震動器(shaker)中被攪拌24h。24h後，反應混合物通過矽藻土床、經以乙醇(500mL)清洗，蒸乾濾液、以Et2O清洗以得到固體。獲得之固體(cis及trans之混合物)(40.0g,149.25mmol,1.0eq)被溶在甲苯中(500mL)，加入NaOMe(30% in MeOH)(26.8mL,149.25mmol,1.0eq)且該反應混合物係被加熱至100℃經2h。該反應混合物係經以 水稀釋、以EtOAc萃取(2 x 500mL)。水性層係經以水(2 x 500mL)、鹽水(500mL)清洗，經無水Na2SO4乾燥及在減壓下蒸乾以得到原生化合物，其係經以Et2O(500mL)清洗以得到(3S,4R)-甲基4-(2,4-二氟苯基)-6-側氧哌啶-3-羧酸酯及(3S,4R)-乙基4-(2,4-二氟苯基)-6-側氧哌啶-3-羧酸酯(反式消旋)(36.0g,~55%)之混合物。TLC系統：EtOAc/石油醚(7：3)；Rf：0.2。
步驟4：rac-trans-甲基4-(2,4-二氟苯基)-6-側氧哌啶-3-羧酸酯及(3S,4R)-乙基4-(2,4-二氟苯基)-6-側氧哌啶-3-羧酸酯(36.0g,134.3mmol,1.0eq)於THF/MeOH/H2O中(300mL,2：1：1)之攪拌溶液被加入LiOH(16.92g,402.9mmol,3.0eq)且該反應混合物係於RT被攪拌3h。該揮發物係經蒸乾、以水(50mL)稀釋、以EtOAC萃取(2X 50mL)以移除雜質，然後以1N HCl(pH~6)酸化水性層而沉澱出固體、經過濾、以Et2O清洗(50mL)及乾燥以得到rac-trans-4-(2,4-二氟苯基)-6-側氧哌啶-3-羧酸(30.0g,~87%)。TLC系統MeOH/DCM(1：9),Rf：0.1。
步驟5：對rac-trans-4-(2,4-二氟苯基)-6-側氧哌啶-3-羧酸(2 x 10.0g,39.37mmol,1.0eq)於t-BuOH中(100mL)之攪拌溶液加入Et3N(16.38mL,118.11mmol,3.0eq)、DPPA(10.8mL,47.24mmol,1.2eq)，使該反應混合物加熱90℃經16h。16h後，揮發物係經蒸乾以得到原生化合物，其係經矽膠(60-120目)管柱層析純化法純化，使用DCM中之5% MeOH作為溶析液以得到三級丁基((3S,4S)-4-(2,4-二氟苯基)-6-側氧哌啶-3-基)氨基甲酸酯(反式消旋物)(10.0g,~40%)白色固體。TLC系統：(1：4)EtOAc/石油醚，Rf：0.15。
1 H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 12.8-11.5(br s,1H),7.73(s,1H),7.49-7.40(m,1H),7.21-7.14(m,1H),7.09-7.04(m,1H),3.58-3.23(m,3H),3.07-3.01(m,1H),2.39-2.36(m,2H)。
藉掌性SFC(管柱/維度：Chiralpak IC(250 X 30)mm,5μ)掌性分離該消旋化合物以得到中間產物M(第一洗析鏡像異構物)及中間產物N(第二洗析鏡像異構物)之二鏡像異構物。
合成關鍵中間產物O及P：製備trans-ent1-三級丁基(4-(4-氯苯基)-6-側氧哌啶-3-基)氨基甲酸酯(O)及trans-ent2-三級丁基(4-(4-氯苯基)-6-側氧哌啶-3-基)氨基甲酸酯(P)
起始自(E)-3-(4-氯苯基)丙烯酸，以類似用於中間產物M、N所述之合成方式合成rac-trans-三級丁基(4-(4-氯苯基)-6-側氧哌啶-3-基)氨基甲酸酯。
1 H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 7.54(d,J=2.7Hz,1H),7.35-7.26(m,4H),6.79(d,J=9.0Hz,1H),3.92-2.87(m,1H),3.22-3.19(m,1H),3.08-2.97(m,2H),2.46-2.32(m,2H),1.21(s,9H)。
藉掌性SFC(管柱/維度：Chiralpak IC(250 X 30)mm,5μ)掌性分離該消旋化合物以得到中間產物O(第一洗析鏡像異構物)及中間產物P(第二洗析鏡像異構物)。
合成關鍵中間產物Q及R：製備iso-mix-三級丁基(2-(4-甲氧基苯基)哌啶-3-基)氨基甲酸酯(Q(dia1)及R(dia2))
步驟1：對1,3-二氧-1,3-二氫-異吲哚-2-羧酸乙基酯(10g,62mmol,1eq)於無水THF中(200mL)之攪拌溶液在冰冷環境中加入4,4-二乙氧基-丁基胺(13.6g,62mmol,1eq)及TEA(8.6mL,62mmol,1eq)及於RT攪拌16h。該反應完成後，其係在減壓下經濃縮以得到原生產物，其係經矽膠(100-200目)管柱層析(5% EA/己烷)純化以得到2-(4,4-二乙氧基-丁基)-異吲哚-1,3-二酮(17g,94%產率)淺黃液體。
步驟2：對2-(4,4-二乙氧基-丁基)-異吲哚-1,3-二酮(22g,75.6mmol,1eq)於丙酮中(160mL)之攪拌溶液被加入1N HCl水溶液(145mL)且該反應混合物係經回流加熱2h。該反應完成後，其係在減壓下經濃縮及經 以EtOAc稀釋及以水及鹽水清洗。該合併之有機層係經Na2SO4乾燥、過濾以得到所欲之4-(1,3-二氧-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-丁醛(13g,96%產率)白色固體。
步驟3：對4-(1,3-二氧-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-丁醛(18g,83mmol,1eq)於水：MeOH：HCOOH中(260mL：138mL：35mL)之攪拌溶液加入Na-p-甲苯亞磺酸鹽(14.8g,83mmol,1eq)及叔丁基氨基甲酸酯(9.7g,83mmol,1eq)且該反應混合物係於RT被攪拌48h。該反應完成後，該固體係經燒結漏斗(sintered funnel)過濾及經以水徹底清洗及在減壓下乾燥以得到所欲之[4-(1,3-二氧-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-1-(甲苯-4-磺醯基)-丁基]-胺甲酸三級丁基酯(28g,71%產率)白色固體。
步驟4：對無水CsF(4.8g,31.8mmol,1eq)於DMF中(65mL)之攪拌溶液加入[4-(1,3-二氧-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-1-(甲苯-4-磺醯基)-丁基]-胺甲酸三級丁基酯(5g,10.6mmol,1eq)於DMF中(18mL)並攪拌15min之後加入TMS-SnBu3(7.7g,21.2mmol,2eq)，該反應混合物係被用力攪拌4h。然後該反應係經以MeOH(50mL)及水(50mL)淬滅。該有機層係被分離而該水性層經以EtOAc(3 x 100mL)再次萃取。該有機層係經anhyd.Na2SO4乾燥及在減壓下濃縮以得到原生產物，其係經矽膠(100-200目)管柱層析(10% EA/己烷)純化以得到所欲之[4-(1,3-二氧-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-1-三丁基錫烷基(stannanyl)-丁基]-胺甲酸三級丁基酯(2.5g,39%產率)無色油。
步驟5：對[4-(1,3-二氧-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-1-三丁基錫烷基-丁基]-胺甲酸三級丁基酯(5g,8.2mmol,1eq)於EtOH中(70mL)之攪拌溶液加入水合肼(4.1g,82mmol,10eq)及回流攪拌45min。該反應完成後，該反應混合物係經以EtOAc稀釋及以水及鹽水清洗。該合併之有機層係經anhyd.Na2SO4乾燥及在減壓下濃縮以得到(4-胺-1-三丁基錫烷基-丁基)-胺甲 酸三級丁基酯(3.9g,99%產率)灰白色黏性固體。
步驟6：對4-胺-1-三丁基錫烷基-丁基)-胺甲酸三級丁基酯(1eq)於DCM中(8mL/mmol)之攪拌溶液加入4-甲氧基苯甲醛(1eq)之後加入MS 4粉末(120mg/mmol)且該反應混合物係於RT被攪拌16h。反應完成後，該反應物質(mass)係經短層矽藻土墊過濾及在減壓下濃縮以得到對應之三級丁基(4-((4-甲氧基亞苄基)胺)-1-(三丁基錫烷基)丁基)氨基甲酸酯無色黏稠固體(定量產率)。
步驟7：對Cu(OTf)2(1eq)於HFIP中(12mL/mmol)之攪拌溶液加入2,6二甲吡啶(1eq)且該反應混合物係於RT被攪拌1h。得到之帶藍色之溶液轉變成綠色。對此溶液加入對應之三級丁基(4-((4-甲氧基亞苄基)胺)-1-(三丁基錫烷基)丁基)氨基甲酸酯(1eq)於DCM中(2mL/mmol)且該反應混合物係於RT被攪拌24h。該反應完成後，該反應混合物係經以CH2Cl2(20mL)稀釋、經以12% aq NH4OH及鹽水(1：1,5mL/mmol)之溶液處理及於RT用力攪拌15min。分離該層及以CH2Cl2萃取該水性層(2次)。該合併之有機層係經以H2O及鹽水清洗、經無水Na2SO4乾燥、過濾及在真空中濃縮。以矽膠(100-200目)管柱層析(10% EA/己烷)進行純化以得到二種不同之非鏡像異構物(cis及trans)三級丁基(2-(4-甲氧基苯基)哌啶-3-基)氨基甲酸酯。
中間產物Q(非鏡像異構物1，極性，290mg)：LC-MS(方法1)：m/z[M+H]+=307.3(精確質量calc.=306.19)；Rt=3.07min。
中間產物P(非鏡像異構物2，較少極性，395mg)：LC-MS(方法1)：m/z[M+H]+=307.3(精確質量calc.=306.19)；Rt=2.73min。
合成關鍵中間產物S及T：製備iso-mix-三級丁基(2-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)哌啶-3-基)氨基甲酸酯(S(dia1)及T(dia2))
步驟1：對4-胺-1-三丁基錫烷基-丁基)-胺甲酸三級丁基酯(1eq)於DCM中(8mL/mmol)之攪拌溶液加入4-甲氧基苯甲醛(1eq)之後加入MS 4粉末(120mg/mmol)且該反應混合物係於RT被攪拌16h。反應完成後，該反應物質(mass)係經短層矽藻土墊過濾及在減壓下濃縮以得到對應之三級丁基(4-((2,6-二氟-4-甲氧基亞苄基)胺)-1-(三丁基錫烷基)丁基)氨基甲酸酯無色黏稠固體(定量產率)。
步驟2：對Cu(OTf)2(1eq)於HFIP中(12mL/mmol)之攪拌溶液加入2,6二甲吡啶(1eq)且該反應混合物係於RT被攪拌1h。得到之帶藍色之溶液轉變成綠色。對此溶液加入對應之(E)-三級丁基(4-((2,6-二氟-4-甲氧基亞苄基)胺)-1-(三丁基錫烷基)丁基)氨基甲酸酯(1eq)於DCM中(2mL/mmol)且該反應混合物係於RT被攪拌24h。該反應完成後，該反應混合物係經以CH2Cl2(20mL)稀釋、經以12% aq NH4OH及鹽水(1：1,5mL/mmol)之溶液處理及於RT用力攪拌15min。分離該層及以CH2Cl2萃取該水性層(2次)。該合併之有機層係經以H2O及鹽水清洗、經無水Na2SO4乾燥、過濾及在真空中濃縮。以矽膠(100-200目)管柱層析(10% EA/己烷)進行純化以得到二種不同之非鏡像異構物(cis及trans)三級丁基(2-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基) 哌啶-3-基)氨基甲酸酯。
中間產物S(非鏡像異構物1，極性)：LC-MS(方法1)：m/z[M+H]+=343.2(精確質量calc.=342.18)；Rt=3.10min。
中間產物T(非鏡像異構物2，較少極性)：LC-MS(方法1)：m/z[M+H]+=343.2(精確質量calc.=342.18)；Rt=2.88min。
製備：rac-trans-1-(4-氯苯基)-3-(4-(4-甲氧基苯基)-6-側氧哌啶-3-基)脲(實施例1)
對關鍵中間產物D(0.1g,0.31mmol,1eq)於二噁烷中(8mL)之攪拌溶液於0℃加入HCl(4M)於二噁烷中(2mL)並於RT攪拌1h。該反應物(mass)係在減壓下經濃縮及以Et2O研磨以得到rac-trans-5-胺-4-(4-甲氧基苯基)哌啶-2-酮(0.07g，原生物)之HCl鹽。
對rac-trans-5-胺-4-(4-甲氧基苯基)哌啶-2-酮鹽酸鹽(0.18g,0.7mmol,1eq)於DCM中(12mL)之攪拌溶液加入Et3N(0.15mL,1.05mmol,1.5eq)之後於0℃加入4-氯苯基異氰酸酯(0.107g,0.7mmol,1eq)並於RT攪拌2h。該反應係經以H2O淬滅及該有機物係以DCM萃取(2×20mL)、以鹽水清洗(10mL)、經Na2SO4乾燥及在真空中濃縮。藉管柱層析(中性氧化鋁，DCM中3% MeOH)純化該原生產物之後以EtOAc研磨以得到實施例1(0.1g,38%)白色固體。LCMS：計算[M+H]+：374，得到：374(方法2)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.47(s,1 H),7.58(m,1 H),7.33(d,J=9Hz,2 H),7.24-7.17(m,4 H),6.88(d,J=8Hz,2H),6.16(d,J=8Hz,1H), 4.10-4.00(m,1 H),3.71(s,3 H),3.30(m,1 H),3.16-3.05(m,1 H),3.02-2.95(m,1 H),2.43-2.40(m,2 H)。
製備：rac-trans-1-(1-乙醯基-4-(4-甲氧基苯基)哌啶-3-基)-3-(4-氯苯基)脲(實施例2)
對關鍵中間產物C(0.2g,0.65mmol,1eq)於DCM中(10mL)之攪拌溶液加入Et3N(0.23mL,1.63mmol,2.5eq)之後於0℃加入乙醯基氯(0.056mL,0.78mmol,1.2eq)並於RT攪拌2h。以sat.NaHCO3水溶液淬滅該反應混合物。分離該有機層，以鹽水(10mL)清洗，經Na2SO4乾燥及在減壓下濃縮。藉管柱層析(矽膠，100：200目，50% EtOAc於己烷中)純化該原生產物以得到rac-trans-三級丁基(1-乙醯基-4-(4-甲氧基苯基)哌啶-3-基)氨基甲酸酯(0.17g,75%)黃色膠狀物。
對rac-trans-三級丁基(1-乙醯基-4-(4-甲氧基苯基)哌啶-3-基)氨基甲酸酯(0.17g,0.48mmol,1eq)於二噁烷中(10mL)之攪拌溶液於0℃加入HCl(4M)於二噁烷中(4mL)並於RT攪拌1h。該反應物係在真空中經濃縮及以Et2O研磨以得到rac-trans-1-(3-胺-4-(4-甲氧基苯基)哌啶-1-基)乙酮(0.14g，原生物)HCl鹽。
對rac-trans-1-(3-胺-4-(4-甲氧基苯基)哌啶-1-基)乙酮鹽酸鹽(0.15g,0.527mmol,1eq)於DCM中(10mL)之攪拌溶液加入Et3N(0.11mL,0.79mmol,1.5eq)之後於0℃加入4-氯苯基異氰酸酯(0.081g,0.527mmol,1eq)並於RT攪拌2h。以H2O淬滅該反應混合物且該有機組分係經以DCM萃取 (2×15ml)、以鹽水清洗(10mL)、經Na2SO4乾燥及在真空中濃縮。藉管柱層析(矽膠，100：200目，己烷中80% EtOAc)純化該原生產物以得到實施例2白色固體。LCMS：計算[M+H]+：402，得到：402(方法2)。
1 H NMR(100℃,400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.19(s,1 H),7.31(d,J=8.7Hz,2 H),7.19(d,J=8.8Hz,4 H),6.86(d,J=8.12Hz,2 H),5.82(d,J=7.52Hz,1 H),4.25(m,4 H),3.72(m,4 H),2.27(m,2 H),2.06(s,3 H),1.28(d,J=14.28Hz,1 H),1.60(m,1 H)。
製備：rac-trans-1-(4-溴苯基)-3-(4-(4-甲氧基苯基)-6-側氧哌啶-3-基)脲(實施例3)
對rac-trans-5-胺-4-(4-甲氧基苯基)哌啶-2-酮鹽酸鹽(0.15g,0.58mmol,1eq)於DCM中(10mL)之攪拌溶液加入Et3N(0.13mL,0.87mmol,1.5eq)之後於0℃加入4-溴苯基異氰酸酯(0.114g,0.58mmol,1eq)並於RT攪拌2h。以H2O淬滅該反應及該有機物係經以DCM萃取(2×15ml)、以鹽水(10mL)清洗、經Na2SO4乾燥及在真空中經濃縮。藉管柱層析(中性氧化鋁，DCM中3%MeOH)純化該原生產物之後藉由以EtOAc研磨以得到實施例3(0.1g,24%)白色固體。LCMS：計算[M+H]+：418，得到：418(方法2)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.47(s,1 H),7.57(m,1 H),7.35(d,J=9Hz,2 H),7.28(d,J=9Hz,2 H),7.19(d,J=9Hz,2 H),6.88(d,J=9Hz,2 H),6.16(d,J=8Hz,1 H),4.10-4.00(m,1 H),3.71(s,3 H),3.34(m,1 H),3.14-3.08(m,1 H),3.02-2.96(m,1 H),2.43-2.40(m,2 H)。
製備：rac-trans-1-(4-氯苯基)-3-(4-(4-甲氧基苯基)哌啶-3-基)脲(實施例4)
對實施例2(0.13g,0.32mmol,1eq)於MeOH中(8mL)加入KOH(0.055g,0.97mmol,3eq)之攪拌溶液並使該反應混合物被回流加熱48h。該反應物係在真空中經濃縮及經以H2O稀釋、以10% MeOH/DCM(2×15ml)萃取、以鹽水(10mL)清洗、經Na2SO4乾燥及在減壓下濃縮。藉管柱層析(中性氧化鋁，5% MeOH於DCM中)純化該原生產物以得到實施例4(0.045g,39%)灰白色固體。LCMS：計算[M+H]+：360，得到：360(方法2)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.31(s,1 H),7.29(d,J=9Hz,2 H),7.21-7.13(m,4 H),6.83(d,J=8Hz,2 H),5.82(d,J=8Hz,1 H),3.69(m,4 H),3.18-3.16(m,1H),2.93-2.88(m,1 H),2.27-2.20(m,1 H),1.70-1.66(m,1 H),1.54-1.50(m,1 H)。
製備：rac-trans-1-(1-乙醯基-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)哌啶-3-基)-3-(4-氯苯基)脲(實施例5)
對關鍵中間產物A(0.7g,2.04mmol,1eq)於DCM中(25mL)之攪拌溶液加入Et3N(0.72mL,5.11mmol,2.5eq)之後於0℃加入乙醯基氯(0.18mL,0.245mmol,1.2eq)並於RT攪拌2h。以sat.NaHCO3水溶液淬滅該反應混合物。分離該有機層，以鹽水(10mL)清洗，經Na2SO4乾燥及在減壓下濃縮。藉管柱層析(矽膠，100-200目，70% EtOAc於己烷中)純化該原生產物以得到rac-trans-三級丁基(1-乙醯基-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)哌啶-3-基)氨基甲酸酯(0.65g,83%產率)黃色膠狀物。
對rac-trans-三級丁基(1-乙醯基-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)哌啶-3-基)氨基甲酸酯(0.65g,1.69mmol,1eq)於二噁烷中之攪拌溶液於0℃加入HCl(4M)於二噁烷中(8mL)並於RT攪拌1h。該反應物係在真空中經濃縮及以Et2O研磨以得到rac-trans-1-(3-胺-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)哌啶-1-基)乙酮(0.53g，原生物)HCl鹽。
對rac-trans-1-(3-胺-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)哌啶-1-基)乙酮鹽酸鹽(0.3g,0.93mmol,1eq)於DCM中(15mL)之攪拌溶液加入Et3N(0.2mL,1.4mmol,1.5eq)之後於0℃加入4-氯苯基異氰酸酯(0.144g,0.94mmol,1eq)並於RT攪拌2h。以H2O淬滅該反應混合物及該有機組分係經以 DCM萃取(2×20mL)、以鹽水清洗(10mL)、經Na2SO4乾燥及在真空中經濃縮。藉管柱層析(中性氧化鋁，4%MeOH於DCM中)純化該原生產物以得到實施例5(0.27g,66%)白色固體。LCMS：計算[M+H]+：438，得到：438(方法2)。
1 H NMR(100℃,400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.25(s,1 H),7.28(d,J=9Hz,2 H),7.18(d,J=9Hz,2 H),6.61(d,J=11Hz,2 H),5.84(d,J=9Hz,1 H),4.50-4.10(m,2 H),4.00-3.90(m,2H),3.75(s,3 H),3.15-3.05(m,2 H),2.06(s,3 H),1.90-1.75(m,2 H)。
製備：rac-trans-1-(4-溴苯基)-3-(4-(4-甲氧基苯基)哌啶-3-基)脲(實施例6)及rac-trans-1-(1-乙醯基-4-(4-甲氧基苯基)哌啶-3-基)-3-(4-溴苯基)脲(實施例22)
對rac-trans-1-(3-胺-4-(4-甲氧基苯基)哌啶-1-基)乙酮鹽酸鹽(0.27g,0.95mmol,1eq)[依實施例4所述合成方式合成]於DCM中(15mL)之攪拌溶液加入Et3N(0.2mL,1.42mmol,1.5eq)之後於0℃加入4-溴苯基異氰酸酯(0.19g,0.95mmol,1eq)並於RT攪拌2h。以H2O淬滅該反應混合物及有機物係經以DCM萃取(2×20mL)、以鹽水清洗(15mL)、經Na2SO4乾燥及在真空中經濃縮。純化該原生產物藉管柱層析(矽膠，100：200目，70% EtOAc於己烷中)以得到實施例22(0.23g,55%)白色固體。
對實施例22(0.2g,0.44mmol,1eq)於MeOH中(12mL)之攪拌溶液加入KOH(0.076g,1.34mmol,3eq)且該反應混合物係被回流加熱48 h。該反應物係在真空中經濃縮及經以H2O稀釋、以10% MeOH/DCM萃取(2×20ml)、以鹽水清洗(10mL)、經Na2SO4乾燥及在減壓下濃縮。藉管柱層析(中性氧化鋁，3% MeOH於DCM中)純化該原生產物之後以EtOAc研磨以得到實施例6(0.045g,25%)灰白色固體。LCMS：計算[M+H]+：404，得到：404(方法2)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.34(s,1 H),7.32(d,J=9Hz,2 H),7.24(d,J=9Hz,2 H),7.14(d,J=8Hz,2 H),6.83(d,J=8Hz,2 H),5.84(d,J=8Hz,1 H),3.69(m,4 H),3.19-3.16(m,1 H),2.94-2.90(m,1 H),2.45(m,1 H),2.28-2.22(m,1 H),1.70-1.67(m,1 H),1.57-1.51(m,1 H)。
製備：rac-trans-1-(4-氯苯基)-3-(4-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-6-側氧哌啶-3-基)脲(實施例7)
對關鍵中間產物D(0.2g,0.63mmol,1eq)於DMF中(5mL)加入之攪拌溶液NaH(28mg,0.69mmol,1.1eq)之後於0℃加入MeI(0.06mL,0.94mmol,1.5eq)並於RT攪拌2h。以冰水淬滅該反應，該有機組分係經以EtOAc萃取(2×15mL)、以鹽水清洗(10mL)、經Na2SO4乾燥及在減壓下濃縮。該原生物質經矽膠(100-200目)管柱層析(70% EtOAc於己烷中)純化以得到rac-trans-三級丁基(4-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-6-側氧哌啶-3-基)氨基甲酸酯 (0.18g,87%)黃色膠狀物。
對rac-trans-三級丁基(4-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-6-側氧哌啶-3-基)氨基甲酸酯(0.18g,0.54mmol,1eq)於二噁烷中(10mL)之攪拌溶液於0℃加入HCl(4M)於二噁烷中(4mL)並於RT攪拌1h。該反應物係在減壓下經濃縮及經以Et2O研磨以得到rac-trans-5-胺-4-(4-甲氧基苯基)-1-甲基哌啶-2-酮(0.14g，原生物)HCl鹽。
對5-胺-4-(4-甲氧基-苯基)-1-甲基-哌啶-2-酮鹽酸鹽(0.15g,0.55mmol,1eq)於DCM中(10mL)之攪拌溶液加入Et3N(0.12mL,0.83mmol,1.5eq)之後於0℃加入4-氯苯基異氰酸酯(0.085g,0.55mmol,1eq)並於RT攪拌2h。以H2O淬滅該反應及該有機組分係經以DCM萃取(2×15ml)、以鹽水清洗(10mL)、經Na2SO4乾燥及在減壓下濃縮。藉製備型HPLC純化該原生產物以得到實施例7(0.068g,32%)白色固體。LCMS：計算[M+H]+：388,得到：388(方法2)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.46(s,1 H),7.33(d,J=9Hz,2 H),7.22(d,J=9Hz,2 H),7.18(d,J=9Hz,2 H),6.87(d,J=9Hz,2 H),6.18(d,J=8Hz,1 H),4.22-4.13(m,1 H),3.71(s,3 H),3.50-3.44(m,1 H),3.20-3.10(m,2 H),2.83(s,3 H),2.50-2.42(m,2 H)。
製備：rac-trans-1-(4-溴苯基)-3-(4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)哌啶-3-基)脲(實施例8)及rac-trans-1-(1-乙醯基-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)哌啶-3-基)-3-(4-溴苯基)脲(實施例34)
對rac-trans-1-(3-胺-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)哌啶-1-基)乙酮鹽酸鹽(0.25g,0.78mmol,1eq)[依實施例5所述之合成方式合成]於DCM中(15mL)之攪拌溶液加入Et3N(0.2mL,1.2mmol,1.5eq)之後於0℃加入4-溴苯基異氰酸酯(0.15g,0.78mmol,1eq)並於RT攪拌2h。以H2O淬滅該反應及該有機物係經以DCM萃取(2×20mL)、以鹽水清洗(15mL)、經Na2SO4乾燥及在真空中經濃縮。藉管柱層析(中性氧化鋁，3%MeOH於DCM中)純化該原生產物以得到實施例34(0.2g,53%)白色固體。
對實施例34(0.18g,0.38mmol,1eq)於MeOH中(10mL)之攪拌溶液加入KOH(0.063g,1.14mmol,3eq)並回流加熱48h。該反應物係在真空中經濃縮及經以H2O稀釋、以10% MeOH/DCM萃取(2×20mL)、以鹽水清洗(10mL)、經Na2SO4乾燥及在減壓下濃縮。藉管柱層析(中性氧化鋁，4% MeOH於DCM中)純化該原生產物之後以EtOAc研磨以得到實施例8(0.055g,34%)灰白色固體。LCMS：計算[M+H]+：440，得到：440(方法2)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.37(s,1 H),7.31(d,J=8Hz,2 H),7.22(d,J=7Hz,2 H),6.64(d,J=11Hz,2 H),5.85(d,J=8Hz,1 H),3.98(m,1 H),3.72(s,3 H),3.15-3.12(m,1 H),2.95-2.92(m,1 H),2.82-2.78(m,1 H),2.27-2.20(m,1 H),2.00-1.80(m,1 H),1.65-1.61(m,1 H)；
製備：rac-trans-1-(4-氯苯基)-3-(4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)哌啶-3-基)脲(實施例9)
對實施例5(0.1g,0.228mmol,1eq)於MeOH中(10mL)之攪拌溶液加入 KOH(0.039g,0.686mmol,3eq)且該反應混合物被回流加熱48h。然後該反應物係在真空中經濃縮及經以H2O稀釋、有機組分係經以10% MeOH/DCM萃取(2×15mL)、以鹽水清洗(10mL)、經Na2SO4乾燥及在減壓下濃縮。藉管柱層析(中性氧化鋁，3% MeOH於DCM中)純化該原生產物之後以Et2O研磨以得到實施例9(0.04g,45%)白色固體。LCMS：計算[M+H]+：396，得到：396(方法2)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.38(s,1 H),7.27(d,J=9Hz,2 H),7.19(d,J=9Hz,2 H),6.65(d,J=11Hz,2 H),5.86(d,J=9Hz,1 H),4.02-3.98(m,1 H),3.72(s,3 H),3.17-3.12(m,1 H),2.97-2.92(m,1 H),2.90-2.78(m,1 H),2.29-2.22(m,1 H),1.95-1.82(m,1 H),1.66-1.62(m,1 H)；
製備：trans-ent1-(4-氯苯基)-3-(4-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-6-側氧哌啶-3-基)脲(鏡像異構物1)(實施例10)及trans-ent2-(4-氯苯基)-3-(4-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-6-側氧哌啶-3-基)脲(鏡像異構物2)(實施例11)
使用AD-H管柱及以MeCN/MeOH作為溶析液掌性SFC鏡像異構物分離實施例4以分離出鏡像異構上單一之異構物(實施例10及實施例11)。
(1st eluted peak)：實施例10(反式-ent1).LCMS：計算[M+H]+：402，得到：402(方法2)。
(2nd eluted peak)：實施例11(反式-ent2).LCMS：計算[M+H]+：402，得到：402(方法2)。
製備：rac-trans-1-(4-氯苯基)-3-(1-(環丙烷羰基)-4-(4-甲氧基 苯基)哌啶-3-基)脲(實施例12)
對實施例2(0.035g,0.09mmol,1eq)於DCM中(5mL)之攪拌溶液加入Et3N(0.024mL,0.18mmol,2eq)之後於0℃加入環丙基羰基氯(0.007mL,0.08mmol,0.9eq)並攪拌1h。然後該反應物係經以DCM稀釋、以鹽水清洗(10mL)、經Na2SO4乾燥及濃縮。藉管柱層析(矽膠，100-200目，50% EtOAc於己烷中)純化該原生產物以得到實施例12(0.03g,81%)白色固體。LCMS：計算[M+H]+：428，得到：428(方法2)。
1 H NMR(100℃,400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.21(s,1 H),7.30(d,J=8Hz,2 H),7.18(d,J=8Hz,4 H),6.86(d,J=8Hz,2 H),5.83(d,J=8Hz,1 H),4.59(d,J=9Hz,1 H),4.36(d,J=11Hz,1 H),3.73(m,4 H),2.80-2.72(m,2 H),2.00-1.95(m,1 H),1.90-1.80(m,1 H),1.70-1.50(m,2 H),1.28(m,1 H),1.20(m,1 H),1.90-0.70(m,5 H)。
製備：rac-trans-1-(4-氯苯基)-3-(1-(2-羥乙醯基)-4-(4-甲氧基苯基)哌啶-3-基)脲(實施例13)
對實施例2(0.025g,0.06mmol,1eq)於DMF中(2mL)之攪拌溶液加入羥乙酸(0.006g,0.08mmol,1.2eq)、HATU(0.03g,0.08mmol,1.2eq)之後加入 DIPEA(0.03mL,1.45mmoL,2.3eq)並於RT攪拌16h。然後該反應物係經以H2O稀釋及以EtOAc萃取(2×10mL)、以鹽水清洗(10mL)、經Na2SO4乾燥及濃縮。藉管柱層析(矽膠，100-200目，60% EtOAc於己烷中)純化該原生產物以得到實施例13(0.02g,77%)灰白色固體。LCMS：計算[M+H]+：418,得到：418(方法2)。
1 H NMR(100℃,400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.20(s,1 H),7.30(d,J=8Hz,2 H),7.18(m,4 H),6.85(2,J=9Hz,2 H),5.82(d,J=7Hz,1 H),4.21-4.15(m,4 H),3.73(m,4 H),2.90(m,1 H),2.76-2.65(m,2 H),1.85-1.80(m,1 H),1.70-1.60(m,1 H)。
製備：rac-trans-1-(4-氯苯基)-3-(1-(2,2-二氟丙醯基)-4-(4-甲氧基苯基)哌啶-3-基)脲(實施例14)
對實施例2(0.05g,0.13mmol,1eq)於DMF中(3mL)之攪拌溶液加入2,2-二氟-丙酸(0.017g,0.15mmol,1.2eq)、HATU(0.06g,0.15mmol,1.2eq)之後加入DIPEA(0.05mL，0.32mmol,2.5eq)並於RT攪拌16h。然後該反應物係經以H2O稀釋及以EtOAc萃取(2×15mL)、以鹽水清洗(10mL)、經Na2SO4乾燥及濃縮。藉管柱層析(矽膠，100-200目，70% EtOAc於己烷中)純化該原生產物以得到實施例14(0.035g,61%)白色固體。LCMS：計算[M+H]+：452,得到：452(方法2)。
1 H NMR(100℃,400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.20(s,1 H),7.29(d,J=9Hz,2 H),7.19(d,J=9Hz,4 H),6.86(d,J=9Hz,2 H),5.87(d,J=8Hz,1 H),4.54(m, 1 H),4.29(m,1 H),3.80(m,1 H),3.73(s,3 H),3.10(m,1 H),2.82-2.78(m,2 H),1.88(m,4 H),1.68-1.62(m,1 H)。
製備：rac-trans-1-(4-氯苯基)-3-(4-(4-甲氧基苯基)-1-(3-甲氧基丙醯基)哌啶-3-基)脲(實施例15)
此化合物係以類似於實施例14之方式合成。
LCMS：計算[M+H]+：446，得到：446(方法2)。
1 H NMR(100℃,400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.20(s,1 H),7.30(d,J=9Hz,2 H),7.20-7.15(m,4 H),6.85(d,J=9Hz,2 H),5.81(d,J=7Hz,1 H),4.50-4.00(m,2 H),3.73-3.63(m,6 H),3.28(s,3 H),2.95-2.85(m,1H),2.76-2.61(m,4 H),1.84-1.79(m,1 H),1.59-1.56(m,1 H)。
製備：rac-trans-1-(4-氯苯基)-3-(4-(4-甲氧基苯基)-1-(四氫-2H-哌喃-4-羰基)哌啶-3-基)脲(實施例16)
此化合物係以類似於實施例12之方式合成。
LCMS：計算[M+H]+：472，得到：472(方法2)。
1 H NMR(100℃,400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.20(s,1 H),7.30(d,J=9Hz,2 H),7.20-7.15(m,4 H),6.85(d,J=8Hz,2 H),5.82(d,J=7Hz,1 H),4.46(m,1 H),4.29(m,1 H),3.92-3.85(m,2 H),3.73(s,3 H),3.70-3.60(m,1 H),3.47-3.37(m,2 H),2.90-2.80(m,2 H),2.76-2.65(m,2 H),1.90-1.80(m,1 H),1.82-1.65(m,3 H),1.60-1.50(m,2 H)。
製備：rac-trans-1-(4-氯苯基)-3-(1-異丁醯基-4-(4-甲氧基苯基)哌啶-3-基)脲(實施例17)
對實施例2(0.05g,0.126mmol,1eq)於DCM中(7mL)之攪拌溶液加入Et3N(0.03mL,0.19mmol,1.5eq)之後於0℃加入異丁醯基氯(0.014mL,0.126mmol,1eq)並攪拌1h。然後該反應物係經以DCM稀釋、以鹽水清洗(10mL)、經Na2SO4乾燥及濃縮。藉製備型TLC純化該原生產物以得到實施例17(0.02g,37%)白色固體。LCMS：計算[M+H]+：430，得到：430(方法2)。
1 H NMR(100℃,400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.20(s,1 H),7.30(d,J=9Hz,2 H),7.20-7.15(m,4 H),6.85(d,J=8Hz,2 H),5.81(d,J=8Hz,1 H),4.44(m,1 H),4.28(m,1 H),3.72-3.60(m,4 H),2.91(m,2 H),2.75-2.65(m,2 H),1.85-1.82(m,1 H),1.60-1.50(m,1 H),1.11(d,J=7Hz,3 H),1.06(d,J=7Hz,3 H)。
製備：rac-trans-1-(4-氯苯基)-3-[4-(4-甲氧基苯基)-1-(3-甲基-丁醯基)-哌啶-3-基]-脲(實施例18)
對實施例2(0.05g,0.126mmol,1eq)於DCM中(7mL)之攪拌溶液加入Et3N(0.03mL,0.19mmol,1.5eq)之後於0℃加入3-甲基-丁醯氯(0.018mL,0.14mmol,1eq)並攪拌1h。然後該反應物係經以DCM稀釋、以鹽水清洗(10mL)、經Na2SO4乾燥及濃縮。藉製備型TLC純化該原生產物以得到實施例18(0.02g,36%)白色固體。LCMS：計算[M+H]+：444，得到：444(方法2)。
1 H NMR(100℃,400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.20(s,1 H),7.30(d,J=9Hz,2 H),7.20-7.15(m,4 H),6.85(d,J=8Hz,2 H),5.81(d,J=7Hz,1 H),4.50-4.20(br m,2 H),3.73(s,3 H),3.69(m,1 H),2.85-2.72(m,1 H),2.27-2.25(m,3 H),2.09(m,1 H),1.84-1.80(m,2 H),1.54(m,1 H),0.98-0.95(m,6 H)。
製備：rac-trans-1-(1-乙醯基-4-(4-甲氧基苯基)哌啶-3-基)-3-(6-氯吡啶-3-基)脲(實施例19)
對rac-trans-1-(3-胺-4-(4-甲氧基苯基)哌啶-1-基)乙酮鹽酸鹽(0.04g,0.14mmol,1eq)[依實施例4所述之合成方式合成]於DCM中(10mL)之攪拌溶液加入Et3N(0.06mL,0.42mmol,3eq)之後於0℃加入2-氯-5-異氰酸吡啶(isocyanatopyridine)(0.02g,0.14mmol,1eq)並於RT攪拌2h。然後以sat.NaHCO3溶液淬滅該反應，分離該有機層，以鹽水清洗(10mL)，經Na2SO4 乾燥及濃縮。藉製備型TLC純化該原生物以得到實施例19(0.03g,54%)白色固體。LCMS：計算[M+H]+：403，得到：403(方法2)。
1 H NMR(100℃,400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.40(m,1 H),8.28(s,1 H),7.82-7.79(m,1 H),7.26(d,J=8Hz,1 H),7.18(d,J=9Hz,2 H),6.85(d,J=8Hz,2 H),5.97(d,J=8Hz,1 H),4.50-4.00(br m,3 H),3.72(m,4 H),2.77-2.72(m,2 H),2.06(s,3 H),1.83-1.79(m,1 H),1.63(m,1 H)。
製備：rac-trans-2-(5-(3-(4-氯苯基)脲基)-4-(4-甲氧基苯基)-2-側氧哌啶-1-基)乙醯胺(實施例20)
對實施例1(0.05g,0.13mmol,1eq)於DMF中(3mL)之攪拌溶液於0℃加入NaH(60%於礦物油中，0.012g,0.26mmol,2eq)並攪拌15min。對該反應混合物加入2-溴乙醯胺(0.022g,0.2mmol,2eq)並加熱至90℃經48h。以冰淬滅該反應物及該有機組分係經以EtOAc萃取(2×20mL)、以H2O(10mL)、鹽水(10mL)清洗、經Na2SO4乾燥及在真空中經濃縮。藉製備型TLC純化該原生產物以得到實施例20(0.022g,39%)灰白色固體。LCMS：計算[M+H]+：431，得到：431(方法2)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.42(s,1 H),7.35-7.18(m,5 H),7.06(br s,1 H),6.85(d,J=8Hz,2 H),6.15(d,J=8Hz,1 H),4.23(m,1 H),3.90-3.84(m,2 H),3.68(s,3 H),3.50-3.40(m,1 H),3.24-3.10(m,3 H)。
製備：rac-trans-甲基2-(5-(3-(4-氯苯基)脲基)-4-(4-甲氧基苯基)-2-側氧哌啶-1-基)醋酸酯(實施例21)
對實施例1(0.1g,0.27mmol,1eq)於DMF中(3mL)之攪拌溶液於0℃加入NaH(60%於礦物油中，0.012g,0.4mmol,1.5eq)並攪拌15min。對該反應混合物加入甲基2-溴醋酸酯(0.04g,0.4mmol,1.5eq)並加熱至90℃經48h。該反應物係經以冰淬滅及以EtOAc萃取(2×20mL)，以H2O(10mL)、鹽水(10mL)清洗，經Na2SO4乾燥及在減壓下濃縮。藉製備型TLC純化該原生產物以得到實施例21(0.03g,51%)灰白色固體。LCMS：計算[M+H]+：446,得到：446(方法2)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.48(s,1 H),7.34(d,J=9Hz,2 H),7.22(d,J=9Hz,4 H),6.88(d,J=8Hz,2 H),6.26(d,J=8Hz,1 H),4.25-4.10(m,3 H),3.72(s,3 H),3.66(s,3 H),3.56-3.50(m,1 H),3.27(m,1 H),3.18(m,1 H),2.56(m,2 H)；
製備：rac-trans-1-(4-氯苯基)-3-(4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-6-側氧哌啶-3-基)脲(實施例23)
對關鍵中間產物B(0.05g,0.14mmol,1eq)於二噁烷中(8mL)之攪拌溶液於0℃加入HCl(4M)於二噁烷中(3mL)並於RT攪拌1h。然後該反應物係被蒸乾及經以Et2O研磨以得到rac-trans-5-胺-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)哌 啶-2-酮(0.04g，原生物)HCl鹽。
對rac-trans-5-胺-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)哌啶-2-酮鹽酸鹽(0.04g,0.14mmol,1eq)於DCM中(10mL)之攪拌溶液加入Et3N(0.04mL,0.28mmol,2eq)之後於0℃加入1-氯-4-異氰酸苯酯(isocyanatobenzene)(0.021g,0.14mmol,1eq)並於RT攪拌2h。然後該反應物係經以H2O淬滅，該得到之固體係經過濾及以EtOAc清洗之後以戊烷研磨以得到實施例23(0.035g,61%)白色固體。LCMS：計算[M+H]+：4410，得到：410(方法2)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.49(s,1 H),7.66(br s,1 H),7.30(d,J=9Hz,2 H),7.21(d,J=9Hz,2 H),6.70(d,J=11Hz,2 H),6.16(d,J=9Hz,1 H),4.25(m,1 H),3.74(s,3 H),3.50-3.40(m,1 H),3.09-3.01(m,1 H)。
製備：rac-trans-1-(4-氯苯基)-3-(1-(環丙基甲基)-4-(4-甲氧基苯基)-6-側氧哌啶-3-基)脲(實施例24)
對關鍵中間產物D(0.05g,0.16mmol,1eq)於DMF中(3mL)之攪拌溶液於0℃加入NaH(60%於礦物油中，0.009g,0.23mmol,1.5eq)並攪拌15min。對該反應混合物加入(溴甲基)環丙烷(0.02mL,0.23mmol,1.5eq)並於RT攪拌3h。該反應物係經以冰淬滅且該有機物係經以EtOAc萃取(2×15mL)， 以H2O(10mL)、鹽水(10mL)清洗、經Na2SO4乾燥及在減壓下濃縮。藉管柱層析(矽膠，100-200目，70% EtOAc於己烷中)純化該原生產物以得到rac-trans-三級丁基(1-(環丙基甲基)-4-(4-甲氧基苯基)-6-側氧哌啶-3-基)氨基甲酸酯(0.05g,78%)黃色膠狀物。
對[rac-trans-三級丁基(1-(環丙基甲基)-4-(4-甲氧基苯基)-6-側氧哌啶-3-基)氨基甲酸酯(0.06g,0.16mmol,1eq)於二噁烷中之攪拌溶液於0℃加入HCl(4M)於二噁烷中(3mL)並於RT攪拌1h。該反應物係在真空中經濃縮及以Et2O研磨以得到rac-trans-5-胺-1-(環丙基甲基)-4-(4-甲氧基苯基)哌啶-2-酮鹽酸鹽(0.05g，原生物)HCl鹽。
對rac-trans-5-胺-1-(環丙基甲基)-4-(4-甲氧基苯基)哌啶-2-酮鹽酸鹽(0.06g,0.19mmol,1eq)於DCM中(10mL)之攪拌溶液加入Et3N(0.07mL,0.48mmol,2.5eq)之後於0℃加入4-氯苯基異氰酸酯(0.03g,0.19mmol,1eq)並於RT攪拌2h。該反應物係經以H2O淬滅及以DCM萃取(2×15mL)，以H2O清洗(10mL)、鹽水(10mL)，經Na2SO4乾燥及濃縮。藉製備型TLC純化該原生產物以得到實施例24(0.035g,43%)黃色膠狀物。LCMS：計算[M+H]+：428，得到：428(方法2)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.48(s,1 H),7.33(d,J=9Hz,2 H),7.24-7.19(m,4 H),6.87(d,J=8Hz,2 H),6.21(d,J=8Hz,1 H),4.16(m,1 H),3.71(s,3 H),3.57-3.55(m,1 H),3.25(m,2 H),3.16-3.14(m,2 H),0.96(m,1 H),0.46-0.42(m,2 H),0.22(m,2 H)。
製備：rac-trans-1-(1-乙醯基-4-(4-甲氧基苯基)哌啶-3-基)-3-(嘧啶-5-基)脲(實施例25)
對rac-trans-1-(3-胺-4-(4-甲氧基苯基)哌啶-1-基)乙酮鹽酸鹽(0.051g,0.18mmol,1eq)[依實施例4所述之合成方式合成]於DCM中(10mL)之攪拌溶液加入Et3N(0.05mL,0.35mmol,2eq)之後於0℃加入三光氣(triphosgene)(0.022g,0.071mmol,0.4eq)並攪拌10min。然後加入嘧啶-5-胺(0.05g,0.18mmol,1eq)並攪拌2h。該反應混合物係經以DCM稀釋、以鹽水清洗(10mL)、經Na2SO4乾燥及濃縮。藉製備型TLC純化該原生產物以得到實施例25(0.025g,39%)白色固體。LCMS：計算[M+H]+：370，得到：370(方法2)。
1 H NMR(100℃,400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.71-8.68(m,3 H),8.42(s,1 H),7.19(d,J=8Hz,2 H),6.86(d,J=8Hz,2 H),6.10(d,J=6Hz,1 H),4.50-4.00(br m,3 H),3.72(m,4 H),2.79-2.72(m,2 H),2.07(s,3 H),1.83-1.80(m,1 H),1.63-1.60(m,1 H)。
製備：rac-trans-1-(1-乙醯基-4-(4-甲氧基苯基)哌啶-3-基)-3-(6-甲基吡啶-3-基)脲(實施例26)
此化合物係以類似於實施例19之方式合成。
LCMS：計算[M+H]+：369，得到：369(方法2)。
1 H NMR(100℃,400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.50(m,1 H),8.24(d,J=5Hz,2 H), 7.24(d,J=5Hz,2 H),7.18(d,J=8Hz,2 H),6.85(d,J=9Hz,2 H),6.01(m,1 H),4.50-4.00(br m,2 H),3.72(m,4 H),3.13-3.06(m,1 H),2.76-2.71(m,1 H),2.07(s,3 H),1.83-1.79(m,1 H),1.62-1.57(m,1 H)。
製備：rac-trans-1-(1-乙醯基-4-(4-甲氧基苯基)哌啶-3-基)-3-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)脲(實施例27)
此化合物係以類似於實施例25之方式合成。
LCMS：計算[M+H]+：437，得到：437(方法2)。
1 H NMR(100℃,400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.71(m,1 H),8.57(s,1 H),8.02-8.00(m,1 H),7.64(d,J=9Hz,1 H),7.19(d,J=8Hz,2 H),6.86(d,J=9Hz,2 H),6.09(d,J=8Hz,1 H),4.50-4.00(br m,2 H),3.74-3.72(m,4 H),2.95-2.85(m,1 H),2.79-2.73(m,2 H),2.07(s,3 H),1.84-1.80(m,1 H),1.63-1.58(m,1 H)。
製備：rac-trans-1-(1-乙醯基-4-(4-甲氧基苯基)哌啶-3-基)-3-(6-甲基吡啶-3-基)脲(實施例28)
此化合物係以類似於實施例26之方式合成。
LCMS：計算[M+H]+：383，得到：383(方法2)。
1 H NMR(100℃,400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.29(s,1 H),8.10(bs,1 H),7.62(d, J=8Hz,1 H),7.18(d,J=8Hz,2 H),7.03(d,J=9Hz,1 H),6.85(d,J=9Hz,2 H),5.83(m,1 H),4.50-4.00(br m,3 H),3.76-3.68(m,4 H),2.83-2.67(m,2 H),2.32(s,3 H),2.06(s,3 H),1.83-1.79(m,1 H),1.62-1.58(m,1 H)。
製備：rac-trans-1-(4-氯苯基)-3-(1-(環丙基甲基)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-6-側氧哌啶-3-基)脲(實施例29)
對關鍵中間產物B(0.05g,0.14mmol,1eq)於DMF中(3mL)之攪拌溶液於0℃加入NaH(0.009g,0.21mmol,1.5eq)並攪拌15min。然後加入(溴甲基)環丙烷(0.02mL,0.21mmol,1.5eq)並於RT攪拌3h。以冰淬滅該反應物及以EtOAc萃取(2×15ml)，以H2O(10ml)、鹽水(10mL)清洗，經Na2SO4乾燥及濃縮。藉管柱層析(矽膠，100-200目，50% EtOAc於己烷中)純化該原生產物以得到rac-trans-三級丁基(1-(環丙基甲基)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-6-側氧哌啶-3-基)氨基甲酸酯(0.04g,70%)黃色膠狀物。
對rac-trans-三級丁基(1-(環丙基甲基)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-6-側氧哌啶-3-基)氨基甲酸酯(0.04g,0.09mmol,1eq)於二噁烷中(6mL)之攪拌溶液於0℃加入HCl(4M)於二噁烷中(2mL)並於RT攪拌1h。然後該反應物係在減壓下經濃縮及以Et2O研磨以得到rac-trans-5-胺-1-(環丙基甲 基)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)哌啶-2-酮(0.03g，原生物)HCl鹽。
對rac-trans-5-胺-1-(環丙基甲基)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)哌啶-2-酮鹽酸鹽(0.03g,0.09mmol,1eq)於DCM中(10mL)之攪拌溶液加入Et3N(0.03mL,0.18mmol,2eq)之後於0℃加入4 1-氯-4-異氰酸苯酯(0.014g,0.09mmol,1eq)並於RT攪拌2h。然後該反應係經以H2O淬滅及以DCM萃取(2×15mL)，以H2O(10mL)、鹽水(10mL)清洗，經Na2SO4乾燥及濃縮。藉管柱層析(矽膠，100-200目，EtOAc)純化該原生產物以得到實施例29(0.025g,63%)黃色膠狀物。LCMS：計算[M+H]+：464，得到：464(方法2)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.52(s,1 H),7.32(d,J=9Hz,2 H),7.22(d,J=9Hz,2 H),6.71(d,J=11Hz,2 H),6.24(d,J=8Hz,1 H),4.35(m,1 H),3.74(s,3 H),3.60-3.40(m,2 H),3.32(s,2 H),3.12-3.07(m,1 H),2.56(m,2 H),0.97(m,1 H),0.48-0.44(m,2 H),0.22(m,2 H)。
製備：rac-trans-1-(4-氯苯基)-3-(1-(3-羥丙醯基)-4-(4-甲氧基苯基)哌啶-3-基)脲(實施例30)
對實施例2(0.07g,0.18mmol,1eq)於DMF中(4mL)之攪拌溶液加入3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)丙酸(0.04g,0.2mmol,1.1eq)、HATU(0.08g,0.21mmol,1.2eq)之後加入DIPEA(0.08mL,0.44mmol,2.5eq)並於RT攪拌16h。然後該反應物係經以H2O稀釋並以EtOAc萃取(2×15mL)，以鹽水清洗(10mL)，經Na2SO4乾燥及濃縮。藉管柱層析(矽膠，100-200目，70% EtOAc於己烷中)純化該原生物以得到rac-trans-1-(1-(3-((三級丁基二甲基矽基)氧基) 丙醯基)-4-(4-甲氧基苯基)哌啶-3-基)-3-(4-氯苯基)脲(0.06g,63%)灰白色固體。
對rac-trans-1-(1-(3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)丙醯基)-4-(4-甲氧基苯基)哌啶-3-基)-3-(4-氯苯基)脲(0.08g,0.14mmol,1eq)於二噁烷中(8mL)之攪拌溶液於0℃加入HCl(4M)於二噁烷中(3mL)並於RT攪拌1h。然後該反應物係經蒸乾、以sat.NaHCO3水溶液鹼化且該有機组分係經以EtOAc萃取(2×15mL)、以鹽水(10mL)清洗、經Na2SO4乾燥及在減壓下濃縮。藉製備型TLC純化該原生產物以得到實施例30(0.05g,79%)白色固體。LCMS：計算[M+H]+：432，得到：432(方法2)。
1 H NMR(100℃,400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.20(s,1 H),7.30(d,J=9Hz,2 H),7.20-7.16(m,4 H),6.85(d,J=9Hz,2 H),5.81(d,J=7Hz,1 H),4.50-4.00(m,2 H),4.17(m,1 H),3.72-3.69(m,6 H),2.75-2.70(m,2 H),2.58-2.54(m,2 H),1.83-1.80(m,1 H),1.58(m,1 H)。
製備：rac-trans-1-(4-氯苯基)-3-(4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-1-(2-羥乙基)-6-側氧哌啶-3-基)脲(實施例31)及rac-trans-甲基2-(5-(3-(4-氯苯基)脲基)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-側氧哌啶-1-基)醋酸酯(實施例35)
對實施例23(0.14g,0.34mmol,1eq)於DMF中(5mL)之攪拌溶液於0℃加入NaH(60%於礦物油中，0.03g,0.68mmol,2eq)並攪拌15min。然後加入甲基2-溴醋酸酯(0.07mL,0.68mmol,2eq)並加熱至90℃經48h。以冰淬 滅該反應物及該有機組分係經以EtOAc萃取(2×20mL)，以H2O(10mL)、鹽水(10mL)清洗，經Na2SO4乾燥及在真空中經濃縮。藉管柱層析(矽膠，100-200目，EtOAc)純化該原生產物以得到實施例35(0.065g,40%)灰白色固體。
對實施例35(0.065g,0.14mmol,1eq)於THF中(5mL)之攪拌溶液於0℃加入LiBH4(2M於THF中，0.1mL,0.2mmol,1.5eq)並攪拌30min。以H2O淬滅該反應物及該有機組分係經以EtOAc萃取(2×15ml)，以鹽水(10mL)清洗，經Na2SO4乾燥及濃縮。藉製備型TLC純化該原生產物以得到實施例31(0.024g,39%)白色固體。LCMS：計算[M+H]+：454，得到：454(方法2)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.48(s,1 H),7.31(d,J=9Hz,2 H),7.22(d,J=9Hz,2 H),6.70(d,J=11Hz,2 H),6.20(d,J=8Hz,1 H),4.72(m,1 H),4.35(m,1 H),3.74(s,3 H),3.60-3.40(m,5 H),3.30(m,1 H),2.67-2.50(m,2 H)。
製備：rac-trans-1-(4-氯苯基)-3-(1-(2-羥乙基)-4-(4-甲氧基苯基)-6-側氧哌啶-3-基)脲(實施例32)
對實施例21(0.1g,0.22mmol,1eq)於THF中(7mL)之攪拌溶液於0℃加入LiBH4(2M sol於THF中，0.17mL,0.33mmol,1.5eq)並攪拌30min。以H2O淬滅該反應物且該有機物係經以EtOAc萃取(2×15mL)、以鹽水清洗(10mL)、經Na2SO4乾燥及在真空中經濃縮。純化該原生產物藉製備型TLC以 得到實施例32(0.024g,38%)白色固體。LCMS：計算[M+H]+：418，得到：418(方法2)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.45(s,1 H),7.33(d,J=9Hz,2 H),7.30-7.15(m,4 H),6.87(d,J=9Hz,2 H),6.16(d,J=8Hz,1 H),4.68(m,1 H),4.15(m,1 H),3.71(s,3 H),3.60-3.50(m,4 H),3.39(m,2 H),3.23(m,2 H),3.10(m,1 H)。
製備：trans-ent1-1-(4-氯苯基)-3-(4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)哌啶-3-基)脲(實施例36)及trans-ent2-1-(4-氯苯基)-3-(4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)哌啶-3-基)脲(實施例37)
藉掌性SFC(管柱：IE)掌性分離該消旋實施例9以得到實施例36(第一洗析鏡像異構物；旋光率：[-10.44°；C=0.51%溶液於CHCl3中]於25℃)及實施例37(第二洗析鏡像異構物；旋光率：[+6.53°；C=0.52%溶液於CHCl3中]於25℃)之二鏡像異構物。
製備：rac-trans-1-(4-氯苯基)-3-(1-(環丙烷羰基)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)哌啶-3-基)脲(實施例38)、trans-ent1-1-(4-氯苯基)-3-(1-(環丙烷羰基)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)哌啶-3-基)脲(實施例39)及trans-ent2-1-(4-氯苯基)-3-(1-(環丙烷羰基)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)哌啶-3-基)脲(實施例40)
對實施例9(200mg,0.51mmol,1eq)及TEA(170μl,1.27mmol,2.5eq)於無水DCM中(30mL)之攪拌溶液在冰冷環境中逐滴加入環丙基羰基氯(55μl,0.61,1.2eq)。該反應混合物於RT被攪拌3h(直到起始物質用完)。該混合物係經以DCM稀釋(50mL)且該有機層係經以水(25mL)及鹽水(25mL)依次清洗。收集之有機相係經硫酸鈉乾燥、過濾及在減壓下蒸乾以得到無色膠質固體之該原生物。其經100-200目矽膠純化，其使用0至10% MeOH/DCM梯度以產生rac-trans-1-(4-氯苯基)-3-(1-(環丙烷羰基)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)哌啶-3-基)脲(180mg,76%)灰白色固體。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 ,100℃)δ 8.26(s,1 H),7.28(d,J=8.8Hz,2 H),7.18(d,J=8.8Hz,2 H),6.61(d,J=10.8Hz,2 H),5.85(d,J=8.0Hz,1 H),4.57(d,J=13.6Hz,1 H),4.40(d,J=11.6Hz,1 H),4.10-3.90(m,1 H),3.75(s,3 H),3.20-3.10(m,1 H),2.96-2.86(m,1 H),2.70-2.60(m,1 H),1.96-1.78(m,3 H),0.79-0.74(m,4 H)；藉掌性SFC(管柱：IB)掌性分離該消旋實施例38以得到實施例39(第一洗析鏡像異構物；旋光率：[+42.08°；C=0.52%溶液於CHCl3中]於25℃)及實施例40(第二洗析鏡像異構物；旋光率：[-41.05°；C=0.51%溶液於CHCl3中]於 25℃)之二鏡像異構物。
製備：rac-trans-1-(4-氯苯基)-3-(4-(2-氟-4-甲氧基苯基)-6-側氧哌啶-3-基)脲(實施例41)、trans-ent1-1-(4-氯苯基)-3-(4-(2-氟-4-甲氧基苯基)-6-側氧哌啶-3-基)脲(實施例42)及trans-ent2-1-(4-氯苯基)-3-(4-(2-氟-4-甲氧基苯基)-6-側氧哌啶-3-基)脲(實施例43)
對中間產物E(2.8g,10.48mmol,1eq)於甲苯-TH混合物(70mL,6：1)之攪拌溶液加入TEA(2.8mL,20.77mmol,2eq)之後加入DPPA(3.3mL,15.33mmol,1.5eq)，得到之混合物係被回流加熱2h。反應混合物被降回RT及加入p-氯苯胺(p-chloroanilne)(6g,47.0mmol,4.5eq)，得到之混合物係經再次回流加熱另外4h。然後在減壓下移除揮發物以得到紅色原生之膠狀物。然後其係經以EtOAc萃取(2 x 150mL)及該合併之有機相係以水(100mL)及鹽水(100mL)依序清洗。然後該有機相係經硫酸鈉乾燥、過濾及在減壓下蒸乾以得到紅色膠質固體之該原生物。然後其經100-200目矽膠純化，其使用0至10% MeOH /DCM梯度以產生rac-trans-1-(4-氯苯基)-3-(4-(2-氟-4-甲氧基苯基)-6-側氧哌啶-3-基)脲(600mg,15%)灰白色固體。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.48(1 H,s),7.61(1 H,d,J=2.0Hz), 7.34-7.32(2 H,m),7.26-7.21(3 H,m),6.80-6.75(2 H,m),6.17(1 H,d,J=8.0Hz),4.18-4.14(1 H,m),3.73(3 H,s),3.40-3.36(1 H,m),3.35-3.32(1 H，與DMSO多重重疊)，3.06-3.01(1 H,m),2.44-2.42(2 H,m)。
藉掌性HPLC(Chiralcel OD-H(250 x 4.6mm)5μ)掌性分離該消旋實施例41以得到實施例42(第一洗析鏡像異構物；旋光率：[-54.46°；C=0.36%溶液於CHCl3中]於25℃)及實施例43(第二洗析鏡像異構物；旋光率：[+55.35°；C=0.33%溶液於CHCl3中]於25℃)之二鏡像異構物。
製備：rac-trans-1-(4-氯苯基)-3-(4-(2-氟-4-甲氧基苯基)哌啶-3-基)脲(實施例44)、ent1-1-(4-氯苯基)-3-(4-(2-氟-4-甲氧基苯基)哌啶-3-基)脲(實施例45)及ent2-1-(4-氯苯基)-3-(4-(2-氟-4-甲氧基苯基)哌啶-3-基)脲(實施例46)
對實施例41(0.5g,1.28mmol,1eq)於THF中(10mL)之攪拌溶液在冰冷環境中逐滴加入BH3．DMS(10mL,105.3mmol,82eq)。於RT攪拌該反應混合物3h，在減壓下蒸除溶劑且該殘餘物係經以1N aq.HCl(10mL)淬滅。用MeOH/DCM(10%,3 x 25mL)進行萃取。合併之有機層係經硫酸鈉乾燥、過濾及在減壓下蒸乾以得到無色膠質固體之該原生產物。使用0至10% MeOH /DCM梯度經100-200目矽膠進行純化以產生rac-trans-1-(4-氯苯 基)-3-(4-(2-氟-4-甲氧基苯基)哌啶-3-基)脲(350mg,15%)灰白色固體。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.40(1 H,s),7.31-7.29(2 H,m),7.21-7.18(3 H,m),6.75-6.72(2 H,m),5.90(1H,d,J=8.4Hz),3.89-3.86(1 H,m),3.71(3 H,s),3.22-3.18(1 H,dd,J=11.6,4.0Hz),2.99-2.96(1 H,m),2.84-2.78(1 H,m),2.61-2.56(1 H,m),2.40-2.32(1 H,m),1.73-1.71(1 H,m),1.61-1.59(1 H,m)。
藉掌性HPLC(Chiralpak ID(250 x 4.6mm)掌性分離該消旋實施例44以得到實施例45(第一洗析鏡像異構物；旋光率：[-20.89°；C=0.21%溶液於CHCl3中]於25℃)及實施例46(第二洗析鏡像異構物；旋光率：[+33.41°；C=0.25%溶液於CHCl3中]於25℃)之二鏡像異構物。
製備：rac-trans-1-(4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-6-側氧哌啶-3-基)-3-(吡啶-4-基)脲、ent1-1-(4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-6-側氧哌啶-3-基)-3-(吡啶-4-基)脲(實施例47)及ent2-1-(4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-6-側氧哌啶-3-基)-3-(吡啶-4-基)脲(實施例48)
對中間產物F(500mg,1.75mmol,1eq)於苯-THF混合物(20mL,3：1)之攪拌溶液加入TEA(0.5mL,3.5mmol,2.0eq)之後於RT加入DPPA(0.5mL,2.27mmol,1.3eq)及得到之混合物係於相同環境下經攪拌2h。然後加入吡啶-4- 胺(280mg,2.275mmol,1.3eq)，得到之混合物於70℃再次被攪拌另外16h。在減壓下移除揮發物以得到紅色原生之膠質。然後期係經以EtOAc萃取(2×60mL)，該合併之有機相係經以水及鹽水依序清洗。該有機相係經硫酸鈉乾燥、過濾及在減壓下蒸乾以得到黃色膠質固體之該原生產物。其使用DCM經100-200目矽膠純化至10% MeOH/DCM梯度以產生rac-trans-1-(4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-6-側氧哌啶-3-基)-3-(吡啶-4-基)脲(180mg,27%產率)灰白色固體。
藉製備型HPLC(管柱名稱：Chiralpak IC；移動相：己烷/EA/EtOH/DEA：50/25/25/0.1；流速：1.0mL/min)掌性分離該消旋混合物以得到實施例47(第一洗析鏡像異構物；tR=6.4min；旋光率：[+1.6°；C=0.58%溶液於CHCl3中]於25℃)及實施例48(第二洗析鏡像異構物；tR=7.9min；旋光率：[+1.7°；C=0.53%溶液於CHCl3中]於25℃)之二鏡像異構物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.80(1H,s),8.24(2H,d,J=6.0Hz),7.67(1H,d,J=3.2Hz),7.25(2H,d,J=6.4Hz),6.70(2H,d,J=10.8Hz),6.40(1H,d,J=8.4Hz),4.25-4.23(1H,m),3.74(3H,s),3.50-3.46(1H,m),3.36-3.32(1H,m),3.07(1H,t,J=10.8Hz),2.50-2.45(2H，與DMSO多重重疊)。
製備：trans-ent1-1-(4-氯苯基)-3-(4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-6-側氧哌啶-3-基)脲(實施例49)及trans-ent2-1-(4-氯苯基)-3-(4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-6-側氧哌啶-3-基)脲(實施例50)
藉製備型HPLC(管柱名稱：Chiralpak ID；移動相：己烷/EtOH/EA/DEA： 70/15/150/0.1；流速：1.0mL/min)掌性分離該消旋實施例23以得到實施例49(第一洗析鏡像異構物；tR=11.7min；旋光率：[+73.6°；C=0.58%溶液於CHCl3中]於25℃)及實施例50(第二洗析鏡像異構物；tR=13.5min；旋光率：[-66.1°；C=0.41%溶液於CHCl3中]於25℃)之二鏡像異構物。
製備：rac-trans-1-(5-氯噻吩-2-基)-3-(4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-6-側氧哌啶-3-基)脲(實施例51)
步驟1：對5-氯噻吩-2-羧酸(500mg,3.08mmol,1eq)於苯-TH混合物中(20mL,7：1)之攪拌溶液加入Et3N(0.83mL,6.16mmol,2.0eq)之後於RT加入DPPA(0.86mL,4.01mmol,1.3eq)且該得到之混合物係於相同環境下被攪拌2h以得到原生之2-氯-5-異氰酸酯噻吩(isocyanato thiophene)。用此反應混合物進行次一步驟。
步驟2：淡黃色原生(380mg)中間產物G被溶於苯-THF中(20mL,7：1)及被加入至該反應混合物2-氯-5-異氰酸酯噻吩，其係如步驟1所述方式獲得。得到之混合物係於70℃被攪拌另外16h。在減壓下移除揮發物以得到紅色原生膠狀物。其係經以EtOAc萃取(2×60mL)及該合併之有機相係經以水及鹽水依序清洗。該有機相係經硫酸鈉乾燥、過濾及在減壓下蒸乾以得到黃色膠質固體之該原生物。其使用DCM經100-200矽膠純化至10% MeOH/DCM梯度以產生所欲之產物。最終藉prep HPLC純化得到 rac-trans-1-(5-氯噻吩-2-基)-3-(4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-6-側氧哌啶-3-基)脲(54mg,12%經二步驟)灰白色固體。
1HNMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 9.52(s,1 H),7.66(d,J=3.2Hz,1 H),6.71-6.68(m,3 H),6.35(d,J=8.4Hz,1 H),6.15(d,J=4.0Hz,1 H),4.23-4.20(m,1 H),3.74(s,3 H),3.49-3.45(m,1 H),3.303.28(m,1 H),3.11-3.05(m,1 H),2.45-2.47(m,2 H)。
製備：rac-trans-1-(4-氯苯基)-3-(4-(4-乙基-2,6-二氟苯基)-6-側氧哌啶-3-基)脲(實施例69)
起始自4-乙基-2,6-二氟苯甲醛，以類似中間產物F所述之合成方式合成rac-trans-4-(4-乙基-2,6-二氟苯基)-6-側氧哌啶-3-羧酸。實施例69係按照如合成不同之脲類似物之通常程序所述之合成製程合成(GP1；見以下)(8%產率，灰白色粉末)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.49(s,1 H),7.68-7.67(m,1 H),7.29(d,J=9Hz,2 H),7.21(d,J=9Hz,2 H),6.93(d,J=10Hz,2 H),6.18(d,J=8Hz,1 H),4.27-4.26(m,1 H),3.53-3.4.8(m,1 H),3.36-3.32(m,1 H),3.09-3.04(m,1 H),2.59-2.54(m,2 H),1.15-1.11(m,3 H)。
製備：rac-trans-1-(4-氯苯基)-3-(4-(4-(二氟甲氧基)-2,6-二氟苯基)-6-側氧哌啶-3-基)脲(實施例70)
起始自4-(二氟甲氧基)-2,6-二氟苯甲醛，以類似中間產物F所述之合成方式合成rac-trans-4-(4-(二氟甲氧基)-2,6-二氟苯基)-6-側氧哌啶-3-羧酸。實施例70係按照如合成不同之脲類似物之通常程序所述之合成製程合成(GP1；見以下)(38%產率，灰白色固體)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.48(s,1 H),7.68(d,J=3Hz,1 H),7.49-7.12(m,5 H),7.03(d,J=10Hz,2 H),6.23(d,J=9Hz,1 H),4.29-4.26(m,1 H),3.58-3.50(m,1 H),3.35-3.31(m,1 H),3.12-3.06(m,1 H),2.52-2.49(m,2 H)。
製備：rac-trans-1-(4-氯苯基)-3-(4-(4-(甲硫基)苯基)-6-側氧哌啶-3-基)脲(實施例72)
起始自4-(甲硫基)苯甲醛，以類似中間產物F所述之合成方式合成4-(4-(甲硫基)苯基)-6-側氧哌啶-3-羧酸。實施例72係按照如合成不同之脲類似物之通常程序所述之合成製程合成(GP1；見以下)(48%產率，灰白色固體)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.46(1H,s),7.59(1H,s),7.34-7.31(2H,m),7.23-7.19(6H,m),6.18(1H,d,J=7.6Hz),4.10-4.07(1H,m),3.34-3.32(1H,m),3.17-3.14(1H,m),3.03-2.98(1H,m),2.43(3H,s),2.42-2.44(2H,m)。
製備：rac-trans-1-(4-氯苯基)-3-(4-(4-乙基苯基)-6-側氧哌啶 -3-基)脲(實施例73)
起始自4-乙基苯甲醛，以類似中間產物F所述之合成方式合成4-(4-乙基苯基)-6-側氧哌啶-3-羧酸。實施例73係按照如合成不同之脲類似物之通常程序所述之合成製程合成(GP1；見以下)(53%產率，灰白色固體)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.44(1H,s),7.55(1H,s),7.29(2H,d,J=8.0Hz),7.19(1H,d,J=8.0Hz),7.16-7.11(4H,m),6.15(1H,d,J=8.0Hz),4.04-4.03(1H,m),3.30-3.28(1H,m),3.13-3.11(1H,m),3.00-2.95(1H,m),2.52(2H,q,J=7.6Hz),2.46-2.37(2H,m),1.12(3H,t,J=7.6Hz)。
製備：rac-trans-1-(4-氯苯基)-3-(4-(4-(二氟甲氧基)苯基)-6-側氧哌啶-3-基)脲(實施例74)
起始自4-(二氟甲氧基)苯甲醛，以類似中間產物F所述之合成方式合成4-(4-(二氟甲氧基)苯基)-6-側氧哌啶-3-羧酸。實施例74係按照如合成不同之脲類似物之通常程序所述之合成製程合成(GP1；見以下)(22%產率，灰白色固體)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.45(1H,s),7.61(1H,s),7.37-7.00(9H,m),6.18(1H,d,J=8.0Hz),4.13-4.10(1H,m),3.35-3.32(1H,m),3.24-3.18(1H,m), 3.05-2.99(1H,m),2.45-2.43(2H,m)。
製備：rac-trans-1-(4-氯苯基)-3-(4-(4-(甲磺醯基)苯基)-6-側氧哌啶-3-基)脲(實施例75)
起始自4-(甲磺醯基)苯甲醛，以類似中間產物F所述之合成方式合成4-(4-(甲磺醯基)苯基)-6-側氧哌啶-3-羧酸。實施例75係按照如合成不同之脲類似物之通常程序所述之合成製程合成(GP1；見以下)(22%產率，灰白色固體)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.45(1H,s),7.87(2H,d,J=8.4Hz),7.64(1H,d,J=2.0Hz),7.57(2H,d,J=8.4Hz),7.30(2H,d,J=9.2Hz),7.21(2H,d,J=9.2Hz),6.24(1H,d,J=8.4Hz),4.23-4.20(1H,m),3.39-3.35(2H,m),3.18(3H,s),3.08-3.03(1H,m),2.54-2.50(1H,m),2.49-2.44(1H,m)。
製備：trans-ent1-1-(4-氯苯基)-3-(4-(4-甲氧基苯基)-6-側氧哌啶-3-基)脲(實施例76)及trans-ent2-1-(4-氯苯基)-3-(4-(4-甲氧基苯基)-6-側氧哌啶-3-基)脲(實施例77)
藉掌性HPLC(Chiralcel-OD-H，己烷/EtOH/DEA/=80/20/0.1)掌性分離該 消旋實施例1以得到實施例76(第一洗析鏡像異構物；旋光率：[-47.3°；C=0.44%溶液於CHCl3中]於25℃)及實施例77(第二洗析鏡像異構物；旋光率：[+39.8°；C=0.19%溶液於CHCl3中]於25℃)之二鏡像異構物。
製備：rac-trans-1-(4-氯苯基)-3-(6-側氧-4-苯基哌啶-3-基)脲(實施例78)
起始自苯甲醛，以類似中間產物F所述之合成方式合成6-側氧-4-苯基哌啶-3-羧酸。實施例78係按照如合成不同之脲類似物之通常程序所述之合成製程合成(GP1；見以下)(16%產率，灰白色固體)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,100℃)δ 8.45(1H,s),7.60(1H,s),7.34-7.27(6H,m),7.23-7.21(3H,m),6.19(1H,d,J=8.0Hz),4.13-4.10(1H,m),3.31-3.30(1H,m),3.20-3.18(1H,m),3.04-2.99(1H,m),2.49-2.44(2H,m)。
製備：rac-trans-1-(4-氯苯基)-3-(4-苯基哌啶-3-基)脲(實施例79)、trans-ent1-1-(4-氯苯基)-3-(4-苯基哌啶-3-基)脲(實施例80)及trans-ent2-1-(4-氯苯基)-3-(4-苯基哌啶-3-基)脲(實施例81)
實施例79係經以類似於實施例44所述之合成方式合成，其使用實施例78 作為起始物質(產率：44%，灰白色固體)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.31(s,1 H),7.30-7.23(m,6 H),7.20-7.14(m,3 H),5.86(d,J=8.0Hz,1 H),3.78-3.75(m,1 H),3.17(dd,J=12.0,4.0Hz,1 H),2.92(d,J=12.0Hz,1 H),2.56-2.49(與DMSO多重重疊，2 H),2.29-2.24(m,1 H),1.73-1.69(m,1 H),1.60-1.53(m,1 H)。
藉掌性SFC(AD-H管柱)掌性分離該消旋實施例79以得到實施例80(第一洗析鏡像異構物；旋光率：[+7.8°；C=0.19%溶液於CHCl3中]於25℃)及實施例81(第二洗析鏡像異構物；旋光率：[-5.9°；C=0.98%溶液於CHCl3中]於25℃)之二鏡像異構物。
製備：rac-trans-1-(4-氯苯基)-3-(1-(環丙烷羰基)-4-苯基哌啶-3-基)脲(實施例82)、trans-ent1-1-(4-氯苯基)-3-(1-(環丙烷羰基)-4-苯基哌啶-3-基)脲(實施例83)及trans-ent2-1-(4-氯苯基)-3-(1-(環丙烷羰基)-4-苯基哌啶-3-基)脲(實施例84)
實施例82係經以類似於實施例38所述之合成方式合成(產率：50%，灰白色固體)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 ,100℃)δ 8.20(s,1 H),7.30-7.28(m,6 H),7.19-7.17(m,3 H),5.87(d,J=6.8Hz,2 H),4.60(d,J=12.0Hz,1 H),4.38(d,J=12.0Hz,1 H),3.82-3.79(m,1 H),2.97(與DMSO多重重疊，1 H), 2.84-2.79(m,2 H),1.96-1.95(m,1 H),1.89-1.85(m,1 H),1.63-1.61(m,1 H),0.80-0.74(m,4 H)。
藉掌性HPLC(Chiralpak IC(250x4.6mm)5μ；移動相：己烷/DCM/EtOH/DEA：80/10/10/0.1)掌性分離該消旋實施例82以得到實施例83(第一洗析鏡像異構物；旋光率：[-27.8°；C=0.54%溶液於CHCl3中]於25℃)及實施例84(第二洗析鏡像異構物；旋光率：[+26.1°；C=0.34%溶液於CHCl3中]於25℃)之二鏡像異構物。
製備：rac-trans-1-(4-氯苯基)-3-(1-(環丙烷羰基)-4-(2-氟-4-甲氧基苯基)哌啶-3-基)脲(實施例85)、trans-ent1-1-(4-氯苯基)-3-(1-(環丙烷羰基)-4-(2-氟-4-甲氧基苯基)哌啶-3-基)脲(實施例86)及trans-ent2-1-(4-氯苯基)-3-(1-(環丙烷羰基)-4-(2-氟-4-甲氧基苯基)哌啶-3-基)脲(實施例71)
實施例85係經以類似於實施例38所述之合成方式合成(產率：15%，灰白色固體)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 ,100℃)δ 8.23(1H,s),7.31-7.29(2H,m),7.26-7.18(3H,m),6.73-6.69(2H,m),5.85(1H,d,J=8.4Hz),4.59(1H,d,J=13.2Hz),4.38(1H,d,J=12.4Hz),3.89-3.86(1H,m),3.75(3H,s),3.05-2.99 (1H,m),2.90(1H，與DMSO多重重疊),2.80-2.70(1H,m),1.98-1.92(1H,m),1.85-1.82(1H,m),1.68-1.62(1H,m),0.81-0.74(4H,m)。
藉掌性SFC(IE管柱)掌性分離該消旋實施例85以得到實施例86(第一洗析鏡像異構物；旋光率：[+21.6°；C=0.27%溶液於CHCl3中]於25℃)及實施例71(第二洗析鏡像異構物；旋光率：[-22-.2°；C=0.21%溶液於CHCl3中]於25℃)之二鏡像異構物。
用於合成不同之脲類似物之通常製程(GP1)
對中間產物F(1eq)於苯/THF中(4：1)之攪拌溶液加入Et3N(2eq)之後於RT加入DPPA(1.3eq)及該得到之混合物係在相同環境中經攪拌2h。然後加入所需之胺Ar-NH2(1.3eq)，得到之混合物於70℃經再次攪拌另外16h。然後揮發物係在減壓下額除以得到紅色原生膠質。然後其經以EtOAc萃取(二次)且該合併之有機相係經以水及鹽水依序清洗。然後該有機相係經硫酸鈉乾燥、過濾及在減壓下蒸乾以得到黃色膠質固體之該原生物。然後其使用DCM經100-200矽膠純化至10% MeOH/DCM梯度以產生不同之脲衍生物灰白色固體。實施例52至58係經以類似於GP1之方式合成(見下表1)。
N-烷基化通常製程之後去保護及形成脲(GP2)：
步驟1：對關鍵中間產物(如中間產物B、D、H、I、J、K、L、M、N或O(1eq))於無水DMF中(6.0mL/mmol)之攪拌溶液加入NaH(60%)(1.0eq)之後加入對應之酯或溴化物(1.0eq)並於RT攪拌該反應混合物16h。該反應完成後，以冰水淬滅並以EtOAc萃取。該有機層係經anhyd.Na2SO4乾燥及在減壓下濃縮以得到原生產物，其係經矽膠(100-200目)管柱層析(20-25% EtOAc/己烷)純化以得到對應之N-烷基化所欲化合物。
步驟2：對步驟1之產物(N-烷基化中間產物B、D、H、I、J、 K、L、M、N或O)(1eq))於1,4-二噁烷中之攪拌溶液加入4M HCl於1,4-二噁烷中(2.0mL/mmol)之後於RT攪拌2h。在反應完成後(以TLC及LC MS監控)，在減壓下蒸乾該反應混合物以得到該原生物質，其係經以戊烷及醚研磨純化以得到對應之HCl鹽灰白色固體。
步驟3：對步驟2之產物(胺之對應HCl鹽，衍生自中間產物B、D、H、I、J、K、L、M、N或O)(1eq)於DCM中(10.0mL/mmol)之攪拌溶液加入Et3N(5eq)之後加入1-氯-4-異氰酸酯-苯(1eq)，於RT攪拌1h。該反應完成後，該反應混合物係經以水稀釋及以5% MeOH於DCM中萃取，以冰冷之水及鹽水清洗。該有機層係經anhyd.Na2SO4乾燥及在減壓下濃縮以得到原生產物，其係經矽膠(100-200目)管柱層析(2% MeOH/DCM)純化以得到所欲之化合物。
實施例59至68、91及92係以類似於GP2之方式合成，其中於實施例67、68、91及92之情況中GP2之步驟1被略過(見下表2)。
N-甲基化之通常製程之後去保護及形成脲(GP3)：
步驟1：對中間產物Q、R、S或T(1eq)於CAN中(5mL/mmol)之攪拌溶液於冰冷環境被加入K2CO3(3eq)接著加入MeI(1eq)及於RT該反應混合物被攪拌16h。反應完成後，其在減壓下濃縮、以水稀釋及以DCM中之5% MeOH萃取；該合併之有機層係經anh.Na2SO4乾燥、過濾及濃縮以得到該原生產物，其係經以矽膠(100-200目)管柱層析(2% MeOH/DCM)純化以得到所欲之N-甲基衍生物中間產物Q、R、S或T。
步驟2：對步驟1產物(N-甲基衍生物中間產物Q、R、S或T)(1eq)於1,4-二噁烷(4mL/mmol)之攪拌溶液加入二噁烷(10mL/mmol)中之4M HCl接著於RT攪拌2h期間。在完成該反應後(以TLC及LC MS監控)，在減壓下蒸除該反應混合物以得到該原生物質，其經以戊烷及乙醚研磨純化以得到所欲之衍生自中間產物Q、R、S或T之胺之HCl鹽。
步驟3：對步驟2產物(衍生自中間產物Q、R、S或T之胺之HCl鹽)(1eq)於DCM中(5mL)之攪拌物加入Et3N(5.0eq)接著加入4-氯苯基異氰酸酯(1eq)於RT攪拌24h。在該反應完成後，以DMC稀釋、以水及鹽水清洗。該合併之有機層係經anh.Na2SO4乾燥、過濾及Rota蒸乾以得到該原生產物，其係經以矽膠(100-200mesh)管柱層析純化以得到對應之最終化合物。
實施例87至90係以類似於GP3之方式合成(見下表3)。
本發明化合物之生物活性：
用於測量化合物對hFPR1-Gα15-CHO及hFPR2-Aq-CHO細胞之促效活性之試驗方法
含6x106細胞(hFPR1-Gα15-CHO或hFPR2-Aq-CHO)之冷凍小瓶(Cryo-vial)係於37℃水浴中解凍。使細胞懸浮在15ml離心管之10ml個別之完全生長培養基(F12(1X)HAM media(Gibco；Cat#11765)；10% HI-FBS(Gibco；Cat#10082)；0.1mg/ml Hygromycin B(Invitrogen；Cat#10687-010)[僅用於 hFPR1]；0.2mg/ml Zeocin(Invitrogen；Cat#R25001)[僅用於hFPR1]；0.4mg/ml Geneticin(Gibco；Cat#10131)[僅用於hFPR2-Aq]；0.25mg/ml Zeocin(Invitrogen；Cat#R25001)[僅用於hFPR2-Aq])中。在Trypan Blue dye之幫助下確定該細胞存活率。清洗該細胞後，其係在384井無菌透明底黑盤(Greiner Bioone Cat# 781091)中貼覆以使得各井在40μL完全培養基中含有10,000細胞。該盤係在37℃之5% CO2培養箱中培養18小時。
在隔天進行試驗以前，藉由傾倒和輕敲移除各井中之細胞貼覆培養基。30μl of 0.5X Calcium 5 dye溶液(0.5X FLIPR Calcium 5 dye(Molecular devices Cat# R8186)；HBSS(Invitrogen；Cat#14025)；20mM HEPES(Sigma；Cat#H0887)；2.5mM Probenecid(Sigma；Cat#P8761)；0.025%Pluronic F-127(Sigma；Cat#P2443)；pH調整至7.4)被加入至各井中。然後將該盤置於37℃中培養30分鐘。之後在被置入用於試驗之384井FLIPR前使該盤在室溫中平衡10分鐘。於DMSO中溶解化合物並以起始濃度2mM(最終試驗濃度10μM)經11點半對數(11 point half log)(3.16倍(fold))稀釋法連續稀釋。上述各稀釋之等份在進行該試驗前一刻與試驗緩衝液(HBSS(Invitrogen；Cat#14025)；20mM HEPES(Sigma；Cat#H0887)；2.5mM Probenecid(Sigma；Cat#P8761)；0.05% gelatin(Sigma；Cat#G1890)；0.1% BSA(Sigma；Cat#A3059)；pH調整至7.4)混合。化合物被加入至該試驗完成(ready)細胞盤之個別井中在FLIPR(FLIPR Tetra)之幫助下取得螢光讀值5分鐘以測量該化合物之任何促效反應。比較在該化合物存在下自基礎讀值增加之螢光讀值與對照井(沒有化合物之井)之螢光讀值以計算出該化合物之促效活性。使用Graph pad Prism軟體確定該化合物之EC50值。結果如下表4所示。

Claims (15)

  1. 一種如通式(I)之化合物 其中- X 2代表N(L-R 4)，及X 1、X 3及X 4代表CH 2；或- X 2代表N(L-R 4)，及X 3代表C(O)，及X 1及X 4代表CH 2；或- X 4代表N(L-R 4)，及X 3代表CH 2或C(O)，及X 1及X 2代表CH 2；且n 代表0、1或2 R 1 代表苯基或5或6員雜芳基，R 2 代表H、F、Cl、Br、CN、C 1-6-烷基、C 3-6-環烷基、CHF 2、CH 2F、CF 3、OH、OCHF 2、OCH 2F、OCF 3、O-C 1-6-烷基、S-C 1-6-烷基、S(O)-C 1-6-烷基、S(O) 2-C 1-6-烷基、O-C 3-6-環烷基、S-C 3-6-環烷基、S(O)-C 3-6-環烷基、S(O) 2-C 3-6-環烷基、NH 2、N(H)(C 1-6-烷基)、N(C 1-6-烷基) 2、N(H)(C 3-6-環烷基)、N(C 1-6-烷基)(C 3-6-環烷基)、NC(O)(C 1-6-烷基)、NC(O)(C 3-6-環烷基)、NC(O)(3至6員雜環烷基)；R 3 代表F、Cl、Br、CHF 2、CH 2F、CF 3、C 1-6-烷基、C 3-6-環烷基、O-C 1-6-烷基、OCHF 2、OCH 2F、OCF 3、S(O)-C 1-6-烷基、S(O)-C 3-6-環烷基、S(O) 2-C 1-6-烷基、S(O) 2-C 3-6-環烷基； L 代表鍵結、C 1-6-伸烷基、C(O)、S(O) 2、C(CH 3) 2；及R 4 代表H、C 1-6-烷基、C 3-6-環烷基、3至6員雜環烷基、芳基、5或6員雜芳基，C(O)NH 2、C(O)N(H)(C 1-6-烷基)、C(O)N(C 1-6-烷基) 2、C(O)N(H)(C 3-6-環烷基)、C(O)N(H)(3至6員雜環烷基)、C(O)N(H)(芳基)、C(O)N(H)(5或6員雜芳基)、C(O)N(C 1-6-烷基)(C 3-6-環烷基)、C(O)N(C 1-6-烷基)(3至6員雜環烷基)、C(O)N(C 1-6-烷基)(芳基)、C(O)N(C 1-6-烷基)(5或6員雜芳基)、C(O)N(C 3-6-環烷基)(C 3-6-環烷基)、C(O)N(C 3-6-環烷基)(3至6員雜環烷基)、C(O)N(C 3-6-環烷基)(芳基)、C(O)N(C 3-6-環烷基)(5或6員雜芳基)、C(O)O-(C 1-6-烷基)、C(O)O-(C 3-6-環烷基)、C(O)O-(3至6員雜環烷基)、C(O)O-(芳基)、C(O)O-(5或6員雜芳基)、S(O)-C 1-6-烷基、S(O) 2-C 1-6-烷基、S(O)-C 3-6-環烷基、S(O) 2-C 3-6-環烷基、C 1-6-伸烷基-OH、C 1-6-伸烷基-O-C 1-6-烷基、C 1-6-伸烷基-C 3-6-環烷基、C 1-6-伸烷基-3至6員雜環烷基、C 1-6-伸烷基-芳基、C 1-6-伸烷基-5或6員雜芳基；其中C 1-6-烷基在各情況下彼此獨立地為直鏈狀或支鏈狀、飽和或未飽和；其中C 1-6-伸烷基係直鏈狀及飽和或未飽和；其中C 1-6-烷基、C 1-6-伸烷基、C 3-6-環烷基及3至6員雜環烷基在各情況下彼此獨立為未經取代或經一或多取代基單或多取代，該取代基係選自於F、Cl、CN、C 1-6-烷基、CF 3、CF 2H、CFH 2、CF 2Cl、CFCl 2、C(O)-C 1-6-烷基、C(O)-OH、C(O)-OC 1-6-烷基、C(O)-NH 2、C(O)-N(H)(C 1-6-烷基)、C(O)-N(C 1-6-烷基) 2、OH、=O、OCF 3、OCF 2H、 OCFH 2、OCF 2Cl、OCFCl 2、O-C 1-6-烷基、O-C(O)-C 1-6-烷基、O-C(O)-O-C 1-6-烷基、O-(CO)-N(H)(C 1-6-烷基)、O-C(O)-N(C 1-6-烷基) 2、O-S(O) 2-NH 2、O-S(O) 2-N(H)(C 1-6-烷基)、O-S(O) 2-N(C 1-6-烷基) 2、NH 2、N(H)(C 1-6-烷基)、N(C 1-6-烷基) 2、N(H)-C(O)-C 1-6-烷基、N(H)-C(O)-O-C 1-6-烷基、N(H)-C(O)-NH 2、N(H)-C(O)-N(H)(C 1-6-烷基)、N(H)-C(O)-N(C 1-6-烷基) 2、N(C 1-6-烷基)-C(O)-C 1-6-烷基、N(C 1-6-烷基)-C(O)-O-C 1-6-烷基、N(C 1-6-烷基)-C(O)-NH 2、N(C 1-6-烷基)-C(O)-N(H)(C 1-6-烷基)、N(C 1-6-烷基)-C(O)-N(C 1-6-烷基) 2、N(H)-S(O) 2OH、N(H)-S(O) 2-C 1-6-烷基、N(H)-S(O) 2-O-C 1-6-烷基、N(H)-S(O) 2-NH 2、N(H)-S(O) 2-N(H)(C 1-6-烷基)、N(H)-S(O) 2N(C 1-6-烷基) 2、N(C 1-6-烷基)-S(O) 2-OH、N(C 1-6-烷基)-S(O) 2-C 1-6-烷基、N(C 1-6-烷基)-S(O) 2-O-C 1-6-烷基、N(C 1-6-烷基)-S(O) 2-NH 2、N(C 1-6-烷基)-S(O) 2-N(H)(C 1-6-烷基)、N(C 1-6-烷基)-S(O) 2-N(C 1-6-烷基) 2、SCF 3、SCF 2H、SCFH 2、S-C 1-6-烷基、S(O)-C 1-6-烷基、S(O) 2-C 1-6-烷基、S(O) 2-OH、S(O) 2-O-C 1-6-烷基、S(O) 2-NH 2、S(O) 2-N(H)(C 1-6-烷基)、S(O) 2-N(C 1-6-烷基) 2、C 3-6-環烷基、3至6員雜環烷基、苯基、5或6員雜芳基，O-C 3-6-環烷基、O-(3至6員雜環烷基)、O-苯基、O-(5或6員雜芳基)、C(O)-C 3-6-環烷基、C(O)-(3至6員雜環烷基)、C(O)-苯基、C(O)-(5或6員雜芳基)、S(O) 2-(C 3-6-環烷基)、S(O) 2-(3至6員雜環烷基)、S(O) 2-苯基或S(O) 2-(5或6員雜芳基)；其中芳基、苯基及5或6員雜芳基在各情況下彼此獨立地為未經取代或以一或雙取代基經單或雙取代，該取代基係選自於F、Cl、Br、CN、C 1-6-烷基、CF 3、CF 2H、CFH 2、C 1-4-伸烷基-CF 3、C 1-4-伸烷基-CF 2H、 C 1-4-伸烷基-CFH 2、C(O)-C 1-6-烷基、C(O)-OH、C(O)-OC 1-6-烷基、C(O)-N(H)(OH)、C(O)-NH 2、C(O)-N(H)(C 1-6-烷基)、C(O)-N(C 1-6-烷基) 2、OH、OCF 3、OCF 2H、OCFH 2、OCF 2Cl、OCFCl 2、O-C 1-6-烷基、O-C 3-6-環烷基、O-(3至6員雜環烷基)、O-苯基、O-(5或6員雜芳基)、NH 2、N(H)(C 1-6-烷基)、N(C 1-6-烷基) 2、N(H)-C(O)-C 1-6-烷基、N(C 1-6-烷基)-C(O)-C 1-6-烷基、N(H)-C(O)-NH 2、N(H)-C(O)-N(H)(C 1-6-烷基)、N(H)-C(O)-N(C 1-6-烷基) 2、N(C 1-6-烷基)-C(O)-N(H)(C 1-6-烷基)、N(C 1-6-烷基)-C(O)-N(C 1-6-烷基) 2、N(H)-S(O) 2-C 1-6-烷基、SCF 3、S-C 1-6-烷基、S(O)-C 1-6-烷基、S(O) 2-C 1-6-烷基、S(O) 2-NH 2、S(O) 2-N(H)(C 1-6-烷基)、S(O) 2-N(C 1-6-烷基) 2、C 3-6-環烷基、C 1-4-伸烷基-C 3-6-環烷基、3至6員雜環烷基、C 1-4-伸烷基-(3至6員雜環烷基)、苯基或5或6員雜芳基；其形式為游離化合物或其生理上可接受之鹽類。
  2. 如請求項1之化合物，其係如通式(Ia)或(Ib)
  3. 如請求項1之化合物，其係如通式(II)
  4. 如請求項1之化合物，其係如通式(III)
  5. 如請求項1之化合物，其係如通式(IV)或(V)
  6. 如前述請求項中任一項之化合物，其中R 1代表苯基或5或6員雜芳基，其中該5或6員雜芳基係選自於由以下所組成之群組：吡啶基，嘧啶基，噠嗪基，吡嗪基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，噁唑基，異噁唑基，噻唑基，異噻唑基，呋喃基，噻吩基(苯硫基)，三唑基，噻二唑基，4,5,6,7-四氫-2H-吲唑基，2,4,5,6-四氫環戊[c]吡唑基，苯并呋喃基，苯并咪唑基，苯并噻吩基，苯并噻二唑基，苯并噻唑基，苯并三唑基，苯并噁唑基，苯并噁二唑基，喹唑啉基，喹喔啉基，咔唑基，喹啉基，二苯并呋喃基，二苯并噻吩基，咪唑并噻唑基，吲唑基，吲哚嗪基，吲哚基，異喹啉基，萘啶基，噁唑基，噁二唑基，吩嗪基，吩噻嗪基，呔嗪基，嘌呤基，吩嗪基，四唑基，及三嗪基。
  7. 如前述請求項中任一項之化合物，其中R 2代表H、F、Cl、Br、CH 3、CH 2CH 3、OH、O-CH 3、O-CH 2CH 3、O-(CH 2) 2CH 3、O-CH(CH 3) 2、OCH 2F、OCHF 2、OCF 3、S-CH 3、S-CH 2CH 3、S(O)-CH 3、S(O)-CH 2CH 3、S(O) 2-CH 3或S(O) 2-CH 2CH 3。
  8. 如前述請求項中任一項之化合物，其中R 3代表F及/或n代表2。
  9. 如前述請求項中任一項之化合物，其中L 代表鍵結、CH 2或C(O)；及/或R 4 代表H、C 1-6-烷基、C 1-6-伸烷基-OH、C 1-6-伸烷基-O-C 1-6-烷基、3至6員環烷基、3至6員雜環烷基、C(O)NH 2、C(O)N(H)(C 1-6-烷基)、C(O)N(C 1-6-烷基) 2、C(O)O-(C 1-6-烷基)S(O)-C 1-6-烷基、S(O) 2-C 1-6-烷基、S(O)-C 3-6-環烷基、S(O) 2-C 3-6-環烷基或芳基。
  10. 如前述請求項中任一項之化合物，其中X 2代表N(L-R 4)，及X 3代表CH 2或C(O)，及X 1及X 4代表CH 2；或X 4代表N(L-R 4)，及X 1、X 2及X 3代表CH 2；且n 代表0、1或2 R 1 代表苯基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基、異噻唑基、噻吩基或苯并噻吩基其中苯基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基、異噻唑基、噻吩基及苯并噻吩基係彼此獨立地為未經取代或經以一或多取代基單取代，該取代基係選自於F、Cl、Br、未經取代之C 1-6-烷基、CF 3；OH及O-(未經取代之苯基)；R 2 代表Cl、O-CH 3、F、H、CH 3、CH 2CH 3、O-CH 2F、O-CHF 2、O-CF 3、S-CH 3、S-CH 2CH 3、S(O) 2-CH 3或S(O) 2-CH 2CH 3；R 3 代表F；L 代表鍵結、CH 2或C(O)；及 R 4 代表H；C 1-6-烷基係選自於由以下所組成之群組：甲基、乙基、n-丙基、2-丙基、n-丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、n-戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、3-甲基丁-2-基、2-甲基丁-2-基、2,2-二甲基丙基及n-己基；其中C 1-6-烷基係未經取代或經以一或多取代基單或多取代，該取代基係選自於F、Cl、Br、CN、OH、O-CH 3、O-CH 2CH 3、O-(CH 2) 2CH 3及O-CH(CH 3) 2；C 1-6-伸烷基-OH係選自於由CH 2OH、CH 2CH 2OH、(CH 2) 3OH、(CH 2) 4OH、C(H)(OH)-CH 3、CH 2C(H)(OH)-CH 3、C(CH 3) 2-OH、C(H)(OH)-C(CH 3) 2、CH 2C(CH 3) 2-OH所組成之群組，C 1-6-伸烷基-O-C 1-6-烷基係選自於由CH 2OCH 3、CH 2CH 2OCH 3、(CH 2) 3OCH 3、(CH 2) 4OCH 3、(CH 2) 5OCH 3、(CH 2) 6OCH 3所組成之群組，3至6員環烷基係選自於由環丙基、環丁基、環戊基及環己基所組成之群組；3至6員雜環烷基係選自於由四氫哌喃基、嗎啉基、吡咯啶基、4-甲基哌嗪基、嗎啉酮基、四氫氮唉基、吖環丙烷基、二硫戊環基、二氫吡咯基、二噁烷基、二氧雜環戊基、二氫吡啶基、二氫呋喃基、二氫異噁唑基、二氫噁唑基、咪唑烷基、異噁唑烷基、噁唑 啶基、環氧乙烷基、氧雜環丁烷基、哌嗪基、哌啶基、吡唑啶基、哌喃基及四氫吡咯基所組成之群組；C(O)NH 2，C(O)N(H)(C 1-6-烷基)係選自於由C(O)N(H)(CH 3)及C(O)N(H)(CH 2CH 3)所組成之群組；C(O)N(C 1-6-烷基) 2係選自於由C(O)N(CH 3) 2及C(O)N(CH 2CH 3) 2所組成之群組；C(O)O-(C 1-6-烷基)係選自於由C(O)O-CH 3、C(O)O-CH 2CH 3、C(O)O-(CH 2) 2CH 3、C(O)O-CH(CH 3) 2所組成之群組；S(O)-C 1-6-烷基係選自於由S(O)-CH 3、S(O)-CH 2CH 3、S(O)-(CH 2) 2CH 3、S(O)-CH(CH 3) 2所組成之群組；S(O) 2-C 1-6-烷基係選自於由S(O) 2-CH 3、S(O) 2-CH 2CH 3、S(O) 2-(CH 2) 2CH 3、S(O) 2-CH(CH 3) 2所組成之群組；S(O)-C 3-6-環烷基係選自於由S(O)-環丙基、S(O)-環丁基、S(O)-環戊基、S(O)-環己基所組成之群組；S(O) 2-C 3-6-環烷基係選自於由S(O) 2-環丙基、S(O) 2-環丁基、S(O) 2-環戊基、S(O) 2-環己基所組成之群組；或苯基；其形式為游離化合物或其生理上可接受之鹽類。
  11. 如請求項1及6至9中任一項之化合物，其係如通式(X)
  12. 如前述請求項中任一項之化合物，其係選自於由以下所組成之群組 1 rac-trans-1-(4-氯苯基)-3-(-4-(4-甲氧基苯基)-6-側氧哌啶-3-基)脲 2 rac-trans-1-(1-乙醯基-4-(4-甲氧基苯基)哌啶-3-基)-3-(4-氯苯基)脲 3 rac-trans-1-(4-溴苯基)-3-(4-(4-甲氧基苯基)-6-側氧哌啶-3-基)脲 4 rac-trans-1-(4-氯苯基)-3-(4-(4-甲氧基苯基)哌啶-3-基)脲 5 rac-trans-1-(1-乙醯基-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)哌啶-3-基)-3-(4-氯苯基)脲 6 rac-trans-1-(4-溴苯基)-3-(4-(4-甲氧基苯基)哌啶-3-基)脲 7 rac-trans-1-(4-氯苯基)-3-(4-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-6-側氧哌啶-3-基)脲 8 rac-trans-1-(4-溴苯基)-3-(4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)哌啶-3-基)脲 9 rac-trans-1-(4-氯苯基)-3-(4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)哌啶-3-基)脲 10 trans-ent1-(4-氯苯基)-3-(4-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-6-側氧哌啶-3-基)脲 11 trans-ent2-(4-氯苯基)-3-(4-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-6-側氧哌啶-3-基)脲 12 rac-trans-1-(4-氯苯基)-3-(1-(環丙烷羰基)-4-(4-甲氧基苯基)哌啶-3-基)脲 13 rac-trans-1-(4-氯苯基)-3-(1-(2-羥乙醯基)-4-(4-甲氧基苯基)哌啶-3-基)脲 14 rac-trans-1-(4-氯苯基)-3-(1-(2,2-二氟丙醯基)-4-(4-甲氧基苯基)哌啶-3- 基)脲 15 rac-trans-1-(4-氯苯基)-3-(4-(4-甲氧基苯基)-1-(3-甲氧基丙醯基)哌啶-3-基)脲 16 rac-trans-1-(4-氯苯基)-3-(4-(4-甲氧基苯基)-1-(四氫-2H-哌喃-4-羰基)哌啶-3-基)脲 17 rac-trans-1-(4-氯苯基)-3-(1-異丁醯基-4-(4-甲氧基苯基)哌啶-3-基)脲 18 rac-trans-1-(4-氯苯基)-3-[4-(4-甲氧基苯基)-1-(3-甲基-丁醯基)-哌啶-3-基]-脲 19 rac-trans-1-(1-乙醯基-4-(4-甲氧基苯基)哌啶-3-基)-3-(6-氯吡啶-3-基)脲 20 rac-trans-2-(5-(3-(4-氯苯基)脲基)-4-(4-甲氧基苯基)-2-側氧哌啶-1-基)乙醯胺 21 rac-trans-甲基2-(5-(3-(4-氯苯基)脲基)-4-(4-甲氧基苯基)-2-側氧哌啶-1-基)醋酸酯 22 rac-trans-1-(1-乙醯基-4-(4-甲氧基苯基)哌啶-3-基)-3-(4-溴苯基)脲 23 rac-trans-1-(4-氯苯基)-3-(4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-6-側氧哌啶-3-基)脲 24 rac-trans-1-(4-氯苯基)-3-(1-(環丙基甲基)-4-(4-甲氧基苯基)-6-側氧哌啶-3-基)脲 25 rac-trans-1-(1-乙醯基-4-(4-甲氧基苯基)哌啶-3-基)-3-(嘧啶-5-基)脲 26 rac-trans-1-(1-乙醯基-4-(4-甲氧基苯基)哌啶-3-基)-3-(6-甲基吡啶-3-基)脲 27 rac-trans-1-(1-乙醯基-4-(4-甲氧基苯基)哌啶-3-基)-3-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)脲 28 rac-trans-1-(1-乙醯基-4-(4-甲氧基苯基)哌啶-3-基)-3-(6-甲基吡啶-3-基)脲 29 rac-trans-1-(4-氯苯基)-3-(1-(環丙基甲基)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-6-側氧哌啶-3-基)脲 30 rac-trans-1-(4-氯苯基)-3-(1-(3-羥丙醯基)-4-(4-甲氧基苯基)哌啶-3-基)脲 31 rac-trans-1-(4-氯苯基)-3-(4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-1-(2-羥乙基)-6-側氧哌啶-3-基)脲 32 rac-trans-1-(4-氯苯基)-3-(1-(2-羥乙基)-4-(4-甲氧基苯基)-6-側氧哌啶-3-基)脲 34 rac-trans-1-(1-乙醯基-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)哌啶-3-基)-3-(4-溴苯基)脲 35 rac-trans-甲基2-(5-(3-(4-氯苯基)脲基)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-側氧哌啶-1-基)醋酸酯 36 trans-ent1-1-(4-氯苯基)-3-(4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)哌啶-3-基)脲 37 trans-ent2-1-(4-氯苯基)-3-(4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)哌啶-3-基)脲 38 rac-trans-1-(4-氯苯基)-3-(1-(環丙烷羰基)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)哌啶-3-基)脲 39 trans-ent1-1-(4-氯苯基)-3-(1-(環丙烷羰基)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)哌啶-3-基)脲 40 trans-ent2-1-(4-氯苯基)-3-(1-(環丙烷羰基)-4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)哌啶-3-基)脲 41 rac-trans-1-(4-氯苯基)-3-(4-(2-氟-4-甲氧基苯基)-6-側氧哌啶-3-基)脲 42 trans-ent1-1-(4-氯苯基)-3-(4-(2-氟-4-甲氧基苯基)-6-側氧哌啶-3-基)脲 43 trans-ent2-1-(4-氯苯基)-3-(4-(2-氟-4-甲氧基苯基)-6-側氧哌啶-3-基)脲 44 rac-trans-1-(4-氯苯基)-3-(4-(2-氟-4-甲氧基苯基)哌啶-3-基)脲 45 trans-ent1-1-(4-氯苯基)-3-(4-(2-氟-4-甲氧基苯基)哌啶-3-基)脲 46 trans-ent2-1-(4-氯苯基)-3-(4-(2-氟-4-甲氧基苯基)哌啶-3-基)脲 47 trans-ent1-1-(4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-6-側氧哌啶-3-基)-3-(吡啶-4-基)脲 48 trans-ent2-1-(4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-6-側氧哌啶-3-基)-3-(吡啶-4-基)脲 49 trans-ent1-1-(4-氯苯基)-3-(4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-6-側氧哌啶-3-基)脲 50 trans-ent2-1-(4-氯苯基)-3-(4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-6-側氧哌啶-3-基)脲 51 rac-trans-1-(5-氯噻吩-2-基)-3-(4-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-6-側氧哌啶-3-基)脲 52 rac-trans-1-(5-氯-噻吩-3-基)-3-[4-(2,6-二氟-4-甲氧基-苯基)-6-側氧-哌啶-3-基]-脲 53 rac-trans-1-(苯并[b]噻吩-2-基)-3-[4-(2,6-二氟-4-甲氧基-苯基)-6-側氧-哌啶-3-基]-脲 54 rac-trans-1-[4-(2,6-二氟-4-甲氧基-苯基)-6-側氧-哌啶-3-基]-3-(4-苯氧基-苯基)-脲 55 rac-trans-1-[4-(2,6-二氟-4-甲氧基-苯基)-6-側氧-哌啶-3-基]-3-(3-甲基-異噻唑-5-基)-脲 56 rac-trans-1-(5-氯-噻唑-2-基)-3-[4-(2,6-二氟-4-甲氧基-苯基)-6-側氧-哌啶-3-基]-脲 57 rac-trans-1-(4-氯-3-羥-苯基)-3-[4-(2,6-二氟-4-甲氧基-苯基)-6-側氧-哌啶-3-基]-脲 58 rac-trans-1-(4-氯-3-氟-苯基)-3-[4-(2,6-二氟-4-甲氧基-苯基)-6-側氧-哌啶-3-基]-脲 59 trans-ent1-1-(4-氯苯基)-3-[4-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-1-(2-甲氧基-乙基)-6-側氧-哌啶-3-基]-脲 60 trans-ent2-1-(4-氯苯基)-3-[4-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-1-(2-甲氧基-乙基)-6-側氧-哌啶-3-基]-脲 61 trans-ent1-1-(4-氯苯基)-3-[1-(2,2-二氟-乙基)-4-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-6-側氧-哌啶-3-基]-脲 62 trans-ent2-1-(4-氯苯基)-3-[1-(2,2-二氟-乙基)-4-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-6-側氧-哌啶-3-基]-脲 63 trans-ent1-1-(4-氯苯基)-3-[4-(2,4-二氟-苯基)-1-(2-甲氧基-乙基)-6-側氧- 哌啶-3-基]-脲 64 trans-ent2-1-(4-氯苯基)-3-[4-(2,4-二氟-苯基)-1-(2-甲氧基-乙基)-6-側氧-哌啶-3-基]-脲 65 trans-ent1-1-(4-氯苯基)-3-[1-(2,2-二氟-乙基)-4-(2,4-二氟-苯基)-6-側氧-哌啶-3-基]-脲 66 trans-ent2-1-(4-氯苯基)-3-[1-(2,2-二氟-乙基)-4-(2,4-二氟-苯基)-6-側氧-哌啶-3-基]-脲 67 trans-ent1-1-(4-氯苯基)-3-[4-(2,4-二氟-苯基)-6-側氧-哌啶-3-基]-脲 68 trans-ent2-1-(4-氯苯基)-3-[4-(2,4-二氟-苯基)-6-側氧-哌啶-3-基]-脲 69 rac-trans-1-(4-氯苯基)-3-(4-(4-乙基-2,6-二氟苯基)-6-側氧哌啶-3-基)脲 70 rac-trans-1-(4-氯苯基)-3-(4-(4-(二氟甲氧基)-2,6-二氟苯基)-6-側氧哌啶-3-基)脲 71 trans-ent2-1-(4-氯苯基)-3-(1-(環丙烷羰基)-4-(2-氟-4-甲氧基苯基)哌啶-3-基)脲 72 rac-trans-1-(4-氯苯基)-3-(4-(4-(甲硫基)苯基)-6-側氧哌啶-3-基)脲 73 rac-trans-1-(4-氯苯基)-3-(4-(4-乙基苯基)-6-側氧哌啶-3-基)脲 74 rac-trans-1-(4-氯苯基)-3-(4-(4-(二氟甲氧基)苯基)-6-側氧哌啶-3-基)脲 75 rac-trans-1-(4-氯苯基)-3-(4-(4-(甲磺醯基)苯基)-6-側氧哌啶-3-基)脲 76 trans-ent1-1-(4-氯苯基)-3-(4-(4-甲氧基苯基)-6-側氧哌啶-3-基)脲 77 trans-ent2-1-(4-氯苯基)-3-(4-(4-甲氧基苯基)-6-側氧哌啶-3-基)脲 78 rac-trans-1-(4-氯苯基)-3-(6-側氧-4-苯基哌啶-3-基)脲 79 rac-trans-1-(4-氯苯基)-3-(4-苯基哌啶-3-基)脲，1-(4-氯苯基)-3-((3S,4S)-4-苯基哌啶-3-基)脲 80 trans-ent1-1-(4-氯苯基)-3-(4-苯基哌啶-3-基)脲，1-(4-氯苯基)-3-((3S,4S)-4-苯基哌啶-3-基)脲 81 trans-ent2-1-(4-氯苯基)-3-(4-苯基哌啶-3-基)脲，1-(4-氯苯基)-3-((3S,4S)-4-苯基哌啶-3-基)脲 82 rac-trans-1-(4-氯苯基)-3-(1-(環丙烷羰基)-4-苯基哌啶-3-基)脲 83 trans-ent1-1-(4-氯苯基)-3-(1-(環丙烷羰基)-4-苯基哌啶-3-基)脲 84 trans-ent2-1-(4-氯苯基)-3-(1-(環丙烷羰基)-4-苯基哌啶-3-基)脲 85 rac-trans-1-(4-氯苯基)-3-(1-(環丙烷羰基)-4-(2-氟-4-甲氧基苯基)哌啶-3-基)脲 86 trans-ent1-1-(4-氯苯基)-3-(1-(環丙烷羰基)-4-(2-氟-4-甲氧基苯基)哌啶-3-基)脲 87 dia1-1-(4-氯苯基)-3-(2-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-1-甲基哌啶-3-基)脲 88 dia2-1-(4-氯苯基)-3-(2-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-1-甲基哌啶-3-基)脲 89 dia1-1-(4-氯苯基)-3-(2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基哌啶-3-基)脲 90 dia2-1-(4-氯苯基)-3-(2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基哌啶-3-基)脲 91 trans-ent1-1-(4-氯苯基)-3-(4-(4-氯苯基)-6-側氧哌啶-3-基)脲 92 trans-ent2-1-(4-氯苯基)-3-(4-(4-氯苯基)-6-側氧哌啶-3-基)脲 其形式為游離化合物或其生理上可接受之鹽類。
  13. 一種包括請求項1至12中任一項之化合物之藥學劑型。
  14. 一種如請求項1至12中任一項用於治療及/或預防病症用途之化合物，該病症至少部分藉由FPR2介導。
  15. 如請求項14之用於治療及/或預防病症用途之化合物，該病症係選自於由以下所組成之群組：發炎性疾病、糖尿病、阻塞性呼吸道疾病、自體免疫疾病、過敏體質(allergic conditions)、風濕病、HIV介導逆轉錄病毒5感染(HIV-mediated retroviral 5 infections)、感染性疾病、敗血症、心血管病、纖維化病症、神經炎、神經病症(neurological disorders)、疼痛、普里昂(prion)介導疾病、類澱粉蛋白介導病症及移植物抗宿主病(GvHD)。
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