TW201726128A - 經吡唑基取代之四氫哌喃基碸 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於作為電位閘控鈣離子通道阻斷劑之經吡唑基取代之四氫哌喃基碸、含此等化合物之藥學組成物以及此等化合物於治療及/或預防疼痛及其他疾病及/或病症之用途。

Description

經吡唑基取代之四氫哌喃基碸
本發明係關於作為電位閘控Ca-離子通道(CaV)阻斷劑之經吡唑基取代之四氫哌喃基碸、含此等化合物之藥學組成物以及此等化合物用於治療及/或預防疼痛及其他疾病及/或病症之用途。
離子通道係形成生物細胞之細胞膜孔洞之蛋白質，並控制離子沿其電化學梯度流動。其涉及在可激發及不可激發細胞中調控廣範圍之細胞功能並提供用於治療各種疾病之具吸引力之治療標靶。
在體感覺情境中，屬於電位閘控鈣離子通道(VGCCs)多樣超級家族(superfamily)之CaV2.2通道(特定之細胞原生質膜鈣離子通道)被證明在脊椎痛覺進程中發揮重要作用。
在疼痛進程中CaV2.2之關鍵作用係透過脊椎內遞送選擇性CaV2.2通道拮抗劑辛抗寧(Ziconotide)(SNX-111；PrialtTM)之臨床效果而被強調，其係為一種合成胜肽衍生自ω-(omega)-芋螺毒素(conotoxin)胜肽(Miljanich,2004,Curr.Med.Chem.,11(23),p.3029-40；Staats et al.,2004,JAMA,291(1),p.63-70)。為了到達在脊髓中感覺神經元突觸前末梢中之離子通道，需要在脊椎內施用辛抗寧。辛抗寧常見副作用包含記憶減損(memory impairment)、暈眩(dizziness)、 眼球震顫(nystagmus)、言語障礙(speech disorder)、神經緊張(nervousness)、嗜睡(somnolence)及異常步態(abnormal gait)(Rauck et al.,2009,Pain Pract.,9,p.327-37)，其被歸因於辛抗寧抑制腦中CaV2.2通道。
因此，仍然需要發展可口服之CaV2.2鈣離子通道阻斷劑，其顯示所需性質且能有效地在痛覺訊號傳遞途徑中阻斷Cav2.2鈣離子通道。
本發明描述小型分子CaV2.2通道阻斷劑。WO 2007/125398已知磺化醯胺為主之CaV2.2通道調節物。
因此本發明之一目的為提供新穎化合物，較佳地具有優於先前技術化合物之優點。該化合物應特別適合作為藥學組成物中之藥理學活性成分，較佳為用於治療及/或預防至少部分地以CaV2.2鈣離子通道介導之病症或疾病用途之藥學組成物。
此目的係藉由本文所述之發明標的達成。
本發明因此係關於一種通式(I)之化合物 其中R1 係選自於由H或C1-6-烷基所組成之群組；R2 係選自於由H或C1-6-烷基所組成之群組； R3 代表L’-R3a，其中L’為鍵結或CH2且R3a 係選自於由經取代之C1-6-烷基、C3-6-環烷基或3至7員雜環基所組成之群組，其中該經取代之C1-6-烷基係經以一或二個取代基取代，該取代基係獨立地選自於由OH、OCH3、S(=O)2CH3、N(CH3)2、C(=O)NH2C(=O)NH(CH3)及C(=O)N(CH3)2所組成之群組；其中該C3-6-環烷基及該3至7員雜環基係未經取代或經以一或二個取代基取代，該取代基係獨立地選自於由OH、=O、OCH3、S(=O)2CH3、NH2、NH(CH3)、N(CH3)2、C(=O)OH、C(=O)NH2、C(=O)NH(CH3)及C(=O)N(CH3)2所組成之群組；且其中該3至7員雜環基含有一或二個雜原子或雜原子基團，其係選自O、NH、N(CH3)、S(=O)及S(=O)2；R4 代表L-R5，其中L為鍵結、CH2、C(CH3)2、O或S(=O)2及R5 係選自於由C1-6-烷基、C3-6-環烷基或3至7員雜環基所組成之群組，其中該3至7員雜環基之特徵在於其含有一個雜原子或雜原子基團，其係選自於O、NH、N(CH3)、S(=O)及S(=O)2；其中該C1-6-烷基係未經取代或經以一或二或三或四個取代基取代，其係獨立地選自於由F、Cl、CN、OH、OCH3、OCFH2、OCHF2、OCF3、 S(=O)2CH3、S(=O)2CHF2、S(=O)2CF3、S(=O)2CH(CH3)2、S(=O)2(c-丙基)、NH2、NH(CH3)、N(CH3)2、C(=O)NH2、C(=O)NH(CH3)及C(=O)N(CH3)2所組成之群組；且其中該C3-6-環烷基或該3至7員雜環基係未經取代或經以一或二或三或四個取代基取代，其係獨立地選自於由F、Cl、CN、CH3、CFH2、CHF2、CF3、=O、OH、OCH3、CH2OH、CH2OCH3、OCFH2、OCHF2、OCF3、S(=O)2CH3、S(=O)2CHF2、S(=O)2CF3、S(=O)2CH(CH3)2、S(=O)2(c-丙基)、NH2、NH(CH3)、N(CH3)2、C(=O)NH2、C(=O)NH(CH3)及C(=O)N(CH3)2所組成之群組；Ar1 代表芳基或雜芳基，其中該芳基或雜芳基係經以零或一或二或三個取代基R7取代，其中各R7係獨立地選自於由下列所組成之群組：F；Cl；Br；I；NO2；CN；C1-6-烷基；CF3；CF2H；CFH2；CF2Cl；CFCl2；C(O)-H；C(O)-C1-6-烷基；C(O)-OH；C(O)-O-C1-6-烷基；C(O)-N(H)(OH)；C(O)-NH2；C(O)-N(H)(C1-6-烷基)；C(O)-N(C1-6-烷基)2；C(=N-OH)-H；C(=N-OH)-C1-6-烷基；C(=N-O-C1-6-烷基)-H；C(=N-O-C1-6-烷基)-C1-6-烷基；OH；OCF3；OCF2H；OCFH2；OCF2Cl；OCFCl2；O-C1-6-烷基；O-C(O)-C1-6-烷基；O-C(O)-O-C1-6-烷基；O-(CO)-N(H)(C1-6-烷基)；O-C(O)-N(C1-6-烷基)2；O-S(O)2-C1-6-烷基；O-S(O)2-OH； O-S(O)2-O-C1-6-烷基；O-S(O)2-NH2；O-S(O)2-N(H)(C1-6-烷基)；O-S(O)2-N(C1-6-烷基)2；NH2；N(H)(C1-6-烷基)；N(C1-6-烷基)2；N(R13)-C(O)-C1-6-烷基；N(R13)-C(O)-O-C1-6-烷基；N(R13)-C(O)-NH2；N(R13)-C(O)-N(H)(C1-6-烷基)；N(R13)-C(O)-N(C1-6-烷基)2；N(R13)-S(O)2OH；N(R13)-S(O)2-C1-6-烷基；N(R13)-S(O)2-O-C1-6-烷基；N(R13)-S(O)2-NH2；N(R13)-S(O)2-N(H)(C1-6-烷基)；N(R13)-S(O)2N(C1-6-烷基)2；SH；SCF3；SCF2H；SCFH2；SCF2Cl；SCFCl2；S-C1-6-烷基；S(O)-C1-6-烷基；S(O)2-C1-6-烷基；S(O)2-OH；S(O)2-O-C1-6-烷基；S(O)2-NH2；S(O)2-N(H)(C1-6-烷基)；S(O)2-N(C1-6-烷基)2；C3-6-環烷基；3至7員雜環基；芳基；雜芳基；O-C3-6-環烷基；O-(3至7員雜環基)；O-芳基；O-雜芳基；N(R13)-C3-6-環烷基；N(R13)-(3至7員雜環基)；N(R13)-芳基；N(R13)-雜芳基；C(O)-C3-6-環烷基；C(O)-(3至7員雜環基)；C(O)-芳基；C(O)-雜芳基；S(O)2-C3-6-環烷基；S(O)2-(3至7員雜環基)；S(O)2-芳基；S(O)2-雜芳基；S(O)N(R13)-C3-6-環烷基；S(O)N(R13)-(3至7員雜環基)；S(O)N(R13)-芳基及S(O)N(R13)-雜芳基，其中R13代表H或C1-6-烷基；前提為該通式(I)之化合物非為1-(2-甲氧基乙基)-5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)碸基)四氫-2H-哌喃-2-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑[R1=CH3，R2=H，R3=CH2CH2OCH3，R4=CF3，Ar1=3-三氟甲基-苯基]； 可擇地為單一立體異構物或立體異構物混合物之形式、游離化合物之形式及/或其生理上可接受之鹽類及/或生理上可接受之溶劑合物。
該術語「單一立體異構物」在本發明意義中較佳意指一個別之鏡相異構物或非鏡相異構物。該術語「立體異構物之混合物」在本發明意義中意指該鏡相異構物及/或非鏡相異構物之消旋物及任意混合比例之混合物。
該通式(I)之化合物具有至少2個立體異構源碳原子：帶有R1之碳原子及帶有R2之碳原子。
該通式(I)之化合物可依其相對之結構位向在立體化學上區分。殘基R1及R2具有同一相對位向之該化合物(例如二者皆向上(「粗體楔形」)或皆向下(「間斷楔形」))在本發明範圍中被稱為「順式」非鏡相異構物(架構1)。殘基R1及R2具有不同(differented)相對位向之化合物(例如R1向上(「粗體楔形」)及R2向下(「間斷楔形」)或反過來)在本發明範圍中被稱為「反式」非鏡相異構物(架構2)。
非鏡相異構物在其物理及化學性質方面有不同。判斷非鏡相異構物比例(dr)之方法係為該領域技術人士熟知且包含但不限於NMR法。
本發明之一非鏡相異構純化合物或一非鏡相異構物係指一立體異構物，其具有一非鏡相異構物比例>90：10，特別為>92：8，較佳為>95：5，更佳為>98：2及甚至更佳為>99：1。
對於非鏡相異構物之二者，可能為二種鏡相異構物。本發明之一 鏡相異構純化合物或一鏡相異構物係指一立體異構物，其具有鏡相異構物過量(enatiomeric excess)>90%ee，特別為>92%ee，較佳為>95%ee，更佳為>98%ee及甚至更佳為>98%ee。一消旋混合物或一消旋物係指二種對應鏡相異構物之相等混合物(equal mixture)。
判斷鏡相異構物過量之方法係為該領域中技術人士熟知且包含但不限於旋光色散、圓偏振二向色性、NMR法，其使用掌性輔助體(「位移試劑」)或藉掌性HPLC分離(使用掌性固定相之高效能液相層析儀)、掌性GLC(使用掌性固定相之氣-液層析儀)或掌性SFC(使用掌性固定相之超臨界流體層析儀)。
測定完全(absolute)之立體化學結構係為該領域技術人士熟知且包含但不限於X射線繞射。
本發明化合物之立體異構源資訊係根據其相對化學結構詳述如下：
1)一順式消旋化合物(cis-rac)係指二鏡相異構物之一消旋混合物，其係如架構1圖示。
2)一反式消旋化合物(trans-rac)係指二鏡相異構物之一消旋混合物，其係如架構2圖示。
3)一順式鏡相異構物1化合物(cis-EN1)係指一單一鏡相異構物，其係如架構3圖示。
4)一順式鏡相異構物2化合物(cis-EN2)係指另一單一鏡相異構物，其非為如架構3圖示之順式-EN1。
5)一反式鏡相異構物1化合物(trans-EN1)係指一單一鏡相異構物，其係如架構4圖示。
6)一反式鏡相異構物2化合物(trans-EN2)係指另一單一鏡相異構物，其非為架構4圖示之反式-EN1。
該術語「生理上可接受之鹽類」在本發明意義中較佳包括本發明化合物至少一者之一鹽類及至少一生理上可接受之酸或鹼。
該術語「生理上可接受之溶劑合物」在本發明意義中較佳包括本發明化合物之一加成物及/或本發明化合物之至少一者之一生理上可接受之鹽類，其具有不同分子當量之一溶劑或多溶劑。
本發明也包含本發明化合物所有適合之同位素變異體(variations)，其中該化合物之至少一隨機或特定原子係部分地或完全地被以一或多種相應元素之某些同位素取代，其不同於該元素之天然存在同位素分佈。較佳之同位素為2H(氘)、3H(氚)、13C及14C。本發明化合物之同位素變異體可藉由該領域技術人士已知之傳統製程製備。
該術語「C1-6-烷基」在本發明意義中包括無環飽和脂族烴殘基，其分別可為有支鏈或無支鏈且其含有1至6個碳原子，即1、2、3、4、5或6個碳原子。較佳之C1-6烷基基團係選自於由甲基、乙基、正-丙基、2-丙基、正-丁基、異丁基、二級-丁基、三級-丁基、正-戊基、異戊基、新戊基及正-己基所組成之 群組。
關於該術語「C1-6-烷基」，該術語「經單取代」或「經多取代」(諸如二-或三-取代)在本發明意義中相對於對應之基團，係指該單一取代或多重取代，例如以至少一取代基對一或多個各自彼此獨立之氫原子之二取代或三取代。該術語「經多取代」(諸如二-或三-取代)關於經多取代之基團(諸如經二-或三-取代之基團)包含對此等基團之多取代，其係在不同或在相同之原子上，例如對相同碳原子之三取代(如CF3或CH2CF3之情況)或在多點上(如CH(OH)CHF2之情況)。可使用相同或使用不同取代基進行多重取代。
該術語「C3-6-環烷基」於本發明目的意指分別含有3、4、5或6個碳原子之環狀脂族烴，其中該烴於每個別情況下可為飽和或未飽和(但非為芳族)。該環烷基基團可被連接至個別上位通常結構(superordinate general structure)，藉由任何所欲及可能之環烷基基團之環成員。該C3-6-環烷基也可與其他飽和、(部分)未飽和、(雜)環、芳族或雜芳環系統稠合，即，與環烷基、雜環基、芳基或雜芳基殘基。C3-6-環烷基可進一步經單一或多重橋接，諸如例如金剛烷基、二環-[2.2.1]庚基或雙環[2.2.2]辛基之情況。較佳之C3-6-環烷基基團係選自於由下列所組成之群組：環丙基、環丁基、環戊基、環己基、金剛烷基、環戊烯基、環己 烯基、環庚烯基、環辛烯基、、、及。特佳 之C3-6-環烷基基團為C3-6-環烷基基團，諸如環丙基，、環丁基、環戊基、環己基、 環戊烯基及環己烯基，特別為環丙基。
該術語「3至7員雜環基」於本發明目的意指雜環脂族飽和或未飽和(但非芳族)殘基，其分別具有3至7個(即3、4、5、6或7個)環成員，其中於個別情況中至少一個(若適當也可為二或三個)碳原子係經以一雜原子或一雜原子基團替代，其係彼此獨立地選自於由O、S、S(=O)、S(=O)2、N、NH及N(C1-6-烷基)(諸如N(CH3))所組成之群組。該環烷基基團也可與其他飽和或(部分)未飽和環烷基或雜環基、芳族或雜芳環系統稠合。如未有其他指示，該雜環基基團可藉由任何所欲及可能之雜環脂族殘基之環成員被連接至該上位通常結構。
該術語「芳基」於本發明目的意指芳族烴，其具有6至14個(即6、7、8、9、10、11、12、13或14個)環成員，較佳為具有6至10個(即6、7、8、9或10個)環成員，其包含苯基及萘基。各芳基殘基可為未經取代或經單或多取代。該芳基可被連接至該上位通常結構，藉由任何所欲及可能之該芳基殘基之環成員。該芳基殘基也可與其他飽和或(部分)未飽和環烷基或雜環基、芳族或雜芳環系統稠合，其又可以為未經取代或經以單或多取代。經稠合之芳基殘基之例示係苯并氧雜環戊基(benzodioxolanyl)及苯并噁烷基(benzodioxanyl)。較佳地，芳基係選自於由苯基、1-萘基、2-萘基、茀基及蒽基所組成之群組，其各自可分別為未經取代或經單或多取代。特佳之芳基為未經取代或經單或多取代之苯基。
該術語「雜芳基」於本發明目的代表一5-、6-、8-、9-或10-員環芳族殘基，其含有至少1個(若適當也可為2、3、4或5個)雜原子，其中該雜原子各自彼此獨立地選自於S、N及O之群組且該雜芳基殘基可為未經取代或經單或 多取代；於在該雜芳基上取代之情況，該取代基可為相同或不同且在該雜芳基之任何所欲及可能位置。若未另外指示，與該上位通常結構之連接可藉由任何所欲及可能之該雜芳基殘基之環成員進行。該雜芳基也可為具有多達10個環成、員之雙或多環之一部分，其中該環系統可與其他飽和或(部分)未飽和環烷基或雜環基、芳族或雜芳環系統形成，其又可以為未經取代或經單或多取代。較佳該雜芳基殘基為選自於由下列所組成之群組：苯并呋喃基，苯并咪唑基，苯并噻吩基，苯并噻二唑基，苯并噻唑基，苯并三唑基，苯并噁唑基，苯并噁二唑基，喹唑啉基，喹噁啉基，咔唑基，喹啉基，二苯并呋喃基，二苯并噻吩基，呋喃基(furyl(furanyl))，咪唑基，咪唑并噻唑基，吲唑基，中氮茚基(indolizinyl)，吲哚基，異喹啉基，異噁唑基，異噻唑基，吲哚基，啶基，噁唑基，噁二唑基，啡基(phenazinyl)，啡噻(phenothiazinyl)，呔基(phthalazinyl)，吡唑基，吡啶基(2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基)，吡咯基，嗒基(pyridazinyl)，嘧啶基，吡基(pyrazinyl)，嘌呤基，啡基，噻吩基(苯硫基)(thienyl(thiophenyl))，三唑基，四唑基，噻唑基，噻二唑基(thiadiazolyl)及三基(triazinyl)。
在本發明之範圍中，在該式中使用之符號表示一相應殘基 至個別上位通常結構之連結。
在本發明第一態樣之一具體實施例中，該通式(I)之化合物之特徵在於R2代表H、CH3、C2H5、CH2CH2CH3或CH(CH3)2。較佳R2代表H。
在本發明第一態樣之另一具體實施例中，該通式(I)之化合物之特徵在於R1代表H、CH3、C2H5、CH2CH2CH3或CH(CH3)2。較佳R1代表CH3。
在本發明第一態樣之另一具體實施例中，該通式(I)之化合物之特徵在於R1代表CH3且R2代表H，故該化合物係以通式(II)表示， 其中Ar1、R3及R4係如本文定義。
在本發明第一態樣之另一具體實施例中，本發明之化合物係一非鏡相異構物。較佳地，本發明之化合物係該順式-非鏡相異構物。還較佳地，本發明之化合物係該反式-非鏡相異構物。
因此，本發明第一態樣之一較佳具體實施例之特徵在於該通式(I)或(II)之化合物係一非鏡相異構物。
該順式-非鏡相異構物或該反式-非鏡相異構物可能為單一鏡相異構物之形式或為鏡相異構物混合物之形式，較佳為一消旋物。
在本發明第一態樣之又另一具體實施例中，本發明化合物僅為一鏡相異構物形式。較佳地，本發明之化合物係該順式-非鏡相異構物(cis-rac)之消旋物或該順式-非鏡相異構物(cis-EN1或cis-EN2)之單一鏡相異構物。還較佳地，本發明之化合物係該反式-非鏡相異構物(trans-rac)之消旋物或該反式-非鏡相異構物(trans-EN1或trans-EN2)之單一鏡相異構物。
因此，本發明第一態樣之一較佳具體實施例之特徵在於該通式(I)或(II)之化合物係一鏡相異構物。
在本發明第一態樣之一較佳具體實施例中，其特徵在於該通式(I)或(II)之化合物係該鏡相異構物，其於室溫及波長589nm(Na-D-線)在二氯甲烷或甲醇中呈現正旋光性。
在本發明第一態樣之另一較佳具體實施例中，其特徵在於該通式(I)或(II)之化合物係該鏡相異構物，其於室溫及波長589nm(Na-D-線)在二氯甲烷或甲醇中呈現負旋光性。
在本發明第一態樣之另一具體實施例中，該通式(I)之化合物之特徵在於Ar1代表苯基或啶基(pyridinyl)，其係經以零或一或二或三個取代基R7取代。
在本發明第一態樣之一較佳具體實施例中，該通式(I)之化合物之特徵在於Ar1代表苯基或啶基，其係經以零、一或二取代基R7取代，其中各R7係獨立地選自於由下列所組成之群組：F；Cl；CN；C1-6-烷基；CF3；CF2H；CFH2；C(O)-C1-6-烷基；C(O)OH；C(O)-O-C1-6-烷基；C(O)-N(H)(OH)；C(O)-NH2；C(O)-N(H)(C1-6-烷基)；C(O)-N(C1-6-烷基)2；OH；OCF3；OCF2H；OCFH2；OCF2Cl；OCFCl2；O-C1-6-烷基；NH2；N(H)(C1-6-烷基)；N(C1-6-烷基)2；N(H)-C(=O)-C1-6-烷基；N(C1-6-烷基)-C(O)-C1-6-烷基；N(H)-S(O)2-C1-6-烷基；SCF3；S-C1-6-烷基；S(O)-C1-6-烷基；S(O)2-C1-6-烷基；S(O)2-NH2；S(O)2-N(H)(C1-6-烷基)；S(O)2-N(C1-6-烷基)2；C3-6-環烷基；3至7員雜環基；O-C3-6-環烷基及O-(3至7員雜環基)。
較佳地，R7係獨立地選自於由下列所組成之群組：F；Cl；CN；C1-6-烷基；CF3；CF2H；CFH2；C(=O)-C1-6-烷基；C(=O)-OH；C(=O)-O-C1-6-烷 基；C(=O)-N(H)(OH)；C(=O)-NH2；C(=O)-N(H)(C1-6-烷基)；C(=O)-N(C1-6-烷基)2；OH；OCF3；OCF2H；OCFH2；OCF2Cl；OCFCl2；O-C1-6-烷基；NH2；N(H)(C1-6-烷基)；N(C1-6-烷基)2；N(H)-C(=O)-C1-6-烷基；N(C1-6-烷基)-C(=O)-C1-6-烷基；N(H)-S(=O)2-C1-6-烷基；SCF3；S-C1-6-烷基；S(=O)-C1-6-烷基；S(=O)2-C1-6-烷基；S(=O)2-NH2；S(=O)2-N(H)(C1-6-烷基)；S(=O)2-N(C1-6-烷基)2；C3-6-環烷基；3至7員雜環基；O-C3-6-環烷基及O-(3至7員雜環基)。
在本發明第一態樣之又另一較佳具體實施例中，該通式(I)或(II)之化合物之特徵在於Ar1係選自於由下列所組成之群組：3-三氟甲基-苯基；3-二氟甲基-苯基；3-氟基甲基-苯基；3-三氟甲氧基-苯基；3-二氟甲氧基-苯基；3-氟甲氧基-苯基；3-氟基-苯基；3-氰基苯基；6-三氟甲基-吡啶-2-基；3-二氟甲基-吡啶-2-基；3-氟基甲基-吡啶-2-基；3-三氟甲氧基-吡啶-2-基；3-二氟甲氧基-吡啶-2-基；3-氟甲氧基-吡啶-2-基；3-氟基-吡啶-2-基或3-氰基-吡啶-2-基。特佳之本發明化合物之特徵在於Ar1代表3-三氟甲基-苯基。
在本發明第一態樣之又另一較佳具體實施例中，該通式(I)或(II)之化合物之特徵在於R3代表L’-R3a，其中L’為鍵結或CH2且R3a係選自於由經取代之C1-6-烷基、C3-6-環烷基或3至7員雜環基所組成之群組，其中該經取代之C1-6-烷基係經以一或二個取代基取代，其係獨立地選自於由F、Cl、OH、OCH3、OCFH2、OCHF2、OCF3、S(=O)2CH3、S(=O)2CHF2、 S(=O)2CF3、N(CH3)2、C(=O)NH2C(=O)NH(CH3)及C(=O)N(CH3)2所組成之群組；其中該C3-6-環烷基及該3至7員雜環基係未經取代或經以一或二個取代基取代，其係獨立地選自於由F、Cl、CH3、CFH2、CHF2、CF3、OH、OCH3、CH2OH、CH2OCH3、OCFH2、OCHF2、OCF3、S(=O)2CH3、S(=O)2CHF2、S(=O)2CF3、NH2、NH(CH3)、N(CH3)2、C(=O)OH、C(=O)NH2、C(=O)NH(CH3)及C(=O)N(CH3)2所組成之群組；且其中該3至7員雜環基含有一雜原子或雜原子基團，其係選自於O、NH、N(CH3)、S(=O)及S(=O)2。
在本發明第一態樣之另一具體實施例中，該通式(I)或(II)之化合物之特徵在於L’為鍵結或CH2。較佳地L’為鍵結。較佳地L’為CH2。
在本發明第一態樣之又另一具體實施例中，該通式(I)或(II)之化合物之特徵在於L’為鍵結且R3a為經取代之C1-6-烷基，其中該C1-6-烷基係經以一取代基取代，其係選自於由OH、OCH3、C(=O)OH、C(=O)NH2、C(=O)NH(CH3)、C(=O)N(CH3)2、NH2、N(CH3)2及S(=O)2CH3所組成之群組。
在本發明第一態樣之又另一具體實施例中，該通式(I)或(II)之化合物之特徵在於 R3a為C3-6-環烷基，其中該C3-6-環烷基係未經取代或經以一或二或三或四個取代基取代，其係獨立地選自於由F、Cl、CH3、CFH2、CHF2、CF3、OH、OCH3、CH2OH、CH2OCH3、OCFH2、OCHF2、OCF3、S(=O)2CH3、S(=O)2CHF2、S(=O)2CF3、NH2、NH(CH3)、N(CH3)2、C(=O)NH2、C(=O)NH(CH3)及C(=O)N(CH3)2所組成之群組。
較佳地R3a為C3-6-環烷基，其中該C3-6-環烷基為環丙基或環丁基，其中該環丙基或該環丁基係未經取代或經以一或二或三或四個取代基取代，其係獨立地選自於由F、Cl、CH3、CFH2、CHF2、CF3、OH、OCH3、OCFH2、OCHF2、OCF3、S(=O)2CH3、S(=O)2CHF2、S(=O)2CF3、NH2、NH(CH3)、N(CH3)2、C(=O)NH2、C(=O)NH(CH3)及C(=O)N(CH3)2所組成之群組。
更佳地，其中L’為CH2且R3a 係選自於由下列所組成之群組：
在本發明第一態樣之又另一具體實施例中，該通式(I)或(II)之化合物之特徵在於R3a係3至7員雜環基，其中該3至7員雜環基之特徵在於含有一或二個雜原子或雜原子基團，其係獨立地選自於由O、NH、N(CH3)、S(=O)及S(=O)2所組成之群組；且其中該3至7員雜環基係未經取代或經以一或二或三或四個取代基取代，其係獨立地選自於由F、Cl、CH3、CFH2、CHF2、CF3、OH、OCH3、CH2OH、CH2OCH3、OCFH2、OCHF2、OCF3、S(=O)2CH3、S(=O)2CHF2、S(=O)2CF3、NH2、NH(CH3)、N(CH3)2、C(=O)NH2、C(=O)NH(CH3)及C(=O)N(CH3)2所組成之群組。
較佳地R3a為3至7員雜環基，其中該3至7員雜環基係選自於由氧環丁烷基(oxetanyl)、四氫呋喃基(tetrahydrofuranyl)、四氫哌喃基(tetrahydropyranyl)、1,1-二側氧-硫環丁烷基(1,1-dioxo-thietanyl)、四氫氮唉基(azetidinyl)、吡咯烷基(pyrrolidinyl)、哌啶基(piperidinyl)、哌嗪基(piperazinyl)、N-甲基哌嗪基(N-methylpiperazinyl)或嗎啉基(morpholinyl)所組成之群組，其中該3至7員雜環基係未經取代或經以一或二或三或四個取代基取代，其係獨立地選自於由F、Cl、CH3、CFH2、CHF2、CF3、OH、OCH3、OCFH2、OCHF2、OCF3、S(=O)2CH3、S(=O)2CHF2、S(=O)2CF3、NH2、NH(CH3)、N(CH3)2、C(=O)NH2、C(=O)NH(CH3)及C(=O)N(CH3)2所組成之群組。
較佳地，L’為鍵結或CH2且R3a係選自於由下列所組成之群組：
在本發明第一態樣之另一具體實施例中，該通式(I)或(II)之化合 物之特徵在於R3 係選自於由下列所組成之群組：CH2OH、CH2CH2OH、CH2CH2OCH3、CH(CH3)CH2OH、CH(CH3)CH2OCH3、C(CH3)2CH2OH、C(CH3)2CH2OCH3、CH2S(=O)2CH3、CH2CH2S(=O)2CH3、C(CH3)2CH2S(=O)2CH3、CH2CH2N(CH3)2、C(CH3)2CH2N(CH3)2、CH2C(=O)N(CH3)2、CH2C(=O)NH(CH3)、CH2C(=O)NH2、CH2C(=O)OH、CH2CH2C(=O)N(CH3)2、CH2CH2C(=O)NH(CH3)、CH2CH2C(=O)NH2、C(CH3)2CH2C(=O)N(CH3)2、C(CH3)2CH2C(=O)NH(CH3)、C(CH3)2CH2C(=O)NH2、CH2C(CH3)2C(=O)NH2、C(CH3)2C(=O)NH2、CH2C(CH3)2C(=O)NH(CH3)、CH2C(CH3)2C(=O)NH2、CH2C(=O)OH、CH2CH2CH2OH、CH2CH2CH2OCH3、CH2CH2CH2S(=O)2CH3、CH2CH2CH2N(CH3)2、CH2CH2CH2C(=O)N(CH3)2、CH2CH2CH2C(=O)NH(CH3)、CH2CH2CH2C(=O)NH2、CH2C(CH2)2NH2((1-胺-環丙-1-基)甲基)、氧環丁烷基、CH2C(H)(CH2)2O((氧環丁烷-3-基)-甲基)、CH2C(OH)(CH2)2O((3-羥基-氧環丁烷-3-基)-甲基)及1,1-二側氧-硫環丁烷基。
在本發明第一態樣之較佳具體實施例中，該通式(I)或(II)之化合物之特徵在於R3係選自於由下列所組成之群組：CH2OH、CH2CH2OH、CH2CH2OCH3、CH(CH3)CH2OH、C(CH3)2CH2OH、CH2S(=O)2CH3、CH2CH2S(=O)2CH3、CH2CH2N(CH3)2、CH2C(=O)OH、CH2C(=O)NH2、CH2C(=O)N(CH3)2、CH2C(=O)NH(CH3)、CH2CH2C(=O)NH2、C(CH3)2C(=O)NH2、CH2C(CH3)2C(=O)NH2、CH2CH2CH2OH、CH2CH2CH2OCH3、CH2C(CH2)2NH2((1- 胺-環丙-1-基)甲基)、3-氧環丁烷基、CH2C(OH)(CH2)2O((3-羥基-氧環丁烷-3-基)-甲基)及1,1-二側氧-硫環丁烷-3-基。
在本發明第一態樣之又另一具體實施例中，該通式(I)或(II)之化合物之特徵在於R4代表L-R5，其中L為鍵結、CH2、C(CH3)2、O或S(=O)2。較佳地L為鍵結或CH2或SO2。
在本發明第一態樣之又另一具體實施例中，該通式(I)或(II)之化合物之特徵在於R5係C1-6-烷基，其中該C1-6-烷基係未經取代或經以以一或二或三或四個取代基取代，其係獨立地選自於由F、Cl、CN、OH、OCH3、OCFH2、OCHF2、OCF3、S(=O)2CH3、S(=O)2CHF2、S(=O)2CF3、S(=O)2CH(CH3)2、S(=O)2(c-丙基)、NH2、NH(CH3)、N(CH3)2、C(=O)NH2、C(=O)NH(CH3)及C(=O)N(CH3)2所組成之群組。
在本發明第一態樣之又另一具體實施例中，該通式(I)或(II)之化合物之特徵在於R5係C3-6-環烷基，其中該C3-6-環烷基係未經取代或經以一或二或三或四個取代基取代，其係獨立地選自於由F、Cl、CN、CH3、CFH2、CHF2、CF3、OH、OCH3、CH2OH、CH2OCH3、OCFH2、OCHF2、OCF3、S(=O)2CH3、S(=O)2CHF2、S(=O)2CF3、S(=O)2CH(CH3)2、S(=O)2(c-丙基)、NH2、NH(CH3)、N(CH3)2、C(=O)NH2、C(=O)NH(CH3)及C(=O)N(CH3)2所組成之群組。
較佳地R5係C3-6-環烷基，其中該C3-6-環烷基係環丙基或環丁基，其中該環丙基或該環丁基係未經取代或經以一或二或三或四個取代基取代，其係獨立地選自於由F、Cl、CN、CH3、CFH2、CHF2、CF3、OH、OCH3、OCFH2、OCHF2、OCF3、S(=O)2CH3、S(=O)2CHF2、S(=O)2CF3、S(=O)2CH(CH3)2、S(=O)2(c-丙基)、NH2、NH(CH3)、N(CH3)2、C(=O)NH2、C(=O)NH(CH3)及C(=O)N(CH3)2所組成之群組。
在本發明第一態樣之又另一具體實施例中，該通式(I)或(II)之化合物之特徵在於R5 係3至7員雜環基，其中該3至7員雜環基之特徵在於其含有一雜原子或雜原子基團，其係選自於O、NH、N(CH3)、S(=O)及S(=O)2；且其中該3至7員雜環基係未經取代或經以一或二或三或四個取代基取代，其係獨立地選自於由F、Cl、CN、CH3、CFH2、CHF2、CF3、=O、OH、OCH3、CH2OH、CH2OCH3、OCFH2、OCHF2、OCF3、S(=O)2CH3、S(=O)2CHF2、S(=O)2CF3、S(=O)2CH(CH3)2、S(=O)2(c-丙基)、NH2、NH(CH3)、N(CH3)2、C(=O)NH2、C(=O)NH(CH3)及C(=O)N(CH3)2所組成之群組。
較佳地R5係3至7員雜環基，其中該3至7員雜環基係選自於由氧環丁烷基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、四氫氮唉基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、N-甲基哌嗪基或嗎啉基所組成之群組， 其中該3至7員雜環基係未經取代或經以一或二或三或四個取代基取代，其係獨立地選自於由F、Cl、CN、CH3、CFH2、CHF2、CF3、=O、OH、OCH3、OCFH2、OCHF2、OCF3、S(=O)2CH3、S(=O)2CHF2、S(=O)2CF3、S(=O)2CH(CH3)2、S(=O)2(c-丙基)、NH2、NH(CH3)、N(CH3)2、C(=O)NH2、C(=O)NH(CH3)及C(=O)N(CH3)2所組成之群組。
在本發明第一態樣之又另一具體實施例中，該通式(I)或(II)之化合物之特徵在於L為鍵結且R5 係選自於由下列所組成之群組：CH3，CH(CH3)2，C(CH3)3，CH2OH，CH2OCH3，CH2OCFH2，CH2OCHF2，CH2OCF3，CH2S(=O)2CH3，CH2S(=O)2CHF2，CH2S(=O)2CF3，CH2S(=O)2CFH2，CH2S(=O)2CH(CH3)2，CH2S(=O)2(c-丙基)，CFH2，CHF2，CF3，CH2CF3，CF2CH3，CH2CFH2，CH2CHF2，CH2CH2CF3，CH2CH2OCH3，CH2CH2OH，C(CH3)2CH2OCH3，C(CH3)2CH2OH，CH2CH2S(=O)2CH3，CH2CH2N(CH3)2，CH2C(=O)NH2，CH2C(=O)NH(CH3)，CH2C(=O)N(CH3)2，CH2CH2C(=O)NH2，CH2CH2C(=O)NH(CH3)，CH2CH2C(=O)N(CH3)2，C(CH3)2OCH3，C(CH3)2OH，C(CH3)2S(=O)2CH3，C(CH3)2S(=O)2CHF2，C(CH3)2S(=O)2CF3，C(CH3)2S(=O)2CFH2，C(CH3)2N(CH3)2，C(CH3)2C(=O)NH2C(CH3)2C(=O)NH(CH3)，C(CH3)2C(=O)N(CH3)2，環丙基，環丁基或氧環丁烷基， 其中該環丙基、環丁基或氧環丁烷基係未經取代或經以OH、OCH3或S(O)2CH3取代；或L為CH2且R5 係選自於由下列所組成之群組：CH3，CH2OH，CH2OCH3，CH2OCFH2，CH2OCHF2，CH2OCF3，CH2S(=O)2CH3，CH2S(=O)2CHF2，CH2S(=O)2CF3，CH2S(=O)2CFH2，CH2S(=O)2CH(CH3)2，CH2S(=O)2(c-丙基)，CH(CH3)2，C(CH3)3，CFH2，CHF2，CF3，CH2CF3，CF2CH3，CH2CFH2，CH2CHF2，CH2CH2CF3，CH2CH2OCH3，CH2CH2OH，C(CH3)2CH2OCH3，C(CH3)2CH2OH，CH2CH2S(=O)2CH3，CH2CH2N(CH3)2，CH2C(=O)NH2，CH2C(=O)NH(CH3)，CH2C(=O)N(CH3)2，CH2CH2C(=O)NH2，CH2CH2C(=O)NH(CH3)，CH2CH2C(=O)N(CH3)2，C(CH3)2OCH3，C(CH3)2OH，C(CH3)2S(=O)2CH3，C(CH3)2S(=O)2CHF2，C(CH3)2S(=O)2CF3，C(CH3)2S(=O)2CFH2，C(CH3)2S(=O)2CH(CH3)2，C(CH3)2S(=O)2(c-丙基)，C(CH3)2N(CH3)2，C(CH3)2C(=O)NH2C(CH3)2C(=O)NH(CH3)，C(CH3)2C(=O)N(CH3)2，環丙基，環丁基或氧環丁烷基，其中該環丙基、環丁基或氧環丁烷基係未經取代或經以CH3、OH、NH2、NH(CH3)、N(CH3)2、OCH3或S(O)2CH3取代；或L為C(CH3)2且 R5 係選自於由下列所組成之群組：CH(CH3)2，C(CH3)3，CH2OH，CH2OCH3，CH2OCFH2，CH2OCHF2，CH2OCF3，CH2S(=O)2CH3，CH2S(=O)2CHF2，CH2S(=O)2CF3，CH2S(=O)2CFH2，CH2S(=O)2CH(CH3)2，CH2S(=O)2(c-丙基)，CFH2，CHF2，CF3，CH2CF3，CF2CH3，CH2CFH2，CH2CHF2，CH2CH2CF3，CH2CH2OCH3，CH2CH2OH，C(CH3)2CH2OCH3，C(CH3)2CH2OH，CH2CH2S(=O)2CH3，CH2CH2N(CH3)2，CH2C(=O)NH2，CH2C(=O)NH(CH3)，CH2C(=O)N(CH3)2，CH2CH2C(=O)NH2，CH2CH2C(=O)NH(CH3)，CH2CH2C(=O)N(CH3)2，C(CH3)2OCH3，C(CH3)2OH，C(CH3)2S(=O)2CH3，C(CH3)2S(=O)2CHF2，C(CH3)2S(=O)2CF3，C(CH3)2S(=O)2CFH2，C(CH3)2S(=O)2CH(CH3)2，C(CH3)2S(=O)2(c-丙基)，C(CH3)2N(CH3)2，C(CH3)2C(=O)NH2C(CH3)2C(=O)NH(CH3)，C(CH3)2C(=O)N(CH3)2，環丙基，環丁基或氧環丁烷基，其中該環丙基、環丁基或氧環丁烷基係未經取代或經以CH3、OH、NH2、NH(CH3)、N(CH3)2、OCH3或S(O)2CH3取代；或L為O且R5係選自於由下列所組成之群組：CH3，CH(CH3)2，C(CH3)3，CFH2，CHF2，CF3，CH2CF3，CF2CH3，CH2CFH2，CH2CHF2，CH2CH2CF3，C(CH3)2CH2OCH3，C(CH3)2CH2OH，CH2CH2S(=O)2CH3，CH2CH2N(CH3)2，CH2C(=O)NH2，CH2C(=O)NH(CH3)，CH2C(=O)N(CH3)2， CH2CH2C(=O)NH2 CH2CH2C(=O)NH(CH3)，CH2CH2C(=O)N(CH3)2，C(CH3)2OCH3，C(CH3)2N(CH3)2，C(CH3)2C(=O)NH2C(CH3)2C(=O)NH(CH3)，C(CH3)2C(=O)N(CH3)2，環丙基，環丁基或氧環丁烷基，其中該環丙基、環丁基或氧環丁烷基係未經取代或經以CH3、OCH3或S(O)2CH3取代；或L為S(=O)2且R5 係選自於由下列所組成之群組：CH3，CH2CH3，CH(CH3)2，C(CH3)3，CFH2，CHF2，CF3，CH2CF3，CF2CH3，CH2CFH2，CH2CHF2，CH2CH2CF3，CH2CH2OCH3，CH2CH2OH，C(CH3)2CH2OCH3，C(CH3)2CH2OH，CH2CH2S(=O)2CH3，CH2CH2N(CH3)2，CH2C(=O)NH2，CH2C(=O)NH(CH3)，CH2C(=O)N(CH3)2，CH2CH2C(=O)NH2CH2CH2C(=O)NH(CH3)，CH2CH2C(=O)N(CH3)2，環丙基，環丁基或氧環丁烷基，其中該環丙基、環丁基或氧環丁烷基係未經取代或經以CH3、OCH3或S(O)2CH3取代。
在本發明第一態樣之又另一具體實施例中，該通式(I)或(II)之化合物之特徵在於R4 係選自於由下列所組成之群組：CF3，CHF2，CF2CH3，CH2CHF2，CH2CF3，CH(CH3)2，C(CH3)3，OCF3，OCHF2，OCH2CF3，O-c-丙基(環丙-1-基-氧基)，CH2OCF3，C(CH3)2OH，S(=O)2CHF2，S(=O)2CF3， S(=O)2CH2CH2OCH3，S(=O)2CH2CH2OH，S(=O)2CH2CF3，S(=O)2CF2CH3，S(=O)2CH2CHF2，S(=O)2-CH(CH2)2O(S(=O)2-氧環丁烷-3-基)，CH2S(=O)2CHF2，CH2S(=O)2CF3，CH2CH2S(=O)2CH3，C(CH3)2S(=O)2CH3，環丙基，C(CH2)2(CH3)(1-甲基-環丙-1-基)，C(CH2)2S(=O)2CH3(1-甲基碸基-環丙-1-基)，C(OH)(CH2)2O(3-羥基-氧環丁烷-3-基)及環丁基。
在本發明第一態樣之又另一具體實施例，其特徵在於該通式(I)之化合物係選自於通式(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)、(IIIe)、(IIIf)、(IIIg)、(IIIh)、(IIIj)、(IIIk)、(IIIm)、(IIIn)、(IIIn-1)、(IIIn-2)、(IIIo)、(IIIp)、(IIIq)、(IIIr)、(IIIs)、(IIIt)、(IIIu)、(IIIv)、(IIIw)、(IIIx)、(IIIy)、(IIIy-1)及(IIIz)之化合物： 其中R4係如上述所定義，前提為若該通式(I)之化合物係選自於通式(IIIa)之化合物則R4非CF3。
可擇地為單一立體異構物或立體異構物混合物之形式、游離化合物之形式及/或其生理上可接受之鹽類或生理上可接受之溶劑合物。
如本發明之特佳化合物，其係選自於由下列所組成之群組：
1 [5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]碸基]-四氫-哌喃-2-基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]-甲醇
2 2-[5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]碸基]-四氫-哌喃-2-基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]-乙醇
4 2-[3-甲基碸基-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]碸基]-四氫-哌喃-2-基]-1H-吡唑-1-基]-乙醇
5 3-(二氟甲基)-1-(甲氧基甲基)-5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)碸基)四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑
6 2-甲基-2-[5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]碸基]-四氫-哌喃-2-基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]-丙-1-醇
7 2-甲基-2-[3-甲基碸基-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]碸基]-四氫-哌喃-2-基]-1H-吡唑-1-基]-丙-1-醇
8 3-[[5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]碸基]-四氫-哌喃-2-基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]-甲基]-氧環丁烷-3-醇
9 3-[5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]碸基]-四氫-哌喃-2-基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]-丙-1-醇
10 1-(3-甲氧基丙基)-5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)碸基)四氫-2H-哌喃-2-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑
11 2-[5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]碸基]-四氫-哌喃-2-基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]-乙醯胺
12 3-[5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]碸基]-四氫-哌喃-2-基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]-丙醯胺
13 2,2-二甲基-3-[5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]碸基]-四氫-哌喃-2-基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]-丙醯胺
14 二甲基-[2-[5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]碸基]-四氫-哌喃-2-基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]-乙基]-胺
15 [1-[[5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]碸基]-四氫-哌喃-2-基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]-甲基]-環丙基]-胺
16 [1-[[3-甲基碸基-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]碸基]-四氫-哌喃-2-基]-1H-吡唑-1-基]-甲基]-環丙基]-胺
17 5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]碸基]-四氫-哌喃-2-基]-1-(氧環丁烷-3-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑
18 1-(甲基碸基-甲基)-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]碸基]-四氫-哌喃-2-基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑
19 1-(2-甲基碸基-乙基)-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]碸基]-四氫-哌喃-2-基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑
20 3-[5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]碸基]-四氫-哌喃-2-基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]-硫環丁烷-1,1-二氧化物
21 1-(甲氧基甲基)-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]碸基]-四氫-哌喃-2-基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑
22 1-[2-[5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]碸基]-四氫-哌喃-2-基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]-乙基]-吡咯啶-2-酮
23 1-(2-甲氧基乙基)-5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)碸基)四氫-2H-哌喃-2-基)-3-(甲基碸基)-1H-吡唑
24 2-甲基-3-[5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]碸基]-四氫-哌喃-2-基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]-丙-1-醇
25 2-[3-(二氟-甲基碸基)-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]碸基]-四氫-哌喃-2-基]-1H-吡唑-1-基]-乙醇
26 2-甲基-2-[5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]碸基]-四氫-哌喃-2-基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]-丙醯胺
28 N,N-二甲基-2-[5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]碸基]-四氫-哌喃-2-基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]-乙醯胺
29 N-甲基-2-[5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]碸基]-四氫-哌喃-2-基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]-乙醯胺
可擇地為單一立體異構物或立體異構物混合物之形式、游離化合物之形式及/或其生理上可接受之鹽類或溶劑合物。
在本發明之範圍中，瞭解前述清單之化合物可能為單一立體異構物或立體異構物之任何混合物之形式。
例如，該指定之化合物5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]碸基]-四氫-哌喃-2-基]-1-(氧環丁烷-3-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑(Example 17)， 代表 順式消旋-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]碸基]-四氫-哌喃-2-基]-1-(氧環丁烷-3-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑， [(2R,4S)及(2S,4R)-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]碸基]-四氫-哌喃-2-基]-1-(氧環丁烷-3-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑， 且反式消旋-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]碸基]-四氫-哌喃-2-基]-1-(氧環丁烷-3-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑， [(2S,4S)及(2R,4R)-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]碸基]-四氫-哌喃-2-基]-1-(氧環丁烷-3-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑，以及其各自獨立之立體異構物或任何其他混合物。
此外，較佳者為本發明化合物，其在HEK293細胞CaV2.2通道之螢光試驗中可造成至少50%抑制性，其係以3μM之濃度存在，其中人類CaV2.2通道係在小於3μM之濃度穩定表現，較佳為小於1000nM，特佳為小於300nM，最特佳為小於100nM，甚至更佳為小於75nM，額外較佳為小於50nM，最佳為小於10nM。
在製程中，該Ca2+內流(influx)係在FLIPR試驗中定量，借助Ca2+-敏感染料(type Fluo-4,Molecular Probes Europe BV,Leiden,the Netherlands)在螢光成像板讀取器中(FLIPR 3,Molecular Devices,Sunnyvale,USA)，如下文所述。
本發明進一步係關於本發明用於CaV2.2鈣離子通道調控之化合物，較佳為用於CaV2.2鈣離子通道之阻斷。本發明因此進一步關於本發明化合物用於治療及/或預防病症及/或疾病之用途，其至少部分係藉由CaV2.2通道介 導。該術語「至少部分係藉由CaV2.2通道介導之病症及/或疾病」旨在包括每一種或所有疾病之狀態。
在本發明另一態樣中，本發明因此也提供藥學組成物，其含有至少一本發明之化合物及可擇地一或多適合之藥學相容輔劑及/或若適當之一或多其他藥理上活性化合物。
本發明藥學組成物可能被發現為液體、半固體或固體之藥學形式，例如注射溶液、滴劑、果汁(juices)、糖漿劑、噴霧劑、懸浮劑、片劑(tablets)、貼劑、膠囊劑、硬膏劑(plasters)、栓劑(suppositories)、軟膏劑(ointments)、乳膏劑(creams)、洗劑(lotions)、凝膠劑(gels)、乳劑(emulsions)、氣溶膠(aerosols)之形式，或為多顆粒之形式，例如丸(pellets)或顆粒(granules)之形式，若適當則被壓成片劑、倒入膠囊中或懸浮在液體中，並施用一樣多。
除至少一本發明化合物外，若適當為其純立體異構物之一者之形式，特別為鏡相異構物或非鏡相異構物、其消旋物或該立體異構物混合物之形式，尤其為任何所欲混合比之該鏡相異構物或非鏡相異構物，或若適當為對應鹽類之形式或分別為對應溶劑合物之形式，本發明之藥學組成物傳統上含有其他生理上相容之藥學輔劑，其可以為例如選自於由下列所組成之群組：賦形劑、填充劑、溶劑、稀釋劑、表面活性物質、染料、防腐劑、爆炸劑、助滑添加劑、潤滑劑、香料及黏合劑。
該生理上相容輔劑之選擇及其將被使用之量取決於該藥學組成物之施用是否經由口、皮下、胃腸外、靜脈內、腹膜內、皮內、肌肉內、鼻內、 口頰(buccally)、直腸或局部，例如皮膚、黏膜及眼睛之感染。製成片劑、糖衣錠(dragées)、膠囊、顆粒、丸、滴劑、果汁及糖漿之形式較適合用於口服施用；溶液、懸浮液、易還原之乾製劑及噴劑之形式較適合用於非經腸胃、局部及吸入性施用。在容器中呈溶解形式或在石膏中(若適當則加入促進皮膚滲透之藥劑)之本發明藥學組成物中使用之本發明化合物適合為經皮施用製劑。口服或經皮施用製劑形式也可以延遲方式釋放本發明之個別化合物。
本發明之藥學組成物係經由該領域已知之傳統手段、裝置、方法及製程之協助製備。給予患者上述通式I之本發明個別化合物之量可能不同且例如係取決於患者之體重或年齡及施用之類型、適應症及該病症之嚴重性。傳統上0.001至100mg/kg、較佳為0.05至75mg/kg、特佳為0.05至50mg之本發明化合物之至少一者係依該患者每kg之體重施用。
CaV2.2通道被認為涉及哺乳動物(諸如人類)之多種疾病或病症。此等包含疼痛(例如：急性疼痛、慢性疼痛、內臟痛、頭痛、發炎性疼痛、混合性疼痛)、中風(頭部創傷引起之神經元損傷)、癲癇、情感性疾患、精神分裂症、神經退化症。
本發明之另一具體實施例係本發明化合物之至少一者用於治療及/或預防一或多病症，其係選自於由下列所組成之群組：疼痛，較佳地疼痛係選自於由急性疼痛、慢性疼痛、內臟痛、頭痛、發炎性疼痛及混合性疼痛所組成之群組；中風(頭部創傷引起之神經元損傷)；情感性疾患；癲癇；精神分裂症；及神經退化症。
本發明之另一具體實施例係本發明化合物之至少一者用於治療及/或預防疼痛，尤其為急性疼痛及/或慢性疼痛及/或內臟痛及/或頭痛及/或發炎性疼痛及/或混合性疼痛。本發明之急性疼痛可能包含痛覺疼痛及術後或手術疼痛。本發明之慢性疼痛可能包含：周圍神經性疼痛，諸如帶狀皰疹後神經痛、創傷性神經損傷、神經壓迫或陷入、小纖維神經病變、糖尿病性神經病變、神經性癌症疼痛、腰椎手術失敗(failed back surgery)症候群、三叉神經神經痛、幻肢痛；神經瘤疼痛，複雜性局部疼痛症候群、慢性關節炎疼痛及相關之神經痛，以及與癌症、化療、HIV及HIV治療引發之神經病變相關之疼痛；中樞神經性疼痛，諸如多發性硬化相關疼痛、帕金森氏症相關疼痛、中風後疼痛、創傷後脊髓損傷疼痛及失智症疼痛；肌肉骨骼疼痛，諸如骨關節炎疼痛及肌纖維痛症候群。骨關節炎疼痛之治療中，當潛在之慢性疼痛減輕，關節活動性也將改善。因此，至少用於治療骨關節炎疼痛之一化合物本質上也將改善患骨關節炎病患之關節活動性。本發明之內臟痛可能包含間質性膀胱炎、大腸急躁症、克隆氏病及慢性骨盆腔疼痛症候群。本發明之發炎性疼痛可能包含類風濕性關節炎及子宮內膜異位症。本發明之頭痛可能包含偏頭痛、叢發性頭痛、緊張性頭痛症候群、顏面疼痛及其他疾病引發之頭痛。本發明之混合性疼痛可能包含下背痛、頸肩痛、灼口症候群及複雜性局部疼痛症候群。
在本發明另一具體實施例中，本發明之至少一化合物特別適合用於治療及/或預防情感性疾患。本發明之情感性疾患可能包含：焦慮症，社交焦慮症，恐慌症，特定恐懼症(例如特定動物恐懼症)，社交恐懼症，強迫症，空 室恐懼症，創傷後壓力症候群，成癮(包含依賴、戒斷及/或復吸(relapse)藥物，其包含鴉片類藥物及諸如古柯鹼、鴉片類藥物、酒精及尼古丁之藥品)，廣泛性焦慮病症，單發性或複發性重度憂鬱症及神經官能性憂鬱症，或躁鬱症(例如第I型躁鬱症、第II型躁鬱症及循環性情緒疾患(cyclothymic disorder)。
在本發明另一具體實施例中，本發明之至少一化合物特別適合用於治療及/或預防癲癇。本發明之癲癇可能包含諸如顳葉癲癇之部份性癲癇、意識喪失型癲癇廣泛型癲癇及強直/陣攣性癲癇。
在本發明又另一具體實施例中，本發明之至少一化合物特別適合用於治療及/或預防神經退化症。本發明之神經退化症可能包含帕金森氏症、阿滋海默症、多發性硬化症、神經病變(neuropathies)、亨丁頓舞蹈症、老年失聰及漸凍症(ALS)。
特佳地，本發明之至少一化合物適合用於治療及/或預防一或多病症及/或疾病，其係選自於由疼痛，較佳之疼痛係選自於由下列所組成之群組：急性疼痛，慢性疼痛，內臟痛，頭痛，發炎性疼痛及混合性疼痛；偏頭痛；抑鬱症；神經退化性疾病，較佳為選自於由多發性硬化症、阿滋海默症、帕金森氏症及亨丁頓舞蹈症所組成之群組；認知功能不全，較佳為認知缺陷狀態(cognitive deficiency states)，特佳為記憶障礙(memory disorder)；藥物依賴；藥物濫用；藥物依賴戒斷症候群；藥物耐受性之發展，較佳為對天然或合成鴉片類藥物耐受性之發展；藥品依賴；藥品濫用；藥品依賴戒斷症候群；酒精依賴；酒精濫用及酒精依賴戒斷症候群所組成之群組。
本發明另一具體實施例因此關於本發明之至少一化合物用於製備用於治療及/或預防一或多病症或疾病之藥學組成物之用途，特別係選自於由疼痛所組成之群組，較佳之疼痛係選自於由急性疼痛、慢性疼痛、內臟痛、頭痛、發炎性疼痛及混合性疼痛所組成之群組；中風；情感性疾患；癲癇；精神分裂症；及神經退化症所組成之群組。
本發明另一態樣係一種治療及/或預防哺乳動物病症及/或疾病之方法，其包括對該哺乳動物施予一有效量之本發明之至少一化合物，較佳之病症及/或疾病係選自於由疼痛，較佳之疼痛係選自於由急性疼痛、慢性疼痛、內臟痛、頭痛、發炎性疼痛及混合性疼痛所組成之群組；中風；情感性疾患；癲癇；精神分裂症；及神經退化症所組成之群組。
本發明第一態樣之所有較佳具體實施例對於其他態樣及具體實施例亦為較佳。
對抗疼痛之效果可被顯示，例如在Bennett or Chung model中(Bennett,G.J.and Xie,Y.K.,A peripheral mononeuropathy in rat that produces disorder of pain sensation like those seen in man,Pain 1988,33(1),87-107；Kim,S.H.and Chung,J.M.,An experimental model for peripheral neuropathy produced by segmental spinal nerve ligation in the rat,Pain 1992,50(3),355-363)，其係藉由閃尾實驗(tail flick experiments)(例如依據D'Amour und Smith(J.Pharm.Exp.Ther.72,74-79(1941))或藉由福馬林測試(例如依據D.Dubuisson et al.,Pain 1977,4,161-174)。
實施例
本發明之化合物可以下述方式製備。以下實施例進一步說明本發明，但不應被解釋為限制其範圍。
未明確描述之所有起始材料不是可經由商業購買取得(諸如例如Acros、Avocado、Aldrich、Apollo、Bachem、Fluka、FluoroChem、Lancaster、Manchester Organics、MatrixScientific、Maybridge、Merck、Rovathin、Sigma、TCI、Oakwood等供應商之詳情可在例如Symyx® Available Chemicals Database of MDL,San Ramon,US或SciFinder® Database of the ACS,Washington DC,US中分別找到)就是其合成方法已經在專業文獻中被詳細描述(實驗指導手冊可在例如Reaxys® Database of Elsevier,Amsterdam,NL或SciFinder® Database of the ACS,Washington DC,US中分別找到)或可使用該領域技術人士已知之傳統方法製備。
若有需要，該反應可在惰性氣氛(大多為N2)下進行。試劑之當量數及所用之溶劑量與反應溫度及時間可藉由稍微改變不同反應間之類似方法進行。處理及純化方法係根據各化合物之特徵性質調整且可對類似方法稍微改變。製備之化合物產量未經最佳化。
所有中間產物及例示化合物係經1H-NMR光譜儀分析特徵化。而且，質譜儀測試(MS,m/z for[M+H]+)係對所有例示化合物及選定之中間產物進行。
表示之「當量」(「eq.」或「eq」或「equiv.」)意指莫耳當量，「RT」 或「rt」意指室溫T(23±7℃)，「M」為mol/l之濃度表示，「aq.」意指水溶液，「sat.」意指飽和，「sol.」意指溶液，「conc.」意指經濃縮及「anhydr.」意指無水。溶劑之混合比通常以體積/體積比說明。
其他縮寫：DCM=二氯甲烷；DIPEA=N,N-二異丙基乙基胺；DME=1,2-二甲氧基乙烷；DMF=N,N-二甲基甲醯胺；DMSO=二甲基亞碸；EtOAc=乙酸乙酯；EtOH=乙醇；h=小時(複數)；IPA=異丙醇；KOt-Bu=叔丁醇鉀；LDA=二異丙基胺鋰；m-CPBA=3-氯過氧苯甲酸；min=分鐘(複數)；MeOH=甲醇；MS=甲磺醯基；MOM=甲氧基甲基縮醛；NOE=核奧佛豪瑟效應；NOESY=核奧佛豪瑟譜；PdCl2(dppf)2=[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(II)；PE=石油醚；PMB=對甲氧基苄基；RM=反應混合物；SEM=[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基縮醛；TEA=三乙基胺；TFA=三氟醋酸；THF=四氫呋喃。
儀器：
1H-NMR-光譜(包含NOESYs)係被紀錄在Agilent 300MHz或400MHz，或Bruker 400MHz或500MHz光譜儀。
分析性SFC係在Thar SFC分析儀進行或HPLC係以G 1315B檢測器在Waters 2695分離模組檢測儀2996 & Agilent 1200系列進行。
製備性SFC係在THAR-SFC 80或200或Waters SFC Prep 100q上進行。
LCMS分析係在以下儀器上進行：
1)儀器-1 Agilent-1290 Infinity 6150 Quadra pole lcms Source：ESI(Agilent jet spray source)
2)儀器-2 Agilent-1200 series 6130 Quadra pole lcms Source：Multi mode(ESI+APCI)
順式/反式指定
順式消旋[cis-rac]及反式消旋[trans-rac]化合物大多在甲基化步驟後分離，其係使用柱狀層析法或prep-HPLC。順式消旋[cis-rac]對反式消旋[trans-rac]之指定係藉由NOE研究進行。順式消旋[cis-rac]同分異構物之形成通常優於反式消旋[trans-rac]同分異構物之形成。
區域化學指定(Regiochemistry assignment)
N-烷基化吡唑化合物之區域化學係藉由NOE研究進行。
合成實施例化合物
2-[5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]碸基]-四氫-哌喃-2-基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]-乙醇(實施例2)
步驟1：乙基1-(2-甲氧基乙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-羧酸酯
將0℃之K2CO3(15.9g,115.38mmol,3eq)及溴乙基甲基醚(bromo ethyl methyl ether)加入DMF(150ml)中之乙基3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-羧酸酯溶液(8g,38.46mmol,1eq)。該RM係在RT下攪拌16h。該RM係經以冰水(200ml)稀釋及經以EtOAc(3x 200ml)萃取。以水(200ml)及鹽水(200ml)清洗合併之有機層，經乾燥(Na2SO4)及經濃縮得到原生產物，其係經急速層析法(矽膠；EtOAc-PE；0：100→4：96)得到標題化合物(7.0g,68%)。
步驟2：(1-(2-甲氧基乙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲醇
THF(100ml)中之鋁氫化鋰(2.99g,78.94mmol,3eq)於0℃被逐滴加入至THF(50ml)中之乙基1-(2-甲氧基乙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-羧酸酯(7.0g,26.31mmol,1eq)溶液。該RM係在RT攪拌2h，以飽和NH4Cl溶液(150ml)於0℃淬滅並經矽藻土床過濾。以EtOAc(3x 200ml)萃取該濾液。合併之有機層係經以水(200ml)及鹽水(200ml)清洗，乾燥(Na2SO4)並經濃縮得到該標題化合物(7.0g)。
步驟3：1-(2-甲氧基乙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醛(carbaldehyde)
對1,2-二氯乙烷(150ml)中之(1-(2-甲氧基乙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲醇(7.0g,31.25mmol,1eq)溶液於RT加入MnO2(8.15g,93.75mmol,3eq)且該RM係於90℃攪拌16h。在該反應完成後，該混合物係經矽藻土過濾。該濾液經濃縮並以急速層析法(矽膠；EtOAc-PE；0：100→18：82)純化以得到標題化合物(2.2g,37%經2步驟)。
步驟4：2-(1-(2-甲氧基乙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)四氫-2H-哌喃-4-基 甲磺酸酯
對DCM(50ml)中之1-(2-甲氧基乙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醛(2.2g,9.909mmol,1eq)溶液於0℃加入3-丁烯-1-醇(1.2ml,14.86mmol,1.5eq)及甲磺酸(6.4ml,99.09mmol,10eq)且該RM係於RT攪拌16h。以冰水(100ml)淬滅該RM並以飽和Na2CO3溶液鹼化至pH~10。以DCM(3x 100ml)萃取該水性層。以水(100ml)及鹽水(100ml)清洗合併之有機層，乾燥(Na2SO4)並經由濃縮得到該標題化合物(3.5g)。
步驟5：1-(2-甲氧基乙基)-3-(三氟甲基)-5-(4-((3-(三氟甲基)苯基)硫)四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑
對DMF(60ml)中之2-(1-(2-甲氧基乙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)四氫-2H-哌喃-4-基 甲磺酸酯(2.5ml,18.81mmol,2eq)溶液加入K2CO3(3.89g,28.22mmol,3eq)然後加入3-(三氟甲基)苯硫酚(3.5g,9.40mmol,1eq)且使該RM加熱至50℃並攪拌6h然後於RT攪拌10h。在該反應完成後，以冰冷水(100ml)稀釋該混合物，以EtOAc(3 x 100ml)萃取，以水(100ml)及鹽水(100ml)清洗，乾燥(Na2SO4)並在真空中濃縮以獲得原生產物，其係經以急速層析法(矽膠；EtOAc-PE；0：100→1：4)純化以得到標題化合物(3.4g,75%經2步驟)。
步驟6：1-(2-甲氧基乙基)-3-(三氟甲基)-5-(4-((3-(三氟甲基)苯基)碸基)四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑
水(30ml)中之過硫酸氫鉀(Oxone)(6.89g,21.14mmol,3eq)係於RT被加入至MeOH(30ml)中之1-(2-甲氧基乙基)-3-(三氟甲基)-5-(4-((3-(三氟甲基)苯基)硫)四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑(3.4g,7.48mmol,1eq)溶液且該RM係經攪拌16h。在該反應完成後，甲醇係在減壓下經蒸餾除去且以水(100ml)稀釋該剩餘物並以EtOAc(3 x 100ml)萃取。以水(100ml)及鹽水(100ml)清洗該有機物，乾燥(Na2SO4)並濃縮以獲得原生產物，其係經急速層析法(矽膠；EtOAc-PE；0：100→35：65)得到該標題化合物(2.0g,55%)。
步驟7：[順式消旋]1-(2-甲氧基乙基)-5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)碸基)四氫-2H-哌喃-2-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑
對冷卻至-78℃之THF(40ml)中之1-(2-甲氧基乙基)-3-(三氟甲基)-5-(4-((3-(三氟甲基)苯基)碸基)四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑(2.0g,4.11mmol,1eq)溶液逐滴加入KOtBu(THF中之1M溶液，8.2ml,8.23mmol,2eq)，且在加入甲基碘(0.38ml,6.17mmol,1.5eq)前該RM係經攪拌30min。該RM被溫熱至RT並攪拌16h。以水(50ml)淬滅該RM並以EtOAc(3x 100ml)萃取。以水(100ml)及鹽水(100ml)清洗合併之有機層，乾燥(Na2SO4)並濃縮以獲得原生產物，其係經急速層析法(矽膠；EtOAc-PE；0：100→1：4)得到標題之順式及反式消旋物。
[順式消旋]1-(2-甲氧基乙基)-5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)碸基)四氫-2H-哌 喃-2-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑：1.1g(53%)；TLC系統：EtOAc-PE；1：1；Rf：0.52
[反式消旋]1-(2-甲氧基乙基)-5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)碸基)四氫-2H-哌喃-2-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑：80mg；TLC系統：EtOAc-PE；1：1；Rf：0.52
步驟8：[順式消旋]2-[5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]碸基]-四氫-哌喃-2-基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]-乙醇(實施例2)
對DCM(20ml)中之[順式消旋]1-(2-甲氧基乙基)-5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)碸基)四氫-2H-哌喃-2-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑(1.1g,2.2mmol,1eq)溶液於0℃加入BCl3(1M於DCM,6.6ml,6.6mmol,3eq)且該RM係於RT攪拌16h。在該反應完成後，其係經以冰水淬滅並經以DCM(3x 80ml)萃取。該有機物係經以水(80ml)及鹽水(80ml)清洗，乾燥(Na2SO4)並濃縮以獲得原生產物，其係經急速層析法(矽膠；EtOAc-PE；0：100→60：40)得到該標題化合物(700mg,66%)。TLC系統：EtOAc-PE；2：1；Rf：0.31。NOE：照射OCH質子觀測SCCH 3 及NCH 2 之NOE。
[順式消旋]2-[5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]碸基]-四氫-哌喃-2-基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]-乙醇係經掌性prep-SFC純化以獲得180mg之[順式-EN1]實施例2及160mg之[順式-EN2]實施例2。
[順式-EN1]實施例2-分析性HPLC：Chiralcel OJH(250x4.6mm 5μm),1ml/min，正己烷：IPA,7：3,Ret.Time 7.256min；m/z=487.0[M+H]+
[順式-EN2]實施例2-分析性HPLC：Chiralcel OJH(250x4.6mm 5μm),1ml/min， 正己烷：IPA,7：3,Ret.Time 10.379min；m/z=487.0[M+H]+
[反式消旋]2-[5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]碸基]-四氫-哌喃-2-基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]-乙醇(實施例2)
該對應之[反式消旋]同分異構物係以類似步驟8製備，其係起始自[反式消旋]1-(2-甲氧基乙基)-5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)碸基)四氫-2H-哌喃-2-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑(80mg，見步驟7)。
[反式消旋]實施例2-m/z=487.0[M+H]+；TLC系統：EtOAc-PE；2：1；Rf：0.35
1-(2-甲氧基乙基)-5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)碸基)四氫-2H-哌喃-2-基)-3-(甲基碸基)-1H-吡唑(實施例23)及2-[3-甲基碸基-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]碸基]-四氫-哌喃-2-基]-1H-吡唑-1-基]-乙醇(實施例4)
步驟1：3,5-二溴-1H-吡唑
於-78℃經30min將n-BuLi(2.5M in hexanes,82.0ml,205mmol,2.5eq)加入THF(300ml)中之3,4,5-三溴-1H-吡唑(25g,82mmol,1.0eq)溶液且該RM係於此溫度經攪拌1.5h。於-78℃逐滴加入MeOH-THF(2：3；150ml)淬滅該RM，攪拌另外2h逐漸使其溫熱至室溫。然後，在減壓下移除該溶劑。將殘餘物以二乙醚(600ml)稀釋，以dil.HCl(0.5N,60ml)及鹽水(75ml)清洗，乾燥(Na2SO4)，在減壓下過濾並濃縮以得到標題化合物(18g)。
步驟2：3,5-二溴-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑
對DMF(300ml)中之3,5-二溴-1H-吡唑(36g,161.4mmol,1.0eq)溶液於0℃加入K2CO3(66g,478mmol,3.0eq)然後加入1-溴-2-甲氧乙烷(33g,239mmol,1.5eq)。然後使該混合物溫熱至RT並攪拌16h。以冷水(500ml)淬滅該RM，以EtOAc(1l)稀釋，並以水(3x 500ml)及鹽水(200ml)清洗。該有機物係經乾燥(Na2SO4)、過濾並在減壓下濃縮以得到標題化合物(35g)。
步驟3：3-溴-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-5-甲醛
於-78℃以iPrMgCl(2.0M in THF,89ml,177mmol,2eq)處理THF(300ml)中之3,5-二溴-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑(25g,88.9mmol,1.0eq)攪拌溶液。該混合物係被攪拌30min，然後加入DMF(21ml,266.7mmol,3.0eq)並使該RM逐漸至RT並攪拌5h。以NH4Cl水溶液(300ml)淬滅該RM並以EtOAc(3x 300ml)萃取。 合併之有機層係經以水(2x 500ml)及鹽水(150ml)清洗，乾燥(Na2SO4)，過濾並在減壓下濃縮以得到標題化合物(22.5g)。
步驟4：2-(3-溴-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-5-基)四氫-2H-哌喃-4-基 甲磺酸酯
於0℃以MsOH(60ml,965.6mmol,10.0eq)處理DCM(300ml)中之3-溴-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-5-甲醛(22.5g,96.566mmol,1.0eq)攪拌溶液。使該混合物攪拌10min然後加入丁-3-烯-1-醇(8ml,96.566mmol,1.0eq)。該RM係被溫熱至RT並攪拌16h。以sat.aq.Na2CO3(150ml)淬滅該RM並以DCM(2x 500ml)萃取。合併之有機層係經以水(2x 500ml)及鹽水(200ml)清洗，乾燥(Na2SO4)，過濾並在減壓下濃縮以得到標題化合物(19g)。
步驟5：3-溴-1-(2-甲氧基乙基)-5-(4-((3-(三氟甲基)苯基)硫)四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑
以K2CO3(12g,86.38mmol,3eq)處理DMF(250ml)中之2-(3-溴-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-5-基)四氫-2H-哌喃-4-基 甲磺酸酯(12.8g,71.9mmol,2.5eq)攪拌溶液，於RT攪拌10min然後加入DMF(150ml)中之3-(三氟甲基)苯硫酚(11g,28.79mmol,1.0eq)溶液。使所得之RM被加熱至50℃，攪拌6h，然後至RT並攪拌另外10h。以水(500ml)淬滅該RM，以EtOAc(3x 300ml)萃取。合併之有機層係經以水(3x 300ml)及鹽水(300ml)清洗，乾燥(Na2SO4)，過濾並在減壓下濃縮。該原生化合物係經以急速層析法(矽膠；EtOAc-PE；20：80→40：60)純化得到該標 題化合物(10g)。
步驟6：3-溴-1-(2-甲氧基乙基)-5-(4-((3-(三氟甲基)苯基)碸基)四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑
對MeOH(100ml)及水(50ml)中之3-溴-1-(2-甲氧基乙基)-5-(4-((3-(三氟甲基)苯基)硫)四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑(10g,21.55mmol,1.0eq)攪拌溶液於RT加入過硫酸氫鉀(33g,107.7mmol,5.0eq)且使該混合物攪拌18h。該RM係經以sat.aq.NaHCO3(200ml)鹼化並經以DCM(3x 150ml)萃取。該有機層係經以水(1 x 300ml)及鹽水(200ml)清洗，乾燥(Na2SO4)，過濾並在減壓下濃縮以得到標題化合物(11g)。
步驟7：[順式消旋]3-溴-1-(2-甲氧基乙基)-5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)碸基)-四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑
THF(200ml)中之3-溴-1-(2-甲氧基乙基)-5-(4-((3-(三氟甲基)苯基)碸基)四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑(11g,22.1mmol,1.0eq)攪拌溶液係被冷卻至-78℃，逐滴加入KOtBu(1M於THF,44.3ml,44.3mmol,2.0eq)。使該混合物攪拌30min，然後加入MeI(3.57ml,55.25mmol,2.5eq)。該所得之混合物係被溫熱至RT並攪拌18h。以sat.aq.NH4Cl(200ml)及水(200ml)淬滅該RM，並以EtOAc(3x 300ml)萃取。以水(2x 300ml)及鹽水(300ml)清洗合併之有機層，乾燥(Na2SO4)，過濾並在減壓下濃縮。該剩餘物係經以急速層析法(矽膠；EtOAc-PE；30：70→50：50) 純化得到該標題化合物(7步驟總產量3g,8.5%)。TLC系統：EtOAc-PE；1：1；Rf：0.31。
步驟8：[順式消旋]1-(2-甲氧基乙基)-5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)碸基)四氫-2H-哌喃-2-基)-3-(甲基硫)-1H-吡唑
使甲苯(20ml)中之[順式消旋]3-溴-1-(2-甲氧基乙基)-5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)碸基)四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑(0.2g,0.392mmol,1.0eq)、DIPEA(0.2ml,1.176mmol,3.0eq)及甲硫醇鈉(0.055g,0.784mmol,2eq)攪拌溶液脫氣10min。然後，4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(Xantphos)(0.022g,0.0392mmol,0.1eq)繼之Pd2(dba)3(0.025g,0.027mmol,0.07eq)且使該混合物再次脫氣5min。該所得之混合物係被加熱至110℃並在Ar中攪拌16h。以水(25ml)稀釋該RM並以EtOAc(2x 20ml)萃取。以水(2x 20ml)及鹽水(25ml)清洗合併之有機萃取物，乾燥(Na2SO4)並在減壓下濃縮。該原生剩餘物係經以急速層析法(矽膠；PE中之EtOAc；30：70→50：50)純化得到該標題化合物(0.08g,42%)。在另一批次中[順式消旋]3-溴-1-(2-甲氧基乙基)-5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)碸基)四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑(3g)係被轉變成標題化合物(1g,35%)。
步驟9：[順式消旋]1-(2-甲氧基乙基)-5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)碸基)四氫-2H-哌喃-2-基)-3-(甲基碸基)-1H-吡唑(實施例23)
對MeOH(20ml)及水(10ml)中之[順式消旋]1-(2-甲氧基乙基)-5-(4-甲基-4-((3-(三 氟甲基)苯基)碸基)四氫-2H-哌喃-2-基)-3-(甲基硫)-1H-吡唑(1g,2.09mmol,1.0eq)攪拌溶液於RT加入過硫酸氫鉀(3.211g,10.46mmol,5.0eq)並使該RM攪拌18h。以sat.aq.NaHCO3(100ml)鹼化該RM並以DCM(2x 150ml)萃取。以水(100ml)及鹽水(100ml)清洗該有機層，乾燥(Na2SO4)，過濾並在減壓下濃縮以得到標題化合物(0.78g,73%)。TLC系統：EtOAc-PE；1：1；Rf：0.25,m/z=511.0[M+H]+
步驟10：[順式消旋]2-[3-甲基碸基-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]碸基]-四氫-哌喃-2-基]-1H-吡唑-1-基]-乙醇(實施例4)
對DCM(20ml)中之[順式消旋]1-(2-甲氧基乙基)-5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)碸基)四氫-2H-哌喃-2-基)-3-(甲基碸基)-1H-吡唑(0.78g,1.52mmol,1.0eq)攪拌溶液於0℃加入DCM中之1M BCl3(4.5ml,4.5mmol,3.0eq)並使該混合物被溫熱至RT並攪拌16h。以冰水(30ml)淬滅該反應並以DCM(2 X 50ml)萃取。合併之有機層係經以水(60ml)、鹽水(60ml)清洗，乾燥(Na2SO4)並在減壓下濃縮以得到一剩餘物，其係經以急速層析法(矽膠；PE中之EtOAc；90：10→100：00)純化得到該標題化合物(0.4g,52%)。TLC系統：EtOAc-PE；7：3；Rf：0.35[順式消旋]2-[3-甲基碸基-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]碸基]-四氫-哌喃-2-基]-1H-吡唑-1-基]-乙醇係經掌性prep-SFC純化以獲得90mg之[順式-EN1]實施例4及100mg之[順式-EN2]實施例4。
[順式-EN1]實施例4-分析性SFC：掌性pak AD-H(250x4.6mm 5μm)30.22℃,3g/min,100bar,20%MeOH,Ret.Time 2.33min；m/z=497.0[M+H]+
[順式-EN2]實施例4-分析性SFC：掌性pak AD-H(250x4.6mm 5μm)30.22℃,3g/min,100bar,20%MeOH,Ret.Time3.57 min；m/z=497.0[M+H]+
3-(二氟甲基)-1-(甲氧基甲基)-5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)碸基)四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑(實施例5)
步驟1：3,5-二溴-1-(甲氧基甲基)-1H-吡唑
THF(200ml)中之3,5-二溴-1H-吡唑(25g,111.70mmol,1.0eq)溶液係於0℃被加入THF(100ml)中之NaH(60%；5.89g,245mmol,2.2eq)懸浮液。在加入氯甲基甲基醚(13.57ml,167.5mmol,1.5eq)前使該混合物攪拌1h。使該RM於0℃攪拌2h然後溫熱至RT並攪拌12h。以冷水(500ml)淬滅該混合物並以EtOAc(3x 200ml)萃取。以水(2x 200ml)及鹽水(200ml)清洗合併之有機層，乾燥(Na2SO4)，過濾並在減壓下濃縮以得到標題化合物(15g,51%)。
步驟2：3-溴-1-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-5-甲醛
於-78℃以iPrMgCl(1.0M,67.2ml,67.2mmol,1.2eq)處理THF(150ml)中之3,5-二溴-1-(甲氧基甲基)-1H-吡唑(15g,56.01mmol,1.0eq)攪拌溶液。在加入DMF(30.9ml,397mmol,7.0eq)前使該混合物攪拌30min並逐漸使其溫熱至室溫並攪拌14h。以aq NH4Cl(300ml)淬滅該RM並以EtOAc(3x 150ml)萃取。以水(2x 150ml)及鹽水(150ml)清洗合併之有機層，乾燥(Na2SO4)，過濾並在減壓下濃縮以得到標題化合物(16.0g)。
步驟3：2-(3-溴-1-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-5-基)四氫-2H-哌喃-4-基甲磺酸酯及2-(3-溴-1H-吡唑-5-基)四氫-2H-哌喃-4-基甲磺酸酯
於0℃以MsOH(36.4ml,585.1mmol,10.0eq)處理DCM(250ml)中之3-溴-1-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-5-甲醛(16.0g，原生，58.5mmol,1.0eq)攪拌溶液。該混合物係經攪拌10min且丁-3-烯-1-醇(4.8ml,58.5mmol,1.0eq)被加入。該RM被溫熱至RT並攪拌18h。以sat.aq.Na2CO3(150ml)淬滅該RM並以DCM(2x 200ml)萃取。合併之有機層係經以水(2x 150ml)及鹽水(150ml)清洗，乾燥(Na2SO4)，過濾並在減壓下濃縮以得到標題化合物(18g)。
步驟4：3-溴-5-(4-((3-(三氟甲基)苯基)硫)四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑及3-溴-1-(甲氧基甲基)-5-(4-((3-(三氟甲基)苯基)硫)四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑
以K2CO3(20.19g,146.3mmol,3.0eq)處理DMF(250ml)中之3-(三氟甲基)苯硫酚(17.3g,97.56mmol,2.0eq)攪拌溶液，於RT攪拌10分鐘。DMF(150ml)中之2-(3- 溴-1-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-5-基)四氫-2H-哌喃-4-基甲磺酸酯及2-(3-溴-1H-吡唑-5-基)四氫-2H-哌喃-4-基甲磺酸酯(18g,48.78mmol,1.0eq)溶液係被加入。使所得之RM加熱至50℃，攪拌6h，然後至RT並攪拌另外10h。在減壓下濃縮該RM且以水(500ml)稀釋該剩餘物並以EtOAc(3x 200ml)萃取。以水(2x 200ml)及鹽水(200ml)清洗合併之有機層，乾燥(Na2SO4)過濾並在減壓下濃縮。該原生化合物係經以急速層析法(矽膠；EtOAc-PE；20：80→30：70)純化得到該標題化合物(9g,2g，經3步驟)。
註：3-溴-5-(4-((3-(三氟甲基)苯基)硫)四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑係被轉換成3-溴-1-(甲氧基甲基)-5-(4-((3-(三氟甲基)苯基)硫)四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑(10g,60%)，其係使用步驟1所述之方法。
步驟5：3-溴-1-(甲氧基甲基)-5-(4-((3-(三氟甲基)苯基)碸基)四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑
水(50ml)中之過硫酸氫鉀(27.2g,88.8mmol,5.0eq)係於RT被加入至MeOH(150ml)中之3-溴-1-(甲氧基甲基)-5-(4-((3-(三氟甲基)苯基)硫)四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑(8g,17.7mmol,1.0eq)溶液並使該混合物攪拌18h。在該反應完成後，MeOH係在減壓下經蒸餾除去。藉由加入sat.aq.NaHCO3(200ml)鹼化該剩餘物並以EtOAc(3x 150ml)萃取。以水(2x 150ml)及鹽水(100ml)清洗該有機層，乾燥(Na2sO4)，過濾並在減壓下濃縮。該原生剩餘物係經以急速層析法(矽膠；EtOAc-PE；10：90→30：70)純化得到該標題化合物(6.5g,76%)。
步驟6：3-溴-1-(甲氧基甲基)-5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)碸基)四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑
THF(100ml)中之3-溴-1-(甲氧基甲基)-5-(4-((3-(三氟甲基)苯基)碸基)四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑(6.5g,13.48mmol1.0eq)溶液係被冷卻至-78℃並逐滴加入KOtBu(1M於THF,26.9ml,26.9mmol,2.0eq)。使該混合物攪拌30min並加入MeI(2.0ml,33.7mmol,2.5eq)。使所得之RM至RT並攪拌18h。然後以sat.aq.NH4Cl(200ml)及水(200ml)淬滅，並以EtOAc(3x 200ml)萃取。以水(2x 200ml)及鹽水(200ml)清洗合併之有機層，乾燥(Na2SO4)，過濾並在減壓下濃縮。急速層析法(矽膠；EtOAc-PE；15：85→30：70)純化後之該剩餘物得到標題之順式及反式消旋物。
[順式消旋]3-溴-1-(甲氧基甲基)-5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)碸基)四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑：3.5g(52%)；TLC系統：EtOAc-PE；1：1；Rf：0.50
[反式消旋]3-溴-1-(甲氧基甲基)-5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)碸基)四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑：1.5g；TLC系統：EtOAc-PE；1：1；Rf：0.60.
步驟7：[順式消旋]1-(甲氧基甲基)-5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)碸基)四氫-2H-哌喃-2-基)-3-乙烯基-1H-吡唑
DMF-H2O(150ml & 20ml)中之[順式消旋]3-溴-1-(甲氧基甲基)-5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)碸基)四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑(3.5g,7.05mmol,1.0 eq)、乙烯基三氟硼酸鉀(potassium vinyl triflouroborate)(3.7g,28.22mmol,4.0eq)及Cs2CO3(6.89g,21.15mmol,3.0eq)攪拌溶液係經以Ar脫氣20分鐘。然後加入PdCl2(dppf)2.DCM(575mg,0.705mmol,0.1eq)且使該混合物脫氣10min。使所得之RM加熱至120℃並攪拌16h。使該RM在減壓下濃縮，且以水(150ml)稀釋該剩餘物並以EtOAc(2x 150ml)萃取。以水(2x 100ml)及鹽水(100ml)清洗合併之有機萃取物，乾燥(Na2SO4)並在減壓下濃縮。該剩餘物係經以急速層析法(矽膠，EtOAc：PE；30：70→60：40)純化得到該標題化合物(2.5g,80%)。
步驟8：[順式消旋]1-(甲氧基甲基)-5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)碸基)四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-3-甲醛
於-20至0℃使臭氧氣體鼓泡經過丙酮-H2O(60ml & 4ml)中之[順式消旋]1-甲氧基甲基)-5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)碸基)四氫-2H-哌喃-2-基)-3-乙烯基-1H-吡唑(2.5g,6.03mmol,1.0eq)溶液30min。以水(100ml)稀釋該RM，並以EtOAc(3x 70ml)萃取。以水(2x 100ml)及鹽水(100ml)清洗合併之有機層，經無水Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮以得到標題化合物(1.5g)。
步驟9：[順式消旋]3-(二氟甲基)-1-(甲氧基甲基)-5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)碸基)四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑(實施例5)
DCM(25ml)中之[順式消旋]1-(甲氧基甲基)-5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)碸基)四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-3-甲醛(1.5g,3.36mmol,1.0eq)攪拌溶液係被冷 卻至-78℃並以DAST(1.7ml,13.4mml,4.0eq)處理。所得之RM被溫熱至RT並攪拌16h。該混合物係被冷卻至0°，以sat.aq.NaHCO3(30ml)淬滅並以EtOAc(2x 20ml)萃取。以水(2x 20ml)及鹽水(75ml)清洗合併之有機層，經無水Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。該剩餘物係經以急速層析法(矽膠，EtOAc-PE；30：70→60：40)純化，得到該標題化合物(700mg,30%經2步驟)。
[反式消旋]3-(二氟甲基)-1-(甲氧基甲基)-5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)碸基)四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑(實施例5)
對應之[反式消旋]1-甲氧基甲基)-5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)碸基)四氫-2H-哌喃-2-基)-3-乙烯基-1H-吡唑 同分異構物係類似步驟7起始自[反式消旋]3-溴-1-(甲氧基甲基)-5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)碸基)四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑(1.5g，見步驟6)製備。
實施例5之對應[反式消旋]同分異構物係類似步驟8 & 9起始自[反式消旋]1-甲氧基甲基)-5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)碸基)四氫-2H-哌喃-2-基)-3-乙烯基-1H-吡唑(見步驟7)製備。
3-[5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]碸基]-四氫-哌喃-2-基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]-丙-1-醇(實施例9)
步驟1：1-溴-3-(甲氧基甲氧基)丙烷
對DCM(60ml)中之3-溴丙-1-醇(2.0g,14.39mmol,1eq)溶液於0℃加入DIPEA(10.2ml,57.55mmol,4eq)及氯甲基甲基醚(5.5ml,71.94mmol,5.0eq)。使該RM於RT攪拌2h，以1N HCl(30ml)淬滅並以DCM(3x 40ml)萃取。以sat.aq.NaHCO3(50ml)、水(50ml)及鹽水(40ml)清洗合併之有機層，乾燥(Na2SO4)並在減壓下濃縮以得到標題化合物(1.8g,69%)。
步驟2：1-(3-(甲氧基甲氧基)丙基)-3-(三氟甲基)-5-(4-((3-(三氟甲基)苯基)碸基)四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑及1-(3-(甲氧基甲氧基)丙基)-5-(三氟甲基)-3-(4-((3-(三氟甲基)苯基)碸基)四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑
對MeCN(50ml)中之3-(三氟甲基)-5-(4-((3-(三氟甲基)苯基)碸基)四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑[步驟5產物，實施例19](1.5g,3.50mmol,1eq)溶液於0℃加入K2CO3(1.4g,10.51mmol,3eq)及1-溴-3-(甲氧基甲氧基)丙烷(1.2g,7.1mmol,2eq)。使該RM於RT攪拌16h，以冷水(80ml)淬滅並以EtOAc(3x 40ml)萃取。 以水(2x 50ml)及鹽水(50ml)清洗合併之有機萃取物，乾燥(Na2SO4)並在減壓下濃縮。該原生剩餘物係經以急速層析法(矽膠；EtOAc-PE；20：80→50：50)純化得到1-(3-甲氧基甲氧基)丙基)-3-(三氟甲基)-5-(4-((3-(三氟甲基)苯基)碸基)四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑及1-(3-(甲氧基甲氧基)丙基)-5-(三氟甲基)-3-(4-((3-(三氟甲基)苯基)碸基)四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑(1.0g,54%)之混合物。
步驟3：1-(3-(甲氧基甲氧基)丙基)-5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)碸基)四氫-2H-哌喃-2-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑及1-(3-甲氧基甲氧基)丙基)-3-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)碸基)四氫-2H-哌喃-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑
使THF(40ml)中之1-(3-甲氧基甲氧基)丙基)-3-(三氟甲基)-5-(4-((3-(三氟甲基)苯基)碸基)四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑及1-(3-(甲氧基甲氧基)丙基)-5-(三氟甲基)-3-(4-((3-(三氟甲基)苯基)碸基)四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑(1.0g,1.88mmol,1eq)混合物之溶液冷卻至-78℃並對其逐滴加入KOtBu(1M溶液in THF,4.0ml,3.8mmol,2.0eq)。使該RM攪拌30min然後加入甲基碘(0.3ml,4.7mmol,2.5eq)。該所得之混合物被溫熱至RT並攪拌16h。以aq.NH4Cl(15ml)及水(45ml)淬滅該RM並以EtOAc(3x 50ml)萃取。以水(60ml)及鹽水(50ml)清洗合併之有機萃取物，乾燥(Na2SO4)並在減壓下濃縮以得到1-(3-(甲氧基甲氧基)丙基)-5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)碸基)四氫-2H-哌喃-2-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑及1-(3-甲氧基甲氧基)丙基)-3-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)碸基)四氫-2H-哌喃-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑(1.0g)之混合物。
步驟4：[順式消旋]3-[5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]碸基]-四氫-哌喃-2-基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]-丙-1-醇(實施例9)及3-(3-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)碸基)四氫-2H-哌喃-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)丙-1-醇
對EtOH(15ml)中之1-(3-(甲氧基甲氧基)丙基)-5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)碸基)四氫-2H-哌喃-2-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑及1-(3-甲氧基甲氧基)丙基)-3-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)碸基)四氫-2H-哌喃-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑(1.0g,1.83mmol,1eq)混合物之溶液加入aq.HCl(4M；25ml)。該RM係被溫熱至60℃並攪拌2h。在該反應完成後，其係於0℃經以sat.aq.NaHCO3(100ml)淬滅，並以EtOAC(3x 40ml)萃取。以水(60ml)及鹽水(60ml)清洗該有機物，乾燥(Na2SO4)並在減壓下濃縮。該原生剩餘物係經以急速層析法(矽膠；EtOAc-PE；20：80→80：20)純化得到[順式消旋]3-[5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]碸基]-四氫-哌喃-2-基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]-丙-1-醇(實施例9)(110mg；12%)。TLC系統：EtOAc-pet-ether；3：2；Rf：0.25.NOE：照射OCH質子觀察SCCH 3 及NCH 2 之NOE。
也獲得3-(3-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)碸基)四氫-2H-哌喃-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)丙-1-醇(90mg；10%)。
[順式消旋]3-[5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]碸基]-四氫-哌喃-2-基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]-丙-1-醇係經掌性prep-SFC純化以獲得35mg之[順式-EN1]實施例9及35mg之[順式-EN2]實施例9。
[順式-EN1]實施例9-分析性SFC：Lux Amylose-2(250x4.6mm 5μm)30℃,3g/min,100bar,15%IPA,Ret.Time 2.89min；m/z=501.1[M+H]+
[順式-EN2]實施例9-分析性SFC：Lux Amylose-2(250x4.6mm 5μm)30℃,3g/min,100bar,15%IPA,Ret.Time 5.53min；m/z=501.1[M+H]+
1-(3-甲氧基丙基)-5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)碸基)四氫-2H-哌喃-2-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑(實施例10)
步驟1：乙基1-(3-甲氧基丙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-羧酸酯
對DMF(60ml)中之乙基3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-羧酸酯(2.0g,9.615mmol,1eq)溶液於0℃加入K2CO3(4.0g,28.845mmol,3eq)及1-溴3-甲氧基丙烷(3.0g,19.230mmol,2eq)。使該RM於RT攪拌16h，以冷水(40ml)淬滅並以EtOAc(3x 40ml)萃取。以水(2x 40ml)及鹽水(50ml)清洗合併之有機層，乾燥(Na2SO4)並在減壓下濃縮。該剩餘物係經以急速層析法(矽膠；EtOAc-PE；0：100→4：96)純化得到該標題化合物(2.0g,74%)。
步驟2：(1-(3-甲氧基丙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲醇
LiAlH4(1.0M in THF；21.505ml,21.505mmol,3eq)係於0°被逐滴加入至THF(50ml)中之乙基1-(3-甲氧基丙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-羧酸酯(2.0g,7.168mmol,1eq)溶液。使該RM於RT攪拌2h。以飽和NH4Cl溶液(100ml)於0℃小心地淬滅該RM並經矽藻土過濾。以EtOAc(3 x 50ml)萃取該濾液。以水(100ml)及鹽水(70ml)清洗合併之有機層，乾燥(Na2SO4)並濃縮以得到標題化合物(1.7g)。
步驟3：1-(3-甲氧基丙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醛
對1,2-二氯乙烷(60ml)中之(1-(3-甲氧基丙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲醇(1.7g,7.172mmol,1eq)溶液於RT加入MnO2(1.87g,21.518mmol,3eq)。該RM係被加熱至90℃並攪拌3h。在該反應完成後，該混合物係經矽藻土過濾並在減壓下濃縮該濾液以得到標題化合物(1.0g,61%經2步驟)。
步驟4：2-(1-(3-甲氧基丙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)四氫-2H-哌喃-4-基 甲磺酸酯
對DCM(30ml)中之1-(3-甲氧基丙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醛(1.0g,4.237mmol,1eq)溶液於0℃加入甲磺酸(4.0ml,42.37mmol,10eq)之後加入3-丁烯-1-醇(0.45ml,6.355mmol,1.5eq)。使該RM於RT攪拌16h。以冷飽和溶液aq.Na2CO3淬滅該混合物至pH~10，並以DCM(3x 30ml)萃取。以水(50ml)及鹽水(40ml)清洗合併之有機萃取物，乾燥(Na2SO4)並經由濃縮得到標題化合物。
步驟5：1-(3-甲氧基丙基)-3-(三氟甲基)-5-(4-((3-(三氟甲基)苯基)硫)四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑
對DMF(20ml)中之3-(三氟甲基)苯硫酚(1.0ml,7.122mmol,2.5eq)溶液加入K2CO3(1.17g,8.547mmol,3eq)之後加入DMF(20ml)中之2-(1-(3-甲氧基丙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)四氫-2H-哌喃-4-基 甲磺酸酯(1.1g,2.849mmol1eq)且該RM係被加熱至50℃並攪拌6h，然後於RT攪拌10h。在該反應完成後，以冷水(100ml)稀釋該混合物，以EtOAc(3x 35ml)萃取，以水(60ml)及鹽水(40ml)清洗，乾燥(Na2SO4)並在減壓下濃縮。該剩餘物係經以急速層析法(矽膠；EtOAc-PE；5：95→20：80)純化得到該標題化合物(700mg,35%經2步驟)。
步驟6：[順式消旋]1-(3-甲氧基丙基)-3-(三氟甲基)-5-(4-((3-(三氟甲基)苯基)碸基)四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑
水(15ml)中之過硫酸氫鉀(2.3g,7.47mmol,5eq)係於RT被加入至MeOH(45ml)中之1-(3-甲氧基丙基)-3-(三氟甲基)-5-(4-((3-(三氟甲基)苯基)硫)四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑(0.7g,1.495mmol,1eq)溶液並攪拌16h。在該反應完成後，MeOH係在減壓下經蒸餾除去且以水(30ml)及sat.aq.NaHCO3(until pH~8-9)稀釋該剩餘物。然後以EtOAc(3x 20ml)萃取，並以水(60ml)及鹽水(40ml)清洗該有機物，乾燥(Na2SO4)並濃縮以獲得原生產物，藉由急速層析法(矽膠；EtOAc-PE；10：90→35：65)得到該標題化合物(0.5g,66%)。TLC系統：EtOAc-PE；1：1；Rf：0.37
步驟7：[順式消旋]1-(3-甲氧基丙基)-5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)碸基)四氫-2H-哌喃-2-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑(實施例10)
對冷卻至-78℃之THF(60ml)中之1-(3-甲氧基丙基)-3-(三氟甲基)-5-(4-((3-(三氟甲基)苯基)碸基)四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑(.5g,1.00mmol,1eq)溶液逐滴加入KOtBu(THF中之1M溶液，2.0ml,2.0mmol,2.0eq)，在加入甲基碘(0.16ml,2.5mmol,2.5eq)前使該混合物攪拌30min。該RM被溫熱至RT並攪拌16h。以水(20ml)淬滅該混合物並以EtOAc(3 x 20ml)萃取。以水(60ml)及鹽水(40ml)清洗合併之有機層，乾燥(Na2SO4)並在減壓下濃縮。該剩餘物係經以急速層析法(矽膠；EtOAc-PE；20：80→40：60)純化得到該標題化合物(0.30g,58%)。TLC系統：EtoAc-PE；1：1；Rf：0.57；m/z=515.0[M+H]+；；以13C NMR & 2D NMR實驗確認區域化學
2-[5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]碸基]-四氫-哌喃-2-基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]-乙醯胺(實施例11)
步驟1：[順式消旋]2-[5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]碸基]-四氫-哌喃-2-基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]-乙醯胺(實施例11)
對MeCN(10ml)中之[順式消旋]5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)碸基)四氫-2H- 哌喃-2-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑[步驟8產物，實施例19](270mg,0.61mmol,1eq)攪拌溶液於RT加入K2CO3(252mg,1.83mmol,3eq)及2-溴乙醯胺(100mg,0.73mmol,1.2eq)。使該RM於80℃攪拌18h。使該RM冷卻至RT並以EtOAc(150ml)稀釋。以水(2x 50ml)及鹽水(50ml)清洗該有機物，乾燥(Na2SO4)，過濾並濃縮。以30%Et2O-戊烷研磨該剩餘物。以反相急速層析法進一步純化該原生產物以得到標題化合物(180mg,59%)。TLC系統：80%EtOAc-PE；R f ：0.31.NOE：照射OCH質子觀察SCCH 3 及NCH 2 之NOE。
[順式消旋]2-[5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]碸基]-四氫-哌喃-2-基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]-乙醯胺係經掌性prep-SFC純化以獲得38mg之[順式-EN1]實施例11及39mg之[順式-EN2]實施例11。
[順式-EN1]實施例11-分析性SFC：Lux Cellulose-2(250x4.6mm 5μm)30.2℃,3g/min,100bar,20%IPA,Ret.Time 5.45min；m/z=500.0[M+H]+
[順式-EN2]實施例11-分析性SFC：Lux Cellulose-2(250x4.6mm 5μm)29.9℃,3g/min,100bar,20%IPA,Ret.Time 6.52min；m/z=500.0[M+H]+
[1-[[5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]碸基]-四氫-哌喃-2-基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]-甲基]-環丙基]-胺(實施例15)
步驟1：(1-((三級丁氧羰基)胺基)環丙基)甲基 甲磺酸酯
對DCM(20ml)中之三級丁基(1-(羥基甲基)環丙基)氨基甲酸脂(800mg,4.27mmol,1eq)攪拌溶液於0℃加入Et3N(1.8ml,12.83mmol,3eq)及MsCl(0.5ml,6.40mmol,1.5eq)。使該RM於RT攪拌2h。以DCM(150ml)稀釋該RM，以水(2x 50ml)及鹽水(50ml)清洗，乾燥(Na2SO4)，過濾並濃縮以得到標題化合物(950mg,84%)。
步驟2：三級丁基(1-((5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)碸基)四氫-2H-哌喃-2-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)甲基)環丙基)氨基甲酸脂
對DMF(10ml)中之[順式消旋]5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)碸基)四氫-2H-哌喃-2-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑[步驟8產物，實施例19](500mg,1.13mmol,1eq)攪拌溶液於0℃加入KOtBu(THF中1M,2.2ml,2.26mmol,2eq)及(1-((三級丁氧基)胺基)環丙基)甲基甲磺酸酯(599mg,2.26mmol,2eq)。使該RM於100℃攪拌18h。使該RM冷卻至RT並以EtOAc(250ml)稀釋。以水(5x 50ml)及鹽水(50ml)清洗該有機物，乾燥(Na2SO4)，過濾並濃縮。以快速柱狀層析法(39%PE中之EtOAc)純化該剩餘物以得到標題化合物(330mg,47%)。
步驟3：[順式消旋][1-[[5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]碸基]-四氫-哌喃-2-基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]-甲基]-環丙基]-胺(實施例15)
對DCM(10ml)中之三級丁基(1-((5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)碸基)四氫-2H-哌喃-2-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)甲基)環丙基)氨基甲酸脂(330mg,0.54 mmol,1eq)攪拌溶液於0℃加入TFA(2ml)。使該RM於RT攪拌4h。使該RM倒入冰水(100ml)並使用sat.NaHCO3調整該混合物至PH~9。以DCM(3x 50ml)萃取該產物並以鹽水(50ml)清洗合併之有機層，乾燥(Na2SO4)，過濾並濃縮。以快速柱狀層析法(72%PE中之EtOAc)純化該剩餘物以得到標題化合物(36mg)。TLC系統：80%EtOAc-PE Rf：0.29.NOE：照射OCH質子觀察SCCH 3 及NCH 2 之NOE。
5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]碸基]-四氫-哌喃-2-基]-1-(氧環丁烷-3-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑(實施例17)
步驟1：[順式消旋]5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]碸基]-四氫-哌喃-2-基]-1-(氧環丁烷-3-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑(實施例17)
對DMF(10ml)中之[順式消旋]5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)碸基)四氫-2H-哌喃-2-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑[步驟8產物，實施例19](300mg,0.678mmol,1eq)攪拌溶液加入Cs2CO3(442mg,1.357mmol,2eq)及3-碘氧環丁烷(3-iodooxetane)(150mg,0.814mmol,1.2eq)，使該RM被加熱至100℃並攪拌16h。在該反應完成後，以水(100ml)稀釋該混合物並以EtOAc(3x 100ml)萃取。以水(3x 100ml)及鹽水(100ml)清洗該有機物，乾燥(Na2SO4)並在真空中濃縮以獲得原生產物，其係經以快速柱狀層析法(30%PE中之EtOAc)純化以得到標題 化合物(170mg,50%)。TLC系統：EtOAc-PE 1：1；Rf：0.36
[順式消旋]5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]碸基]-四氫-哌喃-2-基]-1-(氧環丁烷-3-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑係經掌性prep-SFC純化以獲得37mg之[順式-EN1]實施例17及31mg之[順式-EN2]實施例17。
[順式-EN1]實施例17-分析性SFC：Lux Cellulose-2(250x4.6mm 5μm)30℃,3g/min,100bar,10%IPA,Ret.Time 7.9min；m/z=499.0[M+H]+
[順式-EN2]實施例17-分析性SFC：Lux Cellulose-2(250x4.6mm 5μm)29.9℃,3g/min,100bar,10%IPA,Ret.Time 9.23min；m/z=499.0[M+H]+
1-(2-甲基碸基-乙基)-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]碸基]-四氫-哌喃-2-基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑(實施例19)
步驟1：(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲醇
對THF(30ml)中之乙基3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-羧酸酯(2g,9.615mmol,1eq)溶液於0℃分批經10min加入LiAlH4(1.09g,28.846mmol,3eq)。使該RM於RT攪拌2h。以sat Na2SO4(50ml)淬滅該RM且在減壓下移除大部分之溶劑。將殘餘物以水(100ml)稀釋並以EtOAc(3x 100ml)萃取。以鹽水(100ml)清洗合併之有機層，經乾燥(Na2SO4)並濃縮以得到標題化合物(1.5g,94%)。
步驟2：3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醛
對DME(17ml)中之(3-三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲醇(1.5g,9.036mmol,1eq)攪拌溶液於RT加入MnO2，使該RM於90℃維持16h。使該RM經矽藻土過濾。以DME(3x 100ml)及水(100ml)稀釋該濾液。以鹽水(100ml)清洗該有機物，乾燥(Na2SO4)並在減壓下蒸餾除去該溶劑。該原生產物係經以急速層析法(矽膠；EtOAc-PE；o：100→15：85)純化得到該標題化合物(1.2g,81%)。
步驟3：2-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)四氫-2H-哌喃-4-基 甲磺酸酯
甲磺酸(4.7ml,73.170mmol,10eq)係於0℃被加入至DCM(40ml)中之3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醛(1.2g,7.317mmol,1eq)溶液。丁-3-烯-1-醇(0.95ml,10.975mmol,1.5eq)係被加入並使該混合物於RT攪拌16h。以飽和Na2CO3溶液淬滅該RM並以DCM(3 x 100ml)萃取。以水(100ml)及鹽水(50ml)清洗該有機物，乾燥(Na2SO4)並在在減壓下蒸餾除去該溶劑以得到標題化合物(2.2g)。
步驟4：3-(三氟甲基)-5-(4-((3-(三氟甲基)苯基)硫)四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑
對DMF(35ml)中之3-氫硫酚(3-mercaptophenol)(1.9ml,14.012mmol,2eq)溶液加入K2CO3(1.9g,14.012mmol,2eq)及2-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)四氫-2H-哌喃-4-基 甲磺酸酯(2.2g,7.006mmol,1eq)。該RM係被加熱至50℃經16h。以冷水(100ml)稀釋該RM並以EtOAc(3x 100ml)萃取。以水(100ml)及鹽水(100ml)清洗該有機物，乾燥(Na2SO4)並在減壓下濃縮。該原生化合物係經以急速層析法(矽膠；EtOAc-PE(15：85)純化以得到標題化合物(1.8g,34%經2步驟)。
步驟5：3-(三氟甲基)-5-(4-((3-(三氟甲基)苯基)碸基)四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑
水(15ml)中之過硫酸氫鉀(5.5g,9.090mmol,2eq)溶液係於RT被加入至MeOH(22ml)中3-(三氟甲基)-5-(4-((3-(三氟甲基)苯基)硫)四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑(1.8g,4.545mmol,1eq)溶液。使該RM攪拌18h。在減壓下蒸餾除去McOH並以H2O(50ml)稀釋該剩餘物並以EtOAc(3x 50ml)萃取。以水(50ml)及鹽水(50ml)清洗該有機物，乾燥(Na2SO4)並濃縮以獲得原生產物，其係經以急速層析法(矽膠；EtOAc：PE；0：100→30：70)純化以得到標題化合物(1.6g,82%)。
步驟6：3-(三氟甲基)-5-(4-((3-(三氟甲基)苯基)碸基)四氫-2H-哌喃-2-基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑
對THF(40ml)中之3-(三氟甲基)-5-(4-((3-(三氟甲基)苯基)碸基)四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑(1.6g,3.738mmol,1eq)溶液於0℃經10min分批加入60%NaH(450 mg,11.214mmol,3eq)。使該RM於0℃攪拌30min。SEM-Cl(0.6ml,3.738mmol,1eq)於0°被逐滴加入並使該RM於RT攪拌16h。以冰水(50ml)淬滅該RM並以EtOAc(3x 100ml)萃取。以鹽水(100ml)清洗合併之有機層，乾燥(Na2SO4)並濃縮。該剩餘物係經以急速層析法(矽膠；EtOAc：PE；0：100→10：90)純化得到該標題化合物(1.2g,57%)。
步驟7：[順式消旋]5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)碸基)四氫-2H-哌喃-2-基)-3-(三氟甲基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑
THF(25ml)中之3-(三氟甲基)-5-(4-((3-(三氟甲基)苯基)碸基)四氫-2H-哌喃-2-基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑(1.2g,2.150mmol,1eq)溶液係被冷卻至-78℃並逐滴加入KOtBu(TH中1M,4.3ml,4.301mmol,2eq)。使該混合物攪拌30min然後加入甲基碘(0.3ml,5.376mmol,2.5eq)並將所得之RM溫熱至RT並攪拌16h。以水(50ml)淬滅該RM並以EtOAc(3x 100ml)萃取。以水(50ml)及鹽水(50ml)清洗合併之有機層，乾燥(Na2SO4)並濃縮。該剩餘物係經以急速層析法(矽膠；EtOAc：PE；0：100→10：90)純化得到該標題化合物(1g,81%)。TLC系統：EtOAc-PE；3：7；Rf：0.55。
步驟8：[順式消旋]5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)碸基)四氫-2H-哌喃-2-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑
對DCM(8ml)中之[順式消旋]5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)碸基)四氫-2H-哌 喃-2-基)-3-(三氟甲基)-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑(1g,1.748mmol,1eq)溶液，於0℃經5min加入TFA(8ml)。使該所得之混合物於RT攪拌2h。在減壓下濃縮該RM。將剩餘物以水溶液NaHCO3(pH-8)稀釋並以DCM(3x 100ml)萃取。以鹽水(50ml)清洗合併之有機萃取物，乾燥(無水Na2SO4)並在減壓下濃縮。該原生產物係經以柱狀層析法(矽膠；EtOAc：PE；0：100→20：80)純化以得到標題化合物(300mg,38%)。
步驟9：[順式消旋]1-(2-甲基碸基-乙基)-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]碸基]-四氫-哌喃-2-基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑(實施例19)
對MeCN(35ml)中之[順式消旋]5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)碸基)四氫-2H-哌喃-2-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑(300mg,0.6787mmol,1eq)溶液加入K2CO3(280mg,2.0361mmol,3eq)及1-溴-2-(甲基碸基)乙烷(152mg,0.814mmol,2eq)。該RM係被加熱至80℃經6h。以H2O(50ml)稀釋該混合物並以EtOAc(3x 50ml)萃取。以水(50ml)及鹽水(50ml)清洗該有機物，乾燥(Na2SO4)並濃縮以獲得原生產物，其係經以急速層析法(矽膠；EtOAc：PE；0：100→40：60)純化以得到標題化合物(300mg,80%)。TLC系統：EtOAc-PE；6：4；Rf：0.30。
[順式消旋]1-(2-甲基碸基-乙基)-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]碸基]-四氫-哌喃-2-基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑係經掌性prep-SFC純化以獲得52mg之[順式-EN1]實施例19及55mg之[順式-EN2]實施例19。
[順式-EN1]實施例19-分析性SFC：Lux Amylose-2(250x4.6mm 5μm)29.8℃,3 g/min,100bar,20%IPA,Ret.Time 2.49min；m/z=549.0[M+H]+
[順式-EN2]實施例19-分析性SFC：Lux Amylose-2(250x4.6mm 5μm)29.9℃,3g/min,100bar,20%IPA,Ret.Time 4.933min；m/z=549.0[M+H]+
實施例6及24、13、18及20
此等化合物 係由實施例19步驟8之產物獲得，其係如下詳述：
通常架構：
實施例19之步驟8之產物
實施例6及實施例24之合成係如下進行：
步驟1：[順式消旋]乙基2-甲基-2-(5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)碸基)四氫-2H-哌喃-2-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)丙酸酯及[順式消旋]乙基2-甲基-3-(5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)碸基)四氫-2H-哌喃-2-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)丙酸酯
對DMF(15ml)中之[順式消旋]5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)碸基)四氫-2H-哌喃-2-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑[步驟8，實施例19](0.9g,2.03mmol,1eq)及CS2CO3(1.32g,4.06mmol 2eq)溶液加入一部分之乙基2-溴-2-甲基丙酸酯(1.18g,6.09mmol,3eq)。該RM係被加熱至70℃，2h後將其他部分之乙基2-溴-2-甲基丙酸酯加入並持續加熱24h。以H2O(20ml)稀釋剩餘物並以EtOAc(3 X 10ml)萃取，以水(20ml)及鹽水(20ml)清洗，乾燥(Na2SO4)並濃縮以獲得原生產物，其係經以急速層析法(矽膠；100-200目，溶析液15-30%PE中之EtOAc)純化以得到混合物之標題化合物(0.3g)。
步驟2：[順式消旋]2-甲基-2-[5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]碸基]-四氫-哌喃-2-基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]-丙-1-醇(實施例6)及[順式消旋]2-甲基-3-[5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]碸基]-四氫-哌喃-2-基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]-丙-1-醇(實施例24)
對來自先前步驟之產物混合物在THF(10ml)中之溶液(0.3g,0.53mmol,1eq)於-30℃經10min分批加入LiAlH4(THF中1M,1.61ml,1.618mmol,3eq)。使該RM於0℃攪拌3h。以sat Na2SO4(5ml)淬滅該混合物，在減壓下移除大部分之溶劑。以水(20ml)稀釋剩餘物並以EtOAc(3 x 10ml)萃取。以鹽水(20ml)清洗合併之有機層，乾燥(Na2SO4)並濃縮以得到原生產物，其係經柱狀層析法(矽膠；100-200目，溶析液25-30%PE中之EtOAc)得到[順式消旋]2-甲基-2-[5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]碸基]-四氫-哌喃-2-基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]-丙-1-醇(實施例6)(145mg，經2步驟14%)[NOE：照射OCH質子觀察SCCH 3 及NC(CH 3 ) 2 之NOE]及[順式消旋]2-甲基-3-[5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]碸基]-四氫-哌喃-2-基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]-丙-1-醇(實施例24)(在prep-HPLC純化後25mg)。
[順式消旋]2-甲基-2-[5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]碸基]-四氫-哌喃-2-基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]-丙-1-醇係經掌性prep-SFC純化以獲得45mg之[順式-EN1]實施例6及46mg之[順式-EN2]實施例6。
[順式-EN1]實施例6-分析性HPLC：Chiralpak AD-H(250x4.6mm 5μm)，正己 烷：EtOH(85：15),1ml/min,Ret.Time 6.309min；m/z=515.0[M+H]+
[順式-EN2]實施例6-分析性HPLC：Chiralpak AD-H(250x4.6mm 5μm)，正己烷：EtOH(85：15),1ml/min,Ret.Time 8.924min；m/z=515.0[M+H]+
實施例13 之合成係如下進行：
2,2-二甲基-3-[5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]碸基]-四氫-哌喃-2-基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]-丙醯胺(實施例13)：
製備1-溴-2-異氰基-2-甲基丙烷
異丁腈(27.0g,390mmol)係於-78℃被加入至LDA溶液(THF中292mL,2M)。使該RM於-78℃攪拌1h。於-78℃對該RM加入1,2-二溴甲烷(202g,1170mmol)溶液並使該所得之混合物於RT攪拌16h。該RM係被冷卻至-70℃並以飽和氯化銨溶液淬滅。然後以EtOAc(3 x 150ml)萃取並以鹽水清洗合併之有機層並經無水Na2SO4乾燥。在減壓下蒸除該溶劑以獲得原生產物，其係經以高真空蒸餾(80℃/0.1mm Hg)純化以得到3-溴-2,2-二甲基丙腈(7g)。
步驟1：[順式消旋]2,2-二甲基-3-(5-(4-甲基-4-(3-(三氟甲基)苯基碸基)四氫-2H-哌 喃-2-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)丙腈
對DMF(5mL)中之[順式消旋]5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)碸基)四氫-2H-哌喃-2-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑[步驟8，實施例19](0.40g,0.904mmol)及Cs2CO3(0.590g,1.809mmol)攪拌懸浮液於RT加入3-溴2,2-二甲基丙腈(0.293g,1.809mmol)。使該RM於110℃攪拌16h。該RM係被冷卻至RT，以EtOAc(50ml)稀釋，並以水(2 x 30ml)及鹽水(50ml)清洗。該有機物係經無水Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮該溶劑。該原生產物係經以柱狀層析法(矽膠100-200目，30%PE中之EtOAc)純化以得到[順式消旋]2,2-二甲基-3-(5-(4-甲基-4-(3-(三氟甲基)苯基碸基)四氫-2H-哌喃-2-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)丙腈(0.21g)。TLC系統：50%EtOAc-PE；Rf：0.3。
步驟2：[順式消旋]2,2-二甲基-3-[5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]碸基]-四氫-哌喃-2-基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]-丙醯胺(實施例13)：
對DMSO(3ml)中之2,2-二甲基-3-(5-(4-甲基-4-(3-(三氟甲基)苯基碸基)四氫-2H-哌喃-2-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)丙腈(0.21g,0.401mmol)攪拌溶液於0℃加入KOH(0.067g,1.204mmol)及H2O2(30%水溶液)(0.5ml)。使該RM於RT攪拌2h。該混合物係經過濾以得到標題化合物(0.12g,54%)。TLC系統：80%EtOAc-PE；Rf：0.3。
[順式消旋]2,2-二甲基-3-[5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]碸基]-四氫-哌喃-2-基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]-丙醯胺係經掌性prep-SFC純化以獲得20mg之 [順式-EN1]實施例13及20mg之[順式-EN2]實施例13。
[順式-EN1]實施例13-分析性HPLC：Chiralpak ADH(250x4.6mm 5μm)，正己烷：EtOH(70：30),1ml/min,Ret.Time 5.649min；m/z=542.1[M+H]+；1H NMR ( CDCl3)：δ 8.16(s,1H),8.10(d,1H),7.97-7.96(d,1H),7.79-7.76(t,1H),6.47(s,1H),5.74(br s,1H),5.15(br s,1H),4.78-4.76(d,1H),4.54-4.51(d,1H),4.12-4.05(m,2H),3.77-3.73(m,1H),2.39-2.28(m,2H),1.86-1.84(m,1H),1.57-1.48(m,4H),1.36(m,3H),1.28(m,3H)。
[順式-EN2]實施例13-分析性HPLC：Chiralpak ADH(250x4.6mm 5μm)，正己烷：EtOH(70：30),1ml/min,Ret.Time 9.923min；m/z=542.1[M+H]+；1H NMR ( CDCl3)：δ 8.16(s,1H)，8.10(d,1H),7.97-7.96(d,1H),7.79-7.76(t,1H),6.47(s,1H),5.75(br s,1H),5.17(br s,1H),4.78-4.76(d,1H),4.54-4.51(d,1H),4.12-4.05(m,2H),3.78-3.73(m,1H),2.39-2.28(m,2H),1.87-1.84(m,1H),1.51-1.48(m,4H),1.36(m,3H),1.28(m,3H)。
實施例18 之合成係如下進行：
步驟1：[順式消旋]5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)碸基)四氫-2H-哌喃-2-基)-1-((甲基硫)甲基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑及[順式消旋]3-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)碸基)四氫-2H-哌喃-2-基)-1-((甲基硫)甲基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑
對乙腈(35ml)中之[順式消旋]5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)碸基)四氫-2H-哌喃-2-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑[步驟8，實施例19](300mg,0.6787mmol,1eq) 溶液加入K2CO3(280mg,2.0361mmol 3eq)及(氯甲基)(甲基)硫烷(78mg,0.814mmol,1.2eq)。該RM係被加熱至80℃經6h。以水(50ml)稀釋該混合物並以EtOAc(3 X 50ml)萃取，以水(50ml)及鹽水(50ml)清洗，乾燥(Na2SO4)並濃縮以得到該原生化合物，其係經以急速層析法(矽膠；EtOAc：PE；0：100→15：75)純化以得到標題化合物之混合物(250mg,73%)。
步驟2：[順式消旋]1-(甲基碸基-甲基)-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]碸基]-四氫-哌喃-2-基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑(實施例18)及3-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)碸基)四氫-2H-哌喃-2-基)-1-((甲基碸基)甲基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑
水(5ml)中之過硫酸氫鉀(611mg,0.996mmol,2eq)溶液係於RT被加入至來自先前步驟之產物混合物在MeOH(14ml)中之溶液(250mg,0.498mmol,1eq)並使該RM攪拌16h。MeOH係在減壓下經蒸餾除去且以H2O(100ml)稀釋該剩餘物並以EtOAc(3 X 50ml)萃取。以aq NaHCO3(50ml)、水(50ml)及鹽水(50ml)清洗該有機物，乾燥(Na2SO4)並濃縮以得到該原生化合物，其係經以急速層析法(矽膠；EtOAc：PE；0：100→30：70)純化以得到[順式消旋]1-(甲基碸基-甲基)-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]碸基]-四氫-哌喃-2-基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑(實施例18)(65mg,24%)。TLC系統：EtOAc-PE；4：6；Rf：0.65。也獲得3-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)碸基)四氫-2H-哌喃-2-基)-1-((甲基碸基)甲基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑(52mg,19%)。
[順式消旋]實施例18-m/z=535.0[M+H]+
實施例20 之合成係如下進行：
步驟1：[順式消旋]3-[5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]碸基]-四氫-哌喃-2-基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]-硫環丁烷-1,1-二氧化物(實施例20)
對乙腈(25ml)中之[順式消旋]5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)碸基)四氫-2H-哌喃-2-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑[步驟8，實施例19](300mg,0.6787mmol,1eq)溶液加入K2CO3(280mg,2.0361mmol 3eq)及3-溴硫環丁烷1,1-二氧化物(150mg,0.814mmol,1.2eq)。該RM係被加熱至80℃經6h。以H2O(50ml)稀釋該RM並以EtOAc(3 X 50ml)萃取。以水(50ml)及鹽水(50ml)清洗該有機物，乾燥(Na2SO4)並濃縮以獲得原生產物，其係經以急速層析法(矽膠；EtOAc：PE；0：100→40：60)純化以得到標題化合物(200mg,54%)。TLC系統：EtOAc-PE；6：4；Rf：0.55。
[順式消旋]3-[5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]碸基]-四氫-哌喃-2-基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]-硫環丁烷-1,1-二氧化物係經掌性prep-SFC純化以獲得50mg之[順式-EN1]實施例20及60mg之[順式-EN2]實施例20。
[順式-EN1]實施例20-分析性SFC：Chiralcel OJ-H(250x4.6mm 5μm)30.1℃,3g/min,100bar,10%MeOH,Ret.Time 4.18min；m/z=547.0[M+H]+
[順式-EN2]實施例20-分析性SFC：Chiralcel OJ-H(250x4.6mm 5μm)30.1℃,3g/min,100bar,10%MeOH,Ret.Time 6.32min；m/z=547.0[M+H]+
此外，實施例20在理論上也可以自實施例19步驟8之產物合成，其係藉由使該產物與t-BuOK及3-溴硫環丁烷1,1-二氧化物於照射下(μλ)反應，其係在N-甲基吡咯烷酮(NMP)中。
實施例21、25、26、28及29之合成係如下文所述進行：
1-(甲氧基甲基)-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]碸基]-四氫-哌喃-2-基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑(實施例21)：
實施例21可藉由類似上述之製程獲得。
實施例21 之合成係如下進行：
步驟1：乙基1-(甲氧基甲基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-羧酸酯
對DMF(50ml)中之乙基3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-羧酸酯(2.0g,9.615mmol,1eq)攪拌溶液於0℃加入K2CO3(3.9g,28.845mmol,3eq)及MOM-Cl(1.5ml 19.230mmol 2eq)。使該反應混合物於RT攪拌16h，以冷水(60ml)淬滅並以EtOAc(3 x 50ml)萃取。以水(2 x 50ml)、鹽水(60ml)清洗合併之有機層，乾燥(Na2SO4)並在減壓下濃縮。該原生剩餘物係經以急速層析法(矽膠；EtOAc-PE；0：100→4：96)純化得到該標題化合物(2.0g,82%)。
步驟2：(1-(甲氧基甲基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲醇
LiAlH4(THF中1.0M；23.80ml,23.80mmol,3eq)於0℃被逐滴加入至THF(40ml)中之乙基1-(甲氧基甲基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-羧酸酯(2.0g,7.93mmol,1eq)溶液。使該反應混合物於RT攪拌2h。以飽和NH4Cl溶液(45ml)於0℃小心地淬滅該混合物並經矽藻土床過濾。以EtOAc(3x 50ml)萃取該濾液。以水(70ml)及鹽水(50ml)清洗合併之有機層，乾燥(Na2SO4)並濃縮以得到標題化合物(1.40g 84%)。
步驟3：1-(甲氧基甲基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醛
對1,2-二氯乙烷(25ml)中之(1-(甲氧基甲基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲醇(1.40g,6.603mmol,1eq)溶液於RT加入MnO2(1.72g,19.81mmol,3eq)並使該混合物於90℃攪拌3h。在該反應完成後，該混合物係經矽藻土床過濾並在減壓下濃縮以得到標題化合物(1.2g)。
步驟4：2-(1-(甲氧基甲基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)四氫-2H-哌喃-4-基 甲磺酸酯
對DCM(20ml)中之1-(甲氧基甲基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醛(1.0g,4.76mmol,1eq)溶液於0℃加入3-丁烯-1-醇(0.6ml,7.14mmol,1.5eq)及甲磺酸(1.5ml,23.809mmol,5eq)並使該RM於RT攪拌16h。以aq.Na2CO3冷飽和溶液淬滅該混合物至pH~10，並以DCM(3 x 20ml)萃取。以水(40ml)及鹽水(30ml)清洗合併之有機層，乾燥(Na2SO4)並經由濃縮得到該標題化合物(1.2g)。
步驟5：1-(甲氧基甲基)-3-(三氟甲基)-5-(4-((3-(三氟甲基)苯基)硫)四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑
對DMF(30ml)中之3-(三氟甲基)苯硫酚(0.8ml,5.58mmol,2eq)溶液加入K2CO3(1.15g,8.37mmol,3eq)之後加入DMF(20ml)中之2-(1-(甲氧基甲基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)四氫-2H-哌喃-4-基 甲磺酸酯(1.0g,2.79mmol,1eq)。該反應混合物係被加熱至50℃並攪拌6h。於RT持續攪拌10h。在反應完成後，以冷水(40ml)稀釋該混合物，以EtOAc(3x20ml)萃取，以水(45ml)及鹽水(30ml)清洗，乾燥(Na2SO4)並在減壓下濃縮。該原生剩餘物係經以急速層析法(矽膠；EtOAc-PE；5：95→20：80)純化得到該標題化合物(0.8g,28%經3步驟)。
步驟6：1-(甲氧基甲基)-3-(三氟甲基)-5-(4-((3-(三氟甲基)苯基)碸基)四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑
水(10ml)中之過硫酸氫鉀(1.67g,5.45mmol,3eq)係於RT被加入至甲醇(15ml) 中之1-(甲氧基甲基)-3-(三氟甲基)-5-(4-((3-(三氟甲基)苯基)硫)四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑(0.8g,1.818mmol,1eq)溶液並使該混合物攪拌16h。在該反應完成後，在減壓下經蒸餾除去甲醇且以水(40ml)及sat.aq.NaHCO3稀釋該剩餘物(至pH~8-9)。然後以EtOAc(3 x 20ml)萃取該混合物，以水(40ml)及鹽水(30ml)清洗，乾燥(Na2SO4)並濃縮以得到該原生化合物，其係經急速層析法(矽膠；EtOAc-PE；10：90→35：65)得到該標題化合物(650mg,76%)。
步驟7：[順式消旋]1-(甲氧基甲基)-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]碸基]-四氫-哌喃-2-基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑(實施例21)：
對THF(30ml)中之1-(甲氧基甲基)-3-(三氟甲基)-5-(4-((3-(三氟甲基)苯基)碸基)四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑(0.650g,1.377mmol,1eq)溶液於-78℃逐滴加入t-BuOK(THF中1M溶液，2.75ml,2.75mmol,2.0eq)。在加入甲基碘(0.3ml,3.44mmol,2.5eq)前使該RM攪拌30min。該所得之混合物係被溫熱至RT並攪拌16h。以水(30ml)淬滅該RM並以EtOAc(3x 20ml)萃取。以水(40ml)及鹽水(30ml)清洗合併之有機層，乾燥(Na2SO4)並在減壓下濃縮。該原生剩餘物係經以急速層析法(矽膠；EtOAc-PE；20：80→40：60)純化得到該標題化合物(0.170g,25%)。TLC系統：EtOAc-PE；1：1；Rf：0.40。
[順式消旋]1-(甲氧基甲基)-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]碸基]-四氫-哌喃-2-基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑係經掌性prep-SFC純化以獲得38mg之[順式-EN1]實施例21及38mg之[順式-EN2]實施例21。
[順式-EN1]實施例21-分析性SFC：Chiralpak AD-H(250x4.6mm 5μm)29.8℃,3g/min,100bar,10%MeOH,Ret.Time1.77min；m/z=487.0[M+H]+
[順式-EN2]實施例21-分析性SFC：Chiralpak AD-H(250x4.6mm 5μm)30.6℃,3g/min,100bar,10%MeOH,Ret.Time 2.61min；m/z=487.0[M+H]+
2-[3-(二氟-甲基碸基)-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]碸基]-四氫-哌喃-2-基]-1H-吡唑-1-基]-乙醇(實施例25)：
步驟1：3-((4-甲氧基芣基)硫)-1-(2-甲氧基乙基)-5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)碸基)四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑
對1,4-二噁烷(20ml)中之3-溴-1-(2-甲氧基乙基)-5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)碸基)四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑[步驟7，實施例4及23](2g,3.92mmol,1eq)及DIPEA(4.53ml,27.4mmol,7eq)溶液加入PMB-SH(0.8ml,5.88mmol,1.5eq)。使該混合物以氬氣脫氣15min，加入4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(158mg,0.274mmol,0.07eq)之後加入Pd2(dba)3(251mg,0.274mmol,0.07eq)，再次以氬氣脫氣15min。使所得之RM於100℃氬氣下攪拌16h。使該混合物經以矽 藻土床過濾並濃縮該濾液。該原生產物係經以快速柱狀層析法(0-25%PE中之EtOAc)純化得到該標題化合物(1.6g,70%)。
步驟2：3-((二氟甲基)硫)-1-(2-甲氧基乙基)-5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)碸基)四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑
苯甲醚(1.6ml)中之3-((4-甲氧基芐基)硫)-1-(2-甲氧基乙基)-5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)碸基)四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑(1.6g,2.73mmol,1eq)及TFA(4ml)混合物係於100℃攪拌18h。在使該剩餘物冷卻至0℃前濃縮該RM，以固態K2CO3(至pH~10)淬滅。隨即加入DMF(5ml)，於100℃在氟利昂氣體環境下使該RM攪拌8h之前。以水(50ml)稀釋該RM並以EtOAc(3 x 50ml)萃取。以水(2 x 50ml)及鹽水(50ml)清洗合併之有機層然後乾燥(Na2SO4)並濃縮。該原生產物係經以快速柱狀層析法(0-100%PE中之EtOAc)純化以得到標題化合物(0.5g)。
步驟3：3-((二氟甲基)碸基)-1-(2-甲氧基乙基)-5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)碸基)四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑
對CHCl3(10ml)中之3-((二氟甲基)硫)-1-(2-甲氧基乙基)-5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)碸基)四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑(0.5g,0.97mmol,1eq)溶液於0℃加入m-CPBA(0.5g,2.91mmol,3eq)。然後使該RM於RT攪拌48h。以TLC監測反應進行。使該RM通過矽藻土，以20ml NaHCO3-溶液清洗該有機層。以DCM(2 x 30ml)萃取該水性層。然後以鹽水(20ml)清洗該有機層，乾燥(Na2SO4)並濃縮以得到該原生產物，其係經以柱狀層析法(矽膠；100-200目，25-35%PE中之EtOAc)純化以得到標題化合物(0.35g,23%經3步驟)。
步驟4：[順式消旋]2-[3-(二氟-甲基碸基)-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]碸基]-四氫-哌喃-2-基]-1H-吡唑-1-基]-乙醇(實施例25)
對DCM(10ml)中之3-((二氟甲基)碸基)-1-(2-甲氧基乙基)-5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)碸基)四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑(0.25g,0.45mmol,1.0eq)攪拌溶液於0℃加入DCM中之1M BCl3(1.83ml,1.83mmol,3.0eq)。該RM於RT攪拌16h。以冷甲醇(20ml)淬滅該RM，並在減壓下濃縮。以水(20ml)稀釋該RM並以DCM(2 X 20ml)萃取。以水(20ml)及鹽水(20ml)清洗合併之有機層，乾燥(Na2SO4)並在減壓下濃縮以得到該原生產物，其係經以急速層析法(矽膠；PE中之EtOAc；60：40→80：20)純化得到該標題化合物(0.1g,42%)。TLC系統：EtOAc-PE；6：4；Rf：0.35。
[順式消旋]2-[3-(二氟-甲基碸基)-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]碸基]-四氫-哌喃-2-基]-1H-吡唑-1-基]-乙醇係經掌性prep-SFC純化以獲得48mg之[順式-EN1]實施例25及49mg之[順式-EN2]實施例25。
[順式-EN1]實施例25-分析性SFC：Chiralcel OJ-H(250x4.6mm 5μm)29.9℃,3g/min,100bar,10%MeOH,Ret.Time 4.16min；m/z=533.0[M+H]+
[順式-EN2]實施例25-分析性SFC：Chiralcel OJ-H(250x4.6mm 5μm)30.1℃,3 g/min,100bar,10%MeOH,Ret.Time 6.23min；m/z=533.0[M+H]+
2-甲基-2-[5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]碸基]-四氫-哌喃-2-基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]-丙醯胺(實施例26)：
步驟1：[順式消旋]2-甲基-2-[5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]碸基]-四氫-哌喃-2-基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]-丙醯胺(實施例26)及[順式消旋]2-甲基-2-(3-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)碸基)四氫-2H-哌喃-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)丙醯胺
對DMF(5ml)中之[順式消旋]5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)碸基)四氫-2H-哌喃-2-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑[步驟8，實施例19](0.40g,0.904mmol)攪拌溶液於RT加入CS2CO3(883mg,2.714mmol)及2-溴-2-甲基丙醯胺(300mg,1.809mmol)。使該RM於100℃攪拌16h。該混合物係被冷卻至RT，以EtOAc(50ml)稀釋並以水(2 x 20ml)及鹽水溶液(50mL)清洗。該有機物係經以無水Na2SO4乾燥，過濾並使該溶劑經在減壓下濃縮以獲得原生產物。此係經以RP prep HPLC純化以得到標題化合物(160mg)。TLC系統：50%EtOAc-PE；Rf：0.3。也獲得[順式消旋]2-甲基-2-(3-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)碸基)四氫-2H-哌喃-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)丙醯胺(20mg)[NOE：照射OCH質子觀察 SCCH 3 而非NC(CH 3 ) 2 之NOE]。
[順式消旋]2-甲基-2-[5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]碸基]-四氫-哌喃-2-基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]-丙醯胺係經掌性prep-SFC純化以獲得48mg之[順式-EN1]實施例26及40mg之[順式-EN2]實施例26。
[順式-EN1]實施例26-分析性HPLC：Chiralpak IA(250x4.6mm 5μm)，正己烷：IPA(85：15),1ml/min,Ret.Time 5.802min；m/z=528.0[M+H]+；1H NMR(CDCl3)：δ 8.14(s,1H),8.08(d,1H),7.98(d,1H),7.79-7.76(t,1H),6.68(s,1H),5.25-5.20(m,2H),4.56-4.53(m 1H),4.06-4.03(m,1H),3.61-3.56(m,1H),2.40-2.31(m,2H),1.87-1.83(m,7H),1.48-1.43(m,4H).
[順式-EN2]實施例26-分析性HPLC：Chiralpak IA(250x4.6mm 5μm)，正己烷：IPA(85：15),1ml/min,Ret.Time 7.756min；m/z=528.0[M+H]+,1H NMR ( CDCl3)：δ 8.14(s,1H),8.08(d,1H),7.98(d,1H),7.79-7.76(t,1H),6.68(s,1H),5.26-5.20(m,2H),4.56-4.53(m 1H),4.06-4.03(m,1H),3.61-3.56(m,1H),2.40-2.30(m,2H),1.87-1.83(m,7H),1.48-1.43(m,4H).NOE：照射OCH質子觀察SCCH 3 及NC(CH 3 ) 2 之NOE。
N,N-二甲基-2-[5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]碸基]-四氫-哌喃-2-基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]-乙醯胺(實施例28)：
步驟1：[順式消旋]N,N-二甲基-2-[5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]碸基]-四氫-哌喃-2-基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]-乙醯胺(實施例28)及[順式消旋]N,N-二甲基-2-(3-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)碸基)四氫-2H-哌喃-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺：
對DMF(5ml)中之[順式消旋]5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)碸基)四氫-2H-哌喃-2-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑[步驟8，實施例19](0.40g,0.904mmol)攪拌溶液於RT加入K2CO3(0.374g,2.71mmol)及2-溴-N,N-二甲基乙醯胺(0.30g,1.808mmol)。使該RM於100℃攪拌16h。該混合物係被冷卻至RT並以EtOAc(50ml)稀釋。以EtOAc萃取該產物。以水(2 x 20ml)及鹽水(50ml)清洗該有機層，並經以無水Na2SO4乾燥。過濾該有機物並使該溶劑經在減壓下濃縮。該原生產物係經以RP-HPLC(X-BRIDGE-C18；H2O中之碳酸氫銨：MeCN(0：60→11：60)；流速：25ml/min)純化以得到[順式消旋]N,N-二甲基-2-[5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]碸基]-四氫-哌喃-2-基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]-乙醯胺(實施例28)(160mg)。TLC系統：50%EtOAc-PE；Rf：0.3。也獲得[順式消旋]N,N-二甲基-2-(3-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)碸基)四氫-2H-哌喃-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺(20mg)。
[順式消旋]N,N-二甲基-2-[5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]碸基]-四氫-哌喃-2-基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]-乙醯胺係經掌性prep-SFC純化以獲得55mg之[順式-EN1]實施例28及50mg之[順式-EN2]實施例28。
[順式-EN1]實施例28-分析性HPLC：Chiralpak IC(250x4.6mm 5μm)，正己烷： EtOH(70：30),1ml/min,Ret.Time 5.437min；m/z=528.2[M+H]+
[順式-EN2]實施例28-分析性HPLC：Chiralpak IC(250x4.6mm 5μm)，正己烷：EtOH(70：30),1ml/min,Ret.Time 6.467min；m/z=528.1[M+H]+
N-甲基-2-[5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]碸基]-四氫-哌喃-2-基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]-乙醯胺(實施例29)：
步驟1：[順式消旋]N-甲基-2-[5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]碸基]-四氫-哌喃-2-基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]-乙醯胺(實施例29)及[順式消旋]N-甲基-2-(3-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)碸基)四氫-2H-哌喃-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺：
對DMF(5ml)中之[順式消旋]5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)碸基)四氫-2H-哌喃-2-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑[步驟8，實施例19](0.40g,0.904mmol)攪拌溶液於RT加入K2CO3(0.374g,2.71mmol)及2-溴-N-甲基乙醯胺(0.275g,1.809mmol)。使該RM於110℃攪拌16h。該混合物係被冷卻至RT及以EtOAc(50ml)稀釋。以EtOAc萃取該產物。以水(2 x 20ml)及鹽水(50ml)清洗該有機層，經以無水Na2SO4乾燥。其係經過濾並使該溶劑在減壓下濃縮。該原生產物係經以RP-HPLC(X-BRIDGE-C18；H2O中之碳酸氫銨：MeCN(0：50→12：50)；流速：25 ml/min)純化以得到[順式消旋]N-甲基-2-[5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]碸基]-四氫-哌喃-2-基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]-乙醯胺(實施例29)(140mg)。TLC系統：50%EtOAc-PE；Rf：0.3。也獲得[順式消旋]N-甲基-2-(3-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)碸基)四氫-2H-哌喃-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺(15mg)。
[順式消旋]N-甲基-2-[5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]碸基]-四氫-哌喃-2-基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]-乙醯胺係經掌性prep-SFC純化以獲得60mg之[順式-EN1]實施例29及48mg之[順式-EN2]實施例29。
[順式-EN1]實施例29-分析性SFC：Lux Amylose-2(250x4.6mm 5μm)29.9℃,3g/min,100bar,10%EtOH,Ret.Time 3.66min；m/z=514.1[M+H]+；1H NMR ( CDCl3)：δ 8.16(s,1H),8.11-8.09(d,1H),7.98-7.97(d,1H),7.80-7.77(t,1H),6.53(s,1H),5.82(br s,1H),4.95-4.78(m,2H),4.59-4.56(m,1H),4.10-4.06(m,1H),3.71-3.66(m,1H),2.80-2.79(d,3H),2.48-2.43(m,1H),2.34-2.33(m,1H),1.99-1.95(m,1H),1.54-1.47(m,4H).
[順式-EN2]實施例29-分析性SFC：Lux Amylose-2(250x4.6mm 5μm)30.2℃,3g/min,100bar,10%EtOH,Ret.Time 4.81min；m/z=514.1[M+H]+；1H NMR ( CDCl3)：δ 8.16(s,1H),8.11-8.09(d,1H),7.98-7.97(d,1H),7.80-7.77(t,1H),6.53(s,1H),5.83(br s,1H),4.95-4.78(m,2H),4.59-4.56(m,1H),4.10-4.06(m,1H),3.71-3.66(m,1H),2.80-2.79(d,3H),2.48-2.43(m,1H),2.36-2.30(m,1H),1.98-1.96(m,1H),1.54-1.47(m,4H).
假設實施例(Prophetic example)：實施例1、8、12、14及22 以下化合物可由實施例19步驟8之產物獲得，其係藉由該領域技術人士已知之傳統烷基化製程：
1 [5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]碸基]-四氫-哌喃-2-基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]-甲醇
8 3-[[5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]碸基]-四氫-哌喃-2-基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]-甲基]-氧環丁烷-3-醇
12 3-[5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]碸基]-四氫-哌喃-2-基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]-丙醯胺
14 二甲基-[2-[5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]碸基]-四氫-哌喃-2-基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]-乙基]-胺
22 1-[2-[5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]碸基]-四氫-哌喃-2-基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]-乙基]-吡咯烷-2-酮
假設實施例7及16(進行步驟1至7；步驟8至14為假設)：2-甲基-2-[3-甲基碸基-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]碸基]-四氫-哌喃-2-基]-1H-吡唑-1-基]-丙-1-醇(實施例7)及[1-[[3-甲基碸基-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]碸基]-四氫-哌喃-2-基]-1H-吡唑-1-基]-甲基]-環丙基]-胺(實施例16)：
步驟1：3,5-二溴-1H-吡唑
於-78℃對THF(300ml)中之3,4,5-三溴-1H-吡唑(25g,81.96mmol,1.0eq)溶液經30min加入n-BuLi(己烷中2.5M,65.6ml,164mmol,2.0eq)並使該RM於此溫度攪拌30min。藉由於-78℃逐滴加入MeOH-THF(2：3；125ml)淬滅該RM，並攪拌另外1.5h同時逐漸使其溫熱至室溫。在減壓下移除該溶劑。將剩餘物以二乙醚(600ml)稀釋，以aq.HCl(0.5N,60ml)及鹽水(75ml)清洗，乾燥(Na2SO4)，過濾並在減壓下濃縮以得到標題產物(16g,86%)。
步驟2：1-芐基-3,5-二溴-1H-吡唑
DMF(100ml)中之3,5二溴-1H-吡唑(16g,111.70mmol,1.0eq)溶液於0°加入60%NaH(7.1g,176.99mmol,2.5eq)及芐基溴化物。然後使該混合物溫熱至RT並攪拌12h。以sat NH4Cl溶液於0℃淬滅該RM並以EtOAc(2x 300ml)萃取。以水(2 x 200ml)及鹽水(200ml)清洗合併之有機層，經乾燥(Na2SO4)，過濾並在減壓下濃縮以得到標題產物(14g)。
步驟3：1-芣基-3-溴-1H-吡唑-5-甲醛
THF(300ml)中之1-芐基-3,5-二溴-1H-吡唑(20g,63.69mmol,1.0eq)攪拌溶液係於-78℃經以iPrMgCl(1.0M,76.43ml,76.43mmol,1.2eq)處理。使該RM攪拌30min然後加入DMF(35ml,445.83mmol,7.0eq)並使該RM逐漸至RT及攪拌4.5h。以水溶液N4Cl淬滅該RM並以EtOAc(2 x 400ml)萃取。以水(300ml)及鹽水(150ml)清洗合併之有機層，乾燥(Na2SO4)，過濾並在減壓下濃縮以得到標題化合物(16g,95%)。
步驟4：2-(1-芐基-3-溴-1H-吡唑-5-基)四氫-2H-哌喃-4-基 甲磺酸酯
DCM(100ml)中之1-芣基-3-溴-1H-吡唑-5-甲醛(10g,37.73mmol,1.0eq)攪拌溶液係於0℃經以MsOH(24ml,377.3mmol,10.0eq)處理，攪拌10min並加入丁-3-烯-1-醇(2.9ml,37.73mmol,1.0eq)。使該RM溫熱至RT並攪拌16h。以sat.aq.Na2CO3淬滅該RM並以DCM(2x 200ml)萃取。以水(150ml)及鹽水(150ml)清洗合併之有機層，乾燥(Na2SO4)，過濾並在減壓下濃縮以得到標題化合物(8g,36%)。
步驟5：1-芐基-3-溴-5-(4-((3-(三氟甲基)苯基)硫)四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑
DMF(200ml)中之3-(三氟甲基)苯硫酚(12g,57.94mmol,1.2eq)攪拌溶液係經以K2CO3(13g,96.56mmol,2.0eq)處理，在DMF(50ml)中之2-(1-芐基-3-溴-1H-吡唑-5-基)四氫-2H-哌喃-4-基 甲磺酸酯(20g,48.28mmol,1.0eq)溶液加入前於RT 攪拌20min。使所得之RM加熱至50℃，攪拌6h，然後至RT並攪拌另外10h。使該RM在減壓下濃縮且以水(500ml)稀釋該剩餘物並以EtOAc(2x 400ml)萃取。以水(2x 300ml)及鹽水(200ml)清洗合併之有機層，乾燥(Na2SO4)，過濾並在減壓下濃縮。該原生化合物係經以急速層析法(矽膠；20%PE中之EtOAc)純化得到該標題產物(20g)。
步驟6：1-芣基-3-溴-5-(4-((3-(三氟甲基)苯基)碸基)四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑
水(15ml)中之過硫酸氫鉀(7.3g,302.2mmol,2.5eq)於RT加入至MeOH(48ml)中之1-芐基-3-溴-5-(4-((3-(三氟甲基)苯基)硫)四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑(4.8g,9.65mmol,1.0eq)溶液並攪拌18h。在該反應完成後，甲醇係在減壓下經蒸餾除去。藉由加入sat.aq.NaHCO3(100ml)鹼化該剩餘物並以EtOAc(3x 150ml)萃取。以水(150ml)及鹽水(100ml)清洗該有機層，經以Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。該原生剩餘物係經以急速層析法(矽膠；18%PE中之EtOAc)純化得到該標題產物(3.2g,63%)。
步驟7：1-芐基-3-溴-5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)碸基)四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑
THF(100ml)中之1-芣基-3-溴-5-(4-((3-(三氟甲基)苯基)碸基)四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑(10g,18.903mmol,1.0eq)溶液係被冷卻至-78℃並逐滴加入KOtBu(THF中1M,26.9ml,26.9mmol,2.0eq)。使該混合物攪拌30min然後加 入MeI(2.0ml,33.7mmol,2.5eq)。所得之RM係被溫熱至RT並攪拌18h。以sat.aq.NH4Cl(200ml)及水(200ml)淬滅該混合物，並以EtOAc(3x 200ml)萃取。以水(2x 200ml)及鹽水(200ml)清洗合併之有機層，乾燥(Na2SO4)，過濾並在減壓下濃縮。該剩餘物係經以急速層析法(矽膠；25-30%PE中之EtOAc)純化得到該標題順式及反式消旋物。
[順式消旋]1-芣基-3-溴-5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)碸基)四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑：6g(58%)；TLC系統：EtOAc-PE；4：6；Rf：0.24
[反式消旋]1-芐基-3-溴-5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)碸基)四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑：1.32g；TLC系統：EtOAc-PE；4：6；Rf：0.32.
步驟8可依類似於實施例4步驟8之方式實施。
步驟9可依類似於實施例4步驟9之方式實施。
步驟10：該芐基基團可藉由氫化除去，其係於TFA(80℃,100 PSI)中之5%在碳上之鈀存在下或於乙酸(120℃)中之HBr存在下。
步驟11 & 12：實施例16可經2步驟獲得，類似於實施例15。
步驟13 & 14：實施例7可經2步驟獲得，類似於實施例6。
2. 試驗描述及生物數據：
2.1 CaV2.2通道螢光試驗，其使用鉀去極化以減少通道之開放
人類CaV2.2通道與電位閘控鈣離子通道之alpha2-delta及beta次單元(subunits)一起被穩定表現在HEK293細胞中。而且，內向性整流型鉀離子通道(Kir2.3)係被穩定表現在此等細胞中，藉由胞外鉀離子濃度之增加來增強對細胞膜電位之控制。提高胞外鉀離子濃度導致膜電位去極化因而調節CaV2.2通道之電壓相關狀態。為了製備，細胞被接種在黑色聚-D-賴胺酸所覆之96-井盤(Becton Dickinson,Biocoat 4640)，於100μL培養基[500mL DMEM/F-12加Glutamax(Invitrogen 31331-093)加5.5mL MEM NEAA 100x(Invitrogen 11140-035)加50mL FBS decomplemented(Invitrogen 10270-106)加200μg/mL Geneticin(Invitrogen 10131-027)加50μg/mL Hygromycin B(Invitrogen 10687-010)加2μg/mL Blasticidin(anti-bl5b Invivo-Gen)加0.2μg/mL Puromycin(A 11138-03)]中，細胞密度為每井30.000細胞。培養盤在37℃(5%CO2)培養20至23h。實驗當日將培養基去掉並將細胞以Fluo 4裝載(loaded)，藉由加入100μL鹼性試驗緩衝液(basic assay buffer)(10mM HEPES,1mM KCl,149mM NaCl,0.8mM CaCl2,1.7mM MgCl2,10mM葡萄糖，0.1%BSA.pH 7.4)，其含以2μM Fluo 4(Molecular Probes；F-14201)、0.01%普流尼克酸(pluronic acid)(Molecular Probes；P-6866)及2.5mM丙磺舒(Molecular Probes；P36400)。將細胞放在黑暗中於25℃培養60min。然後去除含染料之緩衝液並加入100μL基本(basic)(1mM KCl)或替代(30mM KCl)試驗緩衝液。該替代試驗緩衝液含有改變之KCl(30mM)及NaCl(120 mM)濃度且被用以促進未活化之通道狀態。在加入有或沒有測試化合物之25μL基本或替代試驗緩衝液後，細胞繼續被放在黑暗中於25℃培養15min。在FLIPR 3儀器(Molarcular Devices Corp.,Sunnyvale,CA)上以480nm激發及535nm發射測量螢光強度。連續讀取螢光30sec後，加入50μL含210mM KCl(無NaCl)之基本試驗緩衝液用於去極化。測量螢光信號強度之峰值，且使用該峰值信號之幅度(對基線正規化)以測試化合物測量通道抑制性。
下表簡述本發明例示化合物之抑制活性。
*%-Inhib(CaV2.2)@3μM @30mM KCl：「A」：%-抑制性>95%；「B」：%-抑制性>75%最高至95%；「C」：%-抑制性>40%最高至75%，「D」：%-抑制性>30%最高至40%。
2.2 鈣離子通道活性之電生理評估
箝膜紀錄法係被實施，其係使用HEK293細胞穩定地表現人類Cav2.2。細胞被接種在T150瓶中並在潮濕培養箱中於37℃及5%CO2中成長達到約50-60%生長密度(confluency)。在紀錄之前使細胞維持48hrs於30℃。在實驗當天，以TrypLE細胞剝離溶液(Invitrogen)收穫細胞，其係以磷酸鹽緩衝鹽水稀釋至25%並在實驗前保持在50%細胞培養液、50%NaCl為主之外部鹽類(external saline)(以mM,140 NaCl,4 KCl,1 MgCl2,2 CaCl2,5葡萄糖，10 HEPES,pH 7.4)長達數小時。
使用Patchliner平面陣列技術(Nanion)於RT(21-23℃)紀錄電流。Patchliner係一 種多井全細胞自動化箝膜裝置，其與全積體流體學(fully integrated fluidics)非同步操作。電容及串聯電阻補償係自動化且未採用液界電位(liquid junction potential)校正。連線扣除滲漏(Leak)。使用含有以下(mM)之胞外鹽水獲得全細胞箝膜紀錄：145 TEA-Cl，10 BaCl2，10 HEPES，10葡萄糖。以NaOH將pH調整至7.35並用蔗糖將滲透壓調整至310mOsm。胞內溶液包含以下(mM)：50 CsCl，60 CsF，10 NaCl，20 EGTA，5 BAPTA，10 HEPES。在實驗前加入5mM MgATP及0.3 NaGTP，以CsOH將pH調整至7.2並用蔗糖將滲透壓調整至290mOsm。電壓脈衝計畫(protocol)係被用於評估化合物抑制性。細胞被保持在-60mV之保持電位(holding potential)且使用10ms測試脈衝使通道被活化為+30mV，其每10秒被活化一次(0.1Hz)。在每個測試濃度用5分鐘使個別細胞之化合物濃度增加。化合物係在DMSO中被製備成10mM儲備原液，隨後進行1：3連續稀釋。最終稀釋成1：1000外部溶液，得到最終DMSO濃度0.1%。每個細胞之電流反應係被正規化(normalised)為二甲基亞碸載體(vehicle)對照以產生濃度-反應曲線。當每個細胞為多劑量時，從Hill方程式之擬合(fits)計算到該數據之IC50值。所用之該Hill方程式之形式為：相對電流(Relative current)=(100/(1+(IC50/conc)^Slope))。前述例示化合物之選擇係在此等條件下經測試：數種化合物為強效(potent)抑制劑(IC50<5μM)或甚至為非常強效抑制劑(IC50<2μM)。

Claims (15)

  1. 一種通式(I)之化合物 其中R1 係選自於由H或C1-6-烷基所組成之群組；R2 係選自於由H或C1-6-烷基所組成之群組；R3 代表L’-R3a，其中L’為鍵結或CH2且R3a 係選自於由經取代之C1-6-烷基、C3-6-環烷基或3至7員雜環基所組成之群組，其中該經取代之C1-6-烷基係經以一或二個取代基取代，該取帶基係獨立地選自於由OH、OCH3、S(=O)2CH3、N(CH3)2、C(=O)NH2C(=O)NH(CH3)及C(=O)N(CH3)2所組成之群組；其中該C3-6-環烷基及該3至7員雜環基係未經取代或經以一或二個取代基取代，該取代基係獨立地選自於由OH、ＯCH3、=O、S(=O)2CH3、NH2、NH(CH3)、N(CH3)2、C(=O)OH、C(=O)NH2、C(=O)NH(CH3)及C(=O)N(CH3)2所組成之群組； 且其中該3至7員雜環基含有一或二個雜原子或雜原子基團，其係獨立地選自於由O、NH、N(CH3)、S(=O)及S(=O)2所組成之群組；R4 代表L-R5，其中L為鍵結、CH2、C(CH3)2、O或S(=O)2及R5 係選自於由C1-6-烷基、C3-6-環烷基或3至7員雜環基所組成之群組，其中該3至7員雜環基之特徵在於其含有一個雜原子或雜原子基團，其係選自於O、NH、N(CH3)、S(=O)及S(=O)2；其中該C1-6-烷基係未經取代或經以一或二或三或四個取代基取代，其係獨立地選自於由F、Cl、CN、OH、OCH3、OCFH2、OCHF2、OCF3、S(=O)2CH3、S(=O)2CHF2、S(=O)2CF3、S(=O)2CH(CH3)2、S(=O)2(c-丙基)、NH2、NH(CH3)、N(CH3)2、C(=O)NH2、C(=O)NH(CH3)及C(=O)N(CH3)2所組成之群組；且其中該C3-6-環烷基或該3至7員雜環基係未經取代或經以一或二或三或四個取代基取代，其係獨立地選自於由F、Cl、CN、CH3、CFH2、CHF2、CF3、=O、OH、OCH3、CH2OH、CH2OCH3、OCFH2、OCHF2、OCF3、S(=O)2CH3、S(=O)2CHF2、S(=O)2CF3、S(=O)2CH(CH3)2、S(=O)2(c-丙基)、NH2、NH(CH3)、N(CH3)2、C(=O)NH2、C(=O)NH(CH3)及C(=O)N(CH3)2所組成之群組； Ar1 代表芳基或雜芳基，其中該芳基或雜芳基係經以零或一或二或三個取代基R7取代，其中各R7係獨立地選自於由下列所組成之群組：F；Cl；Br；I；NO2；CN；C1-6-烷基；CF3；CF2H；CFH2；CF2Cl；CFCl2；C(O)-H；C(O)-C1-6-烷基；C(O)-OH；C(O)-O-C1-6-烷基；C(O)-N(H)(OH)；C(O)-NH2；C(O)-N(H)(C1-6-烷基)；C(O)-N(C1-6-烷基)2；C(=N-OH)-H；C(=N-OH)-C1-6-烷基；C(=N-O-C1-6-烷基)-H；C(=N-O-C1-6-烷基)-C1-6-烷基；OH；OCF3；OCF2H；OCFH2；OCF2Cl；OCFCl2；O-C1-6-烷基；O-C(O)-C1-6-烷基；O-C(O)-O-C1-6-烷基；O-(CO)-N(H)(C1-6-烷基)；O-C(O)-N(C1-6-烷基)2；O-S(O)2-C1-6-烷基；O-S(O)2-OH；O-S(O)2-O-C1-6-烷基；O-S(O)2-NH2；O-S(O)2-N(H)(C1-6-烷基)；O-S(O)2-N(C1-6-烷基)2；NH2；N(H)(C1-6-烷基)；N(C1-6-烷基)2；N(H)-C(O)-C1-6-烷基；N(H)-C(O)-O-C1-6-烷基；N(H)-C(O)-NH2；N(H)-C(O)-N(H)(C1-6-烷基)；N(H)-C(O)-N(C1-6-烷基)2；N(C1-6-烷基)-C(O)-C1-6-烷基；N(C1-6-烷基)-C(O)-O-C1-6-烷基；N(C1-6-烷基)-C(O)-NH2；N(C1-6-烷基)-C(O)-N(H)(C1-6-烷基)；N(C1-6-烷基)-C(O)-N(C1-6-烷基)2；N(H)-S(O)2OH；N(H)-S(O)2-C1-6-烷基；N(H)-S(O)2-O-C1-6-烷基；N(H)-S(O)2-NH2；N(H)-S(O)2-N(H)(C1-6-烷基)；N(H)-S(O)2N(C1-6-烷基)2；N(C1-6-烷基)-S(O)2-OH；N(C1-6-烷基)-S(O)2-C1-6-烷基；N(C1-6-烷基)-S(O)2-O-C1-6-烷基；N(C1-6-烷 基)-S(O)2-NH2；N(C1-6-烷基)-S(O)2-N(H)(C1-6-烷基)；N(C1-6-烷基)-S(O)2-N(C1-6-烷基)2；SH；SCF3；SCF2H；SCFH2；SCF2Cl；SCFCl2；S-C1-6-烷基；S(O)-C1-6-烷基；S(O)2-C1-6-烷基；S(O)2-OH；S(O)2-O-C1-6-烷基；S(O)2-NH2；S(O)2-N(H)(C1-6-烷基)；S(O)2-N(C1-6-烷基)2；C3-6-環烷基；3至7員雜環基；芳基；雜芳基；O-C3-6-環烷基；O-(3至7員雜環基)；O-芳基；O-雜芳基；N(H)-C3-6-環烷基；N(H)-(3至7員雜環基)；N(H)-芳基；N(H)-雜芳基；N(C1-6-烷基)-C3-6-環烷基；N(C1-6-烷基)-(3至7員雜環基)；N(C1-6-烷基)-芳基；N(C1-6-烷基)-雜芳基；C(O)-C3-6-環烷基；C(O)-(3至7員雜環基)；C(O)-芳基；C(O)-雜芳基；S(O)2-C3-6-環烷基；S(O)2-(3至7員雜環基)；S(O)2-芳基；S(O)2-雜芳基；S(O)(NR13)-C3-6-環烷基；S(O)(NR13)-(3至7員雜環基)；S(O)(NR13)-芳基及S(O)(NR13)-雜芳基，其中R13代表H或C1-6-烷基；前提為該通式(I)之化合物非為1-(2-甲氧基乙基)-5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)碸基)四氫-2H-哌喃-2-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑，可擇地為單一立體異構物或立體異構物混合物之形式、游離化合物之形式及/或其生理上可接受之鹽類及/或生理上可接受之溶劑合物。
  2. 如請求項1之化合物，其特徵在於，該通式(I)之化合物為通式(II)之化合物 其中Ar1、R3及R4係如請求項1定義。
  3. 如一或多項前述請求項之化合物，其特徵在於，Ar1代表苯基或啶基，其係經以零或一或二或三個R7取代基取代，其中各R7係獨立地選自於由下列所組成之群組：F；Cl；CN；C1-6-烷基；CF3；CF2H；CFH2；C(O)-C1-6-烷基；C(O)OH；C(O)-O-C1-6-烷基；C(O)-N(H)(OH)；C(O)-NH2；C(O)-N(H)(C1-6-烷基)；C(O)-N(C1-6-烷基)2；OH；OCF3；OCF2H；OCFH2；OCF2Cl；OCFCl2；O-C1-6-烷基；NH2；N(H)(C1-6-烷基)；N(C1-6-烷基)2；N(H)-C(=O)-C1-6-烷基；N(C1-6-烷基)-C(O)-C1-6-烷基；N(H)-S(O)2-C1-6-烷基；SCF3；S-C1-6-烷基；S(O)-C1-6-烷基；S(O)2-C1-6-烷基；S(O)2-NH2；S(O)2-N(H)(C1-6-烷基)；S(O)2-N(C1-6-烷基)2；C3-6-環烷基；3至7員雜環基；O-C3-6-環烷基及O-(3至7員雜環基)。
  4. 如一或多項前述請求項之化合物，其特徵在於，Ar1係選自於由下列所組成之群組：3-三氟甲基-苯基；3-二氟甲基-苯基；3-氟基甲基-苯基；3-三氟甲氧基-苯基；3-二氟甲氧基-苯基；3-氟基甲氧基-苯基；3-氟基-苯基；3-氰基-苯基；6-三氟甲基-吡啶-2-基；3-二氟甲基-吡啶-2-基；3-氟基甲基-吡啶-2-基；3-三氟甲氧基-吡啶-2-基；3-二氟甲氧基-吡啶-2-基；3-氟基甲氧基-吡啶-2-基；3-氟基-吡啶-2-基或3-氰基-吡啶-2-基。
  5. 如一或多項前述請求項之化合物，其特徵在於，R3係選自於由下列所組成之群組：CH2OH，CH2CH2OH，CH2CH2OCH3，CH(CH3)CH2OH，CH(CH3)CH2OCH3，C(CH3)2CH2OH，C(CH3)2CH2OCH3，CH2S(=O)2CH3， CH2CH2S(=O)2CH3，C(CH3)2CH2S(=O)2CH3，CH2CH2N(CH3)2，C(CH3)2CH2N(CH3)2，CH2C(=O)N(CH3)2，CH2C(=O)NH(CH3)，CH2C(=O)NH2，CH2C(=O)OH，CH2CH2C(=O)N(CH3)2，CH2CH2C(=O)NH(CH3)，CH2CH2C(=O)NH2，C(CH3)2CH2C(=O)N(CH3)2，C(CH3)2CH2C(=O)NH(CH3)，C(CH3)2CH2C(=O)NH2，CH2C(CH3)2C(=O)NH2，C(CH3)2C(=O)NH2，CH2C(CH3)2C(=O)NH(CH3)，CH2C(CH3)2C(=O)NH2，CH2C(=O)OH，CH2CH2CH2OH，CH2CH2CH2OCH3，CH2CH2CH2S(=O)2CH3，CH2CH2CH2N(CH3)2，CH2CH2CH2C(=O)N(CH3)2，CH2CH2CH2C(=O)NH(CH3)，CH2CH2CH2C(=O)NH2，CH2C(CH2)2NH2((1-胺-環丙-1-基)甲基)，氧環丁烷基，CH2C(H)(CH2)2O((氧環丁烷-3-基)-甲基)，CH2C(OH)(CH2)2O((3-羥基-氧環丁烷-3-基)-甲基)及1,1-二側氧-硫環丁烷基。
  6. 如一或多項前述請求項之化合物，其特徵在於，R3係選自於由下列所組成之群組：CH2OH，CH2CH2OH，CH2CH2OCH3，CH(CH3)CH2OH，C(CH3)2CH2OH，CH2S(=O)2CH3，CH2CH2S(=O)2CH3，CH2CH2N(CH3)2，CH2C(=O)OH，CH2C(=O)NH2，CH2C(=O)N(CH3)2，CH2C(=O)NH(CH3)，CH2CH2C(=O)NH2，C(CH3)2C(=O)NH2，CH2C(CH3)2C(=O)NH2，CH2CH2CH2OH，CH2CH2CH2OCH3，CH2C(CH2)2NH2((1-胺-環丙-1-基)甲基)，3-氧環丁烷基，CH2C(OH)(CH2)2O((3-羥基-氧環丁烷-3-基)-甲基)及1,1-二側氧-硫環丁烷-3-基。
  7. 如一或多項前述請求項之化合物，其特徵在於，L為鍵結且 R5 係選自於由下列所組成之群組：CH3，CH(CH3)2，C(CH3)3，CH2OH，CH2OCH3，CH2OCFH2，CH2OCHF2，CH2OCF3，CH2S(=O)2CH3，CH2S(=O)2CHF2，CH2S(=O)2CF3，CH2S(=O)2CFH2，CH2S(=O)2CH(CH3)2，CH2S(=O)2(c-丙基)，CFH2，CHF2，CF3，CH2CF3，CF2CH3，CH2CFH2，CH2CHF2，CH2CH2CF3，CH2CH2OCH3，CH2CH2OH，C(CH3)2CH2OCH3，C(CH3)2CH2OH，CH2CH2S(=O)2CH3，CH2CH2N(CH3)2，CH2C(=O)NH2，CH2C(=O)NH(CH3)，CH2C(=O)N(CH3)2，CH2CH2C(=O)NH2，CH2CH2C(=O)NH(CH3)，CH2CH2C(=O)N(CH3)2，C(CH3)2OCH3，C(CH3)2OH，C(CH3)2S(=O)2CH3，C(CH3)2S(=O)2CHF2，C(CH3)2S(=O)2CF3，C(CH3)2S(=O)2CFH2，C(CH3)2N(CH3)2，C(CH3)2C(=O)NH2C(CH3)2C(=O)NH(CH3)，C(CH3)2C(=O)N(CH3)2，環丙基，環丁基或氧環丁烷基，其中該環丙基、環丁基或氧環丁烷基係未經取代或經以OH、OCH3或S(O)2CH3取代；或L為CH2且R5 係選自於由下列所組成之群組：CH3，CH2OH，CH2OCH3，CH2OCFH2，CH2OCHF2，CH2OCF3，CH2S(=O)2CH3，CH2S(=O)2CHF2，CH2S(=O)2CF3，CH2S(=O)2CFH2，CH2S(=O)2CH(CH3)2，CH2S(=O)2(c-丙基)，CH(CH3)2，C(CH3)3，CFH2，CHF2，CF3，CH2CF3，CF2CH3，CH2CFH2，CH2CHF2， CH2CH2CF3，CH2CH2OCH3，CH2CH2OH，C(CH3)2CH2OCH3，C(CH3)2CH2OH，CH2CH2S(=O)2CH3，CH2CH2N(CH3)2，CH2C(=O)NH2，CH2C(=O)NH(CH3)，CH2C(=O)N(CH3)2，CH2CH2C(=O)NH2，CH2CH2C(=O)NH(CH3)，CH2CH2C(=O)N(CH3)2，C(CH3)2OCH3，C(CH3)2OH，C(CH3)2S(=O)2CH3，C(CH3)2S(=O)2CHF2，C(CH3)2S(=O)2CF3，C(CH3)2S(=O)2CFH2，C(CH3)2S(=O)2CH(CH3)2，C(CH3)2S(=O)2(c-丙基)，C(CH3)2N(CH3)2，C(CH3)2C(=O)NH2C(CH3)2C(=O)NH(CH3)，C(CH3)2C(=O)N(CH3)2，環丙基，環丁基或氧環丁烷基，其中該環丙基、環丁基或氧環丁烷基係未經取代或經以CH3、OH、NH2、NH(CH3)、N(CH3)2、OCH3或S(O)2CH3取代；或L為C(CH3)2且R5 係選自於由下列所組成之群組：CH(CH3)2，C(CH3)3，CH2OH，CH2OCH3，CH2OCFH2，CH2OCHF2，CH2OCF3，CH2S(=O)2CH3，CH2S(=O)2CHF2，CH2S(=O)2CF3，CH2S(=O)2CFH2，CH2S(=O)2CH(CH3)2，CH2S(=O)2(c-丙基)，CFH2，CHF2，CF3，CH2CF3，CF2CH3，CH2CFH2，CH2CHF2，CH2CH2CF3，CH2CH2OCH3，CH2CH2OH，C(CH3)2CH2OCH3，C(CH3)2CH2OH，CH2CH2S(=O)2CH3，CH2CH2N(CH3)2，CH2C(=O)NH2，CH2C(=O)NH(CH3)，CH2C(=O)N(CH3)2，CH2CH2C(=O)NH2，CH2CH2C(=O)NH(CH3)，CH2CH2C(=O)N(CH3)2，C(CH3)2OCH3， C(CH3)2OH，C(CH3)2S(=O)2CH3，C(CH3)2S(=O)2CHF2，C(CH3)2S(=O)2CF3，C(CH3)2S(=O)2CFH2，C(CH3)2S(=O)2CH(CH3)2，C(CH3)2S(=O)2(c-丙基)，C(CH3)2N(CH3)2，C(CH3)2C(=O)NH2C(CH3)2C(=O)NH(CH3)，C(CH3)2C(=O)N(CH3)2，環丙基，環丁基或氧環丁烷基，其中該環丙基、環丁基或氧環丁烷基係未經取代或經以CH3、OH、NH2、NH(CH3)、N(CH3)2、OCH3或S(O)2CH3取代；或L為O且R5係選自於由下列所組成之群組：CH3，CH(CH3)2，C(CH3)3，CFH2，CHF2，CF3，CH2CF3，CF2CH3，CH2CFH2，CH2CHF2，CH2CH2CF3，C(CH3)2CH2OCH3，C(CH3)2CH2OH，CH2CH2S(=O)2CH3，CH2CH2N(CH3)2，CH2C(=O)NH2，CH2C(=O)NH(CH3)，CH2C(=O)N(CH3)2，CH2CH2C(=O)NH2 CH2CH2C(=O)NH(CH3)，CH2CH2C(=O)N(CH3)2，C(CH3)2OCH3，C(CH3)2N(CH3)2，C(CH3)2C(=O)NH2C(CH3)2C(=O)NH(CH3)，C(CH3)2C(=O)N(CH3)2，環丙基，環丁基或氧環丁烷基，其中該環丙基、環丁基或氧環丁烷基係未經取代或經以CH3、OCH3或S(O)2CH3取代；或L為S(=O)2且 R5 係選自於由下列所組成之群組：CH3，CH2CH3，CH(CH3)2，C(CH3)3，CFH2，CHF2，CF3，CH2CF3，CF2CH3，CH2CFH2，CH2CHF2，CH2CH2CF3，CH2CH2OCH3，CH2CH2OH，C(CH3)2CH2OCH3，C(CH3)2CH2OH，CH2CH2S(=O)2CH3，CH2CH2N(CH3)2，CH2C(=O)NH2，CH2C(=O)NH(CH3)，CH2C(=O)N(CH3)2，CH2CH2C(=O)NH2CH2CH2C(=O)NH(CH3)，CH2CH2C(=O)N(CH3)2，環丙基，環丁基或氧環丁烷基，其中該環丙基、環丁基或氧環丁烷基係未經取代或經以CH3、OCH3或S(O)2CH3取代。
  8. 如一或多項前述請求項之化合物，其特徵在於，R4係選自於由下列所組成之群組：CHF2，CF3，CF2CH3，CH2CHF2，CH2CF3，CH(CH3)2，C(CH3)3，OCF3，OCHF2，OCH2CF3，O-c-丙基(環丙基-氧基)，CH2OCF3，C(CH3)2OH，S(=O)2CHF2，S(=O)2CF3，S(=O)2CH2CH2OCH3，S(=O)2CH2CH2OH，S(=O)2CH2CF3，S(=O)2CF2CH3，S(=O)2CH2CHF2，S(=O)2-CH(CH2)2O(S(=O)2-氧環丁烷-3-基)，CH2S(=O)2CHF2，CH2S(=O)2CF3，CH2CH2S(=O)2CH3，C(CH3)2S(=O)2CH3，環丙基，C(CH2)2(CH3)(1-甲基-環丙-1-基)，C(CH2)2S(=O)2CH3(1-甲基碸基-環丙-1-基)，C(OH)(CH2)2O(3-羥基-氧環丁烷-3-基)及環丁基。
  9. 如請求項7或8之化合物，其特徵在於，該通式(I)之化合物係選自於通式(IIIa)、 (IIIb)、(IIIc)、(IIId)、(IIIe)、(IIIf)、(IIIg)、(IIIh)、(IIIj)、(IIIk)、(IIIm)、(IIIn)、(IIIn-1)、(IIIn-2)、(IIIo)、(IIIp)、(IIIq)、(IIIr)、(IIIs)、(IIIt)、(IIIu)、(IIIv)、(IIIw)、(IIIx)、(IIIy)、(IIIy-1)及(IIIz)之化合物： 其中R4係如請求項7或8定義，前提為若該通式(I)之化合物係選自於通式(IIIa)之化合物，則R4非CF3。
  10. 如一或多項前述請求項之化合物，其特徵在於，該通式(I)之化合物係一非鏡相異構物。
  11. 如一或多項前述請求項之化合物，其特徵在於，該通式(I)之化合物係一鏡相 異構物。
  12. 如一或多項前述請求項之化合物，其係選自於由下列所組成之群組：1 [5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]碸基]-四氫-哌喃-2-基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]-甲醇2 2-[5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]碸基]-四氫-哌喃-2-基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]-乙醇4 2-[3-甲基碸基-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]碸基]-四氫-哌喃-2-基]-1H-吡唑-1-基]-乙醇5 3-(二氟甲基)-1-(甲氧基甲基)-5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)碸基)四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑6 2-甲基-2-[5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]碸基]-四氫-哌喃-2-基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]-丙-1-醇7 2-甲基-2-[3-甲基碸基-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]碸基]-四氫-哌喃-2-基]-1H-吡唑-1-基]-丙-1-醇8 3-[[5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]碸基]-四氫-哌喃-2-基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]-甲基]-氧環丁烷-3-醇9 3-[5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]碸基]-四氫-哌喃-2-基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]-丙-1-醇10 1-(3-甲氧基丙基)-5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)碸基)四氫-2H-哌喃-2-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑 11 2-[5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]碸基]-四氫-哌喃-2-基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]-乙醯胺12 3-[5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]碸基]-四氫-哌喃-2-基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]-丙醯胺13 2,2-二甲基-3-[5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]碸基]-四氫-哌喃-2-基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]-丙醯胺14 二甲基-[2-[5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]碸基]-四氫-哌喃-2-基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]-乙基]-胺15 [1-[[5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]碸基]-四氫-哌喃-2-基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]-甲基]-環丙基]-胺16 [1-[[3-甲基碸基-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]碸基]-四氫-哌喃-2-基]-1H-吡唑-1-基]-甲基]-環丙基]-胺17 5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]碸基]-四氫-哌喃-2-基]-1-(氧環丁烷-3-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑18 1-(甲基碸基-甲基)-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]碸基]-四氫-哌喃-2-基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑19 1-(2-甲基碸基-乙基)-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]碸基]-四氫-哌喃-2-基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑20 3-[5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]碸基]-四氫-哌喃-2-基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]-硫環丁烷-1,1-二氧化物 21 1-(甲氧基甲基)-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]碸基]-四氫-哌喃-2-基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑22 1-[2-[5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]碸基]-四氫-哌喃-2-基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]-乙基]-吡咯啶-2-酮23 1-(2-甲氧基乙基)-5-(4-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)碸基)四氫-2H-哌喃-2-基)-3-(甲基碸基)-1H-吡唑24 2-甲基-3-[5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]碸基]-四氫-哌喃-2-基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]-丙-1-醇25 2-[3-(二氟-甲基碸基)-5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]碸基]-四氫-哌喃-2-基]-1H-吡唑-1-基]-乙醇26 2-甲基-2-[5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]碸基]-四氫-哌喃-2-基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]-丙醯胺28 N,N-二甲基-2-[5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]碸基]-四氫-哌喃-2-基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]-乙醯胺29 N-甲基-2-[5-[4-甲基-4-[[3-(三氟甲基)苯基]碸基]-四氫-哌喃-2-基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]-乙醯胺可擇地為單一立體異構物或立體異構物混合物之形式、游離化合物之形式及/或其生理上可接受之鹽類或溶劑合物。
  13. 一種包括如請求項1至12之一或多項之至少一化合物之藥學組成物。
  14. 一種如請求項1至12之一或多項之化合物用於治療及/或預防一或多病症之 用途，該病症係選自於由疼痛、中風、情感性疾患、癲癇、精神分裂症及神經退化症所組成之群組。
  15. 一種如請求項1至12中任一項之化合物用於治療及/或預防疼痛之用途，該疼痛係選自於由急性疼痛及/或慢性疼痛及/或內臟痛及/或頭痛及/或發炎性疼痛及/或混合性疼痛所組成之群組。
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