CN108601769A - 吡唑化合物及其制备和使用方法 - Google Patents

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Abstract

本文提供了吡唑化合物和包含所述化合物的药物组合物。本发明的化合物和组合物可用作MAGL和/或ABHD6的调节剂。此外，本发明的化合物和组合物可用于治疗例如疼痛。

Description

吡唑化合物及其制备和使用方法
交叉引用
本申请要求2015年11月20日提交的美国临时申请62/258,371的权益，该临时申请通过引用以其全文并入本文。
背景技术
单酰基甘油脂肪酶(MAGL)是神经系统中负责水解内源性大麻素类如2-AG(2-花生四烯酰甘油)——一种基于花生四烯酸酯的脂质——的酶。丝氨酸水解酶α-β-水解酶结构域6(ABHD6)是另一种脂质介质。
发明内容
本发明提供了例如作为MAGL和/或ABHD6调节剂的化合物和组合物，及其作为药剂的用途，其制备方法，以及包含所公开的化合物作为至少一种活性成分的药物组合物。本发明还提供了所公开的化合物作为药物的用途和/或在制备用于抑制温血动物如人的MAGL和/或ABHD6活性的药物中的用途。
在一个方面是式(I)化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物或药学上可接受的盐：
其中：
R1为-N(R2)C(O)R15或-N(H)SO2R15；
R2为H或C1-6烷基；
R3为H或任选取代的苯基；
R4为H、卤素、-OR7、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的C1-6烷基-杂环烷基、任选取代的苯基、任选取代的杂芳基、-CO2H或-C(O)NR8R9；
R5为H、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或苯基；或者
R4和R5组合形成杂环烷基环；
R6为H、卤素或C1-6烷基；
R7为H、C1-6烷基、任选取代的苯基、任选取代的C1-6烷基-苯基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环烷基或-C1-6烷基C(O)NR10R11；
R8和R9各自独立地为H或C1-6烷基；或者R8和R9与它们所附接的氮一起组合形成任选取代的杂环烷基环；
R10和R11各自独立地为H或C1-6烷基；或者R10和R11与它们所附接的氮一起组合形成杂环烷基环；且
R15为任选取代的C1-6烷基。
在另一方面是式(II)化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物或药学上可接受的盐：
其中：
R1为-N(R2)C(O)R15或-N(H)SO2R15；
R2为H或C1-6烷基；
R3为H或任选取代的苯基；
R4为H、卤素、-OR7、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的C1-6烷基-杂环烷基、任选取代的苯基、任选取代的杂芳基、-CO2H或-C(O)NR8R9；
R5为H、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或苯基；或者
R4和R5组合形成杂环烷基环；
R6为H、卤素或C1-6烷基；
R7为H、C1-6烷基、任选取代的苯基、任选取代的C1-6烷基-苯基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环烷基或-C1-6烷基C(O)NR10R11；
R8和R9各自独立地为H或C1-6烷基；或者R8和R9与它们所附接的氮一起组合形成任选取代的杂环烷基环；
R10和R11各自独立地为H或C1-6烷基；或者R10和R11与它们所附接的氮一起组合形成杂环烷基环；
R12为H或C1-6烷基；
R13为H或C1-6烷基；且
R15为任选取代的C1-6烷基。
在一个实施方案中是式(II)化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物或药学上可接受的盐，其中R12和R13为H。
在另一方面是式(III)化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物或药学上可接受的盐：
其中：
R1为-N(R2)C(O)R15或-N(H)SO2R15；
R2为H或C1-6烷基；
R3为H或任选取代的苯基；
R4为H、卤素、-OR7、C1-6烷基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的C1-6烷基-杂环烷基、任选取代的苯基、任选取代的杂芳基、-CO2H或-C(O)NR8R9；
R5为H、卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或苯基；或者
R4和R5组合形成任选取代的杂环烷基环或任选取代的杂芳基环；
R6为H、卤素或C1-6烷基；
R7为H、C1-6烷基、任选取代的苯基、任选取代的C1-6烷基-苯基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环烷基或-C1-6烷基C(O)NR10R11；
R8和R9各自独立地为H或C1-6烷基；或者R8和R9与它们所附接的氮一起组合形成任选取代的杂环烷基环；
R10和R11各自独立地为H或C1-6烷基；或者R10和R11与它们所附接的氮一起组合形成杂环烷基环；且
R15为任选取代的C1-6烷基。
在另一方面是式(IV)化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体或药学上可接受的盐：
其中：
R1为-N(R2)C(O)R15或-N(H)SO2R15；
R2为H或C1-6烷基；
R3为H或任选取代的苯基；
R4为H、卤素、-OR7、C1-6烷基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的C1-6烷基-杂环烷基、任选取代的苯基、任选取代的杂芳基、-CO2H或-C(O)NR8R9；
R5为H、卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或苯基；或者
R4和R5组合形成任选取代的杂环烷基环或任选取代的杂芳基环；
R6为H、卤素或C1-6烷基；
R7为H、C1-6烷基、任选取代的苯基、任选取代的C1-6烷基-苯基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环烷基或-C1-6烷基C(O)NR10R11；
R8和R9各自独立地为H或C1-6烷基；或者R8和R9与它们所附接的氮一起组合形成任选取代的杂环烷基环；
R10和R11各自独立地为H或C1-6烷基；或者R10和R11与它们所附接的氮一起组合形成杂环烷基环；
R12为H或C1-6烷基；
R13为H或C1-6烷基；且
R15为任选取代的C1-6烷基。
在另一个实施方案中是式(IV)化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物或药学上可接受的盐，其中R12和R13为H。
在另一个实施方案中是式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物或药学上可接受的盐，其中R4为任选取代的杂环烷基。在另一个实施方案中是式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物或药学上可接受的盐，其中R4为任选地被一个或多个基团取代的杂环烷基，所述一个或多个基团选自卤素、羟基、C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、C1-6氟烷基、C3-6环烷基、杂芳基、-CO2H、-C1-6烷基-CO2H、-C(O)C1-6烷基、-C(O)C1-6烷基-OH、-N(H)C(O)C1-6烷基、-C(O)NH2、-C(O)N(H)(C1-6烷基)、-C(O)N(C1-6烷基)2、-C(O)C2-7杂环烷基和-S(O)2C1-6烷基。在另一个实施方案中是式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物或药学上可接受的盐，其中R4为任选地被一个或两个基团取代的杂环烷基，所述一个或两个基团选自卤素、羟基、C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、C1-6氟烷基、C3-6环烷基、杂芳基、-CO2H、-C1-6烷基-CO2H、-C(O)C1-6烷基、-C(O)C1-6烷基-OH、-N(H)C(O)C1-6烷基、-C(O)NH2、-C(O)N(H)(C1-6烷基)、-C(O)N(C1-6烷基)2、-C(O)C2-7杂环烷基和-S(O)2C1-6烷基。在另一个实施方案中是式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物或药学上可接受的盐，其中R4为任选取代的杂环烷基且该杂环烷基为4-6元单环杂环烷基、8-9元双环杂环烷基、7-8元桥连杂环烷基、5,5稠合杂环烷基或8-11元螺环杂环烷基。在另一个实施方案中是式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物或药学上可接受的盐，其中R4为任选取代的杂环烷基，其选自 在另一个实施方案中是式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物或药学上可接受的盐，其中R4为任选取代的杂环烷基，其选自 在另一个实施方案中是式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物或药学上可接受的盐，其中R4为任选取代的杂芳基。在另一个实施方案中是式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物或药学上可接受的盐，其中R4为任选地被一个或两个基团取代的杂芳基，所述一个或两个基团选自卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6氟烷基、C3-6环烷基、-CO2H、-C1-6烷基-CO2H和-C(O)NH2。在另一个实施方案中是式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物或药学上可接受的盐，其中R4为任选取代的杂芳基且该杂芳基为5-6元杂芳基环。在另一个实施方案中是式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物或药学上可接受的盐，其中R4为 在另一个实施方案中是式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物或药学上可接受的盐，其中R4为-OR7。在进一步的实施方案中是式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物或药学上可接受的盐，其中R4为-OR7且R7为H，C1-6烷基，任选地被卤素、C1-6烷基、C1-6氟烷基或C1-6烷氧基取代的苯基，任选地被卤素、C1-6烷基、C1-6氟烷基或C1-6烷氧基取代的C1-6烷基-苯基，任选地被卤素、C1-6烷基或C1-6氟烷基取代的杂芳基，任选地被卤素、C1-6烷基、C1-6氟烷基或C3-6环烷基取代的5-6元单环杂环烷基，或-C1-6烷基C(O)NR10R11。在进一步的实施方案中是式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物或药学上可接受的盐，其中R4为-OR7且R7为C1-6烷基、 在进一步的实施方案中是式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物或药学上可接受的盐，其中R4为-OR7且R7为在另一个实施方案中是式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物或药学上可接受的盐，其中R4为卤素。在进一步的实施方案中是式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物或药学上可接受的盐，其中R4为-Cl。在另一个实施方案中是式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物或药学上可接受的盐，其中R4为C1-6卤代烷基。在进一步的实施方案中是式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物或药学上可接受的盐，其中R4为-CF3。在进一步的实施方案中是式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物或药学上可接受的盐，其中R5为H。在另一个实施方案中是式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物或药学上可接受的盐，其中R5为卤素。在进一步的实施方案中是式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物或药学上可接受的盐，其中R5为-Cl。在另一个实施方案中是式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物或药学上可接受的盐，其中R5为C1-6卤代烷基。在进一步的实施方案中是式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物或药学上可接受的盐，其中R5为-CF3。在另一个实施方案中是式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物或药学上可接受的盐，其中R5为苯基。在另一个实施方案中是式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物或药学上可接受的盐，其中R6为H。在另一个实施方案中是式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物或药学上可接受的盐，其中R3为H。在另一个实施方案中是式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物或药学上可接受的盐，其中R3为任选取代的苯基。在另一个实施方案中是式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物或药学上可接受的盐，其中R1为-N(R2)C(O)R15。在另一个实施方案中是式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物或药学上可接受的盐，其中R1为-N(R2)C(O)R15且R2为H。在另一个实施方案中是式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物或药学上可接受的盐，其中R1为-N(R2)C(O)R15且R2为任选取代的C1-6烷基。在另一个实施方案中是式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物或药学上可接受的盐，其中R1为-N(R2)C(O)R15且R2为-CH3。在另一个实施方案中是式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物或药学上可接受的盐，其中R1为-N(H)SO2R15。在进一步的实施方案中是式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物或药学上可接受的盐，其中R15为-CH2OH。在进一步的实施方案中是式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物或药学上可接受的盐，其中R15为-CF3。在进一步的实施方案中是式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物或药学上可接受的盐，其中R15为-CHF2。在另一个实施方案中是式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物或药学上可接受的盐，其中R15为未取代的C1-6烷基。在另一个实施方案中是式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物或药学上可接受的盐，其中R15为-CH3。
在另一个实施方案中是一种药物组合物，其包含本文所述的式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物或药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的赋形剂。
在另一个实施方案中是治疗有需要的患者中选自多发性硬化、阿尔茨海默病和炎性肠病的疾病或病症的方法，其包括向有需要的患者施用治疗有效量的本文所述的式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物或药学上可接受的盐。在一些实施方案中，该疾病为多发性硬化。在一些实施方案中，该疾病为阿尔茨海默病。在一些实施方案中，该疾病为炎性肠病。
在另一个实施方案中是治疗有需要的患者的疼痛的方法，其包括向有需要的患者施用治疗有效量的本文所述的式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物或药学上可接受的盐以治疗所述疼痛。在另一个实施方案中是治疗患者的神经性疼痛的方法，其包括向有需要的患者施用治疗有效量的本文所述的式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物或药学上可接受的盐以治疗所述神经性疼痛。在另一个实施方案中是治疗患者的炎性痛的方法，其包括向有需要的患者施用治疗有效量的本文所述的式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物或药学上可接受的盐以治疗所述炎性痛。
在另一个实施方案中是治疗患者的疾病或病症的方法，其包括向有需要的患者施用治疗有效量的本文所述的式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物或药学上可接受的盐，其中该疾病选自癫痫/癫痫发作、视神经脊髓炎(NMO)、Tourette综合征、持续性运动抽动障碍、持续性发声抽动障碍和与肠易激综合征相关的腹痛。在另一个实施方案中是治疗有需要的患者的癫痫/癫痫发作的方法，其包括向该患者施用治疗有效量的本文所述的式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物或药学上可接受的盐。在另一个实施方案中是治疗有需要的患者的视神经脊髓炎(NMO)的方法，其包括向该患者施用治疗有效量的本文所述的式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物或药学上可接受的盐。在另一个实施方案中是治疗有需要的患者的Tourette综合征的方法，其包括向该患者施用治疗有效量的本文所述的式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物或药学上可接受的盐。在另一个实施方案中是治疗有需要的患者的持续性运动抽动障碍的方法，其包括向该患者施用治疗有效量的本文所述的式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物或药学上可接受的盐。在另一个实施方案中是治疗有需要的患者的持续性发声抽动障碍的方法，其包括向该患者施用治疗有效量的本文所述的式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物或药学上可接受的盐。在另一个实施方案中是治疗有需要的患者中与肠易激综合征相关的腹痛的方法，其包括向该患者施用治疗有效量的本文所述的式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物或药学上可接受的盐。
具体实施方式
本发明至少部分地涉及MAGL和/或ABHD6调节剂或抑制剂。在一些实施方案中，本文提供了能够抑制MAGL的化合物。在一些实施方案中，本文提供了能够抑制ABHD6的化合物。例如，本文提供了能够抑制MAGL的化合物。在一些实施方案中，本文所述的化合物是能够抑制MAGL和ABHD6的双重抑制剂。
如在本文及所附权利要求书中使用的，除非上下文另有明确说明，否则单数形式“一个”、“一种”以及“该”包括复数引用物。因此，例如，提及“一种药剂”包括多种这样的药剂，并且提及“该细胞”包括提及一个或多个细胞(或多种细胞)及其等同物。当在本文中针对物理性质(如分子量)或化学性质(如化学式)使用某范围时，旨在包括范围的所有组合和亚组合以及其中的具体实施方案。术语“约”在指代数值或数值范围时，意指所指代的数值或数值范围是实验变异性内(或统计实验误差内)的近似，因此，该数值或数值范围在所述数值或数值范围的1％至15％之间变化。术语“包含”(以及相关的术语如“包括”或“具有”或“含有”)并不旨在排除在其他某些实施方案中，例如，本文所述的任何物质组成、组合物、方法或过程等的实施方案可“由所述特征组成”或“基本由所述特征组成”。
定义
如在本说明书及所附权利要求书中所使用的，除非指出意思相反，否则下列术语具有以下所述的含义。
“氨基”是指–NH2基团。
“氰基”指-CN基团。
“硝基”指-NO2基团。
“氧杂”指-O-基团。
“氧代”是指＝O基团。
“硫代”是指＝S基团。
“亚氨基”是指＝N-H基团。
“肟基”是指＝N-OH基团。
“烷基”是指仅由碳原子和氢原子组成、不含不饱和度、具有1-15个碳原子(例如，C1-C15烷基)的直链或支链的烃链基团。在某些实施方案中，烷基包含1-13个碳原子(例如，C1-C13烷基)。在某些实施方案中，烷基包含1-8个碳原子(例如，C1-C8烷基)。在其他实施方案中，烷基包含1-5个碳原子(例如，C1-C5烷基)。在其他实施方案中，烷基包含1-4个碳原子(例如，C1-C4烷基)。在其他实施方案中，烷基包含1-3个碳原子(例如，C1-C3烷基)。在其他实施方案中，烷基包含1-2个碳原子(例如，C1-C2烷基)。在其他实施方案中，烷基包含一个碳原子(例如，C1烷基)。在其他实施方案中，烷基包含5-15个碳原子(例如，C5-C15烷基)。在其他实施方案中，烷基包含5-8个碳原子(例如，C5-C8烷基)。在其他实施方案中，烷基包含2-5碳原子(例如，C2-C5烷基)。在其他实施方案中，烷基包含3-5个碳原子(例如，C3-C5烷基)。在其他实施方案中，该烷基选自甲基、乙基、1-丙基(正丙基)、1-甲基乙基(异丙基)、1-丁基(正丁基)、1-甲基丙基(仲丁基)、2-甲基丙基(异丁基)、1,1-二甲基乙基(叔丁基)、1-戊基(正戊基)。该烷基通过单键与分子的其余部分附接。除非在本说明书中另有特别说明，否则烷基任选地被以下取代基中的一个或多个所取代：卤代、氰基、硝基、氧代、硫代、亚氨基、肟基(oximo)、三甲基硅烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Rf、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORf、-OC(O)-NRaRf、-N(Ra)C(O)Rf、-N(Ra)S(O)tRf(其中t为1或2)、-S(O)tORa(其中t为1或2)、-S(O)tRf(其中t为1或2)和-S(O)tN(Ra)2(其中t为1或2)，其中每个Ra独立地为氢、烷基、氟烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂芳基或杂芳基烷基，并且每个Rf独立地为烷基、氟烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂芳基或杂芳基烷基。
“烷氧基”是指通式为-O-烷基的通过氧原子键合的基团，其中烷基为如以上定义的烷基链。
“烯基”是指仅由碳原子和氢原子组成、含有至少一个碳碳双键且具有2-12个碳原子的直链或支链的烃链基团。在某些实施方案中，烯基包含2-8个碳原子。在其他实施方案中，烯基包含2-4个碳原子。该烯基通过单键与分子的其余部分附接，例如，乙烯基、丙-1-烯基(即烯丙基)、丁-1-烯基、戊-1-烯基、戊-1,4-二烯基等。除非在说明书中另有特别说明，否则烯基任选地被以下取代基中的一个或多个所取代：卤代、氰基、硝基、氧代、硫代、亚氨基、肟基、三甲基硅烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Rf、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORf、-OC(O)-NRaRf、-N(Ra)C(O)Rf、-N(Ra)S(O)tRf(其中t为1或2)、-S(O)tORa(其中t为1或2)、-S(O)tRf(其中t为1或2)和-S(O)tN(Ra)2(其中t为1或2)，其中每个Ra独立地为氢、烷基、氟烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂芳基或杂芳基烷基，并且每个Rf独立地为烷基、氟烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂芳基或杂芳基烷基。
“炔基”是指仅由碳原子和氢原子组成、含有至少一个碳碳三键、具有2-12个碳原子的直链或支链的烃链基团。在某些实施方案中，炔基包含2-8个碳原子。在其他一些实施方案中，炔基具有2-4个碳原子。该炔基通过单键与分子的其余部分附接，例如，乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等。除非在说明书中另有特别说明，否则炔基任选地被以下取代基中的一个或多个所取代：卤代、氰基、硝基、氧代、硫代、亚氨基、肟基、三甲基硅烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Rf、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORf、-OC(O)-NRaRf、-N(Ra)C(O)Rf、-N(Ra)S(O)tRf(其中t为1或2)、-S(O)tORa(其中t为1或2)、-S(O)tRf(其中t为1或2)和-S(O)tN(Ra)2(其中t为1或2)，其中每个Ra独立地为氢、烷基、氟烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂芳基或杂芳基烷基，并且每个Rf独立地为烷基、氟烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂芳基或杂芳基烷基。
“亚烷基”或“亚烷基链”指连接分子的其余部分与基团的直链或支链二价烃链，其仅由碳和氢组成，不包含不饱和度并具有1-12个碳原子，例如，亚甲基、亚乙基、亚丙基、正亚丁基等。亚烷基链通过单键与分子的其余部分连接并通过单键与基团附接。在一些实施方案中，亚烷基链与分子的其余部分以及与基团的附接点可以是通过亚烷基链中的一个碳或通过该链内的任意两个碳。在某些实施方案中，亚烷基包含1-8个碳原子(例如，C1-C8亚烷基)。在其他实施方案中，亚烷基包含1-5个碳原子(例如，C1-C5亚烷基)。在其他实施方案中，亚烷基包含1-4个碳原子(例如，C1-C4亚烷基)。在其他实施方案中，亚烷基包含1-3个碳原子(例如，C1-C3亚烷基)。在其他实施方案中，亚烷基包含1-2个碳原子(例如，C1-C2亚烷基)。在其他实施方案中，亚烷基包含1个碳原子(例如，C1亚烷基)。在其他实施方案中，亚烷基包含5-8个碳原子(例如，C5-C8亚烷基)。在其他实施方案中，亚烷基包含2-5个碳原子(例如，C2-C5亚烷基)。在其他实施方案中，亚烷基包含3-5个碳原子(例如，C3-C5亚烷基)。除非在本说明书中另有特别说明，否则亚烷基链任选地被以下取代基中的一个或多个所取代：卤代、氰基、硝基、氧代、硫代、亚氨基、肟基(oximo)、三甲基硅烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Rf、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORf、-OC(O)-NRaRf、-N(Ra)C(O)Rf、-N(Ra)S(O)tRf(其中t为1或2)、-S(O)tORa(其中t为1或2)、-S(O)tRf(其中t为1或2)和-S(O)tN(Ra)2(其中t为1或2)，其中每个Ra独立地为氢、烷基、氟烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂芳基或杂芳基烷基，并且每个Rf独立地为烷基、氟烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂芳基或杂芳基烷基。
“芳基”是指通过从环碳原子上去除氢原子而由芳族单环或多环烃环体系衍生的基团。芳族单环或多环烃环体系仅包含氢和来自5-18个碳原子的碳，其中该环系中的至少一个环是完全不饱和的，即，其根据休克尔(Hückel)理论包含环状、离域的(4n+2)π-电子体系。衍生出芳基的环系包括但不限于诸如苯、芴、茚满、茚、四氢化萘和萘等基团。除非在本说明书中另有特别说明，否则术语“芳基”或前缀“芳-”(如在“芳烷基”中)意在包括任选地被一个或多个选自以下的取代基所取代的芳基基团：烷基、烯基、炔基、卤代、氟烷基、氰基、硝基、芳基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、环烷基、杂环烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-Rb-ORa、-Rb-OC(O)-Ra、-Rb-OC(O)-ORa、-Rb-OC(O)-N(Ra)2、-Rb-N(Ra)2、-Rb-C(O)Ra、-Rb-C(O)ORa、-Rb-C(O)N(Ra)2、-Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2、-Rb-N(Ra)C(O)ORa、-Rb-N(Ra)C(O)Ra、-Rb-N(Ra)S(O)tRa(其中t为1或2)、-Rb-S(O)tORa(其中t为1或2)、-Rb-S(O)tRa(其中t为1或2)以及-Rb-S(O)tN(Ra)2(其中t为1或2)，其中每个Ra独立地为氢、烷基、氟烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂芳基或杂芳基烷基，每个Rb独立地为直接键或直链或支链亚烷基或亚烯基链，且Rc为直链或支链亚烷基或亚烯基链。
“芳基氧基”是指通式为–O-芳基的通过氧原子键合的基团，其中芳基如上文所定义。
“芳烷基”是指式-Rc-芳基的基团，其中Rc为如上文所定义的亚烷基链，例如，亚甲基、亚乙基等。芳烷基基团的亚烷基链部分如上文针对亚烷基链所述任选地被取代。芳烷基基团的芳基部分如上文针对芳基所述任选地被取代。
“芳烷基氧基”是指通式为–O-芳烷基的通过氧原子键合的基团，其中芳烷基如上文所定义。
“芳烯基”是指式–Rd-芳基的基团，其中Rd为如上文所定义的亚烯基链。芳烯基基团的芳基部分如上文针对芳基所述任选地被取代。芳烯基基团的亚烯基链部分如上文针对亚烯基所定义的任选地被取代。
“芳炔基”是指式-Re-芳基的基团，其中Re为如上文所定义的亚炔基链。芳炔基基团的芳基部分如上文针对芳基所述任选地被取代。芳炔基基团的亚炔基链部分如上文针对亚炔基链所定义的任选地被取代。
“环烷基”是指仅由碳和氢原子组成的稳定的非芳族单环或多环烃基团，其包括稠环或桥环体系，具有3至15个碳原子。在某些实施方案中，环烷基包含3至10个碳原子。在其他实施方案中，环烷基包含5至7个碳原子。该环烷基通过单键与分子的其余部分附接。环烷基是饱和的(即仅包含单一的C-C键)或部分不饱和的(即含有一个或多个双键或三键)。单环环烷基的实例包括，例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。在某些实施方案中，环烷基包含3至8个碳原子(例如，C3-C8环烷基)。在其他实施方案中，环烷基包含3至7个碳原子(例如，C3-C7环烷基)。在其他实施方案中，环烷基包含3至6个碳原子(例如，C3-C6环烷基)。在其他实施方案中，环烷基包含3至5个碳原子(例如，C3-C5环烷基)。在其他实施方案中，环烷基包含3至4个碳原子(例如，C3-C4环烷基)。部分不饱和的环烷基还被称为“环烯基”。单环环烯基的实例包括，例如，环戊烯基、环己烯基、环庚烯基和环辛烯基。多环环烷基基团包括，例如，金刚烷基、降冰片基(即，双环[2.2.1]庚烷基)、降冰片烯基、十氢萘基、7,7-二甲基-双环[2.2.1]庚烷基等。除非在本说明书中另有特别说明，否则术语“环烷基”意在包括任选地被一个或多个选自以下的取代基所取代的环烷基基团：烷基、烯基、炔基、卤代、氟烷基、氧代、硫代、氰基、硝基、芳基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、环烷基、杂环烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-Rb-ORa、-Rb-OC(O)-Ra、-Rb-OC(O)-ORa、-Rb-OC(O)-N(Ra)2、-Rb-N(Ra)2、-Rb-C(O)Ra、-Rb-C(O)ORa、-Rb-C(O)N(Ra)2、-Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2、-Rb-N(Ra)C(O)ORa、-Rb-N(Ra)C(O)Ra、-Rb-N(Ra)S(O)tRa(其中t为1或2)、-Rb-S(O)tORa(其中t为1或2)、-Rb-S(O)tRa(其中t为1或2)以及-Rb-S(O)tN(Ra)2(其中t为1或2)，其中每个Ra独立地为氢、烷基、氟烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂芳基或杂芳基烷基，每个Rb独立地为直接键或直链或支链亚烷基或亚烯基链，且Rc为直链或支链亚烷基或亚烯基链。
“卤代”或“卤素”是指溴代、氯代、氟代或碘代取代基。
“卤代烷基”是指被一个或多个如上定义的卤代基团取代的如上定义的烷基基团。
“氟烷基”是指被如上所定义的一个或多个氟代基团所取代的如上所定义的烷基，例如，三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、2,2,2-三氟乙基、1-氟甲基-2-氟乙基等。氟烷基的烷基部分如以上针对烷基基团所述任选地被取代。
“杂环烷基”是指稳定的3-18元非芳香环基团，其包含2-12个碳原子和1-6个选自氮、氧和硫的杂原子。除非在说明书中另有明确说明，否则杂环烷基是单环、双环、三环或四环的环系，其包括稠合、螺环或桥连的环系。杂环烷基中的杂原子任选地被氧化。如果存在一个或多个氮原子，其任选地被季铵化。杂环烷基是部分或完全饱和的。在一些实施方案中，杂环烷基通过环中的任何原子与该分子的其余部分附接。这类杂环烷基的实例包括但不限于二氧戊环基、噻吩基[1,3]二噻烷基、十氢异喹啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、噁唑烷基、哌啶基、哌嗪基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、吡唑烷基、奎宁环基、噻唑烷基、四氢呋喃基、三噻烷基、四氢吡喃基、硫代吗啉基、硫杂吗啉基、1-氧代-硫代吗啉基和1,1-二氧代-硫代吗啉基。除非在说明书中另有明确说明，否则术语“杂环烷基”意在包括任选地被一个或多个取代基取代的如上定义的杂环烷基基团，该取代基选自烷基、烯基、炔基、卤代、氟烷基、氧代、硫代、氰基、硝基、芳基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、环烷基、杂环烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-Rb-ORa、-Rb-OC(O)-Ra、-Rb-OC(O)-ORa、-Rb-OC(O)-N(Ra)2、-Rb-N(Ra)2、-Rb-C(O)Ra、-Rb-C(O)ORa、-Rb-C(O)N(Ra)2、-Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2、-Rb-N(Ra)C(O)ORa、-Rb-N(Ra)C(O)Ra、-Rb-N(Ra)S(O)tRa(其中t为1或2)、-Rb-S(O)tORa(其中t为1或2)、-Rb-S(O)tRa(其中t为1或2)和-Rb-S(O)tN(Ra)2(其中t为1或2)，其中每个Ra独立地为氢、烷基、氟烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂芳基或杂芳基烷基，每个Rb独立地为直接键或者直链或支链亚烷基或亚烯基链，并且Rc为直链或支链亚烷基或亚烯基链。
“杂芳基”是指由包含1至17个碳原子以及1至6个选自氮、氧和硫的杂原子的5至18元芳环基团衍生的基团。如本文所用的杂芳基基团可以是单环、双环、三环和四环环系，其中该环系中的至少一个环是完全不饱和的，即，其根据休克尔(Hückel)理论包含环状、离域的(4n+2)π–电子体系。杂芳基包括稠合或桥连的环系。杂芳基基团中的杂原子任选地被氧化。如果存在一个或多个氮原子，其任选地被季铵化。杂芳基通过环中的任何原子与分子的其余部分附接。杂芳基的实例包括但不限于氮杂基、吖啶基、苯并咪唑基、苯并吲哚基、1,3-苯并二氧戊环基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并[d]噻唑基、苯并噻二唑基、苯并[b][1,4]二氧杂基、苯并[b][1,4]噁嗪基、1,4-苯并二噁烷基、苯并萘并呋喃基(benzonaphthofuranyl)、苯并噁唑基、苯并二氧戊环基、苯并二氧杂环己基(benzodioxinyl)、苯并吡喃基、苯并吡喃酮基(benzopyranonyl)、苯并呋喃基、苯并呋喃酮基(benzofuranonyl)、苯并噻吩基(benzothienyl)(benzothiophenyl)、苯并噻吩并[3,2-d]嘧啶基、苯并三唑基、苯并[4,6]咪唑并[1,2-a]吡啶基、咔唑基、噌啉基、环戊并[d]嘧啶基、6,7-二氢-5H-环戊并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶基、5,6-二氢苯并[h]喹唑啉基、5,6-二氢苯并[h]噌啉基、6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、呋喃基、呋喃酮基、呋喃并[3,2-c]吡啶基、5,6,7,8,9,10-六氢环辛并[d]嘧啶基、5,6,7,8,9,10-六氢环辛并[d]哒嗪基、5,6,7,8,9,10-六氢环辛并[d]吡啶基、异噻唑基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、吲唑基、异吲哚基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、异喹啉基、吲嗪基、异噁唑基、5,8-甲桥-5,6,7,8-四氢喹唑啉基、萘啶基、1,6-萘啶酮基(1,6-naphthyridinonyl)、噁二唑基、2-氧代氮杂基、噁唑基、环氧乙烷基、5,6,6a,7,8,9,10,10a-八氢苯并[h]喹唑啉基、1-苯基-1H-吡咯基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡咯基、吡唑基、吡唑并[3,4-d]嘧啶基、吡啶基、吡啶并[3,2-d]嘧啶基、吡啶并[3,4-d]嘧啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡咯基、喹唑啉基、喹喔啉基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基、5,6,7,8-四氢喹唑啉基、5,6,7,8-四氢苯并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶基、6,7,8,9-四氢-5H-环庚并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶基、5,6,7,8-四氢吡啶并[4,5-c]哒嗪基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、三嗪基、噻吩并[2,3-d]嘧啶基、噻吩并[3,2-d]嘧啶基、噻吩并[2,3-c]吡啶基和噻吩基(thiophenyl)(即噻吩基(thienyl))。除非在本说明书中另有特别说明，否则术语“杂芳基”意在包括任选地被一个或多个选自以下的取代基所取代的如上文所定义的杂芳基基团：烷基、烯基、炔基、卤代、氟烷基、氧代、硫代、氰基、硝基、芳基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、环烷基、杂环烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-Rb-ORa、-Rb-OC(O)-Ra、-Rb-OC(O)-ORa、-Rb-OC(O)-N(Ra)2、-Rb-N(Ra)2、-Rb-C(O)Ra、-Rb-C(O)ORa、-Rb-C(O)N(Ra)2、-Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2、-Rb-N(Ra)C(O)ORa、-Rb-N(Ra)C(O)Ra、-Rb-N(Ra)S(O)tRa(其中t为1或2)、-Rb-S(O)tORa(其中t为1或2)、-Rb-S(O)tRa(其中t为1或2)以及-Rb-S(O)tN(Ra)2(其中t为1或2)，其中每个Ra独立地为氢、烷基、氟烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂芳基或杂芳基烷基，每个Rb独立地为直接键或直链或支链亚烷基或亚烯基链，且Rc为直链或支链亚烷基或亚烯基链。
“N-杂芳基”是指含有至少一个氮的如上定义的杂芳基，并且其中杂芳基与该分子的其余部分的附接点是通过杂芳基中的氮原子。N-杂芳基如上文针对杂芳基所述任选地被取代。
“C-杂芳基”是指如上所定义的杂芳基，其中杂芳基与该分子的其余部分的附接点是通过杂芳基中的碳原子。C-杂芳基如上文针对杂芳基所述任选地被取代。
“杂芳基氧基”是指通式为–O-杂芳基的通过氧原子键合的基团，其中杂芳基如上文所定义。
“杂芳基烷基”是指式–Rc-杂芳基的基团，其中Rc为如上文所定义的亚烷基链。如果杂芳基为含氮的杂芳基，则该杂芳基任选地在氮原子处与烷基基团附接。杂芳基烷基基团的亚烷基链如上文针对亚烷基链所定义的任选地被取代。杂芳基烷基基团的杂芳基部分如上文针对杂芳基所定义的任选地被取代。
“杂芳基烷氧基”是指通式为–O-Rc-杂芳基的通过氧原子键合的基团，其中Rc为如上文所定义的亚烷基链。如果杂芳基为含氮的杂芳基，则该杂芳基任选地在氮原子处与烷基基团附接。杂芳基烷氧基基团的亚烷基链如上文针对亚烷基链所定义的任选地被取代。杂芳基烷氧基基团的杂芳基部分如上文针对杂芳基所定义的任选地被取代。
在一些实施方案中，本文公开的化合物含有一个或多个不对称中心，并因此产生对映异构体、非对映异构体以及根据绝对立体化学被定义为(R)-或(S)-的其他立体异构形式。除非另有说明，否则本发明意在涵盖本文公开的化合物的所有立体异构形式。当本文所述的化合物含有烯烃双键时，除非另有说明，否则本发明意在同时包括E和Z几何异构体(例如，顺式或反式)。同样，还意在包括所有可能的异构体，以及其外消旋形式和光学纯形式，和所有互变异构形式。术语“几何异构体”是指烯烃双键的E或Z几何异构体(例如，顺式或反式)。术语“位置异构体”是指围绕中心环的结构异构体，如围绕苯环的邻位、间位和对位异构体。
“互变异构体”是指这样的分子，其中质子从分子的一个原子移动到同一分子的另一原子是可能的。在某些实施方案中，本文提出的化合物作为互变异构体存在。在互变异构化可能的情况下，将存在互变异构体的化学平衡。互补异构体的确切比例取决于若干因素，包括物理状态、温度、溶剂和pH。互变异构平衡的一些实例包括：
“可选的”或“任选地”意指随后描述的事件或情形可能发生或可能不发生，并意指该描述包括该事件或情形发生的情况和其没有发生的情况。例如，“任选取代的芳基”意指芳基基团被取代或未被取代，并意指该描述包括取代的芳基基团和没有取代的芳基基团。
“药学上可接受的盐”包括酸加成盐和碱加成盐。本文描述的任意一种吡唑化合物的药学上可接受的盐意在包括任意的和所有的药学上合适的盐形式。本文所述化合物的优选的药学上可接受的盐是药学上可接受的酸加成盐和药学上可接受的碱加成盐。
“药学上可接受的酸加成盐”是指保留了游离碱的生物有效性和性质的那些盐，其在生物学上或其他方面不是不合需要的，并且其是用诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、氢碘酸、氢氟酸、亚磷酸等无机酸形成的。也包括用如下有机酸形成的盐：诸如脂肪族单羧酸和二羧酸、苯基取代的链烷酸、羟基链烷酸、链烷二酸、芳族酸、脂肪族和芳香族磺酸等，并且包括例如乙酸、三氟乙酸、丙酸、羟基乙酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。因此，示例性的盐包括硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、辛酸盐、异丁酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、苯乙酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐等。还涉及氨基酸的盐如精氨酸盐、葡糖酸盐和半乳糖醛酸盐(参见，例如，Berge S.M等人,"Pharmaceutical Salts,"Journal of Pharmaceutical Science,66:1-19(1997))。碱性化合物的酸加成盐通过使其游离碱形式与足量的所需酸接触以产生盐而制备。
“药学上可接受的碱加成盐”是指保留了游离酸的生物有效性和性质的那些盐，其在生物学上或其他方面不是不合需要的。这些盐是通过向游离酸中加入无机碱或有机碱而制备的。在一些实施方案中，药学上可接受的碱加成盐用金属或胺如碱金属和碱土金属或有机胺形成。源于有机碱的盐包括但不限于钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐、镁盐、铁盐、锌盐、铜盐、锰盐、铝盐等。源于有机碱的盐包括但不限于下列有机碱的盐：伯胺、仲胺和叔胺，取代的胺(包括天然存在的取代的胺)，环胺和碱离子交换树脂，例如，异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、二乙醇胺、2-二甲基氨基乙醇、2-二乙基氨基乙醇、二环己基胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、N,N-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、海巴明(hydrabamine)、胆碱、甜菜碱、乙二胺、亚乙基二苯胺、N-甲基葡糖胺、葡糖胺、甲基葡糖胺、可可碱(theobromine)、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、聚胺树脂等。参见Berge等人，同上。
如本文所用的，“治疗”或“处理”或“减轻”或“改善”在本文中可互换使用。这些术语指获得有益的或期望的结果(包括但不限于治疗益处和/或预防益处)的途径。所谓“治疗益处”是指所治疗的潜在病症的消除或改善。并且，治疗益处通过消除或改善与潜在病症相关的一种或多种生理症状来实现，从而观察到患者的改善，尽管该患者仍受到潜在病症的折磨。对于预防益处，向处于发展特定疾病的风险中的患者或向报告疾病的一种或多种生理症状的患者施用所述组合物，即使尚未作出该疾病的诊断。
“前药”意在表示在生理条件下或通过溶剂分解转化为本文描述的生物活性化合物的化合物。因此，术语“前药”是指药学上可接受的生物活性化合物的前体。在一些实施方案中，前药当施用于受试者时是无活性的，而在体内例如通过水解转化为活性化合物。前药化合物在哺乳动物生物体中通常具有溶解性、组织相容性或延迟释放的优点(参见，例如，Bundgard,H.,Design of Prodrugs(1985),pp.7-9,21-24(Elsevier,Amsterdam))。
关于前药的讨论在Higuchi,T.等人,“Pro-drugs as Novel Delivery Systems,”A.C.S.Symposium Series,Vol.14和Bioreversible Carriers in Drug Design,ed.Edward B.Roche,American Pharmaceutical Association and Pergamon Press,1987中提供。
术语“前药”也意在包括任何共价键合的载体，当这样的前药施用于哺乳动物受试者时，该载体在体内释放活性化合物。在一些实施方案中，如本文所述，活性化合物的前药通过以某种方式修饰在该活性化合物中存在的官能团来制备，该方式使得该修饰在常规操作中或在体内裂解成母体活性化合物。前药包括其中羟基、氨基或巯基键合到任何基团上的化合物，当将活性化合物的前药施用于哺乳动物受试者时，该任何基团裂解以分别形成游离羟基、游离氨基或游离巯基。前药的实例包括但不限于活性化合物中的醇或胺官能团的乙酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯衍生物，等等。
化合物
本文所述的式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)或(IV)化合物是MAGL和/或ABHD6的调节剂。在一些实施方案中，这些化合物是MAGL的抑制剂。在一些实施方案中，这些化合物是ABHD6的抑制剂。本文所述的式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)或(IV)化合物以及包含这些化合物的组合物可用于治疗疼痛、多发性硬化、阿尔茨海默病和/或炎性肠病。
在一个实施方案中是式(I)化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物或药学上可接受的盐：
其中：
R1为-N(R2)C(O)R15或-N(H)SO2R15；
R2为H或C1-6烷基；
R3为H或任选取代的苯基；
R4为H、卤素、-OR7、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的C1-6烷基-杂环烷基、任选取代的苯基、任选取代的杂芳基、-CO2H或-C(O)NR8R9；
R5为H、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或苯基；或者
R4和R5组合形成杂环烷基环；
R6为H、卤素或C1-6烷基；
R7为H、C1-6烷基、任选取代的苯基、任选取代的C1-6烷基-苯基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环烷基或-C1-6烷基C(O)NR10R11；
R8和R9各自独立地为H或C1-6烷基；或者R8和R9与它们所附接的氮一起组合形成任选取代的杂环烷基环；
R10和R11各自独立地为H或C1-6烷基；或者R10和R11与它们所附接的氮一起组合形成杂环烷基环；且
R15为任选取代的C1-6烷基。
在另一个实施方案中是式(I)化合物，其中R1为-N(R2)C(O)R15。在另一个实施方案中是式(I)化合物，其中R1为-N(R2)C(O)R15且R2为H。在另一个实施方案中是式(I)化合物，其中R1为-N(R2)C(O)R15且R2为C1-6烷基。在另一个实施方案中是式(I)化合物，其中R1为-N(R2)C(O)R15且R2为-CH3。在另一个实施方案中是式(I)化合物，其中R1为-N(R2)C(O)R15，R2为H，且R15为-CH2OH。在另一个实施方案中是式(I)化合物，其中R1为-N(R2)C(O)R15，R2为H，且R15为-CF3。在另一个实施方案中是式(I)化合物，其中R1为-N(R2)C(O)R15，R2为H，且R15为-CHF2。在另一个实施方案中是式(I)化合物，其中R1为-N(R2)C(O)R15，R2为H，且R15为未取代的C1-6烷基。在另一个实施方案中是式(I)化合物，其中R1为-N(R2)C(O)R15，R2为H，R15为-CH3。在另一个实施方案中是式(I)化合物，其中R1为-N(R2)C(O)R15，R2为C1-6烷基，且R15为-CH2OH。在另一个实施方案中是式(I)化合物，其中R1为-N(R2)C(O)R15，R2为C1-6烷基，且R15为-CF3。在另一个实施方案中是式(I)化合物，其中R1为-N(R2)C(O)R15，R2为C1-6烷基，且R15为-CHF2。在另一个实施方案中是式(I)化合物，其中R1为-N(R2)C(O)R15，R2为C1-6烷基，且R15为未取代的C1-6烷基。在另一个实施方案中是式(I)化合物，其中R1为-N(R2)C(O)R15，R2为C1-6烷基，R15为-CH3。在另一个实施方案中是式(I)化合物，其中R1为-N(R2)C(O)R15，R2为-CH3，且R15为-CH2OH。在另一个实施方案中是式(I)化合物，其中R1为-N(R2)C(O)R15，R2为-CH3，且R15为-CF3。在另一个实施方案中是式(I)化合物，其中R1为-N(R2)C(O)R15，R2为-CH3，且R15为-CHF2。在另一个实施方案中是式(I)化合物，其中R1为-N(R2)C(O)R15，R2为-CH3，且R15为未取代的C1-6烷基。在另一个实施方案中是式(I)化合物，其中R1为-N(R2)C(O)R15，R2为-CH3，R15为-CH3。在另一个实施方案中是式(I)化合物，其中R1为-N(H)SO2R15。在另一个实施方案中是式(I)化合物，其中R1为-N(H)SO2R15且R15为-CH2OH。在另一个实施方案中是式(I)化合物，其中R1为-N(H)SO2R15且R15为-CF3。在另一个实施方案中是式(I)化合物，其中R1为-N(H)SO2R15且R15为-CHF2。在另一个实施方案中是式(I)化合物，其中R1为-N(H)SO2R15且R15为未取代的C1-6烷基。在另一个实施方案中是式(I)化合物，其中R1为-N(H)SO2R15且R15为-CH3。在另一个实施方案中是式(I)化合物，其中R3为H。在另一个实施方案中是式(I)化合物，其中R3为任选取代的苯基。
在另一个实施方案中是式(I)化合物，其中R4为H。在另一个实施方案中是式(I)化合物，其中R4为卤素。在另一个实施方案中是式(I)化合物，其中R4为-Cl。在另一个实施方案中是式(I)化合物，其中R4为-F。在另一个实施方案中是式(I)化合物，其中R4为C1-6烷基。在另一个实施方案中是式(I)化合物，其中R4为C1-6卤代烷基。在另一个实施方案中是式(I)化合物，其中R4为-CF3。在另一个实施方案中是式(I)化合物，其中R4为任选取代的苯基。在另一个实施方案中是式(I)化合物，其中R4为任选取代的杂芳基。在另一个实施方案中是式(I)化合物，其中R4为任选地被一个或两个基团取代的杂芳基，所述一个或两个基团选自卤素、羟基、C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、C1-6氟烷基、C3-6环烷基、-CO2H、-C1-6烷基-CO2H、-C(O)C1-6烷基、-C(O)C1-6烷基-OH、-N(H)C(O)C1-6烷基、-C(O)NH2、-C(O)N(H)(C1-6烷基)、-C(O)N(C1-6烷基)2、-C(O)C2-7杂环烷基和-S(O)2C1-6烷基。在另一个实施方案中是式(I)化合物，其中R4为任选地被一个或两个基团取代的杂芳基，所述一个或两个基团选自卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6氟烷基、C3-6环烷基、-CO2H、-C1-6烷基-CO2H和-C(O)NH2。在另一个实施方案中是式(I)化合物，其中R4为任选取代的杂芳基且该杂芳基为5-6元杂芳基环。在另一个实施方案中是式(I)化合物，其中R4为任选地被一个或两个基团取代的5-6元杂芳基环，所述一个或两个基团选自卤素、羟基、C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、C1-6氟烷基、C3-6环烷基、-CO2H、-C1-6烷基-CO2H、-C(O)C1-6烷基、-C(O)C1-6烷基-OH、-N(H)C(O)C1-6烷基、-C(O)NH2、-C(O)N(H)(C1-6烷基)、-C(O)N(C1-6烷基)2、-C(O)C2-7杂环烷基和-S(O)2C1-6烷基。在另一个实施方案中是式(I)化合物，其中R4为任选地被一个或两个基团取代的5-6元杂芳基环，所述一个或两个基团选自卤素、C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、C1-6氟烷基、-CO2H、-C1-6烷基-CO2H。在另一个实施方案中是式(I)化合物，其中R4为任选地被一个或两个基团取代的5元杂芳基环，所述一个或两个基团选自卤素、羟基、C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、C1-6氟烷基、C3-6环烷基、-CO2H、-C1-6烷基-CO2H、-C(O)C1-6烷基、-C(O)C1-6烷基-OH、-N(H)C(O)C1-6烷基、-C(O)NH2、-C(O)N(H)(C1-6烷基)、-C(O)N(C1-6烷基)2、-C(O)C2-7杂环烷基和-S(O)2C1-6烷基。在另一个实施方案中是式(I)化合物，其中R4为任选地被一个或两个基团取代的5元杂芳基环，所述一个或两个基团选自卤素、C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、C1-6氟烷基、-CO2H、-C1-6烷基-CO2H。在另一个实施方案中是式(I)化合物，其中R4为任选地被一个或两个基团取代的6元杂芳基环，所述一个或两个基团选自卤素、羟基、C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、C1-6氟烷基、C3-6环烷基、-CO2H、-C1-6烷基-CO2H、-C(O)C1-6烷基、-C(O)C1-6烷基-OH、-N(H)C(O)C1-6烷基、-C(O)NH2、-C(O)N(H)(C1-6烷基)、-C(O)N(C1-6烷基)2、-C(O)C2-7杂环烷基和-S(O)2C1-6烷基。在另一个实施方案中是式(I)化合物，其中R4为任选地被一个或两个基团取代的6元杂芳基环，所述一个或两个基团选自卤素、C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、C1-6氟烷基、-CO2H、-C1-6烷基-CO2H。在另一个实施方案中是式(I)化合物，其中R4为 在另一个实施方案中是式(I)化合物，其中R4为 在另一个实施方案中是式(I)化合物，其中R4为 在另一个实施方案中是式(I)化合物，其中R4为任选取代的C1-6烷基-杂环烷基。在另一个实施方案中是式(I)化合物，其中R4为任选取代的杂环烷基。在另一个实施方案中是式(I)化合物，其中R4为任选地被一个或多个基团取代的杂环烷基，所述一个或多个基团选自卤素、羟基、C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、C1-6氟烷基、C3-6环烷基、杂芳基、-CO2H、-C1-6烷基-CO2H、-C(O)C1-6烷基、-C(O)C1-6烷基-OH、-N(H)C(O)C1-6烷基、-C(O)NH2、-C(O)N(H)(C1-6烷基)、-C(O)N(C1-6烷基)2、-C(O)C2-7杂环烷基和-S(O)2C1-6烷基。在另一个实施方案中是式(I)化合物，其中R4为任选地被一个或两个基团取代的杂环烷基，所述一个或两个基团选自卤素、羟基、C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、C1-6氟烷基、C3-6环烷基、杂芳基、-CO2H、-C1-6烷基-CO2H、-C(O)C1-6烷基、-C(O)C1-6烷基-OH、-N(H)C(O)C1-6烷基、-C(O)NH2、-C(O)N(H)(C1-6烷基)、-C(O)N(C1-6烷基)2、-C(O)C2-7杂环烷基和-S(O)2C1-6烷基。在另一个实施方案中是式(I)化合物，其中R4为任选取代的杂环烷基且该杂环烷基为4-6元单环杂环烷基、8-9元双环杂环烷基、7-8元桥连杂环烷基、5,5稠合杂环烷基或8-11元螺环杂环烷基。在另一个实施方案中是式(I)化合物，其中R4为任选取代的4-6元单环杂环烷基。在另一个实施方案中是式(I)化合物，其中R4为任选取代的8-9元双环杂环烷基。在另一个实施方案中是式(I)化合物，其中R4为任选取代的7-8元桥连杂环烷基。在另一个实施方案中是式(I)化合物，其中R4为任选取代的5,5稠合杂环烷基。在另一个实施方案中是式(I)化合物，其中R4为任选取代的8-11元螺环杂环烷基。在另一个实施方案中是式(I)化合物，其中R4为任选取代的杂环烷基，其选自 在另一个实施方案中是式(I)化合物，其中R4为任选取代的杂环烷基，其选自 在另一个实施方案中是式(I)化合物，其中R4为-OR7。在另一个实施方案中是式(I)化合物，其中R4为-OR7，且R7为H，C1-6烷基，任选地被卤素、C1-6烷基、C1-6氟烷基或C1-6烷氧基取代的苯基，任选地被卤素、C1-6烷基、C1-6氟烷基或C1-6烷氧基取代的C1-6烷基-苯基，任选地被卤素、C1-6烷基或C1-6氟烷基取代的杂芳基，任选地被卤素、C1-6烷基、C1-6氟烷基或C3-6环烷基取代的5-6元单环杂环烷基，或-C1-6烷基C(O)NR10R11。在另一个实施方案中是式(I)化合物，其中R4为-OR7，且R7为C1-6烷基。在另一个实施方案中是式(I)化合物，其中R4为-OR7，且R7为任选取代的苯基。在另一个实施方案中是式(I)化合物，其中R4为-OR7，且R7为任选地被卤素、C1-6烷基、C1-6氟烷基或C1-6烷氧基取代的苯基。在另一个实施方案中是式(I)化合物，其中R4为-OR7，且R7为任选取代的C1-6烷基-苯基。在另一个实施方案中是式(I)化合物，其中R4为-OR7，且R7为任选地被卤素、C1-6烷基、C1-6氟烷基或C1-6烷氧基取代的C1-6烷基-苯基。在另一个实施方案中是式(I)化合物，其中R4为-OR7，且R7为任选取代的杂芳基。在另一个实施方案中是式(I)化合物，其中R4为-OR7，且R7为任选地被卤素、C1-6烷基或C1-6氟烷基取代的杂芳基。在另一个实施方案中是式(I)化合物，其中R4为-OR7，且R7为任选取代的杂环烷基。在另一个实施方案中是式(I)化合物，其中R4为-OR7，且R7为任选地被卤素、C1-6烷基、C1-6氟烷基或C3-6环烷基取代的5-6元单环杂环烷基。在另一个实施方案中是式(I)化合物，其中R4为-OR7，且R7为-C1-6烷基C(O)NR10R11。在另一个实施方案中是式(I)化合物，其中R4为-OR7，且R7为-C1-6烷基C(O)NR10R11，且R10和R12各自独立地为H或C1-6烷基。在另一个实施方案中是式(I)化合物，其中R4为-OR7，且R7为-C1-6烷基C(O)NR10R11，且R10和R11与它们所附接的氮一起组合形成杂环烷基环。在另一个实施方案中是式(I)化合物，其中R4为-OR7，且R7为C1-6烷基、 在另一个实施方案中是式(I)化合物，其中R4为-OR7，且R7为在另一个实施方案中是式(I)化合物，其中R4为-CO2H。在另一个实施方案中是式(I)化合物，其中R4为-C(O)NR8R9。在另一个实施方案中是式(I)化合物，其中R4为-C(O)NR8R9，且R8和R9各自独立地为H或C1-6烷基。在另一个实施方案中是式(I)化合物，其中R4为-C(O)NR8R9，且R8和R9为H。在另一个实施方案中是式(I)化合物，其中R4为-C(O)NR8R9，且R8为H且R9为C1-6烷基。在另一个实施方案中是式(I)化合物，其中R4为-C(O)NR8R9，且R8和R9为C1-6烷基。在另一个实施方案中是式(I)化合物，其中R4为-C(O)NR8R9，且R8和R9与它们所附接的氮一起组合形成任选取代的杂环烷基环。在另一个实施方案中是式(I)化合物，其中R4为-C(O)NR8R9，且R8和R9与它们所附接的氮一起组合形成未取代的杂环烷基环。
在另一个实施方案中是式(I)化合物，其中R5为H。在另一个实施方案中是式(I)化合物，其中R5为卤素。在另一个实施方案中是式(I)化合物，其中R5为-Cl。在另一个实施方案中是式(I)化合物，其中R5为-F。在另一个实施方案中是式(I)化合物，其中R5为C1-6烷基。在另一个实施方案中是式(I)化合物，其中R5为C1-6卤代烷基。在另一个实施方案中是式(I)化合物，其中R5为-CF3。在另一个实施方案中是式(I)化合物，其中R5为苯基。
在另一个实施方案中是式(I)化合物，其中R6为H。在另一个实施方案中是式(I)化合物，其中R6为卤素。在另一个实施方案中是式(I)化合物，其中R6为-Cl。在另一个实施方案中是式(I)化合物，其中R6为-F。在另一个实施方案中是式(I)化合物，其中R6为C1-6烷基。
在另一个实施方案中是具有式(Ia)结构的式(I)化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物或药学上可接受的盐：
其中：
R1为-N(R2)C(O)R15或-N(H)SO2R15；
R2为H或C1-6烷基；
R4为H、卤素、-OR7、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的C1-6烷基-杂环烷基、任选取代的苯基、任选取代的杂芳基、-CO2H或-C(O)NR8R9；
R5为H、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或苯基；或者
R4和R5组合形成杂环烷基环；
R7为H、C1-6烷基、任选取代的苯基、任选取代的C1-6烷基-苯基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环烷基或-C1-6烷基C(O)NR10R11；
R8和R9各自独立地为H或C1-6烷基；或者R8和R9与它们所附接的氮一起组合形成任选取代的杂环烷基环；
R10和R11各自独立地为H或C1-6烷基；或者R10和R11与它们所附接的氮一起组合形成杂环烷基环；且
R15为任选取代的C1-6烷基。
在另一个实施方案中是式(Ia)化合物，其中R1为-N(R2)C(O)R15。在另一个实施方案中是式(Ia)化合物，其中R1为-N(R2)C(O)R15且R2为H。在另一个实施方案中是式(Ia)化合物，其中R1为-N(R2)C(O)R15且R2为C1-6烷基。在另一个实施方案中是式(Ia)化合物，其中R1为-N(R2)C(O)R15且R2为-CH3。在另一个实施方案中是式(Ia)化合物，其中R1为-N(R2)C(O)R15，R2为H，且R15为-CH2OH。在另一个实施方案中是式(Ia)化合物，其中R1为-N(R2)C(O)R15，R2为H，且R15为-CF3。在另一个实施方案中是式(Ia)化合物，其中R1为-N(R2)C(O)R15，R2为H，且R15为-CHF2。在另一个实施方案中是式(Ia)化合物，其中R1为-N(R2)C(O)R15，R2为H，且R15为未取代的C1-6烷基。在另一个实施方案中是式(Ia)化合物，其中R1为-N(R2)C(O)R15，R2为H，R15为-CH3。在另一个实施方案中是式(Ia)化合物，其中R1为-N(R2)C(O)R15，R2为C1-6烷基，且R15为-CH2OH。在另一个实施方案中是式(Ia)化合物，其中R1为-N(R2)C(O)R15，R2为C1-6烷基，且R15为-CF3。在另一个实施方案中是式(Ia)化合物，其中R1为-N(R2)C(O)R15，R2为C1-6烷基，且R15为-CHF2。在另一个实施方案中是式(Ia)化合物，其中R1为-N(R2)C(O)R15，R2为C1-6烷基，且R15为未取代的C1-6烷基。在另一个实施方案中是式(Ia)化合物，其中R1为-N(R2)C(O)R15，R2为C1-6烷基，R15为-CH3。在另一个实施方案中是式(Ia)化合物，其中R1为-N(R2)C(O)R15，R2为-CH3，且R15为-CH2OH。在另一个实施方案中是式(Ia)化合物，其中R1为-N(R2)C(O)R15，R2为-CH3，且R15为-CF3。在另一个实施方案中是式(Ia)化合物，其中R1为-N(R2)C(O)R15，R2为-CH3，且R15为-CHF2。在另一个实施方案中是式(Ia)化合物，其中R1为-N(R2)C(O)R15，R2为-CH3，且R15为未取代的C1-6烷基。在另一个实施方案中是式(Ia)化合物，其中R1为-N(R2)C(O)R15，R2为-CH3，R15为-CH3。在另一个实施方案中是式(Ia)化合物，其中R1为-N(H)SO2R15。在另一个实施方案中是式(Ia)化合物，其中R1为-N(H)SO2R15且R15为-CH2OH。在另一个实施方案中是式(Ia)化合物，其中R1为-N(H)SO2R15且R15为-CF3。在另一个实施方案中是式(Ia)化合物，其中R1为-N(H)SO2R15且R15为-CHF2。在另一个实施方案中是式(Ia)化合物，其中R1为-N(H)SO2R15且R15为未取代的C1-6烷基。在另一个实施方案中是式(Ia)化合物，其中R1为-N(H)SO2R15且R15为-CH3。
在另一个实施方案中是式(Ia)化合物，其中R4为H。在另一个实施方案中是式(Ia)化合物，其中R4为卤素。在另一个实施方案中是式(Ia)化合物，其中R4为-Cl。在另一个实施方案中是式(Ia)化合物，其中R4为-F。在另一个实施方案中是式(Ia)化合物，其中R4为C1-6烷基。在另一个实施方案中是式(Ia)化合物，其中R4为C1-6卤代烷基。在另一个实施方案中是式(Ia)化合物，其中R4为-CF3。在另一个实施方案中是式(Ia)化合物，其中R4为任选取代的苯基。在另一个实施方案中是式(Ia)化合物，其中R4为任选取代的杂芳基。在另一个实施方案中是式(Ia)化合物，其中R4为任选地被一个或两个基团取代的杂芳基，所述一个或两个基团选自卤素、羟基、C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、C1-6氟烷基、C3-6环烷基、-CO2H、-C1-6烷基-CO2H、-C(O)C1-6烷基、-C(O)C1-6烷基-OH、-N(H)C(O)C1-6烷基、-C(O)NH2、-C(O)N(H)(C1-6烷基)、-C(O)N(C1-6烷基)2、-C(O)C2-7杂环烷基和-S(O)2C1-6烷基。在另一个实施方案中是式(Ia)化合物，其中R4为任选地被一个或两个基团取代的杂芳基，所述一个或两个基团选自卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6氟烷基、C3-6环烷基、-CO2H、-C1-6烷基-CO2H和-C(O)NH2。在另一个实施方案中是式(Ia)化合物，其中R4为任选取代的杂芳基且该杂芳基为5-6元杂芳基环。在另一个实施方案中是式(Ia)化合物，其中R4为任选地被一个或两个基团取代的5-6元杂芳基环，所述一个或两个基团选自卤素、羟基、C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、C1-6氟烷基、C3-6环烷基、-CO2H、-C1-6烷基-CO2H、-C(O)C1-6烷基、-C(O)C1-6烷基-OH、-N(H)C(O)C1-6烷基、-C(O)NH2、-C(O)N(H)(C1-6烷基)、-C(O)N(C1-6烷基)2、-C(O)C2-7杂环烷基和-S(O)2C1-6烷基。在另一个实施方案中是式(Ia)化合物，其中R4为任选地被一个或两个基团取代的5-6元杂芳基环，所述一个或两个基团选自卤素、C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、C1-6氟烷基、-CO2H、-C1-6烷基-CO2H。在另一个实施方案中是式(Ia)化合物，其中R4为任选地被一个或两个基团取代的5元杂芳基环，所述一个或两个基团选自卤素、羟基、C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、C1-6氟烷基、C3-6环烷基、-CO2H、-C1-6烷基-CO2H、-C(O)C1-6烷基、-C(O)C1-6烷基-OH、-N(H)C(O)C1-6烷基、-C(O)NH2、-C(O)N(H)(C1-6烷基)、-C(O)N(C1-6烷基)2、-C(O)C2-7杂环烷基和-S(O)2C1-6烷基。在另一个实施方案中是式(Ia)化合物，其中R4为任选地被一个或两个基团取代的5元杂芳基环，所述一个或两个基团选自卤素、C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、C1-6氟烷基、-CO2H、-C1-6烷基-CO2H。在另一个实施方案中是式(Ia)化合物，其中R4为任选地被一个或两个基团取代的6元杂芳基环，所述一个或两个基团选自卤素、羟基、C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、C1-6氟烷基、C3-6环烷基、-CO2H、-C1-6烷基-CO2H、-C(O)C1-6烷基、-C(O)C1-6烷基-OH、-N(H)C(O)C1-6烷基、-C(O)NH2、-C(O)N(H)(C1-6烷基)、-C(O)N(C1-6烷基)2、-C(O)C2-7杂环烷基和-S(O)2C1-6烷基。在另一个实施方案中是式(Ia)化合物，其中R4为任选地被一个或两个基团取代的6元杂芳基环，所述一个或两个基团选自卤素、C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、C1-6氟烷基、-CO2H、-C1-6烷基-CO2H。在另一个实施方案中是式(Ia)化合物，其中R4为 在另一个实施方案中是式(Ia)化合物，其中R4为 在另一个实施方案中是式(Ia)化合物，其中R4为 在另一个实施方案中是式(Ia)化合物，其中R4为任选取代的C1-6烷基-杂环烷基。在另一个实施方案中是式(Ia)化合物，其中R4为任选取代的杂环烷基。在另一个实施方案中是式(Ia)化合物，其中R4为任选地被一个或多个基团取代的杂环烷基，所述一个或多个基团选自卤素、羟基、C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、C1-6氟烷基、C3-6环烷基、杂芳基、-CO2H、-C1-6烷基-CO2H、-C(O)C1-6烷基、-C(O)C1-6烷基-OH、-N(H)C(O)C1-6烷基、-C(O)NH2、-C(O)N(H)(C1-6烷基)、-C(O)N(C1-6烷基)2、-C(O)C2-7杂环烷基和-S(O)2C1-6烷基。在另一个实施方案中是式(Ia)化合物，其中R4为任选地被一个或两个基团取代的杂环烷基，所述一个或两个基团选自卤素、羟基、C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、C1-6氟烷基、C3-6环烷基、杂芳基、-CO2H、-C1-6烷基-CO2H、-C(O)C1-6烷基、-C(O)C1-6烷基-OH、-N(H)C(O)C1-6烷基、-C(O)NH2、-C(O)N(H)(C1-6烷基)、-C(O)N(C1-6烷基)2、-C(O)C2-7杂环烷基和-S(O)2C1-6烷基。在另一个实施方案中是式(Ia)化合物，其中R4为任选取代的杂环烷基且该杂环烷基为4-6元单环杂环烷基、8-9元双环杂环烷基、7-8元桥连杂环烷基、5,5稠合杂环烷基或8-11元螺环杂环烷基。在另一个实施方案中是式(Ia)化合物，其中R4为任选取代的4-6元单环杂环烷基。在另一个实施方案中是式(Ia)化合物，其中R4为任选取代的8-9元双环杂环烷基。在另一个实施方案中是式(Ia)化合物，其中R4为任选取代的7-8元桥连杂环烷基。在另一个实施方案中是式(Ia)化合物，其中R4为任选取代的5,5稠合杂环烷基。在另一个实施方案中是式(Ia)化合物，其中R4为任选取代的8-11元螺环杂环烷基。在另一个实施方案中是式(Ia)化合物，其中R4为任选取代的杂环烷基，其选自 在另一个实施方案中是式(Ia)化合物，其中R4为任选取代的杂环烷基，共选自 在另一个实施方案中是式(Ia)化合物，其中R4为-OR7。在另一个实施方案中是式(Ia)化合物，其中R4为-OR7，且R7为H，C1-6烷基，任选地被卤素、C1-6烷基、C1-6氟烷基或C1-6烷氧基取代的苯基，任选地被卤素、C1-6烷基、C1-6氟烷基或C1-6烷氧基取代的C1-6烷基-苯基，任选地被卤素、C1-6烷基或C1-6氟烷基取代的杂芳基，任选地被卤素、C1-6烷基、C1-6氟烷基或C3-6环烷基取代的5-6元单环杂环烷基，或-C1-6烷基C(O)NR10R11。在另一个实施方案中是式(Ia)化合物，其中R4为-OR7，且R7为C1-6烷基。在另一个实施方案中是式(Ia)化合物，其中R4为-OR7，且R7为任选取代的苯基。在另一个实施方案中是式(Ia)化合物，其中R4为-OR7，且R7为任选地被卤素、C1-6烷基、C1-6氟烷基或C1-6烷氧基取代的苯基。在另一个实施方案中是式(Ia)化合物，其中R4为-OR7，且R7为任选取代的C1-6烷基-苯基。在另一个实施方案中是式(Ia)化合物，其中R4为-OR7，且R7为任选地被卤素、C1-6烷基、C1-6氟烷基或C1-6烷氧基取代的C1-6烷基-苯基。在另一个实施方案中是式(Ia)化合物，其中R4为-OR7，且R7为任选取代的杂芳基。在另一个实施方案中是式(Ia)化合物，其中R4为-OR7，且R7为任选地被卤素、C1-6烷基或C1-6氟烷基取代的杂芳基。在另一个实施方案中是式(Ia)化合物，其中R4为-OR7，且R7为任选取代的杂环烷基。在另一个实施方案中是式(Ia)化合物，其中R4为-OR7，且R7为任选地被卤素、C1-6烷基、C1-6氟烷基或C3-6环烷基取代的5-6元单环杂环烷基。在另一个实施方案中是式(Ia)化合物，其中R4为-OR7，且R7为-C1-6烷基C(O)NR10R11。在另一个实施方案中是式(Ia)化合物，其中R4为-OR7，且R7为-C1-6烷基C(O)NR10R11，且R10和R12各自独立地为H或C1-6烷基。在另一个实施方案中是式(Ia)化合物，其中R4为-OR7，且R7为-C1-6烷基C(O)NR10R11，且R10和R11与它们所附接的氮一起组合形成杂环烷基环。在另一个实施方案中是式(Ia)化合物，其中R4为-OR7，且R7为C1-6烷基、 在另一个实施方案中是式(Ia)化合物，其中R4为-OR7，且R7为或在另一个实施方案中是式(Ia)化合物，其中R4为-CO2H。在另一个实施方案中是式(Ia)化合物，其中R4为-C(O)NR8R9。在另一个实施方案中是式(Ia)化合物，其中R4为-C(O)NR8R9，且R8和R9各自独立地为H或C1-6烷基。在另一个实施方案中是式(Ia)化合物，其中R4为-C(O)NR8R9，且R8和R9为H。在另一个实施方案中是式(Ia)化合物，其中R4为-C(O)NR8R9，且R8为H且R9为C1-6烷基。在另一个实施方案中是式(Ia)化合物，其中R4为-C(O)NR8R9，且R8和R9为C1-6烷基。在另一个实施方案中是式(Ia)化合物，其中R4为-C(O)NR8R9，且R8和R9与它们所附接的氮一起组合形成任选取代的杂环烷基环。在另一个实施方案中是式(Ia)化合物，其中R4为-C(O)NR8R9，且R8和R9与它们所附接的氮一起组合形成未取代的杂环烷基环。
在另一个实施方案中是式(Ia)化合物，其中R5为H。在另一个实施方案中是式(Ia)化合物，其中R5为卤素。在另一个实施方案中是式(Ia)化合物，其中R5为-Cl。在另一个实施方案中是式(Ia)化合物，其中R5为-F。在另一个实施方案中是式(Ia)化合物，其中R5为C1-6烷基。在另一个实施方案中是式(Ia)化合物，其中R5为C1-6卤代烷基。在另一个实施方案中是式(Ia)化合物，其中R5为-CF3。在另一个实施方案中是式(Ia)化合物，其中R5为苯基。
在另一个实施方案中是式(II)化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物或药学上可接受的盐：
其中：
R1为-N(R2)C(O)R15或-N(H)SO2R15；
R2为H或C1-6烷基；
R3为H或任选取代的苯基；
R4为H、卤素、-OR7、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的C1-6烷基-杂环烷基、任选取代的苯基、任选取代的杂芳基、-CO2H或-C(O)NR8R9；
R5为H、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或苯基；或者
R4和R5组合形成杂环烷基环；
R6为H、卤素或C1-6烷基；
R7为H、C1-6烷基、任选取代的苯基、任选取代的C1-6烷基-苯基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环烷基或-C1-6烷基C(O)NR10R11；
R8和R9各自独立地为H或C1-6烷基；或者R8和R9与它们所附接的氮一起组合形成任选取代的杂环烷基环；
R10和R11各自独立地为H或C1-6烷基；或者R10和R11与它们所附接的氮一起组合形成杂环烷基环；
R12为H或C1-6烷基；
R13为H或C1-6烷基；且
R15为任选取代的C1-6烷基。
在另一个实施方案中是式(II)化合物，其中R12和R13为H。在另一个实施方案中是式(II)化合物，其中R12和R13为C1-6烷基。在另一个实施方案中是式(II)化合物，其中R12和R13为-CH3。在另一个实施方案中是式(II)化合物，其中R12为H且R13为-CH3。
在另一个实施方案中是式(II)化合物，其中R1为-N(R2)C(O)R15。在另一个实施方案中是式(II)化合物，其中R1为-N(R2)C(O)R15且R2为H。在另一个实施方案中是式(II)化合物，其中R1为-N(R2)C(O)R15且R2为C1-6烷基。在另一个实施方案中是式(II)化合物，其中R1为-N(R2)C(O)R15且R2为-CH3。在另一个实施方案中是式(II)化合物，其中R1为-N(R2)C(O)R15，R2为H，且R15为-CH2OH。在另一个实施方案中是式(II)化合物，其中R1为-N(R2)C(O)R15，R2为H，且R15为-CF3。在另一个实施方案中是式(II)化合物，其中R1为-N(R2)C(O)R15，R2为H，且R15为-CHF2。在另一个实施方案中是式(II)化合物，其中R1为-N(R2)C(O)R15，R2为H，且R15为未取代的C1-6烷基。在另一个实施方案中是式(II)化合物，其中R1为-N(R2)C(O)R15，R2为H，R15为-CH3。在另一个实施方案中是式(II)化合物，其中R1为-N(R2)C(O)R15，R2为C1-6烷基，且R15为-CH2OH。在另一个实施方案中是式(II)化合物，其中R1为-N(R2)C(O)R15，R2为C1-6烷基，且R15为-CF3。在另一个实施方案中是式(II)化合物，其中R1为-N(R2)C(O)R15，R2为C1-6烷基，且R15为-CHF2。在另一个实施方案中是式(II)化合物，其中R1为-N(R2)C(O)R15，R2为C1-6烷基，且R15为未取代的C1-6烷基。在另一个实施方案中是式(II)化合物，其中R1为-N(R2)C(O)R15，R2为C1-6烷基，R15为-CH3。在另一个实施方案中是式(II)化合物，其中R1为-N(R2)C(O)R15，R2为-CH3，且R15为-CH2OH。在另一个实施方案中是式(II)化合物，其中R1为-N(R2)C(O)R15，R2为-CH3，且R15为-CF3。在另一个实施方案中是式(II)化合物，其中R1为-N(R2)C(O)R15，R2为-CH3，且R15为-CHF2。在另一个实施方案中是式(II)化合物，其中R1为-N(R2)C(O)R15，R2为-CH3，且R15为未取代的C1-6烷基。在另一个实施方案中是式(II)化合物，其中R1为-N(R2)C(O)R15，R2为-CH3，R15为-CH3。在另一个实施方案中是式(II)化合物，其中R1为-N(H)SO2R15。在另一个实施方案中是式(II)化合物，其中R1为-N(H)SO2R15且R15为-CH2OH。在另一个实施方案中是式(II)化合物，其中R1为-N(H)SO2R15且R15为-CF3。在另一个实施方案中是式(II)化合物，其中R1为-N(H)SO2R15且R15为-CHF2。在另一个实施方案中是式(II)化合物，其中R1为-N(H)SO2R15且R15为未取代的C1-6烷基。在另一个实施方案中是式(II)化合物，其中R1为-N(H)SO2R15且R15为-CH3。在另一个实施方案中是式(II)化合物，其中R3为H。在另一个实施方案中是式(II)化合物，其中R3为任选取代的苯基。
在另一个实施方案中是式(II)化合物，其中R3为H。在另一个实施方案中是式(II)化合物，其中R3为任选取代的苯基。
在另一个实施方案中是式(II)化合物，其中R4为H。在另一个实施方案中是式(II)化合物，其中R4为卤素。在另一个实施方案中是式(II)化合物，其中R4为-Cl。在另一个实施方案中是式(II)化合物，其中R4为-F。在另一个实施方案中是式(II)化合物，其中R4为C1-6烷基。在另一个实施方案中是式(II)化合物，其中R4为C1-6卤代烷基。在另一个实施方案中是式(II)化合物，其中R4为-CF3。在另一个实施方案中是式(II)化合物，其中R4为任选取代的苯基。在另一个实施方案中是式(II)化合物，其中R4为任选取代的杂芳基。在另一个实施方案中是式(II)化合物，其中R4为任选地被一个或两个基团取代的杂芳基，所述一个或两个基团选自卤素、羟基、C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、C1-6氟烷基、C3-6环烷基、-CO2H、-C1-6烷基-CO2H、-C(O)C1-6烷基、-C(O)C1-6烷基-OH、-N(H)C(O)C1-6烷基、-C(O)NH2、-C(O)N(H)(C1-6烷基)、-C(O)N(C1-6烷基)2、-C(O)C2-7杂环烷基和-S(O)2C1-6烷基。在另一个实施方案中是式(II)化合物，其中R4为任选地被一个或两个基团取代的杂芳基，所述一个或两个基团选自卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6氟烷基、C3-6环烷基、-CO2H、-C1-6烷基-CO2H和-C(O)NH2。在另一个实施方案中是式(II)化合物，其中R4为任选取代的杂芳基且该杂芳基为5-6元杂芳基环。在另一个实施方案中是式(II)化合物，其中R4为任选地被一个或两个基团取代的5-6元杂芳基环，所述一个或两个基团选自卤素、羟基、C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、C1-6氟烷基、C3-6环烷基、-CO2H、-C1-6烷基-CO2H、-C(O)C1-6烷基、-C(O)C1-6烷基-OH、-N(H)C(O)C1-6烷基、-C(O)NH2、-C(O)N(H)(C1-6烷基)、-C(O)N(C1-6烷基)2、-C(O)C2-7杂环烷基和-S(O)2C1-6烷基。在另一个实施方案中是式(II)化合物，其中R4为任选地被一个或两个基团取代的5-6元杂芳基环，所述一个或两个基团选自卤素、C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、C1-6氟烷基、-CO2H、-C1-6烷基-CO2H。在另一个实施方案中是式(II)化合物，其中R4为任选地被一个或两个基团取代的5元杂芳基环，所述一个或两个基团选自卤素、羟基、C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、C1-6氟烷基、C3-6环烷基、-CO2H、-C1-6烷基-CO2H、-C(O)C1-6烷基、-C(O)C1-6烷基-OH、-N(H)C(O)C1-6烷基、-C(O)NH2、-C(O)N(H)(C1-6烷基)、-C(O)N(C1-6烷基)2、-C(O)C2-7杂环烷基和-S(O)2C1-6烷基。在另一个实施方案中是式(II)化合物，其中R4为任选地被一个或两个基团取代的5元杂芳基环，所述一个或两个基团选自卤素、C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、C1-6氟烷基、-CO2H、-C1-6烷基-CO2H。在另一个实施方案中是式(II)化合物，其中R4为任选地被一个或两个基团取代的6元杂芳基环，所述一个或两个基团选自卤素、羟基、C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、C1-6氟烷基、C3-6环烷基、-CO2H、-C1-6烷基-CO2H、-C(O)C1-6烷基、-C(O)C1-6烷基-OH、-N(H)C(O)C1-6烷基、-C(O)NH2、-C(O)N(H)(C1-6烷基)、-C(O)N(C1-6烷基)2、-C(O)C2-7杂环烷基和-S(O)2C1-6烷基。在另一个实施方案中是式(II)化合物，其中R4为任选地被一个或两个基团取代的6元杂芳基环，所述一个或两个基团选自卤素、C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、C1-6氟烷基、-CO2H、-C1-6烷基-CO2H。在另一个实施方案中是式(II)化合物，其中R4为 在另一个实施方案中是式(II)化合物，其中R4为 在另一个实施方案中是式(II)化合物，其中R4为在另一个实施方案中是式(II)化合物，其中R4为任选取代的C1-6烷基-杂环烷基。在另一个实施方案中是式(II)化合物，其中R4为任选取代的杂环烷基。在另一个实施方案中是式(II)化合物，其中R4为任选地被一个或多个基团取代的杂环烷基，所述一个或多个基团选自卤素、羟基、C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、C1-6氟烷基、C3-6环烷基、杂芳基、-CO2H、-C1-6烷基-CO2H、-C(O)C1-6烷基、-C(O)C1-6烷基-OH、-N(H)C(O)C1-6烷基、-C(O)NH2、-C(O)N(H)(C1-6烷基)、-C(O)N(C1-6烷基)2、-C(O)C2-7杂环烷基和-S(O)2C1-6烷基。在另一个实施方案中是式(II)化合物，其中R4为任选地被一个或两个基团取代的杂环烷基，所述一个或两个基团选自卤素、羟基、C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、C1-6氟烷基、C3-6环烷基、杂芳基、-CO2H、-C1-6烷基-CO2H、-C(O)C1-6烷基、-C(O)C1-6烷基-OH、-N(H)C(O)C1-6烷基、-C(O)NH2、-C(O)N(H)(C1-6烷基)、-C(O)N(C1-6烷基)2、-C(O)C2-7杂环烷基和-S(O)2C1-6烷基。在另一个实施方案中是式(II)化合物，其中R4为任选取代的杂环烷基且该杂环烷基为4-6元单环杂环烷基、8-9元双环杂环烷基、7-8元桥连杂环烷基、5,5稠合杂环烷基或8-11元螺环杂环烷基。在另一个实施方案中是式(II)化合物，其中R4为任选取代的4-6元单环杂环烷基。在另一个实施方案中是式(II)化合物，其中R4为任选取代的8-9元双环杂环烷基。在另一个实施方案中是式(II)化合物，其中R4为任选取代的7-8元桥连杂环烷基。在另一个实施方案中是式(II)化合物，其中R4为任选取代的5,5稠合杂环烷基。在另一个实施方案中是式(II)化合物，其中R4为任选取代的8-11元螺环杂环烷基。在另一个实施方案中是式(II)化合物，其中R4为任选取代的杂环烷基，其选自 在另一个实施方案中是式(II)化合物，其中R4为任选取代的杂环烷基，其选自 在另一个实施方案中是式(II)化合物，其中R4为-OR7。在另一个实施方案中是式(II)化合物，其中R4为-OR7，且R7为H，C1-6烷基，任选地被卤素、C1-6烷基、C1-6氟烷基或C1-6烷氧基取代的苯基，任选地被卤素、C1-6烷基、C1-6氟烷基或C1-6烷氧基取代的C1-6烷基-苯基，任选地被卤素、C1-6烷基或C1-6氟烷基取代的杂芳基，任选地被卤素、C1-6烷基、C1-6氟烷基或C3-6环烷基取代的5-6元单环杂环烷基，或-C1-6烷基C(O)NR10R11。在另一个实施方案中是式(II)化合物，其中R4为-OR7，且R7为C1-6烷基。在另一个实施方案中是式(II)化合物，其中R4为-OR7，且R7为任选取代的苯基。在另一个实施方案中是式(II)化合物，其中R4为-OR7，且R7为任选地被卤素、C1-6烷基、C1-6氟烷基或C1-6烷氧基取代的苯基。在另一个实施方案中是式(II)化合物，其中R4为-OR7，且R7为任选取代的C1-6烷基-苯基。在另一个实施方案中是式(II)化合物，其中R4为-OR7，且R7为任选地被卤素、C1-6烷基、C1-6氟烷基或C1-6烷氧基取代的C1-6烷基-苯基。在另一个实施方案中是式(II)化合物，其中R4为-OR7，且R7为任选取代的杂芳基。在另一个实施方案中是式(II)化合物，其中R4为-OR7，且R7为任选地被卤素、C1-6烷基或C1-6氟烷基取代的杂芳基。在另一个实施方案中是式(II)化合物，其中R4为-OR7，且R7为任选取代的杂环烷基。在另一个实施方案中是式(II)化合物，其中R4为-OR7，且R7为任选地被卤素、C1-6烷基、C1-6氟烷基或C3-6环烷基取代的5-6元单环杂环烷基。在另一个实施方案中是式(II)化合物，其中R4为-OR7，且R7为-C1-6烷基C(O)NR10R11。在另一个实施方案中是式(II)化合物，其中R4为-OR7，且R7为-C1-6烷基C(O)NR10R11，且R10和R12各自独立地为H或C1-6烷基。在另一个实施方案中是式(II)化合物，其中R4为-OR7，且R7为-C1-6烷基C(O)NR10R11，且R10和R11与它们所附接的氮一起组合形成杂环烷基环。在另一个实施方案中是式(II)化合物，其中R4为-OR7，且R7为C1-6烷基、 在另一个实施方案中是式(II)化合物，其中R4为-OR7，且R7为在另一个实施方案中是式(II)化合物，其中R4为-CO2H。在另一个实施方案中是式(II)化合物，其中R4为-C(O)NR8R9。在另一个实施方案中是式(II)化合物，其中R4为-C(O)NR8R9，且R8和R9各自独立地为H或C1-6烷基。在另一个实施方案中是式(II)化合物，其中R4为-C(O)NR8R9，且R8和R9为H。在另一个实施方案中是式(II)化合物，其中R4为-C(O)NR8R9，且R8为H且R9为C1-6烷基。在另一个实施方案中是式(II)化合物，其中R4为-C(O)NR8R9，且R8和R9为C1-6烷基。在另一个实施方案中是式(II)化合物，其中R4为-C(O)NR8R9，且R8和R9与它们所附接的氮一起组合形成任选取代的杂环烷基环。在另一个实施方案中是式(II)化合物，其中R4为-C(O)NR8R9，且R8和R9与它们所附接的氮一起组合形成未取代的杂环烷基环。
在另一个实施方案中是式(II)化合物，其中R5为H。在另一个实施方案中是式(II)化合物，其中R5为卤素。在另一个实施方案中是式(II)化合物，其中R5为-Cl。在另一个实施方案中是式(II)化合物，其中R5为-F。在另一个实施方案中是式(II)化合物，其中R5为C1-6烷基。在另一个实施方案中是式(II)化合物，其中R5为C1-6卤代烷基。在另一个实施方案中是式(II)化合物，其中R5为-CF3。在另一个实施方案中是式(II)化合物，其中R5为苯基。
在另一个实施方案中是式(II)化合物，其中R6为H。在另一个实施方案中是式(II)化合物，其中R6为卤素。在另一个实施方案中是式(II)化合物，其中R6为-Cl。在另一个实施方案中是式(II)化合物，其中R6为-F。在另一个实施方案中是式(II)化合物，其中R6为C1-6烷基。
在另一个实施方案中是具有式(IIa)结构的式(II)化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物或药学上可接受的盐：
其中：
R1为-N(R2)C(O)R15或-N(H)SO2R15；
R2为H或C1-6烷基；
R4为H、卤素、-OR7、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的C1-6烷基-杂环烷基、任选取代的苯基、任选取代的杂芳基、-CO2H或-C(O)NR8R9；
R5为H、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或苯基；或者
R4和R5组合形成杂环烷基环；
R7为H、C1-6烷基、任选取代的苯基、任选取代的C1-6烷基-苯基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环烷基或-C1-6烷基C(O)NR10R11；
R8和R9各自独立地为H或C1-6烷基；或者R8和R9与它们所附接的氮一起组合形成任选取代的杂环烷基环；
R10和R11各自独立地为H或C1-6烷基；或者R10和R11与它们所附接的氮一起组合形成杂环烷基环；且
R15为任选取代的C1-6烷基。
在另一个实施方案中是式(IIa)化合物，其中R1为-N(R2)C(O)R15。在另一个实施方案中是式(IIa)化合物，其中R1为-N(R2)C(O)R15且R2为H。在另一个实施方案中是式(IIa)化合物，其中R1为-N(R2)C(O)R15且R2为C1-6烷基。在另一个实施方案中是式(IIa)化合物，其中R1为-N(R2)C(O)R15且R2为-CH3。在另一个实施方案中是式(IIa)化合物，其中R1为-N(R2)C(O)R15，R2为H，且R15为-CH2OH。在另一个实施方案中是式(IIa)化合物，其中R1为-N(R2)C(O)R15，R2为H，且R15为未取代的C1-6烷基。在另一个实施方案中是式(IIa)化合物，其中R1为-N(R2)C(O)R15，R2为H，R15为-CH3。在另一个实施方案中是式(IIa)化合物，其中R1为-N(R2)C(O)R15，R2为C1-6烷基，且R15为-CH2OH。在另一个实施方案中是式(IIa)化合物，其中R1为-N(R2)C(O)R15，R2为C1-6烷基，且R15为未取代的C1-6烷基。在另一个实施方案中是式(IIa)化合物，其中R1为-N(R2)C(O)R15，R2为C1-6烷基，R15为-CH3。在另一个实施方案中是式(IIa)化合物，其中R1为-N(R2)C(O)R15，R2为-CH3，且R15为-CH2OH。在另一个实施方案中是式(IIa)化合物，其中R1为-N(R2)C(O)R15，R2为-CH3，且R15为未取代的C1-6烷基。在另一个实施方案中是式(IIa)化合物，其中R1为-N(R2)C(O)R15，R2为-CH3，R15为-CH3。在另一个实施方案中是式(IIa)化合物，其中R1为-N(H)SO2R15。在另一个实施方案中是式(IIa)化合物，其中R1为-N(H)SO2R15且R15为-CH2OH。在另一个实施方案中是式(IIa)化合物，其中R1为-N(H)SO2R15且R15为未取代的C1-6烷基。在另一个实施方案中是式(IIa)化合物，其中R1为-N(H)SO2R15且R15为-CH3。
在另一个实施方案中是式(IIa)化合物，其中R4为H。在另一个实施方案中是式(IIa)化合物，其中R4为卤素。在另一个实施方案中是式(IIa)化合物，其中R4为-Cl。在另一个实施方案中是式(IIa)化合物，其中R4为-F。在另一个实施方案中是式(IIa)化合物，其中R4为C1-6烷基。在另一个实施方案中是式(IIa)化合物，其中R4为C1-6卤代烷基。在另一个实施方案中是式(IIa)化合物，其中R4为-CF3。在另一个实施方案中是式(IIa)化合物，其中R4为任选取代的苯基。在另一个实施方案中是式(IIa)化合物，其中R4为任选取代的杂芳基。在另一个实施方案中是式(IIa)化合物，其中R4为任选地被一个或两个基团取代的杂芳基，所述一个或两个基团选自卤素、羟基、C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、C1-6氟烷基、C3-6环烷基、-CO2H、-C1-6烷基-CO2H、-C(O)C1-6烷基、-C(O)C1-6烷基-OH、-N(H)C(O)C1-6烷基、-C(O)NH2、-C(O)N(H)(C1-6烷基)、-C(O)N(C1-6烷基)2、-C(O)C2-7杂环烷基和-S(O)2C1-6烷基。在另一个实施方案中是式(IIa)化合物，其中R4为任选地被一个或两个基团取代的杂芳基，所述一个或两个基团选自卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6氟烷基、C3-6环烷基、-CO2H、-C1-6烷基-CO2H和-C(O)NH2。在另一个实施方案中是式(IIa)化合物，其中R4为任选取代的杂芳基且该杂芳基为5-6元杂芳基环。在另一个实施方案中是式(IIa)化合物，其中R4为任选地被一个或两个基团取代的5-6元杂芳基环，所述一个或两个基团选自卤素、羟基、C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、C1-6氟烷基、C3-6环烷基、-CO2H、-C1-6烷基-CO2H、-C(O)C1-6烷基、-C(O)C1-6烷基-OH、-N(H)C(O)C1-6烷基、-C(O)NH2、-C(O)N(H)(C1-6烷基)、-C(O)N(C1-6烷基)2、-C(O)C2-7杂环烷基和-S(O)2C1-6烷基。在另一个实施方案中是式(IIa)化合物，其中R4为任选地被一个或两个基团取代的5-6元杂芳基环，所述一个或两个基团选自卤素、C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、C1-6氟烷基、-CO2H、-C1-6烷基-CO2H。在另一个实施方案中是式(IIa)化合物，其中R4为任选地被一个或两个基团取代的5元杂芳基环，所述一个或两个基团选自卤素、羟基、C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、C1-6氟烷基、C3-6环烷基、-CO2H、-C1-6烷基-CO2H、-C(O)C1-6烷基、-C(O)C1-6烷基-OH、-N(H)C(O)C1-6烷基、-C(O)NH2、-C(O)N(H)(C1-6烷基)、-C(O)N(C1-6烷基)2、-C(O)C2-7杂环烷基和-S(O)2C1-6烷基。在另一个实施方案中是式(IIa)化合物，其中R4为任选地被一个或两个基团取代的5元杂芳基环，所述一个或两个基团选自卤素、C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、C1-6氟烷基、-CO2H、-C1-6烷基-CO2H。在另一个实施方案中是式(IIa)化合物，其中R4为任选地被一个或两个基团取代的6元杂芳基环，所述一个或两个基团选自卤素、羟基、C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、C1-6氟烷基、C3-6环烷基、-CO2H、-C1-6烷基-CO2H、-C(O)C1-6烷基、-C(O)C1-6烷基-OH、-N(H)C(O)C1-6烷基、-C(O)NH2、-C(O)N(H)(C1-6烷基)、-C(O)N(C1-6烷基)2、-C(O)C2-7杂环烷基和-S(O)2C1-6烷基。在另一个实施方案中是式(IIa)化合物，其中R4为任选地被一个或两个基团取代的6元杂芳基环，所述一个或两个基团选自卤素、C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、C1-6氟烷基、-CO2H、-C1-6烷基-CO2H。在另一个实施方案中是式(IIa)化合物，其中R4为 或在另一个实施方案中是式(IIa)化合物，其中R4为 在另一个实施方案中是式(IIa)化合物，其中R4为 在另一个实施方案中是式(IIa)化合物，其中R4为任选取代的C1-6烷基-杂环烷基。在另一个实施方案中是式(IIa)化合物，其中R4为任选取代的杂环烷基。在另一个实施方案中是式(IIa)化合物，其中R4为任选地被一个或多个基团取代的杂环烷基，所述一个或多个基团选自卤素、羟基、C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、C1-6氟烷基、C3-6环烷基、杂芳基、-CO2H、-C1-6烷基-CO2H、-C(O)C1-6烷基、-C(O)C1-6烷基-OH、-N(H)C(O)C1-6烷基、-C(O)NH2、-C(O)N(H)(C1-6烷基)、-C(O)N(C1-6烷基)2、-C(O)C2-7杂环烷基和-S(O)2C1-6烷基。在另一个实施方案中是式(IIa)化合物，其中R4为任选地被一个或两个基团取代的杂环烷基，所述一个或两个基团选自卤素、羟基、C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、C1-6氟烷基、C3-6环烷基、杂芳基、-CO2H、-C1-6烷基-CO2H、-C(O)C1-6烷基、-C(O)C1-6烷基-OH、-N(H)C(O)C1-6烷基、-C(O)NH2、-C(O)N(H)(C1-6烷基)、-C(O)N(C1-6烷基)2、-C(O)C2-7杂环烷基和-S(O)2C1-6烷基。在另一个实施方案中是式(IIa)化合物，其中R4为任选取代的杂环烷基且该杂环烷基为4-6元单环杂环烷基、8-9元双环杂环烷基、7-8元桥连杂环烷基、5,5稠合杂环烷基或8-11元螺环杂环烷基。在另一个实施方案中是式(IIa)化合物，其中R4为任选取代的4-6元单环杂环烷基。在另一个实施方案中是式(IIa)化合物，其中R4为任选取代的8-9元双环杂环烷基。在另一个实施方案中是式(IIa)化合物，其中R4为任选取代的7-8元桥连杂环烷基。在另一个实施方案中是式(IIa)化合物，其中R4为任选取代的5,5稠合杂环烷基。在另一个实施方案中是式(IIa)化合物，其中R4为任选取代的8-11元螺环杂环烷基。在另一个实施方案中是式(IIa)化合物，其中R4为任选取代的杂环烷基，其选自 在另一个实施方案中是式(IIa)化合物，其中R4为任选取代的杂环烷基，其选自 在另一个实施方案中是式(IIa)化合物，其中R4为-OR7。在另一个实施方案中是式(IIa)化合物，其中R4为-OR7，且R7为H，C1-6烷基，任选地被卤素、C1-6烷基、C1-6氟烷基或C1-6烷氧基取代的苯基，任选地被卤素、C1-6烷基、C1-6氟烷基或C1-6烷氧基取代的C1-6烷基-苯基，任选地被卤素、C1-6烷基或C1-6氟烷基取代的杂芳基，任选地被卤素、C1-6烷基、C1-6氟烷基或C3-6环烷基取代的5-6元单环杂环烷基，或-C1-6烷基C(O)NR10R11。在另一个实施方案中是式(IIa)化合物，其中R4为-OR7，且R7为C1-6烷基。在另一个实施方案中是式(IIa)化合物，其中R4为-OR7，且R7为任选取代的苯基。在另一个实施方案中是式(IIa)化合物，其中R4为-OR7，且R7为任选地被卤素、C1-6烷基、C1-6氟烷基或C1-6烷氧基取代的苯基。在另一个实施方案中是式(IIa)化合物，其中R4为-OR7，且R7为任选取代的C1-6烷基-苯基。在另一个实施方案中是式(IIa)化合物，其中R4为-OR7，且R7为任选地被卤素、C1-6烷基、C1-6氟烷基或C1-6烷氧基取代的C1-6烷基-苯基。在另一个实施方案中是式(IIa)化合物，其中R4为-OR7，且R7为任选取代的杂芳基。在另一个实施方案中是式(IIa)化合物，其中R4为-OR7，且R7为任选地被卤素、C1-6烷基或C1-6氟烷基取代的杂芳基。在另一个实施方案中是式(IIa)化合物，其中R4为-OR7，且R7为任选取代的杂环烷基。在另一个实施方案中是式(IIa)化合物，其中R4为-OR7，且R7为任选地被卤素、C1-6烷基、C1-6氟烷基或C3-6环烷基取代的5-6元单环杂环烷基。在另一个实施方案中是式(IIa)化合物，其中R4为-OR7，且R7为-C1-6烷基C(O)NR10R11。在另一个实施方案中是式(IIa)化合物，其中R4为-OR7，且R7为-C1-6烷基C(O)NR10R11，且R10和R12各自独立地为H或C1-6烷基。在另一个实施方案中是式(IIa)化合物，其中R4为-OR7，且R7为-C1-6烷基C(O)NR10R11，且R10和R11与它们所附接的氮一起组合形成杂环烷基环。在另一个实施方案中是式(IIa)化合物，其中R4为-OR7，且R7为C1-6烷基、 在另一个实施方案中是式(IIa)化合物，其中R4为-OR7，且R7为在另一个实施方案中是式(IIa)化合物，其中R4为-CO2H。在另一个实施方案中是式(IIa)化合物，其中R4为-C(O)NR8R9。在另一个实施方案中是式(IIa)化合物，其中R4为-C(O)NR8R9，且R8和R9各自独立地为H或C1-6烷基。在另一个实施方案中是式(IIa)化合物，其中R4为-C(O)NR8R9，且R8和R9为H。在另一个实施方案中是式(IIa)化合物，其中R4为-C(O)NR8R9，且R8为H且R9为C1-6烷基。在另一个实施方案中是式(IIa)化合物，其中R4为-C(O)NR8R9，且R8和R9为C1-6烷基。在另一个实施方案中是式(IIa)化合物，其中R4为-C(O)NR8R9，且R8和R9与它们所附接的氮一起组合形成任选取代的杂环烷基环。在另一个实施方案中是式(IIa)化合物，其中R4为-C(O)NR8R9，且R8和R9与它们所附接的氮一起组合形成未取代的杂环烷基环。
在另一个实施方案中是式(IIa)化合物，其中R5为H。在另一个实施方案中是式(IIa)化合物，其中R5为卤素。在另一个实施方案中是式(IIa)化合物，其中R5为-Cl。在另一个实施方案中是式(IIa)化合物，其中R5为-F。在另一个实施方案中是式(IIa)化合物，其中R5为C1-6烷基。在另一个实施方案中是式(IIa)化合物，其中R5为C1-6卤代烷基。在另一个实施方案中是式(IIa)化合物，其中R5为-CF3。在另一个实施方案中是式(IIa)化合物，其中R5为苯基。
在一个实施方案中是式(III)化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物或药学上可接受的盐：
其中：
R1为-N(R2)C(O)R15或-N(H)SO2R15；
R2为H或C1-6烷基；
R3为H或任选取代的苯基；
R4为H、卤素、-OR7、C1-6烷基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的C1-6烷基-杂环烷基、任选取代的苯基、任选取代的杂芳基、-CO2H或-C(O)NR8R9；
R5为H、卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或苯基；或者
R4和R5组合形成任选取代的杂环烷基环或任选取代的杂芳基环；
R6为H、卤素或C1-6烷基；
R7为H、C1-6烷基、任选取代的苯基、任选取代的C1-6烷基-苯基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环烷基或-C1-6烷基C(O)NR10R11；
R8和R9各自独立地为H或C1-6烷基；或者R8和R9与它们所附接的氮一起组合形成任选取代的杂环烷基环；
R10和R11各自独立地为H或C1-6烷基；或者R10和R11与它们所附接的氮一起组合形成杂环烷基环；且
R15为任选取代的C1-6烷基。
在另一个实施方案中是式(III)化合物，其中R1为-N(R2)C(O)R15。在另一个实施方案中是式(III)化合物，其中R1为-N(R2)C(O)R15且R2为H。在另一个实施方案中是式(III)化合物，其中R1为-N(R2)C(O)R15且R2为C1-6烷基。在另一个实施方案中是式(III)化合物，其中R1为-N(R2)C(O)R15且R2为-CH3。在另一个实施方案中是式(III)化合物，其中R1为-N(R2)C(O)R15，R2为H，且R15为-CH2OH。在另一个实施方案中是式(III)化合物，其中R1为-N(R2)C(O)R15，R2为H，且R15为-CF3。在另一个实施方案中是式(III)化合物，其中R1为-N(R2)C(O)R15，R2为H，且R15为-CHF2。在另一个实施方案中是式(III)化合物，其中R1为-N(R2)C(O)R15，R2为H，且R15为未取代的C1-6烷基。在另一个实施方案中是式(III)化合物，其中R1为-N(R2)C(O)R15，R2为H，R15为-CH3。在另一个实施方案中是式(III)化合物，其中R1为-N(R2)C(O)R15，R2为C1-6烷基，且R15为-CH2OH。在另一个实施方案中是式(III)化合物，其中R1为-N(R2)C(O)R15，R2为C1-6烷基，且R15为-CF3。在另一个实施方案中是式(III)化合物，其中R1为-N(R2)C(O)R15，R2为C1-6烷基，且R15为-CHF2。在另一个实施方案中是式(III)化合物，其中R1为-N(R2)C(O)R15，R2为C1-6烷基，且R15为未取代的C1-6烷基。在另一个实施方案中是式(III)化合物，其中R1为-N(R2)C(O)R15，R2为C1-6烷基，R15为-CH3。在另一个实施方案中是式(III)化合物，其中R1为-N(R2)C(O)R15，R2为-CH3，且R15为-CH2OH。在另一个实施方案中是式(III)化合物，其中R1为-N(R2)C(O)R15，R2为-CH3，且R15为-CF3。在另一个实施方案中是式(III)化合物，其中R1为-N(R2)C(O)R15，R2为-CH3，且R15为-CHF2。在另一个实施方案中是式(III)化合物，其中R1为-N(R2)C(O)R15，R2为-CH3，且R15为未取代的C1-6烷基。在另一个实施方案中是式(III)化合物，其中R1为-N(R2)C(O)R15，R2为-CH3，R15为-CH3。在另一个实施方案中是式(III)化合物，其中R1为-N(H)SO2R15。在另一个实施方案中是式(III)化合物，其中R1为-N(H)SO2R15且R15为-CH2OH。在另一个实施方案中是式(III)化合物，其中R1为-N(H)SO2R15且R15为-CF3。在另一个实施方案中是式(III)化合物，其中R1为-N(H)SO2R15且R15为-CHF2。在另一个实施方案中是式(III)化合物，其中R1为-N(H)SO2R15且R15为未取代的C1-6烷基。在另一个实施方案中是式(III)化合物，其中R1为-N(H)SO2R15且R15为-CH3。在另一个实施方案中是式(III)化合物，其中R3为H。在另一个实施方案中是式(III)化合物，其中R3为任选取代的苯基。
在另一个实施方案中是式(III)化合物，其中R4为H。在另一个实施方案中是式(III)化合物，其中R4为卤素。在另一个实施方案中是式(III)化合物，其中R4为-Cl。在另一个实施方案中是式(III)化合物，其中R4为-F。在另一个实施方案中是式(III)化合物，其中R4为C1-6烷基。在另一个实施方案中是式(III)化合物，其中R4为C1-6卤代烷基。在另一个实施方案中是式(III)化合物，其中R4为-CF3。在另一个实施方案中是式(III)化合物，其中R4为任选取代的苯基。在另一个实施方案中是式(III)化合物，其中R4为任选取代的杂芳基。在另一个实施方案中是式(III)化合物，其中R4为任选地被一个或两个基团取代的杂芳基，所述一个或两个基团选自卤素、羟基、C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、C1-6氟烷基、C3-6环烷基、-CO2H、-C1-6烷基-CO2H、-C(O)C1-6烷基、-C(O)C1-6烷基-OH、-N(H)C(O)C1-6烷基、-C(O)NH2、-C(O)N(H)(C1-6烷基)、-C(O)N(C1-6烷基)2、-C(O)C2-7杂环烷基和-S(O)2C1-6烷基。在另一个实施方案中是式(III)化合物，其中R4为任选地被一个或两个基团取代的杂芳基，所述一个或两个基团选自卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6氟烷基、C3-6环烷基、-CO2H、-C1-6烷基-CO2H和-C(O)NH2。在另一个实施方案中是式(III)化合物，其中R4为任选取代的杂芳基且该杂芳基为5-6元杂芳基环。在另一个实施方案中是式(III)化合物，其中R4为任选地被一个或两个基团取代的5-6元杂芳基环，所述一个或两个基团选自卤素、羟基、C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、C1-6氟烷基、C3-6环烷基、-CO2H、-C1-6烷基-CO2H、-C(O)C1-6烷基、-C(O)C1-6烷基-OH、-N(H)C(O)C1-6烷基、-C(O)NH2、-C(O)N(H)(C1-6烷基)、-C(O)N(C1-6烷基)2、-C(O)C2-7杂环烷基和-S(O)2C1-6烷基。在另一个实施方案中是式(III)化合物，其中R4为任选地被一个或两个基团取代的5-6元杂芳基环，所述一个或两个基团选自卤素、C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、C1-6氟烷基、-CO2H、-C1-6烷基-CO2H。在另一个实施方案中是式(III)化合物，其中R4为任选地被一个或两个基团取代的5元杂芳基环，所述一个或两个基团选自卤素、羟基、C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、C1-6氟烷基、C3-6环烷基、-CO2H、-C1-6烷基-CO2H、-C(O)C1-6烷基、-C(O)C1-6烷基-OH、-N(H)C(O)C1-6烷基、-C(O)NH2、-C(O)N(H)(C1-6烷基)、-C(O)N(C1-6烷基)2、-C(O)C2-7杂环烷基和-S(O)2C1-6烷基。在另一个实施方案中是式(III)化合物，其中R4为任选地被一个或两个基团取代的5元杂芳基环，所述一个或两个基团选自卤素、C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、C1-6氟烷基、-CO2H、-C1-6烷基-CO2H。在另一个实施方案中是式(III)化合物，其中R4为任选地被一个或两个基团取代的6元杂芳基环，所述一个或两个基团选自卤素、羟基、C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、C1-6氟烷基、C3-6环烷基、-CO2H、-C1-6烷基-CO2H、-C(O)C1-6烷基、-C(O)C1-6烷基-OH、-N(H)C(O)C1-6烷基、-C(O)NH2、-C(O)N(H)(C1-6烷基)、-C(O)N(C1-6烷基)2、-C(O)C2-7杂环烷基和-S(O)2C1-6烷基。在另一个实施方案中是式(III)化合物，其中R4为任选地被一个或两个基团取代的6元杂芳基环，所述一个或两个基团选自卤素、C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、C1-6氟烷基、-CO2H、-C1-6烷基-CO2H。在另一个实施方案中是式(III)化合物，其中R4为 在另一个实施方案中是式(III)化合物，其中R4为 在另一个实施方案中是式(III)化合物，其中R4为在另一个实施方案中是式(III)化合物，其中R4为任选取代的C1-6烷基-杂环烷基。在另一个实施方案中是式(III)化合物，其中R4为任选取代的杂环烷基。在另一个实施方案中是式(III)化合物，其中R4为任选地被一个或多个基团取代的杂环烷基，所述一个或多个基团选自卤素、羟基、C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、C1-6氟烷基、C3-6环烷基、-CO2H、-C1-6烷基-CO2H、-C(O)C1-6烷基、-C(O)C1-6烷基-OH、-N(H)C(O)C1-6烷基、-C(O)NH2、-C(O)N(H)(C1-6烷基)、-C(O)N(C1-6烷基)2、-C(O)C2-7杂环烷基和-S(O)2C1-6烷基。在另一个实施方案中是式(III)化合物，其中R4为任选地被一个或两个基团取代的杂环烷基，所述一个或两个基团选自卤素、羟基、C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、C1-6氟烷基、C3-6环烷基、-CO2H、-C1-6烷基-CO2H、-C(O)C1-6烷基、-C(O)C1-6烷基-OH、-N(H)C(O)C1-6烷基、-C(O)NH2、-C(O)N(H)(C1-6烷基)、-C(O)N(C1-6烷基)2、-C(O)C2-7杂环烷基和-S(O)2C1-6烷基。在另一个实施方案中是式(III)化合物，其中R4为任选取代的杂环烷基且该杂环烷基为4-6元单环杂环烷基、8-9元双环杂环烷基、7-8元桥连杂环烷基、5,5稠合杂环烷基或8-11元螺环杂环烷基。在另一个实施方案中是式(III)化合物，其中R4为任选取代的4-6元单环杂环烷基。在另一个实施方案中是式(III)化合物，其中R4为任选取代的8-9元双环杂环烷基。在另一个实施方案中是式(III)化合物，其中R4为任选取代的7-8元桥连杂环烷基。在另一个实施方案中是式(III)化合物，其中R4为任选取代的5,5稠合杂环烷基。在另一个实施方案中是式(III)化合物，其中R4为任选取代的8-11元螺环杂环烷基。在另一个实施方案中是式(III)化合物，其中R4为任选取代的杂环烷基，其选自 在另一个实施方案中是式(III)化合物，其中R4为任选取代的杂环烷基，其选自 在另一个实施方案中是式(III)化合物，其中R4为-OR7。在另一个实施方案中是式(III)化合物，其中R4为-OR7，且R7为H，C1-6烷基，任选地被卤素、C1-6烷基、C1-6氟烷基或C1-6烷氧基取代的苯基，任选地被卤素、C1-6烷基、C1-6氟烷基或C1-6烷氧基取代的C1-6烷基-苯基，任选地被卤素、C1-6烷基或C1-6氟烷基取代的杂芳基，任选地被卤素、C1-6烷基、C1-6氟烷基或C3-6环烷基取代的5-6元单环杂环烷基，或-C1-6烷基C(O)NR10R11。在另一个实施方案中是式(III)化合物，其中R4为-OR7，且R7为C1-6烷基。在另一个实施方案中是式(III)化合物，其中R4为-OR7，且R7为任选取代的苯基。在另一个实施方案中是式(III)化合物，其中R4为-OR7，且R7为任选地被卤素、C1-6烷基、C1-6氟烷基或C1-6烷氧基取代的苯基。在另一个实施方案中是式(III)化合物，其中R4为-OR7，且R7为任选取代的C1-6烷基-苯基。在另一个实施方案中是式(III)化合物，其中R4为-OR7，且R7为任选地被卤素、C1-6烷基、C1-6氟烷基或C1-6烷氧基取代的C1-6烷基-苯基。在另一个实施方案中是式(III)化合物，其中R4为-OR7，且R7为任选取代的杂芳基。在另一个实施方案中是式(III)化合物，其中R4为-OR7，且R7为任选地被卤素、C1-6烷基或C1-6氟烷基取代的杂芳基。在另一个实施方案中是式(III)化合物，其中R4为-OR7，且R7为任选取代的杂环烷基。在另一个实施方案中是式(III)化合物，其中R4为-OR7，且R7为任选地被卤素、C1-6烷基、C1-6氟烷基或C3-6环烷基取代的5-6元单环杂环烷基。在另一个实施方案中是式(III)化合物，其中R4为-OR7，且R7为-C1-6烷基C(O)NR10R11。在另一个实施方案中是式(III)化合物，其中R4为-OR7，且R7为-C1-6烷基C(O)NR10R11，且R10和R12各自独立地为H或C1-6烷基。在另一个实施方案中是式(III)化合物，其中R4为-OR7，且R7为-C1-6烷基C(O)NR10R11，且R10和R11与它们所附接的氮一起组合形成杂环烷基环。在另一个实施方案中是式(III)化合物，其中R4为-OR7，且R7为C1-6烷基、 在另一个实施方案中是式(III)化合物，其中R4为-OR7，且R7为 在另一个实施方案中是式(III)化合物，其中R4为-CO2H。在另一个实施方案中是式(III)化合物，其中R4为-C(O)NR8R9。在另一个实施方案中是式(III)化合物，其中R4为-C(O)NR8R9，且R8和R9各自独立地为H或C1-6烷基。在另一个实施方案中是式(III)化合物，其中R4为-C(O)NR8R9，且R8和R9为H。在另一个实施方案中是式(III)化合物，其中R4为-C(O)NR8R9，且R8为H且R9为C1-6烷基。在另一个实施方案中是式(III)化合物，其中R4为-C(O)NR8R9，且R8和R9为C1-6烷基。在另一个实施方案中是式(III)化合物，其中R4为-C(O)NR8R9，且R8和R9与它们所附接的氮一起组合形成任选取代的杂环烷基环。在另一个实施方案中是式(III)化合物，其中R4为-C(O)NR8R9，且R8和R9与它们所附接的氮一起组合形成未取代的杂环烷基环。
在另一个实施方案中是式(III)化合物，其中R5为H。在另一个实施方案中是式(III)化合物，其中R5为卤素。在另一个实施方案中是式(III)化合物，其中R5为-Cl。在另一个实施方案中是式(III)化合物，其中R5为-F。在另一个实施方案中是式(III)化合物，其中R5为C1-6烷基。在另一个实施方案中是式(III)化合物，其中R5为C1-6卤代烷基。在另一个实施方案中是式(III)化合物，其中R5为-CF3。在另一个实施方案中是式(III)化合物，其中R5为苯基。
在另一个实施方案中是式(III)化合物，其中R6为H。在另一个实施方案中是式(III)化合物，其中R6为卤素。在另一个实施方案中是式(III)化合物，其中R6为-Cl。在另一个实施方案中是式(III)化合物，其中R6为-F。在另一个实施方案中是式(III)化合物，其中R6为C1-6烷基。
在另一个实施方案中是式(IV)化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体或药学上可接受的盐：
其中：
R1为-N(R2)C(O)R15或-N(H)SO2R15；
R2为H或C1-6烷基；
R3为H或任选取代的苯基；
R4为H、卤素、-OR7、C1-6烷基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的C1-6烷基-杂环烷基、任选取代的苯基、任选取代的杂芳基、-CO2H或-C(O)NR8R9；
R5为H、卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或苯基；或者
R4和R5组合形成任选取代的杂环烷基环或任选取代的杂芳基环；
R6为H、卤素或C1-6烷基；
R7为H、C1-6烷基、任选取代的苯基、任选取代的C1-6烷基-苯基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环烷基或-C1-6烷基C(O)NR10R11；
R8和R9各自独立地为H或C1-6烷基；或者R8和R9与它们所附接的氮
一起组合形成任选取代的杂环烷基环；
R10和R11各自独立地为H或C1-6烷基；或者R10和R11与它们所附接的氮一起组合形成杂环烷基环；
R12为H或C1-6烷基；
R13为H或C1-6烷基；且
R15为任选取代的C1-6烷基。
在另一个实施方案中是式(IV)化合物，其中R12和R13为H。在另一个实施方案中是式(IV)化合物，其中R12和R13为C1-6烷基。在另一个实施方案中是式(IV)化合物，其中R12和R13为-CH3。在另一个实施方案中是式(IV)化合物，其中R12为H且R13为-CH3。
在另一个实施方案中是式(IV)化合物，其中R1为-N(R2)C(O)R15。在另一个实施方案中是式(IV)化合物，其中R1为-N(R2)C(O)R15且R2为H。在另一个实施方案中是式(IV)化合物，其中R1为-N(R2)C(O)R15且R2为C1-6烷基。在另一个实施方案中是式(IV)化合物，其中R1为-N(R2)C(O)R15且R2为-CH3。在另一个实施方案中是式(IV)化合物，其中R1为-N(R2)C(O)R15，R2为H，且R15为-CH2OH。在另一个实施方案中是式(IV)化合物，其中R1为-N(R2)C(O)R15，R2为H，且R15为-CF3。在另一个实施方案中是式(IV)化合物，其中R1为-N(R2)C(O)R15，R2为H，且R15为-CHF2。在另一个实施方案中是式(IV)化合物，其中R1为-N(R2)C(O)R15，R2为H，且R15为未取代的C1-6烷基。在另一个实施方案中是式(IV)化合物，其中R1为-N(R2)C(O)R15，R2为H，R15为-CH3。在另一个实施方案中是式(IV)化合物，其中R1为-N(R2)C(O)R15，R2为C1-6烷基，且R15为-CH2OH。在另一个实施方案中是式(IV)化合物，其中R1为-N(R2)C(O)R15，R2为C1-6烷基，且R15为-CF3。在另一个实施方案中是式(IV)化合物，其中R1为-N(R2)C(O)R15，R2为C1-6烷基，且R15为-CHF2。在另一个实施方案中是式(IV)化合物，其中R1为-N(R2)C(O)R15，R2为C1-6烷基，且R15为未取代的C1-6烷基。在另一个实施方案中是式(IV)化合物，其中R1为-N(R2)C(O)R15，R2为C1-6烷基，R15为-CH3。在另一个实施方案中是式(IV)化合物，其中R1为-N(R2)C(O)R15，R2为-CH3，且R15为-CH2OH。在另一个实施方案中是式(IV)化合物，其中R1为-N(R2)C(O)R15，R2为-CH3，且R15为-CF3。在另一个实施方案中是式(IV)化合物，其中R1为-N(R2)C(O)R15，R2为-CH3，且R15为-CHF2。在另一个实施方案中是式(IV)化合物，其中R1为-N(R2)C(O)R15，R2为-CH3，且R15为未取代的C1-6烷基。在另一个实施方案中是式(IV)化合物，其中R1为-N(R2)C(O)R15，R2为-CH3，R15为-CH3。在另一个实施方案中是式(IV)化合物，其中R1为-N(H)SO2R15。在另一个实施方案中是式(IV)化合物，其中R1为-N(H)SO2R15且R15为-CH2OH。在另一个实施方案中是式(IV)化合物，其中R1为-N(H)SO2R15且R15为-CF3。在另一个实施方案中是式(IV)化合物，其中R1为-N(H)SO2R15且R15为-CHF2。在另一个实施方案中是式(IV)化合物，其中R1为-N(H)SO2R15且R15为未取代的C1-6烷基。在另一个实施方案中是式(IV)化合物，其中R1为-N(H)SO2R15且R15为-CH3。在另一个实施方案中是式(IV)化合物，其中R3为H。在另一个实施方案中是式(IV)化合物，其中R3为任选取代的苯基。
在另一个实施方案中是式(IV)化合物，其中R3为H。在另一个实施方案中是式(IV)化合物，其中R3为任选取代的苯基。
在另一个实施方案中是式(IV)化合物，其中R4为H。在另一个实施方案中是式(IV)化合物，其中R4为卤素。在另一个实施方案中是式(IV)化合物，其中R4为-Cl。在另一个实施方案中是式(IV)化合物，其中R4为-F。在另一个实施方案中是式(IV)化合物，其中R4为C1-6烷基。在另一个实施方案中是式(IV)化合物，其中R4为C1-6卤代烷基。在另一个实施方案中是式(IV)化合物，其中R4为-CF3。在另一个实施方案中是式(IV)化合物，其中R4为任选取代的苯基。在另一个实施方案中是式(IV)化合物，其中R4为任选取代的杂芳基。在另一个实施方案中是式(IV)化合物，其中R4为任选地被一个或两个基团取代的杂芳基，所述一个或两个基团选自卤素、羟基、C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、C1-6氟烷基、C3-6环烷基、-CO2H、-C1-6烷基-CO2H、-C(O)C1-6烷基、-C(O)C1-6烷基-OH、-N(H)C(O)C1-6烷基、-C(O)NH2、-C(O)N(H)(C1-6烷基)、-C(O)N(C1-6烷基)2、-C(O)C2-7杂环烷基和-S(O)2C1-6烷基。在另一个实施方案中是式(IV)化合物，其中R4为任选地被一个或两个基团取代的杂芳基，所述一个或两个基团选自卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6氟烷基、C3-6环烷基、-CO2H、-C1-6烷基-CO2H和-C(O)NH2。在另一个实施方案中是式(IV)化合物，其中R4为任选取代的杂芳基且该杂芳基为5-6元杂芳基环。在另一个实施方案中是式(IV)化合物，其中R4为任选地被一个或两个基团取代的5-6元杂芳基环，所述一个或两个基团选自卤素、羟基、C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、C1-6氟烷基、C3-6环烷基、-CO2H、-C1-6烷基-CO2H、-C(O)C1-6烷基、-C(O)C1-6烷基-OH、-N(H)C(O)C1-6烷基、-C(O)NH2、-C(O)N(H)(C1-6烷基)、-C(O)N(C1-6烷基)2、-C(O)C2-7杂环烷基和-S(O)2C1-6烷基。在另一个实施方案中是式(IV)化合物，其中R4为任选地被一个或两个基团取代的5-6元杂芳基环，所述一个或两个基团选自卤素、C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、C1-6氟烷基、-CO2H、-C1-6烷基-CO2H。在另一个实施方案中是式(IV)化合物，其中R4为任选地被一个或两个基团取代的5元杂芳基环，所述一个或两个基团选自卤素、羟基、C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、C1-6氟烷基、C3-6环烷基、-CO2H、-C1-6烷基-CO2H、-C(O)C1-6烷基、-C(O)C1-6烷基-OH、-N(H)C(O)C1-6烷基、-C(O)NH2、-C(O)N(H)(C1-6烷基)、-C(O)N(C1-6烷基)2、-C(O)C2-7杂环烷基和-S(O)2C1-6烷基。在另一个实施方案中是式(IV)化合物，其中R4为任选地被一个或两个基团取代的5元杂芳基环，所述一个或两个基团选自卤素、C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、C1-6氟烷基、-CO2H、-C1-6烷基-CO2H。在另一个实施方案中是式(IV)化合物，其中R4为任选地被一个或两个基团取代的6元杂芳基环，所述一个或两个基团选自卤素、羟基、C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、C1-6氟烷基、C3-6环烷基、-CO2H、-C1-6烷基-CO2H、-C(O)C1-6烷基、-C(O)C1-6烷基-OH、-N(H)C(O)C1-6烷基、-C(O)NH2、-C(O)N(H)(C1-6烷基)、-C(O)N(C1-6烷基)2、-C(O)C2-7杂环烷基和-S(O)2C1-6烷基。在另一个实施方案中是式(IV)化合物，其中R4为任选地被一个或两个基团取代的6元杂芳基环，所述一个或两个基团选自卤素、C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、C1-6氟烷基、-CO2H、-C1-6烷基-CO2H。在另一个实施方案中是式(IV)化合物，其中R4为 在另一个实施方案中是式(IV)化合物，其中R4为 在另一个实施方案中是式(IV)化合物，其中R4为 在另一个实施方案中是式(IV)化合物，其中R4为任选取代的C1-6烷基-杂环烷基。在另一个实施方案中是式(IV)化合物，其中R4为任选取代的杂环烷基。在另一个实施方案中是式(IV)化合物，其中R4为任选地被一个或多个基团取代的杂环烷基，所述一个或多个基团选自卤素、羟基、C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、C1-6氟烷基、C3-6环烷基、杂芳基、-CO2H、-C1-6烷基-CO2H、-C(O)C1-6烷基、-C(O)C1-6烷基-OH、-N(H)C(O)C1-6烷基、-C(O)NH2、-C(O)N(H)(C1-6烷基)、-C(O)N(C1-6烷基)2、-C(O)C2-7杂环烷基和-S(O)2C1-6烷基。在另一个实施方案中是式(IV)化合物，其中R4为任选地被一个或两个基团取代的杂环烷基，所述一个或两个基团选自卤素、羟基、C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、C1-6氟烷基、C3-6环烷基、杂芳基、-CO2H、-C1-6烷基-CO2H、-C(O)C1-6烷基、-C(O)C1-6烷基-OH、-N(H)C(O)C1-6烷基、-C(O)NH2、-C(O)N(H)(C1-6烷基)、-C(O)N(C1-6烷基)2、-C(O)C2-7杂环烷基和-S(O)2C1-6烷基。在另一个实施方案中是式(IV)化合物，其中R4为任选取代的杂环烷基且该杂环烷基为4-6元单环杂环烷基、8-9元双环杂环烷基、7-8元桥连杂环烷基、5,5稠合杂环烷基或8-11元螺环杂环烷基。在另一个实施方案中是式(IV)化合物，其中R4为任选取代的4-6元单环杂环烷基。在另一个实施方案中是式(IV)化合物，其中R4为任选取代的8-9元双环杂环烷基。在另一个实施方案中是式(IV)化合物，其中R4为任选取代的7-8元桥连杂环烷基。在另一个实施方案中是式(IV)化合物，其中R4为任选取代的5,5稠合杂环烷基。在另一个实施方案中是式(IV)化合物，其中R4为任选取代的8-11元螺环杂环烷基。在另一个实施方案中是式(IV)化合物，其中R4为任选取代的杂环烷基，其选自 在另一个实施方案中是式(IV)化合物，其中R4为任选取代的杂环烷基，其选自 在另一个实施方案中是式(IV)化合物，其中R4为-OR7。在另一个实施方案中是式(IV)化合物，其中R4为-OR7，且R7为H，C1-6烷基，任选地被卤素、C1-6烷基、C1-6氟烷基或C1-6烷氧基取代的苯基，任选地被卤素、C1-6烷基、C1-6氟烷基或C1-6烷氧基取代的C1-6烷基-苯基，任选地被卤素、C1-6烷基或C1-6氟烷基取代的杂芳基，任选地被卤素、C1-6烷基、C1-6氟烷基或C3-6环烷基取代的5-6元单环杂环烷基，或-C1-6烷基C(O)NR10R11。在另一个实施方案中是式(IV)化合物，其中R4为-OR7，且R7为C1-6烷基。在另一个实施方案中是式(IV)化合物，其中R4为-OR7，且R7为任选取代的苯基。在另一个实施方案中是式(IV)化合物，其中R4为-OR7，且R7为任选地被卤素、C1-6烷基、C1-6氟烷基或C1-6烷氧基取代的苯基。在另一个实施方案中是式(IV)化合物，其中R4为-OR7，且R7为任选取代的C1-6烷基-苯基。在另一个实施方案中是式(IV)化合物，其中R4为-OR7，且R7为任选地被卤素、C1-6烷基、C1-6氟烷基或C1-6烷氧基取代的C1-6烷基-苯基。在另一个实施方案中是式(IV)化合物，其中R4为-OR7，且R7为任选取代的杂芳基。在另一个实施方案中是式(IV)化合物，其中R4为-OR7，且R7为任选地被卤素、C1-6烷基或C1-6氟烷基取代的杂芳基。在另一个实施方案中是式(IV)化合物，其中R4为-OR7，且R7为任选取代的杂环烷基。在另一个实施方案中是式(IV)化合物，其中R4为-OR7，且R7为任选地被卤素、C1-6烷基、C1-6氟烷基或C3-6环烷基取代的5-6元单环杂环烷基。在另一个实施方案中是式(IV)化合物，其中R4为-OR7，且R7为-C1-6烷基C(O)NR10R11。在另一个实施方案中是式(IV)化合物，其中R4为-OR7，且R7为-C1-6烷基C(O)NR10R11，且R10和R12各自独立地为H或C1-6烷基。在另一个实施方案中是式(IV)化合物，其中R4为-OR7，且R7为-C1-6烷基C(O)NR10R11，且R10和R11与它们所附接的氮一起组合形成杂环烷基环。在另一个实施方案中是式(IV)化合物，其中R4为-OR7，且R7为C1-6烷基、 在另一个实施方案中是式(IV)化合物，其中R4为-OR7，且R7为在另一个实施方案中是式(IV)化合物，其中R4为-CO2H。在另一个实施方案中是式(IV)化合物，其中R4为-C(O)NR8R9。在另一个实施方案中是式(IV)化合物，其中R4为-C(O)NR8R9，且R8和R9各自独立地为H或C1-6烷基。在另一个实施方案中是式(IV)化合物，其中R4为-C(O)NR8R9，且R8和R9为H。在另一个实施方案中是式(IV)化合物，其中R4为-C(O)NR8R9，且R8为H且R9为C1-6烷基。在另一个实施方案中是式(IV)化合物，其中R4为-C(O)NR8R9，且R8和R9为C1-6烷基。在另一个实施方案中是式(IV)化合物，其中R4为-C(O)NR8R9，且R8和R9与它们所附接的氮一起组合形成任选取代的杂环烷基环。在另一个实施方案中是式(IV)化合物，其中R4为-C(O)NR8R9，且R8和R9与它们所附接的氮一起组合形成未取代的杂环烷基环。
在另一个实施方案中是式(IV)化合物，其中R5为H。在另一个实施方案中是式(IV)化合物，其中R5为卤素。在另一个实施方案中是式(IV)化合物，其中R5为-Cl。在另一个实施方案中是式(IV)化合物，其中R5为-F。在另一个实施方案中是式(IV)化合物，其中R5为C1-6烷基。在另一个实施方案中是式(IV)化合物，其中R5为C1-6卤代烷基。在另一个实施方案中是式(IV)化合物，其中R5为-CF3。在另一个实施方案中是式(IV)化合物，其中R5为苯基。
在另一个实施方案中是式(IV)化合物，其中R6为H。在另一个实施方案中是式(IV)化合物，其中R6为卤素。在另一个实施方案中是式(IV)化合物，其中R6为-Cl。在另一个实施方案中是式(IV)化合物，其中R6为-F。在另一个实施方案中是式(IV)化合物，其中R6为C1-6烷基。
本文提供的其他实施方案包括一个或多个上述特定实施方案的组合。
在一些实施方案中，本文公开的化合物选自：
或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物或药学上可接受的盐。
化合物的制备
在本文所述的反应中使用的化合物根据有机合成技术，从可商购的化学品和/或从化学文献中描述的化合物开始进行制备。“可商购的化学品”从标准商业来源获得，该商业来源包括Acros Organics(Geel,Belgium)、Aldrich Chemical(Milwaukee,WI，包括Sigma Chemical和Fluka)、Apin Chemicals Ltd.(Milton Park,UK)、Ark Pharm,Inc.(Libertyville,IL)、Avocado Research(Lancashire,U.K.)、BDH Inc.(Toronto,Canada)、Bionet(Cornwall,U.K.)、Chemservice Inc.(West Chester,PA)、Combi-blocks(SanDiego,CA)、Crescent Chemical Co.(Hauppauge,NY)、eMolecules(San Diego,CA)、FisherScientific Co.(Pittsburgh,PA)、Fisons Chemicals(Leicestershire,UK)、FrontierScientific(Logan,UT)、ICN Biomedicals,Inc.(Costa Mesa,CA)、Key Organics(Cornwall,U.K.)、Lancaster Synthesis(Windham,NH)、Matrix Scientific,(Columbia,SC)、Maybridge Chemical Co.Ltd.(Cornwall,U.K.)、Parish Chemical Co.(Orem,UT)、Pfaltz&Bauer,Inc.(Waterbury,CN)、Polyorganix(Houston,TX)、Pierce Chemical Co.(Rockford,IL)、Riedel de Haen AG(Hanover,Germany)、Ryan Scientific,Inc.(MountPleasant,SC)、Spectrum Chemicals(Gardena,CA)、Sundia Meditech,(Shanghai,China)、TCI America(Portland,OR)、Trans World Chemicals,Inc.(Rockville,MD)和WuXi(Shanghai,China)。
详细描述了对本文所述化合物的制备有用的反应物的合成或提供对描述制备的文章的参考的合适的参考书籍和论文包括，例如，"Synthetic Organic Chemistry",JohnWiley&Sons,Inc.,New York；S.R.Sandler等人,"Organic Functional GroupPreparations,"第2版,Academic Press,New York,1983；H.O.House,"Modern SyntheticReactions",第2版,W.A.Benjamin,Inc.Menlo Park,Calif.1972；T.L.Gilchrist,"Heterocyclic Chemistry",第2版,John Wiley&Sons,New York,1992；J.March,"AdvancedOrganic Chemistry:Reactions,Mechanisms and Structure",第4版,Wiley-Interscience,New York,1992。详细描述了对本文所述化合物的制备有用的反应物的合成或提供对描述制备的文章的参考的其他合适的参考书籍和论文包括，例如，Fuhrhop,J.和Penzlin G."Organic Synthesis:Concepts,Methods,Starting Materials",第二次修订增补版(Second,Revised and Enlarged Edition)(1994)John Wiley&Sons ISBN:3-527-29074-5；Hoffman,R.V."Organic Chemistry,An Intermediate Text"(1996)OxfordUniversity Press,ISBN 0-19-509618-5；Larock,R.C."Comprehensive OrganicTransformations:A Guide to Functional GroupPreparations"第2版(1999)Wiley-VCH,ISBN:0-471-19031-4；March,J."Advanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms,and Structure"第4版(1992)John Wiley&Sons,ISBN:0-471-60180-2；Otera,J.(编著)"Modern Carbonyl Chemistry"(2000)Wiley-VCH,ISBN:3-527-29871-1；Patai,S."Patai's1992Guide to the Chemistry of Functional Groups"(1992)Interscience ISBN:0-471-93022-9；Solomons,T.W.G."Organic Chemistry"第7版(2000)John Wiley&Sons,ISBN:0-471-19095-0；Stowell,J.C.,"Intermediate Organic Chemistry"第2版(1993)Wiley-Interscience,ISBN:0-471-57456-2；"Industrial Organic Chemicals:StartingMaterials and Intermediates:An Ullmann's Encyclopedia"(1999)John Wiley&Sons,ISBN:3-527-29645-X,8卷；"Organic Reactions"(1942-2000)John Wiley&Sons,超过55卷；以及"Chemistry of Functional Groups"John Wiley&Sons,73卷。
特定的和类似的反应物还通过由美国化学学会(American Chemical Society)的化学文摘服务(Chemical Abstract Service)编制的已知化学品索引来确定，该索引可从大多数公共图书馆和大学图书馆以及通过在线数据库(美国化学学会,Washington,D.C)获得。目录中的已知但不可商购的化学品由定制化学合成室(houses)制备，其中许多标准化学供应室(例如，上文列出的那些)提供定制合成服务。针对本文所述的吡唑化合物的药用盐的制备和选择的参考文献是P.H.Stahl和C.G.Wermuth"Handbook of PharmaceuticalSalts",Verlag Helvetica Chimica Acta,Zurich,2002。
本文公开的吡唑化合物的其他形式
异构体
此外，在一些实施方案中，本文所述的化合物作为几何异构体存在。在一些实施方案中，本文所述的化合物具有一个或多个双键。本文提出的化合物包括所有的顺式、反式、顺、反、entgegen(E)和zusammen(Z)异构体及其相应的混合物。在一些情况下，化合物作为互变异构体存在。本文所述的化合物包括在本文所述的式内的所有可能的互变异构体。在一些情况下，本文所述的化合物具有一个或多个手性中心，并且每个中心均以R构型或S构型存在。本文所述的化合物包括所有的非对映异构体、对映异构体和差向异构体形式，及其相应的混合物。在本文提供的化合物和方法的其他实施方案中，由单个制备步骤、组合或相互转化产生的对映异构体和/或非对映异构体的混合物对于本文所述的应用是有用的。在一些实施方案中，通过外消旋混合物的手性色谱拆分将本文所述的化合物制备为光学纯的对映异构体。在一些实施方案中，通过使化合物的外消旋混合物与旋光性拆分剂反应以形成一对非对映异构化合物，分离非对映异构体并回收光学纯的对映异构体，来将本文所述的化合物制备成其单独的立体异构体。在一些实施方案中，可分离的复合物是优选的(例如，晶体非对映异构体盐)。在一些实施方案中，非对映异构体具有不同的物理性质(例如，熔点、沸点、溶解度、反应性等)并通过利用这些不相似性来分离。在一些实施方案中，非对映异构体通过手性色谱法，或者优选通过基于溶解度差异的分离/拆分技术来分离。在一些实施方案中，随后通过将不会导致外消旋作用的任何实用手段，连同拆分剂一起回收光学纯的对映异构体。
标记的化合物
在一些实施方案中，本文所述的化合物以其同位素标记的形式存在。在一些实施方案中，本文公开的方法包括通过施用此类同位素标记的化合物治疗疾病的方法。在一些实施方案中，本文公开的方法包括通过施用作为药物组合物的此类同位素标记的化合物治疗疾病的方法。因此，在一些实施方案中，本文公开的化合物包括同位素标记的化合物，除了一个或多个原子被原子质量或质量数与自然中常发现的原子质量或质量数不同的原子替代之外，该同位素标记的化合物与本文列举的那些相同。引入本发明的化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，诸如分别为2H、3H、13C、14C、l5N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。含有以上提到的同位素和/或其他原子的其他同位素的本文所述化合物、代谢物、药学上可接受的盐、酯、前药、溶剂化物、水合物或衍生物均在本发明的范围内。某些同位素标记的化合物，例如其中引入放射性同位素如3H和14C的那些化合物在药物和/或底物组织分布测定中是有用的。氚化(即3H)和碳-14(即，14C)同位素由于其容易制备和可检测性是特别优选的。此外，由于更好的代谢稳定性，例如，增加的体内半衰期或降低的剂量需求，使得用重同位素(如氘，即2H)取代产生了某些治疗优势。在一些实施方案中，通过任何合适的方法制备同位素标记的化合物、其药学上可接受的盐、酯、前药、溶剂化物、水合物或衍生物。
在一些实施方案中，本文所述的化合物通过其他手段进行标记，该手段包括但不限于使用生色团或荧光部分、生物发光标记物或化学发光标记物。
药学上可接受的盐
在一些实施方案中，本文所述的化合物作为其药学上可接受的盐存在。在一些实施方案中，本文公开的方法包括通过施用此类药学上可接受的盐治疗疾病的方法。在一些实施方案中，本文公开的方法包括通过以药物组合物的形式施用此类药学上可接受的盐来治疗疾病的方法。
在一些实施方案中，本文所述的化合物具有酸性或碱性基团，并因此与一些无机或有机碱以及无机和有机酸中的任意碱或酸反应，以形成药学上可接受的盐。在一些实施方案中，这些盐在本发明化合物的最终分离和纯化期间原位制备，或通过单独使游离形式的纯化化合物与合适的酸或碱反应，并分离由此形成的盐而制备。
溶剂化物
在一些实施方案中，本文所述的化合物作为溶剂化物存在。本发明提供了通过施用此类溶剂化物治疗疾病的方法。本发明还提供了通过以药物组合物的形式施用此类溶剂化物治疗疾病的方法。
溶剂化物含有化学计量或非化学计量的量的溶剂，并且在一些实施方案中，溶剂化物在与药学上可接受的溶剂如水、乙醇等结晶的过程中形成。当溶剂是水时形成水合物，或当溶剂是醇时形成醇化物。本文所述化合物的溶剂化物可在本文所述的过程中方便地制备或形成。仅举例而言，本文所述化合物的水合物通过采用有机溶剂，从水性/有机溶剂混合物中重结晶而方便地制备，该有机溶剂包括但不限于二氧杂环己烷、四氢呋喃或MeOH。此外，本文提供的化合物以非溶剂化形式以及溶剂化形式存在。通常，对于本文提供的化合物和方法而言，认为溶剂化形式与非溶剂化形式是等同的。
前药
在一些实施方案中，本文描述的化合物以前药形式存在。本发明提供了通过施用这类前药来治疗疾病的方法。本发明还提供了通过以药物组合物形式施用这类前药来治疗疾病的方法。
在一些实施方案中，前药包括其中氨基酸残基或两个或更多个(例如，两个、三个或四个)氨基酸残基的多肽链通过酰胺键或酯键共价连接至本发明化合物的游离氨基、羟基或羧酸基团的化合物。氨基酸残基包括但不限于20种天然存在的氨基酸，还包括4-羟基脯氨酸、羟赖氨酸、锁链赖氨酸(demosine)、异锁链赖氨酸(isodemosine)、3-甲基组氨酸、正缬氨酸、β-丙氨酸、γ-氨基丁酸、瓜氨酸(cirtulline)、高半胱氨酸、高丝氨酸、鸟氨酸和甲硫氨酸砜。在其他实施方案中，前药包括其中核酸残基或两个或更多个(例如，两个、三个或四个)核酸残基的寡核苷酸与本发明化合物共价连接的化合物。
本文所述化合物的药学上可接受的前药包括但不限于酯、碳酸酯、硫代碳酸酯、N-酰基衍生物、N-酰氧基烷基衍生物、叔胺的季铵衍生物、N-曼尼希碱、席夫碱、氨基酸缀合物、磷酸酯、金属盐和磺酸酯。在一些实施方案中，具有游离氨基、酰胺基、羟基或羧基的化合物被转化为前药。例如，游离羧基被衍生为酰胺或烷基酯。在某些情况下，所有这些前药部分都包含基团，包括但不限于醚、胺和羧酸官能团。
羟基前药包括酯，例如但不限于酰氧基烷基(例如酰氧基甲基、酰氧基乙基)酯、烷氧羰基氧基烷基酯、烷基酯、芳基酯、磷酸酯、磺酸酯、硫酸酯和含二硫化物的酯；醚、酰胺、氨基甲酸酯、半琥珀酸酯、二甲基氨基乙酸酯和磷酰氧基甲氧羰基，如Advanced DrugDelivery Reviews 1996,19,115中所概述。
胺衍生的前药包括但不限于以下基团和基团的组合：
以及磺酰胺类和膦酰胺类。
在某些情况下，任何芳环部分上的位点易发生各种代谢反应，因此在芳环结构上引入适当的取代基能减少、最小化或消除该代谢途径。
代谢物
在一些实施方案中，本文所述的吡唑化合物易受多种代谢反应的影响。因此，在一些实施方案中，向结构中引入合适的取代基将减少、最小化或消除代谢途径。在特定的实施方案中，仅举例而言，用于减少或消除芳香环对代谢反应的敏感性的合适的取代基为卤素或烷基。
在另外的或进一步的实施方案中，本文所述的吡唑化合物在施用于有需要的生物体时被代谢以产生代谢物，该代谢物随后用于产生期望的效果，包括期望的治疗效果。
药物组合物
在某些实施方案中，如本文所述的式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)或(IV)化合物作为纯化学品施用。在一些实施方案中，本文所述的式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)或(IV)化合物与药学上合适的或可接受的载体(本文中也为药学上合适的(或可接受的)赋形剂，生理学上合适的(或可接受的)赋形剂，或生理学上合适的(或可接受的)载体)组合，该载体是基于选定的给药途径和例如在Remington:The Science and Practice of Pharmacy(Gennaro,第21版.Mack Pub.Co.,Easton,PA(2005))中描述的标准药学实践而选择的。
因此，本文提供了一种药物组合物，其包含至少一种本文所述的式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)或(IV)化合物，或其立体异构体、药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或N-氧化物，以及一种或多种药学上可接受的载体。如果该载体与该组合物的其他成分相容并且对该组合物的接受者(即，受试者)无害，则该载体(或赋形剂)是可接受的或合适的。
一个实施方案提供了包含药学上可接受的赋形剂和式(I)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。一个实施方案提供了包含药学上可接受的赋形剂和式(Ia)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。
一个实施方案提供了包含药学上可接受的赋形剂和式(II)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。一个实施方案提供了包含药学上可接受的赋形剂和式(IIa)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。
另一个实施方案提供了基本上由药学上可接受的赋形剂和式(I)化合物或其药学上可接受的盐组成的药物组合物。另一个实施方案提供了基本上由药学上可接受的赋形剂和式(II)化合物或其药学上可接受的盐组成的药物组合物。另一个实施方案提供了基本上由药学上可接受的赋形剂和式(Ia)化合物或其药学上可接受的盐组成的药物组合物。另一个实施方案提供了基本上由药学上可接受的赋形剂和式(IIa)化合物或其药学上可接受的盐组成的药物组合物。
在某些实施方案中，如本文所述的式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)或(IV)化合物是基本上纯的，因为其含有少于约5％，或少于约1％，或少于约0.1％的其他有机小分子，如例如在合成方法的一个或多个步骤中产生的掺杂中间体或副产物。
这些制剂包括适于经口服、直肠、局部、经颊、肠胃外(例如，皮下、肌肉内、皮内或静脉内)、阴道或气雾剂给药的制剂，但在任何给定情况下最合适的给药形式将取决于正在治疗的病况的程度和严重性以及所使用的特定化合物的性质。例如，公开的组合物被配制成单位剂量和/或配制用于口服或皮下给药。
示例性药物组合物以药物制剂的形式使用，例如以固体、半固体或液体形式，该形式的药物包括作为活性成分，与有机或无机载体或赋形剂混合适于外部、肠内或肠胃外应用的一种或多种公开的化合物。在一些实施方案中，活性成分与例如通常无毒性的、药学上可接受的载体复合成用于片剂、丸剂、胶囊、栓剂、溶液剂、乳剂、悬浮液以及适合应用的任何其他形式。药物组合物内包含其量足以对疾病的过程或状况产生期望的效果的活性目标化合物。
在用于制备固体组合物如片剂的一些实施方案中，将主要的活性成分与药物载体(例如常规的片剂成分，如玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨糖醇、滑石、硬脂酸、硬脂酸镁、磷酸二钙或树胶)和其他药物稀释剂(例如水)混合，以形成包含公开的化合物或其无毒的药学上可接受的盐的均匀混合物的固体预制剂组合物。当提及这些预制剂组合物为均匀时，意指将活性成分均匀地分散在整个组合物中，以使该组合物容易地细分成等效的单位剂型，如片剂、丸剂和胶囊。
在用于口服给药的固体剂型(胶囊、片剂、丸剂、锭剂、粉剂、颗粒剂等)中，本发明的组合物与一种或多种药学上可接受的载体如柠檬酸钠或磷酸二钙和/或以下的任何物质混合：(1)填充剂或增充剂，如淀粉、纤维素、微晶纤维素、硅化微晶纤维素、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和/或硅酸；(2)粘合剂，例如，羧甲基纤维素、羟丙甲纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和/或阿拉伯胶；(3)保湿剂，如甘油；(4)崩解剂，如交聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羟基乙酸淀粉钠、琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；(5)溶液阻滞剂，如石蜡；(6)吸收促进剂，如季铵化合物；(7)润湿剂，例如，多库酯钠、鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(8)吸收剂，如高岭土和膨润土；(9)润滑剂，例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠及其混合物；和(10)着色剂。在一些实施方案中，在胶囊、片剂和丸剂的情况下，该组合物包含缓冲剂。在一些实施方案中，也采用相似类型的固体组合物作为使用如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇等赋形剂的软和硬填充明胶胶囊中的填充剂。
在一些实施方案中，片剂通过任选地与一种或多种辅助成分压制或模制制成。在一些实施方案中，压制的片剂使用粘合剂(例如，明胶或羟丙基甲基纤维素)、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、崩解剂(例如，羟乙酸淀粉钠或交联羧甲基纤维素钠)、表面活性剂或分散剂来制备。在一些实施方案中，模制的片剂通过在合适的机器中模制用惰性液体稀释剂润湿的本发明组合物的混合物来制备。在一些实施方案中，对片剂及其他固体剂型如锭剂、胶囊、丸剂和颗粒剂进行刻痕或用包衣和壳如肠溶包衣和其他包衣来制备。
用于吸入或吹入的组合物包括在药学上可接受的水性或有机溶剂中的溶液和悬浮液或其混合物，以及粉剂。用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳剂、微乳剂、溶液剂、悬浮剂、糖浆剂和酏剂。在一些实施方案中，除了本发明的组合物之外，所述液体剂型还含有惰性稀释剂，例如，水或其他溶剂、增溶剂和乳化剂，例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、油(特别是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢呋喃甲醇、聚乙二醇和脱水山梨糖醇脂肪酸酯、环糊精及其混合物。
在一些实施方案中，除了本发明的组合物之外，悬浮剂还含有助悬剂，例如，乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨糖醇和脱水山梨糖醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝(aluminummetahydroxide)、膨润土、琼脂和黄蓍胶及其混合物。
在一些实施方案中，用于直肠或阴道给药的制剂呈现为栓剂，其通过混合本发明的组合物与一种或多种合适的非刺激性赋形剂或载体(包括，例如，可可脂、聚乙二醇、栓剂蜡或水杨酸盐)来制备，且其在室温下为固体，而在体温下为液体，从而将在体腔内熔融并释放活性剂。
本发明组合物用于经皮给药的剂型包括粉剂、喷雾剂、软膏剂、糊剂、乳膏剂、洗剂、凝胶剂、溶液剂、贴剂和吸入剂。在一些实施方案中，活性成分在无菌条件下与药学上可接受的载体混合，并与需要的任何防腐剂、缓冲液或推进剂混合。
在一些实施方案中，除本发明的组合物之外，软膏剂、糊剂、乳膏剂和凝胶剂还含有赋形剂，如动物和植物脂肪、油、蜡、石蜡、淀粉、黄蓍胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅氧烷、膨润土、硅酸、滑石和氧化锌，或其混合物。
在一些实施方案中，除本发明的组合物之外，粉剂和喷雾剂还含有赋形剂，如乳糖、滑石、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉末，或这些物质的混合物。在一些实施方案中，喷雾剂另外含有常规的推进剂，如氯氟烃和挥发性的未取代烃，如丁烷和丙烷。
在一些实施方案中，本文所述的化合物被配制为用于眼科给药的滴眼剂。
或者，本文公开的组合物和化合物通过气雾剂来施用。这是通过制备含有该化合物的水性气溶胶、脂质体制剂或固体颗粒来实现的。在一些实施方案中，使用非水性(例如碳氟化合物推进剂)悬浮液。在一些实施方案中，使用声波喷雾器，因为它们使得药剂暴露于剪切力(这导致包含在本发明组合物中的化合物的降解)最小化。通常，通过将本发明组合物的水性溶液或悬浮液与常规的药学上可接受的载体和稳定剂一起配制来制备水性气溶胶。载体和稳定剂随特定目标组合物的要求而变化，但通常包括非离子表面活性剂(吐温、普郎尼克(Pluronics)或聚乙二醇)、无毒的蛋白质如血清白蛋白、脱水山梨糖醇酯、油酸、卵磷脂、氨基酸如甘氨酸、缓冲液、盐、糖或糖醇。气雾剂通常由等渗溶液来制备。
适合于肠胃外给药的药物组合物包含与一种或多种药学上可接受的无菌等渗水性或非水性溶液、分散剂、悬浮剂或乳剂或无菌粉末结合的本发明组合物，该无菌粉末在临使用前被重建成无菌可注射溶液或分散液，在一些实施方案中，其中含有抗氧化剂、缓冲液、抑菌剂、使制剂与预期接受者的血液等渗的溶质或助悬剂或增稠剂。
在药物组合物中使用的合适的水性和非水性载体的实例包括水、乙醇、多元醇(如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)，及其合适的混合物、植物油如橄榄油，以及可注射的有机酯如油酸乙酯和环糊精。例如，通过使用包衣材料，如卵磷脂，在分散液的情况下通过维持所需要的粒径，以及通过使用表面活性剂，保持适当的流动性。
还涉及包含所公开的化合物和肠溶性材料及其药学上可接受的载体或赋形剂的肠溶药物制剂。肠溶性材料指在胃的酸性环境中基本上不溶，而在特定pH的肠液中基本可溶的聚合物。小肠是胃和大肠之间的胃肠道(肠)的部分，并包括十二指肠、空肠和回肠。十二指肠的pH为约5.5，空肠的pH为约6.5，而远端回肠的pH为约7.5。相应地，肠溶性材料不是可溶性的，例如，直至pH为约5.0、约5.2、约5.4、约5.6、约5.8、约6.0、约6.2、约6.4、约6.6、约6.8、约7.0、约7.2、约7.4、约7.6、约7.8、约8.0、约8.2、约8.4、约8.6、约8.8、约9.0、约9.2、约9.4、约9.6、约9.8或约10.0。示例性的肠溶性材料包括乙酸纤维素邻苯二甲酸酯(CAP)；羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)；聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯(PVAP)；乙酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)；乙酸纤维素偏苯三酸酯；羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯；乙酸纤维素琥珀酸酯；乙酸纤维素六氢邻苯二甲酸酯；丙酸纤维素邻苯二甲酸酯；乙酸纤维素马来酸酯；乙酸纤维素丁酸酯；乙酸纤维素丙酸酯；甲基甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物；丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸的共聚物；甲基乙烯基醚和马来酸酐的共聚物(GantrezES系列)；甲基丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-氯三甲基铵丙烯酸乙酯共聚物；天然树脂，如玉米蛋白、虫胶和柯巴脂(copal collophorium)；以及几种市售的肠溶分散系统(例如，Eudragit L30D55、Eudragit FS30D、Eudragit L100、Eudragit S100、Kollicoat EMM30D、Estacryl 30D、Coateric和Aquateric)。上述各材料的溶解性或者是已知的或者是在体外容易确定的。
包含至少一种如本文所述的式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)或(IV)化合物的组合物的剂量根据患者(例如，人)的状况，即疾病的阶段、一般健康状态、年龄和其他因素而不同。
药物组合物以适合于待治疗(或预防)的疾病的方式施用。适当的剂量和合适的给药持续时间和频率将取决于诸如患者的状况、患者疾病的类型和严重程度、活性成分的特定形式和给药方法等因素。通常，适当的剂量和治疗方案以足以提供治疗和/或预防益处(例如，改善的临床结果，例如更频繁的完全或部分缓解，或更长的无疾病和/或总体存活时间，或症状严重程度的减轻)的量提供组合物。通常使用实验模型和/或临床试验确定最佳剂量。在一些实施方案中，最佳剂量取决于患者的身体质量、体重或血容量。
口服剂量一般为每天约1.0mg至约1000mg，一至四次或更多。
方法
本文公开了调节MAGL和/或ABHD6的活性的方法。涉及的方法例如包括将所述酶暴露于本文所述的化合物。在一些实施方案中，一种或多种前述方法所使用的化合物是本文描述的通用、亚通用或具体化合物中的一种，诸如式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)或(IV)化合物。在一些实施方案中，本文提供了式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)或(IV)化合物，其中该化合物是MAGL抑制剂。在一些实施方案中，本文提供了式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)或(IV)化合物，其中该化合物是选择性MAGL抑制剂。在一些实施方案中，本文提供了式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)或(IV)化合物，其中该化合物是ABHD6抑制剂。在一些实施方案中，本文提供了式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)或(IV)化合物，其中该化合物是选择性ABHD6抑制剂。本文所述化合物调节或抑制MAGL和/或ABHD6的能力通过本领域已知的和/或本文描述的方法进行评价。本发明的另一方面提供了治疗患者中与MAGL和/或ABHD6表达或活性相关的疾病的方法。在一些实施方案中，本文提供了式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)或(IV)化合物，其中与其他丝氨酸水解酶的抑制相比，该化合物在抑制MAGL或ABHD6或此两者方面具有选择性。在一些实施方案中，本文提供了式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)或(IV)化合物，其中与其他丝氨酸水解酶的抑制相比，该化合物在抑制MAGL或ABHD6或此两者方面具有10、100或1000倍选择性。在一些实施方案中，本文提供了式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)或(IV)化合物，其中与FAAH的抑制相比，该化合物在抑制MAGL或ABHD6或此两者方面具有10、100或1000倍选择性。在一些实施方案中，本文提供了式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)或(IV)化合物，其中与ABHD6相比，该化合物在MAGL抑制方面具有选择性。
在另一个实施方案中是治疗选自多发性硬化、阿尔茨海默病和炎性肠病的疾病或病症的方法，其包括向有需要的患者施用治疗有效量的本文所述的式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)或(IV)化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物或药学上可接受的盐。在一些实施方案中，该疾病为多发性硬化。在一些实施方案中，该疾病为阿尔茨海默病。在一些实施方案中，该疾病为炎性肠病。
在另一个实施方案中是治疗患者的疼痛的方法，其包括向有需要的患者施用治疗有效量的本文所述的式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)或(IV)化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物或药学上可接受的盐，以治疗所述疼痛。在另一个实施方案中是治疗患者的神经性疼痛的方法，其包括向有需要的患者施用治疗有效量的本文所述的式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)或(IV)化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物或药学上可接受的盐，以治疗所述神经性疼痛。在另一个实施方案中是治疗患者的炎性痛的方法，其包括向有需要的患者施用治疗有效量的本文所述的式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)或(IV)化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物或药学上可接受的盐，以治疗所述炎性痛。
在一些实施方案中，本文还涉及治疗和/或预防有需要的患者的病症的方法，该病症例如是以下一种或多种：急性或慢性疼痛、骨癌疼痛、类风湿性关节炎疼痛、瘙痒、呕吐或恶心、唐氏综合征、帕金森病、癫痫、NSAID诱发的溃疡、阿片类药物戒断、大麻戒断、尼古丁戒断、创伤性脑损伤、局部缺血、肾缺血、癌症(例如实体瘤癌症，如乳腺癌、肺癌、头颈癌、卵巢癌、肉瘤、黑素瘤和/或前列腺癌)；癌症，如黑素瘤、转移性肿瘤、肾癌或膀胱癌、脑癌、胃肠道癌(例如结肠癌)、白血病或血癌(例如髓样、淋巴样或单核细胞癌)、肝损伤、肺损伤、骨骼肌挫伤、炎性病症和/或焦虑障碍。所涉及的方法包括施用药学有效量的所公开的化合物。
在一些实施方案中，本文提供了治疗、减轻和/或预防有需要的患者中由局部缺血例如肝缺血或再灌注引起的损伤的方法，其包括施用所公开的化合物。本文涉及治疗患有由氧化应激和/或炎性损伤引起的肝病的患者的方法，例如，本文涉及治疗有需要的患者中导致肝损伤的肝纤维化、铁超负荷和/或皮质类固醇治疗的方法。
在一些实施方案中，本文提供了治疗慢性疼痛如炎性痛、内脏疼痛、背痛、手术后疼痛和与偏头痛、骨关节炎或类风湿性关节炎相关的疼痛的方法。
在一些实施方案中，本文提供了用于改善患有唐氏综合征或阿尔茨海默病的患者的认知功能的方法，其包括施用有效量的所公开的化合物。患有唐氏综合征的示例性患者是儿科患者(例如，0-11岁、0-18岁、0-6岁或例如12-18岁的患者)、成年患者(例如，18岁或以上)，或者例如年龄较大的患者，例如18-40岁、20-50岁。在一些实施方案中，此类患者还患有进一步的认知损害和/或痴呆和/或癫痫发作，其在一些实施方案中是由于前列腺素和/或淀粉样蛋白β的产生而引起的。例如，此类患者还患有或具有与早期至中期或晚期认知损害相关的一种或多种以下症状：语言丧失，社交技能受损，日常生活活动逐渐丧失，并且包括精神病行为。例如，本文提供了治疗具有认知损害的唐氏综合征或阿尔茨海默病患者的方法，其包括施用有效量的所公开的化合物。这些公开的方法导致认知改善，例如，通过IQ或Arizona Cognitive Test Battery所测量的(例如，用设计用于患有唐氏综合征的个体的认知测试组合来测量)。例如，使用所公开的方法治疗的患者具有以下至少一种：记忆力增强、记忆力改善或言语改善。在一些实施方案中，这些公开的方法导致患者在所述给药后生活质量提高，如通过适应性行为量表所测量的。
在其他实施方案中，提供了一种用于至少部分地为唐氏综合征患者提供神经保护剂(例如公开的化合物)的方法，其导致神经变性的发作延迟或基本上防止神经变性。在神经变性发作和/或神经变性症状发作之前开始向患者施用。本文涉及在有需要的患者中治疗和/或改善认知衰退，改善睡眠持续时间和/或质量，和/或治疗PANDAS(与链球菌感染相关的小儿自身免疫性神经精神病症)的方法，其包括施用所公开的化合物。
在另一个实施方案中是治疗有需要的患者的疾病或病症的方法，其包括向有需要的患者施用治疗有效量的本文所述的式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)或(IV)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中该疾病或病症选自癫痫/癫痫发作、视神经脊髓炎(NMO)、Tourette综合征、持续性运动抽动障碍、持续性发声抽动障碍和与肠易激综合征相关的腹痛。在另一个实施方案中是治疗有需要的患者的癫痫/癫痫发作的方法，其包括向该患者施用治疗有效量的本文所述的式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)或(IV)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在另一个实施方案中是治疗有需要的患者的视神经脊髓炎(NMO)的方法，其包括向该患者施用治疗有效量的本文所述的式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)或(IV)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在另一个实施方案中是治疗有需要的患者的Tourette综合征的方法，其包括向该患者施用治疗有效量的本文所述的式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)或(IV)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在另一个实施方案中是治疗有需要的患者的持续性运动抽动障碍的方法，其包括向该患者施用治疗有效量的本文所述的式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)或(IV)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在另一个实施方案中是治疗有需要的患者的持续性发声抽动障碍的方法，其包括向该患者施用治疗有效量的本文所述的式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)或(IV)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在另一个实施方案中是治疗有需要的患者中与肠易激综合征相关的腹痛的方法，其包括向该患者施用治疗有效量的本文所述的式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)或(IV)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中是治疗有需要的患者中的癌症疼痛、由周围神经病引起的疼痛、中枢性疼痛、纤维肌痛、偏头痛、镰状细胞病中的血管闭塞性疼痛性危象、功能性胸痛、类风湿性关节炎、骨关节炎、功能性消化不良或与多发性硬化相关的痉挛、疼痛、睡眠障碍或膀胱功能障碍的方法，其包括向该患者施用治疗有效量的本文所述的式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)或(IV)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在另一个实施方案中是治疗有需要的患者的癌症疼痛的方法，其包括向该患者施用治疗有效量的本文所述的式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)或(IV)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在另一个实施方案中是治疗有需要的患者中由周围神经病引起的疼痛的方法，其包括向该患者施用治疗有效量的本文所述的式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)或(IV)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在另一个实施方案中是治疗有需要的患者的中枢性疼痛的方法，其包括向该患者施用治疗有效量的本文所述的式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)或(IV)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在另一个实施方案中是治疗有需要的患者的纤维肌痛的方法，其包括向该患者施用治疗有效量的本文所述的式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)或(IV)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在另一个实施方案中是治疗有需要的患者的偏头痛的方法，其包括向该患者施用治疗有效量的本文所述的式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)或(IV)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在另一个实施方案中是治疗有需要的患者的镰状细胞病中的血管闭塞性疼痛性危象的方法，其包括向该患者施用治疗有效量的本文所述的式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)或(IV)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在另一个实施方案中是治疗有需要的患者中与多发性硬化相关的痉挛、疼痛、睡眠障碍或膀胱功能障碍的方法，其包括向该患者施用治疗有效量的本文所述的式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)或(IV)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在另一个实施方案中是治疗有需要的患者的功能性胸痛的方法，其包括向该患者施用治疗有效量的本文所述的式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)或(IV)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在另一个实施方案中是治疗有需要的患者的类风湿性关节炎的方法，其包括向该患者施用治疗有效量的本文所述的式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)或(IV)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在另一个实施方案中是治疗有需要的患者的骨关节炎的方法，其包括向该患者施用治疗有效量的本文所述的式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)或(IV)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在另一个实施方案中是治疗有需要的患者的功能性消化不良的方法，其包括向该患者施用治疗有效量的本文所述的式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)或(IV)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中是降低有需要的患者的眼内压(IOP)的方法，其包括向该患者施用治疗有效量的本文所述的式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)或(IV)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在另一个实施方案中是治疗有需要的患者的青光眼的方法，其包括向该患者施用治疗有效量的本文所述的式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)或(IV)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中是治疗有需要的患者的特应性皮炎的方法，其包括向该患者施用治疗有效量的本文所述的式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)或(IV)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中是治疗有需要的患者的瘙痒的方法，其包括向该患者施用治疗有效量的本文所述的式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)或(IV)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一些实施方案中，本文公开了协同增强阿片类止痛剂在用阿片类止痛剂治疗的患者中的活性的方法，其包括向该患者施用治疗有效量的本文所述的式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)或(IV)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，本文公开了减轻用阿片类止痛剂治疗的患者中与阿片类止痛剂相关的急性副作用的方法，其包括向该患者施用治疗有效量的本文所述的式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)或(IV)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在某些实施方案中，一种或多种前述方法所使用的公开化合物是本文描述的通用、亚通用或具体化合物中的一种，诸如式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(III)或(IV)的化合物。
将所公开的化合物以提供最佳的药物功效的剂量施用于需要此治疗的患者(动物和人)。应理解，在任何特定的应用中使用的所需剂量因患者而异，不仅与选定的具体化合物或组合物有关，而且还与给药途径、正在治疗的状况的性质、患者的年龄和状况、患者随后遵循的并行用药或特殊饮食以及其他因素有关，而恰当的剂量最终由经治医师来决定。为了治疗上述临床状况和疾病，将本文所公开及考虑的化合物经口服、皮下、局部、肠胃外、通过吸入喷雾或经直肠以含有常规无毒的药学上可接受的载体、佐剂和赋形剂的剂量单位制剂来施用。肠胃外给药包括皮下注射、静脉内注射或肌肉内注射或输注技术。
本文还涉及联合治疗，例如，共同施用所公开的化合物和另外的活性剂，作为旨在从这些治疗剂的共同作用提供有益效果的具体治疗方案的一部分。该联合治疗的有益效果包括但不限于：由治疗剂的联合所产生的药代动力学或药效学共同作用。通常这些治疗剂的联合施用在限定的时间周期内(根据选定的组合通常为数周、月或年)进行。联合治疗旨在涵盖以顺序的方式施用多种治疗剂，即，其中各个治疗剂在不同的时间施用，以及旨在涵盖以基本同步的方式施用这些治疗剂或至少两种治疗剂。
例如，通过向受试者施用单一制剂或组合物(例如，具有固定比例的各种治疗剂的片剂或胶囊)或多个单一制剂(例如，胶囊)形式的各种治疗剂)，实现基本同时给药。各种治疗剂的顺序或基本同时的给药通过任何适当的途径来实现，该适当的途径包括但不限于：口服途径、静脉内途径、肌肉内途径和通过粘膜组织的直接吸收。治疗剂通过相同途径或通过不同途径施用。例如，选定组合的第一治疗剂通过静脉内注射施用而该组合的其他治疗剂口服施用。或者，例如，所有的治疗剂口服施用或所有的治疗剂通过静脉内注射来施用。
联合治疗还涵盖进一步与其他生物活性成分和非药物疗法联合施用如上所述的治疗剂。在联合治疗进一步包括非药物治疗的情况下，非药物治疗在任何合适的时间进行，只要达到由治疗剂与非药物治疗的组合所产生的共同作用的有益效果即可。例如，在适当的情况下，当非药物治疗暂时从治疗剂给药中除去可能数天甚至数周时，仍然达到有益效果。
所述组合的组分同时或顺序施用于患者。应当理解，这些组分存在于相同的药学上可接受的载体中并因此同时施用。或者，活性成分存在于同时或顺序施用的单独的药物载体中，诸如常规口服剂型。
例如，如对于疼痛的所述治疗，将所公开的化合物与另一种治疗疼痛或其他预期的适应症(例如，阿尔茨海默病)的治疗剂如阿片样物质、大麻素受体(CB-1或CB-2)调节剂、COX-2抑制剂、对乙酰氨基酚和/或非甾体抗炎剂共同施用。例如，共同施用的其他用于治疗疼痛的治疗剂包括吗啡、可待因、氢化吗啡酮、氢可酮、羟吗啡酮、芬太尼、曲马多和左啡诺。
其他涉及的用于共同施用的治疗剂包括阿司匹林、萘普生、布洛芬、双水杨酸酯、二氟尼柳、右布洛芬、非诺洛芬、酪洛芬、奥沙普秦、洛索洛芬、吲哚美辛、托美丁、舒林酸、依托度酸、酮咯酸、吡罗昔康、美洛昔康、替诺昔康、屈噁昔康(droxicam)、氯诺昔康、塞来昔布、帕瑞考昔、利莫那班和/或艾托考昔。
提供以下实施例只是为了了说明各种实施方案，而绝不应理解为限制本发明。
实施例
缩写列表
除非另有说明，如上文所使用的以及贯穿本发明说明书中的下列缩写应被理解为具有下列含义：
ACN或MeCN 乙腈
Bn 苄基
BOC或Boc 氨基甲酸叔丁酯
t-Bu 叔丁基
Cy 环己基
DCE 二氯乙烷(ClCH2CH2Cl)
DCM 二氯甲烷(CH2Cl2)
DIPEA或DIEA 二异丙基乙胺
DMAP 4-(N,N-二甲基氨基)吡啶
DMF 二甲基甲酰胺
DMA N,N-二甲基乙酰胺
DMSO 二甲基亚砜
Dppf或dppf 1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁
equiv或eq 当量
Et 乙基
Et2O 二乙醚
EtOH 乙醇
EtOAc 乙酸乙酯
HPLC 高效液相色谱法
LAH 氢化铝锂
Me 甲基
MeOH 甲醇
MS 质谱法
NMM N-甲基-吗啉
NMP N-甲基-吡咯烷-2-酮
NMR 核磁共振
RP-HPLC 反相-高压液相色谱法
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
TLC 薄层色谱法
I.化学合成
除非另有说明，否则试剂和溶剂以从供应商处获得时的形式使用。无水溶剂和烘干的玻璃器皿用于对水分和/或氧敏感的合成转化。产率未优化。反应时间是近似的，并且未优化。柱色谱法和薄层色谱法(TLC)在硅胶上进行，除非另有说明。在一些情况下，在Waters 2767-5色谱仪上使用利用制备型HPLC纯化化合物。光谱以ppm(δ)给出，而偶合常数(J)以赫兹为单位报告。对于质子谱，使用溶剂峰作为参考峰。
实施例1：N-(1-(4-(2-(吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡唑-3-基)乙酰胺
步骤1：2-(吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苯甲醛的合成
在氮气下，向250-mL圆底烧瓶充入2-氟-4-(三氟甲基)苯甲醛(10.0g，52.1mmol，1.00当量)、DMSO(50mL)、吡咯烷(5.55g，78.0mmol，1.50当量)和碳酸钾(21.6g，156mmol，3.00当量)。将所得溶液在90℃下搅拌过夜，并用水(150mL)猝灭。将所得溶液用EtOAc(2x250mL)萃取，并将有机层合并，用盐水(2x 100mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物在硅胶柱上层析，得到4.70g(产率37％)呈黄色固体的2-(吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苯甲醛。LCMS(ESI,m/z):244[M+H]+。
步骤2：4-(2-(吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成
向250-mL圆底烧瓶充入2-(吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苯甲醛(2.50g，10.3mmol，1.00当量)、DCE(40mL)和哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2.30g，12.4mmol，1.10当量)。将混合物在室温下搅拌1h。添加三乙酰氧基硼氢化钠(6.55g，30.9mmol，3.00当量)。将所得溶液在室温下搅拌过夜，并用水(100mL)猝灭。将所得溶液用DCM(2x 150mL)萃取，并将有机层合并，用盐水(2x 100mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物在硅胶柱上层析，得到2.50g(产率59％)呈黄色油状物的4-(2-(吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯。LCMS(ESI,m/z):414[M+H]+。
步骤3：1-(2-(吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪的合成
向100-mL圆底烧瓶充入4-(2-(吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2.50g，6.05mmol，1.00当量)、DCM(20mL)和TFA(10mL)。将所得溶液在室温下搅拌过夜，并减压浓缩。将粗产物溶解于1MNaOH溶液(10mL)，并用DCM(3x 20mL)萃取。将有机层合并，用盐水(10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，得到1.80g(产率95％)呈黄色油状物的1-(2-(吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪。LCMS(ESI,m/z):314[M+H]+。
步骤4：4-(2-(吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-羰基氯的合成
向100-mL圆底烧瓶充入三光气(0.878g，2.96mmol，0.50当量)和DCM(15mL)。在0℃下添加1-(2-(吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪(1.85g，5.90mmol，1.00当量)。在0℃下滴加N,N-二异丙基乙胺(2.29g，17.7mmol，3.00当量)。将所得溶液在室温下搅拌1h，并用水(80mL)猝灭。将所得溶液用DCM(2x 100mL)萃取，并将有机层合并，用盐水(2x 100mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，得到3.00g(粗品)呈黄色油状物的4-(2-(吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-羰基氯。
步骤5：(3-氨基-1H-吡唑-1-基)(4-(2-(吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-基)甲酮的合成
向100-mL圆底烧瓶充入4-(2-(吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-羰基氯(3.50g，9.31mmol，1.00当量)、THF(25mL)、1H-吡唑-3-胺(0.927g，11.2mmol，1.20当量)、N,N-二异丙基乙胺(3.60g，27.9mmol，3.00当量)和4-二甲基氨基吡啶(0.227g，1.86mmol，0.20当量)。将所得溶液在60℃下搅拌过夜，并用水(100mL)猝灭。将所得溶液用DCM(2x150mL)萃取，并将有机层合并，经无水硫酸钠干燥，用盐水(2x 100mL)洗涤，过滤，并减压浓缩。将残余物在硅胶柱上层析，得到1.70g(产率43％)呈淡黄色固体的(3-氨基-1H-吡唑-1-基)(4-(2-(吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-基)甲酮。LCMS(ESI,m/z):423[M+H]+。
步骤6：N-(1-(4-(2-(吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡唑-3-基)乙酰胺的合成
向50-mL圆底烧瓶充入(3-氨基-1H-吡唑-1-基)(4-(2-(吡咯烷-1-
基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-基)甲酮(100mg，0.240mmol，1.00当量)、DCM(10mL)和三乙胺(48.0mg，0.470mmol，2.00当量)。在0℃下添加乙酰氯(28.0mg，0.360mmol，1.50当量)。将所得溶液在室温下搅拌过夜，并用水(30mL)猝灭。将所得溶液用DCM(2x 50mL)萃取，并将有机层合并，经无水硫酸钠干燥，用盐水(2x 30mL)洗涤，过滤，并减压浓缩。将粗产物(300mg)通过制备型HPLC纯化。纯化产生34.2mg(产率31％)呈淡黄色固体的N-(1-(4-(2-(吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡唑-3-基)乙酰胺。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ8.01(d,J＝2.7Hz,1H),7.70(br,1H),7.52(br,1H),7.10(br,2H),6.87(d,J＝2.7Hz,1H),3.84(br,4H),3.59(br,2H),3.24(br,4H),2.53(br,4H),2.17(s,3H),1.93-2.01(m,4H)。LCMS(ESI,m/z):465[M+H]+。
实施例2：N-甲基-N-(1-(4-(2-(吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡唑-3-基)乙酰胺
向50-mL圆底烧瓶充入N-(1-(4-(2-(吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡唑-3-基)乙酰胺(实施例1，100mg，0.220mmol，1.00当量)、乙腈(10mL)、碳酸铯(105mg，0.320mmol，1.50当量)和碘甲烷(46.0mg，0.320mmol，1.50当量)。将所得溶液在室温下搅拌过夜，并用水(30mL)猝灭。将所得溶液用DCM(2x 50mL)萃取，并将有机层合并，经无水硫酸钠干燥，用盐水(2x 30mL)洗涤，过滤，并减压浓缩。将粗产物(300mg)通过制备型HPLC纯化。纯化产生21.3mg(产率21％)呈淡黄色固体的N-甲基-N-(1-(4-(2-(吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡唑-3-基)乙酰胺。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.10(d,J＝3.0Hz,1H),7.53-7.56(m,1H),7.06-7.10(m,2H),6.60(d,J＝3.0Hz,1H),3.72(t,J＝4.95Hz,4H),3.61(s,2H),3.24-3.28(m,7H),2.47-2.51(m,4H),2.10(s,3H),1.85-1.95(m,4H)。LCMS(ESI,m/z):479[M+H]+。
实施例3：N-(1-(4-(2-吗啉代-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡唑-3-基)乙酰胺
步骤1：3-乙酰胺基-1H-吡唑-1-甲酸4-硝基苯酯的合成
在氮气下，向100-mL圆底烧瓶充入氯甲酸4-硝基苯酯(3.54g，17.6mmol，1.10当量)的DCM(20mL)溶液、N-(1H-吡唑-3-基)乙酰胺(2.00g，16.0mmol，1.00当量)和三乙胺(4.85g，48.0mmol，3.00当量)。将所得溶液在室温下搅拌3h，并减压浓缩，得到5.60g(粗品)呈黄色固体的3-乙酰胺基-1H-吡唑-1-甲酸4-硝基苯酯。LCMS(ESI,m/z):291[M+H]+。
步骤2：2-吗啉代-4-(三氟甲基)苯甲醛的合成
在氮气下，向40-mL圆底烧瓶充入2-氟-4-(三氟甲基)苯甲醛(400mg，2.08mmol，1.00当量)的DMSO(10mL)溶液、吗啉(272mg，3.12mmol，1.50当量)和碳酸钾(862mg，6.24mmol，3.00当量)。将所得溶液在80℃下搅拌过夜，并用水(10mL)猝灭。将所得溶液用EtOAc(3x 10mL)萃取，并将有机层合并，用盐水(2x 10mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物在硅胶柱上层析，得到220mg(产率41％)呈黄色固体的2-吗啉代-4-(三氟甲基)苯甲醛。LCMS(ESI,m/z):260[M+H]+。
步骤3：4-(2-吗啉代-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成
向40-mL圆底烧瓶充入2-(吗啉-4-基)-4-(三氟甲基)苯甲醛(110mg，0.420mmol，1.00当量)的二氯乙烷(10mL)溶液、哌嗪-1-甲酸叔丁酯(119mg，0.640mmol，1.50当量)和三乙胺(130mg，1.29mmol，3.00当量)。将所得溶液在室温下搅拌30min。添加三乙酰氧基硼氢化钠(274mg，1.29mmol，3.00当量)。将所得溶液在室温下搅拌过夜，并用水(10mL)猝灭。将所得溶液用DCM(3x 10mL)萃取，并将有机层合并，用盐水(2x 10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物在硅胶柱上层析，产生150mg(产率82％)呈黄色油状物的4-(2-吗啉代-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯。LCMS(ESI,m/z):430[M+H]+。
步骤4：4-(2-(哌嗪-1-基甲基)-5-(三氟甲基)苯基)吗啉的合成
向100-mL圆底烧瓶充入在DCM(10mL)和TFA(2.5mL)中的4-(2-吗啉代-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(150mg，0.350mmol，1.00当量)。将所得溶液在室温下搅拌过夜，并减压浓缩，产生190mg(粗品)呈黄色油状物的4-(2-(哌嗪-1-基甲基)-5-(三氟甲基)苯基)吗啉。LCMS(ESI,m/z):330[M+H]+。
步骤5：N-(1-(4-(2-吗啉代-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡唑-3-基)乙酰胺的合成
在氮气下，向40-mL圆底烧瓶充入4-(2-(哌嗪-1-基甲基)-5-(三氟甲基)苯基)吗啉(110mg，0.330mmol，1.00当量)的DCM(10mL)溶液、3-乙酰胺基-1H-吡唑-1-甲酸4-硝基苯酯(145mg，0.500mmol，1.50当量)和三乙胺(101mg，1.00mmol，3.00当量)。将所得溶液在室温下搅拌3h，并用水(10mL)猝灭。将混合物用DCM(3x 10mL)萃取，并将有机层合并，用盐水(2x 10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。将粗产物(200mg)通过制备型HPLC纯化。纯化产生50.7mg(产率32％)呈白色固体的N-(1-(4-(2-吗啉代-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡唑-3-基)乙酰胺。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ8.02(d,J＝2.1Hz,1H),7.72(br,1H),7.60-7.62(m,1H),7.32-7.36(m,2H),6.87(s,1H),3.84-3.85(m,8H),3.64(br,2H),2.98(br,4H),2.57(br,4H),2.18(s,3H)。LCMS(ESI,m/z):481[M+H]+。
实施例4：N-(1-(4-(2-(4-氟哌啶-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡唑-3-基)乙酰胺
如实施例3所述，在步骤2中使用4-氟哌啶，合成标题化合物。纯化产生101.0mg呈白色固体的N-(1-(4-(2-(4-氟哌啶-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡唑-3-基)乙酰胺。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ8.02(d,J＝2.1Hz,1H),7.71(br,1H),7.60-7.62(m,1H),7.32(br,2H),6.88(s,1H),4.72-4.90(m,1H),3.83(br,4H),3.62(br,2H),3.11-3.15(m,2H),2.84-2.88(m,2H),2.56(br,4H),2.18(s,3H),1.98-2.12(m,4H)。LCMS(ESI,m/z):497[M+H]+。
实施例5：N-(1-(4-(4-氯-2-(吡咯烷-1-基)苄基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡唑-3-基)乙酰胺
如实施例3所述，在步骤2中使用吡咯烷和4-氯-2-氟苯甲醛，合成标题化合物。纯化产生73.8mg呈白色固体的N-(1-(4-(4-氯-2-(吡咯烷-1-基)苄基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡唑-3-基)乙酰胺。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ7.89-8.01(m,2H),7.26-7.30(m,1H),6.80-6.88(m,3H),3.81(br,4H),3.51(s,2H),3.19-3.23(m,4H),2.49-2.52(m,4H),2.16(s,3H),1.88-1.94(m,4H)。LCMS(ESI,m/z):431[M+H]+。
实施例6：N-(1-(4-(4-氯-2-吗啉代苄基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡唑-3-基)乙酰胺
如实施例3所述，在步骤2中使用吗啉和4-氯-2-氟苯甲醛，合成标题化合物。纯化产生190.9mg呈白色固体的N-(1-(4-(4-氯-2-吗啉代苄基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡唑-3-基)乙酰胺。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ8.01(d,J＝2.7Hz,1H),7.90(br,1H),7.36(d,J＝9.0Hz,1H),7.05-7.08(m,2H),6.88(d,J＝2.7Hz,1H),3.81-3.84(m,8H),3.55(s,2H),2.94-2.97(m,4H),2.52-2.55(m,4H),2.17(s,3H)。LCMS(ESI,m/z):447[M+H]+。
实施例7：N-(1-(4-(4-氯-2-(4-氟哌啶-1-基)苄基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡唑-3-基)乙酰胺
如实施例3所述，在步骤2中使用4-氟哌啶和4-氯-2-氟苯甲醛，合成标题化合物。纯化产生164.8mg呈白色固体的N-(1-(4-(4-氯-2-(4-氟哌啶-1-基)苄基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡唑-3-基)乙酰胺。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ8.01(d,J＝3.0Hz,1H),7.83(br,1H),7.37(d,J＝7.8Hz,1H),7.03-7.06(m,2H),6.88(d,J＝2.7Hz,1H),4.68-4.91(m,1H),3.81(br,4H),3.54(s,2H),3.06-3.13(m,2H),2.79-2.87(m,2H),2.52-2.55(m,4H),2.17(s,3H),1.94-2.10(m,4H)。LCMS(ESI,m/z):463[M+H]+。
实施例8：N-(1-(1-(2-(吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-羰基)-1H-吡唑-3-基)乙酰胺
如实施例3所述，在步骤2中使用吡咯烷和2-氟-4-(三氟甲基)苯甲醛，并在步骤3中使用1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯，合成标题化合物。纯化产生75.5mg呈白色固体的N-(1-(1-(2-(吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-羰基)-1H-吡唑-3-基)乙酰胺。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ8.01(d,J＝2.7Hz,1H),7.69-7.71(m,2H),7.12-7.16(m,2H),6.88(d,J＝2.4Hz,1H),4.59-4.63(m,2H),3.66(s,2H),3.02-3.17(m,6H),2.59-2.70(m,2H),2.18(s,3H),1.82-1.97(m,10H),1.50-1.58(m,2H)。LCMS(ESI,m/z):519[M+H]+。
实施例9：N-(1-(1-(4-氯-2-(8-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸烷-2-基)苄基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-羰基)-1H-吡唑-3-基)乙酰胺
如实施例3所述，在步骤2中使用8-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸烷和4-氯-2-氟苯甲醛，并在步骤3中使用1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯，合成标题化合物。纯化产生38.1mg呈灰白色固体的N-(1-(1-(4-氯-2-(8-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸烷-2-基)苄基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-羰基)-1H-吡唑-3-基)乙酰胺。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ8.36(br,1H),7.98(d,J＝2.4Hz,1H),7.49-7.51(m,1H),6.87-6.90(m,3H),4.52-4.64(m,2H),3.74-3.79(m,4H),3.60(s,2H),3.19-3.24(m,2H),2.97-3.05(m,4H),2.60(br,2H),2.17(s,3H),1.74-1.89(m,12H),1.41-1.52(m,2H)。LCMS(ESI,m/z):555[M+H]+。
实施例10：N-(1-(1-(2-吗啉代-4-(三氟甲基)苄基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-羰基)-1H-吡唑-3-基)乙酰胺
如实施例3所述，在步骤2中使用吗啉和2-氟-4-(三氟甲基)苯甲醛，并在步骤3中使用1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯，合成标题化合物。纯化产生12.6mg呈白色固体的N-(1-(1-(2-吗啉代-4-(三氟甲基)苄基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-羰基)-1H-吡唑-3-基)乙酰胺。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ8.37(s,1H),7.99(d,J＝2.7Hz,1H),7.51-7.54(m,1H),7.33-7.41(m,2H),6.91-6.92(m,1H),4.56-4.82(m,2H),3.99-4.14(m,4H),3.73(s,2H),2.97-3.11(m,6H),2.69-2.86(m,2H),2.26(s,3H),2.01-2.17(m,2H),1.83(br,4H),1.46-1.56(m,2H)。LCMS(ESI,m/z):535[M+H]+。
实施例11：N-(1-(1-(4-氯-2-(4,4-二氟哌啶-1-基)苄基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-羰基)-1H-吡唑-3-基)乙酰胺
如实施例3所述，在步骤2中使用4,4-二氟哌啶和4-氯-2-氟苯甲醛，并在步骤3中使用1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯，合成标题化合物。纯化产生70.4mg呈淡黄色固体的N-(1-(1-(4-氯-2-(4,4-二氟哌啶-1-基)苄基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-羰基)-1H-吡唑-3-基)乙酰胺。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ8.01(d,J＝2.7Hz,1H),7.70(br,1H),7.40-7.43(m,1H),7.06(br,2H),6.89(s,1H),4.59-4.69(m,2H),3.63(s,2H),2.99-3.07(m,6H),2.60-2.75(m,2H),2.01-2.18(m,7H),1.79-1.93(m,6H),1.45-1.50(m,2H)。LCMS(ESI,m/z):535[M+H]+。
实施例12：N-(1-(1-(2-(4-氟哌啶-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-羰基)-1H-吡唑-3-基)乙酰胺
如实施例3所述，在步骤2中使用4-氟哌啶和2-氟-4-(三氟甲基)苯甲醛，并在步骤3中使用1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯，合成标题化合物。纯化产生102.7mg呈白色固体的N-(1-(1-(2-(4-氟哌啶-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-羰基)-1H-吡唑-3-基)乙酰胺。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.01(d,J＝2.8Hz,1H),7.79(br,1H),7.61(d,J＝8.4Hz,1H),7.30(br,2H),6.89(d,J＝2.8Hz,1H),4.61-4.89(m,3H),3.71(br,2H),3.01-3.11(m,4H),2.78-2.84(m,2H),2.68-2.71(m,2H),2.21(s,3H),2.01-2.18(m,4H),1.81-1.98(m,6H),1.42-1.57(m,2H)。LCMS(ESI,m/z):551[M+H]+。
实施例13：N-(1-(1-(4-氯-2-(4-环丙基哌嗪-1-基)苄基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-羰基)-1H-吡唑-3-基)乙酰胺
如实施例3所述，在步骤2中使用1-环丙基哌嗪和4-氯-2-氟苯甲醛，并在步骤3中使用1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯，合成标题化合物。纯化产生57.6mg呈白色固体的N-(1-(1-(4-氯-2-(4-环丙基哌嗪-1-基)苄基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-羰基)-1H-吡唑-3-基)乙酰胺。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.02(d,J＝2.8Hz,1H),7.82(s,1H),7.48-7.54(m,1H),7.03-7.05(m,2H),6.89(d,J＝2.8Hz,1H),4.60-4.63(m,2H),3.68(br,2H),3.04-3.10(m,2H),2.88-2.90(m,4H),2.71-2.77(m,6H),2.20(s,3H),1.89-1.94(m,4H),1.80-1.82(m,2H),1.68-1.71(m,1H),1.52-1.54(m,2H),0.48-0.53(m,4H)。LCMS(ESI,m/z):540[M+H]+。
实施例14：N-(1-(1-(4-氯-2-(吡咯烷-1-基)苄基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-羰基)-1H-吡唑-3-基)乙酰胺
如实施例3所述，在步骤2中使用吡咯烷和4-氯-2-氟苯甲醛，并在步骤3中使用1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯，合成标题化合物。纯化产生50.0mg呈白色固体的N-(1-(1-(4-氯-2-(吡咯烷-1-基)苄基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-羰基)-1H-吡唑-3-基)乙酰胺。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ8.00(s,1H),7.71(br,1H),7.48-7.51(m,1H),6.88(br,3H),4.57-4.62(m,2H),3.60(br,2H),3.01-3.13(m,6H),2.64(br,2H),2.18(s,3H),1.80-2.01(m,10H),1.48-1.57(m,2H)。LCMS(ESI,m/z):485[M+H]+。
实施例15：N-(1-(1-(4-氯-2-(4-乙基哌嗪-1-基)苄基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-羰基)-1H-吡唑-3-基)乙酰胺
如实施例3所述，在步骤2中使用1-乙基哌嗪和4-氯-2-氟苯甲醛，并在步骤3中使用1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯，合成标题化合物。纯化产生50.0mg呈白色固体的N-(1-(1-(4-氯-2-(4-乙基哌嗪-1-基)苄基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-羰基)-1H-吡唑-3-基)乙酰胺。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ8.00(d,J＝2.7Hz,1H),7.82(br,1H),7.44-7.47(m,1H),7.02-7.05(m,2H),6.88(d,J＝2.7Hz,1H),4.58-4.62(m,2H),3.64(s,2H),3.00-3.09(m,6H),2.60-2.82(m,8H),2.19(s,3H),1.78-1.94(m,6H),1.46-1.57(m,2H),1.19(t,J＝6.9Hz,3H)。LCMS(ESI,m/z):528[M+H]+。
实施例16：N-(1-(1-(4-氯-2-吗啉代苄基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-羰基)-1H-吡唑-3-基)乙酰胺
如实施例3所述，在步骤2中使用吗啉和4-氯-2-氟苯甲醛，并在步骤3中使用1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯，合成标题化合物。纯化产生118.0mg呈白色固体的N-(1-(1-(4-氯-2-吗啉代苄基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-羰基)-1H-吡唑-3-基)乙酰胺。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ8.47(br,1H),7.99(d,J＝2.7Hz,1H),7.30-7.33(m,1H),7.06-7.09(m,2H),6.91(d,J＝2.7Hz,1H),4.54-4.59(m,2H),3.96-3.99(m,4H),3.64(br,2H),2.92-3.03(m,6H),2.77(br,2H),2.17(s,3H),2.00-2.10(m,2H),1.69-1.82(m,4H),1.43-1.48(m,2H)。LCMS(ESI,m/z):501[M+H]+。
实施例17：N-(1-(1-(4-氯-2-(二氢-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯-5(3H,6H,6aH)-基)苄基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-羰基)-1H-吡唑-3-基)乙酰胺
如实施例3所述，在步骤2中使用六氢-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯和4-氯-2-氟苯甲醛，并在步骤3中使用1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯，合成标题化合物。纯化产生46.2mg呈白色固体的N-(1-(1-(4-氯-2-(二氢-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯-5(3H,6H,6aH)-基)苄基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-羰基)-1H-吡唑-3-基)乙酰胺。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ8.70(br,1H),7.96(d,J＝2.7Hz,1H),7.41-7.44(m,1H),7.04(br,2H),6.90(s,1H),4.48-4.52(m,2H),4.13-4.18(m,2H),3.68(br,4H),2.94-2.99(m,8H),2.71-2.79(m,2H),2.16(s,3H),1.84-2.01(m,6H),1.44-1.47(m,2H)。LCMS(ESI,m/z):527[M+H]+。
实施例18：N-(1-(1-(4-氯-2-(4-氟哌啶-1-基)苄基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-羰基)-1H-吡唑-3-基)乙酰胺
如实施例3所述，在步骤2中使用4-氟哌啶和4-氯-2-氟苯甲醛，并在步骤3中使用1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯，合成标题化合物。纯化产生159.8mg呈淡黄色固体的N-(1-(1-(4-氯-2-(4-氟哌啶-1-基)苄基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-羰基)-1H-吡唑-3-基)乙酰胺。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ8.01(d,J＝2.7Hz,1H),7.78(br,1H),7.38-7.41(m,1H),7.02-7.04(m,2H),6.90(s,1H),4.59-4.88(m,3H),3.63(br,2H),2.98-3.07(m,4H),2.69-2.81(m,4H),2.18(s,3H),1.70-2.07(m,10H),1.39-1.58(m,2H)。LCMS(ESI,m/z):517[M+H]+。
实施例19：N-(1-(1-(2-(哌啶-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-羰基)-1H-吡唑-3-基)乙酰胺
如实施例3所述，在步骤2中使用哌啶和2-氟-4-(三氟甲基)苯甲醛，并在步骤3中使用1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯，合成标题化合物。纯化产生56.3mg呈白色固体的N-(1-(1-(2-(哌啶-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-羰基)-1H-吡唑-3-基)乙酰胺。1HNMR(300MHz,氯仿-d)δ8.01(d,J＝2.7Hz,1H),7.66-7.72(m,2H),7.26(br,2H),6.87(d,J＝2.7Hz,1H),4.58-4.62(m,2H),3.71(br,2H),3.06(d,J＝12.3Hz,2H),2.83(d,J＝5.0Hz,4H),2.68(br,2H),2.18(s,3H),1.59-1.88(m,10H),1.50-1.58(m,4H)。LCMS(ESI,m/z):533[M+H]+。
实施例20：N-(1-(1-(2-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-4-(三氟甲基)苄基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-羰基)-1H-吡唑-3-基)乙酰胺
如实施例3所述，在步骤2中使用8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷和2-氟-4-(三氟甲基)苯甲醛，并在步骤3中使用1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯，合成标题化合物。纯化产生56.1mg呈白色固体的N-(1-(1-(2-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-4-(三氟甲基)苄基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-羰基)-1H-吡唑-3-基)乙酰胺。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ8.00(d,J＝2.7Hz,1H),7.71(br,2H),7.31(br,2H),6.88(d,J＝2.7Hz,1H),4.60-4.64(m,2H),4.42(br,2H),3.76(br,2H),3.03-3.11(m,4H),2.64-2.72(m,4H),2.18(s,3H),1.98-2.10(m,4H),1.84-1.88(m,4H),1.52-1.60(m,4H)。LCMS(ESI,m/z):561[M+H]+。
实施例21：N-(1-(1-(2-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-羰基)-1H-吡唑-3-基)乙酰胺
如实施例3所述，在步骤2中使用1-(甲基磺酰基)哌嗪和2-氟-4-(三氟甲基)苯甲醛，并在步骤3中使用1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯，合成标题化合物。纯化产生67.4mg呈灰白色半固体的N-(1-(1-(2-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-羰基)-1H-吡唑-3-基)乙酰胺。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δδ8.00(d,J＝3.0Hz,1H),7.90(br,1H),7.62-7.64(m,1H),7.29-7.36(m,2H),6.89(d,J＝2.1Hz,1H),4.62-4.66(m,2H),3.72(br,2H),3.40-3.42(m,4H),3.00-3.08(m,6H),2.90(s,3H),2.70(br,2H),2.19(s,3H),1.86-1.87(m,6H),1.47-1.51(m,2H)。LCMS(ESI,m/z):612[M+H]+。
实施例22：N-(1-(1-(2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-羰基)-1H-吡唑-3-基)乙酰胺
如实施例3所述，在步骤2中使用1-(哌嗪-1-基)乙酮和2-氟-4-(三氟甲基)苯甲醛，并在步骤3中使用1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯，合成标题化合物。纯化产生84.2mg呈白色固体的N-(1-(1-(2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-羰基)-1H-吡唑-3-基)乙酰胺。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ8.00(d,J＝3.0Hz,1H),7.94(br,1H),7.61-7.64(m,1H),7.32-7.35(m,1H),7.26(br,1H),6.88(br,1H),4.60-4.64(m,2H),3.74-3.79(m,4H),3.62(br,2H),2.94-3.08(m,6H),2.71(br,2H),2.21(s,3H),2.15(s,3H),1.82-1.93(m,6H),1.47-1.51(m,2H)。LCMS(ESI,m/z):576[M+H]+。
实施例23：N-(1-(1-(4-甲基-3-(三氟甲基)苄基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-羰基)-1H-吡唑-3-基)乙酰胺
步骤1：8-(3-乙酰胺基-1H-吡唑-1-羰基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-1-甲酸叔丁酯的合成
向100-mL圆底烧瓶充入3-乙酰胺基-1H-吡唑-1-甲酸4-硝基苯酯(2.32g，7.99mmol，1.50当量)、DCM(20mL)、1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-1-甲酸叔丁酯(1.28g，5.33mmol，1.00当量)和三乙胺(1.62g，16.0mmol，3.00当量)。将所得溶液在室温下搅拌过夜，并用水(50mL)猝灭。将所得溶液用DCM(2x 80mL)萃取，并将有机层合并，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物在硅胶柱上层析，得到1.90g(产率61％)呈黄色油状物的8-(3-乙酰胺基-1H-吡唑-1-羰基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-1-甲酸叔丁酯。LCMS(ESI,m/z):392[M+H]+。
步骤2：N-(1-(1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-羰基)-1H-吡唑-3-基)乙酰胺的合成
向100-mL圆底烧瓶充入8-(3-乙酰胺基-1H-吡唑-1-羰基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-1-甲酸叔丁酯(800mg，2.04mmol，1.00当量)、DCM(20mL)和TFA(4mL)。将所得溶液在室温下搅拌过夜，并减压浓缩，得到800mg(粗品)呈黄色油状物的N-(1-(1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-羰基)-1H-吡唑-3-基)乙酰胺。LCMS(ESI,m/z):292[M+H]+。
步骤3：N-(1-(1-(4-甲基-3-(三氟甲基)苄基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-羰基)-1H-吡唑-3-基)乙酰胺的合成
向50-mL圆底烧瓶充入N-(1-(1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-羰基)-1H-吡唑-3-基)乙酰胺(147mg，0.500mmol，1.00当量)、DCE(10mL)、三乙胺(154mg，1.52mmol，3.00当量)和4-甲基-3-(三氟甲基)苯甲醛(95.0mg，0.500mmol，1.00当量)。将混合物在室温下搅拌1h。添加三乙酰氧基硼氢化钠(322mg，1.52mmol，3.00当量)。将所得溶液在室温下搅拌过夜，并用水(30mL)猝灭。将所得溶液用DCM(2x 50mL)萃取，并将有机层合并，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。将粗产物(300mg)通过制备型HPLC纯化。纯化产生103.1mg(产率44％)呈白色固体的N-(1-(1-(4-甲基-3-(三氟甲基)苄基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-羰基)-1H-吡唑-3-基)乙酰胺。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.02(d,J＝2.8Hz,1H),7.84(br,1H),7.55(s,1H),7.36-7.38(m,1H),7.21-7.23(m,1H),6.90(d,J＝2.8Hz,1H),4.60-4.63(m,2H),3.63(s,2H),3.07(t,J＝12.4Hz,2H),2.66-2.69(m,2H),2.48(s,3H),2.20(s,3H),1.81-1.90(m,6H),1.51-1.54(m,2H)。LCMS(ESI,m/z):464[M+H]+。
实施例24：N-(1-(1-(3-氯-4-(三氟甲基)苄基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-羰基)-1H-吡唑-3-基)乙酰胺
如实施例23所述，在步骤3中使用3-氯-4-(三氟甲基)苯甲醛合成标题化合物。纯化产生76.9mg呈白色固体的N-(1-(1-(3-氯-4-(三氟甲基)苄基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-羰基)-1H-吡唑-3-基)乙酰胺。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ8.00(d,J＝2.7Hz,1H),7.78(br,1H),7.60(d,J＝8.1Hz,1H),7.48(s,1H),7.26-7.30(m,1H),6.88(d,J＝2.7Hz,1H),4.58-4.62(m,2H),3.65(s,2H),3.04(t,J＝12.3Hz,2H),2.65-2.69(m,2H),2.18(s,3H),1.78-1.86(m,6H),1.48-1.53(m,2H)。LCMS(ESI,m/z):506[M+Na]+。
实施例25：N-(1-(1-(4-氯-3-(三氟甲基)苄基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-羰基)-1H-吡唑-3-基)乙酰胺
如实施例23所述，在步骤3中使用4-氯-3-(三氟甲基)苯甲醛合成标题化合物。纯化产生91.6mg呈白色固体的N-(1-(1-(4-氯-3-(三氟甲基)苄基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-羰基)-1H-吡唑-3-基)乙酰胺。1H NMR
(300MHz,氯仿-d)δ8.00(d,J＝2.7Hz,1H),7.74(br,1H),7.63(s,1H),7.42(s,2H),6.88(d,J＝2.7Hz,1H),4.58-4.62(m,2H),3.63(s,2H),3.04(t,J＝12.4Hz,2H),2.63-2.67(m,2H),2.19(s,3H),1.79-1.86(m,6H),1.48-1.52(m,2H)。LCMS(ESI,m/z):506[M+Na]+。
实施例26：N-(1-(1-(2-(2-(甲基磺酰基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-4-(三氟甲基)苄基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-羰基)-1H-吡唑-3-基)乙酰胺
步骤1：8-(2-甲酰基-5-(三氟甲基)苯基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-甲酸叔丁酯的合成
在氮气下，向100-mL圆底烧瓶充入2-氟-4-(三氟甲基)苯甲醛(2.00g，10.4mmol，1.00当量)、DMSO(20mL)、2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-甲酸叔丁酯(3.75g，15.6mmol，1.50当量)、碳酸钾(4.31g，31.2mmol，3.00当量)。将所得溶液在80℃下搅拌过夜，并用水(20mL)猝灭。将所得溶液用EtOAc(3x 20mL)萃取，并将有机层合并，用盐水(2x 20mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物在硅胶柱上层析，得到3.50g(产率82％)呈黄色油状物的8-(2-甲酰基-5-(三氟甲基)苯基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-甲酸叔丁酯。LCMS(ESI,m/z):413[M+H]+。
步骤2：2-(2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-4-(三氟甲基)苯甲醛的合成
向100-mL圆底烧瓶充入在DCM(30mL)和TFA(6mL)中的8-(2-甲酰基-5-(三氟甲基)苯基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-甲酸叔丁酯(3.50g，9.20mmol，1.00当量)。将所得溶液在室温下搅拌5h，并减压浓缩，得到3.60g(粗品)呈黄色固体的2-(2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-4-(三氟甲基)苯甲醛。LCMS(ESI,m/z):313[M+H]+。
步骤3：2-(2-(甲基磺酰基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-4-(三氟甲基)苯甲醛的合成
在氮气下，向100-mL圆底烧瓶充入2-(2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-4-(三氟甲基)苯甲醛(2.60g，8.32mmol，1.00当量)的DCM(20mL)溶液和三乙胺(2.52g，24.9mmol，3.00当量)。在搅拌下滴加甲烷磺酰氯(1.42g，12.4mmol，1.50当量)。将所得溶液在室温下搅拌3h，并用水(20mL)猝灭。将所得溶液用DCM(3x 20mL)萃取，并将有机层合并，用盐水(2x20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物在硅胶柱上层析，产生2.20g(产率68％)呈黄色固体的2-(2-(甲基磺酰基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-4-(三氟甲基)苯甲醛。LCMS(ESI,m/z):391[M+H]+。
步骤4：N-(1-(1-(2-(2-(甲基磺酰基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-4-(三氟甲基)苄基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-羰基)-1H-吡唑-3-基)乙酰胺
如实施例3的步骤1、3-5所述，在步骤3中使用2-(2-(甲基磺酰基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-4-(三氟甲基)苯甲醛和1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯，合成标题化合物。纯化产生96.4mg呈白色固体的N-(1-(1-(2-(2-(甲基磺酰基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-4-(三氟甲基)苄基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-羰基)-1H-吡唑-3-基)乙酰胺。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ8.00(d,J＝2.7Hz,1H),7.78(br,1H),7.66-7.67(m,1H),7.26-7.32(m,2H),6.89(d,J＝2.7Hz,1H),4.60-4.64(m,2H),3.69(br,2H),3.45(t,J＝7.0Hz,2H),3.26(s,2H),3.06(t,J＝12.6Hz,2H),2.80-2.94(m,7H),2.68(br,2H),2.18(s,3H),1.81-1.93(m,7H),1.69-1.76(m,5H),1.48-1.52(m,2H)。LCMS(ESI,m/z):666[M+H]+。
实施例27：N-(1-(1-(2-(2-(甲基磺酰基)-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基)-4-(三氟甲基)苄基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-羰基)-1H-吡唑-3-基)乙酰胺
步骤1：6-(2-甲酰基-5-(三氟甲基)苯基)-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸叔丁酯的合成
在氮气下，向100-mL圆底烧瓶充入2-氟-4-(三氟甲基)苯甲醛(1.00g，5.21mmol，1.00当量)、DMSO(20mL)、2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸叔丁酯(1.66g，7.82mmol，1.50当量)和碳酸钾(2.16g，15.6mmol，3.00当量)。将所得溶液在80℃下搅拌过夜，并用水(20mL)猝灭。将所得溶液用EtOAc(3x 20mL)萃取，并将有机层合并，用盐水(2x 20mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物在硅胶柱上层析，得到1.40g(产率70％)呈黄色油状物的6-(2-甲酰基-5-(三氟甲基)苯基)-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸叔丁酯。LCMS(ESI,m/z):385[M+H]+。
步骤2：2-(2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基)-4-(三氟甲基)苯甲醛的合成
向100-mL圆底烧瓶充入在DCM(20mL)和TFA(5mL)中的6-[2-甲酰基-5-(三氟甲基)苯基]-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸叔丁酯(1.40g，3.64mmol，1.00当量)。将所得溶液在室温下搅拌5h，并减压浓缩，得到1.80g(粗品)呈黄色油状物的2-(2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基)-4-(三氟甲基)苯甲醛。LCMS(ESI,m/z):285[M+H]+。
步骤3：2-(2-(甲基磺酰基)-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基)-4-(三氟甲基)苯甲醛的合成
在氮气下，向100-mL圆底烧瓶充入2-(2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基)-4-(三氟甲基)苯甲醛(1.00g，3.52mmol，1.00当量)的DCM(20mL)溶液和三乙胺(1.07g，10.6mmol，3.00当量)。在搅拌下滴加甲烷磺酰氯(803mg，7.01mmol，1.50当量)。将所得溶液在室温下搅拌3h，并用水(20mL)猝灭。将所得溶液用DCM(3x 20mL)萃取，并将有机层合并，用盐水(2x20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物在硅胶柱上层析，产生300mg(产率24％)呈黄色油状物的2-(2-(甲基磺酰基)-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基)-4-(三氟甲基)苯甲醛。LCMS(ESI,m/z):363[M+H]+。
步骤4：N-(1-(1-(2-(2-(甲基磺酰基)-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基)-4-(三氟甲基)苄基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-羰基)-1H-吡唑-3-基)乙酰胺
如实施例3的步骤1、3-5所述，在步骤3中使用2-(2-(甲基磺酰基)-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基)-4-(三氟甲基)苯甲醛和1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯，合成标题化合物。纯化产生21.7mg呈灰白色固体的N-(1-(1-(2-(2-(甲基磺酰基)-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基)-4-(三氟甲基)苄基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-羰基)-1H-吡唑-3-基)乙酰胺。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ8.06(br,1H),8.00(d,J＝2.7Hz,1H),7.68(d,J＝8.1Hz,1H),7.23(d,J＝8.4Hz,1H),7.13(s,1H),6.89(d,J＝2.7Hz,1H),4.62-4.66(m,2H),3.93-3.99(m,4H),3.66(br,2H),3.35(br,2H),3.23(t,J＝6.9Hz,2H),3.04(t,J＝12.4Hz,2H),2.90(s,3H),2.62-2.66(m,2H),2.19-2.24(m,5H),1.80-1.88(m,6H),1.50-1.54(m,2H)。LCMS(ESI,m/z):638[M+H]+。
实施例28：N-(1-(1-(2-(8-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸烷-2-基)-4-(三氟甲基)苄基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-羰基)-1H-吡唑-3-基)乙酰胺
如实施例3所述，在步骤2中使用8-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸烷和2-氟-4-(三氟甲基)苯甲醛，并在步骤3中使用1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯，合成标题化合物。纯化产生57.1mg呈白色固体的N-(1-(1-(2-(8-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸烷-2-基)-4-(三氟甲基)苄基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-羰基)-1H-吡唑-3-基)乙酰胺。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ8.40(br,1H),7.99(d,J＝2.7Hz,1H),7.71-7.73(m,1H),7.18-7.28(m,2H),6.90(d,J＝2.7Hz,1H),4.55-4.59(m,2H),3.68-3.86(m,6H),3.27(t,J＝7.2Hz,2H),2.99-3.08(m,4H),2.61(br,2H),2.17(s,3H),1.68-1.95(m,12H),1.50-1.56(m,2H)。LCMS(ESI,m/z):589[M+H]+。
实施例29：N-(1-(1-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-羰基)-1H-吡唑-3-基)乙酰胺
如实施例3所述，在步骤2中使用4,4-二氟哌啶和2-氟-4-(三氟甲基)苯甲醛，并在步骤3中使用1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯，合成标题化合物。纯化产生78.8mg呈白色固体的N-(1-(1-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-羰基)-1H-吡唑-3-基)乙酰胺。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ8.01(d,J＝3.0Hz,1H),7.58-7.72(m,2H),7.28-7.34(m,2H),6.89(d,J＝2.4Hz,1H),4.61-4.65(m,2H),3.72(br,2H),3.00-3.04(m,6H),2.68(br,2H),2.05-2.22(m,7H),1.69-1.86(br,6H),1.48-1.52(m,2H)。LCMS(ESI,m/z):569[M+H]+。
实施例30：N-(1-(1-(2-(4-环丙基哌嗪-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-羰基)-1H-吡唑-3-基)乙酰胺
如实施例3所述，在步骤2中使用1-环丙基哌嗪和2-氟-4-(三氟甲基)苯甲醛，并在步骤3中使用1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯，合成标题化合物。纯化产生68.2mg呈白色固体的N-(1-(1-(2-(4-环丙基哌嗪-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-羰基)-1H-吡唑-3-基)乙酰胺。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ8.02(d,J＝2.7Hz,1H),7.78(br,1H),7.62-7.69(m,1H),7.27-7.31(m,2H),6.89(d,J＝2.7Hz,1H),4.60-4.64(m,2H),3.74(br,2H),3.08(t,J＝12.4Hz,2H),2.90-2.93(m,4H),2.79(br,4H),2.67-2.71(m,2H),2.19(s,3H),1.71-1.95(m,8H),1.51-1.55(m,1H),0.49-0.51(m,4H)。LCMS(ESI,m/z):574[M+H]+。
实施例31：N-(1-(1-(2-(4-乙基哌嗪-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-羰基)-1H-吡唑-3-基)乙酰胺
如实施例3所述，在步骤2中使用1-乙基哌嗪和2-氟-4-(三氟甲基)苯甲醛，并在步骤3中使用1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯，合成标题化合物。纯化产生120.5mg呈灰白色固体的N-(1-(1-(2-(4-乙基哌嗪-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-羰基)-1H-吡唑-3-基)乙酰胺。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ8.01(d,J＝2.7Hz,1H),7.78(br,1H),7.66(d,J＝8.4Hz,1H),7.27-7.30(m,2H),6.88(d,J＝2.7Hz,1H),4.59-4.64(m,2H),3.71(s,2H),2.92-3.10(m,6H),2.46-2.69(m,8H),2.18(s,3H),1.71-1.96(m,6H),1.48-1.53(m,2H),1.17(t,J＝7.0Hz,3H)。LCMS(ESI,m/z):562[M+H]+。
实施例32：N-(1-(1-(2-(二氢-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯-5(3H,6H,6aH)-基)-4-(三氟甲基)苄基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-羰基)-1H-吡唑-3-基)乙酰胺
如实施例3所述，在步骤2中使用六氢-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯和2-氟-4-(三氟甲基)苯甲醛，并在步骤3中使用1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯，合成标题化合物。纯化产生81.4mg呈白色固体的N-(1-(1-(2-(二氢-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯-5(3H,6H,6aH)-基)-4-(三氟甲基)苄基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-羰基)-1H-吡唑-3-基)乙酰胺。1HNMR(300MHz,氯仿-d)δ8.66(br,1H),8.01(d,J＝2.4Hz,1H),7.64(d,J＝7.8Hz,1H),7.27-7.31(m,2H),6.90(d,J＝2.1Hz,1H),4.48-4.52(m,2H),4.41-4.19(m,2H),3.76(s,2H),3.66-3.70(m,2H),2.94-3.03(m,8H),2.72(br,2H),2.16(s,3H),1.73-1.96(m,6H),1.45-1.53(m,2H)。LCMS(ESI,m/z):561[M+H]+。
实施例33：N-(1-(1-(4-氯-2-(哌啶-1-基)苄基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-羰基)-1H-吡唑-3-基)乙酰胺
如实施例3所述，在步骤2中使用哌啶和4-氯-2-氟苯甲醛，并在步骤3中使用1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯，合成标题化合物。纯化产生73.5mg呈淡黄色固体的N-[1-[(1-[[4-氯-2-(哌啶-1-基)苯基]甲基]-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)羰基]-1H-吡唑-3-基]乙酰胺。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ8.00(d,J＝2.7Hz,1H),7.71(br,1H),7.38-7.44(m,1H),6.91-7.07(m,2H),6.85-6.88(m,1H),4.57-4.61(m,2H),3.70(br,2H),3.00-3.08(m,2H),2.67-2.80(m,6H),2.19(s,3H),1.66-2.10(m,12H),1.40-1.57(m,2H)。LCMS(ESI,m/z):499[M+H]+。
实施例34：N-(1-(1-(2-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-4-氯苄基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-羰基)-1H-吡唑-3-基)乙酰胺
如实施例3所述，在步骤2中使用8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷和4-氯-2-氟苯甲醛，并在步骤3中使用1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯，合成标题化合物。纯化产生24.8mg呈白色固体的N-(1-(1-(2-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-4-氯苄基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-羰基)-1H-吡唑-3-基)乙酰胺。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.02(d,J＝2.8Hz,1H),7.70(br,1H),7.51-7.54(m,1H),7.05(br,2H),6.90(s,1H),4.61-4.63(m,2H),4.42(br,2H),3.70(s,2H),3.04-3.11(m,4H),2.65-2.77(m,4H),2.21(s,3H),2.00-2.15(m,4H),1.70-1.88(m,6H),1.45-1.55(m,2H)。LCMS(ESI,m/z):527[M+H]+。
实施例35：N-(1-(1-(4-氯-2-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)苄基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-羰基)-1H-吡唑-3-基)乙酰胺
如实施例3所述，在步骤2中使用1-(甲基磺酰基)哌嗪和4-氯-2-氟苯甲醛，并在步骤3中使用1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯，合成标题化合物。纯化产生74.8mg呈淡黄色固体的N-(1-(1-(4-氯-2-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)苄基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-羰基)-1H-吡唑-3-基)乙酰胺。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ7.95-8.00(m,2H),7.40-7.43(m,1H),7.03-7.09(m,2H),6.89(d,J＝2.4Hz,1H),4.61-4.65(m,2H),3.64(s,2H),3.39(br,4H),2.98-3.12(m,6H),2.89(s,3H),2.69(br,2H),2.20(s,3H),1.80-2.01(m,6H),1.45-1.49(m,2H)。LCMS(ESI,m/z):578[M+H]+。
实施例36：N-(1-(1-(2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-4-氯苄基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-羰基)-1H-吡唑-3-基)乙酰胺
如实施例3所述，在步骤2中使用1-(哌嗪-1-基)乙酮和4-氯-2-氟苯甲醛，并在步骤3中使用1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯，合成标题化合物。纯化产生99.2mg呈白色固体的N-(1-(1-(2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-4-氯苄基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-羰基)-1H-吡唑-3-基)乙酰胺。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ8.00(d,J＝2.7Hz,2H),7.40-7.42(m,1H),6.99-7.07(m,2H),6.89(s,1H),4.59-4.63(m,2H),3.77(br,2H),3.60-3.66(m,4H),2.92-3.07(m,6H),2.65-2.77(m,2H),2.22(s,3H),2.14(s,3H),1.80-1.93(m,6H),1.45-1.49(m,2H)。LCMS(ESI,m/z):542[M+H]+。
实施例37：N-(1-(1-(4-氯-2-(2-(甲基磺酰基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)苄基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-羰基)-1H-吡唑-3-基)乙酰胺
如实施例26所述，在步骤1中使用4-氯-2-氟苯甲醛合成标题化合物。纯化产生43.1mg呈白色固体的N-(1-(1-(4-氯-2-(2-(甲基磺酰基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)苄基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-羰基)-1H-吡唑-3-基)乙酰胺。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.01(d,J＝2.4Hz,1H),7.79(br,1H),7.47(br,1H),7.04(br,2H),6.90(d,J＝2.4Hz,1H),4.61-4.63(m,2H),3.63(br,2H),3.46(t,J＝7.2Hz,2H),3.26(s,2H),3.03-3.10(m,2H),2.81-2.88(m,7H),2.69(br,2H),2.21(s,3H),1.70-1.92(m,12H),1.51-1.61(m,2H)。LCMS(ESI,m/z):632[M+H]+。
实施例38：N-(1-(1-(4-氯-2-(2-(甲基磺酰基)-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基)苄基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-羰基)-1H-吡唑-3-基)乙酰胺
如实施例27所述，在步骤1中使用4-氯-2-氟苯甲醛合成标题化合物。纯化产生57.3mg呈白色固体的N-(1-(1-(4-氯-2-(2-(甲基磺酰基)-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基)苄基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-羰基)-1H-吡唑-3-基)乙酰胺。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.02-8.08(m,2H),7.47-7.49(m,1H),6.91-6.98(m,3H),4.64-4.73(m,2H),3.96(s,4H),3.60(s,2H),3.33(s,2H),3.19-3.22(m,2H),3.01-3.08(m,2H),2.91(s,3H),2.63-2.66(m,2H),2.19-2.21(m,5H),1.78-1.88(m,6H),1.49-1.52(m,2H)。LCMS(ESI,m/z):604[M+H]+。
实施例39：N-(1-(4-(2-(哌啶-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡唑-3-基)乙酰胺
步骤1：2-(哌啶-1-基)-4-(三氟甲基)苯甲醛的合成
在氮气下，向50-mL圆底烧瓶充入2-氟-4-(三氟甲基)苯甲醛(0.500g，2.60mmol，1.00当量)、DMSO(15mL)、哌啶(0.332g，3.90mmol，1.50当量)和碳酸钾(1.08g，7.81mmol，3.00当量)。将所得溶液在100℃下搅拌过夜，并用水(30mL)稀释。将所得溶液用EtOAc(2x50mL)萃取，并将有机层合并，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物在硅胶柱上层析，得到260mg(产率39％)呈黄色油状物的2-(哌啶-1-基)-4-(三氟甲基)苯甲醛。LCMS(ESI,m/z):258[M+H]+。
步骤2：3-乙酰胺基-1H-吡唑-1-甲酸4-硝基苯酯的合成
向250-mL圆底烧瓶充入N-(1H-吡唑-3-基)乙酰胺(6.00g，48.0mmol，1.00当量)、DCM(120mL)、三乙胺(14.5g，143mmol，3.00当量)、氯甲酸4-硝基苯酯(10.7g，53.1mmol，1.10当量)。将所得溶液在室温下搅拌2h，并减压浓缩，得到13.9g(粗品)呈黄色半固体的3-乙酰胺基-1H-吡唑-1-甲酸4-硝基苯酯。LCMS(ESI,m/z):291[M+H]+。
步骤3：4-(3-乙酰胺基-1H-吡唑-1-羰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成
向500-mL圆底烧瓶充入哌嗪-1-甲酸叔丁酯(7.44g，40.0mmol，1.00当量)、DCM(120mL)、3-乙酰胺基-1H-吡唑-1-甲酸4-硝基苯酯(13.9g，47.9mmol，1.20当量)、三乙胺(12.1g，120mmol，3.00当量)。将所得溶液在室温下搅拌过夜，并用水(180mL)猝灭。将所得溶液用DCM(2x 250mL)萃取，并将有机层合并，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物在硅胶柱上层析，得到4.10g(产率30％)呈白色固体的4-(3-乙酰胺基-1H-吡唑-1-羰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯。LCMS(ESI,m/z):338[M+H]+。
步骤4：N-(1-(哌嗪-1-羰基)-1H-吡唑-3-基)乙酰胺的合成
向100-mL圆底烧瓶充入4-(3-乙酰胺基-1H-吡唑-1-羰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(600mg，1.78mmol，1.00当量)、DCM(15mL)、TFA(4mL)。将所得溶液在室温下搅拌4h，并减压浓缩，得到423mg(粗品)呈淡黄色油状物的N-(1-(哌嗪-1-羰基)-1H-吡唑-3-基)乙酰胺。LCMS(ESI,m/z):238[M+H]+。
步骤5：N-(1-(4-(2-(哌啶-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡唑-3-基)乙酰胺的合成
向50-mL圆底烧瓶充入2-(哌啶-1-基)-4-(三氟甲基)苯甲醛(100mg，0.390mmol，1.00当量)、DCE(10mL)、N-(1-(哌嗪-1-羰基)-1H-吡唑-3-基)乙酰胺(93.0mg，0.390mmol，1.00当量)和三乙胺(118mg，1.17mmol，3.00当量)。将混合物在室温下搅拌1h。添加三乙酰氧基硼氢化钠(247mg，1.17mmol，3.00当量)。将所得溶液在室温下搅拌过夜，并用水(30mL)猝灭。将所得溶液用DCM(2x 50mL)萃取，并将有机层合并，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。将粗产物(300mg)通过制备型HPLC纯化。纯化产生90.0mg(产率48％)呈白色固体的N-(1-(4-(2-(哌啶-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡唑-3-基)乙酰胺。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ8.01(d,J＝2.7Hz,1H),7.61-7.73(m,2H),7.29(br,2H),6.88(d,J＝2.7Hz,1H),3.84(br,4H),3.63(br,2H),2.86(t,J＝5.1Hz,4H),2.57(br,4H),2.18(s,3H),1.68-1.72(m,4H),1.58-1.60(m,2H)。LCMS(ESI,m/z):479[M+H]+。
实施例40：N-(1-(4-(2-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡唑-3-基)乙酰胺
如实施例39所述，在步骤1中使用8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷合成标题化合物。纯化产生135.4mg呈白色固体的N-(1-(4-(2-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡唑-3-基)乙酰胺。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ8.02(d,J＝2.7Hz,1H),7.74(br,1H),7.61-7.63(m,1H),7.33-7.36(m,2H),6.88(d,J＝2.7Hz,1H),4.41(br,2H),3.84(br,4H),3.66(br,2H),3.10(d,J＝10.2Hz,2H),2.81(d,J＝11.1Hz,2H),2.54(br,4H),2.18(s,3H),2.08-2.12(m,2H),1.99-2.02(m,2H)。LCMS(ESI,m/z):507[M+H]+。
实施例41：N-(1-(4-(2-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡唑-3-基)乙酰胺
如实施例39所述，在步骤1中使用1-(甲基磺酰基)哌嗪合成标题化合物。纯化产生65.0mg呈白色固体的N-(1-(4-(2-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡唑-3-基)乙酰胺。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ8.02(d,J＝2.7Hz,1H),7.61-7.72(m,2H),7.33-7.40(m,2H),6.88(d,J＝2.7Hz,1H),3.84(br,4H),3.62(br,2H),3.41(br,4H),3.10(t,J＝4.5Hz,4H),2.88(s,3H),2.57(br,4H),2.18(s,3H)。LCMS(ESI,m/z):558[M+H]+。
实施例42：N-(1-(4-(2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡唑-3-基)乙酰胺
如实施例39所述，在步骤1中使用1-(哌嗪-1-基)乙酮合成标题化合物。纯化产生76.8mg呈白色固体的N-(1-(4-(2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡唑-3-基)乙酰胺。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ8.02(d,J＝2.7Hz,1H),7.61-7.78(m,2H),7.36-7.39(m,1H),7.30(s,1H),6.88(d,J＝2.7Hz,1H),3.76-3.84(m,6H),3.60-3.64(m,4H),2.94-3.02(m,4H),2.58(br,4H),2.15(s,3H),2.18(s,3H)。LCMS(ESI,m/z):522[M+H]+。
实施例43：N-(1-(4-(2-(2-(甲基磺酰基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡唑-3-基)乙酰胺
如实施例39的步骤2-5所述，在步骤5中使用2-(2-(甲基磺酰基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-4-(三氟甲基)苯甲醛(实施例26，步骤3)合成标题化合物。纯化产生182.8mg呈白色固体的N-(1-(4-(2-(2-(甲基磺酰基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡唑-3-基)乙酰胺。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ8.06(br,1H),7.64-7.72(m,2H),7.34(br,2H),6.91(br,1H),3.87(br,4H),3.64(br,2H),3.49(t,J＝7.0Hz,2H),3.30(s,2H),2.90-2.96(m,7H),2.59(br,4H),2.21(s,3H),1.95(t,J＝7.0Hz,2H),1.80(br,4H)。LCMS(ESI,m/z):612[M+H]+。
实施例44：N-(1-(4-(2-(2-(甲基磺酰基)-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡唑-3-基)乙酰胺
如实施例39的步骤2-5所述，在步骤5中使用2-(2-(甲基磺酰基)-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基)-4-(三氟甲基)苯甲醛(实施例27，步骤3)合成标题化合物。纯化产生51.4mg呈白色固体的N-(1-(4-(2-(2-(甲基磺酰基)-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡唑-3-基)乙酰胺。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ8.01(d,J＝2.7Hz,1H),7.83(br,1H),7.54(br,1H),7.19(d,J＝8.1Hz,1H),7.10(s,1H),6.88(d,J＝2.7Hz,1H),3.91-3.97(m,4H),3.84(br,4H),3.58(br,2H),3.47(s,2H),3.30(t,J＝7.0Hz,2H),2.89(s,3H),2.53(br,4H),2.18-2.24(m,5H)。LCMS(ESI,m/z):584[M+H]+。
实施例45：N-(1-(4-(2-(8-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸烷-2-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡唑-3-基)乙酰胺
如实施例39所述，在步骤1中使用8-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸烷合成标题化合物。纯化产生120mg呈白色固体的N-(1-(4-(2-(8-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸烷-2-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡唑-3-基)乙酰胺。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ8.01(d,J＝2.7Hz,1H),7.77(br,1H),7.48-7.50(m,1H),7.07-7.12(m,2H),6.87(d,J＝2.7Hz,1H),3.83(br,4H),3.64-3.78(m,4H),3.58(br,2H),3.34(t,J＝6.9Hz,2H),3.20(s,2H),2.53(br,4H),2.17(s,3H),1.86(t,J＝7.0Hz,2H),1.68(t,J＝5.2Hz,4H)。LCMS(ESI,m/z):535[M+H]+。
实施例46：N-(1-(4-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡唑-3-基)乙酰胺
如实施例39所述，在步骤1中使用4,4-二氟哌啶合成标题化合物。纯化产生37.5mg呈白色固体的N-(1-(4-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡唑-3-基)乙酰胺。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ8.02(d,J＝2.7Hz,1H),7.61-7.69(m,2H),7.35-7.38(m,2H),6.88(d,J＝2.7Hz,1H),3.84(br,4H),3.62(m,2H),3.06-3.10(m,4H),2.57(br,4H),2.08-2.18(m,7H)。LCMS(ESI,m/z):515[M+H]+。
实施例47：N-(1-(4-(2-(4-环丙基哌嗪-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡唑-3-基)乙酰胺
如实施例39所述，在步骤1中使用1-环丙基哌嗪合成标题化合物。纯化产生110mg呈白色固体的N-(1-(4-(2-(4-环丙基哌嗪-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡唑-3-基)乙酰胺。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ8.02(d,J＝2.7Hz,1H),7.68(br,1H),7.59(d,J＝8.4Hz,1H),7.30-7.32(m,2H),6.88(d,J＝2.7Hz,1H),3.83(br,4H),3.63(s,2H),2.96(br,4H),2.78(br,4H),2.57(t,J＝5.0Hz,4H),2.18(s,3H),1.17(br,1H),0.49-0.51(m,4H)。LCMS(ESI,m/z):520[M+H]+。
实施例48：N-(1-(4-(2-(4-乙基哌嗪-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡唑-3-基)乙酰胺
如实施例39所述，在步骤1中使用1-乙基哌嗪合成标题化合物。纯化产生58.0mg呈白色固体的N-(1-(4-(2-(4-乙基哌嗪-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡唑-3-基)乙酰胺。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ8.02(d,J＝2.7Hz,1H),7.68(br,1H),7.59(d,J＝8.4Hz,1H),7.31-7.33(m,2H),6.87(d,J＝2.7Hz,1H),3.89(br,4H),3.61(s,2H),3.07(br,4H),2.67(br,4H),2.54-2.57(m,6H),2.18(s,3H),1.19(t,J＝7.0Hz,3H)。LCMS(ESI,m/z):508[M+H]+。
实施例49：N-(1-(4-(2-(二氢-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯-5(3H,6H,6aH)-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡唑-3-基)乙酰胺
如实施例39所述，在步骤1中使用六氢-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯合成标题化合物。纯化产生91.7mg呈白色固体的N-(1-(4-(2-(二氢-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯-5(3H,6H,6aH)-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡唑-3-基)乙酰胺。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ8.01(d,J＝2.7Hz,1H),7.85(br,1H),7.59-7.61(m,1H),7.26-7.30(m,2H),6.88(d,J＝2.7Hz,1H),4.03(t,J＝7.8Hz,2H),3.83(br,4H),3.61-3.65(m,4H),3.09-3.17(m,2H),3.03(d,J＝4.8Hz,2H),2.90(br,2H),2.56(br,4H),2.18(s,3H)。LCMS(ESI,m/z):507[M+H]+。
实施例50：N-(1-(4-(4-氯-2-(哌啶-1-基)苄基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡唑-3-基)乙酰胺
如实施例39所述，在步骤1中使用哌啶和4-氯-2-氟苯甲醛合成标题化合物。纯化产生118.7mg呈白色固体的N-(1-(4-(4-氯-2-(哌啶-1-基)苄基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡唑-3-基)乙酰胺。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ8.01(d,J＝2.7Hz,1H),7.75(br,1H),7.37-7.39(m,1H),7.00-7.03(m,2H),6.87(d,J＝2.7Hz,1H),3.81(br,4H),3.54(br,2H),2.83(t,J＝5.0Hz,4H),2.54(br,4H),2.18(s,3H),1.67-1.72(m,4H),1.56-1.58(m,2H)。LCMS(ESI,m/z):445[M+H]+。
实施例51：N-(1-(4-(2-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-4-氯苄基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡唑-3-基)乙酰胺
如实施例39所述，在步骤1中使用8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷和4-氯-2-氟苯甲醛合成标题化合物。纯化产生37.2mg呈淡黄色油状物的N-(1-(4-(2-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-4-氯苄基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡唑-3-基)乙酰胺。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ8.02(d,J＝2.7Hz,1H),7.82(br,1H),7.39(d,J＝8.1Hz,1H),7.05-7.10(m,2H),6.88(d,J＝2.7Hz,1H),4.39(br,2H),3.83(br,4H),3.60(s,2H),3.02-3.06(m,2H),2.80(d,J＝11.1Hz,2H),2.53(br,4H),2.18(s,3H),2.02-2.13(m,2H),1.93-2.00(m,2H)。LCMS(ESI,m/z):473[M+H]+。
实施例52：N-(1-(4-(4-氯-2-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)苄基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡唑-3-基)乙酰胺
如实施例39所述，在步骤1中使用1-(甲基磺酰基)哌嗪和4-氯-2-氟苯甲醛合成标题化合物。纯化产生73.0mg呈白色固体的N-(1-(4-(4-氯-2-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)苄基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡唑-3-基)乙酰胺。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ8.01(d,J＝2.7Hz,1H),7.74(br,1H),7.38(d,J＝8.1Hz,1H),7.06-7.12(m,2H),6.87(d,J＝2.7Hz,1H),3.83(br,4H),3.55(br,2H),3.36-3.39(m,4H),3.06-3.09(m,4H),2.87(s,3H),2.55(br,4H),2.18(s,3H)。LCMS(ESI,m/z):524[M+H]+。
实施例53：N-(1-(4-(2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-4-氯苄基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡唑-3-基)乙酰胺
如实施例39所述，在步骤1中使用1-(哌嗪-1-基)乙酮和4-氯-2-氟苯甲醛合成标题化合物。纯化产生44.0mg呈白色固体的N-(1-(4-(2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-4-氯苄基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡唑-3-基)乙酰胺。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ8.01(d,J＝2.7Hz,1H),7.72(br,1H),7.36(br,1H),7.04-7.11(m,2H),6.88(d,J＝2.7Hz,1H),3.74-3.82(m,6H),3.58-3.61(m,4H),2.93-2.98(m,4H),2.55(br,4H),2.18(s,3H),2.15(s,3H)。LCMS(ESI,m/z):488[M+H]+。
实施例54：N-(1-(4-(4-氯-2-(2-(甲基磺酰基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)苄基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡唑-3-基)乙酰胺
如实施例39的步骤5所述，使用4-氯-2-(2-(甲基磺酰基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)苯甲醛(如实施例26所述，在步骤1中使用4-氯-2-氟苯甲醛合成)合成标题化合物。纯化产生282.6mg呈白色固体的N-(1-(4-(4-氯-2-(2-(甲基磺酰基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)苄基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡唑-3-基)乙酰胺。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ8.01(d,J＝2.7Hz,1H),7.80(br,1H),7.39(br,1H),7.05-7.07(m,2H),6.88(d,J＝2.7Hz,1H),3.84(br,4H),3.56(br,2H),3.44(t,J＝7.0Hz,2H),3.25(s,2H),2.81-2.97(m,7H),2.56(br,4H),2.18(s,3H),1.90(t,J＝7.2Hz,2H),1.69-1.79(m,4H)。LCMS(ESI,m/z):578[M+H]+。
实施例55：N-(1-(4-(4-氯-2-(2-(甲基磺酰基)-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基)苄基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡唑-3-基)乙酰胺
如实施例39的步骤5所述，使用4-氯-2-(2-(甲基磺酰基)-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基)苯甲醛(如实施例27所述，在步骤1中使用4-氯-2-氟苯甲醛合成)合成标题化合物。纯化产生125.3mg呈白色固体的N-(1-(4-(4-氯-2-(2-(甲基磺酰基)-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基)苄基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡唑-3-基)乙酰胺。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ8.00(d,J＝2.7Hz,1H),7.89(br,1H),7.29(d,J＝8.1Hz,1H),6.85-6.92(m,3H),3.89-3.95(br,4H),3.81(br,4H),3.46(d,J＝14.1Hz,4H),3.27(t,J＝6.9Hz,2H),2.89(s,3H),2.48-2.52(m,4H),2.16-2.21(m,5H)。LCMS(ESI,m/z):550[M+H]+。
实施例56：N-(1-(4-(4-氯-2-(8-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸烷-2-基)苄基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡唑-3-基)乙酰胺
如实施例39所述，在步骤1中使用8-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸烷和4-氯-2-氟苯甲醛合成标题化合物。纯化产生107.4mg呈白色固体的N-(1-(4-(4-氯-2-(8-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸烷-2-基)苄基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡唑-3-基)乙酰胺。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ8.00(d,J＝2.7Hz,1H),7.72(br,1H),7.26(br,1H),6.84-6.91(m,3H),3.81(br,4H),3.62-3.77(m,4H),3.51(br,2H),3.31(t,J＝6.9Hz,2H),3.18(br,2H),2.51(br,4H),2.18(s,3H),1.84(t,J＝6.9Hz,2H),1.66(t,J＝5.4Hz,4H)。LCMS(ESI,m/z):501[M+H]+。
实施例57：N-(1-(4-(4-氯-2-(4,4-二氟哌啶-1-基)苄基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡唑-3-基)乙酰胺
如实施例39所述，在步骤1中使用4,4-二氟哌啶和4-氯-2-氟苯甲醛合成标题化合物。纯化产生30.8mg呈白色固体的N-(1-(4-(4-氯-2-(4,4-二氟哌啶-1-基)苄基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡唑-3-基)乙酰胺。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ8.01(d,J＝2.7Hz,1H),7.70(br,1H),7.38(d,J＝8.4Hz,1H),7.04-7.09(m,2H),6.88(d,J＝2.7Hz,1H),3.82(br,4H),3.56(br,2H),3.05(t,J＝5.4Hz,4H),2.56(br,4H),2.18(s,3H),2.05-2.14(m,4H)。LCMS(ESI,m/z):481[M+H]+。
实施例58：N-(1-(4-(4-氯-2-(4-环丙基哌嗪-1-基)苄基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡唑-3-基)乙酰胺
如实施例39所述，在步骤1中使用1-环丙基哌嗪和4-氯-2-氟苯甲醛合成标题化合物。纯化产生98.3mg呈白色固体的N-(1-(4-(4-氯-2-(4-环丙基哌嗪-1-基)苄基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡唑-3-基)乙酰胺。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ8.01(d,J＝2.7Hz,1H),7.74(br,1H),7.34-7.37(m,1H),7.01-7.05(m,2H),6.87(d,J＝2.7Hz,1H),3.81(br,4H),3.55(br,2H),2.92-2.93(m,4H),2.76(br,4H),2.55(t,J＝5.0Hz,4H),2.18(s,3H),1.66-1.70(m,1H),0.46-0.53(m,4H)。LCMS(ESI,m/z):486[M+H]+。
实施例59：N-(1-(4-(4-氯-2-(4-乙基哌嗪-1-基)苄基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡唑-3-基)乙酰胺
如实施例39所述，在步骤1中使用1-乙基哌嗪和4-氯-2-氟苯甲醛合成标题化合物。纯化产生94.9mg呈灰白色固体的N-(1-(4-(4-氯-2-(4-乙基哌嗪-1-基)苄基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡唑-3-基)乙酰胺。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ8.01(d,J＝2.7Hz,1H),7.72(br,1H),7.36(d,J＝8.1Hz,1H),7.03-7.06(m,2H),6.87(d,J＝2.7Hz,1H),3.80(br,4H),3.53(s,2H),3.01-3.03(m,4H),2.64(br,4H),2.52-2.57(m,6H),2.18(s,3H),1.16(d,J＝7.2Hz,3H)。LCMS(ESI,m/z):474[M+H]+。
实施例60：N-(1-(4-(4-氯-2-(二氢-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯-5(3H,6H,6aH)-基)苄基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡唑-3-基)乙酰胺
如实施例39所述，在步骤1中使用六氢-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯和4-氯-2-氟苯甲醛合成标题化合物。纯化产生101mg呈白色固体的N-(1-(4-(4-氯-2-(二氢-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯-5(3H,6H,6aH)-基)苄基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡唑-3-基)乙酰胺。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ8.00(d,J＝2.7Hz,1H),7.81(br,1H),7.32-7.38(m,1H),7.00-7.01(m,2H),6.87(d,J＝2.7Hz,1H),4.01-4.09(m,2H),3.81(br,4H),3.53-3.63(m,4H),2.98-3.11(m,4H),2.93(br,2H),2.54(br,4H),2.18(s,3H)。LCMS(ESI,m/z):473[M+H]+。
实施例61：N-(1-(1-(3-(吡咯烷-1-基)-5-(三氟甲基)苄基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-羰基)-1H-吡唑-3-基)乙酰胺
步骤1：3-(吡咯烷-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲醛的合成
在氮气下，向100-mL圆底烧瓶充入3-溴-5-(三氟甲基)苯甲醛(2.00g，7.90mmol，1.00当量)、甲苯(50mL)、吡咯烷(0.840g，11.8mmol，1.50当量)、碳酸铯(5.15g，15.8mmol，2.00当量)、2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘(0.492g，0.790mmol，0.10当量)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0.361g，0.390mmol，0.05当量)。将所得溶液在80℃下搅拌过夜，并用水(50mL)猝灭。将混合物用EtOAc(3x 50mL)萃取，并将有机层合并，用水(3x 50mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物在硅胶柱上层析，得到1.25g(产率65％)呈黄色固体的3-(吡咯烷-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲醛。LCMS(ESI,m/z):244[M+H]+。
步骤2：1-(3-(吡咯烷-1-基)-5-(三氟甲基)苄基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯的合成
向40-mL小瓶充入3-(吡咯烷-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲醛(243mg，1.00mmol，1.00当量)、DCE(10mL)和1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(288mg，1.20mmol，1.20当量)。将混合物在室温下搅拌2h。然后添加三乙酰氧基硼氢化钠(530mg，2.50mmol，2.50当量)。将所得溶液在室温下搅拌过夜，并用水(10mL)猝灭。将混合物用DCM(3x 10mL)萃取，并将有机层合并，用水(3x 10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物在硅胶柱上层析，得到344mg(产率74％)呈黄色油状物的1-(3-(吡咯烷-1-基)-5-(三氟甲基)苄基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯。LCMS(ESI,m/z):468[M+H]+。
步骤3：1-(3-(吡咯烷-1-基)-5-(三氟甲基)苄基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷的合成
向40-mL小瓶充入1-(3-(吡咯烷-1-基)-5-(三氟甲基)苄基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(344mg，0.740mmol，1.00当量)、MeOH(5mL)和氯化氢(1mL)。将所得溶液在室温下搅拌过夜，并减压浓缩，得到210mg(粗品)呈白色固体的1-(3-(吡咯烷-1-基)-5-(三氟甲基)苄基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷。LCMS(ESI,m/z):368[M+H]+。
步骤4：N-(1-(1-(3-(吡咯烷-1-基)-5-(三氟甲基)苄基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-羰基)-1H-吡唑-3-基)乙酰胺的合成
向40-mL小瓶充入N-(1H-吡唑-3-基)乙酰胺(71.5mg，0.570mmol，1.00当量)、DCM(10mL)和N,N-二异丙基乙胺(148mg，1.15mmol，2.00当量)。在0℃下滴加氯甲酸4-硝基苯酯(127mg，0.630mmol，1.10当量)的DCM(2mL)溶液。将所得溶液在室温下搅拌2h。然后添加1-(3-(吡咯烷-1-基)-5-(三氟甲基)苄基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷(210mg，0.570mmol，1.00当量)。将所得溶液在室温下搅拌过夜，并用水(10mL)猝灭。将混合物用DCM(3x 10mL)萃取，并将有机层合并，用水(3x 10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。将粗产物通过制备型HPLC纯化。纯化产生79.7mg(产率27％)呈灰白色固体的N-(1-(1-(3-(吡咯烷-1-基)-5-(三氟甲基)苄基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-羰基)-1H-吡唑-3-基)乙酰胺。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ8.10(d,J＝2.6Hz,1H),7.81(s,1H),6.75-7.00(m,2H),6.45-6.72(m,2H),4.50-4.71(m,2H),3.55-3.85(m,2H),3.20-3.40(m,4H),3.28(t,J＝3.0Hz,2H),2.60-2.85(m,2H),2.22(s,3H),2.00-2.10(m,4H),1.70-2.00(m,6H),1.45-1.60(m,2H)。LCMS(ESI,m/z):519[M+H]+。
实施例62：N-(1-(1-(3-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-5-(三氟甲基)苄基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-羰基)-1H-吡唑-3-基)乙酰胺
如实施例61所述，在步骤1中使用3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷合成标题化合物。纯化产生133.3mg呈灰白色固体的N-(1-(1-(3-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-5-(三氟甲基)苄基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-羰基)-1H-吡唑-3-基)乙酰胺。1HNMR(300MHz,氯仿-d)δ7.50-8.10(m,2H),6.65-7.05(m,4H),4.40-4.80(m,2H),4.00-4.20(m,2H),3.81-4.00(m,2H),3.30-3.80(m,4H),3.00(t,J＝12.8Hz,2H),2.55-2.85(m,2H),2.20(s,3H),1.96-2.15(m,4H),1.68-1.96(m,6H),1.37-1.60(m,2H)。LCMS(ESI,m/z):561[M+H]+。
实施例63：N-(1-(1-(3-氯-5-(吡咯烷-1-基)苄基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-羰基)-1H-吡唑-3-基)乙酰胺
如实施例61所述，在步骤1中使用吡咯烷和3-溴-5-氯苯甲醛合成标题化合物。纯化产生41.3mg呈灰白色固体的N-(1-(1-(3-氯-5-(吡咯烷-1-基)苄基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-羰基)-1H-吡唑-3-基)乙酰胺。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ8.02(d,J＝2.7Hz,1H),7.88(s,1H),7.89(d,J＝2.7Hz,1H),6.60(s,1H),6.38-6.56(m,2H),4.45-4.70(m,2H),3.40-3.68(s,2H),3.25(m,4H),2.95-3.15(m,2H),2.69-2.80(m,2H),2.20(s,3H),1.73-2.10(m,10H),1.38-1.58(m,2H)。LCMS(ESI,m/z):485[M+H]+。
实施例64：N-(1-(1-(3-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-5-氯苄基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-羰基)-1H-吡唑-3-基)乙酰胺
如实施例61所述，在步骤1中使用3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷和3-溴-5-氯苯甲醛合成标题化合物。纯化产生13.2mg呈黄色油状物的N-(1-(1-(3-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-5-氯苄基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-羰基)-1H-吡唑-3-基)乙酰胺。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ8.05(s,1H),7.90(br,1H),6.78-6.98(m,1H),6.72(s,1H),6.46-6.65(m,2H),4.45-4.60(m,2H),4.00-4.20(m,2H),3.78-3.98(m,2H),3.48-3.65(m,4H),2.95-3.20(m,2H),2.60-2.80(m,2H),2.20(s,3H),1.98-2.15(m,4H),1.72-1.96(m,6H),1.39-1.60(m,2H)。LCMS(ESI,m/z):527[M+H]+。
实施例65：N-(1-(1-(3-(5-乙酰基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-5-氯苄基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-羰基)-1H-吡唑-3-基)乙酰胺
步骤1：5-(3-氯-5-甲酰基苯基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯的合成
在氮气下，向40-mL小瓶充入3-溴-5-氯苯甲醛(219mg，1.00mmol，1.00当量)、甲苯(10mL)、八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-甲酸叔丁酯(254mg，1.20mmol，1.20当量)、碳酸铯(652mg，2.00mmol，2.01当量)、2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘(62.3mg，0.10mmol，0.10当量)和三(二亚苄基丙酮)二钯(45.8mg，0.050mmol，0.05当量)。将所得溶液在80℃下搅拌过夜，并用水(20mL)猝灭。将混合物用EtOAc(3x 20mL)萃取，并将有机层合并，用水(3x20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物在硅胶柱上层析，得到113mg(产率32％)呈黄色油状物的5-(3-氯-5-甲酰基苯基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯。LCMS(ESI,m/z):351[M+H]+。
步骤2：3-氯-5-(六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)苯甲醛的合成
向40-mL小瓶充入5-(3-氯-5-甲酰基苯基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯(113mg，0.32mmol，1.00当量)、DCM(10mL)和TFA(5mL)。将所得溶液在室温下搅拌过夜，并减压浓缩，得到81.0mg(粗品)呈棕色油状物的3-氯-5-(六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)苯甲醛。LCMS(ESI,m/z):251[M+H]+。
步骤3：3-(5-乙酰基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-5-氯苯甲醛的合成
向40-mL小瓶充入3-氯-5-(六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)苯甲醛(81.0mg，0.323mmol，1.00当量)、DCM(10mL)、乙酸乙酰酯(36.2mg，0.355mmol，1.10当量)和三乙胺(65.2mg，0.646mmol，2.00当量)。将所得溶液在室温下搅拌过夜，并用水(10mL)猝灭。将混合物用DCM(3x10mL)萃取，并将有机层合并，用水(3x 10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物在硅胶柱上层析，得到72.9mg(产率77％)呈黄色油状物的3-(5-乙酰基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-5-氯苯甲醛。LCMS(ESI,m/z):293[M+H]+。
步骤4：N-(1-(1-(3-(5-乙酰基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-5-氯苄基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-羰基)-1H-吡唑-3-基)乙酰胺
如实施例61的步骤2-4所述，在步骤2中使用3-(5-乙酰基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-5-氯苯甲醛合成标题化合物。纯化产生10.5mg呈黄色半固体的N-(1-(1-(3-(5-乙酰基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-5-氯苄基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-羰基)-1H-吡唑-3-基)乙酰胺。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ8.05(s,1H),7.70-7.95(m,1H),6.89(s,1H),6.70(s,1H),6.22-6.52(m,2H),4.40-4.75(m,2H),3.71-3.89(m,2H),3.50-3.65(m,5H),3.32-3.43(m,1H),3.15-3.28(m,2H),3.00-3.15(m,4H),2.55-2.82(m,2H),2.19(s,3H),2.05(s,3H),1.75-1.90(m,6H),1.43-1.56(m,2H)。LCMS(ESI,m/z):568[M+H]+。
实施例66：N-甲基-N-(1-(1-(3-(吡咯烷-1-基)-5-(三氟甲基)苄基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-羰基)-1H-吡唑-3-基)乙酰胺
如实施例2所述，使用N-(1-(1-(3-(吡咯烷-1-基)-5-(三氟甲基)苄基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-羰基)-1H-吡唑-3-基)乙酰胺(实施例61)作为起始材料(使用DMF代替ACN)合成标题化合物。纯化产生18.2mg呈黄色油状物的N-甲基-N-(1-(1-(3-(吡咯烷-1-基)-5-(三氟甲基)苄基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-羰基)-1H-吡唑-3-基)乙酰胺。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.10(d,J＝2.7Hz,1H),6.78-6.86(s,1H),6.65-6.76(s,1H),6.50-6.65(m,2H),4.25-4.50(m,2H),3.64(s,2H),3.20-3.35(m,7H),3.05-3.20(m,2H),2.58-2.72(m,2H),2.10(s,3H),1.90-2.05(m,4H),1.65-1.90(m,6H),1.40-1.55(m,2H)。LCMS(ESI,m/z):533[M+H]+。
实施例67：N-(1-(1-(3-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-5-(三氟甲基)苄基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-羰基)-1H-吡唑-3-基)-N-甲基乙酰胺
如实施例2所述，使用N-(1-(1-(3-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-5-(三氟甲基)苄基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-羰基)-1H-吡唑-3-基)乙酰胺(实施例62)作为起始材料(使用DMF代替ACN)合成标题化合物。纯化产生61.6mg呈黄色油状物的N-(1-(1-(3-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-5-(三氟甲基)苄基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-羰基)-1H-吡唑-3-基)-N-甲基乙酰胺。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.15(br,1H),7.05(s,1H),6.85-6.98(m,2H),6.50-6.85(m,1H),4.30-4.50(m,2H),4.30(s,2H),3.64-3.78(m,4H),3.32-3.52(m,3H),3.20-3.32(m,2H),3.02-3.18(m,2H),2.55-2.68(m,2H),2.00-2.32(m,3H),1.65-2.00(m,10H),1.38-1.50(m,2H)。LCMS(ESI,m/z):575[M+H]+。
实施例68：N-甲基-N-(1-(1-(2-(吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-羰基)-1H-吡唑-3-基)乙酰胺
如实施例2所述，使用N-(1-(1-(2-(吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-羰基)-1H-吡唑-3-基)乙酰胺(实施例8)作为起始材料(使用DMF代替ACN)合成标题化合物。纯化产生96.4mg呈黄色油状物的N-甲基-N-(1-(1-(2-(吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-羰基)-1H-吡唑-3-基)乙酰胺。1HNMR(300MHz,DMSO-d6,353K)δ8.10(d,J＝2.7Hz,1H),6.65-6.80(m,2H),6.35-6.60(m,2H),4.05-4.60(m,2H),3.62(s,2H),3.02-3.35(m,9H),2.56-2.79(m,2H),2.10(s,3H),1.91-2.03(m,4H),1.70-1.92(m,6H),1.35-1.65(m,2H)。LCMS(ESI,m/z):533[M+H]+。
实施例69：N-(1-(1-(3-(5-乙酰基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-5-(三氟甲基)苄基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-羰基)-1H-吡唑-3-基)乙酰胺
步骤1：8-(3-乙酰胺基-1H-吡唑-1-羰基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-1-甲酸叔丁酯的合成
向40-mL小瓶充入N-(1H-吡唑-3-基)乙酰胺(125mg，1.00mmol，1.00当量)、DCM(10mL)和N,N-二异丙基乙胺(258mg，2.00mmol，2.00当量)。在0℃下滴加氯甲酸4-硝基苯酯(222mg，1.10mmol，1.10当量)的DCM(2mL)溶液。将所得溶液在室温下搅拌2h。然后添加1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-1-甲酸叔丁酯(240mg，1.00mmol，1.00当量)。将所得溶液在室温下搅拌过夜，并用水(10mL)猝灭。将混合物用DCM(3x 10mL)萃取，并将有机层合并，用水(3x10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物在硅胶柱上层析，得到295mg(产率75％)呈淡黄色油状物的8-(3-乙酰胺基-1H-吡唑-1-羰基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-1-甲酸叔丁酯。LCMS(ESI,m/z):392[M+H]+。
步骤2：N-(1-(1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-羰基)-1H-吡唑-3-基)乙酰胺的合成
向40-mL小瓶充入8-(3-乙酰胺基-1H-吡唑-1-羰基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-1-甲酸叔丁酯(295mg，0.75mmol，1.00当量)、1,4-二氧杂环己烷(5mL)和氯化氢(1mL)。将所得溶液在室温下搅拌过夜，并减压浓缩，得到219mg(粗品)呈棕色油状物的N-(1-(1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-羰基)-1H-吡唑-3-基)乙酰胺。LCMS(ESI,m/z):292[M+H]+。
步骤3：N-(1-(1-(3-(5-乙酰基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-5-(三氟甲基)苄基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-羰基)-1H-吡唑-3-基)乙酰胺的合成
向40-mL小瓶充入3-(5-乙酰基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-5-(三氟甲基)苯甲醛(如实施例65的步骤1-3所述，在步骤1中使用3-溴-5-(三氟甲基)苯甲醛合成，228mg，0.70mmol，1.00当量)、DCE(10mL)和N-(1-(1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-羰基)-1H-吡唑-3-基)乙酰胺(204mg，0.70mmol，1.00当量)。将混合物在室温下搅拌2h。然后添加三乙酰氧基硼氢化钠(371mg，1.75mmol，2.50当量)。将所得溶液在室温下搅拌过夜，并用水(10mL)猝灭。将混合物用DCM(3x 10mL)萃取，并将有机层合并，用水(3x 10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。将粗产物通过制备型HPLC纯化。纯化产生37.0mg(产率9％)呈黄色油状物的N-(1-(1-(3-(5-乙酰基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-5-(三氟甲基)苄基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-羰基)-1H-吡唑-3-基)乙酰胺。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.12(d,J＝2.7Hz,1H),7.96(s,1H),6.80-7.00(m,2H),6.50-6.75(m,2H),4.46-4.75(m,2H),3.72-3.88(m,2H),3.55-3.65(m,5H),3.35-3.46(m,1H),3.18-3.31(m,2H),3.00-3.18(m,4H),2.62-2.80(m,2H),2.18(s,3H),2.05(s,3H),1.75-1.88(m,6H),1.42-1.57(m,2H)。LCMS(ESI,m/z):602[M+H]+。
实施例70：N-甲基-N-(1-(4-(3-(吡咯烷-1-基)-5-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡唑-3-基)乙酰胺
步骤1：3-(吡咯烷-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲醛的合成
在氮气下，向100-mL圆底烧瓶充入3-溴-5-(三氟甲基)苯甲醛(2.00g，7.90mmol，1.00当量)、甲苯(50mL)、吡咯烷(0.840g，11.8mmol，1.50当量)、碳酸铯(5.15g，15.8mmol，2.00当量)、2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘(0.492g，0.790mmol，0.10当量)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0.361g，0.390mmol，0.05当量)。将所得溶液在80℃下搅拌过夜，并用水(50mL)猝灭。将混合物用EtOAc(3x 50mL)萃取，并将有机层合并，用水(3x 50mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物在硅胶柱上层析，得到1.25g(产率65％)呈黄色固体的3-(吡咯烷-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲醛。LCMS(ESI,m/z):244[M+H]+。
步骤2：4-(3-(吡咯烷-1-基)-5-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成
向40-mL小瓶充入3-(吡咯烷-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲醛(243mg，1.00mmol，1.00当量)、DCE(10mL)和哌嗪-1-甲酸叔丁酯(223mg，1.20mmol，1.20当量)。将混合物在室温下搅拌2h。然后添加三乙酰氧基硼氢化钠(530mg，2.50mmol，2.50当量)。将所得溶液在室温下搅拌过夜，并用水(10mL)猝灭。将混合物用DCM(3x 10mL)萃取，并将有机层合并，用水(3x10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物在硅胶柱上层析，得到324mg(产率78％)呈黄色油状物的4-(3-(吡咯烷-1-基)-5-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯。LCMS(ESI,m/z):414[M+H]+。
步骤3：1-(3-(吡咯烷-1-基)-5-(三氟甲基)苄基)哌嗪的合成
向40-mL小瓶充入4-(3-(吡咯烷-1-基)-5-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(324mg，0.78mmol，1.00当量)、MeOH(5mL)和氯化氢(1mL)。将所得溶液在室温下搅拌过夜，并减压浓缩，得到202mg(粗品)呈黄色固体的1-(3-(吡咯烷-1-基)-5-(三氟甲基)苄基)哌嗪。LCMS(ESI,m/z):314[M+H]+。
步骤4：N-(1-(4-(3-(吡咯烷-1-基)-5-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡唑-3-基)乙酰胺的合成
向40-mL小瓶充入N-(1H-吡唑-3-基)乙酰胺(105mg，0.84mmol，1.00当量)、DCM(8mL)和N,N-二异丙基乙胺(217mg，1.68mmol，1.99当量)。在0℃下滴加氯甲酸4-硝基苯酯(187mg，0.93mmol，1.10当量)的DCM(2mL)溶液。然后将所得溶液在室温下搅拌2h。然后添加1-(3-(吡咯烷-1-基)-5-(三氟甲基)苄基)哌嗪(264mg，0.843mmol，1.00当量)。将所得溶液在室温下搅拌过夜，并用水(10mL)猝灭。将混合物用DCM(3x 10mL)萃取，并将有机层合并，用水(3x 10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，得到143mg(产率37％)呈淡黄色固体的N-(1-(4-(3-(吡咯烷-1-基)-5-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡唑-3-基)乙酰胺。LCMS(ESI,m/z):465[M+H]+。
步骤5：N-甲基-N-(1-(4-(3-(吡咯烷-1-基)-5-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡唑-3-基)乙酰胺的合成
向40-mL小瓶充入N-(1-(4-(3-(吡咯烷-1-基)-5-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡唑-3-基)乙酰胺(97.0mg，0.21mmol，1.00当量)、N,N-二甲基甲酰胺(4mL)、碳酸铯(136mg，0.42mmol，2.00当量)和甲基碘(29.7mg，0.21mmol，1.00当量)。将所得溶液在室温下搅拌过夜，并将固体滤出。然后将滤液通过制备型HPLC纯化。纯化产生84.1mg(产率84％)呈黄色半固体的N-甲基-N-(1-(4-(3-(吡咯烷-1-基)-5-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡唑-3-基)乙酰胺。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ8.10(br,1H),7.45-7.62(m,1H),6.85-7.25(m,2H),6.10-6.35(br,1H),3.75-4.02(m,4H),3.62(s,2H),3.15-3.50(m,7H),2.45-2.70(m,4H),2.05-2.42(m,3H),1.88-2.05(m,4H)。LCMS(ESI,m/z):479[M+H]+。
实施例71：N-(1-(4-(2-(1-环丙基哌啶-4-基氧基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡唑-3-基)乙酰胺
步骤1：2-羟基-4-(三氟甲基)苯甲醛的合成
向100-mL圆底烧瓶充入2-氟-4-(三氟甲基)苯甲醛(3.00g，15.6mmol，1.00当量)、碳酸钾(4.30g，31.1mmol，2.00当量)、水(2mL)和DMSO(20mL)。将所得溶液在100℃下搅拌过夜，然后用水(20mL)猝灭。将所得溶液用EtOAc(3x 20mL)萃取，并将有机层合并，用盐水(1x100mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物在硅胶柱上层析，得到1.10g(产率37％)呈黄色油状物的2-羟基-4-(三氟甲基)苯甲醛。
步骤2：4-(2-羟基-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成
向100-mL圆底烧瓶充入2-羟基-4-(三氟甲基)苯甲醛(0.650g，3.42mmol，1.00当量)、哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.30g，6.98mmol，2.00当量)、冰醋酸(0.616g，10.3mmol，3.00当量)和MeOH(10mL)。将混合物在室温下搅拌1h。添加氰基硼氢化钠(0.646g，10.3mmol，3.00当量)。将所得溶液在室温下搅拌过夜，然后用水(10mL)猝灭。将所得混合物用DCM(3x10mL)萃取，并将有机层合并，用盐水(1x 50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物在硅胶柱上层析，得到1.00g(产率81％)呈黄色固体的4-(2-羟基-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯。LCMS(ESI,m/z):361[M+H]+。
步骤3：1-环丙基哌啶-4-基甲磺酸酯的合成
向100-mL圆底烧瓶充入1-环丙基哌啶-4-醇(1.50g，10.6mmol，1.00当量)、三乙胺(3.22g，31.8mmol，3.00当量)和DCM(20mL)。在0℃下添加甲烷磺酰氯(1.82g，16.0mmol，1.50当量)。将所得溶液在室温下搅拌过夜，然后用水(30mL)猝灭。将所得溶液用DCM(3x30mL)萃取，并将有机层合并，用盐水(1x 100mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，得到2.20g(产率94％)呈黄色固体的1-环丙基哌啶-4-基甲磺酸酯。LCMS(ESI,m/z):220[M+H]+。
步骤4：4-(2-(1-环丙基哌啶-4-基氧基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成
向50-mL圆底烧瓶充入4-(2-羟基-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(150mg，0.42mmol，1.00当量)、1-环丙基哌啶-4-基甲磺酸酯(548mg，2.50mmol，6.00当量)、碳酸铯(408mg，1.25mmol，3.00当量)和N,N-二甲基甲酰胺(5mL)。将所得溶液在80℃下搅拌过夜，然后用水(5mL)猝灭。将所得溶液用DCM(3x 5mL)萃取，并将有机层合并，用盐水(1x30mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物在硅胶柱上层析，得到200mg(产率99％)呈黄色油状物的4-(2-(1-环丙基哌啶-4-基氧基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯。LCMS(ESI,m/z):484[M+H]+。
步骤5：1-(2-(1-环丙基哌啶-4-基氧基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪的合成
向100-mL圆底烧瓶充入4-(2-(1-环丙基哌啶-4-基氧基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(200mg，0.41mmol，1.00当量)、TFA(3mL)和DCM(10mL)。将所得溶液在室温下搅拌过夜，并减压浓缩，得到250mg(粗品)呈黄色油状物的1-(2-(1-环丙基哌啶-4-基氧基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪。LCMS(ESI,m/z):384[M+H]+。
步骤6：N-(1-(4-(2-(1-环丙基哌啶-4-基氧基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡唑-3-基)乙酰胺的合成
向50-mL圆底烧瓶充入1-(2-(1-环丙基哌啶-4-基氧基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪(100mg，0.26mmol，1.00当量)、3-乙酰胺基-1H-吡唑-1-甲酸4-硝基苯酯(83.0mg，0.290mmol，1.10当量)、三乙胺(53.0mg，0.52mmol，2.00当量)和DCM(5mL)。将所得溶液在室温下搅拌过夜，然后用水(5mL)猝灭。将所得混合物用DCM(3x 5mL)萃取，并将有机层合并，用盐水(1x 30mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。将粗产物(220mg)通过制备型HPLC纯化。纯化产生20.9mg(产率15％)呈白色固体的N-(1-(4-(2-(1-环丙基哌啶-4-基氧基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡唑-3-基)乙酰胺。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.02-8.03(m,1H),7.89(br,1H),7.51(d,J＝8.0Hz,1H),7.22(d,J＝8.0Hz,1H),7.08(s,1H),6.89-6.90(m,1H),4.52(br,1H),3.86(br,4H),3.65(s,2H),3.01(br,2H),2.75(br,2H),2.58-2.64(m,4H),2.20(s,3H),2.04-2.09(m,2H),1.81-1.91(m,3H),0.60(br,4H)。LCMS(ESI,m/z):535[M+H]+。
实施例72：N-(1-(4-(3-(1-环丙基哌啶-4-基氧基)-5-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡唑-3-基)乙酰胺
如实施例71的步骤2-6所述，在步骤2中使用3-羟基-5-(三氟甲基)苯甲醛合成标题化合物。纯化产生32.6mg呈黄色油状物的N-(1-(4-(3-(1-环丙基哌啶-4-基氧基)-5-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡唑-3-基)乙酰胺。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ8.01(d,J＝3.0Hz,1H),7.70(br,1H),7.16(s,1H),7.03-7.06(m,2H),6.87(d,J＝2.7Hz,1H),4.39(br,1H),3.85(br,4H),3.54(s,2H),2.91(br,2H),2.51-2.54(m,6H),2.18(s,3H),1.98(br,2H),1.81(br,2H),1.66(br,1H),0.48-0.50(m,4H)。LCMS(ESI,m/z):535[M+H]+。
实施例73：N-(1-(4-(2-(嘧啶-5-基氧基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡唑-3-基)乙酰胺
步骤1：4-(2-(嘧啶-5-基氧基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成
在氮气下，向100-mL圆底烧瓶充入4-[[2-羟基-4-(三氟甲基)苯基]甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(300mg，0.830mmol，1.00当量)、5-溴嘧啶(395mg，2.48mmol，3.00当量)、碘化亚铜(I)(32.0mg，0.170mmol，0.20当量)、L-脯氨酸(39.0mg，0.340mmol，0.40当量)、碳酸铯(815mg，2.50mmol，3.00当量)和N,N-二甲基甲酰胺(10mL)。将所得溶液在140℃下搅拌过夜，然后用水(10mL)猝灭。将所得混合物用DCM(3x 15mL)萃取，并将有机层合并，用盐水(1x50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物在硅胶柱上层析，得到300mg(产率82％)呈黄色油状物的4-(2-(嘧啶-5-基氧基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯。LCMS(ESI,m/z):439[M+H]+。
步骤2：5-(2-(哌嗪-1-基甲基)-5-(三氟甲基)苯氧基)嘧啶的合成
向100-mL圆底烧瓶充入4-(2-(嘧啶-5-基氧基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(300mg，0.68mmol，1.00当量)、TFA(3mL)和DCM(10mL)。将所得溶液在室温下搅拌过夜，并减压浓缩，产生350mg(粗品)呈黄色油状物的5-(2-(哌嗪-1-基甲基)-5-(三氟甲基)苯氧基)嘧啶。LCMS(ESI,m/z):339[M+H]+。
步骤3：N-(1-(4-(2-(嘧啶-5-基氧基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡唑-3-基)乙酰胺的合成
向50-mL圆底烧瓶充入5-(2-(哌嗪-1-基甲基)-5-(三氟甲基)苯氧基)嘧啶(200mg，0.59mmol，1.00当量)、3-乙酰胺基-1H-吡唑-1-甲酸4-硝基苯酯(189mg，0.65mmol，1.10当量)、三乙胺(120mg，1.19mmol，2.00当量)和DCM(5mL)。将所得溶液在室温下搅拌过夜，然后用水(5mL)猝灭。将所得混合物用DCM(3x 5mL)萃取，并将有机层合并，用盐水(1x30mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。将粗产物(450mg)通过制备型HPLC纯化。纯化产生59.7mg(产率21％)呈白色固体的N-(1-(4-(2-(嘧啶-5-基氧基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡唑-3-基)乙酰胺。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ9.01(s,1H),8.45(s,2H),8.15-8.23(m,1H),7.98-7.99(m,1H),7.65(d,J＝7.8Hz,1H),7.53(d,J＝8.1Hz,1H),7.25(s,1H),6.87-6.88(m,1H),3.66-3.69(m,6H),2.51(br,4H),2.20(s,3H)。LCMS(ESI,m/z):490[M+H]+。
实施例74：N-(1-(4-(3-(嘧啶-5-基氧基)-5-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡唑-3-基)乙酰胺
如实施例73所述，在步骤1中使用4-(3-羟基-5-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯合成标题化合物。纯化产生72.9mg呈黄色固体的N-(1-(4-(3-(嘧啶-5-基氧基)-5-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡唑-3-基)乙酰胺。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.08(s,1H),8.58(s,2H),8.17(br,1H),8.02(d,J＝2.8Hz,1H),7.45(s,1H),7.24-7.26(m,2H),6.90(d,J＝2.8Hz,1H),3.85(br,4H),3.62(s,2H),2.52-2.55(m,4H),2.20(s,3H)。LCMS(ESI,m/z):490[M+H]+。
实施例75：N-(1-(4-(2-(苯并[d]噻唑-2-基氧基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡唑-3-基)乙酰胺
步骤1：4-(2-(苯并[d]噻唑-2-基氧基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成
向50-mL圆底烧瓶充入4-[[2-羟基-4-(三氟甲基)苯基]甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(200mg，0.55mmol，1.00当量)、2-氯-1,3-苯并噻唑(189mg，1.11mmol，2.00当量)、碳酸钾(230mg，1.66mmol，3.00当量)和N,N-二甲基甲酰胺(5mL)。将所得溶液在60℃下搅拌过夜，然后用水(5mL)猝灭。将所得混合物用DCM(3x 5mL)萃取，并将有机层合并，用盐水(1x30mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物在硅胶柱上层析，得到220mg(产率80％)呈黄色油状物的4-(2-(苯并[d]噻唑-2-基氧基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯。LCMS(ESI,m/z):494[M+H]+。
步骤2：2-(2-(哌嗪-1-基甲基)-5-(三氟甲基)苯氧基)苯并[d]噻唑的合成
向100-mL圆底烧瓶充入4-(2-(苯并[d]噻唑-2-基氧基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(300mg，0.61mmol，1.00当量)、TFA(3mL)和DCM(10mL)。将所得溶液在室温下搅拌过夜，并减压浓缩，得到350mg(粗品)呈黄色油状物的2-(2-(哌嗪-1-基甲基)-5-(三氟甲基)苯氧基)苯并[d]噻唑。LCMS(ESI,m/z):394[M+H]+。
步骤3：N-(1-(4-(2-(苯并[d]噻唑-2-基氧基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡唑-3-基)乙酰胺的合成
向100-mL圆底烧瓶充入2-(2-(哌嗪-1-基甲基)-5-(三氟甲基)苯氧基)苯并[d]噻唑(100mg，0.25mmol，1.00当量)、3-乙酰胺基-1H-吡唑-1-甲酸4-硝基苯酯(81.0mg，0.28mmol，1.10当量)、三乙胺(51.0mg，0.50mmol，2.00当量)和DCM(5mL)。将所得溶液在室温下搅拌过夜，然后用水(5mL)猝灭。将所得混合物用DCM(3x 5mL)萃取，并将有机层合并，用盐水(1x 30mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。将粗产物(230mg)通过制备型HPLC纯化。纯化产生73.5mg(产率53％)呈白色固体的N-(1-(4-(2-(苯并[d]噻唑-2-基氧基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡唑-3-基)乙酰胺。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.96-7.98(m,2H),7.67-7.72(m,4H),7.59-7.61(m,1H),7.40-7.44(m,1H),7.29-7.33(m,1H),6.86-6.87(m,1H),3.65(br,6H),2.50(br,4H),2.18(s,3H)。LCMS(ESI,m/z):545[M+H]+。
实施例76：N-(1-(4-(3-(苯并[d]噻唑-2-基氧基)-5-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡唑-3-基)乙酰胺
如实施例75所述，在步骤1中使用4-(3-羟基-5-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯合成标题化合物。纯化产生55.8mg呈白色固体的N-(1-(4-(3-(苯并[d]噻唑-2-基氧基)-5-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡唑-3-基)乙酰胺。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ8.00-8.01(m,1H),7.69-7.92(m,5H),7.39-7.44(m,1H),7.30-7.35(m,1H),6.89(d,J＝2.7Hz,1H),3.92(br,6H),2.54-3.03(m,4H),2.17(s,3H)。LCMS(ESI,m/z):545[M+H]+。
实施例77：N-(1-(4-(2-((1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)氧基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡唑-3-基)乙酰胺
步骤1：1,1-二氧代-噻烷-4-基甲烷磺酸酯的合成
向250-mL圆底烧瓶充入4-羟基-噻烷-1,1-二酮(3.50g，23.3mmol，1.00当量)、甲烷磺酰氯(5.30g，46.5mmol，2.00当量)、三乙胺(7.10g，70.2mmol，3.00当量)和DCM(40mL)。将所得溶液在室温下搅拌过夜，然后用水(40mL)猝灭。将所得混合物用DCM(3x 30mL)萃取，并将有机层合并，用盐水(1x 200mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物在硅胶柱上层析，得到4.00g(产率75％)呈白色固体的1,1-二氧代-噻烷-4-基甲烷磺酸酯。
步骤2：4-([2-[(1,1-二氧代-噻烷-4-基)氧基]-4-(三氟甲基)苯基]甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成
向50-mL圆底烧瓶充入4-[[2-羟基-4-(三氟甲基)苯基]甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(200mg，0.55mmol，1.00当量)、1,1-二氧代-噻烷-4-基甲烷磺酸酯(253mg，1.11mmol，2.00当量)、碳酸铯(543mg，1.67mmol，3.00当量)和N,N-二甲基甲酰胺(5mL)。将所得溶液在80℃下搅拌过夜，然后用水(5mL)猝灭。将所得混合物用DCM(3x 5mL)萃取，并将有机层合并，用盐水(1x 30mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物在硅胶柱上层析，得到220mg(产率80％)呈白色固体的4-([2-[(1,1-二氧代-噻烷-4-基)氧基]-4-(三氟甲基)苯基]甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯。LCMS(ESI,m/z):493[M+H]+。
步骤3：4-[2-(哌嗪-1-基甲基)-5-(三氟甲基)苯氧基]-噻烷-1,1-二酮的合成
向100-mL圆底烧瓶充入4-([2-[(1,1-二氧代-噻烷-4-基)氧基]-4-(三氟甲基)苯基]甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(150mg，0.30mmol，1.00当量)、TFA(3mL)和DCM(10mL)。将所得溶液在室温下搅拌过夜，并减压浓缩，得到200mg(粗品)呈黄色油状物的4-[2-(哌嗪-1-基甲基)-5-(三氟甲基)苯氧基]-噻烷-1,1-二酮。LCMS(ESI,m/z):393[M+H]+。
步骤4：N-(1-(4-(2-((1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)氧基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡唑-3-基)乙酰胺的合成
向1001-mL圆底烧瓶充入4-[2-(哌嗪-1-基甲基)-5-(三氟甲基)苯氧基]-噻烷-1,1-二酮(80.0mg，0.20mmol，1.00当量)、3-乙酰胺基-1H-吡唑-1-甲酸4-硝基苯酯(65.0mg，0.22mmol，1.10当量)、三乙胺(41.0mg，0.41mmol，2.00当量)和DCM(5mL)。将所得溶液在室温下搅拌过夜，然后用水(5mL)猝灭。将所得混合物用DCM(3x 5mL)萃取，并将有机层合并，用盐水(1x 30mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。将粗产物(180mg)通过制备型HPLC纯化。纯化产生12mg(产率11％)呈白色固体的N-(1-(4-(2-((1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)氧基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡唑-3-基)乙酰胺。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.68(s,1H),8.08-8.09(m,1H),7.50(d,J＝7.8Hz,1H),7.41(s,1H),7.31(d,J＝7.8Hz,1H),6.72-6.73(m,1H),5.04(br,1H),3.74-3.83(m,4H),3.56(s,2H),3.40-3.47(m,2H),3.08-3.18(m,2H),2.50-2.51(m,3H),2.12-2.36(m,4H),2.03-2.08(m,4H)。LCMS(ESI,m/z):544[M+H]+。
实施例78：N-(1-(4-(3-((1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)氧基)-5-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡唑-3-基)乙酰胺
如实施例77所述，在步骤2中使用4-(3-羟基-5-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯合成标题化合物。纯化产生71.7mg呈黄色油状物的N-(1-(4-(3-((1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)氧基)-5-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡唑-3-基)乙酰胺。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.20(d,J＝2.7Hz,1H),7.96(br,1H),7.26(s,1H),7.15(s,1H),7.08(s,1H),6.89(d,J＝2.8Hz,1H),4.74(br,1H),3.87(br,4H),3.58(s,2H),3.38-3.45(m,2H),2.97-3.02(m,2H),2.40-2.56(m,8H),2.19(s,3H)。LCMS(ESI,m/z):544[M+H]+。
实施例79：N-(1-(4-(2-(2-氧代-2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡唑-3-基)乙酰胺
步骤1：2-氯-1-(吡咯烷-1-基)乙酮的合成
向100-mL圆底烧瓶充入吡咯烷(0.500g，7.03mmol，1.00当量)、三乙胺(2.13g，21.1mmol，3.00当量)和DCM(20mL)。在0℃下添加2-氯乙酰氯(1.18g，10.4mmol，1.50当量)。将所得溶液在室温下搅拌1h，并减压浓缩。将残余物在硅胶柱上层析，得到0.902g(产率87％)呈黄色固体的2-氯-1-(吡咯烷-1-基)乙酮。LCMS(ESI,m/z):148[M+H]+。
步骤2：4-(2-(2-氧代-2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成
向100-mL圆底烧瓶充入4-[[2-羟基-4-(三氟甲基)苯基]甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(130mg，0.36mmol，1.00当量)、2-氯-1-(吡咯烷-1-基)乙酮(159mg，1.08mmol，3.00当量)、碳酸钾(150mg，1.09mmol，3.00当量)和乙腈(10mL)。将所得溶液在80℃下搅拌过夜，并减压浓缩。将残余物在硅胶柱上层析，得到150mg(产率88％)呈黄色油状物的4-(2-(2-氧代-2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯。LCMS(ESI,m/z):472[M+H]+。
步骤3：2-(2-(哌嗪-1-基甲基)-5-(三氟甲基)苯氧基)-1-(吡咯烷-1-基)乙酮的合成
向100-mL圆底烧瓶充入4-([2-[2-氧代-2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]-4-(三氟甲基)苯基]甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(200mg，0.42mmol，1.00当量)、TFA(3mL)和DCM(5mL)。将所得溶液在室温下搅拌过夜，并减压浓缩，产生260mg(粗品)呈黄色油状物的2-(2-(哌嗪-1-基甲基)-5-(三氟甲基)苯氧基)-1-(吡咯烷-1-基)乙酮。LCMS(ESI,m/z):372[M+H]+。
步骤4：N-(1-(4-(2-(2-氧代-2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡唑-3-基)乙酰胺的合成
向100-mL圆底烧瓶充入2-(2-(哌嗪-1-基甲基)-5-(三氟甲基)苯氧基)-1-(吡咯烷-1-基)乙酮(100mg，0.27mmol，1.00当量)、3-乙酰胺基-1H-吡唑-1-甲酸4-硝基苯酯(86.0mg，0.30mmol，1.10当量)、三乙胺(54.0mg，0.53mmol，2.00当量)和DCM(5mL)。将所得溶液在室温下搅拌过夜，然后用水(5mL)猝灭。将所得混合物用DCM(3x 5mL)萃取，并将有机层合并，用盐水(1x 30mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。将粗产物(230mg)通过制备型HPLC纯化。纯化产生52.2mg(产率37％)呈灰白色固体的N-(1-(4-(2-(2-氧代-2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡唑-3-基)乙酰胺。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.72(br,1H),7.99-8.00(m,1H),7.58-7.60(m,1H),7.30(s,1H),7.07(s,1H),6.90-6.91(m,1H),4.74(s,2H),3.89(br,6H),3.50-3.57(m,4H),2.77(br,4H),2.21(s,3H),2.02-2.08(m,2H),1.89-1.98(m,2H)。LCMS(ESI,m/z):523[M+H]+。
实施例80：N-(1-(4-(3-(2-氧代-2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)-5-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡唑-3-基)乙酰胺
如实施例79所述，在步骤2中使用4-(3-羟基-5-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯合成标题化合物。纯化产生23.1mg呈白色固体的N-(1-(4-(3-(2-氧代-2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)-5-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡唑-3-基)乙酰胺。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.12(s,1H),8.02(d,J＝2.8Hz,1H),7.23(s,1H),7.17(s,1H),7.08(s,1H),6.89(d,J＝2.8Hz,1H),4.69(s,2H),3.85(br,4H),3.50-3.57(m,6H),2.52-2.54(m,4H),2.19(s,3H),1.98-2.06(m,2H),1.86-1.93(m,2H)。LCMS(ESI,m/z):523[M+H]+。
实施例81：N-(1-(1-(2-(1-环丙基哌啶-4-基氧基)-4-(三氟甲基)苄基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-羰基)-1H-吡唑-3-基)乙酰胺
步骤1：1-(2-羟基-4-(三氟甲基)苄基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯的合成
向100-mL圆底烧瓶充入2-羟基-4-(三氟甲基)苯甲醛(1.00g，5.26mmol，1.00当量)、1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(1.89g，7.86mmol，1.50当量)、乙酸(0.948g，15.8mmol，3.00当量)和MeOH(30mL)。将混合物在室温下搅拌1h。添加氰基硼氢化钠(0.995g，15.8mmol，3.00当量)。将所得溶液在室温下搅拌过夜，并用水(50mL)猝灭。将混合物用DCM(3x 70mL)萃取，并将有机层合并，用盐水(100mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物在硅胶柱上层析，得到1.60g(产率73％)呈黄色固体的1-(2-羟基-4-(三氟甲基)苄基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯。LCMS(ESI,m/z):415[M+H]+。
步骤2：N-(1-(1-(2-(1-环丙基哌啶-4-基氧基)-4-(三氟甲基)苄基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-羰基)-1H-吡唑-3-基)乙酰胺
如针对实施例71所述，在步骤4中使用1-(2-羟基-4-(三氟甲基)苄基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯合成标题化合物。纯化产生40.1mg呈黄色油状物的N-(1-(1-(2-(1-环丙基哌啶-4-基氧基)-4-(三氟甲基)苄基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-羰基)-1H-吡唑-3-基)乙酰胺。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ8.00(d,J＝3.0Hz,1H),7.56(br,1H),7.20(d,J＝7.5Hz,1H),7.05(s,1H),6.90(d,J＝4.8Hz,1H),4.62(br,2H),4.49(br,1H),3.73(br,2H),2.99-3.08(m,4H),2.70-2.79(m,4H),2.21(s,4H),1.90-2.13(m,12H),0.60(br,4H)。LCMS(ESI,m/z):589[M+H]+。
实施例82：N-(1-(1-(3-(1-环丙基哌啶-4-基氧基)-5-(三氟甲基)苄基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-羰基)-1H-吡唑-3-基)乙酰胺
如实施例81所述，在步骤1中使用3-羟基-5-(三氟甲基)苯甲醛合成标题化合物。纯化产生27.8mg呈黄色油状物的N-(1-(1-(3-(1-环丙基哌啶-4-基氧基)-5-(三氟甲基)苄基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-羰基)-1H-吡唑-3-基)乙酰胺。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ7.99-8.03(m,2H),7.20(s,1H),7.07(br,1H),6.88(d,J＝2.7Hz,1H),4.68-4.73(m,3H),3.13-3.88(m,5H),1.45-3.10(m,23H),0.82-0.84(m,2H)。LCMS(ESI,m/z):589[M+H]+。
实施例83：N-(1-(1-(2-(嘧啶-5-基氧基)-4-(三氟甲基)苄基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-羰基)-1H-吡唑-3-基)乙酰胺
如实施例73所述，在步骤1中使用1-(2-羟基-4-(三氟甲基)苄基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯合成标题化合物。纯化产生50.6mg呈白色固体的N-(1-(1-(2-(嘧啶-5-基氧基)-4-(三氟甲基)苄基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-羰基)-1H-吡唑-3-基)乙酰胺。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ9.48(br,1H),8.98(br,1H),8.48(br,2H),7.96(d,J＝2.7Hz,1H),7.52-7.54(m,2H),7.33(br,1H),6.92(d,J＝2.7Hz,1H),4.50-4.53(m,2H),3.62(br,2H),2.86-2.94(m,2H),2.76(br,2H),2.28(s,3H),1.60-1.79(m,6H),1.25-1.36(m,2H)。LCMS(ESI,m/z):544[M+H]+。
实施例84：N-(1-(1-(3-(嘧啶-5-基氧基)-5-(三氟甲基)苄基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-羰基)-1H-吡唑-3-基)乙酰胺
如实施例73所述，在步骤1中使用1-(3-羟基-5-(三氟甲基)苄基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯合成标题化合物。纯化产生51.4mg呈黄色固体的N-(1-(1-(3-(嘧啶-5-基氧基)-5-(三氟甲基)苄基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-羰基)-1H-吡唑-3-基)乙酰胺。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.06(s,1H),8.54(br,2H),8.15(br,1H),8.01(d,J＝2.8Hz,1H),7.44(br,1H),7.25(br,1H),7.19(br,1H),6.90(d,J＝2.8Hz,1H),4.59-4.62(m,2H),3.70(s,2H),3.00-3.06(m,2H),2.71(t,J＝6.6Hz,2H),2.20(s,3H),1.75-1.90(m,6H),1.47-1.52(m,2H)。LCMS(ESI,m/z):544[M+H]+。
实施例85：N-(1-(1-(2-(苯并[d]噻唑-2-基氧基)-4-(三氟甲基)苄基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-羰基)-1H-吡唑-3-基)乙酰胺
如实施例75所述，在步骤1中使用1-(2-羟基-4-(三氟甲基)苄基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯合成标题化合物。纯化产生58.8mg呈灰白色固体的N-(1-(1-(2-(苯并[d]噻唑-2-基氧基)-4-(三氟甲基)苄基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-羰基)-1H-吡唑-3-基)乙酰胺。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ8.61(br,1H),7.95(d,J＝2.7Hz,2H),7.72(d,J＝8.4Hz,2H),7.58-7.64(m,2H),7.40-7.45(m,1H),7.30-7.35(m,1H),6.88(d,J＝2.7Hz,1H),4.58-4.62(m,3H),4.01(br,2H),2.92-3.00(m,4H),2.20(s,3H),1.94-2.01(m,7H)。LCMS(ESI,m/z):599[M+H]+。
实施例86：N-(1-(1-(3-(苯并[d]噻唑-2-基氧基)-5-(三氟甲基)苄基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-羰基)-1H-吡唑-3-基)乙酰胺
如实施例75所述，在步骤1中使用1-(3-羟基-5-(三氟甲基)苄基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯合成标题化合物。纯化产生47.0mg呈白色固体的N-(1-(1-(3-(苯并[d]噻唑-2-基氧基)-5-(三氟甲基)苄基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-羰基)-1H-吡唑-3-基)乙酰胺。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ8.31-8.40(m,1H),8.00(d,J＝3.6Hz,1H),7.69-7.74(m,2H),7.53-7.58(m,3H),7.38-7.46(m,1H),7.30-7.33(m,1H),6.88(d,J＝3.6Hz,1H),4.55-4.60(m,3H),3.69(br,2H),2.96-3.04(m,2H),2.72(br,2H),2.13(s,3H),1.86(br,7H)。LCMS(ESI,m/z):599[M+H]+。
实施例87：N-(1-(1-(2-((1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)氧基)-4-(三氟甲基)苄基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-羰基)-1H-吡唑-3-基)乙酰胺
如实施例77所述，在步骤2中使用1-(2-羟基-4-(三氟甲基)苄基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯合成标题化合物。纯化产生52.4mg呈白色固体的N-(1-(1-(2-((1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)氧基)-4-(三氟甲基)苄基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-羰基)-1H-吡唑-3-基)乙酰胺。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ8.73(br,1H),8.00(d,J＝2.4Hz,1H),7.52(d,J＝7.6Hz,1H),7.25-7.29(m,1H),7.09(s,1H),6.93(d,J＝2.8Hz,1H),4.84(br,1H),4.60-4.63(m,2H),3.75(br,2H),3.47-3.54(m,2H),2.98-3.09(m,4H),2.74(t,J＝6.6Hz,2H),2.44-2.57(m,4H),2.22(s,3H),1.97-2.03(m,2H),1.84-1.90(m,4H),1.61-1.65(m,2H)。LCMS(ESI,m/z):598[M+H]+。
实施例88：N-(1-(1-(3-((1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)氧基)-5-(三氟甲基)苄基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-羰基)-1H-吡唑-3-基)乙酰胺
如实施例77所述，在步骤2中使用1-(3-羟基-5-(三氟甲基)苄基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯合成标题化合物。纯化产生31.5mg呈白色固体的N-(1-(1-(3-((1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基)氧基)-5-(三氟甲基)苄基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-羰基)-1H-吡唑-3-基)乙酰胺。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ8.01(d,J＝2.8Hz,1H),7.94(br,1H),7.23(s,1H),7.11(br,1H),7.02(br,1H),6.90(d,J＝2.8Hz,1H),4.72(br,1H),4.60-4.63(m,2H),3.66(br,2H),3.38-3.46(m,2H),2.96-3.10(m,4H),2.70(br,2H),2.35-2.51(m,4H),2.20(s,3H),1.86-2.04(m,6H),1.60-1.68(m,2H)。LCMS(ESI,m/z):598[M+H]+。
实施例89：N-(1-(1-(2-(2-氧代-2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)-4-(三氟甲基)苄基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-羰基)-1H-吡唑-3-基)乙酰胺
如实施例79所述，在步骤2中使用1-(2-羟基-4-(三氟甲基)苄基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯合成标题化合物。纯化产生20.4mg呈白色固体的N-(1-(1-(2-(2-氧代-2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)-4-(三氟甲基)苄基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-羰基)-1H-吡唑-3-基)乙酰胺。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.67(br,1H),8.00(d,J＝2.8Hz,1H),7.39-7.41(m,1H),7.24-7.26(m,1H),7.05(s,1H),6.94(d,J＝2.8Hz,1H),4.66-4.69(m,2H),4.53-4.56(m,2H),3.71-3.79(m,2H),3.51-3.59(m,4H),2.93-2.99(m,2H),2.78(br,2H),2.23(s,3H),1.98-2.07(m,4H),1.83-1.94(m,6H),1.38-1.43(m,2H)。LCMS(ESI,m/z):577[M+H]+。
实施例90：N-(1-(1-(3-(2-氧代-2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)-5-(三氟甲基)苄基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-羰基)-1H-吡唑-3-基)乙酰胺
如实施例79所述，在步骤2中使用1-(3-羟基-5-(三氟甲基)苄基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯合成标题化合物。纯化产生17.2mg呈无色油状物的N-(1-(1-(3-(2-氧代-2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)-5-(三氟甲基)苄基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-羰基)-1H-吡唑-3-基)乙酰胺。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.23-8.28(m,1H),□8.00(d,J＝2.4Hz,1H),7.17-7.20(m,2H),7.03(br,1H),6.90(d,J＝2.8Hz,1H),4.68(br,2H),4.58-4.60(m,2H),3.65(br,2H),3.50-3.56(m,4H),2.99-3.07(m,2H),2.71(br,2H),2.20(s,3H),1.98-2.05(m,2H),1.84-1.92(m,8H),1.48-1.51(m,2H)。LCMS(ESI,m/z):577[M+H]+。
实施例91：N-(1-(4-(4-氯苄基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡唑-3-基)-2-羟基乙酰胺
步骤1：3-硝基-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯的合成
向500-mL圆底烧瓶充入3-硝基-1H-吡唑(17.8g，157mmol，1.00当量)、DCM(200mL)、三乙胺(31.9g，315mmol，2.00当量)和二碳酸二叔丁酯(37.8g，173mmol，1.10当量)。将所得溶液在室温下搅拌过夜，并减压浓缩，得到31.0g(粗品)呈白色固体的3-硝基-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯。LCMS(ESI,m/z):214[M+H]+。
步骤2：3-氨基-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯的合成
向500-mL三颈圆底烧瓶充入3-硝基-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(20.0g，93.8mmol，1.00当量)、EtOAc(100mL)和10％碳载钯(5.00g)。将所得溶液在氢气和室温下搅拌过夜。将固体过滤，并用EtOAc(2x 20mL)洗涤。减压浓缩滤液，得到17.6g(粗品)呈棕色固体的3-氨基-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯。LCMS(ESI,m/z):184[M+H]+。
步骤3：2-羟基-N-(1H-吡唑-3-基)乙酰胺的合成
向100-mL圆底烧瓶充入3-氨基-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(2.00g，10.9mmol，1.00当量)、DCM(20mL)和三乙胺(2.75g，27.2mmol，2.50当量)。在0℃下滴加2-氯-2-氧代乙酸乙酯(1.93g，14.1mmol，1.30当量)。将所得溶液在室温下搅拌4h，并减压浓缩。然后将所得固体溶解于MeOH(20mL)。添加碳酸钾(3.03g，21.8mmol，2.00当量)和水(5mL)。将混合物在室温下搅拌过夜，并减压浓缩。将残余物在乙腈(50mL)中研磨。将固体过滤，并用乙腈(3x 20mL)洗涤。减压浓缩滤液，得到1.38g(粗品)呈棕色固体的2-羟基-N-(1H-吡唑-3-基)乙酰胺。LCMS(ESI,m/z):142[M+H]+。
步骤4：4-(4-氯苄基)哌嗪-1-羰基氯的合成
向50-mL圆底烧瓶充入1-[(4-氯苯基)甲基]哌嗪(210mg，1.00mmol，1.00当量)、DCM(10mL)和三光气(206mg，0.699mmol，0.70当量)。在0℃下滴加N,N-二异丙基乙胺(516mg，3.99mmol，4.00当量)。将所得溶液在0℃下搅拌5h，并用水(20mL)猝灭。将混合物用DCM(3x 30mL)萃取，并将有机层合并，用水(3x 10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，得到232mg(粗品)呈黄色油状物的4-(4-氯苄基)哌嗪-1-羰基氯。
步骤5：N-(1-(4-(4-氯苄基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡唑-3-基)-2-羟基乙酰胺的合成
向50-mL圆底烧瓶充入4-(4-氯苄基)哌嗪-1-羰基氯(232mg，0.85mmol，1.00当量)、THF(10mL)、2-羟基-N-(1H-吡唑-3-基)乙酰胺(120mg，0.85mmol，1.00当量)、4-二甲基氨基吡啶(20.9mg，0.18mmol，0.20当量)和N,N-二异丙基乙胺(221mg，1.72mmol，2.00当量)。将所得溶液在60℃下搅拌过夜，并用水(20mL)稀释。将混合物用EtOAc(3x 30mL)萃取，并将有机层合并，用水(3x 10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。将粗产物通过制备型HPLC纯化。纯化产生83.7mg(产率26％)呈黄色油状物的N-(1-(4-(4-氯苄基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡唑-3-基)-2-羟基乙酰胺。1H NMR:(400MHz,氯仿-d)δ8.85(s,1H),8.04(d,J＝2.7Hz,1H),7.25–7.34(m,4H),6.94(d,J＝2.7Hz,1H),4.29(s,2H),3.85(s,4H),3.53(s,2H),2.90(br,1H),2.54(m,4H)。LCMS(ESI,m/z):378[M+H]+。
实施例92：2-羟基-N-(1-(4-(3-苯氧基苄基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡唑-3-基)乙酰胺
步骤1：4-(3-苯氧基苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成
向250-mL圆底烧瓶充入3-苯氧基苯甲醛(5.00g，25.2mmol，1.00当量)、哌嗪-1-甲酸叔丁酯(4.25g，22.8mmol，0.90当量)、DCE(100mL)和三乙酰氧基硼氢化钠(10.6g，50.0mmol，1.98当量)。将所得溶液在室温下搅拌过夜，并用水(50mL)猝灭。将混合物用DCM(3x 30mL)萃取，并将有机层合并，用水(3x 30mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物在硅胶上层析，得到8.80g(产率95％)呈黄色油状物的4-(3-苯氧基苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯。LCMS(ESI,m/z):369[M+H]+。
步骤2：1-(3-苯氧基苄基)哌嗪的合成
向250-mL圆底烧瓶充入4-(3-苯氧基苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(8.80g，23.9mmol，1.00当量)、DCM(100mL)和TFA(20mL)。将所得溶液在室温下搅拌2h，并减压浓缩，得到6.03g(粗品)呈白色固体的1-(3-苯氧基苄基)哌嗪。LCMS(ESI,m/z):269[M+H]+。
步骤3:2-羟基-N-(1-(4-(3-苯氧基苄基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡唑-3-基)乙酰胺
如实施例91所述，在步骤4中使用1-(3-苯氧基苄基)哌嗪合成标题化合物。纯化产生24.1mg呈白色固体的2-羟基-N-(1-(4-(3-苯氧基苄基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡唑-3-基)乙酰胺。1H NMR:(400MHz,氯仿-d)δ8.85(s,1H),7.86-8.15(d,J＝2.8Hz,1H),7.28-7.39(m,3H),7.04-7.15(m,2H),6.97-7.04(m,3H),6.87-6.94(m,2H),4.26(s,2H),3.83(s,4H),3.53(s,2H),2.73-3.30(br,1H),2.46-2.64(t,J＝9.3Hz,4H)。LCMS(ESI,m/z):435[M+H]+。
实施例93：N-(1-(1-(3-甲基-4-(三氟甲基)苄基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-羰基)-1H-吡唑-3-基)乙酰胺
步骤1：8-(3-乙酰胺基-1H-吡唑-1-羰基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-1-甲酸叔丁酯的合成
向100-mL圆底烧瓶充入3-乙酰胺基-1H-吡唑-1-甲酸4-硝基苯酯(2.32g，7.99mmol，1.50当量)、DCM(20mL)、1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-1-甲酸叔丁酯(1.28g，5.33mmol，1.00当量)和三乙胺(1.62g，16.0mmol，3.00当量)。将所得溶液在室温下搅拌过夜，并用水(50mL)猝灭。将所得溶液用DCM(2x 80mL)萃取，并将有机层合并，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物在硅胶柱上层析，得到1.90g(产率61％)呈黄色油状物的8-(3-乙酰胺基-1H-吡唑-1-羰基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-1-甲酸叔丁酯。LCMS(ESI,m/z):392[M+H]+。
步骤2：N-(1-(1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-羰基)-1H-吡唑-3-基)乙酰胺的合成
向100-mL圆底烧瓶充入8-(3-乙酰胺基-1H-吡唑-1-羰基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-1-甲酸叔丁酯(800mg，2.04mmol，1.00当量)、DCM(20mL)和TFA(4mL)。将所得溶液在室温下搅拌过夜，并减压浓缩，得到800mg(粗品)呈黄色油状物的N-(1-(1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-羰基)-1H-吡唑-3-基)乙酰胺。LCMS(ESI,m/z):292[M+H]+。
步骤3：N-(1-(1-(3-甲基-4-(三氟甲基)苄基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-羰基)-1H-吡唑-3-基)乙酰胺的合成
向50-mL圆底烧瓶充入N-(1-(1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-羰基)-1H-吡唑-3-基)乙酰胺(147mg，0.50mmol，1.00当量)、DCE(10mL)、三乙胺(154mg，1.52mmol，3.00当量)和3-甲基-4-(三氟甲基)苯甲醛(95.0mg，0.50mmol，1.00当量)。将混合物在室温下搅拌1h。添加三乙酰氧基硼氢化钠(322mg，1.52mmol，3.00当量)。将所得溶液在室温下搅拌过夜，并用水(30mL)猝灭。将所得溶液用DCM(2x 50mL)萃取，并将有机层合并，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。将粗产物(300mg)通过制备型HPLC纯化。纯化产生97.5mg(产率42％)呈白色固体的N-(1-(1-(3-甲基-4-(三氟甲基)苄基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-羰基)-1H-吡唑-3-基)乙酰胺。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.02(d,J＝2.8Hz,1H),7.79(br,1H),7.54(d,J＝8.0Hz,1H),7.22-7.24(m,2H),6.90(d,J＝2.8Hz,1H),4.60-4.63(m,2H),3.64(s,2H),3.07(t,J＝12.2Hz,2H),2.68-2.71(m,2H),2.49(s,3H),2.21(s,3H),1.84-1.90(m,6H),1.51-1.54(m,2H)。LCMS(ESI,m/z):486[M+Na]+。
实施例94：N-(1-(1-(4-氯-3-甲基苄基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-羰
基)-1H-吡唑-3-基)乙酰胺
如实施例93所述，在步骤3中使用4-氯-3-甲基苯甲醛合成标题化合物。纯化产生66.3mg呈白色固体的N-[1-([1-[(4-氯-3-甲基苯基)甲基]-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-基]羰基)-1H-吡唑-3-基]乙酰胺。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ8.00(d,J＝2.7Hz,1H),7.79(br,1H),7.24(s,1H),7.06-7.16(m,2H),6.88(d,J＝2.7Hz,1H),4.57-4.61(m,2H),3.55(s,2H),3.05(t,J＝12.0Hz,2H),2.66(br,2H),2.35(s,3H),2.19(s,3H),1.82-1.85(m,6H),1.48-1.52(m,2H)。LCMS(ESI,m/z):430[M+H]+。
实施例95：N-(1-(1-(3-乙基-4-氟苄基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-羰基)-1H-吡唑-3-基)乙酰胺
步骤1：3-乙基-4-氟苯甲醛的合成
在氮气下，向100-mL圆底烧瓶充入4-溴-2-乙基-1-氟苯(2.00g，9.85mmol，1.00当量)和THF(25mL)。将混合物冷却至-78℃。在78℃下滴加正丁基锂(在己烷中2.5M，4.80mL，11.8mmol，1.20当量)。将混合物在-78℃下搅拌1h，并添加N,N-二甲基甲酰胺(2.17g，29.6mmol，3.00当量)。将所得溶液在-78℃下搅拌1h，并用饱和NH4Cl溶液(30mL)猝灭。将所得溶液用EtOAc(2x 100mL)萃取，将有机层合并，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物在硅胶柱上层析，得到1.20g(产率80％)呈淡黄色油状物的3-乙基-4-氟苯甲醛。1HNMR(300MHz,氯仿-d)δ9.94(s,1H),7.71-7.82(m,2H),7.16(t,J＝8.8Hz,1H),2.68-2.78(m,2H),1.28(t,J＝6.4Hz,3H)。
步骤2：N-(1-(1-(3-乙基-4-氟苄基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-羰基)-1H-吡唑-3-基)乙酰胺的合成
如实施例93所述，在步骤3中使用3-乙基-4-氟苯甲醛合成标题化合物。纯化产生67.9mg呈白色固体的N-(1-(1-(3-乙基-4-氟苄基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-羰基)-1H-吡唑-3-基)乙酰胺。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ8.05(d,J＝2.8Hz,1H),7.20-7.26(m,2H),6.98-7.03(m,1H),6.81(d,J＝2.8Hz,1H),4.62-4.65(m,2H),3.73(br,2H),3.16(t,J＝13.0Hz,2H),2.86(br,2H),2.65-2.71(m,2H),2.15(s,3H),2.02(br,4H),1.88(br,2H),1.60-1.63(m,6H),1.24(t,J＝7.6Hz,3H)。LCMS(ESI,m/z):428[M+H]+。
实施例96：N-(1-(1-(3-氯-4-甲基苄基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-羰基)-1H-吡唑-3-基)乙酰胺
如实施例93所述，在步骤3中使用3-氯-4-甲基苯甲醛合成标题化合物。纯化产生98.6mg呈白色固体的N-(1-(1-(3-氯-4-甲基苄基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-羰基)-1H-吡唑-3-基)乙酰胺。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ8.00(d,J＝2.7Hz,1H),7.80(br,1H),7.31(br,1H),7.14-7.16(m,2H),6.88(d,J＝2.7Hz,1H),4.57-4.61(m,2H),3.57(br,2H),2.99-3.09(m,2H),2.68(br,2H),2.34(s,3H),2.19(s,3H),1.82-1.97(m,6H),1.52(br,2H)。LCMS(ESI,m/z):430[M+H]+。
实施例97：N-(1-(1-((1,3-二氢异苯并呋喃-5-基)甲基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-羰基)-1H-吡唑-3-基)乙酰胺
步骤1：(4-溴-1,2-亚苯基)二甲醇的合成
向250-mL圆底烧瓶充入5-溴-1,3-二氢-2-苯并呋喃-1,3-二酮(8.00g，35.2mmol，1.00当量)和THF(100mL)。在0℃下添加氢化铝锂(2.69g，70.9mmol，2.00当量)。将所得溶液在10℃下搅拌2h，并用EtOAc(50mL)猝灭。将所得溶液用水(100mL)稀释。用盐酸(1mol/L)将该溶液的pH值调节至3。将所得溶液用EtOAc(2x 100mL)萃取，并将有机层合并，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物在硅胶柱上层析，得到4.00g(产率52％)呈白色固体的(4-溴-1,2-亚苯基)二甲醇。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ7.66-7.70(m,1H),7.43-7.47(m,1H),7.23(d,J＝7.8Hz,1H),4.71(s,4H),2.62(br,2H)。
步骤2：(5-溴-2-(氯甲基)苯基)甲醇的合成
向100-mL圆底烧瓶充入(4-溴-1,2-亚苯基)二甲醇(4.00g，18.4mmol，1.00当量)和盐酸(25mL)。将所得溶液在70℃下搅拌15min，并用水(50mL)猝灭。将所得溶液用EtOAc(2x 80mL)萃取，并将有机层合并，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物在硅胶柱上层析，得到2.70g(产率62％)呈灰白色固体的(5-溴-2-(氯甲基)苯基)甲醇。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.64-7.66(m,1H),7.45-7.49(m,1H),7.36(d,J＝8.1Hz,1H),5.40-5.45(m,1H),4.78(s,2H),4.66(d,J＝4.5Hz,2H)。
步骤3：5-溴-1,3-二氢异苯并呋喃的合成
向250-mL圆底烧瓶充入(5-溴-2-(氯甲基)苯基)甲醇(2.50g，10.7mmol，1.00当量)和THF(40mL)。在0℃下添加氢化钠(在矿物油中60％，856mg，21.4mmol，2.00当量)。将所得溶液在45℃下搅拌2h，并用水(80mL)猝灭。将所得溶液用EtOAc(2x 100mL)萃取，并将有机层合并，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物在硅胶柱上层析，得到1.90g(产率90％)呈灰白色固体的5-溴-1,3-二氢异苯并呋喃。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.54(s,1H),7.45(d,J＝8.1Hz,1H),7.28(d,J＝8.1Hz,1H),4.95-4.98(m,1H)。
步骤4：1,3-二氢异苯并呋喃-5-甲醛的合成
在氮气下，向100-mL圆底烧瓶充入5-溴-1,3-二氢异苯并呋喃(1.60g，8.08mmol，1.00当量)和THF(25mL)。在-78℃下滴加丁基锂(在己烷中2.5M，3.90mL，9.70mmol，1.20当量)。将混合物在-78℃下搅拌1h，并添加N,N-二甲基甲酰胺(1.77g，24.2mmol，3.00当量)。将所得溶液在-78℃下搅拌1h，并用饱和NH4Cl溶液(50mL)猝灭。将所得溶液用EtOAc(2x80mL)萃取，并将有机层合并，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物在硅胶柱上层析，得到900mg(产率76％)呈白色固体的1,3-二氢异苯并呋喃-5-甲醛。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ10.0(s,1H),7.77-7.82(m,2H),7.40(d,J＝7.5Hz,1H),5.16(s,4H)。
步骤5：N-(1-(1-((1,3-二氢异苯并呋喃-5-基)甲基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-羰基)-1H-吡唑-3-基)乙酰胺的合成
如实施例93所述，在步骤3中使用1,3-二氢异苯并呋喃-5-甲醛合成标题化合物。纯化产生107.7mg呈白色固体的N-(1-(1-((1,3-二氢异苯并呋喃-5-基)甲基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-羰基)-1H-吡唑-3-基)乙酰胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.63(s,1H),8.07(d,J＝2.4Hz,1H),7.22(br,3H),6.72(d,J＝2.4Hz,1H),4.98(s,4H),4.42-4.44(m,2H),3.59(s,2H),3.07(t,J＝12.4Hz,2H),2.58(br,2H),2.04(s,3H),1.70-1.83(m,6H),1.43-1.46(m,2H)。LCMS(ESI,m/z):446[M+Na]+。
实施例98：N-(1-(1-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己-6-基)甲基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-羰基)-1H-吡唑-3-基)乙酰胺
如实施例93所述，在步骤3中使用2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烷-6-甲醛合成标题化合物。纯化产生72.9mg呈淡黄色固体的N-(1-(1-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己-6-基)甲基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-羰基)-1H-吡唑-3-基)乙酰胺。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ8.00(d,J＝3.0Hz,1H),7.78(br,1H),6.87-6.91(m,2H),6.78(br,2H),4.56-4.60(m,2H),4.24(s,4H),3.53(br,2H),3.03(t,J＝12.3Hz,2H),2.71(br,2H),2.19(s,3H),1.83-1.87(m,6H),1.50-1.52(m,2H)。LCMS(ESI,m/z):440[M+H]+。
实施例99：N-(1-(1-(3-氯-4-吗啉代苄基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-羰基)-1H-吡唑-3-基)乙酰胺
步骤1：3-氯-4-吗啉代苯甲醛的合成
在氮气下，向50-mL圆底烧瓶充入3-氯-4-氟苯甲醛(1.00g，6.31mmol，1.00当量)、DMSO(10mL)、吗啉(0.827g，9.49mmol，1.50当量)和碳酸钾(2.62g，19.0mmol，3.00当量)。将所得溶液在90℃下搅拌过夜，并用水(50mL)猝灭。将所得溶液用EtOAc(2x 80mL)萃取，并将有机层合并，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物在硅胶柱上层析，得到1.04g(产率73％)呈淡黄色固体的3-氯-4-吗啉代苯甲醛。LCMS(ESI,m/z):260[M+H]+。
步骤2：N-(1-(1-(3-氯-4-吗啉代苄基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-羰基)-1H-吡唑-3-基)乙酰胺的合成
如实施例93所述，在步骤3中使用3-氯-4-吗啉代苯甲醛合成标题化合物。纯化产生180.0mg呈淡黄色固体的N-(1-(1-(3-氯-4-吗啉代苄基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-羰基)-1H-吡唑-3-基)乙酰胺。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ8.00(d,J＝2.7Hz,1H),7.87(br,1H),7.34(s,1H),7.16(br,1H),6.97(d,J＝8.1Hz,1H),6.88(d,J＝2.7Hz,1H),4.57-4.61(m,2H),3.87(t,J＝4.5Hz,4H),3.55(br,2H),3.00-3.08(m,6H),2.68(br,2H),2.19(s,3H),1.71-1.97(m,6H),1.52-1.59(m,2H)。LCMS(ESI,m/z):501[M+H]+。
实施例100：N-(1-(1-(3-氯-4-(吡咯烷-1-基)苄基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-羰基)-1H-吡唑-3-基)乙酰胺
如实施例93所述，在步骤3中使用3-氯-4-(吡咯烷-1-基)苯甲醛(如实施例103的步骤1所述，使用吡咯烷合成)合成标题化合物。纯化产生112.2mg呈白色固体的N-(1-(1-(3-氯-4-(吡咯烷-1-基)苄基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-羰基)-1H-吡唑-3-基)乙酰胺。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ8.00(d,J＝2.7Hz,1H),7.81(br,1H),7.07(br,1H),6.88(d,J＝2.7Hz,1H),6.83(d,J＝8.4Hz,1H),4.56-4.60(m,2H),3.52(br,2H),3.34(t,J＝6.4Hz,4H),3.03(t,J＝12.2Hz,2H),2.69(br,2H),2.19(s,3H),1.71-1.99(m,10H),1.45-1.51(m,2H)。LCMS(ESI,m/z):485[M+H]+。
实施例101：N-(1-(1-(4-吗啉代-3-(三氟甲基)苄基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-羰基)-1H-吡唑-3-基)乙酰胺
如实施例93所述，在步骤3中使用4-吗啉代-3-(三氟甲基)苯甲醛(如实施例99的步骤1所述，使用吗啉和4-氟-3-(三氟甲基)苯甲醛合成)合成标题化合物。纯化产生113.0mg呈灰白色固体的N-(1-(1-(4-吗啉代-3-(三氟甲基)苄基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-羰基)-1H-吡唑-3-基)乙酰胺。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ8.00(d,J＝2.7Hz,1H),7.85(br,1H),7.56(s,1H),7.46(br,1H),7.30(d,J＝8.4Hz,1H),6.88(d,J＝2.7Hz,1H),4.58-4.62(m,2H),3.82(t,J＝4.4Hz,4H),3.62(s,2H),3.05(t,J＝12.3Hz,2H),2.90(t,J＝4.5Hz,4H),2.68(br,2H),2.18(s,3H),1.67-1.97(m,6H),1.49-1.53(m,2H)。LCMS(ESI,m/z):535[M+H]+。
实施例102：N-(1-(1-(4-(吡咯烷-1-基)-3-(三氟甲基)苄基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-羰基)-1H-吡唑-3-基)乙酰胺
如实施例93所述，在步骤3中使用4-(吡咯烷-1-基)-3-(三氟甲基)苯甲醛(如实施例99的步骤1所述，使用吡咯烷和4-氟-3-(三氟甲基)苯甲醛合成)合成标题化合物。纯化产生129.0mg呈灰白色固体的N-(1-(1-(4-(吡咯烷-1-基)-3-(三氟甲基)苄基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-羰基)-1H-吡唑-3-基)乙酰胺。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ8.00(d,J＝2.7Hz,1H),7.78(br,1H),7.48(s,1H),7.33(br,1H),6.94(d,J＝8.4Hz,1H),6.88(d,J＝2.7Hz,1H),4.57-4.61(m,2H),3.56(s,2H),3.30(br,4H),3.04(t,J＝12.3Hz,2H),2.68(br,2H),2.19(s,3H),1.84-1.95(m,10H),1.39-1.52(m,2H)。LCMS(ESI,m/z):519[M+H]+。
实施例103：N-(1-(1-(4-氯-3-吗啉代苄基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-羰基)-1H-吡唑-3-基)乙酰胺
步骤1：4-氯-3-吗啉代苯甲醛的合成
在氮气下，向250-mL圆底烧瓶充入3-溴-4-氟苯甲醛(2.00g，9.11mmol，1.00当量)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0.420g，0.460mmol，0.05当量)、碳酸铯(8.97g，27.5mmol，3.00当量)、2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘(0.856g，1.37mmol，0.15当量)、吗啉(1.20g，13.8mmol，1.50当量)和甲苯(40mL)。将所得溶液在85℃下搅拌过夜，并用水(100mL)猝灭。将所得溶液用EtOAc(2x 150mL)萃取，并将有机层合并，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物在硅胶柱上层析，得到1.60g(产率78％)呈黄色油状物的4-氯-3-吗啉代苯甲醛。LCMS(ESI,m/z):226[M+H]+。
步骤2：N-(1-(1-(4-氯-3-吗啉代苄基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-羰基)-1H-吡唑-3-基)乙酰胺的合成
如实施例93所述，在步骤3中使用4-氯-3-吗啉代苯甲醛合成标题化合物。纯化产生86.2mg呈白色固体的N-(1-(1-(4-氯-3-吗啉代苄基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-羰基)-1H-吡唑-3-基)乙酰胺。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ8.02(s,1H),7.77(br,1H),7.31(br,1H),6.97-7.04(m,2H),6.90(s,1H),4.59-4.62(m,2H),3.90(t,J＝4.2Hz,4H),3.60(s,2H),3.04-3.07(m,6H),2.70(t,J＝6.6Hz,2H),2.21(s,3H),1.83-1.90(m,6H),1.51(d,J＝6.6Hz,2H)。LCMS(ESI,m/z):523[M+Na]+。
实施例104：N-(1-(1-(4-氯-3-(吡咯烷-1-基)苄基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-羰基)-1H-吡唑-3-基)乙酰胺
如实施例93所述，在步骤3中使用4-氯-3-(吡咯烷-1-基)苯甲醛(如实施例103的步骤1所述，使用吡咯烷合成)合成标题化合物。纯化产生61.5mg呈白色固体的N-(1-(1-(4-氯-3-(吡咯烷-1-基)苄基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-羰基)-1H-吡唑-3-基)乙酰胺。1HNMR(300MHz,氯仿-d)δ7.99(d,J＝2.7Hz,1H),7.72(br,1H),7.24(d,J＝8.1Hz,1H),6.87(d,J＝2.7Hz,1H),6.83(s,1H),4.54-4.59(m,2H),3.56(s,2H),3.37(t,J＝6.4Hz,4H),3.04(t,J＝12.2Hz,2H),2.71(t,J＝6.4Hz,2H),2.19(s,3H),1.92-1.96(m,4H),1.81-1.88(m,6H),1.46-1.50(m,2H)。LCMS(ESI,m/z):507[M+Na]+。
实施例105：N-(1-(1-(3-吗啉代-4-(三氟甲基)苄基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-羰基)-1H-吡唑-3-基)乙酰胺
如实施例93所述，在步骤3中使用3-吗啉代-4-(三氟甲基)苯甲醛(如实施例103的步骤1所述，使用吗啉和3-溴-4-(三氟甲基)苯甲醛合成)合成标题化合物。纯化产生74.4mg呈白色固体的N-(1-(1-(3-吗啉代-4-(三氟甲基)苄基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-羰基)-1H-吡唑-3-基)乙酰胺。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ8.00(d,J＝2.7Hz,1H),7.74(br,1H),7.55(d,J＝7.8Hz,1H),7.31(br,1H),7.19(d,J＝7.8Hz,1H),6.88(d,J＝2.7Hz,1H),4.58-4.62(m,2H),3.83(t,J＝4.5Hz,4H),3.66(s,2H),3.05(t,J＝12.6Hz,2H),2.92(br,4H),2.68(t,J＝6.2Hz,2H),2.19(s,3H),1.71-1.87(m,6H),1.48-1.50(m,2H)。LCMS(ESI,m/z):557[M+Na]+。
实施例106：N-(1-(1-(3-(吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-羰基)-1H-吡唑-3-基)乙酰胺
如实施例93所述，在步骤3中使用3-(吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苯甲醛(如实施例103的步骤1所述，使用吡咯烷和3-溴-4-(三氟甲基)苯甲醛合成)合成标题化合物。纯化产生69.3mg呈灰白色固体的N-(1-(1-(3-(吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-羰基)-1H-吡唑-3-基)乙酰胺。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ8.00(d,J＝2.7Hz,1H),7.72(br,1H),7.49(d,J＝8.1Hz,1H),6.92(br,1H),6.87(d,J＝2.7Hz,1H),6.81(d,J＝7.8Hz,1H),4.56-4.60(m,2H),3.60(s,2H),3.33(br,4H),3.04(t,J＝12.3Hz,2H),2.71-2.73(m,2H),2.19(s,3H),1.92-1.96(m,4H),1.80-1.85(m,6H),1.51-1.58(m,2H)。LCMS(ESI,m/z):541[M+Na]+。
实施例107：5-((8-(3-乙酰胺基-1H-吡唑-1-羰基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-1-基)甲基)-2-(三氟甲基)苯甲酰胺
步骤1：5-甲酰基-2-(三氟甲基)苯甲酸甲酯的合成
向250-mL圆底烧瓶充入3-溴-4-(三氟甲基)苯甲醛(3.00g，11.9mmol，1.00当量)、MeOH(50mL)、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁氯化钯(870mg，1.19mmol，0.10当量)和三乙胺(3.61g，35.7mmol，3.00当量)。引入一氧化碳(10atm)。将所得溶液在100℃下搅拌过夜，并用水(50mL)猝灭。将所得溶液用EtOAc(2x 80mL)萃取，并将有机层合并，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物在硅胶柱上层析，得到2.20g(产率80％)呈灰白色半固体的5-甲酰基-2-(三氟甲基)苯甲酸甲酯。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ10.1(s,1H),8.31(s,1H),8.12-8.15(m,1H),7.97(d,J＝8.0Hz,1H),4.00(s,3H)。
步骤2：1-(3-(甲氧羰基)-4-(三氟甲基)苄基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯的合成
向250-mL圆底烧瓶充入5-甲酰基-2-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(2.20g，9.48mmol，1.00当量)、DCE(50mL)和1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(2.27g，9.44mmol，1.00当量)。将混合物在室温下搅拌1h。添加三乙酰氧基硼氢化钠(6.02g，28.4mmol，3.00当量)。将所得溶液在室温下搅拌过夜，并用水(80mL)猝灭。将所得溶液用DCM(2x 150mL)萃取，并将有机层合并，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物在硅胶柱上层析，得到3.10g(产率72％)呈白色固体的1-(3-(甲氧羰基)-4-(三氟甲基)苄基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯。LCMS(ESI,m/z):457[M+H]+。
步骤3：5-((8-(叔丁氧羰基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-1-基)甲基)-2-(三氟甲基)苯甲酸的合成
向100-mL圆底烧瓶充入1-(3-(甲氧羰基)-4-(三氟甲基)苄基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(1.50g，3.29mmol，1.00当量)、THF(10mL)、MeOH(10mL)、水(20mL)和氢氧化锂(1.38g，32.9mmol，10.0当量)。将所得溶液在室温下搅拌过夜。用盐酸(1mol/L)将该溶液的pH值调节至5。将所得溶液用DCM(2x 80mL)萃取，并将有机层合并，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，得到800mg(产率55％)呈淡黄色固体的5-((8-(叔丁氧羰基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-1-基)甲基)-2-(三氟甲基)苯甲酸。LCMS(ESI,m/z):443[M+H]+。
步骤4：1-(3-氨基甲酰基-4-(三氟甲基)苄基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯的合成
向100-mL圆底烧瓶充入5-((8-(叔丁氧羰基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-1-基)甲基)-2-(三氟甲基)苯甲酸(600mg，1.36mmol，1.00当量)、N,N-二甲基甲酰胺(15mL)、1-羟基苯并三唑(275mg，2.04mmol，1.50当量)和N-(3-二甲基氨丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(392mg，2.04mmol，1.50当量)。将所得溶液在室温下搅拌1h。添加NH3在二氧杂环己烷中的饱和溶液(2mL)。将所得溶液在室温下搅拌过夜，并用水(30mL)猝灭。将所得溶液用EtOAc(2x 50mL)萃取，并将有机层合并，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物在硅胶柱上层析，得到120mg(产率20％)呈淡黄色固体的1-(3-氨基甲酰基-4-(三氟甲基)苄基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯。LCMS(ESI,m/z):442[M+H]+。
步骤5：5-(1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-1-基甲基)-2-(三氟甲基)苯甲酰胺的合成
向50-mL圆底烧瓶充入1-(3-氨基甲酰基-4-(三氟甲基)苄基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(120mg，0.27mmol，1.00当量)、1,4-二氧杂环己烷(10mL)和盐酸(2mL)。将所得溶液在室温下搅拌过夜，并减压浓缩，得到150mg(粗品)呈黄色油状物的5-(1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-1-基甲基)-2-(三氟甲基)苯甲酰胺。LCMS(ESI,m/z):342[M+H]+。
步骤6：5-((8-(3-乙酰胺基-1H-吡唑-1-羰基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-1-基)甲基)-2-(三氟甲基)苯甲酰胺的合成
向50-mL圆底烧瓶充入5-(1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-1-基甲基)-2-(三氟甲基)苯甲酰胺(45.0mg，0.13mmol，1.00当量)、DCM(10mL)、3-乙酰胺基-1H-吡唑-1-甲酸4-硝基苯酯(50.0mg，0.17mmol，1.30当量)和三乙胺(40.0mg，0.40mmol，3.00当量)。将所得溶液在室温下搅拌过夜，并用水(30mL)猝灭。将所得溶液用DCM(2x 50mL)萃取，并将有机层合并，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。将粗产物(300mg)通过制备型HPLC纯化。纯化产生12.0mg(产率18％)呈淡黄色固体的5-((8-(3-乙酰胺基-1H-吡唑-1-羰基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-1-基)甲基)-2-(三氟甲基)苯甲酰胺。1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ8.02(d,J＝2.7Hz,1H),7.67-7.70(m,1H),7.54-7.60(m,2H),6.80(d,J＝2.7Hz,1H),4.56-4.61(m,2H),3.76(s,2H),3.13(t,J＝12.3Hz,2H),2.72(t,J＝6.9Hz,2H),2.13(s,3H),1.78-1.96(m,6H),1.54-1.58(m,2H)。LCMS(ESI,m/z):515[M+Na]+。
实施例108：5-((8-(3-乙酰胺基-1H-吡唑-1-羰基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-1-基)甲基)-2-(三氟甲基)苯甲酸
步骤1：5-(1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-1-基甲基)-2-(三氟甲基)苯甲酸的合成
向50-mL圆底烧瓶充入5-((8-(叔丁氧羰基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-1-基)甲基)-2-(三氟甲基)苯甲酸(实施例107，步骤3，400mg，0.90mmol，1.00当量)、1,4-二氧杂环己烷(20mL)和盐酸(5mL)。将所得溶液在室温下搅拌过夜，并减压浓缩，得到400mg(粗品)呈淡黄色固体的5-(1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-1-基甲基)-2-(三氟甲基)苯甲酸。LCMS(ESI,m/z):343[M+H]+。
步骤2：5-((8-(3-乙酰胺基-1H-吡唑-1-羰基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-1-基)甲基)-2-(三氟甲基)苯甲酸的合成
如实施例107的步骤6所述，使用5-(1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-1-基甲基)-2-(三氟甲基)苯甲酸合成标题化合物。纯化产生21.8mg呈白色固体的5-((8-(3-乙酰胺基-1H-吡唑-1-羰基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-1-基)甲基)-2-(三氟甲基)苯甲酸。1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ8.02(d,J＝2.7Hz,1H),7.74(br,1H),7.62-7.65(m,1H),7.50-7.52(m,1H),6.77(d,J＝2.7Hz,1H),4.66-4.71(m,2H),4.21(s,2H),3.13-3.21(m,4H),2.16-2.31(m,2H),2.10(s,3H),2.01-2.06(m,2H),1.86-1.90(m,2H)。LCMS(ESI,m/z):516[M+Na]+。
实施例109：4-((8-(3-乙酰胺基-1H-吡唑-1-羰基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-1-基)甲基)-2-(三氟甲基)苯甲酰胺
如实施例107所述，在步骤1中使用4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醛合成标题化合物。纯化产生67.1mg呈白色固体的4-((8-(3-乙酰胺基-1H-吡唑-1-羰基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-1-基)甲基)-2-(三氟甲基)苯甲酰胺。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ7.96-7.99(m,2H),7.67(s,1H),7.54(s,1H),6.88(d,J＝2.7Hz,1H),5.84-5.95(m,2H),4.57-4.61(m,2H),3.70(br,2H),3.04(t,J＝12.3Hz,2H),2.66(m,2H),2.18(s,3H),1.83-1.87(m,6H),1.49-1.59(m,2H)。LCMS(ESI,m/z):464[M+H]+。
实施例110：4-((8-(3-乙酰胺基-1H-吡唑-1-羰基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-1-基)甲基)-2-(三氟甲基)苯甲酸
步骤1：4-(1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-1-基甲基)-2-(三氟甲基)苯甲酸的合成
向100-mL圆底烧瓶充入4-((8-(叔丁氧羰基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-1-基)甲基)-2-(三氟甲基)苯甲酸(如实施例107的步骤1-2所述，在步骤1中使用4-溴-3-(三氟甲基)苯甲醛合成，400mg，0.900mmol，1.00当量)、1,4-二氧杂环己烷(20mL)和盐酸(5mL)。将所得溶液在室温下搅拌过夜，并减压浓缩，得到400mg(粗品)呈淡黄色固体的4-(1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-1-基甲基)-2-(三氟甲基)苯甲酸。LCMS(ESI,m/z):343[M+H]+。
步骤2：4-((8-(3-乙酰胺基-1H-吡唑-1-羰基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-1-基)甲基)-2-(三氟甲基)苯甲酸的合成
如实施例107的步骤6所述，使用4-(1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-1-基甲基)-2-(三氟甲基)苯甲酸合成标题化合物。纯化产生15.2mg呈白色固体的4-((8-(3-乙酰胺基-1H-吡唑-1-羰基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-1-基)甲基)-2-(三氟甲基)苯甲酸。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ8.02(d,J＝2.7Hz,1H),7.76(s,1H),7.64-7.67(m,1H),7.53-7.56(m,1H),6.76(d,J＝2.7Hz,1H),4.66-4.70(m,2H),4.17(s,2H),3.12-3.20(m,4H),2.14-2.18(m,4H),2.10(s,3H),1.98-2.05(m,2H),1.78-1.81(m,2H)。LCMS(ESI,m/z):516[M+Na]+。
实施例111：N-(1-(1-(4-氯-3-环丙基苄基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-羰基)-1H-吡唑-3-基)乙酰胺
步骤1：1-(3-溴-4-氯苄基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯的制备
向50-mL圆底烧瓶充入1-(3-溴-4-氯苄基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(1.15g，4.78mmol，1.20当量)、1,2-二氯乙烷(20mL)和3-溴-4-氟苯甲醛(0.876g，3.99mmol，1.00当量)。将混合物在室温下搅拌1h。添加三乙酰氧基硼氢化钠(2.54g，12.0mmol，3.00当量)，并将所得溶液在室温下搅拌过夜，并用水(30mL)猝灭。将混合物用二氯甲烷萃取(2x 50mL)，并将有机层合并，用盐水(2x 30mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物在硅胶柱上用甲醇/二氯甲烷(3/97)层析，得到1.30g(产率73％)呈白色固体的1-(3-溴-4-氯苄基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯。LCMS(ESI,m/z):443[M+H]+。
步骤2：1-(4-氯-3-环丙基苄基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯的制备
在氮气下，向50-mL圆底烧瓶充入1-(3-溴-4-氯苄基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(444mg，1.00mmol，1.00当量)、环丙基硼酸(129mg，1.50mmol，1.50当量)、四(三苯基膦)钯(58.0mg，0.0500mmol，0.05当量)、碳酸钾(414mg，3.00mmol，3.00当量)、1,4-二氧杂环己烷(10mL)和水(2mL)。将所得溶液在90℃下搅拌过夜，并用水(30mL)猝灭。将混合物用二氯甲烷(2x 50mL)萃取，并将有机层合并，用盐水(2x30mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物在硅胶柱上用乙酸乙酯/石油醚(4/1)层析，得到110mg(产率27％)呈白色固体的1-(4-氯-3-环丙基苄基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯。LCMS(ESI,m/z):405[M+H]+。
步骤3：1-(4-氯-3-环丙基苄基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷的合成
向50-mL圆底烧瓶充入1-(4-氯-3-环丙基苄基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(110mg，0.270mmol，1.00当量)、三氟乙酸(2mL)和二氯甲烷(10mL)。将所得溶液在室温下搅拌过夜，并减压浓缩，得到120mg(粗品)呈淡黄色油状物的1-[(4-氯-3-环丙基苯基)甲基]-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷·TFA。LCMS(ESI,m/z):305[M+H]+。
步骤4：1-(4-氯-3-环丙基苄基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-羰基氯的合成
向50-mL圆底烧瓶充入三光气(40.0mg，0.135mmol，0.50当量)、二氯甲烷(10mL)，并在0℃下添加1-[(4-氯-3-环丙基苯基)甲基]-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷(83.0mg，0.270mmol，1.00当量)，随后添加N,N-二异丙基乙胺(105mg，0.810mmol，3.00当量)。将所得溶液在室温下搅拌3h，并用水(30mL)猝灭。将混合物用二氯甲烷(2x 50mL)萃取，并将有机层合并，用盐水(2x 30mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，得到150mg(粗品)呈淡黄色油状物的1-(4-氯-3-环丙基苄基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-羰基氯。LCMS(ESI,m/z):367[M+H]+。
步骤5：N-(1-(1-(4-氯-3-环丙基苄基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-羰基)-1H-吡唑-3-基)乙酰胺的合成
向50-mL圆底烧瓶充入1-(4-氯-3-环丙基苄基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-羰基氯(99.0mg，0.270mmol，1.00当量)、四氢呋喃(10mL)、N-(1H-吡唑-3-基)乙酰胺(41.0mg，0.324mmol，1.20当量)、N,N-二异丙基乙胺(105mg，0.810mmol，3.00当量)和N,N-二甲基吡啶-4-胺(7.00mg，0.054mmol，0.20当量)。将所得溶液在60℃下搅拌过夜，并用水(30mL)猝灭。将混合物用二氯甲烷(2x 50mL)萃取，并将有机层合并，用盐水(2x 30mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。使用以下梯度条件通过制备型HPLC纯化粗产物(250mg)：经10min将20％CH3CN/80％A相增加至80％CH3CN，然后经0.1min增加至100％CH3CN，在100％CH3CN下保持1.9min，然后经0.1min降低至20％CH3CN，并在20％下保持1.9min，在Waters2767-5色谱仪上。柱：XbridgePrep C18，19*150mm 5um；流动相：A相：NH4HCO3水溶液(0.05％)；B相：CH3CN；检测器：UV220和254nm。纯化产生19.0mg(产率15％)呈白色固体的N-(1-(1-(4-氯-3-环丙基苄基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-羰基)-1H-吡唑-3-基)乙酰胺。1H NMR(300MHz,氯仿-d)7.99(d,J＝2.7Hz,1H),7.86-7.88(m,1H),7.25-7.28(m,1H),7.04-7.08(m,1H),6.87-6.88(m,2H),4.56-4.60(m,2H),3.54(s,2H),2.99-307(m,2H),2.62-2.68(m,2H),2.12-2.19(m,4H),1.79-1.88(m,6H),1.48-1.52(m,2H),1.00-1.03(m,2H),0.65-0.72(m,2H)。LCMS(ESI,m/z):456[M+H]+。
实施例112：N-(1-(4-(2-(1,2,4-噁二唑-3-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡唑-3-基)甲烷磺酰胺
步骤1：3-(甲基磺酰胺基)-1H-吡唑-1-甲酸4-硝基苯酯的合成
向50-mL圆底烧瓶充入N-(1H-吡唑-3-基)甲烷磺酰胺(4.12g，25.6mmol，1.00当量)的二氯甲烷(10mL)溶液、氯甲酸4-硝基苯酯(5.42g，26.8mmol，1.05当量)和三乙胺(7.76g，76.6mmol，3.00当量)。将所得溶液在室温下搅拌2h，并减压浓缩，得到10.0g(粗品)呈黄色油状物的3-(甲基磺酰胺基)-1H-吡唑-1-甲酸4-硝基苯酯。LCMS(ESI,m/z):327[M+H]+。
步骤2：4-(2-溴-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成
向500-mL圆底烧瓶充入2-溴-4-(三氟甲基)苯甲醛(10.0g，39.5mmol，1.00当量)的1,2-二氯乙烷(150mL)溶液、哌嗪-1-甲酸叔丁酯(8.82g，47.4mmol，1.20当量)和三乙胺(12.0g，118mmol，3.00当量)。将所得溶液在室温下搅拌2h。添加三乙酰氧基硼氢化钠(25.1g，118mmol，3.00当量)，并将混合物在室温下搅拌过夜，随后用水(100mL)猝灭。将所得溶液用二氯甲烷(3x 100mL)萃取，并将有机层合并，用盐水(2x 100mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物在硅胶柱上用甲醇/二氯甲烷(1/15)层析，得到10.0g(产率60％)呈灰白色固体的4-(2-溴-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯。LCMS(ESI,m/z):423[M+H]+。
步骤3：4-(2-氰基-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在氮气下，向50-mL圆底烧瓶充入4-(2-溴-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2.00g，4.73mmol，1.00当量)的N,N-二甲基甲酰胺(20mL)溶液、氰化锌(0.830g，7.09mmol，1.50当量)和四(三苯基膦)钯(0.547g，0.470mmol，0.10当量)。将所得溶液在80℃下搅拌过夜，并用水(20mL)猝灭。将混合物用乙酸乙酯(3x 20mL)萃取，并将有机层合并，用盐水(2x 20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物在硅胶柱上用乙酸乙酯/石油醚(1/3)层析，得到1.50g(产率86％)呈黄色固体的4-(2-氰基-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯。LCMS(ESI,m/z):370[M+H]+。
步骤4：(Z)-4-(2-(N'-羟基甲脒基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成
向50-mL圆底烧瓶充入4-(2-氰基-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(600mg，1.62mmol，1.00当量)的二甲基亚砜(10mL)溶液、盐酸羟胺(561mg，8.13mmol，5.00当量)和三乙胺(821mg，8.11mmol，5.00当量)。将所得溶液在75℃下搅拌过夜，并用水(20mL)猝灭。用氢氧化钠(1M)将该溶液的pH调节至10。将所得溶液用乙酸乙酯(3x 20mL)萃取，并将有机层合并，用盐水(2x 20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物在硅胶柱上用乙酸乙酯/石油醚(1/3)层析，得到400mg(产率61％)呈灰白色固体的(Z)-4-(2-(N'-羟基甲脒基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯。LCMS(ESI,m/z):403[M+H]+。
步骤5：4-(2-(1,2,4-噁二唑-3-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成
向50-mL圆底烧瓶充入(Z)-4-(2-(N'-羟基甲脒基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(600mg，1.49mmol，1.00当量)的二甲基亚砜(10mL)溶液和(二乙氧基甲氧基)乙烷(884mg，5.96mmol，4.00当量)。将所得溶液在室温下搅拌1h。在0℃下滴加三氟化硼乙醚(254mg，1.79mmol，1.20当量)。将反应混合物在80℃下搅拌过夜，并用水(20mL)猝灭。将所得溶液用乙酸乙酯(3x 20mL)萃取，并将有机层合并，用盐水(2x 20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物在硅胶柱上用乙酸乙酯/石油醚(1/3)层析，得到280mg(产率46％)呈灰白色固体的4-(2-(1,2,4-噁二唑-3-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯。LCMS(ESI,m/z):413[M+H]+。
步骤6：3-(2-(哌嗪-1-基甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-噁二唑的合成
向50-mL圆底烧瓶充入4-(2-(1,2,4-噁二唑-3-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(350mg，0.850mmol，1.00当量)的二氯甲烷(10mL)溶液和三氟乙酸(2mL)。将所得溶液在室温下搅拌3h，并减压浓缩，得到450mg(粗品)呈黄色油状物的1-[[2-(1,2,4-噁二唑-3-基)-4-(三氟甲基)苯基]甲基]哌嗪·TFA。LCMS(ESI,m/z):313[M+H]+。
步骤7：N-(1-(4-(2-(1,2,4-噁二唑-3-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡唑-3-基)甲烷磺酰胺
向50-mL圆底烧瓶充入3-(甲基磺酰胺基)-1H-吡唑-1-甲酸4-硝基苯酯(418mg，1.28mmol，2.00当量)、3-(2-(哌嗪-1-基甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-1,2,4-噁二唑(200mg，0.640mmol，1.00当量)和三乙胺(194mg，1.92mmol，3.00当量)。将所得溶液在室温下搅拌过夜，并用水(20mL)猝灭。将混合物用二氯甲烷(3x 20mL)萃取，并将有机层合并，用盐水(2x20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。使用以下梯度条件通过制备型HPLC纯化粗产物(400mg)：经10min将20％CH3CN/80％A相增加至80％CH3CN，然后经0.1min增加至100％CH3CN，在100％CH3CN下保持1.9min，然后经0.1min降低至20％CH3CN，并在20％下保持1.9min，在Waters 2767-5色谱仪上。柱：Xbridge Prep C18，19*150mm 5um；流动相：A相：NH4HCO3水溶液(0.05％)；B相：CH3CN；检测器：UV220和254nm。纯化产生108.9mg(产率34％)呈黄色固体的N-(1-(4-(2-(1,2,4-噁二唑-3-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡唑-3-基)甲烷磺酰胺。1H NMR(300MHz,甲醇-d4)δ9.36(s,1H),8.19-8.20(m,1H),8.00-8.03(m,1H),7.82-7.87(m,2H),6.21-6.23(m,1H),4.00(s,2H),3.73(br,4H),3.10(s,3H),2.51-2.61(m,4H)。LCMS(ESI,m/z):500[M+H]+。
实施例113：N-(1-(4-(2-(1,3,4-噁二唑-2-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡唑-3-基)甲烷磺酰胺
步骤1：4-(2-(甲氧羰基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成
向50-mL圆底烧瓶充入4-(2-溴-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(实施例113，步骤2，1.50g，3.54mmol，1.00当量)的甲醇(15mL)溶液、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(0.260g，0.360mmol，0.10当量)和三乙胺(1.07g，10.6mmol，3.00当量)。引入一氧化碳。将所得溶液在70℃下搅拌过夜，并用水(20mL)猝灭。将混合物用乙酸乙酯(3x 20mL)萃取，并将有机层合并，用盐水(2x 20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物在硅胶柱上用乙酸乙酯/石油醚(1/3)层析，得到1.50g(产率84％)呈黄色油状物的4-(2-(甲氧羰基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯。LCMS(ESI,m/z):403[M+H]+。
步骤2：4-(2-(肼羰基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成
向50-mL圆底烧瓶充入4-(2-(甲氧羰基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2.50g，6.21mmol，1.00当量)的甲醇(25mL)溶液和水合肼(1.55g，31.0mmol，5.00当量)。将所得溶液在80℃下搅拌过夜，并用水(20mL)猝灭。将混合物用乙酸乙酯(3x 20mL)萃取，并将有机层合并，用盐水(2x 20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物在硅胶柱上用乙酸乙酯/石油醚(1/1)层析，得到1.70g(产率68％)呈灰白色固体的4-(2-(肼羰基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯。LCMS(ESI,m/z):403[M+H]+。
步骤3：4-(2-(1,3,4-噁二唑-2-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成
向50-mL圆底烧瓶充入4-(2-(肼羰基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.800g，1.99mmol，1.00当量)的二甲基亚砜(5mL)溶液、(二乙氧基甲氧基)乙烷(1.18g，7.96mmol，4.00当量)和三氟化硼乙醚(0.339g，2.39mmol，1.20当量)。将所得溶液在80℃下搅拌3h，并用水(20mL)猝灭。将混合物用乙酸乙酯(3x 20mL)萃取，并将有机层合并，用盐水(2x 20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物在硅胶柱上用乙酸乙酯/石油醚(1/3)层析，得到0.500g(产率61％)呈黄色油状物的4-(2-(1,3,4-噁二唑-2-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯。LCMS(ESI,m/z):413[M+H]+。
步骤4：2-(2-(哌嗪-1-基甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-1,3,4-噁二唑的合成
向50-mL圆底烧瓶充入4-(2-(1,3,4-噁二唑-2-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(500mg，1.21mmol，1.00当量)的二氯甲烷(10mL)溶液、三氟乙酸(2mL)。将所得溶液在室温下搅拌3h，并减压浓缩，得到600mg(粗品)呈黄色油状物的2-(2-(哌嗪-1-基甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-1,3,4-噁二唑·TFA。LCMS(ESI,m/z):313[M+H]+。
步骤5：N-(1-(4-(2-(1,3,4-噁二唑-2-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡唑-3-基)甲烷磺酰胺的合成
向50-mL圆底烧瓶充入3-甲烷磺酰胺基-1H-吡唑-1-甲酸4-硝基苯酯(实施例113，步骤1，313mg，0.960mmol，2.00当量)的二氯甲烷(10mL)溶液、2-(2-(哌嗪-1-基甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-1,3,4-噁二唑(150mg，0.480mmol，1.00当量)和三乙胺(146mg，1.44mmol，3.00当量)。将所得溶液在室温下搅拌过夜，并用水(20mL)猝灭。将混合物用二氯甲烷(3x 20mL)萃取，并将有机层合并，用盐水(3x 20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。使用以下梯度条件，通过制备型HPLC纯化粗产物(200mg)：经10min将20％CH3CN/80％A相增加至80％CH3CN，然后经0.1min增加至100％CH3CN，在100％CH3CN下保持1.9min，然后经0.1min降低至20％CH3CN，并在20％下保持1.9min，在Waters 2767-5色谱仪上。柱：Xbridge Prep C18,19*150mm 5um；流动相：A相：NH4HCO3水溶液(0.05％)；B相：CH3CN；检测器：UV220和254nm。纯化产生79.2mg(产率33％)呈白色固体的N-(1-(4-(2-(1,2,4-噁二唑-3-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡唑-3-基)甲烷磺酰胺。1H NMR(300MHz,甲醇-d4)δ9.12-9.15(m,1H),8.16-8.17(m,1H),8.02(s,1H),7.84-7.93(m,2H),6.21-6.22(m,1H),4.02(s,2H),3.68(br,4H),3.10(s,3H),2.49-2.52(m,4H)。LCMS(ESI,m/z):500[M+H]+。
实施例114：N-(1-(4-(2-(1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡唑-3-基)甲烷磺酰胺
步骤1：4-(2-(2-甲酰基肼-1-羰基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成
向50-mL圆底烧瓶充入4-(2-(肼羰基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(实施例114，步骤2，100mg，0.250mmol，1.00当量)、甲酸(34.3mg，0.750mmol，3.00当量)和乙酸甲酰酯(32.8mg，0.375mmol，1.50当量)。将所得溶液在室温下搅拌过夜，并减压浓缩，得到200mg(粗品)呈黄色油状物的4-(2-(2-甲酰基肼-1-羰基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯。LCMS(ESI,m/z):431[M+H]+。
步骤2：4-(2-(1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成
向50-mL圆底烧瓶充入4-(2-(2-甲酰基肼-1-羰基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(50.0mg，0.120mmol，1.00当量)的1,4-二氧杂环己烷(5mL)溶液和五硫化二磷(28.4mg，0.130mmol，1.10当量)。将所得溶液在室温下搅拌3h，并用水(10mL)猝灭。将混合物用乙酸乙酯(3x10mL)萃取，并将有机层合并，用盐水(2x 10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物在硅胶柱上用乙酸乙酯/石油醚(1/1)层析，得到40.0mg(产率80％)呈黄色油状物的4-(2-(1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯。LCMS(ESI,m/z):429[M+H]+。
步骤3：2-(2-(哌嗪-1-基甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-1,3,4-噻二唑的合成
向40-mL圆底烧瓶充入4-(2-(1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(40.0mg，0.0900mmol，1.00当量)、二氯甲烷(5mL)和三氟乙酸(1mL)。将所得溶液在室温下搅拌3h，并减压浓缩，得到35.0mg(粗品)呈橙色油状物的2-(2-(哌嗪-1-基甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-1,3,4-噻二唑·TFA。LCMS(ESI,m/z):329[M+H]+。
步骤4：N-(1-(4-(2-(1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡唑-3-基)甲烷磺酰胺的合成
向40-mL圆底烧瓶充入2-(2-(哌嗪-1-基甲基)-5-(三氟甲基)苯基)-1,3,4-噻二唑(29.5mg，0.0900mmol，1.00当量)、二氯甲烷(5mL)、三乙胺(27.3mg，0.270mmol，3.00当量)和3-(甲基磺酰胺基)-1H-吡唑-1-甲酸4-硝基苯酯(实施例113，步骤1，44.0mg，0.160mmol，1.50当量)。将所得溶液在室温下搅拌5h，并用水(10mL)猝灭。将混合物用二氯甲烷(3x 10mL)萃取，并将有机层合并，用盐水(2x 10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。使用以下梯度条件通过制备型HPLC纯化粗产物(100mg)：经10min将20％CH3CN/80％A相增加至80％CH3CN，然后经0.1min增加至100％CH3CN，在100％CH3CN下保持1.9min，然后经0.1min降低至20％CH3CN，并在20％下保持1.9min，在Waters 2767-5色谱仪上。柱：Xbridge Prep C18，19*150mm 5um；流动相：A相：NH4HCO3水溶液(0.05％)；B相：CH3CN；检测器：UV220和254nm。得到15.0mg(产率32％)呈白色固体的N-(1-(4-(2-(1,2,4-噁二唑-3-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡唑-3-基)甲烷磺酰胺。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ9.29(s,1H),7.98-8.02(m,2H),7.67-7.77(m,2H),6.30(d,J＝2.4Hz,1H),3.94(s,2H),3.71(br,4H),3.14(s,3H),5.48(br,4H)。LCMS(ESI,m/z):516[M+H]+。
实施例115：N-(1-(4-(4-氰基-2-(1H-四唑-5-基)苄基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡唑-3-基)乙酰胺
步骤1：4-(4-溴-2-氰基苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成
向50-mL圆底烧瓶充入5-溴-2-甲酰基苯甲腈(0.840g，4.00mmol，1.00当量)、哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.893g，4.79mmol，1.20当量)和1,2-二氯乙烷(20mL)。将所得溶液在室温下搅拌1h，并添加三乙酰氧基硼氢化钠(1.70g，8.02mmol，2.00当量)。将所得溶液在室温下搅拌过夜，并用水(40mL)猝灭。将混合物用二氯甲烷(3x 50mL)萃取，并将有机层合并，用水(3x 20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物在硅胶柱上用乙酸乙酯/石油醚(1/1)层析，得到1.43g(产率94％)呈黄色油状物的4-(4-溴-2-氰基苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯。LCMS(ESI,m/z):380[M+H]+。
步骤2：4-(4-溴-2-(1H-四唑-5-基)苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成
向50-mL圆底烧瓶充入4-(4-溴-2-氰基苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.43g，3.76mmol，1.00当量)、叠氮化钠(0.489g，7.52mmol，2.00当量)、氯化铵(0.399g，7.46mmol，2.00当量)和N,N-二甲基甲酰胺(20mL)。将所得溶液在100℃下搅拌过夜，并用水(40mL)猝灭。将混合物用乙酸乙酯(3x 50mL)萃取，并将有机层合并，用水(3x 20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物在硅胶柱上用乙酸乙酯/石油醚(2/1)层析，得到1.03g(产率65％)呈黄色油状物的4-(4-溴-2-(1H-四唑-5-基)苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯。LCMS(ESI,m/z):423[M+H]+。
步骤3：4-(4-氰基-2-(1H-四唑-5-基)苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成
向50-mL圆底烧瓶充入4-(4-溴-2-(1H-四唑-5-基)苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.00g，2.36mmol，1.00当量)、氰化锌(0.166g，1.42mmol，0.60当量)、三(二亚苄基丙酮)二钯-氯仿(0.122g，0.131mmol，0.05当量)、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁(0.157g，0.281mmol，0.12当量)和N,N-二甲基甲酰胺(20mL)。将所得溶液在氮气氛、120℃下搅拌过夜，并用水(40mL)猝灭。将混合物用乙酸乙酯(3x 50mL)萃取，并将有机层合并，用水(3x20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物在硅胶柱上用乙酸乙酯/石油醚(2/1)层析，得到0.662g(产率76％)呈黄色油状物的4-(4-氰基-2-(1H-四唑-5-基)苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯。LCMS(ESI,m/z):370[M+H]+。
步骤4：4-(哌嗪-1-基甲基)-3-(1H-四唑-5-基)苯甲腈的合成
向50-mL圆底烧瓶充入4-(4-氰基-2-(1H-四唑-5-基)苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(662mg，1.79mmol，1.00当量)、三氟乙酸(2mL)和二氯甲烷(10mL)。将所得溶液在室温下搅拌3h，并减压浓缩，得到448mg(粗品)呈黄色油状物的4-(哌嗪-1-基甲基)-3-(1H-四唑-5-基)苯甲腈·TFA。LCMS(ESI,m/z):270[M+H]+。
步骤5：3-乙酰胺基-1H-吡唑-1-羰基氯的合成
向50-mL圆底烧瓶充入N-(1H-吡唑-3-基)乙酰胺(125mg，1.00mmol，1.00当量)、三光气(149mg，0.500mmol，0.50当量)和二氯甲烷(10mL)。然后在0℃下滴加N,N-二异丙基乙胺(258mg，2.00mmol，2.00当量)。将所得溶液在室温下搅拌5h，并减压浓缩，得到188mg(粗品)呈黄色油状物的3-乙酰胺基-1H-吡唑-1-羰基氯。
步骤6：N-(1-(4-(4-氰基-2-(1H-四唑-5-基)苄基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡唑-3-基)乙酰胺的合成
向50-mL圆底烧瓶充入4-(哌嗪-1-基甲基)-3-(1H-四唑-5-基)苯甲腈(269mg，1.00mmol，1.00当量)、3-乙酰胺基-1H-吡唑-1-羰基氯(188mg，1.00mmol，1.00当量)、N,N-二异丙基乙胺(258mg，2.00mmol，2.00当量)和二氯甲烷(10mL)。将所得溶液在室温下搅拌3h，并减压浓缩。使用以下梯度条件通过制备型HPLC纯化粗产物：经10min将10％CH3CN/90％A相增加至25％CH3CN，然后经0.1min增加至100％CH3CN，在100％CH3CN下保持1.9min，然后经0.1min降低至10％CH3CN，并在10％下保持1.9min，在Waters 2767-5色谱仪上。柱：Xbridge Prep C18，19*150mm 5um；流动相：A相：NH4HCO3水溶液(0.05％)；B相：CH3CN；检测器：UV220和254nm。纯化产生35.9mg(产率9％)呈白色固体的N-(1-(4-(4-氰基-2-(1H-四唑-5-基)苄基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡唑-3-基)乙酰胺。1H NMR:(300MHz,二甲基亚砜-d6)δ10.7(s,1H),8.35(d,J＝1.7Hz,1H),8.10(d,J＝2.8Hz,1H),7.96(m,1H),7.80(d,J＝8.0Hz,1H),6.84(d,J＝2.8Hz,1H),4.24(s,2H),3.82(s,4H),2.86(s,4H),2.03(s,3H)。LCMS(ESI,m/z):421[M+H]+。
实施例116：N-(1-(4-(2-(4-(2-羟基乙酰基)哌嗪-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡唑-3-基)甲烷磺酰胺
步骤1：4-(2-甲酰基-5-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成
向250-mL圆底烧瓶充入2-氟-4-(三氟甲基)苯甲醛(5.00g，26.0mmol，1.00当量)、哌嗪-1-甲酸叔丁酯(10.0g，53.7mmol，2.00当量)、碳酸钾(11.2g，81.0mmol，3.00当量)和二甲基亚砜(50mL)。将所得溶液在100℃下搅拌过夜，并用水(100mL)猝灭。将混合物用乙酸乙酯(3x100mL)萃取，并将有机层合并，用盐水(2x 100mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物在硅胶柱上用乙酸乙酯/石油醚(1/4)层析，得到9.00g(产率96％)呈黄色固体的4-(2-甲酰基-5-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯。LCMS(ESI,m/z):359[M+H]+。
步骤2：2-(哌嗪-1-基)-4-(三氟甲基)苯甲醛的合成
向50-mL圆底烧瓶充入4-(2-甲酰基-5-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(500mg，1.40mmol，1.00当量)、1,4-二氧杂环己烷(10mL)和浓盐酸(2mL)。将所得溶液在室温下搅拌2h，并减压浓缩，得到600mg(粗品)呈白色固体的2-(哌嗪-1-基)-4-(三氟甲基)苯甲醛·HCl。LCMS(ESI,m/z):259[M+H]+。
步骤3：2-(4-(2-甲酰基-5-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基乙酸酯的合成
向100-mL圆底烧瓶充入2-(哌嗪-1-基)-4-(三氟甲基)苯甲醛(593mg，2.30mmol，1.00当量)、二氯甲烷(20mL)、三乙胺(697mg，6.89mmol，3.00当量)和2-氯-2-氧代乙基乙酸酯(344mg，2.52mmol，1.10当量)。将所得溶液在0℃搅拌1h，并用水(20mL)猝灭。将混合物用二氯甲烷(3x 20mL)萃取，并将有机层合并，用盐水(2x 20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物在硅胶柱上用乙酸乙酯/石油醚(1/4)层析，得到770mg(产率94％)呈黄色油状物的2-[4-[2-甲酰基-5-(三氟甲基)苯基]哌嗪-1-基]-2-氧代乙基乙酸酯。LCMS(ESI,m/z):359[M+H]+。
步骤4：2-(4-(2-羟基乙酰基)哌嗪-1-基)-4-(三氟甲基)苯甲醛的合成
向50-mL圆底烧瓶充入2-[4-[2-甲酰基-5-(三氟甲基)苯基]哌嗪-1-基]-2-氧代乙基乙酸酯(700mg，1.95mmol，1.00当量)、甲醇(15mL)和碳酸钾(539mg，3.90mmol，2.00当量)。将所得溶液在室温下搅拌2h，并用水(10mL)猝灭。将混合物用二氯甲烷(3x 10mL)萃取，并将有机层合并，用盐水(2x 10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物在硅胶柱上用乙酸乙酯/石油醚(1/1)层析，得到500mg(产率81％)呈黄色固体的2-(4-(2-羟基乙酰基)哌嗪-1-基)-4-(三氟甲基)苯甲醛。LCMS(ESI,m/z):317[M+H]+。
步骤5：4-(3-(甲基磺酰胺基)-1H-吡唑-1-羰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成
向250-mL圆底烧瓶充入3-(甲基磺酰胺基)-1H-吡唑-1-甲酸4-硝基苯酯(实施例113，步骤1；9.07g，27.8mmol，1.00当量)、哌嗪-1-甲酸叔丁酯(5.18g，27.8mmol，1.00当量)、二氯甲烷(50mL)和三乙胺(8.50g，84.0mmol，3.00当量)。将所得溶液在室温下搅拌3h，并用水(50mL)猝灭。将混合物用二氯甲烷(3x 50mL)萃取，并将有机层合并，用盐水(2x50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物在硅胶柱上用乙酸乙酯/石油醚(6/4)层析，得到4.20g(产率40％)呈黄色油状物的4-(3-(甲基磺酰胺基)-1H-吡唑-1-羰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯。LCMS(ESI,m/z):374[M+H]+。
步骤6：N-(1-(哌嗪-1-羰基)-1H-吡唑-3-基)甲烷磺酰胺的合成
向40-mL圆底烧瓶充入4-(3-(甲基磺酰胺基)-1H-吡唑-1-羰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(375mg，1.00mmol，1.00当量)、二氯甲烷(5mL)和三氟乙酸(1mL)。将所得溶液在室温下搅拌2h，并减压浓缩，得到400mg(粗品)呈白色固体的N-(1-(哌嗪-1-羰基)-1H-吡唑-3-基)甲烷磺酰胺·TFA。LCMS(ESI,m/z):274[M+H]+。
步骤7：N-(1-(4-(2-(4-(2-羟基乙酰基)哌嗪-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡唑-3-基)甲烷磺酰胺的合成
向40-mL圆底烧瓶充入2-[4-(2-羟基乙酰基)哌嗪-1-基]-4-(三氟甲基)苯甲醛(158mg，0.500mmol，1.00当量)、N-(1-(哌嗪-1-羰基)-1H-吡唑-3-基)甲烷磺酰胺(177mg，0.650mmol，1.30当量)、三乙胺(152mg，1.50mmol，3.00当量)和1,2-二氯乙烷(10mL)。将所得溶液在室温下搅拌1h，然后添加三乙酰氧基硼氢化钠(318mg，1.50mmol，3.00当量)。将所得溶液在室温下搅拌过夜，并用水(10mL)猝灭。将混合物用二氯甲烷(3x 10mL)萃取，并将有机层合并，用盐水(2x 10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。使用以下梯度条件通过制备型HPLC纯化粗产物(200mg)：经10min将30％CH3CN/70％A相增加至70％CH3CN，然后经0.1min增加至100％CH3CN，在100％CH3CN下保持1.9min，然后经0.1min降低至30％CH3CN，并在30％下保持1.9min，在Waters 2767-5色谱仪上。柱：Xbridge Prep C18，19*150mm 5um；流动相：A相：NH4HCO3水溶液(0.05％)；B相：CH3CN；检测器：UV220和254nm。纯化产生71.5mg(产率25％)呈白色固体的N-(1-(4-(2-(4-(2-羟基乙酰基)哌嗪-1-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡唑-3-基)甲烷磺酰胺。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ8.04(d,J＝2.7Hz,1H),7.58-7.61(m,1H),7.37-7.39(m,1H),7.29(s,1H),7.14(br,1H),6.31(d,J＝2.7Hz,1H),4.23-4.24(m,2H),3.83(br,6H),3.64(s,3H),3.24-3.46(m,2H),3.14(s,3H),3.01-3.04(m,4H),2.56-2.59(m,4H)。LCMS(ESI,m/z):574[M+H]+。
实施例117：N-(1-(1-(4-氯-3-甲基苄基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-羰基)-1H-吡唑-3-基)-2,2,2-三氟乙酰胺
步骤1：1-(4-氯-3-甲基苄基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯的合成
向50-mL圆底烧瓶充入4-氯-3-甲基苯甲醛(0.930g，6.02mmol，1.00当量)、1,2-二氯乙烷(30mL)和1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(1.73g，7.22mmol，1.20当量)。将混合物在室温下搅拌1h，然后添加三乙酰氧基硼氢化钠(3.82g，18.1mmol，3.00当量)。将所得溶液在室温下搅拌过夜，并用水(30mL)猝灭。将混合物用二氯甲烷(2x 50mL)萃取，并将有机层合并，用盐水(30mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物在硅胶柱上用乙酸乙酯/己烷(3/7)层析，得到1.20g(产率53％)呈无色油状物的1-(4-氯-3-甲基苄基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯。LCMS(ESI,m/z):379[M+H]+。
步骤2：1-(4-氯-3-甲基苄基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷的合成
向50-mL圆底烧瓶充入1-(4-氯-3-甲基苄基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(1.00g，2.64mmol，1.00当量)、二氯甲烷(10mL)和三氟乙酸(2mL)。将所得溶液在室温下搅拌3h，并减压浓缩。将粗产物溶解于1M NaOH溶液(30mL)，并用二氯甲烷(3x 50mL)萃取。将有机层合并，用盐水(30mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，得到0.900g(粗品)呈淡黄色油状物的1-(4-氯-3-甲基苄基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷。LCMS(ESI,m/z):279[M+H]+。
步骤3：1-(4-氯-3-甲基苄基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-羰基氯的合成
向50-mL圆底烧瓶充入三光气(0.532g，1.79mmol，0.50当量)、二氯甲烷(10mL)和1-[(4-氯-3-甲基苯基)甲基]-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷(1.00g，3.58mmol，1.00当量)。在0℃下添加N,N-二异丙基乙胺(1.39g，10.7mmol，3.00当量)。将所得溶液在室温下搅拌3h，并用水(30mL)猝灭。将所得溶液用二氯甲烷(2x 50mL)萃取，并将有机层合并，用盐水(2x30mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，得到1.40g(粗品)呈淡黄色油状物的1-(4-氯-3-甲基苄基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-羰基氯。LCMS(ESI,m/z):341[M+H]+。
步骤4：(1-(4-氯-3-甲基苄基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)(3-硝基-1H-吡唑-1-基)甲酮的合成
向50-mL圆底烧瓶充入1-[(4-氯-3-甲基苯基)甲基]-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-羰基氯(1.22g，3.57mmol，1.00当量)、四氢呋喃(15mL)、3-硝基-1H-吡唑(0.485g，4.29mmol，1.20当量)、N,N-二异丙基乙胺(1.39g，10.7mmol，3.00当量)和4-二甲基氨基吡啶(0.0870g，0.714mmol，0.20当量)。将所得溶液在60℃下搅拌过夜，并用水(30mL)猝灭。将混合物用二氯甲烷(2x 50mL)萃取，并将有机层合并，用盐水(2x 30mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物在硅胶柱上用二氯甲烷/甲醇(97/3)层析，得到1.24g(产率83％)呈淡黄色固体的1-[(4-氯-3-甲基苯基)甲基]-8-[(3-硝基-1H-吡唑-1-基)羰基]-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷。LCMS(ESI,m/z):418[M+H]+。
步骤5：(3-氨基-1H-吡唑-1-基)(1-(4-氯-3-甲基苄基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)甲酮的合成
向50-mL圆底烧瓶充入1-[(4-氯-3-甲基苯基)甲基]-8-[(3-硝基-1H-吡唑-1-基)羰基]-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷(300mg，0.720mmol，1.00当量)、乙酸乙酯(10mL)和10％碳载钯(100mg)；引入氢。将所得溶液在室温下搅拌1h，并通过过滤去除固体。减压浓缩滤液，得到330mg(粗品)呈淡黄色固体的(3-氨基-1H-吡唑-1-基)(1-(4-氯-3-甲基苄基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)甲酮。LCMS(ESI,m/z):388[M+H]+。
步骤6：N-(1-(1-(4-氯-3-甲基苄基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-羰基)-1H-吡唑-3-基)-2,2,2-三氟乙酰胺的合成
向50-mL圆底烧瓶充入(3-氨基-1H-吡唑-1-基)(1-(4-氯-3-甲基苄基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)甲酮(160mg，0.410mmol，1.00当量)、二氯甲烷(10mL)、N,N-二异丙基乙胺(106mg，0.820mmol，2.00当量)和三氟乙酸酐(129mg，0.615mmol，1.50当量)。将所得溶液在室温下搅拌2h，并用水(30mL)猝灭。将混合物用二氯甲烷(2x 50mL)萃取，并将有机层合并，用盐水(2x 30mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。使用以下梯度条件通过制备型HPLC纯化粗产物(300mg)：经10min将20％CH3CN/80％A相增加至80％CH3CN，然后经0.1min增加至100％CH3CN，在100％CH3CN下保持1.9min，然后经0.1min降低至20％CH3CN，并在20％下保持1.9min，在Waters 2767-5色谱仪上。柱：Xbridge Prep C18，19*150mm 5um；流动相：A相：NH4HCO3水溶液(0.05％)；B相：CH3CN；检测器：UV220和254nm。纯化产生60.5mg(产率30％)呈白色固体的N-(1-(1-(4-氯-3-甲基苄基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-羰基)-1H-吡唑-3-基)-2,2,2-三氟乙酰胺。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ8.70(br,1H),8.08(d,J＝2.7Hz,1H),7.24(s,1H),7.16(s,1H),7.05-7.08(m,1H),6.91(d,J＝3.0Hz,1H),4.55–4.59(m,2H),3.55(s,2H),3.03-3.11(m,2H),2.67(t,J＝6.9Hz,2H),2.35(s,3H),1.77-1.91(m,6H),1.50-1.69(m,2H)。LCMS(ESI,m/z):484[M+H]+。
实施例118：2-(4-(2-((4-(3-(甲基磺酰胺基)-1H-吡唑-1-羰基)哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)乙酸
步骤1：4-(2-甲酰基-5-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成
在氮气下，向100-mL三颈圆底烧瓶充入锌粉(546mg，8.40mmol，2.00当量)和N,N-二甲基乙酰胺(40mL)。依次添加1,2-二溴乙烷(158mg，0.840mmol，0.20当量)和三甲基氯硅烷(91.6mg，0.840mmol，0.20当量)。将所得溶液在室温下搅拌15min，然后添加4-碘哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.96g，6.30mmol，1.50当量)。将所得溶液在室温下搅拌1h，然后加入2-碘-4-(三氟甲基)苯甲醛(1260mg，4.20mmol，1.00当量)、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁钯(294mg，0.400mmol，0.10当量)和碘化亚铜(80.0mg，0.400mmol，0.10当量)。将反应混合物在80℃下搅拌过夜，并用水(20mL)猝灭。将混合物用二氯甲烷(3x 40mL)萃取，并将有机层合并，用盐水(3x 10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物在硅胶柱上用乙酸乙酯/石油醚(1/4)层析，得到640mg(产率43％)呈黄色油状物的4-(2-甲酰基-5-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。LCMS(ESI,m/z):358[M+H]+。
步骤2：2-(哌啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯甲醛的合成
向50-mL圆底烧瓶充入4-(2-甲酰基-5-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(640mg，1.79mmol，1.00当量)、三氟乙酸(2mL)和二氯甲烷(15mL)。将所得溶液在室温下搅拌2h，并减压浓缩，得到460mg(粗品)呈黄色油状物的2-(哌啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯甲醛·TFA。LCMS(ESI,m/z):258[M+H]+。
步骤3：2-(4-(2-甲酰基-5-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)乙酸叔丁酯的合成
向50-mL圆底烧瓶充入2-(哌啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯甲醛(460mg，1.79mmol，1.00当量)、2-溴乙酸叔丁酯(525mg，2.69mmol，1.50当量)、碳酸钾(746mg，5.40mmol，3.00当量)和乙腈(20mL)。将所得溶液在室温下搅拌2h，并用水(20mL)猝灭。将混合物用二氯甲烷(3x 30mL)萃取，并将有机层合并，用盐水(3x 10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物在硅胶柱上用乙酸乙酯/石油醚(1/3)层析，得到501mg(产率75％)呈白色固体的2-(4-(2-甲酰基-5-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)乙酸叔丁酯。LCMS(ESI,m/z):372[M+H]+。
步骤4：4-(2-(1-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)哌啶-4-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成
向50-mL圆底烧瓶充入2-(4-(2-甲酰基-5-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)乙酸叔丁酯(100mg，0.270mmol，1.00当量)、哌嗪-1-甲酸叔丁酯(75.3mg，0.405mmol，1.50当量)、1,2-二氯乙烷(5mL)和三乙胺(81.8mg，0.810mmol，3.00当量)。将所得溶液在室温下搅拌1h，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(172mg，0.810mmol，3.00当量)。将所得溶液在室温下搅拌过夜，并用水(10mL)猝灭。将混合物用二氯甲烷(3x 10mL)萃取，并将有机层合并，用盐水(2x10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物在硅胶柱上用二氯甲烷/甲醇(97/3)层析，得到120mg(产率82％)呈黄色油状物的4-(2-(1-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)哌啶-4-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯。LCMS(ESI,m/z):542[M+H]+。
步骤5：2-(4-(2-(哌嗪-1-基甲基)-5-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)乙酸的合成
向50-mL圆底烧瓶充入4-[(2-[1-[2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基]哌啶-4-基]-4-(三氟甲基)苯基)甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(196mg，0.360mmol，1.00当量)、1,4-二氧杂环己烷(5mL)、浓盐酸(1mL)。将所得溶液在室温下搅拌2h，并减压浓缩，得到200mg(粗品)呈黄色油状物的2-(4-(2-(哌嗪-1-基甲基)-5-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)乙酸·HCl。LCMS(ESI,m/z):386[M+H]+。
步骤6：2-(4-(2-((4-(3-(甲基磺酰胺基)-1H-吡唑-1-羰基)哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)乙酸的合成
向50-mL圆底烧瓶充入2-(4-(2-(哌嗪-1-基甲基)-5-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)乙酸·HCl(139mg，0.360mmol，1.00当量)、二氯甲烷(5mL),3-(甲基磺酰胺基)-1H-吡唑-1-甲酸4-硝基苯酯(实施例113，步骤1；236mg，0.720mmol，2.00当量)和三乙胺(110mg，1.09mmol，3.00当量)。将所得溶液在室温下搅拌2h，并用水(10mL)猝灭。将混合物用二氯甲烷(3x 10mL)萃取，并将有机层合并，用盐水(2x 10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。使用以下梯度条件通过制备型HPLC纯化粗产物(200mg)：经7min将15％CH3CN/85％A相增加至35％CH3CN，然后经0.1min增加至100％CH3CN，在100％CH3CN下保持1.9min，然后经0.1min降低至15％CH3CN，并在15％下保持1.9min，在Waters 2767-5色谱仪上。柱：Xbridge Prep C18，19*150mm 5um；流动相：A相：NH4HCO3水溶液(0.05％)；B相：CH3CN；检测器：UV220和254nm。纯化产生62.3mg(产率30％)呈白色固体的2-(4-(2-((4-(3-(甲基磺酰胺基)-1H-吡唑-1-羰基)哌嗪-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)乙酸。1H NMR(300MHz,甲醇-d4)δ8.04(d,J＝2.7Hz,1H),7.64(br,1H),7.46-7.52(m,2H),6.23(d,J＝2.7Hz,1H),3.81(br,4H),3.69-3.73(m,4H),3.62(br,2H),3.40(br,1H),3.08-3.13(m,5H),2.55-2.58(m,4H),2.07-2.09(m,4H)。LCMS(ESI,m/z):573[M+H]+。
实施例119：2-(4-(5-((4-(3-(甲基磺酰胺基)-1H-吡唑-1-羰基)哌嗪-1-基)甲基)-2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)乙酸
步骤1：4-(5-甲酰基-2-(三氟甲基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯的合成
在氮气下，向50-mL圆底烧瓶充入3-溴-4-(三氟甲基)苯甲醛(1.00g，3.95mmol，1.00当量)、4-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊烷-2-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-1-甲酸叔丁酯(1.84g，5.95mmol，1.50当量)、四(三苯基膦)钯(230mg，0.198mmol，0.05当量)、碳酸钾(1.64g，11.9mmol，3.00当量)、1,4-二氧杂环己烷(10mL)和水(2mL)。将所得溶液在80℃下搅拌过夜，并用水(10mL)猝灭。将混合物用二氯甲烷(3x 10mL)萃取，并将有机层合并，用盐水(2x 10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物在硅胶柱上用乙酸乙酯/石油醚(1/4)层析，得到1.00g(产率71％)呈黄色油状物的4-(5-甲酰基-2-(三氟甲基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯。LCMS(ESI,m/z):356[M+H]+。
步骤2：4-(5-((4-(3-(甲基磺酰胺基)-1H-吡唑-1-羰基)哌嗪-1-基)甲基)-2-(三氟甲基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯的合成
向100-mL圆底烧瓶充入4-(5-甲酰基-2-(三氟甲基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(500mg，1.41mmol，1.00当量)、N-[1-[(哌嗪-1-基)羰基]-1H-吡唑-3-基]甲烷磺酰胺(500mg，1.83mmol，1.30当量)、1,2-二氯乙烷(10mL)和三乙胺(427mg，4.23mmol，3.00当量)。将所得溶液在室温下搅拌1h，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(897mg，4.23mmol，3.00当量)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，并用水(10mL)猝灭。将所得溶液用二氯甲烷(3x 10mL)萃取，并将有机层合并，用盐水(2x 10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物在硅胶柱上用二氯甲烷/甲醇(96/4)层析，得到835mg(产率97％)呈黄色油状物的4-(5-((4-(3-(甲基磺酰胺基)-1H-吡唑-1-羰基)哌嗪-1-基)甲基)-2-(三氟甲基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯。LCMS(ESI,m/z):613[M+H]+。
步骤3：4-(5-((4-(3-(甲基磺酰胺基)-1H-吡唑-1-羰基)哌嗪-1-基)甲基)-2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成
向100-mL圆底烧瓶充入4-(5-((4-(3-(甲基磺酰胺基)-1H-吡唑-1-羰基)哌嗪-1-基)甲基)-2-(三氟甲基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(400mg，0.650mmol，1.00当量)、甲醇(10mL)和二氧化铂(IV)水合物(200mg)。引入氢。将反应混合物在室温下搅拌过夜。通过过滤去除固体，并减压浓缩滤液，得到50.0mg(产率12％)呈黄色油状物的4-(5-((4-(3-(甲基磺酰胺基)-1H-吡唑-1-羰基)哌嗪-1-基)甲基)-2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。LCMS(ESI,m/z):615[M+H]+。
步骤3：N-(1-(4-(3-(哌啶-4-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡唑-3-基)甲烷磺酰胺的合成
向50-mL圆底烧瓶充入4-(5-((4-(3-(甲基磺酰胺基)-1H-吡唑-1-羰基)哌嗪-1-基)甲基)-2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(50.0mg，0.0814mmol，1.00当量)、二氯甲烷(5mL)和三氟乙酸(1mL)。将所得溶液在室温下搅拌2h，并减压浓缩，得到55.0mg(粗品)呈黄色油状物的N-(1-(4-(3-(哌啶-4-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡唑-3-基)甲烷磺酰胺·TFA。LCMS(ESI,m/z):515[M+H]+。
步骤4：2-(4-(5-((4-(3-(甲基磺酰胺基)-1H-吡唑-1-羰基)哌嗪-1-基)甲基)-2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)乙酸叔丁酯的合成
向50-mL圆底烧瓶充入N-(1-(4-(3-(哌啶-4-基)-4-(三氟甲基)苄基)哌嗪-1-羰基)-1H-吡唑-3-基)甲烷磺酰胺·TFA(41.9mg，0.0814mmol，1.00当量)、乙腈(5mL)、碳酸钾(22.5mg，0.163mmol，2.00当量)和2-溴乙酸叔丁酯(17.4mg，0.0897mmol，1.10当量)。将所得溶液在室温下搅拌2h，并用水(10mL)猝灭。将所得混合物用二氯甲烷(3x 10mL)萃取，并将有机层合并，用盐水(2x 10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物在硅胶柱上用二氯甲烷/甲醇(12/1)层析，得到30.0mg(产率59％)呈黄色油状物的2-(4-(5-((4-(3-(甲基磺酰胺基)-1H-吡唑-1-羰基)哌嗪-1-基)甲基)-2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)乙酸叔丁酯。LCMS(ESI,m/z):629[M+H]+。
步骤5：2-(4-(5-((4-(3-(甲基磺酰胺基)-1H-吡唑-1-羰基)哌嗪-1-基)甲基)-2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)乙酸的合成
向50-mL圆底烧瓶充入2-(4-(5-((4-(3-(甲基磺酰胺基)-1H-吡唑-1-羰基)哌嗪-1-基)甲基)-2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)乙酸叔丁酯(30.0mg，0.0478mmol，1.00当量)、二氯甲烷(5mL)和三氟乙酸(1mL)。将所得溶液在室温下搅拌过夜，并减压浓缩。将残余物溶解于饱和NaHCO3溶液(10mL)，用二氯甲烷(3x 10mL)萃取，并将有机层合并，用盐水(2x10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。使用以下梯度条件通过制备型HPLC纯化粗产物(200mg)：经7min将15％CH3CN/85％A相增加至40％CH3CN，然后经0.1min增加至100％CH3CN，在100％CH3CN下保持1.9min，然后经0.1min降低至15％CH3CN，并在15％下保持1.9min，在Waters 2767-5色谱仪上。柱：Xbridge Prep C18，19*150mm 5um；流动相：A相：NH4HCO3水溶液(0.05％)；B相：CH3CN；检测器：UV220和254nm。纯化产生7.60mg(产率28％)呈无色油状物的2-(4-(5-((4-(3-(甲基磺酰胺基)-1H-吡唑-1-羰基)哌嗪-1-基)甲基)-2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)乙酸。1H NMR(300MHz,甲醇-d4)δ7.97(d,J＝2.7Hz,1H),7.62-7.63(m,2H),7.39-7.41(m,1H),6.16(d,J＝2.7Hz,1H),3.88(br,4H),3.65(s,2H),3.50-3.53(m,2H),3.42(s,2H),3.05-3.12(m,4H),2.79-2.81(m,2H),2.56-2.59(m,4H),2.03-2.05(m,2H),1.87-1.90(m,2H)。LCMS(ESI,m/z):573[M+H]+。
使用与先前实施例中所述类似的程序，使用合适的起始材料，合成实施例120-296(表1)。
表1
II.生物学评价
采用以下体外和体内试验对化合物进行测试，以评估其MAGL和其他丝氨酸水解酶活性。
基于体外竞争活性的蛋白质谱型分析(小鼠)。
蛋白质组(小鼠脑膜部分或细胞裂解物)(50μL，1.0mg/mL总蛋白质浓度)与不同浓度的抑制剂在37℃下预温育。30min后，加入FP-Rh或HT-01(1.0μL，在DMSO中50μM)，并在37℃下将混合物再温育30min。反应用SDS上样缓冲液(15μL-4X)猝灭，并在SDS-PAGE上运行。凝胶成像后，通过使用ImageJ 1.43u软件测量对应于MAGL、ABHD6和FAAH的凝胶条带的荧光强度来确定丝氨酸水解酶活性。
基于体外竞争活性的蛋白质谱型分析(人)
蛋白质组(人前额叶皮质或细胞膜组分)(50μL，1.0-2.0mg/总蛋白质浓度)与不同浓度的抑制剂在37℃下预温育。30min后，加入FP-Rh或JW912(1.0μL，在DMSO中50μM)，并在室温下将混合物再温育30min。反应用SDS上样缓冲液(15μL-4X)猝灭，并在SDS-PAGE上运行。凝胶成像后，通过使用ImageJ 1.49k软件测量对应于MAGL的凝胶条带的荧光强度来确定丝氨酸水解酶活性。表2示出了来自该试验的IC50数据。
从抑制剂处理的小鼠制备小鼠脑蛋白质组。
通过口饲向野生型C57Bl/6J施用在聚乙二醇媒介物中的抑制剂。施用4h后处死每只动物，并根据先前确立的方法(参见Niphakis，M.J.等人(2011)ACS Chem.Neurosci.和Long,J.Z.等人，Nat.Chem.Biol.5:37-44)制备并分析脑蛋白质组。
化合物在本文描述的试验中显示出活性，如表2所示。
表2
***IC50小于或等于100nM；**IC50大于100nM，并小于1μM；*IC50大于或等于1μM，并小于或等于10μM。
A＝抑制％大于或等于75％；B＝抑制％大于或等于50％，并小于75％；C＝抑制％大于或等于25％，并小于50％；D＝抑制％大于或等于0％，并小于25％。

Claims (59)

1.式(I)化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物或药学上可接受的盐：
其中：
R1为-N(R2)C(O)R15或-N(H)SO2R15；
R2为H或C1-6烷基；
R3为H或任选取代的苯基；
R4为H、卤素、-OR7、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的C1-6烷基-杂环烷基、任选取代的苯基、任选取代的杂芳基、-CO2H或-C(O)NR8R9；
R5为H、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或苯基；或者
R4和R5组合形成杂环烷基环；
R6为H、卤素或C1-6烷基；
R7为H、C1-6烷基、任选取代的苯基、任选取代的C1-6烷基-苯基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环烷基或-C1-6烷基C(O)NR10R11；
R8和R9各自独立地为H或C1-6烷基；或者R8和R9与它们所附接的氮一起组合形成任选取代的杂环烷基环；
R10和R11各自独立地为H或C1-6烷基；或者R10和R11与它们所附接的氮一起组合形成杂环烷基环；且
R15为任选取代的C1-6烷基。
2.式(II)化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体或药学上可接受的盐：
其中：
R1为-N(R2)C(O)R15或-N(H)SO2R15；
R2为H或C1-6烷基；
R3为H或任选取代的苯基；
R4为H、卤素、-OR7、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的C1-6烷基-杂环烷基、任选取代的苯基、任选取代的杂芳基、-CO2H或-C(O)NR8R9；
R5为H、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或苯基；或者
R4和R5组合形成杂环烷基环；
R6为H、卤素或C1-6烷基；
R7为H、C1-6烷基、任选取代的苯基、任选取代的C1-6烷基-苯基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环烷基或-C1-6烷基C(O)NR10R11；
R8和R9各自独立地为H或C1-6烷基；或者R8和R9与它们所附接的氮一起组合形成任选取代的杂环烷基环；
R10和R11各自独立地为H或C1-6烷基；或者R10和R11与它们所附接的氮一起组合形成杂环烷基环；
R12为H或C1-6烷基；
R13为H或C1-6烷基；且
R15为任选取代的C1-6烷基。
3.如权利要求2所述的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物或药学上可接受的盐，其中R12和R13为H。
4.式(III)化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物或药学上可接受的盐：
其中：
R1为-N(R2)C(O)R15或-N(H)SO2R15；
R2为H或C1-6烷基；
R3为H或任选取代的苯基；
R4为H、卤素、-OR7、C1-6烷基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的C1-6烷基-杂环烷基、任选取代的苯基、任选取代的杂芳基、-CO2H或-C(O)NR8R9；
R5为H、卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或苯基；或者
R4和R5组合形成任选取代的杂环烷基环或任选取代的杂芳基环；
R6为H、卤素或C1-6烷基；
R7为H、C1-6烷基、任选取代的苯基、任选取代的C1-6烷基-苯基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环烷基或-C1-6烷基C(O)NR10R11；
R8和R9各自独立地为H或C1-6烷基；或者R8和R9与它们所附接的氮一起组合形成任选取代的杂环烷基环；
R10和R11各自独立地为H或C1-6烷基；或者R10和R11与它们所附接的氮一起组合形成杂环烷基环；且
R15为任选取代的C1-6烷基。
5.式(IV)化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物、立体异构体或药学上可接受的盐：
其中：
R1为-N(R2)C(O)R15或-N(H)SO2R15；
R2为H或C1-6烷基；
R3为H或任选取代的苯基；
R4为H、卤素、-OR7、C1-6烷基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的C1-6烷基-杂环烷基、任选取代的苯基、任选取代的杂芳基、-CO2H或-C(O)NR8R9；
R5为H、卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或苯基；或者
R4和R5组合形成任选取代的杂环烷基环或任选取代的杂芳基环；
R6为H、卤素或C1-6烷基；
R7为H、C1-6烷基、任选取代的苯基、任选取代的C1-6烷基-苯基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环烷基或-C1-6烷基C(O)NR10R11；
R8和R9各自独立地为H或C1-6烷基；或者R8和R9与它们所附接的氮一起组合形成任选取代的杂环烷基环；
R10和R11各自独立地为H或C1-6烷基；或者R10和R11与它们所附接的氮一起组合形成杂环烷基环；
R12为H或C1-6烷基；
R13为H或C1-6烷基；且
R15为任选取代的C1-6烷基。
6.如权利要求5所述的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物或药学上可接受的盐，其中R12和R13为H。
7.如权利要求1-6中任一项所述的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物或药学上可接受的盐，其中R4为任选取代的杂环烷基。
8.如权利要求1-7中任一项所述的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物或药学上可接受的盐，其中R4为任选地被一个或多个基团取代的杂环烷基，所述一个或多个基团选自卤素、羟基、C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、C1-6氟烷基、C3-6环烷基、杂芳基、-CO2H、-C1-6烷基-CO2H、-C(O)C1-6烷基、-C(O)C1-6烷基-OH、-N(H)C(O)C1-6烷基、-C(O)NH2、-C(O)N(H)(C1-6烷基)、-C(O)N(C1-6烷基)2、-C(O)C2-7杂环烷基和-S(O)2C1-6烷基。
9.如权利要求1-7中任一项所述的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物或药学上可接受的盐，其中R4为任选地被一个或两个基团取代的杂环烷基，所述一个或两个基团选自卤素、羟基、C1-6烷基、-C1-6烷基-OH、C1-6氟烷基、C3-6环烷基、杂芳基、-CO2H、-C1-6烷基-CO2H、-C(O)C1-6烷基、-C(O)C1-6烷基-OH、-N(H)C(O)C1-6烷基、-C(O)NH2、-C(O)N(H)(C1-6烷基)、-C(O)N(C1-6烷基)2、-C(O)C2-7杂环烷基和-S(O)2C1-6烷基。
10.如权利要求1-9中任一项所述的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物或药学上可接受的盐，其中R4为任选取代的杂环烷基且该杂环烷基为4-6元单环杂环烷基、8-9元双环杂环烷基、7-8元桥连杂环烷基、5,5稠合杂环烷基或8-11元螺环杂环烷基。
11.如权利要求7-10中任一项所述的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物或药学上可接受的盐，其中R4为
12.如权利要求7-10中任一项所述的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物或药学上可接受的盐，其中R4为
13.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物或药学上可接受的盐，其中R4为任选取代的杂芳基。
14.如权利要求13所述的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物或药学上可接受的盐，其中R4为任选地被一个或两个基团取代的杂芳基，所述一个或两个基团选自卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6氟烷基、C3-6环烷基、-CO2H、-C1-6烷基-CO2H和-C(O)NH2。
15.如权利要求14所述的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物或药学上可接受的盐，其中R4为任选取代的杂芳基且该杂芳基为5-6元杂芳基环。
16.如权利要求15所述的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物或药学上可接受的盐，其中R4为
17.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物或药学上可接受的盐，其中R4为-OR7。
18.如权利要求17所述的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物或药学上可接受的盐，其中R7为H，C1-6烷基，任选地被卤素、C1-6烷基、C1-6氟烷基或C1-6烷氧基取代的苯基，任选地被卤素、C1-6烷基、C1-6氟烷基或C1-6烷氧基取代的C1-6烷基-苯基，任选地被卤素、C1-6烷基或C1-6氟烷基取代的杂芳基，任选地被卤素、C1-6烷基、C1-6氟烷基或C3-6环烷基取代的5-6元单环杂环烷基，或-C1-6烷基C(O)NR10R11。
19.如权利要求18所述的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物或药学上可接受的盐，其中R7为C1-6烷基、
20.如权利要求18所述的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物或药学上可接受的盐，其中R7为
21.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物或药学上可接受的盐，其中R4为卤素。
22.如权利要求21所述的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物或药学上可接受的盐，其中R4为-Cl。
23.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物或药学上可接受的盐，其中R4为C1-6卤代烷基。
24.如权利要求23所述的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物或药学上可接受的盐，其中R4为-CF3。
25.如权利要求1-24中任一项所述的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物或药学上可接受的盐，其中R5为H。
26.如权利要求1-24中任一项所述的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物或药学上可接受的盐，其中R5为卤素。
27.如权利要求26所述的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物或药学上可接受的盐，其中R5为-Cl。
28.如权利要求1-24中任一项所述的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物或药学上可接受的盐，其中R5为C1-6卤代烷基。
29.如权利要求28所述的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物或药学上可接受的盐，其中R5为-CF3。
30.如权利要求1-24中任一项所述的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物或药学上可接受的盐，其中R5为苯基。
31.如权利要求1-30中任一项所述的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物或药学上可接受的盐，其中R6为H。
32.如权利要求1-31中任一项所述的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物或药学上可接受的盐，其中R3为H。
33.如权利要求1-31中任一项所述的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物或药学上可接受的盐，其中R3为任选取代的苯基。
34.如权利要求1-33中任一项所述的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物或药学上可接受的盐，其中R1为-N(R2)C(O)R15。
35.如权利要求34所述的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物或药学上可接受的盐，其中R2为H。
36.如权利要求34所述的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物或药学上可接受的盐，其中R2为任选取代的C1-6烷基。
37.如权利要求36所述的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物或药学上可接受的盐，其中R2为-CH3。
38.如权利要求1-33中任一项所述的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物或药学上可接受的盐，其中R1为-N(H)SO2R15。
39.如权利要求1-38中任一项所述的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物或药学上可接受的盐，其中R15为-CH2OH。
40.如权利要求1-38中任一项所述的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物或药学上可接受的盐，其中R15为-CF3。
41.如权利要求1-38中任一项所述的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物或药学上可接受的盐，其中R15为-CHF2。
42.如权利要求1-38中任一项所述的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物或药学上可接受的盐，其中R15为未取代的C1-6烷基。
43.如权利要求1-38中任一项所述的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物或药学上可接受的盐，其中R15为-CH3。
44.一种化合物，其选自：
或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物或药学上可接受的盐。
45.一种药物组合物，其包含如权利要求1-44中任一项所述的化合物，或其溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物或药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的赋形剂。
46.一种治疗有需要的患者中选自多发性硬化、阿尔茨海默病和炎性肠病的疾病或病症的方法，其包括向有需要的患者施用治疗有效量的如权利要求1-44中任一项所述的化合物。
47.如权利要求46所述的方法，其中所述疾病为多发性硬化。
48.如权利要求46所述的方法，其中所述疾病为阿尔茨海默病。
49.如权利要求46所述的方法其中所述疾病为炎性肠病。
50.一种治疗有需要的患者的疼痛的方法，其包括向该患者施用治疗有效量的如权利要求1-44中任一项所述的化合物以治疗所述疼痛。
51.如权利要求50所述的方法，其中所述疼痛为神经性疼痛。
52.如权利要求50所述的方法，其中所述疼痛为炎性痛。
53.一种治疗患者的疾病或病症的方法，其包括向有需要的患者施用治疗有效量的如权利要求1-44中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述疾病或病症选自癫痫/癫痫发作、视神经脊髓炎(NMO)、Tourette综合征、持续性运动抽动障碍、持续性发声抽动障碍和与肠易激综合征相关的腹痛。
54.如权利要求53所述的方法，其中所述疾病或病症为癫痫/癫痫发作。
55.如权利要求53所述的方法，其中所述疾病或病症为视神经脊髓炎(NMO)。
56.如权利要求53所述的方法，其中所述疾病或病症为Tourette综合征。
57.如权利要求53所述的方法，其中所述疾病或病症为持续性运动抽动障碍。
58.如权利要求53所述的方法，其中所述疾病或病症为持续性发声抽动障碍。
59.如权利要求53所述的方法，其中所述疾病或病症为与肠易激综合征相关的腹痛。
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