JP6653262B2 - アリール置換されたヘテロシクリルスルホン - Google Patents
アリール置換されたヘテロシクリルスルホン Download PDFInfo
- Publication number
- JP6653262B2 JP6653262B2 JP2016562532A JP2016562532A JP6653262B2 JP 6653262 B2 JP6653262 B2 JP 6653262B2 JP 2016562532 A JP2016562532 A JP 2016562532A JP 2016562532 A JP2016562532 A JP 2016562532A JP 6653262 B2 JP6653262 B2 JP 6653262B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- alkyl
- phenyl
- pyran
- tetrahydro
- trifluoromethyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- -1 heterocyclyl sulfone Chemical class 0.000 title description 130
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 239
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 152
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 100
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 70
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 65
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 57
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 52
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 49
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 39
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 34
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 28
- 125000006376 (C3-C10) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 27
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 24
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 23
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 20
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 12
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 claims description 10
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 claims description 10
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 10
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 claims description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 10
- 206010065390 Inflammatory pain Diseases 0.000 claims description 9
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 claims description 9
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims description 9
- 208000009935 visceral pain Diseases 0.000 claims description 9
- 208000019022 Mood disease Diseases 0.000 claims description 8
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 claims description 8
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 8
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 7
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 6
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims description 6
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 471
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 215
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 212
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 176
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 171
- 238000004808 supercritical fluid chromatography Methods 0.000 description 155
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 145
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 139
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 138
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 120
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 119
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 115
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 115
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 115
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 108
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 99
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 96
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 94
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 86
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 85
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 84
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 77
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 74
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 64
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 58
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 58
- 239000000047 product Substances 0.000 description 57
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 46
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 46
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 45
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 42
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 40
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 39
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 33
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 30
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 30
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 27
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 26
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 25
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 25
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 25
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 23
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 22
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 21
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 21
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 20
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 20
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 19
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 19
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 19
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 18
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- SCURCOWZQJIUGR-UHFFFAOYSA-N 3-(trifluoromethyl)benzenethiol Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(S)=C1 SCURCOWZQJIUGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 17
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 17
- ZSPTYLOMNJNZNG-UHFFFAOYSA-N 3-Buten-1-ol Chemical compound OCCC=C ZSPTYLOMNJNZNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- ZGIPSGJSWDOBLS-UHFFFAOYSA-N ClC1=CC=C(C=C1)C1OCCC(C1)(C)S(=O)(=O)C1=NC(=CC=C1)C(F)(F)F Chemical compound ClC1=CC=C(C=C1)C1OCCC(C1)(C)S(=O)(=O)C1=NC(=CC=C1)C(F)(F)F ZGIPSGJSWDOBLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YHTJQCPHSKDXQV-UHFFFAOYSA-N ClC1=CC=C(C=C1)C1OCCC(C1)(S(=O)(=O)C1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F)C Chemical compound ClC1=CC=C(C=C1)C1OCCC(C1)(S(=O)(=O)C1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F)C YHTJQCPHSKDXQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 description 15
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 14
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 14
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 13
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- CXNIUSPIQKWYAI-UHFFFAOYSA-N xantphos Chemical compound C=12OC3=C(P(C=4C=CC=CC=4)C=4C=CC=CC=4)C=CC=C3C(C)(C)C2=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXNIUSPIQKWYAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 11
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 10
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 10
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 10
- ICSLDLAWRCJVQV-UHFFFAOYSA-N CC1(CC(OCC1)C1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)C)S(=O)(=O)C1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F Chemical compound CC1(CC(OCC1)C1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)C)S(=O)(=O)C1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F ICSLDLAWRCJVQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZFOOHLYIAZNXOF-UHFFFAOYSA-N ClC1=CC=C(C=C1)C1(OCCC(C1)S(=O)(=O)C1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F)C Chemical compound ClC1=CC=C(C=C1)C1(OCCC(C1)S(=O)(=O)C1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F)C ZFOOHLYIAZNXOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HHQJKJFSXCVBGG-UHFFFAOYSA-N ClC1=CC=C(C=C1)C1OCCC(C1)S(=O)(=O)C1=C(C=CC(=C1)C(F)(F)F)C Chemical compound ClC1=CC=C(C=C1)C1OCCC(C1)S(=O)(=O)C1=C(C=CC(=C1)C(F)(F)F)C HHQJKJFSXCVBGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000012587 nuclear overhauser effect experiment Methods 0.000 description 9
- GSEZHCLWHDZJAB-UHFFFAOYSA-N oxan-4-yl methanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)OC1CCOCC1 GSEZHCLWHDZJAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 9
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- YPUUFVRWUKGJOV-UHFFFAOYSA-N C1(CC1)C=1C=C(C=CC1)S(=O)(=O)C1(CC(OCC1)C1=C(C=C(C=C1)S(=O)(=O)C)F)C Chemical compound C1(CC1)C=1C=C(C=CC1)S(=O)(=O)C1(CC(OCC1)C1=C(C=C(C=C1)S(=O)(=O)C)F)C YPUUFVRWUKGJOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- GJXSKTJGGGHDPG-UHFFFAOYSA-N ClC1=CC=C(C=C1)C1OCCC(C1)S(=O)(=O)C1=C(C=CC(=C1)C(F)(F)F)CC Chemical compound ClC1=CC=C(C=C1)C1OCCC(C1)S(=O)(=O)C1=C(C=CC(=C1)C(F)(F)F)CC GJXSKTJGGGHDPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- AQXHJAHTCXLXMJ-UHFFFAOYSA-N ClC1=CC=C(C=C1)C1OCCC(C1)S(=O)(=O)C1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F Chemical compound ClC1=CC=C(C=C1)C1OCCC(C1)S(=O)(=O)C1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F AQXHJAHTCXLXMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- PYRSNBLRMYSZAN-UHFFFAOYSA-N FC1=C(C=CC(=C1)S(=O)(=O)C)C1OCCC(C1)(C)S(=O)(=O)C1=CC(=CC=C1)OC(C)C Chemical compound FC1=C(C=CC(=C1)S(=O)(=O)C)C1OCCC(C1)(C)S(=O)(=O)C1=CC(=CC=C1)OC(C)C PYRSNBLRMYSZAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 8
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 8
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WFUIQMFHHZIBNJ-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorophenyl)-4-methyl-4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]sulfonyloxolane Chemical compound ClC1=CC=C(C=C1)C1OCC(C1)(S(=O)(=O)C1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F)C WFUIQMFHHZIBNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 description 7
- XOLSRBUSPXUYND-UHFFFAOYSA-N CS(=O)(=O)C1=CC(=C(C#N)C=C1)C1OCCC(C1)(S(=O)(=O)C1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F)C Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC(=C(C#N)C=C1)C1OCCC(C1)(S(=O)(=O)C1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F)C XOLSRBUSPXUYND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- KWSFBASQJDBKIO-UHFFFAOYSA-N ClC1=CC=C(C=C1)C1OCC(CC1)(S(=O)(=O)C1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F)C Chemical compound ClC1=CC=C(C=C1)C1OCC(CC1)(S(=O)(=O)C1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F)C KWSFBASQJDBKIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- ISWNCGMSKXSXKR-UHFFFAOYSA-N ClC1=CC=C(C=C1)C1OCCC(C1)(S(=O)(=O)C1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)C Chemical compound ClC1=CC=C(C=C1)C1OCCC(C1)(S(=O)(=O)C1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)C ISWNCGMSKXSXKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- NZKXAUIZDIYUCQ-UHFFFAOYSA-N FC(OC=1C=C(C=CC1)S(=O)(=O)C1(CC(OCC1)C1=C(C=C(C=C1)S(=O)(=O)C)F)C)F Chemical compound FC(OC=1C=C(C=CC1)S(=O)(=O)C1(CC(OCC1)C1=C(C=C(C=C1)S(=O)(=O)C)F)C)F NZKXAUIZDIYUCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 7
- SMDAPVBKEBEABV-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorophenyl)oxan-4-ol Chemical compound C1C(O)CCOC1C1=CC=C(Cl)C=C1 SMDAPVBKEBEABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- AVPYQKSLYISFPO-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzaldehyde Chemical compound ClC1=CC=C(C=O)C=C1 AVPYQKSLYISFPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108090000312 Calcium Channels Proteins 0.000 description 6
- 102000003922 Calcium Channels Human genes 0.000 description 6
- GJJZRYWJOGPHOE-UHFFFAOYSA-N ClC1=CC(=C(C=C1)C1OCCC(C1)(S(=O)(=O)C1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F)C)S(=O)C Chemical compound ClC1=CC(=C(C=C1)C1OCCC(C1)(S(=O)(=O)C1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F)C)S(=O)C GJJZRYWJOGPHOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XKUDLEWTTGFMQU-UHFFFAOYSA-N ClC1=CC=C(C=C1)C1CC(CC(O1)(C)C)(S(=O)(=O)C1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F)C Chemical compound ClC1=CC=C(C=C1)C1CC(CC(O1)(C)C)(S(=O)(=O)C1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F)C XKUDLEWTTGFMQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RJNRVZZQGKGPQC-UHFFFAOYSA-N ClC1=CC=C(C=C1)C1OCCC(C1)(S(=O)(=O)C1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F)COC Chemical compound ClC1=CC=C(C=C1)C1OCCC(C1)(S(=O)(=O)C1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F)COC RJNRVZZQGKGPQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KDLCIJQLSRUREF-UHFFFAOYSA-N FC1=C(C=C(C=C1)C1OCCC(C1)(S(=O)(=O)C1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F)C)S(=O)(=O)C Chemical compound FC1=C(C=C(C=C1)C1OCCC(C1)(S(=O)(=O)C1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F)C)S(=O)(=O)C KDLCIJQLSRUREF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PVDZHHGVADPQSS-UHFFFAOYSA-N FC1=C(C=CC(=C1)S(=O)(=O)C)C1OCCC(C1)(C)S(=O)(=O)C1=CC(=CC=C1)C(C)C Chemical compound FC1=C(C=CC(=C1)S(=O)(=O)C)C1OCCC(C1)(C)S(=O)(=O)C1=CC(=CC=C1)C(C)C PVDZHHGVADPQSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 6
- IXLVUUFUDRJUSL-RPBOFIJWSA-N 5-[[4-(3-acetamidophenyl)phenyl]methyl]-n-[(1s,2r)-2-phenylcyclopropyl]-1,3-oxazole-4-carboxamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CC(C=2C=CC(CC3=C(N=CO3)C(=O)N[C@@H]3[C@H](C3)C=3C=CC=CC=3)=CC=2)=C1 IXLVUUFUDRJUSL-RPBOFIJWSA-N 0.000 description 5
- SBWJEYAFIYBBJF-UHFFFAOYSA-N BrC1=CC(=C(C=C1)C1OCCC(C1)(C)S(=O)(=O)C1=CC(=CC=C1)OC(F)F)F Chemical compound BrC1=CC(=C(C=C1)C1OCCC(C1)(C)S(=O)(=O)C1=CC(=CC=C1)OC(F)F)F SBWJEYAFIYBBJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QFDJXIDLEZSDIX-UHFFFAOYSA-N BrC1=CC=C(C=C1)C1OCCC(C1)(S(=O)(=O)C1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F)C Chemical compound BrC1=CC=C(C=C1)C1OCCC(C1)(S(=O)(=O)C1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F)C QFDJXIDLEZSDIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XUDWFSUJHYLTPZ-UHFFFAOYSA-N C1(CC1)C1OCCC(C1)(S(=O)(=O)C1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F)CC Chemical compound C1(CC1)C1OCCC(C1)(S(=O)(=O)C1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F)CC XUDWFSUJHYLTPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WGHFBWJGFBYKFC-UHFFFAOYSA-N C1(CC1)S(=O)(=O)C1=CC=C(C=C1)C1OCCC(C1)(S(=O)(=O)C1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F)C Chemical compound C1(CC1)S(=O)(=O)C1=CC=C(C=C1)C1OCCC(C1)(S(=O)(=O)C1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F)C WGHFBWJGFBYKFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CELOGJRBEDPFRV-UHFFFAOYSA-N CC1(CC(OCC1)C1=CC(=CC(=C1)C(F)(F)F)S(=O)(=O)C)S(=O)(=O)C1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F Chemical compound CC1(CC(OCC1)C1=CC(=CC(=C1)C(F)(F)F)S(=O)(=O)C)S(=O)(=O)C1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F CELOGJRBEDPFRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VVZATBDOLVDISE-UHFFFAOYSA-N CC=1OC2=C(N1)C=C(C=C2)C2OCCC(C2)(S(=O)(=O)C2=CC(=CC=C2)C(F)(F)F)C Chemical compound CC=1OC2=C(N1)C=C(C=C2)C2OCCC(C2)(S(=O)(=O)C2=CC(=CC=C2)C(F)(F)F)C VVZATBDOLVDISE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- YPJCIGOFVXCXPC-UHFFFAOYSA-N ClC1=CC(=C(C=C1)C1OCCC(C1)(S(=O)(=O)C1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F)C)C Chemical compound ClC1=CC(=C(C=C1)C1OCCC(C1)(S(=O)(=O)C1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F)C)C YPJCIGOFVXCXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IHVTUASNFJFAHL-UHFFFAOYSA-N ClC1=CC(=C(C=C1)C1OCCC(C1)(S(=O)(=O)C1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F)C)S(=O)(=O)C Chemical compound ClC1=CC(=C(C=C1)C1OCCC(C1)(S(=O)(=O)C1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F)C)S(=O)(=O)C IHVTUASNFJFAHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VLHCJYYURPWAEA-UHFFFAOYSA-N ClC1=CC=C(C=C1)C1OCCC(C1)(S(=O)(=O)C1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F)CC Chemical compound ClC1=CC=C(C=C1)C1OCCC(C1)(S(=O)(=O)C1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F)CC VLHCJYYURPWAEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OVNOEYZSPVNUQK-UHFFFAOYSA-N ClC1=CC=C(C=C1)C1OCCC(C1)S(=O)(=O)C1=C(C=CC(=C1)C(F)(F)F)C(C)C Chemical compound ClC1=CC=C(C=C1)C1OCCC(C1)S(=O)(=O)C1=C(C=CC(=C1)C(F)(F)F)C(C)C OVNOEYZSPVNUQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FOQPTZHWMGPEPS-UHFFFAOYSA-N ClC=1C=C(C=CC1F)C1OCCC(C1)(S(=O)(=O)C1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F)C Chemical compound ClC=1C=C(C=CC1F)C1OCCC(C1)(S(=O)(=O)C1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F)C FOQPTZHWMGPEPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VUUZUKADLGETEY-UHFFFAOYSA-N ClC=1C=C(C=CC1S(=O)(=O)C)C1OCCC(C1)(S(=O)(=O)C1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F)C Chemical compound ClC=1C=C(C=CC1S(=O)(=O)C)C1OCCC(C1)(S(=O)(=O)C1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F)C VUUZUKADLGETEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 5
- HWDNXJXJSSPVMG-UHFFFAOYSA-N FC(C=1C=C(C=CC1)S(=O)(=O)C1(CC(OCC1)C1=CC(=C(C=C1)S(=O)(=O)C)F)C)F Chemical compound FC(C=1C=C(C=CC1)S(=O)(=O)C1(CC(OCC1)C1=CC(=C(C=C1)S(=O)(=O)C)F)C)F HWDNXJXJSSPVMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NIQZYCUDNQEMQD-UHFFFAOYSA-N FC=1C=C(C=CC1S(=O)(=O)C)C1OCCC(C1)(S(=O)(=O)C1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F)C Chemical compound FC=1C=C(C=CC1S(=O)(=O)C)C1OCCC(C1)(S(=O)(=O)C1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F)C NIQZYCUDNQEMQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HJYUMVSIMKJNRV-UHFFFAOYSA-N FC=1C=C(C=CC1S(=O)(=O)C)C1OCCC(C1)(S(=O)(=O)C1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)C Chemical compound FC=1C=C(C=CC1S(=O)(=O)C)C1OCCC(C1)(S(=O)(=O)C1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)C HJYUMVSIMKJNRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 5
- 238000005100 correlation spectroscopy Methods 0.000 description 5
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 5
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 5
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 5
- RMBAVIFYHOYIFM-UHFFFAOYSA-M sodium methanethiolate Chemical compound [Na+].[S-]C RMBAVIFYHOYIFM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- BPKIMPVREBSLAJ-QTBYCLKRSA-N ziconotide Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]2C(=O)N[C@@H]3C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CSSC2)C(N)=O)=O)CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CSSC3)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(N1)=O)CCSC)[C@@H](C)O)C1=CC=C(O)C=C1 BPKIMPVREBSLAJ-QTBYCLKRSA-N 0.000 description 5
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 4
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VIBIZDLLHPQBRV-UHFFFAOYSA-N 6-(trifluoromethyl)-1h-pyridine-2-thione Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(S)=N1 VIBIZDLLHPQBRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 4
- GDFYTCVXIYIGQG-UHFFFAOYSA-N BrC1=CC(=C(C=C1)C1OCCC(C1)(C)S(=O)(=O)C=1C=C(C=CC1)O)F Chemical compound BrC1=CC(=C(C=C1)C1OCCC(C1)(C)S(=O)(=O)C=1C=C(C=CC1)O)F GDFYTCVXIYIGQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BCJTWIYXKBNHPJ-UHFFFAOYSA-N CC1(CC(OCC1)C1=C(C=C(C=C1)C(F)(F)F)S(=O)(=O)C)S(=O)(=O)C1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F Chemical compound CC1(CC(OCC1)C1=C(C=C(C=C1)C(F)(F)F)S(=O)(=O)C)S(=O)(=O)C1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F BCJTWIYXKBNHPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CIAQBABZSNWULI-UHFFFAOYSA-N CC1(CC(OCC1)C1=C(C=C(C=C1)S(=O)(=O)C)C(F)(F)F)S(=O)(=O)C1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F Chemical compound CC1(CC(OCC1)C1=C(C=C(C=C1)S(=O)(=O)C)C(F)(F)F)S(=O)(=O)C1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F CIAQBABZSNWULI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CJVRSJRCOAKXRI-UHFFFAOYSA-N CC1(CC(OCC1)C1=C(C=CC(=C1)S(=O)(=O)C)C)S(=O)(=O)C1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F Chemical compound CC1(CC(OCC1)C1=C(C=CC(=C1)S(=O)(=O)C)C)S(=O)(=O)C1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F CJVRSJRCOAKXRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LTDFPNAANGZBRK-UHFFFAOYSA-N CC1(CC(OCC1)C1=CC(=C(C=C1)C(F)(F)F)S(=O)(=O)C)S(=O)(=O)C1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F Chemical compound CC1(CC(OCC1)C1=CC(=C(C=C1)C(F)(F)F)S(=O)(=O)C)S(=O)(=O)C1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F LTDFPNAANGZBRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WWQIRUKCNNSFBO-UHFFFAOYSA-N CC1(CC(OCC1)C1=CC(=C(C=C1)S(=O)(=O)C)C(F)(F)F)S(=O)(=O)C1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F Chemical compound CC1(CC(OCC1)C1=CC(=C(C=C1)S(=O)(=O)C)C(F)(F)F)S(=O)(=O)C1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F WWQIRUKCNNSFBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JSGBJQCAYPTLSF-UHFFFAOYSA-N CC1(CC(OCC1)C1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)C)S(=O)(=O)C1=NC(=CC=C1)C(F)(F)F Chemical compound CC1(CC(OCC1)C1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)C)S(=O)(=O)C1=NC(=CC=C1)C(F)(F)F JSGBJQCAYPTLSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FIIMPCWBEJFHIC-UHFFFAOYSA-N CC1(CC(OCC1)C=1C=CC2=C(CCO2)C1)S(=O)(=O)C1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F Chemical compound CC1(CC(OCC1)C=1C=CC2=C(CCO2)C1)S(=O)(=O)C1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F FIIMPCWBEJFHIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZBQWZLSJQANUFC-UHFFFAOYSA-N CS(=O)(=O)C1=C(C#N)C=C(C=C1)C1OCCC(C1)(S(=O)(=O)C1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F)C Chemical compound CS(=O)(=O)C1=C(C#N)C=C(C=C1)C1OCCC(C1)(S(=O)(=O)C1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F)C ZBQWZLSJQANUFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GDBBWBLIZZLBDC-UHFFFAOYSA-N CS(=O)(=O)C1=C(C#N)C=CC(=C1)C1OCCC(C1)(S(=O)(=O)C1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F)C Chemical compound CS(=O)(=O)C1=C(C#N)C=CC(=C1)C1OCCC(C1)(S(=O)(=O)C1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F)C GDBBWBLIZZLBDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- TVFSPQUYWXPICB-UHFFFAOYSA-N CS(=O)(=O)C=1C=C(C#N)C=C(C1)C1OCCC(C1)(S(=O)(=O)C1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F)C Chemical compound CS(=O)(=O)C=1C=C(C#N)C=C(C1)C1OCCC(C1)(S(=O)(=O)C1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F)C TVFSPQUYWXPICB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GXOFHGOUAWEHRC-UHFFFAOYSA-N CS(=O)(=O)C=1C=C(C#N)C=CC1C1OCCC(C1)(S(=O)(=O)C1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F)C Chemical compound CS(=O)(=O)C=1C=C(C#N)C=CC1C1OCCC(C1)(S(=O)(=O)C1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F)C GXOFHGOUAWEHRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DYUYQWBINIVTDV-UHFFFAOYSA-N CS(=O)(=O)C=1C=CC(=C(C#N)C1)C1OCCC(C1)(S(=O)(=O)C1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F)C Chemical compound CS(=O)(=O)C=1C=CC(=C(C#N)C1)C1OCCC(C1)(S(=O)(=O)C1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F)C DYUYQWBINIVTDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XABZGILHXGYLJB-UHFFFAOYSA-N ClC1=C(C=C(C=C1)C1OCCC(C1)(S(=O)(=O)C1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F)C)OC Chemical compound ClC1=C(C=C(C=C1)C1OCCC(C1)(S(=O)(=O)C1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F)C)OC XABZGILHXGYLJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YIHVDKLODQTICG-UHFFFAOYSA-N ClC1=C(C=C(C=C1)C1OCCC(C1)(S(=O)(=O)C1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F)C)S(=O)(=O)C Chemical compound ClC1=C(C=C(C=C1)C1OCCC(C1)(S(=O)(=O)C1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F)C)S(=O)(=O)C YIHVDKLODQTICG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JWYIBLMWEKCCKJ-UHFFFAOYSA-N ClC1=C(C=C(C=C1)S(=O)(=O)C)C1OCCC(C1)(S(=O)(=O)C1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F)C Chemical compound ClC1=C(C=C(C=C1)S(=O)(=O)C)C1OCCC(C1)(S(=O)(=O)C1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F)C JWYIBLMWEKCCKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FSYQXGBESHWFMV-UHFFFAOYSA-N ClC1=C(C=CC(=C1)S(=O)(=O)C)C1OCCC(C1)(S(=O)(=O)C1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F)C Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)S(=O)(=O)C)C1OCCC(C1)(S(=O)(=O)C1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F)C FSYQXGBESHWFMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QMNRSLJWLHEBML-UHFFFAOYSA-N ClC1=CC=C(C=C1)C1COCCC1(S(=O)(=O)C1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F)C Chemical compound ClC1=CC=C(C=C1)C1COCCC1(S(=O)(=O)C1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F)C QMNRSLJWLHEBML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KHRXZPYICQWKTO-UHFFFAOYSA-N ClC1=CC=C(C=C1)C1OCCC(C1)(C)S(=O)(=O)C1=CC(=CC(=C1)C(F)(F)F)F Chemical compound ClC1=CC=C(C=C1)C1OCCC(C1)(C)S(=O)(=O)C1=CC(=CC(=C1)C(F)(F)F)F KHRXZPYICQWKTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- TUZCCKIXDWVLRF-UHFFFAOYSA-N ClC1=CC=C(C=C1)CC1OCCC(C1)(S(=O)(=O)C1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F)C Chemical compound ClC1=CC=C(C=C1)CC1OCCC(C1)(S(=O)(=O)C1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F)C TUZCCKIXDWVLRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- TUSSLTVCYYAQBP-UHFFFAOYSA-N ClC=1C=C(C=C(C1)S(=O)(=O)C)C1OCCC(C1)(S(=O)(=O)C1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F)C Chemical compound ClC=1C=C(C=C(C1)S(=O)(=O)C)C1OCCC(C1)(S(=O)(=O)C1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F)C TUSSLTVCYYAQBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GNDZVVQQLKVZDY-UHFFFAOYSA-N FC(C=1C=C(C=CC1)S(=O)(=O)C1(CC(OCC1)C1=C(C=C(C=C1)S(=O)(=O)C)F)C)F Chemical compound FC(C=1C=C(C=CC1)S(=O)(=O)C1(CC(OCC1)C1=C(C=C(C=C1)S(=O)(=O)C)F)C)F GNDZVVQQLKVZDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XDDJVPPVEGTVKR-UHFFFAOYSA-N FC1=C(C#N)C=C(C=C1)C1OCCC(C1)(S(=O)(=O)C1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F)C Chemical compound FC1=C(C#N)C=C(C=C1)C1OCCC(C1)(S(=O)(=O)C1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F)C XDDJVPPVEGTVKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KPAXKANLPUORIO-UHFFFAOYSA-N FC1=C(C=C(C=C1)S(=O)(=O)C)C1OCCC(C1)(S(=O)(=O)C1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F)C Chemical compound FC1=C(C=C(C=C1)S(=O)(=O)C)C1OCCC(C1)(S(=O)(=O)C1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F)C KPAXKANLPUORIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QMNLYYUQNKRSMR-UHFFFAOYSA-N FC1=C(C=CC(=C1)S(=O)(=O)C)C1OCCC(C1)(C)S(=O)(=O)C1=CC(=CC(=C1)C(F)(F)F)F Chemical compound FC1=C(C=CC(=C1)S(=O)(=O)C)C1OCCC(C1)(C)S(=O)(=O)C1=CC(=CC(=C1)C(F)(F)F)F QMNLYYUQNKRSMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJSIIFKPAGIMEZ-UHFFFAOYSA-N FC1=C(C=CC(=C1)S(=O)(=O)C)C1OCCC(C1)(S(=O)(=O)C1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F)C Chemical compound FC1=C(C=CC(=C1)S(=O)(=O)C)C1OCCC(C1)(S(=O)(=O)C1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F)C IJSIIFKPAGIMEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PVPYFMPSCGNAGO-UHFFFAOYSA-N FC1=C(C=CC(=C1)S(=O)(=O)C)C1OCCC(C1)(S(=O)(=O)C1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)C Chemical compound FC1=C(C=CC(=C1)S(=O)(=O)C)C1OCCC(C1)(S(=O)(=O)C1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)C PVPYFMPSCGNAGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VGGTUXQKDJOYIE-UHFFFAOYSA-N FC=1C=C(C=C(C1)C(F)(F)F)S(=O)(=O)C1(CC(OCC1)C1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)C)C Chemical compound FC=1C=C(C=C(C1)C(F)(F)F)S(=O)(=O)C1(CC(OCC1)C1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)C)C VGGTUXQKDJOYIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LUANGCQQFSLHGQ-UHFFFAOYSA-N FC=1C=C(C=C(C1)S(=O)(=O)C)C1OCCC(C1)(S(=O)(=O)C1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F)C Chemical compound FC=1C=C(C=C(C1)S(=O)(=O)C)C1OCCC(C1)(S(=O)(=O)C1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F)C LUANGCQQFSLHGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HCTSEFSLQMZQCH-UHFFFAOYSA-N FC=1C=C(C=CC1S(=O)(=O)C)C1OCCC(C1)(C)S(=O)(=O)C1=CC(=CC=C1)C(C)C Chemical compound FC=1C=C(C=CC1S(=O)(=O)C)C1OCCC(C1)(C)S(=O)(=O)C1=CC(=CC=C1)C(C)C HCTSEFSLQMZQCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QRLRTRZZYZYKLJ-UHFFFAOYSA-N FC=1C=C(C=CC1S(=O)(=O)C)C1OCCC(C1)(C)S(=O)(=O)C1=NC(=CC=C1)C(F)(F)F Chemical compound FC=1C=C(C=CC1S(=O)(=O)C)C1OCCC(C1)(C)S(=O)(=O)C1=NC(=CC=C1)C(F)(F)F QRLRTRZZYZYKLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 239000003068 molecular probe Substances 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 4
- 125000003356 phenylsulfanyl group Chemical group [*]SC1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 4
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 4
- 229960002811 ziconotide Drugs 0.000 description 4
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IMUMBNWZBYRJRU-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-1-methylsulfanyl-4-nitrobenzene Chemical compound CSC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1F IMUMBNWZBYRJRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVMOEJCBXYTAAU-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-4-methylsulfanylaniline Chemical compound CSC1=CC=C(N)C=C1F WVMOEJCBXYTAAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IPRZAHZGIBFUIV-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-4-methylsulfanylphenol Chemical compound CSC1=CC=C(O)C=C1F IPRZAHZGIBFUIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QATPGVNDVDKTQH-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-4-methylsulfonylphenol Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=C(O)C=C1F QATPGVNDVDKTQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- POUXBWNCZYEHCC-UHFFFAOYSA-N BrC1=C(C=C(C=C1)C1OCCC(C1)(S(=O)(=O)C1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F)C)F Chemical compound BrC1=C(C=C(C=C1)C1OCCC(C1)(S(=O)(=O)C1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F)C)F POUXBWNCZYEHCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GGMXBHKOHAYQPG-UHFFFAOYSA-N BrC1=C(C=CC(=C1)C(F)(F)F)C1OCCC(C1)SC1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F Chemical compound BrC1=C(C=CC(=C1)C(F)(F)F)C1OCCC(C1)SC1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F GGMXBHKOHAYQPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KBYAYFYNEBLIOF-UHFFFAOYSA-N BrC1=CC(=C(C=C1)C1OCCC(C1)(C)S(=O)(=O)C1=CC(=CC=C1)OC(C)C)F Chemical compound BrC1=CC(=C(C=C1)C1OCCC(C1)(C)S(=O)(=O)C1=CC(=CC=C1)OC(C)C)F KBYAYFYNEBLIOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ALGXAPFZKNKKKC-UHFFFAOYSA-N BrC1=CC=C(C=C1)C1OCCC(C1)SC1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F Chemical compound BrC1=CC=C(C=C1)C1OCCC(C1)SC1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F ALGXAPFZKNKKKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VRWHJLVGTHSMRC-UHFFFAOYSA-N BrC=1C=C(C=CC1F)C1OCCC(C1)(S(=O)(=O)C1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F)C Chemical compound BrC=1C=C(C=CC1F)C1OCCC(C1)(S(=O)(=O)C1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F)C VRWHJLVGTHSMRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UKXJOWXJMYQEMH-UHFFFAOYSA-N C(C)C=1OC2=C(N1)C=C(C=C2)C2OCCC(C2)(S(=O)(=O)C2=CC(=CC=C2)C(F)(F)F)C Chemical compound C(C)C=1OC2=C(N1)C=C(C=C2)C2OCCC(C2)(S(=O)(=O)C2=CC(=CC=C2)C(F)(F)F)C UKXJOWXJMYQEMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SOBMQMPGFFCBKA-UHFFFAOYSA-N C1(CC1)C1=C(C=C(C=C1)S(=O)(=O)C)C1OCCC(C1)(S(=O)(=O)C1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F)C Chemical compound C1(CC1)C1=C(C=C(C=C1)S(=O)(=O)C)C1OCCC(C1)(S(=O)(=O)C1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F)C SOBMQMPGFFCBKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MOVISIKUOVLKSB-UHFFFAOYSA-N CC1(CC(OCC1)C1=C(C#N)C=CC(=C1)SC)S(=O)(=O)C1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F Chemical compound CC1(CC(OCC1)C1=C(C#N)C=CC(=C1)SC)S(=O)(=O)C1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F MOVISIKUOVLKSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BKRUJBQCXPETSP-UHFFFAOYSA-N CC1(CC(OCC1)C1=C(C=C(C=C1)S(=O)(=O)C)C)S(=O)(=O)C1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F Chemical compound CC1(CC(OCC1)C1=C(C=C(C=C1)S(=O)(=O)C)C)S(=O)(=O)C1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F BKRUJBQCXPETSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SJGPQPMUZLOWQE-UHFFFAOYSA-N CC1(CC(OCC1)C1=C(C=CC=C1)S(=O)(=O)C)S(=O)(=O)C1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F Chemical compound CC1(CC(OCC1)C1=C(C=CC=C1)S(=O)(=O)C)S(=O)(=O)C1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F SJGPQPMUZLOWQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AFGAAZIFDWBCMS-UHFFFAOYSA-N CC1(CC(OCC1)C1=CC(=C(C=C1)C)S(=O)(=O)C)S(=O)(=O)C1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F Chemical compound CC1(CC(OCC1)C1=CC(=C(C=C1)C)S(=O)(=O)C)S(=O)(=O)C1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F AFGAAZIFDWBCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UZQXZDAOQZJPCB-UHFFFAOYSA-N CC1(CC(OCC1)C1=CC(=C(C=C1)S(=O)(=O)C)C)S(=O)(=O)C1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F Chemical compound CC1(CC(OCC1)C1=CC(=C(C=C1)S(=O)(=O)C)C)S(=O)(=O)C1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F UZQXZDAOQZJPCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UKBKBVOKNVWWLX-UHFFFAOYSA-N CC1(CC(OCC1)C1=CC(=CC=C1)S(=O)(=O)C)S(=O)(=O)C1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F Chemical compound CC1(CC(OCC1)C1=CC(=CC=C1)S(=O)(=O)C)S(=O)(=O)C1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F UKBKBVOKNVWWLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FZVYDEWGSWIZJZ-UHFFFAOYSA-N CC1(CC(OCC1)C1=CC=C(C=C1)N1N=CN=C1)S(=O)(=O)C1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F Chemical compound CC1(CC(OCC1)C1=CC=C(C=C1)N1N=CN=C1)S(=O)(=O)C1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F FZVYDEWGSWIZJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HBWOTPFAVCNZFK-UHFFFAOYSA-N CC1(CC(OCC1)C1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)CCO)S(=O)(=O)C1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F Chemical compound CC1(CC(OCC1)C1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)CCO)S(=O)(=O)C1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F HBWOTPFAVCNZFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KZAINSWHNAHPLN-UHFFFAOYSA-N CS(=O)(=O)C=1C=C(C=CC1S(=O)(=O)C)C1OCCC(C1)(S(=O)(=O)C1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F)C Chemical compound CS(=O)(=O)C=1C=C(C=CC1S(=O)(=O)C)C1OCCC(C1)(S(=O)(=O)C1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F)C KZAINSWHNAHPLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 description 3
- FJWIEBFKQOFQOJ-UHFFFAOYSA-N ClC1=CC=C(C=C1)C1CC(CC(O1)(C)C)S(=O)(=O)C1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F Chemical compound ClC1=CC=C(C=C1)C1CC(CC(O1)(C)C)S(=O)(=O)C1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F FJWIEBFKQOFQOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UPJGCWQMJNXTFM-UHFFFAOYSA-N ClC1=CC=C(C=C1)C1OCCC(C1)(S(=O)(=O)C1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F)CN(C)C Chemical compound ClC1=CC=C(C=C1)C1OCCC(C1)(S(=O)(=O)C1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F)CN(C)C UPJGCWQMJNXTFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PQPNCXHDAJXHEL-UHFFFAOYSA-N ClC1=CC=C(C=C1)C1OCCC(C1)(S(=O)(=O)C1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F)COCC1=CC=CC=C1 Chemical compound ClC1=CC=C(C=C1)C1OCCC(C1)(S(=O)(=O)C1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F)COCC1=CC=CC=C1 PQPNCXHDAJXHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 3
- 244000166102 Eucalyptus leucoxylon Species 0.000 description 3
- 235000004694 Eucalyptus leucoxylon Nutrition 0.000 description 3
- HXNJZHNELTVKMA-UHFFFAOYSA-N FC1=C(C=CC(=C1)S(=O)C)C1OCCC(C1)(S(=O)(=O)C1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F)C Chemical compound FC1=C(C=CC(=C1)S(=O)C)C1OCCC(C1)(S(=O)(=O)C1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F)C HXNJZHNELTVKMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OHHDGCWFXPUINT-UHFFFAOYSA-N FC1=C(OCC2OCCC(C2)(S(=O)(=O)C2=CC(=CC=C2)C(F)(F)F)C)C=CC(=C1)S(=O)(=O)C Chemical compound FC1=C(OCC2OCCC(C2)(S(=O)(=O)C2=CC(=CC=C2)C(F)(F)F)C)C=CC(=C1)S(=O)(=O)C OHHDGCWFXPUINT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SHBLMQOFAZEJSN-UHFFFAOYSA-N FC=1C=C(C=C(C1)C(F)(F)F)S(=O)(=O)C1(CC(OCC1)C1=CC=C(C=C1)SC)C Chemical compound FC=1C=C(C=C(C1)C(F)(F)F)S(=O)(=O)C1(CC(OCC1)C1=CC=C(C=C1)SC)C SHBLMQOFAZEJSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VOUPBHJZCQTYCY-UHFFFAOYSA-N FC=1C=CC(=C(C1)C1OCCC(C1)(S(=O)(=O)C1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F)C)S(=O)(=O)C Chemical compound FC=1C=CC(=C(C1)C1OCCC(C1)(S(=O)(=O)C1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F)C)S(=O)(=O)C VOUPBHJZCQTYCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OUVXYXNWSVIOSJ-UHFFFAOYSA-N Fluo-4 Chemical compound CC1=CC=C(N(CC(O)=O)CC(O)=O)C(OCCOC=2C(=CC=C(C=2)C2=C3C=C(F)C(=O)C=C3OC3=CC(O)=C(F)C=C32)N(CC(O)=O)CC(O)=O)=C1 OUVXYXNWSVIOSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000012565 NMR experiment Methods 0.000 description 3
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 3
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 3
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 3
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 description 3
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 description 3
- 201000007930 alcohol dependence Diseases 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 3
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 3
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 3
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 3
- 230000028161 membrane depolarization Effects 0.000 description 3
- 125000006216 methylsulfinyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)=O 0.000 description 3
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 3
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 3
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 3
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 3
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Substances C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- CUTQWXGMRNLXQC-WCCKRBBISA-M sodium;(2s)-pyrrolidine-2-carboxylate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)[C@@H]1CCCN1 CUTQWXGMRNLXQC-WCCKRBBISA-M 0.000 description 3
- LYPGDCWPTHTUDO-UHFFFAOYSA-M sodium;methanesulfinate Chemical compound [Na+].CS([O-])=O LYPGDCWPTHTUDO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 102000038650 voltage-gated calcium channel activity Human genes 0.000 description 3
- 108091023044 voltage-gated calcium channel activity Proteins 0.000 description 3
- 125000006714 (C3-C10) heterocyclyl group Chemical group 0.000 description 2
- HROHDLSABVNCEZ-UHFFFAOYSA-N 1-(difluoromethyl)-3-iodobenzene Chemical compound FC(F)C1=CC=CC(I)=C1 HROHDLSABVNCEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 18-crown-6 Chemical compound C1COCCOCCOCCOCCOCCO1 XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZQWRFHDJSLRDMA-UHFFFAOYSA-N 2-(3-chloro-4-fluorophenyl)oxan-4-ol Chemical compound C1C(O)CCOC1C1=CC=C(F)C(Cl)=C1 ZQWRFHDJSLRDMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FUJRTAGCYCJILH-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorophenyl)-4-iodo-2-methyloxane Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C1(C)CC(I)CCO1 FUJRTAGCYCJILH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZXVCDJUEVOLNEV-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-5-(trifluoromethyl)benzenethiol Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C(Br)C(S)=C1 ZXVCDJUEVOLNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- YBDQLHBVNXARAU-UHFFFAOYSA-N 2-methyloxane Chemical compound CC1CCCCO1 YBDQLHBVNXARAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005084 2D-nuclear magnetic resonance Methods 0.000 description 2
- MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 2H-pyran Chemical compound C1OC=CC=C1 MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXBGZLMIBZQOE-UHFFFAOYSA-N 3-(difluoromethyl)benzenethiol Chemical compound FC(F)C1=CC=CC(S)=C1 NLXBGZLMIBZQOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VDKRHQDYTOQEIB-UHFFFAOYSA-N 3-iodo-4,4-dimethoxyoxane Chemical compound COC1(OC)CCOCC1I VDKRHQDYTOQEIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UPCARQPLANFGQJ-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-fluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC(Br)=CC=C1C=O UPCARQPLANFGQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BZCOHGUBYSDFET-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-3-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC(C=O)=CC=C1Cl BZCOHGUBYSDFET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 2
- DDRMNLFUFVBXJX-UHFFFAOYSA-N BrC1=C(C=C(C=C1)Br)C1OCCC(C1)(S(=O)(=O)C1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F)C Chemical compound BrC1=C(C=C(C=C1)Br)C1OCCC(C1)(S(=O)(=O)C1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F)C DDRMNLFUFVBXJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NTOJIEQHPSUOOG-UHFFFAOYSA-N BrC1=C(C=C(C=C1)Br)C1OCCC(C1)SC1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F Chemical compound BrC1=C(C=C(C=C1)Br)C1OCCC(C1)SC1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F NTOJIEQHPSUOOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QYXDBFAZBVZWHB-UHFFFAOYSA-N BrC1=C(C=C(C=C1)C(F)(F)F)S(=O)(=O)C1CC(OCC1)C1=CC=C(C=C1)Cl Chemical compound BrC1=C(C=C(C=C1)C(F)(F)F)S(=O)(=O)C1CC(OCC1)C1=CC=C(C=C1)Cl QYXDBFAZBVZWHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZSOJXMPHZONUCE-UHFFFAOYSA-N BrC1=C(C=C(C=C1)C(F)(F)F)SC1CC(OCC1)C1=CC=C(C=C1)Cl Chemical compound BrC1=C(C=C(C=C1)C(F)(F)F)SC1CC(OCC1)C1=CC=C(C=C1)Cl ZSOJXMPHZONUCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OCHCNWKNNSGWLV-UHFFFAOYSA-N BrC1=C(C=CC(=C1)C(F)(F)F)C1OCCC(C1)S(=O)(=O)C1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F Chemical compound BrC1=C(C=CC(=C1)C(F)(F)F)C1OCCC(C1)S(=O)(=O)C1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F OCHCNWKNNSGWLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGEZPWXEGIIADL-UHFFFAOYSA-N BrC1=C(C=CC(=C1)Cl)C1OCCC(C1)(S(=O)(=O)C1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F)C Chemical compound BrC1=C(C=CC(=C1)Cl)C1OCCC(C1)(S(=O)(=O)C1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F)C JGEZPWXEGIIADL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LSGHMPADRVCVKE-UHFFFAOYSA-N BrC1=C(C=CC(=C1)Cl)C1OCCC(C1)S(=O)(=O)C1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F Chemical compound BrC1=C(C=CC(=C1)Cl)C1OCCC(C1)S(=O)(=O)C1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F LSGHMPADRVCVKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSGYXWJDPPXBDL-UHFFFAOYSA-N BrC1=C(C=CC(=C1)Cl)C1OCCC(C1)SC1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F Chemical compound BrC1=C(C=CC(=C1)Cl)C1OCCC(C1)SC1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F XSGYXWJDPPXBDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SANJJCVNSZTYBM-UHFFFAOYSA-N BrC1=CC(=C(C=C1)C1OCCC(C1)O)F Chemical compound BrC1=CC(=C(C=C1)C1OCCC(C1)O)F SANJJCVNSZTYBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UQJLNVVPPNDMHA-UHFFFAOYSA-N BrC1=CC(=C(C=C1)C1OCCC(C1)SC=1C=C(C=CC1)O)F Chemical compound BrC1=CC(=C(C=C1)C1OCCC(C1)SC=1C=C(C=CC1)O)F UQJLNVVPPNDMHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FOFSGVFXUFQMPH-UHFFFAOYSA-N BrC=1C=C(C=CC1F)C1OCCC(C1)O Chemical compound BrC=1C=C(C=CC1F)C1OCCC(C1)O FOFSGVFXUFQMPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YJMYBSYQTYVBTQ-UHFFFAOYSA-N BrC=1C=C(C=CC1F)C1OCCC(C1)S(=O)(=O)C1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F Chemical compound BrC=1C=C(C=CC1F)C1OCCC(C1)S(=O)(=O)C1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F YJMYBSYQTYVBTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HIPLFKIZNPVQHD-UHFFFAOYSA-N C1(CC1)C1OCCC(C1)S(=O)(=O)C1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F Chemical compound C1(CC1)C1OCCC(C1)S(=O)(=O)C1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F HIPLFKIZNPVQHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZMIDGUCKSXVVKK-UHFFFAOYSA-N COC1=C(Cl)C=CC(=C1)C1CC(CCO1)S(=O)(=O)C1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F Chemical compound COC1=C(Cl)C=CC(=C1)C1CC(CCO1)S(=O)(=O)C1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F ZMIDGUCKSXVVKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGBXEGUWCCNMGV-UHFFFAOYSA-N CS(=O)(=O)C=1C=NC=C(C1)C1OCCC(C1)(S(=O)(=O)C1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F)C Chemical compound CS(=O)(=O)C=1C=NC=C(C1)C1OCCC(C1)(S(=O)(=O)C1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F)C JGBXEGUWCCNMGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQTHIEVTOPKRKP-UHFFFAOYSA-N CS(=O)(=O)OCC1OCCC(C1)(S(=O)(=O)C1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F)C Chemical compound CS(=O)(=O)OCC1OCCC(C1)(S(=O)(=O)C1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F)C NQTHIEVTOPKRKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 2
- DGBKLULNGFWIOF-UHFFFAOYSA-N ClC1=C(C=C(C=C1)C1OCCC(C1)SC1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F)OC Chemical compound ClC1=C(C=C(C=C1)C1OCCC(C1)SC1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F)OC DGBKLULNGFWIOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSYNNSMOONHFET-UHFFFAOYSA-N ClC1=CC(=C(C=C1)C1OCCC(C1)(S(=O)(=O)C1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F)C)SC Chemical compound ClC1=CC(=C(C=C1)C1OCCC(C1)(S(=O)(=O)C1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F)C)SC WSYNNSMOONHFET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUWPNGNFESIWTL-UHFFFAOYSA-N ClC1=CC(=C(C=C1)C1OCCC(C1)S(=O)(=O)C1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F)C Chemical compound ClC1=CC(=C(C=C1)C1OCCC(C1)S(=O)(=O)C1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F)C JUWPNGNFESIWTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBGVPFABHAKELI-UHFFFAOYSA-N ClC1=CC(=C(C=C1)C1OCCC(C1)SC1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F)C Chemical compound ClC1=CC(=C(C=C1)C1OCCC(C1)SC1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F)C XBGVPFABHAKELI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MAKBBCCRCZWXSW-UHFFFAOYSA-N ClC1=CC=C(C=C1)C1(OCCC(C1)SC1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F)C Chemical compound ClC1=CC=C(C=C1)C1(OCCC(C1)SC1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F)C MAKBBCCRCZWXSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GNELOGYZRKOLMM-UHFFFAOYSA-N ClC1=CC=C(C=C1)C1COCCC1S(=O)(=O)C1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F Chemical compound ClC1=CC=C(C=C1)C1COCCC1S(=O)(=O)C1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F GNELOGYZRKOLMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JIOCASOCZQVZHM-UHFFFAOYSA-N ClC1=CC=C(C=C1)C1OCC(C1)S(=O)(=O)C1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F Chemical compound ClC1=CC=C(C=C1)C1OCC(C1)S(=O)(=O)C1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F JIOCASOCZQVZHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WXZHQPKDZFAHJN-UHFFFAOYSA-N ClC1=CC=C(C=C1)C1OCC(C1)SC1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F Chemical compound ClC1=CC=C(C=C1)C1OCC(C1)SC1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F WXZHQPKDZFAHJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NCGXHZNLSREGHB-UHFFFAOYSA-N ClC1=CC=C(C=C1)C1OCC(CC1)S(=O)(=O)C1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F Chemical compound ClC1=CC=C(C=C1)C1OCC(CC1)S(=O)(=O)C1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F NCGXHZNLSREGHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YQYLDOWBPZJFJJ-UHFFFAOYSA-N ClC1=CC=C(C=C1)C1OCCC(C1)S(=O)(=O)C1=NC(=CC=C1)C(F)(F)F Chemical compound ClC1=CC=C(C=C1)C1OCCC(C1)S(=O)(=O)C1=NC(=CC=C1)C(F)(F)F YQYLDOWBPZJFJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HHQJKJFSXCVBGG-IAGOWNOFSA-N ClC1=CC=C(C=C1)[C@@H]1OCC[C@H](C1)S(=O)(=O)C1=C(C=CC(=C1)C(F)(F)F)C Chemical compound ClC1=CC=C(C=C1)[C@@H]1OCC[C@H](C1)S(=O)(=O)C1=C(C=CC(=C1)C(F)(F)F)C HHQJKJFSXCVBGG-IAGOWNOFSA-N 0.000 description 2
- AQXHJAHTCXLXMJ-IAGOWNOFSA-N ClC1=CC=C(C=C1)[C@@H]1OCC[C@H](C1)S(=O)(=O)C1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F Chemical compound ClC1=CC=C(C=C1)[C@@H]1OCC[C@H](C1)S(=O)(=O)C1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F AQXHJAHTCXLXMJ-IAGOWNOFSA-N 0.000 description 2
- QFTMEIGWGQLYHK-UHFFFAOYSA-N ClC1=CC=C(OCC2OCCC(C2)(S(=O)(=O)C2=CC(=CC=C2)C(F)(F)F)C)C=C1 Chemical compound ClC1=CC=C(OCC2OCCC(C2)(S(=O)(=O)C2=CC(=CC=C2)C(F)(F)F)C)C=C1 QFTMEIGWGQLYHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JJEPNPLTMQKEHB-UHFFFAOYSA-N ClC=1C=C(C=CC1F)C1OCCC(C1)SC1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F Chemical compound ClC=1C=C(C=CC1F)C1OCCC(C1)SC1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F JJEPNPLTMQKEHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TYUXBEBFZQZWBA-UHFFFAOYSA-N ClCOC1=CC=C(C=C1)C1OCCC(C1)O Chemical compound ClCOC1=CC=C(C=C1)C1OCCC(C1)O TYUXBEBFZQZWBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000023890 Complex Regional Pain Syndromes Diseases 0.000 description 2
- ZLAKDZHFBVAGCR-UHFFFAOYSA-N FC(C1=CC=CC(=N1)SCCC(=O)OC)(F)F Chemical compound FC(C1=CC=CC(=N1)SCCC(=O)OC)(F)F ZLAKDZHFBVAGCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IRONLKFKOMUUTG-UHFFFAOYSA-N FC(OC=1C=C(C=CC1)S(=O)(=O)C1(CC(OCC1)C1=C(C=C(C=C1)SC)F)C)F Chemical compound FC(OC=1C=C(C=CC1)S(=O)(=O)C1(CC(OCC1)C1=C(C=C(C=C1)SC)F)C)F IRONLKFKOMUUTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ITOLOTWNZOXBEF-UHFFFAOYSA-N FC(S(=O)(=O)OC1=CC(=CC=C1)S(=O)(=O)C1(CC(OCC1)C1=C(C=C(C=C1)SC)F)C)(F)F Chemical compound FC(S(=O)(=O)OC1=CC(=CC=C1)S(=O)(=O)C1(CC(OCC1)C1=C(C=C(C=C1)SC)F)C)(F)F ITOLOTWNZOXBEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KOVDBXUUUGHTMM-UHFFFAOYSA-N FC1(OC2=C(O1)C=CC(=C2)C2OCCC(C2)(S(=O)(=O)C2=CC(=CC=C2)C(F)(F)F)C)F Chemical compound FC1(OC2=C(O1)C=CC(=C2)C2OCCC(C2)(S(=O)(=O)C2=CC(=CC=C2)C(F)(F)F)C)F KOVDBXUUUGHTMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GZMHXTDQWVUIGQ-UHFFFAOYSA-N FC1=C(C(=O)N)C=C(C=C1)C1OCCC(C1)(S(=O)(=O)C1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F)C Chemical compound FC1=C(C(=O)N)C=C(C=C1)C1OCCC(C1)(S(=O)(=O)C1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F)C GZMHXTDQWVUIGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WVMOYLDRVDCMIR-UHFFFAOYSA-N FC1=C(C=C(C=C1)C1OCCC(C1)(S(=O)(=O)C1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F)C)SC Chemical compound FC1=C(C=C(C=C1)C1OCCC(C1)(S(=O)(=O)C1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F)C)SC WVMOYLDRVDCMIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NEJHGXUODLNMKD-UHFFFAOYSA-N FC1=C(C=CC(=C1)SC)C1OCCC(C1)(C)S(=O)(=O)C1=CC(=CC=C1)OC(C)C Chemical compound FC1=C(C=CC(=C1)SC)C1OCCC(C1)(C)S(=O)(=O)C1=CC(=CC=C1)OC(C)C NEJHGXUODLNMKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMYKWYAELLSIQB-UHFFFAOYSA-N FC1=C(C=CC(=C1)SC)C1OCCC(C1)(C)S(=O)(=O)C=1C=C(C=CC1)O Chemical compound FC1=C(C=CC(=C1)SC)C1OCCC(C1)(C)S(=O)(=O)C=1C=C(C=CC1)O UMYKWYAELLSIQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YQULEWWSTFOUHW-UHFFFAOYSA-N FC=1C=C(OCC2OCCC(C2)(S(=O)(=O)C2=CC(=CC=C2)C(F)(F)F)C)C=CC1S(=O)(=O)C Chemical compound FC=1C=C(OCC2OCCC(C2)(S(=O)(=O)C2=CC(=CC=C2)C(F)(F)F)C)C=CC1S(=O)(=O)C YQULEWWSTFOUHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 2
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 2
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 2
- 108090000862 Ion Channels Proteins 0.000 description 2
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 2
- 206010028391 Musculoskeletal Pain Diseases 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010041250 Social phobia Diseases 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLLHVIQHKCDZFG-UHFFFAOYSA-N [2-(3-bromo-4-fluorophenyl)oxan-4-yl] methanesulfonate Chemical compound BrC=1C=C(C=CC1F)C1OCCC(C1)OS(=O)(=O)C NLLHVIQHKCDZFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LKAVCRIXKGSFFT-UHFFFAOYSA-N [2-(4-methylsulfonylphenyl)oxan-4-yl] methanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=C(C=C1)C1OCCC(C1)OS(=O)(=O)C LKAVCRIXKGSFFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SLRRSFJTCZGPDE-UHFFFAOYSA-N [2-bromo-4-(trifluoromethyl)phenyl] oxan-4-ylmethanesulfonate Chemical compound O1CCC(CC1)CS(=O)(=O)OC1=C(C=C(C=C1)C(F)(F)F)Br SLRRSFJTCZGPDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 2
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- AIYUHDOJVYHVIT-UHFFFAOYSA-M caesium chloride Chemical compound [Cl-].[Cs+] AIYUHDOJVYHVIT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HUCVOHYBFXVBRW-UHFFFAOYSA-M caesium hydroxide Chemical compound [OH-].[Cs+] HUCVOHYBFXVBRW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 description 2
- 238000003271 compound fluorescence assay Methods 0.000 description 2
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 2
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N diethylaminosulfur trifluoride Chemical compound CCN(CC)S(F)(F)F CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004786 difluoromethoxy group Chemical group [H]C(F)(F)O* 0.000 description 2
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 2
- WQOXQRCZOLPYPM-UHFFFAOYSA-N dimethyl disulfide Chemical compound CSSC WQOXQRCZOLPYPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000001030 gas--liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- BRZYSWJRSDMWLG-CAXSIQPQSA-N geneticin Chemical compound O1C[C@@](O)(C)[C@H](NC)[C@@H](O)[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C(C)O)O2)N)[C@@H](N)C[C@H]1N BRZYSWJRSDMWLG-CAXSIQPQSA-N 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 238000003919 heteronuclear multiple bond coherence Methods 0.000 description 2
- 238000003929 heteronuclear multiple quantum coherence Methods 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 2
- 206010027175 memory impairment Diseases 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 2
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 2
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 230000037230 mobility Effects 0.000 description 2
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 2
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 2
- 230000003961 neuronal insult Effects 0.000 description 2
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 description 2
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 2
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 2
- 238000012585 nuclear overhauser effect spectroscopy experiment Methods 0.000 description 2
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 2
- LMYJGUNNJIDROI-UHFFFAOYSA-N oxan-4-ol Chemical compound OC1CCOCC1 LMYJGUNNJIDROI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 2
- 125000001791 phenazinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C12)* 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 2
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 2
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 201000009032 substance abuse Diseases 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 2
- PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N trimethyl orthoformate Chemical compound COC(OC)OC PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N β‐Mercaptoethanol Chemical compound OCCS DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PQMCFTMVQORYJC-PHDIDXHHSA-N (1r,2r)-2-aminocyclohexan-1-ol Chemical compound N[C@@H]1CCCC[C@H]1O PQMCFTMVQORYJC-PHDIDXHHSA-N 0.000 description 1
- WENULOQPMSHJHP-UHFFFAOYSA-N (2-cyclopropyloxan-4-yl)methanesulfonic acid Chemical compound C1CC1C2CC(CCO2)CS(=O)(=O)O WENULOQPMSHJHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMHDBLKYCUIVEN-UHFFFAOYSA-N (2-cyclopropyloxan-4-yl)methanesulfonic acid 2-cyclopropyl-4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]sulfanyloxane Chemical compound C1(CC1)C1OCCC(C1)CS(=O)(=O)O.C1(CC1)C1OCCC(C1)SC1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F FMHDBLKYCUIVEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJHOCJCHGGLJHH-UHFFFAOYSA-N (4-bromophenyl) oxan-4-ylmethanesulfonate Chemical compound O1CCC(CC1)CS(=O)(=O)OC1=CC=C(C=C1)Br FJHOCJCHGGLJHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical group ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUBQQRMAWLSCCJ-UHFFFAOYSA-N 1,2-difluoro-4-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(F)C(F)=C1 RUBQQRMAWLSCCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PPFGTXKQLNRFDA-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorophenyl)-2-(oxiran-2-yl)ethanol Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C(O)CC1CO1 PPFGTXKQLNRFDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJODRJDLQVBTMF-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorophenyl)but-3-en-1-ol Chemical compound C=CCC(O)C1=CC=C(Cl)C=C1 GJODRJDLQVBTMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KIMUCXJNRFFDME-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorophenyl)but-3-en-1-ol 1-(4-chlorophenyl)-2-(oxiran-2-yl)ethanol Chemical compound ClC1=CC=C(C=C1)C(CC=C)O.ClC1=CC=C(C=C1)C(CC1OC1)O KIMUCXJNRFFDME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUZYGTVTZYSBCU-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorophenyl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 BUZYGTVTZYSBCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZAMCQVHITUWIJ-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-(trifluoromethyl)benzene 4-[2-bromo-5-(trifluoromethyl)phenyl]sulfanyl-2-(4-chlorophenyl)oxane Chemical compound BrC1=CC=C(C=C1)C(F)(F)F.BrC1=C(C=C(C=C1)C(F)(F)F)SC1CC(OCC1)C1=CC=C(C=C1)Cl YZAMCQVHITUWIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGSXKYXKAARAKD-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-3-isocyanato-5-(trifluoromethyl)benzene Chemical group FC1=CC(N=C=O)=CC(C(F)(F)F)=C1 WGSXKYXKAARAKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- NJVOPVBOPUKHHZ-UHFFFAOYSA-N 2,2,4-trimethyl-4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]sulfonyloxane Chemical compound CC1(OCCC(C1)(S(=O)(=O)C1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F)C)C NJVOPVBOPUKHHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBBSAMQTQCPOBF-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trimethyl-1,3,5,2,4,6-trioxatriborinane Chemical compound CB1OB(C)OB(C)O1 GBBSAMQTQCPOBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DAKWYUPSXFUANU-UHFFFAOYSA-N 2-(4-bromophenyl)oxan-4-ol Chemical compound C1C(O)CCOC1C1=CC=C(Br)C=C1 DAKWYUPSXFUANU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UAMNJIGXGJTMEK-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorophenyl)-4-iodo-2-methyloxane 2-(4-chlorophenyl)-2-methyl-4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]sulfanyloxane Chemical compound ClC1=CC=C(C=C1)C1(OCCC(C1)I)C.ClC1=CC=C(C=C1)C1(OCCC(C1)SC1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F)C UAMNJIGXGJTMEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPMVSTYDBIPTSL-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorophenyl)oxane 2-(4-chlorophenyl)-4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]sulfanyloxane Chemical compound ClC1=CC=C(C=C1)C1OCCCC1.ClC1=CC=C(C=C1)C1OCCC(C1)SC1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F IPMVSTYDBIPTSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVGQHRKNXSUPEF-UHFFFAOYSA-N 2-(trifluoromethyl)benzenethiol Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC=C1S XVGQHRKNXSUPEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQHSSYROJYPFDV-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,3-dichloro-5-(trifluoromethyl)benzene Chemical group FC(F)(F)C1=CC(Cl)=C(Br)C(Cl)=C1 IQHSSYROJYPFDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VQFWHCVBOIYHNJ-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-4-(trifluoromethyl)benzaldehyde 2-[2-bromo-4-(trifluoromethyl)phenyl]oxan-4-ol Chemical compound BrC1=C(C=O)C=CC(=C1)C(F)(F)F.BrC1=C(C=CC(=C1)C(F)(F)F)C1OCCC(C1)O VQFWHCVBOIYHNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJOAHIKYBSZIEV-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-4-chlorobenzaldehyde Chemical compound ClC1=CC=C(C=O)C(Br)=C1 AJOAHIKYBSZIEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBIFOAHDKKGDAC-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-5-(trifluoromethyl)benzenesulfonyl chloride Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C(Br)C(S(Cl)(=O)=O)=C1 CBIFOAHDKKGDAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISPYQTSUDJAMAB-UHFFFAOYSA-N 2-chlorophenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1Cl ISPYQTSUDJAMAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZGRPZRDDKYURX-UHFFFAOYSA-N 2-cyclopropyl-4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]sulfanyloxane 2-cyclopropyl-4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]sulfonyloxane Chemical compound C1(CC1)C1OCCC(C1)SC1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F.C1(CC1)C1OCCC(C1)S(=O)(=O)C1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F LZGRPZRDDKYURX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVEMQCGVMRIIHW-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-4-methylsulfonylphenol Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=C(O)C(F)=C1 OVEMQCGVMRIIHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYOPRNGQFQWYER-UHFFFAOYSA-N 2-methylpent-4-en-2-ol Chemical compound CC(C)(O)CC=C UYOPRNGQFQWYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- JIDPHLLCKDISON-UHFFFAOYSA-N 2h-pyran-4-ol Chemical compound OC1=CCOC=C1 JIDPHLLCKDISON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GEJGGOYNWFQKKH-UHFFFAOYSA-N 3-(trifluoromethoxy)benzenethiol Chemical compound FC(F)(F)OC1=CC=CC(S)=C1 GEJGGOYNWFQKKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAHZIKXYYRGSHF-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-4-fluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC=C(C=O)C=C1Br FAHZIKXYYRGSHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVORVQPNNSASDM-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-4-fluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC=C(C=O)C=C1Cl GVORVQPNNSASDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZODAQZAFOBFLS-UHFFFAOYSA-N 3-iodobenzaldehyde Chemical compound IC1=CC=CC(C=O)=C1 RZODAQZAFOBFLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- DOFIAZGYBIBEGI-UHFFFAOYSA-N 3-sulfanylphenol Chemical compound OC1=CC=CC(S)=C1 DOFIAZGYBIBEGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCRGNGXISGOWCR-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]sulfonyloxane Chemical compound FC(C=1C=C(C=CC=1)S(=O)(=O)C1CCOCC1)(F)F XCRGNGXISGOWCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRYZBQLXDKPBDU-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzaldehyde Chemical compound BrC1=CC=C(C=O)C=C1 ZRYZBQLXDKPBDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAKDBXACJWDPHR-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzaldehyde 2-(4-bromophenyl)-4-[3-fluoro-5-(trifluoromethyl)phenyl]sulfonyl-4-methyloxane Chemical compound BrC1=CC=C(C=O)C=C1.BrC1=CC=C(C=C1)C1OCCC(C1)(C)S(=O)(=O)C1=CC(=CC(=C1)C(F)(F)F)F IAKDBXACJWDPHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 4H-1,2,4-triazole Chemical compound C=1N=CNN=1 NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008811 Agoraphobia Diseases 0.000 description 1
- HJCMDXDYPOUFDY-WHFBIAKZSA-N Ala-Gln Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O HJCMDXDYPOUFDY-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000856 Amylose Polymers 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 208000006820 Arthralgia Diseases 0.000 description 1
- FTEDXVNDVHYDQW-UHFFFAOYSA-N BAPTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)C1=CC=CC=C1OCCOC1=CC=CC=C1N(CC(O)=O)CC(O)=O FTEDXVNDVHYDQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008035 Back Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 description 1
- CJMCXJMPBSCAQA-UHFFFAOYSA-N BrC1=C(C=C(C=C1)Br)C1OCCC(C1)O Chemical compound BrC1=C(C=C(C=C1)Br)C1OCCC(C1)O CJMCXJMPBSCAQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMWGRVGVRONRHS-UHFFFAOYSA-N BrC1=C(C=C(C=C1)Br)C1OCCC(C1)S(=O)(=O)C1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F Chemical compound BrC1=C(C=C(C=C1)Br)C1OCCC(C1)S(=O)(=O)C1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F LMWGRVGVRONRHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SSTCONPSWBDYKG-UHFFFAOYSA-N BrC1=C(C=C(C=C1)Br)C1OCCC(C1)SC1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F.BrC1=C(C=C(C=C1)Br)C1OCCC(C1)S(=O)(=O)C1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F Chemical compound BrC1=C(C=C(C=C1)Br)C1OCCC(C1)SC1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F.BrC1=C(C=C(C=C1)Br)C1OCCC(C1)S(=O)(=O)C1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F SSTCONPSWBDYKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBWJKTVSMGNMCU-UHFFFAOYSA-N BrC1=C(C=C(C=C1)C1OCCC(C1)(S(=O)(=O)C1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F)C)F.BrC1=C(C=C(C=O)C=C1)F Chemical compound BrC1=C(C=C(C=C1)C1OCCC(C1)(S(=O)(=O)C1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F)C)F.BrC1=C(C=C(C=O)C=C1)F UBWJKTVSMGNMCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPCYFJSFUBUPIK-UHFFFAOYSA-N BrC1=C(C=CC(=C1)C(F)(F)F)C1OCCC(C1)O Chemical compound BrC1=C(C=CC(=C1)C(F)(F)F)C1OCCC(C1)O IPCYFJSFUBUPIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMTKYJYCRZSFJU-UHFFFAOYSA-N BrC1=C(C=CC(=C1)Cl)C1OCCC(C1)O Chemical compound BrC1=C(C=CC(=C1)Cl)C1OCCC(C1)O HMTKYJYCRZSFJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKEMAUKXUBSIJR-UHFFFAOYSA-N BrC1=C(C=O)C=C(C=C1)Br.BrC1=C(C=C(C=C1)Br)C1OCCC(C1)O Chemical compound BrC1=C(C=O)C=C(C=C1)Br.BrC1=C(C=C(C=C1)Br)C1OCCC(C1)O KKEMAUKXUBSIJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUQLOSVWAUGCQQ-UHFFFAOYSA-N BrC1=CC(=C(C#N)C=C1)C1OCCC(C1)(S(=O)(=O)C1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F)C Chemical compound BrC1=CC(=C(C#N)C=C1)C1OCCC(C1)(S(=O)(=O)C1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F)C FUQLOSVWAUGCQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCWBGCPCUJIEKG-UHFFFAOYSA-N BrC1=CC(=C(C=C1)C1OCCC(C1)S(=O)(=O)C1=CC(=CC=C1)OC(C)C)F Chemical compound BrC1=CC(=C(C=C1)C1OCCC(C1)S(=O)(=O)C1=CC(=CC=C1)OC(C)C)F KCWBGCPCUJIEKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDHWNCJHQCGIMX-UHFFFAOYSA-N BrC1=CC(=C(C=C1)C1OCCC(C1)S(=O)(=O)C1=CC(=CC=C1)OC(F)F)F Chemical compound BrC1=CC(=C(C=C1)C1OCCC(C1)S(=O)(=O)C1=CC(=CC=C1)OC(F)F)F MDHWNCJHQCGIMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSXQDEOSCDGIIW-UHFFFAOYSA-N BrC1=CC(=C(C=C1)C1OCCC(C1)S(=O)(=O)C=1C=C(C=CC1)O)F Chemical compound BrC1=CC(=C(C=C1)C1OCCC(C1)S(=O)(=O)C=1C=C(C=CC1)O)F LSXQDEOSCDGIIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVAZPTJTTUNUPF-UHFFFAOYSA-N BrC1=CC(=C(C=C1)C1OCCC(C1)S(=O)(=O)C=1C=C(O[Si](C)(C)C(C)(C)C)C=CC1)F Chemical compound BrC1=CC(=C(C=C1)C1OCCC(C1)S(=O)(=O)C=1C=C(O[Si](C)(C)C(C)(C)C)C=CC1)F TVAZPTJTTUNUPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SETXVCZVGBGFGD-UHFFFAOYSA-N BrC1=CC(=C(C=C1)C1OCCC(C1)SC1=CC(=CC=C1)OC(C)C)F Chemical compound BrC1=CC(=C(C=C1)C1OCCC(C1)SC1=CC(=CC=C1)OC(C)C)F SETXVCZVGBGFGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJGUXKYCPFIRIJ-UHFFFAOYSA-N BrC1=CC(=C(C=C1)C1OCCC(C1)SC1=CC(=CC=C1)OC(F)F)F Chemical compound BrC1=CC(=C(C=C1)C1OCCC(C1)SC1=CC(=CC=C1)OC(F)F)F JJGUXKYCPFIRIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTIFUFPQVWPKQY-UHFFFAOYSA-N BrC1=CC=C(C=C1)C1OCCC(C1)(C)S(=O)(=O)C1=CC(=CC(=C1)C(F)(F)F)F Chemical compound BrC1=CC=C(C=C1)C1OCCC(C1)(C)S(=O)(=O)C1=CC(=CC(=C1)C(F)(F)F)F XTIFUFPQVWPKQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALZHVMJKOSFSLF-UHFFFAOYSA-N BrC1=CC=C(C=C1)C1OCCC(C1)(S(=O)(=O)C1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F)C.BrC1=CC=C(C=O)C=C1 Chemical compound BrC1=CC=C(C=C1)C1OCCC(C1)(S(=O)(=O)C1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F)C.BrC1=CC=C(C=O)C=C1 ALZHVMJKOSFSLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVIZGFRAJOZJPV-UHFFFAOYSA-N BrC1=CC=C(C=C1)C1OCCC(C1)O.O1CCC(CC1)CS(=O)(=O)OC1=CC=C(C=C1)Br Chemical compound BrC1=CC=C(C=C1)C1OCCC(C1)O.O1CCC(CC1)CS(=O)(=O)OC1=CC=C(C=C1)Br FVIZGFRAJOZJPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLSARPDVUHPKHD-UHFFFAOYSA-N BrC1=CC=C(C=C1)C1OCCC(C1)S(=O)(=O)C1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F Chemical compound BrC1=CC=C(C=C1)C1OCCC(C1)S(=O)(=O)C1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F NLSARPDVUHPKHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSUUCYSZLNIDNB-UHFFFAOYSA-N BrC1=CC=C(C=O)C=C1.BrC1=CC=C(C=C1)C1OCCC(C1)O Chemical compound BrC1=CC=C(C=O)C=C1.BrC1=CC=C(C=C1)C1OCCC(C1)O OSUUCYSZLNIDNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNJZCTUETIUDHV-UHFFFAOYSA-N BrC=1C=C(C=CC1F)C1OCCC(C1)(S(=O)(=O)C1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F)C.BrC=1C=C(C=O)C=CC1F Chemical compound BrC=1C=C(C=CC1F)C1OCCC(C1)(S(=O)(=O)C1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F)C.BrC=1C=C(C=O)C=CC1F XNJZCTUETIUDHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBWBBZWBHSGYCL-UHFFFAOYSA-N BrC=1C=C(C=CC1F)C1OCCC(C1)SC1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F Chemical compound BrC=1C=C(C=CC1F)C1OCCC(C1)SC1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F XBWBBZWBHSGYCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006784 Burning sensation Diseases 0.000 description 1
- BUDFKYBHAPXDRY-UHFFFAOYSA-N C(CC=C)O.BrC1=C(C=CC(=C1)Cl)C1OCCC(C1)O Chemical compound C(CC=C)O.BrC1=C(C=CC(=C1)Cl)C1OCCC(C1)O BUDFKYBHAPXDRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLNPQPFAECBVFI-UHFFFAOYSA-N C(CC=C)O.ClC1=CC=C(C=C1)C1OCCC(C1)O Chemical compound C(CC=C)O.ClC1=CC=C(C=C1)C1OCCC(C1)O SLNPQPFAECBVFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYFMLFJVSKNLDD-UHFFFAOYSA-N C1(CC1)C=1C=C(C=CC1)S(=O)(=O)C1(CC(OCC1)C1=C(C=C(C=C1)SC)F)C Chemical compound C1(CC1)C=1C=C(C=CC1)S(=O)(=O)C1(CC(OCC1)C1=C(C=C(C=C1)SC)F)C XYFMLFJVSKNLDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJVJQODJKCWBHO-UHFFFAOYSA-N CC1(CC(OCC1)CO)S(=O)(=O)C1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F Chemical compound CC1(CC(OCC1)CO)S(=O)(=O)C1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F RJVJQODJKCWBHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVRKTSFZEZGYAZ-UHFFFAOYSA-N CC1CC(CCO1)S(=O)(=O)C1=CC=CC(=C1)C(F)(F)F Chemical compound CC1CC(CCO1)S(=O)(=O)C1=CC=CC(=C1)C(F)(F)F NVRKTSFZEZGYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FSOVEUOEWDABAS-UHFFFAOYSA-N CC=1OC2=C(N1)C=C(C=C2)C2OCCC(C2)S(=O)(=O)C2=CC(=CC=C2)C(F)(F)F Chemical compound CC=1OC2=C(N1)C=C(C=C2)C2OCCC(C2)S(=O)(=O)C2=CC(=CC=C2)C(F)(F)F FSOVEUOEWDABAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNFWLVVXFNQVQY-UHFFFAOYSA-N CS(=O)(=O)C1=CC=C(C=C1)C1OCCC(C1)O Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=C(C=C1)C1OCCC(C1)O PNFWLVVXFNQVQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPBLDDJLURIDPW-UHFFFAOYSA-N CS(=O)(=O)C1=CC=C(C=C1)C1OCCC(C1)S(=O)(=O)C1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=C(C=C1)C1OCCC(C1)S(=O)(=O)C1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F XPBLDDJLURIDPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HAPSXRMZRPPGQD-UHFFFAOYSA-N CS(=O)(=O)C1=CC=C(C=C1)C1OCCC(C1)SC1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=C(C=C1)C1OCCC(C1)SC1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F HAPSXRMZRPPGQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSKKTIUXEATRGC-UHFFFAOYSA-N CS(=O)(=O)C1=CC=C(C=C1)C1OCCC(C1)SC1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F.CS(=O)(=O)C1=CC=C(C=C1)C1OCCC(C1)S(=O)(=O)C1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=C(C=C1)C1OCCC(C1)SC1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F.CS(=O)(=O)C1=CC=C(C=C1)C1OCCC(C1)S(=O)(=O)C1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F CSKKTIUXEATRGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDKVYORMAFNMP-UHFFFAOYSA-N CS(=O)(=O)C1=CC=C(C=O)C=C1.CS(=O)(=O)C1=CC=C(C=C1)C1OCCC(C1)O Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=C(C=O)C=C1.CS(=O)(=O)C1=CC=C(C=C1)C1OCCC(C1)O XBDKVYORMAFNMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWDWMHRFPYEWSU-UHFFFAOYSA-N CS(=O)(=O)O.BrC=1C=C(C=CC1F)C1OCCC(C1)SC1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F Chemical compound CS(=O)(=O)O.BrC=1C=C(C=CC1F)C1OCCC(C1)SC1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F IWDWMHRFPYEWSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAVFZRXFTPZCEA-UHFFFAOYSA-N CS(=O)(=O)O.CS(=O)(=O)C1=CC=C(C=C1)C1OCCC(C1)SC1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F Chemical compound CS(=O)(=O)O.CS(=O)(=O)C1=CC=C(C=C1)C1OCCC(C1)SC1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F IAVFZRXFTPZCEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOCKSYLEOFEOOP-UHFFFAOYSA-N CS(=O)(=O)OC1=CCOC=C1 Chemical compound CS(=O)(=O)OC1=CCOC=C1 GOCKSYLEOFEOOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQCUGOGTRJTGNS-UHFFFAOYSA-N CS(=O)(=O)OC1CC(OCC1)C1=CC=C(C=C1)Cl Chemical compound CS(=O)(=O)OC1CC(OCC1)C1=CC=C(C=C1)Cl JQCUGOGTRJTGNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- 206010058019 Cancer Pain Diseases 0.000 description 1
- XJUZRXYOEPSWMB-UHFFFAOYSA-N Chloromethyl methyl ether Chemical compound COCCl XJUZRXYOEPSWMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFGZGGDCNSSYNC-UHFFFAOYSA-N ClC1=CC(=C(C=C1)C1OCCC(C1)O)C Chemical compound ClC1=CC(=C(C=C1)C1OCCC(C1)O)C QFGZGGDCNSSYNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGFCNMCWSFAYRI-UHFFFAOYSA-N ClC1=CC(=C(C=O)C=C1)C.ClC1=CC(=C(C=C1)C1OCCC(C1)O)C Chemical compound ClC1=CC(=C(C=O)C=C1)C.ClC1=CC(=C(C=C1)C1OCCC(C1)O)C LGFCNMCWSFAYRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBDSLICCSDAFQG-UHFFFAOYSA-N ClC1=CC=C(C=C1)B(O)O.ClC1=CC=C(C=C1)C1COCCC1=O Chemical compound ClC1=CC=C(C=C1)B(O)O.ClC1=CC=C(C=C1)C1COCCC1=O MBDSLICCSDAFQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWDNEETUSLBZBK-UHFFFAOYSA-M ClC1=CC=C(C=C1)C(CCCI)=O.[I-].ClC1=CC=C(C=C1)C(CCC[P+](C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1)=O Chemical compound ClC1=CC=C(C=C1)C(CCCI)=O.[I-].ClC1=CC=C(C=C1)C(CCC[P+](C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1)=O XWDNEETUSLBZBK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FPQWMBQRROTVLJ-UHFFFAOYSA-N ClC1=CC=C(C=C1)C1CC(CC(O1)(C)C)SC1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F Chemical compound ClC1=CC=C(C=C1)C1CC(CC(O1)(C)C)SC1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F FPQWMBQRROTVLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKCJTXLPIPZGBG-UHFFFAOYSA-N ClC1=CC=C(C=C1)C1CC(CO1)O Chemical compound ClC1=CC=C(C=C1)C1CC(CO1)O DKCJTXLPIPZGBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LHCDRVLIXQAAHB-UHFFFAOYSA-N ClC1=CC=C(C=C1)C1CCC(CO1)=O Chemical compound ClC1=CC=C(C=C1)C1CCC(CO1)=O LHCDRVLIXQAAHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWDQCUFDWPVZIC-UHFFFAOYSA-N ClC1=CC=C(C=C1)C1CCC(CO1)=O.ClC1=CC=C(C=C1)C1CCC(CO1)O Chemical compound ClC1=CC=C(C=C1)C1CCC(CO1)=O.ClC1=CC=C(C=C1)C1CCC(CO1)O UWDQCUFDWPVZIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLGZNMNAVWFCGL-UHFFFAOYSA-N ClC1=CC=C(C=C1)C1CCC(CO1)O Chemical compound ClC1=CC=C(C=C1)C1CCC(CO1)O BLGZNMNAVWFCGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZTWWEJRNOVGNO-UHFFFAOYSA-N ClC1=CC=C(C=C1)C1COCCC1=O Chemical compound ClC1=CC=C(C=C1)C1COCCC1=O JZTWWEJRNOVGNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXLJZVSOOARRDV-UHFFFAOYSA-N ClC1=CC=C(C=C1)C1COCCC1=O.ClC1=CC=C(C=C1)C1COCCC1O Chemical compound ClC1=CC=C(C=C1)C1COCCC1=O.ClC1=CC=C(C=C1)C1COCCC1O WXLJZVSOOARRDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KHHSIKFYQYWRNP-UHFFFAOYSA-N ClC1=CC=C(C=C1)C1COCCC1O Chemical compound ClC1=CC=C(C=C1)C1COCCC1O KHHSIKFYQYWRNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFUBJLUKYGCLLJ-UHFFFAOYSA-N ClC1=CC=C(C=C1)C1COCCC1SC1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F Chemical compound ClC1=CC=C(C=C1)C1COCCC1SC1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F UFUBJLUKYGCLLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLAUXPRXWKTBCN-UHFFFAOYSA-N ClC1=CC=C(C=C1)C1OCC(CC1)=C Chemical compound ClC1=CC=C(C=C1)C1OCC(CC1)=C NLAUXPRXWKTBCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCRYRMQBWASJDC-UHFFFAOYSA-N ClC1=CC=C(C=C1)C1OCC(CC1)SC1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F Chemical compound ClC1=CC=C(C=C1)C1OCC(CC1)SC1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F FCRYRMQBWASJDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCHWSYVKRRMDCF-UHFFFAOYSA-N ClC1=CC=C(C=C1)C1OCCC(C1)S(=O)(=O)C1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F Chemical compound ClC1=CC=C(C=C1)C1OCCC(C1)S(=O)(=O)C1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F YCHWSYVKRRMDCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFCQFOPHOFXCGQ-UHFFFAOYSA-N ClC1=CC=C(C=C1)C1OCCC(C1)SC1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F Chemical compound ClC1=CC=C(C=C1)C1OCCC(C1)SC1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F KFCQFOPHOFXCGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRQZEYRVXTTZNC-UHFFFAOYSA-N ClC1=CC=C(C=C1)C1OCCC(C1)SC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F Chemical compound ClC1=CC=C(C=C1)C1OCCC(C1)SC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F LRQZEYRVXTTZNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLAMWVJGQWLWPS-UHFFFAOYSA-N ClC1=CC=C(C=C1)C1OCCC(C1)SC1=NC(=CC=C1)C(F)(F)F Chemical compound ClC1=CC=C(C=C1)C1OCCC(C1)SC1=NC(=CC=C1)C(F)(F)F BLAMWVJGQWLWPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJRRIYRHJBHYIV-UHFFFAOYSA-N ClC1=CC=C(C=C1)C1OCCCC1.ClC1=CC=C(C=C1)C1OCCC(C1)SC1=NC(=CC=C1)C(F)(F)F Chemical compound ClC1=CC=C(C=C1)C1OCCCC1.ClC1=CC=C(C=C1)C1OCCC(C1)SC1=NC(=CC=C1)C(F)(F)F CJRRIYRHJBHYIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZTJNYQVKMFHGN-UHFFFAOYSA-N ClC1=CC=C(C=C1)CC1OCCC(C1)(S(=O)(=O)C1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F)C.ClC1=CC=C(C=C1)CC=O Chemical compound ClC1=CC=C(C=C1)CC1OCCC(C1)(S(=O)(=O)C1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F)C.ClC1=CC=C(C=C1)CC=O VZTJNYQVKMFHGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTHWNLMEUUDSQI-UHFFFAOYSA-N ClC=1C=C(C=CC1F)C1OCCC(C1)S(=O)(=O)C1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F Chemical compound ClC=1C=C(C=CC1F)C1OCCC(C1)S(=O)(=O)C1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F NTHWNLMEUUDSQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVPGEXNHCABTFQ-UHFFFAOYSA-N ClCCCC(=O)C1=CC=C(C=C1)Cl.ClC1=CC=C(C=C1)C(CCCI)=O Chemical compound ClCCCC(=O)C1=CC=C(C=C1)Cl.ClC1=CC=C(C=C1)C(CCCI)=O MVPGEXNHCABTFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010053398 Clonic convulsion Diseases 0.000 description 1
- 208000006561 Cluster Headache Diseases 0.000 description 1
- 208000022497 Cocaine-Related disease Diseases 0.000 description 1
- 101000594607 Conus magus Omega-conotoxin MVIIA Proteins 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-RXMQYKEDSA-N D-lysine Chemical compound NCCCC[C@@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- 206010011878 Deafness Diseases 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 1
- 208000032131 Diabetic Neuropathies Diseases 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- PQKLWZZDRARNAK-UHFFFAOYSA-N FC1=C(C=CC(=C1)SC)C1OCCC(C1)(S(=O)(=O)C1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F)C Chemical compound FC1=C(C=CC(=C1)SC)C1OCCC(C1)(S(=O)(=O)C1=CC(=CC=C1)C(F)(F)F)C PQKLWZZDRARNAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010016059 Facial pain Diseases 0.000 description 1
- 208000001640 Fibromyalgia Diseases 0.000 description 1
- 239000004606 Fillers/Extenders Substances 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010017577 Gait disturbance Diseases 0.000 description 1
- 208000011688 Generalised anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 206010019196 Head injury Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000944267 Homo sapiens Inward rectifier potassium channel 4 Proteins 0.000 description 1
- 101000935123 Homo sapiens Voltage-dependent N-type calcium channel subunit alpha-1B Proteins 0.000 description 1
- GRRNUXAQVGOGFE-UHFFFAOYSA-N Hygromycin-B Natural products OC1C(NC)CC(N)C(O)C1OC1C2OC3(C(C(O)C(O)C(C(N)CO)O3)O)OC2C(O)C(CO)O1 GRRNUXAQVGOGFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 208000005615 Interstitial Cystitis Diseases 0.000 description 1
- 102100033057 Inward rectifier potassium channel 4 Human genes 0.000 description 1
- 206010027951 Mood swings Diseases 0.000 description 1
- 206010028836 Neck pain Diseases 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010029174 Nerve compression Diseases 0.000 description 1
- 208000028389 Nerve injury Diseases 0.000 description 1
- 206010029216 Nervousness Diseases 0.000 description 1
- 208000005890 Neuroma Diseases 0.000 description 1
- 101100030361 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) pph-3 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010057852 Nicotine dependence Diseases 0.000 description 1
- 208000001294 Nociceptive Pain Diseases 0.000 description 1
- OSSMKHNNOSWTGQ-UHFFFAOYSA-N O1CCC(CC1)=O.IC1COCCC1(OC)OC Chemical compound O1CCC(CC1)=O.IC1COCCC1(OC)OC OSSMKHNNOSWTGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000021384 Obsessive-Compulsive disease Diseases 0.000 description 1
- 208000026251 Opioid-Related disease Diseases 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- 206010061334 Partial seizures Diseases 0.000 description 1
- 208000000450 Pelvic Pain Diseases 0.000 description 1
- 244000025272 Persea americana Species 0.000 description 1
- 235000008673 Persea americana Nutrition 0.000 description 1
- 208000004983 Phantom Limb Diseases 0.000 description 1
- 206010056238 Phantom pain Diseases 0.000 description 1
- 206010034912 Phobia Diseases 0.000 description 1
- 206010036376 Postherpetic Neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 208000004550 Postoperative Pain Diseases 0.000 description 1
- 102000004257 Potassium Channel Human genes 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical compound CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007613 Shoulder Pain Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 description 1
- 206010072005 Spinal pain Diseases 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010043269 Tension headache Diseases 0.000 description 1
- 208000008548 Tension-Type Headache Diseases 0.000 description 1
- 208000025569 Tobacco Use disease Diseases 0.000 description 1
- 206010043994 Tonic convulsion Diseases 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- LITMULSLVGSNOJ-UHFFFAOYSA-L [I-].ClC1=CC=C(C=C1)C(CCC[P+](C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1)=O.[I-].ClC1=CC=C(C=C1)C(CCC[P+](C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1)O Chemical compound [I-].ClC1=CC=C(C=C1)C(CCC[P+](C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1)=O.[I-].ClC1=CC=C(C=C1)C(CCC[P+](C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1)O LITMULSLVGSNOJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- MZYMCDXHOYJIRQ-UHFFFAOYSA-M [I-].ClC1=CC=C(C=C1)C(CCC[P+](C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1)O.ClC1=CC=C(C=C1)C1OCC(CC1)=C Chemical compound [I-].ClC1=CC=C(C=C1)C(CCC[P+](C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1)O.ClC1=CC=C(C=C1)C1OCC(CC1)=C MZYMCDXHOYJIRQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SJZAPSHKTOTRBQ-UHFFFAOYSA-N [dimethylamino(triazolo[4,5-b]pyridin-1-yl)methylidene]-dimethylazanium Chemical group C1=CC=C2[N+](=C(N(C)C)N(C)C)N=NC2=N1 SJZAPSHKTOTRBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000028311 absence seizure Diseases 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 206010001584 alcohol abuse Diseases 0.000 description 1
- 208000025746 alcohol use disease Diseases 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 201000002426 animal phobia Diseases 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 125000002178 anthracenyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000005874 benzothiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003354 benzotriazolyl group Chemical group N1N=NC2=C1C=CC=C2* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N binap Chemical group C1=CC=CC=C1P(C=1C(=C2C=CC=CC2=CC=1)C=1C2=CC=CC=C2C=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 238000005422 blasting Methods 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 125000004799 bromophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 125000000609 carbazolyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000006143 cell culture medium Substances 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- PBAYDYUZOSNJGU-UHFFFAOYSA-N chelidonic acid Natural products OC(=O)C1=CC(=O)C=C(C(O)=O)O1 PBAYDYUZOSNJGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 229940061627 chloromethyl methyl ether Drugs 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002983 circular dichroism Methods 0.000 description 1
- 208000018912 cluster headache syndrome Diseases 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 229960003920 cocaine Drugs 0.000 description 1
- 201000006145 cocaine dependence Diseases 0.000 description 1
- 230000007278 cognition impairment Effects 0.000 description 1
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000001162 cycloheptenyl group Chemical group C1(=CCCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006547 cyclononyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000522 cyclooctenyl group Chemical group C1(=CCCCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- JCWIWBWXCVGEAN-UHFFFAOYSA-L cyclopentyl(diphenyl)phosphane;dichloropalladium;iron Chemical compound [Fe].Cl[Pd]Cl.[CH]1[CH][CH][CH][C]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.[CH]1[CH][CH][CH][C]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 JCWIWBWXCVGEAN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- JMYVMOUINOAAPA-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarbaldehyde Chemical compound O=CC1CC1 JMYVMOUINOAAPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLVKDFJTYKELLQ-UHFFFAOYSA-N cyclopropylboronic acid Chemical compound OB(O)C1CC1 WLVKDFJTYKELLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 125000004988 dibenzothienyl group Chemical group C1(=CC=CC=2SC3=C(C21)C=CC=C3)* 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- DGODWNOPHMXOTR-UHFFFAOYSA-N dipotassium;dioxido(dioxo)osmium;dihydrate Chemical compound O.O.[K+].[K+].[O-][Os]([O-])(=O)=O DGODWNOPHMXOTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- VVDUZZGYBOWDSQ-UHFFFAOYSA-M eschenmoser's salt Chemical compound [I-].C[N+](C)=C VVDUZZGYBOWDSQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol bis(2-aminoethyl)tetraacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCOCCOCCN(CC(O)=O)CC(O)=O DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 125000003983 fluorenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3CC12)* 0.000 description 1
- 238000012632 fluorescent imaging Methods 0.000 description 1
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 208000029364 generalized anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 230000010370 hearing loss Effects 0.000 description 1
- 231100000888 hearing loss Toxicity 0.000 description 1
- 208000016354 hearing loss disease Diseases 0.000 description 1
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 102000046914 human CACNA1B Human genes 0.000 description 1
- GRRNUXAQVGOGFE-NZSRVPFOSA-N hygromycin B Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](NC)C[C@@H](N)[C@H](O)[C@H]1O[C@H]1[C@H]2O[C@@]3([C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](C(N)CO)O3)O)O[C@H]2[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 GRRNUXAQVGOGFE-NZSRVPFOSA-N 0.000 description 1
- 229940097277 hygromycin b Drugs 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003406 indolizinyl group Chemical group C=1(C=CN2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 230000004941 influx Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 210000002977 intracellular fluid Anatomy 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000004705 lumbosacral region Anatomy 0.000 description 1
- 208000024714 major depressive disease Diseases 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N methanol-d1 Chemical compound [2H]OC OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N 0.000 description 1
- LDTLDBDUBGAEDT-UHFFFAOYSA-N methyl 3-sulfanylpropanoate Chemical compound COC(=O)CCS LDTLDBDUBGAEDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 201000005518 mononeuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000036651 mood Effects 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004593 naphthyridinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000008764 nerve damage Effects 0.000 description 1
- 230000002981 neuropathic effect Effects 0.000 description 1
- LAIZPRYFQUWUBN-UHFFFAOYSA-L nickel chloride hexahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.[Cl-].[Cl-].[Ni+2] LAIZPRYFQUWUBN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000003040 nociceptive effect Effects 0.000 description 1
- 230000008055 nociceptive signaling Effects 0.000 description 1
- 238000005016 nuclear Overhauser enhanced spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 206010029864 nystagmus Diseases 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 201000005040 opiate dependence Diseases 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 description 1
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000019906 panic disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- GRJHONXDTNBDTC-UHFFFAOYSA-N phenyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OC1=CC=CC=C1 GRJHONXDTNBDTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 108020001213 potassium channel Proteins 0.000 description 1
- 229910001414 potassium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001844 prenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 210000000063 presynaptic terminal Anatomy 0.000 description 1
- DBABZHXKTCFAPX-UHFFFAOYSA-N probenecid Chemical compound CCCN(CCC)S(=O)(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 DBABZHXKTCFAPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003081 probenecid Drugs 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 239000004576 sand Substances 0.000 description 1
- 210000001044 sensory neuron Anatomy 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 238000002333 serotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000003579 shift reagent Substances 0.000 description 1
- 239000012748 slip agent Substances 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N sodium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([Na])[Si](C)(C)C WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- CQSFZPDGBPHCHV-UHFFFAOYSA-M sodium;cyclopropanesulfinate Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)C1CC1 CQSFZPDGBPHCHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003238 somatosensory effect Effects 0.000 description 1
- 201000001716 specific phobia Diseases 0.000 description 1
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 description 1
- 230000010473 stable expression Effects 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 231100000736 substance abuse Toxicity 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 201000008914 temporal lobe epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001889 triflyl group Chemical group FC(F)(F)S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 206010044652 trigeminal neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 229910021642 ultra pure water Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012498 ultrapure water Substances 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/10—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
- C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
- C07D407/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
mは、0、1、または2を表し;
nは、0または1を示し;
Yは、結合および−C(R3)2−からなる群から選択され、
ここで、各R3は、HおよびC1〜6−アルキルからなる群から独立に選択されるか、または2個のR3は、それらを連結しているC原子と一緒にC3〜10−シクロアルキルもしくは3〜7員のヘテロシクリルを形成し;
Lは、−[C(R4)2]x−(X)y−[C(R4)2]z−であり、
ここで、xは、0、1、または2であり、yは、0または1であり、zは、0または1であり、但し、x≧y(xはy以上)であり、
各R4は、HおよびC1〜6−アルキルからなる群から独立に選択されるか、または2個のR4は、それらを連結しているC原子と一緒にC3〜10−シクロアルキルもしくは3〜7員のヘテロシクリルを形成するか、または2個のR4は、それらを連結している2個の隣接するC原子と一緒にC3〜10−シクロアルキルまたは3〜7員のヘテロシクリルを形成し、
Xは、O、S、S(O)2、N(H)、またはN(C1〜6−アルキル)からなる群から選択され;
R1は、H;F;Cl;CN;C1〜6−アルキル;C1〜6−アルキル−O(R5);およびC1〜6−アルキル−N(R5)2からなる群から選択され;
ここで、各R5は、HもしくはC1〜6−アルキルから独立に選択されるか、または2個のR5は、それらを連結しているN原子と一緒に3〜7員のヘテロシクリルを形成し;
R2は、H;F;Cl;CN;C1〜6−アルキル;C1〜6−アルキル−O(R6);およびC1〜6−アルキル−N(R6)2からなる群から選択され;
ここで、各R6は、HもしくはC1〜6−アルキルから独立に選択されるか、または2個のR6は、それらを連結しているN原子と一緒に3〜7員のヘテロシクリルを形成し;
Ar1は、アリールまたはヘテロアリールを表し、ここで、前記アリールまたは前記ヘテロアリールは、0または1または2または3個の置換基R7で置換されており、
Ar2は、アリールまたはC3〜10−シクロアルキルを表し、ここで、前記アリールまたは前記C3〜10−シクロアルキルは、0または1または2または3個の置換基R8で置換されており、
ここで、各R7および各R8は、F;Cl;Br;I;NO2;CN;C1〜6−アルキル;CF3;CF2H;CFH2;CF2Cl;CFCl2;C(=O)−H;C(=O)−C1〜6−アルキル;C(=O)−OH;C(=O)−O−C1〜6−アルキル;C(=O)−N(H)(OH);C(=O)−NH2;C(=O)−N(H)(C1〜6−アルキル);C(=O)−N(C1〜6−アルキル)2;C(=N−OH)−H;C(=N−OH)−C1〜6−アルキル;C(=N−O−C1〜6−アルキル)−H;C(=N−O−C1〜6−アルキル)−C1〜6−アルキル;OH;OCF3;OCF2H;OCFH2;OCF2Cl;OCFCl2;O−C1〜6−アルキル;O−C(=O)−C1〜6−アルキル;O−C(=O)−O−C1〜6−アルキル;O−(C=O)−N(H)(C1〜6−アルキル);O−C(=O)−N(C1〜6−アルキル)2;O−S(=O)2−C1〜6−アルキル;O−S(=O)2−OH;O−S(=O)2−O−C1〜6−アルキル;O−S(=O)2−NH2;O−S(=O)2−N(H)(C1〜6−アルキル);O−S(=O)2−N(C1〜6−アルキル)2;NH2;N(H)(C1〜6−アルキル);N(C1〜6−アルキル)2;N(H)−C(=O)−C1〜6−アルキル;N(H)−C(=O)−O−C1〜6−アルキル;N(H)−C(=O)−NH2;N(H)−C(=O)−N(H)(C1〜6−アルキル);N(H)−C(=O)−N(C1〜6−アルキル)2;N(C1〜6−アルキル)−C(=O)−C1〜6−アルキル;N(C1〜6−アルキル)−C(=O)−O−C1〜6−アルキル;N(C1〜6−アルキル)−C(=O)−NH2;N(C1〜6−アルキル)−C(=O)−N(H)(C1〜6−アルキル);N(C1〜6−アルキル)−C(=O)−N(C1〜6−アルキル)2;N(H)−S(=O)2OH;N(H)−S(=O)2−C1〜6−アルキル;N(H)−S(=O)2−O−C1〜6−アルキル;N(H)−S(=O)2−NH2;N(H)−S(=O)2−N(H)(C1〜6−アルキル);N(H)−S(=O)2N(C1〜6−アルキル)2;N(C1〜6−アルキル)−S(=O)2−OH;N(C1〜6−アルキル)−S(=O)2−C1〜6−アルキル;N(C1〜6−アルキル)−S(=O)2−O−C1〜6−アルキル;N(C1〜6−アルキル)−S(=O)2−NH2;N(C1〜6−アルキル)−S(=O)2−N(H)(C1〜6−アルキル);N(C1〜6−アルキル)−S(=O)2−N(C1〜6−アルキル)2;SH;SCF3;SCF2H;SCFH2;SCF2Cl;SCFCl2;S−C1〜6−アルキル;S(=O)−C1〜6−アルキル;S(=O)2−C1〜6−アルキル;S(=O)2−OH;S(=O)2−O−C1〜6−アルキル;S(=O)2−NH2;S(=O)2−N(H)(C1〜6−アルキル);S(=O)2−N(C1〜6−アルキル)2;C3〜10−シクロアルキル;3〜7員のヘテロシクリル;アリール;ヘテロアリール;O−C3〜10−シクロアルキル;O−(3〜7員のヘテロシクリル);O−アリール;O−ヘテロアリール;C(=O)−C3〜10−シクロアルキル;C(=O)−(3〜7員のヘテロシクリル);C(=O)−アリール;C(=O)−ヘテロアリール;S(=O)2−C3〜10−シクロアルキル;S(=O)2−(3〜7員のヘテロシクリル);S(=O)2−アリール;S(=O)2−ヘテロアリール;S(=O)(=NR13)−C3〜10−シクロアルキル;S(=O)(=NR13)−(3〜7員のヘテロシクリル);S(=O)(=NR13)−アリールおよびS(=O)(=NR13)−ヘテロアリールからなる群から独立に選択され、ここで、R13は、HまたはC1〜6−アルキルを表し;
各々の場合において、前記C1〜6−アルキルは、分岐状もしくは非分岐状でも;非置換でも、または一置換もしくは多置換でもよく;
各々の場合において、前記C3〜10−シクロアルキル、3〜7員のヘテロシクリルアリールおよびヘテロアリールは、非置換でも、または一置換もしくは多置換でもよい)。
ここで、各R7が、F;Cl;CN;C1〜6−アルキル;CF3;CF2H;CFH2;C(=O)−C1〜6−アルキル;C(=O)−OH;C(=O)−O−C1〜6−アルキル;C(=O)−N(H)(OH);C(=O)−NH2;C(=O)−N(H)(C1〜6−アルキル);C(=O)−N(C1〜6−アルキル)2;OH;OCF3;OCF2H;OCFH2;OCF2Cl;OCFCl2;O−C1〜6−アルキル;NH2;N(H)(C1〜6−アルキル);N(C1〜6−アルキル)2;N(H)−C(=O)−C1〜6−アルキル;N(C1〜6−アルキル)−C(=O)−C1〜6−アルキル;N(H)−S(=O)2−C1〜6−アルキル;SCF3;S−C1〜6−アルキル;S(=O)−C1〜6−アルキル;S(=O)2−C1〜6−アルキル;S(=O)2−NH2;S(=O)2−N(H)(C1〜6−アルキル);S(=O)2−N(C1〜6−アルキル)2;C3〜10−シクロアルキル;3〜7員のヘテロシクリル;O−C3〜10−シクロアルキルおよびO−(3〜7員のヘテロシクリル)からなる群から独立に選択されることを特徴とする。
R10が、CF3;CF2H;CFH2;OCF3;OCF2H;OCFH2;シクロプロピル;O−シクロプロピル;CH(CH3)2;OCH(CH3)2;C(CH3)3;およびOC(CH3)3からなる群から選択され;
R11が、H;F;Cl;CN;CH3;CH2CH3;CH2CH2CH3;CH(CH3)2;CH(CH3)CH2CH3;CH2CH2CH2CH3;CH2CH(CH3)2;C(CH3)3;CF3;CF2H;CFH2;OCF3;OCH3;OCH2CH3;OCH(CH3)2;S(=O)−CH3およびS(=O)2−CH3からなる群から選択されることを特徴とする。
ここで、xが、0、1、または2であり、yが、0または1であり、zが、0であり、但し、x≧yであり;
各R4が、HおよびC1〜6−アルキルからなる群から独立に選択されるか、
あるいは2個のR4が、それらを連結しているC原子と一緒にC3〜10−シクロアルキルもしくは3〜7員のヘテロシクリルを形成するか、または2個のR4が、それらを連結している2個の隣接するC原子と一緒にC3〜10−シクロアルキルまたは3〜7員のヘテロシクリルを形成し、
Xが、O、S、S(O)2、N(H)、またはN(C1〜6−アルキル)からなる群から選択されることを特徴とする。
ここで、zが0であり、和(x+y)が0または2であることを特徴とする。
Lが、−[C(R4)2]x−(X)y−[C(R4)2]z−であり、
ここで、xが、0、1、または2であり、yが、0または1であり、zが、0であり、但し、x≧yであり;
各R4が、HおよびC1〜6−アルキルからなる群から独立に選択されるか、または2個のR4が、それらを連結しているC原子と一緒にC3〜10−シクロアルキルを形成し、
XがOであることを特徴とする。
Lが、−[C(R4)2]x−(X)y−[C(R4)2]z−であり、
ここで、xが、0または1であり、yが、0または1であり、zが、0であり、但し、x≧yであり;
各R4が、HおよびC1〜6−アルキルからなる群から独立に選択されるか、または2個のR4が、それらを連結しているC原子と一緒にC3〜10−シクロアルキルを形成し、
XがOであることを特徴とする。
Lが、結合(x=y=z=0);CH2(x=1;各R4=H;y=z=0);CH2CH2(x=2;各R4=H;y=z=0);C(CH3)2(x=2;R4=H、およびR4=CH3;y=z=0);CH2C(CH3)2(x=2;R4=H、およびR4=CH3;y=z=0);C(CH3)2CH2(x=1;各R4=CH3;y=z=0);CH(CH3)(x=1;R4=H、およびR4=CH3;y=z=0);CH2O(x=1;各R4=H;y=1;X=O;z=0);C(CH3)2O(x=1;各R4=CH3;y=1;X=O;z=0);CH(CH3)O(x=1;R4=H、およびR4=CH3;y=1;X=O;z=0);
ここで、各R8が、F;Cl;CN;C1〜6−アルキル;CF3;CF2H;CFH2;OCF3;OCF2H;OCFH2;O−C1〜6−アルキル;S−C1〜6−アルキル;S(=O)−C1〜6−アルキル;S(=O)2−C1〜6−アルキル;C3〜10−シクロアルキル;3〜7員のヘテロシクリル;アリール;ヘテロアリール;O−C3〜10−シクロアルキル;O−(3〜7員のヘテロシクリル);O−アリール;O−ヘテロアリール;C(=O)−C3〜10−シクロアルキル;C(=O)−(3〜7員のヘテロシクリル);C(=O)−アリール;C(=O)−ヘテロアリール;S(=O)2−C3〜10−シクロアルキル;S(=O)2−(3〜7員のヘテロシクリル);S(=O)2−アリール;S(=O)2−ヘテロアリール;S(=O)(=NR13)−C3〜10−シクロアルキル;S(=O)(=NR13)−(3〜7員のヘテロシクリル);S(=O)(=NR13)−アリールおよびS(=O)(=NR13)−ヘテロアリールからなる群から独立に選択され、ここで、R13が、HまたはC1〜6−アルキルを表すことを特徴とする。
oが0または1であり、好ましくは、oが1であり;
R12が、H;F;Cl;CN;CH3;CH2CH3;CH2CH2CH3;CH(CH3)2;CF3;CF2H;CFH2;OCF3;OCH3;OCH2CH3;OCH(CH3)2;シクロプロピルおよびO−シクロプロピルからなる群から選択されることを特徴とする。
mが1を表し、nが0を表し、YがCH2であり;
R1が、H、CH3、C2H5、またはCH2OCH3を表し;
R2が、H、CH3、またはC2H5を表し;
Ar1が、部分式SF−Iを表し、
R10が、CF3;CF2H;CFH2;OCF3;OCF2H;およびOCFH2からなる群から選択され;
R11が、H;F;Cl;CN;CH3;CH2CH3;CH2CH2CH3;CH(CH3)2;CH(CH3)CH2CH3;CH2CH2CH2CH3;CH2CH(CH3)2;C(CH3)3;CF3;CF2H;CFH2;OCF3;OCH3;OCH2CH3;OCH(CH3)2;S(=O)−CH3およびS(=O)2−CH3からなる群から選択され;
Lが結合であり;
Ar2が、1または2個の置換基R8で置換されているフェニルを表し、
ここで、各R8が、F;Cl;CN;C1〜6−アルキル;CF3;CF2H;CFH2;OCF3;OCF2H;OCFH2;O−C1〜6−アルキル;S−C1〜6−アルキル;S(=O)−C1〜6−アルキル;S(=O)2−C1〜6−アルキル;C3〜10−シクロアルキル;3〜7員のヘテロシクリル;アリール;ヘテロアリール;O−C3〜10−シクロアルキル;O−(3〜7員のヘテロシクリル);O−アリール;O−ヘテロアリール;C(=O)−C3〜10−シクロアルキル;C(=O)−(3〜7員のヘテロシクリル);C(=O)−アリール;C(=O)−ヘテロアリール;S(=O)2−C3〜10−シクロアルキル;S(=O)2−(3〜7員のヘテロシクリル);S(=O)2−アリール;S(=O)2−ヘテロアリール;S(=O)(=NR13)−C3〜10−シクロアルキル;S(=O)(=NR13)−(3〜7員のヘテロシクリル);S(=O)(=NR13)−アリールおよびS(=O)(=NR13)−ヘテロアリールからなる群から独立に選択され、ここで、R13が、HまたはC1〜6−アルキルを表すことを特徴とする。
mが1を表し、nが0を表し、Yが結合であり;
R1が、H、CH3、C2H5、またはCH2OCH3を表し;
R2が、H、CH3、またはC2H5を表し;
Ar1が、部分式SF−Iを表し、
R10が、CF3;CF2H;CFH2;OCF3;OCF2H;およびOCFH2からなる群から選択され;
R11が、H;F;Cl;CN;CH3;CH2CH3;CH2CH2CH3;CH(CH3)2;CH(CH3)CH2CH3;CH2CH2CH2CH3;CH2CH(CH3)2;C(CH3)3;CF3;CF2H;CFH2;OCF3;OCH3;OCH2CH3;OCH(CH3)2;S(=O)−CH3およびS(=O)2−CH3からなる群から選択され;
Lが結合であり;
Ar2が、1または2個の置換基R8で置換されているフェニルを表し、
ここで、各R8が、F;Cl;CN;C1〜6−アルキル;CF3;CF2H;CFH2;OCF3;OCF2H;OCFH2;O−C1〜6−アルキル;S−C1〜6−アルキル;S(=O)−C1〜6−アルキル;S(=O)2−C1〜6−アルキル;C3〜10−シクロアルキル;3〜7員のヘテロシクリル;アリール;ヘテロアリール;O−C3〜10−シクロアルキル;O−(3〜7員のヘテロシクリル);O−アリール;O−ヘテロアリール;C(=O)−C3〜10−シクロアルキル;C(=O)−(3〜7員のヘテロシクリル);C(=O)−アリール;C(=O)−ヘテロアリール;S(=O)2−C3〜10−シクロアルキル;S(=O)2−(3〜7員のヘテロシクリル);S(=O)2−アリール;S(=O)2−ヘテロアリール;S(=O)(=NR13)−C3〜10−シクロアルキル;S(=O)(=NR13)−(3〜7員のヘテロシクリル);S(=O)(=NR13)−アリールおよびS(=O)(=NR13)−ヘテロアリールからなる群から独立に選択され、ここで、R13が、HまたはC1〜6−アルキルを表すことを特徴とする。
mが1を表し、nが0を表し、Yが結合またはCH2であり;
R1が、H、CH3、C2H5、またはCH2OCH3を表し;
R2が、H、CH3、またはC2H5を表し;
Ar1が、部分式SF−Iを表し、
R10が、CF3;CF2H;CFH2;OCF3;OCF2H;およびOCFH2からなる群から選択され;
R11が、H;F;Cl;CN;CH3;CH2CH3;CH2CH2CH3;CH(CH3)2;CH(CH3)CH2CH3;CH2CH2CH2CH3;CH2CH(CH3)2;C(CH3)3;CF3;CF2H;CFH2;OCF3;OCH3;OCH2CH3;OCH(CH3)2;S(=O)−CH3およびS(=O)2−CH3からなる群から選択され;
Lが結合であり;
Ar2が部分式SF−IIを表し、
oが0または1であり、好ましくは、oが1であり;
R12が、H;F;Cl;CN;CH3;CH2CH3;CH2CH2CH3;CH(CH3)2;CF3;CF2H;CFH2;OCF3;OCH3;OCH2CH3;OCH(CH3)2;シクロプロピルおよびO−シクロプロピルからなる群から選択されることを特徴とする。
ならびに
trans−rac−2−(4−クロロフェニル)−4−メチル−4−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−テトラヒドロ−ピラン:
本発明による化合物は、下記の手段で調製できる。以下の例は、本発明をさらに例示するが、その範囲を限定するとは解釈されない。
BINAP=2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル;CC=カラムクロマトグラフィー;COSY=相関分光法;d=日(複数可);DCE=1,2−ジクロロエタン;DCM=ジクロロメタン;DEA=ジエチルアミン;DEAD=ジエチルアゾジカルボキシレート;DIPEA=N,N−ジイソプロピルエチルアミン;DMF=N,N−ジメチルホルムアミド;ee=鏡像異性体過剰率;Et2O=ジエチルエーテル;EtOAc=酢酸エチル;h=時間(複数可);HATU=1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウム3−オキシドヘキサフルオロホスフェート;HMBC=異核多結合相関分光法;HMQC=異核間多量子相関分光法;IPA=イソプロピルアミン;LAH=水素化アルミニウムリチウム;LiHMDS=リチウムヘキサメチルジシラジド;min=分(複数可);MeCN=アセトニトリル;MeOH=メタノール;MS=メタンスルホニル;NMP=N−メチル−2−ピロリドン;NOE=核オーバーハウザー効果;NOESY=核オーバーハウザー効果分光法;PE=石油エーテル;RM=反応混合物;RT=室温;TEA=トリエチルアミン;TFA=トリフルオロ酢酸;THF=テトラヒドロフラン。
1H−NMR−スペクトル(NOESYを含む)は、Bruker Avance−400分光計またはAgilent 300&400MHz分光計により400MHzで記録した。
分析用キラルHPLCは:
Agilent 1260 Quart.Pump:G1311C、autosampler、ColCom、DAD:Agilent G4212BまたはWaters 2695 separation module Detector 2996&G 1315B detectorを備えたAgilent 1200シリーズ
により測定した。
分取HPLCは:
Autosampler2707を備えたWaters 2545 Quaternary gradient module&Manual modeのWaters2545 Quaternary gradient module
で行った。
分析用SFCは、Thar SFC analyticalで行った。
分取SFCは、THAR−SFC 80で行った。
キラル分離に用いられる機器:フラクションコレクター:Gilson 215 Liquid Handler;HPLC機器モジュール:Shimadzu LC8−A分取ポンプ、Shimadzu SCL−10Avpシステムコントローラ、Shimadzu SPD−10AvpUV−VIS検出器。
2−(4−クロロフェニル)−4−メチル−4−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−テトラヒドロ−フラン(例1)
飽和NH4Cl(125mL)およびTHF(150mL)中の4−クロロベンズアルデヒド(20g、142.3mmol、1.0eq)および3−ブロモプロパ−1−エン(18.5mL、213.5mmol、1.5eq)の氷冷し、撹拌した溶液に、亜鉛粉末(18.6g、284.7mmol、2.0eq)を加えた。RMを室温で6時間撹拌した。反応の完了後、RMをセライトベッドで濾過し、濾液をEt2OおよびH2Oで希釈した。水性層をEt2O(2×200mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、20gの所望の化合物を得、これをさらに精製せずに次のステップに直接使用した。
DCM(50mL)中の1−(4−クロロフェニル)ブタ−3−エン−1−オール(25.0g、137.4mmol、1.0eq)の氷冷した溶液に、m−クロロ過安息香酸(26.1g、151.1mmol、2.0eq)を加え、RMを室温まで温め、次いで16時間撹拌した。RMをEtOAcおよびH2Oで希釈した。水性層をEtOAc(2×150mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和NaHCO3溶液で洗浄し、有機層を無水Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、次いでこれをCCにより精製して、所望の1−(4−クロロフェニル)−2−(オキシラン−2−イル)エタノール(20g、74%)を淡黄色油状物として得た。
1,4−ジオキサン(300mL)中の1−(4−クロロフェニル)−2−(オキシラン−2−イル)エタノール(22.0g、111.1mmol、1.0eq)の氷冷した混合物に、濃硫酸(5mL)を加え、室温で6時間撹拌した。反応物を砕氷に注ぎ、固体NaHCO3を加えることにより中和し、DCM(2×150mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して粗製物を得、次いでこれをCCにより精製して、5−(4−クロロフェニル)テトラヒドロフラン−3−オール(10g、46%)を褐色油状物として得た。
DCM(70mL)中の5−(4−クロロフェニル)テトラヒドロフラン−3−オール(3.9g、19.6mmol、1.0eq)およびTEA(8.17mL、58.78mmol、3.0eq)の氷冷した溶液に、メタンスルホニルクロリド(2.9mL、29.4mmol、1.5eq)を加え、RMを同一の温度で2時間撹拌した。RMをH2Oでクエンチした。水性層をDCM(2×1000mL)で抽出し、合わせた有機層を無水Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをCCにより精製して、5−(4−クロロフェニル)テトラヒドロフラン−3−イルメタンスルホン酸塩(3.8g、71%)を褐色液体として得た。
DMF(70mL)中の5−(4−クロロフェニル)テトラヒドロフラン−3−イルメタンスルホネート(3.8g、13.9mmol、1.0eq)および3−(トリフルオロメチル)ベンゼンチオール(3.2mL、27.8mmol、2eq)の溶液に、K2CO3(3.8g、27.8mmol、2.0eq)を加えた。RMを室温で1時間撹拌した。次いで、RMを氷でクエンチし、水性層をEtOAc(2×150mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して粗製物を得、次いでこれをCCにより精製して、2−(4−クロロフェニル)−4−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)チオ)テトラヒドロフラン(3.1g、62%)を淡黄色油状物として得た。
THF:H2O(3:1)(120mL)中の2−(4−クロロフェニル)−4−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)チオ)テトラヒドロフラン(3.8g、10.6mmol、1.0eq)の撹拌し、氷冷した溶液に、オキソン(19.6g、31.8mmol、3.0eq)を加え、RMを室温で4時間撹拌した。反応の完了後、これをH2Oで希釈し、生成物をEtOAcで抽出した。有機層をH2O、飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させて粗生成物を得、これをCCによりさらに精製して、2−(4−クロロフェニル)−4−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)テトラヒドロフラン(3.8g、92%)を白色固体として得た。
DMF(12mL)中の2−(4−クロロフェニル)−4−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)テトラヒドロフラン(2.2g、5.6mmol、1eq)の撹拌した溶液に、0℃でNaH(0.45g,11.3mmol、2.0eq)を一部ずつ加え、次いで室温で1時間撹拌した。RMを再度0℃に冷却し、ヨウ化メチル(0.53mL、8.5mmol、1.5eq)を加えた。最後に、RMを室温で2時間撹拌した。反応の完了後、これを砕氷でクエンチし、EtOAcで希釈した。有機層を分離し、冷H2O(5×20mL)、ブラインで洗浄し、最後に無水Na2SO4で脱水した。2つのジアステレオマーを逆相分取HPLCにより分離し、相対配置(シスまたはトランス)を、1H NMRおよびNOE実験により決定した。
シス異性体(SC−101、SC−102):1H NMR(400MHz,DMSO−d6,δppm):1.53(s,3H)、2.23〜2.30(1H)、2.33〜2.51(1H)、3.67(d,1H)、4.63(d,1H)、4.95(dd,1H)、7.12(d,2H)、7.35(d,2H)、7.92(t,1H)、8.09(s,1H)、8.20(d,1H)、8.26(d,1H)。
トランス異性体(SC−103、SC−104):1H NMR(400MHz,DMSO−d6,δppm):1.41(s,3H)、1.78(dd,1H)、3.11(dd,1H)、3.91(d,1H)、4.39(d,1H)、4.92(dd,1H)、7.39(s,4H)、7.95〜7.98(m,1H)、8.20〜23(m,2H)、8.30〜8.32(m,1H)。
SC−101:(0.14g、6%収率、黄色固体、最初に溶出した鏡像異性体;シス−EN1)。
SC−102:(0.14g、6%収率、黄色固体、2番目に溶出した鏡像異性体;シス−EN2)。
SC−103:(0.15g、7%、黄色固体、最初に溶出した鏡像異性体;トランス−EN1)。
SC−104:(0.15g、7%、黄色固体、2番目に溶出した鏡像異性体;トランス−EN2)。
ブタ−3−エン−1−オール(6.4mL、71.4mmol、2.0eq)および4−クロロベンズアルデヒド(5g、35.7mmol、1.0eq)の氷冷した混合物に、濃硫酸(5.2mL)を加え、混合物を室温で14時間撹拌した。RMを砕氷に注ぎ、固体NaHCO3を加えることにより中和し、DCM(2×150mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して粗製物を得、次いでこれをCCにより精製して、所望の化合物(3.4g、45%)を無色油状物として得た。
DCM(10mL)中の2−(4−クロロフェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−オール(0.5g、2.4mmol、1eq)およびTEA(0.5mL、3.5mmol、1.5eq)の氷冷した溶液に、メタンスルホニルクロリド(0.34mL、3.5mmol、1.5eq)を加え、RMを室温まで温め、次いで3時間撹拌した。RMをDCMおよびH2Oで希釈した。水性層をDCM(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して粗製物を得、次いでこれをCCにより精製して、2−(4−クロロフェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメタンスルホン酸塩(0.4g、59%)を黄色油状物として得た。
DMF(100mL)中の2−(4−クロロフェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメタンスルホネート(11.3g、39.1mmol、1.0eq)および6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−チオール(7.0g、39.1mmol、1.0eq)の撹拌した溶液に、K2CO3(10.8g、78.2mmol、2.0eq)を加えた。RMを80℃で4時間撹拌した。次いで、RMを室温に冷却し、次いでEtOAcおよびH2Oで希釈した。水性層をEtOAc(2×150mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して粗製物を得、次いでこれをCCにより精製して、2−((2−(4−クロロフェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)チオ)−6−(トリフルオロメチル)ピリジン(4.5g、31%)を淡黄色油状物として得た。
H2O(15mL)およびMeCN(10mL)中の2−((2−(4−クロロフェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)チオ)−6−(トリフルオロメチル)ピリジン(2.0g、5.4mmol、1.0eq)の溶液に、過ヨウ素酸ナトリウム(3.4g、16.1mmol、3.0eq)およびRuCl3(0.02g、0.11mmol、0.02eq)を加えた。RMを室温で2時間撹拌した。反応の完了後、RMをEtOAcおよびH2Oで希釈した。水性層をEtOAc(2×75mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して粗製物を得、次いでこれをCCにより精製して、2−((2−(4−クロロフェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)スルホニル)−6−(トリフルオロメチル)ピリジン(1.5g、69%)を白色固体として得た。
乾燥THF(30mL)中の2−((2−(4−クロロフェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)スルホニル)−6−(トリフルオロメチル)ピリジン(1.8g、4.4mmol、1.0eq)の溶液に、−78℃でLiHMDS(1M、8.8mL、8.9mmol、2.0eq)を加え、これを同一の温度で30分間撹拌した。CH3I(0.56mL、8.9mmol、2.0eq)を加え、RMを−78℃で1時間撹拌した。反応の完了後、反応物を飽和NH4Cl溶液でクエンチし、EtOAc(2×75mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して粗製物を得、次いでこれをCCにより精製して、シス(0.5g、27%、無色液体)およびトランス異性体(0.64g、35%、白色固体)を得た。相対配置(シスまたはトランス)を、1H NMRおよびNOE実験により決定した。
シス異性体(SC−104、SC−105):1H NMR(400MHz,DMSO−d6,δppm):1.55〜1.60(4H)、1.77〜1.82(1H)、1.93〜1.99(1H)、2.10〜2.20(1H)、3.68〜3.75(1H)、4.01〜4.06(1H)、4.56〜4.58(1H)、7.32〜7.34(2H)、7.38〜7.41(2H)、8.31〜8.37(2H)、8.45〜8.50(1H)。
トランス異性体(SC−106、SC−107):1H NMR(600MHz,DMSO−d6,δppm):1.17(s,3H)、1.63〜1.68(1H)、1.83〜1.89(1H)、2.39〜2.41(1H)、2.47〜2.51(1H)、3.98〜4.01(1H)、4.17〜4.20(m,1H)、5.06〜5.08(1H)、7.36〜7.37(2H)、7.41〜7.42(2H)、8.33〜8.34(1H)、8.43〜8.45(1H)、8.49〜8.52(1H)。
SC−104:(0.157g、8.5%、オフホワイト固体、最初に溶出した鏡像異性体;シス−EN1)。
SC−105:(0.180g、9.7%、オフホワイト固体、2番目に溶出した鏡像異性体;シス−EN2)。
SC−106:(0.131g、7.1%、オフホワイト固体、最初に溶出した鏡像異性体;トランス−EN1)。
SC−107:(0.148g、8.1%、オフホワイト固体、2番目に溶出した鏡像異性体;トランス−EN2)。
DMF(50mL)中の2−クロロ−6−(トリフルオロメチル)ピリジン(5.0g、27.6mmol、1.0eq)および3−メルカプトプロパン酸メチル(3.6mL、33.1mmol、1.2eq)の氷冷した溶液に、ナトリウムエトキシド(1.9g、27.6mmol、1.0eq)を加え、次いでRMを80℃で14時間撹拌した。反応の完了後、RMをEtOAcおよびH2Oで希釈した。水性層をEtOAc(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して粗製物を得、次いでこれをCCにより精製して、3−((6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)チオ)プロパン酸メチル(3.5g、48%)を黄色油状物として得た。
MeOH(100mL)中の3−((6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)チオ)プロパン酸メチル(10g、37.9mmol、1.0eq)の氷冷した溶液に、ナトリウムメトキシド(5.2g、94.3mmol、2.5eq)を加え、次いでRMを80℃で2時間撹拌した。反応の完了後、RMを減圧下で濃縮して、6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−チオール(7g)の粗生成物を得、これをさらに精製せずに次のステップに直接使用した。
DCM(40mL)中のトリフェニルホスフィン(16.2g、61.9mmol、4.0eq)の撹拌した溶液に、0℃でDMF(0.4mL)を加え、続いて、2−ブロモ−5−(トリフルオロメチル)ベンゼン−1−スルホニルクロリド(5.0g,15.5mmol、1.0eq)を加えた。RMを室温で2時間撹拌した。混合物を、再度0℃に冷却し、1N HCl水溶液を加え、室温で1時間撹拌した。有機層を分離し、真空で濃縮した。残渣をヘキサンで粉砕し、濾過した。濾液を廃棄し、残渣をEt2Oおよび2N NaOH水溶液に入れた。水性層を分離し、1N HClで酸性化し、Et2O(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、2−ブロモ−5−(トリフルオロメチル)ベンゼンチオール(3.2g)を褐色油状物として得、これを、さらに精製せずに次のステップにそのまま使用した。
DMF(40mL)中の2−ブロモ−5−(トリフルオロメチル)ベンゼンチオール(3.2g、12.5mmol、1.0eq)および2−(4−クロロフェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメタンスルホネート(3.6g、12.5mmol、1.0eq)の撹拌した溶液に、K2CO3(3.4g、24.9mmol、2.0eq)を加えた。RMを80℃で2時間撹拌した。次いで、RMを室温に冷却し、次いでEtOAcおよび水で希釈した。水性層をEtOAc(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して粗製物を得、次いでこれをCCにより精製して、4−((2−ブロモ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)チオ)−2−(4−クロロフェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン(1.8g、32%)を淡黄色油状物として得た。
MeCN(20mL)、H2O(6.6mL)の溶媒の混合物中の4−((2−ブロモ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)チオ)−2−(4−クロロフェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン(0.5g、1.1mmol、1.0eq)の撹拌した溶液に、過ヨウ素酸ナトリウム(0.71g、3.3mmol、3.0eq)およびRuCl3(0.005g、0.022mmol、0.02eq)を加え、30分間撹拌した。完了後、RMをセライトベッドで濾過し、H2Oで洗浄した。濾液をEtOAcで抽出し、合わせた有機層を無水Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させて粗生成物を得、次いでこれをCCにより精製して、純粋4−((2−ブロモ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)−2−(4−クロロフェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン(0.4g、75%)を黄色粘性液体として得た。
1,4−ジオキサン中の4−((2−ブロモ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)−2−(4−クロロフェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン(0.5g、1.0mmol、1.0eq)の撹拌した溶液に、K3PO4(0.44g、2.1mmol、2.0eq)を加え、室温で5分間撹拌し、Arで脱酸素化した。このRMに、2,4,6−トリメチル−1,3,5,2,4,6−トリオキサトリボリナン(0.324g、2.57mmol、2.5eq)およびPd(PPh3)2Cl2(0.07g、0.10mmol、0.1eq)を加え、再度脱酸素化した。次いでRMを130℃で40分間加熱し、TLCを確認した。完了後、RMをセライトで濾過し、EtOAcで洗浄した。有機部分を水、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、次いでこれをCCにより精製して、純粋2−(4−クロロフェニル)−4−((2−メチル−5−(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)テトラヒドロ−2H−ピラン(0.25g、58%)を単一のジアステレオマー(黄色油状物)として得た。相対配置(トランス)を、1H NMRおよびNOE実験により決定した。
トランス異性体(SC−108、SC−109):1H NMR(400MHz,CDCl3,δppm):1.95〜1.99(1H)、2.05〜2.12(2H)、2.27〜2.31(1H)、2.72(s,3H)、3.37〜3.40(1H)、3.81〜3.86(1H)、4.11〜4.16(1H)、5.06〜5.10(1H)、7.23〜7.25(2H)、7.30〜7.33(2H)、7.49〜7.51(1H)、7.77〜7.79(1H)、8.29(s,1H)。
SC−108:(0.206g、47.9%、オフホワイト固体、最初に溶出した鏡像異性体;トランス−EN1)
SC−109:(0.101g、23.4%、オフホワイト固体、2番目に溶出した鏡像異性体;トランス−EN2)
シス異性体(SC−110、SC−111):1H NMR(400MHz,CDCl3,δppm):1.25〜1.29(3H)、1.49〜1.58(1H)、1.69〜1.75(2H)、1.96〜2.00(1H)、3.08〜3.14(2H)、3.51〜3.58(1H)、3.84〜3.88(1H)、4.10〜4.13(1H)、4.43〜4.45(1H)、7.33〜7.35(2H)、7.38〜7.40(2H)、7.82〜7.84(1H)、8.03(s,1H)、8.08〜8.10(1H)。
SC−110:(0.065g、4.2%、オフホワイト固体、最初に溶出した鏡像異性体;シス−EN1)。
SC−111:(0.039g、2.5%、オフホワイト固体、2番目に溶出した鏡像異性体;シス−EN2)。
アセトン(20mL)中の4−クロロ−1−(4−クロロフェニル)ブタン−1−オン(1.0g、4.6mmol、1.0eq)の撹拌した溶液に、NaI(3.5g、23.1mmol、5.0eq)を加え、混合物を48時間還流させた。溶媒を蒸発させ、粗生成物を水で希釈し、Et2O(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層を分離し、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィーによる残渣の精製により、所望の生成物(0.85g、63%)を白色固体として得た。
トルエン(30mL)中の1−(4−クロロフェニル)−4−ヨードブタン−1−オン(2.0g、6.5mmol、1.0eq)の撹拌した溶液に、トリフェニルホスフィン(1.7g、6.5mmol、1.0eq)を加え、混合物を120℃まで加熱し、16時間続けた。溶液をデカントし、トルエン、ヘキサンで洗浄し、乾燥DCMに溶解し、減圧下で蒸発させて粗生成物(2.1g)を黄色固体として得、これを、次のステップにそのまま利用した。
MeOH(95mL)中の(4−(4−クロロフェニル)−4−オキソブチル)トリフェニルホスホニウムヨウ化物(7.0g、12.3mmol、1.0eq)の撹拌した溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(0.47g、12.3mmol、1.0eq)を加え、65℃で6時間還流させた。RMを水でクエンチし、濃縮し、粗生成物をDCMで抽出した。有機層を無水Na2SO4で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させて粗アルコール(6.2g)をオフホワイト固体として得た。
MeCN(260mL)中の(4−(4−クロロフェニル)−4−ヒドロキシブチル)トリフェニルホスホニウムヨウ化物(6.0g、10.5mmol、1.0eq)の撹拌した溶液に、室温でDBUを加えた。混合物を2時間還流させ、次いで、パラホルムアルデヒド(3.1g、104.9mmol、10eq)を一部加えた。さらに10時間還流させた後で、RMを水に注ぎ入れ、DCM(3×200mL)で抽出した。合わせた抽出物を水で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させて淡黄色油状物を得、これをCC使用により精製して、2−(4−クロロフェニル)−5−メチレンテトラヒドロ−2H−ピラン(0.9g、38%)を無色液体として得た。
アセトン(35mL)およびH2O(35mL)中の2−(4−クロロフェニル)−5−メチレンテトラヒドロ−2H−ピラン(1.3g、6.2mmol、1.0eq)の撹拌した溶液に、0℃でオスミウム酸カリウム二水和物(0.08g、0.21mmol、0.03eq)を加え、混合物を5分間撹拌した。次いで、過ヨウ素酸ナトリウム(5.4g、25.0mmol、4.0eq)を同一の温度で4部加え、反応を2時間続けた。RMを蒸発乾固させ、水で希釈し、DCM(3×50mL)で抽出した。有機部分をH2O、飽和ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、溶媒を低温にて減圧下で除去して、粗6−(4−クロロフェニル)ジヒドロ−2H−ピラン−3(4H)−オン(1.2g)を白色固体として得、これを次のステップにそのまま利用した。
乾燥MeOH(60mL)中の6−(4−クロロフェニル)ジヒドロ−2H−ピラン−3(4H)−オン(1.2g、5.7mmol、1.0eq)の撹拌した溶液に、0℃で水素化ホウ素ナトリウム(0.43g,11.4mmol、2.0eq)を加え、混合物を1時間撹拌した。RMを氷水でクエンチし、MeOHを減圧下で除去した。粗生成物をEtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を水、飽和ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過した。粗6−(4−クロロフェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−3−オール(1.2g、オフホワイト固体)を次のステップにそのまま利用した。
DCM(30mL)中の6−(4−クロロフェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−3−オール(1.1g、5.1mmol、1.0eq)およびTEA(1.43mL、10.3mmol、3.0eq)の氷冷した溶液に、メタンスルホニルクロリド(0.81mL、10.3mmol、2.0eq)を加えた。RMを同一の温度で2時間撹拌した。次いでRMをH2Oでクエンチした。水性層をDCM(2×100mL)で抽出し、合わせた有機層を無水Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して粗6−(4−クロロフェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イルメタンスルホンネート(1.5g)を褐色液体として得、これを次のステップにそのまま利用した。
DMF(6mL)中の6−(4−クロロフェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イルメタンスルホネート(0.2g、0.69mmol、1.0eq)およびトリフルオロメチルベンゼンチオール(0.20g、1.1mmol、1.6eq)の溶液に、K2CO3(0.2g、1.4mmol、2.0eq)を加えた。RMを80℃まで2時間加熱した。次いで、RMを室温に冷却し、次いで氷でクエンチした。水性層をEtOAc(2×30mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して粗製物を得、次いでこれをCCにより精製して、2−(4−クロロフェニル)−5−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)チオ)テトラヒドロ−2H−ピラン(0.12g、47%)を黄色液体として得た。
THF:H2O(45:15)(60mL)中の2−(4−クロロフェニル)−5−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)チオ)テトラヒドロ−2H−ピラン(0.8g、2.2mmol、1.0eq)の撹拌した溶液に、オキソン(4.01g、6.5mmol、3.0eq)を加え、RMを室温で4時間撹拌した。反応の完了後、RMを水で希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を、H2O、飽和ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させて粗生成物を得、これをCCによりさらに精製して、2−(4−クロロフェニル)−5−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)テトラヒドロ−2H−ピラン(0.58g、66%)を白色固体として得た。
THF(30mL)中の2−(4−クロロフェニル)−5−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)テトラヒドロ−2H−ピラン(0.45g、1.1mmol、1.0eq)の撹拌した溶液に、−78℃でKOt−Bu(0.25g、2.2mmol、2.0eq)を一部ずつ加え、混合物を5分間撹拌した。CH3I(0.32g、2.2mmol、2.0eq)を同一の温度で滴下添加し、−78℃で1時間撹拌した。次いで、これを室温で1.5時間撹拌した。反応の完了後、RMを砕氷でクエンチし、EtOAcで希釈した。無機物をセライトベッドで濾過した。有機層を分離し、冷H2O(5×20mL)、ブラインで洗浄し、最後に無水Na2SO4で脱水した。逆相分取HPLCにより精製を行って、2−(4−クロロフェニル)−5−メチル−5−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−テトラヒドロ−ピラン(0.14g、31%、オフホワイト固体)を単一のジアステレオマーとして得た。
1H NMR(400MHz,MeOD,δppm):1.22(s,3H)、1.64〜1.68(1H)、1.78〜2.02(2H)、2.47〜2.52(1H)、3.60〜3,64(1H)、4.34〜4.38(1H)、4.44〜4.48(1H)、7.10〜7.13(2H)、7.24〜7.26(2H)、7.83〜7.86(1H)、8.05〜8.07(1H)、8.19〜8.25(1H)。
3−ブテン−1−オール(6.2mL、68.5mmol、2.0eq)および2−ブロモ−4−クロロベンズアルデヒド(7.5g、34.25mmol、1.0eq)の氷冷した混合物に、濃H2SO4を滴下添加し、RMを徐々に室温に温め、16時間撹拌した。次いで、RMを氷水に注ぎ入れ、飽和NaHCO3溶液で塩基性化し、DCM(2×100mL)で抽出し、合わせた有機層を無水Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をCCにより精製して、2−(2−ブロモ−4−クロロフェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−オール(3.6g、36%)を深褐色液体として得た。
DCM(90mL)中の2−(2−ブロモ−4−クロロフェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−オール(9.5g、32.59mmol、1.0eq)およびNEt3(14.0mL、100.63mmol、3.1eq)の氷冷した溶液に、メタンスルホニルクロリド(3.8mL、48.88mmol、1.5eq)を加えた。反応混合物を0℃で2時間撹拌した。RMをH2Oでクエンチし、DCM(2×150mL)で抽出し、合わせた有機層を無水Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをCCにより精製して、2−(2−ブロモ−4−クロロフェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメタンスルホン酸塩(4.1g、34%)を粘性液体として得た。
DMF(70mL)中の2−(2−ブロモ−4−クロロフェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメタンスルホネート(4.08g、11.08mmol、1.0eq)および3−トリフルオロメチルチオール(2.26mL、16.64mmol、1.5eq)の溶液に、K2CO3(4.59g、33.24mmol、3.0eq)を加えた。反応混合物を80℃で2時間撹拌した。次いで、RMを室温に冷却し、次いで氷でクエンチした。水性層をEtOAc(2×150mL)で抽出し、合わせた有機層を無水Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して粗製物を得、次いでこれをCCにより精製して、2−(2−ブロモ−4−クロロフェニル)−4−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)チオ)テトラヒドロ−2H−ピラン(2.68g、53%)を淡黄色油状物として得た。
THF(90mL)およびH2O(30mL)中の2−(2−ブロモ−4−クロロフェニル)−4−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)チオ)テトラヒドロ−2H−ピラン(2.68g、5.94mmol、1.0eq)の撹拌した溶液に、オキソン(14.59g、23.77mmol、4.0eq)を加え、RMを室温で1時間撹拌した。次いで、反応混合物をH2Oで希釈し、EtOAc(2×100mL)で抽出し、合わせた有機層をH2O(50mL)およびブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させて粗化合物を得、これをCCによりさらに精製して、2−(2−ブロモ−4−クロロフェニル)−4−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)テトラヒドロ−2H−ピラン(2.6g、90%)を白色固体として得た。
THF(120mL)中の2−(2−ブロモ−4−クロロフェニル)−4−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)テトラヒドロ−2H−ピラン(2.55g、5.14mmol、1.0eq)の撹拌した溶液に、−78℃でt−BuOK(2.32g、20.56mmol、4.0eq)、続いて18−クラウン−6(5.43g、20.56mmol、4.0eq)を加えた。RMを同一の温度で15分間撹拌した。次いで、RMに−78℃でMeI(1.29mL、20.56mmol、4.0eq)を加え、混合物を徐々に室温に温め、2時間撹拌した。次いで、RMをH2Oで希釈し、粗生成物をEtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層をH2O(50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させて粗生成物を得、これをCCによりさらに精製して、2−(2−ブロモ−4−クロロフェニル)−4−メチル−4−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)テトラヒドロ−2H−ピラン(1.92g、73%)をオフホワイト粘性固体として得た。
DMSO(40mL)中の2−(2−ブロモ−4−クロロフェニル)−4−メチル−4−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)テトラヒドロ−2H−ピラン(1.6g、3.22mmol、1.0eq)の撹拌した溶液に、メタンスルフィン酸ナトリウム(0.428g、4.186mmol、1.3eq)およびL−プロリンナトリウム塩(0.088g、0.643mmol、0.2eq)を加えた。混合物を10分間脱気し、CuI(123mg、0.643mmol、0.2eq)を加え、封管中でRMを90℃に16時間加熱した。次いで、RMをH2Oで希釈し、EtOAc(2×50mL)で抽出し、有機層をH2O(25mL)、ブライン(25mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させて粗生成物を得、これをCCによりさらに精製して、2−(4−クロロ−2−(メチルスルホニル)フェニル)−4−メチル−4−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)テトラヒドロ−2H−ピランを、ジアステレオ異性体の混合物(0.6g)として得た。ジアステレオマーを逆相HPLCにより分離して、シス異性体(0.425g)を得た。相対配置(シス)を、1H NMRおよびNOE実験により決定した。
シス異性体(SC−114、SC−115):1H NMR(400MHz,DMSO−d6,δppm):1.46(s,3H)1.47〜1.50(1H)、1.81〜1.85(1H)、1.92〜1.94(1H)、2.15〜2.20(1H)、3.34(s,1H)、3.82〜3.86(1H)、4.06〜4.09(1H)、5.20〜5.22(1H)、7.76〜7.78(1H)、7.83〜7.85(1H)、7.88〜7.89(1H)、7.92〜7.94(1H)、8.04(s,1H)、8.15〜8.16(1H)、8.20〜8.22(1H)。
SC−114:(0.115g、オフホワイト固体、最初に溶出した鏡像異性体;シス−EN1)
SC−115:(0.110g、オフホワイト固体、2番目に溶出した鏡像異性体;シス−EN2)
MeCN(40mL)中の4−クロロアセトフェノン(10g、64.9mmol)およびホモアリルアルコール(4.7g、64.9mmol)の撹拌した溶液に、NaI(9.7g、64.9mmol)を加え、混合物を室温で10分間撹拌した。次いで、室温でクロロトリメチルシラン(8.2mL、64.9mmol)を滴下添加し、RMを70℃まで16時間加熱した。RMを室温に冷却し、チオ硫酸ナトリウム溶液でクエンチした。MeCNを蒸発させ、濃縮物を水(100mL)で希釈し、EtOAc(2×150mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して粗製物を得、次いでこれをCCにより精製して、2−(4−クロロフェニル)−4−ヨード−2−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン(0.9g、4%)を淡黄色固体として得た。
2−(4−クロロフェニル)−4−ヨード−2−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン(0.5g、1.5mmol、1.0eq)および3−トリフルオロメチルチオフェノール(0.79g、4.4mmol、3.0eq)を、室温でDMF(12mL)中の水素化ナトリウム(0.11g、4.4mmol)の懸濁液に加えた。RMを70℃で5時間撹拌した。次いで、RMを室温に冷却し、氷でクエンチした。RMをEtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して粗製物を得、次いでこれをCCにより精製して、2−(4−クロロフェニル)−2−メチル−4−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)チオ)テトラヒドロ−2H−ピラン(0.04g、35%)を淡黄色油状物として得た。
MeCN(9mL)およびH2O(3mL)の溶媒の混合物中の2−(4−クロロフェニル)−2−メチル−4−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)チオ)テトラヒドロ−2H−ピラン(0.6g、15mmol、1.0eq)の撹拌した溶液に、過ヨウ素酸ナトリウム(1.0g、46.0mmol、3.0eq)およびRuCl3(0.006g、0.03mmol、0.02eq)を加え、混合物を30分間撹拌した。完了後、RMをセライトベッドで濾過し、H2Oで洗浄した。濾液をEtOAcで抽出し、合わせた有機層を無水Na2SO4で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させて粗生成物を得、次いでこれをCCにより精製して、純粋2−(4−クロロフェニル)−2−メチル−4−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−テトラヒドロ−ピラン(0.18g、28%、薄褐色固体)を単一のジアステレオマーとして得た。相対配置(トランス)を1H NMR、HMBC、HMQCおよびNOESY実験により決定した。
SC−117:1H NMR(600MHz,DMSO−d6,δppm):1.32(s,3H)、1.57〜1.62(2H)、1.67〜1.71(1H)、2.70〜2.72(1H)、3.19〜3.23(1H)、3.39〜3.43(1H)、3.74〜3.77(1H)、7.20〜7.22(2H)、7.41〜7.43(2H)、7.94〜7.96(1H)、8.16(s,1H)、8.20〜8.22(2H)。
SC−140:(0.212g、オフホワイト固体、最初に溶出した鏡像異性体;トランス−EN1)。
SC−141(0.083g、オフホワイト固体、2番目に溶出した鏡像異性体;トランス−EN2)。
シス異性体(SC−118、SC−119):1H NMR(400MHz,CDCl3,δppm):1.27〜1.30(6H)、1.50〜1.60(1H)、1.69〜1.74(2H)、2.00〜2.04(1H)、3.52〜3.59(1H)、3.76〜3.80(1H)、3.85〜3.91(1H)、4.11〜4.14(1H)、4.45〜4.47(1H)、7.33〜7.40(4H)、7.97〜8.00(1H)、8.04(s,1H)、8.09〜8.12(1H)。
SC−118:(0.176g、11.0%、粘着性の黄色液体、最初に溶出した鏡像異性体;シス−EN1)。
SC−119:(0.169g、10.6%、粘着性の黄色液体、2番目に溶出した鏡像異性体;シス−EN2)。
テトラヒドロ−4H−ピラン−4−オン(10g、0.1mol、1.0eq)およびオルトギ酸トリメチル(48.4g、0.46mol、4.6eq)の混合物に、0℃でI2(25.3g、0.1mol、1.0eq)を10分間かけて徐々に加えた。RMを0℃で30分間撹拌し、次いで、室温に到達させ、さらに1時間撹拌した。次いでRMを0℃に冷却し、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液(20mL)を徐々に加えることによりクエンチした。生じた混合物をEtOAc(2×300mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、真空中で濃縮して粗化合物を得た。粗残渣を、シリカゲルを使用したフラッシュCCにより精製して、純粋な3−ヨード−4,4−ジメトキシテトラヒドロ−2H−ピラン(20g、74%)を薄黄色液体として得た。
THF中の(4−クロロフェニル)ボロン酸(11.2g、71.0mmol、1.5eq)、トランス−2−アミノシクロヘキサノール(0.70g、4.7mmol、0.1eq)および塩化ニッケル(II)六水和物(0.55g、2.3mmol、0.05eq)の撹拌した混合物に、0℃でNaHMDS(THF中の1M溶液)(94mL、94mmol、2.0eq)を10分間かけて滴下添加した。RMにN2を15分間スパージした。0℃でRMに2−プロパノール(予めN2をスパージした)を加え、生じたRMを室温に到達させ、その時、3−ヨード−4,4−ジメトキシテトラヒドロ−2H−ピラン(13.0g、47mmol、1.0eq)を5分間かけて滴下添加した。次いでRMを60℃まで加熱し、16時間撹拌した。次いでRMを0℃に冷却し、1N HCl水溶液を慎重に加えることによりクエンチした。生じたRMをEtOAc(2×400mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(200mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、真空中で濃縮して粗化合物を得た。粗残渣をフラッシュCCにより精製して、純粋3−(4−クロロフェニル)ジヒドロ−2H−ピラン−4(3H)−オン(4g、40%)を薄オレンジ色油状物として得た。
MeOH(50mL)中の3−(4−クロロフェニル)ジヒドロ−2H−ピラン−4(3H)−オン(4.5g、21.4mmol、1.0eq)の撹拌した溶液に、NaBH4(1.2g、32.1mmol、1.5eq)を加え、混合物を1時間撹拌した。RMを減圧下で蒸留し、H2Oで希釈し、EtOAc(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、真空中で濃縮して粗生成物を得た。粗残渣を、シリカゲルを使用したフラッシュCCにより精製して、純粋3−(4−クロロフェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−オール(3.5g、77%)を白色固体として得た。
DCM(25mL)中の3−(4−クロロフェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−オール(2.0g、9.4mmol、1.0eq)およびTEA(4.0mL、28.2mmol、3eq)の氷冷した溶液に、メタンスルホニルクロリド(1.4mL、14.1mmol、1.5eq)を加えた。RMを同一の温度で2時間撹拌した。RMをH2Oでクエンチし、粗生成物をDCM(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをCCにより精製して、3−(4−クロロフェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメタンスルホネート(2.0g、74%)を褐色液体として得た。
DMF(30mL)中の3−(4−クロロフェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメタンスルホネート(3.0g、10.3mmol、1.0eq)および3−(トリフルオロメチル)ベンゼンチオール(5.6mL、41.3mmol、2.0eq)の溶液に、K2CO3(2.8g、20.6mmol、2.0eq)を加えた。RMを60℃で16時間撹拌した。次いで、RMを室温に冷却し、氷でクエンチした。水性層をEtOAc(2×150mL)で抽出し、合わせた有機層を無水Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して粗製物を得、次いでこれをCCにより精製して、3−(4−クロロフェニル)−4−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)チオ)テトラヒドロ−2H−ピラン(2.5g、65%)を淡黄色油状物)として得た。
THF:H2O(3:1)(130mL)中の3−(4−クロロフェニル)−4−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)チオ)テトラヒドロ−2H−ピラン(2.0g、5.4mmol、1.0eq)の氷冷した溶液に、オキソン(9.9g、16.1mmol、3.0eq)を加え、RMを室温で4時間撹拌した。反応の完了後、RMを水で希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層をH2O、飽和ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させて粗生成物を得、これをCCによりさらに精製して、3−(4−クロロフェニル)−4−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)テトラヒドロ−2H−ピラン(1.3g、60%)を白色固体として得た。
THF(20mL)中の3−(4−クロロフェニル)−4−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)テトラヒドロ−2H−ピラン(0.5g、1.2mmol、1.0eq)の撹拌した溶液に、−78℃でKOt−Bu(0.28g、2.5mmol、2.0eq)および18−クラウン−6を加え、RMを同一の温度で15分間撹拌した。同一の温度で、CH3I(0.35g、2.5mmol、2.0eq)を加え、RMを同一の温度で1時間撹拌した。最後に、RMを室温で1時間撹拌した。反応の完了後、これを砕氷でクエンチし、EtOAcで希釈した。有機層を分離し、合わせた有機層を冷H2O(5×50mL)、ブラインで洗浄し、最後に無水Na2SO4で脱水した。異なる異性体を、キラルパックOJ−HカラムでのSFCにより分離した。ジアステレオマーの相対配置を、1H NMRおよびNOE実験により決定した。
SC−120:(0.026g、5%収率、オフホワイト固体;シス)
1H NMR(400MHz,DMSO−d6,δppm):1.51(s,3H)、1.61〜1.65(1H)、2.29〜2.32(1H)、3.08〜3.10(1H)、3.68〜3.72(1H)、3.92〜3.98(2H)、4.06〜4.09(1H)、7.26〜7.28(2H)、7.44〜7.47(2H)、7.65(s,1H)、7.78〜7.82(1H)、7.92〜7.94(1H)、8.07〜8.09(1H)。
SC−121:(0.067g、12.9%、オフホワイト固体)最初に溶出する鏡像異性体;トランス−EN1。
SC−122:(0.09g、17.4%、オフホワイト)2番目に溶出する鏡像異性体;トランス−EN2。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6,δppm):1.15〜1.21(1H)、1.49(s,3H)、2.14〜2.21(1H)、3.52〜3.63(3H)、3.80〜3.88(2H)、7.27〜7.34(4H)、7.83〜7.87(2H)、8.04〜8.07(1H)、8.11〜8.13(1H)。
4−メチルスルホニル−ベンズアルデヒド(2g、10.86mmol)をDCE(40mL)に溶解し、氷浴中で冷却した。TFA(16mL)、続いて3−ブテノール(1.13mL、13.03mmol)を加え、混合物を室温で67時間撹拌した。混合物をH2O(100mL)で希釈し、6M NaOH(水溶液)で塩基性化し、DCM(100mL)で抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮して粗製物を得た。粗生成物をMeOH(20mL)に溶解し、LiOH(1.19g、28.40mmol)を加えた。反応物を室温で5時間撹拌した。MeOHを減圧下で濃縮し、残渣をDCM(100mL)で希釈し、水(50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空で濃縮して粗製物を得た。粗化合物をn−ヘキサン(10mL)、Et2O(10mL)で粉砕して、2−(4−メチルスルホニル−フェニル)−テトラヒドロ−ピラン−4−オール(1.8g;64%)を淡黄色固体として得た。
DCM(15mL)中の2−(4−メチルスルホニル−フェニル)−テトラヒドロ−ピラン−4−オール(1.6g、6.25mmol)およびDIPEA(2.72mL、15.55mmol)の溶液に、0℃でメタンスルホニルクロリド(0.72mL、9.34mmol)を加え;室温に温め、16時間撹拌した。混合物をDCM(100mL)で希釈し、1N HCl(50mL)、飽和NaHCO3溶液(50mL)、水(50mL)、ブライン(50mL)で順次洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮して、粗メタンスルホン酸[2−(4−メチルスルホニル−フェニル)−テトラヒドロ−ピラン−4−イル]エステル(2g)を固体として得た。
DMF(20mL)中のメタンスルホン酸[2−(4−メチルスルホニル−フェニル)−テトラヒドロ−ピラン−4−イル]エステル(1.8g、5.38mmol)およびK2CO3(1.48g、10.70mmol)の懸濁液に、3−トリフルオロメチルチオフェノール(2.2mL、16.12mmol)を加え、RMを50℃に4時間加熱し、次いで室温で16時間撹拌した。反応の完了後、混合物をH2O(100mL)で希釈し、EtOAc(250mL)で抽出した。有機抽出物を水(100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。粗化合物をCC(シリカゲル、PE中0〜12%EtOAc)により精製して、2−(4−メチルスルホニル−フェニル)−4−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルファニル]−テトラヒドロ−ピラン(1.8g、73%)を薄褐色固体として得た。
2−(4−メチルスルホニル−フェニル)−4−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルファニル]−テトラヒドロ−ピラン(1.8g、4.32mmol)をMeOH(65mL)に溶解し、H2O(43mL)中のオキソン(5.3g、8.65mmol)の溶液を加えた。室温で1時間撹拌後、これにH2O(12mL)中のオキソン(2.66g、4.33mmol)をさらに加え、次いで撹拌を室温で16時間続けた。MeOHを真空で濃縮した;残渣をH2O(80mL)で希釈し、EtOAc(2×100mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(100mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮して粗製物を得た。粗化合物をCC(シリカゲル、PE中0〜60%EtOAc)により精製して、2−(4−メチルスルホニル−フェニル)−4−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−テトラヒドロピラン(1.8g、90%)を固体として得た。
THF(10mL)中の2−(4−メチルスルホニル−フェニル)−4−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−テトラヒドロ−ピラン(500mg、1.11mmol)の溶液を、−78℃に冷却し、KOt−Bu(THF中の1M溶液;1.67mL、1.60mmol)を滴下添加した。CH3I(0.13mL、2.18mmol)を加え、生じた混合物を室温に温め、16時間撹拌した。反応物をEtOAc(100mL)で希釈し、H2O(30mL)およびブライン(30mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。粗化合物をCC(シリカゲル、PE中の0〜15%EtOAc)、続いて分取HPLCにより精製して、シス−rac4−メチル−2−(4−メチルスルホニル−フェニル)−4−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−テトラヒドロ−ピラン(100mg、20%)を白色固体として得た。
1H−NMR(600MHz,[d6]−DMSO):δ=8.20〜8.22(1H)、8.15〜8.17(1H)、8.04(1H)、7.88〜7.97(3H)、7.60〜7.61(2H)、4.68〜4.70(2H)、4.07〜4.11(1H)、3.71〜3.78(1H)、3.21(3H)、2.11〜2.17(1H)、1.83〜1.87(1H)、1.77〜1.80(1H)、1.46〜1.54(4H)ppm。
NOE:C−2プロトン&メチル=cis
DCE(200mL)中の3−ブロモ−4−フルオロベンズアルデヒド(10g、49.50mmol)の溶液に、3−ブテン−1−オール(5.34g、74.25mmol)およびTFA(80mL)を加え、RMを室温で2日間撹拌した。RMを氷水(200mL)でクエンチし、6N NaOH溶液を使用してpH=8に塩基性化し、水性層をDCM(2×200mL)で抽出した。合わせた有機層をH2O(100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮して粗製物を得た(10g)。粗化合物(10g、37.17mmol)をMeOH(100mL)に溶解し、LiOH(7.8g、42mmol)を加え、室温で5時間撹拌した。RMを減圧下で濃縮し、残渣をDCM(300mL)で希釈した。有機層をH2O(100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空で濃縮して粗製物を得た。粗製物をCC(シリカゲル、PE中0〜30%EtOAc)により精製して、2−(3−ブロモ−4−フルオロ−フェニル)−テトラヒドロ−ピラン−4−オール(8g、58%)を得た。
DCM(100mL)中の2−(3−ブロモ−4−フルオロ−フェニル)−テトラヒドロ−ピラン−4−オール(11g、40mmol)およびDIPEA(17.4mL、100mmol)の溶液に、0℃でメタンスルホニルクロリド(4.62mL、60mmol)を加え、室温で16時間撹拌した。反応の完了後、混合物を氷水(200mL)に注ぎ、DCM(2×300mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和NaHCO3溶液(100mL)、水(100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、溶媒を減圧下で留去して、メタンスルホン酸[2−(3−ブロモ−4−フルオロ−フェニル)−テトラヒドロ−ピラン−4−イル]エステル(14g、粗製物)を得た。
DMF(140mL)中のメタンスルホン酸[2−(3−ブロモ−4−フルオロ−フェニル)−テトラヒドロ−ピラン−4−イル]エステル(14g、39.66mmol)の溶液に、K2CO3(16.41g、118.98mmol)および3−トリフルオロメチルチオフェノール(10.87g、79.32mmol)を加え、RMを50℃に5時間加熱し、次いで室温で16時間撹拌した。反応の完了後、混合物をH2O(400mL)で希釈し、EtOAc(2×500mL)で抽出した。有機層をブライン(200mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空で濃縮して粗製物を得た。粗化合物をCC(シリカゲル;PE中0〜5%EtOAc)により精製して、2−(3−ブロモ−4−フルオロ−フェニル)−4−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルファニル]−テトラヒドロ−ピラン(15g、90%)を得た。
MeOH(450mL、30体積)中の2−(3−ブロモ−4−フルオロ−フェニル)−4−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルファニル]−テトラヒドロ−ピラン(15g、34.48mmol)の溶液に、室温でH2O(375mL、25体積)中のオキソン(63.51g、103.44mmol)を加え、16時間撹拌した。反応の完了後、減圧下でMeOHを留去し、残渣をH2O(300mL)で希釈し、DCM(2×400mL)で抽出した。有機層をブライン(100mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮して半純粋(semi pure)化合物を得た。半純粋化合物をCC(シリカゲル;PE中0〜30%EtOAc)により精製して、2−(3−ブロモ−4−フルオロ−フェニル)−4−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−テトラヒドロ−ピラン(15g、93%)を得た。
THF(100mL、10体積)中の2−(3−ブロモ−4−フルオロ−フェニル)−4−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−テトラヒドロ−ピラン(10g、21.41mmol)の溶液を、−78℃に冷却し、KOt−Bu(THF中の1M溶液)(43mL、42.82mmol)を滴下添加した。30分間撹拌した後で、CH3I(3.31mL、53.53mmol)を加え、生じた混合物を室温に温め、さらに16時間撹拌した。RMをH2O(200mL)でクエンチし、EtOAc(2×100mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(50mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。粗化合物をCC(シリカゲル;PE中0〜30%EtOAc)により精製して、2−(3−ブロモ−4−フルオロ−フェニル)−4−メチル−4−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−テトラヒドロ−ピラン(8g、80%)を得た。
トルエン(40mL)中の2−(3−ブロモ−4−フルオロ−フェニル)−4−メチル−4−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−テトラヒドロ−ピラン(4g、8.31mmol)およびDIPEA(2.97mL、16.63mmol)の溶液を10分間脱気し、キサントホス(0.33g、0.58mmol)を加え、続いてPd2(dba)3(0.53g、0.58mmol)を加え、再度10分間脱気した。次いで、ナトリウムチオメトキシド(0.87g、12.42mmol)を加え、さらに5分間脱気した。RMをAr下で110℃に16時間加熱した。RMをセライトで濾過し、濾液を濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をCC(シリカゲル;pet−エーテル中0〜25%EtOAc)により精製して、2−(4−フルオロ−3−メチルスルファニル−フェニル)−4−メチル−4−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−テトラヒドロ−ピラン(3.2g、86%)を得た。
MeOH(75mL、30体積)中の2−(4−フルオロ−3−メチルスルファニル−フェニル)−4−メチル−4−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−テトラヒドロ−ピラン(2.5g、5.58mmol)の溶液に、室温でH2O(62mL、25体積)中のオキソン(10.27g、16.74mmol)を加え、16時間撹拌した。反応の完了後、減圧下でMeOHを留去し、残渣をH2O(80mL)で希釈し、DCM(2×100mL)で抽出した。有機層をブライン(100mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮して粗化合物を得た。粗化合物をCC(シリカゲル;PE中0〜40%EtOAc)により精製して、2−(4−フルオロ−3−メチルスルホニル−フェニル)−4−メチル−4−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−テトラヒドロ−ピラン(1.5g、56%)を得た。
1H−NMR(600MHz,[d6]−DMSO):δ=8.21〜8.22(1H)、8.16〜8.17(1H)、8.05(1H)、7.93〜7.96(1H)、7.84〜7.85(1H)、7.74〜7.77(1H)、7.49〜7.52(1H)、4.69〜4.70(1H)、4.07〜4.11(1H)、3.69〜3.74(1H)、3.33(3H)、2.13〜2.19(1H)、1.85〜1.88(1H)、1.79〜1.81(1H)、1.50(3H)、1.46〜1.48(1H)。
NOE:C−2プロトン&メチル=cis
シス−rac2−(4−フルオロ−3−メチルスルホニル−フェニル)−4−メチル−4−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−テトラヒドロ−ピランを分取キラルSFC(Chiralpak−ICカラム、共溶媒EtOH)にかけて、シス−EN1 SC−212およびシス−EN2 SC−213を得た。
シス−EN1 SC−212 − 分析用HPLC:Chiralpak IA(250×4.6mm、5μ)、1ml/分、室温、ヘキサン/EtOH 50/50中0.1%TFA、保持時間5.49;ee>95%
シス−EN2 SC−213 − 分析用HPLC:Chiralpak IA(250×4.6mm、5μ)、1ml/分、室温、ヘキサン/EtOH 50/50中0.1%TFA、保持時間6.48;ee>95%
4−クロロ−2−メチル−ベンズアルデヒド(10g、64.93mmol)をDCE(200mL)に溶解し、氷浴中で冷却し、TFA(80mL)、続いて3−ブテノール(6.76mL、77.79mmol)を加え、室温で62時間撹拌した。混合物を真空で濃縮し、残渣を水(500mL)で希釈し、6M NaOH(水溶液)で塩基性化し、DCM(800mL)で抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をMeOH(125mL)に溶解し、LiOH(13.63g、324.52mmol)を加えた。反応物を室温で5時間撹拌した。MeOHを減圧下で濃縮し、残渣をDCM(200mL)で希釈し、水(100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空で濃縮して粗製物を得た。CC(シリカゲル、PE中0〜15%EtOAc)により精製すると、2−(4−クロロ−2−メチルフェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−オール(7.8g;54%)が濃厚な液体として得られた。
DCM(70mL)中の2−(4−クロロ−2−メチルフェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−オール(7g、30.97mmol)およびDIPEA(13.39mL、77.36mmol)の溶液に、0℃でメタンスルホニルクロリド(3.59mL、46.43mmol)を加えた。RMを室温に温め、16時間撹拌した。混合物をDCM(500mL)で希釈し、1N HCl(100mL)、飽和NaHCO3溶液(100mL)、H2O(100mL)、ブライン(100mL)で順次洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮して粗2−(4−クロロ−2−メチルフェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメタンスルホネート(9.7g)を濃厚な液体として得た。
DMF(140mL)中の2−(4−クロロ−2−メチルフェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメタンスルホネート(9.7g、31.90mmol)およびK2CO3(8.81g、63.74mmol)の懸濁液に、3−トリフルオロメチルチオフェノール(13mL、95.67mmol)を加え、RMを50℃に5時間加熱し、加熱を室温にて16時間続けた。反応の完了後、RMを水(250mL)で希釈し、EtOAc(500mL)で抽出した。有機抽出物をH2O(200mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。粗化合物をCC(シリカゲル、PE中0〜1.5%EtOAc)により精製して、2−(4−クロロ−2−メチルフェニル)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニルチオ)テトラヒドロ−2H−ピラン(7g、56%)を濃厚な液体として得た。
2−(4−クロロ−2−メチルフェニル)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニルチオ)テトラヒドロ−2H−ピラン(7g、18.13mmol)をMeOH(200mL)に溶解し、水(120mL)中のオキソン(22.26g、36.26mmol)の溶液を加え、室温で1時間撹拌し、これに水(60mL)中のオキソン(9.9g、16.12mmol)をさらに加え、室温で16時間撹拌し続けた。MeOHを真空で濃縮した;残渣を水(100mL)で希釈し、EtOAc(500mL)で抽出した。有機抽出物をブライン(150mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮して粗製物を得た。粗化合物をCC(シリカゲル、PE中0〜18%EtOAc)により精製して、2−(4−クロロ−2−メチルフェニル)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル)テトラヒドロ−2H−ピラン(5g、66%)を固体として得た。
THF(40mL)中の2−(4−クロロ−2−メチルフェニル)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル)テトラヒドロ−2H−ピラン(2g、4.78mmol)の溶液を、−78℃に冷却し、KOt−Bu(THF中の1M溶液;9.56mL)を滴下添加し、次いでCH3I(0.74mL、11.90mmol)を加え、生じた混合物を室温に温め、48時間撹拌した。RMをEtOAc(200mL)で希釈し、H2O(50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、脱水し(Na2SO4)、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。粗化合物をCC(シリカゲル、PE中0〜15%EtOAc)により精製して、2−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−4−メチル−4−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−テトラヒドロ−ピラン(1g、48%)を白色固体として得た。
1H−NMR(600MHz,[d6]−DMSO):δ=8.20〜8.22(1H)、8.16〜8.18(1H)、8.05(1H)、7.93〜7.96(1H)、7.34〜7.35(1H)、7.24〜7.25(2H)、4.69〜4.71(1H)、4.03〜4.06(1H)、3.72〜3.75(1H)、2.24(3H)、2.12〜2.17(1H)、1.84〜1.88(1H)、1.64〜1.67(1H)、1.52(3H)、1.46〜1.48(1H)ppm。
NOE:C−2プロトン&メチル=cis
シス−rac2−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−4−メチル−4−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−テトラヒドロ−ピラン(900mg)を分取キラルLC(Chiralpak−IEカラム、ヘキサン:EtOH、70:30))にかけて、385mgのシス−EN1 SC−224および390mgのシス−EN2 SC−225を得た。
シス−EN1 SC−224 − 分析用HPLC:Chiralpak IE(250×4.6mm、5μ)、1ml/分、室温、ヘキサン/EtOH 60/40、保持時間4.880;ee>95%
シス−EN2 SC−225 − 分析用HPLC:Chiralpak IE(250×4.6mm、5μ)、1ml/分、室温、ヘキサン/EtOH 60/40、保持時間5.820;ee>95%
DCE(120mL)中の4−クロロ−3−メトキシベンズアルデヒド(6g、35.16mmol)の撹拌した溶液に、0℃でTFA(48mL)を加え、RMに同一の温度で3−ブテン−1−オール(2.53g、35.16mmol)を滴下添加し、これを室温で3日間撹拌した。RMをH2O(100mL)で希釈し、水性層を6N NaOH(pH10)で塩基性化し、水性層をDCM(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層をH2O(100mL)、ブライン(100mL)で連続して洗浄し、次いで乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、蒸発させて粗製物を得た。MeOH(120mL)中の粗化合物の撹拌した溶液に、室温でLiOH(7.38g、35.16mmol)を加えた。RMを室温で16時間撹拌した。RMを蒸発させて残渣を得、残渣をH2O(150mL)で希釈し、EtOAc(3×100mL)で抽出し、合わせた有機層をブライン(100ml)で洗浄し、次いで乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空下で溶媒を蒸発させて粗製物を得た。これをCC(シリカゲル、PE中25〜30%EtOAc)により精製して、2−(4−クロロメトキシフェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−オール(6g、70%)を液体として得た。
DCM(60mL)中の2−(4−クロロメトキシフェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−オール(6g、24.79mmol)の撹拌した溶液に、0℃でDIPEA(10.82ml、61.97mmol)を加え、次いで、同一の温度でメタンスルホニルクロリド(2.89mL、37.19mmol)を加え、室温で16時間撹拌し、RMを氷H2O(150mL)に注ぎ、有機層を分離した。水性層をDCM(2×100mL)で抽出した。有機層を飽和NaHCO3溶液(50mL)、水(50mL)およびブライン(50mL)で連続して洗浄し、有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空下で蒸発させて、2−(4−クロロ−3−メトキシフェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメタンスルホネート(12g)を濃厚な黒色化合物として得た。この粗製物を、さらに精製せずに次のステップに使用した。
DMF(90mL)中の2−(4−クロロ−3−メトキシフェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメタンスルホネート(8g、25.12mmol)の撹拌した溶液に、K2CO3(7.76g、56.24mmol)を加え、次いで3−トリフルオロメチルチオフェノール(10mL、75.37mmol)を加え、RMを50℃に6時間加熱し、RMを室温に冷却し、次いで、RMを水で希釈し、EtOAc(3×100mL)で抽出した。有機層をブライン(100mL)で洗浄し、次いで乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空下で溶媒を蒸発させて粗製物を得、これをCC(シリカゲル、PE中10%EtOAc)により精製して、2−(4−クロロ−3−メトキシフェニル)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニルチオ)テトラヒドロ−2H−ピラン(8g、78%)を褐色液体として得た。
MeOH(210mL)中の2−(4−クロロ−3−メトキシフェニル)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニルチオ)テトラヒドロ−2H−ピラン(7.0g、17.12mmol)の撹拌した溶液に、室温でH2O(147mL)中のオキソン(21.37g、34.82mmol)を加えた。30分間撹拌した後で、H2O(28mL)中のオキソン(10.68g、17.41mmol)を再度加え、次いで、RMを室温で16時間撹拌した。RMを濃縮して残渣を得、残渣をEtOAc(100mL)で希釈し、水(200mL)で洗浄し、水性層をEtOAc(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(100mL)で洗浄し、次いで、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、溶媒を真空下で蒸発させて粗製物を得、これをCC(シリカゲル、PE中20〜23%EtOAc)により精製して、2−(4−クロル−3−メトキシフェニル)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル)テトラヒドロ−2H−ピラン(7g、81%)を白色固体として得た。
THF(40mL)中の2−(4−クロル−3−メトキシフェニル)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル)テトラヒドロ−2H−ピラン(2.0g、4.60mmol)の撹拌した溶液に、−78℃で、KOt−Bu(9.21mL、9.21mmol、THF中の1M)を加え、次いで5分間撹拌した。CH3I(0.71mL、11.50mmol)を加え、−78℃で1時間撹拌し、RMを徐々に室温に温め、18時間撹拌し、RMを氷水(50mL)に注ぎ入れ、EtOAc(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、次いで乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空下で溶媒を蒸発させて粗製物を得、これをCC(シリカゲル、PE中20〜25%EtOAc)により精製して、2−(4−クロロ−3−メトキシ−フェニル)−4−メチル−4−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−テトラヒドロ−ピラン(1.0g、48.5%)を白色固体として得た。
1H−NMR(600MHz,[d6]−DMSO):δ=8.21〜8.22(1H)、8.15〜8.17(1H)、8.04(1H)、7.93〜7.96(1H)、7.36〜7.37(1H)、7.07(1H)、6.90〜6.91(1H)、4.54〜4.56(1H)、4.04〜4.08(1H)、3.84(3H)、3.67〜3.72(1H)、2.10〜2.16(1H)、1.86〜1.89(1H)、1.73〜1.75(1H)、1.50(3H)、1.46〜1.48(1H)ppm。
NOE:C−2プロトン&メチル=cis
シス−rac2−(4−クロロ−3−メトキシ−フェニル)−4−メチル−4−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−テトラヒドロ−ピラン(1g)を分取キラルLC(Chiralpak−IAカラム、ヘキサン:エタノール:(90:10))にかけて、176mgのシス−EN1 SC−226および167mgのシス−EN2 SC−227を得た。
シス−EN1 SC−226 − 分析用HPLC:Chiralpak IA(250×4.6mm、5μ)、1ml/分、室温、ヘキサン/iPrOH 80/20中0.1%TFA、保持時間6.527;ee>95%/比旋光度[α]25.2 D−11.0°(c 0.67;DCM)。
シス−EN2 SC−227 − 分析用HPLC:Chiralpak IA(250×4.6mm、5μ)、1ml/分、室温、ヘキサン/iPrOH 80/20中0.1%TFA、保持時間10.277;ee>95%/比旋光度[α]25.1 D+10.9°(c 0.81;DCM)。
DCE(120mL)中の3−クロロ−4−フルオロベンズアルデヒド(6g、38.21mmol)の溶液に、3−ブテン−1−オール(3.95mL、45.48mmol)を加え、続いてTFA(48mL)を加え、RMを室温で72時間撹拌した。反応の完了後、溶媒を減圧下で除去した。残渣をH2O(100mL)で希釈し、6N NaOH溶液を使用して塩基性化し、水性層をDCM(500mL)で抽出した。有機層をH2O(100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。粗化合物をMeOH(70mL)に溶解し、LiOH(4.5g、107mmol)を加え、室温で5時間撹拌した。RMを減圧下で濃縮し、残渣をDCM(300mL)で希釈した;引き続き、H2O(100mL)およびブライン(100mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空で濃縮して粗製物を得た。CC(シリカゲル、PE中0〜18%EtOAc)により精製すると、2−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−オール(5.5g;64%)が濃厚な液体として得られた。
DCM(60mL)中の2−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−テトラヒドロ−2H−ピラン−4−オール(6g、26mmol)およびDIPEA(11.3mL、65mmol)の溶液に、0℃でメタンスルホニルクロリド(3mL、39mmol)を加え、室温で16時間撹拌した。反応の完了後、RMを氷水(100mL)に注ぎ、DCM(2×200mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和NaHCO3溶液(100mL)、H2O(100mL)およびブライン(100mL)溶液で洗浄し、乾燥させた(Na2SO4)。減圧下で溶媒を留去して、2−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメタンスルホネート(7.1g)を濃厚な液体として得た。粗化合物を、さらなる精製を一切せずに次のステップで使用した。
DMF(70mL)中の2−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメタンスルホネート(7g、22.72mmol)の溶液に、K2CO3(10.97g、79.49mmol)および3−トリフルオロメチルチオフェノール(12.14mL、68.18mmol)を加え、RMを50℃に4時間加熱し、次いで室温で16時間撹拌した。反応の完了後、混合物をH2O(100mL)で希釈し、EtOAc(2×200mL)で抽出した。有機層をブライン(100mL)、乾燥させた(Na2SO4)で洗浄し、真空で濃縮して粗製物を得た。粗化合物をCC(シリカゲル、溶出液はPE中0〜2%EtOAc)により精製して、2−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニルチオ)テトラヒドロ−2H−ピラン(4.8g、54%)を液体として得た。
MeOH(40mL)中の2−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニルチオ)テトラヒドロ−2H−ピラン(4.7g、12.05mmol)の溶液に、室温でH2O(35mL)中のオキソン(14.8g、24.10mmol)を加え、30分間撹拌し、H2O(25mL)中のオキソン(7.4g、12.05mmol)を再度加え、室温で16時間撹拌した。反応の完了後、減圧下でMeOHを留去し、残渣をH2O(100mL)で希釈し、EtOAc(2×200mL)で抽出した。有機層をブライン(100mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮して粗化合物を得、これをシリカゲルCCにより精製した;PE中30%EtOAcを使用して、2−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル)テトラヒドロ−2H−ピラン(3g、59%)を白色固体として得た。
THF(30mL)中の2−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル)テトラヒドロ−2H−ピラン(1.5g、3.55mmol)の溶液を−78℃に冷却し、KOt−Bu(THF中の1M溶液;7mL、7.0mmol)を滴下添加し、次いでCH3I(0.55mL、8.87mmol)を加え、生じた混合物を室温に温め、16時間撹拌した。RMをEtOAc(200mL)で希釈し、H2O(50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。粗化合物をCC(シリカゲル、PE中0〜25%EtOAc)により精製して、2−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−4−メチル−4−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−テトラヒドロ−ピラン(0.9g、58%)を白色固体として得た。
1H−NMR(600MHz,[d6]−dmso):δ=8.20〜8.22(1H)、8.16〜8.17(1H)、8.05(1H)、7.93〜7.96(1H)、7.53〜7.54(1H)、7.34〜7.40(2H)、4.56〜4.58(1H)、4.04〜4.07(1H)、3.68〜3.71(1H)、2.10〜2.16(1H)、1.83〜1.87(1H)、1.74〜1.76(1H)、1.46〜1.49(4H)ppm。
NOE:C−2プロトン&メチル=cis
シス−rac2−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−4−メチル−4−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−テトラヒドロ−ピラン(900mg)を分取キラルLC(Chiralpak−ICカラム、ヘキサン:iPrOH:(90:10))にかけて、121mgのシス−EN1 SC−228および70mgのシス−EN2 SC−229を得た。
シス−EN1 SC−228 − 分析用HPLC:Chiralpak IC(250×4.6mm、5μ)、1ml/分、室温、ヘキサン/iPrOH 90/10、保持時間9.91;ee>95%
シス−EN2 SC−229 − 分析用HPLC:Chiralpak IC(250×4.6mm、5μ)、1ml/分、室温、ヘキサン/iPrOH 90/10、保持時間11.28;ee>95%
THF(40mL)中のシス−2−(4−クロロフェニル)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル)テトラヒドロ−2H−ピラン(2.0g、4.95mmol)の溶液を−78℃に冷却し、KOt−Bu(THF中の1M溶液;10mL、10mmol)を滴下添加し、次いで、C2H5I(1mL、12.37mmol)を加え、生じた混合物を室温にし、16時間撹拌した。RMをEtOAc(200mL)で希釈し、H2O(50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、脱水し(Na2SO4)、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。粗化合物をCC(シリカゲル、PE中0〜25%EtOAc)により精製して、2−(4−クロロフェニル)−4−エチル−4−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−テトラヒドロ−ピラン(0.8g、37%)を白色固体として得た。
1H−NMR(600MHz,[d6]−DMSO):δ=8.21〜8.22(1H)、8.14〜8.16(1H)、8.02(1H)、7.93〜7.96(1H)、7.39〜7.40(2H)、7.32〜7.33(2H)、4.54〜4.56(1H)、4.01〜4.03(1H)、3.66〜3.69(1H)、1.99〜2.05(3H)、1.85〜1.87(1H)、1.75〜1.79(1H)、1.65〜1.67(1H)、1.01〜1.04(3H)ppm。
NOE:エチル&C2−プロトン=cis
シス−rac2−(4−クロロフェニル)−4−エチル−4−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−テトラヒドロ−ピラン(800mg)を分取キラルLC(Chiralpak−IEカラム、ヘキサン:iPrOH:(90:10))にかけて、129mgのシス−EN1 SC−230および125mgのシス−EN2 SC−231を得た。
シス−EN1 SC−230 − 分析用HPLC:Chiralpak IE(250×4.6mm、5μ)、1ml/分、室温、ヘキサン/iPrOH 90/10中0.1%iPrNH2、保持時間11.556;ee>95%
シス−EN2 SC−231 − 分析用HPLC:Chiralpak IE(250×4.6mm、5μ)、1ml/分、室温、ヘキサン/iPrOH 90/10、保持時間12.46;ee>95%
2−ブロモ−4−(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド(2g、7.90mmol)をDCE(40mL)に溶解し、氷浴中で冷却した。TFA(16mL)、続いて3−ブテノール(0.82mL、9.48mmol)を加え、混合物を室温で48時間撹拌した。混合物をH2O(100mL)で希釈し、6M NaOH(水溶液)で塩基性化し、DCM(100mL)で抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮して粗製物を得た。粗生成物をMeOH(35mL)に溶解し、LiOH(1.6g、42.16mmol)を加えた。反応物を室温で16時間撹拌した。MeOHを減圧下で濃縮し、残渣をDCM(100mL)で希釈し、H2O(50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空で濃縮して粗製物を得た。粗化合物をCC(シリカゲル、PE中0〜20%EtOAc)により精製して、2−(2−ブロモ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−オール(2.0g、80%)を淡黄色固体として得た。
DCM(25mL)中の2−(2−ブロモ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−オール(2.5g、7.69mmol)およびDIPEA(3.3mL、19.23mmol)の溶液に、0℃でメタンスルホニルクロリド(0.9mL、11.53mmol)を加えた;室温に温め、16時間撹拌した。混合物をDCM(100mL)で希釈し、1N HCl(50mL)、飽和NaHCO3溶液(50mL)、H2O(50mL)、ブライン(50mL)で順次洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮して粗2(2−ブロモ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメタンスルホネート(3g)を固体として得た。
DMF(30mL)中の2(2−ブロモ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメタンスルホネート(3.0g、7.44mmol)およびK2CO3(2.0g、14.88mmol)の懸濁液に、3−トリフルオロメチルチオフェノール(3.0mL、22.33mmol)を加え、RMを60℃に6時間加熱し、次いで室温で16時間撹拌した。反応の完了後、RMをH2O(100mL)で希釈し、EtOAc(250mL)で抽出した。有機抽出物をH2O(100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。粗化合物をCC(シリカゲル、PE中0〜10%EtOAc)により精製して、2−(2−ブロモ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニルチオ)テトラヒドロ−2H−ピラン(2.4g、66%)を黄色油状液体として得た。
2−(2−ブロモ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニルチオ)テトラヒドロ−2H−ピラン(2.4g、4.94mmol)をMeOH(72mL)に溶解し、H2O(60mL)中のオキソン(15.2g、24.74mmol)の溶液を加えた。全体の反応物を室温で16時間撹拌した。MeOHを真空で濃縮した;残渣をH2O(80mL)で希釈し、EtOAc(2×100mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(100mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮して粗製物を得た。粗化合物をCC(シリカゲル、PE中0〜20%EtOAc)により精製して、2−(2−ブロモ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル)テトラヒドロ−2H−ピラン(1.6g、66%)を固体として得た。
THF(10mL)中の2−(2−ブロモ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル)テトラヒドロ−2H−ピラン(1.6g、3.09mmol)の溶液を−78℃に冷却し、KOt−Bu(THF中の1M溶液;6.18mL、6.18mmol)を滴下添加した。CH3I(0.5mL、7.73mmol)を加え、生じた混合物を室温に温め、16時間撹拌した。反応物をEtOAc(100mL)で希釈し、H2O(30mL)およびブライン(30mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。粗化合物をn−ペンタンで洗浄して、2−(2−ブロモ−4−(トリフルオロメチルフェニル)−4−メチル−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル)テトラヒドロ−2H−ピラン(1.5g、82%)を白色固体として得た。
DMF(10mL)中の2−(2−ブロモ−4−(トリフルオロメチルフェニル)−4−メチル−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル)テトラヒドロ−2H−ピラン(0.5g、0.96mmol)の透明な溶液に、0℃でナトリウムチオメトキシド(0.203g、2.90mmol)を加えた。全体の反応物を室温で4時間撹拌した。反応物を氷水に投入し、固体を沈殿させた;固体を濾過し、冷H2Oで洗浄した。化合物を、3時間乾燥させ続けて、2−(2−メチルチオ)−4−(トリフルオロメチルフェニル)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル)−テトラヒドロ−2H−ピラン(0.4g、83%)を白色固体として得た。
2−(2−メチルチオ)−4−(トリフルオロメチルフェニル)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル)テトラヒドロ−2H−ピラン(0.4g、0.80mmol)をMeOH(12mL)に溶解し、H2O(10mL)中のオキソン(2.46g、4.016mmol)の溶液を加えた。全体の反応物を室温で16時間撹拌した。MeOHを真空で濃縮した;残渣をH2O(80mL)で希釈し、EtOAc(2×100mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(100mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮して粗製物を得た。粗化合物をCC(シリカゲル、PE中0〜30%EtOAc)により精製して、シス−rac4−メチル−2−[2−メチルスルホニル−4−(トリフルオロメチル)−フェニル]−4−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−テトラヒドロ−ピラン(0.22g、51%)を固体として得た。
1H−NMR(600MHz,[d6]−DMSO):δ=8.20〜8.22(1H)、8.13〜8.18(3H)、8.05(1H)、7.98〜8.01(1H)、7.91〜7.95(1H)、5.27〜5.31(1H)、4.08〜4.13(1H)、3.86〜3.91(1H)、3.39(3H)、2.17〜2.23(1H)、1.97〜2.01(1H)、1.83〜1.88(1H)、1.50〜1.53(1H)、1.48(3H)ppm。
NOE:C−2プロトン&メチル=cis
DCE(200mL)中の4−クロロベンズアルデヒド(10g、71.13mmol)の溶液に、3−ブテン−1−オール(8.19g、113.82mmol)、TFA(80mL)を加え、RMを室温で2日間撹拌した。反応の完了後、溶媒を減圧下で除去した。残渣をH2O(100mL)で希釈し、6N NaOH溶液を使用して塩基性化し、水性層をDCM(2×200mL)で抽出した。有機層をH2O(100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。粗化合物をMeOH(100mL)に溶解し、LiOH(8.5g、356.65mmol)を加え、室温で5時間撹拌した。MeOHを減圧下で濃縮し、次いでEtOAc(300mL)で希釈し、引き続きH2O(100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空で濃縮して粗生成物を得、これをCC(シリカゲル、PE中0〜30%EtOAc)により精製して、2−(4−クロロフェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−オール(10g;72%)を淡黄色固体として得た。
DCM(100mL)中の2−(4−クロロフェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−オール(10g、47.16mmol)およびDIPEA(15.2g、117.9mmol)の溶液に、0℃でメタンスルホニルクロリド(5.45mL、70.74mmol)を加え、室温で16時間撹拌した。反応の完了後、RMを氷水(150mL)に注ぎ、DCM(2×200mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和NaHCO3溶液(50mL)、水(50mL)およびブライン(50mL)溶液で洗浄し、乾燥させた(Na2SO4)。減圧下で溶媒を留去して、2−(4−クロロフェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメタンスルホネート(12g)を濃厚な液体として得た。粗化合物を、さらなる精製を一切せずに次のステップで使用した。
DMF(100mL)中の2−(4−クロロフェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメタンスルホネート(12g、41.38mmol)の溶液に、K2CO3(11.42g、82.75mmol)および3−トリフルオロメチルチオフェノール(17mL、124.14mmol)を加え、RMを50℃に4時間加熱し、次いで室温で16時間撹拌した。反応の完了後、RMをH2O(300mL)で希釈し、EtOAc(2×300mL)で抽出した。有機層をブライン(100mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空で濃縮して粗製物を得た。粗化合物をCC(シリカゲル、PE中0〜5%EtOAc)により精製して、2−(4−クロロフェニル)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニルチオ)テトラヒドロ−2H−ピラン(7.5g、48.73%)を褐色液体として得た。
MeOH(210mL)中の2−(4−クロロフェニル)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニルチオ)テトラヒドロ−2H−ピラン(6g、16.12mmol)の溶液に、室温でH2O(135mL)中のオキソン(19.8g、32.24mmol)を加え、30分間撹拌し、H2O(40mL)中のオキソン(9.9g、16.12mmol)を再度加え、室温で16時間撹拌した。反応の完了後、減圧下でMeOHを留去し、残渣をH2O(100mL)で希釈し、EtOAc(2×200mL)で抽出した。有機層をブライン(100mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮して半純粋化合物を得た。半純粋化合物をCC(シリカゲル、PE中30%EtOAc)により精製してシス−2−(4−クロロフェニル)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル)テトラヒドロ−2H−ピラン(4g、61%)を白色固体(SC−401)として得た。
2−(4−クロロフェニル)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル)テトラヒドロ−2H−ピラン(100mg、0.2470mmol)をTHF(2mL、24.6mmol)に溶解し、N2下に溶液を置き、−78℃に冷却した。KOt−Bu(THF中の1.0mol/L)(1.5equiv.、0.3706mmol)を加え、反応物を−78℃で45分間撹拌し、過剰な水酸化アンモニウムでクエンチし、室温に温めた。RMをEtOAc(20ml)で希釈し、次いで水(20ml)およびブライン(20ml)で洗浄した。有機層をMgSO4で脱水し、溶媒を減圧下で蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィーによる精製(10g シリカカラム、PE/0%から25%アセトン、グラジエント)、続いて適切な分画からの溶媒の蒸発により、所望のトランス生成物(55mg、0.1359mmol、55%)を白色固体として得た。
例11から16;例18から22;例29から33。
NOE:C−2プロトン&メチル=cis
4−メチル−2−(2−メチル−5−メチルスルホニル−フェニル)−4−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−テトラヒドロ−ピランのキラル分割
[シス−rac]4−メチル−2−(2−メチル−5−メチルスルホニル−フェニル)−4−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−テトラヒドロ−ピランを分取キラルSFC(Chiralpak−AD−Hカラム、MeOH中0.5%DEA、20%)にかけて、[シス−EN1]SC−200および[シス−EN2]SC−201を得た。
[シス−EN1]SC−200 − 分析用SFC:Chiralcel OJ−H(250×4.6mm、5μ)、3g/分、室温、MeOH中0.5%IPA、10%、保持時間5.14;ee>95%
[シス−EN2]SC−201 − 分析用SFC:Chiralcel OJ−H(250×4.6mm、5μ)、3g/分、室温、MeOH中0.5%IPA、10%、保持時間6.45;ee>95%
NOE:C−2プロトン&メチル=cis
4−メチル−2−[3−メチルスルホニル−5−(トリフルオロメチル)−フェニル]−4−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−テトラヒドロ−ピランのキラル分割
[シス−rac]4−メチル−2−[3−メチルスルホニル−5−(トリフルオロメチル)−フェニル]−4−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−テトラヒドロ−ピランを分取キラルSFC(Chiralcel−OJ−Hカラム、MeOH中0.5%IPA、15%))にかけて、[シス−EN1]SC−202および[シス−EN2]SC−203を得た。
[シス−EN1]SC−202 − 分析用HPLC:Chiralcel OJ−H(250×4.6mm、5μ)、1mL/分、室温、ヘキサン:EtOH、65:35中0.5%IPA、保持時間9.56;ee>95%
[シス−EN2]SC−203 − 分析用HPLC:Chiralcel OJ−H(250×4.6mm、5μ)、1mL/分、室温、ヘキサン:EtOH、65:35中0.5%IPA、10%、保持時間11.3;ee>95%
NOE:C−2プロトン&メチル=cis
2−(5−フルオロ−2−メチルスルホニル−フェニル)−4−メチル−4−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−テトラヒドロ−ピランのキラル分割
シス−rac2−(5−フルオロ−2−メチルスルホニル−フェニル)−4−メチル−4−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−テトラヒドロ−ピランを分取キラルSFC(Chiralpak−IEカラム、共溶媒MeOH)にかけて、シス−EN1 SC−204およびシス−EN2 SC−205を得た。
シス−EN1 SC−204 − 分析用SFC:Chiralpak IE(250×4.6mm、5μ)、3g/分、室温、MeOH中0.5%ジエチルアミン(30%)、保持時間2.07;ee>95%
シス−EN2 SC−205 − 分析用SFC:Chiralpak IE(250×4.6mm、5μ)、3g/分、室温、MeOH中0.5%ジエチルアミン(30%)、保持時間2.37;ee>95%
NOE:C−2プロトン&メチル=cis
4−メチル−2−(3−メチル−4−メチルスルホニル−フェニル)−4−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−テトラヒドロ−ピランのキラル分割
[シス−rac]4−メチル−2−(3−メチル−4−メチルスルホニル−フェニル)−4−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−テトラヒドロ−ピランを分取キラルSFC(Chiralcel−OJ−Hカラム、MeOH中0.5%DEA、20%))にかけて、[シス−EN1]SC−206および[シス−EN2]SC−207を得た。
[シス−EN1]SC−206 − 分析用SFC:Chiralcel OJ−H(250×4.6mm、5μ)、3g/分、室温、MeOH中0.5%DEA、40%、保持時間1.91;ee>95%
[シス−EN2]SC−207 − 分析用SFC:Chiralcel OJ−H(250×4.6mm、5μ)、3g/分、室温、MeOH中0.5%DEA、40%、保持時間2.16;ee>95%
NOE:C−2プロトン&メチル=cis
2−(3−フルオロ−4−メチルスルホニル−フェニル)−4−メチル−4−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−テトラヒドロ−ピランのキラル分割
シス−rac2−(3−フルオロ−4−メチルスルホニル−フェニル)−4−メチル−4−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−テトラヒドロ−ピランを分取キラルSFC(Chiralpak−OJ−Hカラム、共溶媒MeOH中0.5%ジエチルアミン)にかけて、シス−EN1 SC−208およびシス−EN2 SC−209を得た。
シス−EN1 SC−208 − 分析用HPLC:Chiralpak IA(250×4.6mm、5μ)、1ml/分、室温、ヘキサン/EtOH 60/40中0.1%TFA、保持時間7.25;ee>95%/比旋光度[α]27.6 D+16.3°(c 0.75;DCM);
シス−EN2 SC−209 − 分析用HPLC:Chiralpak IA(250×4.6mm、5μ)、1ml/分、室温、ヘキサン/EtOH 60/40中0.1%TFA、保持時間11.28;ee>95%/比旋光度[α]28.3 D−19.6°(c 0.83;DCM)。
NOE:C−2プロトン&メチル=cis
4−メチル−2−(4−メチル−3−メチルスルホニル−フェニル)−4−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−テトラヒドロ−ピランのキラル分割
[シス−rac]4−メチル−2−(4−メチル−3−メチルスルホニル−フェニル)−4−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−テトラヒドロ−ピランを分取キラルSFC(Chiralpak−IAカラム、MeOH中0.5%DEA、35%))にかけて、[シス−EN1]SC−210および[シス−EN2]SC−211を得た。
[シス−EN1]SC−210 − 分析用SFC:Chiralpak IC(250×4.6mm、5μ)、4g/分、室温、MeOH中0.5%DEA、40%、保持時間2.41;ee>95%
[シス−EN2]SC−211 − 分析用SFC:Chiralpak IC(250×4.6mm、5μ)、4g/分、室温、MeOH中0.5%DEA、40%、保持時間2.98;ee>95%
1H−NMR(600MHz,[d6]−DMSO):δ=8.13(3H);7.85(1H)、7.41〜7.39(2H)、7.32(2H)、4.65〜4.62(1H)、4.06〜4.02(1H)、3.73(1H)、3.13〜3.06(2H)、2.18(6H)、2.08〜2.07(2H)、1.89〜1.85(2H)、1.65〜1.62(1H)。
NOE:C−2プロトン&CH2(CH2NMe2基)=cis
シス−rac[[2−(4−クロロフェニル)−4−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−テトラヒドロ−ピラン−4−イル]−メチル]−ジメチル−アミンを分取キラルSFC(Chiralcel−OJ−Hカラム、共溶媒MeOH中0.5%ジエチルアミン)にかけて、シス−EN1 SC−214およびシス−EN2 SC−215を得た。
シス−EN1 SC−214 − 分析用SFC:Chiralcel−OJ−H(250×4.6mm、5μ)、3g/分、室温、MeOH中0.5%ジエチルアミン(30%)、保持時間1.82;ee>95%
シス−EN2 SC−215 − 分析用SFC:Chiralcel−OJ−H(250×4.6mm、5μ)、3g/分、室温、MeOH中0.5%ジエチルアミン(30%)、保持時間2.00;ee>95%
1H−NMR(600MHz,[d6]−DMSO):δ=8.15〜8.09(2H)、8.04(1H)、7.85(1H)、7.41(2H)、7.34(2H)、4.57(1H)、4.07〜4.03(1H)、3.99〜3.92(2H)、3.69(1H)、3.08(3H)、2.16〜2.14(1H)、1.91(1H)、1.78(1H)、1.61(1H)。
NOE:C−2プロトン&CH2(MOM−基)=cis
シス−rac2−(4−クロロフェニル)−4−(メトキシメチル)−4−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−テトラヒドロ−ピラン(1.0g)を分取キラルSFC(Chiralcel−OJ−Hカラム、共溶媒MeOH中0.5%ジエチルアミン)にかけて、シス−EN1 SC−216(165mg)およびシス−EN2 SC−217(168mg)を得た。
シス−EN1 SC−216 − 分析用SFC:Chiralcel OJ−H(250×4.6mm、5μ)、3g/分、室温、MeOH中0.5%ジエチルアミン(30%)、保持時間1.92;ee>95%
シス−EN2 SC−217 − 分析用SFC:Chiralcel OJ−H(250×4.6mm、5μ)、3g/分、室温、MeOH中0.5%ジエチルアミン(30%)、保持時間2.16;ee>95%
NOE:C−2プロトン&メチル=cis
2−(2−クロロ−4−メチルスルホニル−フェニル)−4−メチル−4−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−テトラヒドロ−ピランのキラル分割
シス−rac2−(2−クロロ−4−メチルスルホニル−フェニル)−4−メチル−4−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−テトラヒドロ−ピランを分取キラルSFC(Chiralpak−AD−Hカラム、共溶媒MeOH中0.5%ジエチルアミン)にかけて、シス−EN1 SC−218およびシス−EN2 SC−219を得た。
シス−EN1 SC−218 − 分析用SFC:Chiralpak AD−H(250×4.6mm、5μ)、3g/分、室温、MeOH中0.5%ジエチルアミン(30%)、保持時間4.00;ee>95%
シス−EN2 SC−219 − 分析用SFC:Chiralpak AD−H(250×4.6mm、5μ)、3g/分、室温、MeOH中0.5%ジエチルアミン(30%)、保持時間4.50;ee>95%
NOE:C−2プロトン&メチル=cis
4−メチル−2−(3−メチルスルホニル−フェニル)−4−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−テトラヒドロ−ピランのキラル分割
シス−rac4−メチル−2−(3−メチルスルホニル−フェニル)−4−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−テトラヒドロ−ピランを分取キラルSFC(Chiralpak−ICカラム、共溶媒EtOH)にかけて、シス−EN1 SC−220およびシス−EN2 SC−221を得た。
シス−EN1 SC−220 − 分析用HPLC:Chiralcel IA(250×4.6mm、5μ)、1ml/分、室温、ヘキサン/EtOH 50/50中0.1%TFA、保持時間5.06;ee>95%
シス−EN2 SC−221 − 分析用HPLC:Chiralcel IA(250×4.6mm、5μ)、1ml/分、室温、ヘキサン/EtOH 50/50中0.1%TFA、保持時間6.05;ee>95%
NOE:C−2プロトン&メチル=cis
4−メチル−2−(2−メチルスルホニル−フェニル)−4−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−テトラヒドロ−ピランのキラル分割
シス−rac4−メチル−2−(2−メチルスルホニル−フェニル)−4−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−テトラヒドロ−ピランを分取キラルSFC(Chiralpak−IEカラム、共溶媒MeOH中0.5%ギ酸)にかけて、シス−EN1 SC−223およびシス−EN2 SC−222を得た。
シス−EN1 SC−223 − 分析用HPLC:Chiralcel OX−H(250×4.6mm、5μ)、1ml/分、室温、ヘキサン/EtOH 60/40中0.1%TFA、保持時間6.48;ee>95%
シス−EN2 SC−222 − 分析用HPLC:Chiralcel OX−H(250×4.6mm、5μ)、1ml/分、室温、ヘキサン/EtOH 60/40中0.1%TFA、保持時間8.00;ee>95%
NOE:C−2プロトン&メチル=cis
4−メチル−2−[4−メチルスルホニル−3−(トリフルオロメチル)−フェニル]−4−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−テトラヒドロ−ピランのキラル分割
[シス−rac]4−メチル−2−[4−メチルスルホニル−3−(トリフルオロメチル)−フェニル]−4−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−テトラヒドロ−ピランを分取キラルSFC(Chiralcel−OJ−Hカラム、MeOH中0.5%DEA、10%))にかけて、[シス−EN1]SC−235および[シス−EN2]SC−236を得た。
[シス−EN1]SC−235 − 分析用SFC:Chiralcel OJ−H(250×4.6mm、5μ)、3g/分、室温、MeOH中0.5%DEA、20%、保持時間2.19;ee>95%
[シス−EN2]SC−236 − 分析用SFC:Chiralcel OJ−H(250×4.6mm、5μ)、3g/分、室温、MeOH中0.5%DEA、20%、保持時間2.47;ee>95%
NOE:C−2プロトン&メチル=cis
2−(4−クロロ−3−メチルスルホニル−フェニル)−4−メチル−4−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−テトラヒドロ−ピランのキラル分割
[シス−rac]2−(4−クロロ−3−メチルスルホニル−フェニル)−4−メチル−4−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−テトラヒドロ−ピランを分取キラルSFC(Chiralpak−ICカラム、MeOH、30%))にかけて、[シス−EN1]SC−237および[シス−EN2]SC−238を得た。
[シス−EN1]SC−237 − 分析用SFC:Chiralpak IC(250×4.6mm、5μ)、3g/分、室温、MeOH、35%、保持時間3.62;ee>95%
[シス−EN2]SC−238 − 分析用SFC:Chiralpak IC(250×4.6mm、5μ)、3g/分、室温、MeOH、35%、保持時間4.17;ee>95%
NOE:C−2プロトン&メチル=cis
2−(3−クロロ−4−メチルスルホニル−フェニル)−4−メチル−4−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−テトラヒドロ−ピランのキラル分割
[シス−rac]2−(3−クロロ−4−メチルスルホニル−フェニル)−4−メチル−4−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−テトラヒドロ−ピランを分取キラルSFC(Chiralcel−OJ−Hカラム、MeOH、20%))にかけて、[シス−EN1]SC−239および[シス−EN2]SC−240を得た。
[シス−EN1]SC−239 − 分析用SFC:Chiralcel−OJ−H(250×4.6mm、5μ)、3g/分、室温、MeOH、35%、保持時間2.33;ee>95%
[シス−EN2]SC−240 − 分析用SFC:Chiralcel OJ−H(250×4.6mm、5μ)、3g/分、室温、MeOH、35%、保持時間2.93;ee>95%
NOE:C−2プロトン&メチル=cis
2−(2−フルオロ−4−メチルスルホニル−フェニル)−4−メチル−4−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−テトラヒドロ−ピランのキラル分割
[シス−rac]2−(2−フルオロ−4−メチルスルホニル−フェニル)−4−メチル−4−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−テトラヒドロ−ピランを分取キラルSFC(Chiralpak−IEカラム、EtOH、30%))にかけて、[シス−EN1]SC−241および[シス−EN2]SC−242を得た。
[シス−EN1]SC−241 − 分析用SFC:Chiralpak−IE(250×4.6mm、5μ)、3g/分、室温、EtOH、25%、保持時間5.3;ee>95%/比旋光度[α]25.4 D−23.4°(c 0.92;DCM)。
[シス−EN2]SC−242 − 分析用SFC:Chiralpak−IE(250×4.6mm、5μ)、3g/分、室温、EtOH、25%、保持時間5.91;ee>95%/比旋光度[α]25.4 D+23.1°(c 0.95;DCM)。
NOE:C−2プロトン&メチル=cis
2−(3−クロロ−5−メチルスルホニル−フェニル)−4−メチル−4−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−テトラヒドロ−ピランのキラル分割
[シス−rac]2−(3−クロロ−5−メチルスルホニル−フェニル)−4−メチル−4−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−テトラヒドロ−ピランを分取キラルSFC(Chiralpak−AS−Hカラム、MeOH、30%))にかけて、[シス−EN1]SC−243および[シス−EN2]SC−244を得た。
[シス−EN1]SC−243 − 分析用SFC:Chiralpak−AS−H(250×4.6mm、5μ)、3g/分、室温、MeOH、20%、保持時間3.51;ee>95%
[シス−EN2]SC−244 − 分析用SFC:Chiralpal−AS−H(250×4.6mm、5μ)、3g/分、室温、MeOH、20%、保持時間4.42;ee>95%。
NOE:C−2プロトン&−CH2−O=cis(SC−234)。
6−(4−クロロフェニル)−2,2,4−トリメチル−4−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−テトラヒドロ−ピラン(例34)
CH2Cl2(150mL)中の4−クロロベンズアルデヒド(10g、71.1mmol)および2−メチルペンタ−4−エン−2−オール(7.84g、78mmol)の溶液を、N2下にてNaCl/氷浴中で−16℃に冷却した。DCM(50mL)中のメタンスルホン酸(46.2mL、711mmol)の溶液を30分間かけて滴下添加し、温度−10℃未満に維持した。混合物を15分間撹拌した。RMを1.4M Na2CO3(500mL)水溶液の溶液で注意深く塩基性化し、生成物をi−Pr2O(2×300mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和NaHCO3(2×100mL)水溶液およびブライン(2×100mL)で洗浄し、その後Na2SO4で乾燥させ、真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、グラジエント、ヘプタン/アセトン、97:3→7:3)を使用して生成物を精製して、所望の生成物(5.4g、23%)を薄黄色油状物として得た。
乾燥DMF(80mL)中の6−(4−クロロフェニル)−2,2−ジメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメタンスルホネート(4g、12.55mmol)の溶液を、Arを1時間バブリングすることにより脱気した。Cs2CO3(18.4g、56.5mmol)を加え、5分後、3−(トリフルオロメチル)ベンゼンチオール(11.7mL、88mmol)を加えた。混合物を80℃でAr下にて20時間撹拌した。RMを室温に冷却し、1M KHSO4(60mL)水溶液で慎重に酸性化した。生成物をEtOAc/i−Pr2O(1/1、v/v、2×60mL)で抽出し、合わせた有機層を1M KHSO4水溶液(2×40mL)およびブライン(2×40mL)で洗浄し、その後Na2SO4で乾燥させ、真空で濃縮した。生成物をシリカ(ヘプタン/EtOAc、100:0→1:1)で濾過し、引き続きフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、グラジエント ヘプタン/アセトン、99:1→95:5)を使用して精製して、所望の生成物(3.21g、63%)を無色油状物として得た。
オキソン(9.85g、最小限27.7mmol)を、わずかに加熱しながらH2O(70mL)に溶解し、この溶液を、MeOH(100mL)中の6−(4−クロロフェニル)−2,2−ジメチル−4−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)チオ)テトラヒドロ−2H−ピラン(3.21g、8.01mmol)の溶液に一部加えた。発熱反応を起こし、その後氷浴を施した。混合物を0℃で10分間、次いで室温で20時間撹拌した。MeOHを真空で留去し、残渣をH2O(100mL)とEtOAc(100mL)に分配した。水性層をEtOAc(100mL)で抽出し、合わせた有機層をH2O(2×50mL)、飽和NaHCO3(2×50mL)水溶液およびブライン(2×50mL)で洗浄し、その後Na2SO4で乾燥させ、真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、グラジエント、ヘプタン/アセトン、99:1→8:2)を使用して生成物を精製して、3.29g(95%)の所望の生成物を得た。
この反応をAr下で実行した。乾燥THF(12mL)中の6−(4−クロロフェニル)−2,2−ジメチル−4−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)テトラヒドロ−2H−ピラン(0.965g、2.229mmol)の溶液を−78℃に冷却し、THF(6.69mL、6.69mmol)中の1M KOt−Buを5分間かけて滴下添加し、温度−75℃未満に維持した。混合物を20分間−78℃で撹拌し、次いでMeI(555μL、8.92mmol)を加え、撹拌を、−78℃から室温へと20時間続けた。さらなるMeI(0.139mL、2.229mmol)を加え、撹拌を室温で4時間続けた。RMを飽和NaHCO3水溶液(50mL)に注ぎ、EtOAc(100mL)で抽出した。有機層を飽和NaHCO3水溶液(2×25mL)、1M Na2S2O3水溶液(2×25mL)およびブライン(2×25mL)で洗浄し、その後Na2SO4で乾燥させ、真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、グラジエント、ヘプタン/EtOAc、95:5→60:40)を使用して生成物を精製して、334mg(33%)のシス−rac6−(4−クロロフェニル)−2,2,4−トリメチル−4−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−テトラヒドロ−ピランを無色油状物/泡状物として得た。シス−rac6−(4−クロロフェニル)−2,2,4−トリメチル−4−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−テトラヒドロ−ピラン分画を、2つのさらなる反応(いずれも、100mgの6−(4−クロロフェニル)−2,2−ジメチル−4−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)テトラヒドロ−2H−ピランで開始する)のシス−rac6−(4−クロロフェニル)−2,2,4−トリメチル−4−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−テトラヒドロ−ピランと合わせた。フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、グラジエント、ヘプタン/EtOAc、1:0→1:1)を使用して生成物を精製し、先に得られたバッチと合わせて、シス−rac6−(4−クロロフェニル)−2,2,4−トリメチル−4−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−テトラヒドロ−ピラン(403mg、33%)を無色油状物/泡状物として得た。この粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、グラジエント、ヘプタン/EtOAc、95:5→60:40)をさらに使用して精製して、トランス−rac6−(4−クロロフェニル)−2,2,4−トリメチル−4−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−テトラヒドロ−ピラン SC−302(146mg、12%)を無色油状物として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)、cis−rac 6−(4−クロロフェニル)−2,2,4−トリメチル−4−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−スルホニル]−テトラヒドロ−ピラン:δ8.12(s,1H)、8.02(d,J=7.9Hz,1H)、7.94(d,J=7.8Hz,1H)、7.73(t,J=7.8Hz,1H)、7.35〜7.27(m,4H)、4.62(dd,J=11.5,1.9Hz,1H)、2.26(d,J=13.3Hz,1H)、2.08(t,J=12.2Hz,1H)、1.68(dt,J=12.9,1.9Hz,1H)、1.63(s,3H)、1.57〜1.51(m,1.9H)[H2Oシグナルと重複]、1.38(s,3H)、1.35(s,3H)。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)、trans−rac 6−(4−クロロフェニル)−2,2,4−トリメチル−4−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−スルホニル]−テトラヒドロ−ピランSC−302:δ8.15(s,1H)、8.08(d,J=7.9Hz,1H)、7.95(d,J=7.9Hz,1H)、7.75(t,J=7.8Hz,1H)、7.36〜7.28(m,4H)、4.99(dd,J=11.0,4.1Hz,1H)、2.58(dd,J=14.8,4.1Hz,1H)、2.48(d,J=14.5Hz,1H)、1.65〜1.51(m,5.5H)[H2Oシグナルと重複]、1.46(s,3H)、1.43(s,3H)、1.37(s,3H)。
シス−rac6−(4−クロロフェニル)−2,2,4−トリメチル−4−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−テトラヒドロ−ピラン(403mg、0.902mmol)を分取キラルLC(AD−H−カラム、ヘプタン/i−PrOH、97.5:2.5)にかけた。溶媒を減圧下で除去して、170mg(42%)のシス−EN1 SC−300および173mg(43%)のシス−EN2 SC−301を得た。
シス−EN1 SC−300 − 分析用キラルHPLC:chiracel AD−H(250×4.6mm、5μ)、1ml/分、35℃、ヘプタン/iPrOH 98/2、保持時間14.283;ee>95%
シス−EN2 SC−301 − 分析用キラルHPLC:chiracel AD−H(250×4.6mm、5μ)、1ml/分、35℃、ヘプタン/iPrOH 98/2、保持時間17.708;ee>95%
1H NMR(400MHz,CDCl3)、cis−rac 2−(4−クロロフェニル)−4−[[3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)−フェニル]スルホニル]−4−メチル−テトラヒドロ−ピラン:δ7.93(s,1H)、7.76(d,J=7.1Hz,1H)、7.66(d,J=7.7Hz,1H)、7.36〜7.30(m,2H)、7.29〜7.21(m,6H)[CHCl3シグナルと重複]、4.42(dd,J=11.4,2.0Hz,1H)、4.22〜4.14(m,1H)、3.71(td,J=12.4,2.2Hz,1H)、2.35(td,J=12.7,5.3Hz,1H)、2.13(t,J=12.3Hz,1H)、1.75(dt,J=13.0,2.2Hz,1H)、1.58(s,3H)、1.56〜1.51(m,1H)。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)、trans−rac 2−(4−クロロフェニル)−4−[[3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)−フェニル]スルホニル]−4−メチル−テトラヒドロ−ピランSC−305:δ7.97(s,1H)、7.81(d,J=7.2Hz,1H)、7.68(d,J=7.8Hz,1H)、7.37〜7.28(m,4H)、5.16(dd,J=11.7,2.3Hz,1H)、4.39(td,J=12.4,2.5Hz,1H)、4.07(dd,J=12.0,4.4Hz,1H)、2.43(d,J=15.4Hz,1H)、2.29〜2.21(m,1H)、1.85(ddd,J=15.5,12.7,5.7Hz,1H)、1.62(dd,J=15.4,11.7Hz,1H)、1.24(s,3H)。
シス−rac2−(4−クロロフェニル)−4−[[3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)−フェニル]スルホニル]−4−メチル−テトラヒドロ−ピラン(510mg、1.167mmol)を分取キラルLC(IC−カラム、ヘプタン/i−PrOH 95:5)にかけた。これにより、199mg(39%)のシス−EN1 SC−303を白色固体として得、185mg(36%)のシス−EN2 SC−304も白色固体として得た。
シス−EN1 SC−303 − 分析用キラルHPLC:chiralpak IC(250×4.6mm、5μ)、1ml/分、35℃、ヘプタン/iPrOH 95/5、保持時間8.992;ee>90%
シス−EN2 SC−304 − 分析用キラルHPLC:chiralpak IC(250×4.6mm、5μ)、1ml/分、35℃、ヘプタン/iPrOH 95/5、保持時間11.884;ee>95%
DCM(25mL)中のシクロプロパンカルバルデヒド(2.132mL、28.5mmol)の溶液を調製し、続いて、氷/水浴を施し、メタンスルホン酸(18.5mL、285mmol)を滴下添加した。引き続き、3−ブテン−1−オール(2.95mL、34.2mmol)を滴下添加した。RMを0℃で1.5時間撹拌した。H2O(400mL)中のK3PO4(45.4g、214mmol)の溶液を調製し、氷/水浴に浸した。RMを分液漏斗に移し、撹拌し冷やしたK3PO4水溶液に滴下添加した。温度を5℃未満で維持した。引き続き、DCM(125mL)を加え、続いていくらかの飽和Na2CO3水溶液を加えてpHを7〜8とした。DCM(100mL)およびH2O(100mL)を加え、続いて相を分離した。水性層をDCM(50mL)で抽出した。有機層を合わせたものを、飽和NaHCO3水溶液(50mL)で洗浄し、乾燥させ(2×ブラインおよびNa2SO4)、濃縮して5.74g(91%)の所望の生成物をわずかに褐色の油状物として得た。
乾燥MeCN(100mL)中の2−シクロプロピルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメタンスルホネート(2.00g、9.08mmol)の溶液を、N2を1時間バブリングすることにより脱気した。K2CO3(2.510g、18.16mmol)を加え、続いて3−(トリフルオロメチル)ベンゼンチオール(2.414mL、18.16mmol)を加えた。RMを50℃で終夜撹拌した。EtOAc(100mL)およびシリカ(2.5g)を加え、続いて綿栓で濾過した。残渣をEtOAc(2×25mL)で洗浄し、濾液を合わせたものを濃縮した。残渣をシリカで吸収し、フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、グラジエント、ヘプタン/EtOAc、1:0→8:2)に使用して、1.40g(51%)の所望の生成物をわずかに黄色の油状物として得た。
2−シクロプロピル−4−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)チオ)テトラヒドロ−2H−ピラン(1.38g、4.56mmol)をMeOH(45mL)に溶解した。氷/水浴を施した。オキソン(7.01g、最小限19.7mmol)をH2O(25mL)にほぼ完全に溶解し、濁った溶液を一部ずつ加えた。加えている間に、温度の上昇を観察し、温度を15℃未満で維持した。RMを室温で4時間激しく撹拌した。MeOHの大部分を回転蒸発によりRMから除去した。生じた懸濁液を、H2O(150mL)およびEtOAc(150mL)と混合して、透明な2つの相系を得た。層を分離し、水性層をEtOAc(50mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和NaHCO3水溶液(50mL)で洗浄し、乾燥させ(ブラインおよびNa2SO4)、濃縮した。生じた油状物をCH2Cl2(10mL)に溶解し、この溶液をヘプタン(50mL)に加えた。濁った溶液をおよそ20mLに濃縮し、溶液を油性沈殿物から分離し、廃棄した。油性沈殿物を濃縮して1.42g(93%)の所望の生成物を透明なシロップとして得た。
乾燥THF(20mL)中の2−シクロプロピル−4−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)テトラヒドロ−2H−ピラン(1.39g、4.16mmol)の溶液を調製し、温度を−78℃に低下させ、THF(4.57mL、4.57mmol)中の1M KOt−Buを滴下添加し、RMを10分間撹拌した。C2H5I(0.665mL、8.31mmol)を加え、続いて−78℃で1時間撹拌した。フラスコを冷却浴中で放置した。結果として、温度を−78℃で数時間維持し、続いて温度を室温へと徐々に上昇させ、室温で終夜撹拌した。RMを0.5M HCl(100mL)水溶液、いくらかの氷およびEtOAc(100mL)と合わせて、2つの相系を得た。層を分離し、水性層をEtOAc(25mL)で抽出した。有機層を合わせたものを1M Na2S2O3水溶液(2×30mL)、飽和NaHCO3水溶液(50mL)で洗浄し、乾燥させ(ブラインおよびNa2SO4)、続いて濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、グラジエント、ヘプタン/EtOAc、99:1→7:3)に使用して、異なる分画を得た。片方の分画は、主にシス−rac2−シクロプロピル−4−エチル−4−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−テトラヒドロ−ピランを含有し、この手順でさらに加工した。別の分画は、主に出発材料2−シクロプロピル−4−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)テトラヒドロ−2H−ピラン(0.72g)を含有し、第2の合成(下記を参照されたい)に使用した。
1H NMR(400MHz,CDCl3)、cis−rac 2−シクロプロピル−4−エチル−4−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−テトラヒドロ−ピラン:δ8.13(s,1H)、8.08(d,J=7.8Hz,1H)、7.95(d,J=7.8Hz,1H)、7.76(t,J=7.8Hz,1H)、3.96(dd,J=11.9,5.1Hz,1H)、3.47(td,J=12.2,1.8Hz,1H)、2.69〜2.55(m,1H)、2.05(td,J=12.8,5.3Hz,1H)、2.00〜1.80(m,4H)、1.67〜1.55(m,1H)、1.08(t,J=7.5Hz,3H)、0.94〜0.80(m,1H)、0.66〜0.47(m,2H)、0.41〜0.25(m,1H)、0.22〜0.09(m,1H)。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)、trans−rac 2−シクロプロピル−4−エチル−4−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−テトラヒドロ−ピランSC−308(trans:cis,7:3):δ8.13(s,0.3H)、8.08(s,1H)、8.04(d,J=7.9Hz,0.7H)、7.95(d,J=7.7Hz,1H)、7.77(t,J=7.8Hz,1H)、4.24(td,J=12.0,2.3Hz,0.7H)、4.09〜3.84(m,1H)、3.53〜3.44(m,0.3H)、3.43〜3.30(m,0.7H)、2.71〜2.58(m,0.3H)、2.28〜1.80(m,4H)、1.78〜1.39(m,3H)、1.08(t,J=7.5Hz,1H)、0.97(t,J=7.4Hz,2H)、0.93〜0.74(m,1H)、0.68〜0.50(m,2H)、0.50〜0.42(m,0.7H)、0.41〜0.33(m,0.3H)、0.32〜0.22(m,0.7H)、0.21〜0.09(m,0.3H)。
シス−rac2−シクロプロピル−4−エチル−4−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−テトラヒドロ−ピラン(403mg、0.902mmol)を分取キラルLC(IC−カラム、ヘプタン/EtOH、95:5)にかけた。両方の鏡像異性体をEtOAc(20mL)に溶解し、続いて濃縮した。両方の残渣をDCM(5mL)に溶解し、ヘプタン(30mL)に加え、続いて濃縮した。残渣をヘプタン(2mL)で懸濁した。濾過し、フィルタで乾燥させ、82mg(37%)のシス−EN1 SC−307および84mg(38%)のシス−EN2 SC−306が得られた。
シス−EN1 SC−307 − 分析用キラルHPLC:chiralpak IC(250×4.6mm、5μ)、1ml/分、35℃、ヘプタン/EtOH 80/20、保持時間8.052;ee>95%
シス−EN2 SC−306 − 分析用キラルHPLC:chiralpak IC(250×4.6mm、5μ)、1ml/分、35℃、ヘプタン/EtOH 80/20、保持時間10.001;ee>95%
TFA(79mL、1032mmol)およびDCM(150mL)の混合物中の4−クロロベンズアルデヒド(10g、71.1mmol)の溶液に、室温でブタ−3−エン−1−オール(6.12mL、71.1mmol)を加えた。混合物を室温で26時間撹拌した。RMを真空で濃縮し、氷浴中で冷却し、6M NaOH水溶液で塩基性化した。生成物をEtOAc(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和NaHCO3水溶液(2×50mL)、1M KHSO4水溶液(2×50mL)およびブライン(2×50mL)で洗浄し、その後Na2SO4で乾燥させ、真空で濃縮して、2−(4−クロロフェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル 2,2,2−トリフルオロアセテートおよび2−(4−クロロフェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−オールの混合物を暗黄色油状物として得た。生成物をMeOH(50mL)に溶解し、LiOH・H2O(1.85g、44mmol)を加えた。混合物を室温で30分間撹拌した。RMを真空で濃縮し、残渣をEtOAc(100mL)で希釈し、その後1M KHSO4水溶液で酸性化した。生成物をEtOAc(1×100mL)で抽出し、合わせた有機層を1M KHSO4水溶液(2×50mL)およびブライン(2×50mL)で洗浄し、その後Na2SO4で乾燥させ、真空で濃縮して黄色油状物を得た。CC(シリカ、ヘプタン/アセトン、99:1→1:1)を使用して生成物を精製して、2−(4−クロロフェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−オール(4.02g、26%)を白色固体として得た。また、不純分画を得、これを合わせ、真空で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、グラジエント、ヘプタン/アセトン、99:1→ 1:1)を使用して精製して、2−(4−クロロフェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−オール(3.70g、24%)の別のバッチを白色固体として得た。全体収率:7.73g(51%)。
DCM(50mL)中の2−(4−クロロフェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−オール(7.52g、35.4mmol)の溶液を、N2下にて氷浴中で冷却した。DIPEA(17mL、97mmol)を加え、続いてMsCl(4.2mL、54.3mmol)をシリンジで徐々に加えた。混合物を室温で24時間撹拌した。RMを真空で濃縮し、残渣を1M KHSO4水溶液(100mL)、ブライン(50mL)、H2O(50mL)およびEtOAc/i−Pr2O(1/1、v/v、200mL)の混合物に分配した。水性層をEtOAc/i−Pr2O(1/1、v/v、100mL)で抽出し、合わせた有機層を1M KHSO4水溶液(2×50mL)、飽和NaHCO3水溶液(2×50mL)およびブライン(2×50mL)で洗浄し、その後Na2SO4で乾燥させ、真空で濃縮して暗オレンジ色油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、グラジエント、ヘプタン/アセトン、99:1→1:1)を使用して生成物を精製して、9.25g(90%)の所望の生成物を得た。
乾燥DMF(200mL)中の2−(4−クロロフェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメタンスルホネート(9g、31.0mmol)の溶液を、真空およびArを10分かけて5回交互させることにより脱気した。K2CO3(8.56g、61.9mmol)を加え、混合物をさらに2回脱気した。3−(トリフルオロメチル)−ベンゼンチオール(27.6g、155mmol)をシリンジで2分間かけて加え、混合物をさらに2回脱気した。混合物をAr下にて50℃で20時間撹拌した。RMをH2O(250mL)とi−Pr2O(250mL)に分配した。層を分離し、水性層をi−Pr2O(250mL)で抽出した。合わせた有機層をH2O(2×100mL)、飽和NaHCO3水溶液(3×100mL)、1M KHSO4水溶液(3x100mL)およびブライン(2×100mL)で洗浄し、その後Na2SO4で乾燥させ、真空で濃縮して黄色油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、グラジエント、ヘプタン/アセトン、100:0→3:1)を使用して生成物を精製して、所望の生成物(10.74g、93%)を薄黄色油状物として得た。
MeOH(160mL)中の2−(4−クロロフェニル)−4−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)チオ)テトラヒドロ−2H−ピラン(5g、13.41mmol)の冷却した溶液に、H2O(110mL)中のオキソン(16.49g、最小限46.4mmol)の溶液を、温度が20℃を超えない速度で加えた。白色懸濁液を0℃で1時間撹拌し、次いで室温で20時間撹拌した。MeOHを真空で留去し、残渣をEtOAc(2×150mL)で抽出した。有機層を飽和NaHCO3水溶液(3×50mL)およびブライン(2×50mL)で洗浄し、その後Na2SO4で乾燥させ、真空で濃縮して白色固体を得た。生成物をシリカ(14g)にコーティングし、引き続きフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、グラジエント、ヘプタン/アセトン、1:0から3:1)を使用して精製して、4.14g(76%)の所望の生成物を白色固体として得た。
乾燥THF(25mL)中の2−(4−クロロフェニル)−4−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)テトラヒドロ−2H−ピラン(1.7g、4.20mmol)の冷却した(−78℃、アセトン/ドライアイス)溶液に、N2下でKOt−Bu(0.707g、6.30mmol)を加え、続いてMeI(0.525mL、8.40mmol)を加えた。RMを−78℃で1時間撹拌した。引き続き、RMを18時間かけて室温に温めた。RMを、1.7gの2−(4−クロロフェニル)−4−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)テトラヒドロ−2H−ピランから開始する同一の手段で調製したRMと合わせた。合わせた混合物を半飽和NH4Cl水溶液(2mL)でクエンチし、EtOAc(100mL)で希釈し、引き続き、THFの大半を除去するために、溶媒の約半分を減圧下で除去した。混合物をEtOAc(100mL)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(1×100mL)、半飽和NaCl水溶液(100mL)およびブライン(100mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で脱水し、減圧下で濃縮してオレンジ色油状物を得、これをCH2Cl2(5mL)ですぐに希釈して、凝固を防いだ。フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、グラジエント、ヘプタン/アセトン、1:0→3:1)を使用して生成物を精製して、2.77g(77%)のトランス−rac(2−(4−クロロフェニル)−4−メチル−4−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−テトラヒドロ−ピランおよび不純シス−rac生成物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、グラジエント、ヘプタン/アセトン、1:0→3:1)を使用してさらに精製して、160mg(5%)のシス−rac(2−(4−クロロフェニル)−4−メチル−4−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−テトラヒドロ−ピランを得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)、cis−rac(2−(4−クロロフェニル)−4−メチル−4−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−テトラヒドロ−ピラン:δ8.13(s,1H)、8.04(d,J=7.9Hz,1H)、7.94(d,J=7.8Hz,1H)、7.73(t,J=7.8Hz,1H)、7.34〜7.28(m,2H)、7.28〜7.19(m,2H)、4.41(dd,J=11.5,2.0Hz,1H)、4.21〜4.11(m,1H)、3.70(td,J=12.4,2.2Hz,1H)、2.35(td,J=12.8,5.4Hz,1H)、2.14(t,J=12.3Hz,1H)、1.74(dt,J=13.0,2.2Hz,1H)、1.62〜1.50(s,4H)。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)、trans−rac(2−(4−クロロフェニル)−4−メチル−4−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−テトラヒドロ−ピラン:δ8.17(s,1H)、8.10(d,J=7.9Hz,1H)、7.97(d,J=7.8Hz,1H)、7.77(t,J=7.8Hz,1H)、7.36〜7.29(m,4H)、5.20(dd,J=11.7,2.4Hz,1H)、4.41(td,J=12.4,2.5Hz,1H)、4.12〜3.98(m,1H)、2.42(dt,J=15.3,2.0Hz,1H)、2.32〜2.21(m,1H)、1.83(ddd,J=15.4,12.7,5.7Hz,1H)、1.67〜1.53(m,1H)、1.22(s,3H)。
シス−rac(2−(4−クロロフェニル)−4−メチル−4−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−テトラヒドロ−ピラン(160mg、0.382mmol)を分取キラルLC(IC−カラム、ヘプタン/i−PrOH、95:5)にかけて、49mg(31%)のシス−EN1 SC−309および47mg(29%)のシス−EN2 SC−310を得た。
シス−EN1 SC−309 − 分析用HPLC:chiralpak IC(250×4.6mm、5μ)、1ml/分、35℃、ヘプタン/iPrOH 95/5、保持時間14.214;ee>95%/比旋光度[α]25.1 D−18.5°(c 0.99;DCM);
シス−EN2 SC−310 − 分析用HPLC:chiralpak IC(250×4.6mm、5μ)、1ml/分、35℃、ヘプタン/iPrOH 95/5、保持時間17.158;ee>95%/比旋光度[α]25.3 D+19.3°(c 0.96;DCM)。
[トランスラセミ体](2−(4−クロロフェニル)−4−メチル−4−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−テトラヒドロ−ピラン(650mg、1.552mmol)を分取キラルLC(IC−カラム、ヘプタン/i−PrOH、95:5)にかけて、282mg(43%)のトランス−EN1 SC−311および251mg(39%)のトランス−EN2 SC−312を得た。
トランス−EN1 SC−311 − 分析用キラルHPLC:chiralpak IC(250×4.6mm、5μ)、1ml/分、35℃、ヘプタン/iPrOH 95/5、保持時間8.292;ee>95%
トランス−EN2 SC−312 − 分析用キラルHPLC:chiralpak IC(250×4.6mm、5μ)、1ml/分、35℃、ヘプタン/iPrOH 95/5、保持時間14.196;ee>95%
この反応は、CaCl2乾燥チューブを備えた500mLフラスコで実行した。CH2Cl2(150mL)中の4−クロロベンズアルデヒド(10g、71.1mmol)の溶液に、TFA(79mL、1032mmol)を加えた。引き続き、ブタ−3−エン−1−オール(6.12mL、71.1mmol)を加えた。RMを室温で114時間撹拌した。RMを減圧下で濃縮した。6M NaOH水溶液(50mL)をごく一部加え、混合物を1時間撹拌した。RMをEtOAc(2×100mL)で抽出し、合わせた有機層を飽和NaHCO3水溶液(2×50mL)、1M KHSO4水溶液(2×50mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水した。溶媒を減圧下で除去した。CC(シリカ、ヘプタン/アセトン、99:1→1:1)を使用して生成物を精製して、9.91g(66%)の所望の生成物をオフホワイト固体として得た。
CH2Cl2(50mL)およびDIPEA(20.33mL、116mmol)中の2−(4−クロロフェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−オール(9.9g、46.6mmol)の溶液を0℃に冷却した。引き続き、溶液にメタンスルホニルクロリド(5.44mL、69.8mmol)を滴下添加し、引き続き、これを室温で48時間撹拌した。RMを減圧下で濃縮し、暗褐色残渣を1M KHSO4水溶液(100mL)、ブライン(50mL)およびH2O(50mL)、ならびにEtOAc/i−Pr2O(1/1、v/v、200mL)の混合物に分配した。水性層をEtOAc/i−Pr2O(1/1、v/v、100mL)で抽出し、合わせた有機層を1M KHSO4水溶液(2×100mL)、飽和NaHCO3水溶液(2×100mL)およびブライン(2×50mL)で洗浄し、その後Na2SO4で乾燥させ、真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、グラジエント、ヘプタン/アセトン、99:1→3:1)を使用して生成物を精製して、12g(90%)の所望の生成物を黄褐色固体として得た。
乾燥MeCN(35mL)中の、2−(4−クロロフェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメタンスルホネート(3571mg、12.28mmol)およびK2CO3(3395mg、24.56mmol)の、アルゴンでフラッシュした懸濁液に、3−(トリフルオロメトキシ)ベンゼンチオール(4885mg、25.2mmol)を加え、RMを50℃で5時間撹拌し、引き続き18時間室温で撹拌した。引き続き、RMを、150mg(0.52mmol)の2−(4−クロロフェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメタンスルホネートから同一の手段で調製したRMと合わせ、EtOAc(100mL)で希釈し、シリカおよび砂で濾過した。残渣をシリカでコーティングし、フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、グラジエント、ヘプタン/i−Pr2O、1:0→4:1)を使用して精製して、4.7g(94%)の所望の生成物を無色油状物として得た。
MeOH(160mL)中の2−(4−クロロフェニル)−4−((3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)チオ)テトラヒドロ−2H−ピラン(4.7g、12.09mmol)の冷却した(0℃)溶液に、H2O(110mL)中のオキソン(14.86g、最小限41.8mmol)の溶液を、温度が20℃を超えない速度で加えた。白色懸濁液を0℃で1時間撹拌し、引き続き室温で20時間撹拌した。MeOHの大半を減圧下で除去し、残渣を半飽和NaHCO3水溶液(100mL)およびEtOAc(100mL)に分配した。引き続き、水性層をEtOAc(50mL)で洗浄した。有機層を合わせ、ブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮して生成物を無色油状物として得、これを、放置しながら固化した。生成物をEtOAc(100mL)に溶解し、ヘプタン(100mL)で同時蒸発させた。白色固体をペンタン(2×30mL)で同時蒸発させて、4.95g(97%)の所望の生成物を白色固体として得た。
乾燥THF(60mL)中の2−(4−クロロフェニル)−4−((3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)スルホニル)テトラヒドロ−2H−ピラン(4.95g、11.76mmol)の冷却した(−78℃)溶液に、N2雰囲気下で、THF(17.64mmol、17.64mL)中の1M KOt−Buを加え、混合物を10分間撹拌した。引き続き、MeI(1.471mL、23.52mmol)を加えた。RMを−78℃で1時間撹拌し、引き続き室温で18時間撹拌した。RMを飽和NH4Cl水溶液(4mL)でクエンチし、THFを減圧下で除去した。残渣を半飽和NaCl(100mL)とEtOAc(200mL)に分配した。引き続き、有機層を半飽和NaCl(100mL)およびブライン(100mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で脱水し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をDCM(10mL)で希釈し、フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、グラジエント、ヘプタン/アセトン、1:0→4:1)を使用して精製して、2.45g(48%)のシス−rac2−(4−クロロフェニル)−4−メチル−4−[[3−(トリフルオロメチルオキシ)−フェニル]スルホニル]−テトラヒドロ−ピランを得た。残った不純残渣をさらにフラッシュCC(シリカ、グラジエント、ヘプタン/EtOAc 1:0→8:2)にかけた。生成物を、MeCN/H2O(3/1、v/v、2mL)を使用して凍結乾燥させて、478mg(9.3%)のトランス−rac2−(4−クロロフェニル)−4−メチル−4−[[3−(トリフルオロメチルオキシ)−フェニル]スルホニル]−テトラヒドロ−ピラン SC−315を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)、cis−rac 2−(4−クロロフェニル)−4−メチル−4−[[3−(トリフルオロメチルオキシ)−フェニル]スルホニル]−テトラヒドロ−ピラン:δ7.79(d,J=7.8Hz,1H)、7.72(s,1H)、7.63(t,J=8.0Hz,1H)、7.58〜7.50(m,1H)、7.35〜7.29(m,2H)、7.24(d,J=8.5Hz,2H)、4.40(dd,J=11.5,2.0Hz,1H)、4.21〜4.11(m,1H)、3.70(td,J=12.4,2.1Hz,1H)、2.34(td,J=12.8,5.4Hz,1H)、2.13(t,J=12.3Hz,1H)、1.73(dt,J=13.0,2.2Hz,1H)、1.60〜1.48(m,5H)[H2Oシグナルと重複]。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)、trans−rac 2−(4−クロロフェニル)−4−メチル−4−[[3−(トリフルオロメチルオキシ)−フェニル]スルホニル]−テトラヒドロ−ピランSC−315:δ7.85(d,J=7.8Hz,1H)、7.76(s,1H)、7.67(t,J=8.0Hz,1H)、7.56(d,J=8.3Hz,1H)、7.36〜7.23(m,8H)[CHCl3シグナルと重複]、5.19(dd,J=11.7,2.3Hz,1H)、4.40(td,J=12.4,2.4Hz,1H)、4.04(dd,J=11.9,4.6Hz,1H)、2.44(d,J=15.4Hz,1H)、2.31〜2.22(m,1H)、1.82(ddd,J=15.4,12.7,5.6Hz,1H)、1.56(s,5H)[H2Oシグナルと重複]、1.22(s,3H)。
シス−rac2−(4−クロロフェニル)−4−メチル−4−[[3−(トリフルオロメチルオキシ)−フェニル]スルホニル]−テトラヒドロ−ピラン(600mg、1.380mmol)を分取キラルLC(AD−H−カラム、ヘプタン/i−PrOH 95:5)にかけた。溶媒を減圧下で除去し、生成物を凍結乾燥させて、254mg(42%)のシス−EN1 SC−313および250mg(42%)のシス−EN1 SC−314を得た。
シス−EN1 SC−313 − 分析用キラルHPLC:Chiralcel AD−H(250×4.6mm、5μ)、1ml/分、35℃、ヘプタン/iPrOH 95/5、保持時間16.643;ee>95%
シス−EN2 SC−314 − 分析用キラルHPLC:Chiralcel AD−H(250×4.6mm、5μ)、1ml/分、35℃、ヘプタン/iPrOH 95/5、保持時間19.680;ee>95%
THF(20mL)中の(4−メチル−4−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)メタノール(0.90g、2.6mmol、1eq)および4−クロロフェノール(0.34g、2.6mmol、1eq)の撹拌した溶液に、トリフェニルホスフィン(1.02g、3.9mmol、1.5eq)を加え、続いて0℃でDEAD(0.616g、3.8mmol、1.5eq)を加えた。反応混合物を室温で12時間撹拌した。反応をTLCによりモニターし、混合物を酢酸エチル(50mL)で希釈し、水(2×30mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させて粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、ジアステレオマー混合物の純粋化合物(0.380g、34.5%)を白色固体として得た。ジアステレオマーの分離を逆相分取HPLCにより行った。主要な異性体を、1H−NMRおよびNOE実験によりシスジアステレオマーとして特徴づけた。
シス異性体(SC−128、SC−129):1H NMR(400MHz,DMSO−d6,δppm):1.39〜1.41(4H)、1.58〜1.62(1H)、1.84〜1.90(1H)、1.98〜2.02(1H)、3.52〜3.58(1H)、3.80〜3.84(1H)、3.88〜3.98(3H)、6.93〜6.96(2H)、2.28〜7.32(1H)、7.94〜7.99(1H)、8.03(s,1H)、8.15〜8.18(1H)、8.22〜8.25(1H)。
SC−127:(0.100g、オフホワイト固体、最初に溶出した鏡像異性体)。
SC−128(0.093g、オフホワイト固体、2番目に溶出した鏡像異性体)。
2−(4−クロロフェニル)アセトアルデヒド2−[(4−クロロフェニル)−メチル]−4−メチル−4−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−テトラヒドロ−ピランから開始すると、一般的な反応スキーム2に従って、例23と同様に調製された。
シス異性体(SC−130、SC−131):1H NMR(400MHz,DMSO−d6,δppm):1.32(s,3H)、1.34〜1.37(1H)、1.41〜1.45(1H)、1.67〜1.74(1H)、1.92〜2.00(1H)、2.70〜2.72(2H)、3.40〜3.46(1H)、3.60〜3.65(1H)、3.81〜3.86(1H)、7.21〜7.23(2H)、7.28〜7.30(2H)、7.92〜7.97(1H)、8.00(s,1H)、8.13〜8.16(1H)、8.20〜8.22(1H)。
SC−130:(0.21g、オフホワイト固体、最初に溶出した鏡像異性体)。
SC−131(0.21g、オフホワイト固体、2番目に溶出した鏡像異性体)。
ステップ1:2−(4−ブロモ−3−フルオロフェニル)−4−メチル−4−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)テトラヒドロ−2H−ピラン
4−ブロモ−3−フルオロベンズアルデヒド2−(4−ブロモ−3−フルオロフェニル)−4−メチル−4−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)テトラヒドロ−2H−ピランから開始すると、一般的な反応スキーム1に従って、例23と同様に調製された。
DMSO(60mL)中の2−(4−ブロモ−3−フルオロフェニル)−4−メチル−4−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)テトラヒドロ−2H−ピラン(6.0g、0.0124mol、1eq)の撹拌した溶液に、メタンスルフィン酸ナトリウム(1.52g、0.0149mol、1.2eq)およびL−プロリンナトリウム塩(0.34g、0.0024mol、0.2eq)を加えた。反応混合物を10分間脱気し、次いでCuI(0.23g、0.00124mol、0.1eq)を加え、封管中で反応混合物を90℃まで16時間加熱した。次いで、反応物をH2Oで希釈し、EtOAc(2×150mL)で抽出し、有機層をH2O(200mL)およびブライン(150mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、溶媒を減圧下で蒸発させて粗生成物を得、これをCCによりさらに精製して、2組の化合物(片方はモノスルホメチル(SC−144)であり、他方はジスルホメチル(SC132、SC−133)である)を得、その両方をNMR実験によりシスと確認した。
シス異性体(SC−132、SC−133):1H NMR(400MHz,DMSO−d6,δppm):1.47〜1.52(4H)、1.87〜1.89(2H)、2.13〜2.20(1H)、3.46〜3.48(6H)、3.71〜3.77(1H)、4.10〜4.15(1H)、4.82〜4.86(1H)、7.92〜8.00(2H)、9.06(s,1H)、8.15〜8.17(1H)、8.21〜8.23(3H)。
SC−132:(1.30g、オフホワイト固体、最初に溶出した鏡像異性体)。
SC−133:(1.35g、オフホワイト固体、2番目に溶出した鏡像異性体)。
ステップ1:2−(4−ブロモフェニル)−4−メチル−4−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)テトラヒドロ−2H−ピラン
4−ブロモベンズアルデヒド2−(4−ブロモフェニル)−4−メチル−4−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)テトラヒドロ−2H−ピランから開始すると、一般的な反応スキーム1に従って、例23と同様に調製された。
トルエン(10mL)中の2−(4−ブロモフェニル)−4−メチル−4−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)テトラヒドロ−2H−ピラン(0.1g、2.16mmol、1eq)の撹拌した溶液に、1H−[1,2,4]トリアゾール(0.074g、1.079mmol、5eq)、K3PO4(0.091g、0.432mmol、2eq)およびN,N−ジメチルシクロヘキサジアミン(0.04mL、0.216mmol、1eq)を加えた。反応混合物を10分間脱気し、次いでCuI(50mg、0.259mmol、1.2eq)を加え、混合物を再度10分間脱気した。封管中で反応混合物を150℃まで72時間加熱した。反応の完了(TLCによりモニターした)後、反応物をH2O(20mL)で希釈し、EtOAc(2×35mL)で抽出し、有機層をブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させて粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製して、1−(4−(4−メチル−4−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)フェニル)−1H−1,2,4−トリアゾールを、逆相分取HPLCにより分離したジアステレオマーの混合物として得て、シスジアステレオ異性体を主要な異性体として得た(NMRにより確認した)。
シス異性体(SC−134、SC−135):1H NMR(400MHz,DMSO−d6,δppm):1.47〜1.51(4H)、1.73〜1.76(1H)、1.86〜1.93(1H)、2.12〜2.17(1H)、3.69〜3.75(1H)、4.06〜4.10(1H)、4.61〜4.64(1H)、7.49〜7.52(2H)、7.82〜7.85(2H)、8.05(s,1H)、8.15〜8.17(1H)、8.20〜8.23(2H)。
SC−134:(0.051g、オフホワイト固体、最初に溶出した鏡像異性体)。
SC−135:(0.060g、オフホワイト固体、2番目に溶出した鏡像異性体)。
ステップ1:2−(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)−4−メチル−4−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)テトラヒドロ−2H−ピラン
3−ブロモ−4−フルオロベンズアルデヒド2−(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)−4−メチル−4−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)テトラヒドロ−2H−ピランから開始すると、一般的な反応スキーム1に従って、例23と同様に調製された。
NMP(15mL)中の2−(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)−4−メチル−4−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)テトラヒドロ−2H−ピラン(1.8g、3.74mmol、1eq)の撹拌した溶液に、CuCN(0.402g、4.49mmol、1.2eq)を加え、混合物を30時間撹拌し続けた。反応の完了(TLCによりモニターした)後、反応物をH2Oでクエンチし、酢酸エチル(2×50mL)で抽出し、有機層をH2O(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、溶媒を減圧下で蒸発させて粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製して、2−フルオロ−5−(4−メチル−4−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)ベンゾニトリル(0.90g、56%)をオフホワイト固体として得た。
シス異性体(SC−136、SC−137):1H NMR(400MHz,DMSO−d6,δppm):1.46〜1.49(4H)、1.76〜1.88(2H)、2.10〜2.14(1H)、3.67〜3.73(1H)、4.04〜4.09(1H)、4.60〜4.63(1H)、7.49〜7.53(1H)、7.74〜7.78(1H)、7.92〜7.96(1H)、8.05(s,1H)、8.15〜8.17(1H)、8.20〜8.23(1H)。
SC−136:(0.102g、オフホワイト固体、最初に溶出した鏡像異性体)。
SC−137:(0.069g、オフホワイト固体、2番目に溶出した鏡像異性体)。
DMSO(15mL)中のシス−2−フルオロ−5−(4−メチル−4−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)ベンゾニトリル(SC−136、SC−137)(0.9g、2.105mmol、1eq)の撹拌した溶液に、K2CO3(0.116g、0.842mmol、0.4eq)を加え、反応混合物を0℃に冷却した。次いでH2O2(40%)(0.107g、3.158mmol、1.5eq)を滴下添加し、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応の完了(TLCによりモニターした)後、反応物をH2Oでクエンチし、EtOAc(2×50mL)で抽出し、有機層をH2O(20mL)、ブライン(20ml)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で蒸発させて粗生成物を得、これをCCによりさらに精製して、シス−2−フルオロ−5−[4−メチル−4−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−テトラヒドロ−ピラン−2−イル]−ベンズアミド(0.450g、48%)を白色固体として得た。
シス異性体(SC−138、SC−139):1H NMR(400MHz,DMSO−d6,δppm):1.45〜1.50(4H)、1.70〜1.73(1H)、1.84〜1.90(1H)、2.10〜2.18(1H)、3.66〜3.72(1H)、4.03〜4.08(1H)、4.57〜4.60(1H)、7.21〜7.26(1H)、7.44〜7.48(1H)、7.61〜7.69(3H)、7.92〜7.96(1H)、8.04(s,1H)、8.14〜8.17(1H)、8.20〜8.22(1H)。
SC−138:(0.174g、オフホワイト固体、最初に溶出した鏡像異性体)。
SC−139:(0.177g、オフホワイト固体、2番目に溶出した鏡像異性体)。
キラル分取HPLCにより、鏡像異性体とトランスジアステレオマー(SC−117)を分離すると、SC−140(0.2117g)として最初に溶出する鏡像異性体、およびSC−141(0.083g)として2番目に溶出する鏡像異性体が得られた。いずれの化合物もオフホワイト固体である。
ステップ1:2−(4−ブロモフェニル)−4−((3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)−4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン
4−ブロモベンズアルデヒド、2−(4−ブロモフェニル)−4−((3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)−4−メチルテトラヒドロ−2H−ピランから開始すると、一般的な反応スキーム1に従って、例23と同様に調製された。
DMF(10mL)中の2−(4−ブロモフェニル)−4−((3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)−4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン(0.9g、18.69mmol、1eq)、ジメチルジスルフィド(0.105g、11.21mmol、0.6eq)および亜鉛粉末(0.122g、1.869mmol、1eq)の懸濁液を、Arガスにより10分間十分に脱酸素した。次いで、酢酸パラジウム(0.0125gm、0.03987mmol、0.03eq)およびBINAP(0.037gm、0.0431mmol、0.0607eq)を、反応混合物に加え、アルゴンにより10分間再度脱酸素した。次いで、反応混合物を110℃で16時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、次いでセライトベッドで濾過した。濾液をEtOAc(50mL)で希釈し、水(5×10mL)およびブライン(10mL)により洗浄した。有機層を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをCCにより精製して、4−((3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)−4−メチル−2−(4−(メチルチオ)フェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン(0.67g、75%)をオフホワイト固体として得た。
THF:H2O(3:1)中の4−((3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)−4−メチル−2−(4−(メチルチオ)フェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン(1.0g、2.22mmol、1eq)の撹拌した溶液に、オキソン(5.47g、8.9mmol、4eq)を加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応の完了後、混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を水、飽和ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、溶媒を減圧下で蒸発させて粗生成物を得、これをCCによりさらに精製して、4−[[3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)−フェニル]スルホニル]−4−メチル−2−(4−メチルスルホニル−フェニル)−テトラヒドロ−ピラン(0.7g、70%)を白色固体として、かつ単一のジアステレオ異性体として得、これをNOE実験によりシスと確認した。
シス異性体(SC−142、SC−143):1H NMR(400MHz,DMSO−d6,δppm):1.49〜1.54(4H)、1.80〜1.92(2H)、2.13〜2.21(1H)、3.21(s,3H)、3.70〜3.76(1H)、4.07〜4.11(1H)、4.68〜4.71(1H)、7.60〜7.62(2H)、7.89〜7.92(2H)、8.08〜8.10(1H)、8.25〜8.27(1H)。
SC−142:(0.081g、オフホワイト固体、最初に溶出した鏡像異性体)。
SC−143:(0.06g、オフホワイト固体、2番目に溶出した鏡像異性体)。
DMSO(60mL)中の2−(4−ブロモ−3−フルオロフェニル)−4−メチル−4−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)テトラヒドロ−2H−ピラン(6.0g、0.0124mol、1eq)の撹拌した溶液に、メタンスルフィン酸ナトリウム(1.52g、0.0149mol、1.2eq)およびL−プロリンナトリウム塩(0.34g、0.0024mol、0.2eq)を加えた。反応混合物を10分間脱気し、次いでCuI(0.23g、0.00124mol、0.1eq)を加え、封管中で反応混合物を90℃まで16時間加熱した。次いで、反応物をH2Oで希釈し、EtOAc(2×150mL)で抽出し、有機層をH2O(200mL)およびブライン(150mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、溶媒を減圧下で蒸発させて粗生成物を得、これをCCによりさらに精製して、2組の化合物(一方がモノスルホメチル(SC−144)であり、他方がジスルホチル(SC132、SC−133である)を得、NMR実験により、両方をシスと確認した。
シス異性体(SC−144):1H NMR(400MHz,DMSO−d6,δppm):1.51〜1.56(4H)、1.77〜1.81(1H)、2.03〜2.10(1H)、2.30〜2.39(1H)、3.21(s,3H)、3.66〜3.72(1H)、4.16〜4.21(1H)、4.48〜4.51(1H)、7.21〜7.27(2H)、7.72〜7.76(1H)、7.90〜7.96(2H)、8.02〜8.04(1H)、8.11(s,1H)。
THF(10mL)中の(4−メチル−4−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)メチルメタンスルホネート(0.3g、0.88mmol、1eq)の撹拌した溶液に、2−フルオロ−4−メタンスルホニル−フェノール(0.168g、0.88mmol、1eq)、PPh3(0.345g、1.32mmol、1.5eq)を加え、混合物を加熱して還流させた。次いでDEAD(0.208mL、1.32mmol、1.5eq)を加え、加熱を16時間続けた。次いで、反応物を室温に冷却し、混合物をH2Oで希釈し、EtOAc(2×20mL)で抽出し、ブライン(15mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濃縮した。粗生成物を逆相分取HPLCにより精製して、純粋2−[(2−フルオロ−4−メチルスルホニル−フェノキシ)−メチル]−4−メチル−4−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−テトラヒドロ−ピランを単一のジアステレオ異性体(シス)として得た。
シス異性体(SC−148、SC−149):1H NMR(400MHz,DMSO−d6,δppm):1.40〜1.44(4H)、1.60〜1.64(1H)、1.86〜1.93(1H)、1.97〜2.03(1H)、3.21(s,3H)、3.55〜3.61(1H)、3.89〜3.94(2H)、4.14〜4.23(2H)、7.39〜7.44(1H)、7.68〜7.71(1H)、7.75〜7.79(1H)、7.95〜7.99(1H)、8.04(s,1H)、8.16〜8.18(1H)、8.23〜8.25(1H)。
SC−148:(0.075g、最初に溶出した鏡像異性体)。
SC−149:(0.08g、2番目に溶出した鏡像異性体)。
ステップ1:(2−フルオロ−4−ニトロフェニル)(メチル)スルファン
1,2−ジフルオロ−4−ニトロ−ベンゼン(5g、31mmol、1eq)の撹拌した溶液に、ナトリウムメタンチオレート(2g、29mmol、0.95eq)を加え、混合物を室温で16時間撹拌した。次いで、反応物をH2Oに注ぎ入れ、EtOAc(2×40mL)で抽出し、ブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、(2−フルオロ−4−ニトロフェニル)(メチル)スルファン(1.2g、20%)をオフホワイト固体として得た。
AcOH/H2O(3:1)(18mL)中の(2−フルオロ−4−ニトロフェニル)(メチル)スルファン(0.8g、4.27mmol、1eq)の撹拌した溶液に、Fe(0.04g、0.716mmol、0.17eq)を加えた、混合物を室温で2時間撹拌した。次いで反応物を濃縮し、飽和NaHCO3溶液で塩基性化し、EtOAc(2×30mL)で抽出し、ブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、3−フルオロ−4−(メチルチオ)アニリン(0.36g、54%)を黄色ガムとして得た。
THF/H2O(1:1)(2mL)中の3−フルオロ−4−(メチルチオ)アニリン(0.25g、1.59mmol、1eq)の撹拌した溶液に、濃H2SO4(1mL)を0℃で徐々に加え、続いてNaNO2(0.219g、3.18mmol、2eq)をH2Oに溶解し、2時間撹拌した。次いで、この混合物をH2O中のCu(NO3)2およびCu2Oの混合物に徐々に加え、15分間撹拌した。次いで、混合物をEtOAc(2×20mL)で抽出し、ブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、3−フルオロ−4−(メチルチオ)フェノール(0.07g、25%)を黄色ガムとして得た。
THF/H2O(2:1)(4.3mL)中の3−フルオロ−4−メチルスルファニル−フェノール(0.07g、0.443mmol、1eq)の撹拌した溶液に、オキソン(0.279g、0.908mmol、2.05eq)を加え、混合物を室温で1時間撹拌した。次いで、混合物を飽和NaHCO3溶液に注ぎ入れ、EtOAc(2×15mL)で抽出し、ブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、3−フルオロ−4−(メチルスルホニル)フェノール(0.05g)を黄色ガムとして得た。
DMF(15mL)中の(4−メチル−4−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)メチルメタンスルホネート(1.1g、2.6mmol、1eq)の溶液に、3−フルオロ−4−メチルスルホニル−フェノール(0.552g、2.9mmol、1.1eq)、Cs2CO3(2.1g、6.9mmol、2.5eq)を加え、混合物を80℃まで48時間加熱した。次いで、反応物を室温に冷却し、H2O(15mL)で希釈し、EtOAc(2×30mL)で抽出し、H2O(15mL)、ブライン(15mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濃縮した。粗生成物を逆相分取HPLCにより精製して、純粋2−((3−フルオロ−4−(メチルスルホニル)フェノキシ)メチル)−4−メチル−4−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)テトラヒドロ−2H−ピラン(0.35g)を単一のジアステレオ異性体(シス)として得た。
シス異性体(SC−150、SC−151):1H NMR(400MHz,DMSO−d6,δppm):1.38〜1.42(4H)、1.60〜1.63(1H)、1.84〜1.90(1H)、1.99〜2.02(1H)、3.23(s,3H)、3.51〜3.59(1H)、3.87〜3.93(2H)、4.07〜4.16(2H)、6.97〜7.00(1H)、7.12〜7.16(1H)、7.71〜7.75(1H)、7.95〜7.99(1H)、8.04(s,3H)、8.16〜8.18(1H)、8.22〜8.25(1H)。
SC−150:(0.09g、最初に溶出した鏡像異性体)。
SC−151:(0.095g、2番目に溶出した鏡像異性体)。
NOE:C−2プロトン&メチル=cis
2−[[2−(3−フルオロ−4−メチルスルホニル−フェニル)−4−メチル−テトラヒドロ−ピラン−4−イル]スルホニル]−6−(トリフルオロメチル)−ピリジンのキラル分割
[シス−rac]2−[[2−(3−フルオロ−4−メチルスルホニル−フェニル)−4−メチル−テトラヒドロ−ピラン−4−イル]スルホニル]−6−(トリフルオロメチル)−ピリジンを分取キラルSFC(Chiralpak−OJ−Hカラム、MeOH中0.5%DEA、15%))にかけて、[シス−EN1]SC−245および[シス−EN2]SC−246を得た。
[シス−EN1]SC−245 − 分析用SFC:Chiralpak−AD−H(250×4.6mm、5μ)、3g/分、室温、MeOH中0.5%DEA、30%、保持時間3.19;ee>95%
[シス−EN2]SC−246 − 分析用SFC:Chiralpak−AD−H(250×4.6mm、5μ)、3g/分、室温、MeOH中0.5%DEA、30%、保持時間3.72;ee>95%
NOE:C−2プロトン&メチル=cis
2−(2−クロロ−5−メチルスルホニル−フェニル)−4−メチル−4−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−テトラヒドロ−ピランのキラル分割
[シス−rac]2−(2−クロロ−5−メチルスルホニル−フェニル)−4−メチル−4−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−テトラヒドロ−ピランを分取キラルSFC(Lux Cellulose−2カラム、MeOH、25%))にかけて、[シス−EN1]SC−247および[シス−EN2]SC−248を得た。
[シス−EN1]SC−247 − 分析用SFC:Lux Cellulose−2(250×4.6mm、5μ)、3g/分、室温、MeOH、30%、保持時間3.51;ee>95%
[シス−EN2]SC−248 − 分析用SFC:Chiralpal−AS−H(250×4.6mm、5μ)、3g/分、室温、MeOH、30%、保持時間4.28;ee>95%
NOE:C−2プロトン&メチル=cis
4−メチル−2−[3−メチルスルホニル−4−(トリフルオロメチル)−フェニル]−4−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−テトラヒドロ−ピランのキラル分割
[シス−rac]4−メチル−2−[3−メチルスルホニル−4−(トリフルオロメチル)−フェニル]−4−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−テトラヒドロ−ピランを分取キラルSFC(Chiralpak AS−Hカラム、iPrOH、25%))にかけて、[シス−EN1]SC−249および[シス−EN2]SC−250を得た。
[シス−EN1]SC−249 − 分析用SFC:Chiralpak AS−H(250×4.6mm、5μ)、3g/分、室温、MeOH、10%、保持時間3.58;ee>95%
[シス−EN2]SC−250 − 分析用SFC:Chiralpal−AS−H(250×4.6mm、5μ)、3g/分、室温、MeOH、10%、保持時間4.38;ee>95%
NOE:C−2プロトン&メチル=cis
3−メチルスルホニル−4−[4−メチル−4−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−テトラヒドロ−ピラン−2−イル]−ベンゾニトリルのキラル分割
[シス−rac]3−メチルスルホニル−4−[4−メチル−4−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−テトラヒドロ−ピラン−2−イル]−ベンゾニトリルを分取キラルSFC(Chiralpak AS−Hカラム、MeOH、35%))にかけて、[シス−EN1]SC−251および[シス−EN2]SC−252を得た。
[シス−EN1]SC−251 − 分析用SFC:Chiralpak AS−H(250×4.6mm、5μ)、3g/分、室温、MeOH,20%、保持時間2.12;ee>95%
[シス−EN2]SC−252 − 分析用SFC:Chiralpak−AS−H(250×4.6mm、5μ)、3g/分、室温、MeOH、20%、保持時間3.48;ee>95%
NOE:C−2プロトン&メチル=cis
4−メチル−2−(2−メチル−4−メチルスルホニル−フェニル)−4−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−テトラヒドロ−ピランのキラル分割
[シス−rac]4−メチル−2−(2−メチル−4−メチルスルホニル−フェニル)−4−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−テトラヒドロ−ピランを分取キラルSFC(Chiralcel OX−Hカラム、MeOH、40%))にかけて、[シス−EN1]SC−253および[シス−EN2]SC−254を得た。
[シス−EN1]SC−253 − 分析用SFC:Chiralcel OX−H(250×4.6mm、5μ)、4g/分、室温、MeOH、40%、保持時間2.19;ee>95%
[シス−EN2]SC−254 − 分析用SFC:Chiralcel OX−H(250×4.6mm、5μ)、4g/分、室温、MeOH、40%、保持時間4.28;ee>95%
NOE:C−2プロトン&メチル=cis
4−メチル−2−[4−メチルスルホニル−2−(トリフルオロメチル)−フェニル]−4−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−テトラヒドロ−ピランのキラル分割
[シス−rac]4−メチル−2−[4−メチルスルホニル−2−(トリフルオロメチル)−フェニル]−4−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−テトラヒドロ−ピランを分取キラルSFC(Chiralpak AD−Hカラム、MeOH、12%))にかけて、[シス−EN1]SC−255および[シス−EN2]SC−256を得た。
[シス−EN1]SC−255 − 分析用SFC:Chiralpak AD−H(250×4.6mm、5μ)、3g/分、室温、MeOH、15%、保持時間1.98;ee>95%
[シス−EN2]SC−256 − 分析用SFC:Chiralpak AD−H(250×4.6mm、5μ)、3g/分、室温、MeOH、15%、保持時間2.65;ee>95%
NOE:C−2プロトン&メチル=cis
3−メチルスルホニル−5−[4−メチル−4−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−テトラヒドロ−ピラン−2−イル]−ベンゾニトリルのキラル分割
[シス−rac]3−メチルスルホニル−5−[4−メチル−4−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−テトラヒドロ−ピラン−2−イル]−ベンゾニトリルを分取キラルSFC(Chiralcel OJ−Hカラム、MeOH、40%))にかけて、[シス−EN1]SC−257および[シス−EN2]SC−258を得た。
[シス−EN1]SC−257 − 分析用SFC:Chiralcel OJ−H(250×4.6mm、5μ)、3g/分、室温、MeOH、25%、保持時間2.69;ee>95%
[シス−EN2]SC−258 − 分析用SFC:Chiralcel OJ−H(250×4.6mm、5μ)、3g/分、室温、MeOH、25%、保持時間3.41;ee>95%
NOE:C−2プロトン&メチル=cis
2−メチルスルホニル−4−[4−メチル−4−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−テトラヒドロ−ピラン−2−イル]−ベンゾニトリルのキラル分割
[シス−rac]2−メチルスルホニル−4−[4−メチル−4−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−テトラヒドロ−ピラン−2−イル]−ベンゾニトリルを分取キラルSFC(Chiralpal−AD−Hカラム、MeOH、25%))にかけて、[シス−EN1]SC−261および[シス−EN2]SC−262を得た。
[シス−EN1]SC−261 − 分析用SFC:Chiralpal−AD−H(250×4.6mm、5μ)、3g/分、室温、MeOH、25%、保持時間3.54;ee>95%
[シス−EN2]SC−262 − 分析用SFC:Chiralpal−AD−H(250×4.6mm、5μ)、3g/分、室温、MeOH、25%、保持時間4.27;ee>95%
NOE:C−2プロトン&メチル=cis
2−(3−フルオロ−4−メチルスルホニル−フェニル)−4−メチル−4−[[3−(トリフルオロメチルオキシ)−フェニル]スルホニル]−テトラヒドロ−ピランのキラル分割
[シス−rac]2−(3−フルオロ−4−メチルスルホニル−フェニル)−4−メチル−4−[[3−(トリフルオロメチルオキシ)−フェニル]スルホニル]−テトラヒドロ−ピランを分取キラルSFC(Chiralpak OJ−Hカラム、MeOH中0.5%DEA、15%))にかけて、[シス−EN1]SC−265および[シス−EN2]SC−266を得た。
[シス−EN1]SC−265 − 分析用SFC:Chiralcel OJ−H(250×4.6mm、5μ)、3g/分、室温、MeOH、30%、保持時間1.97;ee>95%
[シス−EN2]SC−266 − 分析用SFC:Chiralcel OJ−H(250×4.6mm、5μ)、3g/分、室温、MeOH、30%、保持時間2.45;ee93%
NOE:C−2プロトン&メチル=cis
2−メチルスルホニル−5−[4−メチル−4−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−テトラヒドロ−ピラン−2−イル]−ベンゾニトリルのキラル分割
[シス−rac]2−メチルスルホニル−5−[4−メチル−4−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−テトラヒドロ−ピラン−2−イル]−ベンゾニトリルを分取キラルSFC(Chiralpak AD−Hカラム、MeOH、30%))にかけて、[シス−EN1]SC−267および[シス−EN2]SC−268を得た。
[シス−EN1]SC−267 − 分析用SFC:Chiralpak AD−H(250×4.6mm、5μ)、3g/分、室温、MeOH、30%、保持時間3.98;ee>95%
[シス−EN2]SC−268 − 分析用SFC:Chiralpak AD−H(250×4.6mm、5μ)、3g/分、室温、MeOH、30%、保持時間5.33;ee>95%
NOE:C−2プロトン&メチル=cis
4−[[3−(ジフルオロ−メチル)−フェニル]スルホニル]−2−(3−フルオロ−4−メチルスルホニル−フェニル)−4−メチル−テトラヒドロ−ピランのキラル分割
[シス−rac]4−[[3−(ジフルオロ−メチル)−フェニル]スルホニル]−2−(3−フルオロ−4−メチルスルホニル−フェニル)−4−メチル−テトラヒドロ−ピランを分取キラルSFC(Chiralcel OJ−Hカラム、MeOH、30%))にかけて、[シス−EN1]SC−269および[シス−EN2]SC−270を得た。
[シス−EN1]SC−269 − 分析用SFC:Chiralcel OJ−H(250×4.6mm、5μ)、3g/分、室温、MeOH中0.5%DEA、25%、保持時間3.88;ee>95%
[シス−EN2]SC−270 − 分析用SFC:Chiralcel OJ−H(250×4.6mm、5μ)、3g/分、室温、MeOH中0.5%DEA、25%、保持時間4.71;ee>95%
NOE:C−2プロトン&メチル=cis
2−(3−フルオロ−4−メチルスルホニル−フェニル)−4−[(3−イソプロピル−フェニル)スルホニル]−4−メチル−テトラヒドロ−ピランのキラル分割
[シス−rac]2−(3−フルオロ−4−メチルスルホニル−フェニル)−4−[(3−イソプロピル−フェニル)スルホニル]−4−メチル−テトラヒドロ−ピランを分取キラルSFC(Chiralcel OJ−Hカラム、MeOH、30%))にかけて、[シス−EN1]SC−271および[シス−EN2]SC−272を得た。
[シス−EN1]SC−271 − 分析用SFC:Chiralcel OJ−H(250×4.6mm、5μ)、3g/分、室温、MeOH中0.5%DEA、30%、保持時間2.46;ee>95%
[シス−EN2]SC−272 − 分析用SFC:Chiralcel OJ−H(250×4.6mm、5μ)、3g/分、室温、MeOH中0.5%DEA、30%、保持時間2.94;ee>95%
NOE:C−2プロトン&メチル=cis
5−メチルスルホニル−2−[4−メチル−4−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−テトラヒドロ−ピラン−2−イル]−ベンゾニトリルのキラル分割
[シス−rac]5−メチルスルホニル−2−[4−メチル−4−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−テトラヒドロ−ピラン−2−イル]−ベンゾニトリルを分取キラルSFC(Chiralpak AD−Hカラム、MeOH、25%))にかけて、[シス−EN1]SC−275および[シス−EN2]SC−276を得た。
[シス−EN1]SC−275 − 分析用SFC:Chiralpak−AD−H(250×4.6mm、5μ)、3g/分、室温、MeOH中0.5%DEA、25%、保持時間3.29;ee>95%
[シス−EN2]SC−276 − 分析用SFC:Chiralpak−AD−H(250×4.6mm、5μ)、3g/分、室温、MeOH中0.5%DEA、25%、保持時間4.03;ee>95%
NOE:C−2プロトン&メチル=cis
2−(2−シクロプロピル−5−メチルスルホニル−フェニル)−4−メチル−4−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−テトラヒドロ−ピランのキラル分割
[シス−rac]2−(2−シクロプロピル−5−メチルスルホニル−フェニル)−4−メチル−4−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−テトラヒドロ−ピランを分取キラルSFC(Chiralpak AD−Hカラム、MeOH、30%))にかけて、[シス−EN1]SC−277および[シス−EN2]SC−278を得た。
[シス−EN1]SC−277 − 分析用SFC:Chiralpak−AD−H(250×4.6mm、5μ)、3g/分、室温、MeOH中0.5%DEA、30%、保持時間1.98;ee>95%
[シス−EN2]SC−278 − 分析用SFC:Chiralpak−AD−H(250×4.6mm、5μ)、3g/分、室温、MeOH中0.5%DEA、30%、保持時間2.73;ee>95%
NOE:C−2プロトン&メチル=cis
2−[[4−メチル−2−(4−メチルスルホニル−フェニル)−テトラヒドロ−ピラン−4−イル]スルホニル]−6−(トリフルオロメチル)−ピリジンのキラル分割
[シス−rac]2−[[4−メチル−2−(4−メチルスルホニル−フェニル)−テトラヒドロ−ピラン−4−イル]スルホニル]−6−(トリフルオロメチル)−ピリジンを分取キラルSFC(Chiralpak OJ−Hカラム、MeOH中0.5%DEA、15%))にかけて、[シス−EN1]SC−292および[シス−EN2]SC−293を得た。
[シス−EN1]SC−292 − 分析用SFC:Chiralcel−OJ−H(250×4.6mm、5μ)、3g/分、室温、MeOH中0.5%DEA、25%、保持時間2.74;ee>95%
[シス−EN2]SC−293 − 分析用SFC:Chiralcel−OJ−H(250×4.6mm、5μ)、3g/分、室温、MeOH中0.5%DEA、25%、保持時間3.56;ee>95%
NOE:C−2プロトン&メチル=cis
2−(2−フルオロ−5−メチルスルホニル−フェニル)−4−メチル−4−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−テトラヒドロ−ピランのキラル分割
[シス−rac]2−(2−フルオロ−5−メチルスルホニル−フェニル)−4−メチル−4−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−テトラヒドロ−ピランを分取キラルSFC(Chiralpak AD−Hカラム、MeOH、25%))にかけて、[シス−EN1]SC−294および[シス−EN2]SC−295を得た。
[シス−EN1]SC−294 − 分析用SFC:Chiralpak−AD−H(250×4.6mm、5μ)、3g/分、室温、MeOH、20%、保持時間2.32;ee>95%
[シス−EN2]SC−295 − 分析用SFC:Chiralpak−AD−H(250×4.6mm、5μ)、3g/分、室温、MeOH、20%、保持時間2.91;ee>95%
NOE:C−2プロトン&メチル=cis
2−(3−フルオロ−5−メチルスルホニル−フェニル)−4−メチル−4−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−テトラヒドロ−ピランのキラル分割
[シス−rac]2−(3−フルオロ−5−メチルスルホニル−フェニル)−4−メチル−4−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−テトラヒドロ−ピランを分取キラルSFC(Chiralpak AS−Hカラム、MeOH、25%))にかけて、[シス−EN1]SC−296および[シス−EN2]SC−297を得た。
[シス−EN1]SC−297 − 分析用SFC:Chiralpak−AS−H(250×4.6mm、5μ)、3g/分、室温、MeOH、20%、保持時間2.42;ee>95%
[シス−EN2]SC−296 − 分析用SFC:Chiralpak−AS−H(250×4.6mm、5μ)、3g/分、室温、MeOH、20%、保持時間3.02;ee>95%
2,2−ジフルオロ−5−[4−メチル−4−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−テトラヒドロ−ピラン−2−イル]−1,3−ベンゾジオキソール(例58)
NOE:C−2プロトン&メチル=cis
4−メチルスルホニル−2−[4−メチル−4−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−テトラヒドロ−ピラン−2−イル]−ベンゾニトリルのキラル分割
[シス−rac]4−メチルスルホニル−2−[4−メチル−4−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−テトラヒドロ−ピラン−2−イル]−ベンゾニトリルを分取キラルSFC(Chiralpak−OJ−Hカラム、iPrOH、10%))にかけて、[シス−EN1]SC−259および[シス−EN2]SC−260を得た。
[シス−EN1]SC−259 − 分析用SFC:Chiralcel OJ−H(250×4.6mm、5μ)、3g/分、室温、iPrOH、10%、保持時間2.59;ee>95%
[シス−EN2]SC−260 − 分析用SFC:Chiralcel OJ−H(250×4.6mm、5μ)、3g/分、室温、iPrOH、10%、保持時間3.08;ee>95%
NOE:C−2プロトン&メチル=cis
5−[4−メチル−4−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−テトラヒドロ−ピラン−2−イル]−2,3−ジヒドロ−ベンゾフランのキラル分割
[シス−rac]5−[4−メチル−4−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−テトラヒドロ−ピラン−2−イル]−2,3−ジヒドロ−ベンゾフランを分取キラルSFC(Chiralpak ICカラム、MeOH、15%))にかけて、[シス−EN1]SC−263および[シス−EN2]SC−264を得た。
[シス−EN1]SC−263 − 分析用SFC:Chiralpak IC(250×4.6mm、5μ)、3g/分、室温、MeOH、20%、保持時間3.38;ee>95%
[シス−EN2]SC−264 − 分析用SFC:Chiralpak IC(250×4.6mm、5μ)、3g/分、室温、MeOH、20%、保持時間4.13;ee>95%
NOE:C−2プロトン&メチル=cis
2−メチル−5−[4−メチル−4−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−テトラヒドロ−ピラン−2−イル]−ベンゾオキサゾールのキラル分割
[シス−rac]2−メチル−5−[4−メチル−4−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−テトラヒドロ−ピラン−2−イル]−ベンゾオキサゾールを分取キラルSFC(Chiralpak AS−Hカラム、MeOH、33%))にかけて、[シス−EN1]SC−279および[シス−EN2]SC−280を得た。
[シス−EN1]SC−279 − 分析用SFC:Chiralpak−AD−H(250×4.6mm、5μ)、3g/分、室温、EtOH、20%、保持時間7.00;ee>95%
[シス−EN2]SC−280 − 分析用SFC:Chiralpak−AD−H(250×4.6mm、5μ)、3g/分、室温、EtOH、20%、保持時間8.69;ee>95%
2,5−ジブロモベンズアルデヒド(30g、114.5mmol)をDCE(600mL)に溶解し、氷浴中で冷却した。TFA(240mL)、続いて3−ブテン−1−オール(12.36g、171.7mmol)を加え、混合物を室温で37時間撹拌した。混合物を氷水(500mL)で希釈し、6M NaOH(水溶液)で塩基性化し、DCM(200mL×5)で抽出した。有機層を分離し、ブライン(500mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮して粗製物を得た。粗生成物をMeOH(200mL)に溶解し、LiOH・H2O(16.7g、274mmol)を加えた。反応物を室温で16時間撹拌した。MeOHを減圧下で濃縮し、残渣をDCM(500mL)で希釈し、水(300mL)、ブライン(200mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空で濃縮して粗製物を得た。粗化合物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜20%EtOAc)により精製して、2−(2,5−ジブロモフェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−オール(25g、65%)を油状物として得た。
DCM(250mL)中の2−(2,5−ジブロモフェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−オール(25.0g、75.52mol)およびDIPEA(27mL、151mmol)の溶液に、0℃でメタンスルホニルクロリド(10.3g、90.63mmol)を加えた;室温に温め、7時間撹拌した。混合物をDCM(100mL)で希釈し、飽和NaHCO3溶液(200mL)、水(200mL)、ブライン(150mL)で順次洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮して、粗2−(2,5−ジブロモフェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメタンスルホネート(32g、粗製物)を濃厚な褐色油状物として得た。これを、さらに精製せずに次のステップに利用した。
DMF(160mL)中の2−(2,5−ジブロモフェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメタンスルホネート(16g、粗製物、39.1mmol)およびK2CO3(10.8g、78.23mmol)の懸濁液に、3−トリフルオロメチルチオフェノール(13.9g、78.23mmol)を加え、55℃に9時間加熱し、次いで室温で16時間撹拌した。反応の完了後、混合物を水(250mL)で希釈し、EtOAc(250mL×3)で抽出した。有機抽出物を水(300mL)、ブライン(200mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。粗化合物をCC(シリカゲル、PE中0〜10%EtOAc)により精製して、2−(2,5−ジブロモフェニル)−4−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)チオ)テトラヒドロ−2H−ピラン(13.5g、70%)を濃厚な淡黄色液体として得た。
2−(2,5−ジブロモフェニル)−4−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)チオ)テトラヒドロ−2H−ピラン(13g、26.42mmol)をMeOH(390mL)に溶解し、水(325mL)中のオキソン(49g、79.26mmol)の溶液を加えた。全体の反応物を室温で16時間撹拌した。MeOHを真空で濃縮した;残渣を水(300mL)で希釈し、EtOAc(3×200mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(200mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮して粗製物を得た。粗化合物をCC(シリカゲル、PE中0〜20%EtOAc)により精製して、2−(2,5−ジブロモフェニル)−4−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)テトラヒドロ−2H−ピラン(11g、79%)を固体として得た。
THF(110mL)中の2−(2,5−ジブロモフェニル)−4−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)テトラヒドロ−2H−ピラン(11g、20.99mmol)の溶液を、−78℃に冷却し、KOt−Bu(THF中の1M溶液;42mL、42mmol)を滴下添加し、−78℃で30分間撹拌した。CH3I(2.5mL、42mmol)を加え、生じた混合物を室温に温め、16時間撹拌した。反応物をEtOAc(200mL)で希釈し、水(100mL)およびブライン(100mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。粗化合物をCC(シリカゲル、PE中0〜10%EtOAc)により精製して、2−(2,5−ジブロモフェニル)−4−メチル−4−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)テトラヒドロ−2H−ピラン(5g、44.6%)をオフホワイト固体として得た。
DMF(50mL)中の2−(2,5−ジブロモフェニル)−4−メチル−4−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)テトラヒドロ−2H−ピラン(5g、9.25mmol)の溶液に、CuCN(1g、11.111mol)を加え、120℃で17時間撹拌した。RMを室温に冷却し、濾過し、ケーキをEtOAc(100mL)で洗浄し、水(100mL)およびブライン(100mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。粗化合物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜15%EtOAc)により精製して、4−ブロモ−2−(4−メチル−4−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)ベンゾニトリル(1.6g、35%)を淡黄色固体として得た。
トルエン(20mL)中の4−ブロモ−2−(4−メチル−4−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)ベンゾニトリル(2g、4.10mmol)およびDIPEA(2.3mL,12.32mmol)の溶液を10分間脱気し、キサントホス(165mg、0.02mmol)を加え、続いてPd2(dba)3(0.263g、0.02mmol)加え、再度10分間脱気した。次いで、ナトリウムチオメトキシド(344mg、4.92mmol)を加え、さらに5分間脱気した。生じた混合物をアルゴン下にて120℃で16時間加熱した。反応物をセライトで濾過し、濾液を濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をCC(シリカゲルpet−エーテル中0〜20%EtOAc)により精製して、2−(4−メチル−4−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−4−(メチルチオ)ベンゾニトリル(1.2g,64%)を淡黄色固体として得た。
2−(4−メチル−4−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−4−(メチルチオ)ベンゾニトリル(2g、4.39mmol)をMeOH(60mL)に溶解し、水(50mL)中のオキソン(8g、13.18mmol)の溶液を加えた。全体の反応物を室温で16時間撹拌した。メタノールを真空で濃縮した;残渣を水(200mL)で希釈し、DCM(3×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(200mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮して粗製物を得た。粗化合物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜35%EtOAc)により精製して、2−(4−メチル−4−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−4−(メチルスルホニル)ベンゾニトリル(1.2g、57%)をオフホワイト固体として得た。
1H−NMR(600MHz,[d6]−DMSO):δ=8.19〜8.23(2H)、8.13〜8.15(1H)、8.05〜8.08(3H)、7.94〜7.97(1H)、4.94〜4.97(1H)、4.13〜4.17(1H)、3.80〜3.84(1H)、3.32(3H)、2.18〜2.23(1H)、2.03〜2.08(1H)、1.89〜1.91(1H)、1.52〜1.54(4H)。
NOE:C−2プロトン&メチル=cis
[シス−rac]4−メチルスルホニル−2−[4−メチル−4−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−テトラヒドロ−ピラン−2−イル]−ベンゾニトリルを分取キラルSFC(Chiralpak AS−Hカラム、MeOH、33%))にかけて、[シス−EN1]SC−273および[シス−EN2]SC−274を得た。
[シス−EN1]SC−273 − 分析用SFC:Chiralpak−AS−H(250×4.6mm、5μ)、3g/分、室温、MeOH中0.5%DEA、15%、保持時間3.00;ee>95%
[シス−EN2]SC−274 − 分析用SFC:Chiralpak−AS−H(250×4.6mm、5μ)、3g/分、室温、MeOH中0.5%DEA、15%、保持時間3.62;ee>95%
NOE:C−2プロトン&メチル=シス
2−[2−フルオロ−4−(メチルスルフィニル)−フェニル]−4−メチル−4−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−テトラヒドロ−ピランを分取キラルSFC(Chiralpak AD−Hカラム、MeOH、30%))にかけて、[EN1]SC−281、[EN2]SC−282ならびに[EN3]SC−283および[EN4]SC−284の混合物を得た。
[EN1]SC−281 − 分析用SFC:Chiralpak−AD−H(250×4.6mm、5μ)、3g/分、室温、EtOH、20%、保持時間3.81;ee>95%、[α]25 589(c=1.0、CHCl3)=−109.8°;1H−NMR(600MHz,[d6]−DMSO):δ=8.20〜8.22(1H)、8.17〜8.19(1H)、8.06(1H)、7.94〜7.96(1H)、7.65〜7.67(1H)、7.51〜7.56(2H)、4.85〜4.87(1H)、4.07〜4.10(1H)、3.74〜3.79(1H)、2.78(3H)、2.14〜2.19(1H)、1.97〜2.01(1H)、1.71〜1.74(1H)、1.48〜1.51(4H)。
[EN2]SC−282 − 分析用SFC Chiralpak−AD−H(250×4.6mm、5μ)、3g/分、室温、EtOH、20%、保持時間4.67;ee>95%、[α]25 589(c=1.0、CHCl3)=+91.0°;1H−NMR(600MHz,[d6]−DMSO):δ=8.21〜8.22(1H)、8.18〜8.19(1H)、8.06(1H)、7.94〜7.96(1H)、7.65〜7.67(1H)、7.52〜7.56(2H)、4.85〜4.87(1H)、4.07〜4.10(1H)、3.74〜3.79(1H)、2.78(3H)、2.14〜2.19(1H)、1.97〜2.01(1H)、1.71〜1.74(1H)、1.48〜1.51(4H)。
[EN3]SC−283 − 分析用SFC:Chiralpak−AD−H(250×4.6mm、5μ)、3g/分、室温、EtOH、20%、保持時間5.59;ee>95%、[α]25 589(c=1.0、CHCl3)=−33.2°;1H−NMR(600MHz,[d6]−DMSO):δ=8.17〜8.21(2H)、8.06(1H)、7.94〜7.96(1H)、7.64〜7.67(1H)、7.51〜7.56(1H)、4.85〜4.87(1H)、4.06〜4.10(1H)、3.74〜3.78(1H)、2.78(3H)、2.13〜2.19(1H)、1.97〜2.02(1H)、1.71〜1.74(1H)、1.48〜1.51(4H)。
[EN4]SC−284 − 分析用SFC Chiralpak−AD−H(250×4.6mm、5μ)、3g/分、室温、EtOH、20%、保持時間6.28;ee>95%、[α]25 589(c=1.0、CHCl3)=+33.6°;1H−NMR(600MHz,[d6]−DMSO):δ=8.17〜8.21(2H)、8.06(1H)、7.94〜7.96(1H)、7.64〜7.67(1H)、7.51〜7.56(1H)、4.85〜4.87(1H)、4.06〜4.10(1H)、3.74〜3.78(1H)、2.78(3H)、2.13〜2.19(1H)、1.97〜2.02(1H)、1.71〜1.74(1H)、1.48〜1.51(4H)。
1H−NMR(600MHz,[d6]−DMSO):δ=8.20〜8.21(1H)、8.15〜8.16(1H)、8.04(1H)、7.93〜7.95(1H)、7.59〜7.61(2H)、7.30〜7.32(1H)、4.65〜4.67(1H)、4.06〜4.09(1H)、3.70〜3.75(1H)、2.92〜2.96(2H)、2.13〜2.19(1H)、1.92〜1.96(1H)、1.70〜1.73(1H)、1.48〜1.52(4H)、1.32〜1.35(3H)。
4−ブロモベンズアルデヒド(20g、108.69mmol)をDCE(400mL)に溶解し、氷浴中で冷却した。TFA(160mL)、続いて3−ブテノール(9.4mL、108.69mmol)を加え、混合物を室温で48時間撹拌した。混合物を水(500mL)で希釈し、6M NaOH(水溶液)で塩基性化し、DCM(200mL×4)で抽出した。有機層を分離し、ブライン(300mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮して粗製物を得た。粗生成物をMeOH(300mL)に溶解し、LiOH(21.7g、519.03mmol)を加えた。反応物を室温で16時間撹拌した。MeOHを減圧下で濃縮し、残渣をDCM(400mL)で希釈し、水(200mL)、ブライン(200mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空で濃縮して粗製物を得た。粗化合物をCC(シリカゲル60〜120メッシュ、PE中0〜20%EtOAc)により精製して、2−(4−ブロモフェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−オール(18.0g、70%)をオフホワイト半固体として得た。
DCM(180mL)中の2−(4−ブロモフェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−オール(8.0g、31.12mmol)およびDIPEA(13.5mL、77.82mmol)の溶液に、0℃でメタンスルホニルクロリド(3.5mL、46.69mmol)を加えた;室温に温め、16時間撹拌した。混合物をDCM(200mL)で希釈し、飽和NaHCO3溶液(150mL)、水(150mL)、ブライン(150mL)で順次洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮して、粗2(4−ブロモフェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメタンスルホネート(10g、粗製物)を液体油状物として得た。
DMF(100mL)中の2(4−ブロモフェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメタンスルホネート(10.0g、粗製物、29.85mmol)およびK2CO3(8.2g、59.70mmol)の懸濁液に、3−トリフルオロメチルチオフェノール(8.1mL、59.70mmol)を加え、反応混合物を60℃で6時間加熱し、次いで、室温で16時間撹拌した。反応の完了後、混合物を水(200mL)で希釈し、EtOAc(150mL×3)で抽出した。有機抽出物を水(200mL)、ブライン(150mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。粗化合物をCC(シリカゲル100〜200メッシュ、PE中0〜10%EtOAc)により精製して、2−(4−ブロモフェニル)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニルチオ)テトラヒドロ−2H−ピラン(5.6g、45.6%)を黄色油状液体として得た。
2−(4−ブロモフェニル)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニルチオ)テトラヒドロ−2H−ピラン(5.5g、13.18mmol)をMeOH(140mL)に溶解し、水(125mL)中のオキソン(24.2g、39.56mmol)の溶液を加えた。全体の反応物を室温で16時間撹拌した。メタノールを真空で濃縮した;残渣を水(200mL)で希釈し、EtOAc(3×100mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(100mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮して粗製物を得た。粗化合物をCC(シリカゲル60〜120メッシュ、PE中0〜20%EtOAc)により精製して、2−(4−ブロモフェニル)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル)テトラヒドロ−2H−ピラン(4.0g、67.2%)を固体として得た。
THF(80mL)中の2−(4−ブロモフェニル)−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル)テトラヒドロ−2H−ピラン(4.0g、8.92mmol)の溶液を、−78℃に冷却し、KOt−Bu(THF中の1M溶液;17.8mL、17.85mmol)を滴下添加した。CH3I(3.1mL、22.32mmol)を加え、生じた混合物を室温に温め、16時間撹拌した。反応物をEtOAc(200mL)で希釈し、水(100mL)およびブライン(100mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。粗化合物をCC(シリカゲル100〜200メッシュ、PE中0〜10%EtOAc)により精製して、2−(4−ブロモフェニル)−4−メチル−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル)テトラヒドロ−2H−ピラン(2.6g、63%)を固体として得た。
トルエン(20mL)中の2−(4−ブロモフェニル)−4−メチル−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル)テトラヒドロ−2H−ピラン(1.5g、3.24mmol)およびDIPEA(1.1mL、6.49mmol)の溶液を10分間脱気し、キサントホス(94mg、0.16mmol)を加え、続いてPd2(dba)3(149mg、0.16mmol)を加え、再度10分間脱気した。次いで、2−メルカプトエタノール(508mg、6.49mmol)を加え、さらに5分間脱気した。生じた混合物を、アルゴン下にて120℃で16時間加熱した。反応物をセライトで濾過し、濾液を濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をCC(シリカゲル100〜200メッシュ、PE中0〜15%EtOAc)により精製して、4−メチル−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)フェニルチオ)エタノール(800mg、57.5%)を固体として得た。
4−メチル−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)フェニルチオ)エタノール(800mg、1.73mmol)をMeOH(18.5mL)に溶解し、水(16mL)中のオキソン(3.2g、5.21mmol)の溶液を加え、室温で16時間撹拌した。MeOHを真空で濃縮した;残渣を水(100mL)で希釈し、DCM(3×100mL)で抽出した。有機抽出物をブライン(100mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮して粗製物を得た。粗化合物をCC(シリカゲル100〜200メッシュ、Petエーテル中0〜20%EtOAc)により精製して、2−(4−ブロモフェニル)−4−メチル−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)フェニルスルホニル)エタノール(700mg、58%)を白色固体として得た。
1H−NMR(600MHz,[d6]−DMSO):δ=8.21〜8.22(1H)、8.16〜8.17(1H)、8.05(1H)、7.94〜7.96(1H)、7.87〜7.88(2H)、7.59〜7.61(2H)、488〜4.91(1H)、4.68〜4.71(1H)、4.08〜4.11(1H)、3.67〜3.75(3H)、2.13〜2.18(1H)、1.85〜1.89(1H)、1.78〜1.81(1H)、1.48〜1.52(4H)。
NOE:C−2プロトン&メチル=cis
[シス−rac]2−(4−ブロモフェニル)−4−メチル−4−(3−(トリフルオロメチル)フェニルスルホニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)フェニルスルホニル)エタノールを分取キラルSFC(Chiralcel−OJ−Hカラム、MeOH、25%)にかけて、[シス−EN1]SC−286および[シス−EN2]SC−287を得た。
[シス−EN1]SC−286 − 分析用SFC:Chiralcel−OJ−H(250×4.6mm、5μ)、3g/分、室温、MeOH中0.5%DEA、25%、保持時間2.21;ee>95%
[シス−EN2]SC−287 − 分析用SFC:Chiralcel−OJ−H(250×4.6mm、5μ)、3g/分、室温、MeOH中0.5%DEA、25%、保持時間3.02;ee>95%
[シス−rac]2−(4−クロロ−2−(メチルチオ)フェニル)−4−メチル−4−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)テトラヒドロ−2H−ピランを分取キラルSFC(Chiralpak−AD−Hカラム、MeOH中0.5%DEA、20%))にかけて、[シス−EN1]−2−(4−クロロ−2−(メチルチオ)フェニル)−4−メチル−4−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)テトラヒドロ−2H−ピランおよび[シス−EN2]−2−(4−クロロ−2−(メチルチオ)フェニル)−4−メチル−4−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)テトラヒドロ−2H−ピランを得た。
[シス−EN1]−2−(4−クロロ−2−(メチルチオ)フェニル)−4−メチル−4−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)テトラヒドロ−2H−ピラン − 分析用SFC:LUX−Amylose−2(250×4.6mm、5μ)、3g/分、室温、MeOH中0.5%DEA、30%、保持時間2.09;ee>95%;NOE:C−2プロトン&メチル=シス
[シス−EN1]−2−(4−クロロ−2−(メチルチオ)フェニル)−4−メチル−4−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)テトラヒドロ−2H−ピラン − 分析用SFC:LUX−Amylose−2(250×4.6mm、5μ)、3g/分、室温、MeOH中0.5%DEA、30%、保持時間2.47;ee>95%;NOE:C−2プロトン&メチル=シス
[Epi−Mix1]2−[4−クロロ−2−(メチルスルフィニル)−フェニル]−4−メチル−4−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−テトラヒドロ−ピランを分取キラルSFC(Chiralpak−AS−Hカラム、MeOH、25%))にかけて、[EN1]SC−288および[EN2]SC−289を得た。
[EN1]SC−288 − 分析用SFC:Chiralpak AD−H(250×4.6mm、5μ)、3g/分、室温、iPrOH、20%、保持時間4.22;ee>95;[α]25 589(c=1.0、CHCl3)=−68.2°;1H−NMR(600MHz,[d6]−DMSO):δ=8.21〜8.24(2H)、8.11(1H)、7.95〜7.98(1H)、7.88(1H)、7.61〜7.63(1H)、7.52〜7.54(1H)、4.69〜4.71(1H)、3.99〜4.02(1H)、3.72〜3.77(1H)、2.74(3H)、2.07〜2.13(2H)、1.91〜1.94(1H)、1.48〜1.51(4H)。
[EN2]SC−289 − 分析用SFC:Chiralpak AD−H(250×4.6mm、5μ)、3g/分、室温、iPrOH、20%、保持時間5.75;ee>95%;[α]25 589(c=1.0、CHCl3)=+54.0°;1H−NMR(600MHz,[d6]−DMSO):δ=8.17〜8.22(2H)、8.06(1H)、7.93〜7.96(2H)、7.57〜7.59(1H)、7.46〜7.47(1H)、4.81〜4.83(1H)、4.05〜4.08(1H)、3.66〜3.70(1H)、2.70(3H)、2.16〜2.26(2H)、1.59〜1.62(1H)、1.49〜1.51(4H)。
[Epi−Mix2]2−[4−クロロ−2−(メチルスルフィニル)−フェニル]−4−メチル−4−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−テトラヒドロ−ピランを分取キラルSFC(Chiralpak−AS−Hカラム、MeOH、25%))にかけて、[EN3]SC−290および[EN4]SC−291を得た。
[EN3]SC−290 − 分析用SFC:Chiralpak AD−H(250×4.6mm、5μ)、3g/分、室温、iPrOH、20%、保持時間5.46;ee>95;[α]25 589(c=1.0、CHCl3)=−75.6°;1H−NMR(600MHz,[d6]−DMSO):δ=8.21〜8.22(1H)、8.17〜8.18(1H)、8.06(1H)、7.93〜7.95(2H)、7.57〜7.59(1H)、7.46〜7.47(1H)、4.81〜4.83(1H)、4.04〜4.08(1H)、3.66〜3.70(1H)、2.70(3H)、2.16〜2.25(2H)、1.59〜1.62(1H)、1.48〜1.51(4H)。
[EN4]SC−291 − 分析用SFC:Chiralpak AD−H(250×4.6mm、5μ)、3g/分、室温、iPrOH、20%、保持時間3.87;ee>95%;[α]25 589(c=1.0、CHCl3)=+66.0°;1H−NMR(600MHz,[d6]−DMSO):δ=8.21〜8.24(2H)、8.11(1H)、7.95〜7.98(1H)、7.88(1H)、7.61〜7.63(1H)、7.52〜7.54(1H)、4.69〜4.71(1H)、3.99〜4.02(1H)、3.72〜3.77(1H)、2.74(3H)、2.06〜2.13(2H)、1.91〜1.94(1H)、1.49〜1.51(4H)。
例76から82のシス/トランスの割り当て
CCまたは分取HPLCを使用したメチル化ステップの後で、シスラセミ体[シス−rac]およびトランスラセミ体[トランス−rac]化合物を分離した。シスラセミ体[シス−rac]対トランスラセミ体[トランス−rac]の割り当てをNOE試験により実行した。一部のケースでは、この段階(メチル化ステップの後)で、シスラセミ体[シス−rac]化合物のみをNOE試験により割り当てた。こうしたケースでは、トランスラセミ体[トランス−rac]化合物を、最後のトランスラセミ体[トランス−rac]標的分子で、NOE試験により確認した。シスラセミ体[シス−rac]異性体の形成は、一般的に、トランスラセミ体[トランス−rac]異性体の形成(全般的な収率<10%)よりも優先される。
段階1:DCE(500ml)中の4−ブロモ−2−フルオロベンズアルデヒド(60g、295.56mmol、1eq)の溶液に、0℃で3−ブテン−1−オール(30ml、354.67mmol、1.2eq)およびTFA(440ml)を加え、RMを室温で66時間撹拌した。反応物を氷水(500ml)でクエンチし、6N NaOH溶液を使用してpH=8へと塩基性化した。水性層をDCM(3×500ml)で抽出した。合わせた有機層をブライン(400ml)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空で濃縮した。
DCM(100ml)中の2−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−オール(10g、36.49mmol、1eq)およびDIPEA(15.86ml、90.69mmol、2.5eq)の溶液に、0℃でメタンスルホニルクロリド(4.2ml、114.5mmol、1.5eq)を加え、混合物を室温で3時間撹拌した。反応の完了後、混合物をDCM(300ml)で希釈し、水(200ml)およびブライン溶液(100ml)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮して所望の生成物(10g)を得た。
DMF(75mL)中の2−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメタンスルホネート(6.3g、17.83mmol、1.0eq)の溶液に、K2CO3(6.15g、44.6mmol、2.5eq)および3−トリフルオロメチルチオフェノール(3.0g、17.83mmol、1.0eq)を加え、RMを50℃で20時間加熱した。反応の完了後、混合物をEtOAc(200ml)で希釈し、水(3×100ml)およびブライン(100ml)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空で濃縮した。粗生成物をCC(シリカゲル、PE中0〜5%EtOAc)により精製して、所望の生成物(2.2g、30%)を得た。
MeOH(60ml)中の2−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−4−((3−イソプロポキシフェニル)チオ)テトラヒドロ−2H−ピラン(2.2g、5.20mmol、1.0eq)の溶液に、室温で水(20ml)中のオキソン(9.6g、15.6mmol、3.0eq)を加え、混合物を18時間撹拌した。反応の完了後、MeOHを減圧下で除去した。残渣を水(80ml)で希釈し、EtOAc(3×75ml)で抽出した。有機層をブライン(100ml)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。粗生成物をCC(シリカゲル、PE中10〜20%EtOAc)により精製して、所望の生成物(1.4g、59%)を得た。
THF(30ml)中の2−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−4−((3−イソプロポキシフェニル)スルホニル)テトラヒドロ−2H−ピラン(1.4g、3.07mmol、1.0eq)の溶液を、−78℃に冷却し、t−BuOK(THF中の1M溶液)(6.2ml、6.14mmol、2.0eq)を滴下添加した。混合物を30分間撹拌し、CH3I(0.3ml、4.61mmol、1.5eq)を加えた。生じた混合物を室温に温め、18時間撹拌した。RMを水(80ml)でクエンチし、EtOAc(3×70ml)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(100ml)およびブライン(100ml)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮した。残渣をCC(EtOAc−PE;1:9から2:8)により精製すると、所望の[シス−rac]生成物(700mg、49%)が得られた。
トルエン(40ml)中の[シス−rac]2−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−4−((3−イソプロポキシフェニル)スルホニル)−4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン(700mg、1.50mmol、1.0eq)、DIPEA(0.52ml、3.0mmol、2.0eq)およびナトリウムチオメトキシド(156mg、2.25mmol、1.5eq)の溶液を10分間脱気した。キサントホス(61mg、0.105mmol、0.07eq)を加え、続いてPd2(dba)3(97mg、0.105mmol、0.07eq)を加え、混合物を再度10分間脱気した。生じたRMを、アルゴン下で110℃に18時間加熱した。RMを水(40ml)で希釈し、EtOAc(2×30ml)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(50ml)およびブライン(50ml)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中0〜20%EtOAc)により精製して、所望の[シス−rac]生成物(420mg、64%)を得た。
MeOH(20ml)中の[シス−rac]2−(2−フルオロ−4−(メチルチオ)フェニル)−4−((3−イソプロポキシフェニル)スルホニル)−4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン(420mg、0.96mmol、1.0eq)の溶液に、室温で水(7.0ml)中のオキソン(1.8g、2.88mmol、3.0eq)を加え、混合物を18時間撹拌した。反応の完了後、MeOHを減圧下で留去した。残渣をEtOAc(75ml)で希釈し、水(2×50ml)およびブライン(75ml)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、PE中20〜30%EtOAc)により精製して、[シス−rac]2−(2−フルオロ−4−メチルスルホニル−フェニル)−4−[(3−イソプロポキシ−フェニル)スルホニル]−4−メチル−テトラヒドロ−ピラン(300mg、66%)を得た[TLC系:EtOAc−PE;2:3;Rf:0.40]。
[シス−rac]2−(2−フルオロ−4−メチルスルホニル−フェニル)−4−[(3−イソプロポキシ−フェニル)スルホニル]−4−メチル−テトラヒドロ−ピランを、キラル分取SFC精製にかけて、95mgの[シス−EN1]SC−500および100mgの[シス−EN2]SC−501を得た。分取SFC条件:カラム/寸法:Chiralpak AD−H(250×30)mm;CO2:60%;共溶媒:40%MeOH;全流量:100g/分;背圧:100bar;UV:223nm。
[シス−EN1]SC−500 − 分析用SFC:Chiralpak AD−H(250×4.6mm、5μ)、26℃、3g/分、100bar、MeOH中0.5%DEA 40%、保持時間3.11分
[シス−EN2]SC−501 − 分析用SFC:Chiralpak AD−H(250×4.6mm、5μ)、26℃、3g/分、100bar、MeOH中0.5%DEA 40%、保持時間3.55分
対応する[トランスrac]異性体を、[トランスrac]2−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−4−((3−イソプロポキシフェニル)スルホニル)−4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン(45mg、ステップ5を参照されたい)から開始するステップ6および7と同様に調製して、[トランス−rac]2−(2−フルオロ−4−メチルスルホニル−フェニル)−4−[(3−イソプロポキシ−フェニル)スルホニル]−4−メチル−テトラヒドロ−ピラン SC−511(28mg、62%;2ステップで)を得た[TLC系:EtOAc−PE;2:3;Rf:0.40]。
[シス−rac]2−(2−フルオロ−4−メチルスルホニル−フェニル)−4−メチル−4−[[3−(トリフルオロメチルオキシ)−フェニル]スルホニル]−テトラヒドロ−ピランをキラル分取SFC精製にかけて、85mgの[シス−EN1]SC−502、および85mgの[シス−EN2]SC−503を得た。分取SFC条件:カラム/寸法:Lux Cellulose−2(250×21)mm;CO2:75%;共溶媒:25%MeOH;全流量:100g/分;背圧:100bar;UV:220nm。
[シス−EN1]SC−502 − 分析用SFC:Lux Cellulose−2(250×4.6mm、5μ)、26℃、3g/分、100bar、MeOH中0.5%DEA 20%、保持時間5.0分
[シス−EN2]SC−503 − 分析用SFC:Lux Cellulose−2(250×4.6mm、5μ)、26℃、3g/分、100bar、MeOH中0.5%DEA 20%、保持時間5.4分
[シス−rac]2−(2−フルオロ−4−メチルスルホニル−フェニル)−4−[(3−イソプロピル−フェニル)スルホニル]−4−メチル−テトラヒドロ−ピランを、キラル分取SFC精製にかけて、100mgの[シス−EN1]SC−506および105mgの[シス−EN2]SC−507を得た。分取SFC条件:カラム/寸法:Chiralpak AD−H(250×30)mm;CO2:55%;共溶媒:45%MeOH;全流量:90g/分;背圧:100bar;UV:222nm。
[シス−EN1]SC−506 − 分析用SFC:Chiralpak AD−H(250×4.6mm、5μ)、26.5℃、4g/分、100bar、40%MeOH、保持時間2.17分
[シス−EN2]SC−507 − 分析用SFC:Chiralpak AD−H(250×4.6mm、5μ)、26.4℃、4g/分、100bar、40%MeOH、保持時間2.83分
[シス−rac]4−[[3−(ジフルオロ−メチル)−フェニル]スルホニル]−2−(2−フルオロ−4−メチルスルホニル−フェニル)−4−メチル−テトラヒドロ−ピランを、キラル分取SFC精製にかけて、101mgの[シス−EN1]SC−509および97mgの[シス−EN2]SC−510を得た。分取SFC条件:カラム/寸法:Chiralpak IE(250*21)nm;CO2:67%;共溶媒:33%MeOH;全流量:60g/分;背圧:100bar;UV:220nm。
[シス−EN1]SC−509 − 分析用SFC:Chiralpak IE(250×4.6mm、5μ)、26℃、3g/分、100bar、MeOH中0.5%DEA 35%、保持時間5.70分
[シス−EN2]SC−510 − 分析用SFC:Chiralpak IE(250×4.6mm、5μ)、26℃、3g/分、100bar、MeOH中0.5%DEA 35%、保持時間6.89分
(A)DCM(400ml)中の3−ヨードベンズアルデヒド(25.0g、108.2mmol、1.0eq)の撹拌した溶液を−78℃に冷却し、DAST(57.0ml、432.9mmol、4.0eq)で、滴下手段で処理した。RMを−78℃で2時間保ち、室温に温め、16時間撹拌した。RMを冷水(100ml)でクエンチし、塩基性pHに飽和NaHCO3水溶液で調整し、DCM(200mL×3)で抽出した。合わせた有機層を水(300ml×2)およびブライン(300ml)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると(シリカゲル;PE−EtOAc;100:0から95:5)、1−(ジフルオロメチル)−3−ヨードベンゼン(23.0g、85%)が得られた。
[シス−rac]2−(2−フルオロ−4−メチルスルホニル−フェニル)−4−[[3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)−フェニル]スルホニル]−4−メチル−テトラヒドロ−ピランを、キラル分取SFC精製にかけて、275mgの[シス−EN1]SC−518および345mgの[シス−EN2]SC−519を得た。分取SFC条件:カラム/寸法:Chiralpak IE(250*21)nm;CO2:85%;共溶媒:15%EtOH;全流量:90g/分;背圧:100bar;UV:220nm。
[シス−EN1]SC−518 − 分析用SFC:Chiralpak IE(250×4.6mm、5μ)、25.5℃、3g/分、100bar、MeOH中0.5%DEA 20%、保持時間2.33分
[シス−EN2]SC−519 − 分析用SFC:Chiralpak IE(250×4.6mm、5μ)、26℃、3g/分、100bar、MeOH中0.5%DEA 20%、保持時間2.67分
段階1:DCE(500ml)中の4−ブロモ−2−フルオロベンズアルデヒド(60g、295.56mmol、1eq)の溶液に、0℃で3−ブテン−1−オール(30ml、354.67mmol、1.2eq)およびTFA(440ml)を加えた。RMを室温で66時間撹拌した。反応物を氷水(500ml)でクエンチし、6N NaOH溶液を使用してpH=8に塩基性化し、水性層をDCM(3×500ml)で抽出した。合わせた有機層をブライン(400ml)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮すると所望の生成物(108g)が得られた。
DCM(150mL)中の2−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−オール(10g、36.49mmol、1eq)およびDIPEA(15.7ml、91.24mmol、2.5eq)の溶液に、0℃でメタンスルホニルクロリド(4.2ml、54.74mmol、1.5eq)を加え、RMを室温で3時間撹拌した。反応の完了後、混合物をDCM(150ml)で希釈し、水(2×150ml)およびブライン(150ml)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、溶媒を減圧下で留去して、所望の生成物(14g)を得た。
DMF(150mL)中の2−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメタンスルホネート(14g、39.66mmol、1eq)の溶液に、K2CO3(16.4g、118.98mmol、3eq)および3−メルカプトフェノール(8.1ml、79.32mmol、2eq)を加え、RMを50℃に加熱し、18時間撹拌した。反応の完了後、混合物をEtOAc(200ml)で希釈し、水(3×200ml)およびブライン(200ml)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空中で濃縮して粗化合物を得、これをCC(シリカゲル、PE中0〜15%EtOAc)により精製して所望の生成物(11.0g、79%、2ステップで)を得た。
MeOH(80ml)中の3−((−2−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)チオ)フェノール(4.0g、10.44mmol、1eq)の溶液に、室温で水(40ml)中のオキソン(9.0g、31.33mmol、3eq)を加え、RMを18時間撹拌した。反応の完了後、MeOHを減圧下で留去し、残渣をEtOAc(50ml)で希釈した。次いで、これを水(2×100ml)およびブライン(100ml)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮して粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(4.0g、92%)を得た。
DCM(100mL)中の3−((−2−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)スルホニル)フェノール(4g、9.63mmol、1eq)の溶液に、0℃でイミダゾール(1.63g、24.09mmol、2.5eq)およびTBDMSCl(2.16g、14.45mmol、1.5eq)を加え、RMを室温で1時間撹拌した。反応の完了後、混合物をEtOAc(100ml)で希釈し、水(3×100ml)およびブライン(210ml)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空中で濃縮した。粗化合物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物(4.5g、90%)を得た。
THF(150ml)中の3−((−2−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)スルホニル)フェノール(5g、9.46mmol、1eq)の溶液を、−78℃に冷却し、カリウムtert−ブトキシド(THF中の1M溶液)(19ml、18.92mmol、2eq)を滴下添加した。これを30分間撹拌し、次いでMeI(0.88ml、14.20mmol、1.5eq)を加えた。生じた混合物を室温に温め、18時間撹拌した。反応物を水(100ml)でクエンチし、酢酸エチル(3×150ml)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(100ml)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、[シスrac]3−((−2−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)スルホニル)フェノール(2.1g、52%)、および[トランスrac]3−((−2−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)スルホニル)フェノール(180mg)が得られた。
トルエン(40ml)中の[シスrac]3−((−2−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)スルホニル)フェノール(1.9g、4.60mmol、1eq)およびDIPEA(2.4ml、13.8mmol、3eq)の溶液に、NaSMe(483mg、6.90mmol、1.5eq)を加えた。混合物を10分間脱気し、キサントホス(186mg、0.322mmol、0.07eq)を加え、続いてPd2(dba)3(294mg、0.322mmol、0.07eq)を加えた。混合物を再度10分間脱気し、アルゴン下で100℃に18時間加熱した。反応物をセライトで濾過し、濾液を濃縮して粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィーにかけると、[シスrac]3−((−2−(2−フルオロ−4−(メチルチオ)フェニル)−4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)スルホニル)フェノール(1.4g、76%)が得られた。
DCM(80mL)中の[シスrac]3−((−2−(2−フルオロ−4−(メチルチオ)フェニル)−4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)スルホニル)フェノール(1.4g、3.53mmol、1eq)の溶液に、0℃でピリジン(0.71mL、8.83mmol、2.5eq)およびトリフルオロ酢酸無水物(0.87mL、5.30mmol、1.5eq)を加え、RMを室温で1時間撹拌した。混合物を、DCM(80ml)で希釈し、飽和NaHCO3溶液(80ml)、水(3×80ml)およびブライン(80ml)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。粗化合物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、[シスrac]3−((−2−(2−フルオロ−4−(メチルチオ)フェニル)−4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)スルホニル)フェニルトリフルオロメタンスルホネート(1.2g、64%)を得た。
トルエン(60ml)中の[シスrac]3−((−2−(2−フルオロ−4−(メチルチオ)フェニル)−4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)スルホニル)フェニルトリフルオロメタンスルホネート(1.1g、2.08mmol、1eq)および炭酸セシウム(1.0g、3.12mmol、1.5eq)の溶液に、水(5mL)およびシクロプロピルボロン酸(214mg、2.49mmol、1.2eq)を加えた。これを10分間脱気し、Pd(dppf)2Cl2.DCM(135mg、0.166mmol、0.08eq)を加え、再度10分間脱気した。生じた混合物を100℃に加熱し、Ar下で16時間撹拌した。RMをセライトで濾過し、濾液を濃縮して粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィーにかけると、化合物[シスrac]4−((3−シクロプロピルフェニル)スルホニル)−2−(2−フルオロ−4−(メチルチオ)フェニル)−4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン(640mg、73%)が得られた。
メタノール(30ml)中の[シスrac]4−((3−シクロプロピルフェニル)スルホニル)−2−(2−フルオロ−4−(メチルチオ)フェニル)−4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン(700mg、1.66mmol、1eq)の溶液に、室温で水(15ml)中のオキソン(1.53g、4.99mmol、3eq)を加え、混合物を18時間撹拌した。メタノールを減圧下で留去し、残渣をEtOAc(50ml)で希釈し、水(2×50ml)およびブライン(50ml)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、[シスrac]4−[(3−シクロプロピル−フェニル)スルホニル]−2−(2−フルオロ−4−メチルスルホニル−フェニル)−4−メチル−テトラヒドロ−ピラン(500mg、66%)を得た[TLC系:EtOAc−PE;4:6;Rf:0.48]。
[シス−rac]4−[(3−シクロプロピル−フェニル)スルホニル]−2−(2−フルオロ−4−メチルスルホニル−フェニル)−4−メチル−テトラヒドロ−ピランを、キラル分取SFC精製にかけて、165mgの[シス−EN1]SC−512および175mgの[シス−EN2]SC−513を得た。分取SFC条件:カラム/寸法:Chiralpak AD−H(250×30)mm;CO2:55%;共溶媒:45%MeOH;全流量:100g/分;背圧:100bar;UV:222nm。
[シス−EN1]SC−512 − 最初に溶出する鏡像異性体
[シス−EN2]SC−513 − 2番目に溶出する鏡像異性体
対応する[トランスrac]異性体を、[トランスrac]3−((2−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)スルホニル)フェノール(180mg、ステップ6を参照されたい)から開始するステップ7から10と同様に調製して、[トランスrac]4−[(3−シクロプロピル−フェニル)スルホニル]−2−(2−フルオロ−4−メチルスルホニル−フェニル)−4−メチル−テトラヒドロ−ピラン SC−514(40mg)を得た[TLC系:EtOAc−PE;4:6;Rf:0.55]。
DMF(150mL)中の3−((−2−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)チオ)フェノール(7.5g、19.582mmol、1eq)[ステップ3の生成物、例80を参照されたい]の溶液に、K2CO3(5.4g、39.164mmol、12eq)を加えた。RMを90℃に加熱した。RMにフロンガスを4時間パージした。反応の完了後、混合物をEtOAc(200ml)で希釈し、水(3×200ml)およびブライン(200ml)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空中で濃縮した。粗化合物をCC(シリカゲル、PE中0〜15%EtOAc)により精製して、表題化合物(5g、59%)を得た。
水(40ml)およびMeOH(80ml)中の2−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−4−((3−(ジフルオロメトキシ)フェニル)チオ)テトラヒドロ−2H−ピラン(5.0g、10.44mmol、1eq)の溶液に、室温でオキソン(14.2g、23.148mmol、2eq)を加え、18時間撹拌した。MeOHを減圧下で留去し、残渣をEtOAc(100ml)で希釈し、水(2×100ml)およびブライン(100ml)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(5.0g、94%)を得た。
THF(150ml)中の2−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−4−((3−(ジフルオロメトキシ)フェニル)スルホニル)テトラヒドロ−2H−ピラン(4g、8.602mmol、1eq)の溶液に、−78℃で、t−BuOK(THF中の1M溶液、17ml、17.204mmol、2eq)を滴下添加し、混合物を30分間撹拌した。ヨウ化メチル(0.88ml、12.903mmol、1.5eq)を加え、生じたRMを室温に温め、18時間撹拌した。反応物を水(100ml)でクエンチし、酢酸エチル(3×150mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(100ml)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、[シスrac]2−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−4−((3−(ジフルオロメトキシ)フェニル)スルホニル)−4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン(1.3g、52%)、および[トランスrac]2−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−4−((3−(ジフルオロメトキシ)フェニル)スルホニル)−4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン(200mg)が得られた。
トルエン(40ml)中の[シスrac]2−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−4−((3−(ジフルオロメトキシ)フェニル)スルホニル)−4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン(1.3g、2.719mmol、1eq)およびDIPEA(1.4ml、8.158mmol、3eq)の溶液に、NaSMe(285mg、4.079mmol、1.5eq)を加えた。混合物を10分間脱気し、キサントホス(110mg、0.190mmol、0.07eq)、続いてPd2(dba)3(175mg、0.190mmol、0.07eq)を加え、これを再度10分間脱気した。生じたRMを、Ar下で100℃に18時間加熱した。反応物をセライトで濾過し、濾液を濃縮して、粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、[シスrac]4−((3−(ジフルオロメトキシ)フェニル)スルホニル)−2−(2−フルオロ−4−(メチルチオ)フェニル)−4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン(850mg、70%)を得た。
水(15ml)およびMeOH(30ml)中の[シスrac]4−((3−(ジフルオロメトキシ)フェニル)スルホニル)−2−(2−フルオロ−4−(メチルチオ)フェニル)−4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン(800mg、1.793mmol、1eq)の溶液に、室温でオキソン(2.2g、3.587mmol、2eq)を加え、混合物を18時間撹拌した。反応の完了後、MeOHを減圧下で留去した。残渣をEtOAc(50ml)で希釈し、水(2×50ml)およびブライン(50ml)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、[シスrac]4−[[3−(ジフルオロ−メトキシ)−フェニル]スルホニル]−2−(2−フルオロ−4−メチルスルホニル−フェニル)−4−メチル−テトラヒドロ−ピラン(600mg、70%)を得た[TLC系:EtOAc−PE;4:6;Rf:0.48]。
[シス−rac]4−[[3−(ジフルオロ−メトキシ)−フェニル]スルホニル]−2−(2−フルオロ−4−メチルスルホニル−フェニル)−4−メチル−テトラヒドロ−ピランをキラル分取SFC精製にかけて、110mgの[シス−EN1]SC−516および114mgの[シス−EN2]SC−517を得た。分取SFC条件:カラム/寸法:Chiralpak AD−H(250×30)mm;CO2:70%;共溶媒:30%MeOH;全流量:100g/分;背圧:100bar;UV:220nm。
[シス−EN1]SC−516 − 分析用SFC:Chiralpak AD−H(250×4.6mm、5μ)、26℃、4g/分、100bar、MeOH中0.5%DEA 40%、保持時間2.33分
[シス−EN2]SC−517 − 分析用SFC:Chiralpak AD−H(250×4.6mm、5μ)、26℃、4g/分、100bar、MeOH中0.5%DEA 40%、保持時間2.67分
対応する[トランスrac]異性体を、[トランスrac]2−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−4−((3−(ジフルオロメトキシ)フェニル)スルホニル)−4−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン(150mg、ステップ3を参照されたい)から開始するステップ4&5と同様に調製して、[トランスrac]4−[[3−(ジフルオロ−メトキシ)−フェニル]スルホニル]−2−(2−フルオロ−4−メチルスルホニル−フェニル)−4−メチル−テトラヒドロ−ピラン SC−520(70mg)を得た[TLC系:EtOAc−PE;4:6;Rf:0.52]。
DCM(30mL)中の4−ブロモベンズアルデヒド(5.00g、27.0mmol)の溶液を調製し、続いて氷/水浴を施し、MsOH(17.55mL、270mmol)を滴下添加した。引き続き、3−ブテン−1−オール(2.79mL、32.4mmol)を滴下添加した。RMを0℃で1.5時間撹拌した。飽和Na2CO3水溶液(400mL)を氷/水浴中に浸した。RMを分液漏斗に移し、撹拌し冷やしたNa2CO3溶液に滴下添加した。温度を15℃未満に維持した。引き続き、DCM(125mL)およびH2O(100mL)を加え、続いて相を分離した。水性層をDCM(2×50mL)で抽出した。有機層を合わせたものを飽和NaHCO3水溶液(50mL)で洗浄し、乾燥させ(ブライン2回&Na2SO4)、濃縮して8.76g(97%)の所望の生成物を得た。
乾燥MeCN(250mL)中の2−(4−ブロモフェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメタンスルホネート(8.71g、26.0mmol)の溶液を、N2を1時間バブリングすることにより脱気した。K2CO3(6.10g、44.2mmol)を加え、続いて3−(トリフルオロメチル)ベンゼンチオール(5.87mL、44.2mmol)を加えた。RMを50℃で終夜撹拌した。EtOAc(75mL)およびシリカ(7g)を加え、続いて綿栓で濾過した。残渣をEtOAc(2×75mL)で洗浄し、濾液を合わせたものを濃縮した。残渣をDCM(100mL)と混合し、シリカ(40g)を加え、混合物を濃縮した。残渣をEtOAc(200mL)で溶出し、続いて濃縮した。残渣をDCM(3mL)と混合し、フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、グラジエント、ヘプタン/EtOAc、1:0から96:4)に使用して、7.37g(68%)の所望の生成物を得た。
2−(4−ブロモフェニル)−4−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)チオ)テトラヒドロ−2H−ピラン(7.34g、17.59mmol)をMeOH(180mL)に溶解した。オキソン(23.79g、最小限66.9mmol)をほぼ完全にH2O(90mL)に溶解し、濁った溶液を一部ずつ加えた。RMを、室温で終夜激しく撹拌した。MeOH(40mL)を加え、続いてH2O(20mL)中のオキソン(5.41g、最小限15.2mmol)の溶液を加えた。RMを室温で激しく3時間撹拌した。MeOHの大部分を、40℃で、回転蒸発によりRMから除去した。H2O(500mL)およびEtOAc(400mL)を加えて、透明な2つの相系を得た。層を分離し、水性層をEtOAc(100mL)で抽出した。有機層を合わせたものを飽和NaHCO3(100mL)水溶液で洗浄し、乾燥させ(ブラインおよびNa2SO4)、濃縮した。残渣をDCM(20mL)に溶解し、続いてMeOH(100mL)を加え、およそ80mLに濃縮した。残った懸濁液を加熱して還流させ、MeOH(30mL)を加え、溶液を得、室温に冷却し、結晶化を開始した。濾過し、MeOH(3×20mL)で洗浄し、吸引することにより乾燥させ、4.74g(60%)の所望の生成物を得た。
乾燥THF(20mL)中の2−(4−ブロモフェニル)−4−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)テトラヒドロ−2H−ピラン(1.70g、3.78mmol)の溶液を調製し、温度を−78℃に低下させた。THF中のKOt−Bu1.7M溶液(3.34mL、5.68mmol)を滴下添加し、RMを10分間撹拌した。MeI(0.473mL、7.57mmol)を滴下添加し、続いてRMを−78℃で撹拌した。フラスコを冷却浴中で放置した。結果として、温度を−78℃で数時間維持し、続いて室温へと徐々に上昇させ、室温で終夜撹拌した。RMを1M KHSO4水溶液(100mL)およびEtOAc(120mL)と合わせて、2つの相系を得た。層を分離し、水性層をEtOAc(25mL)で抽出した。有機層を合わせたものを1M Na2S2O3水溶液(30mL)、飽和NaHCO3水溶液(50mL)で洗浄し、乾燥させ(ブラインおよびNa2SO4)、続いて濃縮した。残渣をDCM(5mL)に溶解し、i−PrOH(50mL)に加えた。溶液をおよそ25mLに濃縮して、懸濁液を得た。加熱して還流させ、溶液を得、室温に冷却し結晶化を開始した。濾過し、吸引することにより乾燥させ、不純バッチを得た。i−PrOH(35mL)からの第2の結晶化により1.20g(68%)の所望の生成物を得た。
フラスコを2−(4−ブロモフェニル)−4−メチル−4−((3−(トリフルオロメチル)フェニル)スルホニル)テトラヒドロ−2H−ピラン(1.20g、2.59mmol)、シクロプロパンスルフィン酸ナトリウム(0.664g、5.18mmol)、90%(w/w)[CF3SO3Cu]2ベンゼン(0.724g、1.295mmol)、K2CO3(0.788g、5.70mmol)で充満させ、DMSO(13mL)およびN,N’−ジメチルエチレンジアミン(0.335mL、3.11mmol)で脱気した。RMを100℃で終夜撹拌し、引き続きH2O(120mL)、1M KHSO4水溶液(50mL)およびEtOAc(50mL)と合わせた。綿栓で濾過し、透明な2つの相系を得た。層を分離し、水性層をEtOAc(25mL)で抽出した。有機層を合わせたものをH2O(50mL)、5%(w/w)Na4EDTA水溶液(50mL)、飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、乾燥させ(ブラインおよびNa2SO4)、濃縮した。残渣をDCM(2mL)に溶解し、MeOH(20mL)を加え、続いて濃縮した。残渣をMeOH(50mL)に還流させながら溶解した。室温に冷却し、結晶化を開始した。濾過し、吸引することにより乾燥させ、0.91g(71%)の[シス−rac]2−[4−(シクロプロピルスルホニル)−フェニル]−4−メチル−4−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−テトラヒドロ−ピラン SC−349を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)、[cis−rac]2−[4−(シクロプロピルスルホニル)−フェニル]−4−メチル−4−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−テトラヒドロ−ピランSC−349:δ8.13(s,1H)、8.05(d,J=7.9Hz,1H)、7.96(d,J=7.5Hz,1H)、7.89(d,J=8.3Hz,2H)、7.75(t,J=7.8Hz,1H)、7.51(d,J=8.3Hz,2H)、4.58〜4.50(m,1H)、4.21(dd,J=11.7,4.8Hz,1H)、3.72(td,J=12.4,2.0Hz,1H)、2.50〜2.33(m,2H)、2.15(t,J=12.3Hz,1H)、1.86〜1.77(m,1H)、1.67〜1.50(m,6H+H2O)、1.40〜1.32(m,2H)、1.08〜0.99(m,2H)。
LC/MS分析の材料および方法:ハードウェア:Coupled Agilent 1290 Infinity UHPLC−TOF System;LCモジュール:MTP− Handler:Agilent、Model BenchCel 2R; 自動調温制御オートインジェクタ:Agilent、Model G4226A;カラムオーブン:Agilent、Model G1316C;DAD:Agilent、Model G4212A;バイナリポンプ:Agilent、Model G4220A; 飛行時間質量分析計:Agilent 6224;イオン源:Dual ESI;カラム:供給業者:Waters;型:Acquity UPLC HSS T3 1.8μm(部品番号186003538);寸法:2.1×50mm;溶出液:溶出液A:Millipore Ultrapure water Systemの水:Milli−Q Integral 3+0.1%ギ酸;溶出液 B:アセトニトリル、Merck KGaA:LC−MS用LiChrosolv Hypergrade(1.00029.9010)+0.1%ギ酸;ギ酸:Merck KGaA:Suprapure 98〜100%(1.11670.1000);LC法:流量:2.5mL/分;運転時間:1.2分;グラジエント:開始2% B、1分 100% B、1.09分 100% B、1.11分 2% B、1.2分 2% B 停止;カラム温度:80℃;UV:190〜400nm;MS法:イオンの極性:正;ガス温度:325℃;ガス流:10mL/分。以下の表は、分析の結果を要約している。
2.1 チャネル開口を誘導するためのカリウム脱分極を使用するCaV2.2チャネルの蛍光アッセイ
ヒトCaV2.2チャネルを、電位開口型カルシウムチャネルのアルファ2−デルタおよびベータサブユニットと一緒に、HEK293細胞で安定に発現させた。さらに、細胞外カリウムイオンの濃度によって細胞膜電位の制御を増大させるために、内向き整流カリウムチャネル(Kir2.3)をこれらの細胞に安定に発現させた。細胞外カリウム濃度の上昇は膜電位の脱分極をもたらすことから、CaV2.2チャネルの電位依存性状態を制御する。調製のために、細胞を、黒色のポリ−D−リジンコート96ウェルプレート(Becton Dickinson、Biocoat4640)において、100μLの培地[500mlのDMEM/F−12+Glutamax(Invitrogen31331−093)+5.5mLのMEM NEAA 100x(Invitrogen11140−035)+50mLの補体除去されたFBS(Invitrogen10270−106)+200μg/mLのGeneticin(Invitrogen10131−027)+50μg/mLのHygromycin B(Invitrogen10687−010)+2μg/mLのBlasticidin(抗−bl5b Invivo−Gen)+0.2μg/mLのPuromycin(A11138−03)]に、1ウェルあたり30,000細胞の細胞密度で播種した。プレートを37℃(5%CO2)で20〜23時間インキュベートした。実験の日に培地を廃棄し、2μMのFluo4(Molecular Probes;F−14201)、0.01%プルロニック酸(Molecular Probes;P−6866)、および2.5mMのプロベネシド(Molecular Probes;P36400)を含有する100μLの塩基性アッセイ緩衝液(10mMのHEPES、1mMのKCl、149mMのNaCl、0.8mMのCaCl2、1.7mMのMgCl2、10mMのグルコース、0.1%BSA、pH7.4)を添加して、Fluo4を細胞に付加した。細胞を暗所において25℃で60分間インキュベートした。次いで、色素含有緩衝液を廃棄し、100μLの塩基性(1mMのKCl)または代替(30mMのKCl)アッセイ緩衝液を添加した。代替アッセイ緩衝液は、濃度を変更したKCl(30mM)およびNaCl(120mM)を含有し、不活性化チャネル状態を促進するためにこれを使用した。試験化合物を含むまたは含まない25μLの塩基性または代替アッセイ緩衝液を添加した後、細胞を再び暗所において25℃で15分間インキュベートした。蛍光強度をFLIPR3装置(Molecular Devices Corp.、Sunnyvale、CA)を用いて480nmの励起および535nmの発光で測定した。蛍光を30秒間連続して読み取った後、210mMのKClを含有する50μLの塩基性アッセイ緩衝液(NaClを除いた)を脱分極のために添加した。ピークの蛍光シグナル強度を測定し、ベースラインに対して標準化したピークシグナルの大きさを使用して、試験化合物によるチャネル阻害を測定した。
ヒトCav2.2を安定に発現しているHEK293細胞を使用して、パッチクランプ記録を実施した。細胞をT150フラスコに播種し、加湿インキュベーターにおいて37℃および5%CO2下でおよそ50〜60%集密度まで培養した。記録前に細胞を30℃で48時間維持した。実験の日に、細胞を、リン酸緩衝生理食塩水で25%まで希釈したTrypLE細胞分離溶液(Invitrogen)を用いて採取し、実験開始の数時間前まで50%細胞培養培地、50%NaClベースの外部生理食塩水(140mMのNaCl、4mMのKCl、1mMのMgCl2、2mMのCaCl2、5mMのグルコース、10mMのHEPES、pH7.4)において維持した。
なお、本願は、特許請求の範囲に記載の発明に関するものであるが、他の態様として以下も包含し得る。
1.任意選択的に単一の立体異性体または立体異性体の混合物の形態にあり、遊離化合物および/またはその生理学的に許容可能な塩および/または生理学的に許容可能な溶媒和物の形態にある、一般式(I)の化合物
mは、0、1または2を表し;
nは、0または1を示し;
Yは、結合および−C(R 3 ) 2 −からなる群から選択され;
ここで、各R 3 は、HおよびC 1〜6 −アルキルからなる群から独立に選択されるか、または2個のR 3 は、それらを連結しているC原子と一緒にC 3〜10 −シクロアルキルもしくは3〜7員のヘテロシクリルを形成し;
Lは、−[C(R 4 ) 2 ] x −(X) y −[C(R 4 ) 2 ] z −であり、
ここで、xは、0、1または2であり、yは、0または1であり、zは、0または1であり、但し、x≧yであり;
各R 4 は、HおよびC 1〜6 −アルキルからなる群から独立に選択されるか、または2個のR 4 は、それらを連結しているC原子と一緒にC 3〜10 −シクロアルキルもしくは3〜7員のヘテロシクリルを形成するか、または2個のR 4 は、それらを連結している2個の隣接するC原子と一緒にC 3〜10 −シクロアルキルまたは3〜7員のヘテロシクリルを形成し、
Xは、O、S、S(O) 2 、N(H)またはN(C 1〜6 −アルキル)からなる群から選択され;
R 1 は、H;F;Cl;CN;C 1〜6 −アルキル;C 1〜6 −アルキル−O(R 5 )およびC 1〜6 −アルキル−N(R 5 ) 2 からなる群から選択され;
ここで、各R 5 は、HもしくはC 1〜6 −アルキルから独立に選択されるか、または2個のR 5 は、それらを連結しているN原子と一緒に3〜7員のヘテロシクリルを形成し;
R 2 は、H;F;Cl;CN;C 1〜6 −アルキル;C 1〜6 −アルキル−O(R 6 )およびC 1〜6 −アルキル−N(R 6 ) 2 からなる群から選択され;
ここで、各R 6 は、HもしくはC 1〜6 −アルキルから独立に選択されるか、または2個のR 6 は、それらを連結しているN原子と一緒に3〜7員のヘテロシクリルを形成し;
Ar 1 は、アリールまたはヘテロアリールを表し、ここで、前記アリールまたは前記ヘテロアリールは、0または1または2または3個の置換基R 7 で置換されており、
Ar 2 は、アリールまたはC 3〜10 −シクロアルキルを表し、ここで、前記アリールまたは前記C 3〜10 −シクロアルキルは、0または1または2または3個の置換基R 8 で置換されており、
ここで、各R 7 および各R 8 は、F;Cl;Br;I;NO 2 ;CN;C 1〜6 −アルキル;CF 3 ;CF 2 H;CFH 2 ;CF 2 Cl;CFCl 2 ;C(=O)−H;C(=O)−C 1〜6 −アルキル;C(=O)−OH;C(=O)−O−C 1〜6 −アルキル;C(=O)−N(H)(OH);C(=O)−NH 2 ;C(=O)−N(H)(C 1〜6 −アルキル);C(=O)−N(C 1〜6 −アルキル) 2 ;C(=N−OH)−H;C(=N−OH)−C 1〜6 −アルキル;C(=N−O−C 1〜6 −アルキル)−H;C(=N−O−C 1〜6 −アルキル)−C 1〜6 −アルキル;OH;OCF 3 ;OCF 2 H;OCFH 2 ;OCF 2 Cl;OCFCl 2 ;O−C 1〜6 −アルキル;O−C(=O)−C 1〜6 −アルキル;O−C(=O)−O−C 1〜6 −アルキル;O−(C=O)−N(H)(C 1〜6 −アルキル);O−C(=O)−N(C 1〜6 −アルキル) 2 ;O−S(=O) 2 −C 1〜6 −アルキル;O−S(=O) 2 −OH;O−S(=O) 2 −O−C 1〜6 −アルキル;O−S(=O) 2 −NH 2 ;O−S(=O) 2 −N(H)(C 1〜6 −アルキル);O−S(=O) 2 −N(C 1〜6 −アルキル) 2 ;NH 2 ;N(H)(C 1〜6 −アルキル);N(C 1〜6 −アルキル) 2 ;N(H)−C(=O)−C 1〜6 −アルキル;N(H)−C(=O)−O−C 1〜6 −アルキル;N(H)−C(=O)−NH 2 ;N(H)−C(=O)−N(H)(C 1〜6 −アルキル);N(H)−C(=O)−N(C 1〜6 −アルキル) 2 ;N(C 1〜6 −アルキル)−C(=O)−C 1〜6 −アルキル;N(C 1〜6 −アルキル)−C(=O)−O−C 1〜6 −アルキル;N(C 1〜6 −アルキル)−C(=O)−NH 2 ;N(C 1〜6 −アルキル)−C(=O)−N(H)(C 1〜6 −アルキル);N(C 1〜6 −アルキル)−C(=O)−N(C 1〜6 −アルキル) 2 ;N(H)−S(=O) 2 OH;N(H)−S(=O) 2 −C 1〜6 −アルキル;N(H)−S(=O) 2 −O−C 1〜6 −アルキル;N(H)−S(=O) 2 −NH 2 ;N(H)−S(=O) 2 −N(H)(C 1〜6 −アルキル);N(H)−S(=O) 2 N(C 1〜6 −アルキル) 2 ;N(C 1〜6 −アルキル)−S(=O) 2 −OH;N(C 1〜6 −アルキル)−S(=O) 2 −C 1〜6 −アルキル;N(C 1〜6 −アルキル)−S(=O) 2 −O−C 1〜6 −アルキル;N(C 1〜6 −アルキル)−S(=O) 2 −NH 2 ;N(C 1〜6 −アルキル)−S(=O) 2 −N(H)(C 1〜6 −アルキル);N(C 1〜6 −アルキル)−S(=O) 2 −N(C 1〜6 −アルキル) 2 ;SH;SCF 3 ;SCF 2 H;SCFH 2 ;SCF 2 Cl;SCFCl 2 ;S−C 1〜6 −アルキル;S(=O)−C 1〜6 −アルキル;S(=O) 2 −C 1〜6 −アルキル;S(=O) 2 −OH;S(=O) 2 −O−C 1〜6 −アルキル;S(=O) 2 −NH 2 ;S(=O) 2 −N(H)(C 1〜6 −アルキル);S(=O) 2 −N(C 1〜6 −アルキル) 2 ;C 3〜10 −シクロアルキル;3〜7員のヘテロシクリル;アリール;ヘテロアリール;O−C 3〜10 −シクロアルキル;O−(3〜7員のヘテロシクリル);O−アリール;O−ヘテロアリール;C(=O)−C 3〜10 −シクロアルキル;C(=O)−(3〜7員のヘテロシクリル);C(=O)−アリール;C(=O)−ヘテロアリール;S(=O) 2 −C 3〜10 −シクロアルキル;S(=O) 2 −(3〜7員のヘテロシクリル);S(=O) 2 −アリール;S(=O) 2 −ヘテロアリール;S(=O)(=NR 13 )−C 3〜10 −シクロアルキル;S(=O)(=NR 13 )−(3〜7員のヘテロシクリル);S(=O)(=NR 13 )−アリールおよびS(=O)(=NR 13 )−ヘテロアリールからなる群から独立に選択され、ここで、R 13 は、HまたはC 1〜6 −アルキルを表し;
各々の場合において、前記C 1〜6 −アルキルは、分岐状もしくは非分岐状でも;非置換でも、または一置換もしくは多置換でもよく;
各々の場合において、前記C 3〜10 −シクロアルキル、3〜7員のヘテロシクリルアリールおよびヘテロアリールは、非置換でも、または一置換もしくは多置換でもよい]。
2.前記一般式(I)の化合物が、一般式(II)による化合物、
であることを特徴とする、上記1に記載の化合物。
3.前記一般式(I)、(II)、(IIa)または(IIb)の化合物が、1種のジアステレオマーであることを特徴とする、上記1または2に記載の化合物。
4.前記一般式(I)、(II)、(IIa)または(IIb)の化合物が、1種の鏡像異性体であることを特徴とする、上記3に記載の化合物。
5.R 2 が、H、CH 3 、C 2 H 5 、CH 2 CH 2 CH 3 、CH(CH 3 ) 2 、CH 2 OH、CH 2 OCH 3 、CH 2 NH 2 、CH 2 N(H)CH 3 またはCH 2 N(CH 3 ) 2 を表すことを特徴とする、上記1〜4のいずれか一つまたは複数に記載の化合物。
6.R 1 が、H、CH 3 、C 2 H 5 、CH 2 CH 2 CH 3 、CH(CH 3 ) 2 、CH 2 OH、CH 2 OCH 3 、CH 2 NH 2 、CH 2 N(H)CH 3 またはCH 2 N(CH 3 ) 2 を表すことを特徴とする、上記1〜5のいずれか一つまたは複数に記載の化合物。
7.Ar 1 が、0または1または2または3個の置換基R 7 で置換されているフェニルまたはピリジニルを表し、
ここで、各R 7 が、F;Cl;CN;C 1〜6 −アルキル;CF 3 ;CF 2 H;CFH 2 ;C(=O)−C 1〜6 −アルキル;C(=O)−OH;C(=O)−O−C 1〜6 −アルキル;C(=O)−N(H)(OH);C(=O)−NH 2 ;C(=O)−N(H)(C 1〜6 −アルキル);C(=O)−N(C 1〜6 −アルキル) 2 ;OH;OCF 3 ;OCF 2 H;OCFH 2 ;OCF 2 Cl;OCFCl 2 ;O−C 1〜6 −アルキル;NH 2 ;N(H)(C 1〜6 −アルキル);N(C 1〜6 −アルキル) 2 ;N(H)−C(=O)−C 1〜6 −アルキル;N(C 1〜6 −アルキル)−C(=O)−C 1〜6 −アルキル;N(H)−S(=O) 2 −C 1〜6 −アルキル;SCF 3 ;S−C 1〜6 −アルキル;S(=O)−C 1〜6 −アルキル;S(=O) 2 −C 1〜6 −アルキル;S(=O) 2 −NH 2 ;S(=O) 2 −N(H)(C 1〜6 −アルキル);S(=O) 2 −N(C 1〜6 −アルキル) 2 ;C 3〜10 −シクロアルキル;3〜7員のヘテロシクリル;O−C 3〜10 −シクロアルキルおよびO−(3〜7員のヘテロシクリル)からなる群から独立に選択されることを特徴とする、上記1〜6のいずれか一つまたは複数に記載の化合物。
8.Ar 1 が、部分式SF−I
R 10 は、CF 3 ;CF 2 H;CFH 2 ;OCF 3 ;OCF 2 HおよびOCFH 2 からなる群から選択され;
R 11 は、H;F;Cl;CN;CH 3 ;CH 2 CH 3 ;CH 2 CH 2 CH 3 ;CH(CH 3 ) 2 ;CH(CH 3 )CH 2 CH 3 ;CH 2 CH 2 CH 2 CH 3 ;CH 2 CH(CH 3 ) 2 ;C(CH 3 ) 3 ;CF 3 ;CF 2 H;CFH 2 ;OCF 3 ;OCH 3 ;OCH 2 CH 3 ;OCH(CH 3 ) 2 ;S(=O)−CH 3 およびS(=O) 2 −CH 3 からなる群から選択される)で表されることを特徴とする、上記1〜7のいずれか一つまたは複数に記載の化合物。
9.Lが、結合、CH 2 ;C(CH 3 ) 2 ;CH(CH 3 );CH 2 CH 2 ;CH 2 C(CH 3 ) 2 ;C(CH 3 ) 2 CH 2 ;CH 2 O;C(CH 3 ) 2 O;CH(CH 3 )O;
10.Ar 2 が、1または2個の置換基R 8 で置換されているフェニルを表し、
ここで、各R 8 が、F;Cl;CN;C 1〜6 −アルキル;CF 3 ;CF 2 H;CFH 2 ;OCF 3 ;OCF 2 H;OCFH 2 ;O−C 1〜6 −アルキル;S−C 1〜6 −アルキル;S(=O)−C 1〜6 −アルキル;S(=O) 2 −C 1〜6 −アルキル;C 3〜10 −シクロアルキル;3〜7員のヘテロシクリル;アリール;ヘテロアリール;O−C 3〜10 −シクロアルキル;O−(3〜7員のヘテロシクリル);O−アリール;O−ヘテロアリール;C(=O)−C 3〜10 −シクロアルキル;C(=O)−(3〜7員のヘテロシクリル);C(=O)−アリール;C(=O)−ヘテロアリール;S(=O) 2 −C 3〜10 −シクロアルキル;S(=O) 2 −(3〜7員のヘテロシクリル);S(=O) 2 −アリール;S(=O) 2 −ヘテロアリール;S(=O)(=NR 13 )−C 3〜10 −シクロアルキル;S(=O)(=NR 13 )−(3〜7員のヘテロシクリル);S(=O)(=NR 13 )−アリールおよびS(=O)(=NR 13 )−ヘテロアリールからなる群から独立に選択され、ここで、R 13 が、HまたはC 1〜6 −アルキルを表すことを特徴とする、上記1〜9のいずれか一つまたは複数に記載の化合物。
11.Ar 2 が、部分式SF−II
R 12 は、H;F;Cl;CN;CH 3 ;CH 2 CH 3 ;CH 2 CH 2 CH 3 ;CH(CH 3 ) 2 ;CF 3 ;CF 2 H;CFH 2 ;OCF 3 ;OCH 3 ;OCH 2 CH 3 ;OCH(CH 3 ) 2 ;シクロプロピルおよびO−シクロプロピルからなる群から選択される)で表されることを特徴とする、上記1〜10のいずれか一つまたは複数に記載の化合物。
12.任意選択的に単一の立体異性体または立体異性体の混合物の形態にあり、遊離化合物および/または生理学的に許容可能なその塩もしくは溶媒和物の形態にある、
13.上記1〜12のいずれか一つまたは複数に記載の少なくとも1種の化合物を含む医薬組成物。
14.疼痛;脳卒中;気分障害;癲癇;統合失調症および神経変性障害からなる群から選択される1種または複数種の障害の治療および/または予防のための、上記1〜12のいずれか一つまたは複数に記載の少なくとも1種の化合物。
15.急性疼痛および/または慢性疼痛および/または内臓疼痛および/または頭痛および/または炎症性疼痛および/または混合性疼痛からなる群から選択される疼痛の治療および/または予防のための、上記1〜12のいずれか一つに記載の少なくとも1種の化合物。
Claims (15)
- 任意選択的に単一の立体異性体または立体異性体の混合物の形態にあり、遊離化合物および/またはその生理学的に許容可能な塩および/または生理学的に許容可能な溶媒和物の形態にある、一般式(II)の化合物
Yは、結合および−C(R3)2−からなる群から選択され;
ここで、各R3は、HおよびC1〜6−アルキルからなる群から独立に選択され;
Lは、−[C(R4)2]x−(X)y−[C(R4)2]z−であり、
ここで、xは、0、1または2であり、yは、0または1であり、zは、0または1であり、但し、x≧yであり;
各R4は、HおよびC1〜6−アルキルからなる群から独立に選択されるか、または2個のR4は、それらを連結しているC原子と一緒にC3〜10−シクロアルキルもしくは3〜7員のヘテロシクリルを形成するか、または2個のR4は、それらを連結している2個の隣接するC原子と一緒にC3〜10−シクロアルキルまたは3〜7員のヘテロシクリルを形成し、
Xは、O、S、S(O)2、N(H)またはN(C1〜6−アルキル)からなる群から選択され;
R1は、F;Cl;CN;C1〜6−アルキル;C1〜6−アルキル−O(R5)およびC1〜6−アルキル−N(R5)2からなる群から選択され;
ここで、各R5は、HもしくはC1〜6−アルキルから独立に選択されるか、または2個のR5は、それらを連結しているN原子と一緒に3〜7員のヘテロシクリルを形成し;
R2は、H;F;Cl;CN;C1〜6−アルキル;C1〜6−アルキル−O(R6)およびC1〜6−アルキル−N(R6)2からなる群から選択され;
ここで、各R6は、HもしくはC1〜6−アルキルから独立に選択されるか、または2個のR6は、それらを連結しているN原子と一緒に3〜7員のヘテロシクリルを形成し;
Ar1は、アリールまたはヘテロアリールを表し、ここで、前記アリールまたは前記ヘテロアリールは、0または1または2または3個の置換基R7で置換されており、
Ar2は、アリールまたはC3〜10−シクロアルキルを表し、ここで、前記アリールまたは前記C3〜10−シクロアルキルは、0または1または2または3個の置換基R8で置換されており、
ここで、各R7および各R8は、F;Cl;Br;I;NO2;CN;C1〜6−アルキル;CF3;CF2H;CFH2;CF2Cl;CFCl2;C(=O)−H;C(=O)−C1〜6−アルキル;C(=O)−OH;C(=O)−O−C1〜6−アルキル;C(=O)−N(H)(OH);C(=O)−NH2;C(=O)−N(H)(C1〜6−アルキル);C(=O)−N(C1〜6−アルキル)2;C(=N−OH)−H;C(=N−OH)−C1〜6−アルキル;C(=N−O−C1〜6−アルキル)−H;C(=N−O−C1〜6−アルキル)−C1〜6−アルキル;OH;OCF3;OCF2H;OCFH2;OCF2Cl;OCFCl2;O−C1〜6−アルキル;O−C(=O)−C1〜6−アルキル;O−C(=O)−O−C1〜6−アルキル;O−(C=O)−N(H)(C1〜6−アルキル);O−C(=O)−N(C1〜6−アルキル)2;O−S(=O)2−C1〜6−アルキル;O−S(=O)2−OH;O−S(=O)2−O−C1〜6−アルキル;O−S(=O)2−NH2;O−S(=O)2−N(H)(C1〜6−アルキル);O−S(=O)2−N(C1〜6−アルキル)2;NH2;N(H)(C1〜6−アルキル);N(C1〜6−アルキル)2;N(H)−C(=O)−C1〜6−アルキル;N(H)−C(=O)−O−C1〜6−アルキル;N(H)−C(=O)−NH2;N(H)−C(=O)−N(H)(C1〜6−アルキル);N(H)−C(=O)−N(C1〜6−アルキル)2;N(C1〜6−アルキル)−C(=O)−C1〜6−アルキル;N(C1〜6−アルキル)−C(=O)−O−C1〜6−アルキル;N(C1〜6−アルキル)−C(=O)−NH2;N(C1〜6−アルキル)−C(=O)−N(H)(C1〜6−アルキル);N(C1〜6−アルキル)−C(=O)−N(C1〜6−アルキル)2;N(H)−S(=O)2OH;N(H)−S(=O)2−C1〜6−アルキル;N(H)−S(=O)2−O−C1〜6−アルキル;N(H)−S(=O)2−NH2;N(H)−S(=O)2−N(H)(C1〜6−アルキル);N(H)−S(=O)2N(C1〜6−アルキル)2;N(C1〜6−アルキル)−S(=O)2−OH;N(C1〜6−アルキル)−S(=O)2−C1〜6−アルキル;N(C1〜6−アルキル)−S(=O)2−O−C1〜6−アルキル;N(C1〜6−アルキル)−S(=O)2−NH2;N(C1〜6−アルキル)−S(=O)2−N(H)(C1〜6−アルキル);N(C1〜6−アルキル)−S(=O)2−N(C1〜6−アルキル)2;SH;SCF3;SCF2H;SCFH2;SCF2Cl;SCFCl2;S−C1〜6−アルキル;S(=O)−C1〜6−アルキル;S(=O)2−C1〜6−アルキル;S(=O)2−OH;S(=O)2−O−C1〜6−アルキル;S(=O)2−NH2;S(=O)2−N(H)(C1〜6−アルキル);S(=O)2−N(C1〜6−アルキル)2;C3〜10−シクロアルキル;3〜7員のヘテロシクリル;アリール;ヘテロアリール;O−C3〜10−シクロアルキル;O−(3〜7員のヘテロシクリル);O−アリール;O−ヘテロアリール;C(=O)−C3〜10−シクロアルキル;C(=O)−(3〜7員のヘテロシクリル);C(=O)−アリール;C(=O)−ヘテロアリール;S(=O)2−C3〜10−シクロアルキル;S(=O)2−(3〜7員のヘテロシクリル);S(=O)2−アリール;S(=O)2−ヘテロアリール;S(=O)(=NR13)−C3〜10−シクロアルキル;S(=O)(=NR13)−(3〜7員のヘテロシクリル);S(=O)(=NR13)−アリールおよびS(=O)(=NR13)−ヘテロアリールからなる群から独立に選択され、ここで、R13は、HまたはC1〜6−アルキルを表し;
各々の場合において、前記C1〜6−アルキルは、分岐状もしくは非分岐状でも;非置換でも、または一置換もしくは多置換されていてもよく;
各々の場合において、前記C3〜10−シクロアルキル、3〜7員のヘテロシクリルアリールおよびヘテロアリールは、非置換でも、または一置換もしくは多置換されていてもよく;
前記アリールは、飽和または(部分)不飽和のシクロアルキルまたはヘテロシクリル、芳香族またはヘテロ芳香族環系(非置換でも、または一置換もしくは多置換されていてもよい)と縮合されていてもよく;
前記ヘテロアリールは、最大10個の環員を有する二環または多環系の一部であってもよく、ここで、前記ヘテロアリールは、飽和または(部分)不飽和のシクロアルキルまたはヘテロシクリル、芳香族またはヘテロ芳香族環系(非置換でも、または一置換もしくは多置換されていてもよい)と縮合されていてもよく;
前記C3〜10−シクロアルキルは、飽和、(部分)不飽和の、(ヘテロ)環式、芳香族またはヘテロ芳香族環系(各々の場合において非置換でも、または一置換もしくは多置換されていてもよい)と縮合されていてもよく;
前記の3〜7員のヘテロシクリルは、飽和または(部分)不飽和のシクロアルキルまたはヘテロシクリル、芳香族またはヘテロ芳香族環系(各々の場合において非置換でも、または一置換もしくは多置換されていてもよい)と縮合されていてもよい]。 - 前記一般式(II)、(IIa)または(IIb)の化合物が、1種のジアステレオマーであることを特徴とする、請求項1または2に記載の化合物。
- 前記一般式(II)、(IIa)または(IIb)の化合物が、1種の鏡像異性体であることを特徴とする、請求項3に記載の化合物。
- R2が、H、CH3、C2H5、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH2OH、CH2OCH3、CH2NH2、CH2N(H)CH3またはCH2N(CH3)2を表すことを特徴とする、請求項1〜4のいずれか一つまたは複数に記載の化合物。
- R1が、CH3、C2H5、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH2OH、CH2OCH3、CH2NH2、CH2N(H)CH3またはCH2N(CH3)2を表すことを特徴とする、請求項1〜5のいずれか一つまたは複数に記載の化合物。
- Ar1が、0または1または2または3個の置換基R7で置換されているフェニルまたはピリジニルを表し、
ここで、各R7が、F;Cl;CN;C1〜6−アルキル;CF3;CF2H;CFH2;C(=O)−C1〜6−アルキル;C(=O)−OH;C(=O)−O−C1〜6−アルキル;C(=O)−N(H)(OH);C(=O)−NH2;C(=O)−N(H)(C1〜6−アルキル);C(=O)−N(C1〜6−アルキル)2;OH;OCF3;OCF2H;OCFH2;OCF2Cl;OCFCl2;O−C1〜6−アルキル;NH2;N(H)(C1〜6−アルキル);N(C1〜6−アルキル)2;N(H)−C(=O)−C1〜6−アルキル;N(C1〜6−アルキル)−C(=O)−C1〜6−アルキル;N(H)−S(=O)2−C1〜6−アルキル;SCF3;S−C1〜6−アルキル;S(=O)−C1〜6−アルキル;S(=O)2−C1〜6−アルキル;S(=O)2−NH2;S(=O)2−N(H)(C1〜6−アルキル);S(=O)2−N(C1〜6−アルキル)2;C3〜10−シクロアルキル;3〜7員のヘテロシクリル;O−C3〜10−シクロアルキルおよびO−(3〜7員のヘテロシクリル)からなる群から独立に選択されることを特徴とする、請求項1〜6のいずれか一つまたは複数に記載の化合物。 - Ar2が、1または2個の置換基R8で置換されているフェニルを表し、
ここで、各R8が、F;Cl;CN;C1〜6−アルキル;CF3;CF2H;CFH2;OCF3;OCF2H;OCFH2;O−C1〜6−アルキル;S−C1〜6−アルキル;S(=O)−C1〜6−アルキル;S(=O)2−C1〜6−アルキル;C3〜10−シクロアルキル;3〜7員のヘテロシクリル;アリール;ヘテロアリール;O−C3〜10−シクロアルキル;O−(3〜7員のヘテロシクリル);O−アリール;O−ヘテロアリール;C(=O)−C3〜10−シクロアルキル;C(=O)−(3〜7員のヘテロシクリル);C(=O)−アリール;C(=O)−ヘテロアリール;S(=O)2−C3〜10−シクロアルキル;S(=O)2−(3〜7員のヘテロシクリル);S(=O)2−アリール;S(=O)2−ヘテロアリール;S(=O)(=NR13)−C3〜10−シクロアルキル;S(=O)(=NR13)−(3〜7員のヘテロシクリル);S(=O)(=NR13)−アリールおよびS(=O)(=NR13)−ヘテロアリールからなる群から独立に選択され、ここで、R13が、HまたはC1〜6−アルキルを表すことを特徴とする、請求項1〜9のいずれか一つまたは複数に記載の化合物。 - 請求項1〜12のいずれか一つまたは複数に記載の少なくとも1種の化合物を含む医薬組成物。
- 疼痛;脳卒中;気分障害;癲癇;統合失調症および神経変性障害からなる群から選択される1種または複数種の障害の治療および/または予防のための、請求項1〜12のいずれか一つまたは複数に記載の少なくとも1種の化合物。
- 急性疼痛および/または慢性疼痛および/または内臓疼痛および/または頭痛および/または炎症性疼痛および/または混合性疼痛からなる群から選択される疼痛の治療および/または予防のための、請求項1〜12のいずれか一つに記載の少なくとも1種の化合物。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP14001345 | 2014-04-14 | ||
EP14001345.9 | 2014-04-14 | ||
PCT/EP2015/000781 WO2015158426A1 (en) | 2014-04-14 | 2015-04-14 | Aryl substituted heterocyclyl sulfones |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2017511353A JP2017511353A (ja) | 2017-04-20 |
JP2017511353A5 JP2017511353A5 (ja) | 2019-04-18 |
JP6653262B2 true JP6653262B2 (ja) | 2020-02-26 |
Family
ID=50486703
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2016562532A Expired - Fee Related JP6653262B2 (ja) | 2014-04-14 | 2015-04-14 | アリール置換されたヘテロシクリルスルホン |
Country Status (12)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US9896440B2 (ja) |
EP (2) | EP3131884A1 (ja) |
JP (1) | JP6653262B2 (ja) |
CN (1) | CN106458955B (ja) |
AR (1) | AR100071A1 (ja) |
AU (1) | AU2015246386B2 (ja) |
BR (1) | BR112016023926A2 (ja) |
CA (1) | CA2945529A1 (ja) |
EA (1) | EA032638B1 (ja) |
MX (1) | MX2016013451A (ja) |
TW (1) | TW201620886A (ja) |
WO (1) | WO2015158426A1 (ja) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP3131894A1 (en) * | 2014-04-14 | 2017-02-22 | Grünenthal GmbH | Heteroaryl substituted heterocyclyl sulfones |
TW201718557A (zh) * | 2015-10-08 | 2017-06-01 | 歌林達有限公司 | 經吡唑基取代之四氫吡喃基碸 |
TW201726128A (zh) * | 2015-10-08 | 2017-08-01 | 歌林達有限公司 | 經吡唑基取代之四氫哌喃基碸 |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP1138680A1 (en) * | 2000-03-29 | 2001-10-04 | Pfizer Products Inc. | Gem substituted sulfonyl hydroxamic acids as MMP inhibitors |
WO2007125398A2 (en) * | 2006-04-27 | 2007-11-08 | Pfizer Japan Inc. | : sulfonamide compounds as antagonists of the n-type calcium channel |
GB0813142D0 (en) * | 2008-07-17 | 2008-08-27 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
EP2477963A4 (en) * | 2009-09-18 | 2013-02-27 | Zalicus Pharmaceuticals Ltd | ARYLSULFON DERIVATIVES AS CALCIUM CHANNEL BLOCKERS |
EP3131894A1 (en) * | 2014-04-14 | 2017-02-22 | Grünenthal GmbH | Heteroaryl substituted heterocyclyl sulfones |
TW201718557A (zh) | 2015-10-08 | 2017-06-01 | 歌林達有限公司 | 經吡唑基取代之四氫吡喃基碸 |
TW201726128A (zh) | 2015-10-08 | 2017-08-01 | 歌林達有限公司 | 經吡唑基取代之四氫哌喃基碸 |
-
2015
- 2015-04-14 EP EP15719613.0A patent/EP3131884A1/en not_active Withdrawn
- 2015-04-14 MX MX2016013451A patent/MX2016013451A/es unknown
- 2015-04-14 JP JP2016562532A patent/JP6653262B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2015-04-14 CN CN201580019649.0A patent/CN106458955B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2015-04-14 EA EA201692051A patent/EA032638B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2015-04-14 CA CA2945529A patent/CA2945529A1/en not_active Abandoned
- 2015-04-14 WO PCT/EP2015/000781 patent/WO2015158426A1/en active Application Filing
- 2015-04-14 BR BR112016023926A patent/BR112016023926A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2015-04-14 EP EP18209374.0A patent/EP3470406A1/en not_active Withdrawn
- 2015-04-14 TW TW104111873A patent/TW201620886A/zh unknown
- 2015-04-14 AR ARP150101118A patent/AR100071A1/es unknown
- 2015-04-14 AU AU2015246386A patent/AU2015246386B2/en not_active Ceased
- 2015-04-14 US US14/685,742 patent/US9896440B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP3131884A1 (en) | 2017-02-22 |
WO2015158426A1 (en) | 2015-10-22 |
US20150291573A1 (en) | 2015-10-15 |
JP2017511353A (ja) | 2017-04-20 |
CA2945529A1 (en) | 2015-10-22 |
CN106458955B (zh) | 2019-07-19 |
EA201692051A1 (ru) | 2017-08-31 |
AU2015246386A1 (en) | 2016-12-01 |
CN106458955A (zh) | 2017-02-22 |
AR100071A1 (es) | 2016-09-07 |
EA032638B1 (ru) | 2019-06-28 |
EP3470406A1 (en) | 2019-04-17 |
TW201620886A (zh) | 2016-06-16 |
BR112016023926A2 (pt) | 2017-08-15 |
AU2015246386B2 (en) | 2018-12-06 |
MX2016013451A (es) | 2017-01-18 |
US9896440B2 (en) | 2018-02-20 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6673850B2 (ja) | ヘテロアリール置換されたヘテロシクリルスルホン | |
CA2922532C (en) | Aminoheteroaryl benzamides as kinase inhibitors | |
JP6378759B2 (ja) | Sumo活性化酵素阻害剤として有用なヘテロアリール化合物 | |
US10106530B2 (en) | Pyrazolyl substituted tetrahydropyranylsulfones | |
JP6653262B2 (ja) | アリール置換されたヘテロシクリルスルホン | |
CN117813302A (zh) | 经取代的四氢呋喃-2-甲酰胺作为钠通道调节剂 | |
US10100041B2 (en) | Pyrazolyl substituted tetrahydropyranylsulfones | |
TW201722938A (zh) | 作為電位閘控鈉通道調節子之磺醯胺化合物 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A524 | Written submission of copy of amendment under article 19 pct |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A525 Effective date: 20161129 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20171218 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20180919 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20180913 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20181127 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20190308 |
|
A524 | Written submission of copy of amendment under article 19 pct |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A524 Effective date: 20190308 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20190327 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20190617 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20190903 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20200108 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20200127 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6653262 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |