TW201938533A - 經脲及苯基取代之哌啶或哌啶酮 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於一種根據通式(I)之化合物

其充當FPR2之調節物且可用於治療及/或預防至少部分地由FPR2介導之病症。

Description

經脲及苯基取代之哌啶或哌啶酮
本發明係關於一種根據通式(I)之化合物

其充當FPR2之調節物且可用於治療及/或預防至少部分地由FPR2介導之病症。
FPR2 (別名脂氧素A4受體、FPRL1、LXA4R、ALXR)為G蛋白偶聯之受體家族成員，已顯示其回應於類花生酸家族成員脂氧素A4 (LXA4)及其類似物而介導鈣移動(calcium mobilization) (Maddox等人 , J. Biol. Chem., 1997, 272, 6972-6978)。該受體經廣泛表現且已顯示其結合至大量不同的配位子，包括內源性蛋白(血清類澱粉蛋白A)細菌產物(甲醯肽N-甲醯基-甲硫胺酸-白胺醯基-苯丙胺酸)、其他脂質衍生物(止炎素(resolvin) D1 (RvD1)及其類似物)、及肽包括神經肽(Aβ 42)及HIV (gp41及gp120衍生肽)等等(Chiang等人, Pharmacol. Rev., 2006, 58, 463-487；Fredman及Serhan, Biochem. J., 2011, 437, 185-197；Migeotte 等人, Cytokine Growth Factor Rev., 2006, 17, 501-519)。
臨床前模型中已顯示FPR2配位子之廣泛的消炎及促修復作用。例如，在關節炎、氣喘、心血管疾病、慢性阻塞性肺臟疾病(COPD)、結腸炎、角膜受損、囊腫纖維化、皮膚發炎、肺及腎之纖維化、腎絲球腎炎、移植物抗宿主病(GvHD)、發炎性疼痛、缺血/再灌注損傷、牙周炎、腹膜炎、手術後疼痛、胰臟炎、視網膜病、及敗血症中證明了對LXA4或衍生物或穩定類似物及RvD1或衍生物或穩定類似物的體內活性(Fredman及Serhan, Biochem. J., 2011, 437, 185-197；Romano等人, Eur J Pharmacol. 2015, 760, 49-63；Yatomi等人 , Physiol. Rep., 2015, 3, pii, e12628)。已證明，FPR2促效劑17-R-RvD1能夠降低關節炎之K/BxN血清轉移模型中關節炎之嚴重性(Norling等人 , JCI Insight, 2016, 1, e85922)，且穩定促效劑BML-111在膠原蛋白誘導之關節炎模型中具有類似作用(Zhang等人 , Inflamm. Res., 2008, 57, 157-162)。FPR2調節物在肺部疾病中的潛在用途已得到充分證明。就氣喘而言，已證明LXA4或RvD1或其穩定類似物之添加能夠改良動物模型中之氣喘症狀(Barnig等人, Sci. Transl. Med., 2013, 5, 174ra26；Levy等人, Nat Med. 2002, 8, 1018-23)。亦已證明，在嚴重氣喘患者中，LXA4之水準降低(Celik等人, Clin Exp Allergy, 2007, 37, 1494-1501)。在具有COPD (Vachier I等人 , J. Allergy Clin. Immunol., 2005, 115, 55–60)及囊腫纖維化(Karp等人, Nat. Immunol. 2004, 5, 388-392)之患者中發現類似的肺臟LXA4水準降低。RvD1在體內減弱吸煙誘導之肺氣腫(Kim等人, Int. J. Chron. Obstruct. Pulmon. Dis., 2016, 11 1119–1128)且17-R-RvD1藉由抑制嗜中性發炎並促進肺臟修復來減弱肺臟纖維化(Yatomi等人 , Physiol. Rep., 2015, 3, pii, e12628)。
除FPR2配位子之消炎及促修復作用之外，亦證明其對疼痛機制有作用。已直接顯示LXA4減輕動物模型中之痛覺過敏及骨癌相關疼痛(Fredman及Serhan, Biochem. J., 2011, 437, 185-197；Hu等人, J. Neuroinflammation. 2012, 9, 278)。此外，已顯示FPR2促效劑RvD1降低發炎性疼痛、自發性疼痛、以及手術後疼痛及外科手術後疼痛(Ji等人, Trends Neurosci. 2011, 34, 599-609)。
FPR2促效劑之生物性質包括但不限於：發炎之調控；痛覺過敏之調控促發炎介質產生及/或釋放之調控；單核球/巨噬細胞/小神經膠質細胞/星狀細胞/樹狀細胞及嗜中性球之遷移及活化之調控；淋巴球活化之調控；先天性淋巴細胞活化、增殖、及分化之調控；細胞介素產生及/或釋放之調控；免疫反應之調控；吞噬作用/胞葬作用(efferocytosis)之調控；細胞凋亡之調控。此外，咸信FPR2參與免疫反應之調節，諸如透過移植物抗宿主病(GvHD)誘發之免疫反應。
亦自WO 2015/079692已知具有作為FPR2之調節物的活性的化合物。
本發明之目標為提供新穎化合物，該等化合物為調節物，較佳為FPR2之活化物，且較佳具有優於先前技術化合物的優點。該等新穎化合物應尤其合適用於治療及/或預防至少部分地由FPR2介導的病症或疾病。
此目標藉由申請專利範圍之標的物來達成。
意外地發現，根據本發明之化合物為FPR2受體之高效調節物。
本發明係關於一種根據通式(I)之化合物

其中
- X3 表示N(L-R4 )，且X2 表示CH2 或C(O)，且X4 表示CH2 ；或
- X3 表示N(L-R4 )，且X4 表示CH2 或C(O)，且X2 表示CH2 ；
且
n 表示0、1、或2
R1 表示苯基或者5或6員雜芳基，
R2 表示O-C1-6 烷基、H、F、Cl、Br、CN、C1-6 烷基、C3-6 環烷基、CHF2 、CH2 F、CF3 、OH、OCHF2 、OCH2 F、OCF3 、S-C1-6 烷基、S(O)-C1-6 烷基、S(O)2 -C1-6 烷基、O-C3-6 環烷基、S-C3-6 環烷基、S(O)-C3-6 環烷基、S(O)2 -C3-6 環烷基、NH2 、N(H)(C1-6 烷基)、N(C1-6 烷基)2 、N(H)(C3-6 環烷基)、N(C1-6 烷基)(C3-6 環烷基)、NC(O)(C1-6 烷基)、NC(O)(C3-6 環烷基)、NC(O)(3至6員雜環烷基)；
R3 表示F、Cl、Br、CHF2 、CH2 F、CF3 、C1-6 烷基、C3-6 環烷基、O-C1-6 烷基、OCHF2 、OCH2 F、OCF3 、S(O)-C1-6 烷基、S(O)-C3-6 環烷基、S(O)2 -C1-6 烷基、S(O)2 -C3-6 環烷基；
L 表示鍵、C1-6 伸烷基、C(O)、S(O)2 、C(CH3 )2 ；且
R4 表示H、C1-6 烷基、C3-6 環烷基、3至6員雜環烷基、芳基、5或6員雜芳基、C(O)NH2 、C(O)N(H)(C1-6 烷基)、C(O)N(C1-6 烷基)2 、C(O)N(H)(C3-6 環烷基)、C(O)N(H)(3至6員雜環烷基)、C(O)N(H)(芳基)、C(O)N(H)(5或6員雜芳基)、C(O)N(C1-6 烷基)(C3-6 環烷基)、C(O)N(C1-6 烷基)(3至6員雜環烷基)、C(O)N(C1-6 烷基)(芳基)、C(O)N(C1-6 烷基)(5或6員雜芳基)、C(O)N(C3-6 環烷基)(C3-6 環烷基)、C(O)N(C3-6 環烷基)(3至6員雜環烷基)、C(O)N(C3-6 環烷基)(芳基)、C(O)N(C3-6 環烷基)(5或6員雜芳基)、C(O)O-(C1-6 烷基)、C(O)O-(C3-6 環烷基)、C(O)O-(3至6員雜環烷基)、C(O)O-(芳基)、C(O)O-(5或6員雜芳基)、S(O)-C1-6 烷基、S(O)2 -C1-6 烷基、S(O)-C3-6 環烷基、S(O)2 -C3-6 環烷基、C1-6 伸烷基-OH、C1-6 伸烷基-O-C1-6 烷基、C1-6 伸烷基-C3-6 環烷基、C1-6 伸烷基-3至6員雜環烷基、C1-6 伸烷基-芳基、C1-6 伸烷基-5或6員雜芳基；
其中C1-6 烷基在各情況下彼此獨立地為線性或分支的，飽和或不飽和的；
其中C1-6 伸烷基為線性且飽和或不飽和的；
其中C1-6 烷基、C1-6 伸烷基、C3-6 環烷基、及3至6員雜環烷基在各情況下彼此獨立地未經取代或經一或多個選自由以下組成之群的取代基單取代或多取代：F、Cl、CN、C1-6 烷基、CF3 、CF2 H、CFH2 、CF2 Cl、CFCl2 、C(O)-C1-6 烷基、C(O)-OH、C(O)-OC1-6 烷基、C(O)-NH2 、C(O)-N(H)(C1-6 烷基)、C(O)-N(C1-6 烷基)2 、OH、=O、OCF3 、OCF2 H、OCFH2 、OCF2 Cl、OCFCl2 、O-C1-6 烷基、O-C(O)-C1-6 烷基、O-C(O)-O-C1-6 烷基、O-(CO)-N(H)(C1-6 烷基)、O-C(O)-N(C1-6 烷基)2 、O-S(O)2 -NH2 、O-S(O)2 -N(H)(C1-6 烷基)、O-S(O)2 -N(C1-6 烷基)2 、NH2 、N(H)(C1-6 烷基)、N(C1-6 烷基)2 、N(H)-C(O)-C1-6 烷基、N(H)-C(O)-O-C1-6 烷基、N(H)-C(O)-NH2 、N(H)-C(O)-N(H)(C1-6 烷基)、N(H)-C(O)-N(C1-6 烷基)2 、N(C1-6 烷基)-C(O)-C1-6 烷基、N(C1-6 烷基)-C(O)-O-C1-6 烷基、N(C1-6 烷基)-C(O)-NH2 、N(C1-6 烷基)-C(O)-N(H)(C1-6 烷基)、N(C1-6 烷基)-C(O)-N(C1-6 烷基)2 、N(H)-S(O)2 OH、N(H)-S(O)2 -C1-6 烷基、N(H)-S(O)2 -O-C1-6 烷基、N(H)-S(O)2 -NH2 、N(H)-S(O)2 -N(H)(C1-6 烷基)、N(H)-S(O)2 N(C1-6 烷基)2 、N(C1-6 烷基)-S(O)2 -OH、N(C1-6 烷基)-S(O)2 -C1-6 烷基、N(C1-6 烷基)-S(O)2 -O-C1-6 烷基、N(C1-6 烷基)-S(O)2 -NH2 、N(C1-6 烷基)-S(O)2 -N(H)(C1-6 烷基)、N(C1-6 烷基)-S(O)2 -N(C1-6 烷基)2 、SCF3 、SCF2 H、SCFH2 、S-C1-6 烷基、S(O)-C1-6 烷基、S(O)2 -C1-6 烷基、S(O)2 -OH、S(O)2 -O-C1-6 烷基、S(O)2 -NH2 、S(O)2 -N(H)(C1-6 烷基)、S(O)2 -N(C1-6 烷基)2 、C3-6 環烷基、3至6員雜環烷基、苯基、5或6員雜芳基、O-C3-6 環烷基、O-(3至6員雜環烷基)、O-苯基、O-(5或6員雜芳基)、C(O)-C3-6 環烷基、C(O)-(3至6員雜環烷基)、C(O)-苯基、C(O)-(5或6員雜芳基)、S(O)2 -(C3-6 環烷基)、S(O)2 -(3至6員雜環烷基)、及S(O)2 -苯基或S(O)2 -(5或6員雜芳基)；
其中芳基、苯基、及5或6員雜芳基在各情況下彼此獨立地未經取代經一或多個選自由以下組成之群的取代基單取代或雙取代：F、Cl、Br、CN、C1-6 烷基、CF3 、CF2 H、CFH2 、C1-4 伸烷基-CF3 、C1-4 伸烷基-CF2 H、C1-4 伸烷基-CFH2 、C(O)-C1-6 烷基、C(O)-OH、C(O)-OC1-6 烷基、C(O)-N(H)(OH)、C(O)-NH2 、C(O)-N(H)(C1-6 烷基)、C(O)-N(C1-6 烷基)2 、OH、OCF3 、OCF2 H、OCFH2 、OCF2 Cl、OCFCl2 、O-C1-6 烷基、O-C3-6 環烷基、O-(3至6員雜環烷基)、NH2 、N(H)(C1-6 烷基)、N(C1-6 烷基)2 、N(H)-C(O)-C1-6 烷基、N(C1-6 烷基)-C(O)-C1-6 烷基、N(H)-C(O)-NH2 、N(H)-C(O)-N(H)(C1-6 烷基)、N(H)-C(O)-N(C1-6 烷基)2 、N(C1-6 烷基)-C(O)-N(H)(C1-6 烷基)、N(C1-6 烷基)-C(O)-N(C1-6 烷基)2 、N(H)-S(O)2 -C1-6 烷基、SCF3 、S-C1-6 烷基、S(O)-C1-6 烷基、S(O)2 -C1-6 烷基、S(O)2 -NH2 、S(O)2 -N(H)(C1-6 烷基)、S(O)2 -N(C1-6 烷基)2 、C3-6 環烷基、C1-4 伸烷基-C3-6 環烷基、3至6員雜環烷基、C1-4 伸烷基-(3至6員雜環烷基)、苯基、及5或6員雜芳基；
其呈自由化合物或其生理學上可接受之鹽之形式。
在一較佳實施例中，根據本發明之化合物呈自由化合物之形式存在。出於說明的目的，「自由化合物」較佳意謂根據本發明之化合物不呈鹽之形式存在。確定化學物質係呈自由化合物還是呈鹽存在的方法為熟練技術人員已知的，諸如14 N或15 N固態NMR、X射線繞射、X射線粉末繞射、IR、拉曼光譜法、XPS。亦可使用以溶液形式記錄之1 H-NMR以考慮到質子化之存在。
在另一較佳實施例中，根據本發明之化合物呈生理學可接受之鹽之形式存在。出於本說明書的目的，術語「生理學上可接受之鹽」較佳指代自根據本發明之化合物及生理學上可接受之酸或鹼獲得之鹽。
根據本發明，根據本發明之化合物可呈任何可能的形式存在，包括溶劑合物、共晶體、及多形體。出於本說明書的目的，術語「溶劑合物」較佳指代(i)根據本發明之化合物及/或其生理學上可接受之鹽與(ii)不同分子當量之一或多種溶劑之加成物。
此外，根據本發明之化合物可呈外消旋物、鏡像異構物、非鏡像異構物、互變異構物、或其任何混合物之形式存在。
根據通式(I)之化合物具有至少兩個立體源碳原子且可根據結合至中心含氮6員雜環烷基的苯基部分及脲部分之相對結構取向經立體化學區分。
在本發明之意義上，術語「非鏡像異構物」係指非鏡像異構物比率較佳＞ 90:10，更佳＞ 92:8，甚至更佳＞ 95:5，最佳＞ 98:2且尤其＞ 99:1或＞ 99.9:1的化合物。非鏡像異構物之物理及化學性質彼此不同。確定非鏡像異構物比率(dr)的方法為熟習此項技術者熟知的且包括但不限於NMR方法。
在本發明之意義上，術語「鏡像異構純化合物」或「鏡像異構物」較佳指代鏡像異構物超越量為＞ 90 %ee，更佳＞ 92 %ee，更佳＞ 95 %ee，最佳＞ 98 %ee且尤其＞ 98 %ee的化合物。確定鏡像異構物超越量的方法為熟習此項技術者熟知的且包括但不限於：旋光色散；圓二色性；使用掌性輔助劑(「位移試劑」)之NMR方法；或經由掌性HPLC (高效液相層析法，使用掌性固定相)、掌性GLC (氣液層析法，使用掌性固定相)、或掌性SFC (超臨界流體層析法，使用掌性固定相)之分離。
此外，在本發明之意義上，術語「外消旋混合物」或「外消旋物」係指兩種對應的鏡像異構物之混合物(由化學名稱中之前綴「外消旋-反式」或「外消旋-順式」加以識別)，其中該等對應的鏡像異構物較佳以比率30:70至70:30，更佳40:60至60:40，最佳45:55至55:45且尤其50:50含於混合物中。
此外，在本發明之意義上，術語「異構混合物(iso-mix)」係指兩種對應的非鏡像異構物之混合物(由化學名稱中之前綴「異構混合物」加以識別)，其中該等對應的非鏡像異構物較佳以比率30:70至70:30，更佳40:60至60:40，最佳45:55至55:45且尤其50:50含於混合物中。
絕對立體化學結構之確定為熟習此項技術者熟知的且包括但不限於X射線繞射測定法。
在本發明之意義上，將以下化合物稱為「反式」非鏡像異構物且在下文由化學名稱中之前綴「反式」加以識別，在該等化合物中連接至中心含氮6員雜環烷基的苯基及脲部分具有不同的相對取向，例如苯基部分在上(「粗體鍵」，)且脲部分在下(「散列鍵」，)或反之亦然(參見以下通式反式-II)：
。
反式非鏡像異構物為兩種對應的鏡像異構物之外消旋混合物，該兩種對應的鏡像異構物經由化學名稱中之前綴「ent1-反式」及「ent2-反式」加以識別且係根據以下所示之通式(IIa)及(IIb)：
。
在下文中，兩種鏡像異構物「ent1-反式」(由化學名稱中之前綴「ent1-反式」加以識別)及「ent2-反式」(由化學名稱中之前綴「ent2-反式」加以識別)中之任一者係根據通式(IIa)，而另一者係根據通式(IIb)。出於澄清的目的，ent1-反式及鏡像ent2-反式之一必須根據通式(IIa)，且另一者必須根據通式(IIb)。
此外，在本發明之意義上，將以下化合物稱為「順式」非鏡像異構物且在下文由化學名稱中之前綴「順式」加以識別，在該等化合物中連接至中心含氮6員雜環烷基的苯基及脲部分具有相同的相對取向，例如苯基部分及脲部分均在上(「粗體鍵」，)或者苯基部分及脲部分均在下(「散列鍵」，)(參見以下通式順式-II)：
。
順式非鏡像異構物為兩種鏡像異構物之外消旋混合物，該兩種鏡像異構物經由化學名稱中之前綴「ent1-順式」及「ent2-順式」加以識別且係根據以下所示之通式(IIc)及(IId)：
。
在下文中，兩種鏡像異構物「ent1-順式」(由化學名稱中之前綴「ent-順式」加以識別)及「ent2-順式」(由化學名稱中之前綴「ent2-順式」加以識別)中之任一者係根據通式(IIc)，而另一者係根據通式(IId)。出於澄清的目的，ent1-順式及ent2-順式之一必須根據通式(IIc)，且另一者必須根據通式(IId)。
在下文中，術語「非鏡像異構物1」(由化學名稱中之前綴「dia1」加以識別)及「非鏡像異構物2」(由化學名稱中之前綴「dia2」加以識別)中之任一者係指順式非鏡像異構物，而另一者係指反式鏡像異構物。出於澄清的目的，非鏡像異構物1及2之一必須為順式，且另一者必須為反式。
在本發明之意義上，以下化學式應成為反式非鏡像異構物及順式非鏡像異構物之混合物，即非鏡像異構物1及非鏡像異構物2之混合物，在該化學式中，苯基及脲部分各自藉由「粗體鍵」()連接至中心含氮6員雜環烷基。
本發明亦包括本發明之化合物之同位素異構物，其中該化合物之至少一個原子由相應原子之同位素置換，該同位素不同於天然主要存在的同位素，以及此一化合物之同位素異構物之任何混合物。較佳同位素為2 H (氘)、3 H (氚)、13 C、及14 C。本發明之化合物之同位素異構物一般可藉由熟習此項技術者已知的習知程序製備。
根據本發明，術語「C1-6 烷基」烷基及「C1-4 烷基」較佳意謂非環飽和或不飽和脂族(即，非芳族)烴殘基，其可為線性(即，非分支)或分支的，且其可未經取代或經單取代或多取代(例如，雙取代或三取代)，且其分別含有1至6個(即，1個、2個、3個、4個、5個、或6個)及1至4個(即，1個、2個、3個、或4個)碳原子。較佳地，C1-6 烷基及C1-4 烷基為飽和的。較佳C1-6 烷基選自由以下組成之群：甲基、乙基、正丙基、2-丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、3-甲基丁-2-基、2-甲基丁-2-基、2,2-二甲基丙基、正己基、2-己基、3-己基、2-甲基戊基、4-甲基戊基、4-甲基戊-2-基、2-甲基戊-2-基、3,3-二甲基丁基、3,3-二甲基丁-2-基、3-甲基戊基、3-甲基戊-2-基、及3-甲基戊-3-基；更佳地，甲基、乙基、正丙基、2-丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、3-甲基丁-2-基、2-甲基丁-2-基、2,2-二甲基丙基、正己基。特別較佳C1-6 烷基選自C1-4 烷基。較佳C1-4 烷基選自由以下組成之群：甲基、乙基、正丙基、2-丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、及第三丁基。
進一步根據本發明，術語「C1-6 伸烷基」及「C1-4 伸烷基」係關於線性且較佳飽和的脂族殘基，該等脂族殘基較佳選自由以下組成之群：亞甲基(-CH2 -)、伸乙基(-CH2 CH2 -)、伸丙基(-CH2 CH2 CH2 -)、伸丁基(-CH2 CH2 CH2 CH2 -)、伸戊基(-CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 -)、及伸己基(-CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 -)；更佳地，亞甲基(-CH2 -)及伸乙基(-CH2 CH2 -)且最佳地，亞甲基(-CH2 -)。較佳地，C1-6 伸烷基選自C1-4 伸烷基。
進一步根據本發明，術語「C3-6 環烷基」較佳意謂含有3個、4個、5個、或6個碳原子的環狀脂族烴，其中在各情況下該等烴可為飽和或不飽和的(但不為芳族)，未經取代或經單取代或多取代。C3-6 環烷基可經由環烷基之任何所要且可能的環成員結合至相應的上層通用結構。C3-6 環烷基亦可與另外的飽和、(部分)不飽和、(雜)環狀、芳族或雜芳族環系統，即與環烷基、雜環基、芳基、或雜芳基殘基縮合，其在各情況下可繼而未經取代或經單取代或多取代。另外，C3-6 環烷基可經單一或多重橋聯，諸如，例如，在金剛烷基、雙環[2.2.1]庚基或雙環[2.2.2]辛基之情況下。然而，較佳地，C3-6 環烷基既不與另外的環系統縮合也不經橋聯。
較佳C3-6 環烷基選自由以下組成之群：環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環戊烯基及環己烯基。尤其較佳C3-6 環烷基選自由以下組成之群：環丙基、環丁基、環戊基、及環己基，最佳地，環丙基。
根據本發明，術語「3至6員雜環烷基」較佳意謂具有3至6個(即3個、4個、5個、或6個)環成員之雜環脂族飽和或不飽和(但不為芳族)殘基，其中在各情況下，至少一個(適當時，亦兩個或三個)碳原子由雜原子或雜原子團置換，該雜原子或雜原子團各自彼此獨立地選自由以下組成之群：O、S、S(=O)、S(=O)2 、N、NH、及N(C1-4 烷基)諸如N(CH3 )，其中環之碳原子可未經取代或經單取代或多取代。3至6員雜環烷基亦可與另外的飽和或(部分)不飽和環烷基或雜環基、芳族或雜芳族環系統縮合。然而，較佳地，3至6員雜環烷基不與另外的環系統縮合。若未另外指出，則3至6員雜環烷基可經由雜環脂族殘基之任何所要且可能的環成員結合至上層通用結構。在一較佳實施例中，3至6員雜環烷基經由碳原子結合至上層通用結構。
較佳3至6員雜環烷基選自由以下組成之群：四氫哌喃基、嗎啉基、吡咯啶基、4-甲基哌嗪基、嗎啉酮基、吖呾基、吖口元基、二噻口柬基、二氫吡咯基、二噁烷基、二噁口柬基、二氫吡啶基、二氫呋喃基、二氫異噁唑基、二氫噁唑基、咪唑啶基、異噁唑啶基、噁唑啶基、氧口元基、氧呾基、哌嗪基、哌啶基、吡唑啶基、哌喃基、四氫吡咯基、更佳地四氫哌喃基、嗎啉基、及吡咯啶基。
根據本發明，術語「芳基」較佳意謂具有6至14個(即，6個、7個、8個、9個、10個、11個、12個、13個、或14個)環成員，較佳具有6至10個(即，6個、7個、8個、9個、或10個)環成員之芳族烴，包括苯基及萘基。各芳基殘基可未經取代或經單取代或多取代。芳基可經由芳基殘基之任何所要且可能的環成員結合至上層通用結構。芳基殘基亦可與另外的飽和或(部分)不飽和環烷基或雜環烷基、芳族或雜芳族環系統縮合，其可繼而未經取代或經單取代或多取代。在一較佳實施例中，芳基與另一環系統縮合。經縮合之芳基殘基之實例為2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮基、1H-苯并[d]咪唑基、2,3-二氫-1H-茚基、四氫萘基、異色滿、1,3-二氫異苯并呋喃基、苯并二噁口柬基、及苯并二噁烷基。較佳地，芳基選自由以下組成之群：苯基、1H-苯并[d]咪唑基、2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮基、2,3-二氫-1H-茚基、四氫萘基、異色滿、1,3-二氫異苯并呋喃基、1-萘基、2-萘基、茀基、及蒽基，其各自可分別未經取代或經單取代或多取代。在另一較佳實施例中，芳基不與任一另外的環系統縮合。尤其較佳芳基為未經取代或經單取代或多取代之苯基。
若未另外指出，則根據本發明，術語「5至6員雜芳基」較佳意謂含有至少1個(適當時，亦2個、3個、4個、或5個)雜原子之5或6員環狀芳族殘基，其中雜原子各自彼此獨立地選自由S、N、及O組成之群，且雜芳基殘基可未經取代或經單取代或多取代。在雜芳基上取代之情況下，取代基可相同或不同且可在雜芳基之任何所要且可能的位置中。若未另外指出，則至上層通用結構之結合可經由雜芳基殘基之任何所要且可能的環成員進行。較佳地，5至6員雜芳基經由雜環之碳原子結合至上層通用結構。若未另外指出，則雜芳基亦可為具有至多14個環成員之雙環或多環系統之一部分，其中環系統可與另外的飽和或(部分)不飽和環烷基或雜環烷基、芳族或雜芳族環系統形成，其可繼而未經取代或經單取代或多取代。在一較佳實施例中，5至6員雜芳基為雙環或多環(較佳地，雙環)系統之一部分。在另一較佳實施例中，5至6員雜芳基不為雙環或多環系統之一部分。較佳地，5至6員雜芳基選自由以下組成之群：吡啶基(即，2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基)、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、呋喃基、噻吩基(thienyl/thiophenyl)、三唑基、噻二唑基、4,5,6,7-四氫-2H-吲唑基、2,4,5,6-四氫環戊[c]吡唑基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、苯并噻二唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并噁唑基、苯并噁二唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、咔唑基、喹啉基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、咪唑并噻唑基、吲唑基、吲哚嗪基、吲哚基、異喹啉基、萘啶基、噁唑基、噁二唑基、吩嗪基、吩噻嗪基、酞嗪基、嘌呤基、吩嗪基、四唑基、及三嗪基。尤其較佳5至6員雜芳基選自由以下組成之群：吡啶基(即，2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基)、嘧啶基、噠嗪基、噻吩基、噁唑基、及噻唑基。
結合術語「C1-6 烷基」、「C1-4 烷基」、「C3-6 環烷基」、「3至6員雜環烷基」、及「C1-6 伸烷基」，術語「經取代」在本發明之意義上就對應的殘基或基團而言係指一或多個氫原子各自彼此獨立地由至少一個取代基單一取代(單取代)或多重取代(多取代)，例如雙取代或三取代，更佳地，係指單取代或雙取代。若為多重取代，即若為經多取代之取代基諸如經雙取代或三取代之取代基，此等取代基可在不同或相同原子上經多取代，例如在相同碳原子上經三取代(如在CF3 、CH2 CF3 之情況下)或經二取代(如在1,1-二氟環己基之情況下)或在各種點處經取代(如在CH(OH)-CH=CH-CHCl2 或1-氯-3-氟環己基之情況下)。多重取代可使用相同取代基或使用不同取代基進行。
關於術語「苯基」、「芳基」、及「5至6員雜芳基」，術語「經取代之」在本發明之意義上係指一或兩個氫原子各自彼此獨立地由至少一個取代基單一取代(單取代)或多重取代(雙取代)。雙取代可使用相同取代基或使用不同取代基進行。
若殘基在分子內多次出現，則此殘基可針對各種取代基具有分別不同的含義：若例如R2 及R4 均表示C1-6 烷基，則C1-6 烷基例如可針對R2 表示乙基且可針對R4 表示甲基。
根據本發明，C1-6 烷基、C1-6 伸烷基、C3-6 環烷基、及3至6員雜環烷基在各情況下彼此獨立地未經取代或經一或多個選自由以下組成之群的取代基單取代或多取代：F、Cl、CN、C1-6 烷基、CF3 、CF2 H、CFH2 、CF2 Cl、CFCl2 、C(O)-C1-6 烷基、C(O)-OH、C(O)-OC1-6 烷基、C(O)-NH2 、C(O)-N(H)(C1-6 烷基)、C(O)-N(C1-6 烷基)2 、OH、=O、OCF3 、OCF2 H、OCFH2 、OCF2 Cl、OCFCl2 、O-C1-6 烷基、O-C(O)-C1-6 烷基、O-C(O)-O-C1-6 烷基、O-(CO)-N(H)(C1-6 烷基)、O-C(O)-N(C1-6 烷基)2 、O-S(O)2 -NH2 、O-S(O)2 -N(H)(C1-6 烷基)、O-S(O)2 -N(C1-6 烷基)2 、NH2 、N(H)(C1-6 烷基)、N(C1-6 烷基)2 、N(H)-C(O)-C1-6 烷基、N(H)-C(O)-O-C1-6 烷基、N(H)-C(O)-NH2 、N(H)-C(O)-N(H)(C1-6 烷基)、N(H)-C(O)-N(C1-6 烷基)2 、N(C1-6 烷基)-C(O)-C1-6 烷基、N(C1-6 烷基)-C(O)-O-C1-6 烷基、N(C1-6 烷基)-C(O)-NH2 、N(C1-6 烷基)-C(O)-N(H)(C1-6 烷基)、N(C1-6 烷基)-C(O)-N(C1-6 烷基)2 、N(H)-S(O)2 OH、N(H)-S(O)2 -C1-6 烷基、N(H)-S(O)2 -O-C1-6 烷基、N(H)-S(O)2 -NH2 、N(H)-S(O)2 -N(H)(C1-6 烷基)、N(H)-S(O)2 N(C1-6 烷基)2 、N(C1-6 烷基)-S(O)2 -OH、N(C1-6 烷基)-S(O)2 -C1-6 烷基、N(C1-6 烷基)-S(O)2 -O-C1-6 烷基、N(C1-6 烷基)-S(O)2 -NH2 、N(C1-6 烷基)-S(O)2 -N(H)(C1-6 烷基)、N(C1-6 烷基)-S(O)2 -N(C1-6 烷基)2 、SCF3 、SCF2 H、SCFH2 、S-C1-6 烷基、S(O)-C1-6 烷基、S(O)2 -C1-6 烷基、S(O)2 -OH、S(O)2 -O-C1-6 烷基、S(O)2 -NH2 、S(O)2 -N(H)(C1-6 烷基)、S(O)2 -N(C1-6 烷基)2 、C3-6 環烷基、3至6員雜環烷基、苯基、5或6員雜芳基、O-C3-6 環烷基、O-(3至6員雜環烷基)、O-苯基、O-(5或6員雜芳基)、C(O)-C3-6 環烷基、C(O)-(3至6員雜環烷基)、C(O)-苯基、C(O)-(5或6員雜芳基)、S(O)2 -(C3-6 環烷基)、S(O)2 -(3至6員雜環烷基)、S(O)2 -苯基、及S(O)2 -(5或6員雜芳基)。C1-6 烷基、C1-6 伸烷基、C3-6 環烷基、及3至6員雜環烷基之較佳取代基選自由以下組成之群：F、Cl、CN、C1-6 烷基、CF3 、CF2 H、CFH2 、及OCF3 ；更佳地，F、Cl、CN、C1-6 烷基、及CF3 ；最佳地，F、CN、CH3 、CH2 CH3 、及CF3 ；且尤其F。根據此實施例，C1-6 烷基、C1-6 伸烷基、C3-6 環烷基、及3至6員雜環烷基較佳各自彼此獨立地未經取代、經單取代、雙取代、或三取代，更佳地，未經取代或經選自由以下組成之群的取代基單取代或雙取代：F、CH3 、CH2 CH3 、CN、及CF3 。較佳地，C1-6 伸烷基未經取代。
根據本發明，芳基、苯基、及5或6員雜芳基在各情況下彼此獨立地未經取代經一或兩個選自由以下組成之群的取代基單取代或雙取代：F、Cl、Br、CN、C1-6 烷基、CF3 、CF2 H、CFH2 、C1-4 伸烷基-CF3 、C1-4 伸烷基-CF2 H、C1-4 伸烷基-CFH2 、C(O)-C1-6 烷基、C(O)-OH、C(O)-OC1-6 烷基、C(O)-N(H)(OH)、C(O)-NH2 、C(O)-N(H)(C1-6 烷基)、C(O)-N(C1-6 烷基)2 、OH、OCF3 、OCF2 H、OCFH2 、OCF2 Cl、OCFCl2 、O-C1-6 烷基、O-C3-6 環烷基、O-(3至6員雜環烷基)、NH2 、N(H)(C1-6 烷基)、N(C1-6 烷基)2 、N(H)-C(O)-C1-6 烷基、N(C1-6 烷基)-C(O)-C1-6 烷基、N(H)-C(O)-NH2 、N(H)-C(O)-N(H)(C1-6 烷基)、N(H)-C(O)-N(C1-6 烷基)2 、N(C1-6 烷基)-C(O)-N(H)(C1-6 烷基)、N(C1-6 烷基)-C(O)-N(C1-6 烷基)2 、N(H)-S(O)2 -C1-6 烷基、SCF3 、S-C1-6 烷基、S(O)-C1-6 烷基、S(O)2 -C1-6 烷基、S(O)2 -NH2 、S(O)2 -N(H)(C1-6 烷基)、S(O)2 -N(C1-6 烷基)2 、C3-6 環烷基、C1-4 伸烷基-C3-6 環烷基、3至6員雜環烷基、C1-4 伸烷基-(3至6員雜環烷基)、苯基、或5或6員雜芳基。芳基、苯基、及5或6員雜芳基之較佳取代基選自由以下組成之群：F、Cl、Br、CN、C1-6 烷基、CF3 、CF2 H、CFH、OH、OCF3 、OCF2 H、OCFH2 、及O-C1-6 烷基；更佳地，F、Cl、Br、C1-6 烷基、CF3 、OH、OCF3 、及O-C1-6 烷基；最佳地，Cl、Br、C1-6 烷基、及CF3 ；且尤其Cl、Br、CH3 、CH2 CH3 、及CF3 。根據此實施例，芳基、苯基、及5或6員雜芳基較佳各自彼此獨立地未經取代、經單取代或雙取代，更佳地，未經取代或經選自由以下組成之群的取代基單取代：Cl、Br、C1-6 烷基、及CF3 。
在一較佳實施例中，根據本發明之化合物係根據通式(IIa)或(IIb)
。
在另一較佳實施例中，根據本發明之化合物係根據通式(IIa)。在另一較佳實施例中，根據本發明之化合物係根據通式(IIb)。
在另一較佳實施例中，根據本發明之化合物係根據通式(IIc)或(IId)
。
在一特別較佳實施例中，根據本發明之化合物係根據通式(IIa)或(IIb)。
根據本發明，
- X3 表示N(L-R4 )，且X2 表示CH2 或C(O)，且X4 表示CH2 ；或
- X3 表示N(L-R4 )，且X4 表示CH2 或C(O)，且X2 表示CH2 。
較佳地，X3 表示N(L-R4 )，且X2 表示CH2 或C(O)，且X4 表示CH2 。
在一較佳實施例中，根據本發明之化合物係根據通式(III)
。
在另一較佳實施例中，根據本發明之化合物係根據通式(IV)
。
在另一較佳實施例中，根據本發明之化合物係根據通式(V)：
。
在一特別較佳實施例中，根據本發明之化合物係根據通式(III)或(IV)。
在一較佳實施例中，R1 表示苯基或者5或6員雜芳基，其中該5或6員雜芳基係選自由以下組成之群：吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、呋喃基、噻吩基、三唑基、噻二唑基、4,5,6,7-四氫-2H-吲唑基、2,4,5,6-四氫環戊[c]吡唑基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、苯并噻二唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并噁唑基、苯并噁二唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、咔唑基、喹啉基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、咪唑并噻唑基、吲唑基、吲哚嗪基、吲哚基、異喹啉基、萘啶基、噁唑基、噁二唑基、吩嗪基、吩噻嗪基、酞嗪基、嘌呤基、吩嗪基、四唑基、及三嗪基。根據此實施例，較佳地，苯基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、呋喃基、噻吩基、三唑基、噻二唑基、4,5,6,7-四氫-2H-吲唑基、2,4,5,6-四氫環戊[c]吡唑基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、苯并噻二唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并噁唑基、苯并噁二唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、咔唑基、喹啉基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、咪唑并噻唑基、吲唑基、吲哚嗪基、吲哚基、異喹啉基、萘啶基、噁唑基、噁二唑基、吩嗪基、吩噻嗪基、酞嗪基、嘌呤基、吩嗪基、四唑基、及三嗪基在各情況下彼此獨立地未經取代經單取代或雙取代，更佳地，未經取代或經一或多個選自由以下組成之群的取代基單取代：F、Cl、Br、CN、C1-6 烷基、CF3 、CF2 H、CFH2 、C1-4 伸烷基-CF3 、C1-4 伸烷基-CF2 H、C1-4 伸烷基-CFH2 、C(O)-C1-6 烷基、C(O)-OH、C(O)-OC1-6 烷基、C(O)-N(H)(OH)、C(O)-NH2 、C(O)-N(H)(C1-6 烷基)、C(O)-N(C1-6 烷基)2 、OH、OCF3 、OCF2 H、OCFH2 、OCF2 Cl、OCFCl2 、O-C1-6 烷基、O-C3-6 環烷基、O-(3至6員雜環烷基)、NH2 、N(H)(C1-6 烷基)、N(C1-6 烷基)2 、N(H)-C(O)-C1-6 烷基、N(C1-6 烷基)-C(O)-C1-6 烷基、N(H)-C(O)-NH2 、N(H)-C(O)-N(H)(C1-6 烷基)、N(H)-C(O)-N(C1-6 烷基)2 、N(C1-6 烷基)-C(O)-N(H)(C1-6 烷基)、N(C1-6 烷基)-C(O)-N(C1-6 烷基)2 、N(H)-S(O)2 -C1-6 烷基、SCF3 、S-C1-6 烷基、S(O)-C1-6 烷基、S(O)2 -C1-6 烷基、S(O)2 -NH2 、S(O)2 -N(H)(C1-6 烷基)、S(O)2 -N(C1-6 烷基)2 、C3-6 環烷基、C1-4 伸烷基-C3-6 環烷基、3至6員雜環烷基、C1-4 伸烷基-(3至6員雜環烷基)、苯基、或5或6員雜芳基；更佳地，F、Cl、Br、CN、未經取代之C1-6 烷基、CF3 、CF2 H、CFH2 、C1-4 伸烷基-CF3 、C1-4 伸烷基-CF2 H、C1-4 伸烷基-CFH2 、OCF3 、OCF2 H、OCFH2 、及O-(未經取代之C1-6 烷基)；更佳地，F、Cl、Br、CN、未經取代之C1-6 烷基、CF3 、CF2 H、CFH2 、OCF3 、OCF2 H、OCFH2 、及O-(未經取代之C1-6 烷基)；最佳地，F、Cl、Br、CN、未經取代之C1-6 烷基及CF3 ；且尤其Cl、Br、CH3 、及CF3 。
較佳地，R1 表示苯基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻吩基、噻唑基、或異噻唑基，其中較佳地，苯基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻吩基、噻唑基、及異噻唑基在各情況下彼此獨立地未經取代或經一或多個選自由以下組成之群的取代基單取代：F、Cl、Br、CN、未經取代之C1-6 烷基、CF3 、CF2 H、CFH2 、C1-4 伸烷基-CF3 、C1-4 伸烷基-CF2 H、C1-4 伸烷基-CFH2 、OCF3 、OCF2 H、OCFH2 、及O-(未經取代之C1-6 烷基)；
更佳地，R1 表示苯基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、噻吩基、噻唑基、或異噻唑基，其中較佳地，苯基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、噻吩基、噻唑基、及異噻唑基在各情況下彼此獨立地未經取代或經一或多個選自由以下組成之群的取代基單取代或多取代，更佳地，未經取代或經單取代：F、Cl、Br、CN、未經取代之C1-6 烷基、CF3 、CF2 H、CFH2 、OCF3 、OCF2 H、OCFH2 、及O-(未經取代之C1-6 烷基)；且
最佳地，R1 表示苯基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基、噻唑基、或異噻唑基，其中較佳地，苯基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基、噻唑基、及異噻唑基在各情況下彼此獨立地未經取代或經一或多個選自由以下組成之群的取代基單取代或雙取代，更佳地，未經取代或經單取代：F、Cl、Br、CN、未經取代之C1-6 烷基、及CF3 。
在一較佳實施例中，R1 表示苯基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基、噻唑基、或異噻唑基，其中苯基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基、噻唑基、及異噻唑基彼此獨立地未經取代或經一或多個選自由以下組成之群的取代基單取代：Cl、Br、未經取代之C1-6 烷基、及CF3 。
根據本發明，R2 表示O-C1-6 烷基、H、F、Cl、Br、CN、C1-6 烷基、C3-6 環烷基、CHF2 、CH2 F、CF3 、OH、OCHF2 、OCH2 F、OCF3 、S-C1-6 烷基、S(O)-C1-6 烷基、S(O)2 -C1-6 烷基、O-C3-6 環烷基、S-C3-6 環烷基、S(O)-C3-6 環烷基、S(O)2 -C3-6 環烷基、NH2 、N(H)(C1-6 烷基)、N(C1-6 烷基)2 、N(H)(C3-6 環烷基)、N(C1-6 烷基)(C3-6 環烷基)、NC(O)(C1-6 烷基)、NC(O)(C3-6 環烷基)、NC(O)(3至6員雜環烷基)；
較佳地，O-C1-6 烷基、H、F、Cl、Br、CN、C1-6 烷基、C3-6 環烷基、CHF2 、CH2 F、CF3 、OH、OCHF2 、OCH2 F、OCF3 、S-C1-6 烷基、S(O)-C1-6 烷基、S(O)2 -C1-6 烷基、O-C3-6 環烷基、S-C3-6 環烷基、S(O)-C3-6 環烷基、S(O)2 -C3-6 環烷基、NH2 、N(H)(C1-6 烷基)、N(C1-6 烷基)2 、N(H)(C3-6 環烷基)；更佳地，O-C1-6 烷基、H、F、Cl、Br、CN、C1-6 烷基、C3-6 環烷基、CHF2 、CH2 F、CF3 、OH、OCHF2 、OCH2 F、或OCF3 ；甚至更佳地，O-C1-6 烷基、F、Cl、Br、CN、C1-6 烷基、C3-6 環烷基、CHF2 、CH2 F、CF3 、OH、OCHF2 、OCH2 F、或OCF3 ；更佳地，O-(未經取代之C1-6 烷基)、F、Cl、Br、CN、未經取代之C1-6 烷基、未經取代之C3-6 環烷基、CHF2 、CH2 F、CF3 、OH、OCHF2 、OCH2 F、或OCF3 ；更佳地，O-CH3 、O-CH2 CH3 、O-CH2 CH2 CH3 、O-CH(CH3 )2 、F、Cl、Br、CN、CH3 、CH2 CH3 、CH2 CH2 CH3 、CH(CH3 )2 、CF3 、或OCF3 ；最佳地，O-CH3 、F、Cl、Br、CF3 、或OCF3 ；且尤其，O-CH3 或Cl。
在一特別較佳實施例中，R2 表示O-CH3 、F、Cl、Br、OH、O-CH2 CH3 、O-(CH2 )2 CH3 、O-CH(CH3 )2 、或OCF3 。
根據本發明，R3 表示F、Cl、Br、CHF2 、CH2 F、CF3 、C1-6 烷基、C3-6 環烷基、O-C1-6 烷基、OCHF2 、OCH2 F、OCF3 、S(O)-C1-6 烷基、S(O)-C3-6 環烷基、S(O)2 -C1-6 烷基、或S(O)2 -C3-6 環烷基；更佳地，F、Cl、Br、CHF2 、CH2 F、CF3 、未經取代之C1-6 烷基、未經取代之C3-6 環烷基、O-(未經取代之C1-6 烷基)、OCHF2 、OCH2 F、或OCF3 ；更佳地，F、Cl、Br、CF3 、CH3 、CH2 CH3 、環丙基、OCH3 、OCH2 CH3 、或OCF3 ；最佳地，F、Cl、Br、或CF3 ；且尤其，F。
R3 可結合至苯環之四個可用碳原子中之任一者。較佳地，R3 佔據一或多個相對於R2 的間位。
根據本發明，n表示0、1、或2；較佳地，0或2。
在一較佳實施例中，
- R3 表示F，且n表示2；或
- n表示0。
特別較佳地，根據本發明之化合物係根據通式(VI)或(VII)
。
根據本發明，L表示鍵、C1-6 伸烷基、C(O)、S(O)2 、或C(CH3 )2 。
較佳地，L表示鍵、CH2 、CH2 CH2 、CH2 CH2 CH2 、CH2 CH2 CH2 CH2 、CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 、CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 、C(O)、S(O)2 、或C(CH3 )2 ；更佳地，鍵、CH2 、C(O)、S(O)2 、或C(CH3 )2 ；最佳地，鍵、CH2 、或C(O)；且尤其鍵或CH2 。
進一步根據本發明，
R4 表示H、C1-6 烷基、C3-6 環烷基、3至6員雜環烷基、芳基、5或6員雜芳基、C(O)NH2 、C(O)N(H)(C1-6 烷基)、C(O)N(C1-6 烷基)2 、C(O)N(H)(C3-6 環烷基)、C(O)N(H)(3至6員雜環烷基)、C(O)N(H)(芳基)、C(O)N(H)(5或6員雜芳基)、C(O)N(C1-6 烷基)(C3-6 環烷基)、C(O)N(C1-6 烷基)(3至6員雜環烷基)、C(O)N(C1-6 烷基)(芳基)、C(O)N(C1-6 烷基)(5或6員雜芳基)、C(O)N(C3-6 環烷基)(C3-6 環烷基)、C(O)N(C3-6 環烷基)(3至6員雜環烷基)、C(O)N(C3-6 環烷基)(芳基)、C(O)N(C3-6 環烷基)(5或6員雜芳基)、C(O)O-(C1-6 烷基)、C(O)O-(C3-6 環烷基)、C(O)O-(3至6員雜環烷基)、C(O)O-(芳基)、C(O)O-(5或6員雜芳基)、S(O)-C1-6 烷基、S(O)2 -C1-6 烷基、S(O)-C3-6 環烷基、S(O)2 -C3-6 環烷基、C1-6 伸烷基-OH、C1-6 伸烷基-O-C1-6 烷基、C1-6 伸烷基-C3-6 環烷基、C1-6 伸烷基-3至6員雜環烷基、C1-6 伸烷基-芳基、C1-6 伸烷基-5或6員雜芳基；
其中較佳地
C1-6 烷基、C1-6 伸烷基、C3-6 環烷基、及3至6員雜環烷基在各情況下彼此獨立地未經取代或經一或多個選自由以下組成之群的取代基單取代或多取代：F、Cl、CN、C1-6 烷基、CF3 、CF2 H、CFH2 、CF2 Cl、CFCl2 、C(O)-C1-6 烷基、C(O)-OH、C(O)-OC1-6 烷基、C(O)-NH2 、C(O)-N(H)(C1-6 烷基)、C(O)-N(C1-6 烷基)2 、OH、=O、OCF3 、OCF2 H、OCFH2 、OCF2 Cl、OCFCl2 、O-C1-6 烷基、O-C(O)-C1-6 烷基、O-C(O)-O-C1-6 烷基、O-(CO)-N(H)(C1-6 烷基)、O-C(O)-N(C1-6 烷基)2 、O-S(O)2 -NH2 、O-S(O)2 -N(H)(C1-6 烷基)、O-S(O)2 -N(C1-6 烷基)2 、NH2 、N(H)(C1-6 烷基)、N(C1-6 烷基)2 、N(H)-C(O)-C1-6 烷基、N(H)-C(O)-O-C1-6 烷基、N(H)-C(O)-NH2 、N(H)-C(O)-N(H)(C1-6 烷基)、N(H)-C(O)-N(C1-6 烷基)2 、N(C1-6 烷基)-C(O)-C1-6 烷基、N(C1-6 烷基)-C(O)-O-C1-6 烷基、N(C1-6 烷基)-C(O)-NH2 、N(C1-6 烷基)-C(O)-N(H)(C1-6 烷基)、N(C1-6 烷基)-C(O)-N(C1-6 烷基)2 、N(H)-S(O)2 OH、N(H)-S(O)2 -C1-6 烷基、N(H)-S(O)2 -O-C1-6 烷基、N(H)-S(O)2 -NH2 、N(H)-S(O)2 -N(H)(C1-6 烷基)、N(H)-S(O)2 N(C1-6 烷基)2 、N(C1-6 烷基)-S(O)2 -OH、N(C1-6 烷基)-S(O)2 -C1-6 烷基、N(C1-6 烷基)-S(O)2 -O-C1-6 烷基、N(C1-6 烷基)-S(O)2 -NH2 、N(C1-6 烷基)-S(O)2 -N(H)(C1-6 烷基)、N(C1-6 烷基)-S(O)2 -N(C1-6 烷基)2 、SCF3 、SCF2 H、SCFH2 、S-C1-6 烷基、S(O)-C1-6 烷基、S(O)2 -C1-6 烷基、S(O)2 -OH、S(O)2 -O-C1-6 烷基、S(O)2 -NH2 、S(O)2 -N(H)(C1-6 烷基)、S(O)2 -N(C1-6 烷基)2 、C3-6 環烷基、3至6員雜環烷基、苯基、5或6員雜芳基、O-C3-6 環烷基、O-(3至6員雜環烷基)、O-苯基、O-(5或6員雜芳基)、C(O)-C3-6 環烷基、C(O)-(3至6員雜環烷基)、C(O)-苯基、C(O)-(5或6員雜芳基)、S(O)2 -(C3-6 環烷基)、S(O)2 -(3至6員雜環烷基)、S(O)2 -苯基、及S(O)2 -(5或6員雜芳基)；更佳地，F、Cl、CN、C1-6 烷基、CF3 、CF2 H、CFH2 、OCF3 、S(O)-C1-6 烷基、及S(O)2 -C1-6 烷基；更佳地，F、Cl、CN、C1-6 烷基、CF3 、及S(O)2 -C1-6 烷基；最佳地，F、CN、CH3 、CH2 CH3 、CF3 、及S(O)2 -CH3 ；且尤其F及S(O)2 -CH3 ；
芳基及5或6員雜芳基在各情況下彼此獨立地未經取代或經一或多個選自由以下組成之群的取代基單取代或雙取代：F、Cl、Br、CN、C1-6 烷基、CF3 、CF2 H、CFH2 、C1-4 伸烷基-CF3 、C1-4 伸烷基-CF2 H、C1-4 伸烷基-CFH2 、C(O)-C1-6 烷基、C(O)-OH、C(O)-OC1-6 烷基、C(O)-N(H)(OH)、C(O)-NH2 、C(O)-N(H)(C1-6 烷基)、C(O)-N(C1-6 烷基)2 、OH、OCF3 、OCF2 H、OCFH2 、OCF2 Cl、OCFCl2 、O-C1-6 烷基、O-C3-6 環烷基、O-(3至6員雜環烷基)、NH2 、N(H)(C1-6 烷基)、N(C1-6 烷基)2 、N(H)-C(O)-C1-6 烷基、N(C1-6 烷基)-C(O)-C1-6 烷基、N(H)-C(O)-NH2 、N(H)-C(O)-N(H)(C1-6 烷基)、N(H)-C(O)-N(C1-6 烷基)2 、N(C1-6 烷基)-C(O)-N(H)(C1-6 烷基)、N(C1-6 烷基)-C(O)-N(C1-6 烷基)2 、N(H)-S(O)2 -C1-6 烷基、SCF3 、S-C1-6 烷基、S(O)-C1-6 烷基、S(O)2 -C1-6 烷基、S(O)2 -NH2 、S(O)2 -N(H)(C1-6 烷基)、S(O)2 -N(C1-6 烷基)2 、C3-6 環烷基、C1-4 伸烷基-C3-6 環烷基、3至6員雜環烷基、C1-4 伸烷基-(3至6員雜環烷基)、苯基、及5或6員雜芳基；更佳地，F、Cl、CN、C1-6 烷基、O-C1-6 烷基、CF3 、CF2 H、CFH2 、及OCF3 ；更佳地，F、Cl、CN、C1-6 烷基、O-C1-6 烷基、及CF3 ；最佳地，F、CN、CH3 、O-CH3 、及CF3 ；且尤其，F、CH3 、及O-CH3 。
較佳地，R4 表示H、C1-6 烷基、C3-6 環烷基、3至6員雜環烷基、苯基、5或6員雜芳基、C(O)NH2 、C(O)N(H)(C1-6 烷基)、C(O)N(C1-6 烷基)2 、C(O)N(H)(C3-6 環烷基)、C(O)N(H)(3至6員雜環烷基)、C(O)N(H)(苯基)、C(O)N(H)(5或6員雜芳基)、C(O)N(C1-6 烷基)(C3-6 環烷基)、C(O)N(C1-6 烷基)(3至6員雜環烷基)、C(O)N(C1-6 烷基)(苯基)、C(O)N(C1-6 烷基)(5或6員雜芳基)、C(O)N(C3-6 環烷基)(C3-6 環烷基)、C(O)N(C3-6 環烷基)(3至6員雜環烷基)、C(O)N(C3-6 環烷基)(苯基)、C(O)N(C3-6 環烷基)(5或6員雜芳基)、C(O)O-(C1-6 烷基)、C(O)O-(C3-6 環烷基)、C(O)O-(3至6員雜環烷基)、C(O)O-(苯基)、C(O)O-(5或6員雜芳基)、S(O)-C1-6 烷基、S(O)2 -C1-6 烷基、S(O)-C3-6 環烷基、S(O)2 -C3-6 環烷基、C1-6 伸烷基-OH、C1-6 伸烷基-O-C1-6 烷基、C1-6 伸烷基-C3-6 環烷基、C1-6 伸烷基-3至6員雜環烷基、C1-6 伸烷基-苯基、C1-6 伸烷基-5或6員雜芳基；
更佳地，H、C1-6 烷基、C3-6 環烷基、3至6員雜環烷基、苯基、5或6員雜芳基、C(O)NH2 、C(O)N(H)(C1-6 烷基)、C(O)N(C1-6 烷基)2 、C(O)N(H)(C3-6 環烷基)、C(O)N(H)(3至6員雜環烷基)、C(O)N(H)(苯基)、C(O)N(H)(5或6員雜芳基)、C(O)O-(C1-6 烷基)、C(O)O-(C3-6 環烷基)、C(O)O-(3至6員雜環烷基)、S(O)-C1-6 烷基、S(O)2 -C1-6 烷基、C1-6 伸烷基-OH、C1-6 伸烷基-O-C1-6 烷基、C1-6 伸烷基-C3-6 環烷基、C1-6 伸烷基-3至6員雜環烷基、C1-6 伸烷基-苯基、C1-6 伸烷基-5或6員雜芳基；
更佳地，H、C1-6 烷基、C3-6 環烷基、3至6員雜環烷基、苯基、5或6員雜芳基、C(O)NH2 、C(O)N(H)(C1-6 烷基)、C(O)N(C1-6 烷基)2 、C(O)N(H)(C3-6 環烷基)、C(O)N(H)(3至6員雜環烷基)、C(O)O-(C1-6 烷基)、C(O)O-(C3-6 環烷基)、C(O)O-(3至6員雜環烷基)、C1-6 伸烷基-OH、C1-6 伸烷基-O-C1-6 烷基、C1-6 伸烷基-C3-6 環烷基、C1-6 伸烷基-3至6員雜環烷基、C1-6 伸烷基-苯基；
最佳地，H、C1-6 烷基、C3-6 環烷基、3至6員雜環烷基、苯基、5或6員雜芳基、C(O)NH2 、C(O)N(H)(C1-6 烷基)、C(O)N(C1-6 烷基)2 、C(O)O-(C1-6 烷基)、C1-6 伸烷基-OH、或C1-6 伸烷基-O-C1-6 烷基；且
尤其H、C1-6 烷基、C3-6 環烷基、3至6員雜環烷基、苯基、5或6員雜芳基、C(O)NH2 、C(O)O-(C1-6 烷基)、C1-6 伸烷基-OH、或C1-6 伸烷基-O-C1-6 烷基。
在一較佳實施例中，R4 表示H、C1-6 烷基、C1-6 伸烷基-OH、C1-6 伸烷基-O-C1-6 烷基、3至6員環烷基、3至6員雜環烷基、C(O)NH2 、C(O)N(H)(C1-6 烷基)、C(O)N(C1-6 烷基)2 、C(O)O-(C1-6 烷基)、5或6員雜芳基、或芳基，較佳地，苯基；其中C1-6 烷基、C1-6 伸烷基、C3-6 環烷基、及3至6員雜環烷基在各情況下彼此獨立地未經取代或經一或多個選自由以下組成之群的取代基單取代或多取代：F、Cl、CN、C1-6 烷基、CF3 、CF2 H、CFH2 、及OCF3 ；且其中苯基及5或6員雜芳基在各情況下彼此獨立地未經取代或經一或多個選自由以下組成之群的取代基單取代或雙取代：F、Cl、CN、C1-6 烷基、O-C1-6 烷基、CF3 、CF2 H、CFH2 、及OCF3 。
在另一較佳實施例中，R4 表示
H；
選自由以下組成之群的C1-6 烷基：甲基、乙基、正丙基、2-丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、3-甲基丁-2-基、2-甲基丁-2-基、2,2-二甲基丙基、及正己基；
其中C1-6 烷基未經取代或經一或多個選自由以下組成之群的取代基單取代或多取代：F、Cl、Br、CN、OH、O-CH3 、O-CH2 CH3 、O-(CH2 )2 CH3 、O-CH(CH3 )2 、S(O)-CH3 、及S(O)2 -CH3 ；
選自由以下組成之群的C1-6 伸烷基-OH：CH2 OH、CH2 CH2 OH、(CH2 )3 OH、(CH2 )4 OH、C(H)(OH)-CH3 、CH2 C(H)(OH)-CH3 、C(CH3 )2 -OH、C(H)(OH)-C(CH3 )2 、及CH2 C(CH3 )2 -OH；
選自由以下組成之群的C1-6 伸烷基-O-C1-6 烷基：CH2 OCH3 、CH2 CH2 OCH3 、(CH2 )3 OCH3 、(CH2 )4 OCH3 、(CH2 )5 OCH3 、及(CH2 )6 OCH3 ；
選自由以下組成之群的3至6員環烷基：環丙基、環丁基、環戊基、及環己基；
選自由以下組成之群的3至6員雜環烷基：四氫哌喃基、嗎啉基、吡咯啶基、4-甲基哌嗪基、嗎啉酮基、吖呾基吖口元基、二噻口柬基、二氫吡咯基、二噁烷基、二噁口柬基、二氫吡啶基、二氫呋喃基、二氫異噁唑基、二氫噁唑基、咪唑啶基、異噁唑啶基、噁唑啶基、氧口元基、氧呾基、哌嗪基、哌啶基、吡唑啶基、哌喃基、及四氫吡咯基；
C(O)NH2 ；
選自由以下組成之群的C(O)N(H)(C1-6 烷基)：C(O)N(H)(CH3 )及C(O)N(H)(CH2 CH3 )；
選自由以下組成之群的C(O)N(C1-6 烷基)2 ：C(O)N(CH3 )2 及C(O)N(CH2 CH3 )2 ；
選自由以下組成之群的C(O)O-(C1-6 烷基)：C(O)O-CH3 、C(O)O-CH2 CH3 、C(O)O-(CH2 )2 CH3 、C(O)O-CH(CH3 )2 ；
選自由以下組成之群的S(O)-C1-6 烷基：S(O)-CH3 、S(O)-CH2 CH3 、S(O)-(CH2 )2 CH3 、S(O)-CH(CH3 )2 ；
選自由以下組成之群的S(O)2 -C1-6 烷基：S(O)2 -CH3 、S(O)2 -CH2 CH3 、S(O)2 -(CH2 )2 CH3 、S(O)2 -CH(CH3 )2 ；
選自由以下組成之群的S(O)-C3-6 環烷基：S(O)-環丙基、S(O)-環丁基、S(O)-環戊基、S(O)-環己基；
選自由以下組成之群的S(O)2 -C3-6 環烷基：S(O)2 -環丙基、S(O)2 -環丁基、S(O)2 -環戊基、S(O)2 -環己基；或
苯基，其未經取代或經一或多個選自由以下組成之群的取代基單取代或雙取代：F、Cl、Br、CN、OH、O-CH3 、或CH3 ；或
選自由以下組成之群的5或6員雜芳基：吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、呋喃基、噻吩基、三唑基、及噻二唑基；
其中該5或6員雜芳基未經取代或經一或多個選自由以下組成之群的取代基單取代或雙取代：F、Cl、Br、CN、OH、O-CH3 、或CH3 。
更佳地，R4 表示H、甲基、CF3 、CHF2 、CH2 F、乙基、CH2 CF3 、CH2 CHF2 、CH2 CH2 F、CF2 CH3 、CHFCH3 、正丙基、2-丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、CH2 OH、CH2 CH2 OH、(CH2 )3 OH、(CH2 )4 OH、C(H)(OH)-CH3 、CH2 C(H)(OH)-CH3 、CH2 C(CH3 )2 OH、CH2 OCH3 、CH2 CH2 OCH3 、(CH2 )3 OCH3 、CH2 S(O)-CH3 、CH2 CH2 S(O)-CH3 、(CH2 )3 S(O)-CH3 、(CH2 )4 S(O)-CH3 、C(H)(S(O)-CH3 )-CH3 、CH2 C(H)(S(O)-CH3 )-CH3 、CH2 C(CH3 )2 S(O)-CH3 、CH2 S(O)2 -CH3 、CH2 CH2 S(O)2 -CH3 、(CH2 )3 S(O)2 -CH3 、(CH2 )4 S(O)2 -CH3 、C(H)(S(O)2 -CH3 )-CH3 、CH2 C(H)(S(O)2 -CH3 )-CH3 、CH2 C(CH3 )2 S(O)2 -CH3 、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、四氫哌喃基、嗎啉基、吡咯啶基、二噁烷基、氧口元基、哌嗪基、哌啶基、吡唑啶基、哌喃基、C(O)NH2 、C(O)O-CH3 、C(O)O-CH2 CH3 、C(O)O-(CH2 )2 CH3 、S(O)-CH3 、S(O)-CH2 CH3 、S(O)2 -CH3 、S(O)2 -CH2 CH3 、苯基、氟苯基、氯苯基、溴苯基、甲氧基苯基、甲基苯基、吡啶基、甲氧基吡啶基、氟吡啶基、甲基吡啶基、嘧啶基、甲氧基嘧啶基、氟嘧啶基、甲基嘧啶基、噠嗪基、甲氧基噠嗪基、氟噠嗪基、甲基噠嗪基、吡嗪基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、呋喃基、噻吩基、三唑基、或噻二唑基。
在一較佳實施例中，
L 表示鍵、CH2 、或C(O)；及/或
R4 表示H、C1-6 烷基、C1-6 伸烷基-OH、C1-6 伸烷基-O-C1-6 烷基、3至6員環烷基、3至6員雜環烷基、芳基、5或6員雜芳基、C(O)NH2 、C(O)N(H)(C1-6 烷基)、C(O)N(C1-6 烷基)2 、C(O)O-(C1-6 烷基)、S(O)-C1-6 烷基、S(O)2 -C1-6 烷基、S(O)-C3-6 環烷基、或S(O)2 -C3-6 環烷基。
更佳地，
L 表示鍵、CH2 、或C(O)；且
R4 表示
H；
選自由以下組成之群的C1-6 烷基：甲基、乙基、正丙基、2-丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、3-甲基丁-2-基、2-甲基丁-2-基、2,2-二甲基丙基、及正己基；
其中C1-6 烷基未經取代或經一或多個選自由以下組成之群的取代基單取代或多取代：F、Cl、Br、CN、OH、O-CH3 、O-CH2 CH3 、O-(CH2 )2 CH3 、O-CH(CH3 )2 、S(O)-CH3 、及S(O)2 -CH3 ；
選自由以下組成之群的C1-6 伸烷基-OH：CH2 OH、CH2 CH2 OH、(CH2 )3 OH、(CH2 )4 OH、C(H)(OH)-CH3 、CH2 C(H)(OH)-CH3 、C(CH3 )2 -OH、C(H)(OH)-C(CH3 )2 、及CH2 C(CH3 )2 -OH，
選自由以下組成之群的C1-6 伸烷基-O-C1-6 烷基：CH2 OCH3 、CH2 CH2 OCH3 、(CH2 )3 OCH3 、(CH2 )4 OCH3 、(CH2 )5 OCH3 、及(CH2 )6 OCH3 ，
選自由以下組成之群的3至6員環烷基：環丙基、環丁基、環戊基、及環己基；
選自由以下組成之群的3至6員雜環烷基：四氫哌喃基、嗎啉基、吡咯啶基、4-甲基哌嗪基、嗎啉酮基、吖呾基吖口元基、二噻口柬基、二氫吡咯基、二噁烷基、二噁口柬基、二氫吡啶基、二氫呋喃基、二氫異噁唑基、二氫噁唑基、咪唑啶基、異噁唑啶基、噁唑啶基、氧口元基、氧呾基、哌嗪基、哌啶基、吡唑啶基、哌喃基、及四氫吡咯基；
C(O)NH2 ，
選自由以下組成之群的C(O)N(H)(C1-6 烷基)：C(O)N(H)(CH3 )及C(O)N(H)(CH2 CH3 )；
選自由以下組成之群的C(O)N(C1-6 烷基)2 ：C(O)N(CH3 )2 及C(O)N(CH2 CH3 )2 ；
選自由以下組成之群的C(O)O-(C1-6 烷基)：C(O)O-CH3 、C(O)O-CH2 CH3 、C(O)O-(CH2 )2 CH3 、及C(O)O-CH(CH3 )2 ；
選自由以下組成之群的S(O)-C1-6 烷基：S(O)-CH3 、S(O)-CH2 CH3 、S(O)-(CH2 )2 CH3 、S(O)-CH(CH3 )2 ；
選自由以下組成之群的S(O)2 -C1-6 烷基：S(O)2 -CH3 、S(O)2 -CH2 CH3 、S(O)2 -(CH2 )2 CH3 、及S(O)2 -CH(CH3 )2 ；
選自由以下組成之群的S(O)-C3-6 環烷基：S(O)-環丙基、S(O)-環丁基、S(O)-環戊基、及S(O)-環己基；
選自由以下組成之群的S(O)2 -C3-6 環烷基：S(O)2 -環丙基、S(O)2 -環丁基、S(O)2 -環戊基、及S(O)2 -環己基；
苯基，其未經取代或經一或多個選自由以下組成之群的取代基單取代或雙取代：F、Cl、Br、CN、OH、O-CH3 、及CH3 ；或
選自由以下組成之群的5或6員雜芳基：吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、呋喃基、噻吩基、三唑基、及噻二唑基；
其中該5或6員雜芳基未經取代或經一或多個選自由以下組成之群的取代基單取代或雙取代：F、Cl、Br、CN、OH、O-CH3 、或CH3 。
在一特別較佳實施例中，
X3 表示N(L-R4 )，且X2 表示CH2 或C(O)，且X4 表示CH2 ；
且
n 表示0、1、或2
R1 表示苯基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基、噻唑基、或異噻唑基
其中苯基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基、噻唑基、及異噻唑基彼此獨立地未經取代或經一或多個選自由以下組成之群的取代基單取代：Cl、Br、未經取代之C1-6 烷基、及CF3 ；
R2 表示O-CH3 或Cl；
R3 表示F；
L 表示鍵、CH2 、或C(O)；且
R4 表示
H；
選自由以下組成之群的C1-6 烷基：甲基、乙基、正丙基、2-丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、3-甲基丁-2-基、2-甲基丁-2-基、2,2-二甲基丙基、及正己基；
其中C1-6 烷基未經取代或經一或多個選自由以下組成之群的取代基單取代或多取代：F、Cl、Br、CN、OH、O-CH3 、O-CH2 CH3 、O-(CH2 )2 CH3 、O-CH(CH3 )2 、S(O)-CH3 、及S(O)2 -CH3 ；
選自由以下組成之群的C1-6 伸烷基-OH：CH2 OH、CH2 CH2 OH、(CH2 )3 OH、(CH2 )4 OH、C(H)(OH)-CH3 、CH2 C(H)(OH)-CH3 、C(CH3 )2 -OH、C(H)(OH)-C(CH3 )2 、及CH2 C(CH3 )2 -OH，
選自由以下組成之群的C1-6 伸烷基-O-C1-6 烷基：CH2 OCH3 、CH2 CH2 OCH3 、(CH2 )3 OCH3 、(CH2 )4 OCH3 、(CH2 )5 OCH3 、及(CH2 )6 OCH3 ，
選自由以下組成之群的3至6員環烷基：環丙基、環丁基、環戊基、及環己基；
選自由以下組成之群的3至6員雜環烷基：四氫哌喃基、嗎啉基、吡咯啶基、4-甲基哌嗪基、嗎啉酮基、吖呾基吖口元基、二噻口柬基、二氫吡咯基、二噁烷基、二噁口柬基、二氫吡啶基、二氫呋喃基、二氫異噁唑基、二氫噁唑基、咪唑啶基、異噁唑啶基、噁唑啶基、氧口元基、氧呾基、哌嗪基、哌啶基、吡唑啶基、哌喃基、及四氫吡咯基；
C(O)NH2 ，
選自由以下組成之群的C(O)N(H)(C1-6 烷基)：C(O)N(H)(CH3 )及C(O)N(H)(CH2 CH3 )；
選自由以下組成之群的C(O)N(C1-6 烷基)2 ：C(O)N(CH3 )2 及C(O)N(CH2 CH3 )2 ；
選自由以下組成之群的C(O)O-(C1-6 烷基)：C(O)O-CH3 、C(O)O-CH2 CH3 、C(O)O-(CH2 )2 CH3 、及C(O)O-CH(CH3 )2 ；
選自由以下組成之群的S(O)-C1-6 烷基：S(O)-CH3 、S(O)-CH2 CH3 、S(O)-(CH2 )2 CH3 、及S(O)-CH(CH3 )2 ；
選自由以下組成之群的S(O)2 -C1-6 烷基：S(O)2 -CH3 、S(O)2 -CH2 CH3 、S(O)2 -(CH2 )2 CH3 、及S(O)2 -CH(CH3 )2 ；
選自由以下組成之群的S(O)-C3-6 環烷基：S(O)-環丙基、S(O)-環丁基、S(O)-環戊基、及S(O)-環己基；
選自由以下組成之群的S(O)2 -C3-6 環烷基：S(O)2 -環丙基、S(O)2 -環丁基、S(O)2 -環戊基、及S(O)2 -環己基；
苯基，其未經取代或經一或多個選自由以下組成之群的取代基單取代或雙取代：F、Cl、Br、CN、OH、O-CH3 、及CH3 ；或
選自由以下組成之群的5或6員雜芳基：吡啶基、嘧啶基、
噠嗪基、吡嗪基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、呋喃基、噻吩基、三唑基、及噻二唑基；
其中該5或6員雜芳基未經取代或經一或多個選自由以下組成之群的取代基單取代或雙取代：F、Cl、Br、CN、OH、O-CH3 、及CH3 ；
其呈自由化合物或其生理學上可接受之鹽之形式。
在一較佳實施例中，根據本發明之化合物選自由以下組成之群
其呈自由化合物或其生理學上可接受之鹽之形式。
在一較佳實施例中，根據本發明之化合物為FPR2之調節物，更佳地，FPR2之促效劑。在本發明之意義上，術語「FPR2之調節物(FPR2調節物)」較佳意謂，相應的化合物在靶標接合檢定中表現出對FPR2的EC50值為至多10 µM (10∙10-6 mol/L)；更佳地，至多1 µM；更佳地，至多500 nM (10-9 mol/L)；更佳地，至多300 nM；甚至更佳地，至多100 nM；最佳地，至多10 nM；且尤其，至多1 nM。
下文描述測試化合物對人類FPR2或FPR1的效力(EC50)的較佳靶標接合檢定：
將細胞(hFPR1-G α 15-CHO或hFPR2-Aq-CHO)懸浮於10 mL相應的完全培養基(F12(1X)HAM培養基；10% HI-FBS；0.1 mg/ml潮黴素B及0.2 mg/ml Zeocin[ 對於僅 hFPR1] ；0.4 mg/mL Geneticin及0.25 mg/ml Zeocin[ 對於僅 hFPR2-Aq] )中，且使用台盼藍排除法檢查活力。洗滌之後，將細胞以每孔10,000個細胞鋪板於384孔無菌透明底黑色盤中之40 µL完全培養基中且在37℃下於5% CO2 培育箱中培育18小時。藉由傾析及輕輕敲擊，將鋪板培養基自各孔移除，之後向各孔中添加30 µL 0.5X鈣5染料溶液(0.5X FLIPR鈣5染料(Molecular devices, R8186))；HBSS；20 mM HEPES；2.5 mM丙磺舒；0.025% Pluronic F-127；pH調節至7.4)，然後將盤在37℃下培育30分鐘。對於檢定，將盤在室溫下平衡10分鐘，之後將其放置於FLIPR中。將化合物溶解於DMSO中且經由11點半對數(3.16倍)稀釋(2 mM至20 nM)進行連續稀釋。然後就在執行檢定之前，將化合物1:50稀釋於檢定緩衝液(HBSS；20 mM HEPES；2.5 mM丙磺舒；0.05%明膠；0.1% BSA；pH調節至7.4)中。最終使用FLIPR (例如，FLIPR-Tetra, Molecular Devices)將化合物添加至細胞盤之相應的孔中(最終檢定濃度為10 µM至100 pM)，且擷取螢光讀數達5分鐘。將在化合物存在下自基礎讀數之螢光增加與對照孔(不具有化合物之孔)之螢光增加相比較，以計算化合物之活性。可使用例如Graph pad Prism軟體確定化合物之EC50 值。
在一較佳實施例中，在靶標接合檢定中，根據本發明之化合物表現出對FPR2之EC50值為至多1 µM (10-6 mol/L)；更佳地，至多500 nM (10-9 mol/L)；更佳地，至多300 nM；甚至更佳地，至多100 nM；最佳地，至多10 nM；且尤其，至多1 nM或至多100 pM (10-12 mol/L)或至多10 pM。
在一較佳實施例中，在靶標接合檢定中，根據本發明之化合物表現出對FPR2之EC50值在以下範圍內：0.1 nM (10-9 mol/L)至1000 nM；更佳地，0.1 nM至800 nM；更佳地，0.1 nM至500 nM；甚至更佳地，0.1 nM至300 nM；最佳地，0.1 nM至100 nM；且尤其，0.1 nM至10 nM。在另一較佳實施例中，在靶標接合檢定中，根據本發明之化合物表現出對FPR2之EC50值在以下範圍內：1 pM (10-12 mol/L)至1000 nM；更佳地，1 pM至800 nM；更佳地，1 pM至500 nM；甚至更佳地，1 pM至300 nM；最佳地，1 pM至100 nM；且尤其，1 pM至10 nM。
在一較佳實施例中，根據本發明之化合物不活化FPR1。根據此實施例，在靶標接合檢定中，根據本發明之化合物表現出對FPR1之EC50值為至少1 nM (10-9 mol/L)；更佳地，至少500 nM；更佳地，至少1 µM (10-6 mol/L)；甚至更佳地，至少100 µM；最佳地，至少500 µM；且尤其，至少1 mM (10-3 mol/L)。
較佳地，在靶標接合檢定中，根據本發明之化合物表現出比率(對FPR2之EC50)/(對FPR1之EC50)為＞1；更佳地，＞10；甚至更佳地，＞50；更佳地，＞100；最佳地，＞500；且尤其，＞1000。
較佳地，根據本發明之化合物可用作人類FPR2受體之非肽調節物。更佳地，根據本發明之化合物為人類FPR2受體之促效劑。
因此，根據本發明之化合物較佳可用於體內治療或預防涉及FPR2參與的疾病。
因此，本發明進一步關於用於調節FPR2活性的根據本發明之化合物。
因此，本發明之另一態樣係關於用於治療及/或預防至少部分地由FPR2介導之病症(較佳地，無FPR1之活化)的根據本發明之化合物。本發明之另一態樣係關於治療至少部分地由FPR2介導之病症(較佳地，無FPR1之活化)之方法；其包含向有需要之受試者(較佳地，人類)投與治療有效量之根據本發明之化合物。
本發明之另一態樣係關於作為藥物之根據本發明之化合物。
本發明之另一態樣係關於包含根據本發明之化合物之醫藥劑型。較佳地，醫藥劑型包含根據本發明之化合物及一或多種醫藥賦形劑諸如生理學上可接受之載劑、添加劑、及/或輔助物質；以及視情況一或多種另外的藥理學活性成分。合適的生理上可接受之載劑、添加劑、及/或輔助物質之實例為填充劑、溶劑、稀釋劑、著色劑、及/或黏合劑。此等物質為熟習此項技術者已知的(參見H. P. Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete, Editio Cantor Aulendoff)。
根據本發明之醫藥劑型較佳用於全身、外用、或局部投與，較佳用於口服投與。因此，醫藥劑型可呈液體、半固體、或固體之形式，例如呈注射溶液、滴劑、果汁(juice)、糖漿、噴霧劑、懸液劑、錠劑、貼劑、膜、膠囊、硬膏劑、栓劑、軟膏劑、霜劑、洗劑、凝膠劑、乳劑、氣霧劑之形式或呈多顆粒形式，例如呈丸粒或顆粒劑之形式，適當時按壓成錠劑、傾析於膠囊中或懸浮於液體中，且亦可按原樣投與。
根據本發明之醫藥劑型較佳藉助於此項技術中已知的習知手段、裝置、方法、及過程製備。欲向患者投與之根據本發明之化合物之量可有所變化且例如取決於患者之體重或年齡且亦可取決於投與類型、適應症、及病症之嚴重性。每kg患者體重投與較佳0.001至100 mg、更佳0.05至75 mg、最佳0.05至50 mg之根據本發明之化合物。
咸信，FPR2有可能緩和哺乳動物諸如人類之多種疾病或病症。此等疾病或病症包括發炎性疾病、糖尿病、阻塞性氣道疾病、自體免疫疾病、過敏性病狀、風濕性病症、HIV介導之反轉錄病毒5感染、傳染病、敗血症、心血管病症、纖維化病症、神經發炎、神經症狀、疼痛、普恩蛋白介導之疾病、類澱粉蛋白介導之病症、慢性阻塞性肺臟疾病(COPD)、氣喘、特發性肺臟纖維化(IPF)、發炎性腸病(IBD)、潰瘍性結腸炎(UC)、類風濕性關節炎(RA)、牛皮癬性關節炎(PsA)、多發性硬化(MS)。此外，咸信FPR2參與免疫反應之調節，諸如透過移植物抗宿主病(GvHD)誘發之免疫反應。
因此，本發明之另一態樣係關於用於治療及/或預防選自由以下組成之群的病症的根據本發明之化合物：發炎性疾病、糖尿病、阻塞性氣道疾病、自體免疫疾病、過敏性病狀、風濕性病症、HIV介導之反轉錄病毒5感染、傳染病、敗血症、心血管病症、纖維化病症、神經發炎、神經症狀、疼痛、普恩蛋白介導之疾病、類澱粉蛋白介導之病症、及移植物抗宿主病(GvHD)。
本發明之另一態樣係關於用於治療及/或預防選自由以下組成之群的病症的根據本發明之化合物：慢性阻塞性肺臟疾病(COPD)、氣喘、特發性肺臟纖維化(IPF)、發炎性腸病(IBD)、潰瘍性結腸炎(UC)、類風濕性關節炎(RA)、牛皮癬性關節炎(PsA)、及多發性硬化(MS)。
本發明之另一態樣係關於一種治療選自由以下組成之群的病症的方法：發炎性疾病、糖尿病、阻塞性氣道疾病、自體免疫疾病、過敏性病狀、風濕性病症、HIV介導之反轉錄病毒5感染、傳染病、敗血症、心血管病症、纖維化病症、神經發炎、神經症狀、疼痛、普恩蛋白介導之疾病、及類澱粉蛋白介導之病症。
實例
縮寫：
ACN = 乙腈；AcOH = 乙酸；Boc = 第三丁基氧基羰基；Bu = 丁基；Tf = 三氟甲磺酸酯；dba = 二亞苄基丙酮；DCE = 二氯乙烷；DCM = 二氯甲烷；DIPEA = N,N-二異丙基乙胺；DMF = N,N-二甲基甲醯胺；DMAP = 4-(二甲胺基)-吡啶；DMS = 二甲基硫；DMSO = 二甲亞碸；DPPA = 疊氮磷酸二苯酯；EA = 乙酸乙酯；EDCI = 1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二亞胺；Et = 乙基；Et2 O = 乙醚；EtOAc = 乙酸乙酯；EtOH = 乙醇；h = 小時；HATU = [O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲-六氟磷酸鹽]；HOBT = 羥基苯并三唑；MeOH = 甲醇；min = 分鐘；Rt = 滯留時間；RT = 室溫；TEA = 三乙胺；tert = 第三；THF = 四氫呋喃；Xantphos = 4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基口山口星。
代表性方法：
使用LCMS/MS API 2000 (Applied Biosystem, HPLC: Shimadzu Prominence)或Waters ACQUITY UPLC系統以ESI模式執行LC/MS實驗。以三種設置進行LC：1) Zorbax Extend (C18 4.6 X 50 mm, 5微米)，梯度為A：緩衝液10 mM甲酸銨之水溶液及B：乙腈，流速為1.2 ml/min或1.5 ml/min (T=25℃)；2) Xbridge (C18 4.6 X 50 mm, 5微米)，梯度為A：緩衝液10 mM甲酸銨之水溶液及B：乙腈，流速為1.2 ml/min (T=25℃)；3) Epic C18 (4.6 X 50 mm, 5微米)，梯度為A：10 mM甲酸銨之水溶液及B：乙腈，流速為1.2 ml/min (T=25℃)。以一種設置進行UPLC：YMC (管柱長：33 mm；管柱內徑：2.1 mm；粒子大小：3微米)，梯度為A：0.05%甲酸之水溶液，流速為1.5 ml/min (T=50℃)。
使用ChemDraw Ultra 16.0生成本專利中例示之化合物之名稱。其為在按下按鈕時便為所繪結構分配化學名稱的化學名稱生成程式。
以下文所述之方式產生根據本發明之化合物。
實例 1 ：1-(4-氯苯基)-3-(3-(4-甲氧基苯基)哌啶-4-基)脲
實例 1a ：反式 -1-(4-氯苯基)-3-(3-(4-甲氧基苯基)哌啶-4-基)脲
實例 1.1 ：ent1- 反式 -1-(4-氯苯基)-3-(3-(4-甲氧基苯基)哌啶-4-基)脲
實例 1.2 ：ent2 -反式 -1-(4-氯苯基)-3-(3-(4-甲氧基苯基)哌啶-4-基)脲

步驟1：在-78℃下向經攪拌之3-側氧基-哌啶-1,4-二甲酸1-第三丁酯4-甲酯(10.0 g，37 mmol，1當量)之DCM (350 ml)溶液中逐滴添加DIPEA (8.3 ml，48 mmol，1.3當量)，接著逐滴添加三氟甲磺酸酐(7.4 ml，44 mmol，1.2當量)，且將反應混合物在RT下攪拌2 h的時間。反應完成(藉由TLC及LC MS監測)之後，將反應混合物以DCM稀釋且以NaHCO3 水溶液及水洗滌。將有機層經由無水Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮，以獲得粗產物，將其藉由矽膠(100-200目)管柱層析法(5% EA/己烷)純化，以得到呈棕色油狀物之1-(第三丁基)4-乙基5-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-3,6-二氫吡啶-1,4(2H)-二甲酸酯(12 g，83%產率)。
步驟2：在RT下向經攪拌之1-(第三丁基)4-乙基5-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-3,6-二氫吡啶-1,4(2H)-二甲酸酯(12.0 g，30 mmol，1當量)及4-甲氧基苯基硼酸(5.0 g，32.75 mmol，1.1當量)之THF (300 ml)溶液中添加K2 CO3 (10.28 g，48 mmol，1.3當量)，且將反應混合物以Ar除氣15 min的時間，接著添加Pd(PPh3 )4 且在回流下攪拌16 h。反應完成(藉由TLC及LC MS監測)之後，將反應混合物以EA (600 ml)稀釋且以NaHCO3 水溶液及水洗滌。將有機層經由無水Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮，以獲得粗產物，將其藉由矽膠(100-200目)管柱層析法(15% EA/己烷)純化，以得到呈棕色油狀物之5-(4-甲氧基-苯基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1,4-二甲酸1-第三丁酯4-乙酯(8 g，73%產率)。
步驟3：將經攪拌之5-(4-甲氧基-苯基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1,4-二甲酸1-第三丁酯4-乙酯(8.0 g，22.0 mmol，1當量)之MeOH (200 ml)溶液以Ar除氣15 min的時間，接著添加10%潮濕的Pd-C (2 g)並在RT、H2 壓力(450 PSI)下攪拌12 h的時間。反應完成之後，將其透過矽藻土床過濾且以5% MeOH/ DCM徹底洗滌。將溶劑蒸發以得到呈黃色黏性固體之所要的3-(4-甲氧基-苯基)-哌啶-1,4-二甲酸1-第三丁酯4-乙酯(8 g，100%粗產率)。
LC-MS: m/z [M+H]+ = 364.10 (精確質量計算值 = 363.20)。
步驟4：向經攪拌之3-(4-甲氧基-苯基)-哌啶-1,4-二甲酸1-第三丁酯4-乙酯(8.0 g，22.0 mmol，1當量)之EtOH (200 ml)溶液中添加含21% NaOEt之EtOH (7.5 ml，23.14 mmol，1.05當量)並回流16 h的時間。反應完成之後，將其在減壓下濃縮並以NH4 Cl水溶液稀釋，且以DCM萃取有機物。將溶劑蒸發以得到呈黃色黏性固體之所要的反式 -3-(4-甲氧基-苯基)-哌啶-1,4-二甲酸1-第三丁酯4-乙酯(7.8 g，97%粗產率)。LC-MS: m/z [M+H]+ = 364.3 (精確質量計算值 = 363.20)。
步驟5：向經攪拌之反式 -3-(4-甲氧基-苯基)-哌啶-1,4-二甲酸1-第三丁酯4-乙酯(7.8 g，21.5 mmol，1當量)之MeOH (300 ml)及H2 O (30 ml)溶液中添加K2 CO3 (11.9 g，86 mmol，4.0當量)並將混合物回流16 h的時間。反應完成之後，將其在減壓下濃縮並以水稀釋，且以EtOAc進行萃取。然後將含水部分藉由1(N) HCl酸化並以含5% MeOH之DCM萃取。將合併之有機層經由無水Na2 SO4 乾燥並濃縮，以得到呈黃色固體之所要的反式 -3-(4-甲氧基-苯基)-哌啶-1,4-二甲酸1-第三丁酯(6.0 g，83%粗產率)。LC-MS: m/z [M-H]+ = 334.0 (精確質量計算值 = 335.17)。
步驟6：向經攪拌之反式 -3-(4-甲氧基-苯基)-哌啶-1,4-二甲酸1-第三丁酯(1當量)之甲苯(5 ml/mmol)溶液中添加Et3 N (2.0當量)，接著添加DPPA (2.0當量)，且將反應物質回流4 h的時間。將反應混合物冷卻至RT並添加4-氯-苯胺(1.3當量)，且將反應混合物在120℃下加熱16 h的時間。將反應物質在真空下濃縮並以EA (300 ml)稀釋且以水及鹽水洗滌。將合併之有機層經由無水Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮，以得到粗產物，將其藉由矽膠(100-200目)管柱層析法(含25% EA之己烷)純化，以得到呈微帶黃色的固體之所要的反式 -4-[3-(4-氯/溴-苯基)-脲基]-3-(4-甲氧基-苯基)-哌啶-1-甲酸第三丁酯(56%產率)。LC-MS: m/z [M+H]+ = 460.1 (精確質量計算值 = 459.19)。
步驟7：向經攪拌之反式 -4-[3-(4-氯-苯基)-脲基]-3-(4-甲氧基-苯基)-哌啶-1-甲酸第三丁酯(1當量)之1,4-二噁烷(2.5 ml/mmol)溶液中添加含4M HCl之二噁烷(7.5 ml/mmol)，接著在RT下攪拌2 h的時間。反應完成(藉由TLC及LC MS監測)之後，將反應混合物在減壓下濃縮，以得到粗物質，將其再次以飽和NaHCO3 水溶液鹼化並以EtOAc萃取，且將有機層經由無水Na2 SO4 乾燥並濃縮，以得到粗物質，將其藉由以戊烷及乙醚進行研磨來純化，以得到所要的反式 -1-(4-氯-苯基)-3-[3-(4-甲氧基-苯基)-哌啶-4-基]-脲(86%產率)。LC-M: m/z [M+H]+ = 360.2 (精確質量計算值 = 359.14)。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) d 8.27 (s, 1 H), 7.30 (d,J = 8 Hz, 2 H), 7.19 (d,J = 8 Hz, 2 H), 7.14 (d,J = 8 Hz, 2 H), 6.82 (d,J = 8 Hz, 2 H), 5.90 (d,J = 8 Hz, 1 H), 3.80-3.73 (m, 1 H), 3.69 (s, 3 H), 2.97-2.88 (m, 2 H), 2.61-2.55 (m, 1 H), 2.50 (s, 2 H), 2.47-2.32 (m, 1 H), 1.96 (d,J = 8 Hz, 1 H), 1.33-1.27 (m, 1 H)。
將外消旋的實例 1a 藉由掌性SFC (Chiralpak AD-H (250 x 4.6 mm)進行掌性分離，以得到呈實例 1.1 (第一溶離鏡像異構物；RT=3.9 min；溶劑：含0.5% iPr-胺之MeOH)及實例 1.2 (第二溶離鏡像異構物；RT= 5.1 min；溶劑：含0.5% iPr-胺之MeOH)之兩種鏡像異構物。
實例 2 ：1-(4-溴苯基)-3-(3-(4-甲氧基苯基)哌啶-4-基)脲
實例 2a ：反式 -1-(4-溴苯基)-3-(3-(4-甲氧基苯基)哌啶-4-基)脲
步驟1：向經攪拌之反式 -3-(4-甲氧基-苯基)-哌啶-1,4-二甲酸1-第三丁酯(1當量)之甲苯(5 ml/mmol)溶液中添加Et3 N (2.0當量)，接著添加DPPA (2.0當量)，且將反應物質回流4 h的時間。將反應冷卻至RT並添加4-溴-苯胺(1.3當量)，且將反應混合物在120℃下加熱16 h的時間。將反應物質在真空下濃縮並以EA (300 ml)稀釋且以水及鹽水洗滌。將合併之有機層經由無水Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮，以得到粗產物，將其藉由矽膠(100-200目)管柱層析法(含25% EA之己烷)純化，以得到呈微帶黃色的固體之所要的反式 -4-[3-(4-氯/溴-苯基)-脲基]-3-(4-甲氧基-苯基)-哌啶-1-甲酸第三丁酯(55%產率)。LC-MS: m/z [M+H]+ = 504.8 (精確質量計算值 = 503.14)。
步驟2：向經攪拌之反式 -4-[3-(4-溴-苯基)-脲基]-3-(4-甲氧基-苯基)-哌啶-1-甲酸第三丁酯(1當量)之1,4-二噁烷(2.5 ml/mmol)溶液中添加含4M HCl之二噁烷(7.5 ml/mmol)，接著在RT下攪拌2 h的時間。反應完成(藉由TLC及LC MS監測)之後，將反應混合物在減壓下濃縮，以得到粗物質，將其再次以飽和NaHCO3 水溶液鹼化並以EtOAc萃取，且將有機層經由無水Na2 SO4 乾燥並濃縮，以得到粗物質，將其藉由以戊烷及乙醚進行研磨來純化，以得到所要的反式 -1-(4-溴-苯基)-3-[3-(4-甲氧基-苯基)-哌啶-4-基]-脲(10%產率)。LC-MS: m/z [M+H]+ = 404.2 (精確質量計算值 = 403.09)。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) d 8.27 (s, 1 H), 7.31 (d,J = 8 Hz, 2 H), 7.24 (d,J = 8 Hz, 2 H), 7.14 (d,J = 8 Hz, 2 H), 6.82 (d,J = 8 Hz, 2 H), 5.91 (d,J = 8 Hz, 1 H), 3.80-3.75 (m, 1 H), 3.68 (s, 3 H), 2.96-2.88 (m, 2 H), 2.66-2.57 (m, 1 H), 2.51-2.46 (m, 2 H), 1.95 (d,J = 8 Hz, 1 H), 1.32-1.24 (m, 1 H)。
實例 3 ：1-(4-氯苯基)-3-(3-(4-甲氧基苯基)-1-甲基哌啶-4-基)脲
實例 3a ：反式 -1-(4-氯苯基)-3-(3-(4-甲氧基苯基)-1-甲基哌啶-4-基)脲

還原胺化之代表性程序：
在0℃下向經攪拌之實例 1a (1當量)之DCE (10 ml/mmol)溶液中添加Et3 N (10.0當量)並攪拌5 min，接著添加HCHO (2當量)，且將反應混合物在0℃下再攪拌30 min。然後添加三乙醯氧基硼氫化鈉(4當量)並在RT下攪拌16 h的時間。反應完成(藉由TLC及LC MS監測)之後，將反應混合物以DCM稀釋，將有機部分以水及鹽水洗滌。將合併之有機層經由Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮，以得到粗物質，將其藉由矽膠(100-200目)管柱層析法(含70% EA之己烷)純化，以得到所要的反式 -1-(4-氯苯基)-3-(3-(4-甲氧基苯基)-1-甲基哌啶-4-基)脲(35%產率)。LC-MS: m/z [M+H]+ = 374.2 (精確質量計算值 = 373.16)。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) d 8.30 (s, 1 H), 7.30 (d,J = 8 Hz, 2 H), 7.20-7.16 (m, 4 H), 6.83 (d,J = 8 Hz, 2 H), 5.91 (d,J = 8 Hz, 1 H), 3.69 (s, 4 H), 2.81-2.67 (m, 3 H), 2.16 (s, 3 H), 2.03-1.91 (m, 3 H), 1.49-1.45 (m, 1 H)。
實例 4 ：1-(4-溴苯基)-3-(3-(4-甲氧基苯基)-1-甲基哌啶-4-基)脲
實例 4a ：反式 -1-(4-溴苯基)-3-(3-(4-甲氧基苯基)-1-甲基哌啶-4-基)脲
按照針對實例 3a 所述之還原胺化之代表性程序 ，自實例 2a 開始合成實例 4a 。
物理性質：灰白色固體；產率：12%。
LC-MS: m/z [M+H]+ = 418.2 (精確質量計算值 = 417.11)。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) d 8.30 (s, 1 H), 7.31 (d,J = 8 Hz, 2 H), 7.24 (d,J = 8 Hz, 2 H), 7.17 (d,J = 8 Hz, 2 H), 6.83 (d,J = 8 Hz, 2 H), 5.91 (d,J = 8 Hz, 1 H), 3.69 (s, 4 H), 2.78-2.66 (m, 3 H), 2.16 (s, 3 H), 2.03-1.97 (m, 3 H), 1.48-1.23 (m, 1 H)。
實例 5 ：1-(4-氯苯基)-3-(1-(2-甲氧基乙基)-3-(4-甲氧基苯基)哌啶-4-基)脲
實例 5a ：反式 -1-(4-氯苯基)-3-(1-(2-甲氧基乙基)-3-(4-甲氧基苯基)哌啶-4-基)脲

N- 烷基化之代表性程序：
在0℃下向經攪拌之實例 1a (200 mg，0.50 mmol，1當量)之ACN (5 ml)溶液中添加K2 CO3 (174 mg，1.26 mmol，2.5當量)，接著添加1-溴-2-甲氧基-乙烷(77 mg，0.55 mmol，1.1當量)，且將反應混合物在回流下攪拌16 h的時間。反應完成(藉由TLC及LC MS監測)之後，將反應混合物濃縮，然後以水稀釋並以EA (3 × 150 ml)萃取，以水及鹽水洗滌所得有機層。將合併之有機層經由無水Na2 SO4 乾燥並濃縮，以得到粗物質，將其藉由正相矽膠(100-200目)管柱層析法(2% MeOH/DCM)純化，以得到呈灰白色固體之所要的反式 -1-(4-氯-苯基)-3-[1-(2-甲氧基-乙基)-3-(4-甲氧基-苯基)-哌啶-4-基]-脲(75 mg，36%)。LC-MS: m/z [M+H]+ = 418.2 (精確質量計算值 = 417.18)。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) d 8.32 (s, 1 H), 7.29 (d,J = 8 Hz, 2 H), 7.20-7.16 (m, 4 H), 6.83 (d,J = 8 Hz, 2 H), 5.89 (d, J = 8 Hz, 1 H), 3.69 (s, 4 H), 3.42-3.39 (m, 2 H), 3.21 (s, 3 H), 2.91-2.89 (m, 1 H), 2.87-2.72 (m, 1 H), 2.70-2.66 (m, 1 H), 2.50-2.46 (m, 2 H), 2.12-2.05 (m, 3 H), 1.56-1.40 (m, 1 H)。
實例 6 ：1-(4-氯苯基)-3-(3-(2-氟-4-甲氧基苯基)哌啶-4-基)脲
實例 6a ：反式 -1-(4-氯苯基)-3-(3-(2-氟-4-甲氧基苯基)哌啶-4-基)脲
步驟1：在RT下向經攪拌之1-(第三丁基)4-乙基5-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-3,6-二氫吡啶-1,4(2H)-二甲酸酯(3.5 g，8.7 mmol，1當量)及2-氟-4-甲氧基苯基硼酸(1.9 g，11.29 mmol，1.3當量)之THF (75 ml)溶液中添加K2 CO3 (3.0 g，21.7 mmol，2.5當量)，且將反應混合物以Ar除氣15分鐘的時間，接著添加Pd(PPh3 )4 (302 mg，0.26 mmol，0.03當量)，且將混合物在回流下攪拌16 h。反應完成(藉由TLC及LC-MS監測)之後，將反應混合物以EA (200 ml)稀釋且以NaHCO3 水溶液及水洗滌。將有機層經由無水Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮，以獲得粗產物，將其藉由矽膠(100-200目)管柱層析法(15% EA/己烷)純化，以得到呈棕色油狀物之1-(第三丁基)4-乙基5-(2-氟-4-甲氧基苯基)-3,6-二氫吡啶-1,4(2H)-二甲酸酯(1.5 g，45%產率)。LC-MS: m/z [M+H]+ = 380.3 (精確質量計算值 = 379.18)。
步驟2：將經攪拌之1-(第三丁基)4-乙基5-(2-氟-4-甲氧基苯基)-3,6-二氫吡啶-1,4(2H)-二甲酸酯(3.7 g，9.76 mmol，1當量)之MeOH (120 ml)溶液以Ar除氣15 min的時間，接著添加10%潮濕的Pd-C (1.2 g)並在80℃、H2 壓力(450 PSI)下攪拌5天的時間。反應完成之後，將其透過矽藻土床過濾且以5% MeOH/DCM徹底洗滌。將溶劑蒸發以得到呈黃色黏性固體之所要的1-(第三丁基)4-乙基3-(2-氟-4-甲氧基苯基)哌啶-1,4-二甲酸酯(3.7 g，99%粗產率)。LC-MS: m/z [M+H]+ = 382.2 (精確質量計算值 = 381.20)。
步驟3：向經攪拌之1-(第三丁基)4-乙基3-(2-氟-4-甲氧基苯基)哌啶-1,4-二甲酸酯(4.0 g，10.50 mmol，1當量)之EtOH (50 ml)溶液中添加含21% NaOEt之EtOH (3.6 ml，11.02 mmol，1.05當量)並將混合物回流5 h的時間。反應完成之後，將其在減壓下濃縮並以NH4 Cl水溶液稀釋，且以DCM萃取有機物。將溶劑蒸發以得到呈黃色黏性固體之所要的反式 -1-(第三丁基)4-乙基3-(2-氟-4-甲氧基苯基)哌啶-1,4-二甲酸酯(3.8 g，100%粗產率)。
步驟4：向經攪拌之反式 -1-(第三丁基)4-乙基3-(2-氟-4-甲氧基苯基)哌啶-1,4-二甲酸酯(3.8 g，9.97 mmol，1當量)之EtOH (10 ml)及H2 O (25 ml)溶液中添加KOH (1.67 g，30 mmol，3.0當量)並將混合物回流16 h的時間。反應完成之後，將混合物在減壓下濃縮並以水稀釋，且以EtOAc進行萃取。然後將含水部分藉由1(N) HCl酸化並以含5% MeOH之DCM萃取。將合併之有機層經由無水Na2 SO4 乾燥並濃縮，以得到呈黃色固體之反式 -1-(第三丁氧基羰基)-3-(2-氟-4-甲氧基苯基)哌啶-4-甲酸(2.5 g，72%粗產率)。LC-MS: m/z [M-H]+ = 351.9 (精確質量計算值 = 353.16)。
步驟5：向經攪拌之反式 -1-(第三丁氧基羰基)-3-(2-氟-4-甲氧基苯基)哌啶-4-甲酸(1.2 g，3.40 mmol，1.0當量)之甲苯(25 ml)溶液中添加Et3 N (1.0 ml，6.80 mmol，2.0當量)，接著添加DPPA (1.5 ml，6.80 mmol，2.0當量)，且將反應物質回流4 h的時間。將反應冷卻至RT並添加4-氯苯胺(650 mg，5.0 mmol，1.5當量)，且將反應混合物在120℃下加熱16 h的時間。將反應物質在真空下濃縮並以EA (300 ml)稀釋且以水及鹽水洗滌。將合併之有機層經由無水Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮，以得到粗產物，將其藉由矽膠(100-200目)管柱層析法(含25% EA之己烷)純化，以得到呈微帶黃色的固體之所要的反式 -4-(3-(4-氯苯基)脲基)-3-(2-氟-4-甲氧基苯基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(1.0 g，61%產率)。LC-MS: m/z [M-H]+ = 478.3 (精確質量計算值 = 477.18)。
步驟6：根據Boc 基團在酸性條件下之代表性去保護 (針對實例 43a 步驟-2所述)，將反式 -4-(3-(4-氯苯基)脲基)-3-(2-氟-4-甲氧基苯基)哌啶-1-甲酸第三丁酯轉化成所要的反式 -1-(4-氯苯基)-3-(3-(2-氟-4-甲氧基苯基)哌啶-4-基)脲(灰白色固體，18%產率)。LC-MS: m/z [M+H]+ = 378.1 (精確質量計算值 = 377.13)。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) d (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.31-7.18 (m, 6H), 6.75-6.72 (m, 2H), 5.98-5.96 (m, 1 H), 3.92-3.90 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.00-2.88 (m, 2H), 2.87-2.81 (m, 1H), 2.64-2.53 (m, 2H), 1.96 (d,J = 12 Hz, 1 H), 1.39-1.34 (m, 1H), (m, 1H)。
實例 7 ：1-(4-溴苯基)-3-(3-(2-氟-4-甲氧基苯基)哌啶-4-基)脲
實例 7a ：反式 -1-(4-溴苯基)-3-(3-(2-氟-4-甲氧基苯基)哌啶-4-基)脲
自反式 -1-(第三丁氧基羰基)-3-(2-氟-4-甲氧基苯基)哌啶-4-甲酸開始，以類似於針對實例 6a 所述之合成來合成實例 7a 。LC-MS: m/z [M+H]+ = 422.1 (精確質量計算值 = 421.08)。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) d 8.29 (s, 1H), 7.33-7.19 (m, 5H), 6.74-6.70 (m, 2H), 5.95 (d,J = 9 Hz, 1H), 3.94-3.82 (m, 1H), 3.32 (s, 3H), 2.97-2.88 (m, 2H), 2.81-2.76 (m, 1H), 2.66-2.61 (m, 1H), 1.94 (d,J = 12 Hz, 1H), 1.36-1.28 (m, 1H)。
實例 8 ：1-(4-氯苯基)-3-(3-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)哌啶-4-基)脲
實例 8s ：反式 -1-(4-氯苯基)-3-(3-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)哌啶-4-基)脲
步驟1：在RT下向經攪拌之1-(第三丁基)4-乙基5-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-3,6-二氫吡啶-1,4(2H)-二甲酸酯(6.0 g，14.88 mmol，1當量)及2,6-二氟-4-甲氧基苯基硼酸(3.1 g，16.37 mmol，1.1當量)之THF (150 ml)溶液中添加K2 CO3 (5.14 g，37.22 mmol，2.5當量)，且將反應混合物以Ar除氣15分鐘的時間，接著添加Pd(PPh3 )4 (516 mg，0.44 mmol，0.03當量)，且將混合物在回流下攪拌16 h。反應完成(藉由TLC及LC MS監測)之後，將反應混合物以EA (200 ml)稀釋且以NaHCO3 水溶液及水洗滌。將有機層經由無水Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮，以獲得粗產物，將其藉由矽膠(100-200目)管柱層析法(15% EA/己烷)純化，以得到呈棕色油狀物之1-(第三丁基)4-乙基5-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-3,6-二氫吡啶-1,4(2H)-二甲酸酯(1.5 g，84%產率)。LC-MS: m/z [M+H]+ = 398.0 (精確質量計算值 = 397.17)。
步驟2：將經攪拌之1-(第三丁基)4-乙基5-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-3,6-二氫吡啶-1,4(2H)-二甲酸酯(5.0 g，12.53 mmol，1當量)之MeOH (70 ml)溶液以Ar除氣15 min的時間，接著添加10%潮濕的Pd-C (1.5 g)並在80℃、H2 壓力(450 PSI)下攪拌5天的時間。反應完成之後，將其透過矽藻土床過濾且以5% MeOH/DCM徹底洗滌。將溶劑蒸發以得到呈黃色黏性固體之所要的1-(第三丁基)4-乙基3-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)哌啶-1,4-二甲酸酯(5.0 g，90%粗產率)。LC-MS: m/z [M+H]+ = 399.9 (精確質量計算值 = 399.19)。
步驟3：向經攪拌之1-(第三丁基)4-乙基3-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)哌啶-1,4-二甲酸酯(5 g，12.53 mmol，1當量)之EtOH (35 ml)溶液中添加含21% NaOEt之EtOH (4.0 ml，13.16 mmol，1.05當量)並回流5 h的時間。反應完成之後，將其在減壓下濃縮並以NH4 Cl水溶液稀釋，且以DCM萃取有機物。將溶劑蒸發以得到呈黃色黏性固體之所要的反式 -1-(第三丁基)4-乙基3-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)哌啶-1,4-二甲酸酯(5.0 g，100%粗產率)。LC-MS: m/z [M+H]+ = 400.0 (精確質量計算值 = 399.19)。
步驟4：向經攪拌之反式 -1-(第三丁基)4-乙基3-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)哌啶-1,4-二甲酸酯(5.0 g，12.53 mmol，1當量)之EtOH (10 ml)及H2 O (25 ml)溶液中添加KOH (2.1 g，37.59 mmol，3.0當量)並回流16 h的時間。反應完成之後，將其在減壓下濃縮並以水稀釋，且以 EtOAc進行萃取。然後將含水部分藉由1(N) HCl酸化並以含5% MeOH之DCM萃取。將合併之有機層經由無水Na2 SO4 乾燥並濃縮，以得到呈黃色固體之反式 -1-(第三丁氧基羰基)-3-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)哌啶-4-甲酸(4.0 g，86%粗產率)。LC-MS: m/z [M-H]+ = 370.0 (精確質量計算值 = 371.15)。
步驟5：向經攪拌之反式 -1-(第三丁氧基羰基)-3-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)哌啶-4-甲酸(1.0 g，2.70 mmol，1.0當量)之甲苯(50 ml)溶液中添加Et3 N (0.8 ml，5.40 mmol，2.0當量)，接著添加DPPA (1.2 ml，5.40 mmol，2.0當量)，且將反應物質回流4 h的時間。將反應冷卻至RT並添加4-氯苯胺(515 mg，4.04 mmol，1.5當量)，且將反應混合物在120℃下加熱16 h的時間。將反應物質在真空下濃縮並以EA (250 ml)稀釋且以水及鹽水洗滌。將合併之有機層經由無水Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮，以得到粗產物，將其藉由矽膠(100-200目)管柱層析法(含25% EA之己烷)純化，以得到呈微帶黃色的固體之所要的反式 -4-[3-(4-氯-苯基)-脲基]-3-(2,6-二氟-4-甲氧基-苯基)-哌啶-1-甲酸第三丁酯(700 mg，52%產率)。LC-MS: m/z [M-H]+ = 496.1 (精確質量計算值 = 495.17)。
步驟6：根據Boc 基團在酸性條件下之代表性去保護 (針對實例 43a 步驟-2所述)，將反式 -4-[3-(4-氯-苯基)-脲基]-3-(2,6-二氟-4-甲氧基-苯基)-哌啶-1-甲酸第三丁酯轉化成所要的反式 -1-(4-氯苯基)-3-(3-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)哌啶-4-基)脲(灰白色固體，18%產率)。LC-MS: m/z [M+H]+ = 396.3 (精確質量計算值 = 395.12)。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) d 8.30 (s, 1 H), 7.26 (d,J = 8 Hz, 2 H), 7.18 (d,J = 8 Hz, 2 H), 6.63 (d,J = 11 Hz, 2 H), (, H), 5.93 (d,J = 8 Hz, 1 H), 4.04 (br m, 1 H), 3.71 (s, 3 H), 2.99-2.82 (m, 4 H), 2.49-2.46 (m, 1 H), 1.91 (d,J = 10 Hz, 1 H), 1.29-1.23 (m, 1 H)。
實例 9 ：1-(4-溴苯基)-3-(3-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)哌啶-4-基)脲
實例 9a ：反式 -1-(4-溴苯基)-3-(3-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)哌啶-4-基)脲
自反式 -1-(第三丁氧基羰基)-3-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)哌啶-4-甲酸開始，以類似於針對實例 8a 所述之合成來合成實例 9a 。LC-MS: m/z [M+H]+ = 440.0 (精確質量計算值 = 439.07)。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) d 8.32 (s, 1 H), 7.31 (d,J = 9 Hz, 2 H), 7.21 (d,J = 9 Hz, 2 H), 6.62 (d,J = 11 Hz, 2 H), 5.94 (d,J = 9 Hz, 1 H), 4.08-4.01 (m, 1 H), 3.72 (s, 3 H), 2.98-2.95 (m, 1 H), 2.88-2.82 (m, 3 H), 2.57-2.50 (m, 1 H), 1.91 (d,J = 11 Hz, 1 H), 1.31-1.23 (m, 1 H)。
實例 10 ：1-(4-氯苯基)-3-(3-(2-氟-4-甲氧基苯基)-1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)脲
實例 10a ：反式 -1-(4-氯苯基)-3-(3-(2-氟-4-甲氧基苯基)-1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)脲
按照實例 5a 之合成中所述之N- 烷基化之代表性程序 ，自實例 6a 開始合成實例 10a (產率：25%)。LC-MS: m/z [M+H]+ = 436.3 (精確質量計算值 = 435.17)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 8.33 (s, 1 H), 7.31-7.18 (m, 5 H), 6.76-6.70 (m, 2 H), 5.96-5.94 (d, J = 8 Hz, 1 H), 3.83-3.80 (m, 1 H), 3.71 (s, 3 H), 3.42-3.39 (m, 2 H), 3.23-2.21 (m, 3 H), 2.99-2.91 (m, 2 H), 2.84 (d, J = 10 Hz, 1 H), 2.50-2.49 (m, 1 H), 2.16-2.05 (m, 2 H), 1.97-1.95 (m, 1 H), 1.53-1.47 (m, 1 H)。
實例 11 ：1-(4-溴苯基)-3-(3-(2-氟-4-甲氧基苯基)-1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)脲
實例 11a ：反式 -1-(4-溴苯基)-3-(3-(2-氟-4-甲氧基苯基)-1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)脲
按照實例 5a 之合成中所述之N- 烷基化之代表性程序 ，自實例 7a 開始合成實例 11a (產率：47%)。LC-MS: m/z [M+H]+ = 480.0 (精確質量計算值 = 479.12)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 8.34 (s, 1 H), 7.32 (d, J = 8 Hz, 2 H), 7.26-7.22 (m, 3 H), 6.76-6.70 (m, 2 H), 5.95 (d, J = 8 Hz, 1 H), 3.83-3.80 (m, 1 H), 3.71 (s, 3 H), 3.42-3.39 (m, 2 H), 3.21 (s, 3 H), 2.99-2.91 (m, 2 H), 2.85-2.82 (m, 1 H), 2.50-2.49 (m, 1 H), 2.16-2.05 (m, 2 H), 1.98-1.94 (m, 1 H), 1.50-1.47 (m, 1 H)。
實例 12 ：1-(4-氯苯基)-3-(3-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)脲
實例 12a ：反式 -1-(4-氯苯基)-3-(3-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)脲
按照實例 5a 之合成中所述之N- 烷基化之代表性程序 ，自實例 8a 開始合成實例 12a (產率：45%)。LC-MS: m/z [M+H]+ = 453.8 (精確質量計算值 = 453.16)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 8.34 (s, 1 H), 7.27 (d, J = 8 Hz, 2 H), 7.18 (d, J = 8 Hz, 2 H), 6.65 (d, J = 8 Hz, 2 H), 5.95 (d, J = 8 Hz, 1 H), 3.98-3.96 (m, 1 H), 3.72 (s, 3 H), 3.43-3.40 (m, 2 H), 3.22 (s, 3 H), 3.05-3.00 (m, 1 H), 2.94 (d, J = 8 Hz, 1 H), 2.83 (d, J = 8 Hz, 1 H), 2.41-2.32 (m, 1 H), 2.13-2.08 (m, 1 H), 1.94-1.92 (m, 1 H), 1.46-1.44 (m, 1 H)。
實例 13 ：1-(4-溴苯基)-3-(3-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)脲
實例 13a ：反式 -1-(4-溴苯基)-3-(3-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)脲
按照實例 5a 之合成中所述之N- 烷基化之代表性程序 ，自實例 9a 開始合成實例 13a (產率：35%)。LC-MS: m/z [M+H]+ = 498.3 (精確質量計算值 = 497.11)。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) d 8.34 (s, 1 H), 7.31 (d,J = 8 Hz, 2 H), 7.22 (d,J = 8 Hz, 2 H), 6.65 (d,J = 8 Hz, 2 H), 5.95 (d,J = 8 Hz, 1 H), 3.98-3.96 (m, 1 H), 3.72 (s, 3 H), 3.42-3.40 (m, 2 H), 3.21 (s, 3 H), 3.05-3.00 (m, 1 H), 2.95-2.92 (m, 1 H), 2.84-2.82 (m, 1 H), 2.41-2.32 (m, 1 H), 2.13-2.08 (m, 1 H), 1.94-1.91 (m, 1 H), 1.46-1.43 (m, 1 H)。
實例 14 ：1-(4-氯苯基)-3-(1-(環丙基甲基)-3-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)哌啶-4-基)脲
實例 14a ：反式 -1-(4-氯苯基)-3-(1-(環丙基甲基)-3-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)哌啶-4-基)脲
實例 14.1 ：ent1 -反式 -1-(4-氯苯基)-3-(1-(環丙基甲基)-3-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)哌啶-4-基)脲
實例 14.2 ：ent2 -反式 -1-(4-氯苯基)-3-(1-(環丙基甲基)-3-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)哌啶-4-基)脲

按照實例 3a 之合成中所述之還原胺化之代表性程序 ，自實例 8a 開始合成實例 14a (產率：55%)。LC-MS: m/z [M+H]+ = 449.8 (精確質量計算值 = 449.17)。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) d 8.36 (s, 1 H), 7.27 (d,J = 8 Hz, 2 H), 7.19 (d,J = 8 Hz, 2 H), 6.65 (d,J = 8 Hz, 2 H), 5.96 (d,J = 8 Hz, 1 H), 4.05-3.94 (br s, 1 H), 3.72 (s, 3 H), 3.04-3.02 (m, 2 H), 2.93-2.90 (m, 1 H), 2.36-2.31 (m, 1 H), 2.21 (d,J = 8 Hz, 2 H), 2.09-2.03 (m, 1 H), 1.97-1.93 (m, 1 H), 1.46 (d,J = 8 Hz, 1 H), 0.84-0.76 (br s, 1 H), 0.43 (d,J = 8 Hz, 2 H), 0.04 (s, 2 H)。
將外消旋的實例 14a 藉由掌性SFC (Chiralpak AD-H (250 x 4.6 mm)進行掌性分離，以得到呈實例 14.1 (第一溶離鏡像異構物；RT=3.6 min；溶劑：含0.5% iPr-胺之MeOH)及實例 14.2 (第二溶離鏡像異構物；RT= 7.0 min；溶劑：含0.5% iPr-胺之MeOH)之兩種鏡像異構物。
實例 15 ：1-(4-氯苯基)-3-(1-環丙基-3-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)哌啶-4-基)脲
實例 15a ：反式 -1-(4-氯苯基)-3-(1-環丙基-3-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)哌啶-4-基)脲
實例 15.1 ：ent1 -反式 -1-(4-氯苯基)-3-(1-環丙基-3-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)哌啶-4-基)脲
實例 15.2 ：ent2 -反式 -1-(4-氯苯基)-3-(1-環丙基-3-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)哌啶-4-基)脲


陳 - 林偶聯之代表性程序
在RT下向經攪拌之實例 8a (1當量)及環丙基硼酸(2當量)之DCE (5 ml/mmol)溶液中添加Na2 CO3 (2當量)及Cu(OAc)2 (1當量)，並將反應混合物在RT、氧氣氣氛下攪拌24-48 h的時間。將反應混合物以DCM稀釋並以水及鹽水洗滌。將合併之有機層經由無水Na2 SO4 乾燥並在減壓下濃縮。將獲得之粗物質藉由矽膠(100-200目)管柱層析法純化，以得到所要的化合物(產率：57%)。LC-MS: m/z [M+H]+ = 436.3 (精確質量計算值 = 435.15)。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) d 8.35 (s, 1 H), 7.27 (d,J = 8 Hz, 2 H), 7.18 (d,J = 8 Hz, 2 H), 6.65 (d,J = 8 Hz, 2 H), 5.91 (d,J = 8 Hz, 1 H), 4.01-3.98 (m, 1 H), 3.72 (s, 3 H), 2.99-2.93 (m, 2 H), 2.88-2.89 (m, 1 H), 2.60-2.54 (m, 1 H), 2.32-2.28 (m, 1 H), 1.93 (d,J = 8 Hz, 1 H), 1.67-1.65 (m, 1 H), 1.41-1.38 (m, 1 H), 0.42-0.40 (m, 2 H), 0.30-0.29 (m, 2 H)。
將外消旋的實例 15a 藉由掌性SFC (Chiralpak AD-H (250 x 4.6 mm)進行掌性分離，以得到呈實例 15.1 (第一溶離鏡像異構物；RT=3.72 min；溶劑：含0.5% iPr-胺之MeOH)及實例 15.2 (第二溶離鏡像異構物；RT= 5.7 min；溶劑：含0.5% iPr-胺之MeOH)之兩種鏡像異構物。
實例 16 ：1-(4-氯苯基)-3-(3-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-1-甲基哌啶-4-基)脲
實例 16a ：反式 -1-(4-氯苯基)-3-(3-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-1-甲基哌啶-4-基)脲
實例 16.1 ：ent1 -反式 -1-(4-氯苯基)-3-(3-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-1-甲基哌啶-4-基)脲
實例 16.2 ：ent2 -反式 -1-(4-氯苯基)-3-(3-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-1-甲基哌啶-4-基)脲

按照實例 3a 之合成中所述之還原胺化之代表性程序 ，自實例 8a 開始合成實例 16a (產率：60%)。LC-MS: m/z [M+H]+ = 410.4 (精確質量計算值 = 409.14)。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) d 8.32 (s, 1 H), 7.27 (d,J = 9 Hz, 2 H), 7.18 (d,J = 8 Hz, 2 H), 6.65 (d,J = 12 Hz, 2 H), 5.96 (d,J = 8 Hz, 1 H), 3.97-3.94 (m, 1 H), 3.72 (s, 3 H), 3.15-3.05 (m, 1 H), 2.83-2.80 (m, 1 H), 2.32-2.30 (m, 1 H), 2.18 (s, 3 H), 2.04-1.92 (m, 2 H), 1.48-1.45 (m, 1 H)。
將外消旋的實例 16a 藉由掌性SFC (Chiralpak AD-H (250 x 4.6 mm)進行掌性分離，以得到呈實例 15.1 (第一溶離鏡像異構物；RT=3.5 min；溶劑：含0.5% iPr-胺之MeOH)及實例 15.2 (第二溶離鏡像異構物；RT= 5.3 min；溶劑：含0.5% iPr-胺之MeOH)之兩種鏡像異構物。
實例 17 ：1-(4-氯苯基)-3-(3-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-1-乙基哌啶-4-基)脲
實例 17a ：反式 -1-(4-氯苯基)-3-(3-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-1-乙基哌啶-4-基)脲
實例 17.1 ：ent1 -反式 -1-(4-氯苯基)-3-(3-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-1-乙基哌啶-4-基)脲
實例 17.2 ：ent2 -反式 -1-(4-氯苯基)-3-(3-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-1-乙基哌啶-4-基)脲
按照實例 5a之合成中所述之N- 烷基化之代表性程序 ，自實例 8a 開始合成實例 17a (產率：65%)。LC-MS: m/z [M+H]+ = 424.2 (精確質量計算值 = 423.15)。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) d 8.34 (s, 1 H), 7.27 (d,J = 8 Hz, 2 H), 7.18 (d,J = 8 Hz, 2 H), 6.65 (d,J = 12 Hz, 2 H), 5.95 (d, J = 8 Hz, 1 H), 4.05-3.95 (m, 2 H), 3.72 (s, 3 H), 3.17-3.01 (m, 1 H), 2.96-2.91 (m, 1 H), 2.79-2.76 (m, 1 H), 2.37-2.27 (m, 3 H), 1.98-1.96 (m, 2 H), 1.55-1.45 (m, 1 H), 1.00-0.96 (m, 3 H)。
將外消旋的實例 17a 藉由掌性SFC (Chiralpak AD-H (250 x 4.6 mm)進行掌性分離，以得到呈實例 17.1 (第一溶離鏡像異構物；RT=3.3 min；溶劑：含0.5% iPr-胺之MeOH)及實例 17.2 (第二溶離鏡像異構物；RT= 5.1 min；溶劑：含0.5% iPr-胺之MeOH)之兩種鏡像異構物。
實例 18 ：1-(4-氯苯基)-3-(3-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-1-(2-羥乙基)哌啶-4-基)脲
實例 18a ：反式 -1-(4-氯苯基)-3-(3-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-1-(2-羥乙基)哌啶-4-基)脲
實例 18.1 ：ent1 -反式 -1-(4-氯苯基)-3-(3-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-1-(2-羥乙基)哌啶-4-基)脲
實例 18.2 ：ent2 -反式 -1-(4-氯苯基)-3-(3-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-1-(2-羥乙基)哌啶-4-基)脲
按照實例 5a 之合成中所述之N- 烷基化之代表性程序 ，自實例 8a 開始合成實例 18a (產率：42%)。LC-MS: m/z [M+H]+ = 440.2 (精確質量計算值 = 439.15)。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) d 8.34 (s, 1 H), 7.27 (d,J = 8 Hz, 2 H), 7.18 (d,J = 8 Hz, 2 H), 6.65 (d,J = 12 Hz, 2 H), 5.94 (d,J = 6 Hz, 1 H), 4.41-4.36 (m, 1 H), 4.02-3.98 (m, 1 H), 3.72 (s, 3 H), 3.49-3.47 (m, 2 H), 3.14-3.09 (m, 1 H), 2.97-2.90 (m, 1 H), 2.88-2.85 (m, 1 H), 2.43-2.38 (m, 3 H), 2.19-2.11 (m, 1 H), 1.92-1.91 (m, 1 H), 1.51-1.42 (m, 1 H)。
將外消旋的實例 18a 藉由掌性SFC (Chiralpak AD-H (250 x 4.6 mm)進行掌性分離，以得到呈實例 18.1 (第一溶離鏡像異構物；RT=3.1 min；溶劑：含0.5% iPr-胺之MeOH)及實例 18.2 (第二溶離鏡像異構物；RT= 4.2 min；溶劑：含0.5% iPr-胺之MeOH)之兩種鏡像異構物。
實例 19 ：1-(4-氯苯基)-3-(3-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-1-(2,2-二氟乙基)哌啶-4-基)脲
實例 19a ：反式 -1-(4-氯苯基)-3-(3-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-1-(2,2-二氟乙基)哌啶-4-基)脲
實例 19.1 ：ent1 -反式 -1-(4-氯苯基)-3-(3-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-1-(2,2-二氟乙基)哌啶-4-基)脲
實例 19.2 ：ent2 -反式 -1-(4-氯苯基)-3-(3-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-1-(2,2-二氟乙基)哌啶-4-基)脲
按照實例 5a 之合成中所述之N- 烷基化之代表性程序 ，但使用Cs2 CO3 作為鹼代替K2 CO3 ，自實例 8a 開始合成實例 19a (產率：32%)。LC-MS: m/z [M+H]+ = 459.9 (精確質量計算值 = 459.13)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 8.36 (1, H), 7.27 (d, J = 9 Hz, 2 H), 7.19 (d, J = 9 Hz, 2 H), 6.65 (d, J = 11 Hz, 2 H), 6.30-5.98 (m, 1 H), 5.96 (d, J = 9 Hz, 1 H), 4.05-3.92 (m, 1 H), 3.72 (s, 3 H), 3.08-3.01 (m, 1 H), 3.03-3.01 (m, 1 H), 2.93-2.87 (m, 1 H), 2.81-2.71 (m, 2 H), 2.62-2.54 (m, 1 H), 2.39-2.26 (m, 1 H), 1.97-1.91 (m, 1 H), 1.56-1.41 (m, 1 H)。
將外消旋的實例 19a 藉由掌性HPLC (Chiralpak IA (250 x 4.6 mm)；流動相：己烷/DCM/EtOH：70/15/15)進行掌性分離，以得到呈實例 19.1 (第一溶離鏡像異構物；RT= 5.6 min)及實例 19.2 (第二溶離鏡像異構物；RT= 6.1 min)之兩種鏡像異構物。
實例 20 ：1-(4-氯苯基)-3-(3-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-1-(2-氟乙基)哌啶-4-基)脲
實例 20a ：反式 -1-(4-氯苯基)-3-(3-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-1-(2-氟乙基)哌啶-4-基)脲
實例 20.1 ：ent1 -反式 -1-(4-氯苯基)-3-(3-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-1-(2-氟乙基)哌啶-4-基)脲
實例 20.2 ：ent2 -反式 -1-(4-氯苯基)-3-(3-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-1-(2-氟乙基)哌啶-4-基)脲

按照實例 5a 之合成中所述之N- 烷基化之代表性程序 ，自實例 8a 開始合成實例 20a (產率：80%)。LC-MS: m/z [M+H]+ = 442.2 (精確質量計算值 = 441.14)。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) d 8.34 (s, 1 H), 7.27 (d,J = 9 Hz, 2 H), 7.19 (d,J = 9 Hz, 2 H), 6.65 (d,J = 11 Hz, 2 H), 5.96 (d,J = 9 Hz, 1 H), 4.58 (t,J = 5 Hz, 1 H), 4.46 (t,J = 5 Hz, 1 H), 4.03-3.97 (m, 1 H), 3.72 (s, 3 H), 3.08-3.02 (m, 1 H), 2.96 (d,J = 11 Hz, 1 H), 2.86 (d,J = 9 Hz, 1 H), 2.69 (t,J = 5 Hz, 1 H), 2.62 (t,J = 5 Hz, 1 H), 2.50-2.43 (m, 1 H), 2.17 (t,J = 12 Hz, 1 H), 1.95 (d,J = 10 Hz, 1 H), 1.49-1.45 (m, 1 H)。
將外消旋的實例 20a 藉由掌性SFC (Chiralpak AD-H (250 x 4.6 mm)進行掌性分離，以得到呈實例 20.1 (第一溶離鏡像異構物；RT=4.4 min；溶劑：含0.5% iPr-胺之MeOH)及實例 20.2 (第二溶離鏡像異構物；RT= 7.1 min；溶劑：含0.5% iPr-胺之MeOH)之兩種鏡像異構物。
實例 21 ：1-(4-氯苯基)-3-(1-(2,2-二氟乙基)-3-(4-甲氧基苯基)哌啶-4-基)脲
實例 21a ：反式 -1-(4-氯苯基)-3-(1-(2,2-二氟乙基)-3-(4-甲氧基苯基)哌啶-4-基)脲
實例 21.1 ：ent1 -反式 -1-(4-氯苯基)-3-(1-(2,2-二氟乙基)-3-(4-甲氧基苯基)哌啶-4-基)脲
實例 21.2 ：ent2 -反式 -1-(4-氯苯基)-3-(1-(2,2-二氟乙基)-3-(4-甲氧基苯基)哌啶-4-基)脲
按照實例 5a 之合成中所述之N- 烷基化之代表性程序 ，但使用Cs2 CO3 作為鹼代替K2 CO3 ，自實例 1a 開始合成實例 21a (產率：24%)。LC-MS: m/z [M+H]+ = 424.2 (精確質量計算值 = 423.15)。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) d 8.34 (s, 1 H), 7.29 (d,J = 9 Hz, 2 H), 7.20-7.17 (m, 4 H), 6.84 (d,J = 9 Hz, 2 H), 6.27-5.99 (m, 2 H), 5.90 (d,J = 8 Hz, 1 H), 3.72 (s, 3 H), 2.96-2.84 (m, 2 H), 2.79-2.72 (m, 3 H), 2.41-2.21 (m, 2 H), 1.99-1.96 (m, 1 H), 1.46-1.42 (m, 1 H)。
將外消旋的實例 21a藉由掌性HPLC (Chiralpak IA (250 x 4.6 mm)；流動相：己烷/DCM/EtOH：50/25/25)進行掌性分離，以得到呈實例 21.1 (第一溶離鏡像異構物；RT= 3.7 min)及實例 21.2 (第二溶離鏡像異構物；RT= 5.3 min)之兩種鏡像異構物。
實例 22 ：1-(4-氯苯基)-3-(1-(2-氟乙基)-3-(4-甲氧基苯基)哌啶-4-基)脲
實例 22a ：反式 -1-(4-氯苯基)-3-(1-(2-氟乙基)-3-(4-甲氧基苯基)哌啶-4-基)脲
實例 22.1 ：ent1 -反式 -1-(4-氯苯基)-3-(1-(2-氟乙基)-3-(4-甲氧基苯基)哌啶-4-基)脲
實例 22.2 ：ent2 -反式 -1-(4-氯苯基)-3-(1-(2-氟乙基)-3-(4-甲氧基苯基)哌啶-4-基)脲
按照實例 5a 之合成中所述之N- 烷基化之代表性程序 ，但使用Cs2 CO3 作為鹼代替K2 CO3 ，自實例 1a 開始合成實例 22a (產率：47%)。LC-MS: m/z [M+H]+ = 406.2 (精確質量計算值 = 405.16)。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) d 8.32 (s, 1 H), 7.30 (d,J = 9 Hz, 2 H), 7.21-7.18 (m, 4 H), 6.84 (d,J = 8 Hz, 2 H), 5.90 (d,J = 8 Hz, 1 H), 4.57 (t,J = 5 Hz, 1 H), 4.45 (t,J = 5 Hz, 1 H), 3.70 (s, 3 H), 2.93 (d,J = 12 Hz, 1 H), 2.86 (d,J = 10 Hz, 1 H), 2.71-2.64 (m, 2 H), 2.61-2.54 (m, 1 H), 2.23-2.08 (m, 2 H), 2.0 (d,J = 11 Hz, 1 H), 1.51-1.46 (m, 2 H)。
將外消旋的實例 22a 藉由掌性HPLC (Chiralpak IA (250 x 4.6 mm)；流動相：己烷/DCM/EtOH：50/25/25)進行掌性分離，以得到呈實例 22.1 (第一溶離鏡像異構物；RT= 4.0 min)及實例 22.2 (第二溶離鏡像異構物；RT= 5.4 min)之兩種鏡像異構物。
實例 23 ：1-(4-氯苯基)-3-(3-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-1-(2-(甲基磺醯基)乙基)哌啶-4-基)脲
實例 23a ：反式 -1-(4-氯苯基)-3-(3-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-1-(2-(甲基磺醯基)乙基)哌啶-4-基)脲
按照實例 5a 之合成中所述之N- 烷基化之代表性程序 ，但使用Cs2 CO3 作為鹼代替K2 CO3 ，自實例 8a 開始合成實例 23a (產率：47%)。LC-MS: m/z [M+H]+ = 502.2 (精確質量計算值 = 501.13)。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) d 8.34 (s, 1 H), 7.27 (d,J = 9 Hz, 2 H), 7.19 (d,J = 9 Hz, 2 H), 6.65 (d,J = 11 Hz, 2 H), 5.97 (d,J = 9 Hz, 1 H), 4.05-3.96 (m, 1 H), 3.72 (s, 3 H), 3.34-3.30 (m, 3 H), 3.06-2.92 (m, 5 H), 2.72-2.68 (m, 1 H), 2.76-2.72 (m, 2 H), 2.41-2.31 (m, 1 H), 2.19-2.14 (m, 1 H), 1.96 (d,J = 10 Hz, 1 H), 1.48-1.45 (m, 1 H)。
實例 24 ：1-(4-氯苯基)-3-(3-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-1-異丙基哌啶-4-基)脲
實例 24a ：反式 -1-(4-氯苯基)-3-(3-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-1-異丙基哌啶-4-基)脲
按照實例 5a 之合成中所述之N- 烷基化之代表性程序 ，但使用Cs2 CO3 作為鹼代替K2 CO3 ，自實例 8a 開始合成實例 24a (產率：32%)。LC-MS: m/z [M+H]+ = 438.2 (精確質量計算值 = 437.17)。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) d 8.34 (s, 1 H), 7.27 (d,J = 9 Hz, 2 H), 7.19 (d,J = 9 Hz, 2 H), 6.65 (d,J = 11 Hz, 2 H), 5.93 (d,J = 9 Hz, 1 H), 4.03-3.92 (br s, 1 H), 3.72 (s, 3 H), 3.05-2.97 (m, 1 H), 2.83 (d,J = 10 Hz, 1 H), 2.76-2.72 (m, 2 H), 2.92-2.73 (m, 1 H), 1.97 (d,J = 11 Hz, 1 H), 1.40 (d,J = 13 Hz, 1 H), 9.58 (d,J = 5 Hz, 6 H)。
實例 25 ：1-(4-氯苯基)-3-(3-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-1-(2-羥基-2-甲基丙基)哌啶-4-基)脲
實例 25a ：反式 -1-(4-氯苯基)-3-(3-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-1-(2-羥基-2-甲基丙基)哌啶-4-基)脲
向經攪拌之實例 8a (150 mg，0.38 mmol，1當量)之EtOH (15 ml)溶液中添加2,2-二甲基-氧口元(46.5 mg，0.64 mmol，1.7當量)，並將混合物在回流、惰性氣氛下攪拌24 h的時間。將反應混合物旋轉蒸發並藉由矽膠(100-200目)管柱層析法純化，以得到呈灰白色固體之反式 -1-(4-氯苯基)-3-(3-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-1-(2-羥基-2-甲基丙基)哌啶-4-基)脲(55 mg，30%產率)。LC-MS: m/z [M+H]+ = 468.2 (精確質量計算值 = 467.18)。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) d 8.34 (s, 1 H), 7.27 (d,J = 9 Hz, 2 H), 7.19 (d,J = 9 Hz, 2 H), 6.64 (d,J = 11 Hz, 2 H), 5.92 (d,J = 9 Hz, 1 H), 4.06 (s, 1 H), 3.97-3.94 (m, 1 H), 3.71 (s, 3 H), 3.08-2.92 (m, 3 H), 2.29-2.23 (m, 3 H), 1.89 (d,J = 9 Hz, 1 H), 1.50-1.48 (m, 1 H), 1.08 (s, 6 H)。
實例 26 ：1-(4-氯苯基)-3-(3-(4-甲氧基苯基)-1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基)脲
實例 26a ：反式 -1-(4-氯苯基)-3-(3-(4-甲氧基苯基)-1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基)脲

N- 芳基化之代表性程序 (Pd 催化之布赫瓦爾德偶聯 )
在RT下向經攪拌之實例 1a (1當量)及Ar-X (1.2當量)之甲苯(10-12 ml/mmol)溶液中添加t -BuONa (1.3當量)、Pd2 (dba)3 (0.05當量)、及BINAP (0.15當量)，並將反應混合物在回流、惰性氣氛下攪拌24-48 h的時間。然後將反應混合物以EA稀釋並以水及鹽水洗滌。將合併之有機層經由無水Na2 SO4 乾燥並在減壓下濃縮。將獲得之粗產物藉由矽膠(100-200目)管柱層析法純化，以得到呈灰白色固體之所要的化合物(8%產率)。LC-MS: m/z [M+H]+ = 437.2 (精確質量計算值 = 436.17)。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) d 8.32 (d, 2 H), 7.96 (d,J = 4 Hz, 1 H), 7.34-7.30 (m, 3 H), 7.26 (d,J = 8 Hz, 2 H), 7.20 (d,J = 9 Hz, 3 H), 6.87 (d,J = 8 Hz, 2 H), 5.99 (d,J = 8 Hz, 1 H), 4.00-3.97 (m, 1 H), 3.86 (d,J = 13 Hz, 1 H), 3.73-3.71 (m, 4 H), 3.02-2.91 (m, 1 H), 2.89-2.84 (m, 1 H), 2.81-2.76 (m, 1 H), 2.08 (d,J = 11 Hz, 1 H), 1.57-1.55 (m, 1 H)。
實例 27 ：1-(4-氯苯基)-3-(3-(4-甲氧基苯基)-1-(吡啶-3-基)哌啶-4-基)脲
實例 27a ：反式 -1-(4-氯苯基)-3-(3-(4-甲氧基苯基)-1-(吡啶-3-基)哌啶-4-基)脲
按照實例 26a 之合成中所述之N- 芳基化之代表性程序 (Pd 催化之布赫瓦爾德偶聯 ) ，自實例 1a 開始合成實例 27a (產率：10%)。LC-MS: m/z [M+H]+ = 437.2 (精確質量計算值 = 436.17)。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) d 8.33 (s, 1 H), 8.150 (d,J = 6 Hz, 2 H), 7.32-7.25 (m, 4 H), 7.19 (d,J = 9 Hz, 2 H), 6.90-6.86 (m, 4 H), 5.98 (d,J = 8 Hz, 1 H), 4.10-4.02 (m, 2 H), 3.88 (d,J = 12 Hz, 1 H), 3.72 (s, 3 H), 3.14-3.00 (m, 2 H), 2.72-2.66 (m, 1 H), 2.05 (d,J = 10 Hz, 1 H), 1.50-1.49 (m, 1 H)。
實例 28 ：1-(4-氯苯基)-3-(3-(4-甲氧基苯基)-1-(吡啶-3-基)哌啶-4-基)脲
實例 28a ：反式 -1-(4-氯苯基)-3-(3-(4-甲氧基苯基)-1-(吡啶-3-基)哌啶-4-基)脲
按照實例 26a 之合成中所述之N- 芳基化之代表性程序 (Pd 催化之布赫瓦爾德偶聯 ) ，自實例 1a 開始合成實例 28a (產率：6%)。LC-MS: m/z [M+H]+ = 437.2 (精確質量計算值 = 436.17)。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) d 8.31 (s, 1 H), 8.10 (d,J = 4 Hz, 1 H), 7.51 (t,J = 7 Hz, 1 H), 7.31 (d,J = 9 Hz, 2 H), 7.24 (d,J = 8 Hz, 2 H), 7.19 (d,J = 9 Hz, 2 H), 6.89-6.85 (m, 3 H), 6.62-6.59 (m, 1 H), 5.96 (d,J = 8 Hz, 1 H), 4.33 (t,J = 13 Hz, 2 H), 4.04 (d,J = 12 Hz, 1 H), (, H), 3.71 (s, 3 H), 3.01 (t,J = 13 Hz, 1 H), 2.90 (t,J = 12 Hz, 1 H), 2.69-2.63 (m, 1 H), 2.05 (d,J = 13 Hz, 1 H), 1.44-1.41 (m, 1 H)。
實例 29 ：1-(4-氯苯基)-3-(3-(4-甲氧基苯基)-1-(嘧啶-5-基)哌啶-4-基)脲
實例 29a ：反式 -1-(4-氯苯基)-3-(3-(4-甲氧基苯基)-1-(嘧啶-5-基)哌啶-4-基)脲
按照實例 26a 之合成中所述之N- 芳基化之代表性程序 (Pd 催化之布赫瓦爾德偶聯 ) ，自實例 1a 開始合成實例 29a (產率：8%)。LC-MS: m/z [M+H]+ = 438.2 (精確質量計算值 = 437.16)。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) d 8.55 (s, 1 H), (, H), 8.51 (s, 2 H), 8.35 (s, 1 H), 7.32-7.26 (m, 4 H), 7.20 (d,J = 9 Hz, 2 H), 6.87 (d,J = 9 Hz, 2 H), 5.98 (d,J = 8 Hz, 1 H), 4.02-3.93 (m, 2 H), 3.83 (d,J = 11 Hz, 1 H), 3.71 (s, 3 H), 3.04 (t,J = 13 Hz, 1 H), 2.96 (t,J = 12 Hz, 1 H), 2.82-2.78 (m, 1 H), 2.08 (d,J = 10 Hz, 1 H), 1.58-1.55 (m, 1 H)。
實例 30 ：1-(4-氯苯基)-3-(3-(4-甲氧基苯基)-1-(2-甲基吡啶-4-基)哌啶-4-基)脲
實例 30a ：反式 -1-(4-氯苯基)-3-(3-(4-甲氧基苯基)-1-(2-甲基吡啶-4-基)哌啶-4-基)脲
按照實例 26a 之合成中所述之N- 芳基化之代表性程序 (Pd 催化之布赫瓦爾德偶聯 ) ，自實例 1a 開始合成實例 30a (產率：20%)。LC-MS: m/z [M+H]+ = 451.3 (精確質量計算值 = 450.18)。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) d 8.33 (s, 1 H), 8.02 (d,J = 6 Hz, 1 H), 7.32-7.18 (m, 6 H), 6.88 (d,J = 8 Hz, 2 H), 6.73 (s, 1 H), 6.68-6.67 (m, 1 H), 5.97 (d,J = 8 Hz, 1 H), 4.05-3.99 (m, 2 H), 3.85 (d,J = 13 Hz, 1 H), 3.69 (s, 3 H), 3.10-2.96 (m, 2 H), 2.71-2.66 (m, 1 H), 2.32 (s, 3 H), 2.05 (d,J = 11 Hz, 1 H), 1.47-1.44 (m, 1 H)。
實例 31 ：1-(4-氯苯基)-3-(3-(4-甲氧基苯基)-1-(2-甲氧基吡啶-4-基)哌啶-4-基)脲
實例 31a ：反式 -1-(4-氯苯基)-3-(3-(4-甲氧基苯基)-1-(2-甲氧基吡啶-4-基)哌啶-4-基)脲
按照實例 26a 之合成中所述之N- 芳基化之代表性程序 (Pd 催化之布赫瓦爾德偶聯 ) ，自實例 1a 開始合成實例 31a (產率：11%)。LC-MS: m/z [M+H]+ = 467.1 (精確質量計算值 = 466.18)。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) d 8.32 (s, 1 H), 7.89 (d,J = 6 Hz, 1 H), 7.30 (d,J = 9 Hz, 2 H), 7.24 (d,J = 8 Hz, 2 H), 7.19 (d,J = 9 Hz, 2 H), 6.87 (d,J = 8 Hz, 2 H), 6.57 (d,J = 5 Hz, 1 H), 6.12 (s, 1 H), 6.96 (d,J = 8 Hz, 1 H), 4.05-4.02 (m, 1 H), 3.98-3.94 (m, 1 H), 3.81-3.76 (m, 1 H), 3.76 (s, 3 H), 3.71 (s, 3 H), 3.10-2.97 (m, 2 H), 2.70-2.67 (m, 1 H), 2.03-1.99 (m, 1 H), 1.46-1.44 (m, 1 H)。
實例 32 ：1-(4-氯苯基)-3-((3R,4R)-1-(2-氟吡啶-4-基)-3-(4-甲氧基苯基)哌啶-4-基)脲
實例 32a ：反式 -1-(4-氯苯基)-3-((3R,4R)-1-(2-氟吡啶-4-基)-3-(4-甲氧基苯基)哌啶-4-基)脲
按照實例 26a 之合成中所述之N- 芳基化之代表性程序 (Pd 催化之布赫瓦爾德偶聯 ) ，自實例 1a 開始合成實例 32a (產率：10%)。
LC-MS: m/z [M+H]+ = 455.0 (精確質量計算值 = 454.16)。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) d 8.34 (s, 1 H), 7.79 (d,J = 6 Hz, 1 H), 7.31-7.25 (m, 4 H), (, H), 7.19 (d,J = 9 Hz, 2 H), 6.88 (d,J = 9 Hz, 2 H), 6.81 (d,J = 6 Hz, 1 H), (, H), 6.50 (s, 1 H), (, H), 5.96 (d,J = 8 Hz, 1 H), 4.06-4.02 (m, 2 H), 3.88 (d,J = 13 Hz, 1 H), 3.69 (s, 3 H), 3.18-3.05 (m, 2 H), 2.71-2.66 (m, 1 H), 2.07-2.03 (m, 1 H), 1.47-1.44 (m, 1 H)。
實例 33 ：1-(4-氯苯基)-3-(3-(4-甲氧基苯基)-1-(3-甲基吡啶-4-基)哌啶-4-基)脲
實例 33a ：反式 -1-(4-氯苯基)-3-(3-(4-甲氧基苯基)-1-(3-甲基吡啶-4-基)哌啶-4-基)脲
按照實例 26a 之合成中所述之N- 芳基化之代表性程序 (Pd 催化之布赫瓦爾德偶聯 ) ，自實例 1a 開始合成實例 33a (產率：15%)。
LC-MS: m/z [M+H]+ = 451.2 (精確質量計算值 = 450.18)。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) d 8.38 (s, 1 H), 8.20 (s, 2 H), 7.32 (d,J = 9 Hz, 2 H), 7.27-7.19 (m, 2 H), 7.26-7.23 (m, 2 H), 6.88-6.86 (m, 3 H), 6.01 (d,J = 8 Hz, 1 H), 3.97-3.94 (m, 1 H), 3.70 (s, 3 H), 3.36 (s, 1 H), 3.22 (d,J = 11 Hz, 1 H), 2.92-2.81 (m, 3 H), 2.22 (s, 3 H), 2.14 (d,J = 10 Hz, 1 H), 1.66-1.63 (m, 1 H)。
實例 34 ：1-(4-氯苯基)-3-(1-(3-氟吡啶-4-基)-3-(4-甲氧基苯基)哌啶-4-基)脲
實例 34a ：反式 -1-(4-氯苯基)-3-(1-(3-氟吡啶-4-基)-3-(4-甲氧基苯基)哌啶-4-基)脲
按照實例 26a 之合成中所述之N- 芳基化之代表性程序 (Pd 催化之布赫瓦爾德偶聯 ) ，自實例 1a 開始合成實例 34a (產率：11%)。
LC-MS: m/z [M+H]+ = 454.8 (精確質量計算值 = 454.16)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 8.38 (s, 1 H), 8.24 (d, J = 6 Hz, 1 H), 8.11 (d, 1 H), 7.31 (d, J = 9 Hz, 2 H), 7.25 (d, J = 9 Hz, 2 H), 7.20 (d, J = 9 Hz, 2 H), 7.01-6.98 (m, 1 H), 6.87 (d, J = 9 Hz, 2 H), 6.01 (d, J = 8 Hz, 1 H), 4.04-4.02 (m, 1 H), 3.82-3.79 (m, 1 H), 3.71 (s, 3 H), 3.70-3.62 (m, 1 H), 3.21-3.16 (m, 1 H), 3.12-3.08 (m, 1 H), 2.87-2.84 (m, 1 H), 2.10 (d, J = 13 Hz, 1 H), 1.62-1.57 (m, 1 H)。
實例 35 ：1-(4-氯苯基)-3-(3-(4-甲氧基苯基)-1-(噠嗪-4-基)哌啶-4-基)脲
實例 35a ：反式 -1-(4-氯苯基)-3-(3-(4-甲氧基苯基)-1-(噠嗪-4-基)哌啶-4-基)脲

N- 芳基化之代表性程序 ( 陳 - 林偶聯 )
向經攪拌之實例 1a (1當量)於DCM (15 ml/mmol)中之懸浮液中添加對應的4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊-2-基)噠嗪(3當量)、Cu(OAc)2 (2當量)、分子篩(100 mg/mmol)、TEA (5當量)，並將混合物在RT下攪拌4-7天的時間。反應完成之後，將其過濾且將殘餘物以5% MeOH-DCM徹底洗滌。將合併之濾液在減壓下濃縮並藉由管柱層析法(100-200目矽膠)純化，以得到所要的產物(12%產率)。
LC-MS: m/z [M+H]+ = 437.8 (精確質量計算值 = 437.16)。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) d 8.99 (d,J = 3 Hz, 1 H), 8.60 (d,J = 6 Hz, 1 H), 8.36 (s, 1 H), 7.32-7.24 (m, 4 H), 7.19 (d,J = 9 Hz, 2 H), 6.99-6.97 (m, 1 H), 6.88 (d,J = 9 Hz, 2 H), 5.96 (d,J = 8 Hz, 1 H), 4.15-4.09 (m, 2 H), 4.04-3.96 (m, 1 H), 3.70 (s, 3 H), 3.18-3.05 (m, 2 H), 2.74-2.66 (m, 1 H), 2.08-2.06 (m, 1 H), 1.51-1.45 (m, 1 H)。
實例 36 ：1-(4-氯苯基)-3-(3-(4-甲氧基苯基)-1-(嘧啶-4-基)哌啶-4-基)脲
實例 36a ：反式 -1-(4-氯苯基)-3-(3-(4-甲氧基苯基)-1-(嘧啶-4-基)哌啶-4-基)脲
實例 36.1 ：ent1 -反式 -1-(4-氯苯基)-3-(3-(4-甲氧基苯基)-1-(嘧啶-4-基)哌啶-4-基)脲
實例 36.2 ：ent2 -反式 -1-(4-氯苯基)-3-(3-(4-甲氧基苯基)-1-(嘧啶-4-基)哌啶-4-基)脲
向經攪拌之實例 1a (200 mg，0.56 mmol，1當量)於DMSO (15 ml)中之懸浮液中添加K2 CO3 (155 mg，1.12 mmol，2當量)，結合則添加4-碘-嘧啶之HI鹽(222 mg，0.66 mmol，1.2當量)、CuI (11 mg，0.056 mmol，0.1當量)、及L-脯胺酸(6.5 mg，0.056 mmol，0.1當量)。然後將反應混合物在100℃下攪拌18 h的時間。反應完成後，將其以EtOAc (100 ml)稀釋並以冷卻水(3 × 25 ml)及鹽水洗滌。將有機部分經由無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。然後將粗產物藉由管柱層析法(100-200目矽膠，含3-5% MeOH之DCM作為溶離劑)純化，以得到呈灰白色固體之所要的反式 -1-(4-氯苯基)-3-(3-(4-甲氧基苯基)-1-(嘧啶-4-基)哌啶-4-基)脲(85 mg，35%產率)。
LC MS: m/z [M+H]+ = 438.1 (精確質量計算值 = 437.16)。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) d 8.50 (s, 1 H), 8.36 (s, 1 H), 8.18 (br s, 1 H), 7.30 (d,J = 8 Hz, 2 H), 7.25 (d,J = 8 Hz, 2 H), 7.20 (d,J = 8 Hz, 2 H), 6.90-6.88 (m, 3 H), 5.95 (d,J = 8 Hz, 1 H), 4.48-4.32 (br m, 2 H), 4.10-4.08 (m, 1 H), 3.72 (s, 3 H), 3.14-3.08 (m, 1 H), 3.04-2.98 (m, 1 H), 2.68-2.58 (m, 1 H), 2.08-2.07 (m, 1 H), 1.41-1.36 (m, 1 H)。
藉由製備型掌性HPLC分離外消旋混合物實例 36a ，以得到呈實例 36.1 (第一溶離鏡像異構物：RT=5.2 min)及實例 36.2 (第二溶離鏡像異構物：RT=6.8 min)之兩種鏡像異構物(Chiralpak IG (4.6 x 250 mm)，溶劑：己烷/EtOH/EA 50/25/25)。
實例 37 ：1-(4-氯苯基)-3-(1-(5-氟嘧啶-2-基)-3-(4-甲氧基苯基)哌啶-4-基)脲
實例 37a ：反式 -1-(4-氯苯基)-3-(1-(5-氟嘧啶-2-基)-3-(4-甲氧基苯基)哌啶-4-基)脲
向經攪拌之實例 1a (200 mg，0.557 mmol，1當量)於DMF (15 ml)中之懸浮液中添加Cs2 CO3 (543 mg，1.67 mmol，3當量)，接著添加2-氯-5-氟-嘧啶(88.57 mg，0.68 mmol，1.2當量)，且將混合物在RT下攪拌3 h的時間。反應完成後，將其以水稀釋並以EtOAc (3 × 150 ml)萃取，以水(50 ml)及鹽水(50 ml)徹底洗滌。將合併之有機層經由無水Na2 SO4 乾燥，過濾，旋轉蒸發且藉由以2% MeOH-DCM溶離之管柱層析法(100-200目矽膠)純化，以獲得呈灰白色固體之反式 -1-(4-氯苯基)-3-(1-(5-氟嘧啶-2-基)-3-(4-甲氧基苯基)哌啶-4-基)脲(100 mg，40%)。
LC-MS: m/z [M+H]+ = 456.0 (精確質量計算值 = 455.15)。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) d 8.45 (s, 2 H), 8.34 (s, 1 H), 7.31 (d,J = 9 Hz, 2 H), 7.24-7.18 (m, 4 H), 6.88 (d,J = 8 Hz, 2 H), 5.93 (d,J = 8 Hz, 1 H), 4.65 (d,J = 13 Hz, 1 H), 4.56 (d,J = 11 Hz, 1 H), 4.08-4.05 (m, 1 H), 3.71 (s, 3 H), 3.12-3.06 (m, 1 H), 3.02-2.96 (m, 1 H), 2.67-2.64 (m, 1 H), 2.07 (d,J = 10 Hz, 1 H), 1.42-1.39 (m, 1 H)。
實例 38 ：1-(4-氯苯基)-3-(1-(5-氟吡啶-2-基)-3-(4-甲氧基苯基)哌啶-4-基)脲
實例 38a ：反式 -1-(4-氯苯基)-3-(1-(5-氟吡啶-2-基)-3-(4-甲氧基苯基)哌啶-4-基)脲
步驟1：向經攪拌之3-(4-甲氧基-苯基)-哌啶-1,4-二甲酸1-第三丁酯4-乙酯(參見實例 1a ) (2.0 g，5.51 mmol，1.0當量)之1,4-二噁烷(10.0 ml/mmol)溶液中添加含4M HCl之二噁烷(2.0 ml/mmol)，接著在RT下攪拌4 h的時間。反應完成(藉由TLC及LC-MS監測)之後，在減壓下濃縮反應混合物，以得到呈鹽酸鹽之粗物質，將其以DCM稀釋並以飽和NaHCO3 水溶液及鹽水洗滌。將有機層經由無水Na2 SO4 乾燥並在減壓下濃縮，以得到呈灰白色固體之3-(4-甲氧基-苯基)-哌啶-4-甲酸乙酯之鹽酸鹽(1.3 g，90%)。LCMS: m/z [M+H]+ = 264.0 (精確質量計算值 = 263.15)。
步驟2：向經攪拌之3-(4-甲氧基-苯基)-哌啶-4-甲酸乙酯之鹽酸鹽(700 mg，1.0當量，2.66 mmol)之甲苯溶液中添加tBuONa (511 mg，2.0當量，5.32 mmol)，接著添加2-溴-5-氟吡啶(562 mg，1.2當量，3.19 mmol)。然後添加BINAP (248.6 mg，0.15當量，0.40 mmol)並將混合物藉由Ar除氧15 min。然後添加Pd2 dba3 (121.7 mg，0.05當量，0.13 mmol)並將混合物回流16 h。反應完成之後，將甲苯蒸發，並將殘餘物以H2 O稀釋，且將有機物以EtOAc萃取，經由無水Na2 SO4 乾燥，且將溶劑蒸發，以得到粗產物，將其藉由使用10-20% EA/己烷作為溶離劑、以100-200目之矽膠管柱層析法純化，以得到呈灰白色固體之1-(5-氟吡啶-2-基)-3-(4-甲氧基苯基)哌啶-4-甲酸乙酯(250 mg，26%)。LCMS: m/z [M+H]+ = 358.8 (精確質量計算值 = 358.17)。
步驟3：向經攪拌之1-(5-氟吡啶-2-基)-3-(4-甲氧基苯基)哌啶-4-甲酸乙酯(150 mg，1.0當量，0.42 mmol)之EtOH (15 ml)溶液中添加含EtONa之EtOH (0.15 ml 2N)，並使混合物在90℃下加熱6 h。反應完成之後，將EtOH蒸發，並將殘餘物以H2 O稀釋，且將有機組分以EtOAc萃取，經由無水Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮，以得到呈粗產物(紅色黏性固體)之反式 -1-(5-氟吡啶-2-基)-3-(4-甲氧基苯基)哌啶-4-甲酸乙酯(500 mg，97%)，將其用於下一步驟。LCMS: m/z [M+H]+ = 358.7 (精確質量計算值 = 358.17)。
步驟4：向經攪拌之反式 -1-(5-氟吡啶-2-基)-3-(4-甲氧基苯基)哌啶-4-甲酸乙酯(150 mg，1.0當量，0.42 mmol)之EtOH溶液中添加KOH (47 mg，2.0當量，0.84 mmol)、MeOH (5 ml)、H2 O (3 ml)，且將混合物在90℃下加熱16 h。反應完成之後，將EtOH蒸發，並以H2 O稀釋殘餘物，且以EtOAc萃取有機物。將水層藉由1 N HCl水溶液酸化,並將粗物質以15% MeOH/DCM萃取，經由無水Na2 SO4 乾燥，且將溶劑蒸發，以得到反式 -1-(5-氟吡啶-2-基)-3-(4-甲氧基苯基)哌啶-4-甲酸(51%產率)，其未經進一步純化即用於下一步驟。LCMS:m/z [M-H]+ = 329.3 (精確質量計算值 = 330.14)。
步驟5：向經攪拌之反式 -1-(5-氟吡啶-2-基)-3-(4-甲氧基苯基)哌啶-4-甲酸(70 mg，1.0當量，0.21 mmol)之苯/THF (10 ml, 5:2)溶液中添加TEA (60 µl，2.0當量，0.42 mmol)，接著添加DPPA (91 µl，2.0當量，0.41 mmol)並使其在RT下攪拌4 h。向其中添加4-氯苯胺(32 mg，1.2當量，0.25 mmol)，並將混合物在90℃下攪拌16 h。反應完成之後，將苯/THF蒸發，且將殘餘物以H2 O稀釋並以5% MeOH/DCM萃取。將有機層經由無水Na2 SO4 乾燥並將溶劑蒸發，以得到粗產物，將其首先藉由管柱層析法(100-200目矽膠)且其次藉由製備型TLC純化，以得到呈灰白色固體之反式 -1-(4-氯苯基)-3-(1-(5-氟吡啶-2-基)-3-(4-甲氧基苯基)哌啶-4-基)脲(10 mg，10%)。LCMS: m/z [M+H]+ = 455.0 (精確質量計算值 = 454.16)。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) d 8.32 (s, 1 H), 8.08 (d,J = 3 Hz, 1 H), 7.61-7.46 (m, 1 H), 7.31 (d,J = 9 Hz, 2 H), 7.25-7.18 (m, 4 H), 6.94-6.90 (m, 1 H), 6.87 (d,J = 9 Hz, 2 H), 5.96 (d,J = 8 Hz, 1 H), 4.31-4.21 (m, 2 H), 4.08-4.01 (m, 1 H), 3.71 (s, 3 H), 3.15-3.08 (m, 1 H), 2.94-2.89 (m, 1 H), 2.69-2.65 (m, 1 H), 2.06-2.03 (m, 1 H), 1.48-1.33 (m, 1 H)。
實例 39 ：1-(4-氯苯基)-3-(1-(4-氟苯基)-3-(4-甲氧基苯基)哌啶-4-基)脲
實例 39a ：反式 -1-(4-氯苯基)-3-(1-(4-氟苯基)-3-(4-甲氧基苯基)哌啶-4-基)脲
按照實例 35a 之合成中所述之N- 芳基化之代表性程序 ( 陳 - 林偶聯 ) ，自實例 1a 開始合成實例 39a (產率：21%)。LC-MS: m/z [M+H]+ = 454.0 (精確質量計算值 = 453.16)。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) d 8.33 (s, 1 H), 7.31 (d,J = 9 Hz, 2 H), 7.25 (d,J = 9 Hz, 2 H), 7.20 (d,J = 9 Hz, 2 H), 7.04-6.94 (m, 4 H), 6.87 (d,J = 9 Hz, 2 H), 5.99 (d,J = 8 Hz, 1 H), 3.94-3.92 (m, 1 H), 3.71 (s, 3 H), 3.69-3.66 (m, 1 H), 3.56 (d,J = 9 Hz, 1 H), 2.91-2.78 (m, 3 H), 2.08 (d,J = 9 Hz, 1 H), 1.60-1.56 (m, 1 H)。
實例 40 ：1-(1,3-雙(4-甲氧基苯基)哌啶-4-基)-3-(4-氯苯基)脲
實例 40a ：反式 -1-(1,3-雙(4-甲氧基苯基)哌啶-4-基)-3-(4-氯苯基)脲
按照實例 35a 之合成中所述之N- 芳基化之代表性程序 ( 陳 - 林偶聯 ) ，自實例 1a 開始合成實例 40a (產率：25%)。LC-MS: m/z [M+H]+ = 466.1 (精確質量計算值 = 465.18)。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) d 8.34 (s, 1 H), 7.31 (d,J = 9 Hz, 2 H), 7.26-7.19 (m, 4 H), 6.91-6.85 (m, 4 H), 6.79 (d,J = 9 Hz, 2 H), 5.99 (d,J = 8 Hz, 1 H), 3.91-3.88 (m, 1 H), 3.70 (s, 3 H), 3.67 (s, 3 H), 3.58 (d,J = 13 Hz, 1 H), 3.47 (d,J = 11 Hz, 1 H), 2.83-2.78 (m, 2 H), 2.74-2.68 (m, 1 H), 2.09 (d,J = 13 Hz, 1 H), 1.59 (d,J = 9 Hz, 1 H)。
實例 41 ：1-(4-氯苯基)-3-(3-(4-甲氧基苯基)-1-苯基哌啶-4-基)脲
實例 41a ：反式 -1-(4-氯苯基)-3-(3-(4-甲氧基苯基)-1-苯基哌啶-4-基)脲
按照實例 35a 之合成中所述之N- 芳基化之代表性程序 ( 陳 - 林偶聯 ) ，自實例 1a 開始合成實例 41a (產率：10%)。LC-MS: m/z [M+H]+ = 436.2 (精確質量計算值 = 435.17)。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) d 8.84 (s, 1 H), 7.33 (d,J = 4 Hz, 2 H), 7.26 (d,J = 9 Hz, 2 H), 7.21-7.18 (m, 4 H), 6.94 (d,J = 8 Hz, 2 H), 6.87 (d,J = 9 Hz, 2 H), 6.74 (t,J = 7 Hz, 1 H), (, H), 6.00 (d,J = 8 Hz, 1 H), 4.07-4.01 (m, 1 H), 3.79 (d,J = 12 Hz, 1 H), 3.71 (s, 3 H), 3.65 (d,J = 10 Hz, 1 H), 2.95-2.86 (m, 1 H), 2.83-2.76 (m, 2 H), 2.08 (d,J = 9 Hz, 1 H), 1.60-1.52 (m, 1 H)。
實例 42 ：1-(4-氯-苯基)-3-[3-(4-甲氧基-苯基)-1-嘧啶-2-基-哌啶-4-基]-脲
實例 42a ：反式 -1-(4-氯-苯基)-3-[3-(4-甲氧基-苯基)-1-嘧啶-2-基-哌啶-4-基]-脲

回流
親核芳族取代之代表性程序 (SN Ar )
在RT下向經攪拌之反式 -1-(4-氯-苯基)-3-[3-(4-甲氧基-苯基)-哌啶-4-基]-脲(200 mg，0.56 mmol，1當量)及2-氯-嘧啶(70 mg，0.62 mmol，1.1當量)之n BuOH (5 ml)溶液中添加DIPEA (0.7 ml，3.9 mmol，7當量)，並將反應混合物在140℃下於密封容器中攪拌48 h的時間。將反應混合物以含5% MeOH之DCM稀釋並以水及鹽水洗滌。將合併之有機層經由無水Na2 SO4 乾燥並在減壓下濃縮。將所得粗產物藉由矽膠(100-200目)管柱層析法純化，以得到呈灰白色固體之反式 - 1-(4-氯-苯基)-3-[3-(4-甲氧基-苯基)-1-嘧啶-2-基-哌啶-4-基]-脲(50 mg，18%)。LC-MS: m/z [M+H]+ = 438.40 (精確質量計算值 = 437.16)。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) d 8.36 (d,J = 5 Hz, 3 H), 7.31 (d,J = 9 Hz, 2 H), 7.24-7.18 (m, 4 H), 6.88 (d,J = 9 Hz, 2 H), 6.62 (t,J = 5 Hz, 1 H), 5.95 (d,J = 8 Hz, 1 H), 4.75 (d,J = 12 Hz, 1 H), 4.66 (d,J = 11 Hz, 1 H), 4.08-4.06 (m, 1 H), 3.72 (s, 3 H), 3.06 (t,J = 12 Hz, 1 H), 2.99-2.92 (m, 1 H), 2.66-2.53 (m, 1 H), (, H), 2.07 (d,J = 11 Hz, 1 H), 1.51-1.39 (m, 1 H)。
實例 43 ：1-(3-(4-甲氧基苯基)-1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基)-3-(3-甲基異噻唑-5-基)脲
實例 43a ：反式 -1-(3-(4-甲氧基苯基)-1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基)-3-(3-甲基異噻唑-5-基)脲

庫爾提斯重排之代表性程序
步驟1：向經攪拌之反式 3-(4-甲氧基-苯基)-哌啶-1,4-二甲酸1-第三丁酯(1當量)之甲苯(5 ml/mmol)溶液中添加Et3 N (2.0當量)，接著添加DPPA (2.0當量)，且將反應物質回流4 h的時間。將反應冷卻至RT並添加3-甲基異噻唑-5-胺(1.3當量)，且將反應混合物在120℃下加熱16 h的時間。將反應混合物在真空下濃縮並以EA (300 ml)稀釋且以水及鹽水洗滌。將合併之有機層經由無水Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮，以得到粗產物，將其藉由矽膠(100-200目)管柱層析法(含25% EA之己烷)純化，以得到呈微帶黃色的固體之所要的產物(56%產率)。LC-MS: m/z [M+H]+ = 447.2 (精確質量計算值 = 446.20)。
Boc 基團在酸性條件下之代表性去保護
步驟2：向經攪拌之3-(4-甲氧基苯基)-4-(3-(3-甲基異噻唑-5-基)脲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(1當量)之1,4-二噁烷(2.5 ml/mmol)溶液中添加含4M HCl之二噁烷(7.5 ml/mmol)，接著在RT下攪拌2 h的時間。反應完成(藉由TLC及LC MS監測)之後，將反應混合物在減壓下濃縮，並以飽和NaHCO3 水溶液處理殘餘物，且以乙酸乙酯萃取有機組分。將有機層經由無水Na2 SO4 乾燥並在真空中濃縮，以得到粗物質，將其藉由以戊烷及乙醚進行研磨來純化，以得到所要的產物(98%產率)。LC-MS: m/z [M+H]+ = 347.2 (精確質量計算值 = 346.15)。
N- 芳基化之代表性程序 (Pd 催化之布赫瓦爾德偶聯 II)
步驟3：在RT下向經攪拌之1-(3-(4-甲氧基苯基)哌啶-4-基)-3-(3-甲基異噻唑-5-基)脲(1當量)及4-溴吡啶(1.2當量)之甲苯(10-12 ml/mmol)溶液中添加t -BuONa (2當量)、Pd(dba)3 (0.05當量)、及BINAP (0.15當量)，並將反應混合物在回流、惰性氣氛下攪拌24-48 h的時間。將反應混合物以EtOAc稀釋並以水及鹽水洗滌。將合併之有機層經由無水Na2 SO4 乾燥並在減壓下濃縮。將獲得之粗產物藉由矽膠(100-200目)管柱層析法純化，以得到呈灰白色固體之所要的反式 -1-(3-(4-甲氧基苯基)-1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基)-3-(3-甲基異噻唑-5-基)脲(7%產率)。LC-MS: m/z [M+H]+ = 424.2 (精確質量計算值 = 423.17)。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) d 9.91 (s, 1 H), 8.15 (d,J = 6 Hz, 2 H), 7.24 (d,J = 9 Hz, 2 H), 6.88-6.83 (m, 4 H), 6.51-6.50 (m, 1 H), 6.38 (s, 1 H), 4.06 (d,J = 10 Hz, 2 H), 3.90 (m, 1 H), 3.70 (s, 3 H), 3.19-3.05 (m, 2 H), 2.81-2.72 (m, 1 H), 2.19 (s, 3 H), 2.08-2.01 (m, 1 H), 1.56-1.42 (m, 1 H)。
實例 44 ：1-(5-氯吡啶-2-基)-3-(3-(4-甲氧基苯基)哌啶-4-基)脲
實例 44a ：反式 -1-(5-氯吡啶-2-基)-3-(3-(4-甲氧基苯基)哌啶-4-基)脲
以類似於針對實例 43a 所述之合成來合成實例 44a 。
物理性質：灰白色固體。LC-MS: m/z [M+H]+ = 360.0 (精確質量計算值 = 359.14)。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) d 8.58 (s, 1 H), 7.30 (d,J = 9 Hz, 2 H), 7.20-7.16 (m, 4 H), 6.84 (d,J = 9 Hz, 2 H), 6.23 (d,J = 8 Hz, 1 H), 3.88-3.85 (m, 1 H), 3.76 (s, 3 H), 3.18-3.16 (m, 1 H), 2.98-2.96 (m, 1 H), 2.78-2.60 (m, 3 H), 2.07-2.01 (m, 1 H), 1.47-1.38 (m, 1 H)。
實例 45 ：1-(4-氟苯基)-3-(3-(4-甲氧基苯基)-1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基)脲
實例 45a ：反式 -1-(4-氟苯基)-3-(3-(4-甲氧基苯基)-1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基)脲
實例 45.1 ：ent1 -反式 -1-(4-氟苯基)-3-(3-(4-甲氧基苯基)-1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基)脲
實例 45.2 ：ent2 -反式 -1-(4-氟苯基)-3-(3-(4-甲氧基苯基)-1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基)脲
以類似於針對實例 43a 所述之合成來合成實例 45a 。
物理性質：灰白色固體(13%產率，步驟3中)。
LC-MS: m/z [M+H]+ = 421.0 (精確質量計算值 = 420.20)。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) d 8.21 (s, 1 H), 8.15 (d,J = 6 Hz, 2 H), 7.29-7.25 (m, 4 H), 7.01-6.97 (m, 2 H), 6.89-6.85 (m, 4 H), 5.91 (d,J = 8 Hz, 2 H), 4.05-4.02 (m, 2 H), 3.87 (d,J = 14 Hz, 1 H), 3.71 (s, 3 H), 3.13-2.99 (m, 2 H), 2.71-2.66 (m, 1 H), 2.05 (s, 3 H), 2.08-2.01 (d,J = 10 Hz, 1 H), 1.46-1.44 (m, 1 H)。
藉由製備型掌性HPLC分離外消旋混合物實例 45a ，以得到呈實例 45.1 (第一溶離鏡像異構物：RT=9.1 min)及實例 45.2 (第二溶離鏡像異構物：RT=10.2 min)之兩種鏡像異構物(Chiralpak ID (4.6 x 250 mm)，溶劑：己烷/EtOH/EA/iPr-胺75/15/15/0.1)。
實例 46 ：1-(6-氯吡啶-3-基)-3-(3-(4-甲氧基苯基)-1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基)脲
實例 46a ：反式 -1-(6-氯吡啶-3-基)-3-(3-(4-甲氧基苯基)-1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基)脲

以類似於針對實例 43a 所述之合成來合成實例 46 。
物理性質：灰白色固體(7%產率，步驟3中)。LC-MS: m/z [M+H]+ = 438.3 (精確質量計算值 = 437.16)。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) d 8.57 (s, 1 H), 8.28 (d,J = 3 Hz, 1 H), 8.16 (d,J = 6 Hz, 2 H), 7.83-7.80 (m, 1 H), 7.32-7.26 (m, 3 H), 6.92-6.88 (m, 4 H), 6.19 (d,J = 9 Hz, 1 H), 4.10-4.06 (m, 2 H), 3.91 (d,J = 14 Hz, 1 H), 3.71 (s, 3 H), 3.15-3.05 (m, 2 H), 2.78-2.62 (m, 1 H), 2.06 (d,J = 13 Hz, 1 H), 1.51-1.45 (m, 1 H)。
實例 47 ：1-(5-氯吡啶-2-基)-3-(3-(4-甲氧基苯基)-1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基)脲
實例 47a ：反式 -1-(5-氯吡啶-2-基)-3-(3-(4-甲氧基苯基)-1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基)脲
以類似於針對實例 43a 所述之合成(步驟3)來合成實例 47a 。
物理性質：灰白色固體(12%產率)。LC-MS: m/z [M+H]+ = 438.1 (精確質量計算值 = 437.16)。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) 9.05 (s, 1 H), 8.15 (m, 3 H), 7.73-7.70 (m, 1 H), 7.52-7.50 (m, 1 H), 7.40 (d,J = 8.8 Hz, 1 H), 7.28 (d,J = 8.4 Hz, 2 H), 6.87-6.86 (m, 4 H), 4.08-4.02 (m, 2 H), 3.89 (d,J = 13.3 Hz, 1 H), 3.70 (s, 3 H), 3.16-3.07 (m, 2 H), 2.70-2.64 (m, 1 H), 2.13 (d,J = 10 Hz, 1 H), 1.45-1.42 (m, 1 H)。
實例 48 ：1-(4-溴苯基)-3-(5-(4-甲氧基苯基)-2-側氧基哌啶-4-基)脲
實例 48.1 ：順式 -1-(4-溴苯基)-3-(5-(4-甲氧基苯基)-2-側氧基哌啶-4-基)脲
實例 48.2 ：反式 -1-(4-溴苯基)-3-(5-(4-甲氧基苯基)-2-側氧基哌啶-4-基)脲


步驟1：向冷卻攪拌之(4-甲氧基苯基)乙腈(20.0 g，136 mmol，1當量)之THF (272 ml)溶液中逐份添加NaH (60%) (10.88 g，272 mmol，2當量)。然後將反應混合物在RT下攪拌30 min。然後將碳酸二乙酯(32.93 ml，272 mmol，2當量)逐滴添加至反應混合物中。最後將反應混合物在RT下攪拌16 h。藉由添加冰(100 g)將反應混合物淬滅。將反應混合物以EtOAc (500 ml)稀釋並藉由水(2 × 100 ml)接著鹽水(100 ml)洗滌。將有機層經由無水Na2 SO4 乾燥，在減壓下濃縮，以得到粗物質。將粗產物藉由管柱層析法(230-400目矽膠；10% EtOAc/己烷；Rf -值-0.4)純化，以得到呈淡黃色固體之2-氰基-2-(4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(13.0 g，44%)。
步驟2：向2-氰基-2-(4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(3.0 g，13.68 mmol，1當量)之EtOH (70 ml)溶液中添加濃HCl (7 ml)。然後將溶液藉由Ar除氧10 min。然後將Pd/C (10%，潮濕) (0.35 g)添加至溶液中並再藉由Ar除氧10 min。最後將反應混合物置於PARR振盪設備中，在40 psi之氫氣氣氛、RT下達16 h。將反應混合物過濾通過矽藻土床並藉由EtOH (50 ml)洗滌。將濾液在減壓下濃縮，以得到粗物質。將粗物質與EtOAc一起攪拌，並形成沉澱，將其藉由過濾進行收集，以得到呈灰白色固體之3-胺基-2-(4-甲氧基苯基)丙酸乙酯鹽酸鹽(1.8 g，51%)。
步驟3：在RT下向冷卻攪拌之3-胺基-2-(4-甲氧基苯基)丙酸乙酯鹽酸鹽(12.0 g，46.2 mmol，1當量)之DCM (250 ml)溶液中添加TEA (25.15 ml，184.8 mmol，4當量)。然後將反應混合物在0℃下攪拌15 min。在0℃下將乙基丙二醯氯(10.433 g，69.3 mmol，1.5當量)逐滴添加至反應混合物中。然後將反應混合物在RT下攪拌2 h。將反應混合物以DCM (300 ml)稀釋並藉由水(2 × 100 ml)接著鹽水(100 ml)洗滌。將有機層經由無水Na2 SO4 乾燥，在減壓下濃縮，以得到粗物質。將粗產物藉由管柱層析法(230-400目矽膠；30% EtOAc/己烷；Rf -值-0.5)純化，以得到呈淡棕色固體之3-((3-乙氧基-2-(4-甲氧基苯基)-3-側氧基丙基)胺基)-3-側氧基丙酸乙酯(7.6 g，49%)。
步驟4：將鈉(0.62 g，27.06 mmol，1.2 mmol)溶解於EtOH (22 ml)中。然後在0℃下將此溶液添加至3-((3-乙氧基-2-(4-甲氧基苯基)-3-側氧基丙基)胺基)-3-側氧基丙酸乙酯(7.6 g，46.2 mmol，1當量)之甲苯(60 ml)溶液中。然後將反應混合物在回流條件下攪拌3 h。將反應混合物冷卻至RT，然後蒸發所有溶劑。將殘餘物溶解於水(200 ml)中，藉由EtOAc (100 ml)洗滌含水部分。然後將含水部分藉由2(N) HCl溶液酸化並藉由EtOAc (2 × 150 ml)萃取。將合併之有機層藉由水(100 ml)接著鹽水(100 ml)洗滌。將有機層經由無水Na2 SO4 乾燥，在減壓下濃縮，以得到粗物質。將粗產物藉由管柱層析法(230-400目矽膠；5% MeOH/DCM；Rf -值-0.5)純化，以得到呈淡黃色固體之5-(4-甲氧基苯基)-2,4-二側氧基哌啶-3-甲酸乙酯(1.7 g，26%)。
步驟5：在回流條件下將5-(4-甲氧基苯基)-2,4-二側氧基哌啶-3-甲酸乙酯(1.5 g，5.15 mmol，1當量)於乙腈及水(10:1) (33 ml)之混合物中之溶液攪拌3 h。然後將反應混合物冷卻至RT，並蒸發所有溶劑，以得到粗物質。將粗產物藉由管柱層析法(230-400目矽膠；5% MeOH/DCM；Rf -值-0.45)純化，以得到呈灰白色固體之5-(4-甲氧基苯基)哌啶-2,4-二酮(0.9 g，80%)。
步驟6：在RT下向經攪拌之5-(4-甲氧基苯基)哌啶-2,4-二酮(1.0 g，4.26 mmol，1當量)之乙醇(30 ml)溶液中添加鹽酸羥胺(0.476 g，6.85 mmol，1.5當量)及乙酸鈉(1.24 g，9.13 mmol，2當量)。然後將反應混合物在RT下攪拌16 h。反應完成之後，在減壓下蒸發溶劑，以得到殘餘物。然後將殘餘物溶解於DCM (100 ml)中並藉由水(2 × 50 ml)接著鹽水(50 ml)洗滌。將有機層經由無水Na2 SO4 乾燥，在減壓下濃縮，以得到呈灰白色固體之4-(羥基亞胺基)-5-(4-甲氧基苯基)哌啶-2-酮(1.0 g，94%)。
步驟7：在-40℃下向經攪拌之4-(羥基亞胺基)-5-(4-甲氧基苯基)哌啶-2-酮(1.0 g，4.26 mmol，1當量)之MeOH (25 ml)溶液中添加NiCl4 ·6H2 O (2.02 g，8.53 mmol，2當量)。然後將反應混合物在相同溫度下攪拌30 min。然後在-40℃下將NaBH4 (0.647 g，17.04 mmol，1當量)逐份添加至反應混合物中。然後將反應混合物緩慢升溫至RT並攪拌2 h。然後將Boc酐(1.39 g，6.39 mmol，1.5當量)添加至反應混合物中並在RT下攪拌16 h。藉由添加冰(20 g)將反應混合物淬滅。淬滅之後，將反應混合物過濾通過矽藻土床並藉由MeOH (30 ml)洗滌。將濾液在減壓下濃縮，以得到殘餘物。將殘餘物溶解於DCM (100 ml)中並藉由水(2 × 30 ml)接著鹽水(30 ml)洗滌。將有機層經由無水Na2 SO4 乾燥，在減壓下濃縮，以得到粗物質。將粗產物藉由管柱層析法(230-400目矽膠；5% MeOH/DCM；Rf -值-0.5)純化，以得到呈白色固體之順式 -(5-(4-甲氧基苯基)-2-側氧基哌啶-4-基)胺甲酸第三丁酯(0.3 g，22%)及呈白色固體之反式 -(5-(4-甲氧基苯基)-2-側氧基哌啶-4-基)胺甲酸第三丁酯(0.15 g，11%)，其藉由2-D NMR實驗確認。
步驟8a：向冷卻攪拌之順式 -(5-(4-甲氧基苯基)-2-側氧基哌啶-4-基)胺甲酸第三丁酯(0.15 g，0.467 mmol，1當量)之DCM (10 ml)溶液中緩慢添加三氟乙酸(1.5 ml，18.69 mmol，40當量)。然後將反應混合物在RT下攪拌2 h。蒸發所有溶劑且藉由DCM共沸兩次，然後將殘餘物溶解於DCM (10 ml)中，並在0℃下將三乙胺(0.19 ml，1.4 mmol，3當量)添加至反應混合物中。然後將4-溴苯基異氰酸酯(0.092 g，0.467 mmol，1當量)添加至反應混合物中並在RT下攪拌16 h。將反應混合物溶解於DCM (50 ml)中並藉由水(2 × 20 ml)接著鹽水(20 ml)洗滌。將有機層經由無水Na2 SO4 乾燥，在減壓下濃縮，以得到粗物質。將粗產物藉由管柱層析法(230-400目矽膠；5% MeOH/DCM；Rf- 值-0.55)純化，以得到呈白色固體之順式 -1-(4-溴苯基)-3-(5-(4-甲氧基苯基)-2-側氧基哌啶-4-基)脲48.1 (0.085 g，44%)。
實例 48.1 ：1H NMR (400 MHz, dmso-d6): δ 8.47 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.37-7.35 (m, 2H), 7.31-7.28 (m, 2H), 7.21-7.19 (m, 2H), 6.88-6.86 (m, 2H), 6.37 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.25-4.22 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.47-3.45 (m, 2H), 3.31-3.29 (m, 1H), 2.59-2.58 (m, 1H), 2.13-2.08 (m, 1H)。
步驟8b：在0℃下向冷卻攪拌之反式 -(5-(4-甲氧基苯基)-2-側氧基哌啶-4-基)胺甲酸第三丁酯(0.115 g，0.358 mmol，1當量)之DCM (10 ml)溶液中緩慢添加三氟乙酸(91.07 ml，14.33 mmol，40當量)。然後將反應混合物在RT下攪拌2 h。蒸發所有溶劑且藉由DCM共沸兩次，然後將殘餘物溶解於DCM (10 ml)中，並在RT下添加三乙胺(0.146 ml，1.07 mmol，3當量)。向此溶液中將4-溴苯基異氰酸酯(0.066 g，0.358 mmol，1當量)添加至反應混合物中並在RT下攪拌16 h。將反應混合物以DCM (50 ml)稀釋並藉由水(2 × 20 ml)接著鹽水(20 ml)洗滌。將有機層經由無水Na2 SO4 乾燥，在減壓下濃縮，以得到粗物質。將粗產物藉由管柱層析法(230-400目矽膠；5% MeOH/DCM；Rf -值-0.55)純化，以得到呈白色固體之反式 -1-(4-溴苯基)-3-(5-(4-甲氧基苯基)-2-側氧基哌啶-4-基)脲48.2 (0.062 g，41%)。
實例 48.2 ：1H NMR (400 MHz, dmso-d6): δ 8.43 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.34-7.32 (m, 2H), 7.27-7.22 (m, 4H), 6.88-6.85 (m, 2H), 6.09 (d, J=8 Hz, 1H), 4.20 (bs, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.22-3.20 (m, 2H), 3.02-3.01 (m, 1H), 2.58-2.56 (m, 1H), 2.27-2.20 (m, 1H)。
實例 49 ：1-(4-氯苯基)-3-(5-(4-甲氧基苯基)-2-側氧基哌啶-4-基)脲
實例 49.1 ：順式 - 1-(4-氯苯基)-3-(5-(4-甲氧基苯基)-2-側氧基哌啶-4-基)脲
實例 49.2 ：反式 -1-(4-氯苯基)-3-(5-(4-甲氧基苯基)-2-側氧基哌啶-4-基)脲
以類似於針對實例 48 所述之合成來合成實例 49.1 及實例 49.2 。
實例 49.1 ：白色固體(28%產率)；1H NMR (400 MHz, dmso-d6): δ 8.47 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.36-7.33 (m, 2H), 7.25-7.19 (m, 4H), 6.88-6.86 (m, 2H), 6.37 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.25-4.23 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.47-3.46 (m, 2H), 3.30 (s, 1H), 2.59-2.54 (m, 1H), 2.13-2.08 (m, 1H)。
實例 49.2 ：白色固體(41%產率)；1H NMR (400 MHz, dmso-d6): δ 8.43 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.32-7.30 (m, 2H), 7.24-7.20 (m, 4H), 6.88-6.86 (m, 2H), 6.08 (d, J=8 Hz, 1H), 4.20-4.18 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.29-3.18 (m, 2H), 3.05-2.99 (m, 1H), 2.58-2.52 (m, 1H), 2.27-2.20 (m, 1H)。
實例 50 ：1-(4-溴苯基)-3-(5-(2-氟-4-甲氧基苯基)-2-側氧基哌啶-4-基)脲
實例 50.1 ：dia1- 1-(4-溴苯基)-3-(5-(2-氟-4-甲氧基苯基)-2-側氧基哌啶-4-基)脲
實例 50.2 ：dia2- 1-(4-溴苯基)-3-(5-(2-氟-4-甲氧基苯基)-2-側氧基哌啶-4-基)脲

步驟1：在RT下向2-氟-4-甲氧基苯胺(25 g，177.3 mmol，1當量)之H2 O (250 ml)中添加NaI (101.3 g，531.9 mmol，3當量)及HI (100 ml)。然後在90℃下加熱反應。向此經加熱之溶液中逐滴添加溶解於H2 O中之NaNO2 (23.7 g，354.6 mmol，2當量)。在相同溫度下繼續反應1 h。反應完成(藉由TLC監測)之後，以EA萃取反應混合物。將有機層以水、鹽水洗滌，經由Na2 SO4 乾燥，過濾並在減壓下蒸發溶劑，以得到粗產物，將其藉由管柱層析法純化，以得到呈棕色膠狀物之2-氟-1-碘-4-甲氧基苯(34 g，76%)。
步驟2：在RT下向2-氟-1-碘-4-甲氧基苯(25 g，99.2 mmol，1當量)之DMSO (100 ml)溶液中添加Cs2 CO3 (64.4 g，198.4 mmol，2當量)。將反應混合物除氣15 min之後，在RT下添加氰基-乙酸乙酯(33.6 g，297.6 mmol，3當量)、CuI (7.55 g，39.68 mmol，0.4當量)、及L-脯胺酸(2.28 g，19.84 mmol，0.2當量)。然後在120℃下將反應混合物繼續攪拌16 h。反應完成(藉由TLC監測)之後，將反應混合物以水稀釋並以EA萃取。將有機層以水、鹽水洗滌，經由Na2 SO4 乾燥，過濾並在減壓下蒸發溶劑，以得到粗產物，將其藉由管柱層析法純化，以得到呈棕色固體之2-氰基-2-(2-氟-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(7 g，30%)。
步驟3：向2-氰基-2-(2-氟-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(5 g，21.09 mmol，1當量)之EtOH (70 ml)溶液中添加濃HCl (7 ml)。然後將溶液藉由Ar除氧10 min。然後將Pd/C (10%，潮濕) (0.5 g)添加至溶液中並再藉由Ar除氧10 min。最後將反應混合物置於PARR振盪設備中，在50 psi之氫氣氣氛、RT下達16。將反應混合物過濾通過矽藻土床並藉由EtOH (50 ml)洗滌。在減壓下濃縮濾液，以得到粗產物，將其以己烷及EA洗滌，以得到呈白色固體之3-胺基-2-(2-氟-4-甲氧基苯基)丙酸乙酯鹽酸鹽(4 g，79%)。
步驟4：向冷卻攪拌之3-胺基-2-(2-氟-4-甲氧基苯基)丙酸乙酯鹽酸鹽(9 g，37.344 mmol，1當量)之DCM (90 ml)溶液中添加TEA (18.1 ml，130.7 mmol，3.5當量)。然後將反應混合物在0℃下攪拌15 min。在0℃下將乙基丙二醯氯(5.7 g，48.547 mmol，1.3當量)逐滴添加至反應混合物中。然後將反應混合物在RT下攪拌2 h。反應完成(藉由TLC監測)之後，將反應混合物以DCM (500 ml)稀釋並藉由水(2 × 300 ml)接著鹽水(300 ml)洗滌。將有機層經由無水Na2 SO4 乾燥，在減壓下濃縮，以得到粗產物，將其藉由管柱層析法(230-400目矽膠；30% EtOAc/己烷；Rf -值-0.5)純化，以得到呈淡棕色固體之3-((3-乙氧基-2-(2-氟-4-甲氧基苯基)-3-側氧基丙基)胺基)-3-側氧基丙酸乙酯(5 g，38%)。
步驟5：將鈉(0.04 g，1.69 mmol，1.2 mmol)溶解於EtOH (1.5 ml)中。然後在0℃下將此溶液添加至3-((3-乙氧基-2-(2-氟-4-甲氧基苯基)-3-側氧基丙基)胺基)-3-側氧基丙酸乙酯(0.5 g，1.408 mmol，1當量)之甲苯(10 ml)溶液中。然後將反應混合物在回流條件下攪拌3 h。將反應混合物冷卻至RT，然後蒸發所有溶劑。將殘餘物溶解於水(20 ml)中，然後藉由EtOAc (40 ml)洗滌此含水部分。然後將含水部分藉由2(N) HCl溶液酸化並藉由EtOAc (2 × 50 ml)萃取。將合併之有機層藉由水(50 ml)接著鹽水(50 ml)洗滌。將有機層經由無水Na2 SO4 乾燥，在減壓下濃縮，以得到粗產物，將其藉由管柱層析法(230-400目矽膠；5% MeOH/DCM；Rf -值-0.5)純化，以得到呈淡黃色固體之5-(2-氟-4-甲氧基苯基)-2,4-二側氧基哌啶-3-甲酸乙酯(0.3 g，69%)。
步驟6：在回流條件下將5-(2-氟-4-甲氧基苯基)-2,4-二側氧基哌啶-3-甲酸乙酯(5 g，16.181 mmol，1當量)於乙腈及水(10:1) (55 ml)之混合物中之溶液攪拌16 h。然後將反應混合物冷卻至RT並蒸發溶劑，以得到粗產物，將其藉由管柱層析法(230-400目矽膠；5% MeOH/DCM；Rf -值-0.45)純化，以得到呈灰白色固體之5-(2-氟-4-甲氧基苯基)哌啶-2,4-二酮(2 g，52%)。
步驟7：在RT下向攪拌之5-(2-氟-4-甲氧基苯基)哌啶-2,4-二酮(2.6 g，10.97 mmol，1當量)之乙醇(90 ml)溶液中添加鹽酸羥胺(1.14 g，16.45 mmol，1.5當量)及乙酸鈉(2.96 g，21.94 mmol，2當量)。然後將反應混合物在RT下攪拌16 h。蒸發溶劑，然後將殘餘物溶解於DCM (100 ml)中並藉由水(2 × 50 ml)接著鹽水(50 ml)洗滌。將有機層經由無水Na2 SO4 乾燥，在減壓下濃縮，以得到5-(2-氟-4-甲氧基苯基)-4-(羥基亞胺基)哌啶-2-酮(1.2 g，43%)，其未經進一步純化即用於下一步驟。
步驟8：在-40℃下向攪拌之5-(2-氟-4-甲氧基苯基)-4-(羥基亞胺基)哌啶-2-酮(1.25 g，4.96 mmol，1當量)之MeOH (35 ml)溶液中添加NiCl4 ·6H2 O (2.35 g，9.88 mmol，2當量)。然後將反應混合物在相同溫度下攪拌30 min。然後在-40℃下將NaBH4 (0.753 g，23.53 mmol，4當量)逐份添加至反應混合物中。然後將反應混合物緩慢升溫至RT並攪拌2 h。然後將Boc酐(1.6 ml，7.44 mmol，1.5當量)添加至反應混合物中並在RT下攪拌16 h。將反應混合物以冰淬滅。淬滅之後，將反應混合物過濾通過矽藻土床並藉由MeOH (30 ml)洗滌。在減壓下濃縮濾液，以得到殘餘物，將其溶解於DCM (100 ml)中並藉由水(2 × 30 ml)接著鹽水(30 ml)洗滌。將有機層經由無水Na2 SO4 乾燥，在減壓下濃縮，以得到粗產物，將其藉由管柱層析法(230-400目矽膠；5% MeOH/DCM；Rf -值-0.5)純化，以得到呈白色固體之(5-(2-氟-4-甲氧基苯基)-2-側氧基哌啶-4-基)胺甲酸第三丁酯(0.7 g，42%)。
步驟9：在0℃下向(5-(2-氟-4-甲氧基苯基)-2-側氧基哌啶-4-基)胺甲酸第三丁酯(0.25 g，0.739 mmol，1當量)之DCM (10 ml)溶液中添加TFA (2.3 ml，29.585 mmol，40當量)。將反應混合物在RT下攪拌3 h。反應完成(藉由TLC監測)之後，在減壓下蒸發反應混合物，以得到粗產物(0.17 g，9%)，其未經進一步純化即用於下一步驟。
步驟10：然後在0℃下向4-胺基-5-(2-氟-4-甲氧基苯基)哌啶-2-酮(0.1 g，0.42 mmol，1當量)之DCM (7 ml)溶液中將TEA (0.17 ml，1.26 mmol，3當量)添加至反應混合物中。然後將1-溴-4-異氰酸基-苯(0.083 g，0.42 mmol，1當量)添加至反應混合物中並在RT下攪拌16 h。反應完成(藉由TLC監測)之後，將反應混合物溶解於DCM (30 ml)稀釋並藉由水(2 × 25 ml)接著鹽水(50 ml)洗滌。將有機層經由無水Na2 SO4 乾燥，在減壓下濃縮，以得到粗產物，將其藉由管柱層析法(230-400目矽膠；5% MeOH/DCM；Rf -值-0.55)接著製備型HPLC純化，以得到呈白色固體之純非鏡像異構物1dia1- 1-(4-溴苯基)-3-(5-(2-氟-4-甲氧基苯基)-2-側氧基哌啶-4-基)脲50.1 (0.075 g，41%)及純非鏡像異構物2dia2- 1-(4-溴苯基)-3-(5-(2-氟-4-甲氧基苯基)-2-側氧基哌啶-4-基)脲50.2 (0.03 g，16%)。
實例 50.1 (dia1)：1H NMR (400 MHz, dmso-d6): δ 8.40 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.36-7.34 (m, 2H), 7.28-7.25 (m, 2H), 7.23 (t, J=8.4 Hz, 1H), 6.83-6.80 (m, 1H), 6.73-6.70 (m, 1H), 6.47 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.26-4.24 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.53-3.51 (m, 2H), 3.41-3.39 (m, 1H), 2.65-2.59 (m, 1H), 2.12-2.06 (m, 1H)。
實例 50.2 (dia2)：1H NMR (400 MHz, dmso-d6): δ 8.46 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.35-7.31 (m, 2H), 7.29-7.25 (m, 3H), 6.80-6.73 (m, 2H), 6.13-6.11 (m, 1H), 4.30 (s, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.27-3.17 (m, 3H), 2.58-2.53 (m, 1H), 2.33-2.26 (m, 1H)。
實例 51 ：1-(4-氯苯基)-3-(5-(2-氟-4-甲氧基苯基)-2-側氧基哌啶-4-基)脲
實例 51.1 ：dia1- 1-(4-氯苯基)-3-(5-(2-氟-4-甲氧基苯基)-2-側氧基哌啶-4-基)脲
實例 51.2 ：dia2- 1-(4-氯苯基)-3-(5-(2-氟-4-甲氧基苯基)-2-側氧基哌啶-4-基)脲
然後在0℃下向4-胺基-5-(2-氟-4-甲氧基苯基)哌啶-2-酮(0.1 g，0.42 mmol，1當量)之DCM (7 ml)溶液中將TEA (0.17 ml，1.26 mmol，3當量)添加至反應混合物中。然後將4-氯苯基異氰酸酯(0.064 g，0.42 mmol，1當量)添加至反應混合物中並在RT下攪拌16 h。反應完成(藉由TLC監測)之後，將反應混合物溶解於DCM (30 ml)稀釋並藉由水(2 × 25 ml)接著鹽水(50 ml)洗滌。將有機層經由無水Na2 SO4 乾燥，在減壓下濃縮，以得到粗產物，將其藉由管柱層析法(230-400目矽膠；5% MeOH/DCM；Rf -值-0.55)接著製備型HPLC純化，以得到呈白色固體之純非鏡像異構物-1dia1- -1-(4-氯苯基)-3-(5-(2-氟-4-甲氧基苯基)-2-側氧基哌啶-4-基)脲51.1 (0.057 g，35%)及純非鏡像異構物2dia2- 1-(4-氯苯基)-3-(5-(2-氟-4-甲氧基苯基)-2-側氧基哌啶-4-基)脲51.2 (0.035 g，21%)。
實例 51.1 (dia1)：1H NMR (400 MHz, dmso-d6): δ 8.41 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.33-7.31 (m, 2H), 7.24-7.19 (m, 3H), 6.83-6.80 (m, 1H), 6.73-6.71 (m, 1H), 6.47 (d, J=9.2 Hz, 1H), 4.26-4.24 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.54-3.49 (m, 2H), 3.43-3.39 (m, 1H), 2.65-2.59 (m, 1H), 2.12-2.06 (m, 1H)。
實例 51.2 (dia1)：1H NMR (400 MHz, dmso-d6): δ 8.47 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.33-7.27 (m, 3H), 7.22-7.20 (m, 2H), 6.80-6.73 (m, 2H), 6.13 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.26-4.25 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.29-3.17 (m, 3H), 2.58-2.52 (m, 1H), 2.33-2.26 (m, 1H)。
實例 52 ：1-(4-溴苯基)-3-(1-(2-甲氧基乙基)-5-(4-甲氧基苯基)-2-側氧基哌啶-4-基)脲
實例 52.1 ：順式 -1-(4-溴苯基)-3-(1-(2-甲氧基乙基)-5-(4-甲氧基苯基)-2-側氧基哌啶-4-基)脲
步驟1：向冷卻攪拌之順式 -(5-(4-甲氧基苯基)-2-側氧基哌啶-4-基)胺甲酸第三丁酯(合成參見實例 48 步驟7) (0.1 g，0.312 mmol，1當量)之DMF (5 ml)溶液中添加NaH (60%) (0.019 g，0.468 mmol，1.5當量)。然後將反應混合物在RT下攪拌30 min。然後在RT下將2-溴乙基甲基醚(0.052 g，0.375 mmol，1.2當量)添加至反應混合物中，然後在RT下攪拌16 h。將反應混合物以EtOAc (50 ml)稀釋並藉由水(5 × 20 ml)接著鹽水(20 ml)洗滌。將有機層經由無水Na2 SO4 乾燥，在減壓下濃縮，以得到粗產物，將其藉由管柱層析法(230-400目矽膠；5% MeOH/DCM；Rf -值-0.55)純化，以得到呈白色固體之順式 -(1-(2-甲氧基乙基)-5-(4-甲氧基苯基)-2-側氧基哌啶-4-基)胺甲酸第三丁酯(0.07 g，59%)。
步驟2：向冷卻攪拌之順式 -第三丁基 (1-(2-甲氧基乙基)-5-(4-甲氧基苯基)-2-側氧基哌啶-4-基)胺甲酸酯(0.15 g，0.396 mmol，1當量)之DCM (10 ml)溶液中緩慢添加三氟乙酸(1.22 ml，15.87 mmol，40當量)。然後將反應混合物在RT下攪拌2 h。蒸發所有溶劑且藉由DCM共沸兩次。然後將殘餘物溶解於DCM (10 ml)中，然後在0℃下將TEA (0.16 ml，1.19 mmol，3當量)添加至反應混合物中。然後將4-溴苯基異氰酸酯(0.078 g，0.396 mmol，1當量)添加至反應混合物中並在RT下攪拌16 h。將反應混合物溶解於DCM (50 ml)中並藉由水(2 × 20 ml)接著鹽水(20 ml)洗滌。將有機層經由無水Na2 SO4 乾燥，在減壓下濃縮，以得到粗產物，將其藉由管柱層析法(230-400目矽膠；5% MeOH/DCM；Rf -值-0.55)純化，以得到呈白色固體之順式 - 1-(4-溴苯基)-3-(1-(2-甲氧基乙基)-5-(4-甲氧基苯基)-2-側氧基哌啶-4-基)脲(0.105 g，60%)。
1H NMR (400 MHz, dmso-d6): δ 8.59 (s, 1H), 7.38-7.36 (m, 2H), 7.32-7.30 (m, 2H), 7.21-7.19 (m, 2H), 6.90-6.88 (m, 2H), 6.29-6.27 (m, 1H), 4.24-4.23 (m, 1H), 3.72 (m, 3H), 3.69-3.65 (m, 2H), 3.62-3.56 (m, 1H), 3.53-3.44 (m, 3H), 3.41-3.40 (m, 1H), 3.27 (s, 3H), 2.62-2.57 (m, 1H), 2.18-2.12 (m, 1H)。
實例 52.2 ：反式 -1-(4-溴苯基)-3-(1-(2-甲氧基乙基)-5-(4-甲氧基苯基)-2-側氧基哌啶-4-基)脲
以類似於針對實例52.1 所述之合成，自反式 -(5-(4-甲氧基苯基)-2-側氧基哌啶-4-基)胺甲酸第三丁酯(合成參見實例 48 )開始製備實例 52.2 。
1H NMR (400 MHz, dmso-d6): δ 8.46 (s, 1H), 7.35-7.22 (m, 6H), 6.89-6.87 (m, 2H), 6.11-6.09 (m, 1H), 4.20 (s, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.57-3.52 (m, 1H), 3.46-3.37 (m, 5H), 3.24 (s, 3H), 3.15-3.11 (m, 1H), 2.66-2.61 (m, 1H), 2.36-2.29 (m, 1H)。
實例 53 ：1-(4-氯苯基)-3-(1-(2-甲氧基乙基)-5-(4-甲氧基苯基)-2-側氧基哌啶-4-基)脲
實例 53.1 ：順式 -1-(4-氯苯基)-3-(1-(2-甲氧基乙基)-5-(4-甲氧基苯基)-2-側氧基哌啶-4-基)脲
實例 53.2 ：反式 -1-(4-氯苯基)-3-(1-(2-甲氧基乙基)-5-(4-甲氧基苯基)-2-側氧基哌啶-4-基)脲
以類似於針對實例 52.1 所述之合成來合成實例 53.1 。
實例 53.1 ：1H NMR (400 MHz, dmso-d6): δ 8.54 (s, 1H), 7.37-7.35 (m, 2H), 7.25-7.18 (m, 4H), 6.90-6.88 (m, 2H), 6.25 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.24-4.23 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.69-3.60 (m, 3H), 3.59-3.50 (m, 3H), 3.49-3.43 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 2.62-2.56 (m, 1H), 2.18-2.12 (m, 1H)。
以類似於針對實例 52.2 所述之合成來合成實例 53.2 。
實例 53.2 ：1H NMR (400 MHz, dmso-d6): δ 8.46 (s, 1H), 7.35-7.31 (m, 2H), 7.24-7.20 (m, 4H), 6.89-6.87 (m, 2H), 6.11-6.08 (m, 1H), 4.22-4.19 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.58-3.52 (m, 1H), 3.46-3.35 (m, 5H), 3.24 (s, 3H), 3.15-3.08 (m, 1H), 2.66-2.61 (m, 1H), 2.36-2.29 (m, 1H)。
實例 54 ： 1-(4-溴苯基)-3-(5-(2-氟-4-甲氧基苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-2-側氧基哌啶-4-基)脲
實例 54.1 ：dia1- 1-(4-溴苯基)-3-(5-(2-氟-4-甲氧基苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-2-側氧基哌啶-4-基)脲
實例 54.2 ：dia2- 1-(4-溴苯基)-3-(5-(2-氟-4-甲氧基苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-2-側氧基哌啶-4-基)脲
以類似於針對實例 52.1 所述之合成來合成實例 54 。分離非鏡像異構物之混合物(54 )得到實例 54.1 及實例 54.2 之分離。
實例 54.1 (dia1)：1H NMR (400 MHz, dmso-d6): δ 8.44 (s, 1H), 7.37-7.35 (m, 2H), 7.29-7.27 (m, 2H), 7.24-7.20 (m, 1H), 6.84-6.81 (m, 1H), 6.75-6.73 (m, 1H), 6.33 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.27-4.25 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 3.58-3.47 (m, 4H), 3.26 (s, 3H), 2.67-2.61 (m, 1H), 2.17-2.11 (m, 1H)。
實例 54.2 (dia2)：1H NMR (400 MHz, dmso-d6): δ 8.48 (s, 1H), 7.35-7.26 (m, 5H), 6.82-6.74 (m, 2H), 6.15-6.13 (m, 1H), 4.32-4.28 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.57-3.51 (m, 1H), 3.46-3.34 (m, 6H), 3.24 (s, 3H), 2.66-2.61 (m, 1H), (s, 1H), 2.42-2.35 (m, 1H)。
實例 55 ： 1-(4-氯苯基)-3-(5-(2-氟-4-甲氧基苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-2-側氧基哌啶-4-基)脲
實例 55.1 ：dia1- 1-(4-氯苯基)-3-(5-(2-氟-4-甲氧基苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-2-側氧基哌啶-4-基)脲
實例 55.1 ：dia2- 1-(4-氯苯基)-3-(5-(2-氟-4-甲氧基苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-2-側氧基哌啶-4-基)脲

以類似於針對實例 52.1 所述之合成來合成實例 55 。分離非鏡像異構物之混合物(55 )得到實例 55.1 及實例 55.2 之分離。
實例 55.1 (dia1)：1H NMR (400 MHz, dmso-d6): δ 8.45 (s, 1H), 7.35-7.32 (m, 2H), 7.24-7.20 (m, 3H), 6.84-6.81 (m, 1H), 6.75-6.73 (m, 1H), 6.33 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.27-4.25 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 3.54-3.50 (m, 4H), 3.26 (s, 3H), 2.67-2.61 (m, 1H), 2.17-2.11 (m, 1H)。
實例 55.1 (dia2)：1H NMR (400 MHz, dmso-d6): δ 8.47 (s, 1H), 7.33-7.28 (m, 3H), 7.23-7.20 (m, 2H), 6.82-6.74 (m, 2H), 6.14-6.12 (m, 1H), 4.25-4.23 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.52-3.51 (m, 1H), 3.46-3.45 (m, 2H), 3.43-3.35 (m, 3H), 3.27 (s, 3H), 2.66-2.61 (m, 1H), 2.49-2.40 (m, 2H)。
實例 56 ： 1-(4-溴苯基)-3-(5-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-側氧基哌啶-4-基)脲
實例 56.1 ：dia1 -1-(4-溴苯基)-3-(5-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-側氧基哌啶-4-基)脲
實例 56.2 ：dia2 -1-(4-溴苯基)-3-(5-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-側氧基哌啶-4-基)脲
步驟1：在-78℃、Ar氣氛下向攪拌之4-溴-3,5-二氟甲苯醚(5.0 g，22.42 mmol，1當量)於THF (30 ml)及Et2 O (50 ml)之混合物中之溶液中逐滴添加n-BuLi (11.21 ml，22.42 mmol，1當量)。然後將反應混合物在-78℃下攪拌45 min。然後在-78℃下將N,N-二甲基甲醯胺(2.03 ml，26.45 mmol，1.18當量)添加至反應混合物中。最後將反應混合物升溫至RT並攪拌16 h。藉由添加飽和NH4 Cl溶液(100 ml)來淬滅反應混合物。分離有機層並以EtOAc (100 ml)萃取水層。將合併之有機層藉由水(2 × 50 ml)及鹽水(50 ml)洗滌。將有機層經由無水Na2 SO4 乾燥，在減壓下濃縮，以得到粗物質，將其藉由矽膠(230-400目矽膠；10% EtOAc/己烷；Rf -值-0.5)純化，以得到呈淡黃色固體之2,6-二氟-4-甲氧基苯甲醛(2.7 g，70%)。
步驟2：向冷卻攪拌之2,6-二氟-4-甲氧基苯甲醛(2.3 g，13.37 mmol，1當量)之MeOH (68 ml)溶液中逐份添加NaBH4 (0.65 g，17.11 mmol，1.28當量)。然後將反應混合物在RT下攪拌1 h。然後藉由添加冰(10 g)將反應混合物淬滅。蒸發溶劑，且將殘餘物溶解於EtOAc (100 ml)中並藉由水(2 × 50 ml)接著鹽水(100 ml)洗滌。將有機層經由無水Na2 SO4 乾燥，在減壓下濃縮，以得到呈灰白色固體之(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)甲醇(2.2 g，95%)。
步驟3：向冷卻攪拌之(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)甲醇(0.5 g，2.87 mmol，1當量)之THF (20 ml)溶液中逐份添加POBr3 (1.65 g，5.74 mmol，2當量)。然後將反應混合物在RT下攪拌2 h。在冷卻條件下藉由添加飽和NaHCO3 溶液來淬滅反應混合物。分離有機層並藉由EtOAc (50 ml)萃取水層。將合併之有機層藉由水(30 ml)及鹽水(30 ml)洗滌。將有機層經由無水Na2 SO4 乾燥，在減壓下濃縮，以得到粗物質，將其藉由矽膠(230-400目矽膠；10% EtOAc/己烷；Rf -值-0.5)純化，以得到呈無色液體之2-(溴甲基)-1,3-二氟-5-甲氧基苯(0.45 g，66%)。
步驟4：向冷卻攪拌之2-(溴甲基)-1,3-二氟-5-甲氧基苯(9.5 g，40.08 mmol，1當量)之DMF (38 ml)溶液中緩慢添加KCN (3.23 g，49.7 mmol，1.24當量)之水(7.34 ml)溶液。然後將反應混合物在RT下攪拌30 min。將水(48 ml)及NaHCO3 溶液(48 ml)添加至反應混合物中。然後藉由Et2 O (2 × 200 ml)萃取反應混合物。將合併之有機層藉由水(4 × 80 ml)接著鹽水(200 ml)洗滌。將有機層經由無水Na2 SO4 乾燥，在減壓下濃縮，以得到粗物質，將其藉由矽膠(230-400目矽膠；10% EtOAc/己烷；Rf -值-0.4)純化，以得到呈無色液體之2-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)乙腈(3.5 g，48%)。
步驟5：將二甲苯(10 ml)及NaOEt (11.33 ml，30.6 mmol，2當量)溶解於圓底燒瓶中，然後在50℃下加熱。然後將2-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)乙腈(2.8 g，15.3 mmol，1當量)及碳酸二乙酯(3.6 g，30.6 mmol，2當量)添加至反應混合物中並在50℃下攪拌16 h。將反應混合物冷卻至RT並向其中添加水(50 ml)。然後藉由1(N) HCl溶液酸化反應化合物。然後藉由EtOAc (2 × 100 ml)萃取含水部分。將合併之有機層藉由水(2 × 50 ml)接著鹽水(50 ml)洗滌。將有機層經由無水Na2 SO4 乾燥，在減壓下濃縮，以得到粗產物，將其藉由管柱層析法(230-400目矽膠；10% EtOAc/己烷；Rf -值-0.4)純化，以得到呈無色液體之2-氰基-2-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(2.5 g，64%)。
步驟6：向2-氰基-2-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(2.5 g，9.8 mmol，1當量)之EtOH (53 ml)溶液中添加濃HCl (5.3 ml)。然後以Ar將溶液除氧10 min。然後將Pd/C (10%，潮濕) (0.25 g)添加至溶液中並再藉由Ar除氧10 min。最後將反應混合物置於PARR振盪設備中，在40 psi之氫氣氣氛、RT下達16。將反應混合物過濾通過矽藻土床並藉由EtOH (50 ml)洗滌。在減壓下濃縮濾液，以得到粗產物，將其與EtOAc一起攪拌並形成沉澱，藉由過濾收集沉澱，得到呈灰白色固體之3-胺基-2-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)丙酸乙酯之鹽酸鹽(1.5 g，52%)。
步驟7：向冷卻攪拌之3-胺基-2-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)丙酸乙酯之鹽酸鹽(18.7 g，63.28 mmol，1當量)之DCM (340 ml)溶液中添加TEA (25.84 ml，189.84 mmol，3當量)。然後將反應混合物在0℃下攪拌15 min。在0℃下將乙基丙二醯氯(8.14 ml，63.28 mmol，1當量)逐滴添加至反應混合物中。然後將反應混合物在RT下攪拌2 h。將反應混合物以DCM (300 ml)稀釋並藉由水(2 × 300 ml)接著鹽水(300 ml)洗滌。將有機層經由無水Na2 SO4 乾燥，在減壓下濃縮，以得到粗產物，將其藉由管柱層析法(230-400目矽膠；30% EtOAc/己烷；Rf -值-0.5)純化，以得到呈淡棕色固體之2-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-3-(3-乙氧基-3-側氧基丙醯胺基)丙酸乙酯(11.0 g，47%)。
步驟8：將鈉(0.34 g，14.745 mmol，1.1 mmol)溶解於EtOH (15 ml)中。然後在0℃下將此溶液添加至2-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-3-(3-乙氧基-3-側氧基丙醯胺基)丙酸乙酯(5.0 g，13.4 mmol，1當量)之甲苯(45 ml)溶液中。然後將反應混合物在回流條件下攪拌3 h。將反應混合物冷卻至RT，然後蒸發所有溶劑。將殘餘物溶解於水(100 ml)中，然後藉由EtOAc (100 ml)洗滌此含水部分。將含水部分藉由2(N) HCl溶液酸化並藉由EtOAc (2 × 100 ml)萃取。將合併之有機層藉由水(100 ml)接著鹽水(100 ml)洗滌。將有機層經由無水Na2 SO4 乾燥，在減壓下濃縮，以得到粗產物，將其藉由管柱層析法(230-400目矽膠；5% MeOH/DCM；Rf -值-0.5)純化，以得到呈灰白色固體之5-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2,4-二側氧基哌啶-3-甲酸乙酯(1.0 g，23%)。
步驟9：在回流下將5-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2,4-二側氧基哌啶-3-甲酸乙酯(1.0 g，3.05 mmol，1當量)於乙腈及水(10:1) (38 ml)之混合物中之溶液攪拌3 h。然後將反應混合物冷卻至RT並蒸發溶劑，以得到粗產物，將其藉由管柱層析法(230-400目矽膠；5% MeOH/DCM；Rf -值-0.45)純化，以得到呈灰白色固體之5-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)哌啶-2,4-二酮(0.5 g，68%)。
步驟10：在RT下向攪拌之5-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)哌啶-2,4-二酮(1.0 g，3.92 mmol，1當量)之EtOH (40 ml)溶液中添加鹽酸羥胺(0.409 g，5.882 mmol，1.5當量)及乙酸鈉(1.06 g，7.84 mmol，2當量)。然後將反應混合物在RT下攪拌16 h。蒸發溶劑，然後將殘餘物溶解於DCM (100 ml)中並藉由水(2 × 50 ml)接著鹽水(50 ml)洗滌。將有機層經由無水Na2 SO4 乾燥，在減壓下濃縮，以得到呈灰白色固體之5-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-4-(羥基亞胺基)哌啶-2-酮(1.0 g，94%)。
步驟11：在-40℃下向攪拌之5-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-4-(羥基亞胺基)哌啶-2-酮(0.6 g，2.22 mmol，1當量)之MeOH (30 ml)溶液中添加NiCl4 ·6H2 O (1.054 g，4.44 mmol，2當量)。然後將反應混合物在相同溫度下攪拌30 min。然後在-40℃下將NaBH4 (0.337 g，8.88 mmol，4當量)逐份添加至反應混合物中。然後將反應混合物緩慢升溫至RT並攪拌2 h。然後將Boc酐(0.726 g，3.33 mmol，1.5當量)添加至反應混合物中並在RT下攪拌16 h。藉由添加冰(20 g)將反應混合物淬滅。淬滅之後，將反應混合物過濾通過矽藻土床並藉由MeOH (30 ml)洗滌。在減壓下濃縮濾液，以得到殘餘物，將其溶解於DCM (100 ml)中並藉由水(2 × 30 ml)接著鹽水(30 ml)洗滌。將有機層經由無水Na2 SO4 乾燥，在減壓下濃縮，以得到粗產物，將其藉由管柱層析法(230-400目矽膠；5% MeOH/DCM；Rf -值-0.5)純化，以得到呈白色固體之(5-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-側氧基哌啶-4-基)胺甲酸第三丁酯(0.3 g，36%)。
步驟12：向冷卻攪拌之(5-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-側氧基哌啶-4-基)胺甲酸第三丁酯(0.125 g，0.351 mmol，1當量)之DCM (10 ml)溶液中緩慢添加三氟乙酸(1.1 ml，14.04 mmol，40當量)。然後將反應混合物在RT下攪拌2 h。蒸發溶劑且藉由DCM共沸兩次。然後將殘餘物溶解於DCM (10 ml)中，在0℃下將TEA (0.19 ml，1.4 mmol，3當量)添加至反應混合物中。然後將4-溴苯基異氰酸酯(0.069 g，0.351 mmol，1當量)添加至反應混合物中並在RT下攪拌16 h。將反應混合物溶解於DCM (50 ml)中並藉由水(2 × 20 ml)接著鹽水(20 ml)洗滌。將有機層經由無水Na2 SO4 乾燥，在減壓下濃縮，以得到粗產物，將其藉由管柱層析法(230-400目矽膠；5% MeOH/DCM；Rf -值-0.55)接著製備型HPLC純化，以得到呈白色固體之純非鏡像異構物1dia1 -1-(4-溴苯基)-3-(5-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-側氧基哌啶-4-基)脲(0.072 g，45%)及純非鏡像異構物2dia2 -1-(4-溴苯基)-3-(5-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-側氧基哌啶-4-基)脲(0.012 g，8%)。
實例 56.1 (dia1)：1H NMR (400 MHz, dmso-d6): δ 8.43 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.33-7.35 (m, 2H), 7.23-7.25 (m, 2H), 6.66-6.68 (m, 2H), 6.55-6.57 (m, 1H), 4.24-4.25 (m, 1H), 3.83-3.88 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.60 (s, 1H), 3.37-3.40 (m, 1H), 2.64-2.70 (m, 1H), 2.07-2.12 (m, 1H)。
實例 56.2 (dia2)：1H NMR (400 MHz, dmso-d6): δ 8.44-8.47 (m, 1.23 H), 7.79 (s, 0.52 H), 7.71 (s, 0.98 H), 7.31-7.36 (m, 2.08 H), 7.19-7.28 (m, 2.57 H), 6.80-6.83 (m, 0.51 H), 6.68-6.71 (m, 2.0 H), 6.47-6.49 (m, 0.51 H), 6.14-6.16 (m, 0.91 H), 4.36 (s, 1.10 H), 4.24 (s, 0.55 H), 3.73 (s, 3.46 H), 3.54 (s, 1.12 H), 3.36-3.37 (m, 2.15 H), 3.18 (s, 0.90 H), 2.66 (s, 1.56 H), 2.29-2.36 (m, 1.37 H), 2.08-2.11 (m, 0.66 H)。
實例 57 ： 1-(4-氯苯基)-3-(5-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-側氧基哌啶-4-基)脲
實例 57.1 ：dia1- 1-(4-氯苯基)-3-(5-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-側氧基哌啶-4-基)脲
實例 57.2 ：dia2- 1-(4-氯苯基)-3-(5-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-側氧基哌啶-4-基)脲
向冷卻攪拌之(5-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-側氧基哌啶-4-基)胺甲酸第三丁酯(0.125 g，0.351 mmol，1當量)之DCM (10 ml)溶液中緩慢添加三氟乙酸(1.1 ml，14.04 mmol，40當量)。然後將反應混合物在RT下攪拌2 h。蒸發溶劑且藉由DCM共沸兩次。然後將殘餘物溶解於DCM (10 ml)中，在0℃下將TEA (0.19 ml，1.4 mmol，3當量)添加至反應混合物中。然後將4-氯苯基異氰酸酯(0.054 g，0.351 mmol，1當量)添加至反應混合物中並在RT下攪拌16 h。將反應混合物溶解於DCM (50 ml)中並藉由水(2 × 20 ml)接著鹽水(20 ml)洗滌。將有機層經由無水Na2 SO4 乾燥，在減壓下濃縮，以得到粗產物，將其藉由管柱層析法(230-400目矽膠；5% MeOH/DCM；Rf -值-0.55)接著製備型HPLC純化，以得到呈白色固體之純非鏡像異構物1dia1 -1-(4-氯苯基)-3-(5-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-側氧基哌啶-4-基)脲(0.065 g，45%)及非鏡像異構物2dia2 -1-(4-氯苯基)-3-(5-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-側氧基哌啶-4-基)脲(0.01 g，7%)。
實例 57.1 (dia1)：1H NMR (400 MHz, dmso-d6): δ 8.43 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.28-7.30 (m, 2H), 7.21-7.23 (m, 2H), 6.66-6.69 (m, 2H), 6.54-6.56 (m, 1H), 4.24-4.25 (m, 1H), 3.83-3.89 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.60 (s, 1H), 3.37-3.40 (m, 1H), 2.64-2.70 (m, 1H), 2.07-2.12 (m, 1H)。
實例 57.2 (dia2)：1H NMR (400 MHz, dmso-d6): δ 8.48 (s, 1H), 7.71-7.79 (m, 1H), 7.21-7.33 (m, 4H), 6.68-6.83 (m, 2H), 6.49-6.51 (m, 1H), 6.14-6.17 (m, 1H), 4.36 (s, 1H), 4.24 (s, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.53 (s, 1H), 3.18 (s, 1H), 2.59-2.66 (m, 1H), 2.29-2.39 (m, 1H), 2.07-2.11 (m, 1H), 1.15-1.18 (m, 5H), 0.74-0.93 (m, 2H)。
實例 58 ：1-(4-溴苯基)-3-(5-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-2-側氧基哌啶-4-基)脲
實例 58.1 ：順式 -1-(4-溴苯基)-3-(5-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-2-側氧基哌啶-4-基)脲
以類似於針對實例 58.2 所述之合成，自順式 -(5-(4-甲氧基苯基)-2-側氧基哌啶-4-基)胺甲酸第三丁酯(合成參見實例 48 步驟7)開始製備實例 58.1 。
1H NMR (400 MHz, dmso-d6): δ 8.45 (s, 1H), 7.37-7.35 (m, 2H), 7.31-7.29 (m, 2H), 7.20-7.18 (m, 2H), 6.90-6.87 (m, 2H), 6.36 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.26-4.25 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.60-3.55 (m, 2H), 3.41 (s, 1H), 2.91 (s, 3H), 2.60-2.59 (m, 1H), 2.20-2.14 (m, 1H)。
實例 58.2 ：反式 -1-(4-溴苯基)-3-(5-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-2-側氧基哌啶-4-基)脲
步驟1：向冷卻攪拌之反式 -(5-(4-甲氧基苯基)-2-側氧基哌啶-4-基)胺甲酸第三丁酯(合成參見實例 48 步驟7) (0.31 g，0.968 mmol，1當量)之DMF (10 ml)溶液中添加NaH (60%) (0.058 g，1.45 mmol，1.5當量)。然後將反應混合物在RT下攪拌30 min。然後在0℃下將碘甲烷(0.165 g，1.162 mmol，1.2當量)添加至反應混合物中，然後在RT下於密封管中攪拌16 h。將反應混合物以EtOAc (100 ml)稀釋並藉由水(5 × 30 ml)接著鹽水(30 ml)洗滌。將有機層經由無水Na2 SO4 乾燥，在減壓下濃縮，以得到粗產物，將其藉由管柱層析法(230-400目矽膠；5% MeOH/DCM；Rf -值-0.55)純化，以得到呈白色固體之反式 -(5-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-2-側氧基哌啶-4-基)胺甲酸第三丁酯(0.14g，43%)。
步驟2：向冷卻攪拌之反式 -(5-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-2-側氧基哌啶-4-基)胺甲酸第三丁酯(0.07 g，0.209 mmol，1當量)之DCM (10 ml)溶液中緩慢添加三氟乙酸(0.65 ml，8.38 mmol，40當量)。然後將反應混合物在RT下攪拌2 h。蒸發溶劑且藉由DCM共沸兩次。然後將殘餘物溶解於DCM (10 ml)中，在0℃下將TEA (0.11 ml，0.807 mmol，3當量)添加至反應混合物中。然後將4-溴苯基異氰酸酯(0.042 g，0.209 mmol，1當量)添加至反應混合物中並在RT下攪拌16 h。將反應混合物溶解於DCM (50 ml)中並藉由水(2 × 20 ml)接著鹽水(20 ml)洗滌。將有機層經由無水Na2 SO4 乾燥，在減壓下濃縮，以得到粗產物，將其藉由管柱層析法(230-400目矽膠；5% MeOH/DCM；Rf -值-0.55)純化，以得到呈白色固體之反式 -1-(4-溴苯基)-3-(5-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-2-側氧基哌啶-4-基)脲(0.059 g，65%)。
1H NMR (400 MHz, dmso-d6): δ 8.43 (s, 1H), 7.34-7.32 (m, 2H), 7.27-7.22 (m, 4H), 6.89-6.87 (m, 2H), 6.09 (d, J=8 Hz, 1H), 4.24-4.21 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.393.36 (m, 1H), 3.30-3.28 (m, 1H), 3.18-3.12 (m, 1H), 2.81 (s, 3H), 2.64-2.58 (m, 1H), 2.34-2.27 (m, 1H)。
實例 59 ：1-(4-氯苯基)-3-(5-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-2-側氧基哌啶-4-基)脲
實例 59.1 ：順式 -1-(4-氯苯基)-3-(5-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-2-側氧基哌啶-4-基)脲
實例 59.2 ：反式 -1-(4-氯苯基)-3-(5-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-2-側氧基哌啶-4-基)脲
以類似於針對實例 58.1 所述之合成來合成實例 59.1 。
實例 59.1 ： 1H NMR (400 MHz, dmso-d6): δ 8.48 (s, 1H), 7.37-7.34 (m, 2H), 7.25-7.23 (m, 2H), 7.20-7.18 (m, 2H), 6.90-6.87 (m, 2H), 6.38 (d, 1H, J=8.4 Hz), 4.27-4.24 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.60-3.56 (m, 2H), 3.43-3.41 (m, 1H), 2.91 (s, 3H), 2.64-2.59 (m, 1H), 2.20-2.14 (m, 1H)。
以類似於針對實例 58.2 所述之合成來合成實例 59.2 。
實例 59.2 ： 1H NMR (400 MHz, dmso-d6): δ 8.43 (s, 1H), 7.32-7.30 (m, 2H), 7.24-7.19 (m, 4H), 6.89-6.87 (m, 2H), 6.09 (d, J=8 Hz, 1H), 4.24-4.21 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.36 (s, 1H), 3.29 (s, 1H),3.18-3.12 (m, 1H), 2.81 (s, 3H), 2.64-2.58 (m, 1H), 2.34-2.27 (m, 1H)。
實例 60 ： 1-(4-溴苯基)-3-(5-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-2-側氧基哌啶-4-基)脲
步驟1：向冷卻攪拌之(5-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-2-側氧基哌啶-4-基)胺甲酸第三丁酯(合成參見實例 56 步驟11) (0.25 g，0.702 mmol，1當量)之DMF (10 ml)溶液中添加NaH (60%) (0.048 g，0.468 mmol，1.7當量)。然後將反應混合物在RT下攪拌30 min。然後在RT下將2-溴乙基甲基醚(0.127 g，0.913 mmol，1.3當量)添加至反應混合物中，並將混合物在RT下攪拌16 h。將反應混合物以EtOAc (80 ml)稀釋並藉由水(5 × 30 ml)接著鹽水(30 ml)洗滌。將有機層經由無水Na2 SO4 乾燥，在減壓下濃縮，以得到粗產物，將其藉由管柱層析法(230-400目矽膠；5% MeOH/DCM；Rf -值-0.55)純化，以得到呈白色固體之(5-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-2-側氧基哌啶-4-基)胺甲酸第三丁酯(0.188 g，65%)。
步驟2：向冷卻攪拌之(5-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-2-側氧基哌啶-4-基)胺甲酸第三丁酯(0.094 g，0.227 mmol，1當量)之DCM (10 ml)溶液中緩慢添加三氟乙酸(0.71 ml，9.07 mmol，40當量)。然後將反應混合物在RT下攪拌2 h。蒸發所有溶劑且藉由DCM共沸兩次。然後將殘餘物溶解於DCM (10 ml)中，然後在0℃下將TEA (0.092 ml，0.68 mmol，3當量)添加至反應混合物中。然後將4-溴苯基異氰酸酯(0.045 g，0.227 mmol，1當量)添加至反應混合物中並在RT下攪拌16 h。將反應混合物溶解於DCM (50 ml)中並藉由水(2 × 20 ml)接著鹽水(20 ml)洗滌。將有機層經由無水Na2 SO4 乾燥，在減壓下濃縮，以得到粗產物，將其藉由管柱層析法(230-400目矽膠；5% MeOH/DCM；Rf -值-0.55)純化，以得到呈非鏡像異構物混合物之1-(4-溴苯基)-3-(5-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-2-側氧基哌啶-4-基)脲(白色固體，0.038 g，33%)。
1H NMR (400 MHz, dmso-d6): δ 8.49 (s, 0.17 H), 8.44 (s, 0.83 H), 7.32-7.36 (m, 2.0 H), 7.24-7.26 (m, 1.94 H), 6.68-6.71 (m, 1.96 H), 6.41-6.43 (m, 0.88 H), 6.15-6.16 (m, 0.20 H), 4.24-4.26 (m, 1.19 H), 3.90-3.95 (m, 0.98 H), 3.74 (s, 3.79 H), 3.56-3.65 (m, 1.77 H), 3.46-3.49 (m, 2.27 H), 3.39-3.40 (m, 1.27 H), 3.24-3.25 (m, 2.97 H), 2.67-2.73 (m, 1.12 H), 2.15-2.21 (m, 1.04 H)。
實例 61 ： 1-(4-氯苯基)-3-(5-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-2-側氧基哌啶-4-基)脲
以類似於針對實例 59 所述之合成來合成實例 61 (非鏡像異構物混合物)。
1H NMR (400 MHz, dmso-d6): δ 8.48 (s, 0.18 H), 8.43 (s, 0.85 H), 7.29-7.31 (m, 2.0 H), 7.19-7.23 (m, 1.94 H), 6.68-6.73 (m, 1.98 H), 6.40-6.42 (m, 0.91 H), 6.15-6.16 (m, 0.21 H), 4.25-4.28 (m, 1.17 H), 3.90-3.95 (m, 0.85H), 3.74 (s, 3.89 H), 3.60-3.69 (m, 1.91 H), 3.46-3.49 (m, 2.31 H), 3.39-3.44 (m, 1.22 H), 3.23-3.25 (m, 2.90 H), 2.67-2.73 (m, 1.09 H), 2.15-2.21 (m, 0.95 H)。
實例 62 ： 1-(4-溴苯基)-3-(5-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-1-甲基-2-側氧基哌啶-4-基)脲
以類似於針對實例 58.2 所述之合成來合成實例 62 (非鏡像異構物混合物)。
1H NMR (400 MHz, dmso-d6): δ 8.47 (s, 0.18 H), 8.40 (s, 0.82 H), 7.95 (s, 0.11 H), 7.31-7.36 (m, 2.0 H), 7.23-7.27 (m, 2.06 H), 6.68-6.73 (m, 2.04 H), 6.50-6.53 (m, 0.91 H), 6.17-6.18 (m, 0.22 H), 4.24-4.27 (m, 1.26 H), 3.86-3.91 (m, 0.92 H), 3.74-3.77 (m, 3.89 H), 3.50-3.58 (m, 0.95 H), 2.88-2.91 (m, 2.79 H), 2.66-2.72 (m, 1.24 H), 2.11-2.17 (m, 0.89 H)。
實例 63 ： 1-(4-氯苯基)-3-(5-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-1-甲基-2-側氧基哌啶-4-基)脲
以類似於針對實例 58.2 所述之合成來合成實例 63 (非鏡像異構物混合物)。
1H NMR (400 MHz, dmso-d6): δ 8.45 (s, 0.21 H), 8.37 (s, 0.92 H), 7.28-7.32 (m, 2.0 H), 7.19-7.24 (m, 1.98 H), 6.68-6.73 (m, 2.06 H), 6.48-6.50 (m, 0.88 H), 6.15-6.16 (m, 0.24 H), 4.24-4.26 (m, 1.3 H), 3.85-3.91 (m, 0.97 H), 3.74 (s, 3.82 H), 3.51-3.58 (m, 1.09 H), 2.88-2.91 (m, 2.56 H), 2.66-2.72 (m, 1.17 H), 2.11-2.17 (m, 1.04 H)。
實例 64 ： 1-(4-溴苯基)-3-(5-(2-氟-4-甲氧基苯基)-1-甲基-2-側氧基哌啶-4-基)脲
以類似於針對實例 58.2 所述之合成來合成實例 64 (非鏡像異構物混合物)。
1H NMR (400 MHz, dmso-d6): δ 8.51-8.49 (m, 1H), 7.36-7.32 (m, 3H), 7.29-7.26 (m, 3H), 7.21-7.17 (m, 1H), 6.84-6.72 (m, 3H), 6.54 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.20 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.32-4.26 (m, 2H), 3.73-3.71 (m, 4H), 3.68-3.60 (m, 2H), 3.56-3.52 (m, 1H), 3.41-3.37 (m, 1H), 2.91 (s, 3H), 2.81 (s, 1H), 2.69-2.57 (m, 2H), 2.40-2.32 (m, 1H), 2.19-2.13 (m, 1H)。
實例 65 ： 1-(4-氯苯基)-3-(5-(2-氟-4-甲氧基苯基)-1-甲基-2-側氧基哌啶-4-基)脲
以類似於針對實例 58.2 所述之合成來合成實例 65 (非鏡像異構物混合物)。
1H NMR (400 MHz, dmso-d6): δ 8.44-8.36 (m, 1H), 7.33-7.29 (m, 3H), 7.24-7.16 (m, 4H), 6.85-6.81 (m, 1H), 6.78-6.72 (m, 2H), 6.43-6.40 (m, 1H), 4.27-4.26 (m, 1H), 3.73-3.71 (m, 4H), 3.66-3.53 (m, 3H), 3.39-3.37 (m, 1H), 2.91 (s, 3H), 2.82 (s, 1H), 2.70-2.64 (m, 1H), 2.19-2.13 (m, 1H)。
實例 66 ： 1-(5-氯吡啶-2-基)-3-(3-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)哌啶-4-基)脲
實例 66a ： 反式 - 1-(5-氯吡啶-2-基)-3-(3-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)哌啶-4-基)脲

自甲酸開始之脲形成之代表性程序
步驟1：向經攪拌之反式 -3-(2,6-二氟-4-甲氧基-苯基)-哌啶-1,4-二甲酸1-第三丁酯(合成參見實例 8a 步驟4) (300 mg，0.80 mmol，1當量)之甲苯(10 ml)溶液中添加Et3 N (0.25 ml，1.62 mmol，2.0當量)，接著添加DPPA (0.35 ml，1.62 mmol，2.0當量)，並將反應物質回流4 h的時間。將反應混合物冷卻至RT並添加5-氯-吡啶-2-基胺(123.4 mg，0.96 mmol，1.2當量)，且將反應混合物在120℃下加熱16 h的時間。將反應物質在真空下濃縮並以EtOAc (150 ml)稀釋且以水及鹽水洗滌。將合併之有機層經由無水Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮，以得到粗產物，將其藉由矽膠(100-200目)管柱層析法(含25% EtOAc之己烷)純化，以得到呈微帶黃色的固體之所要的反式 -4-[3-(5-氯-吡啶-2-基)-脲基]-3-(2,6-二氟-4-甲氧基-苯基)-哌啶-1-甲酸第三丁酯(200 mg，50%產率)。
步驟2：向經攪拌之所要的反式 - 4-[3-(5-氯-吡啶-2-基)-脲基]-3-(2,6-二氟-4-甲氧基-苯基)-哌啶-1-甲酸第三丁酯(200 mg，0.40 mmol，1.0當量)之1,4-二噁烷(2.0 ml)溶液中添加含4M HCl之二噁烷(2.0 ml)，接著在RT下攪拌2 h的時間。反應完成(藉由TLC及LC MS監測)之後，將反應混合物在減壓下濃縮，以得到粗物質，將其以飽和NaHCO3 水溶液鹼化並以乙酸乙酯萃取，且將有機層經由無水Na2 SO4 乾燥並濃縮，以得到呈白色固體之所要的反式 -1-(5-氯-吡啶-2-基)-3-[3-(2,6-二氟-4-甲氧基-苯基)-哌啶-4-基]-脲(200 mg，粗製)。LC-MS: m/z [M+H]+ = 397.4 (精確質量計算值 = 396.12)。
實例 67 ： 1-(5-氯吡啶-2-基)-3-(3-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-1-(2-氟乙基)哌啶-4-基)脲
實例 67a ： 反式 - 1-(5-氯吡啶-2-基)-3-(3-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-1-(2-氟乙基)哌啶-4-基)脲
在RT下向經攪拌之實例 66a (150 mg，0.37 mmol，1當量)之ACN (10 ml)溶液中添加K2 CO3 (157 mg，1.13 mmol，3.0當量)，接著添加1-溴-2-氟-乙烷(72 mg，0.56 mmol，1.5當量)，且將反應混合物在回流下攪拌16 h的時間。反應完成(藉由TLC及LC MS監測)之後，將反應混合物在真空中濃縮，以水稀釋，且以EtOAc萃取有機組分。將有機層以水及鹽水洗滌，且經由無水Na2 SO4 乾燥並在減壓下濃縮，以得到粗物質，將其藉由矽膠(100-200目)管柱層析法(2% MeOH/DCM)純化，以得到呈灰白色固體之反式 -1-(5-氯-吡啶-2-基)-3-[3-(2,6-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-(2-氟-乙基)-哌啶-4-基]-脲(25 mg，15%)。LC-MS: m/z [M+H]+ = 443.2 (精確質量計算值 = 442.14)。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) d 9.06 (s, 1 H), 8.12 (s, 1 H), 7.73-7.70 (m, 1 H), 7.52 (d,J = 7 Hz, 1 H), 7.38 (d,J = 9 Hz, 1 H), 6.66 (d,J = 11 Hz, 2 H), 4.58 (t,J = 5 Hz, 1 H), 4.46 (t,J = 5 Hz, 1 H), 4.00-3.97 (m, 1 H), 3.70 (s, 3 H), 3.12-3.05 (m, 1 H), 2.96 (d,J = 11 Hz, 1 H), 2.70 (t,J = 5 Hz, 1 H), 2.63 (t,J = 5 Hz, 1 H), 2.19 (t,J = 12 Hz, 1 H), 2.04 (d,J = 12 Hz, 1 H), 1.47 (d,J = 12 Hz, 1 H)。
實例 68 ：1-(6-氯吡啶-3-基)-3-(3-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)哌啶-4-基)脲
實例 68a ：反式 -1-(6-氯吡啶-3-基)-3-(3-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)哌啶-4-基)脲
以類似於針對實例 66a 所述之合成(按照針對實例 66a 所述之自甲酸開始之脲形成之代表性程序 )來合成實例 68a 。
物理性質：灰白色固體；產率：56%，經由2個步驟。LC-MS: m/z [M+H]+ = 397.1 (精確質量計算值 = 396.12)。
實例 69 ：1-(6-氯吡啶-3-基)-3-(3-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-1-(2-氟乙基)哌啶-4-基)脲
實例 69a ：反式 -1-(6-氯吡啶-3-基)-3-(3-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-1-(2-氟乙基)哌啶-4-基)脲
以類似於針對實例 67a 所述之合成來合成實例 69a 。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) d 8.56 (s, 1 H), 8.25 (d,J = 3 Hz, 1 H), 7.80-7.78 (m, 1 H), 7.29 (d,J = 9 Hz, 1 H), 6.67-6.62 (m, 2 H), 6.17 (d,J = 9 Hz, 1 H), 4.58 (t,J = 5 Hz, 1 H), 4.46 (t,J = 5 Hz, 1 H), 4.02-3.98 (m, 1 H), 3.72 (s, 3 H), 3.10-3.05 (m, 1 H), 2.97 (d,J = 11 Hz, 1 H), 2.87 (d,J = 10 Hz, 1 H), 2.69 (t,J = 5 Hz, 1 H), 2.62 (t,J = 5 Hz, 1 H), 2.49-2.41 (m, 1 H), 2.18 (t,J = 11 Hz, 1 H), 1.95 (d,J = 10 Hz, 1 H), 1.53-1.50 (m, 1 H)。
實例 70 ：1-(3-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)哌啶-4-基)-3-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)脲
實例 70a ：反式 -1-(3-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)哌啶-4-基)-3-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)脲
以類似於針對實例 66a 所述之合成(按照針對實例 66a 所述之自甲酸開始之脲形成之代表性程序 )來合成實例 70a 。
物理性質：灰白色固體；產率：48%，經由2個步驟。LC-MS: m/z [M+H]+ = 431.2 (精確質量計算值 = 430.14)。
實例 71 ：1-(3-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-1-(2-氟乙基)哌啶-4-基)-3-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)脲
實例 71a ：反式 -1-(3-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-1-(2-氟乙基)哌啶-4-基)-3-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)脲
以類似於針對實例 67a 所述之合成來合成實例 71a 。LC-MS: m/z [M+H]+ = 477.2 (精確質量計算值 = 476.16)。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) d 8.87 (s, 1 H), 8.52 (d,J = 2 Hz, 1 H), 8.01 (d,J = 8 Hz, 1 H), 7.68 (d,J = 9 Hz, 1 H), 6.66 (d,J = 11 Hz, 2 H), 6.30 (d,J = 9 Hz, 1 H), 4.58 (t,J = 5 Hz, 1 H), 4.46 (t,J = 5 Hz, 1 H), 4.04-4.01 (m, 1 H), 3.72 (s, 3 H), 3.12-3.07 (m, 1 H), 2.97 (d,J = 11 Hz, 1 H), 2.87 (d,J = 10 Hz, 1 H), 2.70 (t,J = 5 Hz, 1 H), 2.62 (t,J = 5 Hz, 1 H), 2.44-2.42 (m, 1 H), 2.18 (t,J = 13 Hz, 1 H), 1.97 (d,J = 11 Hz, 1 H), 1.57-1.48 (m, 1 H)。
實例 72 ：1-(3-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)哌啶-4-基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)脲
實例 72a ：反式 -1-(3-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)哌啶-4-基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)脲
以類似於針對實例 66a 所述之合成(按照針對實例 66a 所述之自甲酸開始之脲形成之代表性程序 )來合成實例 72a 。
物理性質：灰白色固體；產率：52%，經由2個步驟。LC-MS: m/z [M+H]+ = 430.2 (精確質量計算值 = 429.15)。
實例 73 ：1-(3-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-1-(2-氟乙基)哌啶-4-基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)脲
實例 73a ：反式 -1-(3-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-1-(2-氟乙基)哌啶-4-基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)脲
以類似於針對實例 67a 所述之合成來合成實例 73a 。LC-MS: m/z [M+H]+ = 476.3 (精確質量計算值 = 475.17)。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) d 8.64 (s, 1 H), 7.50 (d,J = 9 Hz, 2 H), 7.44 (d,J = 9 Hz, 2 H), 6.66 (d,J = 11 Hz, 2 H), 6.10 (d,J = 9 Hz, 1 H), 4.58 (t,J = 5 Hz, 1 H), 4.46 (t,J = 5 Hz, 1 H), 4.02-4.00 (m, 1 H), 3.72 (s, 3 H), 3.09-3.04 (m, 1 H), 2.97 (d,J = 11 Hz, 1 H), 2.87 (d,J = 10 Hz, 1 H), 2.71-2.68 (m, 1 H), 2.62 (t,J = 5 Hz, 1 H), 2.45-2.42 (m, 1 H), 2.18 (t,J = 12 Hz, 1 H), 1.98-1.95 (m, 1 H), 1.51-1.49 (m, 1 H)。
實例 74 ：1-(5-氯噻吩-2-基)-3-(3-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-1-(2-氟乙基)哌啶-4-基)脲
實例 74a ：反式 -1-(5-氯噻吩-2-基)-3-(3-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-1-(2-氟乙基)哌啶-4-基)脲
步驟1：在RT下向經攪拌之反式 -3-(2,6-二氟-4-甲氧基-苯基)-哌啶-1,4-二甲酸1-第三丁酯(8 g，5.38 mmol，1當量)之ACN (100 ml)溶液中添加K2 CO3 (8.9 g，65 mmol，3當量)，接著添加BnBr (3 ml，25.9 mmol，1.2當量)，且將反應混合物在回流下攪拌16 h。反應完成之後，將其在減壓下濃縮，以水稀釋且以EA萃取。將合併之有機層經由無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，以得到粗產物，將其藉由矽膠(100-200目)管柱層析法(含10-15% EA之己烷)純化，以得到呈灰白色固體之3-(2,6-二氟-4-甲氧基-苯基)-哌啶-1,4-二甲酸4-苯甲酯1-第三丁酯(8 g，80%)。
步驟2：向經攪拌之3-(2,6-二氟-4-甲氧基-苯基)-哌啶-1,4-二甲酸4-苯甲酯1-第三丁酯(8 g，17.35 mmol，1當量)之1,4-二噁烷(30 ml)溶液中添加含4M HCl之二噁烷(15 ml)，接著在RT下攪拌18 h的時間。反應完成(藉由TLC及LC MS監測)之後，在減壓下濃縮反應混合物，以得到呈鹽酸鹽之粗物質，將其以DCM稀釋並以飽和NaHCO3 水溶液及鹽水洗滌。將有機層經由無水Na2 SO4 乾燥並在減壓下濃縮，以得到呈白色固體之3-(2,6-二氟-4-甲氧基-苯基)-哌啶-4-甲酸苯甲酯(5.5 g，88%)。LC-MS: m/z [M+H]+ = 362.2 (精確質量計算值 = 361.15)。
步驟3：在RT下向經攪拌之3-(2,6-二氟-4-甲氧基-苯基)-哌啶-4-甲酸苯甲酯(5.5 g，15.23 mmol，1當量)之ACN (150 ml)溶液中添加K2 CO3 (6.3 g，45.7 mmol，3當量)，接著添加1-溴-2-氟-乙烷(1.36 ml，18.28 mmol，1.2當量)，且將反應混合物在回流下攪拌16 h。反應完成之後，將其在減壓下濃縮，以水稀釋且以EA萃取。將合併之有機層經由無水Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，以得到粗產物，將其藉由矽膠(100-200目)管柱層析法(含15-20% EA之己烷)純化，以得到呈灰色固體之3-(2,6-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-(2-氟-乙基)-哌啶-4-甲酸苯甲酯(5.5 g，88%)。LC-MS: m/z [M+H]+ = 408.0 (精確質量計算值 = 407.17)。
步驟4：將經攪拌之3-(2,6-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-(2-氟-乙基)-哌啶-4-甲酸苯甲酯(5.5 g，13.51 mmol，1當量)之MeOH (100 ml)溶液以Ar除氣15 min的時間，接著添加10%潮濕的Pd-C (2.5 g)，且在RT、H2 氣球壓力下攪拌18 h的時間。反應完成之後，將其透過矽藻土床過濾且以5% MeOH/DCM徹底洗滌。將溶劑蒸發以得到呈棕色固體之所要的3-(2,6-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-(2-氟-乙基)-哌啶-4-甲酸(3.5 g，81%粗產率)。LC-MS: m/z [M-H]+ = 315.8 (精確質量計算值 = 317.12)。
步驟5：在冰冷的條件下向經攪拌之3-(2,6-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-(2-氟-乙基)-哌啶-4-甲酸(3.5 g，11 mmol，1當量)之乾式DMF (50 ml)溶液中添加EDCI·HCl (3.16 g，16.56 mmol，1.5當量)及HOBT (2.2 g，16.56 mmol，1.5當量)，接著添加TEA (3.8 ml，27.6 mmol，2.5當量)，並在RT下攪拌15分鐘。然後添加含NH3 之MeOH (7M，2.36 ml，16.5 mmol，1.5當量)並在RT下攪拌16 h。將反應混合物在減壓下濃縮，並以EtOAc稀釋，且以冰冷的水及鹽水洗滌。將有機層經由無水Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮，以獲得粗產物，將其藉由矽膠(100-200目)管柱層析法(5% MeOH/DCM)純化，以得到呈微帶黃色的黏性固體之3-(2,6-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-(2-氟-乙基)-哌啶-4-甲酸胺(1.7 g，49%產率)。LC-MS: m/z [M+H]+ = 317.2 (精確質量計算值 = 316.14)。
步驟6：在RT下向經攪拌之3-(2,6-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-(2-氟-乙基)-哌啶-4-甲酸胺(700 mg，2.21 mmol，1當量)之乙腈:水(1:1) (10.0 ml)溶液中添加雙 ((三氟乙醯氧基)碘)苯(1.4 g，3.32 mmol，1.5當量)並在RT下攪拌18 h的時間。反應完成(藉由TLC及LC MS監測)之後，在減壓下濃縮反應混合物，以得到粗物質，將其以EtOAc溶解並以冰冷的水及鹽水洗滌。將有機層經由無水Na2 SO4 乾燥且在減壓下濃縮，以獲得粗產物，將其藉由矽膠(100-200目)管柱層析法(5% MeOH/DCM)純化，以得到呈微帶黃色的黏性固體之3-(2,6-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-(2-氟-乙基)-哌啶-4-基胺(600 mg，94%產率)。LC-MS: m/z [M+H]+ = 289.0 (精確質量計算值 = 288.18)。
步驟7：向經攪拌之5-氯-噻吩-2-甲酸(100 mg，0.62 mmol，1當量)之甲苯(5 ml)溶液中添加Et3 N (172 µl，1.25 mmol，2.0當量)，接著添加DPPA (173 µl，0.80 mmol，1.3當量)並將反應物質回流4 h的時間。將反應冷卻至RT並添加3-(2,6-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-(2-氟-乙基)-哌啶-4-基胺(177 mg，0.62 mmol，1當量)，且將反應混合物在120℃下加熱16 h的時間。將反應物質在真空下濃縮並以EtOAc (300 ml)稀釋且以水及鹽水洗滌。將合併之有機層經由無水Na2 SO4 乾燥並在減壓下濃縮，以得到粗產物，將其藉由矽膠(100-200目)管柱層析法(5% MeOH/DCM)純化，接著進一步進行製備型TLC板純化，以得到呈灰白色固體之反式 - 1-(5-氯-噻吩-2-基)-3-[3-(2,6-二氟-4-甲氧基-苯基)-1-(2-氟-乙基)-哌啶-4-基]-脲(35 mg，12%)。LC-MS: m/z [M+H]+ = 447.7 (精確質量計算值 = 442.14)。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) d 9.37 (s, 1 H), 6.67-6.64 (m, 3 H), 6.17-6.12 (m, 2 H), 4.58 (s, 1 H), 4.50 (s, 1 H), 4.01-3.95 (m, 1 H), 3.72 (s, 3 H), 3.15-2.95 (m, 1 H), 2.95-2.84 (m, 2 H), 2.69 (s, 1 H), 2.61 (s, 1 H), 2.20-2.14 (m, 1 H), 1.91 (d,J = 12 Hz, 1 H), 1.52 (d,J = 10 Hz, 1 H)。
實例 75 ：1-(5-氯噻唑-2-基)-3-(3-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)哌啶-4-基)脲
實例 75a ：反式 -1-(5-氯噻唑-2-基)-3-(3-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)哌啶-4-基)脲
以類似於針對實例 66a 所述之合成(按照針對實例 66a 所述之自甲酸開始之脲形成之代表性程序 )來合成實例 75a 。
物理性質：灰白色固體；產率：47%，經由2個步驟。
實例 76 ：1-(5-氯噻唑-2-基)-3-((3R,4R)-3-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-1-(2-氟乙基)哌啶-4-基)脲
實例 76a ：反式 -1-(5-氯噻唑-2-基)-3-((3R,4R)-3-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-1-(2-氟乙基)哌啶-4-基)脲
以類似於針對實例 67a 所述之合成來合成實例 76a 。LC-MS: m/z [M+H]+ = 449.1 (精確質量計算值 = 448.09)。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) d 10.25 (s, 1 H), 7.26 (s, 1 H), 6.67 (d,J = 11 Hz, 2 H), 6.35 (d,J = 8 Hz, 1 H), 4.58 (t,J = 5 Hz, 1 H), 4.46 (t,J = 4 Hz, 1 H), 4.01-3.96 (m, 1 H), 3.72 (s, 3 H), 3.10-3.04 (m, 1 H), 2.96 (d,J = 12 Hz, 1 H), 2.87 (d,J = 9 Hz, 1 H), 2.71-2.68 (m, 1 H), 2.62 (t,J = 5 Hz, 1 H), 2.50-2.47 (m, 1 H), 2.18 (t,J = 12 Hz, 1 H), 1.95 (d,J = 10 Hz, 1 H), 1.54-1.51 (m, 1 H)。
實例 77 ：1-(2-氯噻唑-5-基)-3-(3-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-1-(2-氟乙基)哌啶-4-基)脲
實例 77a ：反式 -1-(2-氯噻唑-5-基)-3-(3-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-1-(2-氟乙基)哌啶-4-基)脲
自反式 -3-(2,6-二氟-4-甲氧基苯基)-1-(2-氟乙基)哌啶-4-胺(合成參見實例 74a 步驟6)及2-氯噻唑-5-甲酸開始，以類似於實例 74a 之形式合成實例 77a 。
物理性質：灰白色固體；產率：15%
LC-MS: m/z [M+H]+ = 449.0 (精確質量計算值 = 448.09)。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) d 9.63 (s, 1 H), 7.00 (s, 1 H), 6.65 (d,J = 11 Hz, 2 H), 6.46 (d,J = 8 Hz, 1 H), 4.58 (t,J = 5 Hz, 1 H), 4.46 (t,J = 5 Hz, 1 H), 3.97 (d,J = 13 Hz, 1 H), 3.72 (s, 3 H), 3.14-3.08 (m, 1 H), 2.96 (d,J = 11 Hz, 1 H), 2.86 (d,J = 10 Hz, 1 H), 2.69 (t,J = 5 Hz, 1 H), 2.62 (t,J = 5 Hz, 1 H), 2.47-2.39 (m, 1 H), 2.16 (t,J = 12 Hz, 1 H), 1.90 (d,J = 9 Hz, 1 H), 1.56 (d,J = 9 Hz, 1 H)。
實例 78 ：1-(4-氯苯基)-3-(3-(4-甲氧基苯基)-2-側氧基哌啶-4-基)脲
實例 78a ：反式 -1-(4-氯苯基)-3-(3-(4-甲氧基苯基)-2-側氧基哌啶-4-基)脲

步驟1：在0℃、N2 氣氛下向經攪拌之KOEt (11.0 g，130.8 mmol，1.0當量)之甲苯(170 ml)溶液中逐滴添加EtOH (30.6 ml，523.2 mmol，4.0當量)，接著添加吡咯啶-2-酮(11.0 g，130.8 mmol，1.0當量)。在相同條件下將草酸二乙酯(18 ml，130.8 mmol，1.0當量)之溶液在15 min內添加至反應混合物中。隨後添加甲苯(70 ml)及EtOAc (27 ml)，且將所得混合物加熱至回流達18 h。使混合物冷卻至RT並以逐滴添加HCl (6 (M))水溶液來淬滅，直至在冰冷的條件下酸化。在減壓下蒸發揮發物，並將所得微帶黃色的粗產物溶解於DCM (400 ml)中。將所得有機部分依序地以水(100 ml)及鹽水(100 ml)洗滌，經由Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到微帶黃色的粗物質。藉由以EtOAc之再結晶進行的純化得到呈微帶黃色的固體之5-羥基-6-側氧基-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-甲酸乙酯(11.0 g，粗製)。其未經進一步純化即按原樣使用。LCMS:精確質量: 185.07, [M+H]+ = 186.2。
步驟2：在-78℃、N2 氣氛下向經攪拌之5-羥基-6-側氧基-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-甲酸乙酯(11.0 g，59.45 mmol，1.0當量)之DCM (200 ml)溶液中添加DIPEA (13 ml，71.35 mmol，1.3當量)，接著添加三氟甲磺酸酐(12 ml，71.35 mmol，1.2當量)。在相同條件下將所得混合物攪拌2 h。將其在冰冷的條件下以水淬滅並以DCM (200 ml)稀釋。將所得有機部分依序地以水(100 ml)及鹽水(100 ml)洗滌，經由Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到微帶黃色的粗物質。藉由使用100-200目矽膠及0至30% EtOAc/己烷作為題圖的管柱層析法進行之純化得到呈無色固體之6-側氧基-5-三氟甲烷磺醯基氧基-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-甲酸乙酯(8.5 g，20%產率，經由兩個步驟)。
步驟3：向經攪拌之6-側氧基-5-三氟甲烷磺醯基氧基-1,2,3,6-四氫-吡啶-4-甲酸乙酯(1.0當量)之溶液中添加K2 CO3 (2.5當量)及含所需的(4-甲氧基苯基)硼酸(1.2當量)之甲苯-乙醇(1:1，12 ml/mmol)。添加Pd(PPh3 )4 (0.1當量)並在RT下以Ar在20 min的時間內除氣。使所得混合物在回流條件下再攪拌16 h。之後，將其冷卻至RT，且在減壓下移除揮發物，接著以EtOAc萃取有機組分。將合併之有機層以水及鹽水洗滌，經由無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮。將所得微帶黃色的粗產物藉由在100-200目矽膠上使用0至30% EtOAc/己烷作為梯度的層析法純化，以得到呈灰白色固體之純5-(4-甲氧基苯基)-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-甲酸乙酯(74%產率)。LCMS: 精確質量: 275.12; [M+H]+ = 275.9。
步驟4：在RT、以Ar在15 min的時間內除氣的條件下向經攪拌之5-(4-甲氧基苯基)-6-側氧基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-甲酸乙酯(1當量)之MeOH (20 ml)溶液中添加Pd-C (潮濕，10% w/w，200 mg)。在450 psi H2 壓力、90℃下使用Parr高壓釜使所得混合物經受氫化達3天。反應完成之後，將其透過矽藻土床過濾且以5% MeOH/DCM (30 ml)徹底洗滌。蒸發濾液，以得到呈無色膠狀物之所要的3-(4-甲氧基苯基)-2-側氧基哌啶-4-甲酸乙酯(75%產率)。LCMS: 精確質量: 277.13; [M+H]+ = 277。
步驟5：向經攪拌之3-(4-甲氧基苯基)-2-側氧基哌啶-4-甲酸乙酯(1當量)之MeOH/EtOH/H2 O (5:2:5，20 ml/mmol)溶液中添加KOH (2當量)且將所得溶液加熱至回流達12 h。在減壓下蒸發揮發物，且在0℃下將殘餘物以水稀釋，以EtOAc洗滌並以1(N) HCl酸化。在減壓下濃縮所得含水部分，以得到無色固體物質，將其以10% MeOH/DCM (×3)萃取。在減壓下濃縮合併之有機萃取物，以得到呈無色固體之反式 -3-(4-甲氧基苯基)-2-側氧基哌啶-4-甲酸(39%產率)。將其以乙醚洗滌若干次且未經進一步純化即用於下一步驟。LCMS: 精確質量: 249.10; [M-H]+ = 247.9.
步驟6：在RT下向經攪拌之反式 -3-(4-甲氧基苯基)-2-側氧基哌啶-4-甲酸(1當量)之苯/THF (4:1，5 ml/mmol)溶液中添加Et3 N (2.0當量)，接著添加DPPA (2.0當量)，且使所得混合物在相同條件下攪拌2 h。添加4-氯苯胺(1.3當量)且在70℃下將所得混合物再攪拌16 h。在減壓下移除揮發物，以得到微紅的粗製膠狀物。然後將其以EtOAc萃取(兩次)且將合併之有機相依序藉由水及鹽水洗滌。將合併之有機相經由Na2 SO4 乾燥，過濾，且在減壓下蒸發溶劑，以得到呈微帶黃色的膠狀固體之粗產物。然後將其藉由使用100-200矽膠及0-10% MeOH/DCM作為梯度的管柱層析法純化，以得到呈灰白色固體之反式 -1-(4-氯苯基)-3-(3-(4-甲氧基苯基)-2-側氧基哌啶-4-基)脲(14%產率)。LCMS: 精確質量: 373.12; [M+H]+ = 374.1。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) 8.81 (s, 1 H), 7.77 (s, 1 H), 7.37-7.33 (m, 2 H), 7.25-7.20 (m, 2 H), 7.12 (d,J = 8.8 Hz, 2 H), 6.84 (d,J = 8.4 Hz, 2 H), 6.67 (d,J = 6.0 Hz, 1 H), 3.95-3.93 (m, 1 H), 3.72 (s, 3 H), 3.44-3.42 (m, 1 H), 3.32-3.26 (m, 2 H), 1.99-1.96 (m, 1 H), 1.69-1.66 (m, 1 H)。
實例 79 ：1-(4-氯苯基)-3-(3-(2-氟-4-甲氧基苯基)-2-側氧基哌啶-4-基)脲
實例 79a ：反式 -1-(4-氯苯基)-3-(3-(2-氟-4-甲氧基苯基)-2-側氧基哌啶-4-基)脲
以類似於針對實例 78a 所述之合成來合成實例 79a 。
LCMS: 精確質量: 391.11; [M+H]+ = 392.0。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) 8.49 (s, 1 H), 7.76 (d,J = 2.4 Hz, 1 H), 7.30 (d,J = 9.2 Hz, 2 H), 7.20 (d,J = 9.2 Hz, 2 H), 7.13 (t,J = 8.4 Hz, 1 H), 6.75-6.67 (m, 2 H), 6.21 (d,J = 8.4 Hz, 1 H), 4.04-4.01 (m, 1 H), 3.72 (s, 3 H), 3.51-3.50 (m, 1 H), 3.31-3.25 (m, 1 H), 3.24-3.20 (m, 1 H), 2.06-2.02 (m, 1 H), 1.79-1.76 (m, 1 H)。
實例 80 ：1-(4-氯苯基)-3-(3-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-2-側氧基哌啶-4-基)脲
實例 80a ：反式 -1-(4-氯苯基)-3-(3-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-2-側氧基哌啶-4-基)脲
步驟1：向經攪拌之3-(4-甲氧基苯基)-2-側氧基哌啶-4-甲酸乙酯(1.0當量)之EtOH (18 ml/mmol)溶液中逐滴添加NaOEt之EtOH溶液(1.0當量)。將所得混合物在80℃下攪拌12 h。在3-(4-甲氧基苯基)-2-側氧基哌啶-4-甲酸乙酯於非鏡像異構純反式 - 3-(4-甲氧基苯基)-2-側氧基哌啶-4-甲酸乙酯中之非鏡像異構混合物之完全轉化之後，蒸發EtOH且獲得無色粗物質。之後在0℃下將其溶解於THF (6 ml/mmol)中，接著逐份添加NaH (1.5當量)。再將所得溶液攪拌30 min，且在相同條件下逐滴添加MeI (1.0當量)。在RT下再繼續攪拌16 h。起始物質之後，在冰冷的條件下添加LiOH·H2 O (5.0當量)及水(1 ml/mmol)。在RT下將所得混合物再攪拌18 h。在減壓下蒸發揮發物，且將殘餘物以水稀釋，以EtOAc洗滌，以1(N) HCl酸化且最後以10% MeOH/DCM萃取。將有機層經由Na2 SO4 乾燥並濃縮，以得到粗反式 -3-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-2-側氧基哌啶-4-甲酸。其未經進一步純化即按原樣使用。
LCMS: 精確質量: 263.12; [M+H]+ = 264.3。
步驟2：按照針對實例 78a 之合成所述之步驟-6程序，將反式 -3-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-2-側氧基哌啶-4-甲酸轉化成所要的反式-1-(4-氯苯基)-3-(3-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-2-側氧基哌啶-4-基)脲。
物理外觀：灰白色固體；產率：5%。
LCMS: 精確質量: 387.13; [M+H]+ = 387.8。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) 8.48 (s, 1 H), 7.35 (d,J = 8.8 Hz, 2 H), 7.21 (d,J = 8.8 Hz, 2 H), 7.09 (d,J = 8.8 Hz, 2 H), 6.85 (d,J = 8.4 Hz, 2 H), 3.97-3.95 (m, 1 H), 3.71 (s, 3 H), 3.51-3.44 (m, 2 H), 2.89 (s, 3 H), 2.02-1.90 (m, 1 H), 1.78-1.70 (m, 1 H)。
實例 81 ：1-(4-氯苯基)-3-(3-(2-氟-4-甲氧基苯基)-1-甲基-2-側氧基哌啶-4-基)脲
實例 81a ：反式 -1-(4-氯苯基)-3-(3-(2-氟-4-甲氧基苯基)-1-甲基-2-側氧基哌啶-4-基)脲
以類似於針對實例 80a 所述之合成程序來合成實例 81a 。
物理外觀：灰白色固體；產率：13% (步驟-2)。
LCMS: 精確質量: 405.13; [M+H]+ = 406.2。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) 8.48 (s, 1 H), 7.30 (d,J = 8.8 Hz, 2 H), 7.21 (d,J = 8.8 Hz, 2 H), 7.13-7.08 (m, 1 H), 6.74-6.67 (m, 2 H), 6.25 (d,J = 8.0 Hz, 1 H), 4.05-4.03 (m, 1 H), 3.73 (s, 3 H), 3.61-3.58 (m, 1 H), 3.47-3.38 (m, 1 H), 2.86 (s, 3 H), 2.10-2.07 (m, 1 H), 1.89-1.85 (m, 1 H)。
實例 82 ：1-(4-氯苯基)-3-(1-(4-氟苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-2-側氧基哌啶-4-基)脲
實例 82a ：反式 -1-(4-氯苯基)-3-(1-(4-氟苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-2-側氧基哌啶-4-基)脲
自反式 -(5-(4-甲氧基苯基)-2-側氧基哌啶-4-基)胺甲酸第三丁酯(合成參見實例 48 )開始，以類似於針對實例 84a 所述之合成來合成實例 82a 。
1H NMR (400 MHz, dmso-d6): δ 8.47 (s, 1H), 7.32-7.38 (m, 4H), 7.29 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.18-7.23 (m, 4H), 6.89 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.18 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.43 (m, 1H), 3.83 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.51 (q, J = 7.2 Hz及4.8, 1H), 2.81 (q, J = 5.2 Hz及11.6 Hz, 1H), 2.57 (s, 1H)。
實例 83 ：1-(4-氯苯基)-3-(5-(4-甲氧基苯基)-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-側氧基哌啶-4-基)脲
實例 83a ：反式 -1-(4-氯苯基)-3-(5-(4-甲氧基苯基)-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-側氧基哌啶-4-基)脲
實例 83.1 ：ent1 -反式 -1-(4-氯苯基)-3-(5-(4-甲氧基苯基)-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-側氧基哌啶-4-基)脲
實例 83.2 ：ent2 -反式 -1-(4-氯苯基)-3-(5-(4-甲氧基苯基)-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-側氧基哌啶-4-基)脲
自反式 -(5-(4-甲氧基苯基)-2-側氧基哌啶-4-基)胺甲酸第三丁酯(合成參見實例 48 )開始，以類似於針對實例 84a 所述之合成來合成實例 83a 。藉由掌性製備型HPLC分離實例 83a (外消旋混合物)以得到第一溶離鏡像異構物實例 83.1 (RT=11.4 min)劑第二溶離鏡像異構物實例83.2 (RT=13.2 min) (Chiralpak IC (4.6 x 250 mm)；流動相：EtOH:100)。
1H NMR (400 MHz, dmso-d6, T=100℃): δ 8.57 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.28-7.34 (m, 4H), 7.21 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.26 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.34 (bs, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.72 (s, 5H)。
實例 84 ：1-(1,5-雙(4-甲氧基苯基)-2-側氧基哌啶-4-基)-3-(4-氯苯基)脲
實例 84a ：反式 -1-(1,5-雙(4-甲氧基苯基)-2-側氧基哌啶-4-基)-3-(4-氯苯基)脲
實例 84.1 ：ent1- 反式 -1-(1,5-雙(4-甲氧基苯基)-2-側氧基哌啶-4-基)-3-(4-氯苯基)脲
實例 84.2 ：ent2- 反式 -1-(1,5-雙(4-甲氧基苯基)-2-側氧基哌啶-4-基)-3-(4-氯苯基)脲
步驟1：在RT下向經攪拌之反式 -(5-(4-甲氧基苯基)-2-側氧基哌啶-4-基)胺甲酸第三丁酯(0.2 g，0.625 mmol，1當量，合成參見實例 4 ))之二噁烷(7 mL)溶液中添加1-碘-4-甲氧基-苯(0.175 g，0.75 mmol，1.5當量)及K2 CO3 (0.258 g，1.875 mmol，3當量)。將反應混合物以Ar除氣30 min。之後，添加CuI (0.024 g，0.125 mmol，0.2當量)及反式-N,N-二甲基環己基-1,2-二胺(0.035 g，0.25 mmol，0.4當量)且在120℃下於密封管中將反應混合物攪拌16 h。反應完成(藉由TLC監測，TLC系統，含5%甲醇之DCM，Rf-0.4)之後，將反應混合物過濾通過矽藻土床，且在減壓下蒸發溶劑，以得到粗產物，將其藉由管柱層析法(230-400目矽膠；含0至2% MeOH之DCM)純化，以得到呈棕色固體之反式 -(1,5-雙(4-甲氧基苯基)-2-側氧基哌啶-4-基)胺甲酸第三丁酯(0.175 g，66%)。
步驟2：在RT下向經攪拌之反式 -(1,5-雙(4-甲氧基苯基)-2-側氧基哌啶-4-基)胺甲酸第三丁酯(0.175 g，0.41 mmol，1當量)之DCM (5 mL)溶液中添加TFA (5 mL)。將反應混合物在RT下攪拌4 h。反應完成(藉由TLC監測)之後，在減壓下蒸發反應混合物，以得到呈對應的TFA鹽之粗產物(0.125 g，69%)，其為與甲苯之共沸物且未經進一步純化即用於下一步驟。
步驟3：向反式 -4-胺基-1,5-雙(4-甲氧基苯基)哌啶-2-酮之TFA鹽(0.175 g，0.398 mmol，1當量)之DCM (10 mL)溶液中添加TEA (0.22 mL，1.608 mmol，4當量)及溶解於DCM (2 mL)中之1-氯-4-異氰酸基-苯(0.123 g，0.805 mmol，2當量)，且將混合物在RT下攪拌16 h。反應完成(藉由TLC監測)之後，在減壓下蒸發反應混合物，以得到粗產物，將其最初藉由管柱層析法純化，以得到呈外消旋混合物之反式 -1-(1,5-雙(4-甲氧基苯基)-2-側氧基哌啶-4-基)-3-(4-氯苯基)脲，將其藉由掌性製備型HPLC分離，以得到呈實例 84.1 (0.05 g，26%，第一溶離鏡像異構物：RT=18.7 min)及實例 84.2 (0.06 g，31%，第二溶離鏡像異構物：RT=23.2 min)之兩種鏡像異構物(Chiralpak IA (4.6 x 250 mm)，溶劑：己烷/EA/EtOH/iPr-胺70/15/15/0.1)。
1H NMR (400 MHz, dmso-d6): δ 8.47 (s, 1H), 7.34 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.21-7.24 (m, 4H), 6.87-6.93 (m, 4H), 6.18 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.39-4.41 (m, 1H), 3.78 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.50 (q, J = 5.6 Hz及6.8, 1H), 3.31 (s, 1H), 2.76-2.81 (m, 1H), 2.49 (s, 1H)。
實例 85 ：1-(4-氯苯基)-3-(5-(4-甲氧基苯基)-2-側氧基-1-(噠嗪-3-基)哌啶-4-基)脲
實例 85a ：反式 -1-(4-氯苯基)-3-(5-(4-甲氧基苯基)-2-側氧基-1-(噠嗪-3-基)哌啶-4-基)脲
自反式 -(5-(4-甲氧基苯基)-2-側氧基哌啶-4-基)胺甲酸第三丁酯(合成參見實例 84 )開始，以類似於針對實例 84a 所述之合成來合成實例 85a 。
1H NMR (400 MHz, dmso-d6, T=100℃): δ 9.02 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.04 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.69 (q, J = 4.0 Hz及4.8 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 8.8 Hz, 4H), 7.23 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.26 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.54 (bs, 1H), 4.16 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 4.01 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.33 (s, 1H), 2.99 (q, J = 11.2 Hz及6.0 Hz, 1H), 2.70 (q, J = 8.0 Hz及9.2 Hz, 1H)。
實例 86 ：1-(4-氯苯基)-3-(5-(4-甲氧基苯基)-1-(6-甲基吡啶-2-基)-2-側氧基哌啶-4-基)脲
實例 86a ：順式 - 1-(4-氯苯基)-3-(5-(4-甲氧基苯基)-1-(6-甲基吡啶-2-基)-2-側氧基哌啶-4-基)脲
實例 86.1 ：ent1 -順式 - 1-(4-氯苯基)-3-(5-(4-甲氧基苯基)-1-(6-甲基吡啶-2-基)-2-側氧基哌啶-4-基)脲
實例 86.2 ：ent2 -順式 - 1-(4-氯苯基)-3-(5-(4-甲氧基苯基)-1-(6-甲基吡啶-2-基)-2-側氧基哌啶-4-基)脲
步驟1：在RT下向經攪拌之順式 -(5-(4-甲氧基苯基)-2-側氧基哌啶-4-基)胺甲酸第三丁酯(0.25 g，0.781 mmol，1當量，合成參見實例 48 ))之二噁烷(8 mL)溶液中添加2-氯-6-甲基-吡啶(0.119 g，0.937 mmol，1.2當量)及Cs2 CO3 (0.507 g，1.562 mmol，2當量)。將反應混合物以Ar除氣30 min。之後，添加Pd2 (dba)3 (0.035 g，0.039 mmol，0.05當量)及Xantphos (0.027 g，0.046 mmol，0.06當量)，且在120℃下於密封管中將反應攪拌16 h。反應完成(藉由TLC監測，TLC系統，含5%甲醇之DCM，Rf-0.4)之後，將反應混合物過濾通過矽藻土床，且在減壓下蒸發溶劑，以得到粗產物，將其藉由管柱層析法(230-400目矽膠；含0至2% MeOH之DCM)純化，以得到呈棕色固體之順式 -(5-(4-甲氧基苯基)-1-(6-甲基吡啶-2-基)-2-側氧基哌啶-4-基)胺甲酸第三丁酯(0.15 g，47%)。
步驟2：在RT下向經攪拌之順式 -(5-(4-甲氧基苯基)-1-(6-甲基吡啶-2-基)-2-側氧基哌啶-4-基)胺甲酸第三丁酯(0.28 g，0.681 mmol，1當量)之DCM (5 mL)溶液中添加TFA (5 mL)。將反應混合物在RT下攪拌4 h。反應完成(藉由TLC監測)之後，在減壓下蒸發反應混合物，以得到粗產物(0.2 g，69%)，其為與甲苯之共沸物且未經進一步純化即用於下一步驟。
步驟3：在RT下向順式 -4-胺基-5-(4-甲氧基苯基)-1-(6-甲基吡啶-2-基)哌啶-2-酮之TFA鹽(0.35 g，0.82 mmol，1當量)之DCM (10 mL)溶液中添加TEA (0.47 mL，3.37 mmol，3當量)及溶解於DCM (2 mL)中之1-氯-4-異氰酸基-苯(0.26 g，1.688 mmol，1.5當量)，且將反應混合物在RT下攪拌16 h。反應完成(藉由TLC監測)之後，在減壓下蒸發反應混合物，以得到粗產物，將其最初藉由管柱層析法純化，以得到實例 86 。藉由掌性製備型HPLC分離外消旋實例 86a ，得到呈白色固體之實例86.1 (0.075 g，20%，第一溶離鏡像異構物：RT=5.5 min)及實例 86.2 (0.08 g，21%，第二溶離鏡像異構物：RT=6.1) (Chiralpak IA (4.6 x 250 mm)，溶劑：己烷/EA/EtOH 50/25/25)。
實例 87 ：1-(4-氯苯基)-3-(1-((5-氯噻吩-2-基)甲基)-3-(4-甲氧基苯基)哌啶-4-基)脲
實例 87a ：反式 - 1-(4-氯苯基)-3-(1-((5-氯噻吩-2-基)甲基)-3-(4-甲氧基苯基)哌啶-4-基)脲
實例 87.1 ：ent1 -反式 - 1-(4-氯苯基)-3-(1-((5-氯噻吩-2-基)甲基)-3-(4-甲氧基苯基)哌啶-4-基)脲
實例 87.2 ：ent2 -反式 - 1-(4-氯苯基)-3-(1-((5-氯噻吩-2-基)甲基)-3-(4-甲氧基苯基)哌啶-4-基)脲
步驟1：在0℃下向反式 -4-(3-(4-氯苯基)脲基)-3-(4-甲氧基苯基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(4.9 g，10.656 mmol，1當量，合成參見實例 1 )之DCM (20 mL)溶液中逐滴添加TFA (20 mL)。使反應混合物在RT下攪拌2 h。反應完成(藉由TLC檢查)之後，在減壓下移除DCM及過量TFA，以得到粗產物，將其以乙醚洗滌並在減壓下乾燥，以得到呈TFA鹽之反式 -1-(4-氯苯基)-3-(3-(4-甲氧基苯基)哌啶-4-基)脲(4.2 g)。
步驟2：在0℃下向攪拌之反式 -1-(4-氯苯基)-3-(3-(4-甲氧基苯基)哌啶-4-基)脲之TFA鹽(0.7 g，1.945 mmol，1當量)之乙腈(10 mL)溶液中添加K2 CO3 (1.34 g，9.695 mmol，5當量)並使其攪拌10 min，然後添加2-氯-5-氯甲基-噻吩(0.487 g，2.915 mmol，1.5當量)並再使其攪拌24 h。然後添加水並以EtOAc (3 × 100 mL)萃取混合物。將EtOAc部分收集，經由Na2 SO4 乾燥並蒸發至乾，以得到粗產物，將其藉由管柱層析法純化以得到實例 87a 。藉由掌性製備型HPLC分離外消旋實例 87a ，以得到化合物實例 87.1 (0.057 g，6%，第一溶離鏡像異構物：RT=5.6 min)及實例 87.2 (0.046 g，5%，第二溶離鏡像異構物：RT=6.8 min) (Chiralpak IG (4.6 x 250 mm)，溶劑：己烷/EA/EtOH/iPr-胺 70/15/15/0.1)。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 8.33 (s, 1H), 7.29 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 7.17 (t,J = 8.8 Hz, 4H), 6.92 (d,J = 3.6 Hz, 1H), 6.82 (d,J = 8.2 Hz, 3H), 5.91 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 3.72-3.75 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.64 (s, 2H), 2.81-2.92 (m, 2H), 2.66-2.73 (m, 1H), 1.90-2.19 (m, 3H), 1.43-1.48 (m, 1H)。
實例 88 ：1-(4-氯苯基)-3-(3-(4-甲氧基苯基)-1-(吡啶-3-基甲基)哌啶-4-基)脲
實例 88a ：反式 - 1-(4-氯苯基)-3-(3-(4-甲氧基苯基)-1-(吡啶-3-基甲基)哌啶-4-基)脲
實例 88.1 ：ent1 -反式 - 1-(4-氯苯基)-3-(3-(4-甲氧基苯基)-1-(吡啶-3-基甲基)哌啶-4-基)脲
實例 88.2 ：ent2 -反式 - 1-(4-氯苯基)-3-(3-(4-甲氧基苯基)-1-(吡啶-3-基甲基)哌啶-4-基)脲
在0℃下向攪拌之反式 -1-(4-氯苯基)-3-(3-(4-甲氧基苯基)哌啶-4-基)脲之TFA鹽(0.3 g，0.833 mmol，1當量，合成參見實例 87a )之乙腈(10 mL)溶液中添加K2 CO3 (0.576 g，4.167 mmol，5當量)並使其攪拌10 min，然後添加溴甲基-吡啶(0.316 g，1.249 mmol，1.5當量)並再使其攪拌24 h。然後添加水並以EtOAc (3 × 100 mL)萃取混合物。將EtOAc部分收集，經由Na2 SO4 乾燥並蒸發至乾，以得到粗產物，將其藉由管柱層析法純化以得到實例 87a 。藉由掌性製備型HPLC分離外消旋實例 88a ，以得到化合物實例 88.1 (0.057 g，6%，第一溶離鏡像異構物：RT=5.1 min)及實例 88.2 (0.046 g，5%，第二溶離鏡像異構物：RT=6.8 min) (Chiralpak IG (4.6 x 250 mm)，溶劑：己烷/EA/EtOH 50/25/25)。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 8.44-8.46 (m, 2H), 8.35 (s, 1H), 7.69 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.33-7.36 (m, 1H), 7.29 (d,J = 8.9 Hz, 2H), 7.14-7.20 (m, 4H), 6.82 (d,J = 8.5 Hz, 2H), 5.92 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 3.72-3.75 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.52 (s, 2H), 2.67-2.85 (m, 3H), 1.98-2.17 (m, 3H), 1.46-1.49 (m, 1H)。
實例 89 ：1-(4-氯苯基)-3-(3-(4-甲氧基苯基)-1-(嘧啶-2-基甲基)哌啶-4-基)脲
實例 89 ：反式 - 1-(4-氯苯基)-3-(3-(4-甲氧基苯基)-1-(嘧啶-2-基甲基)哌啶-4-基)脲
實例 89.1 ：ent1 -反式 - 1-(4-氯苯基)-3-(3-(4-甲氧基苯基)-1-(嘧啶-2-基甲基)哌啶-4-基)脲
實例 89.2 ：ent2 -反式 - 1-(4-氯苯基)-3-(3-(4-甲氧基苯基)-1-(嘧啶-2-基甲基)哌啶-4-基)脲
自2-(溴甲基)嘧啶開始，以類似於針對實例 88a 所述之合成來合成實例 89a 。藉由掌性製備型HPLC分離外消旋實例 89a ，以得到化合物實例 89.1 (0.038 g，6%，第一溶離鏡像異構物：RT=4.9 min)及實例 89.2 (0.037 g，6%，第二溶離鏡像異構物：RT=7.4 min) (Chiralpak ID (4.6 x 250 mm)，溶劑：己烷/EA/EtOH 50/25/25)。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 -100℃): δ 8.74 (d,J = 4.8 Hz, 2H), 8.08 (s, 1H), 7.27-7.34 (m, 3H), 7.15-7.18 (m, 4H), 6.83 (d,J = 8.6 Hz, 2H), 5.72 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 3.71-3.78 (m, 6H), 3.0-3.10 (m, 2H), 2.71-2.79 (m, 1H), 2.30-2.43 (m, 2H), 2.01-2.03 (m, 1H), 1.54-1.58 (m, 1H)。
實例 90 ：1-(4-氯苯基)-3-(3-(4-甲氧基苯基)-1-((5-甲基異噁唑-3-基)甲基)哌啶-4-基)脲
實例 90a ：反式 -1-(4-氯苯基)-3-(3-(4-甲氧基苯基)-1-((5-甲基異噁唑-3-基)甲基)哌啶-4-基)脲
實例 90.1 ：ent1 -反式 -1-(4-氯苯基)-3-(3-(4-甲氧基苯基)-1-((5-甲基異噁唑-3-基)甲基)哌啶-4-基)脲
實例 90.2 ：ent2 -反式 -1-(4-氯苯基)-3-(3-(4-甲氧基苯基)-1-((5-甲基異噁唑-3-基)甲基)哌啶-4-基)脲
自3-(溴甲基)-5-甲基異噁唑開始，以類似於針對實例 88a 所述之合成來合成實例 90a 。藉由掌性製備型HPLC分離外消旋實例 90a ，以得到化合物實例 90.1 (0.13 g，20%，第一溶離鏡像異構物：RT=4.7 min)及實例 90.2 (0.106 g，17%，第二溶離鏡像異構物：RT=5.3 min) (Chiralpak ID (4.6 x 250 mm)，溶劑：己烷/EA/EtOH 50/25/25)。
實例 91 ： 1-(4-氯苯基)-3-(3-(4-甲氧基苯基)-1-((5-(三氟甲基)異噁唑-3-基)甲基)哌啶-4-基)脲
實例 91a ： 反式 -1-(4-氯苯基)-3-(3-(4-甲氧基苯基)-1-((5-(三氟甲基)異噁唑-3-基)甲基)哌啶-4-基)脲
實例 91.1 ： ent1- 反式 -1-(4-氯苯基)-3-(3-(4-甲氧基苯基)-1-((5-(三氟甲基)異噁唑-3-基)甲基)哌啶-4-基)脲
實例 91.2 ： ent2- 反式 -1-(4-氯苯基)-3-(3-(4-甲氧基苯基)-1-((5-(三氟甲基)異噁唑-3-基)甲基)哌啶-4-基)脲
在RT下向攪拌之(5-三氟甲基-異噁唑-3-基)-甲醇(0.275 g，1.646 mmol，1當量)之DCM (10 mL)溶液中添加DMAP (0.04 g，0.329 mmol，0.2當量)及TEA (0.45 mL，3.292 mmol，2當量)並使混合物攪拌10 min。之後在RT下添加對甲苯磺醯氯(0.314 g，1.646 mmol，1當量)並將反應混合物在相同溫度下繼續攪拌3 h。然後在RT下添加反式 -1-(4-氯苯基)-3-(3-(4-甲氧基苯基)哌啶-4-基)脲之TFA鹽(0.709 g，1.975 mmol，1.2當量)及K2 CO3 (0.568 g，4.115 mmol，2.5當量)並將混合物攪拌16 h。反應完成(藉由TLC監測)之後，將反應混合物過濾通過燒結物，並在減壓下蒸發濾液，以得到粗產物，將其最初藉由管柱層析法純化，以得到實例 91a 。藉由掌性製備型HPLC分離外消旋實例 91a ，以得到實例 91.1 (0.075 g，9%，第一溶離鏡像異構物：RT=5.0 min)及實例 91.2 (0.1 g，12%，第二溶離鏡像異構物：RT=7.0 min) (Chiralpak IA (4.6 x 250 mm)，溶劑：己烷/DCM/EtOH 70/15/15)。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 8.33 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.29 (d,J = 8.9 Hz, 2H), 7.18 (t,J = 8.6 Hz, 4H), 6.83 (d,J = 8.5 Hz, 2H), 5.92 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 3.69-3.70 (m, 6H), 2.66-2.87 (m, 3H), 2.16-2.32 (m, 2H), 1.99-2.02 (m, 1H), 1.40-1.60 (m, 1H)。
實例 92 ：1-(4-氯苯基)-3-(3-(4-甲氧基苯基)-1-((3-甲基異噁唑-5-基)甲基)哌啶-4-基)脲
實例 92a ：反式 -1-(4-氯苯基)-3-(3-(4-甲氧基苯基)-1-((3-甲基異噁唑-5-基)甲基)哌啶-4-基)脲
實例 92.1 ：ent1 -反式 -1-(4-氯苯基)-3-(3-(4-甲氧基苯基)-1-((3-甲基異噁唑-5-基)甲基)哌啶-4-基)脲
實例 92.2 ：ent2 -反式 -1-(4-氯苯基)-3-(3-(4-甲氧基苯基)-1-((3-甲基異噁唑-5-基)甲基)哌啶-4-基)脲
自5-(溴甲基)-3-甲基異噁唑開始，以類似於針對實例 88a 所述之合成來合成實例 92a 。藉由掌性製備型HPLC分離外消旋實例 92a ，以得到實例 92.1 (0.095 g，17%，第一溶離鏡像異構物：RT=3.9 min)及實例 92.2 (0.05 g，10%，第二溶離鏡像異構物：RT=4.4 min) (Chiralpak ID (4.6 x 250 mm)，溶劑：己烷/EA/EtOH 50/25/25)。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 8.32 (s, 1H), 7.29 (d,J = 8.7 Hz, 2H), 7.15-7.20 (m, 4H), 6.83 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 6.24 (s, 1H), 5.91 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 3.64-3.73 (m, 6H), 2.66-2.88 (m, 3H), 2.19-2.30 (m, 4H), 2.11 (t,J = 11.0 Hz, 1H), 2.0 (d,J = 11.3 Hz, 1H), 1.46-1.51 (m, 1H)。
實例 93 ：1-(4-氯苯基)-3-(3-(4-甲氧基苯基)-1-((5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)哌啶-4-基)脲
實例 93a ：反式 -1-(4-氯苯基)-3-(3-(4-甲氧基苯基)-1-((5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)哌啶-4-基)脲
實例 93.1 ：ent1 -反式 -1-(4-氯苯基)-3-(3-(4-甲氧基苯基)-1-((5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)哌啶-4-基)脲
實例 93.2 ：ent2 -反式 -1-(4-氯苯基)-3-(3-(4-甲氧基苯基)-1-((5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)哌啶-4-基)脲
自3-(氯甲基)-5-甲基-1,2,4-噁二唑開始，以類似於針對實例 88a 所述之合成來合成實例 93a 。藉由掌性製備型HPLC分離外消旋實例 93a ，以得到化合物實例 93.1 (0.085 g，19%，第一溶離鏡像異構物：RT=3.9 min)及實例 93.2 (0.09 g，20%，第二溶離鏡像異構物：RT=4.4 min) (Chiralpak IA (4.6 x 250 mm)，溶劑：己烷/DCM/EtOH 50/25/25)。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 -100℃): δ 8.09 (s, 1H), 7.28 (d,J = 8.7 Hz, 2H), 7.15-7.19 (m, 4H), 6.84 (d,J = 8.3 Hz, 2H), 5.74 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 3.67-3.78 (m, 6H), 2.74-2.96 (m, 3H), 2.55 (s, 3H), 2.27-2.40 (m, 2H), 2.03 (d,J = 11.9 Hz, 1H), 1.51-1.59 (m, 1H)。
實例 94 ： 1-(4-氯苯基)-3-(3-(4-甲氧基苯基)-1-((5-甲基異噻唑-3-基)甲基)哌啶-4-基)脲
實例 94a ： 反式 -1-(4-氯苯基)-3-(3-(4-甲氧基苯基)-1-((5-甲基異噻唑-3-基)甲基)哌啶-4-基)脲
實例 94.1 ： ent1- 反式 -1-(4-氯苯基)-3-(3-(4-甲氧基苯基)-1-((5-甲基異噻唑-3-基)甲基)哌啶-4-基)脲
實例 94.2 ： ent2- 反式 -1-(4-氯苯基)-3-(3-(4-甲氧基苯基)-1-((5-甲基異噻唑-3-基)甲基)哌啶-4-基)脲
自3-(氯甲基)-5-甲基-1,2,4-噁二唑開始，以類似於針對實例 88a 所述之合成來合成實例 94a 。藉由掌性製備型HPLC分離外消旋實例 94a ，以得到實例 94.1 (43 mg，9%，第一溶離鏡像異構物：RT=3.8 min)及實例 94.2 (36 mg，8%，第二溶離鏡像異構物：RT=4.7 min) (Chiralpak IA (4.6 x 250 mm)，溶劑：己烷/DCM/EtOH 50/25/25)。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 8.33 (s, 1H), 7.27-7.33 (m, 6H), 7.19 (d,J = 8.6 Hz, 2H), 7.06 (s, 1H), 5.99 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 3.74-3.77 (m, 1H), 3.57 (s, 2H), 2.79-2.81 (m, 3H), 2.54 (s, 3H), 2.12-2.22 (m, 2H), 1.95-1.97 (m, 1H), 1.49-1.51 (m, 1H)。
實例 95 ：1-(1-(2,2-二氟乙基)-3-(4-甲氧基苯基)哌啶-4-基)-3-(3-甲基異噻唑-5-基)脲
實例 95a ：反式 -1-(1-(2,2-二氟乙基)-3-(4-甲氧基苯基)哌啶-4-基)-3-(3-甲基異噻唑-5-基)脲
實例 95.1 ：ent1 -反式 -1-(1-(2,2-二氟乙基)-3-(4-甲氧基苯基)哌啶-4-基)-3-(3-甲基異噻唑-5-基)脲
實例 95.2 ：ent2 -反式 -1-(1-(2,2-二氟乙基)-3-(4-甲氧基苯基)哌啶-4-基)-3-(3-甲基異噻唑-5-基)脲
步驟1：在0℃下向反式 -3-(4-甲氧基苯基)-4-(3-(3-甲基異噻唑-5-基)脲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.54 g，1.209 mmol，1當量，合成參見實例 43 )之DCM (10 mL)溶液中逐滴添加TFA (1 mL)。使反應混合物在RT下攪拌2 h。反應完成(藉由TLC檢查)之後，在減壓下移除DCM及過量TFA，以得到粗產物，將其以乙醚洗滌並在減壓下乾燥，以得到呈TFA鹽之反式 -1-(3-(4-甲氧基苯基)哌啶-4-基)-3-(3-甲基異噻唑-5-基)脲(0.54 g)。
步驟2：在0℃下向攪拌之反式 -1-(3-(4-甲氧基苯基)哌啶-4-基)-3-(3-甲基異噻唑-5-基)脲之TFA鹽(0.4 g，1.154 mmol，1當量)之乙腈(30 mL)溶液中添加K2 CO3 (0.797 g，5.77 mmol，5當量)並使混合物攪拌10 min，然後添加2,2-二氟乙基三氟甲烷磺酸酯(0.266 g，1.3854 mmol，1.2當量)並再使其攪拌24 h。反應完成之後，添加水，以EtOAc (3 × 100 mL)萃取化合物。將EtOAc部分收集，經由Na2 SO4 乾燥並將溶劑蒸發至乾，以得到粗產物，將其藉由管柱層析法純化以得到實例 95 。藉由掌性製備型HPLC分離外消旋實例 95a ，以得到實例 95.1 (0.09 g，19%，第一溶離鏡像異構物：RT=3.4 min)及實例 95.2 (0.12 g，25%，第二溶離鏡像異構物：RT=8.8 min) (Chiralpak IA (4.6 x 250 mm)，溶劑：己烷/DCM/EtOH 50/25/25)。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 9.87 (s, 1H), 7.16 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 6.83 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 6.38-6.50 (m, 2H), 5.99-6.28 (m, 1H), 3.70-3.76 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 2.70-2.96 (m, 5H), 2.27-2.38 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.93-1.96 (m, 1H), 1.49-1.57 (m, 1H)。
實例 96 ：1-(4-氯苯基)-3-(3-(4-甲氧基苯基)-1-菸鹼醯基哌啶-4-基)脲
實例 96a ：反式 -1-(4-氯苯基)-3-(3-(4-甲氧基苯基)-1-菸鹼醯基哌啶-4-基)脲
實例 96.1 ：ent1- 反式 -1-(4-氯苯基)-3-(3-(4-甲氧基苯基)-1-菸鹼醯基哌啶-4-基)脲
實例 96.2 ：ent2- 反式 -1-(4-氯苯基)-3-(3-(4-甲氧基苯基)-1-菸鹼醯基哌啶-4-基)脲
在RT下向經攪拌之菸鹼醯氯(0.099 g，0.556 mmol，2當量)之DCM (5 mL)溶液中添加DIPEA (0.25 mL，1.39 mmol，5.0當量)及實例 1a (0.1 g，0.278 mmol，1當量)。將反應混合物在RT下攪拌16 h。反應完成(藉由TLC監測，TLC系統5% MeOH-DCM，Rf-0.4)之後，將混合物蒸發至乾以得到粗產物，將其藉由管柱層析法純化，以得到實例 96a 。藉由掌性製備型HPLC分離外消旋實例 96a ，以得到實例 96.1 (0.022 g，17%，第一溶離鏡像異構物：RT=4.9 min)及實例 96.2 (0.042 g，33%，第二溶離鏡像異構物：RT=5.9 min) (Chiralpak IG (4.6 x 250 mm)，溶劑：己烷/DCM/iPr-胺 80/20/0.1)。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 8.63 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.45 (q, J = 4.8 Hz及2.8 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.16-7.20 (m, 4H), 6.85 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.02-4.21 (m, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.07-3.22 (m, 2H), 2.74-2.80 (m, 1H), 1.98-2.12 (m, 1H), 1.53-1.58 (m, 1H)。
實例 97 ：1-(4-氯苯基)-3-(1-(4-氟苯甲醯基)-3-(4-甲氧基苯基)哌啶-4-基)脲
實例 97a ：反式 -1-(4-氯苯基)-3-(1-(4-氟苯甲醯基)-3-(4-甲氧基苯基)哌啶-4-基)脲
實例 97.1 ：ent1 -反式 -1-(4-氯苯基)-3-(1-(4-氟苯甲醯基)-3-(4-甲氧基苯基)哌啶-4-基)脲
實例 97.2 ：ent2 -反式 -1-(4-氯苯基)-3-(1-(4-氟苯甲醯基)-3-(4-甲氧基苯基)哌啶-4-基)脲
向經攪拌之4-氟-苯甲酸(0.281 g，2.00 mmol，1.2當量)之DMF (10 mL)溶液中添加HATU (1.27 g，3.334 mmol，2.0當量)、DIPEA (1.5 mL，8.335 mmol，5.0當量)並將混合物在RT下攪拌10 min，接著添加實例 1a (0.6 g，1.667 mmol，1.0當量)之溶液。將反應混合物在RT下攪拌16 h。反應完成(藉由TLC監測，TLC系統5% MeOH-DCM，Rf-0.4)之後，將反應混合物傾倒至冷水中並以EtOAc (2 × 100 mL)萃取。將有機層以水(2 × 50 mL)及鹽水(2 × 50 mL)洗滌，經由Na2 SO4 乾燥並蒸發至乾，以得到粗產物，將其藉由管柱層析法純化，以得到實例 97a 。藉由掌性製備型HPLC分離外消旋實例 97a ，以得到實例 97.1 (0.035 g，4%，第一溶離鏡像異構物：RT=5.3 min)及實例 97.2 (0.035 g，4%，第二溶離鏡像異構物：RT=6.4 min) (Chiralpak IC (4.6 x 250 mm)，溶劑：己烷/DCM/EtOH 70/15/15)。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 8.16 (s, 1H), 7.49 (q, J = 5.2 Hz及2.8 Hz, 1H), 7.16-7.30 (m, 8H), 6.85 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.81 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.01-4.09 (m, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.02-3.15 (m, 2H), 2.73 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 2.08 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 1.50-1.53 (m, 1H)。
實例 98 ：1-(4-氯苯基)-3-(3-(4-甲氧基苯基)-1-(5-甲基異噁唑-3-羰基)哌啶-4-基)脲
實例 98a ：反式 -1-(4-氯苯基)-3-(3-(4-甲氧基苯基)-1-(5-甲基異噁唑-3-羰基)哌啶-4-基)脲
實例 98.1 ：ent1 -反式 -1-(4-氯苯基)-3-(3-(4-甲氧基苯基)-1-(5-甲基異噁唑-3-羰基)哌啶-4-基)脲
實例 98.2 ：ent2 -反式 -1-(4-氯苯基)-3-(3-(4-甲氧基苯基)-1-(5-甲基異噁唑-3-羰基)哌啶-4-基)脲
自5-甲基異噁唑-3-甲酸及實例 1a 開始，以類似於針對實例 97 所述之合成來合成實例 98a 。藉由掌性HPLC分離外消旋實例 98a ，以得到實例 98.1 (0.08 g，15%，第一溶離鏡像異構物：RT=6.5 min)及實例 98.2 (0.085 g，16%，第二溶離鏡像異構物：RT=7.9 min) (Chiralpak IC (4.6 x 250 mm)，溶劑：己烷/DCM/EtOH 70/15/15)。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 8.12 (s, 1H), 7.16-30 (m, 6H), 6.87 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.39 (s, 1H), 5.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.45-4.55 (bs, 1H), 4.06-4.09 (bs, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.23 (bs, 2H), 2.74 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.12 (bs, 1H), 1.50-1.56 (m, 1H)。
實例 99 ：1-(4-氯苯基)-3-(1-(5-氯噻吩-2-羰基)-3-(4-甲氧基苯基)哌啶-4-基)脲
實例 99a ：反式 -1-(4-氯苯基)-3-(1-(5-氯噻吩-2-羰基)-3-(4-甲氧基苯基)哌啶-4-基)脲
實例 99.1 ：ent1 -反式 -1-(4-氯苯基)-3-(1-(5-氯噻吩-2-羰基)-3-(4-甲氧基苯基)哌啶-4-基)脲
實例 99.2 ：ent2 -反式 -1-(4-氯苯基)-3-(1-(5-氯噻吩-2-羰基)-3-(4-甲氧基苯基)哌啶-4-基)脲
自5-氯噻吩-2-甲酸及實例 1a 開始，以類似於針對實例 97a 所述之合成來合成實例 99a 。藉由掌性HPLC分離外消旋實例 99a ，以得到實例 98.1 (0.09 g，16%，第一溶離鏡像異構物：RT=5.7 min)及實例 98.2 (0.08 g，14%，第二溶離鏡像異構物：RT=7.0 min) (Chiralpak IC (4.6 x 250 mm)，溶劑：己烷/DCM/EtOH 70/15/15)。
實例 100 ：1-(4-氯苯基)-3-(3-(4-甲氧基苯基)-1-((4-甲基嘧啶-2-基)甲基)哌啶-4-基)脲
實例 100a ：反式 -1-(4-氯苯基)-3-(3-(4-甲氧基苯基)-1-((4-甲基嘧啶-2-基)甲基)哌啶-4-基)脲
實例 100.1 ：ent1 -反式 -1-(4-氯苯基)-3-(3-(4-甲氧基苯基)-1-((4-甲基嘧啶-2-基)甲基)哌啶-4-基)脲
實例 100.2 ：ent2 -反式 -1-(4-氯苯基)-3-(3-(4-甲氧基苯基)-1-((4-甲基嘧啶-2-基)甲基)哌啶-4-基)脲
自(4-甲基嘧啶-2-基)甲醇及實例 1a 開始，以類似於針對實例 91a 所述之合成來合成實例 100a 。藉由掌性HPLC分離外消旋實例 100a ，以得到實例 100.1 (0.045 g，6%，第一溶離鏡像異構物：RT=4.4 min)及實例 100.2 (0.042 g，6%，第二溶離鏡像異構物：RT=12.7 min) (Chiralpak IG (4.6 x 250 mm)，溶劑：己烷/EA/EtOH/iPr-胺 50/25/25/0.1)。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 8.59 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.29 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.14-7.20 (m, 4H), 6.82 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.92 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.65-3.73 (m, 6H), 2.84-2.94 (m, 2H), 2.68-2.73 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.17-2.32 (m, 2H), 1.97 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 1.45-1.51 (m, 1H)。
實例 101 ：1-(3-(4-甲氧基苯基)-1-((4-甲基嘧啶-2-基)甲基)哌啶-4-基)-3-(3-甲基異噻唑-5-基)脲
實例 101a ：反式 -1-(3-(4-甲氧基苯基)-1-((4-甲基嘧啶-2-基)甲基)哌啶-4-基)-3-(3-甲基異噻唑-5-基)脲
實例 101.1 ：ent1 -反式 -1-(3-(4-甲氧基苯基)-1-((4-甲基嘧啶-2-基)甲基)哌啶-4-基)-3-(3-甲基異噻唑-5-基)脲
實例 101.2 ：ent2 -反式 -1-(3-(4-甲氧基苯基)-1-((4-甲基嘧啶-2-基)甲基)哌啶-4-基)-3-(3-甲基異噻唑-5-基)脲
自(4-甲基嘧啶-2-基)甲醇及反式-1-(3-(4-甲氧基苯基)哌啶-4-基)-3-(3-甲基異噻唑-5-基)脲(合成參見實例 95a )開始，以類似於針對實例 91a 所述之合成來合成實例 101a 。藉由掌性HPLC分離外消旋實例 101a ，以得到實例 101.1 (0.035 g，5%，第一溶離鏡像異構物：RT=4.5 min)及實例 101.2 (0.04 g，5%，第二溶離鏡像異構物：RT=6.6 min) (Chiralpak IG (4.6 x 250 mm)，溶劑：己烷/EA/EtOH/iPr-胺 50/25/25/0.1)。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 9.91 (s, 1H), 8.58 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.46 (bs, 1H), 6.37 (s, 1H), 3.66-3.68 (m, 6H), 2.93 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 2.85 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.78 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.23-2.32 (m, 1H), 2.18 (s, 4H), 1.94 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 1.53 (d, J = 8.4 Hz, 1H)。
實例 102 ：1-(4-氯苯基)-3-(3-(4-甲氧基苯基)-1-((5-甲基嘧啶-2-基)甲基)哌啶-4-基)脲
實例 102a ：反式 -1-(4-氯苯基)-3-(3-(4-甲氧基苯基)-1-((5-甲基嘧啶-2-基)甲基)哌啶-4-基)脲
實例 102.1 ：ent1 -反式 -1-(4-氯苯基)-3-(3-(4-甲氧基苯基)-1-((5-甲基嘧啶-2-基)甲基)哌啶-4-基)脲
實例 102.2 ：ent2 -反式 -1-(4-氯苯基)-3-(3-(4-甲氧基苯基)-1-((5-甲基嘧啶-2-基)甲基)哌啶-4-基)脲
自(5-甲基嘧啶-2-基)甲醇及實例 1a 開始，以類似於針對實例 103 所述之合成來合成實例 102a 。藉由掌性HPLC分離外消旋實例 102a ，以得到實例 102.1 (0.055 g，9%，第一溶離鏡像異構物：RT=7.1 min)及實例 102.2 (0.071 g，11%，第二溶離鏡像異構物：RT=11 min) (Chiralpak IG (4.6 x 250 mm)，溶劑：iPrOH/iPr-胺 100/0.1)。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 8.59 (s, 2H), 8.31 (s, 1H), 7.29 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.13-7.19 (m, 1H), 6.82 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.67-3.74 (m, 6H), 2.83-2.93 (m, 2H), 2.66-2.72 (m, 1H), 2.27-2.30 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.15-2.20 (m, 1H), 1.97 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 1.42-1.50 (m, 1H)。
實例 103 ：1-(4-氯苯基)-3-(3-(4-甲氧基苯基)-1-((4-甲氧基嘧啶-2-基)甲基)哌啶-4-基)脲
實例 103a ：反式 -1-(4-氯苯基)-3-(3-(4-甲氧基苯基)-1-((4-甲氧基嘧啶-2-基)甲基)哌啶-4-基)脲
實例 103.1 ：ent1 -反式 -1-(4-氯苯基)-3-(3-(4-甲氧基苯基)-1-((4-甲氧基嘧啶-2-基)甲基)哌啶-4-基)脲
實例 103.2 ：ent2 -反式 -1-(4-氯苯基)-3-(3-(4-甲氧基苯基)-1-((4-甲氧基嘧啶-2-基)甲基)哌啶-4-基)脲
向經攪拌之(4-甲氧基嘧啶-2-基)甲醇(0.4 g，2.842 mmol，1當量)之DCM (10 mL)溶液中添加Et3 N (1.2 mL，8.526 mmol，3當量)、對甲苯磺醯氯(0.652 g，3.421 mmol，1當量)、及DMAP (催化量)並在RT下攪拌混合物。反應完成(藉由TLC監測，TLC系統5% MeOH-DCM，Rf-0.7)之後，添加實例 1a (0.716 g、1.989 mmol、0.7當量)、K2 CO3 (0.784 g，5.684 mmol，2當量)、及NaI (催化量)並將混合物在RT下攪拌16 h。反應完成(藉由TLC監測，TLC系統5% MeOH-DCM，Rf-0.4)之後，將其以水(25 mL)稀釋並以10%MeOH-DCM (2 × 25 mL)萃取，經由無水Na2 SO4 乾燥，在真空中濃縮，藉由管柱層析法(230-400目矽膠；2% MeOH-DCM)純化，以得到實例 103a 。藉由掌性HPLC分離外消旋實例 103a ，以得到實例 103.1 (0.088 g，9.2%，第一溶離鏡像異構物：RT=4.5 min)及實例 103.2 (0.068 g，7%，第二溶離鏡像異構物：RT=11.5 min) (Chiralpak IG (4.6 x 250 mm)，溶劑：己烷/DCM/EtOH 60/20/20)。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 8.44 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.30 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.16-7.20 (m, 4H), 6.79-6.83 (m, 3H), 5.95 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.90 (s, 1H), 3.65-3.74 (m, 6H), 2.90-2.97 (m, 2H), 2.67-2.75 (m, 1H), 2.23-2.37 (m, 2H), 1.97 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 1.45-1.53 (m, 1H)。
實例 104 ：1-(-3-(4-甲氧基苯基)-1-((5-甲氧基嘧啶-2-基)甲基)哌啶-4-基)-3-(3-甲基異噻唑-5-基)脲
實例 104a ：反式 -1-(-3-(4-甲氧基苯基)-1-((5-甲氧基嘧啶-2-基)甲基)哌啶-4-基)-3-(3-甲基異噻唑-5-基)脲
實例 104.1 ：ent1 -反式 -1-(-3-(4-甲氧基苯基)-1-((5-甲氧基嘧啶-2-基)甲基)哌啶-4-基)-3-(3-甲基異噻唑-5-基)脲
實例 104.2 ：ent2 -反式 -1-(-3-(4-甲氧基苯基)-1-((5-甲氧基嘧啶-2-基)甲基)哌啶-4-基)-3-(3-甲基異噻唑-5-基)脲
自(5-甲氧基嘧啶-2-基)甲醇及反式-1-(3-(4-甲氧基苯基)哌啶-4-基)-3-(3-甲基異噻唑-5-基)脲(合成參見實例 95a )開始，以類似於針對實例 103a 所述之合成來合成實例 104a 。藉由掌性HPLC分離外消旋實例 104a ，以得到實例 104.1 (0.076 g，8%，第一溶離鏡像異構物：RT=2.0 min)及實例 104.2 (0.068 g，7%，第二溶離鏡像異構物：RT=5.1 min) (Chiralpak IG (4.6 x 250 mm)，溶劑：ACN/MeOH/iPr-胺 50/50/0.1)。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 9.85 (s, 1H), 8.45 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.82 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.38-6.45 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.68 (s, 6H), 2.90-2.96 (m, 2H), 2.81 (m, 1H), 2.27-2.35 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.96 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 1.54-1.57 (m, 1H)。
實例 105 ：1-(4-氟苯基)-3-(5-(4-甲氧基苯基)-2-側氧基-1-(吡啶-2-基甲基)哌啶-4-基)脲
實例 105a ：順式 -1-(4-氟苯基)-3-(5-(4-甲氧基苯基)-2-側氧基-1-(吡啶-2-基甲基)哌啶-4-基)脲
步驟1：在RT下向經攪拌之順式 -(5-(4-甲氧基苯基)-2-側氧基哌啶-4-基)胺甲酸第三丁酯(0.15 g，0.47 mmol，1當量，合成參見實例 48 )之DMF (8 mL)溶液中添加NaH (0.028 g，0.7 mmol，1.5當量)。將反應混合物在RT下攪拌30 min。向2-溴甲基-吡啶氫溴酸鹽(0.155 g，0.611 mmol，1.3當量)之DMF (2 mL)溶液中添加TEA (1 mL)以使得不含鹽。然後在0℃下將此溶液逐滴添加至先前的順式 -(5-(4-甲氧基苯基)-2-側氧基哌啶-4-基)胺甲酸第三丁酯之溶液中。然後在RT下將反應混合物繼續攪拌16 h。反應完成(藉由TLC監測)之後，將反應混合物以冰淬滅並以EA萃取。將有機層以水、鹽水洗滌，經由Na2 SO4 乾燥，過濾並在減壓下蒸發溶劑，以得到粗產物，將其藉由管柱層析法純化，以得到呈棕色固體之所要的順式 -(5-(4-甲氧基苯基)-2-側氧基-1-(吡啶-2-基甲基)哌啶-4-基)胺甲酸第三丁酯(0.04 g，21%)。
步驟2：在RT下向經攪拌之順式 -(5-(4-甲氧基苯基)-2-側氧基-1-(吡啶-2-基甲基)哌啶-4-基)胺甲酸第三丁酯(0.03 g，0.073 mmol，1當量)之DCM (3 mL)溶液中添加TFA (2 mL)。將反應混合物在RT下攪拌4 h。反應完成(藉由TLC監測)之後，在減壓下蒸發反應混合物，以得到粗產物(0.021 g，67.7%)，其為與甲苯之共沸物且未經進一步純化即用於下一步驟。
步驟3：在RT下向順式 -4-胺基-5-(4-甲氧基苯基)-1-(吡啶-2-基甲基)哌啶-2-酮之TFA鹽(0.03 g，0.0705 mmol，1當量)之DCM (5 mL)溶液中添加TEA (0.03 mL，0.219 mmol，2.97當量)及溶解於DCM (1 mL)中之1-氟-4-異氰酸基-苯(0.01 mL，0.11 mmol，1.49當量)，且將反應混合物在RT下攪拌16 h。反應完成(藉由TLC監測)之後，在減壓下蒸發反應混合物，以得到產物，將其最初藉由管柱層析法純化，以得到呈白色固體之實例 105a (0.02 g，63%)。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 8.54 (d,J = 4.4 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.78 (t,J = 6.9 Hz, 1H), 7.27-7.36 (m, 4H), 7.19 (d,J = 8.5 Hz, 2H), 7.04 (t,J = 8.9 Hz, 2H), 6.87 (d,J = 8.6 Hz, 2H), 6.25 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 4.85 (d,J = 15.6 Hz, 1H), 4.52 (d,J = 15.5 Hz, 1H), 4.25-4.30 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.67-3.68 (m, 1H), 3.45-3.50 (m, 1H), 3.05-3.10 (m, 1H), 2.66-2.75 (m, 1H), 2.26-2.32 (m, 1H)。
實例 105b ：反式 -1-(4-氟苯基)-3-(5-(4-甲氧基苯基)-2-側氧基-1-(吡啶-3-基甲基)哌啶-4-基)脲
自3-(溴甲基)吡啶氫溴酸鹽及反式 -(5-(4-甲氧基苯基)-2-側氧基哌啶-4-基)胺甲酸第三丁酯(合成參見實例 48 )開始，以類似於針對實例 105a 所述之合成來合成實例 105b 。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 8.47-8.50 (m, 2H), 8.33 (s, 1H), 7.69 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.35-7.38 (m, 1H), 7.26-7.29 (m, 2H), 7.19 (d,J = 8.5 Hz, 2H), 7.0 (t,J = 8.8 Hz, 2H), 6.85 (d,J = 8.5 Hz, 2H), 5.98 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 4.50-4.55 (m, 2H), 4.25-4.30 (m, 1H), 3.69 (m, 3H), 3.14-3.17 (m, 1H), 2.76 (dd,J = 5.4, 17.0 Hz, 1H), 2.40-2.44 (m, 1H)。
實例 107 ：1-(4-氟苯基)-3-(5-(4-甲氧基苯基)-2-側氧基-1-(吡啶-2-基甲基)哌啶-4-基)脲
實例 107a ：反式 -1-(4-氟苯基)-3-(5-(4-甲氧基苯基)-2-側氧基-1-(吡啶-2-基甲基)哌啶-4-基)脲
自2-(溴甲基)吡啶氫溴酸鹽及反式 -(5-(4-甲氧基苯基)-2-側氧基哌啶-4-基)胺甲酸第三丁酯(合成參見實例 48 )開始，以類似於針對實例 105 所述之合成來合成實例 107a 。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 8.52 (d,J = 3.9 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.77 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 7.27-7.31 (m, 4H), 7.21 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.01 (t,J = 8.8 Hz, 2H), 6.85 (d,J = 8.5 Hz, 2H), 6.02 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 4.60 (q,J = 14.5 Hz, 2H), 4.27-4.29 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.35-3.45 (m, 2H), 3.19-3.23 (m, 1H), 2.71-2.77 (m, 1H), 2.41-2.45 (m, 1H)。
實例 108 ：1-(4-氟苯基)-3-(5-(4-甲氧基苯基)-2-側氧基-1-(吡啶-4-基甲基)哌啶-4-基)脲
實例 108a ：反式 -1-(4-氟苯基)-3-(5-(4-甲氧基苯基)-2-側氧基-1-(吡啶-4-基甲基)哌啶-4-基)脲
自4-(氯甲基)吡啶鹽酸鹽及反式 -(5-(4-甲氧基苯基)-2-側氧基哌啶-4-基)胺甲酸第三丁酯(合成參見實例 48 )開始，以類似於針對實例 105 所述之合成來合成實例 108a 。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 8.52 (d,J = 5.8 Hz, 2H), 8.34 (s, 1H), 7.26-7.30 (m, 4H), 7.21 (d,J = 8.5 Hz, 2H), 7.01 (t,J = 8.8 Hz, 2H), 6.85 (d,J = 8.6 Hz, 2H), 5.99 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 4.54 (q,J = 16.08 Hz, 2H), 4.30-4.32 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.36-3.38 (m, 1H), 3.19-3.28 (m, 2H), 2.79 (dd,J = 5.5, 17.1 Hz, 1H), 2.44-2.46 (m, 1H)。
實例 109 ：1-(3-(4-甲氧基苯基)-1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基)-3-(3-甲基異噻唑-5-基)脲
實例 109a ：反式 -1-(3-(4-甲氧基苯基)-1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基)-3-(3-甲基異噻唑-5-基)脲
實例 109.1 ： ent1 -反式 -1-(3-(4-甲氧基苯基)-1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基)-3-(3-甲基異噻唑-5-基)脲
實例 109.2 ： ent2- 反式 -1-(3-(4-甲氧基苯基)-1-(吡啶-4-基)哌啶-4-基)-3-(3-甲基異噻唑-5-基)脲
步驟-1：向經攪拌之反式 -3-(4-甲氧基-苯基)-4-[3-(3-甲基-異噻唑-5-基)-脲基]-哌啶-1-甲酸第三丁酯(2.7 g，6.05 mmol，1當量，合成參見實例 95 )之1,4-二噁烷(10.0 mL)溶液中添加含4M HCl之二噁烷(10.0 mL)，接著在RT下攪拌4 h的時間。反應完成(藉由TLC及LC MS監測)之後，將反應混合物在減壓下濃縮，以得到呈灰白色固體之粗物質反式 -1-[3-(4-甲氧基-苯基)-哌啶-4-基]-3-(3-甲基-異噻唑-5-基)-脲(2 g，86%粗產率)。
步驟2：在RT下向經攪拌之反式 -1-[3-(4-甲氧基-苯基)-哌啶-4-基]-3-(3-甲基-異噻唑-5-基)-脲之鹽酸鹽(500 mg，1.31 mmol，1當量)及4-溴吡啶(305 mg，1.56 mmol，1.2當量)之甲苯(25 mL)溶液中添加t -BuONa (502 mg，5.22 mmol，4當量)、Pd2 (dba)3 (60 mg，0.065 mmol，0.05當量)及BINAP (122 mg，0.20 mmol，0.15當量)，並將反應混合物在回流、惰性氣氛下攪拌16 h的時間。將反應混合物以含10% MeOH之DCM稀釋並以水及鹽水洗滌。將合併之有機層經由無水Na2 SO4 乾燥並在減壓下濃縮。將所得粗產物藉由矽膠(100-200目)管柱層析法純化，含3% MeOH之DCM為溶離劑，以得到呈灰白色固體之反式-1-[3-(4-甲氧基-苯基)-3,4,5,6-四氫-2H-[1,4']聯吡啶基-4-基]-3-(3-甲基-異噻唑-5-基)-脲(135 mg，20%)。藉由製備型掌性HPLC分離135 mg外消旋實例 109a ，以得到呈實例 109.1 (35 mg，第一溶離鏡像異構物：RT=11.1 min)及實例 109.2 (20 mg，第二溶離鏡像異構物：RT=11.8 min)之兩種鏡像異構物(Chiralpak IC (4.6 x 250 mm)，溶劑：MeOH/iPr-胺 100/0.1)。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) d 9.90 (s, 1 H), 8.14 (d,J = 6 Hz, 2 H), 7.24 (d,J = 8 Hz, 2 H), 6.88-6.83 (m, 4 H), 6.52-6.42 (m, 1 H), 6.38 (s, 1 H), 4.08-4.02 (m, 2 H), 3.86 (d,J = 12 Hz, 1 H), 3.71 (s, 3 H), 3.17-3.00 (m, 2 H), 2.78-2.72 (m, 1 H), 2.19 (s, 3 H), 2.00 (d,J = 8 Hz, 1 H), 1.52-1.48 (m, 1 H)。
實例 110 ：1-(3-(4-甲氧基苯基)-1-(噠嗪-4-基)哌啶-4-基)-3-(3-甲基異噻唑-5-基)脲
實例 110a ：反式 - 1-(3-(4-甲氧基苯基)-1-(噠嗪-4-基)哌啶-4-基)-3-(3-甲基異噻唑-5-基)脲
實例 110.1 ：ent1 -反式 - 1-(3-(4-甲氧基苯基)-1-(噠嗪-4-基)哌啶-4-基)-3-(3-甲基異噻唑-5-基)脲
實例 110.2 ：ent2 -反式 - 1-(3-(4-甲氧基苯基)-1-(噠嗪-4-基)哌啶-4-基)-3-(3-甲基異噻唑-5-基)脲
自4-溴噠嗪(鹽酸鹽)及反式 -1-[3-(4-甲氧基-苯基)-哌啶-4-基]-3-(3-甲基-異噻唑-5-基)-脲之鹽酸鹽開始，以類似於針對實例 109 所述之合成來合成實例 110a 。藉由製備型掌性HPLC分離外消旋實例 110a ，以得到呈實例 110.1 (20 mg，第一溶離鏡像異構物：RT=16.1 min)及實例 110.2 (10 mg，第二溶離鏡像異構物：RT=17.1 min)之兩種鏡像異構物(Chiralpak IB (4.6 x 250 mm)，溶劑：MeOH/iPr-胺 100/0.1)。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) d 9.93 (s, 1 H), 8.99 (d,J = 3 Hz, 1 H), 8.61 (d,J = 6 Hz, 1 H), 7.25 (d,J = 8 Hz, 2 H), 7.00-6.98 (m, 1 H), 6.87 (d,J = 9 Hz, 2 H), 6.45 (d,J = 7 Hz, 1 H), 6.38 (s, 1 H), 4.17-4.06 (m, 2 H), 3.98 (d,J = 12 Hz, 1 H), 3.71 (s, 3 H), 3.19-3.07 (m, 2 H), 2.80-2.75 (m, 1 H), 2.19 (s, 3 H), 2.03 (d,J = 10 Hz, 1 H), 1.54-1.50 (m, 1 H)。
實例 111 ：1-(3-(4-甲氧基苯基)-1-(2-甲基吡啶-4-基)哌啶-4-基)-3-(3-甲基異噻唑-5-基)脲
實例 111a ：反式 -1-(3-(4-甲氧基苯基)-1-(2-甲基吡啶-4-基)哌啶-4-基)-3-(3-甲基異噻唑-5-基)脲
實例 111.1 ：ent1 -反式 -1-(3-(4-甲氧基苯基)-1-(2-甲基吡啶-4-基)哌啶-4-基)-3-(3-甲基異噻唑-5-基)脲
實例 111.2 ：ent2- 反式 -1-(3-(4-甲氧基苯基)-1-(2-甲基吡啶-4-基)哌啶-4-基)-3-(3-甲基異噻唑-5-基)脲
自4-溴-2-甲基吡啶及反式 -1-[3-(4-甲氧基-苯基)-哌啶-4-基]-3-(3-甲基-異噻唑-5-基)-脲之鹽酸鹽開始，以類似於針對實例 109a 所述之合成來合成實例 111a 。藉由製備型掌性HPLC分離外消旋實例 111a ，以得到呈實例 111.1 (35 mg，第一溶離鏡像異構物：RT=5.5 min)及實例 111.2 (25 mg，第二溶離鏡像異構物：RT=5.8 min)之兩種鏡像異構物(Chiralpak IB (4.6 x 250 mm)，溶劑：MeOH/iPr-胺 100/0.1)。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) d 10.05 (s, 1 H), 8.02 (d,J = 6 Hz, 1 H), 7.23 (d,J = 8 Hz, 2 H), 6.86 (d,J = 8 Hz, 2 H), 6.72 (s, 1 H), 6.67-6.65 (m, 1 H), 6.62-6.59 (m, 1 H), 6.38 (s, 1 H), 4.02-3.99 (m, 2 H), 3.84 (d,J = 14 Hz, 1 H), 3.71 (s, 3 H), 3.08-2.92 (m, 2 H), 2.79-2.71 (m, 1 H), 2.31 (s, 3 H), 2.19 (s, 3 H), 2.00 (d,J = 11 Hz, 1 H), 1.85 (s, 1 H)。
實例 112 ：1-(1-(4-氟苯基)-3-(4-甲氧基苯基)哌啶-4-基)-3-(3-甲基異噻唑-5-基)脲
實例 112a ：反式 -1-(1-(4-氟苯基)-3-(4-甲氧基苯基)哌啶-4-基)-3-(3-甲基異噻唑-5-基)脲
實例 112.1 ：ent1 -反式 -1-(1-(4-氟苯基)-3-(4-甲氧基苯基)哌啶-4-基)-3-(3-甲基異噻唑-5-基)脲
實例 112.2 ：ent2 -反式 -1-(1-(4-氟苯基)-3-(4-甲氧基苯基)哌啶-4-基)-3-(3-甲基異噻唑-5-基)脲
向經攪拌之反式 -1-[3-(4-甲氧基-苯基)-哌啶-4-基]-3-(3-甲基-異噻唑-5-基)-脲(500 mg，1.30 mmol，1當量)、4-氟苯基硼酸(550 mg，3.92 mmol，3當量)之懸浮液中添加分子篩(4 Å，150 mg)、含TEA (0.92 mL，6.53 mmol，5當量)之DCM (30 mL)，並將混合物在RT、氧氣下攪拌24 h的時間。反應完成之後，將其過濾通過矽藻土床並以5% MeOH-DCM徹底洗滌，旋轉蒸發有機層，以得到粗產物，將其藉由使用含3% MeOH之DCM作為溶離劑之矽膠(100-200目)管柱層析法純化，以得到呈灰白色固體之實例 112 (180 mg，31%)。藉由製備型掌性HPLC分離外消旋混合物實例 112 ，以得到呈實例 112.1 (47 mg，第一溶離鏡像異構物：RT=4.1 min)及實例 112.2 (45 mg，第二溶離鏡像異構物：RT=4.8 min)之兩種鏡像異構物(Chiralpak IC (4.6 x 250 mm)，溶劑：己烷/DCM/EtOH 50/25/25)。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) d 9.88 (s, 1 H), 7.23 (d,J = 9 Hz, 2 H), 7.04-6.94 (m, 4 H), 6.85 (d,J = 9 Hz, 2 H), 6.51-6.48 (m, 1 H), 6.39 (s, 1 H), 3.94-3.71 (m, 1 H), 3.70 (s, 1 H), 3.69 (s, 3 H), 3.57 (d,J = 11 Hz, 1 H), 2.92-2.77 (m, 3 H), 2.19 (s, 3 H), 2.03 (d,J = 9 Hz, 1 H), 1.65-1.62 (m, 1 H)。
實例 113 ：1-(1-((5-氯噻吩-2-基)甲基)-3-(4-甲氧基苯基)哌啶-4-基)-3-(3-甲基異噻唑-5-基)脲
實例 113a ：反式 -1-(1-((5-氯噻吩-2-基)甲基)-3-(4-甲氧基苯基)哌啶-4-基)-3-(3-甲基異噻唑-5-基)脲
實例 113.1 ：ent1 -反式 -1-(1-((5-氯噻吩-2-基)甲基)-3-(4-甲氧基苯基)哌啶-4-基)-3-(3-甲基異噻唑-5-基)脲
實例 113.2 ：ent2 -反式 -1-(1-((5-氯噻吩-2-基)甲基)-3-(4-甲氧基苯基)哌啶-4-基)-3-(3-甲基異噻唑-5-基)脲
向經攪拌之反式 -1-[3-(4-甲氧基-苯基)-哌啶-4-基]-3-(3-甲基-異噻唑-5-基)-脲之鹽酸鹽(300 mg，0.78 mmol，1當量，合成參見實例 43 )及2-氯-5-氯甲基-噻吩(131 mg，0.78 mmol，1.0當量)之乙腈(20 mL)溶液中添加Cs2 CO3 (765 mg，2.35 mmol，3.0當量)並使反應混合物在70℃下攪拌18 h。反應完成之後，蒸發乙腈，以水稀釋混合物，並以10% MeOH/ DCM萃取有機物。將有機層經由無水Na2 SO4 乾燥，過濾並旋轉蒸發，以得到粗物質，將其藉由管柱層析法純化以得到呈灰白色固體之實例 113a (185 mg，50%)。藉由製備型掌性SFC分離鏡像異構物，以得到呈實例 113.1 (59 mg，第一溶離鏡像異構物：RT=4.6 min)及實例 113.2 (69 mg 第二溶離鏡像異構物：RT=5.6 min) (掌性SFC管柱(R,R)-WHELK-01)之鏡像異構物。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 9.88 (s, 1 H), 7.15 (d, J = 8 Hz, 2 H), 6.92 (s, 1 H), (, H), 6.81 (d, J = 8 Hz, 3 H), 6.38 (s, 2 H), 3.74 (s, 1 H), 3.72 (s, 3 H), 3.68 (s, 2 H), 2.91 (d, J = 12 Hz, 1 H), 2.84-2.78 (m, 2 H), 2.19 (s, 3 H), 2.12-1.99 (m, 1 H), 1.97 (d, J = 11 Hz, 1 H), 1.55-1.52 (m, 1 H)。
實例 114 ： 1-(3-(4-甲氧基苯基)-1-(吡啶-3-基甲基)哌啶-4-基)-3-(3-甲基異噻唑-5-基)脲
實例 114a ：反式 -1-(3-(4-甲氧基苯基)-1-(吡啶-3-基甲基)哌啶-4-基)-3-(3-甲基異噻唑-5-基)脲
實例 114.1 ：ent1 -反式 -1-(3-(4-甲氧基苯基)-1-(吡啶-3-基甲基)哌啶-4-基)-3-(3-甲基異噻唑-5-基)脲
實例 114.2 ：ent2 -反式 -1-(3-(4-甲氧基苯基)-1-(吡啶-3-基甲基)哌啶-4-基)-3-(3-甲基異噻唑-5-基)脲
向經攪拌之反式 -1-[3-(4-甲氧基-苯基)-哌啶-4-基]-3-(3-甲基-異噻唑-5-基)-脲之鹽酸鹽(300 mg，0.78 mmol，1當量，合成參見實例 43 )之DCE (20 mL)溶液中添加TEA (1.1 mL，7.84 mmol，10.0當量)並使反應混合物在0℃下攪拌5至10 min，接著添加吡啶-3-甲醛(168 mg，1.56 mmol，2.0當量)並在0℃下再攪拌30 min。之後，將三乙醯氧基硼氫化鈉(665 mg，3.13 mmol，4.0當量)添加至此混合物中並在RT下繼續攪拌16 h。反應完成之後，以水稀釋反應混合物並以10% MeOH/ DCM萃取有機組分。將有機層經由無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以得到粗產物，將其藉由矽膠(100-200目)管柱層析法純化，以得到呈灰白色固體之實例 114a (170 mg，50%)。藉由製備型掌性HPLC分離鏡像異構物，以得到實例 114.1 (47 mg，第一溶離鏡像異構物：RT=11.1 min)及實例 114.2 (50 mg，第二溶離鏡像異構物：RT=14.5 min) (Chiralpak IC (4.6 x 250 mm)，溶劑：己烷/DCM/EtOH/iPr-胺 70/15/15/0.1)。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) d 9.86 (s, 1 H), 8.47 (d,J = 14 Hz, 2 H), 7.70 (d,J = 8 Hz, 1 H), 7.34 (br s, 1 H), 7.14 (d,J = 8 Hz, 2 H), 6.81 (d,J = 8 Hz, 2 H), 6.38 (s, 2 H), 3.73-3.71 (m, 1 H), 3.67 (s, 3 H), 3.53 (s, 2 H), 2.86-2.84 (m, 3 H), 2.18-2.08 (m, 5 H), 1.97 (d,J = 11 Hz, 1 H), 1.55-1.53 (m, 1 H)。
實例 115 ：1-(3-(4-甲氧基苯基)-1-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)哌啶-4-基)-3-(3-甲基異噻唑-5-基)脲
實例 115a ：反式 -1-(3-(4-甲氧基苯基)-1-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)哌啶-4-基)-3-(3-甲基異噻唑-5-基)脲
實例 115.1 ：ent1- 反式 -1-(3-(4-甲氧基苯基)-1-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)哌啶-4-基)-3-(3-甲基異噻唑-5-基)脲
實例 115.2 ：ent2- 反式 -1-(3-(4-甲氧基苯基)-1-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)哌啶-4-基)-3-(3-甲基異噻唑-5-基)脲
自1-甲基-1H-吡唑-3-甲醛開始，以類似於針對實例 114 所述之合成來合成實例 115a 。藉由製備型掌性HPLC分離外消旋實例 115a ，以得到實例 115.1 (39 mg，第一溶離鏡像異構物：RT=9.4 min)及實例 115.2 (42 mg，第二溶離鏡像異構物：RT=11.3 min) (Chiralpak IC (4.6 x 250 mm)，溶劑：己烷/DCM/EtOH/iPr-胺 70/15/15/0.1)。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) d 9.83 (s, 1 H), 7.53 (s, 1 H), 7.27 (s, 1 H), 7.13 (d,J = 8 Hz, 2 H), 6.81 (d,J = 8 Hz, 2 H), 6.38 (s, 2 H), 3.71 (s, 3 H), 3.68 (s, 4 H), 3.32 (s, 2 H), 2.91-2.89 (m, 1 H), 2.86-2.66 (m, 2 H), 2.18 (s, 3 H), 1.98-1.90 (m, 3 H), 1.54-1.46 (m, 1 H)。
實例 116 ：1-(3-(4-甲氧基苯基)-1-(嘧啶-2-基甲基)哌啶-4-基)-3-(3-甲基異噻唑-5-基)脲
實例 116a ：反式 -1-(3-(4-甲氧基苯基)-1-(嘧啶-2-基甲基)哌啶-4-基)-3-(3-甲基異噻唑-5-基)脲
實例 116.1 ：ent1- 反式 -1-(3-(4-甲氧基苯基)-1-(嘧啶-2-基甲基)哌啶-4-基)-3-(3-甲基異噻唑-5-基)脲
實例 116.2 ：ent2- 反式 -1-(3-(4-甲氧基苯基)-1-(嘧啶-2-基甲基)哌啶-4-基)-3-(3-甲基異噻唑-5-基)脲
向經攪拌之反式 -1-[3-(4-甲氧基-苯基)-哌啶-4-基]-3-(3-甲基-異噻唑-5-基)-脲之鹽酸鹽(400 mg，1.04 mmol，1當量，合成參見實例 43 )及2-氯甲基-嘧啶(131.7 mg，1.25 mmol，1.2當量)之乙腈(25 mL)溶液中添加Cs2 CO3 (1.52 g，4.7 mmol，4.5當量)並使反應混合物在80℃下攪拌18 h。反應完成之後，蒸發乙腈，以水稀釋，並以10% MeOH/ DCM萃取。將有機層經由無水Na2 SO4 乾燥，過濾並旋轉蒸發，以得到粗物質，將其藉由管柱層析法純化以得到呈灰白色固體之實例 116a (110 mg，產率25%)。藉由製備型掌性HPLC分離鏡像異構物，以得到實例 116.1 (39 mg，第一溶離鏡像異構物：RT=4.9 min)及實例 116.2 (39 mg，第二溶離鏡像異構物：RT=5.7 min) (Chiralpak IG (4.6 x 250 mm)，溶劑：己烷/DCM/EtOH 50/25/25)。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) d 9.82 (s, 1 H), 8.76 (d,J = 5 Hz, 2 H), 7.38 (t,J = 5 Hz, 1 H), 7.14 (d,J = 8 Hz, 2 H), 6.81 (d,J = 8 Hz, 2 H), 6.38 (s, 2 H), 3.72 (s, 3 H), 3.68 (s, 3 H), 2.95 (d,J = 12 Hz, 1 H), 2.87 (d,J = 11 Hz, 1 H), 2.78 (t,J = 11 Hz, 1 H), 2.31 (d,J = 10 Hz, 2 H), 2.19 (s, 3 H), 1.95 (d,J = 10 Hz, 1 H), 1.58-1.50 (m, 1 H)。
實例 117 ：1-(3-(4-甲氧基苯基)-1-((5-甲基異噁唑-3-基)甲基)哌啶-4-基)-3-(3-甲基異噻唑-5-基)脲
實例 117a ：反式 -1-(3-(4-甲氧基苯基)-1-((5-甲基異噁唑-3-基)甲基)哌啶-4-基)-3-(3-甲基異噻唑-5-基)脲
實例 117.1 ：ent1 -反式 -1-(3-(4-甲氧基苯基)-1-((5-甲基異噁唑-3-基)甲基)哌啶-4-基)-3-(3-甲基異噻唑-5-基)脲
實例 117.2 ：ent2 -反式 -1-(3-(4-甲氧基苯基)-1-((5-甲基異噁唑-3-基)甲基)哌啶-4-基)-3-(3-甲基異噻唑-5-基)脲
向經攪拌之反式-1-[3-(4-甲氧基-苯基)-哌啶-4-基]-3-(3-甲基-異噻唑-5-基)-脲之鹽酸鹽(400 mg，1.04 mmol，1當量，合成參見實例 43 )及3-溴甲基-5-甲基-異噁唑(221 mg，1.25 mmol，1.2當量)之乙腈(25 mL)溶液中添加K2 CO3 (649 mg，4.7 mmol，4.5當量)並使反應混合物在70℃下攪拌18 h。反應完成之後，蒸發乙腈，以水稀釋，並以10% MeOH/ DCM萃取。將有機層經由無水Na2 SO4 乾燥，過濾並旋轉蒸發，以得到粗物質，將其藉由管柱層析法純化以得到呈灰白色固體之實例 117a (150 mg，32%)。藉由製備型掌性HPLC分離鏡像異構物，以得到實例 117.1 (47 mg，第一溶離鏡像異構物：RT=8.1 min)及實例 117.2 (41 mg，第二溶離鏡像異構物：RT=9.6 min) (Chiralpak IC (4.6 x 250 mm)，溶劑：己烷/DCM/EtOH 50/25/25)。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) d 9.84 (s, 1 H), 7.14 (d,J = 8 Hz, 2 H), 6.82 (d,J = 8 Hz, 2 H), 6.38 (s, 2 H), 6.16 (s, 1 H), 3.68 (s, 4 H), 3.51 (s, 2 H), 2.86-2.77 (m, 3 H), 2.37 (s, 3 H), 2.19-2.07 (m, 5 H), 1.96 (d,J = 9 Hz, 1 H), 1.57-1.51 (m, 1 H)。
實例 118 ：1-(4-氯苯基)-3-(3-(4-甲氧基苯基)-1-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)哌啶-4-基)脲
實例 118a ：反式 -1-(4-氯苯基)-3-(3-(4-甲氧基苯基)-1-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)哌啶-4-基)脲
實例 118.1 ：ent1- 反式 -1-(4-氯苯基)-3-(3-(4-甲氧基苯基)-1-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)哌啶-4-基)脲
實例 118.2 ：ent2- 反式 -1-(4-氯苯基)-3-(3-(4-甲氧基苯基)-1-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)哌啶-4-基)脲
自反式 -1-(4-氯苯基)-3-(3-(4-甲氧基苯基)哌啶-4-基)脲之TFA鹽(合成參見實例 87 )及(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲醇，以類似於針對實例 91 所述之合成來合成實例 118a 。藉由製備型掌性HPLC分離鏡像異構物，以得到實例 118.1 (35 mg，第一溶離鏡像異構物：RT=5.3 min)及實例 118.2 (27 mg，第二溶離鏡像異構物：RT=6.9 min) (Chiralpak IA (4.6 x 250 mm)，溶劑：己烷/EtOH 75/25)。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 8.61 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.19 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.70-7.73 (m, 1H), 7.30 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.15-7.24 (m, 4H), 6.82 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.95 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.72-3.78 (m, 1H), 3.68 (s, 5H), 2.66-2.82 (m, 3H), 2.15-2.32 (m, 2H), 2.01 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 1.49-1.54 (m, 1H)。
實例 119 ：1-(4-氯苯基)-3-(3-(4-甲氧基苯基)-1-((4-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)哌啶-4-基)脲
實例 119a ：反式 - 1-(4-氯苯基)-3-(3-(4-甲氧基苯基)-1-((4-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)哌啶-4-基)脲
實例 119.1 ：ent1 -反式 - 1-(4-氯苯基)-3-(3-(4-甲氧基苯基)-1-((4-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)哌啶-4-基)脲
實例 119.2 ：ent2 -反式 - 1-(4-氯苯基)-3-(3-(4-甲氧基苯基)-1-((4-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)哌啶-4-基)脲
自反式 -1-(4-氯苯基)-3-(3-(4-甲氧基苯基)哌啶-4-基)脲之TFA鹽(合成參見實例 87 )及(4-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲醇，以類似於針對實例 91 所述之合成來合成實例 119a 。藉由製備型掌性HPLC分離鏡像異構物，以得到實例 119.1 (65 mg)及實例 119.2 (65 mg)。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 8.95 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.30 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.15-7.20 (m, 4H), 6.82 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.96 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.75 (bs, 1H), 3.68 (s, 5H), 2.82 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 2.66-2.75 (m, 2H), 2.17-2.28 (m, 2H), 2.00 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 1.48-1.54 (m, 1H)。
實例 120 ：1-(4-氯苯基)-3-(3-(4-甲氧基苯基)-1-((5-甲基吡啶-3-基)甲基)哌啶-4-基)脲
實例 120a ：反式 - 1-(4-氯苯基)-3-(3-(4-甲氧基苯基)-1-((5-甲基吡啶-3-基)甲基)哌啶-4-基)脲
實例 120.1 ：ent1 -反式 - 1-(4-氯苯基)-3-(3-(4-甲氧基苯基)-1-((5-甲基吡啶-3-基)甲基)哌啶-4-基)脲
實例 120.2 ：ent2 -反式 - 1-(4-氯苯基)-3-(3-(4-甲氧基苯基)-1-((5-甲基吡啶-3-基)甲基)哌啶-4-基)脲
自反式 -1-(4-氯苯基)-3-(3-(4-甲氧基苯基)哌啶-4-基)脲之TFA鹽(合成參見實例 87 )及(5-甲基吡啶-3-基)甲醇，以類似於針對實例 91 所述之合成來合成實例 120a 。藉由製備型掌性HPLC分離鏡像異構物，以得到實例 120.1 (60 mg)及實例 120.2 (65 mg)。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 8.28-8.34 (m, 3H), 7.50 (s, 1H), 7.29 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.14-7.20 (m, 4H), 6.82 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.68-3.74 (m, 4H), 3.47 (s, 2H), 2.83 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.68-2.77 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.98-2.16 (m, 3H), 1.46-1.49 (m, 1H)。
實例 121 ：1-(4-氯苯基)-3-(1-((5-氯吡啶-3-基)甲基)-3-(4-甲氧基苯基)哌啶-4-基)脲
實例 121a ：反式 - 1-(4-氯苯基)-3-(1-((5-氯吡啶-3-基)甲基)-3-(4-甲氧基苯基)哌啶-4-基)脲
實例 121.1 ：ent1- 反式 - 1-(4-氯苯基)-3-(1-((5-氯吡啶-3-基)甲基)-3-(4-甲氧基苯基)哌啶-4-基)脲
實例 121.2 ：ent1- 反式 - 1-(4-氯苯基)-3-(1-((5-氯吡啶-3-基)甲基)-3-(4-甲氧基苯基)哌啶-4-基)脲
自反式 -1-(4-氯苯基)-3-(3-(4-甲氧基苯基)哌啶-4-基)脲之TFA鹽(合成參見實例 87 )及(5-氯吡啶-3-基)甲醇，以類似於針對實例 91 所述之合成來合成實例 121a 。藉由製備型掌性HPLC分離鏡像異構物，以得到實例 121.1 (58 mg，第一溶離鏡像異構物)及實例 121.2 (55 mg，第二溶離鏡像異構物)。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 8.51 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.29 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.15-7.20 (m, 4H), 6.82 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.90 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.74 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.55 (s, 2H), 2.83 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.69-2.77 (m, 2H), 2.07-2.20 (m, 2H), 2.00 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 1.46-1.52 (m, 1H)。
實例 122 ：1-(4-氯苯基)-3-(3-(4-甲氧基苯基)-1-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)哌啶-4-基)脲
實例 122a ：反式 -1-(4-氯苯基)-3-(3-(4-甲氧基苯基)-1-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)哌啶-4-基)脲
實例 122.1 ：ent1 -反式 -1-(4-氯苯基)-3-(3-(4-甲氧基苯基)-1-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)哌啶-4-基)脲
實例 122.2 ：ent2- 反式 -1-(4-氯苯基)-3-(3-(4-甲氧基苯基)-1-((6-甲基吡啶-3-基)甲基)哌啶-4-基)脲
自反式 -1-(4-氯苯基)-3-(3-(4-甲氧基苯基)哌啶-4-基)脲之TFA鹽(合成參見實例 87 )及(6-甲基吡啶-3-基)甲醇，以類似於針對實例 91 所述之合成來合成實例 122 。藉由製備型掌性HPLC分離鏡像異構物，以得到實例 122.1 (37 mg，第一溶離鏡像異構物)及實例 122.2 (53 mg，第二溶離鏡像異構物)。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 8.33 (s, 2H), 7.56 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.14-7.20 (m, 5H), 6.81 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.68-3.73 (m, 4H), 3.46 (s, 2H), 2.82 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 2.66-2.75 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.09-2.14 (m, 1H), 1.98-2.06 (m, 2H), 1.44-1.47 (m, 1H)。
實例 123 ：1-(4-氯苯基)-3-(3-(4-甲氧基苯基)-1-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)哌啶-4-基)脲
實例 123a ：反式 - 1-(4-氯苯基)-3-(3-(4-甲氧基苯基)-1-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)哌啶-4-基)脲
實例 123.1 ：ent1 -反式 - 1-(4-氯苯基)-3-(3-(4-甲氧基苯基)-1-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)哌啶-4-基)脲
實例 123.2 ：ent2 -反式 - 1-(4-氯苯基)-3-(3-(4-甲氧基苯基)-1-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)哌啶-4-基)脲
自反式 -1-(4-氯苯基)-3-(3-(4-甲氧基苯基)哌啶-4-基)脲之TFA鹽(合成參見實例 87 )及4-(溴甲基)四氫-2H-哌喃，以類似於針對實例 88 所述之合成來合成實例 123a 。藉由製備型掌性HPLC分離鏡像異構物，以得到實例 123.1 (85 mg)及實例 123.2 (90 mg)。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 8.33 (s, 1H), 7.30 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.17-7.20 (m, 4H), 6.83 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.89 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.80 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 3.69-3.72 (bs, 4H), 3.23-3.32 (m, 2H), 2.86 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 2.78 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 2.67 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 2.13 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.94-2.02 (m, 3H), 1.70 (bs, 1H), 1.58 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.45 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 1.08-1.13 (m, 2H)。
實例 124 ：1-(4-氯苯基)-3-(1-(2,2-二氟丙醯基)-3-(4-甲氧基苯基)哌啶-4-基)脲
實例 124a ：反式 -1-(4-氯苯基)-3-(1-(2,2-二氟丙醯基)-3-(4-甲氧基苯基)哌啶-4-基)脲
實例 124.1 ：ent1 -反式 -1-(4-氯苯基)-3-(1-(2,2-二氟丙醯基)-3-(4-甲氧基苯基)哌啶-4-基)脲
實例 124.2 ：ent2 -反式 -1-(4-氯苯基)-3-(1-(2,2-二氟丙醯基)-3-(4-甲氧基苯基)哌啶-4-基)脲
自2,2-二氟-丙酸及實例 1a 開始，以類似於針對實例 97 所述之合成來合成實例 124a 。藉由製備型掌性HPLC分離鏡像異構物，以得到實例 124.1 (0.06 g)及實例 124.2 (0.05 g)。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 8.39 (s, 1H), 7.30 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.18-7.24 (m, 4H), 6.88 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 5.96-5.99 (m, 1H), 4.24-4.44 (m, 1H), 4.05-4.12 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.36 (m, 1H), 3.27 (m, 1H), 2.91-2.97 (m, 1H), 2.65-2.67 (m, 1H), 2.08-2.11 (m, 1H), 1.75-1.87 (m, 3H), 1.42 (m, 1H)。
根據本發明之化合物之生物活性：
用於量測hFPR1-Gα15-CHO及hFPR2-Aq-CHO細胞中化合物之促效活性之檢定方法
將含有6 × 106 個細胞(hFPR1-Gα15-CHO或hFPR2-Aq-CHO)之冷凍小瓶在37℃水浴中解凍。將細胞在15 ml離心管中懸浮於10 ml相應的完全生長培養基(F12(1X)HAM 培養基(Gibco；Cat#11765)；10% HI-FBS (Gibco；Cat#10082)；0.1 mg/ml潮黴素B (Invitrogen；Cat#10687-010)[ 對於僅 hFPR1] ；0.2 mg/ml Zeocin (Invitrogen；Cat#R25001)[ 對於僅 hFPR1] ；0.4 mg/ml Geneticin(Gibco；Cat#10131)[ 對於僅 hFPR2-Aq] ；0.25 mg/ml Zeocin (Invitrogen；Cat#R25001)[ 對於僅 hFPR2-Aq] )中。在台盼藍染料之幫助下檢查細胞活力。在洗滌細胞之後，將其鋪板於384孔無菌透明底黑色盤(Greiner Bioone Cat# 781091)中，使得各孔在40 µl完全生長培養基中含有10,000個細胞。將盤在37℃下於5% CO2 培育箱中培育18小時。
在第二天檢定之前，藉由傾析及輕輕敲擊將細胞鋪板培養基自盤之各孔移除。向各孔中添加30 µl 0.5X鈣5染料溶液(0.5X FLIPR鈣5染料(Molecular devices Cat# R8186)；HBSS (Invitrogen；Cat#14025)；20 mM HEPES (Sigma；Cat#H0887)；2.5 mM丙磺舒(Sigma；Cat#P8761)；0.025% Pluronic F-127 (Sigma；Cat#P2443)；pH調節至7.4)。然後將盤在37℃下培育30分鐘。之後，將盤在室溫下平衡10分鐘，之後將其放置於384孔FLIPR中以供檢定。將化合物溶解於DMSO中並按照11點半對數(3.16倍)稀釋以2 mM之濃度連續稀釋(最終檢定濃度為10 µM)。將等分試樣的上文提及之各稀釋與檢定緩衝液(HBSS (Invitrogen；Cat#14025)；20mM HEPES (Sigma；Cat#H0887)；2.5 mM丙磺舒(Sigma；Cat#P8761)；0.05%明膠(Sigma；Cat#G1890)；0.1% BSA (Sigma；Cat#A3059)；pH調節至7.4)混合，之後立即執行檢定。在FLIPR (FLIPR Tetra)之幫助下將化合物添加至準備檢定之細胞盤之相應孔中，並擷取螢光讀數達5分鐘以量測化合物之任何促效反應。將在化合物存在下自基礎讀數之螢光讀數增加與對照孔(不具有化合物之孔)之螢光增加相比較，以計算化合物之促效活性。使用例如Graph pad Prism軟體確定化合物之EC50 值。結果概述於以下表1中。


表1：
無
無

Claims (15)

  1. 一種根據通式(I)之化合物， 其中 - X3 表示N(L-R4 )，且X2 表示CH2 或C(O)，且X4 表示CH2 ；或 - X3 表示N(L-R4 )，且X4 表示CH2 或C(O)，且X2 表示CH2 ； 且 n 表示0、1、或2 R1 表示苯基或者5或6員雜芳基， R2 表示O-C1-6 烷基、H、F、Cl、Br、CN、C1-6 烷基、C3-6 環烷基、CHF2 、CH2 F、CF3 、OH、OCHF2 、OCH2 F、OCF3 、S-C1-6 烷基、S(O)-C1-6 烷基、S(O)2 -C1-6 烷基、O-C3-6 環烷基、S-C3-6 環烷基、S(O)-C3-6 環烷基、S(O)2 -C3-6 環烷基、NH2 、N(H)(C1-6 烷基)、N(C1-6 烷基)2 、N(H)(C3-6 環烷基)、N(C1-6 烷基)(C3-6 環烷基)、NC(O)(C1-6 烷基)、NC(O)(C3-6 環烷基)、NC(O)(3至6員雜環烷基)； R3 表示F、Cl、Br、CHF2 、CH2 F、CF3 、C1-6 烷基、C3-6 環烷基、O-C1-6 烷基、OCHF2 、OCH2 F、OCF3 、S(O)-C1-6 烷基、S(O)-C3-6 環烷基、S(O)2 -C1-6 烷基、S(O)2 -C3-6 環烷基； L 表示鍵、C1-6 伸烷基、C(O)、S(O)2 、C(CH3 )2 ；且 R4 表示H、C1-6 烷基、C3-6 環烷基、3至6員雜環烷基、芳基、5或6員雜芳基、C(O)NH2 、C(O)N(H)(C1-6 烷基)、C(O)N(C1-6 烷基)2 、C(O)N(H)(C3-6 環烷基)、C(O)N(H)(3至6員雜環烷基)、C(O)N(H)(芳基)、C(O)N(H)(5或6員雜芳基)、C(O)N(C1-6 烷基)(C3-6 環烷基)、C(O)N(C1-6 烷基)(3至6員雜環烷基)、C(O)N(C1-6 烷基)(芳基)、C(O)N(C1-6 烷基)(5或6員雜芳基)、C(O)N(C3-6 環烷基)(C3-6 環烷基)、C(O)N(C3-6 環烷基)(3至6員雜環烷基)、C(O)N(C3-6 環烷基)(芳基)、C(O)N(C3-6 環烷基)(5或6員雜芳基)、C(O)O-(C1-6 烷基)、C(O)O-(C3-6 環烷基)、C(O)O-(3至6員雜環烷基)、C(O)O-(芳基)、C(O)O-(5或6員雜芳基)、S(O)-C1-6 烷基、S(O)2 -C1-6 烷基、S(O)-C3-6 環烷基、S(O)2 -C3-6 環烷基、C1-6 伸烷基-OH、C1-6 伸烷基-O-C1-6 烷基、C1-6 伸烷基-C3-6 環烷基、C1-6 伸烷基-3至6員雜環烷基、C1-6 伸烷基-芳基、C1-6 伸烷基-5或6員雜芳基； 其中C1-6 烷基在各情況下彼此獨立地為線性或分支的，飽和或不飽和的； 其中C1-6 伸烷基為線性且飽和或不飽和的； 其中C1-6 烷基、C1-6 伸烷基、C3-6 環烷基、及3至6員雜環烷基在各情況下彼此獨立地未經取代或經一或多個選自由以下組成之群的取代基單取代或多取代：F、Cl、CN、C1-6 烷基、CF3 、CF2 H、CFH2 、CF2 Cl、CFCl2 、C(O)-C1-6 烷基、C(O)-OH、C(O)-OC1-6 烷基、C(O)-NH2 、C(O)-N(H)(C1-6 烷基)、C(O)-N(C1-6 烷基)2 、OH、=O、OCF3 、OCF2 H、OCFH2 、OCF2 Cl、OCFCl2 、O-C1-6 烷基、O-C(O)-C1-6 烷基、O-C(O)-O-C1-6 烷基、O-(CO)-N(H)(C1-6 烷基)、O-C(O)-N(C1-6 烷基)2 、O-S(O)2 -NH2 、O-S(O)2 -N(H)(C1-6 烷基)、O-S(O)2 -N(C1-6 烷基)2 、NH2 、N(H)(C1-6 烷基)、N(C1-6 烷基)2 、N(H)-C(O)-C1-6 烷基、N(H)-C(O)-O-C1-6 烷基、N(H)-C(O)-NH2 、N(H)-C(O)-N(H)(C1-6 烷基)、N(H)-C(O)-N(C1-6 烷基)2 、N(C1-6 烷基)-C(O)-C1-6 烷基、N(C1-6 烷基)-C(O)-O-C1-6 烷基、N(C1-6 烷基)-C(O)-NH2 、N(C1-6 烷基)-C(O)-N(H)(C1-6 烷基)、N(C1-6 烷基)-C(O)-N(C1-6 烷基)2 、N(H)-S(O)2 OH、N(H)-S(O)2 -C1-6 烷基、N(H)-S(O)2 -O-C1-6 烷基、N(H)-S(O)2 -NH2 、N(H)-S(O)2 -N(H)(C1-6 烷基)、N(H)-S(O)2 N(C1-6 烷基)2 、N(C1-6 烷基)-S(O)2 -OH、N(C1-6 烷基)-S(O)2 -C1-6 烷基、N(C1-6 烷基)-S(O)2 -O-C1-6 烷基、N(C1-6 烷基)-S(O)2 -NH2 、N(C1-6 烷基)-S(O)2 -N(H)(C1-6 烷基)、N(C1-6 烷基)-S(O)2 -N(C1-6 烷基)2 、SCF3 、SCF2 H、SCFH2 、S-C1-6 烷基、S(O)-C1-6 烷基、S(O)2 -C1-6 烷基、S(O)2 -OH、S(O)2 -O-C1-6 烷基、S(O)2 -NH2 、S(O)2 -N(H)(C1-6 烷基)、S(O)2 -N(C1-6 烷基)2 、C3-6 環烷基、3至6員雜環烷基、苯基、5或6員雜芳基、O-C3-6 環烷基、O-(3至6員雜環烷基)、O-苯基、O-(5或6員雜芳基)、C(O)-C3-6 環烷基、C(O)-(3至6員雜環烷基)、C(O)-苯基、C(O)-(5或6員雜芳基)、S(O)2 -(C3-6 環烷基)、S(O)2 -(3至6員雜環烷基)、及S(O)2 -苯基或S(O)2 -(5或6員雜芳基)； 其中芳基、苯基、及5或6員雜芳基在各情況下彼此獨立地未經取代經一或多個選自由以下組成之群的取代基單取代或雙取代：F、Cl、Br、CN、C1-6 烷基、CF3 、CF2 H、CFH2 、C1-4 伸烷基-CF3 、C1-4 伸烷基-CF2 H、C1-4 伸烷基-CFH2 、C(O)-C1-6 烷基、C(O)-OH、C(O)-OC1-6 烷基、C(O)-N(H)(OH)、C(O)-NH2 、C(O)-N(H)(C1-6 烷基)、C(O)-N(C1-6 烷基)2 、OH、OCF3 、OCF2 H、OCFH2 、OCF2 Cl、OCFCl2 、O-C1-6 烷基、O-C3-6 環烷基、O-(3至6員雜環烷基)、NH2 、N(H)(C1-6 烷基)、N(C1-6 烷基)2 、N(H)-C(O)-C1-6 烷基、N(C1-6 烷基)-C(O)-C1-6 烷基、N(H)-C(O)-NH2 、N(H)-C(O)-N(H)(C1-6 烷基)、N(H)-C(O)-N(C1-6 烷基)2 、N(C1-6 烷基)-C(O)-N(H)(C1-6 烷基)、N(C1-6 烷基)-C(O)-N(C1-6 烷基)2 、N(H)-S(O)2 -C1-6 烷基、SCF3 、S-C1-6 烷基、S(O)-C1-6 烷基、S(O)2 -C1-6 烷基、S(O)2 -NH2 、S(O)2 -N(H)(C1-6 烷基)、S(O)2 -N(C1-6 烷基)2 、C3-6 環烷基、C1-4 伸烷基-C3-6 環烷基、3至6員雜環烷基、C1-4 伸烷基-(3至6員雜環烷基)、苯基、及5或6員雜芳基； 其呈自由化合物或其生理學上可接受之鹽之形式。
  2. 如申請專利範圍第1項之化合物，其係根據通式(IIa)或(IIb)。
  3. 如申請專利範圍第1項之化合物，其係根據通式(III)。
  4. 如申請專利範圍第1項之化合物，其係根據通式(IV)。
  5. 如申請專利範圍第1項之化合物，其係根據通式(V)。
  6. 如前述申請專利範圍中任一項之化合物，其中R1 表示苯基或者5或6員雜芳基，其中該5或6員雜芳基係選自由以下組成之群：吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、呋喃基、噻吩基、三唑基、噻二唑基、4,5,6,7-四氫-2H-吲唑基、2,4,5,6-四氫環戊[c]吡唑基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、苯并噻二唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并噁唑基、苯并噁二唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、咔唑基、喹啉基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、咪唑并噻唑基、吲唑基、吲哚嗪基、吲哚基、異喹啉基、萘啶基、噁唑基、噁二唑基、吩嗪基、吩噻嗪基、酞嗪基、嘌呤基、吩嗪基、四唑基、及三嗪基。
  7. 如前述申請專利範圍中任一項之化合物，其中R2 表示O-CH3 、F、Cl、Br、OH、O-CH2 CH3 、O-(CH2 )2 CH3 、O-CH(CH3 )2 、或OCF3 。
  8. 如前述申請專利範圍中任一項之化合物，其中 - R3 表示F，且n表示2；或 - n表示0。
  9. 如前述申請專利範圍中任一項之化合物，其中 L 表示鍵、CH2 、或C(O)；及/或 R4 表示H、C1-6 烷基、C1-6 伸烷基-OH、C1-6 伸烷基-O-C1-6 烷基、3至6員環烷基、3至6員雜環烷基、芳基、5或6員雜芳基、C(O)NH2 、C(O)N(H)(C1-6 烷基)、C(O)N(C1-6 烷基)2 、C(O)O-(C1-6 烷基)、S(O)-C1-6 烷基、S(O)2 -C1-6 烷基、S(O)-C3-6 環烷基、或S(O)2 -C3-6 環烷基。
  10. 如前述申請專利範圍中任一項之化合物，其中 X3 表示N(L-R4 )，且X2 表示CH2 或C(O)，且X4 表示CH2 ； 且 n 表示0、1、或2 R1 表示苯基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基、噻唑基、或異噻唑基 其中苯基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基、噻唑基、及異噻唑基彼此獨立地未經取代或經一或多個選自由以下組成之群的取代基單取代：Cl、Br、未經取代之C1-6 烷基、及CF3 ； R2 表示O-CH3 或Cl； R3 表示F； L 表示鍵、CH2 、或C(O)；且 R4 表示 H； 選自由以下組成之群的C1-6 烷基：甲基、乙基、正丙基、2-丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、3-甲基丁-2-基、2-甲基丁-2-基、2,2-二甲基丙基、及正己基； 其中C1-6 烷基未經取代或經一或多個選自由以下組成之群的取代基單取代或多取代：F、Cl、Br、CN、OH、O-CH3 、O-CH2 CH3 、O-(CH2 )2 CH3 、O-CH(CH3 )2 、S(O)-CH3 、及S(O)2 -CH3 ； 選自由以下組成之群的C1-6 伸烷基-OH：CH2 OH、CH2 CH2 OH、(CH2 )3 OH、(CH2 )4 OH、C(H)(OH)-CH3 、CH2 C(H)(OH)-CH3 、C(CH3 )2 -OH、C(H)(OH)-C(CH3 )2 、及CH2 C(CH3 )2 -OH， 選自由以下組成之群的C1-6 伸烷基-O-C1-6 烷基：CH2 OCH3 、CH2 CH2 OCH3 、(CH2 )3 OCH3 、(CH2 )4 OCH3 、(CH2 )5 OCH3 、及(CH2 )6 OCH3 ， 選自由以下組成之群的3至6員環烷基：環丙基、環丁基、環戊基、及環己基； 選自由以下組成之群的3至6員雜環烷基：四氫哌喃基、嗎啉基、吡咯啶基、4-甲基哌嗪基、嗎啉酮基、吖呾基吖口元基、二噻口柬基、二氫吡咯基、二噁烷基、二噁口柬基、二氫吡啶基、二氫呋喃基、二氫異噁唑基、二氫噁唑基、咪唑啶基、異噁唑啶基、噁唑啶基、氧口元基、氧呾基、哌嗪基、哌啶基、吡唑啶基、哌喃基、及四氫吡咯基； C(O)NH2 ， 選自由以下組成之群的C(O)N(H)(C1-6 烷基)：C(O)N(H)(CH3 )及C(O)N(H)(CH2 CH3 )； 選自由以下組成之群的C(O)N(C1-6 烷基)2 ：C(O)N(CH3 )2 及C(O)N(CH2 CH3 )2 ； 選自由以下組成之群的C(O)O-(C1-6 烷基)：C(O)O-CH3 、C(O)O-CH2 CH3 、C(O)O-(CH2 )2 CH3 、及C(O)O-CH(CH3 )2 ； 選自由以下組成之群的S(O)-C1-6 烷基：S(O)-CH3 、S(O)-CH2 CH3 、S(O)-(CH2 )2 CH3 、及S(O)-CH(CH3 )2 ； 選自由以下組成之群的S(O)2 -C1-6 烷基：S(O)2 -CH3 、S(O)2 -CH2 CH3 、S(O)2 -(CH2 )2 CH3 、及S(O)2 -CH(CH3 )2 ； 選自由以下組成之群的S(O)-C3-6 環烷基：S(O)-環丙基、S(O)-環丁基、S(O)-環戊基、及S(O)-環己基； 選自由以下組成之群的S(O)2 -C3-6 環烷基：S(O)2 -環丙基、S(O)2 -環丁基、S(O)2 -環戊基、及S(O)2 -環己基； 苯基，其未經取代或經一或多個選自由以下組成之群的取代基單取代或雙取代：F、Cl、Br、CN、OH、O-CH3 、及CH3 ；或 選自由以下組成之群的5或6員雜芳基：吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、呋喃基、噻吩基、三唑基、及噻二唑基； 其中該5或6員雜芳基未經取代或經一或多個選自由以下組成之群的取代基單取代或雙取代：F、Cl、Br、CN、OH、O-CH3 、及CH3 ； 其呈自由化合物或其生理學上可接受之鹽之形式。
  11. 如申請專利範圍第1項及第6項至第9項中任一項之化合物，其係根據通式(VI)或(VII)。
  12. 如前述申請專利範圍中任一項之化合物，其係選自由以下組成之群 其呈自由化合物或其生理學上可接受之鹽之形式。
  13. 一種醫藥劑型，其包含如申請專利範圍第1項至第12項中任一項之化合物。
  14. 如申請專利範圍第1項至第12項中任一項之化合物，其用於治療及/或預防至少部分地由FPR2介導之病症。
  15. 如申請專利範圍第14項之化合物，其用於治療及/或預防選自由以下組成之群的病症：發炎性疾病、糖尿病、阻塞性氣道疾病、自體免疫疾病、過敏性病狀、風濕性病症、HIV介導之反轉錄病毒5感染、傳染病、敗血症、心血管病症、纖維化病症、神經發炎、神經症狀、疼痛、普恩蛋白介導之疾病、類澱粉蛋白介導之病症、及移植物抗宿主病(GvHD)。
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