PL200666B1 - Cykliczny związek aminowy lub jego farmakologicznie dopuszczalna sól i ich zastosowanie oraz kompozycja farmaceutyczna i środek zawierający cykliczny związek aminowy lub jego farmakologicznie dopuszczalna sól - Google Patents

Cykliczny związek aminowy lub jego farmakologicznie dopuszczalna sól i ich zastosowanie oraz kompozycja farmaceutyczna i środek zawierający cykliczny związek aminowy lub jego farmakologicznie dopuszczalna sól

Info

Publication number
PL200666B1
PL200666B1 PL342573A PL34257399A PL200666B1 PL 200666 B1 PL200666 B1 PL 200666B1 PL 342573 A PL342573 A PL 342573A PL 34257399 A PL34257399 A PL 34257399A PL 200666 B1 PL200666 B1 PL 200666B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
group
cyclopropylcarbonyl
sxr
cyclic amine
fluorobenzyl
Prior art date
Application number
PL342573A
Other languages
English (en)
Other versions
PL342573A1 (en
Inventor
Toshihiko Ikeda
Nobuhiko Shibakawa
Fumitoshi Asai
Atsuhiro Sugidachi
Haruo Iwabuchi
Yoshiaki Kuroki
Teruhiko Inoue
Ryo Iwamura
Original Assignee
Sankyo Co
Ube Industries
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sankyo Co, Ube Industries filed Critical Sankyo Co
Publication of PL342573A1 publication Critical patent/PL342573A1/xx
Publication of PL200666B1 publication Critical patent/PL200666B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/52—Oxygen atoms attached in position 4 having an aryl radical as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/54—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Lubricants (AREA)

Abstract

Przedmiotem wynalazku jest cykliczny zwi azek amino- wy lub jego farmakologicznie dopuszczalna sól oraz ich zastosowanie, a tak ze kompozycja farmaceutyczna i srodek zawieraj acy ten cykliczny zwi azek aminowy lub jego farma- kologicznie dopuszczaln a sól. Cykliczny zwi azek aminowy okre slony jest wzorem w którym: R 1 oznacza grup e fenylo- w a ewentualnie podstawion a przez co najmniej jeden atom halogenu, R 2 oznacza alifatyczn a grup e acylow a, lub grup e alkoksykarbonylow a, a R 3 oznacza nasycon a cykliczn a grup e aminow a maj ac a 3-7 atomów pier scienia; nasycon a cykliczn a grup e aminow a dolaczon a poprzez jej atom azotu do s asiaduj acego atomu w egla do którego s a dolaczone podstawniki R 1 i R 2 oraz nasycon a cykliczn a grup e amino- w a podstawion a przez grupe o wzorze -S-X- R 4 , gdzie X oznacza atom siarki, grup e sulfinylow a lub sulfonylow a a R 4 ewentualnie podstawion a grup e fenylow a lub alkilow a lub podstawion a przez grup e o wzorze =CR 5 R 6 , gdzie R 5 i R 6 s a takie same lub ró zne i ka zdy niezale znie oznacza atom wodoru, grup e karboksylow a lub alkoksykarbonylow a. Zwi a- zek lub jego farmakologicznie dopuszczalna sól posiada doskona le dzia lanie inhibituj ace agregacj e p lytek i jest uzyteczny jako srodek zapobiegawczy lub leczniczy w przypadku zatoru naczy n, zakrzepicy lub mia zdzycy t etnic. PL PL PL PL

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest cykliczny związek aminowy lub jego farmakologicznie dopuszczalna sól i ich zastosowanie oraz kompozycja farmaceutyczna i środek zawierający cykliczny związek aminowy lub jego farmakologicznie dopuszczalną sól.
Zarówno cykliczny związek aminowy jak jego farmakologicznie dopuszczalne sole posiadają doskonałe działanie inhibitujące agregację płytek i działanie inhibitujące postępowanie miażdżycy tętnic i są stosowane do zapobiegania lub leczenia zatorów naczyń, zakrzepicy lub miażdżycy tętnic.
Cykliczne związki aminowe posiadające działanie inhibitujące agregację płytek są znane. Są to na przykład pochodne hydroksypirydyny [np. opis patentowy U.S. nr 4 051 141, japońskie zgłoszenie patentowe Kokai nr Sho 59-27895 (EP 99802), japońskie zgłoszenie patentowe Kokai nr Hei 6-41139 (EP 542411), WO 98/08811].
W rezultacie wieloletnich badań nad działaniem farmakologicznym cyklicznych zwią zków aminowych stwierdzono istnienie nieznanej ze stanu techniki grupy cyklicznych związków aminowych, posiadającej doskonałe działanie inhibitujące agregację płytek i działanie inhibitujące skierowane przeciw postępowaniu miażdżycy tętnic (zwłaszcza działanie inhibitujące agregację płytek) i są użyteczne jako środki zapobiegawcze lub lecznicze (zwłaszcza lecznicze) w przypadku zatoru naczyń, zakrzepicy i miażdżycy tętnic (zwłaszcza zatoru naczyń lub zakrzepicy).
Istotą wynalazku jest cykliczny związek aminowy o wzorze:
R\
CH-R3 (I)
R2z w którym
R1 oznacza grupę fenylową, która ewentualnie jest podstawiona przez co najmniej jeden atom halogenu;
R2 oznacza alifatyczną grupę C1-C8 acylową lub (C1-C4 alkoksy)karbonylową; i
R3 oznacza nasyconą cykliczną grupę aminową mającą od 3 do 7 atomów pierścienia, wymienioną nasyconą cykliczną grupę aminową, która jest podstawiona przez grupę o wzorze -S-X-R4, w którym R4 i X są zdefiniowane jak poniżej, wymienioną nasyconą cykliczną grupę aminową dołączoną poprzez jej atom azotu do sąsiadującego atomu węgla, do którego są dołączone podstawniki R1 i R2,
R4 oznacza grupę fenylową, która ewentualnie jest podstawiona przez co najmniej jeden podstawnik wybrany z grupy zawierającej atomy halogenów, grupy C1-C4 alkilowe i grupy C1-C4 alkoksylowe lub grupę C1-C6 alkilową, która ewentualnie jest podstawiona przez co najmniej jeden podstawnik wybrany z grupy zawierającej grupy aminowe i grupy karboksylowe,
X oznacza atom siarki, grupę sulfinylową lub sulfonylową oraz wymienioną cykliczną grupę aminową, która ewentualnie jest dalej podstawiona przez grupę o wzorze =CR5R6, w którym R5 i R6 są takie same lub różne i każdy niezależnie oznacza atom wodoru, grupę karboksylową i (C1-C4 alkoksy)karbonylową, lub jego farmakologicznie dopuszczalna sól.
1
Korzystnymi związkami według wynalazku są związki o wzorze (l), w którym R1 oznacza grupę fenylową podstawioną przez co najmniej jeden podstawnik wybrany z grupy zawierającej atomy fluoru, chloru i bromu, albo w którym R1 oznacza grupę fenylową podstawioną przez co najmniej jeden atom fluoru lub chloru.
Korzystnie też R1 oznacza podstawioną grupę fenylową, a liczba podstawników wynosi od 1 do 3, albo R1 oznacza podstawioną grupę fenylową, a liczba podstawników wynosi 1 lub 2.
Korzystnymi związkami według wynalazku są związki o wzorze (l), w których R1 oznacza grupę fenylową podstawioną w pozycji 2- lub 4-.
W związkach według wynalazku o wymienionych wyżej znaczeniach podstawnika R1, podstawnik R2 korzystnie oznacza grupę (C3-C6 cykloalkilo)karbonylową lub (C1-C4 alkoksy)karbonylową albo oznacza grupę (C3-C6 cykloalkilo)karbonylową lub (C1-C3 alkoksy)karbonylową, albo oznacza grupę cyklopropylokarbonylową lub cyklobutylokarbonylową, grupę metoksykarbonylową lub etoksykarbonylową albo też R2 oznacza grupę cyklopropylokarbonylową, metoksykarbonylową lub etoksykarbonylową.
W związkach według wynalazku o wymienionych wyżej znaczeniach podstawnika R1, podstawnik R3 korzystnie oznacza grupę: 3-(-S-X-R4)-1-azetydynylową, 3-(-S-X-R4)-1-pirolidynylową, 3- lub 4-(-S-X-R4)-1-piperydynylową lub 4-(-S-X-R4)-3-(=CR5R6)-1-piperydynylową, w których
PL 200 666 B1
R4 oznacza grupę fenylową, która ewentualnie jest podstawiona przez co najmniej jeden podstawnik wybrany z grupy zawierającej atomy halogenów, grupy metylowe, etylowe, metoksylowe i etoksylowe lub liniową grupę C1-C6 alkilową, która ewentualnie jest podstawiona przez co najmniej jeden podstawnik wybrany z grupy zawierającej grupy aminowe i karboksylowe,
R5 i R6 są takie same lub różne i każdy niezależnie oznacza atom wodoru, grupę karboksylową lub grupę (C1-C4 alkoksy)karbonylową, a
X oznacza atom siarki, grupę sulfinylową lub sulfonylową .
Podstawnik R3 korzystnie oznacza też grupę 3-(-S-X-R4)-1-azetydynylową, 3-(-S-X-R4)-1-pirolidynylową, 4-(-S-X-R4)-1-piperydynylową lub 4-(-S-X-R4)-3-(=CR5R6)-1-piperydynylową, w której
R4 oznacza grupę fenylową, która ewentualnie jest podstawiona przez co najmniej jeden podstawnik wybrany z grupy zawierającej atomy fluoru, chloru, bromu, grupy metylowe i metoksylowe lub liniową grupę C1-C4 alkilową, która ewentualnie jest podstawiona przez co najmniej jeden podstawnik wybrany z grupy zawierającej grupy aminowe i karboksylowe,
R5 i R6 są takie same lub różne i każdy niezależnie oznacza atom wodoru, grupę karboksylową, metoksykarbonylową lub etoksykarbonylową i
X oznacza atom siarki, grupę sulfinylową lub grupę sulfonylową .
Podstawnik R3 również korzystnie oznacza grupę 3-(-S-X-R4)-1-azetydynylową, 3-(-S-X-R4)-1-pirolidynylową, 4-(-S-X-R4)-1-piperydynylową lub 4-(-S-X-R4)-3-(=CR5R6)-1-piperydynylową, w których
R4 oznacza grupę fenylową, która ewentualnie jest podstawiona przez co najmniej jeden podstawnik wybrany z grupy zawierającej atomy fluoru, atomy chloru, grupy metylowe i grupy metoksylowe lub grupę metylową, etylową lub propylową, które ewentualnie mogą być podstawione przez co najmniej jeden podstawnik wybrany z grupy zawierającej grupy aminowe i grupy karboksylowe,
R5 oznacza atom wodoru,
R6 oznacza atom wodoru, grupę karboksylową, metoksykarbonylową lub etoksykarbonylową oraz
X oznacza atom siarki, grupę sulfinylową lub sulfonylową .
Korzystnym znaczeniem podstawnika R3 są również grupa: 3-(-S-X-R4)-1-azetydynylowa, 3-(-S-X-R4)-1-pirolidynylowa, 4-(-S-X-R4)-1-piperydynylowa lub 4-(-S-X-R4)-3-(=CR5R6)-1-piperydynylowa, w których
R4 oznacza grupę fenylową, która ewentualnie jest podstawiona przez co najmniej jeden podstawnik wybrany z grupy zawierającej atomy fluoru, atomy chloru, grupy metylowe i metoksylowe lub grupę metylową, etylową lub propylową, które ewentualnie mogą być podstawione przez co najmniej jeden podstawnik wybrany z grupy zawierającej grupy aminowe i grupy karboksylowe,
R5 oznacza atom wodoru,
R6 oznacza grupę karboksylową, metoksykarbonylową lub grupę etoksykarbonylową, i
X oznacza atom siarki lub grupę sulfonylową.
Związek według wynalazku jest szczególnie korzystny gdy R1 oznacza grupę fenylową, która jest podstawiona przez 1 do 3 atomów halogenów, a R2 oznacza grupę (C3-C6 cykloalkilo)karbonylową lub (C1-C4 alkoksy)karbonylową lub gdy R1 oznacza grupę fenylową, która jest podstawiona przez 1 lub 2 podstawniki wybrane z grupy zawierającej atomy fluoru, chloru i bromu, a R2 oznacza grupę (C3-C6 cykloalkilo)karbonylową lub (C1-C4 alkoksy)karbonylową.
1
Szczególnie korzystną grupą związków według wynalazku są związki, w których R1 oznacza grupę fenylową, która jest podstawiona w pozycji 2- lub 4- przez podstawnik wybrany z grupy zawierającej atomy fluoru, chloru i bromu,
R2 oznacza grupę (C3-C6 cykloalkilo)karbonylową lub grupę (C1-C4 alkoksy)karbonylową, i
R3 oznacza grupę 3-(-S-X-R4)-1-azetydynylową, 3-(-S-X-R4)-1-pirolidynylową, 3- albo 4-(-S-X-R4)-1-piperydynylową lub 4-(-S-X-R4)-3-(=CR5R6)-1-piperydynylową, w których
R4 oznacza grupę fenylową, która ewentualnie jest podstawiona przez co najmniej jeden podstawnik wybrany z grupy zawierającej atomy halogenów, grupy metylowe, etylowe, metoksylowe i etoksylowe lub liniową grupę C1-C6 alkilową, która ewentualnie jest podstawiona przez co najmniej jeden podstawnik wybrany z grupy zawierającej grupy aminowe i grupy karboksylowe,
R5 i R6 są takie same lub różne i każdy niezależnie oznacza atom wodoru, grupę karboksylową lub grupę (C1-C4 alkoksy)karbonylową i
X oznacza atom siarki, grupę sulfinylową lub grupę sulfonylową .
1
Równie korzystną grupą związków według wynalazku są związki, w których R1 oznacza grupę fenylową, która jest podstawiona w pozycji 2- lub 4- przez atom fluoru lub atom chloru,
PL 200 666 B1
R2 oznacza grupę cyklopropylokarbonylową, cyklobutylokarbonylową, metoksykarbonylową lub grupę etoksykarbonylową, i
R3 oznacza grupę: 3-(-S-X-R4)-1-azetydynylową, 3-(-S-X-R4)-1-pirolidynylową, 4-(-S-X-R4)-1-piperydynylową lub 4-(-S-X-R4)-3-(=CR5R6)-1-piperydynylową, w których
R4 oznacza grupę fenylową, która ewentualnie jest podstawiona przez co najmniej jeden podstawnik wybrany z grupy zawierającej atomy fluoru, chloru, bromu, grupy metylowe i metoksylowe, liniową grupę C1-C4 alkilową, która ewentualnie jest podstawiona przez co najmniej jeden podstawnik wybrany z grupy zawierającej grupy aminowe i grupy karboksylowe,
R5 i R6 są takie same lub różne i każdy niezależnie oznacza atom wodoru, grupę karboksylową, metoksykarbonylową lub etoksykarbonylową, i
X oznacza atom siarki, grupę sulfinylową lub grupę sulfonylową .
Dalej korzystną grupą związków według wynalazku są związki, w których R1 oznacza grupę fenylową, która jest podstawiona w pozycji 2- lub 4- przez atom fluoru lub atom chloru,
R2 oznacza grupę cyklopropylokarbonylową, metoksykarbonylową lub etoksykarbonylową,
R3 oznacza grupę 3-(-S-X-R4)-1-azetydynylową, 3-(-S-X-R4)-1-pirolidynylową, 4-(-S-X-R4)-1-piperydynylową lub grupę 4-(-S-X-R4)-3-(=CR5R6)-1-piperydynylową, w których R4 oznacza grupę fenylową, która ewentualnie jest podstawiona przez co najmniej jeden podstawnik wybrany z grupy zawierającej atomy fluoru, atomy chloru, grupy metylowe i grupy metoksylowe, grupę metylową, etylową lub propylową, która ewentualnie jest podstawiona przez co najmniej jeden podstawnik wybrany z grupy zawierającej grupy aminowe i grupy karboksylowe,
R5 oznacza atom wodoru,
R6 oznacza atom wodoru, grupę karboksylową, metoksykarbonylową lub etoksykarbonylową, i X oznacza atom siarki, grupę sulfinylową lub grupę sulfonylową .
1
Jeszcze dalej korzystną grupą związków według wynalazku są związki, w których R1 oznacza grupę fenylową, która jest podstawiona w pozycji 2- lub 4- przez atom fluoru lub atom chloru,
R2 oznacza grupę cyklopropylokarbonylową, metoksykarbonylową lub etoksykarbonylową,
R3 oznacza grupę 3-(-S-X-R4)-1-azetydynylową, 3-(-S-X-R4)-1-pirolidynylową, 4-(-S-X-R4)-1-piperydynylową lub grupę 4-(-S-X-R4)-3-(=CR5R6)-1-piperydynylową, w których R4 oznacza grupę fenylową, która ewentualnie jest podstawiona przez co najmniej jeden podstawnik wybrany z grupy zawierającej atomy fluoru, atomy chloru, grupy metylowe i metoksylowe i grupę metylową, etylową lub propylową, która ewentualnie jest podstawiona przez co najmniej jeden podstawnik wybrany z grupy zawierającej grupy aminowe i grupy karboksylowe,
R5 oznacza atom wodoru,
R6 oznacza grupę karboksylową, metoksykarbonylową lub etoksykarbonylową, i X oznacza atom siarki lub grupę sulfonylową.
Najbardziej korzystnymi związkami według wynalazku są związki wybrane z następującej grupy:
1-(a-cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylo)-4-(4-metylofenylosulfonylotio)piperydyna (związek oznaczony nr 1-7),
1-(2-fluoro-a-metoksykarbonylobenzylo)-4-(4-metylofenylosulfonylotio)piperydyna (związek oznaczony nr 1-10),
1-(2-chloro-a-metoksykarbonylobenzylo)-4-(4-metylofenylosulfonylotio)piperydyna (związek oznaczony nr 1-12),
1-(a-cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylo)-4-(4-metylofenylosulfinylotio)piperydyna (związek oznaczony nr 1-14),
1-(a-cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylo)-4-(4-metylofenylodisulfanylo)piperydyna (związek oznaczony nr 1-17),
4-(4-chlorofenylosulfonylotio)-1-(a-cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylo)piperydyna (związek oznaczony nr 1-27),
1-(a-cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylo)-4-(4-fluorofenylosulfonylotio)piperydyna (związek oznaczony nr 1-47),
1-(a-cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylo)-4-(4-metoksyfenylosulfonylotio)piperydyna (związek oznaczony nr 1-67),
1-(a-cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylo)-4-fenylosulfonylotiopiperydyna (związek oznaczony nr 1-82),
1-(a-cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylo)-4-metylosulfonylotiopiperydyna (związek oznaczony nr 1-142),
PL 200 666 B1
1-(a-cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylo)-4-metylosulfinylotiopiperydyna (związek oznaczony nr 1-146),
1-(a-cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylo)-4-(2-metoksykarbonyloetylodisulfanylo)piperydyna (związek oznaczony nr 1-210),
1-(a-cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylo)-3-(4-metylofenylosulfonylotio)pirolidyna (związek oznaczony nr 2-7),
1-(a-cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylo)-3-(4-metylofenylosulfinylotio)pirolidyna (związek oznaczony nr 2-14),
1-(a-cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylo)-3-(4-metylofenylosulfonylotio)azetydyna (związek oznaczony nr 3-7), (E)-1-(2-chloro-a-metoksykarbonylobenzylo)-3-metoksykarbonylometylideno-4-(4-metylofenylosulfonylotio)piperydyna (związek oznaczony nr 5-2), (E)-1-(a-cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylo)-3-etoksykarbonylometylideno-4-(4-metylofenylosulfonylotio)piperydyna (związek oznaczony nr 5-41), (E)-1-(2-chloro-a-metoksykarbonylobenzylo)-3-etoksykarbonylometylideno-4-(4-metylofenylosulfonylotio)piperydyna (związek oznaczony nr 5-42) i (Z)-4-[(R)-2-amino-2-karboksyetylodisulfanylo]-3-karboksymetylideno-1-(a-cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylo)piperydyna (związek oznaczony nr 5-117).
Zgodnie z wynalazkiem kompozycja farmaceutyczna, charakteryzuje się tym, że zawiera określony powyżej cykliczny związek aminowy lub jego farmakologicznie dopuszczalną sól w ilości skutecznej leczniczo.
Zgodnie z wynalazkiem cykliczny związek aminowy lub jego farmakologicznie dopuszczalna sól określone powyżej są stosowane jako lekarstwo.
Zgodnie z wynalazkiem środek zawierający cykliczny związek aminowy lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, określone powyżej, jest stosowany do zastosowania do zapobiegania lub leczenia zatoru naczyń .
Zgodnie z wynalazkiem środek zawierający cykliczny związek aminowy lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, określone powyżej, jest stosowany do zapobiegania lub leczenia zakrzepicy.
Zgodnie z wynalazkiem środek zawierający cykliczny związek aminowy lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, określone powyżej, jest stosowany do zapobiegania lub leczenia miażdżycy tętnic.
Zgodnie z wynalazkiem cykliczny związek aminowy lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, określone powyżej, są stosowane do wytwarzania leku do zapobiegania lub leczenia zatoru naczyń.
Zgodnie z wynalazkiem cykliczny związek aminowy lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, określone powyżej, są stosowane do wytwarzania leku do zapobiegania lub leczenia zakrzepicy.
Zgodnie z wynalazkiem cykliczny związek aminowy lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, określone powyżej, są stosowane do wytwarzania leku do zapobiegania lub leczenia miażdżycy tętnic.
Cykliczne związki aminowe lub ich farmakologicznie dopuszczalne sole według wynalazku posiadają doskonałe działanie inhibitujące agregację płytek i działanie inhibitujące skierowane przeciw postępowaniu miażdżycy tętnic.
W związkach (l) według wynalazku atom węgla, do którego jest dołączone R1, może być asymetrycznym atomem węgla. Wskutek tego mogą występować izomery optyczne. Jeśli w związku o wzorze (l) zawarte jest w jego cząsteczce podwójne wiązanie i/lub grupa cykloalkilowa lub cykliczna grupa aminowa zawierają dwa podstawniki, to występują izomery geometryczne cis/trans. Izomery te i ich mieszaniny są również objęte zakresem wynalazku.
Jeśli związki (l) według wynalazku zawierają grupę karboksylową jako R5 lub R6, to mogą łatwo być przekształcone w ich farmakologicznie dopuszczalne sole pod działaniem zasady. Przykłady takich soli obejmują sole metali, na przykład sole metali alkalicznych, takie jak sole sodowe, sole potasowe i sole litowe, sole metali ziem alkalicznych, takie jak sole wapniowe i sole magnezowe, sole glinu, sole żelaza, sole cynku, sole miedzi, sole niklu i sole kobaltu; oraz sole amin, na przykład sole nieorganiczne, takie jak sole amonowe i sole organiczne, takie jak sole t-oktyloaminy, sole dibenzyloaminy, sole morfoliny, sole glukozoaminy, sole estru alkilowego fenyloglicyny, sole etylenodiaminy, sole N-metyloglukaminy, sole guanidyny, sole dietyloaminy, sole trietyloaminy, sole dicykloheksyloaminy, sole N,N'-dibenzyloetylenodiaminy, sole chloroprokainy, sole prokainy, sole dietanoloaminy, sole N-benzylofenetyloaminy, sole piperazyny, sole tetrametyloamoniowe i sole tris(hydroksymetylo)aminometanu, z których sole metali alkalicznych (zwłaszcza sole sodowe lub potasowe) są korzystne.
PL 200 666 B1
Związki (l) według wynalazku mogą być łatwo przekształcone w ich farmakologicznie dopuszczalne sole działaniem kwasu. Przykłady takich soli obejmują sole kwasów nieorganicznych, takie jak chlorowodorki, siarczany, azotany i fosforany, oraz sole kwasów organicznych, takie jak octany, propioniany, maślany, benzoesany, szczawiany, maloniany, bursztyniany, maleiniany, fumarany, winiany, cytryniany, metanosulfoniany, etanosulfoniany, benzenosulfoniany i p-toluenosulfoniany, z których korzystne są chlorowodorki, siarczany, azotany, szczawiany, bursztyniany, fumarany i metanosulfoniany.
Każdy ze związków (l) lub ich soli może występować w postaci hydratów.
Związki o wzorze (l) według niniejszego wynalazku są otrzymywane zgodnie ze sposobem ujawnionym poniżej.
Sposób A
R\
CH-R3b R2' ° (III)
Etap A5
-► m-s-so2-r4 (XVII)
R\ R2'CH’R3e (la) w którym R1, R2, R3 i R4 mają te same znaczenia jak ujawnione powyżej,
R3a oznacza podstawioną, 3- do 7-członową nasyconą cykliczną grupę aminową, która ewentualnie może mieć pierścień skondensowany [najistotniejszym podstawnikiem wymienionej grupy jest grupa hydroksylowa, natomiast ewentualnym podstawnikiem wymienionej grupy jest grupa mająca wzór =CR5aR6a (w którym R5a i R6a mają to samo znaczenie jak, odpowiednio, R5 i R6, z wyjątkiem grupy karbonylowej.
R3b ma to samo znaczenie jak R3a, z wyjątkiem, że grupa hydroksylowa jest zastąpiona przez atom halogenu (korzystnie atom chloru lub bromu), podstawioną lub niepodstawioną grupą C1-C4 alkanosulfonyloksylową (podstawnikiem jest atom halogenu, a korzystnie grupa metanosulfonyloksylowa), lub podstawioną lub niepodstawioną grupą benzenosulfonyloksylową (podstawnikiem jest atom halogenu, grupa C1-C4 alkilowa, grupa C1-C4 alkoksylowa lub grupa nitrowa, z których atom chloru, grupa metylowa, grupa metoksylowa lub grupa nitrowa jest korzystna, a grupa p-metylowa lub p-nitrowa jest szczególnie korzystna),
PL 200 666 B1
R3c ma to samo znaczenie jak R3a z wyjątkiem, że grupa hydroksylowa jest zastąpiona grupą mającą wzór -S-COR7 [(w którym R7 oznacza grupą C1-C4 alkilową (przy czym grupa metylowa jest szczególnie korzystna)],
R3d ma to samo znaczenie jak R3 z wyjątkiem wykorzystania grupy merkaptanowej jako najistotniejszego podstawnika,
R3e oznacza podstawioną, 3- do 7-członową nasyconą cykliczną grupą aminową, która ewentualnie może mieć pierścień skondensowany [najistotniejszym podstawnikiem wymienionej grupy jest grupa o wzorze -S-SO2-R4, a ewentualnym podstawnikiem wymienionej grupy jest grupa o wzorze =CR5aR6a (w którym R5a i R6a mają te same znaczenia jak ujawnione powyżej)] i
M oznacza atom metalu alkalicznego (takiego jak lit, sód lub potas, z których sód i potas są korzystne).
Sposób A stosuje się do otrzymywania każdego ze związków (I).
Etap A1 stosuje się do otrzymywania związku przedstawionego wzorem (III), który to etap jest przeprowadzany drogą poddania reakcji związku przedstawionego wzorem (II) z reagentem halogenującym lub reagentem sulfonylujacym.
Przykłady użytecznych reagentów halogenujących obejmują tutaj halogenki tionylu, takie jak chlorek tionylu i bromek tionylu, trihalogenki fosforu, takie jak trichlorek fosforu i tribromek fosforu, pentahalogenki fosforu, takie jak pentachlorek fosforu i pentabromek fosforu, oksyhalogenki fosforu, takie jak tlenochlorek fosforu i tlenobromek fosforu, oraz tri(fenyl, który może być podstawiony przez C1-C4)fosfinę-tetrahalogenki węgla, takie jak trifenylofosfina-czterochlorek węgla, tritolilofosfinaczterochlorek węgla i trifenylofosfina-czterobromek węgla, z których chlorek tionylu, trichlorek fosforu, tribromek fosforu, pentachlorek fosforu, trifenylofosfina-czterochlorek węgla, tritolilofosfina-czterochlorek węgla i trifenylofosfina-czterobromek węgla są korzystne; a chlorek tionylu, trifenylofosfinaczterochlorek węgla i trifenylofosfina-czterobromek węgla są szczególnie korzystne.
Przykłady użytecznych reagentów sulfonylujących obejmują tutaj podstawione lub niepodstawione halogenki C1-C4 alkanosulfonylowe (podstawnikiem jest atom halogenu), podstawione lub niepodstawione bezwodniki C1-C4 alkanosulfonylowe (podstawnikiem jest atom halogenu) i halogenki benzenosulfonylowe, które mogą być podstawione, z których korzystne są podstawione i niepodstawione chlorki C1-C4 alkanosulfonylowe (podstawnikiem jest atom fluoru), podstawione lub niepodstawione bromki C1-C4 alkanosulfonylowe (podstawnikiem jest atom fluoru), podstawione lub niepodstawione bezwodniki C1-C4 alkanosulfonylowe (podstawnikiem jest atom fluoru), chlorek benzenosulfonylu, który może być podstawiony i bromek benzenosulfonylu, który może być podstawiony; bardziej korzystne są C1-C2 chlorki alkanosulfonylu, chlorek trifluorometanosulfonylu, bezwodniki C1-C2 alkanosulfonylowe, bezwodnik trifluorometanosulfonylowy, chlorek benzenosulfonylu, chlorek toluenosulfonylu i bromek nitrobenzenosulfonylu; a szczególnie korzystne są chlorek metanosulfonylu, chlorek trifluorometanosulfonylu, chlorek benzenosulfonylu i chlorek p-toluenosulfonylu.
Reakcja związku (II) z reagentem halogenującym jest przeprowadzana w obecności lub nieobecności (korzystnie w obecności) obojętnego rozpuszczalnika. Nie ma szczególnego ograniczenia co do rodzaju obojętnego rozpuszczalnika wykorzystywanego w wyżej ujawnionej reakcji pod warunkiem, że nie bierze on udziału w reakcji. Przykłady obejmują węglowodory, takie jak heksan, benzen i toluen, halogenowane węglowodory, takie jak dichlorometan, chloroform, czterochlorek węgla i 1,2-dichloroetan, etery, takie jak eter dietylowy, tetrahydrofuran i dioksan, ketony, takie jak aceton i keton metylowoetylowy, nitryle, takie jak acetonitryl, amidy, takie jak N,N-dimetyloformamid, N,N-dimetyloacetamid i N-metylo-2-pirolidon oraz heksametylotriamid kwasu fosforowego, oraz sulfotlenki, takie jak sulfotlenek dimetylu; oraz mieszaniny tych rozpuszczalników, z których etery i halogenowane węglowodory są korzystne.
Aczkolwiek temperatura reakcji zależy od rodzaju materiału wyjściowego - związku (II), reagenta halogenującego i rozpuszczalnika, to zwykle znajduje się w zakresie od -10°C do 200°C (korzystnie od 0 do 100°C). Czas reakcji znajduje się w zakresie od 30 minut do 24 godzin (korzystnie od 1 do 12 godzin), chociaż zależy od temperatury reakcji i tym podobnych.
Związek (II) i reagent sulfonylujący są poddawane reakcji w obojętnym rozpuszczalniku w obecności lub nieobecności (korzystnie w obecności) zasady, i mogą być tutaj użyte obojętne rozpuszczalniki podobnego do tych używanych w wyżej ujawnionej reakcji związku (II) z reagentem halogenującym.
Przykłady zasad użytecznych w tej reakcji obejmują wodorotlenki metali alkalicznych, takie jak wodorotlenek litu, wodorotlenek sodu i wodorotlenek potasu; węglany metali alkalicznych, takie jak węglan litu, węglan sodu i węglan potasu; kwaśne węglany metali alkalicznych, takie jak kwaśny węglan litu i kwaśny węglan potasu; alkoksylany metali alkalicznych, takie jak metanolan litu, metanolan
PL 200 666 B1 sodu, etanolan sodu i t-butanolan potasu; oraz aminy organiczne, takie jak trietyloamina, tributyloamina, etylodiizopropyloamina, N-metylomorfolina, pirydyna, 4-dimetyloaminopirydyna, pikolina, lutydyna, kolidyna, 1,5-diazabicyklo[4.3.0]-5-nonen i 1,8-diazabicyklo[5.4.0]-7-undecen, z których korzystne są węglany metali alkalicznych i organiczne aminy; a szczególnie korzystne są węglan sodu, węglan potasu, trietyloamina, tributyloamina, etylodiizopropyloamina, pirydyna i lutydyna. Jeśli użyta organiczna amina ma postać cieczy, to może być użyta w dużym nadmiarze służąc również jako rozpuszczalnik.
Aczkolwiek temperatura reakcji zależy od rodzaju materiału wyjściowego - związku (II), reagenta sulfonylującego i rozpuszczalnika, to zwykle znajduje się w zakresie od -10°C do 100°C (korzystnie od 0 do 50°C). Czas reakcji znajduje się w zakresie od 30 minut do 24 godzin (korzystnie od 1 do 10 godzin), chociaż zależy od temperatury reakcji i tym podobnych.
Po zakończeniu reakcji, żądany związek z każdej reakcji jest izolowany z mieszaniny reakcyjnej w typowy sposób, na przykład poprzez odsączenie nierozpuszczalnych materiałów, jeśli konieczne, i oddestylowanie rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciś nieniem; lub poprzez oddestylowanie rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem, dodanie wody do pozostałości, ekstrakcję mieszaniny rozpuszczalnikiem organicznym nie mieszającym się z wodą, takim jak octan etylu, wysuszenie bezwodnym siarczanem magnezu i oddestylowanie rozpuszczalnika. Jeśli konieczne, pozostałość może być dalej oczyszczana w typowy sposób, na przykład za pomocą krystalizacji lub chromatografii kolumnowej.
Etap A2 stanowi etap otrzymywania związku o wzorze (V), który to etap jest przeprowadzany poprzez poddanie reakcji związku o wzorze (III) ze związkiem o wzorze (IV) w obojętnym rozpuszczalniku.
Nie ma szczególnego ograniczenia co do rodzaju obojętnego rozpuszczalnika wykorzystywanego w wyżej ujawnionej reakcji pod warunkiem, że nie wpływa niekorzystnie na reakcję. Przykłady obejmują etery, takie jak eter dietylowy, tetrahydrofuran i dioksan, ketony, takie jak aceton i keton metylowoetylowy, estry, takie jak octan etylu i octan butylu, alkohole, takie jak metanol, etanol, alkohol propylowy, alkohol izopropylowy i alkohol butylowy, nitryle, takie jak acetonitryl, amidy, takie jak N,N-dimetyloformamid, N,N-dimetyloacetamid, N-metylo-2-pirolidon i heksametylotriamid kwasu fosforowego, oraz sulfotlenki, takie jak sulfotlenek dimetylu; oraz mieszaniny tych rozpuszczalników. Korzystne są alkohole, amidy i sulfotlenki.
Aczkolwiek temperatura reakcji zależy od rodzaju materiału wyjściowego - związku (III), materiału wyjściowego - związku (IV) i rozpuszczalnika, to zwykle znajduje się w zakresie od 0 do 200°C (korzystnie od 20 do 150°C). Czas reakcji znajduje się w zakresie od 30 minut do 24 godzin (korzystnie od 1 do 12 godzin), chociaż zależy od temperatury reakcji i tym podobnych.
Po zakończeniu reakcji, żądany związek z tej reakcji jest izolowany z mieszaniny reakcyjnej w typowy sposób, na przykład poprzez odsączenie nierozpuszczalnych materiałów, jeśli konieczne, i oddestylowanie rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciś nieniem; lub poprzez oddestylowanie rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem, dodanie wody do pozostałości, ekstrakcję mieszaniny rozpuszczalnikiem organicznym nie mieszającym się z wodą, takim jak octan etylu, wysuszenie bezwodnym siarczanem magnezu i oddestylowanie rozpuszczalnika. Jeśli konieczne, pozostałość może być dalej oczyszczana w typowy sposób, na przykład za pomocą krystalizacji lub chromatografii kolumnowej.
Etap A3 stanowi etap otrzymywania związku przedstawionego wzorem (VI), który to etap obejmuje: reakcję (a) przekształcenia grupy, która jest zawarta w R3c i ma wzór -S-COR7 (w którym R7 ma takie samo znaczenie jak ujawnione powyżej) w grupę merkaptanową, oraz jeśli konieczne reakcję (b) przekształcenia grupy alkoksykarbonylowej zawartej w R3c w grupę karboksylową lub inną grupę alkoksykarbonylową, i 3 reakcję (c) izomeryzacji postaci cis/trans odnośnie wiązania podwójnego zawartego w R3c, reakcje te są przeprowadzane w kolejności zmienianej według potrzeb.
Reakcja (a)
Konwersja grupy mającej wzór -S-COR7 (w którym R7ma to samo znaczenie jak ujawnione powyżej) w grupę merkaptanową w tej reakcji (a) jest dokonywana poprzez poddanie odpowiedniego związku hydrolizie lub alkoholizie z użyciem kwasu lub alkaliów (korzystnie kwasu), jest przeprowadzana w sposób dobrze znany w syntetycznej chemii organicznej.
Reakcja (a) i reakcja (b), która zostanie później ujawniona, mogą być przeprowadzone jednocześnie poprzez dobór warunków reakcji (temperatury, rodzaju kwasu lub alkaliów, zastosowanej ilości, rozpuszczalnika i tym podobnych) hydrolizy, stosownie do potrzeb.
Przykłady kwasów użytecznych w tej reakcji obejmują kwasy nieorganiczne, takie jak chlorowodór, kwas azotowy, kwas solny i kwas siarkowy, oraz kwasy organiczne, takie jak kwas octowy, kwas
PL 200 666 B1 trifluorooctowy, kwas metanosulfonowy i kwas p-toluenosulfonowy, z których korzystne są chlorowodór, kwas solny, kwas siarkowy i kwas trifluorooctowy, a szczególnie korzystne są chlorowodór i kwas solny.
Przykłady alkaliów użytecznych w tej reakcji obejmują wodorotlenki metali alkalicznych, takie jak wodorotlenek sodu i wodorotlenek potasu; węglany metali alkalicznych, takie jak węglan sodu i węglan potasu i kwaśne węglany metali alkalicznych, takie jak kwaśny węglan sodu i kwaśny węglan potasu, z których wodorotlenki metali alkalicznych (zwłaszcza wodorotlenek sodu) są korzystne.
Nie ma szczególnego ograniczenia co do rodzaju obojętnego rozpuszczalnika wykorzystywanego w wyżej ujawnionej reakcji pod warunkiem, że nie wpływa on niekorzystnie na reakcję. Przykłady obejmują węglowodory, takie jak heksan, benzen i toluen, halogenowane węglowodory, takie jak dichlorometan, chloroform, czterochlorek węgla i 1,2-dichloroetan, etery, takie jak eter dietylowy, tetrahydrofuran i dioksan, ketony, takie jak aceton i keton metylowoetylowy, alkohole, takie jak metanol, etanol, alkohol propylowy, alkohol izopropylowy i alkohol butylowy, kwasy karboksylowe, takie jak kwas mrówkowy, kwas octowy, kwas propionowy i kwas butanowy, i wodę; oraz mieszaniny tych rozpuszczalników. Do hydrolizy wobec kwasów, alkohole, kwasy karboksylowe i woda, oraz mieszaniny tych rozpuszczalników są korzystne, natomiast do hydrolizy wobec alkaliów alkohole i woda są korzystne.
Aczkolwiek temperatura reakcji zależy od rodzaju materiału wyjściowego - związku (V), kwasu, alkaliów i rozpuszczalnika, to zwykle znajduje się w zakresie od -10 do 70°C (korzystnie od 0 do 50°C). Czas reakcji znajduje się w zakresie od 30 minut do 20 dni (korzystnie od 1 do 12 dni), chociaż zależy od temperatury reakcji i tym podobnych.
Po zakończeniu reakcji, żądany związek z tej reakcji jest izolowany z mieszaniny reakcyjnej w typowy sposób, na przykład poprzez odsączenie nierozpuszczalnych materiałów, jeśli konieczne, zobojętnienie mieszaniny reakcyjnej jeśli konieczne, gdy jest kwaśna lub alkaliczna, i oddestylowanie rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem; lub poprzez oddestylowanie rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem, dodanie wody do pozostałości, ekstrakcję mieszaniny rozpuszczalnikiem organicznym nie mieszającym się z wodą, takim jak octan etylu, wysuszenie bezwodnym siarczanem magnezu, i następnie oddestylowanie rozpuszczalnika. Jeśli konieczne, pozostałość może być dalej oczyszczana w typowy sposób, na przykład za pomocą krystalizacji lub chromatografii kolumnowej.
Reakcja (b):
Reakcja (b) przekształcenia grupy alkoksykarbonylowej zawartej w R3c w grupę karboksylową jest przeprowadzana w podobny sposób do reakcji (a) przekształcenia grupy mającej wzór -S-COR7 (w którym R7 ma to samo znaczenie jak ujawnione powyżej) w grupę merkaptanową. Jeśli zarówno R3c jak i R2 zawierają grupę alkoksykarbonylową, grupa alkoksykarbonylowa zawarta w R3c może być selektywnie przekształcona w grupę karboksylową dzięki zróżnicowaniu względem tej zawartej w R2 poprzez właściwe dobranie warunków hydrolizy lub wskutek użycia związku zróżnicowanego we fragmencie alkoksylowym, pomiędzy R2 i R3c (na przykład stosując związek zawierający jako R2 grupę metoksykarbonylową lub etoksykarbonylową i zawierający jako grupę alkoksykarbonylową, zawartą w R3c, grupę t-butoksykarbonylową) i przeprowadzenie tej reakcji i warunkach kwaśnych.
Przekształcenie grupy alkoksykarbonylowej zawartej w R3c w inną grupę alkoksykarbonylową może być łatwo przeprowadzone w warunkach podobnych do wyżej ujawnionych (korzystnie w warunkach kwaśnych, bardziej korzystnie w obecności chlorowodoru) w żądanym rozpuszczalniku alkoholowym.
Na ogół reakcja (b) wymaga bardziej ostrych warunków niż reakcja (a), tak więc reakcja (a) i reakcja (b) mogą być przeprowadzone jednocześnie poprzez poddanie reakcji związku (V) w warunkach reakcji (b).
Po zakończeniu reakcji, żądany związek z tej reakcji jest izolowany z mieszaniny reakcyjnej, odpowiednio, w typowy sposób. W reakcji przekształcenia grupy alkoksykarbonylowej w grupę karboksylową, żądany związek jest otrzymywany i wydzielany drogą sączenia, jeśli stosowne, jeśli może być strącony, lub może być strącony poprzez oddestylowanie rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem, dodanie kwasu w celu doprowadzenia pH roztworu do kwaśnego, ekstrakcję rozpuszczalnikiem organicznym nie mieszającym się z wodą, takim jak octan etylu, wysuszenie bezwodnym siarczanem magnezu, i następnie oddestylowanie rozpuszczalnika. Jeśli konieczne, pozostałość może być dalej oczyszczana w typowy sposób, na przykład za pomocą krystalizacji lub chromatografii kolumnowej. W reakcji przekształcenia grupy alkoksykarbonylowej w inną grupę alkoksykarbonylową, z drugiej strony, żądany związek jest izolowany poprzez odsączenie nierozpuszczalnych materiałów, jeśli konieczne, zobojętnienie mieszaniny reakcyjnej jeśli konieczne, gdy jest kwaśna lub alkaliczna, i oddestylowanie rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem; lub poprzez oddestylowanie rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem, dodanie wody do pozostałości, ekstrakcję mieszaniny rozpuszczalnikiem organicznym nie mieszającym się z wodą, takim jak octan etylu, wysuszenie bez10
PL 200 666 B1 wodnym siarczanem magnezu, i następnie oddestylowanie rozpuszczalnika. Jeśli konieczne, pozostałość może być dalej oczyszczana w typowy sposób, na przykład za pomocą krystalizacji lub chromatografii kolumnowej.
Reakcja (c):
3
Reakcja (c) izomeryzacji postaci cis/trans względem wiązania podwójnego zawartego w R3c jest przeprowadzana drogą eksponowania związku na światło w obojętnym rozpuszczalniku w obecności lub nieobecności uczulacza (korzystnie w obecności).
Źródłem światła podczas ekspozycji jest niskociśnieniowa lampa rtęciowa (od 20 W do 100 W, korzystnie 32 W), a przykłady uczulaczy obejmują benzofenon, fluorenon i antrachinon.
Niniejsza reakcja może być przeprowadzana po dodaniu organicznego związku siarki, takiego jak disulfid dimetylu, disulfid dietylu lub disulfid difenylu, w celu przyspieszenia reakcji i/lub ograniczenia reakcji ubocznych.
Nie ma szczególnego ograniczenia co do rodzaju obojętnego rozpuszczalnika wykorzystywanego w wyżej ujawnionej reakcji pod warunkiem, że nie wpływa on niekorzystnie na reakcję. Przykłady obejmują etery, takie jak eter dietylowy, tetrahydrofuran i dioksan, estry, takie jak octan etylu i octan butylu, alkohole, takie jak metanol, etanol, alkohol propylowy, alkohol izopropylowy i alkohol butylowy, nitryle, takie jak acetonitryl, amidy, takie jak N,N-dimetyloformamid, N,N-dimetyloacetamid, N-metylo2-pirolidon i heksametylotriamid kwasu fosforowego, sulfotlenki, takie jak sulfotlenek dimetylu i wodę; oraz mieszaniny tych rozpuszczalników. Korzystne są woda, alkohole i nitryle oraz mieszaniny tych rozpuszczalników.
Aczkolwiek temperatura reakcji zależy od rodzaju materiału wyjściowego - związku (II), źródła światła i rozpuszczalnika, to zwykle znajduje się w zakresie od -20 do 100°C (korzystnie od 0 do 50°C). Czas reakcji znajduje się w zakresie od 5 minut do 8 godzin (korzystnie od 10 minut do 3 godzin), chociaż zależy od temperatury reakcji i tym podobnych.
Po zakończeniu reakcji, żądany związek z niniejszej reakcji jest izolowany z mieszaniny reakcyjnej w typowy sposób, na przykład poprzez odsączenie nierozpuszczalnych materiałów, jeśli konieczne, i oddestylowanie rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem; lub poprzez oddestylowanie rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem, dodanie wody do pozostałości, ekstrakcję mieszaniny rozpuszczalnikiem organicznym nie mieszającym się z wodą, takim jak octan etylu, wysuszenie bezwodnym siarczanem magnezu, i następnie oddestylowanie rozpuszczalnika. Jeśli konieczne, pozostałość może być dalej oczyszczana w typowy sposób, na przykład za pomocą krystalizacji lub chromatografii kolumnowej.
Etap A4 stanowi etap otrzymywania żądanego związku mającego wzór (l) i może być ogólnikowo zaklasyfikowany jako:
reakcja (d): sulfonylowania grupy merkaptanowej zawartej w R3d, w celu otrzymania grupy sulfotio, reakcja (e): sulfinylowania grupy merkaptanowej zawartej w R3d, w celu otrzymania grupy sulfinylotio, reakcja (f): sulfenylowania grupy merkaptanowej zawartej w R3d, w celu otrzymania grupy disulfanilowej. Reakcja (d):
Sulfonylowanie w reakcji (d) jest przeprowadzana poprzez poddanie reakcji związku (VI) ze związkiem mającym wzór R4SO2Y [w którym R4 ma to samo znaczenie jak ujawnione powyżej i Y oznacza atom halogenu (korzystnie atom chloru lub bromu)] w obojętnym rozpuszczalniku w obecności lub nieobecności (korzystnie w obecności) zasady.
Nie ma szczególnego ograniczenia co do rodzaju obojętnego rozpuszczalnika wykorzystywanego w wyżej ujawnionej reakcji pod warunkiem, że nie wpływa on niekorzystnie na reakcją. Przykłady obejmują węglowodory, takie jak heksan, benzen i toluen, halogenowane węglowodory, takie jak dichlorometan, chloroform, czterochlorek węgla i 1,2-dichloroetan, etery, takie jak eter dietylowy, tetrahydrofuran i dioksan, ketony, takie jak aceton i keton metylowoetylowy, nitryle, takie jak acetonitryl, amidy, takie jak N,N-dimetyloformamid, N,N-dimetyloacetamid, N-metylo-2-pirolidon i heksametylotriamid kwasu fosforowego, oraz sulfotlenki, takie jak sulfotlenek dimetylu; oraz mieszaniny tych rozpuszczalników. Korzystne są halogenowane węglowodory, węglowodory i etery.
Przykłady zasad użytecznych w tej reakcji obejmują węglany metali alkalicznych, takie jak węglan litu, węglan sodu i węglan potasu; alkoksylany metali alkalicznych, takie jak metanolan litu, metanolan sodu, etanolan sodu i t-butanolan potasu; oraz aminy organiczne, takie jak trietyloamina, tributyloamina, etylodiizopropyloamina, N-metylomorfolina, pirydyna, 4-dimetyloaminopirydyna, pikolina, lutydyna, kolidyna, 1,5-diazabicyklo[4.3.0]-5-nonen i 1,8-diazabicyklo[5.4.0]-7-undecen, z których korzystne są alkoksylany metali alkalicznych i organiczne aminy; bardziej korzystne są metanolan sodu,
PL 200 666 B1 etanolan sodu, trietyloamina, etylodiizopropyloamina, N-metylomorfolina i pirydyna; a szczególnie korzystne są trietyloamina, tributyloamina i etylodiizopropyloamina.
Związek R4SO2Y jest zwykle dodawany w ilości 1 do 15 krotnej, molowo, korzystnie w ilości 1 do 10 krotnej, molowo względem związku (VI).
Aczkolwiek temperatura reakcji zależy od rodzaju związku R4SO2Y i tym podobnych, to zwykle znajduje się w zakresie od -10 do 100°C (korzystnie od 0 do 50°C). Czas reakcji znajduje się w zakresie od 30 minut do 24 godzin (korzystnie od 1 do 12 godzin), chociaż zależy od temperatury reakcji i tym podobnych.
Po zakończeniu reakcji, żądany związek z tej reakcji jest izolowany z mieszaniny reakcyjnej w typowy sposób, na przykład poprzez odsączenie nierozpuszczalnych materiałów, jeśli konieczne, i oddestylowanie rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciś nieniem; lub poprzez oddestylowanie rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem, dodanie wody do pozostałości, ekstrakcją mieszaniny rozpuszczalnikiem organicznym nie mieszającym się z wodą, takim jak octan etylu, wysuszenie bezwodnym siarczanem magnezu, i następnie oddestylowanie rozpuszczalnika. Jeśli konieczne, pozostałość może być dalej oczyszczana w typowy sposób, na przykład za pomocą krystalizacji lub chromatografii kolumnowej.
Reakcja (e):
Sulfinylowanie w reakcji (e) jest przeprowadzane poprzez poddanie reakcji związku (VI) ze związkiem mającym wzór R4SO2H [w którym R4 ma to samo znaczenie jak ujawnione powyżej] lub jego solą z metalem alkalicznym w obojętnym rozpuszczalniku w obecności reagenta kondensującego, lub poprzez poddanie reakcji związku (VI) ze związkiem mającym wzór R4SOY [w którym R4 i Y mają to samo znaczenie jak ujawnione powyżej] w obojętnym rozpuszczalniku w obecności zasady.
Reakcja pomiędzy związkiem (VI) i związkiem R4SO2H jest zwykle przeprowadzana z użyciem związku R4SO2H w ilości 1 do 5 krotnej, molowo (korzystnie w ilości 1 do 3 krotnej, molowo) względem materiału wyjściowego, związku (VI). Jako reagent kondensujący korzystnie jest używany dicykloheksylokarbodiimid lub 1-etylo-3-(3-dimetyloaminopropylo)karbodiimid, i jest stosowany w ilości równomolowej względem związku R4SO2H.
Nie ma szczególnego ograniczenia co do rodzaju obojętnego rozpuszczalnika wykorzystywanego w wyżej ujawnionej reakcji pod warunkiem, że nie wpływa on niekorzystnie na reakcję. Przykłady obejmują halogenowane węglowodory, takie jak dichlorometan, chloroform, czterochlorek węgla i 1,2-dichloroetan, etery, takie jak eter dietylowy, tetrahydrofuran, dioksan, dimetoksyetan i dietoksyetan, nitryle, takie jak acetonitryl, amidy, takie jak N.N-dimetyloformamid, N,N-dimetyloacetamid, N-metylo-2-pirolidon i heksametylotriamid kwasu fosforowego, oraz sulfotlenki, takie jak sulfotlenek dimetylu; oraz mieszaniny tych rozpuszczalników. Korzystne są halogenowane węglowodory, etery i amidy.
Temperatura reakcji zwykle znajduje się w zakresie od -10 do 100°C (korzystnie od 0 do 50°C). Czas reakcji znajduje się w zakresie od 30 minut do 24 godzin (korzystnie od 1 do 12 godzin), chociaż zależy od temperatury reakcji i tym podobnych.
Reakcja pomiędzy związkiem (VI) i związkiem R4SOY jest przeprowadzana w podobnych warunkach reakcji do tych w reakcji (d) z wyjątkiem zastosowania związku R4SOY zamiast związku R4SO2Y.
Po zakończeniu reakcji, żądany związek z każdej z tych reakcji jest izolowany z mieszaniny reakcyjnej w typowy sposób, na przykład poprzez odsączenie nierozpuszczalnych materiałów, jeśli konieczne, i oddestylowanie rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem; lub poprzez oddestylowanie rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem, dodanie wody do pozostałości, ekstrakcję mieszaniny rozpuszczalnikiem organicznym nie mieszającym się z wodą, takim jak octan etylu, wysuszenie bezwodnym siarczanem magnezu, i następnie oddestylowanie rozpuszczalnika. Jeśli konieczne, pozostałość może być dalej oczyszczana w typowy sposób, na przykład za pomocą krystalizacji lub chromatografii kolumnowej.
Reakcja (f):
Sulfenylowanie w reakcji (f) jest przeprowadzane, wybierając według potrzeb proces poddania reakcji związku (VI) ze związkiem mającym wzór R4SYa [w którym R4 ma to samo znaczenie jak ujawnione powyżej, Ya oznacza atom halogenu (korzystnie atom chloru lub bromu), grupę alkilosulfonylową (korzystnie grupę metylosulfonylową), podstawioną lub niepodstawioną grupę fenylotio (korzystnie grupę 2,4-dinitrofenylotio, 4-nitrofenylotio lub 2-nitrofenylotio)] w obojętnym rozpuszczalniku w obecności zasady, albo proces poddania reakcji związku (VI) ze związkiem mają12
PL 200 666 B1 cym wzór R4SH [w którym R4 ma to samo znaczenie jak ujawnione powyżej] w obojętnym rozpuszczalniku w reagenta utleniającego.
Reakcja pomiędzy związkiem (VI) i związkiem R4SYa może być przeprowadzona w warunkach podobnych do tych w reakcji (d) z wyjątkiem, że stosuje się związek R4SYa zamiast związku R4SO2Y. Jeśli Ya oznacza nitro-podstawioną grupę fenylotio, sulfenylowanie może być łatwo przeprowadzone po przekształceniu związku (VI) w sól srebrową, a następnie poddanie reakcji soli ze związkiem R4SYa. Warunki reakcji są dobierane według wymagań, na przykład według sposobu ujawnionego w Chem. Lett., 813 (1975).
Reakcja pomiędzy związkiem (VI) i związkiem R4SH w obecności reagenta utleniającego jest zwykle przeprowadzana z użyciem nadmiaru (korzystnie ilości 1 do 20 krotnej, molowo) związku R4SH.
Korzystne przykłady reagenta utleniającego obejmują jod, brom, kwas podchlorawy, kwas podbromawy i nadtlenek wodoru, z których jod jest najbardziej korzystny. Reagent utleniający jest zwykle dodawany w ilości 2 do 10 krotnej, molowo (korzystnie 5 do 10 krotnej) względem związku (VI).
Nie ma szczególnego ograniczenia co do rodzaju obojętnego rozpuszczalnika wykorzystywanego w wyżej ujawnionej reakcji pod warunkiem, że nie wpływa on niekorzystnie na reakcję. Przykłady obejmują halogenowane węglowodory, takie jak dichlorometan, chloroform, czterochlorek węgla i 1,2-dichloroetan, etery, takie jak eter dietylowy, tetrahydrofuran, dioksan, dimetoksyetan i dietoksyetan, alkohole, takie jak metanol, etanol, alkohol propylowy, alkohol izopropylowy i alkohol butylowy; nitryle, takie jak acetonitryl, amidy, takie jak N,N-dimetyloformamid, N,N-dimetyloacetamid, N-metylo-2-pirolidon i heksametylotriamid kwasu fosforowego, sulfotlenki, takie jak sulfotlenek dimetylu oraz wodą; i mieszaniny tych rozpuszczalników. Korzystne są halogenowane węglowodory, etery, alkohole i wodą , oraz mieszaniny tych rozpuszczalników.
Temperatura reakcji zwykle znajduje się w zakresie od -10 do 100°C (korzystnie od 0 do 50°C). Czas reakcji znajduje się w zakresie od 30 minut do 24 godzin (korzystnie od 1 do 12 godzin), chociaż zależy od temperatury reakcji i tym podobnych.
Niniejsza reakcja może być przeprowadzana w obecności zasady w celu ograniczenia reakcji ubocznych. Przykłady takich zasad obejmują węglany metali alkalicznych (korzystnie węglan sodu lub węglan potasu) i organiczne aminy (korzystnie trietyloaminę, tributyloaminę i etylodiizopropyloaminę).
Po zakończeniu reakcji, żądany związek z niniejszej reakcji jest izolowany z mieszaniny reakcyjnej w typowy sposób, na przykład poprzez odsączenie nierozpuszczalnych materiałów, jeśli konieczne, i oddestylowanie rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem; lub poprzez oddestylowanie rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem, dodanie wody do pozostałości, ekstrakcję mieszaniny rozpuszczalnikiem organicznym nie mieszającym się z wodą, takim jak octan etylu, wysuszenie bezwodnym siarczanem magnezu, i następnie oddestylowanie rozpuszczalnika. Jeśli konieczne, pozostałość może być dalej oczyszczana w typowy sposób, na przykład za pomocą krystalizacji lub chromatografii kolumnowej.
Etap A5 stanowi inny sposób otrzymywania związku mającego wzór (la), to jest związku (l) mającego jako X grupę sulfonylową, i jest przeprowadzany poprzez poddanie reakcji związku (III) otrzymywanego w etapie A2 ze związkiem przedstawionym wzorem (XVII) w obojętnym rozpuszczalniku w obecności lub nieobecności (korzystnie w obecności) zasady. Wyżej ujawniona reakcja jest przeprowadzana w podobnych warunkach do tych w etapie A2, z wyjątkiem użycia związku (XVII) zamiast związku (IV).
Związki (I) mogą mieć izomery optyczne lub izomery geometryczne. W każdym przypadku, żądany izomer optyczny lub izomer geometryczny żądanego związku może być otrzymany stosując jako materiał wyjściowy związek poddany rozdziałowi optycznemu lub rozdzieleniu izomerów geometrycznych.
Możliwe jest również obrabianie mieszaniny izomerów optycznych lub izomerów geometrycznych zgodnie z typowymi sposobami rozdziału optycznego lub separacji na żądanym stadium sposobu preparatywnego, uzyskując tą drogą odpowiedni izomer.
Związki (l) mogą być przekształcone w farmakologicznie dopuszczalne sole zadając je kwasem w typowy sposób, na przykład poddając je reakcji z odpowiednim kwasem w obojętnym rozpuszczalniku (korzystnie eterach, takich jak eter dietylowy, tetrahydrofuran lub dioksan, alkoholach, takich jak metanol lub etanol, lub halogenowanych węglowodorach, takich jak chlorek metylenu lub chloroform) w temperaturze pokojowej przez 5 minut, a nastę pnie oddestylowanie rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem.
Materiał wyjściowy - związek (II) według niniejszego wynalazku może być łatwo otrzymany następującym sposobem:
PL 200 666 B1
PL 200 666 B1
W wyżej ujawnionych wzorach R1, R2, R3a, R5a i R6a mają te same znaczenia jak ujawnione powyżej, R8 oznacza grupą amino-zabezpieczającą, która jest usuwana w warunkach kwaśnych, Yb oznacza atom halogenu (korzystnie atom chloru lub bromu), m oznacza 0 do 3 i n oznacza 1 lub 2.
Grupą amino-zabezpieczającą, R8, usuwaną w warunkach kwaśnych, jest na przykład grupa trytylowa lub t-butoksykarbonylowa, natomiast grupą amino-zabezpieczającą, R9, usuwaną w warunkach reduktywnych, jest na przykład podstawiona lub niepodstawiona grupa benzylowa lub benzyloksykarbonylowa podobna do wyżej ujawnionych grup zabezpieczających hydroksyl, a korzystne przykłady obejmują grupy: benzyl, p-metoksybenzyl, p-chlorobenzyl, benzyloksykarbonyl, p-metoksybenzyloksykarbonyl i p-chlorobenzyloksykarbonyl, z których grupy: benzyl i p-metoksybenzyl są szczególnie korzystne.
Sposób B stanowi sposób otrzymywania związku (II).
Etap B1 stanowi etap otrzymywania związku (II) poprzez poddanie reakcji związku mającego wzór (VII) ze związkiem mającym wzór (VIII) w obojętnym rozpuszczalniku (korzystnie amidzie, takim jak N,N-dimetyloacetamid, N,N-dimetyloformamid, N-metylopirolidon lub heksametylotriamid kwasu fosforowego lub sulfotlenku, takim jak sulfotlenek dimetylu) w obecności lub nieobecności zasady
PL 200 666 B1 (korzystnie w obecności węglanu metalu alkalicznego, takiego jak węglan sodu lub węglan potasu) w 0 do 200°C (korzystnie w 20 do 150°C) przez 1 do 24 godzin (korzystnie przez 2 do 15 godzin).
Związek (II) zawierający grupę alkoksykarbonylową w R3a jest hydrolizowany podobnie jak w reakcji (b) etapu A3 sposobu A w celu otrzymania odpowiedniej pochodnej karboksylowej. Uzyskana pochodna kwasu karboksylowego jest następnie poddawana reakcji z halogeno-węglanem C1-C4 alkilu, takim jak chlorowęglan metylu, chlorowęglan etylu, bromowęglan etylu, chlorowęglan propylu, chlorowęglan butylu lub chlorowęglan izobutylu w obecności zasady, takiej jak trietyloamina lub etylodiizopropyloamina, dzięki której otrzymywany jest odpowiednia pochodna - ester aktywny. Uzyskana pochodna estrowa jest następnie poddawana reakcji z amoniakiem lub mono-, lub di-(C1-C4 alkilo)aminą w obojętnym rozpuszczalniku (korzystnie halogenowanym węglowodorze, takim jak dichlorometan, chloroform, czterochlorek węgla lub 1,2-dichloroetan) w -10 do 100°C (korzystnie w 10 do 50°C) przez 1 do 24 godzin (korzystnie przez 2 do 10 godzin), otrzymując odpowiednią pochodną amidową.
Po zakończeniu reakcji, żądany związek z niniejszej reakcji jest izolowany z mieszaniny reakcyjnej w typowy sposób, na przykład poprzez odsączenie nierozpuszczalnych materiałów, jeśli konieczne, zobojętnienie mieszaniny reakcyjnej, jeśli konieczne gdy jest kwaśna lub alkaliczna, i oddestylowanie rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem; lub poprzez oddestylowanie rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem, dodanie wody do pozostałości, ekstrakcją mieszaniny rozpuszczalnikiem organicznym nie mieszającym się z wodą, takim jak octan etylu, wysuszenie bezwodnym siarczanem magnezu, i następnie oddestylowanie rozpuszczalnika. Jeśli konieczne, pozostałość może być dalej oczyszczana w typowy sposób, na przykład za pomocą krystalizacji lub chromatografii kolumnowej.
Sposób C jest sposobem otrzymywania związku (Vlla), który jest jednym z materiałów wyjściowych - związków (VII) w sposobie B i zawiera podstawnik mający wzór =CR5aR6a (w którym R5a i R6a mają te same znaczenia jak ujawnione powyżej).
Etap C1 stanowi etap otrzymywania związku przedstawionego wzorem (X) i jest przeprowadzany poprzez poddanie reakcji związku mającego wzór (IX) z halogenkiem trytylu, takim jak chlorek trytylu lub bromek trytylu, halogenkiem t-butoksykarbonylu, takim jak chlorek t-butoksykarbonylu lub bromek t-butoksykarbonylu, lub diwęglanem di-t-butylu w obojętnym rozpuszczalniku (korzystnie halogenowanym węglowodorze, takim jak dichlorometan, chloroform, czterochlorek węgla i 1,2-dichloroetan, amidzie, takim jak N.N-dimetyloacetamid, N,N-dimetyloformamid, N-metylopirolidon lub heksametylotriamid kwasu fosforowego, lub sulfotlenku, takim jak sulfotlenek dimetylu) w obecności lub nieobecności zasady (korzystnie w obecności węglanu metalu alkalicznego, takiego jak węglan litu, węglan sodu lub węglan potasu, lub organicznej aminy, takiej jak trietyloamina lub etylodiizopropyloamina) w 0 do 150°C (korzystnie w 20 do 100°C) przez 1 do 24 godzin (korzystnie przez 2 do 10 godzin).
Etap C2 stanowi etap otrzymywania związku przedstawionego wzorem (XII) i jest przeprowadzany poprzez poddanie reakcji związku o wzorze (X) z di-(C1-C4 alkilo)aminą lub 3- do 6-członową aminą cykliczną (korzystnie dimetyloaminą, dietyloaminą, pirolidyną, piperydyną lub morfoliną, przy czym szczególnie korzystna jest pirolidyna, piperydyna lub morfolina) w obojętnym rozpuszczalniku (korzystnie węglowodorze aromatycznym, takim jak benzen, toluen lub ksylen) w 60 do 200°C (korzystnie w 80 do 150°C) przez 30 minut do 15 godzin (korzystnie przez 1 do 10 godzin) w warunkach odwadniania azeotropowego, w celu otrzymania odpowiedniej pochodnej enaminowej, a następnie poddania reakcji pochodnej enaminowej ze związkiem mającym wzór (XI) w obojętnym rozpuszczalniku (korzystnie węglowodorze aromatycznym, takim jak benzen, toluen lub ksylen) w 60 do 200°C (korzystnie w 80 do 150°C) przez 30 minut do 10 godzin (korzystnie przez 1 do 5 godzin) w warunkach odwadniania azeotropowego.
Etap C3 stanowi etap otrzymywania związku przedstawionego wzorem (XIII) i jest przeprowadzany poprzez poddanie reakcji związku (XII) z reagentem redukującym (korzystnie związkiem borowodorkowym, takim jak borowodorek sodu lub cyjanoborowodorek sodu w obojętnym rozpuszczalniku (korzystnie alkoholu, takim jak metanol lub etanol) w 0 do 100°C (korzystnie w 5 do 50°C) przez 10 minut do 6 godzin (korzystnie przez 30 minut do 3 godzin).
Etap C4 stanowi etap otrzymywania związku (VIla), który jest przeprowadzany drogą usuwania grupy amino-zabezpieczającej ze związku (XIII). Etap ten jest przeprowadzany zgodnie ze sposobem ujawnionym w „Protective Groups in Organic Synthesis, 2-gie wyd., 309, T.W. Greene & P.G.M. Wuts; John Wiley & Sons, Inc., w którym to sposobie wykorzystywany jest kwas (korzystnie kwas p-toluenosulfonowy lub kwas trifluorooctowy).
Po zakończeniu każdej z reakcji, żądany związek z reakcji jest izolowany z mieszaniny reakcyjnej w typowy sposób, na przykład poprzez odsączenie nierozpuszczalnych materiałów, jeśli koniecz16
PL 200 666 B1 ne, zobojętnienie mieszaniny reakcyjnej, jeśli konieczne gdy jest kwaśna lub alkaliczna, i oddestylowanie rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem; lub poprzez oddestylowanie rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem, dodanie wody do pozostałości, ekstrakcją mieszaniny rozpuszczalnikiem organicznym nie mieszającym się z wodą, takim jak octan etylu, wysuszenie bezwodnym siarczanem magnezu, i następnie oddestylowanie rozpuszczalnika. Jeśli konieczne, pozostałość może być dalej oczyszczana w typowy sposób, na przykład za pomocą krystalizacji lub chromatografii kolumnowej.
Sposób D stanowi inny sposób otrzymywania półproduktu (XII) wykorzystywanego w sposobie C.
Etap D1 stanowi etap otrzymywania związku przedstawionego wzorem (Xa) i jest przeprowadzany poprzez poddanie reakcji związku (IX) z podstawionym lub niepodstawionym halogenkiem benzylu, lub podstawionym lub niepodstawionym halogenkiem benzyloksykarbonylu (korzystnie chlorkiem) w sposób podobny jak w etapie C1 sposobu C.
Etap D2 stanowi etap otrzymywania związku przedstawionego wzorem (XIV) i jest przeprowadzany poprzez poddanie reakcji związku o wzorze (Xa) z di-(C1-C4 alkilo)aminą lub 3- do 6-członową aminą cykliczną (korzystnie dimetyloaminą, dietyloaminą, pirolidyną, piperydyną lub morfoliną, przy czym szczególnie korzystna jest pirolidyna, piperydyna lub morfolina) w podobny sposób jak pierwszym stadium etapu C2 sposobu C, w celu otrzymania odpowiedniej pochodnej enaminowej, a następnie poddania reakcji uzyskanej pochodnej enaminowej ze związkiem przedstawionym wzorem (XI) w obojętnym rozpuszczalniku (korzystnie halogenowanym węglowodorze aromatycznym, takim jak dichlorometan, chloroform, czterochlorek węgla lub 1,2-dichloroetan) w obecności katalizatora kwasowego (korzystnie kwasu Lewisa, takiego jak kompleks eterowy trifluorku boru, chlorek glinu, tetrachlorek tytanu lub tetrachlorek cyny) w -10 do 100°C (korzystnie w 10 do 50°C) przez 1 do 24 godzin (korzystnie przez 2 do 20 godzin).
Etap D3 stanowi etap otrzymywania związku przedstawionego wzorem (XV) i jest przeprowadzany drogą usuwania grupy amino-zabezpieczającej ze związku (XIV). Etap ten jest przeprowadzany zgodnie ze sposobem redukcji ujawnionym w wyżej przedstawionej „Protective Groups in Organic Synthesis, 2-gie wyd.
Etap D4 stanowi etap otrzymywania związku przedstawionego wzorem (XVI) i jest przeprowadzany drogą zabezpieczenia grupy aminowej związku (XV). Etap ten jest przeprowadzany w podobny sposób jak etap C1 sposobu C.
Etap D5 stanowi etap otrzymywania związku (XII), który obejmuje sulfonylowanie związku (XVI), jak w etapie A1 sposobu A, a następnie poddanie reakcji uzyskanej pochodnej sulfonyloksylowej z zasadą (korzystnie z organiczną aminą, taką jak trietyloamina, N-metylomorfolina, pirydyna, 4-dimetyloaminopirydyna, 1,5-diazabicyklo[4.3.0]-5-nonen lub 1,8-diazabicyklo[5.4.0]-7-undecen) w obojętnym rozpuszczalniku (korzystnie halogenowanym węglowodorze, takim jak dichlorometan, chloroform, czterochlorek węgla lub 1,2-dichloroetan) w -10 do 100°C (korzystnie w 10 do 50°C) przez 30 minut do 10 godzin (korzystnie przez 1 do 5 godzin).
Po zakończeniu reakcji, żądany związek z niniejszej reakcji jest izolowany z mieszaniny reakcyjnej w typowy sposób, na przykład poprzez odsączenie nierozpuszczalnych materiałów, jeśli konieczne, zobojętnienie mieszaniny reakcyjnej, jeśli konieczne, gdy jest kwaśna lub alkaliczna, i oddestylowanie rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem; lub poprzez oddestylowanie rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem, dodanie wody do pozostałości, ekstrakcję mieszaniny rozpuszczalnikiem organicznym nie mieszającym się z wodą, takim jak octan etylu, wysuszenie bezwodnym siarczanem magnezu, i następnie oddestylowanie rozpuszczalnika. Jeśli konieczne, pozostałość może być dalej oczyszczana w typowy sposób, na przykład za pomocą krystalizacji lub chromatografii kolumnowej.
Materiał wyjściowy - związek (VIII) jest znany lub może być otrzymany znanym sposobem [np. według: japońskie zgłoszenie patentowe Kokai nr Sho 59-27895 (EP 99802), japońskie zgłoszenie patentowe Kokai nr Hei 6-41139 (EP 542411), lub podobnym]. Materiał wyjściowy - związek (VII) jest znany lub może być otrzymany znanym sposobem [np. według The Journal of Organic Chemistry; J. Org. Chem., 37, 3953 (1972)]
[Najkorzystniejsze praktyczne sposoby realizacji według wynalazku]
Niniejszy wynalazek jest poniżej bardziej szczegółowo ujawniony w przykładach, przykładach wzorcowych, testach i przykładach preparatów. Należy jednak uwzględnić, że zakres niniejszego wynalazku nie jest przez nie, ograniczony.
P r z y k ł a d 1
1-(a-Cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylo)-4-(4-metylofenylosulfonylotio)-piperydyna (związek oznaczony nr 1-7)
PL 200 666 B1
8,0 g (28,9 mmol) 1-(a-cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylo)-4-hydroksypiperydyny rozpuszczono w 50 ml dichlorometanu, następnie dodano 2,92 g (28,9 mmol) trietyloaminy. Dodano kroplami roztwór 3,31 g (28,9 mmol) chlorku metanosulfonylu w 10 ml dichlorometanu, chłodząc lodem, a otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Następnie rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodano octan etylu i wytrącony chlorowodorek trietyloaminy odsączono. Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 1-(a-cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylo)-4-metylosulfonylooksypiperydynę. Do otrzymanego surowego produktu dodano 50 ml sulfotlenku dimetylu (DMSO) i 19,8 g (170 mmol) tiooctanu potasu, i otrzymaną mieszaninę mieszano w 50°C przez 4 godziny. Do mieszaniny reakcyjnej dodano wodę. Otrzymaną mieszaninę ekstrahowano octanem etylu, wysuszono bezwodnym siarczanem sodowym i destylowano pod zmniejszonym ciśnieniem usuwając rozpuszczalnik. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym (rozpuszczalnik eluujący: toluen/octan etylu = 19/1) otrzymując czerwonawo-brązowy olej. Następnie olej krystalizowano z heksanu otrzymując 3,6 g 4-acetylotio-1-(a-cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylo)piperydyny w postaci jasnobrązowych kryształów (wydajność 37%).
Temperatura topnienia: 78 do 80°C;
widmo NMR (CDCI3, δ): 0,79 - 0,87 (2H, m), 0,98 - 1,04 (2H, m), 1,66 -1,80 (2H, m), 1,90 - 2,00 (2H, m), 2,16 - 2,22 (2H, m), 2,28 (3H, s), 2,32 - 2,35 (1H, m), 2,70 - 2,78 (1H, m), 2,80 - 2,88 (1H, m), 3,38 - 3,47 (1H, m), 4,62 (1H, s), 7,08 - 7,38 (4H, m);
widmo masowe (Cl, m/z): 336 (M++1); widmo IR (KBr, vmaks cm-1): 1689.
(b) 2,00 g (5,97 mmol) 4-acetylotio-1-(a-cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylo)piperydyny otrzymanej w powyżej ujawnionym etapie (a) rozpuszczono w 50 ml etanolu. Odpowiednią ilość chlorowodoru przedmuchano przez otrzymany roztwór, a otrzymaną mieszaniną pozostawiono na noc w temperaturze pokojowej. Następnie oddestylowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość krystalizowano z eteru dietylowego, otrzymując chlorowodorek 1-(a-cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylo)-4-merkaptopiperydyny w postaci lekko brązowych kryształów (wydajność: 99%).
Temperatura topnienia: 135 do 140°C;
anal., obl. dla C16H20FNOS-HCl-1/4H2O: C, 57,48; H, 6,48; N, 4,19; znaleziono: C, 57,33; H, 6,43; N, 4,15; widmo masowe (Cl, m/z): 294 (M++1).
(c) 0,92 g (3,9 mmol) bromku (4-metylofenylo)sulfonylu rozpuszczono w 50 ml czterochlorku węgla, następnie dodano kroplami 0,395 g (3,91 mmol) trietyloaminy, chłodząc lodem. Następnie dodawano kroplami w ciągu 60 minut 30 ml zawiesiny w czterochlorku węgla zawierającej chlorowodorek 1-(a-cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylo)-4-merkaptopiperydyny, otrzymany w powyżej ujawnionym etapie (b), i 0,49 g (4,85 mmol) trietyloaminy. Po 2 godzinach mieszania, chłodząc lodem, dodano 50 ml wody, a otrzymaną mieszaninę ekstrahowano chloroformem. Warstwę organiczną wysuszono bezwodnym siarczanem magnezu i destylowano pod zmniejszonym ciśnieniem usuwając rozpuszczalnik. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym (rozpuszczalnik eluujący: toluen/octan etylu = 9/1), otrzymując 0,96 g jasnożółtego oleju. Olej krystalizowano z eteru diizopropylowego otrzymując 0,85 g tytułowego związku w postaci białego ciała stałego (wydajność: 49%).
Temperatura topnienia: 63 do 69°C;
widmo NMR (CDCI3, δ): 0,70 - 0,93 (2H, m), 0,93 - 1,10 (2H, m), 1,45 - 2,38 (9H, m), 2,44 (3H, s), 2,57 - 2,85 (2H, m), 3,20 - 3,38 (1 H, m), 4,61 (1H, s), 7,03 - 7,43 (6H, m), 7,78 (2H, d, J=8,1Hz);
widmo masowe (Cl, m/z): 448 (M++1); widmo IR (KBr, vmaks cm-1): 1701, 1326,1142.
P r z y k ł a d 2
1-(2-Chloro-a-metoksykarbonylobenzylo)-4-(4-metylofenylosulfonylotio)piperydyna (związek oznaczony nr 1-12) (a) W podobny sposób jak w przykładzie 1(a) z wyjątkiem, że użyto 1-(2-chloro-a-metoksykarbonylobenzylo)-4-hydroksypiperydynę zamiast 1-(a-cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylo)-4-hydroksypiperydyny, przeprowadzono reakcję, w której otrzymano 4-acetylotio-1-(2-chloro-a-metoksykarbonylobenzylo)piperydynę w postaci czerwonawo-brązowego oleju z wydajnością 37%.
Widmo NMR (CDCI3, δ): 1,60 - 1,80 (2H, m), 1,85 - 2,00 (2H, m), 2,10 - 2,25 (1H, m), 2,30 (3H, s), 2,32 - 2,48 (1H, m), 2,55 - 2,75 (1H, m), 2,80 - 2,90 (1H, m), 3,40 - 3,60 (1H, m), 3,70 (3H, s), 4,70 (1H, s), 7,20 -7,65 (4H, m);
widmo masowe (Cl, m/z): 342 (M++1).
PL 200 666 B1 (b) W podobny sposób jak w przykładzie 1(b) z wyjątkiem, że użyto 4-acetylotio-1-(2-chloro-a-metoksykarbonylobenzylo)piperydyna, otrzymaną w powyżej ujawnionym etapie (a) zamiast 4-acetylotio-1-(a-cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylo)piperydyny, przeprowadzono reakcję, w której otrzymano chlorowodorek 1-(2-chloro-a-metoksykarbonylobenzylo)-4-merkaptopiperydyny z ilościową wydajnością w postaci lekko brązowych kryształów.
Temperatura topnienia: 134 do 140°C; widmo masowe (Cl, m/z): 300 (M++1).
(c) W podobny sposób jak w przykładzie 1(c) z wyjątkiem, że użyto chlorowodorek 1-(2-chloroa-metoksykarbonylobenzylo)-4-merkaptopiperydyny, otrzymany w powyżej ujawnionym etapie (b) zamiast chlorowodorku 1-(a-cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylo)-4-merkaptopiperydyny, przeprowadzono reakcję, w której otrzymano tytułowy związek w postaci jasnożółtego oleju (wydajność 62%).
Widmo NMR (CDCI3, δ): 1,59 - 1,80 (2H, m), 1,85 - 2,00 (2H, m), 2,22 - 2,41 (2H, m), 2,44 (3H, s), 2,57 - 2,69 (1H, m), 2,72 - 2,85 (1H, m), 3,28 - 3,42 (1H, m), 3,67 (3H, s), 4,67 (1H, s), 7,21 - 7,55 (6H, m), 7,78 -7,82 (2H, m);
widmo masowe (Cl, m/z): 454 (M++1);
widmo IR (metoda ciekłej membrany, vmaks cm-1): 1743, 1326, 1142.
(d) Jasnożółty olej z powyżej ujawnionego etapu (c) rozpuszczono w bezwodnym eterze dietylowym, następnie dodano roztwór chlorowodoru w eterze dietylowym, mieszając na łaźni wodnej. Odsączono tak wytrącone kryształy, otrzymując chlorowodorek tytułowego związku w postaci białego ciała stałego.
Temperatura topnienia: 100 do 115°C; widmo masowe (Cl, m/z): 454 (M++1).
P r z y k ł a d 3
1-(2-Fluoro-a-metoksykarbonylobenzylo]-4-(4-metylofenylosulfonylotio)piperydyna (związek oznaczony nr 1-10) (a) W podobny sposób jak w przykładzie 1(a) z wyjątkiem, że użyto 1-(2-fluoro-a-metoksykarbonylobenzylo)-4-hydroksypiperydynę zamiast 1-(a-cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylo)-4-hydroksypiperydyny, przeprowadzono reakcję, w której otrzymano 4-acetylotio-1-(2-fluoro-a-metoksykarbonylobenzylo)piperydynę w postaci jasnożółtego ciała stałego (amorficznego) z wydajnością 45,6%.
Widmo NMR (CDCI3, δ): 1,65 - 1,78 (2H, m), 1,88 - 1,99 (2H, m), 2.20 - 2,33 (4H, m), 2,39 (1H, t, J=9,6Hz), 2,75 - 2,86 (2H, m), 3,40 - 3,50 (1 H, m), 3,71 (3H, s), 4,53 (1H, s), 7,04 - 7,49 (4H, m);
widmo masowe (Cl, m/z): 326 (M++1).
(b) W podobny sposób jak w przykładzie 1(b) z wyjątkiem, że użyto 4-acetylotio-1-(2-fluoro-a-metoksykarbonylobenzylo)piperydynę, otrzymaną w powyżej ujawnionym etapie (a) zamiast 4-acetylotio-1-(a-cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylo)piperydyny, przeprowadzono reakcję, z której otrzymano chlorowodorek 1-(2-fluoro-a-metoksykarbonylobenzylo)-4-merkaptopiperydyny w postaci jasnożółtego ciała stałego (amorficznego) z wydajnością 97,1%.
Widmo NMR (CDCI3, δ): 1,70 - 2,24 (3H, m), 2,47 - 3,13 (3.5H, m), 3.21 - 3,36 (0,5H, m), 3,38 3,72 (2,5H, m), 3,83, 3,84 (w sumie 3H, każdy s), 3,92 - 4,02 (0,5H, m), 5,21, 5,24 (w sumie 1H, każdy s), 7,20 -7,93 (4H, m), 12,91 - 13,34 (1H, m);
widmo masowe (Cl, m/z): 284 (M++1).
(c) W podobny sposób jak w przykładzie 1(c) z wyjątkiem, że użyto chlorowodorek 1-(2-fluoro-a-metoksykarbonylobenzylo)-4-merkaptopiperydyny, otrzymany w powyżej ujawnionym etapie (b) zamiast chlorowodorku 1-(a-cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylo)-4-merkaptopiperydyny, przeprowadzono reakcję w chlorku metylenu, w której otrzymano tytułowy związek w postaci bezbarwnego oleju (wydajność 38%).
Widmo NMR (CDCI3, δ): 1,62 - 1,82 (2H, m), 1,85 - 2,04 (2H, m), 2,20 - 2,50 (2H, m), 2,44 (3H, s), 2,66 - 2,83 (2H, m), 3,25 - 3,38 (2H, m), 3,25 - 3,38 (1H, m), 3,68 (3H, s), 4,50 (1H, s), 7,01 - 7,45 (6H, m), 7,80 (2H, d, J=8,1Hz);
widmo masowe (Cl, m/z): 438 (M++1);
widmo IR (metoda ciekłej membrany, vmaks cm-1): 1747, 1326, 1142.
(d) Przeprowadzono reakcją w podobny sposób jak w przykładzie 2(d) z wyjątkiem, że użyto 1 -(2-fluoro-a-metoksykarbonylobenzylo)-4-(4-metylofenylosulfonylotio)piperydynę, otrzymaną w powyżej ujawnionym etapie (c), w której otrzymano chlorowodorek tytułowego związku w postaci białego ciała stałego.
Temperatura topnienia: 106 do 109°C; widmo masowe (Cl, m/z): 438 (M++1).
PL 200 666 B1
P r z y k ł a d 4
1-(a-Cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylo)-3-(4-metylofenylosulfonylotio)pirolidyna (związek oznaczony nr 2-7) (a) W podobny sposób jak w przykładzie 1(a) z wyjątkiem, że użyto 1-(a-cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylo)-3-hydroksypirolidynę zamiast 1-(a-cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylo)-4-hydroksypiperydyny, przeprowadzono reakcję, w której otrzymano 3-acetylotio-1-(a-cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylo)pirolidynę w postaci brązowego oleju z wydajnością 51%.
Widmo NMR (CDCI3, δ): 0,78 - 0,85 (2H, m), 0,97 - 1,02 (2H, m), 1,75 -1,78 (1H, m), 2,09 - 2,15 (1H, m), 2,28 (3H, s), 2,32 - 3,39 (1H, m), 2,48 - 2,61 (2H, m), 2,72 - 2,80 (1H, m), 2,97 - 3,10 (1H, m), 3,91 - 3,97 (1H, m), 4,63, 4,65 (w sumie 1H, każdy s), 7,06 - 7,48 (4H, m);
widmo masowe (Cl, m/z): 321 (M++1); widmo IR (ciekła membrana, vmaks cm-1): 1692.
(b) W podobny sposób jak w przykładzie 1 (b) z wyjątkiem, że użyto 3-acetylotio-1-(a-cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylo)pirolidynę, otrzymaną w powyżej ujawnionym etapie (a) zamiast 4-acetylotio-1-(a-cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylo)piperydyny, przeprowadzono reakcję, w której otrzymano chlorowodorek 1-(a-cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylo)-3-merkaptopirolidyny w postaci lekko brązowego ciała stałego (amorficznego) z wydajnością 74%.
Widmo masowe (Cl, m/z): 280 (M++1); widmo IR (KBr, vmaks cm-1): 1710.
(c) W podobny sposób jak w przykładzie 1(c) z wyjątkiem, że użyto chlorowodorek 1-(a-cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylo)-3-merkaptopirolidyny otrzymany w powyżej ujawnionym etapie (b) zamiast chlorowodorku 1-(a-cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylo)-4-merkaptopiperydyny, przeprowadzono reakcję, w której otrzymano tytułowy związek jako bladożółty olej (wydajność 46%).
Widmo NMR (CDCI3, δ): 0,71 - 0,88 (2H, m), 0,92 - 1,01 (2H, m), 1,72 - 1,82 (1H, m), 1,99 2,09 (1H, m), 2,25 - 2,60 (6H, m), 2,69 - 2,78 (1H, m), 2,87 - 3,07 (1H, m), 3,70 - 3,79 (1H, m), 4,59 4,65 (1H, m), 7,05 - 7,39 (6H, m), 7,75 - 7,79 (2H, m);
widmo masowe (Cl, m/z): 434 (M++1);
widmo IR (metoda ciekłej membrany, vmaks cm-1): 1705, 1326, 1142.
(d) Reakcje przeprowadzono w podobny sposób jak w przykładzie 2(d) z użyciem 1-(a-cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylo)-3-(4-metylofenylosulfonylotio)pirolidyny otrzymanej w wyżej ujawnionym etapie (c), uzyskując chlorowodorek tytułowego związku w postaci lekko beżowego ciała stałego.
Temperatura topnienia: 98 do 106°C; widmo masowe (Cl, m/z): 434 (M++1).
P r z y k ł a d 5
1-(a-Cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylo)-3-(4-metylofenylosulfonylotio)-azetydyna (związek oznaczony nr 3-7) (a) W podobny sposób jak w przykładzie 1(a) z wyjątkiem, że użyto 1-(a-cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylo)-3-hydroksyazetydynę zamiast 1-(a-cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylo)-4-hydroksypiperydyny, przeprowadzono reakcję otrzymując 3-acetylotio-1-(a-cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylo)azetydynę jako bladożółte kryształy z wydajnością 54%.
Temperatura topnienia: 49 do 52°C;
widmo NMR (CDCI3, δ): 0,74 - 0,87 (2H, m), 0,94 - 1,01 (2H, m), 1,92 - 1,98 (1H, m), 2,28 (3H, s), 3,06 - 3,19 (2H, m), 3,62 (1H, dd, J=7,3Hz, 7,9Hz), 3,91 (1H, dd, J=7,3Hz, 7,9Hz), 4,13 - 4,21 (1H, m), 4,62 (1H, s), 7,07 - 7,42 (4H, m);
widmo masowe (Cl, m/z): 308 (M++1); widmo lR (KBr, vmaks cm-1): 1695.
(b) W podobny sposób jak w przykładzie 1(b) z wyjątkiem, że użyto te 3-acetylotio-1-(a-cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylo)azetydynę otrzymaną w wyżej ujawnionym etapie (a) zamiast 4-acetylotio-1-(a-cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylo)piperydyny, przeprowadzono reakcję uzyskując chlorowodorek 1-(a-cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylo)-3-merkaptoazetyny w postaci białego ciała stałego (amorficznego) z wydajnością 83%.
Widmo masowe (Cl, m/z): 266 (M++1); widmo IR (KBr, vmaks cm-1): 1709;
anal., obl. dla C14H16FNOS-HCI-1/2H2O: C, 54,10; H, 5,84; N, 4,51; znaleziono: C, 53,95; H, 5,68; N, 4,45.
PL 200 666 B1 (c) W podobny sposób jak w przykładzie 1(c) z wyjątkiem, że użyto chlorowodorek 1-(a-cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylo)-3-merkaptoazetydyny otrzymany w wyżej ujawnionym etapie (b) zamiast chlorowodorku 1-(a-cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylo)-4-merkaptopiperydyny, przeprowadzono reakcję uzyskując tytułowy związek w postaci bladożółtego oleju.
Widmo NMR (CDCI3, δ): 0,70 - 1,00 (4H, m), 1,81 - 1,88 (1H, m), 2,44 (3H, s), 3,03 - 3,14 (2H, m), 3,46 - 3,53 (1H, m), 3,86 - 3,90 (1H, m), 3,96 - 4,03 (1H, m), 4,59 (1H, s), 7,07 - 7,17 (2H, m), 7,27
- 7,33 (4H, m), 7,74 - 7,77 (2H, m);
widmo masowe (Cl, m/z): 420 (M++1);
widmo lR (metoda ciekłej membrany, vmaks cm-1): 1706, 1329, 1144.
(d) Reakcję przeprowadzono w podobny sposób jak w przykładzie 2(d) używając 1-(a-cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylo)-3-(4-metylofenylosulfonylotio)azetydynę otrzymaną w wyżej ujawnionym etapie (c), uzyskując chlorowodorek tytułowego związku w postaci białego ciała stałego.
Temperatura topnienia: 80 do 86°C; widmo masowe (Cl, m/z): 420 (M++1).
P r z y k ł a d 6 (E)-1-(a-Cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylo)-3-etoksykarbonylometylideno-4-(4-metylofenylosulfonylotio)piperydyna (związek oznaczony nr 5-41) (a) 3,28 g (9,1 mmol) (E)-1-(a-cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylo)-3-etoksykarbonylometylideno-4-hydroksypiperydyny rozpuszczono w 50 ml bezwodnego chlorku metylenu, a następnie dodano 6,02 g (18,2 mmol) czterobromku węgla w temperaturze pokojowej. Następnie dodano w jednej porcji 2,62 g (9,9 mmol) trifenylofosfiny i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godz. Mieszaninę reakcyjną zatężono i koncentrat oczyszczano poprzez chromatografię kolumnową na żelu krzemionkowym (rozpuszczalnik eluujący: toluen/octan etylu = 19/1), otrzymując 2,00 g (wydajność 52,1%) (E)-4-bromo-1-(a-cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylo)-3-etoksykarbonylometylidenopiperydyny w postaci bladożółtego oleju.
Widmo NMR (CDCI3, δ): 0,75 - 0,88 (2H, m), 0,97 - 1,11 (2H, m), 1,22, 1,25 (w sumie 3H, każdy t, J=6,8Hz, J=7,3Hz), 2,05 - 3,00 (6H, m), 4,11, 4,13 (w sumie 2H, każdy q, J=6,8Hz, J=7,3Hz), 4,45, 4,60 (w sumie 1H, każdy d, J=13,6Hz, J=14,1Hz), 4,77, 4,78 (w sumie 1H, każdy s), 5,90 (1H, s), 7,05
- 7,43 (4H, m);
widmo masowe (Cl, m/z): 424 (M++1).
2,14 g (18,7 mmol) tiooctanu potasu i 1,98 g (4,7 mmol) (E)-4-bromo-1-(a-cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylo)-3-etoksykarbonylometylidenopiperydyny, powyżej otrzymanej, dodano do 30 ml absolutnego etanolu, a następnie mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę i w 50°C przez 5 godzin. Mieszaniną reakcyjną przesączono w celu oddzielenia wytrąconej soli, a następnie zatężono. Koncentrat oczyszczano poprzez chromatografię kolumnową na żelu krzemionkowym (rozpuszczalnik eluujący: toluen/octan etylu = 19/1), otrzymując 0,95 g (wydajność 48,2%) (E)-4-acetylotio-1-(a-cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylo)-3-etoksykarbonylometylidenopiperydyny w postaci bladożółtego oleju.
Widmo NMR (CDCI3, δ): 0,78 - 0,90 (2H, m), 0,99 - 1,10 (2H, m), 1,22, 1,25 (w sumie 3H, każdy t, J=6,8Hz, J=7,3Hz), 1,82 - 1,94 (1H, m), 2,13 - 2,28 (2H, m), 2,30, 2,31 (w sumie 3H, każdy s), 2,35 2,90 (3H, m), 3,40 (1H, br s), 4,11, 4,13 (w sumie 2H, każdy q, J=6,8Hz, J=7,3Hz), 4,25 - 4,40 (1H, m), 4,75, 4,77 (w sumie 1H, każdy s), 5,93 (1H, s), 7,08 - 7,38 (4H, m);
widmo masowe (Cl, m/z): 420 (M++1), 350.
(b) W podobny sposób jak w przykładzie 1(b), przeprowadzono reakcję z użyciem 0,57 g (1,3 mmol) (E)-4-acetylotio-1 -(a-cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylo)-3-etoksykarbonylometylidenopiperydyny otrzymanej w wyżej ujawnionym etapie (a), uzyskując 0,52 g (wydajność 92%) chlorowodorku (E)-1-(a-cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylo)-3-etoksykarbonylometylideno-4-merkaptopiperydyny w postaci bladożółtawych kryształów.
Temperatura topnienia: 120 do 125°C;
widmo NMR (CDCI3, δ): 0,80 - 0,93 (1H, m), 0,94 - 1,06 (1H, m), 1,23 (3H, t, J=7,3Hz), 1,70 2.20 (5H, m), 2,80 - 3,06, 3,11 - 3,39 (w sumie 1H, każdy m), 3,45-3,80 (1H, m), 3,90 - 4,25 (2H, m),
4.20 (2H, q, J=7,3Hz), 4,85, 5,05 (w sumie 1H, każdy m), 5,49 (1H, s), 6,25 (1H, s), 7,15-8,10 (4H, m);
widmo masowe (Cl, m/z): 378 (M++1), 308; widmo IR (KBr, vmaks cm-1): 1712.
PL 200 666 B1 (c) W podobny sposób jak w przykładzie 1 (c) z wyjątkiem, że użyto chlorowodorek (E)-1-(a-cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylo)-3-etoksykarbonylometylideno-4-merkaptopiperydyny, otrzymany w wyżej ujawnionym etapie (b), zamiast chlorowodorku 1-(a-cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylo)-4-merkaptopiperydyny, przeprowadzono reakcję uzyskując tytułowy związek w postaci bladożółtego oleju (wydajność 74%).
Widmo NMR (CDCI3, δ): 0,75 - 0,92 (2H, m), 0,94 - 1,10 (2H, m), 1,13 - 1,28 (3H, m), 2,01 2,78 (5H, m), 2,42 (3H, s), 3,30 (0,5H, d, J=13,5Hz), 3,35 (0,5H, d, J=13,5Hz), 3,92 - 4,15 (4H, m), 4,69, 4,72 (w sumie 1H, każdy s), 5,51 (1H, s), 7,05 - 7,45 (6H, m), 7,75 (2H, d, J=8,1Hz);
widmo masowe (Cl, m/z): 532 (M++1);
widmo IR (metoda ciekłej membrany, vmaks cm-1): 1712, 1327, 1142.
(d) Reakcję przeprowadzono w podobny sposób jak w przykładzie 2(d) z użyciem (E)-1-(acyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylo)-3-etoksykarbonylometylideno-4-(4-metylofenylosulfonylotio)piperydyny, otrzymanej w wyżej ujawnionym etapie (c), uzyskując chlorowodorek tytułowego związku w postaci białego ciała stałego.
Temperatura topnienia: 94 do 103°C; widmo masowe (Cl, m/z): 532 (M++1).
P r z y k ł a d 7 (i) (E)-1-(2-chloro-a-metoksykarbonylobenzylo)-3-etoksykarbonylometylideno-4-(4-metylofenylosulfonylotio)piperydyna (związek oznaczony nr 5-42), i (ii) (E)-1-(2-chloro-a-metoksykarbonylobenzylo)-3-metoksykarbonylometylideno-4-(4-metylofenylosulfonylotio)piperydyna (związek oznaczony nr 5-2) (a) W podobny sposób jak w przykładzie 6(a) z wyjątkiem, że użyto (E)-1-(2-chloro-a-metoksykarbonylobenzylo)-3-etoksykarbonylometylideno-4-hydroksyopiperydynę zamiast (E)-1 -(α-cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylo)-3-etoksykarbonylometylideno-4-hydroksypiperydyny, przeprowadzono reakcję otrzymując (E)-4-acetylotio-1-(2-chloro-a-metoksykarbonylobenzylo)-3-etoksykarbonylometylidenopiperydynę w postaci czerwonawo-brązowego oleju z wydajnością 35,3%.
Widmo NMR (CDCI3, δ): 1,21, 1,23 (w sumie 3H, każdy t, J=7,3Hz), 1,75 - 1,92 (1H, m), 2,15 2,30 (1H, m), 2,32 (3H, s), 2,52 - 2,85 (2H, m), 3,48 (0.5H, d, J=13,9Hz), 3,60 (0.5H, d, J=13,9Hz), 3,71, 3,72 (w sumie 3H, każdy s), 4,05 - 4,14 (2,5H, m), 4,25 (0,5H, d, J=13,9Hz), 4,31 - 4,44 (1H, m), 4,83, 4,85 (w sumie 1H, każdy s), 5,96 (1H, s), 7,15 - 7,70 (4H, m);
widmo masowe (Cl, m/z): 426 (M++1).
(b) 1,22 g (E)-4-acetylotio-1-(2-chloro-a-metoksykarbonylobenzyl)-3-etoksykarbonylometylidenopiperydyny, otrzymanej w wyżej ujawnionym etapie (a), rozpuszczono w 50 ml metanolu. Uzyskany roztwór przedmuchano odpowiednią ilością gazowego chlorowodoru i otrzymaną mieszaninę pozostawiono na noc w temperaturze pokojowej. Pozostałość, po usunięciu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem, krystalizowano z eteru dietylowego, otrzymując 1,25 g mieszaniny chlorowodorku (E)-1-(2-chloro-a-metoksykarbonylobenzylo)-3-etoksykarbonylometylideno-4-merkaptopiperydyny i chlorowodorku (E)-1-(2-chloro-a-metoksykarbonylobenzylo)-4-merkapto-3-metoksykarbonylometyli-denopiperydyny.
(c) W podobny sposób jak w przykładzie 1(c) z wyjątkiem, że użyto 1,25 g mieszaninę chlorowodorku (E)-1-(2-chloro-a-metoksykarbonylobenzylo)-3-etoksykarbonylometylideno-4-merkaptopiperydyny i chlorowodorku (E)-1-(2-chloro-a-metoksykarbonylobenzylo)-4-merkapto-3-metoksykarbonylometylidenopiperydyny, otrzymanej w wyżej ujawnionym etapie (b), zamiast chlorowodorku 1-(a-cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylo)-4-merkaptopiperydyny, przeprowadzono reakcję, a następnie rozdział produktów drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, uzyskując 0,22 g (bladożółty olej, wydajność 13%) (E)-1-(2-chloro-a-metoksykarbonylobenzylo)-3-etoksykarbonylometylideno-4-(4-metylofenylosulfonylotio)piperydyny i 0,81 g (białe ciało stałe, wydajność 48%) (E)-1-(2-chloro-a-metoksykarbonylobenzylo)-3-metoksykarbonylometylideno-4-(4-metylofenylosulfonylotio)piperydyny.
(i) (E)-1-(2-chloro-a-metoksykarbonylobenzylo)-3-etoksykarbonylometylideno-4-(4-metylofenylosulfonylotio)piperydyna;
widmo NMR (CDCI3, δ): 1,16 - 1,28 (2H, m), 2,00 - 2,06 (1H, m), 2,14 - 2,20 (1H, m), 2,42 (3H, s), 2,60 - 2,71 (2H, m), 3,34 (0,5H, d, J=14,8Hz), 3,44 (0,5H, d, J=14,8Hz), 3,68 (3H, s), 4,02 - 4,10 (3,5H, m), 4,17 (0,5H, d, J=14,8Hz), 4,78, 4,79 (w sumie 1H, każdy s), 5,52 (1H, s), 7,13 - 7,55 (6H, m), 7,75 (2H, d, J=8,0Hz);
widmo masowe (Cl, m/z): 538 (M++1);
PL 200 666 B1 widmo IR (metoda ciekłej membrany, vmaks cm-1): 1715, 1326, 1141.
(ii) (E)-1-(2-chloro-a-metoksykarbonylobenzylo)-3-metoksykarbonylometylideno-4-(4-metylofenylosulfonylotio)piperydyna;
temperatura topnienia: 144 do 146°C;
widmo NMR (CDCI3, δ): 2,00 - 2,07 (2H, m), 2,15 - 2,23 (2H, m), 2,42 (3H, s), 2,60 - 2,70 (2H, m), 3,34 (0.5H, d, J=15,2Hz), 3,45 (0.5H, d, J=15,2Hz), 3,59 (3H, s), 3,70 (3H, s), 4,07 - 4,15 (1,5H, m), 4,18 (0,5H, d, J=15,2Hz), 4,78, 4,79 (w sumie 1H, każdy s), 5,52 (1H, s), 7,16 - 7,55 (6H, m), 7,75 (2H, d, J=8,3Hz);
widmo masowe (Cl, m/z): 524 (M++1); widmo IR (KBr, vmaks cm-1): 1720, 1326, 1141.
(d) Reakcję przeprowadzono w podobny sposób jak w przykładzie 2(d) z użyciem (E)-1-(2-chloro-a-metoksykarbonylobenzylo)-3-etoksykarbonylometylideno-4-(4-metylofenylosulfonylotio)piperydyny, otrzymanej w wyżej ujawnionym etapie (c)(i), uzyskując chlorowodorek (E)-1-(2-chloro-a-metoksykarbonylobenzylo)-3-etoksykarbonylometylideno-4-(4-metylofenylosulfonylotio)piperydyny w postaci bladożółtawo-białego ciała stałego.
Temperatura topnienia: 73 do 78°C; widmo masowe (Cl, m/z): 538 (M++1).
P r z y k ł a d 8
1-(a-Cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylo)-4-metylosulfonylotiopiperydyna (związek oznaczony nr 1-142)
W podobny sposób jak w przykładzie 1(c) z wyjątkiem, że użyto chlorek metanosulfonylu zamiast bromku 4-metylofenylosulfonylu, przeprowadzono reakcję w chlorku metylenu, otrzymując tytułowy związek w postaci białych kryształów z wydajnością 26,2%.
Temperatura topnienia: 89 do 91°C;
widmo NMR (CDCI3, δ): 0,73 - 0,95 (2H, m), 0,98 - 1,11 (2H, m), 1,43 - 2,45 (9H, m), 2,75 - 2,98 (2H, m), 3,31 (3H, s), 3,37 - 3,53 (1H, m), 4,68 (1H, s), 7,05 - 7,40 (4H, m);
widmo masowe (Cl, m/z): 372 (M++1); widmo IR (KBr, vmaks cm-1): 1701, 1322, 1131.
P r z y k ł a d 9
1-(a-Cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylo)-4-fenylosulfonylotiopiperydyna (związek oznaczony nr 1-82) (a) W podobny sposób jak w przykładzie 1(c) z wyjątkiem że użyto bromek benzenosulfonylu zamiast bromku 4-metylofenylosulfonylu, przeprowadzono reakcję w chlorku metylenu otrzymując tytułowy związek w postaci bladożółtego oleju z wydajnością 51%.
Widmo NMR (CDCI3, δ): 0,73 - 1,06 (4H, m), 1,60 - 2,32 (7H, m), 2,55 - 2,80 (2H, m), 3,25 - 3,39 (1H, m), 4,61 (1H, s), 7,04 - 7,17 (2H, m), 7,21 - 7,35 (2H, m), 7,38 - 7,65 (3H, m), 7,86 - 7,94 (2H, m);
widmo masowe (Cl, m/z): 434 (M++1);
widmo IR (metoda ciekłej membrany, vmaks cm-1): 1701, 1325, 1144.
(b) W podobny sposób jak w przykładzie 2(d) z użyciem 1-(a-cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylo)-4-fenylosulfonylotiopiperydyny, otrzymanej w wyżej ujawnionym etapie (a), przeprowadzono reakcję uzyskując chlorowodorek tytułowego związku w postaci lekko żółtawobiałego ciała stałego.
Temperatura topnienia: 105 do 116°C; widmo masowe (Cl, m/z): 434 (M++1).
P r z y k ł a d 10
4-(4-Chlorofenylosulfonylotio)-1-(a-cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylo)piperydyna (związek oznaczony nr 1-27) (a) W podobny sposób jak w przykładzie 1(c) z wyjątkiem, że użyto bromek 4-chlorobenzenosulfonylu zamiast bromku 4-metylofenylosulfonylu, reakcję przeprowadzono w chlorku metylenu otrzymując tytułowy związek w postaci bladożółtego oleju z wydajnością 54%.
Widmo NMR (CDCI3, δ): 0,72 - 1,09 (4H, m), 1,66 - 2,38 (7H, m), 2,63 - 2,82 (2H, m), 3,25 3,36 (1H, m), 4,62 (1H, s), 7,05 - 7,36 (4H, m), 7,45 - 7,55 (2H, m), 7,79 - 7,89 (2H, m);
widmo masowe (Cl, m/z): 468 (M++1);
widmo lR (metoda ciekłej membrany, vmaks cm-1): 1701, 1329, 1145.
(b) W podobny sposób jak w przykładzie 2(d) z użyciem 4-(4-chlorofenylosulfonylotio)-1-(a-cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylo)piperydyny, otrzymanej w wyżej ujawnionym etapie (a), przeprowadzono reakcję uzyskując chlorowodorek tytułowego związku w postaci białego ciała stałego.
PL 200 666 B1
Temperatura topnienia: 108 do 116°C; widmo masowe (Cl, m/z): 468 (M++1).
P r z y k ł a d 11
1-(a-Cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylo)-4-(4-fluorofenylosulfonylotio)piperydyna (związek oznaczony nr 1-47) (a) 2,34 g (12,0 mmol) chlorku 4-fluorofenylosulfonylu rozpuszczono w 40 ml chlorku metylenu, a następnie dodano 0,44 g (4,30 mmol) trietyloaminy, chłodząc w lodzie. Następnie wkraplano 10 ml zawiesiny w chlorku metylenu zawierającej 0,67 g chlorowodorku 1-(a-cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylo)-4-merkaptopiperydyny i 0,22 g (2,17 mmol) trietyloaminy przez 1 godzinę, i uzyskaną mieszaninę mieszano przez 1 godzinę chłodząc w lodzie. Do mieszaniny reakcyjnej dodano 30 ml wody, a następnie całość ekstrahowano dwukrotnie po 50 ml chlorku metylenu. Warstwę organiczną przemyto 20 ml nasyconej solanki, a następnie wysuszono bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczano poprzez chromatografię kolumnową na żelu krzemionkowym (rozpuszczalnik eluujący: toluen/octan etylu = 19/1), otrzymując 0,42 g tytułowego związku w postaci lekko żółtego oleju (wydajność 46%).
Widmo NMR (CDCI3, δ): 0,71 - 1,07 (4H, m), 1,59 - 2,34 (7H, m), 2,58 - 2,81 (2H, m), 3,21 3,36 (1H, m), 4,62 (1H, s), 7,00 - 7,39 (6H, m), 7,84 - 7,99 (2H, m);
widmo masowe (Cl, m/z): 452 (M++1);
widmo IR (metoda ciekłej membrany, vmaks cm-1): 1703, 1330, 1142.
(b) W podobny sposób jak w przykładzie 2(d) z użyciem 1-(a-cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylo)-4-(4-fluorofenylosulfonylotio)piperydyny, otrzymanej w wyżej ujawnionym etapie (a), przeprowadzono reakcję uzyskując chlorowodorek tytułowego związku w postaci lekko żółtawobiałego ciała stałego.
Temperatura topnienia: 110 do 121°C; widmo masowe (Cl, m/z): 452 (M++1).
P r z y k ł a d 12
1-(a-Cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylo)-4-(4-metoksyfenylosulfonylotio)piperydyna (związek oznaczony nr 1-67) (a) W podobny sposób jak w przykładzie 11(a) z wyjątkiem, że użyto chlorek 4-metoksybenzenosulfonylu zamiast chlorku 4-fluorobenzenusulfonylu, przeprowadzono reakcję otrzymując tytułowy związek w postaci bladożółtego oleju z wydajnością 37%.
Widmo NMR (CDCI3, δ): 0,72 - 1,07 (4H, m), 1,63 - 2,34 (7H, m), 2,60 - 2,80 (2H, m), 3,22 3,34 (1H, m), 3,88 (3H, s), 4,61 (1H, s), 6,92 -7,35 (6H, m), 7,77 - 7,88 (2H, m);
widmo masowe (Cl, m/z): 464 (M++1);
widmo IR (metoda ciekłej membrany, vmaks cm-1): 1713, 1327, 1139.
(b) W podobny sposób jak w przykładzie 2(d) z użyciem 1-(a-cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylo)-4-(4-metoksyfenylosulfonylotio)piperydyny, otrzymanej w wyżej ujawnionym etapie (a), przeprowadzono reakcję uzyskując chlorowodorek tytułowego związku w postaci lekko żółtawo-białego ciała stałego.
Temperatura topnienia: 113 do 122°C; widmo masowe (Cl, m/z): 464 (M++1).
P r z y k ł a d 13
1-(a-Cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylo)-4-(4-metylofenylosulfinylotio)piperydyna (związek oznaczony nr 1-14) (a) 0,48 g (3,07 mmol) kwasu p-toluenosulfinowego dodano do 15 ml chlorku metylenu, a następnie dodano 0,59 g (3,08 mmol) chlorowodorku 1-etylo-3-(3-dimetyloaminopropylo)karbodiimidu (EDC), chłodząc w lodzie. Następnie wkraplano 20 ml zawiesiny w chlorku metylenu zawierającej 1,00 g (3,03 mmol) chlorowodorku 1-(a-cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylo)-4-merkaptopiperydyny i 0,34 g (3,37 mmol) trietyloaminy przez 20 minut. Po 1 godzinie mieszania chłodząc w lodzie, dodano 25 ml wody i mieszaninę ekstrahowano chlorkiem metylenu. Warstwę organiczną przemyto 30 ml nasyconej solanki, wysuszono bezwodnym siarczanem magnezu, a następnie destylowano pod zmniejszonym ciśnieniem, aby usunąć rozpuszczalnik. Pozostałość poddano chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (rozpuszczalnik eluujący: toluen/octan etylu = 15/1), otrzymując 0,80 g tytułowego związku w postaci lekko żółtego oleju (wydajność 61%).
PL 200 666 B1
Widmo NMR (CDCI3, δ): 0,78 - 0,90 (2H, m), 0,95 - 1,08 (2H, m), 1,85 - 2,38 (7H, m), 2,41 (3H, s), 2,79 - 2,99 (2H, m), 3,40 - 3,50 (1H, m), 4,63 (1H, s), 7,05 - 7,18 (3H, m), 7,22 - 7,39 (3H, m), 7,58 - 7,62 (2H, m);
widmo masowe (FAB, m/z): 432 (M++1);
widmo IR (metoda ciekłej membrany, vmaks cm-1): 1702,1092.
(b) W podobny sposób jak w przykładzie 2(d) z użyciem 1-(a-cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylo)-4-(4-metylofenylosulfinylotio)piperydyny, otrzymanej w wyżej ujawnionym etapie (a), przeprowadzono reakcję uzyskując chlorowodorek tytułowego związku w postaci lekko żółtawobiałego ciała stałego.
Temperatura topnienia: 110 do 118°C; widmo masowe (FAB, m/z): 432 (M++1).
P r z y k ł a d 14
1-(a-Cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylo)-3-(4-metylofenylosulfinylotio)pirolidyna (związek oznaczony nr 2-14) (a) W podobny sposób jak w przykładzie 13(a) z wyjątkiem, że użyto chlorowodorek 1-(a-cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylo)-3-merkaptopirolidyny zamiast chlorowodorku 1 -(α-cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylo)-4-merkaptopiperydyny, przeprowadzono reakcję otrzymując tytułowy związek w postaci bladożółtego oleju z wydajnością 62%.
Widmo NMR (CDCI3, δ): 0,76 - 0,85 (2H, m), 0,96 - 1,08 (2H, m), 1,90 - 1,94 (1H, m), 2,02 2,17 (2H, m), 2,40, 2,41 (w sumie 3H, każdy s), 2,53 - 2,67 (2H, m), 2,73 - 2,84 (1,5H, m), 2,96 - 3,01 (0.25H, m), 3,13 - 3,18 (0,5H, m), 3,25 - 3,28 (0,25H, m), 3,25 - 4,03 (1H, m), 4,62, 4,64, 4,67, 4,68 (w sumie 1H, każdy s), 7,06 - 7,62 (4H, m);
widmo masowe (FAB, m/z): 418 (M++1);
widmo IR (metoda ciekłej membrany, vmaks cm-1): 1710, 1090.
(b) W podobny sposób jak w przykładzie 2(d) z użyciem 1-(a-cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylo)-3-(4-metylofenylosulfinylotio)pirolidyny, otrzymanej w wyżej ujawnionym etapie (a), przeprowadzono reakcję uzyskując chlorowodorek tytułowego związku w postaci lekko żółtawobiałego ciała stałego.
Temperatura topnienia: 87 do 100°C; widmo masowe (Cl, m/z): 418 (M++1).
P r z y k ł a d 15
1-(a-Cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylo)-4-metylosulfinylotiopiperydyna (związek oznaczony nr 1-146) (a) W podobny sposób jak w przykładzie 13(a) z wyjątkiem, że użyto metanosulfinian sodu zamiast kwasu p-toluenosulfinowego, przeprowadzono reakcję otrzymując tytułowy związek w postaci bladożółtego oleju z wydajnością 39%.
widmo NMR (CDCI3, δ): 0,77 - 0,92 (2H, m), 0,95 - 1,09 (2H, m), 1,82 - 2,40 (7H, m), 2,75 - 3,02 (2H, m), 2,98 (3H, s), 3,30 - 3,46 (1H, m), 4,64 (1H, s), 7,04 - 7,41 (4H, m);
widmo masowe (Cl, m/z): 356 (M++1);
widmo IR (metoda ciekłej membrany, vmaks cm-1): 1700, 1085.
(b) W podobny sposób jak w przykładzie 2(d) z użyciem 1-(a-cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylo)-4-metylosulfinylotiopiperydyny, otrzymanej w wyżej ujawnionym etapie (a), przeprowadzono reakcję uzyskując chlorowodorek tytułowego związku w postaci białego ciała stałego.
Temperatura topnienia: 105 do 111°C; widmo masowe (Cl, m/z): 356 (M++1).
P r z y k ł a d 16
1-(a-Cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylo)-4-(4-metylofenylodisulfanylo)piperydyna (związek oznaczony nr 1-17) (a) 90 ml pirydyny dodano do 2,98 g (24,0 mmol) p-tiokrezolu. Następnie dodano 4,01 g (24,0 mmol) octanu srebra i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 60 minut. Osad oddzielono drogą sączenia, przemyło wodą, a następnie suszono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 5,38 g (23,3 mmol, wydajność 96,6%) soli srebrowej p-tiokrezolu w postaci szarego proszku.
W atmosferze azotu, 3,70 g (16,0 mmol) soli srebrowej p-tiokrezolu i 3,75 g (16,0 mmol) chlorku 2,4-dinitrofenylosulfenylu mieszano przez 3 godziny w 150 ml acetonitrylu, pełniącym rolę rozpuszczalnika, chłodząc w wodzie z lodem. Mieszaninę reakcyjną przesączono, a pozostałość otrzymaną po zatężeniu przesączu pod zmniejszonym ciśnieniem poddano chromatografii kolumnowej na żelu
PL 200 666 B1 krzemionkowym (rozpuszczalnik eluujący: heksan/octan etylu = 5/1), otrzymując 1,64 g (5,08 mmol, wydajność 31,8%) disulfidu 2,4-dinitrofenylo-p-tolilowego w postaci żółtych kryształów.
(b) 0,38 ml trietyloaminy i 0,42 g (2,5 mmol) octanu srebra dodano do 10 ml roztworu w pirydynie 0,83 g (2,5 mmol) chlorowodorku 1-(a-cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylo)-4-merkaptopiperydyny, a następnie mieszano w temperaturze pokojowej przez 5 godzin. Do mieszaniny reakcyjnej dodano 30 ml wody. Wytrącone ciało stałe oddzielono drogą sączenia, przemyto octanem etylu i heksanem, a następnie wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 0,67 g soli srebrowej 1-(α-cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylo)-4-merkaptopiperydyny w postaci żółto-brązowego ciała stałego (wydajność 64%).
(c) W atmosferze azotu, 0,65 g (2,02 mmol) disulfidu 2,4-dinitrofenylo-p-tolilowego otrzymanego w powyżej ujawnionym etapie (a) rozpuszczono w 13 ml DMF, a następnie dodano 0,52 g (1,30 mmol) soli srebrowej 1-(a-cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylo)-4-merkaptopiperydyny otrzymanej w powyżej ujawnionym etapie (b). Uzyskaną mieszaninę mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Do mieszaniny reakcyjnej dodano 30 ml wody. Następnie ekstrahowano 100 ml toluenu, warstwę organiczną wysuszono bezwodnym siarczanem magnezu, a następnie destylowano pod zmniejszony ciśnieniem aby usunąć rozpuszczalnik. Pozostałość poddano chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (rozpuszczalnik eluujący: toluen/octan etylu = 15/1), otrzymując 0,20 g tytułowego związku w postaci bladożółtego oleju (wydajność 30%).
Widmo NMR (CDCI3, δ): 0,77 - 0,86 (2H, m), 0,97 - 1,04 (2H, m), 1,70 - 1,80 (2H, m), 1,94 2,05 (3H, m), 2,15 - 2,25 (2H, m), 2,32 (3H, m), 2,74 - 2,86 (2H, m), 2,87 - 2,98 (1H, m), 4,59 (1H, s), 7,04 - 7,16 (4H, m), 7,25 - 7,41 (4H, m);
widmo masowe (Cl, m/z): 416 (M++1);
widmo IR (metoda ciekłej membrany, vmaks cm-1): 1702.
(d) W podobny sposób jak w przykładzie 2(d), przeprowadzono reakcję z użyciem 1(a-cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylo)-4-(4-metylofenylodisulfanylo)piperydyny, otrzymanej w wyżej ujawnionym etapie (c), uzyskując chlorowodorek tytułowego związku w postaci lekko żółtawo-białego ciała stałego.
Temperatura topnienia: 96 do 103°C; widmo masowe (Cl, m/z): 416 (M++1).
P r z y k ł a d 17
1-(a-Cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylo)-4-(2,4-dinitrofenylodisulfanylo)piperydyna (związek oznaczony nr 1-139) (a) 0,71 g (3,03 mmol) chlorku 2,4-dinitrofenylosulfenylowego rozpuszczono w 30 ml chlorku metylenu, a następnie wkraplano 20 ml zawiesiny w chlorku metylenu zawierającej 1,00 g (3,03 mmol) chlorowodorku 1-(a-cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylo)-4-merkaptopiperydyny i 0,34 g (3,36 mmol) trietyloaminy przez 20 minut, chłodząc w lodzie. Po 3 godzinach mieszania, chłodząc w lodzie, dodano 30 ml wody i uzyskaną mieszaninę ekstrahowano trzykrotnie 50 ml chlorku metylenu. Warstwę organiczną przemyto 30 ml nasyconej solanki, wysuszono bezwodnym siarczanem magnezu i destylowano pod zmniejszonym ciśnieniem, aby usunąć rozpuszczalnik. Pozostałość poddano chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (rozpuszczalnik eluujący: toluen/octan etylu = 20/1), otrzymując 0,50 g tytułowego związku w postaci żółtego oleju (wydajność 34%).
Widmo NMR (CDCI3, δ): 0,78 - 0,90 (2H, m), 0,95 - 1,05 (2H, m), 1,70 - 2,22 (7H, m), 2,79 - 3,01 (3H, m), 4,63 (1H, s), 7,05 - 7,19 (2H, m), 7,22 - 7,34 (2H, m), 8,40 - 8,53 (2H, m), 9,08 - 9,10 (1H, m);
widmo masowe (FAB, m/z): 492 (M++1);
widmo IR (metoda ciekłej membrany, vmaks cm-1): 1700, 1592, 1339, 1304.
(b) W podobny sposób jak w przykładzie 2(d), przeprowadzono reakcję z użyciem 1-(a-cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylo)-4-(2,4-dinitrofenylodisulfanylo)piperydyny, otrzymanej w wyżej ujawnionym etapie (a), uzyskując chlorowodorek tytułowego związku w postaci bladożółtego ciała stałego.
Temperatura topnienia: 120 do 127°C; widmo masowe (FAB, m/z): 492 (M++1).
P r z y k ł a d 18
1-(a-Cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylo)-4-(2-nitrofenylodisulfanylo)piperydyna (związek oznaczony nr 1-109) (a) W podobny sposób jak w przykładzie 17(a) z wyjątkiem, że użyto chlorek 2-nitrofenylosulfenylu zamiast chlorku 2,4-dinitrofenylosulfenylu, przeprowadzono reakcję otrzymując tytułowy związek w postaci żółtego piankowatego ciała stałego z wydajnością 59%.
PL 200 666 B1
Widmo NMR (CDCI3, δ): 0,73 - 0,86 (2H, m), 0,93 - 1,08 (2H, m), 1,63 - 2,07 (5H, m), 2,08 2.23 (2H, m), 2,68 - 2,99 (3H, m), 4,61 (1H, s), 7,03 - 7,26 (2H, m), 7,27 - 7,36 (3H, m), 7,60 - 7,68 (1H, m), 8,21 - 8,30 (2H, m);
widmo masowe (Cl, m/z): 447 (M++1);
widmo IR (metoda ciekłej membrany, vmaks cm-1): 1699, 1589, 1337, 1304.
(b) W podobny sposób jak w przykładzie 2(d), reakcje przeprowadzono z użyciem 1-(a-cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylo)-4-(2-nitrofenylodisulfanylo)piperydyny, otrzymanej w wyżej ujawnionym etapie (a), uzyskując chlorowodorek tytułowego związku w postaci bladożółtawo-białego ciała stałego.
Temperatura topnienia: 110 do 116°C; widmo masowe (Cl, m/z): 447 (M++1).
P r z y k ł a d 19 (Z)-4-[(R)-2-amino-2-karboksyetylodisulfanylo]-3-karboksymetylideno-1-(a-cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylo)piperydyna (związek oznaczony nr 5-117) (a) 0,44 g (1,1 mmol) (E)-1-(a-cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylo)-3-etoksykarbonylometylideno-4-merkaptopiperydyny rozpuszczono w mieszaninie 15 ml kwasu octowego i 10 ml stężonego kwasu solnego. Uzyskany roztwór pozostawiono w ciemności w temperaturze pokojowej na 12 dni. Mieszaninę reakcyjną odparowano do sucha, a następnie krystalizowano z eteru etylowego. Osaczone kryształy oczyszczano za pomocą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (rozpuszczalnik eluujący: chloroform/metanol = 30/1), otrzymując 0,12 g (wydajność 27%) chlorowodorku (E)-3-karboksymetylideno-1-(a-cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylo)-4-merkaptopiperydyny w postaci bladożółtawo-białych kryształów.
Temperatura topnienia: 109 do 111°C;
widmo NMR (CDCI3, δ): 0,74 - 0,92 (1H, m), 1,00 - 1,14 (1H, m), 1,62 - 1,75 (1H, m), 1,76 - 1,90 (1H, m), 1,94 - 2,08 (2H, m), 2,20 - 2,39 (1H, m), 2,50 - 2,70 (2H, m), 2,90 - 3,03, 3,08 - 3,18 (w sumie 1H, każdy m), 3,41 - 3,80 (3H, m), 4,11 - 4,28 (1H, m), 4,90, 5,03 (w sumie 1H, każdy d, J=17,6Hz), 5,98, 6,12 (w sumie 1H, każdy s), 7,10 - 7,55 (4H, m);
widmo masowe (Cl, m/z): 350 (M++1), 280; widmo IR (KBr, vmaks cm-1): 1712.
(b) 0,50 g (1,3 mmol) chlorowodorku (E)-3-karboksymetylideno-1-(a-cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylo)-4-merkaptopiperydyny otrzymanego w wyżej ujawnionym etapie (a) i 0,05 ml disulfidu dimetylowego rozpuszczono w 60 ml mieszaniny 1:1 wody i acetonitrylu, a następnie eksponowano na światło 32 W niskociśnieniowej lampy rtęciowej, chłodząc, przez 90 minut. Po zakończeniu reakcji mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano wysoko-sprawnej chromatografii cieczowej [kolumna TSK-GEL ODS-80TS, faza ruchoma: acetonitryl/woda = 3/7 (zawierająca 0,016% kwasu trifluorooctowego), temperatura: temperatura pokojowa], otrzymując dwa diastereomery, to jest 14,0 mg postaci A i 13,5 mg postaci B trifluorooctanu (Z)-3-karboksymetylideno-1-(a-cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylo)-4-merkaptopiperydyny, każdy w postaci białego proszku (amorficznego). Czasy retencji tych diastereomerów A i B podczas wysokosprawnej chromatografii cieczowej [kolumna Intersil ODS-2, faza ruchoma: acetonitryl/woda = 20/80 (zawierająca 0,02% kwasu trifluorooctowego), temperatura 27°C, szybkość przepływu 1,5 ml/min.] wynosiły, odpowiednio, 16,5 minuty oraz 18,5 minuty.
Postać A:
widmo NMR (CD3CN, δ): 0,80 - 1,10 (4H, m), 1,82 - 1,89 (1H, m), 1,92 - 2,02 (1H, m), 2,26 2,46 (2H, m), 3,11 - 3,29 (2H, m), 3,46 (1H, d, J=13,6Hz), 3,81 (1H, d, J=14,2Hz), 5,26 (1H, s), 5,38 (1H, s), 5,73 (1H, s), 7,27 - 7,59 (4H, m);
widmo masowe (Cl, m/z): 350 (M++1), 280.
Postać B:
widmo NMR (CD3CN, δ): 0,80 - 1,11 (4H, m), 1,79 - 1,88 (1H, m), 1,95 - 2,04 (1H, m), 2,28 2,43 (2H, m), 2,86 - 3,01 (1H, m), 3,03 - 3,12 (1H, m), 3,52 (1H, d, J=12,8Hz), 3,87 (1H, d, J=12,8Hz),
5.24 (1H, s), 5,29 (1H, s), 5,68 (1H, s), 7,25 - 7,56 (4H, m);
widmo masowe (Cl, m/z): 350 (M++1), 280.
(c) Kwas solny dodano do roztworu 2,57 g (6,67 mmol) chlorowodorku (E)-3-karboksymetylideno-1-(a-cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylo)-4-merkaptopiperydyny, otrzymanego w wyżej ujawnionym etapie (a), w mieszaninie 1:2,5 wody i acetonitrylu w celu skorygowania pH do 2,9. Następnie, uzyskaną mieszaninę eksponowano na światło 32 W niskociśnieniowej lampy rtęciowej przez
PL 200 666 B1
120 minut, chłodząc w lodzie. Do mieszaniny reakcyjnej dodano nasycony roztwór wodny octanu sodu w celu doprowadzenia jej pH do 5,7, a następnie mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano wysokosprawnej chromatografii cieczowej [kolumna TSK-GEL ODS-80TS, faza ruchoma: acetonitryl/woda = 3/7 (zawierająca 0,012% kwasu trifluorooctowego),] temperatura: temperatura pokojowa]. Otrzymany eluat zobojętniono nasyconym wodnym roztworem octanu sodu, a następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano odsalaniu z użyciem kartrydżu do ekstrakcji fazy stałej, a następnie zatężono, otrzymując 182 mg diastereomerycznej mieszaniny (Z)-3-karboksymetylideno-1-(a-cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylo)-4-merkaptopiperydyn w postaci białego proszku (wydajność 7,8%).
Widmo NMR (D2O, δ): 0,85 - 1,27 (4H, m), 1,80 - 1,94 (1H, m), 1,99 - 2,10 (1H, m), 2,21 - 2,49 (1H, m), 2,85 - 3,02 (1H, m), 3,10 - 3,30 (1,5H, m), 3,35 - 3,52 (0,5H, m), 3,62 - 3,93 (1H, m), 4,8 (1H, m), 5,35 -5,58 (1H, m), 5,71, 5,80 (każdy 0,5H, w sumie 1H, każdy s), 7,20 - 7,75 (4H, m).
(d) 550,6 mg (4,543 mmol) L-cysteiny rozpuszczono w 8,8 ml wody. Do uzyskanego roztworu dodano 8,8 ml metanolowego roztworu 117,1 mg (0,3351 mmol) diastereomerycznej mieszaniny (Z)-3-karboksymetylideno-1-(a-cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylo)-4-merkaptopiperydyn, otrzymanej w wyżej ujawnionym etapie (c). Następnie dodawano jod tak długo, aż barwa jodu przestała zanikać. Uzyskaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Po zakończeniu reakcji wytrąconą cysteinę odsączono, a rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano wysokosprawnej chromatografii cieczowej [TSK-GEL ODS-80TS, 21,5 x 300 mm, eluent: acetonitryl/woda = 1/3 (zawierający 0,03% kwasu trifluorooctowego)], wydzielając i oczyszczając tym sposobem żądany produkt. Po oddestylowaniu acetonitrylu z eluatu pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość naniesiono na kartrydż do ekstrakcji fazy stałej (wypełnienie: C18, 500 mg). Po przemyciu kartrydżu wodą w celu usunięcia kwasu trifluorooctowego, eluowano go metanolem. Metanol oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 60,8 mg tytułowego związku (mieszanina izomerów Z i E) w postaci bladożółtego ciała stałego (wydajność 38%).
Temperatura topnienia: 135 do 138°C;
widmo NMR (DMSO-d6, δ): 0,60 - 0,95 (4H, m), 1,80 - 1,99 (1H, m), 2„00 - 4,20 (9H, m), 4,21 4,46 (0,5H, m), 4,52 - 4,75 (1H, m), 5,15 - 5,30 (0.5H, m), 5,65 - 5,90 (1H, m), 7,12 - 7,28 (2H, m), 7,30 - 7,52 (2H, m);
widmo masowe (FAB, m/z): 469 (M++1); widmo IR (KBr, vmaks cm-1): 1700, 1642.
(e) 1,00 g (8,25 mmol) L-cysteiny rozpuszczono w 15 ml wody, a następnie dodano 16 ml metanolowego roztworu 191 mg (0,547 mmol) (Z)-3-karboksymetylideno-1-(a-cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylo)-4-merkaptopiperydyny. Metanolowy roztwór jodu dodawano tak długo, aż barwa jodu przestała zanikać. Uzyskaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Po zakończeniu reakcji wytrąconą cysteinę odsączono, a rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość naniesiono na kartrydż do ekstrakcji fazy stałej (wypełnienie: C18, 10 g). Po przemyciu kartrydżu kolejno wodą i acetonitrylem, żądany produkt eluowano metanolem. Metanol oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 219 mg tytułowego związku w postaci białego piankowatego ciała stałego (wydajność 85,4%).
Widmo NMR (CD3OD, δ): 0,79 -1,20 (4H, m), 1,86 - 2,10 (1H, m), 2,11 - 2,49 (2,5H, m), 2,60 2,98 (2,5H, m), 3,05 - 3,46 (3H, m), 3,80 -3,90 (1H, m), 4,79 - 4,88 (1H, m), 5,35 - 5,44 (1H, m), 5,76, 5,78, 5,86, 5,88 (w sumie 1H, każdy s), 7,10 - 7,29 (2H, m), 7,32 - 7,48 (2H, m);
widmo masowe (FAB, m/z): 469 (M++1).
P r z y k ł a d 20
1-(a-Cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylo)-4-(2-metoksykarbonyloetylodisulfanylo)piperydyna (związek oznaczony nr 1-210) (a) 1,03 g (8,53 mmol) 3-merkaptopropionianu metylu i 5,68 g (56,09 mmol) trietyloaminy dodano do metanolowego roztworu 0,50 g (1,70 mmol) 1-(a-cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylo)-4-merkaptopiperydyny. Następnie do uzyskanej mieszaniny dodawano metanolowy roztwór jodu, aż barwa jodu przestała zanikać. Po zakończeniu reakcji rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodano toluen. Wytrąconą sól trietyloaminy odsączono, a następnie destylowano pod zmniejszonym ciśnieniem w celu usunięcia toluenu. Pozostałość poddano chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (rozpuszczalnik eluujący: toluen/octan etylu = 50/1 do 19/1, otrzymując 0,563 g tytułowego związku w postaci żółtawo-pomarańczowego oleju (wydajność 80%).
PL 200 666 B1
Widmo NMR (CDCI3, δ): 0,77 - 0,90 (2H, m), 0,93 - 1,08 (2H, m), 1,65 - 1,85 (2H, m), 1,92 2,08 (3H, m), 2,15 - 2,29 (2H, m), 2,64 - 2,75 (3H, m), 2,81 - 2,91 (3H, m), 2,93 - 3,03 (1H, m), 3,69 (3H, s), 4,61 (1H, s), 7,05 - 7,19 (2H, m), 7,27 - 7,41 (2H, m);
widmo masowe (Cl, m/z): 412 (M++1);
widmo IR (metoda ciekłej membrany, vmaks cm-1): 1740,1702.
P r z y k ł a d 21 (E)-1-(a-cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylo)-3-etoksykarbonylometylideno-4-metylosulfonylotiopiperydyna (związek oznaczony nr 5-65) (a) W podobny sposób jak w przykładzie 6(c) z wyjątkiem, że użyto chlorek metanosulfonylu zamiast bromku 4-metylofenylosufonylu, przeprowadzono reakcję otrzymując tytułowy związek w postaci bladożółtego oleju (wydajność 14%).
Widmo NMR (CDCI3, δ): 0,75 - 0,92 (2H, m), 0,96 - 1,11 (2H, m), 1,21 -1,30 (3H, m), 2,04 - 2,86 (5H, m), 3,21 (3H, s), 3,37 - 3,52 (1H, m), 4,01 - 4,33 (4H, m), 4,78, 4,80 (w sumie 1H, każdy s), 5,98 (1H, s), 7,11 - 7,40 (4H, m);
widmo masowe (Cl, m/z): 456 (M++1);
widmo IR (metoda ciekłej membrany, vmaks cm-1): 1711, 1324, 1133, (b) W podobny sposób jak w przykładzie 2(d) reakcję przeprowadzono z użyciem (E)-1-(a-cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylo)-3-etoksykarbonylometylideno-4-metylosulfonylotiopiperydyny, otrzymanej w wyżej ujawnionym etapie (a), otrzymując chlorowodorek tytułowego związku w postaci bladożółtawo-białego ciała stałego.
Temperatura topnienia: 98 do 115°C; widmo masowe (Cl, m/z): 456 (M++1).
P r z y k ł a d 22
4-Cykloheksylodisulfanylo-1-(a-cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylo)piperydyna (związek oznaczony nr 1-199)
W podobny sposób jak w przykładzie 20(a) z wyjątkiem, że użyto cykloheksanotiol zamiast 3-merkaptopropionianu metylu, przeprowadzono reakcję otrzymując tytułowy związek w postaci pomarańczowo-brązowego oleju (wydajność 86%).
Widmo NMR (CDCI3, δ): 0,77 - 0,90 (2H, m), 0,91 - 1,08 (2H, m), 1,12 - 1,37 (5H, m), 1,52 1,85 (5H, m), 1,90 - 2,10 (5H, m), 2,13 - 2,30 (2H, m), 2,58 - 2,72 (2H, m), 2,80 - 2,90 (1H, m), 2,91 3,01 (1H, m), 4,61 (1H, s), 7,02 - 7,22 (2H, m), 7,25 - 7,41 (2H, m);
widmo masowe (Cl, m/z): 408 (M++1);
widmo IR (metoda ciekłej membrany, vmaks cm-1): 2930,1702.
P r z y k ł a d 23
4-Cyklopentylodisulfanylo-1-(a-cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylo)piperydyna (związek oznaczony nr 1-189)
W podobny sposób jak w przykładzie 20(a) z wyjątkiem, że użyto cyklopentanotiol zamiast 3-merkaptopropionianu metylu, przeprowadzono reakcję otrzymując tytułowy związek w postaci pomarańczowo-brązowego oleju (wydajność 84%).
Widmo NMR (CDCI3, δ): 0,75 - 0,90 (2H, m), 0,91 - 1,08 (2H, m), 1,45 - 1,84 (8H, m), 1,86 2,10 (5H, m), 2,12 - 2,30 (2H, m), 2,61 - 2,75 (1H, m), 2,79 - 2,90 (1H, m), 2,92 - 3,03 (1H, m), 3,18 3,29 (1H, m), 4,61 (1H, s), 7,01 - 7,20 (2H, m), 7,22 - 7,42 (2H, m);
widmo masowe (Cl, m/z): 394 (M++1);
widmo IR (metoda ciekłej membrany, vmaks cm-1): 2952, 1702.
P r z y k ł a d 24 (E)-3-karboksymetylideno-1-(a-cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylo)-4-(4-metylofenylosulfonylotio)piperydyna (związek oznaczony nr 5-81) (a) W podobny sposób jak w przykładzie 1(c) z wyjątkiem, że użyto chlorowodorek (E)-3-karboksymetylideno-1-(a-cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylo)-4-merkaptopiperydyny zamiast chlorowodorku 1-(a-cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylo)-4-merkaptopiperydyny, przeprowadzono reakcję w chlorku metylenu otrzymując tytułowy związek w postaci żółtego piankowatego ciała stałego (wydajność 49%).
Widmo NMR (CDCI3, δ): 0,73 - 0,92 (2H, m), 0,95 - 1,09 (2H, m), 1,90 - 2,37 (3H, m), 2,38 2,63 (4H, m), 2,73 - 2,94 (1H, m), 3,05 (0,5H, d, J=14,7Hz), 3,50 (0,5H, d, J=14,2Hz), 3,86 (0,5H, d,
PL 200 666 B1
J=15,6Hz), 4,01 - 4,08 (1H, m), 4,23 (0,5H, d, J=14,7Hz), 4,80, 4,86 (w sumie 1H, każdy s), 5,55 (1H, s), 7,05 - 7,43 (6H, m), 7,67 - 7,80 (2H, m).
(b) W podobny sposób jak w przykładzie 2(d), reakcję przeprowadzono z użyciem (E)-3-karboksymetylideno-1-(a-cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylo)-4-(4-metylofenylosulfonylotio)piperydyny, otrzymanej w wyżej ujawnionym etapie (a), uzyskując tytułowy związek w postaci bladożółtego ciała stałego.
Widmo masowe (FAB, m/z): 504 (M++1); widmo IR (KBr, vmaks cm-1): 1713, 1329, 1143.
P r z y k ł a d 25 (E)-1-(a-cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylo)-3-(N,N-dimetylokarbamoilo)metylideno-4-(4-metylofenylosulfonylotio)piperydyna (związek oznaczony nr 5-145) (a) W podobny sposób jak w przykładzie 1(a) z wyjątkiem, że użyto (E)-1-(a-cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylo)-3-(N,N-dimetylokarbamoilo)metylideno-4-hydroksypiperydynę zamiast 1-(a-cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylo)-4-hydroksypiperydyny, i N,N-dimetyloformamid (DMF) użyto jako rozpuszczalnik reakcji zamiast sulfotlenku dimetylu (DMSO), przeprowadzono reakcję otrzymując (E)-4-acetylotio-1-(a-cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylo)-3-(N,N-dimetylokarbamoilo)metylidenopiperydynę w postaci czerwonawo-brązowego oleju z wydajnością 27,5%.
Widmo NMR (CDCI3, δ): 0,76 - 0,91 (2H, m), 0,95 - 1,09 (2H, m), 1,70 - 1,94 (2H, m), 2,15 2,50 (5H, m), 2,70 - 3,30 (8H, m), 3,55 - 3,80 (1H, m), 4,28 - 4,40 (1H, m), 4,68, 4,75 (w sumie 1H, każdy s), 6,14 (1H, s), 7,05 - 7,80 (4H, m);
widmo masowe (Cl, m/z): 419 (M++1).
(b) W podobny sposób jak w przykładzie 1 (b) z wyjątkiem, że użyto (E)-4-acetylotio-1-(a-cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylo)-3-(N,N-dimetylokarbamoilo)metylidenopiperydynę, otrzymaną w wyżej ujawnionym etapie (a), zamiast 4-acetylotio-1-(a-cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylo)piperydyny, przeprowadzono reakcją uzyskując chlorowodorek (E)-1-(a-cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylo)-3-(N,N-dimetylokarbamoilo)metylideno-4-merkaptopiperydyny w postaci bladobrązowych kryształów z wydajnością 96,3%.
Temperatura topnienia: 106 do 111°C;
widmo NMR (CDCI3, δ): 0,75 - 1,55 (4H, m), 1,60 - 2,50 (4H, m), 2,75 - 3,35 (7H, m), 3,40 - 4,80 (4H, m), 5,53 (1H, s), 6,31, 6,60 (w sumie 1H, każdy s), 7,10 - 7,90 (4H, m), 12,9 (1H, br s);
widmo masowe (Cl, m/z): 377 (M++1).
(c) W podobny sposób jak w przykładzie 1 (c) z wyjątkiem, że użyto chlorowodorek (E)-1-(a-cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylo)-3-(N,N-dimetylokarbamoilo)metylideno-4-merkaptopiperydyny, otrzymany w wyżej ujawnionym etapie (b), zamiast chlorowodorku 1-(a-cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylo)-4-merkaptopiperydyny, przeprowadzono reakcję uzyskując tytułowy związek w postaci białych kryształów z wydajnością 23,2%.
Temperatura topnienia: 48 do 52°C;
widmo NMR (CDCI3, δ): 0,73 - 0,89 (2H, m), 0,90 - 1,05 (2H, m), 1,94 - 2,04 (1H, m), 2,10 - 2,29 (2H, m), 2,43 (3H, s), 2,54 - 2,78 (2H, m), 2,83 - 2,97 (6H, m), 3,10 - 3,28 (1H, m), 3,37 - 3,65 (1H, m), 4,06 - 4,14 (1H, m), 4,63, 4,68 (w sumie 1H, każdy s), 5,93 (1H, s), 7,03 - 7,40 (6H, m), 7,78 (2H, d, J=8,3Hz);
widmo masowe (FAB, m/z): 531 (M++1); widmo IR (KBr, vmaks cm-1): 1699, 1629, 1324, 1141.
P r z y k ł a d 26 (E)-1-(a-cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylo)-3-(N-metylokarbamoilo)metylideno-4-(4-metylofenylosulfonylotio)piperydyna (związek oznaczony nr 5-129) (a) W podobny sposób jak w przykładzie 1 (a) z wyjątkiem, że (E)-1-(a-cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylo)-4-hydroksy-3-(N-metylokarbamoilo)metylidenopiperydynę użyto zamiast 1-(a-cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylo)-4-hydroksypiperydyny i N,N-dimetyloformamid (DMF) użyto jako rozpuszczalnik reakcji zamiast sulfotlenku dimetylu (DMSO), przeprowadzono reakcję otrzymując (E)-4-acetylotio-1-(a-cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylo)-3-(N-metylokarbamoilo)metylidenopiperydynę w postaci bladobrązowych kryształów z wydajnością 47,8%.
Widmo NMR (CDCI3, δ): 0,75 - 0,98 (2H, m), 0,98 - 1,13 (2H, m), 1,50 - 1,72 (1H, m), 1,72 1,90 (1H, m), 1,91 - 2,10 (1H, m), 2,10 - 2,45 (5H, m), 2,55 - 3,05 (5H, m), 3,05 - 3,35 (1H, m), 3,85 4,10 (1H, m), 4,26, 4,28 (w sumie 1H, każdy s), 4,79, 4,83 (w sumie 1H, każdy s), 5,90 (1 H, s), 6,05 (1 H, br s), 7,05 - 7,50 (4H, m);
PL 200 666 B1 widmo masowe (Cl, m/z): 405 (M++1).
(b) W podobny sposób jak w przykładzie 1(b) z wyjątkiem, że użyto (E)-4-acetylotio-1-(a-cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylo)-3-(N-metylokarbamoilo)metylidenopiperydynę, otrzymaną w wyżej ujawnionym etapie (a), zamiast 4-acetylotio-1-(a-cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylo)piperydyny, przeprowadzono reakcję otrzymując chlorowodorek (E)-1-(a-cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylo)-3-(N-metylokarbamoilo)metylideno-4-merkaptopiperydyny w postaci bladobrązowych kryształów z wydajnością 93,3%.
Temperatura topnienia: 133 do 141°C;
widmo NMR (CDCI3, δ): 0,80 - 1,15 (2H, m), 1,13 - 1,40 (2H, m), 1,60 - 2,08 (5H, m), 2,50 - 3,05 (3H, m), 3,06 - 4,50 (5H, m), 5,41, 5,42 (w sumie 1H, każdy S), 6,09, 6,18 (w sumie 1H, każdy S), 7,15 - 7,98 (4H, m), 8,61, 8,81 (w sumie 1H, każdy br s), 12,90 (1H, br s);
widmo masowe (Cl, m/z): 363 (M++1).
(c) W podobny sposób jak w przykładzie 1(c) z wyjątkiem, że użyto chlorowodorek (E)-1-(a-cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylo)-3-(N-metylokarbamoilo)metylideno-4-merkaptopiperydyny, otrzymany w wyżej ujawnionym etapie (b), zamiast chlorowodorku 1-(a-cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylo)-4-merkaptopiperydyny, przeprowadzono reakcję uzyskując tytułowy związek w postaci bladożółtych kryształów (wydajność 2,2%),
Temperatura topnienia: 69 do 73°C;
widmo NMR (CDCI3, δ): 0,74 - 0,90 (2H, m), 0,94 - 1,11 (2H, m), 1,90 - 2,11 (1H, m), 2,35 - 2,50 (4H, m), 2,53 - 2,69 (1H, m), 2,72 - 2,83 (3H, m), 3,03 - 3,27 (1H, m), 3,67 - 3,87 (1H, m), 3,99 - 4,14 (1H, m), 4,70, 4,75 (w sumie 1H, każdy s), 5,57 (1H, s), 5,74, 5,90 (w sumie 1H, każdy br s), 7,03 7,40 (6H, m), 7,75 (2H, dd, J=2,1, 8,1 Hz);
widmo masowe (FAB, m/z): 517 (M++1); widmo IR (KBr, vmaks cm-1): 1700, 1670, 1324, 1140.
P r z y k ł a d 27 (E)-1-(2-chloro-a-metoksykarbonylobenzylo)-3-(N,N-dimetylokarbamoilo)metylideno-4-(4-metylofenylosulfonylotio)piperydyna (związek oznaczony nr 5-189) (a) 4,55 g (12,4 mmol) (E)-1-(2-chloro-a-metoksykarbonylobenzylo)-3-(N,N-dimetylokarbamoilo)metylideno-4-hydroksypiperydyny rozpuszczono w 30 ml dichlorometanu, a następnie dodano
1.76 g (13,6 mmol) N-etylodiizopropyloaminy. 10 ml roztworu w dichlorometanie 1,56 g (13,6 mmol) chlorku metanosulfonylu wkroplono, chłodząc w lodzie, i uzyskaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując surową (E)-1-(2-chloro-a-metoksykarbonylobenzyl)-3-(N,N-dimetylokarbamoilo)metylideno-4-metylosulfonyloksypiperydynę. Do uzyskanego surowego produktu dodano 50 ml N,N-dimetyloformamidu (DMF) i 7,02 g (31,0 mmol) p-toluenotiosulfonianu potasu, i uzyskaną mieszaninę mieszano w 60°C przez 4 godziny. Do mieszaniny reakcyjnej dodano wodę. Uzyskaną mieszaninę ekstrahowano toluenem, wysuszono bezwodnym siarczanem sodu i destylowano pod zmniejszonym ciśnieniem, aby usunąć rozpuszczalnik. Pozostałość poddano chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (rozpuszczalnik eluujący: chloroform/metanol = 100/1, a następny rozpuszczalnik eluujący: toluen/octan etylu = 6/4), otrzymując 0,58 g (wydajność 8,7%) tytułowego związku w postaci bladożółtych kryształów.
Widmo NMR (CDCI3, δ): 1,88 - 2,05 (1H, m), 2,10 - 2,27 (1H, m), 2,43 (3H, s), 2,55 - 2,75 (2H, m), 2,83, 2,85 (w sumie 3H, każdy s), 2,88, 2,89 (w sumie 3H, każdy s), 3,29 (0,5H, d, J=13,5Hz), 3,31 (0.5H, d, J=13,5Hz), 3,57 (0,5H, d, J=13,5Hz), 3,61 (0,5H, d, J=13,5Hz), 3,67 (3H, s), 4,09 - 4,18 (1H, m), 4,75,
4.76 (w sumie 1H, każdy s), 5,90 (1H, s), 7,15 - 7,55 (6H, m), 7,80 (2H, dd, J=2,0, 8,0Hz);
widmo masowe (FAB, m/z): 537 (M+);
widmo IR (KBr, vmaks cm-1): 1741,1630,1325, 1140.
(b) 0,39 g (0,73 mmol) (E)-1-(2-chloro-a-metoksykarbonylobenzylo)-3-(N,N-dimetylokarbamoilo)metylideno-4-(4-metylofenylosufonylotio)piperydyny, otrzymanej w wyżej ujawnionym etapie (a) rozpuszczono w 30 ml eteru etylowego. Do uzyskanego roztworu dodano roztwór w eterze etylowym, przez który uprzednio przepuszczano gazowy chlorowodór, i mieszaninę pozostawiono na 30 minut. Wytrącone kryształy oddzielono drogą sączenia i wysuszono w próżni, otrzymując 0,30 g (wydajność 72%) chlorowodorku tytułowego związku w postaci białego proszku.
Temperatura topnienia: 89 do 93°C; widmo masowe (FAB, m/z): 537 (M+).
PL 200 666 B1
P r z y k ł a d 28 (E)-1-(2-chloro-a-metoksykarbonylobenzylo)-3-(N-metylokarbamoilo)metylideno-4-(4-metylofenylosulfonylotio)piperydyna (związek oznaczony nr 5-181) (a) W podobny sposób jak w przykładzie 27(a) z wyjątkiem, że użyto (E)-1-(2-chloro-a-metoksykarbonylobenzylo)-3-(N-metylokarbamoilo)metylideno-4-hydroksypiperydynę zamiast (E)-1-(2-chloro-a-metoksykarbonylobenzylo)-3-(N,N-dimetylokarbamoilo)metylideno-4-hydroksypiperydyny, przeprowadzono reakcję otrzymując tytułowy związek w postaci bladożółtawo-białych kryształów z wydajnością 10%.
Widmo NMR (CDCI3, δ): 1,88 - 2,02 (1H, m), 2,11 - 2,23 (1H, m), 2,44 (3H, s), 2,47 - 2,81 (5H, m), 3,31 (0,5H, d, J=14,4Hz), 3,44 (0.5H, d, j=14,4Hz), 3,68 (3H, s), 3,89 - 4,13 (2H, m), 4,76, 4,81 (w sumie 1H, każdy s), 5,50 (1H, br s), 5,57, 5,59 (w sumie 1H, każdy s), 7,11 - 7,55 (6H, m), 7,77 (2H, dd, J=1,2, 8,3Hz);
widmo masowe (FAB, m/z): 523 (M+);
widmo IR (KBr, vmaks cm-1): 1740, 1670, 1324, 1140.
(b) W podobny sposób jak w przykładzie 27(b), przeprowadzono reakcję z użyciem (E)-1-(2-chloro-a-metoksykarbonylobenzylo)-3-(N-metylokarbamoilo)metylideno-4-(4-metylofenylosulfonylotio)piperydyny, otrzymanej w wyżej ujawnionym etapie (a), otrzymując chlorowodorek tytułowego związku w postaci białego ciała stałego.
Temperatura topnienia: 108 do 114°C.
P r z y k ł a d 29 (E)-3-butoksykarbonylometylideno-1-(2-chloro-a-metoksykarbonylobenzylo)-4-(4-metylofenylosulfonylotio)piperydyna (związek oznaczony nr 5-172) (a) W podobny sposób jak w przykładzie 27(a) z wyjątkiem, że użyto (E)-3-butoksykarbonylometylideno-1-(2-chloro-a-metoksykarbonylobenzylo)-4-hydroksypiperydynę zamiast (E)-1 -(2-chloro-a-metoksykarbonylobenzylo)-3-(N,N-dimetylokarbamoilo)metylideno-4-hydroksypiperydyny, przeprowadzono reakcję otrzymując tytułowy związek w postaci brązowego oleju z wydajnością 16%.
Widmo NMR (CDCI3, δ): 0,94 (3H, t, J=7,1Hz), 1,23 -1,41 (2H, m), 1,45 - 1,64 (2H, m), 1,95 2,08 (1H, m), 2,14 - 2,28 (1H, m), 2,42, 2,44 (w sumie 3H, każdy s), 2,55 - 2,77 (2H, m), 3,33 (0,5H, d, J=15,4Hz), 3,45 (0,5H, d, J=15,4Hz), 3,68, 3,69 (w sumie 3H, każdy s), 3,86 - 4,20 (4H, m), 4,78, 4,79 (w sumie 1H, każdy s), 5,53, 5,55 (w sumie 1H, każdy s), 7,17 - 7,58 (6H, m), 7,75 (2H, dd, J=1,8, 8,1 Hz);
widmo masowe (FAB, m/z): 566 (M+);
widmo IR (metoda ciekłej membrany, vmaks cm-1): 1740, 1715, 1327, 1142.
(b) W podobny sposób jak w przykładzie 27(b), reakcję przeprowadzono z użyciem (E)-3-butoksykarbonylometylideno-1-(2-chloro-a-metoksykarbonylobenzylo)-4-(4-metylofenylosulfonylotio)piperydyny, otrzymanej w wyżej ujawnionym etapie (a), otrzymując chlorowodorek tytułowego związku w postaci żółtego ciała stałego.
Temperatura topnienia: 59 do 63°C.
P r z y k ł a d 30 (E)-3-butoksykarbonylometylideno-1-(a-cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylo)-4-(4-metylofenylosulfonylotio)piperydyna (związek oznaczony nr 5-171) (a) W podobny sposób jak w przykładzie 27(a) z wyjątkiem, że użyto (E)-3-butoksykarbonylometylideno-1-(a-cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylo)-4-hydroksypiperydynę zamiast (E)-1 -(2-chloro-a-metoksykarbonylobenzylo)-3-(N,N-dimetylokarbamoilo)metylideno-4-hydroksypiperydyny, reakcję przeprowadzono otrzymując tytułowy związek w postaci brązowego oleju z wydajnością 8,3%.
Widmo NMR (CDCI3, δ): 0,67 - 1,13 (7H, m), 1,25 - 1,46 (2H, m), 1,50 - 1,69 (2H, m), 1,96 - 2,82 (8H, m), 3,14 (0,5H, d, J=14,3Hz), 3,28 (0,5H, d, J=14,3Hz), 3,88 - 4,17 (4H, m), 4,68, 4,71 (w sumie 1H, każdy s), 5,52 (1H, s), 7,03 - 7,40 (6H, m), 7,75 (2H, d, J=8,3Hz);
widmo masowe (FAB, m/z): 560 (M++1);
widmo IR (metoda ciekłej membrany, vmaks cm-1): 1713, 1653, 1329, 1142.
(b) W podobny sposób jak w przykładzie 27(b), reakcję przeprowadzono z użyciem (E)-3-butoksykarbonylometylideno-1-(a-cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylo)-4-(4-metylofenylosulfonylotio)piperydyny, otrzymanej w wyżej ujawnionym etapie (a), otrzymując chlorowodorek tytułowego związku w postaci żółtego ciała stałego.
Temperatura topnienia: 84 do 87°C.
PL 200 666 B1
P r z y k ł a d 31 (E)-4-[(R)-2-amino-2-karboksyetylodisulfanylo]-3-karboksymetylideno-1-(a-cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylo)piperydyna (związek oznaczony nr 5-117)
1,00 g (8,25 mmol) L-cysteiny rozpuszczono w 15 ml wody. Następnie dodano 15 ml metanolowego roztworu 191 mg (0,547 mmol) (Z)-3-karboksymetylideno-1-(a-cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylo)-4-merkaptopiperydyny. Metanolowy roztwór jodu dodawano tak długo, aż barwa jodu przestała zanikać. Uzyskaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Po zakończeniu reakcji wytrąconą cysteinę odsączono, a rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość naniesiono na kartrydż do ekstrakcji fazy stałej (wypełnienie: C18, 10 g). Po przemyciu kartrydżu kolejno wodą w celu usunięcia jodowodoru i acetonitrylem w celu usunięcia zanieczyszczeń, żądany produkt eluowano metanolem. Metanol oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 0,16 g (wydajność 62%) tytułowego związku w postaci lekko żółtego piankowatego ciała stałego.
Widmo NMR (CD3OD, δ): 0,79 - 1,20 (4H, m), 1,89 - 2,10 (1H, m), 2,15 - 2,54 (2,5H, m), 2,65 2,88 (2H, m), 2,92 - 3,01 (0,5H, m), 3,10 - 3,42 (2H, m), 3,72 - 3,89 (2H, m), 4,47 (0,25H, d, J=14,2Hz), 4,50 (0,25H, d, J=13,7Hz), 4,56 - 4,65 (0,5H, m), 4,73 - 4,80 (1H, m), 5,83, 5,85, 5,95, 5,96 (w sumie 1H, każdy s), 7,11 - 7,27 (2H, m), 7,33 - 7,50 (2H, m);
widmo masowe (FAB, m/z): 469 (M++1).
P r z y k ł a d wzorcowy 1
1-(a-Cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylo)-4-hydroksypiperydyna
3,13 g (31 mmol) 4-hydroksypiperydyny rozpuszczono w 30 ml dimetyloformamidu (DMF), a następnie dodano 7,94 g (31 mmol) bromku a-cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylu i 4,7 g (34 mmol) węglanu potasu. Uzyskaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Do mieszaniny reakcyjnej dodano wodę i uzyskaną mieszaninę ekstrahowano toluenem. Tak otrzymaną warstwę organiczną wysuszono bezwodnym siarczanem sodu. Rozpuszczalnik zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskaną pozostałość oczyszczano poprzez chromatografię kolumnową na żelu krzemionkowym (rozpuszczalnik eluujący: chloroform/metanol = 19/1), otrzymując 8,00 g tytułowego związku w postaci brązowego oleju (wydajność 93%).
Widmo NMR (CDCI3, δ): 0,79 - 0,87 (2H, m), 0,98 - 1,04 (2H, m), 1,50 - 1,72 (2H, m), 1,82 1,98 (2H, m), 2,02 - 2,15 (1H, m), 2,18 - 2,30 (2H, m), 2,70 - 2,90 (2H, m), 3,60 - 3,74 (1H, m), 4,62 (1H, s), 7,05 - 7,45 (4H, m);
widmo masowe (Cl, m/z): 278 (M++1).
P r z y k ł a d wzorcowy 2
1-(2-Chloro-a-metoksykarbonylobenzylo)-4-hydroksypiperydyna
W podobny sposób jak w przykładzie wzorcowym 1 z wyjątkiem, że użyto bromek 2-chloro-a-metoksykarbonylobenzylu zamiast bromku a-cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylu, przeprowadzono reakcję otrzymując tytułowy związek w postaci bezbarwnego oleju z wydajnością 95%.
Widmo NMR (CDCI3, δ): 1,55 - 1,70 (2H, m), 1,80 - 2,00 (2H, m), 2,22 - 2,45 (2H, m), 2,65 2,82 (1H, m), 2,83 - 2,98 (1H, m), 3,70 (3H, s), 3,72 - 3,80 (1H, m), 4,70 (1H, s), 7,20 - 7,70 (4H, m);
widmo masowe (Cl, m/z): 283 (M++1).
P r z y k ł a d wzorcowy 3
1-(a-Cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylo)-3-hydroksypiperydyna
W podobny sposób jak w przykładzie wzorcowym 1 z wyjątkiem, że użyto 3-hydroksypiperydynę zamiast 4-hydroksypiperydyny, przeprowadzono reakcję otrzymując tytułowy związek w postaci brązowego oleju z wydajnością bliską ilościowej.
Widmo NMR (CDCI3, δ): 0,75 - 0,95 (2H, m), 1,00 - 1,10 (2H, m), 1,45 - 1,68 (3H, m), 1,72 - 1,95 (1H, m), 2,02 - 2,20 (1H, m), 2,30 - 2,70 (4H, m), 3,80 - 3,90 (1H, m), 4,72 (1H, s), 7,05 - 7,45 (4H, m);
widmo masowe (Cl, m/z): 278 (M++1).
P r z y k ł a d wzorcowy 4
1-(a-Cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylo)-3-hydroksypirolidyna
W podobny sposób jak w przykładzie wzorcowym 1 z wyjątkiem, że użyto 3-hydroksypirolidynę zamiast 4-hydroksypiperydyny, przeprowadzono reakcję otrzymując tytułowy związek w postaci żółtego oleju z wydajnością 97%.
Widmo NMR (CDCI3, δ): 0,79 - 0,90 (2H, m), 1,00 - 1,03 (2H, m), 1,70 - 1,90 (1H, m), 2,02 - 2,20 (2H, m), 2,41 - 3,08 (5H, m), 4,28 - 4,40 (1 H, m), 4,71, 4,72 (w sumie 1H, każdy s), 7,07 - 7,46 (4H, m);
PL 200 666 B1 widmo masowe (Cl, m/z): 264 (M++1).
P r z y k ł a d wzorcowy 5
1-(a-Cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylo)-3-hydroksyazetydyna
W podobny sposób jak w przykładzie wzorcowym 1 z wyjątkiem, że użyto 3-hydroksyazetydynę zamiast 4-hydroksypiperydyny, przeprowadzono reakcją otrzymując tytułowy związek białych kryształów z wydajnością 66%.
Widmo NMR (CDCI3, δ): 0,69 - 0,88 (2H, m), 0,90 - 1,07 (2H, m), 1,87 - 1,96 (1H, m), 2,94 3,03 (2H, m), 3,17 (1H, br s), 3,44 (1H, dd, J=6,1, 6,7Hz), 3,83 (1 H, dd, J=6,7, 7,3Hz), 4,45 - 4,53 (1H, m), 4,62 (1H, s), 7,07 - 7,38 (4H, m);
widmo masowe (Cl, m/z): 250 (M++1).
P r z y k ł a d wzorcowy 6
8-(a-Cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylo)-3-hydroksy-8-azabicyklo[3.2.1]oktan
W podobny sposób jak w przykładzie wzorcowym 1 z wyjątkiem, że użyto 3-hydroksy-8-azabicyklo[3.2.1]oktan (mieszaninę izomerów egzo i endo) zamiast 4-hydroksypiperydyny, przeprowadzono reakcję a następnie rozdział drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (rozpuszczalnik eluujący: toluen/octan etylu = 100/3), otrzymując dwa izomery A-1 i B-1 tytułowego związku z wydajnościami, odpowiednio, 45,2% i 24,6%. Podczas wysokosprawnej chromatografii cieczowej (kolumna: TSKGEL ODS-80TM, faza ruchoma: acetonitryl/12 mM KH2PO4 = 45/55, temperatura: 35°C, szybkość przepływu: 1,0 ml/min.), te izomery A-1 i B-1 wykazywały czasy retencji, odpowiednio, 4,0 minuty i 4,3 minuty.
Izomer A-1:
wygląd: bladożółte ciało stałe;
widmo NMR (CDCI3, δ): 0,68 -1,06 (4H, m), 1,35 (1 H, s), 1,62 (1 H, d, J=13,9Hz), 1,72 (1H, d, J=13,9Hz), 1,82 - 2,32 (6H, m), 2,39 - 2,54 (1H, m), 3,05 (1H, s), 3,22 (1H, s), 4,13 (1H, s), 4,64 (1H, s), 6,95 - 7,80 (4H, m);
widmo masowe (Cl, m/z): 304 (M++1).
Izomer B-1 wygląd: bladożółty olej;
widmo NMR (CDCI3, δ): 0,68 - 1,08 (4H, m), 1,25 (1H, s), 1,46 -2,35 (8H, m), 2,38 - 2,54 (1H, m), 3,18 (1H, s), 3,26 (1H, s), 3,89 - 4,05 (1H, m), 4,72 (1H, s), 6,96 - 7,95 (4H, m);
widmo masowe (Cl, m/z): 304 (M++1).
P r z y k ł a d wzorcowy 7 (E)-1-(a-cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylo)-3-etoksykarbonylometylideno-4-hydroksypiperydyna (a) (E)-3-etoksykarbonylometylideno-1-trifenylometylo-4-piperydon
18,1 g (65,1 mmol) chlorotrifenylometanu dodano porcjami do roztworu 10,0 g (65,1 mmol) monohydratu chlorowodorku 4-piperydonu i 20,0 g (198 mmol) trietyloaminy w 150 ml dimetyloformamidu w 60°C, mieszając, a następnie uzyskaną mieszaninę mieszano przez kolejne 5 godzin w tej samej temperaturze. Odsączono chlorowodorek trietyloaminy wytrącony w trakcie chłodzenia, a przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodano 150 ml wody, a następnie ekstrahowano 300 ml octanu etylu. Warstwę organiczną następnie przemyto nasyconą solanką i wysuszono bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 23,0 g (wydajność 98,3%) 1-trifenylometylo-4-piperydonu.
Roztwór 23,0 g uzyskanego produktu i 4,63 g (65,0 mmol) pirolidyny w 300 ml benzenu poddano odwadnianiu azeotropowemu, ogrzewając do wrzenia przez 2 godziny z użyciem separatora wody. Następnie dodano roztwór w 50 ml benzenu 6,63 g (65,0 mmol) glikosalanu etylu (postać polimeryczna) i ponownie uzyskaną mieszaninę poddano odwadnianiu azeotropowemu ogrzewając do wrzenia przez 90 minut. Po ochłodzeniu dodano 200 ml wody w celu przemycia, a warstwę organiczną wysuszono bezwodnym siarczanem magnezu. Otrzymaną pozostałość, po zatężeniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem, oczyszczano za pomocą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (rozpuszczalnik eluujący: toluen/octan etylu = 19/1), otrzymując 16,6 g (wydajność 60,2%) tytułowego związku w postaci bladożółtego oleju.
Widmo NMR (CDCI3, δ): 1,15 (3H, t, J=6,3Hz), 2,57 - 2,68 (2H, m), 2,72 - 2,81 (2H, m), 3,61 3,79 (2H, m), 4,08 (2H, q, J=6,3Hz), 6,55 (1H, s), 7,15-7,60 (15H, m);
widmo masowe (Cl, m/z): 426 (M++1).
(b) (E)-1-(a-cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylo)-3-etoksykarbonylometylideno-4-hydroksypiperydyna
1,48 g (39,1 mmol) borowodorku sodu dodano porcjami do 150 ml metanolowego roztworu 16,6 g (39,1 mmol) (E)-3-etoksykarbonylometylideno-1-trifenylometylo-4-piperydonu, chłodząc w lodzie, a następ34
PL 200 666 B1 nie uzyskaną mieszaninę mieszano 1 godzinę w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Koncentrat ekstrahowano 50 ml wody i 150 ml octanu etylu. Warstwę organiczną przemyto nasyconą solanką i wysuszono bezwodnym siarczanem magnezu, następnie rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 16,8 g (wydajność 100%) (E)-3-etoksykarbonylometylideno-4-hydroksy-1-trifenylometylopiperydyny w postaci brązowego oleju.
Do uzyskanego produktu dodano 200 ml tetrahydrofuranu i 6,70 (35,2 mmol) monohydratu kwasu p-toluenosulfonowego, i uzyskaną mieszaninę mieszano w 50°C przez 1 godzinę. Po zakończeniu reakcji rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskane ciało stałe przemyto toluenem, otrzymując 10,8 g (wydajność 86,6%) soli, p-toluenosulfonianu 3-etoksykarbonylometylideno-4-hydroksypiperydyny.
Następnie uzyskany produkt rozpuszczono w 80 ml dimetyloformamidu. Dodano 7,84 g (30,5 mmol) bromku a-cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylu i 9,27 g (67,0 mmol) węglanu potasu, a następnie uzyskaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę, a dalej w 50°C przez 3 godziny. Po zakończeniu reakcji dodano 150 ml wody i mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną przemyto nasyconą solanką, wysuszono bezwodnym siarczanem magnezu i destylowano pod zmniejszonym ciśnieniem, aby usunąć rozpuszczalnik. Tak otrzymaną pozostałość oczyszczano za pomocą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (rozpuszczalnik eluujący: toluen/octan etylu = 9/1 do 4/1), otrzymując 7,63 g (wydajność 69,3%) w postaci bladożółtego oleju.
Widmo NMR (CDCI3, δ): 0,74 - 0,88 (2H, m), 0,97 - 1,10 (2H, m), 1,22, 1,25 (w sumie 3H, każdy t, J=6,8Hz, J=7,3Hz), 1,75 - 1,87 (1H, m), 2,00 - 2,65 (4H, m), 2,89 - 3,09 (2H, m), 4,11, 4,13 (w sumie 2H, każdy q, J=6,8Hz, J=7,3Hz), 4,46, 4,58 (w sumie 1H, każdy d, J=13,6Hz, J=14,1Hz), 4,77, 4,78 (w sumie 1H, każdy s), 6,00 (1H, s), 7,05 - 7,43 (4H, m);
widmo masowe (Cl, m/z): 362 (M++1), 292.
P r z y k ł a d wzorcowy 8 (E)-1-(2-chloro-a-metoksykarbonylobenzylo)-3-etoksykarbonylometylideno-4-hydroksypiperydyna
W podobny sposób jak w przykładzie wzorcowym 7(b) z wyjątkiem, że użyto bromek 2-chloro-a-metoksykarbonylobenzylu zamiast bromku a-cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylu, przeprowadzono reakcję otrzymując tytułowy związek w postaci żółtego oleju z wydajnością 62,1%.
Widmo NMR (CDCI3, δ): 1,10 - 1,35 (3H, m), 1,70 - 1,89 (1H, m), 1,91 - 2,10 (1H, m), 2,41 2,74 (2H, m), 2,82 - 2,96 (1H, m), 3,14 (0,5H, d, J=13,9Hz), 3,21 (0,5H, d, J=13,9Hz), 3,70, 3,71 (w sumie 3H, każdy s), 4,00 - 4,22 (2H, m), 4,52 (0,5H, d, J=13,9Hz), 4,61 (0,5H, d, J=13,9Hz), 4,82, 4,87 (w sumie 1H, każdy s), 5,99, 6,01 (w sumie 1H, każdy s), 7,1 - 7,7 (4H, m);
widmo masowe (Cl, m/z): 368 (M++1).
P r z y k ł a d wzorcowy 9 (E)-1-(a-cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylo)-3-(N,N-dimetylokarbamoilo)metylideno-4-hydroksypiperydyna
9,72 g (26,9 mmol) (E)-1-(a-cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylo)-3-etoksykarbonylometylideno-4-hydroksypiperydyny rozpuszczono w mieszaninie 75 ml stężonego kwasu solnego i 180 ml kwasu octowego. Uzyskany roztwór pozostawiono w temperaturze pokojowej na 7 dni. Mieszaniną reakcyjną zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem, a następnie poddano chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (rozpuszczalnik eluujący: chloroform/metanol = 100/3 do 2/1), otrzymując 5,11 g (wydajność 57%) (E)-3-karboksymetylideno-1-(a-cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylo)-4-hydroksypiperydyny.
Do uzyskanego produktu dodano 50 ml chlorku metylenu i 3,25 g (32,2 mmol) trietyloaminy. Uzyskaną mieszaninę ochłodzono do -5 do 0°C, a następnie wkroplono 1,66 g (15,3 mmol) chlorowęglanu etylu. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ogrzania się do temperatury pokojowej i następnie mieszano przez 30 minut. Po ochłodzeniu do 10°C kolejno dodano 1,25 g (15,3 mmol) chlorowodorku dimetyloaminy, a następnie 1,54 g (15,3 mmol) trietyloaminy. Uzyskaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 5 godzin. Do mieszaniny reakcyjnej dodano chlorek metylenu - wodę, oddzielono warstwę chlorku metylenu i wysuszono bezwodnym siarczanem magnezu. Po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem, koncentrat poddano oczyszczaniu za pomocą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (rozpuszczalnik eluujący: chloroform/metanol = 10/3), otrzymując 3,56 g (wydajność 64,4%) tytułowego związku w postaci bladożółtego oleju.
Widmo NMR (CDCI3, δ): 0,75 - 0,90 (2H, m), 0,93 - 1,06 (2H, m), 1,62 - 1,83 (1H, m), 1,85 2,10 (1H, m), 2,10 - 2,59 (2H, m), 2,75 (0,5H, d, J=13,9Hz), 2,83 (0,5H, d, J=13,9Hz), 2,89, 2,92, 3,04 (w sumie 6H, każdy s), 3,12 - 3,40 (1H, m), 3,66 (0,5H, d, J=13,9Hz), 3,84 (0,5H, d, J=13,9Hz), 4,00 4,13 (1H, m), 4,68, 4,71 (w sumie 1H, każdy s), 6,13 (1H, s), 7,00 - 7,48 (4H, m);
PL 200 666 B1 widmo masowe (Cl, m/z): 361 (M++1).
P r z y k ł a d wzorcowy 10 (E)-1-(a-cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylo)-3-(N-metylokarbamoilo)metylideno-4-hydroksypiperydyna
W podobny sposób jak w przykładzie wzorcowym 9 z wyjątkiem, że użyto chlorowodorek metyloaminy zamiast chlorowodorku dimetyloaminy, przeprowadzono reakcję otrzymując tytułowy związek w postaci białego ciała stałego z wydajnością 55,1 %.
Widmo NMR (CDCI3, δ): 0,72 - 0,93 (2H, m), 0,94 - 1,12 (2H, m), 1,65 - 1,85 (1H, m), 1,85 - 2,12 (2H, m), 2,15 - 2,34 (0,5H, m), 2,4 - 2,68 (1H, m), 2,70 - 3,00 (4,5H, m), 3,95 - 4,20 (2H, m), 4,79 (0,5H, s), 4,85 (0,5H, s), 5,96 (0,5H, s), 5,97 (0,5H, s), 6,60 (0,5H, br s), 6,83 (0,5H, br s), 7,05-7,45 (4H, m);
widmo masowe (Cl, m/z): 347 (M++1).
P r z y k ł a d wzorcowy 11
1-(a-Cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylo)-3-etylideno-4-hydroksypiperydyna (a) 1-(t-Butoksykarbonylo)-3-etylideno-4-piperydon
Roztwór 10,0 g (52,9 mmol) 1-benzylo-4-piperydonu i 4,61 g (52,9 mmol) morfoliny w 100 ml toluenu poddano odwadnianiu azeotropowemu, ogrzewając do wrzenia przez 5 godzin, z użyciem separatora wody. Po zakończeniu reakcji rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując ilościowo 13,7 g 1-benzylo-4-morfolino-1,2,5,6-tetrahydropirydyny. W atmosferze argonu, roztwór 1,52 g (34,6 mmol) acetaaldehydu w 20 ml chlorku metylenu ochłodzono do -40°C, a następnie wkroplono 5,3 ml (43 mmol) eterowego kompleksu trifluorku boru oraz 7,44 g (28,8 mmol) otrzymanej powyżej 1-benzylo-4-morfolino-1,2,5,6-tetrahydropirydyny. Po zakończeniu wkraplania temperaturę stopniowo podnoszono i mieszaninę reakcyjną pozostawiono na noc w temperaturze pokojowej. Dodano wodę, aby zakończyć reakcję, a następnie ekstrahowano chlorkiem metylenu. Warstwę organiczną przemyto nasyconą solanką, wysuszono bezwodnym siarczanem sodu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (rozpuszczalnik eluujący: toluen/octan etylu = 4/1), otrzymując 4,68 g (wydajność 69,8%) 1-benzylo-3-(1-hydroksyetylo)-4-piperydonu w postaci żółtawo-brązowego oleju.
Widmo NMR (CDCI3, δ): 1,11-1,14 (3H, d, J=6Hz), 2,35 - 2,95 (7H, m), 3,54 - 3,70 (2H, m), 4,02 - 4,22 (1H, m), 7,28 - 7,36 (5H, m).
4,68 g (20 mmol) 1-benzylo-3-(1-hydroksyetylo)-4-piperydonu, otrzymanego powyżej, rozpuszczono w 100 ml etanolu. Do uzyskanego roztworu dodano 0,5 g 5% palladu na węglu, a następnie mieszano w 60°C przez 8 godzin w atmosferze wodoru. Po zakończeniu reakcji pallad na węglu odsączono z użyciem Celite® i rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 2,98 g (ilościowo) 3-(1-hydroksyetylo)-4-piperydon w postaci bezbarwnego oleju.
Uzyskany produkt następnie rozpuszczono w 20 ml chlorku metylenu i do uzyskanego roztworu dodano 20 ml 15% wodnego roztworu węglanu potasu. Dodano, mieszając, 4,6 g (21 mmol) diwęglanu di-t-butylu. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Po zakończeniu reakcji mieszaninę reakcyjną ekstrahowano chlorkiem metylenu. Warstwę organiczną przemyto nasyconą solanką, wysuszono bezwodnym siarczanem sodu, a następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość tak otrzymaną poddano chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (rozpuszczalnik eluujący: toluen/octan etylu = 4/1), otrzymując 1,86 g (wydajność 38,3%) 1-(t-butoksykarbonylo)-3-(1-hydroksyetylo)-4-piperydonu w postaci bezbarwnego oleju.
Widmo NMR (CDCI3, δ): 1,21 (1,5H, d, J=7Hz), 1,25 (1,5H, d, J=6Hz), 1,50 (9H, s), 2,40 - 2,49 (3H, m), 2,98 - 3,08 (0,5H, m), 3,26 - 3,33 (1H, m), 3,40 - 3,90 (2,5H, m), 3,95 - 3,98 (0,5H, m), 4,08 - 4,28 (1,5H, m);
widmo masowe (Cl, m/z): 188, 144.
0,77 g (7,6 mmol) trietyloaminy dodano do roztworu 1,86 g (7,6 mmol) 1-(t-butoksykarbonylo)-3-(1-hydroksyetylo)-4-piperydonu, otrzymanego powyżej, w 20 ml chlorku metylenu. Chłodząc w lodzie, dodano 0,88 g (7,6 mmol) chlorku metanosulfonylu i uzyskaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodano octan etylu. Wytrącone ciało stałe odsączono, a przesącz ponownie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Koncentrat następnie rozpuszczono w 20 ml chloroformu, a następnie dodano 1,16 g (7,6 mmol) 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-enu (DBU) w temperaturze pokojowej. Mieszaninę mieszano przez 2 godziny w tej samej temperaturze. Po zakończeniu reakcji mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano chromatografii kolumnowej na
PL 200 666 B1 żelu krzemionkowym (rozpuszczalnik eluujący: toluen/octan etylu = 19/1), otrzymując 1,32 g (wydajność 77,2%) tytułowego związku w postaci bezbarwnego oleju.
Widmo NMR (CDCI3, δ): 1,49 (9H, s), 1,80 (3H, d, J=7Hz), 2,54 (2H, t, J=6Hz), 3,71 (2H, t, J=6Hz), 4,35 (2H, br s), 6,86 (1 H, br q);
widmo masowe (Cl, m/z): 170.
(b) 1-(a-Cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylo)-3-etylideno-4-hydroksypiperydyna
2,19 g (5,9 mmol) siedmiohydratu chlorku ceru i 0,22 g (5,9 mmol) borowodorku sodu dodawano porcjami do 10 ml metanolowego roztworu 1,32 g (5,9 mmol) 1-(t-butoksykarbonylo)-3-etylideno-4piperydonu, chłodząc w lodzie. Uzyskaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem, dodano wodę i mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną wysuszono bezwodnym siarczanem sodu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (rozpuszczalnik eluujący: chloroform), otrzymując 1,33 g (ilościowo) 1-(t-butoksykarbonylo)-3-etylideno-4-hydroksypiperydyny w postaci bezbarwnego oleju.
Widmo NMR (CDCI3, δ): 1,46 (9H, s), 1,60 - 1,69 (1H, m), 1,71 (3H, d, J=7Hz), 1,80 - 1,90 (1H, m), 3,50 - 3,65 (2H, m), 4,04 (1H, br s), 4,23 (1H, br t), 5,54 (1H, q, J=7Hz);
widmo masowe (Cl, m/z): 172, 154.
1,51 g (6,7 mmol) 1-(t-butoksykarbonylo)-3-etylideno-4-hydroksypiperydyny rozpuszczono w 20 ml chlorku metylenu. Dodano 5 ml kwasu trifluorooctowego, chłodząc w lodzie, a następnie uzyskaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Chłodząc w lodzie, dodano 11 ml trietyloaminy i 1,70 g (6,7 mmol) bromku a-cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylu, i uzyskaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodano octan etylu. Odsączono wytrącony osad, a przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (rozpuszczalnik eluujący: chloroform/metanol = 100/1), otrzymując 1,52 g (wydajność 74,9%) tytułowego związku w postaci żółtego oleju.
Widmo NMR (CDCI3, δ): 0,80 - 0,88 (2H, m), 0,96 - 1,06 (2H, m), 1,23 (3H, d, J=6Hz), 2,20 2,27 (3H, m), 2,40 - 2,73 (2H, m), 2,98 - 3,17 (2H, m), 4,17 - 4,19 (1H, m), 4,73 (0,5H, s), 4,74 (0,5H, s), 5,73 (1H, br s), 7,08 - 7,18 (2H, m), 7,28 - 7,33 (1H, m), 7,41 - 7,48 (1H, m);
widmo masowe (Cl, m/z): 304 (M++1).
P r z y k ł a d wzorcowy 12
1-(2-Fluoro-a-metoksykarbonylobenzylo)-4-hydroksypiperydyna
W podobny sposób jak w przykładzie wzorcowym 1 z wyjątkiem, że użyto bromek 2-fluoro-a-metoksykarbonylobenzylu zamiast bromku a-cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylu, przeprowadzono reakcję otrzymując tytułowy związek w postaci bezbarwnego oleju z wydajnością 91,7%.
Widmo NMR (CDCI3, δ): 1,54 - 1,74 (2H, m), 1,83 - 1,97 (2H, m), 2,16 - 2,35 (2H, m), 2,73 2,88 (2H, m), 3,55 - 3,78 (1H, m), 3,70 (3H, s), 4,53(1H, s), 7,02 - 7,53 (4H, m);
widmo masowe (Cl, m/z): 268 (M++1).
P r z y k ł a d wzorcowy 13 (E)-1-(2-chloro-a-metoksykarbonylobenzylo)-3-(N,N-dimetylokarbamoilo)metylideno-4-hydroksypiperydyna (a) (E)-3-karboksymetylideno-4-hydroksy-1-trifenylometylopiperydyna
1,0 g (2,3 mmol) (E)-3-etoksykarbonylometylideno-4-hydroksy-1-trifenylometylopiperydyny rozpuszczono w 15 ml etanolu, a następnie dodano 6,0 g (25 mmol) 16,7% wodnego roztworu wodorotlenku sodu. Uzyskaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 15 godzin. Mieszaninę reakcyjną zobojętniono za pomocą 1,8 g (30 mmol) kwasu octowego, a następnie dodano wodę. Powstałą mieszaninę ekstrahowano chloroformem. Ekstrakt przemyto nasyconą solanką, wysuszono bezwodnym siarczanem sodu i destylowano pod zmniejszonym ciśnieniem, aby usunąć rozpuszczalnik, otrzymując 0,92 g (wydajność 98%) (E)-3-karboksymetylideno-4-hydroksy-1-trifenylometylopipe-rydyny w postaci białego proszku.
Widmo NMR (CDCI3, δ): 1,69 - 1,99 (2H, m), 2,03 - 2,23 (2H, m), 3,01 (1H, d, J=10,0Hz), 3,93 4,05 (1H, m), 4,61 (1H, d, J=10,0Hz), 6,11 (1H, s), 7,05 - 7,56 (15H, m);
widmo IR (KBr, vmaks cm-1): 1695.
(b) p-Toluenosulfonian (E)-3-(N,N-dimetylokarbamoilo)metylideno-4-hydroksy-1-piperydyny
Do uzyskanego produktu dodano 20 ml chlorku metylenu i 0,35 g (3,5 mmol) trietyloaminy. Po ochłodzeniu do -5 do 0°C, wkroplono 0,28 g (2,6 mmol) chlorowęglanu etylu. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej. Po 30 minutach mieszania, stopniowo dodawano 0,21 g (2,6 mmol)
PL 200 666 B1 chlorowodorku dimetyloaminy i 0,28 g (2,8 mmol) trietyloaminy. Uzyskaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 5 godzin. Dodano chloroform i wodę, oddzielono warstwę organiczną i wysuszono bezwodnym siarczanem magnezu, a następnie destylowano pod zmniejszonym ciśnieniem, aby usunąć rozpuszczalnik. Pozostałość poddano chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (rozpuszczalnik eluujący: chloroform/metanol = 100/3), otrzymując 0,56 g (wydajność 57%) (E)-3-(N,N-dimetylokarbamoilo)metylideno-4-hydroksy-1-trifenylometylopiperydyny w postaci białego proszku.
Widmo NMR (CDCI3, δ): 1,68 - 1,93 (2H, m), 1,95 - 2,20 (2H, m), 2,90 (3H, s), 2,91 - 3,03 (1H, m), 3,13 (3H, s), 3,68 - 3,84 (1H, m), 3,87 - 4,00 (1H, m), 6,18 (1H, s), 7,06 - 7,53 (15H, m);
widmo IR (KBr, vmaks cm-1): 1613.
Do uzyskanego produktu dodano 50 ml tetrahydrofuranu i 0,25 g (1,3 mmol) monohydratu kwasu p-toluenosulfonowego. Po 1 godzinie mieszania w 50°C, mieszaninę reakcyjną pozostawiono na noc. Po zakończeniu reakcji rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość przemyto toluenem, otrzymując 0,55 g (wydajność 100%) p-toluenosulfonianu (E)-3-(N,N-dimetylokarbamoilo)metylideno-4-hydroksypiperydyny w postaci białego ciała stałego.
Widmo NMR (CD3OD, δ): 1,78 -1,93 (1H, m), 2,11 - 2,24 (1H, m), 2,37 (3H, s), 2,98 (3H, s), 3,07 (3H, s), 3,17 - 3,33 (1H, m), 3,41 - 3,52 (1H, m), 3,81 (1H, d, J=13,8Hz), 4,32 - 4,40 (2H, m), 6,59 (1H, s), 7,22 (2H, dd, J=1,8, 8,4Hz), 7,70 (2H, dd, J=1,8, 8,4Hz);
widmo IR (KBr, vmaks cm-1): 1616.
(c) (E)-1-(2-chloro-a-metoksykarbonylobenzylo)-3-(N,N-dimetylokarbamoilo)metylideno-4-hydroksypiperydyna
7,95 g (22,3 mmol) p-toluenosulfonianu (E)-3-(N,N-dimetylokarbamoilo)metylideno-4-hydroksypiperydyny rozpuszczono w 50 ml N,N-dimetyloformamidu, a następnie dodano 7,35 g bromku 2-chloro-a-metoksykarbonylobenzylu (o czystości 80,0%) i 7,40 g (53,5 mmol) węglanu potasu. Uzyskaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 15 godzin. Po zakończeniu reakcji dodano 150 ml wody. Uzyskaną mieszaninę ekstrahowano toluenem i octanem etylu. Ekstrakt destylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość następnie oczyszczano poprzez chromatografię kolumnową na żelu krzemionkowym (rozpuszczalnik eluujący: chloroform/metanol = 9/1 do 4/1), otrzymując 6,38 g (wydajność 77,9%) tytułowego związku w postaci żółtawo-brązowego oleju.
Widmo NMR (CDCI3, δ): 1,58 - 1,77 (1H, m), 1,89 - 2,04 (1H, m), 2,41 - 2,62 (1H, m), 2,77 3,06 (7H, m), 3,61 - 3,75 (4H, m), 3,92 - 4,19 (2H, m), 4,74, 4,79 (w sumie 1H, każdy s), 6,06, 6,13 (w sumie 1H, każdy s), 7,17 - 7,60 (4H, m);
widmo masowe (Cl, m/z): 367 (M++1); widmo IR (KBr, vmaks cm-1): 1743, 1667, 1612.
P r z y k ł a d wzorcowy 14 (E)-1-(2-chloro-a-metoksykarbonylobenzylo)-3-(N-metylokarbamoilo)metylideno-4-hydroksypiperydyna
W podobny sposób jak w przykładzie wzorcowym 13 z wyjątkiem, że użyto chlorowodorek metyloaminy zamiast chlorowodorku dimetyloaminy w etapie (b) przykładu 13, otrzymano tytułowy związek w postaci bladożółtawo-brązowego proszku z wydajnością 57,7%.
Widmo NMR (CDCI3, δ): 1,58 - 1,81 (1H, m), 1,91 - 2,06 (1H, m), 2,33 - 2,46 (0,5H, m), 2,52 2,61 (0,5H, m), 2,77 (1,5H, d, J=4,9Hz), 2,80 (1.5H, d, J=4,9Hz), 2,87 - 3,15 (2H, m), 3,70 (3H, s), 4,05 - 4,30 (2H, m), 4,77, 4,87 (w sumie 1H, każdy s), 5,95 (1H, s), 6,22 (1H, br s), 7,19-7,61 (4H,m);
widmo masowe (Cl, m/z): 353 (M++1); widmo IR (KBr, vmaks cm-1): 1740, 1670, 1635.
P r z y k ł a d wzorcowy 15 (E)-3-butoksykarbonylometylideno-1-(2-chloro-a-metoksykarbonylobenzylo)-4-hydroksypiperydyna
Dodano 50 ml 1-butanolu do 5,44 g (13, 6 mmol) (E)-3-karboksymetylideno-4-hydroksy-1-trifenylometylopiperydyny. Przez uzyskaną mieszaninę przepuszczano gazowy chlorowodór, a następnie całość mieszano w 60°C przez 1 godziną. Po zakończeniu reakcji rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość przemyto toluenem, otrzymując 3,43 g (wydajność 100%) chlorowodorku (E)-3-butoksykarbonylometylideno-4-hydroksypiperydyny w postaci białego ciała stałego.
Widmo NMR (CD3OD, δ): 0,96 (3H, t, J=7,3Hz), 1,33 - 1,49 (2H, m), 1,58 - 1,71 (2H, m), 1,81 1,95 (1H, m), 2,11 - 2,27 (1H, m), 3,17 -3,33 (1H, m), 3,40 - 3,56 (1H, m), 4,05 (1H, d, J=13,9Hz), 4,16 (2H, d, J=6,6Hz), 4,30 - 4,43 (1H, m), 4,92 (1H, d, J=13,9Hz), 6,25 (1H, s), 7,04 - 7,24 (1 H, m);
widmo masowe (Cl, m/z): 214 (M++1).
W podobny sposób jak w przykładzie wzorcowym 13(c), przeprowadzono reakcję z użyciem chlorowodorku powyżej otrzymanego, uzyskując tytułowy związek w postaci bladożółtego oleju z wydajnością 61,7%.
PL 200 666 B1
Widmo NMR (CDCI3, δ): 0,92 (3H, t, J=7,3Hz), 1,29 - 1,43 (2H, m), 1,50 - 1,64 (2H, m), 1,71 1,87 (1H, m), 1,96 - 2,08 (1H, m), 2,48 - 2,69 (1H, m), 2,83 - 2,96 (1H, m), 3,16 (0,5H, d, J=13,9Hz), 3,24 (0,5H, d, J=13,9Hz), 3,70, 3,72 (w sumie 3H, każdy s), 4,00 - 4,08 (2H, m), 4,10 - 4,21 (1H, m), 4,52 (0,5H, d, J=13,9Hz), 4,61 (0,5H, d, J=13,9Hz), 4,83, 4,87 (w sumie 1H, każdy s), 5,99, 6,00 (w sumie 1H, każdy s), 7,15 -7,61 (4H, m);
widmo masowe (Cl, m/z): 396 (M++1);
widmo IR (metoda ciekłej membrany, vmaks cm-1): 1741, 1715, 1662.
P r z y k ł a d wzorcowy 16 (E)-3-butoksykarbonylometylideno-1-(a-cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylo)-4-hydroksypiperydyna
Dodano 150 ml 1-butanolu do 3,19 g (9,58 mmol) (E)-3-karboksymetylideno-1-(a-cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylo)-4-hydroksypiperydyny. Przez uzyskaną mieszaninę przepuszczano gazowy chlorowodór aż roztwór stał się kwaśny. Całość pozostawiono na 2 godziny w temperaturze pokojowej, a następnie dodano 100 ml benzenu i mieszaninę poddawano odwadnianiu azeotropowemu przez 2 godziny, po zakończeniu reakcji rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodano toluen i wodny roztwór kwaśnego węglanu sodu. Oddzielono warstwę toluenową i wysuszono bezwodnym siarczanem sodu. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a następnie oczyszczano poprzez chromatografię kolumnową na żelu krzemionkowym (rozpuszczalnik eluujący: toluen/octan etylu = 4/1), otrzymując 2,75 g (wydajność 73,7%) tytułowego związku w postaci bladożółtego oleju.
Widmo NMR (CDCI3, δ): 0,74 -1,11 (7H, m), 1,30 - 1,46 (2H, m), 1,50 - 1,64 (2H, m), 1,74 - 1,90 (1H, m), 1,96 - 2,08 (1H, m), 2,11 - 2,24 (1H, m), 2,82 - 3,05 (2H, m), 3,98 - 4,16 (4H, m), 4,46 (0,5H, d, J=12,2Hz), 4,60 (0,5H, d, J=12,2Hz), 4,76, 4,77 (w sumie 1H, każdy s), 6,00 (1H, s), 7,05 - 7,39 (4H, m);
widmo masowe (Cl, m/z): 390 (M++1);
widmo IR (metoda ciekłej membrany, vmaks cm-1): 1713, 1663.
P r z y k ł a d testu 1
Działanie przeciwagregacyjne na ludzkich płytkach
Agregację płytek zmierzono z użyciem automatycznego miernika agregacji (PAM-8C, Mebanix) z wykorzystaniem metody G.V.R. Born [Nature, 194, 927-929 (1962)] z niewielką modyfikacją. Krew pobrano z żyły zgięcia łokciowego zdrowych ochotników, którzy nie przyjmowali żadnych lekarstw przez dwa tygodnie, z zastosowaniem 3,8% cytrynianu sodu jako środka przeciwkrzepliwego (1/9 objętości krwi). Osocze wzbogacone w płytki (PRP) otrzymano w wyniku wirowania (CR5DL, Hitachi) przy 200 x g przez 15 minut w temperaturze pokojowej. Osocze zubożone w płytki (PPP) otrzymano w wyniku wirowania pozostałej krwi przy 2000 x g przez 10 minut w temperaturze pokojowej. Zliczanie płytek w PRP przeprowadzono w automatycznym analizatorze hematologicznym (K-1000, Toa lyo Denshi) i skorygowano do 3 x 108/ml dodając PPP. PRP otrzymane tak jak powyżej użyto do eksperymentu agregacji płytek. PRP (0,24 ml) zawierające testowany związek dodano do kuwety i umieszczono w mierniku agregacji. Po wstępnym inkubowaniu przez 1,5 minuty w 37°C, do kuwety dodano 0,01 ml 0,25 mM ADP w celu indukowania agregacji płytek. Agregację płytek monitorowano przez 10 minut.
Działanie przeciwagregacyjne testowanego związku określono, jako procent inhibitowania (%) wzglądem agregacji płytek w próbie kontrolnej (pozbawionej testowanego związku). Wyniki przedstawiono w tablicy 6.
T a b l i c a 6
T estowany związek Test 1 (% inhibitowania)
10 μg/ml 30 μg/ml 100 pg/ml
1 2 3 4
Przykład 1(c) 36,5 99,6 100
Przykład 2(d) 32,8 97,1 98
Przykład 3(d) 24,4 89,3 99,8
Przykład 4(d) 30,6 77,6 99,5
Przykład 5(d) 37,1 98,4 99,6
Przykład 6(d) 22,5 53,2 100
Przykład 7(c)(ii) 34,5 81,5 -
PL 200 666 B1 cd tablicy 6
1 2 3 4
Przykład 7(d) 24,6 60 99,1
Przykład 8 19,5 88 100
Przykład 9(b) 23,4 97,3 94
Przykład 10(b) 35,2 96,2 98,8
Przykład 11(b) 15,5 98 92,5
Przykład 12(b) 19,2 93,9 100
Przykład 13(b) 13,3 40 91,8
Przykład 14(b) 28,6 64 95,8
Przykład 15(b) 12,3 28,1 71,1
P r z y k ł a d testu 2
Działanie przeciwagregacyjne u szczurów
Agregację płytek zmierzono z użyciem automatycznego miernika agregacji (PAM-8C, Mebanix) z wykorzystaniem metody G.V.R. Born [Nature, 194, 927-929 (1962)] z niewielką modyfikacją. Zwierzętami doświadczalnymi były szczury SD (Japan SLC). W jedną godziną po podaniu dożylnym szczurom testowanego związku, pobrano krew z aorty brzusznej pod znieczuleniem z zastosowaniem 3,8% cytrynianu sodu jako środka przeciwkrzepliwego (1/9 objętości krwi). Osocze wzbogacone w płytki (PRP) otrzymano w wyniku wirowania (CR5DL, Hitachi) przy 230 x g przez 15 minut w temperaturze pokojowej. Osocze zubożone w płytki (PPP) otrzymano w wyniku wirowania pozostałej krwi przy 2000 x g przez 10 minut w temperaturze pokojowej. Zliczanie płytek w PRP przeprowadzono w automatycznym analizatorze hematologicznym (K-1000, Toa lyo Denshi) i skorygowano do 5 x 108/ml dodając PPP, i użyto do eksperymentu agregacji płytek. PRP (0,24 ml) dodano do kuwety i umieszczono w mierniku agregacji. Po wstępnym inkubowaniu przez 1,5 minuty w 37°C, do kuwety dodano 0,01 ml 0,75 mM ADP w celu indukowania agregacji płytek. Agregację płytek monitorowano przez 8 minut.
Działanie przeciwagregacyjne (% inhibitowania) testowanego związku określono porównując maksymalną agregację u szczurów traktowanych testowanym związkiem ze szczurami kontrolnymi (którym nie podawano testowanego związku). Wyniki przedstawiono w tablicy 7.
T a b l i c a 7
Testowany związek Test 2 (% inhibitowania)
10 mg/kg
Przykład 6(d) 51,8
Przykład 7(d) 59,0
Przykład 19(d) 89,2
P r z y k ł a d preparatu 1
Twarde kapsułki
Zmieszano razem 50 mg związku z przykładu 7(d) w postaci sproszkowane], 18,7 mg laktozy, 70 mg celulozy i 1,3 mg stearynianu magnezu. Uzyskaną mieszaninę przepuszczono przez sito 60 mesh, a uzyskany proszek wykorzystano do napełnienia kapsułek żelatynowych nr 3, otrzymując żądane kapsułki.
Przykład preparatu 2
Zmieszano razem 50 mg związku z przykładu 7(d) w postaci sproszkowanej, 124 mg laktozy, 25 mg celulozy i 1 mg stearynianu magnezu. Uzyskaną mieszaninę tabletkowano z użyciem tabletkarki, otrzymując tabletkę zawierającą 200 mg. Tabletki te mogą być powlekane cukrem, jeśli konieczne.
[Zastosowanie przemysłowe]
Związki o wzorze (l) według niniejszego wynalazku posiadają doskonałe działanie inhibitujące agregację płytek i działanie inhibitujące postępowanie miażdżycy tętnic (zwłaszcza działanie inhibitujące agregację płytek), i mają niską toksyczność. A zatem są użyteczne, jako środki zapobiegawcze
PL 200 666 B1 lub lecznicze (zwłaszcza lecznicze) w przypadku zatoru naczyń, zakrzepicy i miażdżycy tętnic (zwłaszcza zatoru naczyń lub zakrzepicy).
Jeśli związki o wzorze (l) według niniejszego wynalazku lub ich farmakologicznie dopuszczalne sole są stosowane jako lekarstwo lub środek zapobiegawczy na wyżej ujawnione choroby, mogą być podawane doustnie w tabletkach, kapsułkach, proszkach lub syropach, lub pozajelitowo jako iniekcje lub czopki, po zmieszaniu z zaróbką, rozcieńczalnikiem lub podobnym.
Powyższe preparaty mogą być otrzymane znanym sposobem z użyciem dodatków. Przykłady tych dodatków obejmują zaróbki (np. zaróbki organiczne, na przykład pochodne cukrowe, takie jak laktoza, sukroza, dekstroza, mannitol i sorbitol; pochodne skrobi, takie jak skrobia kukurydziana, skrobia ziemniaczana, α-skrobia i dekstryna; pochodne celulozy, takie jak celuloza krystaliczna, guma arabska, dekstran i pullulan; i zaróbki nieorganiczne, na przykład pochodne krzemianowe, takie jak lekki bezwodnik krzemowy, syntetyczny krzemian glinu, krzemian wapnia i metakrzemian magnezowo-glinowy; fosforany, takie jak wodorofosforan wapnia; węglany, takie jak węglan wapnia; i siarczany, takie jak siarczan wapnia), środki poślizgowe (na przykład kwas stearynowy, sole metali i kwasu stearynowego, takie jak stearynian wapnia i stearynian magnezu; talk; koloidalna krzemionka; woski, takie jak wosk pszczeli lub olbrot; kwas borowy; kwas adypinowy; siarczany, takie jak siarczan sodu; glikol; kwas fumarowy; benzoesan sodu; DL leucyna; laurylosiarczany, takie jak laurylosiarczan sodu i laurylosiarczan magnezu; kwasy krzemowe, takie jak bezwodnik krzemowy lub hydrat krzemowy; i wyżej podane pochodne skrobi), lepiszcza (na przykład hydroksypropyloceluloza, hydroksypropylometyloceluloza, poliwinylopirolidon, Makrogol oraz związki podobne do tych podanych powyżej jako zaróbki), środki dezintegrujące (na przykład pochodne celulozy, takie jak niskopodstawiona hydroksypropyloceluloza, karboksymetyloceluloza, karboksymetyloceluloza wapniowa i wewnętrznie sieciowana karboksymetyloceluloza sodowa, oraz chemicznie modyfikowane skrobie-celulozy, takie jak karboksymetyloskrobia, karboksymetyloskrobia sodowa i usieciowany poliwinylopirolidon), emulgatory (na przykład glinka koloidalna, taka jak bentonit, i wosk pszczeli, wodorotlenki metali, takie jak wodorotlenek magnezu i wodorotlenek glinu, anionowe surfaktanty, takie jak laurylosiarczan sodu i stearynian wapnia, kationowe surfaktanty, takie jak chlorek benzalkoniowy i niejonowe surfaktanty, takie jak polioksyetylenowane etery alkilowe i polioksyetylenowane sorbitanowe estry kwasów tłuszczowych oraz estry kwasów tłuszczowych i sukrozy), stabilizatory (paraoksybenzoesany, takie jak metyloparaben i propyloparaben; alkohole, takie jak chlorobutanol, alkohol benzylowy lub alkohol fenyloetylowy; chlorek benzalkoniowy; fenole, takie jak fenol i krezol; timerozal; kwas dehydrooctowy; i kwas sorbinowy), środki korygujące (typowo stosowane słodziki, środki korygujące kwasowość i korygujące smak) oraz rozcieńczalniki.
Dawka związku o wzorze (I) jest zróżnicowana w zależności od objawów, wieku pacjenta i tym podobnych, ale wynosi dla dorosłego 1 mg/jednorazowo (korzystnie 10 mg/jednorazowo) jako dolny limit i 1000 mg/jednorazowo (korzystnie 500 mg/jednorazowo) jako górny limit w przypadku podawania doustnego, natomiast wynosi 0,5 mg/jednorazowo (korzystnie 5 mg/jednorazowo) jako dolny limit i 500 mg/jednorazowo(korzystnie 250 mg/jednorazowo) jako górny limit w przypadku podawania dożylnego. Dawka korzystnie jest podawana 1 do 6 razy dziennie w zależności od stanu pacjenta.

Claims (29)

1. Cykliczny związek aminowy o wzorze:
R\
CH-R3 (I)
R2z w którym
R1 oznacza grupę fenylową, która ewentualnie jest podstawiona przez co najmniej jeden atom halogenu;
R2 oznacza alifatyczną grupę C1-C8 acylową lub (C1-C4 alkoksy)karbonylową; i
R3 oznacza nasyconą cykliczną grupę aminową mającą od 3 do 7 atomów pierścienia, wymienioną nasyconą cykliczną grupę aminową, która jest podstawiona przez grupę o wzorze -S-X-R4, w którym R4 i X są zdefiniowane jak poniżej, wymienioną nasyconą cykliczną grupę aminową dołączoną poprzez jej atom azotu do sąsiadującego atomu węgla, do którego są dołączone podstawniki R1 i R2,
R4 oznacza grupę fenylową, która ewentualnie jest podstawiona przez co najmniej jeden podstawnik wybrany z grupy zawierającej atomy halogenów, grupy C1-C4 alkilowe i grupy C1-C4 alkoksylowe lub
PL 200 666 B1 grupę C1-C6 alkilową, która ewentualnie jest podstawiona przez co najmniej jeden podstawnik wybrany z grupy zawierającej grupy aminowe i grupy karboksylowe,
X oznacza atom siarki, grupę sulfinylową lub sulfonylową oraz wymienioną cykliczną grupę aminową, która ewentualnie jest dalej podstawiona przez grupę o wzorze =CR5R6, w którym R5 i R6 są takie same lub różne i każdy niezależnie oznacza atom wodoru, grupę karboksylową i (C1-C4 alkoksy)karbonylową, lub jego farmakologicznie dopuszczalna sól.
2. Cykliczny związek aminowy lub jego farmakologicznie dopuszczalna sól według zastrz. 1, znamienny tym, że R1 oznacza grupę fenylową, która jest podstawiona przez co najmniej jeden podstawnik wybrany z grupy zawierającej atomy fluoru, chloru i bromu.
3. Cykliczny związek aminowy lub jego farmakologicznie dopuszczalna sól według zastrz. 1, znamienny tym, że R1 oznacza grupę fenylową, która jest podstawiona przez co najmniej jeden atom fluoru lub chloru.
4. Cykliczny związek aminowy lub jego farmakologicznie dopuszczalna sól według zastrz. 1, znamienny tym, że R1 oznacza podstawioną grupę fenylową, a liczba podstawników wynosi od 1 do 3.
5. Cykliczny związek aminowy lub jego farmakologicznie dopuszczalna sól według zastrz. 1, znamienny tym, że R1 oznacza podstawioną grupę fenylową, a liczba podstawników wynosi 1 lub 2.
6. Cykliczny związek aminowy lub jego farmakologicznie dopuszczalna sól według zastrz. 1, znamienny tym, że R1 oznacza grupę fenylową podstawioną w pozycji 2- lub 4-.
7. Cykliczny związek aminowy lub jego farmakologicznie dopuszczalna sól według zastrz. 1 albo 2, albo 3, albo 4, albo 5, albo 6, znamienny tym, że R2 oznacza grupę (C3-C6 cykloalkilo)karbonylową lub (C1-C4 alkoksy)karbonylową.
8. Cykliczny związek aminowy lub jego farmakologicznie dopuszczalna sól według zastrz. 1 albo 2, albo 3, albo 4, albo 5, albo 6, znamienny tym, że R2 oznacza grupę (C3-C6 cykloalkilo)karbonylową lub (C1-C3 alkoksy)karbonylową.
9. Cykliczny związek aminowy lub jego farmakologicznie dopuszczalna sól według zastrz. 1 albo 2, albo 3, albo 4, albo 5, albo 6, znamienny tym, że R2 oznacza grupę cyklopropylokarbonylową lub cyklobutylokarbonylową, grupę metoksykarbonylową lub etoksykarbonylową.
10. Cykliczny związek aminowy lub jego farmakologicznie dopuszczalna sól według zastrz. 1 albo 2, albo 3, albo 4, albo 5, albo 6, znamienny tym, że R2 oznacza grupę cyklopropylokarbonylową, metoksykarbonylową lub etoksykarbonylową.
11. Cykliczny związek aminowy lub jego farmakologicznie dopuszczalna sól według zastrz. 1 albo 2, albo 3, albo 4, albo 5, albo 6, znamienny tym, że
R3 oznacza grupę: 3-(-S-X-R4)-1-azetydynylową, 3-(-S-X-R4)-1-pirolidynylową, 3- lub 4-(-S-X-R4)-1-piperydynylową lub 4-(-S-X-R4)-3-(=CR5R6)-1-piperydynylową, w których
R4 oznacza grupę fenylową, która ewentualnie jest podstawiona przez co najmniej jeden podstawnik wybrany z grupy zawierającej atomy halogenów, grupy metylowe, etylowe, metoksylowe i etoksylowe lub liniową grupę C1-C6 alkilową, która ewentualnie jest podstawiona przez co najmniej jeden podstawnik wybrany z grupy zawierającej grupy aminowe i karboksylowe,
R5 i R6 są takie same lub różne i każdy niezależnie oznacza atom wodoru, grupę karboksylową lub grupę (C1-C4 alkoksy)karbonylową, a
X oznacza atom siarki, grupę sulfinylową lub sulfonylową.
12. Cykliczny związek aminowy lub jego farmakologicznie dopuszczalna sól według zastrz. 1 albo 2, albo 3, albo 4, albo 5, albo 6, znamienny tym, że
R3 oznacza grupę: 3-(-S-X-R4)-1-azetydynylową, 3-(-S-X-R4)-1-pirolidynylową, 4-(-S-X-R4)-1-piperydynylową lub 4-(-S-X-R4)-3-(=CR5R6)-1-piperydynylową, w których
R4 oznacza grupę fenylową, która ewentualnie jest podstawiona przez co najmniej jeden podstawnik wybrany z grupy zawierającej atomy fluoru, chloru, bromu, grupy metylowe i metoksylowe lub liniową grupę C1-C4 alkilową, która ewentualnie jest podstawiona przez co najmniej jeden podstawnik wybrany z grupy zawierającej grupy aminowe i karboksylowe,
R5 i R6 są takie same lub różne i każdy niezależnie oznacza atom wodoru, grupę karboksylową, metoksykarbonylową lub etoksykarbonylową i
X oznacza atom siarki, grupę sulfinylową lub grupę sulfonylową.
13. Cykliczny związek aminowy lub jego farmakologicznie dopuszczalna sól według zastrz. 1 albo 2, albo 3, albo 4, albo 5, albo 6, znamienny tym, że
PL 200 666 B1
R3 oznacza grupę 3-(-S-X-R4)-1-azetydynylową, 3-(-S-X-R4)-1-pirolidynylową, 4-(-S-X-R4)-1-piperydynylową lub 4-(-S-X-R4)-3-(=CR5R6)-1-piperydynylową, w których
R4 oznacza grupę fenylową, która ewentualnie jest podstawiona przez co najmniej jeden podstawnik wybrany z grupy zawierającej atomy fluoru, atomy chloru, grupy metylowe i grupy metoksylowe lub grupę metylową, etylową lub propylową, które ewentualnie mogą być podstawione przez co najmniej jeden podstawnik wybrany z grupy zawierającej grupy aminowe i grupy karboksylowe,
R5 oznacza atom wodoru,
R6 oznacza atom wodoru, grupę karboksylową, metoksykarbonylową lub etoksykarbonylową oraz X oznacza atom siarki, grupę sulfinylową lub sulfonylową.
14. Cykliczny związek aminowy lub jego farmakologicznie dopuszczalna sól według zastrz. 1 albo 2, albo 3, albo 4, albo 5, albo 6, znamienny tym, że
R3 oznacza grupę: 3-(-S-X-R4)-1-azetydynylową, 3-(-S-X-R4)-1-pirolidynylową, 4-(-S-X-R4)-1piperydynylową lub 4-(-S-X-R4)-3-(=CR5R6)-1-piperydynylową, w których
R4 oznacza grupę fenylową, która ewentualnie jest podstawiona przez co najmniej jeden podstawnik wybrany z grupy zawierającej atomy fluoru, atomy chloru, grupy metylowe i metoksylowe lub grupę metylową, etylową lub propylową, które ewentualnie mogą być podstawione przez co najmniej jeden podstawnik wybrany z grupy zawierającej grupy aminowe i grupy karboksylowe,
R5 oznacza atom wodoru,
R6 oznacza grupę karboksylową, metoksykarbonylową lub grupę etoksykarbonylową, i X oznacza atom siarki lub grupę sulfonylową.
15. Cykliczny związek aminowy lub jego farmakologicznie dopuszczalna sól według zastrz. 1, znamienny tym, że
R1 oznacza grupę fenylową, która jest podstawiona przez 1 do 3 atomów halogenów i R2 oznacza grupę (C3-C6 cykloalkilo)karbonylową lub (C1-C4 alkoksy)karbonylową.
16. Cykliczny związek aminowy lub jego farmakologicznie dopuszczalna sól według zastrz. 1, znamienny tym, że
R1 oznacza grupę fenylową, która jest podstawiona przez 1 lub 2 podstawniki wybrane z grupy zawierającej atomy fluoru, chloru i bromu, a
R2 oznacza grupę (C3-C6 cykloalkilo)karbonylową lub (C1-C4 alkoksy)karbonylową.
17. Cykliczny związek aminowy lub jego farmakologicznie dopuszczalna sól według zastrz. 1, znamienny tym, że
R1 oznacza grupę fenylową, która jest podstawiona w pozycji 2-lub 4- przez podstawnik wybrany z grupy zawierającej atomy fluoru, chloru i bromu,
R2 oznacza grupę (C3-C6 cykloalkilo)karbonylową lub grupę (C1-C4 alkoksy)karbonylową, i R3 oznacza grupę 3-(-S-X-R4)-1-azetydynylową, 3-(-S-X-R4)-1-pirolidynylową, 3- albo 4-(-S-X-R4)-1-piperydynylową lub 4-(-S-X-R4)-3-(=CR5R6)-1-piperydynylową, w których
R4 oznacza grupę fenylową, która ewentualnie jest podstawiona przez co najmniej jeden podstawnik wybrany z grupy zawierającej atomy halogenów, grupy metylowe, etylowe, metoksylowe i etoksylowe lub liniową grupę C1-C6 alkilową, która ewentualnie jest podstawiona przez co najmniej jeden podstawnik wybrany z grupy zawierającej grupy aminowe i grupy karboksylowe,
R5 i R6 są takie same lub różne i każdy niezależnie oznacza atom wodoru, grupę karboksylową lub grupę (C1-C4 alkoksy)karbonylową i
X oznacza atom siarki, grupę sulfinylową lub grupę sulfonylową.
18. Cykliczny związek aminowy lub jego farmakologicznie dopuszczalna sól według zastrz. 1, znamienny tym, że
R1 oznacza grupę fenylową, która jest podstawiona w pozycji 2- lub 4- przez atom fluoru lub atom chloru,
R2 oznacza grupę cyklopropylokarbonylową, cyklobutylokarbonylową, metoksykarbonylową lub grupę etoksykarbonylową, i
R3 oznacza grupę: 3-(-S-X-R4)-1-azetydynylową, 3-(-S-X-R4)-1-pirolidynylową, 4-(-S-X-R4)-1-piperydynylową lub 4-(-S-X-R4)-3-(=CR5R6)-1-piperydynylową, w których
R4 oznacza grupę fenylową, która ewentualnie jest podstawiona przez co najmniej jeden podstawnik wybrany z grupy zawierającej atomy fluoru, chloru, bromu, grupy metylowe i metoksylowe, liniową grupę C1-C4 alkilową, która ewentualnie jest podstawiona przez co najmniej jeden podstawnik wybrany z grupy zawierającej grupy aminowe i grupy karboksylowe,
PL 200 666 B1
R5 i R6 są takie same lub różne i każdy niezależnie oznacza atom wodoru, grupę karboksylową, metoksykarbonylową lub etoksykarbonylową, i
X oznacza atom siarki, grupę sulfinylową lub grupę sulfonylową.
19. Cykliczny związek aminowy lub jego farmakologicznie dopuszczalna sól według zastrz. 1, znamienny tym, że
R1 oznacza grupę fenylową, która jest podstawiona w pozycji 2- lub 4- przez atom fluoru lub atom chloru,
R2 oznacza grupę cyklopropylokarbonylową, metoksykarbonylową lub etoksykarbonylową,
R3 oznacza grupę 3-(-S-X-R4)-1-azetydynylową, 3-(-S-X-R4)-1-pirolidynylową, 4-(-S-X-R4)-1piperydynylową lub grupę 4-(-S-X-R4)-3-(=CR5R6)-1-piperydynylową, w których
R4 oznacza grupę fenylową, która ewentualnie jest podstawiona przez co najmniej jeden podstawnik wybrany z grupy zawierającej atomy fluoru, atomy chloru, grupy metylowe i grupy metoksylowe, grupę metylową, etylową lub propylową, która ewentualnie jest podstawiona przez co najmniej jeden podstawnik wybrany z grupy zawierającej grupy aminowe i grupy karboksylowe,
R5 oznacza atom wodoru,
R6 oznacza atom wodoru, grupę karboksylową, metoksykarbonylową lub etoksykarbonylową, i X oznacza atom siarki, grupę sulfinylową lub grupę sulfonylową.
20. Cykliczny związek aminowy lub jego farmakologicznie dopuszczalna sól według zastrz. 1, znamienny tym, że
R1 oznacza grupę fenylową, która jest podstawiona w pozycji 2- lub 4- przez atom fluoru lub atom chloru,
R2 oznacza grupę cyklopropylokarbonylową, metoksykarbonylową lub etoksykarbonylową,
R3 oznacza grupę 3-(-S-X-R4)-1-azetydynylową, 3-(-S-X-R4)-1-pirolidynylową, 4-(-S-X-R4)-1piperydynylową lub grupę 4-(-S-X-R4)-3-(=CR5R6)-1-piperydynylową, w której
R4 oznacza grupę fenylową, która ewentualnie jest podstawiona przez co najmniej jeden podstawnik wybrany z grupy zawierającej atomy fluoru, atomy chloru, grupy metylowe i metoksylowe i grupę metylową, etylową lub propylową, która ewentualnie jest podstawiona przez co najmniej jeden podstawnik wybrany z grupy zawierającej grupy aminowe i grupy karboksylowe,
R5 oznacza atom wodoru,
R6 oznacza grupę karboksylową, metoksykarbonylową lub etoksykarbonylową, i X oznacza atom siarki lub grupę sulfonylową.
21. Cykliczny związek aminowy, lub jego farmakologicznie dopuszczalna sól, według zastrz. 1, znamienny tym, że jest wybrany z następującej grupy:
1-(a-cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylo)-4-(4-metylofenylosulfonylotio)piperydyna,
1-(2-fluoro-a-metoksykarbonylobenzylo)-4-(4-metylofenylosulfonylotio)piperydyna,
1-(2-chloro-a-metoksykarbonylobenzylo)-4-(4-metylofenylosulfonylotio)piperydyna,
1-(a-cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylo)-4-(4-metylofenylosulfinylotio)piperydyna,
1-(a-cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylo)-4-(4-metylofenylodisulfanylo)piperydyna,
4-(4-chlorofenylosulfonylotio)-1-(a-cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylo)piperydyna,
1-(a-cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylo)-4-(4-fluorofenylosulfonylotio)piperydyna,
1-(a-cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylo)-4-(4-metoksyfenylosulfonylotio)piperydyna,
1-(a-cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylo)-4-fenylosulfonylotiopiperydyna,
1-(a-cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylo)-4-metylosulfonylotiopiperydyna,
1-(a-cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylo)-4-metylosulfinylotiopiperydyna,
1-(a-cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylo)-4-(2-metoksykarbonyloetylodisulfanylo)piperydyna,
1-(a-cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylo)-3-(4-metylofenylosulfonylotio)pirolidyna,
1-(a-cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylo)-3-(4-metylofenylosulfinylotio)pirolidyna,
1-(a-cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylo)-3-(4-metylofenylosulfonylotio)azetydyna, (E)-1-(2-chloro-a-metoksykarbonylobenzylo)-3-metoksykarbonylometylideno-4-(4-metylofenylosulfonylotio)piperydyna, (E)-1-(a-cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylo)-3-etoksykarbonylometylideno-4-(4-metylofenylosulfonylotio)piperydyna, (E)-1-(2-chloro-a-metoksykarbonylobenzylo)-3-etoksykarbonylometylideno-4-(4-metylofenylosulfonylotio)piperydyna, i (Z)-4-[(R)-2-amino-2-karboksyetylodisulfanylo]-3-karboksymetylideno-1-(a-cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylo)piperydyna.
PL 200 666 B1
22. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że zawiera cykliczny związek aminowy lub jego farmakologicznie dopuszczalną sól określone w zastrz. 1, w ilości skutecznej leczniczo.
23. Cykliczny związek aminowy lub jego farmakologicznie dopuszczalna sól określone w zastrz. 1, do zastosowania jako lekarstwo.
24. Środek zawierający cykliczny związek aminowy lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól określone w zastrz. 1, do zastosowania do zapobiegania lub leczenia zatoru naczyń.
25. Środek zawierający cykliczny związek aminowy lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól określone w zastrz. 1, do zastosowania do zapobiegania lub leczenia zakrzepicy.
26. Środek zawierający cykliczny związek aminowy lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól określone w zastrz. 1, do zastosowania do zapobiegania lub leczenia miażdżycy tętnic.
27. Zastosowanie cyklicznego związku aminowego lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, określonych w zastrz. 1, do wytwarzania leku do zapobiegania lub leczenia zatoru naczyń.
28. Zastosowanie cyklicznego związku aminowego lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, określonych w zastrz. 1, do wytwarzania leku do zapobiegania lub leczenia zakrzepicy.
29. Zastosowanie cyklicznego związku aminowego lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, określonych w zastrz. 1, do wytwarzania leku do zapobiegania lub leczenia miażdżycy tętnic.
PL342573A 1998-02-27 1999-02-26 Cykliczny związek aminowy lub jego farmakologicznie dopuszczalna sól i ich zastosowanie oraz kompozycja farmaceutyczna i środek zawierający cykliczny związek aminowy lub jego farmakologicznie dopuszczalna sól PL200666B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP4692198 1998-02-27
PCT/JP1999/000924 WO1999043648A1 (fr) 1998-02-27 1999-02-26 Composes amino cycliques

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL342573A1 PL342573A1 (en) 2001-06-18
PL200666B1 true PL200666B1 (pl) 2009-01-30

Family

ID=12760807

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL342573A PL200666B1 (pl) 1998-02-27 1999-02-26 Cykliczny związek aminowy lub jego farmakologicznie dopuszczalna sól i ich zastosowanie oraz kompozycja farmaceutyczna i środek zawierający cykliczny związek aminowy lub jego farmakologicznie dopuszczalna sól

Country Status (23)

Country Link
US (1) US6610708B1 (pl)
EP (1) EP1063230B1 (pl)
KR (1) KR100567950B1 (pl)
CN (1) CN100369896C (pl)
AT (1) ATE238279T1 (pl)
AU (1) AU737303B2 (pl)
BR (1) BRPI9908319B8 (pl)
CA (1) CA2322171C (pl)
CZ (1) CZ300821B6 (pl)
DE (1) DE69907166T2 (pl)
DK (1) DK1063230T3 (pl)
ES (1) ES2196772T3 (pl)
HU (1) HU225741B1 (pl)
ID (1) ID25589A (pl)
IL (1) IL138068A (pl)
MX (1) MXPA00008439A (pl)
NO (1) NO317882B1 (pl)
NZ (1) NZ506574A (pl)
PL (1) PL200666B1 (pl)
PT (1) PT1063230E (pl)
RU (1) RU2203887C2 (pl)
TR (1) TR200002505T2 (pl)
WO (1) WO1999043648A1 (pl)

Families Citing this family (62)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ547401A (en) * 2003-11-28 2008-06-30 Sankyo Co Cyclic amine derivative having heteroaryl ring
JP2008504279A (ja) * 2004-06-24 2008-02-14 インサイト・コーポレイション アミド化合物およびその医薬としての使用
MXPA06014574A (es) 2004-06-24 2007-03-12 Incyte Corp Piperidinas n-sustituidas y su uso como farmaceuticos.
TW200720252A (en) * 2005-05-27 2007-06-01 Sankyo Co Cyclic amine derivative having substituted alkyl group
WO2014037832A2 (en) 2012-09-06 2014-03-13 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of epilepsy and neurological diseases
CA2872975A1 (en) 2012-05-07 2013-11-14 Cellixbio Private Limited Compositions and methods for the treatment of neurological disorders
EP2847158A4 (en) 2012-05-07 2015-12-30 Cellix Bio Private Ltd COMPOSITIONS AND METHODS FOR THE TREATMENT OF NEUROMUSCULAR DISORDERS AND NEURODEGENERATIVE DISORDERS
US9399634B2 (en) 2012-05-07 2016-07-26 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of depression
US9522884B2 (en) 2012-05-08 2016-12-20 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of metabolic disorders
US9403826B2 (en) 2012-05-08 2016-08-02 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of inflammatory disorders
WO2013168025A1 (en) 2012-05-08 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for treatment of blood clotting disorders
US9434704B2 (en) 2012-05-08 2016-09-06 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of neurological degenerative disorders
WO2013168022A1 (en) * 2012-05-08 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for treating atherothrombosis
US9266823B2 (en) 2012-05-08 2016-02-23 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of parkinson's disease
US9315461B2 (en) 2012-05-10 2016-04-19 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of neurologic diseases
WO2013168011A1 (en) 2012-05-10 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of chronic pain
WO2013168000A1 (en) 2012-05-10 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of severe pain
US9233161B2 (en) 2012-05-10 2016-01-12 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of neurological conditions
WO2013168012A1 (en) 2012-05-10 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of respiratory disorders
US9346742B2 (en) 2012-05-10 2016-05-24 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of fibromyalgia pain
SG11201407318UA (en) 2012-05-10 2014-12-30 Cellix Bio Private Ltd Compositions and methods for the treatment of metabolic syndrome
US9339484B2 (en) 2012-05-10 2016-05-17 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of restless leg syndrome and fibromyalgia
WO2013167997A2 (en) 2012-05-10 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of metabolic syndrome
US9499527B2 (en) 2012-05-10 2016-11-22 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of familial amyloid polyneuropathy
WO2013168001A1 (en) 2012-05-10 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of moderate to severe pain
WO2013168033A1 (en) 2012-05-10 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for treatment of neurologic diseases
WO2013168015A1 (en) 2012-05-10 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of asthma and allergy
JP6202287B2 (ja) 2012-05-23 2017-09-27 セリックスビオ プライヴェート リミテッド 炎症性腸疾患の治療のための組成物及び方法
WO2013175347A2 (en) 2012-05-23 2013-11-28 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of respiratory disorders
JP2015518854A (ja) 2012-05-23 2015-07-06 セリックスビオ プライヴェート リミテッド 多発性硬化症の治療のための組成物および方法
US9492409B2 (en) 2012-05-23 2016-11-15 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of local pain
US9434729B2 (en) 2012-05-23 2016-09-06 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of periodontitis and rheumatoid arthritis
JP2015518855A (ja) 2012-05-23 2015-07-06 セリックスビオ プライヴェート リミテッド 粘膜炎の治療のための組成物および方法
US9108942B1 (en) 2014-11-05 2015-08-18 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of moderate to severe pain
WO2014020480A2 (en) 2012-08-03 2014-02-06 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment migraine and neurologic diseases
US9624168B2 (en) 2012-09-06 2017-04-18 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment inflammation and lipid disorders
SG11201407325YA (en) 2012-09-08 2014-12-30 Cellix Bio Private Ltd Compositions and methods for treatment of inflammation and lipid disorders
NZ709744A (en) 2013-01-09 2016-10-28 Univ Michigan Mixed disulfide conjugates of thienopyridine compounds and uses thereof
US9333187B1 (en) 2013-05-15 2016-05-10 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of inflammatory bowel disease
EP3004049B1 (en) 2013-06-04 2018-09-05 Cellixbio Private Limited Compositions and methods for the treatment of diabetes and pre-diabetes
US9096537B1 (en) 2014-12-31 2015-08-04 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of mucositis
EP3240779B1 (en) 2014-09-26 2020-10-28 Cellixbio Private Limited Compositions and methods for the treatment of epilepsy and neurological disorders
EP3201168B1 (en) 2014-09-29 2020-03-18 Cellix Bio Private Limited Compounds and compositions for the treatment of multiple sclerosis
CA2965449C (en) 2014-10-27 2020-11-10 Cellix Bio Private Limited Three component salts of fumaric acid monomethyl ester with piperazine or ethylene diamine for the treatment of multiple sclerosis
US9150557B1 (en) 2014-11-05 2015-10-06 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of hyperglycemia
US9321716B1 (en) 2014-11-05 2016-04-26 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of metabolic syndrome
US9284287B1 (en) 2014-11-05 2016-03-15 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the suppression of carbonic anhydrase activity
US9175008B1 (en) 2014-11-05 2015-11-03 Cellix Bio Private Limited Prodrugs of anti-platelet agents
US10208014B2 (en) 2014-11-05 2019-02-19 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of neurological disorders
US9173877B1 (en) 2014-11-05 2015-11-03 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of local pain
US9290486B1 (en) 2014-11-05 2016-03-22 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of epilepsy
US9932294B2 (en) 2014-12-01 2018-04-03 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of multiple sclerosis
US9206111B1 (en) 2014-12-17 2015-12-08 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of neurological diseases
EP3242869B1 (en) 2015-01-06 2021-10-27 Cellixbio Private Limited Compositions and methods for the treatment of inflammation and pain
EA201792085A1 (ru) * 2015-04-30 2018-05-31 Зе Реджентс Оф Зе Юниверсити Оф Мичиган Смешанные дисульфидные конъюгаты тиенопиридиновых соединений и их применение
CN106554368A (zh) * 2015-09-25 2017-04-05 陕西合成药业股份有限公司 噻吩并吡啶类衍生物及其制备方法和用途
CN106554369A (zh) * 2015-09-25 2017-04-05 陕西合成药业股份有限公司 噻吩并吡啶类衍生物及其制备方法和用途
CN106554302A (zh) * 2015-09-25 2017-04-05 陕西合成药业股份有限公司 噻吩并吡啶类衍生物及其制备方法和用途
US11642335B2 (en) * 2019-09-26 2023-05-09 Board Of Regents, The University Of Texas System Chemical synthesis of clopidogrel active metabolites and disulfide conjugate prodrugs
CN111484446A (zh) * 2020-04-02 2020-08-04 北京翼方生物科技有限责任公司 氯吡格雷代谢活性体二硫衍生物、其制备方法及医药用途
CN111848497A (zh) * 2020-07-28 2020-10-30 内蒙古医科大学 氯吡格雷活性代谢物衍生物、其前药及其制备方法与应用
CN112851570A (zh) * 2021-01-13 2021-05-28 北京沃邦医药科技有限公司 不饱和环胺半胱氨酸二硫衍生物制备方法及其医药用途

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US555854A (en) * 1896-03-03 Brush-handle attachment
US3647796A (en) * 1968-12-23 1972-03-07 Parke Davis & Co Cyclicamino alkylaminothioacridine
FR2215948B1 (pl) 1973-02-01 1976-05-14 Centre Etd Ind Pharma
FR2530247B1 (fr) 1982-07-13 1986-05-16 Sanofi Sa Nouveaux derives de la thieno (3, 2-c) pyridine, leur procede de preparation et leur application therapeutique
FR2576901B1 (fr) 1985-01-31 1987-03-20 Sanofi Sa Nouveaux derives de l'acide a-(oxo-2 hexahydro-2,4,5,6,7,7a thieno (3,2-c) pyridyl-5) phenyl acetique, leur procede de preparation et leur application therapeutique
FI101150B (fi) 1991-09-09 1998-04-30 Sankyo Co Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten tetrahydrotienopyridiinin johd annaisten valmistamiseksi
EP0623120A1 (en) * 1992-01-21 1994-11-09 Glaxo Group Limited Piperidineacetic acid derivatives as inhibitors of fibrinogen-dependent blood platelet aggregation
DE59408453D1 (de) 1993-04-23 1999-08-12 Hoechst Ag Pyrido-pyrimidindione, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
WO1995007691A1 (en) 1993-09-17 1995-03-23 Brigham And Women's Hospital Use of nitric oxide-adducts to prevent thrombosis on artificial and vascular surfaces
NZ334389A (en) * 1996-08-28 2001-05-25 Ube Industries Cyclic amine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
NO317882B1 (no) 2004-12-27
KR20010041367A (ko) 2001-05-15
EP1063230A1 (en) 2000-12-27
IL138068A0 (en) 2001-10-31
EP1063230A4 (en) 2001-12-12
DK1063230T3 (da) 2003-07-14
WO1999043648A1 (fr) 1999-09-02
ES2196772T3 (es) 2003-12-16
ID25589A (id) 2000-10-19
CA2322171C (en) 2009-10-27
BRPI9908319B1 (pt) 2012-01-10
US6610708B1 (en) 2003-08-26
NO20004279D0 (no) 2000-08-25
CN1298389A (zh) 2001-06-06
BRPI9908319B8 (pt) 2021-07-06
CN100369896C (zh) 2008-02-20
ATE238279T1 (de) 2003-05-15
EP1063230B1 (en) 2003-04-23
NO20004279L (no) 2000-10-26
RU2203887C2 (ru) 2003-05-10
AU737303B2 (en) 2001-08-16
TR200002505T2 (tr) 2000-12-21
NZ506574A (en) 2003-06-30
HU225741B1 (en) 2007-07-30
HUP0100950A3 (en) 2002-12-28
CZ20003119A3 (cs) 2001-01-17
CA2322171A1 (en) 1999-09-02
MXPA00008439A (es) 2002-04-24
PT1063230E (pt) 2003-07-31
DE69907166T2 (de) 2004-02-05
CZ300821B6 (cs) 2009-08-19
IL138068A (en) 2005-11-20
KR100567950B1 (ko) 2006-04-05
BRPI9908319A (pt) 2000-11-07
AU2641399A (en) 1999-09-15
HUP0100950A2 (hu) 2001-08-28
DE69907166D1 (de) 2003-05-28
PL342573A1 (en) 2001-06-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL200666B1 (pl) Cykliczny związek aminowy lub jego farmakologicznie dopuszczalna sól i ich zastosowanie oraz kompozycja farmaceutyczna i środek zawierający cykliczny związek aminowy lub jego farmakologicznie dopuszczalna sól
RU2163596C2 (ru) Циклические аминопроизводные, фармацевтические композиции и способы лечения и предупреждения заболеваний
TW201835078A (zh) αvβ6整合蛋白之抑制劑
BRPI0609424A2 (pt) compostos inibidores da dipeptidil peptidase-iv, métodos de preparação deles, e composições farmacêuticas que os contém como um agente ativo
CZ297524B6 (cs) Sůl bis-indolylmaleimidu, farmaceutický prostředek s jejím obsahem a způsob její přípravy
KR20050069977A (ko) 디히드로피라졸로피리딘 화합물
MXPA02010573A (es) 4-bencil-1-(2-(4-hidroxi-fenoxi)-etil)-piperidin-3,4-diol.
JP3907029B2 (ja) 環状アミン誘導体を含有する医薬
CA3037406A1 (en) 6-membered cyclic amines or lactames substituted with urea and phenyl
JP3274088B2 (ja) 環状アミン誘導体
AU2006207650B2 (en) 2, 5-disubstituted phenyl methanone derivatives as glycine transporter 1 (GlyT-I) inhibitors for the treatment of neurological and neuropsychiatry disorders
JP3856185B2 (ja) 環状アミノ化合物
CZ280543B6 (cs) Způsob výroby nových thienopyranových derivátů
JP4826983B2 (ja) シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−３−カルボニルグアニジン誘導体およびそれを含有する医薬品
US7678814B2 (en) Aroyl-piperidine derivatives
ZA200300894B (en) Prodrugs to NMDA receptor ligands.
JPH10226689A (ja) 縮合型イミダゾピリジン誘導体、その製造法及び剤
EP0500835A1 (en) A NEW CHINOLON CARBONIC ACID DERIVATIVE.
IE67074B1 (en) 4,5,5a,6-Tetrahydro-3H-isoxazolo[5,4,3-kl]acridine derivatives a process for their preparation and their use as medicaments
EP0465716A1 (en) Optically active thiazetoquino-line-3-carboxylic acid compound, method for preparation thereof, and a pharmaceutical composition comprising the same
AU2018303069A1 (en) Isoquinolinylsulfonyl derivative and use thereof
JPH02247183A (ja) ヘテロ環スピロ化合物