JPH02247183A - ヘテロ環スピロ化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 崖１ユＪυ卯止ｔ」 本発明は、新規なヘテロ環スピロ化合物に関する。本発
明の化合物は、医薬、特に神経変性に起因する疾患の予
防・治療剤として有用である。

従来の　術及び　　が解決しようとする課題中枢神経系
におけるアセチルコリンは認識機能、精神機能などに関
与する重要な神経伝達物質である。この中枢性コリン機
能の低下はアルッハイマ病、アルツハイマー型老年痴呆
、ハンチントン舞踏病、ピンク病、晩発性運動障害など
種々の神経系及び精神病掌上の病気を惹起する原因とな
る。

これらの神経変性疾患のうち、特に記憶、認識などに関
する中核症状が中枢アセチルコリン神経の機能低下によ
るものとされている。従来この中核症状の改善にフィゾ
スチグミンなどのアセチルコリンエステラーゼ阻害剤の
投与、コリンやレンチンなどのアセチルコリン前駆物質
の投与、又はアレコリンなどのアセチルコリン受容体に
作用する童 薬剤の投与が試みられている〔例えば、平井俊作、臨床
神経科学、１．２００　（１９８３）を参照〕。しかし
ながらこれらの試みはいずれも治療効果を発現しないか
、若干発現したとしても副作用が強かったり、治療範囲
が狭かったり多くの欠点を有している。したがって現在
上記のような疾病の治療に有効な副作用の少ない選択的
アセチルコリン神経機能賦活薬が望まれている。

課題を解決するための手段 本発明のへテロ環スピロ化合物は下記−数式％式％ （式中、Ｒ１は低級アルキル基を、Ｒ２は水素原子又は
低級アルキル基を、Ｘは酸素原子又は硫黄原子を、Ｙは
酸素原子、硫黄原子、スルフィニル基（−ＳＯ−）又は
スルホニル基（−５０２−）を意味する。

但し、Ｘ及びＹが共に酸素原子のときＲ２は水素原子で
あり、また、×が酸素原子でありかつＹが硫黄原子のと
きＲ２は低級アルキル基である。以下同様。） 本発明における「低級」なる用語は、特に断わらない限
り、炭素数が１乃至６個の直鎖又は分岐状の炭素鎖を意
味する。

したがって、「低級アルキル基」としては、具体的には
例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル
基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃブチル基、ｔｅｒ
ｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペン
チル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、１−メチルブチル基、
２−メチルブチル基、１，２−ジメチルプロピル基、ヘ
キシル基、イソヘキシル基、１−メチルペンチル基、２
−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、１，１−
ジメチルブチル基、１，２−ジメチルブチル基、２．２
−ジメチルブチル基、１１３−ジメチルブチル基、２，
３−ジメチルブチル基、３．３−ジメチルブチル基、１
−エチルブチル基、２−エチルブチル基、Ｌｌ、２−　
）ジメチルプロピル基、１，２．２−トリメチルプロピ
ル基、１−エチル−１−メチルプロピル基、■−エチル
ー２−メチルプロピル基等が挙げられる。

一般式（１）で示される本発明化合物は塩を形成する。

化合物（１）の塩としては、例えば塩酸、臭化水素酸、
ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の鉱酸、ギ酸、酢
酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フ
マール酸、マレイン酸、リンゴ酸、酒石酸、メタンスル
ホン酸、エタンスルホン酸等の有機酸、アスパラギン酸
、グルタミン酸等の酸性アミノ酸との酸付加塩等が挙げ
られる。本発明化合物には化合物（１）のこれらの塩も
包含する。

また本発明化合物は、置換基の種類によっては不斉炭素
原子や二重結合を含む場合があり、そのような化合物に
あっては光学異性体、幾何異性体が存在する。本発明化
合物にはこれら各異性体の混合物や単離されたものも含
まれる。

本発明の化合物（Ｉ）は、種々の方法で製造できるが、
その代表的な製法を次に例示する。

（第１製法） （ＩＩ）　　　　　　（Ｉ［［）　　　　　　　　　　
　　　（Ｉａ）（式中、Ｙｌは水酸基又はチオール基を
、Ｙｌは酸素原子又は硫黄原子を意味する。以下同様）
すなわち、本発明化合物のうち、−数式（Ｉａ）で示さ
れるヘテロ環化合物は、−数式（ＩＩ）で示される４−
オキソピペリジンＢＭ　８体に、−数式（Ｉｌｌ）で示
されるカルボン酸（又はチオカルボン酸）誘導体を反応
させることにより得ることができる。

反応溶媒としてはジクロロメタン、クロロホルム、ベン
ゼン、トルエン、エーテル、テトラヒドロフラン、ジオ
キサン等の反応に関与しない溶媒であり、反応温度は室
温下乃至加温下である。また、反応に際し、トリフルオ
ロホウ素・ジエチルエーテル錯体、四塩化チタン、四塩
化スズ等のルイス酸を添加すると好ましい結果を与える
。

化合物（ＩＩＩ）は、遊離のカルボン酸（又は千オカル
ボン酸）の状態で使用してもよく、またその低級アルキ
ルエステルであってもよい。化合物（ＩＩＩ）がエステ
ルの場合は、化合物（ｎ）との反応前に加水分解して反
応に供される。

（第２製法） （Ｉ　ｂ）　　　　　　　　　　　　　　　　（１ｃ）
（式中、ｙ３はスルフィニル基又はスルホニル基を意味
する。以下同様） 本発明化合物のうち、−数式（Ｉ　ｃ）で示される化合
物は、−数式（１ｂ）で示されるスピロ化合物を酸化す
ることにより得ることができる。

酸化は、過酸化水素、過安息香酸、ｍ−クロロ過安息香
酸等の酸化剤を用いて行われる。

反応溶媒としては、メタノール、クロロホルム、ジクロ
ロメタン、四塩化炭素等であり、反応温度は冷却下乃至
加温下である。

（第３製法） （ＴＶ）　　　　　　　　　　　　　　　　　（１）本
発明化合物は一般式（ＩＶ）で示されるアルコル化合物
を酸化することによっても得ることができる。アルコー
ル化合物（ＩＶ）の酸化は常法により第二アルコールの
酸化に用いられる臭素、過マンガン酸カリウム、重クロ
ム酸カリウム、ｔｅｒ　ｔブチルアルコール−アルミニ
ウムアルコキシド（ベンゼン、アセトン中）等が用いら
れる。

（第４製法） （Ｖ）　　　　　　　　　　　　　　　　　　（１）（
式中、Ｚはハロゲン原子を意味する。以下同様）本発明
化合物（１）は−数式（Ｖ）で示されるピペリジン化合
物をアルキル化することによっても製造することができ
る。ここにＺの意味するハロゲン原子としてはヨウ素原
子、臭素原子、塩素原子等である。反応は無溶媒下でも
進行するが、ベンゼン、トルエン、ジメチルホルムアミ
ド、ジクロロメタン、メタノール等の反応に関与しない
溶媒下に行うのが好適である。また、反応に際し、ピリ
ジン、ピコリン、炭酸カリウム等の有機もしくは無機塩
基を添加してもよい。

このようにして製造された本発明化合物（１）は、遊離
のままあるいはその塩として単離され精製される。塩は
通常適用される造塩反応に付して製造することができる
。

単離、精製は、分液、抽出、濃縮、結晶化、濾過、再結
晶、各種クロマトグラフィー等通常用いられる化学操作
を適用することにより行われる。

なお、本発明化合物には前記の如く、幾何異性体、ラセ
ミ体、光学異性体、ジアステレオマー等の異性体が単独
であるいは混合物として存在する。

幾何異性体は適当な原料化合物を用いるかあるいは幾何
異性体相互間の理化学的性質の差を利用することにより
分離・精製できる。また、光学異性体やジアステレオマ
ーは適当な原料化合物を用いるか、又は−船釣なラセミ
分割法〔例えば−船釣な光学活性酸（酒石酸）とのジア
ステレオマー塩に導き光学分割する方法など〕やジアス
テレオマー分離法〔例えば分別結晶やクロマトグラフィ
等による分離〕を適用することにより純粋な異性体とす
ることができる。

光夙■侠来 本発明化合物はムスカリン性アセチルコリン受容体に作
用することによって中枢系アセチルコリン神経機能を賦
活することができる。

アルツハイマー病患者の海馬、扁桃体、大脳皮質では、
コリンアセチルトランスフェラーゼ、アセチルコリンエ
ステラーゼの著名な減少が見られ（Ｄａｖｉｅｓ　Ｐ、
　、Ｍａｌｏｎｅｙ　Ａ、Ｊ、Ｆ、、Ｌａｎｃｅｔ、　
　ｉｉ　１０４３（１９７６））　、このときグルタミ
ン酸脱炭酸酵素やチロシン水酸化酵素、ドーパミン−β
−水酸化酵素、モノアミン酸化酵素等に有意の変化がな
かつたことから、脳の広い部位でアセチルコリン神経系
の機能低下が起っていると推察されている［Ｄａｖｉｅ
ｓＰ８、Ｂｒａｉｎ　Ｒｅｓ、、　１７Ｌ　３１９　（
１９７９））　。またアルツハイマー病および老年痴呆
の記憶、認識損傷は脳のアセチルコリン神経脱落または
機能低下と密接な関係にあることが示唆されている（Ｗ
ｈｉｔｅｈｏｕｓｅ　Ｐ、Ｊ、　ｅｔ　ａｌ、、５ｃｉ
ｅｎｃｅ　、　２１５．１２３７　（１９８２）、Ｐｅ
ｒｒｙ　Ｅ、に、　ｅｔ　ａｌ、、Ｂｒ１ｔ、　Ｍｅｄ
、　Ｊ、、２．１４５７（１９７Ｂ）　）。

ムスカリン性アセチルコリン受容体は２種のサブタイプ
Ｍ、、Ｍ２に分類することができ（ＴｒｅｎｄｓＰｈａ
ｒｍａｃｏｌ　、　Ｓｃｉ　、　５ｕｐｐｌ　、　（１
９８４）　）　、Ｍ　＋が大脳皮質、海馬、線条体等小
脳を除く中枢各部位および自律神経節など神経組繊に多
く、Ｍ２が小脳および平滑筋、心筋、腺等の末梢Ｍｉ織
に多く分布している（Ｖｉｃｋｒｏｙ　ＴＪｌ、　ｅｔ
　ａｌ、、Ｆｅｄ、　Ｐｒｏｃ、、　４３２７８５　（
１９８４））。動物実験から学習行動にＭ、が関与して
いること（Ｃａｕｌｆｔｅｌｄ　Ｍ、Ｐ、　ｅｔ　ａｌ
、、Ｊ、Ｐｈａｒｍ。

Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、、　３５．１３１　（１９８３）
）また心抑制、振せん等にはＭ２が関与していること〔
閃ｕｔｓｃｈｌｅｒ　Ｅ、。

Ｌａｍｂｒｅｃｈｔ　Ｇ、　Ｔｒｅｎｄｓ　Ｐｈａｒｍ
ａｃｏｌ、　Ｓｃｉ、　５ｕｐｐｌ。

３９　（１９８３）、Ｐａ１ａｃｔｏｓ　Ｊ、Ｍ、　ｅ
ｔ　ａｌ、、　Ｅａｒ、Ｊ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ。

１２５．４５　（１９８６））が示唆されている。

以上のことより、Ｍ１選択性を持つムスカリン性アゴニ
ストは老年痴呆における記憶、認識損傷を改善できる可
能性があると考えられる。

本発明化合物はＭ１受容体に対して選択的な親和性を有
するものであり、中枢神経系の変性に起因する病気、特
にアセチルコリン機能低下による疾患、例えばアルツハ
イマー病、アルツハイマ型老年痴呆、ハンチントン舞踏
病、ピンク病、晩発性運動障害などの疾病の治療に利用
することができる。

本発明化合物は、動物を用いて抗健忘作用、振せん惹起
作用を、ラット脳膜標品を用いて標識化合物結合に及ぼ
す作用を検討することにより評価できる。以下にこれら
の評価方法について記す。

１）ラットにおけるスコポラミン誘発記憶障害の改善。

スコポラミン誘発記憶障害の改善は、Ｊａｒｖｉｋらの
方法（Ｊａｒｖｉｋ　Ｍ、Ｅ、　ｅｔ　ａｌ、、　Ｐｓ
ｙｃｈｏｌ、　Ｒｅｐ、　２１＋２２１　（１９６７）
）に準じたステップスルー型受動回避テストを用い、ス
コポラミン臭化水素酸１ｍｇ／ｋｇの腹腔内投与による
ラットの記憶障害に対する改善効果を測定した。化合物
は、スコポラミン臭化水素酸と同時に皮下投与した。

２）マウスにおける振せん惹起作用 化合物をマウスに皮下投与し、振せんが発現する最少用
量を求めた。

３）受容体結合に対する作用 ［３＋１）ピレンゼピンのラット大脳皮質Ｍ１受容体へ
の結合はＷａｔｓｏｎ　らの方法（Ｗａｔｓｏｎ　Ｍ、
　ｅｔ　ａｌ、。

Ｌｉｆｅ　５ｃｉｅｎｃｅ、３１．２０１９　（１９８
２））を一部改変して、〔３Ｈ〕キヌクリジニルベンシ
レー）　（ＱＮＢ）のラット小脳Ｍ２受容体への結合は
Ｙａｍａｍｕｒａと５ｎｙｄｅｒの方法（Ｙａｍａｍｕ
ｒａ　ｌ−１，、ｒ、、　５ｎｙｄｅｒ　Ｓ、ｌ−１，
。

Ｐｒｏｃ、　　Ｎａｔｌ、　　Ａｃａｄ、　　Ｓｃｉ、
　　Ｌｌ、Ｓ、八、、　　７Ｈ５Ｌ　　１７２５（１９
７４）　）に準じて測定した。

この結果、本発明化合物は、０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ
−ｓｃの範囲でスコポラミン誘発による記憶障害の改善
効果を有することが判明した。

また、ラットの大脳皮質ＭＩ受容体への結合は、０．０
１〜１０μＭの範囲で認められた。

本発明化合物は、そのままあるいは適宜の薬理的に許容
される担体、賦形剤、希釈剤と混合し散剤、顆粒剤、錠
剤、カプセル剤、注射剤（静脈内、皮下、筋肉内）、坐
剤などの形態で経口的または非経口的に投与することが
できた。

本発明化合物の投与量は、化合物の種類、投与する患者
の年令、体重、症状あるいは投与経路などにより異なる
。例えば、成人に対する投与量は注射では約０．００１
〜１０ｍｇ、好ましくは０．０１〜０．１ｍｇ（１回投
与Ｎ）であり、経口投与では、約０．０５〜５００ｍｇ
　、好ましくは０．１〜１０ｍｇ　（１回投与量）であ
り、これを１日１〜３回投与する。

実施例 以下に実施例を掲記し本発明化合物を更に詳細に説明す
る。

実施例１ Ｎ−メチル−４−ピペリドン１．ＯＯｇ及びチオ乳酸１
．８８ｇのジクロロメタン３０ｍ！溶液に、トリフルオ
ロボランエチルエーテルコンプレックス７、５２ｇ　ヲ
加工、室温で１６時間攪拌した。反応混合物を水冷下、
１０％水酸化ナトリウム水溶液１５ｆ）ｍｆｆに注ぎ、
これをクロロホルム（６０ｍｆｘ３）で抽出した。有機
層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥後濃縮した。残留物
をシリカゲル（ワコーゲルＣ−２００）のカラムクロマ
トグラフィーに付し、クロロポルム−メタノール濃アン
モニア水（容積比１０：１：０．１）で溶出することに
より、３，８−ジメチル−１−オキサ−４−チア−８ア
ザスピロ（４，５）デカン−２−オン０．７９ｇを得た
。これをメタノールに溶解し、等モルのフマル酸を加え
ることにより対応するフマル酸塩を得た。この塩の理化
学的性質を次に示す。

元素分析値（ＣＩ３ＨＩ９ＮＯ６Ｓとして）Ｃ（％）　
　Ｈ（％）　Ｎ（％） 理論値　４９．２０　　６．０３　　４．４１実験値　
４９．１４　　６．０２　　４．３６融点；１７７〜１
７８℃ 質量分析値（ｍ／ｚ）；　　２０１．９６．５７赤外線
吸収スペクトル（ＫＢｒ）ｃｍ−’　；３４５０．２５
５０．１７７０．１０６０Ｓ（％） １０．１０ １０．０８ 実施例２ Ｎ−メチル−４−ピペリドン及びグリコール酸を出発物
質として使用し、実施例１と同様の方法によって８−メ
チル−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ（４，５）デ
カン−２−オンを得た。これをメタノール中で等モルの
フマル酸で処理することによって対応するフマル酸塩を
得た。この塩の理化学的性質を次に示す。

元素分析値（Ｃ＋□Ｈ＋　ｔ　Ｎ　０７として）Ｃ（％
）　　Ｈ（％）　　Ｎ（％） 理論値　５０．１７　　５．９６　　４．８８実験値　
４９．８３　　５．９６　　４．９７融点；１３８〜１
４０“Ｃ 質量分析値（ｍ／ｚ）　；　　１７１．９８．７０赤外
線吸収スペクトル（ＫＢｒ）　ｃｍ２７１０．１８２０
．１２４０．１１３０核磁気共鳴スベクトノ喧ＣＤＣＩ
ｓ−０ＭＳＣＤＣｌ５−Ｄ内部標準）δ：１．９〜２．
２　（４Ｈ５ｍ、　　＞　ＣＨ２Ｘ　２　）２．３８（
３１１，Ｓ、Ｎ−ＣＨ５） ２．５〜２．８（４１Ｌｍ、　　）ｃＬｘ　２　＞４．
３８（２Ｈ，Ｓ、　０ＣＨ２−） ６．６６（２＋１．Ｓ、八〇×２） ８．４３（２Ｈ，ｂｒ、０１１ｘ２）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１は低級アルキル基を、Ｒ＾２は水素原子
   又は低級アルキル基を、Ｘは酸素原子又は硫黄原子を、
   Ｙは酸素原子、硫黄原子、スルフィニル基（−ＳＯ−）
   又はスルホニル基（−ＳＯ＿２−）を意味する。 但し、Ｘ及びＹが共に酸素原子のときＲ＾２は水素原子
   であり、また、Ｘが酸素原子でありかつＹが硫黄原子の
   ときＲ＾２は低級アルキル基である。） で示されるヘテロ環スピロ化合物又はその塩。