JPH03135980A - 置換ベンゼンの治療学的使用、その製剤および新規な置換ベンゼン - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は中枢ムスカリン様アセチルコリンレセプターを
刺激する、したがってその臨床的症状がコリン作用不全
に起因している神経病および精神病の処置のために有効
な種類の置換ベンゼンに間する。上記のごとき病気には
前老年性および老年性痴呆症（アルツハイマー病および
アルツハイマー型老年痴呆としても知られている〉、舞
踏病、老人性運動異常（ジスキネシア）、運動機能光道
、燥病、トウーレット症賎群（Ｔ　ｏｕｒｅｔｔｅ　Ｓ
　ｙｎｄｒｏｍｅ）などがある、アルツハイマー病は最
も一般的な痴呆性病気であり、記憶、注意力、ＬＬ知覚
能力などの認知機能の顕著な欠損によって特徴づけられ
る緩慢に進行する神経性疾患である。

公開された欧州特許出願第２３９３０９号明細書には神
経退化性疾患の処置に有効な、低親油性置換分を有する
オキサジアゾール化合物が開示されている。Ｊ　、　Ｍ
ｅｄ、　Ｃｈｅｗ。

（１９８１）、λ］（１２）、１４７５−８２頁には３
−ヒドロキシ−３−（３−メトキシフェニル）キヌクリ
ジンが開示されておりそして　Ｈｅｌｖ、　Ｃｈｉｇｈ
、　Ａｃｔａ　（１９５７）　Ｌ！ｎ。

２１７０には３−（４−メトキシフェニル）キヌクリジ
ンが記載されている。しかしながらこのいずれの化合物
についても治療学的作用は記載されていない、さらにＫ
　ｈｉｍ−Ｆ　ａｒｍ。

Ｚｈ、（１９８２）、１旦（３）、３０７−３１１頁に
は３−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）キヌ
クリジン；３−ヒドロキシ−３−（２−メトキシフェニ
ル）キヌクリジン：および３−（４−クロロフェニル）
−３−ヒドロキシキヌクリジンが開示されており、その
論文の著者はこれら１ヒ合物がいかに薬理作用を示さな
いものであるかを記載している、事実、上記のＪ　、Ｍ
ｅｄ、Ｃｈｅｍ、の論文に報告されているように、関連
化合物はドーパミン様作用に間して試験されておりそし
て実質的に不活性であることが見いだされている。

したがって、ある種のベンゼン化合物が治療学的作用を
示しモしてコリン作用性伝達を刺激することが判明した
ことは誠に予朋されなかったことである。

本発明による化合物によるコリン作用性伝達の増進は直
接的にシナプシス後部レセプターを刺激することによっ
ても、あるいは間接的にアセチルコリン分泌を促進する
ことによっても達成されうる。

本発明による化合物は、ベンゼンの環炭素原子の１つが
非芳香族、非融合１−アザビシクロ理系によって置換さ
れておりそして他の環炭素原子が互いに独立的に低親油
性置換分または炭化水素置換分によって、その少なくと
も１つの置換分が１つのヘテロ原子を含有しておりかつ
ｔｌｌＬｌｉ分はヒドロキシ以外のものであるという条
件で、置換されているベンゼンとその塩ならびにその薬
剤前駆体である。ａ当なヘテロ原子の例は０、Ｎ、Ｓお
よびハロゲン（たとえば、Ｆ、ＣＩ、Ｂｒ）である。

したがって、本発明は下記式（１）の化合物またはその
塩またはその薬剤前駆体の治療学的用法を提１ハするも
のである。

（＋＞ 式中、 Ｒ身よ、非芳香族、１１．融合１−アザビシクロ環系を
意味し、 Ｒ２、Ｒ１１、Ｒ１２は互いに独立的に水素、ハロゲン
、−ＣＦ、、−ＯＲ’　　−ＮＲ’Ｒ’ＮＨＯＲ’−Ｎ
ＨＮＨ２、−ＣＮ、−ＣＯＲ”を意味するか、あるいは
、置換または未置換、飽和または不飽和炭化水素基を意
味する、ただし、Ｒ２、Ｒ１１、Ｒ１２の中の少なくと
も１つは水素または炭化水素置換分のものであるものと
する、あるいはＲ２とＲ１１またはＲ１２は一緒で　Ｃ
ｌ−６アルキレンジオキシ環を形成する、なお、ここで
、Ｒ６はＣ５−６アルキル、Ｃ２−６フルケニルまたは
Ｃ３−６アルキニル、Ｒ７は水素、Ｃｌ−６アルキルま
たは−ＣＯＣＨ３、Ｒ”　ハＯＨｌ−ＯＲ＆　　−ＮＨ
Ｒ７または−ＮＲ’Ｒ’を意味する。

本発明はまた上記に定義した式（１）の化合物またはそ
の薬物学的に許容される塩またはその薬剤前駆体と薬物
学的に許容されるキャリアとを含有する薬剤組成物を提
供する。

ただし、この場合、つぎの式（１）の化合物は除外され
る： ３−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）キヌク
リジン； ３−ヒドロキシ−３−（２−メトキシフェニル）キヌク
リジン； ３−　（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシキヌク
リジン。

さらに、本発明は上記に定義した式（１）の新規化合物
またはその塩またはその薬剤前駆体を提供するものであ
り、この場合、その新規化合物は下記を条件とする。す
なわち、Ｒ１が場合によっては置１ｇ！された １−アザビシクロ−［２，２，１］へブタニル、 １−７ザビシクロー［３，３゜１］ヘプタニル、または ｌ−アザビシクロ−［２，２，２］−オクタニルである
場合には、下記に記載するものを例外として、Ｒ２、Ｒ
１１、Ｒ１２のうちの少なくとも２つは水素以外の意味
を有する：３−（２−クロロフェニル）−３−ヒドロキ
シキヌクリジン、 ３−（３−メトキシフェニル）キヌクリジン、 ３−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメチルフェニ
ル）キヌクリジン、 ３−（３−）リフルオロメチルフェニル）キヌクリジン
、 ３−　（３−クロロフェニル）−３−ヒドロキシキヌク
リジン、 ３−ヒドロキシ−３−（３−メトキシフェニル）−１−
アザビシクロ［２，２，１１へブタン、 ３−（３−へロフェニル）キヌクリジン、及び ３−（３−メトキシフェニル）−１−アザビシクロ［２
，２，１１へブタン。

式（１）において、好ましくは、Ｒ２、Ｒ１１およびＲ
１２は互いに独立的に水素、ハロゲン（Ｆ、Ｃ１，Ｂｒ
、１）、及び−ＯＲ’から選択される。ただしＲ２、Ｒ
１１、Ｒ１２のうちの少なくとも１つは水素以外のもの
である。

さらに好ましくは、Ｒ６はＣ１−６アルキルと０２−６
フルケニルから選択されモしてＲ７はＣ，−６アルキル
である。

アザビシクロ環系はただ１つのヘテロ原子として窒素原
子を含有する非芳香族理系である。この環系は環原子の
社が１０個までであるのが適当であり、好ましくは含有
する１′０原子の数は８個までである。好ましくは、こ
の環系はカゴ構造内に１つの第三アミノ窒素原子を含有
する。ビシクロ系はスピロ型または架橋型ζ゛３ちり−
＞る、り（、Ｅ　Ｌ、　＜ζ、し窒素Ｊ’：ｉ　Ｊ’は
橋頭に位置する。基Ｒ１が表す過当な環系の例を下記に
示す。

式中。

破線は場合によって存在する化学結合を意味する、及び ！ｌ換基ＲゝとＲ４はベンゼン環への結合位置を含めた
任意の位置に存在することができそして互いに独立的に
水素、Ｃｌ−４−アルキル、ハロゲン、Ｃ１−４−アル
コキシ、ヒドロキシ、カルボキシまたは　Ｃｌ−４−ア
ルコキシカルボニルを意味するか、あるいは、Ｒ３とＲ
４は両者−緒でカルボニルを表す。

アザビシクロの窒素原子に存在する置換基（Ｒ’という
）は水素またはＣ１−４−アルキルである。

アザビシクロ環内の窒素原子はただ１対の電子対を有し
ていることは注意される。

置換基Ｒ３は水素またはメチルが好ましく、そして置換
基Ｒ４は水素、Ｃｌ−４−アルコキシ、Ｃ３−４−アル
キル、Ｃ１−４−アルコキシカルボニル、ハロゲンまた
はヒドロキシが好ましく、特にメトキシ、メチル、フッ
素、塩素、ヒドロキシまたはメトキシカルボニルが好ま
しい、好ましくは、Ｒ３とＲ４の一方または両方が水素
である。より好ましくは、Ｒ３が水素である場合には、
Ｒ４は　ヒドロキシまたは水素を意味する。

Ｒ５は、好ましくは、水素またはメチルを意味する。

適当なアザビシクロ環系はアザノルボ ルナン、キヌクリジン、ｌ−アザビシクロ［２，２，２
１オクテン（デヒドロキヌクリジン）または１−アザビ
シクロ［３，２，１１オクタンであり、これらはいずれ
も未置換またはメチル、ヒドロキシ、フッ素、塩素また
はメトキシカルボニルで置換されていてもよい。好まし
くはＲ１はキヌクリジン、２．３−（デヒドロ）キヌク
リジン、ｌ−アザビシクロ［２，２，１］へブタンまた
はｌ−アザビシクロ〔３，２、ｌ〕へブタンであり、特
に好ましくは、キヌクリジン、または２．３−〈デヒド
ロ）キヌクリジンであり、場合によってはヒドロキシに
よって置換されていてもよい。

Ｒ２、Ｒ１１及び／又はＲ１１が炭化水素基である場合
、それはＣ−アルキル、Ｃ−アルケニル、Ｃ−アルキニ
ル、アリールまたはアラールキルでありうる。アルキル
、アルケニル、アルキニル基は直鎖状または分枝状また
は環式でありうる。アルキルは１乃至６ｇＭの炭素原子
を有するものが適当である。炭化水素基は１つまたはそ
れ以上の置換基を有することができる。適当な置換基の
例はハロゲン、ＯＲ’　　−ＣＦ、、−ＮＲ’Ｒ’　　
−Ｎｏ、場合によってはＩＩ換されたアリール、ケト、
Ｓ　Ｒ’　　−Ｓ　ＯＲ’　　−Ｓ　Ｏ＊　Ｒ’　　−
ＣＯ２Ｒ’および−ＣＯＮＲ’Ｒ’である。ここで、Ｒ
６とＲ７は式（１）に間して前記に定義した意味を有す
る。

アリール基についての最も適当な置換基は塩素、臭票、
メトキシ、Ｃ１−６−アルキル、メトキシカルボニル、
トリフルオロメチル、ニトロおよび−Ｎ　Ｒ’Ｒ’であ
る。

好ましくは、Ｒ２、Ｒ１１、Ｒ１２は互いに独立的に水
素、ハロゲン、−ＣＦ、、−〇Ｒ６−ＮＲ’　　−ＣＮ
、−ＣＯＲ”、フェニル（ｃ　１−３）アルキル、Ｃ３
−６−シクロアルキル、アダマンチル、Ｃ２−６−アル
ケニル、Ｃ２−６−フルキニル％Ｃ１−６−アルキルま
たは−ＯＲ’−ＮＨＲ’　　−ＳＲ’　　−Ｃｏ、Ｒ’
　　−ＣＯＮ（Ｒ’）ｚまたはハロゲンで置換されたＣ
ｌ−１−アルキルを意味する。とりわけＲ２、Ｒ１１及
び／又はＲ１２は水素、塩素、フッ素、臭素、メチル、
エチル、イソプロピル、シクロプロピル、ベンジル、ア
ダマンチル、アミノ、ジメチルアミノ、メトキシ、エト
キシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、アリルオキシ、
１０パギルオキシ、メトキシカルボニルまたはエトキシ
カルボニルを意味する。Ｒ１１とＲ１２がそれぞれ水素
である場合に、Ｒ２がメトキシ、塩素またはＣＦＩ、特
にメトキシまたは塩素であるのが格別に好ましい、ＲＩ
２が水素である場合には　Ｒ２とＲ１１が同じであるの
が好ましい。

式（１）の化合物またはその塩またはその薬剤前駆体の
特に好ましいサブクラスはＲ１が場合によってはヒドロ
キシによって置換された７員または８員の非芳香族、非
融合１−アザビシクロ環系であり、 Ｒ２、Ｒ１１，Ｒ１２が互ｔ１に独立的に水素、ハロゲ
ン（特に塩１！：）、−ＣＦ）、−ＯＲ’（特に−〇Ｃ
Ｈ，）から選択されるか、あるいは、Ｒ２とＲ１１また
はＲ１２が一緒でＣ１−、アルキレンジオキシ環（特に
３．４−メチレンジオキシまたは３，４−エチレンジオ
キシ）を形成するものである。

特に好ましいものは、Ｒ’が、それぞれ場合によっては
ヒドロキシで置換されていてもよい。

１−アザビシクロ［２，２，２］−オクタニル、 ２．３−デヒドロ−１−アザビシクロ［２，２゜２］−
オクタニル、 １−７ザビシクロ［３，２，１］−オクタニル、 ２．３−デヒドロ−１−アザビシクロ−［３゜２．１］
オクタニル、 １−アザビシクロ−［２，２，１］へブタニル、または ２．３−デヒドロ−１−アザビシクロ−［２゜２．１］
−へブタニルであるものである。

本発明による化合物のほとんどは少なくとも１つのそし
てしばしば１つ以上の不斉中心を有する。したがって、
鏡像異性体としてもジアステレオマーとしても存在しう
る。特に非対称形アザビシクロ理系を有する化合物はエ
キソ型およびエンド型ジアステレオマーとして存在しう
る０本発明はこれらすべての異性体ならびに異性体混合
物を包含するものであることを理解される。

本発明の化合物の薬剤前駆体のグループはベンゼン環上
にインビボで７ミノ基に加水分解されつる置換基を有す
る０本発明の化合物においてインビボで７ミノ基に加水
分解されうる基は、その化合物をヒトまたは動物に投与
しそしてそのヒトまたは動物の尿の中にアミノ基を有す
る対応する化合物が存在するか否かを常用の分析技術を
使用して検査することによって容易に確認することがで
きる。このような置換基の例をあげれば、アミドおよび
ウレタン置換基、特に式−ＮＨ−Ｑで表される基である
。ここで、ＱはＣＨＯ５ＣＯＲまたはＣ０２Ｒを意味し
、モしてＲは場合によっては置換された炭化水素基を意
味する。

この炭化水素基Ｒは２０個までの炭素原子を有すること
ができるが、１０個までが適当であり、好ましくは６１
１１までの炭素原子を有する。適当な基Ｒの例を示せば
Ｃ１−９−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ２−６
−アルキニル、Ｃ３−７−シクロアルキル、Ｃ３−７−
シクロアルキル（Ｃ５−ａ）アルキル、アリールおよび
アリール（ｃ　１−６）アルキルである。アルキル基Ｒ
は直鎖状または分校状でありうる。

これは、たとえば、１２個までの炭素原子、好ましくは
１乃至６個の炭素原子を有しうる。

特に、この基は置換されたメチル、エチル、ｎ−または
１ｓｏ−プロピル、ｎ−５ｅｃｉｓｏ−またはｔｅｒｔ
−ブチル、ｎ−または１ｓｏ−へブチルまたはｎ−また
は１ｓｏ−オクチルでありうる。適当なシクロアルキル
の例はシクロペンチルおよびシクロヘキシルである。ア
リール基Ｒの例はフェニルまたはナフチルで、あり、こ
れは場合によっては５つまでの置換基、好ましくは３つ
までの置換基によって置換されていることができる。

本発明には新規化合物の塩も包含される。

薬剤として使用するための化合物の塩は非毒性の薬物学
的に許容される塩である。しかしながら、他の塩も本発
明の化合物の製造またはその非毒性の薬物学的に許容さ
れる塩の製造のために使用しうる場合がある。酸付加塩
は、たとえば、本化合物の溶液を薬物学的に許容される
非毒性の酸、たとえば、塩酸、シュウ酸、フマル酸、マ
レイン酸、コハク酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、炭酸ま
たはリン酸の溶液と混合することによって形成すること
ができる。好ましい酸付加塩はシュウ酸水素塩、塩酸塩
、セスキシュウ酸塩、マレイン酸水素塩、シュウ酸塩、
酒石酸水素塩などである０式（１）の化合物がカルボン
酸基を有している場合には、その塩、好ましくはそのナ
トリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩のごとき非毒性
の薬物学的に許容される塩も本発明において考慮される
。

アミン基の塩としてはそのアミノ窒素原子がアルキル、
アルケニル、アルキニルまたはアラールキル基を有して
いる第四アンモニウム塩も考慮される。かかる第四アン
モニウム塩誘導体は中枢神経系への浸透がよくないので
、末梢の選択的ムスカリン様作用剤として有効である。

たとえば、鎮痙剤、胃酸分泌抑制剤、重症筋無力症の処
置におけるアセチルコリンエステラーゼ抑制剤のムスカ
リン様作用を遮断するための剤として、あるいはまたア
ルツハイマー病の処置におけるムスカリン様作働薬との
共投与剤として役立つ。

式（１）のｉｉ！囲に含まれる特定の化合物を以下に例
示する。

３−ヒドロキシ−３−（３−メトキシフェニル）キヌク
リジン、 ３−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）キヌク
リジン、 ３−ヒドロキシ−３−く２−メトキシフェニル）キヌク
リジン、 ３−ヒドロキシ−３−（４−クロロフェニル）キヌクリ
ジン、 ３−（４−メトキシフェニル）キヌクリジン、 ３−（４−クロロフェニル）−２，３−デヒドロキヌク
リジン、 ３−（３−メトキシフェニル’）−２，３−デヒドロキ
ヌクリジン、 ３−　（３，４−ジメトキシフェニル）キヌクリジン、 ３−　（２，４−ジメトキシフェニル）キヌクリジン、 ３−　（２，５−ジメトキシフェニル）キヌクリジン、 ３−（３−メトキシフェニル）キヌクリジン、 ２．３−デヒドロ−ａ−（２−メトキシフェニル）キヌ
クリジン、 ３−（２−クロ０フエニル）−３−ヒドロキシキヌクリ
ジン、 ３−（２，４−ジメトキシフェニル）−３−ヒドロキシ
キヌクリジン、 ３−　（２，５−ジメトキシフェニル）−３−ヒドロキ
シキヌクリジン、 ３−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−ヒドロキシ
キヌクリジン、 ３−　（３，４−エチレンジオキシフェニル）−３−ヒ
ドロキシキヌクリジン、 ２．３−デヒドロ−３−（２，４−ジメトキシフェニル
）キヌクリジン、 ２．３−デヒドロ−３−（２，５−ジメトキシフェニル
）キヌクリジン、 ２．３−デヒドロ−３−（３，４−ジメトキシフェニル
）キヌクリジン、 ２．３−デヒドロ−３−（３，４−エチレンジオキシフ
ェニル）キヌクリジン、 ３−　（３，４−エチレンジオキシフェニル）キヌクリ
ジン、 ３−ヒドロキシ−３−（３−）リフルオロメチルフェニ
ル）キヌクリジン、 ２．３−デヒドロ−３−（３−１リフルオロメチルフエ
ニル）キヌクリジン、 ３−＜３−）リフルオロメチルフェニル）キヌクリジン
、 ３−　（３，５−ジクロロメチルフェニル）キヌクリジ
ン、 ３−（３−クロロメチルフェニル）　−２，３−デヒド
ロキヌクリジン、 ６−ヒトロキシー６−（ａ−メトキシフェニル）−１−
アザビシクロ［３，２，１１オクタン、 ３−　（２，３−ジメトキシフェニル）−３−ヒドロキ
シキヌクリジン、 ２．３−デヒドロ−３−（２，３−ジメトキシフェニル
）キヌクリジン、 ６−（３−メトキシフェニル）−１−アザビシクロ［３
，２，１１オクテン−６， ２，３−デヒドロ−３−（３，５−ジクロロフェニル）
キヌクリジン、 ３−（３−クロロフェニル）−３−ヒドロキシキヌクリ
ジン、 エンド−及びエキソ−６−（３−メトキシフェニル）−
１−アザビシクロ［３，２，１１オクタン、 ３−　（２，３−ジメトキシフェニル）キヌクリジン、 ３−ヒドロキシ−３−（３，４−メチレンジオキシフェ
ニル）キヌクリジン、 ３−　（３，５−ジクロロフェニル）キヌクリジン、 ３−　（３，５−ジメトキシフェニル）キヌクリジン、 ２．３−デヒドロ−３−（３，５−ジメトキシフェニル
）キヌクリジン、 ３−　（３，５−ジメトキシフェニル）キヌクリジン、 ３−　（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）
−３−ヒドロキシキヌクリジン、３−　（３，５−ビス
−トリフルオロメチルフェニル’）−２，３−デヒドロ
キヌクリジン、３−　（３，５−ビス−トリフルオロメ
チルフェニル）キヌクリジン、 ２．３−デヒドロ−３−（３，４−メチレンジオキシフ
ェニル）キヌクリジン、 ３−ヒドロキシ−３−（３−メトキシフェニル）−１−
アザビシクロ［２，２，１１へブタン、 ３−（３−メトキシフェニル）−１−７ザビシクロ［２
，２，１］ヘプテン−２、 エンド−３−（３−メトキシフェニル）−１−アザビシ
クロ［２，２，１］へブタン、ならびにこれらの塩およ
び薬剤前駆体。

本発明の処置方法は、処置を必要とする患者に式（１）
の化合物またはその塩またはその薬剤１Ｉ７Ｉ駆体の薬
物学的有効量を段４することよりなるアルツハイマー病
、アルツハイマー型老年痴呆、舞踏病、老人性運動異常
、運動機能亢進、線屑、またはトウーレット症候群の処
置方法である。

本発明による処置方法においては、好ましくは、Ｒ１が
　３−ヒドロキシ−キヌクリジン−３−イルてありかつ
Ｒ１１とＲ１２が水素である場合には、Ｒ２は　０−ま
たはｐ−メトキシまたはｐ−クロロである。

したがって、本発明は痴呆症及び／又はその池の上記し
た症状の処置に有用な、治療学的に使用しうる式（＋）
の化合物を提供する。

好ましくは、Ｒ１が　３−ヒドロキシ−キヌクリジン−
３−イルでありかつＲ１１とＲ１２が水素である場合に
は、Ｒ２は　０−またはｐ−メトキシ以外のものまたは
ｐ−クロロであるのが好ましい。

それが適当である場合には、所望されない末梢媒介副作
用を低減するため、薬剤組成物中に末梢に働くコリン作
用の拮抗体（または抗ムスカリン剤）を配合することが
有利である。すなわち、式（１）の化合物は末梢コリン
作用拮抗体たとえばＮ−メチルスコポラミン、Ｎ−メチ
ルアトロビン、プロパンセリン、メタンセリンまたはグ
リコピロレートと一緒に投与することができる。

式（１）の化合物は経口的、非経口的または経直腸的に
、−日体重１ｋｇあたり約０．０１乃至１０ｍｇの投与
量で、好ましくは約０．１乃至１ｍｇ／ｋｇの投与量で
モして１日１乃至４回の回数で投与することができる。

コリン作用拮抗体が投与される場合には、これを常用の
投与量で配合することができる。

本発明はしたがって式（１）の化合物とそのための薬物
学的に許容されるキャリアとを含有する薬剤組成物も提
供する。

本発明による薬剤組成物または５１刑においては、Ｒ１
が　３−ヒドロキシ−キヌクリジン−３−イルでありか
つＲ１１とＲ”が水素である場合には、好ましくは、Ｒ
２は　０−メトキシまたはｐ−メトキシ以外のものまた
はｐ−クロロである。

より好ましくは、本発明の組成物においては、Ｒ１がキ
ヌクリジン−３−イルでありかつＲ”とＲ１１がＨであ
る場合には、Ｒ２がｐ−メトキシであり、モしてＲ１が
３−ヒドロキシ−キヌクリジン−３−イルでありかつＲ
１１とＲ＋２が　Ｈである場合には、Ｒ２がメトキシま
たは　ｐ−クロロであり、そしてまた、Ｒ′が　１−ア
ザビシクロ［２，２，１コーへブタン−７−イルであり
かつＲ１１とＲＩ２が水素である場合には、Ｒ２が　ｐ
−メトキシまたはｐ−クロロである。

好ましくは、Ｒ１が　キヌクリジニルでありかつＲ１１
とＲＩ２が水素である場合には、Ｒ２はメトキシまたは
クロロである。

本発明による薬剤組成物は、好ましくは、錠剤、ビル、
カプセル、粉末、顆粒、無菌非経口投与溶液または懸濁
物のごとき回分製剤の形態あるいは座薬のごとき形態を
とる。錠剤のような固体薬剤組成物を製造するためには
、主活性成分を薬物学的に許容されるキャリア、たとえ
ば、コーンスターチ、ラクトース、スクロース、ソルビ
トール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシ
ウム、リン酸二カルシウムまたはガムのごとき常用錠剤
成分および他の薬物学的に許容される希釈剤たとえば水
と混合して化合物（１）またはその薬物学的に許容され
る塩の均質混合物を含有している固体薬剤組成物を形成
する。なお、予Ｉ製剤絹成物が均質であるということは
、活性成分がその組成物全体に均等に分散されており、
その予備組成物が容易に錠剤、ビル、カプセルなどの同
等効力の複数の回分製剤に分割できることを意味する。

このような予備製剤組成物は本発明の活性成分を約０．
１乃至５００ｓ＋ｇを含有する上記のごとき回分製剤に
分割される。本発明による新規組成物の錠剤またはビル
はコーティングしであるいはコンパウンドして作用持続
時間の長い製剤とすることができる。たとえば、錠剤ま
たはビルを内胴成分と外側成分とから構成し、外側成分
で内側成分を包むようにすることができる。これら２つ
の成分は製剤の胃の中での分解に抵抗し、内側成分が十
二指腸へそのまま通過できるようにする、あるいは、内
側成分の放出を遅延させる、いわゆるエンテリツク層（
ｅｎｔｅｒｉｃ　１ａｙｅｒ）で分離することができる
。このようなエンテリツク層またはコーティングのため
には各種の物質を使用することができる。たとえば、各
種の重合体酸または重合体酸とシェラツク、セチルアル
コールまたは酢酸セルロースとの混合物などが使用でき
る。

本発明の薬剤組成物がとり得る液体形態は経口投与また
は注射投与のための水性溶ｉα、適当に芳香を与えたシ
ロップ、食用油たとえば綿実油、ゴマ油、ヤシ油、落花
生油などを使用した芳香エマルジョン、さらにはエリキ
ジール剤や類似の薬物学的に許容されるビークルを使用
した液体製剤などを含む。水性懸濁物のために適当な分
散剤または沈殿防止剤の例は合成または天然ゴムたとえ
ばトラガカントゴム、アカシア、アルギン酸塩、デキス
トラン、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチ
ルセルロース、ポリビニルピロリドン、ゼラチンなどで
ある。

本発明はさらに本発明による薬剤組成物の製造方法も包
含し、その方法は式（１）の化合物を該化合物のための
キャリアの中にたとえば混合によって配合することを特
徴とする方法である。

本発明による化合物で、ＲｓとＲ４がベンゼン環への結
合位置において′アザビシクロ上でヒドロキシまたはカ
ルボキシ以外の置換基で置換されている化合物は下記式
（ｍ）の化合物（これは式（１）の化合物のサブクラス
である）またはその塩を脱ヒドロキシル化または脱カル
ボキシル化する方法によって製造することができる。

（［） （式中、 ■は残り環炭素原子がそれぞれ互いに独立的に前記した
ごとき低親油性のｆｆｌｌｌ分及び／又は炭化水素ｒ＃
換分によって置換されたベンゼン環を意味し、 Ａは前記のごときアザビシクロ環系の残基を意味し、 Ｂはヒドロキシ又はカルボキシ基を意味する。

式（ｍ）の化合物中の基Ｂがヒドロキシの場合は、その
基は塩素化と脱離によって、あるいは、脱水によって除
去することができ、Ｒ１がベンゼン環への結合位置に不
飽和を含有する式（［）の化合物が与えられる。Ｒ１が
ベンゼン環への結合位置に飽和を有する式（１）の化合
物を製造したい場合には、式（１）の不飽和化合物を常
用方法で水素添加することができる。脱水は酸たとえば
トリフルオロ酢酸で処理することによって達成すること
ができる。たとえば、塩素化と脱離はトリエチルアミン
の存在下でオキシ塩化リンで処理することによって、あ
るいは、塩化チオニルで処理し、必要な場合には、続い
てＤＢＮで処理することによって実施することができる
。塩化物または不飽和生成物は次ぎに常用の条件下で、
たとえば、メタノール９１０％以上パラジウム／炭素を
使用して水素添加することができる、別の方法として、
化合物（ＩＩＩ）はテトラヒドロフランのごとき溶剤中
、アザビスイソブチロニトリルのごときラジカル開始剤
の存在下で、塩化チオニルの処理、次いでトリブチルス
ズ水素化物による処理によって脱ヒドロキシル化するこ
とができる。

Ｂがヒドロキシである式（ｍ）の化合物は下記式（ＩＶ
）のケトン化合物を式（Ｖ）のベンゼン化合物と反応さ
せることによって製造することができる。

ネシウムを意味する。

必要な金属跣導体は、たとえば、対応するハロゲン置換
ベンゼン化合物たとえばＢｒ−置換またはＩ−置換ベン
ゼン化合物を金属と反応させることによって製造するこ
とができる。

化合物（［ＩＩ）中の基Ｂはカルボキシである場合には
、この基は標準的脱カルボキシル化技術の技術によって
、たとえば、塩酸でｐＨ１に調整した水溶液中で加熱す
ることによって除去することができる。

Ｂがカルボキシを意味する式（ｍ）の化合物は、下記式
（”／Ｉ）の化合物を式（■）の化合物と反応させ； Ｒ’−Ｗ Ｈａｌ−Ｖ （Ｖｌ） （■） （式中、Ａと■は式（ＩＩＩ）において定義した意味を
有しそしてＭは金属原子たとえばマグ（式中、 Ｒ１とＶは前記に定義した意味を有し、Ｈａｌはハロゲ
ンを意味し、 Ｗはシアノ、カルボン酸基または隣接位置を活性化する
その誘導体を意味する〉、そして必要な場合には、次ぎ
に基Ｗを好ましくは加水分解によってカルボキシに変換
することによって製造することができる。

好ましくは、Ｗはメトキシカルボニルのごときアルキル
エステル基を意味する。好ましいへ〇基はヨードである
０式（Ｖｌ）と（■）との反応はテトラヒドロフランの
ごとき溶剤中、リチウムジイソプロピルアミドのごとき
強塩基の存在で実施することができる。

アザビシクロ部分は当該分子に公知技術によって、特に
欧州特許出願第０２３９３０９号明細書に記載されてい
る方法に準じた方法によって導入することができる。

上記した方法のいずれかによる反応が完了した後、それ
に存在する置換基を他の置換基へ変換することができる
。たとえば、アミノ基はクロロまたはヒドラゾ、−Ｎ　
ＨＮ　Ｈ２、へ、ジアゾニウム、（−Ｎｚ）、の中間段
階を経由して、変換されうる。同様に、アルコキシカル
ボニル基は、カルボキシを経由して、アミノ置換基、−
Ｎ　Ｈ２、へそしてメトキシは濃臭化水素酸で処理する
ことによりヒドロキシへ変換することができる。これら
の基は更に上記Ｒ２のいずれかに変換することができる
。

上記のいずれの反応の場合にも、化合物に存在する敏感
な基を保護することが必要及び／又は望ましい。たとえ
ば、使用される反応化合物がアミノ、カルボキシ、ケト
、ヒドロキシまたはチオール基を含有している場合は、
これらの基は常法によって保護することができる。すな
わち、ヒドロキシ基の保護のために適当な基としてはシ
リル基たとえばトリメチルシリルまたはｔ−ブチルジメ
チルシリル基およびエーテル化、例えばテトラヒドロピ
ラニルが考慮され、また、アミノ基の保護のためにはベ
ンジルオキシカルボニルやｔ−ブトキシカルボニルが考
慮される。ケト基はケクールの形で保護することができ
る。カルボキシ基は好ましくは対応する保護アルコール
のような還元された形で保護され、この保護基は後で酸
化して所望のカルボキシ基とすることができる。チオー
ル基はそれ自体で、あるいはまた他のチオールで二硫化
物または混合二硫化物を形成させることによって保護す
ることができる。保護基は目的化合物の合成の任意好都
合な段階で常用技術によって脱離することができる。

以下の実施例は本発明による化合物の製造を説明するも
のである。これら実施例による化合物はいずれもムスカ
リンレセプターに対する親和性を示し、ＩＣ５゜（ラッ
ト大脳皮質膜試料から特異性［３Ｈ］　−Ｎ−メチルコ
ポラミン結合の５０％を置換するのに必要な濃度）は１
００μＭをはるかに下回った０本発明の化合物の中枢神
経系への浸透は標準的“体外”結合技術（Ｊ　、Ｎｅｕ
ｒｏｓｕｒｇ、、１９８５゜６３．５８９−５９２参照
）を使用した放射性配位子（ラジオリガンド）の測定可
能な置喚によって検査確認された。

以下の実施例中、温度は℃で表わされ、ＴＨＦはテトラ
ヒドロフランそしてエーテルとあるのはジエチルエーテ
ルである。

実１謂」。

３−ヒドロキシ−ａ−（３−メトキシフエニＩＪ’−’ 無水ジエチルエーテル（４０ｍｌ）中３−キヌクリジノ
ン（１０，８８ｇ、　０．０８７モル）の溶液に３−メ
トキシフェニルマグネ シウムブロマイドの溶＃＆［無水ジエチルエーテル（３
０ｍｌ）中で３−ブロモアニソール（１４，０４ｇ、０
．０７モル）、ヨウ素（２結晶）、マグネシウム（２，
００ｇ、０．０８２５モル）から製造］を５℃の温度で
２０分間かけて添加した。室温に１８時間放置した後、
塩１ヒアンモニウム飽和水溶濯（２００ｇ＋）を添加し
た。この水性溶液に氷酢酸を添加してｐＨ７に調整した
。このあと、水性相を分離して酢酸エチル（１００ｍｌ
）で洗った。

得られた水性溶液を２モル水酸化ナトリウム溶液でｐＨ
１２の塩基性に調整し、ジクロロメタンで抽出した（５
ｘ２００ｍｌ）、１つに集めた有機相を乾燥（硫酸ナト
リウム）し、そしてクリーム状の固体となるまで濃縮し
た。このクリーム状固体をジエチルエーテルと共に摩砕
（２ｘ１δ０１）した。しかして、表記化合物の遊離塩
基が融点１４２−１４５℃のクリーム状固体（８，ＯＯ
ｇ、４℃５％）として得られた。そのシュウ酸水素塩は
２０２−２０４℃（分解）の融点であった（プロパン−
２−オール／ジエチルエーテル）。

Ｒ１＝０．３５ジクロロメタン／メタノール（２０：１
）中、アルミナプレート上；ｌＨＮ　Ｍ　Ｒ（３６０Ｍ
　Ｈｚ　、　Ｄ　２０　）６１．６４−１．７４　（Ｉ
　Ｈ，ｍ）、１．９２−２．０３（２Ｈ，ｍ）および２
．４０−２．４８　（ＩＨ。

ｍ、５および８−ＣＨ＊）：　２．６５−２．６７＜Ｉ
Ｈ，ｍ、４−ＣＨ）：　　３．２４−３．３２（２Ｈ，
ｍ）および３．４２−３．４７　（２Ｈ。

ｍ、６−ＣＨ＊および？−ＣＨ１）；　　３．５８（Ｉ
Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝２．１４Ｈｚ、２−ＣＨ）：３．８７　
　（３Ｈ，ｓ、　　０ＣＲ３）：　　３゜９８（ＩＨ，
ｄｄ、Ｊ＝１４Ｈｚ、２−Ｃ）Ｉ）ニア、０４　　（Ｉ
Ｈ，ｄｄ、　　Ｊ＝２．　８Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）　　；　
　７．１　１　　（ＩＨ，ｄｄ、　　Ｊｓ＝Ｊｚ＝２Ｈ
ｚ、Ａｒ−Ｈ）；　　７．１６　（ＩＨ，広いｄ、Ｊ　
＝８Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）：　　７．４５　　（ＩＨ、ｄ　
ｄ　＊　　Ｊ　ｌ＝　Ｊ　＊　＝　８　Ｈｚ　、Ａ　ｒ
　−Ｈ）　　：遊離塩基のＭ＋のＭＳ、ｍｌｚ　　２３
３゜ＨＲＭＳ、ｌ定値：Ｍ”２３３．１４２５、Ｃｓａ
Ｈｔ＊Ｎ　Ｏｚの計算値はＭ、２３３．１４１６゜’（
Ｃｒ　ａ　Ｈｓ　＊　Ｎ　Ｏ２・０．７５Ｃ２ＨｉＯａ
：測定［：Ｃ８１，５８：Ｈ６，９６：Ｎ　　５．１０
゜計算値：Ｃ６１，８８：Ｈ６，８７；Ｎ４．６６％）
。

爽１１１２ ３−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル　　　　
　　　ド　パ 実施例１と同様にして標記化合物の遊離塩基（７，７ｇ
、４４％）が得られた。そのシュウ酸水素塩は融点が１
１７−１２０℃（アセトン）であった。

Ｒ，＝０．３３ジクロロメタン／メタノール（２０：１
）中、アルミナプレート上：ＩＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ
　、　ＤｚＯ）８１．６３−１．７２　（ＩＨ，ｍ）、
１．９１−２．０２（２Ｈ，ｍ）および２．３７−２．
４７　（ＩＨ。

ｍ、５および８−ＣＨ２）：　２．６５−２．６６（Ｉ
　Ｈ，ｍ、４−ＣＨ）：　　３．２０−３．３２（２Ｈ
，ｍ）および３．３４−３．４４　（２Ｈ。

ｍ、６−ＣＨ２および？−Ｃ１−１ｘ）：　　３．５７
（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝２．１４Ｈｚ、；３．８５（３Ｈ，
ｓ、０ＣＨ５）：３−９７　（ＩＨ，ｄｄ。

Ｊ＝２．１４Ｈｚ、）ニア、０７　（２Ｈ，ｄ。

Ｊ＝９Ｈｚ、２ｘ　　Ａｒ−Ｈ）ニア、４９（２Ｈ，ｄ
、　　Ｊ＝９Ｈｚ、２ｘ　　Ａｒ−Ｈ）　　：遊離塩基
のＭ＋のＭＳＳｍ／ｚ　　２３３゜ＨＲＭＳ、測定値：
Ｍ”２３３．１４１１、Ｃ１４Ｈ１９Ｎ　０２の計算値
はＭ、２３３．１４１６゜（Ｃ＋ａ）（＋ｅＮＯ２・Ｃ
ｚＨｚＯａ　’測定値二Ｃ５Ｂ、４３：Ｈ６，４５：Ｎ
　４．３１．計算値：Ｃ５Ｂ、６２：Ｈ６，６１：Ｎ ４．２７％）。

友Ｊ１汁」− ３−ヒドロキシ−３−（２−メトキシフェニル　　　　
　　　ト・　・ ＴＨＦ　（１５ｍｌ）中　３−キヌクリジノン（３゜９
７ｇ、３１．７ミリモル）の溶液を、氷／水浴内で冷却
した２−メトキシフェニルマグネシウムブロマイドのｖ
ａ液［Ｔｆ−ＩＦ（１０１）中で２−ブロモアニソール
（３，７６ｍ１．２８．９ミリモル）、ヨウｆ：（２結
晶）、マグネシウム（０，７７ｇ、３１．７ミリモル）
から製造］に滴下添加した。室温に３時間放置した後、
塩化アンモニウム飽和水溶液（５０１）を添加した。得
られた混合物（＋）ＨＩＯ）をＨ２Ｏ（５０１１１）で
希釈し　そしてジクロロメタンで抽出した（４Ｘ５０１
１１）　、　１つに集めた有機抽出物を食塩水で洗い、
硫酸ナトリウムで乾燥し、そして明黄色油となるまで濃
縮した。この粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィ
ーにかけ、ジクロロメタン／メタノール／アンモニア（
８９：１０：１）で溶離して精製した。しかして、標記
化合物が無色油（１，０２ｇ）として得られた。

’　ＨＮ　Ｍ　Ｒ（３６０Ｍ　Ｈｚ　、　ＣＤ　Ｃｌ　
ｓ　）　８１．４５−１．８５　（３Ｈ，ｍ）および２
．３２（ＩＨ，ｍ、δおよび８−ＣＨｚ）；２．４４（
ＩＨ，ｂｒ、ＯＨ）；２．４Ｂ　（ＩＨ，ｍ。

４−ＣＨ））、　　２．８１　（２Ｈ，ｔ＋　Ｊ＝８Ｈ
ｚ）および２．９３　（ＩＨ，ｍ）および３．１０　（
ＩＨ，ｍ、８　　および　？−ＣＨｚ）。

３．２９　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１５Ｈｚ、２−ＣＨ）：３
．４０　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１５Ｈｚ。

２−ＣＨ）、３．９１　　（３Ｈ，ｓ、ＯＭｅ）。

６．９８　　（２Ｈ，ｍ、Ａｒ−Ｈ）：　　７．２７　
　（２Ｈ，ｍ、Ａｒ−Ｈ）：　　ｍ／ｚ２３３　　（Ｍ
”）。

左ｊ目１生 ３−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキ１？”　　
ぐ 実施例１と同様にして標記化合物の遊離塩基（４，９８
ｇ、３１％）が得られた。そのシュウ酸水素塩は融点が
１８４−１８７℃（プロパン−２−オール／メタノール
）であった。

Ｒ，＝０．６４ジクロロメタン／メタノール（２０：１
）中、アルミナプレート上；ＩＨＮ　Ｍ　Ｒ（３６０Ｍ
　Ｈｚ　、　　Ｄ　２０　）　　８１．６２−１．７２
　　（ＩＨ，ｍ）、　　１．９３−２．０２（２Ｈ，ｍ
）　　；２．４０−２．４７　　（Ｉ　　Ｈ，ｍ。

５　および８−ＣＨｚ）：　　２．６４−２．６６（１
）（、ｍ、４−ＣＨ）　　：　　３．２２−３．３１（
２Ｈ，ｍ）および３．４０−３．４６　（２Ｈ。

ｍ、６−ＣＨ２および？−ＣＨｚ）：　　３．５Ｂ（Ｉ
Ｈ，ｄｄ、　　Ｊ＝２．１４Ｈｚ、２−ＣＨ）：３．９
５（ＩＨ，ｄ、　　Ｊ＝Ｉ４Ｈ２，２−ＣＨ）ニア、４
４−７５６　　（４Ｈ，ｍ、□４ｘ　　Ａｒ−Ｈ）：遊
離塩基のＭ＋のＭＳ、ｍ／ｚ　　２３７゜ＨＲＭＳ　、
測定値：Ｍ＋２３７．０９２１゜Ｃ、ｉＨｌｂｃ　ｌ　
Ｎ　Ｏの計算値はＭ、２３７．０９２０　、　（ＣＩ３
ＨＩｂｃ　Ｉ　Ｎ　Ｏ・Ｃ２Ｈ２０４：測定値：Ｃ５４
，９８：Ｈ５，５２：Ｎ　４．２０゜計算値：Ｃ５４，
９７；Ｈ５，５４；Ｎ４．２７％）。

宜ＪｉＪＬ旦 ３−（４−メトキシフェニル）キヌクリジンゝ２ニ トリフルオロ酢酸（１０ｍｌ）中３−ヒドロキシ−３−
（４−メトキシフェニル）キヌクリジン（１，０ｇ、０
．００４８モル、実施例２に記載した方法で製造）の撹
拌溶液にトリエチルシラン（３，８１ｍ１．０．０２４
モル）を添加した。５０℃に２０時間放置後、このｉａ
を５℃まで冷却しそして炭酸水素ナトリウム飽和溶液で
ｐ　Ｈ９に塩基性化した。この混合物をジクロロメタン
で抽出した（３ｘ１００ｓｌ）、１つに集めた有機抽出
物を乾燥しく硫酸ナトリウム）そして乾燥体まで１！４
縮した。この粗生成物をジクロロメタン／メタノール（
２０：１）を溶離剤として使用したシリカゲルのフラッ
シュクロマトグラフィーにかけて精製した。しかして、
標記化合物の遊離塩基が得られた（０．８６ｇ、８３％
）。

そのシュウ酸水素塩は１０４−１０６℃の融点であった
（アセトン）。

Ｒ，＝０．７７ジクロロメタン／メタノール（２０：１
）中、アルミナプレート上；１ＨＮ　Ｍ　Ｒ（３６０Ｍ
　Ｈｚ　、　Ｄ　２０　）６１．７５−１．８７　（Ｉ
Ｈ，ｍ）、１．８８−１．９２（ＩＨ，ｍ）および２．
０３−２．１７　（２Ｈ。

ｍ、５−および８−ＣＨｚ）：　２．２２−２．２４（
ＩＨ，ｍ、４−ＣＨ）：　　３．２９−３．６３（６Ｈ
１ｍ　＋　２−　ＣＨ２，６−２ＣＨ２および７−ＣＨ
ｘ＞　：　３，７０−３．７９　（ＩＨ，ｍ。

３−ＣＨ）：　　３．８３（３Ｈ，Ｓ、０ＣＨ３）ニア
、０３　　（２Ｈ，ｄ、　　Ｊ＝９Ｈｚ、　　２ｘＡｒ
　−Ｈ）　　ニア、３４　　（２Ｈ，ｄ、　　Ｊ＝９Ｈ
ｚ、　　２ｘＡｒ−Ｈ）；　　遊離塩基のＭ＋のＭＳ、
ｍ／ｚ２　１　　？、＜Ｃ０ａＨｓｅＮＯψ　Ｃ２Ｈ２
０４・０．２５Ｈ２０＝ 測定値：　Ｃ６１，８６；　　Ｈ６，８１；　Ｎ　４．
５０゜計算値：　Ｃ６１，６２：　　Ｈ６，９５；　Ｎ
　４．４９％）。

友１目１旦 ３−（４−クロロフェニル）−２，３−デヒロ　　　　
　　１．！−’Ｓ　　ニ トリフルオロ酢酸（２０ｍｌ）とジクロロメタン（５１
）の混合物中３−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロ
キシキヌクリジン（２，０ｇ、０．００９４モル）の攪
拌溶液にトリエチルシラン（７，６１，０，０４７モル
）を添加した。おだやかな還流に２０時間保持した後、
この反応混合物を実施例５に記載したように仕上げた。

得られたシュウ酸水素塩は１３１−１３３℃の融点であ
った（プロパン−２−オール／ジエチルエーテル）。

Ｒ，＝０．２９ジクロａメタン／メタノール（２０：１
）中、シリカプレート上；’ＨＮＭＲ（３６０Ｍ　Ｈｚ
　、　Ｄ　２ｏ　）８１．８１−１．８９（２Ｈ，ｍ）
および２．１２−２．２０　（２Ｈ。

ｍ、５−ＣＨ，および８−ＣＨｚ）：３．１４−３．２
３（２Ｈ，ｍ）および３．５８−３．６６（３Ｈ１ｍ　
＋　４−　ＣＨ，６−ＣＨ２および７−ＣＨ２）：６．
９７　（ＩＨ，ｓ、２−ＣＨ）；７．４３−７．５９　
（４Ｈ，ｍ、４ｘＡｒ−Ｈ）：遊離塩基のＭ＋のＭＳ、
ｍ／ｚ　　２１９゜（Ｃ１，Ｈ１４Ｎ　ＣＩ・Ｃ２Ｈ２
０４φ０．２５Ｈ２０：測定値：　Ｃ５７，６８：　　
Ｈ５，＋７；　Ｎ　４．４５゜計算ｍ　：　Ｃ５７，３
３；　　Ｈ５，２９；　Ｎ　４．４６％）。

１胤ＪＬ？− ２，３−デヒドロ−３−（３−メトキシフェニル　−ｔ
ｓ’ζ 標記化合物が実施例６に記載したようにして製造された
。融点７８−７８℃（プロパン−２−オール／ジエチル
エーテル）。

Ｒ，＝０．４０ジクロロメタン／メタノール＜９：１）
中、シリカプレート上：’ＨＮＭＲ（３６０Ｍ　Ｈｚ　
、　Ｄ　２０　）８１．８３−１．９１（２Ｈ，ｍ）お
よび２．１２−２．２１　（２Ｈ。

ｍ、および３．５８−３．６６　（３Ｈ，ｍ、４−ＣＨ
，６−ＣＨｘおよび？−ＣＨ２）：３．８？（３Ｈ，ｓ
、０ＣＨ３）：６．９７　（ＩＨ，ｄ。

Ｊ＝ＩＨｚ、２−ＣＨ）；　　７．０９（ＩＨ。

ｄｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）；７．１３（ＩＨ，
ｄｄ、Ｊｔ＝Ｊ２＝２Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）ニア、２１　（
ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）；７．４５　（ＩＨ
，ｄｄ、　　Ｊｌ＝Ｊ２＝８Ｈ２゜Ａ　ｒ　−Ｈ）　ｍ （ＣＩ４Ｈ１７ＮＯ−Ｃ２Ｈ２０４・０．２５Ｈ，Ｏ：
測定１１ｉ１　：　Ｃ６２，２６；　　Ｈ６，２８：　
Ｎ　４．５０゜計算値：　Ｃ６２，０３：　　Ｈ８゜３
４；　Ｎ　４．５２％）＃支胤員１ ２．３−デヒドロ−３−（２−メトキシフエ−＋　　　
　　　　　　Ｉｓ　　　ゝ　−１トリフルオロ酢酸（１
，３ａ＋ｌ）とジクロロメタン（５１）の混合物中３−
ヒドロキシ−３−（２−メトキシフェニル）キヌクリジ
ン（０，２５ｇ、０．９４ミリモル）の攪拌溶液にトリ
エチルシラン（１，１８＋ｇｌ、７．３６ミリモル）を
添加した。室温に１８時間放置後、この溶液を濃縮し、
ついで炭酸カリウム水溶液（ＩＮ、５０ａ＋Ｉ）に溶解
しそしてジクロロメタンで抽出した（４ｒ２５ｍｌ）。

１つに集めた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、
濃縮した。この粗生成物をジクロロメタン／メタノール
／アンモニア（８４，５：５：０．５）を溶離剤として
使用したシリカゲルのクロマトグラフィーにかけて精製
した。しかして、標記化合物の遊離塩基が簾色油（０，
１９ｇ）として得られた。そのシュウ酸水素塩は１２Ｂ
−１３４℃の融点であった（メタノール／ジエチルエー
テル）。

’ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＤｚＯ）８１．８４−１．
９６（２Ｈ，ｍ＞および２．０５−２．１６（２Ｈ＋　
ｍｌ　５−ＣＨ２および　８　　ＣＨ２）；３．２３　
　（２Ｈ，ｍ、６−ＣＨ２）　　：　　３．４５（Ｉ　
　Ｈ，ｍ、　　４−ＣＨ）：　　３．６０　　（２Ｈ，
ｍ。

７−ＣＨ２＞：　　３．９０　　＜３Ｈ，ｓ、ＯＭｅ）
：６．８９　　（ＩＨ，ｓ、　　２−ＣＨ）　　ニア、
０６−７．１　８　　（２Ｈ，ｍ、Ａｒ−Ｈ）　　：　
　７．３５−７．５６　　（２Ｈ，ｍ、Ａｒ−Ｈ）：　
　　ｍｌｚ１１５（Ｍつ。

（Ｃ１４Ｈ１７Ｎ　Ｏ−Ｃ２Ｈ２０４・　０．５Ｈ，Ｏ
：測定値：　Ｃ８１，０４：　Ｈ６，２８：　Ｎ　４．
４５゜計）ＥＷ　：　Ｃ６１，＋４：　Ｈ６，４１：　
Ｎ　４．４５　Ｋ）。

宜ｊ１１旧 ３−（２−クロロフェニル）−３−ヒドロキ１　９　〜 標記化合物の遊離塩基（０，９４ｇ、１４％）が実施例
１と同様にして得られた。その塩酸塩は２６０−２６５
℃の融点であった（ＭｅＯＨ／Ｅ　ｔ、ｏ）。

Ｒ＋＝０．６０ジクロロメタン／メタノール／アンモニ
ア（４０：１０：１）中、シリカブレート上：　’ＨＮ
ＭＲ（３６０ＭＨ２，Ｃ２０）８１．９５−２．０９（
２Ｈ，ｍ、５−ＣＨ２）：２．１３−２．２３　および
２．４３−２．５１（各ＩＨ，各ｍ＋　８−ＣＨｚ）；
３．０Ｂ−３，０８（ｌ　　Ｈ，ｍ、４−ＣＨ）　　：
　　３．１７−３　、５０　（４Ｈ、ｍ　、　６−　Ｃ
Ｈ２および７−ＣＨ２）：３．８０　　（ＩＨ，ｄｄ、
　　Ｊ＝２．１４Ｈｚ　＋　　２−　ＣＨｚの１つ）；
　　４．１２　（１）１゜ｄ　ｄ　、Ｊ　＝　２　、　
１４　Ｈｚ　、　　２−　ＣＨ２の１つ）；７．３３−
７．４３　および７．５５−７．６０（各２Ｈ，各ｍ、
４ｘＡｒ−Ｈ）：　　遊離塩基の（Ｍ＋Ｈ）＋のＭＳ、
ｍ／ｚ　　２３Ｂ。

（Ｃ１，Ｈ＋＊ＣｌＮ０　−　ＨＣｌ　　−０，２Ｈｚ
Ｏ：測定［：　Ｃ５Ｂ、３６：　Ｈ６，２７；　Ｎ　４
．９６゜計算ｌＩＩ：　Ｃ５６，２１；　Ｈ６，３１：
　Ｎ　５．０２　％）。

太１ｌｔ１Ｊ。

３−（３−メトキシフェニル）キヌクリジン２．３−デ
ヒドロ−３−（３−メトキシキヌクリジン（１，１０ｇ
、０．００５１モル）を炭素担体（１５０ｍｇ）上１０
％パラジウム触媒を含有するエタノール（２０ｍｌ）と
氷酢酸（０，３ｍｌ、０．０５２モル）の混合物中て３
．５ｘ　１０’Ｎ−ｍ−２（５０ｐｓｉ）において水素
添加した。この反応混合物を濾過し、乾燥体まで濃縮し
た。ゴム吠残留物を水（１０ｍｌ）に溶解しそして炭酸
ナトリウムで約ｐＨ１０の塩基性に！１１！Ｉｔ／てジ
クロロメタンで抽出した＜５ｘ　ｌ　０１ｗ１）　、　
１つに集めた有機抽出物を乾燥（硫酸ナトリウム）し、
そして濃縮した。得られた粗遊離塩基をシリカゲルのカ
ラムクロマトグラフィーにかけ、ジクロロメタン／メタ
ノール（２０：１）で溶離して精製した。しかして、目
的生成物が薄黄色油（２００ｍｇ）として得られた。そ
のシュウ酸水素塩は９４−９６℃の融点であった（プロ
パン−２−オール／ジエチルエーテル）。

Ｒ，＝　　０．７７　　ジクロロメタン／メタノール（
２０：１）中、アルミナプレート上＋　　’ＨＮＭＲ（
３６０ＭＨ２，Ｄ２０）δ　１．７４−２．２２　（４
Ｈ，ｍ、５＝ＣＨｔおよび８−ＣＨｚ）　　；　　２．
２８−２．３０（Ｉ　Ｈ，ｍ、４−ＣＨ）：３．２Ｂ−
３，６０（８Ｈ，ｍ、２−ＣＨ２ｅ　６−ＣＨ２および
７・ＣＨ２）：３．７２−３．７８　　（ＩＨ，ｍ、３
−ＣＨ）　　：３．８５（３Ｈ，ｓ、０ＣＨ３）　　：
６．９６　　（Ｉ　Ｈ，ｓ。

２−芳香族Ｈ）：　　６．９７　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈ
ｚ、４−芳香族−Ｈ）ニア、０３　（ＩＨ。

ｄ＊　Ｊ　＝　８　Ｈｚ　＋　６−芳香族−Ｈ）；７．
４１（ＩＨ，ｄｄ、Ｊｔ＝Ｊｉ＝８Ｈ２，５−芳香族Ｈ
）：　遊離塩基のＭｌのＭＳ、　　ｍ／ｚ２１７゜ （ＣｗａＨｓ＊Ｎ　Ｏ−Ｃ２Ｈ２０ａ・　０．２５Ｈ２
０：測定ＩＩＩ　：　Ｃ６１，８４：　Ｈ６，８２：　
Ｎ　４．５１゜計算＊　：　Ｃ６１，６２：　Ｈ８，９
５：　Ｎ　４．４９　％＞。

裏ＪＬｆＬＬ１ ３−　（２，４−ジメトキシフェニル）−３−口　　　
　　　　　　　１１−　　　ぐｔ−ブチルリチウム（ペ
ンタン中　１．７モル溶液１００ｍ１）を、無水ジエチ
ルエーテル（８０ｍｌ）中１−ブロモー２，４−ジメト
キシベンゼンの攪拌冷却（−７８℃）溶液（１２，９ｍ
ｌ、０．０９モル）に窒素雰囲気下、温度を一６５℃以
下に保持しながら滴下添加した。−７８℃に１時間保持
した後、無水ジエチルエーテル（８０ｍｌ）中３−キヌ
クリジン（１０゜Ｏｇ、０．０８モル〉の溶液を温度を
一６５℃以下に保持しながら滴下添加した０滴下終了後
、この反応混合物を１６時間室温まで暖めながら攪拌す
る。飽和塩化アンモニウム溶液（２００ｍｌ）を添加し
、そのあと氷酢酸を添加してｐＨ６に調整した。その水
性相を分離し、酢酸エチル（１００ｓ＋Ｉ）で洗い、２
Ｍ水酸化ナトリウム溶液でｐＨ１２の塩基性に調整し、
ジクロロメタン（５Ｘ２０ｍ＋１）で抽出した。１つに
集めた有機抽出物を乾燥（硫酸ナトリウム）しそして濃
縮した。薄黄色ゴム状残留物（１５，７ｇ）をジエチル
エーテル（２００ｓりと共に摩砕した。

しかして無色固体（９，５５ｇ、４５％）として標記化
合物の遊離塩基が得られた。そのシュウ酸水素塩は融点
が１２５−１２８℃（アセトン）であった。

Ｒ，＝　　０．１５　ジクロロメタン／メタノール（５
：１）中、シリカプレート上：’ＨＮＭＲ（３６０Ｍ　
Ｈｚ、　Ｄ　ｇｏ　）６１．８７−２．１３（３Ｈ，ｍ
）および２．３７−２．４３　（１８゜ｍ、５−ＣＨｚ
および　８−ＣＨ２）；２．９２−２．９４　（ＩＨ，
ｍ、４−ＣＨ）：３．１２−３．４２　（４Ｈ，ｍ、６
−ＣＨ２および７−ＣＨｚ）：　３．６３　（Ｉ　Ｈ，
ｄ、Ｊ＝　１２Ｈｚ。

２−　ＣＨ＊の１つ’）；　　３．７８　　（ＩＨ，ｄ
ｄ。

Ｊ＝２．１２Ｈｚ、２−ＣＨａの１つ）；３．８５　（
３Ｈ＝　　ｓ、０ＣＨ３）：３．８７（３Ｈ，ｓ、０Ｃ
Ｈｓ）：６．８２　（ＩＨ，ｄｄ。

Ｊ＝２．５．９Ｈｚ、５−芳香族Ｈ）：６．７２　（Ｉ
Ｈ，ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、３−芳香族Ｈ）ニア、３２　
（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ。

６−芳香族Ｈ）：　遊離塩基の（Ｍ＋Ｈ）＋のＭＳ、　
　ＣＩ＋、　　ｍＨｚ　　２６４＊（Ｃ＋ｓＨ２ｓＮ　
Ｏ３・　Ｃ２Ｈｔｏ　４’測測定１：　Ｃ５７，７８；
　Ｈ６，６３；　Ｎ　４．０２゜計［１１：　Ｃ５７，
７８：　Ｈ６，５６；　Ｎ　３．９６　％）。

大ＪＬ舅」−２ ３−（２，５−ジメトキシフェニル）−３−口　　　　
　　　　　　Ｉ　？　曹　ユ実施例１１と同様に操作を
実施して３−キヌクリジノンと１−ブロモ−２，５−ジ
メトキシベンゼンから標記化合物の遊離塩基が得られた
（７．５０ｇ、３６％）、シュウ酸水素塩の融点は１３
Ｂ−１４２℃（プロパン−２−ジオール／ジエチルエー
テル）。

Ｒ，＝　　０．１５　　ジクロロメタン／メタノール（
５：１）中、シリカプレート上；’ＨＮＭＲ（３６０Ｍ
　Ｈｚ、　Ｄ　２０　）８１．９２−２．１５（３Ｈ，
ｍ）および２．３８−２．４４　（Ｉ　Ｈ。

ｍ、５−ＣＨ２および　８　　ＣＨｚ）：２．９３−２
．９４　（ＩＨ，ｍ、４−ＣＨ）；３．１４−３　、４
３　（４Ｈ、ｍ　、　６−　ＣＨ２および７−ＣＨ２）
　　；　３．６５　　（ＩＨ，ｄ、　　　Ｊ＝１４Ｈｚ
。

２　”−ＣＨ２の　１つ）：　　３．８１　（３Ｈ，ｓ
。

０ＣＨ３）：　　３．８４　　（３Ｈ，ｓ、０ＣＨ３）
　　：３．８５　　（ＩＨ，ｄｄ、　　Ｊ＝　　２．　
１４Ｈｚ。

２−ＣＨ２の１つ）：　６．９Ｂ　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝３
Ｈｚ、６−芳香族Ｈ）；　　７．０３　（ＩＨ。

ｄｄ、　　Ｊ＝３．９Ｈｚ、４−芳香族Ｈ）；７．１１
　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、３−芳香族Ｈ）；　遊離塩
基のＭ＋のＭＳ　、　ｍＨｚ　　２６３゜（Ｃ１ｓＨｚ
ｔＮＯｘ・　Ｃ２Ｈ２０４・　０．５Ｈ２０：測定ｆｌ
［：　Ｃ５６，１２：　Ｈ６，４４；　Ｎ　４．０６゜
計算値：　Ｃ５６，３５：　Ｈ６，６７；　Ｎ　３．８
７％）。

実」１例」−１ ３−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−口　　１１
　　　　　　１　ψ　１　ぐ　ユ実施例１１と同様に操
作を実施して３−キヌクリジノンと１−ブロモ−３，４
−ジメトキシベンゼンから標記化合物の遊離塩基が得ら
れた（３．５６ｇ、１７％）、シュウ酸水素塩の融点は
１５１−１５２℃（酢酸エチル）。

Ｒ，＝０．２ジクロロメタン／メタノール（９：　１　
）中、シリカプレート上：’ＨＮＭＲ（３６０Ｍ　Ｈｚ
、　　Ｄ　２０　）　　８１．７０−１．７３（Ｉ　Ｈ
，ｍ）　　：　　１．９２−２．０２　　（２Ｈ，ｍ）
および２．４１−２．４４　　（ＩＨ，ｍ、５−ＣＨ２
および８−ＣＨ２）：２．６Ｆ）　　２．６８（Ｉ　　
Ｈ，ｍ、　　４−ＣＨ）　　：　　３．２４−３．３４
（２Ｈ，ｍ、６−ＣＨ２および７−ＣＨｚ）：３．５６
　　　（ＩＨ，ｄｄ、　　Ｊ＝　　２．　１４Ｈｚ。

２−ＣＨ２の１つ）；　　３．８Ｂ　　（３Ｈ１ｓ。

０ＣＨｉ）；　３．８９　　＜３Ｈ１ｓ、０ＣＨ３）；
３．９９　　（ＩＨ，ｄ、　　　Ｊ＝１４Ｈｚ、　　　
２−ＣＨ２の１つ）；　　７．０ｍ−７，１４（３Ｈ。

ｍ、３ｘＡｒ−Ｈ）；　（Ｍ＋Ｈ）＋のＭＳ。

ｍ　／　ｚ　　２６４　ｍ （ＣＩ７ＨｘｓＮ　Ｏｓ・　Ｃ２Ｈ２０４：測定１ｄ！
　：　Ｃ５７，８５；　Ｈ６，６ＣＮ　４．０３゜計算
値：　Ｃ５７，７８；　Ｈ６，５６；　Ｎ　３．９６％
）。

裏差」［Ｌユ ３−（３，４−エチレンジオキシフェニル）−口　　　
　　　　　　　　Ｉ　Ｓ　１〜　ユ実施例１１と同様に
操作を実施して３−キヌクリジノンと３．４−エチレン
ジオキシブロモベンゼンから標記化合物の遊離塩基が得
られた（１２．２０ｇ、４７％）、シュウ酸水１塩の融
点は８０−８３℃（プロパン−２−ジオール）。

Ｒ，：０．１５　　ジクロロメタン／メタノール（５：
１）中、シリカプレート上：’ＨＮＭＲ（３６０ＭＨ２
，Ｄ２０）　　δ　１．６３−１．７２（ＩＨ，ｍ）　
　：１．９２−２．０１　　（２Ｈ，ｍ＞および２．３
６−２．４８　　（ＩＨ，ｍ、５−ＣＨｘおよび６−Ｃ
Ｈ２）；　２．６０−２．６２（ＩＨ，ｍ、４−ＣＨ）
　　：　　３．２１−３．３２（２Ｈ，ｍ）および３．
３７−３．４５　（２Ｈ。

ｍ、６−ＣＨ２および？−ＣＨ，）：３．５３（ＩＨ，
ｄｄ、　　Ｊ”２．　１４Ｈｚ、　　２−ＣＨ２の１つ
）；　　３．９２　　（ＩＨ，ｄ、　　Ｊ＝１４Ｈｚ、
２−ＣＨｚの１つ）；　　４．３２　（４Ｈ。

ｓ、２ＸＯＣＨ２）：　　６．９４−７．０７　　（３
Ｈ。

ｍ　、　３　ｘ　Ａ　ｒ　−Ｈ）　　：遊離塩基のＭ＋
のＭＳ。

ｍ／ｚ２６１゜ （ＣｓｓＨｓｓＨＯｓ・　Ｃ＊Ｈ２０ａ令Ｈ２０：測定
値：　Ｃ５５，４２：　Ｈ６，３７：　Ｎ　３．６８゜
計算［：　Ｃ５５，２８；　Ｈ６，２８；　Ｎ　３．７
９　寒）。

文羞ＪＬＬ旦 ２．３−デヒドロ−３−（２，４−ジメトキ−１ぐ　　
％　）− トリフルオロ酢酸（２５ｓ＋Ｉ）を含有するジクロロメ
タン（２５ｍｌ）中で３−　（２，４−ジメトキシフェ
ニル）−３−ヒドロキシキヌクリジン（８，５ｇ、０．
０３２モル、実施例１１により製造）を２４時間還流加
熱した。

この反応混合物を乾燥体ま１濃縮しそして残留物を水（
３０ｓ＋１）に溶解し、２Ｍ水酸化ナトリウム溶液でｐ
Ｈ１２に調整してジクロロメタンで抽出した（３ｘ３０
ｍｌ）、有機抽出物を１つに集めて乾燥（硫酸ナトリウ
ム）しそして濃縮した。薄黄色ゴム状残留物をシリカゲ
ルのカラムクロマトグラフィーにかζす、ジクロロメタ
ン／メタノール（２０：１）で溶離して精製した。

しかして無色ゴム状生成物（８，９２ｇ、８８％）とし
て標記化合物の遊離塩基が得られた。そのシュウ酸水素
塩の融点は１５７−１５８℃であっｋ（プロパン−２−
オール／ジエチルエーテル）。

Ｒ，：　　０．２０　　ジクロロメタン／メタノール（
９：１）中、シリカプレート上：’ＨＮＭＲ（３６０Ｍ
Ｈｚ、Ｄ２０＞６１．８１−１．９３（２Ｈ，ｍ）およ
び２．０８−２．１４　（２Ｈ。

ｍ、５−ＣＨ２および　８−ＣＨ２）：３．１４−３．
２２　（２８，ｍ）および　３．５８−３．６４　（２
Ｂ、ｍ、６−ＣＨ２および７−ＣＨｚ）：　　３．４３
−３．４５　　（Ｉ　Ｈ，ｍ、４−ＣＨ）　　；　　　
３．８７　　（３Ｈ，ｓ、０ＣＨｓ＞：３．８８　　（
３Ｈ，ｓ、　　ＯＣＨ３＞　　；６．６７（ＩＨ，ｄｄ
、Ｊ”２．５．８Ｈ２，５−芳香族Ｈ）；　　８．７０
（ＩＮ、ｄ、　　　Ｊ＝２．５Ｈｚ。

３−芳香族Ｈ）：６．８６　（ＩＨ，ｓ、２−ＣＨ）ニ
ア、３３　　（ＩＨ，ｄ、　　Ｊ＝８Ｈｚ、６−芳香族
Ｈ）：　遊離塩基のＭ＋のＭＳ、ｍ／ｚ２４５゜ （Ｃ１ｓＨ１，Ｎｏ２・Ｃ２Ｈ２０４・０．２５Ｈ２０
：測定ｈ［：　Ｃ６０，２０；　Ｈ６，２７；　Ｎ　４
．１０゜計１Ｅｉ［：　Ｃ６０，０８：　Ｈ６，３８；
　Ｎ　４．１２　％）。

１１五土玉 ２．３−デヒドロ−３−（２，５−ジメトキシ−−ｌ　
　　、−％ 標記化合物の遊離塩基（１，５０ｇ、２７％）が実施例
１５に記載した方法によって３−（２，６−ジメトキシ
フェニル）−３−ヒドロキシキヌクリジン（実施例１２
により製造）から得られた。シュウ酸水素塩の融点は１
０８−１１０℃（プロパン−２−オール／ジエチルエー
テル）。

Ｒ，＝　０．２０　ジクロロメタン／メタノール（９：
１）中、シリカプレート上：’ＨＮＭＲ（３６０ＭＨ２
，Ｄ、Ｏ）δ　１．８９−１．９６（２Ｈ，ｍ）および
２．０７−２．１５　（２Ｈ。

ｍ、５−ＣＨ２および　８−−Ｃ）１２）：　３．１　
Ｂ−３，２４（２Ｈ，ｍ）および　３．５８−３　、６
７　（２Ｈ、ｍ　、　６−　ＣＨｘおよび７−ＣＨ２）
：　　３．４１−３．４３　　（Ｉ　Ｈ，ｍ、４−ＣＨ
）　　　：　　　３．８２　　（３Ｈ，ｓ、　　０ＣＨ
ｉ）：３．８５　　（３Ｈ，ｓ、０ＣＨｉ）　　：６．
９０（ＩＨ，ｓ、２−ＣＨ）　　；　　６．９４　　（
ＩＨ，ｄ。

Ｊ＝３Ｈｚ、６−芳香族Ｈ）ニア、０６　（ＩＨ。

ｄｃＬ　　Ｊ＝３．９Ｈｚ、４−芳香族Ｈ）；７．１１
　（Ｉ　Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、３−芳香族Ｈ）；遊離塩
基のＭ＋のＭＳ、ｍ／ｚ　　２４５ｍ（ＣｓｓＨｔ＊Ｎ
　Ｏ２・１．５Ｃ２ＨｚＯａ：測定ｆｄｉ　：　Ｃ５６
，６１：　Ｈ５，９８：　Ｎ　３．８２゜計算４１１　
：　Ｃ５６，８４：　Ｈ５，８３：　Ｎ　３．８８χ）
。

実ＪＪＬＬヱ ２．３−デヒドロ−３−（３，４−ジメトキ−＋’　　
　　　　　　　Ｉｓ’、’ 標記化合物の遊離塩基（１，３１ｇ、４９％）が実施例
１６に記載した方法によって３−（３，４−ジメトキシ
フェニル）−３−ヒドロキシキヌクリジン（実施例１３
により製造）から得られた。シュウ酸水素塩の融点は１
５４−１５７℃（プロパン−２−オール／ジエチルエー
テル）。

Ｒ，＝　　０．２０　　ジクロロメタン／メタノール（
９：１）中、シリカプレート上；’ＨＮＭＲ（３６０Ｍ
　Ｈｚ、　Ｄ　ｓｏ　）８１．８３−１．８９（２Ｈ，
ｍ）および２．１３−２．２１　（２Ｈ。

ｍ、５−ＣＨｚおよび　８−ＣＨｉ）：３．１６−３．
２３　（２Ｈ，ｍ）および　３．５９−３　、６９　（
２Ｈ、ｍ　、　４−　ＣＨ、６−ＣＨ＊および？−ＣＨ
ｚ）：　３．８９　（６Ｈ，ｓ、２ｘＯＣＨｓ）：　６
．９２　（Ｉ　Ｈ，ｓ、２−ＣＨ）ニア、１０　（ＩＨ
，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、５−芳香族Ｈ）：　　７．１５　（
ＩＨ，ｄ、　　、１−２Ｈｚ、２−芳香族Ｈ）；７．２
３　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、６−芳香族Ｈ）；
　遊離塩基のＭ＋のＭＳ、ｍ／ｚ　　２４５゜ （Ｃ＋ツＨ＋ｅＮ　Ｏｚ・Ｃ２Ｈ２０ａ・０．３０Ｈ２
０：測定ＩＩＩ　：　Ｃ５９，７０：　Ｈ６，３６：　
Ｎ　４．１０゜計３Ｅ値：　Ｃ５９，９２：　Ｈ６，３
９：　Ｎ　４．１１　％）。

実」１烈」−旦 ２．３−デヒドロ−３−（３，４−エチレンジオキシフ
ェニル）−キヌクリジンシュウ酸標記化合物の遊離塩基
（６，０ｇ、５９％）が実施例１５に記載した方法によ
って３−（３，４−エチレンジオキシフェニル）−３−
ヒドロキシキヌクリジン（実施例１４により製造）から
得られた。シュウ酸水素塩の融点（分解）は１４５−１
４８℃（プロパン−２−オール／ジエチルエーテル）。

Ｒ，＝　　０．２０　　ジクロロメタン／メタノール（
９：１）中、シリカプレート上：’ＨＮＭＲ（３６０Ｍ
Ｈｚ、Ｄ２０）δ　１．８４−１．９０（２）１．ｍ）
および２．１５−２．２２　（２Ｈ。

ｍ、５−ＣＨ２および　８−ＣＨ２）：　３．１６−３
．２５　（２Ｈ，ｍ）および　３．５５−３　、６９　
　（３Ｈ、ｍ　、　　４−　ＣＨ、６−ＣＨｚおよび７
−　ＣＨ２）　；　４．３７　（４Ｈ、Ｓ　、２　Ｘ０
ＣＨ３）；　　６．９２　　（ＩＨ，ｓ、２−ＣＨ）：
６．９９−７．１６　（３Ｈ，ｍ、３ｘ　　芳香族Ｈ）
；　遊離塩基のＭ＋のＭＳ　、　ｍ／ｚ　　２４３゜（
Ｃ１，Ｈ１７ＮＯ２・Ｃ２Ｈ２ｏ４・０．５Ｈ２０：測
定値：　Ｃ６０，００；　Ｈ６，ＩＭ　Ｎ　４．０６゜
計算値：　Ｃ５９，６４：　Ｈ５，８９：　Ｎ　４．０
９χ）。

大」１例」−旦 ３−　（２，４−ジメトキシフェニル）キヌク冨　　、
−−１ｔ ２．３−デヒドロ−３−（２，４−ジメトキシキヌクリ
ジン（５，９ｇ、０．０２４モル、実施例１５）を炭素
担体（０，５９ｇ）上１０％パラジウム触媒を含有する
エタノール（４０酬１）と氷酢酸（１，５ｍｌ、０．０
２４モル）の混合物中で３．Ｆ５Ｘ　１０’Ｎ−ｍ−２
（５０ｐｓｉ）において水素添加した。この反応混合物
を濾過し、乾燥体まで濃縮した。ゴム状残留物を水（３
０＋ｗｌ）に溶解しそして２Ｍ水酸化ナトリウム溶液で
約ｐＨ１２の塩基性に調整してジクロロメタンで抽出し
た（４　ｘ　４０ａ＋Ｉ）。１つに集めた有機抽出物を
乾燥（硫酸ナトリウム）し、そして濃縮した。

得られた粗生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフ
ィーにかけ、ジクロロメタン／メタノール（＋５：ｌ）
で溶離して精製した。しかして、無色ゴムとして橿記化
合物の遊離塩基（１，１０ｇ、１９％）が得られた。そ
のシュウ酸水素塩は１４３℃の融点であった（プロパン
−２−オール／ジエチルエーテル）。

Ｒ，＝　　０．２７　　ジクロロメタン／メタノール（
５：１）中、シリカプレート上：’ＨＮＭＲ（３６０Ｍ
Ｈ２，Ｄ２０）δ　１．７Ｂ−２，１４（４Ｈ，ｍ、５
−ＣＨ，および８　　ＣＨ２）＋２．２５−２．２７　
　（Ｉ　Ｈ，ｍ、４−ＣＨ）：３　、２４−３　、４２
　　（５Ｈ、ｍ　、　　２−　ＣＨｘの１つ、６−ＣＨ
，および？−ＣＨ２）；３．６０−３．６６　（ＩＨ，
ｍ、３−ＣＨ）：３．７２−３　、７９　（Ｉ　Ｈ、ｍ
　、　　２−　ＣＨ２のｌっ）；３．８４　（６Ｈ，Ｓ
、２ＸＯＣＨ３）；　　６．６Ｂ（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝２
．８Ｈｚ、　　５−芳香族Ｈ）：　　６．６９　　（Ｉ
Ｈ，ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、３−芳香族Ｈ）；７．２９　（Ｉ
Ｈ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ。

６−芳香族Ｈ）：　遊離塩基のＭ＋のＭＳ。

ｍ／ｚ　　２４７゜ （Ｃ＋ｓＨ２１Ｎ　Ｏｘ・ＣｉＨｔｏ　ａ・０．７５Ｈ
＊Ｏ：測定値：　Ｃ５Ｂ、２０：　Ｈ７，０１：　Ｎ　
４．２２゜計算値：　Ｃ５８，１９：　Ｈ７，０４：　
Ｎ　３．９９　％）。

支良五λ１ ３−　（２，４−ジメトキシフェニル）キヌクｌＪ％１
も ２．３−デヒドロ−３−（２，５−ジメトキシキヌクリ
ジン（１，２６ｇ、０．００５１モル、実施例１６）を
炭素担体（０，１４ｇ）上１０％パラジウム触媒を含有
するエタノール（３５ｍｌ）中で　３．１５ｘｌＯ’Ｎ
φｍ−’（４５ｐｓｉ）において水素添加した。この反
応混合物を濾過し、乾燥体まで濃縮した。

得られた粗生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフ
ィーにかけ、ジクロロメタン／メタノール（２０：　１
）で溶離して精製した。

しかして、無色源として標記化合物の遊離塩基（０，８
１ｇ、６４％）が得られた。そのシュウ酸水素塩は８８
−９２℃の融点であった（プロパン−２−オール／ジエ
チルエーテル）。

Ｒ，＝　　０．２５　ジクロロメタン／メタノール（５
：１）中、シリカプレート上：’ＨＮＭＲ（３８０ＭＨ
ｚ、Ｄｉｄ）８１．８０−１．８９（ＩＨ，ｍ）および
１．９５−２．１６　（３Ｈ。

ｍ、５−ＣＨ２および８−ＣＨ２）：２．３０−２．３
２　　（ＩＨ，ｍ、４−ＣＨ）：３．２５−３　、４５
　　（５Ｈ、ｍ　、　２−　ＣＨ２の　１つ、６−ＣＨ
２および７−ＣＨ２）；　　３．６７−３．７３　（Ｉ
Ｈ，ｍ、３−ＣＨ）：３．７５−３．８２　（Ｉ　Ｈｌ
ｍ、２−ＣＨ２の１つ）；３．８３　（６Ｈ，ｓ、２Ｘ
ＯＣＨ３）：　　８．９４−６．９９　　（２Ｈ，ｍ、
４−および６−芳香族Ｈ）；７．０７（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝
９Ｈｚ、３−芳香族Ｈ）：　遊離塩基のＭ＋のＭ　Ｓ　
＋　ｍ　／　Ｚ２４７゜ （Ｃ＋ｓＨｚｘＮ　Ｏ＊・ＣｚＨ２ｏ　ａ・０．７５Ｈ
２０：測定値：　Ｃ５８，３７；　Ｈ７，０４：　Ｎ　
４．２５゜計算［：　Ｃ５８，１９：　Ｈ７，０４：　
Ｎ　３．９９　Ｘ）。

実ｊｕ１２」− ３−（３，４−ジメトキシフェニル）キヌク１　　％１
　−　Ｓ ２．３−デヒドロ−３−（３，４−ジメトキシキヌクリ
ジン（０，８７ｇ１０．００２７モル、実施例１７）を
炭素担体（０，ｌＯｇ）上１０％パラジウム触媒を含有
するエタノール（３０ｍｌ）中、大気圧下で水素添加し
た。

この反応混合物を濾過し、乾燥体まで濃縮した。得られ
た粗生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーに
かけ、ジクロロメタン／メタノール（１０：１）で溶離
して精製した。しかして、標記化合物の遊離塩基が得ら
れた。そのシュウ酸水素塩の融点は１３４−１３６℃で
あった（ブａパン−２−オール／ジエチルエーテル）。

Ｒ，＝　　０．１４　　ジクロロメタン／メタノール（
５：１）中、シリカプレート上；”ＨＮＭＲ（３８０Ｍ
　Ｈ２，Ｄ　２ｏ　）８１．７０−１．９４（２Ｈ，ｍ
）および２．０７−２．１４　（２Ｈ。

ｍｌ５−ＣＨ＊およＵ　８−ＣＨ２）：　２．２６−２
．２８　　（Ｉ　Ｈ，ｍ、４−ＣＨ）：　３．２７−３
　、５９　　（８Ｈ、ｍ　、　２−　ＣＨｘの　１つ、
３−ＣＨ，６−ＣＨ２および？　−ＣＨ２）　；３．７
１−３．７８（ＩＨ９ｍ、２−ＣＨ２の１つ）；　３．
８？　（３Ｈ，ｓ、０ＣＨｓ）：６．９９−７．０３　
　（２Ｈ，ｍ、２−および６−芳香族Ｈ）ニア、９０（
１８，ｄ、Ｊ＝８Ｈ２，５−芳香族Ｈ）：遊離塩基の（
Ｍ＋Ｈ）”のＭＳ、ｍ／ｚ　　２４８゜ （ＣＩＩＨ２、Ｎ　Ｏｘ・Ｃｄ（２０４・Ｈ２Ｏ：測定
値：　Ｃ５７，３８：　Ｈ６，９０：　Ｎ　４．２３゜
計算値：　Ｃ５７，４５：　Ｈ７，０９：　Ｎ　３．９
４　％）。

ｉ直且λユ ３−　（３，４−エチレンジオキシフェニル）冒ゝマ ２．３−デヒドロ−３−（３，４−エチレンジオキシキ
ヌクリジン（５，００ｇ、０．０２０６モル、実施例１
日）を炭素担体（０，５０ｇ）上１０％パラジウム触媒
を含有するエタノール（５０１ｍｌ）中、２．０７ｘｌ
Ｏ’Ｎ−ｍ−”（３０ｐｓｉ）で水素添加した。この反
応混合物を濾過し、乾燥体まで濃縮した。得られた粗生
成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにかけ、
ジクロロメタン／メタノール（２０：１）で溶離して精
製した。しかして、標記化合物の遊離塩基（２，８６ｇ
、５８％）が薄黄色ゴム状物質として得られた。そのマ
レイン酸水素塩は吸湿性ガラス状物質であフた。

Ｒ，＝　　０．２２　　ジクロロメタン／メタノール（
５：１）中、シリカプレート上；’ＨＮＭＲ（３６０Ｍ
　Ｈｚ、　Ｄ　２０　）８１．７５−１．８７（ＩＨ，
ｍ）、１．８８−１．９５　（ＩＨ，ｍ）および２．０
４−２．１７　（２Ｈ，ｍ、５−ＣＨ２および　８　　
ＣＨｚ）：　２．１９−２．２２（Ｉ　Ｈ，ｍ、４−Ｃ
Ｈ）：　　３．２６−３．５２（６Ｈ，ｍ、２−ＣＨｚ
の　１つ、　３−ＣＨ。

６−ＣＨ２および７−ＣＨ２）：　　３．６４−３．７
５　（Ｉ　Ｈ，ｍ、　　２−ＣＨｚの１つ）；４．３０
　　（４Ｈ，ｓ、２ｘＯＣＨ３）：　　６．３５１．７
）（、ｓ、マレイン酸プロトン）；６．８７−６．９６
　（３Ｈ，ｍ、３ｘ芳香族Ｈ）；　遊離塩基の（Ｍ＋Ｈ
）＋のＭＳ、ｍ／ｚ　　２４５＊（Ｃ＋ｓＨ１９Ｎ　０
２・０．１３１５ＣａＨ４０４・２　Ｈ、Ｏ：測定ａｉ
［：　Ｃ５７，７８：　Ｈ６，４６：　Ｎ　３．７６゜
計算１ｄｉ　：　Ｃ５８，１６；　Ｈ７，００：　Ｎ　
３．６９χ）。

支１■ｌユ ３−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメニル　　　
　冨・ゝゝパ 実施例１１と同様にして３−キヌクリジンと３−ブロモ
ベンゾ三フッ化物から標記化合物の遊離塩基（２，７８
ｇ、１３％〉が得られた。そのシュウ酸水素塩は２４４
℃（分解）の融点であった（プロパン−２−オール／メ
タノール）。

Ｒ，：　　０．２３　　ジクロロメタン／メタノール（
５：１）中、シリカプレート上：’ＨＮＭＲ（３６０Ｍ
Ｈｚ、Ｄ２０）８１．６３−１．７２（Ｉ　Ｈ，ｍ）；
　１．９５−２．０５　（２）１．ｍ）および２．４３
−２．５１　（ＩＨ，ｍ、５−ＣＨ，および　８−ＣＨ
ｚ）：　２．７１−２．７２（ＩＨ，ｍ、４−ＣＨ）：
　　３．２５−３．３８（２Ｈ，ｍ）および３．４４−
３．４９　（２Ｈ。

ｍ、６−ＣＨ２および？−ＣＨ２）；３．６３（Ｉ　Ｈ
、ｄ　ｄ　、　Ｊ　＝　２　、１４　Ｈｚ　、　２−　
ＣＨ２の１つ）：４．０２　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１４Ｈｚ
。

２−　ＣＨｚの１つ）；７．６３−７．８６．　　（４
Ｈ，ｍ、４ｘＡｒ−Ｈ）：　　遊離塩基のＭ＋のＭＳ、
ｍ／ｚ　　２７１゜ （ＣＩ４Ｈｔ＊Ｆ　ｙＮ　Ｏ−０，７５Ｃ２Ｈ２ｏ　ａ
：測定ｉｌｌ　：　Ｃ５４，７３：　Ｈ５，２８：　Ｎ
　４．２０゜計算Ｍ　：　Ｃ５４，９５：　Ｈ５，２１
：　Ｎ　４．＋３χ）。

！Ｕ１！ｊＬ２．．．ｉ ２．３−デヒドロ−３−（３−）リフルオロメチルフェ
ニル）−キヌクリジンシュウ酸水標記化合物の遊離塩基
（１，４５ｇ、６０％）が実施例１δに記載した方法に
よって３−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメチル
フェニル）キヌクリジン（実！！＠例２３による）から
得られた。ただし、今回は反応溝合物を６０時間還流加
熱した。シュウ酸水素塩の融点は１３２−１３３℃（プ
ロパン−２−オール／メタノール）であった。

Ｒ，＝　　０．３５　　ジクロロメタン／メタノール（
５：ｌ）中、シリカプレート上；’ＨＮＭＲ（３６０Ｍ
　Ｈｚ、　Ｄ　２０　）８１．８５−１．９３（２Ｈ，
ｍ）および２．１４−２．２３　（２Ｈ。

ｍ＋５−ＣＨｚおよび８−ＣＨ２）：３．１？−３，２
６（２Ｈ，ｍ）および　３．６１−３　、８９　（３Ｈ
、ｍ　、　　４−　ＣＨ、８−ＣＨ２および７−ＣＨ２
）：　　７．０６　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、２−
ＣＨ）：　　７．６２−７．８９（４Ｈ，ｍ、４ｘＡｒ
−Ｈ）：　　遊離塩基のＭ＋のＭＳ、ｍ／ｚ　　２５３
゜ （Ｃ１４Ｈ＋ａＦ　３Ｎ　−Ｃ２Ｈ２０４：測定値：　
Ｃ５５，７８：　Ｈ４，７８：　Ｎ　４．０３゜計算１
１］ｉ　：　Ｃ５５，９８；　Ｈ４，７０；　Ｎ　４．
０８　％）。

犬濾ＪｔＬ２−旦 ３−（３−）リフルオロメチルフェニル）キ１　１１　
　＋　　？ ２．３−デヒドロ−３−（３−）リフルオロメチルキヌ
クリジン（１，１７５ｇ、４．６ミリモル、実施例２４
）を炭素担体（１２０−８）上１０％パラジウム触媒を
含有するエタノール（４０ｍｌ）中、３．５ｘｌＯ’Ｎ
−ｍ−’（３０ｐｓｉ）で水素添加した。この反応混合
物を濾過し、乾燥体まで濃縮した。得られた粗生成物を
シリカゲルのカラムクロマトグラフィーにかけ、ジクロ
ロメタン／メタノール（２０：１）で溶離して＃Ｉｉ！
シた。しかして、標記化合物の遊離塩基（０，９３ｇ、
７９％）が黄色油状物質として得られた。そのシュウ酸
水素塩は１２２−１２３℃の融点であった（プロパン−
２−オール／メタノール）。

Ｒｒ＝　　０．１９　　ジクロロメタン／メタノール（
δ：１）中、シリカプレート上；’ＨＮＭＲ（３８０Ｍ
Ｈｚ、Ｄｉｄ）８１．８１−１．９２（２Ｈ，ｍ）およ
び２．０９−２．２２　（２Ｈ。

ｒｎ、５−ＣＨｚおよび８−ＣＨｚ）；２．３４−２．
３５　（１８，ｍ、４−ＣＨ）；　　３．２Ｂ−３，４
７（４Ｈ，ｍ）：　　３．６０−３．６６（２Ｈ，ｍ）
および３．７６−３．８４　（Ｉ　Ｈ。

ｍ、　　２−ＣＨ２，３−ＣＨＩ　６−ＣＨ２および？
−ＣＨ２）　：　７．５８−７．６９　（４Ｈ。

ｍ、３ｘＡｒ−Ｈ）：　　遊離塩基のＭ＋のＭＳ。

ｍ／ｚ　　２５５゜ （Ｃ１４Ｈ１６Ｆ　ｓＮ　−Ｃ２Ｈ２０ａ：測定値：　
Ｃ５５，５３：　Ｈ５，２９：　Ｎ　４．０８゜計算（
１１ｉ　：　Ｃ５５，６５：　Ｈ５，２５：　Ｎ　４．
０６　％＞。

支胤五λ旦 ３−　（３，５−ジクロロフェニル）−３−ヒロ　　　
　　　　　　＋　９１　？ 実施例１１と同様にして３−キヌクリジンと３−ブロモ
−３，５−ジクロロベンゼンから標記化合物の遊離塩基
（１，４０ｇ、７％）が得られた。そのシュウ酸の融点
は〉２００℃（分解）（プロパン−２−オール／メタノ
ール）であった。

Ｒｆ＝　　０．２５　ジクロロメタン／メタノール（４
：１）中、シリカプレート上：’ＨＮＭＲ（３６０ＭＨ
ｚ、Ｄｉｄ）８１．６２−１．７４（Ｉ　Ｈ，ｍ）　　
；　　１．９５−２．０１　　（２Ｈ；　　ｍ）および
２．３６−２．４６　（ＩＨ，ｍ、５−ＣＨ２および　
８−ＣＨ２）：　２．５８−２゜６２（Ｉ　Ｈ，ｍ、４
−ＣＨ）　　：　　３．２６−３．２９（２Ｈ，ｍ）お
よび３．４０−３．４４　（２Ｈ。

ｍ　＋　６−ＣＨ２および？−ＣＨ２）：　３．５１−
３．５７　（Ｊ）１．　ｍ）および３．８９（ＩＨ。

ｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ、２−ＣＨ２）：　　遊離塩基のＭ＋
のＭＳ、ｍ／ｚ　　（Ｃ１’）　　２７２゜（ＣＩ３８
　ｔｓｃ　ｈＮ　０・０．８Ｃ２Ｈｉ０４’測定ＩＩＩ
　：　Ｃ５２，４０；　Ｈ５，３４；　Ｎ　４．３２゜
計算値：　Ｃ５２，２９；　）Ｉ　５．０１：　Ｎ　４
．２９χ）。

宜」」１λ３゜ ３−（３−クロロフェニル）−２，３−デヒロ　　　　
　　ｌｓ％Ｊ 標記化合物の遊離塩基（０，４１８ｇ、５５％）が実施
例１５に記載した方法によって３−（３−クロロフェニ
ル）−３−ヒドロキシキヌクリジン（実施例３３に記載
）から得られた。ただし、今回は反応混合物を６０時間
還流加熱した。シュウ酸水素塩の融点は１５０−１５１
’Ｃ（プロパン−２−オール／メタノール）であフた。

Ｒ，＝　　０．４０　ジクロロメタン／メタノール（４
：１）中、シリカプレート上； ＭＳ（質量分析）、ｍ／ｚ２１９　遊離塩基のＭ＋につ
いて、　（Ｃ１３ＨＡ４ＣＩＮ　−Ｃ２Ｈ２０ａ：測定
ＩＩＩ　：　Ｃ５７，８８：　Ｈ５，２１：　Ｎ　４．
４Ｂ。

計算＋１　：　Ｃ５８，１６：　Ｈ５，２１：　Ｎ　４
．５２　％）。

支息五）１ ６−ヒトロキシー６−（３−メトキシフェニル）−１−
アザビシクロ［３，２，１］オクｌ−アザビシクロ［３
，２，１１オクタン−６−オン（７，９０ｇ）と３−ブ
ロモアニソール（８，４ｍｌ）から実施例１１に記載し
たように操作を実施して標記化合物の遊離塩基（３，１
２ｇ、２２％）が得られた。シュウ酸水素塩の融点は１
３３−１３６℃（プロパン−２−オール）であった。

Ｒｆ＝０．１７　　ジクロロメタン／メタノール（５：
ｌ）中、シリカプレート上：’ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ
、ＤｚＯ）８１．８０−２．２２（４Ｈ，ｍ、３−ＣＨ
２および４　　ＣＨ２）；２．９１−２．９４　　（Ｉ
Ｈ，ｍ、５−ＣＨ）：３．３５−３．７５　　（５Ｈ，
ｍ、２−ＣＨ２゜７−ＣＨおよび８−ＣＨ２）：　３．
８５　（３Ｈ９ｓ、０ＣＨ３）　　：　　４．１７　　
（ＩＨ，ｄ、　　Ｊ＝１３Ｈｚ、７−ＣＨ）；７．０２
　　（ＩＨ，ｄｄ。

Ｊ＝　　２．８Ｈｚ、　　Ａｒ−Ｈ）、　　　７．１２
−７．１６　　（２Ｈ，ｍ、　　２ｒＡｒ−Ｈ）：　　
７．４２（ｌＨｌｄｄ、Ｊ＝８Ｈ２，Ａ「−Ｈ）；遊離
塩基の（Ｍ−Ｈ）＋のＭ　Ｓ　１ｍ　／　ｚ　　２３２
　ｍ（ＣＩ４ＨＩＩＮ　ＯｚφＣ２Ｈ，０，・０．２５
　Ｈ２０：測定値：　Ｃ５８，５１；　Ｈ６，５３：　
Ｎ　４．４５゜Ｒｆｌｌ−Ｍ　：　Ｃ５Ｂ、６２：　Ｈ
６，６１：　Ｎ　４．７９　Ｘ）。

実ＪＬ画Ｉｎ ３−　（２，３−ジメトキシフェニル）−３−ヒ　　　
ロ　　　−１パ　　ゝ　パ ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６　Ｍ溶）α１０
０ｍ１）を、無水ジエチルエーテル（１００ｍｌ）中２
．３−ジメトキシベンゼン（２０，４ｍｌ、０，１６モ
ル）の攪拌した冷却（−１０℃）溶液に窒素雰囲気下、
温度を一５℃以下に保持しながら滴下添加した。添加後
、この混合物を０℃で２時間攪拌し、そのあと−２０℃
まで冷却した。無水ジエチルエーテル（１００ｍｌ）中
３−キヌクリジノン（２０，０ｇ、０．１６モル）の溶
液を温度を一１０℃以下に保持しながら滴下し、滴下終
了後、この反応混合物を０℃で２時間、次ぎに室温で３
時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム溶ｍ（２００ｍり
を添加し、そのあと２Ｍ塩酸を添加してｐＨ４に調整し
た。その水性相を分離し、酢酸エチル（１００ｍｌ）で
洗い、そのあと２Ｍ水酸化ナトリウム溶液でｐＨ１２の
塩基性に調整し、ジクロロメタン（３ｘ　１０　Ｃ）＋
ｌ）で抽出した。１つに集めた有機抽出物を乾燥（硫酸
ナトリウム）しそして濃縮した。黄色ゴム状残留物（１
７，８９ｇ）をジエチルエーテル（３ｘ６０ｍｌ）と共
に摩砕した。しかしてクリーム様固体（８，８２ｇ、２
１％）として標記化合物の遊離塩基が得られた。融点は
〉１０５℃（分解）であった、そのシュウ酸水素塩の融
点は＞１１０℃（分解）であった。

Ｒ，＝　０．１５　　ジクロロメタン／メタノール（５
：１）中、シリカプレート上； 遊離塩基のＭ＋のＭ　Ｓ　９ｍ　／　ｚ　　２６３　ｍ
ＨＲＭＳ、測定１ｌｉｉ＋Ｍ＋２６３．１５３０ＣＩｓ
Ｈ２１Ｎ　Ｏｓの計算値はＭ２Ｂ５．１５２＋。

支胤ｆｆｉ、１亙 ２．３−デヒドロ−３−（２，３−ジメトキ−１へ１　
−　　、′ 実施例１５に記載した方法によって３−（２，３−ジメ
トキシフェニル）−３−ヒドロキシキヌクリジン（実施
例２９記載のもの）から標記化合物の遊離塩基（０，８
１ｇ、１０％）が得られた。そのシュウ酸水素塩の融点
は１Ｂ？−１８９℃くプロパン−２−オール）であった
。

Ｒｆ＝　　０．２２　　ジクロロメタン／メタノール（
９：１）中、シリカプレート上；’ＨＮＭＲ（２５０Ｍ
Ｈｚ、Ｄ２０）６１．８４−２．０１（２Ｈ，ｍ）およ
び２．０６−２．２２　（２Ｆ（。

ｍ、５−ＣＨｚおよび８−ＣＨ２）；　３．１６−３．
３２　（２Ｈ，ｍ、６−ＣＨｚ）：　３．３７−３．３
９　（ＩＨ，ｍ、４−ＣＨ）：３．５７−３．７０　（
２Ｈ，ｍ、８−ＣＨｚ）：　３．８０（３Ｈ，ｓ）およ
び３．９１　（３Ｈ，ｓ、２ｘＯＣＨｉ）：６．９０　
（ＩＨ，ｓ、２−ＣＨ）：８．９８　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ
＝２．７Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）、７．１８−７．２５　（２
Ｈ，ｍ、２ｘＡ　ｒ　−Ｈ）：　　遊離塩基のＭ＋のＭ
Ｓ、ｍ／ｚ２４５゜ （ＣｘｓＨｔｓＮＯｚ・Ｃ３ＨｚＯａ・０．７５ＨｚＯ
：測定値：　Ｃ５８，８０：　Ｈ６，２８；　Ｎ　４．
１９゜計算値：　Ｃ５Ｂ、５３；　Ｈ６，５０：　Ｎ　
４．０２　Ｘ）。

友１ｆＬＬＬ ６−（３−メトキシフェニル）−１−アザビシクロ［３
，２，１］オクテン−６−シュウ実施例１５に記載した
方法によって６−ヒトロキシー６−（３−メトキシフェ
ニル）−１−アザビシクロ［３，２，１］オクタン（実
施例２８記載のもの）から標記化合物の遊離塩基（０，
４５ｇ、２２％）が得られた。

そのシュウ酸水素塩の融点は＞１００℃（分解）であっ
た。

遊離塩基のＭ＋のＭ　Ｓ　＋　ｍ　／　２　２１５　＠
ＨＲＭＳ。

測定１ｄ［：　（Ｍ−Ｈ）”２１４．１１８０゜Ｃｘ５
Ｈ＊ｔＮＯの計算値は （Ｍ−Ｈ）２１４．１２３２゜ 宜」１例≦Ｌ２ ２．３−デヒド０−３−　（３，５−ジクロロ−＋、’
　　　＝ｓ 実施例１５に記載した方法によって標記化合物の遊離塩
基（０，６７ｇ、７１％）が３−（３，５−ジクロロフ
ェニル）−３−ヒドロキシキヌクリジン（実施例２６記
載のごとく製造）から出発して、ただし今回は反応混合
物を２週間還流加熱して、得られた。シュウ酸水素塩の
融点は１Ｂ２−１８４℃（プロパン−２−オール／メタ
ノール）であった。

Ｒｔ＝　０−４８　　ジクロロメタン／メタノール（４
：１）中、シリカプレート上；’ＨＮＭＲ（３６０ＭＨ
ｚ、Ｄ＊Ｏ）８　１．８２−１．８９（２Ｈ，ｍ）およ
び２．０６−２．１８　（２Ｈ。

ｍ　＋　５−〇　Ｈ＊および８−Ｃ）ｆ２）：　　３．
１５−３．２３　（２Ｈ，ｍ、６−ＣＨｉ）：　３．５
６−３．６７　（３Ｈ，ｍ、４−ＣＨおよび７−ＣＨ□
）ニア、０１　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ。

２−ＣＭ）：　７．５５　（３Ｈ，ｓ、３ｘＡｒ　−Ｈ
）；　遊離塩基のＭ＋のＭＳ、ｍＨｚ　　２５３゜（Ｃ
Ｉ３Ｈ＊、ＣＩ３ＮφＣ３Ｈ２０４：測定値：Ｃ５２，
３５；Ｈ４，３４；Ｎ　４．０５：Ｃ１２０，６３計算
値：Ｃ５２，３４：Ｈ４，３９；Ｎ　４．０７：Ｃ１２
０，６０％）。

１ｍ旦 ３−（３−り００フエニル）−３−ヒドロキ１　−一　
　〜　？ 標記化合物の遊離塩基（０，９２５ｇ、５％）が実施１
［］に記載した方法によって３−キヌクリジンと３−ク
ロロブロモベンゼンから得られた。そのシュウ酸水素塩
の融点は１９４−１９６℃（プロパン−２−オール／メ
タノール）であった。

Ｒ１＝　　０．１７　　ジクロロメタン／メタノール（
３：１）中、シリカプレート上；遊離塩基のＭ＋のＭＳ
、ｍＨｚ　　２３７゜ 友ＪＬｆＬ旦」。

エンド−およびエキソ−６−（３−メトキシフェニル）
−１−アザビシクロ［３，２，１］６−（３−メトキシ
フェニル）−】−アザビシクロ［３，２，目オクテン−
６（０，３７ｇ、１．７ミリモル、実施例３１）を炭素
担体１０％パラジウム触媒（２０ｍｇ）を含有するエタ
ノール（１５ａ＋Ｉ）中、３．５ｘｌＯ’Ｎ・ｍ−’　
（５０ｐ　ｓ　ｊ）で水素添加した。遊離塩基ジアステ
レオマー混合物が無色油（０，０８８ｇ、２４Ｋ）とし
て得られた。そのシュウ酸水素塩〔エンド形（８５％）
とエキソ形（１５％）の混合物コの融点は１ｏ５−１１
０℃（プロパン−２−オール／ジエチルエーテル）であ
った。

遊離塩基の（Ｍ＋Ｈ）＋のＭＳ、ｍＨｚ　　２１Ｂ。

（ＣｔａＨｔｄＪ　Ｏ・Ｃ２Ｈｚｏ　ｎ：０．２５　Ｈ
２０：測定ｌｉｔ　：　Ｃ８１，８２：Ｈ８，８４：Ｎ
　４．４７：計算Ｉｌｌ　：　Ｃ６１，６２：Ｈ，６，
９５：Ｎ　４．４９；Ｘ）。

厳且ユ五 ３−　（２，３−ジメトキシフェニル）キヌクＩＪ’　
　ぐ ２．３−デヒドロ−３−（２，３−ジメトキシフェニル
）キヌクリジン（０，５５ｇ。

０．００２２モル、実施例３０）を炭素担体１０％パラ
ジウム触媒（６０ｍｇ）を含有するエタノール（２０ｍ
ｌ）中、３．５ｘｌＯ’Ｎ・ｍ−”（５０ｐｓｉ）で水
素添加した。遊離塩基が無色ゴム（０，１７ｇ、３１％
）として得られた。そのシュウ酸水素塩の融点は９日−
１０２℃（分解）（プロパン−２−オール／ジエチルエ
ーテル）であった。

Ｒ，＝　　０．２５　　ジクロロメタン／メタノール（
５：１）中、シリカプレート上：’ＨＮＭＲ（３６０Ｍ
　Ｈｚ、　Ｄ　ｔｏ　）８１．７１５−１．８７（ＩＨ
，ｍ）および１．９６−２．２０　（３Ｈ。

ｍ　、５−　ＣＨ２および８−ＣＨｚ）：２．２０−２
．２３　（１Ｍ、ｍ、４−ＣＨ）：３．２７−３．４８
　（５Ｈ，ｍ）および３．７７−３　、８４　　（２Ｈ
、ｍ　、　２−　ＣＨ２，３−ＣＨ。

６−ＣＨ２および？−ＣＨｚ）：　３．８３（３Ｈ。

Ｓ）および３．９０（３Ｈ，Ｓ、２ＸＯＣＨ３）ニア、
０６　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）。

７．１０　　（ＩＨ，ｄｄ、　　Ｊ＝１．８Ｈｚ、Ａｒ
−Ｈ）ニア、２４　　（ＩＨ，ｄｄ、　　Ｊ＝８．８Ｈ
ｚ。

Ａｒ−Ｈ）： 遊離塩基のＭ＋のＭ　Ｓ　９ｍ　／　ｚ　２４７　ｍ（
Ｃ＋ｓＨ２１Ｎ　Ｏ２・Ｃ２Ｈ２０４・Ｈ２Ｏ：測定１
１［：　Ｃ５７，８６：　Ｈ７，０１；　Ｎ　４．＋９
゜計算値：　Ｃ５７，４５：　Ｈ７，０９；　Ｎ　３．
９４χ）。

実」Ｌ伝」Ｌ旦 ３−ヒドロキシ−３−（３，４−メチレンジオニ　　　
　　し゛ゝパユ 標記化合物の遊離塩基（１２，０ｇ、６１％）が実施例
１１に記載した方法によって３−キヌクリジノンと３．
４−メチレンジオキシブロモベンゼンから得られた。そ
のシュウ酸水素塩の融点は１６５−１６６℃（プロパン
−２−オール／メタノール）であった。

遊離塩基のＭ＋のＭＳ、ｍ／ｚ２４７゜（Ｃ＋ａＨｔｖ
Ｎ　Ｏｓ・Ｃ２Ｈ２０４：測定＋［：　Ｃ５６，７７：
　Ｈ５，８９；　Ｎ　４．０６゜計算値：　Ｃ５６，９
７；　Ｈ５，６７：　Ｎ　４．＋５％）。

叉」１例３Ｙ１− ３−（３，５−ジクロロフェニルキヌクリジ＋１１ ２．３−デヒドロ−３−（３，５−ジクロロフェニル）
キヌクリジン（０，５０ｇ、１．９７ミリモル、実施例
３２）を酸化白金（４０ｍｇ）を含有するエタノール（
５１）中太気圧下で水素添加した。混合物を１１ｔ！！
！シ、１縮しそして粗生成物をシリカゲルのカラムクロ
マトグラフィーにかけジクロロメタン／メタノール（９
：１）で溶離して精製した。

しかして、凛記化合物の遊離塩基が無色固体（３４ｍｇ
、７％）として得られた。そのシュウ酸水素塩の融点は
１９０−１９２℃（プロパン−２−オール）であった。

Ｒ，＝　　０．２５　　ジクロロメタン／メタノール（
３二１）中、シリカプレート上：’ＨＮＭＲ（３６０Ｍ
Ｈｚ、Ｄ２０）６１．８２−１．８８（２Ｈ，ｍ）およ
び２．０８−２．１４　（２Ｈ。

ｍ　、　５−　ＣＨ２および　８−ＣＨ２）：２−３１
−２．３２（ＩＨ，ｍ、４−ＣＨｚ）：３．３０−３　
、４２　（４Ｈ、ｍ　、　６−　ＣＨ２および７−ＣＨ
２）　　：　　３．４Ｂ−３，５６（２Ｈ，ｍ、２−Ｃ
Ｈｚ）　　：　　３．７５　　（ＩＨ，ｄｄｄ、　　Ｊ
　１＝２Ｈ２，Ｊ２＝Ｊ３＝１４Ｈ２，３−ＣＨ）　　
ニア、３６　　（２Ｈ，ｄ、　　Ｊ＝２Ｈｚ、　　２ｘ
　　Ａｒ−Ｈ）　　；　　７．４４　　（ＩＨ，ｄｄ、
　　Ｊ１＝Ｊ２＝２Ｈ２，Ａｒ−Ｈ）　　： 遊離塩基のＭ＋のＭＳ、ｍ／ｚ　　２５５゜（ＣＩＳＨ
１５ｃ　　ｌ　２Ｎ　−Ｃ２Ｈ２０ａ　：測定値：　Ｃ
５１，９４；　Ｈ４，９８：　Ｎ　４．０２計算１１１
　：　Ｃ５２，０４：　Ｈ４，９５：　Ｎ　４．０５　
′１）。

犬ＪＪ≦Ｌ迂 ３−　（３，５−ジメトキシフェニル）−３−口　　　
　　　　　　　Ｉ　ぐ　−・・標記化合物の遊離塩基（
１３，５ｇ、６４％）が実施例１１に記載した方法によ
って３−キヌクリジノンと３，５−ジメトキシブロモベ
ンゼン［Ｍ、Ｒ、Ｄｅｔｔｙ、Ｂ　、Ｊ　、Ｍｕｒｒａ
ｙの論文、ｍ　　、　　　　　　　１．　＋９８３　＋
１ＵＪ−＋８８３−８９０頁記載］から得られた。その
シュウ酸塩の融点は２５０−２５１”Ｃ（プロパン−２
−オール／メタノール）であった。

Ｒ，＝＝　　０．２９　　ジクロロメタン／メタノール
（１９：１）中、アルミナプレート上　：１ＨＮＭＲ（
３６０ＭＨｚ　、　Ｄ２０）　　８１．６６−１．７７
（Ｉ　Ｈ，ｍ＞　：　１．９２−２．０５　（２Ｈ，ｍ
＞および２．３９−２．４９　（ＩＨ，ｍ。

５−ＣＨ２および　８−ＣＨ２）；　　２，６３−２．
７０　（ＩＨ，ｍ、４−ＣＨ）；　　３．１２−３　、
５２　（４Ｈ１ｍ　、　６−　ＣＨｚおよび７−ＣＨｚ
）：　３．５６　（Ｉ　Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝２．１４Ｈｚ　
、２−　ＣＨ２の１つ）：　　３．８７　（ＯＨ。

ｓ、２Ｘ　　０ＣＨ３）；　　３．９７　　（ＩＨ，ｄ
。

Ｊ＝１４Ｈｚ＋　　２−ＣＨｚの１つ）：６．６５（Ｉ
Ｈ，ｄｄ　、　　Ｊｔ＝Ｊｚ＝２Ｈ２，Ａｒ　−Ｈ）：
６．７４　　（２Ｈ，ｄ、　　Ｊ＝２Ｈｚ、２ｘＡ　ｒ
　−Ｈ）　；　　遊離塩基のＭ＋のＭＳ、ｍ／ｚ２６３
゜ （Ｃ１，ＨｉｘＮ　Ｏｓ◆０．５Ｃ３Ｈ２０４・０．２
５Ｈ２０：測定値：　Ｃ６１，７２：　Ｈ７，６１：　
Ｎ　４．６８計算ｌＩＩ：　Ｃ６１，４３：　Ｈ７，２
５：　Ｎ　４．４８寛）。

大ＪＬ医１１ ２．３−デヒドロ−３−（３，５−ジメトキ−Ｉ　ｓ’
ｓ 実施例１６に記載した方法によって３−（３，５−ジメ
トキシフェニル）−３−ヒドロキシキヌクリジン（実施
例３８記載のもの）から標記化合物の遊離塩基（ｌｏｇ
、８６％）が得られた。そのシュウ酸水素塩の融点は１
４０−１４２℃（プロパン−２−オール／ジエチルエー
テル）であフた。

Ｒ，＝　　０．２２　ジクロロメタン／メタノール（９
９：１）中、アルミナプレート上　；ｌＨＮＭＲ（３６
０ＭＨ２，Ｄ２０）６１．８１−１．９２　（２Ｈ，ｍ
）および２．１０−２．２２（２Ｈ，ｍ、５−ＣＨ２お
よび８−ＣＨｚ）：３．１２−３．２５　（２）１．ｍ
、６−ＣＨ２）；３．５７−３．６９　（３Ｈ，ｍ、４
−ＣＨおよび？−ＣＨ２）；　３．８Ｂ　（８）！、　
ｓ、、２ｘＯＣＨ））　　：６．６Ｂ　　（ＩＨ，ｄｄ
、　　Ｊ１＝Ｊ２＝２Ｈｚ、　　Ａｒ−Ｈ）；８．７６
　　（２Ｈ，ｄ。

Ｊ＝２Ｈｚ、２ｘＡｒ−Ｈ）：６．９８　　（ＩＨ。

ｓ、２−ＣＨ）＋　　遊離塩基のＭ＋のＭＳ。

ｍ　／　ｚ　　２４５　ｅ （Ｃ＋ｓＨｉｘＮ　Ｏ２・Ｃ＊Ｈｚｏ　ａ・０．２５Ｈ
２０：測定ｍ　：　Ｃ６０，３１：　Ｈ６，３１：　Ｎ
　４．０５゜計算値：　Ｃ６０，０８；　Ｈ６，３８：
　Ｎ　４．１２　％＞。

大」１例」Ｌ旦 ３−　（３，５−ジメトキシフェニル）キヌクＩ　　−
ゝ ２．３−デヒド０−３−　（３，５−ジメトキシフェニ
ル）キヌクリジン（９，５ｇ。

０．０３９モル、実施例３９）を炭素担体１０％パラジ
ウム触媒（１，９ｇ）を含有するエタノール（９０ｇ＋
ｌ）中、３．５ｘｌＯ＠Ｎ中ｍ−”（５０ｐｓｉ）で水
素添加した０反応混合物を濾過し、乾燥体まで濃縮しそ
してシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにかけジク
ロロメタン／メタノール（１９：１）で溶離して精製し
た。標記化合物の遊離塩基が無色半固体（８，２ｇ、８
６％）として得られた。

そのセスキシュウ酸塩の融点は１４２−１４５℃（エタ
ノール）であった。

Ｒ，＝　　０．５１　　ジクロロメタン／メタノール（
１９：１）中、アルミナプレート上　；１ＨＮＭＲ（３
６０ＭＨｚ　、　Ｄ２０）８１．７５−２．２２　（４
Ｂ、ｍ、５−ＣＨｚおよび８−ＣＨ，）：　　２，２４
−２．３１　（ＩＨ，ｍ、４−ＣＨ）；　　３．２６−
３．６０　（５Ｈ，ｍ、２−ＣＨ２の１つ、６−ＣＨ２
および？−ＣＨｚ）；３　、６９−３　、８０　（２Ｈ
、ｍ　、　２−　ＣＨ２の１つおよび３−ＣＨ）：３．
８４　（６Ｈ，ｓ。

２Ｘ　　０ＣＨ３）；６．５４　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊｔ＝
Ｊｚ＝２Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）：　６．５８　（２Ｈ。

ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、２ｘ　Ａｒ−Ｈ）：　　遊離塩基のＭ
＋のＭ　Ｓ　、ｒｎ　／　ｚ　　２４７　＊（ＣｓｓＨ
□ＮＯ２◆１．５ｃ　＊Ｈ２０４・０．２５Ｈ２０：測
定ｆｄｌ　：　Ｃ５５，９５：　Ｈ６，４２：　Ｎ　３
．５９計算［：　Ｃ５５，８８：　Ｈ６，３８；　Ｎ　
３．６２　％）。

大ＪＬ医メＬ１ ３−（３，５−とスートリフルオロメチルフェニル）−
３−ヒドロキシキヌクリジンシュ標記化合物の遊離塩基
（４，２ｇ、１６％）が実施例１１に記載した方法によ
って３−キヌクリジンと１−ブロモ−３，６−とスート
リフルオロメチルベンゼンから得られた。

そのシュウ酸水素塩の融点は１７３−１７５℃（プロパ
ン−２−オール）であった。

Ｒ１＝０．１６　　ジクロロメタン／メタノール（９：
１）中、シリカプレート上； 離地基の（Ｍ＋Ｈ）＋のＭ　Ｓ　９ｍ　／　ｚ　　３４
０　＊（ＣＩＳＨｌｓＦ、ＮＯ瞭Ｃ２Ｈ２０４：測定値
：　Ｃ４７，６０：　Ｈ４，０７：　Ｎ　３．２９計算
Ｍ　：　Ｃ４７，５６：　Ｈ３，９９：　Ｎ　３．２６
　Ｋ）。

実ＪＬ医」と２ ３−　（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）
−２，３−デヒドロキヌクリジン標記化合物の遊離塩基
（０，９５ｇ、３３％）が実施例１５に記載した方法に
よフて３−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニ
ル）−３−ヒドロキシキヌクリジン（実施例４１記載の
もの）から得られた。ただし、今回は、反応混合物を７
日間還流加熱した。シュウ酸水素塩の融点は２０５−２
０７℃（プロパン−２−オール／メタノール）であった
。

Ｒ，：　　０．７０　　ジクＣｌＣｌメタン／メ９．／
−４（９：１）中、シリカプレート上：’ＨＮＭＲ（３
６０ＭＨｚ、ＤｚＯ）８１．８７−１．９５（２Ｈ，ｍ
）および２．０７−２．２５　（２Ｈ。

ｍ＋５−ＣＨＩおよび　８−ＣＨｚ）：３．１８−３．
２９　（２Ｈ，ｍ、６−ＣＨ２）：　３．６２−３．７
１　（３Ｈ，ｍ、４−ＣＨおよび７−ＣＨｚ）；　７．
１Ｂ　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ。

２−ＣＨ）；　　８．１２−８．１５　（３Ｈ，ｍ。

３ｘＡｒ−Ｈ）：　　遊離塩基のＭ＋のＭＳ。

ｒｎ　／　ｚ　　３２１　ｍ （Ｃ＋ｓＨｔｉＦ　ｈＮ　−Ｃ２Ｈ２０４：測定値：　
Ｃ４９，７４：　Ｈ３，５４：　Ｎ　３．３７計ＩＥｌ
ｆｉ　：　Ｃ４９，６５：　Ｈ３，６８；　Ｎ　３．４
１　り。

大ＪＬ広）Ｌユ ３−　（３，５−とスートリフルオロメチルフェニ　　
　　　し＋ψ ３−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル’）
−２，３−デヒドロキヌクリジン（０，８０ｇ、２．５
ミリモル、実施例４２記載）を炭素担体１０％パラジウ
ム触媒（０，１０ｇ）を含有するエタノール（３（１ｍ
ｌ）中、３．５ｘｌＯ’Ｎ−ｍ−”（５０ｐｓｉ）で水
素添加した。そのシュウ酸水素塩の融点は１４０−１４
２℃　（プロパン−２−オール）であった。

Ｒ，＝　　０．２０　　ジクロロメタン／メタノール（
９：１）中、シリカプレート上：”ＨＮＭＲ（３６０Ｍ
　Ｈｚ　、　　Ｄ　ｓｏ　）　　８１．８３−１．８８
（２Ｈ，ｍ）および２．１１−２．２１　（２Ｈ。

ｍ、５−ＣＨｚおよび８−ＣＨｚ）；　　２．４１−２
．４２　　（ＩＨ，ｍ、４−ＣＨ）：　　３．３２−３
．４９　（４Ｈ，ｍ、６−ＣＨ２および７−ＣＨｚ）　
：　３．６３−３．７４　（２Ｈ，ｍ）；および３．８
１−３．８６　（Ｉ　Ｈ，ｍ、２−ＣＨｚおよび３−Ｃ
Ｈ）：　７．９４　（２Ｈ，ｓ、２ｘＡｒ−Ｈ）；８．
４０　　（ＩＨ，ｓ、Ａｒ−Ｈ）−（Ｃ＋ｓＨ□Ｆ６・
Ｃ２Ｈ２０ａ　： 測定ｆｌｌ！　：　Ｃ４９，３８；　Ｈ４，１５；　Ｎ
　３．３２計算ｆｌｉ　：　Ｃ４９，４０；　Ｈ４，１
５：　Ｎ　３．３８　％）。

太ＪＬ例ノＬ生 ２．３−デヒドロ−３−（３，４−メチレンジオキシフ
ェニル）キヌクリジンシュウ酸水標記化合物の遊離塩基
（１，０５ｇ、１１％）が実施例１５に記載した方法に
よって３−ヒドロキシ−３−（３，４−メチレンジオキ
シフェニル）キヌクリジン（実施例３６記載のもの）か
ら得られた。ただし、今回は、反応混合物を３日間還流
加熱した。シュウ酸水素塩の融点は１６Ｂ−１７０℃（
プロパン−２−オール／メタノール）であった。

Ｒ，＝＝　　０．３０　　ジクロロメタン／メタノール
（９：Ｉ）中、シリカプレート上；’ＨＮＭＲ（３６０
Ｍ　Ｈ２、Ｄ　２０　）８１．８１−１．８９（２Ｈ，
ｍ）および２．１０−２．１９　（２Ｈ。

ｍ、５−ＣＨ２および８−ＣＨ２）：　　３．１３−３
．２２　　（２Ｈ，６−ＣＨ２）：　　３．１５４−３
．６４　（３Ｈ，ｍ、４−ＣＨおよび７−ＣＨ２）：　
８．０２　（２Ｈ９ｓ、０ＣＨ２０）：６．８Ｂ　（Ｉ
Ｈ，ｄ、Ｊ＝Ｉ　Ｈｚ、２−ＣＨ）：６．９６　（Ｉ　
Ｈ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ）ニア、０９−７．１４
　（２Ｈ，ｍ、２ｘＡｒ−Ｈ）。

遊離塩基の（Ｍ＋Ｈ）＋のＭＳ、ｍ／ｚ２３０゜（ＣＩ
４Ｈ＞ｑＮ　Ｏｚ・１．ＩＣ２Ｈ２０４：測定値：　Ｃ
５９，５４：　Ｈ５，５０：　Ｎ　４．２７計算値：　
Ｃ５９，２７：　Ｈ５，２８：　Ｎ　４．２７％）。

支胤阻ユ１ ３−ヒドロキシ−３−（３−メトキシフェニル）−１−
アザビシクロ［２，２，１１へブ標記化合物の遊離塩基
（８，５５Ｊｌ、３７％）が実施例１１に記載した方法
によって３−ブロモアニソールと１−７ザビシクロ［２
，２゜１］ヘプタン−３−オン　（Ｊ、Ｃ，Ｓ、Ｃｈｅ
ｍ。

Ｃｏｍ５ｕｎ、１９８８．１６１８−１６１９記載）か
ら得られた。そのシュウ酸水素塩の融点は１５２−１５
７℃（プロパン−２−オール／メタノール）であった、
遊離塩基のＭすのＭ　Ｓ　＊　ｍ　／　２２１９　ｍ １１ｕ玉 ３−（３−メトキシフェニル）−１−アザビシクロ［２
，２，１１へブテン−２シユウ酸塩化チオニル（０，８
２ｍｌ、１１．２ミリモル）を、無水ジクロロメタン（
３０ｍｌ）中３−ヒドロキシ−３−（３−メトキシフェ
ニル）−１−アザビシクロ［２，２，１］へブタン（０
，５０２ｇ、２．２５ミリモル、実施例４５）の攪拌溶
液に添加した。室温で１時間攪拌後、この溶液を３０分
間還流加熱した。

そのあと反応混合物を冷却し、水（２０ｍｌ）を添加し
、つづいて炭酸カリウムでｐＨを約１２に調整した。こ
の混合物をジクロロメタンで抽出（３Ｘ５０１１１）Ｌ
／、１つに集めた有機抽出物を乾燥（硫酸ナトリウム）
し、乾燥体まで濃縮し、油（０，６０ｇ）を得た。この
生成物を中性アルミナのカラムクロマトグラフィーにか
け、メタノール／酢酸エチルで勾配溶離して精製した。

しかして、薄褐色油として探記化合物の遊離塩基が得ら
れた （０　、＋　１．２４％）、そのシュウ酸水素塩の融点
は１４２−１４６℃（プロパン−２−オール／メタノー
ル／ジエチルエーテル）であった。

遊離塩基の（Ｍ＋Ｆ（）＋のＭＳ　　ＣＩ”、ｍ／ｚ２
０２゜ ’ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＤｚＯ）６１．７６−１．
８４（ＩＨ，ｍ）および２．３９−２．５１（Ｉ　Ｈ，
ｍ、５−ＣＨｚ）：　３．２０−３．３０（２Ｈ，ｍ）
；　３．４３−３．４８　（ＩＨ，ｍ）；および３．８
２−３．９２　（ＩＨ，ｍ、６−ＣＨ２および？−ＣＨ
ｚ）：　３．８６　（３Ｈ，ｓ。

ＯＣＨ＊）：４．０？　　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ。

４−ＣＨ）：　７．００　　（ＩＨ，ｓ、２−ＣＨ）ニ
ア、０６−７．１４　　（２Ｈ，ｍ、　　２ｘＡｒ　−
Ｈ）；７．２２　　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、Ａｒ−Ｈ
）：　　７．４４　　（Ｉ　Ｈ，ｄｄ、Ｊ１＝Ｊ２＝８
Ｈｚ、２ｘＡｒ−）１）　　； 大１目１生１− エンド−３−（３−メトキシフェニル）−１−アザビシ
クロＣ２，２，１１へブタン酒石３−（３−メトキシフ
ェニル）−１−７ザビシクロ［２，２，１］へブテン−
２（０，３７ｇ、１．８４ミリモル、実施例４６）を炭
素担体１０％パラジウム触媒（０，２１１ｇ）を含有す
るメタノール（１２０ｍｌ）中、３．５　ｘｌ　０’Ｎ
−ｍ−２（５０ｐｓｉ）で水素°添加した。この混合物
を濾過し、濾液を乾燥体まで濃縮し、得られた固体（０
，３６ｇ）をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーに
かけ、ジクロロメタン／メタノール／アンモニア水溶液
（ＴＯ：　３０　：　２−４）で溶離して精製した。油
（０゜２７１ｇ、７３％）として標記化合物が得られた
。

’ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８１．２４−
１．４８　　（２Ｈ，ｍ、５−ＣＨ２）：２．４Ｂ−２
，９４（６Ｈ，ｍ）および３．１６−３．４０（２Ｈ１
ｍ、２−ＣＨ２，３−ＣＨ１４ＣＨ，６ＣＨｚおよび７
ＣＨｚ）： ３．８０　（３Ｈ，ｓ、０ＣＨ３）；　　６．７０−６
．８２　（３Ｈ，ｍ、３ｘＡｒ−Ｈ）；７．２２（ＩＨ
＋　ｄｄ＋　Ｊ＋＝Ｊ２＝８Ｈ２＋　Ａｒ−Ｈ）；酒石
酸水素塩の融点は１４５−１５０℃（エタノール）。

’ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、Ｄ２０）８１．５８−１．
７４（ＩＨ，ｍ）および３．８５−２．０４（Ｉ　Ｈ，
ｍ、５−ＣＨ２）：　３．２２−３．５５（６Ｈ，ｍ）
および３．７６−４．００　（２Ｈ。

ｍ　、　２−　ＣＨ２，３−ＣＨ、４−ＣＨ，６−ＣＨ
２および？　−ＣＨ２）と３．８５　（３Ｈ，ｓ。

０　ＣＨｉ）とがオーバーラツプ：４．５０（ラセミ酒
石酸の２ｘＣＨ）：　６．８８−７．００（３Ｈ，ｍ、
３ｘＡｒ−Ｈ）ニア、４１　（ＩＨ。

ｄ（Ｌ　Ｊｌ＝Ｊ２＝８Ｈ２，Ａｒ−Ｈ）：遊離塩基の
Ｍ＋のＭＳ　、　ｍＨｚ　　２０３゜（ＣｒｓＨｒ７Ｎ
　Ｏ・Ｃ４Ｈｂｏ　ｂ　：測定値：　Ｃ５７，５７：　
Ｈ６，６３；　Ｎ　３．８１計算Ｉｌｌ　：　Ｃ５７，
７８；　Ｈ６，５６：　Ｎ　３．９６×）。

化合物（１） 微結晶セルロース 変性食用コーンスターチ λテアリン酸マクーンシウム ２゜ 化合物（１） 量　（ａ＋ｇ） １．０　　　　２．０ ４９．２５　　４８．７５ ４９．２５　　４８．７５ ｏ、ｓｏ　　　　ｏ、ｓ。

２５．０ ３７．２５ ３７．２５ ０．５０ ２６．０ 量Ｃｍｇ） ５０．０ １００．０ 微結晶セルロース　　　　　　　　５２．０　　　　＋
００．０　　　２００．０変性食用コーンスターチ　　
　　　２．２１　　　　４．２５　　　　８．５１ｉ？
’ｊン８１１’）ＥシつＬ　　　　　　　Ｏ，３９０，
７５１，５化合物（１）、ラクトースおよびコーンスタ
ーチの一部を混合して１０％コーンスターチペーストに
顆粒化する。できた顆粒をふるいにかけ、乾燥しそして
コーンスターチの残部およびステアリン酸マグネシウム
と混合する。得られた顆粒を錠剤に圧縮加工して１錠あ
たり化合物（１）を１．０ｍｇ、２．０ｍｇ。

２５．０ｍｇ、　２６．０ｍｇ、　５０．０ｍｇまたは
ｔｏｏ、ｏｍｇ含有する錠剤が得られる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、ベンゼンの環炭素原子の１つが非芳香族、非融合１
   −アザビシクロ環系によって置換されておりそして他の
   環炭素原子が互いに独立的に低親油性置換分又は炭化水
   素置換分によって、その少なくとも１つの置換分が１つ
   のヘテロ原子を含有しておりかつ置換分はヒドロキシ以
   外のものであるという条件で、置換されているベンゼン
   類及びその塩ならびにその薬剤前駆体を神経及び精神疾
   患の処置又は予防のための薬剤の製造のために使用する
   方法。 ２、下記式 I によって表わされる化合物 又はその塩又はその薬剤前駆体を使用する請求項１記載
   の化合物の使用方法： ▲数式、化学式、表等があります▼ （ I ） （式中、 Ｒ＾１は非芳香族、非融合１−アザビシクロ環系を意味
   し、 Ｒ＾２、Ｒ＾１＾１、Ｒ＾１＾２は互いに独立的に水素
   、ハロゲン、−ＣＦ＿３、−ＯＲ＾６、−ＮＲ＾６Ｒ＾
   ７、−ＮＨＯＲ＾６、−ＮＨＮＨ＿２、−ＣＮ、−ＣＯ
   Ｒ＾８を意味するか、或は、置換又は未置換、飽和又は
   不飽和炭化水素基を意味する、ただし、Ｒ＾２、Ｒ＾１
   ＾１、Ｒ＾１＾２中の少なくとも１つは水素又は炭化水
   素基以外のものであるものとする、或はＲ＾２とＲ＾１
   ＾１またはＲ＾１＾２は一緒でＣ＿１＿−＿６アルキレ
   ンジオキシ環を形成する。なお、ここで、Ｒ＾６はＣ＿
   １＿−＿６アルキル、Ｃ＿２＿−＿６アルケニル又はＣ
   ＿２＿−＿６アルキニル、 Ｒ＾７は水素、Ｃ＿１＿−＿６アルキル又は−ＣＯＣＨ
   ＿３、Ｒ＾８はＯＨ、−ＯＲ＾６、−ＮＨＲ＾７又は−
   ＮＲ＾６Ｒ＾７を意味する）。 ３、Ｒ＾１が３−ヒドロキシ−キヌクリジン−３−イル
   でありかつＲ＾１＾１とＲ＾１＾２が水素である場合に
   は、Ｒ＾２がｏ−またはｐ−メトキシ又はｐ−クロロを
   意味する請求項１又は２記載の化合物の使用法。 ４、式（ I ）の化合物と該化合物のための薬物学的に
   許容されるキャリアとを含有する薬剤組成物、ただし、
   Ｒ＾１が３−ヒドロキシ−キヌクリジン−３−イルであ
   りかつＲ＾１＾１とＲ＾１＾２が水素である場合には、
   Ｒ＾２はｏ−又はｐ−メトキシ以外又はｐ−クロロの意
   味を有する。 ５、Ｒ＾１がキヌクリジン−３−イルでありかつＲ＾１
   ＾１とＲ＾１＾２が水素である場合には、Ｒ＾２がｐ−
   メトキシであり、Ｒ＾１が３−ヒドロキシ−キヌクリジ
   ン−３−イルでありかつ Ｒ＾１＾１とＲ＾１＾２が水素である場合には、Ｒ＾２
   がメトキシ又はｐ−クロロであり、そしてＲ＾１が１−
   アザビシクロ［２，２，１］−ヘプタン−７−イルであ
   りかつＲ＾１＾１とＲ＾１＾２が水素である場合には、
   Ｒ＾２がｐ−メトキシ又はｐ−クロロである請求項４記
   載の組成物。 ６、Ｒ＾１が場合によっては置換された １−アザビシクロ−［２，２，１］ヘプタニル、 １−アザビシクロ−［３，３，１］ヘプタニル、又は １−アザビシクロ−［２，２，２］−オクタニルである
   場合には、下記を例外としてＲ＾２、Ｒ＾１＾１、Ｒ＾
   １＾２のうちの少なくとも２つは水素以外の意味を有す
   る請求項１記載の式（ I ）の化合物またはその塩また
   はその薬剤前駆体：３−（２−クロロフェニル）−３−
   ヒドロキシキヌクリジン、 ３−（３−メトキシフェニル）キヌクリジン、 ３−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメチルフェニ
   ル）キヌクリジン、 ３−（３−トリフルオロメチルフェニル）キヌクリジン
   、 ３−（３−クロロフェニル）−３−ヒドロキシキヌクリ
   ジン、 ３−ヒドロキシ−３−（３−メトキシフェニル）−１−
   アザビシクロ［２，２，１］ヘプタン、 ３−（３−ハロフェニル）キヌクリジン、及び ３−（３−メトキシフェニル）−１−アザビシクロ［２
   ，２，１］ヘプタン。 ７、Ｒ＾１が場合によってはヒドロキシによって置換さ
   れた７員又は８員の非芳香族、非融合１−アザビシクロ
   環系であり、Ｒ＾２、Ｒ＾１＾１、Ｒ＾１＾２が互いに
   独立的に水素、ハロゲン、−ＣＦ＿３、−ＯＲ＾６から
   選択されるか、或はＲ＾２とＲ＾１＾１又はＲ＾１＾２
   が一緒でＣ＿１＿−＿６アルキレンジオキシ環を形成す
   る請求項１記載の化合物。 ８、下記の群から選択される請求項６又は７記載の化合
   物及びその塩ならびにその薬剤前駆体： ３−（４−クロロフェニル）−２，３−デヒドロキヌク
   リジン、 ３−（３−メトキシフェニル）−２，３−デヒドロキヌ
   クリジン、 ３−（３，４−ジメトキシフェニル）キヌクリジン、 ３−（２，４−ジメトキシフェニル）キヌクリジン、 ３−（２，５−ジメトキシフェニル）キヌクリジン、 ３−（３−メトキシフェニル）キヌクリジン、 ２，３−デヒドロ−３−（２−メトキシフェニル）キヌ
   クリジン、 ２−（２−クロロフェニル）−３−ヒドロキシキヌクリ
   ジン、 ３−（２，４−ジメトキシフェニル）−３−ヒドロキシ
   キヌクリジン、 ３−（２，５−ジメトキシフェニル）−３−ヒドロキシ
   キヌクリジン、 ３−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−ヒドロキシ
   キヌクリジン、 ３−（３，４−エチレンジオキシフェニル）−３−ヒド
   ロキシキヌクリジン、 ２，３−デヒドロ−３−（２，４−ジメトキシフェニル
   ）キヌクリジン、 ２，３−デヒドロ−３−（２，５−ジメトキシフェニル
   ）キヌクリジン、 ２，３−デヒドロ−３−（３，４−ジメトキシフェニル
   ）キヌクリジン、 ２，３−デヒドロ−３−（３，４−エチレンジオキシフ
   ェニル）キヌクリジン、 ３−（３，４−エチレンジオキシフェニル）キヌクリジ
   ン、 ３−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメチルフェニ
   ル）キヌクリジン、 ２，３−デヒドロ−３−（３−トリフルオロメチルフェ
   ニル）キヌクリジン、 ３−（３−トリフルオロメチルフェニル）キヌクリジン
   、 ３−（３，５−ジクロロメチルフェニル）キヌクリジン
   、 ３−（３−クロロメチルフェニル）−２，３−デヒドロ
   キヌクリジン、 ６−ヒドロキシ−６−（３−メトキシフェニル）−１−
   アザビシクロ［３，２，１］オクタン、 ３−（２，３−ジメトキシフェニル）−３−ヒドロキシ
   キヌクリジン、 ２，３−デヒドロ−３−（２，３−ジメトキシフェニル
   ）キヌクリジン、 ６−（３−メトキシフェニル）−１−アザビシクロ［３
   ，２，１］オクテン−６、 ２，３−デヒドロ−３−（３，５−ジクロロフェニル）
   キヌクリジン、 ３−（３−クロロフェニル）−３−ヒドロキシキヌクリ
   ジン、 エンド−及びエキソ−６−（３−メトキシフェニル）−
   １−アザビシクロ［３，２，１］オクタン、 ３−（２，３−ジメトキシフェニル）キヌクリジン、 ３−ヒドロキシ−３−（３，４−メチレンジオキシフェ
   ニル）キヌクリジン、 ３−（３，５−ジクロロフェニル）キヌクリジン、 ３−（３，５−ジメトキシフェニル）−３−ヒドロキシ
   キヌクリジン、 ２，３−デヒドロ−３−（３，５−ジメトキシフェニル
   ）キヌクリジン、 ３−（３，５−ジメトキシフェニル）キヌクリジン、 ３−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）−
   ３−ヒドロキシキヌクリジン、 ３−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）−
   ２，３−デヒドロキヌクリジン、３−（３，５−ビス−
   トリフルオロメチルフェニル）キヌクリジン、 ２，３−デヒドロ−３−（３，４−メチレンジオキシフ
   ェニル）キヌクリジン、 ３−ヒドロキシ−３−（３−メトキシフェニル）−１−
   アザビシクロ［２，２，１］ヘプタン、 ３−（３−メトキシフェニル）−１−アザビシクロ［２
   ，２，１］ヘプテン−２、 エンド−３−（３−メトキシフェニル）−１−アザビシ
   クロ［２，２，１］ヘプタン。 ９、請求項６乃至８のいずれかに記載の化合物の製造方
   法において、下記式の化合物又はその塩を脱ヒドロキシ
   ル化又は脱カルボキシル化することを特徴とする方法： ▲数式、化学式、表等があります▼ （III） （式中、 Ｖは残り環炭素原子がそれぞれ互いに独立的に請求項６
   に記載のごとき低親油性の置換分又は炭化水素置換分に
   よって置換されたベンゼン環を意味し、 Ａは請求項６に記載のごときアザビシクロ又はアザビシ
   クロ環系の残基を意味し、 Ｂはヒドロキシ又はカルボキシ基を意味する）。 １０、式（III）の化合物自体が、 （ａ）Ｂがヒドロキシの場合は、下記式（IV）のケトン
   を式（Ｖ）のベンゼンの金属誘導体と反応させ； ▲数式、化学式、表等があります▼（IV）▲数式、化学
   式、表等があります▼（Ｖ） （式中、ＡとＶは式（III）において定義した意味を有
   しそしてＭは金属原子を意味する）又、 （ｂ）Ｂがカルボキシの場合は、下記式（VI）の化合物
   を式（VII）の化合物と反応させ； Ｒ＾１−Ｗ（VI）Ｈａｌ−Ｖ（VII） （式中、 Ｒ＾１とＶは式（III）において定義した意味を有し、 Ｈａｌはハロゲンを意味し、 Ｗはシアノ、カルボン酸基又は隣接位置を活性化するそ
   の誘導体を意味する）、そして必要な場合には、次ぎに
   基Ｗを好ましくは加水分解によってカルボキシに変換す
   ることを特徴とする請求項９記載の方法。 １１、請求項９又は１０に記載した方法によって製造さ
   れた請求項６乃至８のいずれかに記載の化合物。 １２、式（ I ）の化合物をその化合物のための薬物学
   的に許容されるキャリアに配合 して製造された請求項４又は５に記載の組成物。 １３、詳細な説明及び実施例において実質的に記載され
   た化合物、組成物及び方法。