JPH03135980A - 置換ベンゼンの治療学的使用、その製剤および新規な置換ベンゼン - Google Patents
置換ベンゼンの治療学的使用、その製剤および新規な置換ベンゼンInfo
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は中枢ムスカリン様アセチルコリンレセプターを
刺激する、したがってその臨床的症状がコリン作用不全
に起因している神経病および精神病の処置のために有効
な種類の置換ベンゼンに間する。上記のごとき病気には
前老年性および老年性痴呆症(アルツハイマー病および
アルツハイマー型老年痴呆としても知られている〉、舞
踏病、老人性運動異常(ジスキネシア)、運動機能光道
、燥病、トウーレット症賎群(T ourette S
yndrome)などがある、アルツハイマー病は最
も一般的な痴呆性病気であり、記憶、注意力、LL知覚
能力などの認知機能の顕著な欠損によって特徴づけられ
る緩慢に進行する神経性疾患である。
刺激する、したがってその臨床的症状がコリン作用不全
に起因している神経病および精神病の処置のために有効
な種類の置換ベンゼンに間する。上記のごとき病気には
前老年性および老年性痴呆症(アルツハイマー病および
アルツハイマー型老年痴呆としても知られている〉、舞
踏病、老人性運動異常(ジスキネシア)、運動機能光道
、燥病、トウーレット症賎群(T ourette S
yndrome)などがある、アルツハイマー病は最
も一般的な痴呆性病気であり、記憶、注意力、LL知覚
能力などの認知機能の顕著な欠損によって特徴づけられ
る緩慢に進行する神経性疾患である。
公開された欧州特許出願第239309号明細書には神
経退化性疾患の処置に有効な、低親油性置換分を有する
オキサジアゾール化合物が開示されている。J 、 M
ed、 Chew。
経退化性疾患の処置に有効な、低親油性置換分を有する
オキサジアゾール化合物が開示されている。J 、 M
ed、 Chew。
(1981)、λ](12)、1475−82頁には3
−ヒドロキシ−3−(3−メトキシフェニル)キヌクリ
ジンが開示されておりそして Helv、 Chigh
、 Acta (1957) L!n。
−ヒドロキシ−3−(3−メトキシフェニル)キヌクリ
ジンが開示されておりそして Helv、 Chigh
、 Acta (1957) L!n。
2170には3−(4−メトキシフェニル)キヌクリジ
ンが記載されている。しかしながらこのいずれの化合物
についても治療学的作用は記載されていない、さらにK
him−F arm。
ンが記載されている。しかしながらこのいずれの化合物
についても治療学的作用は記載されていない、さらにK
him−F arm。
Zh、(1982)、1旦(3)、307−311頁に
は3−ヒドロキシ−3−(4−メトキシフェニル)キヌ
クリジン;3−ヒドロキシ−3−(2−メトキシフェニ
ル)キヌクリジン:および3−(4−クロロフェニル)
−3−ヒドロキシキヌクリジンが開示されており、その
論文の著者はこれら1ヒ合物がいかに薬理作用を示さな
いものであるかを記載している、事実、上記のJ 、M
ed、Chem、の論文に報告されているように、関連
化合物はドーパミン様作用に間して試験されておりそし
て実質的に不活性であることが見いだされている。
は3−ヒドロキシ−3−(4−メトキシフェニル)キヌ
クリジン;3−ヒドロキシ−3−(2−メトキシフェニ
ル)キヌクリジン:および3−(4−クロロフェニル)
−3−ヒドロキシキヌクリジンが開示されており、その
論文の著者はこれら1ヒ合物がいかに薬理作用を示さな
いものであるかを記載している、事実、上記のJ 、M
ed、Chem、の論文に報告されているように、関連
化合物はドーパミン様作用に間して試験されておりそし
て実質的に不活性であることが見いだされている。
したがって、ある種のベンゼン化合物が治療学的作用を
示しモしてコリン作用性伝達を刺激することが判明した
ことは誠に予朋されなかったことである。
示しモしてコリン作用性伝達を刺激することが判明した
ことは誠に予朋されなかったことである。
本発明による化合物によるコリン作用性伝達の増進は直
接的にシナプシス後部レセプターを刺激することによっ
ても、あるいは間接的にアセチルコリン分泌を促進する
ことによっても達成されうる。
接的にシナプシス後部レセプターを刺激することによっ
ても、あるいは間接的にアセチルコリン分泌を促進する
ことによっても達成されうる。
本発明による化合物は、ベンゼンの環炭素原子の1つが
非芳香族、非融合1−アザビシクロ理系によって置換さ
れておりそして他の環炭素原子が互いに独立的に低親油
性置換分または炭化水素置換分によって、その少なくと
も1つの置換分が1つのヘテロ原子を含有しておりかつ
tllLli分はヒドロキシ以外のものであるという条
件で、置換されているベンゼンとその塩ならびにその薬
剤前駆体である。a当なヘテロ原子の例は0、N、Sお
よびハロゲン(たとえば、F、CI、Br)である。
非芳香族、非融合1−アザビシクロ理系によって置換さ
れておりそして他の環炭素原子が互いに独立的に低親油
性置換分または炭化水素置換分によって、その少なくと
も1つの置換分が1つのヘテロ原子を含有しておりかつ
tllLli分はヒドロキシ以外のものであるという条
件で、置換されているベンゼンとその塩ならびにその薬
剤前駆体である。a当なヘテロ原子の例は0、N、Sお
よびハロゲン(たとえば、F、CI、Br)である。
したがって、本発明は下記式(1)の化合物またはその
塩またはその薬剤前駆体の治療学的用法を提1ハするも
のである。
塩またはその薬剤前駆体の治療学的用法を提1ハするも
のである。
(+>
式中、
R身よ、非芳香族、11.融合1−アザビシクロ環系を
意味し、 R2、R11、R12は互いに独立的に水素、ハロゲン
、−CF、、−OR’ −NR’R’NHOR’−N
HNH2、−CN、−COR”を意味するか、あるいは
、置換または未置換、飽和または不飽和炭化水素基を意
味する、ただし、R2、R11、R12の中の少なくと
も1つは水素または炭化水素置換分のものであるものと
する、あるいはR2とR11またはR12は一緒で C
l−6アルキレンジオキシ環を形成する、なお、ここで
、R6はC5−6アルキル、C2−6フルケニルまたは
C3−6アルキニル、R7は水素、Cl−6アルキルま
たは−COCH3、R” ハOHl−OR& −NH
R7または−NR’R’を意味する。
意味し、 R2、R11、R12は互いに独立的に水素、ハロゲン
、−CF、、−OR’ −NR’R’NHOR’−N
HNH2、−CN、−COR”を意味するか、あるいは
、置換または未置換、飽和または不飽和炭化水素基を意
味する、ただし、R2、R11、R12の中の少なくと
も1つは水素または炭化水素置換分のものであるものと
する、あるいはR2とR11またはR12は一緒で C
l−6アルキレンジオキシ環を形成する、なお、ここで
、R6はC5−6アルキル、C2−6フルケニルまたは
C3−6アルキニル、R7は水素、Cl−6アルキルま
たは−COCH3、R” ハOHl−OR& −NH
R7または−NR’R’を意味する。
本発明はまた上記に定義した式(1)の化合物またはそ
の薬物学的に許容される塩またはその薬剤前駆体と薬物
学的に許容されるキャリアとを含有する薬剤組成物を提
供する。
の薬物学的に許容される塩またはその薬剤前駆体と薬物
学的に許容されるキャリアとを含有する薬剤組成物を提
供する。
ただし、この場合、つぎの式(1)の化合物は除外され
る: 3−ヒドロキシ−3−(4−メトキシフェニル)キヌク
リジン; 3−ヒドロキシ−3−(2−メトキシフェニル)キヌク
リジン; 3− (4−クロロフェニル)−3−ヒドロキシキヌク
リジン。
る: 3−ヒドロキシ−3−(4−メトキシフェニル)キヌク
リジン; 3−ヒドロキシ−3−(2−メトキシフェニル)キヌク
リジン; 3− (4−クロロフェニル)−3−ヒドロキシキヌク
リジン。
さらに、本発明は上記に定義した式(1)の新規化合物
またはその塩またはその薬剤前駆体を提供するものであ
り、この場合、その新規化合物は下記を条件とする。す
なわち、R1が場合によっては置1g!された 1−アザビシクロ−[2,2,1]へブタニル、 1−7ザビシクロー[3,3゜1]ヘプタニル、または l−アザビシクロ−[2,2,2]−オクタニルである
場合には、下記に記載するものを例外として、R2、R
11、R12のうちの少なくとも2つは水素以外の意味
を有する:3−(2−クロロフェニル)−3−ヒドロキ
シキヌクリジン、 3−(3−メトキシフェニル)キヌクリジン、 3−ヒドロキシ−3−(3−トリフルオロメチルフェニ
ル)キヌクリジン、 3−(3−)リフルオロメチルフェニル)キヌクリジン
、 3− (3−クロロフェニル)−3−ヒドロキシキヌク
リジン、 3−ヒドロキシ−3−(3−メトキシフェニル)−1−
アザビシクロ[2,2,11へブタン、 3−(3−へロフェニル)キヌクリジン、及び 3−(3−メトキシフェニル)−1−アザビシクロ[2
,2,11へブタン。
またはその塩またはその薬剤前駆体を提供するものであ
り、この場合、その新規化合物は下記を条件とする。す
なわち、R1が場合によっては置1g!された 1−アザビシクロ−[2,2,1]へブタニル、 1−7ザビシクロー[3,3゜1]ヘプタニル、または l−アザビシクロ−[2,2,2]−オクタニルである
場合には、下記に記載するものを例外として、R2、R
11、R12のうちの少なくとも2つは水素以外の意味
を有する:3−(2−クロロフェニル)−3−ヒドロキ
シキヌクリジン、 3−(3−メトキシフェニル)キヌクリジン、 3−ヒドロキシ−3−(3−トリフルオロメチルフェニ
ル)キヌクリジン、 3−(3−)リフルオロメチルフェニル)キヌクリジン
、 3− (3−クロロフェニル)−3−ヒドロキシキヌク
リジン、 3−ヒドロキシ−3−(3−メトキシフェニル)−1−
アザビシクロ[2,2,11へブタン、 3−(3−へロフェニル)キヌクリジン、及び 3−(3−メトキシフェニル)−1−アザビシクロ[2
,2,11へブタン。
式(1)において、好ましくは、R2、R11およびR
12は互いに独立的に水素、ハロゲン(F、C1,Br
、1)、及び−OR’から選択される。ただしR2、R
11、R12のうちの少なくとも1つは水素以外のもの
である。
12は互いに独立的に水素、ハロゲン(F、C1,Br
、1)、及び−OR’から選択される。ただしR2、R
11、R12のうちの少なくとも1つは水素以外のもの
である。
さらに好ましくは、R6はC1−6アルキルと02−6
フルケニルから選択されモしてR7はC,−6アルキル
である。
フルケニルから選択されモしてR7はC,−6アルキル
である。
アザビシクロ環系はただ1つのヘテロ原子として窒素原
子を含有する非芳香族理系である。この環系は環原子の
社が10個までであるのが適当であり、好ましくは含有
する1′0原子の数は8個までである。好ましくは、こ
の環系はカゴ構造内に1つの第三アミノ窒素原子を含有
する。ビシクロ系はスピロ型または架橋型ζ゛3ちり−
>る、り(、E L、 <ζ、し窒素J’:i J’は
橋頭に位置する。基R1が表す過当な環系の例を下記に
示す。
子を含有する非芳香族理系である。この環系は環原子の
社が10個までであるのが適当であり、好ましくは含有
する1′0原子の数は8個までである。好ましくは、こ
の環系はカゴ構造内に1つの第三アミノ窒素原子を含有
する。ビシクロ系はスピロ型または架橋型ζ゛3ちり−
>る、り(、E L、 <ζ、し窒素J’:i J’は
橋頭に位置する。基R1が表す過当な環系の例を下記に
示す。
式中。
破線は場合によって存在する化学結合を意味する、及び
!l換基RゝとR4はベンゼン環への結合位置を含めた
任意の位置に存在することができそして互いに独立的に
水素、Cl−4−アルキル、ハロゲン、C1−4−アル
コキシ、ヒドロキシ、カルボキシまたは Cl−4−ア
ルコキシカルボニルを意味するか、あるいは、R3とR
4は両者−緒でカルボニルを表す。
任意の位置に存在することができそして互いに独立的に
水素、Cl−4−アルキル、ハロゲン、C1−4−アル
コキシ、ヒドロキシ、カルボキシまたは Cl−4−ア
ルコキシカルボニルを意味するか、あるいは、R3とR
4は両者−緒でカルボニルを表す。
アザビシクロの窒素原子に存在する置換基(R’という
)は水素またはC1−4−アルキルである。
)は水素またはC1−4−アルキルである。
アザビシクロ環内の窒素原子はただ1対の電子対を有し
ていることは注意される。
ていることは注意される。
置換基R3は水素またはメチルが好ましく、そして置換
基R4は水素、Cl−4−アルコキシ、C3−4−アル
キル、C1−4−アルコキシカルボニル、ハロゲンまた
はヒドロキシが好ましく、特にメトキシ、メチル、フッ
素、塩素、ヒドロキシまたはメトキシカルボニルが好ま
しい、好ましくは、R3とR4の一方または両方が水素
である。より好ましくは、R3が水素である場合には、
R4は ヒドロキシまたは水素を意味する。
基R4は水素、Cl−4−アルコキシ、C3−4−アル
キル、C1−4−アルコキシカルボニル、ハロゲンまた
はヒドロキシが好ましく、特にメトキシ、メチル、フッ
素、塩素、ヒドロキシまたはメトキシカルボニルが好ま
しい、好ましくは、R3とR4の一方または両方が水素
である。より好ましくは、R3が水素である場合には、
R4は ヒドロキシまたは水素を意味する。
R5は、好ましくは、水素またはメチルを意味する。
適当なアザビシクロ環系はアザノルボ
ルナン、キヌクリジン、l−アザビシクロ[2,2,2
1オクテン(デヒドロキヌクリジン)または1−アザビ
シクロ[3,2,11オクタンであり、これらはいずれ
も未置換またはメチル、ヒドロキシ、フッ素、塩素また
はメトキシカルボニルで置換されていてもよい。好まし
くはR1はキヌクリジン、2.3−(デヒドロ)キヌク
リジン、l−アザビシクロ[2,2,1]へブタンまた
はl−アザビシクロ〔3,2、l〕へブタンであり、特
に好ましくは、キヌクリジン、または2.3−〈デヒド
ロ)キヌクリジンであり、場合によってはヒドロキシに
よって置換されていてもよい。
1オクテン(デヒドロキヌクリジン)または1−アザビ
シクロ[3,2,11オクタンであり、これらはいずれ
も未置換またはメチル、ヒドロキシ、フッ素、塩素また
はメトキシカルボニルで置換されていてもよい。好まし
くはR1はキヌクリジン、2.3−(デヒドロ)キヌク
リジン、l−アザビシクロ[2,2,1]へブタンまた
はl−アザビシクロ〔3,2、l〕へブタンであり、特
に好ましくは、キヌクリジン、または2.3−〈デヒド
ロ)キヌクリジンであり、場合によってはヒドロキシに
よって置換されていてもよい。
R2、R11及び/又はR11が炭化水素基である場合
、それはC−アルキル、C−アルケニル、C−アルキニ
ル、アリールまたはアラールキルでありうる。アルキル
、アルケニル、アルキニル基は直鎖状または分枝状また
は環式でありうる。アルキルは1乃至6gMの炭素原子
を有するものが適当である。炭化水素基は1つまたはそ
れ以上の置換基を有することができる。適当な置換基の
例はハロゲン、OR’ −CF、、−NR’R’
−No、場合によってはII換されたアリール、ケト、
S R’ −S OR’ −S O* R’ −
CO2R’および−CONR’R’である。ここで、R
6とR7は式(1)に間して前記に定義した意味を有す
る。
、それはC−アルキル、C−アルケニル、C−アルキニ
ル、アリールまたはアラールキルでありうる。アルキル
、アルケニル、アルキニル基は直鎖状または分枝状また
は環式でありうる。アルキルは1乃至6gMの炭素原子
を有するものが適当である。炭化水素基は1つまたはそ
れ以上の置換基を有することができる。適当な置換基の
例はハロゲン、OR’ −CF、、−NR’R’
−No、場合によってはII換されたアリール、ケト、
S R’ −S OR’ −S O* R’ −
CO2R’および−CONR’R’である。ここで、R
6とR7は式(1)に間して前記に定義した意味を有す
る。
アリール基についての最も適当な置換基は塩素、臭票、
メトキシ、C1−6−アルキル、メトキシカルボニル、
トリフルオロメチル、ニトロおよび−N R’R’であ
る。
メトキシ、C1−6−アルキル、メトキシカルボニル、
トリフルオロメチル、ニトロおよび−N R’R’であ
る。
好ましくは、R2、R11、R12は互いに独立的に水
素、ハロゲン、−CF、、−〇R6−NR’ −CN
、−COR”、フェニル(c 1−3)アルキル、C3
−6−シクロアルキル、アダマンチル、C2−6−アル
ケニル、C2−6−フルキニル%C1−6−アルキルま
たは−OR’−NHR’ −SR’ −Co、R’
−CON(R’)zまたはハロゲンで置換されたC
l−1−アルキルを意味する。とりわけR2、R11及
び/又はR12は水素、塩素、フッ素、臭素、メチル、
エチル、イソプロピル、シクロプロピル、ベンジル、ア
ダマンチル、アミノ、ジメチルアミノ、メトキシ、エト
キシ、イソプロポキシ、n−ブトキシ、アリルオキシ、
10パギルオキシ、メトキシカルボニルまたはエトキシ
カルボニルを意味する。R11とR12がそれぞれ水素
である場合に、R2がメトキシ、塩素またはCFI、特
にメトキシまたは塩素であるのが格別に好ましい、RI
2が水素である場合には R2とR11が同じであるの
が好ましい。
素、ハロゲン、−CF、、−〇R6−NR’ −CN
、−COR”、フェニル(c 1−3)アルキル、C3
−6−シクロアルキル、アダマンチル、C2−6−アル
ケニル、C2−6−フルキニル%C1−6−アルキルま
たは−OR’−NHR’ −SR’ −Co、R’
−CON(R’)zまたはハロゲンで置換されたC
l−1−アルキルを意味する。とりわけR2、R11及
び/又はR12は水素、塩素、フッ素、臭素、メチル、
エチル、イソプロピル、シクロプロピル、ベンジル、ア
ダマンチル、アミノ、ジメチルアミノ、メトキシ、エト
キシ、イソプロポキシ、n−ブトキシ、アリルオキシ、
10パギルオキシ、メトキシカルボニルまたはエトキシ
カルボニルを意味する。R11とR12がそれぞれ水素
である場合に、R2がメトキシ、塩素またはCFI、特
にメトキシまたは塩素であるのが格別に好ましい、RI
2が水素である場合には R2とR11が同じであるの
が好ましい。
式(1)の化合物またはその塩またはその薬剤前駆体の
特に好ましいサブクラスはR1が場合によってはヒドロ
キシによって置換された7員または8員の非芳香族、非
融合1−アザビシクロ環系であり、 R2、R11,R12が互t1に独立的に水素、ハロゲ
ン(特に塩1!:)、−CF)、−OR’(特に−〇C
H,)から選択されるか、あるいは、R2とR11また
はR12が一緒でC1−、アルキレンジオキシ環(特に
3.4−メチレンジオキシまたは3,4−エチレンジオ
キシ)を形成するものである。
特に好ましいサブクラスはR1が場合によってはヒドロ
キシによって置換された7員または8員の非芳香族、非
融合1−アザビシクロ環系であり、 R2、R11,R12が互t1に独立的に水素、ハロゲ
ン(特に塩1!:)、−CF)、−OR’(特に−〇C
H,)から選択されるか、あるいは、R2とR11また
はR12が一緒でC1−、アルキレンジオキシ環(特に
3.4−メチレンジオキシまたは3,4−エチレンジオ
キシ)を形成するものである。
特に好ましいものは、R’が、それぞれ場合によっては
ヒドロキシで置換されていてもよい。
ヒドロキシで置換されていてもよい。
1−アザビシクロ[2,2,2]−オクタニル、
2.3−デヒドロ−1−アザビシクロ[2,2゜2]−
オクタニル、 1−7ザビシクロ[3,2,1]−オクタニル、 2.3−デヒドロ−1−アザビシクロ−[3゜2.1]
オクタニル、 1−アザビシクロ−[2,2,1]へブタニル、または 2.3−デヒドロ−1−アザビシクロ−[2゜2.1]
−へブタニルであるものである。
オクタニル、 1−7ザビシクロ[3,2,1]−オクタニル、 2.3−デヒドロ−1−アザビシクロ−[3゜2.1]
オクタニル、 1−アザビシクロ−[2,2,1]へブタニル、または 2.3−デヒドロ−1−アザビシクロ−[2゜2.1]
−へブタニルであるものである。
本発明による化合物のほとんどは少なくとも1つのそし
てしばしば1つ以上の不斉中心を有する。したがって、
鏡像異性体としてもジアステレオマーとしても存在しう
る。特に非対称形アザビシクロ理系を有する化合物はエ
キソ型およびエンド型ジアステレオマーとして存在しう
る0本発明はこれらすべての異性体ならびに異性体混合
物を包含するものであることを理解される。
てしばしば1つ以上の不斉中心を有する。したがって、
鏡像異性体としてもジアステレオマーとしても存在しう
る。特に非対称形アザビシクロ理系を有する化合物はエ
キソ型およびエンド型ジアステレオマーとして存在しう
る0本発明はこれらすべての異性体ならびに異性体混合
物を包含するものであることを理解される。
本発明の化合物の薬剤前駆体のグループはベンゼン環上
にインビボで7ミノ基に加水分解されつる置換基を有す
る0本発明の化合物においてインビボで7ミノ基に加水
分解されうる基は、その化合物をヒトまたは動物に投与
しそしてそのヒトまたは動物の尿の中にアミノ基を有す
る対応する化合物が存在するか否かを常用の分析技術を
使用して検査することによって容易に確認することがで
きる。このような置換基の例をあげれば、アミドおよび
ウレタン置換基、特に式−NH−Qで表される基である
。ここで、QはCHO5CORまたはC02Rを意味し
、モしてRは場合によっては置換された炭化水素基を意
味する。
にインビボで7ミノ基に加水分解されつる置換基を有す
る0本発明の化合物においてインビボで7ミノ基に加水
分解されうる基は、その化合物をヒトまたは動物に投与
しそしてそのヒトまたは動物の尿の中にアミノ基を有す
る対応する化合物が存在するか否かを常用の分析技術を
使用して検査することによって容易に確認することがで
きる。このような置換基の例をあげれば、アミドおよび
ウレタン置換基、特に式−NH−Qで表される基である
。ここで、QはCHO5CORまたはC02Rを意味し
、モしてRは場合によっては置換された炭化水素基を意
味する。
この炭化水素基Rは20個までの炭素原子を有すること
ができるが、10個までが適当であり、好ましくは61
11までの炭素原子を有する。適当な基Rの例を示せば
C1−9−アルキル、C2−6−アルケニル、C2−6
−アルキニル、C3−7−シクロアルキル、C3−7−
シクロアルキル(C5−a)アルキル、アリールおよび
アリール(c 1−6)アルキルである。アルキル基R
は直鎖状または分校状でありうる。
ができるが、10個までが適当であり、好ましくは61
11までの炭素原子を有する。適当な基Rの例を示せば
C1−9−アルキル、C2−6−アルケニル、C2−6
−アルキニル、C3−7−シクロアルキル、C3−7−
シクロアルキル(C5−a)アルキル、アリールおよび
アリール(c 1−6)アルキルである。アルキル基R
は直鎖状または分校状でありうる。
これは、たとえば、12個までの炭素原子、好ましくは
1乃至6個の炭素原子を有しうる。
1乃至6個の炭素原子を有しうる。
特に、この基は置換されたメチル、エチル、n−または
1so−プロピル、n−5eciso−またはtert
−ブチル、n−または1so−へブチルまたはn−また
は1so−オクチルでありうる。適当なシクロアルキル
の例はシクロペンチルおよびシクロヘキシルである。ア
リール基Rの例はフェニルまたはナフチルで、あり、こ
れは場合によっては5つまでの置換基、好ましくは3つ
までの置換基によって置換されていることができる。
1so−プロピル、n−5eciso−またはtert
−ブチル、n−または1so−へブチルまたはn−また
は1so−オクチルでありうる。適当なシクロアルキル
の例はシクロペンチルおよびシクロヘキシルである。ア
リール基Rの例はフェニルまたはナフチルで、あり、こ
れは場合によっては5つまでの置換基、好ましくは3つ
までの置換基によって置換されていることができる。
本発明には新規化合物の塩も包含される。
薬剤として使用するための化合物の塩は非毒性の薬物学
的に許容される塩である。しかしながら、他の塩も本発
明の化合物の製造またはその非毒性の薬物学的に許容さ
れる塩の製造のために使用しうる場合がある。酸付加塩
は、たとえば、本化合物の溶液を薬物学的に許容される
非毒性の酸、たとえば、塩酸、シュウ酸、フマル酸、マ
レイン酸、コハク酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、炭酸ま
たはリン酸の溶液と混合することによって形成すること
ができる。好ましい酸付加塩はシュウ酸水素塩、塩酸塩
、セスキシュウ酸塩、マレイン酸水素塩、シュウ酸塩、
酒石酸水素塩などである0式(1)の化合物がカルボン
酸基を有している場合には、その塩、好ましくはそのナ
トリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩のごとき非毒性
の薬物学的に許容される塩も本発明において考慮される
。
的に許容される塩である。しかしながら、他の塩も本発
明の化合物の製造またはその非毒性の薬物学的に許容さ
れる塩の製造のために使用しうる場合がある。酸付加塩
は、たとえば、本化合物の溶液を薬物学的に許容される
非毒性の酸、たとえば、塩酸、シュウ酸、フマル酸、マ
レイン酸、コハク酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、炭酸ま
たはリン酸の溶液と混合することによって形成すること
ができる。好ましい酸付加塩はシュウ酸水素塩、塩酸塩
、セスキシュウ酸塩、マレイン酸水素塩、シュウ酸塩、
酒石酸水素塩などである0式(1)の化合物がカルボン
酸基を有している場合には、その塩、好ましくはそのナ
トリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩のごとき非毒性
の薬物学的に許容される塩も本発明において考慮される
。
アミン基の塩としてはそのアミノ窒素原子がアルキル、
アルケニル、アルキニルまたはアラールキル基を有して
いる第四アンモニウム塩も考慮される。かかる第四アン
モニウム塩誘導体は中枢神経系への浸透がよくないので
、末梢の選択的ムスカリン様作用剤として有効である。
アルケニル、アルキニルまたはアラールキル基を有して
いる第四アンモニウム塩も考慮される。かかる第四アン
モニウム塩誘導体は中枢神経系への浸透がよくないので
、末梢の選択的ムスカリン様作用剤として有効である。
たとえば、鎮痙剤、胃酸分泌抑制剤、重症筋無力症の処
置におけるアセチルコリンエステラーゼ抑制剤のムスカ
リン様作用を遮断するための剤として、あるいはまたア
ルツハイマー病の処置におけるムスカリン様作働薬との
共投与剤として役立つ。
置におけるアセチルコリンエステラーゼ抑制剤のムスカ
リン様作用を遮断するための剤として、あるいはまたア
ルツハイマー病の処置におけるムスカリン様作働薬との
共投与剤として役立つ。
式(1)のii!囲に含まれる特定の化合物を以下に例
示する。
示する。
3−ヒドロキシ−3−(3−メトキシフェニル)キヌク
リジン、 3−ヒドロキシ−3−(4−メトキシフェニル)キヌク
リジン、 3−ヒドロキシ−3−く2−メトキシフェニル)キヌク
リジン、 3−ヒドロキシ−3−(4−クロロフェニル)キヌクリ
ジン、 3−(4−メトキシフェニル)キヌクリジン、 3−(4−クロロフェニル)−2,3−デヒドロキヌク
リジン、 3−(3−メトキシフェニル’)−2,3−デヒドロキ
ヌクリジン、 3− (3,4−ジメトキシフェニル)キヌクリジン、 3− (2,4−ジメトキシフェニル)キヌクリジン、 3− (2,5−ジメトキシフェニル)キヌクリジン、 3−(3−メトキシフェニル)キヌクリジン、 2.3−デヒドロ−a−(2−メトキシフェニル)キヌ
クリジン、 3−(2−クロ0フエニル)−3−ヒドロキシキヌクリ
ジン、 3−(2,4−ジメトキシフェニル)−3−ヒドロキシ
キヌクリジン、 3− (2,5−ジメトキシフェニル)−3−ヒドロキ
シキヌクリジン、 3−(3,4−ジメトキシフェニル)−3−ヒドロキシ
キヌクリジン、 3− (3,4−エチレンジオキシフェニル)−3−ヒ
ドロキシキヌクリジン、 2.3−デヒドロ−3−(2,4−ジメトキシフェニル
)キヌクリジン、 2.3−デヒドロ−3−(2,5−ジメトキシフェニル
)キヌクリジン、 2.3−デヒドロ−3−(3,4−ジメトキシフェニル
)キヌクリジン、 2.3−デヒドロ−3−(3,4−エチレンジオキシフ
ェニル)キヌクリジン、 3− (3,4−エチレンジオキシフェニル)キヌクリ
ジン、 3−ヒドロキシ−3−(3−)リフルオロメチルフェニ
ル)キヌクリジン、 2.3−デヒドロ−3−(3−1リフルオロメチルフエ
ニル)キヌクリジン、 3−<3−)リフルオロメチルフェニル)キヌクリジン
、 3− (3,5−ジクロロメチルフェニル)キヌクリジ
ン、 3−(3−クロロメチルフェニル) −2,3−デヒド
ロキヌクリジン、 6−ヒトロキシー6−(a−メトキシフェニル)−1−
アザビシクロ[3,2,11オクタン、 3− (2,3−ジメトキシフェニル)−3−ヒドロキ
シキヌクリジン、 2.3−デヒドロ−3−(2,3−ジメトキシフェニル
)キヌクリジン、 6−(3−メトキシフェニル)−1−アザビシクロ[3
,2,11オクテン−6, 2,3−デヒドロ−3−(3,5−ジクロロフェニル)
キヌクリジン、 3−(3−クロロフェニル)−3−ヒドロキシキヌクリ
ジン、 エンド−及びエキソ−6−(3−メトキシフェニル)−
1−アザビシクロ[3,2,11オクタン、 3− (2,3−ジメトキシフェニル)キヌクリジン、 3−ヒドロキシ−3−(3,4−メチレンジオキシフェ
ニル)キヌクリジン、 3− (3,5−ジクロロフェニル)キヌクリジン、 3− (3,5−ジメトキシフェニル)キヌクリジン、 2.3−デヒドロ−3−(3,5−ジメトキシフェニル
)キヌクリジン、 3− (3,5−ジメトキシフェニル)キヌクリジン、 3− (3,5−ビス−トリフルオロメチルフェニル)
−3−ヒドロキシキヌクリジン、3− (3,5−ビス
−トリフルオロメチルフェニル’)−2,3−デヒドロ
キヌクリジン、3− (3,5−ビス−トリフルオロメ
チルフェニル)キヌクリジン、 2.3−デヒドロ−3−(3,4−メチレンジオキシフ
ェニル)キヌクリジン、 3−ヒドロキシ−3−(3−メトキシフェニル)−1−
アザビシクロ[2,2,11へブタン、 3−(3−メトキシフェニル)−1−7ザビシクロ[2
,2,1]ヘプテン−2、 エンド−3−(3−メトキシフェニル)−1−アザビシ
クロ[2,2,1]へブタン、ならびにこれらの塩およ
び薬剤前駆体。
リジン、 3−ヒドロキシ−3−(4−メトキシフェニル)キヌク
リジン、 3−ヒドロキシ−3−く2−メトキシフェニル)キヌク
リジン、 3−ヒドロキシ−3−(4−クロロフェニル)キヌクリ
ジン、 3−(4−メトキシフェニル)キヌクリジン、 3−(4−クロロフェニル)−2,3−デヒドロキヌク
リジン、 3−(3−メトキシフェニル’)−2,3−デヒドロキ
ヌクリジン、 3− (3,4−ジメトキシフェニル)キヌクリジン、 3− (2,4−ジメトキシフェニル)キヌクリジン、 3− (2,5−ジメトキシフェニル)キヌクリジン、 3−(3−メトキシフェニル)キヌクリジン、 2.3−デヒドロ−a−(2−メトキシフェニル)キヌ
クリジン、 3−(2−クロ0フエニル)−3−ヒドロキシキヌクリ
ジン、 3−(2,4−ジメトキシフェニル)−3−ヒドロキシ
キヌクリジン、 3− (2,5−ジメトキシフェニル)−3−ヒドロキ
シキヌクリジン、 3−(3,4−ジメトキシフェニル)−3−ヒドロキシ
キヌクリジン、 3− (3,4−エチレンジオキシフェニル)−3−ヒ
ドロキシキヌクリジン、 2.3−デヒドロ−3−(2,4−ジメトキシフェニル
)キヌクリジン、 2.3−デヒドロ−3−(2,5−ジメトキシフェニル
)キヌクリジン、 2.3−デヒドロ−3−(3,4−ジメトキシフェニル
)キヌクリジン、 2.3−デヒドロ−3−(3,4−エチレンジオキシフ
ェニル)キヌクリジン、 3− (3,4−エチレンジオキシフェニル)キヌクリ
ジン、 3−ヒドロキシ−3−(3−)リフルオロメチルフェニ
ル)キヌクリジン、 2.3−デヒドロ−3−(3−1リフルオロメチルフエ
ニル)キヌクリジン、 3−<3−)リフルオロメチルフェニル)キヌクリジン
、 3− (3,5−ジクロロメチルフェニル)キヌクリジ
ン、 3−(3−クロロメチルフェニル) −2,3−デヒド
ロキヌクリジン、 6−ヒトロキシー6−(a−メトキシフェニル)−1−
アザビシクロ[3,2,11オクタン、 3− (2,3−ジメトキシフェニル)−3−ヒドロキ
シキヌクリジン、 2.3−デヒドロ−3−(2,3−ジメトキシフェニル
)キヌクリジン、 6−(3−メトキシフェニル)−1−アザビシクロ[3
,2,11オクテン−6, 2,3−デヒドロ−3−(3,5−ジクロロフェニル)
キヌクリジン、 3−(3−クロロフェニル)−3−ヒドロキシキヌクリ
ジン、 エンド−及びエキソ−6−(3−メトキシフェニル)−
1−アザビシクロ[3,2,11オクタン、 3− (2,3−ジメトキシフェニル)キヌクリジン、 3−ヒドロキシ−3−(3,4−メチレンジオキシフェ
ニル)キヌクリジン、 3− (3,5−ジクロロフェニル)キヌクリジン、 3− (3,5−ジメトキシフェニル)キヌクリジン、 2.3−デヒドロ−3−(3,5−ジメトキシフェニル
)キヌクリジン、 3− (3,5−ジメトキシフェニル)キヌクリジン、 3− (3,5−ビス−トリフルオロメチルフェニル)
−3−ヒドロキシキヌクリジン、3− (3,5−ビス
−トリフルオロメチルフェニル’)−2,3−デヒドロ
キヌクリジン、3− (3,5−ビス−トリフルオロメ
チルフェニル)キヌクリジン、 2.3−デヒドロ−3−(3,4−メチレンジオキシフ
ェニル)キヌクリジン、 3−ヒドロキシ−3−(3−メトキシフェニル)−1−
アザビシクロ[2,2,11へブタン、 3−(3−メトキシフェニル)−1−7ザビシクロ[2
,2,1]ヘプテン−2、 エンド−3−(3−メトキシフェニル)−1−アザビシ
クロ[2,2,1]へブタン、ならびにこれらの塩およ
び薬剤前駆体。
本発明の処置方法は、処置を必要とする患者に式(1)
の化合物またはその塩またはその薬剤1I7I駆体の薬
物学的有効量を段4することよりなるアルツハイマー病
、アルツハイマー型老年痴呆、舞踏病、老人性運動異常
、運動機能亢進、線屑、またはトウーレット症候群の処
置方法である。
の化合物またはその塩またはその薬剤1I7I駆体の薬
物学的有効量を段4することよりなるアルツハイマー病
、アルツハイマー型老年痴呆、舞踏病、老人性運動異常
、運動機能亢進、線屑、またはトウーレット症候群の処
置方法である。
本発明による処置方法においては、好ましくは、R1が
3−ヒドロキシ−キヌクリジン−3−イルてありかつ
R11とR12が水素である場合には、R2は 0−ま
たはp−メトキシまたはp−クロロである。
3−ヒドロキシ−キヌクリジン−3−イルてありかつ
R11とR12が水素である場合には、R2は 0−ま
たはp−メトキシまたはp−クロロである。
したがって、本発明は痴呆症及び/又はその池の上記し
た症状の処置に有用な、治療学的に使用しうる式(+)
の化合物を提供する。
た症状の処置に有用な、治療学的に使用しうる式(+)
の化合物を提供する。
好ましくは、R1が 3−ヒドロキシ−キヌクリジン−
3−イルでありかつR11とR12が水素である場合に
は、R2は 0−またはp−メトキシ以外のものまたは
p−クロロであるのが好ましい。
3−イルでありかつR11とR12が水素である場合に
は、R2は 0−またはp−メトキシ以外のものまたは
p−クロロであるのが好ましい。
それが適当である場合には、所望されない末梢媒介副作
用を低減するため、薬剤組成物中に末梢に働くコリン作
用の拮抗体(または抗ムスカリン剤)を配合することが
有利である。すなわち、式(1)の化合物は末梢コリン
作用拮抗体たとえばN−メチルスコポラミン、N−メチ
ルアトロビン、プロパンセリン、メタンセリンまたはグ
リコピロレートと一緒に投与することができる。
用を低減するため、薬剤組成物中に末梢に働くコリン作
用の拮抗体(または抗ムスカリン剤)を配合することが
有利である。すなわち、式(1)の化合物は末梢コリン
作用拮抗体たとえばN−メチルスコポラミン、N−メチ
ルアトロビン、プロパンセリン、メタンセリンまたはグ
リコピロレートと一緒に投与することができる。
式(1)の化合物は経口的、非経口的または経直腸的に
、−日体重1kgあたり約0.01乃至10mgの投与
量で、好ましくは約0.1乃至1mg/kgの投与量で
モして1日1乃至4回の回数で投与することができる。
、−日体重1kgあたり約0.01乃至10mgの投与
量で、好ましくは約0.1乃至1mg/kgの投与量で
モして1日1乃至4回の回数で投与することができる。
コリン作用拮抗体が投与される場合には、これを常用の
投与量で配合することができる。
投与量で配合することができる。
本発明はしたがって式(1)の化合物とそのための薬物
学的に許容されるキャリアとを含有する薬剤組成物も提
供する。
学的に許容されるキャリアとを含有する薬剤組成物も提
供する。
本発明による薬剤組成物または51刑においては、R1
が 3−ヒドロキシ−キヌクリジン−3−イルでありか
つR11とR”が水素である場合には、好ましくは、R
2は 0−メトキシまたはp−メトキシ以外のものまた
はp−クロロである。
が 3−ヒドロキシ−キヌクリジン−3−イルでありか
つR11とR”が水素である場合には、好ましくは、R
2は 0−メトキシまたはp−メトキシ以外のものまた
はp−クロロである。
より好ましくは、本発明の組成物においては、R1がキ
ヌクリジン−3−イルでありかつR”とR11がHであ
る場合には、R2がp−メトキシであり、モしてR1が
3−ヒドロキシ−キヌクリジン−3−イルでありかつR
11とR+2が Hである場合には、R2がメトキシま
たは p−クロロであり、そしてまた、R′が 1−ア
ザビシクロ[2,2,1コーへブタン−7−イルであり
かつR11とRI2が水素である場合には、R2が p
−メトキシまたはp−クロロである。
ヌクリジン−3−イルでありかつR”とR11がHであ
る場合には、R2がp−メトキシであり、モしてR1が
3−ヒドロキシ−キヌクリジン−3−イルでありかつR
11とR+2が Hである場合には、R2がメトキシま
たは p−クロロであり、そしてまた、R′が 1−ア
ザビシクロ[2,2,1コーへブタン−7−イルであり
かつR11とRI2が水素である場合には、R2が p
−メトキシまたはp−クロロである。
好ましくは、R1が キヌクリジニルでありかつR11
とRI2が水素である場合には、R2はメトキシまたは
クロロである。
とRI2が水素である場合には、R2はメトキシまたは
クロロである。
本発明による薬剤組成物は、好ましくは、錠剤、ビル、
カプセル、粉末、顆粒、無菌非経口投与溶液または懸濁
物のごとき回分製剤の形態あるいは座薬のごとき形態を
とる。錠剤のような固体薬剤組成物を製造するためには
、主活性成分を薬物学的に許容されるキャリア、たとえ
ば、コーンスターチ、ラクトース、スクロース、ソルビ
トール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシ
ウム、リン酸二カルシウムまたはガムのごとき常用錠剤
成分および他の薬物学的に許容される希釈剤たとえば水
と混合して化合物(1)またはその薬物学的に許容され
る塩の均質混合物を含有している固体薬剤組成物を形成
する。なお、予I製剤絹成物が均質であるということは
、活性成分がその組成物全体に均等に分散されており、
その予備組成物が容易に錠剤、ビル、カプセルなどの同
等効力の複数の回分製剤に分割できることを意味する。
カプセル、粉末、顆粒、無菌非経口投与溶液または懸濁
物のごとき回分製剤の形態あるいは座薬のごとき形態を
とる。錠剤のような固体薬剤組成物を製造するためには
、主活性成分を薬物学的に許容されるキャリア、たとえ
ば、コーンスターチ、ラクトース、スクロース、ソルビ
トール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシ
ウム、リン酸二カルシウムまたはガムのごとき常用錠剤
成分および他の薬物学的に許容される希釈剤たとえば水
と混合して化合物(1)またはその薬物学的に許容され
る塩の均質混合物を含有している固体薬剤組成物を形成
する。なお、予I製剤絹成物が均質であるということは
、活性成分がその組成物全体に均等に分散されており、
その予備組成物が容易に錠剤、ビル、カプセルなどの同
等効力の複数の回分製剤に分割できることを意味する。
このような予備製剤組成物は本発明の活性成分を約0.
1乃至500s+gを含有する上記のごとき回分製剤に
分割される。本発明による新規組成物の錠剤またはビル
はコーティングしであるいはコンパウンドして作用持続
時間の長い製剤とすることができる。たとえば、錠剤ま
たはビルを内胴成分と外側成分とから構成し、外側成分
で内側成分を包むようにすることができる。これら2つ
の成分は製剤の胃の中での分解に抵抗し、内側成分が十
二指腸へそのまま通過できるようにする、あるいは、内
側成分の放出を遅延させる、いわゆるエンテリツク層(
enteric 1ayer)で分離することができる
。このようなエンテリツク層またはコーティングのため
には各種の物質を使用することができる。たとえば、各
種の重合体酸または重合体酸とシェラツク、セチルアル
コールまたは酢酸セルロースとの混合物などが使用でき
る。
1乃至500s+gを含有する上記のごとき回分製剤に
分割される。本発明による新規組成物の錠剤またはビル
はコーティングしであるいはコンパウンドして作用持続
時間の長い製剤とすることができる。たとえば、錠剤ま
たはビルを内胴成分と外側成分とから構成し、外側成分
で内側成分を包むようにすることができる。これら2つ
の成分は製剤の胃の中での分解に抵抗し、内側成分が十
二指腸へそのまま通過できるようにする、あるいは、内
側成分の放出を遅延させる、いわゆるエンテリツク層(
enteric 1ayer)で分離することができる
。このようなエンテリツク層またはコーティングのため
には各種の物質を使用することができる。たとえば、各
種の重合体酸または重合体酸とシェラツク、セチルアル
コールまたは酢酸セルロースとの混合物などが使用でき
る。
本発明の薬剤組成物がとり得る液体形態は経口投与また
は注射投与のための水性溶iα、適当に芳香を与えたシ
ロップ、食用油たとえば綿実油、ゴマ油、ヤシ油、落花
生油などを使用した芳香エマルジョン、さらにはエリキ
ジール剤や類似の薬物学的に許容されるビークルを使用
した液体製剤などを含む。水性懸濁物のために適当な分
散剤または沈殿防止剤の例は合成または天然ゴムたとえ
ばトラガカントゴム、アカシア、アルギン酸塩、デキス
トラン、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチ
ルセルロース、ポリビニルピロリドン、ゼラチンなどで
ある。
は注射投与のための水性溶iα、適当に芳香を与えたシ
ロップ、食用油たとえば綿実油、ゴマ油、ヤシ油、落花
生油などを使用した芳香エマルジョン、さらにはエリキ
ジール剤や類似の薬物学的に許容されるビークルを使用
した液体製剤などを含む。水性懸濁物のために適当な分
散剤または沈殿防止剤の例は合成または天然ゴムたとえ
ばトラガカントゴム、アカシア、アルギン酸塩、デキス
トラン、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチ
ルセルロース、ポリビニルピロリドン、ゼラチンなどで
ある。
本発明はさらに本発明による薬剤組成物の製造方法も包
含し、その方法は式(1)の化合物を該化合物のための
キャリアの中にたとえば混合によって配合することを特
徴とする方法である。
含し、その方法は式(1)の化合物を該化合物のための
キャリアの中にたとえば混合によって配合することを特
徴とする方法である。
本発明による化合物で、RsとR4がベンゼン環への結
合位置において′アザビシクロ上でヒドロキシまたはカ
ルボキシ以外の置換基で置換されている化合物は下記式
(m)の化合物(これは式(1)の化合物のサブクラス
である)またはその塩を脱ヒドロキシル化または脱カル
ボキシル化する方法によって製造することができる。
合位置において′アザビシクロ上でヒドロキシまたはカ
ルボキシ以外の置換基で置換されている化合物は下記式
(m)の化合物(これは式(1)の化合物のサブクラス
である)またはその塩を脱ヒドロキシル化または脱カル
ボキシル化する方法によって製造することができる。
([)
(式中、
■は残り環炭素原子がそれぞれ互いに独立的に前記した
ごとき低親油性のfflll分及び/又は炭化水素r#
換分によって置換されたベンゼン環を意味し、 Aは前記のごときアザビシクロ環系の残基を意味し、 Bはヒドロキシ又はカルボキシ基を意味する。
ごとき低親油性のfflll分及び/又は炭化水素r#
換分によって置換されたベンゼン環を意味し、 Aは前記のごときアザビシクロ環系の残基を意味し、 Bはヒドロキシ又はカルボキシ基を意味する。
式(m)の化合物中の基Bがヒドロキシの場合は、その
基は塩素化と脱離によって、あるいは、脱水によって除
去することができ、R1がベンゼン環への結合位置に不
飽和を含有する式([)の化合物が与えられる。R1が
ベンゼン環への結合位置に飽和を有する式(1)の化合
物を製造したい場合には、式(1)の不飽和化合物を常
用方法で水素添加することができる。脱水は酸たとえば
トリフルオロ酢酸で処理することによって達成すること
ができる。たとえば、塩素化と脱離はトリエチルアミン
の存在下でオキシ塩化リンで処理することによって、あ
るいは、塩化チオニルで処理し、必要な場合には、続い
てDBNで処理することによって実施することができる
。塩化物または不飽和生成物は次ぎに常用の条件下で、
たとえば、メタノール910%以上パラジウム/炭素を
使用して水素添加することができる、別の方法として、
化合物(III)はテトラヒドロフランのごとき溶剤中
、アザビスイソブチロニトリルのごときラジカル開始剤
の存在下で、塩化チオニルの処理、次いでトリブチルス
ズ水素化物による処理によって脱ヒドロキシル化するこ
とができる。
基は塩素化と脱離によって、あるいは、脱水によって除
去することができ、R1がベンゼン環への結合位置に不
飽和を含有する式([)の化合物が与えられる。R1が
ベンゼン環への結合位置に飽和を有する式(1)の化合
物を製造したい場合には、式(1)の不飽和化合物を常
用方法で水素添加することができる。脱水は酸たとえば
トリフルオロ酢酸で処理することによって達成すること
ができる。たとえば、塩素化と脱離はトリエチルアミン
の存在下でオキシ塩化リンで処理することによって、あ
るいは、塩化チオニルで処理し、必要な場合には、続い
てDBNで処理することによって実施することができる
。塩化物または不飽和生成物は次ぎに常用の条件下で、
たとえば、メタノール910%以上パラジウム/炭素を
使用して水素添加することができる、別の方法として、
化合物(III)はテトラヒドロフランのごとき溶剤中
、アザビスイソブチロニトリルのごときラジカル開始剤
の存在下で、塩化チオニルの処理、次いでトリブチルス
ズ水素化物による処理によって脱ヒドロキシル化するこ
とができる。
Bがヒドロキシである式(m)の化合物は下記式(IV
)のケトン化合物を式(V)のベンゼン化合物と反応さ
せることによって製造することができる。
)のケトン化合物を式(V)のベンゼン化合物と反応さ
せることによって製造することができる。
ネシウムを意味する。
必要な金属跣導体は、たとえば、対応するハロゲン置換
ベンゼン化合物たとえばBr−置換またはI−置換ベン
ゼン化合物を金属と反応させることによって製造するこ
とができる。
ベンゼン化合物たとえばBr−置換またはI−置換ベン
ゼン化合物を金属と反応させることによって製造するこ
とができる。
化合物([II)中の基Bはカルボキシである場合には
、この基は標準的脱カルボキシル化技術の技術によって
、たとえば、塩酸でpH1に調整した水溶液中で加熱す
ることによって除去することができる。
、この基は標準的脱カルボキシル化技術の技術によって
、たとえば、塩酸でpH1に調整した水溶液中で加熱す
ることによって除去することができる。
Bがカルボキシを意味する式(m)の化合物は、下記式
(”/I)の化合物を式(■)の化合物と反応させ; R’−W Hal−V (Vl) (■) (式中、Aと■は式(III)において定義した意味を
有しそしてMは金属原子たとえばマグ(式中、 R1とVは前記に定義した意味を有し、Halはハロゲ
ンを意味し、 Wはシアノ、カルボン酸基または隣接位置を活性化する
その誘導体を意味する〉、そして必要な場合には、次ぎ
に基Wを好ましくは加水分解によってカルボキシに変換
することによって製造することができる。
(”/I)の化合物を式(■)の化合物と反応させ; R’−W Hal−V (Vl) (■) (式中、Aと■は式(III)において定義した意味を
有しそしてMは金属原子たとえばマグ(式中、 R1とVは前記に定義した意味を有し、Halはハロゲ
ンを意味し、 Wはシアノ、カルボン酸基または隣接位置を活性化する
その誘導体を意味する〉、そして必要な場合には、次ぎ
に基Wを好ましくは加水分解によってカルボキシに変換
することによって製造することができる。
好ましくは、Wはメトキシカルボニルのごときアルキル
エステル基を意味する。好ましいへ〇基はヨードである
0式(Vl)と(■)との反応はテトラヒドロフランの
ごとき溶剤中、リチウムジイソプロピルアミドのごとき
強塩基の存在で実施することができる。
エステル基を意味する。好ましいへ〇基はヨードである
0式(Vl)と(■)との反応はテトラヒドロフランの
ごとき溶剤中、リチウムジイソプロピルアミドのごとき
強塩基の存在で実施することができる。
アザビシクロ部分は当該分子に公知技術によって、特に
欧州特許出願第0239309号明細書に記載されてい
る方法に準じた方法によって導入することができる。
欧州特許出願第0239309号明細書に記載されてい
る方法に準じた方法によって導入することができる。
上記した方法のいずれかによる反応が完了した後、それ
に存在する置換基を他の置換基へ変換することができる
。たとえば、アミノ基はクロロまたはヒドラゾ、−N
HN H2、へ、ジアゾニウム、(−Nz)、の中間段
階を経由して、変換されうる。同様に、アルコキシカル
ボニル基は、カルボキシを経由して、アミノ置換基、−
N H2、へそしてメトキシは濃臭化水素酸で処理する
ことによりヒドロキシへ変換することができる。これら
の基は更に上記R2のいずれかに変換することができる
。
に存在する置換基を他の置換基へ変換することができる
。たとえば、アミノ基はクロロまたはヒドラゾ、−N
HN H2、へ、ジアゾニウム、(−Nz)、の中間段
階を経由して、変換されうる。同様に、アルコキシカル
ボニル基は、カルボキシを経由して、アミノ置換基、−
N H2、へそしてメトキシは濃臭化水素酸で処理する
ことによりヒドロキシへ変換することができる。これら
の基は更に上記R2のいずれかに変換することができる
。
上記のいずれの反応の場合にも、化合物に存在する敏感
な基を保護することが必要及び/又は望ましい。たとえ
ば、使用される反応化合物がアミノ、カルボキシ、ケト
、ヒドロキシまたはチオール基を含有している場合は、
これらの基は常法によって保護することができる。すな
わち、ヒドロキシ基の保護のために適当な基としてはシ
リル基たとえばトリメチルシリルまたはt−ブチルジメ
チルシリル基およびエーテル化、例えばテトラヒドロピ
ラニルが考慮され、また、アミノ基の保護のためにはベ
ンジルオキシカルボニルやt−ブトキシカルボニルが考
慮される。ケト基はケクールの形で保護することができ
る。カルボキシ基は好ましくは対応する保護アルコール
のような還元された形で保護され、この保護基は後で酸
化して所望のカルボキシ基とすることができる。チオー
ル基はそれ自体で、あるいはまた他のチオールで二硫化
物または混合二硫化物を形成させることによって保護す
ることができる。保護基は目的化合物の合成の任意好都
合な段階で常用技術によって脱離することができる。
な基を保護することが必要及び/又は望ましい。たとえ
ば、使用される反応化合物がアミノ、カルボキシ、ケト
、ヒドロキシまたはチオール基を含有している場合は、
これらの基は常法によって保護することができる。すな
わち、ヒドロキシ基の保護のために適当な基としてはシ
リル基たとえばトリメチルシリルまたはt−ブチルジメ
チルシリル基およびエーテル化、例えばテトラヒドロピ
ラニルが考慮され、また、アミノ基の保護のためにはベ
ンジルオキシカルボニルやt−ブトキシカルボニルが考
慮される。ケト基はケクールの形で保護することができ
る。カルボキシ基は好ましくは対応する保護アルコール
のような還元された形で保護され、この保護基は後で酸
化して所望のカルボキシ基とすることができる。チオー
ル基はそれ自体で、あるいはまた他のチオールで二硫化
物または混合二硫化物を形成させることによって保護す
ることができる。保護基は目的化合物の合成の任意好都
合な段階で常用技術によって脱離することができる。
以下の実施例は本発明による化合物の製造を説明するも
のである。これら実施例による化合物はいずれもムスカ
リンレセプターに対する親和性を示し、IC5゜(ラッ
ト大脳皮質膜試料から特異性[3H] −N−メチルコ
ポラミン結合の50%を置換するのに必要な濃度)は1
00μMをはるかに下回った0本発明の化合物の中枢神
経系への浸透は標準的“体外”結合技術(J 、Neu
rosurg、、1985゜63.589−592参照
)を使用した放射性配位子(ラジオリガンド)の測定可
能な置喚によって検査確認された。
のである。これら実施例による化合物はいずれもムスカ
リンレセプターに対する親和性を示し、IC5゜(ラッ
ト大脳皮質膜試料から特異性[3H] −N−メチルコ
ポラミン結合の50%を置換するのに必要な濃度)は1
00μMをはるかに下回った0本発明の化合物の中枢神
経系への浸透は標準的“体外”結合技術(J 、Neu
rosurg、、1985゜63.589−592参照
)を使用した放射性配位子(ラジオリガンド)の測定可
能な置喚によって検査確認された。
以下の実施例中、温度は℃で表わされ、THFはテトラ
ヒドロフランそしてエーテルとあるのはジエチルエーテ
ルである。
ヒドロフランそしてエーテルとあるのはジエチルエーテ
ルである。
実1謂」。
3−ヒドロキシ−a−(3−メトキシフエニIJ’−’
無水ジエチルエーテル(40ml)中3−キヌクリジノ
ン(10,88g、 0.087モル)の溶液に3−メ
トキシフェニルマグネ シウムブロマイドの溶#&[無水ジエチルエーテル(3
0ml)中で3−ブロモアニソール(14,04g、0
.07モル)、ヨウ素(2結晶)、マグネシウム(2,
00g、0.0825モル)から製造]を5℃の温度で
20分間かけて添加した。室温に18時間放置した後、
塩1ヒアンモニウム飽和水溶濯(200g+)を添加し
た。この水性溶液に氷酢酸を添加してpH7に調整した
。このあと、水性相を分離して酢酸エチル(100ml
)で洗った。
ン(10,88g、 0.087モル)の溶液に3−メ
トキシフェニルマグネ シウムブロマイドの溶#&[無水ジエチルエーテル(3
0ml)中で3−ブロモアニソール(14,04g、0
.07モル)、ヨウ素(2結晶)、マグネシウム(2,
00g、0.0825モル)から製造]を5℃の温度で
20分間かけて添加した。室温に18時間放置した後、
塩1ヒアンモニウム飽和水溶濯(200g+)を添加し
た。この水性溶液に氷酢酸を添加してpH7に調整した
。このあと、水性相を分離して酢酸エチル(100ml
)で洗った。
得られた水性溶液を2モル水酸化ナトリウム溶液でpH
12の塩基性に調整し、ジクロロメタンで抽出した(5
x200ml)、1つに集めた有機相を乾燥(硫酸ナト
リウム)し、そしてクリーム状の固体となるまで濃縮し
た。このクリーム状固体をジエチルエーテルと共に摩砕
(2x1δ01)した。しかして、表記化合物の遊離塩
基が融点142−145℃のクリーム状固体(8,OO
g、4℃5%)として得られた。そのシュウ酸水素塩は
202−204℃(分解)の融点であった(プロパン−
2−オール/ジエチルエーテル)。
12の塩基性に調整し、ジクロロメタンで抽出した(5
x200ml)、1つに集めた有機相を乾燥(硫酸ナト
リウム)し、そしてクリーム状の固体となるまで濃縮し
た。このクリーム状固体をジエチルエーテルと共に摩砕
(2x1δ01)した。しかして、表記化合物の遊離塩
基が融点142−145℃のクリーム状固体(8,OO
g、4℃5%)として得られた。そのシュウ酸水素塩は
202−204℃(分解)の融点であった(プロパン−
2−オール/ジエチルエーテル)。
R1=0.35ジクロロメタン/メタノール(20:1
)中、アルミナプレート上;lHN M R(360M
Hz 、 D 20 )61.64−1.74 (I
H,m)、1.92−2.03(2H,m)および2
.40−2.48 (IH。
)中、アルミナプレート上;lHN M R(360M
Hz 、 D 20 )61.64−1.74 (I
H,m)、1.92−2.03(2H,m)および2
.40−2.48 (IH。
m、5および8−CH*): 2.65−2.67<I
H,m、4−CH): 3.24−3.32(2H,
m)および3.42−3.47 (2H。
H,m、4−CH): 3.24−3.32(2H,
m)および3.42−3.47 (2H。
m、6−CH*および?−CH1); 3.58(I
H,dd、J=2.14Hz、2−CH):3.87
(3H,s、 0CR3): 3゜98(IH,
dd、J=14Hz、2−C)I)ニア、04 (I
H,dd、 J=2. 8Hz、Ar−H) ;
7.1 1 (IH,dd、 Js=Jz=2H
z、Ar−H); 7.16 (IH,広いd、J
=8Hz、Ar−H): 7.45 (IH、d
d * J l= J * = 8 Hz 、A r
−H) :遊離塩基のM+のMS、mlz 23
3゜HRMS、l定値:M”233.1425、Csa
Ht*N Ozの計算値はM、233.1416゜’(
Cr a Hs * N O2・0.75C2HiOa
:測定[:C81,58:H6,96:N 5.10
゜計算値:C61,88:H6,87;N4.66%)
。
H,dd、J=2.14Hz、2−CH):3.87
(3H,s、 0CR3): 3゜98(IH,
dd、J=14Hz、2−C)I)ニア、04 (I
H,dd、 J=2. 8Hz、Ar−H) ;
7.1 1 (IH,dd、 Js=Jz=2H
z、Ar−H); 7.16 (IH,広いd、J
=8Hz、Ar−H): 7.45 (IH、d
d * J l= J * = 8 Hz 、A r
−H) :遊離塩基のM+のMS、mlz 23
3゜HRMS、l定値:M”233.1425、Csa
Ht*N Ozの計算値はM、233.1416゜’(
Cr a Hs * N O2・0.75C2HiOa
:測定[:C81,58:H6,96:N 5.10
゜計算値:C61,88:H6,87;N4.66%)
。
爽1112
3−ヒドロキシ−3−(4−メトキシフェニル
ド パ 実施例1と同様にして標記化合物の遊離塩基(7,7g
、44%)が得られた。そのシュウ酸水素塩は融点が1
17−120℃(アセトン)であった。
ド パ 実施例1と同様にして標記化合物の遊離塩基(7,7g
、44%)が得られた。そのシュウ酸水素塩は融点が1
17−120℃(アセトン)であった。
R,=0.33ジクロロメタン/メタノール(20:1
)中、アルミナプレート上:IHNMR(360MHz
、 DzO)81.63−1.72 (IH,m)、
1.91−2.02(2H,m)および2.37−2.
47 (IH。
)中、アルミナプレート上:IHNMR(360MHz
、 DzO)81.63−1.72 (IH,m)、
1.91−2.02(2H,m)および2.37−2.
47 (IH。
m、5および8−CH2): 2.65−2.66(I
H,m、4−CH): 3.20−3.32(2H
,m)および3.34−3.44 (2H。
H,m、4−CH): 3.20−3.32(2H
,m)および3.34−3.44 (2H。
m、6−CH2および?−C1−1x): 3.57
(IH,dd、J=2.14Hz、;3.85(3H,
s、0CH5):3−97 (IH,dd。
(IH,dd、J=2.14Hz、;3.85(3H,
s、0CH5):3−97 (IH,dd。
J=2.14Hz、)ニア、07 (2H,d。
J=9Hz、2x Ar−H)ニア、49(2H,d
、 J=9Hz、2x Ar−H) :遊離塩基
のM+のMSSm/z 233゜HRMS、測定値:
M”233.1411、C14H19N 02の計算値
はM、233.1416゜(C+a)(+eNO2・C
zHzOa ’測定値二C5B、43:H6,45:N
4.31.計算値:C5B、62:H6,61:N 4.27%)。
、 J=9Hz、2x Ar−H) :遊離塩基
のM+のMSSm/z 233゜HRMS、測定値:
M”233.1411、C14H19N 02の計算値
はM、233.1416゜(C+a)(+eNO2・C
zHzOa ’測定値二C5B、43:H6,45:N
4.31.計算値:C5B、62:H6,61:N 4.27%)。
友J1汁」−
3−ヒドロキシ−3−(2−メトキシフェニル
ト・ ・ THF (15ml)中 3−キヌクリジノン(3゜9
7g、31.7ミリモル)の溶液を、氷/水浴内で冷却
した2−メトキシフェニルマグネシウムブロマイドのv
a液[Tf−IF(101)中で2−ブロモアニソール
(3,76m1.28.9ミリモル)、ヨウf:(2結
晶)、マグネシウム(0,77g、31.7ミリモル)
から製造]に滴下添加した。室温に3時間放置した後、
塩化アンモニウム飽和水溶液(501)を添加した。得
られた混合物(+)HIO)をH2O(50111)で
希釈し そしてジクロロメタンで抽出した(4X501
11) 、 1つに集めた有機抽出物を食塩水で洗い、
硫酸ナトリウムで乾燥し、そして明黄色油となるまで濃
縮した。この粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィ
ーにかけ、ジクロロメタン/メタノール/アンモニア(
89:10:1)で溶離して精製した。しかして、標記
化合物が無色油(1,02g)として得られた。
ト・ ・ THF (15ml)中 3−キヌクリジノン(3゜9
7g、31.7ミリモル)の溶液を、氷/水浴内で冷却
した2−メトキシフェニルマグネシウムブロマイドのv
a液[Tf−IF(101)中で2−ブロモアニソール
(3,76m1.28.9ミリモル)、ヨウf:(2結
晶)、マグネシウム(0,77g、31.7ミリモル)
から製造]に滴下添加した。室温に3時間放置した後、
塩化アンモニウム飽和水溶液(501)を添加した。得
られた混合物(+)HIO)をH2O(50111)で
希釈し そしてジクロロメタンで抽出した(4X501
11) 、 1つに集めた有機抽出物を食塩水で洗い、
硫酸ナトリウムで乾燥し、そして明黄色油となるまで濃
縮した。この粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィ
ーにかけ、ジクロロメタン/メタノール/アンモニア(
89:10:1)で溶離して精製した。しかして、標記
化合物が無色油(1,02g)として得られた。
’ HN M R(360M Hz 、 CD Cl
s ) 81.45−1.85 (3H,m)および2
.32(IH,m、δおよび8−CHz);2.44(
IH,br、OH);2.4B (IH,m。
s ) 81.45−1.85 (3H,m)および2
.32(IH,m、δおよび8−CHz);2.44(
IH,br、OH);2.4B (IH,m。
4−CH))、 2.81 (2H,t+ J=8H
z)および2.93 (IH,m)および3.10 (
IH,m、8 および ?−CHz)。
z)および2.93 (IH,m)および3.10 (
IH,m、8 および ?−CHz)。
3.29 (IH,d、J=15Hz、2−CH):3
.40 (IH,d、J=15Hz。
.40 (IH,d、J=15Hz。
2−CH)、3.91 (3H,s、OMe)。
6.98 (2H,m、Ar−H): 7.27
(2H,m、Ar−H): m/z233 (M
”)。
(2H,m、Ar−H): m/z233 (M
”)。
左j目1生
3−(4−クロロフェニル)−3−ヒドロキ1?”
ぐ 実施例1と同様にして標記化合物の遊離塩基(4,98
g、31%)が得られた。そのシュウ酸水素塩は融点が
184−187℃(プロパン−2−オール/メタノール
)であった。
ぐ 実施例1と同様にして標記化合物の遊離塩基(4,98
g、31%)が得られた。そのシュウ酸水素塩は融点が
184−187℃(プロパン−2−オール/メタノール
)であった。
R,=0.64ジクロロメタン/メタノール(20:1
)中、アルミナプレート上;IHN M R(360M
Hz 、 D 20 ) 81.62−1.72
(IH,m)、 1.93−2.02(2H,m
) ;2.40−2.47 (I H,m。
)中、アルミナプレート上;IHN M R(360M
Hz 、 D 20 ) 81.62−1.72
(IH,m)、 1.93−2.02(2H,m
) ;2.40−2.47 (I H,m。
5 および8−CHz): 2.64−2.66(1
)(、m、4−CH) : 3.22−3.31(
2H,m)および3.40−3.46 (2H。
)(、m、4−CH) : 3.22−3.31(
2H,m)および3.40−3.46 (2H。
m、6−CH2および?−CHz): 3.5B(I
H,dd、 J=2.14Hz、2−CH):3.9
5(IH,d、 J=I4H2,2−CH)ニア、4
4−756 (4H,m、□4x Ar−H):遊
離塩基のM+のMS、m/z 237゜HRMS 、
測定値:M+237.0921゜C、iHlbc l
N Oの計算値はM、237.0920 、 (CI3
HIbc I N O・C2H204:測定値:C54
,98:H5,52:N 4.20゜計算値:C54,
97;H5,54;N4.27%)。
H,dd、 J=2.14Hz、2−CH):3.9
5(IH,d、 J=I4H2,2−CH)ニア、4
4−756 (4H,m、□4x Ar−H):遊
離塩基のM+のMS、m/z 237゜HRMS 、
測定値:M+237.0921゜C、iHlbc l
N Oの計算値はM、237.0920 、 (CI3
HIbc I N O・C2H204:測定値:C54
,98:H5,52:N 4.20゜計算値:C54,
97;H5,54;N4.27%)。
宜JiJL旦
3−(4−メトキシフェニル)キヌクリジンゝ2ニ
トリフルオロ酢酸(10ml)中3−ヒドロキシ−3−
(4−メトキシフェニル)キヌクリジン(1,0g、0
.0048モル、実施例2に記載した方法で製造)の撹
拌溶液にトリエチルシラン(3,81m1.0.024
モル)を添加した。50℃に20時間放置後、このia
を5℃まで冷却しそして炭酸水素ナトリウム飽和溶液で
p H9に塩基性化した。この混合物をジクロロメタン
で抽出した(3x100sl)、1つに集めた有機抽出
物を乾燥しく硫酸ナトリウム)そして乾燥体まで1!4
縮した。この粗生成物をジクロロメタン/メタノール(
20:1)を溶離剤として使用したシリカゲルのフラッ
シュクロマトグラフィーにかけて精製した。しかして、
標記化合物の遊離塩基が得られた(0.86g、83%
)。
(4−メトキシフェニル)キヌクリジン(1,0g、0
.0048モル、実施例2に記載した方法で製造)の撹
拌溶液にトリエチルシラン(3,81m1.0.024
モル)を添加した。50℃に20時間放置後、このia
を5℃まで冷却しそして炭酸水素ナトリウム飽和溶液で
p H9に塩基性化した。この混合物をジクロロメタン
で抽出した(3x100sl)、1つに集めた有機抽出
物を乾燥しく硫酸ナトリウム)そして乾燥体まで1!4
縮した。この粗生成物をジクロロメタン/メタノール(
20:1)を溶離剤として使用したシリカゲルのフラッ
シュクロマトグラフィーにかけて精製した。しかして、
標記化合物の遊離塩基が得られた(0.86g、83%
)。
そのシュウ酸水素塩は104−106℃の融点であった
(アセトン)。
(アセトン)。
R,=0.77ジクロロメタン/メタノール(20:1
)中、アルミナプレート上;1HN M R(360M
Hz 、 D 20 )61.75−1.87 (I
H,m)、1.88−1.92(IH,m)および2.
03−2.17 (2H。
)中、アルミナプレート上;1HN M R(360M
Hz 、 D 20 )61.75−1.87 (I
H,m)、1.88−1.92(IH,m)および2.
03−2.17 (2H。
m、5−および8−CHz): 2.22−2.24(
IH,m、4−CH): 3.29−3.63(6H
1m + 2− CH2,6−2CH2および7−CH
x> : 3,70−3.79 (IH,m。
IH,m、4−CH): 3.29−3.63(6H
1m + 2− CH2,6−2CH2および7−CH
x> : 3,70−3.79 (IH,m。
3−CH): 3.83(3H,S、0CH3)ニア
、03 (2H,d、 J=9Hz、 2xAr
−H) ニア、34 (2H,d、 J=9H
z、 2xAr−H); 遊離塩基のM+のMS、
m/z2 1 ?、<C0aHseNOψ C2H2
04・0.25H20= 測定値: C61,86; H6,81; N 4.
50゜計算値: C61,62: H6,95; N
4.49%)。
、03 (2H,d、 J=9Hz、 2xAr
−H) ニア、34 (2H,d、 J=9H
z、 2xAr−H); 遊離塩基のM+のMS、
m/z2 1 ?、<C0aHseNOψ C2H2
04・0.25H20= 測定値: C61,86; H6,81; N 4.
50゜計算値: C61,62: H6,95; N
4.49%)。
友1目1旦
3−(4−クロロフェニル)−2,3−デヒロ
1.!−’S ニ トリフルオロ酢酸(20ml)とジクロロメタン(51
)の混合物中3−(4−クロロフェニル)−3−ヒドロ
キシキヌクリジン(2,0g、0.0094モル)の攪
拌溶液にトリエチルシラン(7,61,0,047モル
)を添加した。おだやかな還流に20時間保持した後、
この反応混合物を実施例5に記載したように仕上げた。
1.!−’S ニ トリフルオロ酢酸(20ml)とジクロロメタン(51
)の混合物中3−(4−クロロフェニル)−3−ヒドロ
キシキヌクリジン(2,0g、0.0094モル)の攪
拌溶液にトリエチルシラン(7,61,0,047モル
)を添加した。おだやかな還流に20時間保持した後、
この反応混合物を実施例5に記載したように仕上げた。
得られたシュウ酸水素塩は131−133℃の融点であ
った(プロパン−2−オール/ジエチルエーテル)。
った(プロパン−2−オール/ジエチルエーテル)。
R,=0.29ジクロaメタン/メタノール(20:1
)中、シリカプレート上;’HNMR(360M Hz
、 D 2o )81.81−1.89(2H,m)
および2.12−2.20 (2H。
)中、シリカプレート上;’HNMR(360M Hz
、 D 2o )81.81−1.89(2H,m)
および2.12−2.20 (2H。
m、5−CH,および8−CHz):3.14−3.2
3(2H,m)および3.58−3.66(3H1m
+ 4− CH,6−CH2および7−CH2):6.
97 (IH,s、2−CH);7.43−7.59
(4H,m、4xAr−H):遊離塩基のM+のMS、
m/z 219゜(C1,H14N CI・C2H2
04φ0.25H20:測定値: C57,68:
H5,+7; N 4.45゜計算m : C57,3
3; H5,29; N 4.46%)。
3(2H,m)および3.58−3.66(3H1m
+ 4− CH,6−CH2および7−CH2):6.
97 (IH,s、2−CH);7.43−7.59
(4H,m、4xAr−H):遊離塩基のM+のMS、
m/z 219゜(C1,H14N CI・C2H2
04φ0.25H20:測定値: C57,68:
H5,+7; N 4.45゜計算m : C57,3
3; H5,29; N 4.46%)。
1胤JL?−
2,3−デヒドロ−3−(3−メトキシフェニル −t
s’ζ 標記化合物が実施例6に記載したようにして製造された
。融点78−78℃(プロパン−2−オール/ジエチル
エーテル)。
s’ζ 標記化合物が実施例6に記載したようにして製造された
。融点78−78℃(プロパン−2−オール/ジエチル
エーテル)。
R,=0.40ジクロロメタン/メタノール<9:1)
中、シリカプレート上:’HNMR(360M Hz
、 D 20 )81.83−1.91(2H,m)お
よび2.12−2.21 (2H。
中、シリカプレート上:’HNMR(360M Hz
、 D 20 )81.83−1.91(2H,m)お
よび2.12−2.21 (2H。
m、および3.58−3.66 (3H,m、4−CH
,6−CHxおよび?−CH2):3.8?(3H,s
、0CH3):6.97 (IH,d。
,6−CHxおよび?−CH2):3.8?(3H,s
、0CH3):6.97 (IH,d。
J=IHz、2−CH); 7.09(IH。
dd、J=2.8Hz、Ar−H);7.13(IH,
dd、Jt=J2=2Hz、Ar−H)ニア、21 (
IH,d、J=8Hz、Ar−H);7.45 (IH
,dd、 Jl=J2=8H2゜A r −H) m (CI4H17NO−C2H204・0.25H,O:
測定11i1 : C62,26; H6,28:
N 4.50゜計算値: C62,03: H8゜3
4; N 4.52%)#支胤員1 2.3−デヒドロ−3−(2−メトキシフエ−+
Is ゝ −1トリフルオロ酢酸(1
,3a+l)とジクロロメタン(51)の混合物中3−
ヒドロキシ−3−(2−メトキシフェニル)キヌクリジ
ン(0,25g、0.94ミリモル)の攪拌溶液にトリ
エチルシラン(1,18+gl、7.36ミリモル)を
添加した。室温に18時間放置後、この溶液を濃縮し、
ついで炭酸カリウム水溶液(IN、50a+I)に溶解
しそしてジクロロメタンで抽出した(4r25ml)。
dd、Jt=J2=2Hz、Ar−H)ニア、21 (
IH,d、J=8Hz、Ar−H);7.45 (IH
,dd、 Jl=J2=8H2゜A r −H) m (CI4H17NO−C2H204・0.25H,O:
測定11i1 : C62,26; H6,28:
N 4.50゜計算値: C62,03: H8゜3
4; N 4.52%)#支胤員1 2.3−デヒドロ−3−(2−メトキシフエ−+
Is ゝ −1トリフルオロ酢酸(1
,3a+l)とジクロロメタン(51)の混合物中3−
ヒドロキシ−3−(2−メトキシフェニル)キヌクリジ
ン(0,25g、0.94ミリモル)の攪拌溶液にトリ
エチルシラン(1,18+gl、7.36ミリモル)を
添加した。室温に18時間放置後、この溶液を濃縮し、
ついで炭酸カリウム水溶液(IN、50a+I)に溶解
しそしてジクロロメタンで抽出した(4r25ml)。
1つに集めた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、
濃縮した。この粗生成物をジクロロメタン/メタノール
/アンモニア(84,5:5:0.5)を溶離剤として
使用したシリカゲルのクロマトグラフィーにかけて精製
した。しかして、標記化合物の遊離塩基が簾色油(0,
19g)として得られた。そのシュウ酸水素塩は12B
−134℃の融点であった(メタノール/ジエチルエー
テル)。
濃縮した。この粗生成物をジクロロメタン/メタノール
/アンモニア(84,5:5:0.5)を溶離剤として
使用したシリカゲルのクロマトグラフィーにかけて精製
した。しかして、標記化合物の遊離塩基が簾色油(0,
19g)として得られた。そのシュウ酸水素塩は12B
−134℃の融点であった(メタノール/ジエチルエー
テル)。
’HNMR(360MHz、DzO)81.84−1.
96(2H,m>および2.05−2.16(2H+
ml 5−CH2および 8 CH2);3.23
(2H,m、6−CH2) : 3.45(I
H,m、 4−CH): 3.60 (2H,
m。
96(2H,m>および2.05−2.16(2H+
ml 5−CH2および 8 CH2);3.23
(2H,m、6−CH2) : 3.45(I
H,m、 4−CH): 3.60 (2H,
m。
7−CH2>: 3.90 <3H,s、OMe)
:6.89 (IH,s、 2−CH) ニア、
06−7.1 8 (2H,m、Ar−H) :
7.35−7.56 (2H,m、Ar−H):
mlz115(Mつ。
:6.89 (IH,s、 2−CH) ニア、
06−7.1 8 (2H,m、Ar−H) :
7.35−7.56 (2H,m、Ar−H):
mlz115(Mつ。
(C14H17N O−C2H204・ 0.5H,O
:測定値: C81,04: H6,28: N 4.
45゜計)EW : C61,+4: H6,41:
N 4.45 K)。
:測定値: C81,04: H6,28: N 4.
45゜計)EW : C61,+4: H6,41:
N 4.45 K)。
宜j11旧
3−(2−クロロフェニル)−3−ヒドロキ1 9 〜
標記化合物の遊離塩基(0,94g、14%)が実施例
1と同様にして得られた。その塩酸塩は260−265
℃の融点であった(MeOH/E t、o)。
1と同様にして得られた。その塩酸塩は260−265
℃の融点であった(MeOH/E t、o)。
R+=0.60ジクロロメタン/メタノール/アンモニ
ア(40:10:1)中、シリカブレート上: ’HN
MR(360MH2,C20)81.95−2.09(
2H,m、5−CH2):2.13−2.23 および
2.43−2.51(各IH,各m+ 8−CHz);
3.0B−3,08(l H,m、4−CH) :
3.17−3 、50 (4H、m 、 6− C
H2および7−CH2):3.80 (IH,dd、
J=2.14Hz + 2− CHzの1つ);
4.12 (1)1゜d d 、J = 2 、
14 Hz 、 2− CH2の1つ);7.33−
7.43 および7.55−7.60(各2H,各m、
4xAr−H): 遊離塩基の(M+H)+のMS、
m/z 23B。
ア(40:10:1)中、シリカブレート上: ’HN
MR(360MH2,C20)81.95−2.09(
2H,m、5−CH2):2.13−2.23 および
2.43−2.51(各IH,各m+ 8−CHz);
3.0B−3,08(l H,m、4−CH) :
3.17−3 、50 (4H、m 、 6− C
H2および7−CH2):3.80 (IH,dd、
J=2.14Hz + 2− CHzの1つ);
4.12 (1)1゜d d 、J = 2 、
14 Hz 、 2− CH2の1つ);7.33−
7.43 および7.55−7.60(各2H,各m、
4xAr−H): 遊離塩基の(M+H)+のMS、
m/z 23B。
(C1,H+*ClN0 − HCl −0,2Hz
O:測定[: C5B、36: H6,27; N 4
.96゜計算lII: C56,21; H6,31:
N 5.02 %)。
O:測定[: C5B、36: H6,27; N 4
.96゜計算lII: C56,21; H6,31:
N 5.02 %)。
太1lt1J。
3−(3−メトキシフェニル)キヌクリジン2.3−デ
ヒドロ−3−(3−メトキシキヌクリジン(1,10g
、0.0051モル)を炭素担体(150mg)上10
%パラジウム触媒を含有するエタノール(20ml)と
氷酢酸(0,3ml、0.052モル)の混合物中て3
.5x 10’N−m−2(50psi)において水素
添加した。この反応混合物を濾過し、乾燥体まで濃縮し
た。ゴム吠残留物を水(10ml)に溶解しそして炭酸
ナトリウムで約pH10の塩基性に!11!It/てジ
クロロメタンで抽出した<5x l 01w1) 、
1つに集めた有機抽出物を乾燥(硫酸ナトリウム)し、
そして濃縮した。得られた粗遊離塩基をシリカゲルのカ
ラムクロマトグラフィーにかけ、ジクロロメタン/メタ
ノール(20:1)で溶離して精製した。しかして、目
的生成物が薄黄色油(200mg)として得られた。そ
のシュウ酸水素塩は94−96℃の融点であった(プロ
パン−2−オール/ジエチルエーテル)。
ヒドロ−3−(3−メトキシキヌクリジン(1,10g
、0.0051モル)を炭素担体(150mg)上10
%パラジウム触媒を含有するエタノール(20ml)と
氷酢酸(0,3ml、0.052モル)の混合物中て3
.5x 10’N−m−2(50psi)において水素
添加した。この反応混合物を濾過し、乾燥体まで濃縮し
た。ゴム吠残留物を水(10ml)に溶解しそして炭酸
ナトリウムで約pH10の塩基性に!11!It/てジ
クロロメタンで抽出した<5x l 01w1) 、
1つに集めた有機抽出物を乾燥(硫酸ナトリウム)し、
そして濃縮した。得られた粗遊離塩基をシリカゲルのカ
ラムクロマトグラフィーにかけ、ジクロロメタン/メタ
ノール(20:1)で溶離して精製した。しかして、目
的生成物が薄黄色油(200mg)として得られた。そ
のシュウ酸水素塩は94−96℃の融点であった(プロ
パン−2−オール/ジエチルエーテル)。
R,= 0.77 ジクロロメタン/メタノール(
20:1)中、アルミナプレート上+ ’HNMR(
360MH2,D20)δ 1.74−2.22 (4
H,m、5=CHtおよび8−CHz) ; 2.
28−2.30(I H,m、4−CH):3.2B−
3,60(8H,m、2−CH2e 6−CH2および
7・CH2):3.72−3.78 (IH,m、3
−CH) :3.85(3H,s、0CH3) :
6.96 (I H,s。
20:1)中、アルミナプレート上+ ’HNMR(
360MH2,D20)δ 1.74−2.22 (4
H,m、5=CHtおよび8−CHz) ; 2.
28−2.30(I H,m、4−CH):3.2B−
3,60(8H,m、2−CH2e 6−CH2および
7・CH2):3.72−3.78 (IH,m、3
−CH) :3.85(3H,s、0CH3) :
6.96 (I H,s。
2−芳香族H): 6.97 (IH,d、J=8H
z、4−芳香族−H)ニア、03 (IH。
z、4−芳香族−H)ニア、03 (IH。
d* J = 8 Hz + 6−芳香族−H);7.
41(IH,dd、Jt=Ji=8H2,5−芳香族H
): 遊離塩基のMlのMS、 m/z217゜ (CwaHs*N O−C2H20a・ 0.25H2
0:測定III : C61,84: H6,82:
N 4.51゜計算* : C61,62: H8,9
5: N 4.49 %>。
41(IH,dd、Jt=Ji=8H2,5−芳香族H
): 遊離塩基のMlのMS、 m/z217゜ (CwaHs*N O−C2H20a・ 0.25H2
0:測定III : C61,84: H6,82:
N 4.51゜計算* : C61,62: H8,9
5: N 4.49 %>。
裏JLfLL1
3− (2,4−ジメトキシフェニル)−3−口
11− ぐt−ブチルリチウム(ペ
ンタン中 1.7モル溶液100m1)を、無水ジエチ
ルエーテル(80ml)中1−ブロモー2,4−ジメト
キシベンゼンの攪拌冷却(−78℃)溶液(12,9m
l、0.09モル)に窒素雰囲気下、温度を一65℃以
下に保持しながら滴下添加した。−78℃に1時間保持
した後、無水ジエチルエーテル(80ml)中3−キヌ
クリジン(10゜Og、0.08モル〉の溶液を温度を
一65℃以下に保持しながら滴下添加した0滴下終了後
、この反応混合物を16時間室温まで暖めながら攪拌す
る。飽和塩化アンモニウム溶液(200ml)を添加し
、そのあと氷酢酸を添加してpH6に調整した。その水
性相を分離し、酢酸エチル(100s+I)で洗い、2
M水酸化ナトリウム溶液でpH12の塩基性に調整し、
ジクロロメタン(5X20m+1)で抽出した。1つに
集めた有機抽出物を乾燥(硫酸ナトリウム)しそして濃
縮した。薄黄色ゴム状残留物(15,7g)をジエチル
エーテル(200sりと共に摩砕した。
11− ぐt−ブチルリチウム(ペ
ンタン中 1.7モル溶液100m1)を、無水ジエチ
ルエーテル(80ml)中1−ブロモー2,4−ジメト
キシベンゼンの攪拌冷却(−78℃)溶液(12,9m
l、0.09モル)に窒素雰囲気下、温度を一65℃以
下に保持しながら滴下添加した。−78℃に1時間保持
した後、無水ジエチルエーテル(80ml)中3−キヌ
クリジン(10゜Og、0.08モル〉の溶液を温度を
一65℃以下に保持しながら滴下添加した0滴下終了後
、この反応混合物を16時間室温まで暖めながら攪拌す
る。飽和塩化アンモニウム溶液(200ml)を添加し
、そのあと氷酢酸を添加してpH6に調整した。その水
性相を分離し、酢酸エチル(100s+I)で洗い、2
M水酸化ナトリウム溶液でpH12の塩基性に調整し、
ジクロロメタン(5X20m+1)で抽出した。1つに
集めた有機抽出物を乾燥(硫酸ナトリウム)しそして濃
縮した。薄黄色ゴム状残留物(15,7g)をジエチル
エーテル(200sりと共に摩砕した。
しかして無色固体(9,55g、45%)として標記化
合物の遊離塩基が得られた。そのシュウ酸水素塩は融点
が125−128℃(アセトン)であった。
合物の遊離塩基が得られた。そのシュウ酸水素塩は融点
が125−128℃(アセトン)であった。
R,= 0.15 ジクロロメタン/メタノール(5
:1)中、シリカプレート上:’HNMR(360M
Hz、 D go )61.87−2.13(3H,m
)および2.37−2.43 (18゜m、5−CHz
および 8−CH2);2.92−2.94 (IH,
m、4−CH):3.12−3.42 (4H,m、6
−CH2および7−CHz): 3.63 (I H,
d、J= 12Hz。
:1)中、シリカプレート上:’HNMR(360M
Hz、 D go )61.87−2.13(3H,m
)および2.37−2.43 (18゜m、5−CHz
および 8−CH2);2.92−2.94 (IH,
m、4−CH):3.12−3.42 (4H,m、6
−CH2および7−CHz): 3.63 (I H,
d、J= 12Hz。
2− CH*の1つ’); 3.78 (IH,d
d。
d。
J=2.12Hz、2−CHaの1つ);3.85 (
3H= s、0CH3):3.87(3H,s、0C
Hs):6.82 (IH,dd。
3H= s、0CH3):3.87(3H,s、0C
Hs):6.82 (IH,dd。
J=2.5.9Hz、5−芳香族H):6.72 (I
H,d、J=2.5Hz、3−芳香族H)ニア、32
(IH,d、J=9Hz。
H,d、J=2.5Hz、3−芳香族H)ニア、32
(IH,d、J=9Hz。
6−芳香族H): 遊離塩基の(M+H)+のMS、
CI+、 mHz 264*(C+sH2sN
O3・ C2Hto 4’測測定1: C57,78;
H6,63; N 4.02゜計[11: C57,
78: H6,56; N 3.96 %)。
CI+、 mHz 264*(C+sH2sN
O3・ C2Hto 4’測測定1: C57,78;
H6,63; N 4.02゜計[11: C57,
78: H6,56; N 3.96 %)。
大JL舅」−2
3−(2,5−ジメトキシフェニル)−3−口
I ? 曹 ユ実施例11と同様に操作を
実施して3−キヌクリジノンと1−ブロモ−2,5−ジ
メトキシベンゼンから標記化合物の遊離塩基が得られた
(7.50g、36%)、シュウ酸水素塩の融点は13
B−142℃(プロパン−2−ジオール/ジエチルエー
テル)。
I ? 曹 ユ実施例11と同様に操作を
実施して3−キヌクリジノンと1−ブロモ−2,5−ジ
メトキシベンゼンから標記化合物の遊離塩基が得られた
(7.50g、36%)、シュウ酸水素塩の融点は13
B−142℃(プロパン−2−ジオール/ジエチルエー
テル)。
R,= 0.15 ジクロロメタン/メタノール(
5:1)中、シリカプレート上;’HNMR(360M
Hz、 D 20 )81.92−2.15(3H,
m)および2.38−2.44 (I H。
5:1)中、シリカプレート上;’HNMR(360M
Hz、 D 20 )81.92−2.15(3H,
m)および2.38−2.44 (I H。
m、5−CH2および 8 CHz):2.93−2
.94 (IH,m、4−CH);3.14−3 、4
3 (4H、m 、 6− CH2および7−CH2)
; 3.65 (IH,d、 J=14Hz
。
.94 (IH,m、4−CH);3.14−3 、4
3 (4H、m 、 6− CH2および7−CH2)
; 3.65 (IH,d、 J=14Hz
。
2 ”−CH2の 1つ): 3.81 (3H,s
。
。
0CH3): 3.84 (3H,s、0CH3)
:3.85 (IH,dd、 J= 2.
14Hz。
:3.85 (IH,dd、 J= 2.
14Hz。
2−CH2の1つ): 6.9B (IH,d、J=3
Hz、6−芳香族H); 7.03 (IH。
Hz、6−芳香族H); 7.03 (IH。
dd、 J=3.9Hz、4−芳香族H);7.11
(IH,d、J=9Hz、3−芳香族H); 遊離塩
基のM+のMS 、 mHz 263゜(C1sHz
tNOx・ C2H204・ 0.5H20:測定fl
[: C56,12: H6,44; N 4.06゜
計算値: C56,35: H6,67; N 3.8
7%)。
(IH,d、J=9Hz、3−芳香族H); 遊離塩
基のM+のMS 、 mHz 263゜(C1sHz
tNOx・ C2H204・ 0.5H20:測定fl
[: C56,12: H6,44; N 4.06゜
計算値: C56,35: H6,67; N 3.8
7%)。
実」1例」−1
3−(3,4−ジメトキシフェニル)−3−口 11
1 ψ 1 ぐ ユ実施例11と同様に操
作を実施して3−キヌクリジノンと1−ブロモ−3,4
−ジメトキシベンゼンから標記化合物の遊離塩基が得ら
れた(3.56g、17%)、シュウ酸水素塩の融点は
151−152℃(酢酸エチル)。
1 ψ 1 ぐ ユ実施例11と同様に操
作を実施して3−キヌクリジノンと1−ブロモ−3,4
−ジメトキシベンゼンから標記化合物の遊離塩基が得ら
れた(3.56g、17%)、シュウ酸水素塩の融点は
151−152℃(酢酸エチル)。
R,=0.2ジクロロメタン/メタノール(9: 1
)中、シリカプレート上:’HNMR(360M Hz
、 D 20 ) 81.70−1.73(I H
,m) : 1.92−2.02 (2H,m)
および2.41−2.44 (IH,m、5−CH2
および8−CH2):2.6F) 2.68(I
H,m、 4−CH) : 3.24−3.34
(2H,m、6−CH2および7−CHz):3.56
(IH,dd、 J= 2. 14Hz。
)中、シリカプレート上:’HNMR(360M Hz
、 D 20 ) 81.70−1.73(I H
,m) : 1.92−2.02 (2H,m)
および2.41−2.44 (IH,m、5−CH2
および8−CH2):2.6F) 2.68(I
H,m、 4−CH) : 3.24−3.34
(2H,m、6−CH2および7−CHz):3.56
(IH,dd、 J= 2. 14Hz。
2−CH2の1つ); 3.8B (3H1s。
0CHi); 3.89 <3H1s、0CH3);
3.99 (IH,d、 J=14Hz、
2−CH2の1つ); 7.0m−7,14(3H。
3.99 (IH,d、 J=14Hz、
2−CH2の1つ); 7.0m−7,14(3H。
m、3xAr−H); (M+H)+のMS。
m / z 264 m
(CI7HxsN Os・ C2H204:測定1d!
: C57,85; H6,6CN 4.03゜計算
値: C57,78; H6,56; N 3.96%
)。
: C57,85; H6,6CN 4.03゜計算
値: C57,78; H6,56; N 3.96%
)。
裏差」[Lユ
3−(3,4−エチレンジオキシフェニル)−口
I S 1〜 ユ実施例11と同様に
操作を実施して3−キヌクリジノンと3.4−エチレン
ジオキシブロモベンゼンから標記化合物の遊離塩基が得
られた(12.20g、47%)、シュウ酸水1塩の融
点は80−83℃(プロパン−2−ジオール)。
I S 1〜 ユ実施例11と同様に
操作を実施して3−キヌクリジノンと3.4−エチレン
ジオキシブロモベンゼンから標記化合物の遊離塩基が得
られた(12.20g、47%)、シュウ酸水1塩の融
点は80−83℃(プロパン−2−ジオール)。
R,:0.15 ジクロロメタン/メタノール(5:
1)中、シリカプレート上:’HNMR(360MH2
,D20) δ 1.63−1.72(IH,m)
:1.92−2.01 (2H,m>および2.3
6−2.48 (IH,m、5−CHxおよび6−C
H2); 2.60−2.62(IH,m、4−CH)
: 3.21−3.32(2H,m)および3.
37−3.45 (2H。
1)中、シリカプレート上:’HNMR(360MH2
,D20) δ 1.63−1.72(IH,m)
:1.92−2.01 (2H,m>および2.3
6−2.48 (IH,m、5−CHxおよび6−C
H2); 2.60−2.62(IH,m、4−CH)
: 3.21−3.32(2H,m)および3.
37−3.45 (2H。
m、6−CH2および?−CH,):3.53(IH,
dd、 J”2. 14Hz、 2−CH2の1つ
); 3.92 (IH,d、 J=14Hz、
2−CHzの1つ); 4.32 (4H。
dd、 J”2. 14Hz、 2−CH2の1つ
); 3.92 (IH,d、 J=14Hz、
2−CHzの1つ); 4.32 (4H。
s、2XOCH2): 6.94−7.07 (3
H。
H。
m 、 3 x A r −H) :遊離塩基のM+
のMS。
のMS。
m/z261゜
(CssHssHOs・ C*H20a令H20:測定
値: C55,42: H6,37: N 3.68゜
計算[: C55,28; H6,28; N 3.7
9 寒)。
値: C55,42: H6,37: N 3.68゜
計算[: C55,28; H6,28; N 3.7
9 寒)。
文羞JLL旦
2.3−デヒドロ−3−(2,4−ジメトキ−1ぐ
% )− トリフルオロ酢酸(25s+I)を含有するジクロロメ
タン(25ml)中で3− (2,4−ジメトキシフェ
ニル)−3−ヒドロキシキヌクリジン(8,5g、0.
032モル、実施例11により製造)を24時間還流加
熱した。
% )− トリフルオロ酢酸(25s+I)を含有するジクロロメ
タン(25ml)中で3− (2,4−ジメトキシフェ
ニル)−3−ヒドロキシキヌクリジン(8,5g、0.
032モル、実施例11により製造)を24時間還流加
熱した。
この反応混合物を乾燥体ま1濃縮しそして残留物を水(
30s+1)に溶解し、2M水酸化ナトリウム溶液でp
H12に調整してジクロロメタンで抽出した(3x30
ml)、有機抽出物を1つに集めて乾燥(硫酸ナトリウ
ム)しそして濃縮した。薄黄色ゴム状残留物をシリカゲ
ルのカラムクロマトグラフィーにかζす、ジクロロメタ
ン/メタノール(20:1)で溶離して精製した。
30s+1)に溶解し、2M水酸化ナトリウム溶液でp
H12に調整してジクロロメタンで抽出した(3x30
ml)、有機抽出物を1つに集めて乾燥(硫酸ナトリウ
ム)しそして濃縮した。薄黄色ゴム状残留物をシリカゲ
ルのカラムクロマトグラフィーにかζす、ジクロロメタ
ン/メタノール(20:1)で溶離して精製した。
しかして無色ゴム状生成物(8,92g、88%)とし
て標記化合物の遊離塩基が得られた。そのシュウ酸水素
塩の融点は157−158℃であっk(プロパン−2−
オール/ジエチルエーテル)。
て標記化合物の遊離塩基が得られた。そのシュウ酸水素
塩の融点は157−158℃であっk(プロパン−2−
オール/ジエチルエーテル)。
R,: 0.20 ジクロロメタン/メタノール(
9:1)中、シリカプレート上:’HNMR(360M
Hz、D20>61.81−1.93(2H,m)およ
び2.08−2.14 (2H。
9:1)中、シリカプレート上:’HNMR(360M
Hz、D20>61.81−1.93(2H,m)およ
び2.08−2.14 (2H。
m、5−CH2および 8−CH2):3.14−3.
22 (28,m)および 3.58−3.64 (2
B、m、6−CH2および7−CHz): 3.43
−3.45 (I H,m、4−CH) ;
3.87 (3H,s、0CHs>:3.88 (
3H,s、 OCH3> ;6.67(IH,dd
、J”2.5.8H2,5−芳香族H); 8.70
(IN、d、 J=2.5Hz。
22 (28,m)および 3.58−3.64 (2
B、m、6−CH2および7−CHz): 3.43
−3.45 (I H,m、4−CH) ;
3.87 (3H,s、0CHs>:3.88 (
3H,s、 OCH3> ;6.67(IH,dd
、J”2.5.8H2,5−芳香族H); 8.70
(IN、d、 J=2.5Hz。
3−芳香族H):6.86 (IH,s、2−CH)ニ
ア、33 (IH,d、 J=8Hz、6−芳香族
H): 遊離塩基のM+のMS、m/z245゜ (C1sH1,No2・C2H204・0.25H20
:測定h[: C60,20; H6,27; N 4
.10゜計1Ei[: C60,08: H6,38;
N 4.12 %)。
ア、33 (IH,d、 J=8Hz、6−芳香族
H): 遊離塩基のM+のMS、m/z245゜ (C1sH1,No2・C2H204・0.25H20
:測定h[: C60,20; H6,27; N 4
.10゜計1Ei[: C60,08: H6,38;
N 4.12 %)。
11五土玉
2.3−デヒドロ−3−(2,5−ジメトキシ−−l
、−% 標記化合物の遊離塩基(1,50g、27%)が実施例
15に記載した方法によって3−(2,6−ジメトキシ
フェニル)−3−ヒドロキシキヌクリジン(実施例12
により製造)から得られた。シュウ酸水素塩の融点は1
08−110℃(プロパン−2−オール/ジエチルエー
テル)。
、−% 標記化合物の遊離塩基(1,50g、27%)が実施例
15に記載した方法によって3−(2,6−ジメトキシ
フェニル)−3−ヒドロキシキヌクリジン(実施例12
により製造)から得られた。シュウ酸水素塩の融点は1
08−110℃(プロパン−2−オール/ジエチルエー
テル)。
R,= 0.20 ジクロロメタン/メタノール(9:
1)中、シリカプレート上:’HNMR(360MH2
,D、O)δ 1.89−1.96(2H,m)および
2.07−2.15 (2H。
1)中、シリカプレート上:’HNMR(360MH2
,D、O)δ 1.89−1.96(2H,m)および
2.07−2.15 (2H。
m、5−CH2および 8−−C)12): 3.1
B−3,24(2H,m)および 3.58−3 、6
7 (2H、m 、 6− CHxおよび7−CH2)
: 3.41−3.43 (I H,m、4−CH
) : 3.82 (3H,s、 0CH
i):3.85 (3H,s、0CHi) :6.
90(IH,s、2−CH) ; 6.94 (
IH,d。
B−3,24(2H,m)および 3.58−3 、6
7 (2H、m 、 6− CHxおよび7−CH2)
: 3.41−3.43 (I H,m、4−CH
) : 3.82 (3H,s、 0CH
i):3.85 (3H,s、0CHi) :6.
90(IH,s、2−CH) ; 6.94 (
IH,d。
J=3Hz、6−芳香族H)ニア、06 (IH。
dcL J=3.9Hz、4−芳香族H);7.11
(I H,d、J=9Hz、3−芳香族H);遊離塩
基のM+のMS、m/z 245m(CssHt*N
O2・1.5C2HzOa:測定fdi : C56
,61: H5,98: N 3.82゜計算411
: C56,84: H5,83: N 3.88χ)
。
(I H,d、J=9Hz、3−芳香族H);遊離塩
基のM+のMS、m/z 245m(CssHt*N
O2・1.5C2HzOa:測定fdi : C56
,61: H5,98: N 3.82゜計算411
: C56,84: H5,83: N 3.88χ)
。
実JJLLヱ
2.3−デヒドロ−3−(3,4−ジメトキ−+’
Is’、’ 標記化合物の遊離塩基(1,31g、49%)が実施例
16に記載した方法によって3−(3,4−ジメトキシ
フェニル)−3−ヒドロキシキヌクリジン(実施例13
により製造)から得られた。シュウ酸水素塩の融点は1
54−157℃(プロパン−2−オール/ジエチルエー
テル)。
Is’、’ 標記化合物の遊離塩基(1,31g、49%)が実施例
16に記載した方法によって3−(3,4−ジメトキシ
フェニル)−3−ヒドロキシキヌクリジン(実施例13
により製造)から得られた。シュウ酸水素塩の融点は1
54−157℃(プロパン−2−オール/ジエチルエー
テル)。
R,= 0.20 ジクロロメタン/メタノール(
9:1)中、シリカプレート上;’HNMR(360M
Hz、 D so )81.83−1.89(2H,
m)および2.13−2.21 (2H。
9:1)中、シリカプレート上;’HNMR(360M
Hz、 D so )81.83−1.89(2H,
m)および2.13−2.21 (2H。
m、5−CHzおよび 8−CHi):3.16−3.
23 (2H,m)および 3.59−3 、69 (
2H、m 、 4− CH、6−CH*および?−CH
z): 3.89 (6H,s、2xOCHs): 6
.92 (I H,s、2−CH)ニア、10 (IH
,d、J=9Hz、5−芳香族H): 7.15 (
IH,d、 、1−2Hz、2−芳香族H);7.2
3 (IH,dd、J=2.9Hz、6−芳香族H);
遊離塩基のM+のMS、m/z 245゜ (C+ツH+eN Oz・C2H20a・0.30H2
0:測定III : C59,70: H6,36:
N 4.10゜計3E値: C59,92: H6,3
9: N 4.11 %)。
23 (2H,m)および 3.59−3 、69 (
2H、m 、 4− CH、6−CH*および?−CH
z): 3.89 (6H,s、2xOCHs): 6
.92 (I H,s、2−CH)ニア、10 (IH
,d、J=9Hz、5−芳香族H): 7.15 (
IH,d、 、1−2Hz、2−芳香族H);7.2
3 (IH,dd、J=2.9Hz、6−芳香族H);
遊離塩基のM+のMS、m/z 245゜ (C+ツH+eN Oz・C2H20a・0.30H2
0:測定III : C59,70: H6,36:
N 4.10゜計3E値: C59,92: H6,3
9: N 4.11 %)。
実」1烈」−旦
2.3−デヒドロ−3−(3,4−エチレンジオキシフ
ェニル)−キヌクリジンシュウ酸標記化合物の遊離塩基
(6,0g、59%)が実施例15に記載した方法によ
って3−(3,4−エチレンジオキシフェニル)−3−
ヒドロキシキヌクリジン(実施例14により製造)から
得られた。シュウ酸水素塩の融点(分解)は145−1
48℃(プロパン−2−オール/ジエチルエーテル)。
ェニル)−キヌクリジンシュウ酸標記化合物の遊離塩基
(6,0g、59%)が実施例15に記載した方法によ
って3−(3,4−エチレンジオキシフェニル)−3−
ヒドロキシキヌクリジン(実施例14により製造)から
得られた。シュウ酸水素塩の融点(分解)は145−1
48℃(プロパン−2−オール/ジエチルエーテル)。
R,= 0.20 ジクロロメタン/メタノール(
9:1)中、シリカプレート上:’HNMR(360M
Hz、D20)δ 1.84−1.90(2)1.m)
および2.15−2.22 (2H。
9:1)中、シリカプレート上:’HNMR(360M
Hz、D20)δ 1.84−1.90(2)1.m)
および2.15−2.22 (2H。
m、5−CH2および 8−CH2): 3.16−3
.25 (2H,m)および 3.55−3 、69
(3H、m 、 4− CH、6−CHzおよび7
− CH2) ; 4.37 (4H、S 、2 X0
CH3); 6.92 (IH,s、2−CH):
6.99−7.16 (3H,m、3x 芳香族H)
; 遊離塩基のM+のMS 、 m/z 243゜(
C1,H17NO2・C2H2o4・0.5H20:測
定値: C60,00; H6,IM N 4.06゜
計算値: C59,64: H5,89: N 4.0
9χ)。
.25 (2H,m)および 3.55−3 、69
(3H、m 、 4− CH、6−CHzおよび7
− CH2) ; 4.37 (4H、S 、2 X0
CH3); 6.92 (IH,s、2−CH):
6.99−7.16 (3H,m、3x 芳香族H)
; 遊離塩基のM+のMS 、 m/z 243゜(
C1,H17NO2・C2H2o4・0.5H20:測
定値: C60,00; H6,IM N 4.06゜
計算値: C59,64: H5,89: N 4.0
9χ)。
大」1例」−旦
3− (2,4−ジメトキシフェニル)キヌク冨 、
−−1t 2.3−デヒドロ−3−(2,4−ジメトキシキヌクリ
ジン(5,9g、0.024モル、実施例15)を炭素
担体(0,59g)上10%パラジウム触媒を含有する
エタノール(40酬1)と氷酢酸(1,5ml、0.0
24モル)の混合物中で3.F5X 10’N−m−2
(50psi)において水素添加した。この反応混合物
を濾過し、乾燥体まで濃縮した。ゴム状残留物を水(3
0+wl)に溶解しそして2M水酸化ナトリウム溶液で
約pH12の塩基性に調整してジクロロメタンで抽出し
た(4 x 40a+I)。1つに集めた有機抽出物を
乾燥(硫酸ナトリウム)し、そして濃縮した。
−−1t 2.3−デヒドロ−3−(2,4−ジメトキシキヌクリ
ジン(5,9g、0.024モル、実施例15)を炭素
担体(0,59g)上10%パラジウム触媒を含有する
エタノール(40酬1)と氷酢酸(1,5ml、0.0
24モル)の混合物中で3.F5X 10’N−m−2
(50psi)において水素添加した。この反応混合物
を濾過し、乾燥体まで濃縮した。ゴム状残留物を水(3
0+wl)に溶解しそして2M水酸化ナトリウム溶液で
約pH12の塩基性に調整してジクロロメタンで抽出し
た(4 x 40a+I)。1つに集めた有機抽出物を
乾燥(硫酸ナトリウム)し、そして濃縮した。
得られた粗生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフ
ィーにかけ、ジクロロメタン/メタノール(+5:l)
で溶離して精製した。しかして、無色ゴムとして橿記化
合物の遊離塩基(1,10g、19%)が得られた。そ
のシュウ酸水素塩は143℃の融点であった(プロパン
−2−オール/ジエチルエーテル)。
ィーにかけ、ジクロロメタン/メタノール(+5:l)
で溶離して精製した。しかして、無色ゴムとして橿記化
合物の遊離塩基(1,10g、19%)が得られた。そ
のシュウ酸水素塩は143℃の融点であった(プロパン
−2−オール/ジエチルエーテル)。
R,= 0.27 ジクロロメタン/メタノール(
5:1)中、シリカプレート上:’HNMR(360M
H2,D20)δ 1.7B−2,14(4H,m、5
−CH,および8 CH2)+2.25−2.27
(I H,m、4−CH):3 、24−3 、42
(5H、m 、 2− CHxの1つ、6−CH
,および?−CH2);3.60−3.66 (IH,
m、3−CH):3.72−3 、79 (I H、m
、 2− CH2のlっ);3.84 (6H,S
、2XOCH3); 6.6B(IH,dd、J=2
.8Hz、 5−芳香族H): 6.69 (I
H,d、J=2Hz、3−芳香族H);7.29 (I
H,d、J=8Hz。
5:1)中、シリカプレート上:’HNMR(360M
H2,D20)δ 1.7B−2,14(4H,m、5
−CH,および8 CH2)+2.25−2.27
(I H,m、4−CH):3 、24−3 、42
(5H、m 、 2− CHxの1つ、6−CH
,および?−CH2);3.60−3.66 (IH,
m、3−CH):3.72−3 、79 (I H、m
、 2− CH2のlっ);3.84 (6H,S
、2XOCH3); 6.6B(IH,dd、J=2
.8Hz、 5−芳香族H): 6.69 (I
H,d、J=2Hz、3−芳香族H);7.29 (I
H,d、J=8Hz。
6−芳香族H): 遊離塩基のM+のMS。
m/z 247゜
(C+sH21N Ox・CiHto a・0.75H
*O:測定値: C5B、20: H7,01: N
4.22゜計算値: C58,19: H7,04:
N 3.99 %)。
*O:測定値: C5B、20: H7,01: N
4.22゜計算値: C58,19: H7,04:
N 3.99 %)。
支良五λ1
3− (2,4−ジメトキシフェニル)キヌクlJ%1
も 2.3−デヒドロ−3−(2,5−ジメトキシキヌクリ
ジン(1,26g、0.0051モル、実施例16)を
炭素担体(0,14g)上10%パラジウム触媒を含有
するエタノール(35ml)中で 3.15xlO’N
φm−’(45psi)において水素添加した。この反
応混合物を濾過し、乾燥体まで濃縮した。
も 2.3−デヒドロ−3−(2,5−ジメトキシキヌクリ
ジン(1,26g、0.0051モル、実施例16)を
炭素担体(0,14g)上10%パラジウム触媒を含有
するエタノール(35ml)中で 3.15xlO’N
φm−’(45psi)において水素添加した。この反
応混合物を濾過し、乾燥体まで濃縮した。
得られた粗生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフ
ィーにかけ、ジクロロメタン/メタノール(20: 1
)で溶離して精製した。
ィーにかけ、ジクロロメタン/メタノール(20: 1
)で溶離して精製した。
しかして、無色源として標記化合物の遊離塩基(0,8
1g、64%)が得られた。そのシュウ酸水素塩は88
−92℃の融点であった(プロパン−2−オール/ジエ
チルエーテル)。
1g、64%)が得られた。そのシュウ酸水素塩は88
−92℃の融点であった(プロパン−2−オール/ジエ
チルエーテル)。
R,= 0.25 ジクロロメタン/メタノール(5
:1)中、シリカプレート上:’HNMR(380MH
z、Did)81.80−1.89(IH,m)および
1.95−2.16 (3H。
:1)中、シリカプレート上:’HNMR(380MH
z、Did)81.80−1.89(IH,m)および
1.95−2.16 (3H。
m、5−CH2および8−CH2):2.30−2.3
2 (IH,m、4−CH):3.25−3 、45
(5H、m 、 2− CH2の 1つ、6−CH
2および7−CH2); 3.67−3.73 (I
H,m、3−CH):3.75−3.82 (I Hl
m、2−CH2の1つ);3.83 (6H,s、2X
OCH3): 8.94−6.99 (2H,m、
4−および6−芳香族H);7.07(IH,d、J=
9Hz、3−芳香族H): 遊離塩基のM+のM S
+ m / Z247゜ (C+sHzxN O*・CzH2o a・0.75H
20:測定値: C58,37; H7,04: N
4.25゜計算[: C58,19: H7,04:
N 3.99 X)。
2 (IH,m、4−CH):3.25−3 、45
(5H、m 、 2− CH2の 1つ、6−CH
2および7−CH2); 3.67−3.73 (I
H,m、3−CH):3.75−3.82 (I Hl
m、2−CH2の1つ);3.83 (6H,s、2X
OCH3): 8.94−6.99 (2H,m、
4−および6−芳香族H);7.07(IH,d、J=
9Hz、3−芳香族H): 遊離塩基のM+のM S
+ m / Z247゜ (C+sHzxN O*・CzH2o a・0.75H
20:測定値: C58,37; H7,04: N
4.25゜計算[: C58,19: H7,04:
N 3.99 X)。
実ju12」−
3−(3,4−ジメトキシフェニル)キヌク1 %1
− S 2.3−デヒドロ−3−(3,4−ジメトキシキヌクリ
ジン(0,87g10.0027モル、実施例17)を
炭素担体(0,lOg)上10%パラジウム触媒を含有
するエタノール(30ml)中、大気圧下で水素添加し
た。
− S 2.3−デヒドロ−3−(3,4−ジメトキシキヌクリ
ジン(0,87g10.0027モル、実施例17)を
炭素担体(0,lOg)上10%パラジウム触媒を含有
するエタノール(30ml)中、大気圧下で水素添加し
た。
この反応混合物を濾過し、乾燥体まで濃縮した。得られ
た粗生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーに
かけ、ジクロロメタン/メタノール(10:1)で溶離
して精製した。しかして、標記化合物の遊離塩基が得ら
れた。そのシュウ酸水素塩の融点は134−136℃で
あった(ブaパン−2−オール/ジエチルエーテル)。
た粗生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーに
かけ、ジクロロメタン/メタノール(10:1)で溶離
して精製した。しかして、標記化合物の遊離塩基が得ら
れた。そのシュウ酸水素塩の融点は134−136℃で
あった(ブaパン−2−オール/ジエチルエーテル)。
R,= 0.14 ジクロロメタン/メタノール(
5:1)中、シリカプレート上;”HNMR(380M
H2,D 2o )81.70−1.94(2H,m
)および2.07−2.14 (2H。
5:1)中、シリカプレート上;”HNMR(380M
H2,D 2o )81.70−1.94(2H,m
)および2.07−2.14 (2H。
ml5−CH*およU 8−CH2): 2.26−2
.28 (I H,m、4−CH): 3.27−3
、59 (8H、m 、 2− CHxの 1つ、
3−CH,6−CH2および? −CH2) ;3.7
1−3.78(IH9m、2−CH2の1つ); 3.
8? (3H,s、0CHs):6.99−7.03
(2H,m、2−および6−芳香族H)ニア、90(
18,d、J=8H2,5−芳香族H):遊離塩基の(
M+H)”のMS、m/z 248゜ (CIIH2、N Ox・Cd(204・H2O:測定
値: C57,38: H6,90: N 4.23゜
計算値: C57,45: H7,09: N 3.9
4 %)。
.28 (I H,m、4−CH): 3.27−3
、59 (8H、m 、 2− CHxの 1つ、
3−CH,6−CH2および? −CH2) ;3.7
1−3.78(IH9m、2−CH2の1つ); 3.
8? (3H,s、0CHs):6.99−7.03
(2H,m、2−および6−芳香族H)ニア、90(
18,d、J=8H2,5−芳香族H):遊離塩基の(
M+H)”のMS、m/z 248゜ (CIIH2、N Ox・Cd(204・H2O:測定
値: C57,38: H6,90: N 4.23゜
計算値: C57,45: H7,09: N 3.9
4 %)。
i直且λユ
3− (3,4−エチレンジオキシフェニル)冒ゝマ
2.3−デヒドロ−3−(3,4−エチレンジオキシキ
ヌクリジン(5,00g、0.0206モル、実施例1
日)を炭素担体(0,50g)上10%パラジウム触媒
を含有するエタノール(501ml)中、2.07xl
O’N−m−”(30psi)で水素添加した。この反
応混合物を濾過し、乾燥体まで濃縮した。得られた粗生
成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにかけ、
ジクロロメタン/メタノール(20:1)で溶離して精
製した。しかして、標記化合物の遊離塩基(2,86g
、58%)が薄黄色ゴム状物質として得られた。そのマ
レイン酸水素塩は吸湿性ガラス状物質であフた。
ヌクリジン(5,00g、0.0206モル、実施例1
日)を炭素担体(0,50g)上10%パラジウム触媒
を含有するエタノール(501ml)中、2.07xl
O’N−m−”(30psi)で水素添加した。この反
応混合物を濾過し、乾燥体まで濃縮した。得られた粗生
成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにかけ、
ジクロロメタン/メタノール(20:1)で溶離して精
製した。しかして、標記化合物の遊離塩基(2,86g
、58%)が薄黄色ゴム状物質として得られた。そのマ
レイン酸水素塩は吸湿性ガラス状物質であフた。
R,= 0.22 ジクロロメタン/メタノール(
5:1)中、シリカプレート上;’HNMR(360M
Hz、 D 20 )81.75−1.87(IH,
m)、1.88−1.95 (IH,m)および2.0
4−2.17 (2H,m、5−CH2および 8
CHz): 2.19−2.22(I H,m、4−C
H): 3.26−3.52(6H,m、2−CHz
の 1つ、 3−CH。
5:1)中、シリカプレート上;’HNMR(360M
Hz、 D 20 )81.75−1.87(IH,
m)、1.88−1.95 (IH,m)および2.0
4−2.17 (2H,m、5−CH2および 8
CHz): 2.19−2.22(I H,m、4−C
H): 3.26−3.52(6H,m、2−CHz
の 1つ、 3−CH。
6−CH2および7−CH2): 3.64−3.7
5 (I H,m、 2−CHzの1つ);4.30
(4H,s、2xOCH3): 6.351.7
)(、s、マレイン酸プロトン);6.87−6.96
(3H,m、3x芳香族H); 遊離塩基の(M+H
)+のMS、m/z 245*(C+sH19N 0
2・0.1315CaH404・2 H、O:測定ai
[: C57,78: H6,46: N 3.76゜
計算1di : C58,16; H7,00: N
3.69χ)。
5 (I H,m、 2−CHzの1つ);4.30
(4H,s、2xOCH3): 6.351.7
)(、s、マレイン酸プロトン);6.87−6.96
(3H,m、3x芳香族H); 遊離塩基の(M+H
)+のMS、m/z 245*(C+sH19N 0
2・0.1315CaH404・2 H、O:測定ai
[: C57,78: H6,46: N 3.76゜
計算1di : C58,16; H7,00: N
3.69χ)。
支1■lユ
3−ヒドロキシ−3−(3−トリフルオロメニル
冨・ゝゝパ 実施例11と同様にして3−キヌクリジンと3−ブロモ
ベンゾ三フッ化物から標記化合物の遊離塩基(2,78
g、13%〉が得られた。そのシュウ酸水素塩は244
℃(分解)の融点であった(プロパン−2−オール/メ
タノール)。
冨・ゝゝパ 実施例11と同様にして3−キヌクリジンと3−ブロモ
ベンゾ三フッ化物から標記化合物の遊離塩基(2,78
g、13%〉が得られた。そのシュウ酸水素塩は244
℃(分解)の融点であった(プロパン−2−オール/メ
タノール)。
R,: 0.23 ジクロロメタン/メタノール(
5:1)中、シリカプレート上:’HNMR(360M
Hz、D20)81.63−1.72(I H,m);
1.95−2.05 (2)1.m)および2.43
−2.51 (IH,m、5−CH,および 8−CH
z): 2.71−2.72(IH,m、4−CH):
3.25−3.38(2H,m)および3.44−
3.49 (2H。
5:1)中、シリカプレート上:’HNMR(360M
Hz、D20)81.63−1.72(I H,m);
1.95−2.05 (2)1.m)および2.43
−2.51 (IH,m、5−CH,および 8−CH
z): 2.71−2.72(IH,m、4−CH):
3.25−3.38(2H,m)および3.44−
3.49 (2H。
m、6−CH2および?−CH2);3.63(I H
、d d 、 J = 2 、14 Hz 、 2−
CH2の1つ):4.02 (IH,d、J=14Hz
。
、d d 、 J = 2 、14 Hz 、 2−
CH2の1つ):4.02 (IH,d、J=14Hz
。
2− CHzの1つ);7.63−7.86. (4
H,m、4xAr−H): 遊離塩基のM+のMS、
m/z 271゜ (CI4Ht*F yN O−0,75C2H2o a
:測定ill : C54,73: H5,28: N
4.20゜計算M : C54,95: H5,21
: N 4.+3χ)。
H,m、4xAr−H): 遊離塩基のM+のMS、
m/z 271゜ (CI4Ht*F yN O−0,75C2H2o a
:測定ill : C54,73: H5,28: N
4.20゜計算M : C54,95: H5,21
: N 4.+3χ)。
!U1!jL2...i
2.3−デヒドロ−3−(3−)リフルオロメチルフェ
ニル)−キヌクリジンシュウ酸水標記化合物の遊離塩基
(1,45g、60%)が実施例1δに記載した方法に
よって3−ヒドロキシ−3−(3−トリフルオロメチル
フェニル)キヌクリジン(実!!@例23による)から
得られた。ただし、今回は反応溝合物を60時間還流加
熱した。シュウ酸水素塩の融点は132−133℃(プ
ロパン−2−オール/メタノール)であった。
ニル)−キヌクリジンシュウ酸水標記化合物の遊離塩基
(1,45g、60%)が実施例1δに記載した方法に
よって3−ヒドロキシ−3−(3−トリフルオロメチル
フェニル)キヌクリジン(実!!@例23による)から
得られた。ただし、今回は反応溝合物を60時間還流加
熱した。シュウ酸水素塩の融点は132−133℃(プ
ロパン−2−オール/メタノール)であった。
R,= 0.35 ジクロロメタン/メタノール(
5:l)中、シリカプレート上;’HNMR(360M
Hz、 D 20 )81.85−1.93(2H,
m)および2.14−2.23 (2H。
5:l)中、シリカプレート上;’HNMR(360M
Hz、 D 20 )81.85−1.93(2H,
m)および2.14−2.23 (2H。
m+5−CHzおよび8−CH2):3.1?−3,2
6(2H,m)および 3.61−3 、89 (3H
、m 、 4− CH、8−CH2および7−CH2
): 7.06 (IH,d、J=1.5Hz、2−
CH): 7.62−7.89(4H,m、4xAr
−H): 遊離塩基のM+のMS、m/z 253
゜ (C14H+aF 3N −C2H204:測定値:
C55,78: H4,78: N 4.03゜計算1
1]i : C55,98; H4,70; N 4.
08 %)。
6(2H,m)および 3.61−3 、89 (3H
、m 、 4− CH、8−CH2および7−CH2
): 7.06 (IH,d、J=1.5Hz、2−
CH): 7.62−7.89(4H,m、4xAr
−H): 遊離塩基のM+のMS、m/z 253
゜ (C14H+aF 3N −C2H204:測定値:
C55,78: H4,78: N 4.03゜計算1
1]i : C55,98; H4,70; N 4.
08 %)。
犬濾JtL2−旦
3−(3−)リフルオロメチルフェニル)キ1 11
+ ? 2.3−デヒドロ−3−(3−)リフルオロメチルキヌ
クリジン(1,175g、4.6ミリモル、実施例24
)を炭素担体(120−8)上10%パラジウム触媒を
含有するエタノール(40ml)中、3.5xlO’N
−m−’(30psi)で水素添加した。この反応混合
物を濾過し、乾燥体まで濃縮した。得られた粗生成物を
シリカゲルのカラムクロマトグラフィーにかけ、ジクロ
ロメタン/メタノール(20:1)で溶離して#Ii!
シた。しかして、標記化合物の遊離塩基(0,93g、
79%)が黄色油状物質として得られた。そのシュウ酸
水素塩は122−123℃の融点であった(プロパン−
2−オール/メタノール)。
+ ? 2.3−デヒドロ−3−(3−)リフルオロメチルキヌ
クリジン(1,175g、4.6ミリモル、実施例24
)を炭素担体(120−8)上10%パラジウム触媒を
含有するエタノール(40ml)中、3.5xlO’N
−m−’(30psi)で水素添加した。この反応混合
物を濾過し、乾燥体まで濃縮した。得られた粗生成物を
シリカゲルのカラムクロマトグラフィーにかけ、ジクロ
ロメタン/メタノール(20:1)で溶離して#Ii!
シた。しかして、標記化合物の遊離塩基(0,93g、
79%)が黄色油状物質として得られた。そのシュウ酸
水素塩は122−123℃の融点であった(プロパン−
2−オール/メタノール)。
Rr= 0.19 ジクロロメタン/メタノール(
δ:1)中、シリカプレート上;’HNMR(380M
Hz、Did)81.81−1.92(2H,m)およ
び2.09−2.22 (2H。
δ:1)中、シリカプレート上;’HNMR(380M
Hz、Did)81.81−1.92(2H,m)およ
び2.09−2.22 (2H。
rn、5−CHzおよび8−CHz);2.34−2.
35 (18,m、4−CH); 3.2B−3,4
7(4H,m): 3.60−3.66(2H,m)
および3.76−3.84 (I H。
35 (18,m、4−CH); 3.2B−3,4
7(4H,m): 3.60−3.66(2H,m)
および3.76−3.84 (I H。
m、 2−CH2,3−CHI 6−CH2および?
−CH2) : 7.58−7.69 (4H。
−CH2) : 7.58−7.69 (4H。
m、3xAr−H): 遊離塩基のM+のMS。
m/z 255゜
(C14H16F sN −C2H20a:測定値:
C55,53: H5,29: N 4.08゜計算(
11i : C55,65: H5,25: N 4.
06 %>。
C55,53: H5,29: N 4.08゜計算(
11i : C55,65: H5,25: N 4.
06 %>。
支胤五λ旦
3− (3,5−ジクロロフェニル)−3−ヒロ
+ 91 ? 実施例11と同様にして3−キヌクリジンと3−ブロモ
−3,5−ジクロロベンゼンから標記化合物の遊離塩基
(1,40g、7%)が得られた。そのシュウ酸の融点
は〉200℃(分解)(プロパン−2−オール/メタノ
ール)であった。
+ 91 ? 実施例11と同様にして3−キヌクリジンと3−ブロモ
−3,5−ジクロロベンゼンから標記化合物の遊離塩基
(1,40g、7%)が得られた。そのシュウ酸の融点
は〉200℃(分解)(プロパン−2−オール/メタノ
ール)であった。
Rf= 0.25 ジクロロメタン/メタノール(4
:1)中、シリカプレート上:’HNMR(360MH
z、Did)81.62−1.74(I H,m)
; 1.95−2.01 (2H; m)および
2.36−2.46 (IH,m、5−CH2および
8−CH2): 2.58−2゜62(I H,m、4
−CH) : 3.26−3.29(2H,m)お
よび3.40−3.44 (2H。
:1)中、シリカプレート上:’HNMR(360MH
z、Did)81.62−1.74(I H,m)
; 1.95−2.01 (2H; m)および
2.36−2.46 (IH,m、5−CH2および
8−CH2): 2.58−2゜62(I H,m、4
−CH) : 3.26−3.29(2H,m)お
よび3.40−3.44 (2H。
m + 6−CH2および?−CH2): 3.51−
3.57 (J)1. m)および3.89(IH。
3.57 (J)1. m)および3.89(IH。
d、J=13Hz、2−CH2): 遊離塩基のM+
のMS、m/z (C1’) 272゜(CI38
tsc hN 0・0.8C2Hi04’測定III
: C52,40; H5,34; N 4.32゜
計算値: C52,29; )I 5.01: N 4
.29χ)。
のMS、m/z (C1’) 272゜(CI38
tsc hN 0・0.8C2Hi04’測定III
: C52,40; H5,34; N 4.32゜
計算値: C52,29; )I 5.01: N 4
.29χ)。
宜」」1λ3゜
3−(3−クロロフェニル)−2,3−デヒロ
ls%J 標記化合物の遊離塩基(0,418g、55%)が実施
例15に記載した方法によって3−(3−クロロフェニ
ル)−3−ヒドロキシキヌクリジン(実施例33に記載
)から得られた。ただし、今回は反応混合物を60時間
還流加熱した。シュウ酸水素塩の融点は150−151
’C(プロパン−2−オール/メタノール)であフた。
ls%J 標記化合物の遊離塩基(0,418g、55%)が実施
例15に記載した方法によって3−(3−クロロフェニ
ル)−3−ヒドロキシキヌクリジン(実施例33に記載
)から得られた。ただし、今回は反応混合物を60時間
還流加熱した。シュウ酸水素塩の融点は150−151
’C(プロパン−2−オール/メタノール)であフた。
R,= 0.40 ジクロロメタン/メタノール(4
:1)中、シリカプレート上; MS(質量分析)、m/z219 遊離塩基のM+につ
いて、 (C13HA4CIN −C2H20a:測定
III : C57,88: H5,21: N 4.
4B。
:1)中、シリカプレート上; MS(質量分析)、m/z219 遊離塩基のM+につ
いて、 (C13HA4CIN −C2H20a:測定
III : C57,88: H5,21: N 4.
4B。
計算+1 : C58,16: H5,21: N 4
.52 %)。
.52 %)。
支息五)1
6−ヒトロキシー6−(3−メトキシフェニル)−1−
アザビシクロ[3,2,1]オクl−アザビシクロ[3
,2,11オクタン−6−オン(7,90g)と3−ブ
ロモアニソール(8,4ml)から実施例11に記載し
たように操作を実施して標記化合物の遊離塩基(3,1
2g、22%)が得られた。シュウ酸水素塩の融点は1
33−136℃(プロパン−2−オール)であった。
アザビシクロ[3,2,1]オクl−アザビシクロ[3
,2,11オクタン−6−オン(7,90g)と3−ブ
ロモアニソール(8,4ml)から実施例11に記載し
たように操作を実施して標記化合物の遊離塩基(3,1
2g、22%)が得られた。シュウ酸水素塩の融点は1
33−136℃(プロパン−2−オール)であった。
Rf=0.17 ジクロロメタン/メタノール(5:
l)中、シリカプレート上:’HNMR(360MHz
、DzO)81.80−2.22(4H,m、3−CH
2および4 CH2);2.91−2.94 (I
H,m、5−CH):3.35−3.75 (5H,
m、2−CH2゜7−CHおよび8−CH2): 3.
85 (3H9s、0CH3) : 4.17
(IH,d、 J=13Hz、7−CH);7.02
(IH,dd。
l)中、シリカプレート上:’HNMR(360MHz
、DzO)81.80−2.22(4H,m、3−CH
2および4 CH2);2.91−2.94 (I
H,m、5−CH):3.35−3.75 (5H,
m、2−CH2゜7−CHおよび8−CH2): 3.
85 (3H9s、0CH3) : 4.17
(IH,d、 J=13Hz、7−CH);7.02
(IH,dd。
J= 2.8Hz、 Ar−H)、 7.12
−7.16 (2H,m、 2rAr−H):
7.42(lHldd、J=8H2,A「−H);遊離
塩基の(M−H)+のM S 1m / z 232
m(CI4HIIN OzφC2H,0,・0.25
H20:測定値: C58,51; H6,53:
N 4.45゜Rfll−M : C5B、62: H
6,61: N 4.79 X)。
−7.16 (2H,m、 2rAr−H):
7.42(lHldd、J=8H2,A「−H);遊離
塩基の(M−H)+のM S 1m / z 232
m(CI4HIIN OzφC2H,0,・0.25
H20:測定値: C58,51; H6,53:
N 4.45゜Rfll−M : C5B、62: H
6,61: N 4.79 X)。
実JL画In
3− (2,3−ジメトキシフェニル)−3−ヒ
ロ −1パ ゝ パ n−ブチルリチウム(ヘキサン中1.6 M溶)α10
0m1)を、無水ジエチルエーテル(100ml)中2
.3−ジメトキシベンゼン(20,4ml、0,16モ
ル)の攪拌した冷却(−10℃)溶液に窒素雰囲気下、
温度を一5℃以下に保持しながら滴下添加した。添加後
、この混合物を0℃で2時間攪拌し、そのあと−20℃
まで冷却した。無水ジエチルエーテル(100ml)中
3−キヌクリジノン(20,0g、0.16モル)の溶
液を温度を一10℃以下に保持しながら滴下し、滴下終
了後、この反応混合物を0℃で2時間、次ぎに室温で3
時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム溶m(200mり
を添加し、そのあと2M塩酸を添加してpH4に調整し
た。その水性相を分離し、酢酸エチル(100ml)で
洗い、そのあと2M水酸化ナトリウム溶液でpH12の
塩基性に調整し、ジクロロメタン(3x 10 C)+
l)で抽出した。1つに集めた有機抽出物を乾燥(硫酸
ナトリウム)しそして濃縮した。黄色ゴム状残留物(1
7,89g)をジエチルエーテル(3x60ml)と共
に摩砕した。しかしてクリーム様固体(8,82g、2
1%)として標記化合物の遊離塩基が得られた。融点は
〉105℃(分解)であった、そのシュウ酸水素塩の融
点は>110℃(分解)であった。
ロ −1パ ゝ パ n−ブチルリチウム(ヘキサン中1.6 M溶)α10
0m1)を、無水ジエチルエーテル(100ml)中2
.3−ジメトキシベンゼン(20,4ml、0,16モ
ル)の攪拌した冷却(−10℃)溶液に窒素雰囲気下、
温度を一5℃以下に保持しながら滴下添加した。添加後
、この混合物を0℃で2時間攪拌し、そのあと−20℃
まで冷却した。無水ジエチルエーテル(100ml)中
3−キヌクリジノン(20,0g、0.16モル)の溶
液を温度を一10℃以下に保持しながら滴下し、滴下終
了後、この反応混合物を0℃で2時間、次ぎに室温で3
時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム溶m(200mり
を添加し、そのあと2M塩酸を添加してpH4に調整し
た。その水性相を分離し、酢酸エチル(100ml)で
洗い、そのあと2M水酸化ナトリウム溶液でpH12の
塩基性に調整し、ジクロロメタン(3x 10 C)+
l)で抽出した。1つに集めた有機抽出物を乾燥(硫酸
ナトリウム)しそして濃縮した。黄色ゴム状残留物(1
7,89g)をジエチルエーテル(3x60ml)と共
に摩砕した。しかしてクリーム様固体(8,82g、2
1%)として標記化合物の遊離塩基が得られた。融点は
〉105℃(分解)であった、そのシュウ酸水素塩の融
点は>110℃(分解)であった。
R,= 0.15 ジクロロメタン/メタノール(5
:1)中、シリカプレート上; 遊離塩基のM+のM S 9m / z 263 m
HRMS、測定1lii+M+263.1530CIs
H21N Osの計算値はM2B5.152+。
:1)中、シリカプレート上; 遊離塩基のM+のM S 9m / z 263 m
HRMS、測定1lii+M+263.1530CIs
H21N Osの計算値はM2B5.152+。
支胤ffi、1亙
2.3−デヒドロ−3−(2,3−ジメトキ−1へ1
− 、′ 実施例15に記載した方法によって3−(2,3−ジメ
トキシフェニル)−3−ヒドロキシキヌクリジン(実施
例29記載のもの)から標記化合物の遊離塩基(0,8
1g、10%)が得られた。そのシュウ酸水素塩の融点
は1B?−189℃くプロパン−2−オール)であった
。
− 、′ 実施例15に記載した方法によって3−(2,3−ジメ
トキシフェニル)−3−ヒドロキシキヌクリジン(実施
例29記載のもの)から標記化合物の遊離塩基(0,8
1g、10%)が得られた。そのシュウ酸水素塩の融点
は1B?−189℃くプロパン−2−オール)であった
。
Rf= 0.22 ジクロロメタン/メタノール(
9:1)中、シリカプレート上;’HNMR(250M
Hz、D20)61.84−2.01(2H,m)およ
び2.06−2.22 (2F(。
9:1)中、シリカプレート上;’HNMR(250M
Hz、D20)61.84−2.01(2H,m)およ
び2.06−2.22 (2F(。
m、5−CHzおよび8−CH2); 3.16−3.
32 (2H,m、6−CHz): 3.37−3.3
9 (IH,m、4−CH):3.57−3.70 (
2H,m、8−CHz): 3.80(3H,s)およ
び3.91 (3H,s、2xOCHi):6.90
(IH,s、2−CH):8.98 (IH,dd、J
=2.7Hz、Ar−H)、7.18−7.25 (2
H,m、2xA r −H): 遊離塩基のM+のM
S、m/z245゜ (CxsHtsNOz・C3HzOa・0.75HzO
:測定値: C58,80: H6,28; N 4.
19゜計算値: C5B、53; H6,50: N
4.02 X)。
32 (2H,m、6−CHz): 3.37−3.3
9 (IH,m、4−CH):3.57−3.70 (
2H,m、8−CHz): 3.80(3H,s)およ
び3.91 (3H,s、2xOCHi):6.90
(IH,s、2−CH):8.98 (IH,dd、J
=2.7Hz、Ar−H)、7.18−7.25 (2
H,m、2xA r −H): 遊離塩基のM+のM
S、m/z245゜ (CxsHtsNOz・C3HzOa・0.75HzO
:測定値: C58,80: H6,28; N 4.
19゜計算値: C5B、53; H6,50: N
4.02 X)。
友1fLLL
6−(3−メトキシフェニル)−1−アザビシクロ[3
,2,1]オクテン−6−シュウ実施例15に記載した
方法によって6−ヒトロキシー6−(3−メトキシフェ
ニル)−1−アザビシクロ[3,2,1]オクタン(実
施例28記載のもの)から標記化合物の遊離塩基(0,
45g、22%)が得られた。
,2,1]オクテン−6−シュウ実施例15に記載した
方法によって6−ヒトロキシー6−(3−メトキシフェ
ニル)−1−アザビシクロ[3,2,1]オクタン(実
施例28記載のもの)から標記化合物の遊離塩基(0,
45g、22%)が得られた。
そのシュウ酸水素塩の融点は>100℃(分解)であっ
た。
た。
遊離塩基のM+のM S + m / 2 215 @
HRMS。
HRMS。
測定1d[: (M−H)”214.1180゜Cx5
H*tNOの計算値は (M−H)214.1232゜ 宜」1例≦L2 2.3−デヒド0−3− (3,5−ジクロロ−+、’
=s 実施例15に記載した方法によって標記化合物の遊離塩
基(0,67g、71%)が3−(3,5−ジクロロフ
ェニル)−3−ヒドロキシキヌクリジン(実施例26記
載のごとく製造)から出発して、ただし今回は反応混合
物を2週間還流加熱して、得られた。シュウ酸水素塩の
融点は1B2−184℃(プロパン−2−オール/メタ
ノール)であった。
H*tNOの計算値は (M−H)214.1232゜ 宜」1例≦L2 2.3−デヒド0−3− (3,5−ジクロロ−+、’
=s 実施例15に記載した方法によって標記化合物の遊離塩
基(0,67g、71%)が3−(3,5−ジクロロフ
ェニル)−3−ヒドロキシキヌクリジン(実施例26記
載のごとく製造)から出発して、ただし今回は反応混合
物を2週間還流加熱して、得られた。シュウ酸水素塩の
融点は1B2−184℃(プロパン−2−オール/メタ
ノール)であった。
Rt= 0−48 ジクロロメタン/メタノール(4
:1)中、シリカプレート上;’HNMR(360MH
z、D*O)8 1.82−1.89(2H,m)およ
び2.06−2.18 (2H。
:1)中、シリカプレート上;’HNMR(360MH
z、D*O)8 1.82−1.89(2H,m)およ
び2.06−2.18 (2H。
m + 5−〇 H*および8−C)f2): 3.
15−3.23 (2H,m、6−CHi): 3.5
6−3.67 (3H,m、4−CHおよび7−CH□
)ニア、01 (IH,d、J=1.5Hz。
15−3.23 (2H,m、6−CHi): 3.5
6−3.67 (3H,m、4−CHおよび7−CH□
)ニア、01 (IH,d、J=1.5Hz。
2−CM): 7.55 (3H,s、3xAr −H
); 遊離塩基のM+のMS、mHz 253゜(C
I3H*、CI3NφC3H204:測定値:C52,
35;H4,34;N 4.05:C120,63計算
値:C52,34:H4,39;N 4.07:C12
0,60%)。
); 遊離塩基のM+のMS、mHz 253゜(C
I3H*、CI3NφC3H204:測定値:C52,
35;H4,34;N 4.05:C120,63計算
値:C52,34:H4,39;N 4.07:C12
0,60%)。
1m旦
3−(3−り00フエニル)−3−ヒドロキ1 −一
〜 ? 標記化合物の遊離塩基(0,925g、5%)が実施1
[]に記載した方法によって3−キヌクリジンと3−ク
ロロブロモベンゼンから得られた。そのシュウ酸水素塩
の融点は194−196℃(プロパン−2−オール/メ
タノール)であった。
〜 ? 標記化合物の遊離塩基(0,925g、5%)が実施1
[]に記載した方法によって3−キヌクリジンと3−ク
ロロブロモベンゼンから得られた。そのシュウ酸水素塩
の融点は194−196℃(プロパン−2−オール/メ
タノール)であった。
R1= 0.17 ジクロロメタン/メタノール(
3:1)中、シリカプレート上;遊離塩基のM+のMS
、mHz 237゜ 友JLfL旦」。
3:1)中、シリカプレート上;遊離塩基のM+のMS
、mHz 237゜ 友JLfL旦」。
エンド−およびエキソ−6−(3−メトキシフェニル)
−1−アザビシクロ[3,2,1]6−(3−メトキシ
フェニル)−】−アザビシクロ[3,2,目オクテン−
6(0,37g、1.7ミリモル、実施例31)を炭素
担体10%パラジウム触媒(20mg)を含有するエタ
ノール(15a+I)中、3.5xlO’N・m−’
(50p s j)で水素添加した。遊離塩基ジアステ
レオマー混合物が無色油(0,088g、24K)とし
て得られた。そのシュウ酸水素塩〔エンド形(85%)
とエキソ形(15%)の混合物コの融点は1o5−11
0℃(プロパン−2−オール/ジエチルエーテル)であ
った。
−1−アザビシクロ[3,2,1]6−(3−メトキシ
フェニル)−】−アザビシクロ[3,2,目オクテン−
6(0,37g、1.7ミリモル、実施例31)を炭素
担体10%パラジウム触媒(20mg)を含有するエタ
ノール(15a+I)中、3.5xlO’N・m−’
(50p s j)で水素添加した。遊離塩基ジアステ
レオマー混合物が無色油(0,088g、24K)とし
て得られた。そのシュウ酸水素塩〔エンド形(85%)
とエキソ形(15%)の混合物コの融点は1o5−11
0℃(プロパン−2−オール/ジエチルエーテル)であ
った。
遊離塩基の(M+H)+のMS、mHz 21B。
(CtaHtdJ O・C2Hzo n:0.25 H
20:測定lit : C81,82:H8,84:N
4.47:計算Ill : C61,62:H,6,
95:N 4.49;X)。
20:測定lit : C81,82:H8,84:N
4.47:計算Ill : C61,62:H,6,
95:N 4.49;X)。
厳且ユ五
3− (2,3−ジメトキシフェニル)キヌクIJ’
ぐ 2.3−デヒドロ−3−(2,3−ジメトキシフェニル
)キヌクリジン(0,55g。
ぐ 2.3−デヒドロ−3−(2,3−ジメトキシフェニル
)キヌクリジン(0,55g。
0.0022モル、実施例30)を炭素担体10%パラ
ジウム触媒(60mg)を含有するエタノール(20m
l)中、3.5xlO’N・m−”(50psi)で水
素添加した。遊離塩基が無色ゴム(0,17g、31%
)として得られた。そのシュウ酸水素塩の融点は9日−
102℃(分解)(プロパン−2−オール/ジエチルエ
ーテル)であった。
ジウム触媒(60mg)を含有するエタノール(20m
l)中、3.5xlO’N・m−”(50psi)で水
素添加した。遊離塩基が無色ゴム(0,17g、31%
)として得られた。そのシュウ酸水素塩の融点は9日−
102℃(分解)(プロパン−2−オール/ジエチルエ
ーテル)であった。
R,= 0.25 ジクロロメタン/メタノール(
5:1)中、シリカプレート上:’HNMR(360M
Hz、 D to )81.715−1.87(IH
,m)および1.96−2.20 (3H。
5:1)中、シリカプレート上:’HNMR(360M
Hz、 D to )81.715−1.87(IH
,m)および1.96−2.20 (3H。
m 、5− CH2および8−CHz):2.20−2
.23 (1M、m、4−CH):3.27−3.48
(5H,m)および3.77−3 、84 (2H
、m 、 2− CH2,3−CH。
.23 (1M、m、4−CH):3.27−3.48
(5H,m)および3.77−3 、84 (2H
、m 、 2− CH2,3−CH。
6−CH2および?−CHz): 3.83(3H。
S)および3.90(3H,S、2XOCH3)ニア、
06 (IH,d、J=8Hz、Ar−H)。
06 (IH,d、J=8Hz、Ar−H)。
7.10 (IH,dd、 J=1.8Hz、Ar
−H)ニア、24 (IH,dd、 J=8.8H
z。
−H)ニア、24 (IH,dd、 J=8.8H
z。
Ar−H):
遊離塩基のM+のM S 9m / z 247 m(
C+sH21N O2・C2H204・H2O:測定1
1[: C57,86: H7,01; N 4.+9
゜計算値: C57,45: H7,09; N 3.
94χ)。
C+sH21N O2・C2H204・H2O:測定1
1[: C57,86: H7,01; N 4.+9
゜計算値: C57,45: H7,09; N 3.
94χ)。
実」L伝」L旦
3−ヒドロキシ−3−(3,4−メチレンジオニ
し゛ゝパユ 標記化合物の遊離塩基(12,0g、61%)が実施例
11に記載した方法によって3−キヌクリジノンと3.
4−メチレンジオキシブロモベンゼンから得られた。そ
のシュウ酸水素塩の融点は165−166℃(プロパン
−2−オール/メタノール)であった。
し゛ゝパユ 標記化合物の遊離塩基(12,0g、61%)が実施例
11に記載した方法によって3−キヌクリジノンと3.
4−メチレンジオキシブロモベンゼンから得られた。そ
のシュウ酸水素塩の融点は165−166℃(プロパン
−2−オール/メタノール)であった。
遊離塩基のM+のMS、m/z247゜(C+aHtv
N Os・C2H204:測定+[: C56,77:
H5,89; N 4.06゜計算値: C56,9
7; H5,67: N 4.+5%)。
N Os・C2H204:測定+[: C56,77:
H5,89; N 4.06゜計算値: C56,9
7; H5,67: N 4.+5%)。
叉」1例3Y1−
3−(3,5−ジクロロフェニルキヌクリジ+11
2.3−デヒドロ−3−(3,5−ジクロロフェニル)
キヌクリジン(0,50g、1.97ミリモル、実施例
32)を酸化白金(40mg)を含有するエタノール(
51)中太気圧下で水素添加した。混合物を11t!!
!シ、1縮しそして粗生成物をシリカゲルのカラムクロ
マトグラフィーにかけジクロロメタン/メタノール(9
:1)で溶離して精製した。
キヌクリジン(0,50g、1.97ミリモル、実施例
32)を酸化白金(40mg)を含有するエタノール(
51)中太気圧下で水素添加した。混合物を11t!!
!シ、1縮しそして粗生成物をシリカゲルのカラムクロ
マトグラフィーにかけジクロロメタン/メタノール(9
:1)で溶離して精製した。
しかして、凛記化合物の遊離塩基が無色固体(34mg
、7%)として得られた。そのシュウ酸水素塩の融点は
190−192℃(プロパン−2−オール)であった。
、7%)として得られた。そのシュウ酸水素塩の融点は
190−192℃(プロパン−2−オール)であった。
R,= 0.25 ジクロロメタン/メタノール(
3二1)中、シリカプレート上:’HNMR(360M
Hz、D20)61.82−1.88(2H,m)およ
び2.08−2.14 (2H。
3二1)中、シリカプレート上:’HNMR(360M
Hz、D20)61.82−1.88(2H,m)およ
び2.08−2.14 (2H。
m 、 5− CH2および 8−CH2):2−31
−2.32(IH,m、4−CHz):3.30−3
、42 (4H、m 、 6− CH2および7−CH
2) : 3.4B−3,56(2H,m、2−C
Hz) : 3.75 (IH,ddd、 J
1=2H2,J2=J3=14H2,3−CH)
ニア、36 (2H,d、 J=2Hz、 2x
Ar−H) ; 7.44 (IH,dd、
J1=J2=2H2,Ar−H) : 遊離塩基のM+のMS、m/z 255゜(CISH
15c l 2N −C2H20a :測定値: C
51,94; H4,98: N 4.02計算111
: C52,04: H4,95: N 4.05
′1)。
−2.32(IH,m、4−CHz):3.30−3
、42 (4H、m 、 6− CH2および7−CH
2) : 3.4B−3,56(2H,m、2−C
Hz) : 3.75 (IH,ddd、 J
1=2H2,J2=J3=14H2,3−CH)
ニア、36 (2H,d、 J=2Hz、 2x
Ar−H) ; 7.44 (IH,dd、
J1=J2=2H2,Ar−H) : 遊離塩基のM+のMS、m/z 255゜(CISH
15c l 2N −C2H20a :測定値: C
51,94; H4,98: N 4.02計算111
: C52,04: H4,95: N 4.05
′1)。
犬JJ≦L迂
3− (3,5−ジメトキシフェニル)−3−口
I ぐ −・・標記化合物の遊離塩基(
13,5g、64%)が実施例11に記載した方法によ
って3−キヌクリジノンと3,5−ジメトキシブロモベ
ンゼン[M、R、Detty、B 、J 、Murra
yの論文、m 、 1. +983 +
1UJ−+883−890頁記載]から得られた。その
シュウ酸塩の融点は250−251”C(プロパン−2
−オール/メタノール)であった。
I ぐ −・・標記化合物の遊離塩基(
13,5g、64%)が実施例11に記載した方法によ
って3−キヌクリジノンと3,5−ジメトキシブロモベ
ンゼン[M、R、Detty、B 、J 、Murra
yの論文、m 、 1. +983 +
1UJ−+883−890頁記載]から得られた。その
シュウ酸塩の融点は250−251”C(プロパン−2
−オール/メタノール)であった。
R,== 0.29 ジクロロメタン/メタノール
(19:1)中、アルミナプレート上 :1HNMR(
360MHz 、 D20) 81.66−1.77
(I H,m> : 1.92−2.05 (2H,m
>および2.39−2.49 (IH,m。
(19:1)中、アルミナプレート上 :1HNMR(
360MHz 、 D20) 81.66−1.77
(I H,m> : 1.92−2.05 (2H,m
>および2.39−2.49 (IH,m。
5−CH2および 8−CH2); 2,63−2.
70 (IH,m、4−CH); 3.12−3 、
52 (4H1m 、 6− CHzおよび7−CHz
): 3.56 (I H,dd、J=2.14Hz
、2− CH2の1つ): 3.87 (OH。
70 (IH,m、4−CH); 3.12−3 、
52 (4H1m 、 6− CHzおよび7−CHz
): 3.56 (I H,dd、J=2.14Hz
、2− CH2の1つ): 3.87 (OH。
s、2X 0CH3); 3.97 (IH,d
。
。
J=14Hz+ 2−CHzの1つ):6.65(I
H,dd 、 Jt=Jz=2H2,Ar −H):
6.74 (2H,d、 J=2Hz、2xA r
−H) ; 遊離塩基のM+のMS、m/z263
゜ (C1,HixN Os◆0.5C3H204・0.2
5H20:測定値: C61,72: H7,61:
N 4.68計算lII: C61,43: H7,2
5: N 4.48寛)。
H,dd 、 Jt=Jz=2H2,Ar −H):
6.74 (2H,d、 J=2Hz、2xA r
−H) ; 遊離塩基のM+のMS、m/z263
゜ (C1,HixN Os◆0.5C3H204・0.2
5H20:測定値: C61,72: H7,61:
N 4.68計算lII: C61,43: H7,2
5: N 4.48寛)。
大JL医11
2.3−デヒドロ−3−(3,5−ジメトキ−I s’
s 実施例16に記載した方法によって3−(3,5−ジメ
トキシフェニル)−3−ヒドロキシキヌクリジン(実施
例38記載のもの)から標記化合物の遊離塩基(log
、86%)が得られた。そのシュウ酸水素塩の融点は1
40−142℃(プロパン−2−オール/ジエチルエー
テル)であフた。
s 実施例16に記載した方法によって3−(3,5−ジメ
トキシフェニル)−3−ヒドロキシキヌクリジン(実施
例38記載のもの)から標記化合物の遊離塩基(log
、86%)が得られた。そのシュウ酸水素塩の融点は1
40−142℃(プロパン−2−オール/ジエチルエー
テル)であフた。
R,= 0.22 ジクロロメタン/メタノール(9
9:1)中、アルミナプレート上 ;lHNMR(36
0MH2,D20)61.81−1.92 (2H,m
)および2.10−2.22(2H,m、5−CH2お
よび8−CHz):3.12−3.25 (2)1.m
、6−CH2);3.57−3.69 (3H,m、4
−CHおよび?−CH2); 3.8B (8)!、
s、、2xOCH)) :6.6B (IH,dd
、 J1=J2=2Hz、 Ar−H);8.76
(2H,d。
9:1)中、アルミナプレート上 ;lHNMR(36
0MH2,D20)61.81−1.92 (2H,m
)および2.10−2.22(2H,m、5−CH2お
よび8−CHz):3.12−3.25 (2)1.m
、6−CH2);3.57−3.69 (3H,m、4
−CHおよび?−CH2); 3.8B (8)!、
s、、2xOCH)) :6.6B (IH,dd
、 J1=J2=2Hz、 Ar−H);8.76
(2H,d。
J=2Hz、2xAr−H):6.98 (IH。
s、2−CH)+ 遊離塩基のM+のMS。
m / z 245 e
(C+sHixN O2・C*Hzo a・0.25H
20:測定m : C60,31: H6,31: N
4.05゜計算値: C60,08; H6,38:
N 4.12 %>。
20:測定m : C60,31: H6,31: N
4.05゜計算値: C60,08; H6,38:
N 4.12 %>。
大」1例」L旦
3− (3,5−ジメトキシフェニル)キヌクI −
ゝ 2.3−デヒド0−3− (3,5−ジメトキシフェニ
ル)キヌクリジン(9,5g。
ゝ 2.3−デヒド0−3− (3,5−ジメトキシフェニ
ル)キヌクリジン(9,5g。
0.039モル、実施例39)を炭素担体10%パラジ
ウム触媒(1,9g)を含有するエタノール(90g+
l)中、3.5xlO@N中m−”(50psi)で水
素添加した0反応混合物を濾過し、乾燥体まで濃縮しそ
してシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにかけジク
ロロメタン/メタノール(19:1)で溶離して精製し
た。標記化合物の遊離塩基が無色半固体(8,2g、8
6%)として得られた。
ウム触媒(1,9g)を含有するエタノール(90g+
l)中、3.5xlO@N中m−”(50psi)で水
素添加した0反応混合物を濾過し、乾燥体まで濃縮しそ
してシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにかけジク
ロロメタン/メタノール(19:1)で溶離して精製し
た。標記化合物の遊離塩基が無色半固体(8,2g、8
6%)として得られた。
そのセスキシュウ酸塩の融点は142−145℃(エタ
ノール)であった。
ノール)であった。
R,= 0.51 ジクロロメタン/メタノール(
19:1)中、アルミナプレート上 ;1HNMR(3
60MHz 、 D20)81.75−2.22 (4
B、m、5−CHzおよび8−CH,): 2,24
−2.31 (IH,m、4−CH); 3.26−
3.60 (5H,m、2−CH2の1つ、6−CH2
および?−CHz);3 、69−3 、80 (2H
、m 、 2− CH2の1つおよび3−CH):3.
84 (6H,s。
19:1)中、アルミナプレート上 ;1HNMR(3
60MHz 、 D20)81.75−2.22 (4
B、m、5−CHzおよび8−CH,): 2,24
−2.31 (IH,m、4−CH); 3.26−
3.60 (5H,m、2−CH2の1つ、6−CH2
および?−CHz);3 、69−3 、80 (2H
、m 、 2− CH2の1つおよび3−CH):3.
84 (6H,s。
2X 0CH3);6.54 (IH,dd、Jt=
Jz=2Hz、Ar−H): 6.58 (2H。
Jz=2Hz、Ar−H): 6.58 (2H。
d、J=2Hz、2x Ar−H): 遊離塩基のM
+のM S 、rn / z 247 *(CssH
□NO2◆1.5c *H204・0.25H20:測
定fdl : C55,95: H6,42: N 3
.59計算[: C55,88: H6,38; N
3.62 %)。
+のM S 、rn / z 247 *(CssH
□NO2◆1.5c *H204・0.25H20:測
定fdl : C55,95: H6,42: N 3
.59計算[: C55,88: H6,38; N
3.62 %)。
大JL医メL1
3−(3,5−とスートリフルオロメチルフェニル)−
3−ヒドロキシキヌクリジンシュ標記化合物の遊離塩基
(4,2g、16%)が実施例11に記載した方法によ
って3−キヌクリジンと1−ブロモ−3,6−とスート
リフルオロメチルベンゼンから得られた。
3−ヒドロキシキヌクリジンシュ標記化合物の遊離塩基
(4,2g、16%)が実施例11に記載した方法によ
って3−キヌクリジンと1−ブロモ−3,6−とスート
リフルオロメチルベンゼンから得られた。
そのシュウ酸水素塩の融点は173−175℃(プロパ
ン−2−オール)であった。
ン−2−オール)であった。
R1=0.16 ジクロロメタン/メタノール(9:
1)中、シリカプレート上; 離地基の(M+H)+のM S 9m / z 34
0 *(CISHlsF、NO瞭C2H204:測定値
: C47,60: H4,07: N 3.29計算
M : C47,56: H3,99: N 3.26
K)。
1)中、シリカプレート上; 離地基の(M+H)+のM S 9m / z 34
0 *(CISHlsF、NO瞭C2H204:測定値
: C47,60: H4,07: N 3.29計算
M : C47,56: H3,99: N 3.26
K)。
実JL医」と2
3− (3,5−ビス−トリフルオロメチルフェニル)
−2,3−デヒドロキヌクリジン標記化合物の遊離塩基
(0,95g、33%)が実施例15に記載した方法に
よフて3−(3,5−ビス−トリフルオロメチルフェニ
ル)−3−ヒドロキシキヌクリジン(実施例41記載の
もの)から得られた。ただし、今回は、反応混合物を7
日間還流加熱した。シュウ酸水素塩の融点は205−2
07℃(プロパン−2−オール/メタノール)であった
。
−2,3−デヒドロキヌクリジン標記化合物の遊離塩基
(0,95g、33%)が実施例15に記載した方法に
よフて3−(3,5−ビス−トリフルオロメチルフェニ
ル)−3−ヒドロキシキヌクリジン(実施例41記載の
もの)から得られた。ただし、今回は、反応混合物を7
日間還流加熱した。シュウ酸水素塩の融点は205−2
07℃(プロパン−2−オール/メタノール)であった
。
R,: 0.70 ジクClClメタン/メ9./
−4(9:1)中、シリカプレート上:’HNMR(3
60MHz、DzO)81.87−1.95(2H,m
)および2.07−2.25 (2H。
−4(9:1)中、シリカプレート上:’HNMR(3
60MHz、DzO)81.87−1.95(2H,m
)および2.07−2.25 (2H。
m+5−CHIおよび 8−CHz):3.18−3.
29 (2H,m、6−CH2): 3.62−3.7
1 (3H,m、4−CHおよび7−CHz); 7.
1B (IH,d、J=1.5Hz。
29 (2H,m、6−CH2): 3.62−3.7
1 (3H,m、4−CHおよび7−CHz); 7.
1B (IH,d、J=1.5Hz。
2−CH); 8.12−8.15 (3H,m。
3xAr−H): 遊離塩基のM+のMS。
rn / z 321 m
(C+sHtiF hN −C2H204:測定値:
C49,74: H3,54: N 3.37計IEl
fi : C49,65: H3,68; N 3.4
1 り。
C49,74: H3,54: N 3.37計IEl
fi : C49,65: H3,68; N 3.4
1 り。
大JL広)Lユ
3− (3,5−とスートリフルオロメチルフェニ
し+ψ 3−(3,5−ビス−トリフルオロメチルフェニル’)
−2,3−デヒドロキヌクリジン(0,80g、2.5
ミリモル、実施例42記載)を炭素担体10%パラジウ
ム触媒(0,10g)を含有するエタノール(3(1m
l)中、3.5xlO’N−m−”(50psi)で水
素添加した。そのシュウ酸水素塩の融点は140−14
2℃ (プロパン−2−オール)であった。
し+ψ 3−(3,5−ビス−トリフルオロメチルフェニル’)
−2,3−デヒドロキヌクリジン(0,80g、2.5
ミリモル、実施例42記載)を炭素担体10%パラジウ
ム触媒(0,10g)を含有するエタノール(3(1m
l)中、3.5xlO’N−m−”(50psi)で水
素添加した。そのシュウ酸水素塩の融点は140−14
2℃ (プロパン−2−オール)であった。
R,= 0.20 ジクロロメタン/メタノール(
9:1)中、シリカプレート上:”HNMR(360M
Hz 、 D so ) 81.83−1.88
(2H,m)および2.11−2.21 (2H。
9:1)中、シリカプレート上:”HNMR(360M
Hz 、 D so ) 81.83−1.88
(2H,m)および2.11−2.21 (2H。
m、5−CHzおよび8−CHz); 2.41−2
.42 (IH,m、4−CH): 3.32−3
.49 (4H,m、6−CH2および7−CHz)
: 3.63−3.74 (2H,m);および3.8
1−3.86 (I H,m、2−CHzおよび3−C
H): 7.94 (2H,s、2xAr−H);8.
40 (IH,s、Ar−H)−(C+sH□F6・
C2H20a : 測定fll! : C49,38; H4,15; N
3.32計算fli : C49,40; H4,1
5: N 3.38 %)。
.42 (IH,m、4−CH): 3.32−3
.49 (4H,m、6−CH2および7−CHz)
: 3.63−3.74 (2H,m);および3.8
1−3.86 (I H,m、2−CHzおよび3−C
H): 7.94 (2H,s、2xAr−H);8.
40 (IH,s、Ar−H)−(C+sH□F6・
C2H20a : 測定fll! : C49,38; H4,15; N
3.32計算fli : C49,40; H4,1
5: N 3.38 %)。
太JL例ノL生
2.3−デヒドロ−3−(3,4−メチレンジオキシフ
ェニル)キヌクリジンシュウ酸水標記化合物の遊離塩基
(1,05g、11%)が実施例15に記載した方法に
よって3−ヒドロキシ−3−(3,4−メチレンジオキ
シフェニル)キヌクリジン(実施例36記載のもの)か
ら得られた。ただし、今回は、反応混合物を3日間還流
加熱した。シュウ酸水素塩の融点は16B−170℃(
プロパン−2−オール/メタノール)であった。
ェニル)キヌクリジンシュウ酸水標記化合物の遊離塩基
(1,05g、11%)が実施例15に記載した方法に
よって3−ヒドロキシ−3−(3,4−メチレンジオキ
シフェニル)キヌクリジン(実施例36記載のもの)か
ら得られた。ただし、今回は、反応混合物を3日間還流
加熱した。シュウ酸水素塩の融点は16B−170℃(
プロパン−2−オール/メタノール)であった。
R,== 0.30 ジクロロメタン/メタノール
(9:I)中、シリカプレート上;’HNMR(360
M H2、D 20 )81.81−1.89(2H,
m)および2.10−2.19 (2H。
(9:I)中、シリカプレート上;’HNMR(360
M H2、D 20 )81.81−1.89(2H,
m)および2.10−2.19 (2H。
m、5−CH2および8−CH2): 3.13−3
.22 (2H,6−CH2): 3.154−3
.64 (3H,m、4−CHおよび7−CH2):
8.02 (2H9s、0CH20):6.8B (I
H,d、J=I Hz、2−CH):6.96 (I
H,d、J=8Hz、Ar−H)ニア、09−7.14
(2H,m、2xAr−H)。
.22 (2H,6−CH2): 3.154−3
.64 (3H,m、4−CHおよび7−CH2):
8.02 (2H9s、0CH20):6.8B (I
H,d、J=I Hz、2−CH):6.96 (I
H,d、J=8Hz、Ar−H)ニア、09−7.14
(2H,m、2xAr−H)。
遊離塩基の(M+H)+のMS、m/z230゜(CI
4H>qN Oz・1.IC2H204:測定値: C
59,54: H5,50: N 4.27計算値:
C59,27: H5,28: N 4.27%)。
4H>qN Oz・1.IC2H204:測定値: C
59,54: H5,50: N 4.27計算値:
C59,27: H5,28: N 4.27%)。
支胤阻ユ1
3−ヒドロキシ−3−(3−メトキシフェニル)−1−
アザビシクロ[2,2,11へブ標記化合物の遊離塩基
(8,55Jl、37%)が実施例11に記載した方法
によって3−ブロモアニソールと1−7ザビシクロ[2
,2゜1]ヘプタン−3−オン (J、C,S、Che
m。
アザビシクロ[2,2,11へブ標記化合物の遊離塩基
(8,55Jl、37%)が実施例11に記載した方法
によって3−ブロモアニソールと1−7ザビシクロ[2
,2゜1]ヘプタン−3−オン (J、C,S、Che
m。
Com5un、1988.1618−1619記載)か
ら得られた。そのシュウ酸水素塩の融点は152−15
7℃(プロパン−2−オール/メタノール)であった、
遊離塩基のMすのM S * m / 2219 m 11u玉 3−(3−メトキシフェニル)−1−アザビシクロ[2
,2,11へブテン−2シユウ酸塩化チオニル(0,8
2ml、11.2ミリモル)を、無水ジクロロメタン(
30ml)中3−ヒドロキシ−3−(3−メトキシフェ
ニル)−1−アザビシクロ[2,2,1]へブタン(0
,502g、2.25ミリモル、実施例45)の攪拌溶
液に添加した。室温で1時間攪拌後、この溶液を30分
間還流加熱した。
ら得られた。そのシュウ酸水素塩の融点は152−15
7℃(プロパン−2−オール/メタノール)であった、
遊離塩基のMすのM S * m / 2219 m 11u玉 3−(3−メトキシフェニル)−1−アザビシクロ[2
,2,11へブテン−2シユウ酸塩化チオニル(0,8
2ml、11.2ミリモル)を、無水ジクロロメタン(
30ml)中3−ヒドロキシ−3−(3−メトキシフェ
ニル)−1−アザビシクロ[2,2,1]へブタン(0
,502g、2.25ミリモル、実施例45)の攪拌溶
液に添加した。室温で1時間攪拌後、この溶液を30分
間還流加熱した。
そのあと反応混合物を冷却し、水(20ml)を添加し
、つづいて炭酸カリウムでpHを約12に調整した。こ
の混合物をジクロロメタンで抽出(3X50111)L
/、1つに集めた有機抽出物を乾燥(硫酸ナトリウム)
し、乾燥体まで濃縮し、油(0,60g)を得た。この
生成物を中性アルミナのカラムクロマトグラフィーにか
け、メタノール/酢酸エチルで勾配溶離して精製した。
、つづいて炭酸カリウムでpHを約12に調整した。こ
の混合物をジクロロメタンで抽出(3X50111)L
/、1つに集めた有機抽出物を乾燥(硫酸ナトリウム)
し、乾燥体まで濃縮し、油(0,60g)を得た。この
生成物を中性アルミナのカラムクロマトグラフィーにか
け、メタノール/酢酸エチルで勾配溶離して精製した。
しかして、薄褐色油として探記化合物の遊離塩基が得ら
れた (0 、+ 1.24%)、そのシュウ酸水素塩の融点
は142−146℃(プロパン−2−オール/メタノー
ル/ジエチルエーテル)であった。
れた (0 、+ 1.24%)、そのシュウ酸水素塩の融点
は142−146℃(プロパン−2−オール/メタノー
ル/ジエチルエーテル)であった。
遊離塩基の(M+F()+のMS CI”、m/z2
02゜ ’HNMR(250MHz、DzO)61.76−1.
84(IH,m)および2.39−2.51(I H,
m、5−CHz): 3.20−3.30(2H,m)
; 3.43−3.48 (IH,m);および3.8
2−3.92 (IH,m、6−CH2および?−CH
z): 3.86 (3H,s。
02゜ ’HNMR(250MHz、DzO)61.76−1.
84(IH,m)および2.39−2.51(I H,
m、5−CHz): 3.20−3.30(2H,m)
; 3.43−3.48 (IH,m);および3.8
2−3.92 (IH,m、6−CH2および?−CH
z): 3.86 (3H,s。
OCH*):4.0? (IH,d、J=3Hz。
4−CH): 7.00 (IH,s、2−CH)ニ
ア、06−7.14 (2H,m、 2xAr −
H);7.22 (IH,d、J=8Hz、Ar−H
): 7.44 (I H,dd、J1=J2=8
Hz、2xAr−)1) ; 大1目1生1− エンド−3−(3−メトキシフェニル)−1−アザビシ
クロC2,2,11へブタン酒石3−(3−メトキシフ
ェニル)−1−7ザビシクロ[2,2,1]へブテン−
2(0,37g、1.84ミリモル、実施例46)を炭
素担体10%パラジウム触媒(0,211g)を含有す
るメタノール(120ml)中、3.5 xl 0’N
−m−2(50psi)で水素°添加した。この混合物
を濾過し、濾液を乾燥体まで濃縮し、得られた固体(0
,36g)をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーに
かけ、ジクロロメタン/メタノール/アンモニア水溶液
(TO: 30 : 2−4)で溶離して精製した。油
(0゜271g、73%)として標記化合物が得られた
。
ア、06−7.14 (2H,m、 2xAr −
H);7.22 (IH,d、J=8Hz、Ar−H
): 7.44 (I H,dd、J1=J2=8
Hz、2xAr−)1) ; 大1目1生1− エンド−3−(3−メトキシフェニル)−1−アザビシ
クロC2,2,11へブタン酒石3−(3−メトキシフ
ェニル)−1−7ザビシクロ[2,2,1]へブテン−
2(0,37g、1.84ミリモル、実施例46)を炭
素担体10%パラジウム触媒(0,211g)を含有す
るメタノール(120ml)中、3.5 xl 0’N
−m−2(50psi)で水素°添加した。この混合物
を濾過し、濾液を乾燥体まで濃縮し、得られた固体(0
,36g)をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーに
かけ、ジクロロメタン/メタノール/アンモニア水溶液
(TO: 30 : 2−4)で溶離して精製した。油
(0゜271g、73%)として標記化合物が得られた
。
’HNMR(250MHz、CDCl3)81.24−
1.48 (2H,m、5−CH2):2.4B−2
,94(6H,m)および3.16−3.40(2H1
m、2−CH2,3−CH14CH,6CHzおよび7
CHz): 3.80 (3H,s、0CH3); 6.70−6
.82 (3H,m、3xAr−H);7.22(IH
+ dd+ J+=J2=8H2+ Ar−H);酒石
酸水素塩の融点は145−150℃(エタノール)。
1.48 (2H,m、5−CH2):2.4B−2
,94(6H,m)および3.16−3.40(2H1
m、2−CH2,3−CH14CH,6CHzおよび7
CHz): 3.80 (3H,s、0CH3); 6.70−6
.82 (3H,m、3xAr−H);7.22(IH
+ dd+ J+=J2=8H2+ Ar−H);酒石
酸水素塩の融点は145−150℃(エタノール)。
’HNMR(250MHz、D20)81.58−1.
74(IH,m)および3.85−2.04(I H,
m、5−CH2): 3.22−3.55(6H,m)
および3.76−4.00 (2H。
74(IH,m)および3.85−2.04(I H,
m、5−CH2): 3.22−3.55(6H,m)
および3.76−4.00 (2H。
m 、 2− CH2,3−CH、4−CH,6−CH
2および? −CH2)と3.85 (3H,s。
2および? −CH2)と3.85 (3H,s。
0 CHi)とがオーバーラツプ:4.50(ラセミ酒
石酸の2xCH): 6.88−7.00(3H,m、
3xAr−H)ニア、41 (IH。
石酸の2xCH): 6.88−7.00(3H,m、
3xAr−H)ニア、41 (IH。
d(L Jl=J2=8H2,Ar−H):遊離塩基の
M+のMS 、 mHz 203゜(CrsHr7N
O・C4Hbo b :測定値: C57,57:
H6,63; N 3.81計算Ill : C57,
78; H6,56: N 3.96×)。
M+のMS 、 mHz 203゜(CrsHr7N
O・C4Hbo b :測定値: C57,57:
H6,63; N 3.81計算Ill : C57,
78; H6,56: N 3.96×)。
化合物(1)
微結晶セルロース
変性食用コーンスターチ
λテアリン酸マクーンシウム
2゜
化合物(1)
量 (a+g)
1.0 2.0
49.25 48.75
49.25 48.75
o、so o、s。
25.0
37.25
37.25
0.50
26.0
量Cmg)
50.0
100.0
微結晶セルロース 52.0 +
00.0 200.0変性食用コーンスターチ
2.21 4.25 8.51i?
’jン811’)EシつL O,390,
751,5化合物(1)、ラクトースおよびコーンスタ
ーチの一部を混合して10%コーンスターチペーストに
顆粒化する。できた顆粒をふるいにかけ、乾燥しそして
コーンスターチの残部およびステアリン酸マグネシウム
と混合する。得られた顆粒を錠剤に圧縮加工して1錠あ
たり化合物(1)を1.0mg、2.0mg。
00.0 200.0変性食用コーンスターチ
2.21 4.25 8.51i?
’jン811’)EシつL O,390,
751,5化合物(1)、ラクトースおよびコーンスタ
ーチの一部を混合して10%コーンスターチペーストに
顆粒化する。できた顆粒をふるいにかけ、乾燥しそして
コーンスターチの残部およびステアリン酸マグネシウム
と混合する。得られた顆粒を錠剤に圧縮加工して1錠あ
たり化合物(1)を1.0mg、2.0mg。
25.0mg、 26.0mg、 50.0mgまたは
too、omg含有する錠剤が得られる。
too、omg含有する錠剤が得られる。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1、ベンゼンの環炭素原子の1つが非芳香族、非融合1
−アザビシクロ環系によって置換されておりそして他の
環炭素原子が互いに独立的に低親油性置換分又は炭化水
素置換分によって、その少なくとも1つの置換分が1つ
のヘテロ原子を含有しておりかつ置換分はヒドロキシ以
外のものであるという条件で、置換されているベンゼン
類及びその塩ならびにその薬剤前駆体を神経及び精神疾
患の処置又は予防のための薬剤の製造のために使用する
方法。 2、下記式 I によって表わされる化合物 又はその塩又はその薬剤前駆体を使用する請求項1記載
の化合物の使用方法: ▲数式、化学式、表等があります▼ ( I ) (式中、 R^1は非芳香族、非融合1−アザビシクロ環系を意味
し、 R^2、R^1^1、R^1^2は互いに独立的に水素
、ハロゲン、−CF_3、−OR^6、−NR^6R^
7、−NHOR^6、−NHNH_2、−CN、−CO
R^8を意味するか、或は、置換又は未置換、飽和又は
不飽和炭化水素基を意味する、ただし、R^2、R^1
^1、R^1^2中の少なくとも1つは水素又は炭化水
素基以外のものであるものとする、或はR^2とR^1
^1またはR^1^2は一緒でC_1_−_6アルキレ
ンジオキシ環を形成する。なお、ここで、R^6はC_
1_−_6アルキル、C_2_−_6アルケニル又はC
_2_−_6アルキニル、 R^7は水素、C_1_−_6アルキル又は−COCH
_3、R^8はOH、−OR^6、−NHR^7又は−
NR^6R^7を意味する)。 3、R^1が3−ヒドロキシ−キヌクリジン−3−イル
でありかつR^1^1とR^1^2が水素である場合に
は、R^2がo−またはp−メトキシ又はp−クロロを
意味する請求項1又は2記載の化合物の使用法。 4、式( I )の化合物と該化合物のための薬物学的に
許容されるキャリアとを含有する薬剤組成物、ただし、
R^1が3−ヒドロキシ−キヌクリジン−3−イルであ
りかつR^1^1とR^1^2が水素である場合には、
R^2はo−又はp−メトキシ以外又はp−クロロの意
味を有する。 5、R^1がキヌクリジン−3−イルでありかつR^1
^1とR^1^2が水素である場合には、R^2がp−
メトキシであり、R^1が3−ヒドロキシ−キヌクリジ
ン−3−イルでありかつ R^1^1とR^1^2が水素である場合には、R^2
がメトキシ又はp−クロロであり、そしてR^1が1−
アザビシクロ[2,2,1]−ヘプタン−7−イルであ
りかつR^1^1とR^1^2が水素である場合には、
R^2がp−メトキシ又はp−クロロである請求項4記
載の組成物。 6、R^1が場合によっては置換された 1−アザビシクロ−[2,2,1]ヘプタニル、 1−アザビシクロ−[3,3,1]ヘプタニル、又は 1−アザビシクロ−[2,2,2]−オクタニルである
場合には、下記を例外としてR^2、R^1^1、R^
1^2のうちの少なくとも2つは水素以外の意味を有す
る請求項1記載の式( I )の化合物またはその塩また
はその薬剤前駆体:3−(2−クロロフェニル)−3−
ヒドロキシキヌクリジン、 3−(3−メトキシフェニル)キヌクリジン、 3−ヒドロキシ−3−(3−トリフルオロメチルフェニ
ル)キヌクリジン、 3−(3−トリフルオロメチルフェニル)キヌクリジン
、 3−(3−クロロフェニル)−3−ヒドロキシキヌクリ
ジン、 3−ヒドロキシ−3−(3−メトキシフェニル)−1−
アザビシクロ[2,2,1]ヘプタン、 3−(3−ハロフェニル)キヌクリジン、及び 3−(3−メトキシフェニル)−1−アザビシクロ[2
,2,1]ヘプタン。 7、R^1が場合によってはヒドロキシによって置換さ
れた7員又は8員の非芳香族、非融合1−アザビシクロ
環系であり、R^2、R^1^1、R^1^2が互いに
独立的に水素、ハロゲン、−CF_3、−OR^6から
選択されるか、或はR^2とR^1^1又はR^1^2
が一緒でC_1_−_6アルキレンジオキシ環を形成す
る請求項1記載の化合物。 8、下記の群から選択される請求項6又は7記載の化合
物及びその塩ならびにその薬剤前駆体: 3−(4−クロロフェニル)−2,3−デヒドロキヌク
リジン、 3−(3−メトキシフェニル)−2,3−デヒドロキヌ
クリジン、 3−(3,4−ジメトキシフェニル)キヌクリジン、 3−(2,4−ジメトキシフェニル)キヌクリジン、 3−(2,5−ジメトキシフェニル)キヌクリジン、 3−(3−メトキシフェニル)キヌクリジン、 2,3−デヒドロ−3−(2−メトキシフェニル)キヌ
クリジン、 2−(2−クロロフェニル)−3−ヒドロキシキヌクリ
ジン、 3−(2,4−ジメトキシフェニル)−3−ヒドロキシ
キヌクリジン、 3−(2,5−ジメトキシフェニル)−3−ヒドロキシ
キヌクリジン、 3−(3,4−ジメトキシフェニル)−3−ヒドロキシ
キヌクリジン、 3−(3,4−エチレンジオキシフェニル)−3−ヒド
ロキシキヌクリジン、 2,3−デヒドロ−3−(2,4−ジメトキシフェニル
)キヌクリジン、 2,3−デヒドロ−3−(2,5−ジメトキシフェニル
)キヌクリジン、 2,3−デヒドロ−3−(3,4−ジメトキシフェニル
)キヌクリジン、 2,3−デヒドロ−3−(3,4−エチレンジオキシフ
ェニル)キヌクリジン、 3−(3,4−エチレンジオキシフェニル)キヌクリジ
ン、 3−ヒドロキシ−3−(3−トリフルオロメチルフェニ
ル)キヌクリジン、 2,3−デヒドロ−3−(3−トリフルオロメチルフェ
ニル)キヌクリジン、 3−(3−トリフルオロメチルフェニル)キヌクリジン
、 3−(3,5−ジクロロメチルフェニル)キヌクリジン
、 3−(3−クロロメチルフェニル)−2,3−デヒドロ
キヌクリジン、 6−ヒドロキシ−6−(3−メトキシフェニル)−1−
アザビシクロ[3,2,1]オクタン、 3−(2,3−ジメトキシフェニル)−3−ヒドロキシ
キヌクリジン、 2,3−デヒドロ−3−(2,3−ジメトキシフェニル
)キヌクリジン、 6−(3−メトキシフェニル)−1−アザビシクロ[3
,2,1]オクテン−6、 2,3−デヒドロ−3−(3,5−ジクロロフェニル)
キヌクリジン、 3−(3−クロロフェニル)−3−ヒドロキシキヌクリ
ジン、 エンド−及びエキソ−6−(3−メトキシフェニル)−
1−アザビシクロ[3,2,1]オクタン、 3−(2,3−ジメトキシフェニル)キヌクリジン、 3−ヒドロキシ−3−(3,4−メチレンジオキシフェ
ニル)キヌクリジン、 3−(3,5−ジクロロフェニル)キヌクリジン、 3−(3,5−ジメトキシフェニル)−3−ヒドロキシ
キヌクリジン、 2,3−デヒドロ−3−(3,5−ジメトキシフェニル
)キヌクリジン、 3−(3,5−ジメトキシフェニル)キヌクリジン、 3−(3,5−ビス−トリフルオロメチルフェニル)−
3−ヒドロキシキヌクリジン、 3−(3,5−ビス−トリフルオロメチルフェニル)−
2,3−デヒドロキヌクリジン、3−(3,5−ビス−
トリフルオロメチルフェニル)キヌクリジン、 2,3−デヒドロ−3−(3,4−メチレンジオキシフ
ェニル)キヌクリジン、 3−ヒドロキシ−3−(3−メトキシフェニル)−1−
アザビシクロ[2,2,1]ヘプタン、 3−(3−メトキシフェニル)−1−アザビシクロ[2
,2,1]ヘプテン−2、 エンド−3−(3−メトキシフェニル)−1−アザビシ
クロ[2,2,1]ヘプタン。 9、請求項6乃至8のいずれかに記載の化合物の製造方
法において、下記式の化合物又はその塩を脱ヒドロキシ
ル化又は脱カルボキシル化することを特徴とする方法: ▲数式、化学式、表等があります▼ (III) (式中、 Vは残り環炭素原子がそれぞれ互いに独立的に請求項6
に記載のごとき低親油性の置換分又は炭化水素置換分に
よって置換されたベンゼン環を意味し、 Aは請求項6に記載のごときアザビシクロ又はアザビシ
クロ環系の残基を意味し、 Bはヒドロキシ又はカルボキシ基を意味する)。 10、式(III)の化合物自体が、 (a)Bがヒドロキシの場合は、下記式(IV)のケトン
を式(V)のベンゼンの金属誘導体と反応させ; ▲数式、化学式、表等があります▼(IV)▲数式、化学
式、表等があります▼(V) (式中、AとVは式(III)において定義した意味を有
しそしてMは金属原子を意味する)又、 (b)Bがカルボキシの場合は、下記式(VI)の化合物
を式(VII)の化合物と反応させ; R^1−W(VI)Hal−V(VII) (式中、 R^1とVは式(III)において定義した意味を有し、 Halはハロゲンを意味し、 Wはシアノ、カルボン酸基又は隣接位置を活性化するそ
の誘導体を意味する)、そして必要な場合には、次ぎに
基Wを好ましくは加水分解によってカルボキシに変換す
ることを特徴とする請求項9記載の方法。 11、請求項9又は10に記載した方法によって製造さ
れた請求項6乃至8のいずれかに記載の化合物。 12、式( I )の化合物をその化合物のための薬物学
的に許容されるキャリアに配合 して製造された請求項4又は5に記載の組成物。 13、詳細な説明及び実施例において実質的に記載され
た化合物、組成物及び方法。
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