KR20030076619A

KR20030076619A - 시토카인 매개된 질병의 치료를 위한 피롤 유도체

Info

Publication number: KR20030076619A
Application number: KR10-2003-7009619A
Authority: KR
Inventors: 도미오 기무라; 노부유끼 오까와; 아끼라 나까오; 다까요시 나가사끼; 다까노리 야마자끼
Original assignee: 상꾜 가부시키가이샤
Priority date: 2001-01-22
Filing date: 2002-01-22
Publication date: 2003-09-26
Also published as: PL362896A1; CN1553911A; DE60212357D1; EG23054A; CZ20031949A3; NZ527099A; CN100371336C; ATE329915T1; ES2266500T3; IL156861A0; HUP0302807A2; CA2435692A1; BR0206650A; WO2002057264A1; EP1377577A1; AR032511A1; EP1377577B1; PE20030197A1; DE60212357T2; MXPA03006515A

Abstract

화학식 I 의 화합물은 염증성 시토카인의 생산에 대항하는 뛰어난 활성을 갖는다: [식 중, A 는 피롤 고리; R¹은 임의 치환된 아릴 또는 헤테로아릴기; R²는 임의 치환된 질소 함유 헤테로아릴기; 및 R³은 화학식 IIa, 화학식 IIb 또는 화학식 IIc 으로, 식 중 m 은 1 또는 2 이고, D 및 E 중 하나는 질소이고, 다른 하나는 >C(R⁵)- (식 중, R⁵는 수소, 치환기 군 α 또는 치환기 군 β이다)이며, B 는 질소 함유 4- 내지 7-원 헤테로시클릭 고리이고, R⁴는 치환기 군 α, 치환기 군 β 및 치환기 군 γ로부터의 1 내지 3 개의 치환기이고; 단, R¹및 R³은 상기 R²가 결합된 피롤 고리의 원자에 인접한 상기 피롤 고리의 두 개의 원자에 결합되며; 치환기 군 α는 히드록실, 니트로, 시아노, 할로겐, 알콕시, 할로게노 알콕시, 알킬티오 및 할로게노 알킬티오기, 및 화학식 NR^aR^b(식 중, R^a및 R^b는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아르알킬 및 알킬술포닐이거나, 또는 R^a및 R^b는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 헤테로시클릴기를 형성한다)의 기로 이루어지고; 치환기 군 β는 임의 치환된 알킬, 알케닐 및 알키닐기, 및 아르알킬 및 시클로알킬기로 이루어지며; 치환기 군 γ 는 옥소, 히드록시이미노, 알콕시이미노, 알킬렌, 알킬렌디옥시, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 아릴옥시, 알킬리데닐 및 아르알킬리데닐기로 이루어진다].

Description

시토카인 매개된 질병의 치료를 위한 피롤 유도체{PYRROLE DERIVATES FOR TREATING CYTOKINE MEDIATED DISEASES}

비스테로이드성 소염 약물 (NSAIDs)은, 이들의 주요 약학 작용으로서, 시클로옥시게나아제 작용의 저해를 통한 프로스타글란딘 (PG)의 생합성을 저해하는 그들의 능력에 기초하여 해열, 진정, 및 소염 작용을 가지기 때문에 각종 염증성 질병의 예방 및 치료, 및 통증 완화에 널리 사용되어 왔다. 류머티즘성 관절염의 치료에 일반적으로 사용되는 다른 부류의 화합물로는 질병 적응 항류머티즘성 약물 (DMARDs)이 있으며, 이의 예는 메토트렉세이트 (methotrexate) 및 술파살라진(sulphasalazine)를 포함한다. 이는 화합물들이 공통된 작용 기작을 갖지 않는 광범위한 부류의 약물이다. 만성 류머티즘의 치료를 위해, NSAIDs 를 질병에 대항하여 사용하고, DMARDs 를 병인에 대항하여 사용한다. 이러한 부류의 약물과 관련된 문제들이 많이 존재한다. 기존의 NSAIDs 는 위궤양 및 신장 장애와 같은 위장관 장애를 포함하는 바람직하지 않은 부작용들을 유도할 수 있어, 장기간 동안 이러한 약물을 복용해야하는 임의의 환자들에게 어려움을 유발하였다. DMARDs 도 오심 및 설사를 포함하는 바람직하지 않은 부작용들을 유도할 수 있고, 또한 이들은 아직까지 안정적이고 장기 지속적인 효과를 명백히 나타내는 것으로 보이지 않는다.

면역세포에 의해 신체 중에서 생산되는, 일반적으로 시토카인이라고 불리는 부류의 활성 성분이 최근 발견되었다. 시토카인의 한 군은 염증성 시토카인으로서 알려져 있으며, 이는 인터류킨 (IL)-1, IL-6 및 IL-8 및 종양 괴사 인자 (TNF)를 포함한다. 염증성 시토카인은 수많은 생물학적 과정에서 중요한 역할을 하는 것으로 증명되어 왔다. 이들은 아라키돈산 대사 경로의 자극을 통하여 그 결과로서 PG 생산, 백혈구의 이동, 급성기 단백질의 생산, 및 파골세포 (osteoclasts)의 활성화를 이끄는 염증성 매개체로서의 작용을 포함한다.

염증성 시토카인은 염증성 질병 및 골흡수의 유도를 포함하는 많은 질병과 관련이 있다고 생각되어지고 있다. 상기 기재된 것들과 같은 기존 약물과는 상이한 이들의 작용 기작으로 인하여, 염증성 시토카인의 생산을 저해할 수 있는 화합물들은 개선된 신규 세대의 해열, 진통 및 소염성 약물, 및 만성 류머티즘과 같은 자가면역 질병, 골다공증과 같은 골 질병 및 상기 기재된 염증성 시토카인이 관여하는 것으로 생각되는 많은 기타 질병들의 치료용 약제를 제공할 것으로 예측된다.

염증성 시토카인의 생산에 대한 저해 작용을 나타낸다고 하는 화합물들은 다양한 헤테로아릴 화합물들을 포함한다 [예로서, WO 96/21452 호, WO 97/5877 호, WO 97/23479 호 및 WO 00/31063 호 참조)]. 이러한 유형의 화합물들의 예는 하기를 포함한다:

개선된 작용, 약물동력학 및 안전성을 갖는 화합물들이 아직까지 요구되며, 본 발명에 의해 언급되는 것이 바로 이러한 요구이다. 본 발명의 화합물의 특징적인 비시클릭 아미노기를 갖는 화합물들은 선행 기술에서 개시된적도 제안된적도 없다.

발명의 요지

따라서 본 발명의 목적은, 염증성 시토카인의 생산을 저해하고, 그 결과 해열, 진통, 항바이러스성 및 소염 작용을 나타내며, 만성 류머티즘과 같은 자가면역, 골다공증과 같은 골 질병 및 상기 언급된 염증성 시토카인이 관여하는 많은 기타 질병들의 치료 및 예방에의 이용성을 갖는, 신규 비시클릭 아미노 치환기를 갖는 일련의 신규한 피롤 유도체들을 제공하는 것이다.

본 발명의 기타 목적 및 장점은 설명됨에 따라 명백해질 것이다.

본 발명의 화합물은 하기 화학식 I 의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 기타 유도체이다:

식 중, A 는 피롤 고리를 나타내고;

R¹은 하기 정의된 치환기 군 α 및 하기 정의된 치환기 군 β로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의 치환될 수 있는 하기 정의된 아릴기, 및

하기 정의된 치환기 군 α 및 하기 정의된 치환기 군 β로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의 치환될 수 있는 하기 정의된 헤테로아릴기로 이루어지는 군으로부터 선택되며;

R²는 하나 이상의 고리 질소 원자를 갖는 하기 정의된 헤테로아릴기를 나타내고, 상기 헤테로아릴기는 하기 정의된 치환기 군 α 및 하기 정의된 치환기 군 β로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의 치환되고;

R³은 하기 나타낸 화학식 IIa, IIb 또는 IIc의 기를 나타내며:

[식 중, m 은 1 또는 2 를 나타내고,

D 및 E 중 하나는 질소 원자를 나타내고, 다른 하나는 화학식 >C(R⁵)- (식중, R⁵는 수소 원자, 하기 정의된 치환기 군 α 및 하기 정의된 치환기 군 β로 이루어지는 군으로부터 선택된다)의 기를 나타내며,

B 는 하나 이상의 고리 질소 원자를 갖는 4- 내지 7-원 헤테로시클릭 고리 (상기 헤테로시클릭 고리는 포화 또는 불포화될 수 있으며, 하기 정의된 아릴기, 하기 정의된 헤테로아릴기, 하기 정의된 시클로알킬기 및 하기 정의된 헤테로시클릴기로부터 선택된 기와 임의로 융합될 수 있다)를 나타내며,

R⁴는 하기 정의된 치환기 군 α, 하기 정의된 치환기 군 β 및 하기 정의된 치환기 군 γ로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기를 나타내고, 또는

상기에서 B 가 아릴기, 헤테로아릴기, 시클로알킬기 또는 헤테로시클릴기에 융합된 헤테로시클릭 고리이면, R⁴는 수소 원자일 수 있다];

단, 상기 치환기들 R¹및 R³는 상기 치환기 R²가 결합된 피롤 고리의 원자에 인접한, 상기 피롤 고리의 두 개의 원자들에 결합되고;

치환기 군 α는 히드록실기, 니트로기, 시아노기, 할로겐 원자, 하기 정의된 저급 알콕시기, 하기 정의된 할로게노 저급 알콕시기, 하기 정의된 저급 알킬티오기, 하기 정의된 할로게노 저급 알킬티오기 및 화학식 -NR^aR^b의 기(식 중, R^a및 R^b는 서로 동일하거나 상이하며, 각각 수소 원자, 하기 정의된 저급 알킬기, 하기 정의된 저급 알케닐기, 하기 정의된 저급 알키닐기, 하기 정의된 저급 아르알킬기 및하기 정의된 저급 알킬술포닐기로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R^a및 R^b, 는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 헤테로시클릴기를 형성한다)로 이루어지며;

치환기 군 β는 상기 정의된 치환기 군 α로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의 치환될 수 있는 하기 정의된 저급 알킬기, 상기 정의된 치환기 군 α로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의 치환될 수 있는 하기 정의된 저급 알케닐기, 상기 정의된 치환기 군 α로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의 치환될 수 있는 하기 정의된 저급 알키닐기, 하기 정의된 아르알킬기 및 하기 정의된 시클로알킬기로 이루어지고;

치환기 군 γ는 옥소기, 히드록시이미노기, 하기 정의된 저급 알콕시이미노기, 하기 정의된 저급 알킬렌기, 하기 정의된 저급 알킬렌디옥시기, 하기 정의된 저급 알킬술피닐기, 하기 정의된 저급 알킬술포닐기, 상기 정의된 치환기 군 α 및 상기 정의된 치환기 군 β로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의 치환될 수 있는 하기 정의된 아릴기, 상기 정의된 치환기 군 α 및 상기 정의된 치환기 군 β로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의 치환될 수 있는 하기 정의된 아릴옥시기, 저급 알킬리데닐기 및 아르알킬리데닐기로 이루어진다.

본 발명은 또한 약학적으로 활성인 화합물의 유효량과 함께, 이를 위한 담체 또는 희석제를 함유하는 약학 조성물을 제공하며, 여기에서 상기 약학적으로 활성인 화합물은 화학식 I 의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르또는 기타 유도체인 조성물이다.

본 발명은 또한 약제로서 사용되는 화학식 I 의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 기타 유도체를 제공한다.

본 발명은 또한 하나 이상의 화학식 I 의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 기타 유도체의, 인간일 수 있는, 포유류에서 염증성 시토카인의 생산을 저해하는 약제 제조에의 용도를 제공한다.

본 발명은 또한 하나 이상의 화학식 I 의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 기타 유도체의, 인간일 수 있는, 포유류에서 골 흡수 (bone resorption)를 저해하는 약제 제조에의 용도를 제공한다.

본 발명은 또한 하나 이상의 화학식 I 의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 기타 유도체의, 인간일 수 있는, 포유류에서 염증성 질병의 치료 또는 예방용 약제 제조에의 용도를 제공한다.

본 발명은 또한 하나 이상의 화학식 I 의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 기타 유도체의, 인간일 수 있는, 포유류에서 바이러스성 질병의 치료 또는 예방용 약제 제조에의 용도를 제공한다.

본 발명은 또한 하나 이상의 화학식 I 의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 기타 유도체의, 인간일 수 있는, 포유류에서 통증 또는 발열 완화용 약제 제조에의 용도를 제공한다.

본 발명은 또한 하나 이상의 화학식 I 의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 기타 유도체의, 인간일 수 있는, 포유류에서 만성 류머티즘성 관절염의 치료 또는 예방용 약제 제조에의 용도를 제공한다.

본 발명은 또한 하나 이상의 화학식 I 의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 기타 유도체의, 인간일 수 있는, 포유류에서 골관절염의 치료 또는 예방용 약제 제조에의 용도를 제공한다.

본 발명은 또한 하나 이상의 화학식 I 의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 기타 유도체의, 인간일 수 있는, 포유류에서 암의 치료 또는 예방용 약제 제조에의 용도를 제공한다.

본 발명은 또한 하나 이상의 화학식 I 의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 기타 유도체의, 인간일 수 있는, 포유류에서 간염의 치료 또는 예방용 약제 제조에의 용도를 제공한다.

본 발명은 또한 하나 이상의 화학식 I 의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 기타 유도체의, 인간일 수 있는, 포유류에서, 알레르기성 질병, 패혈증, 건선, 천식, 퇴행성 관절염, 크론병 (Chrohn's disease), 전신성 홍반성 낭창, 골다공증, 궤양성 대장염, 당뇨병, 신장염, 허혈성 심장 질병, 알츠하이머병, 및 동맥경화증으로 이루어지는 군으로부터 선택된 질병의 치료 또는 예방용 약제 제조에의 용도를 제공한다.

본 발명은 또한 화학식 I 의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 기타 유도체의 유효량을 인간일 수 있는, 포유류에 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유류에서 염증성 시토카인의 생산 저해 방법을 제공한다.

본 발명은 또한 화학식 I 의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염,에스테르 또는 기타 유도체의 유효량을, 골 흡수를 겪고 있는, 인간일 수 있는, 포유류에 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유류에서 골 흡수 저해 방법을 제공한다.

본 발명은 또한 화학식 I 의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 기타 유도체의 유효량을, 염증성 질병을 겪고 있는, 인간일 수 있는, 포유류에 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유류에서 염증성 질병의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.

본 발명은 또한 화학식 I 의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 기타 유도체의 유효량을, 바이러스성 질병을 겪고 있는, 인간일 수 있는, 포유류에 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유류에서 바이러스성 질병의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.

본 발명은 또한 화학식 I 의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 기타 유도체의 유효량을, 통증 또는 발열을 겪고 있는, 인간일 수 있는, 포유류에 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유류에서 통증 또는 발열 완화 방법을 제공한다.

본 발명은 또한 화학식 I 의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 기타 유도체의 유효량을, 만성 류머티즘성 관절염을 겪고 있는, 인간일 수 있는, 포유류에 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유류에서 만성 류머티즘성 관절염의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.

본 발명은 또한 화학식 I 의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 기타 유도체의 유효량을, 골관절염을 겪고 있는, 인간일 수 있는,포유류에 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유류에서 골관절염의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.

본 발명은 또한 화학식 I 의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 기타 유도체의 유효량을, 암을 겪고 있는, 인간일 수 있는, 포유류에 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유류에서 암의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.

본 발명은 또한 화학식 I 의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 기타 유도체의 유효량을, 간염을 겪고 있는, 인간일 수 있는, 포유류에 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유류에서 간염의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.

본 발명은 또한 화학식 I 의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 기타 유도체의 유효량을, 하기 질병을 겪고 있는, 인간일 수 있는, 포유류에 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유류에서 알레르기성 질병, 패혈증, 건선, 천식, 퇴행성 관절염, 크론병, 전신성 홍반성 낭창, 골다공증, 궤양성 대장염, 당뇨병, 신장염, 허혈성 심장 질병, 알츠하이머병, 및 동맥경화증으로 이루어지는 군으로부터 선택된 질병의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.

본 발명은 인터류킨 (IL)-1, IL-6 및 IL-8 및 종양 괴사 인자 (TNF), 특히 IL-1β 및 TNFα와 같은 염증성 시토카인의 생산에 대항하여 뛰어난 저해 활성을 갖는 일련의 헤테로아릴 치환된 피롤 유도체에 관한 것이다. 그 결과, 본 발명의 화합물은 해열, 진통, 항바이러스성 및 소염 작용을 가지며, 만성 류머티즘과 같은 자가면역 질병, 골다공증과 같은 골 (bone) 질병, 및 상기 기재된 염증성 시토카인이 관여하는 많은 기타 질병들의 예방 및 치료에 유용하다. 본 발명은 또한 이들 신규 화합물들을 이용하는, 방법 및 조성물, 및 이들 화합물의 용도와 그들의 제조 방법도 제공한다.

치환기 R¹및 R³이, 상기 화학식 I 의 화합물 중에서 치환기 R²가 결합된 피롤 고리의 원자에 인접한 피롤 고리의 두 개의 원자에 결합되어야만 한다는 조건은 화학식 I 의 화합물이 하기 화학식 I-1 내지 I-5 의 화합물들로부터 선택된다는 것을 의미한다:

[식 중, R¹, R²및 R³는 상기 정의된 것과 같다].

상기 화학식 I 에서, 화학식 IIa, 화학식 IIb 및 화학식 IIc 의 기 중의 R⁴기는 "하기 정의된 치환기 군 α, 하기 정의된 치환기 군 β 및 하기 정의된 치환기 군 γ로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기이거나, 또는 B 가 아릴기, 헤테로아릴기, 시클로알킬기 또는 헤테로시클릴기와 융합된 헤테로시클릭 고리이면, R⁴는 수소 원자일 수 있다"를 나타내는 것으로써 정의된다. 이는 하기 선택사항들을 망라한다는 것을 의미한다: (i) 화학식 IIa, 화학식 IIb 및 화학식 IIc 의 임의의 비시클릭 고리계 상에서 치환기 군 α, 치환기 군 β 및 치환기 군 γ로부터 선택된 1, 2 또는 3 개의 치환기가 존재하는 화학식 I 의 화합물; 및 (ii) 헤테로시클릭기 B 가 아릴기, 헤테로아릴기, 시클로알킬기 또는 헤테로시클릴기와 융합되고, 화학식 IIa, 화학식 IIb 및 화학식 IIc 의 고리계 상의 임의의 위치에서 치환기 군 α, 치환기 군 β 및 치환기 군 γ로부터 선택된 0 (R⁴가 수소를 나타냄), 1, 2 또는 3 개의 치환기가 존재하는 화학식 I 의 화합물.

R¹은 상기 정의된 치환기 군 α 및 상기 정의된 치환기 군 β로 이루어지는 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의 치환될 수 있는 아릴기를 나타내고, 또는 치환기 군 γ가 상기 정의된 치환기 군 α 및 상기 정의된 치환기 군 β로 이루어지는 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의 치환된 아릴기를 나타내는 경우, 상기 아릴기는 하나 이상의 고리에서 6 내지 14 개의 탄소원자, 바람직하게는 6 내지 10 개의 탄소 원자를 갖는 방향족 탄화수소기이고, 예로서 페닐, 나프틸, 페난트릴 및 안트라세닐기를 포함한다. 이들 중, 페닐 및 나프틸기가 바람직하며, 가장 바람직하게는 페닐기이다.

상기 정의 및 예시된 아릴기는 3 내지 10 개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬기와 융합될 수 있다. 이러한 융합 고리기의 예는 5-인다닐기를 포함한다.

R¹또는 치환기 군 γ가 상기 정의된 치환기 군 α 및 상기 정의된 치환기 군 β로 이루어지는 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 아릴기를 나타내는 경우, 바람직하게는 상기 정의된 치환기 군 α 및 상기 정의된 치환기 군 β로 이루어지는 군으로부터 선택된 1 내지 4 개의 치환기로 치환된 아릴기이고, 보다 바람직하게는 상기 정의된 치환기 군 α 및 상기 정의된 치환기 군 β로 이루어지는 군으로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 치환된 아릴기이다. 이러한 치환된 아릴기의 예는, 4-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 4-클로로페닐, 3-클로로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 3,4-디클로로페닐, 3,4,5-트리플루오로페닐, 3-클로로-4-플루오로페닐, 3-디플루오로메톡시페닐, 3-트리플루오로메톡시페닐 및 3-트리플루오로메틸페닐을 포함한다.

R¹이 상기 정의된 치환기 군 α 및 상기 정의된 치환기 군 β로 이루어지는 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 헤테로아릴기를 나타내는 경우, 상기 헤테로아릴기는 황 원자, 산소 원자 및 질소 원자로 이루어지는 군으로부터 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 7-원 방향족 헤테로시클릭기이다. 이러한 헤테로아릴기의 예는 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미딜 및 피라지닐기를 포함한다. 황 원자, 산소 원자 및 질소 원자로 이루어지는 군으로부터 선택된 1 또는 2 개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 방향족 헤테로시클릭기가 바람직하며, 이의 예들은 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미딜 및 피라지닐기를 포함한다. 이들 중, 푸릴, 티에닐, 피리딜 및 피리미딜기가 특히 바람직하다.

상기 정의 및 예시된 헤테로아릴기는 상기 정의된 아릴기 및 3 내지 10 개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬기로 이루어지는 군으로부터 선택된 다른 시클릭기와 융합될 수 있다. 이러한 융합된 헤테로아릴기의 예는 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퀴나졸릴, 테트라하이드로퀴놀릴 및 테트라하이드로이소퀴놀릴기를 포함한다.

R¹이 치환기 군 α 및 치환기 군 β로 이루어지는 군으로부터 선택된 하나이상의 치환기로 치환된 헤테로아릴기를 나타내는 경우, 상기 헤테로아릴기는 바람직하게는 치환기 군 α 및 치환기 군 β로 이루어지는 군으로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 치환된 헤테로아릴기이고, 보다 바람직하게는 치환기 군 α 및 치환기 군 β로 이루어지는 군으로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환기로 치환된 헤테로아릴기이다. 이러한 치환된 헤테로아릴기의 예는 5-플루오로-2-푸릴, 4-클로로-2-티에닐, 5-디플루오로메톡시-3-푸릴, 5-트리플루오로메틸-3-티에닐 및 5-플루오로-2-옥사졸릴기를 포함한다.

R²가 하나 이상의 고리 질소 원자를 갖는 헤테로아릴기인 경우, 상기 헤테로아릴기는 상기 정의된 치환기 군 α 및 상기 정의된 치환기 군 β로 이루어지는 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의 치환된 기이고, 상기 헤테로아릴기는 하나 이상의 질소 원자를 함유하고, 황 원자, 산소 원자 및 질소 원자 로 이루어지는 군으로부터 선택된 추가의 1 또는 2 개의 헤테로 원자를 임의로 함유하는 5- 내지 7-원 방향족 헤테로시클릭기이다. 이러한 기의 예는 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미딜 및 피라지닐기를 포함한다. 이들 중, 하나의 질소 원자를 함유하고, 황 원자, 산소 원자 및 질소 원자로 이루어지는 군으로부터 선택된 추가의 하나의 헤테로원자를 임의로 함유하는 5- 또는 6-원 방향족 헤테로시클릭기가 바람직하며, 이의 예들은 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피리딜, 피리다지닐,피리미딜 및 피라지닐기를 포함한다. 1 또는 2 개의 질소 원자를 함유하는 5- 또는 6-원 방향족 헤테로시클릭기, 예로서 이미다졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미딜 및 피라지닐기가 보다 바람직하며, 피리딜 및 피리미딜기가 특히 바람직하다.

R²가 하나 이상의 고리 질소 원자를 갖는 헤테로아릴기를 나타내는 경우, 4-피리딜 및 4-피리미딜기가 가장 바람직하다.

R²가 하나 이상의 고리 질소 원자를 갖는 헤테로아릴기를 나타내는 경우, 상기 헤테로아릴기는 치환기 군 α 및 치환기 군 β로 이루어지는 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의 치환된 기이고, 상기 헤테로아릴기는 바람직하게는 치환기 군 α 및 치환기 군 β로 이루어지는 군으로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 치환된 기이고, 보다 바람직하게는 치환기 군 α 및 치환기 군 β로 이루어지는 군으로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환기로 치환된 헤테로아릴기이며, 보다 더 바람직하게는 치환기 군 α 및 치환기 군 β로 이루어지는 군으로부터 선택된 하나의 치환기로 치환된 헤테로아릴기이고, 특히 바람직하게는 이는 치환기 군 α 및 치환기 군 β로부터 선택된 하나의 치환기로 상기 기의 2-위치에서 치환된 4-피리딜 또는 4-피리미딜기이다. 가장 바람직하게는, 상기 헤테로아릴기는 화학식 -NR^aR^b(식 중, R^a및 R^b는 동일하거나 상이하며, 각각 독립적으로 수소 원자, 저급 알킬기, 저급 알케닐기, 저급 알키닐기, 아르알킬기 또는 저급 알킬술포닐기를 나타내고, 또는 R^a및 R^b는 그들이 부착되는 질소 원자와 함께 헤테로시클릴기를 형성한다)의 치환기 또는 화학식 -NR^aR^b(식 중, R^a및 R^b는 상기와 동일한 의미를 갖는다)의 치환기로 치환된 저급 알킬기로 2-위치에서 치환된 4-피리딜 또는 4-피리미딜기이다. 이러한 기들의 바람직한 예들은 2-아미노-4-피리딜, 2-아미노-4-피리미딜, 2-메틸아미노-4-피리딜, 2-메틸아미노-4-피리미딜, 2-메톡시-4-피리딜, 2-메톡시-4-피리미딜, 2-벤질아미노-4-피리딜, 2-벤질아미노-4-피리미딜, 2-(α-메틸벤질아미노)-4-피리딜 및 2-(α-메틸벤질아미노)-4-피리미딜을 포함한다.

고리 B 는 "하나 이상의 고리 질소 원자를 갖는 4- 내지 7-원 헤테로시클릭 고리"로서 정의되고, 이는 D 기, E 기, 및 탄소 원자, 질소 원자, 산소 원자, 황 원자, >SO 및 >SO₂로부터 선택된 2 내지 5 개의 원자 또는 기로 이루어지는 4- 내지 7-원 헤테로시클릭 고리를 의미하고, 상기 헤테로시클릭 고리는 하나 이상의 고리 질소 원자를 함유한다. 이는 상기 고리 B 가 단지 하나의 고리 질소 원자를 함유하는 경우, 이 질소 원자rk D 기 또는 E 기임을 이해하여야 할 것이다. 고리 B 의 4- 내지 7-원 헤테로시클릭 고리는 포화 헤테로시클릭 고리 또는 불포화 헤테로시클릭 고리일 수 있다. 바람직하게는, 고리 B 는 하나의 질소 원자를 함유하고, 추가로 하나의 고리 헤테로 원자 또는 질소 원자, 산소 원자, 황 원자, >SO 및 >SO₂로부터 선택되는 고리기를 임의로 함유할 수 있는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리이며; 보다 바람직하게는 이는 피롤리돈, 피롤린, 이미다졸리딘, 이미다졸린, 피라졸리딘, 피라졸린, 옥사졸리딘, 티아졸리딘, 피페리딘, 테트라하이드로피리딘, 디하이드로피리딘, 피페라진, 모르폴린 또는 티오모르폴린이고; 더 바람직하게는 이는 피롤리돈, 피롤린 또는 이미다졸린이며; 및 가장 바람직하게는 이는 피롤리돈 또는 피롤린이다.

상기 정의 및 예시된 헤테로시클릭 고리 B 는 아릴기, 헤테로아릴기, 시클로알킬기 또는 헤테로시클릴기와 임의 융합될 수 있으며, 상기 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴기는 상기 정의된 것과 같은 치환기 군 α 및 상기 정의된 것과 같은 치환기 군 β로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의 치환될 수 있다. 상기 아릴기는 치환기 R¹및 치환기 군 γ에 대해 상기 정의 및 예시된 것과 같다. 상기 헤테로아릴기는 치환기 R¹에 대해 상기 정의 및 예시된 것과 같다. 상기 시클로알킬기는 3 내지 7 개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬기로, 예로서 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸기이고, 이들 중 3 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬기가 바람직하다. 상기 헤테로시클릴기는 1 내지 3 개의 고리 황 원자, 산소 원자 및/또는 질소 원자를 갖는 4- 내지 7-원 헤테로시클릴기이고, 바람직하게는 황 원자, 산소 원자 및 질소 원자로 이루어지는 군으로부터 선택된 1 또는 2 개의 헤테로원자를 갖는 4- 내지 7-원 헤테로시클릴기이다. 이들 중, 하나의 고리 질소 원자를 함유하고, 추가로 하나의 산소 원자, 황 원자 또는 질소 원자를 임의로 함유할 수 있는 5- 또는 6-원 헤테로시클릴기가 바람직하며, 이러한 기의 예는 아제티디닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 옥사졸리디닐, 티아졸리디닐, 피페리디닐, 테트라하이드로피리딜, 디하이드로피리딜, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐 및 호모피페리디닐을 포함한다.

고리 B 에 대한 이러한 융합 고리계의 예들은 테트라하이드로퀴놀린, 옥타하이드로퀴놀린, 데카하이드로퀴놀린, 테트라하이드로이소퀴놀린, 옥타하이드로이소퀴놀린, 데카하이드로이소퀴놀린, 인돌린, 옥타하이드로인돌, 이소인돌린 및 옥타하이드로이소인돌을 포함한다.

R^a, R^b및 치환기 군 β의 정의에서 저급 알킬기 및 치환기 군 β의 정의에서 치환기 군 α로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의 치환될 수 있는 저급 알킬기의 저급 알킬 부분은 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 알킬기이다. 상기 저급 알킬기의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, s-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 2-메틸부틸, 네오펜틸, 1-에틸프로필, n-헥실, 이소헥실, 4-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 1-메틸펜틸, 3,3-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 1,1-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸 및 2-에틸부틸기를 포함한다. 1 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 알킬기가 바람직하며, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 및 부틸기가 보다 바람직하고, 메틸, 에틸 및 프로필기가 가장 바람직하다.

R^a, R^b및 치환기 군 β의 정의에서 저급 알케닐기 및 치환기 군 β의 정의에서 치환기 군 α로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의 치환될 수 있는 저급 알케닐기의 저급 알케닐 부분은 2 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 알케닐기이다. 상기 저급 알케닐기의 예는 비닐, 2-프로페닐, 1-메틸-2-프로페닐, 2-메틸-2-프로페닐, 2-에틸-2-프로페닐, 2-부테닐, 1-메틸-2-부테닐, 2-메틸-2-부테닐, 1-에틸-2-부테닐, 3-부테닐, 1-메틸-3-부테닐, 2-메틸-3-부테닐, 1-에틸-3-부테닐, 2-펜테닐, 1-메틸-2-펜테닐, 2-메틸-2-펜테닐, 3-펜테닐, 1-메틸-3-펜테닐, 2-메틸-3-펜테닐, 4-펜테닐, 1-메틸-4-펜테닐, 2-메틸-4-펜테닐, 2-헥세닐, 3-헥세닐, 4-헥세닐 및 5-헥세닐기를 포함한다. 2 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 알케닐기가 바람직하며, 2 또는 3 개의 탄소 원자를 갖는 알케닐기가 가장 바람직하다.

R^a, R^b및 치환기 군 β의 정의에서 저급 알키닐기 및 치환기 군 β의 정의에서 치환기 군 α로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의 치환될 수 있는 저급 알키닐기의 저급 알키닐 부분은 2 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 알키닐기이다. 상기 저급 알키닐기의 예는 에티닐, 2-프로피닐, 1-메틸-2-프로피닐, 2-부티닐, 1-메틸-2-부티닐, 1-에틸-2-부티닐, 3-부티닐, 1-메틸-3-부티닐, 2-메틸-3-부티닐, 1-에틸-3-부티닐, 2-펜티닐, 1-메틸-2-펜티닐, 3-펜티닐, 1-메틸-3-펜티닐, 2-메틸-3-펜티닐, 4-펜티닐, 1-메틸-4-펜티닐, 2-메틸-4-펜티닐, 2-헥시닐, 3-헥시닐, 4-헥시닐 및 5-헥시닐기를 포함한다. 2 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 알키닐기가 바람직하고, 2 또는 3 개의 탄소 원자를 갖는 알키닐기가 가장 바람직하다.

R^a, R^b및 치환기 군 β의 정의에서 아르알킬기는 상기 정의된 치환기 군 α 및 상기 정의된 치환기 군 β로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환될수 있는 하나 이상의 아릴기로 치환된 상기 정의된 것과 같은 저급 알킬기이다. 이러한 기의 예는 벤질, 인데닐메틸, 페난트릴메틸, 안트릴메틸, α-나프틸메틸, β-나프틸메틸, 디페닐메틸, 트리페닐메틸, α-나프틸디페닐메틸, 9-안트릴메틸, 피페로닐, 1-페네틸, 2-페네틸, 1-나프틸에틸, 2-나프틸에틸, 1-페닐프로필, 2-페닐프로필, 3-페닐프로필, 1-나프틸프로필, 2-나프틸프로필, 3-나프틸프로필, 1-페닐부틸, 2-페닐부틸, 3-페닐부틸, 4-페닐부틸, 1-나프틸부틸, 2-나프틸부틸, 3-나프틸부틸, 4-나프틸부틸, 1-페닐펜틸, 2-페닐펜틸, 3-페닐펜틸, 4-페닐펜틸, 5-페닐펜틸, 1-나프틸펜틸, 2-나프틸펜틸, 3-나프틸펜틸, 4-나프틸펜틸, 5-나프틸펜틸, 1-페닐헥실, 2-페닐헥실, 3-페닐헥실, 4-페닐헥실, 5-페닐헥실, 6-페닐헥실, 1-나프틸헥실, 2-나프틸헥실, 3-나프틸헥실, 4-나프틸헥실, 5-나프틸헥실 및 6-나프틸헥실을 포함한다. 이들 중, 벤질, 페난트릴메틸, 안트릴메틸, α-나프틸메틸, β-나프틸메틸, 디페닐메틸, 트리페닐메틸, 9-안트릴메틸, 피페로닐, 1-페네틸, 2-페네틸, 1-페닐프로필, 2-페닐프로필, 3-페닐프로필, 1-페닐부틸, 2-페닐부틸, 3-페닐부틸 및 4-페닐부틸이 바람직하다.

상기 나타낸 것과 같이, 아르알킬기의 아릴 부분은 상기 정의된 치환기 군 α및 치환기 군 β로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환될 수 있다. 이러한 치환된 아르알킬기의 예는 할로겐 원자로 치환된 아르알킬기를 포함하며, 예로서 하기를 포함한다: 2-플루오로벤질, 3-플루오로벤질, 4-플루오로벤질, 2-클로로벤질, 3-클로로벤질, 4-클로로벤질, 2-브로모벤질, 3-브로모벤질, 4-브로모벤질, 3,5-디플루오로벤질, 2,5-디플루오로페네틸, 2,6-디플루오로벤질, 2,4-디플루오로페네틸, 3,5-디브로모벤질, 2,5-디브로모페네틸, 2,6-디클로로벤질, 2,4-디클로로페네틸, 2,3,6-트리플루오로벤질, 2,3,4-트리플루오로페네틸, 3,4,5-트리플루오로벤질, 2,5,6-트리플루오로페네틸, 2,4,6-트리플루오로벤질, 2,3,6-트리브로모페네틸, 2,3,4-트리브로모벤질, 3,4,5-트리브로모페네틸, 2,5,6-트리클로로벤질, 2,4,6-트리클로로페네틸, 1-플루오로-2-나프틸메틸, 2-플루오로-1-나프틸에틸, 3-플루오로-1-나프틸메틸, 1-클로로-2-나프틸에틸, 2-클로로-1-나프틸메틸, 3-브로모-1-나프틸에틸, 3,8-디플루오로-1-나프틸메틸, 2,3-디플루오로-1-나프틸에틸, 4,8-디플루오로-1-나프틸메틸, 5,6-디플루오로-1-나프틸에틸, 3,8-디클로로-1-나프틸메틸, 2,3-디클로로-1-나프틸에틸, 4,8-디브로모-1-나프틸메틸, 5,6-디브로모-1-나프틸에틸, 2,3,6-트리플루오로-1-나프틸메틸, 2,3,4-트리플루오로-1-나프틸에틸, 3,4,5-트리플루오로-1-나프틸메틸, 4,5,6-트리-플루오로-1-나프틸에틸, 2,4,8-트리플루오로-1-나프틸메틸, 비스(2-플루오로페닐)메틸, 3-플루오로페닐페닐메틸, 비스(4-플루오로페닐)메틸, 4-플루오로페닐페닐메틸, 비스(2-클로로페닐)메틸, 비스(3-클로로페닐)메틸, 비스(4-클로로페닐)메틸, 4-클로로페닐페닐메틸, 2-브로모페닐페닐메틸, 3-브로모페닐페닐메틸, 비스(4-브로모페닐)메틸, 비스(3,5-디플루오로페닐)메틸, 비스(2,5-디플루오로페닐)메틸, 비스(2,6-디플루오로페닐)메틸, 2,4-디플루오로페닐페닐메틸, 비스(3,5-디브로모페닐)메틸, 2,5-디브로모페닐페닐메틸, 2,6-디클로로페닐페닐메틸, 비스(2,4-디클로로페닐)메틸 및 비스(2,3,6-트리플루오로페닐)메틸; 할로게노 저급 알킬기로 치환된 아르알킬기, 예로서 2-트리플루오로메틸벤질, 3-트리플루오로메틸페네틸, 4-트리플루오로메틸벤질, 2-트리클로로메틸페네틸, 3-디클로로메틸벤질, 4-트리클로로메틸페네틸, 2-트리브로모메틸벤질, 3-디브로모메틸페네틸, 4-디브로모메틸벤질, 3,5-비스트리플루오로메틸페네틸, 2,5-비스트리플루오로메틸벤질, 2,6-비스트리플루오로메틸페네틸, 2,4-비스트리플루오로메틸벤질, 3,5-비스트리브로모메틸페네틸, 2,5-비스디브로모메틸벤질, 2,6-비스디클로로메틸메틸페네틸, 2,4-비스디클로로메틸벤질, 2,3,6-트리스트리플루오로메틸페네틸, 2,3,4-트리스트리플루오로메틸벤질, 3,4,5-트리스트리플루오로메틸페네틸, 2,5,6-트리스트리플루오로메틸벤질, 2,4,6-트리스트리플루오로메틸페네틸, 2,3,6-트리스트리브로모메틸벤질, 2,3,4-트리스디브로모메틸페네틸, 3,4,5-트리스트리브로모메틸벤질, 2,5,6-트리스디클로로메틸메틸페네틸, 2,4,6-트리스디클로로메틸벤질, 1-트리플루오로메틸-2-나프틸에틸, 2-트리플루오로메틸-1-나프틸메틸, 3-트리플루오로메틸-1-나프틸에틸, 1-트리클로로메틸-2-나프틸메틸, 2-디클로로메틸-1-나프틸에틸, 3-트리브로모메틸-1-나프틸메틸, 3,8-비스트리플루오로메틸-1-나프틸에틸, 3,8-비스트리플루오로메틸-1-나프틸에틸, 2,3-비스트리플루오로메틸-1-나프틸메틸, 4,8-비스트리플루오로메틸-1-나프틸에틸, 5,6-비스트리플루오로메틸-1-나프틸메틸, 3,8-비스트리클로로메틸-1-나프틸에틸, 2,3-비스디클로로메틸-1-나프틸메틸, 4,8-비스디브로모메틸-1-나프틸에틸, 5,6-비스트리브로모메틸-1-나프틸메틸, 2,3,6-트리스트리플루오로메틸-1-나프틸에틸, 2,3,4-트리스트리플루오로메틸-1-나프틸메틸, 3,4,5-트리스트리플루오로메틸-1-나프틸에틸, 4,5,6-트리스트리플루오로메틸-1-나프틸메틸, 2,4,8-트리스트리플루오로메틸-1-나프틸메틸, 비스(4-트리플루오로메틸페닐)메틸, 4-트리플루오로메틸페닐페닐메틸, 비스(2-트리클로로메틸페닐)메틸, 비스(3-트리클로로메틸페닐)메틸, 비스(4-트리클로로메틸페닐)메틸, 2-트리브로모메틸페닐페닐메틸, 3-트리브로모메틸페닐페닐메틸, 비스(4-트리브로모메틸페닐)메틸, 비스(3,5-비스트리플루오로메틸페닐)메틸, 비스(2,5-비스트리플루오로메틸페닐)메틸, 비스(2,6-비스트리플루오로메틸페닐)메틸, 2,4-비스트리플루오로메틸페닐페닐메틸, 비스(3,5-비스트리브로모메틸페닐)메틸, 2,5-비스트리브로모메틸페닐페닐메틸, 2,6-비스트리클로로메틸페닐페닐메틸, 비스(2,4-비스트리클로로메틸페닐)메틸 및 비스(2,3,6-트리스트리플루오로메틸페닐)메틸; 저급 알킬기로 치환된 아르알킬기, 예로서 2-메틸벤질, 3-메틸벤질, 4-메틸벤질, 2-메틸페네틸, 4-메틸페네틸, 2-에틸벤질, 3-프로필페네틸, 4-에틸벤질, 2-부틸페네틸, 3-펜틸벤질, 4-펜틸페네틸, 3,5-디메틸벤질, 2,5-디메틸페네틸, 2,6-디메틸벤질, 2,4-디메틸페네틸, 3,5-디부틸벤질, 2,5-디펜틸페네틸, 2,6-디프로필벤질, 2,4-디프로필페네틸, 2,3,6-트리메틸벤질, 2,3,4-트리메틸페네틸, 3,4,5-트리메틸벤질, 2,4,6-트리메틸벤질, 2,5,6-트리메틸페네틸, 2,3,6-트리부틸페네틸, 2,3,4-트리펜틸벤질, 3,4,5-트리부틸페네틸, 2,5,6-트리프로필벤질, 2,4,6-트리프로필페네틸, 1-메틸-2-나프틸메틸, 2-메틸-1-나프틸에틸, 3-메틸-1-나프틸메틸, 1-에틸-2-나프틸에틸, 2-프로필-1-나프틸메틸, 3-부틸-1-나프틸에틸, 3,8-디메틸-1-나프틸메틸, 2,3-디메틸-1-나프틸에틸, 4,8-디메틸-1-나프틸메틸, 5,6-디메틸-1-나프틸에틸, 3,8-디에틸-1-나프틸메틸, 2,3-디프로필-1-나프틸메틸, 4,8-디펜틸-1-나프틸에틸, 5,6-디부틸-1-나프틸메틸, 2,3,6-트리메틸-1-나프틸메틸, 2,3,4-트리메틸-1-나프틸에틸, 3,4,5-트리메틸-1-나프틸메틸, 4,5,6-트리메틸-1-나프틸메틸, 2,4,8-트리메틸-1-나프틸메틸, 비스(2-메틸페닐)메틸, 3-메틸페닐페닐메틸, 비스(4-메틸페닐)메틸, 4-메틸페닐페닐메틸, 비스(2-에틸페닐)메틸, 비스(3-에틸페닐)메틸, 비스(4-에틸페닐)메틸, 2-프로필페닐페닐메틸, 3-프로필페닐페닐메틸, 비스(4-프로필페닐)메틸, 비스(3,5-디메틸페닐)메틸, 비스(2,5-디메틸페닐)메틸, 비스(2,6-디메틸페닐)메틸, 2,4-디메틸페닐페닐메틸, 비스(3,5-디프로필페닐)메틸, 2,5-디프로필페닐페닐메틸, 2,6-디에틸페닐페닐메틸, 비스(2,4-디에틸페닐)메틸 및 비스(2,3,6-트리메틸페닐)메틸; 저급 알콕시기로 치환된 아르알킬기, 예로서 2-메톡시벤질, 3-메톡시벤질, 4-메톡시벤질, 3-메톡시페네틸, 2-에톡시페네틸, 3-프로폭시벤질, 4-에톡시페네틸, 2-부톡시벤질, 3-펜톡시페네틸, 4-펜톡시벤질, 3,5-디메톡시페네틸, 2,5-디메톡시벤질, 2,6-디메톡시페네틸, 2,4-디메톡시벤질, 3,5-디부톡시페네틸, 2,5-디펜톡시벤질, 2,6-디프로폭시페네틸, 2,4-디프로폭시벤질, 2,3,6-트리메톡시페네틸, 2,3,4-트리메톡시벤질, 3,4,5-트리메톡시페네틸, 2,5,6-트리메톡시벤질, 2,4,6-트리메톡시페네틸, 2,3,6-트리부톡시벤질, 2,3,4-트리펜톡시페네틸, 3,4,5-트리부톡시벤질, 2,5,6-트리프로폭시페네틸, 2,4,6-트리프로폭시벤질, 1-메톡시-2-나프틸메틸, 2-메톡시-1-나프틸메틸, 3-메톡시-1-나프틸에틸, 1-에톡시-2-나프틸메틸, 2-프로폭시-1-나프틸메틸, 3-부톡시-1-나프틸에틸, 3,8-디메톡시-1-나프틸메틸, 2,3-디메톡시-1-나프틸메틸, 4,8-디메톡시-1-나프틸에틸, 5,6-디메톡시-1-나프틸메틸, 3,8-디에톡시-1-나프틸메틸, 2,3-디프로폭시-1-나프틸에틸, 4,8-디펜톡시-1-나프틸메틸, 5,6-디부톡시-1-나프틸메틸, 2,3,6-트리메톡시-1-나프틸에틸, 2,3,4-트리메톡시-1-나프틸메틸, 3,4,5-트리메톡시-1-나프틸메틸, 4,5,6-트리메톡시-1-나프틸에틸, 2,4,8-트리메톡시-1-나프틸메틸, 비스(2-메톡시페닐)메틸, 3-메톡시페닐페닐메틸, 비스(4-메톡시페닐)메틸, 4-메톡시페닐페닐메틸, 비스(2-에톡시페닐)메틸, 비스(3-에톡시페닐)메틸, 비스(4-에톡시페닐)메틸, 2-프로폭시페닐페닐메틸, 3-프로폭시페닐페닐메틸, 비스(4-프로폭시페닐)메틸, 비스(3,5-디메톡시페닐)메틸, 비스(2,5-디메톡시페닐)메틸, 비스(2,6-디메톡시페닐)메틸, 2,4-디메톡시페닐페닐메틸, 비스(3,5-디프로폭시페닐)메틸, 2,5-디프로폭시페닐페닐메틸, 2,6-디에톡시페닐페닐메틸, 비스(2,4-디에톡시페닐)메틸 및 비스(2,3,6-트리메톡시페닐)메틸; 아미노기로 치환된 아르알킬기, 예로서 2-아미노페네틸, 3-아미노벤질, 4-아미노페네틸, 3,5-디아미노벤질, 2,5-디아미노페네틸, 2,6-디아미노벤질, 2,4-디아미노페네틸, 2,3,6-트리아미노벤질, 2,3,4-트리아미노페네틸, 3,4,5-트리아미노벤질, 2,5,6-트리아미노페네틸, 2,4,6-트리아미노벤질, 1-아미노-2-나프틸메틸, 2-아미노-1-나프틸에틸, 3-아미노-1-나프틸메틸, 3,8-디아미노-1-나프틸메틸, 2,3-디아미노-1-나프틸에틸, 4,8-디아미노-1-나프틸메틸, 5,6-디아미노-1-나프틸메틸, 2,3,6-트리아미노-1-나프틸에틸, 2,3,4-트리아미노-1-나프틸메틸, 3,4,5-트리아미노-1-나프틸메틸, 4,5,6-트리아미노-1-나프틸에틸, 2,4,8-트리아미노-1-나프틸메틸, 비스(2-아미노페닐)메틸, 3-아미노페닐페닐메틸, 비스(4-아미노페닐)메틸, 4-아미노페닐페닐메틸, 비스(3,5-디아미노페닐)메틸, 비스(2,5-디아미노페닐)메틸, 비스(2,6-디아미노페닐)메틸, 2,4-디아미노페닐페닐메틸 및 비스(2,3,6-트리아미노페닐)메틸; 니트로기로 치환된 아르알킬기, 예로서 2-니트로페네틸, 3-니트로벤질, 4-니트로벤질, 4-니트로페네틸, 3,5-디니트로벤질, 2,5-디니트로페네틸, 2,6-디니트로벤질, 2,4-디니트로페네틸, 2,3,6-트리니트로벤질, 2,3,4-트리니트로페네틸, 3,4,5-트리니트로벤질, 2,5,6-트리니트로페네틸, 2,4,6-트리니트로벤질, 1-니트로-2-나프틸메틸, 2-니트로-1-나프틸에틸, 3-니트로-1-나프틸메틸, 3,8-디니트로-1-나프틸메틸, 2,3-디니트로-1-나프틸에틸, 4,8-디니트로-1-나프틸메틸, 5,6-디니트로-1-나프틸메틸, 2,3,6-트리니트로-1-나프틸에틸, 2,3,4-트리니트로-1-나프틸메틸, 3,4,5-트리니트로-1-나프틸메틸, 4,5,6-트리니트로-1-나프틸에틸, 2,4,8-트리니트로-1-나프틸메틸, 비스(2-니트로페닐)메틸, 3-니트로페닐페닐메틸, 비스(4-니트로페닐)메틸, 4-니트로페닐페닐메틸, 비스(3,5-디니트로페닐)메틸, 비스(2,5-디니트로페닐)메틸, 비스(2,6-디니트로페닐)메틸, 2,4-디니트로페닐페닐메틸 및 비스(2,3,6-트리니트로페닐)메틸; 및 시아노기로 치환된 아르알킬기, 예로서 2-시아노페네틸, 3-시아노벤질, 4-시아노벤질, 4-시아노벤질디페닐메틸, 4-시아노페네틸, 3,5-디시아노벤질, 2,5-디시아노페네틸, 2,6-디시아노벤질, 2,4-디시아노페네틸, 2,3,6-트리시아노벤질, 2,3,4-트리시아노페네틸, 3,4,5-트리시아노벤질, 2,5,6-트리시아노페네틸, 2,4,6-트리시아노벤질, 1-시아노-2-나프틸메틸, 3-시아노-1-나프틸메틸, 3,8-디시아노-1-나프틸메틸, 2,3-디시아노-1-나프틸에틸, 4,8-디시아노-1-나프틸메틸, 5,6-디시아노-1-나프틸메틸, 2,3,6-트리시아노-1-나프틸에틸, 2,3,4-트리시아노-1-나프틸메틸, 3,4,5-트리시아노-1-나프틸메틸, 4,5,6-트리시아노-1-나프틸에틸, 2,4,8-트리시아노-1-나프틸메틸, 비스(2-시아노페닐)메틸, 3-시아노페닐페닐메틸, 비스(4-시아노페닐)메틸, 4-시아노페닐페닐메틸, 비스(3,5-디시아노페닐)메틸, 비스(2,5-디시아노페닐)메틸, 비스(2,6-디시아노페닐)메틸, 2,4-디시아노페닐페닐메틸 및 비스(2,3,6-트리시아노페닐)메틸.

이들 중, 비치환된 아르알킬기 및 할로겐 원자, 저급 알킬기 및 저급 알콕시기로 이루어지는 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 아르알킬기가 바람직하고, 비치환된 아르알킬기 및 할로겐 원자 및 저급 알킬기로 이루어지는 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 아르알킬기가 가장 바람직하다.

R^a, R^b또는 치환기 γ가 저급 알킬술포닐기를 나타내는 경우, 이는 상기 정의 및 예시된 저급 알킬기가 술포닐기 (-SO₂-)에 결합된 기이다. 저급 알킬술포닐기는 바람직하게는 1 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 알킬술포닐기이고, 보다 바람직하게는 메틸술포닐, 에틸술포닐, 프로필술포닐, 이소프로필술포닐 또는 부틸술포닐기, 및 가장 바람직하게는 메틸술포닐, 에틸술포닐 또는 프로필술포닐기이다.

R^a, R^b가 이들이 부착된 질소 원자와 함께 헤테로시클릴기를 나타내는 경우, 상기 헤테로시클릴기는 하나의 질소 원자를 함유하고, 산소 원자, 황 원자 및 질소 원자로 이루어지는 군으로부터 선택된 추가로 하나의 헤테로 원자를 임의로 함유하는 4- 내지 7-원 헤테로시클릴기이다. 이러한 헤테로시클릴기는 1-아제티디닐, 1-피롤리디닐, 1-피롤리닐, 1-이미다졸리디닐, 1-이미다졸리닐, 1-피라졸리디닐, 1-피라졸리닐, 3-옥사졸리디닐, 3-티아졸리디닐, 1-피페리디닐, 테트라하이드로피리딘-1-일, 디하이드로피리딘-1-일, 1-피페라지닐, 4-모르폴리닐, 4-티오모르폴리닐, 1-호모피페리디닐, 8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일,8-아자비시클로[3.2.1]옥텐-8-일, 9-아자비시클로[3.3.1]노난-9-일 및 9-아자비시클로[3.3.1]노넨-9-일을 포함한다.

치환기 R^a, R^b가 이들이 결합된 질소 원자와 함께 상기 정의 및 예시된 헤테로시클릴기를 형성하는 경우, 상기 헤테로시클릴기는 상기 정의된 아릴기 및 상기 정의된 헤테로아릴기로 이루어지는 군으로부터 선택된 다른 시클릭기와 융합될 수 있다. 이러한 융합된 헤테로시클릴기는 테트라하이드로퀴놀린-1-일 및 테트라하이드로이소퀴놀린-2-일을 포함한다.

치환기 군 α의 정의에서 할로겐 원자는 불소, 염소, 브롬 및 요오드 원자를 포함하며, 이들 중 불소 및 염소 원자가 바람직하다.

치환기 군 α의 정의에서 치환기가 저급 알콕시기인 경우, 이는 산소 원자가 상기 정의 및 예시된 것과 같은 저급 알킬기에 결합된 기이다. 알콕시기는 바람직하게는 1 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 알콕시기이고, 보다 바람직하게는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시 또는 부톡시기이고, 특히 바람직하게는 메톡시, 에톡시 또는 프로폭시기이다.

치환기 군 α의 정의에서 치환기가 할로게노 저급 알콕시기인 경우, 이는 상기 예시된 것과 같은 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 상기 정의된 것과 같이 저급 알콕시기이다. 바람직하게는 1 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 할로게노 저급알콕시기이며, 보다 바람직하게는 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시 및 2,2,2-트리플루오로에톡시기로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 디플루오로메톡시기가 가장 바람직하다.

치환기 군 α의 정의에서 치환기가 저급 알킬티오기인 경우, 이는 황 원자가 상기 정의 및 예시된 것과 같은 저급 알킬기에 결합된 기이다. 저급 알킬티오기는 바람직하게는 1 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 알킬티오기이고, 보다 바람직하게는 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오 또는 부틸티오기이고, 특히 바람직하게는 메틸티오, 에틸티오 또는 프로필티오기이다.

치환기 군 α의 정의에서 치환기가 할로게노 저급알킬티오기인 경우, 이는 상기 정의된 것과 같은 저급 알킬티오기가 상기 예시된 것과 같은 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 기이다. 할로게노 저급알킬티오기는 바람직하게는 1 내지 4 개의 탄소 원자를 가지며, 보다 바람직하게는 디플루오로메틸티오, 트리플루오로메틸티오 및 2,2,2-트리플루오로에틸티오기로 이루어지는 군으로부터 선택된다.

치환기 군 β의 정의에서 치환기가 시클로알킬기를 나타내는 경우, 상기 시클로알킬기는 3 내지 7 개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬기, 예로서 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸기이고, 이들 중 3 내지 6 탄소 원자를 갖는 시클로알킬기, 특히 시클로펜틸 및 시클로헥실기가 바람직하다.

치환기 군 γ의 정의에서 치환기가 저급 알콕시이미노기를 나타내는 경우, 이는 히드록시이미노기의 수소 원자가 상기 정의 및 예시된 것과 같은 저급 알킬기에 의해 치환된 기이다. 이는 바람직하게는 1 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 알콕시이미노기이고, 보다 바람직하게는 메톡시이미노, 에톡시이미노 또는 프로폭시이미노기이다.

치환기 군 γ의 정의에서 치환기가 저급 알킬렌기를 나타내는 경우, 이는 2 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄의 알킬렌기이고, 이의 예는 에틸렌, 트리메틸렌, 프로필렌, 테트라메틸렌, 1-메틸트리메틸렌, 2-메틸트리메틸렌, 1,1-디메틸에틸렌, 펜타메틸렌, 1,1-디메틸트리메틸렌, 2,2-디메틸트리메틸렌, 1,2-디메틸트리메틸렌 및 헥사메틸렌기를 포함한다. 이는 바람직하게는 2 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄의 알킬렌기이고, 보다 바람직하게는 이는 에틸렌, 트리메틸렌, 프로필렌 또는 테트라메틸렌기이다. 저급 알킬렌기가 부착되는 화학식 IIa, 화학식 IIb 또는 화학식 IIc 의 기의 원자와 함께 스피로기를 형성한다는 것은 이해될 것이다.

치환기 군 γ의 정의에서 치환기가 저급 알킬렌디옥시기를 나타내는 경우, 이는 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄의 알킬렌기, 예로서 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 프로필렌, 테트라메틸렌, 1-메틸트리메틸렌, 2-메틸트리메틸렌, 1,1-디메틸에틸렌, 펜타메틸렌, 1,1-디메틸트리메틸렌, 2,2-디메틸트리메틸렌, 1,2-디메틸트리메틸렌 및 헥사메틸렌인 알킬렌 부분이 2 개의 옥시기로 치환된 기이다. 바람직하게는, 알킬렌디옥시기는 1 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄의 알킬렌디옥시기이고, 보다 바람직하게는 이는 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 트리메틸렌디옥시, 프로필렌디옥시 또는 테트라메틸렌디옥시기이다. 저급 알킬렌디옥시가, 2 개의 옥시기가 부착되는 화학식 IIa, 화학식 IIb 또는 화학식 IIc 의 기의 원자와 함께 스피로기를 형성한다는 것은 이해될 것이다.

치환기 군 γ의 정의에서 치환기가 저급 알킬술피닐기를 나타내는 경우, 이는 상기 정의 및 예시된 것과 같은 저급 알킬기가 술피닐기 (-SO-)에 결합된 기이다. 저급 알킬술피닐기는 바람직하게는 1 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 알킬술피닐기이고, 보다 바람직하게는 메틸술피닐기, 에틸술피닐기, 프로필술피닐기, 이소프로필술피닐기 또는 부틸술피닐기이며, 가장 바람직하게는 메틸술피닐기, 에틸술피닐기 또는 프로필술피닐기이다.

치환기 군 γ의 정의에서 치환기가 저급 알킬리데닐기를 나타내는 경우, 이는 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 알킬리데닐기이고, 이의 예는 메틸리데닐, 에틸리데닐, 프로필리데닐, 1-메틸에틸리데닐, 부틸리데닐 및 1-메틸프로필리데닐기를 포함한다. 저급 알킬리데닐기는 바람직하게는 1 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 알킬리데닐기이고, 가장 바람직하게는 이는 메틸리데닐, 에틸리데닐 또는 프로필리데닐기이다.

치환기 군 γ의 정의에서 치환기가 아르알킬리데닐기를 나타내는 경우, 이는 상기 정의 및 예시된 것과 같은 1 이상의 아릴기로 치환된 상기 정의 및 예시된 것과 같은 직쇄 또는 분지된 알킬리데닐기이다. 이들 저급 아르알킬리데닐기의 예는 벤질리데닐, 페닐에틸리데닐, 페닐프로필리데닐 및 나프틸메틸리데닐기를 포함한다. 아르알킬리데닐기는 바람직하게는 페닐기 또는 나프틸기로 치환된, 1 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 알킬리데닐기이며, 가장 바람직하게는 벤질리데닐 또는 페닐에틸리데닐기이다.

치환기 γ가 상기 정의된 치환기 군 α 및 상기 정의된 치환기 군 β로 이루어지는 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의 치환된 아릴옥시기를 나타내는 경우, 상기 아릴옥시기는 상기 정의 및 예시된 것과 같은 아릴기에 부착된 산소 원자이며, 이의 예는 페녹시, 나프틸옥시, 페난트릴옥시 및 안트라세닐옥시기를 포함한다. 이들 중, 페녹시 및 나프틸옥시기가 바람직하며, 가장 바람직하게는 페녹시기이다.

치환기 군 α의 치환기의 바람직한 군은 할로겐 원자, 상기 정의된 것과 같은 저급 알콕시기, 상기 정의된 것과 같은 할로게노 저급알콕시기 및 화학식 -NR^aR^b(식 중, R^a및 R^b중 하나는 수소 원자 또는 상기 정의된 것과 같은 저급 알킬기를 나타내고, 다른 하나는 수소 원자, 상기 정의된 것과 같은 저급 알킬기 또는 상기 정의된 것과 같은 아르알킬기를 나타낸다)의 기로 이루어지는 치환기 군 α¹이다.

치환기 군 β의 치환기의 바람직한 기는 상기 정의된 것과 같은 저급 알킬기, 상기 정의된 것과 같은 할로게노 저급 알킬기, 히드록실 저급 알킬기, 니트로 저급 알킬기, 아미노 저급 알킬기, 저급 알킬아미노 저급 알킬기, 디(저급 알킬)아미노 저급 알킬기 및 아르알킬아미노 저급 알킬기로 이루어지는 치환기 군 β¹이다.

치환기 군 β¹의 정의에서 치환기가 할로게노 저급알킬기를 나타내는 경우, 이는 상기 정의 및 예시된 것과 같은 저급 알킬기가 상기 예시된 것과 같은 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 기이다. 이는 바람직하게는 1 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 할로게노알킬기이고; 보다 바람직하게는 이는 트리플루오로메틸, 트리클로로메틸, 디플루오로메틸, 디클로로메틸, 디브로모메틸, 플루오로메틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 2-브로모에틸, 2-클로로에틸, 2-플루오로에틸 또는 2,2-디브로모에틸기이며; 보다 바람직하게는 이는 트리플루오로메틸, 트리클로로메틸, 디플루오로메틸 또는 플루오로메틸기이고; 및 가장 바람직하게는 이는 트리플루오로메틸기이다.

치환기 군 β¹의 정의에서 치환기가 히드록시 저급 알킬기를 나타내는 경우, 이는 상기 정의 및 예시된 것과 같은 저급 알킬기가 하나 이상의 히드록시기로 치환된 기이다. 이는 바람직하게는 1 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 히드록시알킬기이고, 가장 바람직하게는 이는 히드록시메틸, 2-히드록시에틸 또는 3-히드록시프로필기이다.

치환기 군 β¹의 정의에서 치환기가 니트로 저급 알킬기를 나타내는 경우, 이는 상기 정의 및 예시된 것과 같은 저급 알킬기가 하나 이상의 니트로기로 치환된 기이다. 이는 바람직하게는 1 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 니트로알킬기이고, 가장 바람직하게는 이는 니트로메틸, 2-니트로에틸 또는 3-니트로프로필기이다.

치환기 군 β¹의 정의에서 치환기가 아미노 저급 알킬기, 저급 알킬아미노 저급 알킬기, 디(저급 알킬)아미노 저급 알킬기 또는 아르알킬아미노 저급 알킬기를 나타내는 경우, 이는 상기 정의 및 예시된 것과 같은 저급 알킬기가 화학식 -NR^aR^b(식 중, R^a및 R^b중 하나는 수소 원자 또는 상기 정의된 것과 같은 저급 알킬기를 나타내고, 다른 하나는 수소 원자, 상기 정의된 것과 같은 저급 알킬기 또는 상기 정의된 것과 같은 아르알킬기를 나타낸다)의 기로 치환된 기이다. 이들 중, -NR^aR^b기로 치환된 알킬 부분이 1 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 치환기가 바람직하다. 아미노메틸, 2-아미노에틸, 3-아미노프로필, 메틸아미노메틸, 2-(메틸아미노)에틸, 3-(메틸아미노)프로필, 에틸아미노메틸, 2-(에틸아미노)에틸, 3-(에틸아미노)프로필, 디메틸아미노메틸, 2-(디메틸아미노)에틸, 3-(디메틸아미노)프로필, 디에틸아미노메틸, 2-(디에틸아미노)에틸, 3-(디에틸아미노)프로필, 벤질아미노메틸, 2-(벤질아미노)-에틸 및 3-(벤질아미노)프로필기가 보다 바람직하다.

본 발명은 화학식 I 의 화합물의 에스테르 및 기타 유도체를 포괄한다. 이들 에스테르 및 기타 유도체는 상기 화학식 I 의 화합물의 관능기 (예로서, 히드록실기, 아미노기, 이미노기 또는 술폰아미드기)가 본 기술분야에서 공지된 통상적인 기술을 사용하여 보호기를 첨가함에 의해 변경된 화학식 I 의 화합물이다 (예로서, "Protective Groups in Organic Synthesis", Second Edition, Theodora W. Greene 및 Peter G.M. Wuts, 1991, John Wiley & Sons, Inc. 참조).

이러한 보호기의 성질은 특별히 제한되지 않지만, 단 에스테르 또는 기타 유도체가 치료 목적인 경우, 이는 약학적으로 허용가능한 것, 즉 살아있는 포유류의 신체로의 상기 화합물 투여시 대사 과정 (예로서, 가수분해)에 의해 보호기가 제거되어 화학식 I 의 화합물 또는 그의 염을 제공할 수 있어야만 한다. 다시 말해, 약학적으로 허용가능한 에스테르 또는 기타 유도체는 본 발명의 화학식 I 의 프로드러그이다. 그러나, 본 발명의 화학식 I 의 화합물의 에스테르 또는 기타 유도체가 비치료 목적 (예로서, 기타 화합물의 제조 중간체로서)인 경우, 상기 에스테르 또는 기타 유도체가 약학적으로 허용가능한 것이라는 필요조건은 적용되지 않는다.

본 발명의 화학식 I 의 화합물의 에스테르 또는 기타 유도체가 약학적으로 허용가능한지 아닌지의 여부는 쉽게 결정할 수 있다. 관찰 대상인 화합물을 래트 또는 마우스와 같은 실험 동물에 정맥내로 투여한 후, 동물의 체액을 연구한다. 화학식 I 의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이 체액에서 검출될 수 있다면, 관찰 대상인 화합물은 약학적으로 허용가능한 에스테르 또는 기타 유도체인 것으로 판정된다.

본 발명의 화학식 I 의 화합물은 에스테르로 전환될 수 있으며, 이의 예는 그 안에 존재하는 히드록실기가 에스테르화된 화학식 I 의 화합물을 포함한다. 에스테르 잔기는 에스테르화 화합물이 중간체로서 사용되는 경우 일반적인 보호기 또는 에스테르화 화합물이 약학적으로 허용가능한 경우 생체 내 대사 과정 (예로서 가수분해)에 의해 제거될 수 있는 보호기일 수 있다.

상기 언급된 일반적인 보호기는 가수분해, 수소첨가분해, 전기분해 또는 광분해와 같은 화학적 과정에 의해 제거될 수 있는 보호기이다. 그 안의 히드록실 잔기가 변경된 화학식 I 의 화합물을 합성하는데 사용되는 이러한 일반적인 보호기의 바람직한 예는 하기를 포함한다:

(i) 지방족 아실기, 이의 예는 하기를 포함하고:

1 내지 25 개의 탄소 원자를 갖는 알킬카르보닐기, 이의 예는 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 펜타놀릴, 피발로일, 발레릴, 이소발레릴, 옥타노일, 노나노일, 데카노일, 3-메틸노나노일, 8-메틸노나노일, 3-에틸옥타노일, 3,7-디메틸옥타노일, 운데카노일, 도데카노일, 트리데카노일, 테트라데카노일, 펜타데카노일, 헥사데카노일, 1-메틸펜타데카노일, 14-메틸-펜타데카노일, 13,13-디메틸테트라데카노일, 헵타데카노일, 15-메틸헥사데카노일, 옥타데카노일, 1-메틸헵타데카노일, 노나데카노일, 에이코사노일 및 헨에이코사노일기를 포함하고,

그의 알킬 부분이 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 치환된, 1 내지 25 개의 탄소를 갖는 할로겐화 알킬카르보닐기, 이의 예는 클로로아세틸, 디클로로아세틸, 트리클로로아세틸 및 트리플루오로아세틸기를 포함하고,

그의 알킬 부분이 상기 정의된 것과 같은 하나 이상의 저급 알콕시기로 치환된 1 내지 25 개의 탄소 원자를 갖는 알킬카르보닐기를 함유하는 저급 알콕시알킬카르보닐기, 상기 저급 알콕시알킬카르보닐기의 예는 메톡시아세틸기를 포함하고, 및

1 내지 25 개의 탄소 원자를 갖는 불포화 알킬카르보닐기, 이의 예는 아크릴로일, 프로피오닐, 메타크릴로일, 크로토노일, 이소크로토노일 및 (E)-2-메틸-2-부테노일기를 포함하고;

이들 중, 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 알킬카르보닐기가 바람직하다;

(ii) 방향족 아실기, 이의 예는 하기를 포함하고:

상기 정의된 것과 같은 아릴기로 치환된 카르보닐기를 함유하는 아릴카르보닐기, 이의 예는 벤조일, α-나프토일 및 β-나프토일기를 포함하고,

하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 상기 정의된 것과 같은 아릴카르보닐기를 함유하는 할로겐화 아릴카르보닐기, 이의 예는 2-브로모벤조일, 4-클로로벤조일 및 2,4,6-트리플루오로벤조일기를 포함하고,

상기 정의된 것과 같은 하나 이상의 저급 알킬기로 치환된 상기 정의된 것과 같은 아릴카르보닐기를 함유하는 저급 알킬화 아릴카르보닐기, 이의 예는 2,4,6-트리메틸-벤조일 및 4-톨루일기를 포함하고,

상기 정의된 것과 같은 하나 이상의 저급 알콕시기로 치환된 상기 정의된 것과 같은 아릴카르보닐기를 함유하는 저급 알콕실화 아릴카르보닐기, 이의 예는 4-아니소일기를 포함하고,

하나 이상의 니트로기로 치환된 상기 정의된 것과 같은 아릴카르보닐기를 함유하는 질산화 아릴카르보닐기, 이의 예는 4-니트로벤조일 및 2-니트로벤조일기를 포함하고,

상기 정의된 것과 같은 저급 알콕시기로 그 자체가 치환된 카르보닐기로 치환된 상기 정의된 것과 같은 아릴카르보닐기를 함유하는 저급 알콕시카르보닐화 아릴카르보닐기, 이의 예는 2-(메톡시카르보닐)벤조일기를 포함하고, 및

상기 정의된 것과 같은 하나 이상의 아릴기로 치환된 상기 정의된 것과 같은 아릴카르보닐기를 함유하는 아릴화된 아릴카르보닐기, 이의 예는 4-페닐벤조일기를 포함하고;

(iii) 알콕시카르보닐기, 이의 예는 하기를 포함하고:

상기 정의된 것과 같은 저급 알콕시기로 치환된 카르보닐기를 함유하는 저급 알콕시카르보닐기, 이의 예는 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, s-부톡시카르보닐, t-부톡시카르보닐 및 이소부톡시카르보닐기를 포함하고; 및

할로겐 원자 및 트리(저급 알킬)실릴기 (여기에서 상기 저급 알킬기는 상기 정의된 것과 같다)로 이루어지는 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 상기 정의된 것과 같은 저급 알콕시카르보닐기, 이의 예는 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐 및 2-트리메틸실릴에톡시카르보닐기를 포함하고;

(iv) 상기 정의된 것과 같은 저급 알킬기, 할로겐 원자 및 상기 정의된 것과 같은 저급 알콕시기로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의 치환될 수 있는 테트라하이드로피라닐 또는 테트라하이드로티오피라닐기, 이의 예는 테트라하이드로피란-2-일, 3-브로모테트라하이드로피란-2-일, 4-메톡시테트라하이드로피란-4-일, 테트라하이드로티오피란-2-일 및 4-메톡시테트라하이드로티오피란-4-일기를 포함하고;

(v) 상기 정의된 것과 같은 저급 알킬기, 할로겐 원자 및 상기 정의된 것과 같은 저급 알콕시기로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의 치환될 수 있는 테트라하이드로푸라닐 또는 테트라하이드로티오푸라닐기, 이의 예는 테트라하이드로푸란-2-일 및 테트라하이드로티오푸란-2-일기를 포함하고;

(vi) 실릴기, 이의 예는 하기를 포함하고:

트리(저급 알킬)실릴기 (여기에서 상기 저급 알킬기는 상기 정의된 것과 같다), 이의 예는 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 이소프로필디메틸실릴, t-부틸디메틸실릴, 메틸디이소프로필실릴, 메틸-디-t-부틸실릴 및 트리이소프로필실릴기를 포함하고,

상기 저급 알킬기 중 하나 이상이 상기 정의된 것과 같은 1 또는 2 개의 아릴기로 치환된 트리(저급 알킬)실릴기, 이의 예는 디페닐메틸실릴, 디페닐부틸실릴, 디페닐이소프로필실릴 및 페닐디이소프로필실릴기를 포함하고;

(vii) 알콕시메틸기, 이의 예는 하기를 포함하고:

상기 정의된 것과 같은 저급 알콕시기로 치환된 메틸기를 함유하는 저급 알콕시메틸기, 이의 예는 메톡시메틸, 1,1-디메틸-1-메톡시메틸, 에톡시메틸, 프로폭시메틸, 이소프로폭시메틸, 부톡시메틸 및 t-부톡시메틸기를 포함하고,

그의 알킬 부분이 상기 정의된 것과 같은 저급 알콕시기로 치환된 상기 정의된 것과 같은 저급 알콕시메틸기를 함유하는 저급 알콕실화 저급 알콕시메틸기, 이의 예는 2-메톡시에톡시메틸기를 포함하고,

그의 알콕시 부분이 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 상기 정의된 것과 같은 저급 알콕시메틸기를 함유하는 저급 할로게노 알콕시메틸기, 이의 예는 2,2,2-트리클로로에톡시메틸 및 비스(2-클로로에톡시)메틸기를 포함하고;

(viii) 치환된 에틸기, 이의 예는 하기를 포함하고:

상기 정의된 것과 같은 저급 알콕시기로 치환된 에틸기를 함유하는 저급 알콕실화에틸기를 포함하고, 이의 예는 1-에톡시에틸 및 1-(이소프로폭시)에틸기를포함하고,

할로겐화 에틸기, 예로서 2,2,2-트리클로로에틸기;

(ix) 상기 정의된 것과 같은 아르알킬기, 이의 예는 하기를 포함하고:

상기 정의된 것과 같은 1 내지 3 개의 아릴기로 치환된 상기 정의된 것과 같은 저급 알킬기, 이의 예는 벤질, α-나프틸메틸, β-나프틸메틸, 디페닐메틸, 트리페닐메틸, α-나프틸디페닐메틸 및 9-안트릴메틸기, 및

아릴 부분이 상기 정의된 것과 같은 저급 알킬기, 상기 정의된 것과 같은 저급 알콕시기, 니트로기, 할로겐 원자 및 시아노기로 이루어지는 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 상기 정의된 것과 같은 1 내지 3 개의 아릴기로 치환된 상기 정의된 것과 같은 저급 알킬기, 이의 예는 4-메틸벤질, 2,4,6-트리메틸벤질, 3,4,5-트리메틸벤질, 4-메톡시벤질, 4-메톡시페닐디페닐메틸, 2-니트로벤질, 4-니트로벤질, 4-클로로벤질, 4-브로모벤질 및 4-시아노벤질기를 포함하고;

(x) 2 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 알케닐옥시기로 치환된 카르보닐기를 함유하는 "알케닐옥시카르보닐기", 이의 예는 비닐옥시카르보닐 및 알릴옥시카르보닐기를 포함하고; 및

(xi) 아르알킬옥시기 (상기 정의된 것과 같은 아르알킬기로 치환된 산소 원자)로 치환된 카르보닐기를 함유하는 아르알킬옥시카르보닐기, 여기에서 그의 아릴 부분은 상기 정의된 것과 같은 저급 알콕시기 및 니트로기로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환기로 임의 치환될 수 있고, 이의 예는 벤질옥시카르보닐, 4-메톡시벤질옥시카르보닐, 3,4-디메톡시벤질옥시카르보닐, 2-니트로벤질옥시카르보닐 및 4-니트로벤질옥시카르보닐기를 포함한다.

생체 내에서 대사 과정 (예로서, 가수분해)에 의해 제거될 수 있는 보호기는, 살아있는 포유류의 체내 투여시 대사 과정 (예로서, 가수분해)에 의해 제거되어 화학식 I 의 화합물 또는 그의 염을 제공하는 것이다. 이러한 보호기의 바람직한 예는 하기를 포함한다:

(i) 1-(아실옥시)저급 알킬기, 이의 예는 하기를 포함하고:

1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 알킬카르보닐옥시기로 치환된, 상기 정의된 것과 같은 저급 알킬기를 함유하는 1-(지방족 아실옥시)저급 알킬기, 이의 예는 포르밀옥시메틸, 아세톡시메틸, 프로피오닐옥시메틸, 부티릴옥시메틸, 피발로일옥시메틸, 발레릴옥시메틸, 이소발레릴옥시메틸, 헥사노일옥시메틸, 1-포르밀옥시에틸, 1-아세톡시에틸, 1-프로피오닐옥시에틸, 1-부티릴옥시에틸, 1-피발로일옥시에틸, 1-발레릴옥시에틸, 1-이소발레릴옥시에틸, 1-헥사노일옥시에틸, 1-포르밀옥시프로필, 1-아세톡시프로필, 1-프로피오닐옥시프로필, 1-부티릴옥시프로필, 1-피발로일옥시프로필, 1-발레릴옥시프로필, 1-이소발레릴옥시프로필, 1-헥사노일옥시프로필, 1-아세톡시부틸, 1-프로피오닐옥시부틸, 1-부티릴옥시부틸, 1-피발로일옥시부틸, 1-아세톡시펜틸, 1-프로피오닐옥시펜틸, 1-부티릴옥시펜틸, 1-피발로일옥시펜틸 및 1-피발로일옥시헥실기를 포함하고,

카르보닐옥시기가 상기 정의된 것과 같은 시클로알킬기로 치환된 시클로알킬카르보닐옥시기로 치환된 상기 정의된 것과 같은 저급 알킬기를 함유하는 1-(시클로알킬카르보닐옥시)저급 알킬기, 이의 예는 시클로펜틸카르보닐옥시메틸, 시클로헥실카르보닐옥시메틸, 1-시클로펜틸카르보닐옥시에틸, 1-시클로헥실카르보닐옥시에틸, 1-시클로펜틸카르보닐옥시프로필, 1-시클로헥실카르보닐옥시프로필, 1-시클로펜틸카르보닐옥시부틸 및 1-시클로헥실카르보닐옥시부틸 기를 포함하고, 및

아릴카르보닐기로 치환된 산소 원자를 함유하는 아릴카르보닐옥시기로 치환된 상기 정의된 것과 같은 저급 알킬기를 함유하는 1-(방향족 아실옥시)저급 알킬기, 이의 예는 벤조일옥시메틸기를 포함하고;

(ii) 치환된 카르보닐옥시알킬기, 이의 예는 하기를 포함하고:

상기 정의된 것과 같은 저급 알콕시기 또는 시클로알콕시기로 치환된 카르보닐옥시기를 함유하는 저급 알콕시카르보닐옥시기로 치환된, 상기 정의된 것과 같은 저급 알킬기 또는 상기 정의된 것과 같은 시클로알킬기를 함유하는 (저급 알콕시카르보닐옥시)알킬기, 이의 예는 메톡시카르보닐옥시메틸, 에톡시카르보닐옥시메틸, 프로폭시카르보닐옥시메틸, 이소프로폭시카르보닐옥시메틸, 부톡시카르보닐옥시메틸, 이소부톡시카르보닐옥시메틸, 펜틸옥시카르보닐옥시메틸, 헥실옥시카르보닐옥시메틸, 시클로헥실옥시카르보닐옥시메틸, 시클로헥실옥시카르보닐옥시(시클로헥실)메틸, 1-(메톡시카르보닐옥시)에틸, 1-(에톡시카르보닐옥시)에틸, 1-(프로폭시카르보닐옥시)에틸, 1-(이소프로폭시카르보닐옥시)에틸, 1-(부톡시카르보닐옥시)에틸, 1-(이소부톡시카르보닐옥시)에틸, 1-(t-부톡시카르보닐옥시)에틸, 1-(펜틸옥시카르보닐옥시)에틸, 1-(헥실옥시카르보닐옥시)에틸, 1-(시클로펜틸옥시카르보닐옥시)에틸, 1-(시클로펜틸옥시카르보닐옥시)프로필, 1-(시클로헥실옥시카르보닐옥시)프로필, 1-(시클로펜틸옥시카르보닐옥시)부틸, 1-(시클로헥실옥시카르보닐옥시)부틸, 1-(시클로헥실옥시카르보닐옥시)에틸, 1-(에톡시카르보닐옥시)프로필, 1-(메톡시카르보닐옥시)프로필, 1-(에톡시카르보닐옥시)프로필, 1-(프로폭시카르보닐옥시)프로필, 1-(이소프로폭시카르보닐옥시)프로필, 1-(부톡시카르보닐옥시)프로필, 1-(이소부톡시카르보닐옥시)프로필, 1-(펜틸옥시카르보닐옥시)프로필, 1-(헥실옥시카르보닐옥시)프로필, 1-(메톡시카르보닐옥시)부틸, 1-(에톡시카르보닐옥시)부틸, 1-(프로폭시카르보닐옥시)부틸, 1-(이소프로폭시카르보닐옥시)부틸, 1-(부톡시카르보닐옥시)부틸, 1-(이소부톡시카르보닐옥시)부틸, 1-(메톡시카르보닐옥시)펜틸, 1-(에톡시카르보닐옥시)펜틸, 1-(메톡시카르보닐옥시)헥실 및 1-(에톡시카르보닐옥시)헥실기, 및 옥소디옥솔레닐메틸기를 포함하고, 이는 하나 이상의 상기 정의된 것과 같은 저급 알킬기, 상기 정의된 것과 같은 저급 알콕시기 또는 할로겐 원자로 임의 치환될 수 있는, 상기 정의된 것과 같은 저급 알킬기 및 상기 정의된 것과 같은 아릴기로 이루어지는 군으로부터 선택된 기로 그 자신이 임의 치환될 수 있는 옥소디옥솔레닐기로 치환된 메틸기를 함유하고, 이의 예는 (5-페닐-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸, [5-(4-메틸페닐)-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일]메틸, [5-(4-메톡시페닐)-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일]메틸, [5-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일]메틸, [5-(4-클로로페닐)-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일]메틸, (2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)-메틸, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸, (5-에틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸, (5-프로필-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸, (5-이소프로필-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸 및 (5-부틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸기를 포함하고;

(iii) 상기 정의된 것과 같은 저급 알킬기 및 상기 정의된 것과 같은 저급 알콕시기로 이루어지는 군으로부터 선택된 치환기로 임의 치환될 수 있는 프탈리딜기를 함유하는 프탈리디닐기, 이의 예는 프탈리딜, 디메틸프탈리딜 및 디메톡시프탈리디닐기를 포함하고;

(iv) 히드록실기에 대한 일반적인 보호기에 관련하여 상기 정의 및 예시된 것과 같은 지방족 아실기;

(v) 히드록실기에 대한 일반적인 보호기에 관련하여 상기 정의 및 예시된 것과 같은 방향족 아실기;

(vi) 숙신산의 하프(half)-에스테르염 잔기;

(vii) 포스페이트 에스테르염 잔기;

(viii) 아미노산의 에스테르 형성 잔기;

(ix) 1 또는 2 개의 상기 정의된 것과 같은 저급 알킬기로 임의 치환될 수 있는 카바모일기; 및

(x) 저급 알콕시 부분이 상기 정의된 것과 같은 지방족 아실옥시기 또는 상기 정의된 것과 같은 방향족 아실옥시기로 치환된, 상기 정의된 것과 같은 저급 알콕시카르보닐기를 함유하는 1-(아실옥시)알콕시카르보닐기, 이의 예는 피발로일옥시메틸옥시카르보닐기를 포함한다.

그 안의 히드록실 잔기가 변경된 화학식 I 의 화합물을 합성하기 위해 사용되는 생체 내 대사 과정 (예로서, 가수분해)에 의해 제거될 수 있는 상기 보호기들 중, 치환된 카르보닐옥시알킬기가 바람직하다.

본 발명의 화학식 I 의 화합물이 아미노기, 이미노기 및/또는 술폰아미드기를 갖는 경우, 화합물은 상기 기재된 에스테르 및 하기 기재된 약학적으로 허용가능한 염 이외의 유도체로 전환될 수 있다. 화학식 I 의 화합물의 "기타 유도체"는 이러한 유도체들을 포함한다. 이러한 유도체의 예는 상기 정의 및 예시된 지방족 아실기 또는 상기 정의 및 예시된 방향족 아실기가, 상기 화학식 I 의 화합물 중에 존재하는 아미노기, 이미노기 및/또는 술폰아미드기의 질소 원자에 결합된 아미드 유도체를 포함한다. 상기 유도체가 화학식 I 의 화합물의 약학적으로 허용가능한 유도체인 경우, 이는, 살아있는 포유류의 신체에 상기 화합물 투여시 대사 과정 (예로서, 가수분해)에 의해 분해되어 화학식 I 의 화합물 또는 그의 염을 제공할 수 있어야만 한다.

본 발명의 화학식 I 의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 에스테르 또는 기타 유도체가 아미노기와 같은 염기성 기를 갖는 경우, 화합물은 산과의 반응에 의해 염으로 전환될 수 있으며, 본 발명의 화학식 I 의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 에스테르 또는 기타 유도체가 술폰아미드기와 같은 산성 기를 갖는 경우, 화합물은 염기와의 반응에 의해 염으로 전환될 수 있다. 본 발명의 화합물은 이러한 염을 포괄한다. 상기 염이 치료 용도에 사용되는 경우, 이들은 약학적으로 허용가능해야만 한다.

본 발명의 화학식 I 의 화합물에 존재하는 염기성 기로 형성된 염의 바람직한 예는; 하이드로할로겐화 산 염 (예로서, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드 및 하이드로요오다이드), 니트레이트, 퍼클로레이트, 술페이트 및 포스페이트와같은 무기산 염; 그의 저급 알킬 부분이 상기 정의된 것과 같은 저급 알칸술포네이트 (예로서, 메탄술포네이트, 트리플루오로메탄술포네이트 및 에탄술포네이트), 그의 아릴 부분이 상기 정의된 것과 같은 아릴술포네이트 (예로서, 벤젠술포네이트 또는 p-톨루엔술포네이트), 아세테이트, 말레이트, 푸마레이트, 숙시네이트, 시트레이트, 아스코르베이트, 타르트레이트, 옥살레이트 및 말레에이트와 같은 유기산 염; 및 글리신염, 리신염, 아르기닌 염, 오르니틴 염, 글루타메이트 및 아스파르테이트와 같은 아미노산 염을 포함한다.

본 발명의 화학식 I 의 화합물에 존재하는 산성 기로 형성된 염의 바람직한 예는 금속염, 예로서 알칼리 금속염 (예로서, 나트륨염, 칼륨염 및 리튬염), 알칼리 토금속염 (예로서, 칼슘염 및 마그네슘염), 알루미늄염 및 철 염; 아민염, 예로서 무기 아민염 (예로서, 암모늄염) 및 유기 아민염 (예로서, t-옥틸아민염, 디벤질아민염, 모르폴린염, 글루코사민염, 페닐글리신알킬 에스테르염, 에틸렌디아민염, N-메틸글루카민염, 구아니딘염, 디에틸아민염, 트리에틸아민염, 디시클로헥실아민염, N,N'-디벤질에틸렌디아민염, 클로로프로카인염, 프로카인염, 디에탄올아민염, N-벤질페네틸아민염, 피페라진염, 테트라메틸암모늄염 및 트리스(히드록시메틸)아미노메탄염; 및 아미노산염, 예로서 글리신염, 리신염, 아르기닌염, 오르니틴염, 글루타메이트 및 아스파르테이트를 포함한다.

본 발명의 화학식 I 의 화합물은 때때로 대기에 노출시 또는 재결정화시 물을 취하여 물을 흡수하거나 또는 수화물을 형성하며, 이러한 수화물도 본 발명의 범주에 포함된다. 또한, 본 발명의 화합물은 어떤 다른 용매를 취하여 용매화물을 형성할 수 있으며, 이 역시 본 발명의 일부를 형성한다.

본 발명의 화학식 I 의 화합물은 때때로 기하 이성질체의 형태 (시스 및 트랜스 이성질체, 또는 E 및 Z 이성질체) 로 존재할 수 있으며, 상기 화합물들이 하나 이상의 비대칭 중심을 함유하는 경우 광학 이성질체의 형태로 존재할 수 있다. 본 발명의 화합물에서, 상기 이성질체 각각 및 상기 이성질체들의 혼합물은 하나의 식, 즉 화학식 I 에 의해 기술된다. 따라서, 본 발명은 개별적인 이성질체 및 라세미 혼합물을 포함하는 그의 임의 비율의 혼합물 모두를 망라한다.

본 발명의 화합물의 바람직한 부류는 화학식 I 의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 및 기타 유도체이며, 여기에서:

(A) R¹은 상기 정의된 치환기 군 α 및 상기 정의된 치환기 군 β로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의 치환될 수 있는 아릴기이고;

(B) R¹은 페닐 또는 나프틸기이고, 상기 기는 상기 정의된 치환기 군 α 및 상기 정의된 치환기 군 β로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의 치환될 수 있으며;

(C) R¹은 상기 정의된 치환기 군 α¹및 상기 정의된 치환기 β¹로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의 치환될 수 있는 페닐기이고;

(D) R¹은 할로겐 원자, 상기 정의된 할로게노 저급 알킬기 및 상기 정의된 할로게노 저급알콕시기로 이루어지는 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의 치환될 수 있는 페닐기이고;

(E) R¹은 페닐, 4-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 3-클로로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 3,4,5-트리플루오로페닐, 3-클로로-4-플루오로페닐, 3-디플루오로메톡시페닐 및 3-트리플루오로메틸페닐기로 이루어지는 군으로부터 선택된 치환기이고;

(F) R²는 1 또는 2 개의 질소 원자를 갖는 5- 또는 6-원 방향족 헤테로시클릭기이며, 상기 기는 상기 정의된 치환기 군 α 및 상기 정의된 치환기 군 β로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의 치환되고;

(G) R²는 피리딜 또는 피리미디닐기이며, 상기 정의된 치환기 군 α및 상기 정의된 치환기 군 β로 이루어지는 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의 치환되고;

(H) R²는 4-피리딜 또는 4-피리미디닐기이며, 상기 기는 상기 정의된 치환기 군 α및 상기 정의된 치환기 군 β로 이루어지는 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의 치환되고;

(I) R²는 4-피리딜 또는 4-피리미디닐기이며, 상기 기는 상기 정의된 치환기 군 α및 상기 정의된 치환기 군 β로 이루어지는 군으로부터 선택된 치환기로 그의 2-위치에서 임의 치환되고;

(J) R²는 4-피리딜 또는 4-피리미디닐기이며, 상기 기는 메톡시, 아미노,메틸아미노, 벤질아미노, 및 α-메틸벤질아미노기로 이루어지는 군으로부터 선택된 치환기로 그의 2-위치에서 임의 치환되고,;

(K) B 는 하나의 고리 질소 원자를 가지고, 임의로 추가의 하나의 고리 헤테로 원자 또는 질소 원자, 산소 원자, 황 원자, >SO 및 >SO₂로부터 선택된 고리 원자를 갖는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리이고 (상기 고리는 포화 또는 불포화될 수 있으며, 상기 정의된 아릴기, 상기 정의된 헤테로아릴기, 상기 정의된 시클로알킬기 또는 상기 정의된 헤테로시클릴기와 임의 융합될 수 있다);

(L) B 는 D 기, E 기 및 3 또는 4 개의 탄소 원자로 이루어지는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리이고 (상기 고리는 포화 또는 불포화될 수 있으며, 상기 정의된 아릴기, 상기 정의된 헤테로아릴기, 상기 정의된 시클로알킬기 또는 상기 정의된 헤테로시클릴기와 임의 융합될 수 있다);

(M) B 는 피롤리디닐 고리 또는 피롤리닐 고리이고;

(N) R³은 화학식 IIa 또는 화학식 IIb 이고;

(O) R³은 화학식 IIa 이고;

(P) m 은 1 이고;

(Q) R⁴는 상기 정의된 치환기 군 α, 상기 정의된 치환기 군 β 및 치환기 군 γ¹로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 치환기이고, 여기에서 치환기 군 γ¹는 옥소기, 히드록시이미노기, 상기 정의된 것과 같은 저급알콕시이미노기, 상기 정의된 것과 같은 저급 알킬렌기, 상기 정의된 것과 같은 저급 알킬렌디옥시기, 상기 정의된 것과 같은 저급 알킬술피닐기, 상기 정의된 것과 같은 저급 알킬술포닐기 및 상기 정의된 치환기 군 α 및 상기 정의된 치환기 군 β로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의 치환될 수 있는 상기 정의된 것과 같은 아릴기로 이루어지고;

(R) R⁴는 히드록시기, 할로겐 원자, 상기 정의된 저급 알콕시기, 상기 정의된 저급 알킬티오기, 상기 정의된 할로게노 저급알콕시기, 상기 정의된 저급 알킬기, 상기 정의된 할로게노 저급 알킬기, 옥소기, 상기 정의된 치환기 군 α및 상기 정의된 치환기 군 β로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의 치환된 상기 정의된 아릴기, 상기 정의된 저급 알킬렌디옥시기, 상기 정의된 저급 알킬렌기 및 상기 정의된 저급 알킬술포닐기로 이루어지는 군으로부터 선택된 치환기이고;

(S) R⁴는 히드록시기, 불소 원자, 염소 원자, 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 메틸기, 에틸기, 프로필기 및 상기 정의된 치환기 군 α 및 상기 정의된 치환기 군 β로부터선택된 하나 이상의 치환기로 임의 치환될 수 있는 페닐기로 이루어지는 군으로부터 선택된 치환기이고;

(T) R⁴는 메톡시기, 메틸기, 에틸기, 프로필기 및 페닐기로 이루어지는 군으로부터 선택된 치환기이고;

(U) R⁴는 상기 정의된 치환기 군 α 및 상기 정의된 치환기 군 β로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의 치환될 수 있는 상기 정의된 아릴옥시기, 상기 정의된 알키리덴기 및 상기 정의된 아르알킬리덴기로 이루어지는 군으로부터 선택된 치환기이고;

(V) R⁴는 페녹시, 메틸리덴, 에틸리덴, 프로필리덴 및 벤질리덴기로 이루어지는 군으로부터 선택된 치환기이고;

(W) D 는 화학식 >C(R⁵)- (식 중, R⁵는 수소 원자, 상기 정의된 치환기 군 α및 상기 정의된 치환기 군 β로 이루어지는 군으로부터 선택된다)의 기이며, E 는 질소 원자이고;

(X) 화학식 I 의 화합물은 하기 나타낸 화학식 I-1 또는 I-3 으로 나타나고:

[화학식 I-1]

[화학식 I-3]

.

(Y) 화학식 I 의 화합물은 하기 화학식 I-1 을 나타낸다:

[화학식 I-1]

.

상기 (A) 내지 (E); 상기 (F) 내지 (J); 상기 (K) 내지 (M); 상기 (N) 및 (O); 상기 (P); 상기 (Q) 내지 (V); 상기 (W); 및 상기 (X) 및 (Y) 로 이루어지는 8 개의 군으로부터 자유로이 선택되는 인자들의 임의의 조합을 함유하는 화학식 I 의 화합물이 바람직하다.

본 발명의 보다 바람직한 화합물들은 화학식 I 의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 및 기타 유도체이고, 여기에서:

(i) R¹은 상기 (A) 에서 정의된 것과 같고, R²는 상기 (F) 에서 정의된 것과 같으며, R³은 상기 (N) 에서 정의된 것과 같고, 여기에서 m 은 상기 (P) 에서 정의된 것과 같으며, D 및 E 는 상기 (W) 에서 정의된 것과 같고, R⁴는 상기 (Q) 에서 정의된 것과 같고;

(ii) R¹는 상기 (B) 에서 정의된 것과 같고, R²는 상기 (G) 에서 정의된 것과 같고, R³은 상기 (N) 에서 정의된 것과 같고, 여기에서 m 은 상기 (P) 에서 정의된 것과 같고, D 및 E 는 상기 (W) 에서 정의된 것과 같고, R⁴는 상기 (R) 에서정의된 것과 같고;

(iii) R¹은 상기 (C) 에서 정의된 것과 같고, R²는 상기 (H) 에서 정의된 것과 같고, R³은 상기 (N) 에서 정의된 것과 같고, 여기에서 m 은 상기 (P) 에서 정의된 것과 같고, D 및 E 는 상기 (W) 에서 정의된 것과 같고 R⁴는 상기 (R) 에서 정의된 것과 같고;

(iv) R¹은 상기 (D) 에서 정의된 것과 같고, R²는 상기 (I) 에서 정의된 것과 같고, R³은 상기 (O) 에서 정의된 것과 같고, 여기에서 m 은 상기 (P) 에서 정의된 것과 같고, D 및 E 는 상기 (W) 에서 정의된 것과 같고, R⁴는 상기 (S) 에서 정의된 것과 같고;

(v) R¹은 상기 (E) 에서 정의된 것과 같고, R²는 상기 (J) 에서 정의된 것과 같고, R³은 상기 (O) 에서 정의된 것과 같고, 여기에서 m 은 상기 (P) 에서 정의된 것과 같고, D 및 E 는 상기 (W) 에서 정의된 것과 같고, R⁴는 상기 (T) 에서 정의된 것과 같고;

(vi) R¹은 상기 (A) 에서 정의된 것과 같고, R²는 상기 (F) 에서 정의된 것과 같고, R³은 상기 (N) 에서 정의된 것과 같고, 여기에서 m 은 상기 (P) 에서 정의된 것과 같고, D 및 E 는 상기 (W) 에서 정의된 것과 같고, R⁴는 상기 (U) 에서 정의된 것과 같고;

(vii) R¹은 상기 (B) 에서 정의된 것과 같고, R²는 상기 (G) 에서 정의된 것과 같고, R³은 상기 (N) 에서 정의된 것과 같고, 여기에서 m 은 상기 (P) 에서 정의된 것과 같고, D 및 E 는 상기 (W) 에서 정의된 것과 같고, R⁴는 상기 (U) 에서 정의된 것과 같고;

(viii) R¹은 상기 (C) 에서 정의된 것과 같고, R²는 상기 (H) 에서 정의된 것과 같고, R³은 상기 (N) 에서 정의된 것과 같고, 여기에서 m 은 상기 (P) 에서 정의된 것과 같고, D 및 E 는 상기 (W) 에서 정의된 것과 같고, R⁴는 상기 (U) 에서 정의된 것과 같고;

(ix) R¹은 상기 (D) 에서 정의된 것과 같고, R²는 상기 (I) 에서 정의된 것과 같고, R³은 상기 (O) 에서 정의된 것과 같고, 여기에서 m 은 상기 (P) 에서 정의된 것과 같고, D 및 E 는 상기 (W) 에서 정의된 것과 같고, R⁴는 상기 (V) 에서 정의된 것과 같고;

(x) R¹은 상기 (E) 에서 정의된 것과 같고, R²는 상기 (J) 에서 정의된 것과 같고, R³은 상기 (O) 에서 정의된 것과 같고, 여기에서 m 은 상기 (P) 에서 정의된 것과 같고, D 및 E 는 상기 (W) 에서 정의된 것과 같고, R⁴는 상기 (V) 에서 정의된 것과 같고;

(xi) 상기 (i) 내지 (x) 중의 임의의 화합물, 여기에서 화학식 I 의 화합물은 상기 (X) 에서 정의된 것과 같은 화학식 I-1 또는 화학식 I-3 의 화합물이고; 및

(xii) 상기 (i) 내지 (x) 중의 임의의 화합물, 여기에서 화학식 I 의 화합물은 상기 (Y) 에서 정의된 것과 같은 화학식 I-1 의 화합물이다.

상기 중, 본 발명의 바람직한 화합물은 하기 화합물의 군으로부터 선택되는 화학식 I 의 화합물, 그의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 및 기타 유도체이다:

2-(3-플루오로페닐)-4-[2-메틸-1,2,3,5,6,8a-헥사하이드로인돌리진-7-일]-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤,

2-(3-플루오로페닐)-4-[2-페닐-1,2,3,5,6,8a-헥사하이드로인돌리진-7-일]-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤,

2-(3-플루오로페닐)-4-[2-히드록시-1,2,3,5,6,8a-헥사하이드로인돌리진-7-일]-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤,

2-(3-플루오로페닐)-4-[2-메톡시-1,2,3,5,6,8a-헥사하이드로인돌리진-7-일]-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤,

4-[2-플루오로-1,2,3,5,6,8a-헥사하이드로인돌리진-7-일]-2-(3-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤,

2-(4-플루오로페닐)-4-[2-메틸-1,2,3,5,6,8a-헥사하이드로인돌리진-7-일]-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤,

2-(4-플루오로페닐)-4-[2-페닐-1,2,3,5,6,8a-헥사하이드로인돌리진-7-일]-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤,

2-(4-플루오로페닐)-4-[2-히드록시-1,2,3,5,6,8a-헥사하이드로인돌리진-7-일]-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤,

2-(4-플루오로페닐)-4-[2-메톡시-1,2,3,5,6,8a-헥사하이드로인돌리진-7-일]-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤,

4-[2,2-에틸렌디옥시-1,2,3,5,6,8a-헥사하이드로인돌리진-7-일]-2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤,

2-(4-플루오로페닐)-4-[2-옥소-1,2,3,5,6,8a-헥사하이드로인돌리진-7-일]-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤,

4-[2-플루오로-1,2,3,5,6,8a-헥사하이드로인돌리진-7-일]-2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤,

4-[2-클로로-1,2,3,5,6,8a-헥사하이드로인돌리진-7-일]-2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤,

4-[2,2-디플루오로-1,2,3,5,6,8a-헥사하이드로인돌리진-7-일]-2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤,

2-(3-클로로페닐)-4-[2-메틸-1,2,3,5,6,8a-헥사하이드로인돌리진-7-일]-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤,

2-(3-클로로페닐)-4-[2-페닐-1,2,3,5,6,8a-헥사하이드로인돌리진-7-일]-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤,

2-(3-클로로페닐)-4-[2-히드록시-1,2,3,5,6,8a-헥사하이드로인돌리진-7-일]-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤,

2-(3-클로로페닐)-4-[2-메톡시-1,2,3,5,6,8a-헥사하이드로인돌리진-7-일]-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤,

2-(3-클로로페닐)-4-[2-플루오로-1,2,3,5,6,8a-헥사하이드로인돌리진-7-일]-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤,

4-[2-클로로-1,2,3,5,6,8a-헥사하이드로인돌리진-7-일]-2-(3-클로로페닐)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤,

4-[2-메틸-1,2,3,5,6,8a-헥사하이드로인돌리진-7-일]-3-(피리딘-4-일)-2-(3-트리플루오로메틸페닐)-1H-피롤,

4-[2-페닐-1,2,3,5,6,8a-헥사하이드로인돌리진-7-일]-3-(피리딘-4-일)-2-(3-트리플루오로메틸페닐)-1H-피롤,

4-[2-히드록시-1,2,3,5,6,8a-헥사하이드로인돌리진-7-일]-3-(피리딘-4-일)-2-(3-트리플루오로메틸페닐)-1H-피롤,

4-[2-메톡시-1,2,3,5,6,8a-헥사하이드로인돌리진-7-일]-3-(피리딘-4-일)-2-(3-트리플루오로메틸페닐)-1H-피롤,

4-[2-플루오로-1,2,3,5,6,8a-헥사하이드로인돌리진-7-일]-3-(피리딘-4-일)-2-(3-트리플루오로메틸페닐)-1H-피롤,

4-[2-클로로-1,2,3,5,6,8a-헥사하이드로인돌리진-7-일]-3-(피리딘-4-일)-2-(3-트리플루오로메틸페닐)-1H-피롤,

4-[2,8-디메틸-1,2,3,5,6,8a-헥사하이드로인돌리진-7-일]-2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤,

2-(4-플루오로페닐)-4-[2-히드록시-8-메틸-1,2,3,5,6,8a-헥사하이드로인돌리진-7-일]-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤,

2-(4-플루오로페닐)-4-[2-메톡시-8-메틸-1,2,3,5,6,8a-헥사하이드로인돌리진-7-일]-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤,

4-[2-플루오로-8-메틸-1,2,3,5,6,8a-헥사하이드로인돌리진-7-일]-2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤,

4-[2-클로로-8-메틸-1,2,3,5,6,8a-헥사하이드로인돌리진-7-일]-2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤,

2-(4-플루오로페닐)-4-[2-메틸-3,5,6,8a-테트라하이드로인돌리진-7-일]-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤,

2-(4-플루오로페닐)-4-[2-히드록시-1,2,3,5,8,8a-헥사하이드로인돌리진-7-일]-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤,

2-(4-플루오로페닐)-4-[2-메톡시-1,2,3,5,8,8a-헥사하이드로인돌리진-7-일]-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤,

4-[2-클로로-1,2,3,5,8,8a-헥사하이드로인돌리진-7-일]-2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤,

4-[2,2-디플루오로-1,2,3,5,8,8a-헥사하이드로인돌리진-7-일]-2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤,

4-[시클로프로판스피로-6'-(1',2',3',5',6',8a'-헥사하이드로인돌리진)-7'-일]-2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤,

2-(4-플루오로페닐)-4-[2-메틸리덴-1,2,3,5,6,8a-헥사하이드로인돌리진-7-일]-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤,

4-[2,2-디메틸-1,2,3,5,6,8a-헥사하이드로인돌리진-7-일]-2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤,

2-(4-플루오로페닐)-4-[2-메틸티오-1,2,3,5,6,8a-헥사하이드로인돌리진-7-일]-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤,

4-[2-에틸-1,2,3,5,6,8a-헥사하이드로인돌리진-7-일]-2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤,

4-[2-에틸-1,2,3,5,6,8a-헥사하이드로인돌리진-7-일]-2-(3-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤,

2-(3-클로로페닐)-4-[2-에틸-1,2,3,5,6,8a-헥사하이드로인돌리진-7-일]-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤,

4-[2-에틸-1,2,3,5,6,8a-헥사하이드로인돌리진-7-일]-3-(피리딘-4-일)-2-(3-트리플루오로메틸페닐)-1H-피롤,

2-(4-클로로페닐)-4-[2-에틸-1,2,3,5,6,8a-헥사하이드로인돌리진-7-일]-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤,

4-[2-부틸티오-1,2,3,5,6,8a-헥사하이드로인돌리진-7-일]-2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤,

4-[2-에틸티오-1,2,3,5,6,8a-헥사하이드로인돌리진-7-일]-2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤,

4-[2-에틸리덴-1,2,3,5,6,8a-헥사하이드로인돌리진-7-일]-2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤,

2-(4-플루오로페닐)-4-[2-프로필-1,2,3,5,6,8a-헥사하이드로인돌리진-7-일]-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤,

2-(3-플루오로페닐)-4-[2-프로필-1,2,3,5,6,8a-헥사하이드로인돌리진-7-일]-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤,

2-(3-클로로페닐)-4-[2-프로필-1,2,3,5,6,8a-헥사하이드로인돌리진-7-일]-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤,

4-[2-프로필-1,2,3,5,6,8a-헥사하이드로인돌리진-7-일]-3-(피리딘-4-일)-2-(3-트리플루오로메틸페닐)-1H-피롤,

2-(4-클로로페닐)-4-[2-프로필-1,2,3,5,6,8a-헥사하이드로인돌리진-7-일]-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤,

4-[2-에톡시-1,2,3,5,6,8a-헥사하이드로인돌리진-7-일]-2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤,

4-[시클로펜탄스피로-2'-(1',2',3',5',6',8a'-헥사하이드로인돌리진)-7'-일]-2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤,

4-[2-벤질리덴-1,2,3,5,6,8a-헥사하이드로인돌리진-7-일]-2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤,

2-(4-플루오로페닐)-4-[2-프로필리덴-1,2,3,5,6,8a-헥사하이드로인돌리진-7-일]-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤,

4-[5,5-디메틸-1,2,3,5,6,8a-헥사하이드로인돌리진-7-일]-2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤,

4-[2-에틸-3,5,6,8a-테트라하이드로인돌리진-7-일]-2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤,

2-(4-플루오로페닐)-4-[2-프로필-3,5,6,8a-테트라하이드로인돌리진-7-일]-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤,

2-(4-플루오로페닐)-4-[2-페닐-3,5,6,8a-테트라하이드로인돌리진-7-일]-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤,

2-(4-클로로페닐)-4-[2-메톡시-1,2,3,5,6,8a-헥사하이드로인돌리진-7-일]-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤,

2-(4-클로로페닐)-4-[2-메틸-1,2,3,5,6,8a-헥사하이드로인돌리진-7-일]-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤, 및

2-(4-클로로페닐)-4-[2-페닐-1,2,3,5,6,8a-헥사하이드로인돌리진-7-일]-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤.

상기 중, 본 발명의 보다 바람직한 화합물들은 하기 군의 화합물로부터 선택되는 화학식 I 의 화합물, 및 그의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 및 기타 유도체이다:

2-(4-플루오로페닐)-4-[2-프로필-3,5,6,8a-테트라하이드로인돌리진-7-일]-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤, 및

2-(4-플루오로페닐)-4-[2-페닐-3,5,6,8a-테트라하이드로인돌리진-7-일]-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤.

상기 중, 본 발명의 가장 바람직한 화합물은 하기 군의 화합물로부터 선택된화학식 I 의 화합물, 및 그의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 및 기타 유도체이다:

2-(4-플루오로페닐)-4-[(2R,8aS)-2-페닐-1,2,3,5,6,8a-헥사하이드로인돌리진-7-일]-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤,

2-(4-플루오로페닐)-4-[(8aS)-2-메틸-1,2,3,5,6,8a-헥사하이드로인돌리진-7-일]-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤,

2-(4-플루오로페닐)-4-[(8aS)-2-메틸리덴-1,2,3,5,6,8a-헥사하이드로인돌리진-7-일]-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤,

2-(4-플루오로페닐)-4-[(8aS)-2-메틸-3,5,6,8a-테트라하이드로인돌리진-7-일]-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤,

4-[(2S,8aS)-2-에틸-1,2,3,5,6,8a-헥사하이드로인돌리진-7-일)-2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤, 및

2-(4-플루오로페닐)-4-[(2S,8aS)-2-프로필-1,2,3,5,6,8a-헥사하이드로인돌리진-7-일]-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤.

본 발명의 화학식 I 의 화합물의 특정 예는 하기 표 1 내지 표 6 의 하기 화합물들을 포함한다.

[표 1]

[표 2]

[표 3]

[표 4]

[표 5]

[표 6]

상기 표에서, 하기 약자들이 사용되었다.

Bn 은 벤질을 나타내고,

Bu 는 부틸을 나타내고,

Et 는 에틸을 나타내고,

Me 는 메틸을 나타내고,

Ph 는 페닐을 나타내고,

Phet 는 페네틸을 나타내고,

Pr 은 프로필을 나타내고,

Pym 은 피리미딜을 나타내고,

Pyr 은 피리딜을 나타내고,

>CH₂는 메틸리데닐을 나타내고,

>CHMe 는 에틸리데닐을 나타내고,

>CHEt 는 프로필리데닐을 나타내고,

>C(Me)₂는 이소프로필리데닐을 나타내고,

>CHPr 은 부틸리데닐을 나타내고, 및

>CHPh 는 벤질리데닐을 나타낸다.

상기 표 1 내지 6 에서, 바람직한 화합물의 예들은 하기 화합물 번호의 화합물들을 포함한다:

1-5 내지 1-7, 1-10, 1-14 내지 1-23, 1-26, 1-27, 1-37 내지 1-40, 1-42 내지 1-44, 1-149 내지 1-151, 1-154, 1-158 내지 1-167, 1-170, 1-171, 1-181 내지 1-184, 1-186 내지 1-188, 1-197 내지 1-199, 1-202, 1-206 내지 1-215, 1-218, 1-219, 1-229 내지 1-232, 1-234 내지 1-236, 1-245 내지 1-247, 1-250, 1-254 내지 1-263, 1-266, 1-267, 1-277 내지 1-280, 1-282 내지 1-284, 1-293 내지 1-296, 1-298, 1-301 내지 1-311, 1-314, 1-315, 1-324 내지 1-328, 1-330 내지 1-332, 1-341 내지 1-343, 1-346, 1-350 내지 1-359, 1-362, 1-363, 1-373 내지 1-376, 1-378 내지 1-380, 1-389 내지 1-391, 1-394, 1-398 내지 1-407, 1-410, 1-411, 1-421 내지 1-424, 1-426 내지 1-428, 1-433 내지 1-439, 1-442, 1-446 내지 1-455, 1-458, 1-459, 1-469 내지 1-472, 1-474 내지 1-476, 1-485 내지 1-487, 1-490, 1-494 내지 1-503, 1-506, 1-507, 1-517 내지 1-520, 1-522 내지 1-524, 1-533 내지 1-535, 1-538, 1-542 내지 1-551, 1-554, 1-555, 1-565 내지 1-568, 1-570 내지 1-572, 1-581 내지 1-583, 1-586, 1-590 내지 1-599, 1-602, 1-603, 1-613 내지 1-616, 1-618 내지 1-620, 1-629 내지 1-631, 1-634, 1-638 내지 1-647, 1-650, 1-651, 1-661 내지 1-664, 1-666 내지 1-668, 1-677 내지 1-679, 1-682, 1-686 내지 1-695, 1-698, 1-699, 1-709 내지 1-712, 1-714 내지 1-716, 1-725 내지 1-727, 1-730, 1-734 내지 1-743, 1-746, 1-747, 1-757 내지 1-760, 1-762 내지 1-764, 1-946 내지 1-987, 1-989 내지 1-998, 1-1005 내지 1-1008, 1-1010, 1-1014 내지 1-1023, 1-1026, 1-1027, 1-1037 내지 1-1040, 1-1042 내지 1-1044, 1-1049 내지 1-1056, 1-1058 내지 1-1067, 1-1070 내지 1-1081,

2-5 내지 2-7, 2-10, 2-14 내지 2-23, 2-26, 2-27, 2-37 내지 2-40, 2-49 내지 2-51, 2-54, 2-58 내지 2-67, 2-70, 2-71, 2-81 내지 2-84, 2-93 내지 2-95, 2-98, 2-102 내지 2-111, 2-114, 2-115, 2-125 내지 2-128, 2-137 내지 2-139, 2-142, 2-146 내지 2-155, 2-158, 2-159, 2-169 내지 2-172, 2-181 내지 2-183, 2-186, 2-190 내지 2-199, 2-202, 2-203, 2-213 내지 2-216, 2-225 내지 2-227, 2-230, 2-234 내지 2-243, 2-246, 2-247, 2-257 내지 2-260, 2-265 내지 2-276,

3-1 내지 3-4, 3-6, 3-17 내지 3-21, 3-23 내지 3-25,

4-5 내지 4-7, 4-10, 4-14 내지 4-23, 4-26, 4-27, 4-50 내지 4-55, 4-57 내지 4-66,

5-1, 5-3, 5-5 내지 5-8,

6-1 내지 6-3 및 6-6.

보다 바람직한 화합물들의 예는 하기 화합물 번호의 화합물들을 포함한다:

1-5, 1-6, 1-10, 1-14 내지 1-16, 1-18 내지 1-23, 1-26, 1-27, 1-37, 1-38, 1-40, 1-42, 1-43, 1-149 내지 1-151, 1-154, 1-158 내지 1-160, 1-162 내지 1-167, 1-170, 1-171, 1-181, 1-182, 1-184, 1-186, 1-187, 1-197, 1-198, 1-202, 1-206 내지 1-208, 1-210 내지 1-215, 1-218, 1-219, 1-229, 1-230, 1-232, 1-234, 1-235, 1-245, 1-246, 1-250, 1-254 내지 1-256, 1-258 내지 1-263, 1-266, 1-267,1-277, 1-278, 1-280, 1-282, 1-283, 1-293 내지 1-295, 1-298, 1-301 내지 1-304, 1-306 내지 1-311, 1-314, 1-315, 1-324 내지 1-326, 1-328, 1-330, 1-331, 1-341, 1-342, 1-346, 1-350 내지 1-352, 1-354 내지 1-359, 1-362, 1-363, 1-373, 1-374, 1-376, 1-378, 1-379, 1-389, 1-390, 1-394, 1-398 내지 1-400, 1-402 내지 1-407, 1-410, 1-411, 1-421, 1-422, 1-424, 1-426, 1-427, 1-437 내지 1-439, 1-442, 1-446 내지 1-448, 1-450 내지 1-455, 1-458, 1-459, 1-469, 1-470, 1-472, 1-474, 1-475, 1-485, 1-486, 1-490, 1-494 내지 1-496, 1-498 내지 1-503, 1-506, 1-507, 1-517, 1-518, 1-520, 1-522, 1-523, 1-533, 1-534, 1-538, 1-542 내지 1-544, 1-546 내지 1-551, 1-554, 1-555, 1-565, 1-566, 1-568, 1-570, 1-571, 1-581 내지 1-583, 1-586, 1-590 내지 1-592, 1-594 내지 1-599, 1-602, 1-603, 1-613, 1-614, 1-616, 1-618, 1-619, 1-629, 1-630, 1-634, 1-638 내지 1-640, 1-642 내지 1-647, 1-650, 1-651, 1-661, 1-662, 1-664, 1-666, 1-667, 1-677, 1-678, 1-682, 1-686 내지 1-688, 1-690 내지 1-695, 1-698, 1-699, 1-709, 1-710, 1-712, 1-714, 1-715, 1-725, 1-726, 1-730, 1-734 내지 1-736, 1-738 내지 1-743, 1-746, 1-747, 1-757, 1-758, 1-760, 1-762, 1-763, 1-946 내지 1-987, 1-989 내지 1-998, 1-1005 내지 1-1008, 1-1010, 1-1014 내지 1-1023, 1-1051 내지 1-1056, 1-1058 내지 1-1067, 1-1070 내지 1-1075,

2-93, 2-94, 2-98, 2-102 내지 2-104, 2-106 내지 2-111, 2-114, 2-115, 2-125, 2-126, 2-128, 2-137, 2-138, 2-142, 2-146, 2-147, 2-150 내지 2-155, 2-158, 2-159, 2-169, 2-170, 2-172, 2-181, 2-182, 2-186, 2-190 내지 2-192, 2-194내지 2-199, 2-202, 2-203, 2-213, 2-214, 2-216, 2-265 내지 2-276,

3-1 내지 3-4, 3-6, 3-17, 3-18, 3-20, 3-23, 3-24,

4-5, 4-10, 4-14 내지 4-16, 4-20 내지 4-23, 4-26, 4-27,

5-1, 5-3, 및 5-5 내지 5-8.

바람직한 화합물들의 예는 하기 화합물 번호의 화합물들을 포함한다: 1-5, 1-10, 1-14, 1-15, 1-20 내지 1-23, 1-26, 1-37, 1-40, 1-42, 1-149 내지 1-151, 1-154, 1-158, 1-159, 1-164 내지 1-167, 1-170, 1-181, 1-184, 1-186, 1-197, 1-202, 1-206, 1-207, 1-212 내지 1-215, 1-218, 1-229, 1-232, 1-234, 1-245, 1-250, 1-254, 1-255, 1-260 내지 1-263, 1-266, 1-277, 1-280, 1-282, 1-293 내지 1-295, 1-298, 1-301 내지 1-304, 1-308 내지 1-311, 1-314, 1-324, 1-325, 1-328, 1-330, 1-341, 1-346, 1-350, 1-351, 1-356 내지 1-359, 1-362, 1-373, 1-376, 1-378, 1-389, 1-394, 1-398, 1-399, 1-404 내지 1-407, 1―410, 1-421, 1-424, 1-426, 1-437 내지 1-439, 1-442, 1-446, 1-447, 1-452 내지 1-455, 1-458, 1-469, 1-472, 1-474, 1-485, 1-490, 1-494, 1-495, 1-500 내지 1-503, 1-506, 1-517, 1-520, 1-522, 1-533, 1-538, 1-542, 1-543, 1-548 내지 1-551, 1-554, 1-565, 1-568, 1-570, 1-581 내지 1-583, 1-586, 1-590, 1-591, 1-596 내지 1-599, 1-602, 1-613, 1-616, 1-618, 1-629, 1-634, 1-638, 1-639, 1-644 내지 1-647, 1-650, 1-661, 1-664, 1-666, 1-677, 1-682, 1-686, 1-687, 1-692 내지 1-695, 1-698, 1-709, 1-712, 1-714, 1-725, 1-730, 1-734, 1-735, 1-740 내지 1-743, 1-746, 1-757, 1-760, 1-946, 1-949, 1-952 내지 1-961, 1-964, 1-967, 1-970 내지 1-979,1-982 내지 1-987, 1-991 내지 1-996, 1-998, 1-1005 내지 1-1008, 1-1010, 1-1014 내지 1-1016, 1-1051 내지 1-1056, 1-1070 내지 1-1075,

2-93, 2-98, 2-102, 2-103, 2-108 내지 2-111, 2-114, 2-125, 2-128, 2-137, 2-142, 2-146, 2-147, 2-152 내지 2-155, 2-158, 2-169, 2-172, 2-181, 2-186, 2-190, 2-191, 2-196 내지 2-199, 2-202, 2-213, 2-216,

3-1 내지 3-4, 3-6, 3-17, 3-20, 3-23,

4-14, 4-15, 4-22, 4-23, 및 4-26.

특히 바람직한 화합물들의 예는 하기 화합물들을 포함한다:

특히 바람직한 화합물의 예는 하기 화합물들을 포함한다:

가장 바람직한 화합물의 예는 하기 화합물들을 포함한다:

표 1 내지 6의 화합물은 화학식 I-1 이다. I-1 에 대해 예시된 치환기 (R¹, R²및 R³)의 조합도 화학식 I-2, 화학식 I-3, 화학식 I-4 및 화학식 I-5 에 적용될 수 있고, 바람직한 화합물로서 상기 언급된 화합물에 대응하는 화학식 I-2, 화학식 I-3, 화학식 I-4 및 화학식 I-5 로 표시되는 화합물들도 바람직하다.

본 발명의 화학식 (I) 의 화합물은 하기에 언급되는 방법으로 제조될 수 있다.

방법 A

방법 A 는 화학식 I-1 로 표시되는 화학식 I 의 화합물을 제조하는 방법이다:

상기 화학식에서, R¹, R²및 R³는 상기에서 정의된 것과 같다.

단계 A1

이 단계에서, 화학식 3a 의 피롤리딘 화합물은 화학식 1a 의 아미노니트릴 화합물과 화학식 2a 의 α,β-불포화 알데히드 화합물을 반응시켜 제조된다. 이러한 유형의 반응은 유기 화학 합성 분야에서 잘 공지되어 있으며, 예를 들어 EP 0799823 호에 개시된 방법에 따라 잘 공지된 기술을 사용하여 수행될 수 있으며, 이의 내용은 여기에 참조로서 삽입된다.

더욱 상세하게는, 이 단계는 염기의 존재하에 수행된다. 사용되는 염기의 성질에는 특별한 제한은 없으며, 이러한 유형의 반응에서 일반적으로 사용되는 임의의 염기가 동등하게 여기서 사용될 수 있다. 그러한 염기의 예는 하기를 포함한다: 알칼리 금속 수산화물, 예로서 수산화 리튬, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨; 알칼리 금속 하이드라이드, 예로서 수소화 리튬, 수소화 나트륨 및 수소화 칼륨; 알칼리 금속 아미드, 예로서 리튬 아미드, 나트륨 아미드, 칼륨 아미드 및 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드; 및 알칼리 금속 알콕사이드, 예로서 리튬 에톡사이드, 나트륨 메톡사이드, 나트륨 에톡사이드 및 칼륨 t-부톡사이드. 이들 중, 리튬 아미드가 바람직하다.

반응은 일반적으로 및 바람직하게는 용매의 존재하에 수행된다. 사용되는 용매의 성질에는 특별한 제한이 없지만, 단 반응 또는 연관되는 시약에 부작용이 없어야 하고 어느 정도 이상 시약을 용해시킬 수 있어야 한다. 적합한 용매의 예는 하기를 포함한다: 지방족 탄화수소, 예로서 헥산 및 헵탄; 방향족 탄화수소, 예로서 벤젠, 톨루엔 및 자일렌; 에테르, 예로서 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라하이드로푸란 및 디옥산; 및 알콜, 예로서 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올 및 부탄올. 이들 중, 에테르가 바람직하다.

반응은 넓은 범위의 온도에서 일어날 수 있고, 정확한 반응 온도가 본 발명에 결정적으로 중요하지는 않다. 바람직한 반응 온도는 용매의 성질, 및 출발 물질 또는 사용되는 시약과 같은 인자에 의존할 것이다. 그러나, 일반적으로, 반응을 -78℃ 내지 100℃, 더욱 바람직하게는 -78℃ 내지 실온에서 수행하는 것이편리하다는 것을 알게 되었다. 또한 반응에 요구되는 시간은 폭넓게 변할 수 있으며, 많은 인자, 특히 반응 온도 및 사용되는 시약 및 용매의 성질에 의존한다. 그러나, 반응이 상기에 나타낸 바람직한 조건하에서 수행된다면, 10분 내지 30 시간, 더욱 바람직하게는 1 시간 내지 20 시간의 기간이 일반적으로 충분할 것이다.

단계 A2

이 단계에서, 본 발명의 화학식 I-1 의 바람직한 피롤 유도체는 상기 단계 A1 에서 제조된 화학식 3a 의 화합물로부터 물 및 시안화 수소를 제거하여 제조된다. 이들 반응은 유기 화학 합성 분야에서 잘 공지되어 있으며, 잘 공지된 기술, 예를 들어 EP 0799823 에 상세하게 기술된 방법에 따라 수행될 수 있다.

더욱 상세하게는, 단계 A1 의 생성물로부터 용매를 증류제거하여 수득된 잔류물을 가열하거나, 단계 A1 의 완료 후 용매의 존재 또는 부재 하에서 바람직하게는 100℃ 이상의 온도에서, 그 잔류물을 추출하고 물로 세척하고, 용매를 증류제거하여 수득된 물질을 가열하여 달성될 수 있다. 반응은 용매의 부재하에서 충분하게 진행되지만, 용매가 사용될 때, 용매는 바람직하게는 불활성이고 더 높은 비등점을 갖는다. 적합한 용매의 예로는 하기를 포함한다: 톨루엔, 자일렌, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 디메틸 술폭사이드, 디글라임 및 디페닐 에테르.

방법 B, 방법 C, 방법 D 및 방법 E

방법 B, 방법 C, 방법 D 및 방법 E 가 각각 하기 반응식 B 내지 E 로 요약된 과정을 사용하여 화학식 I-2, 화학식 I-3, 화학식 I-4 및 화학식 I-5 의 화합물을제조하는데 사용된다.

상기 반응식 단계 B1, 단계 C1, 단계 D1 및 단계 E1 은 상기 단계 A1 과 유사한 방식으로 수행되고, 단계 B2, 단계 C2, 단계 D2 및 단계 E2 는 상기 단계 A2 와 유사하게 수행된다.

방법 F

이 방법에서, 본 발명의 화학식 I-1 의 화합물[I-1a, I-1b, 및 I-1c] 는 반응식 F 에 보여지는 것처럼 제조된다.

상기 화학식에서, B, D, E, R¹,R², R⁴및 m 은 상기에서 정의된 것과 동일한 의미를 가지고,

R⁶는 수소 원자, 상기 정의된 것과 같은 저급 알킬기, 또는 상기 정의된 것과 같은 아르알킬기를 나타내며,

각 R⁷은 동일하거나 상이하고, 각각 수소 원자, 상기 정의된 것과 같은 저급 알킬기, 상기 정의된 것과 같은 아릴기 또는 상기 정의된 것과 같은 아르알킬기를 나타낸다.

단계 F1

이 단계에서, 화학식 6 의 피롤 카르복실산 유도체가 화학식 4 의 α,β-불포화 화합물과 화학식 5 의 이소니트릴 화합물을 반응시켜 제조된다. 이러한 유형의 반응은 유기 화학 합성 분야에서 잘 공지되어 잇으며, 잘 공지된 기술, 예를 들어 R. Di. Santo 등, Synthetic Communications,25(6), pp. 795-802(1995) 에 기재된 방법에 따라 수행될 수 있으며, 이의 내용은 여기에 참고로서 반영된다.

단계 F2

이 단계에서, 이치환 피롤 화합물 (7) 은 먼저 R⁶가 피롤-카르복실산 에스테르 (6) 의 저급 알킬기 또는 아르알킬기를 나타내는 경우, 상기 보호기 R⁶를 제거하여 피롤-카르복실산 화합물 (6) (식 중, R⁶는 수소 원자를 나타냄) 을 제공한 후 상기 화합물 상에서 탈카르복실화 반응을 수행하여 제조된다. 이러한 유형의 탈카르복실화 반응은 유기 화학 합성 분야에서 잘 공지되어 있으며, 잘 공지된 기술을 사용하여, 예를 들어 산성, 염기성 또는 중성 조건 하에서 가열을 사용하는N. Yoshida 등, Yakugaku Zasshi, 93(5), 584-598(1973) (이의 내용은 여기에 참고로서 반영된다) 에 기재된 방법에 따라 수행될 수 있다; 예를 들어 하기에 기재되는 조건 하에서 용매 및 산 또는 염기를 사용하여 수행될 수 있다. R⁶가 저급 알킬기 또는 아르알킬기일 때, T.W. Greene 등.: Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc. 에 기재된 방법에 따른 잘 공지된 기술을 사용하여 탈보호화 반응을 수행할 수 있다.

탈카르복실화 반응은 일반적으로 및 바람직하게는 용매의 존재하에 수행된다. 사용되는 용매의 성질에는 특별한 제한은 없고, 단 반응 또는 관련되는 시약에 부작용이 없고 어느 정도 이상 시약을 용해시킬 수 있어야 한다. 적합한 용매의 예는 물 및 물과 유기 용매의 혼합물을 포함하며, 유기 용매의 예로는 지방족 탄화수소, 예로서 펜탄, 헥산 및 헵탄; 방향족 탄화수소 예로서 벤젠, 톨루엔 및 자일렌; 할로겐화 탄화수소 예로서 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화 탄소 및 디클로로에탄; 에테르, 예로서 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라하이드로푸란 및 디옥산; 알콜, 예로서 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올, s-부탄올, 이소부탄올 및 t-부탄올; 비양성자성 극성 용매, 예로서 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 및 디메틸 술폭사이드; 니트릴, 예로서 아세토니트릴; 및 에스테르, 예로서 메틸 아세테이트 및 에틸 아세테이트, 이들 중 물, 알콜 또는 이들의 혼합물이 바람직하다.

탈카르복실화 반응에서 사용되는 산은 특별히 제한되지 않으며, 단 가수분해반응에서 산으로서 통상적으로 사용되는 것이어야 하고, 이의 예로는 무기산, 예로서 하이드로클로르산, 황산, 및 인산; 카르복실산 예로서 포름산, 아세트산, 프로피온산 및 트리플루오로아세트산; 및 술폰산, 예로서 메탄술폰산 및 에탄술폰산을 포함하고, 이들 중 하이드로클로르산, 황산 또는 아세트산이 바람직하다.

탈카르복실화 반응에서 사용되는 염기는 특별히 제한되지 않으며, 단 가수분해 반응에서 염기로서 통상적으로 사용되는 것이어야 하고, 이의 예로는 알칼리 금속 하이드라이드, 예로서 수소화 나트륨 및 수소화 리튬; 알칼리 금속 수산화물 예로서 수산화 나트륨 및 수산화 칼륨; 알칼리 금속 카르보네이트, 예로서 나트륨 카르보네이트 및 칼륨 카르보네이트; 및 아민 예로서 트리에틸아민, 트리부틸아민, 피리딘, 피콜린 및 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운덱-7-엔을 포함하고, 이들 중 수산화 나트륨 또는 수산화 칼륨이 바람직하다.

반응은 넓은 범위의 온도에서 수행될 수 있으며, 정확한 반응 온도가 본 반응에 결정적으로 중요하지는 않다. 바람직한 반응 온도는 용매의 성질, 및 사용되는 출발 물질 또는 시약과 같은 인자에 의존할 것이다. 그러나, 일반적으로, -20℃ 내지 150℃, 바람직하게는 0℃ 내지 100℃의 온도에서 반응을 수행하는 것이 편리하다는 것을 발견하였다. 반응에 요구되는 시간은 또한 많은 인자, 특히 반응 온도 및 사용되는 시약 및 용매의 성질에 의존하여 폭넓게 변할 수 있다. 그러나, 반응이 상기에 요약된 바람직한 조건하에서 수행된다면, 10 분 내지 48 시간, 바람직하게는 30 분 내지 12 시간의 기간이 일반적으로 충분하다.

단계 F3 내지 F5

단계 F3 에서, 실릴화 화합물 (8) 은 단계 F2 의 방법에 따라 수득된 이치환 피롤 화합물 (7) 의 1-위치에서 질소를 실릴화하여 제조된다.

단계 F4 에서, 단계 F3 의 방법에 따라 수득되는 실릴화 화합물 (8) 은 브롬화제(예: N-브로모숙신이미드)를 사용하여 브롬화 피롤 화합물 (9) 로 전환되고, 단계 F5 에서, 이렇게 수득되어 단리된 화합물 (9) 가 먼저 리튬화된 후 헤테로시클릴 케톤 (10) 과 반응하여 히드록시헤테로시클릴 화합물 (11) 을 제공한다.

단계 F3, F4 및 F5 의 반응은 유기 화학 합성 분야에 통상적으로 공지된 기술, 예로서 Brian L. Bray 등., J. Org. Chem.,55, 6317-6318(1990)에 기재된 방법에 따라 수행되며, 이의 내용은 여기에 참고로서 반영된다.

단계 F6

이 단계에서, 불포화 헤테로시클릴 화합물 (12) 는 단계 F5 에 수득된 히드록시헤테로시클릴 화합물 (11)을 탈수화 반응시켜 제조된다. 탈수화 반응은 유기 화학 합성 분야에서 잘 공지되어 있으며, 잘 공지된 기술을 사용하여 수행될 수 있다. 예를 들어, 산 촉매, 예로서 황산, 고체 촉매, 예로서 알루미나 또는 할로겐화제, 예로서 티오닐 클로라이드의 존재하에 수행될 수 있다[이들 반응은 예를 들어 G.H.Coleman & H.F. Johnstone, Org. Synth., I. 183(1941); R.L.Sawyer & D.W.Andrus, Org. Synth., III. 276(1955); 및 J.S.Lamos 등, Tetrahedron Lett., 599 (1971), 이의 내용은 여기에 참고로서 반영된다]. 대안적으로, 이 단계에서 탈수화 반응은 히드록시헤테로시클릴 화합물 (11)과 트리알킬실란, 예로서 트리에틸실란, 트리프로필실란 또는 트리부틸실란 및 트리플루오로아세트산의 반응에의해 수행된다[참고, 예를 들어 Francis A. Carey & Henry S. Tremper, J. Am. Chem. Soc., 91, 2967-2972(1969), 이의 내용은 여기에 참고로서 반영된다].

단계 F7

이 단계에서, 본 발명의 화학식 I-1a 의 바람직한 화합물은 단계 F6 에서 제조된 불포화 헤테로시클릴 화합물 (12) 의 피롤 질소로부터 보호기(실릴기)를 제거하여 제조된다. 이러한 유형의 탈실릴화 반응은 유기 화학 합성 분야에서 잘 공지되어 있으며, 잘 공지된 기술, 예를 들어 Brian, L.Bray 등, J. Org. Chem.,55, 6317-6318(1990) 에 기재된 절차에 따라 테트라부틸암모늄 플루오라이드(TBAF) 와 같은 탈실릴화 시약을 사용하여 수행할 수 있으며, 이의 내용은 여기에 참고로서 반영된다.

단계 F8

이 단계에서, 불포화 헤테로시클릴 화합물 (13) 은 단계 F5에서 수득된 히드록시헤테로시클릴 화합물 (11) 을 탈수화 반응시켜 제조된다. 이 탈수화 반응은 상기 단계 F6 에 기재된 것과 유사한 방식으로 수행된다.

단계 F9

이 단계에서, 본 발명의 화학식 I-1b 의 바람직한 화합물은 단계 F8 에서 제조된 불포화 헤테로시클릴 화합물 (13) 의 피롤 질소로부터 보호기(실릴기)를 제거하여 제조된다. 이 단계는 상기 단계 F7 에 기재된 것과 유사한 방식으로 수행될 수 있다.

단계 F10

이 단계에서, 히드록시헤테로시클릴 화합물 (15) 는 단계 F4 에서 제조된 화합물 (9) 를 먼저 리튬화한 후 그것을 헤테로시클릴 케톤(14)와 반응시켜 제조된다. 이 단계는 상기 단계 F5 에 기재된 것과 유사한 방식으로 수행될 수 있다.

단계 F11

이 단계에서, 불포화 헤테로시클릴 화합물 (16) 은 단계 (10) 에서 수득된 히드록시헤테로시클릴 화합물 (15)를 탈수화 반응을 수행하여 제조된다. 이 탄수화 반응은 상기 단계 F6 에 기재된 것과 동일한 방식으로 수행된다.

단계 F12

이 단계에서, 본 발명의 화학식 I-1c 의 바람직한 화합물은 단계 F11 에서 제조된 불포화 헤테로시클릴 화합물 (16) 의 피롤 질소로부터 보호기(실릴기)를 제거하여 제조된다. 이 단계는 상기 단계 F7 에 기재된 것과 유사한 방식으로 수행될 수 있다.

방법 G

일반적으로, 본 발명의 화학식 I 의 화합물은 R¹기 및 R²기로 피롤환 상에 이미 치환된 피롤 화합물에 R³기를 도입하여 제조될 수 있다. 화학식 I-1 의 화합물은 예를 들어 하기 반응식 G 에 보여지는 것처럼, 방법 G 에 따라 제조될 수있다.

상기 화학식에서, R¹, R², R³및 R⁷은 상기 정의된 것과 같으며, L 은 탈리기를 나타낸다.

탈리기 L 은 친핵성 잔기로서 탈리가능한 기이다. 예로는 할로겐 원자, 예로서 불소, 염소, 브롬 및 요오드, 트리할로게노메틸옥시기, 예로서 트리클로로메톡시, 저급 알칸술포닐옥시기, 예로서 메탄술포닐옥시 및 에탄술포닐옥시기, 저급 할로게노 알칸 술포닐옥시기, 예로서 트리플루오로메탄술포닐옥시 및 펜타플루오로에탄술포닐옥시기, 및 아릴술포닐옥시기, 예로서 벤젠술포닐옥시, p-톨루엔술포닐옥시 및 p-니트로벤젠술포닐옥시기를 포함한다. 이들 중, 할로겐 원자가 바람직하고, 브롬 원자가 특히 바람직하다.

단계 G1

이 단계에서, 화학식 18 의 화합물은 먼저 화학식 9 (상기 단계 F4 에서 기재된 것과 같이 제조됨) 의 브로모피롤 화합물을 리튬화한 후, 상기 단계 F5 와 유사한 방식으로 리튬화된 중간체를 화학식 17 의 화합물과 반응시켜 제조된다. 이러한 유형의 리튬화 피롤 중간체의 치환 반응은 유기 화학 합성 분야에서 잘 공지되어 있으며, 잘 공지된 기술, 예를 들어 WO 99/01449 에 상세히 기술된 방법에따라 수행될 수 있으며, 이의 내용은 여기에 참고로서 반영된다.

단계 G2

이 단계에서, 본 발명의 화학식 I-1 의 화합물은 상기 단계 F7 에 기재된 것과 유사한 절차에 따라 상기 단계 G1 에서 수득된 화학식 18 의 화합물의 보호기(실릴기)를 제거하여 제조된다.

방법 H

이 방법에서, R²는 하나 이상의 고리 질소 원자를 갖는 헤테로아릴기이며, 화학식 NR^aR^b의 기로 치환되는 본 발명의 화학식 Ia 의 화합물이 하기 반응식 H 에 나타낸 것과 같이 제조될 수 있다.

상기 화학식에서, 시클릭 기 A, R¹, R³, R^a및 R^b는 상기에서 정의되었으며, R^2'은 하나 이상의 고리 질소 원자를 갖는 헤테로아릴기이며, L' 은 탈리기를 나타내고, -R^2'-L' 은 하나 이상의 고리 질소 원자 (치환기 R²에 대해 상기 예시 및 정의된 것과 같음)를 갖는 헤테로아릴기를 나타내며, 이는 탈리기 (예, 2-메탄술포닐-피리미딘-4-일, 2-메탄술포닐피리딘-4-일 등)로 치환된다.

탈리기 L' 은 L 의 정의에서 상기 예시 및 정의된 탈리기와 유사한 기이거나, 또는 상기 예시 및 정의된 것과 같은 저급 알킬술포닐기이며, 예로서 메탄술포닐, 에탄술포닐, 프로판술포닐 또는 부탄술포닐기이거나, 또는 아릴술포닐기, 예로서 벤젠술포닐, p-톨루엔술포닐 또는 p-니트로벤젠술포닐기이다. L' 기는 바람직하게는 저급 알킬술포닐기이고, 더욱 바람직하게는 메탄술포닐기이다.

단계 H1

이 단계에서, 본 발명의 화학식 Ia 의 바람직한 화합물은 화학식 19 의 화합물을 화학식 20 의 아민 화합물과 반응시켜, 탈리기를 화학식 -NR^aR^b의 기로 대체하여 제조된다. 이 반응은 일반적으로 염기의 존재 또는 부재하에서 용매중에서 수행된다.

반응은 일반적으로 및 바람직하게는 용매의 존재하에 수행된다. 사용되는 용매의 성질에 특별한 제한은 없지만, 단 반응 및 연관된 시약에 부작용이 없어야 하고, 어느 정도 이상 시약을 용해시킬 수 있어야 한다. 적합한 용매의 예는 하기를 포함한다: 알콜, 예로서 메탄올, 에탄올 및 이소프로판올; 에테르, 예로서 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라하이드로푸란 및 디옥산; 비양성자성 극성 용매, 예로서 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드 및 디메틸술폭사이드; 니트릴, 예로서 아세토니트릴; 에스테르, 예로서 메틸 아세테이트 및 에틸 아세테이트; 방향족 탄화수소, 예로서 벤젠, 톨루엔 및 자일렌; 및 지방족 탄화수소, 예로서 펜탄, 헥산 및 헵탄, 이들 중 알콜이 바람직하며 메탄올 및 에탄올이 더욱바람직하다.

이 단계에서 사용되는 염기는 그것이 이러한 반응에 효과적인 한 특별히 제한되지 않고, 이의 예는 하기를 포함한다: 알칼리 금속 알콕사이드, 예로서 나트륨 메톡사이드, 나트륨 에톡사이드 및 칼륨 t-부톡사이드; 알칼리 금속 하이드라이드, 예로서 수소화 나트륨 및 수소화 리튬; 알칼리 금속 하이드록사이드, 예로서 수산화 나트륨 및 수산화 칼륨; 알칼리 금속 카르보네이트, 예로서 나트륨 카르보네이트 및 칼륨 카르보네이트; 및 아민, 예로서 트리에틸아민, 트리부틸아민, 피리딘, 피콜린 및 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운덱-7-엔, 이들 중 아민이 바람직하고, 트리에틸아민, 피리딘 및 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운덱-7-엔이 더욱 바람직하다.

반응은 폭넓은 범위의 온도에서 일어날 수 있으며, 정확한 반응 온도가 본 발명에 결정적으로 중요하지는 않다. 바람직한 반응 온도는 용매의 성질, 출발 물질 및 사용되는 시약과 같은 기타 인자에 의존할 것이다. 그러나, 일반적으로, -20℃ 내지 150℃ 의 온도, 바람직하게는 0℃ 내지 100℃에서 반응을 수행하는 것이 편리하다. 또한, 반응에 요구되는 시간은 많은 인자, 특히 반응 온도, 사용되는 시약 및 용매의 성질에 의존하여 폭넓게 변할 수 있다. 그러나, 반응이 상기에 요약된 바람직한 조건하에서 수행된다면, 10분 내지 48 시간의 기간, 바람직하게는 30 분 내지 12 시간이 일반적으로 충분하다.

상기 방법 A 내지 H 에 사용된 출발 물질의 거의 모두, 즉 화합물 (1a), (1b), (1c), (1d), (1e), (2a), (2b), (2c), (2d), (2e), (4), (5), (10), (14), (17) 및 (20) 은 잘 공지된 화합물이거나, 그들은 공지된 방법(예를 들어, WO97/5877에 기재된 방법)에 의해 공지된 화합물로부터 쉽게 제조될 수 있는 화합물이고, 한편 화합물 (19) 는 상기 방법 A 내지 E 각각에 기재된 것과 유사한 방법으로 반응을 수행함으로써 공지된 화합물로부터 제조할 수 있다.

대안적으로, 상기에 정의된 일반식 (10) 의 출발 화합물은 하기 기재되는 방법 I 내지 M 에 의해 제조될 수 있다.

방법 I

이것은 하기 화학식 26 및 화학식 27 의 화합물의 제조 방법이며, 이것은 D 가 화학식 >CR^4a- (식 중, R^4a는 하기에서 정의된 것과 같음)의 기를 나타내고 E 는 질소 원자를 나타내는 화학식 10 의 화합물이고, 이 방법은 하기의 반응식 I 로 표시되는 것과 같이 수행된다.

상기 식에서, B, L 및 m 은 상기 정의된 것과 같고, R^4a의 기 각각은 동일하거나 상이하고, 수소 원자 또는 상기 정의된 것과 같은 화학식 R⁴(단, R^4a의 기 중 하나 이상은 R⁴에서 정의된 것과 동일한 기여야 함)의 기를 나타내고, R⁸및 R⁹은동일하거나 상이하고, 각각은 상기 정의된 것과 같은 저급 알킬기 또는 상기 정의된 것과 같은 아르알킬기를 나타낸다.

단계 I1

이 단계에서, 화학식 23 의 시클릭 아민 디에스테르 화합물은 화학식 22 의 시클릭 아미노산 에스테르 화합물과 탈리기 (L)을 갖는 화학식 21 의 카르복실산 에스테르 화합물의 축합으로 제조된다.

이 반응은 일반적으로 염기의 존재 또는 부재하에서 용매중에서 수행된다.

반응은 일반적으로 및 바람직하게는 용매의 존재하에 수행된다. 사용되는 용매의 성질에 특별한 제한은 없지만, 단 반응 및 연관된 시약에 부작용이 없어야 하고, 어느 정도 이상 시약을 용해시킬 수 있어야 한다. 적합한 용매의 예는 하기를 포함한다: 알콜, 예로서 메탄올, 에탄올, 프로판올 및 이소프로판올; 에테르, 예로서 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라하이드로푸란 및 디옥산; 비양성자성 극성 용매, 예로서 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드 및 디메틸 술폭사이드; 니트릴, 예로서 아세토니트릴; 에스테르, 예로서 메틸 아세테이트 및 에틸 아세테이트; 방향족 탄화수소, 예로서 벤젠, 톨루엔 및 자일렌; 및 지방족 탄화수소, 예로서 펜탄, 헥산 및 헵탄, 이들 중 알콜, 에테르, 비양성자성 용매 및 에스테르가 바람직하다.

이 단계에서 사용되는 염기는 그것이 이러한 반응에 효과적인 한 특별히 제한되지 않고, 이의 예는 하기를 포함한다: 알칼리 금속 알콕사이드, 예로서 나트륨 메톡사이드, 나트륨 에톡사이드 및 칼륨 t-부톡사이드; 알칼리 금속 하이드라이드,예로서 수소화 나트륨 및 수소화 리튬; 알칼리 금속 하이드록사이드, 예로서 수산화 나트륨 및 수산화 칼륨; 알칼리 금속 카르보네이트, 예로서 나트륨 카르보네이트 및 칼륨 카르보네이트; 및 아민, 예로서 트리에틸아민, 트리부틸아민, 피리딘, 피콜린 및 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운덱-7-엔, 이들 중 나트륨 카르보네이트, 칼륨 카르보네이트, 트리에틸아민, 피리딘 및 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운덱-7-엔이 바람직하다.

반응은 폭넓은 범위의 온도에서 일어날 수 있으며, 정확한 반응 온도가 본 발명에 결정적으로 중요하지는 않다. 바람직한 반응 온도는 용매의 성질, 출발 물질 또는 사용되는 시약과 같은 기타 인자에 의존할 것이다. 그러나, 일반적으로, -20℃ 내지 150℃ 의 온도, 바람직하게는 0℃ 내지 100℃에서 반응을 수행하는 것이 편리하다. 또한, 반응에 요구되는 시간은 많은 인자, 특히 반응 온도, 사용되는 시약 및 용매의 성질에 의존하여 폭넓게 변할 수 있다. 그러나, 반응이 상기에 요약된 바람직한 조건하에서 수행된다면, 10분 내지 48 시간의 기간, 바람직하게는 30 분 내지 12 시간이 일반적으로 충분하다.

단계 I2 내지 I4

단계 I2 에서, 상기 단계 I1에서 제조된 화학식 23 의 시클릭 아민 디에스테르 화합물은 Dieckmann 반응을 사용하여, 화학식 24 의 케토 에스테르 화합물 및/또는 화학식 25 의 케토 에스테르 화합물로 전환된다. 단계 I3 및 I4 에서, 이렇게 수득된 화학식 24 의 생성물 및/또는 화학식 25 의 생성물은 그 후 연속적으로 가수분해되고 탈카르복실화되어, 화학식 26 의 바람직한 시클릭 아미노케톤 화합물 및/또는 바람직한 시클릭 아미노케톤 화합물 (27)을 제조한다.

단계 I2 내지 I4 의 반응은 J.R. Harrison 등, J. Chem, Soc., Perkin Trans. 1, 1999, 3623-3631 에 기재된 절차에 따라 수행되며, 이의 내용은 여기에 참고로서 반영된다. 예를 들어, 단계 I3 및 I4 는 하기와 같이 수행될 수 있다.

단계 I3 및 I4 의 반응은 일반적으로 산 또는 염기의 존재 또는 부재하에서 용매의 존재 또는 부재하에서 단독 단계로 수행된다.

반응은 일반적으로 및 바람직하게는 용매의 존재하에 수행된다. 사용되는 용매의 성질에 특별한 제한은 없지만, 단 반응 및 연관된 시약에 부작용이 없어야 하고, 어느 정도 이상 시약을 용해시킬 수 있어야 한다. 적합한 용매의 예는 하기를 포함한다: 물, 또는 물 및 유기 용매(이들의 예로는 하기를 포함한다: 지방족 탄화수소, 예로서 펜탄, 헥산 및 헵탄; 방향족 탄화수소, 예로서 벤젠, 톨루엔 및 자일렌; 할로겐화 탄화수소 예로서 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소 및 디클로로에탄; 에테르, 예로서 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라하이드로푸란 및 디옥산; 알콜, 예로서 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올, s-부탄올, 이소부탄올 및 t-부탄올; 비양성자성 극성 용매, 예로서 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 및 디메틸술폭사이드; 니트릴, 예로서 아세토니트릴; 및 에스테르, 예로서 메틸 아세테이트 및 에틸 아세테이트)의 혼합물, 이들 중 물, 물 및 알콜의 혼합물 및 물 및 에테르의 혼합물이 바람직하다.

반응에서 사용되는 산은 이것이 가수분해 반응에서 산으로서 일반적으로 사용되는 것인 한 특별히 제한되지 않으며, 이의 예로는 하기를 포함한다: 무기산, 예로서 염산, 황산 및 인산; 카르복실산, 예로서 포름산, 아세트산, 프로피온산 또는 트리플루오르산; 및 황산, 예로서 메탄술폰산 또는 에탄술폰산. 2 단계 반응은 산의 첨가에 의해 가속되고, 이들 중 무기산 및 카르복실산이 바람직하고, 염산, 황산, 포름산 및 아세트산이 더욱 바람직하다.

이 단계에서 사용되는 염기는 그것이 이러한 반응에 효과적인 한 특별히 제한되지 않고, 이의 예는 하기를 포함한다: 알칼리 금속 하이드라이드, 예로서 수소화 나트륨 및 수소화 리튬; 알칼리 금속 하이드록사이드, 예로서 수산화 나트륨 및 수산화 칼륨; 알칼리 금속 카르보네이트, 예로서 나트륨 카르보네이트 및 칼륨 카르보네이트; 및 아민, 예로서 트리에틸아민, 트리부틸아민, 피리딘, 피콜린 및 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운덱-7-엔, 이들 중 알칼리금속 하이드록사이드가 바람직하고, 수산화 나트륨 및 수산화 칼륨이 더욱 바람직하다.

방법 J

이것은 하기 화학식 32 의 화합물의 제조 방법이고, 이것은 E가 질소 원자를 나타내고, D 가 화학식 >CH-기를 나타내며, R^4a가 상기 정의된 것과 같고, W 가 하기에서 정의된 것과 같은 화학식 10 의 화합물이며, 이 방법은 하기 화학식 J 에서 보여지는 것과 같이 수행된다.

상기 식에서, R^4a는 상기 정의된 것과 같고,

R¹⁰및 R¹¹은 동일하거나 상이하고, 각각은 상기 정의된 것과 같은 저급 알킬기 또는 상기 정의된 것과 같은 아르알킬기를 나타내며,

R¹²및 R¹³은 동일하거나 상이하고, 각각은 상기 정의된 것과 같은 저급 알킬기를 나타내거나 R¹²및 R¹³은 함께 상기 정의된 것과 같은 저급 알킬렌기를 형성하며,

W 는 상기 정의된 것과 같은 1 내지 3 개의 R⁴기로 치환된 상기와 같은 저급 알킬렌기를 나타내며, 상기 알킬렌기는 질소 원자, 산소 원자, 황 원자, >SO기 및 >SO²기로 구성되는 군으로부터 선택된 임의의 1 또는 2 개의 원자 또는 기가 삽입되며,

화학식 31 및 화학식 32 에서 보여지는 W 를 함유하는 시클릭기는 상기 정의된 것과 같은 시클릭 기 B 에 상응하는 기이며, 이것은 1 내지 3 개의 R⁴기로 치환 또는 비치환된다.

단계 J1 및 단계 J2 는 둘다 유기 화학 합성 분야에서 잘 공지된 것이며, 그러한 공지된 방법의 임의의 조합을 사용하여 수행될 수 있으며, 예를 들어 O. Pollet 등, Heterocycles, 43, 1391(1996) 또는 Anet 등, Austral. J. Scient. Res., <A>3, 635-640(1950) 에 기재된 반응과 유사한 방식으로 수행될 수 있으며, 이의 내용은 참조로서 여기에 삽입된다.

방법 K

이것은 하기 화학식 37 의 화합물의 제조 방법이며, 이는 D 가 화학식 >CR^4a- (식 중, R^4a는 상기 정의된 것과 같음)의 기를 나타내고, E 는 질소 원자를 나타내는 화학식 10 의 화합물이고, 이 방법은 하기 반응식 K 에서 보여지는 것과같이 수행된다.

상기 화학식에서, B 및 R^4a는 상기 정의된 것과 같고,

R¹⁴는 아미노 보호기를 나타내고,

Hal 은 할로겐 원자(바람직하게는, 염소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자임)를 나타내고,

Y 은 할로게노카르보닐기 (예를 들어, -CO-Cl, -CO-Br 또는 -CO-I), N-(저급 알콕시)-N-(저급 알킬)카르바모일기, 여기에서 상기 저급 알콕시 및 저급 알킬 부분은 상기 정의된 것과 같고 (이러한 기의 예로는 N-메톡시-N-메틸카르바노일, N-에톡시-N-메톡시카르바모일 및 N-에틸-N-메톡시카르바모일기를 포함함) 또는 시아노기를 나타낸다.

R¹⁴의 정의에서 아미노 보호기는 유기 합성에서 일반적으로 사용되는 아미노기에 대한 임의의 보호기일 수 있고, 이의 예로는 T.W.Greene 등: Protective Groups in Organic Synthesis, John Willey & Sons, Inc. 가 있다. 적합한 아미노 보호기의 구체적인 예로는 상기 정의 및 예시된 것과 같은 지방족 아실기, 상기 정의 및 예시된 것과 같은 방향족 아실기, 상기 정의 및 예시된 것과 같은 실릴기, 상기 정의 및 예시된 것과 같은 아르알킬기, 상기 정의 및 예시된 것과 같은 알콕시카르보닐기, 상기 정의 및 예시된 것과 같은 알케닐옥시카르보닐기 및 상기 정의 및 예시된 아르알킬옥시카르보닐기를 포함하고, 이들 중 알콕시카르보닐기가 바람직하고, t-부톡시카르보닐기가 더욱 바람직하다.

단계 K1

이 단계에서, 화학식 35 의 α,β-불포화 케톤 유도체는 화학식 33 의 시클릭 아미노산 유도체와 화학식 34 의 올레핀 화합물의 그리냐르 시약을 반응시켜 제조된다. 이러한 유형의 반응은 카르복실산 유도체 및 그리냐르 시약으로부터의 케톤의 제조에 대해 잘 공지되어 있고, 유기 합성 분야에서 그러한 임의의 공지된 반응이 사용될 수 있다; 예를 들어 H.R. Snyder 등, Org. Synth., III 798(1955); J. Cason 등, J. Org. Chem., 26, 1768(1961); G.H. Posner 등, J. Am. Chem. Soc., 94, 5106(1972); 및 G.H.Posner, Org. React., 19, 1(1972)에 상세히 기재된 절차를 사용하여 수행될 수 있고, 이들의 내용은 전체가 참고로서 포함된다.

단계 K2 및 K3

단계 K2 에서, 상기 단계 K1 에서 제조된 화학식 35 의 α,β-불포화 케톤 유도체에서 질소 보호기(R¹⁴)를 제거하여 화학식 36 의 탈보호화 중간체를 제공하고, 그 후 단계 K3 에서 시클릭화되어 바람직한 화학식 37 의 시클릭 아미노케톤 화합물이 제공된다. 단계 K2 에서, 사용되는 탈보호화 반응은 유기 합성에서 통상적으로 사용되는 임의의 것일 수 있다(이의 예로는 T.W.Greene 등, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc에 기재되어 있다). 바람직하게는, 탈보호화 반응은 중성 또는 산성 조건하에서 수행된다. 탈보호화 반응 후, 단리되지 않은 화학식 36 의 수득되는 화합물은 즉시 시클릭화되어 화학식 37 의 바람직한 아미노케톤 화합물을 제공한다. 탈보호화 반응은 더욱 바람직하게는 산성 조건 하에서 수행되고, 화학식 37 의 아미노케톤 화합물은 반응 혼합물을 중성화함으로써 추가적인 반응없이 제조된다.

방법 L

이것은 하기 화학식 40 의 제조 방법이며, 이것은 D 가 화학식 >CR^4a-(식 중, R^4a는 상기 정의된 것과 같음)기를 나타내고 E 는 질소 원자를 나타내는 화학식 10 의 화합물이고, 이 방법은 하기 반응식 L 에 보여지는 것처럼 수행된다.

상기 화학식에서, B, R^4a, R¹⁴및 m 은 상기 정의된 것과 같고, L" 은 상기 탈리기 L 에 대해 정의된 것과 같은 탈리기, 상기 정의된 것과 같은 저급 알킬술포닐기, 상기 정의된 것과 같은 아릴술포닐기 또는 할로게노 저급 알킬 부분이 상기 정의된 것과 같은 할로게노 저급 알킬술포닐기를 나타낸다(상기 기의 예로는 트리플루오로메탄술포닐 및 펜타플루오로에탄술포닐기를 포함한다).

단계 L1 및 L2

단계 L1 및 L2 는 먼저 탈리기 L" 을 갖는 케톤 화합물 (38)로부터 아미노 보호기(R¹⁴)를 제거하여 화학식 39 의 탈보호화된 중간체를 제공한 후, 상기 중간체를 시클릭화하여 바람직한 화학식 40 의 아미노케톤 화합물을 생성하는 것을 포함한다. 이들 단계는 상기 단계 K2 및 K3 에 기재된 반응과 유사한 방식으로 수행될 수 있다.

이 방법에서 출발 물질로서 사용되는 화학식 38 의 출발 화합물은 공지된 화합물이거나 또는 공지된 방법을 사용하여 공지된 화합물로부터 제조될 수 있다[예를 들어, S.W. Goldstein 등, J. Org. Chem., 57, 1179-1190(1992); 및 B. Achille 등, J. Comb. Chem., 2, 337-340(2000)에 기재된 방법, 이의 내용은 참조로서 여기에 포함된다].

방법 M

이 방법은 하기 화학식 47 의 화합물의 제조 방법이고, 이것은 D 가 화학식 >CR^4a-(식 중, R^4a는 상기 정의된 것과 같음)기를 나타내고 E 는 질소 원자를 나타내는 화학식 10 의 화합물이고, 이 방법은 하기 반응식 M 에 보여지는 것처럼 수행된다.

상기 화학식에서, R^4a, R⁶, R¹⁴및 B 는 상기 정의된 것과 같고,

R¹⁵및 R¹⁶은 동일하거나 상이하고, 각각은 수소 원자, 상기 정의된 것과 같은 저급 알킬기 또는 상기 정의된 것과 같은 아르알킬기를 나타내거나, 또는 R¹⁵및 R¹⁶은 그들이 결합된 질소 원자와 함께 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 이는 하나의 고리 질소 원자를 포함하며, 임의로 산소, 황 및 질소 원자로부터 선택된 하나의 추가의 헤테로원자를 포함할 수 있다(이러한 기의 예로는 피롤리디닐, 피페리딜, 피페라지닐, 모르폴리닐 및 티오모르폴리닐기를 포함한다).

단계 M1 및 M2

이들 단계에서, 화학식 43 의 케토락탐 화합물은 먼저 화학식 41 의 α-케토산 화합물로부터 아미노 보호기(R¹⁴) 를 제거하여 화학식 42 의 탈보호화된 중간체를 제공한 후, 상기 중간체를 시클릭화하여 제조된다. 이들 단계는 상기 단계 K2 및 K3 에 기재된 것과 유사한 방식으로 수행된다.

단계 M3

이 단계에서, 화학식 45 의 시클릭 엔아미노락탐 화합물은 상기 단계 M2 에서 제조된 화학식 43 의 케토락탐 화합물을 화학식 44 의 2차 아민 화합물과 반응시켜 제조된다. 엔아민 유도체의 제조를 위한 유기 화학 합성 분야에서 통상적으로 사용되는 임의의 기술이 사용될 수 있다. 예를 들어, 이 단계는 하기에 기술되거나 G. Stork 등, J. Am, Chem. Soc., 85.207(1963) (이의 내용은 여기에 참고로서 포함됨)에 기재된 절차를 따라 수행될 수 있다.

반응은 일반적으로 산의 존재 또는 부재하에 용매중에서 수행된다.

반응은 일반적으로 및 바람직하게는 용매의 존재하에 수행된다. 사용되는 용매의 성질에 특별한 제한은 없지만, 단 반응 및 연관된 시약에 부작용이 없어야 하고, 어느 정도 이상 시약을 용해시킬 수 있어야 한다. 적합한 용매의 예는 하기를 포함한다: 지방족 탄화수소, 예로서 펜탄, 헥산 및 헵탄; 방향족 탄화수소, 예로서 벤젠, 톨루엔 및 자일렌; 할로겐화 탄화수소, 예로서 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소 및 디클로로에탄; 에테르, 예로서 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라하이드로푸란 및 디옥산; 알콜, 예로서 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올, s-부탄올, 이소부탄올 및 t-부탄올; 비양성자성 극성 용매, 예로서 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 및 디메틸술폭사이드; 니트릴, 예로서 아세토니트릴; 에스테르, 예로서 메틸 아세테이트 및 에틸 아세테이트, 이들 중 에테르가 바람직하다.

반응에서 사용되는 산은 이것이 이러한 반응에서 일반적으로 사용되는 것인 한 특별히 제한되지 않으며, 이의 예로는 하기를 포함한다: 무기산, 예로서 염화수소, 브롬화 수소, 황산, 퍼클로르산 및 인산; 및 유기산, 예로서 아세트산, 포름산, 옥살산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 트리플루오로아세트산 및 트리플루오르메탄산, 이들 중 황산, 염산 및 p-톨루엔술폰산이 더욱 바람직하다.

이 단계의 반응은 분자체 또는 수 분리기(예를 들어 Aldrich 사로부터 수득될 수 있는 Dean Stark Water Separator)를 사용하여 반응 동안 제조되는 물을 제거함으로써 효과적으로 수행될 수 있다.

반응은 폭넓은 범위의 온도에서 일어날 수 있으며, 정확한 반응 온도가 본 발명에 결정적으로 중요하지는 않다. 바람직한 반응 온도는 용매의 성질, 출발 물질 또는 사용되는 시약과 같은 기타 인자에 의존할 것이다. 그러나, 일반적으로, -20℃ 내지 150℃ 의 온도, 바람직하게는 0℃ 내지 100℃에서 반응을 수행하는 것이 편리하다. 또한, 반응에 요구되는 시간은 많은 인자, 특히 반응 온도 및 사용되는 시약 및 용매의 성질에 의존하여 폭넓게 변할 수 있다. 그러나,반응이 상기에 개괄된 바람직한 조건하에서 수행된다면, 10분 내지 48 시간의 기간, 바람직하게는 30 분 내지 12 시간이 일반적으로 충분하다.

단계 M4

이 단계에서, 화학식 46 의 시클릭 엔아민 화합물은 상기 단계 M3 에서 제조되는 화학식 45 의 시클릭 엔아미노락탐 화합물을 환원시켜 생성된다. 환원 반응을 수행하기 위하여 유기 화학 합성 분야에서 통상적으로 사용되는 임의의 기술이 사용될 수 있다. 예를 들어, 환원은 S.Cortes 등, J. Org. Chem., 48, 2246(1983); Y. Tsuda 등, Synthesis, 652(1977); H.C.Brown 등, J.Am. Chem. Soc., 86, 3566(1964) 및 R.J.Sundberg 등, J. Org. Chem., 46, 3730(1981)(이들의 내용은 여기에 참고로서 포함됨)에 기재된 절차를 따라 수행할 수 있다.

이 반응은 일반적으로 환원제의 존재하에 용매중에서 수행된다.

사용되는 환원제의 예로는 하이드라이드 시약, 예로서 알칼리 금속 보로하이드라이드, 예로서 나트륨 보로하이드라이드 및 리튬 보로하이드라이드, 및 알루미늄 하이드라이드, 예로서 리튬 알루미늄 하이드라이드 및 리튬 트리에톡시알루미노 하이드라이드; 루이스 산 예로서 염화 알루미늄, 틴 테트라클로라이드 또는 티타늄 테트라클로라이드와 상기 정의된 것과 같은 하이드라이드의 조합; 및 붕소 화합물, 예로서 디보란을 포함하며, 이들 중 리튬 알루미늄 하이드라이드가 바람직하다.

환원 반응에서, 비극성 용매가 사용될 수 있으며, 이들의 바람직한 예로는 하기를 포함한다: 지방족 탄화수소, 예로서 펜탄, 헥산 및 헵탄; 방향족 탄화수소, 예로서 벤젠, 톨루엔 및 자일렌; 할로겐화 탄화수소, 예로서 디클로로메탄, 클로로포름, 카본 테트라클로라이드 및 디클로로에탄; 및 에테르, 예로서 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라하이드로푸란 및 디옥산. 이들 중 에테르가 바람직하다.

반응은 폭넓은 범위의 온도에서 일어날 수 있으며, 정확한 반응 온도가 본 발명에 결정적으로 중요하지는 않다. 바람직한 반응 온도는 용매의 성질, 출발 물질 및 사용되는 시약과 같은 기타 인자에 의존할 것이다. 그러나, 일반적으로, -20℃ 내지 150℃ 의 온도, 바람직하게는 0℃ 내지 100℃에서 반응을 수행하는 것이 편리하다. 또한, 반응에 요구되는 시간은 많은 인자, 특히 반응 온도, 사용되는 시약 및 용매의 성질에 의존하여 폭넓게 변할 수 있다. 그러나, 반응이 상기에 개괄된 바람직한 조건하에서 수행된다면, 10분 내지 48 시간의 기간, 바람직하게는 30 분 내지 12 시간이 일반적으로 충분하다.

단계 M5

이 단계에서, 화학식 47 의 바람직한 시클릭 아미노케톤 화합물은 상기 단계 M4 에서 제조된 화학식 46 의 시클릭 엔아민 화합물을 가수분해하여 수득된다. 이 반응은 용매의 존재 또는 부재하에서, 또는 산 또는 염기의 첨가와 함께 또는 첨가없이 화학식 46 의 시클릭 엔아민 화합물과 물을 접촉시켜 수행된다.

반응은 일반적으로 및 바람직하게는 용매의 존재하에 수행된다. 사용되는 용매의 성질에 특별한 제한은 없지만, 단 반응 및 연관된 시약에 부작용이 없어야 하고, 어느 정도 이상 시약을 용해시킬 수 있어야 한다. 적합한 용매의 예는 물 또는 물과 유기 용매(이의 예는 하기를 포함한다: 지방족 탄화수소, 예로서펜탄, 헥산 및 헵탄; 방향족 탄화수소, 예로서 벤젠, 톨루엔 및 자일렌; 할로겐화 탄화수소, 예로서 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소 및 디클로로에탄; 에테르, 예로서 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라하이드로푸란 및 디옥산; 알콜, 예로서 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올, s-부탄올, 이소부탄올 및 t-부탄올; 비양성자성 극성 용매, 예로서 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 및 디메틸술폭사이드; 니트릴, 예로서 아세토니트릴; 및 에스테르, 예로서 메틸 아세테이트 및 에틸 아세테이트)의 혼합물을 포함하고, 이들 중 물, 물과 알콜의 혼합물 및 물과 에테르의 혼합물이 바람직하다.

사용되는 산은 이것이 가수분해 반응에서 산으로서 일반적으로 사용되는 것인 한 특별히 제한되지 않으며, 이의 예로는 하기를 포함한다: 무기산, 예로서 염산, 황산 및 인산; 카르복실산, 예로서 포름산, 아세트산, 프로피온산 또는 트리플루오르산; 및 황산, 예로서 메탄술폰산 또는 에탄술폰산, 이들 중 염산, 황산 및 아세트산이 바람직하다. 가수분해 반응은 산 첨가에 의해 가속된다.

사용되는 염기는 그것이 가수분해 반응에서 일반적으로 염기로서 사용되는 한 특별히 제한되지 않고, 이의 예는 하기를 포함한다: 알칼리 금속 하이드라이드, 예로서 수소화 나트륨 및 수소화 리튬; 알칼리 금속 하이드록사이드, 예로서 수산화 나트륨 및 수산화 칼륨; 알칼리 금속 카르보네이트, 예로서 나트륨 카르보네이트 및 칼륨 카르보네이트; 및 아민, 예로서 트리에틸아민, 트리부틸아민, 피리딘, 피콜린 및 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운덱-7-엔, 이들 중 수산화 나트륨 및 수산화 칼륨이 바람직하다.

방법 M

상기 방법 M 에서 화학식 47 의 시클릭 아미노케톤 화합물의 제조에서의 중간체인 화학식 45 의 화합물은 또한 하기 반응식 N 에 따른 방법 N 으로 제조될 수 있다.

상기 화학식에서, B, R^4a, R⁸, R⁹, R¹⁵및 R¹⁶은 상기 정의된 것과 같고, R¹⁷은 수소 원자 또는 카르복실 보호기를 나타낸다.

R¹⁷의 정의에서 카르복실 보호기는 유기 화학에서 통상적으로 사용되는 임의의 그러한 보호기일 수 있다; 바람직하게는, 상기 정의된 것과 같은 저급 알킬기 또는 상기 정의된 것과 같은 아르알킬기이다.

단계 N1

이 단계에서, 화학식 50 의 아미노디에스테르 화합물은 화학식 48 의 시클릭 아미노산 에스테르 화합물과 화학식 49 의 말론산 유도체 또는 이의 반응성 유도체의 반응으로 생성된다. 아미드화 반응을 위한 유기 화학 합성 분야에서 통상적으로 사용되는 임의의 기술이 사용될 수 있으며, 이 단계는 예를 들어 하기 방법 (a), (b) 및 (c) 에 기재된 방식으로 수행될 수 있다.

(a) R¹⁷이 수소 원자일 때, 반응은 염기의 존재 또는 부재하 및 축합제의 존재하에 용매중에서 수행된다.

사용되는 용매의 성질에 특별한 제한은 없지만, 단 반응 및 연관된 시약에 부작용이 없어야 하고, 어느 정도 이상 시약을 용해시킬 수 있어야 한다. 사용되는 용매의 예는 하기를 포함한다: 지방족 탄화수소, 예로서 펜탄, 헥산 및 헵탄; 방향족 탄화수소, 예로서 벤젠, 톨루엔 및 자일렌; 할로겐화 탄화수소, 예로서 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 및 디클로로에탄; 에테르, 예로서 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라하이드로푸란 및 디옥산; 알콜, 예로서 메탄올,에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올, s-부탄올, 이소부탄올 및 t-부탄올; 비양성자성 극성 용매, 예로서 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 및 디메틸술폭사이드; 니트릴, 예로서 아세토니트릴; 에스테르, 예로서 메틸 아세테이트 및 에틸 아세테이트; 물; 또는 상기 기재된 이들 용매의 혼합물, 이들 중 할로겐화 탄화수소, 에테르 및 에스테르가 바람직하고, 디클로로메탄, 테트라하이드로푸란 및 에틸 아세테이트가 더욱 바람직하다.

그러한 반응에서 통상적으로 사용되는 임의의 적합한 축합제가 사용될 수 있으며, 예로는 디시클로헥실카르보디이미드, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드, N,N'-카르보닐디이미다졸 등을 포함한다.

이 단계에서 사용되는 염기는 그것이 이러한 반응에 염기로서 일반적으로 사용되는 한 특별히 제한되지 않고, 이의 예는 하기를 포함한다: 알칼리 금속 알콕사이드, 예로서 나트륨 메톡사이드, 나트륨 에톡사이드 및 칼륨 t-부톡사이드; 알칼리 금속 하이드라이드, 예로서 수소화 나트륨 및 수소화 리튬; 알칼리 금속 하이드록사이드, 예로서 수산화 나트륨 및 수산화 칼륨; 알칼리 금속 카르보네이트, 예로서 나트륨 카르보네이트 및 칼륨 카르보네이트; 및 아민, 예로서 트리에틸아민, 트리부틸아민, 피리딘, 피콜린 및 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운덱-7-엔, 이들 중 아민이 바람직하고, 트리에틸아민, 피리딘 및 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운덱-7-엔이 더욱 바람직하다.

반응은 폭넓은 범위의 온도에서 일어날 수 있으며, 정확한 반응 온도가 본 발명에 결정적으로 중요하지는 않다. 바람직한 반응 온도는 용매의 성질, 출발물질 및 사용되는 시약과 같은 기타 인자에 의존할 것이다. 그러나, 일반적으로, -20℃ 내지 150℃ 의 온도, 바람직하게는 0℃ 내지 100℃에서 반응을 수행하는 것이 편리하다. 또한, 반응에 요구되는 시간은 많은 인자, 특히 반응 온도, 사용되는 시약 및 용매의 성질에 의존하여 폭넓게 변할 수 있다. 그러나, 반응이 상기에 요약된 바람직한 조건하에서 수행된다면, 10분 내지 48 시간의 기간, 바람직하게는 30 분 내지 12 시간이 일반적으로 충분하다.

대안적으로, R¹⁷이 수소 원자인 경우, 단계 N1 의 반응은 또한 화학식 49 의 화합물을 이의 반응성 유도체로 전환하고 이어서 하기 방법 (c) 로 기재된 절차를 수행할 수 있다.

(b) R¹⁷이 카르복실 보호기인 경우 (바람직하게는 상기 정의된 것과 같은 저급 알킬기 또는 상기 정의된 것과 같은 아르알킬기임), 반응은 용매의 존재 또는 부재하에 가열하여 수행된다.

반응이 용매 중에서 수행될 때, 방법 (a)에 기재된 것과 동일한 용매가 사용될 수 있다. 반응 온도는 30℃ 내지 100℃, 바람직하게는 사용되는 용매의 비등점의 ±5℃의 범위 사이이다. 가장 바람직하게는, 반응은 환류하 반응 혼합물을 가열함으로써 수행된다.

용매가 이 반응에서 사용되지 않는 경우, 바람직한 화합물은 화학식 48 및 화학식 49 의 화합물의 혼합물을 가열하여 제조된다. 반응은 폭넓은 범위의 온도에서 일어날 수 있으며, 정확한 반응 온도가 본 발명에 결정적으로 중요하지는않다. 바람직한 반응 온도는 사용되는 출발 물질의 성질과 같은 인자에 의존할 것이다. 그러나, 일반적으로, 30℃ 내지 150℃ 의 온도, 바람직하게는 50℃ 내지 120℃에서 반응을 수행하는 것이 편리하다. 또한, 반응에 요구되는 시간은 많은 인자, 특히 반응 온도, 및 사용되는 시약 및 용매의 성질에 의존하여 폭넓게 변할 수 있다. 그러나, 반응이 상기에 요약된 바람직한 조건하에서 수행된다면, 10분 내지 48 시간의 기간, 바람직하게는 30 분 내지 12 시간이 일반적으로 충분하다.

(c) 화학식 49 의 화합물의 반응성 유도체가 사용될 때, 반응성 유도체는 산 할라이드, 혼합 산 무수물, 활성화된 에스테르, 활성 아미드 등일 수 있으며, 반응은 축합제의 존재 및 염기의 존재 및 부재하에 용매 중에서 수행된다.

화학식 49 의 화합물의 산 할리드는 화학식 49 의 화합물 (식 중, R¹⁷은 수소 원자임)과 할로겐화제 (예를 들어, 티오닐 클로라이드, 옥살릴 클로라이드 등)의 반응으로 제조되고; 혼합 산 무수물은 화학식 49 의 화합물 (식 중, R¹⁷은 수소 원자임)과 산 할리드 (예를 들어, 메틸 클로로카르보네이트, 에틸 클로로카르보네이트 등)의 반응으로 제조되며; 활성화된 에스테르는, 예로서 상기 방법 (a)에 기재된 것과 같은 축합제 존재하에 화학식 49 의 화합물 (식 중, R¹⁷은 수소 원자임)과 히드록실기를 함유하는 화합물(예를 들어, N-히드록시숙신이미드, N-히드록시프탈이미드 등)의 반응으로 제조되고; 활성 아미드(예를 들어, Weinreb 아미드)는 상기 방법 (a)에 기재된 것과 같은 축합제의 존재하에 화학식 49 의 화합물(식 중,R¹⁷은 수소 원자임)과 N-(저급 알콕시)-N-(저급 알킬)히드록실아민(예를 들어, N-메톡시-N-메틸히드록실아민 등)의 반응으로 제조된다. 기재된 이들 반응 각각은 그러한 반응을 위한 유기 화학 합성 분야에서 일반적으로 사용되는 반응 조건하에 수행될 수 있다.

용매에 관하여, 축합제 및 염기, 용매, 상기 과정 (a)에서 기재된 축합제 및 염기가 사용될 수 있다.

반응은 폭넓은 범위의 온도에서 일어날 수 있으며, 정확한 반응 온도가 본 발명에 결정적으로 중요하지는 않다. 바람직한 반응 온도는 용매의 성질, 출발 물질 및 사용되는 시약과 같은 기타 인자에 의존할 것이다. 그러나, 일반적으로, -20℃ 내지 150℃ 의 온도, 바람직하게는 0℃ 내지 100℃에서 반응을 수행하는 것이 편리하다. 또한, 반응에 요구되는 시간은 많은 인자, 특히 반응 온도 사용되는 시약 및 용매의 성질에 의존하여 폭넓게 변할 수 있다. 그러나, 반응이 상기에 요약된 바람직한 조건하에서 수행된다면, 10분 내지 48 시간의 기간, 바람직하게는 30 분 내지 12 시간이 일반적으로 충분하다.

단계 N2 및 N3

단계 N2 및 N3 에서, 화학식 52 의 케토락탐 화합물은 상기 단계 N1 에서 생성된 화학식 50 의 아미도 디에스테르 화합물에서의 Dieckman 반응을 먼저 수행하여 케토락탐 에스테르 화합물 (51) 을 제공하고, 이어서 이렇게 수득된 생성물 상에서 가수분해 및 탈카르복실화 반응을 수행하여 제조된다. 이들 단계는 상기단계 I2 및 I3에 기재된 것과 유사한 방식으로 수행될 수 있다.

단계 N4

이 단계에서, 화학식 45 의 목적 시클릭 엔아미노락탐 화합물은 상기 단계 N3 에서 수득된 화학식 52 의 케토락탐 화합물과 화학식 44 의 2차 아민 화합물의 반응으로 제조되고, 이 반응은 상기 단계 M3 에 기재된 것과 유사한 방식으로 수행된다.

방법 O

상기 기재된 방법 N 에서의 중간체인 화학식 51 의 화합물은 또한 하기 반응식 O 에 따른 방법 O 에 의해 합성될 수 있다.

상기 식에서, B, R^4a, R⁹및 R¹⁷은 상기 정의된 것과 같다.

단계 O1

이 단계에서, 화학식 54 의 아미도 모노에스테르 화합물은 화학식 53 의 시클릭 아미노산 화합물과 화학식 49 의 말론산 유도체 또는 이의 반응성 유도체의반응으로 제조된다. 이 단계는 상기 단계 N1 의 방법 (a), (b) 및 (c) 에 기재된 것과 유사한 방식으로 수행된다.

단계 O2

이 단계에서, 화학식 51 의 목적하는 케토락탐 에스테르 화합물은 상기 단계 O1 에서 제조된 화학식 54 의 아미도 모노에스테르 화합물의 활성 메틸렌기와 카르복실기의 분자내 축합으로 제조된다. 이 단계에서, 화학식 54 의 화합물은 유도체화되지 않은 형태 또는 먼저 이의 반응성 유도체로 전환된 후에 사용될 수 있다.

(a) 화학식 54 의 화합물이 유도화되지 않은 형태로 사용될 때, 반응은 축합제 및 염기와 함께 또는 염기없이 용매중에서 수행된다.

사용되는 용매의 성질에 특별한 제한은 없지만, 단 반응 및 연관된 시약에 부작용이 없어야 하고, 어느 정도 이상 시약을 용해시킬 수 있어야 한다. 사용되는 용매의 예는 하기를 포함한다: 할로겐화 탄화수소, 예로서 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소 및 디클로로에탄; 에테르, 예로서 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라하이드로푸란 및 디옥산; 알콜, 예로서 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올, s-부탄올, 이소부탄올 및 t-부탄올; 비양성자성 극성 용매, 예로서 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 및 디메틸술폭사이드; 니트릴, 예로서 아세토니트릴; 및 에스테르, 예로서 메틸 아세테이트 및 에틸 아세테이트; 물; 또는 상기에 기재된 이들 용매의 혼합물, 이들 중 할로겐화 탄화수소, 에테르 및 에스테르가 바람직하고, 디클로로메탄, 테트라 하이드로푸란 및에틸 아세테이트가 더욱 바람직하다.

사용되는 염기는 그것이 이러한 반응에 염기로서 일반적으로 사용되는 것인 한 특별히 제한되지 않고, 이의 예는 하기를 포함한다: 알칼리 금속 알콕사이드, 예로서 나트륨 메톡사이드, 나트륨 에톡사이드 및 칼륨 t-부톡사이드; 알칼리 금속 하이드라이드, 예로서 수소화 나트륨 및 수소화 리튬; 알칼리 금속 하이드록사이드, 예로서 수산화 나트륨 및 수산화 칼륨; 알칼리 금속 카르보네이트, 예로서 나트륨 카르보네이트 및 칼륨 카르보네이트; 및 아민, 예로서 트리에틸아민, 트리부틸아민, 피리딘, 피콜린 및 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운덱-7-엔, 이들 중 아민이 바람직하고, 트리에틸아민, 피리딘 및 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운덱-7-엔이 더욱 바람직하다.

반응은 폭넓은 범위의 온도에서 일어날 수 있으며, 정확한 반응 온도가 본 발명에 결정적으로 중요하지는 않다. 바람직한 반응 온도는 용매의 성질, 및 출발 물질 또는 사용되는 시약과 같은 기타 인자에 의존할 것이다. 그러나, 일반적으로, -20℃ 내지 150℃ 의 온도, 바람직하게는 0℃ 내지 100℃에서 반응을 수행하는 것이 편리하다. 또한, 반응에 요구되는 시간은 많은 인자, 특히 반응 온도 및 사용되는 시약 및 용매의 성질에 의존하여 폭넓게 변할 수 있다. 그러나, 반응이 상기에 개괄된 바람직한 조건하에서 수행된다면, 10분 내지 48 시간의기간, 바람직하게는 30 분 내지 12 시간이 일반적으로 충분하다.

(b) 화합물 (54)가 먼저 반응성 유도체로 전환된 후 사용될 때, 반응성 유도체의 예로는 산 할리드, 혼합 산 무수물, 활성화된 에스테르, 활성 아미드 등을 포함한다.

산 할리드는 화학식 54 의 화합물과 할로겐화제(예를 들어, 티오닐 클로라이드, 옥살릴 클로라이드 등)의 반응으로 제조되고; 혼합 산 무수물은 화학식 54 의 화합물과 산 할리드(예를 들어, 메틸 클로로카르보네이트, 에틸 클로로카르보네이트 등)의 반응으로 제조되며; 활성화된 에스테르는, 예로서 상기 방법 (a)에 기재된 축합제의 존재하에 화학식 54 의 화합물과 히드록실기를 함유하는 화합물(예를 들어, N-히드록시숙신이미드, N-히드록시프탈이미드 등)의 반응으로 제조되고; 활성 아미드(예를 들어, Weinreb 아미드)는 상기 방법 (a)에 기재된 것과 같은 축합제의 존재하에 화학식 54 의 화합물과 N-(저급 알콕시)-N-(저급 알킬)히드록실아민(예를 들어, N-메톡시-N-메틸히드록실아민 등)의 반응으로 제조된다. 기재된 이들 반응 각각은 그러한 반응을 위한 유기 화학 합성 분야에서 일반적으로 사용되는 반응 조건하에 수행될 수 있다.

상기 반응성 유도체의 시클릭화는 염기의 존재 또는 부재하에 일반적으로 사용된다.

용매에 관하여, 축합제 및 염기, 용매, 상기 방법 (a) 에 기재된 축합제 및 염기가 사용될 수 있다.

반응은 폭넓은 범위의 온도에서 일어날 수 있으며, 정확한 반응 온도가 본발명에 결정적으로 중요하지는 않다. 바람직한 반응 온도는 용매의 성질, 및 출발 물질 및 사용되는 시약과 같은 기타 인자에 의존할 것이다. 그러나, 일반적으로, -20 ℃ 내지 150 ℃ 의 온도, 바람직하게는 0 ℃ 내지 100 ℃ 에서 반응을 수행하는 것이 편리하다. 또한, 반응에 요구되는 시간은 많은 인자, 특히 반응 온도 및 사용되는 시약 및 용매의 성질에 의존하여 폭넓게 변할 수 있다. 그러나, 반응이 상기에 요약된 바람직한 조건하에서 수행된다면, 10분 내지 48 시간의 기간, 바람직하게는 30 분 내지 12 시간이 일반적으로 충분하다.

화학식 I 의 화합물의 성분 중 하나인 치환기 R³는 다양한 치환기 (R⁴)로 치환될 수 있다. 치환기 R⁴는 상기 기재된 각 단계에서 R⁴의 정의의 범주내에 해당하는 기타 치환기로 전환될 수 있다. 치환기 R⁴는 예를 들어 통상적인 유기 합성 방법을 사용하여 하기 예시되는 것처럼 전환될 수 있다.

상기 식에서, R^a, R^b및 Hal 은 상기 정의된 것과 동일한 의미를 가지고,

R¹⁸은 상기 정의된 것과 같은 저급 알킬기, 상기 정의된 것과 같은 할로겐화 저급 알킬 또는 상기 정의된 것과 같은 치환기 α 및 치환기 β로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 아릴기를 나타내며,

R¹⁹기는 동일하거나 상이하고, 각각은 상기 정의된 것과 같은 저급 알킬기 또는 상기 정의된 것과 같은 할로겐화 저급 알킬기를 나타내고, 또는 2 개의 R¹⁹기는 상기 정의된 것과 같은 저급 알킬렌기를 함께 형성할 수 있다.

R²⁰은 상기 정의된 것과 같은 저급 알킬을 나타내며,

R²¹은 수소 원자 또는 상기 정의된 것과 같은 저급 알킬기를 나타내고,

R²²는 치환기 α로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의 치환될 수 있는 저급 알킬기, 치환기 α로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의 치환될 수 있는 저급 알케닐기, 치환기 α로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의 치환될 수 있는 저급 알키닐기, 치환기 β의 정의에서 상기 정의된 아르알킬기 또는 시클로알킬기, 또는 상기 정의된 것과 같은 치환기 α및 치환기 β로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의 치환될 수 있는 아릴기를 나타낸다.

게다가, R⁴가 할로겐 원자, 히드록실기, 시아노기 또는 저급 알킬술포닐기일 때, R⁴는 이중 결합의 형성, 이어서 하기에 보여지는 것과 같은 통상적인 방법을 사용하여 상기 이중 결합을 환원시켜 수소 원자로 전환시킬 수 있다.

상기 식에서, R^4a는 상기 정의된 것과 동일한 의미이고, R^4b는 할로겐 원자, 히드록실기, 시아노기 또는 저급 알킬술포닐기를 나타낸다.

R⁴가 저급 알킬리덴기 또는 아르알킬리데닐기를 나타낼 때, 그러한 화합물은 하기에 보여지는 것처럼 상응하는 옥소 유도체로부터 제조될 수 있다. 이어서, 알킬리데닐 또는 아르알킬리데닐 화합물은 이중 결합의 환원에 의해 상응하는 알킬 또는 아르알킬기로 전환될 수 있다.

상기 화학식에서, R²³및 R²⁴는 동일하거나 상이하고, 각각은 수소 원자, 상기 정의된 것과 같은 저급 알킬기, 상기 정의된 것과 같은 아릴기 또는 상기 정의된 것과 같은 아르알킬기를 나타낸다.

상기 방법 A 내지 방법 O 의 단계들에 기재된 반응의 각각을 완료 후, 바람직한 화합물은 통상적인 방식으로 반응 혼합물로부터 단리될 수 있다. 예를 들어, 필요에 따라 반응 혼합물을 중화시키고, 임의의 불용성 물질이 있다면 여과에 의해 이것을 제거하며, 서로와 혼합되지 않는 유기 용매, 예로서 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하며, 물 등으로 세척하고, 바람직한 화합물을 함유하는 유기층을 분리하며, 무수 황산 마그네슘 등 상에서 건조한 후 용매를 증류제거하여 수득될 수 있다.

필요하다면, 이렇게 수득된 바람직한 화합물은 통상적인 방법, 예로서 재결정화 또는 재침전을 사용하거나 크로마토그래피법에 의해 단리되고 정제될 수 있다. 크로마토그래피의 예로는 담체, 예로서 실리카겔, 알루미나 또는 마그네슘-실리카겔 형 플로리실 (Florisil)을 사용하여 흡착 컬럼 크로마토그래피, 합성 흡착제를 사용하는 크로마토그래피, 예를 들어 담체, 예로서 Sephadex LH-20(Pharmacia 제품), Amberlite XAD-11(Rohm & Hass 제품) 또는 Diaion HP-20(Mitsubishi Chemical 제품)를 사용하는 분획 컬럼 크로마토그래피, 실리카겔 또는 알킬화 실리카겔을 사용하는 이온 교환 크로마토그래피 및 정상상-역상 컬럼 크로마토그래피(고성능 액체 크로마토그래피)를 포함한다. 필요하다면, 이들 기술의 둘 이상이 조합되어 사용되어 바람직한 화합물을 단리 및 분리할 수 있다.

본 발명의 피롤 유도체는 염증성 사이토킨의 생산에 대항하는 우수한 저해 활성을 나타낸다. 결과적으로, 그들은 약제, 특히 염증성 사이토킨에 의해 매개되는 질병의 예방 또는 치료용 제제로서 효과적이다. 그러한 예방제의 예로는 진통제, 소염제 및 살바이러스제, 및 만성 류마티스성 관절염, 골관절염, 알레르기성 질병, 천식, 패혈증, 건선, 골다공증, 자가면역성 질병 (예로서 전신성 홍반성 낭창, 괘양성 대장염 및 크론병), 당뇨병, 신장염, 간염, 암, 허혈성 심장 질병, 알츠하이머병 및 동맥경화증의 예방 또는 치료용 제제를 포함한다. 이들 중, 본 발명의 화합물은 특히 진통제 및 소염성 약물 및 만성 류마티즘, 골관절염, 알레르기성 질병, 패혈증, 건선, 골다공증, 괘양성 대장염, 당뇨병, 간염 및 동맥경화증의 예방 및 치료용 제제로서 유용하다.

본 발명에 따른 화학식 I 의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 및 기타 유도체가 수많은 상이한 경로로 투여될 수 있다. 이들 투여 경로의 예로는 정제, 캡슐, 과립, 분말 또는 시럽 형태의 경구 투여 및 주사 또는 좌약의 형태의 비경구 투여를 포함한다. 이러한 제형은 부형제, 윤활제, 결합제, 붕괴제, 안정화제, 교정약 및 희석제와 같은 첨가제를 사용하여 공지된 방식으로제조될 수 있다.

적합한 부형제의 예로는 하기를 포함한다: 유기 부형제, 이들의 예로는 락토오스, 수크로오스, 덱스트로오스, 만니톨 및 소르비톨과 같은 당 유도체, 옥수수 전분, 감자 전분, α-전분, 덱스트린 및 카르복시메틸 전분과 같은 전분 유도체, 결정성 셀룰로오스, 저치환된 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 칼슘 카르복시메틸셀룰로오스 및 나트륨 내부가교된 카르복시메틸 셀룰로오스, 아라비아 검, 덱스트란 및 풀루란과 같은 셀룰로오스 유도체를 포함하고; 및 무기 부형제, 이들의 예로는 연질 실릭산 무수물, 합성 알루미늄 실리케이트 및 마그네슘 알루미노메타실리케이트와 같은 실리케이트 유도체, 칼슘 포스페이트와 같은 포스페이트, 칼슘 카르보네이트와 같은 카르보네이트, 및 칼슘 술페이트와 같은 술페이트를 포함한다.

적합한 윤활제의 예로는 하기를 포함한다: 스테아르산의 금속염, 예로서 칼슘 스테아레이트 및 마그네슘 스테아레이트; 탈크; 콜로이드성 실리카; 왁스 예로서 밀랍 (bee gum) 및 경랍; 붕산; 아디프산; 술페이트 예로서 나트륨 술페이트; 글리콜; 푸마르산; 나트륨 벤조에이트; DL-류신; 지방족산의 나트륨 염; 라우릴 술페이트, 예로서 나트륨 라우릴 술페이트 및 마그네슘 라우릴 술페이트; 실릭산 유도체, 예로서 실릭산 무수물 및 실릭산 히드레이트; 및 적합한 부형제의 예로서 상기에 예시된 전분 유도체를 포함한다.

적합한 결합제의 예로는 폴리비닐피롤리돈, Macrogol및 적합한 부형제로서 상기에 예시된 것들과 유사한 화합물을 포함한다.

적합한 붕괴제의 예로는 적합한 부형제로서 상기에 예시된 것과 유사한 화합물 및 화학적으로 개질된 전분 또는 셀룰로오스 유도체, 예로서 나트륨 크로스 카르멜로스, 나트륨 카르복시메틸 전분 및 가교된 폴리비닐피롤리돈을 포함한다.

적합한 안정화제의 예로는 파라옥시벤조에이트 에스테르, 예로서 메틸파라벤 및 프로필파라벤; 알콜, 예로서 클로로부탄올, 벤질 알콜 및 페닐에텔 알콜; 벤즈알코늄 클로라이드; 페놀 유도체 예로서 페놀 및 크레졸; 티메로살; 디히드로아세트산; 및 소르브산을 포함한다. 적합한 교정약의 예로는 이러한 목적으로 일반적으로 사용되는 감미제, 산성화제 및 향료를 포함한다.

본 발명에 따른 화학식 I 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 기타 유도체의 투여량은 치료될 사람의 상태, 환자의 연령 및 투여 경로를 포함하는 다양한 인자에 의존하여 변할 것이다. 경구 투여시, 성인에게 하한으로서 하루에 0.1 mg(바람직하게는 0.5 mg)의 양 및 상한으로서 하루에 2000 mg (바람직하게는 500 mg)을 투여한다. 환자의 상태에 따라 1 내지 수 회로 나누어 투여할 수 있다. 정맥주사로 투여시, 성인에게 하한으로서 하루에 0.01 mg(바람직하게는 0.05 mg) 및 상한으로서 하루에 200 mg(바람직하게는 50 mg) 의 양을 투여한다. 환자의 상태에 따라 1 내지 수 회로 나누어 투여할 수 있다.

하기 실시예, 제조예, 제형예 및 시험예는 본 발명을 추가로 설명하기 위한 것이고 어떤 식으로든 본 발명의 범위를 제한하는 것은 아니다.

실시예 1

2-(4-플루오로페닐)-4-[(2R,8aS)-메톡시-1,2,3,5,8,8a-헥사하이드로인돌리진-7-일]-3-(피리딘-4-일)-1 H -피롤 (화합물 번호: 4-15)

1(i) 4-에톡시카르보닐-2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-1 H -피롤

헥산 중 36 ml (54.7 mmol) 의 1.53N 부틸리튬 용액을 240 ml 의 테트라하이드로푸란에 첨가하였다. 그 후, 120 ml 의 테트라하이드로푸란 중 15.90 g (54.7 mmol) 의 α-(p-톨루엔술포닐)-4-플루오로벤질 이소시아나이드 용액을 -45℃에서 수득한 용액에 첨가한 다음, 동일한 온도에서 수득한 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 상기 시간 종료시, 25.00 g (273 mmol) 의 95% 리튬 브로마이드를 첨가하고, 수득한 혼합물을 30분 동안 교반한 다음, 120 ml 의 테트라하이드로푸란 중 8.73 g (49.2 mmol) 의 에틸 3-(4-피리딜)아크릴레이트 용액을 첨가하였다. 수득한 혼합물을 동일한 온도에서 1시간 동안 교반한 다음, 냉욕을 제거하고 혼합물을 실온에서 추가 1시간 동안 교반하였다. 상기 시간 종료시, 500 ml 의 물을 첨가하고, 수득한 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 물로 세척한 다음, 무수 황산나트륨 상에서 건조한 다음, 감압 하에서 증발 농축하여 고체를 수득하였다. 상기 고체를 디에틸 에테르로 세척하여 담황색 분말로서 13.61 g (수율: 89 %) 의 표제 화합물을 수득하였다.

¹H-NMR 스펙트럼 (500 MHz, CDCl₃) δppm:

8.84 (1H, 넓은 단일선);

8.51 (2H, 이중선, J=7 Hz);

7.58 (1H, 이중선, J=3 Hz);

7.21 (2H, 이중선, J=6 Hz);

7.11 (2H, 이중선의 이중선, J=9 Hz, 5 Hz);

6.97 (2H, 삼중선, J=9 Hz);

4.18 (2H, 사중선, J=7 Hz);

1.20 (3H, 삼중선, J=7 Hz).

1(ii) 2-(4-플루오로페닐)-4-(피리딘-4-일)-1 H -피롤

15.00 g (48.3 mmol) 의 4-에톡시카르보닐-2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤 [상기 실시예 1(i) 의 기재와 같이 수득함] 을 90 ml 의 아세트산, 30 ml 의 황산 및 60 ml 의 물의 혼합물에 용해시키고, 수득한 용액을 100℃ 에서 16시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 1O% 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 반응 혼합물을 염기성으로 만든 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 이렇게 수득한 유기 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조한 다음, 감압 하에서 증발 농축하여 담적색 분말로서 11.40 g (수율: 99 %) 의 표제 화합물을 수득하였다.

¹H-NMR 스펙트럼 (500 MHz, CDCl₃) δppm:

9.78 (1H, 넓은 단일선);

8.42 (2H, 이중선, J=7 Hz);

7.37 (2H, 이중선의 이중선, J=9 Hz, 5 Hz);

7.22 (2H, 이중선, J=6 Hz);

7.06 (2H, 삼중선, J=9 Hz);

6.90 (1H, 삼중선, J=3 Hz);

6.47 (1H, 삼중선, J=3 Hz).

1(ⅲ) 2-(4-플로오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-1-트리이소프로필실릴-1 H -피롤

11.30 g (47.4 mmol) 의 2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤 [상기 실시예 1(ii) 의 기재와 같이 수득함] 을 300 ml 의 테트라하이드로푸란에 용해시켰다. 그 후, 헥산 중 31 ml (47.4 mmol) 의 1.57N 부틸리튬 용액을 -78℃에서 수득한 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 교반한 후, 13.4 ml (49.8 mmol) 의 트리이소프로필실릴 트리플레이트를 동일한 온도에서 첨가하였다. 수득한 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 상기 시간 종료시, 200 ml 의 물 및 300 ml 의 중탄산 나트륨 포화 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조한 다음, 감압 하에서 증발 농축하여 적보라색 오일로서 18.70 g (정량 수율) 의 표제 화합물을 수득하였다.

¹H-NMR 스펙트럼 (500 MHz, DMSO-d₆) δppm:

8.25 (2H, 이중선, J=6 Hz);

7.39 (2H, 이중선의 이중선, J=9 Hz, 6 Hz);

7.28 (2H, 삼중선, J=9 Hz);

7.00 (1H, 이중선, J=3 Hz);

6.91 (2H, 이중선, J=7 Hz);

6.71 (1H, 이중선, J=3 Hz);

1.15-1.05 (3H, 다중선);

0.98 (18H, 이중선, J=8 Hz).

1(iv) 4-브로모-2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-1-트리이소프로필실릴-1 H -피롤

18.70 g (47.4 mmol) 의 2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-1-트리이소프로필실릴-1H-피롤 [상기 실시예 1(iii) 의 기재와 같이 수득함] 을 300 ml 의 테트라하이드로푸란에 용해시켰다. 100 ml 의 테트라하이드로푸란 중 8.61 g (47.4 mmol) 의 N-브로모숙신이미드 현탁액을 -78℃에서 수득한 혼합물에 서서히 첨가하였다. 그 후, 수득한 혼합물을 -78℃에서 6시간 동안 교반한 다음, 실온에서 추가로 1 시간 동안 교반한 후, 400 ml 의 헥산을 첨가하고 임의의 불용성 물질을 여과 제거하였다. 여과물을 감압 하에서 증발 농축하였다. 수득한 잔류물을 용출액으로서 헥산 및 에틸 아세테이트의 혼합물 (부피비 2:1)을 사용하여 실리카겔컬럼상 크로마토그래피로 정제하여 담황색 프리즘으로서 9.57 g (수율: 43 %) 의 표제 화합물을 수득하였다.

¹H-NMR 스펙트럼 (500 MHz, DMSO-d₆) δppm:

8.36 (2H, 이중선, J=6 Hz);

7.34 (2H, 이중선의 이중선, J=9 Hz, 6 Hz);

7.18 (2H, 삼중선, J=9 Hz);

7.12 (1H, 단일선);

7.04 (2H, 이중선, J=6 Hz);

1.16-1.08 (3H, 다중선);

0.99 (18H, 이중선, J=8 Hz).

1(v) 2-(4-플루오로페닐)-4-[(2R,8aS)-2-메톡시-1,2,3,5,8,8a-헥사하이드로인돌리진-7-일]-3-(피리딘-4-일)-1 H -피롤

3.00 g (6.34 mmol) 의 4-브로모-2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-1-트리이소프로필실릴-1H-피롤 [상기 실시예 1(iv) 의 기재와 같이 수득함] 을 60ml 의 테트라하이드로푸란에 용해시켰다. 그 후, 헥산 중 4.36 ml (6.97 mmol) 의 1.6M 부틸리튬 용액을 -78℃에서 수득한 용액에 첨가하였다. -78 ℃ 에서 1O분 동안 반응 혼합물을 교반한 후, 1.29 g (7.60 mmol) 의 (2R,8aS)-2-메톡시-1,2,3,5,6,7,8,8a-옥타하이드로인돌리진-7-온 (하기 제조예 1 에 따라 제조됨)을 실온에서 첨가하였다. 수득한 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 시간 종료시, 중탄산 나트륨의 포화 수용액을 첨가한 다음, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조한 다음, 감압 하에서 증발 농축하였다.

수득한 잔류물을 40 ml 의 디클로로에탄에 용해시키고, 1.95 ml (25.3 mmol) 의 트리플루오로아세트산을 수득한 용액에 첨가한 다음, 반응 혼합물을 1시간 동안 환류 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 증발 농축하였다. 수득한 잔류물을 30 ml 의 테트라하이드로푸란에 용해시키고, 테트라하이드로푸란 중 25.3 ml (25.3 mmol) 의 1 M 테트라부틸암모늄 플루오라이드 용액을 수득한 용액에 첨가한 다음, 혼합물을 10 분 동안 실온에서 교반하였다. 상기 시간 종료시 물을 첨가하고, 수득한 혼합물을 1N 염산으로 산성화한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 탄산나트륨의 첨가에 의해 수성층을 염기성으로 만든 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조한 다음, 감압 하에서 증발 농축하였다. 용출액으로서 에틸 아세테이트, 메탄올 및 이소프로필아민 각각의 혼합물 (부피비 100:10:1)을 사용하여 실리카겔 컬럼상 크로마토그래피로 정제하여 담갈색 분말로서 545 mg (수율: 22 %) 의 표제 화합물을 (Rf값 = 0.45) 수득하였다.

융점: 203-205℃ (분해)

¹H-NMR 스펙트럼 (400 MHz, DMSO-d₆) δppm:

11.38 (1H, 넓은 단일선);

8.44 (2H, 이중선, J=6 Hz);

7.20-7.06 (6H, 다중선);

6.90 (1H, 이중선, J=3 Hz);

5.27-5.22 (1H, 다중선);

3.92-3.85 (1H, 다중선);

3.40 (1H, 이중선의 이중선, J=9 Hz, 7 Hz);

3.29-3.19 (1H, 다중선);

3.16 (3H, 단일선);

2.71-2.62 (1H, 다중선);

2.37-2.20 (2H, 다중선);

2.04-1.90 (2H, 다중선);

1.88-1.80 (1H, 다중선);

1.51-1.41 (1H, 다중선).

실시예 2

2-(4-플루오로페닐)-4-[(2R,8aS)-2-메톡시-1,2,3,5,6,8a-헥사하이드로인돌리진-7-일]-3-(피리딘-4-일)-1 H -피롤 (화합물 번호: 1-303)

상기 실시예 1(v)에서 수행된 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로써 담갈색 분말로서 300 mg (수율: 12 %) 의 표제 화합물을 (Rf값 0.40)을 수득하였다.

융점: 198-200℃ (분해)

¹H-NMR 스펙트럼 (400 MHz, DMSO-d₆) δppm:

11.39 (1H, 넓은 단일선);

8.44 (2H, 이중선, J=6 Hz);

7.21-7.05 (6H, 다중선);

6.92 (1H, 이중선, J=3 Hz);

5.16-5.11 (1H, 다중선);

3.92-3.84 (1H, 다중선);

3.39-3.25 (1H, 다중선);

3.23-3.11 (1H, 다중선);

3.15 (H, 단일선);

3.05 (1H, 이중선의 이중선, J=10 Hz, 6 Hz);

2.86-2.77 (1H, 다중선);

2.64-2.54 (1H, 다중선);

2.30-2.19 (1H, 다중선);

2.10-2.00 (1H, 다중선);

1.76-1.67 (1H, 다중선);

1.48-1.38 (1H, 다중선).

실시예 3

2-(4-플루오로페닐)-4-[(2R,8aS)-2-히드록시-1,2,3,5,8,8a-헥사하이드로인돌리진-7-일]-3-(피리딘-4-일)-1 H -피롤 (화합물 번호: 4-14)

상기 실시예 1(v) 에 기재된 절차와 유사한 방식으로, (2R,8aS)-2-메톡시-1,2,3,5,6,7,8,8a-옥타하이드로인돌리진-7-온 대신에 (2R,8aS)-2-(t-부틸디메틸실릴옥시)-1,2,3,5,6,7,8,8a-옥타하이드로인돌리진-7-온 (하기 제조예 2에 기재된 바와 같이 제조됨)을 사용하여 반응 및 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용출액으로서 에틸 아세테이트, 메탄올 및 이소프로필아민 각각의 부피 혼합비 100:10:2.5) 를 수행하여, 담갈색 분말로서 587 mg (수율: 25 %) 의 표제 화합물 (Rf값= 0.25) 을 수득하였다.

융점: 208-21O℃ (분해)

¹H-NMR 스펙트럼 (400 MHz, DMSO-d₆) δppm:

11.37 (1H, 넓은 단일선);

8.44 (2H, 이중선, J=6 Hz);

7.20-7.06 (6H, 다중선);

6.90 (1H, 이중선, J=3 Hz);

5.26-5.22 (1H, 다중선);

4.72 (1H, 이중선, J=4 Hz);

4.25-4.16 (1H, 다중선);

3.38-3.27 (1H, 다중선);

3.25-3.17 (1H, 다중선);

2.72-2.63 (1H, 다중선);

2.45-2.35 (1H, 다중선);

2.26-2.18 (1H, 다중선);

1.98-1.87 (2H, 다중선);

1.71-1.64 (1H, 다중선);

1.57-1.46 (1H, 다중선).

실시예 4

2-(4-플루오로페닐)-4-[(2R,8aS)-2-히드록시-1,2,3,5,6,8a-헥사하이드로인돌리진-7-일]-3-(피리딘-4-일)-1 H -피롤 (화합물 번호: 1-302)

상기 실시예 3에서 수행된 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로써 담갈색 분말로서 213 mg (수율: 9 %) 의 표제 화합물 (Rf값= 0.20)을 수득하였다.

융점: 209-211℃ (분해)

¹H-NMR 스펙트럼 (400 MHz, DMSO-d₆) δppm:

11.38 (1H, 넓은 단일선);

8.44 (2H, 이중선, J=5 Hz);

7.20-7.05 (6H, 다중선);

6.90 (1H, 이중선, J=3 Hz);

5.16-5.12 (1H, 다중선);

4.63 (1H, 이중선, J=5 Hz);

4.25-4.16 (1H, 다중선);

3.30-3.20 (1H, 다중선);

3.00 (1H, 이중선의 이중선, J=10 Hz, 6 Hz);

2.84-2.74 (1H, 다중선);

2.63-2.53 (1H, 다중선);

2.40 (1H, 이중선의 이중선, J=10 Hz, 4 Hz);

2.27-2.16 (1H, 다중선);

2.08-1.98 (1H, 다중선);

1.62-1.52 (1H, 다중선);

1.52-1.42 (1H. 다중선).

실시예 5

4-[(2S,8aS)-2-클로로-1,2,3,5,8,8a-헥사하이드로인돌리진-7-일]-2- (4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-1 H -피롤 (화합물 번호: 4-23)

상기 실시예 1(v) 에 기재된 절차와 유사한 방식으로, (2R,8aS)-2-메톡시-1,2,3,5,6,7,8,8a-옥타하이드로인돌리진-7-온 대신에 (2R,8aS)-2-클로로-1,2,3,5,6,7,8,8a-옥타하이드로인돌리진-7-온 (하기 제조예 3에 기재된 바와 같이 제조됨)을 사용하여 반응 및 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용출액으로서 에틸 아세테이트, 메탄올 및 이소프로필아민 각각의 부피 혼합비 40:1:1) 를 수행하여, 담갈색 분말로서 520 mg (수율: 21 %) 의 표제 화합물 (Rf값= 0.45) 을 수득하였다.

융점: 195-197℃ (분해)

¹H-NMR 스펙트럼 (400 MHz, CDCl₃) δppm:

8.46 (2H, 이중선, J=6 Hz);

8.38 (1H, 넓은 단일선);

7.16 (2H, 이중선, J=6 Hz);

7.13 (2H, 이중선의 이중선, J=9 Hz, 5 Hz);

6.97 (2H, 삼중선, J=9 Hz);

6.83 (1H, 이중선, J=3 Hz);

5.54-5.53 (1H, 다중선);

4.42-4.36 (1H, 다중선);

3.54 (1H, 이중선의 이중선, J= 16 Hz, 5 Hz);

3.39 (1H, 이중선, J=11Hz);

2.79 (1H, 이중선, J=16 Hz);

2.68-2.60 (2H, 다중선);

2.30-2.16 (H, 다중선);

1.85-1.76 (1H, 다중선).

실시예 6

4-[(2S,8aS)-2-클로로-1,2,3,5,6,8a-헥사하이드로인돌리진-7-일]-2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-1 H -피롤 (화합물 번호: 1-311)

상기 실시예 5 에서 수행된 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로써 담갈색 분말로서 400 mg (수율: 16 %) 의 표제 화합물 (Rf값= 0.35)을 수득하였다.

융점: 177-180℃ (분해)

¹H-NMR 스펙트럼 (400 MHz, CDCl₆) δppm:

8.49 (2H, 이중선, J=5 Hz);

8.37 (1H, 넓은 단일선);

7.17 (2H, 이중선, J=5 Hz);

7.13 (2H, 이중선의 이중선, J=8 Hz, 5 Hz);

6.98 (2H, 삼중선, J=8 Hz);

6.84 (1H, 이중선, J=3 Hz);

5.40 (1H, 단일선);

4.38-4.32 (1H, 다중선);

3.53-3.45 (1H, 다중선);

3.23 (1H, 이중선의 이중선, J= 11Hz, 7 Hz);

3.13-3.06 (2H, 다중선);

2.90-2.82 (1H, 다중선);

2.59 (1H, 이중의 삼중선, J=14 Hz, 8 Hz);

2.43-2.31 (1H, 다중선);

2.13-2.02 (1H, 다중선);

1.79-1.69 (1H, 다중선).

실시예 7

4-[(8aS)-2,2-디플루오로-1,2,3,5,8,8a-헥사하이드로인돌리진-7-일]-2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-1 H -피롤 (화합물 번호: 4-26)

상기 실시예 1(v) 에 기재된 절차와 유사한 방식으로, (2R,8aS)-2-메톡시-1,2,3,5,6,7,8,8a-옥타하이드로인돌리진-7-온 대신에 (8aS)-2,2-디플루오로-1,2,3,5,6,7,8,8a-옥타하이드로인돌리진-7-온 (하기 제조예 4에 기재된 바와 같이 제조됨)을 사용하여 반응 및 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용출액으로서 디클로로메탄 및 메탄올 각각의 부피 혼합비 49:1) 를 수행하여, 담갈색 분말로서 358 mg (수율: 28 %) 의 표제 화합물 (Rf값= 0.35) 을 수득하였다.

융점: 201-203℃ (분해)

¹H-NMR 스펙트럼 (400 MHz, DMSO-d₆) δppm:

11.42 (1H, 넓은 단일선);

8.45 (2H, 이중선, J=6 Hz);

7.21-7.02 (6H, 다중선);

6.93 (1H, 이중선, J=3 Hz);

5.27-5.22 (1H, 다중선);

3.48-3.37 (1H, 다중선);

3.33-3.22 (1H, 다중선);

2.77-2.68 (1H, 다중선);

2.59-2.36 (3H, 다중선);

2.34-2.26 (1H, 다중선);

2.16-2.06 (1H, 다중선);

1.96-1.78 (1H, 다중선).

실시예 8

4-[(8aS)-2,2-디플루오로-1,2,3,5,6,8a-헥사하이드로인돌리진-7-일]-2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-1 H -피롤 (화합물 번호: 1-314)

상기 실시예 7에서 수행된 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로써 담갈색 분말로서 290 mg (수율: 23 %) 의 표제 화합물 (Rf값= 0.30)을 수득하였다.

융점: 202-204℃ (분해)

¹H-NMR 스펙트럼 (400 MHz, DMSO-d₆) δppm:

11.44 (1H, 넓은 단일선);

8.43 (2H, 이중선, J=6 Hz);

7.21-7.07 (6H, 다중선);

6.96 (1H, 이중선, J=3 Hz);

5.15-5.11 (1H, 다중선);

3.46-3.39 (1H, 다중선);

3.26-3.15 (1H, 다중선);

2.98-2.85 (2H, 다중선);

2.71-2.62 (1H, 다중선);

2.39-2.25 (2H, 다중선);

2.12-2.04 (1H, 다중선);

1.83-1.67 (1H, 다중선).

실시예 9

(±)-2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-4-(6,9,9a,10-테트라하이드로피리도[1,2-a]인돌-8-일)-1 H -피롤 (화합물 번호: 5-8)

상기 실시예 1(v) 에 기재된 절차와 유사한 방식으로, (2R,8aS)-2-메톡시-1,2,3,5,6,7,8,8a-옥타하이드로인돌리진-7-온 대신에 (±)-6,7,8,9,9a,10-헥사하이드로피리도[1,2-a]인돌-8-온 (하기 제조예 5에 기재된 바와 같이 제조됨)을 사용하여 반응 및 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용출액으로서 에틸 아세테이트 및 헥산 각각의 부피 혼합비 1:1) 를 수행하여, 담황색 분말로서 70 mg (수율: 5 %) 의 표제 화합물 (Rf값= 0.40) 을 수득하였다.

융점: 214-216℃ (분해)

¹H-NMR 스펙트럼 (400 MHz, CDCl₃) δppm:

8.48 (2H, 이중선, J=6 Hz);

8.29 (1H, 넓은 단일선);

7.18 (2H, 이중선, J=6 Hz);

7.14 (2H, 이중선의 이중선, J=9 Hz, 5 Hz);

7.11-7.06 (2H, 다중선);

6.98 (2H, 삼중선, J=9 Hz);

6.87 (1H, 이중선, J=3 Hz);

6.69 (1H, 삼중선, J=8 Hz);

6.46 (1H. 이중선, J=8 Hz);

5.62-5.60 (1H, 다중선);

4.00-3.90 (1H, 다중선);

3.47-3.34 (2H, 다중선);

3.03 (1H, 이중선의 이중선, J=15 Hz, 8 Hz);

2.61 (1H, 이중선의 이중선, J= 1 5 Hz, 12 Hz);

2.51-2.33 (2H, multplet).

실시예 10

(±)-2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-4-(6,7,9a,10-테트라하이드로피리도[1,2-a]인돌-8-일)-1 H -피롤 (화합물 번호: 5-1)

상기 실시예 9 에서 수행된 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로써 담황색 분말로서 230 mg (수율: 15 %) 의 표제 화합물 (Rf값= 0.20)을 수득하였다.

융점: 205-207℃ (분해)

¹H-NMR 스펙트럼 (400 MHz, CDCl₃) δppm:

8.32 (2H, 이중선, J=6 Hz);

8.27 (1H, 넓은 단일선);

7.15-7.05 (4H, 다중선);

6.95 (2H, 삼중선, J=9 Hz);

6.88 (2H, 이중선, J=6 Hz);

6.77-6.72 (2H, 다중선);

6.60 (1H, 이중선, J=8 Hz);

5.26 (1H, 단일선);

4.35-4.26 (1H, 다중선);

3.77 (1H, 이중선의 이중선, J=14 Hz, 6 Hz);

3.35-3.27 (1H, 다중선);

3.13 (1H, 이중선의 이중선, J= 1 5 Hz, 1 0 Hz);

2.55 (1H, 이중선, J=15 Hz);

2.50-2.39 (1H, 다중선);

1.91-1.82 (1H, 다중선).

실시예 11

2-(4-플루오로페닐)-4-[(2R,8aS)-2-페닐-1,2.3,5,8,8a-헥사하이드로인돌리진-7-일]-3-(피리딘-4-일)-1 H -피롤 (화합물 번호: 4-10)

상기 실시예 1(v) 에 기재된 절차와 유사한 방식으로, (2R,8aS)-2-메톡시-1,2,3,5,6,7,8,8a-옥타하이드로인돌리진-7-온 대신에 (2R,8aS)-2-페닐-1,2,3,5,6,7,8,8a-옥타하이드로인돌리진-7-온 (하기 제조예 6 에 기재된 바와 같이 제조됨)을 사용하여 반응 및 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용출액으로서 에틸 아세테이트, 메탄올 및 이소프로필아민 각각의 부피 혼합비 100:10:1) 를 수행하여, 담갈색 분말로서 399 mg (수율: 19 %) 의 표제 화합물 (Rf값= 0.45) 을 수득하였다.

융점: 191-193℃ (분해)

¹H-NMR 스펙트럼 (400 MHz, DMSO-d₆) δppm:

11.39 (1H, 넓은 단일선);

8.46 (2H, 이중선, J=5 Hz);

7.38-7.06 (1H, 다중선);

6.94 (1H, 이중선, J=2 Hz);

5.36-5.29 (1H, 다중선);

3.42-3.27 (2H, 다중선);

3.07-2.98 (1H, 다중선);

2.75-2.63 (1H, 다중선);

2.62-2.50 (1H, 다중선);

2.46-2.22 (3H, 다중선);

2.16-2.05 (1H, 다중선);

1.40-1.29 (1H, 다중선).

실시예 12

2-(4-플루오로페닐)-4-[(2R,8aS)-2-페닐-1,2,3,5,6,8a-헥사하이드로인돌리진-7-일]-3-(피리딘-4-일)-1 H -피롤 (화합물 번호: 1-298)

상기 실시예 11에서 수행된 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로써 백색 분말로서 369 mg (수율: 17 %) 의 표제 화합물 (Rf값= 0.30)을 수득하였다.

융점: 208-21O℃ (분해)

¹H-NMR 스펙트럼 (400 MHz, DMSO-d₆) δppm:

11.40 (1H, 넓은 단일선);

8.35 (2H, 이중선, J=6 Hz);

7.38-7.07 (1H, 다중선);

6.95 (1H, 이중선, J=3 Hz);

5.25-5.20 (1H, 다중선);

3.49-3.40 (1H, 다중선);

3.33-3.21 (1H, 다중선);

3.04-2.90 (2H, 다중선);

2.83-2.69 (2H, 다중선);

2.39-2.26 (2H, 다중선);

2.04-1.95 (1H, 다중선);

1.32-1.22 (1H, 다중선).

실시예 13

4-[(8aS)-2,2-에틸렌디옥시-1,2,3,5,8,8a-헥사하이드로인돌리진-7-일]-2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-1 H -피롤 (화합물 번호: 4-20)

상기 실시예 1(v) 에 기재된 절차와 유사한 방식으로, (2R,8aS)-2-메톡시-1,2,3,5,6,7,8,8a-옥타하이드로인돌리진-7-온 대신에 (8aS)-2,2-에틸렌디옥시-1,2,3,5,6,7,8,8a-옥타하이드로인돌리진-7-온 (하기 제조예 7 에 기재된 바와 같이 제조됨)을 사용하여 반응 및 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용출액으로서 에틸 아세테이트, 메탄올 및 이소프로필아민 각각의 부피 혼합비 100:10:0.5) 를 수행하여, 백색 분말로서 694 mg (수율: 30 %) 의 표제 화합물 (Rf값= 0.55) 을 수득하였다.

융점: 230-232℃ (분해)

¹H-NMR 스펙트럼 (400 MHz, DMSO-d₆) δppm:

11.39 (1H, 넓은 단일선);

8.44 (2H, 이중선, J=6 Hz);

7.21-7.06 (6H, 다중선);

6.91 (1H, 이중선, J=2 Hz);

5.27-5.21 (1H, 다중선);

3.91-3.71 (4H, 다중선);

3.27-3.18 (1H, 다중선);

3.12 (1H, 이중선, J=10 Hz);

2.68-2.58 (1H, 다중선);

2.37-2.16 (3H, 다중선);

2.11-1.97 (2H, 다중선);

1.55 (1H, 이중선의 이중선, J=13 Hz, 10 Hz).

실시예 14

4-[(8aS)-2,2-에틸레디옥시-1,2,3,5,6,8a-헥사하이드로인돌리진-7-일]-2-(4-4플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-1 H -피롤 (화합물 번호: 1-308)

상기 실시예 13 에서 수행된 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로써 담갈색 분말로서 409 mg (수율: 8 %) 의 표제 화합물 (Rf값= 0.40)을 수득하였다.

융점: 196-198℃ (분해)

¹H-NMR 스펙트럼 (400 MHz, DMSO-d₆) δppm:

11.40 (1H, 넓은 단일선);

8.43 (2H, 이중선, J=6 Hz);

7.21-7.05 (6H, 다중선);

6.93 (1H, 이중선, J=3 Hz);

5.19-5.14 (1H, 다중선);

3.89-3.72 (4H, 다중선);

3.23-3.14 (1H, 다중선);

2.96-2.85 (2H, 다중선);

2.62-2.48 (2H, 다중선);

2.34-2.21 (1H, 다중선);

2.12-2.01 (1H, 다중선);

1.93 (1H, 이중선의 이중선, J=13 Hz, 7 Hz);

1.51 (1H, 이중선의 이중선, J=13 Hz, 9 Hz).

실시예 15

2-(4-플루오로페닐)-4-[(8aS)-2-메틸-1,2,3,5,8,8a-헥사하이드로인돌리진-7-일]-3-(피리딘-4-일)-1 H -피롤 (화합물 번호: 4-5)

상기 실시예 1(v) 에 기재된 절차와 유사한 방식으로, (2R,8aS)-2-메톡시-1,2,3,5,6,7,8,8a-옥타하이드로인돌리진-7-온 대신에 (8aS)-2-메틸-1,2,3,5,6,7,8,8a-옥타하이드로인돌리진-7-온 (하기 제조예 8 에 기재된 바와 같이 제조됨)을 사용하여 반응 및 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용출액으로서 에틸 아세테이트, 메탄올 및 이소프로필아민 각각의 부피 혼합비 10:1:1) 를 수행하여, 담갈색 분말로서 253 mg (수율: 9 %) 의 표제 화합물 (Rf값= 0.65) 을 수득하였다.

융점: 190-193℃ (분해)

¹H-NMR 스펙트럼 (400 MHz, CDCl₃) δppm:

8.46 (2H, 이중선, J=6 Hz);

8.32 (1H, 넓은 단일선);

7.17 (2H, 이중선, J=6 Hz);

7.13 (2H, 이중선의 이중선, J=9 Hz, 5 Hz);

6.97 (2H, 삼중선, J=9 Hz);

6.82 (1H, 이중선, J=3 Hz);

5.53-5.51 (1H, 다중선);

3.49-3.43 (1H, 다중선);

2.83 (1H, 이중선의 이중선, J=9 Hz, 3 Hz);

2.82-2.73 (1H, 다중선);

2.41 (1H, 삼중선, J=9 Hz);

2.30-2.05 (5H, 다중선);

1.09 (3H, 이중선, J=7 Hz);

1.06-0.98 (1H, 다중선).

실시예 16

2-(4-플루오로페닐)-4-[(8aS)-2-메틸-1,2,3,5,6,8a-헥사하이드로인돌리진-7-일]-3-(피리딘-4-일)-1 H -피롤 (화합물 번호: 1-293)

상기 실시예 15 에서 수행된 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로써 담갈색 분말로서 280 mg (수율: 10 %) 의 표제 화합물 (Rf값= 0.40)을 수득하였다.

융점: 181-185℃ (분해)

¹H-NMR 스펙트럼 (400 MHz, CDCl₃) δppm:

8.47 (2H, 이중선, J=6 Hz);

8.30 (1H, 넓은 단일선);

7.16 (2H, 이중선, J=6 Hz);

7.13 (2H, 이중선의 이중선, J=9 Hz, 5 Hz);

6.97 (2H, 삼중선, J=9 Hz);

6.82 (1H, 이중선, J=3 Hz);

5.41 (0.2H, 단일선);

5.39 (0.8H, 단일선);

3.53-3.43 (0.8H, 다중선);

3.41-3.22 (0.2H, 다중선);

3.11-3.05 (0.2H, 다중선);

3.04-2.90 (1H, 다중선);

2.89-2.77 (1.6H, 다중선);

2.73-2.64 (0.2H, 다중선);

2.48 (0.8H, 삼중선, J=9 Hz);

2.41-2.07 (3.2H, 다중선);

2.04-1.93 (1H, 다중선);

1.06 (2.4H, 이중선, J=7 Hz);

1.02 (0.6H, 이중선, J=7 Hz);

0.99-0.93 (1H, 다중선).

실시예 17

2-(4-플루오로페닐)-4-[(8aS)-8-메틸-1,2,3,5,8,8a-헥사하이드로인돌리진-7-일]-3-(피리딘-4-일)-1 H -피롤 (화합물 번호: 4-41)

상기 실시예 1(v) 에 기재된 절차와 유사한 방식으로, (2R,8aS)-2-메톡시-1,2,3,5,6,7,8,8a-옥타하이드로인돌리진-7-온 대신에 (8aS)-8-메틸-1,2,3,5,6,7,8,8a-옥타하이드로인돌리진-7-온 (하기 제조예 9 에 기재된 바와 같이 제조됨)을 사용하여 반응 및 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용출액으로서 에틸 아세테이트, 메탄올 및 이소프로필아민 각각의 부피 혼합비 10:0.5:0.5) 를 수행하여, 오랜지색 분말로서 57 mg (수율: 5 %) 의 표제 화합물 (Rf값= 0.45) 을 수득하였다.

융점: 205-207℃ (분해)

¹H-NMR 스펙트럼 (500 MHz, CDCl₃) δppm:

8.46 (2H, 이중선, J=8 Hz);

8.29-8.18 (1H, 넓은 단일선);

7.18-7.13 (4H. 다중선);

6.97 (2H, 삼중선, J=9 Hz);

6.73 (1H, 이중선, J=3 Hz);

5.62-5.55 (1H, 다중선);

3.58-3.50 (1H, 다중선);

3.24-3.17 (1H, 다중선);

2.77-2.68 (1H, 다중선);

2.23-2.08 (2H, 다중선);

2.04-1.95 (1H, 다중선);

1.90-1.78 (2H, 다중선);

1.77-1.68 (1H, 다중선);

1.43-1.33 (1H, 다중선);

0.76 (3H, 이중선, J=7 Hz).

실시예 18

2-(4-플루오로페닐)-4-[(8aS)-8-메틸-1,2,3,5,6,8a-헥사하이드로인돌리진-7-일]-3-(피리딘-4-일)-1 H -피롤 (화합물 번호: 1-330)

상기 실시예 17 에서 수행된 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로써 담분홍색 분말로서 708 mg (수율: 17 %) 의 표제 화합물 (Rf값= 0.30)을 수득하였다.

융점: 233-234℃

¹H-NMR 스펙트럼 (500 MHz, CDCl₃) δppm:

8.43 (2H, 이중선, J=8 Hz);

8.36-8.25 (1H, 넓은 단일선);

7.22 (2H, 이중선의 이중선, J=9 Hz, 5 Hz);

7.08 (2H, 이중선, J=8 Hz);

7.00 (2H, 삼중선, J=9 Hz);

6.70 (1H, 이중선, J=3 Hz);

3.07-3.01 (1H, 다중선);

2.97-2.92 (1H, 다중선);

2.91-2.84 (1H, 다중선);

2.70-2.62 (1H, 다중선);

2.57-2.49 (1H, 다중선);

2.34-2.24 (1H, 다중선);

2.12-2.03 (1H, 다중선);

2.02-1.94 (1H, 다중선);

1.92-1.84 (1H, 다중선);

1.81-1.70 (1H, 다중선).

1.55-1.45 (1H, 다중선);

1.46 (3H, 단일선).

실시예 19

4-[시클로프로판스피로-6'-[(8a'S)-1',2',3',5',6',8a'-헥사하이드로인돌리진]-7'-일]-2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-1 H -피롤 (화합물 번호: 1-952)

상기 실시예 1(v) 에 기재된 절차와 유사한 방식으로, (2R,8aS)-2-메톡시-1,2,3,5,6,7,8,8a-옥타하이드로인돌리진-7-온 대신에 시클로프로판스피로-6'-[(8a'S)-1',2',3',5',6', 7',8',8a'-옥타하이드로인돌리진]-7'-온 (하기 제조예 16에 기재된 바와 같이 제조됨)을 사용하여 반응 및 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용출액으로서 에틸 아세테이트, 메탄올 및 이소프로필아민 각각의 부피 혼합비 100:10:1) 를 수행하여, 담갈색 분말로서 170 mg (수율: 11 %) 의 표제 화합물 (Rf값= 0.24) 을 수득하였다.

융점: 189-191℃ (분해)

¹H-NMR 스펙트럼 (400 MHz, DMSO-d₆) δppm:

11.35 (1H, 넓은 단일선);

8.39 (2H, 이중선, J=6 Hz);

7.23 (2H, 이중선의 이중선, J=9 Hz, 6 Hz);

7.14 (2H, 삼중선, J=9 Hz);

7.09 (2H, 이중선, J=6 Hz);

6.69 (1H, 이중선, J=2 Hz);

5.33-5.30 (1H, 다중선);

3.50-3.42 (1H, 다중선);

2.98-2.85 (2H, 다중선);

2.65-2.57 (1H, 다중선);

2.39 (1H, 이중선, J= 13 Hz);

1.91-1.80 (1H, 다중선);

1.76-1.53 (2H, 다중선);

1.31-1.20 (1H, 다중선);

0.56-0.42 (3H, 다중선);

0.22-0.15 (1H, 다중선).

실시예 20

2-(4-플루오로페닐)-4-[(2S,8aS)-2-메톡시-1,2,3,5,8,8a-헥사하이드로인돌리진-7-일]-3-(피리딘-4-일)-1 H -피롤 (화합물 번호: 4-15)

상기 실시예 1(v) 에 기재된 절차와 유사한 방식으로, (2R,8aS)-2-메톡시-1,2,3,5,6,7,8,8a-옥타하이드로인돌리진-7-온 대신에 (2S,8aS)-2-메톡시-1,2,3,5,6,7,8,8a-옥타하이드로인돌리진-7-온 (하기 제조예 10 에 기재된 바와 같이 제조됨)을 사용하여 반응 및 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용출액으로서 에틸 아세테이트, 메탄올 및 이소프로필아민 각각의 부피 혼합비 100:10:1) 를 수행하여, 백색 분말로서 228 mg (수율: 6 %) 의 표제 화합물 (Rf값= 0.50) 을 수득하였다.

융점: 212-213℃ (분해)

¹H-NMR 스펙트럼 (500 MHz, CDCl₃) δppm:

8.46 (2H, 이중선, J=6 Hz);

8.38-8.27 (1H, 넓은 단일선);

7.16 (2H, 이중선, J=6 Hz);

7.12 (2H, 이중선의 이중선, J=9 Hz, 5 Hz);

6.97 (2H, 삼중선, J=9 Hz);

6.81 (1H, 이중선, J=3 Hz);

5.52-5.47 (1H, 다중선);

3.91-3.84 (1H, 다중선);

3.54-3.47 (1H, 다중선);

3.30-3.24 (1H, 다중선);

3.27 (3H, 단일선);

2.78-2.69 (1H, 다중선);

2.35 (1H, 오중선, J=7 Hz);

2.27-2.10 (4H, 다중선);

1.48-1.39 (1H, 다중선).

실시예 21

2-(4-플루오로페닐)-4-[(2S,8aS)-2-메톡시-1,2,3,5,6,8a-헥사하이드로인돌리진-7-일)-3-(피리딘-4-일)-1 H -피롤 (화합물 번호: 1-303)

상기 실시예 20 에서 수행된 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로써 담갈색 분말로서 184 mg (수율: 5 %) 의 표제 화합물 (Rf값= 0.30)을 수득하였다.

융점: 219-220℃ (분해)

¹H-NMR 스펙트럼 (500 MHz, CDCl₃) δppm:

8.47 (2H, 이중선, J=6 Hz);

8.41-8.30 (1H, 넓은 단일선);

7.17 (2H, 이중선, J=6 Hz);

7.12 (2H, 이중선의 이중선, J=9 Hz, 5 Hz);

6.97 (2H, 삼중선, J=9 Hz);

6.82 (1H, 이중선, J=3 Hz);

5.45-5.41 (1H, 다중선);

4.01-3.93 (1H, 다중선);

3.30 (3H, 단일선);

3.28-3.17 (1H, 넓은 단일선);

3.10-3.03 (1H, 다중선);

2.95 (1H, 이중선의 이중선, J= 10 Hz, 4 Hz);

2.87-2.78 (1H, 다중선);

2.75-2.65 (1H, 다중선);

2.45-2.35 (1H, 다중선);

2.30-2.21 (1H, 다중선);

2.17-2.07 (1H, 다중선);

1.51-1.41 (1H, 다중선).

실시예 22

2-(4-플루오로페닐)-4-[(8aS)-2-메틸리덴-1,2,3,5,8,8a-헥사하이드로인돌리진-7-일]-3-(피리딘-4-일)-1 H -피롤 (화합물 번호: 4-50)

상기 실시예 1(v) 에 기재된 절차와 유사한 방식으로, (2R,8aS)-2-메톡시-1,2,3,5,6,7,8,8a-옥타하이드로인돌리진-7-온 대신에 (8aS)-2-메틸리덴-1,2,3,5,6,7,8,8a-옥타하이드로인돌리진-7-온 (하기 제조예 11 에 기재된 바와 같이 제조됨)을 사용하여 반응 및 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용출액으로서 에틸 아세테이트, 메탄올 및 이소프로필아민 각각의 부피 혼합비 10:1:1) 를 수행하여, 담분홍색 분말로서 184 mg (수율: 10 %) 의 표제 화합물 (Rf값= 0.50) 을 수득하였다.

융점: 212-214℃ (분해)

¹H-NMR 스펙트럼 (400 MHz, CDCl₃) δppm:

8.47 (2H, 이중선, J=6 Hz);

8.29 (1H, 넓은 단일선);

7.17 (2H, 이중선, J=6 Hz);

7.13 (2H, 이중선의 이중선, J=9 Hz, 5 Hz);

6.97 (2H, 삼중선, J=9 Hz);

6.83 (1H, 이중선, J=3 Hz);

5.52-5.48 (1H, 다중선);

4.92 (1H, 넓은 단일선);

4.89 (1H, 넓은 단일선);

3.79 (1H, 이중선, J=13 Hz);

3.54-3.43 (1H, 다중선);

2.92-2.80 (2H, 다중선);

2.59 (1H, 이중선의 이중선, J=16 Hz, 6 Hz);

2.50-2.38 (1H, 다중선);

2.33-2.25 (1H, 다중선);

2.24-2.10 (2H, 다중선).

실시예 23

2-(4-플루오로페닐)-4-[(8aS)-2-메틸리덴-1,2,3,5,6,8a-헥사하이드로인돌리진-7-일]-3-(피리딘-4-일)-1 H -피롤 (화합물 번호: 1-982)

상기 실시예 22 에서 수행된 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로써 백색 분말로서 195 mg (수율: 11 %) 의 표제 화합물 (Rf값= 0.30)을 수득하였다.

융점: 217-218℃ (분해)

¹H-NMR 스펙트럼 (400 MHz, CDCl₃) δppm:

8.46 (2H, 이중선, 3=6 Hz);

8.29 (1H, 넓은 단일선);

7.20-7.09 (4H, 다중선);

6.97 (2H, 삼중선, J=9 Hz);

6.83 (1H, 이중선, J=3 Hz);

5.42 (1H, 이중선, J=2 Hz);

4.953 (1H, 넓은 단일선);

4.949 (1H, 넓은 단일선);

3.50-3.32 (3H, 다중선);

2.99-2.93 (1H, 다중선);

2.80-2.72 (1H, 다중선);

2.56 (1H, 이중선의 이중선, J=16 Hz, 7 Hz);

2.42-2.31 (1H, 다중선);

2.22-2.10 (2H, 다중선).

실시예 24

(±)-4-(2,2-디페닐)-1,2,3,5,8,8a-헥사하이드로인돌리진-7-일)-2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-1 H -피롤 (화합물 번호: 4-56)

상기 실시예 1(v) 에 기재된 절차와 유사한 방식으로, (2R,8aS)-2-메톡시-1,2,3,5,6,7,8,8a-옥타하이드로인돌리진-7-온 대신에 (±)-2,2-디페닐-1,2,3,5,6,7,8,8a-옥타하이드로인돌린-7-온 [J. Med. Chem, 31, 9, 1708-1712(1998) 에 기재된 바와 같이 제조됨]을 사용하여 반응 및 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용출액으로서 메틸렌 클로라이드 및 메탄올 각각의 부피 혼합비 39:1) 를 수행하여, 담갈색 분말로서 363 mg (수율: 11 %) 의 표제 화합물 (Rf값= 0.50) 을 수득하였다.

융점: 224-227℃ (분해)

¹H-NMR 스펙트럼 (400 MHz, DMSO-d₆) δppm:

11.39 (1H, 넓은 단일선);

8.44 (2H, 이중선, J=5 Hz);

7.33-7.07 (16H, 다중선);

6.93 (1H, 이중선, J=3 Hz);

5.34-5.29 (1H, 다중선);

3.85 (1H, 이중선, J=9 Hz);

3.42-3.32 (1H, 다중선);

2.86 (1H, 이중선의 이중선, J= 13 Hz, 7 Hz);

2.75-2.65 (2H, 다중선);

2.49-2.39 (1H, 다중선);

2.33-2.24 (1H, 다중선);

2.16-2.03 (2H, 다중선).

실시예 25

(±)-4-(2,2-디페닐-1,2,3,5,6,8a-헥사하이드로인돌리진-7일)-1-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-1 H -피롤 (화합물 번호: 1-988)

상기 실시예 24 에서 수행된 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로써 담갈색 분말로서 0.50 g (수율: 15 %) 의 표제 화합물 (Rf값= 0.30)을 수득하였다.

융점: 241-244℃ (분해)

¹H-NMR 스펙트럼 (400 MHz, DMSO-d₆) δppm:

11.38 (1H, 넓은 단일선);

8.21 (2H, 이중선, J=6 Hz);

7.36-7.28 (4H, 다중선);

7.25-7.08 (10H, 다중선);

7.02 (2H, 이중선, J=6 Hz);

6.91 (1H, 이중선, J=3 Hz);

5.24-5.21 (1H, 다중선);

3.62-3.55 (1H, 다중선);

3.53-3.47 (1H, 다중선);

3.17 (1H, 이중선, J=6 Hz);

2.94-2.75 (3H, 다중선);

2.35-2.24 (1H, 다중선);

1.97-1.87 (1H, 다중선);

1.75 (1H, 이중선의 이중선, 13 Hz, 8 Hz).

실시예 26

4-[(8aS)-2,2-디메틸-1,2,3,5,8,8a-헥사하이드로인돌리진-7-일]-2-(4-플루오로페일)-3-(피리딘-4-일)-1 H -피롤 (화합물 번호: 4-13)

상기 실시예 1(v) 에 기재된 절차와 유사한 방식으로, (2R,8aS)-2-메톡시-1,2,3,5,6,7,8,8a-옥타하이드로인돌리진-7-온 대신에 (8aS)-2,2-디메틸-1,2,3,5,6,7,8,8a-옥타하이드로인돌리진-7-온 (하기 제조예 17 에 기재된 바와 같이 제조됨)을 사용하여 반응 및 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용출액으로서 에틸 아세테이트, 메탄올 및 이소프로필아민 각각의 부피 혼합비 100:10:1) 를 수행하여, 담갈색 분말로서 0.85 g (수율: 32 %) 의 표제 화합물 (Rf값= 0.50) 을 수득하였다.

융점: 193-196℃ (분해)

¹H-NMR 스펙트럼 (400 MHz, DMSO-d₆) δppm:

11.37 (1H, 넓은 단일선);

8.44 (2H, 이중선, J=6 Hz);

7.19-7.07 (6H, 다중선);

6.90 (1H, 이중선, J=3 Hz);

5.27-5.22 (1H, 다중선);

3.27-3.18 (1H, 다중선);

2.78 (1H, 이중선, J=9 Hz);

2.64-2.54 (1H, 다중선);

2.33-2.15 (2H, 다중선);

2.06-1.94 (1H, 다중선);

1.93-1.85 (1H, 다중선);

1.67 (1H, 이중선의 이중선, J=12 Hz, 7 Hz);

1.21-1.12 (1H, 다중선);

1.07 (3H, 단일선);

1.02 (3H, 단일선).

실시예 27

4-[(8aS)-2,2-디메틸-1,2,3,5,6,8a-헥사하이드로인돌리진-7-일]-2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-1 H -피롤 (화합물 번호: 1-301)

상기 실시예 26 에서 수행된 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로써 갈색 분말로서 0.47 g (수율: 18 %) 의 표제 화합물 (Rf값= 0.25)을 수득하였다.

융점: 190-193℃ (분해)

¹H-NMR 스펙트럼 (400 MHz, DMSO-d₆) δppm:

11.38 (1H, 넓은 단일선);

8.43 (2H, 이중선, J=6 Hz);

7.20-7.08 (6H, 다중선);

6.91 (1H, 이중선, J=3 Hz);

5.15-5.11 (1H, 다중선);

3.28-3.19 (1H, 다중선);

2.95-2.86 (1H, 다중선);

2.66-2.55 (2H, 다중선);

2.36-2.21 (2H, 다중선);

2.00-1.92 (1H, 다중선);

1.56 (1H, 이중선의 이중선, J=12 Hz, 7 Hz);

1.10-0.98 (1H, 다중선);

1.05 (3H, 단일선);

1.02 (3H, 단일선).

실시예 28

2-(4-플루오로페닐)-4[(2S,8aS)-2-메틸티오-1,2,3,5,8,8a-헥사하이드로인돌리진-7-일]-3-(피리딘-4-일)-1 H -피롤 (화합물 No. 4-63)

상기 실시예 1(v) 에 기재된 절차와 유사한 방식으로, (2R,8aS)-2-메톡시-1,2,3,5,6,7,8,8a-옥타하이드로인돌리진-7-온 대신에, (하기 제조예 12 에 기재된 바대로 제조된) (2S,8aS)-2-메틸티오-1,2,3,5,6,7,8,8a-옥타하이드로인돌리진-7-온을 사용하여, 반응 및 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용출액으로서 에틸 아세테이트, 메탄올 및 이소프로필아민의 각 부피비 100 : 1 : 1 의 혼합물을 이용함) 를 수행함으로써, 1.51 g (수율 : 17 %) 의 표제 화합물 (Rf 값 = 0.25)을 담갈색 분말로서 수득하였다.

융점 : 212 - 213 ℃ (분해)

¹H-NMR 스펙트럼 (400 MHz, CD₃OD) δppm:

8.35 (2H, 이중선의 이중선, J=5 Hz, 1 Hz);

7.24 (2H, 이중선의 이중선, J=5 Hz, 1 Hz);

7.20-7.15 (2H, 다중선);

7.03-6.98 (2H, 다중선);

6.85 (1H, 단일선);

5.38 (1H, 삼중선, J=2 Hz);

3.43-3.37 (1H, 다중선);

3.31-3.24 (1H, 다중선);

3.15 (1H, 이중선의 이중선, J=10 Hz, 3 Hz);

2.82-2.77 (1H, 다중선);

2.63 (1H, 이중선의 이중선, J=10 Hz, 9 Hz);

2.49-2.30 (3H, 다중선);

2.27-2.13 (1H, 다중선);

2.10 (3H, 단일선);

1.37-1.29 (1H, 다중선).

실시예 29

2-(4-플루오로페닐)-4[(2S,8aS)-2-메틸티오-1,2,3,5,6,8a-헥사하이드로인돌리진-7-일]-3-(피리딘-4-일)-1 H -피롤 (화합물 No. 1-995)

상기 실시예 28 에 수행된 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로써 또한 1.03 g (수율 : 12 %) 의 표제 화합물 (Rf 값 : 0.10)을 담갈색 분말로서 수득하였다.

융점 : 198 - 200 ℃ (분해)

¹H-NMR 스펙트럼 (400 MHz, CD₃OD) δppm:

8.38 (2H, 이중선의 이중선, J=4 Hz, 1 Hz);

7.24 (2H, 이중선의 이중선, J=4 Hz, 1 Hz);

7.20-7.15 (2H, 다중선);

7.03-6.97 (2H, 다중선);

6.86 (1H, 단일선);

5.28 (1H, 이중선, J=2 Hz);

3.53-3.48 (1H, 다중선);

3.25 (1H, 오중선, J=8 Hz);

3.14 (1H, 이중선의 이중선, J=10 Hz, 8 Hz);

3.08-3.03 (1H, 다중선);

2.87-2.78 (2H, 다중선);

2.40 (1H, 이중 이중선의 이중선, J=13 Hz, 8 Hz, 3 Hz);

2.36-2.30 (1H, 다중선);

2.17-2.16 (1H, 다중선);

2.14 (3H, 단일선);

1.36 (1H, 이중 이중선의 이중선, J=13 Hz, 8 Hz, 3 Hz).

실시예 30

2-(4-플루오로페닐)-4[(8aS)-2-메틸-3,5,8,8a-헥사하이드로인돌리진-7-일]-3-(피리딘-4-일)-1 H -피롤 (화합물 No. 6-1)

상기 실시예 1(v) 에 기재된 절차와 유사한 방식으로, (2R,8aS)-2-메톡시-1,2,3,5,6,7,8,8a-옥타하이드로인돌리진-7-온 대신에, (하기 제조예 19 에 기재된 바대로 제조된) (8aS)-2-메틸-3,5,6,7,8,8a-헥사하이드로인돌리진-7-온을 사용하여, 반응 및 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용출액으로서 에틸 아세테이트, 메탄올 및 이소프로필아민의 각 부피비 10 : 1 : 1 의 혼합물을 이용함) 를 수행함으로써, 130 mg (수율 : 3 %) 의 표제 화합물 (Rf 값 = 0.50)을 담갈색 분말로서 수득하였다.

융점 : 183 - 185 ℃ (분해)

¹H-NMR 스펙트럼 (400 MHz, CDCl₃) δppm:

8.48 (2H, 이중선, J=6 Hz);

8.37 (1H, 넓은 단일선);

7.20-7.09 (4H, 다중선);

6.97 (2H, 삼중선, J=9 Hz);

6.83 (1H, 이중선, J=3 Hz);

5.58-5.50 (1H, 다중선);

5.38-5.32 (1H, 다중선);

3.71-3.32 (4H, 다중선);

3.30-3.20 (1H, 다중선);

2.50-2.28 (2H, 다중선);

1.79 (3H, 다중선).

실시예 31

2-(4-플루오로페닐)-4[(8aS)-2-메틸-3,5,6,8a-테트라하이드로인돌리진-7-일]-3-(피리딘-4-일)-1 H -피롤 (화합물 No. 3-1)

상기 실시예 30 에 수행된 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로써 또한 190 mg (수율 : 5 %) 의 표제 화합물 (Rf 값 : 0.30)을 담갈색 분말로서 수득하였다.

융점 : 181 - 183 ℃ (분해)

¹H-NMR 스펙트럼 (400 MHz, CDCl₃) δ ppm:

8.45 (2H, 이중선, J=6 Hz);

8.37 (1H, 넓은 단일선);

7.20-7.09 (4H, 다중선);

6.97 (2H, 삼중선, J=9 Hz);

6.81 (1H, 이중선, J=3 Hz);

5.44 (1H, 넓은 단일선);

5.24 (1H, 넓은 단일선);

4.42-4.38 (1H, 다중선);

3.60-3.44 (2H, 다중선);

3.04-2.92 (2H, 다중선);

2.40-2.28 (1H, 다중선);

1.97-1.85 (1H, 다중선);

1.75 (3H, 단일선).

실시예 32

4-[(2S,8aS)-2-에틸-1,2,3,5,6,8a-헥사하이드로인돌리진-7-일]-2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-1 H -피롤 (화합물 No. 1-294)

상기 실시예 1(v) 에 기재된 절차와 유사한 방식으로, (2R,8aS)-2-메톡시-1,2,3,5,6,7,8,8a-옥타하이드로인돌리진-7-온 대신에, (하기 제조예 27 에 기재된 바대로 제조된) (2S,8aS)-2-에틸-1,2,3,5,6,7,8,8a-옥타하이드로인돌리진-7-온을 사용하여, 반응 및 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용출액으로서 에틸 아세테이트, 메탄올 및 이소프로필아민의 각 부피비 100 : 10 : 5 의 혼합물을 이용함) 를 수행함으로써, 1.12 g (수율 : 21 %) 의 표제 화합물 (Rf 값 = 0.50) 을 담갈색 분말로서 수득하였다.

융점 : 203 - 205 ℃ (분해)

¹H-NMR 스펙트럼 (400 MHz, CDCl₃) δ ppm:

11.39-11.38 (1H, 넓은 단일선);

8.43 (2H, 이중선, J=6 Hz);

7.19-7.16 (2H, 다중선);

7.15-7.10 (4H, 다중선);

6.91 (1H, 이중선, J=3 Hz);

5.13-5.12 (1H, 넓은 단일선);

3.32-3.26 (2H, 다중선);

2.94-2.90 (1H, 다중선);

2.70-2.64 (2H, 다중선);

2.50-2.41 (1H, 다중선);

2.31-2.25 (1H, 다중선);

2.02-1.88 (3H, 다중선);

1.38-1.28 (2H, 다중선);

0.85 (3H, 삼중선, J=7 Hz).

실시예 33

4-[(2S,8aS)-2-부틸티오-1,2,3,5,8,8a-헥사하이드로인돌리진-7-일]-2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-1 H -피롤 (화합물 No. 4-66)

상기 실시예 1(v) 에 기재된 절차와 유사한 방식으로, (2R,8aS)-2-메톡시-1,2,3,5,6,7,8,8a-옥타하이드로인돌리진-7-온 대신에, (하기 제조예 14 에 기재된 바대로 제조된) (2S,8aS)-2-부틸티오-1,2,3,5,6,7,8,8a-옥타하이드로인돌리진-7-온을 사용하여, 반응 및 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용출액으로서 에틸 아세테이트, 메탄올 및 이소프로필아민의 각 부피비 100 : 1 : 1 의 혼합물을 이용함) 를 수행함으로써, 426 mg (수율 : 8 %) 의 표제 화합물 (Rf 값 = 0.25) 을 담분홍색 분말로서 수득하였다.

융점 : 189 - 190 ℃ (분해)

¹H-NMR 스펙트럼 (400 MHz, CD₃OD) δ ppm:

8.35 (2H, 이중선의 이중선, J=5 Hz, 2 Hz);

7.24 (2H, 이중선의 이중선, J=5 Hz, 2 Hz);

7.15 (2H, 이중선의 이중선, J=5 Hz, 3 Hz);

7.03-6.97 (2H, 다중선);

6.85 (1H, 단일선);

5.37 (1H, 삼중선, J=2 Hz);

3.42-3.33 (2H, 다중선);

3.13 (1H, 이중선의 이중선, J=10 Hz, 3 Hz);

2.83-2.77 (1H, 다중선);

2.66 (1H, 삼중선, J=10 Hz);

2.56 (2H, 삼중선, J=7 Hz);

2.53-2.30 (3H, 다중선);

2.21-2.13 (1H, 다중선);

1.57 (2H, 오중선, J=8 Hz);

1.42 (2H, 육중선, J=7 Hz);

1.36-1.29 (1H, 다중선);

0.92 (3H, 삼중선, J=7 Hz).

실시예 34

4-[(2S,8aS)-2-부틸티오-1,2,3,5,6,8a-헥사하이드로인돌리진-7-일]-2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-1 H -피롤 (화합물 No. 1-998)

상기 실시예 33 에 수행된 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로써 또한 612 mg (수율 : 13 %) 의 표제 화합물 (Rf 값 : 0.10)을 담갈색 분말로서 수득하였다.

융점 : 199 - 200 ℃ (분해)

¹H-NMR 스펙트럼 (400 MHz, CD₃OD) δ ppm:

8.37 (2H, 이중선의 이중선, J=5 Hz, 2 Hz);

7.23 (2H, 이중선의 이중선, J=5 Hz, 2 Hz);

7.17 (2H, 이중선의 이중선, J=6 Hz, 3 Hz);

7.03-6.97 (2H, 다중선);

6.86 (1H, 단일선);

5.26 (1H, 이중선, J=1 Hz);

3.53-3.49 (1H, 다중선);

3.14 (1H, 이중선의 이중선, J=10 Hz, 8 Hz);

3.08-3.03 (1H, 다중선);

2.88-2.76 (2H, 다중선);

2.59 (2H, 삼중선, J=7 Hz);

2.44-2.29 (2H, 다중선);

2.16-2.11 (1H, 다중선);

1.59 (2H, 삼중선의 삼중선, J=16 Hz, 7 Hz);

1.44 (2H, 육중선, J=7 Hz);

1.35 (2H, 삼중선의 삼중선, J=13 Hz, 8 Hz);

1.24 (3H, 삼중선, J=7 Hz).

실시예 35

4-[(2S,8aS)-2-에틸티오-1,2,3,5,8,8a-헥사하이드로인돌리진-7-일]-2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-1 H -피롤 (화합물 No. 4-64)

상기 실시예 1(v) 에 기재된 절차와 유사한 방식으로, (2R,8aS)-2-메톡시-1,2,3,5,6,7,8,8a-옥타하이드로인돌리진-7-온 대신에, (하기 제조예 13 에 기재된 바대로 제조된) (2S,8aS)-2-에틸티오-1,2,3,5,6,7,8,8a-옥타하이드로인돌리진-7-온을 사용하여, 반응 및 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용출액으로서 에틸 아세테이트, 메탄올 및 이소프로필아민의 각 부피비 100 : 1 : 1 의 혼합물을 이용함) 를 수행함으로써, 672 mg (수율 : 24 %) 의 표제 화합물 (Rf 값 = 0.25) 을 담갈색 분말로서 수득하였다.

융점 : 205 - 207 ℃ (분해)

¹H-NMR 스펙트럼 (400 MHz, CD₃OD) δ ppm:

8.35 (2H, 이중선의 이중선, J=4 Hz, 1 Hz);

7.23 (2H, 이중선의 이중선, J=4 Hz, 1 Hz);

7.19-7.15 (2H, 다중선);

7.03-6.97 (2H, 다중선);

6.85 (1H, 단일선);

5.38 (1H, 삼중선, J=2 Hz);

3.42-3.33 (2H, 다중선);

3.13 (1H, 이중선의 이중선, J=10 Hz, 3 Hz);

2.83-2.77 (1H, 다중선);

2.66 (1H, 이중선의 이중선, J=10 Hz, 8 Hz);

2.57 (2H, 사중선, J=7 Hz);

2.50-2.33 (2H, 다중선);

2.31-2.30 (1H, 다중선);

2.21-2.13 (1H, 다중선);

1.38-1.30 (1H, 다중선);

1.25 (3H, 삼중선, J=7 Hz).

실시예 36

4-[(2S,8aS)-2-에틸티오-l,2,3,5,6,8a-헥사하이드로인돌리진-7-일]-2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-1 H -피롤 (화합물 No. 1-996)

상기 실시예 35 에 수행된 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로써 또한 563 mg (수율 : 20 %) 의 표제 화합물 (Rf 값 : 0.10) 을 담분홍색 분말로서 수득하였다.

융점 : 193 - 196 ℃ (분해)

¹H-NMR 스펙트럼 (400 MHz, CD₃OD) δ ppm:

8.37 (2H, 이중선의 이중선, J=4 Hz, 2 Hz);

7.23 (2H, 이중선의 이중선, J=4 Hz, 2 Hz);

7.21-7.15 (2H, 다중선);

7.02-6.98 (2H, 다중선);

6.86 (1H, 단일선);

5.27 (1H, 넓은 단일선);

3.54-3.49 (1H, 다중선);

3.32 (1H, 오중선, J=8 Hz);

3.14 (1H, 이중선의 이중선, J=10 Hz, 8 Hz);

3.08-3.02 (1H, 삼중선의 이중선, J=12 Hz, 5 Hz);

2.85 (1H, 이중선의 삼중선, J=12 Hz, 5 Hz);

2.78 (1H, 삼중선의 이중선, J=10 Hz, 8 Hz);

2.60 (2H, 사중선, J=8 Hz);

2.41 (1H, 삼중선의 이중선, J=12 Hz, 9 Hz);

2.36-2.29 (1H, 다중선);

2.17-2.11 (1H, 다중선);

1.35 (1H, 삼중선의 이중선, J=13 Hz, 8 Hz);

1.27 (3H, 삼중선, J=8 Hz).

실시예 37

4-[(8aS)-2-에틸리덴-l,2,3,5,6,8a-헥사하이드로인돌리진-7-일]-2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-1 H -피롤 (화합물 No. 1-983)

상기 실시예 1(v) 에 기재된 절차와 유사한 방식으로, (2R,8aS)-2-메톡시-1,2,3,5,6,7,8,8a-옥타하이드로인돌리진-7-온 대신에, (하기 제조예 24 에 기재된 바대로 제조된) (8aS)-2-에틸리덴-1,2,3,5,6,7,8,8a-옥타하이드로인돌리진-7-온을 사용하여, 반응 및 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용출액으로서 에틸 아세테이트, 메탄올 및 이소프로필아민의 각 부피비 100 : 5 : 3 의 혼합물을 이용함) 를수행함으로써, 474 mg (수율 : 4 %) 의 표제 화합물 (Rf 값 = 0.50) 을 백색 분말로서 수득하였다.

융점 : 244 - 246 ℃ (분해)

¹H-NMR 스펙트럼 (400 MHz, CDCl₃) δ ppm:

8.42 (2H, 이중선, J=6 Hz);

7.18-7.12 (4H, 다중선);

7.10-7.07 (2H, 다중선);

6.93 (1H, 이중선, J=3 Hz);

5.31-5.29 (1H, 넓은 단일선);

5.18-5.16 (1H, 넓은 단일선);

3.30-3.29 (1H, 다중선);

3.24-3.23 (1H, 다중선);

3.19-3.10 (1H, 다중선);

2.84-2.80 (1H, 다중선);

2.64-2.55 (1H, 다중선);

2.35-2.26 (2H, 다중선);

2.10-2.07 (1H, 다중선);

1.82-1.78 (1H, 다중선);

1.53 (3H, 이중선, J=6 Hz).

실시예 38

2-(4-플루오로페닐)-4-[(8aS)-2,2-프로필렌디옥시-1,2,3,5,8,8a-헥사하이드로인돌리진-7-일]-3-(피리딘-4-일)-1 H -피롤 (화합물 No. 4-57)

상기 실시예 1(v) 에 기재된 절차와 유사한 방식으로, (2R,8aS)-2-메톡시-1,2,3,5,6,7,8,8a-옥타하이드로인돌리진-7-온 대신에, (하기 제조예 21 에 기재된 바대로 제조된) (8aS)-2,2-프로필렌디옥시-1,2,3,5,6,7,8,8a-옥타하이드로인돌리진-7-온을 사용하여, 반응 및 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용출액으로서 에틸 아세테이트, 메탄올 및 이소프로필아민의 각 부피비 100 : 10 : 0.25 의 혼합물을 이용함) 를 수행함으로써, 2.11 g (수율 : 29 %) 의 표제 화합물 (Rf 값 = 0.48) 을 담갈색 분말로서 수득하였다.

융점 : 164 - 166 ℃ (분해)

¹H-NMR 스펙트럼 (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm:

11.39 (1H, 넓은 단일선);

8.45 (2H, 이중선, J=6 Hz);

7.20-7.08 (6H, 다중선);

6.91 (1H, 이중선, J=3 Hz);

5.27-5.22 (1H, 다중선);

3.86-3.69 (4H, 다중선);

3.39 (1H, 이중선, J=10 Hz);

3.27-3.19 (1H, 다중선);

2.66-2.57 (1H, 다중선);

2.35-2.19 (3H, 다중선);

2.15 (1H, 이중선, J=10 Hz);

2.06-1.96 (1H, 다중선);

1.62-1.54 (2H, 다중선);

1.50-1.42 (1H, 다중선).

실시예 39

2-(4-플루오로페닐)-4-[(8aS)-2,2-프로필렌디옥시-l,2,3,5,6,8a-헥사하이드로인돌리진-7-일]-3-(피리딘-4-일)-1 H -피롤 (화합물 No. 1-989)

상기 실시예 38 에 수행된 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로써 또한 1.38 g (수율 : 19 %) 의 표제 화합물 (Rf 값 : 0.22) 을 담갈색 분말로서 수득하였다.

융점 : 214 - 216 ℃ (분해)

¹H-NMR 스펙트럼 (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm:

11.40 (1H, 넓은 단일선);

8.43 (2H, 이중선, J=6 Hz);

7.22-7.07 (6H, 다중선);

6.93 (1H, 이중선, J=3 Hz);

5.20-5.16 (1H, 다중선);

3.85-3.70 (4H, 다중선);

3.14-3.04 (1H, 다중선);

3.07 (1H, 이중선, J=10 Hz);

2.93-2.85 (1H, 다중선);

2.62 (1H, 이중선, J=10 Hz);

2.54-2.44 (1H, 다중선);

2.33-2.21 (1H, 다중선);

2.16-2.04 (2H, 다중선);

1.68-1.44 (2H, 다중선);

1.47 (1H, 이중선의 이중선, J=13 Hz, 9 Hz).

실시예 40

4-[(8aS)-2,2-(2',2'-디메틸프로필렌디옥시)-1,2,3,5,8,8a-헥사하이드로인돌리진-7-일]-2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-1 H -피롤 (화합물 No. 4-58)

상기 실시예 1(v) 에 기재된 절차와 유사한 방식으로, (2R,8aS)-2-메톡시-1,2,3,5,6,7,8,8a-옥타하이드로인돌리진-7-온 대신에, (하기 제조예 22 에 기재된 바대로 제조된) (8aS)-2,2-(2',2'-디메틸프로필렌디옥시)-1,2,3,5,6,7,8,8a-옥타하이드로인돌리진-7-온을 사용하여, 반응 및 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용출액으로서 에틸 아세테이트, 메탄올 및 이소프로필아민의 각 부피비 100 : 10 : 0.25 의 혼합물을 이용함) 를 수행함으로써, 1.85 g (수율 : 26 %) 의 표제 화합물 (Rf 값 = 0.58) 을 담갈색 분말로서 수득하였다.

융점 : 235 - 237 ℃ (분해)

¹H-NMR 스펙트럼 (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm:

11.39 (1H, 넓은 단일선);

8.45 (2H, 이중선, J=6 Hz);

7.20-7.08 (6H, 다중선);

6.91 (1H, 이중선, J=3 Hz);

5.27-5.22 (1H, 다중선);

3.47-3.30 (5H, 다중선);

3.26-3.18 (1H, 다중선);

2.66-2.58 (1H, 다중선);

2.36-2.19 (3H, 다중선);

2.16 (1H, 이중선, J=10 Hz);

2.07-1.96 (1H, 다중선);

1.47 (1H, 이중선의 이중선, J=12 Hz, 10 Hz);

0.88 (6H, 단일선).

실시예 41

4-[(8aS)-2,2-(2',2'-디메틸프로필렌디옥시)-l,2,3,5,6,8a-헥사하이드로인돌리진-7-일]-2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-1 H -피롤 (화합물 No. 1-990)

상기 실시예 40 에 수행된 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로써 또한 1.37 g (수율 : 19 %) 의 표제 화합물 (Rf 값 : 0.20) 을 백색 분말로서 수득하였다.

융점 : 235 - 237 ℃ (분해)

¹H-NMR 스펙트럼 (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm:

11.40 (1H, 넓은 단일선);

8.43 (2H, 이중선, J=6 Hz);

7.19-7.08 (6H, 다중선);

6.93 (1H, 이중선, J=3 Hz);

5.19-5.15 (1H, 다중선);

3.47-3.29 (4H, 다중선);

3.14-3.05 (2H, 다중선);

2.93-2.85 (1H, 다중선);

2.63 (1H, 이중선, J=10 Hz);

2.54-2.45 (1H, 다중선);

2.33-2.22 (1H, 다중선);

2.14-2.04 (2H, 다중선);

1.46 (1H, 이중선의 이중선, J=13 Hz, 9 Hz);

0.91 (3H, 단일선);

0.85 (3H, 단일선).

실시예 42

2-(4-플루오로페닐)-4-[(2S,8aS)-2-프로필-1,2,3,5,8,8a-헥사하이드로인돌리진-7-일]-3-(피리딘-4-일)-1 H -피롤 (화합물 No. 4-7)

상기 실시예 1(v) 에 기재된 절차와 유사한 방식으로, (2R,8aS)-2-메톡시-1,2,3,5,6,7,8,8a-옥타하이드로인돌리진-7-온 대신에, (하기 제조예 28 에 기재된 바대로 제조된) (2S,8aS)-2-프로필-1,2,3,5,6,7,8,8a-옥타하이드로인돌리진-7-온을 사용하여, 반응 및 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용출액으로서 에틸 아세테이트, 메탄올 및 이소프로필아민의 각 부피비 100 : 5 : 1 의 혼합물을 이용함) 를 수행함으로써, 684 mg (수율 : 5 %) 의 표제 화합물 (Rf 값 = 0.60) 을 담황색 분말로서 수득하였다.

융점 : 205 - 206 ℃ (분해)

¹H-NMR 스펙트럼 (400 MHz, CDCl₃) δ ppm:

11.36-11.35 (1H, 넓은 단일선);

8.44 (2H, 이중선, J=6 Hz);

7.17-7.14 (4H, 다중선);

7.13-7.09 (2H, 다중선);

6.90 (1H, 이중선, J=3 Hz);

5.25-5.24 (1H, 넓은 단일선);

3.36-3.30 (1H, 다중선);

3.27-3.22 (1H, 다중선);

2.74-2.72 (1H, 다중선);

2.61-2.51 (1H, 다중선);

2.23-2.10 (3H, 다중선);

2.07-1.97 (3H, 다중선);

1.38-1.20 (4H, 다중선);

0.86 (3H, 삼중선, J=7 Hz).

실시예 43

2-(4-플루오로페닐)-4-[(2S,8aS)-2-프로필-l,2,3,5,6,8a-헥사하이드로인돌리진-7-일]-3-(피리딘-4-일)-1 H -피롤 (화합물 No. 1-295)

상기 실시예 42 에 수행된 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로써 또한 359 mg (수율 : 3 %) 의 표제 화합물 (Rf 값 : 0.50) 을 담황색 분말로서 수득하였다.

융점 : 202 - 203 ℃ (분해)

¹H-NMR 스펙트럼 (400 MHz, CDCl₃) δ ppm:

11.38-11.37 (1H, 넓은 단일선);

8.42 (2H, 이중선, J=6 Hz);

7.18-7.13 (4H, 다중선);

7.12-7.09 (2H, 다중선);

6.91 (1H, 이중선, J=3 Hz);

5.12-5.11 (1H, 넓은 단일선);

3.31-3.23 (1H, 다중선);

2.92-2.88 (1H, 다중선);

2.67-2.61 (2H, 다중선);

2.51-2.49 (1H, 다중선);

2.42-2.38 (1H, 다중선);

2.30-2.25 (1H, 다중선);

2.02-1.89 (3H, 다중선);

1.36-1.22 (4H, 다중선);

0.88 (3H, 이중선, J=7 Hz).

실시예 44

4-[(2S,8aS)-2-에톡시-1,2,3,5,8,8a-헥사하이드로인돌리진-7-일]-2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-1 H -피롤 (화합물 No. 4-16)

상기 실시예 1(v) 에 기재된 절차와 유사한 방식으로, (2R,8aS)-2-메톡시-1,2,3,5,6,7,8,8a-옥타하이드로인돌리진-7-온 대신에, (하기 제조예 20 에 기재된 바대로 제조된) (2R,8aS)-2-에톡시-1,2,3,5,6,7,8,8a-옥타하이드로인돌리진-7-온을 사용하여, 반응 및 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용출액으로서 에틸 아세테이트, 메탄올 및 이소프로필아민의 각 부피비 10 : 1 : 1 의 혼합물을 이용함) 를 수행함으로써, 285 mg (수율 : 9 %) 의 표제 화합물 (Rf 값 = 0.65) 을 담갈색 분말로서 수득하였다.

융점 : 194 - 196 ℃ (분해)

¹H-NMR 스펙트럼 (400 MHz, CDCl₃) δ ppm:

8.46 (2H, 이중선, J=6 Hz);

8.23 (1H, 넓은 단일선);

7.16 (2H, 이중선, J=6 Hz);

7.12 (2H, 이중선의 이중선, J=9 Hz, 5 Hz);

6.97 (2H, 삼중선, J=9 Hz);

6.82 (1H, 이중선, J=3 Hz);

5.51-5.47 (1H, 다중선);

4.14-4.08 (1H, 다중선);

3.62-3.53 (1H, 다중선);

3.50-3.36 (3H, 다중선);

2.93-2.82 (1H, 다중선);

2.59-2.46 (1H, 다중선);

2.32-2.15 (2H, 다중선);

2.14-2.01 (1H, 다중선);

2.00-1.92 (1H, 다중선);

1.70-1.60 (1H, 다중선);

1.19 (3H, 삼중선, J=7 Hz).

실시예 45

4-[(2S,8aS)-2-에톡시-l,2,3,5,6,8a-헥사하이드로인돌리진-7-일]-2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-1 H -피롤 (화합물 No. 1-304)

상기 실시예 44 에 수행된 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로써 또한 231 mg (수율 : 7 %) 의 표제 화합물 (Rf 값 : 0.60) 을 담갈색 분말로서 수득하였다.

융점 : 192 - 195 ℃ (분해)

¹H-NMR 스펙트럼 (400 MHz, CDCl₃) δ ppm:

8.47 (2H, 이중선, J=6 Hz);

8.25 (1H, 넓은 단일선);

7.20-7.09 (4H, 다중선);

6.97 (2H, 삼중선, J=9 Hz);

6.82 (1H, 이중선, J=3 Hz);

5.40 (1H, 이중선, J=2 Hz);

4.10-4.02 (1H, 다중선);

3.50-3.34 (3H, 다중선);

3.16 (1H, 이중선의 이중선, J=11 Hz, 6 Hz);

2.99-2.90 (1H, 다중선);

2.80-2.65 (2H, 다중선);

2.46-2.30 (1H, 다중선);

2.18-2.04 (1H, 다중선);

1.96-1.88 (1H, 다중선);

1.69-1.60 (1H, 다중선);

1.19 (3H, 삼중선, J=7 Hz).

실시예 46

(±)-4-[시클로펜탄스피로-2'-(1',2',3',5',8',8a'-헥사하이드로인돌리진-7'-일]-2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-1 H -피롤 (화합물 No. 4-61)

상기 실시예 1(v) 에 기재된 절차와 유사한 방식으로, (2R,8aS)-2-메톡시-1,2,3,5,6,7,8,8a-옥타하이드로인돌리진-7-온 대신에, (하기 제조예 18 에 기재된 바대로 제조된) (±)-시클로펜탄스피로-2'-(1',2',3',5',6',7',8',8a'-옥타하이드로인돌리진)-7'-온을 사용하여, 반응 및 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용출액으로서 에틸 아세테이트, 메탄올 및 이소프로필아민의 각 부피비 100 : 10 : 0.25 의 혼합물을 이용함) 를 수행함으로써, 2.05 g (수율 : 29 %) 의 표제 화합물 (Rf 값 = 0.53) 을 담갈색 분말로서 수득하였다.

융점 : 206 - 208 ℃ (분해)

¹H-NMR 스펙트럼 (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm:

11.37 (1H, 넓은 단일선);

8.45 (2H, 이중선, J=5 Hz);

7.20-7.07 (6H, 다중선);

6.90 (1H, 이중선, J=3 Hz);

5.27-5.22 (1H, 다중선);

3.28-3.20 (1H, 다중선);

2.90 (1H, 이중선, J=9 Hz);

2.64-2.55 (1H, 다중선);

2.29-2.17 (2H, 다중선);

2.05-1.94 (2H, 다중선);

1.80 (1H, 이중선의 이중선, J=12 Hz, 6 Hz);

1.64-1.42 (8H, 다중선);

1.26 (1H, 이중선의 이중선, J=12 Hz, 10 Hz).

실시예 47

(±)-4-[시클로펜탄스피로-2'-(1',2',3',5',6',8a'-헥사하이드로인돌리진-7'-일]-2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-1 H -피롤 (화합물 No. 1-993)

상기 실시예 46 에 수행된 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로써 또한 1.31 g (수율 : 19 %) 의 표제 화합물 (Rf 값 : 0.19) 을 담갈색 분말로서 수득하였다.

융점 : 202 - 204 ℃ (분해)

¹H-NMR 스펙트럼 (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm:

11.38 (1H, 넓은 단일선);

8.43 (2H, 이중선, J=6 Hz);

7.20-7.08 (6H, 다중선);

6.91 (1H, 이중선, J=3 Hz);

5.17-5.13 (1H, 다중선);

3.25-3.18 (1H, 다중선);

2.92-2.85 (1H, 다중선);

2.70 (1H, 이중선, J=9 Hz);

2.65-2.56 (1H, 다중선);

2.37 (1H, 이중선, J=9 Hz);

2.34-2.23 (1H, 다중선);

2.01-1.92 (1H, 다중선);

1.69 (1H, 이중선의 이중선, J=12 Hz, 7 Hz);

1.61-1.39 (8H, 다중선);

1.15 (1H, 이중선의 이중선, J=12 Hz, 8 Hz).

실시예 48

4-[(2S,8aS)-2-벤질-1,2,3,5,6,8a-헥사하이드로인돌리진-7-일]-2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-1 H -피롤 (화합물 No. 1-299)

상기 실시예 1(v) 에 기재된 절차와 유사한 방식으로, (2R,8aS)-2-메톡시-1,2,3,5,6,7,8,8a-옥타하이드로인돌리진-7-온 대신에, (하기 제조예 29 에 기재된 바대로 제조된) (2S,8aS)-2-벤질-1,2,3,5,6,7,8,8a-옥타하이드로인돌리진-7-온을 사용하여, 반응 및 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용출액으로서 에틸 아세테이트, 메탄올 및 이소프로필아민의 각 부피비 100 : 10 : 2 의 혼합물을 이용함) 를 수행함으로써, 252 mg (수율 : 11 %) 의 표제 화합물 (Rf 값 = 0.50) 을 담갈색 분말로서 수득하였다.

융점 : 207 - 209 ℃ (분해)

¹H-NMR 스펙트럼 (400 MHz, CDCl₃) δ ppm:

11.39-11.38 (1H, 넓은 단일선);

8.46 (2H, 이중선, J=6 Hz);

7.28 (2H, 삼중선, J=8 Hz);

7.20-7.11 (9H, 다중선);

6.92 (1H, 이중선, J=3 Hz);

5.14-5.13 (1H, 넓은 단일선);

3.39-3.21 (2H, 다중선);

2.91-2.83 (1H, 다중선);

2.65-2.49 (5H, 다중선);

2.32-2.29 (2H, 다중선);

1.99-1.87 (2H, 다중선).

실시예 49

4-[(8aS)-2-벤질리덴-l,2,3,5,6,8a-헥사하이드로인돌리진-7-일]-2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-1 H -피롤 (화합물 No. 1-987)

상기 실시예 1(v) 에 기재된 절차와 유사한 방식으로, (2R,8aS)-2-메톡시-1,2,3,5,6,7,8,8a-옥타하이드로인돌리진-7-온 대신에, (하기 제조예 26 에 기재된 바대로 제조된) (8aS)-2-벤질리덴-1,2,3,5,6,7,8,8a-옥타하이드로인돌리진-7-온을 사용하여, 반응 및 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용출액으로서 에틸 아세테이트, 메탄올 및 이소프로필아민의 각 부피비 100 : 10 : 2 의 혼합물을 이용함) 를 수행함으로써, 17 mg (수율 : 3 %) 의 표제 화합물 (Rf 값 = 0.50) 을 담갈색 분말로서 수득하였다.

융점 : 243 - 245 ℃ (분해)

¹H-NMR 스펙트럼 (400 MHz, CDCl₃) δ ppm:

8.41 (2H, 이중선, J=6 Hz);

8.31-8.29 (1H, 넓은 단일선);

7.38-7.27 (4H, 다중선);

7.21 (1H, 삼중선, J=7 Hz);

7.15-7.10 (4H, 다중선);

6.97 (2H, 삼중선, J=9 Hz);

6.84 (1H, 이중선, J=3 Hz);

6.40 (1H, 단일선);

5.50-5.49 (1H, 넓은 단일선);

3.65-3.58 (3H, 다중선);

2.96-2.93 (1H, 다중선);

2.85-2.78 (2H, 다중선);

2.47-2.42 (1H, 다중선);

2.36-2.21 (2H, 다중선).

실시예 50

2-(4-플루오로페닐)-4-[(2S,8aS)-2-페녹시-1,2,3,5,8,8a-헥사하이드로인돌리진-7-일]-3-(피리딘-4-일)-1 H -피롤 (화합물 No. 4-68)

상기 실시예 1(v) 에 기재된 절차와 유사한 방식으로, (2R,8aS)-2-메톡시-1,2,3,5,6,7,8,8a-옥타하이드로인돌리진-7-온 대신에, (하기 제조예 23 에 기재된 바대로 제조된) (2S,8aS)-2-페녹시-1,2,3,5,6,7,8,8a-옥타하이드로인돌리진-7-온을 사용하여, 반응 및 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용출액으로서 에틸 아세테이트 및 메탄올의 부피비 19 : 1 의 혼합물을 이용함) 를 수행함으로써, 2.00 g (수율 : 33 %) 의 표제 화합물 (Rf 값 = 0.63) 을 백색 분말로서 수득하였다.

융점 : 212 - 214 ℃ (분해)

¹H-NMR 스펙트럼 (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm:

11.40 (1H, 넓은 단일선);

8.45 (2H, 이중선, J=6 Hz);

7.27 (2H, 삼중선, J=8 Hz);

7.21-7.08 (6H, 다중선);

6.96-6.82 (4H, 다중선);

5.28-5.24 (1H, 다중선);

4.88-4.80 (1H, 다중선);

3.34-3.27 (1H, 다중선);

3.19-3.11 (1H, 다중선);

2.70-2.50 (2H, 다중선);

2.46-2.05 (4H, 다중선);

1.47-1.37 (1H, 다중선).

실시예 51

2-(4-플루오로페닐)-4-[(2S,8aS)-2-페녹시-l,2,3,5,6,8a-헥사하이드로인돌리진-7-일]-3-(피리딘-4-일)-1 H -피롤 (화합물 No. 1-1000)

상기 실시예 50 에 수행된 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로써 또한 0.90 g (수율 : 15 %) 의 표제 화합물 (Rf 값 : 0.10) 을 담갈색 분말로서 수득하였다.

융점 : 199 - 201 ℃ (분해)

¹H-NMR 스펙트럼 (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm:

11.41 (1H, 넓은 단일선);

8.33 (2H, 이중선, J=6 Hz);

7.29 (2H, 삼중선, J=8 Hz);

7.21-7.08 (6H, 다중선);

6.97-6.86 (4H, 다중선);

5.28-5.24 (1H, 다중선);

4.88-4.82 (1H, 다중선);

3.21-3.14 (1H, 다중선);

3.04-2.91 (3H, 다중선);

2.67-2.57 (1H, 다중선);

2.44-2.35 (1H, 다중선);

2.33-2.23 (1H, 다중선);

2.11-2.02 (1H, 다중선);

1.44-1.36 (1H, 다중선).

실시예 52

2-(4-플루오로페닐)-4-[(2S,8aS)-2-메틸술포닐-1,2,3,5,8,8a-헥사하이드로인돌리진-7-일]-3-(피리딘-4-일)-1 H -피롤 (화합물 No. 4-67)

상기 실시예 1(v) 에 기재된 절차와 유사한 방식으로, (2R,8aS)-2-메톡시-1,2,3,5,6,7,8,8a-옥타하이드로인돌리진-7-온 대신에, (하기 제조예 15 에 기재된 바대로 제조된) (2S,8aS)-2-메틸술포닐-1,2,3,5,6,7,8,8a-옥타하이드로인돌리진-7-온을 사용하여, 반응 및 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용출액으로서 에틸 아세테이트, 메탄올 및 이소프로필아민의 각 부피비 100 : 1 : 1 의 혼합물을 이용함) 를 수행함으로써, 30 mg (수율 : 2 %) 의 표제 화합물 (Rf 값 = 0.2) 을 갈색 분말로서 수득하였다.

융점 : 〉250 ℃ (분해)

¹H-NMR 스펙트럼 (400 MHz, CD₃OD) δ ppm:

8.40-8.36 (2H, 다중선);

7.25 (2H, 이중선, J=5 Hz);

7.22-7.15 (2H, 다중선);

7.05-6.98 (2H, 다중선);

6.87 (1H, 단일선);

5.39 (1H, 삼중선, J=2 Hz);

3.81-3.74 (1H, 다중선);

3.59 (1H, 이중선의 이중선, J=11 Hz, 3 Hz);

3.49-3.44 (1H, 다중선);

2.93 (3H, 단일선);

2.90-2.83 (1H, 다중선);

2.67 (1H, 삼중선, J=11 Hz);

2.57-2.27 (3H, 다중선);

2.27-2.20 (1H, 다중선);

1.88-1.80 (1H, 다중선).

실시예 53

2-(4-플루오로페닐)-4-[(2S,8aS)-2-메틸술포닐-l,2,3,5,6,8a-헥사하이드로인돌리진-7-일]-3-(피리딘-4-일)-1 H -피롤 (화합물 No. 1-999)

상기 실시예 52 에 수행된 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로써 또한 46 mg (수율 : 2 %) 의 표제 화합물 (Rf 값 : 0.05) 을 갈색 분말로서 수득하였다.

융점 : 147 - 150 ℃ (분해)

H-NMR 스펙트럼 (400 MHz, CD₃OD) δ ppm:

8.39-8.35 (2H, 다중선);

7.24 (2H, 이중선, J=5 Hz);

7.19-7.16 (2H, 다중선);

7.03-6.87 (2H, 다중선);

6.86 (1H, 단일선);

5.38 (1H, 삼중선, J=2 Hz);

3.69-3.65 (1H, 다중선);

3.62-3.56 (1H, 다중선);

3.44-3.38 (1H, 다중선);

2.92 (3H, 단일선);

2.82-2.78 (1H, 다중선);

2.63-2.53 (1H, 다중선);

2.50-2.39 (1H, 다중선);

2.36-2.15 (3H, 다중선);

1.92-1.76 (1H, 다중선).

실시예 54

2-(4-플루오로페닐)-4-[(8aS)-2-프로필리덴-1,2,3,5,6,8a-헥사하이드로인돌리진-7-일]-3-(피리딘-4-일)-1 H -피롤 (화합물 No. 1-984)

상기 실시예 1(v) 에 기재된 절차와 유사한 방식으로, (2R,8aS)-2-메톡시-1,2,3,5,6,7,8,8a-옥타하이드로인돌리진-7-온 대신에, (하기 제조예 25 에 기재된 바대로 제조된) (8aS)-2-프로필리덴-1,2,3,5,6,7,8,8a-옥타하이드로인돌리진-7-온을 사용하여, 반응 및 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용출액으로서 에틸 아세테이트, 메탄올 및 이소프로필아민의 각 부피비 100 : 5 : 1 의 혼합물을 이용함) 를 수행함으로써, E 형 및 Z 형의 2 종 기하학적 이성질체로서의 표제 화합물을 수득하였다.

이성질체 A

Rf 값 = 0.50, 0.56 g 의 오렌지색 분말 (수율 : 4 %)

융점 : 185 - 187 ℃ (분해)

¹H-NMR 스펙트럼 (400MHz, CDCl₃) δ ppm:

11.41-11.40 (1H, 넓은 단일선);

8.41 (2H, 이중선, J=6 Hz);

7.18-7.11 (4H, 다중선);

7.10-7.07 (2H, 다중선);

6.93 (1H, 이중선, J=3 Hz);

5.23-5.18 (1H, 다중선);

5.14-5.13 (1H, 넓은 단일선);

3.41-3.36 (1H, 다중선);

3.22-3.13 (2H, 다중선);

2.93-2.89 (1H, 다중선);

2.68-2.66 (1H, 다중선);

2.40-2.29 (2H, 다중선);

2.10-2.06 (1H, 다중선);

1.97-1.87 (2H, 다중선);

1.57-1.55 (1H, 다중선);

0.94 (3H, 이중선, J=7 Hz).

이성질체 B

Rf 값 = 0.45, 1.58 g 의 백색 분말 (수율 : 11 %)

융점 : 249 - 251 ℃ (분해)

¹H-NMR 스펙트럼 (400MHz, CDCl₃) δ ppm:

11.47-11.46 (1H, 넓은 단일선);

8.42 (2H, 이중선, J=6 Hz);

7.19-7.14 (4H, 다중선);

7.13-7.07 (2H, 다중선);

6.92 (1H, 이중선, J=3 Hz);

5.27-5.23 (1H, 다중선);

5.18-5.17 (1H, 넓은 단일선);

4.14 (1H, 사중선, J=5 Hz);

3.24-3.21 (1H, 다중선);

3.13-3.10 (1H, 다중선);

2.85-2.80 (1H, 다중선);

2.63-2.58 (1H, 다중선);

2.37-2.31 (2H, 다중선);

2.11-2.07 (1H, 다중선);

1.95-1.90 (2H, 다중선);

1.88-1.78 (1H, 다중선);

0.92 (3H, 이중선, J=8 Hz).

제조예

제조예 1

(2R,8aS)-2-메톡시-1,2,3,5,6,7,8,8a-옥타하이드로인돌리진-7-온

1(i) (2S,4R)-1-벤질옥시카르보닐-2-시아노메틸-4-메톡시피롤리딘

테트라하이드로푸란 중 보란-테트라하이드로푸란 복합체의 1M 용액 17.9 ㎖ (17.9 mmol)을 0℃에서 교반과 함께, 테트라하이드로푸란 20 ㎖ 중 (2S,4R)-1-벤질옥시카르보닐-4-메톡시프롤린 2.00 g (7.16 mmol)의 용액에 첨가하였다. 수득한 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 실온에서 3 시간 동안 교반하고, 교반 시간 완료시, 반응 혼합물을 0℃로 다시 냉각시켰다. 이어서, 냉각된 혼합물에 메탄올을 조심스럽게 첨가한 후, 상기 혼합물을 감압 하에 증발 농축시켰다. 포화 탄산수소나트륨 수용액을 상기 수득한 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 하에 증발 농축시켜, 알코올 유도체인 환원 생성물 1.82 g을 갈색 오일로서 수득하였다.

트리에틸아민 1.13 ㎖ (8.14 mmol)을 디클로로메탄 25 ㎖ 중 상기 수득한 오일의 용액에 첨가한 후, 염화메탄술포닐 0.58 ㎖ (7.46 mmol)을 얼음 냉각된 상기 혼합물에 교반과 함께 첨가하였다. 실온에서 30 분간 교반한 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 하에 증발 농축시켜, 메실화 유도체 2.19 g을 갈색 오일로서 수득하였다.

시안화나트륨 0.31 g (6.32 mmol)을 디메틸 술폭사이드 22 ㎖ 중 상기 수득한 메실화 유도체의 용액에 첨가하고, 수득한 혼합물을 100℃에서 30 분간 교반하였다. 교반 시간 완료시, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 물로 세척하고,무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 하에서 농축시켜, 표제 화합물 1.70 g (수율: 88%)을 담갈색 오일로서 수득하였다.

¹H-NMR 스펙트럼 (400 MHz, CDC1₃) δ ppm:

7.43-7.28 (5H, 다중선);

5.26-5.08 (2H, 다중선);

4.20-4.10 (1H, 다중선);

4.03-3.93 (1H, 다중선);

3.90 (0.4H, 이중선, J=12 Hz);

3.74 (0.6H, 이중선, J=12 Hz);

3.56-3.44 (1H, 다중선);

3.31 (1.2H, 단일선);

3.30 (1.8H, 단일선);

3.16 (0.6H, 이중선의 이중선, J=17 Hz, 6 Hz);

2.80 (0.4H, 이중선의 이중선, J=17 Hz, 6 Hz);

2.76-2.58 (1H, 다중선);

2.39-2.30 (1H, 다중선);

2.08-1.97 (1H, 다중선).

1(ii) (2S,4R)-1-벤질옥시카르보닐-2-(3-에톡시카르보닐-2-옥소프로필)-4- 메톡시피롤리딘

에틸 브로모아세테이트 0.5 ㎖ (4.51 mmol)을 90℃에서 테트라하이드로푸란 600 ㎖ 중 아연 분말 57.19 g (875 mmol)의 현탁액에 첨가하고, 수득한 반응 혼합물을 환류 하에서 1 시간 동안 가열하였다. 테트라하이드로푸란 30 ㎖ 중 (2S,4R)-1-벤질옥시카르보닐-2-시아노메틸-4-메톡시피롤리딘 [상기 제조예 1(i)에 기재된 대로 제조] 30.00 g (109 mmol)의 용액 및 에틸 브로모아세테이트 84.9 ㎖ (766 mmol)를 상기 반응 혼합물에 순차적으로 첨가한 후, 수득한 혼합물을 환류 하에서 1.5 시간 동안 추가 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 감압 하에 증발 농축시켰다. 상기 수득한 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세척하였다. 유기 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 하에 증발 농축시켰다. 상기 수득한 잔류물을 디옥산 200 ㎖ 및 1N 염산 수용액 100 ㎖의 혼합물에 용해시킨 후, 실온에서 3 시간 동안 방치시켰다. 방치 시간 완료시, 물을 상기 반응 혼합물에 첨가한 후, 이를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 물로 세척한 후, 감압 하에 증발 농축시켰다. 에틸 아세테이트와 헥산의 2:3 부피비 혼합물을 용출액으로 사용하여, 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 28.23 g (수율: 71%)을 담황색 오일로서 수득하였다.

¹H-NMR 스펙트럼 (400 MHz, CDC1₃) δ ppm:

7.43-7.27 (5H, 다중선);

5.24-5.06 (2H, 다중선);

4.33-4.10 (3H, 다중선);

3.93-3.86 (1H, 다중선);

3.78 (0.4H, 이중선, J=12 Hz);

3.65 (0.6H, 이중선, J=12 Hz);

3.52-3.24 (3.6H, 다중선);

3.29 (3H, 단일선);

3.14-3.05 (0.4H, 다중선);

2.80-2.62 (1H, 다중선);

2.42-2.32 (1H, 다중선);

1.84-1.73 (1H, 다중선);

1.34-1.21 (3H, 다중선).

1(iii) (2R,8aS)-2-메톡시-1,2,3,5,6,7,8,8a-옥타하이드로인돌리진-7-온

피롤리딘 3.79 ㎖ (45.4 mmol), 분자체 (MS4A) 1.50 g 및 탄소 상의 20% 수산화팔라듐 3.75 g을, 에틸 아세테이트 150 ㎖ 중 (2S,4R)-1-벤질옥시카르보닐-2-(3-에톡시카르보닐-2-옥소프로필)-4-메톡시피롤리딘 [상기 제조예 1(ii)에 기재된 대로 수득] 15.00 g (41.3 mmol)의 용액에 첨가한 후, 혼합물을 수소 분위기 하 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 교반 시간 완료시, 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 감압 하에 증발 농축시켰다. 수득한 잔류물을 테트라하이드로푸란 150 ㎖에 용해시키고, 상기 수득한 용액을 테트라하이드로푸란 100 ㎖ 중 리튬 알루미늄 하이드라이드 4.70 g (124 mmol)의 얼음 냉각된 현탁액에 교반과 함께 적가한 후, 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 추가 교반하였다. 교반 시간 완료시, 수산화나트륨의 4% 수용액 19 ㎖를 0℃에서 상기 반응 혼합물에 조심스럽게 첨가하고, 에탄올 250 ㎖의 첨가 후, 수득한 혼합물을 여과하였다. 상기 수득한 여과물을 감압 하에 증발 농축시키고, 에틸 아세테이트를 용출액으로 사용하여 잔류물을 알루미나 컬럼 상에서 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 4.13 g (수율: 59%)을 담갈색 분말로서 수득하였다.

¹H-NMR 스펙트럼 (400 MHz, CDC1₃) δ ppm:

4.12-4.04 (1H, 다중선);

3.54 (1H, 이중선의 이중선, J=10 Hz, 7 Hz);

3.34-3.24 (1H, 다중선);

3.29 (3H, 단일선);

2.63-2.30 (5H, 다중선);

2.29-2.19 (2H, 다중선);

2.00 (1H, 이중 이중선의 이중선, J=13 Hz, 6 Hz, 1 Hz);

1.79-1.67 (1H, 다중선).

제조예 2

(2R,8aS)-2-(t-부틸디메틸실릴옥시)-1,2,3,5,6,7,8,8a-옥타하이드로인돌리진-7-온

2(i) (2R,8aS)-2-히드록시-1,2,3,5,6,7,8,8a-옥타하이드로인돌리진-7-온

(2R,8aS)-2-메톡시-1,2,3,5,6,7,8,8a-옥타하이드로인돌리진-7-온 [상기 제조예 1에 기재된 대로 제조] 2.63 g (15.5 mmol)을 브롬산의 47% 수용액 26 ㎖에 용해시키고, 수득한 혼합물을 100℃에서 8 시간 동안 교반하였다. 0℃로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 탄산나트륨을 첨가하여 중화시킨 후, 감압 하에 증발 농축시켰다. 상기 수득한 잔류물에 에탄올을 첨가하고, 모든 불용성 물질을 여과 제거하였다. 상기 수득한 여과물을 감압 하 증발로서 농축시키고, 에틸 아세테이트 및 메탄올의 39:1 부피비 혼합물을 용출액으로 사용하여, 수득한 잔류물을 알루미나 컬럼 상에서 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 1.30 g (수율: 52%)을 담황색 오일로서 수득하였다.

¹H-NMR 스펙트럼 (400 MHz, CDCl₃) δ ppm:

4.63-4.56 (1H, 다중선);

3.58 (1H, 이중선의 이중선, J=10 Hz, 7 Hz);

3.31-3.24 (1H, 다중선);

2.72-2.44 (4H, 다중선);

2.39-2.32 (1H, 다중선);

2.29-2.20 (2H, 다중선);

1.97-1.70 (3H, 다중선).

2(ii) (2R,8aS)-2-(t-부틸디메틸실릴옥시)-1,2,3,5.6,7,8,8a-옥타하이드로인돌리진-7-온

이미다졸 1.70 g (24.9 mmol) 및 t-부틸디메틸실릴 클로라이드 1.88 g (12.5 mol)을, 디클로로메탄 30 ㎖ 중 (2R,8aS)-2-히드록시-1,2,3,5,6,7,8,8a-옥타하이드로인돌리진-7-온 [상기 제조예 2(i)에 기재된 대로 수득] 1.30 g (8.1 mmol)의 용액에 첨가하고, 수득한 혼합물을 실온에서 20 시간 동안 교반하였다. 교반 시간 완료시, 물을 첨가하고, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 추출물을 물로 세척하고, 감압 하에 증발 농축시킨 후, 헥산 및 에틸 아세테이트의 9:1 부피비 혼합물을 용출액으로 사용하여, 수득한 잔류물을 알루미나 컬럼 상에서 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 1.98 g (수율: 88%)을 무색 오일로서 수득하였다.

¹H-NMR 스펙트럼 (400 MHz, CDCl₃) δ ppm:

4.56-4.48 (1H, 다중선);

3.50-3.42 (1H, 다중선);

3.30-3.23 (1H, 다중선);

2.69-2.32 (5H, 다중선);

2.30-2.17 (2H, 다중선);

1.90-1.78 (2H, 다중선);

0.88 (9H, 단일선);

0.06 (3H, 단일선);

0.05 (3H, 단일선).

제조예 3

(2S,8aS)-2-클로로-1,2,3,5,6,7,8,8a-옥타하이드로인돌리진-7-온

트리페닐포스핀 3.93 g (15.0 mmol)을 사염화탄소 45 ㎖ 중 (2R,8aS)-2-히드록시-1,2,3,5,6,7,8,8a-옥타하이드로인돌리진-7-온 [상기 제조예 2(i)에 기재된 대로 수득] 1.55 g (10.0 mmol)의 용액에 첨가하고, 수득한 혼합물을 환류 하에서 5 시간 동안 가열하였다. 감압 하 증발로써 용매를 제거한 후, 에틸 아세테이트 및 헥산의 1:1 부피비 혼합물을 용출액으로 사용하여 잔류물을 알루미나 컬럼 상에서 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 1.52 g (수율: 88%)을 담황색 오일로서 수득하였다.

¹H-NMR 스펙트럼 (400 MHz, CDC1₃) δ ppm:

4.47-4.40 (1H, 다중선);

3.39-3.31 (2H, 다중선);

2.78-2.63 (3H, 다중선);

2.57-2.42 (2H, 다중선);

2.42-2.26 (3H, 다중선);

1.94 (1H, 이중 이중선의 이중선, J=14 Hz, 10 Hz, 5 Hz).

제조예 4

(8aS)-2,2-디플루오로-1,2,3,5,6,7,8,8a-옥타하이드로인돌리진-7-온

상기 제조예 1(i), (ii) 및 (iii)에 기재된 절차와 유사한 방식으로, (2S,4R)-1-벤질옥시카르보닐-4-메톡시프롤린 대신 (2S)-1-벤질옥시카르보닐-4,4-디플루오로프롤린을 출발 물질로 사용하여, 반응을 순차적으로 수행하여, 표제 화합물을 담황색 오일로서 수득하였다 (3 단계에 대한 총 수율: 14%).

¹H-NMR 스펙트럼 (400 MHz, CDCl₃) δ ppm:

3.55-3.45 (1H, 다중선);

3.33-3.24 (1H, 다중선);

2.72-2.33 (8H, 다중선);

2.17-2.00 (1H, 다중선).

제조예 5

(±)-6,7,8,9,9a,10-헥사하이드로피리도[1,2-a]인돌-8-온

5(i) 1-벤질옥시카르보닐인돌린-2-메탄올

리튬 보로하이드라이드 4.6 g (212 mmol)을 테트라하이드로푸란 450 ㎖ 중 메틸 1-벤질옥시카르보닐인돌린-2-카르복실레이트 33.0 g (10.6 mmol)의 용액에 세 차례에 걸쳐 첨가하고, 수득한 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 교반 시간 완료시, 얼음을 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 추가 교반한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 하에 증발 농축시켰다. 에틸 아세테이트 및 헥산의 2:5 부피비 혼합물을 용출액으로 사용하여, 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 25.0 g (수율: 83%)을 무색 오일로서 수득하였다.

¹H-NMR 스펙트럼 (400 MHz, CDCI₃) δ ppm:

7.47-7.2S (6H, 다중선);

7.19-7.10 (2H, 다중선);

6.97 (1H, 삼중선, J=7 Hz);

5.30 (2H, 단일선);

4.72-4.53 (2H, 다중선);

3.82-3.63 (2H, 다중선);

3.33 (1H, 이중선의 이중선, J=16 Hz, 10 Hz);

3.00-2.77 (1H, 다중선).

5(ii) 1-벤질옥시카르보닐-2-시아노메틸인돌린

상기 제조예 1(i)에 기재된 절차와 유사한 방식으로, 1-벤질옥시카르보닐인돌린-2-메탄올 [상기 제조예 5(i)에 기재된 대로 수득]을 사용하여 메탄술포닐화 및 시아노화 반응을 수행하여, 표제 화합물을 오렌지색 오일로서 수득하였다 (수율: 65%).

¹H-NMR 스펙트럼 (400 MHz, CDC1₃) δ ppm:

7.48-7.32 (6H, 다중선);

7.23-7.16 (2H, 다중선);

7.02 (1H, 삼중선, J=7 Hz);

5.31 (2H, 단일선);

4.81-4.68 (1H, 다중선);

3.50 (1H, 이중선의 이중선, J=16 Hz, 10 Hz);

3.01 (1H, 이중선, J=16 Hz);

2.99-2.50 (2H, 다중선).

5(iii) 1-벤질옥시카르보닐-2-(3-에톡시카르보닐-2-옥소프로필)인돌린

상기 제조예 1(ii)에 기재된 것과 유사한 방식으로, (2S,4R)-1-벤질옥시카르보닐-2-시아노메틸-4-메톡시피롤리딘 대신에 1-벤질옥시카르보닐-2-시아노메틸인돌린 [상기 제조예 5(ii)에 기재된 대로 수득]을 사용하여 반응을 수행하여, 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다 (수율: 47%).

¹H-NMR 스펙트럼 (400 MHz, CDC1₃) δ ppm:

7.45-7.32 (6H, 다중선);

7.22-7.13 (2H, 다중선);

6.97 (1H, 삼중선, J=7 Hz);

5.28 (2H, 단일선);

4.92-4.84 (1H, 다중선);

4.22-4.12 (2H, 다중선);

3.46 (1H, 이중선의 이중선, J=16 Hz, 9 Hz);

3.43-3.31 (2H, 다중선);

2.84 (1H, 이중선의 이중선, J=6 Hz, 4 Hz);

2.80 (1H, 이중선의 이중선, J=6 Hz, 4 Hz);

2.74 (1H, 이중선의 이중선, J=16 Hz, 2 Hz);

1.29 (3H, 삼중선, J=7 Hz).

5(iv) 2-(3-에톡시카르보닐-2-옥소프로필)인돌린

상기 제조예 1(iii)에 기재된 것과 유사한 방식으로, (2S,4R)-1-벤질옥시카르보닐-2-(3-에톡시카르보닐-2-옥소프로필)-4-메톡시피롤리딘 대신에 1-벤질옥시카르보닐-2-(3-에톡시카르보닐-2-옥소프로필)인돌린 [상기 제조예 5(iii)에 기재된 대로 수득]을 사용하여, 수소 기체 및 탄소 상의 수산화팔라듐을 사용한 탈벤질화 반응을 수행하여, 표제 화합물을 오렌지색 오일로서 수득하였다 (수율: 정량적).

¹H-NMR 스펙트럼 (400 MHz, CDCI₃) δ ppm:

7.08 (1H, 이중선, J=7 Hz);

6.99 (1H, 삼중선, J=7 Hz);

6.68 (1H, 삼중선, J=7 Hz);

6.57 (1H, 이중선, J=7 Hz);

4.28-4.16 (1H, 다중선);

4.12-4.01 (2H, 다중선);

3.39-3.18 (4H, 다중선);

3.03-2.81 (1H, 다중선);

2.81-2.71 (1H, 다중선);

1.32-1.21 (3H, 다중선).

5(v) (±)-6,7,8,9,9a,10-헥사하이드로피리도[1,2-a]인돌-8-온

디옥산 중 염화수소의 4N 용액 14.1 ㎖ (56.6 mmol)을 디클로로메탄 140 ㎖ 중 2-(3-에톡시카르보닐-2-옥소프로필)인돌린 [상기 제조예 5(iv)에 기재된 대로 수득] 7.0 g (28.3 mmol)의 용액에 첨가하고, 수득한 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 교반 시간 완료시, 반응 혼합물을 감압 하에 증발 농축시켰다.피롤리딘 2.6 ㎖ (31.1 mmol)를 에탄올 140 ㎖ 중 상기 잔류물의 용액에 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반한 후, 감압 하에 증발 농축시켰다. 이어서, 리튬 알루미늄 하이드라이드 3.18 g (84.9 mmol)을 테트라하이드로푸란 100 ㎖ 중 수득한 잔류물의 용액에 얼음 냉각시키면서 첨가하고, 수득한 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다.

교반 시간 완료시, 4% 수산화나트륨 수용액 13 ㎖를 0℃에서 조심스럽게 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 에탄올 150 ㎖을 첨가한 후, 수득한 혼합물을 여과하였다. 상기 수득한 여과물을 감압 하에 증발 농축시키고, 에틸 아세테이트 및 헥산의 1:5 부피비 혼합물을 용출액으로 사용하여 잔류물을 알루미나 컬럼 상에서 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 720 ㎎ (수율: 14%)을 담황색 오일로서 수득하였다.

¹H-NMR 스펙트럼 (400 MHz, CDC1₃) δ ppm:

7.20-7.10 (2H, 다중선);

6.61-6.52 (2H, 다중선);

3.20-3.09 (2H, 다중선);

2.74-2.33 (7H, 다중선).

제조예 6

(2R,8aS)-2-페닐-l,2,3,5,6,7,8,8a-옥타하이드로인돌리진-7-온

6(i) (S)-1-벤질옥시카르보닐-2-히드록시메틸-4-페닐-3-피롤린

상기 제조예 5(i)에 기재된 것과 유사한 방식으로, 리튬 보로하이드라이드를 사용하여 메틸 (S)-1-벤질옥시카르보닐-4-페닐-3-피롤린-2-카르복실레이트를 환원시켜, 표제 화합물을 담황색 분말로서 수득하였다 (수율: 78%).

¹H-NMR 스펙트럼 (400 MHz, CDCl₃) δ ppm:

7.47-7.27 (10H, 다중선);

6.11-6.07 (0.2H, 다중선);

6.03-5.99 (0.8H, 다중선);

5.23 (2H, 이중선의 이중선, J=16 Hz, 12 Hz);

5.00-4.94 (0.5H, 다중선);

4.85-4.80 (0.2H, 다중선);

4.77-4.70 (0.2H, 다중선);

4.65 (0.8H, 이중선의 삼중선, J=15 Hz, 2 Hz);

4.56 (1H, 이중 이중선의 이중선, J=15 Hz, 5 Hz, 2 Hz);

4.26 (1H, 넓은 단일선);

3.94-3.83 (1H, 다중선);

3.80-3.74 (0.2H, 다중선);

3.72 (0.8H, 이중선의 이중선, J=12 Hz, 7 Hz).

6(ii) (S)-1-벤질옥시카르보닐-2-시아노메틸-4-페닐-3-피롤린

상기 제조예 1(i)에 기재된 절차와 유사한 방식으로, (S)-1-벤질옥시카르보닐-2-히드록시메틸-4-페닐-3-피롤린 [상기 제조예 6(i)에 기재된 대로 수득]을 사용하여 메탄술포닐화 및 시아노화 반응을 수행하여, 표제 화합물을 담황색 분말로서 수득하였다 (수율: 80%).

¹H-NMR 스펙트럼 (400 MHz, CDC1₃) δ ppm:

7.47-7.29 (10H, 다중선);

6.17-6.11 (1H, 다중선);

5.25 (1H, 이중선, J=12 Hz);

5.18 (1H, 이중선, J=12 Hz);

5.01-4.90 (1H, 다중선);

4.77-4.60 (2H, 다중선);

3.10 (0.7H, 이중선의 이중선, J=17 Hz, 6 Hz);

2.90 (0.7H, 이중선의 이중선, J=17 Hz, 3 Hz);

2.86-2.73 (0.6H, 다중선).

6(iii) (2S,4R)-1-벤질옥시카르보닐-2-시아노메틸-4-페닐피롤리딘

탄소 상의 20% 수산화팔라듐 2.32 g을 에틸 아세테이트 150 ㎖ 중 (S)-1-벤질옥시카르보닐-2-시아노메틸-4-페닐-3-피롤린 [상기 제조예 6(ii)에 기재된 대로 수득] 11.60 g (36.4 mmol)의 용액에 첨가하고, 수득한 혼합물을 수소 분위기 하 실온에서 7 시간 동안 교반하였다. 교반 시간 완료시, 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 감압 하에 증발 농축시켰다. 헥산 및 에틸 아세테이트의 4:1 부피비 혼합물을 용출액으로서 사용하여 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 8.18 g (수율: 70%)을 담갈색 오일로서 수득하였다.

¹H-NMR 스펙트럼 (400 MHz, CDC1₃) δ ppm:

7.44-7.17 (10H, 다중선);

5.26-5.09 (2H, 다중선);

4.32-4.06 (2H, 다중선);

3.50-3.41 (1H, 다중선);

3.37-3.26 (1H, 다중선);

3.21 (0.7H, 이중선의 이중선, J=17 Hz, 6 Hz);

2.93 (0.3Hz, 이중선의 이중선, J=17 Hz, 6 Hz);

2.88-2.59 (2H, 다중선);

2.19-2.07 (1H, 다중선).

6(iv) (2S,4R)-1-벤질옥시카르보닐-2-(3-에톡시카르보닐-2-옥소프로필)-4-페닐피롤리딘

상기 제조예 1(ii)에 기재된 것과 유사한 방식으로, (2S,4R)-1-벤질옥시카르보닐-2-시아노메틸-4-메톡시피롤리딘 대신에 (2S,4R)-1-벤질옥시카르보닐-2-시아노메틸-4-페닐피롤리딘 [상기 제조예 6(iii)에 기재된 대로 수득]을 사용하여 반응을 수행하여, 표제 화합물을 담황색 오일로서 수득하였다 (수율: 72%).

¹H-NMR 스펙트럼 (400 MHz, CDC1₃) δ ppm:

7.43-7.17 (10H, 다중선);

5.23-5.07 (2H, 다중선);

4.31-4.10 (4H, 다중선);

3.55-3.20 (5H, 다중선);

2.87-2.67 (2H, 다중선);

1.85-1.74 (1H, 다중선);

1.32-1.21 (3H, 다중선).

6(v) (2R,8aS)-2-페닐-1,2,3,5,6,7,8,8a-옥타하이드로인돌리진-7-온

상기 제조예 1(iii)에 기재된 것과 유사한 방식으로, (2S,4R)-1-벤질옥시카르보닐-2-(3-에톡시카르보닐-2-옥소프로필)-4-메톡시피롤리딘 대신에 (2S,4R)-1-벤질옥시카르보닐-2-(3-에톡시카르보닐-2-옥소프로필)-4-페닐피롤리딘 [상기 제조예 6(iv)에 기재된 대로 수득]을 사용하여 반응을 수행하여, 표제 화합물을 담황색 오일로서 수득하였다 (수율: 27%).

¹H-NMR 스펙트럼 (400 MHz, CDCl₃) δ ppm:

7.42-7.14 (5H, 다중선);

3.42-3.28 (2H, 다중선);

3.18 (1H, 이중선의 이중선, J=9 Hz, 3 Hz);

2.77-2.63 (2H, 다중선);

2.58-2.30 (6H, 다중선);

1.70-1.58 (1H, 다중선).

제조예 7

(8aS)-2,2-에틸렌디옥시-1,2,3,5,6,7,8,8a-옥타하이드로인돌리진-7-온

7(i) (S)-1-벤질옥시카르보닐-4,4-에틸렌디옥시-2-히드록시메틸피롤리딘

상기 제조예 5(i)에 기재된 것과 유사한 방식으로, 리튬 보로하이드라이드를 사용하여 (S)-1-벤질옥시카르보닐-4,4-에틸렌디옥시프롤린 메틸 에스테르를 환원시켜, 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다 (수율: 85%).

¹H-NMR 스펙트럼 (400 MHz, CDC1₃) δ ppm:

7.42-7.29 (5H, 다중선);

5.14 (2H, 단일선);

4.22-4.08 (1H, 다중선);

4.02-3.S8 (4H, 다중선);

3.82-3.62 (2H, 다중선);

3.59 (1H, 이중선, J=12 Hz);

3.47 (1H, 이중선, J=12 Hz);

2.27-2.18 (1H, 다중선);

1.90-l.82 (1H, 다중선).

7(ii) (S)-1-벤질옥시카르보닐-2-시아노메틸-4,4-에틸렌디옥시피롤리딘

상기 제조예 1(i)에 기재된 절차와 유사한 방식으로, (S)-1-벤질옥시카르보닐-4,4-에틸렌디옥시-2-히드록시메틸피롤리딘 [상기 제조예 7(i)에 기재된 대로 수득]을 사용하여 메탄술포닐화 및 시아노화 반응을 수행하여, 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다 (수율: 88%).

¹H-NMR 스펙트럼 (400 MHz, CDC1₃) δ ppm:

7.43-7.28 (5H, 다중선);

5.22-5.08 (2H, 다중선);

4.30-4.21 (1H, 다중선);

4.06-3.88 (4H, 다중선);

3.62-3.44 (2H, 다중선);

3.00-2.72 (2H, 다중선);

2.41-2.29 (1H, 다중선);

2.17-2.10 (1H, 다중선).

7(iii) (8aS)-2,2-에틸렌디옥시-1.2,3,5,6,7,8,8a-옥타하이드로인돌리진-7-온

상기 제조예 1(ii) 및 1(iii)에 기재된 절차와 유사한 방식으로, (2S,4R)-1-벤질옥시카르보닐-2-시아노메틸-4-메톡시피롤리딘 대신에 (S)-1-벤질옥시카르보닐-2-시아노메틸-4,4-에틸렌디옥시피롤리딘 [상기 제조예 7(ii)에 기재된 대로 수득]을 출발 물질로서 사용하여 반응을 순차적으로 수행하여, 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다 (두 단계에 대한 총 수율: 17%).

¹H-NMR 스펙트럼 (400 MHz, CDCl₃) δ ppm:

4.06-3.84 (4H, 다중선);

3.32-3.24 (1H, 다중선);

3.22 (1H, 이중선, J=10 Hz);

2.73-2.61 (1H, 다중선);

2.58-2.32 (6H, 다중선);

2.23 (1H, 이중선의 이중선, J=13 Hz, 6 Hz);

1.89 (1H, 이중선의 이중선, J=13 Hz, 10 Hz).

제조예 8

(8aS)-2-메틸-1,2,3,5,6,7,8,8a-옥타하이드로인돌리진-7-온

8(i) (S)-1-벤질옥시카르보닐-4-메틸리덴프롤린 메틸 에스테르

메틸트리페닐포스포늄 브로마이드 4.80 g (13.4 mmol)을 디에틸 에테르 100 ㎖ 중 칼륨 t-부톡사이드 1.41 g (12.6 mmol)의 현탁액에 첨가하고, 수득한 혼합물을 5℃에서 15 분간 교반하였다. 교반 시간 완료시, 디에틸 에테르 30 ㎖ 중 (S)-1-벤질옥시카르보닐-4-옥소프롤린 메틸 에스테르 2.50 g (9.0 mmol)의 용액을 상기 수득한 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 35℃에서 3 시간 동안 추가 교반하였다. 교반 시간 완료시, 포화 염화암모늄 수용액 50 ㎖를 반응 혼합물에 얼음 냉각시키면서 첨가하고, 수득한 혼합물을 분배하였다. 상기 수득한 유기 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 하에 증발 농축시켰다. 에틸 아세테이트 및 헥산의 1:3 부피비 혼합물을 용출액으로서 사용하여 잔류물을 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 1.80 g (수율: 72%)을 담황색 오일로서 수득하였다.

¹H-NMR 스펙트럼 (400 MHz, CDCl₃) δ ppm:

7.40-7.23 (5H, 다중선);

5.21-4.95 (4H, 다중선);

4.60-4.50 (1H, 다중선);

4.20-4.09 (2H, 다중선);

3.74 (1.5H, 단일선);

3.60 (1.5H, 단일선);

3.07-2.91 (1H, 다중선);

2.65 (1H, 이중선, J=16 Hz).

8(ii) (2S)-4-메틸프롤린 메틸 에스테르

탄소 상의 10% 팔라듐 180 ㎎을 메탄올 50 ㎖ 중 (S)-1-벤질옥시카르보닐-4-메틸리덴프롤린 메틸 에스테르 [상기 제조예 8(i)에 기재된 대로 수득] 1.80 g (6.5 mmol)의 용액에 첨가하고, 수득한 혼합물을 수소 분위기 하 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 교반 시간 완료시, 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 감압 하에 증발 농축시켜, 표제 화합물 0.93 g (정량적 수율)을 담황색 오일로서 수득하였다.

¹H-NMR 스펙트럼 (400 MHz, CDCl₃) δ ppm:

3.82 (1H, 삼중선, J=8 Hz);

3.74 (3H, 단일선);

3.08 (1H, 이중선의 이중선, J=10 Hz, 7 Hz);

2.60 (1H, 이중선의 이중선, J=10 Hz, 8 Hz);

2.33 (1H, 삼중선의 이중선, J=12 Hz, 8 Hz);

2.28-2.15 (1H, 다중선);

1.44-1.37 (1H, 다중선);

1.27 (1H, 이중선의 이중선, J=14 Hz, 7 Hz);

1.02 (3H, 이중선, J=7 Hz).

8(iii) (2S)-1-벤질옥시카르보닐-2-히드록시메틸-4-메틸피롤리딘

탄산수소나트륨 1.89 g (22.5 mmol) 및 벤질 클로로포르메이트 1.54 ㎖ (10.8 mmol)을 함유하는 수용액 20 ㎖를, 톨루엔 20 ㎖ 중 (2S)-4-메틸프롤린 메틸 에스테르 [상기 제조예 8(ii)에 기재된 대로 수득] 0.93 g (6.5 mmol)의 용액에 첨가하고, 수득한 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 교반 시간 완료시, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 물로 세척하고 감압 하에 농축시켜, (2S)-1-벤질옥시카르보닐-4-메틸프롤린 메틸 에스테르 1.78 g (수율: 99%)을 담황색 오일로서 수득하였다. 이어서, 상기 제조예 5(i)에 기재된 것과 유사한 방식으로 상기 수득한 화합물 모두를 리튬 보로하이드라이드를 사용하여 환원시켜, 표제 화합물 1.07 g (수율: 66%)을 담황색 오일로서 수득하였다.

¹H-NMR 스펙트럼 (400 MHz, CDCl₃) δ ppm:

7.42-7.29 (5H, 다중선);

5.14 (2H, 넓은 단일선);

5.07-4.90 (1H, 다중선);

4.08-3.87 (1H, 다중선);

3.86-3.40 (4H, 다중선);

2.90-2.65 (1H, 다중선);

2.40-2.05 (2H, 다중선);

1.02 (3H, 이중선, J=6 Hz).

8(iv) (2S)-1-벤질옥시카르보닐-2-시아노메틸-4-메틸피롤리딘

상기 제조예 1(i)에 기재된 절차와 유사한 방식으로, (2S)-1-벤질옥시카르보닐-2-히드록시메틸-4-메틸피롤리딘 [상기 제조예 8(iii)에 기재된 대로 수득]을 사용하여 메탄술포닐화 및 시아노화 반응을 수행하여, 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다 (수율: 70%).

¹H-NMR 스펙트럼 (400 MHz, CDCl₃) δ ppm:

7.50-7.30 (5H, 다중선);

5.25-5.05 (2H, 다중선);

4.20-3.78 (1.8H, 다중선);

3.70-3.62 (0.2H, 다중선);

3.15-2.88 (1.4H, 다중선);

2.84-2.67 (1.2H, 다중선);

2.62-2.50 (0.4H, 다중선);

2.45-2.30 (0.8H, 다중선);

2.23-2.00 (1H, 다중선);

1.89-1.77 (0.2H, 다중선);

1.60-1.49 (1H, 다중선);

1.10-1.03 (3H, 다중선).

8(v) (2S)-1-벤질옥시카르보닐-2-(3-에톡시카르보닐-2-옥소프로필)-4-메틸피롤리딘

상기 제조예 1(ii)에 기재된 것과 유사한 방식으로, (2S,4R)-1-벤질옥시카르보닐-2-시아노메틸-4-메톡시피롤리딘 대신에 (2S)-1-벤질옥시카르보닐-2-시아노메틸-4-메틸피롤리딘 [상기 제조예 8(iv)에 기재된 대로 수득]을 사용하여 반응을 수행하여, 표제 화합물을 담황색 오일로서 수득하였다 (수율: 66%).

¹H-NMR 스펙트럼 (400 MHz, CDCl₃) δ ppm:

7.43-7.28 (5H, 다중선);

5.20-4.99 (2H, 다중선);

4.27-4.03 (3H, 다중선);

3.56-3.40 (1.6H, 다중선);

3.37-3.25 (0.4H, 다중선);

3.00-2.89 (0.2H, 다중선);

2.89-2.75 (0.8H, 다중선);

2.75-2.56 (1H, 다중선);

2.50-2.22 (1H, 다중선);

2.20-2.05 (1H, 다중선);

1.32-1.15 (4H, 다중선);

1.08 (0.6H, 이중선, J=6 Hz);

1.02 (2.4H, 이중선, J=6 Hz).

8(vi) (8aS)-2-메틸-1,2,3,5,6,7,8,8a-옥타하이드로인돌리진-7-온

상기 제조예 1(iii)에 기재된 것과 유사한 방식으로, (2S,4R)-1-벤질옥시카르보닐-2-(3-에톡시카르보닐-2-옥소프로필)-4-메톡시피롤리딘 대신에 (2S)-1-벤질옥시카르보닐-2-(3-에톡시카르보닐-2-옥소프로필)-4-메틸피롤리딘 [상기 제조예 8(v)에 기재된 대로 수득]을 사용하여 반응을 수행하여, 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다 (수율: 34%).

¹H-NMR 스펙트럼 (400 MHz, CDCl₃) δ ppm:

3.34-3.22 (1.2H, 다중선);

2.77 (0.8H, 이중선의 이중선, J=9 Hz, 3 Hz);

2.68-2.55 (1H, 다중선);

2.51-2.43 (2H, 다중선);

2.39-2.24 (5H, 다중선);

2.20-2.10 (1H, 다중선);

1.87-1.75 (0.8H, 다중선);

1.57-1.51 (0.2H, 다중선);

1.14 (2.4H, 이중선, J=7 Hz);

1.04 (0.6H, 이중선, J=7 Hz).

제조예 9

(8aS)-8-메틸-1,2,3,5,6,7,8,8a-옥타하이드로인돌리진-7-온

9(i) (2S)-1-메틸말로닐-2-(1-카르복시에틸)피롤리딘

메틸 말로닐 클로라이드 2.01 ㎖ (18.7 mmol)을, 디클로로메탄 60 ㎖ 중 (2S)-2-(1-카르복시에틸)피롤리딘 [Tetrahedron Lett., 40 , 2891-2894 (1999)에 기재된 대로 제조] 2.43 g (17.0 mmol)의 용액 및 트리에틸아민 2.61 ㎖ (18.7 mmol)의 교반되고 얼음 냉각된 혼합물에 적가하였다. 수득한 혼합물을 동일 온도에서 15 분간, 이어서 실온에서 30 분간 교반한 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하였다. 이어서, 수득한 혼합물을 진한 염산으로 pH 2로 조절한 후, 디클로로메탄 및 이소프로판올의 4:1 부피비 혼합물로 추출하였다. 유기 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 하에 증발 농축시켜, 표제 화합물 4.47 g (수율: 정량적)을 담갈색 오일로서 수득하였다.

¹H-NMR 스펙트럼 (500 MHz, CDCl₃) δ ppm:

4.55-4.47 (0.4H, 다중선);

4.34-4.25 (0.6H, 다중선);

3.76 (2.4H, 단일선);

3.59-3.42 (4H, 다중선);

3.25-3.16 (0.6H, 다중선);

2.14-1.80 (5H, 다중선);

1.18 (1.8H, 이중선, J=7 Hz);

1.08 (1.2H, 이중선, J=7 Hz).

9(ii) (8aS)-6-메톡시카르보닐-8-메틸-1,2,3,5,6,7,8.8a-옥타하이드로인돌리진 -5,7-디온

카르보닐디이미다졸 4.13 g (25.5 mmol)을 실온에서 테트리하이드로푸란 120 ㎖ 중 (2S)-1-메틸말로닐-2-(1-카르복시에틸)피롤리딘 [상기 제조예 9(i)에 기재된 대로 수득] 4.47 g (17.0 mmol)의 용액에 첨가하고, 수득한 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하였다. 교반 시간 완료시, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운덱-7-엔 3.81 ㎖ (25.5 mmol)을 첨가하고, 수득한 혼합물을 1 시간 동안 추가 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 감압 하에 증발 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄과 1N 염산 수용액 사이에서 분배하였다. 분리된 유기 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 하에 증발 농축시켜, 표제 화합물 4.16 g (수율: 정량적)을 갈색 오일로서 수득하였다.

¹H-NMR 스펙트럼 (500 MHz, CDCl₃) δ ppm:

3.90 (3H, 단일선);

3.89-3.82 (1H, 다중선);

3.73-3.64 (1H, 다중선);

3.53-3.32 (2H, 다중선);

2.67-2.S2 (2H, 다중선);

2.33-2.25 (0.5H, 다중선);

2.07-1.96 (1.5H, 다중선);

1.87-1.74 (1H, 다중선);

1.68-1.55 (1H, 다중선);

1.43 (1.5H, 이중선, J=7 Hz);

1.12 (1.5H, 이중선, J=7 Hz).

9(iii) (8aS)-8-메틸-1,2,3,5,6,7,8,8a-옥타하이드로인돌리진-5,7-디온

(8aS)-6-메톡시카르보닐-8-메틸-1,2,3,5,6,7,8,8a-옥타하이드로인돌리진-5,7-디온 [상기 제조예 9(ii)에 기재된 대로 수득] 4.16 g (17.0 mmol)을 아세트산 10% 수용액 40 ㎖에 용해시키고, 수득한 용액을 110℃에서 30 분간 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 사용하여 반응 혼합물을 염기성으로 만든 후, 디클로로메탄 및 이소프로판올의 4:1 부피비 혼합물로 추출하였다. 유기 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후 감압 하에 증발 농축시켜, 표제 화합물 2.62 g (수율: 92%)을 갈색 오일로서 수득하였다.

¹H-NMR 스펙트럼 (500 MHz, CDCl₃) δ ppm:

4.03-3.97 (0.3H, 다중선);

3.74-3.41 (2.7H, 다중선);

3.27 (1.4H, 단일선);

3.26 (0.6H, 단일선);

2.73-2.67 (0.3H, 다중선);

2.38-2.32 (0.7H, 다중선);

2.30-2.23 (0.7H, 다중선);

2.14-2.01 (1.3H, 다중선);

1.96-1.86 (1H, 다중선);

1.73-1.63 (1H, 다중선);

1.77 (2.1H, 이중선, J=7 Hz);

1.08 (0.9H, 이중선, J=7 Hz).

9(iv) (8aS)-8-메틸-7-(l-피롤리디닐)-1,2,3,5,8,8a-헥사하이드로인돌리진-5-온

피롤리딘 2.62 ㎖ (31.4 mmol)을 에탄올 30 ㎖ 중 (8aS)-8-메틸-1,2,3,5,6,7,8,8a-옥타하이드로인돌리진-5,7-디온 [상기 제조예 9(iii)에 기재된 대로 수득] 2.62 g (15.7 mmol)의 용액에 첨가하고, 수득한 혼합물을 80℃에서 30 분간 교반하였다. 반응이 완료된 후, 용매 및 초과량의 피롤리딘을 감압 하 증발로 반응 혼합물로부터 제거하여, 표제 화합물 3.67 g (수율: 정량적)을 갈색 오일로서 수득하였다.

¹H-NMR 스펙트럼 (500 MHz, CDCl₃) δ ppm:

4.52 (1H, 단일선);

3.80-3.65 (2H, 다중선);

3.44-3.34 (1H, 다중선);

3.33-3.17 (4H, 다중선);

2.61-2.43 (1H, 다중선);

2.02-1.89 (6H, 다중선);

1.88-1.72 (4H, 다중선);

1.01 (3H, 이중선, J=7 Hz).

9(v) (8aS)-8-메틸-1,2,3,5,6,7,8,8a-옥타하이드로인돌리진-7-온

리튬 알루미늄 하이드라이드 1.79 g (47.1 mmol)을 테트라하이드로푸란 50 ㎖ 중 (8aS)-8-메틸-7-(1-피롤리디닐)-1,2,3,5,8,8a-헥사하이드로인돌리진-5-온 [상기 제조예 9(iv)에 기재된 대로 수득]3.67 g (15.7 mmol)의 교반되고 얼음 냉각된 용액에 수 차례에 걸쳐 첨가하고, 수득한 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 교반 시간 완료시, 1N 수산화나트륨 수용액 7.22 ㎖를 첨가한 후, 에탄올을 첨가하고, 이어서 불용성 물질을 여과 제거하였다. 상기 수득된 여과물을 감압 하에 증발 농축시키고, 에틸 아세테이트를 용출액으로서 사용하여 수득한 잔류물을 알루미나 컬럼 상에서 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 1.69 g (수율: 70%)을 담황색 오일로서 수득하였다.

¹H-NMR 스펙트럼 (500 MHz, CDCl₃) δ ppm:

3.36-3.29 (1H, 다중선);

3.18-3.13 (1H, 다중선);

2.72-2.63 (1H, 다중선);

2.40-2.30 (3H, 다중선);

2.26-2.17 (1H, 다중선);

2.05-1.91 (3H, 다중선);

1.87-1.78 (1H, 다중선);

1.64-1.55 (2H, 다중선);

1.01 (3H, 이중선, J=7 Hz).

제조예 10

(2S,8aS)-2-메톡시-1,2,3,5,6,7,8,8a-옥타하이드로인돌리진-7-온

10(i) (2S,4S)-4-메톡시-1-메틸말로닐호모프롤린

트리에틸아민 7.52 ㎖ (54 mmol)을 염화메틸렌 100 ㎖ 중 (2S,4S)-4-메톡시호모프롤린 하이드로클로라이드 4.40 g (22.5 mmol)의 현탁액에 얼음 냉각 및 교반과 함께 적가한 후, 메틸 말로닐 클로라이드 2.66 ㎖ (24.8 mmol)을 얼음 냉각과 함께 추가 적가하고, 이어서 수득한 혼합물을 동일 온도에서 15 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 추가 교반한 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 분리된 수성층의 pH 값을 진한 염산을 첨가하여 2로 조절한 후, 상기 혼합물을 염화메틸렌 및 이소프로판올의 4:1 부피비 혼합물로 추출하였다. 유기 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 하에 증발 농축시켜, 표제 화합물 5.83 g (수율: 정량적)을 갈색 오일로서 수득하였다.

¹H-NMR 스펙트럼 (500 MHz, CDCl₃) δ ppm:

4.51-4.44 (0.8H, 다중선);

4.36-4.30 (0.2H, 다중선);

4.05-3.97 (1H, 다중선);

3.78-3.73 (2.6H, 다중선);

3.67-3.S2 (2.4H, 다중선);

3.48-3.38 (2H, 다중선);

3.35-3.30 (3H, 다중선);

3.14-3.08 (0.8H, 다중선);

3.03 (0.2H, 이중선의 이중선, J=16 Hz, 9 Hz);

2.83-2.77 (0.2H, 다중선);

2.69 (0.8H, 이중선의 이중선, J=16 Hz, 9 Hz);

2.21-2.12 (3H, 다중선).

10(ii) (2S,8aS)-2-메톡시-6-메톡시카르보닐-1,2,3,5.6,7,8,8a-옥타하이드로인돌리진- 5,7-디온

카르보닐디이미다졸 4.02 g (24.8 mmol)을 테트라하이드로푸란 90 ㎖ 중 (2S,4S)-4-메톡시-1-메틸말로닐호모프롤린 [상기 제조예 10(i)에 기재된 대로 수득] 5.83 g (22.5 mmol)의 현탁액에 첨가하고, 이어서 수득한 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하였다. 교반 시간 완료시, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운덱-7-엔 3.71 ㎖ (24.8 mmol)을 첨가하고, 수득한 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 감압 하에 증발 농축시키고, 수득한 잔류물을 염화메틸렌과 1N 염산 수용액 사이에서 분배하였다. 상기 수득한 유기 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 하에 증발 농축시켜, 표제 화합물 5.21 g (수율: 정량적)을 갈색 오일로서 수득하였다.

¹H-NMR 스펙트럼 (500 MHz, CDCl₃) δ ppm:

4.02-3.96 (1H, 다중선);

3.90 (3H, 단일선);

3.87-3.79 (1H, 다중선);

3.78-3.72 (1H, 다중선);

3.55 (1H, 이중선의 이중선, J=13 Hz, 6 Hz);

3.39-3.29 (4H, 다중선);

2.74 (1H, 이중선의 이중선, J=17 Hz, 13 Hz);

2.59 (1H, 이중선의 이중선, J=13 Hz, 4 Hz);

2.49-2.42 (1H, 다중선);

1.84-1.77 (1H, 다중선).

10(iii) (2S,8aS)-2-메톡시-1,2,3,5,6,7,8,8a-옥타하이드로인돌리진-5,7-디온

(2S,8aS)-2-메톡시-6-메톡시카르보닐-1,2,3,5,6,7,8,8a-옥타하이드로인돌리진-5,7-디온 [상기 제조예 10(ii)에 기재된 대로 수득] 5.21 g (22.5 mmol)을 10% 아세트산 수용액 50 ㎖에 용해시키고, 수득한 혼합물을 110℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 알칼리성으로 만들고, 이어서 염화메틸렌 및 이소프로판올의 4:1 부피비 혼합물로 추출하였다. 유기 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 하에 증발 농축시켜, 표제 화합물 3.38 g (수율: 82%)을 담갈색 오일로서 수득하였다.

¹H-NMR 스펙트럼 (500 MHz, CDCl₃) δ ppm:

4.06-3.90 (3H, 다중선);

3.52 (1H, 이중선의 이중선, J=12 Hz, 5 Hz);

3.37-3.28 (5H, 다중선);

2.73 (1H, 이중선의 이중선, J=17 Hz, 3 Hz);

2.55-2.43 (2H, 다중선);

1.95-1.87 (1H, 다중선).

10(iv) (2S,8aS)-2-메톡시-7-(l-피롤리디닐)-1,2,3,5,8,8a-헥사하이드로인돌리진-5-온

피롤리딘 3.07 ㎖ (36.8 mmol)을 에탄올 34 ㎖ 중 (2S,8aS)-2-메톡시-1,2,3,5,6,7,8,8a-옥타하이드로인돌리진-5,7-디온 [상기 제조예 10(iii)에 기재된 대로 수득] 3.38 g (18.4 mmol)의 용액에 첨가하고, 수득한 혼합물을 실온에서 30 분간 방치하였다. 방치 시간 완료시, 용매 및 초과량의 피롤리딘을 감압 하에서 증류 제거하여, 표제 화합물 4.26 g (수율: 98%)을 갈색 오일로서 수득하였다.

¹H-NMR 스펙트럼 (500 MHz, CDCl₃) δ ppm:

4.60 (1H, 단일선);

4.05-3.96 (1H, 다중선);

3.77-3.65 (2H, 다중선);

3.57 (1H, 이중선의 이중선, J=12 Hz, 5 Hz);

3.34 (3H, 단일선);

3.33-3.16 (4H, 다중선);

2.87 (1H, 이중선의 이중선, J=16 Hz, 5 Hz);

2.50-2.37 (2H, 다중선);

2.02-1.83 (4H, 다중선);

1.80-1.70 (1H, 다중선).

10(v) (2S,8aS)-2-메톡시-1,2,3,5,6,7,8,8a-옥타하이드로인돌리진-7-온

리튬 알루미늄 하이드라이드 2.10 g (55 mmol)을 테트라하이드로푸란 50 ㎖ 중 (2S,8aS)-2-메톡시-7-(1-피롤리디닐)-1,2,3,5,8,8a-헥사하이드로인돌리진-5-온 [상기 제조예 10(iv)에 기재된 대로 수득] 4.26 g (18.1 mol)의 용액에 교반 및 얼음 냉각과 함께 첨가하고, 이어서 수득한 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 추가 교반하였다. 교반 시간 완료시, 1N 수산화나트륨 수용액 8.40 ㎖를 상기 반응 혼합물에 조심스럽게 첨가한 후, 에탄올을 첨가하고, 이어서 불용성 물질을 여과 제거하였다. 상기 수득한 여과물을 감압 하에 증발 농축시키고, 에틸 아세테이트를 용출액으로 사용하여, 수득한 잔류물을 알루미나 컬럼 상에서 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 1.60 g (수율: 51%)을 담갈색 오일로서 수득하였다.

¹H-NMR 스펙트럼 (500 MHz, CDCl₃) δ ppm:

3.96-3.90 (1H, 다중선);

3.35-3.21 (2H, 다중선);

3.32 (3H, 단일선);

2.75-2.65 (1H, 다중선);

2.55-2.17 (5H, 다중선);

1.63-1.53 (2H, 다중선);

1.32-1.20 (1H, 다중선).

제조예 11

(8aS)-2-메틸리덴-1,2,3,5,6,7,8,8a-옥타하이드로인돌리진-7-온

11(i) (S)-1-벤질옥시카르보닐-2-시아노메틸-4-메틸리덴피롤리딘

상기 제조예 5(i)에 기재된 절차와 유사한 방식으로, 메틸-1-벤질옥시카르보닐인돌린-2-카르복실레이트 대신에 (S)-1-벤질옥시카르보닐-4-메틸리덴프롤린 메틸 에스테르 [상기 제조예 8(i)에 기재된 대로 수득]을 사용하여 환원, 메탄술포닐화 및 시아노화 반응을 수행하여, 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다 (수율: 61%).

¹H-NMR 스펙트럼 (400 MHz, CDCl₃) δ ppm:

7.42-7.30 (5H, 다중선);

5.20-5.02 (4H, 다중선);

4.36-4.27 (1H, 다중선);

4.22-3.93 (2H, 다중선);

2.92 (1H, 이중선의 이중선, J=16 Hz, 9 Hz);

2.80-2.38 (3H, 다중선).

11(ii) (S)-1-(t-부톡시카르보닐)-4-메틸리덴호모프롤린 에틸 에스테르

(S)-1-벤질옥시카르보닐-2-시아노메틸-4-메틸리덴피롤리딘 [상기 제조예11(i)에 기재된 대로 수득] 7.00 g (27.3 mmol)을 에탄올 100 ㎖에 용해시키고, 수득한 용액에 염화수소 기체를 버블링시키면서 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 온도를 80℃로 올리고, 추가 2 시간 동안 교반하면서 염화수소 기체 버블링을 계속하였다. 이어서, 에탄올을 증류 제거하고, 수득한 잔류물을 물 100 ㎖에 용해시켰다. 수성층을 에틸 아세테이트로 세척한 후, 디옥산 50 ㎖를 상기 수성층에 첨가하였다. 상기 수득한 수성 디옥산 용액을 트리에틸아민을 첨가함으로써 중화시켰다. 이어서, 트리에틸아민 3.80 ㎖ (27.3 mmol)을 추가 첨가한 후, 디-t-부틸 디카르보네이트 8.95 g (41.0 mml)을 첨가하였다. 수득한 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 교반 시간 완료시 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 하에 증발 농축시켰다. 에틸 아세테이트 및 헥산의 1:3 부피비 혼합물을 용출액으로서 사용하여 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 3.40 g (수율: 46%)을 무색 오일로서 수득하였다.

¹H-NMR 스펙트럼 (400 MHz, CDCl₃) δ ppm:

5.01 (2H, 넓은 단일선);

4.43-4.21 (1H, 다중선);

4.12 (2H, 이중선의 이중선, J=14 Hz, 7 Hz);

4.08-3.90 (1H, 다중선);

3.84 (1H, 이중선의 이중선, J=15 Hz, 2 Hz);

2.88-2.55 (2H, 다중선);

2.41-2.29 (2H, 다중선);

1.49 (9H, 단일선);

1.30-1.18 (3H, 다중선).

11(iii) (S)-4-메틸리덴호모프롤린 트리플루오로아세테이트

1N 수산화나트륨 수용액 18.9 ㎖ (18.9 mmol)을 에탄올 35 ㎖ 중 (S)-1-(t-부톡시카르보닐)-4-메틸리덴호모프롤린 에틸 에스테르 [상기 제조예 11(ii)에 기재된 대로 수득] 3.40 g (12.6 mmol)의 용액에 첨가하고, 수득한 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 교반 시간 완료시, 반응 혼합물을 감압 하에 증발 농축시킨 후, 에틸 아세테이트와 물 사이에서 분배하였다. 유기 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 하에 증발 농축시켰다. 수득한 잔류물을 염화메틸렌 30 ㎖에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 9.7 ㎖ (126 mmol)을 상기 수득한 용액에 첨가한 후, 이를 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 교반 시간 완료시, 반응 혼합물을 감압 하에 증발 농축시켜, 표제 화합물 3.08 g (수율: 96%)을 백색 분말로서 수득하였다.

¹H-NMR 스펙트럼 (400 MHz, CDCl₃) δ ppm:

5.22-5.12 (2H, 다중선);

4.03-3.88 (2H, 다중선);

3.80-3.30 (3H, 다중선);

2.91-2.79 (2H, 다중선).

11(iv) (8aS)-2-메틸리덴-1,2,3,5.6,7,8,8a-옥타하이드로인돌리진-7-온

상기 제조예 10(i), 10(ii), 10(iii), 10(iv) 및 10(v)에 기재된 절차와 유사한 방식으로, (2S,4S)-4-메톡시호모프롤린 하이드로클로라이드 대신에 (S)-4-메틸리덴호모프롤린 트리플루오로아세테이트 [상기 제조예 11(iii)에 기재된 대로 수득]를 사용하여 반응을 수행하여, 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다 (수율: 39%).

¹H-NMR 스펙트럼 (400 MHz, CDCl₃) δ ppm:

4.97 (1H, 넓은 단일선);

4.94 (1H, 넓은 단일선);

3.72 (1H, 이중선, J=13 Hz);

3.34-3.25 (1H, 다중선);

3.00-2.91 (1H, 다중선);

2.70-2.20 (8H, 다중선).

제조예 12

(2S,8aS)-2-메틸티오-1,2,3.5,6,7,8,8a-옥타하이드로인돌리진-7-온

12(i) (2S,4R)-1-벤질옥시카르보닐-2-히드록시메틸-4-(p-톨루엔술포닐옥시)-피롤리딘

a) 트리에틸아민 37.5 ㎖ (270 mml), p-톨루엔술포닐 클로라이드 49.04 g (257 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 2.99 g (24.5 mmol)을 염화메틸렌 600 ㎖ 중 (2S,4R)-1-벤질옥시카르보닐-4-히드록시프롤린 메틸 에스테르 77.70 g (245 mmol)의 용액에 차례로 첨가하고, 이어서 수득한 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 교반 시간 완료시, 반응 혼합물을 감압 하에 증발 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물 사이에서 분배하였다. 유기 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 하에 증발 농축시켰다. 헥산 및 에틸 아세테이트의 1:1 부피비 혼합물을 용출액으로서 사용하여 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그래피로 정제하여, (2S,4R)-1-벤질옥시카르보닐-4-(p-톨루엔술포닐옥시)프롤린 메틸 에스테르 106.18 g (정량적 수율)을 황색 오일로서 수득하였다.

b) 상기 제조예 5(i)에 기재된 절차와 유사한 방식으로, (2S,4R)-1-벤질옥시카르보닐-4-(p-톨루엔술포닐옥시)프롤린 메틸 에스테르 [상기 단계 (a)에 기재된 대로 제조] 106.18 g (245 mmol)을 환원시켜, 표제 화합물 104.98 g을 황색 오일로서 수득하였다 (수율: 정량적).

12(ii) (2S,4S)-1-벤질옥시카르보닐-2-(t-부틸디메틸실릴옥시)메틸-4-아세틸티오피롤리딘

a) 트리에틸아민 37.4 ㎖ (269 mmol), t-부틸디메틸실릴 클로라이드 38.76 g (257 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 2.99 g (24.5 mmol)을, 염화메틸렌 610 ㎖ 중(2S,4R)-1-벤질옥시카르보닐-2-히드록시메틸-4-(p-톨루엔술포닐옥시)피롤리딘 [상기 제조예 12(i)에 기재된 대로 수득] 104.98 g (245 mmol)의 용액에 차례로 첨가하고, 이어서 수득한 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 교반 시간 완료시, 반응 혼합물을 감압 하에 증발 농축시키고, 수득한 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에서 분배하였다. 유기 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 하에서 증발로 농축시켰다. 헥산 및 에틸 아세테이트의 1:1 부피비 혼합물을 용출액으로서 사용하여 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그래피로 정제하여, (2S,4R)-1-벤질옥시카르보닐-2-(t-부틸디메틸실릴옥시)메틸-4-(p-톨루엔술포닐옥시)피롤리딘 119.34 g (수율: 94%)을 황색 오일로서 수득하였다.

b) 나트륨 티오아세테이트 29.34 g (257 mmol)을 디메틸포름아미드 245 ㎖ 중 (2S,4R)-1-벤질옥시카르보닐-2-(t-부틸디메틸실릴옥시)메틸-4-(p-톨루엔술포닐옥시)피롤리딘 [상기 단계 (a)에 기재된 대로 수득] 127.17 g (245 mmol)의 용액에 첨가하고, 수득한 혼합물을 60℃에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 하에 증발 농축시켰다. 헥산 및 에틸 아세테이트의 8:1 부피비 혼합물을 용출액으로서 사용하여 수득한 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 91.67 g (수율: 88%)을 오렌지색 오일로서 수득하였다.

12(iii) (2S,4S)-1-벤질옥시카르보닐-2-(t-부틸디메틸실릴옥시)메틸-4-메틸티오피롤리딘

요오드화메틸 6.22 ㎖ (99.9 mmol)을 실온에서 메탄올 166 ㎖ 중 (2S,4S)-1-벤질옥시카르보닐-2-(t-부틸디메틸실릴옥시)-메틸-4-아세틸티오피롤리딘 [상기 제조예 12(ii)에 기재된 대로 수득] 35.26 g (83.2 mmol)의 용액에 첨가하고, 메탄올 중 28% 나트륨 메톡사이드 용액 149 ㎖ (41.6 mmol)를 0℃에서 추가 첨가한 후, 수득한 혼합물을 동일 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 교반 시간 완료시, 반응 혼합물을 감압 하에 증발 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에서 분배하였다. 유기 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 하에 증발 농축시켰다. 헥산 및 에틸 아세테이트의 9:1 부피비 혼합물을 용출액으로서 사용하여 잔류물을 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 30.74 g (수율: 93%)을 황색 오일로서 수득하였다.

12(iv) (2S,4S)-1-벤질옥시카르보닐-2-히드록시메틸-4-메틸티오피롤리딘

테트라하이드로푸란 중 테트라부틸암모늄 플루오라이드의 1M 용액 85.5 ㎖ (85.5 mmol)를 테트라하이드로푸란 155 ㎖ 중 (2S,4S)-1-벤질옥시카르보닐-2-(t-부틸디메틸실릴옥시)메틸-4-메틸티오피롤리딘 [상기 제조예 12(iii)에 기재된 대로 수득] 30.74 g (77.7 mmol)의 용액에 첨가하고, 수득한 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 교반 시간 완료시, 반응 혼합물을 감압 하에 증발 농축시키고, 수득한 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에서 분배하였다. 유기 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 하에 증발 농축시켰다. 헥산 및 에틸 아세테이트의 1:1 부피비 혼합물을 용출액으로서 사용하여 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 21.87 g (수율: 정량적)을 황색 오일로서 수득하였다.

12(v) (2S,4S)-1-벤질옥시카르보닐-2-시아노메틸-4-메틸티오피롤리딘

상기 제조예 1(i)에 기재된 절차와 유사한 방식으로, (2S,4S)-1-벤질옥시카르보닐-2-히드록시메틸-4-메틸티오피롤리딘 [상기 제조예 12(iv)에 기재된 대로 수득]을 사용하여 메탄술포닐화 및 시아노화 반응을 수행하여, 표제 화합물 (수율: 52%)을 황색 오일로서 수득하였다.

12(vi) (2S,4S)-4-메틸티오호모프롤린 하이드로클로라이드

35% 염산 수용액 37 ㎖를 (2S,4S)-1-벤질옥시카르보닐-2-시아노메틸-4-메틸티오피롤리딘 [상기 제조예 12(v)에 기재된 대로 수득] 7.43 g (25.6 mmol)에 첨가하고, 수득한 용액을 80℃에서 밤새 교반하였다. 교반 시간 완료시, 반응 혼합물을 감압 하에 증발 농축시키고, 수득한 잔류물을 에틸 아세테이트로 세척한 후, 에탄올을 첨가하였다. 불용성 물질을 여과로 제거하고, 여과물을 감압 하에 증발 농축시켜, 표제 화합물 5.39 g (수율: 정량적)을 갈색 오일로서 수득하였다.

12(vii) (2S,8aS)-2-메틸티오-1,2,3,5,6,7,8,8a-옥타하이드로인돌리진-7-온

상기 제조예 10(i), 10(ii), 10(iii), 10(iv) 및 10(v)에 기재된 절차와 유사한 방식으로, (2S,4S)-4-메톡시호모프롤린 하이드로클로라이드 대신에 (2S,4S)-4-메틸티오호모프롤린 하이드로클로라이드 [상기 제조예 12(vi)에 기재된 대로 수득]을 사용하여 반응을 차례로 수행하여, 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다 (수율: 37%).

¹H-NMR 스펙트럼 (400 MHz, CDCl₃) δ ppm:

3.32-3.23 (2H, 다중선);

3.17 (1H, 이중선의 이중선, J=10 Hz, 2 Hz);

2.72-2.59 (2H, 다중선);

2.51-2.40 (2H, 다중선);

2.37-2.31 (4H, 다중선);

2.15 (3H, 단일선);

1.52-1.45 (1H, 다중선).

제조예 13

(2S,8aS)-2-에틸티오-1,2,3,5,6,7,8,8a-옥타하이드로인돌리진-7-온

요오드화 메틸 대신에 요오드화 에틸을 사용하고, 상기 제조예 12(iii), 12(iv), 12(v), 12(vi) 및 12(vii) 에 기재된 절차와 유사하게 반응을 순차적으로 수행하여, 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다 (수율:8 %).

¹H-NMR 스펙트럼 (400 MHz, CDCl₃) δppm:

3.36-3.28 (2H, 다중선);

3.16 (1H, 이중선의 이중선, J=10 Hz, 2 Hz);

2.74-2.57 (4H, 다중선);

2.52-2.41 (2H, 다중선);

2.38-2.27 (4H, 다중선);

1.53-1.46 (1H, 다중선);

1.28 (3H, 삼중선, 5=7 Hz).

제조예 14

(2S,8aS)-2-부틸티오-1,2,3,5,6,7,8,8a-옥타하이드로인돌리진-7-온

요오드화 메틸 대신에 브롬화 부틸을 사용하고, 상기 제조예 12(iii), 12(iv), 12(v), 12(vi) 및 12(vii) 에 기재된 절차와 유사하게 반응을 순차적으로 수행하여, 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득하였다 (수율:13 %).

제조예 15

(2S,8aS)-2-메틸술포닐-1,2.3,5,6,7,8,8a-옥타하이드로인돌리진-7-온

2N 황산 수용액 4.6 ml (9.23 mmol) 및 텅스텐산나트륨2수화물 (101 mg, 0.31 mmol)를 (2S,8aS)-2-메틸티오-1,2,3,5,6,7,8,8a-옥타하이드로인돌리진-7-온[상기 제조예 12 에 의해 수득됨] 의 메탄올(15 ml) 용액에 첨가하고, 상기 반응 혼합물에 30% 과산화수소수 1.35 ml (12.3 mmol)을 55 ℃ 에서 적가하였다. 상기 혼합물을 동일 온도에서 1 시간 교반하고, 반응 종료 시, 포화 탄산수소나트륨 수용액 30 ml 를 첨가하고, 메틸렌클로라이드로 추출하였다. 유기 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 다음, 감압 하에서 증발 농축하였다. 생성된 잔류물을 용출액으로서 에틸 아세테이트를 사용하여, 알루미나 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 표제 화합물 945 mg 을 황색 오일로서 수득하였다 (수율:71 %).

¹H-NMR 스펙트럼 (400 MHz, CDCl₃) δppm:

3.62-3.55 (2H, 다중선);

3.63-3.32 (1H, 다중선);

2.93 (3H, 단일선);

2.69-2.56 (3H, 다중선);

2.52-2.43 (2H, 다중선);

2.41-2.33 (3H, 다중선);

2.02-1.94 (1H, 다중선).

제조예 16

시클로프로판스피로-6'-[(8a'S)-l',2',3',5',6',7',8',8a'-옥타하이드로인돌리]진-7-온

16(i) 1-에톡시카르보닐-1-[(S)-2-에톡시카르보닐메틸피롤리딘-1-일]메틸시클로프로판

10% 탄소상 팔라듐 4.25 g을 (S)-1-벤질옥시카르보닐호모프롤린 에틸 에스테르 12.74 g (43.7 mmol)의 에탄올(200 ml) 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 수소 분위기 하, 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응 종료 시, 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 감압 하에서 증발 농축하였다. 생성된 잔류물을 에탄올 150 ml 에 용해시키고, 이 용액에 1-에톡시카르보닐-1-포르밀시클로프로판 6.84 g (48.1 mmol)을 얼음 냉각 하에서 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 0℃에서 1 시간 교반한 후, 나트륨 시아노트리하이드로보레이트 1.92 g (30.6 mmol)를 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응 종료 시, 물 300 ml를 반응 혼합물에 첨가한 다음, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 다음, 감압 하에서 증발 농축하였다. 생성된 잔류물을 용출액으로서 헥산 및 에틸 아세테이트의 7:3(부피) 혼합 용액을 사용하여, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 표제 화합물 3.07 g 을 담갈색 오일로서 수득하였다 (수율:25 %).

¹H-NMR 스펙트럼 (400 MHz, CDCl₃) δppm:

4.21-4.07 (4H, 다중선);

3.24 (1H, 이중선, J=13 Hz);

3.22-3.12 (1H, 다중선);

2.82-2.68 (2H, 다중선);

2.28-2.13 (3H, 다중선);

2.03-1.90 (1H, 다중선);

1.82-1.64 (2H, 다중선);

1.56-1.45 (1H, 다중선);

1.36-1.21 (7H, 다중선);

1.12-1.03 (1H, 다중선);

0.84-0.70 (2H, 다중선).

16(ii) 시클로프로판스피로-6'-[(8a'S)-8'-에톡시카르보닐-1',2',3',5',6',7',8',8a'-옥타하이드로인돌리진]-7-온

55 % 수소화 나트륨 518 mg (11.9 mmol)을 톨루엔 20 ml 에 현탁시키고, 파스퇴르 피펫을 사용하여 메탄올 3 방울을 적가하고, 생성된 혼합물을 130 ℃ 로 가열하였다. 상기 반응 혼합물에 1-에톡시카르보닐-1-[(S)-2-에톡시카르보닐메틸피롤리딘-1-일]메틸시클로프로판[상기 제조예 16(i)에 의해 수득됨] 3.06 g (10.8 mmol)을 첨가하고, 10 분간 환류 하에 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 0 ℃ 로 냉각한 후, 포화 염화나트륨 수용액 및 에틸 아세테이트로 분배하였다. 유기 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 다음, 감압 하에서 증발 농축하였다. 생성된 잔류물을 용출액으로서 에틸 아세테이트 및 메탄올의 9:1(부피) 혼합 용액을 사용하여, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 표제 화합물 2.02 g 을 무색 오일로서 수득하였다 (수율:79 %).

¹H-NMR 스펙트럼 (400 MHz, CDCl₃) δppm:

4.31-4.15 (2H, 다중선);

3.32 (1H, 이중선, J=11 Hz);

3.15 (1H, 이중선의 삼중선, J=9 Hz, 3 Hz);

2.92-2.82 (2H, 다중선);

2.67 (1H, 이중선, J=l 1 Hz);

2.29 (1H, 오중선, J=9 Hz);

2.12-1.80 (3H, 다중선);

1.71-1.55 (2H, 다중선);

1.29 (3H, 삼중선, J=7 Hz);

1.09-1.02 (1H, 다중선);

0.99-0.92 (1H, 다중선);

0.69-0.62 (1H, 다중선).

16(iii) 시클로프로판스피로-6'-[(8a'S)-l',2',3',5',6',7',8',8a'-옥타하이드로인돌리진]-7'-온

1N 수산화나트륨 수용액 1 ml를 시클로프로판스피로-6'-[(8a'S)-8'-에톡시카르보닐-1',2',3',5',6',7',8',8a'-옥타하이드로인돌리진]-7'-온[상기 제조예 16(ii)에 의해 수득됨] 50 mg (0.21 mmol) 의 에탄올 (1 ml) 용액을 첨가하고, 1 시간동안 환류 하에 가열하였다. 반응 종료 시, 반응 혼합물을 감압 하에서 증발 농축하고, 생성된 잔류물을 용출액으로서 에틸 아세테이트를 사용하여, 알루미나 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 표제 화합물 10 mg 을 무색 오일로서 수득하였다 (수율:29 %).

¹H-NMR 스펙트럼 (400 MHz, CDCl₃) δppm:

3.17 (1H, 이중선의 삼중선, J=9 Hz, 3 Hz);

2.76 (1H, 이중선, J=12 Hz);

2.69 (1H, 이중선, J=12 Hz);

2.67 (1H, 이중선의 이중선, J=16 Hz, 3 Hz);

2.56-2.44 (1H, 다중선);

2.34 (1H, 이중선의 이중선, J=16 Hz, 12 Hz);

2.30-2.18 (1H, 다중선);

2.12-1.93 (2H, 다중선);

1.90-1.78 (1H, 다중선);

1.64-1.50 (2H, 다중선);

1.08-1.00 (1H, 다중선);

0.96-0.88 (1H, 다중선);

0.67-0.58 (1H, 다중선).

제조예 17

(8aS)-2,2-디메틸-1,2,3,5,6,7,8,8a-옥타하이드로인돌리진-7-온

17(i) (S)-l-벤질옥시카르보닐-4,4-디메틸-2-히드록시메틸피롤리딘

냉각 및 교반 하, 8 내지 17 ℃의 온도를 유지하면서, (S)-4,4-디메틸-2-히드록시메틸-5-옥소피롤리딘 32.35 g (226 mmol) 의 테트라하이드로푸란(300 ml) 중의 용액을 수소화알루미늄리튬 25.72 g (678 mmol) 의 테트라하이드로푸란(500 ml) 현탁액에 20 분에 걸쳐 적가하였다. 생성된 혼합물을 7 시간 동안 환류 하에 가열하고, 반응 종료시 이를 20 ℃로 냉각하고, 여기에 4% 수산화나트륨 용액 103 ml를 조심스럽게 첨가하였다. 불용물을 여과 제거하고, 여과액을 감압 하에서 증발 농축하였다. 수득된 잔류물을 메틸렌클로라이드 500 ml 에 용해시키고, 트리에틸아민 40.94 ml (294 mmol)을 첨가한 다음, 냉각 및 교반 하, 벤질옥시카르보닐클로라이드 38.71 ml (271 mmol)를 추가로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 동일 온도에서 1 시간 교반한 후, 실온에서 1 시간 더 교반하였다. 반응 종료 시, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 반응 혼합물에 첨가하고, 메틸렌클로라이드로 추출하였다. 유기 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 다음, 감압 하에서 증발 농축하였다. 생성된 잔류물을 용출액으로서 헥산 및 에틸 아세테이트의 1:1(부피) 혼합 용액을 사용하여, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 표제 화합물 43.97 g 을 무색 오일로서 수득하였다 (수율:74 %).

¹H-NMR 스펙트럼 (400 MHz, CDCl₃) δppm:

7.42-7.29 (5H, 다중선);

5.20-5.10 (2H, 다중선);

4.89 (1H, 이중선의 이중선, J=9 Hz, 3 Hz);

4.14-4.05 (1H, 다중선);

3.73-3.59 (2H, 다중선);

3.41 (1H, 이중선, J=11 Hz);

3.06 (1H, 이중선, J=11 Hz);

1.80 (1H, 이중 이중선의 이중선, J=13 Hz, 7 Hz, 1 Hz);

1.33 (1H, 이중선의 이중선, J=12 Hz, 10 Hz);

1.08 (3H, 단일선);

1.02 (3H, 단일선).

17(ii) (8aS)-2,2-디메틸-1,2,3,5,6,7,8,8a-옥타하이드로인돌리진-7-온

(2S,4S)-l-벤질옥시카르보닐-2-히드록시메틸-4-메틸티오피롤리딘 대신에 (S)-l-벤질옥시카르보닐-4,4-디메틸-2-히드록시메틸피롤리딘 [상기 제조예 17(i)에 의해 수득됨]을 사용하고, 상기 제조예 12(v), 12(vi) 및 12(vii) 에 기재된 절차와 유사하게 반응을 순차적으로 수행하여, 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득하였다 (수율:36 %).

¹H-NMR 스펙트럼 (400 MHz, CDCl₃) δppm:

3.26-3.19 (1H, 다중선);

2.89 (1H, 이중선, J=9 Hz);

2.68-2.57 (1H, 다중선);

2.49-2.25 (5H, 다중선);

2.07 (1H, 이중선, J=9 Hz);

1.73 (1H, 이중선의 이중선, J=12 Hz, 6 Hz);

1.40 (1H, 이중선의 이중선, J=12 Hz, 10 Hz);

1.20 (3H, 단일선);

1.07 (3H, 단일선).

제조예 18

시클로프로판스피로-2'-(l',2',3',5'.6',7',8',8a'-옥타하이드로인돌리진)-7'-온

18(i) 1-시아노-l-포르밀메틸시클로펜탄 디에틸 아세탈

빙냉 하, 1.57 다중선 의 n-부틸리튬/헥산 용액 100 ml (157 mmol)을 디이소프로필아민의 테트라하이드로푸란(500 ml) 용액 22.00 ml (157 mmol) 에 적가하고,반응 혼합물을 동일 온도에서 30 분간 교반하였다. 반응 종료 시, 상기 반응 혼합물에 시클로펜탄카르보니트릴 14.89 ml (143 mmol)을 드라이아이스-아세톤 조에서 적가하였다. 반응 혼합물을 -78 ℃ 에서 15 분간 교반하고, 반응 종료 시, 헥사메틸포스포아미드의 테트라하이드로푸란 (50 ml) 용액 27.31 ml (157 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 30 분간 교반한 후, 브로모아세트알데히드 디에틸 아세탈 23.62 ml (157 mmol) 를 적가하고, 반응 혼합물을 -78℃에서 2 시간 교반한 다음, 실온에서 20 시간 더 교반하였다. 반응 종료 시, 반응 혼합물에 얼음물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 다음, 감압 하에서 증발 농축하였다. 생성된 잔류물을 용출액으로서 헥산 및 에틸 아세테이트의 19:1 (부피) 혼합 용액을 사용하여, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 표제 화합물 23.92 g 을 무색 오일로서 수득하였다 (수율:79 %).

¹H-NMR 스펙트럼 (400 MHz, CDCl₃) δppm:

4.75 (1H, 삼중선, J=5 Hz);

3.76-3.66 (2H, 다중선);

3.61-3.52 (2H, 다중선);

2.22-2.13 (2H, 다중선);

1.93 (2H, 이중선, 5=5 Hz);

1.91-1.63 (6H, 다중선);

1.23 (6H, 삼중선, J=7 Hz).

18(ii) 1-아미노메틸-l-포르밀메틸시클로펜탄 디에틸 아세탈

빙냉 및 교반 하, 진한 황산 8.66 ml (162 mmol)를 수소화알루미늄리튬 12.33 g (325 mmol) 의 테트라하이드로푸란 (460 ml) 중의 현탁액에 10 분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 1 시간 교반하고, 반응 종료 시, 1-시아노-1-포르밀메틸시클로펜탄 디에틸아세탈[상기 제조예 18(i)에 의해 수득됨] 22.88 g (108 mmol)을 상기 반응 혼합물에 조금씩 첨가하고, 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응 종료 시, 반응 혼합물을 0 ℃ 로 다시 냉각하고, 4% 수산화나트륨 수용액 149.3 ml 를 조심스럽게 첨가하였다. 불용물을 여과하여 상기 혼합물로부터 제거하고, 여과액을 감압 하에서 증발 농축하여, 표제 화합물 18.69 g 을 담황색 오일로서 수득하였다 (수율:80 %).

¹H-NMR 스펙트럼 (400 MHz, CDCl₃) δppm:

4.51 (1H, 삼중선, J=5 Hz);

3.70-3.60 (2H, 다중선);

3.54-3.41 (2H, 다중선);

2.50 (2H, 단일선);

1.70 (2H, 이중선, J=5 Hz);

1.69-1.34 (10H, 다중선);

1.21 (6H, 삼중선, J=7 Hz).

18(iii) 시클로프로판스피로-2'-(l',2',3',5'.6',7',8',8a'-옥타하이드로인돌리진)-7'-온

빙냉각 및 교반 하, 메틸비닐케톤 8.67 ml (104 mmol)을 1-아미노메틸-l-포르밀메틸시클로펜탄디에틸 아세탈[상기 제조예 18(ii)에 의해 수득됨] 18.68 g (86.7 mmol) 에 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 24 시간 교반하였다. 반응 종료 시, 상기 반응 혼합물을 3N 염산 수용액 200 ml 로 추출하고, 수층을 100 ℃에서 3 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 탄산수소나트륨을 첨가하여 알칼리성으로 만든 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 물로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 다음, 감압 하에서 증발 농축하였다. 생성된 잔류물을 용출액으로서 헥산 및 에틸 아세테이트의 9:1(부피) 혼합 용액을 사용하여, 알루미나 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 표제 화합물 5.75 g 을 무색 오일로서 수득하였다 (수율:34 %).

¹H-NMR 스펙트럼 (400 MHz, CDCl₃) δppm:

3.27-3.21 (1H, 다중선);

3.03 (1H, 이중선, J=9 Hz);

2.69-2.59 (1H, 다중선);

2.47 (1H, 삼중선의 이중선, J=13 Hz, 2 Hz);

2.42-2.26 (4H, 다중선);

2.19 (1H, 이중선, J=9 Hz);

1.86 (1H, 이중선의 이중선, J=12 Hz, 5 Hz);

1.80-1.46 (9H, 다중선).

제조예 19

(8aS)-2-메틸-3,5,6,7,8,8a-헥사하이드로인돌리진-7-온

19(i) (S)-2-카르복시메틸-4-메틸-3-피롤린 하이드로클로라이드

진한 염산 150 ml을 (S)-1-벤질옥시카르보닐-2-시아노메틸-4-메틸리덴피롤리돈[상기 제조예 11(i)에 의해 수득됨] 24.00 g (93.6 mmol)을 첨가하고, 이 용액을 80 ℃ 에서 하룻밤 교반하였다. 반응 종료 시, 반응 혼합물을 감압 하에서 증발 농축하고, 수득된 잔류물에 에틸 아세테이트을 첨가하였다. 수층을 감압 하에서 증발 농축하고, 표제 화합물 16.60 g 을 백색 분말로서 수득하였다 (수율:정량적).

¹H-NMR 스펙트럼 (400 MHz, CDCl₃) δppm:

5.47-5.4O (1H, 다중선);

4.60-4.47 (1H, 다중선);

4.15-3.75 (2H, 다중선);

3.60-3.35 (2H, 다중선);

1.74 (3H, 다중선).

19(ii) (8aS)-2-메틸-3,5,6,7,8,8a-헥사하이드로인돌리진-7-온

(2S,4S)-4-메톡시호모프롤린 하이드로클로라이드 대신에 (S)-2-카르복시메틸-4-메틸-3-피롤린 하이드로클로라이드 [상기 제조예 19(i)에 의해 수득됨] 사용하고, 상기 제조예 10(i), 10(ii), 10(iii), 10(iv) 및 10(v) 에 기재된 절차와 유사하게 반응을 순차적으로 수행하여, 표제 화합물을 오렌지색 오일로서 수득하였다 (수율:10 %).

¹H-NMR 스펙트럼 (400 MHz, CDCl₃) δppm:

5.44-5.38 (1H, 다중선);

3.75-3.67 (1H, 다중선);

3.58 (1H, 이중선의 이중선, J=13 Hz, 3 Hz);

3.48-3.39 (1H, 다중선);

3.30-3.21 (1H, 다중선);

3.01-2.92 (1H, 다중선);

2.63-2,49 (2H, 다중선);

2.45-2.35 (2H, 다중선);

1.79 (3H, 단일선).

제조예 20

(2R,8aS)-2-에톡시-1,2,3,5,6,7,8,8a-옥타하이드로인돌리진-7'-온

(2S,4R)-1-벤질옥시카르보닐-4-메톡시프롤린 대신에 (2S,4R)-1-벤질옥시카르보닐-4-에톡시프롤린을 사용하고, 상기 제조예 1(i), 1(ii) 및 1(iii) 에 기재된 절차와 유사하게 반응을 순차적으로 수행하여, 표제 화합물을 오렌지색 오일로서 수득하였다 (수율:5 %).

¹H-NMR 스펙트럼 (400 MHz, CDCl₃) δppm:

4.21-4.13 (1H, 다중선);

3.60-3.38 (3H, 다중선);

3.28 (1H, 이중선의 이중선, J=11 Hz, 7 Hz);

2.66-2.20 (7H, 다중선);

1.99 (1H, 이중선의 이중선, J=13 Hz, 6 Hz);

1.82-1,70 (1H, 다중선);

1.20 (3H, 삼중선, J=7 Hz).

제조예 21

(8aS)-2,2-프로필렌디옥시-1,2,3,5,6,7,8,8a-옥타하이드로인돌리진-7-온

(S)-1-벤질옥시카르보닐-4,4-에틸렌디옥시프롤린 메틸 에스테르 대신에 (S)-1-벤질옥시카르보닐-4,4-프로필렌디옥시프롤린 메틸 에스테르를 사용하고, 상기 제조예 7(i), 7(ii) 및 7(iii) 에 기재된 절차와 유사하게 반응을 순차적으로 수행하여, 표제 화합물을 담황색 분말로서 수득하였다 (수율:16 %).

¹H-NMR 스펙트럼 (400 MHz, CDCl₃) δppm:

4.00-3.82 (4H, 다중선);

3.51 (1H, 이중선, J=10 Hz);

3.33-3.25 (1H, 다중선);

2.74-2.62 (1H, 다중선);

2.57-2.48 (2H, 다중선);

2.43-2.31 (SH, 다중선);

1.86-1.62 (2H, 다중선);

1.82 (1H, 이중선의 이중선, J=13 Hz, 10 Hz).

제조예 22

(8aS)-2,2-(2',2'-디메틸프로필렌디옥시)-1,2,3,5,6,7,8,8a-옥타하이드로인돌리진-7-온

(S)-1-벤질옥시카르보닐-4,4-에틸렌디옥시프롤린 메틸 에스테르 대신에 (S)-1-벤질옥시카르보닐-4,4-(2',2'-디메틸프로필렌디옥시)프롤린 메틸 에스테르를 사용하고, 상기 제조예 7(i), 7(ii) 및 7(iii) 에 기재된 절차와 유사하게 반응을 순차적으로 수행하여, 표제 화합물을 담황색 분말로서 수득하였다 (수율:19 %).

¹H-NMR 스펙트럼 (400 MHz, CDCl₃) δppm:

3.57-3.41 (5H, 다중선);

3.31-3.24 (1H, 다중선);

2.73-2.62 (1H, 다중선);

2.57-2.46 (2H, 다중선);

2.42-2.31 (5H, 다중선);

1.82 (1H, 이중선의 이중선, J=13 Hz, 10 Hz);

1.00 (3H, 단일선);

0.96 (3H, 단일선).

제조예 23

(2S,8aS)-2-페녹시-1,2,3,5,6,7.8,8a-옥타하이드로인돌리진-7-온

23(i) (2S,4S)-l-벤질옥시카르보닐-4-페녹시호모프롤린 벤질 에스테르

페놀 6.53 ml (74.3 mmol) 및 트리페닐포스핀 19.48 g (74.3 mmol)을 (2S,4R)-l-벤질옥시카르보닐-4-히드록시호모프롤린 벤질 에스테르 18.29 g (49.5 mmol)의 테트라하이드로푸란 (300 ml) 중의 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 0 ℃ 로 냉각하였다. 상기 혼합물에 디에틸아조디카르복실레이트 (DEAD) 11.69 ml (74.3 mmol)를 동일 온도에서 적가한 다음, 생성된 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 종료 시, 상기 반응 혼합물을 감압 하에서 증발 농축하고, 수득된 잔류물에 디에틸 에테르를 첨가한 다음, 불용물을 여과 제거하였다. 생성된 여과액을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 물의 순서로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 다음, 감압 하에서 증발 농축하였다. 생성된 잔류물을 용출액으로서 헥산 및 에틸 아세테이트의 3:1(부피) 혼합 용액을 사용하여, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 표제 화합물 11.14 g 을 무색 오일로서 수득하였다 (수율:51 %).

¹H-NMR 스펙트럼 (400 MHz, CDCl₃) δppm:

7.40-7.21 (12H, 다중선);

6.97 (1H, 삼중선, J=7 Hz);

6.84 (2H, 이중선, J=8 Hz);

5.21-4.99 (4H, 다중선);

4.93-4.83 (1H, 다중선);

4.48-4.38 (1H, 다중선);

3.84-3.68 (2H, 다중선);

3.24-3.15 (0.6H, 다중선);

3.04-2.95 (0.4H, 다중선);

2.92-2.76 (1H, 다중선);

2.39-2.30 (1H, 다중선);

2.26-2.17 (1H, 다중선).

23(ii) (2S,4S)-4-페녹시호모프롤린 하이드로클로라이드

20% 탄소상 팔라듐 2.22 g을 (2S,4S)-l-벤질옥시카르보닐-4-페녹시호모프롤린 벤질 에스테르[상기 제조예 23(i)에 의해 수득됨] 11.09 g (24.9 mmol) 의 테트라하이드로푸란 (220 ml) 중의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 수소 분위기 하, 실온에서 6 시간 교반하였다. 반응 종료 시, 상기 반응 혼합물에 디옥산 중의 4N 염산 용액 6.85 ml (27.4 mmol)을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 여과하였다. 여과액을 감압 하에서 증발 농축하고, 표제 화합물 6.39 g 을 담갈색 분말로서 수득하였다 (수율:정량적).

¹H-NMR 스펙트럼 (400 MHz, CDCl₃) δppm:

12.70 (1H, 넓은 단일선);

7.33 (2H, 이중선의 이중선, J=8 Hz, 7 Hz);

6.99 (1H, 삼중선, J=7 Hz);

6.96 (2H, 이중선, J=8 Hz);

5.16-5.09 (1H, 다중선);

3.98-3.87 (1H, 다중선);

3.50 (1H, 이중선의 이중선, J=13 Hz, 5 Hz);

3.42-3.28 (2H, 다중선);

2.89 (1H, 이중선의 이중선, J=18 Hz, 8 Hz);

2.80 (1H, 이중선의 이중선, J=18 Hz, 6 Hz);

2.64-2.54 (1H, 다중선);

1.91-1.81 (1H, 다중선).

23(iii) (2S,8aS)-2-페녹시-1,2,3,5,6,7,8,8a-옥타하이드로인돌리진-7-온

(2S,4S)-4-메톡시호모프롤린 하이드로클로라이드 대신에 (2S,4S)-4-페녹시호모프롤린 하이드로클로라이드[상기 제조예 23(ii)에 의해 수득됨]를 사용하고, 상기 제조예 10(i), 10(ii), 10(iii), 10(iv) 및 10(v)에 기재된 절차와 유사하게 반응을 순차적으로 수행하여, 표제 화합물을 담갈색 분말로서 수득하였다 (수율:25 %).

¹H-NMR 스펙트럼 (400 MHz, CDCl₃) δppm:

7.28 (2H, 이중선의 이중선, J=8 Hz, 7 Hz);

6.95 (1H, 삼중선, J=7 Hz);

6.87 (2H, 이중선, J=8 Hz);

4.90-4.82 (IH, 다중선);

3.4O (1H, 이중선, J=11 Hz);

3.39-3.32 (1H, 다중선);

2.80-2.68 (1H, 다중선);

2.67-2.27 (7H, 다중선);

1.86-1.74 (1H, 다중선).

제조예 24

(8aS)-2-에틸리덴-1,2,3,5,6,7,8,8a-옥타하이드로인돌리진-7-온

메틸트리페닐포스포늄 브로마이드 대신에 에틸트리페닐포스포늄 브로마이드를 사용하여, 8(i) 에 기재된 절차와 유사하게 반응을 순차적으로 수행한 다음, 생성된 (S)-1-벤질옥시카르보닐-4-에틸리덴프롤린 메틸 에스테르를 11(i), 11(ii), 11(iii) 및 ii(iv) 에 기재된 절차와 유사하게 반응을 순차적으로 수행하여, 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득하였다 (수율:9 %).

¹H-NMR 스펙트럼 (400 MHz, CDCl₃) δppm:

5.45-5.30 (1H, 다중선);

3.78 (0.5H, 이중선, J=3 Hz);

3.64 (0.5H, 이중선, J=3 Hz);

3.37-3.28 (1H, 다중선);

2.94-2.85 (1H, 다중선);

2.69-2.09 (8H, 다중선);

1.68-1.61 (3H, 다중선).

제조예 25

(8aS)-2-프롤리덴-1,2,3,5,6,7,8,8a-옥타하이드로인돌리진-7'-온

메틸트리페닐포스포늄 브로마이드 대신에 프로필트리페닐포스포늄 브로마이드를 사용하여, 8(i) 에 기재된 절차와 유사하게 반응을 순차적으로 수행한 다음, 생성된 (S)-1-벤질옥시카르보닐-4-프로필리덴프롤린 메틸 에스테르를 11(i), 11(ii), 11(iii) 및 ii(iv) 에 기재된 절차와 유사하게 반응을 순차적으로 수행하여, 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득하였다 (수율:10 %).

¹H-NMR 스펙트럼 (400 MHz, CDCl₃) δppm:

5.37-5.25 (1H, 다중선);

3.78 (0.5H, 이중선, J=3 Hz);

3.62 (0.5H, 이중선, J=3 Hz);

3.36-3.28 (1H, 다중선);

2.94-2.85 (1H, 다중선);

2.69-2.10 (8H, 다중선);

2.04-1.91 (2H, 다중선);

1.01-0.92 (3H, 다중선).

제조예 26

(8aS)-2-벤질리덴-1,2,3,5,6,7,8,8a-옥타하이드로인돌리진-7-온

메틸트리페닐포스포늄 브로마이드 대신에 벤질트리페닐포스포늄 브로마이드를 사용하여, 8(i) 에 기재된 절차와 유사하게 반응을 순차적으로 수행한 다음, 생성된 (S)-1-벤질옥시카르보닐-4-벤질리덴프롤린 메틸 에스테르를 11(i), 11(ii), 11(iii) 및 ii(iv) 에 기재된 절차와 유사하게 반응을 순차적으로 수행하여, 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득하였다 (수율:0.4 %).

¹H-NMR 스펙트럼 (400 MHz, CDCl₃) δppm:

7.41-7.26 (4H, 다중선);

7.21-7.15 (1H, 다중선);

6.39-6.32 (1H, 다중선);

4.70-4.02 (1H, 다중선);

3.89-3.72 (1H, 다중선);

3.40-3.35 (1H, 다중선);

3.26-3.10 (1H, 다중선);

2.98-2.78 (1H, 다중선);

2.75-2.38 (5H, 다중선);

2.11-1.84 (1H, 다중선).

제조예 27

(2S,8aS)-2-에틸-1,2,3,5,6,7,8,8a-옥타하이드로인돌리진-7-온

(S)-1-벤질옥시카르보닐-4-메틸리덴프롤린 메틸 에스테르 대신에 (S)-1-벤질옥시카르보닐-4-에틸리덴프롤린 메틸 에스테르[상기 제조예 24에 의해 제조됨] 를 사용하고, 8(ii), 8(iii), 8(iv), 8(v) 및 8(vi) 에 기재된 절차와 유사하게 반응을 순차적으로 수행하여, 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득하였다 (수율:10 %).

¹H-NMR 스펙트럼 (400 MHz, CDCl₃) δppm:

3.28-3.23 (1H, 다중선);

2.87 (1H, 이중선, J=9 Hz);

2.67-2.58 (1H, 다중선);

2.56-2.40 (2H, 다중선);

2.32-2.26 (4H, 다중선);

2.13-2.05 (2H, 다중선);

1.54-1.45 (2H, 다중선);

1.18 (1H, 이중선, J=6 Hz);

0.90 (3H, 삼중선, J=7 Hz).

제조예 28

(2S,8aS)-2-프로필-1,2,3,5,6,7,8,8a-옥타하이드로인돌리진-7-온

(S)-1-벤질옥시카르보닐-4-메틸리덴프롤린 메틸 에스테르 대신에 (S)-1-벤질옥시카르보닐-4-프로필리덴프롤린 메틸 에스테르[상기 제조예 25에 의해 제조됨] 를 사용하고, 8(ii), 8(iii), 8(iv), 8(v) 및 8(vi) 에 기재된 절차와 유사하게 반응을 순차적으로 수행하여, 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득하였다 (수율:24 %).

¹H-NMR 스펙트럼 (400 MHz, CDCl₃) δppm:

3.29-3.21 (1H, 다중선);

2.87-2.73 (1H, 다중선);

2.67-2.57 (1H, 다중선);

2.53-2.41 (1H, 다중선);

2.40-2.24 (3H, 다중선);

2.22-2.09 (2H, 다중선);

1.99-1.85 (1H, 다중선);

1.83-1.56 (1H, 다중선);

1.53-1.39 (2H, 다중선);

1.37-1.22 (2H, 다중선);

1.21-1.14 (1H, 다중선);

0.93-0.86 (3H, 다중선).

제조예 29

(2S,8aS)-2-벤질-1,2,3,5,6,7,8,8a-옥타하이드로인돌리진-7-온

(S)-1-벤질옥시카르보닐-4-메틸리덴프롤린 메틸 에스테르 대신에 (S)-1-벤질옥시카르보닐-4-벤질리덴프롤린 메틸 에스테르[상기 제조예 25에 의해 제조됨] 를 사용하고, 8(ii), 8(iii), 8(iv), 8(v) 및 8(vi) 에 기재된 절차와 유사하게 반응을 순차적으로 수행하여, 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득하였다 (수율:4 %).

¹H-NMR 스펙트럼 (400 MHz, CDCl₃) δppm:

7.38-7.28 (2H, 다중선);

7.27-7.11 (3H, 다중선);

3.36-3.23 (1H, 다중선);

3.04-2.88 (1H, 다중선);

2.86-2.21 (8H, 다중선);

2.11-2.05 (1H, 다중선);

2.02-1.72 (2H, 다중선);

1.34-1.25 (2H, 다중선).

제제예

본 발명의 상기 화학식 (I) 로 표시되는 화합물을 함유하는 제제, 또는 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 이들의 다른 유도체는 하기와 같은 방법에 의해 제조될 수 있다.

제제예 1

분말

실시예 2 의 화합물 5 g, 락토오스 895 g 및 옥수수 전분 100 g을 블렌더에서 혼합하여, 원하는 분말을 제조하였다.

제제예 2

과립

실시예 4 의 화합물 5 g, 락토오스 865 g 및 저치환 히드록시프로필 셀룰로오스 100 g을 혼합하고, 생성된 혼합물에 10% 히드록시프로필 셀룰로오스 수용액 300 g을 첨가한 다음, 반죽하였다. 수득된 생성물을 압출 과립기를 이용하여과립화한 다음, 건조하여 원하는 과립을 제조하였다.

제제예 3

캡슐

실시예 6 의 화합물 5 g, 락토오스 115 g, 옥수수 전분 58 g 및 마그네슘 스테아레이트 2 g을 V 형 믹서를 이용하여 혼합하고, 3 호 캡슐을 선택하여, 생성된 혼합물을 3 호 캡슐에 180 mg 씩 채우고, 원하는 캡슐을 제조하였다.

제제예 4

정제

실시예 8 의 화합물 5 g, 락토오스 90 g, 옥수수 전분 34 g, 결정형 셀룰로오스 20 g 및 마그네슘 스테아레이트 1 g을 블렌더에서 혼합하고, 생성된 혼합물을 정제기로 타정하여 원하는 정제를 제조하였다.

시험예

시험예 1

인간 전혈에서의 시토카인 IL-1β및 TNFα의 생산에 대한 저해 (시험관 내)

본 시험은 Hartman 등의 방법 [D.A. Hartman, S.J. Ochalski and R.P. Carlson;The effects of anti-inflammatory and antiallergic drugs on cytokine release after stimulation of human whole blood by lipopolysaccharide and zymosan A:Inflamm. Res., 44, 269 (1995)] 에 의해 수행하였다.

건겅한 성인 지원자로부터 헤파린 존재 하에서 말초혈 시료를 채취하였다. 전혈 1000 ㎕를 시험 화합물의 디메틸술폭시드 용액 2 ㎕가 미리 첨가된 에펜도르프 튜브에 첨가한 후, 자극제로서 리포폴리사카라이드(E. coli O26:B6 유래, Difco 사) 10 ㎕를 첨가하였다 (상기 리포폴리사카라이드의 최종 농도:10 ㎍/ml). 이를 잘 혼합한 다음, 5% CO₂존재 하, 37 ℃에서 6 시간 배양하였다. 배양 종료 후, 상기 혼합물을 4℃ 로 냉각하여 반응을 중단하고, 즉시 14,000 rpm에서 5 분간 원심분리하여, 상청의 혈장을 수집하였다. 혈장 중에 생산, 방출된 IL-1β 및 TNFα는 시판 효소면역측정(ELISA) 키트 [Cayman 사(IL-1β) 및 Genzyme 사(TNFα)]를 이용하여 측정하였다. 상기 과정을 시험 화합물의 비존재 하에서도 반복하였다. IL-1β및 TNFα의 생산에 대한 저해 효과 [IC₅₀(μm)]는 시험 화합물의 존재 및 부재 하에서 제조된 시토카인의 양으로부터 최소자승법에 의해 구하였다. TNFα생산 저해 효과에 대한 결과를 하기 표 7 에 나타내었다.

[표 7]

TNFα생산 저해 효과 (시험관 내)
시험 화합물	IC₅₀[μm]
실시예 2 의 화합물	0.062
실시예 4 의 화합물	0.054
실시예 6 의 화합물	0.027
실시예 12 의 화합물	0.0025
실시예 14 의 화합물	0.0040
실시예 16 의 화합물	0.0022
실시예 19 의 화합물	0.044
실시예 21 의 화합물	0.046
실시예 23 의 화합물	0.0037
실시예 27 의 화합물	0.0038
실시예 29 의 화합물	0.0036
실시예 31 의 화합물	0.0024
실시예 32 의 화합물	0.0045
실시예 34 의 화합물	0.046
실시예 36 의 화합물	0.018
실시예 37 의 화합물	0.010
실시예 43 의 화합물	0.006
실시예 47 의 화합물	0.010
화합물 A	1.90
화합물 B	1.73

상기 표 7에서, 화합물 A 및 화합물 B 는 하기와 같은 종래 기술의 화합물이다.

IL-1β생산 저해 효과에 대한 결과를 하기 표 8 에 나타내었다.

[표 8]

IL-1β생산 저해 효과 (시험관 내)
시험 화합물	IC₅₀[μm]
실시예 2 의 화합물	0.031
실시예 4 의 화합물	0.041
실시예 12 의 화합물	0.0026
실시예 14 의 화합물	0.0092
실시예 16 의 화합물	0.0017
실시예 19 의 화합물	0.0083
실시예 21 의 화합물	0.018
실시예 23 의 화합물	0.0038
실시예 27 의 화합물	0.0014
실시예 29 의 화합물	0.0010
실시예 31 의 화합물	0.0046
실시예 32 의 화합물	0.0027
실시예 34 의 화합물	0.049
실시예 36 의 화합물	0.026
실시예 37 의 화합물	0.058
실시예 43 의 화합물	0.008
실시예 47 의 화합물	0.033

표 7 및 표 8에서 알 수 있듯이, 본 시험에서 본 발명의 화합물은 시험관 내에서 IL-1β및 TNFα의 생산에 대한 우수한 저해 활성을 나타내었다.

시험예 2

TNFα의 생산 저해 (생체 내)

본 시험은 Ochalski 등의 방법 [S.J. Ochalski, D.A. Hartman, M.T. Belfast, M.L. Walter, K.B. Glaser and R.P. Carlson;Inhibition of endotoxin-induced hypothermia and serum TNFα levels in CD-1 mice by various pharmacological agents:Agents Actions 39, C52-C54 (1993)] 에 의해 수행하였다.

TNFα의 생산을, 생리 식염수를 사용하여 0.045 mg/ml 의 농도로 제조된 리포폴리사카라이드(E. coli O26:B6 유래, Difeo 사)를 마우스의 정맥 내에 주사함으로써 유도하였다. 리포폴리사카라이드의 식염 제조물을 실험 전일로부터 하룻밤 금식시킨 Balb/c 마우스 (수컷, 5-7 주령, 체중 약 22g, Japan Charles River)의 꼬리 정맥에 10 ml/1 Kg 체중의 비율로 투여하였다. 투여 1 시간 후에 마우스를 각각 마취 하에 개복하고, 복대정맥으로부터 채혈하였다. 채혈은 23 G 바늘을 장착하고, 내벽을 헤파린으로 습윤시킨 1 ml 양의 일회용 주사기를 이용하여 수행하였다. 채혈 후, 혈액을 즉시 1.5 ml 양의 에펜도르프 튜브에 옮기고, 4℃, 14,000 rpm에서 원심분리하여 혈장을 분리하였다. 상기 혈장을 TNFα를 측정할 때까지 -20 ℃ 에서 보관하였다. TNFα양은 시판의 효소면역측정(ELISA) 키트 (mouse TNFa ELISA KIT, Genzyme 사)로 측정하였다.

시험 화합물의 저해 활성을 측정하기 위해, 각 시험 화합물을 0.5% 트라가칸트 용액에 현탁시킨 다음, 리포폴리사카라이드를 주사하기 30 분전에 10 ml/1 Kg 체중의 비율로 Balb/c 마우스에 구강 투여하였다. TNFα의 생산 정도를 상기 기재된 바와 같이 측정하였다. 대조군에는 시험 화합물 용액 대신 0.5% 트라가칸트 용액을 10 ml/1 Kg 체중의 비율로 시험 마우스에 투여하였다. 각 시험화합물의 최소 3 개의 투여량 농도를 각 시험 화합물에 대하여 5 마리의 시험 마우스군에 투여하였다. 대조군에 대한 저해율을 각 투여량 농도에서 계산하였다. 저해율 및 투여량으로부터, ID₅₀값을 최소자승법으로 계산하고, 그 결과를 표 9 에 나타내었다.

[표 9]

TNFα생산 저해 효과 (생체 내)
시험 화합물	ID₅₀[mg/kg]
실시예 16 의 화합물	0.71
실시예 31 의 화합물	0.36
실시예 32 의 화합물	0.61
실시예 43 의 화합물	0.40

표 9 에서 알 수 있듯이, 본 발명의 화합물은 생체 내에서 TNFα의 생산에 대한 우수한 저해 활성을 나타내었다.

시험예 3

IL-1β의 생산 저해 (생체 내)

본 시험은 Griffiths 등의 방법 [Richard J. Griffiths, Ethan J. Stam, James T. Downs and Ivan G. Otterness;ATP Induces The Release of IL-1 from LPS-Primed Cells In Vivo:J. Immunol., 154, 2821-2828 (1995)] 에 의해 수행되었다.

IL-1β의 생산은 리포폴리사카라이드, 다음으로 아데노신 트리포스페이트(ATP)를 복강 내에 주사함으로써 유도되었다. 생리 식염수를 사용하여 0.0045 mg/ml 의 농도로 제조된 리포폴리사카라이드(E. coli O26:B6 유래, Difco 사) 용액을, 실험 전일로부터 하룻밤 금식시킨 Balb/c 마우스 (수컷, 5-7 주령, 체중 약 22g, Japan Charles River)의 복강 내에 10 ml/1 Kg 체중의 비율로 먼저 투여함으로써 이를 달성하였다. 2 시간 후, 생리 식염수를 사용하여 0.63 mg/ml 의 농도로 제조된 ATP 0.5 ml 를 복강 내에 투여하였다. ATP 투여 0.5 시간 후, 마우스들을 드라이아이스를 이용해 질식사시키고, 즉시 세척용 인산 완충액 [헤파린(10U/ml), p-톨루엔술포닐 플루오라이드 (0.25 mM), 류펩신 (leupepsin;1㎍/ml), 펩스타틴 (pepstatin;1 mM) 및 EDTA (1 mM)을 함유함] 3 ml를 복강 내 주사하여 복강 내를 세척하였다. 21 G 바늘이 장착된 1 ml 양의 일회용 주사기를 이용해 세척액을 회수하였다. 회수 후, 복강 내로부터의 세척액을 즉시 1.5 ml 양의 에펜도르프 튜브에 옮기고, 4℃, 7,500 rpm에서 원심분리하여 상청액을 분리하였다. 이 상청액을 IL-1β를 측정할 때까지 -20℃에서 보관하였다.

IL-1β양은 시판의 효소면역측정(ELISA) 키트 (Mouse TNFa ELISA KIT, Genzyme 사)로 측정하였다.

시험 화합물의 저해 활성을 측정하기 위해, 각 시험 화합물을 0.5% 트라가칸트 용액에 현탁시킨 다음, 리포폴리사카라이드를 주사하기 30 분전에 10 ml/1 Kg 체중의 비율로 Balb/c 마우스에 구강 투여하였다. TNFα의 생산 정도를 상기 기재된 바와 같이 측정하였다. 대조군에는 시험 화합물 용액 대신 0.5% 트라가칸트 용액을 10 ml/1 Kg 체중의 비율로 시험 마우스에 투여하였다. 각 시험 화합물의 최소 3 개의 투여량 농도를 각 시험 화합물에 대하여 5 마리의 시험 마우스군에 투여하였다. 대조군에 대한 평균 저해율이 각 투여량에서 계산되었다.본 시험에서 본 발명의 화합물은 생체 내에서 IL-1β의 생산에 대한 우수한 저해 활성을 나타내었다.

시험예 4

보조제(adjuvant)에 의해 유도된 관절염 발생의 예방에 대한 활성 (생체 내)

본 시험은 Winder 등의 방법 (Arthritis Rheum., 12, 472-482, 1969) 에 의해 수행되었다.

마이코박테리움 부티리쿰 (Mycobacterium butyricum) 의 가열 사균건조체 (Difco Laboratories, 로트 679123)를 마노 모르타르에서 분쇄하고, 건조 살균된 액체 파라핀(일급, Waco Pure Chemical Industries, Ltd. 사)으로 2mg/ml 현탁액이 되도록 현탁시켰다. 생성된 현탁액을 초음파 처리하고, 보조제로 사용하였다. 루이스 래트(Lewis rat;수컷, 9 주령, 190 g, Japan Charles River 사)의 오른쪽 뒷발의 뒤꿈치에 보조제(가열 사균체 100㎍/파라핀 0.05 ml/발)를 피하주사하여 관절염을 유도하였다. 시험 화합물을 0.5% 카르복시메틸 셀룰로오스 나트륨 수용액(CMC, Daiichi Pure Chemicals, Co., Ltd. 사)에 현탁시키고, 보조제의 주사일(0 일)로부터 20 일째까지 1 일 1 회, 5 ml/kg 의 비율로 구강 투여하였다.

Plethysmometer™ (Ugo Basile 사)를 이용하여, 뒷발을 발가락으로부터 털이 난 라인 (hairline)까지 Plethysmometer™조에 담그고, 3, 5, 7, 10, 13, 15, 18 및 21 일째에 오른쪽 뒷발(보조제를 주사한 발) 및 왼쪽 뒷발(보조제를 주사하지 않은 발)의 부피를 측정하였다. 부은 다리의 부피 (보조제가 주사된 오른쪽 뒷발의 부피 - 주사되지 않은 왼쪽 뒷발의 부피)를 계산하였다. 21 일째에, 대조군에 대해 처리군의 주사된 다리의 부기의 저해 백분율을 하기와 같이 계산하였다.

저해율(%)={1-(화합물 처리군의 부은 다리의 부피)/(대조군의 부은 다리의 부피)}×100

상기 저해 백분율 및 최소자승법에 의한 투여량의 로그값으로부터 선형 회귀 곡선을 얻었다. 이 곡선을 이용하여 ID₅₀값을 계산하고, 그 결과를 표 10 에 나타내었다.

[표 10]

보조제에 의해 유도된 관절염 발생의 예방에 대한 활성 (생체 내)
시험 화합물	ID₅₀[mg/kg]
실시예 12 의 화합물	2.1
실시예 16 의 화합물	1.2

표 10 에서 알 수 있듯이, 본 시험에서 본 발명의 화합물은 보조제에 의해 유도된 관절염 발생의 예방에 우수한 활성을 나타내었다.

시험예 5

항콜라겐 항체에 의해 유도된 관절염 발생의 예방에 대한 활성 (생체 내)

본 시험에서, 마우스의 항콜라겐 항체에 의해 유도된 관절염 모델을 채용하였다.

항콜라겐 항체 용액 (4 mg/ml, Arthritogenic mAb Cocktail:Immuno-Biological Laboratories Co., Ltd 사의 제품) 0.5 ml (항체 2 mg) 를 Balb/c 마우스 (수컷, 5-6 주령, Japan Charles River) 의 꼬리 정맥에 주사하였다. 3 일 후에 리포폴리사카라이드 용액 (0.5 mg/ml, Arthritogenic mAb Cocktail:Immuno-Biological Laboratories Co., Ltd 사의 제품) 0.1 ml [리포폴리사카라이드 0.05mg]를 복강 내에 주사에 의해 마우스에 투여하였다.

0.5% 트라가칸트 용액에 현탁시킨 시험 화합물을, 항콜라겐 항체를 투여한 날로부터 7 일간 1 일 1 회, 10 ml/kg 체중의 비율로 시험군에 구강 투여하였다. 대조군의 마우스에는 시험 화합물 용액 대신 0.5% 트라가칸트 용액을, 항콜라겐 항체를 투여한 날로부터 7 일간 1 일 1 회, 10 ml/kg 체중의 비율로 투여하였다.

시험 화합물 (또는 0.5% 트라가칸트 용액)을 투여한 후, 하기 기준에 따라 마우스의 4 발의 부종 정도를 점수화하였다:

0: 정상(부종이 관찰되지 않음);

1: 5 발가락 중 하나에 부종이 관찰됨;

2: 5 발가락 중 둘 이상에 부종이 관찰됨;

3: 모든 발가락이 부어 있음.

시험 마우스의 관절염 정도를 4 발의 부종 점수의 총점으로 평가하였다. 대조군 및 시험 화합물 처리군의 관절염의 정도로부터 저해율을 계산하였다. 저해율 및 투여량으로부터, ID₅₀값을 최소자승법에 의해 계산하였다.

본 시험에서, 본 발명의 화합물은 항콜라겐 항체에 의해 유도된 관절염 발생의 예방에 대해 우수한 활성을 나타내었다.

시험예 6

항콜라겐 항체에 의해 유도된 관절염에 대한 치료 활성 (생체 내)

항콜라겐 항체 용액 (4 mg/ml, Arthritogenic mAb Cocktail:Immuno-Biological Laboratories Co., Ltd 사의 제품) 0.5 ml (항체 2 mg) 를 Balb/c 마우스 (수컷, 5-6 주령, Japan Charles River) 의 꼬리 정맥에 주사하였다. 3 일 후에, 리포폴리사카라이드 용액(0.5 mg/ml, Arthritogenic mAb Cocktail:Immuno-Biological Laboratories Co., Ltd 사의 제품) 0.1 ml [리포폴리사카라이드 0.05 mg]를 복강 내 주사에 의해 마우스에 투여하였다.

항콜라겐 항체 용액을 투여한 날로부터 7 일 후, 상기 시험예 5 에 나타낸 기준에 따라 각 시험 마우스의 4 발의 부종의 정도를 점수화하였다.

양 뒷발의 부종 점수가 모두 "3" 인 마우스를 선택하였다. 0.5% 트라가칸트 용액에 현탁시킨 시험 화합물을 3 일간 1 일 1 회, 10 ml/kg 체중의 비율로 상기 선택된 마우스에 구강 투여하였다. 대조군의 마우스에는 시험 화합물 용액 대신 0.5% 트라가칸트 용액을 3 일간 1 일 1 회, 10 ml/kg 체중의 비율로 투여하였다.

시험 화합물 (또는 0.5% 트라가칸트 용액)을 투여한 후, 시험예 5 에 기재된 방법에 따라 각 시험 마우스의 부종 정도를 평가하였다. 대조군 및 시험 화합물 처리군의 관절염의 정도로부터 항콜라겐 항체에 의해 유도된 관절염의 치료율을 계산하였다.

치료율 및 투여량으로부터, ID₅₀값을 최소자승법에 의해 계산하였다.

본 시험에서, 본 발명의 화합물은 항콜라겐 항체에 의해 유도된 관절염에 대한 치료에 우수한 활성을 나타내었다.

상술한 바와 같이, 본 발명의 화합물은 염증성 시토카인의 생산의 저해, 특히 IL-1β및 TNFα의 생산의 저해에 우수한 활성을 나타낸다. 더욱이, 본 발명의 화합물은 만족할만한 구강 흡수성 및 저독성을 나타낸다. 따라서, 본 발명의 화합물은 인간 및 동물의 예방 및 치료용 약제로서 유용하다. 예컨대, 진통, 소염제 및 항바이러스제로서 사용될 수 있으며, 또한 만성 류머티즘성 관절염, 퇴행성 관절염, 알레르기성 질환, 천식, 패혈증, 건선, 골다공증, 자가면역 질병 (예컨대, 전신성 홍반성 낭창, 궤양성 대장염, 크론병 등), 당뇨병, 신장염, 간염, 암, 허혈성 심장 질병, 알츠하이머병, 동맥경화증의 예방제 및 치료제로서 사용될 수 있다.

Claims

화학식 I 의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 기타 유도체:

[화학식 I]

[식 중, A 는 피롤 고리를 나타내고;

R¹은 하기 정의된 치환기 군 α 및 하기 정의된 치환기 군 β로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의 치환될 수 있는 하기 정의된 아릴기, 및

하기 정의된 치환기 군 α 및 하기 정의된 치환기 군 β로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의 치환될 수 있는 하기 정의된 헤테로아릴기로 이루어지는 군으로부터 선택되며;

R²는 하나 이상의 고리 질소 원자를 갖는 하기 정의된 헤테로아릴기를 나타내고, 상기 헤테로아릴기는 하기 정의된 치환기 군 α 및 하기 정의된 치환기 군 β로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의 치환될 수 있고;

R³은 하기 나타낸 화학식 IIa, 화학식 IIb 또는 화학식 IIc의 기를 나타내며:

[화학식 IIa]

[화학식 IIb]

[화학식 IIc]

[식 중, m 은 1 또는 2 를 나타내고,

D 및 E 중 하나는 질소 원자를 나타내고, 다른 하나는 화학식 >C(R⁵)- (식 중, R⁵는 수소 원자, 하기 정의된 치환기 군 α 및 하기 정의된 치환기 군 β로 이루어지는 군으로부터 선택된다)의 기를 나타내며,

B 는 하나 이상의 고리 질소 원자를 갖는 4- 내지 7-원 헤테로시클릭 고리 (상기 헤테로시클릭 고리는 포화 또는 불포화될 수 있으며, 하기 정의된 아릴기, 하기 정의된 헤테로아릴기, 하기 정의된 시클로알킬기 및 하기 정의된 헤테로시클릴기로부터 선택된 기와 임의로 융합될 수 있다)를 나타내며,

R⁴는 하기 정의된 치환기 군 α, 하기 정의된 치환기 군 β 및 하기 정의된 치환기 군 γ로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기를 나타내고, 또는

상기에서 B 가 아릴기, 헤테로아릴기, 시클로알킬기 또는 헤테로시클릴기에 융합된 헤테로시클릭 고리이면, R⁴는 수소 원자일 수 있다];

단, 상기 치환기들 R¹및 R³는 상기 치환기 R²가 결합된 피롤 고리의 원자에 인접한, 상기 피롤 고리의 두 개의 원자들에 결합되고;

치환기 군 α는 히드록실기, 니트로기, 시아노기, 할로겐 원자, 하기 정의된 저급 알콕시기, 하기 정의된 할로게노 저급 알콕시기, 하기 정의된 저급 알킬티오기, 하기 정의된 할로게노 저급 알킬티오기 및 화학식 -NR^aR^b의 기(식 중, R^a및 R^b는 서로 동일하거나 상이하며, 각각 수소 원자, 하기 정의된 저급 알킬기, 하기 정의된 저급 알케닐기, 하기 정의된 저급 알키닐기, 하기 정의된 아르알킬기 및 하기 정의된 저급 알킬술포닐기로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R^a및 R^b는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 헤테로시클릴기를 형성한다)로 이루어지며;

치환기 군 β는 상기 정의된 치환기 군 α로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의 치환될 수 있는 하기 정의된 저급 알킬기, 상기 정의된 치환기 군 α로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의 치환될 수 있는 하기 정의된 저급 알케닐기, 상기 정의된 치환기 군 α로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의 치환될 수 있는 하기 정의된 저급 알키닐기, 하기 정의된 아르알킬기 및 하기 정의된 시클로알킬기로 이루어지고;

치환기 군 γ는 옥소기, 히드록시이미노기, 하기 정의된 저급 알콕시이미노기, 하기 정의된 저급 알킬렌기, 하기 정의된 저급 알킬렌디옥시기, 하기 정의된 저급 알킬술피닐기, 하기 정의된 저급 알킬술포닐기, 상기 정의된 치환기 군 α 및 상기 정의된 치환기 군 β로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의 치환될 수 있는 하기 정의된 아릴기, 상기 정의된 치환기 군 α 및 상기 정의된 치환기 군 β로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의 치환될 수 있는 하기 정의된 아릴옥시기, 저급 알킬리데닐기 및 아르알킬리데닐기로 이루어지며;

상기 R¹, 고리 B 및 치환기 군 γ의 정의에서 상기 임의 치환된 아릴기는 하나 이상의 고리에서 6 내지 14 개의 탄소원자를 갖는 방향족 탄화수소기이고, 상기 아릴기는 3 내지 10 개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬기와 임의로 융합될 수 있으며;

상기 R¹및 고리 B의 정의에서 상기 임의 치환된 헤테로아릴은 황 원자, 산소 원자 및 질소 원자로 이루어지는 군으로부터 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 7-원 방향족 헤테로시클릭기이고, 상기 헤테로아릴기는 상기 정의된 아릴기 및 3 내지 10 개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬기로 이루어지는 군으로부터 선택된 다른 시클릭기와 임의로 융합되며;

상기 R²의 정의에서 하나 이상의 고리 질소 원자를 갖는 상기 임의 치환된 헤테로아릴기는 하나 이상의 질소 원자를 함유하고, 황 원자, 산소 원자 및 질소 원자로 이루어지는 군으로부터 선택된 1 또는 2 개의 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는 5- 내지 7-원 방향족 헤테로시클릭기이고;

상기 R^a, R^b및 치환기 군 β의 정의에서 상기 저급 알킬기, 및 상기 치환기 군 β의 정의에서 치환기 군 α로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의 치환될 수 있는 상기 저급 알킬기의 저급 알킬 부분 (moiety)은 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 알킬기이며;

상기 R^a, R^b및 치환기 군 β의 정의에서 상기 저급 알케닐기, 및 상기 치환기 군 β의 정의에서 치환기 군 α로부터 하나 이상 선택된 치환기로 임의 치환될 수 있는 상기 저급 알케닐기의 저급 알케닐 부분은 2 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 알케닐기를 나타내고;

상기 R^a, R^b및 치환기 군 β의 정의에서 상기 저급 알키닐기, 및 상기 치환기 군 β의 정의에서 치환기 군 α로부터 하나 이상 선택된 치환기로 임의 치환될수 있는 상기 저급 알키닐기의 저급 알키닐 부분은 2 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 알키닐기이며;

상기 R^a, R^b및 치환기 군 β의 정의에서 상기 아르알킬기는 상기 정의된 치환기 군 α 및 상기 정의된 치환기 군 β로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기들로 임의 치환될 수 있는 상기 정의된 것과 같은 하나 이상의 아릴 기로 치환된 상기 정의된 것과 같은 저급 알킬기이고;

상기 R^a, R^b및 치환기 군 γ의 정의에서 상기 저급 알킬술포닐기는 술포닐기에 결합된 상기 정의된 것과 같은 저급 알킬기이며;

여기에서 고리 B 는 헤테로시클릴기와 융합되고, 상기 헤테로시클릴기는 산소 원자, 황 원자 및 질소 원자로 이루어지는 군으로부터 선택된 1 내지 3 개의 고리 헤테로 원자를 함유하는 4- 내지 7-원 헤테로시클릴기이며;

여기에서 R^a및 R^b가 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 헤테로시클릴기를 나타내는 경우, 상기 헤테로시클릴기는 하나의 질소 원자를 함유하고, 산소 원자, 황 원자 및 질소 원자로 이루어지는 군으로부터 선택된 하나의 추가의 헤테로 원자를 임의로 함유하는 4- 내지 7-원 헤테로시클릴기이고, 상기 헤테로시클릴기는 상기 정의된 아릴기 및 상기 정의된 헤테로아릴기로 이루어지는 군으로부터 선택된 다른 시클릴기와 임의로 융합되고;

상기 치환기 군 α의 정의에서 상기 저급 알콕시기는, 산소 원자가 상기 정의된 것과 저급 알킬기에 결합된 기이고;

상기 치환기 군 α의 정의에서 상기 할로게노 저급 알콕시기는, 상기 정의된 것과 같은 저급 알콕시기가 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 기이며;

상기 치환기 군 α의 정의에서 상기 저급 알킬티오기는, 황 원자가 상기 정의된 것과 같은 저급 알킬기에 결합된 기이고;

상기 치환기 군 α의 정의에서 상기 할로게노 저급 알킬티오기는, 상기 정의된 것과 같은 저급 알킬티오기가 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 기이며;

상기 치환기 군 β 및 고리 B 의 정의에서 상기 시클로알킬기는 3 내지 7 개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬기이고;

상기 치환기 군 γ의 정의에서 상기 저급 알콕시이미노기는 히드록시이미노기의 수소 원자가 상기 정의된 것과 같은 저급 알킬기에 의해 치환된 기이며;

상기 치환기 군 γ의 정의에서 상기 저급 알킬렌기는 2 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 알킬렌기이고;

상기 치환기 군 γ의 정의에서 상기 저급 알킬렌디옥시기는 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄의 알킬렌기인 알킬렌 부분이 2 개의 옥시기로 치환된 기이며;

상기 치환기 군 γ의 정의에서 상기 저급 알킬술피닐기는, 상기 정의된 것과 같은 저급 알킬기가 술피닐기에 결합된 기이고;

상기 치환기 군 γ의 정의에서 상기 저급 알킬리데닐기는 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 알킬리데닐기이며;

상기 치환기 군 γ의 정의에서 상기 아르알킬리데닐기는 상기 정의된 것과같은 1 이상의 아릴기로 치환된 상기 정의된 것과 같은 저급 알킬리데닐기이고;

상기 치환기 군 γ의 정의에서 상기 임의 치환된 아릴옥시기는, 산소 원자가 상기 정의된 것과 같은 아릴기에 부착되는 기이다].
제 1 항에 있어서, R¹이 제 1 항에 정의된 것과 같은 치환기 군 α 및 치환기 군 β로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의 치환될 수 있는 아릴기인 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 기타 유도체.
제 1 항에 있어서, R¹이 페닐 또는 나프틸기이고, 상기 기들은 제 1 항에 정의된 것과 같은 치환기 군 α 및 치환기 군 β로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의 치환될 수 있는 기인 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 기타 유도체.
제 1 항에 있어서, R¹이 하기 정의된 치환기 군 α¹및 하기 정의된 치환기 군 β¹으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의 치환될 수 있는 페닐기이고;

상기 치환기 군 α¹은 할로겐 원자, 저급 알콕시기, 할로게노 저급 알콕시기 및 화학식 -NR^aR^b의 기(식 중, R^a및 R^b중 하나는 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타내고, 다른 하나는 수소 원자, 저급 알킬기 또는 아르알킬기를 나타낸다)로 이루어지며, 상기 저급 알킬기, 저급 알콕시기, 할로게노 저급 알콕시기 및 아르알킬기는 제 1 항에 정의된 것과 같고;

상기 치환기 군 β는 저급 알킬기, 할로게노 저급 알킬기, 히드록실 저급 알킬기, 니트로 저급 알킬기, 아미노 저급 알킬기, 저급 알킬아미노 저급 알킬기, 디(저급 알킬)아미노 저급 알킬기 및 아르알킬아미노 저급 알킬기로 이루어지며, 상기 저급 알킬기, 할로게노 저급 알킬기, 상기 히드록실 저급 알킬기 알킬 부분, 니트로 저급 알킬기, 아미노 저급 알킬기, 저급 알킬아미노 저급 알킬기 및 디(저급 알킬)아미노 저급 알킬기 및 상기 아르알킬아미노 저급 알킬기의 알킬 및 아르알킬 부분은 제 1 항에 정의된 것과 같은 것인 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 기타 유도체.
제 1 항에 있어서, R¹이 할로겐 원자, 제 1 항에 정의된 것과 같은 할로게노 저급 알킬기 및 제 1 항에 정의된 것과 같은 할로게노 저급 알콕시기로 이루어지는 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의 치환될 수 있는 페닐기인 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 기타 유도체.
제 1 항에 있어서, R¹이 페닐, 4-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 3-클로로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 3,4,5-트리플루오로페닐, 3-클로로-4-플루오로페닐, 3-디플루오로메톡시페닐 및 3-트리플루오로메틸페닐기로 이루어지는 군으로부터 선택된 치환기인 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 기타 유도체.
제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, R²가 1 또는 2 개의 질소 원자를 갖는 5- 또는 6-원 방향족 헤테로시클릭기이고, 상기 기는 제 1 항에 정의된 것과 같은 치환기 군 α및 치환기 군 β로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의 치환될 수 있는 것인 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 기타 유도체.
제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, R²가 피리딜 또는 피리미딜기이고, 상기 기는 제 1 항에 정의된 것과 같은 치환기 군 α 및 치환기 군 β로 이루어지는 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의 치환될 수 있는 것인 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 기타 유도체.
제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, R²가 4-피리딜 또는 4-피리미딜기이고, 상기 기는 제 1 항에 정의된 것과 같은 치환기 군 α 및 치환기 군 β로 이루어지는 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의 치환될 수 있는 것인 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 기타 유도체.
제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, R²가 4-피리딜 또는 4-피리미딜기이고, 상기 기는 제 1 항에 정의된 것과 같은 치환기 군 α 및 치환기 군 β로 이루어지는 군으로부터 선택된 치환기로 그의 2-위치에서 임의 치환될 수 있는 것인 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 기타 유도체.
제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, R²가 4-피리딜 또는 4-피리미딜기이고, 상기 기는 메톡시, 아미노, 메틸아미노, 벤질아미노, 및 α-메틸벤질아미노기로 이루어지는 군으로부터 선택된 치환기로 2-위치에서 임의 치환될 수 있는 것인 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 기타 유도체.
제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서, B 가 한 개의 고리 질소 원자를 갖고, 임의로 하나의 추가의 고리 헤테로 원자 또는 질소 원자, 산소 원자, 황 원자, >SO 및 >SO₂로부터 선택된 고리기(상기 고리는 포화 또는 불포화될 수 있으며, 아릴기, 헤테로아릴기, 시클로알킬기 또는 제 1 항에 정의된 것과 같은 헤테로시클릴기와 임의 융합될 수 있다)를 갖는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리인 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 기타 유도체.
제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서, B 가 D 기 및 E 기,및 3 또는 4 개의 탄소 원자 (상기 고리는 포화 또는 불포화될 수 있으며, 제 1 항에 정의된 것과 같은 아릴기, 헤테로아릴기, 시클로알킬기 또는 헤테로시클릴기와 임의 융합될 수 있다)로 이루어지는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리인 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 기타 유도체.
제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서, B 가 피롤리디닐 고리 또는 피롤리닐 고리인 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 기타 유도체.
제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서, R³이 화학식 IIa 또는 화학식 IIb 의 기인 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 기타 유도체.
제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서, R³이 화학식 IIa 의 기인 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 기타 유도체.
제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서, m 이 1 인 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 기타 유도체.
제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서, R⁴가 제 1 항에 정의된 것과 같은 치환기 군 α, 제 1 항에 정의된 것과 같은 치환기 군 β, 및 치환기 군 γ¹로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 치환기이고, 여기에서 상기 치환기 군 γ¹은 제 1 항에 정의된 것과 같은 치환기 군 α 및 치환기 군 β로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의 치환될 수 있는 옥소기, 히드록시이미노기, 저급 알콕시이미노기, 저급 알킬렌기, 저급 알킬렌디옥시기, 저급 알킬술피닐기, 저급 알킬술포닐기 및 아릴기인 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 기타 유도체.
제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서, R⁴가 제 1 항에 정의된 것과 같은, 히드록시기, 할로겐 원자, 저급 알콕시기, 저급 알킬티오기, 할로게노 저급 알콕시기, 저급 알킬기, 할로게노 저급 알킬기, 옥소기, 치환기 군 α 및 치환기 군 β로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의 치환된 아릴기, 저급 알킬렌디옥시기, 저급 알킬렌기 및 저급 알킬술포닐기로 이루어지는 군으로부터 선택된 치환기인 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 기타 유도체.
제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서, R⁴가 제 1 항에 정의된 것과 같은 치환기 군 α 및 치환기 군 β로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의 치환될 수 있는 히드록시기, 불소 원자, 염소 원자, 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 메틸기, 에틸기, 프로필기 및 페닐기로 이루어지는 군으로부터 선택된 치환기인 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 기타 유도체.
제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서, R⁴가 메톡시기, 메틸기, 에틸기, 프로필기 및 페닐기로 이루어지는 군으로부터 선택된 치환기인 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 기타 유도체.
제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서, R⁴가 제 1 항에 정의된 것과 같은 치환기 군 α및 치환기 군 β로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의 치환될 수 있는 아릴옥시기, 알킬리덴기 및 아르알킬리덴기로 이루어지는 군으로부터 선택된 치환기인 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 기타 유도체.
제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서, R⁴가 페녹시, 메틸리덴, 에틸리덴, 프로필리덴 및 벤질리덴기로 이루어지는 군으로부터 선택된 치환기인 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 기타 유도체.
제 1 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항에 있어서, D 가 화학식 >C(R⁵)- (식 중, R⁵는 수소 원자, 제 1 항에 정의된 것과 같은 치환기 군 α 및 치환기 군 β)의 기이고, E 가 질소 원자인 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 기타 유도체.
제 1 항 내지 제 24 항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I 의 화합물이 하기 나타낸 화학식 I-1 또는 I-3 을 나타내는 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 기타 유도체:

[화학식 I-1]

[화학식 I-3]

.
제 1 항 내지 제 24 항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I 의 화합물이 하기화학식 I-1 을 나타내는 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 기타 유도체:

[화학식 I-1]

.
제 1 항에 있어서, 식 중:

R¹이 치환기 군 α 및 치환기 군 β로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의 치환될 수 있는 아릴기이고;

R²가 1 또는 2 개의 질소 원자를 갖는 5- 또는 6-원 방향족 헤테로시클릭기이며, 상기 기는 치환기 군 α 및 치환기 군 β로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의 치환되고; 및

R³이 화학식 IIa 또는 화학식 IIb 의 기이며, 식 중 m 은 1 이고, D 는 화학식 >C(R⁵)- (식 중, R⁵는 수소 원자, 치환기 군 α 및 치환기 군 β로 이루어지는 군으로부터 선택된다)의 기이며, E 는 질소 원자이고, R⁴는 치환기 군 α, 치환기 군 β 및 치환기 군 γ¹으로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는2 개의 치환기이며, 여기에서 상기 치환기 군 γ¹은 치환기 군 α 및 치환기 군 β로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의 치환될 수 있는, 옥소기, 히드록시이미노기, 저급 알콕시이미노기, 저급 알킬렌기, 저급 알킬렌디옥시기, 저급 알킬술피닐기, 저급 알킬술포닐기 및 아릴기로 이루어지는 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 기타 유도체.
제 1 항에 있어서, 식 중:

R¹이 페닐 또는 나프틸기이고, 상기 기는 치환기 군 α 및 치환기 군 β로 이루어지는 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의 치환될 수 있으며;

R²가 피리딜 또는 피리미딜기이고, 상기 기는 치환기 군 α 및 치환기 군 β로 이루어지는 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의 치환될 수 있으며; 및

R³이 화학식 IIa 또는 화학식 IIb 의 기이며, 식 중 m 은 1 이고, D 는 화학식 >C(R⁵)- (식 중, R⁵는 수소 원자, 치환기 군 α 및 치환기 군 β로 이루어지는 군으로부터 선택된다)의 기이며, E 는 질소 원자이고, R⁴는 히드록시기, 할로겐 원자, 저급 알콕시기, 저급 알킬티오기, 할로게노 저급 알콕시기, 저급 알킬기, 할로게노 저급 알킬기, 옥소기, 치환기 군 α및 치환기 군 β로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의 치환된 아릴기, 저급 알킬렌디옥시기, 저급 알킬렌기 및 저급 알킬술포닐기로 이루어지는 군으로부터 선택된 치환기인 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 기타 유도체.
제 1 항에 있어서, 식 중:

R¹이 하기 정의된 치환기 군 α¹및 하기 정의된 치환기 군 β¹으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의 치환될 수 있는 페닐기이고,

상기 치환기 군 α¹은 할로겐 원자, 저급 알콕시기, 할로게노 저급 알콕시기 및 화학식 -NR^aR^b(식 중, R^a및 R^b중 하나는 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타내고, 다른 하나는 수소 원자, 저급 알킬기 또는 아르알킬기를 나타낸다)의 기로 이루어지며, 상기 저급 알킬기, 저급 알콕시기, 할로게노 저급 알콕시기 및 아르알킬기는 제 1 항에 정의된 것과 같고,

상기 치환기 군 β¹은 저급 알킬기, 할로게노 저급 알킬기, 히드록실 저급 알킬기, 니트로 저급 알킬기, 아미노 저급 알킬기, 저급 알킬아미노 저급 알킬기, 디(저급 알킬)아미노 저급 알킬기 및 아르알킬아미노 저급 알킬기로 이루어지며, 상기 저급 알킬기, 할로게노 저급 알킬기, 상기 히드록실 저급 알킬기의 알킬 부분, 니트로 저급 알킬기, 아미노 저급 알킬기, 저급 알킬아미노 저급 알킬기 및 디(저급 알킬)아미노 저급 알킬기, 및 상기 아르알킬아미노 저급 알킬기의 알킬 및아르알킬 부분은 제 1 항에 정의된 것과 같고;

R²가 4-피리딜 또는 4-피리미딜기이며, 상기 기는 치환기 군 α 및 치환기 군 β로 이루어지는 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의 치환되고;

R³이 화학식 IIa 또는 화학식 IIb 의 기이며, 식 중 m 은 1 이고, D 는 화학식 >C(R⁵)- (식 중, R⁵는 수소 원자, 치환기 군 α 및 치환기 군 β로 이루어지는 군으로부터 선택된다)의 기이고, E 는 질소 원자이며, R⁴는 히드록시기, 할로겐 원자, 저급 알콕시기, 저급 알킬티오기, 할로게노 저급 알콕시기, 저급 알킬기, 할로게노 저급 알킬기, 옥소기, 치환기 군 α 및 치환기 군 β로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의 치환된 아릴기, 저급 알킬렌디옥시기, 저급 알킬렌기 및 저급 알킬술포닐기로 이루어지는 군으로부터 선택된 치환기인 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 기타 유도체.
제 1 항에 있어서, 식 중:

R¹이 할로겐 원자, 제 1 항에 정의된 것과 같은 할로게노 저급 알킬기 및 할로게노 저급 알콕시기로 이루어지는 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의 치환될 수 있는 페닐기이고;

R²가 4-피리딜 또는 4-피리미딜기이며, 상기 기는 치환기 군 α 및 치환기군 β로 이루어지는 군으로부터 선택된 치환기로 그의 2-위치에서 임의 치환될 수 있고; 및

R³이 화학식 IIa 의 기이며, 식 중 m 은 1 이고, D 는 화학식 >C(R⁵)- (식 중, R⁵는 수소 원자, 치환기 군 α 및 치환기 군 β로 이루어지는 군으로부터 선택된다)의 기이며, E 는 질소 원자이고, R⁴는 치환기 군 α 및 치환기 군 β로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의 치환될 수 있는, 히드록시기, 불소 원자, 염소 원자, 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 메틸기, 에틸기, 프로필기 및 페닐기로 이루어지는 군으로부터 선택된 치환기인 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 기타 유도체.
제 1 항에 있어서, 식 중:

R¹이 페닐, 4-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 3-클로로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 3,4,5-트리플루오로페닐, 3-클로로-4-플루오로페닐, 3-디플루오로메톡시페닐 및 3-트리플루오로메틸페닐기로 이루어지는 군으로부터 선택된 치환기이고;

R²가 4-피리딜 또는 4-피리미딜기이며, 상기 기는 메톡시, 아미노, 메틸아미노, 벤질아미노, 및 α-메틸벤질아미노기로 이루어지는 군으로부터 선택된 치환기로 그의 2-위치에서 임의 치환되고; 및

R³이 화학식 IIa 의 기이고, 식 중 m 은 1 이며, D 는 화학식 >C(R⁵)- (식 중, R⁵은 수소 원자, 치환기 군 α 및 치환기 군 β로 이루어지는 군으로부터 선택된다)의 기이고, E 는 질소 원자이며, R⁴는 메톡시기, 메틸기, 에틸기, 프로필기 및 페닐기로 이루어지는 군으로부터 선택된 치환기인 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 기타 유도체.
제 1 항에 있어서, 식 중:

R¹이 치환기 군 α 및 치환기 군 β로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의 치환될 수 있는 아릴기이고;

R²가 1 또는 2 개의 질소 원자를 갖는 5- 또는 6-원 방향족 헤테로시클릭기이며, 상기 기는 치환기 군 α 및 치환기 군 β로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의 치환되고;

R³이 화학식 IIa 또는 화학식 IIb 의 기이고, 식 중 m 은 1 이며, D 는 화학식 >C(R⁵)- (식 중, R⁵은 수소 원자, 치환기 군 α 및 치환기 군 β로 이루어지는 군으로부터 선택된다)의 기이고, E 는 질소 원자이며, R⁴는 치환기 군 α 및 치환기 군 β로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의 치환될 수 있는 아릴옥시기, 알킬리덴기 및 아르알킬리덴기로 이루어지는 군으로부터 선택된 치환기인 화합물,또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 기타 유도체.
제 1 항에 있어서, 식 중:

R¹이 페닐 또는 나프틸기이고, 상기 기가 치환기 군 α 및 치환기 군 β로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환되고;

R²가 피리딜 또는 피리미딜기이며, 상기 기가 치환기 군 α 및 치환기 군 β로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의 치환되고; 및

R³이 화학식 IIa 또는 화학식 IIb 의 기이며, 식 중 m 은 1 이고, D 는 화학식 >C(R⁵)- (식 중, R⁵은 수소 원자, 치환기 군 α 및 치환기 군 β로 이루어지는 군으로부터 선택된다)의 기이고, E 는 질소 원자이며, R⁴는 치환기 군 α 및 치환기 군 β로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의 치환될 수 있는 아릴옥시기, 알킬리덴기 및 아르알킬리덴기로 이루어지는 군으로부터 선택된 치환기인 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 기타 유도체.
제 1 항에 있어서, 식 중:

R¹이 하기 정의된 치환기 군 α¹및 하기 정의된 치환기 군 β¹로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의 치환될 수 있는 페닐기이고,

상기 치환기 군 α¹이 할로겐 원자, 저급 알콕시기, 할로게노 저급 알콕시기 및 화학식 -NR^aR^b(식 중, R^a및 R^b중 하나는 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타내고, 다른 하나는 수소 원자, 저급 알킬기 또는 아르알킬기를 나타낸다)의 기로 이루어지고, 상기 저급 알킬기, 저급 알콕시기, 할로게노 저급 알콕시기 및 아르알킬기는 제 1 항에 정의된 것과 같으며,

상기 치환기 군 β¹이 저급 알킬기, 할로게노 저급 알킬기, 히드록실 저급 알킬기, 니트로 저급 알킬기, 아미노 저급 알킬기, 저급 알킬아미노 저급 알킬기, 디(저급 알킬)아미노 저급 알킬기 및 아르알킬아미노 저급 알킬기로 이루어지고, 상기 저급 알킬기, 할로게노 저급 알킬기, 상기 히드록실 저급 알킬기의 알킬 부분, 니트로 저급 알킬기, 아미노 저급 알킬기, 저급 알킬아미노 저급 알킬기 및 디(저급 알킬)아미노 저급 알킬기, 및 상기 아르알킬아미노 저급 알킬기의 알킬 및 아르알킬 부분은 제 1 항에 정의된 것과 같으며;

R²가 4-피리딜 또는 4-피리미딜기이고, 상기 기는 치환기 군 α 및 치환기 군 β로 이루어지는 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의 치환되며;

R³이 화학식 IIa 또는 화학식 IIb 이고, 식 중 m 은 1 이며, D 는 >C(R⁵)- (식 중, R⁵은 수소 원자, 치환기 군 α 및 치환기 군 β로 이루어지는 군으로부터 선택도니다)의 기이고, E 는 질소 원자이며, R⁴는 치환기 군 α 및 치환기 군 β로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의 치환될 수 있는 아릴옥시기, 알킬리덴기 및 아르알킬리덴기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치환기인 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 기타 유도체.
제 1 항에 있어서, 식 중:

R¹이 할로겐 원자, 제 1 항에 정의된 것과 같은 할로게노 저급 알킬기 및 할로게노 저급 알콕시기로 이루어지는 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의 치환될 수 있는 페닐기이고;

R²가 4-피리딜 또는 4-피리미딜기이며, 상기 기는 치환기 군 α 및 치환기 군 β로 이루어지는 군으로부터 선택된 치환기로 그의 2-위치에서 임의 치환될 수 있고;

R³이 화학식 IIa 의 기이며, 식 중 m 은 1 이고, D 는 화학식 >C(R⁵)- (식 중, R⁵는 수소 원자, 치환기 군 α 및 치환기 군 β로 이루어지는 군으로부터 선택된다)의 기이며, E 는 질소 원자이고, R⁴는 페녹시기, 메틸리덴, 에틸리덴, 프로필리덴 및 벤질리덴기로 이루어지는 군으로부터 선택된 치환기인 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 기타 유도체.
제 1 항에 있어서, 식 중:

R¹이 페닐, 4-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 3-클로로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 3,4,5-트리플루오로페닐, 3-클로로-4-플루오로페닐, 3-디플루오로메톡시페닐 및 3-트리플루오로메틸페닐기로 이루어지는 군으로부터 선택된 치환기이고;

R²가 4-피리딜 또는 4-피리미딜기이며, 상기 기는 메톡시, 아미노, 메틸아미노, 벤질아미노, 및 α-메틸벤질아미노기로 이루어지는 군으로부터 선택된 치환기로 그의 2-위치에서 임의 치환될 수 있고; 및

R³이 화학식 IIa 의 기이며, 식 중 m 은 1 이고, D 는 화학식 >C(R⁵)- (식 중, R⁵는 수소 원자, 치환기 군 α 및 치환기 군 β로 이루어지는 군으로부터 선택된다)의 기이며, E 는 질소 원자이고, R⁴는 페녹시기, 메틸리덴, 에틸리덴, 프로필리덴 및 벤질리덴기로 이루어지는 군으로부터 선택된 치환기인 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 기타 유도체.
제 27 항 내지 제 36 항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I 의 화합물이 화학식 I-1 또는 화학식 I-3의 화합물인 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 기타 유도체.
제 27 항 내지 제 36 항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I 의 화합물이 화학식 I-1의 화합물인 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는기타 유도체.
제 1 항에 있어서, 하기로부터 선택되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 기타 유도체:

2-(3-플루오로페닐)-4-[2-메틸-1,2,3,5,6,8a-헥사하이드로인돌리진-7-일]-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤,

2-(3-플루오로페닐)-4-[2-페닐-1,2,3,5,6,8a-헥사하이드로인돌리진-7-일]-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤,

2-(3-플루오로페닐)-4-[2-메톡시-1,2,3,5,6,8a-헥사하이드로인돌리진-7-일]-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤,

2-(4-플루오로페닐)-4-[2-메틸-1,2,3,5,6,8a-헥사하이드로인돌리진-7-일]-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤,

2-(4-플루오로페닐)-4-[2-페닐-1,2,3,5,6,8a-헥사하이드로인돌리진-7-일]-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤,

2-(4-플루오로페닐)-4-[2-메톡시-1,2,3,5,6,8a-헥사하이드로인돌리진-7-일]-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤,

2-(3-클로로페닐)-4-[2-메틸-1,2,3,5,6,8a-헥사하이드로인돌리진-7-일]-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤,

2-(3-클로로페닐)-4-[2-페닐-1,2,3,5,6,8a-헥사하이드로인돌리진-7-일]-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤,

2-(3-클로로페닐)-4-[2-메톡시-1,2,3,5,6,8a-헥사하이드로인돌리진-7-일]-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤,

4-[2-메틸-1,2,3,5,6,8a-헥사하이드로인돌리진-7-일]-3-(피리딘-4-일)-2-(3-트리플루오로메틸페닐)-1H-피롤,

4-[2-페닐-1,2,3,5,6,8a-헥사하이드로인돌리진-7-일]-3-(피리딘-4-일)-2-(3-트리플루오로메틸페닐)-1H-피롤,

4-[2-메톡시-1,2,3,5,6,8a-헥사하이드로인돌리진-7-일]-3-(피리딘-4-일)-2-(3-트리플루오로메틸페닐)-1H-피롤,

2-(4-플루오로페닐)-4-[2-메틸-3,5,6,8a-테트라하이드로인돌리진-7-일]-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤,

2-(4-플루오로페닐)-4-[2-메틸리덴-1,2,3,5,6,8a-헥사하이드로인돌리진-7-일]-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤,

4-[2-에틸-1,2,3,5,6,8a-헥사하이드로인돌리진-7-일]-2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤,

4-[2-에틸-1,3,5,6,8a-헥사하이드로인돌리진-7-일]-2-(3-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤,

2-(3-클로로페닐)-4-[2-에틸-1,2,3,5,6,8a-헥사하이드로인돌리진-7-일]-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤,

4-[2-에틸-1,2,3,5,6,8a-헥사하이드로인돌리진-7-일]-3-(피리딘-4-일)-2-(3--트리플루오로메틸페닐)-1H-피롤,

2-(4-플루오로페닐)-4-[2-프로필-1,2,3,5,6,8a-헥사하이드로인돌리진-7-일]-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤,

2-(3-플루오로페닐)-4-[2-프로필-1,2,3,5,6,8a-헥사하이드로인돌리진-7-일]-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤,

2-(3-클로로페닐)-4-[2-프로필-1,2,3,5,6,8a-헥사하이드로인돌리진-7-일]-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤,

4-[2-프로필-1,2,3,5,6,8a-헥사하이드로인돌리진-7-일]-3-(피리딘-4-일)-2-(3-트리플루오로메틸페닐)-1H-피롤,

4-[2-에틸-3,5,6,8a-테트라하이드로인돌리진-7-일]-2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤,

2-(4-플루오로페닐)-4-[2-프로필-3,5,6,8a-테트라하이드로인돌리진-7-일]-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤, 및

2-(4-플루오로페닐)-4-[2-페닐-3,5,6,8a-테트라하이드로인돌리진-7-일]-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤.
제 1 항에 있어서, 2-(4-플루오로페닐)-4-[(2R,8aS)-2-페닐-1,2,3,5,6,8a-헥사하이드로인돌리진-7-일]-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤로부터 선택된 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 및 기타 유도체.
제 1 항에 있어서, 2-(4-플루오로페닐)-4-[(8aS)-2-메틸-1,2,3,5,6,8a-헥사하이드로인돌리진-7-일]-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤로부터 선택된 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 및 기타 유도체.
제 1 항에 있어서, 2-(4-플루오로페닐)-4-[(8aS)-2-메틸리덴-1,2,3,5,6,8a-헥사하이드로인돌리진-7-일]-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤로부터 선택된 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 및 기타 유도체.
제 1 항에 있어서, 2-(4-플루오로페닐)-4-[(8aS)-2-메틸-3,5,6,8a-테트라하이드로인돌리진-7-일]-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤로부터 선택된 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 기타 유도체.
제 1 항에 있어서, 4-[(2S,8aS)-2-에틸-1,2,3,5,6,8a-헥사하이드로인돌리진-7-일)-2-(4-플루오로페닐)-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤로부터 선택된 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 기타 유도체.
제 1 항에 있어서, 2-(4-플루오로페닐)-4-[(2S,8aS)-2-프로필-1,2,3,5,6,8a-헥사하이드로인돌리진-7-일]-3-(피리딘-4-일)-1H-피롤로부터 선택된 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 기타 유도체.
약학적으로 활성인 화합물의 유효량과 함께, 이를 위한 담체 또는 희석제를함유하는 약학 조성물에 있어서, 상기 약학적으로 활성인 화합물이 제 1 항 내지 제 45 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I 의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 기타 유도체인 조성물.
제 1 항 내지 제 45 항 중 어느 한 항에 있어서, 약제로서 사용되는 화학식 I 의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 기타 유도체.
제 1 항 내지 제 45 항 중 어느 한 항에 있어서, 인간일 수 있는, 포유류에서 염증성 시토카인 생산을 저해하는 약제로서 사용되는 화학식 I 의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 기타 유도체.
제 1 항 내지 제 45 항 중 어느 한 항에 있어서, 인간일 수 있는, 포유류에서 골 흡수 (bone resorption)를 저해하는 약제로서 사용되는 화학식 I 의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 기타 유도체.
제 1 항 내지 제 45 항 중 어느 한 항에 있어서, 인간일 수 있는, 포유류에서 염증성 질병의 치료 또는 예방용 약제로서 사용되는 화학식 I 의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 기타 유도체.
제 1 항 내지 제 45 항 중 어느 한 항에 있어서, 인간일 수 있는, 포유류에서 바이러스성 질병의 치료 또는 예방용 약제로서 사용되는 화학식 I 의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 기타 유도체.
제 1 항 내지 제 45 항 중 어느 한 항에 있어서, 인간일 수 있는, 포유류에서 통증 또는 발열 완화용 약제로서 사용되는 화학식 I 의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 기타 유도체.
제 1 항 내지 제 45 항 중 어느 한 항에 있어서, 인간일 수 있는, 포유류에서 만성 류머티즘성 관절염의 치료 또는 예방용 약제로서 사용되는 화학식 I 의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 기타 유도체.
제 1 항 내지 제 45 항 중 어느 한 항에 있어서, 인간일 수 있는, 포유류에서 골관절염의 치료 또는 예방용 약제로서 사용되는 화학식 I 의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 기타 유도체.
제 1 항 내지 제 45 항 중 어느 한 항에 있어서, 인간일 수 있는, 포유류에서 암의 치료 또는 예방용 약제로서 사용되는 화학식 I 의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 기타 유도체.
제 1 항 내지 제 45 항 중 어느 한 항에 있어서, 인간일 수 있는, 포유류에서 간염의 치료 또는 예방용 약제로서 사용되는 화학식 I 의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 기타 유도체.
제 1 항 내지 제 45 항 중 어느 한 항에 있어서, 인간일 수 있는, 포유류에서, 알레르기성 질병, 패혈증, 건선, 천식, 퇴행성 관절염, 크론병 (Crohn's disease), 전신성 홍반성 낭창, 골다공증, 궤양성 대장염, 당뇨병, 신장염, 허혈성 심장 질병, 알츠하이머병 (Alzheimer's disease), 및 동맥경화증으로 이루어지는 군으로부터 선택된 질병의 치료 또는 예방용 약제로서 사용되는 화학식 I 의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 기타 유도체.
제 1 항 내지 제 45 항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화학식 I 의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 기타 유도체의, 인간일 수 있는, 포유류에서 염증성 시토카인의 생산을 저해하는 약제 제조에의 용도.
제 1 항 내지 제 45 항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화학식 I 의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 기타 유도체의, 인간일 수 있는, 포유류에서 골 흡수를 저해하는 약제 제조에의 용도.
제 1 항 내지 제 45 항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화학식 I 의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 기타 유도체의, 인간일 수있는, 포유류에서 염증성 질병의 치료 또는 예방용 약제 제조에의 용도.
제 1 항 내지 제 45 항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화학식 I 의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 기타 유도체의, 인간일 수 있는, 포유류에서 바이러스성 질병의 치료 또는 예방용 약제 제조에의 용도.
제 1 항 내지 제 45 항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화학식 I 의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 기타 유도체의, 인간일 수 있는, 포유류에서 통증 또는 발열 완화용 약제 제조에의 용도.
제 1 항 내지 제 45 항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화학식 I 의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 기타 유도체의, 인간일 수 있는, 포유류에서 만성 류머티즘성 관절염의 치료 또는 예방용 약제 제조에의 용도.
제 1 항 내지 제 45 항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화학식 I 의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 기타 유도체의, 인간일 수 있는, 포유류에서 골관절염의 치료 또는 예방용 약제 제조에의 용도.
제 1 항 내지 제 45 항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화학식 I 의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 기타 유도체의, 인간일 수 있는, 포유류에서 암의 치료 또는 예방용 약제 제조에의 용도.
제 1 항 내지 제 45 항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화학식 I 의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 기타 유도체의, 인간일 수 있는, 포유류에서 간염의 치료 또는 예방용 약제 제조에의 용도.
제 1 항 내지 제 45 항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화학식 I 의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 기타 유도체의, 인간일 수 있는, 포유류에서, 알레르기성 질병, 패혈증, 건선, 천식, 퇴행성 관절염, 크론병, 전신성 홍반성 낭창, 골다공증, 궤양성 대장염, 당뇨병, 신장염, 허혈성 심장 질병, 알츠하이머병, 및 동맥경화증으로 이루어지는 군으로부터 선택된 질병의 치료 또는 예방용 약제 제조에의 용도.
제 1 항 내지 제 45 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I 의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 기타 유도체의 유효량을 인간일 수 있는, 포유류에 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유류에서 염증성 시토카인의 생산 저해 방법.
제 1 항 내지 제 45 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I 의 화합물 또는 그의약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 기타 유도체의 유효량을 인간일 수 있는, 포유류에 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유류에서 골 흡수 저해 방법.
제 1 항 내지 제 45 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I 의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 기타 유도체의 유효량을, 염증성 질병을 겪고 있는 인간일 수 있는, 포유류에 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유류에서 염증성 질병의 치료 또는 예방 방법.
제 1 항 내지 제 45 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I 의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 기타 유도체의 유효량을, 바이러스성 질병을 겪고 있는 인간일 수 있는, 포유류에 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유류에서 바이러스성 질병의 치료 또는 예방 방법.
제 1 항 내지 제 45 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I 의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 기타 유도체의 유효량을, 통증 또는 발열을 겪고 있는 인간일 수 있는, 포유류에 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유류에서 통증 또는 발열 완화 방법.
제 1 항 내지 제 45 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I 의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 기타 유도체의 유효량을, 만성 류머티즘성 관절염을 겪고 있는 인간일 수 있는, 포유류에 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유류에서 만성 류머티즘성 관절염의 치료 또는 예방 방법.
제 1 항 내지 제 45 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I 의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 기타 유도체의 유효량을, 골관절염을 겪고 있는 인간일 수 있는, 포유류에 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유류에서 골관절염의 치료 또는 예방 방법.
제 1 항 내지 제 45 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I 의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 기타 유도체의 유효량을, 암을 겪고 있는 인간일 수 있는, 포유류에 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유류에서 암의 치료 또는 예방 방법.
제 1 항 내지 제 45 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I 의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 기타 유도체의 유효량을, 간염을 겪고 있는 인간일 수 있는, 포유류에 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유류에서 간염의 치료 또는 예방 방법.
제 1 항 내지 제 45 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I 의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 기타 유도체의 유효량을, 하기 질병을겪고 있는 인간일 수 있는, 포유류에 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유류에서 알레르기성 질병, 패혈증, 건선, 천식, 퇴행성 관절염, 크론병, 전신성 홍반성 낭창, 골다공증, 궤양성 대장염, 당뇨병, 신장염, 허혈성 심장 질병, 알츠하이머병, 및 동맥경화증으로 이루어지는 군으로부터 선택된 질병의 치료 또는 예방 방법.
하기 단계를 포함하는 제 1 항 내지 제 45 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 제조방법:

(a) 화학식 III 의 화합물을 상기 화학식 III 의 화합물로부터 수소 시아나이드 및 물을 제거하는 반응에 투입하여 원하는 화학식 I 의 화합물을 제공하는 단계:

[식 중, R¹, R²및 R³은 제 1 항 내지 제 45 항 중 어느 한 항에서 정의된 것과 같고, G 는 피롤리디닐 고리를 나타내며, 상기 피롤리디닐 고리 상의 시아노 및 히드록실기 치환기들은 고리의 질소 원자에 인접한 고리의 탄소원자 상에 존재한다]; 및

(b) 임의로, 상기 치환기들 R¹, R²및 R³중 하나 이상을 상기 기의 정의에 속하는 다른 치환기로의 전환시키기 위하여 단계 (a) 에서 수득된 화학식 I 의 화합물을 하나 이상의 반응에 투입 및/또는 상기 화학식 I 의 화합물을 그의 염, 에스테로 또는 기타 유도체로 전환시키는 단계.
하기 단계를 포함하는 하기 화학식 I'의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 기타 유도체의 제조방법:

[식 중, R¹, R²및 R³은 제 1 항 내지 제 45 항 중 어느 한 항에 정의된 것과 같다],

(a) 화학식 IV 의 화합물을 리튬화하고:

[식 중, R¹및 R²는 상기 정의된 것과 같으며, 각 R⁷은 동일하거나 상이하며, 각각 수소 원자, 제 1 항에 정의된 것과 같은 저급 알킬기, 제 1 항에 정의된 것과 같은 아릴기 또는 제 1 항에 정의된 것과 같은 아르알킬기이다] 그 후, 수득된 리튬화된 유도체를 화학식 R³-L (식 중, R³은 상기 정의된 것과 같고, L 은 친핵성 잔기로서 이탈될 수 있는 기이다)의 화합물과 반응시켜 화학식 V 의 화합물을 제공하는 단계:

[식 중, R¹, R², R³및 R⁷은 상기 정의된 것과 같다];

(b) 단계 (a) 에서 수득된 화학식 V 의 화합물을 탈실릴화 반응에 투입하여 원하는 화학식 I' 의 화합물을 제공하고; 및

(c) 임의로, 상기 치환기 R¹, R²및 R³중 하나 이상을 상기 기의 정의에 속하는 다른 치환기로 전환시키기 위하여 상기 단계 (b)에서 수득된 화학식 I' 의 화합물을 하나 이상의 반응에 투입 및/또는 상기 화학식 I' 의 화합물을 그의 염, 에스테르 또는 기타 유도체로 전환시키는 단계.
하기 단계를 포함하는 하기 화학식 I'의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 기타 유도체의 제조방법:

[화학식 I']

[식 중, R¹, R²및 R³은 제 1 항 내지 제 45 항 중 어느 한 항에 정의된 것과 같다],

(a) 화학식 IV 의 화합물을 리튬화하고:

[화학식 IV]

[식 중, R¹및 R²는 상기 정의된 것과 같으며, R⁷은 제 79 항에 정의된 것과 같다] 그 후, 수득된 리튬화 유도체를 화학식 VI 또는 화학식 VII의 화합물과 반응시켜 화학식 VIII 또는 화학식 IX 의 화합물을 제공하는 단계:

[식 중, B, D, E, R⁴및 m 은 제 1 항 내지 제 45 항 중 어느 한 항에 정의된 것과 같다]

[식 중, R¹, R², R⁴, R⁷, B, D, E 및 m 은 상기 정의된 것과 같다];

(b) 단계 (a) 에서 수득된 화학식 VIII 또는 화학식 IX의 화합물을 탈수소화 및 탈실릴화의 연속적인 단계에 투입하여 원하는 화학식 I' 의 화합물을 제공하고; 및

(c) 임의로, 상기 치환기 R¹, R²및 R³중 하나 이상을 상기 기의 정의에 속하는 다른 치환기로 전환시키기 위하여 상기 단계 (b)에서 수득된 화학식 I' 의 화합물을 하나 이상의 반응에 투입 및/또는 상기 화학식 I' 의 화합물을 그의 염, 에스테르 또는 기타 유도체로 전환시키는 단계.