TW202345834A - Nlrp3調節劑 - Google Patents

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TW202345834A TW112109453A TW112109453A TW202345834A TW 202345834 A TW202345834 A TW 202345834A TW 112109453 A TW112109453 A TW 112109453A TW 112109453 A TW112109453 A TW 112109453A TW 202345834 A TW202345834 A TW 202345834A
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詹姆士 柯林斯
文克 波盧
申東 元
約翰 那斯
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英商佐馬根生物有限公司
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Abstract

本發明提供NLRP3調節劑及利用NLRP3調節劑治療疾病、病症或病狀之方法。本發明亦提供含有此等化合物之醫藥組合物。

Description

NLRP3調節劑
類NOD受體(NLR)家族含pyrin域蛋白3 (NLRP3)發炎體為先天免疫反應及發炎過程之關鍵組分，及其異常活性於遺傳病症(諸如隱熱蛋白相關週期症候群(CAPS))及複雜疾病(諸如多發性硬化症、2型糖尿病、阿茲海默氏病(Alzheimer’s disease)及動脈粥樣硬化)中具致病性。NLRP3相關疾病之目前治療包括靶向IL-1之生物劑。NLRP3之小分子抑制劑提供此等生物劑之吸引人的替代，鑑於其提高之安全性及患者舒適度及順服性之潛能。
於一個態樣中，本文中提供一種式(I’)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物： 式(I’)； 其中： L為-C(R 9a)(R 9b)-、-C(O)-或-C(=N-OR 16)-； R 1、R 2、R 3、R 4及R 5各獨立地選自氫、鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基、C 1-9雜芳基、-OR 10、-SR 10、-N(R 10)(R 11)、-C(O)OR 10、-OC(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)OR 13、-N(R 12)S(O) 2R 13、-C(O)R 13、-S(O)R 13、-OC(O)R 13、-C(O)N(R 10)(R 11)、-C(O)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)R 13、-S(O) 2R 13、-S(O) 2N(R 10)(R 11)-、S(=O)(=NH)N(R 10)(R 11)、-CH 2C(O)N(R 10)(R 11)、-CH 2N(R 12)C(O)R 13、-CH 2S(O) 2R 13及-CH 2S(O) 2N(R 10)(R 11)，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、兩個或三個選自鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、-OR 10及-N(R 10)(R 11)之基團取代；或R 1及R 2組合以形成4-、5-或6-員環烷基環；4-、5-或6-員雜環烷基環；5-或6-員雜芳基環；或苯環，其中該4-、5-或6-員環烷基環；4-、5-或6-員雜環烷基環；5-或6-員雜芳基環；或苯環視情況經一個、兩個或三個R 14基團取代；或R 2及R 3組合以形成4-、5-或6-員環烷基環；4-、5-或6-員雜環烷基環；5-或6-員雜芳基環；或苯環，其中該4-、5-或6-員環烷基環；4-、5-或6-員雜環烷基環；5-或6-員雜芳基環；或苯環視情況經一個、兩個或三個R 14基團取代；或R 3及R 4組合以形成4-、5-或6-員環烷基環；4-、5-或6-員雜環烷基環；5-或6-員雜芳基環；或苯環，其中該4-、5-或6-員環烷基環；4-、5-或6-員雜環烷基環；5-或6-員雜芳基環；或苯環視情況經一個、兩個或三個R 14基團取代；或R 4及R 5組合以形成4-、5-或6-員環烷基環；4-、5-或6-員雜環烷基環；5-或6-員雜芳基環；或苯環，其中該4-、5-或6-員環烷基環；4-、5-或6-員雜環烷基環；5-或6-員雜芳基環；或苯環視情況經一個、兩個或三個R 14基團取代； R 6為 R 6a選自氫、C 1-6烷基及C 3-6環烷基，其中C 1-6烷基及C 3-6環烷基視情況經一個、兩個或三個R 14基團取代；或R 6a及R 15一起形成為-CH 2-或-CH 2CH 2-之橋； R 7及R 8各獨立地選自氫、鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、兩個或三個選自鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、-OR 10及-N(R 10)(R 11)之基團取代；或R 7及R 8組合以形成4-、5-或6-員環烷基環；4-、5-或6-員雜環烷基環；5-或6-員雜芳基環；或苯環，其中該4-、5-或6-員環烷基環；4-、5-或6-員雜環烷基環；5-或6-員雜芳基環；或苯環視情況經一個、兩個或三個R 14基團取代； R 9a及R 9b各獨立地選自氫、鹵素、-OH、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基及C 1-6烷氧基； 各R 10獨立地選自氫、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、兩個或三個選自鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基之基團取代； 各R 11獨立地選自氫、C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基； 各R 12獨立地選自氫、C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基； 各R 13獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、兩個或三個選自鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基之基團取代； 各R 14獨立地選自鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基、C 1-9雜芳基、-OR 10、-SR 10、-N(R 10)(R 11)、-C(O)OR 10、-OC(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)OR 13、-N(R 12)S(O) 2R 13、-C(O)R 13、-S(O)R 13、-OC(O)R 13、-C(O)N(R 10)(R 11)、-C(O)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)R 13、-S(O) 2R 13、-S(O) 2N(R 10)(R 11)-、S(=O)(=NH)N(R 10)(R 11)、-CH 2C(O)N(R 10)(R 11)、-CH 2N(R 12)C(O)R 13、-CH 2S(O) 2R 13及-CH 2S(O) 2N(R 10)(R 11)，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、兩個或三個選自鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、-OR 10及-N(R 10)(R 11)之基團取代； 各R 15獨立地選自鹵素、側氧基、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基、C 1-9雜芳基、-OR 10、-SR 10、-N(R 10)(R 11)、-C(O)OR 10、-OC(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)OR 13、-N(R 12)S(O) 2R 13、-C(O)R 13、-S(O)R 13、-OC(O)R 13、-C(O)N(R 10)(R 11)、-C(O)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)R 13、-S(O) 2R 13、-S(O) 2N(R 10)(R 11)-、S(=O)(=NH)N(R 10)(R 11)、-CH 2C(O)N(R 10)(R 11)、-CH 2N(R 12)C(O)R 13、-CH 2S(O) 2R 13及-CH 2S(O) 2N(R 10)(R 11)，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、兩個或三個選自鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、-OR 10及-N(R 10)(R 11)之基團取代；或兩個R 15一起形成為-CH 2-或-CH 2CH 2-之橋； R 16選自氫及C 1-6烷基；且 n為0、1、2、3或4。
於另一態樣中，本文中提供一種式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物： 式(I)； 其中： L為-C(R 9a)(R 9b)-、-C(O)-或-C(=N-OR 16)-； R 1、R 2、R 3、R 4及R 5各獨立地選自氫、鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基、C 1-9雜芳基、-OR 10、-SR 10、-N(R 10)(R 11)、-C(O)OR 10、-OC(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)OR 13、-N(R 12)S(O) 2R 13、-C(O)R 13、-S(O)R 13、-OC(O)R 13、-C(O)N(R 10)(R 11)、-C(O)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)R 13、-S(O) 2R 13、-S(O) 2N(R 10)(R 11)-、S(=O)(=NH)N(R 10)(R 11)、-CH 2C(O)N(R 10)(R 11)、-CH 2N(R 12)C(O)R 13、-CH 2S(O) 2R 13及-CH 2S(O) 2N(R 10)(R 11)，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、兩個或三個選自鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、-OR 10及-N(R 10)(R 11)之基團取代；或R 1及R 2組合以形成4-、5-或6-員環烷基環；4-、5-或6-員雜環烷基環；5-或6-員雜芳基環；或苯環，其中該4-、5-或6-員環烷基環；4-、5-或6-員雜環烷基環；5-或6-員雜芳基環；或苯環視情況經一個、兩個或三個R 14基團取代；或R 2及R 3組合以形成4-、5-或6-員環烷基環；4-、5-或6-員雜環烷基環；5-或6-員雜芳基環；或苯環，其中該4-、5-或6-員環烷基環；4-、5-或6-員雜環烷基環；5-或6-員雜芳基環；或苯環視情況經一個、兩個或三個R 14基團取代；或R 3及R 4組合以形成4-、5-或6-員環烷基環；4-、5-或6-員雜環烷基環；5-或6-員雜芳基環；或苯環，其中該4-、5-或6-員環烷基環；4-、5-或6-員雜環烷基環；5-或6-員雜芳基環；或苯環視情況經一個、兩個或三個R 14基團取代；或R 4及R 5組合以形成4-、5-或6-員環烷基環；4-、5-或6-員雜環烷基環；5-或6-員雜芳基環；或苯環，其中該4-、5-或6-員環烷基環；4-、5-或6-員雜環烷基環；5-或6-員雜芳基環；或苯環視情況經一個、兩個或三個R 14基團取代； R 6為 或 ； R 6a選自氫及視情況經一個、兩個或三個R 14基團取代之C 1-6烷基； R 7及R 8各獨立地選自氫、鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、兩個或三個選自鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、-OR 10及-N(R 10)(R 11)之基團取代；或R 7及R 8組合以形成4-、5-或6-員環烷基環；4-、5-或6-員雜環烷基環；5-或6-員雜芳基環；或苯環，其中該4-、5-或6-員環烷基環；4-、5-或6-員雜環烷基環；5-或6-員雜芳基環；或苯環視情況經一個、兩個或三個R 14基團取代； R 9a及R 9b各獨立地選自氫、鹵素、-OH、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基及C 1-6烷氧基； 各R 10獨立地選自氫、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、兩個或三個選自鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基之基團取代； 各R 11獨立地選自氫、C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基； 各R 12獨立地選自氫、C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基； 各R 13獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、兩個或三個選自鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基之基團取代； 各R 14獨立地選自鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基、C 1-9雜芳基、-OR 10、-SR 10、-N(R 10)(R 11)、-C(O)OR 10、-OC(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)OR 13、-N(R 12)S(O) 2R 13、-C(O)R 13、-S(O)R 13、-OC(O)R 13、-C(O)N(R 10)(R 11)、-C(O)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)R 13、-S(O) 2R 13、-S(O) 2N(R 10)(R 11)-、S(=O)(=NH)N(R 10)(R 11)、-CH 2C(O)N(R 10)(R 11)、-CH 2N(R 12)C(O)R 13、-CH 2S(O) 2R 13及-CH 2S(O) 2N(R 10)(R 11)，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、兩個或三個選自鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、-OR 10及-N(R 10)(R 11)之基團取代； 各R 15獨立地選自鹵素、側氧基、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基、C 1-9雜芳基、-OR 10、-SR 10、-N(R 10)(R 11)、-C(O)OR 10、-OC(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)OR 13、-N(R 12)S(O) 2R 13、-C(O)R 13、-S(O)R 13、-OC(O)R 13、-C(O)N(R 10)(R 11)、-C(O)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)R 13、-S(O) 2R 13、-S(O) 2N(R 10)(R 11)-、S(=O)(=NH)N(R 10)(R 11)、-CH 2C(O)N(R 10)(R 11)、-CH 2N(R 12)C(O)R 13、-CH 2S(O) 2R 13及-CH 2S(O) 2N(R 10)(R 11)，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、兩個或三個選自鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、-OR 10及-N(R 10)(R 11)之基團取代； R 16選自氫及C 1-6烷基；且 n為0、1、2、3或4。
於一些實施例中，為式(I’)或(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 6為 。於一些實施例中，為式(I’)或(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 6a為視情況經一個、兩個或三個R 14基團取代之C 1-6烷基。於一些實施例中，為式(I’)或(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 6a為未經取代之C 1-6烷基。於一些實施例中，為式(I’)或(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 6a為-CH 3。
於一些實施例中，為式(I’)或(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 6為 。於一些實施例中，為式(I’)或(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中n為0。
於一些實施例中，為式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 6為
於一些實施例中，為式(I’)或(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 7及R 8各獨立地選自氫、鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、兩個或三個選自鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、-OR 10及-N(R 10)(R 11)之基團取代。於一些實施例中，為式(I’)或(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 7及R 8各獨立地選自氫、鹵素、C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基。於一些實施例中，為式(I’)或(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 7及R 8各獨立地選自氫及C 1-6烷基。於一些實施例中，為式(I’)或(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 7及R 8為氫。於一些實施例中，為式(I’)或(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 7為氫且R 8為-CH 3。於一些實施例中，為式(I’)或(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 7為-CH 3且R 8為氫。於一些實施例中，為式(I’)或(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 7及R 8為-CH 3。
於一些實施例中，為式(I’)或(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 7及R 8組合以形成4-、5-或6-員環烷基環；4-、5-或6-員雜環烷基環；5-或6-員雜芳基環；或苯環，其中該4-、5-或6-員環烷基環；4-、5-或6-員雜環烷基環；5-或6-員雜芳基環；或苯環視情況經一個、兩個或三個R 14基團取代。於一些實施例中，為式(I’)或(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 7及R 8組合以形成未經取代之苯環。
於一些實施例中，為式(I’)或(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 1為氫、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、-OR 10、-N(R 10)(R 11)、-C(O)OR 10或-C(O)N(R 10)(R 11)。於一些實施例中，為式(I’)或(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 1為氫、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基或-OH。於一些實施例中，為式(I’)或(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 1為-OH。於一些實施例中，為式(I’)或(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 2為氫、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基或-OR 10。於一些實施例中，為式(I’)或(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 2為氫。於一些實施例中，為式(I’)或(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 3為氫、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、-OR 10或-N(R 10)(R 11)。於一些實施例中，為式(I’)或(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 3為C 1-6烷基或C 1-6鹵烷基。於一些實施例中，為式(I’)或(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 4為氫、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基或-OR 10。於一些實施例中，為式(I’)或(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 4為氫。
於一些實施例中，為式(I’)或(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 5為氫、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、-OR 10或-N(R 10)(R 11)。於一些實施例中，為式(I’)或(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 5為氫或C 1-6烷基。於一些實施例中，為式(I’)或(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中L為-C(R 9a)(R 9b)-。於一些實施例中，為式(I’)或(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 9a選自氫、鹵素及C 1-6烷基。於一些實施例中，為式(I’)或(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 9a為氫。於一些實施例中，為式(I’)或(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 9b選自氫、鹵素及-OH。於一些實施例中，為式(I’)或(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 9b為-OH。於一些實施例中，為式(I’)或(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中L為-C(O)-。
於一個態樣中，本文中提供一種式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物： 式(II)； 其中： R 1、R 2、R 3、R 4及R 5各獨立地選自氫、鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基、C 1-9雜芳基、-OR 10、-SR 10、-N(R 10)(R 11)、-C(O)OR 10、-OC(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)OR 13、-N(R 12)S(O) 2R 13、-C(O)R 13、-S(O)R 13、-OC(O)R 13、-C(O)N(R 10)(R 11)、-C(O)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)R 13、-S(O) 2R 13、-S(O) 2N(R 10)(R 11)-、S(=O)(=NH)N(R 10)(R 11)、-CH 2C(O)N(R 10)(R 11)、-CH 2N(R 12)C(O)R 13、-CH 2S(O) 2R 13及-CH 2S(O) 2N(R 10)(R 11)，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、兩個或三個選自鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、-OR 10及-N(R 10)(R 11)之基團取代；或R 1及R 2組合以形成4-、5-或6-員環烷基環；4-、5-或6-員雜環烷基環；5-或6-員雜芳基環；或苯環，其中該4-、5-或6-員環烷基環；4-、5-或6-員雜環烷基環；5-或6-員雜芳基環；或苯環視情況經一個、兩個或三個R 14基團取代；或R 2及R 3組合以形成4-、5-或6-員環烷基環；4-、5-或6-員雜環烷基環；5-或6-員雜芳基環；或苯環，其中該4-、5-或6-員環烷基環；4-、5-或6-員雜環烷基環；5-或6-員雜芳基環；或苯環視情況經一個、兩個或三個R 14基團取代；或R 3及R 4組合以形成4-、5-或6-員環烷基環；4-、5-或6-員雜環烷基環；5-或6-員雜芳基環；或苯環，其中該4-、5-或6-員環烷基環；4-、5-或6-員雜環烷基環；5-或6-員雜芳基環；或苯環視情況經一個、兩個或三個R 14基團取代；或R 4及R 5組合以形成4-、5-或6-員環烷基環；4-、5-或6-員雜環烷基環；5-或6-員雜芳基環；或苯環，其中該4-、5-或6-員環烷基環；4-、5-或6-員雜環烷基環；5-或6-員雜芳基環；或苯環視情況經一個、兩個或三個R 14基團取代； R 6為 R 6a選自氫、C 1-6烷基及C 3-6環烷基，其中C 1-6烷基及C 3-6環烷基視情況經一個、兩個或三個R 14基團取代；或R 6a及R 15一起形成為-CH 2-或-CH 2CH 2-之橋； R 7及R 8各獨立地選自氫、鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、兩個或三個選自鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、-OR 10及-N(R 10)(R 11)之基團取代；或R 7及R 8組合以形成4-、5-或6-員環烷基環；4-、5-或6-員雜環烷基環；5-或6-員雜芳基環；或苯環，其中該4-、5-或6-員環烷基環；4-、5-或6-員雜環烷基環；5-或6-員雜芳基環；或苯環視情況經一個、兩個或三個R 14基團取代； 各R 10獨立地選自氫、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、兩個或三個選自鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基之基團取代； 各R 11獨立地選自氫、C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基； 各R 12獨立地選自氫、C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基； 各R 13獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、兩個或三個選自鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基之基團取代； 各R 14獨立地選自鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基、C 1-9雜芳基、-OR 10、-SR 10、-N(R 10)(R 11)、-C(O)OR 10、-OC(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)OR 13、-N(R 12)S(O) 2R 13、-C(O)R 13、-S(O)R 13、-OC(O)R 13、-C(O)N(R 10)(R 11)、-C(O)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)R 13、-S(O) 2R 13、-S(O) 2N(R 10)(R 11)-、S(=O)(=NH)N(R 10)(R 11)、-CH 2C(O)N(R 10)(R 11)、-CH 2N(R 12)C(O)R 13、-CH 2S(O) 2R 13及-CH 2S(O) 2N(R 10)(R 11)，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、兩個或三個選自鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、-OR 10及-N(R 10)(R 11)之基團取代； 各R 15獨立地選自鹵素、側氧基、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基、C 1-9雜芳基、-OR 10、-SR 10、-N(R 10)(R 11)、-C(O)OR 10、-OC(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)OR 13、-N(R 12)S(O) 2R 13、-C(O)R 13、-S(O)R 13、-OC(O)R 13、-C(O)N(R 10)(R 11)、-C(O)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)R 13、-S(O) 2R 13、-S(O) 2N(R 10)(R 11)-、S(=O)(=NH)N(R 10)(R 11)、-CH 2C(O)N(R 10)(R 11)、-CH 2N(R 12)C(O)R 13、-CH 2S(O) 2R 13及-CH 2S(O) 2N(R 10)(R 11)，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、兩個或三個選自鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、-OR 10及-N(R 10)(R 11)之基團取代；或兩個R 15一起形成為-CH 2-或-CH 2CH 2-之橋；且 n為0、1、2、3或4。
於另一態樣中，本文中提供一種式(III)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物： 式(III)； 其中： R 1、R 2、R 3、R 4及R 5各獨立地選自氫、鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基、C 1-9雜芳基、-OR 10、-SR 10、-N(R 10)(R 11)、-C(O)OR 10、-OC(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)OR 13、-N(R 12)S(O) 2R 13、-C(O)R 13、-S(O)R 13、-OC(O)R 13、-C(O)N(R 10)(R 11)、-C(O)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)R 13、-S(O) 2R 13、-S(O) 2N(R 10)(R 11)-、S(=O)(=NH)N(R 10)(R 11)、-CH 2C(O)N(R 10)(R 11)、-CH 2N(R 12)C(O)R 13、-CH 2S(O) 2R 13及-CH 2S(O) 2N(R 10)(R 11)，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、兩個或三個選自鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、-OR 10及-N(R 10)(R 11)之基團取代；或R 1及R 2組合以形成4-、5-或6-員環烷基環；4-、5-或6-員雜環烷基環；5-或6-員雜芳基環；或苯環，其中該4-、5-或6-員環烷基環；4-、5-或6-員雜環烷基環；5-或6-員雜芳基環；或苯環視情況經一個、兩個或三個R 14基團取代；或R 2及R 3組合以形成4-、5-或6-員環烷基環；4-、5-或6-員雜環烷基環；5-或6-員雜芳基環；或苯環，其中該4-、5-或6-員環烷基環；4-、5-或6-員雜環烷基環；5-或6-員雜芳基環；或苯環視情況經一個、兩個或三個R 14基團取代；或R 3及R 4組合以形成4-、5-或6-員環烷基環；4-、5-或6-員雜環烷基環；5-或6-員雜芳基環；或苯環，其中該4-、5-或6-員環烷基環；4-、5-或6-員雜環烷基環；5-或6-員雜芳基環；或苯環視情況經一個、兩個或三個R 14基團取代；或R 4及R 5組合以形成4-、5-或6-員環烷基環；4-、5-或6-員雜環烷基環；5-或6-員雜芳基環；或苯環，其中該4-、5-或6-員環烷基環；4-、5-或6-員雜環烷基環；5-或6-員雜芳基環；或苯環視情況經一個、兩個或三個R 14基團取代； R 6為 或 ； R 6a選自氫及視情況經一個、兩個或三個R 14基團取代之C 1-6烷基； R 7及R 8各獨立地選自氫、鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、兩個或三個選自鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、-OR 10及-N(R 10)(R 11)之基團取代；或R 7及R 8組合以形成4-、5-或6-員環烷基環；4-、5-或6-員雜環烷基環；5-或6-員雜芳基環；或苯環，其中該4-、5-或6-員環烷基環；4-、5-或6-員雜環烷基環；5-或6-員雜芳基環；或苯環視情況經一個、兩個或三個R 14基團取代； 各R 10獨立地選自氫、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、兩個或三個選自鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基之基團取代； 各R 11獨立地選自氫、C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基； 各R 12獨立地選自氫、C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基； 各R 13獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、兩個或三個選自鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基之基團取代； 各R 14獨立地選自鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基、C 1-9雜芳基、-OR 10、-SR 10、-N(R 10)(R 11)、-C(O)OR 10、-OC(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)OR 13、-N(R 12)S(O) 2R 13、-C(O)R 13、-S(O)R 13、-OC(O)R 13、-C(O)N(R 10)(R 11)、-C(O)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)R 13、-S(O) 2R 13、-S(O) 2N(R 10)(R 11)-、S(=O)(=NH)N(R 10)(R 11)、-CH 2C(O)N(R 10)(R 11)、-CH 2N(R 12)C(O)R 13、-CH 2S(O) 2R 13及-CH 2S(O) 2N(R 10)(R 11)，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、兩個或三個選自鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、-OR 10及-N(R 10)(R 11)之基團取代； 各R 15獨立地選自鹵素、側氧基、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基、C 1-9雜芳基、-OR 10、-SR 10、-N(R 10)(R 11)、-C(O)OR 10、-OC(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)OR 13、-N(R 12)S(O) 2R 13、-C(O)R 13、-S(O)R 13、-OC(O)R 13、-C(O)N(R 10)(R 11)、-C(O)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)R 13、-S(O) 2R 13、-S(O) 2N(R 10)(R 11)-、S(=O)(=NH)N(R 10)(R 11)、-CH 2C(O)N(R 10)(R 11)、-CH 2N(R 12)C(O)R 13、-CH 2S(O) 2R 13及-CH 2S(O) 2N(R 10)(R 11)，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、兩個或三個選自鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、-OR 10及-N(R 10)(R 11)之基團取代；且 n為0、1、2、3或4。
於一些實施例中，為式(II)或(III)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 6為 。於一些實施例中，為式(II)或(III)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 6a為視情況經一個、兩個或三個R 14基團取代之C 1-6烷基。於一些實施例中，為式(II)或(III)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 6a為未經取代之C 1-6烷基。於一些實施例中，為式(II)或(III)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 6a為-CH 3。
於一些實施例中，為式(II)或(III)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 6為 。於一些實施例中，為式(II)或(III)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中n為0。
於一些實施例中，為式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 6為
於一些實施例中，為式(II)或(III)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 7及R 8各獨立地選自氫、鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、兩個或三個選自鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、-OR 10及-N(R 10)(R 11)之基團取代。於一些實施例中，為式(II)或(III)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 7及R 8各獨立地選自氫、鹵素、C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基。於一些實施例中，為式(II)或(III)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 7及R 8各獨立地選自氫及C 1-6烷基。於一些實施例中，為式(II)或(III)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 7及R 8為氫。於一些實施例中，為式(II)或(III)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 7為氫且R 8為-CH 3。於一些實施例中，為式(II)或(III)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 7為-CH 3且R 8為氫。於一些實施例中，為式(II)或(III)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 7及R 8為-CH 3。
於一些實施例中，為式(II)或(III)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 7及R 8組合以形成4-、5-或6-員環烷基環；4-、5-或6-員雜環烷基環；5-或6-員雜芳基環；或苯環，其中該4-、5-或6-員環烷基環；4-、5-或6-員雜環烷基環；5-或6-員雜芳基環；或苯環視情況經一個、兩個或三個R 14基團取代。於一些實施例中，為式(II)或(III)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 7及R 8組合以形成未經取代之苯環。
於一些實施例中，為式(II)或(III)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 1為氫、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、-OR 10、-N(R 10)(R 11)、-C(O)OR 10或-C(O)N(R 10)(R 11)。於一些實施例中，為式(II)或(III)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 1為氫、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基或-OH。於一些實施例中，為式(II)或(III)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 1為-OH。於一些實施例中，為式(II)或(III)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 2為氫、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基或-OR 10。於一些實施例中，為式(II)或(III)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 2為氫。於一些實施例中，為式(II)或(III)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 3為氫、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、-OR 10或-N(R 10)(R 11)。於一些實施例中，為式(II)或(III)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 3為C 1-6烷基或C 1-6鹵烷基。於一些實施例中，為式(II)或(III)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 4為氫、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基或-OR 10。於一些實施例中，為式(II)或(III)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 4為氫。
於一些實施例中，為式(II)或(III)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 5為氫、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、-OR 10或-N(R 10)(R 11)。於一些實施例中，為式(II)或(III)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 5為氫或C 1-6烷基。
於本文中所述之另一態樣中，為醫藥組合物，其包含式(I’)、(I)、(II)或(III)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，及醫藥上可接受之賦形劑。
於本文中所述之一些實施例中，為一種治療有需要患者之代謝疾病之方法，其包括向該患者投與治療上有效量之式(I’)、(I)、(II)或(III)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。於本文中所述之一些實施例中，為一種治療有需要患者之代謝疾病之方法，其包括向該患者投與治療上有效量之式(I’)、(I)、(II)或(III)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中該代謝疾病選自2型糖尿病、動脈粥樣硬化、肥胖及痛風。
於本文中所述之一些實施例中，為一種治療有需要患者之肝病之方法，其包括向該患者投與治療上有效量之式(I’)、(I)、(II)或(III)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。於本文中所述之一些實施例中，為一種治療有需要患者之肝病之方法，其包括向該患者投與治療上有效量之式(I’)、(I)、(II)或(III)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中該肝病選自非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、酒精性脂肪性肝炎(ASH)、病毒性肝炎及肝硬化。
於本文中所述之一些實施例中，為一種治療有需要患者之肺病之方法，其包括向該患者投與治療上有效量之式(I’)、(I)、(II)或(III)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。於本文中所述之一些實施例中，為一種治療有需要患者之肺病之方法，其包括向該患者投與治療上有效量之式(I’)、(I)、(II)或(III)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中該肺病選自氣喘、慢性阻塞性肺病(COPD)及特發性肺纖維化。
於本文中所述之一些實施例中，為一種治療有需要患者之中樞神經系統疾病之方法，其包括向該患者投與治療上有效量之式(I’)、(I)、(II)或(III)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。於本文中所述之一些實施例中，為一種治療有需要患者之中樞神經系統疾病之方法，其包括向該患者投與治療上有效量之式(I’)、(I)、(II)或(III)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中該中樞神經系統疾病選自阿茲海默氏病、多發性硬化症、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症、帕金森氏病(Parkinson's disease)、亨廷頓氏病(Huntington’s disease)、創傷性腦損傷、缺血性中風及再灌注、出血性中風、癲癇及抑鬱症。
於本文中所述之一些實施例中，為一種治療有需要患者之發炎性或自體免疫性疾病之方法，其包括向該患者投與治療上有效量之式(I’)、(I)、(II)或(III)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。於本文中所述之一些實施例中，為一種治療有需要患者之發炎性或自體免疫性疾病之方法，其包括向該患者投與治療上有效量之式(I’)、(I)、(II)或(III)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中該發炎性或自體免疫性疾病選自類風濕性關節炎、多發性硬化症、牛皮癬、狼瘡、發炎性腸病、克羅恩氏病(Crohn’s disease)及潰瘍性結腸炎。
於本文中所述之一些實施例中，為一種治療有需要患者之心血管疾病之方法，其包括向該患者投與治療上有效量之式(I’)、(I)、(II)或(III)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。於本文中所述之一些實施例中，為一種治療有需要患者之心血管疾病之方法，其包括向該患者投與治療上有效量之式(I’)、(I)、(II)或(III)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中該心血管疾病為動脈粥樣硬化或中風。 以引用的方式併入
本說明書中提及之所有出版物、專利及專利申請案係以引用的方式併入本文中，程度如同明確且個別指定各個別出版物、專利或專利申請案以引用的方式併入般。
交互參照
本申請案主張2022年3月15日申請之美國臨時申請案第63/320,157號及2022年6月28日申請之美國臨時申請案第63/356,415號之權益，其各者之全文係以引用的方式併入本文中。 定義
於本發明之上下文中，應利用許多術語。
除非另有指定，否則本文中所用之所有技術及科學術語具有與主張標的從屬技術通常所理解相同之含義。於針對本文中術語存在複數個定義之事件中，以此節中之彼等為準。本文中提及之所有專利、專利申請案、出版物及公開之核苷酸及胺基酸序列(例如，於GenBank或其他資料庫中可得之序列)以引用的方式併入。在參考URL或其他此標識符或地址之情況下，應瞭解，此等標識符可變化及因特網上之特定資訊可來來往往，但是等效資訊可藉由搜索因特網見到。隨之參考文獻證明此資訊之可得性及公共傳播。
應瞭解，上述一般描述及下列詳細描述僅係示例性及解釋性且不限制所主張之任何標的。於本申請案中，除非另有明確指定，否則單數之使用包含複數。必須注意，如本說明書及隨附申請專利範圍中所用，除非上下文另有明確指定，否則單數形式「一(a/an)」及「該」包含複數個提及物。於本申請案中，除非另有指定，否則「或」之使用意指「及/或」。此外，術語「包括(including)」以及其他形式(諸如「包含(include/includes/included)」)之使用非限制性。
本文中所用之節標題僅出於組織目的且不應解釋為限制所述標的。
標準化學術語之定義可見於參考著作，包括(但不限於) Carey及Sundberg 「Advanced Organic Chemistry第4版」第A (2000)及B (2001)卷，Plenum Press, New York中。除非另有指定，否則使用習知之質譜法、NMR、HPLC、蛋白質化學、生物化學、重組DNA技術及藥理學方法。
除非提供特定定義，否則與本文中所述之分析化學、合成有機化學及醫藥化學相關使用的命名法及實驗程序和技術為本領域所認可的。標準技術可用於化學合成、化學分析、醫藥製備、調配及遞送、及患者之治療。標準技術可用於重組DNA、寡核苷酸合成及組織培養及轉化(例如，電穿孔、脂質轉染)。反應及純化技術可(例如)使用製造商之說明之套組或如此項技術中通常實現或如本文中所述進行。上述技術及程序一般可利用習知方法及如整篇本說明書中引用及討論之各種一般及更特定參考文獻中所述進行。
應瞭解，本文中所述之方法及組合物不限於本文中所述之特定方法、協定、細胞系、構築體及試劑及因而可變化。亦應瞭解，本文中所用之術語僅出於描述特定實施例之目的，且不意欲限制本文中所述之方法、化合物、組合物之範圍。
如本文中所用，C 1至C x包含C 1至C 2、C 1至C 3……C 1至C x。C 1至C x係指組成其指定部分(不包括視情況可選的取代基)之碳原子之數目。
「烷基」係指僅由碳及氫原子組成之不含有不飽和之直鏈或分支鏈烴鏈基團。於一些實施例中，「烷基」可具有1至6個碳原子(無論其於本文中何時出現，諸如「1至6」之數值範圍係指給定範圍內之各整數；例如，「1至6個碳原子」意指烷基可由1個碳原子、2個碳原子、3個碳原子等組成，多達且包含6個碳原子，雖然本定義亦覆蓋其中不指定數值範圍之術語「烷基」之出現)。本文中所述化合物之烷基可被指定為「C 1-C 6烷基」或相似名稱。僅舉例而言，「C 1-C 6烷基」指示於烷基鏈中存在1至6個碳原子，即，烷基鏈選自由甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、新戊基及己基組成之群。烷基可經取代或未經取代。取決於結構，烷基可為單基團或二基團(即，伸烷基)。
「烷氧基」係指「-O-烷基」，其中烷基係如本文中所定義。
術語「烯基」係指僅由碳及氫原子組成之含有至少一個碳-碳雙鍵之直鏈或分支鏈烴鏈基團。烯基之非限制性實例包括-CH=CH 2、-C(CH 3)=CH 2、-CH=CHCH 3、-CH=C(CH 3) 2及-C(CH 3)=CHCH 3。於一些實施例中，烯基可具有2至6個碳。烯基可經取代或未經取代。取決於結構，烯基可為單基團或二基團(即，伸烯基)。
術語「炔基」係指僅由碳及氫原子組成之含有至少一個碳-碳三鍵之直鏈或分支鏈烴鏈基團。炔基之非限制性實例包括-C≡CH、-C≡CCH 3、-C≡CCH 2CH 3及-C≡CCH 2CH 2CH 3。於一些實施例中，炔基可具有2至6個碳。炔基可經取代或未經取代。取決於結構，炔基可為單基團或二基團(即，伸炔基)。
「胺基」係指-NH 2基團。
術語「烷基胺」或「烷胺基」係指-N(烷基) xH y基團，其中烷基係如本文中所定義且x及y選自群x=1，y=1及x=2，y=0。當x=2時，烷基與其所連接之氮一起可視情況形成環狀環體系。「二烷胺基」係指-N(烷基) 2基團，其中烷基係如本文中所定義。
術語「芳族」係指具有離域π電子體系之含有4n+2個π電子之平面環，其中n為整數。芳族環可自5、6、7、8、9個或超過9個原子形成。芳族可視情況經取代。術語「芳族」包含芳基(例如，苯基、萘基)及雜芳基(例如，吡啶基、喹啉基)二者。
如本文中所用，術語「芳基」係指芳族環，其中形成該環之原子各者為碳原子。芳環可由5、6、7、8、9個或超過9個碳原子形成。芳基可視情況經取代。芳基之實例包括(但不限於)苯基及萘基。取決於結構，芳基可為單基團或二基團(即，伸芳基)。
「羧基」係指-CO 2H。於一些實施例中，羧基部分可經「羧酸生物類性體」置換，該「羧酸生物類性體」係指展示與羧酸部分相似物理及/或化學性質之官能基或部分。羧酸生物類性體具有與羧酸基團相似之生物性質。具有羧酸部分之化合物可具有與羧酸生物類性體交換之羧酸部分且當與含羧酸化合物相比時，具有相似物理及/或生物性質。例如，於一個實施例中，羧酸生物類性體將在生理pH下電離至與羧酸基團大致相同程度。羧酸之生物類性體之實例包括(包括但不限於) 及類似者。
術語「環烷基」係指單環或多環非芳族基團，其中形成該環之原子(即，骨架原子)各者為碳原子。環烷基可係飽和或部分不飽和。環烷基可與芳族環稠合(於該情況下，環烷基透過非芳族環碳原子鍵結)。於一些實施例中，環烷基包含具有3至10個環原子之基團。
術語「雜芳基」或或者「雜芳族」係指包含一或多個選自氮、氧及硫之環雜原子之芳基。含 N之「雜芳族」或「雜芳基」部分係指芳族基團，其中環之骨架原子中之至少一者為氮原子。
「雜環烷基」或「雜脂環」基團係指環烷基，其中至少一個骨架環原子為選自氮、氧及硫之雜原子。該等基團可與芳基或雜芳基稠合。術語雜脂環亦包含碳水化合物之所有環形式，包括(但不限於)單醣、二醣及寡醣。除非另有指定，否則雜環烷基於環中具有2至10個碳。應瞭解，當提及雜環烷基中之碳原子之數目時，雜環烷基中之碳原子之數目與組成該雜環烷基(即，雜環烷基環之骨架原子)之原子(包含雜原子)之總數目不同。
術語「鹵基」或或者「鹵素」意指氟、氯、溴及碘。
術語「鹵烷基」係指經一或多個鹵素取代之烷基。鹵素可相同或其可不同。鹵烷基之非限制性實例包括-CH 2Cl、-CF 3、-CHF 2、-CH 2CF 3、-CF 2CF 3及類似者。
術語「氟烷基」及「氟烷氧基」各自包含經一或多個氟原子取代之烷基及烷氧基。氟烷基之非限制性實例包括-CF 3、-CHF 2、-CH 2F、-CH 2CF 3、-CF 2CF 3、-CF 2CF 2CF 3、-CF(CH 3) 3及類似者。氟烷氧基之非限制性實例包括-OCF 3、-OCHF 2、-OCH 2F、-OCH 2CF 3、-OCF 2CF 3、-OCF 2CF 2CF 3、-OCF(CH 3) 2及類似者。
術語「雜烷基」係指烷基，其中一或多個骨架鏈原子選自除了碳之原子，例如，氧、氮、硫、磷、矽或其組合。該(等)雜原子可在雜烷基之任何內部位置處放置。實例包括(但不限於) -CH 2-O-CH 3、-CH 2-CH 2-O-CH 3、-CH 2-NH-CH 3、-CH 2-CH 2-NH-CH 3、-CH 2-N(CH 3)-CH 3、-CH 2-CH 2-NH-CH 3、-CH 2-CH 2-N(CH 3)-CH 3、-CH 2-S-CH 2-CH 3、-CH 2-CH 2-S(O)-CH 3、-CH 2-CH 2-S(O) 2-CH 3、-CH 2-NH-OCH 3、-CH 2-O-Si(CH 3) 3、-CH 2-CH=N-OCH 3及-CH=CH-N(CH 3)-CH 3。此外，至多兩個雜原子可連續，諸如(舉例而言) -CH 2-NH-OCH 3及-CH 2-O-Si(CH 3) 3。排除許多雜原子，「雜烷基」可具有1至6個碳原子。
術語「鍵」或「單鍵」係指當認為由鍵連接之原子為較大子結構之部分時，兩個原子或兩個部分之間之化學鍵。
術語「部分」係指分子之特定部分或官能基。化學部分通常被識別為嵌入分子中或附接至分子之化學實體。
如本文中所用，自身且無數字指定出現之取代基「R」係指選自烷基、鹵烷基、雜烷基、烯基、環烷基、芳基、雜芳基(透過環碳鍵結)及雜環烷基之取代基。
「視情況可選」或「視情況地」意指隨後描述之事件或情況可發生或可不發生且該描述包含事件或情況發生之實例及其不發生之實例。
術語「視情況經取代」或「經取代」意指提及之基團可經一或多個個別且獨立地選自以下之另外基團取代：烷基、環烷基、芳基、雜芳基、雜環烷基、-OH、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、烷基亞碸、芳基亞碸、烷基碸、芳基碸、-CN、炔、C 1-C 6烷基炔、鹵基、醯基、醯氧基、-CO 2H、-CO 2-烷基、硝基、鹵烷基、氟烷基及胺基(包含經單取代及經二取代之胺基(例如，-NH 2、-NHR、-N(R) 2)及其經保護之衍生物)。舉例而言，視情況可選的取代基可為L sR s，其中各L s獨立地選自鍵、-O-、-C(=O)-、-S-、-S(=O)-、-S(=O) 2-、-NH-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、S(=O) 2NH-、-NHS(=O) 2、-OC(O)NH-、-NHC(O)O-、-(C 1-C 6烷基)-或-(C 2-C 6烯基)-；且各R s獨立地選自H、(C 1-C 6烷基)、(C 3-C 8環烷基)、芳基、雜芳基、雜環烷基及C 1-C 6雜烷基。可形成以上取代基之保護衍生物之保護基見於諸如Greene及Wuts (以上)之資源中。
如本文中所用，術語「約(about/approximately)」意指給定值或範圍之20%內，較佳地10%內，及更佳地5%內。
如本文中所用，術語「治療上有效量」係指當向有需要哺乳動物投與時，對至少部分改善或至少部分預防本文中所述病狀或疾病有效之NLRP3抑制劑的量。
如本文中所用，術語「表現」包含多核苷酸轉錄至mRNA及轉譯成肽、多肽或蛋白質之過程。
術語「調節」包含取決於靶分子，活性或表現之減少或增加。
本說明書中使用術語「活化劑」表示導致指定受體之活化之任何分子物質，不管當局部投與該等物質時，該等物質自身是否結合至受體或該等物質之代謝物是否結合至受體。因此，活化劑可為受體之配位體或其可為代謝至受體之配位體之活化劑，即，於組織中形成及為實際配位體之代謝物。
術語「患者」或「哺乳動物」係指人類、非人類靈長類動物、犬、貓、牛、綿羊、豬、鼠科或其他獸醫或實驗室哺乳動物。熟習此項技術者知曉降低一種哺乳動物之病理學之嚴重度的療法預測療法對另一種哺乳動物之效應。
「醫藥上可接受之鹽」包含酸及鹼加成鹽二者。本文中所述化合物中之任一者之醫藥上可接受之鹽意欲包含任何及所有醫藥上適宜鹽形式。本文中所述化合物之較佳醫藥上可接受之鹽為醫藥上可接受之酸加成鹽及醫藥上可接受之鹼加成鹽。
「醫藥上可接受之酸加成鹽」係指保留游離鹼之生物有效性及性質之彼等鹽，其非生物上或原本非所需，及其與無機酸(諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、氫碘酸、氫氟酸、亞磷酸及類似者)形成。亦包含與有機酸(諸如脂族單羧酸及二羧酸、經苯基取代之烷醇酸、羥基烷醇酸、烷二酸、芳族酸、脂族及芳族磺酸等)及包括(例如)乙酸、三氟乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、馬來酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸及類似者形成之鹽。因此示例性鹽包括硫酸鹽、焦硫酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、磷酸單氫鹽、磷酸二氫鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、丙酸鹽、辛酸鹽、異丁酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、辛二酸鹽、癸二酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、扁桃酸鹽、苯甲酸鹽、氯苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、酞酸鹽、苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、苯基乙酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽及類似者。亦包含胺基酸之鹽，諸如精胺酸鹽、葡糖酸鹽及半乳糖醛酸鹽(參見，例如，Berge S.M.等人，「Pharmaceutical Salts」， Journal of Pharmaceutical Science,66:1-19 (1997))。鹼性化合物之酸加成鹽藉由使游離鹼形式與足夠量之所需酸接觸以產生鹽來製備。
「醫藥上可接受之鹼加成鹽」係指保留游離酸之生物有效性及性質之彼等鹽，其非生物上或原本非所需。此等鹽自添加無機鹼或有機鹼至游離酸中來製備。於一些實施例中，醫藥上可接受之鹼加成鹽利用金屬或胺(諸如鹼金屬及鹼土金屬或有機胺)形成。衍生自無機鹼之鹽包括(但不限於)鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽、銨鹽、鈣鹽、鎂鹽、鐵鹽、鋅鹽、銅鹽、錳鹽、鋁鹽及類似者。衍生自有機鹼之鹽包括(但不限於)以下之鹽：一級胺、二級胺及三級胺、經取代之胺(包括天然產生之經取代之胺)、環胺及鹼性離子交換樹脂，例如，異丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、二乙醇胺、2-二甲胺基乙醇、2-二乙胺基乙醇、二環己胺、離胺酸、精胺酸、組胺酸、咖啡因、普魯卡因(procaine)、 N,N-二苄基乙二胺、氯普魯卡因、海巴明(hydrabamine)、膽鹼、甜菜鹼、乙二胺、伸乙基二苯胺、 N-甲基葡糖胺、葡糖胺、甲基葡糖胺、可可鹼、嘌呤、哌嗪、哌啶、 N-乙基哌啶、聚胺樹脂及類似者。參見Berge等人，見上。
如本文中所用，「治療(treatment/treating)」或「減輕」或「改善」於本文中可交換使用。此等術語係指獲得有益或所需結果(包括(但不限於)治療效益及/或預防效益)之方法。「治療效益」意指正在治療之潛在病症之根除或改善。同樣，治療效益利用與潛在病症相關聯之病理學症狀中之一或多者之根除或改善達成使得於患者中觀察到改善，儘管該患者仍患有該潛在病症。針對預防效益，向有發展特定疾病之風險之患者，或向報告疾病之病理學症狀中之一或多者之患者投與組合物，儘管尚未進行此疾病之診斷。 NLRP3 調節劑
NLRP3為感受許多病原體衍生、環境及宿主衍生之因素之細胞內信號傳導分子。在活化後，NLRP3結合至含有凋亡蛋白酶活化及募集域(ASC)之細胞凋亡相關聯斑點樣蛋白質。ASC然後聚合以形成稱作ASC斑點之大聚集體。
聚合之ASC與半胱胺酸蛋白酶凋亡蛋白酶-1締合以形成稱作發炎體之複合物。此導致活性凋亡蛋白酶-1之活化，其將促發炎性細胞激素IL-1β及IL-18之前驅體形式(各自稱作促IL-ιβ及促IL-18)裂解，從而活化此等細胞激素。凋亡蛋白酶-1亦介導一種發炎性細胞死亡，稱作細胞焦亡。ASC斑點聚集體亦可募集及活化凋亡蛋白酶-8，其能加工促IL-ιβ及促IL-18及觸發凋亡性細胞死亡。
凋亡蛋白酶-1將促IL-ιβ及促IL-18裂解成其活性形式，該等活性形式自細胞分泌。活性凋亡蛋白酶-1亦將gasdermin-D裂解以觸發細胞凋亡。透過其控制焦亡性細胞死亡路徑，凋亡蛋白酶-1亦介導警報素分子(諸如IL-33及高遷移率族1蛋白(HMGB1))之釋放。凋亡蛋白酶-1亦裂解細胞內IL-1R2，導致其降解且允許釋放IL-1α。於人類細胞中，凋亡蛋白酶-1亦可控制IL-37之加工及分泌。許多其他凋亡蛋白酶-1受質(諸如細胞骨架及糖酵解路徑之組分)可促進凋亡蛋白酶-1依賴性發炎。
NLRP3依賴性ASC斑點被釋放至細胞外環境，其中其可活化凋亡蛋白酶-1，誘導凋亡蛋白酶-1受質之加工及傳播發炎。源自NLRP3發炎體活化之活性細胞激素為發炎之重要驅動因素及與其他細胞激素路徑相互作用以將對感染及損傷之免疫反應定型。例如，IL-ιβ信號誘導促發炎性細胞激素IL-6及TNF之分泌。IL-1β及IL-18與IL-23協同誘導IL-17藉由記憶CD4 Th17細胞及在不存在T細胞受體接合下藉由γδ T細胞之產生。IL-18及IL-12亦協同誘導IFN-γ自記憶T細胞及NK細胞之產生，從而驅動Th1反應。
遺傳性CAPS疾病韋二氏(Muckle-Wells)症候群(MWS)、家族性冷自體發炎性症候群(FCAS)及新生兒發病多系統發炎性疾病(NOMID)由NLRP3之功能獲得型突變引起，因此定義NLRP3為發炎過程之關鍵組分。NLRP3亦已牽涉許多複雜疾病之發病機制，尤其包括代謝性病症，諸如2型糖尿病、動脈粥樣硬化、肥胖及痛風。
NLRP3於中樞神經系統疾病中之作用正在浮現，及亦已顯示肺病受NLRP3影響。此外，NLRP3於肝病、腎病及老化之發展中具有作用。此等關聯中之許多使用NLRP3 KO小鼠定義，但是亦對NLRP3於此等疾病中之特定活化存在見解。於2型糖尿病(T2D)中，胰島澱粉樣多肽於胰臟中之沉積活化NLRP3及IL-ιβ信號，從而導致細胞死亡及發炎。
NLRP3相關疾病之目前治療包括靶向IL-1之生物劑。此等為重組IL-1受體拮抗劑阿那白滯素(anakinra)、中和IL-1β抗體卡那單抗(canakinumab)及可溶性誘餌IL1受體利納西普(rilonacept)。此等方法於治療CAPS中具有證明之成功，及此等生物劑已用於其他IL-1β相關疾病之臨床試驗中。NLRP3之小分子抑制劑提供此等生物劑之吸引人的替代，鑑於其改善之安全性(與生物劑相比，最小感染風險及容易停藥)及患者舒適度及順服性之潛能。
本文中所述之式(I’)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)或(III)化合物為NLRP3調節劑。本文中所述之式(I’)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)或(III)化合物及包含此等化合物之組合物可用於治療NLRP3相關疾病，包括(但不限於) 2型糖尿病、動脈粥樣硬化、肥胖及痛風。
於一些實施例中，本文中提供一種式(I’)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物： 式(I’)； 其中： L為-C(R 9a)(R 9b)-、-C(O)-或-C(=N-OR 16)-； R 1、R 2、R 3、R 4及R 5各獨立地選自氫、鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基、C 1-9雜芳基、-OR 10、-SR 10、-N(R 10)(R 11)、-C(O)OR 10、-OC(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)OR 13、-N(R 12)S(O) 2R 13、-C(O)R 13、-S(O)R 13、-OC(O)R 13、-C(O)N(R 10)(R 11)、-C(O)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)R 13、-S(O) 2R 13、-S(O) 2N(R 10)(R 11)-、S(=O)(=NH)N(R 10)(R 11)、-CH 2C(O)N(R 10)(R 11)、-CH 2N(R 12)C(O)R 13、-CH 2S(O) 2R 13及-CH 2S(O) 2N(R 10)(R 11)，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、兩個或三個選自鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、-OR 10及-N(R 10)(R 11)之基團取代；或R 1及R 2組合以形成4-、5-或6-員環烷基環；4-、5-或6-員雜環烷基環；5-或6-員雜芳基環；或苯環，其中該4-、5-或6-員環烷基環；4-、5-或6-員雜環烷基環；5-或6-員雜芳基環；或苯環視情況經一個、兩個或三個R 14基團取代；或R 2及R 3組合以形成4-、5-或6-員環烷基環；4-、5-或6-員雜環烷基環；5-或6-員雜芳基環；或苯環，其中該4-、5-或6-員環烷基環；4-、5-或6-員雜環烷基環；5-或6-員雜芳基環；或苯環視情況經一個、兩個或三個R 14基團取代；或R 3及R 4組合以形成4-、5-或6-員環烷基環；4-、5-或6-員雜環烷基環；5-或6-員雜芳基環；或苯環，其中該4-、5-或6-員環烷基環；4-、5-或6-員雜環烷基環；5-或6-員雜芳基環；或苯環視情況經一個、兩個或三個R 14基團取代；或R 4及R 5組合以形成4-、5-或6-員環烷基環；4-、5-或6-員雜環烷基環；5-或6-員雜芳基環；或苯環，其中該4-、5-或6-員環烷基環；4-、5-或6-員雜環烷基環；5-或6-員雜芳基環；或苯環視情況經一個、兩個或三個R 14基團取代； R 6為 R 6a選自氫、C 1-6烷基及C 3-6環烷基，其中C 1-6烷基及C 3-6環烷基視情況經一個、兩個或三個R 14基團取代；或R 6a及R 15一起形成為-CH 2-或-CH 2CH 2-之橋； R 7及R 8各獨立地選自氫、鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、兩個或三個選自鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、-OR 10及-N(R 10)(R 11)之基團取代；或R 7及R 8組合以形成4-、5-或6-員環烷基環；4-、5-或6-員雜環烷基環；5-或6-員雜芳基環；或苯環，其中該4-、5-或6-員環烷基環；4-、5-或6-員雜環烷基環；5-或6-員雜芳基環；或苯環視情況經一個、兩個或三個R 14基團取代； R 9a及R 9b各獨立地選自氫、鹵素、-OH、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基及C 1-6烷氧基； 各R 10獨立地選自氫、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、兩個或三個選自鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基之基團取代； 各R 11獨立地選自氫、C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基； 各R 12獨立地選自氫、C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基； 各R 13獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、兩個或三個選自鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基之基團取代； 各R 14獨立地選自鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基、C 1-9雜芳基、-OR 10、-SR 10、-N(R 10)(R 11)、-C(O)OR 10、-OC(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)OR 13、-N(R 12)S(O) 2R 13、-C(O)R 13、-S(O)R 13、-OC(O)R 13、-C(O)N(R 10)(R 11)、-C(O)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)R 13、-S(O) 2R 13、-S(O) 2N(R 10)(R 11)-、S(=O)(=NH)N(R 10)(R 11)、-CH 2C(O)N(R 10)(R 11)、-CH 2N(R 12)C(O)R 13、-CH 2S(O) 2R 13及-CH 2S(O) 2N(R 10)(R 11)，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、兩個或三個選自鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、-OR 10及-N(R 10)(R 11)之基團取代； 各R 15獨立地選自鹵素、側氧基、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基、C 1-9雜芳基、-OR 10、-SR 10、-N(R 10)(R 11)、-C(O)OR 10、-OC(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)OR 13、-N(R 12)S(O) 2R 13、-C(O)R 13、-S(O)R 13、-OC(O)R 13、-C(O)N(R 10)(R 11)、-C(O)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)R 13、-S(O) 2R 13、-S(O) 2N(R 10)(R 11)-、S(=O)(=NH)N(R 10)(R 11)、-CH 2C(O)N(R 10)(R 11)、-CH 2N(R 12)C(O)R 13、-CH 2S(O) 2R 13及-CH 2S(O) 2N(R 10)(R 11)，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、兩個或三個選自鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、-OR 10及-N(R 10)(R 11)之基團取代；或兩個R 15一起形成為-CH 2-或-CH 2CH 2-之橋； R 16選自氫及C 1-6烷基；且 n為0、1、2、3或4。
於一些實施例中，為式(I’)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中L為-C(R 9a)(R 9b)-。於一些實施例中，為式(I’)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中L為-C(R 9a)(R 9b)-且R 9a選自氫、鹵素及C 1-6烷基。於一些實施例中，為式(I’)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中L為-C(R 9a)(R 9b)-且R 9b選自氫、鹵素及-OH。於一些實施例中，為式(I’)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中L為-CH 2-。於一些實施例中，為式(I’)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中L為-CH(OH)-。於一些實施例中，為式(I’)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中L為-CH(CH 3)-。於一些實施例中，為式(I’)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中L為-C(OH)(CH 3)-。
於一些實施例中，為式(I’)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中L為-C(O)-。
於一些實施例中，為式(I’)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中L為-C(=N-OR 16)-。於一些實施例中，為式(I’)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中L為-C(=N-OH)-。於一些實施例中，為式(I’)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中L為-C(=N-OR 16)-且R 16為C 1-6烷基。
於一些實施例中，為式(I’)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 6為 。於一些實施例中，為式(I’)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 6為 。於一些實施例中，為式(I’)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 6為 。於一些實施例中，為式(I’)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 6為 。於一些實施例中，為式(I’)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 6為 。於一些實施例中，為式(I’)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 6為 。於一些實施例中，為式(I’)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 6為 。
於一些實施例中，為式(I’)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 6a為視情況經一個、兩個或三個R 14基團取代之C 1-6烷基。於一些實施例中，為式(I’)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 6a為未經取代之C 1-6烷基。於一些實施例中，為式(I’)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 6a為-CH 3。於一些實施例中，為式(I’)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 6a為-CH 2CH 3。於一些實施例中，為式(I’)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 6a為氫。於一些實施例中，為式(I’)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中n為0。
於一些實施例中，為式(I’)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 6為 。於一些實施例中，為式(I’)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中n為0。
於一些實施例中，為式(I’)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 6選自 。於一些實施例中，為式(I’)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 6為 。於一些實施例中，為式(I’)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 6為 。於一些實施例中，為式(I’)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 6為 。於一些實施例中，為式(I’)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 6為 。於一些實施例中，為式(I’)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 6為 。於一些實施例中，為式(I’)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 6為 。於一些實施例中，為式(I’)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 6為 。於一些實施例中，為式(I’)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 6為 。於一些實施例中，為式(I’)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 6為 。於一些實施例中，為式(I’)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 6為 。於一些實施例中，為式(I’)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 6為 。於一些實施例中，為式(I’)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 6為 。於一些實施例中，為式(I’)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 6為 。於一些實施例中，為式(I’)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 6為 。於一些實施例中，為式(I’)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 6為 。於一些實施例中，為式(I’)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 6為 。
於一些實施例中，為式(I’)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 7及R 8各獨立地選自氫、鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、兩個或三個選自鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、-OR 10及-N(R 10)(R 11)之基團取代。於一些實施例中，為式(I’)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 7及R 8各獨立地選自氫、鹵素、C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基。於一些實施例中，為式(I’)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 7及R 8各獨立地選自氫及C 1-6烷基。於一些實施例中，為式(I’)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 7及R 8為氫。於一些實施例中，為式(I’)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 7及R 8為C 1-6烷基。於一些實施例中，為式(I’)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 7及R 8為-CH 3。於一些實施例中，為式(I’)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 7為氫且R 8為-CH 3。於一些實施例中，為式(I’)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 7為-CH 3且R 8為氫。
於一些實施例中，為式(I’)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 7及R 8組合以形成4-、5-或6-員環烷基環；4-、5-或6-員雜環烷基環；5-或6-員雜芳基環；或苯環，其中該4-、5-或6-員環烷基環；4-、5-或6-員雜環烷基環；5-或6-員雜芳基環；或苯環視情況經一個、兩個或三個R 14基團取代。於一些實施例中，為式(I’)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 7及R 8組合以形成視情況經一個、兩個或三個R 14基團取代之苯環。於一些實施例中，為式(I’)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 7及R 8組合以形成未經取代之苯環。於一些實施例中，為式(I’)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 7及R 8組合以形成視情況經一個、兩個或三個R 14基團取代之5-或6-員雜芳基環。於一些實施例中，為式(I’)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 7及R 8組合以形成未經取代之5-或6-員雜芳基環。於一些實施例中，為式(I’)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 7及R 8組合以形成視情況經一個、兩個或三個R 14基團取代之4-、5-或6-員雜環烷基環。於一些實施例中，為式(I’)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 7及R 8組合以形成未取代之4-、5-或6-員雜環烷基環。於一些實施例中，為式(I’)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 7及R 8組合以形成視情況經一個、兩個或三個R 14基團取代之4-、5-或6-員環烷基環。於一些實施例中，為式(I’)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 7及R 8組合以形成未取代之4-、5-或6-員環烷基環。
於一些實施例中，為式(I’)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 1為氫、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、-OR 10、-N(R 10)(R 11)、-C(O)OR 10或-C(O)N(R 10)(R 11)。於一些實施例中，為式(I’)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 1為氫、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基或-OH。於一些實施例中，為式(I’)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 1為-OR 10。於一些實施例中，為式(I’)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 1為-OH。於一些實施例中，為式(I’)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 1為氫。於一些實施例中，為式(I’)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 1為鹵素。於一些實施例中，為式(I’)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 1為C 1-6烷基。於一些實施例中，為式(I’)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 1為-CH 3。於一些實施例中，為式(I’)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 1為C 1-6鹵烷基。於一些實施例中，為式(I’)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 1為-CF 3。
於一些實施例中，為式(I’)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 2為氫、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基或-OR 10。於一些實施例中，為式(I’)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 2為氫。於一些實施例中，為式(I’)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 2為鹵素。於一些實施例中，為式(I’)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 2為C 1-6烷基。於一些實施例中，為式(I’)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 2為-CH 3。於一些實施例中，為式(I’)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 2為C 1-6鹵烷基。於一些實施例中，為式(I’)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 2為-CF 3。於一些實施例中，為式(I’)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 2為-OR 10。於一些實施例中，為式(I’)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 2為-OH。
於一些實施例中，為式(I’)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 3為氫、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、-OR 10或-N(R 10)(R 11)。於一些實施例中，為式(I’)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 3為C 1-6烷基或C 1-6鹵烷基。於一些實施例中，為式(I’)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 3為C 1-6烷基。於一些實施例中，為式(I’)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 3為-CH 3。於一些實施例中，為式(I’)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 3為C 1-6鹵烷基。於一些實施例中，為式(I’)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 3為-CF 3。於一些實施例中，為式(I’)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 3為氫。於一些實施例中，為式(I’)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 3為鹵素。於一些實施例中，為式(I’)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 3為-OR 10。於一些實施例中，為式(I’)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 3為-OH。於一些實施例中，為式(I’)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 3為-N(R 10)(R 11)。
於一些實施例中，為式(I’)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 4為氫、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基或-OR 10。於一些實施例中，為式(I’)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 4為氫。於一些實施例中，為式(I’)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 4為鹵素。於一些實施例中，為式(I’)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 4為C 1-6烷基。於一些實施例中，為式(I’)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 4為-CH 3。於一些實施例中，為式(I’)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 4為C 1-6鹵烷基。於一些實施例中，為式(I’)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 4為-CF 3。於一些實施例中，為式(I’)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 4為-OR 10。於一些實施例中，為式(I’)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 4為-OH。
於一些實施例中，為式(I’)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 5為氫、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、-OR 10或-N(R 10)(R 11)。於一些實施例中，為式(I’)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 5為氫或C 1-6烷基。於一些實施例中，為式(I’)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 5為氫。於一些實施例中，為式(I’)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 5為C 1-6烷基。於一些實施例中，為式(I’)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 5為-CH 3。於一些實施例中，為式(I’)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 5為鹵素。於一些實施例中，為式(I’)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 5為C 1-6鹵烷基。於一些實施例中，為式(I’)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 5為-CF 3。於一些實施例中，為式(I’)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 5為-OR 10。於一些實施例中，為式(I’)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 5為-OH。於一些實施例中，為式(I’)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 5為-N(R 10)(R 11)。
於一些實施例中，本文中提供一種式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物： 式(I)； 其中： L為-C(R 9a)(R 9b)-、-C(O)-或-C(=N-OR 16)-； R 1、R 2、R 3、R 4及R 5各獨立地選自氫、鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基、C 1-9雜芳基、-OR 10、-SR 10、-N(R 10)(R 11)、-C(O)OR 10、-OC(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)OR 13、-N(R 12)S(O) 2R 13、-C(O)R 13、-S(O)R 13、-OC(O)R 13、-C(O)N(R 10)(R 11)、-C(O)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)R 13、-S(O) 2R 13、-S(O) 2N(R 10)(R 11)-、S(=O)(=NH)N(R 10)(R 11)、-CH 2C(O)N(R 10)(R 11)、-CH 2N(R 12)C(O)R 13、-CH 2S(O) 2R 13及-CH 2S(O) 2N(R 10)(R 11)，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、兩個或三個選自鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、-OR 10及-N(R 10)(R 11)之基團取代；或R 1及R 2組合以形成4-、5-或6-員環烷基環；4-、5-或6-員雜環烷基環；5-或6-員雜芳基環；或苯環，其中該4-、5-或6-員環烷基環；4-、5-或6-員雜環烷基環；5-或6-員雜芳基環；或苯環視情況經一個、兩個或三個R 14基團取代；或R 2及R 3組合以形成4-、5-或6-員環烷基環；4-、5-或6-員雜環烷基環；5-或6-員雜芳基環；或苯環，其中該4-、5-或6-員環烷基環；4-、5-或6-員雜環烷基環；5-或6-員雜芳基環；或苯環視情況經一個、兩個或三個R 14基團取代；或R 3及R 4組合以形成4-、5-或6-員環烷基環；4-、5-或6-員雜環烷基環；5-或6-員雜芳基環；或苯環，其中該4-、5-或6-員環烷基環；4-、5-或6-員雜環烷基環；5-或6-員雜芳基環；或苯環視情況經一個、兩個或三個R 14基團取代；或R 4及R 5組合以形成4-、5-或6-員環烷基環；4-、5-或6-員雜環烷基環；5-或6-員雜芳基環；或苯環，其中該4-、5-或6-員環烷基環；4-、5-或6-員雜環烷基環；5-或6-員雜芳基環；或苯環視情況經一個、兩個或三個R 14基團取代； R 6為 或 ； R 6a選自氫及視情況經一個、兩個或三個R 14基團取代之C 1-6烷基； R 7及R 8各獨立地選自氫、鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、兩個或三個選自鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、-OR 10及-N(R 10)(R 11)之基團取代；或R 7及R 8組合以形成4-、5-或6-員環烷基環；4-、5-或6-員雜環烷基環；5-或6-員雜芳基環；或苯環，其中該4-、5-或6-員環烷基環；4-、5-或6-員雜環烷基環；5-或6-員雜芳基環；或苯環視情況經一個、兩個或三個R 14基團取代； R 9a及R 9b各獨立地選自氫、鹵素、-OH、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基及C 1-6烷氧基； 各R 10獨立地選自氫、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、兩個或三個選自鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基之基團取代； 各R 11獨立地選自氫、C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基； 各R 12獨立地選自氫、C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基； 各R 13獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、兩個或三個選自鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基之基團取代； 各R 14獨立地選自鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基、C 1-9雜芳基、-OR 10、-SR 10、-N(R 10)(R 11)、-C(O)OR 10、-OC(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)OR 13、-N(R 12)S(O) 2R 13、-C(O)R 13、-S(O)R 13、-OC(O)R 13、-C(O)N(R 10)(R 11)、-C(O)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)R 13、-S(O) 2R 13、-S(O) 2N(R 10)(R 11)-、S(=O)(=NH)N(R 10)(R 11)、-CH 2C(O)N(R 10)(R 11)、-CH 2N(R 12)C(O)R 13、-CH 2S(O) 2R 13及-CH 2S(O) 2N(R 10)(R 11)，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、兩個或三個選自鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、-OR 10及-N(R 10)(R 11)之基團取代； 各R 15獨立地選自鹵素、側氧基、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基、C 1-9雜芳基、-OR 10、-SR 10、-N(R 10)(R 11)、-C(O)OR 10、-OC(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)OR 13、-N(R 12)S(O) 2R 13、-C(O)R 13、-S(O)R 13、-OC(O)R 13、-C(O)N(R 10)(R 11)、-C(O)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)R 13、-S(O) 2R 13、-S(O) 2N(R 10)(R 11)-、S(=O)(=NH)N(R 10)(R 11)、-CH 2C(O)N(R 10)(R 11)、-CH 2N(R 12)C(O)R 13、-CH 2S(O) 2R 13及-CH 2S(O) 2N(R 10)(R 11)，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、兩個或三個選自鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、-OR 10及-N(R 10)(R 11)之基團取代； R 16選自氫及C 1-6烷基；且 n為0、1、2、3或4。
於一些實施例中，為式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中L為-C(R 9a)(R 9b)-。於一些實施例中，為式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中L為-C(R 9a)(R 9b)-且R 9a選自氫、鹵素及C 1-6烷基。於一些實施例中，為式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中L為-C(R 9a)(R 9b)-且R 9b選自氫、鹵素及-OH。於一些實施例中，為式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中L為-CH 2-。於一些實施例中，為式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中L為-CH(OH)-。於一些實施例中，為式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中L為-CH(CH 3)-。於一些實施例中，為式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中L為-C(OH)(CH 3)-。
於一些實施例中，為式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中L為-C(O)-。
於一些實施例中，為式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中L為-C(=N-OR 16)-。於一些實施例中，為式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中L為-C(=N-OH)-。於一些實施例中，為式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中L為-C(=N-OR 16)-且R 16為C 1-6烷基。
於一些實施例中，為式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 6為 。於一些實施例中，為式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 6a為視情況經一個、兩個或三個R 14基團取代之C 1-6烷基。於一些實施例中，為式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 6a為未經取代之C 1-6烷基。於一些實施例中，為式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 6a為-CH 3。於一些實施例中，為式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 6a為-CH 2CH 3。於一些實施例中，為式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 6a為氫。於一些實施例中，為式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中n為0。
於一些實施例中，為式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 6為 。於一些實施例中，為式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中n為0。
於一些實施例中，為式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 7及R 8各獨立地選自氫、鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、兩個或三個選自鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、-OR 10及-N(R 10)(R 11)之基團取代。於一些實施例中，為式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 7及R 8各獨立地選自氫、鹵素、C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基。於一些實施例中，為式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 7及R 8各獨立地選自氫及C 1-6烷基。於一些實施例中，為式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 7及R 8為氫。於一些實施例中，為式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 7及R 8為C 1-6烷基。於一些實施例中，為式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 7及R 8為-CH 3。於一些實施例中，為式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 7為氫且R 8為-CH 3。於一些實施例中，為式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 7為-CH 3且R 8為氫。
於一些實施例中，為式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 7及R 8組合以形成4-、5-或6-員環烷基環；4-、5-或6-員雜環烷基環；5-或6-員雜芳基環；或苯環，其中該4-、5-或6-員環烷基環；4-、5-或6-員雜環烷基環；5-或6-員雜芳基環；或苯環視情況經一個、兩個或三個R 14基團取代。於一些實施例中，為式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 7及R 8組合以形成視情況經一個、兩個或三個R 14基團取代之苯環。於一些實施例中，為式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 7及R 8組合以形成未經取代之苯環。於一些實施例中，為式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 7及R 8組合以形成視情況經一個、兩個或三個R 14基團取代之5-或6-員雜芳基環。於一些實施例中，為式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 7及R 8組合以形成未經取代之5-或6-員雜芳基環。於一些實施例中，為式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 7及R 8組合以形成視情況經一個、兩個或三個R 14基團取代之4-、5-或6-員雜環烷基環。於一些實施例中，為式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 7及R 8組合以形成未取代之4-、5-或6-員雜環烷基環。於一些實施例中，為式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 7及R 8組合以形成視情況經一個、兩個或三個R 14基團取代之4-、5-或6-員環烷基環。於一些實施例中，為式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 7及R 8組合以形成未取代之4-、5-或6-員環烷基環。
於一些實施例中，為式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 1為氫、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、-OR 10、-N(R 10)(R 11)、-C(O)OR 10或-C(O)N(R 10)(R 11)。於一些實施例中，為式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 1為氫、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基或-OH。於一些實施例中，為式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 1為-OR 10。於一些實施例中，為式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 1為-OH。於一些實施例中，為式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 1為氫。於一些實施例中，為式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 1為鹵素。於一些實施例中，為式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 1為C 1-6烷基。於一些實施例中，為式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 1為-CH 3。於一些實施例中，為式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 1為C 1-6鹵烷基。於一些實施例中，為式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 1為-CF 3。
於一些實施例中，為式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 2為氫、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基或-OR 10。於一些實施例中，為式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 2為氫。於一些實施例中，為式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 2為鹵素。於一些實施例中，為式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 2為C 1-6烷基。於一些實施例中，為式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 2為-CH 3。於一些實施例中，為式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 2為C 1-6鹵烷基。於一些實施例中，為式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 2為-CF 3。於一些實施例中，為式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 2為-OR 10。於一些實施例中，為式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 2為-OH。
於一些實施例中，為式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 3為氫、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、-OR 10或-N(R 10)(R 11)。於一些實施例中，為式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 3為C 1-6烷基或C 1-6鹵烷基。於一些實施例中，為式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 3為C 1-6烷基。於一些實施例中，為式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 3為-CH 3。於一些實施例中，為式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 3為C 1-6鹵烷基。於一些實施例中，為式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 3為-CF 3。於一些實施例中，為式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 3為氫。於一些實施例中，為式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 3為鹵素。於一些實施例中，為式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 3為-OR 10。於一些實施例中，為式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 3為-OH。於一些實施例中，為式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 3為-N(R 10)(R 11)。
於一些實施例中，為式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 4為氫、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基或-OR 10。於一些實施例中，為式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 4為氫。於一些實施例中，為式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 4為鹵素。於一些實施例中，為式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 4為C 1-6烷基。於一些實施例中，為式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 4為-CH 3。於一些實施例中，為式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 4為C 1-6鹵烷基。於一些實施例中，為式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 4為-CF 3。於一些實施例中，為式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 4為-OR 10。於一些實施例中，為式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 4為-OH。
於一些實施例中，為式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 5為氫、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、-OR 10或-N(R 10)(R 11)。於一些實施例中，為式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 5為氫或C 1-6烷基。於一些實施例中，為式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 5為氫。於一些實施例中，為式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 5為C 1-6烷基。於一些實施例中，為式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 5為-CH 3。於一些實施例中，為式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 5為鹵素。於一些實施例中，為式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 5為C 1-6鹵烷基。於一些實施例中，為式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 5為-CF 3。於一些實施例中，為式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 5為-OR 10。於一些實施例中，為式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 5為-OH。於一些實施例中，為式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 5為-N(R 10)(R 11)。
於一些實施例中，本文中提供一種式(Ia)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物： 式(Ia)； 其中： L為-C(R 9a)(R 9b)-、-C(O)-或-C(=N-OR 16)-； R 1、R 2、R 3、R 4及R 5各獨立地選自氫、鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基、C 1-9雜芳基、-OR 10、-SR 10、-N(R 10)(R 11)、-C(O)OR 10、-OC(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)OR 13、-N(R 12)S(O) 2R 13、-C(O)R 13、-S(O)R 13、-OC(O)R 13、-C(O)N(R 10)(R 11)、-C(O)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)R 13、-S(O) 2R 13、-S(O) 2N(R 10)(R 11)-、S(=O)(=NH)N(R 10)(R 11)、-CH 2C(O)N(R 10)(R 11)、-CH 2N(R 12)C(O)R 13、-CH 2S(O) 2R 13及-CH 2S(O) 2N(R 10)(R 11)，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、兩個或三個選自鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、-OR 10及-N(R 10)(R 11)之基團取代；或R 1及R 2組合以形成4-、5-或6-員環烷基環；4-、5-或6-員雜環烷基環；5-或6-員雜芳基環；或苯環，其中該4-、5-或6-員環烷基環；4-、5-或6-員雜環烷基環；5-或6-員雜芳基環；或苯環視情況經一個、兩個或三個R 14基團取代；或R 2及R 3組合以形成4-、5-或6-員環烷基環；4-、5-或6-員雜環烷基環；5-或6-員雜芳基環；或苯環，其中該4-、5-或6-員環烷基環；4-、5-或6-員雜環烷基環；5-或6-員雜芳基環；或苯環視情況經一個、兩個或三個R 14基團取代；或R 3及R 4組合以形成4-、5-或6-員環烷基環；4-、5-或6-員雜環烷基環；5-或6-員雜芳基環；或苯環，其中該4-、5-或6-員環烷基環；4-、5-或6-員雜環烷基環；5-或6-員雜芳基環；或苯環視情況經一個、兩個或三個R 14基團取代；或R 4及R 5組合以形成4-、5-或6-員環烷基環；4-、5-或6-員雜環烷基環；5-或6-員雜芳基環；或苯環，其中該4-、5-或6-員環烷基環；4-、5-或6-員雜環烷基環；5-或6-員雜芳基環；或苯環視情況經一個、兩個或三個R 14基團取代； R 6為 ； R 6a選自氫及視情況經一個、兩個或三個R 14基團取代之C 1-6烷基； R 7及R 8各獨立地選自氫、鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、兩個或三個選自鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、-OR 10及-N(R 10)(R 11)之基團取代；或R 7及R 8組合以形成4-、5-或6-員環烷基環；4-、5-或6-員雜環烷基環；5-或6-員雜芳基環；或苯環，其中該4-、5-或6-員環烷基環；4-、5-或6-員雜環烷基環；5-或6-員雜芳基環；或苯環視情況經一個、兩個或三個R 14基團取代； R 9a及R 9b各獨立地選自氫、鹵素、-OH、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基及C 1-6烷氧基； 各R 10獨立地選自氫、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、兩個或三個選自鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基之基團取代； 各R 11獨立地選自氫、C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基； 各R 12獨立地選自氫、C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基； 各R 13獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、兩個或三個選自鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基之基團取代； 各R 14獨立地選自鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基、C 1-9雜芳基、-OR 10、-SR 10、-N(R 10)(R 11)、-C(O)OR 10、-OC(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)OR 13、-N(R 12)S(O) 2R 13、-C(O)R 13、-S(O)R 13、-OC(O)R 13、-C(O)N(R 10)(R 11)、-C(O)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)R 13、-S(O) 2R 13、-S(O) 2N(R 10)(R 11)-、S(=O)(=NH)N(R 10)(R 11)、-CH 2C(O)N(R 10)(R 11)、-CH 2N(R 12)C(O)R 13、-CH 2S(O) 2R 13及-CH 2S(O) 2N(R 10)(R 11)，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、兩個或三個選自鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、-OR 10及-N(R 10)(R 11)之基團取代； 各R 15獨立地選自鹵素、側氧基、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基、C 1-9雜芳基、-OR 10、-SR 10、-N(R 10)(R 11)、-C(O)OR 10、-OC(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)OR 13、-N(R 12)S(O) 2R 13、-C(O)R 13、-S(O)R 13、-OC(O)R 13、-C(O)N(R 10)(R 11)、-C(O)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)R 13、-S(O) 2R 13、-S(O) 2N(R 10)(R 11)-、S(=O)(=NH)N(R 10)(R 11)、-CH 2C(O)N(R 10)(R 11)、-CH 2N(R 12)C(O)R 13、-CH 2S(O) 2R 13及-CH 2S(O) 2N(R 10)(R 11)，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、兩個或三個選自鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、-OR 10及-N(R 10)(R 11)之基團取代； R 16選自氫及C 1-6烷基；且 n為0、1、2、3或4。
於一些實施例中，為式(Ia)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中L為-C(R 9a)(R 9b)-。於一些實施例中，為式(Ia)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中L為-C(R 9a)(R 9b)-且R 9a選自氫、鹵素及C 1-6烷基。於一些實施例中，為式(Ia)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中L為-C(R 9a)(R 9b)-且R 9b選自氫、鹵素及-OH。於一些實施例中，為式(Ia)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中L為-CH 2-。於一些實施例中，為式(Ia)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中L為-CH(OH)-。於一些實施例中，為式(Ia)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中L為-CH(CH 3)-。於一些實施例中，為式(Ia)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中L為-C(OH)(CH 3)-。
於一些實施例中，為式(Ia)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中L為-C(O)-。
於一些實施例中，為式(Ia)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中L為-C(=N-OR 16)-。於一些實施例中，為式(Ia)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中L為-C(=N-OH)-。於一些實施例中，為式(Ia)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中L為-C(=N-OR 16)-且R 16為C 1-6烷基。
於一些實施例中，為式(Ia)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 6為 。於一些實施例中，為式(Ia)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 6a為視情況經一個、兩個或三個R 14基團取代之C 1-6烷基。於一些實施例中，為式(Ia)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 6a為未經取代之C 1-6烷基。於一些實施例中，為式(Ia)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 6a為-CH 3。於一些實施例中，為式(Ia)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 6a為-CH 2CH 3。於一些實施例中，為式(Ia)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 6a為氫。於一些實施例中，為式(Ia)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中n為0。
於一些實施例中，為式(Ia)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 7及R 8各獨立地選自氫、鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、兩個或三個選自鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、-OR 10及-N(R 10)(R 11)之基團取代。於一些實施例中，為式(Ia)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 7及R 8各獨立地選自氫、鹵素、C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基。於一些實施例中，為式(Ia)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 7及R 8各獨立地選自氫及C 1-6烷基。於一些實施例中，為式(Ia)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 7及R 8為氫。於一些實施例中，為式(Ia)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 7及R 8為C 1-6烷基。於一些實施例中，為式(Ia)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 7及R 8為-CH 3。於一些實施例中，為式(Ia)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 7為氫且R 8為-CH 3。於一些實施例中，為式(Ia)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 7為-CH 3且R 8為氫。
於一些實施例中，為式(Ia)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 7及R 8組合以形成4-、5-或6-員環烷基環；4-、5-或6-員雜環烷基環；5-或6-員雜芳基環；或苯環，其中該4-、5-或6-員環烷基環；4-、5-或6-員雜環烷基環；5-或6-員雜芳基環；或苯環視情況經一個、兩個或三個R 14基團取代。於一些實施例中，為式(Ia)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 7及R 8組合以形成視情況經一個、兩個或三個R 14基團取代之苯環。於一些實施例中，為式(Ia)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 7及R 8組合以形成未經取代之苯環。於一些實施例中，為式(Ia)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 7及R 8組合以形成視情況經一個、兩個或三個R 14基團取代之5-或6-員雜芳基環。於一些實施例中，為式(Ia)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 7及R 8組合以形成未經取代之5-或6-員雜芳基環。於一些實施例中，為式(Ia)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 7及R 8組合以形成視情況經一個、兩個或三個R 14基團取代之4-、5-或6-員雜環烷基環。於一些實施例中，為式(Ia)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 7及R 8組合以形成未取代之4-、5-或6-員雜環烷基環。於一些實施例中，為式(Ia)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 7及R 8組合以形成視情況經一個、兩個或三個R 14基團取代之4-、5-或6-員環烷基環。於一些實施例中，為式(Ia)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 7及R 8組合以形成未取代之4-、5-或6-員環烷基環。
於一些實施例中，為式(Ia)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 1為氫、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、-OR 10、-N(R 10)(R 11)、-C(O)OR 10或-C(O)N(R 10)(R 11)。於一些實施例中，為式(Ia)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 1為氫、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基或-OH。於一些實施例中，為式(Ia)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 1為-OR 10。於一些實施例中，為式(Ia)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 1為-OH。於一些實施例中，為式(Ia)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 1為氫。於一些實施例中，為式(Ia)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 1為鹵素。於一些實施例中，為式(Ia)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 1為C 1-6烷基。於一些實施例中，為式(Ia)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 1為-CH 3。於一些實施例中，為式(Ia)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 1為C 1-6鹵烷基。於一些實施例中，為式(Ia)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 1為-CF 3。
於一些實施例中，為式(Ia)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 2為氫、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基或-OR 10。於一些實施例中，為式(Ia)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 2為氫。於一些實施例中，為式(Ia)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 2為鹵素。於一些實施例中，為式(Ia)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 2為C 1-6烷基。於一些實施例中，為式(Ia)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 2為-CH 3。於一些實施例中，為式(Ia)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 2為C 1-6鹵烷基。於一些實施例中，為式(Ia)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 2為-CF 3。於一些實施例中，為式(Ia)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 2為-OR 10。於一些實施例中，為式(Ia)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 2為-OH。
於一些實施例中，為式(Ia)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 3為氫、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、-OR 10或-N(R 10)(R 11)。於一些實施例中，為式(Ia)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 3為C 1-6烷基或C 1-6鹵烷基。於一些實施例中，為式(Ia)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 3為C 1-6烷基。於一些實施例中，為式(Ia)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 3為-CH 3。於一些實施例中，為式(Ia)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 3為C 1-6鹵烷基。於一些實施例中，為式(Ia)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 3為-CF 3。於一些實施例中，為式(Ia)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 3為氫。於一些實施例中，為式(Ia)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 3為鹵素。於一些實施例中，為式(Ia)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 3為-OR 10。於一些實施例中，為式(Ia)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 3為-OH。於一些實施例中，為式(Ia)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 3為-N(R 10)(R 11)。
於一些實施例中，為式(Ia)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 4為氫、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基或-OR 10。於一些實施例中，為式(Ia)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 4為氫。於一些實施例中，為式(Ia)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 4為鹵素。於一些實施例中，為式(Ia)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 4為C 1-6烷基。於一些實施例中，為式(Ia)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 4為-CH 3。於一些實施例中，為式(Ia)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 4為C 1-6鹵烷基。於一些實施例中，為式(Ia)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 4為-CF 3。於一些實施例中，為式(Ia)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 4為-OR 10。於一些實施例中，為式(Ia)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 4為-OH。
於一些實施例中，為式(Ia)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 5為氫、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、-OR 10或-N(R 10)(R 11)。於一些實施例中，為式(Ia)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 5為氫或C 1-6烷基。於一些實施例中，為式(Ia)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 5為氫。於一些實施例中，為式(Ia)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 5為C 1-6烷基。於一些實施例中，為式(Ia)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 5為-CH 3。於一些實施例中，為式(Ia)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 5為鹵素。於一些實施例中，為式(Ia)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 5為C 1-6鹵烷基。於一些實施例中，為式(Ia)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 5為-CF 3。於一些實施例中，為式(Ia)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 5為-OR 10。於一些實施例中，為式(Ia)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 5為-OH。於一些實施例中，為式(Ia)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 5為-N(R 10)(R 11)。
於一些實施例中，本文中提供一種式(Ib)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物： 式(Ib)； 其中： L為-C(R 9a)(R 9b)-、-C(O)-或-C(=N-OR 16)-； R 1、R 2、R 3、R 4及R 5各獨立地選自氫、鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基、C 1-9雜芳基、-OR 10、-SR 10、-N(R 10)(R 11)、-C(O)OR 10、-OC(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)OR 13、-N(R 12)S(O) 2R 13、-C(O)R 13、-S(O)R 13、-OC(O)R 13、-C(O)N(R 10)(R 11)、-C(O)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)R 13、-S(O) 2R 13、-S(O) 2N(R 10)(R 11)-、S(=O)(=NH)N(R 10)(R 11)、-CH 2C(O)N(R 10)(R 11)、-CH 2N(R 12)C(O)R 13、-CH 2S(O) 2R 13及-CH 2S(O) 2N(R 10)(R 11)，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、兩個或三個選自鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、-OR 10及-N(R 10)(R 11)之基團取代；或R 1及R 2組合以形成4-、5-或6-員環烷基環；4-、5-或6-員雜環烷基環；5-或6-員雜芳基環；或苯環，其中該4-、5-或6-員環烷基環；4-、5-或6-員雜環烷基環；5-或6-員雜芳基環；或苯環視情況經一個、兩個或三個R 14基團取代；或R 2及R 3組合以形成4-、5-或6-員環烷基環；4-、5-或6-員雜環烷基環；5-或6-員雜芳基環；或苯環，其中該4-、5-或6-員環烷基環；4-、5-或6-員雜環烷基環；5-或6-員雜芳基環；或苯環視情況經一個、兩個或三個R 14基團取代；或R 3及R 4組合以形成4-、5-或6-員環烷基環；4-、5-或6-員雜環烷基環；5-或6-員雜芳基環；或苯環，其中該4-、5-或6-員環烷基環；4-、5-或6-員雜環烷基環；5-或6-員雜芳基環；或苯環視情況經一個、兩個或三個R 14基團取代；或R 4及R 5組合以形成4-、5-或6-員環烷基環；4-、5-或6-員雜環烷基環；5-或6-員雜芳基環；或苯環，其中該4-、5-或6-員環烷基環；4-、5-或6-員雜環烷基環；5-或6-員雜芳基環；或苯環視情況經一個、兩個或三個R 14基團取代； R 6為 ； R 7及R 8各獨立地選自氫、鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、兩個或三個選自鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、-OR 10及-N(R 10)(R 11)之基團取代；或R 7及R 8組合以形成4-、5-或6-員環烷基環；4-、5-或6-員雜環烷基環；5-或6-員雜芳基環；或苯環，其中該4-、5-或6-員環烷基環；4-、5-或6-員雜環烷基環；5-或6-員雜芳基環；或苯環視情況經一個、兩個或三個R 14基團取代； R 9a及R 9b各獨立地選自氫、鹵素、-OH、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基及C 1-6烷氧基； 各R 10獨立地選自氫、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、兩個或三個選自鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基之基團取代； 各R 11獨立地選自氫、C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基； 各R 12獨立地選自氫、C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基； 各R 13獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、兩個或三個選自鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基之基團取代； 各R 14獨立地選自鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基、C 1-9雜芳基、-OR 10、-SR 10、-N(R 10)(R 11)、-C(O)OR 10、-OC(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)OR 13、-N(R 12)S(O) 2R 13、-C(O)R 13、-S(O)R 13、-OC(O)R 13、-C(O)N(R 10)(R 11)、-C(O)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)R 13、-S(O) 2R 13、-S(O) 2N(R 10)(R 11)-、S(=O)(=NH)N(R 10)(R 11)、-CH 2C(O)N(R 10)(R 11)、-CH 2N(R 12)C(O)R 13、-CH 2S(O) 2R 13及-CH 2S(O) 2N(R 10)(R 11)，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、兩個或三個選自鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、-OR 10及-N(R 10)(R 11)之基團取代； 各R 15獨立地選自鹵素、側氧基、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基、C 1-9雜芳基、-OR 10、-SR 10、-N(R 10)(R 11)、-C(O)OR 10、-OC(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)OR 13、-N(R 12)S(O) 2R 13、-C(O)R 13、-S(O)R 13、-OC(O)R 13、-C(O)N(R 10)(R 11)、-C(O)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)R 13、-S(O) 2R 13、-S(O) 2N(R 10)(R 11)-、S(=O)(=NH)N(R 10)(R 11)、-CH 2C(O)N(R 10)(R 11)、-CH 2N(R 12)C(O)R 13、-CH 2S(O) 2R 13及-CH 2S(O) 2N(R 10)(R 11)，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、兩個或三個選自鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、-OR 10及-N(R 10)(R 11)之基團取代； R 16選自氫及C 1-6烷基；且 n為0、1、2、3或4。
於一些實施例中，為式(Ib)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中L為-C(R 9a)(R 9b)-。於一些實施例中，為式(Ib)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中L為-C(R 9a)(R 9b)-且R 9a選自氫、鹵素及C 1-6烷基。於一些實施例中，為式(Ib)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中L為-C(R 9a)(R 9b)-且R 9b選自氫、鹵素及-OH。於一些實施例中，為式(Ib)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中L為-CH 2-。於一些實施例中，為式(Ib)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中L為-CH(OH)-。於一些實施例中，為式(Ib)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中L為-CH(CH 3)-。於一些實施例中，為式(Ib)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中L為-C(OH)(CH 3)-。
於一些實施例中，為式(Ib)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中L為-C(O)-。
於一些實施例中，為式(Ib)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中L為-C(=N-OR 16)-。於一些實施例中，為式(Ib)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中L為-C(=N-OH)-。於一些實施例中，為式(Ib)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中L為-C(=N-OR 16)-且R 16為C 1-6烷基。
於一些實施例中，為式(Ib)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 6為 。於一些實施例中，為式(Ib)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中n為0。
於一些實施例中，為式(Ib)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 7及R 8各獨立地選自氫、鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、兩個或三個選自鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、-OR 10及-N(R 10)(R 11)之基團取代。於一些實施例中，為式(Ib)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 7及R 8各獨立地選自氫、鹵素、C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基。於一些實施例中，為式(Ib)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 7及R 8各獨立地選自氫及C 1-6烷基。於一些實施例中，為式(Ib)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 7及R 8為氫。於一些實施例中，為式(Ib)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 7及R 8為C 1-6烷基。於一些實施例中，為式(Ib)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 7及R 8為-CH 3。於一些實施例中，為式(Ib)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 7為氫且R 8為-CH 3。於一些實施例中，為式(Ib)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 7為-CH 3且R 8為氫。
於一些實施例中，為式(Ib)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 7及R 8組合以形成4-、5-或6-員環烷基環；4-、5-或6-員雜環烷基環；5-或6-員雜芳基環；或苯環，其中該4-、5-或6-員環烷基環；4-、5-或6-員雜環烷基環；5-或6-員雜芳基環；或苯環視情況經一個、兩個或三個R 14基團取代。於一些實施例中，為式(Ib)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 7及R 8組合以形成視情況經一個、兩個或三個R 14基團取代之苯環。於一些實施例中，為式(Ib)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 7及R 8組合以形成未經取代之苯環。於一些實施例中，為式(Ib)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 7及R 8組合以形成視情況經一個、兩個或三個R 14基團取代之5-或6-員雜芳基環。於一些實施例中，為式(Ib)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 7及R 8組合以形成未經取代之5-或6-員雜芳基環。於一些實施例中，為式(Ib)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 7及R 8組合以形成視情況經一個、兩個或三個R 14基團取代之4-、5-或6-員雜環烷基環。於一些實施例中，為式(Ib)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 7及R 8組合以形成未取代之4-、5-或6-員雜環烷基環。於一些實施例中，為式(Ib)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 7及R 8組合以形成視情況經一個、兩個或三個R 14基團取代之4-、5-或6-員環烷基環。於一些實施例中，為式(Ib)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 7及R 8組合以形成未取代之4-、5-或6-員環烷基環。
於一些實施例中，為式(Ib)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 1為氫、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、-OR 10、-N(R 10)(R 11)、-C(O)OR 10或-C(O)N(R 10)(R 11)。於一些實施例中，為式(Ib)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 1為氫、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基或-OH。於一些實施例中，為式(Ib)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 1為-OR 10。於一些實施例中，為式(Ib)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 1為-OH。於一些實施例中，為式(Ib)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 1為氫。於一些實施例中，為式(Ib)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 1為鹵素。於一些實施例中，為式(Ib)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 1為C 1-6烷基。於一些實施例中，為式(Ib)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 1為-CH 3。於一些實施例中，為式(Ib)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 1為C 1-6鹵烷基。於一些實施例中，為式(Ib)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 1為-CF 3。
於一些實施例中，為式(Ib)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 2為氫、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基或-OR 10。於一些實施例中，為式(Ib)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 2為氫。於一些實施例中，為式(Ib)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 2為鹵素。於一些實施例中，為式(Ib)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 2為C 1-6烷基。於一些實施例中，為式(Ib)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 2為-CH 3。於一些實施例中，為式(Ib)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 2為C 1-6鹵烷基。於一些實施例中，為式(Ib)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 2為-CF 3。於一些實施例中，為式(Ib)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 2為-OR 10。於一些實施例中，為式(Ib)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 2為-OH。
於一些實施例中，為式(Ib)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 3為氫、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、-OR 10或-N(R 10)(R 11)。於一些實施例中，為式(Ib)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 3為C 1-6烷基或C 1-6鹵烷基。於一些實施例中，為式(Ib)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 3為C 1-6烷基。於一些實施例中，為式(Ib)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 3為-CH 3。於一些實施例中，為式(Ib)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 3為C 1-6鹵烷基。於一些實施例中，為式(Ib)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 3為-CF 3。於一些實施例中，為式(Ib)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 3為氫。於一些實施例中，為式(Ib)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 3為鹵素。於一些實施例中，為式(Ib)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 3為-OR 10。於一些實施例中，為式(Ib)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 3為-OH。於一些實施例中，為式(Ib)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 3為-N(R 10)(R 11)。
於一些實施例中，為式(Ib)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 4為氫、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基或-OR 10。於一些實施例中，為式(Ib)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 4為氫。於一些實施例中，為式(Ib)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 4為鹵素。於一些實施例中，為式(Ib)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 4為C 1-6烷基。於一些實施例中，為式(Ib)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 4為-CH 3。於一些實施例中，為式(Ib)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 4為C 1-6鹵烷基。於一些實施例中，為式(Ib)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 4為-CF 3。於一些實施例中，為式(Ib)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 4為-OR 10。於一些實施例中，為式(Ib)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 4為-OH。
於一些實施例中，為式(Ib)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 5為氫、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、-OR 10或-N(R 10)(R 11)。於一些實施例中，為式(Ib)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 5為氫或C 1-6烷基。於一些實施例中，為式(Ib)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 5為氫。於一些實施例中，為式(Ib)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 5為C 1-6烷基。於一些實施例中，為式(Ib)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 5為-CH 3。於一些實施例中，為式(Ib)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 5為鹵素。於一些實施例中，為式(Ib)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 5為C 1-6鹵烷基。於一些實施例中，為式(Ib)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 5為-CF 3。於一些實施例中，為式(Ib)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 5為-OR 10。於一些實施例中，為式(Ib)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 5為-OH。於一些實施例中，為式(Ib)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 5為-N(R 10)(R 11)。
於一些實施例中，本文中提供一種式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物： 式(II)； 其中： R 1、R 2、R 3、R 4及R 5各獨立地選自氫、鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基、C 1-9雜芳基、-OR 10、-SR 10、-N(R 10)(R 11)、-C(O)OR 10、-OC(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)OR 13、-N(R 12)S(O) 2R 13、-C(O)R 13、-S(O)R 13、-OC(O)R 13、-C(O)N(R 10)(R 11)、-C(O)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)R 13、-S(O) 2R 13、-S(O) 2N(R 10)(R 11)-、S(=O)(=NH)N(R 10)(R 11)、-CH 2C(O)N(R 10)(R 11)、-CH 2N(R 12)C(O)R 13、-CH 2S(O) 2R 13及-CH 2S(O) 2N(R 10)(R 11)，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、兩個或三個選自鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、-OR 10及-N(R 10)(R 11)之基團取代；或R 1及R 2組合以形成4-、5-或6-員環烷基環；4-、5-或6-員雜環烷基環；5-或6-員雜芳基環；或苯環，其中該4-、5-或6-員環烷基環；4-、5-或6-員雜環烷基環；5-或6-員雜芳基環；或苯環視情況經一個、兩個或三個R 14基團取代；或R 2及R 3組合以形成4-、5-或6-員環烷基環；4-、5-或6-員雜環烷基環；5-或6-員雜芳基環；或苯環，其中該4-、5-或6-員環烷基環；4-、5-或6-員雜環烷基環；5-或6-員雜芳基環；或苯環視情況經一個、兩個或三個R 14基團取代；或R 3及R 4組合以形成4-、5-或6-員環烷基環；4-、5-或6-員雜環烷基環；5-或6-員雜芳基環；或苯環，其中該4-、5-或6-員環烷基環；4-、5-或6-員雜環烷基環；5-或6-員雜芳基環；或苯環視情況經一個、兩個或三個R 14基團取代；或R 4及R 5組合以形成4-、5-或6-員環烷基環；4-、5-或6-員雜環烷基環；5-或6-員雜芳基環；或苯環，其中該4-、5-或6-員環烷基環；4-、5-或6-員雜環烷基環；5-或6-員雜芳基環；或苯環視情況經一個、兩個或三個R 14基團取代； R 6為 R 6a選自氫、C 1-6烷基及C 3-6環烷基，其中C 1-6烷基及C 3-6環烷基視情況經一個、兩個或三個R 14基團取代；或R 6a及R 15一起形成為-CH 2-或-CH 2CH 2-之橋； R 7及R 8各獨立地選自氫、鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、兩個或三個選自鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、-OR 10及-N(R 10)(R 11)之基團取代；或R 7及R 8組合以形成4-、5-或6-員環烷基環；4-、5-或6-員雜環烷基環；5-或6-員雜芳基環；或苯環，其中該4-、5-或6-員環烷基環；4-、5-或6-員雜環烷基環；5-或6-員雜芳基環；或苯環視情況經一個、兩個或三個R 14基團取代； 各R 10獨立地選自氫、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、兩個或三個選自鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基之基團取代； 各R 11獨立地選自氫、C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基； 各R 12獨立地選自氫、C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基； 各R 13獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、兩個或三個選自鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基之基團取代； 各R 14獨立地選自鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基、C 1-9雜芳基、-OR 10、-SR 10、-N(R 10)(R 11)、-C(O)OR 10、-OC(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)OR 13、-N(R 12)S(O) 2R 13、-C(O)R 13、-S(O)R 13、-OC(O)R 13、-C(O)N(R 10)(R 11)、-C(O)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)R 13、-S(O) 2R 13、-S(O) 2N(R 10)(R 11)-、S(=O)(=NH)N(R 10)(R 11)、-CH 2C(O)N(R 10)(R 11)、-CH 2N(R 12)C(O)R 13、-CH 2S(O) 2R 13及-CH 2S(O) 2N(R 10)(R 11)，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、兩個或三個選自鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、-OR 10及-N(R 10)(R 11)之基團取代； 各R 15獨立地選自鹵素、側氧基、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基、C 1-9雜芳基、-OR 10、-SR 10、-N(R 10)(R 11)、-C(O)OR 10、-OC(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)OR 13、-N(R 12)S(O) 2R 13、-C(O)R 13、-S(O)R 13、-OC(O)R 13、-C(O)N(R 10)(R 11)、-C(O)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)R 13、-S(O) 2R 13、-S(O) 2N(R 10)(R 11)-、S(=O)(=NH)N(R 10)(R 11)、-CH 2C(O)N(R 10)(R 11)、-CH 2N(R 12)C(O)R 13、-CH 2S(O) 2R 13及-CH 2S(O) 2N(R 10)(R 11)，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、兩個或三個選自鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、-OR 10及-N(R 10)(R 11)之基團取代；或兩個R 15一起形成為-CH 2-或-CH 2CH 2-之橋；且 n為0、1、2、3或4。
於一些實施例中，為式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 6為 。於一些實施例中，為式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 6為 。於一些實施例中，為式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 6為 。於一些實施例中，為式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 6為 。於一些實施例中，為式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 6為 。於一些實施例中，為式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 6為 。於一些實施例中，為式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 6為 。
於一些實施例中，為式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 6a為視情況經一個、兩個或三個R 14基團取代之C 1-6烷基。於一些實施例中，為式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 6a為未經取代之C 1-6烷基。於一些實施例中，為式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 6a為-CH 3。於一些實施例中，為式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 6a為-CH 2CH 3。於一些實施例中，為式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 6a為氫。於一些實施例中，為式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中n為0。
於一些實施例中，為式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 6為 。於一些實施例中，為式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中n為0。
於一些實施例中，為式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 6選自 。於一些實施例中，為式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 6為 。於一些實施例中，為式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 6為 。於一些實施例中，為式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 6為 。於一些實施例中，為式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 6為 。於一些實施例中，為式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 6為 。於一些實施例中，為式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 6為 。於一些實施例中，為式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 6為 。於一些實施例中，為式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 6為 。於一些實施例中，為式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 6為 。於一些實施例中，為式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 6為 。於一些實施例中，為式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 6為 。於一些實施例中，為式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 6為 。於一些實施例中，為式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 6為 。於一些實施例中，為式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 6為 。於一些實施例中，為式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 6為 。於一些實施例中，為式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 6為 。
於一些實施例中，為式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 7及R 8各獨立地選自氫、鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、兩個或三個選自鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、-OR 10及-N(R 10)(R 11)之基團取代。於一些實施例中，為式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 7及R 8各獨立地選自氫、鹵素、C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基。於一些實施例中，為式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 7及R 8各獨立地選自氫及C 1-6烷基。於一些實施例中，為式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 7及R 8為氫。於一些實施例中，為式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 7及R 8為C 1-6烷基。於一些實施例中，為式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 7及R 8為-CH 3。於一些實施例中，為式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 7為氫且R 8為-CH 3。於一些實施例中，為式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 7為-CH 3且R 8為氫。
於一些實施例中，為式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 7及R 8組合以形成4-、5-或6-員環烷基環；4-、5-或6-員雜環烷基環；5-或6-員雜芳基環；或苯環，其中該4-、5-或6-員環烷基環；4-、5-或6-員雜環烷基環；5-或6-員雜芳基環；或苯環視情況經一個、兩個或三個R 14基團取代。於一些實施例中，為式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 7及R 8組合以形成視情況經一個、兩個或三個R 14基團取代之苯環。於一些實施例中，為式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 7及R 8組合以形成未經取代之苯環。於一些實施例中，為式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 7及R 8組合以形成視情況經一個、兩個或三個R 14基團取代之5-或6-員雜芳基環。於一些實施例中，為式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 7及R 8組合以形成未經取代之5-或6-員雜芳基環。於一些實施例中，為式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 7及R 8組合以形成視情況經一個、兩個或三個R 14基團取代之4-、5-或6-員雜環烷基環。於一些實施例中，為式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 7及R 8組合以形成未取代之4-、5-或6-員雜環烷基環。於一些實施例中，為式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 7及R 8組合以形成視情況經一個、兩個或三個R 14基團取代之4-、5-或6-員環烷基環。於一些實施例中，為式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 7及R 8組合以形成未取代之4-、5-或6-員環烷基環。
於一些實施例中，為式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 1為氫、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、-OR 10、-N(R 10)(R 11)、-C(O)OR 10或-C(O)N(R 10)(R 11)。於一些實施例中，為式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 1為氫、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基或-OH。於一些實施例中，為式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 1為-OR 10。於一些實施例中，為式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 1為-OH。於一些實施例中，為式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 1為氫。於一些實施例中，為式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 1為鹵素。於一些實施例中，為式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 1為C 1-6烷基。於一些實施例中，為式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 1為-CH 3。於一些實施例中，為式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 1為C 1-6鹵烷基。於一些實施例中，為式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 1為-CF 3。
於一些實施例中，為式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 2為氫、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基或-OR 10。於一些實施例中，為式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 2為氫。於一些實施例中，為式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 2為鹵素。於一些實施例中，為式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 2為C 1-6烷基。於一些實施例中，為式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 2為-CH 3。於一些實施例中，為式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 2為C 1-6鹵烷基。於一些實施例中，為式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 2為-CF 3。於一些實施例中，為式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 2為-OR 10。於一些實施例中，為式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 2為-OH。
於一些實施例中，為式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 3為氫、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、-OR 10或-N(R 10)(R 11)。於一些實施例中，為式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 3為C 1-6烷基或C 1-6鹵烷基。於一些實施例中，為式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 3為C 1-6烷基。於一些實施例中，為式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 3為-CH 3。於一些實施例中，為式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 3為C 1-6鹵烷基。於一些實施例中，為式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 3為-CF 3。於一些實施例中，為式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 3為氫。於一些實施例中，為式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 3為鹵素。於一些實施例中，為式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 3為-OR 10。於一些實施例中，為式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 3為-OH。於一些實施例中，為式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 3為-N(R 10)(R 11)。
於一些實施例中，為式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 4為氫、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基或-OR 10。於一些實施例中，為式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 4為氫。於一些實施例中，為式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 4為鹵素。於一些實施例中，為式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 4為C 1-6烷基。於一些實施例中，為式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 4為-CH 3。於一些實施例中，為式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 4為C 1-6鹵烷基。於一些實施例中，為式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 4為-CF 3。於一些實施例中，為式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 4為-OR 10。於一些實施例中，為式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 4為-OH。
於一些實施例中，為式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 5為氫、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、-OR 10或-N(R 10)(R 11)。於一些實施例中，為式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 5為氫或C 1-6烷基。於一些實施例中，為式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 5為氫。於一些實施例中，為式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 5為C 1-6烷基。於一些實施例中，為式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 5為-CH 3。於一些實施例中，為式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 5為鹵素。於一些實施例中，為式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 5為C 1-6鹵烷基。於一些實施例中，為式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 5為-CF 3。於一些實施例中，為式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 5為-OR 10。於一些實施例中，為式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 5為-OH。於一些實施例中，為式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 5為-N(R 10)(R 11)。
於一些實施例中，本文中提供一種式(III)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物： 式(III)； 其中： R 1、R 2、R 3、R 4及R 5各獨立地選自氫、鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基、C 1-9雜芳基、-OR 10、-SR 10、-N(R 10)(R 11)、-C(O)OR 10、-OC(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)OR 13、-N(R 12)S(O) 2R 13、-C(O)R 13、-S(O)R 13、-OC(O)R 13、-C(O)N(R 10)(R 11)、-C(O)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)R 13、-S(O) 2R 13、-S(O) 2N(R 10)(R 11)-、S(=O)(=NH)N(R 10)(R 11)、-CH 2C(O)N(R 10)(R 11)、-CH 2N(R 12)C(O)R 13、-CH 2S(O) 2R 13及-CH 2S(O) 2N(R 10)(R 11)，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、兩個或三個選自鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、-OR 10及-N(R 10)(R 11)之基團取代；或R 1及R 2組合以形成4-、5-或6-員環烷基環；4-、5-或6-員雜環烷基環；5-或6-員雜芳基環；或苯環，其中該4-、5-或6-員環烷基環；4-、5-或6-員雜環烷基環；5-或6-員雜芳基環；或苯環視情況經一個、兩個或三個R 14基團取代；或R 2及R 3組合以形成4-、5-或6-員環烷基環；4-、5-或6-員雜環烷基環；5-或6-員雜芳基環；或苯環，其中該4-、5-或6-員環烷基環；4-、5-或6-員雜環烷基環；5-或6-員雜芳基環；或苯環視情況經一個、兩個或三個R 14基團取代；或R 3及R 4組合以形成4-、5-或6-員環烷基環；4-、5-或6-員雜環烷基環；5-或6-員雜芳基環；或苯環，其中該4-、5-或6-員環烷基環；4-、5-或6-員雜環烷基環；5-或6-員雜芳基環；或苯環視情況經一個、兩個或三個R 14基團取代；或R 4及R 5組合以形成4-、5-或6-員環烷基環；4-、5-或6-員雜環烷基環；5-或6-員雜芳基環；或苯環，其中該4-、5-或6-員環烷基環；4-、5-或6-員雜環烷基環；5-或6-員雜芳基環；或苯環視情況經一個、兩個或三個R 14基團取代； R 6為 或 ； R 6a選自氫及視情況經一個、兩個或三個R 14基團取代之C 1-6烷基； R 7及R 8各獨立地選自氫、鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、兩個或三個選自鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、-OR 10及-N(R 10)(R 11)之基團取代；或R 7及R 8組合以形成4-、5-或6-員環烷基環；4-、5-或6-員雜環烷基環；5-或6-員雜芳基環；或苯環，其中該4-、5-或6-員環烷基環；4-、5-或6-員雜環烷基環；5-或6-員雜芳基環；或苯環視情況經一個、兩個或三個R 14基團取代； 各R 10獨立地選自氫、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、兩個或三個選自鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基之基團取代； 各R 11獨立地選自氫、C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基； 各R 12獨立地選自氫、C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基； 各R 13獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、兩個或三個選自鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基之基團取代； 各R 14獨立地選自鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基、C 1-9雜芳基、-OR 10、-SR 10、-N(R 10)(R 11)、-C(O)OR 10、-OC(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)OR 13、-N(R 12)S(O) 2R 13、-C(O)R 13、-S(O)R 13、-OC(O)R 13、-C(O)N(R 10)(R 11)、-C(O)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)R 13、-S(O) 2R 13、-S(O) 2N(R 10)(R 11)-、S(=O)(=NH)N(R 10)(R 11)、-CH 2C(O)N(R 10)(R 11)、-CH 2N(R 12)C(O)R 13、-CH 2S(O) 2R 13及-CH 2S(O) 2N(R 10)(R 11)，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、兩個或三個選自鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、-OR 10及-N(R 10)(R 11)之基團取代； 各R 15獨立地選自鹵素、側氧基、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基、C 1-9雜芳基、-OR 10、-SR 10、-N(R 10)(R 11)、-C(O)OR 10、-OC(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)OR 13、-N(R 12)S(O) 2R 13、-C(O)R 13、-S(O)R 13、-OC(O)R 13、-C(O)N(R 10)(R 11)、-C(O)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)R 13、-S(O) 2R 13、-S(O) 2N(R 10)(R 11)-、S(=O)(=NH)N(R 10)(R 11)、-CH 2C(O)N(R 10)(R 11)、-CH 2N(R 12)C(O)R 13、-CH 2S(O) 2R 13及-CH 2S(O) 2N(R 10)(R 11)，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、兩個或三個選自鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、-OR 10及-N(R 10)(R 11)之基團取代；且 n為0、1、2、3或4。
於一些實施例中，為式(III)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 6為 。於一些實施例中，為式(III)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 6a為視情況經一個、兩個或三個R 14基團取代之C 1-6烷基。於一些實施例中，為式(III)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 6a為未經取代之C 1-6烷基。於一些實施例中，為式(III)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 6a為-CH 3。於一些實施例中，為式(III)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 6a為-CH 2CH 3。於一些實施例中，為式(III)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 6a為氫。於一些實施例中，為式(III)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中n為0。
於一些實施例中，為式(III)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 6為 。於一些實施例中，為式(III)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中n為0。
於一些實施例中，為式(III)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 7及R 8各獨立地選自氫、鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、兩個或三個選自鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、-OR 10及-N(R 10)(R 11)之基團取代。於一些實施例中，為式(III)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 7及R 8各獨立地選自氫、鹵素、C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基。於一些實施例中，為式(III)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 7及R 8各獨立地選自氫及C 1-6烷基。於一些實施例中，為式(III)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 7及R 8為氫。於一些實施例中，為式(III)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 7及R 8為C 1-6烷基。於一些實施例中，為式(III)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 7及R 8為-CH 3。於一些實施例中，為式(III)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 7為氫且R 8為-CH 3。於一些實施例中，為式(III)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 7為-CH 3且R 8為氫。
於一些實施例中，為式(III)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 7及R 8組合以形成4-、5-或6-員環烷基環；4-、5-或6-員雜環烷基環；5-或6-員雜芳基環；或苯環，其中該4-、5-或6-員環烷基環；4-、5-或6-員雜環烷基環；5-或6-員雜芳基環；或苯環視情況經一個、兩個或三個R 14基團取代。於一些實施例中，為式(III)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 7及R 8組合以形成視情況經一個、兩個或三個R 14基團取代之苯環。於一些實施例中，為式(III)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 7及R 8組合以形成未經取代之苯環。於一些實施例中，為式(III)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 7及R 8組合以形成視情況經一個、兩個或三個R 14基團取代之5-或6-員雜芳基環。於一些實施例中，為式(III)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 7及R 8組合以形成未經取代之5-或6-員雜芳基環。於一些實施例中，為式(III)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 7及R 8組合以形成視情況經一個、兩個或三個R 14基團取代之4-、5-或6-員雜環烷基環。於一些實施例中，為式(III)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 7及R 8組合以形成未取代之4-、5-或6-員雜環烷基環。於一些實施例中，為式(III)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 7及R 8組合以形成視情況經一個、兩個或三個R 14基團取代之4-、5-或6-員環烷基環。於一些實施例中，為式(III)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 7及R 8組合以形成未取代之4-、5-或6-員環烷基環。
於一些實施例中，為式(III)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 1為氫、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、-OR 10、-N(R 10)(R 11)、-C(O)OR 10或-C(O)N(R 10)(R 11)。於一些實施例中，為式(III)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 1為氫、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基或-OH。於一些實施例中，為式(III)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 1為-OR 10。於一些實施例中，為式(III)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 1為-OH。於一些實施例中，為式(III)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 1為氫。於一些實施例中，為式(III)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 1為鹵素。於一些實施例中，為式(III)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 1為C 1-6烷基。於一些實施例中，為式(III)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 1為-CH 3。於一些實施例中，為式(III)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 1為C 1-6鹵烷基。於一些實施例中，為式(III)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 1為-CF 3。
於一些實施例中，為式(III)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 2為氫、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基或-OR 10。於一些實施例中，為式(III)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 2為氫。於一些實施例中，為式(III)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 2為鹵素。於一些實施例中，為式(III)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 2為C 1-6烷基。於一些實施例中，為式(III)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 2為-CH 3。於一些實施例中，為式(III)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 2為C 1-6鹵烷基。於一些實施例中，為式(III)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 2為-CF 3。於一些實施例中，為式(III)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 2為-OR 10。於一些實施例中，為式(III)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 2為-OH。
於一些實施例中，為式(III)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 3為氫、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、-OR 10或-N(R 10)(R 11)。於一些實施例中，為式(III)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 3為C 1-6烷基或C 1-6鹵烷基。於一些實施例中，為式(III)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 3為C 1-6烷基。於一些實施例中，為式(III)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 3為-CH 3。於一些實施例中，為式(III)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 3為C 1-6鹵烷基。於一些實施例中，為式(III)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 3為-CF 3。於一些實施例中，為式(III)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 3為氫。於一些實施例中，為式(III)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 3為鹵素。於一些實施例中，為式(III)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 3為-OR 10。於一些實施例中，為式(III)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 3為-OH。於一些實施例中，為式(III)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 3為-N(R 10)(R 11)。
於一些實施例中，為式(III)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 4為氫、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基或-OR 10。於一些實施例中，為式(III)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 4為氫。於一些實施例中，為式(III)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 4為鹵素。於一些實施例中，為式(III)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 4為C 1-6烷基。於一些實施例中，為式(III)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 4為-CH 3。於一些實施例中，為式(III)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 4為C 1-6鹵烷基。於一些實施例中，為式(III)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 4為-CF 3。於一些實施例中，為式(III)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 4為-OR 10。於一些實施例中，為式(III)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 4為-OH。
於一些實施例中，為式(III)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 5為氫、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、-OR 10或-N(R 10)(R 11)。於一些實施例中，為式(III)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 5為氫或C 1-6烷基。於一些實施例中，為式(III)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 5為氫。於一些實施例中，為式(III)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 5為C 1-6烷基。於一些實施例中，為式(III)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 5為-CH 3。於一些實施例中，為式(III)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 5為鹵素。於一些實施例中，為式(III)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 5為C 1-6鹵烷基。於一些實施例中，為式(III)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 5為-CF 3。於一些實施例中，為式(III)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 5為-OR 10。於一些實施例中，為式(III)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 5為-OH。於一些實施例中，為式(III)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 5為-N(R 10)(R 11)。
於一些實施例中，本文中提供一種選自以下之化合物： 或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
於一些實施例中，本文中提供一種化合物，其為： ；或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
於一些實施例中，本文中提供一種選自以下之化合物： 或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
本文中考慮以上針對各種變量所述之基團之任何組合。整篇本說明書，可由熟習此項技術者選擇基團及其取代基以提供穩定部分及化合物。
於一些實施例中，該(等)治療劑(例如，式(I’)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)或(III)化合物)呈醫藥上可接受之鹽存在於醫藥組合物中。於一些實施例中，上述任何化合物適用於本文中所述之任何方法或組合物。 本文中所揭示化合物之另外形式 異構體
此外，於一些實施例中，本文中所述化合物呈幾何異構體存在。於一些實施例中，本文中所述化合物具有一或多個雙鍵。本文中呈現之化合物包含所有順式、反式、同、逆、異側( E)及同側( Z)異構體以及其對應混合物。於一些情況下，化合物呈互變異構體存在。本文中所述化合物包含本文中所述式內之所有可能互變異構體。於一些情況下，本文中所述化合物具有一或多個對掌性中心及各中心以R構型或S構型存在。本文中所述化合物包含所有非對映異構體、對映異構體及差向異構體形式以及其對應混合物。於本文中所提供之化合物及方法之另外實施例中，自單一製備步驟、組合或相互轉化產生之對映異構體及/或非對映異構體之混合物可用於本文中所述應用中。於一些實施例中，本文中所述化合物呈光學純對映異構體藉由外消旋混合物之對掌性層析法解析來製備。於一些實施例中，本文中所述化合物呈其個別立體異構體藉由使化合物之外消旋混合物與光學活性解析劑反應以形成一對非對映異構體化合物，分離該等非對映異構體，及回收光學純對映異構體來製備。於一些實施例中，可解離錯合物係較佳(例如，結晶非對映異構體鹽)。於一些實施例中，非對映異構體具有不同物理性質(例如，熔點、沸點、溶解度、反應性等)及藉由採用此等差異來分離。於一些實施例中，非對映異構體藉由對掌性層析法或較佳地藉由分離/解析技術基於溶解度差異來分離。於一些實施例中，光學純對映異構體然後連同解析劑藉由不導致外消旋化之任何實際方法回收。 經標記化合物
於一些實施例中，本文中所述化合物呈其同位素標記形式存在。於一些實施例中，本文中所揭示方法包括藉由投與此等同位素標記化合物來治療疾病之方法。於一些實施例中，本文中所揭示方法包括藉由投與呈醫藥組合物之此等同位素標記化合物來治療疾病之方法。因此，於一些實施例中，本文中所揭示化合物包括同位素標記化合物，其與本文中詳述彼等相同，但是實際上一或多個原子經具有不同於自然界中通常見到之原子質量或質量數之原子質量或質量數的原子置換。併入本文中所述化合物中之同位素之實例包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟及氯之同位素，諸如各自為 2H、 3H、 13C、 14C、 l5N、 17O、 18O、 31P、 32P、 35S、 18F及 36Cl。含有上述同位素及/或其他原子之其他同位素之本文中所述化合物及其醫藥上可接受之鹽、酯、溶劑合物、水合物或衍生物於本發明之範圍內。某些同位素標記化合物(例如併入放射性同位素(諸如 3H及 14C)之彼等)可用於藥物及/或受質組織分佈分析中。氚代(即， 3H)及碳-14 (即， 14C)同位素針對其易於製備及可檢測性係特別佳。另外，經重同位素(諸如氘，即， 2H)之取代產生自更大代謝穩定性所致之某些治療優點，例如增加之活體內半衰期或降低之劑量需求。於一些實施例中，同位素標記化合物、其醫藥上可接受之鹽、酯、溶劑合物、水合物或衍生物藉由任何適宜方法製備。
於一些實施例中，本文中所述化合物藉由其他方法，包括(但不限於)使用發色團或螢光部分、生物發光標記物或化學發光標記物標記。 醫藥上可接受之鹽
於一些實施例中，本文中所述化合物呈其醫藥上可接受之鹽存在。於一些實施例中，本文中所揭示方法包括藉由投與此等醫藥上可接受之鹽來治療疾病之方法。於一些實施例中，本文中所揭示方法包括藉由投與呈醫藥組合物之此等醫藥上可接受之鹽來治療疾病之方法。
於一些實施例中，本文中所述化合物具有酸性或鹼性基團及因此與許多無機鹼或有機鹼，及無機酸及有機酸中之任一者反應，以形成醫藥上可接受之鹽。於一些實施例中，此等鹽在本文中所述化合物之最終分離及純化期間原位製備，或藉由使呈其游離形式之經純化化合物單獨與適宜酸或鹼反應，及分離因此形成之鹽來製備。 溶劑合物
於一些實施例中，本文中所述化合物呈溶劑合物存在。於一些實施例中，為藉由投與此等溶劑合物來治療疾病之方法。本文中進一步描述藉由投與呈醫藥組合物之此等溶劑合物來治療疾病之方法。
溶劑合物含有化學計量或非化學計量量之溶劑，及於一些實施例中，在與醫藥上可接受之溶劑(諸如水、乙醇及類似者)之結晶過程期間形成。當溶劑為水時，形成水合物，或當溶劑為醇時，形成醇合物。本文中所述化合物之溶劑合物在本文中所述製程期間方便地製備或形成。僅舉例而言，本文中所述化合物之水合物藉由使用有機溶劑，包括(但不限於)二噁烷、四氫呋喃或MeOH自水性/有機溶劑混合物再結晶方便地製備。此外，本文中所提供之化合物呈非溶劑化以及溶劑化形式存在。一般而言，出於本文中所提供之化合物及方法之目的，認為溶劑化形式等效於非溶劑化形式。 合成化合物
於一些實施例中，本文中所述化合物之合成使用化學文獻中所述方法，使用本文中所述方法，或藉由其組合實現。此外，本文中呈現之溶劑、溫度及其他反應條件可變化。
於其他實施例中，用於合成本文中所述化合物之起始物質及試劑經合成或獲自市售來源，諸如(但不限於) Sigma-Aldrich、FischerScientific (Fischer Chemicals)及AcrosOrganics。
於另外實施例中，本文中所述化合物及具有不同取代基之其他相關化合物使用本文中所述技術及物質以及該領域中識別之彼等，諸如述於例如Fieser及Fieser之Reagents for Organic Synthesis，第1至17卷(John Wiley and Sons, 1991)；Rodd之Chemistry of Carbon Compounds，第1至5卷及增刊(Elsevier Science Publishers, 1989)；Organic Reactions，第1至40卷(John Wiley and Sons, 1991)，Larock之Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989)，March, Advanced Organic Chemistry，第4版(Wiley 1992)；Carey及Sundberg, Advanced Organic Chemistry，第4版，第A及B卷(Plenum 2000, 2001)，及Green及Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis，第3版(Wiley 1999) (針對此揭示內容，其全文係以引用的方式併入)中之彼等合成。用於製備如本文中所揭示之化合物之一般方法可源自反應及該等反應可藉由使用適宜試劑及條件修改，用於引入於如本文中所提供之式中所見到之各種部分。作為指南，可利用下列合成方法。 使用保護基
於所述反應中，保護反應性官能基(例如，羥基、胺基、亞胺基、硫基或羧基)可係必要的，其中此等於最終產物中所需，以避免其非所需參與反應。保護基係用於阻斷反應部分中之一些或所有及預防此等基團參與化學反應直至保護基被移除。較佳地，各保護基可藉由不同方法移除。在完全不同反應條件下裂解之保護基滿足不同移除之要求。
保護基可藉由酸、鹼、還原條件(諸如，例如，氫解)及/或氧化條件移除。諸如三苯甲基、二甲氧基三苯甲基、乙縮醛及第三丁基二甲基矽基之基團係酸不穩定及可用於在存在經Cbz基團(其可藉由氫解移除)及Fmoc基團(其係鹼不穩定)保護之胺基下保護羧基及羥基反應部分。羧酸及羥基反應部分可在存在經酸不穩定基團(諸如胺基甲酸第三丁酯)或酸及鹼均穩定但是可水解移除之胺基甲酸酯阻斷之胺下經鹼不穩定基團(諸如但不限於甲基、乙基及乙醯基)阻斷。
羧酸及羥基反應部分亦可經可水解移除保護基(諸如苄基)阻斷，而能與酸氫鍵結之胺基可經鹼不穩定基團(諸如Fmoc)阻斷。羧酸反應部分可藉由轉化成如本文中所例示之簡單酯化合物(其包括轉化成烷基酯)保護，或其可經可氧化移除之保護基(諸如2,4-二甲氧基苄基)阻斷，而共存胺基可經氟化物不穩定胺基甲酸矽酯阻斷。
在存在酸及鹼保護基下，烯丙基阻斷基團係可用，因為前者係穩定及可隨後藉由金屬或pi-酸觸媒移除。例如，經烯丙基阻斷之羧酸可在存在酸不穩定胺基甲酸第三丁酯或鹼不穩定乙酸酯胺保護基下利用Pd 0-催化反應脫去保護基。保護基之又一形式為可連接化合物或中間體之樹脂。只要殘留物連接至樹脂，官能基被阻斷及不可反應。一旦自樹脂釋放，官能基就可用以反應。
典型阻斷/保護基可選自：
其他保護基加上適用於創建保護基及其移除之技術之詳細描述述於Greene及Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，第3版，John Wiley & Sons, New York, NY, 1999，及Kocienski, Protective Groups, Thieme Verlag, New York, NY, 1994中，針對此揭示內容，其係以引用的方式併入本文中。 治療及預防方法
於一些實施例中，為一種治療有需要患者之代謝疾病之方法，其包括向該患者投與治療上有效量之式(I’)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)或(III)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。於一些實施例中，為一種治療有需要患者之代謝疾病之方法，其包括向該患者投與治療上有效量之式(I’)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)或(III)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中該代謝疾病選自2型糖尿病、動脈粥樣硬化、肥胖及痛風。於一些實施例中，為一種治療有需要患者之2型糖尿病之方法，其包括向該患者投與治療上有效量之式(I’)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)或(III)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。於一些實施例中，為一種治療有需要患者之動脈粥樣硬化之方法，其包括向該患者投與治療上有效量之式(I’)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)或(III)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。於一些實施例中，為一種治療有需要患者之肥胖之方法，其包括向該患者投與治療上有效量之式(I’)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)或(III)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。於一些實施例中，為一種治療有需要患者之痛風之方法，其包括向該患者投與治療上有效量之式(I’)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)或(III)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
於一些實施例中，為一種治療有需要患者之肝病之方法，其包括向該患者投與治療上有效量之式(I’)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)或(III)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。於一些實施例中，為一種治療有需要患者之肝病之方法，其包括向該患者投與治療上有效量之式(I’)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)或(III)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中該肝病選自非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、酒精性脂肪性肝炎(ASH)、病毒性肝炎及肝硬化。
於一些實施例中，為一種治療有需要患者之肺病之方法，其包括向該患者投與治療上有效量之式(I’)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)或(III)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中該肺病選自氣喘、COPD及特發性肺纖維化。
於一些實施例中，為一種治療有需要患者之中樞神經系統疾病之方法，其包括向該患者投與治療上有效量之式(I’)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)或(III)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中該中樞神經系統疾病選自阿茲海默氏病、多發性硬化症、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症、帕金森氏病、亨廷頓氏病、創傷性腦損傷、缺血性中風及再灌注、出血性中風、癲癇及抑鬱症。於一些實施例中，為一種治療有需要患者之阿茲海默氏病之方法，其包括向該患者投與治療上有效量之式(I’)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)或(III)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。於一些實施例中，為一種治療有需要患者之多發性硬化症之方法，其包括向該患者投與治療上有效量之式(I’)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)或(III)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。於一些實施例中，為一種治療有需要患者之肌肉萎縮性脊髓側索硬化症之方法，其包括向該患者投與治療上有效量之式(I’)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)或(III)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。於一些實施例中，為一種治療有需要患者之多發性硬化症之方法，其包括向該患者投與治療上有效量之式(I’)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)或(III)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。於一些實施例中，為一種治療有需要患者之帕金森氏病之方法，其包括向該患者投與治療上有效量之式(I’)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)或(III)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。於一些實施例中，為一種治療有需要患者之亨廷頓氏病之方法，其包括向該患者投與治療上有效量之式(I’)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)或(III)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。於一些實施例中，為一種治療有需要患者之創傷性腦損傷之方法，其包括向該患者投與治療上有效量之式(I’)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)或(III)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。於一些實施例中，為一種治療有需要患者之缺血性中風及再灌注之方法，其包括向該患者投與治療上有效量之式(I’)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)或(III)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。於一些實施例中，為一種治療有需要患者之中風之方法，其包括向該患者投與治療上有效量之式(I’)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)或(III)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。於一些實施例中，為一種治療有需要患者之癲癇之方法，其包括向該患者投與治療上有效量之式(I’)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)或(III)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。於一些實施例中，為一種治療有需要患者之抑鬱症之方法，其包括向該患者投與治療上有效量之式(I’)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)或(III)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
於一些實施例中，為一種治療有需要患者之神經退化性疾病之方法，其包括向該患者投與治療上有效量之式(I’)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)或(III)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
於一些實施例中，為一種治療有需要患者之發炎性或自體免疫性疾病之方法，其包括向該患者投與治療上有效量之式(I’)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)或(III)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。於一些實施例中，為一種治療有需要患者之發炎性或自體免疫性疾病之方法，其包括向該患者投與治療上有效量之式(I’)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)或(III)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中該疾病為類風濕性關節炎。於一些實施例中，為一種治療有需要患者之發炎性或自體免疫性疾病之方法，其包括向該患者投與治療上有效量之式(I’)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)或(III)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中該疾病為多發性硬化症。於一些實施例中，為一種治療有需要患者之發炎性或自體免疫性疾病之方法，其包括向該患者投與治療上有效量之式(I’)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)或(III)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中該疾病為牛皮癬。於一些實施例中，為一種治療有需要患者之發炎性或自體免疫性疾病之方法，其包括向該患者投與治療上有效量之式(I’)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)或(III)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中該疾病為狼瘡。於一些實施例中，為一種治療有需要患者之發炎性或自體免疫性疾病之方法，其包括向該患者投與治療上有效量之式(I’)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)或(III)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中該疾病為發炎性腸病。於一些實施例中，為一種治療有需要患者之發炎性或自體免疫性疾病之方法，其包括向該患者投與治療上有效量之式(I’)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)或(III)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中該疾病為克羅恩氏病。於一些實施例中，為一種治療有需要患者之發炎性或自體免疫性疾病之方法，其包括向該患者投與治療上有效量之式(I’)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)或(III)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中該疾病為潰瘍性結腸炎。
於一些實施例中，為一種治療有需要患者之心血管疾病之方法，其包括向該患者投與治療上有效量之式(I’)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)或(III)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。於一些實施例中，為一種治療有需要患者之心血管疾病之方法，其包括向該患者投與治療上有效量之式(I’)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)或(III)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中該心血管疾病為動脈粥樣硬化或中風。於一些實施例中，為一種治療有需要患者之動脈粥樣硬化之方法，其包括向該患者投與治療上有效量之式(I’)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)或(III)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。於一些實施例中，為一種治療有需要患者之中風之方法，其包括向該患者投與治療上有效量之式(I’)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)或(III)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。 醫藥組合物及投與方法
本文中所述NLRP3抑制劑以適用於投與以治療或預防疾病、病症或病狀之生物相容形式向個體投與。如本文中所述之NLRP3抑制劑之投與可呈任何藥理學形式，包含單獨或與醫藥上可接受之載劑組合之治療上有效量之NLRP3抑制劑。
於某些實施例中，本文中所述化合物呈純化學品投與。於其他實施例中，本文中所述化合物與基於所選投與途徑及如述於例如Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Gennaro，第21版，Mack Pub. Co., Easton, PA (2005))中之標準醫藥實務所選擇之醫藥上適宜或可接受載劑(本文中亦稱作醫藥上適宜(或可接受)賦形劑、生理上適宜(或可接受)賦形劑或生理上適宜(或可接受)載劑)組合。
因此，本文中提供醫藥組合物，其包含至少一種本文中所述化合物，或醫藥上可接受之鹽，連同一或多種醫藥上可接受之載劑。若載劑與組合物之其他成分相容且對組合物之接受者(即，個體)無害，則該(等)載劑(或賦形劑)係可接受或適宜。
於一些實施例中，為醫藥組合物，其包含醫藥上可接受之載劑及式(I’)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)或(III)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。於一些實施例中，為醫藥組合物，其包含醫藥上可接受之載劑及式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。於一些實施例中，為醫藥組合物，其包含醫藥上可接受之載劑及式(Ia)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。於一些實施例中，為醫藥組合物，其包含醫藥上可接受之載劑及式(Ib)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
另一實施例提供醫藥組合物，其基本上由醫藥上可接受之載劑及式(I’)、(I)、(Ia)、(Ib)、(II)或(III)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物組成。於一些實施例中，為醫藥組合物，其基本上由醫藥上可接受之載劑及式(I’)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物組成。於一些實施例中，為醫藥組合物，其基本上由醫藥上可接受之載劑及式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物組成。於一些實施例中，為醫藥組合物，其基本上由醫藥上可接受之載劑及式(Ia)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物組成。於一些實施例中，為醫藥組合物，其基本上由醫藥上可接受之載劑及式(Ib)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物組成。於一些實施例中，為醫藥組合物，其基本上由醫藥上可接受之載劑及式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物組成。於一些實施例中，為醫藥組合物，其基本上由醫藥上可接受之載劑及式(III)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物組成。
於某些實施例中，如本文中所述之化合物係實質上純，因為其含有小於約5%，或小於約1%，或小於約0.1%之其他有機小分子，諸如例如於合成方法步驟中之一或多者中創建之污染中間體或副產物。
此等調配物包含適用於口服、局部、頰、非經腸(例如，皮下、肌肉內、皮內或靜脈內)或氣溶膠投與之彼等。
示例性醫藥組合物以醫藥製劑之形式，例如，以固體、半固體或液體形式使用，該形式包含所揭示化合物中之一或多者作為活性成分於與適用於外部、腸或非經腸應用之有機或無機載劑或賦形劑之混合物中。於一些實施例中，活性成分(例如)與常用非毒性醫藥上可接受之載劑混合用於錠劑、丸劑、膠囊劑、栓劑、溶液、乳液、懸浮液及適用於使用之任何其他形式。活性目標化合物以足以對疾病之過程或狀況產生所需效應之量包含於醫藥組合物中。
於一些實施例中，本文中所述之NLRP3抑制劑以適用於局部投與以治療或預防有害疾病、病症或病狀之生物相容形式向個體投與。「適用於局部投與之生物相容形式」意指待投與之NLRP3抑制劑之形式，其中由抑制劑之治療效應超過任何毒性效應。如本文中所述之NLRP3抑制劑之投與可以任何藥理學形式，包含治療上有效量之NLRP3抑制劑單獨或與醫藥上可接受之載劑組合。
NLRP3抑制劑之局部投與可以氣溶膠、半固體醫藥組合物、粉末或溶液之形式呈現。術語「半固體組合物」意指軟膏、乳霜、藥膏、膠凍或適用於向皮膚施覆之實質上相似一致性之其他醫藥組合物。半固體組合物之實例於由Lea及Febiger公開之The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, Lachman, Lieberman and Kanig (1970)之第17章及由Mack Publishing Company出版之Remington's Pharmaceutical Sciences，第15版(1975)之第67章中提供。
真皮或皮膚貼片為用於經皮遞送本文中所述之治療劑或醫藥組合物之另一方法。貼片可提供吸收增強劑(諸如DMSO)以增加化合物之吸收。貼片可包含控制藥物遞送至皮膚之速率之彼等。貼片可提供各種給藥系統，各自包括庫系統或單片系統。庫設計可(例如)具有四層：直接接觸皮膚之黏著層，控制藥物分子之擴散之控制膜，藥物分子之庫及防水背襯。此設計歷時特定時間段遞送均勻量之藥物，遞送速率必須小於不同類型之皮膚之飽和限制。單片設計(例如)通常僅具有三層：黏著層、含有化合物之聚合物基質及防水背襯。此設計將飽和量之藥物帶入皮膚。因此，遞送藉由皮膚控制。因為貼片中之藥物量減少至低於飽和程度，所以遞送速率下降。
於一個實施例中，局部組合物可(例如)採用基於聚丙烯酸或聚丙烯醯胺之水凝膠之形式；呈軟膏，例如利用聚乙二醇(PEG)作為載劑，如標準軟膏DAB 8 (50% PEG 300，50% PEG 1500)；或呈乳液，尤其基於油包水或水包油之微乳液，視情況具有添加之脂質體。適宜滲透加速劑(夾帶劑)包括亞碸衍生物，諸如二甲亞碸(DMSO)或癸基甲基亞碸(癸基-MSO)及transcutol (二乙二醇單乙醚)或環糊精；以及吡咯啶酮，例如2-吡咯啶酮、N-甲基-2-吡咯啶酮、2-吡咯啶酮-5-甲酸或可生物降解N-(2-羥乙基)-2-吡咯啶酮及其脂肪酸酯；脲衍生物，諸如十二烷基脲、1,3-二十二烷基脲及1,3-二苯基脲；及萜烯，例如，D-檸檬烯、薄荷酮、a-萜品醇、香芹酮、氧化檸檬烯或1,8-桉油精。
軟膏、膏劑、乳霜及凝膠亦可含有賦形劑，諸如澱粉、黃蓍膠、纖維素衍生物、聚乙二醇、聚矽氧烷、膨潤土、矽酸及滑石或其混合物。粉末及噴霧亦可含有賦形劑，諸如乳糖、滑石、矽酸、氫氧化鋁、矽酸鈣及聚醯胺粉末，或此等物質之混合物。奈米結晶抗微生物金屬之溶液可藉由常規用於製備氣溶膠醫藥劑之已知方法中之任一者轉化成氣溶膠或噴霧。一般而言，此等方法包括加壓或提供將溶液之容器加壓之裝置，通常利用惰性載氣，及使經加壓氣體透過小孔。噴霧可另外含有習知推進劑，諸如氯氟烴及揮發性未經取代之烴(諸如丁烷及丙烷)。
載劑亦可含有用於修改或維持調配物之pH、滲透壓、黏度、透明度、顏色、無菌性、穩定性、溶解速率或氣味之其他醫藥上可接受之賦形劑。抗皮膚老化組合物亦可進一步包含抗氧化劑、防曬劑、天然類視黃醇(例如，視黃醇)及於皮膚處理組合物中通常見到之其他添加劑。
於製備固體組合物(諸如錠劑)之一些實施例中，將主要活性成分與醫藥載劑(例如，習知製錠成分，諸如玉米澱粉、乳糖、蔗糖、山梨醇、滑石、硬脂酸、硬脂酸鎂、磷酸二鈣或膠)及其他醫藥稀釋劑(例如，水)混合，以形成含有所揭示化合物或其無毒醫藥上可接受之鹽之均勻混合物之固體預調配組合物。當將此等預調配組合物稱作均勻時，其意指活性成分在整個組合物中均勻分散使得組合物容易細分成等效單位劑型，諸如錠劑、丸劑及膠囊劑。
於用於口服投與之固體劑型(膠囊、錠劑、丸劑、糖衣丸、粉末、顆粒及類似者)中，將標的組合物與一或多種醫藥上可接受之載劑(諸如檸檬酸鈉或磷酸二鈣)及/或下列中之任一者混合：(1)填料或增量劑，諸如澱粉、纖維素、微晶纖維素、經矽化微晶纖維素、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇及/或矽酸；(2)黏合劑，諸如例如，羧甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯啶酮、蔗糖及/或阿拉伯膠；(3)保濕劑，諸如甘油；(4)崩解劑，諸如交聯聚維酮、交聯羧甲基纖維素鈉、澱粉乙醇酸鈉、瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯澱粉、藻酸、某些矽酸鹽及碳酸鈉；(5)溶液阻滯劑，諸如石蠟；(6)吸收加速劑，諸如季銨化合物，(7)潤濕劑，諸如例如，多庫酯鈉、鯨蠟醇及單硬脂酸甘油酯；(8)吸附劑，諸如高嶺土及膨潤土黏土；(9)潤滑劑，諸如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉及其混合物；及(10)著色劑。於一些實施例中，於膠囊、錠劑及丸劑之情況下，該等組合物包含緩衝劑。於一些實施例中，亦採用相似類型之固體組合物作為使用如乳糖以及高分子量聚乙二醇及類似者之此等賦形劑之軟及硬填充之明膠膠囊中的填料。
於一些實施例中，錠劑藉由壓縮或模製，視情況與一或多種輔助成分製備。於一些實施例中，壓縮錠劑係使用黏合劑(例如，明膠或羥丙基甲基纖維素)、潤滑劑、惰性稀釋劑、防腐劑、崩解劑(例如，澱粉乙醇酸鈉或交聯羧甲基纖維素鈉)、表面活性劑或分散劑製備。於一些實施例中，模製錠劑藉由將用惰性液體稀釋劑潤濕之標的組合物之混合物於適宜機器中模製來製備。於一些實施例中，錠劑及其他固體劑型(諸如糖衣丸、膠囊、丸劑及顆粒)經刻痕或利用包衣及殼(諸如腸包衣及其他包衣)製備。
用於吸入或吹入之組合物包括含於醫藥上可接受之水性或有機溶劑或其混合物中之溶液及懸浮液，及粉末。用於口服投與之液體劑型包括醫藥上可接受之乳液、微乳液、溶液、懸浮液、糖漿及酏劑。於一些實施例中，除了標的組合物外，液體劑型含有惰性稀釋劑，諸如，例如，水或其他溶劑、增溶劑及乳化劑，諸如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、油(特定言之，棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油及芝麻油)、甘油、四氫呋喃醇、聚乙二醇及脫水山梨糖醇之脂肪酸酯、環糊精及其混合物。
於一些實施例中，除了標的組合物外，懸浮液含有懸浮劑，如例如，乙氧基化異硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇及脫水山梨糖醇酯、微晶纖維素、偏氫氧化鋁、膨潤土、瓊脂及黃蓍膠及其混合物。
於一些實施例中，除了標的組合物外，粉末及噴霧含有賦形劑，諸如乳糖、滑石、矽酸、氫氧化鋁、矽酸鈣及聚醯胺粉末，或此等物質之混合物。於一些實施例中，噴霧另外含有習知推進劑，諸如氯氟烴及揮發性未經取代之烴，諸如丁烷及丙烷。
本文中所揭示之組合物及化合物或者藉由氣溶膠投與。此藉由製備含有化合物之水性氣溶膠、脂質體製劑或固體顆粒來實現。於一些實施例中，使用非水性(例如，氟碳推進劑)懸浮液。於一些實施例中，使用音波噴霧器，因為其使該劑暴露至剪切最小化，該暴露導致標的組合物中含有之化合物之降解。通常，水性氣溶膠藉由調配標的組合物之水性溶液或懸浮液連同習知醫藥上可接受之載劑及穩定劑來製備。該等載劑及穩定劑隨著特定標的組合物之要求變化，但是通常包含非離子表面活性劑(吐溫(Tween)、普朗尼克(Pluronic)或聚乙二醇)、無害蛋白(如血清白蛋白)、脫水山梨糖醇酯、油酸、卵磷脂、胺基酸(諸如甘胺酸)、緩衝劑、鹽、糖或糖醇。氣溶膠一般自等滲溶液製備。
適用於非經腸投與之醫藥組合物包含標的組合物與一或多種醫藥上可接受之無菌等滲水性或非水性溶液、分散液、懸浮液或乳液或無菌粉末組合，該等粉末在使用之前至無菌可注射溶液或分散液中復水，於一些實施例中，該等無菌可注射溶液或分散液含有抗氧化劑、緩衝劑、抑菌劑、致使調配物與意欲接受者之血液等滲之溶質或懸浮劑或增稠劑。
可於醫藥組合物中採用之適宜水性及非水性載劑之實例包括水、乙醇、多元醇(諸如甘油、丙二醇、聚乙二醇及類似者)及其適宜混合物、植物油(諸如橄欖油)及可注射有機酯(諸如油酸乙酯)及環糊精。適當流動性(例如)於分散液之情況下藉由使用塗層材料(諸如卵磷脂)藉由維持所需粒度及藉由使用表面活性劑來維持。
包含至少一種本文中所述化合物之組合物之劑量取決於患者(例如，人類)之狀況，即，疾病之階段、一般健康狀態、年齡及其他因素不同。
醫藥組合物以適於待治療(或預防)之疾病之方式投與。適宜劑量及適宜投與持續時間及頻率將由如患者之狀況、患者之疾病之類型及嚴重度、活性成分之特定形式及投與方法之此等因素決定。一般而言，適宜劑量及治療方案提供足以提供治療及/或預防效益(例如，臨床結果改善，諸如更頻繁的完全或部分緩解，或更長無疾病及/或總生存期，或症狀嚴重度減輕)之量之該(等)組合物。最佳劑量一般使用實驗模型及/或臨床試驗來測定。於一些實施例中，最佳劑量取決於患者之身體質量、體重或血液體積。
口服劑量通常範圍自約1.0 mg至約1000 mg，每天一至四次或更多次。
劑量投與可取決於劑量調配物之藥物動力學參數及所用投與途徑重複。
為了容易投與及劑量之均一性，尤其有利於調配呈單位劑型之組合物。如本文中所用，單位劑型係指適用作待治療之哺乳動物個體之單位劑量之物理離散單元；各單元含有經計算以產生所需治療效果之預定數量之活性化合物聯合所需醫藥載劑。單位劑型之規格藉由以下指定及直接取決於以下：(a) NLRP3抑制劑之獨特特徵及待達成之特定治療效果及(b)此活性化合物針對在個體中之治療敏感性進行複合時之相關技藝的內在限制。特定劑量很容易由習此相關技藝者計算，例如，根據患者之近似體重或身體表面積或會佔用之身體空間之體積。劑量亦將取決於所選特定投與途徑計算。決定用於治療之適宜劑量所需之計算可藉由彼等習此相關技藝者依常規進一步精算。此等計算無需不當實驗即可由熟習此項技術者根據本文中於標靶細胞之分析製備中所揭示之NLRP3抑制劑活性來進行。精確劑量係配合標準劑量-反應研究來決定。應瞭解，實際上投與之組合物之量將由操作者根據相關情況決定，包括待治療之病狀、待投與組合物之選擇、個別患者之年齡、體重及反應、患者之症狀嚴重度、及所選投與途徑。
此等NLRP3抑制劑之毒性及治療功效可藉由細胞培養物或實驗動物中之標準醫藥程序(例如，用於測定LD 50(50%群體致死之劑量)及ED 50(於50%群體治療有效之劑量))測定。毒性與治療效果之間之劑量比率為治療指數，其表示法為比率LD 50/ED 50。以具有大的治療指數之NLRP3抑制劑較佳。雖然可使用具有毒性副作用之NLRP3抑制劑，但是應小心設計讓此等抑制劑靶向受感染組織部位之遞送系統，以最小化對未經感染細胞之潛在損傷及從而減少副作用。
獲自細胞培養分析及動物研究之資料可用於調配用於人類之一定範圍劑量。此等NLRP3抑制劑之劑量較佳地位於循環濃度之範圍內，該等循環濃度包括具有很少或無毒性之ED 50。劑量可取決於所採用之劑量形式及所利用之投與途徑於此範圍內變化。針對本文中所述方法中所用之任何NLRP3抑制劑，可先從細胞培養分析評估治療有效劑量。可於動物模型中調配劑量以達成循環血漿濃度範圍，其包括細胞培養中所測定之IC 50(即，達成症狀之半最大抑制之NLRP3抑制劑之濃度)。此資訊可用於更精確測定人類中之有用劑量。可(例如)藉由高效液相層析法來量測血漿中之含量。 實例
下列實例係出於說明目的提供且無意限制本文中所提供之申請專利範圍之範圍。此等實例及整篇本說明書中之所有文獻引用係出於由此所服務之所有法律目的以引用的方式併入本文中。用於合成本文中所述化合物之起始物質及試劑可經合成或可獲自市售來源，諸如(但不限於) Sigma-Aldrich、Acros Organics、Fluka及Fischer Scientific。
本文中使用如 J. Org. Chem.2007 72(1): 23A-24A中所定義之標準縮略語及首字母縮略詞。本文中所用之其他縮略語及首字母縮略詞係如下：
THF 四氫呋喃
ACN 乙腈
DMF N,N-二甲基甲醯胺
EtOH 乙醇
MeOH 甲醇
DCM 二氯甲烷
EtOAc 乙酸乙酯
HATU O-(7-偶氮苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽
DIEA N,N-二異丙基乙胺
P 2O 5 五氧化二磷
MsOH 甲磺酸
NaH 氫化鈉
Mg 鎂
LiAlH 4 氫化鋰鋁
PPH 3 三苯基膦
DIAD 偶氮二甲酸二異丙酯
SO 3.DMF N,N-二甲基甲醯胺三氧化硫複合物
SOCl 2 亞硫醯氯
NH 4OH 氫氧化銨
t-BuONa 第三丁醇鈉
NaOH 氫氧化鈉
Mw 微波
OVN 過夜
rt 室溫
SM 起始物質
實例 1 ：合成 2-(6-( 羥基 (1- 甲基哌啶 -3- 基 ) 甲基 )-4,5- 二甲基嗒嗪 -3- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 苯酚 ( 化合物 1)
步驟1：向含於THF (150 mL)中之3,6-二氯-4,5-二甲基嗒嗪(3.54 g，20 mmol)之溶液中添加吡啶-3-基-乙腈(2.5 g，21 mmol)。將溶液脫氣，用N 2回填及冷卻至0℃。添加NaHMDS (2N，21 mL含於THF中，42 mmol)。將反應混合物升溫至室溫持續2小時。在對空氣開放下將反應混合物用力攪拌5小時。將反應用飽和NaHCO 3中止及用EtOAc稀釋。分離有機相及將水相用EtOAc萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾及濃縮。將殘留物用己烷/EtOAc研磨，得到(6-氯-4,5-二甲基嗒嗪-3-基)(吡啶-3-基)甲酮(3 g)。
步驟2：在N 2下，將(6-氯-4,5-二甲基嗒嗪-3-基)(吡啶-3-基)甲酮(300 mg，1.0 eq)、(2-羥基-4-(三氟甲基)苯基)硼酸(boronic acid) (350 mg，1.3 eq)、PdCl 2(dppf) (80 mg，10%)及Na 2CO 3(290 mg，2.0 eq)於二噁烷(20 mL)及水(5 mL)中合併。將所得混合物在100℃加熱8小時。將反應混合物用乙酸乙酯(100 mL)稀釋，用水、鹽水洗滌及於真空中濃縮。將殘留物藉由矽膠層析法純化，得到(6-(2-羥基-4-(三氟甲基)苯基)-4,5-二甲基嗒嗪-3-基)(吡啶-3-基)甲酮(205 mg)。
步驟3：將(6-(2-羥基-4-(三氟甲基)苯基)-4,5-二甲基嗒嗪-3-基)(吡啶-3-基)甲酮(200 mg，1.0 eq)溶解於MeOH (10 mL)及THF (10 mL)中及將溶液冷卻至0℃。在0℃添加NaBH 4(11 mg，0.5 eq)。將所得混合物在0℃攪拌15分鐘。將反應用飽和NaHCO 3中止。將混合物用EtOAc萃取及將EtOAc溶液於真空中濃縮，得到2-(6-(羥基(吡啶-3-基)甲基)-4,5-二甲基嗒嗪-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚(201 mg)，無需進一步純化即可使用其。
步驟4：向含於MeOH (100 mL)及水(1 mL)中之2-(6-(羥基(吡啶-3-基)甲基)-4,5-二甲基嗒嗪-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚(200 mg，1.0 eq)之溶液中添加PtO 2(98 mg，0.8 eq)。將混合物用鼓泡N 2氣來脫氣20分鐘，然後在H 2(氣球)下在室溫氫化15小時。藉由過濾移除觸媒及將溶劑於真空中濃縮，得到2-(6-(羥基(哌啶-3-基)甲基)-4,5-二甲基嗒嗪-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚(185 mg)，無需純化即可使用其。
步驟5：將2-(6-(羥基(哌啶-3-基)甲基)-4,5-二甲基嗒嗪-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚(185 mg，1.0 eq)溶解於1,2-二氯乙烷(20 mL)中及添加HCHO (48 mg，37%含於水中，1.2 eq)及2滴AcOH。將混合物在室溫攪拌30分鐘及添加NaBH(AcO) 3(165 mg，1.5 eq)。將所得混合物在室溫攪拌30分鐘及用飽和NaHCO 3中止及在室溫攪拌10分鐘。將混合物用DCM (4 x 25 mL)萃取及將合併之DCM萃取物於真空中濃縮。將殘留物藉由矽膠層析法純化，得到呈白色固體之2-(6-(羥基(1-甲基哌啶-3-基)甲基)-4,5-二甲基嗒嗪-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚( 化合物 1) (48 mg)。ESI-MS (EI +, m/z): 396.1。
立體異構體 1A(兩種化合物之混合物)及 立體異構體 1B(兩種化合物之混合物)藉由C18製備型HPLC自 化合物 1分離。峰1為 立體異構體 1A，峰2為 立體異構體 1B。 立體異構體 1AESI-MS (EI +, m/z): 396.2。 立體異構體 1BESI-MS (EI +, m/z): 396.2。 實例 2 ： 合成 (6-(2- 羥基 -4-( 三氟甲基 ) 苯基 )-4,5- 二甲基嗒嗪 -3- 基 )(1- 甲基哌啶 -3- 基 ) 甲酮 ( 化合物 2)
步驟1：在N 2下，將(6-氯-4,5-二甲基嗒嗪-3-基)(吡啶-3-基)甲酮(300 mg，1.0 eq)、(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)硼酸(360 mg，1.3 eq)、PdCl 2(dppf) (82 mg，10%)及Na 2CO 3(300 mg，2.0 eq)於二噁烷(20 mL)及水(5 mL)中合併。將所得混合物在100℃加熱8小時。將反應混合物用乙酸乙酯(100 mL)稀釋，用水、鹽水洗滌及於真空中濃縮。將殘留物在矽膠管柱上純化，得到(6-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-4,5-二甲基嗒嗪-3-基)(吡啶-3-基)甲酮(262 mg)。
步驟2：將(6-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-4,5-二甲基嗒嗪-3-基)(吡啶-3-基)甲酮(260 mg，1.0 eq)溶解於MeOH (20 mL)及THF (20 mL)中。在0℃，向溶液中添加NaBH 4(13 mg，0.5 eq)。將所得混合物在0℃攪拌30分鐘及用飽和NaHCO 3中止。將混合物用EtOAc萃取及將EtOAc溶液於真空中濃縮，得到(6-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-4,5-二甲基嗒嗪-3-基)(吡啶-3-基)甲醇(259 mg)，無需進一步純化即可使用其。
步驟3：向含於MeOH (100 mL)及水(1 mL)中之(6-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-4,5-二甲基嗒嗪-3-基)(吡啶-3-基)甲醇(250 mg，1.0 eq)之溶液中添加PtO 2(117 mg，0.8 eq)及(Boc) 2O (168 mg，1.2 eq)。將混合物用鼓泡N 2氣脫氣20分鐘，然後在H 2(氣球)下在室溫氫化1.5小時。然後移除H 2氣球及將混合物在室溫攪拌過夜。藉由過濾移除觸媒及將溶劑於真空中濃縮。將殘留物在矽膠管柱上純化，得到3-(羥基(6-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-4,5-二甲基嗒嗪-3-基)甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(264 mg)。
步驟4：在0℃，向含於無水DCM (25 mL)中之3-(羥基(6-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-4,5-二甲基嗒嗪-3-基)甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(260 mg，1.0 eq)之溶液中添加DMP (268 mg，1.2 eq)及在0℃攪拌1小時。添加另外DMP (30 mg)及將反應在室溫攪拌30分鐘及然後用飽和NaHCO 3中止。將混合物濃縮及將殘留物在矽膠管柱上純化，得到3-(6-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-4,5-二甲基嗒嗪-3-羰基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(198 mg)。
步驟5：在0℃，在N 2下，向含於無水DCM (20 mL)中之3-(6-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-4,5-二甲基嗒嗪-3-羰基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(190 mg，1.0 eq)之溶液中添加BBr 3(5 eq)。將混合物在0℃攪拌1小時，及然後在室溫攪拌6小時。將反應用0℃之水中止及在室溫攪拌30分鐘。添加飽和NaHCO 3以調整pH約10。將混合物用DCM (3 x 50 mL)萃取。將合併之萃取物於真空中濃縮，得到(6-(2-羥基-4-(三氟甲基)苯基)-4,5-二甲基嗒嗪-3-基)(哌啶-3-基)甲酮(97 mg)。
步驟6：在實例1，步驟5中所述之反應條件下，自(6-(2-羥基-4-(三氟甲基)苯基)-4,5-二甲基嗒嗪-3-基)(哌啶-3-基)甲酮(56 mg)得到(6-(2-羥基-4-(三氟甲基)苯基)-4,5-二甲基嗒嗪-3-基)(1-甲基哌啶-3-基)甲酮(28 mg) ( 化合物 2)。ESI-MS (EI +, m/z): 394.2。 實例 3 ： 合成 2-(6-(1- 羥基 -1-(1- 甲基哌啶 -3- 基 ) 乙基 )-4,5- 二甲基嗒嗪 -3- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 苯酚 ( 化合物 3)
在0℃，將含於無水THF中之 化合物 2(6-(2-羥基-4-(三氟甲基)苯基)-4,5-二甲基嗒嗪-3-基)(1-甲基哌啶-3-基)甲酮(15 mg)之溶液用MeMgBr (2N，76 μl，4.0 eq)處理。將混合物在室溫攪拌1小時。將反應用飽和NH 4Cl中止及用DCM (3 x 20 mL)萃取。將合併之萃取物於真空中濃縮及將殘留物在HPLC上純化，得到2-(6-(1-羥基-1-(1-甲基哌啶-3-基)乙基)-4,5-二甲基嗒嗪-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚(8 mg) ( 化合物 3)。ESI-MS (EI +, m/z): 410.2。 實例 4 ：合成 2-(6-( 氟 ( 吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-4,5- 二甲基嗒嗪 -3- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 苯酚 ( 化合物 4)
步驟1：將(6-氯-4,5-二甲基嗒嗪-3-基)(吡啶-3-基)甲酮(1.0 g，1.0 eq)溶解於MeOH (20 mL)及THF (20 mL)中及冷卻至0℃。在0℃，添加NaBH 4(80 mg，0.5 eq)。將所得混合物在0℃攪拌15分鐘。將反應用飽和NaHCO 3中止。將混合物用EtOAc萃取及將EtOAc溶液於真空中濃縮，得到(6-氯-4,5-二甲基嗒嗪-3-基)(吡啶-3-基)甲醇(0.95 g)，無需進一步純化即可使用其。
步驟2：在0℃，向含於無水DCM (10 mL)中之(6-氯-4,5-二甲基嗒嗪-3-基)(吡啶-3-基)甲醇(300 mg，1.0 eq)之溶液中添加DAST (388 mg，2.0 eq)。將混合物在室溫攪拌過夜。添加另外DAST (100 mg)，及將反應在室溫再攪拌5小時。將反應在0℃用飽和NaHCO 3中止，及將水相用DCM (2 x 20 mL)萃取。將合併之萃取物於真空中濃縮及將殘留物在矽膠管柱上純化，得到3-氯-6-(氟(吡啶-3-基)甲基)-4,5-二甲基嗒嗪(174 mg)。
步驟3：在N 2下，將3-氯-6-(氟(吡啶-3-基)甲基)-4,5-二甲基嗒嗪(150 mg，1.0 eq)、(2-羥基-4-(三氟甲基)苯基)硼酸(160 mg，1.3 eq)、PdCl 2(dppf) (40 mg，10%)及Na 2CO 3(130 mg，2.0 eq)於二噁烷(10 mL)及水(3 mL)中合併。將所得混合物在100℃加熱8小時。將反應混合物用乙酸乙酯(50 mL)稀釋，用水、鹽水洗滌及於真空中濃縮。將殘留物在矽膠管柱上純化，得到ZMG-3134 2-(6-(氟(吡啶-3-基)甲基)-4,5-二甲基嗒嗪-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚(143 mg)。
步驟4：在0℃，向含於無水DCM (25 mL)中之3-(羥基(6-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-4,5-二甲基嗒嗪-3-基)甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(260 mg，1.0 eq)之溶液中添加DMP (268 mg，1.2 eq)及在0℃攪拌1小時。添加另外DMP (30 mg)及將反應在室溫攪拌30分鐘及然後用飽和NaHCO 3中止。將混合物濃縮及將殘留物在矽膠管柱上純化，得到3-(6-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-4,5-二甲基嗒嗪-3-羰基)哌啶-1-甲酸第三丁酯( 化合物 4) (198 mg)。ESI-MS (EI +, m/z): 378.3。 實例 5 ： 合成 2-(4,5- 二甲基 -6-((1- 甲基哌啶 -3- 基 ) 甲基 ) 嗒嗪 -3- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 苯酚 ( 化合物 5)
步驟1：向含於MeOH (40 mL)中之 化合物 4(120 mg)之溶液中添加PtO 2(40 mg)及在真空下脫氣，然後在H 2氣球下氫化15小時。透過矽藻土墊移除觸媒，及將反應混合物於真空中濃縮，得到2-(4,5-二甲基-6-(哌啶-3-基甲基)嗒嗪-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚(92 mg)。
步驟2：在實例1，步驟5中所述之反應條件下，自2-(4,5-二甲基-6-(哌啶-3-基甲基)嗒嗪-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚(92 mg)得到2-(4,5-二甲基-6-((1-甲基哌啶-3-基)甲基)嗒嗪-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚(21 mg) ( 化合物 5)。ESI-MS (EI +, m/z): 380.3。 實例 6 ： 合成 2-(6-( 甲氧基 (1- 甲基哌啶 -3- 基 ) 甲基 )-4,5- 二甲基嗒嗪 -3- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 苯酚 ( 化合物 6)
步驟1：向含於無水THF (2 mL)中之2-(6-(氟(吡啶-3-基)甲基)-4,5-二甲基嗒嗪-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚(100 mg)之溶液中添加2M NaOMe之MeOH溶液(2 mL)。將所得混合物於密封管中在90℃加熱過夜。將混合物冷卻及用水(40 mL)稀釋及用乙酸乙酯(3 x 40 mL)萃取。將合併之萃取物於真空中濃縮。將殘留物在矽膠管柱上純化，得到2-(6-(甲氧基(吡啶-3-基)甲基)-4,5-二甲基嗒嗪-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚(81 mg)。
步驟2：向2-(6-(甲氧基(吡啶-3-基)甲基)-4,5-二甲基嗒嗪-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚(60 mg)之溶液中添加PtO2 (25 mg)及在真空下脫氣及在H 2氣球下氫化15小時，得到2-(6-(甲氧基(哌啶-3-基)甲基)-4,5-二甲基嗒嗪-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚(42 mg)。
步驟3：在實例1，步驟5中所述之反應條件下，自2-(6-(甲氧基(哌啶-3-基)甲基)-4,5-二甲基嗒嗪-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚(42 mg)得到2-(6-(甲氧基(1-甲基哌啶-3-基)甲基)-4,5-二甲基嗒嗪-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚(5 mg) ( 化合物 6)。ESI-MS (EI +, m/z): 410.2。 實例 7 ： 合成 3- 氟 -5- 甲基 -2-(6-((1- 甲基哌啶 -3- 基 ) 甲基 ) 嗒嗪 -3- 基 ) 苯酚 ( 化合物 7)
步驟1：在0℃，在N 2下，向3-亞甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯(500 mg，1.0 eq)中添加9-BBN (0.5M，5.1 mL，1.0 eq)。將混合物在室溫攪拌10分鐘及然後於密封管中在70℃攪拌1小時。將混合物冷卻及於真空中移除溶劑，得到3-((9-硼雜雙環[3.3.1]壬-9-基)甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯，無需進一步純化即可使用其。
步驟2：將3-((9-硼雜雙環[3.3.1]壬-9-基)甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(200 mg，1.0 eq)、3,6-二溴嗒嗪(300 mg，2.0 eq)、PdCl 2(dppf) (40 mg，0.1eq)及Na 2CO 3(135 mg，2.0 eq)於二噁烷(15 mL)及水(5 mL)中合併。將混合物在100℃加熱15小時。將反應混合物用乙酸乙酯稀釋及用水及鹽水洗滌。於真空中移除溶劑及將殘留物在矽膠管柱上純化，得到3-((6-溴嗒嗪-3-基)甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(162 mg)。
步驟3：將3-((6-溴嗒嗪-3-基)甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(50 mg，1.0 eq)、(2-氟-6-羥基-4-甲基苯基)硼酸(31 mg，1.3 eq)、PdCl 2(dppf) (9 mg，0.1 eq)及Na 2CO 3(30 mg，2.0 eq)於二噁烷(5 mL)及水(2 mL)中合併。將混合物在100℃加熱8小時。將粗製混合物在矽膠管柱上純化，得到3-((6-(2-氟-6-羥基-4-甲基苯基)嗒嗪-3-基)甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(41 mg)。
步驟4：將3-((6-(2-氟-6-羥基-4-甲基苯基)嗒嗪-3-基)甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(41 mg)用4N HCl之二噁烷溶液(1 mL)處理。將混合物在室溫攪拌15分鐘及於真空中濃縮，得到3-氟-5-甲基-2-(6-(哌啶-3-基甲基)嗒嗪-3-基)苯酚HCl鹽(35 mg)。
步驟5：在實例1步驟5中所述之反應條件下，自3-氟-5-甲基-2-(6-(哌啶-3-基甲基)嗒嗪-3-基)苯酚(35 mg)得到3-氟-5-甲基-2-(6-((1-甲基哌啶-3-基)甲基)嗒嗪-3-基)苯酚(12 mg) ( 化合物 7)。ESI-MS (EI +, m/z): 316.3。 實例 8 ： 合成 3- 氟 -2-(6-( 羥基 (1- 甲基哌啶 -3- 基 ) 甲基 ) 嗒嗪 -3- 基 )-5- 甲基苯酚 ( 化合物 8)
步驟1：將含3-((6-溴嗒嗪-3-基)甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(100 mg，1.0 eq)、SeO 2(4.0 eq)之CH 3CN (2 mL)於微波反應器中在135℃加熱8小時。將混合物冷卻至室溫，用濃縮NH 4Cl中止，及用DCM萃取。於真空中移除溶劑及將殘留物在矽膠管柱上純化，得到3-(6-羥基嗒嗪-3-羰基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(48 mg)。
步驟2：在0℃，將3-(6-羥基嗒嗪-3-羰基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(40 mg，1.0 eq)及DMAP (40 mg)溶解於DCM (2 mL)及吡啶(1 mL)中。在0℃，逐滴添加含Tf 2O (2.0 eq)之DCM (1 mL)。將所得混合物在室溫攪拌15小時。將反應用水中止，及用DCM萃取。於真空中移除溶劑及將殘留物在矽膠管柱上純化，得到3-(6-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)嗒嗪-3-羰基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(26 mg)。
步驟3：將3-(6-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)嗒嗪-3-羰基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(26 mg，1.0 eq)、(2-氟-6-羥基-4-甲基苯基)硼酸(1.5 eq)、PdCl 2(dppf) (0.1 eq)及Na 2CO 3(2.0 eq)於甲苯(3 mL)及水(1 mL)中合併。將混合物在85℃加熱8小時。將混合物冷卻至室溫及在矽膠管柱上純化，得到3-(6-(2-氟-6-羥基-4-甲基苯基)嗒嗪-3-羰基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(15 mg)。
步驟4：在室溫下，將含於DCM (1 mL)中之3-(6-(2-氟-6-羥基-4-甲基苯基)嗒嗪-3-羰基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(15 mg)用TFA (1 mL)處理20分鐘。於真空中移除溶劑，得到3-氟-2-(6-(羥基(哌啶-3-基)甲基)嗒嗪-3-基)-5-甲基苯酚TFA鹽(18 mg)。
步驟5：在實例1步驟5中所述之反應條件下，自3-氟-2-(6-(羥基(哌啶-3-基)甲基)嗒嗪-3-基)-5-甲基苯酚TFA鹽(18 mg)得到3-氟-2-(6-(羥基(1-甲基哌啶-3-基)甲基)嗒嗪-3-基)-5-甲基苯酚( 化合物 8) (9 mg)。ESI-MS (EI +, m/z): 332.3。 實例 9 ： 合成 2-(4-( 羥基 (1- 甲基哌啶 -3- 基 ) 甲基 ) 酞嗪 -1- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 苯酚 ( 化合物 9)
步驟1：將3-((9-硼雜雙環[3.3.1]壬-9-基)甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(200 mg，1.0 eq)、1,4-二氯酞嗪(250 mg，2.0 eq)、PdCl 2(dppf) (40 mg，0.1 eq)及Na 2CO 3(135 mg，2.0 eq)於二噁烷(15 mL)及水(5 mL)中合併。將混合物在100℃加熱15小時。將反應混合物用乙酸乙酯稀釋及用水及鹽水洗滌。於真空中移除溶劑及將殘留物在矽膠管柱上純化，得到3-((4-氯酞嗪-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(85 mg)。
步驟2：將3-((4-氯酞嗪-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(80 mg，1.0 eq)、(2-羥基-4-(三氟甲基)苯基)硼酸(68 mg，1.5 eq)、PdCl 2(dppf) (15 mg，0.1 eq)及Na 2CO 3(48 mg，2.0 eq)於二噁烷(5 mL)及水(2 mL)中合併。將混合物在100℃加熱8小時。將混合物冷卻至室溫及在矽膠管柱上純化，得到3-((4-(2-羥基-4-(三氟甲基)苯基)酞嗪-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(38 mg)。
步驟3：在室溫，將含於DCM (1 mL)中之3-((4-(2-羥基-4-(三氟甲基)苯基)酞嗪-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(38 mg)用TFA (1 mL)處理15分鐘。將混合物於真空中濃縮，得到2-(4-(哌啶-3-基甲基)酞嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚TFA鹽(42 mg)。
步驟4：在實例1步驟5中所述之反應條件下，自2-(4-(哌啶-3-基甲基)酞嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚TFA鹽(42 mg)得到2-(4-(羥基(1-甲基哌啶-3-基)甲基)酞嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚(18 mg) ( 化合物 9)。ESI-MS (EI +, m/z): 402.2。 實例 10 ： 合成 2-(6-( 羥基 ( 吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-4- 甲基嗒嗪 -3- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 苯酚 ( 化合物 10)
步驟1：在0℃，在N 2下，向經脫氣之含於無水DMA (60 mL)中之3,6-二氯-4-甲基嗒嗪(8.2 g，50 mmol)及3-吡啶基乙腈(6.1 g，52 mmol)之溶液中分批添加NaH (4.2 g，105 mmol，60%)。將反應混合物在0℃攪拌1小時。在0℃，歷時10分鐘將m-CPBA (12 g，72%)分批添加至溶液中。將反應混合物用EtOAc (200 mL)稀釋及在0℃再攪拌10分鐘。在0℃添加飽和NaHCO 3(100 mL)及將混合物攪拌10分鐘。將混合物用水(200 mL)稀釋。分離有機層及將水相用EtOAc (3 x 100 mL)萃取。將合併之有機層用水(3 X 100 mL)、飽和NaHCO 3(100 mL)、鹽水(100 mL)洗滌及經Na 2SO 4乾燥。將溶劑於真空中濃縮。將固體於EtOAc (50 mL)中音波處理，過濾，用EtOAc/己烷(1:1) (20 mL)洗滌，及然後在50℃於EtOAc/己烷(1:1) (50 mL)中製漿30分鐘。將混合物冷卻至室溫及藉由過濾移除固體，得到(6-氯-5-甲基嗒嗪-3-基)(吡啶-3-基)甲酮( A-10) (4.2 g)。將合併之母液於真空中濃縮及在矽膠管柱上純化，得到(6-氯-4-甲基嗒嗪-3-基)(吡啶-3-基)甲酮( B-10) (1.3 g)。
步驟2：將(6-氯-5-甲基嗒嗪-3-基)(吡啶-3-基)甲酮( A-10) (1.0 g，1.0 eq)溶解於MeOH (20 mL)及THF (20 mL)中及冷卻至0℃。在0℃添加NaBH 4(81mg，0.5 eq)。將所得混合物在0℃攪拌15分鐘。將反應用飽和NaHCO 3中止，及然後用乙酸乙酯萃取。於真空中移除溶劑，得到(6-氯-5-甲基嗒嗪-3-基)(吡啶-3-基)甲醇(1.0 g)，無需進一步純化即可使用其。
步驟3：將(6-氯-5-甲基嗒嗪-3-基)(吡啶-3-基)甲醇(1.0 g，1.0 eq)、(2-羥基-4-(三氟甲基)苯基)硼酸(1.14 g，1.3 eq)、PdCl 2(dppf) (0.28 g，0.1 eq)及Na 2CO 3(0.9 g，2.0 eq)於二噁烷(20 mL)及水(5 mL)中合併。將所得混合物在100℃加熱8小時。將反應混合物用乙酸乙酯(100 mL)稀釋，用水、鹽水洗滌及於真空中濃縮。將殘留物在矽膠管柱上純化，得到2-(6-(羥基(吡啶-3-基)甲基)-4-甲基嗒嗪-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚( 化合物 10) (0.75 g)。ESI-MS (EI +, m/z): 362.2。 實例 11 ： 合成 2-(6-( 羥基 (1- 甲基哌啶 -3- 基 ) 甲基 )-4- 甲基嗒嗪 -3- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 苯酚 ( 化合物 11)
步驟1：向含於MeOH (150 mL)及水(1 mL)中之2-(6-(羥基(吡啶-3-基)甲基)-4-甲基嗒嗪-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚( 化合物 10) (0.7 g，1.0 eq)之溶液中添加PtO 2(0.35g，0.8 eq)及(Boc) 2O (0.47 g，1.1 eq)。將混合物用鼓泡N 2氣脫氣20分鐘，然後在室溫在H 2(氣球)下氫化1.5小時。然後移除H 2氣球及將混合物在室溫攪拌過夜。藉由過濾移除觸媒及將溶劑於真空中濃縮。將殘留物在矽膠管柱上純化，得到3-(羥基(6-(2-羥基-4-(三氟甲基)苯基)-5-甲基嗒嗪-3-基)甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.35 g)。
步驟2：向含於DCM (5 mL)中之3-(羥基(6-(2-羥基-4-(三氟甲基)苯基)-5-甲基嗒嗪-3-基)甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(300 mg)之溶液中添加TFA (8 mL)。將混合物在室溫攪拌25分鐘。將混合物於真空中濃縮。將殘留物懸浮於飽和NaHCO 3中，及然後用DCM (5 x 20 mL)萃取。將合併之萃取物於真空中濃縮，得到呈游離鹼之2-(6-(羥基(哌啶-3-基)甲基)-4-甲基嗒嗪-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚(180 mg)，無需進一步純化即可使用其。
步驟3：向含於1,2-二氯乙烷(15 mL)中之2-(6-(羥基(哌啶-3-基)甲基)-4-甲基嗒嗪-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚(180 mg，1.0 eq)之溶液中添加HCHO (48 mg，37%含於水中，1.2 eq)及2滴AcOH。將混合物在室溫攪拌30分鐘及添加NaBH(AcO) 3(165 mg，1.5eq)。將所得混合物在室溫攪拌30分鐘，用飽和NaHCO 3中止，及在室溫攪拌10分鐘。將混合物用DCM (4 x 25 mL)萃取。將合併之萃取物於真空中濃縮。將殘留物在矽膠管柱上純化，得到呈白色固體之2-(6-(羥基(1-甲基哌啶-3-基)甲基)-4-甲基嗒嗪-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚( 化合物 11) (118 mg)。ESI-MS (EI +, m/z): 382.2。 實例 12 ： 合成 2-(6-( 羥基 (1- 甲基哌啶 -3- 基 ) 甲基 )-5- 甲基嗒嗪 -3- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 苯酚 ( 化合物 12)
化合物 12藉由實例11中所述之程序以來自實例10之 B-10開始製備。ESI-MS (EI +, m/z): 382.3。 實例 13 ： 合成 (6-(2- 羥基 -4-( 三氟甲基 ) 苯基 )-5- 甲基嗒嗪 -3- 基 )( 吡啶 -3- 基 ) 甲酮 ( 化合物 13)
將(6-氯-5-甲基嗒嗪-3-基)(吡啶-3-基)甲酮(30 mg，1.0 eq)、(2-羥基-4-(三氟甲基)苯基)硼酸( A-10) (35 mg，1.3 eq)、PdCl 2(dppf) (8 mg，0.1eq)及Na 2CO 3(28 mg，2.0 eq)於二噁烷(5 mL)及水(2 mL)中合併。將所得混合物在100℃加熱8小時。將反應混合物用乙酸乙酯(30 mL)稀釋，用水、鹽水洗滌及於真空中濃縮。將殘留物在矽膠管柱上純化，得到(6-(2-羥基-4-(三氟甲基)苯基)-5-甲基嗒嗪-3-基)(吡啶-3-基)甲酮( 化合物 13) (26 mg)。ESI-MS (EI +, m/z): 360.0。 實例 14 ： 合成 (6-(2- 羥基 -4-( 三氟甲基 ) 苯基 )-5- 甲基嗒嗪 -3- 基 )(1- 甲基哌啶 -3- 基 ) 甲酮 ( 化合物 14)
步驟1：將(6-氯-5-甲基嗒嗪-3-基)(吡啶-3-基)甲醇(1.2 g，1.0 eq)、(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)硼酸(1.45 g，1.3 eq)、PdCl 2(dppf) (325 mg，0.1 eq)及Na 2CO 3(1.2 g，2.0 eq)於二噁烷(30 mL)及水(5 mL)中合併。將所得混合物在100℃加熱12小時。將反應混合物用乙酸乙酯(120 mL)稀釋，用水、鹽水洗滌及於真空中濃縮。將殘留物在矽膠管柱上純化，得到(6-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-5-甲基嗒嗪-3-基)(吡啶-3-基)甲醇(1.18 g)。
步驟2：向含於MeOH (250 mL)及水(2 mL)中之(6-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-5-甲基嗒嗪-3-基)(吡啶-3-基)甲醇(1.1 g，1.0 eq)之溶液中添加PtO 2(530 mg，0.8 eq)及(Boc) 2O (720 mg，1.1 eq)。將混合物用鼓泡N 2氣來脫氣20分鐘，然後在室溫在H 2(氣球)下氫化1.5小時。然後移除H 2氣球及將混合物在室溫攪拌過夜。藉由過濾移除觸媒及將溶劑於真空中濃縮。將殘留物在矽膠管柱上純化，得到3-(羥基(6-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-5-甲基嗒嗪-3-基)甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(1.05 g)。
步驟3：在0℃，向含於無水DCM (30 mL)中之3-(羥基(6-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-5-甲基嗒嗪-3-基)甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(1 g，1.0 eq)之溶液中添加DMP (1.1 g，1.2 eq)。將反應混合物在0℃攪拌1小時及然後用飽和NaHCO 3中止。於真空中移除溶劑及將殘留物在矽膠管柱上純化，得到3-(6-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-5-甲基嗒嗪-3-羰基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(890 mg)。
步驟4：在0℃，在N 2下，向含於無水DCM (30 mL)中之3-(6-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-5-甲基嗒嗪-3-羰基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(890 mg，1.0 eq)之溶液中添加BBr 3(5 eq)。將混合物在0℃攪拌1小時，然後在室溫攪拌6小時。將反應用0℃水中止，在室溫攪拌30分鐘，然後藉由添加飽和NaHCO 3調整pH約10及用DCM (3 x 50 mL)萃取。向DCM溶液中添加(Boc) 2O (425 mg，1.0 eq)及將混合物在室溫攪拌1小時。將粗製混合物在矽膠管柱上純化，得到3-(6-(2-羥基-4-(三氟甲基)苯基)-5-甲基嗒嗪-3-羰基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(810 mg)。
步驟5：將含於DCM (2 mL)中之3-(6-(2-羥基-4-(三氟甲基)苯基)-5-甲基嗒嗪-3-羰基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(50 mg)用TFA (1 mL)處理。將混合物在室溫攪拌30分鐘及於真空中濃縮，得到(6-(2-羥基-4-(三氟甲基)苯基)-5-甲基嗒嗪-3-基)(哌啶-3-基)甲酮TFA鹽(62 mg)。
步驟6：在實例1步驟5中所述之反應條件下，自(6-(2-羥基-4-(三氟甲基)苯基)-5-甲基嗒嗪-3-基)(哌啶-3-基)甲酮TFA鹽(62 mg)得到(6-(2-羥基-4-(三氟甲基)苯基)-5-甲基嗒嗪-3-基)(1-甲基哌啶-3-基)甲酮(28 mg) ( 化合物 14)。ESI-MS (EI +, m/z): 380.0。 實例 15 ： 合成 2-(6-(1- 羥基 -1-(1- 甲基哌啶 -3- 基 ) 乙基 )-4- 甲基嗒嗪 -3- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 苯酚 ( 化合物 15)
在0℃，將含於無水THF (2 mL)中之(6-(2-羥基-4-(三氟甲基)苯基)-5-甲基嗒嗪-3-基)(1-甲基哌啶-3-基)甲酮( 化合物 14) (22 mg，1.0 eq)之溶液用MeMgBr (2N，0.12 mL，4.0 eq)處理。將混合物在室溫攪拌1小時，然後用飽和NH 4Cl中止及用DCM (4 x 20 mL)萃取。將合併之萃取物濃縮及將殘留物在HPLC上純化，得到2-(6-(1-羥基-1-(1-甲基哌啶-3-基)乙基)-4-甲基嗒嗪-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚(9 mg) ( 化合物 15)。ESI-MS (EI +, m/z): 396.2。 實例 16 ： 合成 (6-(2- 羥基 -4-( 三氟甲基 ) 苯基 )-5- 甲基嗒嗪 -3- 基 )(1- 甲基哌啶 -3- 基 ) 甲酮肟 ( 化合物 16)
向含於無水EtOH (2 mL)中之ZMG-3193 (6-(2-羥基-4-(三氟甲基)苯基)-5-甲基嗒嗪-3-基)(1-甲基哌啶-3-基)甲酮( 化合物 14) (20 mg，1.0 eq)之溶液中添加NH 2OH (1.2 eq)及2滴AcOH。將所得混合物在50℃加熱5小時及濃縮至乾。將殘留物在矽膠管柱上純化，得到(6-(2-羥基-4-(三氟甲基)苯基)-5-甲基嗒嗪-3-基)(1-甲基哌啶-3-基)甲酮肟(7 mg) ( 化合物 16)。ESI-MS (EI +, m/z): 395.1。 實例 17 ：合成 2-(6-((S)- 羥基 ((R)-1- 甲基哌啶 -3- 基 ) 甲基 )-4- 甲基嗒嗪 -3- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 苯酚 ( 化合物 17A) 、 2-(6-((R)- 羥基 ((R)-1- 甲基哌啶 -3- 基 ) 甲基 )-4- 甲基嗒嗪 -3- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 苯酚 ( 化合物 17B) 、 2-(6-((R)- 羥基 ((S)-1- 甲基哌啶 -3- 基 ) 甲基 )-4- 甲基嗒嗪 -3- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 苯酚 ( 化合物 17C) 、 2-(6-((S)- 羥基 ((S)-1- 甲基哌啶 -3- 基 ) 甲基 )-4- 甲基嗒嗪 -3- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 苯酚 ( 化合物 17D)
使實例14步驟4之產物3-(6-(2-羥基-4-(三氟甲基)苯基)-5-甲基嗒嗪-3-羰基)哌啶-1-羧酸酯(250 mg)經受SFC對掌性分離，得到 化合物 17-1(94 mg)及 化合物 17-2( 97 mg)。
在實例1步驟3中所述之反應條件下， 化合物 17-1(90 mg)生成中間體醇(90 mg)，將其藉由對掌性管柱分離，得到 化合物 17-1A(36 mg)及 化合物 17-1B(32 mg)。將 化合物 17-1A(36 mg)使用實例7步驟4中所述之方法脫去保護基。使用實例1步驟5中所述之方法對所得胺中間體HCl鹽進行還原胺化，得到 化合物 17A(16.4 mg)。ESI-MS (EI +, m/z): 382.1。 化合物 17A之絕對立體化學藉由單晶x-射線結晶學證實。使用相同化學，自 化合物 17-1B得到 化合物 17B(13 mg)。ESI-MS (EI +, m/z): 382.2。
以相似方式，將 化合物 17-2(95 mg)還原及經受SFC對掌性分離，得到 化合物 17-2A(38 mg)及 化合物 17-2B(35 mg)。 化合物 17-2A(38 mg)及 化合物 17-2B(35 mg)之脫去保護基及還原胺化各自得到 化合物 17C(16 mg)及 化合物 17D(13 mg)。 化合物 17C:ESI-MS (EI +, m/z): 382.2。 化合物 17D:ESI-MS (EI +, m/z): 382.2。 實例 18 ： 合成 2-(6-((S)- 羥基 ((R)-1- 甲基哌啶 -3- 基 ) 甲基 -d)-4- 甲基嗒嗪 -3- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 苯酚 ( 化合物 18)
在實例1步驟3中所述之反應條件下及置換d4-MeOD及NaBD 4，在0℃下，向含峰17-1 (120 mg)之d4-MeOD (2 mL)中添加NaBD 4(0.5 eq)，得到中間體醇(119 mg)，將其藉由對掌性管柱分離，得到峰18-1A (65 mg)及峰18-1B (40 mg)。將中間體峰18-1B (40 mg)用4N HCl處理，得到胺中間體，將其在存在NaBH(AcO) 3(1.5 eq)下用HCHO (1.2 eq)進行還原胺化，得到2-(6-((S)-羥基((R)-1-甲基哌啶-3-基)甲基-d)-4-甲基嗒嗪-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚(28 mg) ( 化合物 18)。ESI-MS (EI +, m/z): 383.2。 實例 19 ： 合成 2-(6-( 羥基 (1- 甲基哌啶 -3- 基 ) 甲基 ) 嗒嗪 -3- 基 )-3,5- 二甲基苯酚 ( 化合物 19)
步驟1：在N 2下，在0℃，向經脫氣之含於DMF (30 mL)中之3,6-二氯嗒嗪(3 g，20 mmol)、吡啶-3-基-乙腈(2.5 g，21 mmol)之溶液中分批添加NaH (1.68 g，42 mmol，60%)。將混合物在0℃攪拌1小時。分批添加mCPBA (4.8 g，20 mmol，72%)及將混合物用EtOAc (200 mL)稀釋。將混合物用水、水性NaHCO 3及鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾及濃縮。將殘留物用己烷/EtOAc研磨，得到(6-氯嗒嗪-3-基)(吡啶-3-基)甲酮(2.3 g)。
步驟2：在實例10步驟2中所述之反應條件下，自(6-氯嗒嗪-3-基)(吡啶-3-基)甲酮(1.0 g)得到(6-氯嗒嗪-3-基)(吡啶-3-基)甲醇(1.0 g)。
步驟3：將(6-氯嗒嗪-3-基)(吡啶-3-基)甲醇(600 mg，1.0 eq)、(2-羥基-4,6-二甲基苯基)硼酸(585 mg，1.3 eq)、PdCl 2(dppf) (160 mg，10%)及Na 2CO 3(600 mg，2.0 eq)於二噁烷(30 mL)及水(5 mL)中合併。將所得混合物在100℃加熱8小時。將反應混合物用乙酸乙酯(100 mL)稀釋，用水、鹽水洗滌及於真空中濃縮。將殘留物在矽膠管柱上純化，得到2-(6-(羥基(吡啶-3-基)甲基)嗒嗪-3-基)-3,5-二甲基苯酚(625 mg)。
步驟4：在實例1步驟4中所述之反應條件下，自2-(6-(羥基(吡啶-3-基)甲基)嗒嗪-3-基)-3,5-二甲基苯酚(100 mg)得到2-(6-(羥基(哌啶-3-基)甲基)嗒嗪-3-基)-3,5-二甲基苯酚(120 mg)，無需進一步純化即可使用其。
步驟5：在實例1步驟5中所述之反應條件下，自2-(6-(羥基(哌啶-3-基)甲基)嗒嗪-3-基)-3,5-二甲基苯酚(120 mg，1.0 eq)得到2-(6-(羥基(1-甲基哌啶-3-基)甲基)嗒嗪-3-基)-3,5-二甲基苯酚(35 mg) ( 化合物 19)。ESI-MS (EI +, m/z): 328.1。 實例 20 ： 合成 2-(6-( 羥基 (1- 甲基哌啶 -3- 基 ) 甲基 ) 嗒嗪 -3- 基 )-3- 甲基 -5-( 三氟甲基 ) 苯酚 ( 化合物 20)
步驟1：將3-甲基-5-(三氟甲基)苯胺(2.63 g，15 mmol)添加至含於水(150 mL)中之濃H 2SO 4(30 mL)之溶液中及將混合物冷卻至0℃。將含NaNO 2(1.1 g，16 mmol)之水(10 mL)逐滴添加至混合物中及將反應在0℃攪拌1小時。添加濃H 2SO 4(30 mL)及將混合物加熱至90℃持續5小時。將混合物冷卻至室溫及用EtOAc萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾及濃縮。將殘留物藉由急驟層析法純化，得到3-甲基-5-(三氟甲基)苯酚(2.2 g)。
步驟2：在0℃，向含於甲苯(60 mL)中之3-甲基-5-(三氟甲基)苯酚(2.1 g，12 mmol)之溶液中添加NaH (0.96 g，24 mmol，60%)。將懸浮液在0℃攪拌30分鐘。分批緩慢添加碘(12 mmol)及將混合物在0℃攪拌3小時。將混合物用水(50 mL)稀釋及用2N HCl酸化至pH 5。分離有機相及將水相用EtOAc萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾及濃縮。將殘留物藉由急驟層析法純化，得到2-碘-3-甲基-5-(三氟甲基)苯酚(2.7 g)。
步驟3：在0℃，將(氯甲氧基)甲烷(0.8 g，10 mmol)逐滴添加至含於DMF (10 mL)中之2-碘-3-甲基-5-(三氟甲基)苯酚(2.4 g，8 mmol)及Cs 2CO 3(3.26 g，10 mmol)之懸浮液中。歷時2小時將反應混合物升溫至室溫及用EtOAc (50 mL)稀釋。將混合物用水及鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾及濃縮。將殘留物藉由急驟層析法純化，得到2-碘-1-(甲氧甲氧基)-3-甲基-5-(三氟甲基)苯(2.3 g)。
步驟4：將含於無水DMF (10 mL)中之2-碘-1-(甲氧甲氧基)-3-甲基-5-(三氟甲基)苯(1.02 g，3 mmol)、雙(頻哪醇根基)二硼烷(0.9 g，3.6 mmol)、Pd(OAc) 2(67 mg，0.3 mmol)及KOAc (0.6 g，6 mmol)之混合物在100℃攪拌10小時。將混合物用EtOAc稀釋，用水(3次)、鹽水洗滌及經Na 2SO 4乾燥。將溶劑蒸發及將殘留物藉由急驟層析法純化，得到2-(2-(甲氧甲氧基)-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(605 mg)。
步驟5：將(6-氯嗒嗪-3-基)(吡啶-3-基)甲醇(120 mg，1.0 eq)、2-(2-(甲氧甲氧基)-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(1.3 eq)、PdCl 2(dppf) (0.1 eq)及Na 2CO 3(2.0 eq)於二噁烷(10 mL)及水(2 mL)中合併。將所得混合物在100℃加熱12小時。將反應混合物用乙酸乙酯(50 mL)稀釋，用水、鹽水洗滌及於真空中濃縮。將殘留物在矽膠管柱上純化，得到(6-(2-(甲氧甲氧基)-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基)嗒嗪-3-基)(吡啶-3-基)甲醇(115 mg)。
步驟6：向含於MeOH (100 mL)及水(1 mL)中之(6-(2-(甲氧甲氧基)-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基)嗒嗪-3-基)(吡啶-3-基)甲醇(110 mg，1.0 eq)之溶液中添加PtO 2(0.8 eq)及(Boc) 2O (1.1 eq)。將混合物用鼓泡N 2氣脫氣20分鐘，然後在H 2(氣球)下在室溫氫化1.5小時。然後移除H 2氣球及將混合物在室溫攪拌過夜。藉由過濾移除觸媒及將溶劑於真空中濃縮。將殘留物在矽膠管柱上純化，得到3-(羥基(6-(2-(甲氧甲氧基)-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基)嗒嗪-3-基)甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(92 mg)。
步驟7：在0℃，向含於無水DCM中之3-(羥基(6-(2-(甲氧甲氧基)-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基)嗒嗪-3-基)甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(90 mg，1.0 eq)之溶液中添加DMP (1.2 eq)。將反應混合物在0℃攪拌1小時及然後用飽和NaHCO 3中止。將溶劑於真空中濃縮及將殘留物在矽膠管柱上純化，得到3-(6-(2-(甲氧甲氧基)-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基)嗒嗪-3-羰基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(62 mg)。
步驟8：在0℃，在N 2下，向含於無水DCM (1 mL)中之3-(6-(2-(甲氧甲氧基)-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基)嗒嗪-3-羰基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(58 mg，1.0 eq)之溶液中添加TFA (1 mL)。將混合物在0℃攪拌1小時及然後在室溫攪拌過夜。將反應於真空中濃縮。將殘留物懸浮於水中及藉由添加飽和NaHCO 3調整pH約10及然後用DCM (3 x 50 mL)萃取。將合併之有機層濃縮及將殘留物在矽膠管柱上純化，得到(6-(2-羥基-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基)嗒嗪-3-基)(哌啶-3-基)甲酮(28 mg)。
步驟9：在實例1，步驟5中所述之反應條件下，自(6-(2-羥基-6-甲基-4-(三氟甲基)苯基)嗒嗪-3-基)(哌啶-3-基)甲酮(18 mg)得到2-(6-(羥基(1-甲基哌啶-3-基)甲基)嗒嗪-3-基)-3-甲基-5-(三氟甲基)苯酚( 化合物 20) (11 mg)。ESI-MS (EI +, m/z): 382.3。 實例 21 ： 合成 3-((6-(2- 羥基 -4-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 嗒嗪 -3- 基 ) 甲基哌啶 -3- 醇 ( 化合物 21)
步驟1：將含於二噁烷(32 mL)及H 2O (8 mL)中之3-氯-6-甲基嗒嗪(1.0 g，7.81 mmol)、(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)硼酸(2.05 g，9.37 mmol)、Pd(dppf)Cl 2(570 mg，0.78 mmol)及Na 2CO 3(1.65 g，15.62 mmol)之溶液在90℃在N 2氛圍下攪拌。將混合物用鹽水(100 mL)中止及然後用乙酸乙酯(3 x 100 mL)萃取。將合併之有機層用水(3 x 100 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥及在減壓下濃縮。將殘留物藉由矽膠管柱層析法純化，得到3-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-6-甲基嗒嗪(1.91 g，91%)。
步驟2：在-50℃，向含於無水THF (25 mL)中之3-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-6-甲基嗒嗪(1.0 g，3.73 mmol)之溶液中逐滴添加n-BuLi (2.2 mL，5.59 mmol)。將反應混合物在-50℃攪拌30分鐘，及然後在-50℃逐滴添加含3-側氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯(1.48 g，7.46 mmol)之無水THF (15 mL)。將混合物逐漸升溫至室溫。於1小時後，將混合物用NH 4Cl (aq) (100 mL)中止，及然後用乙酸乙酯(3x100 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(100 mL)洗滌及經Na 2SO 4乾燥，在減壓下濃縮。將殘留物藉由矽膠管柱層析法純化，得到3-羥基-3-((6-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)嗒嗪-3-基)甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(1.32 g，76%)。
步驟3：將含於無水DCM (25 mL)中之3-羥基-3-((6-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)嗒嗪-3-基)甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(200 mg，0.43 mmol)之溶液中冷卻至-78℃。逐滴添加BBr 3(1.2 mL，1.28 mmol)。將混合物逐漸升溫至室溫及然後在室溫攪拌6小時。將混合物用NaHCO 3(aq) (100 mL)中止，及然後用DCM (3 x 50 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(100 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，及在減壓下濃縮。將殘留物藉由製備型HPLC純化，得到3-((6-(2-羥基-4-(三氟甲基)苯基)嗒嗪-3-基)甲基)哌啶-3-醇( 化合物 21) (13 mg，9%)。ESI-MS(EI +, m/z): 354.2。 實例 22 ：合成 2-(4-(1-( 哌啶 -3- 基 ) 乙基 ) 酞嗪 -1- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 苯酚 ( 化合物 22)
步驟1：在-78℃，在氮氣下，將LiHMDS (1.0M含於THF中) (21.8 mL，21.8 mmol)添加至THF (50 mL)中。添加含於THF (10 mL)中之1-(四氫-2 H-哌喃-4-基)乙酮(4.5 g，19.8 mmol)之溶液及將混合物在-78℃在氮氣下攪拌1.5小時。歷時20分鐘添加含於THF (10 mL)中之N-(5-氯吡啶-2-基)-1,1,1-三氟-N-((三氟甲基)磺醯基)甲磺醯胺(7.78 g，21.8 mmol)之溶液。允許將混合物緩慢升溫至室溫及攪拌過夜。將反應用NaHCO 3中止及將粗產物用EtOAc萃取。將合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥及在真空下濃縮。將殘留物藉由矽膠管柱層析法純化，得到3-(1-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)乙烯基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(6.17 g，87%)。
步驟2：向含於甲苯(50 mL)中之3-(1-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)乙烯基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(6.17 g，17.2 mmol)之溶液中添加雙(頻哪醇根基)二硼(6.32 g，25.8 mmol)，接著添加三苯基膦(451.1 mg，1.72 mmol)、苯酚鉀(3.4 g，25.8 mmol)及二氯雙(三苯基膦)鈀(II) (1.21 g，1.72 mmol)。允許將所得混合物在55℃攪拌3小時。將所得混合物冷卻至室溫及攪拌過夜。將所得混合物用飽和NaHCO 3水溶液及EtOAc稀釋。分離層及將有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾及蒸發至乾。將殘留物藉由矽膠管柱層析法純化，得到3-(1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)乙烯基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(1.81 g，31%)。
步驟3：向含於1,4-二噁烷(32 mL)及水H 2O (8 mL)中之3-(1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)乙烯基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(1.1 g，3.3 mmol)之溶液中添加2-(4-氯酞嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚(1.0 g，3.0 mmol)、Pd(PPh 3) 4(346.5 mg，0.3 mmol)及K 2CO 3(829.2 mg，6.0 mmol)。將反應混合物在90℃在氮氣氛圍下攪拌3小時。將反應混合物用EtOAc萃取。將有機溶液用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，及在減壓下濃縮。將殘留物藉由矽膠管柱層析法純化，得到3-(1-(4-(2-羥基-4-(三氟甲基)苯基)酞嗪-1-基)乙烯基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(392 mg，26%)。
步驟4：向含於EtOAc (5 mL)中之3-(1-(4-(2-羥基-4-(三氟甲基)苯基)酞嗪-1-基)乙烯基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(145 mg，0.29 mmol)之溶液中添加Pd/C (100 mg)。將反應混合物在室溫在氫氣氛圍下攪拌1小時。將反應混合物過濾，及用MeOH洗滌。將殘留物在真空下濃縮。將殘留物藉由矽膠管柱層析法純化，得到3-(1-(4-(2-羥基-4-(三氟甲基)苯基)酞嗪-1-基)乙基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(72.4 mg，48%)。
步驟5：將含於DCM (8 mL)中之3-(1-(4-(2-羥基-4-(三氟甲基)苯基)酞嗪-1-基)乙基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(72.4 mg，0.14 mmol)之溶液冷卻至0℃。逐滴緩慢添加TFA (1 ml)及將反應混合物在室溫攪拌1小時。將反應混合物於真空中濃縮及將殘留物藉由製備型HPLC純化，得到2-(4-(1-(哌啶-3-基)乙基)酞嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚( 化合物 22) (9.5 mg，14%)。ESI-MS(EI +, m/z): 402.3。 實例 23 ：合成 3-( 羥基 (6-(2- 羥基 -4-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 嗒嗪 -3- 基 ) 甲基 -1- 甲基哌啶 -4- 酮 ( 化合物 23)
步驟1：向含於甲苯(450 mL)及水H 2O (50 mL)中之6-氯嗒嗪-3-甲酸甲酯(30.0 g，174 mmol)之溶液中添加(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)硼酸(42.0 g，191 mmol)、Pd(dppf)Cl 2(10.0 g，17.4 mmol)及K 3PO 4(73.9 g，348 mmol)。將所得混合物在100℃攪拌2小時。將反應溶液用水稀釋，用EtOAc萃取，經Na 2SO 4乾燥，過濾及於真空中濃縮。將殘留物藉由矽膠管柱層析法純化，得到呈黃色固體之6-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)嗒嗪-3-甲酸甲酯(31.0 g，57%)。
步驟2：在0℃，向含於THF (400 mL)及MeOH (80 mL)中之6-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)嗒嗪-3-甲酸甲酯(25.0 g，80.1 mmol)之溶液中緩慢添加LiBH 4(60 mL，2M含於THF中，1.5 eq.)。將所得混合物在室溫在N 2下攪拌1小時。將反應溶液用水中止，用EtOAc萃取，經Na 2SO 4乾燥，過濾及於真空中濃縮，得到呈白色固體之(6-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)嗒嗪-3-基)甲醇(20.0 g，88%)。
步驟3：在0℃，向含於DCM (500 mL)中之(6-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)嗒嗪-3-基)甲醇(19.0 mg，66.9 mmol)之溶液中緩慢添加戴斯-馬丁(Dess-Martin)高碘烷(42.4 g，100 mmol)。將所得混合物在室溫攪拌16小時。將反應溶液用水中止，用DCM萃取，經Na 2SO 4乾燥，過濾及於真空中濃縮。將殘留物藉由矽膠管柱層析法純化，得到呈黃色固體之6-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)嗒嗪-3-甲醛(7.0 g，37%)。
步驟4：向含於1-甲基哌啶-4-酮(960 mg，8.5 mmol)中之6-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)嗒嗪-3-甲醛(500 mg，1.7 mmol)之溶液中添加(S)-脯胺酸(20 mg，0.17 mmol)。將所得混合物在室溫在N 2下攪拌16小時。將反應溶液用DCM稀釋及於真空中濃縮。將殘留物藉由矽膠管柱層析法純化，得到呈白色固體之3-(羥基(6-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)嗒嗪-3-基)甲基-1-甲基哌啶-4-酮(450 mg，67%)。
步驟5：在0℃，在N 2下，向含於DCM (0.5 mL)中之3-(羥基(6-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)嗒嗪-3-基)甲基-1-甲基哌啶-4-酮(30 mg，0.08 mmol)之溶液中逐滴添加BBr 3(0.5 mL)。將所得混合物在40℃攪拌2小時。將反應溶液用MeOH稀釋及於真空中濃縮。將殘留物藉由製備型HPLC純化，得到呈棕色固體之3-(羥基(6-(2-羥基-4-(三氟甲基)苯基)嗒嗪-3-基)甲基-1-甲基哌啶-4-酮( 化合物 23) (7.5 mg，26%，逆:同= 2:1)。ESI-MS (EI +, m/z): 382.15。 實例 24 ：合成 (R)-(6-(2- 甲氧基 -4-( 三氟甲基 ) 苯基 )-5- 甲基嗒嗪 -3- 基 )((R)-1- 甲基哌啶 -3- 基 ) 甲醇 ( 化合物 24)
步驟1：在N 2下，於密封管中，將3-甲基呋喃(1.0 g，1.0 eq)、NBS (2.3 g，1.05 eq)及AIBN (0.16 g，0.08 eq)於脫氣無水二噁烷(25 mL)中合併及在50℃加熱2小時，得到含於二噁烷中之2-溴-3-甲基呋喃溶液，將其直接用於下個步驟中。
步驟2：向2-溴-3-甲基呋喃之溶液中添加(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)硼酸(3.0 g，1.12 eq)、Cs 2CO 3(10 g，2.5 eq)、Pd(PPh 3) 4(0.7 g，0.05 eq)及脫氣DI水(25 mL)。將所得混合物在110℃加熱8小時。將反應混合物冷卻至室溫及用己烷(120 mL)稀釋。分離有機相及將水相用己烷(30 mL)再萃取。將合併之有機相用水(50 mL)、鹽水(50 mL)洗滌及於真空中濃縮。將殘留物在矽膠管柱上純化，得到呈油之2-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-3-甲基呋喃(1.9 g，61%)。
步驟3：在0℃，向含於DMF (20 mL)中之(R)-1-(第三丁氧羰基)哌啶-3-甲酸(5.0 g，1.0 eq)之溶液中添加HBTU (10.33 g，1.25 eq)、N,O-二甲基羥胺鹽酸鹽(2.6 g，1.2 eq)及三乙胺(9 mL，3.0 eq)。將所得混合物在0℃攪拌1小時及然後在室溫攪拌5小時。將反應混合物用乙酸酯(80 mL)及己烷(80 mL)稀釋，用飽和NaHCO 3水溶液(50 mL)、水(3 x 50 mL)、HCl (0.5N，50 mL)及鹽水(50 mL)洗滌。將有機相經Na 2SO 4乾燥及於真空中濃縮，得到呈油之(R)-3-(甲氧基(甲基)胺甲醯基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(5.4 g，91%)。
步驟4：在N 2下，在-30℃，歷時5分鐘向含於無水THF (25 mL)中之2-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-3-甲基呋喃(500 mg，1.0 eq)之溶液中逐滴添加n-BuLi (2.5M，1.25 mL，1.6 eq.)。於-30℃再攪拌45分鐘後，在-30℃歷時2分鐘逐滴添加含於THF (4 mL)中之(R)-3-(甲氧基(甲基)胺甲醯基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(850 mg，1.6 eq)之溶液。將所得混合物在-30℃攪拌30分鐘及然後在室溫攪拌2小時。將反應在0℃用飽和NH 4Cl (30 mL)中止，然後用DCM (2 x 50 mL)萃取。將合併之有機相用鹽水洗滌及於真空中濃縮。將粗製混合物在矽膠管柱上純化，得到(R)-3-(5-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-4-甲基呋喃-2-羰基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(749 mg，82%，100% ee)。
步驟5：在0℃下，向含於DMF (0.3 mL)中之(R)-3-(5-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-4-甲基呋喃-2-羰基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(150 mg，1.0 eq)之溶液中逐滴添加甲酸(150 mg，10 eq.)及TEA (330 mg，10 eq.)。將混合物在室溫下藉由鼓泡N 2氣來脫氣2分鐘及然後添加觸媒氯釕(1+)；[(1R,2R)-1,2-聯苯-2-(3-苯基丙胺基)乙基]-(4-甲基苯基)磺醯胺化物(6 mg，0.03 eq)。將所得混合物在室溫攪拌15小時。將混合物用DCM (25 mL)稀釋，用水、飽和NaHCO 3及鹽水洗滌。將粗製混合物在矽膠管柱上純化，得到(R)-3-((R)-羥基(5-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-4-甲基呋喃-2-基)甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(138 mg，92%，約90% de)。
步驟6：將含於THF (5 mL)及水(0.5 mL)中之(R)-3-((R)-羥基(5-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-4-甲基呋喃-2-基)甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(80 mg，1.0 eq)之溶液在-15℃ (丙酮-冰浴)攪拌10分鐘。分批添加固體NBS (40 mg，1.3 eq)。於-15℃攪拌30分鐘後，逐滴添加肼水合物(86 mg，10 eq)。將所得混合物在0℃攪拌1小時，及然後在室溫攪拌3小時。將反應用飽和NaHCO 3水溶液(10 mL)中止及用DCM (2 x 15 mL)萃取。將合併之有機相用鹽水洗滌及於真空中濃縮。將粗製混合物在矽膠上純化，得到(R)-3-((R)-羥基(6-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-5-甲基嗒嗪-3-基)甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(75 mg，92%)。
步驟7：向含於DCM (1 mL)中之(R)-3-((R)-羥基(6-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-5-甲基嗒嗪-3-基)甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(46 mg)之溶液中添加HCl (4N含於二噁烷中，1 mL)。將混合物在室溫在N 2下攪拌20分鐘。於真空中移除溶劑，得到中間體HCl鹽，將其溶解於MeOH (0.5 mL)及1,2-二氯乙烷(5 mL)中。向混合物中添加三乙胺(11 mg，1.1 eq)以中和HCl鹽。將HCHO (37%含於水中，12 mg，1.5 eq)添加至反應混合物中，接著添加乙酸(約5 mg)。將混合物在室溫攪拌15分鐘，接著添加NaBH(OAc) 3(50 mg，2.5 eq)。將反應用飽和NaHCO 3(10 mL)中止。將反應混合物用混合溶劑(含5% IPA之DCM) (2 x 20 mL)萃取。將粗產物在矽膠管柱上純化，得到(R)-(6-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-5-甲基嗒嗪-3-基)((R)-1-甲基哌啶-3-基)甲醇( 化合物 24) (35 mg，93%)。ESI-MS (EI +, m/z): 396.1。 實例 25 ：合成 2-(6-((R)-((R)-1- 環丙基哌啶 -3- 基 )( 羥基 ) 甲基 )-4- 甲基嗒嗪 -3- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 苯酚 ( 化合物 25)
步驟1：將含(R)-3-(甲氧基(甲基)胺甲醯基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(1.0 g)之DCM (5 mL)用HCl (4N含於二噁烷中，5 mL)處理。將混合物在室溫攪拌1小時。於真空中移除溶劑，得到(R)-N-甲氧基-N-甲基哌啶-3-甲醯胺HCl鹽(760 mg)。
步驟2：將(R)-N-甲氧基-N-甲基哌啶-3-甲醯胺HCl鹽溶解於無水MeOH (4 mL)及無水THF (20 mL)中。在室溫，向溶液中添加DIEA (520 mg，1.0 eq)、4A分子篩(1.0 g)、(1-乙氧基環丙氧基)三甲基矽烷(2.0 g，3.0 eq)、NaBH 3CN (700 mg，3.0 eq)及AcOH (3.3 g，15 eq)。將所得混合物在65℃在N 2下加熱20小時。將反應透過矽藻土墊過濾及用飽和NaHCO 3水溶液中止及用DCM (2 X 60 mL)萃取。將合併之有機相用鹽水洗滌。將粗製混合物在矽膠管柱上純化，得到(R)-1-環丙基-N-甲氧基-N-甲基哌啶-3-甲醯胺(410 mg，52%)。
步驟3至5：(R)-((R)-1-環丙基哌啶-3-基)(6-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-5-甲基嗒嗪-3-基)甲醇分三步自(R)-1-環丙基-N-甲氧基-N-甲基哌啶-3-甲醯胺製備，如實例24步驟4至6中所述。
步驟6：在0℃下，向含於無水DCM (2 mL)中之(R)-((R)-1-環丙基哌啶-3-基)(6-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-5-甲基嗒嗪-3-基)甲醇(50 mg，1.0 eq)之溶液中逐滴添加BBr 3(600 mg，20 eq)。將混合物在0℃攪拌1小時，及然後在室溫再攪拌1小時。將反應在0℃用飽和NaHCO 3水溶液中止。將反應混合物用混合溶劑含5% IPA之DCM (3 x 15 mL)萃取。將粗製混合物在矽膠管柱上純化，得到2-(6-((R)-((R)-1-環丙基哌啶-3-基)(羥基)甲基)-4-甲基嗒嗪-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚( 化合物 25) (40 mg，84%)。ESI-MS (EI +, m/z): 408.2。 實例 26 ： 合成 2-(6-( 羥基 ((R)-1- 甲基吡咯啶 -3- 基 ) 甲基 )-4- 甲基嗒嗪 -3- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 苯酚 ( 化合物 26)
步驟1及2：(R)-3-(5-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-4-甲基呋喃-2-羰基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯( Int-26-1) (188 mg)係如實例24步驟1至4中所述自(R)-1-(第三丁氧羰基)吡咯啶-3-甲酸開始製備。
步驟3：在0℃下，向含於MeOH (5 mL)中之(R)-3-(5-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-4-甲基呋喃-2-羰基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯( Int-26-1) (180 mg，1.0 eq)之溶液中添加NaBH 4(8 mg，0.5 eq)。將混合物在0℃攪拌30分鐘及用飽和NaHCO 3水溶液中止。將混合物用DCM (2 x 25 mL)萃取。將粗製混合物在矽膠管柱上純化，得到(3R)-3-(羥基(5-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-4-甲基呋喃-2-基)甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯( Int-26-2) (162 mg，89%)。
步驟4至6：2-(6-(羥基((R)-1-甲基吡咯啶-3-基)甲基)-4-甲基嗒嗪-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚( 化合物 26) (66 mg)係如實例24步驟6及7及實例25步驟6中所述自(3R)-3-(羥基(5-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-4-甲基呋喃-2-基)甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯( Int-26-2)開始製備。ESI-MS (EI +, m/z): 368.1。 實例 27 ：合成 2-(6-((R)-((R)-1,3- 二甲基哌啶 -3- 基 )( 羥基 ) 甲基 )-4- 甲基嗒嗪 -3- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 苯酚 ( 化合物 27A) 及 2-(6-((S)-((R)-1,3- 二甲基哌啶 -3- 基 )( 羥基 ) 甲基 )-4- 甲基嗒嗪 -3- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 苯酚 ( 化合物 27B)
(3R)-3-(羥基(5-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-4-甲基呋喃-2-基)甲基)-3-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯係如實例26步驟1至3中所述自(R)-1-(第三丁氧羰基)-3-甲基哌啶-3-甲酸開始製備。將(3R)-3-(羥基(5-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-4-甲基呋喃-2-基)甲基)-3-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯在矽膠管柱上純化，得到(R)-3-((R)-羥基(5-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-4-甲基呋喃-2-基)甲基)-3-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯( Int-27-1) (30 mg)及(R)-3-((S)-羥基(5-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-4-甲基呋喃-2-基)甲基)-3-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯( Int-27-2) (41 mg)。
2-(6-((R)-((R)-1,3-二甲基哌啶-3-基)(羥基)甲基)-4-甲基嗒嗪-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚( 化合物 27A) (23 mg)係如實例24步驟6及7及實例25步驟6中所述自(R)-3-((R)-羥基(5-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-4-甲基呋喃-2-基)甲基)-3-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯開始製備。ESI-MS (EI +, m/z): 396.0。
2-(6-((S)-((R)-1,3-二甲基哌啶-3-基)(羥基)甲基)-4-甲基嗒嗪-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚( 化合物 27B) (19 mg)係如實例24步驟6及7及實例25步驟6中所述自(R)-3-((S)-羥基(5-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-4-甲基呋喃-2-基)甲基)-3-甲基哌啶-1-甲酸第三丁酯開始製備。ESI-MS (EI +, m/z): 396.0。 實例 28 ：合成 2-(6-((1R)- 羥基 ( 奎寧環 -3- 基 ) 甲基 )-4- 甲基嗒嗪 -3- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 苯酚 ( 化合物 28A) 及 2-(6-((1S)- 羥基 ( 奎寧環 -3- 基 ) 甲基 )-4- 甲基嗒嗪 -3- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 苯酚 ( 化合物 28B)
(5-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-4-甲基呋喃-2-基)(奎寧環-3-基)甲醇係如實例26實例1至3中所述自奎寧環-3-甲酸開始製備。將(5-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-4-甲基呋喃-2-基)(奎寧環-3-基)甲醇在矽膠管柱上純化，得到(1R)-(5-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-4-甲基呋喃-2-基)(奎寧環-3-基)甲醇( Int-28-1) (40 mg)及(1S)-(5-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-4-甲基呋喃-2-基)(奎寧環-3-基)甲醇( Int-28-2) (29 mg)。
向含於THF (2 mL)及水(0.2 mL)中之 Int-28-1(40 mg)之溶液中添加4N HCl之二噁烷溶液(28 μL，1.1 eq)。將溶液在-15℃冷卻10分鐘及然後分批添加固體NBS (24 mg，1.3 eq)。將混合物在-15℃攪拌30分鐘，然後逐滴添加NH 2NH 2水合物(10 eq)。將所得混合物在0℃攪拌30分鐘，然後在室溫攪拌1小時。將反應用飽和NaHCO 3中止及藉由DCM (2 x 20 mL)萃取。將粗製混合物在矽膠管柱上純化，得到(1R)-(6-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-5-甲基嗒嗪-3-基)(奎寧環-3-基)甲醇(28 mg，68%)，將其用BBr 3(345 mg，20 eq)處理，如實例25步驟6中所述，得到2-(6-((1R)-羥基(奎寧環-3-基)甲基)-4-甲基嗒嗪-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚( 化合物 28A) (18 mg，66%)。ESI-MS (EI +, m/z): 394.1。
2-(6-((1S)-羥基(奎寧環-3-基)甲基)-4-甲基嗒嗪-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚( 化合物 28B) (15 mg)係以相似方式自 Int-28-2開始製備。ESI-MS (EI +, m/z): 394.0。 實例 29 ：合成 2-(6-((1- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -5- 基 )( 羥基 ) 甲基 )-4- 甲基嗒嗪 -3- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 苯酚 ( 化合物 29)
2-(6-((1-氮雜雙環[3.2.1]辛-5-基)(羥基)甲基)-4-甲基嗒嗪-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚( 化合物 29)係如實例28中所述自1-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-5-甲酸開始製備。ESI-MS (EI +, m/z): 394.2。 實例 30 ：合成 (6-(2- 甲氧基 -4-( 三氟甲基 ) 苯基 )-5- 甲基嗒嗪 -3- 基 )(1- 甲基氮雜環丁烷 -3- 基 ) 甲醇 ( 化合物 30)
3-(羥基(6-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-5-甲基嗒嗪-3-基)甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯( Int-30-1)係如實例26步驟1至4中所述自1-(第三丁氧羰基)氮雜環丁烷-3-甲酸開始製備。
向含於DCM (1 mL)中之 Int-30-1(78 mg)之溶液中添加TFA (0.5 mL)。將混合物在室溫攪拌1小時。於真空中移除溶劑及溶解於1,2-二氯乙烷中。向溶液中添加三乙胺(20 mg，1.1 eq)、HCHO (17 mg，37%含於水中，1.2 eq)。將混合物在室溫攪拌30分鐘，然後添加NaBH(OAc) 3(91 mg，1.5 eq)。於完成後，將反應用飽和NaHCO 3水溶液中止。將粗製混合物在矽膠管柱上純化，得到(6-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-5-甲基嗒嗪-3-基)(1-甲基氮雜環丁烷-3-基)甲醇( 化合物 30) (48 mg，79%)。ESI-MS (EI +, m/z): 368.2。 實例 31 ：合成 2-(6-( 羥基 (1- 甲基氮雜環丁烷 -3- 基 ) 甲基 )-4- 甲基嗒嗪 -3- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 苯酚 ( 化合物 31)
2-(6-(羥基(1-甲基氮雜環丁烷-3-基)甲基)-4-甲基嗒嗪-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚( 化合物 31)係如實例25步驟6中所述自(6-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-5-甲基嗒嗪-3-基)(1-甲基氮雜環丁烷-3-基)甲醇( 化合物 30)開始製備。ESI-MS (EI +, m/z): 354.0。 實例 32 ：合成 2-(6-( 羥基 (1- 甲基氮雜環庚烷 -3- 基 ) 甲基 )-4- 甲基嗒嗪 -3- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 苯酚 ( 化合物 32)
2-(6-(羥基(1-甲基氮雜環庚烷-3-基)甲基)-4-甲基嗒嗪-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚( 化合物 32)係如實例27中所述自1-(第三丁氧羰基)氮雜環庚烷-3-甲酸開始製備。ESI-MS (EI +, m/z): 396.1。 實例 33 ：合成 2-(6-( 羥基 (2- 甲基 -2- 氮雜雙環 [2.2.2] 辛 -4- 基 ) 甲基 )-4- 甲基嗒嗪 -3- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 苯酚 ( 化合物 33)
2-(6-(羥基(2-甲基-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-4-基)甲基)-4-甲基嗒嗪-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚( 化合物 33)係如實例27中所述自2-(第三丁氧羰基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛烷-4-甲酸開始製備。ESI-MS (EI +, m/z): 408.2。 實例 34 ：合成 2-(6-( 羥基 (8- 甲基 -8- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -2- 基 ) 甲基 )-4- 甲基嗒嗪 -3- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 苯酚 ( 化合物 34)
2-(6-(羥基(8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-2-基)甲基)-4-甲基嗒嗪-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚( 化合物 34)係如實例27中所述自8-(第三丁氧羰基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-甲酸開始製備。ESI-MS (EI +, m/z): 408.1。 實例 35 ：合成 2-(6-( 羥基 (3- 甲基 -3- 氮雜雙環 [3.1.1] 庚 -1- 基 ) 甲基 )-4- 甲基嗒嗪 -3- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 苯酚 ( 化合物 35)
2-(6-(羥基(3-甲基-3-氮雜雙環[3.1.1]庚-1-基)甲基)-4-甲基嗒嗪-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚( 化合物 35)係如實例27中所述自3-(第三丁氧羰基)-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷-1-甲酸開始製備。ESI-MS (EI +, m/z): 394.2。 實例 36 ：合成 2-(6-( 羥基 (2- 甲基 -2- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -6- 基 ) 甲基 )-4- 甲基嗒嗪 -3- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 苯酚 ( 化合物 36)
2-(6-(羥基(2-甲基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-6-基)甲基)-4-甲基嗒嗪-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚( 化合物 36)係如實例27中所述自2-(第三丁氧羰基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-6-甲酸開始製備。ESI-MS (EI +, m/z): 394.0。 實例 37 ： 合成 (6R,8aS)-6-((R)- 羥基 (6-(2- 羥基 -4-( 三氟甲基 ) 苯基 )-5- 甲基嗒嗪 -3- 基 ) 甲基 ) 六氫吲嗪 -3(2H)- 酮 ( 化合物 37)
6-(羥基(6-(2-羥基-4-(三氟甲基)苯基)-5-甲基嗒嗪-3-基)甲基)六氫吲嗪-3(2H)-酮(反式異構體之混合物) ( 化合物 37)係如實例27中所述自3-側氧基八氫吲嗪-6-甲酸(反式異構體之混合物)開始製備。ESI-MS (EI +, m/z): 422.2。 實例 37 ：合成 (6R,8aS)-6-((R)- 羥基 (6-(2- 羥基 -4-( 三氟甲基 ) 苯基 )-5- 甲基嗒嗪 -3- 基 ) 甲基 ) 六氫吲嗪 -3(2H)- 酮 ( 反式異構體之混合物 ) ( 化合物 37)
6-(羥基(6-(2-羥基-4-(三氟甲基)苯基)-5-甲基嗒嗪-3-基)甲基)六氫吲嗪-3(2H)-酮(反式異構體之混合物) ( 化合物 37)係如實例27中所述自3-側氧基八氫吲嗪-6-甲酸(反式異構體之混合物)開始製備。ESI-MS (EI +, m/z): 422.2。 實例 38 ：合成 2-(6-( 羥基 ( 八氫吲嗪 -6- 基 ) 甲基 )-4- 甲基嗒嗪 -3- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 苯酚 ( 反式異構體之混合物 ) ( 化合物 38)
在0℃，在N 2下，向含於無水THF (5 mL)中之來自實例37之6-(5-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-4-甲基呋喃-2-羰基)六氫吲嗪-3(2H)-酮(反式異構體之混合物) (32 mg，1.0 eq)之溶液中添加LAH (1M含於醚中，0.76 mL，10 eq)。將所得混合物在55℃加熱15小時。將反應用1N NaOH中止及用DCM (3 x 20 mL)萃取及於真空中濃縮，得到(5-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-4-甲基呋喃-2-基)(八氫吲嗪-6-基)甲醇(24 mg，77%)。
2-(6-(羥基(八氫吲嗪-6-基)甲基)-4-甲基嗒嗪-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚(反式異構體之混合物) ( 化合物 38)係如實例24步驟6及實例25步驟6中所述自(5-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-4-甲基呋喃-2-基)(八氫吲嗪-6-基)甲醇(反式異構體之混合物)開始製備。ESI-MS (EI +, m/z): 408.4。 實例 39 ： 合成 2-(6-( 羥基 (1- 甲基哌啶 -2- 基 ) 甲基 )-4- 甲基嗒嗪 -3- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 苯酚 ( 化合物 39)
在0℃，向含於無水DMA (8 mL)中之3,6-二氯-4-甲基嗒嗪(820 mg，5 mmol)及2-吡啶基乙腈(610 mg，5.2 mmol)之溶液中分批添加NaH (420 mg，10.5 mmol，60%)。於0℃下30分鐘後，在0℃歷時2分鐘將m-CPBA (1.2 g，5 mmol，72%純度)分批添加至溶液中。將反應混合物用EtOAc (20 mL)稀釋及在0℃再攪拌10分鐘。在0℃，將飽和NaHCO 3水溶液(20 mL)添加至溶液中及將混合物攪拌10分鐘。將混合物用水(20 mL)稀釋。分離有機層及將水相用EtOAc (3 x 20 mL)萃取。將合併之有機層用水(3 x 30 mL)、飽和NaHCO 3(50 mL)、鹽水(50 mL)洗滌及經Na 2SO 4乾燥。將溶劑濃縮及將固體於EtOAc (10 mL)中音波處理及藉由過濾收集。將固體在矽膠管柱上進一步純化，得到(6-氯-5-甲基嗒嗪-3-基)(吡啶-2-基)甲酮( Int-39-1) (298 mg)。
在0℃，向含於MeOH (5 mL)及THF (5 mL)中之(6-氯-5-甲基嗒嗪-3-基)(吡啶-2-基)甲酮( Int-39-1) (100 mg，1.0 eq)之溶液中添加NaBH 4(8 mg，0.5 eq)。將所得混合物在0℃攪拌15分鐘。將反應用飽和NaHCO 3水溶液中止，及然後用乙酸乙酯萃取，得到(6-氯-5-甲基嗒嗪-3-基)(吡啶-2-基)甲醇(100 mg)。
將含於二噁烷(5 mL)及水(2 mL)中之(6-氯-5-甲基嗒嗪-3-基)(吡啶-2-基)甲醇(100 mg，1.0 eq)、(2-羥基-4-(三氟甲基)苯基)硼酸(115 mg，1.3 eq)、PdCl 2(dppf) (28 mg，0.1 eq)及Na 2CO 3(100 mg，2.0 eq)之混合物在100℃加熱8小時。將反應混合物用乙酸乙酯(100 mL)稀釋，用水、鹽水洗滌及於真空中濃縮。將粗製混合物在矽膠管柱上純化，得到2-(6-(羥基(吡啶-2-基)甲基)-4-甲基嗒嗪-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚(102 mg)。
向含於MeOH (20 mL)及水(0.2 mL)中之2-(6-(羥基(吡啶-2-基)甲基)-4-甲基嗒嗪-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚(100 mg，1.0 eq)之溶液中添加PtO 2(50 mg，0.8 eq)及(Boc) 2O (78 mg，1.3 eq)。將混合物用鼓泡N 2氣來脫氣20分鐘，及然後在室溫在H 2(氣球)下氫化15小時。藉由過濾移除觸媒及將溶劑於真空中濃縮。將粗製混合物在矽膠管柱上純化，得到3-(羥基(6-(2-羥基-4-(三氟甲基)苯基)-5-甲基嗒嗪-2-基)甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(42 mg)。
向含於DCM (1 mL)中之2-(羥基(6-(2-羥基-4-(三氟甲基)苯基)-5-甲基嗒嗪-3-基)甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(42 mg)之溶液中添加HCl (4N，1 mL)。將混合物在室溫攪拌25分鐘。將混合物於真空中濃縮，得到2-(6-(羥基(哌啶-2-基)甲基)-4-甲基嗒嗪-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚(35 mg，HCl鹽)。
向含於1,2-二氯乙烷(5 mL)及MeOH (0.5 mL)中之2-(6-(羥基(哌啶-2-基)甲基)-4-甲基嗒嗪-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚HCl鹽(35 mg，1.0 eq)之溶液中添加三乙胺(1.0 eq)、HCHO (8.5 mg，37%含於水中，1.2 eq)及1滴AcOH。將混合物在室溫攪拌15分鐘及添加NaBH(OAc) 3(29 mg，1.5 eq)。將所得混合物在室溫攪拌30分鐘，用飽和NaHCO 3水溶液中止及在室溫攪拌10分鐘。將混合物用DCM (4 x 25 mL)萃取。將合併之有機萃取物濃縮及將殘留物在矽膠管柱上純化，得到呈白色固體之2-(6-(羥基(1-甲基哌啶-2-基)甲基)-4-甲基嗒嗪-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚( 化合物 39) (22 mg)。ESI-MS (EI +, m/z): 382.2。 實例 40 ： 合成 2-(6-((R)- 羥基 ((R)- 哌啶 -3- 基 ) 甲基 )-4- 甲基嗒嗪 -3- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 苯酚 ( 化合物 40)
向含於DCM (0.5 mL)中之化合物17-1B (55 mg)之溶液中添加含4N HCl之二噁烷(1 mL)。將混合物在室溫攪拌30分鐘及於真空中濃縮，得到2-(6-((R)-羥基((R)-哌啶-3-基)甲基)-4-甲基嗒嗪-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚( 化合物 40) (46 mg，98%)。ESI-MS (EI +, m/z): 368.1。 實例 41 ：合成 2-(6-((R)- 羥基 ((R)-1- 異丙基哌啶 -3- 基 ) 甲基 )-4- 甲基嗒嗪 -3- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 苯酚 ( 化合物 41)
將2-(6-((R)-羥基((R)-哌啶-3-基)甲基)-4-甲基嗒嗪-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚( 化合物 40) (20 mg，1.0 eq) HCl鹽及無水丙酮(9 mg，3 eq)於無水1,2-二氯乙烷(2 mL)中合併。向混合物中添加TEA (6 mg，1.2 eq)及一滴AcOH (約5 mg)。將混合物在室溫攪拌5小時及添加NaBH(OAc) 3(52 mg，5.0 eq)。將所得混合物在室溫攪拌1小時及然後在50℃加熱過夜。將反應混合物冷卻及用飽和NaHCO 3中止。將殘留物在矽膠管柱上純化，得到2-(6-((R)-羥基((R)-1-異丙基哌啶-3-基)甲基)-4-甲基嗒嗪-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚( 化合物 41) (5 mg，26%)。ESI-MS (EI +, m/z): 410.2。 實例 42 ： 合成 4- 氟 -2-(6-( 羥基 ((R)-1- 甲基哌啶 -3- 基 ) 甲基 )-4- 甲基嗒嗪 -3- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 苯酚 ( 化合物 42)
4-氟-2-(6-(羥基((R)-1-甲基哌啶-3-基)甲基)-4-甲基嗒嗪-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚( 化合物 42)係如實例24步驟1至7中所述於步驟2中使用(5-氟-2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)硼酸及實例25步驟6中所述製備。ESI-MS (EI +, m/z): 400.1。 實例 43 ：合成 2-(4-((R)- 羥基 ((R)-1- 甲基哌啶 -3- 基 ) 甲基 )-6,7- 二氫 -5H- 環戊并 [d] 嗒嗪 -1- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 苯酚 (±) 混合物 ( 化合物 43A ) 及 2-(4-((R/S)- 羥基 ((R/S)-1- 甲基哌啶 -3- 基 ) 甲基 )-6,7- 二氫 -5H- 環戊并 [d] 嗒嗪 -1- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 苯酚 (±) 混合物 ( 化合物 43B )
歷時15分鐘向0℃之含於二氯甲烷(50 mL)中之3,6-二氯-1,2,4,5-四嗪(5.0 g，33.1 mmol)之溶液中逐滴添加1-(環戊-2-烯-1-基)吡咯啶(4.83 mL，33.1 mmol)。於另外15分鐘後，將反應藉由添加30 mL 10%檸檬酸水溶液(50 mL)及水(30 mL)中止。將反應自冰浴移除及用力攪拌5分鐘。然後將反應混合物用3 × 30 mL CH 2Cl 2萃取。將合併之有機層用鹽水(30 mL)沖洗，經MgSO 4乾燥，過濾及濃縮至乾。藉由管柱層析法純化，得到呈白色固體之1,4-二氯-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嗒嗪(3.4 g，54%)。 1H NMR (400 MHz，氯仿-d): δ 3.10 (t, J = 7.8 Hz, 4H), 2.36 - 2.14 (m, 2H)。
向含於DMF (200 mL)中之1,4-二氯-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嗒嗪(3.4 g，17.99 mmol)之溶液中添加三丁基(乙烯基)錫烷(5.7 g，17.99 mmol，1.0 eq.)及PdCl 2(PPh 3) 2(1.26 g，10.37 mmol，0.2 eq.)。將所得混合物在室溫在N 2氛圍下攪拌48小時。將反應溶液用水稀釋，用EtOAc萃取，經Na 2SO 4乾燥，過濾及藉由管柱層析法純化，得到呈白色固體之1-氯-4-乙烯基-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嗒嗪(1.78 g，54%)。 1H NMR (400 MHz，氯仿-d): δ 6.94 (dd, J = 11.2, 11.6 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 5.71 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.08 (dt, J= 32.8, 7.6 Hz, 4H), 2.23 (q, J = 7.6 Hz, 2H)。
向含於3:1二噁烷/H 2O (24 mL)中之1-氯-4-乙烯基-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嗒嗪(1.78 g，9.85 mmol)之溶液中添加(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)硼酸(3.25 g，14.78 mmol，1.5 eq.)、Na 2CO 3(2.09 g，19.71 mmol，2.0 eq.)及Pd(dppf)Cl 2(721 mg，0.99 mmol，0.1 eq.)。將所得混合物在100℃攪拌1小時。將反應溶液用水稀釋，用EtOAc萃取，經Na 2SO 4乾燥，過濾及藉由管柱層析法純化，得到呈黃色固體之1-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-4-乙烯基-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嗒嗪(1.87 g，59%)。ESI-MS (EI +): m/z 321.10。
向含於1:1 ACN/H 2O (20 mL)中之1-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-4-乙烯基-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嗒嗪(1.87 g，5.84 mmol，1 eq)之溶液中添加NaIO 4(6.24 g，29.19 mmol，5 eq)、OsO 4(0.1 mg，0.58 mmol，0.1 eq)及NMO (3.42 g，29.19 mmol，5 eq)。將所得混合物在0℃攪拌1小時。將反應溶液用EtOAc及H 2O稀釋，及將有機層乾燥(Na 2SO 4)，過濾及濃縮。將殘留物藉由管柱層析法純化，得到呈黃色固體之4-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嗒嗪-1-甲醛(180 mg，10%)。 1H NMR (400 MHz，氯仿-d): δ 10.52 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.42 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.88 (t, J = 7.6Hz, 2H), 2.22 - 2.13 (m, 2H)。
在-78℃，向含於THF (4 mL)中之1-甲基哌啶-2-酮(180 mg，0.67 mmol，1.2 eq)之溶液中添加LDA (698 mL，2M，1.4 mmol，2.5 eq)。於1小時後，添加4-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嗒嗪-1-甲醛(180 mg，0.558 mmol，1 eq)及將反應在-78℃再攪拌1小時。將反應溶液用EtOAc及H 2O稀釋，及將有機層乾燥(Na 2SO 4)，過濾及濃縮。藉由管柱層析法及然後製備型TLC (1:20 MeOH/DCM)純化三次，得到(S/R)-3-((R/S)-羥基(4-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嗒嗪-1-基)甲基)-1-甲基哌啶-2-酮(±)混合物( Int-43A-1) (80 mg，33%)及(R/S)-3-((R/S)-羥基(4-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嗒嗪-1-基)甲基)-1-甲基哌啶-2-酮(±)混合物( Int-43B-1) (80 mg，33%)。
在0℃，在N 2氛圍下，向含於THF (1 mL)中之 Int-43A-1(80 mg，0.18 mmol)之溶液中添加BH 3.DMS (140 mg，1.84 mmoL，10.0 eq)。將反應混合物加熱至55℃持續2小時及然後冷卻至0℃及添加AcOH (0.5 mL)。將所得混合物在55℃攪拌1小時。將反應溶液用MeOH稀釋及然後於真空中濃縮，得到呈黃色油之(R)-(4-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嗒嗪-1-基)((R)-1-甲基哌啶-3-基)甲醇(±)混合物( Int-43A-2) (80 mg，粗製物)。ESI-MS (EI +): m/z 422.15。
在0℃，在N 2下，向含於DCM (1 mL)中之 Int-43A-2(80 mg)之溶液中添加BBr 3(3 mL)。將所得混合物在40℃攪拌2小時。將反應溶液用MeOH稀釋，於真空中濃縮及藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體之2-(4-((R)-羥基((R)-1-甲基哌啶-3-基)甲基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嗒嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚(±)混合物( 化合物 43A) (9.5 mg，12%)。ESI-MS (EI +): m/z 408.10。 1H NMR (400 MHz，甲醇-d 4): δ 8.52 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 4.89 (s, 1H), 3.78 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 3.43 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.30 - 3.17 (m, 2H), 3.11 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.05 - 2.90 (m, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.65 - 2.52 (m, 1H), 2.19 (p, J = 7.6 Hz, 2H), 1.97 (dq, J = 14.6, 3.6 Hz, 1H), 1.85 - 1.71 (m, 1H), 1.58 - 1.40 (m, 2H)。
在0℃，在N 2氛圍下，向含於THF (1 mL)中之 Int-43 B -1(80 mg，0.18 mmol)之溶液中添加BH 3.DMS (140 mg，1.84 mmoL，10.0 eq)。將反應混合物加熱至55℃持續2小時及然後冷卻至0℃及添加AcOH (0.5 mL)。將所得混合物在55℃攪拌1小時。將反應溶液用MeOH稀釋及然後於真空中濃縮，得到呈黃色油之(R)-(4-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嗒嗪-1-基)((R)-1-甲基哌啶-3-基)甲醇(±)混合物( Int-43B-2) (60 mg，粗製物)。ESI-MS (EI +): m/z 422.15。
在0℃，在N 2下，向含於DCM (1 mL)中之 Int-43 B -2(60 mg)之溶液中添加BBr 3(3 mL)。將所得混合物在40℃攪拌2小時。將反應溶液用MeOH稀釋，於真空中濃縮及藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體之2-(4-((R/S)-羥基((R/S)-1-甲基哌啶-3-基)甲基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嗒嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚(±)混合物( 化合物 43B) (9.2 mg，16%)。ESI-MS (EI +): m/z 408.10。 1H NMR (400 MHz，甲醇-d 4): δ 8.52 (s, 1H), 7.71 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.32 - 7.29 (m, 2H), 4.96 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 3.45 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.34 - 3.20 (m, 5H), 3.15 - 3.11 (m, 2H), 3.00 - 2.84 (m, 2H), 2.60 - 2.56 (m, 1H), 2.25 - 2.17 (m, 2H), 2.07 - 2.04 (m, 2H), 1.87 - 1.77 (m, 1H), 1.57 - 1.48 (m, 1H)。 實例 44 ：合成 2-(4-((R)- 羥基 ((R)-1- 甲基哌啶 -3- 基 ) 甲基 )-6,7- 二氫 -5H- 環戊并 [d] 嗒嗪 -1- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 苯酚 (±) 混合物 ( 化合物 44 )
在0℃，在N 2下，向含於THF (100 mL)中之1,4-二氯-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嗒嗪(10.5 g，55.54 mmol)及2-(3-吡啶基)乙腈(6.56 g，55.54 mmol，5.97 mL)之混合物中分批添加NaH (4.67 g，116.64 mmol，60%純度)。將混合物在0℃攪拌1小時。在0℃歷時10分鐘將m-CPBA (17.57 g，61.10 mmol，60%純度)分批添加至溶液中。將混合物在0℃攪拌0.5小時。LCMS顯示反應完全。將反應在0℃藉由添加飽和NaHCO 3(100 mL)中止及將混合物攪拌10分鐘。將混合物用水(200 mL)稀釋及用EA (100 mL × 3)萃取。將合併之有機層用鹽水(250 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥及濃縮，得到殘留物。將殘留物在20℃用MTBE (50 mL)研磨0.5小時及過濾，得到呈棕色固體之(4-氯-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嗒嗪-1-基)(吡啶-3-基)甲酮(7.28 g，50%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6): δ 9.08 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.85 (dd, J= 2.0, 5.2 Hz, 1H), 8.32 (td, J= 2.0, 8.0 Hz, 1H), 7.66 - 7.57 (m, 1H), 3.32 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 3.09 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 2.17 (quin, J= 7.6 Hz, 2H)。
在0℃，向含於THF (40 mL)及MeOH (40 mL)中之(4-氯-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嗒嗪-1-基)(吡啶-3-基)甲酮(7.2 g，27.73 mmol)之混合物中分批添加NaBH 4(1.05 g，27.73 mmol)。將混合物在0℃攪拌0.5小時。將反應在0℃用飽和NaHCO 3(100 mL)中止及用EA (80 mL × 3)萃取。將有機層用鹽水(100 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥及濃縮，得到殘留物。將殘留物藉由管柱層析法純化，得到呈無色油之(4-氯-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嗒嗪-1-基)(吡啶-3-基)甲醇(5.1 g，70%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6): δ 8.58 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.47 (dd, J= 1.6, 5.2 Hz, 1H), 7.80 - 7.73 (m, 1H), 7.37 (dd, J= 4.8, 8.0 Hz, 1H), 6.55 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 6.14 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 3.23 - 3.10 (m, 1H), 2.93 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 2.85 - 2.72 (m, 1H), 2.13 - 1.94 (m, 2H)。
在N 2下，向含於二噁烷(40 mL)及H 2O (20 mL)中之(4-氯-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嗒嗪-1-基)(吡啶-3-基)甲醇(5.1 g，19.49 mmol)及(2-(甲氧甲氧基)-4-(三氟甲基)苯基)硼酸(6.33 g，25.33 mmol)之混合物中添加Na 2CO 3(5.16 g，48.72 mmol)及Pd(dppf)Cl 2(713 mg，974.37 μmol)。將混合物在105℃攪拌12小時。將混合物倒入水(100 mL)中及用乙酸乙酯(80 mL × 3)萃取。將合併之有機層用鹽水(100 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥及濃縮，得到殘留物。將殘留物藉由管柱層析法純化，得到呈黃色固體之(4-(2-(甲氧甲氧基)-4-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嗒嗪-1-基)(吡啶-3-基)甲醇(4.2 g，50%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6): δ 8.65 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.48 (dd, J= 1.6, 4.4 Hz, 1H), 7.85 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.61 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.51 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.39 (dd, J= 4.8, 7.6 Hz, 1H), 6.52 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 6.22 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 5.30 - 5.24 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.22 - 3.13 (m, 1H), 2.87 - 2.78 (m, 1H), 2.75 (dt, J= 3.6, 7.6 Hz, 2H), 2.04 - 1.89 (m, 2H)。
在20℃，在N 2下，向含於MeOH (500 mL)及H 2O (5 mL)中之(4-(2-(甲氧甲氧基)-4-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嗒嗪-1-基)(吡啶-3-基)甲醇(4.2 g，9.74 mmol)之混合物中添加PtO 2(1.77 g，7.79 mmol)及Boc 2O (2.76 g，12.66 mmol，2.91 mL)。將懸浮液在真空下脫氣及用H 2淨化若干次。將混合物在H 2(15 psi)下在20℃攪拌12小時。將混合物透過矽藻土過濾及將濾液濃縮，得到呈黃色固體之3-(羥基(4-(2-(甲氧甲氧基)-4-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嗒嗪-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(5.4 g，94%)。 1H NMR (400 MHz，氯仿-d): δ 7.59 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.43 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.20 - 5.15 (m, 2H), 4.93 - 4.79 (m, 1H), 3.46 - 3.38 (m, 3H), 3.15 - 3.01 (m, 2H), 3.00 - 2.91 (m, 2H), 2.89 (dd, J= 5.2, 8.8 Hz, 2H), 2.21 (td, J= 6.8, 13.6 Hz, 1H), 2.12 (ddd, J= 4.8, 8.4, 16.4 Hz, 2H), 1.79 - 1.65 (m, 2H), 1.60 (s, 2H), 1.48 - 1.40 (m, 9H)。
在0℃，向含於DCM (60 mL)中之3-(羥基(4-(2-(甲氧甲氧基)-4-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嗒嗪-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(5.3 g，9.86 mmol)之混合物中分批添加DMP (4.60 g，10.85 mmol，3.36 mL)。將混合物在20℃攪拌0.5小時。LCMS顯示反應完全。將反應用飽和NaHCO 3(100 mL)中止及用DCM (80 mL × 3)萃取。將有機層用鹽水(100 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥及濃縮，得到殘留物。將殘留物藉由管柱層析法純化，得到呈黃色固體之3-(4-(2-(甲氧甲氧基)-4-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嗒嗪-1-羰基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(3.18 g，60%)。 1H NMR (400 MHz，氯仿-d): δ 7.63 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.45 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.30 (s, 1H), 4.19 - 4.09 (m, 1H), 3.42 (s, 3H), 3.42 - 3.37 (m, 2H), 3.36 - 3.26 (m, 1H), 2.90 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 2.29 - 2.21 (m, 1H), 2.14 (quin, J= 7.6 Hz, 2H), 1.83 (dd, J= 4.4, 8.8 Hz, 1H), 1.76 - 1.56 (m, 4H), 1.47 - 1.40 (m, 9H)。
將3-(4-(2-(甲氧甲氧基)-4-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嗒嗪-1-羰基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(3.18 g，5.94 mmol)藉由SFC分離純化，得到呈黃色固體之(R)-3-(4-(2-(甲氧甲氧基)-4-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嗒嗪-1-羰基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(1.2 g，38%)。 1H NMR (400 MHz，氯仿-d): δ 7.63 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.45 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.30 (s, 1H), 4.14 (dd, J= 4.0, 13.2 Hz, 1H), 4.07 - 3.82 (m, 1H), 3.42 (s, 3H), 3.40 (s, 1H), 3.32 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 3.09 - 2.94 (m, 1H), 2.90 (t, J= 8.0 Hz, 2H), 2.30 - 2.21 (m, 1H), 2.14 (quin, J= 7.6 Hz, 2H), 1.83 (dd, J= 4.8, 8.8 Hz, 1H), 1.69 (s, 3H), 1.51 - 1.37 (m, 9H)。
在N 2氛圍下，向含於DMF (5 mL)中之(R)-3-(4-(2-(甲氧甲氧基)-4-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嗒嗪-1-羰基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.5 g，933.61 μmol)之溶液中添加(1Z,5Z)-環辛-1,5-二烯;銠(1+);四氟硼酸鹽(38 mg，93.36 μmol)及(S)-(+)-DTBMSEGPHOS (132 mg，112.03 μmol)。將懸浮液脫氣及用H 2淨化3次。將混合物在H 2(3 MPa)下在30℃攪拌12小時。將混合物倒入水(10 mL)中及用乙酸乙酯(5 mL × 3)萃取。將有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥及濃縮，得到呈黃色油之(R)-3-((R)-羥基(4-(2-(甲氧甲氧基)-4-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嗒嗪-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.5 g，99.6%)。 1H NMR (400 MHz，氯仿-d): δ 7.58 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.43 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.84 (s, 1H), 3.97 - 3.77 (m, 2H), 3.43 (s, 3H), 3.14 - 3.05 (m, 2H), 2.95 - 2.90 (m, 1H), 2.27 - 2.19 (m, 1H), 2.17 - 2.08 (m, 1H), 1.80 - 1.69 (m, 2H), 1.46 (d, J= 1.6 Hz, 2H), 1.43 (s, 9H)。
在20℃，向含於DCM (1 mL)中之(R)-3-((R)-羥基(4-(2-(甲氧甲氧基)-4-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嗒嗪-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.74 g，1.38 mmol)之混合物中添加1,4-二噁烷;鹽酸鹽(1 mL)。將混合物在20℃攪拌0.5小時。於真空中移除溶劑，得到中間體黏性固體。將固體溶解於MeOH (2 mL)及1,2-二氯乙烷(10 mL)中。然後向混合物中添加TEA (153 mg，1.51 mmol)、甲醛(112 mg，1.38 mmol)。將混合物在20℃攪拌15分鐘，然後分批添加NaBH(OAc) 3(438 mg，2.06 mmol)及將混合物在20℃攪拌2小時。LCMS顯示反應完全。將混合物濃縮，得到殘留物。將殘留物藉由製備型HPLC (中性條件)純化，得到呈白色固體之2-(4-((R)-羥基((R)-1-甲基哌啶-3-基)甲基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嗒嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚( 化合物 44) (33 mg，6%)。LCMS (ESI +): m/z 408.1 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz，甲醇- d 4): δ 7.68 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 4.77 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 3.38 - 3.33 (m, 1H), 3.27 (s, 1H), 3.20 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 3.10 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 2.90 (d, J= 11.6 Hz, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.36 - 2.25 (m, 1H), 2.18 (quin, J= 7.6 Hz, 2H), 2.12 - 2.04 (m, 2H), 1.71 (d, J= 13.2 Hz, 1H), 1.63 - 1.49 (m, 1H), 1.36 - 1.22 (m, 1H), 1.17 - 1.03 (m, 1H)。 實例 45 ： 合成 2-(6-((R)-((R)-1- 乙基哌啶 -3- 基 )( 羥基 ) 甲基 )-4- 甲基嗒嗪 -3- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 苯酚 ( 化合物 45)
2-(6-((R)-((R)-1-乙基哌啶-3-基)(羥基)甲基)-4-甲基嗒嗪-3-基)-5-(三氟甲基)苯酚( 化合物 45)係如實例17中所述自(R)-3-((R)-羥基(6-(2-羥基-4-(三氟甲基)苯基)-5-甲基嗒嗪-3-基)甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯( 化合物 17-1B)開始製備。ESI-MS (EI +, m/z): 396.2。 實例 46 ： 人類單核細胞 IL-1b 分析
將經連續稀釋之測試化合物用200 mL新鮮人類全血培育0.5小時。將細胞在37℃用100 ng/mL脂多醣(LPS)先發3.5小時，接著用5 mM ATP再刺激45分鐘。利用市售ELISA套組測定上清液中之IL-1b濃度。陰性對照為不具有刺激之孔，而陽性對照為具有刺激但是僅DMSO而無所添加之化合物之孔。於背景減除後，然後將化合物處理孔標準化至陽性對照用於IC 50計算。
IC 50值示於下表中。
化合物 IL-1b (IC 50) 化合物 IL-1b (IC 50) 化合物 IL-1b (IC 50) 化合物 IL-1b (IC 50)
1 B 1A B 1B A 2 B
3 A 4 C 5 A 6 B
7 A 8 A 9 A 10 C
11 A 12 B 13 B 14 A
15 A 16 A 17A A 17B A
17C A 17D B 18 A 19 A
20 A 21 C 22 A 23 C
24 A 25 A 26 A 27A B
27B C 28A A 28B B 29 B
30 C 31 A 32 A 33 B
34 A 35 B 36 A 37 B
38 B 39 A 40 A 41 A
42 A 43A A 43B B 44 A
A：IC 50＜ 500 nM；B: 500 nM ＜IC 50＜ 3 µM；C: 3 µM ＜IC 50＜ 10 µM
本文中所述之實例及實施例僅出於說明目的及於一些實施例中，各種修改或變化將包含於本發明之權限及隨附申請專利範圍之範圍內。

Claims (79)

  1. 一種式(I’)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物： 式(I’)； 其中： L為-C(R 9a)(R 9b)-、-C(O)-或-C(=N-OR 16)-； R 1、R 2、R 3、R 4及R 5各獨立地選自氫、鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基、C 1-9雜芳基、-OR 10、-SR 10、-N(R 10)(R 11)、-C(O)OR 10、-OC(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)OR 13、-N(R 12)S(O) 2R 13、-C(O)R 13、-S(O)R 13、-OC(O)R 13、-C(O)N(R 10)(R 11)、-C(O)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)R 13、-S(O) 2R 13、-S(O) 2N(R 10)(R 11)-、S(=O)(=NH)N(R 10)(R 11)、-CH 2C(O)N(R 10)(R 11)、-CH 2N(R 12)C(O)R 13、-CH 2S(O) 2R 13及-CH 2S(O) 2N(R 10)(R 11)，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、兩個或三個選自鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、-OR 10及-N(R 10)(R 11)之基團取代；或R 1及R 2組合以形成4-、5-或6-員環烷基環；4-、5-或6-員雜環烷基環；5-或6-員雜芳基環；或苯環，其中該4-、5-或6-員環烷基環；4-、5-或6-員雜環烷基環；5-或6-員雜芳基環；或苯環視情況經一個、兩個或三個R 14基團取代；或R 2及R 3組合以形成4-、5-或6-員環烷基環；4-、5-或6-員雜環烷基環；5-或6-員雜芳基環；或苯環，其中該4-、5-或6-員環烷基環；4-、5-或6-員雜環烷基環；5-或6-員雜芳基環；或苯環視情況經一個、兩個或三個R 14基團取代；或R 3及R 4組合以形成4-、5-或6-員環烷基環；4-、5-或6-員雜環烷基環；5-或6-員雜芳基環；或苯環，其中該4-、5-或6-員環烷基環；4-、5-或6-員雜環烷基環；5-或6-員雜芳基環；或苯環視情況經一個、兩個或三個R 14基團取代；或R 4及R 5組合以形成4-、5-或6-員環烷基環；4-、5-或6-員雜環烷基環；5-或6-員雜芳基環；或苯環，其中該4-、5-或6-員環烷基環；4-、5-或6-員雜環烷基環；5-或6-員雜芳基環；或苯環視情況經一個、兩個或三個R 14基團取代； R 6為 R 6a選自氫、C 1-6烷基及C 3-6環烷基，其中C 1-6烷基及C 3-6環烷基視情況經一個、兩個或三個R 14基團取代；或R 6a及R 15一起形成為-CH 2-或-CH 2CH 2-之橋； R 7及R 8各獨立地選自氫、鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、兩個或三個選自鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、-OR 10及-N(R 10)(R 11)之基團取代；或R 7及R 8組合以形成4-、5-或6-員環烷基環；4-、5-或6-員雜環烷基環；5-或6-員雜芳基環；或苯環，其中該4-、5-或6-員環烷基環；4-、5-或6-員雜環烷基環；5-或6-員雜芳基環；或苯環視情況經一個、兩個或三個R 14基團取代； R 9a及R 9b各獨立地選自氫、鹵素、-OH、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基及C 1-6烷氧基； 各R 10獨立地選自氫、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、兩個或三個選自鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基之基團取代； 各R 11獨立地選自氫、C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基； 各R 12獨立地選自氫、C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基； 各R 13獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、兩個或三個選自鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基之基團取代； 各R 14獨立地選自鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基、C 1-9雜芳基、-OR 10、-SR 10、-N(R 10)(R 11)、-C(O)OR 10、-OC(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)OR 13、-N(R 12)S(O) 2R 13、-C(O)R 13、-S(O)R 13、-OC(O)R 13、-C(O)N(R 10)(R 11)、-C(O)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)R 13、-S(O) 2R 13、-S(O) 2N(R 10)(R 11)-、S(=O)(=NH)N(R 10)(R 11)、-CH 2C(O)N(R 10)(R 11)、-CH 2N(R 12)C(O)R 13、-CH 2S(O) 2R 13及-CH 2S(O) 2N(R 10)(R 11)，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、兩個或三個選自鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、-OR 10及-N(R 10)(R 11)之基團取代； 各R 15獨立地選自鹵素、側氧基、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基、C 1-9雜芳基、-OR 10、-SR 10、-N(R 10)(R 11)、-C(O)OR 10、-OC(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)OR 13、-N(R 12)S(O) 2R 13、-C(O)R 13、-S(O)R 13、-OC(O)R 13、-C(O)N(R 10)(R 11)、-C(O)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)R 13、-S(O) 2R 13、-S(O) 2N(R 10)(R 11)-、S(=O)(=NH)N(R 10)(R 11)、-CH 2C(O)N(R 10)(R 11)、-CH 2N(R 12)C(O)R 13、-CH 2S(O) 2R 13及-CH 2S(O) 2N(R 10)(R 11)，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、兩個或三個選自鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、-OR 10及-N(R 10)(R 11)之基團取代；或兩個R 15一起形成為-CH 2-或-CH 2CH 2-之橋； R 16選自氫及C 1-6烷基；且 n為0、1、2、3或4。
  2. 一種式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物： 式(I)； 其中： L為-C(R 9a)(R 9b)-、-C(O)-或-C(=N-OR 16)-； R 1、R 2、R 3、R 4及R 5各獨立地選自氫、鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基、C 1-9雜芳基、-OR 10、-SR 10、-N(R 10)(R 11)、-C(O)OR 10、-OC(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)OR 13、-N(R 12)S(O) 2R 13、-C(O)R 13、-S(O)R 13、-OC(O)R 13、-C(O)N(R 10)(R 11)、-C(O)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)R 13、-S(O) 2R 13、-S(O) 2N(R 10)(R 11)-、S(=O)(=NH)N(R 10)(R 11)、-CH 2C(O)N(R 10)(R 11)、-CH 2N(R 12)C(O)R 13、-CH 2S(O) 2R 13及-CH 2S(O) 2N(R 10)(R 11)，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、兩個或三個選自鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、-OR 10及-N(R 10)(R 11)之基團取代；或R 1及R 2組合以形成4-、5-或6-員環烷基環；4-、5-或6-員雜環烷基環；5-或6-員雜芳基環；或苯環，其中該4-、5-或6-員環烷基環；4-、5-或6-員雜環烷基環；5-或6-員雜芳基環；或苯環視情況經一個、兩個或三個R 14基團取代；或R 2及R 3組合以形成4-、5-或6-員環烷基環；4-、5-或6-員雜環烷基環；5-或6-員雜芳基環；或苯環，其中該4-、5-或6-員環烷基環；4-、5-或6-員雜環烷基環；5-或6-員雜芳基環；或苯環視情況經一個、兩個或三個R 14基團取代；或R 3及R 4組合以形成4-、5-或6-員環烷基環；4-、5-或6-員雜環烷基環；5-或6-員雜芳基環；或苯環，其中該4-、5-或6-員環烷基環；4-、5-或6-員雜環烷基環；5-或6-員雜芳基環；或苯環視情況經一個、兩個或三個R 14基團取代；或R 4及R 5組合以形成4-、5-或6-員環烷基環；4-、5-或6-員雜環烷基環；5-或6-員雜芳基環；或苯環，其中該4-、5-或6-員環烷基環；4-、5-或6-員雜環烷基環；5-或6-員雜芳基環；或苯環視情況經一個、兩個或三個R 14基團取代； R 6為 或 ； R 6a選自氫及視情況經一個、兩個或三個R 14基團取代之C 1-6烷基； R 7及R 8各獨立地選自氫、鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、兩個或三個選自鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、-OR 10及-N(R 10)(R 11)之基團取代；或R 7及R 8組合以形成4-、5-或6-員環烷基環；4-、5-或6-員雜環烷基環；5-或6-員雜芳基環；或苯環，其中該4-、5-或6-員環烷基環；4-、5-或6-員雜環烷基環；5-或6-員雜芳基環；或苯環視情況經一個、兩個或三個R 14基團取代； R 9a及R 9b各獨立地選自氫、鹵素、-OH、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基及C 1-6烷氧基； 各R 10獨立地選自氫、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、兩個或三個選自鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基之基團取代； 各R 11獨立地選自氫、C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基； 各R 12獨立地選自氫、C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基； 各R 13獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、兩個或三個選自鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基之基團取代； 各R 14獨立地選自鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基、C 1-9雜芳基、-OR 10、-SR 10、-N(R 10)(R 11)、-C(O)OR 10、-OC(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)OR 13、-N(R 12)S(O) 2R 13、-C(O)R 13、-S(O)R 13、-OC(O)R 13、-C(O)N(R 10)(R 11)、-C(O)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)R 13、-S(O) 2R 13、-S(O) 2N(R 10)(R 11)-、S(=O)(=NH)N(R 10)(R 11)、-CH 2C(O)N(R 10)(R 11)、-CH 2N(R 12)C(O)R 13、-CH 2S(O) 2R 13及-CH 2S(O) 2N(R 10)(R 11)，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、兩個或三個選自鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、-OR 10及-N(R 10)(R 11)之基團取代； 各R 15獨立地選自鹵素、側氧基、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基、C 1-9雜芳基、-OR 10、-SR 10、-N(R 10)(R 11)、-C(O)OR 10、-OC(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)OR 13、-N(R 12)S(O) 2R 13、-C(O)R 13、-S(O)R 13、-OC(O)R 13、-C(O)N(R 10)(R 11)、-C(O)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)R 13、-S(O) 2R 13、-S(O) 2N(R 10)(R 11)-、S(=O)(=NH)N(R 10)(R 11)、-CH 2C(O)N(R 10)(R 11)、-CH 2N(R 12)C(O)R 13、-CH 2S(O) 2R 13及-CH 2S(O) 2N(R 10)(R 11)，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、兩個或三個選自鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、-OR 10及-N(R 10)(R 11)之基團取代； R 16選自氫及C 1-6烷基；且 n為0、1、2、3或4。
  3. 如請求項1或請求項2之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 6為 。
  4. 如請求項1或請求項2之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 6a為視情況經一個、兩個或三個R 14基團取代之C 1-6烷基。
  5. 如請求項1至3中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 6a為未經取代之C 1-6烷基。
  6. 如請求項1至3中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 6a為-CH 3。
  7. 如請求項1之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 6為 。
  8. 如請求項1至6中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中n為0。
  9. 如請求項1之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 6選自：
  10. 如請求項1至9中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 7及R 8各獨立地選自氫、鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、兩個或三個選自鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、-OR 10及-N(R 10)(R 11)之基團取代。
  11. 如請求項1至10中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 7及R 8各獨立地選自氫、鹵素、C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基。
  12. 如請求項1至11中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 7及R 8各獨立地選自氫及C 1-6烷基。
  13. 如請求項1至12中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 7及R 8為氫。
  14. 如請求項1至12中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 7為氫且R 8為-CH 3。
  15. 如請求項1至12中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 7為-CH 3且R 8為氫。
  16. 如請求項1至12中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 7及R 8為-CH 3。
  17. 如請求項1至9中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 7及R 8組合以形成4-、5-或6-員環烷基環；4-、5-或6-員雜環烷基環；5-或6-員雜芳基環；或苯環，其中該4-、5-或6-員環烷基環；4-、5-或6-員雜環烷基環；5-或6-員雜芳基環；或苯環視情況經一個、兩個或三個R 14基團取代。
  18. 如請求項17之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 7及R 8組合以形成未經取代之苯環。
  19. 如請求項1至18中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 1為氫、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、-OR 10、-N(R 10)(R 11)、-C(O)OR 10或-C(O)N(R 10)(R 11)。
  20. 如請求項1至19中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 1為氫、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基或-OH。
  21. 如請求項1至20中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 1為-OH。
  22. 如請求項1至21中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 2為氫、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基或-OR 10。
  23. 如請求項1至22中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 2為氫。
  24. 如請求項1至23中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 3為氫、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、-OR 10或-N(R 10)(R 11)。
  25. 如請求項1至24中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 3為C 1-6烷基或C 1-6鹵烷基。
  26. 如請求項1至25中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 4為氫、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基或-OR 10。
  27. 如請求項1至26中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 4為氫。
  28. 如請求項1至27中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 5為氫、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、-OR 10或-N(R 10)(R 11)。
  29. 如請求項1至28中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 5為氫或C 1-6烷基。
  30. 如請求項1至29中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中L為-C(R 9a)(R 9b)-。
  31. 如請求項30之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 9a選自氫、鹵素及C 1-6烷基。
  32. 如請求項31之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 9a為氫。
  33. 如請求項30或請求項31之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 9b選自氫、鹵素及-OH。
  34. 如請求項33之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 9b為-OH。
  35. 如請求項1至29中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中L為-C(O)-。
  36. 一種式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物： 式(II)； 其中： R 1、R 2、R 3、R 4及R 5各獨立地選自氫、鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基、C 1-9雜芳基、-OR 10、-SR 10、-N(R 10)(R 11)、-C(O)OR 10、-OC(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)OR 13、-N(R 12)S(O) 2R 13、-C(O)R 13、-S(O)R 13、-OC(O)R 13、-C(O)N(R 10)(R 11)、-C(O)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)R 13、-S(O) 2R 13、-S(O) 2N(R 10)(R 11)-、S(=O)(=NH)N(R 10)(R 11)、-CH 2C(O)N(R 10)(R 11)、-CH 2N(R 12)C(O)R 13、-CH 2S(O) 2R 13及-CH 2S(O) 2N(R 10)(R 11)，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、兩個或三個選自鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、-OR 10及-N(R 10)(R 11)之基團取代；或R 1及R 2組合以形成4-、5-或6-員環烷基環；4-、5-或6-員雜環烷基環；5-或6-員雜芳基環；或苯環，其中該4-、5-或6-員環烷基環；4-、5-或6-員雜環烷基環；5-或6-員雜芳基環；或苯環視情況經一個、兩個或三個R 14基團取代；或R 2及R 3組合以形成4-、5-或6-員環烷基環；4-、5-或6-員雜環烷基環；5-或6-員雜芳基環；或苯環，其中該4-、5-或6-員環烷基環；4-、5-或6-員雜環烷基環；5-或6-員雜芳基環；或苯環視情況經一個、兩個或三個R 14基團取代；或R 3及R 4組合以形成4-、5-或6-員環烷基環；4-、5-或6-員雜環烷基環；5-或6-員雜芳基環；或苯環，其中該4-、5-或6-員環烷基環；4-、5-或6-員雜環烷基環；5-或6-員雜芳基環；或苯環視情況經一個、兩個或三個R 14基團取代；或R 4及R 5組合以形成4-、5-或6-員環烷基環；4-、5-或6-員雜環烷基環；5-或6-員雜芳基環；或苯環，其中該4-、5-或6-員環烷基環；4-、5-或6-員雜環烷基環；5-或6-員雜芳基環；或苯環視情況經一個、兩個或三個R 14基團取代； R 6為 R 6a選自氫、C 1-6烷基及C 3-6環烷基，其中C 1-6烷基及C 3-6環烷基視情況經一個、兩個或三個R 14基團取代；或R 6a及R 15一起形成為-CH 2-或-CH 2CH 2-之橋； R 7及R 8各獨立地選自氫、鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、兩個或三個選自鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、-OR 10及-N(R 10)(R 11)之基團取代；或R 7及R 8組合以形成4-、5-或6-員環烷基環；4-、5-或6-員雜環烷基環；5-或6-員雜芳基環；或苯環，其中該4-、5-或6-員環烷基環；4-、5-或6-員雜環烷基環；5-或6-員雜芳基環；或苯環視情況經一個、兩個或三個R 14基團取代； 各R 10獨立地選自氫、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、兩個或三個選自鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基之基團取代； 各R 11獨立地選自氫、C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基； 各R 12獨立地選自氫、C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基； 各R 13獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、兩個或三個選自鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基之基團取代； 各R 14獨立地選自鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基、C 1-9雜芳基、-OR 10、-SR 10、-N(R 10)(R 11)、-C(O)OR 10、-OC(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)OR 13、-N(R 12)S(O) 2R 13、-C(O)R 13、-S(O)R 13、-OC(O)R 13、-C(O)N(R 10)(R 11)、-C(O)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)R 13、-S(O) 2R 13、-S(O) 2N(R 10)(R 11)-、S(=O)(=NH)N(R 10)(R 11)、-CH 2C(O)N(R 10)(R 11)、-CH 2N(R 12)C(O)R 13、-CH 2S(O) 2R 13及-CH 2S(O) 2N(R 10)(R 11)，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、兩個或三個選自鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、-OR 10及-N(R 10)(R 11)之基團取代； 各R 15獨立地選自鹵素、側氧基、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基、C 1-9雜芳基、-OR 10、-SR 10、-N(R 10)(R 11)、-C(O)OR 10、-OC(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)OR 13、-N(R 12)S(O) 2R 13、-C(O)R 13、-S(O)R 13、-OC(O)R 13、-C(O)N(R 10)(R 11)、-C(O)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)R 13、-S(O) 2R 13、-S(O) 2N(R 10)(R 11)-、S(=O)(=NH)N(R 10)(R 11)、-CH 2C(O)N(R 10)(R 11)、-CH 2N(R 12)C(O)R 13、-CH 2S(O) 2R 13及-CH 2S(O) 2N(R 10)(R 11)，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、兩個或三個選自鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、-OR 10及-N(R 10)(R 11)之基團取代；或兩個R 15一起形成為-CH 2-或-CH 2CH 2-之橋；且 n為0、1、2、3或4。
  37. 一種式(III)化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物： 式(III)； 其中： R 1、R 2、R 3、R 4及R 5各獨立地選自氫、鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基、C 1-9雜芳基、-OR 10、-SR 10、-N(R 10)(R 11)、-C(O)OR 10、-OC(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)OR 13、-N(R 12)S(O) 2R 13、-C(O)R 13、-S(O)R 13、-OC(O)R 13、-C(O)N(R 10)(R 11)、-C(O)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)R 13、-S(O) 2R 13、-S(O) 2N(R 10)(R 11)-、S(=O)(=NH)N(R 10)(R 11)、-CH 2C(O)N(R 10)(R 11)、-CH 2N(R 12)C(O)R 13、-CH 2S(O) 2R 13及-CH 2S(O) 2N(R 10)(R 11)，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、兩個或三個選自鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、-OR 10及-N(R 10)(R 11)之基團取代；或R 1及R 2組合以形成4-、5-或6-員環烷基環；4-、5-或6-員雜環烷基環；5-或6-員雜芳基環；或苯環，其中該4-、5-或6-員環烷基環；4-、5-或6-員雜環烷基環；5-或6-員雜芳基環；或苯環視情況經一個、兩個或三個R 14基團取代；或R 2及R 3組合以形成4-、5-或6-員環烷基環；4-、5-或6-員雜環烷基環；5-或6-員雜芳基環；或苯環，其中該4-、5-或6-員環烷基環；4-、5-或6-員雜環烷基環；5-或6-員雜芳基環；或苯環視情況經一個、兩個或三個R 14基團取代；或R 3及R 4組合以形成4-、5-或6-員環烷基環；4-、5-或6-員雜環烷基環；5-或6-員雜芳基環；或苯環，其中該4-、5-或6-員環烷基環；4-、5-或6-員雜環烷基環；5-或6-員雜芳基環；或苯環視情況經一個、兩個或三個R 14基團取代；或R 4及R 5組合以形成4-、5-或6-員環烷基環；4-、5-或6-員雜環烷基環；5-或6-員雜芳基環；或苯環，其中該4-、5-或6-員環烷基環；4-、5-或6-員雜環烷基環；5-或6-員雜芳基環；或苯環視情況經一個、兩個或三個R 14基團取代； R 6為 或 ； R 6a選自氫及視情況經一個、兩個或三個R 14基團取代之C 1-6烷基； R 7及R 8各獨立地選自氫、鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、兩個或三個選自鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、-OR 10及-N(R 10)(R 11)之基團取代；或R 7及R 8組合以形成4-、5-或6-員環烷基環；4-、5-或6-員雜環烷基環；5-或6-員雜芳基環；或苯環，其中該4-、5-或6-員環烷基環；4-、5-或6-員雜環烷基環；5-或6-員雜芳基環；或苯環視情況經一個、兩個或三個R 14基團取代； 各R 10獨立地選自氫、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、兩個或三個選自鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基之基團取代； 各R 11獨立地選自氫、C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基； 各R 12獨立地選自氫、C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基； 各R 13獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、兩個或三個選自鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基之基團取代； 各R 14獨立地選自鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基、C 1-9雜芳基、-OR 10、-SR 10、-N(R 10)(R 11)、-C(O)OR 10、-OC(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)OR 13、-N(R 12)S(O) 2R 13、-C(O)R 13、-S(O)R 13、-OC(O)R 13、-C(O)N(R 10)(R 11)、-C(O)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)R 13、-S(O) 2R 13、-S(O) 2N(R 10)(R 11)-、S(=O)(=NH)N(R 10)(R 11)、-CH 2C(O)N(R 10)(R 11)、-CH 2N(R 12)C(O)R 13、-CH 2S(O) 2R 13及-CH 2S(O) 2N(R 10)(R 11)，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、兩個或三個選自鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、-OR 10及-N(R 10)(R 11)之基團取代； 各R 15獨立地選自鹵素、側氧基、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基、C 1-9雜芳基、-OR 10、-SR 10、-N(R 10)(R 11)、-C(O)OR 10、-OC(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)OR 13、-N(R 12)S(O) 2R 13、-C(O)R 13、-S(O)R 13、-OC(O)R 13、-C(O)N(R 10)(R 11)、-C(O)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)R 13、-S(O) 2R 13、-S(O) 2N(R 10)(R 11)-、S(=O)(=NH)N(R 10)(R 11)、-CH 2C(O)N(R 10)(R 11)、-CH 2N(R 12)C(O)R 13、-CH 2S(O) 2R 13及-CH 2S(O) 2N(R 10)(R 11)，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、兩個或三個選自鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、-OR 10及-N(R 10)(R 11)之基團取代；且 n為0、1、2、3或4。
  38. 如請求項36或請求項37之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 6為 。
  39. 如請求項36至38中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 6a為視情況經一個、兩個或三個R 14基團取代之C 1-6烷基。
  40. 如請求項36至39中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 6a為未經取代之C 1-6烷基。
  41. 如請求項36至38中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 6a為-CH 3。
  42. 如請求項36或請求項37之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 6為 。
  43. 如請求項36至42中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中n為0。
  44. 如請求項36之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 6a選自：
  45. 如請求項36至44中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 7及R 8各獨立地選自氫、鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、兩個或三個選自鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、-OR 10及-N(R 10)(R 11)之基團取代。
  46. 如請求項36至45中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 7及R 8各獨立地選自氫、鹵素、C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基。
  47. 如請求項36至46中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 7及R 8各獨立地選自氫及C 1-6烷基。
  48. 如請求項36至47中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 7及R 8為氫。
  49. 如請求項36至47中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 7為氫且R 8為-CH 3。
  50. 如請求項36至47中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 7為-CH 3且R 8為氫。
  51. 如請求項36至47中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 7及R 8為-CH 3。
  52. 如請求項36至44中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 7及R 8組合以形成4-、5-或6-員環烷基環；4-、5-或6-員雜環烷基環；5-或6-員雜芳基環；或苯環，其中該4-、5-或6-員環烷基環；4-、5-或6-員雜環烷基環；5-或6-員雜芳基環；或苯環視情況經一個、兩個或三個R 14基團取代。
  53. 如請求項52之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 7及R 8組合以形成未經取代之苯環。
  54. 如請求項36至53中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 1為氫、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、-OR 10、-N(R 10)(R 11)、-C(O)OR 10或-C(O)N(R 10)(R 11)。
  55. 如請求項36至54中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 1為氫、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基或-OH。
  56. 如請求項36至55中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 1為-OH。
  57. 如請求項36至56中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 2為氫、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基或-OR 10。
  58. 如請求項36至57中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 2為氫。
  59. 如請求項36至58中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 3為氫、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、-OR 10或-N(R 10)(R 11)。
  60. 如請求項36至59中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 3為C 1-6烷基或C 1-6鹵烷基。
  61. 如請求項36至60中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 4為氫、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基或-OR 10。
  62. 如請求項36至61中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 4為氫。
  63. 如請求項36至62中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 5為氫、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、-OR 10或-N(R 10)(R 11)。
  64. 如請求項36至63中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 5為氫或C 1-6烷基。
  65. 一種化合物，其選自： 或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
  66. 一種化合物，其選自： 或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
  67. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至66中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，及醫藥上可接受之賦形劑。
  68. 一種治療有需要患者之代謝疾病之方法，其包括向該患者投與治療上有效量之如請求項1至66中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
  69. 如請求項68之方法，其中該代謝疾病選自2型糖尿病、動脈粥樣硬化、肥胖及痛風。
  70. 一種治療有需要患者之肝病之方法，其包括向該患者投與治療上有效量之如請求項1至66中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
  71. 如請求項70之方法，其中該肝病選自非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、酒精性脂肪性肝炎(ASH)、病毒性肝炎及肝硬化。
  72. 一種治療有需要患者之肺病之方法，其包括向該患者投與治療上有效量之如請求項1至66中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
  73. 如請求項72之方法，其中該肺病選自氣喘、慢性阻塞性肺病(COPD)及特發性肺纖維化。
  74. 一種治療有需要患者之中樞神經系統疾病之方法，其包括向該患者投與治療上有效量之如請求項1至66中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
  75. 如請求項74之方法，其中該中樞神經系統疾病選自阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)、多發性硬化症、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症、帕金森氏病(Parkinson's disease)、亨廷頓氏病(Huntington’s disease)、創傷性腦損傷、缺血性中風及再灌注、出血性中風、癲癇及抑鬱症。
  76. 一種治療有需要患者之發炎性或自體免疫性疾病之方法，其包括向該患者投與治療上有效量之如請求項1至66中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
  77. 如請求項76之方法，其中該發炎性或自體免疫性疾病選自類風濕性關節炎、多發性硬化症、牛皮癬、狼瘡、發炎性腸病、克羅恩氏病(Crohn’s disease)及潰瘍性結腸炎。
  78. 一種治療有需要患者之心血管疾病之方法，其包括向該患者投與治療上有效量之如請求項1至66中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
  79. 如請求項78之方法，其中該心血管疾病為動脈粥樣硬化或中風。
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