TW202319054A - Nlrp3調節劑 - Google Patents

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TW202319054A
TW202319054A TW111124256A TW111124256A TW202319054A TW 202319054 A TW202319054 A TW 202319054A TW 111124256 A TW111124256 A TW 111124256A TW 111124256 A TW111124256 A TW 111124256A TW 202319054 A TW202319054 A TW 202319054A
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詹姆士 柯林斯
文克 波盧
申東 元
約翰 那斯
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英商佐馬根生物有限公司
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Abstract

本發明描述NLRP3調節劑，及利用NLRP3調節劑治療疾病、病症或病狀之方法。本發明亦描述含有此類化合物之醫藥組合物。

Description

NLRP3調節劑
NOD樣受體(NLR)家族含吡啉域(pyrin domain-containing)之蛋白質3 (NLRP3)發炎體(inflammasome)為先天性免疫反應及發炎過程之關鍵組分，且其異常活性在遺傳性病症，諸如冷吡啉(cryopyrin)相關週期性症候群(CAPS)，及複雜性疾病(complex diseases)，諸如多發性硬化症、2型糖尿病、阿茲海默氏症(Alzheimer's disease)及動脈粥樣硬化中為致病的。關於NLRP3相關疾病之當前治療包括靶向IL-1之生物藥劑。鑒於對於改良安全性及患者舒適度及順應性之潛力，NLRP3之小分子抑制劑提供此等生物製劑具有吸引力的替代物。
在一個態樣中，本文提供式(Ic')或式(Ij')之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物：
Figure 02_image005
式(Ic')；
Figure 02_image007
式(Ij')； 其中： L為-O-、-S-或-N(R 9c)-； R 1、R 2、R 3、R 4及R 5各自獨立地選自氫、鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基、C 1-9雜芳基、-OR 10、-SR 10、-N(R 10)(R 11)、-C(O)OR 10、-OC(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)OR 13、-N(R 12)S(O) 2R 13、-C(O)R 13、-S(O)R 13、-OC(O)R 13、-C(O)N(R 10)(R 11)、-C(O)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)R 13、-S(O) 2R 13、-S(O) 2N(R 10)(R 11)-、S(=O)(=NH)N(R 10)(R 11)、-CH 2C(O)N(R 10)(R 11)、-CH 2N(R 12)C(O)R 13、-CH 2S(O) 2R 13及-CH 2S(O) 2N(R 10)(R 11)，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、二個或三個選自以下之基團取代：鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、-OR 10及-N(R 10)(R 11)；或R 1及R 2組合形成4員、5員或6員環烷基環、4員、5員或6員雜環烷基環、5員或6員雜芳基環或苯環，其中該4員、5員或6員環烷基環、4員、5員或6員雜環烷基環、5員或6員雜芳基環或苯環視情況經一個、二個或三個R 14基團取代；或R 2及R 3組合形成4員、5員或6員環烷基環、4員、5員或6員雜環烷基環、5員或6員雜芳基環或苯環，其中該4員、5員或6員環烷基環、4員、5員或6員雜環烷基環、5員或6員雜芳基環或苯環視情況經一個、二個或三個R 14基團取代；或R 3及R 4組合形成4員、5員或6員環烷基環、4員、5員或6員雜環烷基環、5員或6員雜芳基環或苯環，其中該4員、5員或6員環烷基環、4員、5員或6員雜環烷基環、5員或6員雜芳基環或苯環視情況經一個、二個或三個R 14基團取代；或R 4及R 5組合形成4員、5員或6員環烷基環、4員、5員或6員雜環烷基環、5員或6員雜芳基環或苯環，其中該4員、5員或6員環烷基環、4員、5員或6員雜環烷基環、5員或6員雜芳基環或苯環視情況經一個、二個或三個R 14基團取代； R 6為
Figure 02_image009
； R 7a、R 7b、R 7c、R 7d、R 7e、R 7g及R 7h各自獨立地選自氫、鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基、C 1-9雜芳基、-OR 10、-SR 10、-N(R 10)(R 11)、-C(O)OR 10、-OC(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)OR 13、-N(R 12)S(O) 2R 13、-C(O)R 13、-S(O)R 13、-OC(O)R 13、-C(O)N(R 10)(R 11)、-C(O)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)R 13、-S(O) 2R 13、-S(O) 2N(R 10)(R 11)-、S(=O)(=NH)N(R 10)(R 11)、-CH 2C(O)N(R 10)(R 11)、-CH 2N(R 12)C(O)R 13、-CH 2S(O) 2R 13及-CH 2S(O) 2N(R 10)(R 11)，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、二個或三個選自以下之基團取代：鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、-OR 10及-N(R 10)(R 11)； R 9c係選自氫、C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基； 各R 10係獨立地選自氫、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、二個或三個選自以下之基團取代：鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基； 各R 11係獨立地選自氫、C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基； 各R 12係獨立地選自氫、C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基；及 各R 13係獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、二個或三個選自以下之基團取代：鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基； 各R 14及各R 15各自獨立地選自鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基、C 1-9雜芳基、-OR 10、-SR 10、-N(R 10)(R 11)、-C(O)OR 10、-OC(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)OR 13、-N(R 12)S(O) 2R 13、-C(O)R 13、-S(O)R 13、-OC(O)R 13、-C(O)N(R 10)(R 11)、-C(O)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)R 13、-S(O) 2R 13、-S(O) 2N(R 10)(R 11)-、S(=O)(=NH)N(R 10)(R 11)、-CH 2C(O)N(R 10)(R 11)、-CH 2N(R 12)C(O)R 13、-CH 2S(O) 2R 13及-CH 2S(O) 2N(R 10)(R 11)，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、二個或三個選自以下之基團取代：鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、-OR 10及-N(R 10)(R 11)；及 n為0、1、2、3或4。
在一些實施例中為式(Ic')化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物：
Figure 02_image011
式(Ic')。
在一些實施例中為式(Ic')化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 7a、R 7c、R 7d、R 7e、R 7f及R 7g為氫。
在一些實施例中為式(Ij')化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物：
Figure 02_image013
式(Ij')。
在一些實施例中為式(Ij')化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 7a、R 7b、R 7c、R 7d、R 7g及R 7h為氫。
在另一態樣中，本文提供式(Ig')、式(Ih')、式(Ik')之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物：
Figure 02_image015
式(Ig')；
Figure 02_image017
式(Ih')；
Figure 02_image019
式(Ik')； 其中： W為C(R 7a)、C(R 7a)(R 7b)、O、S、N或N(R 8a)； X為C(R 7c)、C(R 7c)(R 7d)、O、S、N或N(R 8b)； Z為C(R 7g)、C(R 7g)(R 7h)、O、S、N或N(R 8d)； L為-O-、-S-或-N(R 9c)-； R 1、R 2、R 3、R 4及R 5各自獨立地選自氫、鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基、C 1-9雜芳基、-OR 10、-SR 10、-N(R 10)(R 11)、-C(O)OR 10、-OC(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)OR 13、-N(R 12)S(O) 2R 13、-C(O)R 13、-S(O)R 13、-OC(O)R 13、-C(O)N(R 10)(R 11)、-C(O)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)R 13、-S(O) 2R 13、-S(O) 2N(R 10)(R 11)-、S(=O)(=NH)N(R 10)(R 11)、-CH 2C(O)N(R 10)(R 11)、-CH 2N(R 12)C(O)R 13、-CH 2S(O) 2R 13及-CH 2S(O) 2N(R 10)(R 11)，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、二個或三個選自以下之基團取代：鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、-OR 10及-N(R 10)(R 11)；或R 1及R 2組合形成4員、5員或6員環烷基環、4員、5員或6員雜環烷基環、5員或6員雜芳基環或苯環，其中該4員、5員或6員環烷基環、4員、5員或6員雜環烷基環、5員或6員雜芳基環或苯環視情況經一個、二個或三個R 14基團取代；或R 2及R 3組合形成4員、5員或6員環烷基環、4員、5員或6員雜環烷基環、5員或6員雜芳基環或苯環，其中該4員、5員或6員環烷基環、4員、5員或6員雜環烷基環、5員或6員雜芳基環或苯環視情況經一個、二個或三個R 14基團取代；或R 3及R 4組合形成4員、5員或6員環烷基環、4員、5員或6員雜環烷基環、5員或6員雜芳基環或苯環，其中該4員、5員或6員環烷基環、4員、5員或6員雜環烷基環、5員或6員雜芳基環或苯環視情況經一個、二個或三個R 14基團取代；或R 4及R 5組合形成4員、5員或6員環烷基環、4員、5員或6員雜環烷基環、5員或6員雜芳基環或苯環，其中該4員、5員或6員環烷基環、4員、5員或6員雜環烷基環、5員或6員雜芳基環或苯環視情況經一個、二個或三個R 14基團取代； R 6為
Figure 02_image021
； R 7a、R 7b、R 7c、R 7d、R 7g及R 7h各自獨立地選自氫、鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基、C 1-9雜芳基、-OR 10、-SR 10、-N(R 10)(R 11)、-C(O)OR 10、-OC(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)OR 13、-N(R 12)S(O) 2R 13、-C(O)R 13、-S(O)R 13、-OC(O)R 13、-C(O)N(R 10)(R 11)、-C(O)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)R 13、-S(O) 2R 13、-S(O) 2N(R 10)(R 11)-、S(=O)(=NH)N(R 10)(R 11)、-CH 2C(O)N(R 10)(R 11)、-CH 2N(R 12)C(O)R 13、-CH 2S(O) 2R 13及-CH 2S(O) 2N(R 10)(R 11)，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、二個或三個選自以下之基團取代：鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、-OR 10及-N(R 10)(R 11)； R 8a、R 8b及R 8d各自獨立地選自氫、C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基； R 9c係選自氫、C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基； 各R 10係獨立地選自氫、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、二個或三個選自以下之基團取代：鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基； 各R 11係獨立地選自氫、C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基； 各R 12係獨立地選自氫、C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基；及 各R 13係獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、二個或三個選自以下之基團取代：鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基； 各R 14及各R 15各自獨立地選自鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基、C 1-9雜芳基、-OR 10、-SR 10、-N(R 10)(R 11)、-C(O)OR 10、-OC(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)OR 13、-N(R 12)S(O) 2R 13、-C(O)R 13、-S(O)R 13、-OC(O)R 13、-C(O)N(R 10)(R 11)、-C(O)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)R 13、-S(O) 2R 13、-S(O) 2N(R 10)(R 11)-、S(=O)(=NH)N(R 10)(R 11)、-CH 2C(O)N(R 10)(R 11)、-CH 2N(R 12)C(O)R 13、-CH 2S(O) 2R 13及-CH 2S(O) 2N(R 10)(R 11)，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、二個或三個選自以下之基團取代：鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、-OR 10及-N(R 10)(R 11)；及 n為0、1、2、3或4。
在一些實施例中為式(Ig')化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物：
Figure 02_image023
式(Ig')。
在一些實施例中為式(Ig')化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中W為O或S。在一些實施例中為式(Ig')化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中Z為N或C(H)。在一些實施例中為式(Ig')化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中W為S 且Z為C(H)。
在一些實施例中為式(Ih')化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物：
Figure 02_image025
式(Ih')。
在一些實施例中為式(Ih')化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中W為N或C(H)。在一些實施例中為式(Ih')化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中Z為O或S。在一些實施例中為式(Ih')化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中W為C(H)且Z為S。在一些實施例中為式(Ig')或(Ih')之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中X為N或C(H)。在一些實施例中為式(Ig')或(Ih')之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中X為C(H)。
在一些實施例中為式(Ik')化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物：
Figure 02_image027
式(Ik')。
在一些實施例中為式(Ik')化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中W及Z為N。在一些實施例中為式(Ik')化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中W及Z為C(H)。在一些實施例中為式(Ik')化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中X為S。在一些實施例中為式(Ik')化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中X為O。
在另一態樣中，本文提供式(Im')化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物：
Figure 02_image029
式(Im')； 其中： W為C(R 7a)或N； X為C(R 7c)或N； Z為C(R 7g)或N； L為-O-、-S-或-N(R 9c)-； R 1、R 2、R 3、R 4及R 5各自獨立地選自氫、鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基、C 1-9雜芳基、-OR 10、-SR 10、-N(R 10)(R 11)、-C(O)OR 10、-OC(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)OR 13、-N(R 12)S(O) 2R 13、-C(O)R 13、-S(O)R 13、-OC(O)R 13、-C(O)N(R 10)(R 11)、-C(O)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)R 13、-S(O) 2R 13、-S(O) 2N(R 10)(R 11)-、S(=O)(=NH)N(R 10)(R 11)、-CH 2C(O)N(R 10)(R 11)、-CH 2N(R 12)C(O)R 13、-CH 2S(O) 2R 13及-CH 2S(O) 2N(R 10)(R 11)，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、二個或三個選自以下之基團取代：鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、-OR 10及-N(R 10)(R 11)；或R 1及R 2組合形成4員、5員或6員環烷基環、4員、5員或6員雜環烷基環、5員或6員雜芳基環或苯環，其中該4員、5員或6員環烷基環、4員、5員或6員雜環烷基環、5員或6員雜芳基環或苯環視情況經一個、二個或三個R 14基團取代；或R 2及R 3組合形成4員、5員或6員環烷基環、4員、5員或6員雜環烷基環、5員或6員雜芳基環或苯環，其中該4員、5員或6員環烷基環、4員、5員或6員雜環烷基環、5員或6員雜芳基環或苯環視情況經一個、二個或三個R 14基團取代；或R 3及R 4組合形成4員、5員或6員環烷基環、4員、5員或6員雜環烷基環、5員或6員雜芳基環或苯環，其中該4員、5員或6員環烷基環、4員、5員或6員雜環烷基環、5員或6員雜芳基環或苯環視情況經一個、二個或三個R 14基團取代；或R 4及R 5組合形成4員、5員或6員環烷基環、4員、5員或6員雜環烷基環、5員或6員雜芳基環或苯環，其中該4員、5員或6員環烷基環、4員、5員或6員雜環烷基環、5員或6員雜芳基環或苯環視情況經一個、二個或三個R 14基團取代； R 6係選自C 3-8環烷基及C 2-9雜環烷基，其中C 3-8環烷基及C 2-9雜環烷基視情況經一個、二個、三個、四個或五個R 15基團取代； R 7a、R 7c及R 7g各自獨立地選自氫、鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基、C 1-9雜芳基、-OR 10、-SR 10、-N(R 10)(R 11)、-C(O)OR 10、-OC(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)OR 13、-N(R 12)S(O) 2R 13、-C(O)R 13、-S(O)R 13、-OC(O)R 13、-C(O)N(R 10)(R 11)、-C(O)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)R 13、-S(O) 2R 13、-S(O) 2N(R 10)(R 11)-、S(=O)(=NH)N(R 10)(R 11)、-CH 2C(O)N(R 10)(R 11)、-CH 2N(R 12)C(O)R 13、-CH 2S(O) 2R 13及-CH 2S(O) 2N(R 10)(R 11)，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、二個或三個選自以下之基團取代：鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、-OR 10及-N(R 10)(R 11)； R 9c係選自氫、C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基； 各R 10係獨立地選自氫、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、二個或三個選自以下之基團取代：鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基； 各R 11係獨立地選自氫、C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基； 各R 12係獨立地選自氫、C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基；及 各R 13係獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、二個或三個選自以下之基團取代：鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基；及 各R 14及各R 15各自獨立地選自鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基、C 1-9雜芳基、-OR 10、-SR 10、-N(R 10)(R 11)、-C(O)OR 10、-OC(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)OR 13、-N(R 12)S(O) 2R 13、-C(O)R 13、-S(O)R 13、-OC(O)R 13、-C(O)N(R 10)(R 11)、-C(O)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)R 13、-S(O) 2R 13、-S(O) 2N(R 10)(R 11)-、S(=O)(=NH)N(R 10)(R 11)、-CH 2C(O)N(R 10)(R 11)、-CH 2N(R 12)C(O)R 13、-CH 2S(O) 2R 13及-CH 2S(O) 2N(R 10)(R 11)，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、二個或三個選自以下之基團取代：鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、-OR 10及-N(R 10)(R 11)。
在一些實施例中為式(Im')化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中W為C(R 7a)，X為C(R 7c)且Z為C(R 7g)。在一些實施例中為式(Im')化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中W、X及Z為C(H)。在一些實施例中為式(Im')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 6為視情況經一個、二個、三個、四個或五個R 15基團取代之C 2-9雜環烷基。在一些實施例中為式(Im')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 6為視情況經一個、二個、三個、四個或五個R 15基團取代之哌啶基。
在一些實施例中為式(Ic')、(Ig')、(Ih')、(Ij')、(Ik')或(Im')之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 6為
Figure 02_image031
且n為0。在一些實施例中為式(Ic')、(Ig')、(Ih')、(Ij')、(Ik')或(Im')之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 6為
Figure 02_image033
且R 15為C 1-6烷基。在一些實施例中為式(Ic')、(Ig')、(Ih')、(Ij')、(Ik')或(Im')之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 6為
Figure 02_image035
且R 15為-CH 3。
在一些實施例中為式(Ic')、(Ig')、(Ih')、(Ij')、(Ik')或(Im')之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 1為氫、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、-OR 10、-N(R 10)(R 11)、-C(O)OR 10或-C(O)N(R 10)(R 11)。在一些實施例中為式(Ic')、(Ig')、(Ih')、(Ij')、(Ik')或(Im')之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 1為氫、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基或-OH。在一些實施例中為式(Ic')、(Ig')、(Ih')、(Ij')、(Ik')或(Im')之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 1為-OH。在一些實施例中為式(Ic')、(Ig')、(Ih')、(Ij')、(Ik')或(Im')之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 2為氫、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基或-OR 10。在一些實施例中為式(Ic')、(Ig')、(Ih')、(Ij')、(Ik')或(Im')之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 2為氫。在一些實施例中為式(Ic')、(Ig')、(Ih')、(Ij')、(Ik')或(Im')之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 3為氫、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、-OR 10或-N(R 10)(R 11)。在一些實施例中為式(Ic')、(Ig')、(Ih')、(Ij')、(Ik')或(Im')之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 3為C 1-6烷基或C 1-6鹵烷基。在一些實施例中為式(Ic')、(Ig')、(Ih')、(Ij')、(Ik')或(Im')之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 4為氫、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基或-OR 10。在一些實施例中為式(Ic')、(Ig')、(Ih')、(Ij')、(Ik')或(Im')之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 4為氫。在一些實施例中為式(Ic')、(Ig')、(Ih')、(Ij')、(Ik')或(Im')之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 5為氫、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、-OR 10或-N(R 10)(R 11)。在一些實施例中為式(Ic')、(Ig')、(Ih')、(Ij')、(Ik')或(Im')之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 5為氫或C 1-6烷基。在一些實施例中為式(Ic')、(Ig')、(Ih')、(Ij')、(Ik')或(Im')之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 6係選自C 1-6烷基、C 3-8環烷基及C 2-9雜環烷基；其中C 1-6烷基、C 3-8環烷基及C 2-9雜環烷基視情況經一個、二個、三個、四個或五個R 15基團取代。在一些實施例中為式(Ic')、(Ig')、(Ih')、(Ij')、(Ik')或(Im')之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 6為視情況經一個、二個、三個、四個或五個R 15基團取代之C 2-9雜環烷基。在一些實施例中為式(Ic')、(Ig')、(Ih')、(Ij')、(Ik')或(Im')之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 6為視情況經一個、二個、三個、四個或五個R 15基團取代之C 3-8環烷基。在一些實施例中為式(Ic')、(Ig')、(Ih')、(Ij')、(Ik')或(Im')之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 6為視情況經一個、二個、三個、四個或五個R 15基團取代之C 1-6烷基。在一些實施例中為式(Ic')、(Ig')、(Ih')、(Ij')、(Ik')或(Im')之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中各R 15係獨立地選自鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、-OR 10及-N(R 10)(R 11)，其中C 1-6烷基、C 3-6環烷基及C 2-9雜環烷基視情況經一個、二個或三個選自以下之基團取代：鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、-OR 10及-N(R 10)(R 11)。在一些實施例中為式(Ic')、(Ig')、(Ih')、(Ij')、(Ik')或(Im')之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中各R 15係獨立地選自鹵素、未經取代之C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基。在一些實施例中為式(Ic')、(Ig')、(Ih')、(Ij')、(Ik')或(Im')之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中L為-N(R 9c)-。在一些實施例中為式(Ic')、(Ig')、(Ih')、(Ij')、(Ik')或(Im')之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中L為-N(H)-。在一些實施例中為式(Ic')、(Ig')、(Ih')、(Ij')、(Ik')或(Im')之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中L為-O-。
在另一態樣中，本文提供式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物：
Figure 02_image037
式(I)；  其中： U為C、CH或N； V為C、CH或N； W為C(R 7a)、C(R 7a)(R 7b)、O、S、N或N(R 8a)； X係不存在、C(R 7c)、C(R 7c)(R 7d)、O、S、N或N(R 8b)； Y係不存在、C(R 7e)、C(R 7e)(R 7f)、O、S、N或N(R 8c)； Z為C(R 7g)、C(R 7g)(R 7h)、O、S、N或N(R 8d)； L為-C(R 9a)(R 9b)-、-C(O)-、-O-、-S-或-N(R 9c)-； R 1、R 2、R 3、R 4及R 5各自獨立地選自氫、鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基、C 1-9雜芳基、-OR 10、-SR 10、-N(R 10)(R 11)、-C(O)OR 10、-OC(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)OR 13、-N(R 12)S(O) 2R 13、-C(O)R 13、-S(O)R 13、-OC(O)R 13、-C(O)N(R 10)(R 11)、-C(O)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)R 13、-S(O) 2R 13、-S(O) 2N(R 10)(R 11)-、S(=O)(=NH)N(R 10)(R 11)、-CH 2C(O)N(R 10)(R 11)、-CH 2N(R 12)C(O)R 13、-CH 2S(O) 2R 13及-CH 2S(O) 2N(R 10)(R 11)，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、二個或三個選自以下之基團取代：鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、-OR 10及-N(R 10)(R 11)；或R 1及R 2組合形成4員、5員或6員環烷基環、4員、5員或6員雜環烷基環、5員或6員雜芳基環或苯環，其中該4員、5員或6員環烷基環、4員、5員或6員雜環烷基環、5員或6員雜芳基環或苯環視情況經一個、二個或三個R 14基團取代；或R 2及R 3組合形成4員、5員或6員環烷基環、4員、5員或6員雜環烷基環、5員或6員雜芳基環或苯環，其中該4員、5員或6員環烷基環、4員、5員或6員雜環烷基環、5員或6員雜芳基環或苯環視情況經一個、二個或三個R 14基團取代；或R 3及R 4組合形成4員、5員或6員環烷基環、4員、5員或6員雜環烷基環、5員或6員雜芳基環或苯環，其中該4員、5員或6員環烷基環、4員、5員或6員雜環烷基環、5員或6員雜芳基環或苯環視情況經一個、二個或三個R 14基團取代；或R 4及R 5組合形成4員、5員或6員環烷基環、4員、5員或6員雜環烷基環、5員或6員雜芳基環或苯環，其中該4員、5員或6員環烷基環、4員、5員或6員雜環烷基環、5員或6員雜芳基環或苯環視情況經一個、二個或三個R 14基團取代； R 6係選自C 1-6烷基、C 3-8環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基；其中C 1-6烷基、C 3-8環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、二個、三個、四個或五個R 15基團取代； R 7a、R 7b、R 7c、R 7d、R 7e、R 7f、R 7g及R 7h各自獨立地選自氫、鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基、C 1-9雜芳基、-OR 10、-SR 10、-N(R 10)(R 11)、-C(O)OR 10、-OC(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)OR 13、-N(R 12)S(O) 2R 13、-C(O)R 13、-S(O)R 13、-OC(O)R 13、-C(O)N(R 10)(R 11)、-C(O)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)R 13、-S(O) 2R 13、-S(O) 2N(R 10)(R 11)-、S(=O)(=NH)N(R 10)(R 11)、-CH 2C(O)N(R 10)(R 11)、-CH 2N(R 12)C(O)R 13、-CH 2S(O) 2R 13及-CH 2S(O) 2N(R 10)(R 11)，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、二個或三個選自以下之基團取代：鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、-OR 10及-N(R 10)(R 11)；或R 7b及R 7h組合形成環烷基或雜環烷基環； R 8a、R 8b、R 8c及R 8d各自獨立地選自氫、C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基；或R 8a及R 7h組合形成雜環烷基環；或R 8d及R 7b組合形成雜環烷基環； R 9a及R 9b各自獨立地選自氫、鹵素、-OH、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基及C 1-6烷氧基； R 9c係選自氫、C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基； 各R 10係獨立地選自氫、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、二個或三個選自以下之基團取代：鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基； 各R 11係獨立地選自氫、C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基； 各R 12係獨立地選自氫、C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基；及 各R 13係獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、二個或三個選自以下之基團取代：鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基； 各R 14及各R 15各自獨立地選自鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基、C 1-9雜芳基、-OR 10、-SR 10、-N(R 10)(R 11)、-C(O)OR 10、-OC(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)OR 13、-N(R 12)S(O) 2R 13、-C(O)R 13、-S(O)R 13、-OC(O)R 13、-C(O)N(R 10)(R 11)、-C(O)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)R 13、-S(O) 2R 13、-S(O) 2N(R 10)(R 11)-、S(=O)(=NH)N(R 10)(R 11)、-CH 2C(O)N(R 10)(R 11)、-CH 2N(R 12)C(O)R 13、-CH 2S(O) 2R 13及-CH 2S(O) 2N(R 10)(R 11)，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、二個或三個選自以下之基團取代：鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、-OR 10及-N(R 10)(R 11)；及
Figure 02_image039
表示單鍵或雙鍵以便滿足所有價數。
在一些實施例中為式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中V為C。在一些實施例中為式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中U為C。
在一些實施例中為式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其具有式(Ia)之結構：
Figure 02_image041
式(Ia)。
在一些實施例中為式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其具有式(Ib)之結構：
Figure 02_image043
式(Ib)。
在一些實施例中為式(I)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其具有式(Ic)之結構：
Figure 02_image045
式(Ic)。
在一些實施例中為式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其具有式(Id)之結構：
Figure 02_image047
式(Id)。
在一些實施例中為式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其具有式(Ie)之結構：
Figure 02_image049
式(Ie)。
在一些實施例中為式(Ie)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 7a、R 7b、R 7c、R 7d、R 7e、R 7f、R 7g及R 7h為氫。在一些實施例中為式(Ie)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 7a、R 7c、R 7d、R 7e、R 7f及R 7g為氫且R 7b及R 7h組合形成環烷基環。在一些實施例中為式(Ie)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 7a、R 7c、R 7d、R 7e、R 7f及R 7g為氫且R 7b及R 7h組合形成雜環烷基環。
在一些實施例中為式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其具有式(If)之結構：
Figure 02_image051
式(If)。
在一些實施例中為式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其具有式(Ig)之結構：
Figure 02_image053
式(Ig)。
在一些實施例中為式(Ig)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中W為O或S。在一些實施例中為式(Ig)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中Z為N或C(H)。
在一些實施例中為式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其具有式(Ih)之結構：
Figure 02_image055
式(Ih)。
在一些實施例中為式(Ih)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中W為N或C(H)。在一些實施例中為式(Ih)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中Z為O或S。在一些實施例中為式(Ig)或(Ih)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中X為N或C(H)。
在一些實施例中為式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其具有式(Ii)之結構：
Figure 02_image057
式(Ii)。
在一些實施例中為式(Ii)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中W為O，Z為O且X為C(R 7c)(R 7d)。在一些實施例中為式(Ih)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中X為C(F) 2。
在一些實施例中為式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其具有式(Ij)之結構：
Figure 02_image059
式(Ij)。
在一些實施例中為式(Ij)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 7a、R 7b、R 7c、R 7d、R 7g及R 7h為氫。
在一些實施例中為式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其具有式(Ik)之結構：
Figure 02_image061
式(Ik)。
在一些實施例中為式(Ik)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中W及Z為N。在一些實施例中為式(Ik)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中W及Z為C(H)。在一些實施例中為式(Ik)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中X為S。在一些實施例中為式(Ik)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中X為O。
在一些實施例中為式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其具有式(Im)之結構：
Figure 02_image063
式(Im)。
在一些實施例中為式(Im)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中W為C(R 7a)，X為C(R 7c)且Z為C(R 7g)。在一些實施例中為式(Im)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中W、X及Z為C(H)。
在一些實施例中為式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)或(Im)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 1為氫、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、-OR 10、-N(R 10)(R 11)、-C(O)OR 10或-C(O)N(R 10)(R 11)。在一些實施例中為式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)或(Im)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 1為氫、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基或-OH。在一些實施例中為式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)或(Im)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 1為-OH。在一些實施例中為式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)或(Im)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 2為氫、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基或-OR 10。在一些實施例中為式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)或(Im)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 2為氫。在一些實施例中為式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)或(Im)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 3為氫、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、-OR 10或-N(R 10)(R 11)。在一些實施例中為式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)或(Im)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 3為C 1-6烷基或C 1-6鹵烷基。在一些實施例中為式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)或(Im)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 4為氫、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基或-OR 10。在一些實施例中為式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)或(Im)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 4為氫。在一些實施例中為式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)或(Im)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 5為氫、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、-OR 10或-N(R 10)(R 11)。在一些實施例中為式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)或(Im)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 5為氫或C 1-6烷基。在一些實施例中為式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)或(Im)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 6係選自C 1-6烷基、C 3-8環烷基及C 2-9雜環烷基；其中C 1-6烷基、C 3-8環烷基及C 2-9雜環烷基視情況經一個、二個、三個、四個或五個R 15基團取代。在一些實施例中為式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)或(Im)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 6為視情況經一個、二個、三個、四個或五個R 15基團取代之C 2-9雜環烷基。在一些實施例中為式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)或(Im)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 6為視情況經一個、二個、三個、四個或五個R 15基團取代之C 3-8環烷基。在一些實施例中為式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)或(Im)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 6為視情況經一個、二個、三個、四個或五個R 15基團取代之C 1-6烷基。在一些實施例中為式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)或(Im)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中各R 15係獨立地選自鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、-OR 10及-N(R 10)(R 11)，其中C 1-6烷基、C 3-6環烷基及C 2-9雜環烷基視情況經一個、二個或三個選自以下之基團取代：鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、-OR 10及-N(R 10)(R 11)。在一些實施例中為式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)或(Im)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中各R 15係獨立地選自鹵素、未經取代之C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基。在一些實施例中為式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)或(Im)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中L為-N(R 9c)-。在一些實施例中為式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)或(Im)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中L為-N(H)-。在一些實施例中為式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)或(Im)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中L為-O-。在一些實施例中為式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)或(Im)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中L為-C(O)-。在一些實施例中為式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)或(Im)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中L為-C(R 9a)(R 9b)-。在一些實施例中為式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)或(Im)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 9a係選自氫、鹵素及C 1-6烷基。在一些實施例中為式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)或(Im)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 9b係選自氫、鹵素及-OH。
在另一態樣中，本文描述一種醫藥組合物，其包含式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)或(Im)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，及醫藥學上可接受之賦形劑。
在一些實施例中，本文描述一種治療有需要之患者之代謝疾病的方法，其包含向該患者投與治療有效量的式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)或(Im)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中，本文描述一種治療有需要之患者之代謝疾病的方法，其包含向該患者投與治療有效量等式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)或(Im)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中該代謝疾病係選自2型糖尿病、動脈粥樣硬化、肥胖症及痛風。
在一些實施例中，本文描述一種治療有需要之患者之肝臟疾病的方法，其包含向該患者投與治療有效量的式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)或(Im)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中，本文描述一種治療有需要之患者之肝病的方法，其包含向該患者投與治療有效量的式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)或(Im)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中該肝病係選自非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪變性肝炎(NASH)、酒精性脂肪變性肝炎(ASH)、病毒性肝炎及肝硬化。
在一些實施例中，本文描述一種治療有需要之患者之肺病的方法，其包含向該患者投與治療有效量的式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)或(Im)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中，本文描述一種治療有需要之患者之肺病的方法，其包含向該患者投與治療有效量的式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)或(Im)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中該肺病係選自哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)及肺特發性纖維化。
在一些實施例中，本文描述一種治療有需要之患者之中樞神經系統疾病的方法，其包含向該患者投與治療有效量的式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)或(Im)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中，本文描述一種治療有需要之患者之中樞神經系統疾病的方法，其包含向該患者投與治療有效量的式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)或(Im)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中該中樞神經系統疾病係選自阿茲海默氏病、多發性硬化症、肌萎縮性側索硬化、帕金森氏病(Parkinson's disease)、亨廷頓氏病(Huntington's disease)、創傷性腦損傷、缺血性中風及再灌注、出血性中風、癲癇及抑鬱症。
在一些實施例中，本文描述一種治療有需要之患者之發炎或自體免疫疾病的方法，其包含向該患者投與治療有效量的式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)或(Im)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中，本文描述一種治療有需要之患者之發炎或自體免疫疾病的方法，其包含向該患者投與治療有效量的式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)或(Im)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中該發炎或自體免疫疾病係選自類風濕性關節炎、多發性硬化症、牛皮癬、狼瘡、發炎性腸病、克羅恩氏病(Crohn's disease)及潰瘍性結腸炎。
在一些實施例中，本文描述一種治療有需要之患者之心血管疾病的方法，其包含向該患者投與治療有效量的式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)或(Im)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中，本文描述一種治療有需要之患者之心血管疾病的方法，其包含向該患者投與治療有效量的式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)或(Im)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中該心血管疾病為動脈粥樣硬化或中風。 參考文獻併入
本說明書中所提及之所有公開案、專利及專利申請案均以引用之方式併入本文中，其引用的程度如同各個別公開案、專利或專利申請案經具體且單獨地指示以引用之方式併入一般。
交互參考
本申請案主張2021年6月29日申請之美國臨時專利申請案第63/216,446號及2022年3月15日申請之美國臨時專利申請案第63/320,155號之權益，其中之各者以全文引用之方式併入本文中。 定義
在本發明之情形下，將利用多種術語。
除非另有定義，否則本文中所使用之所有技術及科學術語具有與所主張之主題所屬者通常所瞭解相同的含義。在本文中之術語存在複數個定義之情況下，以此章節中之定義為凖。本文所提及之所有專利、專利申請案、公開案及公開之核苷酸及胺基酸序列(例如，GenBank或其他資料庫中可獲得之序列)均以引用之方式併入。在提及URL或其他此類識別符或位址之情況下，應瞭解，雖然此等標識符可改變且網際網路上之特定資訊可變來變去，但可藉由搜索網際網路尋找等效資訊。對其之參考證實此類資訊之可獲得性及公開傳播。
應理解，以上一般描述及以下詳細描述僅為例示性及解釋性的且不限制所主張之任何主題。在本申請案中，除非另外明確陳述，否則單數之使用包括複數。必須指出，除非上下文另外清楚規定，否則如本說明書及隨附申請專利範圍中所使用之單數形式「一(a)」、「一(an)」及「該」包括複數個指示物。在本申請案中，除非另有說明，否則「或」之使用意謂「及/或」。此外，術語「包括(including)」以及其他形式(諸如「包括(include/includes/included)」)之使用不具限制性。
本文所用之章節標題僅出於組織目的且不應被視為限制所描述之主題。
標準化學術語之定義可見於參考著作中，包括(但不限於) Carey及Sundberg 「Advanced Organic Chemistry 第4版」 第A卷(2000)及第B卷(2001), Plenum Press, New York。除非另外指示，否則使用習知之質譜、NMR、HPLC、蛋白質化學、生物化學、重組DNA技術及藥理學方法。
除非提供特定定義，否則本文所描述之結合分析化學、合成有機化學及藥物及醫藥化學所採用之命名法及其實驗室程序與技術為本領域中公認之彼等命名法及實驗室程序與技術。標準技術可用於化學合成、化學分析、醫藥製備、調配及遞送以及患者治療。標準技術可用於重組DNA、寡核苷酸合成以及組織培養及轉化(例如，電穿孔、脂質體轉染)。可例如使用製造商指定之套組或如此項技術中所通常所實現或如本文所描述來執行反應及純化技術。以上技術及程序一般可由習知方法執行且如在本說明書通篇中所引用及論述之各種一般及更具體參考文獻中所描述。
應理解，本文所描述之方法及組合物不限於本文所描述之特定方法、方案、細胞株、構築體及試劑，且因此可變化。亦應瞭解，本文所使用之術語僅出於描述特定實施例之目的，且並不意欲限制本文所描述之方法、化合物、組合物之範疇。
如本文所用，C 1-C x包括C 1-C 2、C 1-C 3. . . C 1-C x。C 1-C x係指構成其表示之部分(排除視情況存在之取代基)的碳原子數。
「烷基」係指僅由碳原子及氫原子組成之直鏈或分支鏈烴鏈基團，其不含不飽和度。在一些實施例中，「烷基」可具有1至6個碳原子(每當在本文中出現時，諸如「1至6」之數值範圍係指給定範圍中之各整數；例如「1至6個碳原子」意謂烷基可由1個碳原子、2個碳原子、3個碳原子等、至多且包括6個碳原子組成，但本定義亦涵蓋未指定數值範圍的術語「烷基」之存在)。本文所描述之化合物之烷基可命名為「C 1-C 6烷基」或類似名稱。僅舉例而言，「C 1-C 6烷基」指示烷基鏈中存在一個至六個碳原子，亦即烷基鏈係選自由以下組成之群：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、正戊基、異戊基、新戊基及己基。烷基可經取代或未經取代。視結構而定，烷基可為單價基團或二價基團(亦即，伸烷基)。
「烷氧基」係指「-O-烷基」基團，其中烷基如本文中所定義。
術語「烯基」係指僅由碳原子及氫原子組成，含有至少一個碳-碳雙鍵之直鏈或分支鏈烴鏈基團。烯基之非限制性實例包括-CH=CH 2、-C(CH 3)=CH 2、-CH=CHCH 3、-CH=C(CH 3) 2及-C(CH 3)=CHCH 3。在一些實施例中，烯基可具有2至6個碳。烯基可經取代或未經取代。視結構而定，烯基可為單價基團或二價基團(亦即，伸烯基)。
術語「炔基」係指僅由碳原子及氫原子組成，含有至少一個碳-碳三鍵之直鏈或分支鏈烴鏈基團。炔基之非限制性實例包括-C≡CH、-C≡CCH 3、-C≡CCH 2CH 3及-C≡CCH 2CH 2CH 3。在一些實施例中，炔基可具有2至6個碳。炔基可經取代或未經取代。視結構而定，炔基可為單價基團或二價基團(亦即，伸炔基)。
「胺基」係指-NH 2基團。
術語「烷基胺」或「烷基胺基」係指-N(烷基) xH y基團，其中烷基如本文所定義且x及y係選自以下之群：x=1，y=1及x=2，y=0。當x=2時，烷基與其所連接之氮一起可視情況形成環狀環系統。「二烷基胺基」係指-N(烷基) 2基團，其中烷基係如本文中所定義。
術語「芳族」係指具有非定域π電子系統之平面環，該系統含有4n+2 π個電子，其中n為整數。芳族環可由五個、六個、七個、八個、九個或超過九個原子形成。芳族可以視情況經取代。術語「芳族」包括芳基(例如，苯基、萘基)及雜芳基(例如，吡啶基、喹啉基)兩者。
如本文中所使用，術語「芳基」係指其中形成環之原子中之每一者為碳原子的芳族環。芳基環可由五個、六個、七個、八個、九個或超過九個碳原子形成。芳基可視情況經取代。芳基之實例包括(但不限於)苯基及萘基。視結構而定，芳基可為單價基團或二價基團(亦即，伸芳基)。
「羧基」係指-CO 2H。在一些實施例中，羧基部分可經「羧酸生物電子等排物體」置換，羧酸生物電子等排物體係指展現與羧酸部分類似之物理及/或化學特性的官能基或部分。羧酸生物電子等排物體具有與羧酸基團類似之生物特性。具有羧酸部分之化合物可以具有與羧酸生物電子等排物體交換的羧酸部分，且相較於含羧酸之化合物，具有類似的物理及/或生物特性。舉例而言，在一個實施例中，羧酸生物電子等排物體將在生理pH值下電離至與羧酸基團大致相同的程度。羧酸之生物電子等排物體之實例包括(但不限於)
Figure 02_image065
Figure 02_image067
及類似基團。
術語「環烷基」係指單環或多環非芳族基團，其中形成環之原子(亦即，骨架原子)中之每一者為碳原子。環烷基可為飽和或部分不飽和。環烷基可與芳族環稠合(在此情況下，環烷基經由非芳族環碳原子鍵結)。在一些實施例中，環烷基包括具有3至10個環原子之基團。
術語「雜芳基」或替代地「雜芳族」係指包括一或多個選自氮、氧及硫之環雜原子的芳基。含N之「雜芳族」或「雜芳基」部分係指環之至少一個骨架原子為氮原子的芳族基。
「雜環烷基」或「雜脂環」基係指環烷基，其中至少一個骨架環原子為選自氮、氧及硫之雜原子。基團可與芳基或雜芳基稠合。術語雜脂環亦包括碳水化合物之所有環形式，其包括(但不限於)單醣、雙醣及寡醣。除非另外指出，否則雜環烷基在環中具有2至10個碳。應瞭解，當提及雜環烷基中之碳原子之數目時，雜環烷基中之碳原子之數目與構成雜環烷基之原子(亦即，雜環烷基環之骨架原子)之總數目(包括雜原子)不相同。
術語「鹵基」或替代地「鹵素」意謂氟、氯、溴及碘。
術語「鹵烷基」係指經一或多個鹵素取代之烷基。鹵素可為相同的或其可為不同的。鹵烷基之非限制性實例包括-CH 2Cl、-CF 3、-CHF 2、-CH 2CF 3、-CF 2CF 3及其類似物。
術語「氟烷基」及「氟烷氧基」分別包括經一或多個氟原子取代之烷基及烷氧基。氟烷基之非限制性實例包括-CF 3、-CHF 2、-CH 2F、-CH 2CF 3、-CF 2CF 3、-CF 2CF 2CF 3、-CF(CH 3) 3及其類似物。氟烷氧基之非限制性實例包括-OCF 3、-OCHF 2、-OCH 2F、-OCH 2CF 3、-OCF 2CF 3、-OCF 2CF 2CF 3、-OCF(CH 3) 2及其類似物。
術語「雜烷基」係指其中一或多個骨架鏈原子係選自除碳外之原子(例如，氧、氮、硫、磷、矽或其組合)的烷基。雜原子可位於雜烷基之任何內部位置處。實例包括(但不限於) -CH 2-O-CH 3、-CH 2-CH 2-O-CH 3、-CH 2-NH-CH 3、-CH 2-CH 2-NH-CH 3、-CH 2-N(CH 3)-CH 3、-CH 2-CH 2-NH-CH 3、-CH 2-CH 2-N(CH 3)-CH 3、-CH 2-S-CH 2-CH 3、-CH 2-CH 2-S(O)-CH 3、-CH 2-CH 2-S(O) 2-CH 3、-CH 2-NH-OCH 3、-CH 2-O-Si(CH 3) 3、-CH 2-CH=N-OCH 3及-CH=CH-N(CH 3)-CH 3。另外，至多兩個雜原子可以為相連的，諸如-CH 2-NH-OCH 3及-CH 2-O-Si(CH 3) 3。除雜原子數目外，「雜烷基」可具有1至6個碳原子。
術語「鍵」或「單鍵」係指當藉由鍵接合之原子視為較大子結構之一部分時，兩個原子或兩個部分之間的化學鍵。
術語「部分」係指分子之特定區段或官能基。化學部分為嵌入或附接至分子之通常公認的化學實體。
如本文中所用，單獨出現且無數目標識之取代基「R」係指選自烷基、鹵烷基、雜烷基、烯基、環烷基、芳基、雜芳基(經由環狀碳鍵結)及雜環烷基之取代基。
「視情況(Optional/ optionally)」意謂隨後描述之事件或狀況可能發生或可能不發生，且本說明書包括該事件或狀況發生時之情形及該事件或狀況未發生時之情形。
術語「視情況經取代」或「經取代」意謂所提及之基團可一或多個經單獨及獨立地選自以下之額外基團取代：烷基、環烷基、芳基、雜芳基、雜環烷基、-OH、烷氧基、芳基氧基、烷硫基、芳基硫基、烷基亞碸、芳基亞碸、烷基碸、芳基碸、-CN、炔烴、C 1-C 6烷基炔烴、鹵基、醯基、醯氧基、-CO 2H、-CO 2-烷基、硝基、鹵烷基、氟烷基及胺基，包括經單取代及二取代之胺基(例如，-NH 2、-NHR、-N(R) 2)及其經保護之衍生物。舉例而言，視情況存在之取代基可為L sR s，其中各L s係獨立地選自一鍵、-O-、-C(=O)-、-S-、-S(=O)-、-S(=O) 2-、-NH-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、S(=O) 2NH-、-NHS(=O) 2、-OC(O)NH-、-NHC(O)O-、-(C 1-C 6烷基)-或-(C 2-C 6烯基)-；且各R s係獨立地選自H、(C 1-C 6烷基)、(C 3-C 8環烷基)、芳基、雜芳基、雜環烷基及C 1-C 6雜烷基。可形成以上取代基之保護衍生物之保護基發現於諸如上述Greene及Wuts之來源中。
如本文所使用，術語「約」或「大致」意謂在20%內，較佳在10%內，且更佳在5%內之給定值或範圍。
如本文中所用，術語「治療有效量」係指在向有需要之哺乳動物投與時有效地至少部分地改善或至少部分地預防本文所描述之病狀或疾病的NLRP3抑制劑之量。
如本文中所使用，術語「表現」包括藉由其將聚核苷酸轉錄成mRNA且轉譯成肽、多肽或蛋白質的方法。
視目標分子而定，術語「調節」涵蓋減弱或增強活性或表現。
術語「活化劑」在本說明書中用於指示引起所指定受體活化之任何分子物種，無論在局部投與該物種時該物種自身結合於受體或該物種之代謝物結合於受體。因此，活化劑可為受體之配位體或其可為代謝成受體之配位體的活化劑，亦即形成於組織中且為實際配位體的代謝物。
術語「患者」或「哺乳動物」係指人類、非人類靈長類動物、犬、貓、牛、綿羊、豬、鼠類或其他獸醫學或實驗室哺乳動物。熟習此項技術者認識到，降低一種哺乳動物物種之病變之嚴重程度的療法預示該療法對另一哺乳動物物種的作用。
「醫藥學上可接受之鹽」包括酸加成鹽及鹼加成鹽兩者。本文所描述之化合物中之任一者的醫藥學上可接受之鹽意欲涵蓋任何及所有醫藥學上適合之鹽形式。本文所描述之化合物的較佳醫藥學上可接受之鹽為醫藥學上可接受之酸加成鹽及醫藥學上可接受之鹼加成鹽。
「醫藥學上可接受之酸加成鹽」係指保留游離鹼之生物有效性及特性，不在生物學或其他方面非所需之彼等鹽，且其由無機酸形成，該等無機酸諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、氫碘酸、氫氟酸、亞磷酸及其類似酸。亦包括由有機酸形成之鹽，該等有機酸諸如脂族單羧酸及二羧酸、經苯基取代之烷酸、羥基烷酸、烷二酸、芳族酸、脂族及芳族磺酸等，且包括例如乙酸、三氟乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、順丁烯二酸、丙二酸、丁二酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、杏仁酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸及其類似酸。因此，例示性鹽包括硫酸鹽、焦硫酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、磷酸一氫鹽、磷酸二氫鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、丙酸鹽、辛酸鹽、異丁酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、丁二酸鹽、辛二酸鹽、癸二酸鹽、反丁烯二酸鹽、順丁烯二酸鹽、扁桃酸鹽、苯甲酸鹽、氯苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、苯乙酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、酒石酸鹽、甲烷磺酸鹽及其類似鹽。亦考慮胺基酸之鹽，諸如精胺酸鹽、葡糖酸鹽及半乳糖醛酸鹽(參見例如Berge S.M.等人,「Pharmaceutical Salts」, Journal of Pharmaceutical Science, 66:1-19 (1997))。鹼性化合物之酸加成鹽係藉由使游離鹼形式與足量所需酸接觸以產生鹽來製備。
「醫藥學上可接受之鹼加成鹽」係指保留游離酸之生物有效性及特性，不在生物學或其他方面非所需之彼等鹽。此等鹽由無機鹼或有機鹼與游離酸加成來製備。在一些實施例中，醫藥學上可接受之鹼加成鹽係由金屬或胺形成，諸如鹼金屬及鹼土金屬或有機胺。衍生自無機鹼之鹽包括(但不限於)鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽、銨鹽、鈣鹽、鎂鹽、鐵鹽、鋅鹽、銅鹽、錳鹽、鋁鹽及其類似鹽。衍生自有機鹼之鹽包括(但不限於)以下之鹽：一級胺、二級胺及三級胺、經取代胺(包括天然存在之經取代胺)、環胺及鹼離子交換樹脂，例如異丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、二乙醇胺、2-二甲胺基乙醇、2-二乙胺基乙醇、二環己胺、離胺酸、精胺酸、組胺酸、咖啡鹼、普魯卡因(procaine)、 N,N-二苯甲基乙二胺、氯普魯卡因(chloroprocaine)、海卓胺(hydrabamine)、膽鹼、甜菜鹼、乙二胺、伸乙基二苯胺、 N-甲基還原葡糖胺、葡糖胺、甲基還原葡糖胺、可可豆鹼、嘌呤、哌𠯤、哌啶、 N-乙基哌啶、多元胺樹脂及其類似者。參見Berge等人，見上文。
如本文中所用，「治療(treatment/treating)」或「緩和(palliating)」或「改善(ameliorating)」在本文中可互換地使用。此等術語係指獲得有益或所需結果之方法，該等結果包括但不限於治療益處及/或預防益處。「治療益處」意謂根除或改善所治療的潛在病症。此外，藉由根除或改善與潛在病症相關之一或多種生理症狀以使得在患者中觀測到改善來達成治療益處，儘管該患者仍罹患潛在病症。關於預防益處，向處於患上特定疾病之風險下的患者或向報導稱具有疾病之一或多種生理症狀的患者投與組合物，即使尚未診斷出此疾病。 NLRP3 調節劑
NLRP3為感測許多病原體衍生因子、環境及宿主衍生因子之胞內傳訊分子。在活化之後，NLRP3結合於含有半胱天冬酶(caspase)活化及募集域(ASC)之細胞凋亡相關之斑點樣蛋白質。ASC接著聚合以形成稱為ASC斑點之較大聚集體。
經聚合ASC與半胱胺酸蛋白酶半胱天冬酶-1締合以形成被稱為發炎體之複合物。此引起活性半胱天冬酶-1之活化，其裂解促炎性細胞介素IL-1β及IL-18 (分別稱為促IL-ιβ及促IL-18)之前驅體形式，以藉此活化此等細胞介素。半胱天冬酶-1亦介導一種類型之發炎性細胞死亡，稱為細胞焦亡。ASC斑點聚集體亦可募集且活化半胱天冬酶-8，其能夠處理促IL-ιβ及促IL-18且觸發凋亡細胞死亡。
半胱天冬酶-1使促IL-ιβ及促IL-18裂解成其活性形式，其由細胞分泌。活性半胱天冬酶-1亦裂解消皮素-D以觸發細胞焦亡。經由其控制焦亡細胞死亡路徑，半胱天冬酶-1亦介導諸如IL-33及高遷移率族蛋白1 (HMGB1)的報警素(alarmin)分子之釋放。半胱天冬酶-1亦裂解胞內IL-1R2，從而引起其降解且允許IL-1α之釋放。在人類細胞中，半胱天冬酶-1亦可控制IL-37之處理及分泌。多種其他半胱天冬酶-i受質，諸如細胞骨架及糖酵解路徑之組分可促成半胱天冬酶-I依賴性發炎。
將NLRP3依賴性ASC斑點釋放至其可活化半胱天冬酶-1、誘導半胱天冬酶-1受質之處理且傳播發炎的胞外環境中。衍生自NLRP3發炎體活化之活性細胞介素為發炎之重要驅動因子且與其他細胞介素路徑相互作用以成形針對感染及損傷之免疫反應。舉例而言，IL-ιβ傳訊誘導促發炎細胞介素IL-6及TNF之分泌。IL-1β及IL-18與IL-23協同作用以在不存在T細胞受體接合的情況下誘導記憶CD4 Th17細胞及γδ T細胞產生IL-17。IL-18及IL-12亦協同作用以誘導自記憶T細胞及NK細胞產生IFN-γ，從而驅動Th1反應。
遺傳性CAPS疾病穆-韋二氏症候群氏症候群(Muckle-Wells syndrome；MWS)、家族性寒性自體發炎症候群(familial cold autoinflammatory syndrome；FCAS)及新生兒發作的多系統發炎疾病(neonatal-onset multisystem inflammatory disease；NOMID)係由NLRP3之功能獲得型突變引起，因此將NLRP3定義為發炎過程之關鍵組分。NLRP3亦已涉及多種複雜性疾病之發病機制，尤其包括代謝疾病，諸如2型糖尿病、動脈粥樣硬化、肥胖症及痛風。
NLRP3在中樞神經系統疾病中之作用係新出現的，且已展示肺病亦受NLRP3影響。此外，NLRP3在肝病、腎病及衰老之發展中起作用。使用NLRP3 KO小鼠來定義多種此等相關性，但亦洞察NLRP3在此等疾病中之特異性活化。在2型糖尿病(T2D)中，胰臟中胰島澱粉樣蛋白多肽之沈積活化NLRP3及IL-ιβ傳訊，從而導致細胞死亡及發炎。
關於NLRP3相關疾病之當前治療包括靶向IL-1之生物藥劑。此等為重組IL-1受體拮抗劑阿那白滯素(anakinra)、中和IL-1β抗體卡那吉努單抗(canakinumab)及可溶性誘餌IL1受體利納西普(rilonacept)。已證實此等方法成功治療CAPS，且此等生物藥劑已用於其他IL-1β相關疾病之臨床試驗中。鑒於對於經改良安全性(相較於生物製劑，最小感染風險且易於停藥)及患者舒適度及順應性之潛力，NLRP3之小分子抑制劑提供此等生物製劑具有吸引力的替代物。
本文描述之式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Ic')、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ig')、(Ih)、(Ih')、(Ii)、(Ij)、(Ij')、(Ik)、(Ik')、(Im)或(Im')之化合物為NLRP3調節劑。本文描述之式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Ic')、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ig')、(Ih)、(Ih')、(Ii)、(Ij)、(Ij')、(Ik)、(Ik')、(Im)或(Im')之化合物及包含此等化合物之組合物適用於治療NLRP3相關疾病，包括但不限於2型糖尿病、動脈粥樣硬化、肥胖症及痛風。
在一些實施例中，本文提供一種式(Ic')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物：
Figure 02_image069
式(Ic')； 其中： L為-O-、-S-或-N(R 9c)-； R 1、R 2、R 3、R 4及R 5各自獨立地選自氫、鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基、C 1-9雜芳基、-OR 10、-SR 10、-N(R 10)(R 11)、-C(O)OR 10、-OC(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)OR 13、-N(R 12)S(O) 2R 13、-C(O)R 13、-S(O)R 13、-OC(O)R 13、-C(O)N(R 10)(R 11)、-C(O)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)R 13、-S(O) 2R 13、-S(O) 2N(R 10)(R 11)-、S(=O)(=NH)N(R 10)(R 11)、-CH 2C(O)N(R 10)(R 11)、-CH 2N(R 12)C(O)R 13、-CH 2S(O) 2R 13及-CH 2S(O) 2N(R 10)(R 11)，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、二個或三個選自以下之基團取代：鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、-OR 10及-N(R 10)(R 11)；或R 1及R 2組合形成4員、5員或6員環烷基環、4員、5員或6員雜環烷基環、5員或6員雜芳基環或苯環，其中該4員、5員或6員環烷基環、4員、5員或6員雜環烷基環、5員或6員雜芳基環或苯環視情況經一個、二個或三個R 14基團取代；或R 2及R 3組合形成4員、5員或6員環烷基環、4員、5員或6員雜環烷基環、5員或6員雜芳基環或苯環，其中該4員、5員或6員環烷基環、4員、5員或6員雜環烷基環、5員或6員雜芳基環或苯環視情況經一個、二個或三個R 14基團取代；或R 3及R 4組合形成4員、5員或6員環烷基環、4員、5員或6員雜環烷基環、5員或6員雜芳基環或苯環，其中該4員、5員或6員環烷基環、4員、5員或6員雜環烷基環、5員或6員雜芳基環或苯環視情況經一個、二個或三個R 14基團取代；或R 4及R 5組合形成4員、5員或6員環烷基環、4員、5員或6員雜環烷基環、5員或6員雜芳基環或苯環，其中該4員、5員或6員環烷基環、4員、5員或6員雜環烷基環、5員或6員雜芳基環或苯環視情況經一個、二個或三個R 14基團取代； R 6為
Figure 02_image071
； R 7a、R 7c、R 7e及R 7g各自獨立地選自氫、鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基、C 1-9雜芳基、-OR 10、-SR 10、-N(R 10)(R 11)、-C(O)OR 10、-OC(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)OR 13、-N(R 12)S(O) 2R 13、-C(O)R 13、-S(O)R 13、-OC(O)R 13、-C(O)N(R 10)(R 11)、-C(O)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)R 13、-S(O) 2R 13、-S(O) 2N(R 10)(R 11)-、S(=O)(=NH)N(R 10)(R 11)、-CH 2C(O)N(R 10)(R 11)、-CH 2N(R 12)C(O)R 13、-CH 2S(O) 2R 13及-CH 2S(O) 2N(R 10)(R 11)，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、二個或三個選自以下之基團取代：鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、-OR 10及-N(R 10)(R 11)； R 9c係選自氫、C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基； 各R 10係獨立地選自氫、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、二個或三個選自以下之基團取代：鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基； 各R 11係獨立地選自氫、C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基； 各R 12係獨立地選自氫、C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基；及 各R 13係獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、二個或三個選自以下之基團取代：鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基； 各R 14及各R 15各自獨立地選自鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基、C 1-9雜芳基、-OR 10、-SR 10、-N(R 10)(R 11)、-C(O)OR 10、-OC(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)OR 13、-N(R 12)S(O) 2R 13、-C(O)R 13、-S(O)R 13、-OC(O)R 13、-C(O)N(R 10)(R 11)、-C(O)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)R 13、-S(O) 2R 13、-S(O) 2N(R 10)(R 11)-、S(=O)(=NH)N(R 10)(R 11)、-CH 2C(O)N(R 10)(R 11)、-CH 2N(R 12)C(O)R 13、-CH 2S(O) 2R 13及-CH 2S(O) 2N(R 10)(R 11)，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、二個或三個選自以下之基團取代：鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、-OR 10及-N(R 10)(R 11)；及 n為0、1、2、3或4。
在一些實施例中為式(Ic')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 7a、R 7c、R 7e及R 7g係獨立地選自氫、鹵素、C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基。在一些實施例中為式(Ic')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 7a、R 7c、R 7e及R 7g係獨立地選自氫、鹵素及C 1-6烷基。在一些實施例中為式(Ic')化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 7a、R 7c、R 7e及R 7g為氫。
在一些實施例中，本文提供一種式(Ij')化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物：
Figure 02_image073
式(Ij')； 其中： L為-O-、-S-或-N(R 9c)-； R 1、R 2、R 3、R 4及R 5各自獨立地選自氫、鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基、C 1-9雜芳基、-OR 10、-SR 10、-N(R 10)(R 11)、-C(O)OR 10、-OC(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)OR 13、-N(R 12)S(O) 2R 13、-C(O)R 13、-S(O)R 13、-OC(O)R 13、-C(O)N(R 10)(R 11)、-C(O)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)R 13、-S(O) 2R 13、-S(O) 2N(R 10)(R 11)-、S(=O)(=NH)N(R 10)(R 11)、-CH 2C(O)N(R 10)(R 11)、-CH 2N(R 12)C(O)R 13、-CH 2S(O) 2R 13及-CH 2S(O) 2N(R 10)(R 11)，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、二個或三個選自以下之基團取代：鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、-OR 10及-N(R 10)(R 11)；或R 1及R 2組合形成4員、5員或6員環烷基環、4員、5員或6員雜環烷基環、5員或6員雜芳基環或苯環，其中該4員、5員或6員環烷基環、4員、5員或6員雜環烷基環、5員或6員雜芳基環或苯環視情況經一個、二個或三個R 14基團取代；或R 2及R 3組合形成4員、5員或6員環烷基環、4員、5員或6員雜環烷基環、5員或6員雜芳基環或苯環，其中該4員、5員或6員環烷基環、4員、5員或6員雜環烷基環、5員或6員雜芳基環或苯環視情況經一個、二個或三個R 14基團取代；或R 3及R 4組合形成4員、5員或6員環烷基環、4員、5員或6員雜環烷基環、5員或6員雜芳基環或苯環，其中該4員、5員或6員環烷基環、4員、5員或6員雜環烷基環、5員或6員雜芳基環或苯環視情況經一個、二個或三個R 14基團取代；或R 4及R 5組合形成4員、5員或6員環烷基環、4員、5員或6員雜環烷基環、5員或6員雜芳基環或苯環，其中該4員、5員或6員環烷基環、4員、5員或6員雜環烷基環、5員或6員雜芳基環或苯環視情況經一個、二個或三個R 14基團取代； R 6為
Figure 02_image075
； R 7a、R 7b、R 7c、R 7d、R 7g及R 7h各自獨立地選自氫、鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基、C 1-9雜芳基、-OR 10、-SR 10、-N(R 10)(R 11)、-C(O)OR 10、-OC(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)OR 13、-N(R 12)S(O) 2R 13、-C(O)R 13、-S(O)R 13、-OC(O)R 13、-C(O)N(R 10)(R 11)、-C(O)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)R 13、-S(O) 2R 13、-S(O) 2N(R 10)(R 11)-、S(=O)(=NH)N(R 10)(R 11)、-CH 2C(O)N(R 10)(R 11)、-CH 2N(R 12)C(O)R 13、-CH 2S(O) 2R 13及-CH 2S(O) 2N(R 10)(R 11)，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、二個或三個選自以下之基團取代：鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、-OR 10及-N(R 10)(R 11)； R 9c係選自氫、C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基； 各R 10係獨立地選自氫、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、二個或三個選自以下之基團取代：鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基； 各R 11係獨立地選自氫、C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基； 各R 12係獨立地選自氫、C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基；及 各R 13係獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、二個或三個選自以下之基團取代：鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基； 各R 14及各R 15各自獨立地選自鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基、C 1-9雜芳基、-OR 10、-SR 10、-N(R 10)(R 11)、-C(O)OR 10、-OC(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)OR 13、-N(R 12)S(O) 2R 13、-C(O)R 13、-S(O)R 13、-OC(O)R 13、-C(O)N(R 10)(R 11)、-C(O)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)R 13、-S(O) 2R 13、-S(O) 2N(R 10)(R 11)-、S(=O)(=NH)N(R 10)(R 11)、-CH 2C(O)N(R 10)(R 11)、-CH 2N(R 12)C(O)R 13、-CH 2S(O) 2R 13及-CH 2S(O) 2N(R 10)(R 11)，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、二個或三個選自以下之基團取代：鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、-OR 10及-N(R 10)(R 11)；及 n為0、1、2、3或4。
在一些實施例中為式(Ij')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 7a、R 7b、R 7c、R 7d、R 7g及R 7h係獨立地選自氫、鹵素、C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基。在一些實施例中為式(Ij')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 7a、R 7b、R 7c、R 7d、R 7g及R 7h係獨立地選自氫、鹵素及C 1-6烷基。在一些實施例中為式(Ij')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 7a、R 7b、R 7c、R 7d、R 7g及R 7h為氫。在一些實施例中為式(Ij')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 7a、R 7c、R 7d及R 7g為氫且R 7b及R 7h組合形成環烷基環。在一些實施例中為式(Ij')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 7a、R 7c、R 7d及R 7g為氫且R 7b及R 7h組合形成雜環烷基環。
在一些實施例中，本文提供一種式(Ig')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物：
Figure 02_image077
式(Ig')； 其中： W為C(R 7a)(R 7b)、O、S或N(R 8a)； X為C(R 7c)或N； Z為C(R 7g)或N； L為-O-、-S-或-N(R 9c)-； R 1、R 2、R 3、R 4及R 5各自獨立地選自氫、鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基、C 1-9雜芳基、-OR 10、-SR 10、-N(R 10)(R 11)、-C(O)OR 10、-OC(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)OR 13、-N(R 12)S(O) 2R 13、-C(O)R 13、-S(O)R 13、-OC(O)R 13、-C(O)N(R 10)(R 11)、-C(O)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)R 13、-S(O) 2R 13、-S(O) 2N(R 10)(R 11)-、S(=O)(=NH)N(R 10)(R 11)、-CH 2C(O)N(R 10)(R 11)、-CH 2N(R 12)C(O)R 13、-CH 2S(O) 2R 13及-CH 2S(O) 2N(R 10)(R 11)，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、二個或三個選自以下之基團取代：鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、-OR 10及-N(R 10)(R 11)；或R 1及R 2組合形成4員、5員或6員環烷基環、4員、5員或6員雜環烷基環、5員或6員雜芳基環或苯環，其中該4員、5員或6員環烷基環、4員、5員或6員雜環烷基環、5員或6員雜芳基環或苯環視情況經一個、二個或三個R 14基團取代；或R 2及R 3組合形成4員、5員或6員環烷基環、4員、5員或6員雜環烷基環、5員或6員雜芳基環或苯環，其中該4員、5員或6員環烷基環、4員、5員或6員雜環烷基環、5員或6員雜芳基環或苯環視情況經一個、二個或三個R 14基團取代；或R 3及R 4組合形成4員、5員或6員環烷基環、4員、5員或6員雜環烷基環、5員或6員雜芳基環或苯環，其中該4員、5員或6員環烷基環、4員、5員或6員雜環烷基環、5員或6員雜芳基環或苯環視情況經一個、二個或三個R 14基團取代；或R 4及R 5組合形成4員、5員或6員環烷基環、4員、5員或6員雜環烷基環、5員或6員雜芳基環或苯環，其中該4員、5員或6員環烷基環、4員、5員或6員雜環烷基環、5員或6員雜芳基環或苯環視情況經一個、二個或三個R 14基團取代； R 6為
Figure 02_image079
； R 7a、R 7b、R 7c及R 7g各自獨立地選自氫、鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基、C 1-9雜芳基、-OR 10、-SR 10、-N(R 10)(R 11)、-C(O)OR 10、-OC(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)OR 13、-N(R 12)S(O) 2R 13、-C(O)R 13、-S(O)R 13、-OC(O)R 13、-C(O)N(R 10)(R 11)、-C(O)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)R 13、-S(O) 2R 13、-S(O) 2N(R 10)(R 11)-、S(=O)(=NH)N(R 10)(R 11)、-CH 2C(O)N(R 10)(R 11)、-CH 2N(R 12)C(O)R 13、-CH 2S(O) 2R 13及-CH 2S(O) 2N(R 10)(R 11)，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、二個或三個選自以下之基團取代：鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、-OR 10及-N(R 10)(R 11)； R 8a係選自氫、C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基； R 9c係選自氫、C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基； 各R 10係獨立地選自氫、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、二個或三個選自以下之基團取代：鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基； 各R 11係獨立地選自氫、C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基； 各R 12係獨立地選自氫、C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基；及 各R 13係獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、二個或三個選自以下之基團取代：鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基； 各R 14及各R 15各自獨立地選自鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基、C 1-9雜芳基、-OR 10、-SR 10、-N(R 10)(R 11)、-C(O)OR 10、-OC(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)OR 13、-N(R 12)S(O) 2R 13、-C(O)R 13、-S(O)R 13、-OC(O)R 13、-C(O)N(R 10)(R 11)、-C(O)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)R 13、-S(O) 2R 13、-S(O) 2N(R 10)(R 11)-、S(=O)(=NH)N(R 10)(R 11)、-CH 2C(O)N(R 10)(R 11)、-CH 2N(R 12)C(O)R 13、-CH 2S(O) 2R 13及-CH 2S(O) 2N(R 10)(R 11)，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、二個或三個選自以下之基團取代：鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、-OR 10及-N(R 10)(R 11)；及 n為0、1、2、3或4。
在一些實施例中為式(Ig')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中W為N(R 8a)。在一些實施例中為式(Ig')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中W為O。在一些實施例中為式(Ig')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中W為S。在一些實施例中為式(Ig')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中X為C(R 7c)。在一些實施例中為式(Ig')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中X為C(H)。在一些實施例中為式(Ig')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中X為N。在一些實施例中為式(Ig')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中Z為C(R 7c)。在一些實施例中為式(Ig')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中Z為C(H)。在一些實施例中為式(Ig')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中Z為N。
在一些實施例中，本文提供一種式(Ih')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物：
Figure 02_image081
式(Ih')； 其中： W為C(R 7a)或N； X為C(R 7c)或N； Z為C(R 7g)(R 7h)、O、S或N(R 8d)； L為-O-、-S-或-N(R 9c)-； R 1、R 2、R 3、R 4及R 5各自獨立地選自氫、鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基、C 1-9雜芳基、-OR 10、-SR 10、-N(R 10)(R 11)、-C(O)OR 10、-OC(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)OR 13、-N(R 12)S(O) 2R 13、-C(O)R 13、-S(O)R 13、-OC(O)R 13、-C(O)N(R 10)(R 11)、-C(O)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)R 13、-S(O) 2R 13、-S(O) 2N(R 10)(R 11)-、S(=O)(=NH)N(R 10)(R 11)、-CH 2C(O)N(R 10)(R 11)、-CH 2N(R 12)C(O)R 13、-CH 2S(O) 2R 13及-CH 2S(O) 2N(R 10)(R 11)，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、二個或三個選自以下之基團取代：鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、-OR 10及-N(R 10)(R 11)；或R 1及R 2組合形成4員、5員或6員環烷基環、4員、5員或6員雜環烷基環、5員或6員雜芳基環或苯環，其中該4員、5員或6員環烷基環、4員、5員或6員雜環烷基環、5員或6員雜芳基環或苯環視情況經一個、二個或三個R 14基團取代；或R 2及R 3組合形成4員、5員或6員環烷基環、4員、5員或6員雜環烷基環、5員或6員雜芳基環或苯環，其中該4員、5員或6員環烷基環、4員、5員或6員雜環烷基環、5員或6員雜芳基環或苯環視情況經一個、二個或三個R 14基團取代；或R 3及R 4組合形成4員、5員或6員環烷基環、4員、5員或6員雜環烷基環、5員或6員雜芳基環或苯環，其中該4員、5員或6員環烷基環、4員、5員或6員雜環烷基環、5員或6員雜芳基環或苯環視情況經一個、二個或三個R 14基團取代；或R 4及R 5組合形成4員、5員或6員環烷基環、4員、5員或6員雜環烷基環、5員或6員雜芳基環或苯環，其中該4員、5員或6員環烷基環、4員、5員或6員雜環烷基環、5員或6員雜芳基環或苯環視情況經一個、二個或三個R 14基團取代； R 6為
Figure 02_image083
； R 7a、R 7c、R 7g及R 7h各自獨立地選自氫、鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基、C 1-9雜芳基、-OR 10、-SR 10、-N(R 10)(R 11)、-C(O)OR 10、-OC(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)OR 13、-N(R 12)S(O) 2R 13、-C(O)R 13、-S(O)R 13、-OC(O)R 13、-C(O)N(R 10)(R 11)、-C(O)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)R 13、-S(O) 2R 13、-S(O) 2N(R 10)(R 11)-、S(=O)(=NH)N(R 10)(R 11)、-CH 2C(O)N(R 10)(R 11)、-CH 2N(R 12)C(O)R 13、-CH 2S(O) 2R 13及-CH 2S(O) 2N(R 10)(R 11)，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、二個或三個選自以下之基團取代：鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、-OR 10及-N(R 10)(R 11)； R 8d係選自氫、C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基； R 9c係選自氫、C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基； 各R 10係獨立地選自氫、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、二個或三個選自以下之基團取代：鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基； 各R 11係獨立地選自氫、C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基； 各R 12係獨立地選自氫、C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基；及 各R 13係獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、二個或三個選自以下之基團取代：鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基； 各R 14及各R 15各自獨立地選自鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基、C 1-9雜芳基、-OR 10、-SR 10、-N(R 10)(R 11)、-C(O)OR 10、-OC(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)OR 13、-N(R 12)S(O) 2R 13、-C(O)R 13、-S(O)R 13、-OC(O)R 13、-C(O)N(R 10)(R 11)、-C(O)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)R 13、-S(O) 2R 13、-S(O) 2N(R 10)(R 11)-、S(=O)(=NH)N(R 10)(R 11)、-CH 2C(O)N(R 10)(R 11)、-CH 2N(R 12)C(O)R 13、-CH 2S(O) 2R 13及-CH 2S(O) 2N (R 10)(R 11)，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、二個或三個選自以下之基團取代：鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、-OR 10及-N(R 10)(R 11)；及 n為0、1、2、3或4。
在一些實施例中為式(Ih')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中Z為N(R 8d)。在一些實施例中為式(Ih')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中Z為O。在一些實施例中為式(Ih')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中Z為S。在一些實施例中為式(Ih')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中X為C(R 7c)。在一些實施例中為式(Ih')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中X為C(H)。在一些實施例中為式(Ih')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中X為N。在一些實施例中為式(Ih')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中W為C(R 7a)。在一些實施例中為式(Ih')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中W為C(H)。在一些實施例中為式(Ih')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中W為N。
在一些實施例中，本文提供一種式(Ik')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物：
Figure 02_image085
式(Ik')； 其中： W為C(R 7a)或N; X為C(R 7c)(R 7d)、O、S或N(R 8b)； Z為C(R 7g)或N； L為-O-、-S-或-N(R 9c)-； R 1、R 2、R 3、R 4及R 5各自獨立地選自氫、鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基、C 1-9雜芳基、-OR 10、-SR 10、-N(R 10)(R 11)、-C(O)OR 10、-OC(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)OR 13、-N(R 12)S(O) 2R 13、-C(O)R 13、-S(O)R 13、-OC(O)R 13、-C(O)N(R 10)(R 11)、-C(O)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)R 13、-S(O) 2R 13、-S(O) 2N(R 10)(R 11)-、S(=O)(=NH)N(R 10)(R 11)、-CH 2C(O)N(R 10)(R 11)、-CH 2N(R 12)C(O)R 13、-CH 2S(O) 2R 13及-CH 2S(O) 2N(R 10)(R 11)，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、二個或三個選自以下之基團取代：鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、-OR 10及-N(R 10)(R 11)；或R 1及R 2組合形成4員、5員或6員環烷基環、4員、5員或6員雜環烷基環、5員或6員雜芳基環或苯環，其中該4員、5員或6員環烷基環、4員、5員或6員雜環烷基環、5員或6員雜芳基環或苯環視情況經一個、二個或三個R 14基團取代；或R 2及R 3組合形成4員、5員或6員環烷基環、4員、5員或6員雜環烷基環、5員或6員雜芳基環或苯環，其中該4員、5員或6員環烷基環、4員、5員或6員雜環烷基環、5員或6員雜芳基環或苯環視情況經一個、二個或三個R 14基團取代；或R 3及R 4組合形成4員、5員或6員環烷基環、4員、5員或6員雜環烷基環、5員或6員雜芳基環或苯環，其中該4員、5員或6員環烷基環、4員、5員或6員雜環烷基環、5員或6員雜芳基環或苯環視情況經一個、二個或三個R 14基團取代；或R 4及R 5組合形成4員、5員或6員環烷基環、4員、5員或6員雜環烷基環、5員或6員雜芳基環或苯環，其中該4員、5員或6員環烷基環、4員、5員或6員雜環烷基環、5員或6員雜芳基環或苯環視情況經一個、二個或三個R 14基團取代； R 6為
Figure 02_image087
； R 7a、R 7c、R 7d及R 7g各自獨立地選自氫、鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基、C 1-9雜芳基、-OR 10、-SR 10、-N(R 10)(R 11)、-C(O)OR 10、-OC(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)OR 13、-N(R 12)S(O) 2R 13、-C(O)R 13、-S(O)R 13、-OC(O)R 13、-C(O)N(R 10)(R 11)、-C(O)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)R 13、-S(O) 2R 13、-S(O) 2N(R 10)(R 11)-、S(=O)(=NH)N(R 10)(R 11)、-CH 2C(O)N(R 10)(R 11)、-CH 2N(R 12)C(O)R 13、-CH 2S(O) 2R 13及-CH 2S(O) 2N(R 10)(R 11)，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、二個或三個選自以下之基團取代：鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、-OR 10及-N(R 10)(R 11)； R 8b係選自氫、C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基； R 9c係選自氫、C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基； 各R 10係獨立地選自氫、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、二個或三個選自以下之基團取代：鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基； 各R 11係獨立地選自氫、C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基； 各R 12係獨立地選自氫、C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基；及 各R 13係獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、二個或三個選自以下之基團取代：鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基； 各R 14及各R 15各自獨立地選自鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基、C 1-9雜芳基、-OR 10、-SR 10、-N(R 10)(R 11)、-C(O)OR 10、-OC(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)OR 13、-N(R 12)S(O) 2R 13、-C(O)R 13、-S(O)R 13、-OC(O)R 13、-C(O)N(R 10)(R 11)、-C(O)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)R 13、-S(O) 2R 13、-S(O) 2N(R 10)(R 11)-、S(=O)(=NH)N(R 10)(R 11)、-CH 2C(O)N(R 10)(R 11)、-CH 2N(R 12)C(O)R 13、-CH 2S(O) 2R 13及-CH 2S(O) 2N(R 10)(R 11)，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、二個或三個選自以下之基團取代：鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、-OR 10及-N(R 10)(R 11)；及 n為0、1、2、3或4。
在一些實施例中為式(Ik')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中W為C(R 7a)。在一些實施例中為式(Ik')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中W為C(H)。在一些實施例中為式(Ik')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中W為N。在一些實施例中為式(Ik')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中X為S或O。在一些實施例中為式(Ik')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中X為S。在一些實施例中為式(Ik')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中X為O。在一些實施例中為式(Ik')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中Z為C(R 7g)。在一些實施例中為式(Ik')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中Z為C(H)。在一些實施例中為式(Ik')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中Z為N。
在一些實施例中，本文提供一種式(Im')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物：
Figure 02_image089
式(Im')； 其中： W為C(R 7a)或N； X為C(R 7c)或N； Z為C(R 7g)或N； L為-O-、-S-或-N(R 9c)-； R 1、R 2、R 3、R 4及R 5各自獨立地選自氫、鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基、C 1-9雜芳基、-OR 10、-SR 10、-N(R 10)(R 11)、-C(O)OR 10、-OC(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)OR 13、-N(R 12)S(O) 2R 13、-C(O)R 13、-S(O)R 13、-OC(O)R 13、-C(O)N(R 10)(R 11)、-C(O)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)R 13、-S(O) 2R 13、-S(O) 2N(R 10)(R 11)-、S(=O)(=NH)N(R 10)(R 11)、-CH 2C(O)N(R 10)(R 11)、-CH 2N(R 12)C(O)R 13、-CH 2S(O) 2R 13及-CH 2S(O) 2N(R 10)(R 11)，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、二個或三個選自以下之基團取代：鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、-OR 10及-N(R 10)(R 11)；或R 1及R 2組合形成4員、5員或6員環烷基環、4員、5員或6員雜環烷基環、5員或6員雜芳基環或苯環，其中該4員、5員或6員環烷基環、4員、5員或6員雜環烷基環、5員或6員雜芳基環或苯環視情況經一個、二個或三個R 14基團取代；或R 2及R 3組合形成4員、5員或6員環烷基環、4員、5員或6員雜環烷基環、5員或6員雜芳基環或苯環，其中該4員、5員或6員環烷基環、4員、5員或6員雜環烷基環、5員或6員雜芳基環或苯環視情況經一個、二個或三個R 14基團取代；或R 3及R 4組合形成4員、5員或6員環烷基環、4員、5員或6員雜環烷基環、5員或6員雜芳基環或苯環，其中該4員、5員或6員環烷基環、4員、5員或6員雜環烷基環、5員或6員雜芳基環或苯環視情況經一個、二個或三個R 14基團取代；或R 4及R 5組合形成4員、5員或6員環烷基環、4員、5員或6員雜環烷基環、5員或6員雜芳基環或苯環，其中該4員、5員或6員環烷基環、4員、5員或6員雜環烷基環、5員或6員雜芳基環或苯環視情況經一個、二個或三個R 14基團取代； R 6係選自C 3-8環烷基及C 2-9雜環烷基，其中C 3-8環烷基及C 2-9雜環烷基視情況經一個、二個、三個、四個或五個R 15基團取代； R 7a、R 7c及R 7g各自獨立地選自氫、鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基、C 1-9雜芳基、-OR 10、-SR 10、-N(R 10)(R 11)、-C(O)OR 10、-OC(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)OR 13、-N(R 12)S(O) 2R 13、-C(O)R 13、-S(O)R 13、-OC(O)R 13、-C(O)N(R 10)(R 11)、-C(O)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)R 13、-S(O) 2R 13、-S(O) 2N(R 10)(R 11)-、S(=O)(=NH)N(R 10)(R 11)、-CH 2C(O)N(R 10)(R 11)、-CH 2N(R 12)C(O)R 13、-CH 2S(O) 2R 13及-CH 2S(O) 2N(R 10)(R 11)，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、二個或三個選自以下之基團取代：鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、-OR 10及-N(R 10)(R 11)； R 9c係選自氫、C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基； 各R 10係獨立地選自氫、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、二個或三個選自以下之基團取代：鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基； 各R 11係獨立地選自氫、C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基； 各R 12係獨立地選自氫、C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基；及 各R 13係獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、二個或三個選自以下之基團取代：鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基；及 各R 14及各R 15各自獨立地選自鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基、C 1-9雜芳基、-OR 10、-SR 10、-N(R 10)(R 11)、-C(O)OR 10、-OC(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)OR 13、-N(R 12)S(O) 2R 13、-C(O)R 13、-S(O)R 13、-OC(O)R 13、-C(O)N(R 10)(R 11)、-C(O)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)R 13、-S(O) 2R 13、-S(O) 2N(R 10)(R 11)-、S(=O)(=NH)N(R 10)(R 11)、-CH 2C(O)N(R 10)(R 11)、-CH 2N(R 12)C(O)R 13、-CH 2S(O) 2R 13及-CH 2S(O) 2N(R 10)(R 11)，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、二個或三個選自以下之基團取代：鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、-OR 10及-N(R 10)(R 11)。
在一些實施例中為式(Im')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中W為C(R 7a)。在一些實施例中為式(Im')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中W為C(H)。在一些實施例中為式(Im')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中W為N。在一些實施例中為式(Im')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中X為C(R 7c)。在一些實施例中為式(Im')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中X為C(H)。在一些實施例中為式(Im')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中X為N。在一些實施例中為式(Im')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中Z為C(R 7g)。在一些實施例中為式(Im')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中Z為C(H)。在一些實施例中為式(Im')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中Z為N。
在一些實施例中為式(Im')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 6為視情況經一個、二個、三個、四個或五個R 15基團取代之C 2-9雜環烷基。在一些實施例中為式(Im')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 6為視情況經一個、二個、三個、四個或五個R 15基團取代之哌啶基。在一些實施例中為式(Im')化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中各R 15係獨立地選自鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、-OR 10及-N(R 10)(R 11)。
在一些實施例中為式(Ic')、(Ig')、(Ih')、(Ij')、(Ik')或(Im')之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 6為
Figure 02_image091
且各R 15係獨立地選自鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、-OR 10及-N(R 10)(R 11)。在一些實施例中為式(Ic')、(Ig')、(Ih')、(Ij')、(Ik')或(Im')之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 6為
Figure 02_image093
且n為0。在一些實施例中為式(Ic')、(Ig')、(Ih')、(Ij')、(Ik')或(Im')之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 6為
Figure 02_image095
，n為0，且R 15係選自C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基及-N(R 10)(R 11)。在一些實施例中為式(Ic')、(Ig')、(Ih')、(Ij')、(Ik')或(Im')之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 6為
Figure 02_image097
，n為0，且R 15係選自未經取代之C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基。在一些實施例中為式(Ic')、(Ig')、(Ih')、(Ij')、(Ik')或(Im')之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 6為
Figure 02_image099
，n為0，且R 15為未經取代之C 1-6烷基。在一些實施例中為式(Ic')、(Ig')、(Ih')、(Ij')、(Ik')或(Im')之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 6為
Figure 02_image101
，n為0，且R 15為-CH 3。
在一些實施例中為式(Ic')、(Ig')、(Ih')、(Ij')、(Ik')或(Im')之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 1為氫、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、-OR 10、-N(R 10)(R 11)、-C(O)OR 10或-C(O)N(R 10)(R 11)。在一些實施例中為式(Ic')、(Ig')、(Ih')、(Ij')、(Ik')或(Im')之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 1為氫、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基或-OH。在一些實施例中為式(Ic')、(Ig')、(Ih')、(Ij')、(Ik')或(Im')之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 1為-OH。在一些實施例中為式(Ic')、(Ig')、(Ih')、(Ij')、(Ik')或(Im')之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 1為鹵素。在一些實施例中為式(Ic')、(Ig')、(Ih')、(Ij')、(Ik')或(Im')之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 1為C 1-6烷基。在一些實施例中為式(Ic')、(Ig')、(Ih')、(Ij')、(Ik')或(Im')之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 1為C 1-6鹵烷基。在一些實施例中為式(Ic')、(Ig')、(Ih')、(Ij')、(Ik')或(Im')之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 1為氫。
在一些實施例中為式(Ic')、(Ig')、(Ih')、(Ij')、(Ik')或(Im')之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 2為氫、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基或-OR 10。在一些實施例中為式(Ic')、(Ig')、(Ih')、(Ij')、(Ik')或(Im')之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 2為氫。在一些實施例中為式(Ic')、(Ig')、(Ih')、(Ij')、(Ik')或(Im')之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 2為鹵素。在一些實施例中為式(Ic')、(Ig')、(Ih')、(Ij')、(Ik')或(Im')之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 2為C 1-6烷基。在一些實施例中為式(Ic')、(Ig')、(Ih')、(Ij')、(Ik')或(Im')之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 2為C 1-6鹵烷基。在一些實施例中為式(Ic')、(Ig')、(Ih')、(Ij')、(Ik')或(Im')之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 2為-OR 10。
在一些實施例中為式(Ic')、(Ig')、(Ih')、(Ij')、(Ik')或(Im')之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 3為氫、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、-OR 10或-N(R 10)(R 11)。在一些實施例中為式(Ic')、(Ig')、(Ih')、(Ij')、(Ik')或(Im')之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 3為C 1-6烷基或C 1-6鹵烷基。在一些實施例中為式(Ic')、(Ig')、(Ih')、(Ij')、(Ik')或(Im')之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 3為C 1-6烷基。在一些實施例中為式(Ic')、(Ig')、(Ih')、(Ij')、(Ik')或(Im')之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 3為C 1-6鹵烷基。在一些實施例中為式(Ic')、(Ig')、(Ih')、(Ij')、(Ik')或(Im')之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 3為氫。在一些實施例中為式(Ic')、(Ig')、(Ih')、(Ij')、(Ik')或(Im')之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 3為鹵素。在一些實施例中為式(Ic')、(Ig')、(Ih')、(Ij')、(Ik')或(Im')之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 3為-OR 10。在一些實施例中為式(Ic')、(Ig')、(Ih')、(Ij')、(Ik')或(Im')之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 3為-N(R 10)(R 11)。
在一些實施例中為式(Ic')、(Ig')、(Ih')、(Ij')、(Ik')或(Im')之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 4為氫、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基或-OR 10。在一些實施例中為式(Ic')、(Ig')、(Ih')、(Ij')、(Ik')或(Im')之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 4為氫。在一些實施例中為式(Ic')、(Ig')、(Ih')、(Ij')、(Ik')或(Im')之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 4為鹵素。在一些實施例中為式(Ic')、(Ig')、(Ih')、(Ij')、(Ik')或(Im')之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 4為C 1-6烷基。在一些實施例中為式(Ic')、(Ig')、(Ih')、(Ij')、(Ik')或(Im')之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 4為C 1-6鹵烷基。在一些實施例中為式(Ic')、(Ig')、(Ih')、(Ij')、(Ik')或(Im')之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 4為-OR 10。
在一些實施例中為式(Ic')、(Ig')、(Ih')、(Ij')、(Ik')或(Im')之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 5為氫、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、-OR 10或-N(R 10)(R 11)。在一些實施例中為式(Ic')、(Ig')、(Ih')、(Ij')、(Ik')或(Im')之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 5為氫或C 1-6烷基。在一些實施例中為式(Ic')、(Ig')、(Ih')、(Ij')、(Ik')或(Im')之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 5為氫。在一些實施例中為式(Ic')、(Ig')、(Ih')、(Ij')、(Ik')或(Im')之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 5為C 1-6烷基。在一些實施例中為式(Ic')、(Ig')、(Ih')、(Ij')、(Ik')或(Im')之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 5為鹵素。在一些實施例中為式(Ic')、(Ig')、(Ih')、(Ij')、(Ik')或(Im')之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 5為C 1-6鹵烷基。在一些實施例中為式(Ic')、(Ig')、(Ih')、(Ij')、(Ik')或(Im')之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 5為-OR 10。在一些實施例中為式(Ic')、(Ig')、(Ih')、(Ij')、(Ik')或(Im')之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 5為-N(R 10)(R 11)。
在一些實施例中為式(Ic')、(Ig')、(Ih')、(Ij')、(Ik')或(Im')之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中L為-N(R 9c)-。在一些實施例中為式(Ic')、(Ig')、(Ih')、(Ij')、(Ik')或(Im')之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中L為-N(R 9c)-且R 9c係選自氫及C 1-6烷基。在一些實施例中為式(Ic')、(Ig')、(Ih')、(Ij')、(Ik')或(Im')之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中L為-N(H)-。在一些實施例中為式(Ic')、(Ig')、(Ih')、(Ij')、(Ik')或(Im')之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中L為-N(R 9c)-且R 9c為C 1-6烷基。在一些實施例中為式(Ic')、(Ig')、(Ih')、(Ij')、(Ik')或(Im')之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中L為-N(R 9c)-且R 9c為-CH 3。在一些實施例中為式(Ic')、(Ig')、(Ih')、(Ij')、(Ik')或(Im')之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中L為-O-。在一些實施例中為式(Ic')、(Ig')、(Ih')、(Ij')、(Ik')或(Im')之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中L為-S-。
在一些實施例中，本文提供一種式(I)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物：
Figure 02_image103
式(I)； 其中： U為C、CH或N； V為C、CH或N； W為C(R 7a)、C(R 7a)(R 7b)、O、S、N或N(R 8a)； X係不存在、C(R 7c)、C(R 7c)(R 7d)、O、S、N或N(R 8b)； Y係不存在、C(R 7e)、C(R 7e)(R 7f)、O、S、N或N(R 8c)； Z為C(R 7g)、C(R 7g)(R 7h)、O、S、N或N(R 8d)； L為-C(R 9a)(R 9b)-、-C(O)-、-O-、-S-或-N(R 9c)-； R 1、R 2、R 3、R 4及R 5各自獨立地選自氫、鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基、C 1-9雜芳基、-OR 10、-SR 10、-N(R 10)(R 11)、-C(O)OR 10、-OC(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)OR 13、-N(R 12)S(O) 2R 13、-C(O)R 13、-S(O)R 13、-OC(O)R 13、-C(O)N(R 10)(R 11)、-C(O)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)R 13、-S(O) 2R 13、-S(O) 2N(R 10)(R 11)-、S(=O)(=NH)N(R 10)(R 11)、-CH 2C(O)N(R 10)(R 11)、-CH 2N(R 12)C(O)R 13、-CH 2S(O) 2R 13及-CH 2S(O) 2N(R 10)(R 11)，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、二個或三個選自以下之基團取代：鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、-OR 10及-N(R 10)(R 11)；或R 1及R 2組合形成4員、5員或6員環烷基環、4員、5員或6員雜環烷基環、5員或6員雜芳基環或苯環，其中該4員、5員或6員環烷基環、4員、5員或6員雜環烷基環、5員或6員雜芳基環或苯環視情況經一個、二個或三個R 14基團取代；或R 2及R 3組合形成4員、5員或6員環烷基環、4員、5員或6員雜環烷基環、5員或6員雜芳基環或苯環，其中該4員、5員或6員環烷基環、4員、5員或6員雜環烷基環、5員或6員雜芳基環或苯環視情況經一個、二個或三個R 14基團取代；或R 3及R 4組合形成4員、5員或6員環烷基環、4員、5員或6員雜環烷基環、5員或6員雜芳基環或苯環，其中該4員、5員或6員環烷基環、4員、5員或6員雜環烷基環、5員或6員雜芳基環或苯環視情況經一個、二個或三個R 14基團取代；或R 4及R 5組合形成4員、5員或6員環烷基環、4員、5員或6員雜環烷基環、5員或6員雜芳基環或苯環，其中該4員、5員或6員環烷基環、4員、5員或6員雜環烷基環、5員或6員雜芳基環或苯環視情況經一個、二個或三個R 14基團取代； R 6係選自C 1-6烷基、C 3-8環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基；其中C 1-6烷基、C 3-8環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、二個、三個、四個或五個R 15基團取代； R 7a、R 7b、R 7c、R 7d、R 7e、R 7f、R 7g及R 7h各自獨立地選自氫、鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基、C 1-9雜芳基、-OR 10、-SR 10、-N(R 10)(R 11)、-C(O)OR 10、-OC(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)OR 13、-N(R 12)S(O) 2R 13、-C(O)R 13、-S(O)R 13、-OC(O)R 13、-C(O)N(R 10)(R 11)、-C(O)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)R 13、-S(O) 2R 13、-S(O) 2N(R 10)(R 11)-、S(=O)(=NH)N(R 10)(R 11)、-CH 2C(O)N(R 10)(R 11)、-CH 2N(R 12)C(O)R 13、-CH 2S(O) 2R 13及-CH 2S(O) 2N(R 10)(R 11)，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、二個或三個選自以下之基團取代：鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、-OR 10及-N(R 10)(R 11)；或R 7b及R 7h組合形成環烷基或雜環烷基環； R 8a、R 8b、R 8c及R 8d各自獨立地選自氫、C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基；或R 8a及R 7h組合形成雜環烷基環；或R 8d及R 7b組合形成雜環烷基環； R 9a及R 9b各自獨立地選自氫、鹵素、-OH、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基及C 1-6烷氧基； R 9c係選自氫、C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基； 各R 10係獨立地選自氫、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、二個或三個選自以下之基團取代：鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基； 各R 11係獨立地選自氫、C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基； 各R 12係獨立地選自氫、C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基；及 各R 13係獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、二個或三個選自以下之基團取代：鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基； 各R 14及各R 15各自獨立地選自鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基、C 1-9雜芳基、-OR 10、-SR 10、-N(R 10)(R 11)、-C(O)OR 10、-OC(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)OR 13、-N(R 12)S(O) 2R 13、-C(O)R 13、-S(O)R 13、-OC(O)R 13、-C(O)N(R 10)(R 11)、-C(O)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)R 13、-S(O) 2R 13、-S(O) 2N(R 10)(R 11)-、S(=O)(=NH)N(R 10)(R 11)、-CH 2C(O)N(R 10)(R 11)、-CH 2N(R 12)C(O)R 13、-CH 2S(O) 2R 13及-CH 2S(O) 2N(R 10)(R 11)，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、二個或三個選自以下之基團取代：鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、-OR 10及-N(R 10)(R 11)；及
Figure 02_image105
表示單鍵或雙鍵以便滿足所有價數。
在一些實施例中為式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中U為C且V為C。在一些實施例中為式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中U為N且V為C。在一些實施例中為式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中U為C且V為N。
在一些實施例中為式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中W為C(R 7a)。在一些實施例中為式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中X為C(R 7c)。在一些實施例中為式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中Y為C(R 7e)。在一些實施例中為式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中Z為C(R 7g)。在一些實施例中為式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 7a、R 7c、R 7e及R 7g係獨立地選自氫、鹵素、C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基。在一些實施例中為式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 7a、R 7c、R 7e及R 7g係獨立地選自氫、鹵素及C 1-6烷基。在一些實施例中為式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中W、X、Y及Z為C(H)。
在一些實施例中為式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中W為C(R 7a)(R 7b)。在一些實施例中為式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中X為C(R 7c)(R 7d)。在一些實施例中為式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中Y為C(R 7e)(R 7f)。在一些實施例中為式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中Z為C(R 7g)(R 7h)。在一些實施例中為式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中W、X、Y及Z為C(H) 2。
在一些實施例中為式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中W為C(R 7a)(R 7b)。在一些實施例中為式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中X不存在。在一些實施例中為式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中Y為C(R 7e)(R 7f)。在一些實施例中為式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中Z為C(R 7g)(R 7h)。在一些實施例中為式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中W、Y及Z為C(H) 2。
在一些實施例中為式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 1為氫、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、-OR 10、-N(R 10)(R 11)、-C(O)OR 10或-C(O)N(R 10)(R 11)。在一些實施例中為式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 1為氫、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基或-OH。在一些實施例中為式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 1為-OH。在一些實施例中為式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中各R 1為鹵素。在一些實施例中為式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 1為C 1-6烷基。在一些實施例中為式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 1為C 1-6鹵烷基。在一些實施例中為式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中各R 1為氫。
在一些實施例中為式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 2為氫、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基或-OR 10。在一些實施例中為式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 2為氫。在一些實施例中為式(I)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 2為鹵素。在一些實施例中為式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 2為C 1-6烷基。在一些實施例中為式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 2為C 1-6鹵烷基。在一些實施例中為式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 2為-OR 10。
在一些實施例中為式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 3為氫、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、-OR 10或-N(R 10)(R 11)。在一些實施例中為式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 3為C 1-6烷基或C 1-6鹵烷基。在一些實施例中為式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 3為C 1-6烷基。在一些實施例中為式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 3為C 1-6鹵烷基。在一些實施例中為式(I)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 3為氫。在一些實施例中為式(I)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 3為鹵素。在一些實施例中為式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 3為-OR 10。在一些實施例中為式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 3為-N(R 10)(R 11)。
在一些實施例中為式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 4為氫、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基或-OR 10。在一些實施例中為式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 4為氫。在一些實施例中為式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 4為鹵素。在一些實施例中為式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 4為C 1-6烷基。在一些實施例中為式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 4為C 1-6鹵烷基。在一些實施例中為式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 4為-OR 10。
在一些實施例中為式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 5為氫、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、-OR 10或-N(R 10)(R 11)。在一些實施例中為式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 5為氫或C 1-6烷基。在一些實施例中為式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 5為氫。在一些實施例中為式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 5為C 1-6烷基。在一些實施例中為式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 5為鹵素。在一些實施例中為式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 5為C 1-6鹵烷基。在一些實施例中為式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 5為-OR 10。在一些實施例中為式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 5為-N(R 10)(R 11)。
在一些實施例中為式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 6係選自C 1-6烷基、C 3-8環烷基及C 2-9雜環烷基；其中C 1-6烷基、C 3-8環烷基及C 2-9雜環烷基視情況經一個、二個、三個、四個或五個R 15基團取代。
在一些實施例中為式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 6為視情況經一個、二個、三個、四個或五個R 15基團取代之C 2-9雜環烷基。在一些實施例中為式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 6為選自哌啶基、哌𠯤基及𠰌啉基之C 2-9雜環烷基，其中哌啶基、哌𠯤基及𠰌啉基視情況經一個、二個、三個、四個或五個R 15基團取代。在一些實施例中為式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 6為視情況經一個、二個、三個、四個或五個R 15基團取代之哌啶基。在一些實施例中為式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 6為視情況經一個、二個、三個、四個或五個R 15基團取代之哌𠯤基。在一些實施例中為式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 6為視情況經一個、二個、三個、四個或五個R 15基團取代之𠰌啉基。
在一些實施例中為式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 6為視情況經一個、二個、三個、四個或五個R 15基團取代之C 3-8環烷基。在一些實施例中為式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 6為視情況經一個、二個、三個、四個或五個R 15基團取代之環己基。在一些實施例中為式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 6為視情況經一個、二個、三個、四個或五個R 15基團取代之環戊基。在一些實施例中為式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 6為視情況經一個、二個、三個、四個或五個R 15基團取代之環丁基。在一些實施例中為式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 6為視情況經一個、二個、三個、四個或五個R 15基團取代之環丙基。
在一些實施例中為式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 6為視情況經一個、二個、三個、四個或五個R 15基團取代之C 1-6烷基。
在一些實施例中為式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 6為視情況經一個、二個、三個、四個或五個R 15基團取代之C 6-10芳基。在一些實施例中為式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 6為視情況經一個、二個、三個、四個或五個R 15基團取代之苯基。
在一些實施例中為式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 6為視情況經一個、二個、三個、四個或五個R 15基團取代之C 1-9雜芳基。
在一些實施例中為式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中各R 15係獨立地選自鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、-OR 10及-N(R 10)(R 11)。在一些實施例中為式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中各R 15係獨立地選自鹵素、未經取代之C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基。
在一些實施例中為式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中L為-N(R 9c)-。在一些實施例中為式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中L為-N(H)-。在一些實施例中為式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中L為-O-。在一些實施例中為式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中L為-S-。在一些實施例中為式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中L為-C(O)-。在一些實施例中為式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中L為-C(R 9a)(R 9b)-。在一些實施例中為式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 9a係選自氫、鹵素及C 1-6烷基。在一些實施例中為式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 9b係選自氫、鹵素及-OH。在一些實施例中為式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中L為-C(H) 2-。
在一些實施例中，本文提供一種式(Ia)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物：
Figure 02_image107
式(Ia)； 其中： W為C(R 7a)、C(R 7a)(R 7b)、O、S、N或N(R 8a)； X係不存在、C(R 7c)、C(R 7c)(R 7d)、O、S、N或N(R 8b)； Y係不存在、C(R 7e)、C(R 7e)(R 7f)、O、S、N或N(R 8c)； Z為C(R 7g)、C(R 7g)(R 7h)、O、S、N或N(R 8d)； L為-C(R 9a)(R 9b)-、-C(O)-、-O-、-S-或-N(R 9c)-； R 1、R 2、R 3、R 4及R 5各自獨立地選自氫、鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基、C 1-9雜芳基、-OR 10、-SR 10、-N(R 10)(R 11)、-C(O)OR 10、-OC(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)OR 13、-N(R 12)S(O) 2R 13、-C(O)R 13、-S(O)R 13、-OC(O)R 13、-C(O)N(R 10)(R 11)、-C(O)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)R 13、-S(O) 2R 13、-S(O) 2N(R 10)(R 11)-、S(=O)(=NH)N(R 10)(R 11)、-CH 2C(O)N(R 10)(R 11)、-CH 2N(R 12)C(O)R 13、-CH 2S(O) 2R 13及-CH 2S(O) 2N(R 10)(R 11)，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、二個或三個選自以下之基團取代：鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、-OR 10及-N(R 10)(R 11)；或R 1及R 2組合形成4員、5員或6員環烷基環、4員、5員或6員雜環烷基環、5員或6員雜芳基環或苯環，其中該4員、5員或6員環烷基環、4員、5員或6員雜環烷基環、5員或6員雜芳基環或苯環視情況經一個、二個或三個R 14基團取代；或R 2及R 3組合形成4員、5員或6員環烷基環、4員、5員或6員雜環烷基環、5員或6員雜芳基環或苯環，其中該4員、5員或6員環烷基環、4員、5員或6員雜環烷基環、5員或6員雜芳基環或苯環視情況經一個、二個或三個R 14基團取代；或R 3及R 4組合形成4員、5員或6員環烷基環、4員、5員或6員雜環烷基環、5員或6員雜芳基環或苯環，其中該4員、5員或6員環烷基環、4員、5員或6員雜環烷基環、5員或6員雜芳基環或苯環視情況經一個、二個或三個R 14基團取代；或R 4及R 5組合形成4員、5員或6員環烷基環、4員、5員或6員雜環烷基環、5員或6員雜芳基環或苯環，其中該4員、5員或6員環烷基環、4員、5員或6員雜環烷基環、5員或6員雜芳基環或苯環視情況經一個、二個或三個R 14基團取代； R 6係選自C 1-6烷基、C 3-8環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基；其中C 1-6烷基、C 3-8環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、二個、三個、四個或五個R 15基團取代； R 7a、R 7b、R 7c、R 7d、R 7e、R 7f、R 7g及R 7h各自獨立地選自氫、鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基、C 1-9雜芳基、-OR 10、-SR 10、-N(R 10)(R 11)、-C(O)OR 10、-OC(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)OR 13、-N(R 12)S(O) 2R 13、-C(O)R 13、-S(O)R 13、-OC(O)R 13、-C(O)N(R 10)(R 11)、-C(O)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)R 13、-S(O) 2R 13、-S(O) 2N(R 10)(R 11)-、S(=O)(=NH)N(R 10)(R 11)、-CH 2C(O)N(R 10)(R 11)、-CH 2N(R 12)C(O)R 13、-CH 2S(O) 2R 13及-CH 2S(O) 2N(R 10)(R 11)，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、二個或三個選自以下之基團取代：鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、-OR 10及-N(R 10)(R 11)；或R 7b及R 7h組合形成環烷基或雜環烷基環； R 8a、R 8b、R 8c及R 8d各自獨立地選自氫、C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基；或R 8a及R 7h組合形成雜環烷基環；或R 8d及R 7b組合形成雜環烷基環； R 9a及R 9b各自獨立地選自氫、鹵素、-OH、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基及C 1-6烷氧基； R 9c係選自氫、C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基； 各R 10係獨立地選自氫、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、二個或三個選自以下之基團取代：鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基； 各R 11係獨立地選自氫、C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基； 各R 12係獨立地選自氫、C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基；及 各R 13係獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、二個或三個選自以下之基團取代：鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基； 各R 14及各R 15各自獨立地選自鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基、C 1-9雜芳基、-OR 10、-SR 10、-N(R 10)(R 11)、-C(O)OR 10、-OC(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)OR 13、-N(R 12)S(O) 2R 13、-C(O)R 13、-S(O)R 13、-OC(O)R 13、-C(O)N(R 10)(R 11)、-C(O)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)R 13、-S(O) 2R 13、-S(O) 2N(R 10)(R 11)-、S(=O)(=NH)N(R 10)(R 11)、-CH 2C(O)N(R 10)(R 11)、-CH 2N(R 12)C(O)R 13、-CH 2S(O) 2R 13及-CH 2S(O) 2N(R 10)(R 11)，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、二個或三個選自以下之基團取代：鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、-OR 10及-N(R 10)(R 11)；及
Figure 02_image109
表示單鍵或雙鍵以便滿足所有價數。
在一些實施例中為式(Ia)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中W為C(R 7a)。在一些實施例中為式(Ia)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中X為C(R 7c)。在一些實施例中為式(Ia)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中Y為C(R 7e)。在一些實施例中為式(Ia)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中Z為C(R 7g)。在一些實施例中為式(Ia)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 7a、R 7c、R 7e及R 7g係獨立地選自氫、鹵素、C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基。在一些實施例中為式(Ia)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 7a、R 7c、R 7e及R 7g係獨立地選自氫、鹵素及C 1-6烷基。在一些實施例中為式(Ia)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中W、X、Y及Z為C(H)。
在一些實施例中為式(Ia)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中W為C(R 7a)(R 7b)。在一些實施例中為式(Ia)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中X為C(R 7c)(R 7d)。在一些實施例中為式(Ia)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中Y為C(R 7e)(R 7f)。在一些實施例中為式(Ia)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中Z為C(R 7g)(R 7h)。在一些實施例中為式(Ia)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中W、X、Y及Z為C(H) 2。
在一些實施例中為式(Ia)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中W為C(R 7a)(R 7b)。在一些實施例中為式(Ia)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中X不存在。在一些實施例中為式(Ia)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中Y為C(R 7e)(R 7f)。在一些實施例中為式(Ia)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中Z為C(R 7g)(R 7h)。在一些實施例中為式(Ia)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中W、Y及Z為C(H) 2。
在一些實施例中，本文提供一種式(Ib)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物：
Figure 02_image111
式(Ib)； 其中： W為C(R 7a)或N； X為C(R 7c)或N； Y為C(R 7e)或N； Z為C(R 7g)或N； L為-C(R 9a)(R 9b)-、-C(O)-、-O-、-S-或-N(R 9c)-； R 1、R 2、R 3、R 4及R 5各自獨立地選自氫、鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基、C 1-9雜芳基、-OR 10、-SR 10、-N(R 10)(R 11)、-C(O)OR 10、-OC(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)OR 13、-N(R 12)S(O) 2R 13、-C(O)R 13、-S(O)R 13、-OC(O)R 13、-C(O)N(R 10)(R 11)、-C(O)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)R 13、-S(O) 2R 13、-S(O) 2N(R 10)(R 11)-、S(=O)(=NH)N(R 10)(R 11)、-CH 2C(O)N(R 10)(R 11)、-CH 2N(R 12)C(O)R 13、-CH 2S(O) 2R 13及-CH 2S(O) 2N(R 10)(R 11)，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、二個或三個選自以下之基團取代：鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、-OR 10及-N(R 10)(R 11)；或R 1及R 2組合形成4員、5員或6員環烷基環、4員、5員或6員雜環烷基環、5員或6員雜芳基環或苯環，其中該4員、5員或6員環烷基環、4員、5員或6員雜環烷基環、5員或6員雜芳基環或苯環視情況經一個、二個或三個R 14基團取代；或R 2及R 3組合形成4員、5員或6員環烷基環、4員、5員或6員雜環烷基環、5員或6員雜芳基環或苯環，其中該4員、5員或6員環烷基環、4員、5員或6員雜環烷基環、5員或6員雜芳基環或苯環視情況經一個、二個或三個R 14基團取代；或R 3及R 4組合形成4員、5員或6員環烷基環、4員、5員或6員雜環烷基環、5員或6員雜芳基環或苯環，其中該4員、5員或6員環烷基環、4員、5員或6員雜環烷基環、5員或6員雜芳基環或苯環視情況經一個、二個或三個R 14基團取代；或R 4及R 5組合形成4員、5員或6員環烷基環、4員、5員或6員雜環烷基環、5員或6員雜芳基環或苯環，其中該4員、5員或6員環烷基環、4員、5員或6員雜環烷基環、5員或6員雜芳基環或苯環視情況經一個、二個或三個R 14基團取代； R 6係選自C 1-6烷基、C 3-8環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基；其中C 1-6烷基、C 3-8環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、二個、三個、四個或五個R 15基團取代； R 7a、R 7c、R 7e及R 7g各自獨立地選自氫、鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基、C 1-9雜芳基、-OR 10、-SR 10、-N(R 10)(R 11)、-C(O)OR 10、-OC(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)OR 13、-N(R 12)S(O) 2R 13、-C(O)R 13、-S(O)R 13、-OC(O)R 13、-C(O)N(R 10)(R 11)、-C(O)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)R 13、-S(O) 2R 13、-S(O) 2N(R 10)(R 11)-、S(=O)(=NH)N(R 10)(R 11)、-CH 2C(O)N(R 10)(R 11)、-CH 2N(R 12)C(O)R 13、-CH 2S(O) 2R 13及-CH 2S(O) 2N(R 10)(R 11)，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、二個或三個選自以下之基團取代：鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、-OR 10及-N(R 10)(R 11)； R 9a及R 9b各自獨立地選自氫、鹵素、-OH、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基及C 1-6烷氧基； R 9c係選自氫、C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基； 各R 10係獨立地選自氫、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、二個或三個選自以下之基團取代：鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基； 各R 11係獨立地選自氫、C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基； 各R 12係獨立地選自氫、C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基；及 各R 13係獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、二個或三個選自以下之基團取代：鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基；及 各R 14及各R 15各自獨立地選自鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基、C 1-9雜芳基、-OR 10、-SR 10、-N(R 10)(R 11)、-C(O)OR 10、-OC(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)OR 13、-N(R 12)S(O) 2R 13、-C(O)R 13、-S(O)R 13、-OC(O)R 13、-C(O)N(R 10)(R 11)、-C(O)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)R 13、-S(O) 2R 13、-S(O) 2N(R 10)(R 11)-、S(=O)(=NH)N(R 10)(R 11)、-CH 2C(O)N(R 10)(R 11)、-CH 2N(R 12)C(O)R 13、-CH 2S(O) 2R 13及-CH 2S(O) 2N(R 10)(R 11)，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、二個或三個選自以下之基團取代：鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、-OR 10及-N(R 10)(R 11)。
在一些實施例中為式(Ib)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中W為C(R 7a)。在一些實施例中為式(Ib)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中X為C(R 7c)。在一些實施例中為式(Ib)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中Y為C(R 7e)。在一些實施例中為式(Ib)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中Z為C(R 7g)。在一些實施例中為式(Ib)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 7a、R 7c、R 7e及R 7g係獨立地選自氫、鹵素、C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基。在一些實施例中為式(Ib)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 7a、R 7c、R 7e及R 7g係獨立地選自氫、鹵素及C 1-6烷基。在一些實施例中為式(Ib)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中W、X、Y及Z為C(H)。
在一些實施例中，本文提供一種式(Ic)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物：
Figure 02_image113
式(Ic)； 其中： L為-C(R 9a)(R 9b)-、-C(O)-、-O-、-S-或-N(R 9c)-； R 1、R 2、R 3、R 4及R 5各自獨立地選自氫、鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基、C 1-9雜芳基、-OR 10、-SR 10、-N(R 10)(R 11)、-C(O)OR 10、-OC(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)OR 13、-N(R 12)S(O) 2R 13、-C(O)R 13、-S(O)R 13、-OC(O)R 13、-C(O)N(R 10)(R 11)、-C(O)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)R 13、-S(O) 2R 13、-S(O) 2N(R 10)(R 11)-、S(=O)(=NH)N(R 10)(R 11)、-CH 2C(O)N(R 10)(R 11)、-CH 2N(R 12)C(O)R 13、-CH 2S(O) 2R 13及-CH 2S(O) 2N(R 10)(R 11)，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、二個或三個選自以下之基團取代：鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、-OR 10及-N(R 10)(R 11)；或R 1及R 2組合形成4員、5員或6員環烷基環、4員、5員或6員雜環烷基環、5員或6員雜芳基環或苯環，其中該4員、5員或6員環烷基環、4員、5員或6員雜環烷基環、5員或6員雜芳基環或苯環視情況經一個、二個或三個R 14基團取代；或R 2及R 3組合形成4員、5員或6員環烷基環、4員、5員或6員雜環烷基環、5員或6員雜芳基環或苯環，其中該4員、5員或6員環烷基環、4員、5員或6員雜環烷基環、5員或6員雜芳基環或苯環視情況經一個、二個或三個R 14基團取代；或R 3及R 4組合形成4員、5員或6員環烷基環、4員、5員或6員雜環烷基環、5員或6員雜芳基環或苯環，其中該4員、5員或6員環烷基環、4員、5員或6員雜環烷基環、5員或6員雜芳基環或苯環視情況經一個、二個或三個R 14基團取代；或R 4及R 5組合形成4員、5員或6員環烷基環、4員、5員或6員雜環烷基環、5員或6員雜芳基環或苯環，其中該4員、5員或6員環烷基環、4員、5員或6員雜環烷基環、5員或6員雜芳基環或苯環視情況經一個、二個或三個R 14基團取代； R 6係選自C 1-6烷基、C 3-8環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基；其中C 1-6烷基、C 3-8環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、二個、三個、四個或五個R 15基團取代； R 7a、R 7c、R 7e及R 7g各自獨立地選自氫、鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基、C 1-9雜芳基、-OR 10、-SR 10、-N(R 10)(R 11)、-C(O)OR 10、-OC(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)OR 13、-N(R 12)S(O) 2R 13、-C(O)R 13、-S(O)R 13、-OC(O)R 13、-C(O)N(R 10)(R 11)、-C(O)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)R 13、-S(O) 2R 13、-S(O) 2N(R 10)(R 11)-、S(=O)(=NH)N(R 10)(R 11)、-CH 2C(O)N(R 10)(R 11)、-CH 2N(R 12)C(O)R 13、-CH 2S(O) 2R 13及-CH 2S(O) 2N(R 10)(R 11)，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、二個或三個選自以下之基團取代：鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、-OR 10及-N(R 10)(R 11)； R 9a及R 9b各自獨立地選自氫、鹵素、-OH、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基及C 1-6烷氧基； R 9c係選自氫、C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基； 各R 10係獨立地選自氫、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、二個或三個選自以下之基團取代：鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基； 各R 11係獨立地選自氫、C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基； 各R 12係獨立地選自氫、C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基；及 各R 13係獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、二個或三個選自以下之基團取代：鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基；及 各R 14及各R 15各自獨立地選自鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基、C 1-9雜芳基、-OR 10、-SR 10、-N(R 10)(R 11)、-C(O)OR 10、-OC(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)OR 13、-N(R 12)S(O) 2R 13、-C(O)R 13、-S(O)R 13、-OC(O)R 13、-C(O)N(R 10)(R 11)、-C(O)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)R 13、-S(O) 2R 13、-S(O) 2N(R 10)(R 11)-、S(=O)(=NH)N(R 10)(R 11)、-CH 2C(O)N(R 10)(R 11)、-CH 2N(R 12)C(O)R 13、-CH 2S(O) 2R 13及-CH 2S(O) 2N(R 10)(R 11)，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、二個或三個選自以下之基團取代：鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、-OR 10及-N(R 10)(R 11)。
在一些實施例中為式(Ic)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 7a、R 7c、R 7e及R 7g係獨立地選自氫、鹵素、C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基。在一些實施例中為式(Ic)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 7a、R 7c、R 7e及R 7g係獨立地選自氫、鹵素及C 1-6烷基。在一些實施例中為式(Ic)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 7a、R 7c、R 7e及R 7g為氫。
在一些實施例中，本文提供一種式(Id)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物：
Figure 02_image115
式(Id)； 其中： W為C(R 7a)(R 7b)、O、S或N(R 8a)； X係不存在、C(R 7c)(R 7d)、O、S或N(R 8b)； Y係不存在、C(R 7e)(R 7f)、O、S或N(R 8c)； Z為C(R 7g)(R 7h)、O、S、N(R 8d)； L為-C(R 9a)(R 9b)-、-C(O)-、-O-、-S-或-N(R 9c)-； R 1、R 2、R 3、R 4及R 5各自獨立地選自氫、鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基、C 1-9雜芳基、-OR 10、-SR 10、-N(R 10)(R 11)、-C(O)OR 10、-OC(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)OR 13、-N(R 12)S(O) 2R 13、-C(O)R 13、-S(O)R 13、-OC(O)R 13、-C(O)N(R 10)(R 11)、-C(O)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)R 13、-S(O) 2R 13、-S(O) 2N(R 10)(R 11)-、S(=O)(=NH)N(R 10)(R 11)、-CH 2C(O)N(R 10)(R 11)、-CH 2N(R 12)C(O)R 13、-CH 2S(O) 2R 13及-CH 2S(O) 2N(R 10)(R 11)，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、二個或三個選自以下之基團取代：鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、-OR 10及-N(R 10)(R 11)；或R 1及R 2組合形成4員、5員或6員環烷基環、4員、5員或6員雜環烷基環、5員或6員雜芳基環或苯環，其中該4員、5員或6員環烷基環、4員、5員或6員雜環烷基環、5員或6員雜芳基環或苯環視情況經一個、二個或三個R 14基團取代；或R 2及R 3組合形成4員、5員或6員環烷基環、4員、5員或6員雜環烷基環、5員或6員雜芳基環或苯環，其中該4員、5員或6員環烷基環、4員、5員或6員雜環烷基環、5員或6員雜芳基環或苯環視情況經一個、二個或三個R 14基團取代；或R 3及R 4組合形成4員、5員或6員環烷基環、4員、5員或6員雜環烷基環、5員或6員雜芳基環或苯環，其中該4員、5員或6員環烷基環、4員、5員或6員雜環烷基環、5員或6員雜芳基環或苯環視情況經一個、二個或三個R 14基團取代；或R 4及R 5組合形成4員、5員或6員環烷基環、4員、5員或6員雜環烷基環、5員或6員雜芳基環或苯環，其中該4員、5員或6員環烷基環、4員、5員或6員雜環烷基環、5員或6員雜芳基環或苯環視情況經一個、二個或三個R 14基團取代； R 6係選自C 1-6烷基、C 3-8環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基；其中C 1-6烷基、C 3-8環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、二個、三個、四個或五個R 15基團取代； R 7a、R 7b、R 7c、R 7d、R 7e、R 7f、R 7g及R 7h各自獨立地選自氫、鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基、C 1-9雜芳基、-OR 10、-SR 10、-N(R 10)(R 11)、-C(O)OR 10、-OC(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)OR 13、-N(R 12)S(O) 2R 13、-C(O)R 13、-S(O)R 13、-OC(O)R 13、-C(O)N(R 10)(R 11)、-C(O)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)R 13、-S(O) 2R 13、-S(O) 2N(R 10)(R 11)-、S(=O)(=NH)N(R 10)(R 11)、-CH 2C(O)N(R 10)(R 11)、-CH 2N(R 12)C(O)R 13、-CH 2S(O) 2R 13及-CH 2S(O) 2N(R 10)(R 11)，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、二個或三個選自以下之基團取代：鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、-OR 10及-N(R 10)(R 11)；或R 7b及R 7h組合形成環烷基或雜環烷基環； R 8a、R 8b、R 8c及R 8d各自獨立地選自氫、C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基；或R 8a及R 7h組合形成雜環烷基環；或R 8d及R 7b組合形成雜環烷基環； R 9a及R 9b各自獨立地選自氫、鹵素、-OH、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基及C 1-6烷氧基； R 9c係選自氫、C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基； 各R 10係獨立地選自氫、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、二個或三個選自以下之基團取代：鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基； 各R 11係獨立地選自氫、C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基； 各R 12係獨立地選自氫、C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基；及 各R 13係獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、二個或三個選自以下之基團取代：鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基；及 各R 14及各R 15各自獨立地選自鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基、C 1-9雜芳基、-OR 10、-SR 10、-N(R 10)(R 11)、-C(O)OR 10、-OC(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)OR 13、-N(R 12)S(O) 2R 13、-C(O)R 13、-S(O)R 13、-OC(O)R 13、-C(O)N(R 10)(R 11)、-C(O)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)R 13、-S(O) 2R 13、-S(O) 2N(R 10)(R 11)-、S(=O)(=NH)N(R 10)(R 11)、-CH 2C(O)N(R 10)(R 11)、-CH 2N(R 12)C(O)R 13、-CH 2S(O) 2R 13及-CH 2S(O) 2N(R 10)(R 11)，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、二個或三個選自以下之基團取代：鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、-OR 10及-N(R 10)(R 11)。
在一些實施例中為式(Id)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中W為C(R 7a)(R 7b)。在一些實施例中為式(Id)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中X為C(R 7c)(R 7d)。在一些實施例中為式(Id)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中Y為C(R 7e)(R 7f)。在一些實施例中為式(Id)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中Z為C(R 7g)(R 7h)。在一些實施例中為式(Id)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中W、X、Y及Z為C(H) 2。
在一些實施例中為式(Id)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中W為C(R 7a)(R 7b)。在一些實施例中為式(Id)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中X不存在。在一些實施例中為式(Id)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中Y為C(R 7e)(R 7f)。在一些實施例中為式(Id)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中Z為C(R 7g)(R 7h)。在一些實施例中為式(Id)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中W、Y及Z為C(H) 2。
在一些實施例中，本文提供一種式(Ie)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物：
Figure 02_image117
式(Ie)； 其中： L為-C(R 9a)(R 9b)-、-C(O)-、-O-、-S-或-N(R 9c)-； R 1、R 2、R 3、R 4及R 5各自獨立地選自氫、鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基、C 1-9雜芳基、-OR 10、-SR 10、-N(R 10)(R 11)、-C(O)OR 10、-OC(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)OR 13、-N(R 12)S(O) 2R 13、-C(O)R 13、-S(O)R 13、-OC(O)R 13、-C(O)N(R 10)(R 11)、-C(O)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)R 13、-S(O) 2R 13、-S(O) 2N(R 10)(R 11)-、S(=O)(=NH)N(R 10)(R 11)、-CH 2C(O)N(R 10)(R 11)、-CH 2N(R 12)C(O)R 13、-CH 2S(O) 2R 13及-CH 2S(O) 2N(R 10)(R 11)，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、二個或三個選自以下之基團取代：鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、-OR 10及-N(R 10)(R 11)；或R 1及R 2組合形成4員、5員或6員環烷基環、4員、5員或6員雜環烷基環、5員或6員雜芳基環或苯環，其中該4員、5員或6員環烷基環、4員、5員或6員雜環烷基環、5員或6員雜芳基環或苯環視情況經一個、二個或三個R 14基團取代；或R 2及R 3組合形成4員、5員或6員環烷基環、4員、5員或6員雜環烷基環、5員或6員雜芳基環或苯環，其中該4員、5員或6員環烷基環、4員、5員或6員雜環烷基環、5員或6員雜芳基環或苯環視情況經一個、二個或三個R 14基團取代；或R 3及R 4組合形成4員、5員或6員環烷基環、4員、5員或6員雜環烷基環、5員或6員雜芳基環或苯環，其中該4員、5員或6員環烷基環、4員、5員或6員雜環烷基環、5員或6員雜芳基環或苯環視情況經一個、二個或三個R 14基團取代；或R 4及R 5組合形成4員、5員或6員環烷基環、4員、5員或6員雜環烷基環、5員或6員雜芳基環或苯環，其中該4員、5員或6員環烷基環、4員、5員或6員雜環烷基環、5員或6員雜芳基環或苯環視情況經一個、二個或三個R 14基團取代； R 6係選自C 1-6烷基、C 3-8環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基；其中C 1-6烷基、C 3-8環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、二個、三個、四個或五個R 15基團取代； R 7a、R 7b、R 7c、R 7d、R 7e、R 7f、R 7g及R 7h各自獨立地選自氫、鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基、C 1-9雜芳基、-OR 10、-SR 10、-N(R 10)(R 11)、-C(O)OR 10、-OC(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)OR 13、-N(R 12)S(O) 2R 13、-C(O)R 13、-S(O)R 13、-OC(O)R 13、-C(O)N(R 10)(R 11)、-C(O)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)R 13、-S(O) 2R 13、-S(O) 2N(R 10)(R 11)-、S(=O)(=NH)N(R 10)(R 11)、-CH 2C(O)N(R 10)(R 11)、-CH 2N(R 12)C(O)R 13、-CH 2S(O) 2R 13及-CH 2S(O) 2N(R 10)(R 11)，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、二個或三個選自以下之基團取代：鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、-OR 10及-N(R 10)(R 11)；或R 7b及R 7h組合形成環烷基或雜環烷基環； R 9a及R 9b各自獨立地選自氫、鹵素、-OH、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基及C 1-6烷氧基； R 9c係選自氫、C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基； 各R 10係獨立地選自氫、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、二個或三個選自以下之基團取代：鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基； 各R 11係獨立地選自氫、C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基； 各R 12係獨立地選自氫、C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基；及 各R 13係獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、二個或三個選自以下之基團取代：鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基；及 各R 14及各R 15各自獨立地選自鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基、C 1-9雜芳基、-OR 10、-SR 10、-N(R 10)(R 11)、-C(O)OR 10、-OC(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)OR 13、-N(R 12)S(O) 2R 13、-C(O)R 13、-S(O)R 13、-OC(O)R 13、-C(O)N(R 10)(R 11)、-C(O)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)R 13、-S(O) 2R 13、-S(O) 2N(R 10)(R 11)-、S(=O)(=NH)N(R 10)(R 11)、-CH 2C(O)N(R 10)(R 11)、-CH 2N(R 12)C(O)R 13、-CH 2S(O) 2R 13及-CH 2S(O) 2N(R 10)(R 11)，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、二個或三個選自以下之基團取代：鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、-OR 10及-N(R 10)(R 11)。
在一些實施例中為式(Ie)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 7a、R 7b、R 7c、R 7d、R 7e、R 7f、R 7g及R 7h係獨立地選自氫、鹵素、C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基。在一些實施例中為式(Ie)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 7a、R 7b、R 7c、R 7d、R 7e、R 7f、R 7g及R 7h係獨立地選自氫、鹵素及C 1-6烷基。在一些實施例中為式(Ie)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 7a、R 7b、R 7c、R 7d、R 7e、R 7f、R 7g及R 7h為氫。在一些實施例中為式(Ie)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 7a、R 7c、R 7d、R 7e、R 7f及R 7g為氫且R 7b及R 7h組合形成環烷基環。在一些實施例中為式(Ie)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 7a、R 7c、R 7d、R 7e、R 7f及R 7g為氫且R 7b及R 7h組合形成雜環烷基環。
在一些實施例中，本文提供一種式(If)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物：
Figure 02_image119
式(If)； 其中： W為C(R 7a)、C(R 7a)(R 7b)、O、S、N或N(R 8a)； X係不存在、C(R 7c)、C(R 7c)(R 7d)、O、S、N或N(R 8b)； Z為C(R 7g)、C(R 7g)(R 7h)、O、S、N或N(R 8d)； L為-C(R 9a)(R 9b)-、-C(O)-、-O-、-S-或-N(R 9c)-； R 1、R 2、R 3、R 4及R 5各自獨立地選自氫、鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基、C 1-9雜芳基、-OR 10、-SR 10、-N(R 10)(R 11)、-C(O)OR 10、-OC(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)OR 13、-N(R 12)S(O) 2R 13、-C(O)R 13、-S(O)R 13、-OC(O)R 13、-C(O)N(R 10)(R 11)、-C(O)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)R 13、-S(O) 2R 13、-S(O) 2N(R 10)(R 11)-、S(=O)(=NH)N(R 10)(R 11)、-CH 2C(O)N(R 10)(R 11)、-CH 2N(R 12)C(O)R 13、-CH 2S(O) 2R 13及-CH 2S(O) 2N(R 10)(R 11)，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、二個或三個選自以下之基團取代：鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、-OR 10及-N(R 10)(R 11)；或R 1及R 2組合形成4員、5員或6員環烷基環、4員、5員或6員雜環烷基環、5員或6員雜芳基環或苯環，其中該4員、5員或6員環烷基環、4員、5員或6員雜環烷基環、5員或6員雜芳基環或苯環視情況經一個、二個或三個R 14基團取代；或R 2及R 3組合形成4員、5員或6員環烷基環、4員、5員或6員雜環烷基環、5員或6員雜芳基環或苯環，其中該4員、5員或6員環烷基環、4員、5員或6員雜環烷基環、5員或6員雜芳基環或苯環視情況經一個、二個或三個R 14基團取代；或R 3及R 4組合形成4員、5員或6員環烷基環、4員、5員或6員雜環烷基環、5員或6員雜芳基環或苯環，其中該4員、5員或6員環烷基環、4員、5員或6員雜環烷基環、5員或6員雜芳基環或苯環視情況經一個、二個或三個R 14基團取代；或R 4及R 5組合形成4員、5員或6員環烷基環、4員、5員或6員雜環烷基環、5員或6員雜芳基環或苯環，其中該4員、5員或6員環烷基環、4員、5員或6員雜環烷基環、5員或6員雜芳基環或苯環視情況經一個、二個或三個R 14基團取代； R 6係選自C 1-6烷基、C 3-8環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基；其中C 1-6烷基、C 3-8環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、二個、三個、四個或五個R 15基團取代； R 7a、R 7b、R 7c、R 7d、R 7g及R 7h各自獨立地選自氫、鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基、C 1-9雜芳基、-OR 10、-SR 10、-N(R 10)(R 11)、-C(O)OR 10、-OC(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)OR 13、-N(R 12)S(O) 2R 13、-C(O)R 13、-S(O)R 13、-OC(O)R 13、-C(O)N(R 10)(R 11)、-C(O)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)R 13、-S(O) 2R 13、-S(O) 2N(R 10)(R 11)-、S(=O)(=NH)N(R 10)(R 11)、-CH 2C(O)N(R 10)(R 11)、-CH 2N(R 12)C(O)R 13、-CH 2S(O) 2R 13及-CH 2S(O) 2N(R 10)(R 11)，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、二個或三個選自以下之基團取代：鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、-OR 10及-N(R 10)(R 11)； R 8a、R 8b及R 8d各自獨立地選自氫、C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基；或R 8a及R 7h組合形成雜環烷基環；或R 8d及R 7b組合形成雜環烷基環； R 9a及R 9b各自獨立地選自氫、鹵素、-OH、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基及C 1-6烷氧基； R 9c係選自氫、C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基； 各R 10係獨立地選自氫、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、二個或三個選自以下之基團取代：鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基； 各R 11係獨立地選自氫、C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基； 各R 12係獨立地選自氫、C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基；及 各R 13係獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、二個或三個選自以下之基團取代：鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基； 各R 14及各R 15各自獨立地選自鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基、C 1-9雜芳基、-OR 10、-SR 10、-N(R 10)(R 11)、-C(O)OR 10、-OC(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)OR 13、-N(R 12)S(O) 2R 13、-C(O)R 13、-S(O)R 13、-OC(O)R 13、-C(O)N(R 10)(R 11)、-C(O)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)R 13、-S(O) 2R 13、-S(O) 2N(R 10)(R 11)-、S(=O)(=NH)N(R 10)(R 11)、-CH 2C(O)N(R 10)(R 11)、-CH 2N(R 12)C(O)R 13、-CH 2S(O) 2R 13及-CH 2S(O) 2N(R 10)(R 11)，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、二個或三個選自以下之基團取代：鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、-OR 10及-N(R 10)(R 11)；及
Figure 02_image121
表示單鍵或雙鍵以便滿足所有價數。
在一些實施例中為式(If)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中W為C(R 7a)或N。在一些實施例中為式(If)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中X為C(R 7c)或N。在一些實施例中為式(If)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中Z為C(R 7g)(R 7h)或N(R 8d)。在一些實施例中為式(If)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中W為C(R 7a)(R 7b)或N(R 8a)。在一些實施例中為式(If)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中X為C(R 7c)或N。在一些實施例中為式(If)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中Z為C(R 7g)或N。
在一些實施例中為式(If)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中W為C(R 7a)(R 7b)。在一些實施例中為式(If)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中X為C(R 7c)(R 7d)。在一些實施例中為式(If)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中Z為C(R 7g)(R 7h)。在一些實施例中為式(If)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中W、X及Z為C(H) 2。
在一些實施例中，本文提供一種式(Ig)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物：
Figure 02_image123
式(Ig)； 其中： W為C(R 7a)(R 7b)、O、S或N(R 8a)； X為C(R 7c)或N； Z為C(R 7g)或N； L為-C(R 9a)(R 9b)-、-C(O)-、-O-、-S-或-N(R 9c)-； R 1、R 2、R 3、R 4及R 5各自獨立地選自氫、鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基、C 1-9雜芳基、-OR 10、-SR 10、-N(R 10)(R 11)、-C(O)OR 10、-OC(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)OR 13、-N(R 12)S(O) 2R 13、-C(O)R 13、-S(O)R 13、-OC(O)R 13、-C(O)N(R 10)(R 11)、-C(O)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)R 13、-S(O) 2R 13、-S(O) 2N(R 10)(R 11)-、S(=O)(=NH)N(R 10)(R 11)、-CH 2C(O)N(R 10)(R 11)、-CH 2N(R 12)C(O)R 13、-CH 2S(O) 2R 13及-CH 2S(O) 2N(R 10)(R 11)，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、二個或三個選自以下之基團取代：鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、-OR 10及-N(R 10)(R 11)；或R 1及R 2組合形成4員、5員或6員環烷基環、4員、5員或6員雜環烷基環、5員或6員雜芳基環或苯環，其中該4員、5員或6員環烷基環、4員、5員或6員雜環烷基環、5員或6員雜芳基環或苯環視情況經一個、二個或三個R 14基團取代；或R 2及R 3組合形成4員、5員或6員環烷基環、4員、5員或6員雜環烷基環、5員或6員雜芳基環或苯環，其中該4員、5員或6員環烷基環、4員、5員或6員雜環烷基環、5員或6員雜芳基環或苯環視情況經一個、二個或三個R 14基團取代；或R 3及R 4組合形成4員、5員或6員環烷基環、4員、5員或6員雜環烷基環、5員或6員雜芳基環或苯環，其中該4員、5員或6員環烷基環、4員、5員或6員雜環烷基環、5員或6員雜芳基環或苯環視情況經一個、二個或三個R 14基團取代；或R 4及R 5組合形成4員、5員或6員環烷基環、4員、5員或6員雜環烷基環、5員或6員雜芳基環或苯環，其中該4員、5員或6員環烷基環、4員、5員或6員雜環烷基環、5員或6員雜芳基環或苯環視情況經一個、二個或三個R 14基團取代； R 6係選自C 1-6烷基、C 3-8環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基；其中C 1-6烷基、C 3-8環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、二個、三個、四個或五個R 15基團取代； R 7a、R 7b、R 7c及R 7g各自獨立地選自氫、鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基、C 1-9雜芳基、-OR 10、-SR 10、-N(R 10)(R 11)、-C(O)OR 10、-OC(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)OR 13、-N(R 12)S(O) 2R 13、-C(O)R 13、-S(O)R 13、-OC(O)R 13、-C(O)N(R 10)(R 11)、-C(O)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)R 13、-S(O) 2R 13、-S(O) 2N(R 10)(R 11)-、S(=O)(=NH)N(R 10)(R 11)、-CH 2C(O)N(R 10)(R 11)、-CH 2N(R 12)C(O)R 13、-CH 2S(O) 2R 13及-CH 2S(O) 2N(R 10)(R 11)，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、二個或三個選自以下之基團取代：鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、-OR 10及-N(R 10)(R 11)； R 8a係選自氫、C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基； R 9a及R 9b各自獨立地選自氫、鹵素、-OH、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基及C 1-6烷氧基； R 9c係選自氫、C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基； 各R 10係獨立地選自氫、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、二個或三個選自以下之基團取代：鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基； 各R 11係獨立地選自氫、C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基； 各R 12係獨立地選自氫、C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基；及 各R 13係獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、二個或三個選自以下之基團取代：鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基；及 各R 14及各R 15各自獨立地選自鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基、C 1-9雜芳基、-OR 10、-SR 10、-N(R 10)(R 11)、-C(O)OR 10、-OC(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)OR 13、-N(R 12)S(O) 2R 13、-C(O)R 13、-S(O)R 13、-OC(O)R 13、-C(O)N(R 10)(R 11)、-C(O)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)R 13、-S(O) 2R 13、-S(O) 2N(R 10)(R 11)-、S(=O)(=NH)N(R 10)(R 11)、-CH 2C(O)N(R 10)(R 11)、-CH 2N(R 12)C(O)R 13、-CH 2S(O) 2R 13及-CH 2S(O) 2N(R 10)(R 11)，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、二個或三個選自以下之基團取代：鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、-OR 10及-N(R 10)(R 11)。
在一些實施例中為式(Ig)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中W為N(R 8a)。在一些實施例中為式(Ig)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中W為O。在一些實施例中為式(Ig)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中W為S。在一些實施例中為式(Ig)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中X為C(R 7c)。在一些實施例中為式(Ig)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中X為C(H)。在一些實施例中為式(Ig)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中X為N。在一些實施例中為式(Ig)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中Z為C(R 7c)。在一些實施例中為式(Ig)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中Z為C(H)。在一些實施例中為式(Ig)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中Z為N。
在一些實施例中，本文提供一種式(Ih)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物：
Figure 02_image125
式(Ih)； 其中： W為C(R 7a)或N； X為C(R 7c)或N； Z為C(R 7g)(R 7h)、O、S或N(R 8d)； L為-C(R 9a)(R 9b)-、-C(O)-、-O-、-S-或-N(R 9c)-； R 1、R 2、R 3、R 4及R 5各自獨立地選自氫、鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基、C 1-9雜芳基、-OR 10、-SR 10、-N(R 10)(R 11)、-C(O)OR 10、-OC(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)OR 13、-N(R 12)S(O) 2R 13、-C(O)R 13、-S(O)R 13、-OC(O)R 13、-C(O)N(R 10)(R 11)、-C(O)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)R 13、-S(O) 2R 13、-S(O) 2N(R 10)(R 11)-、S(=O)(=NH)N(R 10)(R 11)、-CH 2C(O)N(R 10)(R 11)、-CH 2N(R 12)C(O)R 13、-CH 2S(O) 2R 13及-CH 2S(O) 2N(R 10)(R 11)，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、二個或三個選自以下之基團取代：鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、-OR 10及-N(R 10)(R 11)；或R 1及R 2組合形成4員、5員或6員環烷基環、4員、5員或6員雜環烷基環、5員或6員雜芳基環或苯環，其中該4員、5員或6員環烷基環、4員、5員或6員雜環烷基環、5員或6員雜芳基環或苯環視情況經一個、二個或三個R 14基團取代；或R 2及R 3組合形成4員、5員或6員環烷基環、4員、5員或6員雜環烷基環、5員或6員雜芳基環或苯環，其中該4員、5員或6員環烷基環、4員、5員或6員雜環烷基環、5員或6員雜芳基環或苯環視情況經一個、二個或三個R 14基團取代；或R 3及R 4組合形成4員、5員或6員環烷基環、4員、5員或6員雜環烷基環、5員或6員雜芳基環或苯環，其中該4員、5員或6員環烷基環、4員、5員或6員雜環烷基環、5員或6員雜芳基環或苯環視情況經一個、二個或三個R 14基團取代；或R 4及R 5組合形成4員、5員或6員環烷基環、4員、5員或6員雜環烷基環、5員或6員雜芳基環或苯環，其中該4員、5員或6員環烷基環、4員、5員或6員雜環烷基環、5員或6員雜芳基環或苯環視情況經一個、二個或三個R 14基團取代； R 6係選自C 1-6烷基、C 3-8環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基；其中C 1-6烷基、C 3-8環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、二個、三個、四個或五個R 15基團取代； R 7a、R 7c、R 7g及R 7h各自獨立地選自氫、鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基、C 1-9雜芳基、-OR 10、-SR 10、-N(R 10)(R 11)、-C(O)OR 10、-OC(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)OR 13、-N(R 12)S(O) 2R 13、-C(O)R 13、-S(O)R 13、-OC(O)R 13、-C(O)N(R 10)(R 11)、-C(O)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)R 13、-S(O) 2R 13、-S(O) 2N(R 10)(R 11)-、S(=O)(=NH)N(R 10)(R 11)、-CH 2C(O)N(R 10)(R 11)、-CH 2N(R 12)C(O)R 13、-CH 2S(O) 2R 13及-CH 2S(O) 2N(R 10)(R 11)，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、二個或三個選自以下之基團取代：鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、-OR 10及-N(R 10)(R 11)； R 8d係選自氫、C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基； R 9a及R 9b各自獨立地選自氫、鹵素、-OH、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基及C 1-6烷氧基； R 9c係選自氫、C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基； 各R 10係獨立地選自氫、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、二個或三個選自以下之基團取代：鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基； 各R 11係獨立地選自氫、C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基； 各R 12係獨立地選自氫、C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基；及 各R 13係獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、二個或三個選自以下之基團取代：鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基；及 各R 14及各R 15各自獨立地選自鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基、C 1-9雜芳基、-OR 10、-SR 10、-N(R 10)(R 11)、-C(O)OR 10、-OC(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)OR 13、-N(R 12)S(O) 2R 13、-C(O)R 13、-S(O)R 13、-OC(O)R 13、-C(O)N(R 10)(R 11)、-C(O)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)R 13、-S(O) 2R 13、-S(O) 2N(R 10)(R 11)-、S(=O)(=NH)N(R 10)(R 11)、-CH 2C(O)N(R 10)(R 11)、-CH 2N(R 12)C(O)R 13、-CH 2S(O) 2R 13及-CH 2S(O) 2N(R 10)(R 11)，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、二個或三個選自以下之基團取代：鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、-OR 10及-N(R 10)(R 11)。
在一些實施例中為式(Ih)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中Z為N(R 8d)。在一些實施例中為式(Ih)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中Z為O。在一些實施例中為式(Ih)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中Z為S。在一些實施例中為式(Ih)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中X為C(R 7c)。在一些實施例中為式(Ih)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中X為C(H)。在一些實施例中為式(Ih)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中X為N。在一些實施例中為式(Ih)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中W為C(R 7a)。在一些實施例中為式(Ih)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中W為C(H)。在一些實施例中為式(Ih)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中W為N。
在一些實施例中，本文提供一種式(Ii)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物：
Figure 02_image127
式(Ii)； 其中： W為C(R 7a)(R 7b)、O、S或N(R 8a)； X係不存在、C(R 7c)(R 7d)、O、S或N(R 8b)； Z為C(R 7g)(R 7h)、O、S、N(R 8d)； L為-C(R 9a)(R 9b)-、-C(O)-、-O-、-S-或-N(R 9c)-； R 1、R 2、R 3、R 4及R 5各自獨立地選自氫、鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基、C 1-9雜芳基、-OR 10、-SR 10、-N(R 10)(R 11)、-C(O)OR 10、-OC(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)OR 13、-N(R 12)S(O) 2R 13、-C(O)R 13、-S(O)R 13、-OC(O)R 13、-C(O)N(R 10)(R 11)、-C(O)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)R 13、-S(O) 2R 13、-S(O) 2N(R 10)(R 11)-、S(=O)(=NH)N(R 10)(R 11)、-CH 2C(O)N(R 10)(R 11)、-CH 2N(R 12)C(O)R 13、-CH 2S(O) 2R 13及-CH 2S(O) 2N(R 10)(R 11)，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、二個或三個選自以下之基團取代：鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、-OR 10及-N(R 10)(R 11)；或R 1及R 2組合形成4員、5員或6員環烷基環、4員、5員或6員雜環烷基環、5員或6員雜芳基環或苯環，其中該4員、5員或6員環烷基環、4員、5員或6員雜環烷基環、5員或6員雜芳基環或苯環視情況經一個、二個或三個R 14基團取代；或R 2及R 3組合形成4員、5員或6員環烷基環、4員、5員或6員雜環烷基環、5員或6員雜芳基環或苯環，其中該4員、5員或6員環烷基環、4員、5員或6員雜環烷基環、5員或6員雜芳基環或苯環視情況經一個、二個或三個R 14基團取代；或R 3及R 4組合形成4員、5員或6員環烷基環、4員、5員或6員雜環烷基環、5員或6員雜芳基環或苯環，其中該4員、5員或6員環烷基環、4員、5員或6員雜環烷基環、5員或6員雜芳基環或苯環視情況經一個、二個或三個R 14基團取代；或R 4及R 5組合形成4員、5員或6員環烷基環、4員、5員或6員雜環烷基環、5員或6員雜芳基環或苯環，其中該4員、5員或6員環烷基環、4員、5員或6員雜環烷基環、5員或6員雜芳基環或苯環視情況經一個、二個或三個R 14基團取代； R 6係選自C 1-6烷基、C 3-8環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基；其中C 1-6烷基、C 3-8環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、二個、三個、四個或五個R 15基團取代； R 7a、R 7b、R 7c、R 7d、R 7g及R 7h各自獨立地選自氫、鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基、C 1-9雜芳基、-OR 10、-SR 10、-N(R 10)(R 11)、-C(O)OR 10、-OC(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)OR 13、-N(R 12)S(O) 2R 13、-C(O)R 13、-S(O)R 13、-OC(O)R 13、-C(O)N(R 10)(R 11)、-C(O)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)R 13、-S(O) 2R 13、-S(O) 2N(R 10)(R 11)-、S(=O)(=NH)N(R 10)(R 11)、-CH 2C(O)N(R 10)(R 11)、-CH 2N(R 12)C(O)R 13、-CH 2S(O) 2R 13及-CH 2S(O) 2N(R 10)(R 11)，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、二個或三個選自以下之基團取代：鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、-OR 10及-N(R 10)(R 11)；或R 7b及R 7h組合形成環烷基或雜環烷基環； R 8a、R 8b及R 8d各自獨立地選自氫、C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基；或R 8a及R 7h組合形成雜環烷基環；或R 8d及R 7b組合形成雜環烷基環； R 9a及R 9b各自獨立地選自氫、鹵素、-OH、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基及C 1-6烷氧基； R 9c係選自氫、C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基； 各R 10係獨立地選自氫、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、二個或三個選自以下之基團取代：鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基； 各R 11係獨立地選自氫、C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基； 各R 12係獨立地選自氫、C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基；及 各R 13係獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、二個或三個選自以下之基團取代：鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基；及 各R 14及各R 15各自獨立地選自鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基、C 1-9雜芳基、-OR 10、-SR 10、-N(R 10)(R 11)、-C(O)OR 10、-OC(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)OR 13、-N(R 12)S(O) 2R 13、-C(O)R 13、-S(O)R 13、-OC(O)R 13、-C(O)N(R 10)(R 11)、-C(O)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)R 13、-S(O) 2R 13、-S(O) 2N(R 10)(R 11)-、S(=O)(=NH)N(R 10)(R 11)、-CH 2C(O)N(R 10)(R 11)、-CH 2N(R 12)C(O)R 13、-CH 2S(O) 2R 13及-CH 2S(O) 2N(R 10)(R 11)，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、二個或三個選自以下之基團取代：鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、-OR 10及-N(R 10)(R 11)。
在一些實施例中為式(Ii)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中W為C(R 7a)(R 7b)。在一些實施例中為式(Ii)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中W為O。在一些實施例中為式(Ii)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中X為C(R 7c)(R 7d)。在一些實施例中為式(Ii)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中Z為C(R 7g)(R 7h)。在一些實施例中為式(Ii)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中Z為O。在一些實施例中為式(Ii)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中W、X及Z為C(H) 2。在一些實施例中為式(Ii)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中W為O，Z為O且X為C(F) 2。
在一些實施例中，本文提供一種式(Ij)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物：
Figure 02_image129
式(Ij)； 其中： L為-C(R 9a)(R 9b)-、-C(O)-、-O-、-S-或-N(R 9c)-； R 1、R 2、R 3、R 4及R 5各自獨立地選自氫、鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基、C 1-9雜芳基、-OR 10、-SR 10、-N(R 10)(R 11)、-C(O)OR 10、-OC(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)OR 13、-N(R 12)S(O) 2R 13、-C(O)R 13、-S(O)R 13、-OC(O)R 13、-C(O)N(R 10)(R 11)、-C(O)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)R 13、-S(O) 2R 13、-S(O) 2N(R 10)(R 11)-、S(=O)(=NH)N(R 10)(R 11)、-CH 2C(O)N(R 10)(R 11)、-CH 2N(R 12)C(O)R 13、-CH 2S(O) 2R 13及-CH 2S(O) 2N(R 10)(R 11)，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、二個或三個選自以下之基團取代：鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、-OR 10及-N(R 10)(R 11)；或R 1及R 2組合形成4員、5員或6員環烷基環、4員、5員或6員雜環烷基環、5員或6員雜芳基環或苯環，其中該4員、5員或6員環烷基環、4員、5員或6員雜環烷基環、5員或6員雜芳基環或苯環視情況經一個、二個或三個R 14基團取代；或R 2及R 3組合形成4員、5員或6員環烷基環、4員、5員或6員雜環烷基環、5員或6員雜芳基環或苯環，其中該4員、5員或6員環烷基環、4員、5員或6員雜環烷基環、5員或6員雜芳基環或苯環視情況經一個、二個或三個R 14基團取代；或R 3及R 4組合形成4員、5員或6員環烷基環、4員、5員或6員雜環烷基環、5員或6員雜芳基環或苯環，其中該4員、5員或6員環烷基環、4員、5員或6員雜環烷基環、5員或6員雜芳基環或苯環視情況經一個、二個或三個R 14基團取代；或R 4及R 5組合形成4員、5員或6員環烷基環、4員、5員或6員雜環烷基環、5員或6員雜芳基環或苯環，其中該4員、5員或6員環烷基環、4員、5員或6員雜環烷基環、5員或6員雜芳基環或苯環視情況經一個、二個或三個R 14基團取代； R 6係選自C 1-6烷基、C 3-8環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基；其中C 1-6烷基、C 3-8環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、二個、三個、四個或五個R 15基團取代； R 7a、R 7b、R 7c、R 7d、R 7g及R 7h各自獨立地選自氫、鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基、C 1-9雜芳基、-OR 10、-SR 10、-N(R 10)(R 11)、-C(O)OR 10、-OC(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)OR 13、-N(R 12)S(O) 2R 13、-C(O)R 13、-S(O)R 13、-OC(O)R 13、-C(O)N(R 10)(R 11)、-C(O)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)R 13、-S(O) 2R 13、-S(O) 2N(R 10)(R 11)-、S(=O)(=NH)N(R 10)(R 11)、-CH 2C(O)N(R 10)(R 11)、-CH 2N(R 12)C(O)R 13、-CH 2S(O) 2R 13及-CH 2S(O) 2N(R 10)(R 11)，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、二個或三個選自以下之基團取代：鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、-OR 10及-N(R 10)(R 11)；或R 7b及R 7h組合形成環烷基或雜環烷基環； R 9a及R 9b各自獨立地選自氫、鹵素、-OH、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基及C 1-6烷氧基； R 9c係選自氫、C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基； 各R 10係獨立地選自氫、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、二個或三個選自以下之基團取代：鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基； 各R 11係獨立地選自氫、C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基； 各R 12係獨立地選自氫、C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基；及 各R 13係獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、二個或三個選自以下之基團取代：鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基；及 各R 14及各R 15各自獨立地選自鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基、C 1-9雜芳基、-OR 10、-SR 10、-N(R 10)(R 11)、-C(O)OR 10、-OC(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)OR 13、-N(R 12)S(O) 2R 13、-C(O)R 13、-S(O)R 13、-OC(O)R 13、-C(O)N(R 10)(R 11)、-C(O)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)R 13、-S(O) 2R 13、-S(O) 2N(R 10)(R 11)-、S(=O)(=NH)N(R 10)(R 11)、-CH 2C(O)N(R 10)(R 11)、-CH 2N(R 12)C(O)R 13、-CH 2S(O) 2R 13及-CH 2S(O) 2N(R 10)(R 11)，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、二個或三個選自以下之基團取代：鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、-OR 10及-N(R 10)(R 11)。
在一些實施例中為式(Ij)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 7a、R 7b、R 7c、R 7d、R 7g及R 7h係獨立地選自氫、鹵素、C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基。在一些實施例中為式(Ij)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 7a、R 7b、R 7c、R 7d、R 7g及R 7h係獨立地選自氫、鹵素及C 1-6烷基。在一些實施例中為式(Ij)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 7a、R 7b、R 7c、R 7d、R 7g及R 7h為氫。在一些實施例中為式(Ij)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 7a、R 7c、R 7d及R 7g為氫且R 7b及R 7h組合形成環烷基環。在一些實施例中為式(Ij)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 7a、R 7c、R 7d及R 7g為氫且R 7b及R 7h組合形成雜環烷基環。
在一些實施例中，本文提供一種式(Ik)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物：
Figure 02_image131
式(Ik)； 其中： W為C(R 7a)或N； X為C(R 7c)(R 7d)、O、S或N(R 8b)； Z為C(R 7g)或N； L為-C(R 9a)(R 9b)-、-C(O)-、-O-、-S-或-N(R 9c)-； R 1、R 2、R 3、R 4及R 5各自獨立地選自氫、鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基、C 1-9雜芳基、-OR 10、-SR 10、-N(R 10)(R 11)、-C(O)OR 10、-OC(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)OR 13、-N(R 12)S(O) 2R 13、-C(O)R 13、-S(O)R 13、-OC(O)R 13、-C(O)N(R 10)(R 11)、-C(O)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)R 13、-S(O) 2R 13、-S(O) 2N(R 10)(R 11)-、S(=O)(=NH)N(R 10)(R 11)、-CH 2C(O)N(R 10)(R 11)、-CH 2N(R 12)C(O)R 13、-CH 2S(O) 2R 13及-CH 2S(O) 2N(R 10)(R 11)，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、二個或三個選自以下之基團取代：鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、-OR 10及-N(R 10)(R 11)；或R 1及R 2組合形成4員、5員或6員環烷基環、4員、5員或6員雜環烷基環、5員或6員雜芳基環或苯環，其中該4員、5員或6員環烷基環、4員、5員或6員雜環烷基環、5員或6員雜芳基環或苯環視情況經一個、二個或三個R 14基團取代；或R 2及R 3組合形成4員、5員或6員環烷基環、4員、5員或6員雜環烷基環、5員或6員雜芳基環或苯環，其中該4員、5員或6員環烷基環、4員、5員或6員雜環烷基環、5員或6員雜芳基環或苯環視情況經一個、二個或三個R 14基團取代；或R 3及R 4組合形成4員、5員或6員環烷基環、4員、5員或6員雜環烷基環、5員或6員雜芳基環或苯環，其中該4員、5員或6員環烷基環、4員、5員或6員雜環烷基環、5員或6員雜芳基環或苯環視情況經一個、二個或三個R 14基團取代；或R 4及R 5組合形成4員、5員或6員環烷基環、4員、5員或6員雜環烷基環、5員或6員雜芳基環或苯環，其中該4員、5員或6員環烷基環、4員、5員或6員雜環烷基環、5員或6員雜芳基環或苯環視情況經一個、二個或三個R 14基團取代； R 6係選自C 1-6烷基、C 3-8環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基；其中C 1-6烷基、C 3-8環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、二個、三個、四個或五個R 15基團取代； R 7a、R 7c、R 7d及R 7g各自獨立地選自氫、鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基、C 1-9雜芳基、-OR 10、-SR 10、-N(R 10)(R 11)、-C(O)OR 10、-OC(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)OR 13、-N(R 12)S(O) 2R 13、-C(O)R 13、-S(O)R 13、-OC(O)R 13、-C(O)N(R 10)(R 11)、-C(O)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)R 13、-S(O) 2R 13、-S(O) 2N(R 10)(R 11)-、S(=O)(=NH)N(R 10)(R 11)、-CH 2C(O)N(R 10)(R 11)、-CH 2N(R 12)C(O)R 13、-CH 2S(O) 2R 13及-CH 2S(O) 2N(R 10)(R 11)，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、二個或三個選自以下之基團取代：鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、-OR 10及-N(R 10)(R 11)； R 8b係選自氫、C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基； R 9a及R 9b各自獨立地選自氫、鹵素、-OH、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基及C 1-6烷氧基； R 9c係選自氫、C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基； 各R 10係獨立地選自氫、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、二個或三個選自以下之基團取代：鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基； 各R 11係獨立地選自氫、C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基； 各R 12係獨立地選自氫、C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基；及 各R 13係獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、二個或三個選自以下之基團取代：鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基；及 各R 14及各R 15各自獨立地選自鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基、C 1-9雜芳基、-OR 10、-SR 10、-N(R 10)(R 11)、-C(O)OR 10、-OC(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)OR 13、-N(R 12)S(O) 2R 13、-C(O)R 13、-S(O)R 13、-OC(O)R 13、-C(O)N(R 10)(R 11)、-C(O)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)R 13、-S(O) 2R 13、-S(O) 2N(R 10)(R 11)-、S(=O)(=NH)N(R 10)(R 11)、-CH 2C(O)N(R 10)(R 11)、-CH 2N(R 12)C(O)R 13、-CH 2S(O) 2R 13及-CH 2S(O) 2N(R 10)(R 11)，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、二個或三個選自以下之基團取代：鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、-OR 10及-N(R 10)(R 11)。
在一些實施例中為式(Ik)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中W為C(R 7a)。在一些實施例中為式(Ik)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中W為C(H)。在一些實施例中為式(Ik)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中W為N。在一些實施例中為式(Ik)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中X為S或O。在一些實施例中為式(Ik)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中X為S。在一些實施例中為式(Ik)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中X為O。在一些實施例中為式(Ik)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中Z為C(R 7g)。在一些實施例中為式(Ik)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中Z為C(H)。在一些實施例中為式(Ik)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中Z為N。
在一些實施例中，本文提供一種式(Im)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物：
Figure 02_image133
式(Im)； 其中： W為C(R 7a)或N； X為C(R 7c)或N； Z為C(R 7g)或N； L為-C(R 9a)(R 9b)-、-C(O)-、-O-、-S-或-N(R 9c)-； R 1、R 2、R 3、R 4及R 5各自獨立地選自氫、鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基、C 1-9雜芳基、-OR 10、-SR 10、-N(R 10)(R 11)、-C(O)OR 10、-OC(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)OR 13、-N(R 12)S(O) 2R 13、-C(O)R 13、-S(O)R 13、-OC(O)R 13、-C(O)N(R 10)(R 11)、-C(O)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)R 13、-S(O) 2R 13、-S(O) 2N(R 10)(R 11)-、S(=O)(=NH)N(R 10)(R 11)、-CH 2C(O)N(R 10)(R 11)、-CH 2N(R 12)C(O)R 13、-CH 2S(O) 2R 13及-CH 2S(O) 2N(R 10)(R 11)，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、二個或三個選自以下之基團取代：鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、-OR 10及-N(R 10)(R 11)；或R 1及R 2組合形成4員、5員或6員環烷基環、4員、5員或6員雜環烷基環、5員或6員雜芳基環或苯環，其中該4員、5員或6員環烷基環、4員、5員或6員雜環烷基環、5員或6員雜芳基環或苯環視情況經一個、二個或三個R 14基團取代；或R 2及R 3組合形成4員、5員或6員環烷基環、4員、5員或6員雜環烷基環、5員或6員雜芳基環或苯環，其中該4員、5員或6員環烷基環、4員、5員或6員雜環烷基環、5員或6員雜芳基環或苯環視情況經一個、二個或三個R 14基團取代；或R 3及R 4組合形成4員、5員或6員環烷基環、4員、5員或6員雜環烷基環、5員或6員雜芳基環或苯環，其中該4員、5員或6員環烷基環、4員、5員或6員雜環烷基環、5員或6員雜芳基環或苯環視情況經一個、二個或三個R 14基團取代；或R 4及R 5組合形成4員、5員或6員環烷基環、4員、5員或6員雜環烷基環、5員或6員雜芳基環或苯環，其中該4員、5員或6員環烷基環、4員、5員或6員雜環烷基環、5員或6員雜芳基環或苯環視情況經一個、二個或三個R 14基團取代； R 6係選自C 1-6烷基、C 3-8環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基；其中C 1-6烷基、C 3-8環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、二個、三個、四個或五個R 15基團取代； R 7a、R 7c及R 7g各自獨立地選自氫、鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基、C 1-9雜芳基、-OR 10、-SR 10、-N(R 10)(R 11)、-C(O)OR 10、-OC(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)OR 13、-N(R 12)S(O) 2R 13、-C(O)R 13、-S(O)R 13、-OC(O)R 13、-C(O)N(R 10)(R 11)、-C(O)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)R 13、-S(O) 2R 13、-S(O) 2N(R 10)(R 11)-、S(=O)(=NH)N(R 10)(R 11)、-CH 2C(O)N(R 10)(R 11)、-CH 2N(R 12)C(O)R 13、-CH 2S(O) 2R 13及-CH 2S(O) 2N(R 10)(R 11)，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、二個或三個選自以下之基團取代：鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、-OR 10及-N(R 10)(R 11)； R 9a及R 9b各自獨立地選自氫、鹵素、-OH、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基及C 1-6烷氧基； R 9c係選自氫、C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基； 各R 10係獨立地選自氫、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、二個或三個選自以下之基團取代：鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基； 各R 11係獨立地選自氫、C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基； 各R 12係獨立地選自氫、C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基；及 各R 13係獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、二個或三個選自以下之基團取代：鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基；及 各R 14及各R 15各自獨立地選自鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基、C 1-9雜芳基、-OR 10、-SR 10、-N(R 10)(R 11)、-C(O)OR 10、-OC(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)OR 13、-N(R 12)S(O) 2R 13、-C(O)R 13、-S(O)R 13、-OC(O)R 13、-C(O)N(R 10)(R 11)、-C(O)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)R 13、-S(O) 2R 13、-S(O) 2N(R 10)(R 11)-、S(=O)(=NH)N(R 10)(R 11)、-CH 2C(O)N(R 10)(R 11)、-CH 2N(R 12)C(O)R 13、-CH 2S(O) 2R 13及-CH 2S(O) 2N(R 10)(R 11)，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、二個或三個選自以下之基團取代：鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、-OR 10及-N(R 10)(R 11)。
在一些實施例中為式(Im)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中W為C(R 7a)。在一些實施例中為式(Im)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中W為C(H)。在一些實施例中為式(Im)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中W為N。在一些實施例中為式(Im)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中X為C(R 7c)。在一些實施例中為式(Im)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中X為C(H)。在一些實施例中為式(Im)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中X為N。在一些實施例中為式(Im)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中Z為C(R 7g)。在一些實施例中為式(Im)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中Z為C(H)。在一些實施例中為式(Im)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中Z為N。
在一些實施例中為式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)或(Im)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 1為氫、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、-OR 10、-N(R 10)(R 11)、-C(O)OR 10或-C(O)N(R 10)(R 11)。在一些實施例中為式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)或(Im)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 1為氫、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基或-OH。在一些實施例中為式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)或(Im)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 1為-OH。在一些實施例中為式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)或(Im)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 1為氫。在一些實施例中為式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)或(Im)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 1為C 1-6烷基。在一些實施例中為式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)或(Im)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 1為C 1-6鹵烷基。在一些實施例中為式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)或(Im)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 1為氫。
在一些實施例中為式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)或(Im)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 2為氫、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基或-OR 10。在一些實施例中為式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)或(Im)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 2為氫。在一些實施例中為式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)或(Im)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 2為鹵素。在一些實施例中為式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)或(Im)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 2為C 1-6烷基。在一些實施例中為式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)或(Im)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 2為C 1-6鹵烷基。在一些實施例中為式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)或(Im)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 2為-OR 10。
在一些實施例中為式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)或(Im)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 3為氫、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、-OR 10或-N(R 10)(R 11)。在一些實施例中為式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)或(Im)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 3為C 1-6烷基或C 1-6鹵烷基。在一些實施例中為式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)或(Im)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 3為C 1-6烷基。在一些實施例中為式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)或(Im)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 3為C 1-6鹵烷基。在一些實施例中為式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)或(Im)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 3為氫。在一些實施例中為式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)或(Im)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 3為鹵素。在一些實施例中為式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)或(Im)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 3為-OR 10。在一些實施例中為式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)或(Im)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 3為-N(R 10)(R 11)。
在一些實施例中為式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)或(Im)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 4為氫、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基或-OR 10。在一些實施例中為式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)或(Im)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 4為氫。在一些實施例中為式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)或(Im)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 4為鹵素。在一些實施例中為式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)或(Im)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 4為C 1-6烷基。在一些實施例中為式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)或(Im)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 4為C 1-6鹵烷基。在一些實施例中為式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)或(Im)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 4為-OR 10。
在一些實施例中為式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)或(Im)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 5為氫、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、-OR 10或-N(R 10)(R 11)。在一些實施例中為式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)或(Im)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 5為氫或C 1-6烷基。在一些實施例中為式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)或(Im)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 5為氫。在一些實施例中為式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)或(Im)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 5為C 1-6烷基。在一些實施例中為式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)或(Im)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 5為鹵素。在一些實施例中為式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)或(Im)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 5為C 1-6鹵烷基。在一些實施例中為式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)或(Im)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 5為-OR 10。在一些實施例中為式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)或(Im)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 5為-N(R 10)(R 11)。
在一些實施例中為式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)或(Im)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 6係選自C 1-6烷基、C 3-8環烷基及C 2-9雜環烷基；其中C 1-6烷基、C 3-8環烷基及C 2-9雜環烷基視情況經一個、二個、三個、四個或五個R 15基團取代。
在一些實施例中為式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)或(Im)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 6為視情況經一個、二個、三個、四個或五個R 15基團取代之C 2-9雜環烷基。在一些實施例中為式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)或(Im)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 6為選自哌啶基、哌𠯤基及𠰌啉基之C 2-9雜環烷基，其中哌啶基、哌𠯤基及𠰌啉基視情況經一個、二個、三個、四個或五個R 15基團取代。在一些實施例中為式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)或(Im)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 6為視情況經一個、二個、三個、四個或五個R 15基團取代之哌啶基。在一些實施例中為式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)或(Im)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 6為視情況經一個、二個、三個、四個或五個R 15基團取代之哌𠯤基。在一些實施例中為式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)或(Im)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 6為視情況經一個、二個、三個、四個或五個R 15基團取代之𠰌啉基。
在一些實施例中為式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)或(Im)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 6為視情況經一個、二個、三個、四個或五個R 15基團取代之C 3-8環烷基。在一些實施例中為式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)或(Im)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 6為視情況經一個、二個、三個、四個或五個R 15基團取代之環己基。在一些實施例中為式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)或(Im)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 6為視情況經一個、二個、三個、四個或五個R 15基團取代之環戊基。在一些實施例中為式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)或(Im)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 6為視情況經一個、二個、三個、四個或五個R 15基團取代之環丁基。在一些實施例中為式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)或(Im)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 6為視情況經一個、二個、三個、四個或五個R 15基團取代之環丙基。
在一些實施例中為式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)或(Im)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 6為視情況經一個、二個、三個、四個或五個R 15基團取代之C 1-6烷基。
在一些實施例中為式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)或(Im)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 6為視情況經一個、二個、三個、四個或五個R 15基團取代之C 6-10芳基。在一些實施例中為式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)或(Im)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 6為視情況經一個、二個、三個、四個或五個R 15基團取代之苯基。
在一些實施例中為式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)或(Im)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 6為視情況經一個、二個、三個、四個或五個R 15基團取代之C 1-9雜芳基。
在一些實施例中為式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)或(Im)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中各R 15係獨立地選自鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、-OR 10及-N(R 10)(R 11)。在一些實施例中為式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)或(Im)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中各R 15係獨立地選自鹵素、未經取代之C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基。
在一些實施例中為式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)或(Im)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中L為-N(R 9c)-。在一些實施例中為式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)或(Im)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中L為-N(H)-。在一些實施例中為式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)或(Im)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中L為-O-。在一些實施例中為式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)或(Im)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中L為-S-。在一些實施例中為式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)或(Im)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中L為-C(O)-。在一些實施例中為式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)或(Im)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中L為-C(R 9a)(R 9b)-。在一些實施例中為式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)或(Im)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 9a係選自氫、鹵素及C 1-6烷基。在一些實施例中為式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)或(Im)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 9b係選自氫、鹵素及-OH。在一些實施例中為式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)或(Im)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中L為-C(H) 2-。
在一些實施例中，本文提供一種化合物，其選自：
Figure 02_image135
Figure 02_image137
Figure 02_image139
；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
上文針對各種變數所描述之基團的任何組合涵蓋於本文中。在整個說明書中，熟習此領域者可選擇基團及其取代基以提供穩定的部分及化合物。
在一些實施例中，一或多種治療劑(例如，式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Ic')、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ig')、(Ih)、(Ih')、(Ii)、(Ij)、(Ij')、(Ik)、(Ik')、(Im)或(Im')之化合物)以醫藥學上可接受之鹽形式存在於醫藥組合物中。在一些實施例中，上文所描述的任何化合物適用於本文所描述之任何方法或組合物。 本文所揭示之化合物之其他形式 異構體
此外，在一些實施例中，本文所描述之化合物以幾何異構體形式存在。在一些實施例中，本文所描述之化合物具有一或多個雙鍵。本文中所呈現之化合物包括所有順式、反式、同側、反側、異側(entgegen， E)及同側(zusammen， Z)異構體以及其對應混合物。在一些情況下，化合物以互變異構體形式存在。本文所描述之化合物包括本文所描述之式內的所有可能的互變異構體。在一些情況下，本文所描述之化合物具有一或多個對掌性中心且各中心以R組態或S組態存在。本文所描述之化合物包括所有非對映異構體、對映異構體及差向異構體形式以及其對應混合物。在本文所提供之化合物及方法的額外實施例中，由單一製備步驟、組合或相互轉化所產生之對映異構體及/或非對映異構體之混合物適用於本文所描述之應用。在一些實施例中，本文所描述之化合物藉由外消旋混合物之對掌性層析解析，以光學純對映異構體形式製備。在一些實施例中，本文所描述之化合物如下以其個別立體異構體形式製備：使化合物之外消旋混合物與光學活性解析劑反應以形成非對映異構化合物對，分離非對映異構體且回收光學純對映異構體。在一些實施例中，可離解複合物為較佳的(例如，結晶非對映異構鹽)。在一些實施例中，非對映異構體具有不同的物理特性(例如，熔點、沸點、溶解度、反應性等)且利用此等不同點進行分離。在一些實施例中，非對映異構體係藉由對掌性層析分離或較佳藉由基於溶解度差異之分離/解析技術分離。在一些實施例中，接著藉由不會引起外消旋化之任何實用手段，將光學純對映異構體與解析劑一起回收。 經標記之化合物
在一些實施例中，本文所描述之化合物以其經同位素標記之形式存在。在一些實施例中，本文所揭示之方法包括藉由投與此類經同位素標記之化合物來治療疾病的方法。在一些實施例中，本文所揭示之方法包括藉由以醫藥組合物形式投與此類經同位素標記之化合物來治療疾病的方法。因此，在一些實施例中，本文所揭示之化合物包括經同位素標記之化合物，其與本文所列舉之化合物相同，但實際上一或多個原子經原子質量或質量數不同於自然界中通常所發現的原子質量或質量數的原子置換。可併入本文所描述之化合物中的同位素之實例包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟及氯之同位素，分別諸如 2H、 3H、 13C、 14C、 l5N、 17O、 18O、 31P、 32P、 35S、 18F及 36Cl。含有其他原子之前述同位素及/或其他同位素的本文所描述之化合物及其醫藥學上可接受之鹽、酯、溶劑合物、水合物或衍生物在本發明之範疇內。某些同位素標記之化合物(例如併有諸如 3H及 14C之放射性同位素的彼等化合物)適用於藥物及/或受質組織分佈分析。氚化(亦即 3H)及碳-14 (亦即 14C)同位素因其容易製備及可偵測性而尤佳。此外，經諸如氘(亦即 2H)之重同位素取代產生某些由較大代謝穩定性產生之治療優勢，例如增加的活體內半衰期或降低的劑量需求。在一些實施例中，經同位素標記之化合物、其醫藥學上可接受之鹽、酯、溶劑合物、水合物或衍生物係藉由任何適合的方法來製備。
在一些實施例中，本文所描述之化合物係藉由其他方式標記，包括(但不限於)使用發色團或螢光部分、生物發光標記或化學發光標記。 醫藥學上可接受之鹽
在一些實施例中，本文所描述之化合物以其醫藥學上可接受之鹽形式存在。在一些實施例中，本文所揭示之方法包括藉由投與醫藥學上可接受之鹽來治療疾病的方法。在一些實施例中，本文所揭示之方法包括藉由以醫藥組合物形式投與此類醫藥學上可接受之鹽來治療疾病的方法。
在一些實施例中，本文所描述之化合物具有酸性或鹼性基團且因此與諸多無機鹼或有機鹼及無機酸與有機酸中之任一者反應，以形成醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，此等鹽係在本文所描述之化合物之最終分離及純化期間原位製備，或藉由使呈游離形式之純化化合物與適合的酸或鹼單獨反應且分離由此形成之鹽來製備。 溶劑合物
在一些實施例中，本文所描述之化合物以溶劑合物形式存在。在一些實施例中，為藉由投與此類溶劑合物來治療疾病的方法。本文進一步描述藉由以醫藥組合物形式投與此類溶劑合物來治療疾病的方法。
溶劑合物含有化學計量或非化學計量之量的溶劑，且在一些實施例中，係在結晶過程期間由醫藥學上可接受之溶劑(諸如水、乙醇及其類似物)形成。在溶劑為水時形成水合物，或在溶劑為醇時形成醇合物。本文所描述之化合物之溶劑合物宜在本文所描述之方法期間製備或形成。僅舉例而言，本文所描述之化合物之水合物宜藉由使用有機溶劑(包括但不限於二㗁烷、四氫呋喃或MeOH)，自水性/有機溶劑混合物再結晶來製備。另外，本文中所提供之化合物以非溶劑化以及溶劑化形式存在。一般而言，出於本文中所提供之化合物及方法之目的，將溶劑化形式視為等效於非溶劑化形式。 化合物之合成
在一些實施例中，本文所描述之化合物之合成係使用化學文獻中所描述之方式，使用本文所描述之方法或藉由其組合實現。另外，本文所呈現之溶劑、溫度及其他反應條件可變化。
在其他實施例中，用於合成本文所描述之化合物之起始材料及試劑為合成的或獲自商業來源，諸如(但不限於) Sigma-Aldrich、FischerScientific (Fischer Chemicals)及AcrosOrganics。
在其他實施例中，本文所描述之化合物及具有不同取代基之其他相關化合物係使用本文所描述之技術及材料以及本領域中所公認之彼等技術及材料來合成，諸如描述於例如Fieser及Fieser之Reagents for Organic Synthesis, 第1-17卷(John Wiley and Sons, 1991)；Rodd之Chemistry of Carbon Compounds, 第1-5卷及增刊(Elsevier Science Publishers, 1989)；Organic Reactions, 第1-40卷(John Wiley and Sons, 1991), Larock之Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989), 3月, Advanced Organic Chemistry第4版, (Wiley 1992)；Carey及Sundberg, Advanced Organic Chemistry第4版, 第A及B卷(Plenum 2000, 2001)，及Green及Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis第3版, (Wiley 1999) (關於此類揭示內容，其均以引用之方式併入)。如本文所揭示之製備化合物之一般方法可來源於反應且該等反應可藉由使用適當試劑及條件來修改，以供引入如本文提供之式中發現的各種部分。可使用以下合成方法作為指南。 保護基之使用
在所描述之反應中，可能需要保護反應性官能基，例如羥基、胺基、亞胺基、硫基或羧基，其中此等為最終產物中所需的，以避免其不必要地參與反應。保護基用於阻斷一些或所有反應部分及阻止此類基團參與化學反應，直至移除保護基。較佳地，可藉由不同方式移除保護基。在完全不同反應條件下裂解之保護基滿足有差別移除之要求。
保護基可藉由酸、鹼、還原條件(諸如氫解)及/或氧化條件來移除。諸如三苯甲基、二甲氧基三苯甲基、縮醛及三級丁基二甲基矽基之基團為酸不穩定的且可用於在存在經Cbz基團(其可經氫解移除)及Fmoc基團(其為鹼不穩定的)保護之胺基的情況下保護羧基及羥基反應部分。在存在藉由酸不穩定基團(諸如胺基甲酸三級丁酯)或藉由對酸及鹼穩定但水解可移除之胺基甲酸酯阻斷之胺的情況下，可藉由諸如(但不限於)甲基、乙基及乙醯基之鹼不穩定基團來阻斷羧酸及羥基反應部分。
羧酸及羥基反應部分亦可用水解可移除之保護基(諸如苯甲基)阻斷，而能夠與酸進行氫鍵鍵結之胺基可用諸如Fmoc之鹼不穩定基團阻斷。羧酸反應部分可藉由轉化成如本文中例示之簡單酯化合物，包括轉化成烷基酯來保護，或其可用氧化可移除之保護基，諸如2,4-二甲氧基苯甲基阻斷，而共存在之胺基可用氟化物不穩定之胺基甲酸矽基酯阻斷。
烯丙基阻斷基團在存在酸及鹼保護基的情況下為適用的，因為前者穩定且隨後可藉由金屬或pi-酸催化劑移除。舉例而言，烯丙基阻斷之羧酸可用Pd 0催化之反應在存在酸不穩定之胺基甲酸三級丁酯或鹼不穩定之乙酸酯胺保護基團的情況下去保護。保護基之又一形式為化合物或中間物可連接之樹脂。只要殘基連接至樹脂，則官能基經阻斷且無法反應。一旦自樹脂釋放，官能基可用於反應。
通常阻斷/保護基團可選自：
Figure 02_image141
其他保護基團以及適用於保護基產生及其移除之技術之詳細描述係描述於Greene及Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 第3版, John Wiley & Sons, New York, NY, 1999, 及Kocienski, Protective Groups, Thieme Verlag, New York, NY, 1994，其此類揭示內容以引用之方式併入本文中。 治療及預防方法
在一些實施例中為一種治療有需要之患者之代謝疾病的方法，其包含向該患者投與治療有效量的式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Ic')、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ig')、(Ih)、(Ih')、(Ii)、(Ij)、(Ij')、(Ik)、(Ik')、(Im)或(Im')之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中為一種治療有需要之患者之代謝疾病的方法，其包含向該患者投與治療有效量等式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Ic')、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ig')、(Ih)、(Ih')、(Ii)、(Ij)、(Ij')、(Ik)、(Ik')、(Im)或(Im')之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中該代謝疾病係選自2型糖尿病、動脈粥樣硬化、肥胖症及痛風。在一些實施例中為一種治療有需要之患者之2型糖尿病的方法，其包含向該患者投與治療有效量的式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Ic')、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ig')、(Ih)、(Ih')、(Ii)、(Ij)、(Ij')、(Ik)、(Ik')、(Im)或(Im')之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中為一種治療有需要之患者之動脈粥樣硬化的方法，其包含向該患者投與治療有效量的式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Ic')、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ig')、(Ih)、(Ih')、(Ii)、(Ij)、(Ij')、(Ik)、(Ik')、(Im)或(Im')之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中為一種治療有需要之患者之肥胖症的方法，其包含向該患者投與治療有效量的式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Ic')、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ig')、(Ih)、(Ih')、(Ii)、(Ij)、(Ij')、(Ik)、(Ik')、(Im)或(Im')之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中為一種治療有需要之患者之痛風的方法，其包含向該患者投與治療有效量的式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Ic')、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ig')、(Ih)、(Ih')、(Ii)、(Ij)、(Ij')、(Ik)、(Ik')、(Im)或(Im')之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
在一些實施例中為一種治療有需要之患者之肝病的方法，其包含向該患者投與治療有效量的式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Ic')、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ig')、(Ih)、(Ih')、(Ii)、(Ij)、(Ij')、(Ik)、(Ik')、(Im)或(Im')之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中為一種治療有需要之患者之肝病的方法，其包含向該患者投與治療有效量的式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Ic')、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ig')、(Ih)、(Ih')、(Ii)、(Ij)、(Ij')、(Ik)、(Ik')、(Im)或(Im')之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中該肝病係選自非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪變性肝炎(NASH)、酒精性脂肪變性肝炎(ASH)、病毒性肝炎及肝硬化。
在一些實施例中為一種治療有需要之患者之肺病的方法，其包含向該患者投與治療有效量的式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Ic')、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ig')、(Ih)、(Ih')、(Ii)、(Ij)、(Ij')、(Ik)、(Ik')、(Im)或(Im')之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中該肺病係選自哮喘、COPD及肺特發性纖維化。
在一些實施例中為一種治療有需要之患者之中樞神經系統疾病的方法，其包含向該患者投與治療有效量的式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Ic')、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ig')、(Ih)、(Ih')、(Ii)、(Ij)、(Ij')、(Ik)、(Ik')、(Im)或(Im')之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中該中樞神經系統疾病係選擇的阿茲海默氏病、多發性硬化症、肌肉萎縮性側索硬化及帕金森氏病。在一些實施例中為一種治療有需要之患者之中樞神經系統疾病的方法，其包含向該患者投與治療有效量的式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Ic')、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ig')、(Ih)、(Ih')、(Ii)、(Ij)、(Ij')、(Ik)、(Ik')、(Im)或(Im')之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中該中樞神經系統疾病係選擇的阿茲海默氏病、多發性硬化症、肌萎縮性側索硬化、帕金森氏病、亨廷頓氏病、創傷性腦損傷、缺血性中風及再灌注、出血性中風、癲癇及抑鬱症。
在一些實施例中為一種治療有需要之患者之發炎或自體免疫疾病的方法，其包含向該患者投與治療有效量的式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Ic')、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ig')、(Ih)、(Ih')、(Ii)、(Ij)、(Ij')、(Ik)、(Ik')、(Im)或(Im')之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中為一種治療有需要之患者之發炎或自體免疫疾病的方法，其包含向該患者投與治療有效量的式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Ic')、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ig')、(Ih)、(Ih')、(Ii)、(Ij)、(Ij')、(Ik)、(Ik')、(Im)或(Im')之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中該疾病為類風濕性關節炎。在一些實施例中為一種治療有需要之患者之發炎或自體免疫疾病的方法，其包含向該患者投與治療有效量的式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Ic')、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ig')、(Ih)、(Ih')、(Ii)、(Ij)、(Ij')、(Ik)、(Ik')、(Im)或(Im')之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中該疾病為多發性硬化症。在一些實施例中為一種治療有需要之患者之發炎或自體免疫疾病的方法，其包含向該患者投與治療有效量的式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Ic')、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ig')、(Ih)、(Ih')、(Ii)、(Ij)、(Ij')、(Ik)、(Ik')、(Im)或(Im')之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中該疾病為牛皮癬。在一些實施例中為一種治療有需要之患者之發炎或自體免疫疾病的方法，其包含向該患者投與治療有效量的式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Ic')、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ig')、(Ih)、(Ih')、(Ii)、(Ij)、(Ij')、(Ik)、(Ik')、(Im)或(Im')之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中該疾病為狼瘡。在一些實施例中為一種治療有需要之患者之發炎或自體免疫疾病的方法，其包含向該患者投與治療有效量的式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Ic')、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ig')、(Ih)、(Ih')、(Ii)、(Ij)、(Ij')、(Ik)、(Ik')、(Im)或(Im')之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中該疾病為腸道疾病。在一些實施例中為一種治療有需要之患者之發炎或自體免疫疾病的方法，其包含向該患者投與治療有效量的式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Ic')、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ig')、(Ih)、(Ih')、(Ii)、(Ij)、(Ij')、(Ik)、(Ik')、(Im)或(Im')之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中該疾病為克羅恩氏病。在一些實施例中為一種治療有需要之患者之發炎或自體免疫疾病的方法，其包含向該患者投與治療有效量的式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Ic')、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ig')、(Ih)、(Ih')、(Ii)、(Ij)、(Ij')、(Ik)、(Ik')、(Im)或(Im')之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中該疾病為潰瘍性結腸炎。
在一些實施例中為一種治療有需要之患者之心血管疾病的方法，其包含向該患者投與治療有效量的式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Ic')、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ig')、(Ih)、(Ih')、(Ii)、(Ij)、(Ij')、(Ik)、(Ik')、(Im)或(Im')之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中，本文描述一種治療有需要之患者之心血管疾病的方法，其包含向該患者投與治療有效量的式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Ic')、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ig')、(Ih)、(Ih')、(Ii)、(Ij)、(Ij')、(Ik)、(Ik')、(Im)或(Im')之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中該心血管疾病為動脈粥樣硬化或中風。在一些實施例中為一種治療有需要之患者之動脈粥樣硬化的方法，其包含向該患者投與治療有效量的式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Ic')、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ig')、(Ih)、(Ih')、(Ii)、(Ij)、(Ij')、(Ik)、(Ik')、(Im)或(Im')之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中為一種治療有需要之患者之中風的方法，其包含向該患者投與治療有效量的式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Ic')、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ig')、(Ih)、(Ih')、(Ii)、(Ij)、(Ij')、(Ik)、(Ik')、(Im)或(Im')之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。 醫藥組合物及投與方法
以適用於投藥之生物學上相容形式向個體投與本文所描述之NLRP3抑制劑，以治療或預防疾病、病症或病狀。如本文所描述之NLRP3抑制劑之投藥可呈任何藥理學形式，包括治療有效量之僅NLRP3抑制劑或與醫藥學上可接受之載劑組合。
在某些實施例中，本文所描述之化合物係作為純化學物質投與。在其他實施例中，本文所描述之化合物與在所選投藥途徑及標準藥學實踐的基礎上選擇的醫藥學上適合的或可接受的載劑(在本文中亦稱為醫藥學上適合的(或可接受的)賦形劑、生理學上適合的(或可接受的)賦形劑或生理學上適合的(或可接受的)載劑)組合，如例如Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Gennaro, 第21版，Mack Pub. Co., Easton, PA (2005))中所描述。
因此，本文中提供一種醫藥組合物，其包含至少一種本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，以及一或多種醫藥學上可接受之載劑。若一或多種載劑(或一或多種賦形劑)與組合物之其他成分相容且對組合物之接受者(亦即個體)無害，則載劑係可接受的或適合的。
在一些實施例中為一種醫藥組合物，其包含醫藥學上可接受之載劑及式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Ic')、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ig')、(Ih)、(Ih')、(Ii)、(Ij)、(Ij')、(Ik)、(Ik')、(Im)或(Im')之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中為一種醫藥組合物，其包含醫藥學上可接受之載劑及式(I)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中為一種醫藥組合物，其包含醫藥學上可接受之載劑及式(Ia)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
另一實施例提供一種醫藥組合物，其基本上由以下組成：醫藥學上可接受之載劑及式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Ic')、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ig')、(Ih)、(Ih')、(Ii)、(Ij)、(Ij')、(Ik)、(Ik')、(Im)或(Im')之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中為一種醫藥組合物，其基本上由以下組成：醫藥學上可接受之載劑及式(I)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中為一種醫藥組合物，其基本上由以下組成：醫藥學上可接受之載劑及式(Ia)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中為一種醫藥組合物，其基本上由以下組成：醫藥學上可接受之載劑及式(Ib)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中為一種醫藥組合物，其基本上由以下組成：醫藥學上可接受之載劑及式(Ic)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中為一種醫藥組合物，其基本上由以下組成：醫藥學上可接受之載劑及式(Id)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中為一種醫藥組合物，其基本上由以下組成：醫藥學上可接受之載劑及式(Ie)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中為一種醫藥組合物，其基本上由以下組成：醫藥學上可接受之載劑及式(If)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中為一種醫藥組合物，其基本上由以下組成：醫藥學上可接受之載劑及式(Ig)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中為一種醫藥組合物，其基本上由以下組成：醫藥學上可接受之載劑及式(Ih)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中為一種醫藥組合物，其基本上由以下組成：醫藥學上可接受之載劑及式(Ii)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中為一種醫藥組合物，其基本上由以下組成：醫藥學上可接受之載劑及式(Ij)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中為一種醫藥組合物，其基本上由以下組成：醫藥學上可接受之載劑及式(Ik)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中為一種醫藥組合物，其基本上由以下組成：醫藥學上可接受之載劑及式(Im)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
在某些實施例中，如本文所描述之化合物基本上為純的，因為其含有小於約5%或小於約1%或小於約0.1%之其他有機小分子，諸如例如在合成方法之一或多個步驟中產生的污染中間物或副產物。
此等調配物包括適用於經口、局部、經頰、非經腸(例如，皮下、肌肉內、真皮內或靜脈內)或氣溶膠投藥之彼等調配物。
例示性醫藥組合物以醫藥製劑形式，例如以固體、半固體或液體形式使用，其包括所揭示化合物中之一或多者作為活性成分，與適用於外部、經腸或非經腸施用之有機或無機載劑或賦形劑一起呈混合物形式。在一些實施例中，活性成分例如與常用無毒的醫藥學上可接受之載劑一起混配，該等載劑係用於錠劑、丸劑、膠囊、栓劑、溶液、乳液、懸浮液以及任何其他適合使用之形式。活性目標化合物以足以對疾病之過程或病狀產生所需作用之量包括於醫藥組合物中。
在一些實施例中，以適用於局部投藥之生物學上相容形式向受試者投與本文所描述之NLRP3抑制劑，以治療或預防經皮疾病、病症或病狀。「適用於局部投藥之生物學上相容形式」意謂其中抑制劑之治療效果超過任何毒性效果的待投與之NLRP3抑制劑之形式。如本文所描述之NLRP3抑制劑之投藥可呈任何藥理學形式，包括治療有效量之僅NLRP3抑制劑或與醫藥學上可接受之載劑組合。
NLRP3抑制劑之局部投藥可以氣溶膠、半固體醫藥組合物、散劑或溶液之形式呈現。術語「半固體組合物」意謂具有實質上類似的適用於施用至皮膚之稠度分軟膏、乳膏、油膏、膠狀物或其他醫藥組合物。半固體組合物之實例在由Lea and Febiger (1970)出版之The Theory and Practice of Industrial Pharmacy之第17章, Lachman, Lieberman and Kanig中及在由Mack Publishing Company出版之Remington's Pharmaceutical Sciences之第67章, 第15版(1975)中給出。
經皮或皮膚貼片為用於經皮遞送本文所描述之治療性或醫藥組合物的另一方法。貼片可提供諸如DMSO之吸收增強劑以提高化合物之吸收。貼片可包括控制藥物遞送至皮膚之速率的貼片。貼片可提供多種給藥系統，分別包括儲集器系統或整體式系統。舉例而言，儲集器設計可具有四個層：直接接觸皮膚之黏著層，控制藥物分子擴散之控制薄膜、藥物分子儲集器及耐水的背襯。此類設計在指定時間段內遞送均勻量之藥物，遞送速率必須小於不同類型之皮膚之飽和限度。舉例而言，整體式設計通常具有僅三個層：黏著層、含有化合物之聚合物基質及防水背襯。此設計為皮膚引入飽和量之藥物。由此，遞送係藉由皮膚控制。隨著貼片中之藥物量減小至低於飽和量時，遞送速率下降。
在一個實施例中，局部用組合物可例如採取以下形式：基於聚丙烯酸或聚丙烯醯胺之水凝膠之形式；作為軟膏，例如用聚乙二醇(PEG)作為載劑，如標準軟膏DAB 8 (50% PEG 300，50% PEG 1500)；或作為乳膏，尤其基於油包水或水包油之微乳劑，視情況添加脂質體。適合所滲透促進劑(夾帶劑)包括亞碸衍生物，諸如二甲亞碸(DMSO)或癸基甲基亞碸(癸基-MSO)及卡必醇(transcutol) (二乙二醇單乙醚)或環糊精；以及吡咯啶酮，例如2-吡咯啶酮、N-甲基-2-吡咯啶酮、2-吡咯啶酮-5-甲酸或可生物降解之N-(2-羥基乙基)-2-吡咯啶酮及其脂肪酸酯；脲衍生物，諸如十二烷基脲、1,3-二十二烷基脲及1,3-二苯基脲；及萜類，例如D-檸檬烯、薄荷酮(menthone)、a-百里酚、香旱芹酮(carvol)、檸檬烯氧化物或1,8-桉油醇。
軟膏、糊劑、乳膏及凝膠亦可含有賦形劑，諸如澱粉、黃蓍膠、纖維素衍生物、聚乙二醇、聚矽氧、膨潤土、矽酸及滑石或其混合物。散劑及噴霧劑可含有賦形劑，諸如乳糖、滑石、矽酸、氫氧化鋁、矽酸鈣及聚醯胺散劑，或此等物質之混合物。奈米晶抗微生物金屬之溶液可藉由常規用於製備氣溶膠藥物之已知方式中之任一者轉化成氣溶膠或噴霧劑。一般而言，此類方法包含加壓或提供用於通常使用惰性載加壓溶液之容器且使加壓氣體穿過小孔口的構件。噴霧劑可另外含有習用推進劑，諸如氯氟烴及揮發性未經取代之烴，諸如丁烷及丙烷。
載劑亦可含有用於調節或維持調配物之pH、容積滲透濃度、黏度、透明度、顏色、無菌性、穩定性、溶解速率或氣味的其他醫藥學上可接受之賦形劑。抗皮膚老化組合物亦可進一步包含抗氧化劑、防曬劑、天然類視黃素(例如，視黃醇)及其他通常發現於皮膚治療組合物中之添加劑。
在一些實施例中，對於製備諸如錠劑之固體組合物而言，將主要活性成分與醫藥載劑(例如，習知製錠成分，諸如玉米澱粉、乳糖、蔗糖、山梨糖醇、滑石、硬脂酸、硬脂酸鎂、磷酸二鈣或膠)及其他醫藥稀釋劑(例如，水)混合，以形成含有所揭示化合物或其無毒醫藥學上可接受之鹽的均質混合物的固體預調配組合物。當提及此等預調配組合物為均質時，意謂活性成分均勻分散於整個組合物中，使得組合物易於細分為同等有效的單位劑型，諸如錠劑、丸劑及膠囊。
在用於經口投藥之固體劑型(膠囊、錠劑、丸劑、糖衣藥丸、散劑、顆粒及類似物)中，將本發明組合物與一或多種醫藥學上可接受之載劑(諸如檸檬酸鈉或磷酸二鈣)及/或以下中之任一者混合：(1)填充劑或增量劑，諸如澱粉、纖維素、微晶纖維素、矽化微晶纖維素、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇及/或矽酸；(2)黏合劑，諸如羧甲基纖維素、羥丙甲纖維素、海藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯啶酮、蔗糖及/或阿拉伯膠(acacia)；(3)保濕劑，諸如甘油；(4)崩解劑，諸如交聯普維酮(crospovidone)、交聯羧甲纖維素鈉、羥基乙酸澱粉鈉、瓊脂-瓊脂(agar-agar)、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯澱粉、海藻酸、某些矽酸鹽及碳酸鈉；(5)溶液阻滯劑，諸如石蠟；(6)吸收促進劑，諸如四級銨化合物；(7)濕潤劑，諸如多庫酯鈉(docusate sodium)、鯨蠟醇(cetyl alcohol)及甘油單硬脂酸酯；(8)吸附劑，諸如高嶺土及膨潤土；(9)潤滑劑，諸如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉及其混合物；及(10)著色劑。在膠囊、錠劑及丸劑之情況下，在一些實施例中，組合物包含緩衝劑。在一些實施例中，亦採用類似類型之固體組合物，使用諸如乳糖或奶糖(milk sugar)以及高分子量聚乙二醇及類似物之賦形劑作為軟及硬填充明膠膠囊中之填充劑。
在一些實施例中，錠劑係藉由視情況與一或多種附屬成分一起壓縮或模製來製得。在一些實施例中，壓縮錠劑係使用黏合劑(例如，明膠或羥丙基甲基纖維素)、潤滑劑、惰性稀釋劑、防腐劑、崩解劑(例如，羥基乙酸澱粉鈉或交聯羧甲基纖維素鈉)、界面活性劑或分散劑來製備。在一些實施例中，模製錠劑係藉由在適合機器中模製經惰性液體稀釋劑濕潤之本發明組合物之混合物來製備。在一些實施例中，錠劑及諸如糖衣藥丸、膠囊、丸劑及顆粒之其他固體劑型係藉由諸如腸溶衣及其他包衣之包衣及殼層來刻痕或製備。
用於吸入或吹入之組合物包括醫藥學上可接受之水性或有機溶劑或其混合物中之溶液及懸浮液，以及散劑。用於經口投藥之液體劑型包括醫藥學上可接受之乳液、微乳液、溶液、懸浮液、糖漿及酏劑。除本發明組合物以外，在一些實施例中，液體劑型含有惰性稀釋劑，諸如水或其他溶劑、增溶劑及乳化劑，諸如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苯甲酯、丙二醇、1,3-丁二醇、油(特定言之，棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油及芝麻油)、甘油、四氫呋喃醇、聚乙二醇及脫水山梨糖醇之脂肪酸酯、環糊精及其混合物。
在一些實施例中，除本發明組合物之外，懸浮液亦可含有懸浮劑，如例如乙氧基化異硬脂醇、聚氧乙烯山梨糖醇及脫水山梨糖醇酯、微晶纖維素、偏氫氧化鋁、膨潤土、瓊脂-瓊脂及黃蓍，及其混合物。
在一些實施例中，除本發明組合物以外，散劑及噴霧劑亦含有賦形劑，諸如乳糖、滑石、矽酸、氫氧化鋁、矽酸鈣及聚醯胺散，或此等物質之混合物。在一些實施例中，噴霧劑另外含有慣用推進劑，諸如氯氟烴及揮發性未經取代之烴，諸如丁烷及丙烷。
替代地，本文所揭示之組合物及化合物係藉由氣溶膠投與。此係藉由製備含有化合物之水性氣溶膠、脂質體製劑或固體粒子來實現。在一些實施例中，使用非水性(例如，氟碳推進劑)懸浮液。在一些實施例中，使用音波霧化器，因為其使試劑對剪切之暴露降至最低，剪切可引起本發明組合物中所含之化合物降解。通常，水性氣溶膠係藉由將本發明組合物之水性溶液或懸浮液與習知醫藥學上可接受之載劑及穩定劑一起調配來製造。載劑及穩定劑隨特定本發明組合物之需求而變化，但通常包括非離子界面活性劑(Tweens、Pluronics或聚乙二醇)；無害蛋白質，如血清白蛋白；脫水山梨糖醇酯；油酸；卵磷脂；胺基酸，諸如甘胺酸；緩衝劑；鹽；糖或糖醇。氣溶膠一般由等張溶液製備。
適用於非經腸投藥之醫藥組合物包含本發明組合物以及一或多種醫藥學上可接受之無菌等張水性或非水性溶液、分散液、懸浮液或乳液或可在即將使用之前復原成無菌可注射溶液或分散液之無菌散劑，在一些實施例中，其含有抗氧化劑、緩衝劑、抑菌劑、使調配物與既定接受者之血液等張之溶質或懸浮劑或增稠劑。
用於醫藥組合物中之適合的水性及非水性載劑之實例包括水、乙醇、多元醇(諸如甘油、丙二醇、聚乙二醇及其類似者)及其適合混合物、植物油(諸如橄欖油)及可注射有機酯(諸如油酸乙酯)以及環糊精。舉例而言，藉由使用諸如卵磷脂之包衣材料、藉由在分散液之情況下維持所需粒度及藉由使用界面活性劑來維持適當的流動性。
包含至少一種如本文所描述之化合物的組合物之劑量視患者(例如人類)之病狀、亦即疾病階段、一般健康狀況、年齡及其他因素而不同。
以適於待治療(或預防)之疾病的方式投與醫藥組合物。投藥之適當劑量及適合持續時間及頻率將由諸如以下之因素測定：患者之病狀、患者疾之病之類型及嚴重程度、活性成分之特定形式及投藥方法。一般而言，適當的劑量及治療方案提供呈足以提供治療益處及/或預防益處(例如，經改良之臨床結果，諸如更頻繁的完全或部分緩解，或較長無病存活期及/或總存活期或減輕症狀嚴重程度)之量的組合物。一般使用實驗模型及/或臨床試驗來測定最佳劑量。在一些實施例中，最佳劑量視患者之身體質量、體重或血容量而定。
經口劑量通常範圍介於約1.0 mg至約1000 mg，每天一至四次或更多次。
劑量投藥可視劑量調配物之藥物動力學參數及所用投藥途徑而重複。
對於投藥簡便性及劑量均一性，以單位劑型調配組合物為尤其有利的。如本文所使用，單位劑型係指適用作用於待治療之哺乳動物受試者之單位劑量的物理離散單元；各單元含有經計算與所需醫藥學載劑結合產生所需治療效果的預定量之活性化合物。單位劑型之規格係由以下指定且直接地視以下而定：(a) NLRP3抑制劑之獨特特徵及待實現之特定治療效果，及(b)混配此活性化合物以用於治療個體敏感性的技術中的固有限制。特定劑量可容易地由一般熟習此項技術者，例如根據患者之大致體重或體表面積或待佔據之體空間體積來計算。劑量亦將視所選定的特定投藥途徑而定來計算。測定用於治療之適當劑量所必需的計算之其他修正通常地由一般熟習此項技術者來進行。鑒於目標細胞之分析製劑中的本文公開之NLRP3抑制劑活性，在無需過度實驗的情況下由熟習此項技術者進行此類計算。結合標準劑量-反應研究來測定精確劑量。應瞭解，實際上投與的組合物之量將鑒於相關情形由醫師測定，該等相關情形包括待治療之一或多種病狀，待投與之組合物選擇，個別患者之年齡、體重及反應，患者症狀之嚴重度，以及所選投藥途徑。
此類NLRP3抑制劑之毒性及治療功效可藉由標準醫藥程序在細胞培養物或實驗動物中測定，例如測定LD 50(對50%群體致死之劑量)及ED 50(在50%群體中治療上有效的劑量)。毒性與治療效果之間的劑量比為治療指數且其可表述為比率LD 50/ED 50。展現較大治療指數之NLRP3抑制劑為較佳的。儘管可使用展現毒性副作用之NLRP3抑制劑，但應謹慎設計將此類抑制劑靶向受影響組織位點之遞送系統，以最小化對未感染細胞之潛在傷害且由此減少副作用。
自細胞培養物分析及動物研究獲得之資料可用於調配用於人類中的劑量範圍。此類NLRP3抑制劑之劑量較佳處於循環濃度之範圍內，其包括很少或沒有毒性之ED 50。劑量可視所採用劑型及所用投藥途徑而在此範圍內變化。對於在本文所描述之方法中使用的任何NLRP3抑制劑，治療有效劑量最初可根據細胞培養物分析估算。劑量可在動物模型中調配以實現包括如在細胞培養物中測定之IC 50(亦即實現症狀之半最大抑制的NLRP3抑制劑之濃度)的循環血漿濃度範圍。此類資訊可用於更準確地測定人類中之適用劑量。血漿中之含量可例如藉由高效液相層析來量測。 實例
僅出於說明之目的提供以下實例且並不意欲限制本文提供的申請專利範圍之範疇。出於待藉此服務之所有法律目的，此等實例及整個本說明書中之所有文獻引用均以引用之方式併入本文中。用於合成本文所描述化合物之起始材料及試劑可經合成或可自諸如(但不限於) Sigma-Aldrich、Acros Organics、Fluka及Fischer Scientific之商業來源獲得。
本文使用如 J. Org. Chem.2007 72(1): 23A-24A中定義的標準縮寫及字首語。本文使用之其他縮寫及字首語係如下：
THF 四氫呋喃
ACN 乙腈
DMF N,N-二甲基甲醯胺
EtOH 乙醇
MeOH 甲醇
DCM 二氯甲烷
EtOAc 乙酸乙酯
HATU O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽
DIEA N,N-二異丙基乙胺
P 2O 5 五氧化磷
MsOH 甲磺酸
NaH 氫化鈉
Mg 鎂
LiAlH 4 氫化鋰鋁
PPH 3 三苯膦
DIAD 偶氮二甲酸二異丙酯
SO 3.DMF N,N-二甲基甲醯胺三氧化硫複合物
SOCl2 亞硫醯氯
NH 4OH 氫氧化銨
t-BuONa 三級丁醇鈉
NaOH 氫氧化鈉
Mw 微波
OVN 隔夜
rt 室溫
SM 起始材料
實例 1 ： 3,5- 二甲基 -2-(4-(((R)-1- 甲基哌啶 -3- 基 ) 胺基 ) 呔 𠯤 -1- 基 ) 酚 ( 化合物 1) 之 合成
Figure 02_image143
步驟1：將1,4-二氯呔𠯤(200 mg，1.0當量)、(R)-1-甲基哌啶-3-胺(172 mg，1.5當量)及DIEA (200 mg，1.5當量)合併於NMP (4 mL)中。將反應混合物在120℃下加熱5小時，接著傾入冰水中。將混合物用DCM (3×20 mL)萃取。將合併之有機相用水、鹽水洗滌，且在真空中濃縮。將粗混合物在矽膠管柱上純化，得到(R)-4-氯-N-(1-甲基哌啶-3-基)呔𠯤-1-胺( A1) (120 mg)。
步驟2：將(R)-4-氯-N-(1-甲基哌啶-3-基)呔𠯤-1-胺(50 mg，1.0當量) ( A1)、(2-羥基-4,6-二甲基苯基)硼酸( A2) (45 mg，1.5當量)、PdCl 2(dppf)CH 2Cl 2(12 mg，0.08當量)及Na 2CO 3(38 mg，2.0當量)合併於1,4-二㗁烷(3 mL)及水(1 mL)中。反應混合物藉由鼓泡氮氣10 min進行脫氣。將所得混合物在100℃下於密封管中加熱15小時。反應混合物用乙酸乙酯(30 mL)稀釋，且隨後用水及鹽水洗滌。粗混合物在矽膠管柱(4 g)上純化，得到3,5-二甲基-2-(4-(((R)-1-甲基哌啶-3-基)胺基)呔𠯤-1-基)酚( 化合物 1) (21 mg)。MS: 363.2 [M+H] +。 實例 2 ： (R)-5- 甲基 -2-(4-((1- 甲基哌啶 -3- 基 ) 胺基 ) 呔 𠯤 -1- 基 ) 酚 ( 化合物 2) 之 合成
Figure 02_image145
如實例1步驟2中所描述使用可商購的(2-羥基-4-甲基苯基)硼酸( A3)來製備(R)-5-甲基-2-(4-((1-甲基哌啶-3-基)胺基)呔𠯤-1-基)酚( 化合物 2)。MS: 349.4 [M+H] +。 實例 3 ： (R)-2-(4-((1- 甲基哌啶 -3- 基 ) 胺基 ) 呔 𠯤 -1- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 酚 ( 化合物 3) 之 合成
Figure 02_image147
如實例1步驟2中所描述使用可商購的(2-羥基-4-(三氟甲基)苯基)硼酸( A4)來製備(R)-2-(4-((1-甲基哌啶-3-基)胺基)呔𠯤-1-基)-5-(三氟甲基)酚( 化合物 3)。MS: 403.0 [M+H] +。 實例 4 ： (R)-5-(4-((1- 甲基哌啶 -3- 基 ) 胺基 ) 呔 𠯤 -1- 基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -4- 醇 ( 化合物 4) 之合成
Figure 02_image149
如實例1步驟2中所描述使用5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-2,3-二氫-1H-茚-4-醇( A5)來製備(R)-5-(4-((1-甲基哌啶-3-基)胺基)呔𠯤-1-基)-2,3-二氫-1H-茚-4-醇( 化合物 4)。MS: 375.4 [M+H] +。 實例 5 ： (R)-4- 氟 -5- 甲基 -2-(4-((1- 甲基哌啶 -3- 基 ) 胺基 ) 呔 𠯤 -1- 基 ) 酚 ( 化合物 5) 之 合成
Figure 02_image151
如實例1步驟2中所描述使用4-氟-5-甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)酚( A6)來製備(R)-4-氟-5-甲基-2-(4-((1-甲基哌啶-3-基)胺基)呔𠯤-1-基)酚( 化合物 5)。MS: 367.1 [M+H] +。 實例 6 ： (R)-5- 甲基 -2-(4-((1- 甲基哌啶 -3- 基 ) 胺基 ) 呔 𠯤 -1- 基 ) 苯甲酸乙酯 ( 化合物 6) 之 合成
Figure 02_image153
如實例1步驟2中所描述使用5-甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯甲酸乙酯( A7)來製備(R)-5-甲基-2-(4-((1-甲基哌啶-3-基)胺基)呔𠯤-1-基)苯甲酸乙酯( 化合物 6)。MS: 405.2 [M+H] +。 實例 7 ： 3,5- 二甲基 -2-(4-(((R)-1- 甲基哌啶 -3- 基 ) 胺基 )-6,7- 二氫 -5H- 環戊 [d] 嗒 𠯤 -1- 基 ) 酚 ( 化合物 7) 之 合成
Figure 02_image155
在135℃下使可商購的1,4-二氯-6,7-二氫-5H-環戊[d]嗒𠯤(1.0當量)與(R)-1-甲基哌啶-3-胺(1.5當量)在存在DIEA (3.0當量)之NMP中反應，得到中間物(R)-4-氯-N-(1-甲基哌啶-3-基)-6,7-二氫-5H-環戊[d]嗒𠯤-1-胺( A8)。
如實例1步驟2中所描述使用(R)-4-氯-N-(1-甲基哌啶-3-基)-6,7-二氫-5H-環戊[d]嗒𠯤-1-胺( A8)及(2-羥基-4,6-二甲基苯基)硼酸( A2)來製備3,5-二甲基-2-(4-(((R)-1-甲基哌啶-3-基)胺基)-6,7-二氫-5H-環戊[d]嗒𠯤-1-基)酚( 化合物 7)。MS: 353.3 [M+H] +。 實例 8 ： (R)-5- 甲基 -2-(4-((1- 甲基哌啶 -3- 基 ) 胺基 )-6,7- 二氫 -5H- 環戊 [d] 嗒 𠯤 -1- 基 ) 酚 ( 化合物 8) 之 合成
Figure 02_image157
如實例1步驟2中所描述使用(R)-4-氯-N-(1-甲基哌啶-3-基)-6,7-二氫-5H-環戊[d]嗒𠯤-1-胺( A8)及可商購的(2-羥基-4-甲基苯基)硼酸( A3)來製備(R)-5-甲基-2-(4-((1-甲基哌啶-3-基)胺基)-6,7-二氫-5H-環戊[d]嗒𠯤-1-基)酚( 化合物 8)。MS: 339.3 [M+H] +。 實例 9 ： (R)-2-(4-((1- 甲基哌啶 -3- 基 ) 胺基 )-6,7- 二氫 -5H- 環戊 [d] 嗒 𠯤 -1- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 酚 ( 化合物 9) 之 合成
Figure 02_image159
如實例1步驟2中所描述使用(R)-4-氯-N-(1-甲基哌啶-3-基)-6,7-二氫-5H-環戊[d]嗒𠯤-1-胺( A8)及可商購的(2-羥基-4-(三氟甲基)苯基)硼酸( A4)來製備(R)-2-(4-((1-甲基哌啶-3-基)胺基)-6,7-二氫-5H-環戊[d]嗒𠯤-1-基)-5-(三氟甲基)酚( 化合物 9)。MS: 393.1 [M+H] +。 實例 10 ： (R)-2- 氟 -3- 甲基 -6-(4-((1- 甲基哌啶 -3- 基 ) 胺基 )-6,7- 二氫 -5H- 環戊 [d] 嗒 𠯤 -1- 基 ) 酚 ( 化合物 10) 之合成
Figure 02_image161
如實例1步驟2中所描述使用(R)-4-氯-N-(1-甲基哌啶-3-基)-6,7-二氫-5H-環戊[d]嗒𠯤-1-胺( A8)及2-氟-3-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)酚( A9)來製備(R)-2-氟-3-甲基-6-(4-((1-甲基哌啶-3-基)胺基)-6,7-二氫-5H-環戊[d]嗒𠯤-1-基)酚( 化合物 10)。MS: 357.5 [M+H] +。 實例 11 ： (R)-5- 甲基 -2-(4-((1- 甲基哌啶 -3- 基 ) 胺基 )-5,6,7,8- 四氫呔 𠯤 -1- 基 ) 酚 ( 化合物 11) 之 合成
Figure 02_image163
在135℃下使可商購的1,4-二氯-5,6,7,8-四氫呔𠯤(1.0當量)與(R)-1-甲基哌啶-3-胺(1.5當量)及DIEA (3.0當量)在NMP中反應，得到(R)-4-氯-N-(1-甲基哌啶-3-基)-5,6,7,8-四氫呔𠯤-1-胺( A10)。
如實例1步驟2中所描述使用(R)-4-氯-N-(1-甲基哌啶-3-基)-5,6,7,8-四氫呔𠯤-1-胺( A10)及(2-羥基-4-甲基苯基)硼酸( A3)來製備(R)-5-甲基-2-(4-((1-甲基哌啶-3-基)胺基)-5,6,7,8-四氫呔𠯤-1-基)酚( 化合物 11)。MS: 353.3 [M+H] +。 實例 12 ： (R)-5- 甲基 -2-(4-( 甲基 (1- 甲基哌啶 -3- 基 ) 胺基 ) 呔 𠯤 -1- 基 ) 酚 ( 化合物 12) 之 合成
Figure 02_image165
步驟1：將1,4-二氯呔𠯤(300 mg，1.0當量)、(R)-3-胺基哌啶-1-甲酸三級丁酯(454 mg，1.5當量)及DIEA (390 mg，2.0當量)合併於NMP (10 mL)中。將反應混合物在135℃加熱6小時，接著倒入冰水中。將混合物用DCM (3×40 mL)萃取。將合併之有機相用水、鹽水洗，且在真空中濃縮。粗混合物在矽膠管柱上純化，得到(R)-3-((4-氯呔𠯤-1-基)胺基)哌啶-1-甲酸三級丁酯( A11) (240 mg)。
步驟2：在0℃向(R)-3-((4-氯呔𠯤-1-基)胺基)哌啶-1-甲酸三級丁酯( A11) (240 mg，1.0當量)於無水DMF (10 mL)中之溶液中添加NaH (60%於礦物油中，35 mg，1.3當量)。將反應物在0℃攪拌30 min，接著添加MeI (122 mg，1.3當量)。將所得混合物在RT攪拌1小時，且隨後倒入冰水中且用DCM (2 × 40 mL)萃取。合併之有機相用水及鹽水洗。粗混合物在矽膠管柱(12 g)上純化，得到所需產物(R)-3-((4-氯呔𠯤-1-基)(甲基)胺基)哌啶-1-甲酸三級丁酯( A12) (80 mg)。
步驟3：向(R)-3-((4-氯呔𠯤-1-基)(甲基)胺基)哌啶-1-甲酸三級丁酯( A12 )(80 mg，1.0當量)於DCM (2 mL)中之溶液中添加TFA (0.5 mL)。將混合物在RT攪拌1小時。在完全地移除溶劑之後，將殘餘物溶解於1,2-二氯乙烷(5 mL)中。向溶液中添加HCHO (37%於水中，34 mg，2.0當量)。將混合物在RT攪拌30 min，之後添加三乙醯氧基硼氫化鈉(450 mg，10.0當量)。將所得混合物在RT攪拌1小時。反應物用飽和NaHCO 3淬滅。水溶液用2×20 mL萃取。合併之有機相用飽和NaHCO 3、鹽水洗，經Na 2SO 4乾燥且在真空中濃縮，得到(R)-4-氯-N-甲基-N-(1-甲基哌啶-3-基)呔𠯤-1-胺( A13) (43 mg)，其不經進一步純化即使用。
步驟4：將(R)-4-氯-N-甲基-N-(1-甲基哌啶-3-基)呔𠯤-1-胺( A13) (43 mg，1.0當量)、(2-羥基-4-甲基苯基)硼酸( A3) (34 mg，1.5當量)、PdCl 2(dppf)CH 2Cl 2(10 mg，0.08當量)及Na 2CO 3(32 mg，2.0當量)合併於1,4-二㗁烷(3 mL)及水(1 mL)中。反應混合物藉由氮氣鼓泡10 min進行脫氣。將所得混合物於密封管中在100℃加熱15小時。反應混合物用乙酸乙酯(30 mL)稀釋，用水及鹽水洗。粗混合物在矽膠管柱(4 g)上純化，得到(R)-5-甲基-2-(4-(甲基(1-甲基哌啶-3-基)胺基)呔𠯤-1-基)酚( 化合物 12) (12 mg)。MS: 363.3 [M+H] +。 實例 13 ： (R)-3,5- 二甲基 -2-(4-((1- 甲基哌啶 -3- 基 ) 胺基 ) 吡咯并 [1,2-d][1,2,4] 三 𠯤 -1- 基 ) 酚 ( 化合物 13) 之 合成
Figure 02_image167
步驟1：將1,4-二氯吡咯并[1,2-d][1,2,4]三𠯤 ( A14) (120 mg，1.0當量)、(R)-1-甲基哌啶-3-胺(146 mg，2.0當量)及DIEA (165 mg，2.0當量)合併於NMP (4 mL)中。將反應混合物在100℃下加熱3小時，接著傾入冰水中。將混合物用DCM (3×20 mL)萃取。將合併之有機相用水、鹽水洗滌，且在真空中濃縮。粗混合物在矽膠管柱上純化，得到(R)-1-氯-N-(1-甲基哌啶-3-基)吡咯并[1,2-d][1,2,4]三𠯤-4-胺( A15) (125 mg)。
步驟2：將((R)-1-氯-N-(1-甲基哌啶-3-基)吡咯并[1,2-d][1,2,4]三𠯤-4-胺( A15) (40 mg，1.0當量)、(2-羥基-4,6-二甲基苯基)硼酸( A2) (38 mg，1.5當量)、PdCl 2(dppf)CH 2Cl 2(12 mg，0.1當量)及Na 2CO 3(32 mg，2.0當量)合併於1,4-二㗁烷(3 mL)及水(1 mL)中。反應混合物藉由鼓泡氮氣10 min進行脫氣。將所得混合物在100℃下於密封管中加熱15小時。反應混合物用乙酸乙酯(30 mL)稀釋，用水及鹽水洗滌。粗混合物在矽膠管柱(4 g)上純化，得到(R)-3,5-二甲基-2-(4-((1-甲基哌啶-3-基)胺基)吡咯并[1,2-d][1,2,4]三𠯤-1-基)酚( 化合物 13)(13 mg)。MS: 352.3 [M+H] +。 實例 14 ： (R)-3- 氟 -5- 甲基 -2-(4-((1- 甲基哌啶 -3- 基 ) 胺基 ) 吡咯并 [1,2-d][1,2,4] 三 𠯤 -1- 基 ) 酚 ( 化合物 14) 之 合成
Figure 02_image169
如實例13步驟2中所描述使用(R)-1-氯-N-(1-甲基哌啶-3-基)吡咯并[1,2-d][1,2,4]三𠯤-4-胺( A15)及(2-氟-6-羥基-4-甲基苯基)硼酸( A16)來製備(R)-3-氟-5-甲基-2-(4-((1-甲基哌啶-3-基)胺基)吡咯并[1,2-d][1,2,4]三𠯤-1-基)酚( 化合物 14)。MS: 356.3 [M+H] +。 實例 15 ： (R)-5- 甲基 -2-(8- 甲基 -4-((1- 甲基哌啶 -3- 基 ) 胺基 ) 吡咯并 [1,2-d][1,2,4] 三 𠯤 -1- 基 ) 酚 ( 化合物 15) 之 合成
Figure 02_image171
如實例1中所描述以1,4-二氯-8-甲基吡咯并[1,2-d][1,2,4]三𠯤( A17)為起始物質且在步驟2中使用(2-羥基-4-甲基苯基)硼酸( A3)來製備(R)-5-甲基-2-(8-甲基-4-((1-甲基哌啶-3-基)胺基)吡咯并[1,2-d][1,2,4]三𠯤-1-基)酚( 化合物 15)。MS: 352.5 [M+H] +。 實例 16 ： (R)-2-(8- 甲基 -4-((1- 甲基哌啶 -3- 基 ) 胺基 ) 吡咯并 [1,2-d][1,2,4] 三 𠯤 -1- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 酚 ( 化合物 16) 之合成
Figure 02_image173
如實例3中所描述使用(R)-1-氯-8-甲基-N-(1-甲基哌啶-3-基)吡咯并[1,2-d][1,2,4]三𠯤-4-胺( A18)及(2-羥基-4-(三氟甲基)苯基)硼酸( A4)來製備(R)-2-(8-甲基-4-((1-甲基哌啶-3-基)胺基)吡咯并[1,2-d][1,2,4]三𠯤-1-基)-5-(三氟甲基)酚( 化合物 16)。MS: 406.0 [M+H] +。 實例 17 ： (R)-2-(8- 氟 -4-((1- 甲基哌啶 -3- 基 ) 胺基 ) 吡咯并 [1,2-d][1,2,4] 三 𠯤 -1- 基 )-5- 甲苯酚 ( 化合物 17) 之 合成
Figure 02_image175
如實例1中所描述以1,4-二氯-8-氟吡咯并[1,2-d][1,2,4]三𠯤( A19)為起始物質且在步驟2中使用(2-羥基-4-甲基苯基)硼酸( A3)來製備(R)-2-(8-氟-4-((1-甲基哌啶-3-基)胺基)吡咯并[1,2-d][1,2,4]三𠯤-1-基)-5-甲苯酚( 化合物 17)。MS: 356.4 [M+H] +。 實例 18 ： (R)-2-(8- 氟 -4-((1- 甲基哌啶 -3- 基 ) 胺基 ) 吡咯并 [1,2-d][1,2,4] 三 𠯤 -1- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 酚 ( 化合物 18) 之 合成
Figure 02_image177
如實例3中所描述使用(R)-1-氯-8-氟-N-(1-甲基哌啶-3-基)吡咯并[1,2-d][1,2,4]三𠯤-4-胺( A20)及(2-羥基-4-(三氟甲基)苯基)硼酸( A4)來製備( R )-2-(8-氟-4-((1-甲基哌啶-3-基)胺基)吡咯并[1,2-d][1,2,4]三𠯤-1-基)-5-(三氟甲基)酚( 化合物 18)。MS: 410.2 [M+H] +。 實例 19 ： (R)-2-(7-((1- 甲基哌啶 -3- 基 ) 胺基 ) 噻吩并 [2,3-d] 嗒 𠯤 -4- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 酚 ( 化合物 19) 之 合成
Figure 02_image179
如實例1中所描述以1,4-二氯-8-氟吡咯并[1,2-d][1,2,4]三𠯤( A21)為起始物質且在步驟2中使用(2-羥基-4-(三氟甲基)苯基)硼酸( A4)來製備(R)-2-(7-((1-甲基哌啶-3-基)胺基)噻吩并[2,3-d]嗒𠯤-4-基)-5-(三氟甲基)酚( 化合物 19)。步驟1得到 A22及 A23之混合物，其藉由製備型HPLC分離。在步驟2中使用 A22得到化合物 19 。MS: 409.1 [M+H] +。 實例 20 ： (R)-2-(4-((1- 甲基哌啶 -3- 基 ) 胺基 ) 噻吩并 [2,3-d] 嗒 𠯤 -7- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 酚 ( 化合物 20) 之 合成
Figure 02_image181
如實例1中所描述以1,4-二氯-8-氟吡咯并[1,2-d][1,2,4]三𠯤( A21)為起始物質且在步驟2中使用(2-羥基-4-(三氟甲基)苯基)硼酸( A4)來製備(R)-2-(4-((1-甲基哌啶-3-基)胺基)噻吩并[2,3-d]嗒𠯤-7-基)-5-(三氟甲基)酚( 化合物 20)。步驟1得到 A22及 A23之混合物，其藉由製備型HPLC分離。在步驟2中使用 A23得到 化合物 20 。MS: 409.2 [M+H] +。 實例 21 ： (R)-5- 甲基 -2-(4-((1- 甲基哌啶 -3- 基 ) 胺基 ) 噻吩并 [3,4-d] 嗒 𠯤 -1- 基 ) 酚 ( 化合物 21) 之 合成
Figure 02_image183
如實例1中所描述以1,4-二氯噻吩并[3,4-d]嗒𠯤( A24)為起始物質且在步驟2中使用(2-羥基-4-甲基苯基)硼酸( A3)來製備(R)-5-甲基-2-(4-((1-甲基哌啶-3-基)胺基)噻吩并[3,4-d]嗒𠯤-1-基)酚( 化合物 17)。MS: 355.2 [M+H] +。 實例 22 ： (R)-2-(4-((1- 甲基哌啶 -3- 基 ) 胺基 ) 噻吩并 [3,4-d] 嗒 𠯤 -1- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 酚 ( 化合物 22) 之合成
Figure 02_image185
如實例1步驟2中所描述使用(R)-4-氯-N-(1-甲基哌啶-3-基)噻吩并[3,4-d]嗒𠯤-1-胺( A25)及(2-羥基-4-(三氟甲基)苯基)硼酸( A4)來製備(R)-2-(4-((1-甲基哌啶-3-基)胺基)噻吩并[3,4-d]嗒𠯤-1-基)-5-(三氟甲基)酚( 化合物 18)。MS: 409.3 [M+H] +。 實例 23 ： 5- 甲基 -2-(4-((1- 甲基哌啶 -3- 基 ) 氧基 ) 呔 𠯤 -1- 基 ) 酚 ( 化合物 23) 之 合成
Figure 02_image187
步驟1：在0℃下向1-甲基哌啶-3-醇(230 mg，1.0當量)於無水DMF (10 mL)中之溶液中添加NaH (60%於礦物油中，96 mg，1.2當量)。將反應物在RT下攪拌30 min，接著添加1,4-二氯呔𠯤(400 mg，1.0當量)。將所得混合物在RT下攪拌2小時，接著傾入冰水中且用CH 2Cl 2(2×25 mL)萃取。合併之有機相用水及鹽水洗滌。粗混合物在矽膠管柱(12 g)上純化，得到1-氯-4-((1-甲基哌啶-3-基)氧基)呔𠯤( A26) (287 mg)。
步驟2：將1-氯-4-((1-甲基哌啶-3-基)氧基)呔𠯤(40 mg，1.0當量)、(2-羥基-4-甲基苯基)硼酸( A3) (33 mg，1.5當量)、PdCl 2(dppf)CH 2Cl 2(9 mg，0.08當量)及Na 2CO 3(31 mg，2.0當量)合併於1,4-二㗁烷(3 mL)及水(1 mL)中。反應混合物藉由鼓泡氮氣10 min進行脫氣。將所得混合物在100℃下於密封管中加熱15小時。反應混合物用乙酸乙酯(30 mL)稀釋，用水及鹽水洗滌。粗混合物在矽膠管柱(4 g)上純化，得到5-甲基-2-(4-((1-甲基哌啶-3-基)氧基)呔𠯤-1-基)酚( 化合物 23) (22 mg)。MS: 350.5 [M+H] +。 實例 24 ： (R)-5- 甲基 -2-(4-((1- 甲基哌啶 -3- 基 ) 胺基 ) 吡咯并 [1,2-d][1,2,4] 三 𠯤 -1- 基 ) 酚 ( 化合物 24) 之 合成
Figure 02_image189
如實例13步驟2中所描述使用(R)-1-氯-N-(1-甲基哌啶-3-基)吡咯并[1,2-d][1,2,4]三𠯤-4-胺( A15)及(2-羥基-4-甲基苯基)硼酸( A3)來製備(R)-5-甲基-2-(4-((1-甲基哌啶-3-基)胺基)吡咯并[1,2-d][1,2,4]三𠯤-1-基)酚( 化合物 24) 。MS: 338.2 [M+H] +。 實例 25 ： (R)-2-(4-((1- 甲基哌啶 -3- 基 ) 胺基 ) 吡咯并 [1,2-d][1,2,4] 三 𠯤 -1- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 酚 ( 化合物 25) 之 合成
Figure 02_image191
如實例13步驟2中所描述使用(R)-1-氯-N-(1-甲基哌啶-3-基)吡咯并[1,2-d][1,2,4]三𠯤-4-胺( A15)及(2-羥基-4-(三氟甲基)苯基)硼酸( A4)來製備(R)-2-(4-((1-甲基哌啶-3-基)胺基)吡咯并[1,2-d][1,2,4]三𠯤-1-基)-5-(三氟甲基)酚( 化合物 25)。MS: 392.1 [M+H] +。 實例 26 ： (R)-4- 氟 -5- 甲基 -2-(4-((1- 甲基哌啶 -3- 基 ) 胺基 ) 吡咯并 [1,2-d][1,2,4] 三 𠯤 -1- 基 ) 酚 ( 化合物 26) 之 合成
Figure 02_image193
如實例13步驟2中所描述使用(R)-1-氯-N-(1-甲基哌啶-3-基)吡咯并[1,2-d][1,2,4]三𠯤-4-胺( A15)及4-氟-5-甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)酚( A6)來製備(R)-4-氟-5-甲基-2-(4-((1-甲基哌啶-3-基)胺基)吡咯并[1,2-d][1,2,4]三𠯤-1-基)酚( 化合物 26) 。MS: 356.4 [M+H] +。 實例 27 ： (R)-5-(4-((1- 甲基哌啶 -3- 基 ) 胺基 ) 吡咯并 [1,2-d][1,2,4] 三 𠯤 -1- 基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -4- 醇 ( 化合物 27) 之 合成
Figure 02_image195
如實例13步驟2中所描述使用(R)-1-氯-N-(1-甲基哌啶-3-基)吡咯并[1,2-d][1,2,4]三𠯤-4-胺( A15)及5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-2,3-二氫-1H-茚-4-醇( A5)來製備(R)-5-(4-((1-甲基哌啶-3-基)胺基)吡咯并[1,2-d][1,2,4]三𠯤-1-基)-2,3-二氫-1H-茚-4-醇( 化合物 27)。MS: 364.4 [M+H] +。 合成中間產物 實例 28 ： 1,4- 二氯噻吩并 [3,4-d] 嗒 𠯤 (A24) 之 合成
Figure 02_image197
在RT下向噻吩-3,4-二甲酸(4.0 g)於絕對EtOH (30 mL)中之溶液中逐滴添加濃H 2SO 4(12 mL)。將混合物在90℃下加熱8小時。將反應混合物傾入冰水中，接著用乙酸乙酯(2×50 mL)萃取。合併之有機相用水、飽和NaHCO 3及鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥。在真空中移除溶劑，得到噻吩-3,4-二甲酸二乙酯(4.8 g)，其不經純化即使用。
向噻吩-3,4-二甲酸二乙酯(4.0 g)於EtOH (50 mL)中之溶液中添加水合肼(1.75 g，2.0當量)。將混合物在85℃下加熱18小時。在真空中移除溶劑且將殘餘物懸浮於EtOH (5 mL)中。藉由過濾收集固體且在高真空下乾燥，得到2,3-二氫噻吩并[3,4-d]嗒𠯤-1,4-二酮(2.9 g)，其不經純化即使用。
將2,3-二氫噻吩并[3,4-d]嗒𠯤-1,4-二酮(1 g)懸浮於POCl 3(30 mL)中，接著添加N,N-二乙基苯胺(7 mL)。將所得混合物在110℃下加熱2小時。在移除過量POCl 3之後，殘餘物用DCM稀釋且傾入冰水中。水溶液用DCM (3× 30 mL)萃取，合併之有機相用水、飽和NaHCO 3、鹽水洗滌且經Na 2SO 4乾燥。在真空中移除溶劑之後，殘餘物用己烷(50 mL)處理。過濾沈澱物且在矽膠管柱上進一步純化，得到1,4-二氯噻吩并[3,4-d]嗒𠯤( A24) (0.26 g)。 實例 29 ： 1,4- 二氯 - 8- 氟吡咯并 [1,2-d][1,2,4] 三 𠯤 (A21) 之 合成
Figure 02_image199
如實例28中所描述以噻吩-2,3-二甲酸為起始物質來製備1,4-二氯-8-氟吡咯并[1,2-d][1,2,4]三𠯤( A21) 。 實例 30 ： 1,4- 二氯吡咯并 [1,2-d][1,2,4] 三 𠯤 (A14) 之 合成
Figure 02_image201
將1H-吡咯-2-甲酸甲酯(2 g)置放於壓力管中。在室溫下添加水(8 mL)及水合肼(10 mL)且將混合物在rt下攪拌1小時，接著在100℃加熱6小時。將反應混合物冷卻至室溫且用水(40 mL)稀釋。藉由過濾收集固體，濾餅用水洗滌且在真空中乾燥，得到1H-吡咯-2-碳醯肼(1.5 g)。
在0℃下向1H-吡咯-2-碳醯肼(1.5 g，1.0當量)於無水DCM (75 mL)中之溶液中添加DIEA (6.2 mL，3.0當量)，接著添加氯甲酸甲酯(1.25 g，1.1當量)。將反應混合物在室溫下攪拌2小時，且在減壓下移除溶劑，得到1H-吡咯-2-碳醯肼，其不經純化即使用。
將來自前一步驟之1H-吡咯-2-碳醯肼溶解於無水EtOH (200 mL)中且將KOH (3 g)添加至反應物中。將所得混合物在回流下攪拌2小時，且冷卻至rt。將沈澱物濾出，用EtOH洗滌，且溶解於水(約25 mL)中。藉由添加2 N HCl溶液將水溶液酸化至pH 3。藉由過濾收集沈澱物，用水洗滌且真空乾燥，得到2,3-二氫吡咯并[1,2-d][1,2,4]三𠯤-1,4-二酮(1.3 g)。
將壓力管中的2,3-二氫吡咯并[1,2-d][1,2,4]三𠯤-1,4-二酮(1.3 g)於POCl 3(12 mL)及N,N-二乙基苯胺(1 mL)中之混合物在130℃下加熱16小時。在真空下移除過量POCl 3之後，殘餘物用DCM稀釋且傾入冰水中。水溶液用DCM萃取，合併之有機相用飽和NaHCO 3、鹽水洗滌且經Na 2SO 4乾燥。在真空下移除溶劑且殘餘物用己烷治療，將沈澱物過濾且在矽膠管柱上進一步純化，得到1,4-二氯吡咯并[1,2-d][1,2,4]三𠯤( A14) (0.12 g)。 實例 31 ： 1,4- 二氯 - 8- 甲基吡咯并 [1,2-d][1,2,4] 三 𠯤 (A17) 之 合成
Figure 02_image203
如實例30中所描述以3-甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯為起始物質來製備1,4-二氯-8-甲基吡咯并[1,2-d][1,2,4]三𠯤( A17)。 實例 32 ： 1,4- 二氯 - 8- 氟吡咯并 [1,2-d][1,2,4] 三 𠯤 (A19) 之 合成
Figure 02_image205
如實例30中所描述以3-氟-1H-吡咯-2-甲酸甲酯為起始物質來製備1,4-二氯-8-氟吡咯并[1,2-d][1,2,4]三𠯤( A19)。 實例 33 ： (2- 羥基 -4,6- 二甲基苯基 ) 硼酸 (A2) 之 合成
Figure 02_image207
在0℃下向3,5-二甲酚(12.2 g，1.0當量)於甲苯(100 mL)中之溶液中逐份添加NBS (17.8 g，1.0當量)。將所得混合物在RT下攪拌2小時。反應物用200 mL己烷稀釋。藉由過濾移除固體。在真空中濃縮濾液且在矽膠管柱(120 g)上純化，得到2-溴-3,5-二甲酚(3.2 g)。
在-78℃下歷經30 min向2-溴-3,5-二甲酚(3.0 g，1.0當量)於無水醚(150 mL)中之溶液中逐滴添加含n-BuLi之己烷(2.5 M，13.8 mL，2.3當量)。在-78℃下攪拌4小時之後，歷經20 min將硼酸三甲酯(3.1 g，2.0當量)逐滴添加至反應物中。將所得混合物在-78℃下攪拌1小時，接著在RT下隔夜。反應物用冰水冷卻，藉由添加HCl (2N，100 mL)淬滅且在RT下攪拌1小時，接著用DCM (3×100 mL)萃取。合併之有機相經Na 2SO 4乾燥且在真空中濃縮，得到(2-羥基-4,6-二甲基苯基)硼酸( A2) (560 mg)。 實例 34 ： 5-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼戊環 -2- 基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -4- 醇 (A5) 之 合成
Figure 02_image209
在0℃下歷經5 min向4-茚滿醇(2.5 g，1.0當量)及二異丙胺(190 mg，0.1當量)於DCM (50 mL)中之溶液中以小份添加NBS (3.32 g，1.0當量)。將所得混合物在RT下攪拌15小時。反應物用2N H 2SO 4(20 mL)、鹽水洗滌且經Na 2SO 4乾燥。溶劑在真空中濃縮且殘餘物在矽膠管柱(80 g)上純化，得到5-溴-2,3-二氫-1H-茚-4-醇(2.8 g)。
將5-溴-2,3-二氫-1H-茚-4-醇(1.0 g，1.0當量)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-雙(1,3,2-二氧硼雜環戊烷) (1.43 g，1.2當量)、PdCl 2(dppf)CH 2Cl 2(0.38 g，0.1當量)及乙酸鉀(1.15 g，2.5當量)合併於無水甲苯(20 mL)中。混合物溶液藉由鼓泡氮氣10 min進行脫氣。將所得混合物在100℃下於密封管中加熱15小時。混合物用乙酸乙酯(30 mL)稀釋，用檸檬酸溶液(10%於水中)及鹽水洗滌。粗產物在ISCO矽膠管柱(25 g)純化，得到5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-2,3-二氫-1H-茚-4-醇(A5)(167 mg)。 實例 35 ： 4- 氟 -5- 甲基 -2-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼戊環 -2- 基 ) 酚 (A6) 之 合成
Figure 02_image211
在RT下向1-氟-4-甲氧基-2-甲苯(2.1 g，1.0當量)於二硫化碳(10 mL)中之溶液中逐滴添加溴(2.4 g，1.0當量)。將所得混合物在RT下攪拌18小時。反應混合物用DCM (80 mL)稀釋，用飽和NaHCO 3及鹽水洗滌。有機相經Na 2SO 4乾燥且在真空中濃縮以得到粗產物1-溴-5-氟-2-甲氧基-4-甲苯(3.2 g)，其不經純化即使用。
在0℃下向1-溴-5-氟-2-甲氧基-4-甲苯(3.2 g，1.0當量)於DCM (25 mL)中之溶液中添加BBr 3(1 M，22.5 mL，1.5當量)。將混合物在RT下攪拌15小時。反應物在0℃下藉由添加水(約20 mL)淬滅。將混合物在RT下攪拌30 min且用2×50 mL DCM萃取。粗產物在ISCO矽膠管柱(80 g)純化，得到固體(2.8 g)，其在己烷中再結晶，得到2-溴-4-氟-5-甲苯酚(1.8 g)。
將2-溴-4-氟-5-甲苯酚(1.0 g，1.0當量)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-雙(1,3,2-二氧硼雜環戊烷) (1.48 g，1.2當量)、PdCl 2(dppf)CH 2Cl 2(0.4 g，0.1當量)及乙酸鉀(1.2 g，2.5當量)合併於無水甲苯(25 mL)中。混合物溶液藉由鼓泡氮氣10 min進行脫氣。將所得混合物在100℃下於密封管中加熱15小時。混合物用乙酸乙酯(30 mL)稀釋，用檸檬酸溶液(10%於水中)及鹽水洗滌。粗產物在ISCO矽膠管柱(25 g)純化，得到4-氟-5-甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)酚( A6) (270 mg)。 實例 36 ： 2- 氟 -3- 甲基 -6-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼戊環 -2- 基 ) 酚 (A9) 之 合成
Figure 02_image213
將6-溴-2-氟-3-甲苯酚(1.0 g，1.0當量)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-雙(1,3,2-二氧硼雜環戊烷) (1.48 g，1.2當量)、PdCl 2(dppf)CH 2Cl 2(0.4 g，0.1當量)及乙酸鉀(1.2 g，2.5當量)合併於無水甲苯(25 mL)中。混合物溶液藉由鼓泡氮氣10 min進行脫氣。將所得混合物在100℃下於密封管中加熱15小時。混合物用乙酸乙酯(30 mL)稀釋，用檸檬酸溶液(10%於水中)及鹽水洗滌。粗產物在ISCO矽膠管柱(25 g)上純化，得到2-氟-3-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)酚( A9)(150 mg)。 實例 37 ： (2- 氟 -6- 羥基 -4- 甲基苯基 ) 硼酸 (A16) 之 合成
Figure 02_image215
在0℃下向(2-氟-6-甲氧基-4-甲基苯基)硼酸(1.0 g，1.0當量)於無水DCM (10 mL)中之懸浮液溶液中逐滴添加BBr 3(4.1 g，3.0當量)。將混合物在RT下攪拌3小時，接著傾入冰水(50 mL)中。混合物用乙酸乙酯(2 × 40 mL)萃取。合併之有機相經Na 2SO 4乾燥且在真空中濃縮，得到(2-氟-6-羥基-4-甲基苯基)硼酸( A16) (720 mg)。 實例 38 ： 5- 甲基 -2-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼戊環 -2- 基 ) 苯甲酸乙酯 (A7) 之 合成
Figure 02_image217
將2-溴-5-甲基苯甲酸乙酯(0.5 g，1.0當量)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-雙(1,3,2-二氧硼雜環戊烷) (0.62 g，1.2當量)、PdCl 2(dppf)CH 2Cl 2(0.16 g，0.1當量)及乙酸鉀(0.3 g，1.5當量)合併於無水甲苯(15 mL)中。混合物溶液藉由鼓泡氮氣10 min進行脫氣。將所得混合物在100℃下於密封管中加熱15小時。混合物用乙酸乙酯(30 mL)稀釋，用檸檬酸溶液(10%於水中)及鹽水洗滌。粗產物在ISCO矽膠管柱(12 g)純化，得到5-甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯甲酸乙基酯( A7) (345 mg)。 實例 39 ： 人類單核球 IL-1b 分析
將連續稀釋之測試化合物與200 mL新鮮人類全血一起培育0.5小時。在37℃下用100 ng/mL脂多糖(LPS)激活細胞持續3.5小時，隨後用5 mM ATP再刺激45分鐘。用可商購的ELISA套組測定上清液中IL-1b濃縮物之濃度。陰性對照為無刺激之孔，而陽性對照為具有刺激但僅添加DMSO而無化合物之孔。在減去背景之後，接著將化合物處理孔相對於陽性對照進行標準化以用於IC 50計算。
IC 50值展示於下表中。
化合物 IL-1b (IC 50) 化合物 IL-1b (IC 50) 化合物 IL-1b (IC 50) 化合物 IL-1b (IC 50)
1 A 2 A 3 A 4 A
5 A 6 C 7 A 8 A
9 A 10 A 11 A 12 B
13 A 14 A 15 NT 16 NT
17 NT 18 NT 19 A 20 A
21 A 22 A 23 B 24 A
25 B 26 B 27 B   
A：IC 50＜ 300 nM B：300 nM ＜IC 50＜ 3 μM C：3 μM ＜IC 50＜ 10 μM NT：未測試
本文中所描述之實例及實施例僅出於說明性目的，且在一些實施例中，各種修改或變化將包括於本發明之範圍及所附申請專利範圍之範疇內。
Figure 111124256-A0101-11-0001-1
Figure 111124256-A0101-11-0002-2

Claims (114)

  1. 一種式(Ic')或式(Ij')之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物：
    Figure 03_image001
    式(Ic')；
    Figure 03_image003
    式(Ij')； 其中 L為-O-、-S-或-N(R 9c)-； R 1、R 2、R 3、R 4及R 5各自獨立地選自氫、鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基、C 1-9雜芳基、-OR 10、-SR 10、-N(R 10)(R 11)、-C(O)OR 10、-OC(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)OR 13、-N(R 12)S(O) 2R 13、-C(O)R 13、-S(O)R 13、-OC(O)R 13、-C(O)N(R 10)(R 11)、-C(O)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)R 13、-S(O) 2R 13、-S(O) 2N(R 10)(R 11)-、S(=O)(=NH)N(R 10)(R 11)、-CH 2C(O)N(R 10)(R 11)、-CH 2N(R 12)C(O)R 13、-CH 2S(O) 2R 13及-CH 2S(O) 2N (R 10)(R 11)，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、二個或三個選自以下之基團取代：鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、-OR 10及-N(R 10)(R 11)；或R 1及R 2組合形成4員、5員或6員環烷基環、4員、5員或6員雜環烷基環、5員或6員雜芳基環或苯環，其中該4員、5員或6員環烷基環、4員、5員或6員雜環烷基環、5員或6員雜芳基環或苯環視情況經一個、二個或三個R 14基團取代；或R 2及R 3組合形成4員、5員或6員環烷基環、4員、5員或6員雜環烷基環、5員或6員雜芳基環或苯環，其中該4員、5員或6員環烷基環、4員、5員或6員雜環烷基環、5員或6員雜芳基環或苯環視情況經一個、二個或三個R 14基團取代；或R 3及R 4組合形成4員、5員或6員環烷基環、4員、5員或6員雜環烷基環、5員或6員雜芳基環或苯環，其中該4員、5員或6員環烷基環、4員、5員或6員雜環烷基環、5員或6員雜芳基環或苯環視情況經一個、二個或三個R 14基團取代；或R 4及R 5組合形成4員、5員或6員環烷基環、4員、5員或6員雜環烷基環、5員或6員雜芳基環或苯環，其中該4員、5員或6員環烷基環、4員、5員或6員雜環烷基環、5員或6員雜芳基環或苯環視情況經一個、二個或三個R 14基團取代； R 6為
    Figure 03_image221
    ； R 7a、R 7b、R 7c、R 7d、R 7e、R 7g及R 7h各自獨立地選自氫、鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基、C 1-9雜芳基、-OR 10、-SR 10、-N(R 10)(R 11)、-C(O)OR 10、-OC(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)OR 13、-N(R 12)S(O) 2R 13、-C(O)R 13、-S(O)R 13、-OC(O)R 13、-C(O)N(R 10)(R 11)、-C(O)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)R 13、-S(O) 2R 13、-S(O) 2N(R 10)(R 11)-、S(=O)(=NH)N(R 10)(R 11)、-CH 2C(O)N(R 10)(R 11)、-CH 2N(R 12)C(O)R 13、-CH 2S(O) 2R 13及-CH 2S(O) 2N(R 10)(R 11)，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、二個或三個選自以下之基團取代：鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、-OR 10及-N(R 10)(R 11)； R 9c係選自氫、C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基； 各R 10係獨立地選自氫、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、二個或三個選自以下之基團取代：鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基； 各R 11係獨立地選自氫、C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基； 各R 12係獨立地選自氫、C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基；及 各R 13係獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、二個或三個選自以下之基團取代：鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基； 各R 14及各R 15各自獨立地選自鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基、C 1-9雜芳基、-OR 10、-SR 10、-N(R 10)(R 11)、-C(O)OR 10、-OC(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)OR 13、-N(R 12)S(O) 2R 13、-C(O)R 13、-S(O)R 13、-OC(O)R 13、-C(O)N(R 10)(R 11)、-C(O)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)R 13、-S(O) 2R 13、-S(O) 2N(R 10)(R 11)-、S(=O)(=NH)N(R 10)(R 11)、-CH 2C(O)N(R 10)(R 11)、-CH 2N(R 12)C(O)R 13、-CH 2S(O) 2R 13及-CH 2S(O) 2N (R 10)(R 11)，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、二個或三個選自以下之基團取代：鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、-OR 10及-N(R 10)(R 11)；及 n為0、1、2、3或4。
  2. 如請求項1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其具有式(Ic')之結構：
    Figure 03_image223
    式(Ic')。
  3. 如請求項2之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 7a、R 7c、R 7d、R 7e及R 7g為氫。
  4. 如請求項1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其具有式(Ij')之結構：
    Figure 03_image225
    式(Ij')。
  5. 如請求項4之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 7a、R 7b、R 7c、R 7d、R 7g及R 7h為氫。
  6. 一種式(Ig')、式(Ih')、式(Ik')之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物：
    Figure 03_image227
    式(Ig')；
    Figure 03_image229
    式(Ih')；
    Figure 03_image231
    式(Ik')； 其中 W為C(R 7a)、C(R 7a)(R 7b)、O、S、N或N(R 8a)； X為C(R 7c)、C(R 7c)(R 7d)、O、S、N或N(R 8b)； Z為C(R 7g)、C(R 7g)(R 7h)、O、S、N或N(R 8d)； L為-O-、-S-或-N(R 9c)-； R 1、R 2、R 3、R 4及R 5各自獨立地選自氫、鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基、C 1-9雜芳基、-OR 10、-SR 10、-N(R 10)(R 11)、-C(O)OR 10、-OC(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)OR 13、-N(R 12)S(O) 2R 13、-C(O)R 13、-S(O)R 13、-OC(O)R 13、-C(O)N(R 10)(R 11)、-C(O)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)R 13、-S(O) 2R 13、-S(O) 2N(R 10)(R 11)-、S(=O)(=NH)N(R 10)(R 11)、-CH 2C(O)N(R 10)(R 11)、-CH 2N(R 12)C(O)R 13、-CH 2S(O) 2R 13及-CH 2S(O) 2N (R 10)(R 11)，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、二個或三個選自以下之基團取代：鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、-OR 10及-N(R 10)(R 11)；或R 1及R 2組合形成4員、5員或6員環烷基環、4員、5員或6員雜環烷基環、5員或6員雜芳基環或苯環，其中該4員、5員或6員環烷基環、4員、5員或6員雜環烷基環、5員或6員雜芳基環或苯環視情況經一個、二個或三個R 14基團取代；或R 2及R 3組合形成4員、5員或6員環烷基環、4員、5員或6員雜環烷基環、5員或6員雜芳基環或苯環，其中該4員、5員或6員環烷基環、4員、5員或6員雜環烷基環、5員或6員雜芳基環或苯環視情況經一個、二個或三個R 14基團取代；或R 3及R 4組合形成4員、5員或6員環烷基環、4員、5員或6員雜環烷基環、5員或6員雜芳基環或苯環，其中該4員、5員或6員環烷基環、4員、5員或6員雜環烷基環、5員或6員雜芳基環或苯環視情況經一個、二個或三個R 14基團取代；或R 4及R 5組合形成4員、5員或6員環烷基環、4員、5員或6員雜環烷基環、5員或6員雜芳基環或苯環，其中該4員、5員或6員環烷基環、4員、5員或6員雜環烷基環、5員或6員雜芳基環或苯環視情況經一個、二個或三個R 14基團取代； R 6為
    Figure 03_image233
    ； R 7a、R 7b、R 7c、R 7d、R 7g及R 7h各自獨立地選自氫、鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基、C 1-9雜芳基、-OR 10、-SR 10、-N(R 10)(R 11)、-C(O)OR 10、-OC(O)N (R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)OR 13、-N(R 12)S(O) 2R 13、-C(O)R 13、-S(O)R 13、-OC(O)R 13、-C(O)N(R 10)(R 11)、-C(O)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)R 13、-S(O) 2R 13、-S(O) 2N(R 10)(R 11)-、S(=O)(=NH)N(R 10)(R 11)、-CH 2C(O)N(R 10)(R 11)、-CH 2N(R 12)C(O)R 13、-CH 2S(O) 2R 13及-CH 2S(O) 2N(R 10)(R 11)，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、二個或三個選自以下之基團取代：鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、-OR 10及-N(R 10)(R 11)； R 8a、R 8b及R 8d各自獨立地選自氫、C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基； R 9c係選自氫、C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基； 各R 10係獨立地選自氫、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、二個或三個選自以下之基團取代：鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基； 各R 11係獨立地選自氫、C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基； 各R 12係獨立地選自氫、C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基；及 各R 13係獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、二個或三個選自以下之基團取代：鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基； 各R 14及各R 15各自獨立地選自鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基、C 1-9雜芳基、-OR 10、-SR 10、-N(R 10)(R 11)、-C(O)OR 10、-OC(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)OR 13、-N(R 12)S(O) 2R 13、-C(O)R 13、-S(O)R 13、-OC(O)R 13、-C(O)N(R 10)(R 11)、-C(O)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)R 13、-S(O) 2R 13、-S(O) 2N(R 10)(R 11)-、S(=O)(=NH)N(R 10)(R 11)、-CH 2C(O)N(R 10)(R 11)、-CH 2N(R 12)C(O)R 13、-CH 2S(O) 2R 13及-CH 2S(O) 2N (R 10)(R 11)，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、二個或三個選自以下之基團取代：鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、-OR 10及-N(R 10)(R 11)；及 n為0、1、2、3或4。
  7. 如請求項6之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其具有式(Ig')之結構：
    Figure 03_image235
    式(Ig')。
  8. 如請求項7之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中W為O或S。
  9. 如請求項7或請求項8之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中Z為N或C(H)。
  10. 如請求項7至9中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中W為S且Z為C(H)。
  11. 如請求項6之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其具有式(Ih')之結構：
    Figure 03_image237
    式(Ih')。
  12. 如請求項11之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中W為N或C(H)。
  13. 如請求項11或請求項12之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中Z為O或S。
  14. 如請求項11至13中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中W為C(H)且Z為S。
  15. 如請求項6至14中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中X為N或C(H)。
  16. 如請求項6至15中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中X為C(H)。
  17. 如請求項6之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其具有式(Ik')之結構：
    Figure 03_image239
    式(Ik')。
  18. 如請求項17之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中W及Z為N。
  19. 如請求項17之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中W及Z為C(H)。
  20. 如請求項17至19中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中X為S。
  21. 如請求項17至19中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中X為O。
  22. 一種式(Im')化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物：
    Figure 03_image241
    式(Im')； 其中： W為C(R 7a)或N； X為C(R 7c)或N； Z為C(R 7g)或N； L為-O-、-S-或-N(R 9c)-； R 1、R 2、R 3、R 4及R 5各自獨立地選自氫、鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基、C 1-9雜芳基、-OR 10、-SR 10、-N(R 10)(R 11)、-C(O)OR 10、-OC(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)OR 13、-N(R 12)S(O) 2R 13、-C(O)R 13、-S(O)R 13、-OC(O)R 13、-C(O)N(R 10)(R 11)、-C(O)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)R 13、-S(O) 2R 13、-S(O) 2N(R 10)(R 11)-、S(=O)(=NH)N(R 10)(R 11)、-CH 2C(O)N(R 10)(R 11)、-CH 2N(R 12)C(O)R 13、-CH 2S(O) 2R 13及-CH 2S(O) 2N (R 10)(R 11)，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、二個或三個選自以下之基團取代：鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、-OR 10及-N(R 10)(R 11)；或R 1及R 2組合形成4員、5員或6員環烷基環、4員、5員或6員雜環烷基環、5員或6員雜芳基環或苯環，其中該4員、5員或6員環烷基環、4員、5員或6員雜環烷基環、5員或6員雜芳基環或苯環視情況經一個、二個或三個R 14基團取代；或R 2及R 3組合形成4員、5員或6員環烷基環、4員、5員或6員雜環烷基環、5員或6員雜芳基環或苯環，其中該4員、5員或6員環烷基環、4員、5員或6員雜環烷基環、5員或6員雜芳基環或苯環視情況經一個、二個或三個R 14基團取代；或R 3及R 4組合形成4員、5員或6員環烷基環、4員、5員或6員雜環烷基環、5員或6員雜芳基環或苯環，其中該4員、5員或6員環烷基環、4員、5員或6員雜環烷基環、5員或6員雜芳基環或苯環視情況經一個、二個或三個R 14基團取代；或R 4及R 5組合形成4員、5員或6員環烷基環、4員、5員或6員雜環烷基環、5員或6員雜芳基環或苯環，其中該4員、5員或6員環烷基環、4員、5員或6員雜環烷基環、5員或6員雜芳基環或苯環視情況經一個、二個或三個R 14基團取代； R 6係選自C 3-8環烷基及C 2-9雜環烷基，其中C 3-8環烷基及C 2-9雜環烷基視情況經一個、二個、三個、四個或五個R 15基團取代； R 7a、R 7c及R 7g各自獨立地選自氫、鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基、C 1-9雜芳基、-OR 10、-SR 10、-N(R 10)(R 11)、-C(O)OR 10、-OC(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)OR 13、-N(R 12)S(O) 2R 13、-C(O)R 13、-S(O)R 13、-OC(O)R 13、-C(O)N(R 10)(R 11)、-C(O)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)R 13、-S(O) 2R 13、-S(O) 2N(R 10)(R 11)-、S(=O)(=NH)N(R 10)(R 11)、-CH 2C(O)N(R 10)(R 11)、-CH 2N(R 12)C(O)R 13、-CH 2S(O) 2R 13及-CH 2S(O) 2N (R 10)(R 11)，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、二個或三個選自以下之基團取代：鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、-OR 10及-N(R 10)(R 11)； R 9c係選自氫、C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基； 各R 10係獨立地選自氫、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、二個或三個選自以下之基團取代：鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基； 各R 11係獨立地選自氫、C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基； 各R 12係獨立地選自氫、C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基；及 各R 13係獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、二個或三個選自以下之基團取代：鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基；及 各R 14及各R 15各自獨立地選自鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基、C 1-9雜芳基、-OR 10、-SR 10、-N(R 10)(R 11)、-C(O)OR 10、-OC(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)OR 13、-N(R 12)S(O) 2R 13、-C(O)R 13、-S(O)R 13、-OC(O)R 13、-C(O)N(R 10)(R 11)、-C(O)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)R 13、-S(O) 2R 13、-S(O) 2N(R 10)(R 11)-、S(=O)(=NH)N(R 10)(R 11)、-CH 2C(O)N(R 10)(R 11)、-CH 2N(R 12)C(O)R 13、-CH 2S(O) 2R 13及-CH 2S(O) 2N (R 10)(R 11)，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、二個或三個選自以下之基團取代：鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、-OR 10及-N(R 10)(R 11)。
  23. 如請求項22之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中W為C(R 7a)，X為C(R 7c)且Z為C(R 7g)。
  24. 如請求項22或請求項23之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中W、X及Z為C(H)。
  25. 如請求項22至24中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 6為視情況經一個、二個、三個、四個或五個R 15基團取代之C 2-9雜環烷基。
  26. 如請求項22至24中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 6為視情況經一個、二個、三個、四個或五個R 15基團取代之哌啶基。
  27. 如請求項1至26中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 6為
    Figure 03_image243
    且n為0。
  28. 如請求項1至27中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 6為
    Figure 03_image245
    且R 15為C 1-6烷基。
  29. 如請求項1至28中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 6為
    Figure 03_image247
    且R 15為-CH 3。
  30. 如請求項1至29中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 1為氫、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、-OR 10、-N(R 10)(R 11)、-C(O)OR 10或-C(O)N(R 10)(R 11)。
  31. 如請求項1至30中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 1為氫、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基或-OH。
  32. 如請求項1至31中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 1為-OH。
  33. 如請求項1至32中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 2為氫、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基或-OR 10。
  34. 如請求項1至33中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 2為氫。
  35. 如請求項1至34中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 3為氫、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、-OR 10或-N(R 10)(R 11)。
  36. 如請求項1至35中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 3為C 1-6烷基或C 1-6鹵烷基。
  37. 如請求項1至36中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 4為氫、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基或-OR 10。
  38. 如請求項1至37中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 4為氫。
  39. 如請求項1至38中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 5為氫、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、-OR 10或-N(R 10)(R 11)。
  40. 如請求項1至39中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 5為氫或C 1-6烷基。
  41. 如請求項1至40中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 6係選自C 1-6烷基、C 3-8環烷基及C 2-9雜環烷基；其中C 1-6烷基、C 3-8環烷基及C 2-9雜環烷基視情況經一個、二個、三個、四個或五個R 15基團取代。
  42. 如請求項1至41中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中L為-N(R 9c)-。
  43. 如請求項1至42中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中L為-N(H)-。
  44. 如請求項1至41中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中L為-O-。
  45. 一種式(I)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物：
    Figure 03_image249
    式(I)； 其中 U為C、CH或N； V為C、CH或N； W為C(R 7a)、C(R 7a)(R 7b)、O、S、N或N(R 8a)； X係不存在、C(R 7c)、C(R 7c)(R 7d)、O、S、N或N(R 8b)； Y係不存在、C(R 7e)、C(R 7e)(R 7f)、O、S、N或N(R 8c)； Z為C(R 7g)、C(R 7g)(R 7h)、O、S、N或N(R 8d)； L為-C(R 9a)(R 9b)-、-C(O)-、-O-、-S-或-N(R 9c)-； R 1、R 2、R 3、R 4及R 5各自獨立地選自氫、鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基、C 1-9雜芳基、-OR 10、-SR 10、-N(R 10)(R 11)、-C(O)OR 10、-OC(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)OR 13、-N(R 12)S(O) 2R 13、-C(O)R 13、-S(O)R 13、-OC(O)R 13、-C(O)N(R 10)(R 11)、-C(O)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)R 13、-S(O) 2R 13、-S(O) 2N(R 10)(R 11)-、S(=O)(=NH)N(R 10)(R 11)、-CH 2C(O)N(R 10)(R 11)、-CH 2N(R 12)C(O)R 13、-CH 2S(O) 2R 13及-CH 2S(O) 2N(R 10)(R 11)，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、二個或三個選自以下之基團取代：鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、-OR 10及-N(R 10)(R 11)；或R 1及R 2組合形成4員、5員或6員環烷基環、4員、5員或6員雜環烷基環、5員或6員雜芳基環或苯環，其中該4員、5員或6員環烷基環、4員、5員或6員雜環烷基環、5員或6員雜芳基環或苯環視情況經一個、二個或三個R 14基團取代；或R 2及R 3組合形成4員、5員或6員環烷基環、4員、5員或6員雜環烷基環、5員或6員雜芳基環或苯環，其中該4員、5員或6員環烷基環、4員、5員或6員雜環烷基環、5員或6員雜芳基環或苯環視情況經一個、二個或三個R 14基團取代；或R 3及R 4組合形成4員、5員或6員環烷基環、4員、5員或6員雜環烷基環、5員或6員雜芳基環或苯環，其中該4員、5員或6員環烷基環、4員、5員或6員雜環烷基環、5員或6員雜芳基環或苯環視情況經一個、二個或三個R 14基團取代；或R 4及R 5組合形成4員、5員或6員環烷基環、4員、5員或6員雜環烷基環、5員或6員雜芳基環或苯環，其中該4員、5員或6員環烷基環、4員、5員或6員雜環烷基環、5員或6員雜芳基環或苯環視情況經一個、二個或三個R 14基團取代； R 6係選自C 1-6烷基、C 3-8環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基；其中C 1-6烷基、C 3-8環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、二個、三個、四個或五個R 15基團取代； R 7a、R 7b、R 7c、R 7d、R 7e、R 7f、R 7g及R 7h各自獨立地選自氫、鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基、C 1-9雜芳基、-OR 10、-SR 10、-N(R 10)(R 11)、-C(O)OR 10、-OC(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)OR 13、-N(R 12)S(O) 2R 13、-C(O)R 13、-S(O)R 13、-OC(O)R 13、-C(O)N(R 10)(R 11)、-C(O)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)R 13、-S(O) 2R 13、-S(O) 2N(R 10)(R 11)-、S(=O)(=NH)N(R 10)(R 11)、-CH 2C(O)N(R 10)(R 11)、-CH 2N(R 12)C(O)R 13、-CH 2S(O) 2R 13及-CH 2S (O) 2N(R 10)(R 11)，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、二個或三個選自以下之基團取代：鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、-OR 10及-N(R 10)(R 11)；或R 7b及R 7h組合形成環烷基或雜環烷基環； R 8a、R 8b、R 8c及R 8d各自獨立地選自氫、C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基；或R 8a及R 7h組合形成雜環烷基環；或R 8d及R 7b組合形成雜環烷基環； R 9a及R 9b各自獨立地選自氫、鹵素、-OH、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基及C 1-6烷氧基； R 9c係選自氫、C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基； 各R 10係獨立地選自氫、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、二個或三個選自以下之基團取代：鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基； 各R 11係獨立地選自氫、C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基； 各R 12係獨立地選自氫、C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基；及 各R 13係獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、二個或三個選自以下之基團取代：鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基； 各R 14及各R 15各自獨立地選自鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基、C 1-9雜芳基、-OR 10、-SR 10、-N(R 10)(R 11)、-C(O)OR 10、-OC(O)N(R 10) (R 11)、-N(R 12)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)OR 13、-N(R 12)S(O) 2R 13、-C(O)R 13、-S(O)R 13、-OC(O)R 13、-C(O)N(R 10)(R 11)、-C(O)C(O)N(R 10)(R 11)、-N(R 12)C(O)R 13、-S(O) 2R 13、-S(O) 2N(R 10)(R 11)-、S(=O)(=NH)N(R 10)(R 11)、-CH 2C(O)N(R 10)(R 11)、-CH 2N(R 12)C(O)R 13、-CH 2S(O) 2R 13及-CH 2S(O) 2N(R 10)(R 11)，其中C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、C 6-10芳基及C 1-9雜芳基視情況經一個、二個或三個選自以下之基團取代：鹵素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、-OR 10及-N(R 10)(R 11)；及
    Figure 03_image251
    表示單鍵或雙鍵以滿足所有價數。
  46. 如請求項45之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中V為C。
  47. 如請求項45或請求項46之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中U為C。
  48. 如請求項45至47中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其具有式(Ia)之結構：
    Figure 03_image253
    式(Ia)。
  49. 如請求項45至48中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其具有式(Ib)之結構：
    Figure 03_image255
    式(Ib)。
  50. 如請求項45至49中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其具有式(Ic)之結構：
    Figure 03_image257
    式(Ic)。
  51. 如請求項45至48中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其具有式(Id)之結構：
    Figure 03_image259
    式(Id)。
  52. 如請求項51之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其具有式(Ie)之結構：
    Figure 03_image261
    式(Ie)。
  53. 如請求項52之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 7a、R 7b、R 7c、R 7d、R 7e、R 7f、R 7g及R 7h為氫。
  54. 如請求項52之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 7a、R 7c、R 7d、R 7e、R 7f及R 7g為氫且R 7b及R 7h組合形成環烷基環。
  55. 如請求項52之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 7a、R 7c、R 7d、R 7e、R 7f及R 7g為氫且R 7b及R 7h組合形成雜環烷基環。
  56. 如請求項45至48中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其具有式(If)之結構：
    Figure 03_image263
    式(If)。
  57. 如請求項56之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其具有式(Ig)之結構：
    Figure 03_image265
    式(Ig)。
  58. 如請求項57之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中W為O或S。
  59. 如請求項57或請求項58之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中Z為N或C(H)。
  60. 如請求項56之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其具有式(Ih)之結構：
    Figure 03_image267
    式(Ih)。
  61. 如請求項60之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中W為N或C(H)。
  62. 如請求項60或請求項61之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中Z為O或S。
  63. 如請求項57至62中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中X為N或C(H)。
  64. 如請求項56之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其具有式(Ii)之結構：
    Figure 03_image269
    式(Ii)。
  65. 如請求項64之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其具有式(Ij)之結構：
    Figure 03_image271
    式(Ij)。
  66. 如請求項65之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 7a、R 7b、R 7c、R 7d、R 7g及R 7h為氫。
  67. 如請求項64之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中W為O，Z為O且X為C(R 7c)(R 7d)。
  68. 如請求項67之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中X為C(F) 2。
  69. 如請求項45至48中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其具有式(Ik)之結構：
    Figure 03_image273
    式(Ik)。
  70. 如請求項69之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中W及Z為N。
  71. 如請求項69之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中W及Z為C(H)。
  72. 如請求項69至71中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中X為S。
  73. 如請求項69至71中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中X為O。
  74. 如請求項45之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其具有式(Im)之結構：
    Figure 03_image275
    式(Im)。
  75. 如請求項74之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中W為C(R 7a)，X為C(R 7c)且Z為C(R 7g)。
  76. 如請求項74之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中W、X及Z為C(H)。
  77. 如請求項45至86中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 1為氫、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、-OR 10、-N(R 10)(R 11)、-C(O)OR 10或-C(O)N(R 10)(R 11)。
  78. 如請求項45至77中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 1為氫、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基或-OH。
  79. 如請求項45至78中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 1為-OH。
  80. 如請求項45至79中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 2為氫、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基或-OR 10。
  81. 如請求項45至80中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 2為氫。
  82. 如請求項45至81中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 3為氫、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、-OR 10或-N(R 10)(R 11)。
  83. 如請求項45至82中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 3為C 1-6烷基或C 1-6鹵烷基。
  84. 如請求項45至83中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 4為氫、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基或-OR 10。
  85. 如請求項45至84中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 4為氫。
  86. 如請求項45至85中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 5為氫、鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、-OR 10或-N(R 10)(R 11)。
  87. 如請求項45至86中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 5為氫或C 1-6烷基。
  88. 如請求項45至87中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 6係選自C 1-6烷基、C 3-8環烷基及C 2-9雜環烷基；其中C 1-6烷基、C 3-8環烷基及C 2-9雜環烷基視情況經一個、二個、三個、四個或五個R 15基團取代。
  89. 如請求項45至88中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 6為視情況經一個、二個、三個、四個或五個R 15基團取代之C 2-9雜環烷基。
  90. 如請求項45至88中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 6為視情況經一個、二個、三個、四個或五個R 15基團取代之C 3-8環烷基。
  91. 如請求項45至88中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 6為視情況經一個、二個、三個、四個或五個R 15基團取代之C 1-6烷基。
  92. 如請求項45至91中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中各R 15係獨立地選自鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 3-6環烷基、C 2-9雜環烷基、-OR 10及-N(R 10)(R 11)，其中C 1-6烷基、C 3-6環烷基及C 2-9雜環烷基視情況經一個、二個或三個選自以下之基團取代：鹵素、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、-OR 10及-N(R 10)(R 11)。
  93. 如請求項45至92中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中各R 15係獨立地選自鹵素、未經取代之C 1-6烷基，及C 1-6鹵烷基。
  94. 如請求項45至93中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中L為-N(R 9c)-。
  95. 如請求項45至94中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中L為-N(H)-。
  96. 如請求項45至93中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中L為-O-。
  97. 如請求項45至93中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中L為-C(O)-。
  98. 如請求項45至93中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中L為-C(R 9a)(R 9b)-。
  99. 如請求項98之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 9a係選自氫、鹵素及C 1-6烷基。
  100. 如請求項98或請求項99之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中R 9b係選自氫、鹵素及-OH。
  101. 一種化合物，其係選自：
    Figure 03_image277
    Figure 03_image279
    Figure 03_image281
    ；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
  102. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至101中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，及醫藥學上可接受之賦形劑。
  103. 一種治療有需要之患者之代謝疾病的方法，其包含向該患者投與治療有效量的如請求項1至101中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
  104. 如請求項103之方法，其中該代謝疾病係選自2型糖尿病、動脈粥樣硬化、肥胖症及痛風。
  105. 一種治療有需要之患者之肝病的方法，其包含向該患者投與治療有效量的如請求項1至101中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
  106. 如請求項105之方法，其中該肝病係選自非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪變性肝炎(NASH)、酒精性脂肪變性肝炎(ASH)、病毒性肝炎，及肝硬化。
  107. 一種治療有需要之患者之肺病的方法，其包含向該患者投與治療有效量的如請求項1至101中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
  108. 如請求項107之方法，其中該肺病係選自哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)，及肺特發性纖維化。
  109. 一種治療有需要之患者之中樞神經系統疾病的方法，其包含向該患者投與治療有效量的如請求項1至101中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
  110. 如請求項109之方法，其中該中樞神經系統疾病係選自阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)、多發性硬化症、肌肉萎縮性側索硬化、帕金森氏病(Parkinson's disease)、亨廷頓氏病(Huntington's disease)、創傷性腦損傷、缺血性中風及再灌注、出血性中風、癲癇，及抑鬱症。
  111. 一種治療有需要之患者之發炎性或自體免疫性疾病的方法，其包含向該患者投與治療有效量的如請求項1至101中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
  112. 如請求項111之方法，其中該發炎性或自體免疫性疾病係選自類風濕性關節炎、多發性硬化症、牛皮癬、狼瘡、發炎性腸病、克羅恩氏病(Crohn's disease)及潰瘍性結腸炎。
  113. 一種治療有需要之患者之心血管疾病的方法，其包含向該患者投與治療有效量的如請求項1至101中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
  114. 如請求項113之方法，其中該心血管疾病為動脈粥樣硬化或中風。
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