KR20220052859A - Jak 억제제 - Google Patents

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KR20220052859A
KR20220052859A KR1020217040186A KR20217040186A KR20220052859A KR 20220052859 A KR20220052859 A KR 20220052859A KR 1020217040186 A KR1020217040186 A KR 1020217040186A KR 20217040186 A KR20217040186 A KR 20217040186A KR 20220052859 A KR20220052859 A KR 20220052859A
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KR
South Korea
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solvate
acceptable salt
compound
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Application number
KR1020217040186A
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English (en)
Inventor
라주 모한
존 너스
제이슨 해리스
센동 유안
Original Assignee
비말란 바이오사이언스즈, 인크.
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Publication date
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders

Abstract

야누스 키나아제(JAK: Janus kinase) 억제제 및 질환, 장애 또는 병태의 치료에서 JAK 억제제를 사용하는 방법이 본원에서 기재된다. 또한, 상기 화합물을 함유하는 약학 조성물이 본원에서 기재된다.

Description

JAK 억제제
기술분야
본 발명은 JAK 억제제에 관한 것이다.
상호 참조
본 출원은 2019년 5월 8일에 출원된 미국 가출원 제62/845,119호 및 2019년 8월 8일에 출원된 미국 가출원 제62/884,588호의 이익을 주장하며, 이들 둘 모두는 그 전체가 본원에 참고로 포함된다.
야누스 키나아제(JAK: Janus kinase)는 JAK-STAT 경로를 통해 사이토카인 매개 신호를 전달하는 세포 내, 비수용체 티로신 키나아제의 패밀리이다. 4개의 JAK 패밀리 구성원은 야누스 키나아제 1(JAK1), 야누스 키나아제 2(JAK2), 야누스 키나아제 3(JAK3), 및 티로신 키나아제 2(TYK2)이며 사이토카인 매개 효과의 주요 구성 요소인 것으로 나타났다. 사이토카인 신호 전달에서 JAK의 중요한 기능은 JAK 억제제가 자가면역 및 염증성 질환을 비롯한 다양한 질환에 대한 잠재적 치료제임을 보여주었다.
한 측면에서, 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다:
화학식 (I')
Figure pct00001
식 중,
Figure pct00002
는 페닐 또는 C2-C9헤테로아릴 고리이며;
X는 C(R11) 또는 N이며;
L1은 C1-C6알킬 또는 C1-C6헤테로알킬이며;
L2는 결합, C1-C6알킬, 또는 C1-C6헤테로알킬이며;
R1은 C3-C9알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C6시클로알킬, C2-C9헤테로시클로알킬, 또는 C2-C9헤테로아릴이며, 여기서 C3-C9알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C6시클로알킬, C2-C9헤테로시클로알킬, 또는 C2-C9헤테로아릴은 1, 2, 또는 3개의 R5로 경우에 따라 치환되며;
R2는 -C(=O)OR6,
Figure pct00003
, 또는
Figure pct00004
이며;
각 R3은 독립적으로 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6헤테로알킬, -OR7, -N(R7)2, -CN, -C(=O)R8, -C(=O)OR7, -C(=O)N(R7)2, -NR7C(=O)R8, -NR7S(=O)2R8, -S(=O)2R8, 및 -S(=O)2N(R7)2로부터 선택되며;
R4는 수소, C1-C6알킬, 또는 C1-C6헤테로알킬이며;
각 R5는 독립적으로 할로겐, 옥소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6헤테로알킬, -OR7, -N(R7)2, -CN, -C(=O)R8, -C(=O)OR7, -C(=O)N(R7)2, -NR7C(=O)R8, -NR7S(=O)2R8, -S(=O)2R8, 및 -S(=O)2N(R7)2로부터 선택되며;
R6은 수소, 1 또는 2개의 Y로 경우에 따라 치환된 C1-C6알킬, 1 또는 2개의 Y로 경우에 따라 치환된 C3-C6시클로알킬, C1-C6알킬로 경우에 따라 치환된 C2-C9헤테로시클로알킬, 또는 C1-C6알킬로 경우에 따라 치환된 -C1-C6알킬-C2-C9헤테로시클로알킬이며;
각 Y는 독립적으로 -CN, -OR9, -SR9, 및 -N(R10)2로부터 선택되며;
각 R7은 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C1-C6할로알킬, 및 C1-C6헤테로알킬로부터 선택되며;
각 R8은 독립적으로 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C1-C6헤테로알킬, C3-C6시클로알킬, 및 C2-C9헤테로시클로알킬로부터 선택되며;
각 R9는 독립적으로 수소 및 C1-C6알킬로부터 선택되며;
각 R10은 독립적으로 수소 및 C1-C6알킬로부터 선택되며;
R11은 수소, 또는 1, 2, 또는 3개의 R5로 경우에 따라 치환된 C1-C6알킬이며;
R12는 수소, 할로겐, 또는 C1-C6알킬이며;
R13은 C1-C6알킬이며;
R14는 -OH, -C(=O)H, 또는 -C(=O)OR15이며;
R15는 수소 또는 C1-C6알킬이며;
n은 0, 1, 2, 또는 3이며;
p는 0, 1, 또는 2이며;
q는 0, 1, 또는 2이다.
또 다른 측면에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다:
화학식 (I)
Figure pct00005
식 중,
Figure pct00006
는 페닐 또는 C2-C9헤테로아릴 고리이며;
X는 C(R11) 또는 N이며;
L1은 C1-C6알킬 또는 C1-C6헤테로알킬이며;
L2는 결합, C1-C6알킬, 또는 C1-C6헤테로알킬이며;
R1은 C3-C9알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C6시클로알킬, C2-C9헤테로시클로알킬, 또는 C2-C9헤테로아릴이며, 여기서 C3-C9알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C6시클로알킬, C2-C9헤테로시클로알킬, 또는 C2-C9헤테로아릴은 1, 2, 또는 3개의 R5로 경우에 따라 치환되며;
R2는 -C(=O)OR6 또는
Figure pct00007
이며;
각 R3은 독립적으로 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6헤테로알킬, -OR7, -N(R7)2, -CN, -C(=O)R8, -C(=O)OR7, -C(=O)N(R7)2, -NR7C(=O)R8, -NR7S(=O)2R8, -S(=O)2R8, 및 -S(=O)2N(R7)2로부터 선택되며;
R4는 수소, C1-C6알킬, 또는 C1-C6헤테로알킬이며;
각 R5는 독립적으로 할로겐, 옥소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6헤테로알킬, -OR7, -N(R7)2, -CN, -C(=O)R8, -C(=O)OR7, -C(=O)N(R7)2, -NR7C(=O)R8, -NR7S(=O)2R8, -S(=O)2R8, 및 -S(=O)2N(R7)2로부터 선택되며;
R6은 수소, 1 또는 2개의 Y로 경우에 따라 치환된 C1-C6알킬, 1 또는 2개의 Y로 경우에 따라 치환된 C3-C6시클로알킬, C1-C6알킬로 경우에 따라 치환된 C2-C9헤테로시클로알킬, 또는 C1-C6알킬로 경우에 따라 치환된 -C1-C6알킬-C2-C9헤테로시클로알킬이며;
각 Y는 독립적으로 -CN, -OR9, -SR9, 및 -N(R10)2로부터 선택되며;
각 R7은 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C1-C6할로알킬, 및 C1-C6헤테로알킬로부터 선택되며;
각 R8은 독립적으로 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C1-C6헤테로알킬, C3-C6시클로알킬, 및 C2-C9헤테로시클로알킬로부터 선택되며;
각 R9는 독립적으로 수소 및 C1-C6알킬로부터 선택되며;
각 R10은 독립적으로 수소 및 C1-C6알킬로부터 선택되며;
R11은 수소, 또는 1, 2, 또는 3개의 R5로 경우에 따라 치환된 C1-C6알킬이며;
R12는 수소, 할로겐, 또는 C1-C6알킬이며;
R13은 C1-C6알킬이며;
n은 0, 1, 2, 또는 3이며;
p는 0, 1, 또는 2이며;
q는 0, 1, 또는 2이다.
일부 실시 양태에서,
Figure pct00008
가 페닐인 화학식 (I') 또는 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다. 일부 실시 양태에서,
Figure pct00009
가 C2-C9헤테로아릴 고리인 화학식 (I') 또는 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다. 일부 실시 양태에서,
Figure pct00010
가 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 및 트리아지닐로부터 선택된 화학식 (I') 또는 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다. 일부 실시 양태에서,
Figure pct00011
가 피라졸릴, 피롤릴, 및 이미다졸릴로부터 선택된 화학식 (I') 또는 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다. 일부 실시 양태에서,
Figure pct00012
가
Figure pct00013
, 및
Figure pct00014
로부터 선택된 화학식 (I') 또는 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다. 일부 실시 양태에서,
Figure pct00015
가
Figure pct00016
인 화학식 (I') 또는 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다. 일부 실시 양태에서, L2가 C1-C6알킬인 화학식 (I') 또는 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다. 일부 실시 양태에서, L2가 결합인 화학식 (I') 또는 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다. 일부 실시 양태에서, L1이 C1-C6알킬인 화학식 (I') 또는 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다. 일부 실시 양태에서, R1이 C3-C9알킬, C3-C6시클로알킬, 또는 C2-C9헤테로아릴이며, C3-C9알킬, C3-C6시클로알킬, 또는 C2-C9헤테로아릴이 1, 2, 또는 3개의 R5로 경우에 따라 치환되며 C2-C9헤테로아릴이 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 및 티아디아졸릴로부터 선택된 화학식 (I') 또는 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다. 일부 실시 양태에서, 각 R5가 독립적으로 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, -OR7, 및 -N(R7)2로부터 선택된 화학식 (I') 또는 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다. 일부 실시 양태에서, R1이 비치환된 C3-C9알킬인 화학식 (I') 또는 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다. 일부 실시 양태에서, R1이 비치환된 C3-C6시클로알킬인 화학식 (I') 또는 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다. 일부 실시 양태에서, R1이 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 및 티아디아졸릴로부터 선택되는 비치환된 C2-C9헤테로아릴인 화학식 (I') 또는 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다.
일부 실시 양태에서, 화학식 (II')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다:
화학식 (II')
Figure pct00017
식 중,
Figure pct00018
는 C2-C9헤테로아릴 고리이며;
X는 C(R11) 또는 N이며;
L1은 결합 또는 C1-C6알킬이며;
L2는 C1-C6알킬, C2-C9헤테로아릴, 또는 -C(H)(페닐)-이며;
R2는 -C(=O)OR6,
Figure pct00019
, 또는
Figure pct00020
이며;
각 R3은 독립적으로 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6알콕시, C1-C6헤테로알킬, -OR7, -N(R7)2, -CN, -C(=O)R8, -C(=O)OR7, -C(=O)N(R7)2, -NR7C(=O)R8, -NR7S(=O)2R8, -S(=O)2R8, 및 -S(=O)2N(R7)2로부터 선택되며;
R4는 수소, C1-C6알킬, 또는 C1-C6헤테로알킬이며;
각 R5는 독립적으로 할로겐, 옥소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6헤테로알킬, -OR7, -N(R7)2, -CN, -C(=O)R8, -C(=O)OR7, -C(=O)N(R7)2, -NR7C(=O)R8, -NR7S(=O)2R8, -S(=O)2R8, 및 -S(=O)2N(R7)2로부터 선택되며;
R6은 수소, 1 또는 2개의 Y로 경우에 따라 치환된 C1-C6알킬, 1 또는 2개의 Y로 경우에 따라 치환된 C3-C6시클로알킬, 1 또는 2개의 Y로 경우에 따라 치환된 C3-C6시클로알킬, C1-C6알킬로 경우에 따라 치환된 C2-C9헤테로시클로알킬, 또는 C1-C6알킬로 경우에 따라 치환된 -C1-C6알킬-C2-C9헤테로시클로알킬이며;
각 Y는 독립적으로 -CN, -OR9, -SR9, 및 -N(R10)2로부터 선택되며;
각 R7은 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C1-C6할로알킬, 및 C1-C6헤테로알킬로부터 선택되며;
각 R8은 독립적으로 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C1-C6헤테로알킬, C3-C6시클로알킬, 및 C2-C9헤테로시클로알킬로부터 선택되며;
각 R9는 독립적으로 수소 및 C1-C6알킬로부터 선택되며;
각 R10은 독립적으로 수소 및 C1-C6알킬로부터 선택되며;
R11은 수소, 또는 1, 2, 또는 3개의 R5로 경우에 따라 치환된 C1-C6알킬이며;
R12는 수소, 할로겐, 또는 C1-C6알킬이며;
R13은 C1-C6알킬이며;
R14는 -OH, -C(=O)H, 또는 -C(=O)OR15이며;
R15는 수소 또는 C1-C6알킬이며;
n은 0, 1, 2, 또는 3이며;
p는 0, 1, 또는 2이며;
q는 0, 1, 또는 2이다.
일부 실시 양태에서, 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다:
화학식 (II)
Figure pct00021
식 중,
Figure pct00022
는 C2-C9헤테로아릴 고리이며;
X는 C(R11) 또는 N이며;
L1은 결합 또는 C1-C6알킬이며;
L2는 C1-C6알킬, C2-C9헤테로아릴, 또는 -C(H)(페닐)-이며;
R2는 -C(=O)OR6 또는
Figure pct00023
이며;
각 R3은 독립적으로 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6알콕시, C1-C6헤테로알킬, -OR7, -N(R7)2, -CN, -C(=O)R8, -C(=O)OR7, -C(=O)N(R7)2, -NR7C(=O)R8, -NR7S(=O)2R8, -S(=O)2R8, 및 -S(=O)2N(R7)2로부터 선택되며;
R4는 수소, C1-C6알킬, 또는 C1-C6헤테로알킬이며;
각 R5는 독립적으로 할로겐, 옥소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6헤테로알킬, -OR7, -N(R7)2, -CN, -C(=O)R8, -C(=O)OR7, -C(=O)N(R7)2, -NR7C(=O)R8, -NR7S(=O)2R8, -S(=O)2R8, 및 -S(=O)2N(R7)2로부터 선택되며;
R6은 수소, 1 또는 2개의 Y로 경우에 따라 치환된 C1-C6알킬, 1 또는 2개의 Y로 경우에 따라 치환된 C3-C6시클로알킬, C1-C6알킬로 경우에 따라 치환된 C2-C9헤테로시클로알킬, 또는 C1-C6알킬로 경우에 따라 치환된 -C1-C6알킬-C2-C9헤테로시클로알킬이며;
각 Y는 독립적으로 -CN, -OR9, -SR9, 및 -N(R10)2로부터 선택되며;
각 R7은 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C1-C6할로알킬, 및 C1-C6헤테로알킬로부터 선택되며;
각 R8은 독립적으로 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C1-C6헤테로알킬, C3-C6시클로알킬, 및 C2-C9헤테로시클로알킬로부터 선택되며;
각 R9는 독립적으로 수소 및 C1-C6알킬로부터 선택되며;
각 R10은 독립적으로 수소 및 C1-C6알킬로부터 선택되며;
R11은 수소, 또는 1, 2, 또는 3개의 R5로 경우에 따라 치환된 C1-C6알킬이며;
R12는 수소, 할로겐, 또는 C1-C6알킬이며;
R13은 C1-C6알킬이며;
n은 0, 1, 2, 또는 3이며;
p는 0, 1, 또는 2이며;
q는 0, 1, 또는 2이다.
일부 실시 양태에서,
Figure pct00024
가 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 또는 트리아지닐인 화학식 (II') 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다. 일부 실시 양태에서,
Figure pct00025
가 피라졸릴인 화학식 (II') 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다. 일부 실시 양태에서, L2가 C1-C6알킬인 화학식 (II') 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다. 일부 실시 양태에서, L2가 -C(H)(페닐)-인 화학식 (II') 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다. 일부 실시 양태에서, L2가 C2-C9헤테로아릴인 화학식 (II') 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다. 일부 실시 양태에서, L1이 결합인 화학식 (II') 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다. 일부 실시 양태에서, L1이 C1-C6알킬인 화학식 (II') 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다.
일부 실시 양태에서, R4가 수소인 화학식 (I'), (I), (II'), 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다. 일부 실시 양태에서, R4가 C1-C6알킬인 화학식 (I'), (I), (II'), 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다. 일부 실시 양태에서, R12가 수소인 화학식 (I'), (I), (II'), 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다. 일부 실시 양태에서, R12가 할로겐인 화학식 (I'), (I), (II'), 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다. 일부 실시 양태에서, R12가 C1-C6알킬인 화학식 (I'), (I), (II'), 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다. 일부 실시 양태에서, n이 0인 화학식 (I'), (I), (II'), 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다. 일부 실시 양태에서, n이 1인 화학식 (I'), (I), (II'), 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다. 일부 실시 양태에서, R3이 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, -OR7, 및 -N(R7)2로부터 선택된 화학식 (I'), (I), (II'), 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다. 일부 실시 양태에서, 각 R7이 독립적으로 수소 및 C1-C6알킬로부터 선택된 화학식 (I'), (I), (II'), 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다. 일부 실시 양태에서, R3이 C1-C6알킬인 화학식 (I'), (I), (II'), 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다. 일부 실시 양태에서, X가 C(R11)인 화학식 (I'), (I), (II'), 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다. 일부 실시 양태에서, X가 C(H)인 화학식 (I'), (I), (II'), 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다. 일부 실시 양태에서, X가 N인 화학식 (I'), (I), (II'), 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다.
또 다른 측면에서, 화학식 (Ia')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다:
화학식 (Ia')
Figure pct00026
식 중,
L1은 결합 또는 C1-C6알킬이며;
L2는 C1-C6알킬이며;
R1은 C1-C9알킬, C3-C6시클로알킬, C2-C9헤테로시클로알킬, 또는 C2-C9헤테로아릴이며, 여기서 C1-C9알킬, C3-C6시클로알킬, C2-C9헤테로시클로알킬, 또는 C2-C9헤테로아릴은 1, 2, 또는 3개의 R5로 경우에 따라 치환되며;
R2는 -C(=O)OR6,
Figure pct00027
, 또는
Figure pct00028
이며;
각 R5는 독립적으로 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6헤테로알킬, -OR7, -N(R7)2, -CN, -C(=O)R8, -C(=O)OR7, -C(=O)N(R7)2, -NR7C(=O)R8, -NR7S(=O)2R8, -S(=O)2R8, 및 -S(=O)2N(R7)2로부터 선택되며;
R6은 수소, 1 또는 2개의 Y로 경우에 따라 치환된 C1-C6알킬, 1 또는 2개의 Y로 경우에 따라 치환된 C3-C6시클로알킬, C1-C6알킬로 경우에 따라 치환된 C2-C9헤테로시클로알킬, 또는 C1-C6알킬로 경우에 따라 치환된 -C1-C6알킬-C2-C9헤테로시클로알킬이며;
각 Y는 독립적으로 -CN, -OR9, -SR9, 및 -N(R10)2로부터 선택되며;
각 R7은 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C1-C6할로알킬, 및 C1-C6헤테로알킬로부터 선택되며;
각 R8은 독립적으로 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C1-C6헤테로알킬, C3-C6시클로알킬, 및 C2-C9헤테로시클로알킬로부터 선택되며;
각 R9는 독립적으로 수소 및 C1-C6알킬로부터 선택되며;
각 R10은 독립적으로 수소 및 C1-C6알킬로부터 선택되며;
R13은 C1-C6알킬이며;
R14는 -OH, -C(=O)H, 또는 -C(=O)OR15이며;
R15는 수소 또는 C1-C6알킬이며;
p는 0, 1, 또는 2이며;
q는 0, 1, 또는 2이다.
또 다른 측면에서, 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다:
화학식 (Ia)
Figure pct00029
식 중,
L1은 결합 또는 C1-C6알킬이며;
L2는 C1-C6알킬이며;
R1은 C1-C9알킬, C3-C6시클로알킬, C2-C9헤테로시클로알킬, 또는 C2-C9헤테로아릴이며, 여기서 C1-C9알킬, C3-C6시클로알킬, C2-C9헤테로시클로알킬, 또는 C2-C9헤테로아릴은 1, 2, 또는 3개의 R5로 경우에 따라 치환되며;
R2는 -C(=O)OR6 또는
Figure pct00030
이며;
각 R5는 독립적으로 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6헤테로알킬, -OR7, -N(R7)2, -CN, -C(=O)R8, -C(=O)OR7, -C(=O)N(R7)2, -NR7C(=O)R8, -NR7S(=O)2R8, -S(=O)2R8, 및 -S(=O)2N(R7)2로부터 선택되며;
R6은 수소, 1 또는 2개의 Y로 경우에 따라 치환된 C1-C6알킬, 1 또는 2개의 Y로 경우에 따라 치환된 C3-C6시클로알킬, C1-C6알킬로 경우에 따라 치환된 C2-C9헤테로시클로알킬, 또는 C1-C6알킬로 경우에 따라 치환된 -C1-C6알킬-C2-C9헤테로시클로알킬이며;
각 Y는 독립적으로 -CN, -OR9, -SR9, 및 -N(R10)2로부터 선택되며;
각 R7은 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C1-C6할로알킬, 및 C1-C6헤테로알킬로부터 선택되며;
각 R8은 독립적으로 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C1-C6헤테로알킬, C3-C6시클로알킬, 및 C2-C9헤테로시클로알킬로부터 선택되며;
각 R9는 독립적으로 수소 및 C1-C6알킬로부터 선택되며;
각 R10은 독립적으로 수소 및 C1-C6알킬로부터 선택되며;
R13은 C1-C6알킬이며;
p는 0, 1, 또는 2이며;
q는 0, 1, 또는 2이다.
일부 실시 양태에서, L1이 C1-C6알킬인 화학식 (Ia') 또는 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다. 일부 실시 양태에서, R1이 C1-C9알킬, C3-C6시클로알킬, 또는 C2-C9헤테로아릴이며, C1-C9알킬, C3-C6시클로알킬, 또는 C2-C9헤테로아릴이 1, 2, 또는 3개의 R5로 경우에 따라 치환되며 C2-C9헤테로아릴이 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 및 티아디아졸릴로부터 선택된 화학식 (Ia') 또는 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다. 일부 실시 양태에서, 각 R5가 독립적으로 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, -OR7, 및 -N(R7)2로부터 선택된 화학식 (Ia') 또는 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다. 일부 실시 양태에서, R1이 비치환된 C1-C9알킬인 화학식 (Ia') 또는 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다. 일부 실시 양태에서, R1이 비치환된 C3-C6시클로알킬인 화학식 (Ia') 또는 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다. 일부 실시 양태에서, R1이 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 및 티아디아졸릴로부터 선택되는 비치환된 C2-C9헤테로아릴인 화학식 (Ia') 또는 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다.
일부 실시 양태에서, R2가 -C(=O)OR6인 화학식 (I'), (I), (Ia'), (Ia), (II'), 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다. 일부 실시 양태에서, R6이 비치환된 C1-C6알킬인 화학식 (I'), (I), (Ia'), (Ia), (II'), 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다. 일부 실시 양태에서, R6이 C1-C6알킬로 경우에 따라 치환된 C2-C9헤테로시클로알킬인 화학식 (I'), (I), (Ia'), (Ia), (II'), 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다. 일부 실시 양태에서, R6이 C1-C6알킬로 경우에 따라 치환된 -C1-C6알킬-C2-C9헤테로시클로알킬인 화학식 (I'), (I), (Ia'), (Ia), (II'), 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다. 일부 실시 양태에서, R6이 수소인 화학식 (I'), (I), (Ia'), (Ia), (II'), 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다. 일부 실시 양태에서, R2가
Figure pct00031
인 화학식 (I'), (I), (Ia'), (Ia), (II'), 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다. 일부 실시 양태에서, R2가
Figure pct00032
인 화학식 (I'), (I), (Ia'), (Ia), (II'), 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다. 일부 실시 양태에서, R14가 -OH인 화학식 (I'), (I), (Ia'), (Ia), (II'), 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다. 일부 실시 양태에서, R14이 -C(=O)H인 화학식 (I'), (I), (Ia'), (Ia), (II'), 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다. 일부 실시 양태에서, R14가 -C(=O)OR15인 화학식 (I'), (I), (Ia'), (Ia), (II'), 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다. 일부 실시 양태에서, R15가 수소인 화학식 (I'), (I), (Ia'), (Ia), (II'), 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다. 일부 실시 양태에서, q가 0인 화학식 (I'), (I), (Ia'), (Ia), (II'), 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다. 일부 실시 양태에서, p가 1인 화학식 (I'), (I), (Ia'), (Ia), (II'), 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다. 일부 실시 양태에서, R2가
Figure pct00033
인 화학식 (I'), (I), (Ia'), (Ia), (II'), 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다.
또 다른 측면에서, 화학식 (I'), (I), (Ia'), (Ia), (II'), 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물, 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물이 본원에서 기재된다.
또 다른 측면에서, 염증성 또는 자가면역 질환의 치료를 필요로 하는 환자에서 이를 치료하는 방법으로서, 치료 유효량의 화학식 (I'), (I), (Ia'), (Ia), (II'), 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법이 본원에 기재된다. 일부 실시 양태에서, 염증성 또는 자가면역 질환의 치료를 필요로 하는 환자에서 이를 치료하는 방법으로서, 치료 유효량의 화학식 (I'), (I), (Ia'), (Ia), (II'), 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 개체에게 투여하는 단계를 포함하며, 질환은 류마티스성 관절염, 다발성 경화증, 건선, 루푸스, 장 질환, 크론병, 궤양성 대장염, 강직성 척추염, 백반증, 및 아토피성 피부염으로부터 선택되는 것인 방법이다.
참고의 포함
본 명세서에 언급된 모든 간행물, 특허 및 특허 출원은 각각의 개별 간행물, 특허, 또는 특허 출원이 참고로 포함되는 것으로 구체적이고 개별적으로 표시된 것과 동일한 정도로 본원에 참고로 포함된다.
정의
본 개시 내용의 맥락에서, 다수의 용어가 이용될 것이다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 청구된 주제가 속하는 것으로 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본원에서 용어에 대한 정의가 여러 개 있는 경우 이 섹션의 정의가 우선한다. 본원에 언급된 모든 특허, 특허 출원, 간행물 및 공개된 뉴클레오티드 및 아미노산 서열(예를 들어, GenBank 또는 기타 데이터베이스에서 이용 가능한 서열)은 참고로 포함된다. URL 또는 기타 그러한 식별자 또는 주소를 참고하는 경우, 그러한 식별자는 변경될 수 있고 인터넷의 특정 정보는 잠깐 있다 없어질 수 있지만 인터넷 검색에 의해 동등한 정보를 찾을 수 있는 것으로 이해된다. 이에 대한 참고는 그러한 정보의 가용성 및 공개 배포를 입증한다.
전술한 일반적인 설명 및 다음의 상세한 설명은 단지 예시적이고 설명적이며 청구된 주제를 제한하지 않는다는 것을 이해해야 한다. 본 출원에서 단수의 사용은 구체적으로 달리 언급하지 않는 한 복수를 포함한다. 명세서 및 첨부된 청구범위에서 사용되는 바와 같이, 단수 형태 "a", "an" 및 "the"는 문맥에서 달리 명백하게 지시하지 않는 한 복수 지시 대상을 포함한다는 점에 유의해야 한다. 본 출원에서 "또는"의 사용은 달리 명시되지 않는 한 "및/또는"을 의미한다. 또한, "포함하는"이라는 용어와 "포함하다", "포함한다" 및 "포함하였다"와 같은 다른 형태의 사용은 제한적이지 않다.
본원에 사용된 섹션 제목은 단지 조직화를 위한 것이며 설명된 주제를 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다.
표준 화학 용어의 정의는 Carey and Sundberg "Advanced Organic Chemistry 4th Ed." Vols. A (2000) and B (2001), Plenum Press, New York를 포함하지만 이에 제한되지 않는 참고 문헌에서 찾을 수 있다. 달리 명시되지 않는 한, 질량 분광법, NMR, HPLC, 단백질 화학, 생화학, 재조합 DNA 기술 및 약리학의 종래의 방법.
구체적인 정의가 제공되지 않는 한, 본원에 기재된 분석 화학, 합성 유기 화학, 의약 및 약학 화학과 관련하여 사용되는 명명법, 본원에 기재된 분석 화학, 합성 유기 화학, 의약 및 약학 화학의 실험실 절차 및 기술은 해당 분야에서 인정되는 것이다. 표준 기술은 화학 합성, 화학 분석, 약학 제제, 제형, 및 전달, 및 환자 치료에 사용될 수 있다. 표준 기술은 재조합 DNA, 올리고뉴클레오티드 합성, 및 조직 배양 및 형질전환(예를 들어, 전기천공, 리포펙션)에 사용될 수 있다. 반응 및 정제 기술은 예를 들어 제조사의 사양의 키트를 사용하거나 당 업계에서 일반적으로 달성되는 바와 같이 또는 본원에 기재된 바와 같이 수행될 수 있다. 전술한 기술 및 절차는 일반적으로 본 명세서 전체에 걸쳐 인용되고 논의되는 다양한 일반적이고 보다 구체적인 참고문헌에 기재된 바와 같이 통상적인 방법으로 수행될 수 있다.
본원에 기재된 방법 및 조성물은 본원에 기재된 특정 방법, 프로토콜, 세포주, 작제물, 및 시약으로 제한되지 않으며, 따라서 달라질 수 있음을 이해해야 한다. 또한, 본원에서 사용되는 용어는 특정 실시 양태를 설명하기 위한 목적으로만 사용되며, 본원에 기재된 방법, 화합물, 조성물의 범위를 제한하려는 의도가 아님을 이해해야 한다.
본원에 사용되는 바와 같이, C1-Cx는 C1-C2, C1-C3 ... C1-Cx를 포함한다. C1-Cx는 지정하는 모이어티(경우에 따른 치환기 제외)를 구성하는 탄소 원자의 수를 나타낸다.
"알킬" 기는 불포화를 함유하지 않는, 탄소 및 수소 원자만으로 이루어진 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 일부 실시 양태에서, "알킬" 기는 1 내지 6개의 탄소 원자를 가질 수 있다(본원에 나타날 때마다, "1 내지 6"과 같은 수치 범위는 주어진 범위의 각각의 정수를 지칭하며; 예를 들어, "1 내지 6개의 탄소 원자"는 본 정의가 수치 범위가 지정되지 않은 용어 "알킬"의 존재도 포함하지만, 알킬 기가 1개의 탄소 원자, 2개의 탄소 원자, 3개의 탄소 원자 등, 6개를 포함하여 최대 6개의 탄소 원자로 이루어질 수 있음을 의미함). 본원에 기재된 화합물의 알킬 기는 "C1-C6알킬" 또는 유사한 명칭으로 지정될 수 있다. 단지 예로서, "C1-C6알킬"은 알킬 사슬에 1 내지 6개의 탄소 원자가 있음을 나타내며, 즉, 알킬 사슬은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸, t-부틸, n-펜틸, 이소-펜틸, 네오-펜틸, 및 헥실로 이루어진 군으로부터 선택된다. 알킬 기는 치환 또는 비치환될 수 있다. 구조에 따라 알킬 기는 모노라디칼 또는 디라디칼(즉, 알킬렌 기)일 수 있다.
"알콕시"는 "-O-알킬" 기를 지칭하며, 여기서 알킬은 본원에 정의된 바와 같다.
용어 "알케닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는, 탄소 및 수소 원자만으로 이루어진 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼 기를 지칭한다. 알케닐 기의 비제한적인 예는 -CH=CH2, -C(CH3)=CH2, -CH=CHCH3, -CH=C(CH3)2 및 -C(CH3)=CHCH3.을 포함한다. 일부 실시 양태에서, 알케닐 기는 2 내지 6개의 탄소를 가질 수 있다. 알케닐 기는 치환 또는 비치환될 수 있다. 구조에 따라 알케닐 기는 모노라디칼 또는 디라디칼(즉, 알케닐렌 기)일 수 있다.
용어 "알키닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하는, 탄소 및 수소 원자만으로 이루어진 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼 기를 지칭한다. 알키닐 기의 비제한적인 예는 -C≡CH, -C≡CCH3, -C≡CCH2CH3 및 -C≡CCH2CH2CH3을 포함한다. 일부 실시 양태에서, 알키닐 기는 2 내지 6개의 탄소를 가질 수 있다. 알키닐 기는 치환 또는 비치환될 수 있다. 구조에 따라 알키닐 기는 모노라디칼 또는 디라디칼(즉, 알키닐렌 기)일 수 있다.
"아미노"는 -NH2 기를 지칭한다.
용어 "알킬아민" 또는 "알킬아미노"는 -N(알킬)xHy 기를 지칭하며, 여기서 알킬은 본원에 정의된 바와 같고 x 및 y는 x=1, y=1 및 x=2, y=0의 군으로부터 선택된다. x=2인 경우, 알킬 기는 이들이 부착되는 질소와 함께 취해져 경우에 따라 시클릭 고리계를 형성할 수 있다. "디알킬아미노"는 -N(알킬)2 기를 지칭하며, 여기서 알킬은 본원에 정의된 바와 같다.
용어 "방향족"은 4n+2π 전자(여기서 n은 정수임)를 함유하는 비편재화된 π-전자 시스템을 갖는 평면 고리를 지칭한다. 방향족 고리는 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 또는 9개 초과의 원자로 형성될 수 있다. 방향족은 경우에 따라 치환될 수 있다. 용어 "방향족"은 아릴 기(예를 들어, 페닐, 나프탈레닐) 및 헤테로아릴 기(예를 들어, 피리디닐, 퀴놀리닐)를 모두 포함한다.
본원에 사용되는 바와 같이, 용어 "아릴"은 고리를 형성하는 각각의 원자가 탄소 원자인 방향족 고리를 지칭한다. 아릴 고리는 5개, 6개, 7개, 8개, 9개 또는 9개 초과의 탄소 원자로 형성될 수 있다. 아릴 기는 경우에 따라 치환될 수 있다. 아릴 기의 예는 페닐, 및 나프탈레닐을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 구조에 따라, 아릴 기는 모노라디칼 또는 디라디칼(즉, 아릴렌 기)일 수 있다.
"카르복시"는 -CO2H를 지칭한다. 일부 실시 양태에서, 카르복시 모이어티는 카르복실산 모이어티와 유사한 물리적 및/또는 화학적 특성을 나타내는 작용 기 또는 모이어티를 지칭하는 "카르복실산 등배전자"로 대체될 수 있다. 카르복실산 등배전자는 카르복실산 기의 생물학적 특성과 유사한 생물학적 특성을 갖는다. 카르복실산 모이어티를 갖는 화합물은 카르복실산 등배전자와 교환된 카르복실산 모이어티를 가질 수 있고 카르복실산 함유 화합물과 비교할 때 유사한 물리적 및/또는 생물학적 특성을 가질 수 있다. 예를 들어, 한 실시 양태에서, 카르복실산 등배전자는 생리학적 pH에서 카르복실산 기와 대략 동일한 정도로 이온화될 것이다. 카르복실산의 등배전자의 예에는
Figure pct00034
Figure pct00035
Figure pct00036
등이 포함되지만 이에 제한되지는 않는다.
용어 "시클로알킬"은 고리를 형성하는 각각의 원자(즉, 골격 원자)가 탄소 원자인 모노시클릭 또는 폴리시클릭 비방향족 라디칼을 지칭한다. 시클로알킬은 포화되거나 부분적으로 불포화될 수 있다. 시클로알킬은 방향족 고리와 융합될 수 있다(이 경우 시클로알킬은 비방향족 고리 탄소 원자를 통해 결합됨). 일부 실시 양태에서, 시클로알킬 기는 3 내지 10개의 고리 원자를 갖는 기를 포함한다.
용어 "헤테로아릴" 또는 대안적으로 "헤테로방향족"은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 고리 헤테로원자를 포함하는 아릴 기를 지칭한다. N-함유 "헤테로방향족" 또는 "헤테로아릴" 모이어티는 고리의 골격 원자 중 하나 이상이 질소 원자인 방향족 기를 지칭한다.
"헤테로시클로알킬" 기 또는 "헤테로지환족" 기는 하나 이상의 골격 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 헤테로원자인 시클로알킬 기를 지칭한다. 라디칼은 아릴 또는 헤테로아릴과 융합될 수 있다. 용어 헤테로지환족은 또한 단당류, 이당류 및 올리고당류를 포함하지만 이에 제한되지 않는 탄수화물의 모든 고리 형태를 포함한다. 달리 언급되지 않는 한, 헤테로시클로알킬은 고리에 2 내지 10개의 탄소를 갖는다. 헤테로시클로알킬의 탄소 원자의 수를 언급할 때, 헤테로시클로알킬의 탄소 원자의 수는 헤테로시클로알킬을 구성하는 원자(즉, 헤테로시클로알킬 고리의 골격 원자)의 총 수(헤테로원자 포함)와 동일하지 않는 것으로 이해된다.
용어 "할로" 또는 대안적으로 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 의미한다.
용어 "할로알킬"은 하나 이상의 할로겐으로 치환된 알킬 기를 지칭한다. 할로겐은 동일할 수도 있고 상이할 수도 있다. 할로알킬의 비제한적인 예는 -CH2Cl, -CF3, -CHF2, -CH2CF3, -CF2CF3 등을 포함한다.
용어 "플루오로알킬" 및 "플루오로알콕시"는 각각 하나 이상의 불소 원자로 치환된 알킬 및 알콕시 기를 포함한다. 플루오로알킬의 비제한적인 예는 -CF3, -CHF2, -CH2F, -CH2CF3, -CF2CF3, -CF2CF2CF3, -CF(CH3)3 등을 포함한다. 플루오로알콕시 기의 비제한적인 예는 -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, -OCH2CF3, -OCF2CF3, -OCF2CF2CF3, -OCF(CH3)2 등을 포함한다.
용어 "헤테로알킬"은 하나 이상의 골격 사슬 원자가 탄소 이외의 원자, 예를 들어, 산소, 질소, 황, 인, 규소, 또는 이들의 조합으로부터 선택되는 알킬 라디칼을 지칭한다. 헤테로원자(들)는 헤테로알킬 기의 임의의 내부 위치에 배치될 수 있다. 예에는 -CH2-O-CH3, -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-S-CH2-CH3, -CH2-CH2-S(O)-CH3, -CH2-CH2-S(O)2-CH3, -CH2-NH-OCH3, -CH2-O-Si(CH3)3, -CH2-CH=N-OCH3, 및 -CH=CH-N(CH3)-CH3이 포함되지만 이에 제한되지는 않다. 또한, 예로써 -CH2-NH-OCH3 및 -CH2-O-Si(CH3)3과 같이 2개 이하의 헤테로원자가 연속적일 수 있다. 헤테로원자의 수를 제외하고, "헤테로알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 가질 수 있다.
용어 "결합" 또는 "단일 결합"은 결합에 의해 연결된 원자가 더 큰 하부구조의 일부로 간주되는 경우 2개의 원자, 또는 2개의 모이어티 사이의 화학 결합을 지칭한다.
용어 "모이어티"는 분자의 특정 분절 또는 작용 기를 지칭한다. 화학적 모이어티는 종종 분자에 내장되거나 분자에 첨부된 화학적 실체로 인식된다.
본원에 사용되는 바와 같이, 그 자체로 숫자 지정 없이 나타나는 치환기 "R"은 알킬, 할로알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴(고리 탄소를 통해 결합됨), 및 헤테로시클로알킬로부터 그 중에서 선택된 치환기를 지칭한다.
"경우에 따른" 또는 "경우에 따라 "는 이후에 설명되는 이벤트 또는 상황이 발생할 수도 있고 발생하지 않을 수도 있고 설명이 이벤트 또는 상황이 발생하는 경우와 발생하지 않는 경우를 포함한다는 것을 의미한다.
용어 "경우에 따라 치환된" 또는 "치환된"이라는 용어는 언급된 기가 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, -OH, 알콕시, 아릴옥시, 알킬티오, 아릴티오, 알킬술폭시드, 아릴술폭시드, 알킬술폰, 아릴술폰, -CN, 알킨, C1-C6알킬알킨, 할로, 아실, 아실옥시, -CO2H, -CO2-알킬, 니트로, 할로알킬, 플루오로알킬 및 아미노(모노- 및 디- 치환된 아미노기(예를 들어, -NH2, -NHR, -N(R)2 포함), 및 이들의 보호된 유도체로부터 개별적으로 그리고 독립적으로 선택된 하나 이상의 추가의 기(들)로 치환될 수 있다는 것을 의미한다. 예로써, 경우에 따른 치환기는 LsRs일 수 있으며, 여기서 각각의 Ls는 독립적으로 결합, -O-, -C(=O)-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -NH-, -NHC(O)-, -C(O)NH-, S(=O)2NH-, -NHS(=O)2, -OC(O)NH-, -NHC(O)O-, -(C1-C6알킬)-, 또는 -(C2-C6알케닐)-로부터 선택되며; 각각의 Rs는 독립적으로 H, (C1-C6알킬), (C3-C8시클로알킬), 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 및 C1-C6헤테로알킬 중에서 선택된다. 상기 치환기의 보호 유도체를 형성할 수 있는 보호기는 상기 Greene 및 Wuts와 같은 출처에서 확인된다.
본원에 사용되는 바와 같이, 용어 "약" 또는 "대략"은 주어진 값 또는 범위의 20% 이내, 바람직하게는 10% 이내, 더욱 바람직하게는 5% 이내를 의미한다.
본원에 사용되는 바와 같이, 용어 "치료 유효량"은 필요로 하는 포유동물에게 투여될 때 피부 노화와 관련된 병태를 적어도 부분적으로 개선하거나 적어도 부분적으로 예방하는 데 효과적인 JAK 억제제의 양을 지칭한다 .
본원에 사용되는 바와 같이, 용어 "발현"은 폴리뉴클레오티드가 mRNA로 전사되고 펩티드, 폴리펩티드, 또는 단백질로 번역되는 과정을 포함한다.
용어 "조절하다"는 표적 분자에 따라 활성 또는 발현의 증가 또는 감소를 포함한다.
용어 "활성화제"는 명시된 수용체의 활성화를 일으키는 임의의 분자 종을 나타내기 위해 본 명세서에서 사용되며, 분자 종이 국소적으로 투여될 때 분자 종 자체가 수용체에 결합하는지 또는 분자 종의 대사물질이 수용체에 결합하는 지의 여부에 관계없다. 따라서, 활성화제는 수용체의 리간드일 수 있거나, 수용체의 리간드로 대사되는 활성화제(즉, 조직에서 형성되고 실제 리간드인 대사산물)일 수 있다.
용어 "환자" 또는 "포유동물"은 인간, 인간이 아닌 영장류, 개, 고양이, 소, 양, 돼지, 뮤린, 또는 기타 수의학적 또는 실험용 포유동물을 지칭한다. 당업자는 한 종의 포유동물에서 병리학의 중증도를 감소시키는 요법이 다른 종의 포유동물에 대한 요법의 효과를 예측한다는 것을 인식한다.
본원에 사용되는 바와 용어 "연성 약물(soft drug)"은 원하는 표적 조직에서 생물학적으로 활성이고 표적 조직에서 그 효과를 발휘한 후 대사되어 생물학적 표적에 대해 비활성인 화합물로 대사되는 약물 성분 및/또는 화합물을 지칭한다. 일부 실시 양태에서, 연성 약물은 전신 순환에서 표적 생물학적 활성을 갖지 않는다.
"약학적으로 허용 가능한 염"은 산 및 염기 부가 염을 모두 포함한다. 본원에 기재된 화합물 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염은 모든 약학적으로 적합한 염 형태를 포괄하는 것으로 의도된다. 본원에 기재된 화합물의 바람직한 약학적으로 허용 가능한 염은 약학적으로 허용 가능한 산 부가 염 및 약학적으로 허용 가능한 염기 부가 염이다.
"약학적으로 허용 가능한 산 부가 염"은 유리 염기의 생물학적 유효성 및 특성을 유지하는 염을 지칭하며, 이는 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않지 않으며, 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산, 요오드화수소산, 플루오르화수소산, 아인산 등과 같은 무기산으로 형성된다. 또한, 지방족 모노- 및 디카르복실산, 페닐-치환된 알칸산, 히드록시 알칸산, 알칸이산, 방향족산, 지방족 및 방향족 술폰산 등과 같은 유기산으로 형성되며, 예를 들어 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말레산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 살리실산 등을 포함하는 염이 포함된다. 따라서, 예시적인 염은 술페이트, 피로술페이트, 비술페이트, 술파이트, 비술파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노히드로겐포스페이트, 디히드로겐포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 프로피오네이트, 카프릴레이트, 이소부티레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 숙시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말레에이트, 만델레이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로벤조에이트, 프탈레이트, 벤젠술포네이트, 톨루엔술포네이트, 페닐아세테이트, 시트레이트, 락테이트, 말레이트, 타르트레이트, 메탄술포네이트 등을 포함한다. 아르기네이트, 글루코네이트, 및 갈락투로네이트와 같은 아미노산의 염도 고려된다(예를 들어, 문헌[Berge S.M. et al., "Pharmaceutical Salts," Journal of Pharmaceutical Science, 66:1-19 (1997)] 참조). 염기성 화합물의 산 부가 염은 유리 염기 형태를 염을 생성하기에 충분한 양의 원하는 산과 접촉시켜 제조한다.
"약학적으로 허용 가능한 염기 부가 염"은 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않지 않은 유리산의 생물학적 유효성 및 특성을 유지하는 염을 지칭한다. 이러한 염은 무기 염기 또는 유기 염기를 유리산에 첨가하여 제조된다. 일부 실시 양태에서, 약학적으로 허용 가능한 염기 부가 염은 금속 또는 아민, 예컨대 알칼리 및 알칼리 토금속 또는 유기 아민으로 형성된다. 무기 염기로부터 유도된 염은 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 아연, 구리, 망간, 알루미늄 염 등을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 유기 염기로부터 유도된 염에는 1차, 2차, 및 3차 아민, 천연 발생의 치환된 아민을 포함하는 치환된 아민, 시클릭 아민 및 염기성 이온 교환 수지, 예를 들어 이소프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 2-디메틸아미노에탄올, 2-디에틸아미노에탄올, 디시클로헥실아민, 리신, 아르기닌, 히스티딘, 카페인, 프로카인, N,N-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 히드라바민, 콜린, 베타인, 에틸렌디아민, 에틸렌디아닐린, N-메틸글루카민, 글루코사민, 메틸클루카민, 테오브로민, 퓨린, 피페라진, 피페리딘, N-에틸피페리딘, 폴리아민 수지 등의 염이 포함되지만 이에 제한되지는 않는다. 문헌[Berge et al., 상기]을 참조한다.
본원에 사용되는 바와 같이, "치료" 또는 "치료하는" 또는 "완화하는" 또는 "개선하는"은 본원에서 상호 교환적으로 사용된다. 이러한 용어는 치료적 이점 및/또는 예방적 이점을 포함하지만 이에 제한되지 않는 유익한 또는 원하는 결과를 얻기 위한 접근 방식을 나타낸다. "치료적 이점"은 치료되고 있는 기저 장애의 근절 또는 개선을 의미한다. 또한, 치료적 이점은 환자가 여전히 기저 장애를 앓고 있더라도 환자에서 개선이 관찰되도록 기저 장애와 관련된 생리학적 증상 중 하나 이상의 근절 또는 개선으로 달성된다. 예방적 이점을 위해, 조성물은 특정 질환이 발병할 위험이 있는 환자, 또는 질환의 진단이 이루어지지 않았더라도 질환의 생리학적 증상 중 하나 이상을 보고하는 환자에게 투여된다.
JAK 억제제
사이토카인은 숙주 방어 및 면역조절에 중요하지만, 자가면역 질환의 면역 병인 발생에도 중요한 역할을 한다. 구조에 따라 몇 가지 주요 사이토카인 패밀리가 인식될 수 있다. 두 가지 주요 클래스는 소위 I형 및 II형 사이토카인 수용체이다. I형 수용체는 여러 인터류킨(IL), 집락 자극 인자, 및 에리트로포이에틴, 프로락틴, 및 성장 호르몬과 같은 호르몬에 결합한다. II형 수용체는 인터페론 및 IL-10 관련 사이토카인에 결합한다. 세포 내 도메인이 키나아제 또는 기타 효소적으로 활성인 도메인을 코딩하는 다른 수용체와 대조적으로, 이러한 수용체에는 이러한 요소가 없다. 대신에, I형 및 II형 사이토카인 수용체의 세포질 도메인은 JAK1, JAK2, JAK3, 및 TYK2를 포함하는 야누스 키나아제(JAK)로 알려진 특정 키나아제 패밀리의 구성원에 결합한다. 사이토카인 수용체는 사이토카인 결합 시 활성화되는 다른 JAK와 쌍을 이룬다. JAK는 포스포트랜스퍼라제이기 때문에 ATP에서 사이토카인 수용체와 같은 다양한 기질로 포스페이트의 전달을 촉매한다. 이 변형은 DNA 결합 단백질의 신호 변환자-전사 활성자(STAT: signal transducer and activator of transcription) 패밀리의 구성원을 포함하는 다양한 신호전달 분자의 동원을 허용한다. STAT는 또 다른 중요한 JAK 기질이다. STAT의 인산화는 핵 축적과 유전자 발현 조절을 촉진한다. 또한, 녹아웃 마우스를 이용한 연구는 다른 경로가 아닌 I/II형 사이토카인에 의한 JAK 신호 전달의 중요하고 특이적인 역할을 뒷받침한다. 사이토카인 신호전달에서 JAK의 중요한 기능은 JAK 억제제의 치료 가능성을 시사한다.
본원에 기재된 화학식 (I'), (I), (Ia'), (Ia), (Ib), (II'), (II), (IIa), (III), (IIIa), 또는 (IV)의 화합물은 JAK 억제제이다. 본원에 기재된 화학식 (I'), (I), (Ia'), (Ia), (Ib), (II'), (II), (IIa), (III), (IIIa), 또는 (IV)의 화합물, 및 상기 화합물을 포함하는 조성물은 염증성 또는 자가면역 질환의 치료에 유용하다.
일부 실시 양태에서, 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다:
화학식 (I')
Figure pct00037
식 중,
Figure pct00038
는 페닐 또는 C2-C9헤테로아릴 고리이며;
X는 C(R11) 또는 N이며;
L1은 C1-C6알킬 또는 C1-C6헤테로알킬이며;
L2는 결합, C1-C6알킬, 또는 C1-C6헤테로알킬이며;
R1은 C3-C9알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C6시클로알킬, C2-C9헤테로시클로알킬, 또는 C2-C9헤테로아릴이며, 여기서 C3-C9알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C6시클로알킬, C2-C9헤테로시클로알킬, 또는 C2-C9헤테로아릴은 1, 2, 또는 3개의 R5로 경우에 따라 치환되며;
R2는 -C(=O)OR6,
Figure pct00039
, 또는
Figure pct00040
이며;
각 R3은 독립적으로 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6헤테로알킬, -OR7, -N(R7)2, -CN, -C(=O)R8, -C(=O)OR7, -C(=O)N(R7)2, -NR7C(=O)R8, -NR7S(=O)2R8, -S(=O)2R8, 및 -S(=O)2N(R7)2로부터 선택되며;
R4는 수소, C1-C6알킬, 또는 C1-C6헤테로알킬이며;
각 R5는 독립적으로 할로겐, 옥소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6헤테로알킬, -OR7, -N(R7)2, -CN, -C(=O)R8, -C(=O)OR7, -C(=O)N(R7)2, -NR7C(=O)R8, -NR7S(=O)2R8, -S(=O)2R8, 및 -S(=O)2N(R7)2로부터 선택되며;
R6은 수소, 1 또는 2개의 Y로 경우에 따라 치환된 C1-C6알킬, 1 또는 2개의 Y로 경우에 따라 치환된 C3-C6시클로알킬, C1-C6알킬로 경우에 따라 치환된 C2-C9헤테로시클로알킬, 또는 C1-C6알킬로 경우에 따라 치환된 -C1-C6알킬-C2-C9헤테로시클로알킬이며;
각 Y는 독립적으로 -CN, -OR9, -SR9, 및 -N(R10)2로부터 선택되며;
각 R7은 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C1-C6할로알킬, 및 C1-C6헤테로알킬로부터 선택되며;
각 R8은 독립적으로 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C1-C6헤테로알킬, C3-C6시클로알킬, 및 C2-C9헤테로시클로알킬로부터 선택되며;
각 R9는 독립적으로 수소 및 C1-C6알킬로부터 선택되며;
각 R10은 독립적으로 수소 및 C1-C6알킬로부터 선택되며;
R11은 수소, 또는 1, 2, 또는 3개의 R5로 경우에 따라 치환된 C1-C6알킬이며;
R12는 수소, 할로겐, 또는 C1-C6알킬이며;
R13은 C1-C6알킬이며;
R14는 -OH, -C(=O)H, 또는 -C(=O)OR15이며;
R15는 수소 또는 C1-C6알킬이며;
n은 0, 1, 2, 또는 3이며;
p는 0, 1, 또는 2이며;
q는 0, 1, 또는 2이다.
일부 실시 양태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다:
화학식 (I)
Figure pct00041
식 중,
Figure pct00042
는 페닐 또는 C2-C9헤테로아릴 고리이며;
X는 C(R11) 또는 N이며;
L1은 C1-C6알킬 또는 C1-C6헤테로알킬이며;
L2는 결합, C1-C6알킬, 또는 C1-C6헤테로알킬이며;
R1은 C3-C9알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C6시클로알킬, C2-C9헤테로시클로알킬, 또는 C2-C9헤테로아릴이며, 여기서 C3-C9알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C6시클로알킬, C2-C9헤테로시클로알킬, 또는 C2-C9헤테로아릴은 1, 2, 또는 3개의 R5로 경우에 따라 치환되며;
R2는 -C(=O)OR6, 또는
Figure pct00043
이며;
각 R3은 독립적으로 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6헤테로알킬, -OR7, -N(R7)2, -CN, -C(=O)R8, -C(=O)OR7, -C(=O)N(R7)2, -NR7C(=O)R8, -NR7S(=O)2R8, -S(=O)2R8, 및 -S(=O)2N(R7)2로부터 선택되며;
R4는 수소, C1-C6알킬, 또는 C1-C6헤테로알킬이며;
각 R5는 독립적으로 할로겐, 옥소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6헤테로알킬, -OR7, -N(R7)2, -CN, -C(=O)R8, -C(=O)OR7, -C(=O)N(R7)2, -NR7C(=O)R8, -NR7S(=O)2R8, -S(=O)2R8, 및 -S(=O)2N(R7)2로부터 선택되며;
R6은 수소, 1 또는 2개의 Y로 경우에 따라 치환된 C1-C6알킬, 1 또는 2개의 Y로 경우에 따라 치환된 C3-C6시클로알킬, C1-C6알킬로 경우에 따라 치환된 C2-C9헤테로시클로알킬, 또는 C1-C6알킬로 경우에 따라 치환된 -C1-C6알킬-C2-C9헤테로시클로알킬이며;
각 Y는 독립적으로 -CN, -OR9, -SR9, 및 -N(R10)2로부터 선택되며;
각 R7은 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C1-C6할로알킬, 및 C1-C6헤테로알킬로부터 선택되며;
각 R8은 독립적으로 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C1-C6헤테로알킬, C3-C6시클로알킬, 및 C2-C9헤테로시클로알킬로부터 선택되며;
각 R9는 독립적으로 수소 및 C1-C6알킬로부터 선택되며;
각 R10은 독립적으로 수소 및 C1-C6알킬로부터 선택되며;
R11은 수소, 또는 1, 2, 또는 3개의 R5로 경우에 따라 치환된 C1-C6알킬이며;
R12는 수소, 할로겐, 또는 C1-C6알킬이며;
R13은 C1-C6알킬이며;
n은 0, 1, 2, 또는 3이며;
p는 0, 1, 또는 2이며;
q는 0, 1, 또는 2이다.
일부 실시 양태에서, X가 C(R11)인 화학식 (I') 또는 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다. 일부 실시 양태에서, X가 C(H)인 화학식 (I') 또는 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다. 일부 실시 양태에서, X가 N인 화학식 (I') 또는 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다.
일부 실시 양태에서,
Figure pct00044
가 페닐인 화학식 (I') 또는 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다.
일부 실시 양태에서,
Figure pct00045
가 C2-C9헤테로아릴 고리인 화학식 (I') 또는 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다. 일부 실시 양태에서,
Figure pct00046
가 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 및 트리아지닐로부터 선택된 C2-C9헤테로아릴 고리인 화학식 (I') 또는 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다. 일부 실시 양태에서,
Figure pct00047
가 피라졸릴, 피롤릴, 및 이미다졸릴로부터 선택된 C2-C9헤테로아릴 고리인 화학식 (I') 또는 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다. 일부 실시 양태에서,
Figure pct00048
가
Figure pct00049
, 및
Figure pct00050
로부터 선택된 C2-C9헤테로아릴 고리인 화학식 (I') 또는 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다. 일부 실시 양태에서,
Figure pct00051
가
Figure pct00052
인 화학식 (I') 또는 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다. 일부 실시 양태에서,
Figure pct00053
가
Figure pct00054
인 화학식 (I') 또는 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다. 일부 실시 양태에서,
Figure pct00055
가
Figure pct00056
인 화학식 (I') 또는 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다.
일부 실시 양태에서, L1이 C1-C6알킬인 화학식 (I') 또는 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, L1이 -CH2-인 화학식 (I') 또는 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, L1이 -CH2CH2-인 화학식 (I') 또는 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, L1이 C1-C6헤테로알킬인 화학식 (I') 또는 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다.
일부 실시 양태에서, R1이 1, 2, 또는 3개의 R5로 경우에 따라 치환된 C3-C9알킬인 화학식 (I') 또는 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, R1이 비치환된 C3-C9알킬인 화학식 (I') 또는 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, R1이 1, 2, 또는 3개의 R5로 경우에 따라 치환된 C3-C6시클로알킬인 화학식 (I') 또는 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, R1이 1, 2, 또는 3개의 R5로 경우에 따라 치환된 C3-C6시클로알킬이며, 여기서 각 R5가 독립적으로 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, -OR7, 및 -N(R7)2로부터 선택된 화학식 (I') 또는 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, R1이 1, 2, 또는 3개의 R5로 경우에 따라 치환된 C3-C6시클로알킬이며, 여기서 각 R5가 독립적으로 할로겐 및 C1-C6알킬로부터 선택된 화학식 (I') 또는 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, R1이 비치환된 C3-C6시클로알킬인 화학식 (I') 또는 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, R1이 1, 2, 또는 3개의 R5로 경우에 따라 치환된 C2-C9헤테로시클로알킬인 화학식 (I') 또는 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, R1이 1, 2, 또는 3개의 R5로 경우에 따라 치환된 C2-C9헤테로시클로알킬이며, 여기서 각 R5가 독립적으로 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, -OR7, 및 -N(R7)2로부터 선택된 화학식 (I') 또는 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, R1이 1, 2, 또는 3개의 R5로 경우에 따라 치환된 C2-C9헤테로시클로알킬이며, 여기서 각 R5가 독립적으로 할로겐 및 C1-C6알킬로부터 선택된 화학식 (I') 또는 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, R1이 비치환된 C2-C9헤테로시클로알킬인 화학식 (I') 또는 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, R1이 1, 2, 또는 3개의 R5로 경우에 따라 치환된 C2-C9헤테로아릴인 화학식 (I') 또는 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, R1이 1, 2, 또는 3개의 R5로 경우에 따라 치환된 C2-C9헤테로아릴이며, 여기서 각 R5가 독립적으로 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, -OR7, 및 -N(R7)2로부터 선택된 화학식 (I') 또는 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, R1이 1, 2, 또는 3개의 R5로 경우에 따라 치환된 C2-C9헤테로아릴이며, 여기서 각 R5가 독립적으로 할로겐 및 C1-C6알킬로부터 선택된 화학식 (I') 또는 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, R1이 비치환된 C2-C9헤테로아릴인 화학식 (I') 또는 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, C2-C9헤테로아릴이 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 및 티아디아졸릴로부터 선택된 화학식 (I') 또는 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다.
일부 실시 양태에서, L2가 결합인 화학식 (I') 또는 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, L2가 C1-C6알킬인 화학식 (I') 또는 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, L2가 -CH2-인 화학식 (I') 또는 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, L2가 -CH2CH2-인 화학식 (I') 또는 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, L2가 -CH2CH2CH2-인 화학식 (I') 또는 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, L2가 C1-C6헤테로알킬인 화학식 (I') 또는 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다.
일부 실시 양태에서, R2가 -C(=O)OR6인 화학식 (I') 또는 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, R2가2 -C(=O)OR6이며 R6이 1 또는 2개의 Y로 경우에 따라 치환된 C1-C6알킬인 화학식 (I') 또는 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, R2가 -CO2C1-C6알킬인 화학식 (I') 또는 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, R2가 -CO2CH3인 화학식 (I') 또는 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, R2가 -CO2CH2CH3인 화학식 (I') 또는 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, R2가 -CO2H인 화학식 (I') 또는 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, R2가 -CO2C1-C6알킬-Y인 화학식 (I') 또는 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, R2가 -CO2C1-C6알킬-OR9인 화학식 (I') 또는 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, R2가 -C(=O)OR6이며 R6이 C1-C6알킬로 경우에 따라 치환된 C2-C9헤테로시클로알킬인 화학식 (I') 또는 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, R2가 -C(=O)OR6이며 R6이 비치환된 C2-C9헤테로시클로알킬인 화학식 (I') 또는 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, R2가 -C(=O)OR6이며 R6이 C1-C6알킬로 경우에 따라 치환된 -C1-C6알킬-C2-C9헤테로시클로알킬인 화학식 (I') 또는 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, R2가 -C(=O)OR6이며 R6이 비치환된 -C1-C6알킬-C2-C9헤테로시클로알킬인 화학식 (I') 또는 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다.
일부 실시 양태에서, R2가
Figure pct00057
인 화학식 (I') 또는 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, R2가
Figure pct00058
이며 p가 1인 화학식 (I') 또는 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, R2가
Figure pct00059
이며, p가 1이며, q가 0인 화학식 (I') 또는 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, R2가
Figure pct00060
이며, p가 1이며, q가 2인 화학식 (I') 또는 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, R2가
Figure pct00061
인 화학식 (I') 또는 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, R2가
Figure pct00062
인 화학식 (I') 또는 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, R2가
Figure pct00063
인 화학식 (I') 또는 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다.
일부 실시 양태에서, R2가
Figure pct00064
인 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, R2가
Figure pct00065
이며 p가 1인 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, R2가
Figure pct00066
이며 p가 1이며, q가 0인 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, R2가
Figure pct00067
이며, p가 1이며, q가 2인 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, R14가 -OH인 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, R14가 -C(=O)H인 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, R14가 -C(=O)OR15인 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, R14가 -C(=O)OR15이며 R15가 수소인 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다.
일부 실시 양태에서, n이 0인 화학식 (I') 또는 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다.
일부 실시 양태에서, n이 1인 화학식 (I') 또는 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, n이 2인 화학식 (I') 또는 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, n이 3인 화학식 (I') 또는 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, n이 1 또는 2이며 각 R3이 독립적으로 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6헤테로알킬, -OR7, -N(R7)2, -CN, -C(=O)R8, -C(=O)OR7, -C(=O)N(R7)2, -NR7C(=O)R8, -NR7S(=O)2R8, -S(=O)2R8, 및 -S(=O)2N(R7)2로부터 선택된 화학식 (I') 또는 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, n이 1 또는 2이며 각 R3이 독립적으로 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6헤테로알킬, -OR7, -N(R7)2, -CN, -C(=O)R8, -C(=O)OR7, -C(=O)N(R7)2, -NR7C(=O)R8, -NR7S(=O)2R8, -S(=O)2R8, 및 -S(=O)2N(R7)2로부터 선택된 화학식 (I') 또는 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, n이 1 또는 2이며 각 R3이 독립적으로 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, -OR7, 및 -N(R7)2로부터 선택된 화학식 (I') 또는 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, n이 1 또는 2이며 각 R3이 독립적으로 할로겐 및 C1-C6알킬로부터 선택된 화학식 (I') 또는 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, n이 1이며 R3이 할로겐, C1-C6알킬, C1-할로알킬, -OR7, 및 -N(R7)2로부터 선택된 화학식 (I') 또는 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, n이 1이며 R3이 할로겐 및 C1-C6알킬로부터 선택된 화학식 (I') 또는 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, n이 1이며 R3이 할로겐인 화학식 (I') 또는 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, n이 1이며 R3이 C1-C6알킬인 화학식 (I') 또는 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다.
일부 실시 양태에서, R4가 수소인 화학식 (I') 또는 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, R4가 C1-C6알킬인 화학식 (I') 또는 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, R4가 -CH3인 화학식 (I') 또는 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, R4가 C1-C6헤테로알킬인 화학식 (I') 또는 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다.
일부 실시 양태에서, R12가 수소인 화학식 (I') 또는 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다. 일부 실시 양태에서, R12가 할로겐인 화학식 (I') 또는 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다. 일부 실시 양태에서, R12가 C1-C6알킬인 화학식 (I') 또는 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다. 일부 실시 양태에서, R12가 -CH3인 화학식 (I') 또는 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다.
일부 실시 양태에서, 화학식 (Ia')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다:
화학식 (Ia')
Figure pct00068
식 중,
L1은 결합 또는 C1-C6알킬이며;
L2는 C1-C6알킬이며;
R1은 C1-C9알킬, C3-C6시클로알킬, C2-C9헤테로시클로알킬, 또는 C2-C9헤테로아릴이며, 여기서 C1-C9알킬, C3-C6시클로알킬, C2-C9헤테로시클로알킬, 또는 C2-C9헤테로아릴은 1, 2, 또는 3개의 R5로 경우에 따라 치환되며;
R2는 -C(=O)OR6,
Figure pct00069
, 또는
Figure pct00070
이며;
각 R5는 독립적으로 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6헤테로알킬, -OR7, -N(R7)2, -CN, -C(=O)R8, -C(=O)OR7, -C(=O)N(R7)2, -NR7C(=O)R8, -NR7S(=O)2R8, -S(=O)2R8, 및 -S(=O)2N(R7)2로부터 선택되며;
R6은 수소, 1 또는 2개의 Y로 경우에 따라 치환된 C1-C6알킬, 1 또는 2개의 Y로 경우에 따라 치환된 C3-C6시클로알킬, C1-C6알킬로 경우에 따라 치환된 C2-C9헤테로시클로알킬, 또는 C1-C6알킬로 경우에 따라 치환된 -C1-C6알킬-C2-C9헤테로시클로알킬이며;
각 Y는 독립적으로 -CN, -OR9, -SR9, 및 -N(R10)2로부터 선택되며;
각 R7은 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C1-C6할로알킬, 및 C1-C6헤테로알킬로부터 선택되며;
각 R8은 독립적으로 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C1-C6헤테로알킬, C3-C6시클로알킬, 및 C2-C9헤테로시클로알킬로부터 선택되며;
각 R9는 독립적으로 수소 및 C1-C6알킬로부터 선택되며;
각 R10은 독립적으로 수소 및 C1-C6알킬로부터 선택되며;
R13은 C1-C6알킬이며;
R14는 -OH, -C(=O)H, 또는 -C(=O)OR15이며;
R15는 수소 또는 C1-C6알킬이며;
p는 0, 1, 또는 2이며;
q는 0, 1, 또는 2이다.
일부 실시 양태에서, 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다:
화학식 (Ia)
Figure pct00071
식 중,
L1은 결합 또는 C1-C6알킬이며;
L2는 C1-C6알킬이며;
R1은 C1-C9알킬, C3-C6시클로알킬, C2-C9헤테로시클로알킬, 또는 C2-C9헤테로아릴이며, 여기서 C1-C9알킬, C3-C6시클로알킬, C2-C9헤테로시클로알킬, 또는 C2-C9헤테로아릴은 1, 2, 또는 3개의 R5로 경우에 따라 치환되며;
R2는 -C(=O)OR6, 또는
Figure pct00072
이며;
각 R5는 독립적으로 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6헤테로알킬, -OR7, -N(R7)2, -CN, -C(=O)R8, -C(=O)OR7, -C(=O)N(R7)2, -NR7C(=O)R8, -NR7S(=O)2R8, -S(=O)2R8, 및 -S(=O)2N(R7)2로부터 선택되며;
R6은 수소, 1 또는 2개의 Y로 경우에 따라 치환된 C1-C6알킬, 1 또는 2개의 Y로 경우에 따라 치환된 C3-C6시클로알킬, C1-C6알킬로 경우에 따라 치환된 C2-C9헤테로시클로알킬, 또는 C1-C6알킬로 경우에 따라 치환된 -C1-C6알킬-C2-C9헤테로시클로알킬이며;
각 Y는 독립적으로 -CN, -OR9, -SR9, 및 -N(R10)2로부터 선택되며;
각 R7은 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C1-C6할로알킬, 및 C1-C6헤테로알킬로부터 선택되며;
각 R8은 독립적으로 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C1-C6헤테로알킬, C3-C6시클로알킬, 및 C2-C9헤테로시클로알킬로부터 선택되며;
각 R9는 독립적으로 수소 및 C1-C6알킬로부터 선택되며;
각 R10은 독립적으로 수소 및 C1-C6알킬로부터 선택되며;
R13은 C1-C6알킬이며;
n은 0, 1, 2, 또는 3이며;
p는 0, 1, 또는 2이며;
q는 0, 1, 또는 2이다.
일부 실시 양태에서, L1이 C1-C6알킬인 화학식 (Ia') 또는 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, L1이 -CH2-인 화학식 (Ia') 또는 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, L1이 -CH2CH2-인 화학식 (Ia') 또는 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, L1이 결합인 화학식 (Ia') 또는 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다.
일부 실시 양태에서, R1이 1, 2, 또는 3개의 R5로 경우에 따라 치환된 C1-C9알킬인 화학식 (Ia') 또는 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, R1이 1, 2, 또는 3개의 R5로 경우에 따라 치환된 C3-C9알킬인 화학식 (Ia') 또는 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, R1이 비치환된 C1-C9알킬인 화학식 (Ia') 또는 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, R1이 비치환된 C3-C9알킬인 화학식 (Ia') 또는 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, R1이 1, 2, 또는 3개의 R5로 경우에 따라 치환된 C3-C6시클로알킬인 화학식 (Ia') 또는 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, R1이 1, 2, 또는 3개의 R5로 경우에 따라 치환된 C3-C6시클로알킬이며, 여기서 각 R5가 독립적으로 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, -OR7, 및 -N(R7)2로부터 선택된 화학식 (Ia') 또는 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, R1이 1, 2, 또는 3개의 R5로 경우에 따라 치환된 C3-C6시클로알킬이며, 여기서 각 R5가 독립적으로 할로겐 및 C1-C6알킬로부터 선택된 화학식 (Ia') 또는 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, R1이 비치환된 C3-C6시클로알킬인 화학식 (Ia') 또는 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, R1이 1, 2, 또는 3개의 R5로 경우에 따라 치환된 C2-C9헤테로시클로알킬인 화학식 (Ia') 또는 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, R1이 1, 2, 또는 3개의 R5로 경우에 따라 치환된 C2-C9헤테로시클로알킬이며, 여기서 각 R5가 독립적으로 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, -OR7, 및 -N(R7)2로부터 선택된 화학식 (Ia') 또는 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, R1이 1, 2, 또는 3개의 R5로 경우에 따라 치환된 C2-C9헤테로시클로알킬이며, 여기서 각 R5가 독립적으로 할로겐 및 C1-C6알킬로부터 선택된 화학식 (Ia') 또는 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, R1이 비치환된 C2-C9헤테로시클로알킬인 화학식 (Ia') 또는 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, R1이 1, 2, 또는 3개의 R5로 경우에 따라 치환된 C2-C9헤테로아릴인 화학식 (Ia') 또는 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, R1이 1, 2, 또는 3개의 R5로 경우에 따라 치환된 C2-C9헤테로아릴이며, 여기서 각 R5가 독립적으로 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, -OR7, 및 -N(R7)2로부터 선택된 화학식 (Ia') 또는 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, R1이 1, 2, 또는 3개의 R5로 경우에 따라 치환된 C2-C9헤테로아릴이며, 여기서 각 R5가 독립적으로 할로겐 및 C1-C6알킬로부터 선택된 화학식 (Ia') 또는 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, R1이 비치환된 C2-C9헤테로아릴인 화학식 (Ia') 또는 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, C2-C9헤테로아릴이 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 및 티아디아졸릴로부터 선택된 화학식 (Ia') 또는 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다.
일부 실시 양태에서, L2가 -CH2-인 화학식 (Ia') 또는 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, L2가 -CH2CH2인 화학식 (Ia') 또는 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, L2가 -CH2CH2CH2-인 화학식 (Ia') 또는 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다.
일부 실시 양태에서, R2가 -C(=O)OR6인 화학식 (Ia') 또는 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, R2가 -C(=O)OR6이며 R6이 1 또는 2개의 Y로 경우에 따라 치환된 C1-C6알킬인 화학식 (Ia') 또는 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, R2가 -CO2C1-C6알킬인 화학식 (Ia') 또는 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, R2가 -CO2CH3인 화학식 (Ia') 또는 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, R2가 -CO2CH2CH3인 화학식 (Ia') 또는 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, R2가 -CO2H인 화학식 (Ia') 또는 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, R2가 -CO2C1-C6알킬-Y인 화학식 (Ia') 또는 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, R2가 -CO2C1-C6알킬-OR9인 화학식 (Ia') 또는 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, R2가 -C(=O)OR6이며 R6이 C1-C6알킬로 경우에 따라 치환된 C2-C9헤테로시클로알킬인 화학식 (Ia') 또는 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, R2가 -C(=O)OR6이며 R6이 비치환된 C2-C9헤테로시클로알킬인 화학식 (Ia') 또는 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, R2가 -C(=O)OR6이며 R6이 C1-C6알킬로 경우에 따라 치환된 -C1-C6알킬-C2-C9헤테로시클로알킬인 화학식 (Ia') 또는 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, R2가 -C(=O)OR6이며 R6이 비치환된 -C1-C6알킬-C2-C9헤테로시클로알킬인 화학식 (Ia') 또는 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다.
일부 실시 양태에서, R2가
Figure pct00073
인 화학식 (Ia') 또는 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, R2가
Figure pct00074
이며 p가 1인 화학식 (Ia') 또는 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, R2가
Figure pct00075
이며, p가 1이며, q가 0인 화학식 (Ia') 또는 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, R2가
Figure pct00076
이며, p가 1이며, q가 2인 화학식 (Ia') 또는 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, R2가
Figure pct00077
인 화학식 (Ia') 또는 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, R2가
Figure pct00078
인 화학식 (Ia') 또는 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, R2가
Figure pct00079
인 화학식 (Ia') 또는 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다.
일부 실시 양태에서, R2가
Figure pct00080
인 화학식 (Ia')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, R2가
Figure pct00081
이며 p가 1인 화학식 (Ia')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, R2가
Figure pct00082
이며, p가 1이며, q가 0인 화학식 (Ia')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, R2가
Figure pct00083
이며, p가 1이며, q가 2인 화학식 (Ia')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, R14가 -OH인 화학식 (Ia')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, R14가 -C(=O)H인 화학식 (Ia')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, R14가 -C(=O)OR15인 화학식 (Ia')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, R14가 -C(=O)OR15이며 R15가 수소인 화학식 (Ia')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다.
[82]일부 실시 양태에서, 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다:
화학식 (Ib)
Figure pct00084
식 중,
L1은 C1-C6알킬이며;
L2는 결합 또는 C1-C6알킬이며;
R1은 C1-C6알킬, C3-C6시클로알킬, C2-C9헤테로시클로알킬, 또는 C2-C9헤테로아릴이며, 여기서 C1-C6알킬, C3-C6시클로알킬, C2-C9헤테로시클로알킬, 또는 C2-C9헤테로아릴은 1, 2, 또는 3개의 R5로 경우에 따라 치환되며;
R2는 -C(=O)OR6 또는
Figure pct00085
이며;
각 R5는 독립적으로 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6헤테로알킬, -OR7, -N(R7)2, -CN, -C(=O)R8, -C(=O)OR7, -C(=O)N(R7)2, -NR7C(=O)R8, -NR7S(=O)2R8, -S(=O)2R8, 및 -S(=O)2N(R7)2로부터 선택되며;
R6은 수소, C1-C6알킬, C1-C6알킬로 경우에 따라 치환된 C2-C9헤테로시클로알킬, 또는 C1-C6알킬로 경우에 따라 치환된 -C1-C6알킬-C2-C9헤테로시클로알킬이며;
각 R7은 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C1-C6할로알킬, 및 C1-C6헤테로알킬로부터 선택되며;
각 R8은 독립적으로 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C1-C6헤테로알킬, C3-C6시클로알킬, 및 C2-C9헤테로시클로알킬로부터 선택되며;
R13은 C1-C6알킬이며;
p는 0, 1, 또는 2이며;
q는 0, 1, 또는 2이다.
일부 실시 양태에서, L1이 -CH2-인 화학식 (Ib), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, L1이 -CH2CH2-인 화학식 (Ib), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다.
일부 실시 양태에서, R1이 1, 2, 또는 3개의 R5로 경우에 따라 치환된 C1-C6알킬인 화학식 (Ib), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, R1이 비치환된 C1-C6알킬인 화학식 (Ib), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, R1이 1, 2, 또는 3개의 R5로 경우에 따라 치환된 C3-C6시클로알킬인 화학식 (Ib), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, R1이 1, 2, 또는 3개의 R5로 경우에 따라 치환된 C3-C6시클로알킬이며, 여기서 각 R5가 독립적으로 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, -OR7, 및 -N(R7)2로부터 선택된 화학식 (Ib), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, R1이 1, 2, 또는 3개의 R5로 경우에 따라 치환된 C3-C6시클로알킬이며, 여기서 각 R5가 독립적으로 할로겐 및 C1-C6알킬로부터 선택된 화학식 (Ib), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, R1이 비치환된 C3-C6시클로알킬인 화학식 (Ib), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, R1이 1, 2, 또는 3개의 R5로 경우에 따라 치환된 C2-C9헤테로시클로알킬인 화학식 (Ib), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, R1이 1, 2, 또는 3개의 R5로 경우에 따라 치환된 C2-C9헤테로시클로알킬이며, 여기서 각 R5가 독립적으로 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, -OR7, 및 -N(R7)2로부터 선택된 화학식 (Ib), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, R1이 1, 2, 또는 3개의 R5로 경우에 따라 치환된 C2-C9헤테로시클로알킬이며, 여기서 각 R5가 독립적으로 할로겐 및 C1-C6알킬로부터 선택된 화학식 (Ib), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, R1이 비치환된 C2-C9헤테로시클로알킬인 화학식 (Ib), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, R1이 1, 2, 또는 3개의 R5로 경우에 따라 치환된 C2-C9헤테로아릴인 화학식 (Ib), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, R1이 1, 2, 또는 3개의 R5로 경우에 따라 치환된 C2-C9헤테로아릴이며, 여기서 각 R5가 독립적으로 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, -OR7, 및 -N(R7)2로부터 선택된 화학식 (Ib), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, R1이 1, 2, 또는 3개의 R5로 경우에 따라 치환된 C2-C9헤테로아릴이며, 여기서 각 R5가 독립적으로 할로겐 및 C1-C6알킬로부터 선택된 화학식 (Ib), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, R1이 비치환된 C2-C9헤테로아릴인 화학식 (Ib), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, C2-C9헤테로아릴이 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 및 티아디아졸릴로부터 선택된 화학식 (Ib), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다.
일부 실시 양태에서, L2가 결합인 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, L2가 -CH2-인 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, L2가 -CH2CH2-인 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, L2가 -CH2CH2CH2-인 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다.
일부 실시 양태에서, R2가 -C(=O)OR6인 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, R2가 -C(=O)OR6이며 R6이 1 또는 2개의 Y로 경우에 따라 치환된 C1-C6알킬인 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, R2가 -CO2C1-C6알킬인 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, R2가 -CO2CH3인 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, R2가 -CO2CH2CH3인 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, R2가 -CO2H인 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, R2가 -C(=O)OR6이며 R6이 C1-C6알킬로 경우에 따라 치환된 C2-C9헤테로시클로알킬인 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, R2가 -C(=O)OR6이며 R6이 비치환된 C2-C9헤테로시클로알킬인 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, R2가 -C(=O)OR6이며 R6이 C1-C6알킬로 경우에 따라 치환된 -C1-C6알킬-C2-C9헤테로시클로알킬인 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, R2가 -C(=O)OR6이며 R6이 비치환된 -C1-C6알킬-C2-C9헤테로시클로알킬인 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다.
일부 실시 양태에서, 화학식 (II')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다:
화학식 (II')
Figure pct00086
식 중,
Figure pct00087
는 C2-C9헤테로아릴 고리이며;
X는 C(R11) 또는 N이며;
L1은 결합 또는 C1-C6알킬이며;
L2는 C1-C6알킬, C2-C9헤테로아릴 또는 -C(H)(페닐)-이며;
R2는 -C(=O)OR6,
Figure pct00088
, 또는
Figure pct00089
이며;
각 R3은 독립적으로 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6알콕시, C1-C6헤테로알킬, -OR7, -N(R7)2, -CN, -C(=O)R8, -C(=O)OR7, -C(=O)N(R7)2, -NR7C(=O)R8, -NR7S(=O)2R8, -S(=O)2R8, 및 -S(=O)2N(R7)2로부터 선택되며;
R4는 수소, C1-C6알킬, 또는 C1-C6헤테로알킬이며;
각 R5는 독립적으로 할로겐, 옥소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6헤테로알킬, -OR7, -N(R7)2, -CN, -C(=O)R8, -C(=O)OR7, -C(=O)N(R7)2, -NR7C(=O)R8, -NR7S(=O)2R8, -S(=O)2R8, 및 -S(=O)2N(R7)2로부터 선택되며;
R6은 수소, 1 또는 2개의 Y로 경우에 따라 치환된 C1-C6알킬, 1 또는 2개의 Y로 경우에 따라 치환된 C3-C6시클로알킬, 1 또는 2개의 Y로 경우에 따라 치환된 C3-C6시클로알킬, C1-C6알킬로 경우에 따라 치환된 C2-C9헤테로시클로알킬, 또는 C1-C6알킬로 경우에 따라 치환된 -C1-C6알킬-C2-C9헤테로시클로알킬이며;
각 Y는 독립적으로 -CN, -OR9, -SR9, 및 -N(R10)2로부터 선택되며;
각 R7은 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C1-C6할로알킬, 및 C1-C6헤테로알킬로부터 선택되며;
각 R8은 독립적으로 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C1-C6헤테로알킬, C3-C6시클로알킬, 및 C2-C9헤테로시클로알킬로부터 선택되며;
각 R9는 독립적으로 수소 및 C1-C6알킬로부터 선택되며;
각 R10은 독립적으로 수소 및 C1-C6알킬로부터 선택되며;
R11은 수소, 또는 1, 2, 또는 3개의 R5로 경우에 따라 치환된 C1-C6알킬이며;
R12는 수소, 할로겐, 또는 C1-C6알킬이며;
R13은 C1-C6알킬이며;
R14는 -OH, -C(=O)H, 또는 -C(=O)OR15이며;
R15는 수소 또는 C1-C6알킬이며;
n은 0, 1, 2, 또는 3이며;
p는 0, 1, 또는 2이며;
q는 0, 1, 또는 2이다.
일부 실시 양태에서, 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다:
화학식 (II)
Figure pct00090
식 중,
Figure pct00091
는 C2-C9헤테로아릴 고리이며;
X는 C(R11) 또는 N이며;
L1은 결합 또는 C1-C6알킬이며;
L2는 C1-C6알킬, C2-C9헤테로아릴, 또는 -C(H)(페닐)-이며;
R2는 -C(=O)OR6 또는
Figure pct00092
이며;
각 R3은 독립적으로 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6알콕시, C1-C6헤테로알킬, -OR7, -N(R7)2, -CN, -C(=O)R8, -C(=O)OR7, -C(=O)N(R7)2, -NR7C(=O)R8, -NR7S(=O)2R8, -S(=O)2R8, 및 -S(=O)2N(R7)2로부터 선택되며;
R4는 수소, C1-C6알킬, 또는 C1-C6헤테로알킬이며;
각 R5는 독립적으로 할로겐, 옥소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6헤테로알킬, -OR7, -N(R7)2, -CN, -C(=O)R8, -C(=O)OR7, -C(=O)N(R7)2, -NR7C(=O)R8, -NR7S(=O)2R8, -S(=O)2R8, 및 -S(=O)2N(R7)2로부터 선택되며;
R6은 수소, 1 또는 2개의 Y로 경우에 따라 치환된 C1-C6알킬, 1 또는 2개의 Y로 경우에 따라 치환된 C3-C6시클로알킬, C1-C6알킬로 경우에 따라 치환된 C2-C9헤테로시클로알킬, 또는 C1-C6알킬로 경우에 따라 치환된 -C1-C6알킬-C2-C9헤테로시클로알킬이며;
각 Y는 독립적으로 -CN, -OR9, -SR9, 및 -N(R10)2로부터 선택되며;
각 R7은 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C1-C6할로알킬, 및 C1-C6헤테로알킬로부터 선택되며;
각 R8은 독립적으로 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C1-C6헤테로알킬, C3-C6시클로알킬, 및 C2-C9헤테로시클로알킬로부터 선택되며;
각 R9는 독립적으로 수소 및 C1-C6알킬로부터 선택되며;
각 R10은 독립적으로 수소 및 C1-C6알킬로부터 선택되며;
R11은 수소, 또는 1, 2, 또는 3개의 R5로 경우에 따라 치환된 C1-C6알킬이며;
R12는 수소, 할로겐, 또는 C1-C6알킬이며;
R13은 C1-C6알킬이며;
n은 0, 1, 2, 또는 3이며;
p는 0, 1, 또는 2이며;
q는 0, 1, 또는 2이다.
일부 실시 양태에서, X가 C(R11)인 화학식 (II') 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다. 일부 실시 양태에서, X가 C(H)인 화학식 (II') 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다. 일부 실시 양태에서, X가 N인 화학식 (II') 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다.
일부 실시 양태에서,
Figure pct00093
가 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 또는 트리아지닐로부터 선택된 C2-C9헤테로아릴 고리인 화학식 (II') 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다. 일부 실시 양태에서,
Figure pct00094
가 피라졸릴, 피롤릴, 및 이미다졸릴로부터 선택된 C2-C9헤테로아릴 고리인 화학식 (II') 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다. 일부 실시 양태에서,
Figure pct00095
가 피라졸릴인 화학식 (II') 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다. 일부 실시 양태에서,
Figure pct00096
가 피롤릴인 화학식 (II') 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다. 일부 실시 양태에서,
Figure pct00097
가 이미다졸릴 화학식 (II') 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다. 일부 실시 양태에서,
Figure pct00098
가
Figure pct00099
로부터 선택된 화학식 (II') 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다. 일부 실시 양태에서,
Figure pct00100
가
Figure pct00101
인 화학식 (II') 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다. 일부 실시 양태에서,
Figure pct00102
가
Figure pct00103
인 화학식 (II') 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다. 일부 실시 양태에서,
Figure pct00104
가
Figure pct00105
인 화학식 (II') 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다.
일부 실시 양태에서, L1이 결합인 화학식 (II') 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, L1이 C1-C6알킬인 화학식 (II') 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, L1이 -CH2-인 화학식 (II') 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, L1이 -CH2CH2-인 화학식 (II') 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, L1이 -CH2CH2CH2-인 화학식 (II') 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다.
일부 실시 양태에서, L2가 C1-C6알킬인 화학식 (II') 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, L2가 -CH2-인 화학식 (II') 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, L2가 -CH2CH2-인 화학식 (II') 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, L2가 -CH2CH2CH2-인 화학식 (II') 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, L2가 C2-C9헤테로아릴인 화학식 (II') 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, L2가 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 및 트리아지닐로부터 선택된 C2-C9헤테로아릴인 화학식 (II') 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, L2가 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 및 피리디닐로부터 선택된 C2-C9헤테로아릴인 화학식 (II') 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, L2가 옥사졸릴인 화학식 (II') 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, L2가 티아졸릴인 화학식 (II') 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, L2가 피라졸릴인 화학식 (II') 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, L2가 티에닐인 화학식 (II') 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, L2가 피롤릴인 화학식 (II') 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, L2가 이미다졸릴인 화학식 (II') 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, L2가 피리디닐인 화학식 (II') 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, L2가 -C(H)(페닐)-인 화학식 (II') 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다.
일부 실시 양태에서, R2가 -C(=O)OR6인 화학식 (II') 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, R2가 -C(=O)OR6이며 R6이 1 또는 2개의 Y로 경우에 따라 치환된 C1-C6알킬인 화학식 (II') 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, R2가 -CO2C1-C6알킬인 화학식 (II') 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, R2가 -CO2CH3인 화학식 (II') 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, R2가 -CO2CH2CH3인 화학식 (II') 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, R2가 -CO2H인 화학식 (II') 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, R2가 -CO2C1-C6알킬-Y인 화학식 (II') 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, R2가 -CO2C1-C6알킬-OR9인 화학식 (II') 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, R2가 -C(=O)OR6이며 R6이 C1-C6알킬로 경우에 따라 치환된 C2-C9헤테로시클로알킬인 화학식 (II') 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, R2가 -C(=O)OR6이며 R6이 비치환된 C2-C9헤테로시클로알킬인 화학식 (II') 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, L2가 -C(=O)OR6이며 R6이 C1-C6알킬로 경우에 따라 치환된 -C1-C6알킬-C2-C9헤테로시클로알킬인 화학식 (II') 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, R2가 -C(=O)OR6이며 R6이 비치환된 -C1-C6알킬-C2-C9헤테로시클로알킬인 화학식 (II') 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다.
일부 실시 양태에서, R2가
Figure pct00106
인 화학식 (II') 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, R2가
Figure pct00107
이며 p가 1인 화학식 (II') 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, R2가
Figure pct00108
이며, p가 1이며, q가 0인 화학식 (II') 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, R2가
Figure pct00109
이며, p가 1이며, q가 2인 화학식 (II') 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, R2가
Figure pct00110
인 화학식 (II') 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, R2가
Figure pct00111
인 화학식 (II') 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, R2가
Figure pct00112
인 화학식 (II') 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다.
일부 실시 양태에서, R2가
Figure pct00113
인 화학식 (II')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, R2가
Figure pct00114
이며 p가 1인 화학식 (II')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, R2가
Figure pct00115
이며, p가 1이며, q가 0인 화학식 (II')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, R2가
Figure pct00116
이며, p가 1이며, q가 2인 화학식 (II')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, R14가 -OH인 화학식 (II')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, R14가 -C(=O)H인 화학식 (II')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, R14가 -C(=O)OR15인 화학식 (II')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, R14가 -C(=O)OR15이며 R15가 수소인 화학식 (II')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다.
일부 실시 양태에서, n인 0인 화학식 (II') 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다.
일부 실시 양태에서, n이 1인 화학식 (II') 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, n이 2인 화학식 (II') 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, n이 3인 화학식 (II') 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, n이 1또는 2이며 각 R3이 독립적으로 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6헤테로알킬, -OR7, -N(R7)2, -CN, -C(=O)R8, -C(=O)OR7, -C(=O)N(R7)2, -NR7C(=O)R8, -NR7S(=O)2R8, -S(=O)2R8, 및 -S(=O)2N(R7)2로부터 선택된 화학식 (II') 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, n이 1 또는 2이며 각 R3이 독립적으로 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6헤테로알킬, -OR7, -N(R7)2, -CN, -C(=O)R8, -C(=O)OR7, -C(=O)N(R7)2, -NR7C(=O)R8, -NR7S(=O)2R8, -S(=O)2R8, 및 -S(=O)2N(R7)2로부터 선택된 화학식 (II') 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, n이 1 또는 2이며 각 R3이 독립적으로 할로겐, C1-C6알킬 , C1-C6할로알킬, -OR7, 및 -N(R7)2로부터 선택된 화학식 (II') 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, n이 1 또는 2이며 각 R3이 독립적으로 할로겐 및 C1-C6알킬로부터 선택된 화학식 (II') 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, n이 1이며 R3이 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, -OR7, 및 -N(R7)2로부터 선택된 화학식 (II') 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, n이 1이며 R3이 할로겐 및 C1-C6알킬로부터 선택된 화학식 (II') 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, n이 1이며 R3이 할로겐인 화학식 (II') 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, n이 1이며 R3가 C1-C6알킬인 화학식 (II') 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다.
일부 실시 양태에서, R4가 수소인 화학식 (II') 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, R4가 C1-C6알킬인 화학식 (II') 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, R4가 -CH3인 화학식 (II') 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, R4가 C1-C6헤테로알킬인 화학식 (II') 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다.
일부 실시 양태에서, R12가 수소인 화학식 (II') 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다. 일부 실시 양태에서, R12가 할로겐인 화학식 (II') 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다. 일부 실시 양태에서, R12가 C1-C6알킬인 화학식 (II') 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다. 일부 실시 양태에서, R12가 -CH3인 화학식 (II') 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다.
일부 실시 양태에서, 화학식 (IIa)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다:
화학식 (IIa)
Figure pct00117
식 중,
L1은 결합 또는 C1-C6알킬이며;
L2는 C1-C6알킬, C2-C9헤테로아릴, 또는 -C(H)(페닐)-이며;
R2는 -C(=O)OR6 또는
Figure pct00118
이며;
각 R3은 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6헤테로알킬, -C(=O)R8, -C(=O)OR7, -C(=O)N(R7)2, -S(=O)2R8, 및 -S(=O)2N(R7)2로부터 선택되며;
R6은 수소, C1-C6알킬, C1-C6알킬로 경우에 따라 치환된 C2-C9헤테로시클로알킬, 또는 C1-C6알킬로 경우에 따라 치환된 -C1-C6알킬-C2-C9헤테로시클로알킬이며;
각 R7은 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C1-C6할로알킬, 및 C1-C6헤테로알킬로부터 선택되며;
각 R8은 독립적으로 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C1-C6헤테로알킬, C3-C6시클로알킬, 및 C2-C9헤테로시클로알킬로부터 선택되며;
R13은 C1-C6알킬이며;
p는 0, 1, 또는 2이며;
q는 0, 1, 또는 2이다.
일부 실시 양태에서, L1이 결합인 화학식 (IIa)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, L1이 C1-C6알킬인 화학식 (IIa)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, L1이 -CH2-인 화학식 (IIa)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, L1이 -CH2CH2-인 화학식 (IIa)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, L1이 -CH2CH2CH2-인 화학식 (IIa)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다.
일부 실시 양태에서, L2가 C1-C6알킬인 화학식 (IIa)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, L2가 -CH2-인 화학식 (IIa)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, L2가 -CH2CH2-인 화학식 (IIa)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, L2가 -CH2CH2CH2-인 화학식 (IIa)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, L2가 C2-C9헤테로아릴인 화학식 (IIa)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, L2가 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 및 트리아지닐로부터 선택된 C2-C9헤테로아릴인 화학식 (IIa)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, L2가 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 및 피리디닐로부터 선택된 C2-C9헤테로아릴인 화학식 (IIa)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, L2가 옥사졸릴인 화학식 (IIa)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, L2가 티아졸릴인 화학식 (IIa)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, L2가 피라졸릴인 화학식 (IIa)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, L2가 티에닐인 화학식 (IIa)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, L2가 피롤릴인 화학식 (IIa)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, L2가 이미다졸릴인 화학식 (IIa)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, L2가 피리디닐인 화학식 (IIa)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, L2가 -C(H)(페닐)-인 화학식 (IIa)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다.
일부 실시 양태에서, R2가 -C(=O)OR6인 화학식 (IIa)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, R2가 -C(=O)OR6이며 R6이 1 또는 2개의 Y로 경우에 따라 치환된 C1-C6알킬인 화학식 (IIa)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, R2가 -CO2C1-C6알킬인 화학식 (IIa)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, R2가 -CO2CH3인 화학식 (IIa)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, R2가 -CO2CH2CH3인 화학식 (IIa)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, R2가 -CO2H인 화학식 (IIa)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, R2가 -C(=O)OR6이며 R6이 C1-C6알킬로 경우에 따라 치환된 C2-C9헤테로시클로알킬인 화학식 (IIa)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, R2가 -C(=O)OR6이며 R6이 비치환된 C2-C9헤테로시클로알킬인 화학식 (IIa)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, R2가 -C(=O)OR6이며 R6이 C1-C6알킬로 경우에 따라 치환된 -C1-C6알킬-C2-C9헤테로시클로알킬인 화학식 (IIa)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, R2가 -C(=O)OR6이며 R6이 비치환된 -C1-C6알킬-C2-C9헤테로시클로알킬인 화학식 (IIa)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다.
일부 실시 양태에서, R2가
Figure pct00119
인 화학식 (IIa)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, R2가
Figure pct00120
이며 p가 1인 화학식 (IIa)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, R2가
Figure pct00121
이며, p가 1이며, q가 0인 화학식 (IIa)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, R2가
Figure pct00122
이며, p가 1이며, q가 2인 화학식 (IIa)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, R2가
Figure pct00123
인 화학식 (IIa)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, R2가
Figure pct00124
인 화학식 (IIa)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, R2가
Figure pct00125
인 화학식 (IIa)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다.
일부 실시 양태에서, R3이 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6헤테로알킬, -C(=O)R8, -C(=O)OR7, -C(=O)N(R7)2, 및 -S(=O)2R8로부터 선택된 화학식 (IIa)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, R3이 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6헤테로알킬, -C(=O)R8, 및 -S(=O)2R8로부터 선택된 화학식 (IIa)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, R3이 C1-C6알킬 및 C1-C6헤테로알킬로부터 선택된 화학식 (IIa)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, R3이 C1-C6알킬인 화학식 (IIa)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, R3이 C1-C6할로알킬로부터 선택된 화학식 (IIa)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, R3이 C1-C6헤테로알킬인 화학식 (IIa)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, R3이 -C(=O)R8인 화학식 (IIa)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, R3이 -S(=O)2R8인 화학식 (IIa)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다.
일부 실시 양태에서, 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공한다:
화학식 (III)
Figure pct00126
식 중,
Figure pct00127
는 페닐 또는 C2-C9헤테로아릴 고리이며;
X는 C(R11) 또는 N이며;
L1은 C1-C6알킬 또는 C1-C6헤테로알킬이며;
L2는 결합, C1-C6알킬, 또는 C1-C6헤테로알킬이며;
R1은 C3-C9알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C6시클로알킬, C2-C9헤테로시클로알킬, 또는 C2-C9헤테로아릴이며, 여기서 C3-C9알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C6시클로알킬, C2-C9헤테로시클로알킬, 또는 C2-C9헤테로아릴은 1, 2, 또는 3개의 R5로 경우에 따라 치환되며;
R2는
Figure pct00128
또는
Figure pct00129
이며;
각 R3은 독립적으로 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6헤테로알킬, -OR7, -N(R7)2, -CN, -C(=O)R8, -C(=O)OR7, -C(=O)N(R7)2, -NR7C(=O)R8, -NR7S(=O)2R8, -S(=O)2R8, 및 -S(=O)2N(R7)2로부터 선택되며;
R4는 수소, C1-C6알킬, 또는 C1-C6헤테로알킬이며;
각 R5는 독립적으로 할로겐, 옥소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6헤테로알킬, -OR7, -N(R7)2, -CN, -C(=O)R8, -C(=O)OR7, -C(=O)N(R7)2, -NR7C(=O)R8, -NR7S(=O)2R8, -S(=O)2R8, 및 -S(=O)2N(R7)2로부터 선택되며;
각 R7은 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C1-C6할로알킬, 및 C1-C6헤테로알킬로부터 선택되며;
각 R8은 독립적으로 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C1-C6헤테로알킬, C3-C6시클로알킬, 및 C2-C9헤테로시클로알킬로부터 선택되며;
R11은 수소, 또는 1, 2, 또는 3개의 R5로 경우에 따라 치환된 C1-C6알킬이며;
R12는 수소, 할로겐, 또는 C1-C6알킬이며;
R13은 C1-C6알킬이며;
R14는 -OH, -C(=O)H, 또는 -C(=O)OR15이며;
R15는 수소 또는 C1-C6알킬이며;
n은 0, 1, 2, 또는 3이며;
p는 0, 1, 또는 2이며;
q는 0, 1, 또는 2이다.
일부 실시 양태에서, X가 C(R11)인 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다. 일부 실시 양태에서, X가 C(H)인 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다. 일부 실시 양태에서, X가 N인 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다.
일부 실시 양태에서,
Figure pct00130
가 페닐인 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다.
일부 실시 양태에서,
Figure pct00131
가 C2-C9헤테로아릴 고리인 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다. 일부 실시 양태에서,
Figure pct00132
가 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 및 트리아지닐로부터 선택된 C2-C9헤테로아릴 고리인 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다. 일부 실시 양태에서,
Figure pct00133
가 피라졸릴, 피롤릴, 및 이미다졸릴로부터 선택된 C2-C9헤테로아릴 고리인 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다. 일부 실시 양태에서,
Figure pct00134
가
Figure pct00135
로부터 선택된 C2-C9헤테로아릴 고리인 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다. 일부 실시 양태에서,
Figure pct00136
가
Figure pct00137
인 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다. 일부 실시 양태에서,
Figure pct00138
가
Figure pct00139
인 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다. 일부 실시 양태에서,
Figure pct00140
가
Figure pct00141
인 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다.
일부 실시 양태에서, L1이 C1-C6알킬인 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, L1이 -CH2-인 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, L1이 -CH2CH2-인 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, L1이 C1-C6헤테로알킬인 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다.
일부 실시 양태에서, R1이 1, 2, 또는 3개의 R5로 경우에 따라 치환된 C3-C9알킬인 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, R1이 비치환된 C3-C9알킬인 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, R1이 1, 2, 또는 3개의 R5로 경우에 따라 치환된 C3-C6시클로알킬인 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, R1이 1, 2, 또는 3개의 R5로 경우에 따라 치환된 C3-C6시클로알킬이며, 여기서 각 R5가 독립적으로 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, -OR7, 및 -N(R7)2로부터 선택된 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, R1이 1, 2, 또는 3개의 R5로 경우에 따라 치환된 C3-C6시클로알킬이며, 여기서 각 R5가 독립적으로 할로겐 및 C1-C6알킬로부터 선택된 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, R1이 비치환된 C3-C6시클로알킬인 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, R1이 1, 2, 또는 3개의 R5로 경우에 따라 치환된 C2-C9헤테로시클로알킬인 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, R1이 1, 2, 또는 3개의 R5로 경우에 따라 치환된 C2-C9헤테로시클로알킬이며, 여기서 각 R5가 독립적으로 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, -OR7, 및 -N(R7)2로부터 선택된 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, R1이 1, 2, 또는 3개의 R5로 경우에 따라 치환된 C2-C9헤테로시클로알킬이며, 여기서 각 R5가 독립적으로 할로겐 및 C1-C6알킬알킬로부터 선택된 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, R1이 비치환된 C2-C9헤테로시클로알킬인 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, R1이 1, 2, 또는 3개의 R5로 경우에 따라 치환된 C2-C9헤테로아릴인 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, R1이 1, 2, 또는 3개의 R5로 경우에 따라 치환된 C2-C9헤테로아릴이며, 여기서 각 R5가 독립적으로 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, -OR7, 및 -N(R7)2로부터 선택된 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, R1이 1, 2, 또는 3개의 R5로 경우에 따라 치환된 C2-C9헤테로아릴이며, 여기서 각 R5가 독립적으로 할로겐 및 C1-C6알킬로부터 선택된 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, R1이 비치환된 C2-C9헤테로아릴인 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, C2-C9헤테로아릴이 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 및 티아디아졸릴로부터 선택된 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다.
일부 실시 양태에서, L2가 결합인 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, L2가 C1-C6알킬인 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, L2가 -CH2-인 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, L2가 -CH2CH2-인 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, L2가 -CH2CH2CH2-인 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, L2가 C1-C6헤테로알킬인 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다.
일부 실시 양태에서, R2가
Figure pct00142
인 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, R2가
Figure pct00143
이며 p가 1인 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, R2가
Figure pct00144
이며, p가 1이며, q가 0인 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, R2가
Figure pct00145
이며, p가 1이며, q가 2인 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, R2가
Figure pct00146
인 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, R2가
Figure pct00147
인 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, R2가
Figure pct00148
인 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다.
일부 실시 양태에서, R2가
Figure pct00149
인 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, R2가
Figure pct00150
이며 p가 1인 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, R2가
Figure pct00151
이며, p가 1이며, q가 0인 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, R2가
Figure pct00152
이며, p가 1이며, q가 2인 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, R14가 -OH인 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, R14가 -C(=O)H인 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, R14가 -C(=O)OR15인 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, R14가 -C(=O)OR15이며 R15가 수소인 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다.
일부 실시 양태에서, n이 0인 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다.
일부 실시 양태에서, n이 1인 화학식 (III)의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, n이 2인 화학식 (III)의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, n이 3인 화학식 (III)의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, n이 1 또는 2이며 각 R3이 독립적으로 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6헤테로알킬, -OR7, -N(R7)2, -CN, -C(=O)R8, -C(=O)OR7, -C(=O)N(R7)2, -NR7C(=O)R8, -NR7S(=O)2R8, -S(=O)2R8, 및 -S(=O)2N(R7)2로부터 선택된 화학식 (III)의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, n이 1 또는 2이며 각 R3이 독립적으로 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6헤테로알킬, -OR7, -N(R7)2, -CN, -C(=O)R8, -C(=O)OR7, -C(=O)N(R7)2, -NR7C(=O)R8, -NR7S(=O)2R8, -S(=O)2R8, 및 -S(=O)2N(R7)2로부터 선택된 화학식 (III)의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, n이 1 또는 2이며 각 R3이 독립적으로 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, -OR7, 및 -N(R7)2로부터 선택된 화학식 (III)의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, n이 1 또는 2이며 각 R3이 독립적으로 할로겐 및 C1-C6알킬로부터 선택된 화학식 (III)의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, n이 1이며 각 R3이 독립적으로 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, -OR7, 및 -N(R7)2로부터 선택된 화학식 (III)의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, n이 1이며 각 R3이 독립적으로 할로겐 및 C1-C6알킬로부터 선택된 화학식 (III)의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, n이 1이며 각 R3이 할로겐인 화학식 (III)의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, n이 1이며 각 R3이 C1-C6알킬인 화학식 (II)의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다.
일부 실시 양태에서, R4가 수소인 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, R4가 C1-C6알킬인 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, R4가 -CH3인 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, R4가 C1-C6헤테로알킬인 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다.
일부 실시 양태에서, R12가 수소인 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, R12가 할로겐인 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, R12가 C1-C6알킬인 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, R12가 -CH3인 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다.
일부 실시 양태에서, 본원에서 화학식 (IIIa)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 제공한다:
화학식 (IIIa)
Figure pct00153
식 중,
L1은 결합 또는 C1-C6알킬이며;
L2는 C1-C6알킬이며;
R1은 C1-C9알킬, C3-C6시클로알킬, C2-C9헤테로시클로알킬, 또는 C2-C9헤테로아릴이며, 여기서 C1-C9알킬, C3-C6시클로알킬, C2-C9헤테로시클로알킬, 또는 C2-C9헤테로아릴은 1, 2, 또는 3개의 R5로 경우에 따라 치환되며;
R2는
Figure pct00154
또는
Figure pct00155
이며;
각 R5는 독립적으로 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6헤테로알킬, -OR7, -N(R7)2, -CN, -C(=O)R8, -C(=O)OR7, -C(=O)N(R7)2, -NR7C(=O)R8, -NR7S(=O)2R8, -S(=O)2R8, 및 -S(=O)2N(R7)2로부터 선택되며;
각 R7은 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C1-C6할로알킬, 및 C1-C6헤테로알킬로부터 선택되며;
각 R8은 독립적으로 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C1-C6헤테로알킬, C3-C6시클로알킬, 및 C2-C9헤테로시클로알킬로부터 선택되며;
R13은 C1-C6알킬이며;
R14는 -OH, -C(=O)H, 또는 -C(=O)OR15이며;
R15는 수소 또는 C1-C6알킬이며;
p는 0, 1, 또는 2이며;
q는 0, 1, 또는 2이다.
일부 실시 양태에서, L1이 C1-C6알킬인 화학식 (IIIa), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, L1이 -CH2-인 화학식 (IIIa), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, L1이 -CH2CH2-인 화학식 (IIIa), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다.
일부 실시 양태에서, R1이 1, 2, 또는 3개의 R5로 경우에 따라 치환된 C1-C9알킬인 화학식 (IIIa), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, R1이 1, 2, 또는 3개의 R5로 경우에 따라 치환된 C3-C9알킬인 화학식 (IIIa), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, R1이 비치환된 C1-C9알킬인 화학식 (IIIa), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, R1이 비치환된 C3-C9알킬인 화학식 (IIIa), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, R1이 1, 2, 또는 3개의 R5로 경우에 따라 치환된 C3-C6시클로알킬인 화학식 (IIIa), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, R1이 1, 2, 또는 3개의 R5로 경우에 따라 치환된 C3-C6시클로알킬이며, 여기서 각 R5가 독립적으로 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, -OR7, 및 -N(R7)2로부터 선택된 화학식 (IIIa), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, R1이 1, 2, 또는 3개의 R5로 경우에 따라 치환된 C3-C6시클로알킬이며, 여기서 각 R5가 독립적으로 할로겐 및 C1-C6알킬로부터 선택된 화학식 (IIIa), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, R1이 비치환된 C3-C6시클로알킬인 화학식 (IIIa), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, R1이 1, 2, 또는 3개의 R5로 경우에 따라 치환된 C2-C9헤테로시클로알킬인 화학식 (IIIa), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, R1이 1, 2, 또는 3개의 R5로 경우에 따라 치환된 C2-C9헤테로시클로알킬이며, 여기서 각 R5가 독립적으로 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, -OR7, 및 -N(R7)2로부터 선택된 화학식 (IIIa), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, R1이 1, 2, 또는 3개의 R5로 경우에 따라 치환된 C2-C9헤테로시클로알킬이며, 여기서 각 R5가 독립적으로 할로겐 및 C1-C6알킬로부터 선택된 화학식 (IIIa), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, R1이 비치환된 C2-C9헤테로시클로알킬인 화학식 (IIIa), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, R1이 1, 2, 또는 3개의 R5로 경우에 따라 치환된 C2-C9헤테로아릴인 화학식 (IIIa), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, R1이 1, 2, 또는 3개의 R5로 경우에 따라 치환된 C2-C9헤테로아릴이며, 여기서 각 R5가 독립적으로 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, -OR7, 및 -N(R7)2로부터 선택된 화학식 (IIIa), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, R1이 1, 2, 또는 3개의 R5로 경우에 따라 치환된 C2-C9헤테로아릴이며, 여기서 각 R5가 독립적으로 할로겐 및 C1-C6알킬로부터 선택된 화학식 (IIIa), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, R1이 비치환된 C2-C9헤테로아릴인 화학식 (IIIa), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, C2-C9헤테로아릴이 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 및 티아디아졸릴로부터 선택된 화학식 (IIIa), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다.
일부 실시 양태에서, L2가 -CH2-인 화학식 (IIIa), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, L2가 -CH2CH2-인 화학식 (IIIa), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, L2가 -CH2CH2CH2-인 화학식 (IIIa), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다.
일부 실시 양태에서, R2가
Figure pct00156
인 화학식 (IIIa), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, R2가
Figure pct00157
이며 p가 1인 화학식 (IIIa), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, R2가
Figure pct00158
이며, p가 1이며, q가 0인 화학식 (IIIa), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, R2가
Figure pct00159
이며, p가 1이며, q가 2인 화학식 (IIIa), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, R2가
Figure pct00160
인 화학식 (IIIa), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, R2가
Figure pct00161
인 화학식 (IIIa), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, R2가
Figure pct00162
인 화학식 (IIIa), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다.
일부 실시 양태에서, R2가
Figure pct00163
인 화학식 (IIIa), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, R2가
Figure pct00164
이며 p가 1인 화학식 (IIIa), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, R2가
Figure pct00165
이며, p가 1이며, q가 0인 화학식 (IIIa), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, R2가
Figure pct00166
이며, p가 1이며, q가 2인 화학식 (IIIa), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, R14가 -OH인 화학식 (IIIa), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, R14가 -C(=O)H인 화학식 (IIIa), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, R14가 -C(=O)OR15인 화학식 (IIIa), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, R14가 -C(=O)OR15이며 R15가 수소인 화학식 (IIIa), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다.
일부 실시 양태에서, 본원에서 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 제공한다:
화학식 (IV)
Figure pct00167
식 중,
Figure pct00168
는 C2-C9헤테로아릴 고리이며;
X는 C(R11) 또는 N이며;
L1은 결합 또는 C1-C6알킬이며;
L2는 C1-C6알킬, C2-C9헤테로아릴, 또는 -C(H)(페닐)-이며;
R2는
Figure pct00169
또는
Figure pct00170
이며;
각 R3은 독립적으로 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6알콕시, C1-C6헤테로알킬, -OR7, -N(R7)2, -CN, -C(=O)R8, -C(=O)OR7, -C(=O)N(R7)2, -NR7C(=O)R8, -NR7S(=O)2R8, -S(=O)2R8, 및 -S(=O)2N(R7)2로부터 선택되며;
R4는 수소, C1-C6알킬, 또는 C1-C6헤테로알킬이며;
각 R5는 독립적으로 할로겐, 옥소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6헤테로알킬, -OR7, -N(R7)2, -CN, -C(=O)R8, -C(=O)OR7, -C(=O)N(R7)2, -NR7C(=O)R8, -NR7S(=O)2R8, -S(=O)2R8, 및 -S(=O)2N(R7)2로부터 선택되며;
각 R7은 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C1-C6할로알킬, 및 C1-C6헤테로알킬로부터 선택되며;
각 R8은 독립적으로 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C1-C6헤테로알킬, C3-C6시클로알킬, 및 C2-C9헤테로시클로알킬로부터 선택되며;
R11은 수소, 또는 1, 2, 또는 3개의 R5로 경우에 따라 치환된 C1-C6알킬이며;
R12는 수소, 할로겐, 또는 C1-C6알킬이며;
R13은 C1-C6알킬이며;
R14는 -OH, -C(=O)H, 또는 -C(=O)OR15이며;
R15는 수소 또는 C1-C6알킬이며;
n은 0, 1, 2, 또는 3이며;
p는 0, 1, 또는 2이며;
q는 0, 1, 또는 2이다.
일부 실시 양태에서, X이 C(R11)인 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다. 일부 실시 양태에서, X이 C(H)인 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다. 일부 실시 양태에서, X이 N인 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다.
일부 실시 양태에서,
Figure pct00171
가 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 또는 트리아지닐로부터 선택된 C2-C9헤테로아릴 고리인 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다. 일부 실시 양태에서,
Figure pct00172
가 피라졸릴, 피롤릴, 및 이미다졸릴로부터 선택된 C2-C9헤테로아릴 고리인 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다. 일부 실시 양태에서,
Figure pct00173
가 피라졸릴인 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다. 일부 실시 양태에서,
Figure pct00174
가 피롤릴인 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다. 일부 실시 양태에서,
Figure pct00175
가 이미다졸릴인 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다. 일부 실시 양태에서,
Figure pct00176
가
Figure pct00177
로부터 선택된 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다. 일부 실시 양태에서,
Figure pct00178
가
Figure pct00179
인 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다. 일부 실시 양태에서,
Figure pct00180
가
Figure pct00181
인 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다. 일부 실시 양태에서,
Figure pct00182
가
Figure pct00183
인 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다.
일부 실시 양태에서, L1이 결합인 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, L1이 C1-C6알킬인 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, L1이 -CH2-인 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, L1 -CH2CH2-인 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, L1이 -CH2CH2CH2-인 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다.
일부 실시 양태에서, L2가 C1-C6알킬인 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, L2가 -CH2-인 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, L2가 -CH2CH2-인 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, L2가 -CH2CH2CH2-인 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, L2가 C2-C9헤테로아릴인 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, L2가 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 및 트리아지닐로부터 선택된 C2-C9헤테로아릴인 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, L2가 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 및 피리디닐로부터 선택된 C2-C9헤테로아릴인 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, L2가 옥사졸릴인 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, L2가 티아졸릴인 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, L2가 피라졸릴인 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, L2가 티에닐인 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, L2가 피롤릴인 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, L2가 이미다졸릴인 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, L2가 피리디닐인 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, L2가 -C(H)(페닐)-인 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다.
일부 실시 양태에서, R2가
Figure pct00184
인 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, R2가
Figure pct00185
이며 p가 1인 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, R2가
Figure pct00186
이며, p가 1이며, q가 0인 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, R2가
Figure pct00187
이며, p가 1이며, q가 2인 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, R2가
Figure pct00188
인 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, R2가
Figure pct00189
인 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, R2가
Figure pct00190
인 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다.
일부 실시 양태에서, R2가
Figure pct00191
인 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, R2가
Figure pct00192
이며 p가 1인 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, R2가
Figure pct00193
이며, p가 1이며, q가 0인 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, R2가
Figure pct00194
이며, p가 1이며, q가 2인 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, R14가 -OH인 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, R14가 -C(=O)H인 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, R14가 -C(=O)OR15인 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, R14가 -C(=O)OR15이며 R15가 수소인 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다.
일부 실시 양태에서, n이 0인 화학식 (IV)의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다.
일부 실시 양태에서, n이 1인 화학식 (IV)의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, n이 2인 화학식 (IV)의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, n이 3인 화학식 (IV)의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, n이 1 또는 2이며 각 R3이 독립적으로 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6헤테로알킬, -OR7, -N(R7)2, -CN, -C(=O)R8, -C(=O)OR7, -C(=O)N(R7)2, -NR7C(=O)R8, -NR7S(=O)2R8, -S(=O)2R8, 및 -S(=O)2N(R7)2로부터 선택된 화학식 (IV)의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, n이 1 또는 2이며 각 R3이 독립적으로 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6헤테로알킬, -OR7, -N(R7)2, -CN, -C(=O)R8, -C(=O)OR7, -C(=O)N(R7)2, -NR7C(=O)R8, -NR7S(=O)2R8, -S(=O)2R8, 및 -S(=O)2N(R7)2로부터 선택된 화학식 (IV)의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, n이 1 또는 2이며 각 R3이 독립적으로 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, -OR7, 및 -N(R7)2로부터 선택된 화학식 (IV)의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, n이 1 또는 2이며 각 R3이 독립적으로 할로겐 및 C1-C6알킬로부터 선택된 화학식 (IV)의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, n이 1이며 각 R3이 독립적으로 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, -OR7, 및 -N(R7)2로부터 선택된 화학식 (IV)의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, n이 1이며 각 R3이 독립적으로 할로겐 및 C1-C6알킬로부터 선택된 화학식 (IV)의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, n이 1이며 각 R3이 할로겐인 화학식 (IV)의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다. 일부 실시 양태에서, n이 1이며 각 R3이 C1-C6알킬인 화학식 (IV)의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다.
일부 실시 양태에서, R4가 수소인 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다. 일부 실시 양태에서, R4가 C1-C6알킬인 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다. 일부 실시 양태에서, R4가 -CH3인 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다. 일부 실시 양태에서, R4가 C1-C6헤테로알킬인 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다.
일부 실시 양태에서, R12가 수소인 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다. 일부 실시 양태에서, R12가 할로겐인 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다. 일부 실시 양태에서, R12가 C1-C6알킬인 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다. 일부 실시 양태에서, R12가 -CH3인 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이다.
일부 실시 양태에서, 다음으로부터 선택된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다:
Figure pct00195
Figure pct00196
Figure pct00197
Figure pct00198
Figure pct00199
일부 실시 양태에서, 다음으로부터 선택된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다:
Figure pct00200
Figure pct00201
.
일부 실시 양태에서, 다음으로부터 선택된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 본원에서 제공된다:
Figure pct00202
Figure pct00203
Figure pct00204
.
일부 실시 양태에서, 본원에 제공된 화합물은 JAK/TYK2 분석에서 약 50 nM 이하의 IC50을 갖는다. 일부 실시 양태에서, 본원에 제공된 화합물은 JAK/TYK2 분석에서 약 100 nM 이하의 IC50을 갖는다. 일부 실시 양태에서, 본원에 제공된 화합물은 JAK/TYK2 분석에서 약 10 nM 이하, 약 20 nM 이하, 약 25 nM 이하, 약 50 nM 이하, 약 100 nM 이하, 약 250 nM 이하, 또는 약 500 nM 이하의 IC50을 갖는다. 또 다른 실시 양태에서, 본원에 제공된 화합물은 JAK2, JAK3, 및 TYK2에 비해 JAK1을 선택적으로 억제한다. 또 다른 실시 양태에서, 본원에 제공된 화합물은 JAK1, JAK3, 및 TYK2에 비해 JAK2를 선택적으로 억제한다. 또 다른 실시 양태에서, 본원에 제공된 화합물은 JAK1, JAK2, 및 TYK2에 비해 JAK3을 선택적으로 억제한다. 또 다른 실시 양태에서, 본원에 제공된 화합물은 JAK1, JAK2, 및 JAK3에 비해 TYK2를 선택적으로 억제한다. 또 다른 실시 양태에서, 본원에 제공된 화합물은 JAK3 및 TYK2에 비해 JAK1 및 JAK2를 선택적으로 억제한다. 또 다른 실시 양태에서, 본원에 제공된 화합물은 JAK2 및 TYK2에 비해 JAK1 및 JAK3을 선택적으로 억제한다. 또 다른 실시 양태에서, 본원에 제공된 화합물은 JAK2 및 JAK3에 비해 JAK1 및 TYK2를 선택적으로 억제한다. 또 다른 실시 양태에서, 본원에 제공된 화합물은 JAK1 및 TYK2에 비해 JAK2 및 JAK3을 선택적으로 억제한다. 또 다른 실시 양태에서, 본원에 제공된 화합물은 JAK1 및 JAK3에 비해 JAK2 및 TYK2를 선택적으로 억제한다. 또 다른 실시 양태에서, 본원에 제공된 화합물은 JAK1 및 JAK2에 비해 JAK3 및 TYK2를 선택적으로 억제한다. 또 다른 실시 양태에서, 본원에 제공된 화합물은 TYK2에 비해 JAK1, JAK2, 및 JAK3을 선택적으로 억제한다. 또 다른 실시 양태에서, 본원에 제공된 화합물은 JAK3에 비해 JAK1, JAK2, 및 TYK2를 선택적으로 억제한다. 또 다른 실시 양태에서, 본원에 제공된 화합물은 JAK2에 비해 JAK1, JAK3, 및 TYK2를 선택적으로 억제한다. 또 다른 실시 양태에서, 본원에 제공된 화합물은 JAK1에 비해 JAK2, JAK3, 및 TYK2를 선택적으로 억제한다.
다양한 변수에 대해 상기 기재된 기의 임의의 조합이 본원에서 고려된다. 명세서 전체에 걸쳐, 이의 기 및 치환기는 안정한 모이어티 및 화합물을 제공하기 위해 당업자에 의해 선택될 수 있다.
일부 실시 양태에서, 치료제(들)(예를 들어, 화학식 (I'), (I), (Ia'), (Ia), (Ib), (II'), (II), (IIa), (III), (IIIa), 또는 (IV)의 화합물)는 약학적으로 허용 가능한 염으로서 약학 조성물에 존재한다. 일부 실시 양태에서, 상기 기재된 임의의 화합물은 본원에 기재된 임의의 방법 또는 조성물에 적합하다.
본원에 개시된 화합물의 추가 형태
이성질체
또한, 일부 실시 양태에서, 본원에 기재된 화합물은 기하 이성질체로서 존재한다. 일부 실시 양태에서, 본원에 기재된 화합물은 하나 이상의 이중 결합을 보유한다. 본원에 제시된 화합물은 모든 시스, 트랜스, 신, 안티, 엔트게겐(E) 및 주삼멘(Z) 이성질체뿐만 아니라 이들의 상응하는 혼합물을 포함한다. 일부 상황에서, 화합물은 호변이성질체로서 존재한다. 본원에 기재된 화합물은 본원에 기재된 화학식 내의 가능한 모든 호변이성질체를 포함한다. 일부 상황에서, 본원에 기재된 화합물은 하나 이상의 키랄 중심을 보유하고 각 중심은 R 배열 또는 S 배열로 존재한다. 본원에 기재된 화합물은 모든 부분 입체 이성질체, 거울상 이성질체, 및 에피머 형태뿐만 아니라 이들의 상응하는 혼합물을 포함한다. 본원에 제공된 화합물 및 방법의 추가 실시 양태에서, 단일 제조 단계, 조합 또는 상호전환으로부터 생성된 거울상 이성질체 및/또는 부분 입체 이성질체의 혼합물은 본원에 기재된 적용에 유용하다. 일부 실시 양태에서, 본원에 기재된 화합물은 라세미 혼합물의 키랄 크로마토그래피 분할에 의해 광학적으로 순수한 거울상 이성질체로서 제조된다. 일부 실시 양태에서, 본원에 기재된 화합물은 화합물의 라세미 혼합물을 광학적으로 활성인 분할제와 반응시켜 한 쌍의 부분 입체 이성질체 화합물을 형성하고, 부분 입체 이성질체를 분리하고, 광학적으로 순수한 거울상 이성질체를 회수함으로써 개별 입체이성질체로서 제조된다. 일부 실시 양태에서, 해리성 복합체가 바람직하다(예를 들어, 결정형 부분 입체 이성질체 염). 일부 실시 양태에서, 부분입체 이성질체는 별개의 물리적 특성(예를 들어, 융점, 끓는점, 용해도, 반응성 등)을 가지며 이러한 비유사성을 이용하여 분리된다. 일부 실시 양태에서, 부분 입체 이성질체는 키랄 크로마토그래피에 의해, 또는 바람직하게는 용해도의 차이에 기초한 분리/분할 기술에 의해 분리된다. 일부 실시 양태에서, 광학적으로 순수한 거울상 이성질체는 그 후 라세미화를 초래하지 않는 임의의 실제 수단에 의해 분할제와 함께 회수된다.
표지된 화합물
일부 실시 양태에서, 본원에 기재된 화합물은 그의 동위원소 표지된 형태로 존재한다. 일부 실시 양태에서, 본원에 개시된 방법은 이러한 동위원소 표지된 화합물을 투여함으로써 질환을 치료하는 방법을 포함한다. 일부 실시 양태에서, 본원에 개시된 방법은 이러한 동위원소 표지된 화합물을 약학 조성물로서 투여함으로써 질환을 치료하는 방법을 포함한다. 따라서, 일부 실시 양태에서, 본원에 개시된 화합물은 동위원소 표지된 화합물을 포함하며, 이는 하나 이상의 원자가 자연에서 일반적으로 발견되는 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체된 사실을 제외하고는 본원에 나열된 것과 동일하다. 본원에 기재된 화합물에 포함되는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 불소, 및 염소의 동위원소, 예컨대 2H, 3H, 13C, 14C, l5N, 17O, 18O, 31P, 32P, 35S, 18F, 및 36Cl 각각을 포함한다. 전술한 동위원소 및/또는 다른 원자의 다른 동위원소를 함유하는 본원에 기재된 화합물, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 용매화물, 수화물, 또는 유도체는 본 발명의 범위 내에 있다. 특정 동위원소 표지된 화합물, 예를 들어 3H 및 14C와 같은 방사성 동위원소가 포함된 화합물은 약물 및/또는 기질 조직 분포 분석에 유용하다. 삼중, 즉, 3H 및 탄소 14, 즉 14C 동위원소는 제조 및 검출 용이성으로 인해 특히 바람직하다. 또한, 중수소, 즉 2H와 같은 무거운 동위원소로 치환하면 대사 안정성이 더 높아져, 예를 들어 생체 내 반감기가 높아지거나 투여 필요량이 감소되어 특정 치료 이점이 생긴다. 일부 실시 양태에서, 동위원소 표지된 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 용매화물, 수화물, 또는 유도체는 임의의 적합한 방법에 의해 제조된다.
일부 실시 양태에서, 본원에 기재된 화합물은 발색단 또는 형광 모이어티, 생물발광 표지, 또는 화학발광 표지의 사용을 포함하지만 이에 제한되지 않는 다른 수단에 의해 표지된다.
약학적으로 허용 가능한 염
일부 실시 양태에서, 본원에 기재된 화합물은 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로서 존재한다. 일부 실시 양태에서, 본원에 개시된 방법은 이러한 약학적으로 허용 가능한 염을 투여함으로써 질환을 치료하는 방법을 포함한다. 일부 실시 양태에서, 본원에 개시된 방법은 이러한 약학적으로 허용 가능한 염을 약학 조성물로서 투여함으로써 질환을 치료하는 방법을 포함한다.
일부 실시 양태에서, 본원에 기재된 화합물은 산성 또는 염기성 기를 보유하고 따라서 임의의 다수의 무기 또는 유기 염기, 및 무기 및 유기 산과 반응하여 약학적으로 허용 가능한 염을 형성한다. 일부 실시 양태에서, 이들 염은 본원에 기재된 화합물의 최종 단리 및 정제 동안, 또는 유리 형태의 정제된 화합물을 적합한 산 또는 염기와 별도로 반응시키고, 이렇게 형성된 염을 단리함으로써 제자리에서 제조된다.
용매화물
일부 실시 양태에서, 본원에 기재된 화합물은 용매화물로서 존재한다. 일부 실시 양태에서 이러한 용매화물을 투여함으로써 질환을 치료하는 방법이 제공된다. 약학 조성물로서 이러한 용매화물을 투여함으로써 질환을 치료하는 방법이 본원에 추가로 기재된다.
용매화물은 화학량론적 또는 비화학량론적 양의 용매를 함유하고, 일부 실시 양태에서 물, 에탄올 등과 같은 약학적으로 허용 가능한 용매로 결정화 공정 동안 형성된다. 용매가 물일 때 수화물이 형성되거나, 용매가 알코올일 때 알코올레이트가 형성된다. 본원에 기재된 화합물의 용매화물은 본원에 기재된 공정 동안 편리하게 제조되거나 형성된다. 단지 예로서, 본원에 기재된 화합물의 수화물은 디옥산, 테트라히드로푸란, 또는 MeOH를 포함하지만 이에 제한되지 않는 유기 용매를 사용하여 수성/유기 용매 혼합물로부터 재결정화에 의해 편리하게 제조된다. 또한, 본원에 제공된 화합물은 비용매화된 형태뿐만 아니라 용매화된 형태로서 존재한다. 일반적으로, 용매화된 형태는 본원에 제공된 화합물 및 방법의 목적을 위해 비용매화된 형태와 동등한 것으로 간주된다.
화합물의 합성
일부 실시 양태에서, 본원에 기재된 화합물의 합성은 화학 문헌에 기재된 수단을 사용하거나, 본원에 기재된 방법을 사용하거나, 이들의 조합에 의해 달성된다. 또한, 본원에 제시된 용매, 온도 및 기타 반응 조건은 달라질 수 있다.
다른 실시 양태에서, 본원에 기재된 화합물의 합성에 사용되는 출발 물질 및 시약은 합성되거나, 예를 들어 Sigma-Aldrich, FischerScientific(Fischer Chemicals), 및 AcrosOrganics와 같은, 그러나 이에 제한되지 않는 상업적 공급원으로부터 구입한다.
추가 실시 양태에서, 본원에 기재된 화합물, 및 상이한 치환기를 갖는 기타 관련 화합물은 본원에 기재된 기술 및 재료 뿐만 아니라 예를 들어 문헌[Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-17 (John Wiley and Sons, 1991); Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-5 and Supplementals (Elsevier Science Publishers, 1989); Organic Reactions, Volumes 1-40 (John Wiley and Sons, 1991), Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989), March, Advanced Organic Chemistry 4th Ed., (Wiley 1992); Carey and Sundberg, Advanced Organic Chemistry 4th Ed., Vols. A and B (Plenum 2000, 2001), 및 Green and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis 3rd Ed., (Wiley 1999) (이들 모두는 상기 개시 내용을 위한 참고로 포함됨)]에서 기재된 바와 같은 해당 분야에서 인정되는 것들을 사용하여 합성된다. 본원에 개시된 바와 같은 화합물의 일반적인 제조 방법은 반응으로부터 유도될 수 있고 반응은 본원에 제공된 바와 같은 화학식에서 발견되는 다양한 모이어티의 도입을 위한 적절한 시약 및 조건의 사용에 의해 변형될 수 있다. 가이드로서 다음 합성 방법을 사용될 수 있다.
보호 기의 사용
기재된 반응에서, 반응성 작용기, 예를 들어 히드록시, 아미노, 이미노, 티오 또는 카르복실 기를 최종 생성물에서 원하는 경우 반응에서 이들의 원치 않는 참여를 피하기 위해 보호하는 것이 필요할 수 있다. 보호기를 사용하여 반응성 모이어티 일부 또는 전체를 차단하고 이러한 기가 보호기가 제거될 때까지 화학 반응에 참여하는 것을 방지한다. 각각의 보호기는 상이한 수단에 의해 제거될 수 있는 것이 바람직하다. 완전히 다른 반응 조건하에서 절단되는 보호기는 차등 제거 요건을 충족시킨다.
보호기는 산, 염기, 환원 조건(예를 들어, 수소화분해), 및/또는 산화 조건에 의해 제거될 수 있다. 트리틸, 디메톡시트리틸, 아세탈 및 t-부틸디메틸실릴과 같은 기는 산에 불안정하며 수소화분해에 의해 제거 가능한 Cbz 기 및 염기에 불안정한 Fmoc 기로 보호된 아미노 기의 존재하에서 카르복시 및 히드록시 반응성 모이어티를 보호하는 데 사용할 수 있다. 카복실산 및 히드록시 반응성 모이어티는 t-부틸 카르바메이트와 같은 산 불안정 기 또는 산과 염기에 모두 안정하지만 가수분해로 제거 가능한 카르바메이트로 차단된 아민의 존재하에서 메틸, 에틸, 및 아세틸과 같은, 그러나 이에 제한되지 않는 염기 불안정 기로 차단될 수 있다.
카르복실산 및 히드록시 반응성 모이어티는 또한 벤질 기와 같은 가수분해로 제거 가능한 보호기로 차단될 수 있는 반면, 산과 수소 결합할 수 있는 아민 기는 Fmoc와 같은 염기 불안정 기로 차단될 수 있다. 카르복실산 반응성 모이어티는 알킬 에스테르로의 전환을 포함하는 본원에서 예시된 단순 에스테르 화합물로의 전환에 의해 보호될 수 있거나, 2,4-디메톡시벤질과 같은 산화적으로 제거 가능한 보호기로 차단될 수 있는 한편, 공존하는 아미노 기는 불소에 불안정한 실릴 카르바메이트로 차단될 수 있다.
알릴 차단기는 산- 및 염기-보호기의 존재 하에 유용한데, 그 이유는 전자가 안정하고 금속 또는 파이-산 촉매에 의해 후속적으로 제거될 수 있기 때문이다. 예를 들어, 알릴-차단된 카르복실산은 산에 불안정한 t-부틸 카르바메이트 또는 염기에 불안정한 아세테이트 아민 보호기의 존재하에서 PdO-촉매 반응으로 탈보호될 수 있다. 보호기의 또 다른 형태는 화합물 또는 중간체가 부착될 수 있는 수지이다. 잔류물이 수지에 부착되어 있는 한, 해당 작용기는 차단되어 반응할 수 없다. 수지에서 일단 방출되면 작용기가 반응할 수 있다.
전형적인 차단/보호 기는 다음으로부터 선택될 수 있다:
Figure pct00205
다른 보호기, 및 보호기의 생성 및 이의 제거에 적용 가능한 기술의 상세한 설명은 문헌[Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley & Sons, New York, NY, 1999, and Kocienski, Protective Groups, Thieme Verlag, New York, NY, 1994, 이들은 상기 개시 내용에 대해 본원에 참고로 포함됨]에 기재되어 있다.
치료 및 예방 방법
일부 실시 양태에서, 염증성 또는 자가면역 질환의 치료를 필요로 하는 환자에서 이를 치료하는 방법으로서, 치료 유효량의 화학식 (I'), (I), (Ia'), (Ia), (Ib), (II'), (II), (IIa), (III), (IIIa), 또는 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 투여하는 단계를 포함하는 방법이다. 일부 실시 양태에서, 염증성 질환의 치료를 필요로 하는 환자에서 이를 치료하는 방법으로서, 치료 유효량의 화학식 (I'), (I), (Ia'), (Ia), (Ib), (II'), (II), (IIa), (III), (IIIa), 또는 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 투여하는 단계를 포함하는 방법이다. 일부 실시 양태에서, 자가면역 질환의 치료를 필요로 하는 환자에서 이를 치료하는 방법으로서, 치료 유효량의 화학식 (I'), (I), (Ia'), (Ia), (Ib), (II'), (II), (IIa), (III), (IIIa), 또는 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 투여하는 단계를 포함하는 방법이다. 일부 실시 양태에서, 염증성 또는 자가면역 질환의 치료를 필요로 하는 환자에서 이를 치료하는 방법으로서, 치료 유효량의 화학식 (I'), (I), (Ia'), (Ia), (Ib), (II'), (II), (IIa), (III), (IIIa), 또는 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 투여하는 단계를 포함하며, 질환, 장애, 또는 병태는 류마티스성 관절염, 다발성 경화증, 건선, 루푸스, 장 질환, 크론병, 궤양성 대장염, 강직성 척추염, 백반증, 및 아토피성 피부염으로부터 선택되는 것인 방법이다. 일부 실시 양태에서, 염증성 또는 자가면역 질환의 치료를 필요로 하는 환자에서 이를 치료하는 방법으로서, 치료 유효량의 화학식 (I'), (I), (Ia'), (Ia), (Ib), (II'), (II), (IIa), (III), (IIIa), 또는 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 투여하는 단계를 포함하며, 질환, 장애, 또는 병태는 류마티스성 관절염인 방법이다. 일부 실시 양태에서, 염증성 또는 자가면역 질환의 치료를 필요로 하는 환자에서 이를 치료하는 방법으로서, 치료 유효량의 화학식 (I'), (I), (Ia'), (Ia), (Ib), (II'), (II), (IIa), (III), (IIIa), 또는 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 투여하는 단계를 포함하며, 질환, 장애, 또는 병태는 다발성 경화증인 방법이다. 일부 실시 양태에서, 염증성 또는 자가면역 질환의 치료를 필요로 하는 환자에서 이를 치료하는 방법으로서, 치료 유효량의 화학식 (I'), (I), (Ia'), (Ia), (Ib), (II'), (II), (IIa), (III), (IIIa), 또는 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 투여하는 단계를 포함하며, 질환, 장애, 또는 병태는 건선인 방법이다. 일부 실시 양태에서, 염증성 또는 자가면역 질환의 치료를 필요로 하는 환자에서 이를 치료하는 방법으로서, 치료 유효량의 화학식 (I'), (I), (Ia'), (Ia), (Ib), (II'), (II), (IIa), (III), (IIIa), 또는 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 투여하는 단계를 포함하며, 질환, 장애, 또는 병태는 루푸스인 방법이다. 일부 실시 양태에서, 염증성 또는 자가면역 질환의 치료를 필요로 하는 환자에서 이를 치료하는 방법으로서, 치료 유효량의 화학식 (I'), (I), (Ia'), (Ia), (Ib), (II'), (II), (IIa), (III), (IIIa), 또는 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 투여하는 단계를 포함하며, 질환, 장애, 또는 병태는 장 질환인 방법이다. 일부 실시 양태에서, 염증성 또는 자가면역 질환의 치료를 필요로 하는 환자에서 이를 치료하는 방법으로서, 치료 유효량의 화학식 (I'), (I), (Ia'), (Ia), (Ib), (II'), (II), (IIa), (III), (IIIa), 또는 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 투여하는 단계를 포함하며, 질환, 장애, 또는 병태는 크론병인 방법이다. 일부 실시 양태에서, 염증성 또는 자가면역 질환의 치료를 필요로 하는 환자에서 이를 치료하는 방법으로서, 치료 유효량의 화학식 (I'), (I), (Ia'), (Ia), (Ib), (II'), (II), (IIa), (III), (IIIa), 또는 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 투여하는 단계를 포함하며, 질환, 장애, 또는 병태는 궤양성 대장염인 방법이다. 일부 실시 양태에서, 염증성 또는 자가면역 질환의 치료를 필요로 하는 환자에서 이를 치료하는 방법으로서, 치료 유효량의 화학식 (I'), (I), (Ia'), (Ia), (Ib), (II'), (II), (IIa), (III), (IIIa), 또는 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 투여하는 단계를 포함하며, 질환, 장애, 또는 병태는 강직성 척추염인 방법이다. 일부 실시 양태에서, 염증성 또는 자가면역 질환의 치료를 필요로 하는 환자에서 이를 치료하는 방법으로서, 치료 유효량의 화학식 (I'), (I), (Ia'), (Ia), (Ib), (II'), (II), (IIa), (III), (IIIa), 또는 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 투여하는 단계를 포함하며, 질환, 장애, 또는 병태는 백반증인 방법이다. 일부 실시 양태에서, 염증성 또는 자가면역 질환의 치료를 필요로 하는 환자에서 이를 치료하는 방법으로서, 치료 유효량의 화학식 (I'), (I), (Ia'), (Ia), (Ib), (II'), (II), (IIa), (III), (IIIa), 또는 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 투여하는 단계를 포함하며, 질환, 장애, 또는 병태는 아토피성 피부염인 방법이다.
약학 조성물 및 투여 방법
본원에 기재된 JAK 억제제는 질환, 장애 또는 병태를 치료 또는 예방하기 위한 투여에 적합한 생물학적으로 적합한 형태로 대상체에게 투여된다. 본원에 기재된 비와 같은 JAK 억제제의 투여는 치료 유효량의 JAK 억제제를 단독으로 또는 약학적으로 허용 가능한 담체와의 조합하여 포함하는 임의의 약리학적 형태일 수 있다.
특정 실시 양태에서, 본원에 기재된 화합물은 순수한 화학물질로서 투여된다. 다른 실시 양태에서, 본원에 기재된 화합물은 예를 들어, 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Gennaro, 21st Ed. Mack Pub. Co., Easton, PA (2005))]에 기재된 바와 같은 선택된 투여 경로 및 표준 약학 관행에 기초하여 선택된 약학적으로 적합하거나 허용 가능한 담체(또한 본원에서 약학적으로 적합한(또는 허용 가능한) 부형제, 생리학적으로 적합한(또는 허용 가능한) 부형제, 또는 생리학적으로 적합한(또는 허용 가능한) 담체로서 지칭됨)와 조합된다.
따라서, 본원에 기재된 하나 이상의 화합물, 또는 약학적으로 허용 가능한 염을 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체와 함께 포함하는 약학 조성물이 본원에서 제공된다. 담체(들)(또는 부형제(들))는 담체가 조성물의 다른 성분과 상용성이고 조성물의 수여자(즉, 대상체)에게 유해하지 않은 경우 허용 가능하거나 적합하다.
일부 실시 양태에서, 약학적으로 허용 가능한 담체 및 화학식 (I'), (I), (Ia'), (Ia), (Ib), (II'), (II), (IIa), (III), (IIIa), 또는 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 포함하는 약학 조성물이다. 일부 실시 양태에서, 약학적으로 허용 가능한 담체 및 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 포함하는 약학 조성물이다. 일부 실시 양태에서, 약학적으로 허용 가능한 담체 및 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 포함하는 약학 조성물이다. 일부 실시 양태에서, 약학적으로 허용 가능한 담체 및 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 포함하는 약학 조성물이다. 일부 실시 양태에서, 약학적으로 허용 가능한 담체 및 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 포함하는 약학 조성물이다. 일부 실시 양태에서, 약학적으로 허용 가능한 담체 및 화학식 (IIa)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 포함하는 약학 조성물이다.
또 다른 실시 양태는 본질적으로 약학적으로 허용 가능한 담체 및 화학식 (I'), (I), (Ia'), (Ia), (Ib), (II'), (II), (IIa), (III), (IIIa), 또는 (IV)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물로 이루어진 약학 조성물이다. 일부 실시 양태에서, 본질적으로 약학적으로 허용 가능한 담체 및 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물로 이루어진 약학 조성물이다. 일부 실시 양태에서, 본질적으로 약학적으로 허용 가능한 담체 및 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물로 이루어진 약학 조성물이다. 일부 실시 양태에서, 본질적으로 약학적으로 허용 가능한 담체 및 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물로 이루어진 약학 조성물이다. 일부 실시 양태에서, 본질적으로 약학적으로 허용 가능한 담체 및 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물로 이루어진 약학 조성물이다. 일부 실시 양태에서, 본질적으로 약학적으로 허용 가능한 담체 및 화학식 (IIa)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물로 이루어진 약학 조성물이다.
특정 실시 양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 화합물은 그가 합성 방법의 하나 이상의 단계에서, 생성되는 중간체 또는 부산물을 오염시키는 것과 같은 기타 유기 소분자를 약 5% 미만, 또는 약 1% 미만, 또는 약 0.1% 미만 함유한다는 점에서 실질적으로 순수하다.
이러한 제제는 경구, 국소, 협측, 비경구(예를 들어, 피하, 근육 내, 피 내, 또는 정맥 내), 또는 에어로졸 투여에 적합한 것을 포함한다.
예시적인 약학 조성물은 약학 제제의 형태로, 외부, 장 또는 비경구 적용에 적합한 유기 또는 무기 담체 또는 부형제와의 혼합물에서 활성 성분으로서 개시된 화합물 중 하나 이상을 포함하는 예를 들어 고체, 반고체 또는 액체 형태로 사용된다. 일부 실시 양태에서, 활성 성분은 예를 들어, 정제, 펠렛, 캡슐, 좌제, 용액, 에멀젼, 현탁액, 및 사용에 적합한 임의의 다른 형태를 위한 통상적인 무독성의 약학적으로 허용 가능한 담체와 배합된다. 활성의 목적 화합물은 질환의 과정 또는 상태에 대해 원하는 효과를 생성하기에 충분한 양으로 약학 조성물에 포함된다.
일부 실시 양태에서, 본원에 기재된 JAK 억제제는 피부 질환, 장애, 또는 병태를 치료 또는 예방하기 위한 국소 투여에 적합한 생물학적으로 적합한 형태로 대상체에게 투여된다. "국소 투여에 적합한 생물학적으로 적합한 형태"는 임의의 독성 효과가 억제제의 치료 효과에 의해 능가될 때 투여되어야 하는 JAK 억제제의 형태를 의미한다. 본원에 기재된 바와 같은 JAK 억제제의 투여는 치료 유효량의 JAK 억제제를 단독으로 또는 약학적으로 허용 가능한 담체와 조합하여 포함하는 임의의 약리학적 형태일 수 있다.
JAK 억제제의 국소 투여는 에어로졸, 반고체 약학 조성물, 분말, 또는 용액의 형태로 제공될 수 있다. 용어 "반고체 조성물"은 연고, 크림, 고약, 젤리, 또는 피부에 적용하기에 적합한 실질적으로 유사한 농도의 기타 약학 조성물을 의미한다. 반고체 조성물의 예는 문헌[Chapter 17 of The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, Lachman, Lieberman and Kanig, published by Lea and Febiger (1970) 및 Chapter 67 of Remington's Pharmaceutical Sciences, 15th Edition (1975) published by Mack Publishing Company]에서 제공된다.
피부(dermal 또는 skin) 패치는 본원에 기재된 치료 또는 약학 조성물의 경피 전달을 위한 또 다른 방법이다. 패치는 화합물의 흡수를 증가시키기 위해 DMSO와 같은 흡수 증진제를 제공할 수 있다. 패치에는 피부로의 약물 전달 속도를 제어하는 패치가 포함될 수 있다. 패치는 각각 저장 시스템 또는 모놀리식 시스템을 포함하는 다양한 투약 시스템을 제공할 수 있다. 저장소 디자인은 예를 들어 피부와 직접 접촉하는 접착층, 약물 분자의 확산을 제어하는 제어 막, 약물 분자의 저장소, 및 방수 지지체의 4개 층을 가질 수 있다. 이러한 디자인은 지정된 기간에 걸쳐 균일한 양의 약물을 전달하며 전달 속도는 다양한 피부 유형의 포화 한계보다 낮아야 한다. 예를 들어, 모놀리식 디자인은 일반적으로 접착층, 화합물을 포함하는 폴리머 매트릭스, 및 방수 지지체의 3개 층만을 갖는다. 이 디자인은 피부에 포화된 양의 약물을 제공한다. 따라서 전달은 피부에 의해 제어된다. 패치에서 약물의 양이 포화 수준 미만으로 감소함에 따라 전달 속도가 감소한다.
한 실시 양태에서, 국소 조성물은 예를 들어 폴리아크릴산 또는 폴리아크릴아미드를 기재로 하는 히드로겔의 형태; 표준 연고 DAB 8(50% PEG 300, 50% PEG 1500)과 같이 예를 들어 담체로서 폴리에틸렌글리콜(PEG)를 사용한 연고로서; 또는 경우에 따라 리포솜이 첨가된, 에멀젼, 특히 유중수 또는 수중유에 기초한 마이크로에멀젼으로서 취할 수 있다. 적합한 투과 촉진제(연행제(entraining agent))는 술폭시드 유도체, 예컨대 디메틸술폭시드(DMSO) 또는 데실메틸술폭시드(데실-MSO) 및 트랜스쿠톨(디에틸렌글리콜모노에틸에테르) 또는 시클로덱스트린; 뿐만 아니라 피롤리돈, 예를 들어 2-피롤리돈, N-메틸-2-피롤리돈, 2-피롤리돈-5-카르복실산, 또는 생분해성 N-(2-히드록시에틸)-2-피롤리돈 및 그의 지방산 에스테르; 우레아 유도체, 예컨대 도데실우레아, 1,3-디도데실우레아, 및 1,3-디페닐우레아; 및 테르펜, 예를 들어 D-리모넨, 멘톤, α-테르피놀, 카르볼, 산화리모넨, 또는 1,8-시네올을 포함한다.
연고, 페이스트, 크림 및 젤은 또한 전분, 트라가칸트, 셀룰로오스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 규산 및 활석, 또는 이들의 혼합물과 같은 부형제를 함유할 수 있다. 분말 및 스프레이는 또한 락토오스, 활석, 규산, 수산화알루미늄, 규산칼슘 및 폴리아미드 분말, 또는 이러한 물질의 혼합물과 같은 부형제를 함유할 수 있다. 나노결정형 항균성 금속의 용액은 에어로졸 의약품 제조에 일상적으로 사용되는 공지된 수단에 의해 에어로졸 또는 스프레이로 전환될 수 있다. 일반적으로, 이러한 방법은 일반적으로 불활성 운반 가스로 용액의 용기를 가압하거나 가압하는 수단을 제공하는 단계 및 작은 오리피스를 통해 가압된 가스를 통과시키는 단계를 포함한다. 스프레이는 클로로플루오로탄화수소 및 부탄 및 프로판과 같은 휘발성 비치환 탄화수소와 같은 통상적인 추진제를 추가로 함유할 수 있다.
담체는 또한 pH, 삼투압 농도, 점도, 투명도, 색상, 무균성, 안정성, 용해 속도, 또는 제제의 냄새를 변형 또는 유지하기 위한 다른 약학적으로 허용 가능한 부형제를 함유할 수 있다. 항-피부 노화 조성물은 또한 항산화제, 자외선 차단제, 천연 레티노이드(예를 들어, 레티놀), 및 피부 치료 조성물에서 일반적으로 발견되는 기타 첨가제를 추가로 포함할 수 있다.
정제와 같은 고체 조성물을 제조하기 위한 일부 실시 양태에서, 주요 활성 성분은 약학 담체, 예컨대 옥수수 전분, 락토오스, 수크로오스, 소르비톨, 활석, 스테아르산, 마그네슘 스테아레이트, 인산이칼슘 또는 검, 및 기타 약학 희석제, 예를 들어, 물과 혼합하여 개시된 화합물 또는 이의 무독성 약학적으로 허용 가능한 염의 균질한 혼합물을 함유하는 고체 예비 제제 조성물을 형성한다. 이러한 예비 제제 조성물을 균질한 것으로 언급할 때, 활성 성분이 조성물 전체에 고르게 분산되어 조성물이 정제, 환제 및 캡슐과 같은 동등하게 효과적인 단위 제형으로 용이하게 세분화됨을 의미한다.
경구 투여용 고체 제형(캡슐, 정제, 환제, 당의정, 분말, 과립 등)에서, 대상 조성물은 시트르산나트륨 또는 인산이칼슘과 같은 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체, 및/또는 하기 중 임의의 것과 혼합된다: (1) 충전제 또는 증량제, 예컨대 전분, 셀룰로오스, 미세결정형 셀룰로오스, 규화 미세결정형 셀룰로오스, 락토오스, 수크로오스, 글루코오스, 만니톨, 및/또는 규산; (2) 예를 들어 카르복시메틸셀룰로오스, 하이프로멜로오스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐 피롤리돈, 수크로오스 및/또는 아카시아와 같은 결합제; (3) 글리세롤과 같은 보습제; (4) 붕해제, 예컨대 크로스포비돈, 크로스카멜로오스 나트륨, 나트륨 전분 글리콜레이트, 한천, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 규산염, 및 탄산나트륨; (5) 파라핀과 같은 용해 지연제; (6) 4차 암모늄 화합물과 같은 흡수 촉진제; (7) 예를 들어 도쿠세이트 나트륨, 세틸 알코올 및 글리세롤 모노스테아레이트과 같은 습윤제; (8) 카올린 및 벤토나이트 점토와 같은 흡수제; (9) 활석, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 술페이트, 및 이들의 혼합물과 같은 활택제; 및 (10) 착색제. 캡슐, 정제 및 환제의 경우, 일부 실시 양태에서, 조성물은 완충제를 포함한다. 일부 실시 양태에서, 유사한 유형의 고체 조성물은 또한 락토오스 또는 유당, 뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등과 같은 부형제를 사용하여 연질 및 경질의 충전 젤라틴 캡슐의 충전제로서 사용된다.
일부 실시 양태에서, 정제는 경우에 따라 하나 이상의 보조 성분과 함께 압축 또는 성형에 의해 제조된다. 일부 실시 양태에서, 압축 정제는 결합제(예를 들어, 젤라틴 또는 히드록시프로필메틸 셀룰로오스), 활택제, 불활성 희석제, 보존제, 붕해제(예를 들어, 나트륨 전분 글리콜레이트 또는 가교된 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스), 표면 활성제 또는 분산제를 사용하여 제조된다. 일부 실시 양태에서, 성형된 정제는 불활성 액체 희석제로 습윤된 대상 조성물의 혼합물을 적합한 기계에서 성형함으로써 제조된다. 일부 실시 양태에서, 정제, 및 기타 고체 제형, 예컨대 당의정, 캡슐, 환제 및 과립은 장용 코팅 및 기타 코팅과 같은 코팅 및 쉘로 스코어링되거나 제조된다.
흡입 또는 통기용 조성물은 약학적으로 허용 가능한 수성 또는 유기 용매, 또는 이들의 혼합물 중의 용액 및 현탁액, 및 분말을 포함한다. 경구 투여를 위한 액체 제형은 약학적으로 허용 가능한 에멀젼, 마이크로에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르를 포함한다. 대상 조성물에 추가하여, 일부 실시 양태에서, 액체 제형은 예를 들어 물 또는 기타 용매와 같은 불활성 희석제, 가용화제 및 유화제, 예컨대 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 에틸 카르보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 오일(특히, 면실유, 땅콩유, 옥수수유, 배아유, 올리브유, 피마자유 및 참기름), 글리세롤, 테트라히드로푸릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르, 시클로덱스트린 및 이들의 혼합물을 함유한다.
일부 실시 양태에서, 현탁액은 대상 조성물에 추가하여 현탁제, 예를 들어 에톡실화 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스테르, 미세결정형 셀룰로오스, 알루미늄 메타히드록시드, 벤토나이트, 한천, 및 트라가칸트, 및 이들의 혼합물을 함유한다.
일부 실시 양태에서, 분말 및 스프레이는 대상 조성물에 추가하여 락토오스, 활석, 규산, 수산화알루미늄, 규산칼슘, 및 폴리아미드 분말, 또는 이들 물질의 혼합물과 같은 부형제를 함유한다. 일부 실시 양태에서, 스프레이는 클로로플루오로탄화수소 및 부탄 및 프로판과 같은 휘발성 비치환 탄화수소와 같은 통상적인 추진제를 추가로 함유한다.
본원에 개시된 조성물 및 화합물은 대안적으로 에어로졸에 의해 투여된다. 이는 화합물을 함유하는 수성 에어로졸, 리포솜 제제, 또는 고체 입자를 제조함으로써 달성된다. 일부 실시 양태에서, 비수성(예를 들어, 플루오로카본 추진제) 현탁액이 사용된다. 일부 실시 양태에서, 음파 분무기는 작용제를 대상 조성물에 함유된 화합물의 분해를 초래하는 전단에 노출시키는 것을 최소화하기 때문에 사용된다. 일반적으로, 수성 에어로졸은 대상 조성물의 수용액 또는 현탁액을 통상적인 약학적으로 허용 가능한 담체 및 안정화제와 함께 제제화함으로써 제조된다. 담체 및 안정제는 특정 대상 조성물의 요구사항에 따라 다르지만, 비이온성 계면활성제(Tweens, Pluronics, 또는 폴리에틸렌 글리콜), 혈청 알부민과 같은 무해한 단백질, 소르비탄 에스테르, 올레산, 레시틴, 글리신과 같은 아미노산, 완충제, 염, 당, 또는 당 알코올을 포함한다. 에어로졸은 일반적으로 등장액으로부터 제조된다.
비경구 투여에 적합한 약학 조성물은 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 멸균 등장성 수용액 또는 비수성 용액, 분산액, 현탁액 또는 에멀젼, 또는 멸균 주사용 용액 또는 분산액으로 사용 직전 재구성되는 멸균 분말과 조합된 대상 조성물을 포함하며, 이들은 일부 실시 양태에서, 항산화제, 완충제, 정균제, 제제를 의도된 수여자의 혈액과 등장성으로 만드는 용질, 또는 현탁제 또는 증점제를 함유한다.
약학 조성물에 사용되는 적합한 수성 및 비수성 담체의 예는 물, 에탄올, 폴리올(예컨대, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 등), 및 이들의 적합한 혼합물, 올리브 오일과 같은 식물성 오일, 및 에틸 올레에이트 및 시클로덱스트린과 같은 주사 가능한 유기 에스테르를 포함한다. 적합한 유동성은 예를 들어, 레시틴과 같은 코팅 물질의 사용에 의해, 분산액의 경우 필요한 입자 크기의 유지에 의해, 그리고 계면활성제의 사용에 의해 유지된다.
본원에 기재된 적어도 하나의 화합물을 포함하는 조성물의 용량은 환자(예를 들어, 인간)의 병태, 즉 질환의 단계, 일반적인 건강 상태, 연령, 및 기타 요인에 따라 상이하다.
약학 조성물은 치료(또는 예방)될 질환에 적절한 방식으로 투여된다. 적절한 용량, 및 적절한 투여 기간 및 빈도는 환자의 상태, 환자의 질환의 유형 및 중증도, 활성 성분의 특정 형태, 및 투여 방법과 같은 요인에 의해 결정될 것이다. 일반적으로, 적절한 용량 및 치료 요법은 치료적 및/또는 예방적 이점(예를 들어, 보다 빈번한 완전 또는 부분 관해, 또는 장기간 무병 및/또는 전체 생존, 또는 증상 중증도의 감소와 같은 개선된 임상 결과)을 제공하기에 충분한 양의 조성물(들)을 제공한다. 최적 용량은 일반적으로 실험 모델 및/또는 임상 시험을 사용하여 결정된다. 일부 실시 양태에서, 최적 용량은 환자의 체질량, 체중, 또는 혈액량에 의존한다.
경구 용량은 일반적으로 하루에 1 내지 4회 이상, 약 1.0 mg 내지 약 1000 mg의 범위이다.
용량 투여는 투여 제제의 약동학적 파라미터 및 사용된 투여 경로에 따라 반복될 수 있다.
투여의 용이성과 투여량의 균일성을 위해 조성물을 투여 단위 형태로 제제화하는 것이 특히 유리하다. 본원에 사용되는 바와 같이 투여 단위 형태는 치료될 포유동물 대상체에 대한 단일 투여량으로 적합한 물리적으로 별개의 단위로서 각각의 단위가 필요한 약학적 담체와 관련하여 원하는 치료 효과를 생성하도록 계산된 활성 화합물의 미리 결정된 양을 함유하는 것을 지칭한다. 투여 단위 형태에 대한 명세 사항은 (a) JAK 억제제의 고유한 특성 및 달성될 특정 치료 효과 및 (b) 개체의 감수성 치료를 위한 이러한 활성 화합물을 조제하는 기술에 있어 내재된 한계에 의해 좌우되고 이에 직접적으로 의존한다. 구체적인 용량은 예를 들어 환자의 대략적인 체중 또는 체표면적 또는 점유될 신체 공간의 부피에 따라 당업자에 의해 용이하게 계산될 수 있다. 용량은 또한 선택된 특정 투여 경로에 따라 계산될 것이다. 치료를 위한 적절한 투여량을 결정하기 위해 필요한 계산의 추가 개선은 당 업계의 통상의 기술자에 의해 일상적으로 이루어진다. 이러한 계산은 표적 세포의 분석 제제에서 본원에 개시된 JAK 억제제 활성에 비추어 당업자에 의해 과도한 실험 없이 이루어질 수 있다. 정확한 용량은 표준 용량-반응 연구와 함께 결정된다. 실제로 투여되는 조성물의 양은 치료될 병태 또는 병태들, 투여될 조성물의 선택, 개별 환자의 연령, 체중 및 반응, 환자 증상의 중증도, 및 선택된 투여 경로를 포함하는 관련 상황에 비추어 의사에 의해 결정될 것임을 이해할 것이다.
이러한 JAK 억제제의 독성 및 치료 효능은 예를 들어 LD50(집단의 50%에 치명적인 용량) 및 ED50(집단의 50%에서 치료적으로 유효한 용량)을 결정하기 위해 세포 배양 또는 실험 동물에서 표준 약학 절차에 의해 결정될 수 있다. 독성 효과와 치료 효과 사이의 용량 비는 치료 지수이며 LD50/ED50의 비로서 나타낼 수 있다. 큰 치료 지수를 나타내는 JAK 억제제가 바람직하다. 독성 부작용을 나타내는 JAK 억제제가 사용될 수 있지만, 감염되지 않은 세포에 대한 잠재적인 손상을 최소화하여 부작용을 줄이기 위해 병에 걸린 조직 부위에 이러한 억제제를 표적화하는 전달 시스템을 설계하는 데 주의를 기울여야 한다.
세포 배양 분석 및 동물 연구에서 얻은 데이터는 인간에서 사용하기 위한 투여량의 범위를 공식화하는 데 사용할 수 있다. 이러한 JAK 억제제의 투여량은 바람직하게는 독성이 거의 또는 전혀 없는 ED50을 포함하는 순환 농도 범위 내에 있다. 투여량은 사용되는 제형 및 사용되는 투여 경로에 따라 이 범위 내에서 달라질 수 있다. 본원에 기재된 방법에 사용되는 임의의 JAK 억제제에 대해, 치료 유효량은 초기에 세포 배양 분석으로부터 추정될 수 있다. 세포 배양에서 결정되는 바와 같이 IC50(즉, 증상의 최대 억제의 절반을 달성하는 JAK 억제제의 농도)을 포함하는 순환 혈장 농도 범위를 달성하기 위해 용량은 동물 모델에서 공식화될 수 있다. 이러한 정보는 인간에게 유용한 용량을 보다 정확하게 결정하는 데 사용할 수 있다. 혈장 내 수준은 예를 들어 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 측정될 수 있다.
실시예
다음 실시예는 예시의 목적으로 제공되며 본원에 제공된 청구항의 범위를 제한하려는 것이 아니다. 이들 실시예 및 본 명세서 전반에 걸친 모든 문헌 인용은 이에 의해 제공되는 모든 법적 목적을 위해 본원에 참고로 포함된다. 본원에 기재된 화합물의 합성에 사용되는 출발 물질 및 시약은 합성될 수 있거나 Sigma-Aldrich, Acros Organics, Fluka, 및 Fischer Scientific과 같은, 그러나 이에 제한되지 않는 상업적 공급원으로부터 얻을 수 있다.
문헌[J. Org . Chem . 2007 72(1): 23A-24A]에 정의된 바와 같은 표준 약어 및 두문자어가 본원에서 사용된다. 본원에 사용된 기타 약어 및 두문자어는 다음과 같다:
Figure pct00206
일반 합성 반응식:
Figure pct00207
일반적인 절차
DMF 중 2(1.0 당량)의 용액에 Cs2CO3(2.5 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 N2하에 실온에서 5분 동안 교반하였다. 그 후, 1(1.5 당량)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 50℃에서 90℃로 가열하여 3을 수득하였다.
3(1.0 당량) 및 4(HCl 염, 1.4 당량)를 건조 EtOH에서 합하였다. 혼합물을 밀봉된 튜브에서 120℃에서 20시간 내지 48시간 동안 가열하여 5를 제공하였다.
실시예 A: 중간체 1의 합성
Figure pct00208
알코올을 DCM 및 피리딘(5 당량)에 용해하였다. 용액에 MsCl(1.5 당량) 또는 TsCl(1.5 당량)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하여 1을 수득하였다.
실시예 B: 중간체 4-a, 4-b, 4-c, 4-d, 4-e의 합성
Figure pct00209
4-a의 합성
건조 DMF(15 mL) 중 4-니트로피라졸(1.13 g, 1.0 당량)의 용액에 Cs2CO3(8.13 g, 2.5 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 N2하에 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 브로모아세테이트(2 g, 1.2 당량)를 반응에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 50 mL 에틸 아세테이트 및 10 mL 헥산으로 희석하였다. 여과에 의해 무기물을 제거하였다. 여과액을 3x30mL 물 및 염수로 세척하였다. 조 물질을 ISCO 실리카겔 상에서 정제하여 6(1.65 g, 수율 83%)의 백색 고체를 수득하였다.
에틸 아세테이트(40 mL) 중 중간체 6(1.65 g)의 용액에 Pd/C(탄소 상의 10% Pd, 165 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 30psi에서 2시간 동안 수소화하였다. 촉매를 여과에 의해 제거하였다. 아세테이트 용액에 에테르 중 2N HCl(10 mL)을 첨가하고, 실온에서 5분 동안 교반하였다. 진공에서 용매를 제거하여 4-a를 HCl 염으로서 제공하였다.
4-c, 4-d, 및 4-e를 4-a에 대해 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다.
중간체 4-b의 합성
NaH(광유 중 60%, 0.48 g, 1.0 당량)를 N2하에 0℃에서 건조 THF(15 mL)에 현탁하였다. 건조 THF(5 mL) 중 3-아미노피라졸(1.0 g, 1.0 당량)의 용액을 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 브로모아세테이트(2.0 g, 1.0 당량)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 실온에서 밤새 교반하였다. 침전물을 여과로 제거하고, 여과액을 진공에서 농축하여 오일을 수득하였고, 이를 ISCO 실리카겔 컬럼에서 바로 정제하여 7(0.28 g)을 수득하였다. 7을 에테르 중 2N HCl로 처리하여 4-b를 HCl 염으로서 수득하였다.
실시예 1: 에틸 2-(4-((7-(2- 에틸부틸 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)아세테이트 (8)의 합성
Figure pct00210
DMF(5 mL) 중 2-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (2)(100 mg, 1.0 당량)의 용액에 Cs2CO3(530 mg, 2.5 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 N2하에 실온에서 5분 동안 교반하였다. 3-(브로모메틸)펜탄(162 mg, 1.5 당량)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 50℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 30 mL 에틸 아세테이트 및 10 mL 헥산으로 희석하고, 3x20 mL 물 및 30 mL 염수로 세척하였다. 조 혼합물을 ISCO 실리카겔 컬럼에서 정제하여 2-클로로-7-(2-에틸부틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (3)(139 mg, 수율 90%)을 오일로서 수득하였다.
2-클로로-7-(2-에틸부틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (3)(100 mg, 1.0 당량) 및 4-a(122 mg, 1.4 당량)를 건조 EtOH(4 mL)에서 합하였다. 생성된 혼합물을 밀봉된 튜브에서 120℃에서 28시간 동안 가열하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 30 mL 에틸 아세테이트에 용해하고 포화 NaHCO3로 세척하였다. 조 혼합물을 ISCO 실리카겔 컬럼 상에서 정제하여 에틸 2-(4-((7-(2-에틸부틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)아세테이트 (8)(75 mg, 수율 48%)를 제공하였다. MS: 371.6 [M+H]+.
실시예 2: 2 -(4-((7-(2- 에틸부틸 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)아세트산 (9)의 합성
Figure pct00211
THF(2 mL) 및 MeOH(2 mL) 중 8(20 mg, 1.0 당량)의 용액에 물(1.5 mL) 중 LiOH.H2O(2.3 mg)의 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 1N HCl로 pH 5로 처리하여 2-(4-((7-(2-에틸부틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)아세트산 (9)(14 mg, 수율 78%)을 수득하였다. MS: 343.1 [M+H]+.
화합물 10-33을 실시예 1 또는 실시예 2에 기재된 바와 유사한 절차에 의해 제조하였다.
Figure pct00212
Figure pct00213
Figure pct00214
실시예 3: 에틸 2-(4-((7-((( 1s,3s )- 아다만탄 -1-일) 메틸 )-7H- 피롤로[2,3- d]피리미딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)아세테이트 (34)의 합성
Figure pct00215
DCM(15 mL) 중 1-(히드록시메틸)아다만틴(150 mg, 1.0 당량) 및 DIEA(350 mg, 3.0 당량)의 용액에 MsCl(155 mg, 1.5 당량)을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 다음, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3로 켄칭하였다. 유기 상을 1N HCl 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하여 아다만틴 메탄술포네이트 (34)(216 mg, 수율 98%)를 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
아다만틴 메탄술포네이트 (34)(200 mg, 1.5 당량), 2(84 mg, 1.0 당량) 및 Cs2CO3(670 mg, 2.5 당량)를 건조 DMF(12 mL)에서 합하였다. 혼합물을 N2하에 90℃에서 15시간 동안 가열하였다. 실리카겔 상에서 워크업(work-up) 및 정제로 아다만틴 2-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (35)(163 mg, 수율 66%)을 수득하였다.
아다만틴 2-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (35)(150 mg, 1.0 당량) 및 4-a(155 mg, 1.5 당량)를 건조 EtOH(8 mL)에서 합하였다. 생성된 혼합물을 밀봉된 튜브에서 120℃에서 20시간 동안 가열하였다. 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 30 mL 에틸 아세테이트에 용해하고 포화 NaHCO3로 세척하였다. 조 혼합물을 ISCO 실리카겔 컬럼에서 정제하여 에틸 2-(4-((7-(((1s,3s)-아다만탄-1-일)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)아세테이트 (36)(112 mg, 수율 52%)을 수득하였다. MS: 435.6 [M+H]+.
화합물 35-52를 실시예 3 또는 실시예 2에 기재된 바와 유사한 절차에 의해 제조하였다.
Figure pct00216
Figure pct00217
Figure pct00218
실시예 4: 7 -( 시클로헥실메틸 )-N-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -2-아민 ( 54)의 합성
Figure pct00219
2(60 mg, 1.0 당량), (브로모메틸)시클로헥산(104 mg, 1.5 당량) 및 Cs2CO3(318 mg, 2.5 당량)를 건조 DMF(10 mL)에서 합하였다. 혼합물을 N2하에 50℃에서 15시간 동안 가열하였다. 실리카겔 상에서 워크업 및 정제로 2-클로로-7-(시클로헥실메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (53)(90 mg, 수율 92%)을 수득하였다.
2-클로로-7-(시클로헥실메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (53)(90 mg, 1.0 당량) 및 4(72 mg, 1.5 당량)를 건조 EtOH(5 mL)에서 합하였다. 생성된 혼합물을 밀봉된 튜브에서 120℃에서 20시간 동안 가열하였다. 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 30 mL 에틸 아세테이트에 용해하고 포화 NaHCO3로 세척하였다. 조 혼합물을 ISCO 실리카겔 컬럼 상에서 정제하여 7-(시클로헥실메틸)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-아민 (54)(60 mg, 수율 54%)을 수득하였다. MS: 311.5 [M+H]+.
화합물 55-58을 실시예 4에 기재된 바와 유사한 절차에 의해 제조하였다.
Figure pct00220
실시예 5: 에틸 2-(4-((5- 클로로 -7-( 시클로헥실메틸 )-7H- 피롤로[2,3-d]피 리미딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)아세테이트 (60)의 합성
Figure pct00221
건조 THF(8 mL) 중 2-클로로-7-(시클로헥실메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (53)(100 mg, 1.0 당량)의 용액에 N-클로로숙신이미드(64 mg, 1.2 당량)를 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 조 혼합물을 ISCO 상에서 정제하여 2,5-디클로로-7-(시클로헥실메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (59)(82 mg, 수율 73%)을 수득하였다.
2,5-디클로로-7-(시클로헥실메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (59)(40 mg, 1.0 당량) 및 4-a(43 mg, 1.5 당량)를 건조 EtOH(3 mL)에서 합하였다. 생성된 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 140℃에서 2시간 동안 가열하였다. 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 30 mL 에틸 아세테이트에 용해하고 포화 NaHCO3로 세척하였다. 조 혼합물을 ISCO 실리카겔 컬럼 상에서 정제하여 에틸 2-(4-((5-클로로-7-(시클로헥실메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)아세테이트 (60)(22 mg, 수율 38%)를 수득하였다. MS: 417.1 [M+H]+.
실시예 6: 에틸 2-(4-((7-(2-( 히드록시메틸 )부틸)-7H- 피롤로[2,3-d]피리미 딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)아세테이트 (65)의 합성
Figure pct00222
건조 THF(10 mL) 중 NaH(60%, 170 mg, 1.0 당량)의 현탁 용액에 건조 THF(10 mL) 중 2-에틸프로판-1,3-디올(500 mg, 1.0 당량)을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물에 tert-부틸클로로디메틸실란(640 mg, 1.0 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 상에서 정제하여 2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)부탄-1-올 (61)(995 mg, 수율 95%)을 수득하였다.
DCM(15 mL) 중 2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)부탄-1-올 (61)(500 mg, 1.0 당량)의 용액에 DIEA(3.0 당량) 이어서 TsCl(660 mg, 1.5 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 1N HCl 및 염수로 세척하였다. 조 물질을 실리카겔 컬럼 상에서 정제하여 2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)부틸 4-메틸벤젠술포네이트 (62)(546 mg, 수율 64%)를 수득하였다.
2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)부틸 4-메틸벤젠술포네이트 (62)(200 mg, 1.5 당량), 2(55 mg, 1.0 당량), 및 Cs2CO3(300 mg, 2.5 당량)을 건조 DMF(8 mL)에서 합하였다. 혼합물을 N2하에 80℃에서 15시간 동안 가열하였다. 실리카겔 상에서 워크업 및 정제로 7-(2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)부틸)-2-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (63)(99 mg , 수율 78%)을 수득하였다.
THF(5 mL) 중 7-(2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)부틸)-2-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (63)(99 mg)의 용액에 TABF(THF 중 1N, 2.8 mL, 10 당량)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 30 mL 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 NH4Cl 및 염수로 세척하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 상에서 정제하여 2-((2-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸)부탄-1-올 (64)(60 mg, 수율 90%)을 제공하였다.
2-((2-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸)부탄-1-올 (64)(60 mg, 1.0 당량) 및 4-a(73 mg, 1.4 당량)을 건조 EtOH(3 mL)에서 합하였다. 생성된 혼합물을 마이크로파 반응기에서 140℃에서 2시간 동안 가열하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 30 mL 에틸 아세테이트에 용해하고 포화 NaHCO3로 세척하였다. 조 혼합물을 ISCO 실리카겔 컬럼 상에서 정제하여 에틸 2-(4-((7-(2-(히드록시메틸)부틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)아세테이트 (65)(57 mg, 수율 61%)를 수득하였다. MS: 387.4 [M+H]+.
실시예 7: 에틸 2-(4-((7-(2-( 시아노메틸 )부틸)-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)아세테이트 (70)의 합성
Figure pct00223
2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)부틸 4-메틸벤젠술포네이트 (62)(500 mg, 1.0 당량), KCN(175 mg, 2.0 당량) 및 (Bu)4N+CN- (20 mg)을 건조 CH3CN(30 mL)에서 합하였다. 생성된 혼합물을 밀봉된 튜브에서 90℃에서 24시간 동안 가열하였다. CH3CN을 진공에서 제거하고 잔류물을 실리카겔 컬럼에서 바로 정제하여 3-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)펜탄니트릴 (66)(210 mg, 수율 69%)을 수득하였다.
THF(10 mL) 중 3-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)펜탄니트릴 (66)(210 mg)을 1N TABF(10 당량)로 실온에서 3시간 동안 처리하였다. 조 혼합물을 실리카겔 컬럼 상에서 정제하여 3-(히드록시메틸)펜탄니트릴 (67)(74 mg, 수율 70%)을 수득하였다.
DCM(5 mL) 중 3-(히드록시메틸)펜탄니트릴 (67)(70 mg, 1.0 당량)의 용액에 DIEA(2.5 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 빙수조에서 냉각하였다. MsCl(1.5 당량)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응을 1N HCl로 켄칭하였다. 조 혼합물을 실리카겔 컬럼 상에서 정제하여 2-(시아노메틸)부틸 메탄술포네이트 (68)(109 mg, 수율 92%)를 수득하였다.
2-(시아노메틸)부틸 메탄술포네이트 (68)(108 mg, 1.2 당량), 2(98 mg, 1.0 당량) 및 Cs2CO3(390 mg, 2.5 당량)을 건조 DMF(8 mL)에서 합하였다. 혼합물을 N2하에 80℃에서 15시간 동안 가열하였다. 실리카겔 상에서 워크업 및 정제로 3-((2-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸)펜탄니트릴 (69)(87 mg, 수율 74%)을 수득하였다.
3-((2-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메틸)펜탄니트릴(69)(70 mg, 1.0 당량) 및 4-a(87 mg, 1.5 당량)를 건조 EtOH(5 mL)에서 합하였다. 생성된 혼합물을 마이크로파 반응기에서 140℃에서 2시간 동안 가열하였다. 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트(30 mL)에 용해하고 포화 NaHCO3로 세척하였다. 조 혼합물을 ISCO 실리카겔 컬럼 상에서 정제하여 에틸 2-(4-((7-(2-(시아노메틸)부틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)아세테이트 (70)(71 mg, 수율 66%)를 수득하였다.
실시예 8: 3 -(4-((7-((S)-2-에틸-3- 메틸부틸 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)디히드로푸란-2(3H)-온 (82), (R)-3-(4-((7-((S)-2-에틸-3-메틸부틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)디히드로푸란-2(3H)-온 (82a) 및 (S)-3-(4-((7-((S)-2-에틸-3- 메틸부틸 )-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)디히드로푸란-2(3H)-온(82b)의 합성
Figure pct00224
Figure pct00225
불활성 분위기하에 DMF(650 mL) 중 4-니트로-1H-피라졸 71(65 g, 0.57 mol)의 교반된 용액에 탄산칼륨(1.58 g, 1.15 mol) 및 3-브로모디히드로푸란-2(3H)-온 72(93.76 g, 0.57 mol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(2 L) 및 n-헥산(650 mL)으로 희석하였다. 반응 혼합물을 여과하고 EtOAc(800 mL)로 세척하였다. 유기 추출물을 물(3 x 1 L) 및 염수(1 L)로 세척하였다. 유기 용액을 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 감압하에 농축하였다. 조 생성물을 3% EtOAc/헥산(500 mL)으로 세척하여 고체를 얻었다. 고체를 진공 하에 건조하여 3-(4-니트로-1H-피라졸-1-일)디히드로푸란-2(3H)-온 73(80 g, 70%)을 회백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.13 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 5.66 (t, J = 9.7 Hz, 1H), 4.59-4.54 (m, 1H), 4.46-4.38 (m, 1H), 3.05-2.59 (m, 2H).
불활성 분위기하에 EtOAc(1.1 L) 중 3-(4-니트로-1H-피라졸-1-일)디히드로푸란-2(3H)-온 73(110 g, 558.37 mol)의 교반된 용액에 10% Pd/C(22 g, 50% 습윤)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 수소 분위기(55 psi) 하에 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, CH2Cl2(2 x 100 mL)로 세척하고, 감압 하에 농축하였다. CH2Cl2(1.23 L) 중 상기 아민에 HCl(492 mL, EtO2 중 2.0N)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 교반한 다음, 헥산(1.64 L)을 첨가하였다. 혼합물을 20분 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과하고 고진공 하에 건조하여 3-(4-아미노-1H-피라졸-1-일)디히드로푸란-2(3H)-온 히드로클로라이드 74(82 g)를 담갈색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.14 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 5.27 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 4.50-4.45 (m, 1H), 4.37-4.12 (m, 1H), 3.91 (brs, 2H), 2.68-2.58 (m, 2H).
불활성 분위기하에 CH2Cl2(2.1 L) 중 (S)-4-벤질옥사졸리딘-2-온 75(300 g, 1.69 mol)의 교반된 용액에 4-디메틸아미노피리딘(20.6 g, 0.16 mol), 트리에틸아민(256.7 g, 2.54 mol)에 이어 CH2Cl2(900 mL) 중 3-메틸부타노일 클로라이드(224.4 g, 1.86 mol)의 용액을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(2 L)로 켄칭하고 CH2Cl2(2 x 1 L)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 중탄산나트륨 용액(1.0 L), 물(1.0 L), 2.0N 수성 HCl 용액(1 L), 및 염수(1 L)로 세척하였다. 유기 용액을 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 n-헥산(1.5 L)에 용해하고, 0℃로 냉각한 후, 1시간 동안 교반하여 고체를 얻었다. 고체를 여과하고 진공 하에 건조하여 (S)-4-벤질-3-(3-메틸부타노일)옥사졸리딘-2-온 76 (402 g, 1.54 mol, 91%)을 회백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.37-7.16 (m, 5H), 4.74-4.57 (m, 1H), 4.32 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 4.17 (dd, J = 8.7, 2.9 Hz, 1H), 3.06-2.98 (m, 1H), 2.96-2.89 (m, 1H), 2.82-2.73 (m, 1H), 2.69-2.58 (m, 1H), 2.13-2.07 (m, 1H), 0.98-0.92 (m, 6H).
불활성 분위기하에 THF(2.1 L) 중 LiHMDS(1.724 mL, 1.14 mol)의 교반된 용액에 THF(900 mL) 중 (S)-4-벤질-3-(3-메틸부타노일)옥사졸리딘-2-온 76(300 g, 1.14 mol))을 -78℃에서 20분의 기간에 걸쳐 부분적으로 첨가하였다. 혼합물을 1.5시간 동안 교반하였다. 에틸 요오다이드(712.6 g, 4.59 mol)를 -78℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 약 -5℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 용액(3 L)을 첨가하고 EtOAc(2 x 1 L)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 1.0M 수성 HCl 용액(500 mL) 및 포화 중탄산나트륨 용액(500 mL)으로 세척하였다. 유기 용액을 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카겔 플래시 컬럼 크로마토그래피(용리액: 2% EtOAc/헥산)로 정제하여 (S)-4-벤질-3-((S)-2-에틸-3-메틸부타노일)옥사졸리딘-2-온 77(120 g, 36%)을 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.34-7.18 (m, 5H), 4.72-4.68 (m, 1H), 4.30 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 4.15 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 3.54-3.50 (m, 1H), 3.05 (dd, J = 13.4, 3.4 Hz, 1H), 2.91-2.86 (m, 1H), 1.98-1.72 (m, 1H), 1.69-1.51 (m, 2H), 0.89-0.79 (m, 9H).
불활성 분위기하에 THF(1.5 L) 및 물(400 mL)중 (S)-4-벤질-3-((S)-2-에틸-3-메틸부타노일)옥사졸리딘-2-온 77(98 g, 0.33 mol)의 교반된 용액에 30% 수성 H2O2(225 mL) 및 200 mL 물 중 수산화리튬 일수화물(28 g, 0.67 mol)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 2.0M 수성 Na2SO3 용액(800 mL)으로 켄칭하고 휘발성 물질을 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 2.0M 수성 NaOH 용액으로 pH ~12-13으로 염기성화하고 EtOAc(2 x 500 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하여 (S)-2-에틸-3-메틸부탄산 78(44g, 조물질)을 담황색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.23-10.31 (m, 1H), 2.12-2.00 (m, 1H), 1.93-1.78 (m, 1H), 1.68-1.55 (m, 2H), 0.99-0.90 (m, 9H).
불활성 분위기하에 THF(1.5 L) 중 (S)-2-에틸-3-메틸부탄산 78(44 g, 0.33 mol)의 교반된 용액에 리튬 알루미늄 하이드라이드(1.01 L, 1.01 mol, THF 중 1.0M)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 2.0N 수성 HCl 용액으로 pH ~1로 희석하고 CH2Cl2(2 x 1 L)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 (S)-2-에틸-3-메틸부탄-1-올 79(38 g, 조물질)를 무색 시럽으로 수득하여 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 3.66-3.54 (m, 2H), 1.88-1.76 (m, 1H), 1.47-1.37 (m, 1H), 1.32-1.20 (m, 3H), 0.94-0.88 (m, 9H).
불활성 분위기하에 CH2Cl2(400 mL) 중 (S)-2-에틸-3-메틸부탄-1-올 79(38 g, 0.32 mol)의 교반된 용액에 디이소프로필 에틸 아민(126.77 g, 0.98 mol) 및 메탄 술포닐 클로라이드(56 g, 0.50 mol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1.0N HCl 용액(2 x 300 mL)으로 켄칭하고 CH2Cl2(2 x 1L)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 중탄산나트륨 용액(1 L)으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 (S)-2-에틸-3-메틸부틸 메탄술포네이트 80(63 g, 조물질)을 연황색 시럽으로 얻었다.
불활성 분위기하에 DMF(1.3 L) 중 (S)-2-에틸-3-메틸부틸 메탄술포네이트 80(63 g, 0.32 mol)의 교반된 용액에 탄산세슘(263 g, 0.81 mol) 및 2-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(49.68 g 0.32 mol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(500 mL)로 희석하고 EtOAc(2 x 500 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(200 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카겔 플래시 컬럼 크로마토그래피(용리액: 10% EtOAc/헥산)로 정제하여 (S)-2-클로로-7-(2-에틸-3-메틸부틸)-7H-피롤로[2,3-d] 피리미딘 81(52 g, 64%)을 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.77 (s, 1H), 7.19 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 4.24-4.07 (m, 2H), 1.82-1.71 (m, 1H), 1.44-1.28 (m, 1H), 1.44-1.27 (m, 1H), 1.23-1.13 (m, 1H), 0.96-0.92 (m, 6H), 0.87 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
불활성 분위기하에 아세토니트릴(100 mL) 중 (S)-2-클로로-7-(2-에틸-3-메틸부틸)-7H-피롤로 [2, 3-d] 피리미딘 81(10 g, 39.84 mmol)의 교반된 용액에 3-(4-아미노-1H-피라졸-1-일) 디히드로푸란-2 (3H)-온 히드로클로라이드 74(12.13 g, 59.76 mmol) 및 요오드화나트륨(593 mg, 3.98 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 밀봉된 튜브에서 130℃로 가열하고 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 휘발성 물질을 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 포화 중탄산나트륨 용액(100 mL)으로 희석하고 EtOAc(2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 플래시 컬럼 크로마토그래피(용리액: 60% EtOH/헥산)로 정제하여 3-(4-((7-((S)-2-에틸-3-메틸부틸)-7H-피롤로 [2, 3-d] 피리미딘-2-일) 아미노)-1H-피라졸-1-일) 디히드로푸란-2(3H)-온 82(6.0 g, 40%)를 회백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.24 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.18 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 5.45 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 4.55-4.50 (m, 1H), 4.43-4.30 (m, 1H), 4.16-3.99 (m, 2H), 2.78-2.67 (m, 2H), 1.83-1.79 (m, 1H), 1.65-1.60 (m, 1H), 1.35-1.22 (m, 1H), 1.21-1.06 (m, 1H), 0.90 (t, J = 7.2 Hz, 6H), 0.82 (t, J = 7.4 Hz, 3H); LCMS: 383.3 (M+H)+.
40 g의 82를 키랄 HPLC로 정제하여 15 g의 82a 및 15 g의 82b를 수득하였다.
82a: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.24 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.18 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 5.45 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 4.55-4.50 (m, 1H), 4.43-4.30 (m, 1H), 4.16-3.99 (m, 2H), 2.78-2.67 (m, 2H), 1.83-1.79 (m, 1H), 1.65-1.60 (m, 1H), 1.35-1.22 (m, 1H), 1.21-1.06 (m, 1H), 0.90 (t, J = 7.2 Hz, 6H), 0.82 (t, J = 7.4 Hz, 3H); LCMS: 383.3 (M+H)+; 키랄 HPLC (순도): 100% (컬럼; Chiralpak IC-3 (150 X 4.6 mm, 3.5 μm); RT 16.49 min; 이동상: n-헵탄; EtOAc; MTBE (60: 35: 5); 유속: 0.7 mL/min).
82b: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.24 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.18 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 5.45 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 4.55-4.50 (m, 1H), 4.43-4.30 (m, 1H), 4.16-3.99 (m, 2H), 2.78-2.67 (m, 2H), 1.83-1.79 (m, 1H), 1.65-1.60 (m, 1H), 1.35-1.22 (m, 1H), 1.21-1.06 (m, 1H), 0.90 (t, J = 7.2 Hz, 6H), 0.82 (t, J = 7.4 Hz, 3H); LCMS: 383.3 (M+H)+; 키랄 HPLC (순도): 100%: (컬럼; Chiralpak IC-3 (150 X 4.6 mm, 3.5 μm); RT 19.03 min; 이동상: n-헵탄; EtOAc; MTBE (60: 35: 5); 유속: 0.7 mL/min).
화합물 83-147은 선행 실시예에 기재된 바와 유사한 절차에 의해 제조하였다.
Figure pct00226
Figure pct00227
Figure pct00228
Figure pct00229
Figure pct00230
Figure pct00231
Figure pct00232
Figure pct00233
Figure pct00234
Figure pct00235
실시예 9: JAK / TYK2 분석
DMSO 중 10 mM 테스트 화합물 저장액 또는 1 mM 대조군 화합물 저장액(토포시티닙, 룩소리티닙 또는 스타우로스포린)을 DMSO 중 0.4 mM로 희석하였다. 그 후 DMSO에서 3배 연속 희석을 수행하여 10가지 상이한 화합물 농도를 생성하였다. 분석은 384-웰 백색 플레이트에서 수행하였다. 상이한 농도의 40x 화합물 DMSO 용액 0.5 ㎕를 반응 완충액(20 mM HEPES, 10 mM MgCl2, 0.01% Tween, 1mM DTT, pH 7.5)에서 제조된 10 ㎕ 2x 효소와 혼합하였다. 그 후 반응 완충액에 제조된 10 ㎕ 2x 기질 혼합물을 첨가하여 반응을 시작하였다. 모든 용액을 플레이트 바닥에 가라앉히기 위해 짧은 회전을 수행하였다. 반응 혼합물에서 테스트 화합물의 최종 농도는 10000, 3333, 1111, 370, 123, 41.2, 13.7, 4.57, 1.52 및 0.51 nM이었다. 대조군 화합물의 농도는 10배 낮았다. 효소 반응은 25℃에서 1-2시간 동안 수행하였다. 10 ㎕의 키나아제 Glo 시약을 첨가하여 반응을 정지시키고 발광 신호를 생성하여 이를 Envision을 사용하여 측정하였다. 발광 신호는 키나아제 활성과 반비례 관계가 있었다. 효소를 함유하지 않은 반응 혼합물을 음성 대조군으로 사용하였다. 화합물이 없는 혼합물이 양성 대조군이었다. 효소 및 기질의 최종 농도 및 인큐베이션 시간은 아래 표에 요약한다.
Figure pct00236
IC50 값을 하기 표에 나타낸다.
Figure pct00237
Figure pct00238
Figure pct00239
실시예 10: JAK1 / JAK3 : PBMC에서 IL-2 자극된 STAT5 인산화 분석
인간 PBMC : (Precision Biomedicine)
지침에 따라 해동한다. 37℃ 수조에서 냉동 PBMC를 해동한다. 세포 현탁액을 9 mL의 예열된 완전 배지(RPMI+10%FBS+L-Glu+Pen/Strep)로 옮긴다. 400xg에서 5분 동안 원심분리하고 10 mL의 완전 배지로 세포를 세척한다. 3x106 세포/mL의 세포 수에 대해 펠렛을 재현탁한다.
화합물 및 사이토카인 처리
실험 플레이트 레이아웃을 기반으로 하여 80 ㎕/웰로 96개의 깊은 웰에 세포를 접종한다. 대조군(자극되지 않은)을 제외한 모든 웰에 상이한 농도의 (10X 농도) 화합물 10 ㎕을 첨가하고 200 ㎕ 멀티채널 피펫으로 혼합한다. 대조군에 동일한 %DMSO를 포함한 10 ㎕의 완전 RPMI 배지를 첨가한다. 화합물의 희석 및 희석 범위에 대해 부록을 참조한다. 5% CO2 인큐베이터에서 37℃에서 1시간 동안 인큐베이션한다. 자극되지 않은 대조군과 염색되지 않은 대조군을 제외하고 10 ㎕의 (10X 농도) IL-2(최종 농도 50 ng/mL)를 각 웰에 첨가하고 37℃의 수조에서 20분 동안 추가로 인큐베이션한다.
고정
900 ㎕의 예열된 1X 고정/용해(Fix/Lyse) 용액(부록)을 첨가하고 1000 ㎕ 멀티채널 피펫을 사용하여 적절하게 혼합하고 37℃의 수조에서 10분 동안 추가로 인큐베이션한다. 800xg에서 5분 동안 원심분리하고 900 ㎕의 상등액을 제거하고, 1000 ㎕의 새로 제조된 세척 완충액 또는 1X PBS를 첨가한다. 800xg에서 5분 동안 원심분리하고, 900 ㎕의 상등액을 제거하고, 잔여 완충액에 펠렛을 재현탁한다.
투과화
부드럽게 두드려 펠렛을 파괴하고 1000 ㎕의 냉각 BD Phosflow 투과화(Perm) 완충액 III을 첨가하고 얼음 위에서 30분 동안 추가로 인큐베이션한다. 40℃에서 800xg에서 5분 동안 원심분리한다. 1000 ㎕의 BD 염색(BD Stain) 완충액으로 2회 더 세척하고 마지막 세척 후 100 ㎕의 완충액을 제외한 상등액을 제거한다.
항체 처리
부드럽게 두드려 펠렛을 파괴한다. 100 ㎕의 염색 완충액과 5 ㎕의 pSTAT5_Alex488(pY701)을 모든 적절한 웰에 첨가하고 200 ㎕ 멀티채널 피펫을 사용하여 적당히 혼합한다. 플레이트를 40℃에서 밤새 인큐베이션한다. 900 ㎕의 BD 염색 완충액을 첨가하고 800xg에서 5분 동안 원심분리한다. 1000 ㎕의 완충액으로 1회 더 세척한다. 마지막으로 300 ㎕의 BD 염색 완충액에 펠렛을 재현탁한다. 세포를 96웰 v-바닥 플레이트로 옮기고 Beckman Coulter CytoExpert에서 세포를 획득한다. 유세포 분석기에서 세포 획득: 임계값을 250으로 유지한다. 최소 8,000-10,000개의 세포를 획득한다.
시약의 제조
RPMI 1640 완전 배지: RPMI 1640 배지 + 10% FBS.
사이토카인 희석: 1) 100 ug/mL의 IL-2 저장액. 995 ㎕의 cRPMI에 5 ㎕의 저장액을 추가하여 0.5 ug/mL 희석액을 제조한다. 사용할 때까지 얼음에 보관한다.
용해/고정 완충액 제조: MQ 물을 사용하여 5X 용해/고정 완충액을 1X로 희석하고 사용할 때까지 37℃에서 보관한다.
BD Phosflow 투과화 완충액 III: 얼음/냉장고에 보관한다.
화합물 희석
Figure pct00240
실시예 11: 용해된 백혈구에서 공동 자극 분석; JAK2 : GM- CSF 자극된 STAT5 인산화 및 JAK1 / TYK2 자극된 STAT1 인산화 분석
abcam의 RBC 용해 완충액을 사용한 인간 혈액 용해
RBC 용해 완충액을 증류수에 1X로 희석한다. 38 mL의 1X RBC 용해 완충액에 2 mL 혈액을 첨가한다. 어둠 속에서 실온에서 15분 동안 인큐베이션한다. 300 g에서 5분 동안 회전시켜 펠렛을 수집한다. 필요한 경우 다시 용해한다. 5 mL의 cRPMI에서 펠렛을 재현탁한다.
화합물 및 사이토카인 처리
96개의 깊은 웰 플레이트의 웰에 80 ㎕의 용해된 인간 혈액을 분취한다. 대조군(염색되지 않은 및 자극되지 않은)을 제외한 모든 웰에 상이한 농도의 (10X 농도) 화합물 10 ㎕를 첨가하고 이를 100 ㎕ 멀티채널 피펫의 도움으로 혼합한다. 대조군에 RPMI 배지 10 ㎕를 첨가한다. 화합물의 희석 및 희석 범위에 대해 부록을 참조한다. 수조 또는 CO2 인큐베이터에서 37℃에서 1시간 동안 인큐베이션한다. 자극되지 않은 대조군과 염색되지 않은 대조군을 제외한 각 웰에 (10X 농도) 사이토카인 믹스(GM-CSF 및 IFNa)(최종 농도 10 ng/mL의 GM-CSF 및 100 ng/mL의 IFNa) 10 ㎕를 첨가하고 37℃의 수조에서 20분 동안 추가로 인큐베이션한다.
RBC 용해 및 고정
900 ㎕의 예열된 1X 고정/용해 용액(부록)을 첨가하고 1000 ㎕ 멀티채널 피펫을 사용하여 적당히 혼합하고 37℃의 수조에서 10분 동안 추가로 인큐베이션한다(첨가 시간 포함). 40℃에서 800xg에서 5분 동안 원심분리한다; 900 ㎕의 상등액을 제거하고 900 ㎕의 1X PBS를 첨가한다. 40℃에서 800 x g에서 5분 동안 원심분리하고 900 ㎕의 상등액을 제거한다. 900 ㎕의 PBS로 1회 더 세척하고(선택 사항) 100 ㎕의 PBS에 펠렛을 재현탁한다.
투과화
부드럽게 두드려 펠렛을 파괴하고 1000 ㎕의 BD Phosflow 투과화 완충액 III에 플레이트를 얼음 위에서 30분 동안 인큐베이션한다. 플레이트를 40℃에서 800xg에서 5분 동안 원심분리한다. 1000 ㎕의 BD Pharmingen 염색 완충액으로 2회 더 세척한다.
항체 처리
부드럽게 두드려 펠렛을 파괴한다. 100 ㎕의 염색 완충액에 펠렛을 재현탁하고 5 ㎕의 pSTAT5_AF488 Ab와 5 ㎕의 pSTAT1_PE를 염색되지 않은 대조군을 제외한 모든 웰에 첨가하고 200 ㎕ 멀티채널 피펫을 사용하여 적당히 혼합하고 40℃에서 밤새 인큐베이션한다. 900 ㎕의 세척 완충액을 첨가하고 40℃에서 1800 rpm으로 3분 동안 원심분리한다. 1000 ㎕의 BD Pharmingen 염색 완충액으로 1회 더 세척한다. 마지막으로 300 ㎕의 BD Pharmingen 염색 완충액에 펠렛을 재현탁한다. 세포를 96웰 v-바닥 플레이트로 옮기고 Beckman Coulter CytoExpert에서 세포를 획득한다. 유세포 분석기에서 세포 획득: 임계값을 250으로 유지하고 세포 농도는 100-500 세포/㎕를 초과하지 않아야 한다. 최소 5,000-10,000개의 세포를 획득한다.
시약의 제조
RPMI 1640 완전 배지: RPMI 1640 배지 + 10% FBS.
사이토카인 희석: 1) 100 ug/mL의 GM-CSF 저장액. 198 ㎕의 cRPMI에 2 ㎕의 저장액을 첨가하여 1 ug/mL의 중간 희석액을 제조한다. 100 ㎕의 중간 저장액을 900 ㎕의 cRPMI에 추가하여 100 ng/mL로 추가로 희석한다. 2) 200 ug/mL의 IFNa 저장액. 위와 같이 1000 ng/mL GM-CSF 작업 저장액 1000 ㎕에 5 ㎕의 저장액을 첨가하여 IFNa 저장액을 1:200으로 희석하여 1000 ng/mL IFNa와 100ng/mL GM-CSF(10x)의 합한 작업 저장액을 제공한다. 사용할 때까지 얼음에 보관한다.
용해/고정 완충액 제조: MQ 물을 사용하여 5X 용해/고정 완충액을 1X로 희석하고 사용할 때까지 37℃에서 보관한다.
BD Phosflow 투과화 완충액 III: 얼음/냉장고에 보관한다.
화합물 희석
Figure pct00241
본원에 기재된 실시예 및 실시 양태는 단지 예시를 위한 것이며 일부 실시 양태에서, 다양한 변형 또는 변경은 개시 내용의 범위 및 첨부된 청구항의 범위 내에 포함되어야 한다.

Claims (66)

  1. 화학식 (I')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물:
    화학식 (I')
    Figure pct00242

    식 중,
    Figure pct00243
    는 페닐 또는 C2-C9헤테로아릴 고리이며;
    X는 C(R11) 또는 N이며;
    L1은 C1-C6알킬 또는 C1-C6헤테로알킬이며;
    L2는 결합, C1-C6알킬, 또는 C1-C6헤테로알킬이며;
    R1은 C3-C9알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C6시클로알킬, C2-C9헤테로시클로알킬, 또는 C2-C9헤테로아릴이며, 여기서 C3-C9알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C6시클로알킬, C2-C9헤테로시클로알킬, 또는 C2-C9헤테로아릴은 1, 2, 또는 3개의 R5로 경우에 따라 치환되며;
    R2는 -C(=O)OR6,
    Figure pct00244
    , 또는
    Figure pct00245
    이며;
    각 R3은 독립적으로 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6헤테로알킬, -OR7, -N(R7)2, -CN, -C(=O)R8, -C(=O)OR7, -C(=O)N(R7)2, -NR7C(=O)R8, -NR7S(=O)2R8, -S(=O)2R8, 및 -S(=O)2N(R7)2로부터 선택되며;
    R4는 수소, C1-C6알킬, 또는 C1-C6헤테로알킬이며;
    각 R5는 독립적으로 할로겐, 옥소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6헤테로알킬, -OR7, -N(R7)2, -CN, -C(=O)R8, -C(=O)OR7, -C(=O)N(R7)2, -NR7C(=O)R8, -NR7S(=O)2R8, -S(=O)2R8, 및 -S(=O)2N(R7)2로부터 선택되며;
    R6은 수소, 1 또는 2개의 Y로 경우에 따라 치환된 C1-C6알킬, 1 또는 2개의 Y로 경우에 따라 치환된 C3-C6시클로알킬, C1-C6알킬로 경우에 따라 치환된 C2-C9헤테로시클로알킬, 또는 C1-C6알킬로 경우에 따라 치환된 -C1-C6알킬-C2-C9헤테로시클로알킬이며;
    각 Y는 독립적으로 -CN, -OR9, -SR9, 및 -N(R10)2로부터 선택되며;
    각 R7은 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C1-C6할로알킬, 및 C1-C6헤테로알킬로부터 선택되며;
    각 R8은 독립적으로 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C1-C6헤테로알킬, C3-C6시클로알킬, 및 C2-C9헤테로시클로알킬로부터 선택되며;
    각 R9는 독립적으로 수소 및 C1-C6알킬로부터 선택되며;
    각 R10은 독립적으로 수소 및 C1-C6알킬로부터 선택되며;
    R11은 수소, 또는 1, 2, 또는 3개의 R5로 경우에 따라 치환된 C1-C6알킬이며;
    R12는 수소, 할로겐, 또는 C1-C6알킬이며;
    R13은 C1-C6알킬이며;
    R14는 -OH, -C(=O)H, 또는 -C(=O)OR15이며;
    R15는 수소 또는 C1-C6알킬이며;
    n은 0, 1, 2, 또는 3이며;
    p는 0, 1, 또는 2이며;
    q는 0, 1, 또는 2이다.
  2. 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물:
    화학식 (I)
    Figure pct00246

    식 중,
    Figure pct00247
    는 페닐 또는 C2-C9헤테로아릴 고리이며;
    X는 C(R11) 또는 N이며;
    L1은 C1-C6알킬 또는 C1-C6헤테로알킬이며;
    L2는 결합, C1-C6알킬, 또는 C1-C6헤테로알킬이며;
    R1은 C3-C9알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C6시클로알킬, C2-C9헤테로시클로알킬, 또는 C2-C9헤테로아릴이며, 여기서 C3-C9알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C3-C6시클로알킬, C2-C9헤테로시클로알킬, 또는 C2-C9헤테로아릴은 1, 2, 또는 3개의 R5로 경우에 따라 치환되며;
    R2는 -C(=O)OR6 또는
    Figure pct00248
    이며;
    각 R3은 독립적으로 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6헤테로알킬, -OR7, -N(R7)2, -CN, -C(=O)R8, -C(=O)OR7, -C(=O)N(R7)2, -NR7C(=O)R8, -NR7S(=O)2R8, -S(=O)2R8, 및 -S(=O)2N(R7)2로부터 선택되며;
    R4는 수소, C1-C6알킬, 또는 C1-C6헤테로알킬이며;
    각 R5는 독립적으로 할로겐, 옥소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6헤테로알킬, -OR7, -N(R7)2, -CN, -C(=O)R8, -C(=O)OR7, -C(=O)N(R7)2, -NR7C(=O)R8, -NR7S(=O)2R8, -S(=O)2R8, 및 -S(=O)2N(R7)2로부터 선택되며;
    R6은 수소, 1 또는 2개의 Y로 경우에 따라 치환된 C1-C6알킬, 1 또는 2개의 Y로 경우에 따라 치환된 C3-C6시클로알킬, C1-C6알킬로 경우에 따라 치환된 C2-C9헤테로시클로알킬, 또는 C1-C6알킬로 경우에 따라 치환된 -C1-C6알킬-C2-C9헤테로시클로알킬이며;
    각 Y는 독립적으로 -CN, -OR9, -SR9, 및 -N(R10)2로부터 선택되며;
    각 R7은 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C1-C6할로알킬, 및 C1-C6헤테로알킬로부터 선택되며;
    각 R8은 독립적으로 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C1-C6헤테로알킬, C3-C6시클로알킬, 및 C2-C9헤테로시클로알킬로부터 선택되며;
    각 R9는 독립적으로 수소 및 C1-C6알킬로부터 선택되며;
    각 R10은 독립적으로 수소 및 C1-C6알킬로부터 선택되며;
    R11은 수소, 또는 1, 2, 또는 3개의 R5로 경우에 따라 치환된 C1-C6알킬이며;
    R12는 수소, 할로겐, 또는 C1-C6알킬이며;
    R13은 C1-C6알킬이며;
    n은 0, 1, 2, 또는 3이며;
    p는 0, 1, 또는 2이며;
    q는 0, 1, 또는 2이다.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    Figure pct00249
    는 페닐인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    Figure pct00250
    는 C2-C9헤테로아릴 고리인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물,
  5. 제4항에 있어서,
    Figure pct00251
    는 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 및 트리아지닐로부터 선택되는 것인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  6. 제5항에 있어서,
    Figure pct00252
    는 피라졸릴, 피롤릴, 및 이미다졸릴로부터 선택되는 것인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  7. 제6항에 있어서,
    Figure pct00253
    는
    Figure pct00254
    로부터 선택되는 것인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  8. 제7항에 있어서,
    Figure pct00255
    는
    Figure pct00256
    인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 하나의 항에 있어서, L2는 C1-C6알킬인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  10. 제6항에 있어서, L2는 결합인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 하나의 항에 있어서, L1은 C1-C6알킬인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 하나의 항에 있어서, R1은 C3-C9알킬, C3-C6시클로알킬, 또는 C2-C9헤테로아릴이며, 여기서 C3-C9알킬, C3-C6시클로알킬, 또는 C2-C9헤테로아릴은 1, 2, 또는 3개의 R5로 경우에 따라 치환되며 C2-C9헤테로아릴은 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 및 티아디아졸로부터 선택되는 것인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 하나의 항에 있어서, 각 R5는 독립적으로 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, -OR7, 및 -N(R7)2로부터 선택되는 것인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  14. 제1항 내지 제12항 중 어느 하나의 항에 있어서, R1은 비치환된 C3-C9알킬인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  15. 제1항 내지 제12항 중 어느 하나의 항에 있어서, R1은 비치환된 C3-C6시클로알킬인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  16. 제1항 내지 제12항 중 어느 하나의 항에 있어서, R1은 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 및 티아디아졸릴로부터 선택되는 비치환된 C2-C9헤테로아릴인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  17. 화학식 (II')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물:
    화학식 (II')
    Figure pct00257

    식 중,
    Figure pct00258
    는 C2-C9헤테로아릴 고리이며;
    X는 C(R11) 또는 N이며;
    L1은 결합 또는 C1-C6알킬이며;
    L2는 C1-C6알킬, C2-C9헤테로아릴 또는 -C(H)(페닐)-이며;
    R2는 -C(=O)OR6,
    Figure pct00259
    , 또는
    Figure pct00260
    이며;
    각 R3은 독립적으로 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6알콕시, C1-C6헤테로알킬, -OR7, -N(R7)2, -CN, -C(=O)R8, -C(=O)OR7, -C(=O)N(R7)2, -NR7C(=O)R8, -NR7S(=O)2R8, -S(=O)2R8, 및 -S(=O)2N(R7)2로부터 선택되며;
    R4는 수소, C1-C6알킬, 또는 C1-C6헤테로알킬이며;
    각 R5는 독립적으로 할로겐, 옥소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6헤테로알킬, -OR7, -N(R7)2, -CN, -C(=O)R8, -C(=O)OR7, -C(=O)N(R7)2, -NR7C(=O)R8, -NR7S(=O)2R8, -S(=O)2R8, 및 -S(=O)2N(R7)2로부터 선택되며;
    R6은 수소, 1 또는 2개의 Y로 경우에 따라 치환된 C1-C6알킬, 1 또는 2개의 Y로 경우에 따라 치환된 C3-C6시클로알킬, 1 또는 2개의 Y로 경우에 따라 치환된 C3-C6시클로알킬, C1-C6알킬로 경우에 따라 치환된 C2-C9헤테로시클로알킬, 또는 C1-C6알킬로 경우에 따라 치환된 -C1-C6알킬-C2-C9헤테로시클로알킬이며;
    각 Y는 독립적으로 -CN, -OR9, -SR9, 및 -N(R10)2로부터 선택되며;
    각 R7은 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C1-C6할로알킬, 및 C1-C6헤테로알킬로부터 선택되며;
    각 R8은 독립적으로 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C1-C6헤테로알킬, C3-C6시클로알킬, 및 C2-C9헤테로시클로알킬로부터 선택되며;
    각 R9는 독립적으로 수소 및 C1-C6알킬로부터 선택되며;
    각 R10은 독립적으로 수소 및 C1-C6알킬로부터 선택되며;
    R11은 수소, 또는 1, 2, 또는 3개의 R5로 경우에 따라 치환된 C1-C6알킬이며;
    R12는 수소, 할로겐, 또는 C1-C6알킬이며;
    R13은 C1-C6알킬이며;
    R14는 -OH, -C(=O)H, 또는 -C(=O)OR15이며;
    R15는 수소 또는 C1-C6알킬이며;
    n은 0, 1, 2, 또는 3이며;
    p는 0, 1, 또는 2이며;
    q는 0, 1, 또는 2이다.
  18. 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물:
    화학식 (II)
    Figure pct00261

    식 중,
    Figure pct00262
    는 C2-C9헤테로아릴 고리이며;
    X는 C(R11) 또는 N이며;
    L1은 결합 또는 C1-C6알킬이며;
    L2는 C1-C6알킬, C2-C9헤테로아릴 또는 -C(H)(페닐)-이며;
    R2는 -C(=O)OR6 또는
    Figure pct00263
    이며;
    각 R3은 독립적으로 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6알콕시, C1-C6헤테로알킬, -OR7, -N(R7)2, -CN, -C(=O)R8, -C(=O)OR7, -C(=O)N(R7)2, -NR7C(=O)R8, -NR7S(=O)2R8, -S(=O)2R8, 및 -S(=O)2N(R7)2로부터 선택되며;
    R4는 수소, C1-C6알킬, 또는 C1-C6헤테로알킬이며;
    각 R5는 독립적으로 할로겐, 옥소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6헤테로알킬, -OR7, -N(R7)2, -CN, -C(=O)R8, -C(=O)OR7, -C(=O)N(R7)2, -NR7C(=O)R8, -NR7S(=O)2R8, -S(=O)2R8, 및 -S(=O)2N(R7)2로부터 선택되며;
    R6은 수소, 1 또는 2개의 Y로 경우에 따라 치환된 C1-C6알킬, 1 또는 2개의 Y로 경우에 따라 치환된 C3-C6시클로알킬, 1 또는 2개의 Y로 경우에 따라 치환된 C3-C6시클로알킬, C1-C6알킬로 경우에 따라 치환된 C2-C9헤테로시클로알킬, 또는 C1-C6알킬로 경우에 따라 치환된 -C1-C6알킬-C2-C9헤테로시클로알킬이며;
    각 Y는 독립적으로 -CN, -OR9, -SR9, 및 -N(R10)2로부터 선택되며;
    각 R7은 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C1-C6할로알킬, 및 C1-C6헤테로알킬로부터 선택되며;
    각 R8은 독립적으로 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C1-C6헤테로알킬, C3-C6시클로알킬, 및 C2-C9헤테로시클로알킬로부터 선택되며;
    각 R9는 독립적으로 수소 및 C1-C6알킬로부터 선택되며;
    각 R10은 독립적으로 수소 및 C1-C6알킬로부터 선택되며;
    R11은 수소, 또는 1, 2, 또는 3개의 R5로 경우에 따라 치환된 C1-C6알킬이며;
    R12는 수소, 할로겐, 또는 C1-C6알킬이며;
    R13은 C1-C6알킬이며;
    n은 0, 1, 2, 또는 3이며;
    p는 0, 1, 또는 2이며;
    q는 0, 1, 또는 2이다.
  19. 제17항 또는 제18항에 있어서,
    Figure pct00264
    는 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 또는 트리아지닐인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  20. 제17항 또는 제18항에 있어서,
    Figure pct00265
    는 피라졸릴인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  21. 제17항 내지 제20항 중 어느 하나의 항에 있어서, L2는 C1-C6알킬인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  22. 제17항 내지 제20항 중 어느 하나의 항에 있어서, L2는 -C(H)(페닐)-인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  23. 제17항 내지 제20항 중 어느 하나의 항에 있어서, L2는 C2-C9헤테로아릴인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  24. 제17항 내지 제23항 중 어느 하나의 항에 있어서, L1은 결합인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  25. 제17항 내지 제23항 중 어느 하나의 항에 있어서, L1은 C1-C6알킬인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 하나의 항에 있어서, R4는 수소인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  27. 제1항 내지 제25항 중 어느 하나의 항에 있어서, R4는 C1-C6알킬인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  28. 제1항 내지 제27항 중 어느 하나의 항에 있어서, R12는 수소인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  29. 제1항 내지 제27항 중 어느 하나의 항에 있어서, R12는 할로겐인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  30. 제1항 내지 제27항 중 어느 하나의 항에 있어서, R12는 C1-C6알킬인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  31. 제1항 내지 제30항 중 어느 하나의 항에 있어서, n은 0인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  32. 제1항 내지 제30항 중 어느 하나의 항에 있어서, n은 1인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  33. 제32항에 있어서, R3은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, -OR7, 및 -N(R7)2로부터 선택되는 것인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  34. 제1항 내지 제33항 중 어느 하나의 항에 있어서, 각 R7은 독립적으로 수소 및 C1-C6알킬로부터 선택되는 것인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  35. 제32항에 있어서, 각 R3은 C1-C6알킬인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  36. 제1항 내지 제35항 중 어느 하나의 항에 있어서, X는 C(R11)인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  37. 제1항 내지 제36항 중 어느 하나의 항에 있어서, X는 C(H)인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  38. 제1항 내지 제35항 중 어느 하나의 항에 있어서, X는 N인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  39. 화학식 (Ia')의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물:
    화학식 (Ia')
    Figure pct00266

    식 중,
    L1은 결합 또는 C1-C6알킬이며;
    L2는 C1-C6알킬이며;
    R1은 C1-C9알킬, C3-C6시클로알킬, C2-C9헤테로시클로알킬, 또는 C2-C9헤테로아릴이며, 여기서 C1-C9알킬, C3-C6시클로알킬, C2-C9헤테로시클로알킬, 또는 C2-C9헤테로아릴은 1, 2, 또는 3개의 R5로 경우에 따라 치환되며;
    R2는 -C(=O)OR6,
    Figure pct00267
    , 또는
    Figure pct00268
    이며;
    각 R5는 독립적으로 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6헤테로알킬, -OR7, -N(R7)2, -CN, -C(=O)R8, -C(=O)OR7, -C(=O)N(R7)2, -NR7C(=O)R8, -NR7S(=O)2R8, -S(=O)2R8, 및 -S(=O)2N(R7)2로부터 선택되며;
    R6은 수소, 1 또는 2개의 Y로 경우에 따라 치환된 C1-C6알킬, 1 또는 2개의 Y로 경우에 따라 치환된 C3-C6시클로알킬, C1-C6알킬로 경우에 따라 치환된 C2-C9헤테로시클로알킬, 또는 C1-C6알킬로 경우에 따라 치환된 -C1-C6알킬-C2-C9헤테로시클로알킬이며;
    각 Y는 독립적으로 -CN, -OR9, -SR9, 및 -N(R10)2로부터 선택되며;
    각 R7은 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C1-C6할로알킬, 및 C1-C6헤테로알킬로부터 선택되며;
    각 R8은 독립적으로 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C1-C6헤테로알킬, C3-C6시클로알킬, 및 C2-C9헤테로시클로알킬로부터 선택되며;
    각 R9는 독립적으로 수소 및 C1-C6알킬로부터 선택되며;
    각 R10은 독립적으로 수소 및 C1-C6알킬로부터 선택되며;
    R13은 C1-C6알킬이며;
    R14는 -OH, -C(=O)H, 또는 -C(=O)OR15이며;
    R15는 수소 또는 C1-C6알킬이며;
    p는 0, 1, 또는 2이며;
    q는 0, 1, 또는 2이다.
  40. 화학식 (Ia)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물:
    화학식 (Ia)
    Figure pct00269

    식 중,
    L1은 결합 또는 C1-C6알킬이며;
    L2는 C1-C6알킬이며;
    R1은 C1-C9알킬, C3-C6시클로알킬, C2-C9헤테로시클로알킬, 또는 C2-C9헤테로아릴이며, 여기서 C1-C9알킬, C3-C6시클로알킬, C2-C9헤테로시클로알킬, 또는 C2-C9헤테로아릴은 1, 2, 또는 3개의 R5로 경우에 따라 치환되며;
    R2는 -C(=O)OR6 또는
    Figure pct00270
    이며;
    각 R5는 독립적으로 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6헤테로알킬, -OR7, -N(R7)2, -CN, -C(=O)R8, -C(=O)OR7, -C(=O)N(R7)2, -NR7C(=O)R8, -NR7S(=O)2R8, -S(=O)2R8, 및 -S(=O)2N(R7)2로부터 선택되며;
    R6은 수소, 1 또는 2개의 Y로 경우에 따라 치환된 C1-C6알킬, 1 또는 2개의 Y로 경우에 따라 치환된 C3-C6시클로알킬, C1-C6알킬로 경우에 따라 치환된 C2-C9헤테로시클로알킬, 또는 C1-C6알킬로 경우에 따라 치환된 -C1-C6알킬-C2-C9헤테로시클로알킬이며;
    각 Y는 독립적으로 -CN, -OR9, -SR9, 및 -N(R10)2로부터 선택되며;
    각 R7은 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C1-C6할로알킬, 및 C1-C6헤테로알킬로부터 선택되며;
    각 R8은 독립적으로 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C1-C6헤테로알킬, C3-C6시클로알킬, 및 C2-C9헤테로시클로알킬로부터 선택되며;
    각 R9는 독립적으로 수소 및 C1-C6알킬로부터 선택되며;
    각 R10은 독립적으로 수소 및 C1-C6알킬로부터 선택되며;
    R13은 C1-C6알킬이며;
    p는 0, 1, 또는 2이며;
    q는 0, 1, 또는 2이다.
  41. 제39항 또는 제40항에 있어서, L1은 C1-C6알킬인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  42. 제39항 내지 제41항 중 어느 하나의 항에 있어서, R1은 C3-C9알킬, C3-C6시클로알킬, 또는 C2-C9헤테로아릴이며, 여기서 C3-C9알킬, C3-C6시클로알킬, 또는 C2-C9헤테로아릴은 1, 2, 또는 3개의 R5로 경우에 따라 치환되며 C2-C9헤테로아릴은 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 및 티아디아졸릴로부터 선택되는 것인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물,
  43. 제39항 내지 제42항 중 어느 하나의 항에 있어서, 각 R5는 독립적으로 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, -OR7, 및 -N(R7)2로부터 선택되는 것인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  44. 제39항 내지 제43항 중 어느 하나의 항에 있어서, R1은 비치환된 C3-C9알킬인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  45. 제39항 내지 제43항 중 어느 하나의 항에 있어서, R1은 비치환된 C3-C9시클로알킬인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  46. 제39항 내지 제43항 중 어느 하나의 항에 있어서, R1은 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 및 티아디아졸릴로부터 선택되는 비치환된 C2-C9헤테로아릴인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  47. 제1항 내지 제46항 중 어느 하나의 항에 있어서, R2는 -C(=O)OR6인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  48. 제47항에 있어서, R6은 비치환된 C1-C6알킬인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  49. 제47항에 있어서, R6은 C1-C6알킬로 경우에 따라 치환된 C2-C9헤테로시클로알킬인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  50. 제47항에 있어서, R6은 C1-C6알킬로 경우에 따라 치환된 -C1-C6알킬-C2-C9헤테로시클로알킬인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  51. 제47항에 있어서, R6은 수소인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  52. 제1항 내지 제46항 중 어느 하나의 항에 있어서, R2는
    Figure pct00271
    인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  53. 제1항 내지 제46항 중 어느 하나의 항에 있어서, R2는
    Figure pct00272
    인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  54. 제53항에 있어서, R14는 -OH인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  55. 제53항에 있어서, R14는 -C(=O)H인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  56. 제53항에 있어서, R14는 -C(=O)OR15인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  57. 제53항에 있어서, R15는 수소인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  58. 제52항 내지 제57항 중 어느 하나의 항에 있어서, q는 0인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  59. 제52항 내지 제58항 중 어느 하나의 항에 있어서, p는 1인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  60. 제1항 내지 제52항 중 어느 하나의 항에 있어서, R2는
    Figure pct00273
    인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
  61. 다음으로부터 선택된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물:
    Figure pct00274

    Figure pct00275

    Figure pct00276

    Figure pct00277

    Figure pct00278

    Figure pct00279
  62. 다음으로부터 선택된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물:
    Figure pct00280

    Figure pct00281
    .
  63. 다음으로부터 선택된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물:
    Figure pct00282

    Figure pct00283
    Figure pct00284
    .
  64. 제1항 내지 제63항 중 어느 하나의 항의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물, 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물.
  65. 염증성 또는 자가면역 질환의 치료를 필요로 하는 환자에서 염증성 또는 자가면역 질환을 치료하는 방법으로서, 치료 유효량의 제1항 내지 제63항 중 어느 하나의 항의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  66. 제65항에 있어서, 질환은 류마티스성 관절염, 다발성 경화증, 건선, 루푸스, 장 질환, 크론병, 궤양성 대장염, 강직성 척추염, 백반증, 및 아토피성 피부염으로부터 선택되는 것인 방법.
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