KR20080110905A - 테레프탈라메이트 화합물 및 조성물, 및 ｈｉｖ 인테그라제억제제로서의 그들의 용도 - Google Patents

테레프탈라메이트 화합물 및 조성물, 및 ｈｉｖ 인테그라제억제제로서의 그들의 용도 Download PDF

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KR20080110905A
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KR1020087027875A
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윤 헤
즈이웨이 왕
바오젠 우
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아이알엠 엘엘씨
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Abstract

본 발명에는 테레프탈라메이트 구조 특징을 갖는 화합물이 기술된다. 또한, 본 발명에는 이러한 화합물을 제조하는 방법, 이러한 화합물을 사용하여 HIV 인테그라제의 활성을 변조시키는 방법, 및 이러한 화합물을 포함하는 약제 조성물 및 의약이 기술된다. 또한, 본 발명에는 이러한 화합물, 약제 조성물 및 의약을 사용하여 AIDS 또는 HIV에 의한 감염의 병리 및/또는 증상을 치료 및/또는 예방 및/또는 억제 및/또는 개선하는 방법이 기술된다.
테레프탈라메이트, HIV 인테그라제, AIDS, HIV, HIV 인테그라제 억제제.

Description

테레프탈라메이트 화합물 및 조성물, 및 ＨＩＶ 인테그라제 억제제로서의 그들의 용도 {TEREPHTHALAMATE COMPOUNDS AND COMPOSITIONS, AND THEIR USE AS HIV INTEGRASE INHIBITORS}
상호-참조
본 출원은 온전히 참고로 포함되어 있는 2006년 5월 15일자, 미국 가출원 제 60/747,262 호의 권리를 청구한다.
본 발명에는 화합물, 이러한 화합물을 제조하는 방법, 이러한 화합물을 포함하는 약제 조성물 및 의약, 및 이러한 화합물을 사용하여 HIV 인테그라제 활성과 연관된 질병 또는 상태를 치료 또는 예방하는 방법이 기술된다.
인간 면역결핍 바이러스 (HIV)인 레트로바이러스는 획득된 면역결핍 증후군 (AIDS)의 병원체이다. 역전사효소, 프로테아제 및 인테그라제를 포함하는 (단, 이들로 제한되지는 않는다) 몇 가지의 바이러스성 효소가 HIV 복제에 필수적이다. 특히, HIV 인테그라제는 숙주 세포 게놈 내로의 프로바이러스 DNA의 삽입을 매개한다. HIV 감염된 세포에서 재조합 인테그라제에 의해 촉진되는 스트랜드 전이반응의 억제는 인테그라제 억제를 야기하며, 후속 HIV 복제를 방해한다. HIV 복제를 바이러스성 효소 억제제는 AIDS 및 유사한 질병의 치료에 유용한 약제이다 (예를 들어, 지도부딘 (Zidovudine (AZT)) 및 에파비렌즈 (Efavirenz)와 같은 역전사효소 억제제; 인디나비르 (Indinavir (IDV)) 및 넬피나비르 (Nelfinavir)와 같은 프로테아제 억제제).
발명의 요약
본 발명에는 화합물, 이러한 화합물을 제조하는 방법, 이러한 화합물을 포함하는 약제 조성물 및 의약, 및 이러한 화합물을 사용하여 HIV 인테그라제 활성과 연관된 질병 또는 상태를 치료 또는 예방하는 방법이 기술된다.
한가지 관점은 하기 화학식 I의 구조를 갖는 화합물, 및 그의 약제학적으로 허용되는 염, 약제학적으로 허용되는 N-옥시드, 약제학적으로 활성인 대사물질, 약제학적으로 허용되는 전구약물, 약제학적으로 허용되는 용매화물이다:
Figure 112008078724695-PCT00001
상기 식에서,
R1은 H, 알킬 또는 치환된 알킬이며;
R2는 H, 알킬, 치환된 알킬, -C(O)-알킬 또는 -C(O)-치환된 알킬이고;
R3은 H, 알킬, 치환된 알킬, -C(O)-알킬 또는 -C(O)-치환된 알킬이며;
R4는 H, 알킬 또는 치환된 알킬이거나;
-O-R3-R4-N-는 함께 임의로 치환된 6 또는 7 원 환을 형성하고;
Ra는 H, 할로겐, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 치환된 알킬이며;
Rb는 H, 할로겐, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 치환된 알킬이고;
R5는 임의로 치환된 C3-C5 사이클로알킬, 임의로 치환된 저급 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이며;
여기에서 각각의 치환체는 독립적으로 할로겐, -CN, -NO2, -N3, =O, =S, =NH, -SO2, 니트로알킬, 아미노, 디알킬아미노, 디아릴아미노, 디아릴알킬아미노, 시아나토, 이소시아나토, 티오시아나토, 이소티오시아나토, 구아니디닐, O-카르바밀, N-카르바밀, 티오카르바밀, 우릴, 이소우릴, 티오우릴, 이소티오우릴, 머캅토, 설파닐, 설피닐, 설포닐, 설폰아미딜, 포스포닐, 포스파티딜, 포스포르아미딜, -L1-H, -L1-알킬, -L1-치환된 알킬, -L1-헤테로알킬, -L1-할로알킬, -L1-퍼할로알킬, -L1-알케닐, -L1-치환된 알케닐, -L1-헤테로알케닐, -L1-할로알케닐, -L1-퍼할로알케닐, -L1-알키닐, -L1-치환된 알키닐, -L1-헤테로알키닐, -L1-할로알키닐, -L1-퍼할로알키닐, -L1-사이클로알킬, -L1-치환된 사이클로알킬, -L1-헤테로사이클로알킬, -L1-치환 된 헤테로사이클로알킬, -L1-사이클로알케닐, -L1-치환된 사이클로알케닐, -L1-헤테로사이클로알케닐, -L1-치환된 헤테로사이클로알케닐, -L1-사이클로알키닐, -L1-치환된 사이클로알키닐, -L1-헤테로사이클로알키닐, -L1-치환된 헤테로사이클로알키닐, -L1-비치환된 아릴, -L1-헤테로아릴, 및 -L1-치환된 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고;
여기에서 -L1-은 결합, -알킬렌-, -헤테로알킬렌-, -알케닐렌-, -알키닐렌-, -아릴렌-, -헤테로아릴렌-, -O-, -S-, -NH-, -C(O)-, -C(S)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -SC(O)-, -C(S)O-, -C(O)NH-, -NHC(O)-, -C(S)NH-, -NHC(S)-, -S(O)-, -S(O)2- 또는 -S(O)NH-이며;
n은 0, 1 또는 2이다.
추가의 또는 대체 구체예에서, R1은 H가 아니다. 추가의 또는 대체 구체예에서, R2 및 R3은 메틸이 아니다. 추가의 또는 대체 구체예에서, R1은 H가 아니고; R2 및 R3은 메틸이 아니다. 추가의 또는 대체 구체예에서, R4는 H가 아니다. 추가의 또는 대체 구체예에서, R1은 H가 아니고; R2 및 R3은 메틸이 아니며; R4는 H가 아니다. 추가의 또는 대체 구체예에서, R5는 비치환된 페닐이 아니다. 추가의 또는 대체 구체예에서, R1은 H가 아니고; R2 및 R3은 메틸이 아니며; R4는 H가 아니고; R5는 비치환된 페닐이 아니다. 추가의 또는 대체 구체예에서, 화학식 I의 화합물은 R1이 H이고 R2 및 R3이 메틸인 경우에, R4는 H가 아니고; R5는 비치환된 페닐이 아니라는 조건을 갖는다.
추가의 또는 대체 구체예에서, R1은 알킬이다. 추가의 또는 대체 구체예에서, R1은 H, 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, 부틸, 이소-부틸, 또는 tert-부틸이다. 추가의 또는 대체 구체예에서, R1은 H 또는 메틸이다. 추가의 또는 대체 구체예에서, R1은 메틸이다. 추가의 또는 대체 구체예에서, R1은 H이다. 추가의 또는 대체 구체예에서, R2는 H이다. 추가의 또는 대체 구체예에서, R3은 H이다. 추가의 또는 대체 구체예에서, R2 및 R3은 H이다. 추가의 또는 대체 구체예에서, R4는 H, 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, 부틸, 이소-부틸, 또는 tert-부틸이다. 추가의 또는 대체 구체예에서, R4는 H 또는 메틸이다. 추가의 또는 대체 구체예에서, R4는 H이다. 추가의 또는 대체 구체예에서, R4는 메틸이다. 추가의 또는 대체 구체예에서, n은 0이다. 추가의 또는 대체 구체예에서, n은 1이다.
추가의 또는 대체 구체예에서, R5는 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이다. 추가의 또는 대체 구체예에서, R5는 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이다. 추가의 또는 대체 구체예에서, R5는 치환된 페닐 또는 임의로 치환된 피리딜이다. 추가의 또는 대체 구체예에서, R5는 비치환된 페닐 또는 비치환된 피리딜이다. 추가의 또는 대체 구체예에서, R5는 C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, OH, NO2 또는 NH2로부터 선택된 적어도 하나의 기에 의해서 치환된다. 추가의 또는 대체 구체예에서, R5는 하기의 기들로 구성된 군으로부터 선택된다:
Figure 112008078724695-PCT00002
추가의 또는 대체 구체예에서, R1은 알킬이고; R2 = R3 = R4는 H이며; R5는 치환된 페닐 또는 치환된 피리딜이고; n은 0 또는 1이다. 추가의 또는 대체 구체예에서, R1은 알킬이고; R2 = R3 = R4는 H이며; R5는 비치환된 페닐 또는 비치환된 피리딜이고; n은 0 또는 1이다. 추가의 또는 대체 구체예에서, -O-R3-R4-N-은 함께 임의로 치환된 6 또는 7 원 환을 형성한다.
또다른 관점에서는 하기 화학식 II의 구조를 갖는 화합물, 및 그의 약제학적으로 허용되는 염, 약제학적으로 허용되는 N-옥시드, 약제학적으로 활성인 대사물질, 약제학적으로 허용되는 전구약물, 약제학적으로 허용되는 용매화물이 제공된 다:
Figure 112008078724695-PCT00003
상기 식에서,
R1은 H 또는 알킬이며;
R2는 H 또는 알킬이고;
R3은 H 또는 알킬이며;
R4는 H 또는 알킬이거나;
-O-R3-R4-N-는 함께 임의로 치환된 6 또는 7 원 환을 형성하고;
R5는 임의로 치환된 C3-C5 사이클로알킬, 임의로 치환된 저급 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이며;
여기에서 각각의 치환체는 독립적으로 할로겐, -CN, -NO2, -N3, =O, =S, =NH, -SO2, 니트로알킬, 아미노, 디알킬아미노, 디아릴아미노, 디아릴알킬아미노, 시아나토, 이소시아나토, 티오시아나토, 이소티오시아나토, 구아니디닐, O-카르바밀, N-카르바밀, 티오카르바밀, 우릴, 이소우릴, 티오우릴, 이소티오우릴, 머캅토, 설파닐, 설피닐, 설포닐, 설폰아미딜, 포스포닐, 포스파티딜, 포스포르아미딜, -L1-H, -L1-알킬, -L1-치환된 알킬, -L1-헤테로알킬, -L1-할로알킬, -L1-퍼할로알킬, -L1-알케닐, -L1-치환된 알케닐, -L1-헤테로알케닐, -L1-할로알케닐, -L1-퍼할로알케닐, -L1-알키닐, -L1-치환된 알키닐, -L1-헤테로알키닐, -L1-할로알키닐, -L1-퍼할로알키닐, -L1-사이클로알킬, -L1-치환된 사이클로알킬, -L1-헤테로사이클로알킬, -L1-치환된 헤테로사이클로알킬, -L1-사이클로알케닐, -L1-치환된 사이클로알케닐, -L1-헤테로사이클로알케닐, -L1-치환된 헤테로사이클로알케닐, -L1-사이클로알키닐, -L1-치환된 사이클로알키닐, -L1-헤테로사이클로알키닐, -L1-치환된 헤테로사이클로알키닐, -L1-비치환된 아릴, -L1-헤테로아릴, 및 -L1-치환된 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고;
여기에서 -L1-은 결합, -알킬렌-, -헤테로알킬렌-, -알케닐렌-, -알키닐렌-, -아릴렌-, -헤테로아릴렌-, -O-, -S-, -NH-, -C(O)-, -C(S)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -SC(O)-, -C(S)O-, -C(O)NH-, -NHC(O)-, -C(S)NH-, -NHC(S)-, -S(O)-, -S(O)2- 또는 -S(O)NH-이며;
n은 0, 1 또는 2이다.
추가의 또는 대체 구체예에서, R1은 H가 아니다. 추가의 또는 대체 구체예에서, R2 및 R3은 메틸이 아니다. 추가의 또는 대체 구체예에서, R1은 H가 아니고; R2 및 R3은 메틸이 아니다. 추가의 또는 대체 구체예에서, R4는 H가 아니다. 추가의 또는 대체 구체예에서, R1은 H가 아니고; R2 및 R3은 메틸이 아니며; R4는 H가 아니다. 추가의 또는 대체 구체예에서, R5는 비치환된 페닐이 아니다. 추가의 또는 대체 구체예에서, R1은 H가 아니고; R2 및 R3은 메틸이 아니며; R4는 H가 아니고; R5는 비치환된 페닐이 아니다. 추가의 또는 대체 구체예에서, 화학식 I의 화합물은 R1이 H이고 R2 및 R3이 메틸인 경우에, R4는 H가 아니고; R5는 비치환된 페닐이 아니라는 조건을 갖는다.
추가의 또는 대체 구체예에서, R1은 알킬이다. 추가의 또는 대체 구체예에서, R1은 H, 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, 부틸, 이소-부틸, 또는 tert-부틸이다. 추가의 또는 대체 구체예에서, R1은 H 또는 메틸이다. 추가의 또는 대체 구체예에서, R1은 메틸이다. 추가의 또는 대체 구체예에서, R1은 H이다. 추가의 또는 대체 구체예에서, R2는 H이다. 추가의 또는 대체 구체예에서, R3은 H이다. 추가의 또는 대체 구체예에서, R2 및 R3은 H이다. 추가의 또는 대체 구체예에서, R4는 H, 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, 부틸, 이소-부틸, 또는 tert-부틸이다. 추가의 또는 대체 구체예에서, R4는 H 또는 메틸이다. 추가의 또는 대체 구체예에서, R4는 H이다. 추가의 또는 대체 구체예에서, R4는 메틸이다. 추가의 또는 대체 구체예에서, n은 0이다. 추가의 또는 대체 구체예에서, n은 1이다.
추가의 또는 대체 구체예에서, R5는 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이다. 추가의 또는 대체 구체예에서, R5는 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이다. 추가의 또는 대체 구체예에서, R5는 치환된 페닐 또는 임의로 치환된 피리딜이다. 추가의 또는 대체 구체예에서, R5는 비치환된 페닐 또는 비치환된 피리딜이다. 추가의 또는 대체 구체예에서, R5는 C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, OH, NO2 또는 NH2로부터 선택된 적어도 하나의 기에 의해서 치환된다. 추가의 또는 대체 구체예에서, R5는 하기의 기들로 구성된 군으로부터 선택된다:
Figure 112008078724695-PCT00004
추가의 또는 대체 구체예에서, R1은 알킬이고; R2 = R3 = R4는 H이며; R5는 치환된 페닐 또는 치환된 피리딜이고; n은 0 또는 1이다. 추가의 또는 대체 구체예 에서, R1은 알킬이고; R2 = R3 = R4는 H이며; R5는 비치환된 페닐 또는 비치환된 피리딜이고; n은 0 또는 1이다. 추가의 또는 대체 구체예에서, -O-R3-R4-N-은 함께 임의로 치환된 6 또는 7 원 환을 형성한다.
-O-R3-R4-N-가 함께 임의로 치환된 6 또는 7 원 환을 형성하는 경우에, 추가의 또는 대체 구체예는 하기 화학식 III의 화합물, 및 그의 약제학적으로 허용되는 염, 약제학적으로 허용되는 N-옥시드, 약제학적으로 활성인 대사물질, 약제학적으로 허용되는 전구약물, 약제학적으로 허용되는 용매화물이다:
Figure 112008078724695-PCT00005
상기 식에서,
R1은 H, 알킬 또는 치환된 알킬이며;
R2는 H, 알킬, 치환된 알킬, -C(O)-알킬 또는 -C(O)-치환된 알킬이고;
R5는 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이며;
여기에서 각각의 치환체는 독립적으로 할로겐, -CN, -NO2, -N3, =O, =S, =NH, -SO2, 니트로알킬, 아미노, 디알킬아미노, 디아릴아미노, 디아릴알킬아미노, 시아나토, 이소시아나토, 티오시아나토, 이소티오시아나토, 구아니디닐, O-카르바밀, N-카르바밀, 티오카르바밀, 우릴, 이소우릴, 티오우릴, 이소티오우릴, 머캅토, 설파닐, 설피닐, 설포닐, 설폰아미딜, 포스포닐, 포스파티딜, 포스포르아미딜, -L1-H, -L1-알킬, -L1-치환된 알킬, -L1-헤테로알킬, -L1-할로알킬, -L1-퍼할로알킬, -L1-알케닐, -L1-치환된 알케닐, -L1-헤테로알케닐, -L1-할로알케닐, -L1-퍼할로알케닐, -L1-알키닐, -L1-치환된 알키닐, -L1-헤테로알키닐, -L1-할로알키닐, -L1-퍼할로알키닐, -L1-사이클로알킬, -L1-치환된 사이클로알킬, -L1-헤테로사이클로알킬, -L1-치환된 헤테로사이클로알킬, -L1-사이클로알케닐, -L1-치환된 사이클로알케닐, -L1-헤테로사이클로알케닐, -L1-치환된 헤테로사이클로알케닐, -L1-사이클로알키닐, -L1-치환된 사이클로알키닐, -L1-헤테로사이클로알키닐, -L1-치환된 헤테로사이클로알키닐, -L1-비치환된 아릴, -L1-헤테로아릴, 및 -L1-치환된 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고;
여기에서 -L1-은 결합, -알킬렌-, -헤테로알킬렌-, -알케닐렌-, -알키닐렌-, -아릴렌-, -헤테로아릴렌-, -O-, -S-, -NH-, -C(O)-, -C(S)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -SC(O)-, -C(S)O-, -C(O)NH-, -NHC(O)-, -C(S)NH-, -NHC(S)-, -S(O)-, -S(O)2- 또는 -S(O)NH-이며;
n은 0, 1 또는 2이다.
추가의 또는 대체 구체예에서, R1은 알킬이다. 추가의 또는 대체 구체예에서, R1은 H, 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, 부틸, 이소-부틸, 또는 tert-부틸이다. 추가의 또는 대체 구체예에서, R1은 H 또는 메틸이다. 추가의 또는 대체 구체예에서, R1은 메틸이다. 추가의 또는 대체 구체예에서, R1은 H이다. 추가의 또는 대체 구체예에서, R2는 H이다. 추가의 또는 대체 구체예에서, n은 0이다. 추가의 또는 대체 구체예에서, n은 1이다.
추가의 또는 대체 구체예에서, R5는 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이다. 추가의 또는 대체 구체예에서, R5는 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이다. 추가의 또는 대체 구체예에서, R5는 치환된 페닐 또는 임의로 치환된 피리딜이다. 추가의 또는 대체 구체예에서, R5는 비치환된 페닐 또는 비치환된 피리딜이다. 추가의 또는 대체 구체예에서, R5는 C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, OH, NO2 또는 NH2로부터 선택된 적어도 하나의 기에 의해서 치환된 다. 추가의 또는 대체 구체예에서, R5는 하기의 기들로 구성된 군으로부터 선택된다:
Figure 112008078724695-PCT00006
추가의 또는 대체 구체예에서, R1은 알킬이고; R2는 H이며; R5는 치환된 페닐 또는 임의로 치환된 피리딜이고; n은 0 또는 1이다.
또다른 관점은 HIV 인테그라제를 화학식 I, II 또는 III의 구조를 갖는 적어도 하나의 화합물, 또는 그들 각각의 약제학적으로 허용되는 염, 약제학적으로 활성인 대사물질, 약제학적으로 허용되는 전구약물 또는 약제학적으로 허용되는 용매화물과 접촉시키는 단계를 포함하는, HIV 인테그라제의 활성을 변조시키는 방법이다.
추가의 또는 대체 구체예에서, 화합물의 R1은 알킬이다. 추가의 또는 대체 구체예에서, 화합물의 R2는 H이다. 추가의 또는 대체 구체예에서, 화합물의 n은 0이다. 추가의 또는 대체 구체예에서, 화합물의 n은 1이다.
추가의 또는 대체 구체예에서, 화합물의 R5는 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이다. 추가의 또는 대체 구체예에서, 화합물의 R5는 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이다. 추가의 또는 대체 구체예에서, 화합물 의 R5는 치환된 페닐 또는 임의로 치환된 피리딜이다. 추가의 또는 대체 구체예에서, 화합물의 R5는 비치환된 페닐 또는 비치환된 피리딜이다. 추가의 또는 대체 구체예에서, 화합물의 R5는 C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, OH, NO2 또는 NH2로부터 선택된 적어도 하나의 기에 의해서 치환된다. 추가의 또는 대체 구체예에서, 화합물의 R5는 하기의 기들로 구성된 군으로부터 선택된다:
Figure 112008078724695-PCT00007
추가의 또는 대체 구체예에서, 화합물의 R1은 알킬이고; 화합물의 R2는 H이며; 화합물의 R5는 치환된 페닐 또는 임의로 치환된 피리딜이고; 화합물의 n은 0 또는 1이다. 추가의 또는 대체 구체예에서, 상기 화합물은 직접적으로 HIV 인테그라제와 접촉시킨다. 추가의 또는 대체 구체예에서, 상기 접촉은 시험관내에서 일어난다. 추가의 또는 대체 구체예에서, 상기 접촉은 생체내에서 일어난다.
또다른 관점은, 화학식 I, II 또는 III의 적어도 하나의 화합물, 또는 그들 각각의 약제학적으로 허용되는 염, 약제학적으로 활성인 대사물질, 약제학적으로 허용되는 전구약물 또는 약제학적으로 허용되는 용매화물을 하나 이상의 부형제와의 혼합물로 포함하는 약제 조성물이다.
추가의 또는 대체 구체예에서, 상기 하나 이상의 부형제를 비경구 투여를 위 한 것이다. 추가의 또는 대체 구체예에서, 상기 하나 이상의 부형제는 경구 투여를 위한 것이다.
또다른 관점은 치료 유효량의 화학식 I, II 또는 III의 적어도 하나의 화합물, 또는 그들 각각의 약제학적으로 허용되는 염, 약제학적으로 활성인 대사물질, 약제학적으로 허용되는 전구약물 또는 약제학적으로 허용되는 용매화물을 동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 동물에서 면역결핍 바이러스에 의한 감염의 병리 및/또는 증상을 예방, 억제 또는 개선하는 방법이다.
추가의 또는 대체 구체예에서, 화합물의 R1은 알킬이다. 추가의 또는 대체 구체예에서, 화합물의 R1은 H, 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, 부틸, 이소-부틸, 또는 tert-부틸이다. 추가의 또는 대체 구체예에서, 화합물의 R1은 H 또는 메틸이다. 추가의 또는 대체 구체예에서, 화합물의 R1은 H이다. 추가의 또는 대체 구체예에서, 화합물의 R1은 메틸이다. 추가의 또는 대체 구체예에서, 화합물의 R2는 H이다. 추가의 또는 대체 구체예에서, 화합물의 n은 0이다. 추가의 또는 대체 구체예에서, 화합물의 n은 1이다.
추가의 또는 대체 구체예에서, 화합물의 R5는 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이다. 추가의 또는 대체 구체예에서, 화합물의 R5는 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이다. 추가의 또는 대체 구체예에서, 화합물 의 R5는 치환된 페닐 또는 임의로 치환된 피리딜이다. 추가의 또는 대체 구체예에서, 화합물의 R5는 비치환된 페닐 또는 비치환된 피리딜이다. 추가의 또는 대체 구체예에서, 화합물의 R5는 C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, OH, NO2 또는 NH2로부터 선택된 적어도 하나의 기에 의해서 치환된다. 추가의 또는 대체 구체예에서, 화합물의 R5는 하기의 기들로 구성된 군으로부터 선택된다:
Figure 112008078724695-PCT00008
추가의 또는 대체 구체예에서, 화합물의 R1은 알킬이고; 화합물의 R2는 H이며; 화합물의 R5는 치환된 페닐 또는 임의로 치환된 피리딜이고; 화합물의 n은 0 또는 1이다. 추가의 또는 대체 구체예에서, 상기 화합물은 직접적으로 HIV 인테그라제와 접촉시킨다. 추가의 또는 대체 구체예에서, 상기 접촉은 시험관내에서 일어난다. 추가의 또는 대체 구체예에서, 상기 접촉은 생체내에서 일어난다.
또다른 관점은 치료 유효량의 화학식 I, II 또는 III의 적어도 하나의 화합물, 또는 그들 각각의 약제학적으로 허용되는 염, 약제학적으로 활성인 대사물질, 약제학적으로 허용되는 전구약물 또는 약제학적으로 허용되는 용매화물을 인간에게 투여하는 단계를 포함하는, 인간에서 AIDS 또는 HIV에 의한 감염의 병리 및/또는 증상을 예방, 억제 또는 개선하는 방법이다.
추가의 또는 대체 구체예에서, 화합물의 R1은 알킬이다. 추가의 또는 대체 구체예에서, 화합물의 R1은 H, 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, 부틸, 이소-부틸, 또는 tert-부틸이다. 추가의 또는 대체 구체예에서, 화합물의 R1은 H 또는 메틸이다. 추가의 또는 대체 구체예에서, 화합물의 R1은 H이다. 추가의 또는 대체 구체예에서, 화합물의 R1은 메틸이다. 추가의 또는 대체 구체예에서, 화합물의 R2는 H이다. 추가의 또는 대체 구체예에서, 화합물의 n은 0이다. 추가의 또는 대체 구체예에서, 화합물의 n은 1이다.
추가의 또는 대체 구체예에서, 화합물의 R5는 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이다. 추가의 또는 대체 구체예에서, 화합물의 R5는 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이다. 추가의 또는 대체 구체예에서, 화합물의 R5는 치환된 페닐 또는 임의로 치환된 피리딜이다. 추가의 또는 대체 구체예에서, 화합물의 R5는 비치환된 페닐 또는 비치환된 피리딜이다. 추가의 또는 대체 구체예에서, 화합물의 R5는 C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, OH, NO2 또는 NH2로부터 선택된 적어도 하나의 기에 의해서 치환된다. 추가의 또는 대체 구체예에서, 화합물의 R5는 하기의 기들로 구성된 군으로부터 선택된다:
Figure 112008078724695-PCT00009
추가의 또는 대체 구체예에서, 화합물의 R1은 알킬이고; 화합물의 R2는 H이며; 화합물의 R5는 치환된 페닐 또는 임의로 치환된 피리딜이고; 화합물의 n은 0 또는 1이다. 추가의 또는 대체 구체예에서, 상기 화합물은 직접적으로 HIV 인테그라제와 접촉시킨다. 추가의 또는 대체 구체예에서, 상기 접촉은 시험관내에서 일어난다. 추가의 또는 대체 구체예에서, 상기 접촉은 생체내에서 일어난다.
또다른 관점은, 치료 유효량의 화학식 I, II 또는 III의 적어도 하나의 화합물, 또는 그들 각각의 약제학적으로 허용되는 염, 약제학적으로 활성인 대사물질, 약제학적으로 허용되는 전구약물 또는 약제학적으로 허용되는 용매화물을 조합 요법의 일부로서 인간에게 투여하는 단계를 포함하는, 인간에서 AIDS 또는 HIV에 의한 감염의 병리 및/또는 증상을 예방, 억제 또는 개선하는 방법이다.
추가의 또는 대체 구체예에서, 이 방법은 추가로 AIDS 또는 HIV에 의한 감염의 병리 및/또는 증상을 예방, 억제 또는 개선하는데 유용한 하나 이상의 물질의 치료 유효량을 투여하는 단계를 더 포함한다.
추가의 또는 대체 구체예에서, 이 방법은 추가로 AIDS 또는 HIV에 의한 감염의 병리 및/또는 증상을 예방, 억제 또는 개선하기 위해서 FDA에 의해 승인된 치료제인 하나 이상의 물질의 치료 유효량을 투여하는 단계를 더 포함한다.
추가의 또는 대체 구체예에서, 상기 하나 이상의 물질은 뉴클레오시드/뉴클 레오티드 역전사효소 억제제 (NRTI), 비-뉴클레오시드 역전사효소 억제제 (NNRTI), 프로테아제 억제제 (PI), 융합 억제제 및 이들의 임의의 조합물로 구성된 군으로부터 선택된다. 추가의 또는 대체 구체예에서, 상기 하나 이상의 물질은 아바카비르 (Avacavir), 암프레나비르 (Amprenavir), 아타자나비르 (Atazanavir), 델라비르딘 (Delavirdine) (DLV), 디다노신 (Didanosine) (ddl), 에파비렌즈 (Efavirenz), 엔푸비르티드 (Enfuvirtide) (T-20), 엠트리시타빈 (Emtricitabine), 엠트리시타빈 (FTC), 포삼프레나비르 (Fosamprenavir), 인디나비르 (Indinavir) (IDV), 라미부딘 (Lamivudine), 라미부딘 (3TC), 로피나비르 (Lopinavir), 넬피나비르 (Nelfinavir), 네비라핀 (Nevirapine), 리토나비르 (Ritonavir), 사퀴나비르 (Saquinavir), 사퀴나비르 메실레이트, 스타부딘 (Stavudine) (d4T), 테노포비르 (Tenofovir) DF, 비리드 (Viread), 잘시타빈 (Zalcitabine) (ddC), 지도부딘 (Zidovudine) 및 지도부딘 (AZT) 및 이들의 임의의 조합물로 구성된 군으로부터 선택된다.
추가의 또는 대체 구체예에서, 상기 화합물은 상기 하나 이상의 물질과 동시에 투여된다. 추가의 또는 대체 구체예에서, 상기 화합물은 상기 하나 이상의 물질과 순차적으로 투여된다. 추가의 또는 대체 구체예에서, 상기 화합물과 상기 하나 이상의 물질은 동일한 약제 조성물로 투여된다.
또다른 관점은 HIV 인테그라제 활성이 질병 또는 상태의 병리 및/또는 증상에 기여하는 동물에서의 질병 또는 상태 치료용 의약의 제조에 있어서 화학식 I, II 또는 III의 화합물의 용도이다.
또다른 관점은 HIV 인테그라제 억제제로서의 화학식 I, II 또는 III의 화합물, 그들 각각의 N-옥시드, 또는 전구약물 유도체와 같은 다른 약제학적으로 허용되는 유도체, 또는 그의 개개의 이성질체 및 이성질체의 혼합물을 제조하는 방법이다.
또다른 관점은 HIV 인테그라제 활성이 질병 또는 상태의 병리 및/또는 증상에 기여하는 동물에서의 질병 또는 상태 치료 방법에 사용하기 위한 화학식 I, II 또는 III의 화합물이다. 추가의 또는 대체 구체예에서, 상기 질병 또는 상태는 AIDS 또는 HIV에 의한 감염이다.
문헌에 의한 포함
본 명세서에서 언급된 모든 공개문헌 및 특허출원은 이들 각각의 문헌 또는 특허출원이 참고로 포함되도록 구체적이고 개별적으로 나타낸 것과 같은 정도로 본 명세서에 참고로 포함된다.
도 1은 화합물 1과 HIV 인테그라제의 상호작용의 두 가지 가능한 모델 (1A 및 1B)을 나타내는 분자 모델링의 결과를 나타낸다. 유연한 도킹 (docking)은 단백질 데이타뱅크 (pdb 코드 1FK9)로부터 채택된 단백질 좌표와 함께 글라이드 2.0 (Glide 2.0, Schrodinger, Inc., Portland, OR, 2002)을 사용하여 수행된다.
도 2는 인테그라제 활성 부위에서 화합물 21을 도킹시키는 분자 모델링의 결과를 나타낸다.
본 발명은 예를 들어, HIV 인테그라제를 억제함으로써 AIDS 또는 HIV를 치료하는데 있어서 광범한 유용성을 나타내는 테테프탈라메이트 및 관련된 화합물을 기술하고 있다. 또한, 본 발명은 프로테아제 억제제, 역전사효소 억제제, 융합 억제제 등과 같은 다른 항-HIV제와 조합하여 더 효과적인 항-HIV제를 제공할 수 있는 화합물을 기술하고 있다.
특정의 화학적 용어
다른 식으로 언급되지 않는 한, 명세서 및 특허청구범위를 포함한 본 출원에서 사용된 다음의 용어들은 이하에 제시된 정의를 갖는다. 명세서 및 첨부된 특허청구범위에서 사용된 것으로서, 단수 형태 "a", "an" 및 "the"는 문맥에서 다른 식으로 명확하게 지시되지 않는 한은 복수의 대상을 포함하는 것을 주목하여야 한다. 표준 화학용어의 정의는 문헌 [Carey and Sundberg, Advanced Organic Chemistry 4 th Ed., Vols. A (2000) 및 B (2001), Plenum Press, New York, NY]을 포함하는 참고서적에서 볼 수 있다. 다른 식으로 언급되지 않는 한, 본 분야의 기술의 범위 내에서 질량 분광분석, NMR, HPLC, 단백질 화학, 생화학, 재조합 DNA 기술 및 약물학이 사용된다.
본 명세서에서 사용된 것으로서, 다음의 단어 및 문구는 이들이 사용된 문맥이 다른 식으로 나타내지 않는 한, 일반적으로 이하에 기술되는 의미를 갖는 것으로 생각된다.
용어 "화학식 I의 화합물", "화학식 II의 화합물", "화학식 III의 화합물", "화학식 I의 구조를 갖는 화합물", "화학식 II의 구조를 갖는 화합물", "화학식 III의 구조를 갖는 화합물" 등은 이들 각각의 약제학적으로 허용되는 염, 약제학적으로 활성인 대사물질, 약제학적으로 허용되는 전구약물, 약제학적으로 허용되는 용매화물 및 약제학적으로 허용되는 배위 컴플렉스를 포함한 본 명세서에 기술된 바와 같은 화학식 I, II 또는 III의 테레프탈라메이트 화합물을 포함하는 것을 의미한다. 또한, 화학식 I, II 또는 III의 화합물은 치환체 기들의 선택으로 인하여 발생하는 각각의 입체화학적 이성질체 및 이들의 혼합물을 포함한다. 화학식 I, II 또는 III의 화합물 중의 일부는 하나 이상의 키랄 중심을 함유할 수 있으며, 따라서 에난티오머 또는 부분입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 화학식 I, II 또는 III의 화합물은 모든 이성질체 자체뿐만 아니라 시스 및 트랜스 이성질체의 혼합물, 부분입체이성질체의 혼합물 및 에난티오머 (광학 이성질체)의 라세미 혼합물도 역시 포함하는 것이다. 추가로, 잘 알려진 기술을 사용하여 다양한 형태를 분리시킬 수 있으며, 일부의 구체예는 소정의 에난티오머 또는 부분입체이성질체의 정제되거나 풍부한 종을 특징으로 할 수 있다. 일부의 화학식 I, II 또는 III의 화합물은 호변이성질체 형태로 존재할 수 있다. 화학식 I, II 또는 III의 화합물은 호변이성질체를 포함하는 것이다.
본 명세서에서 사용된 것으로서, 용어 "결합" 또는 "단일 결합"은 어떤 쪽이든 더 큰 부분의 일부분일 수 있는 두 개의 원자 사이의 공유결합을 나타낸다.
본 명세서에서 사용된 것으로서, 용어 "부분"은 단독으로 또는 조합하여, 분자의 특정의 분절 또는 기능성 기를 의미한다. 화학적 부분은 종종 분자 내에 끼워 있거나 분자에 부가된 화학적 실체로 인식된다.
본 명세서에서 사용된 것으로서, 용어 "할로" 또는 "할로겐"은 단독으로 또는 조합하여, 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 나타낸다.
본 명세서에서 사용된 것으로서, 용어 "탄소 쇄"는 단독으로 또는 조합하여 선형, 사이클릭 또는 이들의 어떤 조합인 모든 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐 또는 헤테로알키닐 기를 나타낸다. 쇄가 링커의 일부분이고, 해당 링커가 코어 골격 (core backbone)의 일부로서 하나 이상의 환을 포함한다면, 쇄 길이를 계산할 목적으로 "쇄"는 단지 주어진 환의 하부 또는 상부를 구성하는 탄소 원자만을 포함하며, 환(들)의 상부 또는 하부의 길이가 동등하지 않다면, 더 짧은 간격이 쇄 길이를 결정하는데 사용되어야 한다. 쇄가 골격의 일부로서 헤테로원자를 함유하다면, 이들 원자는 탄소 쇄 길이의 일부분으로 계산되지 않는다.
본 명세서에서 사용된 것으로서, 용어 "알킬"은 단독으로 또는 조합하여, 비치환되거나 치환된 탄화수소 기를 나타내며, 직쇄, 측쇄, 사이클릭, 포화 및/또는 불포화된 특징을 포함할 수 있다. 알킬 부분은 적어도 하나의 알켄 또는 알킨 부분을 함유하는 것을 의미하는 "불포화된 알킬" 부분일 수 있지만, 일반적으로 알킬 부분은 어떤 알켄 또는 알킨 부분도 함유하지 않는 것을 의미하는 "포화된 알킬" 기이다. 마찬가지로, 알킬 부분은 사이클릭일 수 있지만, 일반적으로 알킬 부분은 비-사이클릭 기이다. 따라서, 가장 통상적으로, "알킬"은 바람직하게는 약 1 내지 약 30 개의 탄소 원자, 더욱 바람직하게는 약 1 내지 약 15 개의 탄소 원자, 더 더욱 바람직하게는 약 1 내지 약 6 개의 탄소 원자를 갖는, 임의로 치환된 직쇄, 또는 임의로 치환된 측쇄의 포화된 탄화수소 모노래디칼 (monoradical)을 나타낸다. 포화된 알킬 래디칼의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 2-메틸-1-프로필, 2-메틸-2-프로필, 2-메틸-1-부틸, 3-메틸-1-부틸, 2-메틸-3-부틸, 2,2-디메틸-1-프로필, 2-메틸-1-펜틸, 3-메틸-1-펜틸, 4-메틸-1-펜틸, 2-메틸-2-펜틸, 3-메틸-2-펜틸, 4-메틸-2-펜틸, 2,2-디메틸-1-부틸, 3,3-디메틸-1-부틸, 2-에틸-1-부틸, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸 및 n-헥실, 및 헵틸 및 옥틸과 같은 더 긴 알킬 기가 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다. 본 명세서의 어디에 출현하든지, "1 내지 10"과 같은 숫자 범위는 주어진 범위 내의 각각의 정수를 나타내는 것으로 인식하여야 하며; 예를 들어, "1 내지 10 개의 탄소 원자" 또는 "C1 -10" 또는 "C1-C10"은 알킬 기가 1 개의 탄소 원자, 2 개의 탄소 원자, 3 개의 탄소 원자, 4 개의 탄소 원자, 5 개의 탄소 원자, 6 개의 탄소 원자, 7 개의 탄소 원자, 8 개의 탄소 원자, 9 개의 탄소 원자 및/또는 10 개의 탄소 원자로 구성될 수 있음을 의미하지만, 이 정의는 숫자 범위가 지정되지 않은 경우의 용어 "알킬"이 존재하는 경우를 포함한다.
본 명세서에서 사용된 것으로서, 용어 "저급 알킬"은 단독으로 또는 조합하여, 더 적은 탄소 원자를 함유하는, 본 명세서에 정의된 바와 같은 알킬 기, 예를 들어, 1 내지 약 6 개의 탄소 원자를 함유하는 것을 나타낸다.
본 명세서에서 사용된 것으로서, 용어 "치환된 알킬"은 단독으로 또는 조합하여, 하나 이상 (약 5 개까지, 바람직하게는 약 3 개까지)의 수소 원자가 본 명세서에 정의된 치환체 군으로부터 독립적으로 선택된 치환체에 의해서 대체된, 본 명세서에 정의된 바와 같은 알킬 기를 나타낸다.
본 명세서에서 사용된 것으로서, 용어 "알킬렌"은 단독으로 또는 조합하여, 상기-정의된 모노래디칼인 알킬로부터 유도된 래디칼을 나타낸다. 알킬렌 디래디칼의 예로는 메틸렌 (-CH2-), 에틸렌 (-CH2CH2-), 프로필렌 (-CH2CH2CH2-), 이소프로필렌 (-CH(CH3)CH2-) 등이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다.
본 명세서에서 사용된 것으로서, 용어 "치환된 알킬렌"은 단독으로 또는 조합하여, 상기-정의된 모노래디칼인 치환된 알킬로부터 유도된 디래디칼을 나타낸다.
본 명세서에서 사용된 것으로서, 용어 "알케닐"은 단독으로 또는 조합하여, 2 내지 약 30 개의 탄소 원자, 더욱 바람직하게는 2 내지 약 15 개의 탄소 원자, 더 더욱 바람직하게는 2 내지 약 6 개의 탄소 원자를 가지며, 하나 이상의 탄소-탄소 이중결합을 갖는, 임의로 치환된 직쇄 또는 임의로 치환된 측쇄 탄화수소 모노래디칼을 나타낸다. 알케닐 기의 이중결합은 또다른 불포화된 기에 컨쥬게이트되지 않거나, 컨쥬게이트될 수 있다. 알케닐 래디칼의 예로는 에테닐 또는 비닐 (-CH=CH2), 1-프로페닐 또는 알릴 (-CH2CH=CH2), 이소프로페닐 (-C(CH3)=CH2), 부테닐, 1,3-부타디에닐, 펜테닐, 펜타디에닐, 헥세닐, 헥사디에닐, 2-에틸헥세닐, 2-프로필-2-부테닐, 4-(2-메틸-3-부텐)-펜테닐 등이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다.
본 명세서에서 사용된 것으로서, 용어 "저급 알케닐"은 단독으로 또는 조합하여, 더 적은 탄소 원자를 함유하는, 본 명세서에 정의된 바와 같은 알케닐 기, 예를 들어, 2 내지 약 6 개의 탄소 원자를 함유하는 것을 나타낸다.
본 명세서에서 사용된 것으로서, 용어 "치환된 알케닐"은 단독으로 또는 조합하여, 하나 이상 (약 5 개까지, 바람직하게는 약 3 개까지)의 수소 원자가 본 명세서에 정의된 치환체 군으로부터 독립적으로 선택된 치환체에 의해서 대체된 알케닐 기를 나타낸다.
본 명세서에서 사용된 것으로서, 용어 "알케닐렌"은 단독으로 또는 조합하여, 상기-정의된 모노래디칼인 알케닐로부터 유도된 래디칼을 나타낸다. 알케닐렌 디래디칼의 예로는 에테닐렌 (-CH=CH-), 프로페닐렌 이성질체 (예를 들어, -CH2CH=CH- 및 -C(CH3)=CH-) 등이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다.
본 명세서에서 사용된 것으로서, 용어 "치환된 알케닐렌"은 단독으로 또는 조합하여, 상기-정의된 모노래디칼인 치환된 알케닐로부터 유도된 디래디칼을 나타낸다.
본 명세서에서 사용된 것으로서, 용어 "알키닐"은 단독으로 또는 조합하여, 2 내지 약 30 개의 탄소 원자, 더욱 바람직하게는 2 내지 약 15 개의 탄소 원자, 더 더욱 바람직하게는 2 내지 약 6 개의 탄소 원자를 가지며, 하나 이상의 탄소-탄소 삼중결합을 갖는, 임의로 치환된 직쇄 또는 임의로 치환된 측쇄 탄화수소 모노래디칼을 나타낸다. 알케닐 기의 삼중결합은 또다른 불포화된 기에 컨쥬게이트되지 않거나, 컨쥬게이트될 수 있다. 알키닐 래디칼의 예로는 에티닐 (-C≡CH), 2-프로피닐, 2-부티닐, 1,3-부타디이닐, 펜티닐, 헥시닐, 메틸프로피닐, 4-메틸-1-부티닐, 4-프로필-2-펜티닐, 4-부틸-2-헥시닐 등이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다.
본 명세서에서 사용된 것으로서, 용어 "저급 알키닐"은 단독으로 또는 조합하여, 더 적은 탄소 원자를 함유하는, 본 명세서에 정의된 바와 같은 알키닐 기, 예를 들어, 2 내지 약 6 개의 탄소 원자를 함유하는 것을 나타낸다.
본 명세서에서 사용된 것으로서, 용어 "치환된 알키닐"은 단독으로 또는 조합하여, 하나 이상 (약 5 개까지, 바람직하게는 약 3 개까지)의 수소 원자가 본 명세서에 정의된 치환체 군으로부터 독립적으로 선택된 치환체에 의해서 대체된 알키닐 기를 나타낸다.
본 명세서에서 사용된 것으로서, 용어 "알키닐렌"은 단독으로 또는 조합하여, 상기-정의된 모노래디칼인 알키닐로부터 유도된 래디칼을 나타낸다. 알키닐렌 디래디칼의 예로는 에티닐렌 (-C≡C-), 프로파길렌 (-CH2-C≡C-) 등이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다.
본 명세서에서 사용된 것으로서, 용어 "치환된 알키닐렌"은 단독으로 또는 조합하여, 상기-정의된 모노래디칼인 치환된 알키닐로부터 유도된 디래디칼을 나타낸다.
본 명세서에서 사용된 것으로서, 용어 "헤테로알킬", "헤테로알케닐" 및 "헤테로알키닐"은 단독으로 또는 조합하여, 상술한 바와 같이 각각, 바람직하게는 2 내지 약 30 개의 원자, 더욱 바람직하게는 2 내지 약 15 개의 원자, 더 더욱 바람직하게는 2 내지 약 8 개의 원자를 가지며, 탄소가 아닌 원자 (즉, 헤테로원자)로부터 선택된 하나 이상의 골격 쇄 원자, 예를 들어, 산소, 질소, 황, 셀레늄, 인 또는 이들의 조합을 갖는 임의로 치환된 알킬, 알케닐 및 알키닐 모노래디칼을 나타낸다.
본 명세서에서 사용된 것으로서, 용어 "저급 헤테로알킬", "저급 헤테로알케닐" 및 "저급 헤테로알키닐"은 단독으로 또는 조합하여, 각각 더 적은 탄소 원자를 함유하는, 예를 들어, 2 내지 약 6 개의 탄소 원자를 함유하는 상기-정의된 헤테로알킬, 헤테로알케닐 및 헤테로알키닐 기를 나타낸다.
본 명세서에서 사용된 것으로서, 용어 "헤테로알킬렌", "헤테로알케닐렌" 및 "헤테로알키닐렌"은 단독으로 또는 조합하여, 각각 상기-정의된 헤테로알킬, 헤테로알케닐 및 헤테로알키닐 모노래디칼로부터 유도된 디래디칼을 나타낸다.
본 명세서에서 사용된 것으로서, 용어 "사이클로알킬", "사이클로알케닐" 및 "사이클로알키닐"은 단독으로 또는 조합하여, 모노사이클릭, 비사이클릭, 트리사이클릭, 더 고급의 멀티사이클릭, 폴리사이클릭 또는 다수의 축합된 환 래디칼을 포함한 비-방향족의 임의로 치환된 사이클릭 알킬, 알케닐 및 알키닐 모노래디칼을 나타내며, 여기에서 각각의 사이클릭 부분은 3 내지 약 20 개의 원자, 바람직하게는 3 내지 약 15 개의 원자, 더욱 바람직하게는 4 내지 약 10 개의 원자를 갖는다. 이 용어는 융합, 비-융합, 스피로사이클릭 및 가교된 래디칼을 포함한다. 융합된 사이클릭 래디칼은 2 내지 4 개의 융합된 환을 함유할 수 있으며, 여기에서 부착 환은 사이클로알킬, 사이클로알케닐 또는 사이클로알키닐 환이며, 융합된 래디칼 내의 다른 개별적 환은 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알케닐, 헤테로사이클로알키닐, 방향족, 헤테로방향족 또는 이들의 임의의 조합이다. 사이클로알킬 기의 예로는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로옥틸 등, 또는 노르보닐, 아다만타닐 등과 같은 다중 환 구조가 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다. 사이클로알케닐 기의 비-제한적인 예는 사이클로펜타디에닐이다. 사이클로알키닐 기의 비-제한적인 예는 사이클로펜티닐이다.
본 명세서에서 사용된 것으로서, 용어 "저급 사이클로알킬", "저급 사이클로알케닐" 및 "저급 사이클로알키닐"은 단독으로 또는 조합하여, 각각 더 적은 탄소 원자를 함유하는, 예를 들어, 3 내지 약 8 개의 탄소 원자를 함유하는 상기-정의된 사이클로알킬, 사이클로알케닐 및 사이클로알키닐 기를 나타낸다
본 명세서에서 사용된 것으로서, 용어 "헤테로사이클로알킬", "헤테로사이클로알케닐" 및 "헤테로사이클로알키닐"은 단독으로 또는 조합하여, 모노사이클릭, 비사이클릭, 트리사이클릭, 더 고급의 멀티사이클릭, 폴리사이클릭 또는 다수의 축합된 환 래디칼을 포함한 비-방향족의 임의로 치환된 사이클릭 헤테로알킬, 헤테로알케닐 및 헤테로알키닐 모노래디칼을 나타내며, 여기에서 각각의 사이클릭 부분은 3 내지 약 20 개의 원자, 바람직하게는 3 내지 약 15 개의 원자, 더욱 바람직하게는 4 내지 약 10 개의 원자를 가지며, 탄소 이외의 원자로부터 선택된 하나 이상의 사이클릭 환 원자, 예를 들어, 산소, 질소, 황, 인 또는 이들의 조합을 갖는다. 이 용어는 융합, 비-융합, 스피로사이클릭 및 가교된 래디칼을 포함한다. 융합된 사이클릭 래디칼은 2 내지 4 개의 융합된 환을 함유할 수 있으며, 여기에서 부착 환은 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알케닐 또는 헤테로사이클로알키닐 환이며, 융합된 래디칼 내의 다른 개별적 환은 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알케닐, 헤테로사이클로알키닐, 방향족, 헤테로방향족 또는 이들의 임의의 조합이다. 헤테로사이클로알킬 기의 예로는 피롤리디닐, 1,3-디옥살라닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 피페리디닐, 1,4-디옥사닐, 모르폴리닐, 1,4-디티아닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐 등이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다. 헤테로사이클로알케닐 기의 비-제한적인 예에는 피롤리닐, 이미다졸리닐, 피라졸리닐, 피라닐 등이 포함된다. 융합된 헤테로사이클로알킬 기의 비-제한적인 예는 인돌리닐이다.
본 명세서에서 사용된 것으로서, 용어 "저급 헤테로사이클로알킬", "저급 헤테로사이클로알케닐" 및 "저급 헤테로사이클로알키닐"은 단독으로 또는 조합하여, 각각 더 적은 환 원자를 함유하는, 예를 들어, 3 내지 약 8 개의 원자를 함유하는 상기-정의된 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알케닐 및 헤테로사이클로알키닐 기를 나타낸다.
본 명세서에서 사용된 것으로서, 용어 "할로알킬", "할로알케닐" 및 "할로알키닐"은 단독으로 또는 조합하여, 각각 하나 이상의 불소, 염소, 브롬 또는 요오드, 또는 이들의 조합으로 치환된, 본 명세서에서 정의한 바와 같은 임의로 치환된 알킬, 알케닐 및 알키닐 기를 나타낸다. 할로알킬 기의 비-제한적인 예는 플루오로메틸 및 브로모에틸이다. 할로알케닐 기의 비-제한적인 예는 브로모에테닐이다. 할로알키닐 기의 비-제한적인 예는 클로로에티닐이다.
본 명세서에서 사용된 것으로서, 용어 "퍼할로"는 단독으로 또는 조합하여, H 원자가 모두 불소, 염소, 브롬, 요오드 또는 이들의 조합에 의해서 대체된 기를 나타낸다. 따라서, 비-제한적인 예로서 용어 "퍼할로알킬"은 H 원자가 모두 불소, 염소, 브롬 또는 요오드, 또는 이들의 조합에 의해서 대체된, 본 명세서에서 정의한 바와 같은 알킬 기를 나타낸다. 퍼할로알킬 기의 비-제한적인 예는 브로모클로로플루오로메틸이다. 퍼할로알케닐 기의 비-제한적인 예는 트리클로로에테닐이다. 퍼할로알키닐 기의 비-제한적인 예는 트리브로모프로피닐이다.
본 명세서에서 사용된 것으로서, 용어 "알리사이클" 및 "알리사이클릭"은 단독으로 또는 조합하여, 임으로 치환되고, 포화, 부분적으로 불포화 또는 완전히 불포화된, 비-방향족의 모두-탄소인 환 사이클릭 모노래디칼인, 본 명세서에 정의된 바와 같은 사이클로알킬, 사이클로알케닐 및 사이클로알키닐의 일부 또는 전부를 나타낸다. 이들 용어는 융합, 비-융합, 스피로사이클릭, 가교된 폴리사이클릭, 또는 폴리사이클릭 환 래디칼을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 것으로서, 용어 "헤테로사이클" 및 "헤테로사이클릭"은 단독으로 또는 조합하여, 임의로 치환되고, 헤테로원자 (예를 들어, 산소, 질소, 황, 인 또는 이들의 조합)를 함유하는 포화 또는 불포화된, 비-방향족 환 모노래디칼인, 본 명세서에 정의된 바와 같은 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알케닐 및 헤테로사이클로알키닐의 일부 또는 전부를 나타낸다. 이들 용어는 융합 및 비-융합 헤테로사이클릭 환 래디칼을 포함한다. 헤테로사이클릭 기의 예로는 아제피닐, 아제판-2-오닐, 아제티디닐, 디아제피닐, 디히드로푸라닐, 디히드로피라닐, 디히드로티에닐, 디옥사닐, 디옥솔라닐, 1,4-디옥사-8-아자-스피로[4.5]데크-8-일, 디티아닐, 디티올라닐, 호모피페리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 인돌리닐, 인돌릴, 모르폴리닐, 옥사제피닐, 옥세파닐, 옥세타닐, 옥실라닐, 피페리디노, 피페리딜, 피페리디노닐, 피페라지닐, 피라닐, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 피롤리디닐, 피롤리디노닐, 피롤리닐, 퀴놀리지닐, 티에타닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로퀴놀릴, 테트라히드로티에닐, 테트라히드로티오피라닐, 테트라히드로피리디닐, 테트라히드로피라닐, 티아제피닐, 티에파닐, 티오모르폴리닐, 티오라닐, 티옥사닐 등이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다.
본 명세서에서 사용된 것으로서, 용어 "사이클릭" 및 "-원 환"은 단독으로 또는 조합하여, 본 명세서에서 정의한 바와 같은 알리사이클릭, 헤테로사이클릭, 방향족, 헤테로방향족 및 폴리사이클릭 융합 또는 비-융합된 환 시스템을 포함하는 모든 사이클릭 구조를 나타낸다. 용어 "-원"은 환을 구성하는 골격 원자의 수를 나타내는 의미이다. 따라서, 예를 들어, 피리딘, 피란 및 피리미딘은 6-원 환이고, 피롤, 테트라히드로푸란 및 티오펜은 5-원 환이다.
본 명세서에서 사용된 것으로서, 용어 "방향족"은 단독으로 또는 조합하여, 때때로 비편재화된 π 전자 시스템으로 불리는 컨쥬게이트된 부포화 (4n+2) π 전자 시스템 (여기에서, n은 양의 정수이다)을 갖는 사이클릭 또는 폴리사이클릭 부위를 나타낸다.
본 명세서에서 사용된 것으로서, 용어 "아릴"은 단독으로 또는 조합하여, 6 내지 약 20 개의 환 원자, 바람직하게는 6 내지 약 10 개의 탄소 원자의 임의로 치환된 방향족, 사이클릭 탄화수소 모노래디칼을 나타내며, 융합 (또는 축합) 및 비-축합된 방향족 환을 포함한다. 융합된 방향족 환 래디칼은 부착 환이 방향족 환이고, 융합된 환 내의 다른 개별적인 환은 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알케닐, 헤테로사이클로알키닐, 방향족, 헤테로방향족 또는 이들의 어떤 조합이라도 될 수 있는 2 내지 4 개의 융합된 환을 함유한다. 단일 환 아릴 기의 비-제한적인 예로는 페닐을 포함하며; 융합된 환 아릴 기는 나프틸, 안트릴, 아줄레닐을 포함하고; 비-융합된 비-아릴 기는 비페닐을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 것으로서, 용어 "저급 아릴"은 단독으로 또는 조합하여, 더 적은 골격 환 탄소 원자를 함유하는, 상기 정의한 바와 같은 아릴 기, 예를 들어, 6 내지 약 10 개의 골격 환 탄소를 함유하는 기를 나타낸다.
본 명세서에서 사용된 것으로서, 용어 "아릴렌"은 단독으로 또는 조합하여, 상기 정의된 모노래디칼 아릴 (치환된 아릴을 포함)로부터 유도된 디래디칼을 나타내며, 예를 들어, 페닐렌과 같은 기를 포함한다.
본 명세서에서 사용된 것으로서, 용어 "치환된 아릴"은 단독으로 또는 조합하여, 하나 이상 (약 5 개까지, 바람직하게는 약 3 개까지)의 수소 원자가 본 명세서에 정의된 군 (아릴 치환체에 대한 정의에 의해서 다른 식으로 제한되는 것을 제외)으로부터 독립적으로 선택되는 치환체에 의해서 대체된, 본 명세서에서 정의한 바와 같은 아릴 기를 나타낸다.
본 명세서에서 사용된 것으로서, 용어 "헤테로아릴"은 단독으로 또는 조합하여, 약 5 개 내지 약 20 개의 골격 환 원자, 바람직하게는 5 내지 약 10 개의 환 원자를 함유하는, 임의로 치환된 방향족, 사이클릭 모노래디칼을 나타내며, 예를 들어, 산소, 질소, 황, 셀레늄, 인 또는 이들의 조합과 같은 수소 이외의 원자로부터 선택된 하나 이상 (1 내지 10 개, 바람직하게는 약 1 내지 약 4 개)의 환 원자를 갖는 융합 (또는 축합) 및 비-융합된 방향족 환을 포함한다. 용어 헤테로아릴은 적어도 하나의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된, 융합 및 비-융합 헤테로아릴 래디칼을 포함한다. 융합된 헤테로아릴 래디칼은 부착 환이 헤테로방향족 환이고, 융합된 환 내의 다른 개별적인 환은 알리사이클릭, 헤테로사이클릭, 방향족, 헤테로방향족 또는 이들의 어떤 조합이라도 될 수 있는 2 내지 4 개의 융합된 환을 함유할 수 있다. 또한, 용어 헤테로아릴은 5 내지 약 12 개의 골격 환 원자를 갖는 융합 및 비-융합된 헤테로아릴뿐만 아니라 5 내지 약 10 개의 골격 환 원자를 갖는 것을 포함한다. 헤테로아릴 기의 예로는 아크리디닐, 벤조[1,3]디옥솔, 벤즈이미다졸릴, 벤즈인다졸릴, 벤조이소옥사졸릴, 벤조키스아졸릴, 벤조푸라닐, 벤조푸라자닐, 벤조피라닐, 벤조티아디아졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조[b]티에닐, 벤조티오페닐, 벤조티오피라닐, 벤조트리아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 카르바졸릴, 카볼리닐, 크로메닐, 신놀리닐, 푸라닐, 푸라자닐, 푸로피리디닐, 푸릴, 이미다졸릴, 인다졸릴, 인돌릴, 인돌리닐, 인돌리지닐, 이소벤조푸라닐, 이소인돌릴, 이속사졸릴, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸릴, 나프틸리디닐, 나프티리디닐, 옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 페녹사닐, 페노티아지닐, 페나지닐, 페녹사티이닐, 티안트레닐, 페나트리디닐, 페나트롤리닐, 프탈라지닐, 프테리디닐, 퓨리닐, 푸테리디닐, 피라질, 피라졸릴, 피리딜, 피리디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리미딜, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 테트라졸릴, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 티에닐, 트리아지닐, (1,2,3)- 및 (1,2,4)-트리아졸릴 등, 및 적절한 경우에, 예를 들어, 피리딜-N-옥시드와 같은 이들의 옥시드가 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다.
본 명세서에서 사용된 것으로서, 용어 "저급 헤테로아릴"은 단독으로 또는 조합하여 더 적은 골격 환 원자를 함유하는, 상기 정의한 바와 같은 헤테로아릴, 예를 들어, 5 내지 약 10 개의 골격 환 원자를 함유하는 것을 나타낸다.
본 명세서에서 사용된 것으로서, 용어 "헤테로아릴렌"은 단독으로 또는 조합하여, 상기-정의된 모노래디칼 헤테로아릴 (치환된 헤테로아릴을 포함)로부터 유도된 디래디칼을 나타내며, 2,6-피리딜렌, 2,4-피리디일렌, 1,2-퀴놀리닐렌, 1,8-퀴놀리닐렌, 1,4-벤조푸라닐렌, 2,5-피리디닐렌, 2,5-인돌레닐 등의 기로 예시된다.
본 명세서에서 사용된 것으로서, 용어 "치환된 헤테로아릴"은 단독으로 또는 조합하여, 하나 이상 (약 5 개까지, 바람직하게는 약 3 개까지)의 수소 원자가 본 명세서에 정의된 군 (헤테로아릴 치환체에 대한 정의에 의해서 다른 식으로 제한되는 것을 제외)으로부터 독립적으로 선택되는 치환체에 의해서 대체된, 본 명세서에서 정의한 바와 같은 헤테로아릴 기를 나타낸다.
상기 정의된 용어들은 적용이 가능한 경우에, 그들의 임의로 치환된 유도체를 포함시키고자 한다.
본 명세서에서 사용된 것으로서, 용어 "임의의" 또는 "임의로"는 단독으로 또는 조합하여, 이어서 기술된 현상 또는 상황이 일어나거나 일어나지 않을 수 있지만, 일어나는 것이 필요하지는 않고, 설명이 현상 또는 상황이 일어난 경우 및 그것이 일어나지 않은 경우를 포함하는 것을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 것으로서, 용어 "임의로 치환된"은 치환되거나 비-치환된 기를 나타낸다. 임의로 치환된 기는 비-치환 (예를 들어, -CH2CH3), 완전히 치환 (예를 들어, -CF2CF3) 일치환 (예를 들어, -CH2CH2F), 또는 완전한 치환과 일치환 사이의 어떤 수준으로도 (예를 들어, -CH2CF3) 치환될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 것으로서, 용어 "치환체" 또는 "치환된"은 분자 상에 또다른 기를 대체시키기 위해서 사용될 수 있는 기를 나타낸다. 이러한 기는 화학적 분야에서 숙련된 전문가에게 공지되어 있으며, 이하의 독립적으로 선택된 기, 또는 지정된 그의 서브셋 (subsets) 중의 하나 이상을 포함할 수 있으나 제한되지는 않는다: 할로겐, -CN, -NO2, -N3, =O, =S, =NH, -SO2, 니트로알킬, 일- 및 이-치환된 아미노 기를 포함하는 아미노, 시아나토, 이소시아나토, 티오시아나토, 이소티오시아나토, 구아니디닐, O-카르바밀, N-카르바밀, 티오카르바밀, 우릴, 이소우릴, 티오우릴, 이소티오우릴, 머캅토, 설파닐, 설피닐, 설포닐, 설폰아미딜, 포스포닐, 포스파티딜, 포스포르아미딜, 디알킬아미노, 디아릴아미노, 디아릴알킬아미노, -L1-H, -L1-알킬, -L1-치환된 알킬, -L1-헤테로알킬, -L1-할로알킬, -L1-퍼할로알킬, -L1-알케닐, -L1-치환된 알케닐, -L1-헤테로알케닐, -L1-할로알케닐, -L1-퍼할로알케닐, -L1-알키닐, -L1-치환된 알키닐, -L1-헤테로알키닐, -L1-할로알키닐, -L1-퍼할로알키닐, -L1-사이클로알킬, -L1-치환된 사이클로알킬, -L1-헤테로사이클로알킬, -L1-치환된 헤테로사이클로알킬, -L1-사이클로알케닐, -L1-치환된 사이클로알케닐, -L1-헤테로사이클로알케닐, -L1-치환된 헤테로사이클로알케닐, -L1-사이클로알키닐, -L1-치환된 사이클로알키닐, -L1-헤테로사이클로알키닐, -L1-치환된 헤테로사이클로알키닐, -L1-아릴, -L1-치환된 아릴, -L1-헤테로아릴, 및 -L1-치환된 헤테로아릴 (여기에서, -L1-은 결합, -알킬렌-, -헤테로알킬렌-, -알케닐렌-, -알키닐렌-, -아릴렌-, -헤테로아릴렌-, -O-, -S-, -NH-, -C(O)-, -C(S)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -SC(O)-, -C(S)O-, -C(O)NH-, -NHC(O)-, -C(S)NH-, -NHC(S)-, -S(O)-, -S(O)2- 또는 -S(O)NH-이다) [이들은 모두 다른 식으로 명기되지 않는 한, 임의로 더 치환될 수 있다], 및 이들의 보호된 화합물. 상기 치환체의 보호된 화합물을 형성할 수 있는 보호기는 본 기술분야에서 숙련된 전문가에게 공지되어 있으며, 문헌 [Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley ＆ Sons, New York, NY (1999); 및 Kocienski, Protective Groups, Thieme Verlag, New York, NY (1994); 이들은 본 명세서에 온전히 참고로 포함된다]과 같은 참고자료에서 볼 수 있다.
하나 이상의 치환체와 관련하여, 이러한 기는 입체적으로 실행이 불가능하고/하거나, 합성적으로 용이하지 않은 어떤 치환 또는 치환 패턴 (예를 들어, 치환된 알킬은 임의로 치환된 사이클로알킬 기를 포함하고, 이것은 잠재적으로 무한하게, 다음에는 임의로 치환된 알킬 기를 포함하는 것으로 정의된다)으로나 도입시키는 것을 의도하지 않음은 본 기술분야에서 숙련된 전문가에 의해서 이해될 것이다. 따라서, R1, R2, R3, R4, R5, Ra 및 Rb에 대해 기술된 치환체는 일반적으로 약 1,000 달톤의 최대 분자량, 더욱 일반적으로는 약 500 달톤 이하의 분자량을 갖는 것으로 이해되어야 한다 (명백하게 거대분자 치환체를 목적으로 하는 경우, 예를 들어, 폴리펩티드, 폴리사카라이드, 폴리에틸렌 글리콜, DNA, RNA 등을 제외).
본 명세서에서 사용된 것으로서, 용어 "보호기"는 일부 또는 모든 반응성 부분을 차단하여, 보호기가 제거될 때까지 이러한 기가 화학반응에 참여하는 것을 방지하는 화학적 부분을 나타낸다. 관련된 절차 및 특정의 기는 본 기술분야에서 숙련된 전문가에게 공지되어 있으며, 문헌 [Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed. (1999) John Wiley ＆ Sons, New York, NY; 이것은 본 명세서에 온전히 참고로 포함된다]과 같은 참고자료에서 쉽게 볼 수 있다.
화학적 기가 왼쪽에서부터 오른쪽으로 기록된 그들이 통상적인 화학식으로 명시되는 경우에, 이들은 오른쪽에서부터 왼쪽으로 기록하여 제공될 수 있는 화학적으로 동일한 치환체를 포함하며, 예를 들어, -CH2O-는 -OCH2-와 동일하다.
특정의 약제학적 용어
제제, 조성물 또는 성분과 관련하여 본 명세서에서 사용된 것으로서, 용어 "허용되는"은 치료되는 대상체의 일반적 건강에 지속적으로 유해한 영향을 미치지 않는 것을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 것으로서, 용어 "약제학적으로 허용되는"은 단독으로 또는 조합하여, 화합물의 생물학적 활성을 저해하지 않고, 비교적 비독성인 물질을 나타낸다. 따라서, 화학식 I, II 또는 III의 화합물을 함유하는 약제 송달 조성물의 약제학적으로 허용되는 성분 (예를 들어, 염류, 담체, 부형제 또는 희석제)은 (1) 약제를 송달하기 위한 송달 조성물의 다른 성분과 상화적이어야 하고; (2) 송달 조성물이 동물 (예를 들어, 인간)에게 치료학적 용도를 목적으로 하는 경우에는, 독성, 자극 및 알레르기성 반응과 같은 과도한 부작용을 유발하지 않아야 한다. 부작용은 그들의 위험이 약제에 의해서 제공되는 이점보다 큰 경우에는 과도한 것이며, 즉 물질은 바람직하지 않은 생물학적 효과를 야기하거나 조성물 내에 함유된 어떤 성분과도 유해한 방식으로 상호작용하지 않으면서 개체에게 투여될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 것으로서, 용어 화합물의 "약제학적으로 허용되는 염"은 약제학적으로 허용되는 염을 나타낸다. 약제학적으로 허용되는 염은 화학식 I, II 또는 III의 화합물의 생물학적 유효성 및 특성을 유지하며, 생물학적으로 또는 다른 식으로 바람직하지 않은 것이 없는 염이다. 일부의 경우에, 화학식 I, II 또는 III의 화합물은 아미노 및/또는 카르복실 기 또는 그와 유사한 기의 존재로 인하여 산 및/또는 염기 염을 형성할 수 있다. 약제학적으로 허용되는 염기 부가염은 무기 및 유기 염기로부터 제조될 수 있다. 무기 염기로부터 유도된 염은 단지 예로서, 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘 및 마그네슘 염을 포함한다. 유기 염기로부터 유도된 염은 알킬 아민, 디알킬 아민, 트리알킬 아민, 치환된 알킬 아민, 디(치환된 알킬) 아민, 트리(치환된 알킬) 아민, 알케닐 아민, 디알케닐 아민, 트리알케닐 아민, 치환된 알케닐 아민, 디(치환된 알케닐) 아민, 트리(치환된 알케닐) 아민, 사이클로알킬 아민, 디(사이클로알킬) 아민, 트리(사이클로알킬) 아민, 치환된 사이클로알킬 아민, 디치환된 사이클로알킬 아민, 트리치환된 사이클로알킬 아민, 사이클로알케닐 아민, 디(사이클로알케닐) 아민, 트리(사이클로알케닐) 아민, 치환된 사이클로알케닐 아민, 디치환된 사이클로알케닐 아민, 트리치환된 사이클로알케닐 아민, 아릴 아민, 디아릴 아민, 트리아릴 아민, 헤테로아릴 아민, 디헤테로아릴 아민, 트리헤테로아릴 아민, 헤테로사이클릭 아민, 디헤테로사이클릭 아민, 트리헤테로사이클릭 아민, 혼합된 디- 및 트리-아민 (여기에서, 아민 상의 적어도 두 개의 치환체는 상이하며, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 치환된 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릭으로 구성된 군으로부터 선택된다) 등과 같은 일급, 이급 및 삼급 아민의 염을 포함하나, 이들로 제한되지는 않는다. 또한, 아미노 질소와 함께 2 또는 3 개의 치환체가 헤테로사이클릭 또는 헤테로아릴 기를 형성한 아민도 포함된다. 약제학적으로 허용되는 산 부가염은 무기 및 유기산으로부터 제조될 수 있다. 무기산으로부터 유도된 염은 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등을 포함한다. 유기산으로부터 유도된 염은 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말산, 말론산, 석신산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔-설폰산, 살리실산 등을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 것으로서, 용어 "전구약물"은 체내의 대사과정이 약물 또는 화합물을 약제학적으로 활성인 형태로 전환시키는 약물 또는 화합물을 나타낸다.
본 명세서에서 사용된 것으로서, 용어 "대사물질"은 화합물이 대사되는 경우에 형성되는 화합물의 유도체를 나타낸다.
본 명세서에서 사용된 것으로서, 용어 "활성 대사물질"은 화합물이 대사되는 경우에 형성되는 화합물의 생물학적 활성 유도체를 나타낸다.
본 명세서에서 사용된 것으로서, 용어 "대사된"은 특정의 물질이 유기체에 의해서 변화되는 과정 (가수분해 반응 및 효소에 의해 촉진되는 반응을 포함하나, 이들로 제한되지는 않는다)의 전체를 나타낸다. 따라서, 효소는 화합물에 대한 특정의 구조적 변형을 발생시킬 수 있다. 예를 들어, 사이토크롬 P450은 다양한 산화 및 환원 반응을 촉진하는 반면에, 유리딘 디포스페이트 글루쿠로닐트랜스퍼라제는 활성화된 글루쿠론산 분자를 방향족 알콜, 지방족 알콜, 카르복실산, 아민 및 유리 설프히드릴 기에 대한 전이를 촉진시킨다. 대사에 대한 추가의 정보는 문헌 [The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th Edition, McGraw-Hill (1996)]으로부터 얻을 수 있다.
본 명세서에서 사용된 것으로서, 용어 "약제 조합물"은 두 개 이상의 활성성분을 혼합하거나 조합함으로써 생성되는 생성물을 의미하며, 활성성분의 고정 및 비-고정 조합물 둘 다를 포함한다. 용어 "고정 조합물"은 활성성분, 예를 들어, 화학식 I, II 또는 III의 적어도 하나의 화합물, 및 공-약제가 둘 다 단일 실체 또는 투약형의 형태로 환자에게 동시에 투여되는 것을 의미한다. 용어 "비-고정 조합물"은 활성성분, 예를 들어, 화학식 I, II 또는 III의 적어도 하나의 화합물, 및 공-약제가 별개의 실체로서 특정한 중개 시간 제한이 없이 동시에, 병행하여, 또는 순차적으로 투여하는 것을 의미하며, 여기에서 이러한 투여는 환자의 체내에서 두 가지 화합물의 효과적인 수준을 제공한다. 후자는 또한, 칵테일 요법, 예를 들어, 3 개 이상의 활성성분을 투여하는데 에도 적용된다.
본 명세서에서 사용된 것으로서, 용어 "유효량" 또는 "치료 유효량"은 치료가 필요한 포유동물에게 투여하는 경우에 치료할 상태의 질병 또는 상태의 하나 이상의 증상을 어느 정도까지 완화시킬 수 있는, 투여되는 약제 또는 화합물의 충분한 양을 나타낸다. 그의 결과는 질병의 징후, 증상 또는 원인의 감소 및/또는 경감, 또는 생물학적 시스템의 어떤 다른 바람직한 변화일 수 있다. 예를 들어, 치료학적 용도를 위한 "유효량"은 질병의 임상적으로 상당한 감소를 제공하는데 필요한, 본 명세서에 기술된 바와 같은 화합물을 포함하는 조성물의 양이다. 치료 유효량은 치료할 대상체 및 질병 상태, 대상체의 체중 및 나이, 질병 상태의 중증도, 특정의 화합물, 따라야 되는 투약 레지멘, 투여의 시기, 투여의 방식 등에 따라 달라질 수 있으며, 이들은 모두 본 기술분야에서 통상적으로 숙련된 전문가에 의해서 쉽게 결정될 수 있다. 어떤 개체의 경우에 적절한 유효량은 용량 증량식 시험과 같은 기술을 사용하여 결정될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 것으로서, 용어 "증진시킨다" 또는 "증진시키는"은 원하는 효과의 효력 또는 지속시간을 증가시키거나 연장하는 것을 의미한다. 따라서, 치료제의 효과를 증진시키는 것과 관련하여 용어 "증진시키는"은 시스템에 대한 다른 치료의 효과를 효력 또는 지속시간 면에서 증가시키거나 연장시키는 능력을 나타낸다. 본 명세서에서 사용된 것으로서, 용어 "증진-유효량"은 원하는 시스템에서 또다른 치료제의 효과를 증진시키는데 적절한 양을 나타낸다.
본 명세서에서 사용된 것으로서, 용어 "변조시킨다" 또는 "변조시키는"은 단지 예로서 표적의 활성을 증진시키거나, 표적의 활성을 억제하거나, 표적의 활성을 제한하거나, 또는 표적의 활성을 연장하는 것을 포함하여, 표적의 활성을 변화시키도록 직접 또는 간접적으로 표적과 상호작용하는 것을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 것으로서, 용어 "변조물질"은 직접 또는 간접적으로 표적과 상호작용하는 분자를 나타낸다. 상호작용에는 아고니스트와 길항제의 상호작용이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다.
본 명세서에서 사용된 것으로서, 용어 "공동-투여" 등은 선택된 치료제를 단일 환자에게 투여하는 것을 포함하는 의미이며, 약제를 동일하거나 상이한 투여 경로로 같거나 다른 시간에 투여하는 치료 레지멘을 포함하는 것이다.
본 명세서에서 사용된 것으로서, 용어 "약제 조성물"은 활성 화합물과 담체, 안정화제, 희석제, 분산제, 현탁화제, 농조화제 및/또는 부형제와 같은 다른 화학적 성분의 혼합물을 나타낸다.
본 명세서에서 사용된 것으로서, 용어 "담체", "약제학적으로 허용되는 담체" 또는 "약제학적으로 허용되는 부형제"는 세포 또는 조직 내로의 화합물의 혼입을 촉진시키는 비교적 비독성인 화학적 화합물 또는 작용제를 나타낸다. 이들은 용매, 분산 매질, 코팅, 항균 및 항진균제, 등장성 및 흡수지연제 등 중의 어떤 것 또는 모두를 포함한다. 약제학적 활성물질에 대한 이러한 매질 및 작용제의 사용은 본 기술분야에서 잘 알려져 있다. 어떤 통상적인 매질 또는 작용제라도 활성성분과 비상화적인 경우를 제외하고는, 치료학적 조성물에서의 그의 사용은 고려된다. 또한, 추가의 활성성분이 조성물 내에 혼입될 수도 있다.
용어 "대상체" 또는 "환자"는 포유동물 및 비-포유동물을 포함한다. 포유동물의 예로는 포유동물 강의 모든 구성원인 인간, 침팬지와 같은 비-인간 영장류, 및 그 밖의 다른 유인원 및 원숭이 종; 소, 말, 양, 염소, 돼지 등과 같은 가축; 토끼, 개 및 고양이와 같은 가정용 동물; 랫트, 마우스 및 기니아 피그와 같은 설치류를 포함한 실험용 동물 등이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다. 비-포유동물의 예로는 조류, 어류 등이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다. 본 명세서에 제공된 방법 및 조성물의 한가지 구체예에서, 포유동물은 인간이다.
본 명세서에서 사용된 것으로서, 용어 "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 질병 또는 상태의 증상을 적어도 부분적으로 경감, 감소 또는 개선시키거나, 추가의 증상을 적어도 부분적으로 예방하거나, 증상의 근본적인 대사적 원인을 개선 또는 예방하거나, 질병 또는 상태를 적어도 부분적으로 억제, 예를 들어, 질병 또는 상태의 발생을 억제하거나, 질병 또는 상태를 적어도 부분적으로 완화시키거나, 질병 또는 상태의 퇴행을 적어도 부분적으로 야기하거나, 질병 또는 상태에 의해서 야기된 상태를 적어도 부분적으로 완화시키거나, 질병 또는 상태의 증상을 적어도 부분적으로 중지시키는 것을 포함한다. 따라서, 포유동물에서 질병의 모든 치료는 이하의 상태 중의 어떤 것, 모두 또는 조합을 포함하는 적어도 부분적인 치료학적 또는 예방적 효과를 제공하여야 한다:
a) 질병의 발현을 예방, 즉 질병의 임상적 증상이 발생하지 않도록 유도하고;
b) 질병의 발현을 지연, 즉 질병의 임상적 증상이 더 늦은 시간에 발생하도록 유도하고;
c) 질병의 발현의 중증도를 감소, 즉 질병의 임상적 증상이 덜 심각하게 발생하도록 유도하고;
d) 진행 중인 질병을 완화, 즉 임상적 증상의 퇴행을 유도하고;
e) 진행 중인 질병을 억제, 즉 임상적 증상의 제거를 유도하고/하거나;
f) 정상적인 생리적 기능을 증진시킨다.
용어 "키트" 및 "제품"은 동의어로 사용된다.
생물학적 활성 및 유용성
본 발명에는 예를 들어, HIV 인테그라제를 억제하여 AIDS 또는 HIV를 치료 또는 예방하는데 광범한 유용성을 나타내는 테레프탈라메이트 및 관련된 화합물이 기술되어 있다. 또한, 화학식 I, II 또는 III의 화합물은 더 효과적인 항-HIV제를 제공하기 위하여 프로테아제 억제제, 역전사효소 억제제, 융합 억제제 등과 같은 다른 항-HIV제와의 조합물로 사용될 수 있다.
인간 면역결핍 바이러스 (HIV)인 레트로바이러스는 획득된 면역결핍 증후군 (AIDS)의 병원체이다. HIV는 CD4+ 세포 (예를 들어, 헬퍼 T 세포, 대식세포 및 수상돌기 세포)를 표적으로 하며, 이들 면역적격성 세포를 파괴하여 면역결핍을 야기한다. 따라서, 생존 유기체에서 HIV를 근절시키거나, 그의 성장을 억제하는 약제는 AIDS의 치료 또는 예방에 효과적일 수 있다.
HIV 바이러스는 외피 단백질로 덮인 내부 코어 (또는 캡시드)를 포함한다. 내부 코어는 RNA의 두 개의 동일한 스트랜드로 구성된 HIV's 유전자 물질과 함께 역전사효소, 인테그라제 및 프로테아제로 불리는 HIV 복제에 필요한 3 개의 효소를 함유한다. 일반적으로, HIV는 9 개의 유전자 (세균에서의 500 이상의 유전자, 및 인간에서 약 20,000-25,000 유전자와 비교하여)를 갖는다. HIV 유전자 중의 3 개, 즉 gag, pol 및 env는 새로운 바이러스 입자를 위한 구조 단백질을 만드는데 필요한 정보를 함유한다. 다른 6 개의 유전자인 tat, rev, nef, vif, vpr 및 vpu는 세포를 감염시키는 HIV의 능력을 조절하거나, 바이러스의 새로운 카피를 생산하거나, 질병을 야기하는 단백질을 코드화한다.
일반적으로, HIV는 단지 인간 세포 내부에서 복제할 수 있다. 이 과정은 일반적으로, 바이러스 입자가 잠재적인 숙주 세포와 만나서 HIV 바이러스 외피가 숙주 세포막과 융합하는 때에 시작한다. HIV 입자의 내용물인 RNA-인테그라제 컴플렉스는 그 후에 세포 세포질 내로 방출된다. 일단 세포 내에서는, HIV 효소 역전사효소가 바이러스 RNA를 인간 유전자 물질과 상화적인 전체 길이 이중 스트랜드 DNA로 전환시킨다. 이 DNA는 세포의 핵에 수송되어, 여기에서 이것은 HIV 효소 인테그라제에 의해서 인간 DNA로 접합된다. 일단 통합된 HIV DNA는 프로바이러스로 알려져 있다. HIV 프로바이러스는 장시간 동안 세포 내에서 휴면상태로 존재할 수 있다. 그러나, 세포가 활성화되게 되면, 이것은 인간 유전자와 대체로 동일한 방식으로 HIV 유전자를 처리한다. 우선, 이것은 이들을 메신저 RNA로 전환시킨다 (인간 효소를 사용). 그 후, 메신저 RNA는 핵 외부로 수송되어 새로운 HIV 단백질 및 효소를 생산하기 위한 설계도로 사용된다. 세포에 의해서 생산된 메신저 RNA의 스트랜드 중에는 HIV 유저나 물질의 완전한 카피가 있다. 이들은 새로 만들어진 HIV 단백질 및 효소와 함께 모아 새로운 바이러스 입자를 형성하며, 이것은 그 후에 세포로부터 방출된다. 효소 프로테아제는 단백질의 긴 스트랜드를 성숙한 바이러스 코어를 제작하는데 사용되는 더 작은 조각으로 절단함으로써 생명 주기의 이 단계에서 필요 불가결한 역할을 한다.
따라서, 다양한 바이러스 효소가 HIV 복제에 필수적이다. 이들 효소는 항바이러스제를 위한 표적으로 큰 관심을 끌고 있으며, 몇 가지 항-HIV제가 개발되었다. 현재까지, 모든 FDA-승인된 항-HIV 약물은 HIV-1 프로테아제 (예를 들어, 인디나비르, 넬피나비르), 역전사효소 (예를 들어, 지도부딘, 디다노신, 라미부딘), 또는 바이러스 유입의 억제를 기본으로 한다. 또한, 다중 약물 조합 요법이 사용되어 왔다. 예를 들어, 두 개의 역전사효소 억제제 (지도부딘과 디다노신)의 조합, 및 두 가지 역전사효소 억제제 (지도부딘과 라미부딘)와 프로테아제 억제제 (넬피나비르)의 조합이 임상적으로 적용되었다. 이러한 다중 약물 조합 요법은 AIDS 치료의 주류가 되고 있다.
그러나, 이들 약물 중의 일부는 간기능 손상 또는 CNS 장애 (예를 들어, 현기증)와 같은 부작용을 야기하는 것으로 알려져 있다. 또한, 이들 약물에 대한 저항성의 발현은 AIDS의 관리에 대한 증가하는 문제가 되고 있다 [참조: Imamichi, Curr . Pharm . Des . (2004) 10: 4039; De Clercq, J. Med . Chem. (2005) 48: 1297]. 더 더욱 나쁘게는, 다중 약물 조합 요법에 대한 다중 약물 저항성을 나타내는 HIV 균주의 출현이 관찰되었다.
따라서, 새로운 작용기전을 갖는 신규의 안전한 항-HIV 약물에 대한 절박한 필요성이 있다. HIV 인테그라제는 숙주 염색체성 DNA 내로 HIV DNA를 혼입시키는데 필수적인 효소이다 [참조: Esposito et al , Adv . Virus Res . (1999) 52: 319; Dyda et al , Science (1994) 266: 1981]. HIV 인테그라제는 10 년 이상 동안 유망한 항-HIV 약물로 인식되어 왔지만, HIV 인테그라제 억제제는 아직 FDA 승인을 받지 못하였다 [참조: Pommier et al , Nat . Rev . Drug Discovery (2005) 4: 236; Anthony, Curr . Top . Med . Chem. (2004) 4: 979; Johnson et al , Curr . Top . Med . Chem. (2004) 4: 1059; Pommier et al , Nature Rev . Drug Discovery (2005) 4: 236; 및 Nair, Frontiers Med . Chem . (2005) 2: 3]. 적어도 5 개의 소분자 HIV 인테그라제 억제제가 임상실험에 들어갔다 (한가지는 이어서 제II상에서 중단되었다). 이들 및 그 밖의 다른 HIV 인테그라제 억제제의 상세한 사항은 본 명세서에 온전히 참고로 포함된 문헌 [Recent Patents on Anti - infective Drug Discovery, (2006) 1: 1-15]에서 코텔 (Cotelle)에 의한 검토의 대상이다. 이 분야에서의 한가지 주된 문제는 항-HIV 활성을 가지고 HIV 인테그라제를 선택적으로 억제하는 화합물을 확인하는 것이다. 또한, 본 발명에는 HIV 복제에 대한 강력한 억제제인 일련의 신규한 HIV 인테그라제 억제제가 기술되었다.
화학식 I, II 또는 III 의 화합물을 제조하는 방법
본 발명에 기술된 화학식 I, II 또는 III의 화합물은 본 기술분야에서 숙련된 전문가에게 공지된 표준 합성기술을 사용하거나, 본 명세서에 기술된 방법과 함께 본 기술분야에서 공지된 방법을 사용하여 합성할 수 있다. 또한, 본 명세서에 제시된 용매, 온도 및 그 밖의 다른 반응조건은 본 기술분야에서 숙련된 전문가의 지식과 관례에 따라서 변화시킬 수 있다.
본 발명에 기술된 화학식 I, II 또는 III의 화합물의 합성을 위해서 사용된 출발물질은 앨드리히 케미칼 컴패니 (Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wis.), 시그마 케미칼 컴패니 (Sigma Chemical Co., St. Louis, Mo.)와 같은 상업적 공급원으로부터 수득할 수 있거나, 출발물질을 합성할 수 있다. 본 명세서에 기술된 화합물, 및 상이한 치환체를 갖는 그 밖의 다른 관련된 화합물은 예를 들어, 문헌 [March, Advanced Organic Chemistry 4 th Ed., Vols. A (2000) and B (2001) Plenum Press, New York, NY; 및 Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis , 3 rd Ed . (1990) John Wiley ＆ Sons, New York (이들은 모두 본 명세서에 온전히 참고로 포함된다)]에 기술된 것과 같은 본 기술분야에서 숙련된 전문가에게 공지된 기술 및 물질을 사용하여 합성할 수 있다. 본 발명에 기술된 화합물의 제조를 위한 일반적 방법은 본 분야에서의 공지된 반응으로부터 유도될 수 있으며, 반응은 본 명세서에 제시된 화학식에 존재하는 다양한 부분의 도입을 위해서, 숙련된 전문가에 의해 인식된 바와 같이 적절한 시약 및 조건을 사용함으로써 변형될 수 있다.
친전자체와 친핵체의 반응에 의한 공유결합의 형성
본 발명에 기술된 화합물은 다양한 친전자체 또는 친핵체를 사용하여 새로운 작용기 또는 치환체를 형성하도록 변형될 수 있다. "공유결합 및 그의 전구체의 예"를 표제로 하는 표 1은 수득되는 공유결합 및 전구체 작용기의 선택된 예를 열거하며, 이용할 수 있는 다양한 친전자체 및 친핵체 조합에 대한 지침으로 사용될 수 있다. 전구체 작용기는 친전자성 기와 친핵성 기로 표시된다.
공유결합 및 그의 전구체의 예
공유결합 생성물 친전자체 친핵체
카르복스아미드 활성화된 에스테르 아민/아닐린
카르복스아미드 아실 아지드 아민/아닐린
카르복스아미드 아실 할라이드 아민/아닐린
에스테르 아실 할라이드 알콜/페놀
에스테르 아실 니트릴 알콜/페놀
카르복스아미드 아실 니트릴 아민/아닐린
이민 알데히드 아민/아닐린
히드라존 알데히드 또는 케톤 히드라진
옥심 알데히드 또는 케톤 히드록실아민
알킬 아민 알킬 할라이드 아민/아닐린
에스테르 알킬 할라이드 카르복실산
티오에테르 알킬 할라이드 티올
에테르 알킬 할라이드 알콜/페놀
티오에테르 알킬 설포네이트 티올
에스테르 알킬 설포네이트 카르복실산
에스테르 알킬 설포네이트 알콜/페놀
에스테르 무수물 알콜/페놀
카르복스아미드 무수물 아민/아닐린
티오페놀 아릴 할라이드 티올
아릴 아민 아릴 할라이드 아민
티오에테르 아진딘 티올
보로네이트 에스테르 보로네이트 글리콜
카르복스아미드 카르복실산 아민/아닐린
에스테르 카르복실산 알콜
히드라진 히드라지드 카르복실산
N-아실우레아 또는 무수물 카르보디이미드 카르복실산
에스테르 디아조알칸 카르복실산
티오에테르 에폭시드 티올
티오에테르 할로아세트아미드 티올
암모트리아진 할로트리아진 아민/아닐린
트리아지닐 에테르 할로트리아진 알콜/페놀
아미딘 이미도 에스테르 아민/아닐린
우레아 이소시아네이트 아민/아닐린
우레탄 이소시아네이트 알콜/페놀
티오우레아 이소티오시아네이트 아민/아닐린
티오에테르 말레이미드 티올
포스파이트 에스테르 포스포르아미디트 알콜
실릴 에테르 실릴 할라이드 알콜
알킬 아민 설포네이트 에스테르 아민/아닐린
티오에테르 설포네이트 에스테르 티올
에스테르 설포네이트 에스테르 카르복실산
에테르 설포네이트 에스테르 알콜
설폰아미드 설포닐 할라이드 아민/아닐린
설포네이트 에스테르 설포닐 할라이드 페놀/알콜
보호기의 사용
기술된 반응에서는, 반응성 작용기, 예를 들어, 히드록시, 아미노, 이미노, 티오 또는 카르복실 기가 최종 생성물에서 요구되는 경우에, 이들이 원치 않는 반응에 참여하는 것을 피하도록 이들 작용기를 보호하는 것이 필요할 수 있다. 보호기는 반응성 부분의 일부 또는 전부를 차단하여, 보호기가 제거될 때까지 이들 기가 화학반응에 참여하는 것을 방지하도록 사용된다. 각각의 보호기는 상이한 방법에 의해서 제거할 수 있는 것이 바람직하다. 완전히 본질적으로 상이한 반응조건 하에서 절단되는 보호기가 상이한 제거의 필요조건을 충족시킨다. 보호기는 산, 염기 및 가수소분해에 의해서 제거될 수 있다. 트리틸, 디메톡시트리틸, 아세탈 및 t-부틸디메틸실릴과 같은 기는 산 불안정성이며, 가수소분해에 의해서 제거될 수 있는 Cbz 기, 및 염기 불안정성인 Fmoc 기에 의해서 보호된 아미노 기의 존재 하에서 카르복시 및 히드록시 반응성 부분을 보호하기 위해서 사용될 수 있다. 카르복실산 및 히드록시 반응성 부분은 t-부틸 카르바메이트와 같은 산 불안정성 기에 의해, 또는 산 및 염기 둘 다에 안정성이지만 가수분해적으로 제거할 수 있는 카르바메이트에 의해 차단된 아민의 존재 하에서 메틸, 에틸 및 아세틸과 같은 (단, 이들로 제한되지는 않는다) 염기 불안정성 기에 의해서 차단될 수 있다.
또한, 카르복실산 및 히드록시 반응성 부분은 벤질 기와 같은 가수분해적으로 제거할 수 있는 보호기에 의해서 차단될 수도 있는 한편, 산과 수소 결합할 수 있는 아민 기는 Fmoc와 같은 염기 불안정성 기에 의해서 차단될 수 있다. 카르복실산 반응성 부분은 본 명세서에 예시된 바와 같은 단순 에스테르 화합물로 전환시킴으로써 보호될 수 있거나, 이들은 2,4-디메톡시벤질과 같은 산화적으로 제거할 수 있는 보호기에 의해서 차단될 수 있는 반면에, 공존하는 아미노 기는 플루오라이드 불안정성 실릴 카르바메이트에 의해서 차단될 수 있다.
알릴 차단기는 안정하며 후에 금속 또는 파이-산 촉매에 의해서 제거될 수 있기 때문에, 이것은 산- 및 염기-보호기의 존재 하에서 유용하다. 예를 들어, 알릴-차단된 카르복실산은 산 불안정성 t-부틸 카르바메이트 또는 염기-불안정성 아세테이트 아민 보호기의 존재 하에서 Pd0-촉매 반응에 의해서 탈보호될 수 있다. 보호기의 또다른 형태는 화합물 또는 중간체가 그에 부착될 수 있는 수지이다. 잔기가 수지에 부착되는 한, 이 작용기는 차단되며, 반응할 수 없다. 일단 수지로부터 방출되면, 작용기는 반응에 이용될 수 있다.
일부의 구체예에서, 차단/보호기는 다음의 기들로부터 선택될 수 있다:
Figure 112008078724695-PCT00010
그 밖의 다른 보호기와 보호기의 생성 및 그들의 제거에 적용할 수 있는 기술에 대한 상세한 설명은 문헌 [Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis , 3 rd Ed . (1999) John Wiley ＆ Sons, New York, NY (1999); 및 Kocienski, Protective Groups (1994) Thieme Verlag, New York, NY; 이들은 본 명세서에 온전히 참고로 포함된다]에 기술되어 있다.
한가지 구체예에서, N-벤질-히드록시벤즈아미드 유도체는 반응식 1에 따라 커플링제로서 HATU를 사용하고, 이어서 보론 트리브로마이드를 사용하여 메톡시기를 제거함으로써 상응하는 카르복실산으로부터 제조된다.
Figure 112008078724695-PCT00011
N-벤질-히드록시벤즈아미드 유도체 (화합물 2-6)의 합성
시약 및 조건: i) PhCH2NH2 (1.2 당량), HATU (1.2 당량), DCM, 25℃ 1 h, 90％; ii) BBr3 (2.0 당량), DCM, -78℃ 2 h, 50-75％.
추가의 또는 대체 구체예에서, 메틸 4-(벤질카르바모일)-2,3-디히드록시벤조에이트 유도체가 제조된다. 카테콜로부터 2,3-디히드록시-테레프탈산 모노메틸 에스테르의 합성은 문헌 [Chen et al , Org . Prep . Proced . Int . (1990) 31: 106 및 Gramer et al , Org . Lett . (2001) 3: 2827; 이들은 둘 다 온전히 참고로 포함된다]에 의해 보고되어 있다. 반응식 1은 고압 및 긴 반응시간을 포함할 수 있기 때문에, 더 실용적인 대용방법이 반응식 2에 나타낸 바와 같이 정립되었다. 카테콜로부터 시작하여 우선 두 개의 히드록시 기를 MOM 에테르로 보호한다. 0℃에서 n-부틸 리튬으로 리튬화시키고, 이어서 이산화탄소를 첨가하여 상응하는 비스-카르복실산을 리튬 염으로 제공한다. 환류하는 메탄올 중에서 트리메틸 실릴 클로라이드로 처리하여 디메틸 및 모노메틸 에스테르를 2:1의 비율 및 80％의 연합된 수율로 제공한다. 디에스테르는 중탄산나트륨을 사용하여 쉽게 모노산으로 전환된다. 모노산을 과잉의 티오닐 클로라이드로 처리하고, 이어서 다양한 벤질아민으로 처리하여 목적하는 생성물을 제공한다. N 메틸 화합물 (화합물 19) 및 페닐 화합물 (화합물 20)은 유사한 화학방법을 사용하여 제조된다.
Figure 112008078724695-PCT00012
메틸 4-(벤질카르바모일)-2,3-디히드록시벤조에이트 유도체의 합성 (화합물 1 및 7-18)
시약 및 조건: i) NaH (2.5 당량), DMF, 25℃; ii) MOMCl (2.5 당량), Et2O, 85％; iii) n-BuLi (3.5 당량), TMEDA (3.5 당량), 에테르, 0-25℃, 30 분, CO2; iv) TMSCl (10 당량), MeOH, 환류, 16 h, 80％; v) 수성 NaHCO3 (1.0 당량), 0℃, 30 분, 62％; vi) SOCl2 (5.0 당량), THF, 45℃, 12 h; vii) ArCH2NH2 (5.0 당량), CH2Cl2, 50-70％.
추가의 또는 대체 구체예에서, 아미드 N 및 그의 인접하는 히드록시 산소가 카르보닐 기를 통해서 연결된 경질 (rigid) 화합물 21은 반응식 3에 따라서 제조된 다.
Figure 112008078724695-PCT00013
화합물 21의 합성
시약 및 조건: i) ClCO2Et (3.0 당량), Et3N (5.0 당량), DCM, 0-25℃, 30 분; ii) PhCH2NH2 (4.0 당량), 0-25℃, 12 h, 2 단계에 걸쳐서 70％.
화합물의 추가의 형태
화학식 I, II 또는 III의 화합물은 모 화합물에 존재하는 산성 양자가 금속 이온, 예를 들어, 알칼리 금속 이온, 알칼리 토금속 이온, 또는 알루미늄 이온으로 대체되거나, 유기 염기와 배위결합하는 경우에 형성된 약제학적으로 허용되는 염으로 제조될 수 있다. 또한, 기술된 화합물의 염 형태는 출발물질 또는 중간체의 염을 사용하여 제조될 수 있다.
화학식 I, II 또는 III의 화합물은 화합물의 유리 염기 형태를 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산, 메타인산 등과 같은 무기산; 및 아세트산, 프로피온산, 헥사노산, 사이클로펜탄프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 락트산, 말론산, 석신산, 말산, 말레산, 푸마르산, Q-톨루엔설폰산, 타르타르산, 트리플루오로아세트산, 시트르산, 벤조산, 3-(4-히드록시벤조일)벤조산, 신남산, 만델산, 아릴설폰산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 1,2-에탄디설폰산, 2-히드록시에탄설폰산, 벤젠설폰산, 2-나 프탈렌설폰산, 4-메틸비사이클로-[2.2.2]옥트-2-엔-1-카르복실산, 글루코헵톤산, 4,4'-메틸렌비스-(3-히드록시-2-엔-1-카르복실산), 3-페닐프로피온산, 트리메틸아세트산, 삼급 부틸아세트산, 라우릴 황산, 글루콘산, 글루탐산, 히드록시나프토산, 살리실산, 스테아르산 및 뮤콘산과 같은 유기산을 포함하는 (단, 이들로 제한되지는 않는다) 약제학적으로 허용되는 무기 또는 유기산과 반응시킴으로써 약제학적으로 허용되는 산 부가염 (약제학적으로 허용되는 염의 일종이다)으로 제조될 수 있다.
대신으로, 화학식 I, II 또는 III의 화합물은 화합물의 유리 산 형태를 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 트로메타민, N-메틸글루카민 등과 같은 유기 염기, 및 수산화알루미늄, 수산화칼슘, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 수산화나트륨 등과 같은 무기 염기를 포함하는 (단, 이들로 제한되지는 않는다) 약제학적으로 허용되는 무기 또는 유기 염기와 반응시킴으로써 약제학적으로 허용되는 염기 부가염 (약제학적으로 허용되는 염의 일종이다)으로 제조될 수도 있다.
약제학적으로 허용되는 염에 대한 언급에는 용매 부가 형태 또는 그의 결정 형태, 특히 용매화물 또는 다형체가 포함되는 것으로 이해되어야 한다. 용매화물은 화학량론적 또는 비-화학량론적 양의 용매를 함유하며, 물, 에탄올 등과 같은 약제학적으로 허용되는 용매에 의한 결정화의 공정 중에 형성될 수 있다. 수화물은 용매가 물인 경우에 형성되며, 알콜레이트는 용매가 알콜인 경우에 형성된다. 화학식 I, II 또는 III의 화합물의 용매화물은 본 명세서에 기술된 공정 중에 편리하게 제조되거나 형성될 수 있다. 단지 예로서, 화학식 I, II 또는 III의 화합물 의 수화물은 디옥산, 테트라히드로푸란 또는 메탄올을 포함하는 (단, 이들로 제한되지는 않는다) 유기 용매를 사용한 수성/유기 용매 혼합물로부터의 재결정화에 의해 편리하게 제조될 수 있다. 또한, 본 발명에서 제공된 화합물은 비용매화된 형태뿐만 아니라 용매화된 형태로도 존재할 수 있다. 일반적으로, 용매화된 형태는 본 명세서에 제공된 화합물 및 방법의 목적으로 비용매화된 형태와 동등하게 생각된다.
화학식 I, II 또는 III의 화합물은 다형체로 또한 공지되어 있는 결정성 형태를 포함한다. 다형체는 화합물의 동일한 원소적 조성의 상이한 결정 충전 배열 (crystal packing arrangement)을 포함한다. 다형체는 통상적으로, 상이한 X-선 회절 패턴, 적외선 스펙트럼, 융점, 밀도, 경도, 결정상, 광학적 및 전기적 특성, 안정성, 및 용해도를 갖는다. 재결정화 용매, 결정화 속도 및 저장 온도와 같은 다양한 인자들은 단일 결정형이 우세하도록 유도할 수 있다.
화학식 I, II 또는 III의 화합물은 예를 들어, 피리딘 기와 같은 질소-함유 헤테로사이클 또는 질소-함유 헤테로아릴을 포함할 수 있다. 화학식 I, II 또는 III의 화합물은 그들의 비산화된 형태 또는 그들의 산화된 형태, 즉 그들의 N-옥시드로 존재할 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 비산화된 형태는 화학식 I, II 또는 III의 화합물의 N-옥시드를 0 내지 80℃에서 아세토니트릴, 에탄올, 수성 디옥산 등과 같은 (단, 이들로 제한되지는 않는다) 적합한 불활성 유기 용매 중에서 황, 이산화황, 트리페닐 포스핀, 리튬 보로히드라이드, 나트륨 보로히드라이드, 삼염화인, 삼브롬화인 등과 같은 (단, 이들로 제한되지는 않는다) 환원제로 처리함으 로써 상기 N-옥시드로부터 제조될 수 있다.
화학식 I, II 또는 III의 화합물은 전구약물로 제조될 수 있다. 전구약물은 일반적으로, 대상체에게 투여하고 이어서 흡수된 후에 대사경로에 의한 전환과 같은 일부의 과정을 걸쳐서 활성 또는 더 활성인 종으로 전환되는 약물 전구체이다. 일부의 전구약물은 전구약물 상에 존재하여 이것이 덜 활성이 되도록 하고/하거나 약물에 용해성 또는 일부의 다른 특성을 부여하는 화학적 기를 갖는다. 일단 화학적 기가 전구약물로부터 절단되고/되거나 변형되면, 활성 약물이 생성된다. 전구약물은 어떤 상황에서는 모 약물보다 투여하기에 더 쉬울 수 있기 때문에 전구약물이 종종 유용하다. 이들은 예를 들어, 경구 투여에 의해서 생체이용가능할 수 있는 반면에, 모 약물은 그렇지 않다. 전구약물은 또한, 약제 조성물에서 모 약물에 비해 개선된 용해도를 가질 수 있다. 전구약물의 예는 제한이 없이, 수용성이 이동성에 해로운 세포막을 가로지른 전달을 촉진시키기 위하여 에스테르 ("전구약물")로 투여되지만, 일단 수용성이 유익한 세포 내부에서는 활성 본체인 카르복실산으로 대사적으로 전환되는 화학식 I, II 또는 III의 화합물일 수 있다. 전구약물의 추가의 예는 산 기에 결합된 짧은 펩티드 (폴리아미노산)일 수 있는데, 여기에서는 펩티드가 대사되어 활성 부분이 드러난다.
전구약물은 부위-특이적 조직에 대한 약물 수송을 증진시키기 위한 변형제로 사용하기 위하여 가역적인 약물 유도체로 디자인될 수 있다. 현재까지의 전구약물의 디자인은 물이 주된 용매인 지역에 대해 표적화시키기 위해 치료학적 화합물의 효과적인 수용성을 증가시키는 것이었다 [참조예: Fedorak et al , Am. J. Physiol. (1995) 269, G210-218; McLoed et al , Gastroenterol (1994) 106, 405-413; Hochhaus et al , Biomed . Chrom . (1992) 6, 283-286; Larsen and Bundgaard, Int . J. Pharmaceutics (1997) 37, 87; Larsen et al , Int . J. Pharmaceutics (1998) 47, 103; Sinkula et al , J. Pharm . Sci . (1975) 64, 181-210; Higuchi and Stella, Pro - drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series; 및 Roche, Bioreversible Carriers in Drug Design (1987) American Pharmaceutical Association and Pergamon Press; 이들은 모두 본 명세서에 온전히 포함된다].
추가로, 화학식 I, II 또는 III의 화합물의 전구약물 유도체는 본 기술분야에서 통상적으로 숙련된 전문가에게 공지된 방법에 의해서 제조될 수 있다 (더 상세한 내용은 예를 들어, 문헌 [Saulnier et al , Bioorg . and Med . Chem . Lett. (1994) 4, p. 1985]을 참고로 한다). 단지 예로서, 적절한 전구약물은 화학식 I, II 또는 III의 비-유도체화 화합물을 1,1-아실옥시알킬카르바노클로리데이트, 파라-니트로페닐 카르보네이트 등과 같은 (단, 이들로 제한되지는 않는다) 적합한 카르바밀화제와 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 본 발명에 기술된 화합물의 전구약물 형태 (여기에서, 전구약물은 생체내에서 대사되어 본 발명에 기술된 바와 같은 유도체를 생산한다)는 특허청구의 범위 내에 포함된다. 실제로, 본 발명에 기술된 화합물 중의 일부는 또다른 유도체 또는 활성 화합물에 대한 전구약물일 수 있다.
화학식 I, II 또는 III의 화합물의 방향족 환 부분 상의 부위는 다양한 대사적 반응에 민감할 수 있으며, 따라서 방향족 환 구조 상에 단지 예로서 할로겐과 같은 적절한 치환체를 혼입시켜 이러한 대사경로를 감소시키거나, 최소화하거나 배제할 수 있다.
다른 구체예에서, 본 발명에 기술된 화합물은 동위원소에 의해서 (예를 들어, 방사성동위원소에 의해서), 또는 발색단 또는 형광성 부분, 생물발광성 라벨 또는 화학발광성 라벨을 포함한 (단, 이들로 제한되지는 않는다) 또다른 수단에 의해서 표지할 수 있다. 화학식 I, II 또는 III의 화합물은 하나 이상의 키랄 중심을 가질 수 있으며, 각각의 중심은 R 또는 S 배위로 존재할 수 있다. 본 발명에 제시된 화합물은 모든 부분입체이성질체, 에난티오머, 및 에피머 형태뿐만 아니라 이들의 적절한 혼합물도 포함한다. 화학식 I, II 또는 III의 화합물은 화합물의 라세미 혼합물을 광학적으로 활성인 분할제와 반응시켜 한 쌍의 부분입체이성질체 화합물을 형성시키고, 부분입체이성질체를 분리하고, 광학적으로 순수한 에난티오머를 회수함으로써 그들의 개별적인 입체이성질체로 제조될 수 있다. 에난티오머의 분할은 본 명세서에 기술된 화합물의 공유결합 부분입체이성질체성 유도체를 사용하여 수행될 수 있지만, 분리할 수 있는 컴플렉스가 바람직하다 (예를 들어, 결정성 부분입체이성질체 염). 부분입체이성질체는 별개의 물리적 특성 (예를 들어, 융점, 비점, 용해도, 반응성 등)을 가지며, 이들 상이한 점을 이용하여 쉽게 분리될 수 있다. 부분입체이성질체는 키랄 크로마토그래피에 의해서, 또는 바람직하게는 용해도의 차이를 기초로 하는 분리/분할 기술에 위해서 분리될 수 있다. 그 후, 광학적으로 순수한 에난티오머는 라세미화를 야기하지 않을 수 있는 어떤 실용적 수단에 의해서도 분할제와 함께 회수될 수 있다. 화합물의 입체이성질체를 그 들의 라세미 혼합물로부터 분할하는데 적용할 수 있는 기술의 더 상세한 설명은 문헌 [Jacques, Collet and Wilen, Enantiomers , Racemates and Resolutions (1981) John Wiley ＆ Sons, New York, NY; 이것은 본 명세서에 온전히 참고로 포함된다]에서 볼 수 있다.
추가로, 본 발명에 제공된 화합물 및 방법은 기하 이성질체로 존재할 수 있다. 본 발명에 제공된 화합물 및 방법은 시스, 트랜스, syn, 안티, E (entgegen) 및 Z (zusammen) 이성질체뿐만 아니라 이들의 적절한 혼합물을 모두 포함한다. 모든 호변이성질체는 본 명세서에 기술된 화학식의 범위에 포함되며, 본 발명의 화합물 및 방법에 의해서 제공된다. 본 발명에 제공된 화합물 및 방법의 추가의 구체예에서, 단일 제조 단계, 조합 또는 상호 전환으로부터 제공되는 에난티오머 및/또는 부분입체이성질체의 혼합물도 또한 본 명세서에 기술된 적용에 유용할 수 있다.
약제 조성물 /제제/투여
본 명세서에서 사용된 것으로서, 약제 조성물은 화학식 I, II 또는 III의 적어도 하나의 화합물과 담체, 안정화제, 희석제, 분산제, 현탁화제, 농조화제 및/또는 부형제와 같은 다른 화학적 성분의 혼합물을 나타낸다. 약제 조성물은 유기체에 대한 화합물의 투여를 용이하게 한다. 화학식 I, II 또는 III의 적어도 하나의 화합물을 함유하는 약제 조성물은 정맥내, 경구, 직장, 에어로졸, 비경구, 안과적, 폐, 경피, 질, 귀, 코 및 국소적 투여를 포함하는 (단, 이들로 제한되지는 않는다), 본 기술분야에서 공지된 어떤 통상적인 형태 및 경로에 의해서나 약제 조성물로서 치료 유효량으로 투여될 수 있다.
전문가는 예를 들어, 화합물을 기관에 직접적으로 주사하는 것을 통한 전신적 방식보다는, 종종 데포제 또는 서방성 제제로서 국소로 약제 조성물을 투여할 수 있다. 더구나, 전문가는 표적화된 약물 송달 시스템 내에, 예를 들어, 기관-특이적 항체로 코팅된 리포좀 내에 화학식 I, II 또는 III의 적어도 하나의 화합물을 함유하는 약제 조성물을 투여할 수 있다. 리포좀은 기관에 대해서 표적화될 수 있으며, 기관에 의해 선택적으로 흡수될 수 있다. 또한, 화학식 I, II 또는 III의 적어도 하나의 화합물을 함유하는 약제 조성물은 속방성 제제의 형태, 서방성 제제의 형태, 또는 즉시 방출 제제의 형태로 제공될 수 있다.
경구 투여를 위해서, 화학식 I, II 또는 III의 화합물은 화합물을 본 기술분야에서 잘 공지된 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제와 조합함으로써 쉽게 제제화될 수 있다. 이러한 담체는 본 발명에 기술된 화합물이 치료될 환자에 의한 경구 섭취를 위해서 정제, 분말, 환제, 당의정, 캅셀제, 액체, 겔, 시럽, 엘릭서, 슬러리, 현탁제 등으로 제제화될 수 있도록 한다.
경구적 사용을 위한 약제학적 제제는 하나 이상의 고체 부형제를 본 발명에 기술된 하나 이상의 화합물과 혼합시키고, 임의로 생성된 혼합물을 분쇄하고, 경우에 따라 적합한 보조제를 첨가한 후에 과립의 혼합물을 가공하여 정제 또는 당의정 코어 (core)를 수득함으로써 수득될 수 있다. 적합한 부형제는 특히 충진제, 예를 들어, 락토즈, 슈크로즈, 만니톨 또는 소르비톨을 포함하는 당류; 예를 들어, 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분, 젤라틴, 트라가칸트 고무, 메틸셀룰로즈, 미세결정성 셀룰로즈, 히드록시프로필메틸셀룰로즈, 나트륨 카르복시메틸셀룰로즈 와 같은 셀룰로즈 제제; 또는 폴리비닐피롤리돈 (PPV 또는 포비돈) 또는 인산칼슘과 같은 그 밖의 다른 물질이다. 필요한 경우에, 교차-결합된 크로스카멜로즈 나트륨, 폴리비닐피롤리돈, 한천, 또는 알긴산, 또는 나트륨 알기네이트와 같은 그의 염과 같은 붕해제가 첨가될 수 있다.
당의정 코어에는 적합한 코팅이 제공된다. 이를 목적으로, 임의로 아라비아 고무, 탈크, 폴리비닐피롤리돈, 카르보폴 겔, 폴리에틸렌 글리콜 및/또는 이산화티탄, 래커 (lacquer) 용액, 및 적합한 유기 용매 또는 용매 혼합물을 함유할 수 있는 농축된 당 용액이 사용될 수 있다. 활성 화합물 용량을 확인하거나, 그의 상이한 조합을 특정화하기 위하여 정제 또는 당의정 코팅에 염료 또는 안료가 첨가될 수 있다.
경구적으로 사용될 수 있는 약제학적 제제는 젤라틴으로 만들어진 푸쉬-핏 (push-fit) 캅셀제뿐만 아니라 젤라틴 및 글리세롤 또는 소르비톨과 같은 가소제로 만들어진 밀봉된 연질 캅셀제를 포함한다. 푸쉬-핏 캅셀제는 락토즈와 같은 충진제, 전분과 같은 결합제, 및/또는 탈크 또는 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제, 및 임의로 안정화제와의 혼합물로 활성성분을 함유할 수 있다. 연질 캅셀제에서, 활성 화합물은 지방 오일, 액체 파라핀 또는 액체 폴리에틸렌 글리콜과 같은 적합한 액체 내에 용해 또는 현탁될 수 있다. 또한, 안정화제가 첨가될 수도 있다. 경구 투여를 위한 모든 제제는 이러한 투여에 적합한 투약량이어야 한다.
협측 또는 설하 투여를 위해서, 조성물은 통상적인 방식으로 제제화된 정제, 로젠지, 또는 겔의 형태를 취할 수 있다. 볼루스 (bolus) 주사 또는 연속 주입을 위해서는 비경구용 주사가 포함될 수 있다. 화학식 I, II 또는 III의 약제 조성물은 오일성 또는 수성 비히클 중의 멸균 현탁액, 용액 또는 에멀젼으로서 비경구적 주사에 적합한 형태일 수 있으며, 현탁화제, 안정화제 및/또는 분산제와 같은 제제화제를 함유할 수 있다. 비경구 투여를 위한 약제학적 제제는 수용성 형태의 활성 화합물의 수용액을 포함한다. 추가로, 활성 화합물의 현탁제는 적절한 오일성 주사용 현탁제로 제조될 수 있다. 적합한 친유성 용매 또는 비히클에는 호마유와 같은 지방 오일, 또는 에틸 올리에이트 또는 트리글리세라이드와 같은 합성 지방산 에스테르, 또는 리포좀이 포함된다. 수성 주사용 현탁제는 나트륨 카르복시메틸셀룰로즈, 소르비톨 또는 덱스트란과 같은 현탁액의 점도를 증가시키는 물질을 함유할 수 있다. 임의로, 현탁제는 또한, 적합한 안정화제 또는 고도로 농축된 용액의 제조가 가능하도록 화합물의 용해도를 증가시키는 성분을 함유할 수도 있다. 대신으로, 활성성분은 사용하기 전에 적합한 비히클, 예를 들어, 발열성 물질이 없는 멸균수로 구성하기 위한 분말 형태일 수 있다.
화학식 I, II 또는 III의 화합물은 국소적으로 투여될 수 있으며, 용액, 현탁액, 로숀, 겔, 페이스트, 약용 스틱, 밤 (balms), 크림 또는 연고와 같은 국소적으로 투여할 수 있는 다양한 조성물로 제제화될 수 있다. 이러한 약제 조성물은 가용화제, 안정화제, 장성 (tonicity) 증진제, 완충제 및 보존제를 함유할 수 있다.
화학식 I, II 또는 III의 화합물의 경피적 투여에 적합한 제제는 경피용 송달장치 또는 경피용 송달 패치를 이용할 수 있으며, 중합체 또는 접착제에 용해 및 /또는 분산된 친유성 에멀젼 또는 완충된 수용액일 수 있다. 이러한 패치는 약제의 연속적, 박동성, 또는 요구가 있을 때의 송달을 위해서 제작될 수 있다. 또한, 화학식 I, II 또는 III의 화합물의 경피적 송달은 이온도입 패치 (iontophoretic patches) 등을 이용하여 달성될 수 있다. 추가로, 경피용 패치는 화학식 I, II 또는 III의 화합물의 조절된 송달을 제공할 수 있다. 흡수 속도는 속도-조절 막을 사용하거나, 화합물을 중합체 매트릭스 또는 겔 내에 트래핑시킴으로써 느리게 할 수 있다. 반대로, 흡수 증진제를 사용하여 흡수를 증가시킬 수도 있다. 흡수 증진제 또는 담체는 피부를 통한 통과를 도와주는 흡수가능한 약제학적으로 허용되는 용매를 포함할 수 있다. 예를 들어, 경피용 장치는 배면 부재 (backing member), 화합물을 임의로 담체와 함께 함유하는 저장소, 임의로, 장시간에 걸쳐서 조절 및 예정된 속도로 숙주의 피부에 화합물을 송달하기 위한 속도 조절 장벽, 및 장치를 피부에 고정하기 위한 수단을 포함하는 붕대의 형태이다.
흡입에 의한 투여를 위해서, 화학식 I, II 또는 III의 화합물은 에어로졸, 미스트 (mist) 또는 분말과 같은 형태일 수 있다. 화학식 I, II 또는 III의 적어도 하나의 화합물을 포함하는 약제 조성물은 적합한 추진제, 예를 들어, 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 그 밖의 다른 적합한 가스를 사용하여 가압된 팩 (packs) 또는 분무기 (nebulisers)로부터 에어로졸 스프레이 형상의 형태로 편리하게 송달될 수 있다. 가압된 에어로졸의 경우에, 단위 투약량은 계량된 양을 송달하기 위한 밸브를 제공함으로써 결정될 수 있다. 예를 들어, 단지 예로서, 흡입기 또는 취입기에서 사용 하기 위한 젤라틴의 캅셀제 및 카트리지는 화합물 및 락토즈 또는 전분과 같은 적합한 분말 기제의 분말 혼합물을 함유하도록 제제화될 수 있다.
화학식 I, II 또는 III의 화합물은 또한, 코코아 버터 또는 그 밖의 다른 글리세라이드뿐만 아니라 폴리비닐피롤리돈, PEG 등과 같은 합성 중합체와 같은 통상적인 좌제 기제를 함유하는 관장제, 직장용 겔, 직장용 포움, 직장용 에어로졸, 좌제, 젤리 좌제, 또는 정체 관장제와 같은 직장용 조성물로 제제화될 수도 있다. 조성물의 좌제 형태에서는 임의로 코코아 버터와 조합된 지방산 글리세라이드의 혼합물과 같은 (단, 이들로 제한되지는 않는다) 저-융점 왁스를 우선 용융시킨다.
본 발명에 제공된 치료 방법 또는 용도를 실시함에 있어서는, 치료 유효량의 본 발명에 기술된 화학식 I, II 또는 III의 화합물을 치료할 질병 또는 상태를 갖는 포유동물에게 약제 조성물로 투여한다. 치료 유효량은 질병의 중증도, 대상체의 나이 및 상대적 건강상태, 사용되는 화합물의 효력, 및 그 밖의 다른 인자들에 따라서 광범하게 변화할 수 있다. 화합물은 단독으로 또는 하나 이상의 치료제와 함께 혼합물의 성분으로 사용될 수 있다.
약제 조성물은 활성 화합물을 약제학적으로 사용될 수 있는 제제로 가공하는 것을 용이하게 하는 부형제 및 보조제를 포함하는 하나 이상의 생리적으로 허용되는 담체를 사용하여 통상적인 방식으로 제제화될 수 있다. 적절한 제제는 선택된 투여의 경로에 따라 좌우된다. 적합하며 본 기술분야에서 이해되는 바와 같은 잘-공지된 기술, 담체 및 부형제 중의 어떤 것이라도 사용할 수 있다. 화학식 I, II 또는 III의 적어도 하나의 화합물을 포함하는 약제 조성물은 단지 예로서, 통상적 인 혼합, 용해, 과립화, 당의정-제조, 연화 (levigating), 유화, 캅셀화, 포괄화 (entrapping) 또는 압착 공정을 이용하는 것과 같은 통상적인 방식으로 제조될 수 있다.
약제 조성물은 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제, 및 활성성분으로서 유리산 또는 유리-염기 형태 또는 약제학적으로 허용되는 염 형태의 본 발명에 기술된 화학식 I, II 또는 III의 적어도 하나의 화합물을 포함할 것이다. 또한, 본 발명에 기술된 방법 및 약제 조성물은 동일한 유형의 활성을 갖는 이들 화합물의 N-옥시드, 결정형 (다형체로 또한 공지됨)뿐만 아니라 활성 대사물질의 사용을 포함한다. 일부의 경우에, 화합물은 호변이성질체로 존재할 수 있다. 모든 호변이성질체는 본 발명에 제시된 화합물의 범위 내에 포함된다. 추가로, 본 발명에 기술된 화합물은 용매화되지 않은 형태뿐만 아니라 물, 에탄올 등과 같은 약제학적으로 허용되는 용매에 의해 용매화된 형태로도 존재할 수 있다. 본 발명에 제시된 화합물의 용매화된 형태도 또한 본 발명에 기술된 것으로 고려된다. 또한, 약제 조성물은 보존제, 안정화제, 수화 또는 유화제, 용해 촉진제, 삼투압 조절용 염류, 및/또는 완충제와 같은 다른 의학적 또는 약제학적 성분, 담체, 보조제를 포함할 수 있다. 또한, 약제 조성물은 그 밖의 다른 치료학적으로 유용한 물질을 함유할 수도 있다.
본 발명에 기술된 화합물을 포함하는 조성물의 제조방법에는 화합물을 하나 이상의 불활성인 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 담체와 함께 제제화하여 고체, 반고체 또는 액체를 형성시키는 것이 포함된다. 고체 조성물에는 분말, 정제, 분산용 과립, 캅셀제, 카세제 (cachet), 및 좌제가 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다. 액체 조성물은 화합물이 용해된 용액, 화합물을 포함하는 에멀젼, 또는 본 발명에 기술된 화합물을 포함하는 리포좀, 미셀 (micelles) 또는 나노입자를 함유하는 용액을 포함한다. 반-고체 조성물은 겔, 현탁제 및 크림을 포함하나, 이들로 제한되지는 않는다. 조성물은 액체 용액 또는 현탁액, 사용하기 전에 액체에 용해 또는 현탁시키기에 적합한 고체 형태, 또는 에멀젼 형태일 수 있다. 이들 조성물은 또한, 수화 또는 유화제, pH 완충제 등과 같은 비독성 보조물질을 소량으로 함유할 수 있다.
본 발명에 기술된 약제 조성물의 요약은 예를 들어, 문헌 [Remington, The Science and Practice of Pharmacy , 19 th Ed . (1995) Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania; Hoover, Remington's Pharmaceutical Sciences (1975) Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania; Liberman and Lachman, Pharmaceutical Dosage Forms (1980) Marcel Decker, New York, N.Y.; 및 Lippincott, Williams ＆ Wilkins, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems , 7 th Ed . (1999); 이들은 모두 본 명세서에 온전히 참고로 포함된다]에서 볼 수 있다.
투여의 방법 및 치료방법
화학식 I, II 또는 III의 화합물은 HIV 인테그라제 활성이 질병의 병리 및/또는 증상에 기여하는 질병 또는 상태의 치료를 위한 의약의 제조에, 가장 일반적 으로는 AIDS 또는 HIV의 감염의 치료에 사용될 수 있다. 치료가 필요한 대상체에게서 AIDS 또는 HIV에 의한 감염을 치료하는 방법은 화학식 I, II 또는 III의 적어도 하나의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 약제학적으로 활성인 대사물질, 약제학적으로 허용되는 전구약물, 또는 약제학적으로 허용되는 용매화물을 함유하는 약제 조성물을 상기 대상체에게 치료 유효량으로 투여하는 것을 포함한다.
본 발명에 기술된 화학식 I, II 또는 III의 적어도 하나의 화합물을 함유하는 조성물은 예방적 및/또는 치료학적 치료를 위해서 투여될 수 있다. 치료학적 적용시에, 조성물은 이미 AIDS를 앓고 있거나 HIV로 감염된 환자에게 질병 또는 상태의 증상을 치료하거나 적어도 부분적으로 억제하는데 충분한 양으로 투여된다. 이러한 용도에 효과적인 양은 질병 또는 상태의 중증도 및 추이, 이전의 치료방법, 환자의 건강 상태, 체중, 및 약물에 대한 반응, 및 치료하는 의사의 판단을 포함하는 (단, 이들로 제한되지는 않는다) 다수의 인자에 따라 좌우될 것이다. 이것은 일상적인 실험 (용량 증가 임상실험을 포함하나, 이들로 제한되지는 않는다)에 의해서 이러한 치료 유효량을 결정하는 사람에게 본 분야에서의 기술 범위 내에서 잘 고려된다.
환자의 상태가 개선되지 않는 경우에는, 의사의 판단에 따라 화합물의 투여는 환자의 질병 또는 상태의 증상을 개선하거나, 다른 식으로 조절 또는 제한하기 위하여 만성적으로, 즉 환자의 일생 동안에 걸치는 것을 포함하는 연장된 기간 동안 투여될 수 있다. 환자의 상태가 개선된 경우에는, 의사의 판단에 따라 화합물 의 투여를 어떤 기간 (즉, 약물을 쉬는 기간) 동안 연속적으로 또는 일시적으로 중단할 수 있다.
일단 환자의 상태의 개선이 나타나면, 필요에 따라서 유지 용량이 투여된다. 이어서, 투약량 또는 투여의 빈도 또는 둘 다는 증상의 함수로서, 개선된 질병 또는 상태가 유지되는 수준까지 감소시킬 수 있다. 그러나, 환자는 어떤 증상의 재발이 있으면 장기간 방식으로 간헐적인 치료가 필요할 수 있다.
특정의 경우에는 치료 유효량의 적어도 하나의 본 발명에 기술된 화합물 (또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 약제학적으로 활성인 대사물질, 약제학적으로 허용되는 전구약물, 및 약제학적으로 허용되는 용매화물)을 또다른 치료제와 함께 투여하는 것이 적절할 수 있다. 실제로, 적어도 3 개의 항-HIV 약물을 포함하는 조합 요법이 AIDS의 표준 치료방법이 되고 있다. 단지 예로서, 만일 본 발명에 기술된 화합물 중의 하나를 투여할 때에 환자가 경험한 부작용 중의 하나가 염증이라면, 처음의 치료제와 함께 소염제를 투여하는 것이 적절할 수 있다. 또는, 단지 예로서, 본 발명에 기술된 화합물 중의 하나의 치료학적 유효성이 보조제의 투여에 의해서 증진될 수도 있다 (즉, 보조제는 그 자체로는 최소의 치료학적 효과를 가질 수 있지만, 또다른 치료제와 함께는 환자에 대한 전반적인 치료학적 효과를 증진시킨다). 또는, 단지 예로서, 환자가 경험한 효과는 본 발명에 기술된 화합물을 또한 치료학적 효과를 갖는 또다른 치료제 (치료학적 레지멘을 또한 포함한다)와 함께 투여함으로써 증가시킬 수 있다.
환자가 경험하는 전반적인 효과는 두 가지 치료제의 상가적인 것일 수 있거 나, 환자는 상승적 효과를 경험할 수 있다. 예를 들어, 상승적 효과는 화학식 I, II 또는 III의 화합물 및 HIV 및 AIDS의 치료에 사용된 다른 물질에 의해서 나타날 수 있다. 가장 대표적으로, 본 발명에 기술된 화학식 I, II 또는 III의 적어도 하나의 화합물은 또다른 항 HIV 또는 항 AIDS 치료제와 공동-투여될 수 있다. 가장 바람직하게는, 다른 치료제 또는 치료제들은 HIV 또는 AIDS 예방 또는 치료에 사용하는 것으로 FDA에 의해서 승인된 것일 수 있다. 이러한 치료제는 뉴클레오시드/뉴클레오티드 역전사효소 억제제 (NRTI), 비-뉴클레오시드 역전사효소 억제제 (NNRTI), 프로테아제 억제제 (PI), 융합 억제제와 같이 HIV/AIDS를 치료하는 것으로 공지된 기존의 작용기전 중의 어떤 것에 의해서, 또는 일부의 다른 기전에 의해서 작용할 수 있다. HIV 또는 AIDS의 치료 또는 예방을 위한 약물에는 아바카비르, 아제네라제 (AGENERASE®), 암프레나비르, 아타자나비르, 콤비비르 (COMBIVIR®), 크릭시반 (CRIXIVAN®), 델라비르딘 (DLV), 디다노신 (ddl), 에파비렌즈, 엔푸비르티드 (T-20), 엠트리시타빈, 엠트리시타빈 (FTC), 엠트리바 (EMTRIVA®), 에피비르 (EPIVIR®), 에프지콤 (EPZICOM™), 포르토라제 (FORTORASE®), 포르토바제 (FORTOVASE®), 포삼프레나비르, 푸제온 (FUZEON®), 히비드 (HIVID®), 히비드 (HIVID®) ddc, 인디나비르 (IDV), 인비라제 (INVIRASE®), 칼레트라 (KALETRA®), 라미부딘, 라미부딘 (3TC), 렉시바 (LEXIVA®), 로피나비르, 넬피나비르, 네비라핀, 노르비르 (NORVIR®), 레스크립토르 (RESCRIPTOR®), 레트로비르 (RETROVIR®), 레야타즈 (REYATAZ®), 리토나비르, 사퀴나비르, 사퀴나비르 메실레이트, 스타부딘 (d4T), 수스티바 (SUSTIVA®), 테노포비르 DF, 트리지비르 (TRIZIVIR®), 트 루바다 (TRUVADA®), 비덱스 (VIDEX®), 비라셉트 (VIRACEPT®), 비라뮨 (VIRAMUNE®), 비리드, 잘시타빈 (ddC), 제리트 (ZERIT®), 지도부딘 및 지도부딘 (AZT), 지아겐 (ZIAGEN®)이 포함되나, 이들로 제한되지는 않으며, 그러나 화학식 I, II 또는 III의 적어도 하나의 화합물과 환자에게 유익한 효과를 제공할 수 있는 어떤 다른 약제를 포함하는 어떤 조합 요법이라도 또한 예상된다.
본 발명에 기술된 화합물이 다른 치료제와 함께 투여되는 경우에, 공동-투여된 화합물의 투약량은 물론, 사용된 공-약물의 유형, 사용되는 특정의 약물, 치료할 질병 또는 상태, 치료할 질병 또는 상태의 중증도 등을 포함하는 (단, 이들로 제한되지는 않는다) 다수의 인자에 따라 달라질 것이다. 또한, 하나 이상의 치료학적 활성제와 공동-투여되는 경우에, 본 발명에 제공된 화합물은 약제학적 활성제(들)과 동시에, 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 순차적으로 투여되는 경우에는, 주치의가 약제학적 활성제(들)과의 조합 투여의 적절한 순서를 결정할 것이다.
어떤 경우라도, 다수의 치료제 (이들 중의 적어도 하나는 본 발명의 기술된 화합물 중의 하나이다)는 어떤 순서로나, 또는 동시에라도 투여될 수 있다. 동시에 투여된다면, 다수의 치료제는 단일의 일체화된 형태로, 또는 다수의 형태로 (단지 예로서, 단일 환제로 또는 두 개의 별개의 환제로) 제공될 수 있다. 치료제 중의 하나가 수회 용량으로 제공될 수 있거나, 둘 다가 수회 용량으로 제공될 수 있다. 동시에 투여하지 않는다면, 수회 용량 간의 적절한 시기는 0 주일 이상에서 4 주일 미만까지 변화할 수 있다. 또한, 조합 방법, 조성물 및 제제는 단지 두 가지 약제의 사용으로 제한되지 않으며; 다중 치료학적 조합물도 또한 예상된다.
화학식 I, II 또는 III의 화합물, 또는 화학식 I, II 또는 III의 적어도 하나의 화합물을 포함하는 어떤 조합 요법이라도 HIV 바이러스에 노출되기 전, 중 또는 후에 투여될 수 있으며, 조성물을 투여하는 적절한 시기는 달라질 수 있다. 따라서, 예를 들어, 화합물은 예방적으로 사용될 수 있으며, HIV 바이러스에 감염되지 않았을 수 있지만, 바이러스에 노출되었거나 바이러스에 노출될 수 있었던 것으로 의심되는 대상체에게 투여될 수 있다. 예를 들어, 보건의료 종사자 (예를 들어, 의사, 간호사, 실험 기술자)는 HIV를 함유할 수 있거나 없을 수 있는 샘플에 우연하게 노출될 수 있다 (예를 들어, 니들 스틱 (needle stick) 또는 샘플 유출에 의해서). 화학식 I, II 또는 III의 적어도 하나의 화합물은 감염의 위험을 방지하거나 저하시키기 위해서 투여될 수 있다. 마찬가지로, 일부의 구체예에서 본 발명에 기술된 화학식 I, II 또는 III의 화합물은 HIV 바이러스 (예를 들어, 성적 접촉, 주사 바늘의 공유, 출산)에 노출되었거나 노출될 수 있는 것으로 의심되지만, 아직 질병의 증상을 발현하지 않았을 수 있는 대상체를 위해서 예방적으로 사용될 수 있다. 다른 구체예에서, 화학식 I, II 또는 III의 화합물은 예방적으로 사용될 수 있으며, 상태 또는 질병의 경향이 있는 대상체에게 질병 또는 상태의 발생을 예방하기 위해서 연속적으로 투여될 수 있다. 화합물 및 조성물은 증상의 발현 중에, 또는 발현 후에 가능한 한 빨리 대상체에게 투여될 수 있다.
화합물의 투여는 바이러스에 대한 노출 또는 증상의 발현으로부터 처음 48 시간 이내에, 바람직하게는 바이러스에 대한 노출 또는 증상의 발현으로부터 처음 48 시간 이내에, 더욱 바람직하게는 바람직하게는 바이러스에 대한 노출 또는 증상 의 발현으로부터 처음 6 시간 이내에 개시될 수 있다. 초기 투여는 정맥내 주사, 볼루스 주사, 5 분 내지 약 5 시간에 걸친 주입, 환제, 캅셀제, 경피용 패치, 협측 송달 등, 또는 이들의 조합과 같은 어떤 실용적인 경로를 통해서나 이루어질 수 있다. 화합물은 바람직하게는, 바이러스에 대한 노출 또는 의심되는 노출, 또는 질병 또는 상태의 발현이 검출되거나 의심된 후에 실행할 수 있는 한 가능한 한 빨리, 예를 들어, 약 1 주일 내지 약 1 년과 같은 질병의 치료에 필요한 기간 동안 투여된다. 치료의 기간은 각각의 대상체에 따라 달라질 수 있으며, 기간은 공지된 기준을 사용하여 결정될 수 있다. 예를 들어, 적어도 하나의 화합물, 또는 적어도 하나의 화합물을 포함하는 제제는 적어도 2 주일, 약 1 개월 및 약 15 년까지 동안 투여될 수 있다.
추가의 또는 대체 구체예에서, 본 발명에 기술된 약제 조성물은 정확한 투약량의 단일 투여에 적합한 단위 투약형일 수 있다. 단위 투약형에서, 제제는 하나 이상의 화합물의 적절한 양을 함유하는 단위 용량으로 분할된다. 단위 투약형은 제제의 분리된 양을 함유하는 패키지의 형태일 수 있다. 비-제한적인 예는 패키지화된 정제 또는 캅셀제, 및 바이알 또는 앰플 내의 분말이다. 수성 현탁액 조성물은 단일-용량의 재밀봉할 수 없는 용기에 포장될 수 있다. 대신으로, 수회-용량의 재밀봉할 수 있는 용기가 사용될 수도 있으며, 이 경우에는 일반적으로 조성물 내에 보존제가 포함된다. 단지 예로서, 비경구적 주사를 위한 제제는 앰플을 포함하는 (단, 이것으로 제한되지는 않는다) 단위 투약형으로, 또는 보존제가 첨가된 수회-용량 용기로 제공될 수 있다.
일부의 구체예에서, 본 발명에 기술된 화학식 I, II 또는 III의 화합물에 대해서 적절한 1일 투약량은 체중 ㎏당, 약 0.01 내지 5 ㎎/㎏이다. 인간을 포함하는 (단, 이들로 제한되지는 않는다) 더 큰 포유동물에서 지시되는 1일 용량은 편리하게는 4 회 이하 (이것으로 제한되지는 않는다)를 포함하는 분할된 용량으로 또는 지연형으로 투여되는 약 0.5 ㎎ 내지 약 100 ㎎의 범위이다. 경구 투여를 위해 적합한 단위 투약형은 약 1 내지 50 ㎎의 활성성분을 포함한다. 개별적인 치료 레지멘과 관련한 변수의 수는 크기 때문에 전술한 범위는 단지 암시적인 것이며, 이들 추천된 범위로부터 상당히 벗어나는 것은 드물지 않다. 이러한 투약량은 사용된 화합물의 활성, 치료되는 질병 또는 상태, 투여 방식, 개별적인 대상체의 필요조건, 치료되는 질병 또는 상태의 중증도, 및 개업의의 판단을 포함하는 (단, 이들로 제한되지는 않는다) 다수의 변수에 따라 변화될 수 있다.
일부의 구체예에서, 이러한 치료학적 레지멘의 독성 및 치료학적 효능은 예를 들어, LD50 (집단의 50％까지 치사시키는 용량) 및 ED50 (집단의 50％에서 치료학적으로 효과적인 용량)을 측정하기 위한 것을 포함하는 (단, 이들로 제한되지는 않는다) 세포 배양물 또는 실험 동물에서의 표준 약제학적 절차에 의해서 결정될 수 있다. 독성 및 치료학적 효과 사이의 용량비는 치료 지수이며, 이것은 LD50과 ED50 사이의 비로 표현될 수 있다. 높은 치료 지수를 나타내는 화합물이 바람직하다. 세포 배양시험 및 동물 시험으로부터 수득된 데이타는 인간에게 사용하기 위한 투약량의 범위를 제제화하는데 사용될 수 있다. 이러한 화합물의 투약량은 바람직하 게는 최소의 독성을 갖는 ED50을 포함하는 순환 농도의 범위 내에 있다. 투약량은 사용된 투약형 및 이용된 투여의 경로에 따라 이 범위 내에서 변화할 수 있다.
키트 /제품
본 명세서에 기술된 치료학적 적용에 사용하기 위한 키트 및 제품도 또한 본 발명에 기술된다. 이러한 키트는 바이알, 튜브 등과 같은 하나 이상의 용기 (각각의 용기(들)는 본 발명에 기술된 방법에 사용되는 별개의 요소들 중의 하나를 포함한다)를 수용하도록 구분되어 있는 캐리어, 패키지 또는 용기를 포함한다. 적합한 용기에는 예를 들어, 병, 바이알, 시린지 및 시험관이 포함된다. 용기는 유리 또는 플라스틱과 같은 다양한 물질로부터 형성될 수 있다.
예를 들어, 용기(들)는 하나 이상의 본 발명에 기술된 화합물을 임의로 조성물로, 또는 본 발명에 기술된 바와 같은 또다른 약제와의 조합물로 포함할 수 있다. 용기(들)는 임의로 멸균 입수부 (access part)를 갖는다 (예를 들어, 용기는 정맥내 용액 백, 또는 피하주사 바늘에 의해서 관통가능한 스토퍼 (stopper)를 갖는 바이알일 수 있다). 이러한 키트는 임의로, 식별용 설명서 또는 라벨, 또는 본 발명에 기술된 방법에서의 그의 사용에 관한 사용 설명서와 함께 화합물을 포함한다.
키트는 일반적으로, 각각 본 발명에 기술된 화합물의 사용을 위한 상업적 및 사용자 관점에서 바람직한 하나 이상의 다양한 물질 (예를 들어, 임의로 농축된 형태의 시약, 및/또는 장치)을 갖는 하나 이상의 추가의 용기를 포함할 수 있다. 이 러한 물질의 비-제한적인 예로는 완충제, 희석제, 필터, 주사 바늘, 시린지; 캐리어, 패키지, 용기, 바이알 및/또는 내용물을 열거한 튜브 라벨 및/또는 사용에 대한 설명서, 및 사용에 대한 설명서를 갖는 패키지 삽입물이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다. 또한, 일련의 지시사항들도 일반적으로 포함될 수 있다.
라벨은 용기 상에 있을 수 있거나, 용기와 결합될 수 있다. 라벨을 형성하는 문자, 숫자 또는 그 밖의 다른 캐릭터 (character)가 용기 자체에 부착되거나, 성형되거나, 식각한 경우에, 라벨은 용기 상에 있을 수 있으며; 라벨이 용기를 유지하는 저장소 또는 캐리어 내에, 예를 들어, 패키지 삽입물로 존재하는 경우에, 라벨은 용기와 결합될 수 있다. 라벨은 내용물이 특정의 치료학적 적용을 위해서 사용되는 것을 나타내기 위해서 사용될 수 있다. 라벨은 또한, 본 발명에 기술된 방법에서와 같이 내용물을 사용하기 위한 사용법을 나타낼 수도 있다.
이하의 실시예는 화학식 I, II 또는 III의 화합물을 제조하고, 그의 유효성 및 안전성을 시험하는 예시적인 방법을 제공한다. 이들 실시예는 단지 설명을 목적으로 제공되며, 본 명세서에 제공된 특허청구의 범위를 제한하기 위한 것은 아니다. 본 명세서에 기술되고 특허청구된 모든 방법은 본 기술내용을 고려하여 과도한 실험이 없이 시작하고 수행될 수 있다. 특허청구범위의 개념, 정신 및 범위를 벗어나지 않으면서 변화가 본 발명에 기술된 방법, 방법의 단계 또는 단계들의 순서에 적용될 수 있다는 것은 본 기술분야에서 숙련된 전문가에게 명백할 것이다. 본 기술분야에서 숙련된 전문가에게 명백한 이러한 유사한 대용품 및 변형은 모두 첨부된 특허청구범위의 정신, 범위 및 개념 내에 있는 것으로 생각된다.
실시예 1 - 메틸 4-( 벤질카르바모일 )-2,3- 디히드록시벤조에이트 (화합물 1)의 합성
Figure 112008078724695-PCT00014
실시예 1a: 1,2- 비스 - 메톡시메톡시 -벤젠의 제조
NaH (광유 중의 60％, 11 g, 0.25 mol)를 DMF/에테르 (1:1, 800 ㎖) 중의 카테콜 (11 g, 0.1 mol)의 용액에 3 부분으로 나누어 첨가한다. 반응 혼합물을 30 분 동안 진탕한 다음에, 메톡시메틸 클로라이드 (MOM-Cl; 19 ㎖, 0.25 mol)를 첨가한다. 혼합물을 실온에서 추가로 2 시간 도안 진탕한 다음에, 물 (500 ㎖)을 서서히 첨가함으로써 0℃에서 켄칭한다. 혼합물을 헥산 (3×500 ㎖)으로 추출하고, 유기층을 합하여 물 및 염수로 각각 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시킨다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 18 g의 생성물을 수득한다 (90％); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.16 (m, 2H), 6.95 (m, 2H), 5.24 (s, 4H), 3.52 (s, 6H).
실시예 1b: 2,3- 디히드록시 -테레프탈산 모노메틸 및 디메틸 에스테르의 제조
n-BuLi (136.4 mmol)를 0℃에서 에테르 (500 ㎖) 중의 1,2-비스-메톡시메톡시-벤젠 (9 g, 45.5 mmol) 및 테트라메틸에틸렌디아민 (TMEDA; 21 ㎖, 136.5 mmol)의 용액에 서서히 첨가한다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 30 분 동안 교반한다. 무수 CO2를 반응 혼합물을 통해서 1 시간 동안 거품을 일으킨다. 에테르를 진공 하에서 제거하고, 생성된 황색 잔류물을 무수 메탄올 (300 ㎖)에 현탁시킨다. 클로로트리메틸실란 (160 ㎖)을 실온에서 첨가한다. 혼합물을 밤새 환류시키고, 0℃로 냉각시키고, 물 (300 ㎖)을 첨가한다. 여과에 의해서 침전을 분리시키고, 메탄올 및 물로부터 재결정화하여 2,3-디히드록시-테레프탈산 디메틸 에스테르 (5.7g, 55％) 및 2,3-디히드록시-테레프탈산 모노메틸 에스테르 (2.4 g, 25％)를 수득한다; 2,3-디히드록시-테레프탈산 디메틸 에스테르: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.5 (br, s, 1H), 7.27 (s, 2H), 3.90 (s, 6H), MS m/z 227 [M+H]+; 2,3-디히드록시-테레프탈산 모노메틸 에스테르: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.92 (s, 1H), 7.17 (d, 1H), 6.91 (d, 1H), 3.85 (s, 3H), MS m/z 213 [M+H]+.
실시예 1c: 메틸 4-( 벤질카르바모일 )-2,3- 디히드록시벤조에이트 (화합물 1)의 제조
티오닐 클로라이드 (1.5 ㎖)를 무수 THF (18 ㎖) 중의 2,3-디히드록시-테레프탈산 모노메틸 에스테르 (300 ㎎, 1.42 mmol)의 용액에 첨가한다. 혼합물을 45℃에서 12 시간 동안 교반하고, 그 후에 THF 및 과량의 SOCl2를 진공 하에서 제거한다. 잔류물을 CH2Cl2 (10 ㎖)로 희석하고, 0℃에서 CH2Cl2 (15 ㎖) 중의 벤질 아민의 용액에 서서히 첨가한다. 반응 혼합물을 실온으로 2 시간 동안 가온하고, 이어 서 물 (10 ㎖)을 첨가한다. 용매를 진공 하에서 제거하고, 생성된 잔류물을 EtOAc로 추출한다. 유기층을 합하여 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 감압 하에서 농축시켜 조 생성물을 수득하고, 이것을 실리카겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 생성물을 수득한다 (220 ㎎, 52％); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.2 (s, 1H), 10.9 (s, 1H), 7.37 (m, 5H), 7.32 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.95 (br, 1H), 4.66 (d, 2H), 3.98 (s, 3H), MS m/z 302 [M+H]+.
실시예 2 - N-벤질-2,3- 디히드록시벤즈아미드 (화합물 2)의 합성
Figure 112008078724695-PCT00015
실시예 2a: N-벤질-2,3- 디메톡시벤즈아미드의 제조
2,3-디메톡시벤조산 (1 당량), 벤질아민 (1.2 당량) 및 HATU (1.2 당량)를 디클로로메탄 중에서 1 시간 동안 실온에서 반응시켜 N-벤질-2,3-디메톡시벤즈아미드를 제공한다 (90％).
실시예 2b: N-벤질-2,3- 디히드록시벤즈아미드 (화합물 2)의 제조
N-벤질-2,3-디메톡시벤즈아미드 (1 당량) 및 BBr3 (2 당량)를 디클로로메탄 중에서 2 시간 동안 -78℃에서 반응시켜 N-벤질-2,3-디히드록시벤즈아미드를 제공한다 (50-75％).
실시예 3 - N-벤질-3-히드록시 벤즈아미드 (화합물 3)의 합성
Figure 112008078724695-PCT00016
표제 화합물은 2,3-디메톡시벤조산 대신에 3-메톡시벤조산을 사용하여, 화합물 2에 대한 것과 동일한 방법 (실시예 2)에 의해서 제조된다.
실시예 4 - N-벤질-2-히드록시 벤즈아미드 (화합물 4)의 합성
Figure 112008078724695-PCT00017
표제 화합물은 2,3-디메톡시벤조산 대신에 2-메톡시벤조산을 사용하여, 화합물 2에 대한 것과 동일한 방법 (실시예 2)에 의해서 제조된다.
실시예 5 - N-벤질-6-히드록시 피리딘 -2-카르복스 아미드 (화합물 5)의 합성
Figure 112008078724695-PCT00018
표제 화합물은 2,3-디메톡시벤조산 대신에 6-메톡시피리딘-2-카르복실산을 사용하여, 화합물 2에 대한 것과 동일한 방법 (실시예 2)에 의해서 제조된다.
실시예 6 - N-벤질-2-히드록시 피리딘 -3-카르복스 아미드 (화합물 6)의 합성
Figure 112008078724695-PCT00019
표제 화합물은 2,3-디메톡시벤조산 대신에 2-메톡시피리딘-3-카르복실산을 사용하여, 화합물 2에 대한 것과 동일한 방법 (실시예 2)에 의해서 제조된다.
실시예 7 - 메틸 4-(2- 메톡시벤질카르바모일 )-2,3- 디히드록시벤조에이트 (화합물 7)의 합성
Figure 112008078724695-PCT00020
표제 화합물은 벤질 아민 대신에 (2-메톡시페닐) 메탄아민을 사용하여, 화합물 1에 대한 것과 동일한 방법 (실시예 1)에 의해서 제조된다; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.8 (s, 1H), 10.9 (s, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.31 (t, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.12 (br, 1H), 6.96 (t, 1H), 6.92 (d, 2H), 4.64 (d, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.91 (s, 3H); ESMS m/z 332 [M+H]+.
실시예 8 - 메틸 4-(3- 메톡시벤질카르바모일 )-2,3- 디히드록시벤조에이트 (화합물 8)의 합성
Figure 112008078724695-PCT00021
표제 화합물은 벤질 아민 대신에 (3-메톡시페닐) 메탄아민을 사용하여, 화합물 1에 대한 것과 동일한 방법 (실시예 1)에 의해서 제조된다; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.2 (s, 1H), 10.9 (s, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.27 (t, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.94 (d, 1H), 6.95 (br, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.86 (dd, 1H), 4.63 (d, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.81 (s, 3H); ESMS m/z 332 [M+H]+.
실시예 9 - 메틸 4-(4- 메톡시벤질카르바모일 )-2,3- 디히드록시벤조에이트 (화합물 9)의 합성
Figure 112008078724695-PCT00022
표제 화합물은 벤질 아민 대신에 (4-메톡시페닐) 메탄아민을 사용하여, 화합물 1에 대한 것과 동일한 방법 (실시예 1)에 의해서 제조된다; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.3 (s, 1H), 10.9 (s, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.29 (d, 2H), 6.99 (d, 1H), 6.90 (d, 2H), 6.85 (br, 1H), 4.59 (d, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.81 (s, 3H); ESMS m/z 332 [M+H]+.
실시예 10 - 메틸 4-(2- 니트로벤질카르바모일 )-2,3- 디히드록시벤조에이트 (화합물 10)의 합성
Figure 112008078724695-PCT00023
표제 화합물은 벤질 아민 대신에 (2-니트로페닐) 메탄아민을 사용하여, 화합물 1에 대한 것과 동일한 방법 (실시예 1)에 의해서 제조된다; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.0 (s, 1H), 10.9 (s, 1H), 8.11 (dd, 1H), 7.76 (dd, 1H), 7.71 (br, 1H), 7.66 (dt, 1H), 7.51 (dt, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.06 (d, 1H), 4.89 (d, 2H), 3.97 (s, 3H); ESMS m/z 347 [M+H]+.
실시예 11 - 메틸 4-(3- 니트로벤질카르바모일 )-2,3- 디히드록시벤조에이트 (화합물 11)의 합성
Figure 112008078724695-PCT00024
표제 화합물은 벤질 아민 대신에 (3-니트로페닐) 메탄아민을 사용하여, 화합물 1에 대한 것과 동일한 방법 (실시예 1)에 의해서 제조된다; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.0 (s, 1H), 9.99 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.17 (d, 2H), 7.73 (d, 1H), 7.55 (t, 1H), 7.46 (br, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 4.77 (d, 2H), 3.99 (s, 3H); ESMS m/z 347 [M+H]+.
실시예 12 - 메틸 4-(4- 니트로벤질카르바모일 )-2,3- 디히드록시벤조에이트 (화합물 12)의 합성
Figure 112008078724695-PCT00025
표제 화합물은 벤질 아민 대신에 (4-니트로페닐) 메탄아민을 사용하여, 화합물 1에 대한 것과 동일한 방법 (실시예 1)에 의해서 제조된다; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.0 (s, 1H), 9.87 (s, 1H), 8.22 (d, 2H), 7.53 (d, 2H), 7.47 (br, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 4.78 (d, 2H), 3.99 (s, 3H); ESMS m/z 347 [M+H]+.
실시예 13 - 메틸 4-(2-( 트리플루오로메틸 ) 벤질카르바모일 )-2,3- 디히드록시벤조에이트 (화합물 13)의 합성
Figure 112008078724695-PCT00026
표제 화합물은 벤질 아민 대신에 (2-(트리플루오로메틸)페닐) 메탄아민을 사용하여, 화합물 1에 대한 것과 동일한 방법 (실시예 1)에 의해서 제조된다; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.0 (s, 1H), 10.7 (s, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.56 (t, 1H), 7.43 (t, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.17 (br, 1H), 7.07 (d, 1H), 4.84 (d, 2H), 3.98 (s, 3H); ESMS m/z 370 [M+H]+.
실시예 14 - 메틸 4-(3-( 트리플루오로메틸 ) 벤질카르바모일 )-2,3- 디히드록시벤 조에이트 (화합물 14)의 합성
Figure 112008078724695-PCT00027
표제 화합물은 벤질 아민 대신에 (3-(트리플루오로메틸)페닐) 메탄아민을 사용하여, 화합물 1에 대한 것과 동일한 방법 (실시예 1)에 의해서 제조된다; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.0 (s, 1H), 10.4 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.57 (d, 2H), 7.49 (t, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.24 (br, 1H), 7.15 (d, 1H), 4.73 (d, 2H), 3.98 (s, 3H); ESMS m/z 370 [M+H]+.
실시예 15 - 메틸 4-(4-( 트리플루오로메틸 ) 벤질카르바모일 )-2,3- 디히드록시벤 조에이트 (화합물 15)의 합성
Figure 112008078724695-PCT00028
표제 화합물은 벤질 아민 대신에 (4-(트리플루오로메틸)페닐) 메탄아민을 사용하여, 화합물 1에 대한 것과 동일한 방법 (실시예 1)에 의해서 제조된다; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.0 (s, 1H), 10.4 (s, 1H), 7.62 (d, 2H), 7.48 (d, 2H), 7.36 (d, 1H), 7.24 (br, 1H), 7.15 (d, 1H), 4.73 (d, 2H), 3.98 (s, 3H); ESMS m/z 370 [M+H]+.
실시예 16 - 메틸 4-((피리딘-2-일) 메틸카르바모일 )-2,3- 디히드록시벤조에이트 (화합물 16)의 합성
Figure 112008078724695-PCT00029
표제 화합물은 벤질 아민 대신에 (피리딘-2-일)메탄아민을 사용하여, 화합물 1에 대한 것과 동일한 방법 (실시예 1)에 의해서 제조된다; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.4 (s, 1H), 10.4 (s, 1H), 9.59 (t, 1H), 8.60 (d, 1H), 7.96 (t, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.74 (t, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.28 (d, 1H), 4.68 (d, 2H), 3.91 (s, 3H); ESMS m/z 303 [M+H]+.
실시예 17 - 메틸 4-((피리딘-3-일) 메틸카르바모일 )-2,3- 디히드록시벤조에이트 (화합물 17)의 합성
Figure 112008078724695-PCT00030
표제 화합물은 벤질 아민 대신에 (피리딘-3-일)메탄아민을 사용하여, 화합물 1에 대한 것과 동일한 방법 (실시예 1)에 의해서 제조된다; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.4 (s, 1H), 10.4 (s, 1H), 9.55 (t, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.62 (d, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.64 (dd, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.26 (d, 1H), 4.60 (d, 2H), 3.90 (s, 3H); ESMS m/z 303 [M+H]+.
실시예 18 - 메틸 4-((피리딘-4-일) 메틸카르바모일 )-2,3- 디히드록시벤조에이트 (화합물 18)의 합성
Figure 112008078724695-PCT00031
표제 화합물은 벤질 아민 대신에 (피리딘-4-일)메탄아민을 사용하여, 화합물 1에 대한 것과 동일한 방법 (실시예 1)에 의해서 제조된다; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.3 (s, 1H), 10.5 (s, 1H), 9.61 (t, 1H), 8.71 (d, 2H), 7.69 (d, 2H), 7.42 (d, 1H), 7.29 (d, 1H), 4.68 (d, 2H), 3.91 (s, 3H); ESMS m/z 303 [M+H]+.
실시예 19 - 메틸 4-(N-벤질-N- 메틸카르바모일 )-2,3- 디히드록시벤조에이트 (화합물 19)의 합성
Figure 112008078724695-PCT00032
표제 화합물은 화합물 1에 대한 것과 동일한 방법 (실시예 1)에 의해서 제조된다; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.7 (s, 1H), 9.64, 9.61 (2s, 1H), 7.1-7.4 (m, 6H), 6.76 (d, 1H), 4.68, 4.33 (2s, 2H), 3.91, 3.89 (2s, 3H), 2.84, 2.72 (2s, 3H); ESMS m/z 316 [M+H]+.
실시예 20 - 메틸 4-( 페닐카르바모일 )-2,3- 디히드록시벤조에이트 (화합물 20)의 합성
Figure 112008078724695-PCT00033
표제 화합물은 화합물 1에 대한 것과 동일한 방법 (실시예 1)에 의해서 제조된다; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.6 (s, 1H), 10.5 (s, 2H), 7.70 (d, 2H), 7.43 (d, 1H), 7.38 (t, 2H), 7.31 (d, 1H), 7.15 (t, 1H), 3.91 (s, 3H); ESMS m/z 288 [M+H]+.
실시예 21 - 3-벤질-8-히드록시-2,4- 디옥소 -3,4- 디히드로 -2H- 벤조[e][1,3] 옥사진-7-카르복실 산 메틸 에스테르 (화합물 21)의 합성
Figure 112008078724695-PCT00034
에틸 클로로포르메이트 (0.35 ㎖, 3.5 mmol)를 -10℃에서 디클로로메탄 (10 ㎖) 중의 2,3-디히드록시-테레프탈산 모노메틸 에스테르 (실시예 1에 따라 제조됨; 212 ㎎, 1.0 mmol) 및 트리에틸아민 (0.7 ㎖, 5.0 mmol)의 용액에 적가한다. 혼합물을 3 시간 동안 실온으로 가온하고, 0℃로 냉각시켜 벤질 아민 (0.44 ㎖, 4.0 mmol)을 첨가한다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 이어서 진공 하에서 용매를 제거한다. 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트와 물로 분배시킨다. 유기층을 분리하고, 수층을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 합하여 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 증발시켜 조 생성물을 제공하고, 이것을 실리카 크로마토그래피 상에서 정제하여 표제 화합물 (305 ㎎, 93％)을 수득한다; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.2 (s, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.54 (m, 3H), 7.32 (m, 3H), 5.21 (s, 2H), 4.02 (s, 3H); 13C NMR (400 MHz, CDCl3) δ 169.5, 160.0, 150.0, 147.3, 142.0, 135.3, 129.4 (2C), 128.6 (2C), 128.3, 125.2, 118.6, 117.4, 116.2, 53.2, 46.0. MS m/z 328 [M+H]+.
주: 화합물 21의 구조는 HMBC 및 ROESY 시험을 기초로 하여 확정된다: 화학적 이동 11.2 ppm에서의 양자 피크는 탄소 12, 15 및 13에 대한 HMBC 상관 피크 (correlation peak)를 나타내며, 이것은 이하에 제시된 대체 구조에서는 불가능하다. 탄소 7에서의 양자는 HMBC에서 4 개의 상이한 탄소에 대한 상관 피크를 가지며, 이것도 또한 대체 구조에서는 불가능하다. 마지막으로, 예상되는 ROESY에서는 11.2 ppm에서 양자로부터 탄소 7에서의 양자에 대해 가시적 교차-피크 (cross-peak)는 없다.
Figure 112008078724695-PCT00035
실시예 22 - 항- HIV 활성의 조사
HIV 치료제는 세포에서의 HIV의 증식을 억제하며, 그에 의해서 HIV 항바이러스 활성의 세포-기본 시험이 개발되었다. 예를 들어, 문헌 [Pauwels et al, Nature (1990) 343: 470-4]에는 HIV 감염된 세포를 시험 화합물과 배양하고, 이어서 세포 생존도를 비색분석방법을 통해서 측정하여 HIV-1 복제의 억제에 대한 EC50을 제공하는 것이 기술되었다.
일단 항-HIV 활성이 관찰되면, 작용기전 시험을 수행하여 치료제가 어떻게 세포 증식을 억제하는지를 측정할 수 있다. 본 명세서에 기술된 화합물 1-21은 그 들의 항-HIV 활성을 평가하는 3 가지 상이한 시험방법에서 스크리닝한다.
스크리닝 1: 초기 HIV 감염 현상의 억제제를 검증하는 고처리량 세포-기본 HIV 루시퍼라제 리포터 감염시험 [참조: He et al , Bioorg . Med . Chem . Lett . (2006) 16]. 결과는 최대 가능한 반응이 50％를 제공하는 몰 농도인 EC50 (μM)으로 표현하여 이하의 표 2에 나타내었다.
스크리닝 2: HIV 인테그라제의 억제에 기인한 항-HIV 활성을 검증하는 HIV-1 인테그라제 스트랜드 전이시험 [참조: Wang et al , J. Biomol . Screen . (2005) 10: 456]. 결과는 최대 가능한 억제반응의 50％를 제공하는 몰 농도인 IC50 (μM)로 표현하여 이하의 표 2에 나타내었다.
스크리닝 3: HEK293T 세포에 대한 억제활성을 측정하기 위한 세포독성 시험. 결과는 표 2에 나타내었다.
Figure 112008078724695-PCT00036
실시예 23 - NNRTI 저항성 돌연변이체에 대한 활성
선택된 화합물을 주요 NNRTI 저항성 돌연변이체에 대해서 시험한다. 결과는 이하의 표 3에 나타낸다.
Figure 112008078724695-PCT00037
실시예 24 - 분자 모델링 시험: 화합물 1과 HIV -1 인테그라제의 도킹
분자 모델링 시험은 본 발명에 기술된 억제제와 HIV 인테그라제 단백질 사이의 상호작용을 더 잘 이해하기 위한 시도로 수행된다. 유연한 도킹시험은 단백질 데이타뱅크 (pdb 코드 1FK9)로부터 채택된 단백질 좌표를 사용한 글라이드 2.0 (Glide 2.0, Schrodinger, Inc., Portland, OR, 2002)을 사용하여 수행된다.
이 시험은 화합물 1과 인테그라제에 대한 두 가지의 주된 가능한 결합 방식을 시사한다 (도 1). 첫 번째 모델 (도 1A)에서, 분자는 에스테르 및 인접한 히드록실 기를 통해서 금속 이온과 배위결합한다. 아미드 질소는 그의 인접한 히드록실기와 분자내 수소 결합을 만들며, 이것은 다시 D64와의 수소 결합에 참여한다.
두 번째 모델 (도 1B)에서, 두 개의 히드록실 기는 금속 이온과 배위결합하며, 잔기 D64는 아미드 질소 및 인접한 히드록실 기와 수소 결합한다. 두 가지 모델은 모두 화합물 1과 금속 이온 사이의 명백한 배위결합, 및 분자내 수소 결합을 통해서 화합물을 경질화시키거나 (모델 A에서와 같음), 잔기 D64와의 수소 결합으로 인한 (모델 B) 아미드 질소의 중요성을 나타낸다.
실시예 25 - 분자 모델링 시험: 화합물 21과 HIV -1 인테그라제의 도킹
상호작용 방식을 더 조사하기 위해서, 아미드 및 그의 인접한 히드록실 기가 카르보닐 기를 통해서 연결되어 6-원 환을 형성한 경질화된 화합물 21을 제조한다. 생물학적 시험은 화합물 21이 세포 및 효소 시험 모두에서 활성을 유지함을 나타낸다 (참조, 표 2, 상기 실시예 22). 어떤 특정한 이론에 의해서 구속되는 것을 원하지는 않지만, 화합물 21이 아미드 질소가 결여되어 있음에도 불구하고 활성을 유지한다는 사실은, 모델 1A가 더 유망함을 시사하는데, 이는 그 모델에서의 질소의 역할이 히드록실 기와의 분자내 수소 결합을 통해 구조를 경질화시키는 것이기 때문이다. 반대로, 모델 2B는 아미드가 D64와의 수소 결합에 참여하고, 따라서 그의 제거는 활성의 감소를 야기할 수 있음을 시사한다.
추가로, 단백질-리간드 컴플렉스의 에너지는 프라임 (Prime; Schridinger, Inc.)을 사용하여 계산된다. 1A에서 단백질-리간드 컴플렉스는 1B에 대해서보다 더 낮은 약 7 kcal/mol인 것으로 계산되는데, 이것은 또한 1A가 화합물 I, II 또는 III과 HIV 인테그라제 효소 사이의 상호작용에 대해서 더 유망한 모델임을 시사한다.
본 명세서에 기술된 실시예와 구체예는 단지 설명을 목적으로 하는 것이며, 그를 고려한 다양한 변형 또는 변화는 본 기술분야에서 숙련된 전문가에 제시될 수 있고, 본 출원의 정신 및 범위 및 첨부된 특허청구범위의 범주 내에 포함되는 것으로 이해된다. 본 명세서에 인용된 모든 문헌, 특허 및 특허출원은 이에 의해서 모든 목적으로 참고로 포함된다.

Claims (101)

  1. 하기 화학식 I의 구조를 갖는 화합물, 및 그의 약제학적으로 허용되는 염, 약제학적으로 허용되는 N-옥시드, 약제학적으로 활성인 대사물질, 약제학적으로 허용되는 전구약물, 약제학적으로 허용되는 용매화물:
    <화학식 I>
    Figure 112008078724695-PCT00038
    상기 식에서,
    R1은 H, 알킬 또는 치환된 알킬이며;
    R2는 H, 알킬, 치환된 알킬, -C(O)-알킬 또는 -C(O)-치환된 알킬이고;
    R3은 H, 알킬, 치환된 알킬, -C(O)-알킬 또는 -C(O)-치환된 알킬이며;
    R4는 H, 알킬 또는 치환된 알킬이거나;
    -O-R3-R4-N-는 함께 임의로 치환된 6 또는 7 원 환을 형성하고;
    Ra는 H, 할로겐, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 치환된 알킬이며;
    Rb는 H, 할로겐, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 치환된 알킬이고;
    R5는 임의로 치환된 C3-C5 사이클로알킬, 임의로 치환된 저급 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이며;
    여기에서 각각의 치환체는 독립적으로 할로겐, -CN, -NO2, -N3, =O, =S, =NH, -SO2, 니트로알킬, 아미노, 디알킬아미노, 디아릴아미노, 디아릴알킬아미노, 시아나토, 이소시아나토, 티오시아나토, 이소티오시아나토, 구아니디닐, O-카르바밀, N-카르바밀, 티오카르바밀, 우릴, 이소우릴, 티오우릴, 이소티오우릴, 머캅토, 설파닐, 설피닐, 설포닐, 설폰아미딜, 포스포닐, 포스파티딜, 포스포르아미딜, -L1-H, -L1-알킬, -L1-치환된 알킬, -L1-헤테로알킬, -L1-할로알킬, -L1-퍼할로알킬, -L1-알케닐, -L1-치환된 알케닐, -L1-헤테로알케닐, -L1-할로알케닐, -L1-퍼할로알케닐, -L1-알키닐, -L1-치환된 알키닐, -L1-헤테로알키닐, -L1-할로알키닐, -L1-퍼할로알키닐, -L1-사이클로알킬, -L1-치환된 사이클로알킬, -L1-헤테로사이클로알킬, -L1-치환된 헤테로사이클로알킬, -L1-사이클로알케닐, -L1-치환된 사이클로알케닐, -L1-헤테로사이클로알케닐, -L1-치환된 헤테로사이클로알케닐, -L1-사이클로알키닐, -L1-치환된 사이클로알키닐, -L1-헤테로사이클로알키닐, -L1-치환된 헤테로사이클로알키닐, -L1-비치환된 아릴, -L1-헤테로아릴, 및 -L1-치환된 헤테로아릴로 구성된 군으 로부터 선택되고;
    여기에서 -L1-은 결합, -알킬렌-, -헤테로알킬렌-, -알케닐렌-, -알키닐렌-, -아릴렌-, -헤테로아릴렌-, -O-, -S-, -NH-, -C(O)-, -C(S)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -SC(O)-, -C(S)O-, -C(O)NH-, -NHC(O)-, -C(S)NH-, -NHC(S)-, -S(O)-, -S(O)2- 또는 -S(O)NH-이며;
    n은 0, 1 또는 2이다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 알킬인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, R2가 H인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, R3이 H인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, R2 및 R3이 H인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, R4가 H인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, n이 0인 화합물.
  8. 제1항에 있어서, n이 1인 화합물.
  9. 제1항에 있어서, R5가 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴인 화합물.
  10. 제1항에 있어서, R5가 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴인 화합물.
  11. 제1항에 있어서, R5가 치환된 페닐 또는 임의로 치환된 피리딜인 화합물.
  12. 제1항에 있어서, R5가 비치환된 페닐 또는 비치환된 피리딜인 화합물.
  13. 제1항에 있어서, R5가 C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, OH, NO2 또는 NH2로부터 선택된 적어도 하나의 기로 치환된 화합물.
  14. 제1항에 있어서, R5가
    Figure 112008078724695-PCT00039
    로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물.
  15. 제1항에 있어서,
    R1이 알킬이고;
    R2 = R3 = R4는 H이며;
    R5는 치환된 페닐 또는 치환된 피리딜이고;
    n은 0 또는 1인 화합물.
  16. 제1항에 있어서,
    R1이 알킬이고;
    R2 = R3 = R4는 H이며;
    R5는 비치환된 페닐 또는 비치환된 피리딜이고;
    n은 0 또는 1인 화합물.
  17. 제1항에 있어서, -O-R3-R4-N-이 함께 임의로 치환된 6 또는 7 원 환을 형성 하는 화합물.
  18. 하기 화학식 II의 구조를 갖는 화합물, 및 그의 약제학적으로 허용되는 염, 약제학적으로 허용되는 N-옥시드, 약제학적으로 활성인 대사물질, 약제학적으로 허용되는 전구약물, 약제학적으로 허용되는 용매화물:
    <화학식 II>
    Figure 112008078724695-PCT00040
    상기 식에서,
    R1은 H 또는 알킬이며;
    R2는 H 또는 알킬이고;
    R3은 H 또는 알킬이며;
    R4는 H 또는 알킬이거나;
    -O-R3-R4-N-는 함께 임의로 치환된 6 또는 7 원 환을 형성하고;
    R5는 임의로 치환된 C3-C5 사이클로알킬, 임의로 치환된 저급 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이며;
    여기에서 각각의 치환체는 독립적으로 할로겐, -CN, -NO2, -N3, =O, =S, =NH, -SO2, 니트로알킬, 아미노, 디알킬아미노, 디아릴아미노, 디아릴알킬아미노, 시아나토, 이소시아나토, 티오시아나토, 이소티오시아나토, 구아니디닐, O-카르바밀, N-카르바밀, 티오카르바밀, 우릴, 이소우릴, 티오우릴, 이소티오우릴, 머캅토, 설파닐, 설피닐, 설포닐, 설폰아미딜, 포스포닐, 포스파티딜, 포스포르아미딜, -L1-H, -L1-알킬, -L1-치환된 알킬, -L1-헤테로알킬, -L1-할로알킬, -L1-퍼할로알킬, -L1-알케닐, -L1-치환된 알케닐, -L1-헤테로알케닐, -L1-할로알케닐, -L1-퍼할로알케닐, -L1-알키닐, -L1-치환된 알키닐, -L1-헤테로알키닐, -L1-할로알키닐, -L1-퍼할로알키닐, -L1-사이클로알킬, -L1-치환된 사이클로알킬, -L1-헤테로사이클로알킬, -L1-치환된 헤테로사이클로알킬, -L1-사이클로알케닐, -L1-치환된 사이클로알케닐, -L1-헤테로사이클로알케닐, -L1-치환된 헤테로사이클로알케닐, -L1-사이클로알키닐, -L1-치환된 사이클로알키닐, -L1-헤테로사이클로알키닐, -L1-치환된 헤테로사이클로알키닐, -L1-비치환된 아릴, -L1-헤테로아릴, 및 -L1-치환된 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고;
    여기에서 -L1-은 결합, -알킬렌-, -헤테로알킬렌-, -알케닐렌-, -알키닐렌-, -아릴렌-, -헤테로아릴렌-, -O-, -S-, -NH-, -C(O)-, -C(S)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -SC(O)-, -C(S)O-, -C(O)NH-, -NHC(O)-, -C(S)NH-, -NHC(S)-, -S(O)-, -S(O)2- 또는 -S(O)NH-이며;
    n은 0, 1 또는 2이다.
  19. 제18항에 있어서, R1이 알킬인 화합물.
  20. 제18항에 있어서, R2가 H인 화합물.
  21. 제18항에 있어서, R3이 H인 화합물.
  22. 제18항에 있어서, R2 및 R3이 H인 화합물.
  23. 제18항에 있어서, R4가 H인 화합물.
  24. 제18항에 있어서, n이 0인 화합물.
  25. 제18항에 있어서, n이 1인 화합물.
  26. 제18항에 있어서, R5가 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴인 화합물.
  27. 제18항에 있어서, R5가 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴인 화합물.
  28. 제18항에 있어서, R5가 치환된 페닐 또는 임의로 치환된 피리딜인 화합물.
  29. 제18항에 있어서, R5가 비치환된 페닐 또는 비치환된 피리딜인 화합물.
  30. 제18항에 있어서, R5가 C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, OH, NO2 또는 NH2로부터 선택된 적어도 하나의 기로 치환된 화합물.
  31. 제18항에 있어서, R5가
    Figure 112008078724695-PCT00041
    로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물.
  32. 제18항에 있어서,
    R1이 알킬이고;
    R2 = R3 = R4는 H이며;
    R5는 치환된 페닐 또는 치환된 피리딜이고;
    n은 0 또는 1인 화합물.
  33. 제18항에 있어서,
    R1이 알킬이고;
    R2 = R3 = R4는 H이며;
    R5는 비치환된 페닐 또는 비치환된 피리딜이고;
    n은 0 또는 1인 화합물.
  34. 제18항에 있어서, -O-R3-R4-N-이 함께 임의로 치환된 6 또는 7 원 환을 형성하는 화합물.
  35. 제34항에 있어서, 하기 화학식 III의 구조를 갖는 화합물, 및 그의 약제학적 으로 허용되는 염, 약제학적으로 허용되는 N-옥시드, 약제학적으로 활성인 대사물질, 약제학적으로 허용되는 전구약물, 약제학적으로 허용되는 용매화물:
    <화학식 III>
    Figure 112008078724695-PCT00042
    상기 식에서,
    R1은 H, 알킬 또는 치환된 알킬이며;
    R2는 H, 알킬, 치환된 알킬, -C(O)-알킬 또는 -C(O)-치환된 알킬이고;
    R5는 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이며;
    여기에서 각각의 치환체는 독립적으로 할로겐, -CN, -NO2, -N3, =O, =S, =NH, -SO2, 니트로알킬, 아미노, 디알킬아미노, 디아릴아미노, 디아릴알킬아미노, 시아나토, 이소시아나토, 티오시아나토, 이소티오시아나토, 구아니디닐, O-카르바밀, N-카르바밀, 티오카르바밀, 우릴, 이소우릴, 티오우릴, 이소티오우릴, 머캅토, 설파닐, 설피닐, 설포닐, 설폰아미딜, 포스포닐, 포스파티딜, 포스포르아미딜, -L1-H, -L1-알킬, -L1-치환된 알킬, -L1-헤테로알킬, -L1-할로알킬, -L1-퍼할로알킬, -L1- 알케닐, -L1-치환된 알케닐, -L1-헤테로알케닐, -L1-할로알케닐, -L1-퍼할로알케닐, -L1-알키닐, -L1-치환된 알키닐, -L1-헤테로알키닐, -L1-할로알키닐, -L1-퍼할로알키닐, -L1-사이클로알킬, -L1-치환된 사이클로알킬, -L1-헤테로사이클로알킬, -L1-치환된 헤테로사이클로알킬, -L1-사이클로알케닐, -L1-치환된 사이클로알케닐, -L1-헤테로사이클로알케닐, -L1-치환된 헤테로사이클로알케닐, -L1-사이클로알키닐, -L1-치환된 사이클로알키닐, -L1-헤테로사이클로알키닐, -L1-치환된 헤테로사이클로알키닐, -L1-비치환된 아릴, -L1-헤테로아릴, 및 -L1-치환된 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고;
    여기에서 -L1-은 결합, -알킬렌-, -헤테로알킬렌-, -알케닐렌-, -알키닐렌-, -아릴렌-, -헤테로아릴렌-, -O-, -S-, -NH-, -C(O)-, -C(S)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -SC(O)-, -C(S)O-, -C(O)NH-, -NHC(O)-, -C(S)NH-, -NHC(S)-, -S(O)-, -S(O)2- 또는 -S(O)NH-이며;
    n은 0, 1 또는 2이다.
  36. 제35항에 있어서, R1이 알킬인 화합물.
  37. 제35항에 있어서, R2가 H인 화합물.
  38. 제35항에 있어서, n이 0인 화합물.
  39. 제35항에 있어서, n이 1인 화합물.
  40. 제35항에 있어서, R5가 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴인 화합물.
  41. 제35항에 있어서, R5가 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴인 화합물.
  42. 제35항에 있어서, R5가 치환된 페닐 또는 임의로 치환된 피리딜인 화합물.
  43. 제35항에 있어서, R5가 비치환된 페닐 또는 비치환된 피리딜인 화합물.
  44. 제35항에 있어서, R5가 C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, OH, NO2 또 는 NH2로부터 선택된 적어도 하나의 기로 치환된 화합물.
  45. 제35항에 있어서, R5가
    Figure 112008078724695-PCT00043
    로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물.
  46. 제35항에 있어서,
    R1이 알킬이고;
    R2는 H이며;
    R5는 치환된 페닐 또는 임의로 치환된 피리딜이고;
    n은 0 또는 1인 화합물.
  47. HIV 인테그라제를 화학식 I, II 또는 III의 구조를 갖는 적어도 하나의 화합물, 또는 그들 각각의 약제학적으로 허용되는 염, 약제학적으로 활성인 대사물질, 약제학적으로 허용되는 전구약물 또는 약제학적으로 허용되는 용매화물과 접촉시키는 것을 포함하는, HIV 인테그라제 활성의 변조 방법.
  48. 제47항에 있어서, 화합물의 R1이 알킬인 방법.
  49. 제47항에 있어서, 화합물의 R2가 H인 방법.
  50. 제47항에 있어서, 화합물의 n이 0인 방법.
  51. 제47항에 있어서, 화합물의 n이 1인 방법.
  52. 제47항에 있어서, 화합물의 R5가 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴인 방법.
  53. 제47항에 있어서, 화합물의 R5가 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴인 방법.
  54. 제47항에 있어서, 화합물의 R5가 치환된 페닐 또는 임의로 치환된 피리딜인 방법.
  55. 제47항에 있어서, 화합물의 R5가 비치환된 페닐 또는 비치환된 피리딜인 방법.
  56. 제47항에 있어서, 화합물의 R5가 C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, OH, NO2 또는 NH2로부터 선택된 적어도 하나의 기로 치환된 방법.
  57. 제47항에 있어서, 화합물의 R5가
    Figure 112008078724695-PCT00044
    로 구성된 군으로부터 선택되는 방법.
  58. 제47항에 있어서,
    화합물의 R1이 알킬이고;
    화합물의 R2는 H이며;
    화합물의 R5는 치환된 페닐 또는 임의로 치환된 피리딜이고;
    화합물의 n은 0 또는 1인 방법.
  59. 제47항에 있어서, 상기 화합물을 직접적으로 HIV 인테그라제와 접촉시키는 것인 방법.
  60. 제47항에 있어서, 상기 접촉이 시험관내에서 일어나는 방법.
  61. 제47항에 있어서, 상기 접촉이 생체내에서 일어나는 방법.
  62. 화학식 I, II 또는 III의 구조를 갖는 적어도 하나의 화합물, 또는 그들 각각의 약제학적으로 허용되는 염, 약제학적으로 활성인 대사물질, 약제학적으로 허용되는 전구약물 또는 약제학적으로 허용되는 용매화물을 하나 이상의 부형제와의 혼합물로 포함하는 약제 조성물.
  63. 제62항에 있어서, 상기 하나 이상의 부형제가 비경구 투여를 위한 것인 약제 조성물.
  64. 제62항에 있어서, 상기 하나 이상의 부형제가 경구 투여를 위한 것인 약제 조성물.
  65. 치료 유효량의 화학식 I, II 또는 III의 적어도 하나의 화합물, 또는 그들 각각의 약제학적으로 허용되는 염, 약제학적으로 활성인 대사물질, 약제학적으로 허용되는 전구약물 또는 약제학적으로 허용되는 용매화물을 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 동물에서 면역결핍 바이러스에 의한 감염의 병리 및/또는 증상의 예방, 억제 또는 개선 방법.
  66. 제65항에 있어서, 화합물의 R1이 알킬인 방법.
  67. 제65항에 있어서, 화합물의 R2가 H인 방법.
  68. 제65항에 있어서, 화합물의 n이 0인 방법.
  69. 제65항에 있어서, 화합물의 n이 1인 방법.
  70. 제65항에 있어서, 화합물의 R5가 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴인 방법.
  71. 제65항에 있어서, 화합물의 R5가 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴인 방법.
  72. 제65항에 있어서, 화합물의 R5가 치환된 페닐 또는 임의로 치환된 피리딜인 방법.
  73. 제65항에 있어서, 화합물의 R5가 비치환된 페닐 또는 비치환된 피리딜인 방법.
  74. 제65항에 있어서, 화합물의 R5가 C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, OH, NO2 또는 NH2로부터 선택된 적어도 하나의 기로 치환된 방법.
  75. 제65항에 있어서, 화합물의 R5가
    Figure 112008078724695-PCT00045
    로 구성된 군으로부터 선택되는 방법.
  76. 제65항에 있어서,
    화합물의 R1이 알킬이고;
    화합물의 R2는 H이며;
    화합물의 R5는 치환된 페닐 또는 임의로 치환된 피리딜이고;
    화합물의 n은 0 또는 1인 방법.
  77. 치료 유효량의 화학식 I, II 또는 III의 적어도 하나의 화합물, 또는 그들 각각의 약제학적으로 허용되는 염, 약제학적으로 활성인 대사물질, 약제학적으로 허용되는 전구약물 또는 약제학적으로 허용되는 용매화물을 인간에게 투여하는 것을 포함하는, 인간에서 AIDS 또는 HIV에 의한 감염의 병리 및/또는 증상의 예방, 억제 또는 개선 방법.
  78. 제77항에 있어서, 화합물의 R1이 알킬인 방법.
  79. 제77항에 있어서, 화합물의 R2가 H인 방법.
  80. 제77항에 있어서, 화합물의 n이 0인 방법.
  81. 제77항에 있어서, 화합물의 n이 1인 방법.
  82. 제77항에 있어서, 화합물의 R5가 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤 테로아릴인 방법.
  83. 제77항에 있어서, 화합물의 R5가 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴인 방법.
  84. 제77항에 있어서, 화합물의 R5가 치환된 페닐 또는 임의로 치환된 피리딜인 방법.
  85. 제77항에 있어서, 화합물의 R5가 비치환된 페닐 또는 비치환된 피리딜인 방법.
  86. 제77항에 있어서, 화합물의 R5가 C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, OH, NO2 또는 NH2로부터 선택된 적어도 하나의 기로 치환된 방법.
  87. 제77항에 있어서, 화합물의 R5가
    Figure 112008078724695-PCT00046
    로 구성된 군으로부터 선택되는 방법.
  88. 제77항에 있어서,
    화합물의 R1이 알킬이고;
    화합물의 R2는 H이며;
    화합물의 R5는 치환된 페닐 또는 임의로 치환된 피리딜이고;
    화합물의 n은 0 또는 1인 방법.
  89. 치료 유효량의 화학식 I, II 또는 III의 적어도 하나의 화합물, 또는 그들 각각의 약제학적으로 허용되는 염, 약제학적으로 활성인 대사물질, 약제학적으로 허용되는 전구약물 또는 약제학적으로 허용되는 용매화물을 조합 요법의 일부로서 인간에게 투여하는 것을 포함하는, 인간에서 AIDS 또는 HIV에 의한 감염의 병리 및/또는 증상의 예방, 억제 또는 개선 방법.
  90. 제89항에 있어서, AIDS 또는 HIV에 의한 감염의 병리 및/또는 증상을 예방, 억제 또는 개선하는데 유용한 하나 이상의 물질의 치료 유효량을 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  91. 제89항에 있어서, AIDS 또는 HIV에 의한 감염의 병리 및/또는 증상을 예방, 억제 또는 개선하기 위해서 FDA에 의해 승인된 치료제인 하나 이상의 물질의 치료 유효량을 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  92. 제90항 또는 제91항에 있어서, 상기 하나 이상의 물질이 뉴클레오시드/뉴클레오티드 역전사효소 억제제 (NRTI), 비-뉴클레오시드 역전사효소 억제제 (NNRTI), 프로테아제 억제제 (PI), 융합 억제제 및 이들의 임의의 조합물로 구성된 군으로부터 선택되는 방법.
  93. 제90항 또는 제91항에 있어서, 상기 하나 이상의 물질이 아바카비르, 암프레나비르, 아타자나비르, 델라비르딘 (DLV), 디다노신 (ddl), 에파비렌즈, 엔푸비르티드 (T-20), 엠트리시타빈, 엠트리시타빈 (FTC), 포삼프레나비르, 인디나비르 (IDV), 라미부딘, 라미부딘 (3TC), 로피나비르, 넬피나비르, 네비라핀, 리토나비르, 사퀴나비르, 사퀴나비르 메실레이트, 스타부딘 (d4T), 테노포비르 DF, 비리드, 잘시타빈 (ddC), 지도부딘 및 지도부딘 (AZT) 및 이들의 임의의 조합물로 구성된 군으로부터 선택되는 방법.
  94. 제90항 또는 제91항에 있어서, 상기 화합물이 상기 하나 이상의 물질과 동시에 투여되는 방법.
  95. 제90항 또는 제91항에 있어서, 상기 화합물이 상기 하나 이상의 물질과 순차적으로 투여되는 방법.
  96. 제90항 또는 제91항에 있어서, 상기 화합물과 상기 하나 이상의 물질이 동일한 약제 조성물로 투여되는 방법.
  97. HIV 인테그라제 활성이 질병 또는 상태의 병리 및/또는 증상에 기여하는 동물에서의 질병 또는 상태 치료용 의약의 제조에 있어서 화학식 I, II 또는 III의 화합물의 용도.
  98. 제97항에 있어서, 상기 질병 또는 상태가 AIDS 또는 HIV에 의한 감염인 용도.
  99. HIV 인테그라제 억제제로서의 화학식 I, II 또는 III에 상응하는 화합물, 그들 각각의 N-옥시드, 또는 전구약물 유도체와 같은 다른 약제학적으로 허용되는 유도체, 또는 그의 개개의 이성질체 및 이성질체의 혼합물의 제조 방법.
  100. HIV 인테그라제 활성이 질병 또는 상태의 병리 및/또는 증상에 기여하는 동물에서의 질병 또는 상태 치료 방법에 사용하기 위한 화학식 I, II 또는 III의 화합물.
  101. 제100항에 있어서, 상기 질병 또는 상태가 AIDS 또는 HIV에 의한 감염인 화 합물.
KR1020087027875A 2006-05-15 2007-04-18 테레프탈라메이트 화합물 및 조성물, 및 ｈｉｖ 인테그라제억제제로서의 그들의 용도 KR20080110905A (ko)

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* Cited by examiner, † Cited by third party
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KR101442897B1 (ko) 2009-05-28 2014-09-23 노파르티스 아게 네프릴리신 억제제로서의 치환된 아미노프로피온산 유도체
CN102448928B (zh) 2009-05-28 2014-10-01 诺华股份有限公司 作为中性溶酶(neprilysin)抑制剂的取代的氨基丁酸衍生物
JO2967B1 (en) 2009-11-20 2016-03-15 نوفارتس ايه جي Acetic acid derivatives of carbamoyl methyl amino are substituted as new NEP inhibitors
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US9175331B2 (en) 2010-09-10 2015-11-03 Epizyme, Inc. Inhibitors of human EZH2, and methods of use thereof
KR102373074B1 (ko) 2010-09-10 2022-03-11 에피자임, 인코포레이티드 인간 ｅｚｈ2의 억제제 및 이의 사용 방법
JO3438B1 (ar) 2011-04-13 2019-10-20 Epizyme Inc مركبات بنزين مستبدلة بأريل أو أريل غير متجانس
TWI598336B (zh) 2011-04-13 2017-09-11 雅酶股份有限公司 經取代之苯化合物
RU2658911C2 (ru) 2012-04-13 2018-06-26 Эпизайм, Инк. Солевая форма ингибитора гистон-метилтрансферазы ezh2 человека
US10092572B2 (en) 2012-10-15 2018-10-09 Epizyme, Inc. Substituted benzene compounds
DK2956464T3 (en) 2013-02-14 2018-07-16 Novartis Ag Substituted bisphenyl-butane phosphonic acid derivatives as NEP (neutral endopeptidase) inhibitors
CA2900226A1 (en) 2013-02-14 2014-08-21 Novartis Ag Substituted bisphenyl butanoic acid derivatives as nep inhibitors with improved in vivo efficacy
EA038869B1 (ru) 2013-10-16 2021-10-29 Эпизим, Инк. Кристаллические формы гидрохлорида n-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-5-(этил(тетрагидро-2h-пиран-4-ил)амино)-4-метил-4'-(морфолинометил)-[1,1'-бифенил]-3-карбоксамида, фармацевтические композиции на их основе и способы их применения
US20170166807A1 (en) * 2015-12-15 2017-06-15 Sharp Kabushiki Kaisha Phosphor containing particle, and light emitting device and phosphor containing sheet using the same
CN113058653B (zh) * 2021-03-26 2022-09-16 兰州大学 一种用于醛与丙二腈Knoevenagel缩合反应的催化剂及制备方法

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005100505A1 (en) * 2004-04-19 2005-10-27 Ciba Specialty Chemicals Holding Inc. New organic luminescent element

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