MX2008014616A - Compuestos y composiciones de tereftalamato, y su uso como inhibidores de integrasa de vih. - Google Patents

Compuestos y composiciones de tereftalamato, y su uso como inhibidores de integrasa de vih.

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Abstract

En la presente de describen compuestos que tienen una característica estructural de tereftalamato. También se describen en la presente métodos para elaborar tales compuestos, métodos para utilizar tales compuestos a fin de modular la actividad de integrasa de VIH y medicamentos y composiciones farmacéuticas que comprenden tales compuestos. También se describen en la presente métodos para utilizar tales compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos para tratar y/o evitar y/o inhibir y/o mejorar la patología y/o sintomatología del SIDA o infecciones con VIH.

Description

"COMPUESTOS Y COMPOSICIONES DE TEREFTALAMATO. Y SU USO COMO INHIBIDORES DE INTEGRASA DE VIH" Referencia cruzada Esta solicitud reivindica el beneficio de la solicitud provisional de E.U. No. de Serie 60/747,262 presentada el 15 de mayo de 2006, la cual se incorpora por referencia en su totalidad.
Campo de la invención Se describen compuestos, métodos para elaborar tales compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos que comprenden tales compuestos, y métodos para utilizar tales compuestos para tratar o evitar enfermedades o padecimientos asociadas(os) con actividad de integrasa de VIH.
Discusión de antecedentes El virus de la inmunodeficiencia humana (HIV - human immunodeficiency virus - VIH), un retrovirus, es el agente etiológico del síndrome de inmunodeficiencia adquirida (AIDS - acquired immune deficiency syndrome - SIDA). Varias enzimas virales son esenciales para la replicación de VIH incluyendo, pero sin limitarse a, transcriptasa inversa, proteasa e integrasa. En particular, la integrasa de VIH media la inserción del ADN proviral en el genoma de las células huésped. La inhibición de las reacciones de transferencia de cadena catalizadas por integrasa recombinante en células infectadas con VIH, da como - - resultado la inh ibición de integrasa e im pide la subsecuente replicación del VI H . Los inhibidores de enzima viral que inhiben la replicación de VI H son agentes útiles en el tratamiento del S I DA y enfermedades similares, (por ejemplo, inhibidores de transcriptasa inversa tales como Zidovudina (ZVT) y Efavirenz; inhibidores de proteasa tales como I ndinavit (I DV) y Nelfinavir).
Breve descripción de la invención Se describen compuestos, métodos para elaborar tales compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos que comprenden tales compuestos, y métodos para uti lizar tales com puestos a fin de tratar o evitar enfermedades o padecimientos asociadas(os) con actividad de integrasa de VI H . En un aspecto se encuentran los compuestos que tienen la estructura de la Fórmula ( I): Fórmula ( I ) donde R1 es H , alquilo o alquilo sustituido; R2 es H , alquilo, alquilo sustituido -C(0)-alquilo o -C(O)-alquilo sustitu ido; R3 es H , alquilo, alquilo sustituido -C(0)-alquilo o -C(O)-alquilo sustituido; - - R4 es H, alquilo o alquilo sustituido; o -0-R3-R4-N- forman conjuntamente un anillo integrado por 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido; Ra es H, halógeno, d-C6alquilo o Ci-C6alquilo sustituido; Rb es H, halógeno, d-Cealquilo o d-Cealquilo sustituido; R5 es C3-C5cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicioalquilo inferior opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido; donde cada sustituto se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en halógeno, -CN, -N02, -N3, =0, =S, =NH, -S02, nitroalquilo, amino, dialquilamino, diarilalmino, diarilalquilamino, cianato, isocianato, tiocianato, guanidinilo, O-carbamilo, N-carbamilo, tiocarbamilo, urilo, isourilo, tiourilo, isotiourilo, mercapto, sulfanilo, sulfinilo, sulfonilo, sulfonamidilo, fosfonilo, fosfatidilo, fosforamidilo, -L1, -H, -L1-alquilo, -L1-alquilo sustituido, -L1heteroalquilo, -L1haloalquilo, -L1perhaloalquilo, -L1-alquenilo, -L1-alquenilo sustituido, -L1-heteroalquenilo, -L1-haloalquenilo, -L1-perhaloalquenilo, -L1-alquinilo, -L1-alquinilo sustituido, -L1-heteroalquinilo, -L1-haloalquinilo, -L1-perhaloalquinilo, -L1-cicloalquilo, -L1-cicloalquilo sustituido, -L1-heterocicioalquilo, -L1-heterocicloalquilo sustituido, -L1-cicloalquenilo, -L1-cicloalquenilo sustituido, -L1-heterocicloalquenilo, -L1-heterocicloalquenilo sustituido, -L1-cicloalquinilo, -L -cicloalquinilo sustituido, -L -heterocicloalquínilo, -L1-heterocicloalquinilo sustituido, -L1-arilo no sustituido, -L -heteroarilo y -L1-heteroarilo sustituido; donde -L1- es un enlace, -alquileno-, -heteroalquileno-, - alquenileno-, -alquinileno-, -arileno-, -heteroarileno-, -O-, -S-, -NH-, -C(O)-, -C(S)-, -0(C)0-, -C(0)0-, -SC(O)-, -C(S)0-, -C(0)NH-, -NHC(O)-, -C(S)NH-, -NHC(S)-, -S(O)-, -S(0)2- o -S(0)NH-; n es 0, 1 o 2; y una sal farmacéuticamente aceptable, N-óxido farmacéuticamente aceptable, metabolito farmacéuticamente aceptable, profármaco farmacéuticamente aceptable, solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. En una modalidad adicional o alternativa, R1 no es H. En una modalidad adicional o alternativa, R2 y R3 no son metilo. En una modalidad adicional o alternativa, R1 no es H; y R2 y R3 no son metilo. En una modalidad adicional o alternativa, R4 no es H. En una modalidad adicional o alternativa, R1 no es H; R2 y R3 no son metilo; y R4 no es H. En una modalidad adicional o alternativa, R5 no es fenilo no sustituido. En una modalidad adicional o alternativa, R no es H ; R2 y R3 no son metilo; R4 no es H; y R5 no es fenilo no sustituido. En una modalidad adicional o alternativa, los compuestos de la Fórmula (I) se brindan con la condición de que cuando R1 es H; y R2 y R3 son metilo, después R4 no es H; y R5 no es fenilo no sustituido. En una modalidad adicional o alternativa, R1 es alquilo. En una modalidad adicional o alternativa, R es H, metilo, etilo, propilo, iso-propilo, butilo, iso-butilo, o tert-butilo. En una modalidad adicional o alternativa, R1 es H o metilo. En una modalidad adicional o alternativa, R1 es metilo. En una modalidad adicional o alternativa, R1 es H. En una modalidad adicional o alternativa, R2 es H . En una modalidad adicional o alternativa, R3 es H. En una modalidad adicional o alternativa, R2 y R3 - - son H. En una modalidad adicional o alternativa, R4 es H, metilo, etilo, propilo, iso-propilo, butilo, iso-butilo o tert-butilo. En una modalidad adicional o alternativa, R4 es H o metilo. En una modalidad adicional o alternativa, R4 es H. En una modalidad adicional o alternativa, R4 es metilo. En una modalidad adicional o alternativa, n es 0. En una modalidad adicional o alternativa, n es 1. En una modalidad adicional o alternativa, R5 es arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido. En una modalidad adicional o alternativa, R5 es arilo sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido. En una modalidad adicional o alternativa, R5 es fenilo sustituido o piridilo opcionalmente sustituido. En una modalidad adicional o alternativa, R5 es fenilo no sustituido o un piridilo no sustituido. En una modalidad adicional o alternativa, R5 se sustituye con al menos un grupo seleccionado a partir de d-C6 alcoxi, C-i-Ce alquilo, Ci-C6 haloalquilo, OH, N02 o NH2. En una modalidad adicional o alternativa, R5 se selecciona a partir del grupo que consiste en: En una modalidad adicional o alternativa, R1 es alquilo, R2 = R3 = R4 = H; R5 es fenilo sustituido o piridilo sustituido; y n es 0 o 1. En una modalidad adicional o alternativa, R1 es alquilo; R2 = R3 = R4 = H; R5 es fenilo no sustituido o piridilo no sustituido; y n es 0 o 1. En una modalidad adicional o alternativa, -0-R3-R -N- forman conjuntamente un anillo integrado por 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido.
En otro aspecto se encuentran los compuestos que tienen la estructura de la Fórmula (II): donde R1 es H o alquilo; R2 es H o alquilo; R3 es H o alquilo; R4 es H o alquilo; o -0-R3-R -N- forman conjuntamente un anillo integrado por 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido; R5 es C3-C5 cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo inferior opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido; donde cada sustituto se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en halógeno, -CN, -N02, -N3, =0, =S, =NH, -S02, nitroalquilo, aminó, dialquilamino, diarilalmino, diarilalquilamino, cianato, isocianato, tiocianato, guanidinilo, O-carbamilo, N-carbamilo, tiocarbamilo, urilo, isourilo, tiourilo, isotiourilo, mercapto, sulfanilo, sulfinilo, sulfonilo, sulfonamidilo, fosfonilo, fosfatidilo, fosforamidilo, -L1, -H, -L1-alquilo, -L1-alquilo sustituido, -L1heteroalquilo, -L1haloalquilo, -L1perhaloalquilo, -L -alquenilo, -L -alquenilo sustituido, -L1- - - heteroalquenilo, -L1-haloalquenilo, -L1-perhaloalquenilo, -L1-alquinilo, -L1-alquinilo sustituido, -L1-heteroalquinilo, -L1-haloalquinilo, -L1-perhaloalquinilo, -L1-cicloalquilo, -L1-cicloalquilo sustituido, -L1-heterocicloalquilo, -L1-heterocicloalquilo sustituido, -L1-cicloalquenilo, -L -cicloalquenilo sustituido, -L1-heterocicloalquenilo, -L1-heterocicloalquenilo sustituido, -L1-cicloalquinilo, -L1-cicloalquinilo sustituido, -L1-heterocicloalquinilo, -L1-heterocicloalquinilo sustituido, -L1-arilo no sustituido, -L1-heteroarilo y -L1-heteroarilo sustituido; donde -L1- es un enlace, -alquileno-, -heteroalquileno-, -alquenileno-, -alquinileno-, -arileno-, -heteroarileno-, -O-, -S-, -NH-, -C(O)-, -C(S)-, -0(C)0-, -C(0)0-, -SC(O)-, -C(S)0-, -C(0)NH-, -NHC(O)-, -C(S)N H-, -NHC(S)-, -S(O)-, -S(0)2- o -S(0)NH-; n es 0, 1 o 2; y una sal farmacéuticamente aceptable, N-óxido farmacéuticamente aceptable, metabolito farmacéuticamente aceptable, profármaco farmacéuticamente aceptable, solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. En una modalidad adicional o alternativa, R1 no es H. En una modalidad adicional o alternativa, R2 y R3 no son metilo. En una modalidad adicional o alternativa, R1 no es H ; y R2 y R3 no son metilo. En una modalidad adicional o alternativa, R4 no es H . En una modalidad adicional o alternativa, R no es H ; R2 y R3 no son metilo; y R4 no es H. En una modalidad adicional o alternativa, R5 no es fenilo no sustituido. En una modalidad adicional o alternativa, R1 no es H; R2 y R3 no son metilo; R4 no es H; y R5 no es fenilo no sustituido. En una modalidad adicional o alternativa, los compuestos de la Fórmula (I) se brindan con la condición de que cuando R1 es H ; y R2 y R3 son metilo, después R4 no es H; y R5 no es fenilo no sustituido. En una modalidad adicional o alternativa, R1 es alquilo. En una modalidad adicional o alternativa, R1 es H, metilo, etilo, propilo, iso-propilo, butilo, iso-butilo, o tert-butilo. En una modalidad adicional o alternativa, R1 es H o metilo. En una modalidad adicional o alternativa, R1 es metilo. En una modalidad adicional o alternativa, R1 es H. En una modalidad adicional o alternativa, R2 es H . En una modalidad adicional o alternativa, R3 es H. En una modalidad adicional o alternativa, R2 y R3 son H . En una modalidad adicional o alternativa, R4 es H , metilo, etilo, propilo, iso-propilo, butilo, iso-butilo o tert-butilo. En una modalidad adicional o alternativa, R4 es H o metilo. En una modalidad adicional o alternativa, R4 es H . En una modalidad adicional o alternativa, R4 es metilo. En una modalidad adicional o alternativa, n es 0. En una modalidad adicional o alternativa, n es 1 . En una modalidad adicional o alternativa, R5 es arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido. En una modalidad adicional o alternativa, R5 es arilo sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido;. En una modalidad adicional o alternativa, R5 es fenilo sustituido o piridilo opcionalmente sustituido. En una modalidad adicional o alternativa, R5 es fenilo no sustituido o un piridilo no sustituido. En una modalidad adicional o alternativa, R5 se sustituye con al menos un grupo seleccionado a partir de C!-Ce alcoxi, C ^ -Ce alquilo, d-C6 haloalquilo, OH , N02 o NH2. En una modalidad adicional o alternativa, R5 se selecciona a partir del grupo que consiste en: - - ¾f .* r.¾r.*o.*o.O ., *o. En una modalidad adicional o alternativa, R1 es alquilo, R2 = R3 = R4 = H; R5 es fenilo sustituido o piridilo sustituido; y n es 0 o 1 . En una modalidad adicional o alternativa, R1 es alquilo; R2 = R3 = R4 = H ; R5 es fenilo no sustituido o piridilo no sustituido; y n es 0 o 1 . En una modalidad adicional o alternativa, -0-R3-R -N- forman conjuntamente un anillo integrado por 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido. Cuando -0-R3-R -N- forman conjuntamente un anillo integrado por 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido, en una modalidad adicional o alternativa se encuentran compuestos que tienen la estructura de la Fórmula (II I): Fórmula (I I I) donde R1 es H, alquilo o alquilo sustituido; R2 es H, alquilo, alquilo sustituido -C(0)-alquilo o -C(O)-alquilo sustituido; R5 es cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente - - sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido; donde cada sustituto se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en halógeno, -CN , -N02, -N3, =0, =S, =NH, -S02, nitroalquilo, amino, dialquilamino, diarilalmino, diarilalquilamino, cianato, isocianato, tiocianato, guanidinilo, O-carbamilo, N-carbamilo, tiocarbamilo, urilo, isourilo, tiourilo, isotiourilo, mercapto, sulfanilo, sulfinilo, sulfonilo, sulfonamidilo, fosfonilo, fosfatidilo, fosforamidilo, -L , -H, -L1-alquilo, -L1-alquilo sustituido, -L1 heteroalquilo, -L1 haloalquilo, -L1 perhaloalquilo, -L1-alquenilo, -L1 -alquenilo sustituido, -L1-heteroalquenilo, -L1-haloalquenilo, -L1-perhaloalquenilo, -L1-alquinilo, -L1-alquinilo sustituido, -L1-heteroalquinilo, -L1-haloalquinilo, -L1-perhaloalquinilo, -L1-cicloalquilo, -L1 -cicloalquilo sustituido, -L1-heterocicloalquilo, -L1-heterocicloalquilo sustituido, -L -cicloalquenilo, -L1-cicloalquenilo sustituido, -L1-heterocicloalquenilo, -L1-heterocicloalquenilo sustituido, -L -cicloalquinilo, -L1-cicloalquinilo sustituido, -L -heterocicloalquinilo, -L1-heterocicloalquinilo sustituido, -L1 -arilo no sustituido, -L1-heteroarilo y -L1-heteroarilo sustituido; donde -L1- es un enlace, -alquileno-, -heteroalquileno-, -alquenileno-, -alquinileno-, -arileno-, -heteroarileno-, -O-, -S-, -NH-, -C(O)-, -C(S)-, -0(C)0-, -C(0)0-, -SC(O)-, -C(S)0-, -C(0)NH-, -NHC(O)-, -C(S)NH-, -NHC(S)-, -S(O)-, -S(0)2- o -S(0)NH-; n es 0, 1 o 2; y una sal farmacéuticamente aceptable, N-óxido farmacéuticamente aceptable, metabolito farmacéuticamente aceptable, profármaco farmacéuticamente aceptable, solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
- - En u na modalidad adicional o alternativa, R1 es alquilo. En una modalidad adicional o alternativa, R1 es H , metilo, etilo, propilo, ¡so-propilo, butilo, iso-butilo, o tert-butilo. En una modal idad adicional o alternativa, R1 es H o metilo. En una modalidad adicional o alternativa, R1 es metilo. En una modalidad adicional o alternativa , R1 es H . En una modal idad adicional o alternativa, R2 es H . En una modalidad ad icional o alternativa , n es 0. En una modalidad adicional o alternativa , n es 1 . En una modalidad adicional o alternativa, R5 es arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido. En una modalidad adicional o alternativa , R5 es arilo sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido. En una modalidad adicional o alternativa, R5 es fenilo sustituido o piridilo opcionalmente sustituido . En una modal idad adicional o alternativa , R5 es fenilo no sustituido o un piridilo no sustituido. En una modalidad adicional o alternativa , Rs se sustituye con al menos un grupo seleccionado a partir de C i -C6 alcoxi , C^ -C6 alquilo, d -C6 haloalquilo, OH , N02 o NH2. En una modalidad adicional o alternativa , R5 se selecciona a partir del grupo que consiste en : En una modalidad adicional o alternativa , R1 es alqu ilo, R2 es H ; R5 es fenilo sustituido o piridilo opcionalmente sustituido; y n es 0 o 1 . En otro aspecto existen métodos para modular la actividad de una integrase de VI H que com prende el paso para contactar la - integrasa de VI H con al menos un compuesto que tiene la estructura de la Fórmula (I ) , (I I) o (I I I) , o sus sales farmacéuticamente aceptables respectivas, metabolitos farmacéuticamente activos, profármacos farmacéuticamente aceptables o solvatos farmacéuticamente aceptables. En una modalidad adicional o alternativa, el R1 del com puesto es alquilo. En una modalidad adicional o alternativa, el R2 del com puesto es H . En una modalidad adicional o alternativa, la n del com puesto es 0. En una modalidad adicional o alternativa, la n del compuesto es 1 . En una modalidad adicional o alternativa , el R5 del compuesto es arilo opcionalmente sustituido o heteroariio opcionalmente sustituido. En una modalidad ad icional o alternativa, el R5 del compuesto es arilo opcionalmente sustituido o heteroariio opcionalmente sustitu ido. En una modalidad adicional o alternativa, el R5 del compuesto es feni lo sustituido o piridilo opcionalmente sustitu ido. En una modalidad ad icional o alternativa, el R5 del compuesto es fenilo no sustitu ido o un piridi lo no sustituido. En una modalidad adicional o alternativa, el R5 del compuesto se sustituye con al menos un g rupo seleccionado a partir de C^ -C6 alcoxi , C ^-C6 alqu ilo, Ci -C6 haloalquilo, OH , N02, o N H2. En una modalidad adicional o alternativa, el R5 del compuesto se selecciona a partir del grupo que consiste en : En una modalidad adicional o alternativa, el R1 del compuesto es alquilo, el R2 del compuesto es H; el R5 del compuesto es fenilo sustituido o piridilo opcionalmente sustituido; y la n del compuesto es 0 o 1. En una modalidad adicional o alternativa, el compuesto contacta directamente la integrasa de VIH. En una modalidad adicional o alternativa, el contacto ocurre in vitro. En una modalidad adicional o alternativa, el contacto ocurre in vivo. En otro aspecto existen composiciones farmacéuticas que comprenden al menos un compuesto de la Fórmula (I), (II) o (III), o sus sales farmacéuticamente aceptables respectivas, metabolitos farmacéuticamente activos, profármacos farmacéuticamente aceptables o solvatos farmacéuticamente aceptables, en mezcla con uno o más excipientes. En una modalidad adicional o alternativa, existen uno o más excipientes para la administración parenteral. En una modalidad adicional o alternativa, existen uno o más excipientes para la administración oral. En otro aspecto existen métodos para evitar, inhibir o mejorar la patología y/o sintomatología de la infección con un virus de inmunodeficiencia en un animal, que comprende el paso para administrarle al animal una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de la Fórmula (I), (II) o (III), o sus sales farmacéuticamente aceptables respectivas, metabolitos farmacéuticamente activos, profármacos farmacéuticamente aceptables o solvatos farmacéuticamente aceptables.
En una modal idad adicional o alternativa, el R1 del compuesto es alquilo. En una modalidad adicional o alternativa , el R del compuesto es H , metilo, etilo, propi lo, iso-propilo, buti lo, iso-butilo o tert-butilo. En una modalidad adicional o alternativa , el R1 del com puesto es H o metilo. En una modalidad adicional o alternativa, el R1 del compuesto es H . En una modalidad adicional o alternativa, el R1 del com puesto es metilo. En una modalidad ad icional o alternativa, el R2 del compuesto es H . En una modalidad adicional o alternativa, la n del compuesto es 0. En una modalidad adicional o alternativa, la n del compuesto es 1 . En una modal idad adicional o alternativa, el R5 del compuesto es arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido. En una modalidad ad icional o alternativa, el R5 del compuesto es arilo sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido. En una modal idad ad icional o alternativa , el R5 del com puesto es fenilo sustituido o piridilo opcionalmente sustituido. En una modalidad adicional o alternativa, el R5 del compuesto es fenilo no sustituido o un piridilo no sustituido. En una modalidad adicional o alternativa, el R5 del compuesto se sustituye con al menos un grupo seleccionado a partir de Ci-Ce alcoxi , C -C6 alquilo, C^C6 haloalquilo , OH , N02 o NH2. En una modalidad adicional o alternativa, el R5 del compuesto se selecciona a partir del grupo que consiste en: - - En una modalidad adicional o alternativa, el R del compuesto es alquilo, el R2 del compuesto es H; el R5 del compuesto es fenilo sustituido o piridilo opcionalmente sustituido; y la n del compuesto es 0 o 1. En una modalidad adicional o alternativa, el compuesto contacta directamente la integrasa de VIH. En una modalidad adicional o alternativa, el contacto ocurre in vitro. En una modalidad adicional o alternativa, el contacto ocurre in vivo. En otro aspecto existen métodos para evitar, inhibir o mejorar la patología y/o sintomatología del SIDA o la infección con VIH en un ser humano, que comprende el paso para administrarle al ser humano una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de la Fórmula (I), (II) o (III), o sus sales farmacéuticamente aceptables respectivas, metabolitos farmacéuticamente activos, profármacos farmacéuticamente aceptables o solvatos farmacéuticamente aceptables. En una modalidad adicional o alternativa, el R1 del compuesto es alquilo. En una modalidad adicional o alternativa, el R del compuesto es H, metilo, etilo, propilo, iso-propilo, butilo, iso-butilo o tert-butilo. En una modalidad adicional o alternativa, el R1 del compuesto es H o metilo. En una modalidad adicional o alternativa, el R1 del compuesto es H. En una modalidad adicional o alternativa, el R1 del compuesto es metilo. En una modalidad adicional o alternativa, el R2 del compuesto es H. En una modalidad adicional o alternativa, la n del compuesto es 0. En una modalidad adicional o alternativa, la n del compuesto es 1.
- En una modalidad adicional o alternativa, el R5 del compuesto es arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido. En una modalidad adicional o alternativa, el R5 del compuesto es arilo sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido. En una modalidad adicional o alternativa, el R5 del compuesto es fenilo sustituido o piridilo opcionalmente sustituido. En una modalidad adicional o alternativa, el R5 del compuesto es fenilo no sustituido o un piridilo no sustituido. En una modalidad adicional o alternativa, el R5 del compuesto se sustituye con al menos un grupo seleccionado a partir de Ci-Ce alcoxi, Cn-Ce alquilo, C^Ce haloalquilo, OH, N02 o NH2. En una modalidad adicional o alternativa, el R5 del compuesto se selecciona a partir del grupo que consiste en: En una modalidad adicional o alternativa, el R1 del compuesto es alquilo, el R2 del compuesto es H; el R5 del compuesto es fenilo sustituido o piridilo opcionalmente sustituido; y la n del compuesto es 0 o 1. En una modalidad adicional o alternativa, el compuesto contacta directamente la integrasa de VIH. En una modalidad adicional o alternativa, el contacto ocurre in vitro. En una modalidad adicional o alternativa, el contacto ocurre in vivo. En otro aspecto existen métodos para evitar, inhibir o mejorar la patología y/o sintomatología del SIDA o la infección con VIH en un ser humano, que comprende el paso para administrarle al ser - - humano una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de la Fórmula (I), (I I) o (I I I), o sus sales farmacéuticamente aceptables respectivas, metabolitos farmacéuticamente activos, profármacos farmacéuticamente aceptables o solvatos farmacéuticamente aceptables, como parte de una terapia de combinación. En una modalidad adicional o alternativa, el método comprende además el paso para la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de una o más sustancias, en el cual una o más sustancias son útiles para la prevención, inhibición o mejora de la patología y/o sintomatología del SI DA o de una infección con VIH . En una modalidad adicional o alternativa, el método comprende además el paso para la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de una o más sustancias, en el cual una o más sustancias son agentes terapéuticos aprobados por la FDA (Food & Drug Administration - Administración de Alimentos y Drogas) para la prevención, inhibición o mejora de la patolog ía y/o sintomatolog ía del SI DA o de una infección con VI H . En una modalidad adicional o alternativa, se seleccionan una o más sustancias a partir del grupo que consiste en inhibidores de transcriptasa inversa de nucleósida/nucléotido (NRTI nucleoside/nucleotide reverse transcriptase inhibitors), inhibidores de transcriptasa inversa de no nucleósida/nucléotido (NNRTI - non nucleoside/nucleotide reverse transcriptase inhibitors), inhibidores de proteasa (Pl - protease inhibitors), inhibidores de fusión y cualquier - - combinación de los mismos. En una modalidad adicional o alternativa, se seleccionan una o más sustancias a partir del grupo que consiste en Abacavir, Amprenavir, Atazanavir, Delavirdine (DLV), Didanosine (ddl), Efavirenz, Enfuvirtide (T-20), Entricitabine, Emtricitabine (FTC), fosamprenavir, Indinavir (I DV), Lamivudine, Lamivudine (3TC), Lopinavir, Nelfinavir, Nevirapine, Ritonavir, Saquinavir, Mesilato de Saquinavir, Stavudine (d4T), Tenofovir, DF, Viread, Zalcitabine (ddC), Zidovudine y Zidovudine (AZT), y cualquier combinación de las mismas. En una modalidad adicional, el compuesto se administra simultáneamente con una o más sustancias. En una modalidad adicional o alternativa, el compuesto se administra secuencialmente con una o más sustancias. En una modalidad adicional o alternativa, el compuesto y la(s) sustancia(s) se administra(n) en la misma composición farmacéutica. En otro aspecto, se encuentra el uso de un compuesto de la Fórmula (I), (I I) o (I I I), en la elaboración de un medicamento para tratar una enfermedad o padecimiento en un animal en el cual la actividad de integrasa de VIH contribuye a la patolog ía y/o sintomatologia de la enfermedad o padecimiento. En una modalidad adicional o alternativa, la enfermedad o padecimiento es SI DA o una infección con VI H . En otro aspecto se encuentran procesos para preparar un compuesto correspondiente a la Fórmula (I), (I I) o (I I I) como inhibidores de integrasa de VI H , su respectivo N-óxido u otros derivados farmacéuticamente aceptables tales como derivados de profármacos, o isómeros individuales y mezclas de isómeros de los mismos.
En otro aspecto o se encuentran compuestos de la Fórmula (I) , (II), (III) para su uso en un método de tratamiento de una enfermedad o padecimiento o en un animal en el cual la actividad de integrasa de VI H contribuye a la patología y/o sintomatología de la enfermedad o padecimiento. En una modalidad adicional o alternativa, la enfermedad o padecimiento es SIDA o una infección con VI H .
Incorporación por referencia Todas las publicaciones y solicitudes de patente mencionadas en esta especificación se incorporan en la presente por referencia en el mismo alcance como si cada publicación individual o solicitud de patente se indica específica e individualmente para incorporarse por referencia.
Breve descripción de los dibujos La Figura 1 representa los resultados de la modelación molecular que muestra dos modos de interacción posibles ( 1 A y 1 B) del compuesto 1 con integrasa de VI H . El acoplamiento molecular flexible se realiza utilizando Glide 2.0 (Schrodinger, Inc. , portland, OR, 2002) el, con coordenadas de proteína tomadas del banco de datos de proteínas (pdb código 1 FK9). La Figura 2 representar los resultados de la modelación molecular para acoplar molecular mente el compuesto 21 en el sitio activos de integrasa.
Descripción detallada de la invención Se describen tereftalamatos y compuestos relacionados que muestran una gran utilidad, por ejemplo, para inhibir la integrasa de VIH, y consecuentemente tratar o prevenir el SIDA o el VIH. También se describen compuestos que pueden utilizarse en combinación con otros agentes anti-VIH tales como inhibidores de proteasa, inhibidores de transcriptasa inversa, inhibidores de fusión y lo similar, para proporcionar un agente anti-VIH más eficaz.
Alguna terminología química A menos que se indique de otra manera, los siguientes términos utilizados en esta solicitud, incluyendo la especificación y reivindicaciones, tienen las definiciones declaradas a continuación. Debe observarse que, como se utiliza en la especificación y en las reivindicaciones anexas, las formas singulares "un", "una", "el", y "la" incluyen referencias en plural a menos que el contexto indique claramente lo contrario. La definición de términos químicos convencionales puede descubrirse en trabajos de referencia, incluyendo Carey y Sundberg, Advanced Organic Chemistry 4a Ed., Vols. A (2000) y B (2001), Plenum Press, Nueva York, NY. A menos que se indique de otra manera, se emplean los métodos convencionales de espectroscopia de masa, NMR, HPLC, química de proteína, bioquímica, técnicas de ADN recombinante y farmacología, dentro de la experiencia en la materia. Como se utiliza en la presente especificación, las siguientes palabras y frases se encuentran destinadas en términos generales a - tener los significados expuestos a continuación, excepto en el alcance que el contexto en el cual se utiliza indique lo contrario. Los términos "compuesto de la Fórmula (I)", "compuesto de la Fórmula (II)", "compuesto de la Fórmula (III)", "compuesto que tiene la estructura de la Fórmula (I)", "compuesto que tiene la estructura de la Fórmula (II)", "compuesto que tiene la estructura de la Fórmula (III)", y lo similar, pretenden abarcar los compuestos de tereftalamato de la Fórmula (I), (II), o (III) como se describen la presente, incluyendo sus respectivas sales farmacéuticamente aceptables, metabolitos farmacéuticamente activos, profármacos farmacéuticamente aceptables, solvatos farmacéuticamente aceptables y complejos de coordinación farmacéuticamente aceptables. Además, los compuestos de la Fórmula (I), (II) o (III) incluyen los isómeros estereoquímicos individuales y mezclas de los mismos, que surgen a partir de la selección de grupos sustitutos. Algunos de los compuestos de la Fórmula (I), (II) o (III) pueden contener uno o más centros quirales y, por lo tanto, pueden existir en formas enantiomérica y diasteroméricas. Los compuestos de la Fórmula (I), (II) o (III) pretenden cubrir todos los isómeros per se, así como también mezclas de isómeros cis y trans, mezclas de diastereómeros y mezclas racémicas de enantiómeros (isómeros ópticos) también. Además, es posible utilizar técnicas bien conocidas para separar las diversas formas, y algunas modalidades pueden presentar especies purificadas o enriquecidas de un determinado enantiómero o diaestereómero. Algunos de los compuestos de la Fórmula (I), (II) o (III) pueden existir en formas tatutoméricas. Los - - compuestos de la Fórmula (I), (I I) o (I I I) pretenden cubrir a todos los tautómeros. El término "enlace" o "enlace individual" como se util iza en la presente, se refiere a un enlace covalente entre dos átomos, cualquiera de los cuales puede ser parte de una mitad mayor. El término "mitad" como se utiliza en la presente, solo o en combi nación , se refiere a un segmento específico o a un grupo funcional de una molécula . Las mitades qu ímicas frecuentemente son entidades quím ica reconocidas incorporadas en o anexas a una molécula . El térm ino "halo" o "halógeno" como se utiliza en la presente , solo o en combinación , se refiere a fluoro, cloro, bromo y yodo. El término "cadena de carbono" como se utiliza en la presente, solo o en combinación , se refiere a cualquier grupo alquilo , alquenilo, alquini lo, heteroalq uilo, heteroalquenilo o heteroalquinilo, el cual es lineal , cíclico o cualquier com binación de los m ismos. Si la cadena es parte de un enlazador y ese enlazador comprende uno o más anillos como parte de la estructura princi pal , para propósitos del cálculo del largo de la cadena, la "cadena" únicamente incluye a aq uellos átomos de carbono q ue componen la parte inferior o superior de un determinado anillo y no ambas, y donde la parte superior e inferior del(los) anillo(s) no es equivalente en largo, la distancia más corta se utilizará para determinar el largo de la cadena. Si la cadena contiene heteroátomos como parte de la estructura principal , esos átomos no se calculan como parte del largo de la cadena de carbono.
- - El término "alquilo" como se utiliza en la presente, solo o en combinación, se refiere a un grupo hidrocarburo sustituido y puede incluir características rectas, ramificadas, cíclicas, saturadas y/o no saturadas. Aunque la mitad de alquilo puede ser una mitad de "alquilo no saturado", lo que significa que contiene al menos una mitad de alqueno o alquino, típicamente, la mitad de alquilo es un grupo "alquilo saturado", lo que significa que no contiene ninguna mitad de alqueno o alquino. De manera similar, aunque la mitad de alquilo puede ser cíclica, típicamente, la mitad de alquilo es un grupo no cíclico. Consecuentemente, más comúnmente, "alquilo" se refiere a un monoradical de hidrocarburo saturado de cadena ramificada sustituida opcionalmente o de cadena recta sustituida opcionalmente que tiene preferentemente desde aproximadamente uno a aproximadamente treinta átomos de carbono, más preferentemente desde aproximadamente uno a aproximadamente quince átomos de carbono e incluso más preferentemente desde aproximadamente uno hasta aproximadamente seis átomos de carbono. Los ejemplos de radicales de alquilo saturado incluyen, pero no se limitan a metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, 2-metil-1 -propilo, 2-metil-2-propilo, 2-metil-1 -butilo, 3-metil-1 -butilo, 2-metil-3-butilo, 2,2-dimetil-1 -propilo, 2-metíl-1 -pentilo, 3-metil-1 -pentilo, 4-metil-1 -pentilo, 2-metil-2-pentilo, 3-metil-2-pentilo, 4-pentil-2-pentilo, 2,2-dimetil-1 -butilo, 3,3-dimetil-1 -butilo, 2-etil-1 -butilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo y n-hexilo, y grupos alquilo más largos, tales como heptilo y octilo. Debe observarse que en cualquier momento que aparezca en la presente, un rango numérico tal - - como "1 a 10" se refiere a cada entero en el rango determinado, por ejemplo, "1 a 10 átomos de carbono" o "C^o" o "Ci-C10" se refiere a que el grupo alquilo puede consistir en 1 átomo de carbono, 2 átomos de carbono, 3 átomos de carbono, 4 átomos de carbono, 5 átomos de carbono, 6 átomos de carbono, 7 átomos de carbono, 8 átomos de carbono, 9 átomos de carbono y/o 10 átomos de carbono, aunque la presente definición cubre también la generación del término "alquilo" donde no se designa un rango numérico. El término "alquilo inferior" como se utiliza en la presente, solo o en combinación, se refiere a un grupo alquilo, como se define en la presente, contiene menos átomos de carbono, por ejemplo, uno que contenga de uno a aproximadamente seis átomos de carbono. El término "alquilo sustituido" como se utiliza en la presente, solo o en combinación, se refiere a un grupo alquilo, como se define en la presente, en el cual uno o más átomos de hidrógeno (hasta cinco, preferentemente hasta aproximadamente tres) se reemplaza(n) por un sustituto seleccionado independientemente del grupo sustituto definido en la presente. El término "alquileno" como se utiliza en la presente, solo o en combinación, se refiere a un radical derivado del alquilo de monoradical definido con anterioridad. Los ejemplos de biradicales de alquileno incluyen, pero no se limitan a, metilen (-CH2-), etileno (-CH2CH2-), propileno (-CH2CH2CH2-), isopropileno (-CH(CH3)CH2-) y lo similar. El término "alquileno sustituido" como se utiliza en la presente, solo o en combinación, se refiere a un biradical derivado del alquilo sustituido de monoradical definido con anterioridad. El término "alquenilo" como se utiliza en la presente, solo o en combinación, se refiere a un monoradical de hidrocarburo de cadena recta sustituida opcionalmente o de cadena ramificada sustituida opcionalmente que tiene de dos hasta aproximadamente treinta átomos de carbono, más preferentemente desde dos hasta quince átomos de carbono e incluso más preferentemente desde dos hasta aproximadamente seis átomos de carbono y que tienen uno o más enlaces dobles de carbono-carbono. El doble enlace de un grupo alquenilo puede ser no conjugado o no conjugado con otro grupo no saturado. Los ejemplos de radicales de alquenilo incluyen, pero no se limitan a etenilo o vinilo (-CH=CH2), 1 -propenilo o alilo (-CH2CH = CH2), isopropenilo (-C(CH3)=CH2), butenilo, 1 ,3-butadienilo, pentenilo, pentadienilo, hexenilo, hexadienilo, 2-etilhexenilo, 2-propil-2-butenilo, 4-(2-metil-3-buteno)-pentenilo y lo similar. El término "alquenilo inferior" como se utiliza en la presente, solo o en combinación, se refiere a un grupo alquenilo, como se define en la presente, contiene menos átomos de carbono, por ejemplo, uno que contiene desde dos hasta seis átomos de carbono. El término "alquenilo sustituido" como se utiliza en la presente, solo o en combinación, se refiere a un grupo alquenilo en el cual uno o más (hasta aproximadamente cinco, preferentemente hasta aproximadamente tres) átomos de hidrógeno se reemplaza por un sustituto seleccionado independientemente a partir del grupo sustituto - definido en la presente. El término "alquenileno" como se utiliza en la presente, solo o en combinación, se refiere a un biradical derivado del alquenilo monoradical definido con anterioridad. Los ejemplos de biradicales de alquenileno incluyen, pero no se limitan a, etenileno (-CH=CH-), los isómeros de propenileno (por ejemplo, -CH2CH=CH- y -C(CH3)=CH) y lo similar. El término "alquenileno sustituido" como se utiliza en la presente, solo o en combinación, se refiere a un biradical derivado del alquenilo sustituido de monoradical definido con anterioridad. El término "alquinilo" como se utiliza en la presente, solo o en combinación, se refiere a un monoradical de hidrocarburo de cadena recta sustituida opcionalmente o de cadena ramificada sustituida opcionalmente que tiene preferentemente desde dos hasta aproximadamente treinta átomos de carbono, más preferentemente desde dos hasta aproximadamente quince átomos de carbonos e incluso más preferentemente desde dos hasta seis átomos de carbono y que tiene uno o más enlaces triples de carbono-carbono. El enlace triple de un grupo alquinilo puede ser no conjugado o conjugado con otro grupo no saturado. Los ejemplos de radicales de alquinilo incluyen, pero no se limitan a, etinilo (-C=CH), 2-propinilo, 2-butinilo, 1 , 3-butadinilo, pentinilo, hexinilo, metilpropinilo, 4-metilo, 1 -butinilo, 4-propil-2-pentinilo, 4-butil-2-hexinilo y lo similar. El término "alquinilo inferior" como se utiliza en la presente, solo o en combinación, se refiere a un grupo alquinilo, como se define en la presente, contiene menos átomos de carbono, por ejemplo, uno que contiene desde dos hasta seis átomos de carbono. El término "alquinilo sustituido" como se utiliza en la presente, solo o en combinación, se refiere a un grupo alquinilo en el cual uno o más átomos de hidrógeno (hasta aproximadamente cinco, preferentemente hasta aproximadamente tres) se reemplaza(n) por un sustituto seleccionado independientemente a partir del grupo sustituto definido en la presente. El término "alquinileno" como se utiliza en la presente, solo o en combinación, se refiere a un biradical derivado del alquinilo de monoradical definido con anterioridad. Los ejemplos de biradicales de alquinileno incluyen, pero no se limitan a etinileno (-C=C-), propargileno (-CH2-C=C-) y lo similar. El término "alquinileno sustituido" como se utiliza en la presente, solo o en combinación, se refiere a un biradical derivado del alquinilo sustituido de monoradical definido con anterioridad. Los términos "heteroalquilo", "heteroalquenilo" y "heteroalquinilo" como se utilizan en la presente, solos o en combinación, se refieren a monoradicales alquilo, alquenilo y alquinilo opcionalmente sustituidos respectivamente, teniendo preferentemente desde dos hasta aproximadamente treinta átomos, más preferentemente desde dos hasta aproximadamente quince átomos e incluso más preferentemente desde dos hasta aproximadamente ocho átomos, como se describe con anterioridad, y los cuales tienen uno o más átomos de cadena esquelética seleccionados a partir de un átomo diferente al - - carbono (es decir, un heteroátomos), por ejemplo, oxígeno, nitrógeno, azufre, selenio, fósforo o combinaciones de los mismos. Los términos "heteroalquilo inferior" , "heteroalquenilo inferior" y "heteroalquinilo inferior" como se utiliza en la presente, solos o en combinación, se refieren a los grupos heteroalquilo, heteroalquenilo y heteroalquinilo respectivamente definidos con anterioridad, contienen menos átomos de carbono, por ejemplo, contiene desde dos hasta seis átomos de carbono. Los términos "heteroalquileno", "heteroalquenileno" y "heteroalquinileno" como se utiliza en la presente, solo o en combinación, se refieren a biradicales derivados de los monoradicales de heteroalquilo, heteroalquenilo y heteroalquinilo definidos con anterioridad, respectivamente. Los términos "cicloalquilo", "cicloalquenilo" y "cicloalquinilo" como se utilizan en la presente, solos o en combinación, se refieren a monoradicales de alquilo, alquenilo y alquinilo respectivamente cíclicos no aromáticos opcionalmente sustituidos, que incluyen radicales de anillo condensado monocíclico, bicíclico, tricíclico, multicíclico superior, policíclico o múltiple, donde cada mitad cíclica tiene desde tres hasta aproximadamente veinte átomos, preferentemente desde tres hasta aproximadamente quince átomos, más preferentemente desde cuatro hasta aproximadamente diez átomos. Los términos incluyen radicales fusionados, no fusionados, espirocíclicos y puenteados. Un radical cíclico fusionado puede contener desde dos hasta cuatro anillos fusionados donde el anillo de unión es un anillo de cicloalquilo, - - cicloalquenilo o cicloalquinilo, y los demás anillos individuales dentro del radical fusionado pueden ser cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, heterocicloalquinilo, aromático, heteroaromático o cualquier combinación de los mismos. Los ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclootcilo y lo similar, o estructuras de anillo múltiples tales como norbornilo, adamantilo y lo similar. Un ejemplo no limitante de un grupo cicloalquenilo es ciclopentadienilo. Un ejemplo no limitante de un grupo cicloalquinilo es ciclopentinilo. Los términos "cicloalquilo inferior" , "cicloalquenilo inferior" y "cicloalquinilo inferior" como se utiliza en la presente, solos o en combinación, se refieren a los grupos cicloalquilo, cicloalquenilo y cicloalquinilo respectivamente definidos con anterioridad, que contienen menos átomos de carbono, por ejemplo, contienen desde tres hasta aproximadamente ocho átomos de carbono. Los términos "heterocicloalquilo", "heterocicloalquenilo" y "heterocicloalquinilo" como se utiliza en la presente, solos o en combinación, se refieren a monoradicales de heteroalquilo, heteroalquenilo y heteroalquinilo cíclicos, no aromáticos, opcionalmente sustituidos, que incluyen radicales de anillo condensados monocíclico, bicíclicos, tricíclicos, multicéntrico superiores, policíclicos o múltiples, donde cada mitad cíclica tiene desde tres hasta aproximadamente veinte átomos, preferentemente desde tres hasta aproximadamente quince átomos, más preferentemente desde cuatro hasta aproximadamente diez - - átomos, y que tienen uno o más átomos de anillos cíclico seleccionados a partir de un átomo diferente al de carbono, por ejemplo, oxígeno, nitrógeno, azufre, fósforo o combinaciones de los mismos. Los términos incluyen radicales fusionados, no fusionados, espirocíclicos y puenteados. Un radical cíclico fusionado puede contener desde dos hasta cuatro anillos fusionados donde el anillo de unión es heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo o heterocicloalquinilo, y los demás anillos individuales dentro del radical fusionado pueden ser cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, heterocicloalquinilo, aromático, heteroaromático o cualquier combinación de los mismos. Los ejemplos de grupos heterocicloalquilo incluyen, pero no se limitan a, pirrolidinilo, 1 ,3-dioxalanilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, piperidinilo, ,4-dioxanilo, morfolinilo, 1 ,4-ditianilo, tiomorfolinilo, piperazinilo y lo similar. Los ejemplos no limitantes de grupos heterocicloalquenilo incluyen pirrolinilo, imidazolinilo, pirazolinilo, piranilo y lo similar. Un ejemplo no limitante de un grupo heterocicloalquilo fusionado es indolinilo. Los términos "heterocicloalquilo inferior", "heterocicloalquenilo inferior" y "heterocicloalquinilo inferior" como se utilizan en la presente, solos o en combinación, se refieren a los grupos heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo y heterocicloalquinilo respectivamente definidos con anterioridad, que contienen menos átomos de anillo, por ejemplo, que contienen desde tres hasta aproximadamente ocho átomos. Los términos "haloalquilo", "haloalquenilo" y "haloalquinilo" - - como se utilizan en la presente, solos o en combinación, se refieren a grupos alquilo, alquenilo y alquinilo opcionalmente sustituidos respectivamente, como se define en la presente, que se sustituyen con uno o más flúores, cloros, bromos o yodos, o combinaciones de los mismos. Los ejemplos no limitantes de grupos haloalquilo son fluorometilo y bromoetilo. Un ejemplo no limitante de un grupo haloalquenilo es bromoetenilo. Un ejemplo no limitante de un grupo haloalquinilo es cloroetinilo. El término "perhalo" como se utiliza en la presente, solo o en combinación, se refiere a grupos en los cuales todos los átomos de H se reemplazan por flúores, cloros, bromos, yodos o combinaciones de los mismos. Consecuentemente, como ejemplo no limitante, el término "perhaloalquilo" se refiere a un grupo alquilo, como se define en la presente, en el cual todos los átomos de H se han reemplazado por flúores, cloros, bromos, yodos o combinaciones de los mismos. Un ejemplo no limitante de un grupo perhaloalquilo es bromoclorofluorometilo. Un ejemplo no limitante de un grupo perhaloalquenilo es tricloroetenilo. Un ejemplo no limitante de un grupo perhaloalquinilo es tribromopropinilo. Los términos "aliciclo" y "alicíclico" como se utilizan en la presente, solos o en combinación, se refieren a cualquiera o a todos los cicloalquilos, cicloalquenilos y cicloalquinilos de monoradicales cíclicos de anillo de carbono no aromáticos opcionalmente sustituidos, parcialmente saturados, no saturados o totalmente no saturados, como se define en la presente. Estos términos incluyen radicales de anillo - - fusionados, no fusionados, espiro cíclicos, pol icíclicos puenteados o policícl icos. Los términos "heterociclo" y "heterocíclico" como se utilizan en la presente, solos o en combinación, se refieren a cualquiera o a todos los heteroátomos opcionalmente sustitu idos (por ejem plo, oxígeno, nitrógeno , azufre , fósforo o combinaciones de los mismos) que contienen heterocicloalquilos, heterocicloalquenilos y heterocicloalquinilos de monoradicales de anillo no aromático saturados o no saturados. Estos términos incluyen radicales de anillo heterocíclico fusionado y no fusionado. Los ejemplos de grupos heterocíclicos incluyen , pero no se limitan a azepin ilo, azepan-2-onilo, azetidinilo, diazepinilo, dihidrofuranilo, dihidropiranilo, dihidrotienilo, dioxanilo, dioxolanilo, 1 ,4-dioxa-8-aza-espiro[4.5]dec-8-i lo, ditianilo, ditiolanilo , homopiperidinilo, imidazolinilo, ¡midazolidinilo, i ndolinilo, indoli lo, morfolinilo, oxazepin ilo, oxepanilo, oxetanilo, oxilanilo, piperidino, piperidilo, piperidinonilo, piperazinilo, piranilo, pirazolinilo , pirazolidinilo, pirrolidinilo, pirrolidinoni lo, pirrolini lo , q uinolizin ilo, tietanilo, tétrahidrofuranilo, tetrahidroquinolilo, tetrahidrotienilo, tetrahidrotiopiranilo, tetrahidropiridinilo, tetrahidropirani lo, tiazepinilo, tiepani lo, tiomorfoli nilo, tioranilo, tioxani lo y lo simi lar. Los términos "cícl ico" o "anillo i ntegrado por x miembros" como se uti lizan en la presente, solos o en combinación , se refieren a cualquier estructura cíclica, incluyendo sistemas de anillo fusionado o no fusionado alicíclico, heterocícl ico, aromático, heteroaromático y policíclico como se describe en la presente. E l térm ino " integrado por x - - miembros" se refiere a que denota el número de átomos esqueléticos que conforman el anillo. Consecuentemente, por ejemplo, la pirimidina, el pirano y la pirimidina son anillos integrados por seis miembros y la pirróla, tetrahidrofurano y tiofeno son anillos integrados por cinco miembros. El término "aromático" como se utiliza en la presente, solo o en combinación, se refiere a una mitad cíclica o policíclica que tiene un sistema de (4?+2)p electrones no saturado conjugado (donde n es un entero positivo), algunas veces referido como sistema de p electrones deslocalizado. El término "arilo" como se utiliza en la presente, solo o en combinación, se refiere a un monoradical de hidrocarburo cíclico, aromático, opcionalmente sustituidos de desde seis hasta aproximadamente veinte átomos de anillo, preferentemente desde seis hasta aproximadamente diez átomos de carbono e incluye anillos aromáticos fusionados (o condensados) y no fusionados. Un radical de anillo aromático fusionado contiene desde dos hasta cuatro anillos fusionados donde el anillo de unión es un anillo aromático, y los demás anillos individuales dentro del anillo fusionado pueden ser cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, heterocicloalquinilo, aromático, heteroaromático o cualquier combinación de los mismos. Un ejemplo no limitante de un grupo arilo de anillo individual incluye fenilo; un grupo arilo de anillo fusionado incluye naftilo, antrilo, azulenilo; y un grupo biarilo no fusionado incluye bifenilo. El término "arilo inferior" como se utiliza en la presente, solo - - o en combinación, se refiere a un grupo arilo, como se define con anterioridad, que contiene átomos de carbono de anillo esquelético, por ejemplo, uno que contiene desde seis hasta diez carbonos de anillo esquelético. El término "arileno" como se utiliza en la presente, solo o en combinación, se refiere a un biradical derivado del arilo monoradical definido con anterioridad, (incluyendo arilo sustituido), e incluye, por ejemplo, grupos tales como fenileno. El término "arilo sustituido" como se utiliza en la presente, solo o en combinación, se refiere a un grupo arilo, como se define en la presente, en la cual uno o más (hasta aproximadamente cinco, preferentemente hasta aproximadamente tres) átomos de hidrógeno se reemplaza(n) por un sustituto seleccionado independientemente a partir del grupo definido en la presente, (excepto como se restringe por la definición para el sustituto de arilo). El término "heteroarilo" como se utiliza en la presente, solo o en combinación, se refiere a un monoradical cíclico, aromático, opcionalmente sustituido que contiene desde aproximadamente cinco hasta aproximadamente veinte átomos de anillo esquelético, preferentemente desde cinco hasta aproximadamente diez átomos de anillo e incluye anillos aromáticos fusionados (o condensados) y no fusionados, y que tienen uno o más (uno a diez, preferentemente aproximadamente uno a aproximadamente cuatro) átomos de anillo seleccionados a partir de un átomo diferente al de carbono (es decir, un heteroátomo) tal como, por ejemplo, oxígeno, nitrógeno, azufre, selenio, - - fósforo o combinaciones de los mismos. El término heteroarilo incluye radicales de heteroarilo fusionado o no fusionado opcionalmente sustituido que tienen al menos un heteroátomo. Un radical de heteroarilo fusionado puede contener desde dos hasta cuatro anillos fusionados donde el anillo de unión es un anillo heteroaromático y los demás anillos individuales dentro del sistema de anillo fusionado pueden ser alicíclicos, heterocíclicos, aromáticos, heteroaromáticos o cualquier combinación de los mismos. El término heteroarilo incluye también heteroarilos fusionados y no fusionados que tienen desde cinco hasta aproximadamente doce átomos de anillo esquelético, así como también a aquellos que tienen desde cinco hasta aproximadamente diez átomos de anillo esquelético. Los ejemplos de grupos heteroarilo incluyen, pero no se limitan a, acridinilo, benzo[1 .3]dioxola, bencimidazolilo, benzindazolilo, benzoisooxazolilo, benzokisazolilo, benzofuranilo benzopiranilo, benzotiadiazolilo, benzotiazolilo, benzo[b]tienilo, benzotiofenilo, benzotiopiranilo, benzotriazolilo, benzoxazolilo, carbazolilo, carbolinilo, cromenilo, cinnolinilo, furanilo, furazanilo, furopiridinilo, furilo, imidazolilo, indazolilo, indolilo, indolidinilo, indolizinilo, isobenzofuranilo, isoindolilo, isoxazolilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, naftalidinilo, naftiridinilo, oxadiazolilo, oxazolilo, fenoxazinilo, fenotiazinilo, fenazinilo, fenoxatinilo, tiantrenilo, fenatridinilo, fenatrolinilo, ftalazinilo, pteridinilo, purinilo, pteridinilo, pirazilo, pirazolilo, piridilo, piridinilo, piridazinilo, pirazinilo, pirimidinilo, pirimidilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo, quinoxalinilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, tiazolilo, tienilo, triazinilo, (1 ,2, 3)— y (1 ,2,4)-triazolilo y lo similar, y sus óxidos cuando sea apropiado, tales como por ejemplo, piridil-N-óxido. El término "heteroarilo inferior" como se utiliza en la presente, solo o en combinación, se refiere a un heteroarilo como se define con anterioridad, contiene menos átomos de anillo esquelético, por ejemplo, uno que contiene cinco a aproximadamente diez átomos de anillo esquelético. El término "heteroarileno" como se utiliza en la presente, solo o en combinación, se refiere a un biradical derivado del heteroarilo monoradical definido con anterioridad, (incluyendo el heteroarilo sustituido), y se ejemplifica por los grupos 2,6-piridileno, 2,4-piridilieno, 1 ,2-quinolinileno, 1 ,8-quinolinileno, 1 ,4-benzofuranileno, 2,5-piridinileno, 2,5-indolenilo y lo similar. El término "heteroarilo sustituido" como se utiliza en la presente, solo o en combinación, se refiere a un grupo heteroarilo, como se define en la presente, en el cual uno o más (hasta aproximadamente cinco, preferentemente hasta aproximadamente tres) átomos de hidrógeno se reemplazan por un sustituto seleccionado independientemente a partir del grupo definido en la presente, (excepto como se restrinja por la definición para el sustituto de heteroarilo). Los términos definidos con anterioridad se encuentran diseñados, cuando sea aplicable, para incluir sus derivados opcionalmente sustituidos. Los términos "opcional" u "opcionalmente" como se utilizan en la presente, solos o en combinación, se refieren a que el evento o - circunstancia subsecuentemente descrito puede o puede no ocurrir, pero no necesita ocurrir, y que la descripción incluye casos en los que el evento o circunstancia ocurre y casos en los cuales no ocurre. El término "sustituido opcionalmente" como se utiliza en la presente, se refiere a grupos que son sustituidos o no sustituidos. Un grupo opcionalmente sustituido puede ser no sustituido (por ejemplo, -CH2CH3), totalmente sustituido (por ejemplo, -CF2CF3), mono-sustituido (por ejemplo, -CH2CH2F) o sustituidos en un nivel en cualquier parte entre el nivel totalmente sustituido y monosustituido (por ejemplo, -CH2CF3) . Los términos "sustitutos" o "sustituido" como se utilizan en la presente, solos o en combinación, se refieren a grupos en los cuales pueden utilizarse para reemplazar otro grupo en una molécula. Tales grupos son conocidos por aquellos expertos en Química y pueden incluir, sin limitantes, uno o más de los siguientes grupos seleccionados independientemente, o subconjuntos diseñados de los mismos: halógeno, -CN, -N02, -N3, =0, =S, =NH, -S02, nitroalquilo, amino, incluyendo grupos amino mono- y di-sustituidos, cianato, isocianato, tiocianato, isotiocianato, guanidilo, O-carbamilo, N-carbamilo, tiocarbamilo, urilo, isourilo, tiourilo, isotiourilo, mercapto, sulfanilo, sulfinilo, sulfonilo, sulfonamidilo; fosfonilo, fosfatidilo, fosforamidilo, dialquilamino, diarilamino, diarilalquilamino, -L1-H, -L -alquilo, -L alquilo sustituido, -L1-heteroalquilo, -L1-haloalquilo, -L1-perhaloalquilo, -L1-alquenilo, -L1-alquenilo sustituido, -L1-heteroalquenilo, -L1-haloalquenilo, -L1 -perhaloalquenilo, -L1 -alquinilo, -L1 -alquinilo sustituido, -L1- - heteroalquinilo, -L1-haloalquinilo, -L1-perhaloalquinilo, -L1-cicloalquilo, -L1-cicloalquilo sustituido, -L -heterocicloalquilo, -L1-heterocicloalquilo sustituido, -L1-cicloalquenilo, -L1-cicloalquenilo sustituido, -L1-heterocicloalquenilo, -L -heterocicloalquenilo sustituido, -L1-cicloalquinilo, -L1-cicloalquinilo sustituido, -L1-heterocicloalquinilo, -L1-heterocicloalquinilo sustituido, -L -arilo, -L1-arilo sustituido, -L1-heteroarilo y -L1-heteroarilo sustituido, donde -L1- es un enlace, -alquileno-, -heteroalquileno-, -alquenileno-, -alquinileno-, -arileno-, -heteroarileno-, -O-, -S-, -NH-, -C(O)-, -C(S)-, OC(O)-, -C(0)0-, SC(O)-, -C(S)0-, -C(0)NH-, -NHC(O)-, -C(S)NH-, -NHC(S)-, -S(O)-, -S(0)2- o -S(0)NH ; todos los cuales pueden ser además opcionalmente sustituidos, a menos que se estipule lo contrario, y los compuestos protegidos de los mismos. Los grupos protectores que pueden formar los compuestos protegidos de los sustitutos anteriores son conocidos por aquellos expertos en la materia y pueden encontrarse en referencias tales como Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis (Grupos protectores en síntesis orgánica), 3a Ed. , John Wiley & Sons, New York, NY ( 1999) y Kocienski, Protective Groups, Thieme Verlag , New York, NY (1994) las cuales se incorporan en la presente por referencia en su totalidad. Aquellos expertos en la materia comprenderán que con respecto a cualquier grupo que contenga uno o más sustitutos que tales grupos no se encuentran diseñados para introducir alguna sustitución o patrón de sustitución (por ejemplo, alquilo sustituido incluye grupos cicloalquilo opcionalmente sustituidos, lo cual a su vez se definen por - - incluir g rupos alq uilo opcionalmente sustituido, potencialmente ad infinitum) que son estéricamente imprácticos y/o sintéticamente no factibles. Consecuentemente, los sustitutos descritos para R1 , R2, R3, R4 , R5, Ra y Rb deben comprenderse en términos generales por tener un peso molecular máximo de aproximadamente 1 ,000 daltones, y más típicamente, hasta aproximadamente 500 daltones (excepto en aquellos casos donde los sustitutos macromoleculares estén diseñados claramente, por ejemplo, polipéptidos, polisacáridos, polietilenglicoles, ADN , ARN y lo similar) . El término "grupo protector" como se utiliza en la presente, se refiere a una m itad qu ímica la cual bloquea algunas, o todas, las mitades reactivas y evita que tales grupos participen en reacciones quím icas hasta que se elimine el grupo protector. Los procedim ientos y grupos específicos involucrados son conocidos por aquellos expertos en la materia y pueden encontrarse fácilmente en fuentes de referencia tales como Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3a Ed . ( 1 999) , John Wiley & Sons, New York, NY, la cual se incorpora en la presente por referencia en su totalidad . Cuando los grupos qu ímicos se especifican por sus fórmulas químicas convencionales, escritas de izquierda a derecha , abarcan ig ualmente los sustitutos qu ímicamente idénticos que serían resultantes de escribir la estructura de derecha a izq uierda , por ejemplo, -CH20- es equivalente a -OCH2-.
- - Alguna terminología farmacéutica El término "aceptable" con respecto a una formulación , com posición o ing rediente, como se utiliza en la presente, se refiere a que no tiene un efecto perjudicial nocivo sobre la salud general del paciente que se trata. El térm ino "farmacéuticamente aceptable" como se utiliza en la presente, solo o en combinación , se refiere a un material que no abroga la actividad o propiedades biológica(s) del compuesto y es relativamente no tóxico. Consecuentemente, un componente farmacéuticamente aceptable (tal como una sal , vehículo, excipiente o diluyente) de una composición de administración de agente farmacéutico que contiene compuestos de la Fórmula (I) , (I I ) , o (I I I ) debe ser ( 1 ) compatible con los demás ingredientes de la composición de admin istración para adm inistrar el agente farmacéutico; y (2) cuando la composición de administración se encuentra diseñada para su uso terapéutico con un an imal (por ejem plo, un ser humano) no debe provocar efectos secundarios adversos indebidos, tales como toxicidad, irritación y respuesta alérgica . Los efectos secundarios son indebidos cuando sus riesgos superan los efectos biológicos indeseables o interactúan de manera nociva con alguno de los componentes de la composición en la cual se encuentran incl uidos. El término "sal farmacéuticamente aceptable" de un compuesto, como se utiliza en la presente, se refiere a una sal q ue es farmacéuticamente aceptable. Una sal farmacéuticamente aceptable es una sal que retiene la eficacia y propiedades biológica(s) de los - compuestos de la Fórmula (I), (II), o (III) y que no son biológicamente indeseables. En algunos casos, los compuestos de la Fórmula (I), (II), o (III) son capaces de formar ácido y/o sales base en virtud de la presencia de grupos amino y/o carboxilo o grupos similares a los mismos. Las sales de adición base farmacéuticamente aceptables pueden prepararse a partir de bases orgánicas e inorgánicas. Las sales derivadas de bases inorgánicas, incluyen solamente a manera de ejemplo, sales de sodio, potasio, litio, amonio, calcio y magnesio. Las sales derivadas de las bases orgánicas incluyen, pero no se limitan a, sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, tales como aminas de alquilo, aminas de dialquilo, aminas de trialquilo, aminas de alquilo sustituido, aminas de di(alquilo sustituido), aminas de tri(alquilo sustituido), aminas de alquenilo, aminas de dialquenilo, aminas de trialquenilo, aminas de alquenilo sustituido, aminas de di(alquenilo sustituido), aminas de tri(alquenilo sustituido), aminas de cicloalquilo, aminas de di(cicloalquilo), aminas de trí(cicloalquilo), aminas de cicloalquilo sustituido, amina de cicloalquilo disustituido, aminas de cicloalquilo trisustituido, aminas de cicloalquenilo, aminas de di(cicloalquenilo), aminas de tri(cicloalquenilo), aminas de cicloalquenilo sustituido, aminas de cicloalquenilo disustituido, aminas de cicloalquenilo trisustituido, aminas de arilo, aminas de diarilo, aminas de triarilo, aminas de heteroarilo, aminas de diheteroarilo, aminas de triheteroarilo, aminas heterocíclicas, aminas diheterocíclicas, aminas triheterocíclicas, di- y tri-aminas mezcladas donde al menos dos de los sustitutos en la amina son diferentes y se seleccionan a partir del grupo - - que consiste en alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, arilo, heteroarilo, heterocíclico, y lo similar. También se incluyen aminas cuando los dos o tres sustitutos, junto con el nitrógeno amino, forman un grupo heterocíclico o heteroarilo. Las sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables pueden prepararse a partir de ácidos orgánicos e inorgánicos. Las sales derivadas de ácidos inorgánicos incluyen ácido hidroclórico, ácido hidrobrómico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y lo similar. Las sales derivadas de ácidos orgánicos incluyen ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido málico, ácido malónico, ácido succínico, ácido maléico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido p-tolueno-sulfónico, ácido salicílico y lo similar. El término "profármaco" como se utiliza en la presente, se refiere a un fármaco o compuesto en el cual los procesos metabólicos dentro del cuerpo convierten el fármaco o compuesto en una forma farmacológicamente activa. y lo similar. El término "metabolito" como se utiliza en la presente, se refiere a un derivado de un compuesto que se forma cuando se metaboliza el compuesto. El término "metabolito activo" como se utiliza en la presente, se refiere a un derivado biológicamente activo de un compuesto o que se forma cuando se metaboliza el com puesto. El término "metabolizado" como se utiliza en la presente, se refiere a la suma de los procesos (que incluyen , pero si n lim itarse a , las reacciones de hidrólisis y las reacciones catalizadores por enzimas) por los cuales una sustancia particular es cambiada por un organismo. Consecuentemente , las enzimas pueden producir alteraciones estructurales específicas en un com puesto. Por ejemplo, el citocromo P450 cataliza una variedad de reacciones oxidantes y reductivas mientras que las glucoroniltransferasas de difosfatos de uridina catalizan la transferencia de una molécula de ácido glucorónica activada en alcoholes aromáticos, alcoholes al ifáticos, ácidos carboxílicos, aminas y grupos sulfhidrilo libres. Puede obtenerse información adicional sobre el metabolismo en The Pharmacological Basis of Therapeutics (La base farmacológica de la terapéutica) , 9a Edición , McGraw-Hill ( 1 996) . El término "combinación farmacéutica" como se utiliza en la presente, se refiere a un producto resultante de la mezcla o com binación de más de un ingrediente activo e incluye tanto combinaciones fijas como no fijas de los ingredientes activos. El término "com binación fija" se refiere a que los ingredientes activos, por ejem plo, al menos un compuesto de la Fórmula (I ) , (I I) o (I I I ) y un co-agente, se adm inistran ambos simu ltáneamente a un paciente, en forma de una sola entidad o dosis. El término "combinación no fija" se refiere a que los ingred ientes activos, por ejemplo, al menos un com puesto de la Fórmula (I ) , (I I ) o (I I I) y un co-agente, se administran a un paciente como entidades separadas ya sea simultáneamente, concurrentemente o secuencialmente sin límites de tiempo de intervención específica, donde tal administración proporciona niveles eficaces de los dos compuestos en el cuerpo del paciente. Esto último aplica también a una terapia de coctel, por ejemplo, la administración de tres o más ingredientes activos. Los términos "cantidad efectiva" o "cantidad terapéuticamente efectiva" como se utilizan en la presente, se refieren a una cantidad suficiente de un agente o compuesto que se administra el cual aliviará en cierta medida uno o más síntomas de la enfermedad o padecimiento a tratar, cuando se administra a un mamífero con necesidad de tal tratamiento. El resultado puede ser la reducción y/o alivio de los signos, síntomas o causas de una enfermedad, o cualquier otra alteración deseada de un sistema biológico. Por ejemplo, una "cantidad efectiva" para usos terapéuticos es la cantidad de la composición que comprende un compuesto como el descrito en la presente requerido para proporcionar una disminución cl ínicamente significativa en una enfermedad. La cantidad terapéuticamente efectiva variará dependiendo del paciente y de la condición de la enfermedad a tratar, el peso y la edad del paciente, la severidad de la condición de la enfermedad, el compuesto particular, el régimen de dosificación a seguir, la sincronización de administración, la manera de administración y lo similar, dos los cuales pueden determinarse fácilmente por un experto en la materia. Una cantidad efectiva apropiada en cualquier caso individual puede determinarse utilizando técnicas, tales como un estudio de incremento de dosis.
- - Los términos "mejorar" o "que mejora" como se utilizan en la presente, se refieren ya sea a incrementar o prolongar la potencia o duración de un efecto deseado. Consecuentemente, respecto a mejorar el efecto de los agentes terapéuticos, el término "que mejora" se refiere a la capacidad de incrementar o prolongar, ya sea la potencia o duración, del efecto de otros agentes terapéuticos en un sistema. Una "cantidad efectiva de mejora" como se utiliza en la presente, se refiere a una cantidad adecuada para mejorar el efecto de otro agente terapéutico en un sistema deseado. El término "modular" o "que modula" como se utilizan en la presente, se refieren a la interacción con un objetivo ya sea directamente o indirectamente a fin de alterar la actividad el objetivo, incluyendo, a manera de ejemplo únicamente, mejorar la actividad del objetivo, inhibir la actividad el objetivo, limitar la actividad del objetivo, o extender la actividad del objetivo. El término "modulador" como se utiliza en la presente, se refiere a una molécula que interactúa con un objetivo ya sea directamente o indirectamente. Las interacciones incluyen, pero no se limitan a, las interacciones de un agonista y un antagonista. Los términos "co-administración" y lo similar, como se utilizan en la presente, se refieren a un solo paciente, y se encuentran diseñados para incluir a reg ímenes de tratamiento en los cuales los agentes se administran por la misma ruta de administración o por una diferente o en el mismo momento o con posterioridad. El término "composición farmacéutica" como se utiliza en la - - presente, se refiere a una mezcla de un com puesto activo con otros componentes qu ím icos, tales como veh ículos, estabi lizadores, diluyentes, agentes dispersantes, agentes de suspensión , agentes espesantes y/o excipientes. Los términos "veh ículo" , "vehículo farmacéuticamente aceptable" o "excipiente farmacéuticamente aceptable" como se utilizan en la presente, se refieren a compuestos o agentes qu ímicos relativamente no tóxicos que facilitan la incorporación de un compuesto en células o tejidos. I ncluyen todos y cada uno de los solventes, medios de dispersión , recubrimientos, agentes antibacteriales y antimicóticos, agentes isotónicos y de retraso de absorción y lo similar. El uso de tales medios y agentes para las sustancias farmacéuticamente activas es conocido en la materia . Excepto que alg ún medio o agente convencional sea incompati ble con el ingrediente activo, se encuentra considerado su uso en las composiciones terapéuticas. También pueden incorporarse ingredientes activos com plementarios dentro de las composiciones. El término "paciente" abarca mam íferos y no mam íferos. Los ejem plos de mam íferos i ncluyen, pero no se lim itan a , cualquier miembro de la clase mam ífera : seres humanos , primates no humanos tales como ch impancés y otras especies de monos; animales de granja tales como ganado, caballos, ovejas, cabras, cerdos; animales domésticos tales como conejos, perros , y gatos; animales de laboratorio que incluyen roedores, tales como ratas, ratones y conej illos de I ndias, y lo simi lar. Los ejemplos de no mam íferos incluyen, pero no se limitan - - a, aves, peces y lo similar. En una modalidad de los métodos y composiciones proporcionadas en la presente, el mamífero es un ser humano. Los términos "tratar", "que trata" o "tratamiento" como se utilizan en la presente, incluyen aliviar al menos parcialmente, abatir o mejorar una enfermedad o síntomas del padecimiento, evitar al menos parcialmente síntomas adicionales, mejorar o evitar las causas metabólicas subyacentes de síntomas, inhibir al menos parcialmente la enfermedad o padecimiento, por ejemplo, detener el desarrollo de la enfermedad o padecimiento, aliviar al menos parcialmente la enfermedad o padecimiento, ocasionar al menos parcialmente el retroceso de la enfermedad o padecimiento, aliviar al menos parcialmente un padecimiento ocasionado por la enfermedad o padecimiento, o detener al menos parcialmente los síntomas de la enfermedad o padecimiento. Consecuentemente, cualquier tratamiento de una enfermedad en un mam ífero debe proporcionar al menos un efecto terapéutico o profiláctico parcial, incluyendo cualquiera todos o una combinación de los siguientes: a) impedir el inicio de una enfermedad, es decir, ocasionar que no se desarrollen los síntomas clínicos de la enfermedad; b) retrasar el inicio de la enfermedad, es decir, ocasionar que los síntomas clínicos de la enfermedad se desarrollen con posterioridad; c) reducir la severidad del inicio de la enfermedad, es decir, ocasionar que los síntomas clínicos de la enfermedad se desarrollen menos severamente; d) aliviar una enfermedad en curso, es decir ocasionar el retroceso de los síntomas clínicos; e) detener una enfermedad en curso, es decir, ocasionar la eliminación de los síntomas clínicos; y/o f) mejorar el funcionamiento fisiológico normal. Los términos "equipo" y "artículo de fabricación" se utilizan como sinónimos.
Actividad biológica y utilidad Se describen tereftalamatos y compuestos relacionados que muestran una gran utilidad, por ejemplo, en la inhibición de la ¡ntegrasa de VIH para consecuentemente tratar o evitar el SIDA o VIH. También pueden utilizarse los compuestos de la Fórmula (I), (II) o (III) en combinación con otros agentes anti-VIH tales como inhibidores de proteasa, inhibidores de transcriptasa inversa, inhibidores de fusión y lo similar, para proporcionar un agente anti-VIH más eficaz. El Virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH), un retrovirus, es el agente causante del Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA). El VIH selecciona células CD4+, (tal como las células auxiliares T, macrófagos y células dendríticas) y destruye esta células inmuno competentes para ocasionar inmunodeficiencia. De acuerdo con lo anterior, un agente farmacéutico que erradicar el VIH de un organismo vivo o que suprime su desarrollo será efectivo para el tratamiento o profilaxis del SIDA.
- El virus del VIH comprende un núcleo interno (o cápside), cubierto con una proteína envolvente. El núcleo interior contiene tres enzimas requeridas para la replicación del VIH llamadas transcriptasa inversa, integrasa y proteasa, junto con el material genético del VIH, el cual consiste en dos cadenas idénticas de ARN. En general, el VIH tiene nueve genes (en comparación con más de 500 genes en una bacteria, y aproximadamente 20,000-25,000 en un ser humano). Tres de los genes del VIH, gag, pol y env, contienen información necesaria para elaborar proteínas estructurales para nuevas partículas de virus. Los otros seis genes, tat, rev, nef, vif, vpr y vpu, código para proteínas que controlan la capacidad del VIH para infectar una célula, producen nuevas copias del virus, u ocasiona la enfermedad. En general, el VIH únicamente puede replicarse dentro de las células humanas. Típicamente, el proceso inicia cuando una partícula de virus encuentra una célula huésped potencial y la envoltura viral del VIH se fusiona con la membrana de la célula huésped. El contenido de la partícula de VIH, un complejo de ARN-integrasa, se libera después dentro del citoplasma celular. Una vez dentro de la célula, la transcriptasa inversa de la enzima de VIH convierte el ARN viral en un ADN de cadena doble de tamaño natural, el cual es compatible con el material genético humano. Este ADN es transportado al núcleo de la célula, donde se segmenta en el ADN humano por la integrasa de la enzima del VIH. Una vez integrado, el ADN del VIH es conocido como provirus. El provirus del VIH puede permanecer latente en una célula durante mucho tiempo. Pero cuando la célula se activa, - - trata a los genes de VIH de manera muy parecida a como trata a los genes humanos. Primeramente, los convierte en ARN mensajero (utilizando enzimas humanas). Después, el ARN mensajero si es transportado hacia fuera del núcleo, y se utiliza como un diseño para producir nuevas proteínas y enzimas de VIH. Entre las cadenas de ARN mensajero producidas por la célula se encuentran copias completas del material genético de VI H. Estas se reúnen conjuntamente con proteínas y enzimas de VI H recién elaboradas para formar nuevas partículas virales, las cuales se liberan después de la célula. La proteasa de enzima desempeña un papel vital en esta etapa del ciclo de vida del VI H al dividir largas cadenas de proteína en pedazos más pequeños, los cuales son utilizados para construir núcleos virales maduros. Las partículas de VI H recién maduradas se encuentran listas para infectar otra célula y comienzan el proceso de replicación nuevamente. De esta manera, el virus se dispersa rápidamente a través del cuerpo humano. Consecuentemente, diversas enzimas virales son esenciales para la replicación del VIH. Estas enzimas han llamado mucho la atención como objetivos para agentes antivirales y se han desarrollado varios agentes anti-VI H . A la fecha, todos los fármacos anti-VI H aprobados por la FDA se basan en la inhibición de la proteasa de VIH-1 (por ejemplo, indinavir, nelfinavir), transcriptasa inversa (por ejemplo, zidovudina, didanosina, lamivudina), o ingreso viral. Además, se han empleado terapias de combinación de múltiples fármacos. Por ejemplo, se han aplicado clínicamente un uso combinado de dos inhibidores de transcriptasa inversa (zidovudina y didanosina), y un uso combinado de dos inhibidores de transcriptasa inversa (zidovudina y lamivudina) con un inhibidor de proteasa (nelfinavir). Tal terapia de combinación de múltiples fármacos se ha vuelto una corriente principal en la terapia del SIDA. Sin embargo, algunos de estos fármacos son conocidos por ocasionar efectos secundarios tales como fallas de insuficiencia hepática, o padecimientos del SNC (por ejemplo, vértigo). Además, el desarrollo de resistencia estas drogas se ha vuelto un reto creciente para el manejo del SIDA. Ver Imamichi, Curr. Pharm. Des. (2004) 10: 4039; De Clercq, J. Med. Chem. (2005) 48: 1297. Incluso peor, se ha observado la emergencia de cadenas de VIH que presentan resistencia de múltiples fármacos a una terapia de combinación de múltiples fármacos. Consecuentemente, existe la urgente necesidad de fármacos novedosos y seguros anti-VIH con un nuevo mecanismo de acciones. La integrasa de VIH es una enzima crítica para la incorporación del ADN del VIH en el ADN cromosómico huésped. Ver Esposito et al, Adv. Virus. Res. (1999) 52: 319; Dyda et al, Science (Ciencia) (1994) 266: 1981. Aunque la integrasa de VIH se ha reconocido como un prometedor objetivo anti-VIH por más de una década, ningún inhibidor de integrasa de VIH ha recibido aún la aprobación de la FDA. Ver homier et al, Nat. Rev. Drug Discovery (2005) 4: 236; Anthony, Curr. Top. Med. Chem. (2004) 4: 979; Johnson et al., Curr. Top. Med. Chem.. (2004) 4: 1059; Pommier et al. Nature Rev. Drug Discovery (2005) 4: 236 y Nair, Frontiers Med. Chem. {Quím. Méd. de Fronteras) (2005) 2:3.
- - Al menos cinco inhibidores de integrasa de VIH de molécula pequeña son parte de pruebas clínicas (una se detiene subsecuentemente durante la fase II). Los detalles de estos y otros inhibidores de integrasa de VIH son el tema de una revisión por Cotelle en Recent Patents on Anti-infective Drug Discovery {Patentes recientes sobre el descubrimiento de fármacos anti-infecciosos) (2006) 1: 1-15, que se incorpora en la presente en su totalidad. Un reto principal en este campo es identificar compuestos que inhiben selectivamente la integrasa de VIH con la actividad anti-VIH. Se describe una serie de novedosos inhibidores de integrasa de VIH P también son potentes inhibidores para la replicación de VIH.
Procesos para elaborar compuestos de la Fórmula (I), (II) o (III) Los compuestos de la Fórmula (I), (II) o (III) como se describen en la presente pueden sintetizarse utilizando técnicas sintéticas convencionales conocidas por aquellos expertos en la materia o utilizando métodos conocidos en la materia en combinación con los métodos descritos en la presente. Además, los solventes, temperaturas y otras condiciones de reacción presentadas en este documento pueden variar de acuerdo con la práctica y conocimiento de aquellos expertos en la materia. Las materias primas utilizadas para la síntesis de los compuestos de la Fórmula (I), (II) o (III) como se describen la presente, pueden obtenerse a partir de fuentes comerciales, Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wis.), Sigma Chemical Co. (St. Louis, Mo.), o pueden - - sintetizarse las materias primas. Los com puestos descritos en la presente , y otros compuestos relacionados que tienen sustitutos diferentes pueden sintetizarse utilizando técnicas y materiales conocidos por aquel los expertos en la materia , tales como se describe, por ejemplo, en marzo, Advanced Organic Chemistry {Química Orgánica Avanzada) 4a Ed. ( 1 992) John Wiley & Sons, Nueva York, NY; Carey and Sundberg , Advanced Organic Chemistry 4a Ed. , Vols. A (2000) y B (2001 ) Plenum Press , N ueva York, NY y Greene y Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3a Ed. ( 1 999) John Wiley & Sons, N ueva York, NY, (todas las cuales se incorporan por referencia en su totalidad). Los métodos generales para la preparación del compuesto como se descri ben la presente pueden derivarse a partir de reacciones conocidas en el campo, y las reacciones pueden modificarse mediante el uso de reactivos y condiciones apropiados, como reconocerán aquellos expertos en la materia , para la introducción de las diversas mitades encontradas en las fórmulas proporcionadas en la presente.
Formación de en laces covalentes por la reacción de un electrófilo con un nucleófilo El compuesto descrito la presente puede mod ificarse utilizando diversos electrófilos o nucleófilos para formar nuevos g rupos o sustitutos funcionales. La Tabla 1 titulada " Ejemplos de enlaces covalentes y precursores de los mismos" lista ejemplos seleccionados de enlaces covalentes y grupos funcionales de precursores que generan y que pueden utilizarse como gu ía hacia una variedad de combinaciones de electrofilos y nucleófilos disponibles. Los grupos funcionales de precursores se muestran como grupos electrofílicos y grupos nucleofílicos.
Tabla 1 : Eiemplos de enlaces covalentes v precursores de los mismos.
Producto de enlace Electrófilo Nucleófilo covalentes Carboxamidas Ésteres activados Aminas/anilinas Carboxamidas Azidas de acilo Aminas/anilinas Carboxamidas Haluros de acilo Aminas/anilinas Esteres Haluros de acilo Alcoholes/fenoles Ésteres Nitrilos de acilo Alcoholes/fenoles Carboxamidas Nitrilos de acilo Aminas/anilinas I minas Aldehidos Aminas/anilinas Hidrazonas Aldehidos o cetonas Hidracinas Oximas Aldehidos o cetonas Hidroxilaminas Aminas de alquilo Haluros de alquilo Aminas/anilinas Ésteres Haluros de alquilo Ácidos carboxílicos Tioéteres Haluros de alquilo Tioles Eteres Haluros de alquilo Alcoholes/fenoles Tioéteres Sulfonatos de alquilo Tioles Esteres Sulfonatos de alquilo Ácidos carboxílicos Eteres Sulfonatos de alquilo Alcoholes/fenoles Ésteres Anhídridos Alcoholes/fenoles Carboxamidas Anhídridos Aminas/anilinas Producto de enlace Electrófilo Nucleófilo covalentes Tiofenoles Haluros de arilo Tioles Aminas de arilo Haluros de arilo Am inas Tioéteres Azinidinas Tioles Ésteres de boronato Boronatos Glicoles Carboxam idas Ácidos carboxíl icos Aminas/an ilinas Esteres Ácidos carboxílicos Alcoholes Hidracinas H idrazidas Acidos carboxílicos W-acil ureas o Carbodiim idas Ácidos carboxílicos anh ídridos Esteres Diazoalcanos Ácidos carboxílicos Tioéteres Epóxidos Tioles Tioéteres Haloacetamidas Tioles Amotriazinas Halotriazi nas Aminas/anilinas Éteres de triazinilo Halotriazi nas Alcoholes/fenoles " Amidinas Ésteres de imido Aminas/anilinas Ureas Isocianatos Aminas/anilinas Uretanos Isocianatos Alcoholes/fenoles Tioureas Isotiocianatos Aminas/an ilinas Tioéteres Maleim idas Tioles Ésteres de fosfito Fosforamiditas Alcoholes Éteres de sililo Haluros de si lilo Alcoholes Aminas de alq uilo Ésteres de sulfonato Aminas/anilinas - - Uso de grupos protectores En las reacciones descritas, puede ser necesario proteger a los grupos funcionales reactivos, por ejemplo, los grupos hidróxido, amino, imino, tio o carboxi, donde estos son deseados en el producto final, para evitar su participación no deseada en las reacciones. Los grupos protectores se utilizan para bloquear algunas o todas las mitades reactivas y evitar que tales grupos participen en reacciones qu ímicas hasta que se elimina el grupo protector. Se prefiere que cada grupo protector sea eliminablé por un medio diferente. Los grupos protectores que se segmentan bajo condiciones de reacción totalmente disparadas satisfacen el requisito de una eliminación diferencial. Los grupos protectores pueden eliminarse por ácido, base e hidrogenólisis. Los grupos tales como tritilo, dimetoxitritilo, acetal y t-butildimetilsililo son lábiles al ácido y pueden utilizarse para proteger las mitades reactivas a carboxi e hidroxi en presencia de grupos amino protegidos con grupos Cbz, los cuales son eliminables por hidrogenólisis y grupos Fmoc, los - cuales son la lábiles a bases. Las mitades reactivas a ácido carboxílico e hidroxi pueden bloquearse con grupos lábiles a bases tales como, pero no se limitan a, metilo, etilo, y acetilo en presencia de aminas bloqueadas con grupos lábiles a ácidos tales como carbamato de t-butilo o con carbamatos que son estables tanto a ácidos como a bases pero que son eliminables hidrolíticamente. Las mitades reactivas a ácido carboxílico e hidroxi también pueden bloquearse con grupos protectores eliminables hidrolíticamente tales como el grupo de bencilo, mientras que los grupos amina capaces de unir hidrógeno con ácidos pueden bloquearse con grupos lábiles a bases tales como Fmoc. Las mitades reactivas a ácido carboxílico pueden protegerse por la conversión en compuestos de éster simples como se ejemplifica en la presente, o pueden bloquearse con grupos protectores eliminables oxidantemente tales como 2,4-dimetoxibencilo, aunque los grupos amino coexistentes pueden bloquearse con carbamatos de sililo lábiles al flúor. Los grupos de bloqueo de alilo son útiles en presencia de grupos protectores ácido y base dado que los anteriores son estables y pueden eliminarse subsecuentemente por catalizadores metálicos o de ácido pi. Por ejemplo, un ácido carboxílico bloqueado con alilo puede desprotegerse con una reacción catalizada con Pd0 en presencia de un carbamato de t-butilo lábil a ácidos o grupos protectores amina de acetato lábiles a base. Aún otra forma de grupo protector es una resina a la cual puede unirse un compuesto o intermediario. Siempre y cuando el residuo se una a la resina, ese grupo funcional se bloquea y no puede reaccionar. U na vez liberado de la resina, el g rupo funcional se encuentra disponible para reaccionar. En alg unas modalidades, los grupos de bloq ueo/protectores pueden seleccionarse a partir de: Otros grupos protectores, más una descripción detallada de técnicas aplicables a la creación de grupos protectores y su eliminación se describen en Greerie and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3a Ed. ( 1 999) John Wiley & Sons, Nueva York, NY, y Kocienski , Protective Groups ( 1 994) Thieme Verlag , Nueva York, NY, las cuales se incorporan en la presente por referencia en su total idad . En una modalidad , los derivados de N-bencil- hidroxibenzam ida se preparan a partir de los ácidos carboxílicos correspondiente q ue utilizan HATU como el reactivo de acoplamiento seg uido por la elim inación de los grupos metoxi utilizando tribromuro de boro, de acuerdo con el Esquema 1 .
Esquema 1. Síntesis de derivados de N-bencil-hidroxibenzamida (compuestos 2-6) Reactivos y condiciones: i) PhCH2NH2 (1.2 equiv.), HATU (1.2 equiv.), DCM, 25°C 1h, 90%; ii) BBr3 (2.0 equiv.), DCM, -78°C, 2 h, 50-75%. En una modalidad adicional, se preparan derivados de 4-(bencilcarbamoil)-2,3-dihidroxibenzoato de metilo. La síntesis de éster de monometilo de ácido 2,3-dihidroxi-tereftálico a partir del catecol es reportada por Chen et al., Org. Prep. Proced. Int. (1999) 31: 106 y Gramer et /., Org. Lett. 82001), 3: 2827, las cuales se incorporan ambas por referencia en sus totalidades. Debido a que el Esquema 1 puede involucrar alta presión y tiempos de reacción largos, se establece también una ruta alternativa más práctica como se observa en el Esquema 2. Comenzando a partir del catecol, los dos grupos hidroxi se protegen primeramente como éster de MOM. La litiación con litio de n-butilo a 0°C, seguida de la adición de dióxido de carbono entrega los ácidos bis-carboxílicos correspondientes como sales de litio. El tratamiento con cloruro de sililo de trimeitlo en metanol bajo reflujo proporciona ésteres de dimetilo y monometilo en una relación de 2:1 y en un rendimiento combinado de 80%. El diéster se convierte fácilmente en monoácido utilizando bicarbonato de sodio. El tratamiento del monoácido con exceso de cloruro de tionilo seguido de diversas aminas de bencilo proporciona los productos deseados. El compuesto de N metilo (compuesto 19) y el compuesto de fenilo (compuesto 20) se preparan utilizando la misma química.
Esquema 2. Síntesis de derivados de 4-(bencilcarbamoil)-2, 3- dihidroxibenzoato de metilo (compuestos 1 y 7-18) Reactivos y condiciones: i) NaH (2.5 equiv.) , DMF, 25°C, ii) MOMCI (2.5 equiv.), Et20, 85%; iii) n-BuLi (3.5 equiv.), TMEDA (3.5 equiv.), éter, 0-25 °C, 30 min. , C02; iv) TMSCI ( 1 0 equiv. ), MeOH, reflujo, 16 h, 80%; v) NaHC03 acuoso ( 1 .0 equiv.), 0 °C, 30 min. , 62%; vi) SOCI2 (5.0 equiv.), THF, 45 °C, 12 h; vii) ArCH2NH2 (5.0 equiv.), CH2CI2, 50-70% o En una modalidad adicional o alternativa, un compuesto rígido 21 , en el cual la amida N y su oxígeno de hidroxi vecino se conectan mediante un grupo carboilo se prepara de acuerdo con el Esquema 3. 21 Esquema 3. Síntesis del compuesto 21 Reactivos y condiciones: i) CIC02Et (3.0 equiv.), Et3N (5.0 equiv.), DCM, 0-25 °C, 30 min; ii)PhCH2NH2 (4.0 equiv. ), 0-25 °C, 12 h, 70% en dos pasos.
Formas adicionales de compuestos Los compuestos de la Fórmula (I), (I I) o (I I I) pueden prepararse como sales farmacéuticamente aceptables formadas con un protón acídico presente en el compuesto principal se reemplaza por un ión metálico, por ejemplo, un ión de metal álcali, un ión de tierra alcalina, o un ión de aluminio; o se coordina con una base orgánica. Además, las formas de sal de los compuestos descritos pueden prepararse utilizando sales de las materias primas o intermediarios. Los compuestos de la Fórmula (I), (I I) o (I I I) pueden prepararse como sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables (las cuales son un tipo de sal farmacéuticamente aceptable) al hacer reaccionar la forma de base libre del compuesto con un ácido orgánico o inorgánico farmacéuticamente aceptable, que incluye, pero que no se limita a, ácidos inorgánicos tales como ácido hidroclórico, ácido hidrobrómico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido metafosfórico, y lo similar; y ácidos orgánicos tales como ácido acético, - - ácido propiónico, ácido hexanóico, ácido ciclopentanopropiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido láctico, ácido malón ico, ácido succínico, ácido málico, ácido maléico , ácido fumárico , ácido Q-toluenosulfónico , ácido tartárico, ácido trifluoroacético, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido 3-(4-hidroxibenzoil)benzóico, ácido ci námico, ácido mandélico, ácido ari lsulfónico, ácido metanosulfón ico, ácido etanosulfónico, ácido 1 , 2-etanodisulfónico, ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido 2-naftalenosulfónico, ácido 4-metil biciclo-[2.2.2]oct-2-eno- 1 -carboxíl ico, ácido glucoheptónico, ácido 4,4'-metilenobis-(ácido 3-hidroxi-2-eno- 1 -carboxílico) , ácido 3-fenilpropiónico, ácido trimetilacético, ácido butilacético terciario, ácido sulfúrico de laurilo, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido hidroxi naftóico, ácido salicílico, ácido esteárico y ácido mucómico. Alternativamente, los compuestos de la Fórmula (I) , (I I) o (I I I ) pueden prepararse como sales de ad ición de base farmacéuticamente aceptables (las cuales son un tipo de sal farmacéuticamente aceptable) al hacer reaccionar la forma de ácido libre del compuesto con una base orgánica o inorgán ica farmacéuticamente aceptable , pero sin li mitarse a bases orgánicas tales como etanolamina, dietanolamina trietanolamina, trometamina , N-metilglucamina y lo similar y bases inorgánicas tales como hidróxido de alum inio, hidróxido de calcio, hidróxido de potasio, carbonato de sodio, hidróxido de sodio y lo simi lar. Debe comprenderse que una referencia a una sal farmacéuticamente aceptable incluye las formas de adición de solvente - - o formas de cristal de las m ismas, particularmente solvatos o pol imorfos. Los solvatos contienen cantidades estoiquiométricas o no estoiq uiométricas de un solvente, y pueden formarse durante el proceso de cristal ización con solventes farmacéuticamente aceptables tales como agua, etanol y lo sim ilar. Los hidratos se forman cuando el solvente es agua o los alcoholatos se forman cuando el solvente es alcohol. Los solvatos de compuestos de la Fórmula (I) , (I I) o (I I I) pueden prepararse o formarse convenientemente d urante los procesos descritos en la presente. Únicamente a manera de ejem plo, los hidratos de compuestos de la Fórmula (I) , (I I) o (II I) pueden prepararse convenientemente por recristalización a partir de una mezcla de solventes acuosos/orgánicos, utilizando solventes orgánicos que incluyen , pero que no se limitan a , dioxano, tetrahidrofurano o metanol . Además, los compuestos proporcionados en la presente pueden existir en formas no solvatadas así como tam bién en formas solvatadas. En general , las formas solvatadas se consideran eq uivalentes a las formas no solvatadas para propósitos de los compuestos y métodos proporcionados en la presente. Los compuestos de la Fórm ula (I) , (I I) o (I I I) incluyen formas cristalinas, también conocidas como polimorfos. Los polimorfos incluyen las diferentes configuraciones de cristal de la misma composición elemental de un compuesto. Los polimorfos generalmente tienen diferentes patrones de difracción de rayos X, espectros infrarrojos, puntos de fusión, densidad , pureza , forma de cristal , propiedades ópticas y eléctricas, estabi lidad y solubil idad . Diversos factores tales - - como el solvente de recristalización, tasa de cristalización y temperatura de almacenamiento pueden ocasionar que domine una sola forma de cristal. Los compuestos de la Fórmula (I), (I I) o (I I I) pueden comprender heterociclos con contenido de nitrógeno o heteroarilos con contenido de nitrógeno, tales como, por ejemplo, grupos piridina. Debe comprenderse que los compuestos de la Fórmula (I), (I I) o (I I I) pueden existir en su forma no oxidada o en su forma oxidada, es decir, como sus N-óxidos. Las formas no oxidadas pueden prepararse a partir de N-óxidos de compuestos de la Fórmula (I), (I I) o (I I I) al tratarse con un agente reductor, tal como, pero sin limitarse a, azufre, dióxido de azufre, fosfina de trifenilo, borohidruro de litio, borohidruro de sodio, tricloruro de fósforo, tribromuro, o lo similar en un solvente orgánico inerte adecuado, tal como, pero sin limitarse a, acetonitrilo, etanol, Dioxano acuoso, o lo similar a 0 a 80°C. Los compuestos de la Fórmula (I), (I I) o (I I I) pueden prepararse como profármacos. Los profármacos generalmente son precursores de fármacos que, después de la administración a un paciente y su subsecuente absorción, se convierten en una especia activa o en una especia más activa mediante algún proceso, tal como la conversión por una trayectoria metabólica. Algunos profármacos tienen un grupo qu ímico presente en el profármaco que lo vuelve menos activo y/o confiere solubilidad o alguna otra propiedad al fármaco. Una vez que el grupo qu ímico sé haya segmentado y/o modificado a partir del profármaco, se genera el fármaco activo. Los profármacos son - - frecuentemente útiles porque, en algunas situaciones, pueden ser más fáciles de administrar que el fármaco principal. Pueden, por ejemplo, estar biodisponibles por administración oral mientras que el principal no lo es. El profármaco también puede tener una solubilidad mejorada en composiciones farmacéuticas sobre el fármaco principal. Un ejemplo, sin limitantes, de un profármaco sería un compuesto de la Fórmula (I), (II) o (III) que se administra como un éster (el "profármaco") a fin de facilitar la transmisión en una membrana celular donde la solubilidad en agua es perjudicial para la movilidad pero que después se hidroliza metabólicamente en el ácido carboxílico, la entidad activa, una vez dentro de la célula donde la solubilidad en agua es benéfica. Un ejemplo adicional de un profármaco pudiese ser un péptido corto (poliaminoácido) unido a un grupo ácido en el que el péptido se metaboliza para revelar la mitad activa. Los profármacos pueden diseñarse como derivados de fármaco reversibles, para su uso como modificadores a fin de mejorar el transporte de fármacos a los tejidos de sitio específico. El diseño de profármacos a la fecha ha incrementado la solubilidad en agua efectiva del compuesto terapéutico para seleccionar como objetivo las regiones en las que el agua es el solvente principal. Ver, por ejemplo, Fedorak et al. Am. J. Physiol. (1995) 269, G210-218; McLoed et al, Gastroenterol (1994) 106, 405-413; Hochhaus et al, Biomed. Chrom. (1992) 6, 283-286; Larsen and Bundgaard, Int. J. Pharmaceutics (1987) 37, 87; Larsen et al, Int. J. Pharmaceutics (1987) 47, 103; Sinkula et al., J. Pharm. Sci. (1975) 64, 181-210; Higuchi and Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems (Profármacos como novedosos sistemas de administración), vol. 14 de la Serie del Simposio A.C.S.; y Roche, Bioreversible Carriers in Drug Design (Vehículos bioreversibles en el diseño de fármacos) (1987) American Pharmaceutical Association and Pergamino Press, incorporados todos en la presente en su totalidad. Adicionalmente, los derivados de profármacos de compuestos de la Fórmula (I), (II) o (III) pueden prepararse por métodos conocidos por aquellos expertos en la materia (para detalles adicionales, ver por ejemplo, Saulnier et al., Bioorg. and Med. Chem. Lett. (1994) 4, pág. 1985). Únicamente a manera de ejemplo, los profármacos apropiados pueden prepararse al hacer reaccionar un compuesto no derivado de la Fórmula (I), (II), o (III) con un agente de carbamilación adecuado, tal como, pero sin limitarse a, 1,1-aciloxialquilcarbanoclorhidrato, carbonato de para-nitrofenilo, o lo similar. Las formas de profármaco de los compuestos descritos en la presente, en los que el profármaco se metaboliza in vivo para producir un derivado como se expone en la presente se incluyen dentro del alcance de las reivindicaciones. De hecho, algunos de los compuestos descritos en la presente puede ser un profármaco para otro derivado o compuesto activo. Los sitios en la porción de anillo aromático de los compuestos de la Formula (I), (II), o (III) pueden ser susceptibles a diversas reacciones metabólicas, por lo tanto, la incorporación de sustitutos apropiados en las estructuras de anillo aromático, tales como, únicamente a manera de ejemplo, halógenos que pueden reducir, minim izar o eliminar esta trayectoria metabólica. En otras modal idades, los compuestos descritos en la presente pueden marcarse isotópicamente (por ejemplo, con un radioisótopo) o por alg ún otro medio, incluyendo, pero sin limitarse a , el uso de cromóforos o mitades fluorescentes, marcas biolum iniscentes, o marcas químioluminiscentes. Los compuestos de la Fórm ula (I) , (I I ) o (I I I ) pueden poseer uno o más centros quirales y cada centro puede existir en la configuración R o S . Los compuestos presentados en este documento incluyen todas las formas diastereoméricas, enantioméricas y epiméricas así como también las mezclas apropiadas de las mismas. Los compuestos de la fórmula (I ) , (I I ) o (I I I) pueden prepararse como sus estereoisómeros i ndividuales al hacer reaccionar una mezcla racémica del com puesto con un agente de resolución ópticamente activo para formar un par de com puestos d iastereoisoméricos, que separan los diastereómeros y que recuperan los enantiómeros ópticamente puros. Aunque la resolución de los enantiómeros puede l levarse a cabo utilizando derivados diastereoméricos covalentes de los com puestos descritos en la presente, se prefieren complejos disociativos (por ejemplo, sales diastereoméricas cristalinas) . Los diastereómeros tienen distintas propiedades físicas (por ejemplo, pu ntos de fusión , puntos de ebu llición , solubilidades, reactividad , etc. ) y pueden separarse fácilmente sacando ventaja de estas disimilitudes. Los diastereómeros pueden separarse por cromatografía quiral, o preferentemente, por técnicas de separación/resolución con base en diferencias en solubilidad . El enantiómero ópticamente puro se recupera después, j unto con el agente de resolución, por cualqu ier medio práctico que no daría como resultado la racemización . Una descripción más detallada de las técnicas aplicables a la resolución de estereoisómeros de compuestos derivados de su mezcla racémica puede encontrarse en Jacq ues, Collet y Wilen , Enantiomers, Racemates and Resolutions {Enantiomeros, racematos y resoluciones) ( 1 981 ) John Wiley & Sons , Nueva York, NY, incorporada en la presente por referencia en su totalidad . Además, los com puestos y métodos proporcionados en la presente pueden existir como isómeros geométricos. Los com puestos y métodos proporcionados en la presente incluyen todos isómeros cis, trans, syn , anti . entgegen (E) y zusam men (Z) así como también las mezclas apropiadas de los mismos. En algunas situaciones , pueden existir compuestos como tautómeros . Todos los tautómeros se encuentran incluidos dentro de las fórmulas descritas en la presente se proporcionan por los com puestos y métodos en la presente. En modalidades adicionales de los compuestos y métodos proporcionados en la presente, también pueden ser útiles las mezclas de enantiomeros y/o diastereoisómeros, resultantes de un solo paso preparativo, com binación o interconversión para las aplicaciones descritas en la presente.
Composición/formulación/administración farmacéutica U na composición farmacéutica, como se util iza en la presente, se refiere a una mezcla de al menos un compuesto de la - - Fórmula (I), (II), o (III) con otros componentes químicos, tales como vehículos, estabilizadores, diluyentes, agentes dispersantes, agentes de suspensión, agentes espesantes y/o excipientes. La composición farmacéutica facilita la administración del compuesto a un organismo. Las composiciones farmacéuticas que contienen al menos un compuesto de la Fórmula (I), (II), o (III) pueden administrarse en cantidades terapéuticamente eficaces como composiciones farmacéuticas por cualquier forma y ruta convencionales conocidas en la materia incluyendo, pero sin limitarse a: administración intravenosa, oral, rectal, en aerosol, parenteral, oftálmica, pulmonar, transdérmica, vaginal, ótica, nasal y tópica. Uno puede administrar composiciones farmacéuticas de manera local más que sistémica, por ejemplo, mediante la inyección del compuesto o directamente en un órgano, frecuentemente en una formulación de liberación sostenida o de liberación prolongada. Además, uno puede administrar composiciones farmacéuticas que contienen al menos un compuesto de la Fórmula (I), (II), o (III) en un sistema de administración de fármacos seleccionada como objetivo, por ejemplo, en un liposoma recubierto con anticuerpos de órgano específico. Los liposomas se seleccionarán como objetivo y se tomarán selectivamente por el órgano. Además, las composiciones farmacéuticas que contienen al menos un compuesto de la Fórmula (I), (II) o (III) pueden proporcionarse en la forma de formulaciones de liberación rápida, en forma de formulaciones de liberación prolongada, o en forma de formulaciones de liberación intermedia.
- - Para la administración oral, los compuestos de la Fórmula (I), (I I) o (I I I) pueden formularse fácilmente al combinar los compuestos activos con vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables conocidos en la materia. Tales vehículos emiten que los compuestos descritos en la presente se formulen como tabletas, polvos, pastillas, grageas, cápsulas, líquidos, geles, jarabes, elíxires, pastas, suspensiones y lo similar, para la ingestión oral por un paciente a tratar. Las preparaciones farmacéuticas para uso oral pueden obtenerse al mezclar uno o más excipientes sólidos con uno o más de los compuestos descritos en la presente, moliendo opcionalmente la mezcla resultante, y procesando la mezcla de gránulos, después de añadir auxiliares adecuados, si se desea, a fin de tener núcleos de tabletas o grageas. Los excipientes adecuados son, en particular, materiales de relleno tales como azúcares, incluyendo lactosa, sacarosa, manitol o sorbitol; las preparaciones de celulosa tales como: por ejemplo, almidón de maíz, almidón de trigo, almidón de arroz, almidón de papa, gelatina, tragacanto de goma, metilcelulosa, celulosa microcristalina, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio; u otros tales como: polivinilpirrolidona (PVP o povidona) o fosfato de calcio. Si se desea, pueden añadirse agentes desintegrantes, tales como sodio de croscaramelosa degradada, polivinilpirrolidona, ágar o ácido algínico o una sal de los mismos tales como alginato de sodio. Los núcleos de grageas se proporcionan con recubrimientos adecuados. Para este propósito, pueden utilizarse soluciones de azúcar concentrado, las cuales pueden contener opcionalmente goma arábiga, talco, polivi nilpirrolidona, gel de carbopol , polietileng licol y/o dióxido de titanio, soluciones de laca y solventes orgánicos adecuados o mezclas de solventes. Pueden añadirse tintes o pigmentos a los recubrimientos de tabletas o grageas para la identificación o para caracterizar diferentes combinaciones de dosis de com puesto activo. Las preparaciones farmacéuticas que pueden uti lizarse oralmente incluyen cápsulas de aj uste suave elaboradas de gelatina, así como también cápsulas suaves y selladas elaboradas de gelatina y un plastificante, tal como glicerol o sorbitol . Las cápsulas de ajuste suave pueden contener los ing redientes activos en mezcla con materiales de relleno tales como lactosa , aglutinantes tales como almidones y/o lubricantes tales como talco o estearato de magnesio y, opcionalmente, estabilizadores. En cápsulas suaves , los compuestos activos pueden disolverse o suspenderse en l íquidos adecuados, tales como aceites grasos, parafina l íq uida , o polietilenglicoles l íq uidos. Además, pueden añadirse estabil izadores. Todas las formulaciones para la admin istración oral deben presentarse en dosis adecuadas para tal administración. Para la administración bucal o su bling ual, las composiciones pueden asum ir la forma de tabletas, pastillas o geles formulados de manera convencional . Las inyecciones párenteles pueden involucrar inyección de bolo o infusión continua. Las composiciones farmacéuticas de la Fórmula (I) , (I I), o (I I I) pueden presentarse en una forma adecuada para la inyección parenteral como suspensiones, soluciones o emulsiones estériles en veh ículos aceitosos o acuosos, y pueden contener agentes de la formulación tales como agentes de suspensión, estabilizadores y/o dispersantes. Las formulaciones farmacéuticas para la admin istración parenteral incluyen soluciones acuosas de los compuestos activos en forma soluble en ag ua . Además, las suspensiones de los compuestos activos pueden prepararse como suspensiones de inyección aceitosas apropiadas . Los solventes o veh ícu los lipofílicos adecuados incluyen aceites g rasos tales como aceite de sésamo o ésteres de ácido graso sintético, tales como oleato de etilo o triglicéridos, o liposomas. Las suspensiones de inyección acuosa pueden contener sustancias las cuales incrementan la viscosidad de la suspensión , tal como celulosa de carboximetilo de sodio, sorbitol o dextrano. Opcionalmente, la suspensión también puede contener estabilizadores o agentes adecuados que incrementan la sol ubi lidad de los compuestos para permitir la preparación de soluciones altamente concentradas. Alternativamente, los ing redientes activos pueden presentarse en forma de polvo para la constitución con un veh ículo adecuado, por ejemplo, agua estéri l sin pirógenos , antes de ser utilizados. Los com puestos de la Fórmula (I ) , (I I) o (I I I ) pueden administrarse tópicamente y pueden formularse en una variedad de composiciones tópicamente administrables, tales como soluciones, suspensiones, lociones, geles, pastas, barras medicadas, bálsamos, cremas o u ngüentos. Tales composiciones farmacéuticas pueden incluir solubil izadores, estabilizadores, agentes reforzadores de la tonicidad , reguladores y conservadores.
Las formulaciones adecuadas para la administración transdérmica de los compuestos de la Fórmula (I), (I I) o (I I I) pueden emplear dispositivos de administración transdérmica o parches de administración transdérmica y pueden ser emulsiones lipofílicas o pueden regularse, soluciones acuosas, disueltas y/o dispersas en un polímero o un adhesivo. Tales parches pueden construirse para a la administración continua, pulsátil o bajo demanda de agentes farmacéuticos. Además, la administración transdérmica de los compuestos de la Fórmula (I), (I I) o (I I I) puede realizarse mediante parches y iontoforéticos o lo similar. Además, los parches transdérmicos puedan proporcionar una administración controlada de los compuestos de la Fórmula (I), (I I) o (I I I). La tasa de absorción puede disminuir utilizando membranas de control de velocidad o entrampando el compuesto dentro de una matriz polimérica o gel. Inversamente, los mejoradores de absorción pueden utilizarse para incrementar la absorción. Un mejorador de absorción o vehículo puede incluir solventes absorbibles farmacéuticamente aceptables para ayudar al paso a través de la piel. Por ejemplo, los dispositivos transdérmicos se presentan en forma de banda incluyendo un miembro de soporte, un depósito que contiene el compuesto opcionalmente con vehículos, opcionalmente una barrera de control de velocidad para administrar el compuesto a la piel del huésped a una velocidad controlada y predeterminada durante un periodo prolongado y un medio para sujetar el dispositivo en la piel. Para la administración por inhalación, los compuestos de la - - Fórmula (I), (II) o (III) pueden presentarse en una forma tal como un aerosol, vapor o polvo. Las composiciones farmacéuticas que comprenden al menos un compuesto de la Fórmula (I), (II) o (III) pueden administrarse convenientemente en forma de una presentación de aerosol a partir de paquetes presurizados o una nebulizadores, con el uso de un impulsor adecuado, por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas adecuado. En el caso de un aerosol presurizado, la unidad de dosis puede determinarse proporcionando una válvula para administrar una cantidad medida. Las cápsulas y cartuchos de, tal como, únicamente a manera de ejemplo, gelatina para su uso en un inhalador o insuflador pueden formularse incluyendo una mezcla de polvos del compuesto y una base de polvos adecuada tal como lactosa o almidón. Los compuestos de la Fórmula (I), (II) o (III) también pueden formularse en composiciones rectales tales como enemas, geles rectales, espumas rectales, aerosoles rectales, supositorios, supositorios gelatinosos, enemas de retención, que incluyen bases de supositorio convencionales tales como mantequilla de cacao u otros glicéridos, así como también polímeros sintéticos tales como polivinilpirrolidona, PEG, y lo similar. En formas de supositorio de las composiciones, se funde primeramente una cera con bajo punto de fusión tal como, pero sin limitarse a, una mezcla de glicéridos de ácido graso, opcionalmente en combinación con mantequilla de cacao. Al practicar los métodos de tratamiento o uso proporcionados en la presente, las cantidades terapéuticamente eficaces - - de compuestos de la Fórmula (I), (II) o (III) proporcionados en la presente se administran en composiciones farmacéuticas a un mamífero que tiene una enfermedad o padecimiento a tratar. Preferentemente, el mamífero es un ser humano. Una cantidad terapéuticamente eficaz puede variar ampliamente dependiendo de la severidad de la enfermedad, la edad y salud relativa del paciente, la potencia del compuesto o utilizado y otros factores. Los compuestos pueden utilizarse individualmente o en combinación con uno o más agentes terapéuticos como componentes de mezclas. Las composiciones farmacéuticas pueden formularse de manera convencional utilizando uno o más vehículos fisiológicamente aceptables que comprenden excipientes y auxiliares los cuales facilitan el procesamiento o de los compuestos activos en preparaciones que pueden utilizarse farmacéuticamente. La formulación apropiada es dependiente de la ruta de administración seleccionada. Cualquiera de las técnicas, vehículos y excipientes conocidos pueden utilizarse como adecuadas(os) y comprendidas(os) en la materia. Las composiciones farmacéuticas que comprenden al menos un compuesto de la Fórmula (I), (II) o (III) pueden elaborarse de manera convencional, tal como, únicamente a manera de ejemplo, por medio de procesos convencionales de mezclado, disolución, granulación, elaboración de grageas, levigación, emulsión, encapsulación, entrampamiento o compresión. Las composiciones farmacéuticas incluirán al menos un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable y al menos - - un compuesto de la Fórmula (I) , (I I ) o (I I I) como se describe en la presente como un i ngrediente activo en forma de ácido l ibre o de base libre, como en una forma de sal farmacéutica mente aceptable. Además, los métodos y composiciones farmacéuticas descritas(os) en la presente incluyen el uso de W-óxidos, formas cristalinas (también conocidas como polimorfos) , así como también metabolitos activos de estos compuestos que tienen el mismo tipo de actividad. En algunas situaciones, los compuestos pueden existir como tautómeros. Todos los tautómeros se incluyen dentro del alcance de los compuestos descritos en la presente. Además, los compuestos descritos en la presente pueden existir en formas no solvatadas así como también solvatadas con solventes farmacéuticamente aceptables tales como agua, etanol , y lo similar. Las formas solvatadas de los compuestos aquí presentados también se consideran para su descripción . Además, las composiciones farmacéuticas pueden incluir otros agentes med icinales o farmacéuticos, veh ículos, aditivos, tales como agentes de conservación , estabil ización , humectación o emulsión, mejoradores de solución , sales para regular la presión osmótica , y/o reguladores. Además, las composiciones farmacéuticas también pueden contener otras sustancias terapéuticamente valiosas. Los métodos para la preparación de composiciones q ue comprenden los com puestos descritos en la presente incl uyen formular los compuestos con uno o más excipientes o vehículos inertes y farmacéuticamente aceptables para formar un sólido, semi sólido o l íquido. Las com posiciones sólidas incluyen , pero no se limitan a, polvos, tabletas, gránulos dispersables, cápsulas y supositorios. Las composiciones líquidas incluyen soluciones en las cuales se disuelve un compuesto, emulsiones que comprenden un compuesto, o una solución que contiene liposomas, colonias micelares, o nanopartículas que comprenden un compuesto como se describe en la presente. Las composiciones semisólidas incluyen, pero no se limitan a geles, suspensiones y cremas. Las composiciones pueden presentarse en soluciones o suspensiones líquidas, formas sólidas adecuadas para la solución o suspensión en un líquido antes de su uso, o como emulsiones. Estas composiciones también pueden contener cantidades menores de sustancias auxiliares y no tóxicas, tales como agentes humectantes o emulsores, agentes reguladores de pH, etc. Un resumen de las composiciones farmacéuticas descritas en la presente puede encontrarse, por ejemplo, en Remington, The Science and Practice of Pharmacy (La ciencia y práctica de la farmacia), 19a Ed. (1995) Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania; Hoover, Remington's Pharmaceutical Sciences (Ciencias farmacéuticas de Remington) (1975) Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania; Liberman y Lachman, Pharmaceutical Dosage Forms (Formas de dosis farmacéuticas) (1980) Marcel Decker, Nueva York, N.Y.; y Lippincott, Williams & Wilkins, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (Formas de dosis farmacéuticas y sistemas de administración de fármacos dosis farmacéuticas y sistemas de administración de fármacos), 7a Ed. (1999) todas las cuales se incorporan en la presente por referencia en su totalidad.
Métodos de administración y métodos de tratamiento Los compuestos de la Fórmula (I), (I I) o (I I I) pueden utilizarse en la preparación de medicamentos para el tratamiento de enfermedades o padecimientos en los cuales la actividad de integrasa de VIH contribuye a la patología y/o sintomatologia de la enfermedad, muy típicamente en el tratamiento del SI DA o infección con VI H. Un método para tratar el SI DA o una infección con VI H en un paciente con necesidad de tal tratamiento, involucra la administración de composiciones farmacéuticas que contienen al menos un compuesto de la Fórmula (I), (I I) o (I I I), o una sal farmacéuticamente aceptable, metabolito o farmacéuticamente activo, profármaco farmacéuticamente aceptable o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos, en cantidades terapéuticamente eficaces al paciente. Las composiciones que contienen al menos un compuesto de la Fórmula (I), (I I) o (I II), como se describen en la presente pueden administrarse para tratamientos profilácticos y/o terapéuticos. En aplicaciones terapéuticas, las composiciones se administran a un paciente que ya padece SI DA o que se está infectado con VI H, en una cantidad suficiente para curar o al menos detener parcialmente los síntomas de la enfermedad o padecimiento. Las cantidades eficaces para este uso dependerán de muchos factores, incluyendo pero sin limitarse a la severidad y desarrollo de la enfermedad o padecimiento, la terapia anterior, salud general del paciente, peso y respuesta a los fármacos, y el juicio del médico de cabecera. Se considera dentro de la experiencia la materia determinar tales cantidades terapéuticamente - - eficaces por la experimentación rutinaria (incluyendo, pero sin limitarse a, una prueba clínica de aumento de dosis). En el caso en que no mejore el padecimiento del paciente, a criterio del médico, la administración de los compuestos puede administrarse crónicamente, es decir, durante un periodo prolongado, incluyendo toda la vida del paciente con objeto de mejorar, o bien, controlar o limitar los síntomas de la enfermedad o padecimiento del paciente. En el caso en el que el estado del paciente no mejore, a criterio del médico, la administración de los compuestos puede realizarse continuamente o temporalmente, suspendida durante un determinado periodo (es decir, unas "vacaciones con fármacos"). Una vez que haya ocurrido la mejora de los padecimientos del paciente, se administra una dosis de mantenimiento si es necesario. Subsecuentemente, la dosis o la frecuencia de administración, o ambas, pueden reducirse, en función de los síntomas, a un nivel en el cual se mantiene la enfermedad o padecimiento mejorad(o). Sin embargo, los pacientes pueden requerir un tratamiento intermitente a largo plazo después de la reincidencia de los síntomas. En algunos casos, puede ser apropiado administrar cantidades terapéuticamente eficaces de al menos uno de los compuestos descritos en la presente (o sales farmacéuticamente aceptables, metabolitos farmacéuticamente activos, profármacos farmacéuticamente aceptables y solvatos farmacéutica a mente aceptables de los mismos) en combinación con otro agente terapéutico. De hecho, la terapia de combinación, que comprende al menos tres - - fármacos anti-VIH, se ha vuelto el tratamiento convencional del SIDA. Únicamente a manera de ejemplo, si uno de los efectos secundarios experimentados por un paciente después de recibir uno de los compuestos en la presente es la inflamación, entonces puede ser apropiado administrar un agente antiinflamatorio en combinación con el agente terapéutico inicial. O, únicamente a manera de ejemplo, la eficacia terapéutica de uno de los compuestos descritos en la presente pueden mejorar mediante la administración de un aditivo (es decir, por si mismo, el aditivo puede tener únicamente un beneficio terapéutico mínimo, pero en combinación con otro agente terapéutico, mejora el beneficio terapéutico general al paciente). O, únicamente a manera de ejemplo, el beneficio experimentado por un paciente puede incrementarse al administrar uno de los compuestos descritos en la presente con otro agente terapéutico (el cual incluye también un régimen terapéutico) que tiene también beneficio terapéutico. El beneficio general experimentado por el paciente puede ser aditivo de los dos agentes terapéuticos o el paciente puede experimentar un beneficio sinergístico. Por ejemplo, pueden ocurrir efectos sinergísticos con compuestos de la Fórmula (I), (II) o (III) y otras sustancias utilizadas en el tratamiento del VIH y del SIDA. Muy típicamente, al menos un compuesto de la Fórmula (I), (II) o (III) descrito en la presente se coadministraría con otro terapéutico anti-VIH o anti-SIDA. Muy preferentemente, el(los) otro(s) agente(s) terapéutico(s) sería(n) aprobado(s) por la FDA para su uso en la profilaxis o tratamiento del VIH o SIDA. Tales agentes terapéuticos funcionarían por cualquier mecanismo de acción existente conocido para tratar al VI H/SI DA, tal como inhibidores de transcriptasa inversa de nucleósida/nucleótido (NRTI), inhibidores de transcriptasa inversa de no nucleósida (NNRTI), inhibidores de proteasa (Pl), inhibidores de fusión o algún otro mecanismo. Los fármacos para la profilaxis o tratamiento o del VI H o SI DA incluyen, pero no se limitan a Abacavir, AGENERASE®, Amprenavir, Atazanavir, COMBIVI R®, CRIXIVAN®, Delavirdine (DLV), Didanosine (ddl), Efavirenz, Enfuvirtide (T-20), Entricitabine, Emtricitabine (FTC), EMTRIVA®, EPIVI R®, EPZICOM ™ , FORTORASE®, FORTOVASE®, Fosamprenavir, FUZEON®, HIVI D®, H IVI D® ddc, I ndinavir (I DV), I NVI RASE®, KALETRA®, Lamivudine, Lamivudine (3TC), LEXIVA®, Lopinavir, Nelfinavir, Nevirapine, NORVI R®, RESCRI PTOR®, RETROVIR®, REYATAZ®, Ritonavir, Saquinavir, Mesilato de Saquinavir, Stavudine (d4T), SUSTIVA®, Tenofovir DF, TRIZIVI R®, TRUVADA®, VI DEX®, VIRACEPT®, VI RAMUNE®, Viread, Zalcitabine (ddC), ZERIT®, Zidovudine y Zidovudine (AZT), ZIAGEN®, sin embargo también se consideraría cualquier terapia de combinación que incluya al menos un compuesto de la Fórmula (I), (I I) o (I I I) con cualquier otro agente terapéutico que proporcionaría un efecto benéfico al paciente. Cuando los compuestos descritos en la presente se administran en conjunto con otras terapias, las dosis de los compuestos coadministrados variarán dependiendo de muchos factores, incluyendo, pero sin limitarse, al tipo de cofármaco empleado, el fármaco específico empleado, la enfermedad o padecimiento a tratar, la severidad de la enfermedad o padecimiento a tratar, etcétera. Además, cuando se coadm inistra con uno o más agentes farmacéuticamente activos , el compuesto proporcionado en la presente puede adm inistrarse ya sea simultáneamente con el(los) agente(s) farmacéuticamente activo(s) , o secuencialmente. Si se administran secuencialmente, el médico de cabecera decidida acerca de la secuencia de adm in istración apropiada en combinación con el(los) agente(s) farmacéuticamente activo(s). En cualquier caso, los mú ltiples agentes terapéuticos (al menos uno de los cuales es uno de los compuestos descritos en la presente) pueden administrarse en cualq uier orden o incluso simultáneamente. Si es simu ltáneamente, los m últiples agentes terapéuticos pueden proporcionarse en una sola forma unificada, o en m últiples formas (únicamente a manera de ejemplo, ya sea como una sola pastilla o como dos pastillas separadas) . Uno de los agentes terapéuticos puede administrarse en múltiples dosis, o ambos pueden administrarse como múltiples dosis . Si no es simultánea, la sincronización entre las m últiples dosis puede variar desde más de cero semanas hasta menos de cuatro semanas. Además, los métodos de combinación , composiciones y formulaciones no se limitan al uso de únicamente dos agentes; tam bién se consideran múltiples combinaciones terapéuticas. Los compuestos de la Fórm ula (I) , ( I I) o (I I I ) y cualesq uier terapias de combi nación que comprendan al menos un com puesto de la Fórmula (I) , (I I) o (I I I) pueden administrarse antes, durante o después de la exposición al virus VI H y la sincronización para administrar la com posición puede variar. Consecuentemente , por ejemplo , pueden - utilizarse los compuestos profilácticamente y pueden administrarse a pacientes que pueden no infectarse con el virus VI H pero que han estado expuestos al virus o de quienes se sospecha que han estado expuestos al virus. Únicamente a manera de ejemplo, un trabajador de la salud (por ejemplo, doctores, enfermeras, técnicos de laboratorio) pueden estar expuestos accidentalmente (por ejemplo, por el pinchazo de una aguja o el derrame de una muestra) a una muestra que puede o puede no contener HIV. Se administraría al menos un compuesto de la Fórmula (I), (I I) o (I I I) con objeto de evitar o disminuir el riesgo de infecciones. De manera similar, en algunas modalidades, los compuestos de la Fórmula (I), (I I) o (I I I) descritos en la presente pueden utilizarse profilácticamente para pacientes que han estado expuestos o de quienes se sospecha que han estado expuestos al virus VI H (por ejemplo, por contacto sexual, compartición de agujas, partos) pero que pueden no haber desarrollado aún los síntomas de la enfermedad. En otras modalidades, los compuestos de la Fórmula (I), (I I) o (I I I) pueden utilizarse profilácticamente y pueden administrarse continuamente a pacientes con una propensión a padecimientos o enfermedades con objeto de evitar la aparición de la enfermedad o padecimiento. Los compuestos y composiciones pueden administrarse a un paciente durante o tan pronto como sea posible después del inicio de los síntomas. La administración de los compuestos puede iniciar dentro de las primeras 48 horas de exposición al virus o al inicio de los síntomas, preferentemente dentro de las primeras 48 horas de exposición al virus o al inicio de los síntomas, y más preferentemente dentro de las primeras 6 horas de exposición al virus o al inicio de los síntomas. La administración inicial puede ser cualquier ruta práctica, tal como, por ejemplo, una inyección intravenosa, una inyección de bolo, infusión durante 3 minutos hasta aproximadamente 5 horas, una pastilla, una cápsula, parche transdérmico, administración bucal, y lo similar, o una combinación de los mismos. Un compuesto se administra preferentemente tan pronto como sea practicable después de la exposición, o si se sospecha una exposición al virus, o al inicio de una enfermedad o padecimiento detectada o probable, y durante un periodo necesario para el tratamiento de la enfermedad, tal como, por ejemplo, desde aproximadamente 1 semana hasta aproximadamente 1 año. La duración del tratamiento puede variar para cada paciente, y la duración puede determinarse utilizando los criterios conocidos. Por ejemplo, puede administrarse al menos un compuesto o una formulación que comprenden al menos un compuesto durante al menos 2 semanas, aproximadamente 1 mes y hasta aproximadamente quince años. En una modalidad adicional o alternativa, las composiciones farmacéuticas descritas en la presente pueden presentarse en formas de dosis unitarias adecuadas para la administración individual de dosis precisas. En una forma de dosis unitaria, la formulación se divide en dosis unitarias que contienen cantidades apropiadas de uno o más compuestos. La dosis unitaria puede tener forma de un paquete con contenido de cantidades discretas de la formulación. Los ejemplos no limitantes son tabletas o cápsulas empaquetadas y polvos en frascos o - - ampolletas. Las composiciones de suspensión acuosa pueden empaquetarse en recipientes no resellables de dosis individua!. Alternativamente, pueden utilizarse recipientes resellables de dosis múltiple, en cuyo caso, es típico incluir un conservador en la composición. Únicamente a manera de ejemplo, las formulaciones para inyección parenteral pueden presentarse en forma de dosis unitaria, las cuales incluyen, pero no se limitan a ampolletas, o en recipientes de dosis múltiples, con un conservador añadido. En algunas modalidades, las dosis diarias apropiadas para los compuestos de la Fórmula (I), (I I) o (I I I) como las descritas en la presente son desde aproximadamente 0.01 hasta 5 mg/kg por peso corporal. Una dosis diaria indicada en el mamífero más grande, que incluye, pero que no se limita a, seres humanos, se encuentra en el rango desde aproximadamente 0.5 mg hasta aproximadamente 100 mg , administrados convenientemente en dosis divididas, que incluyen, pero que no se limitan a, hasta cuatro veces al día o en forma retardada. Las formas de dosis unitarias adecuadas para administración oral comprenden desde aproximadamente 1 hasta 50 mg de ingrediente activo. Los rangos anteriores son meramente sugestivos, dado que el número de variables respecto al régimen de tratamiento individual es grande y no son raros los alejamientos considerables a partir de estos valores recomendados. Tales dosis pueden alterarse dependiendo de un número de variables, sin limitarse a la actividad del compuesto utilizado, la enfermedad ? condición a tratar, el modo de administración, los requisitos del paciente individual, la severidad de la enfermedad o padecimiento a tratar, y del criterio del médico. En algunas modalidades, la toxicidad y eficacia terapéutica de tales reg ímenes terapéuticos puede determinarse por procedimientos farmacéuticos convencionales en cultivos celulares o animales para experimentos, que incluyen, sin limitarse a, para determinar la LD50 (la dosis letal para 50% de la población) y la ED50 (la dosis terapéuticamente eficaz en 50% de la población). La relación de dosis entre los efectos tóxicos y terapéuticos es el índice terapéutico y puede expresarse como la relación entre la LD50 y la ED50. Se prefieren compuestos que presentan índices terapéuticos altos. Los datos obtenidos de pruebas de cultivo celular y estudios con animales pueden utilizarse para formular un rango de dosis para su uso en seres humanos. La dosis de tales compuestos yace preferentemente dentro de un rango de concentraciones de circulación que incluyen la ED50 con una oxidad mínima. La dosis puede variar dentro de este rango dependiendo de la forma de dosis empleada y la ruta de administración utilizada.
Equipos/Artículos de fabricación Para su uso en las aplicaciones terapéuticas descritas en la presente, los equipos y artículos de fabricación también se describen en la presente. Tales equipos pueden comprender un veh ículo, paquete o recipiente que se divide en compartimientos para recibir uno o más recipientes tales como frascos, tubos, y lo similar, comprendiendo cada uno de los recipientes uno de los elementos separados a utilizarse en un método descrito en la presente. Los recipientes adecuados incluyen, por ejemplo, botellas, frascos, jeringas y tubos de ensayo. Los recipientes pueden formarse a partir de una variedad de materiales tales como vidrio o plástico. Por ejemplo, el(los) recipiente(s) puede(n) comprender uno o más compuestos descritos en la presente, opcionalmente en una composición o en combinación con otro agente como se describe en la presente. El(los) recipiente(s) tiene(n) opcionalmente un puerto de acceso estéril (por ejemplo, el recipiente puede ser una bolsa de solución intravenosa o un frasco que tenga un tapón perforable por una aguja de inyección hipodérmica). Tales equipos comprenden opcionalmente un compuesto con una descripción o marca de identificación o instrucciones referentes a su uso en los métodos descritos en la presente. Un equipo típicamente comprenderá uno o más recipientes adicionales, cada uno con uno o más de diversos materiales (tales como reactivos, opcionalmente en forma concentrada, y/o dispositivos) deseables desde un punto de vista comercial y del usuario para el uso de un compuesto o descrito la presente. Los ejemplos no limitantes de tales materiales incluyen, pero no se limitan a, reguladores, diluyentes, filtros, agujas, jeringas; etiquetas de veh ículo, paquete, recipiente, frasco y/o tubo que listen el contenido y/o instrucciones para el uso, e insertos de empaquetamiento con instrucciones para su uso. Típicamente, se incluirá un conjunto de instrucciones. Una etiqueta puede estar sobre o asociada con el recipiente.
- - Una etiqueta puede estar en un recipiente cuando las letras, números u otros caracteres que forman la etiqueta se unen , moldean o graban al ag uafuerte dentro del recipiente mismo; una etiq ueta puede estar asociada con un recipiente cuando se encuentra presente dentro de un receptáculo o vehículo que contiene también el recipiente , por ejemplo como un inserto de paquete. Una etiqueta puede utilizarse para indicar el contenido a ser utilizado para una aplicación terapéutica específica . La etiq ueta tam bién puede indicar instrucciones para el uso del contenido, tal como en los métodos descritos en la presente.
EJE M PLOS Los siguientes ejemplos proporcionan métodos ilustrativos para elaborar y probar la eficacia y seg uridad de los com puestos de la Fórmula (I), (I I) o (II I) . Estos ejemplos se proporcionan únicamente para propósitos ilustrativos y no para l imitar el alcance de las reivindicaciones proporcionadas en la presente. Todos los métodos descritos y reivi ndicados en la presente pueden realizarse y ejecutarse sin experimentación indebida a la luz de la presente descripción . Será aparente para aquellos expertos en la materia que las variaciones pueden aplicarse a los métodos y en los pasos o en la secuencia de pasos del método descrito o en la presente sin aislarse del concepto, espíritu y alcance de las reivindicaciones. Todos esos sustitutos similares y modificaciones aparentes para aq uellos expertos en la materia se consideran dentro del espíritu , alcance y concepto de las reivindicaciones anexas.
Ejemplo 1 - Síntesis de 4-(bencilcarbamoíl)-2, 3-dihidroxibenzoato de metilo (compuesto 1) Ejemplo 1 a: Preparación de 1 ,2-Bismetoximetoxi-benceno Se añade NaH (60% enaceite mineral, 1 1 g , 0.25 mmol), en tres porciones, a una solución de catecol (1 1 g , 0.1 mol) en DMF/éter ( 1 : 1 , 800 mi). La mezcla de reacción se agita durante 30 minutos, y después se añade cloruro de metoximetilo (MOM-CI; 19 mi, 0.25 mmol). La mezcla se agita durante 2 horas adicionales a temperatura ambiente y después se extingue, a 0 °C, por la adición lenta de agua (500 mi). La mezcla se extrae con hexanos (3*500 mi), y las capas orgánicas combinadas se enjuagan con agua y salmuera respectivamente, se seca sobre Na2S04 y se concentra. El residuo se purifica por cromatografía de gel de sílice para entregar 18 g de producto (90%); 1 H NMR (400 MHz, CDCI3) d 7.1 6 (m, 2H), 6.95 (m, 2H), 5.24 (s, 4H), 3.52 (s, 6H). Ejemplo 1 b: Preparación de ésteres de monomoetilo v dimetilo de ácido 2,3-dihidroxi-tereftálico Se añade lentamente n-BuLi (1 36.4 mmol) a una solución de 1 ,2-Bis-metoximetoxi-benceno (96, 45.5 mmol) y tetrametiletienodiamina (TMEDA; 21 mi, 1 36.5 mmol) en éter (500 mi), a 0°C. La mezcla se deja calentar a temperatura ambiente y se agita durante 30 minutos. Se hace - hervir C02 mediante la mezcla de reacción durante 1 hora. El éter se elimina al vacío y el residuo amarillo resultante se suspende en metanol anhidro (300 mi). Se añade clorotrimetilsilano (160 mi) a temperatura ambiente. La mezcla se somete a reflujo durante toda la noche, se enfría a 0°C y se añade agua (300 mi). El precipitado se aisla por filtración y se recristaliza a partir de metanol y agua para entregar éster de dimetilo de ácido 2,3-dihidroxi-tereftálico (5.7 g, 55%) y éster de monometilo de ácido 2,3-dihidroxi-tereftálico (2.4 g, 25%); éster de dimetilo de ácido 2,3-dihidroxi-tereftálico: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 10.5 (br, s, 1H), 7.27 (s, 2H), 3.90 (s, 6H), MS m/z 227 [M+H]+; éster de monometilo de ácido 2,3-dihidroxi-tereftálico: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 9.92 (s, 1H), 7.17 (d, 1H), 6.91 (d, 1H), 3.85 (s, 3H), MS m/z 213 [M + H]+. Ejemplo 1c: Preparación de 4-(bencilcarbamoíl)-2,3-dihidroxibenzoato de metilo (compuesto 1) Se añade cloruro de tioilo (1.5 mi) a una solución de éster de monometilo de ácido 2,3-dihidroxi-tereftálico (300 mg, 1.42 mmol) en THF anhidro (18 mi). La mezcla se agita a 45 °C durante 12 horas, tiempo después del cual se eliminan el THF y el exceso de SOCI2 al vacío. El residuo se diluye con CH2CI2 (10 mi) y se añade lentamente a una solución de amina de bencilo en CH2CI2 (15 mi) a 0 °C. La mezcla de reacción se deja calentar a temperatura ambiente durante 2 horas, seguida por la adición de agua (10 mi). Los solventes se eliminan al vacío y el residuo resultante extraído con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se enjuagan con salmuera, se secan sobre Na2S04, y se - - concentran al vacío para entregar el producto crudo que se purifica por cromatografía en sílice a fin de entregar el producto principal (220 mg, 52%); 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 11. 2 (s, 1H), 10.9 (s, 1H), 7.37 (m, 5H), 7.32 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.95 (br, 1H), 4.66 (d, 2H), 3.98 (s, 3H), MS m/z 302 [M+H]+.
Ejemplo 2- Síntesis de N-bencil-2,3-dihidroxibenzamida (compuesto 2) Ejemplo 2a: Preparación de N-bencil-2,3-dimetoxibenzamida Se hace reaccionar ácido 2,3-dimetoxibenzóico (1 equivalente), bencilamina (1.2 equivalente) y HATU (1.2 equivalente) en diclorometano durante 1 hora a temperatura ambiente para entregar N-bencil-2,3-dimetoxibenzamida (90%). Ejemplo 2a: Preparación de N-bencil-2,3-dimetoxibenzamida (compuesto 2) N-bencil-2,3-dimetoxibenzamida (1 equivalente) y BBr3 (2 equivalentes) se hicieron reaccionar nuevamente en diclorometano durante 2 horas a -78 °C para entregar N-bencil-2,3-dihidroxibenzamida (50-75%).
- - Ejemplo 3 - Síntesis de N-bencil-3-hidroxibenzamida (compuesto 3) El compuesto principal se prepara por el mismo método que para el com puesto 2 (ejemplo 2), utilizando ácido 3-metoxibenzóico en lugar de ácido 2 , 3-dimetoxibenzóico.
Ejemplo 4 - Síntesis de N-bencil-2-hidroxibenzamida (compuesto 4) El compuesto principal se prepara por el mismo método que para el compuesto 2 (ejemplo 2) , util izando ácido 2-metoxibenzóico en lugar de ácido 2, 3-dimetoxibenzóico.
Ejemplo 5 - Síntesis de N-bencil-6-hidroxipiridina-2-carboxamida (compuesto 5) El compuesto principal se prepara por el mismo método que para el compuesto 2 (ejemplo 2) , util izando ácido 6-metoxipiridina-2- - - carboxílico en lugar de ácido 2,3-dimetoxibenzóico.
Ejemplo 6 - Síntesis de N-bencil-2-hidroxipiridina-3-carboxamida (compuesto 6) El compuesto principal se prepara por el mismo método que para el compuesto 2 (ejemplo 2), utilizando ácido 2-metoxipiridina-3-carboxilico en lugar de ácido 2,3-dimetoxibenzóico.
Ejemplo 7 - Síntesis de 4-(2-metoxibencilcarbamoíl)-2,3-dihidroxibenzoato de metilo (compuesto 7) El compuesto principal se prepara por el mismo método que para el compuesto 1 (ejemplo 1), utilizando (2-metoxifenil)metamina en lugar de bencilamina; 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 11.8 (s, 1H), 10.9 (s, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.31 (t, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.12 (br, 1H), 6.96 (t, 1H), 6.92 (d, 2H), 4.64 (d, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.91 (s, 3H); ESMS m/z 332 [M + H]+.
- Ejemplo 8 - Síntesis de 4-(3-metoxibencilcarbamoíl)-2,3-dihidroxibenzoato de metilo (compuesto 8) El compuesto principal se prepara por el mismo método que para el compuesto 1 (ejemplo 1), utilizando (3-metoxifenil)metamina en lugar de bencilamina; 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 11.2 (s, 1H), 10.9 (s, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.27 (t, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.94 (d, 1H), 6.95 (br, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.86 (dd, 1H), 4.63 (d, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.81 (s, 3H); ESMS m/z 332 [M + H]+.
Ejemplo 9 - Síntesis de 4-(4-metoxibencilcarbamoíl)-2,3-dihidroxibenzoato de metilo (compuesto 9) El compuesto principal se prepara por el mismo método que para el compuesto 1 (ejemplo 1), utilizando (4-metoxifenil)metamina en lugar de bencilamina; 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 11.3 (s, 1H), 10.9 (s, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.29 (d, 2H), 6.99 (d, 1H), 6.90 (d, 2H), 6.85 (br, 1H), 4.59 (d, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.81 (s, 3H); ESMS m/z 332 [M + H]\ Ejemplo 10 - Síntesis de 4-(2-nitrobencilcarbamoíl)-2,3- dihidroxibenzoato de metilo (compuesto 10) El compuesto principal se prepara por el mismo método que para el compuesto 1 (ejemplo 1), utilizando (2-nitrofenil)metamina en lugar de bencilamina; 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 11.0 (s, 1H), 10.9 (s, 1H), 8.11 (dd, 1H), 7.76 (dd, 1H), 7.71 (br, 1H), 7.66 (dt, 1H), 7.51 (dt, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.06 (d, 1H), 4.89 (d, 2H), 3.97 (s, 3H); ESMS m/z 347 [M + H]+.
Ejemplo 11 - Síntesis de 4-(3-nitrobencilcarbamoíl)-2,3- dihidroxibenzoato de metilo (compuesto 11) El compuesto principal se prepara por el mismo método que para el compuesto 1 (ejemplo 1), utilizando (3-nitrofenil)metamina en lugar de bencilamina; 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 11.0 (s, 1H), 9.99 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.17 (d, 2H), 7.73 (d, 1H), 7.55 (t, 1H), 7.46 (br, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 4.77 (d, 2H), 3.99 (s, 3H); ESMS m/z 347 [M+H]+.
Ejemplo 12 - Síntesis de 4-(4-nitrobencilcarbamoíl)-2,3-dihidroxibenzoato de metilo (compuesto 12) El compuesto principal se prepara por el mismo método que para el compuesto 1 (ejemplo 1), utilizando (4-nitrofenil)metamina en lugar de bencilamina; 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 11.0 (s, 1H), 9.87 (s, 1H), 8.22 (d, 2H), 7.53 (d, 2H), 7.47 (br, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 4.78 (d, 2H), 3.99 (s, 3H); ESMS m/z 347 [M + H]+.
Ejemplo 13 - Síntesis de 4-(2-(trifluorometil)bencilcarbamoíl)-2,3-dihidroxibenzoato de metilo (compuesto 13) El compuesto principal se prepara por el mismo método que para el compuesto 1 (ejemplo 1), utilizando (2-(trifluorometil)fenil)metamina en lugar de bencilamina; 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 11.0 (s, 1H), 10.7 (s, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.56 (t, 1H), 7.43 (t, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.17 (br, 1H), 7.07 (d, 1H), 4.84 (d, 2H), 3.98 (s, 3H)¡ ESMS m/z 370 [M+H]+.
Ejemplo 14 - Síntesis de 4-(3-(trifluorometil)bencilcarbamoíl)-2,3-dihidroxibenzoato de metilo (compuesto 14) El compuesto principal se prepara por el mismo método que para el compuesto 1 (ejemplo 1), utilizando (3-(trifluorometil)fenil)metamina en lugar de bencilamina; 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 11.0 (s, 1H), 10.4 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.57 (d, 2H), 7.49 (t, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.24 (br, 1H), 7.15 (d, 1H), 4.73 (d, 2H), 3.98 (s, 3H); ESMS m/z 370 [M+H]+.
Ejemplo 15 - Síntesis de 4-(4-(trifluorometil)bencilcarbamoíl)-2,3-dihidroxibenzoato de metilo (compuesto 15) El compuesto principal se prepara por el mismo método que para el compuesto 1 (ejemplo 1), utilizando (4-(trifluorometil)fenil)metámina en lugar de bencilamina; 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 11.0 (s, 1H), 10.4 (s, 1H), 7.62 (d, 2H), 7.48 (d, 2H), 7.36 (d, 1H), 7.24 (br, 1H), 7.15 (d, 1H), 4.73 (d, 2H), 3.98 (s, 3H); ESMS m/z 370 [M + H]+.
- - Ejemplo 16 - Síntesis de 4-((piridin-2-il)metilcarbamoíl)-2,3-dihidroxibenzoato de metilo (compuesto 16) El compuesto principal se prepara por el mismo método que para el compuesto 1 (ejemplo 1), utilizando (piridin-2-il)metanamina en lugar de bencilamina; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 12.4 (s, 1H), 10.4 (s, 1H), 9.59 (t, 1H), 8.60 (d, 1H), 7.96 (t, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.74 (t, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.28 (d, 1H), 4.68 (d, 2H), 3.91 (s, 3H); ESMS m/z 303 [M+H]+.
Ejemplo 17 - Síntesis de 4-((piridin-3-il)metilcarbamoíl)-2!3-dihidroxibenzoato de metilo (compuesto 17) El compuesto principal se prepara por el mismo método que para el compuesto 1 (ejemplo 1), utilizando (piridin-3-il)metanamina en lugar de bencilamina; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 12.4 (s, 1H), 10.4 (S..1H), 9.55 (t, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.62 (d, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.64 (dd, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.26 (d, 1H), 4.60 (d, 2H), 3.90 (s, 3H); ESMS m/z 303 [M+H]+.
- - Ejemplo 18 - Síntesis de 4-((piridin-4-il)metilcarbamoíl)-2,3-dihidroxibenzoato de metilo (compuesto 18) El compuesto principal se prepara por el mismo método que para el compuesto 1 (ejemplo 1), utilizando (piridin-4-il)metanamina en lugar de bencilamina; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 12.3 (s, 1H), 10.5 (s, 1H), 9.61 (t, 1H), 8.71 (d, 2H), 7.69 (d, 2H), 7.42 (d, 1H), 7.29 (d, 1H), 4.68 (d, 2H), 3.91 (s, 3H); ESMS m/z 303 [M+H]+.
Ejemplo 19 - Síntesis de 4-(N-bencil-N-metilcarbamoíl)-2,3-dihidroxibenzoato de metilo (compuesto 19) El compuesto principal se prepara por el mismo método que para el compuesto 1 (ejemplo 1); H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 10.7 (s, 1H), 9.64, 9.61 (2s, 1H), 7.1-7.4 (m, 6H), 6.76 (d, 1H), 4.68, 4.33 (2s, 2H), 3.91, 3.89 (2s, 3H), 2.84, 2.73 (2s, 3H); ESMS m/z 316 [M + H]+.
Ejemplo 20 - Síntesis de 4-(fenilcarbamoíl)-2,3-dihidroxibenzoato de metilo (compuesto 20) El compuesto principal se prepara por el mismo método que para el compuesto 1 (ejemplo 1); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 11.6 (s, 1H), 10.5 (s, 2H), 7.70 (d, 2H), 7.43 (d, 1H), 7.38 (t, 2H), 7.31 (d, 1H), 7.15 (t, 1H9, 3.91 (s, 3H); ESMS m/z 288 [M + H]+.
Ejemplo 21 - Síntesis de éster de metilo de ácido 3-bencil-8-hidroxi-2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-benzo[e][1 ,3]oxazina-7-carboxílico (compuesto 21) 21 Se añade cloroformato de etilo (0.35 mi, 3.5 mmol) gota a gota a una solución de éster de monometilo de ácido 2,3-dihidroxi-tereftálico (preparado de acuerdo con el ejemplo 1; 212 mg, 1.0 mmol) y trietilamina (0.7 mi, 5.0 mmol) en diclorometano (10 mi), a -10 °C. La mezcla se deja calentar a temperatura ambiente durante 3 horas, se enfria a 0 °C y se añade bencilamina (0.44 mi, 4.0 mi). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante toda la noche seguida por la extracción del solvente al vacío. El residuo resultante se divide en acetato de etilo y agua. La capara orgánica se separa y la capa acuosa se extrae con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se enjuagan con salmuera, se secan sobre Na2S04> y se evaporan para entregar el producto crudo que se purifica en cromatografía de sílice para entregar el compuesto principal (305 mg, 93%); 1H NMR (400 MHz, CDCI3) d 11.2 (s, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.54 (m, 3H), 7.32 (m, 3H), 5.21 (s, 2H), 4.02 (s, 3H); 13C NMR (400 MHz, CDCI3) d 169.5, 160.0, 150.0, 147.3, 142.0, 135.3, 129.4(2C), 128.6(2C), 128.3, 125.2, 118.6, 117.4, 116.2, 53.2, 46.0 MS m/z 328 [M+H]+. Nota: La estructura del compuesto 21 se establece con base en los estudios HMBC y ROESY: un pico de protones en el cambio químico 11.2 ppm muestra un pico de correlación de HMBC con los carbonos 12, 15 y 13 los cual no es posible en la estructura alterna brindada a continuación. El protón en el carbono 7 tiene un pico de correlación con 4 átomos diferentes en el HMBC lo cual tampoco es posible en la estructura alterna. Finalmente, no hay un pico transversal visible del protón en 11.2 ppm al protón en el carbono 7 en el ROESY como se esperaba. posible estructura alterna Ejemplo 22 - Investigación de actividad anti-VIH Los agentes terapéuticos de VIH inhiben la propagación del VIH en las células, y como tal se han desarrollado pruebas de actividad antiviral de VIH basadas en células. Por ejemplo, Pauwels et al., Nature (1990) 343: 470-4 describen células infectadas con VIH de incubación con compuestos de prueba y determinar subsecuentemente la viabilidad celular a través de métodos colorimétricos, para entregar una EC50 para la inhibición de la replicación de VIH-1. Una vez que se observa actividad anti-VIH, puede realizarse el mecanismo de pruebas de acción para determinar cómo el agente terapéutico está inhibiendo la propagación celular. Los compuestos 1-21, como se describe en la presente, se examinan en 3 pruebas diferentes a fin de evaluar su actividad de anti-VIH: Filtro 1: Una prueba de infección relatora de luciferasa de VIH basad en células de alto rendimiento (ver He et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. (2006) 16) que identifica a los inhibidores de los eventos de infección de VIH inicial. Los resultados se muestran en la Tabla 2 mostrada a continuación, expresada como EC50 (µ?), la concentración molar que produce 50% de la máxima respuesta posible. Filtro 2: Una prueba de transferencia de cadena de integrasa de VIH-1, (ver Wang et al., J. Biomol. Screen (2005) 10: 456), que identifica la actividad anti-VIH debido a la inhibición de la integrasa de VIH. Los resultados se muestran en la Tabla 2 expuesta a continuación, expresada como IC5_ (µ?), la concentración molar que produce 50% de la máxima respuesta inhibidora posible.
Filtro 3: Una prueba de citotoxicidad, para determinar actividad inhibidora contra las células HEK293T. Los resultados se muestran en la Tabla 2.
Tabla 2. Anti-VI H y evaluación de citotoxicidad de los compuestos 1 -21 - - 16 ++ ++ +++ 17 ++ + + ++++ 18 ++ + + ++++ 19 ++++ ++++ ++++ 20 + + +++ 21 ++ + + ++++ + valores menores que 50 nM; ++ valores desde aproximadamente 50 aproximadamente 500 nM; +++ valores desde aproximadamente 500 hasta aproximadamente 2000 nM; ++++valor mayor que 2000 nM; - no determinado. aNevirapina (NVP), un inhibidor de transcriptasa inversa de no nucleósida (NNRTI) "Dicetoácido (DKA), un inhibidor de integrasa de VIH (ver Young et a/,WO 9962520) que tiene la estructura de Ejemplo 23 - Actividad contra mutantes resistentes a NNRTI Los compuestos selectos se prueban contra los principales mutantes resistentes de NNRTI . Los resultados se muestran en la Tabla 3, mostrada a continuación.
Tabla 3, Inhibición de mutantes resistentes a NN RTI (EC*n) - - Ejemplo 24 - Estudios de modelación molecular: Compuesto de acoplamiento 1 con integrasa de VIH- 1 Los estudios de modelación moleculares se llevan a cabo en un intento por comprender mejor las interacciones entre los inhibidores descritos en la presente y la proteína de integrasa de VI H. Los estudios de acoplamiento flexibles se realizan utilizando Glide 2.0 (Schrodinger, I nc. , Portland, OR, 2002), utilizando coordenadas de proteína del banco de datos de proteína (pdb código 1 FK9). Los estudios sugieren dos modos de unión principales posibles para el compuesto 1 con la integrasa (Figura 1 ). En el primer modelo (Figura 1 A) , las coordenadas moleculares con un ión metálico mediante el éster y los grupos hidróxilo vecinos. El nitrógeno de amida hace un en lace de hidrógeno interno con su g rupo hidróxilo vecino, el cual a su vez se conecta en la unión de hidrógeno con D64. En el segundo modelo (Figura 1 B) , am bos grupos hidróxilo coordinan el ión metálico, y el residuo D64 se en laza con hidrógeno con el n itrógeno de am ida y el grupo de hidróxi lo vecino. Ambos modelos impl ican una coordi nación expl ícita entre el compuesto 1 y un ión metálico, y la importancia del nitrógeno de amida sea al rigidizar el compuesto mediante los enlaces de hidrógeno internos (como en el modelo A) o debido a la unión de hidrógeno con el residuo D64 (modelo B) .
Ejemplo 25 - Estudios de modelación molecular: Compuesto de acoplamiento 21 con integrasa de VIH- 1 Para investigar adicionalmente los modos de interacción, u n compuesto rigidizado 21 , se prepara, en el cual la am ida y su grupo hidróxilo vecino mediante un g rupo carbonilo para formar un anillo integrado por seis m iembros. La prueba biológ ica ind ica q ue el compuesto 21 mantiene actividad tanto en las pruebas celulares como enzimáticas , (ver la Tabla 2, ejemplo 22 anterior) . Aunque no se desea lim itarse a alguna teoría en particu lar, el hecho de q ue el compuesto 21 mantiene actividad a pesar de la carencia de hidrógeno de amida , sugiere que el modelo 1 A es el más probable, debido al papel del nitrógeno es rigidizar la estructura mediante la unión de hidrógeno - - interno con el grupo hidróxilo. El mismo efecto se logra en el compuesto 21 . En cambio, el modelo 2B sugiere que la amida se embraga en la unión de hidrógeno con D64, y consecuentemente su eliminación daría como resultado una disminución de la actividad. Además, las energías de los complejos de ligante de proteínas se calculan utilizando Prime (Schrodinger, I nc.). El complejo de ligante de proteínas en 1 A se calcula para ser aproximadamente 7 kcal/mol menos que para 1 B, el cual soporta además A como el modelo más probable para las interacciones entre los compuestos de la Fórmula (I), (I I) o (I I I) y la enzima de integrasa de VI H. Se comprende que los ejemplos y las modalidades descritos(as) en la presente son únicamente para propósitos ilustrativos y las diversas modificaciones o cambios a luz de los mismos pueden sugerirse a los expertos en la materia y van a incluirse dentro del espíritu y alcance de esta solicitud y reivindicaciones anexas. Todas las publicaciones, patentes y solicitudes de patente citadas en la presente se incorporan en la presente por referencia para todo propósito.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES Un compuesto que tiene la estructura de la Fórmula (I): Fórmula (I) donde R1 es H, alquilo o alquilo sustituido; R2 es H, alquilo, alquilo sustituido -C(0)-alquilo o -C(O)-alquilo sustituido; R3 es H, alquilo, alquilo sustituido -C(0)-alquilo o -C(O)-alquilo sustituido; R4 es H, alquilo o alquilo sustituido; o -0-R3-R -N- forman conjuntamente un anillo integrado por 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido; Ra es H, halógeno, d-C6alquilo o Ci-C6alquilo sustituido; Rb es H, halógeno, Ci-C6alquilo o Ci-C6alquilo sustituido; R5 es C3-C5cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo inferior opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido; donde cada sustituto se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en halógeno, -CN, -N02, -N3, =0, =S, =NH, -S02, nitroalquilo, amino, dialquilamino, diarilalmino, diarilalquilamino, cianato, ¡socianato, tiocianato, guanidinilo, O-carbamilo, N-carbamilo, tiocarbamilo, urilo, isourilo, tiourilo, isotiourilo, mercapto, sulfanilo, sulfinilo, sulfonilo, sulfonamidilo, fosfonilo, fosfatidilo, fosforamidilo, -L1 , -H , -L1-alquilo, -L1-alquilo sustituido, -L1 heteroalquilo, -L1 haloalquilo, -L perhaloalquilo, -L1-alquenilo, -L1-alquenilo sustituido, -L1-heteroalquenilo, -L1-haloalquenilo, -L1-perhaloalquenilo, -L1-alquinilo, -L -alquinilo sustituido, -L1-heteroalquinilo, -L1-haloalquinilo, -L1-perhaloalquinilo, -L1-cicloalquilo, -L -cicloalquilo sustituido, -L1-heterocicloalquilo, -L1-heterocicloalquilo sustituido, -L1-cicloalquenilo, -L1-cicloalquenilo sustituido, -L -heterocicloalquenilo, -L1 -heterocicloalquenilo sustituido, -L1-cicloalquinilo, -L1-cicloalquinilo sustituido, -L1 -heterocicloalquinilo, -L1 -heterocicloalquinilo sustituido, -L1-arilo no sustituido, -L1-heteroarilo y -L1-heteroarilo sustituido; donde -L1- es un enlace, -alquileno-, -heteroalquileno-, -alquenileno-, -alquinileno-, -arileno-, -heteroarileno-, -O-, -S-, -NH-, -C(O)-, -C(S)-, -0(C)0-, -C(0)0-, -SC(O)-, -C(S)0-, -C(0)NH-, -NHC(O)-, -C(S)NH-, -NHC(S)-, -S(O)-, -S(0)2- o -S(0)NH-; n es 0, 1 o 2; y una sal farmacéuticamente aceptable, N-óxido farmacéuticamente aceptable, metabolito farmacéuticamente aceptable, profármaco farmacéuticamente aceptable, solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. 2. El compuesto según la reivindicación 1 , donde R1 es alquilo. 3. El compuesto según la reivindicación 1 , donde R2 es H. El compuesto según la reivindicación 1 , donde R2 es H. El compuesto según la reivindicación 1 , donde R3 es H. El compuesto según la reivindicación 1 , donde R2 y RJ son H. El compuesto según la reivindicación 1 , donde R4 es H. 7. El compuesto según la reivindicación 1 , donde n es 0. 8. El compuesto según la reivindicación 1 , donde n es 1 . 9. El compuesto según la reivindicación 1 , donde R5 es arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido. 10. El compuesto según la reivindicación 1 , donde R5 es arilo sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido. 1 1 . El compuesto según la reivindicación 1 , donde R5 es fenilo sustituido o piridilo opcionalmente sustituido. 12. El compuesto según la reivindicación 1 , donde R5 es un fenilo no sustituido o un piridilo no sustituido. 1 3. El compuesto según la reivindicación 1 , donde R5 se sustituye con al menos un grupo seleccionado a partir de C!-C6 alcoxi, Ci-C6 alquilo, d-C6 haloalquilo, OH , N02 o NH2. 14. El compuesto según la reivindicación 1 , donde R5 se selecciona a partir del grupo que consiste en: 15. El compuesto según la reivindicación 1, donde R1 es alquilo; R2 = R3 = R4 = H; R5 es fenilo sustituido o piridilo sustituido; y n es 0 o 1. 16. El compuesto según la reivindicación 1, donde R1 es alquilo; R2 = R3 = R4 = H; R5 es fenilo no sustituido o piridilo no sustituido; y n es 0 o 1. 17. El compuesto según la reivindicación 1, donde -O-R3- R4-N- forman conjuntamente un anillo integrado por 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido. Un compuesto que tiene la estructura de la Fórmula (II): Fórmula (II) donde R1 es H o alquilo; R2 es H o alquilo; R3 es H o alquilo; R4 es H o alquilo; o -0-R3-R -N- forman conjuntamente un anillo integrado por 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido; R5 es C 3-C 5 cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo inferior opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido; donde cada sustituto se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en halógeno, -CN , -N02, -N3, =0, =S, =NH, -S02, nitroalquilo, amino, dialquilamino, diarilalmino, diarilalquilamino, cianato, isocianato, tiocianato, guanidinilo, O-carbamilo, N-carbamilo, tiocarbamilo, urilo, isourilo, tiourilo, isotiourilo, mercapto, sulfanilo, sulfinilo, sulfonilo, sulfonamidilo, fosfonilo, fosfatidilo, fosforamidilo, -L1 , -H, -L1-alquilo, -L1-alquilo sustituido, -L1 heteroalquilo, -L1 haloalquilo, -L1 perhaloalquilo, -L1-alquenilo, -L1 -alquenilo sustituido, -L1-heteroalquenilo, -L1-haloalquenilo, -L1-perhaloalquenilo, -L1-alquinilo, -L1-alquinilo sustituido, -L1-heteroalquinilo, -L1-haloalquinilo, -L1-perhaloalquinilo, -L1-cicloalquilo, -L1-cicloalquilo sustituido, -L1-heterocicloalquilo, -L1-heterocicloalquilo sustituido, -L -cicloalquenilo, -L1-cicloalquenilo sustituido, -L1-heterocicloalquenilo, -L1-heterocicloalquenilo sustituido, -L1-cicloalquinilo, -L1-cicloalquinilo sustituido, -L1-heterocicloalquinilo, -L1-heterocicloalquinilo sustituido, -L1-arilo no sustituido, -L -heteroarilo y -L1-heteroarilo sustituido; donde -L1- es un enlace, -alquileno-, -heteroalquileno-, -alquenileno-, -alquinileno-, -arileno-, -heteroarileno-, -O-, -S-, -NH-, - C(0)-, -C(S)-, -0(C)0-, -C(0)0-, -SC(O)-, -C(S)0-, -C(0)NH-, -NHC(O)-, -C(S)NH-, -NHC(S)-, -S(O)-, -S(0)2- o -S(0)NH-; n es 0, 1 o 2; y una sal farmacéuticamente aceptable, N-óxido farmacéuticamente aceptable, metabolito farmacéuticamente aceptable, profármaco farmacéuticamente aceptable, solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. 19. El compuesto según la reivindicación 1 8, donde R1 es alquilo. 20. El compuesto según la reivindicación 18, donde R2 es H . 21 . El compuesto según la reivindicación 1 8, donde R3 es H. 22. El compuesto según la reivindicación 1 8, donde R2 y R3 son H . 23. El compuesto según la reivindicación 1 8, donde R4 es H. 24. El compuesto según la reivindicación 1 8, donde n es 0. 25. El compuesto según la reivindicación 1 8, donde n es 1 . 26. El compuesto según la reivindicación 18, donde R5 es arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido. 27. El compuesto según la reivindicación 18, donde R5 es arilo sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido. 28. El compuesto según la reivindicación 18, donde R5 es fenilo sustituido o piridilo opcionalmente sustituido. 29. El compuesto según la reivindicación 1 8, donde R5 es fenilo no sustituido o un piridilo no sustituido. 30. El compuesto según la reivindicación 18, donde R5 se sustituye con al menos un grupo seleccionado a partir de d-C6 alcoxi, d-C6 alquilo, d-C6 haloalquilo, OH, N02 o NH2. 31 . El compuesto según la reivindicación 1 8, donde R5 se selecciona a partir del grupo que consiste en: 32. El compuesto según la reivindicación 1 8, donde R1 es alquilo; R2 = R3 = R4 = H; R5 es fenilo sustituido o piridilo sustituido; y n es 0 o 1 . 33. El compuesto según la reivindicación 18, donde R1 es alquilo; R2 = R3 = R4 = H; R5 es fenilo no sustituido o piridilo no sustituido; y n es 0 o 1 . 34. El compuesto según la reivindicación 1 8, donde -O-R3- R -N- forman conjuntamente un anillo integrado por 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido. 35. El compuesto según la reivindicación 34, que tiene la estructura de la Fórmula (I I I): Fórmula (I I I) donde R1 es H, alquilo o alquilo sustituido; R2 es H, alquilo, alquilo sustituido -C(0)-alquilo o -C(O)-alquilo sustituido; R5 es cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido; donde cada sustituto se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en halógeno, -CN, -N02, -N3, =0, =S, =NH, -S02, nitroalquilo, amino, dialquilamino, diarilalmino, diarilalquilamino, cianato, isocianato, tiocianato, guanidinilo, O-carbamilo, N-carbamilo, tiocarbamilo, urilo, isourilo, tiourilo, isotiourilo, mercapto, sulfanilo, sulfinilo, sulfonilo, sulfonamidilo, fosfonilo, fosfatidilo, fosforamidilo, -L1 , -H , -L1-alquilo, -L1-alquilo sustituido, -L1 heteroalquilo, -L haloalquilo, -L1 perhaloalquilo, -L1-alquenilo, -L1 -alquenilo sustituido, -L1-heteroalquenilo, -L1-haloalquenilo, -L -perhaloalquenilo, -L1-alquinilo, -L1-alquinilo sustituido, -L1-heteroalquinilo, -L1-haloalquinilo, -L1-perhaloalquinilo, -L1-cicloalquilo, -L1-cicloalquilo sustituido, -L1-heterocicloalquilo, -L -heterocicloalquilo sustituido, -L1-cicloalquenilo, - L1-cicloalquen¡lo sustituido, -L1-heterocicloalquenilo, -L1-heterocicloalquenilo sustituido, -L1-cicloalquinilo, -L1-cicloalquinilo sustituido, -L1-heterocicloalquinilo, -L1-heterocicloalquinilo sustituido, -L1-arilo no sustituido, -L1-heteroarilo y -L1-heteroarilo sustituido; donde -L - es un enlace, -alquileno-, -heteroalquileno-, -alquenileno-, -alquinileno-, -arileno-, -heteroarileno-, -O-, -S-, -NH-, -C(O)-, -C(S)-, -0(C)0-, -C(0)0-, -SC(O)-, -C(S)0-, -C(0)NH-, -NHC(O)-, -C(S)N H-, -NHC(S)-, -S(O)-, -S(0)2- o -S(0)NH-; n es 0, 1 o 2; y una sal farmacéuticamente aceptable, N-óxido farmacéuticamente aceptable, metabolito farmacéuticamente aceptable, profármaco farmacéuticamente aceptable, solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. 36. El compuesto según la reivindicación 35, donde R1 es alquilo. 37. El compuesto según la reivindicación 35, donde R2 es H . 38. El compuesto según la reivindicación 35, donde n es 0. 39. El compuesto según la reivindicación 35, donde n es 1 . 40. El compuesto según la reivindicación 35, donde R5 es arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido. 41 . El compuesto según la reivindicación 35, donde R5 es arilo sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido. 42. El compuesto según la reivindicación 35, donde R5 es fenilo sustituido o piridilo opcionalmente sustituido. 43. El compuesto según la reivindicación 35, donde R5 es fenilo no sustituido o un piridilo no sustituido. 44. El compuesto según la reivindicación 35, donde R5 se sustituye con al menos un grupo seleccionado a partir de d-C6 alcoxi, Ci -Ce alquilo, d-C6 haloalquilo, OH , N02 o NH2. 45. El compuesto según la reivindicación 35, donde R5 se selecciona a partir del grupo que consiste en: 46. El compuesto según la reivindicación 35, donde R1 es alquilo; R2 es H ; R5 es fenilo sustituido o piridilo opcionalmente sustituido; y n es 0 o 1 . 47. Un método para modular la actividad de integrasa de VI H que comprende contactar la integrasa de VI H con al menos un compuesto que tiene la estructura de la Fórmula (I) , (I I) o (I I I), o sus sales farmacéuticamente aceptables respectivas, metabolitos farmacéuticamente activos, profármacos farmacéuticamente aceptables o solvatos farmacéuticamente aceptables. 48. El método según la reivindicación 47, donde el R1 del compuesto es alquilo. 49. El método según la reivindicación 47 , donde el R2 del compuesto es H . 50. El método seg ún la reivindicación 47 , donde la n del compuesto es 0. 51 . El método según la reivindicación 47, donde la n del compuesto es 1 . 52. El método según la reivindicación 47 , donde el R5 del compuesto es arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido. 53. El método según la reivindicación 47 , donde el R5 del compuesto es arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido. 54. El método seg ún la reivindicación 47, donde el R5 del compuesto es fenilo sustituido o piridilo opcionalmente sustituido. 55. El método seg ún la reivindicación 47, donde el R5 del compuesto es fenilo no sustituido o un piridilo no sustituido. 56. El método seg ún la reivindicación 47 , donde el R5 del compuesto se sustituye con al menos un grupo seleccionado a partir de Ci -C6 alcoxi , Ci-C6 alqui lo, C^-C6 haloalquilo, OH , N02 o N H2. 57. El método según la reivindicación 47 , donde el R5 del compuesto se sustituye con al menos un grupo q ue consiste en : El método según la reivindicación 47, donde el R1 del compuesto es alquilo; el R2 del compuesto es H; el R5 del compuesto es fenilo sustituido o piridilo opcionalmente sustituido; la n del compuesto es 0 o 1. 59. El método según la reivindicación 47, donde el compuesto contacta directamente la integrasa de VIH. 60. El método según la reivindicación 47, donde el contacto ocurre in vitro. 61. El método según la reivindicación 47, donde el contacto ocurre in vivo. 62. Una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto que tiene la estructura de la Fórmula (I), (II) o (III), o sus sales farmacéuticamente aceptables respectivas, metabolitos farmacéuticamente activos, profármacos farmacéuticamente aceptables o solvatos farmacéuticamente aceptables, en mezcla con uno o más excipientes. 63. La composición farmacéutica según la reivindicación 62, donde uno o más excipientes son para la administración parenteral. 64. La composición farmacéutica según la reivindicación 62, donde uno o más excipientes son para la administración oral. 65. Un método para evitar, inhibir o mejorar la patología y/o sintomatología de la infección con un virus de inmunodeficiencia en un animal, que comprende administrarle al animal una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un com puesto de la Fórmula (I) , (I I) o (I I I) , o sus sales farmacéuticamente aceptables respectivas, metabolitos farmacéuticamente activos, profármacos farmacéuticamente aceptables o solvatos farmacéuticamente aceptables . 66. El método según la reivindicación 65, donde el R1 del com puesto es alquilo. 67. El método según la reivindicación 65, donde el R2 del compuesto es H . 68. El método según la reivindicación 65, donde la n del compuesto es 0. 69. El método seg ún la reivindicación 65, donde la n del compuesto es 1 . 70. El método según la reivindicación 65, donde el R5 del com puesto es arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido. 71 . El método según la reivindicación 65, donde el R5 del compuesto es arilo sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido . 72. El método según la reivindicación 65, donde el R5 del compuesto es fenilo sustitu ido o piridilo opcionalmente sustituido. 73. El método según la reivindicación 65, donde el R5 del compuesto es fenilo no sustituido o un piridilo no sustitu ido. 74. El método según la reivindicación 65, donde el R5 del com puesto se sustituye con al menos u n grupo seleccionado a partir de Ci -Ce alcoxi , Ci -C6 alquilo, C^ -C6 haloalq ui lo , OH , N02 o NH2. 75. El método seg ún la reivindicación 65, donde el compuesto se selecciona a partir del grupo que consiste en: 76. El método según la reivindicación 65, donde el R1 del compuesto es alquilo; el R2 del compuesto es H; el R5 del compuesto es fenilo sustituido o piridilo opcionalmente sustituido; y la n del compuesto es 0 o 1. 77. Un método para evitar, inhibir o mejorar la patología y/o sintomatología del SIDA o de una infección con VIH en un ser humano, caracterizado porque comprende administrarle al ser humano una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de la Fórmula (I), (II) o (III), o sus sales farmacéuticamente aceptables respectivas, metabolitos farmacéuticamente activos, profármacos farmacéuticamente aceptables o solvatos farmacéuticamente aceptables. 78. El método según la reivindicación 77, donde R del compuesto es alquilo. 79. El método según la reivindicación 77, donde R2 del compuesto es alquilo. 80. El método según la reivindicación 77, donde la n del compuesto es 0. 81. El método según la reivindicación 77, donde la n del compuesto es 1 . 82. El método según la reivindicación 77, donde el R5 del compuesto es arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido. 83. El método según la reivindicación 77, donde el R5 del compuesto es arilo sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido. 84. El método según la reivindicación 77, donde el R5 del compuesto es fenilo sustituido o piridilo opcionalmente sustituido. 85. El método según la reivindicación 77, donde el R5 del compuesto es fenilo no sustituido o un piridilo no sustituido. 86. El método según la reivindicación 77, donde el R5 del compuesto se sustituye con al menos un grupo seleccionado a partir de Ci-Ce alcoxi, ( Ce alquilo, Ci-C6 haloalquilo, OH , N02 o NH2. 87. El método según la reivindicación 77 , donde el R5 del compuesto se selecciona a partir del grupo que consiste en: 88. El método según la reivindicación 77, donde el R1 del compuesto es alquilo; el R2 del compuesto es H ; el R5 del compuesto es fenilo sustituido o piridilo opcionalmente sustituido; y la n del compuesto es 0 o 1 . 89. Un método para evitar, inhibir o mejorar la patología y/o sintomatología del SIDA o la infección con VIH en un ser humano, que comprende administrarle al ser humano una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de la Fórmula (I), (II) o (III), o sus sales farmacéuticamente aceptables respectivas, metabolitos farmacéuticamente activos, profármacos farmacéuticamente aceptables o solvatos farmacéuticamente aceptables, como parte de una terapia de combinación. 90. El método según la reivindicación 89, que comprende además la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de una o más sustancias, en el cual una o más sustancias son útiles para la prevención, inhibición o mejora de la patología y/o sintomatología del SIDA o de una infección con VIH. 91. El método según la reivindicación 89, que comprende además la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de una o más sustancias, en el cual una o más sustancias son agentes terapéuticos aprobados por la FDA para la prevención, inhibición o mejora de la patología y/o sintomatología del SIDA o de una infección con VIH. 92. El método según la reivindicación 90 o 91, donde se seleccionan una o más sustancias a partir del grupo que consiste en inhibidores de transcriptasa inversa de nucleósida/nucléotido (NRTI), inhibidores de transcriptasa inversa de no nucleósida/nucléotido (NNRTI), inhibidores de proteasa (Pl), inhibidores de fusión y cualquier combinación de los mismos. 93. El método según la reivindicación 90 o 91 , donde se seleccionan una o más sustancias a partir del grupo que consiste en Abacavir, Amprenavir, Atazanavir, Delavirdine (DLV), Didanosine (ddl), Efavirenz, Enfuvirtide (T-20), Entricitabine, Emtricitabine (FTC), fosamprenavir, Indinavir (IDV), Lamivudine, Lamivudine (3TC), Lopinavir, Nelfinavir, Nevirapine, Ritonavir, Saquinavir, Mesilato de Saquinavir, Stavudine (d4T), Tenofovir, DF, Viread, Zalcitabine (ddC), Zidovudine y Zidovudine (AZT), y cualquier combinación de las mismas. 94. El método según la reivindicación 90 o 91 , donde el compuesto se administra simultáneamente con una o más sustancias. 95. El método según la reivindicación 90 o 91 , donde el compuesto se administra secuencialmente con una o más sustancias. 96. El método según la reivindicación 90 o 91 , donde el compuesto y una o más sustancia(s) se administra(n) en la misma composición farmacéutica. 97. El uso de un compuesto de la Fórmula (I), (I I) o (I I I), en la elaboración de un medicamento para tratar una enfermedad o padecimiento en un animal en el cual la actividad de integrasa de VI H contribuye a la patolog ía y/o sintomatolog ía de la enfermedad o padecimiento. 98. El método según la reivindicación 97, donde la enfermedad o padecimiento es SIDA o una infección con VIH. 99. Un proceso para preparar un compuesto correspondiente a la Fórmula (I), (I I) o (I I I) como inhibidores de integrasa de VIH , su respectivo N-óxido u otros derivados farmacéuticamente aceptables tales como derivados de profármacos, o isómeros individuales y mezclas de isómeros de los mismos. 100. Un compuesto de la Fórmula (I), (I I), (I II) para su uso en un método de tratamiento de una enfermedad o padecimiento o en un animal en el cual la actividad de integrasa de VI H contribuye a la patología y/o sintomatológía de la enfermedad o padecimiento. 101 . el compuesto según la reivindicación 1 00, donde la enfermedad o padecimiento es SI DA o una infección con VI H .
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