CN117580826A - Nlrp3炎症小体抑制剂 - Google Patents

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Abstract

本说明书总体上涉及具有式(I)的化合物及其药学上可接受的盐，其中R1、R2A、R2B、R2C、R2D、W、X、Y和Z具有本文所定义的含义。此类化合物可用于抑制NLRP3炎症小体活性并且可以用作治疗剂。本说明书还涉及此类化合物治疗或预防与NLRP3炎症小体有关的疾病和病症的用途。本说明书进一步涉及包含此类化合物的组合物。

Description

NLRP3炎症小体抑制剂
技术领域
本说明书描述了作为NLRP3炎症小体抑制剂的化合物(包括其盐)、此类化合物的用途和含有此类化合物的组合物。
背景技术
NLRP3炎症小体是由含NLR家族pyrin域蛋白3(NLRP3)、含PYD和CARD域蛋白(ASC，又称PYCARD)和半胱天冬酶1(CASP1)组成的多蛋白复合物，是一种导致炎症响应的应激传感通路(SwansonKV等人Nat Rev Immunol.[自然综述：免疫学]2019年8月；19(8):477-489)。当被激活时，这三种蛋白质会凝聚成一个大的多蛋白质复合物，即斑点。
NLRP3蛋白由PYD、NACHT和LRR三个结构域组成(SharifH等人Nature[自然].2019年6月；570(7761):338-343)。氨基末端PYD结构域被认为在NLRP3与ASC的PYD结构域的结合中很重要，NACHT结构域具有ATP酶活性，表明可能通过LRR结构域的构象变化来调节寡聚化，并且LRR结构域被认为通过折叠到NACHT结构域上来诱导自动抑制。NLRP3蛋白的活性进一步受到多种翻译后修饰(包括磷酸化和泛素化)的调节。
许多细胞应激源，例如病原体相关分子模式(PAMP)、内源性危险信号(DAMP)和环境刺激物，已被证明会导致炎症小体凝聚成斑点。认为炎症小体的激活需要两个步骤(McKee CM等人J LeukocBiol.[白细胞生物学杂志]2020年9月；108(3):937-952)。初始致敏步骤用于增加炎症小体组分的水平，并且可以通过例如脂多糖(LPS，一种常见的PAMP)启动。LPS通过toll样受体进行检测，导致NF-kB驱动的NLRP3和IL1B转录。二次损伤引发炎症小体组分快速寡聚化成斑点，产生激活的半胱天冬酶1。
除了该两步式过程之外，诱导高水平NLRP3转录已被证明在单一步骤中驱动炎症小体激活，通常通过延长LPS暴露。
激活的NLRP3炎症小体的下游效应通过半胱天冬酶-1介导的切割进一步扩大，从而激活gasdermin D。当被激活时，gasdermin D形成一个大孔，导致调节形式的裂解细胞死亡，称为细胞焦亡(KovacsSB等人Trends Cell Biol.[细胞生物学趋势]2017年9月；27(9):673-684)。实际上，细胞焦亡通过释放细胞内容物增强炎症，随后导致额外免疫细胞的募集和流入。
即使在几年内处于低水平，失调的炎症小体驱动也可能导致组织损伤和慢性疾病。这已被证实可用于冷炎素相关周期性综合征1、2和3，其中已确定NLRP3中的致病性遗传病变(Kacar M等人Rheumatology[风湿病学](牛津).2019年11月1日；58(增刊6):vi31-vi43)。
NLRP3炎症小体激活与多种适应症(如本文所讨论的)相关，通常在受影响的组织中存在或有活性，因此抑制NLRP3炎症小体将解决不利的炎症。
NLRP3炎症小体可以调节急性肾损伤(AKI)和慢性肾病(CKD)；在AKI和CKD的实验模型中，可以保护缺乏NLRP3炎症小体组分及其下游介导物的小鼠免受肾损伤(Hutton HL等人Nephrology[肾病].201621(9):736-744)。炎症在AKI的发病机制中起关键作用；在初始缺血性、脓毒性或肾毒性触发后，肾内皮细胞和肾小管上皮细胞释放炎症细胞因子和趋化因子可导致白细胞募集和随后的肾损伤。炎症小体在这一过程中的作用在AKI的生物标志物和实验模型的研究中都很明显(Andersen K等人KidneyInt.[国际肾脏病杂志]2014年11月；86(5):965-78)。来自临床和实验研究的越来越多证据表明，全身性和局部肾脏炎症在糖尿病性肾病(DKD)的发展和进展中起着至关重要的作用(Tang SCW等人Nat RevNephrol.[肾脏病学自然综述]2020年4月；16(4):206-222)。具体而言，NLRP3炎症小体将对糖尿病肾脏中代谢应激的感知与通过诱导IL-1β和IL-18激活促炎级联反应从而导致CKD/DKD的慢性损伤和肾功能下降联系起来(Shahzad K等人J Am Soc Nephrol.[美国肾脏病学会杂志]2016年8月；27(8):2270-5)。
已有研究表明NLRP3炎症小体与心血管疾病相关(An N等人Front Immunol.[免疫学前沿]2019年7月10日；10:1592)。NLRP3炎症小体与冠状动脉粥样硬化性心脏病之间的关系通过胆固醇结晶/谷氨酸钠和下游因子以及血管损伤得到了很好的描述(Jin Y等人JAmHeart Assoc.[美国心脏学会杂志]2019年6月18日；8(12):e012219)。此外，NLRP3炎症小体也可能参与心肌病(包括心肌梗塞(MI)、心脏重构和心脏肥大)的病理学机制(An N等人FrontImmunol.[免疫学前沿]2019年7月10日；10:1592)。
非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)被定义为由酒精摄入以外的原因引起的超过5％的过量肝脏脂肪堆积(脂肪肝)。脂肪肝在不同比例的个体中进展为非酒精性脂肪性肝炎(NASH)，伴有或不伴有纤维化，最终导致易感个体中的肝硬化、肝衰竭和肝细胞癌(Friedman等人Nat Med.[自然医学]2018年7月；24(7):908-922)。包括NLRP3炎症小体在内的炎症有助于大多数急性和慢性肝病(包括NAFLD、NASH、酒精性脂肪性肝炎、慢性丙型肝炎病毒(HCV)感染、缺血再灌注损伤和扑热息痛引起的肝损伤)的发病(Szabo等人NatRevGastroenterol Hepatol[自然评论：胃肠病学与肝脏病学]2015；12:387-400)。NASH中肝脏NLRP3和下游靶mRNA水平升高，该肝脏NLRP3和下游靶mRNA水平与人类肝脏胶原蛋白表达水平相关。此外，NLRP3诱导型激活增加了小鼠的肝纤维化，并且NLRP3敲除小鼠免受实验诱导的NASH(包括肝脏炎症和纤维化)的影响(Wree等人J Mol Med[分子医学杂志],2014,DOI:10.1007/s00109-014-1170-1)。使用小分子抑制剂(MCC950)抑制NLRP3炎症小体可减少NASH实验模型中的肝脏炎症和纤维化，其中小鼠被喂食高脂肪饮食或蛋氨酸和胆碱缺乏饮食(Mridha等人Journal of Hepatology[肝病学杂志],2017,DOI:10.1016/j.jhep.2017.01.022)。因此，NLRP3炎症小体抑制可以预防包括NAFLD和NASH在内的肝脏疾病。
NLRP3中的一些过度激活突变与自身炎症性疾病有关，导致炎症细胞因子(包括IL-1β)的不当释放并产生炎症症状。冷炎素相关周期性综合征，CAPS，包括家族性寒冷性自身炎症综合征(FCAS)、Muckle-Wells综合征(MWS)、婴儿慢性神经性皮肤关节(CINCA)综合征或新生儿发病多系统炎症性疾病(NOMID)(Booshehri ML等人J Clin Immunol.[临床免疫学杂志]2019年4月；39(3):277-286)。
还显示NLRP3炎症小体存在于痛风和假性痛风中，因为在痛风中发现的两种结晶尿酸单钠(MSU)和二水焦磷酸钙(CPPD)都是NLRP3炎症小体的激活剂(Martinon F等人Nature[自然]440:237-241,2006)。在结节病中，NLRP3炎症小体已被确定为关键的细胞途径之一(Riteau N等人Eur Respir J.[欧洲呼吸杂志]2020；55(3):2000149)并且已证明在结节病患者的肺部其活性增加。
有证据表明炎症小体在自身免疫性疾病中发挥作用，抑制NLRP3炎症小体可能对类风湿性关节炎(RA)、多发性硬化症(MS)、艾迪生氏病、乳糜泻、系统性红斑狼疮(SLE)和白癜风有积极作用(ShawPJ等人Trends Mol Med.[分子医学趋势]2011年2月；17(2):57-64)。
在炎症性皮肤病中，NLRP3炎症小体激活已在寻常痤疮(Li ZJ等人J InvestDermatol.[研究性皮肤病学杂志]2014年11月；134(11):2747-2756)和化脓性汗腺炎中得到证实(Kelly G等人Br JDermatol.[英国皮肤病学杂志]2015年12月；173(6):1431-9)。
新出现的证据表明，NLRP3的持续激活可能与几种慢性肺病(包括特发性肺纤维化(IPF)、慢性阻塞性肺病(COPD)和哮喘)的进展有关(De Nardo D.等人Am J Pathol.[美国病理学杂志]2014年1月；184(1):42-54)。
在炎症性肠病(IBD)中，有证据表明炎症小体驱动的IL-Ιβ和IL-18在IBD病理学中起作用，并且NLRP3炎症小体抑制剂可能对溃疡性结肠炎(UC)和克罗恩病有效。(Zhen Y等人Front Immunol.[免疫学前沿]2019年2月28日；10:276)。
相应地，NLRP3炎症小体的抑制剂可用于治疗本文所述的与NLRP3炎症小体激活有关的疾病和病症。然而，迄今为止，还没有NLRP3炎症小体的小分子合成抑制剂被批准用于医疗用途。
NLRP3炎症小体的小分子抑制剂先前已经讨论过，例如在WO2020/234715A1中，但尽管如此，仍然需要作为NLRP3炎症小体抑制剂的其他化合物，这可能使这些化合物作为治疗剂开发是特别有前景的。与其他已知的NLRP3炎症小体抑制剂相比，本文披露的化合物还可以表现出对NLRP3炎症小体的改善的抑制(体外和体内)。与其他已知的NLRP3炎症小体抑制剂相比，本文披露的化合物还表现出有利的毒理学特征(例如，降低的hERG抑制)、有利的药代动力学特征和/或有利的物理性质(例如，更高的水溶性)。因此，此类化合物可以尤其用于治疗其中抑制NLRP3炎症小体是有益的疾病状态。
发明内容
简言之，本说明书部分地描述了具有式(I)的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中
R1选自
每个R3独立地选自-H和-C1-3烷基；
R4选自-H和-C1-3烷基；
R2A、R2B、R2C和R2D各自独立地选自-H、-F、-Cl、被0-3个-F取代基取代的-C1-3烷基、环丙基、-OCF3和-SO2Me；
W、X、Y和Z各自独立地选自CR5和N；W、X、Y和Z中的零个或一个是N，并且W、X、Y和Z中其余的是CR5；
每个R5独立地选自-H、-Me和-F。
本说明书还部分地描述了包含具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
本说明书还部分地描述了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在疗法中使用。
本说明书还部分地描述了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在治疗患有与NLRP3炎症小体活性有关的疾病或病症的受试者中使用。
本说明书还部分地描述了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在治疗选自以下的疾病或病症中使用：肾脏疾病、心血管疾病、肝脏疾病、炎症性疾病、炎症性皮肤病、炎症性肠病、自身免疫性疾病和呼吸系统疾病。
本说明书还部分地描述了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在制造用于治疗与NLRP3炎症小体活性有关的疾病或病症的药物中的用途。
本说明书还部分地描述了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在制造用于治疗选自以下的疾病或病症的药物中的用途：肾脏疾病、心血管疾病、肝脏疾病、炎症性疾病、炎症性皮肤病、炎症性肠病、自身免疫性疾病和呼吸系统疾病。
本说明书还部分地描述了用于在需要这种治疗的受试者中治疗与NLRP3炎症小体活性有关的疾病或病症的方法，该方法包括向所述受试者施用治疗有效量的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
本说明书还部分地描述了用于在需要这种治疗的受试者中治疗选自以下的疾病或病症的方法：肾脏疾病、心血管疾病、肝脏疾病、炎症性疾病、炎症性皮肤病、炎症性肠病、自身免疫性疾病和呼吸系统疾病，该方法包括向所述受试者施用治疗有效量的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
通过阅读本说明书，本披露的另外的方面对于本领域技术人员而言将是明显的。
具体实施方式
许多实施例在整个说明书中详细描述并且对于本领域技术读者将是显而易见的。本说明书不被解释为受限于本文所述的任何具体的一个或多个实施例。
在实施例中，提供了具有式(I)的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中
R1选自
每个R3独立地选自-H和-C1-3烷基；
R4选自-H和-C1-3烷基；
R2A、R2B、R2C和R2D各自独立地选自-H、-F、-Cl、被0-3个-F取代基取代的-C1-3烷基、环丙基、-OCF3和-SO2Me；
W、X、Y和Z各自独立地选自CR5和N；W、X、Y和Z中的零个或一个是N，并且W、X、Y和Z中其余的是CR5；
每个R5独立地选自-H、-Me和-F。
部分R1、R2A、R2B、R2C、R2D、R3、R4、R5、W、X、Y、Z的以下实施例可以单独或组合地应用于本文所提供的具有式(I)的化合物的描述。
在实施例中，R1选自
在实施例中，R1选自
在实施例中，R1选自
在实施例中，R1选自
在实施例中，R1选自
在实施例中，R1选自
在实施例中，R1选自
在实施例中，R1是
在实施例中，R1是
在实施例中，每个R3独立地选自-H和-C1-3烷基。
在实施例中，每个R3独立地选自-H和-Me。
在实施例中，每个R3是-H。
在实施例中，每个R3是-Me。
在实施例中，R4选自-H和-C1-3烷基。
在实施例中，R4选自-H和-Me。
在实施例中，R4是-H。
在实施例中，R4是-Me。
在实施例中，R2A、R2B、R2C和R2D各自独立地选自-H、-F、-Cl、被0-3个-F取代基取代的-C1-3烷基、环丙基、-OCF3和-SO2Me。
在实施例中，R2A、R2B、R2C和R2D各自独立地选自-H、-F、-Cl、-Me、-Et、-n-Pr、-i-Pr、-CH2F、-CHF2、-CF3、环丙基、-OCF3和-SO2Me。
在实施例中，R2A、R2B、R2C和R2D各自独立地选自-H、-F、-Cl、-Me、-Et、环丙基、-CF3、-OCF3和-SO2Me。
在实施例中，R2A、R2B、R2C和R2D中的两个、三个或四个是-H，并且R2A、R2B、R2C和R2D中其余的不是-H。
在实施例中，R2A、R2B、R2C和R2D中的两个或三个是-H，并且R2A、R2B、R2C和R2D中其余的不是-H。
在实施例中，R2A、R2B、R2C和R2D中的两个是-H，并且R2A、R2B、R2C和R2D中的两个不是-H。
在实施例中，R2A、R2B、R2C和R2D中的三个是-H，并且R2A、R2B、R2C和R2D中的一个不是-H。
在实施例中，R2A选自-H、-F、-Cl、被0-3个-F取代基取代的-C1-3烷基、环丙基、-OCF3和-SO2Me。
在实施例中，R2A选自-H、-F、-Cl、-Me、-Et、环丙基、-CF3、-OCF3和-SO2Me。
在实施例中，R2A选自-H和-F。
在实施例中，R2A是-H。
在实施例中，R2B选自-H、-F、-Cl、被0-3个-F取代基取代的-C1-3烷基、环丙基、-OCF3和-SO2Me。
在实施例中，R2B选自-H、-F、-Cl、-Me、-Et、环丙基、-CF3、-OCF3和-SO2Me。
在实施例中，R2B选自-H、-F、-CF3和-SO2Me。
在实施例中，R2B选自-F、-CF3和-SO2Me。
在实施例中，R2B是-H。
在实施例中，R2B不是-H。
在实施例中，R2B是-F。
在实施例中，R2B是-CF3。
在实施例中，R2B是-SO2Me。
在实施例中，R2C选自-H、-F、-Cl、被0-3个-F取代基取代的-C1-3烷基、环丙基、-OCF3和-SO2Me。
在实施例中，R2C选自-H、-F、-Cl、-Me、-Et、环丙基、-CF3、-OCF3和-SO2Me。
在实施例中，R2C选自-H和-F。
在实施例中，R2C是-H。
在实施例中，R2D选自-H、-F、-Cl、被0-3个-F取代基取代的-C1-3烷基、环丙基、-OCF3和-SO2Me。
在实施例中，R2D选自-H、-F、-Cl、-Me、-Et、环丙基、-CF3、-OCF3和-SO2Me。
在实施例中，R2D选自-H和-F。
在实施例中，R2D是-H。
在实施例中，R2D是-F。
在实施例中，R2A和R2C是-H。
在实施例中，R2A是-H，R2B选自-H、-F、-CF3和-SO2Me，R2C是-H，并且R2D是-H。
在实施例中，R2A是-H，R2B选自-F、-CF3和-SO2Me，R2C是-H，并且R2D是-H。
在实施例中，R2A是-H，R2B是-F，R2C是-H，并且R2D是-H。
在实施例中，R2A是-H，R2B是-CF3，R2C是-H，并且R2D是-H。
在实施例中，R2A是-H，R2B是-SO2Me，R2C是-H，并且R2D是-H。
在实施例中，R2A是-H，R2B选自-H或-Cl，R2C是-H，并且R2D是-F。
在实施例中，W、X、Y和Z各自独立地选自CR5和N；W、X、Y和Z中的零个或一个是N，并且W、X、Y和Z中其余的是CR5。
在实施例中，W、X和Z各自是CR5；并且Y是CR5或N。
在实施例中，W、X、Y和Z各自是CR5。
在实施例中，W、X和Z各自是CR5并且Y是N。
在实施例中，W、X、Y和Z中的一个是CR5；W、X、Y和Z中的零个或一个是N；并且W、X、Y和Z中其余的是CH。
在实施例中，每个R5独立地选自-H、-Me和-F。
在实施例中，每个R5是-H。
在实施例中，W、X、Y和Z各自是CH。
在实施例中，W、X和Z各自是CH并且Y是N。
在实施例中，R1选自
每个R3独立地选自-H和-Me，任选地，每个R3是-H；
R4选自-H和-Me；任选地，R4是-H；
R2A和R2C各自是-H；
R2B选自-H、-F、-CF3和-SO2Me；任选地，R2B是-CF3；
R2D选自-H和-F；任选地，R2D是-H；
W、X、Y和Z中的一个是CR5；W、X、Y和Z中的零个或一个是N；并且W、X、Y和Z中其余的是CH；
R5选自-H、-Me和-F。
在实施例中，R1选自
每个R3独立地选自-H和-Me，任选地，每个R3是-H；
R4选自-H和-Me；任选地，R4是-H；
R2A和R2C各自是-H；
R2B选自-H、-F、-CF3和-SO2Me；任选地，R2B是-CF3；
R2D选自-H和-F；任选地，R2D是-H；
W、X、Y和Z中的一个是CR5；W、X、Y和Z中的零个或一个是N；并且W、X、Y和Z中其余的是CH；
R5选自-H、-Me和-F。
在实施例中，R1选自
每个R3独立地选自-H和-Me，任选地，每个R3是-H；
R4选自-H和-Me；任选地，R4是-H；
R2A和R2C各自是-H；
R2B选自-H、-F、-CF3和-SO2Me；任选地，R2B是-CF3；
R2D选自-H和-F；任选地，R2D是-H；
W、X和Z各自是CH；并且Y是CH或N。
在实施例中，提供了选自以下的化合物：
3-[[4-[2-羟基-4-(三氟甲基)苯基]酞嗪-1-基]氨基]丙烷-1,2-二醇；
3-[[4-(4-氯-3-氟-2-羟基-苯基)酞嗪-1-基]氨基]丙烷-1,2-二醇；
3-[[4-(4,5-二氟-2-羟基-苯基)酞嗪-1-基]氨基]丙烷-1,2-二醇；
3-[[4-(2-氟-6-羟基-苯基)酞嗪-1-基]氨基]丙烷-1,2-二醇；
3-[[4-(4-氯-2-羟基-苯基)酞嗪-1-基]氨基]丙烷-1,2-二醇；
3-[[4-[2-羟基-4-(三氟甲氧基)苯基]酞嗪-1-基]氨基]丙烷-1,2-二醇；
3-[[4-[2-氟-6-羟基-4-(三氟甲基)苯基]酞嗪-1-基]氨基]丙烷-1,2-二醇；
3-[[4-(2,4-二氟-6-羟基-苯基)酞嗪-1-基]氨基]丙烷-1,2-二醇；
3-[[4-(4-氯-2-氟-6-羟基-苯基)酞嗪-1-基]氨基]丙烷-1,2-二醇；
3-[[4-(2-氯-6-羟基-苯基)酞嗪-1-基]氨基]丙烷-1,2-二醇；
3-[[4-(2-羟基-4-甲基-苯基)酞嗪-1-基]氨基]丙烷-1,2-二醇；
3-[[4-(2-羟基-5-甲基-苯基)酞嗪-1-基]氨基]丙烷-1,2-二醇；
3-[[4-[2-羟基-4-(三氟甲基)苯基]-7-甲基-酞嗪-1-基]氨基]丙烷-1,2-二醇；
3-[[4-[2-羟基-4-(三氟甲基)苯基]-6-甲基-酞嗪-1-基]氨基]丙烷-1,2-二醇；
2-[4-[[3-羟基环戊基]氨基]酞嗪-1-基]-5-(三氟甲基)苯酚；
2-[4-[[3-羟基环戊基]氨基]酞嗪-1-基]-5-甲基磺酰基-苯酚；
2-[4-[[2-羟基环戊基]氨基]酞嗪-1-基]-5-(三氟甲基)苯酚；
2-[4-[[2-羟基环己基]氨基]酞嗪-1-基]-5-(三氟甲基)苯酚；
2-[[4-[2-羟基-4-(三氟甲基)苯基]酞嗪-1-基]氨基]环庚醇；
2-(4-((3-羟基环己基)氨基)酞嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚；
2-(4-((3-羟基环丁基)氨基)酞嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚；
3-氟-2-(4-((3-羟基-3-甲基环丁基)氨基)酞嗪-1-基)苯酚；
2-(4-((3-羟基-3-甲基环丁基)氨基)酞嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚；
2-[4-[[3-羟基-3-甲基-环戊基]氨基]吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基]-5-(三氟甲基)苯酚；
2-[4-[[3-羟基环己基]氨基]吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基]-5-(三氟甲基)苯酚；
2-[1-[[3-羟基环己基]氨基]吡啶并[3,4-d]哒嗪-4-基]-5-(三氟甲基)苯酚；
5-氯-2-[4-[[3-羟基环己基]氨基]吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基]苯酚；
3-氟-2-[4-[[3-羟基环己基]氨基]吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基]-5-(三氟甲基)苯酚；
5-氯-3-氟-2-[4-[[3-羟基环己基]氨基]吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基]苯酚；
3-氟-2-[4-[[3-羟基环己基]氨基]吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基]苯酚；
2-[4-[[3-羟基环己基]氨基]吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基]-5-(三氟甲氧基)苯酚；
2-[4-[[3-羟基环己基]氨基]吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基]-3-(三氟甲基)苯酚；
5-乙基-2-[4-[[3-羟基环己基]氨基]吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基]苯酚；
5-环丙基-2-[4-[[3-羟基环己基]氨基]吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基]苯酚；
4-氟-2-[4-[[3-羟基环己基]氨基]吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基]-5-(三氟甲基)苯酚；
4-氟-2-[4-[[2-羟基环己基]氨基]吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基]-5-(三氟甲基)苯酚；
3-氟-2-[4-[[2-羟基环己基]氨基]吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基]-5-(三氟甲基)苯酚；
2-[4-[[2-羟基环己基]氨基]吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基]-5-(三氟甲氧基)苯酚；
5-氯-3-氟-2-[4-[[2-羟基环己基]氨基]吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基]苯酚；
5-氯-2-[4-[[2-羟基环己基]氨基]吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基]苯酚；
2-[4-[[3-羟基-3-甲基-环己基]氨基]吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基]-5-(三氟甲基)苯酚；
2-(4-((3-羟基-3-甲基环丁基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)-5-(三氟甲氧基)苯酚；
3-氟-2-(4-((3-羟基-3-甲基环丁基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)苯酚；
3-氯-2-氟-6-(4-((3-羟基-3-甲基环丁基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)苯酚；
4,5-二氟-2-(4-((3-羟基-3-甲基环丁基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)苯酚；
3-氟-2-(4-((3-羟基-3-甲基环丁基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚；
5-氯-2-(4-((3-羟基-3-甲基环丁基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)苯酚；
3,5-二氟-2-(4-((3-羟基-3-甲基环丁基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)苯酚；
2-[4-[(2-羟基-2-甲基-丙基)氨基]吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基]-5-(三氟甲基)苯酚；
5-氯-2-[4-[(2-羟基-2-甲基-丙基)氨基]吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基]苯酚；
2-[4-[(2-羟基-2-甲基-丙基)氨基]吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基]-5-(三氟甲氧基)苯酚；
5-氯-3-氟-2-[4-[(2-羟基-2-甲基-丙基)氨基]吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基]苯酚；
3-氟-2-[4-[(2-羟基-2-甲基-丙基)氨基]吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基]-5-(三氟甲基)苯酚；
5-氟-2-(4-((2-羟基环己基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)苯酚；
3-氟-2-(4-((2-羟基环己基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)苯酚；
3-氟-2-(1-((2-羟基环己基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-4-基)苯酚；
5-氟-2-(1-((2-羟基环己基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-4-基)苯酚；
2-[4-[[2-羟基环己基]氨基]吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基]-5-(三氟甲基)苯酚；
2-[4-[[3-羟基环戊基]氨基]吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基]-5-(三氟甲基)苯酚；
2-(4-((3-羟基-3-甲基环丁基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚；
5-氟-2-(4-((3-羟基环戊基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)苯酚；
3-氟-2-(1-((3-羟基环戊基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-4-基)苯酚；
3-[[1-[2-羟基-4-(三氟甲基)苯基]吡啶并[3,4-d]哒嗪-4-基]氨基]丙烷-1,2-二醇；
2-[8-[[3-羟基环己基]氨基]吡啶并[2,3-d]哒嗪-5-基]-5-(三氟甲基)苯酚；
3-氟-2-(8-((3-羟基-3-甲基环丁基)氨基)吡啶并[2,3-d]哒嗪-5-基)苯酚；
2-[8-[[3-羟基环己基]氨基]-2-甲基-吡啶并[2,3-d]哒嗪-5-基]-5-(三氟甲基)苯酚；和
3-[[4-[2-羟基-4-(三氟甲基)苯基]酞嗪-1-基]氨基]-2-甲基-丙烷-1,2-二醇；
或其药学上可接受的盐。
在实施例中，提供了选自以下的化合物：
(2S)-3-[[4-[2-羟基-4-(三氟甲基)苯基]酞嗪-1-基]氨基]丙烷-1,2-二醇；
(2R)-3-[[4-[2-羟基-4-(三氟甲基)苯基]酞嗪-1-基]氨基]丙烷-1,2-二醇；
(2S)-3-[[4-(4-氯-3-氟-2-羟基-苯基)酞嗪-1-基]氨基]丙烷-1,2-二醇；
(2R)-3-[[4-(4-氯-3-氟-2-羟基-苯基)酞嗪-1-基]氨基]丙烷-1,2-二醇；
(2S)-3-[[4-(4,5-二氟-2-羟基-苯基)酞嗪-1-基]氨基]丙烷-1,2-二醇；
(2R)-3-[[4-(4,5-二氟-2-羟基-苯基)酞嗪-1-基]氨基]丙烷-1,2-二醇；
(2S)-3-[[4-(2-氟-6-羟基-苯基)酞嗪-1-基]氨基]丙烷-1,2-二醇；
(2R)-3-[[4-(2-氟-6-羟基-苯基)酞嗪-1-基]氨基]丙烷-1,2-二醇；
(2S)-3-[[4-(4-氯-2-羟基-苯基)酞嗪-1-基]氨基]丙烷-1,2-二醇；
(2R)-3-[[4-(4-氯-2-羟基-苯基)酞嗪-1-基]氨基]丙烷-1,2-二醇；
(2S)-3-[[4-[2-羟基-4-(三氟甲氧基)苯基]酞嗪-1-基]氨基]丙烷-1,2-二醇；
(2R)-3-[[4-[2-羟基-4-(三氟甲氧基)苯基]酞嗪-1-基]氨基]丙烷-1,2-二醇；
(2S)-3-[[4-[2-氟-6-羟基-4-(三氟甲基)苯基]酞嗪-1-基]氨基]丙烷-1,2-二醇；
(2R)-3-[[4-[2-氟-6-羟基-4-(三氟甲基)苯基]酞嗪-1-基]氨基]丙烷-1,2-二醇；
(2S)-3-[[4-(2,4-二氟-6-羟基-苯基)酞嗪-1-基]氨基]丙烷-1,2-二醇；
(2R)-3-[[4-(2,4-二氟-6-羟基-苯基)酞嗪-1-基]氨基]丙烷-1,2-二醇；
(2S)-3-[[4-(4-氯-2-氟-6-羟基-苯基)酞嗪-1-基]氨基]丙烷-1,2-二醇；
(2R)-3-[[4-(4-氯-2-氟-6-羟基-苯基)酞嗪-1-基]氨基]丙烷-1,2-二醇；
(2S)-3-[[4-(2-氯-6-羟基-苯基)酞嗪-1-基]氨基]丙烷-1,2-二醇；
(2R)-3-[[4-(2-氯-6-羟基-苯基)酞嗪-1-基]氨基]丙烷-1,2-二醇；
(2S)-3-[[4-(2-羟基-4-甲基-苯基)酞嗪-1-基]氨基]丙烷-1,2-二醇；
(2R)-3-[[4-(2-羟基-4-甲基-苯基)酞嗪-1-基]氨基]丙烷-1,2-二醇；
(2S)-3-[[4-(2-羟基-5-甲基-苯基)酞嗪-1-基]氨基]丙烷-1,2-二醇；
(2R)-3-[[4-(2-羟基-5-甲基-苯基)酞嗪-1-基]氨基]丙烷-1,2-二醇；
(2S)-3-[[4-[2-羟基-4-(三氟甲基)苯基]-7-甲基-酞嗪-1-基]氨基]丙烷-1,2-二醇；
(2R)-3-[[4-[2-羟基-4-(三氟甲基)苯基]-7-甲基-酞嗪-1-基]氨基]丙烷-1,2-二醇；
(2S)-3-[[4-[2-羟基-4-(三氟甲基)苯基]-6-甲基-酞嗪-1-基]氨基]丙烷-1,2-二醇；
(2R)-3-[[4-[2-羟基-4-(三氟甲基)苯基]-6-甲基-酞嗪-1-基]氨基]丙烷-1,2-二醇；
2-[4-[[(1R,3R)-3-羟基环戊基]氨基]酞嗪-1-基]-5-(三氟甲基)苯酚；
2-[4-[[(1S,3S)-3-羟基环戊基]氨基]酞嗪-1-基]-5-(三氟甲基)苯酚；
2-[4-[[(1R,3S)-3-羟基环戊基]氨基]酞嗪-1-基]-5-(三氟甲基)苯酚；
2-[4-[[(1S,3R)-3-羟基环戊基]氨基]酞嗪-1-基]-5-(三氟甲基)苯酚；
2-[4-[[(1R,3R)-3-羟基环戊基]氨基]酞嗪-1-基]-5-甲基磺酰基-苯酚；
2-[4-[[(1S,3S)-3-羟基环戊基]氨基]酞嗪-1-基]-5-甲基磺酰基-苯酚；
2-[4-[[(1R,3S)-3-羟基环戊基]氨基]酞嗪-1-基]-5-甲基磺酰基-苯酚；
2-[4-[[(1S,3R)-3-羟基环戊基]氨基]酞嗪-1-基]-5-甲基磺酰基-苯酚；
2-[4-[[(1R,2S)-2-羟基环戊基]氨基]酞嗪-1-基]-5-(三氟甲基)苯酚；
2-[4-[[(1R,2R)-2-羟基环戊基]氨基]酞嗪-1-基]-5-(三氟甲基)苯酚；
2-[4-[[(1S,2R)-2-羟基环戊基]氨基]酞嗪-1-基]-5-(三氟甲基)苯酚；
2-[4-[[(1S,2S)-2-羟基环戊基]氨基]酞嗪-1-基]-5-(三氟甲基)苯酚；
2-[4-[[(1R,2S)-2-羟基环己基]氨基]酞嗪-1-基]-5-(三氟甲基)苯酚；
2-[4-[[(1R,2R)-2-羟基环己基]氨基]酞嗪-1-基]-5-(三氟甲基)苯酚；
2-[4-[[(1S,2R)-2-羟基环己基]氨基]酞嗪-1-基]-5-(三氟甲基)苯酚；
2-[4-[[(1S,2S)-2-羟基环己基]氨基]酞嗪-1-基]-5-(三氟甲基)苯酚；
(1R,2R)-2-[[4-[2-羟基-4-(三氟甲基)苯基]酞嗪-1-基]氨基]环庚醇；
(1S,2S)-2-[[4-[2-羟基-4-(三氟甲基)苯基]酞嗪-1-基]氨基]环庚醇；
(1R,2S)-2-[[4-[2-羟基-4-(三氟甲基)苯基]酞嗪-1-基]氨基]环庚醇；
(1S,2R)-2-[[4-[2-羟基-4-(三氟甲基)苯基]酞嗪-1-基]氨基]环庚醇；
2-(4-(((1R,3R)-3-羟基环己基)氨基)酞嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚；
2-(4-(((1S,3S)-3-羟基环己基)氨基)酞嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚；
2-[4-[[(1S,3R)-3-羟基环己基]氨基]酞嗪-1-基]-5-(三氟甲基)苯酚；
2-[4-[[(1R,3S)-3-羟基环己基]氨基]酞嗪-1-基]-5-(三氟甲基)苯酚；
2-(4-(((1r,3r)-3-羟基环丁基)氨基)酞嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚；
2-[4-[[(1s,3s)-3-羟基环丁基]氨基]酞嗪-1-基]-5-(三氟甲基)苯酚；
3-氟-2-(4-(((1s,3s)-3-羟基-3-甲基环丁基)氨基)酞嗪-1-基)苯酚；
3-氟-2-(4-(((1r,3r)-3-羟基-3-甲基环丁基)氨基)酞嗪-1-基)苯酚；
2-(4-(((1s,3s)-3-羟基-3-甲基环丁基)氨基)酞嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚；
2-(4-(((1r,3r)-3-羟基-3-甲基环丁基)氨基)酞嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚；
2-[4-[[(1R,3R)-3-羟基-3-甲基-环戊基]氨基]吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基]-5-(三氟甲基)苯酚；
2-[4-[[(1R,3S)-3-羟基-3-甲基-环戊基]氨基]吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基]-5-(三氟甲基)苯酚；
2-[4-[[(1S,3S)-3-羟基-3-甲基-环戊基]氨基]吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基]-5-(三氟甲基)苯酚；
2-[4-[[(1S,3R)-3-羟基-3-甲基-环戊基]氨基]吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基]-5-(三氟甲基)苯酚；
2-[4-[[(1R,3S)-3-羟基环己基]氨基]吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基]-5-(三氟甲基)苯酚；
2-[4-[[(1S,3R)-3-羟基环己基]氨基]吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基]-5-(三氟甲基)苯酚；
2-[4-[[(1R,3R)-3-羟基环己基]氨基]吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基]-5-(三氟甲基)苯酚；
2-[4-[[(1S,3S)-3-羟基环己基]氨基]吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基]-5-(三氟甲基)苯酚；
2-[1-[[(1R,3S)-3-羟基环己基]氨基]吡啶并[3,4-d]哒嗪-4-基]-5-(三氟甲基)苯酚；
2-[1-[[(1S,3R)-3-羟基环己基]氨基]吡啶并[3,4-d]哒嗪-4-基]-5-(三氟甲基)苯酚；
2-[1-[[(1R,3R)-3-羟基环己基]氨基]吡啶并[3,4-d]哒嗪-4-基]-5-(三氟甲基)苯酚；
2-[1-[[(1S,3S)-3-羟基环己基]氨基]吡啶并[3,4-d]哒嗪-4-基]-5-(三氟甲基)苯酚；
5-氯-2-[4-[[(1R,3S)-3-羟基环己基]氨基]吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基]苯酚；
5-氯-2-[4-[[(1S,3R)-3-羟基环己基]氨基]吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基]苯酚；
5-氯-2-[4-[[(1R,3R)-3-羟基环己基]氨基]吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基]苯酚；
5-氯-2-[4-[[(1S,3S)-3-羟基环己基]氨基]吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基]苯酚；
3-氟-2-[4-[[(1R,3S)-3-羟基环己基]氨基]吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基]-5-(三氟甲基)苯酚；
3-氟-2-[4-[[(1S,3R)-3-羟基环己基]氨基]吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基]-5-(三氟甲基)苯酚；
3-氟-2-[4-[[(1R,3R)-3-羟基环己基]氨基]吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基]-5-(三氟甲基)苯酚；
3-氟-2-[4-[[(1S,3S)-3-羟基环己基]氨基]吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基]-5-(三氟甲基)苯酚；
5-氯-3-氟-2-[4-[[(1R,3S)-3-羟基环己基]氨基]吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基]苯酚；
5-氯-3-氟-2-[4-[[(1S,3R)-3-羟基环己基]氨基]吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基]苯酚；
5-氯-3-氟-2-[4-[[(1R,3R)-3-羟基环己基]氨基]吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基]苯酚；
5-氯-3-氟-2-[4-[[(1S,3S)-3-羟基环己基]氨基]吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基]苯酚；
3-氟-2-[4-[[(1R,3S)-3-羟基环己基]氨基]吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基]苯酚；
3-氟-2-[4-[[(1S,3R)-3-羟基环己基]氨基]吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基]苯酚；
3-氟-2-[4-[[(1R,3R)-3-羟基环己基]氨基]吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基]苯酚；
3-氟-2-[4-[[(1S,3S)-3-羟基环己基]氨基]吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基]苯酚；
2-[4-[[(1R,3S)-3-羟基环己基]氨基]吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基]-5-(三氟甲氧基)苯酚；
2-[4-[[(1S,3R)-3-羟基环己基]氨基]吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基]-5-(三氟甲氧基)苯酚；
2-[4-[[(1R,3R)-3-羟基环己基]氨基]吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基]-5-(三氟甲氧基)苯酚；
2-[4-[[(1S,3S)-3-羟基环己基]氨基]吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基]-5-(三氟甲氧基)苯酚；
2-[4-[[(1R,3S)-3-羟基环己基]氨基]吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基]-3-(三氟甲基)苯酚；
2-[4-[[(1S,3R)-3-羟基环己基]氨基]吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基]-3-(三氟甲基)苯酚；
2-[4-[[(1R,3R)-3-羟基环己基]氨基]吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基]-3-(三氟甲基)苯酚；
2-[4-[[(1S,3S)-3-羟基环己基]氨基]吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基]-3-(三氟甲基)苯酚；
5-乙基-2-[4-[[(1R,3S)-3-羟基环己基]氨基]吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基]苯酚；
5-乙基-2-[4-[[(1S,3R)-3-羟基环己基]氨基]吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基]苯酚；
5-乙基-2-[4-[[(1R,3R)-3-羟基环己基]氨基]吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基]苯酚；
5-乙基-2-[4-[[(1S,3S)-3-羟基环己基]氨基]吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基]苯酚；
5-环丙基-2-[4-[[(1R,3S)-3-羟基环己基]氨基]吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基]苯酚；
5-环丙基-2-[4-[[(1S,3R)-3-羟基环己基]氨基]吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基]苯酚；
5-环丙基-2-[4-[[(1R,3R)-3-羟基环己基]氨基]吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基]苯酚；
5-环丙基-2-[4-[[(1S,3S)-3-羟基环己基]氨基]吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基]苯酚；
4-氟-2-[4-[[(1R,3S)-3-羟基环己基]氨基]吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基]-5-(三氟甲基)苯酚；
4-氟-2-[4-[[(1S,3R)-3-羟基环己基]氨基]吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基]-5-(三氟甲基)苯酚；
4-氟-2-[4-[[(1R,3R)-3-羟基环己基]氨基]吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基]-5-(三氟甲基)苯酚；
4-氟-2-[4-[[(1S,3S)-3-羟基环己基]氨基]吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基]-5-(三氟甲基)苯酚；
4-氟-2-[4-[[(1R,2R)-2-羟基环己基]氨基]吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基]-5-(三氟甲基)苯酚；
4-氟-2-[4-[[(1S,2R)-2-羟基环己基]氨基]吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基]-5-(三氟甲基)苯酚；
4-氟-2-[4-[[(1R,2S)-2-羟基环己基]氨基]吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基]-5-(三氟甲基)苯酚；
4-氟-2-[4-[[(1S,2S)-2-羟基环己基]氨基]吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基]-5-(三氟甲基)苯酚；
3-氟-2-[4-[[(1R,2R)-2-羟基环己基]氨基]吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基]-5-(三氟甲基)苯酚；
3-氟-2-[4-[[(1R,2S)-2-羟基环己基]氨基]吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基]-5-(三氟甲基)苯酚；
3-氟-2-[4-[[(1S,2R)-2-羟基环己基]氨基]吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基]-5-(三氟甲基)苯酚；
3-氟-2-[4-[[(1S,2S)-2-羟基环己基]氨基]吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基]-5-(三氟甲基)苯酚；
2-[4-[[(1R,2R)-2-羟基环己基]氨基]吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基]-5-(三氟甲氧基)苯酚；
2-[4-[[(1S,2S)-2-羟基环己基]氨基]吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基]-5-(三氟甲氧基)苯酚；
2-[4-[[(1R,2S)-2-羟基环己基]氨基]吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基]-5-(三氟甲氧基)苯酚；
2-[4-[[(1S,2R)-2-羟基环己基]氨基]吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基]-5-(三氟甲氧基)苯酚；
5-氯-3-氟-2-[4-[[(1R,2R)-2-羟基环己基]氨基]吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基]苯酚；
5-氯-3-氟-2-[4-[[(1S,2S)-2-羟基环己基]氨基]吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基]苯酚；
5-氯-3-氟-2-[4-[[(1R,2S)-2-羟基环己基]氨基]吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基]苯酚；
5-氯-3-氟-2-[4-[[(1S,2R)-2-羟基环己基]氨基]吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基]苯酚；
5-氯-2-[4-[[(1R,2R)-2-羟基环己基]氨基]吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基]苯酚；
5-氯-2-[4-[[(1S,2S)-2-羟基环己基]氨基]吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基]苯酚；
5-氯-2-[4-[[(1R,2S)-2-羟基环己基]氨基]吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基]苯酚；
5-氯-2-[4-[[(1S,2R)-2-羟基环己基]氨基]吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基]苯酚；
2-(4-(((1R,3R)-3-羟基环戊基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚；
2-(4-(((1R,3S)-3-羟基环戊基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚；
2-(4-(((1S,3R)-3-羟基环戊基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚；
2-(4-(((1S,3S)-3-羟基环戊基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚；
2-[4-[[(1R,3R)-3-羟基-3-甲基-环己基]氨基]吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基]-5-(三氟甲基)苯酚；
2-[4-[[(1R,3S)-3-羟基-3-甲基-环己基]氨基]吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基]-5-(三氟甲基)苯酚；
2-[4-[[(1S,3R)-3-羟基-3-甲基-环己基]氨基]吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基]-5-(三氟甲基)苯酚；
2-[4-[[(1S,3S)-3-羟基-3-甲基-环己基]氨基]吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基]-5-(三氟甲基)苯酚；
2-(4-(((1s,3s)-3-羟基-3-甲基环丁基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)-5-(三氟甲氧基)苯酚；
2-(4-(((1r,3r)-3-羟基-3-甲基环丁基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)-5-(三氟甲氧基)苯酚；
3-氟-2-(4-(((1s,3s)-3-羟基-3-甲基环丁基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)苯酚；
3-氟-2-(4-(((1r,3r)-3-羟基-3-甲基环丁基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)苯酚；
3-氯-2-氟-6-(4-(((1s,3s)-3-羟基-3-甲基环丁基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)苯酚；
3-氯-2-氟-6-(4-(((1r,3r)-3-羟基-3-甲基环丁基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)苯酚；
4,5-二氟-2-(4-(((1s,3s)-3-羟基-3-甲基环丁基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)苯酚；
4,5-二氟-2-(4-(((1r,3r)-3-羟基-3-甲基环丁基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)苯酚；
3-氟-2-(4-(((1s,3s)-3-羟基-3-甲基环丁基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚；
3-氟-2-(4-(((1r,3r)-3-羟基-3-甲基环丁基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚；
5-氯-2-(4-(((1s,3s)-3-羟基-3-甲基环丁基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)苯酚；
5-氯-2-(4-(((1r,3r)-3-羟基-3-甲基环丁基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)苯酚；
3,5-二氟-2-(4-(((1s,3s)-3-羟基-3-甲基环丁基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)苯酚；
3,5-二氟-2-(4-(((1r,3r)-3-羟基-3-甲基环丁基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)苯酚；
2-[4-[(2-羟基-2-甲基-丙基)氨基]吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基]-5-(三氟甲基)苯酚；
5-氯-2-[4-[(2-羟基-2-甲基-丙基)氨基]吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基]苯酚；
2-[4-[(2-羟基-2-甲基-丙基)氨基]吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基]-5-(三氟甲氧基)苯酚；
5-氯-3-氟-2-[4-[(2-羟基-2-甲基-丙基)氨基]吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基]苯酚；
3-氟-2-[4-[(2-羟基-2-甲基-丙基)氨基]吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基]-5-(三氟甲基)苯酚；
5-氟-2-(4-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)苯酚；
5-氟-2-(4-(((1S,2S)-2-羟基环己基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)苯酚；
5-氟-2-(4-(((1S,2R)-2-羟基环己基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)苯酚；
5-氟-2-(4-(((1R,2S)-2-羟基环己基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)苯酚；
3-氟-2-(4-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)苯酚；
3-氟-2-(4-(((1S,2S)-2-羟基环己基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)苯酚；
3-氟-2-(4-(((1S,2R)-2-羟基环己基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)苯酚；
3-氟-2-(4-(((1R,2S)-2-羟基环己基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)苯酚；
3-氟-2-(1-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-4-基)苯酚；
3-氟-2-(1-(((1S,2S)-2-羟基环己基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-4-基)苯酚；
3-氟-2-(1-(((1S,2R)-2-羟基环己基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-4-基)苯酚；
3-氟-2-(1-(((1R,2S)-2-羟基环己基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-4-基)苯酚；
5-氟-2-(1-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-4-基)苯酚；
5-氟-2-(1-(((1S,2S)-2-羟基环己基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-4-基)苯酚；
5-氟-2-(1-(((1R,2S)-2-羟基环己基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-4-基)苯酚；
5-氟-2-(1-(((1S,2R)-2-羟基环己基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-4-基)苯酚；
2-[4-[[(1S,2R)-2-羟基环己基]氨基]吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基]-5-(三氟甲基)苯酚；
2-[4-[[(1R,2S)-2-羟基环己基]氨基]吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基]-5-(三氟甲基)苯酚；
2-[4-[[(1S,2S)-2-羟基环己基]氨基]吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基]-5-(三氟甲基)苯酚；
2-[4-[[(1R,2R)-2-羟基环己基]氨基]吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基]-5-(三氟甲基)苯酚；
2-(4-(((1r,3r)-3-羟基-3-甲基环丁基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚；
2-(4-(((1s,3s)-3-羟基-3-甲基环丁基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚；
5-氟-2-(4-(((1R,3R)-3-羟基环戊基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)苯酚；
5-氟-2-(4-(((1S,3S)-3-羟基环戊基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)苯酚；
5-氟-2-(4-(((1R,3S)-3-羟基环戊基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)苯酚；
5-氟-2-(4-(((1S,3R)-3-羟基环戊基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)苯酚；
3-氟-2-(1-(((1R,3R)-3-羟基环戊基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-4-基)苯酚；
3-氟-2-(1-(((1R,3S)-3-羟基环戊基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-4-基)苯酚；
3-氟-2-(1-(((1S,3R)-3-羟基环戊基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-4-基)苯酚；
3-氟-2-(1-(((1S,3S)-3-羟基环戊基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-4-基)苯酚；
(2S)-3-[[1-[2-羟基-4-(三氟甲基)苯基]吡啶并[3,4-d]哒嗪-4-基]氨基]丙烷-1,2-二醇；
(2R)-3-[[1-[2-羟基-4-(三氟甲基)苯基]吡啶并[3,4-d]哒嗪-4-基]氨基]丙烷-1,2-二醇；
2-[8-[[(1R,3S)-3-羟基环己基]氨基]吡啶并[2,3-d]哒嗪-5-基]-5-(三氟甲基)苯酚；
2-[8-[[(1S,3R)-3-羟基环己基]氨基]吡啶并[2,3-d]哒嗪-5-基]-5-(三氟甲基)苯酚；
2-[8-[[(1R,3R)-3-羟基环己基]氨基]吡啶并[2,3-d]哒嗪-5-基]-5-(三氟甲基)苯酚；
2-[8-[[(1S,3S)-3-羟基环己基]氨基]吡啶并[2,3-d]哒嗪-5-基]-5-(三氟甲基)苯酚；
3-氟-2-(8-(((1s,3s)-3-羟基-3-甲基环丁基)氨基)吡啶并[2,3-d]哒嗪-5-基)苯酚；
3-氟-2-(8-(((1r,3r)-3-羟基-3-甲基环丁基)氨基)吡啶并[2,3-d]哒嗪-5-基)苯酚；
2-[8-[[(1R,3S)-3-羟基环己基]氨基]-2-甲基-吡啶并[2,3-d]哒嗪-5-基]-5-(三氟甲基)苯酚；
2-[8-[[(1S,3R)-3-羟基环己基]氨基]-2-甲基-吡啶并[2,3-d]哒嗪-5-基]-5-(三氟甲基)苯酚；
2-[8-[[(1R,3R)-3-羟基环己基]氨基]-2-甲基-吡啶并[2,3-d]哒嗪-5-基]-5-(三氟甲基)苯酚；
2-[8-[[(1S,3S)-3-羟基环己基]氨基]-2-甲基-吡啶并[2,3-d]哒嗪-5-基]-5-(三氟甲基)苯酚；
(S)-3-((4-(2-羟基-4-(三氟甲基)苯基)酞嗪-1-基)氨基)-2-甲基丙烷-1,2-二醇；和
(R)-3-((4-(2-羟基-4-(三氟甲基)苯基)酞嗪-1-基)氨基)-2-甲基丙烷-1,2-二醇；
或其药学上可接受的盐。
在实施例中，提供了选自以下的化合物：
或其药学上可接受的盐。
在实施例中，提供了以下化合物：
或其药学上可接受的盐。
在实施例中，提供了以下化合物：
或其药学上可接受的盐。
本文未具体定义的术语应理解为具有本领域技术人员根据本披露内容和上下文将给予它们的含义。然而，如在说明书中所使用的，除非有相反的说明，否则以下术语具有所指示的含义并且遵守以下惯例。在以下所定义的基团中，碳原子的数目通常在基团之前指定，例如，C1-3烷基意指具有1至3个碳原子的烷基基团(group)或基团(radical)。
“烷基”意指具有指定的碳原子数目的饱和脂肪族支链或直链烃基团。例如，C1-3烷基意指具有1-3个呈直链或支链排列的碳原子的基团，诸如-CH2CH2CH3或-CH(CH3)2。
“卤素”意指氟(氟代)、氯(氯代)、溴(溴代)、或碘(碘代)基团。
在本说明书中描述的化合物的化学名称是使用来自或Biovia Draw2020EE的/>专业版19.0.0.22产生的。技术人员将理解，不同的化学命名软件可以产生特定化合物的不同化学名称。在本文所描述的化合物以化学名称和化学式的形式描述的情况下，在任何不一致的情况下，以化学式为准。
在取代基诸如-OH和-CN中，“-”表示取代基与分子的其余部分的附接点。
在片段例如中，/>指定了片段与分子的其余部分的附接点。
术语“药学上可接受的”用于指定对象(例如盐、剂型或赋形剂)是适合在患者中使用的。药学上可接受的盐的实例列表可以发现于：Handbook ofPharmaceutical Salts:Properties,Selection and Use[药用盐手册：特性、选择和使用],P.H.Stahl和C.G.Wermuth,编辑，Weinheim/Zürich:Wiley-VCH/VHCA,2002。具有式(I)的化合物的适合的药学上可接受的盐是，例如，酸加成盐或碱加成盐。在技术人员已知的条件下，具有式(I)的化合物的酸加成盐可以通过使该化合物与适合的无机酸或有机酸接触来形成。酸加成盐例如可以使用选自由以下组成的组的无机酸来形成：盐酸、氢溴酸、硫酸以及磷酸。酸加成盐还可以使用选自由以下组成的组的有机酸来形成：三氟乙酸、柠檬酸、马来酸、草酸、乙酸、甲酸、苯甲酸、富马酸、琥珀酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、甲磺酸、苯磺酸以及对甲苯磺酸。
因此，在一个实施例中，提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中该药学上可接受的盐是盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、三氟乙酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、草酸盐、乙酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、乳酸盐、丙酮酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐或对甲苯磺酸盐。
在本说明书中所描述的化合物可以形成碱加成盐。具有式(I)的化合物的碱加成盐可以通过使该化合物与合适的无机碱或有机碱在技术人员已知的条件下接触而形成。例如，可以通过在水性介质中，用碱金属或碱土金属氢氧化物或醇盐(例如，乙醇盐或甲醇盐)或合适的碱性有机胺(例如，胆碱或葡甲胺)处理化合物来制备碱金属(诸如钠、钾、或锂)或碱土金属(诸如钙)盐。因此，在一个实施例中，提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中该药学上可接受的盐是钠盐、钾盐、锂盐、钙盐、胆碱盐或葡甲胺盐。
在一个实施例中，提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
在一个实施例中，提供了具有式(I)的化合物。
在一个实施例中，提供了一种具有式(I)的化合物的药学上可接受的盐。
本说明书中描述的化合物和盐可以以溶剂化形式和非溶剂化形式存在。例如，溶剂化形式可以是水合形式，如半水合物、一水合物、二水合物、三水合物或其替代量。具有式(I)的化合物的所有此类溶剂化和非溶剂化形式都被涵盖在本文中。
本说明书中所描述的化合物和盐的原子可以作为它们的同位素存在。本文涵盖了具有式(I)的所有化合物，其中原子被其同位素中的一个或多个替换(例如具有式(I)的化合物，其中一个或多个碳原子是11C或13C碳同位素，或其中一个或多个氢原子是2H或3H同位素)。
本申请的化合物可以以一种或多种几何形式、光学形式、对映体形式、以及非对映体形式(包括但不限于顺式和反式，E-和Z-形式，以及R-、S-和内消旋形式)存在。除非另有说明，否则对特定化合物的引用包括所有此类异构体形式，包括外消旋体及其其他混合物。在适当的情况下，可以通过应用或修改已知方法(例如色谱技术和重结晶技术)将此类异构体从其混合物中分离。
具有式(I)的化合物可以包括一个或多个手性中心。在本说明书中的结构或化学名称不表明手性的情况下，该结构或名称旨在涵盖对应于该结构或名称的任何单一立体异构体，以及立体异构体的任何混合物(例如，外消旋体)。在本说明书中的结构包括绘制为实楔形或虚楔形的键(即和/>)的情况下，除非在手性中心处存在“或(or)”或“和(&)”手性标记，否则实楔形和虚楔形旨在表示手性中心的绝对构型。相关手性标记的基团用相同的整数表示，例如“或1”、“&1”、“或2”、“&2”等。技术人员将理解手性中心处的手性标记的含义。例如，结构/>表明化合物是具有所定义的绝对构型的单一立体异构体。作为另外的实例，结构/>表明化合物是在标记的手性中心处具有所定义的相对构型，但在标记的手性中心处具有未知的绝对构型的单一立体异构体。作为另外的实例，结构表明化合物是在标记的手性中心处具有所定义的相对构型的立体异构体的混合物。
本领域熟知此类光学活性形式是如何分离的。例如，单一立体异构体可以通过使用例如手性色谱分离从异构体的混合物(例如，外消旋体)中分离它而获得。在其他实施例中，单一立体异构体通过直接合成从例如手性起始材料获得。
根据一个实施例，提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其是对映异构体过量(％ee)≥95％、≥98％、或≥99％的单一对映异构体。合宜地，单一对映异构体是以对映异构体过量≥99％存在。
根据一个实施例，提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其是对映异构体过量(％ee)95％至100％范围内的单一对映异构体。
根据一个实施例，提供了一种药物组合物，其包含具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐(其是对映异构体过量(ee％)≥95％、≥98％、或≥99％的单一对映异构体)，与药学上可接受的稀释剂或载体联合。合宜地，该单一对映异构体是以对映异构体过量≥99％存在。
根据一个实施例，提供了一种药物组合物，其包含具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐(其是对映异构体过量(ee％)95％至100％范围内的单一对映异构体)，与药学上可接受的稀释剂或载体联合。
本申请的化合物可以以一种或多种互变异构形式包括但不限于酮-、以及烯醇-形式存在。提及的具体化合物包括所有互变异构形式，包括其混合物。因此，本文描绘为一种互变异构体的结构也旨在包括其他互变异构体。
具有式(I)的化合物可以按前药形式施用，该前药是在人体或动物体内分解以释放具有式(I)的化合物的化合物。如此，药学上可接受的、式(I)的化合物的前药也形成实施例。各种形式的前药是在本领域已知的。例如，参见
a)Design ofPro-drugs[前药设计],由H.Bundgaard编辑(爱思唯尔公司(Elsevier),1985)；
b)A Textbook of Drug Design and Development[药物设计与开发教材],由Krogsgaard-Larsen和H.Bundgaard编辑,第5章“Design and Application ofProdrugs[前药的设计与应用]”,第113-191页(1991)；
c)H.Bundgaard,Advanced Drug Delivery Reviews[高级药物递送评论],8,1-38(1992)；
d)H.Bundgaard等人,Journal of Pharmaceutical Sciences[药学科学杂志],77,285(1988)；和
e)N.Kakeya,等人,Chem.Pharm.Bull.,32,692(1984)。
在一个实施例中，提供了一种如本文所定义的具有式(I)的化合物的前药、或其药学上可接受的盐。
在一个实施例中，提供了一种如本文所定义的具有式(I)的化合物的N-氧化物、或者其前药或药学上可接受的盐。
由于其NLRP3炎症小体抑制活性，因此预期具有式(I)的化合物及其药学上可接受的盐可用于治疗。
术语“疗法(therapy)”旨在具有其正常的含义：处理疾病或病症，以便完全或部分缓解其症状的一种、一些或全部，或以便针对潜在病理进行纠正或补偿。术语“疗法(therapy)”还包括“预防(prophylaxis)”，除非有相反的具体指示。术语“治疗(therapeutic)”和“在治疗上(therapeutically)”应以相应的方式被解释。
术语“预防(prophylaxis)”旨在具有其正常的含义，并包括防止疾病或病症发展的初级预防和继发性预防，其中该疾病或病症已经发展并且患者被暂时或永久保护对抗疾病或病症的加重或恶化或者对抗与疾病或病症相关的新症状的发展。
术语“治疗”(treatment)与“疗法”(therapy)同义地使用。类似地，术语“治疗”(treat)可视为“施加疗法”(applying therapy)，其中“疗法”(therapy)是如此处所定义的。
因此，本文所描述的化合物或药物组合物可以用于疗法中，例如用于治疗疾病或障碍。还提供了一种治疗疾病或障碍的方法，其包括向有需要的受试者或患者施用治疗有效量的本文所描述的化合物。
在一个实施例中，提供了用于在需要这种治疗的受试者中治疗与NLRP3炎症小体活性有关的疾病或病症的方法，该方法包括向所述受试者施用治疗有效量的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
在一个实施例中，提供了用于在需要这种治疗的受试者中治疗选自以下的疾病或病症的方法：肾脏疾病，例如急性肾损伤、慢性肾病和糖尿病性肾病；心血管疾病，例如冠状动脉粥样硬化性心脏病、心肌病、心肌梗塞、心脏肥大和缺血再灌注损伤；肝脏疾病，例如非酒精性脂肪性肝病、非酒精性脂肪性肝炎、酒精性脂肪性肝炎、慢性丙型肝炎病毒感染和扑热息痛引起的肝损伤；炎症性疾病，例如自身炎症性疾病、冷炎素相关周期性综合征、家族性寒冷性自身炎症综合征(FCAS)、Muckle-Wells综合征(MWS)、婴儿慢性神经性皮肤关节(CINCA)综合征和新生儿发病多系统炎症性疾病(NOMID)；炎症性皮肤病，如寻常痤疮和化脓性汗腺炎；炎症性肠病，如溃疡性结肠炎(UC)和克罗恩病；自身免疫性疾病，例如痛风、假性痛风、类风湿性关节炎(RA)、多发性硬化症(MS)、艾迪生氏病、乳糜泻、系统性红斑狼疮(SLE)和白癜风；和呼吸系统疾病，例如慢性肺病、特发性肺纤维化(IPF)、慢性阻塞性肺病(COPD)和哮喘，该方法包括向所述受试者施用治疗有效量的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
在一个实施例中，提供了一种用于在需要这种治疗的受试者中治疗选自以下的疾病或病症的方法：急性肾损伤、慢性肾病、糖尿病性肾病、冠状动脉粥样硬化性心脏病、心肌病、心肌梗塞、心脏肥大、缺血再灌注损伤、非酒精性脂肪性肝病、非酒精性脂肪性肝炎、酒精性脂肪性肝炎、慢性丙型肝炎病毒感染、扑热息痛引起的肝损伤、自身炎症性疾病、冷炎素相关周期性综合征、家族性寒冷性自身炎症综合征(FCAS)、Muckle-Wells综合征(MWS)、婴儿慢性神经性皮肤关节(CINCA)综合征、新生儿发病多系统炎症性疾病(NOMID)、寻常痤疮、化脓性汗腺炎、溃疡性结肠炎(UC)、克罗恩病、痛风、假性痛风、类风湿性关节炎(RA)、多发性硬化症(MS)、艾迪生氏病、乳糜泻、系统性红斑狼疮(SLE)、白癜风、慢性肺病、特发性肺纤维化(IPF)、慢性阻塞性肺病(COPD)和哮喘，该方法包括向所述受试者施用治疗有效量的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
在一个实施例中，提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其用于在疗法中使用。
在一个实施例中，提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在治疗患有与NLRP3炎症小体活性有关的疾病或病症的受试者中使用。
在一个实施例中，提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在治疗选自以下的疾病或病症中使用：肾脏疾病，例如急性肾损伤、慢性肾病和糖尿病性肾病；心血管疾病，例如冠状动脉粥样硬化性心脏病、心肌病、心肌梗塞、心脏肥大和缺血再灌注损伤；肝脏疾病，例如非酒精性脂肪性肝病、非酒精性脂肪性肝炎、酒精性脂肪性肝炎、慢性丙型肝炎病毒感染和扑热息痛引起的肝损伤；炎症性疾病，例如自身炎症性疾病、冷炎素相关周期性综合征、家族性寒冷性自身炎症综合征(FCAS)、Muckle-Wells综合征(MWS)、婴儿慢性神经性皮肤关节(CINCA)综合征和新生儿发病多系统炎症性疾病(NOMID)；炎症性皮肤病，如寻常痤疮和化脓性汗腺炎；炎症性肠病，如溃疡性结肠炎(UC)和克罗恩病；自身免疫性疾病，例如痛风、假性痛风、类风湿性关节炎(RA)、多发性硬化症(MS)、艾迪生氏病、乳糜泻、系统性红斑狼疮(SLE)和白癜风；和呼吸系统疾病，例如慢性肺病、特发性肺纤维化(IPF)、慢性阻塞性肺病(COPD)和哮喘。
在一个实施例中，提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，用于在治疗选自以下的疾病或病症中使用：急性肾损伤、慢性肾病、糖尿病性肾病、冠状动脉粥样硬化性心脏病、心肌病、心肌梗塞、心脏肥大、缺血再灌注损伤、非酒精性脂肪性肝病、非酒精性脂肪性肝炎、酒精性脂肪性肝炎、慢性丙型肝炎病毒感染、扑热息痛引起的肝损伤、自身炎症性疾病、冷炎素相关周期性综合征、家族性寒冷性自身炎症综合征(FCAS)、Muckle-Wells综合征(MWS)、婴儿慢性神经性皮肤关节(CINCA)综合征、新生儿发病多系统炎症性疾病(NOMID)、寻常痤疮、化脓性汗腺炎、溃疡性结肠炎(UC)、克罗恩病、痛风、假性痛风、类风湿性关节炎(RA)、多发性硬化症(MS)、艾迪生氏病、乳糜泻、系统性红斑狼疮(SLE)、白癜风、慢性肺病、特发性肺纤维化(IPF)、慢性阻塞性肺病(COPD)和哮喘。
在一个实施例中，提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在制造用于治疗与NLRP3炎症小体活性有关的疾病或病症的药物中的用途。
在一个实施例中，提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在制造用于治疗选自以下的疾病或病症的药物中的用途：肾脏疾病，例如急性肾损伤、慢性肾病和糖尿病性肾病；心血管疾病，例如冠状动脉粥样硬化性心脏病、心肌病、心肌梗塞、心脏肥大和缺血再灌注损伤；肝脏疾病，例如非酒精性脂肪性肝病、非酒精性脂肪性肝炎、酒精性脂肪性肝炎、慢性丙型肝炎病毒感染和扑热息痛引起的肝损伤；炎症性疾病，例如自身炎症性疾病、冷炎素相关周期性综合征、家族性寒冷性自身炎症综合征(FCAS)、Muckle-Wells综合征(MWS)、婴儿慢性神经性皮肤关节(CINCA)综合征和新生儿发病多系统炎症性疾病(NOMID)；炎症性皮肤病，如寻常痤疮和化脓性汗腺炎；炎症性肠病，如溃疡性结肠炎(UC)和克罗恩病；自身免疫性疾病，例如痛风、假性痛风、类风湿性关节炎(RA)、多发性硬化症(MS)、艾迪生氏病、乳糜泻、系统性红斑狼疮(SLE)和白癜风；和呼吸系统疾病，例如慢性肺病、特发性肺纤维化(IPF)、慢性阻塞性肺病(COPD)和哮喘。
在一个实施例中，提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在制造用于治疗选自以下的疾病或病症的药物中的用途：急性肾损伤、慢性肾病、糖尿病性肾病、冠状动脉粥样硬化性心脏病、心肌病、心肌梗塞、心脏肥大、缺血再灌注损伤、非酒精性脂肪性肝病、非酒精性脂肪性肝炎、酒精性脂肪性肝炎、慢性丙型肝炎病毒感染、扑热息痛引起的肝损伤、自身炎症性疾病、冷炎素相关周期性综合征、家族性寒冷性自身炎症综合征(FCAS)、Muckle-Wells综合征(MWS)、婴儿慢性神经性皮肤关节(CINCA)综合征、新生儿发病多系统炎症性疾病(NOMID)、寻常痤疮、化脓性汗腺炎、溃疡性结肠炎(UC)、克罗恩病、痛风、假性痛风、类风湿性关节炎(RA)、多发性硬化症(MS)、艾迪生氏病、乳糜泻、系统性红斑狼疮(SLE)、白癜风、慢性肺病、特发性肺纤维化(IPF)、慢性阻塞性肺病(COPD)和哮喘。
术语“治疗有效量”是指如在本文任何实施例中所描述的具有式(I)的化合物的量，该量在受试者中有效地提供“疗法”，或在受试者中有效地“治疗”疾病或病症。如在以上“疗法(therapy)”、“治疗(treatment)”和“预防(prophylaxis)”的定义中所描述的，治疗有效量可以在受试者中引起任何可观察或可测量的变化。如由本领域技术人员所认可的，有效量可以根据施用途径、赋形剂的使用、以及与其他药剂的共同使用而改变。例如，在使用组合疗法的情况下，本说明书中描述的具有式(I)的化合物或药学上可接受的盐的量和其他一种或多种药学活性剂的量在组合时共同有效治疗受试者的靶向障碍或病症。在此上下文中，如果它们在组合时足以降低如以上所述的响应于NLRP3炎症小体抑制的疾病或病症的症状，组合的量是“治疗有效量”的。通常，这样的量可以由本领域技术人员通过例如从本说明书中描述的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的剂量范围开始来确定或从其他一种或多种药学活性化合物的批准的或公开的一个或多个剂量范围来确定。
“受试者”包括例如哺乳动物，例如人。
具有式(I)的化合物及其药学上可接受的盐可以作为药物组合物施用，该药物组合物包含一种或多种药学上可接受的赋形剂。
因此，在一个实施例中，提供了一种药物组合物，其包含具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐以及至少一种药学上可接受的赋形剂。
针对包含于具体组合物中而选择的一种或多种赋形剂将取决于如以下因素，如施用方式和提供的组合物的形式。合适的药学上可接受的赋形剂是本领域技术人员所熟知的并且例如描述于Handbook ofPharmaceutical Excipients[药用赋形剂手册](第六版,PharmaceuticalPress[英国医药出版社]；由Rowe,Ray C；Sheskey,Paul J；Quinn,Marian编辑)中。药学上可接受的赋形剂可以用作例如，佐剂、稀释剂、载体、稳定剂、调味剂、着色剂、填料、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、增稠剂以及包衣剂。如本领域技术人员将理解的是，某些药学上可接受的赋形剂可用于多于一种功能，并且可用于可替代性作用，这取决于组合物中存在多少赋形剂并且该组合物中存在哪些其他赋形剂。
在一个实施例中，提供了一种药物组合物，其包含具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的赋形剂，其中该组合物中药学上可接受的赋形剂的量大于或等于1mg。在另外的实施例中，该组合物中药学上可接受的赋形剂的量大于或等于10mg。在另外的实施例中，该组合物中药学上可接受的赋形剂的量大于或等于100mg。
药物组合物可处于适合于以下的形式：口服使用(例如作为片剂、锭剂、硬或软胶囊、水性或油性悬浮液、乳剂、可分散粉剂或颗粒剂、糖浆剂或酏剂)，局部使用(例如作为乳膏、软膏剂、凝胶剂、或者水性或油性溶液或悬浮液)，通过吸入施用(例如作为细碎粉末或液体气雾剂)，通过吹入施用(例如作为细碎粉末)，或肠胃外施用(例如作为用于静脉内、皮下、肌内或肌内给药的无菌水性或油性溶液)，或作为用于直肠给药施用的栓剂。组合物可以通过本领域熟知的常规程序来获得。旨在用于口服使用的组合物可含有另外的组分，例如，一种或多种着色剂、甜味剂、调味剂和/或防腐剂。
具有式(I)的化合物通常将以范围为2.5-5000mg/m2受试者体表面积、或约0.05-100mg/kg内的单位剂量施用至受试者，并且这通常提供治疗有效剂量。单位剂型如片剂或胶囊剂可以含有例如0.1-400mg的活性成分。日剂量将必然随所治疗的宿主、具体的施用途径、共施用的任何治疗、以及正在治疗的疾病或病症的严重性而变化。
本文所描述的药物组合物包含具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，并且因此预期在疗法中是有用的。
因此，在一个实施例中，提供了如本文披露的药物组合物，用于在疗法中使用。
在一个实施例中，提供了如本文披露的药物组合物，用于在治疗患有与NLRP3炎症小体活性有关的疾病或病症的受试者中使用。
在一个实施例中，提供了如本文披露的药物组合物，用于在治疗选自以下的疾病或病症中使用：肾脏疾病，例如急性肾损伤、慢性肾病和糖尿病性肾病；心血管疾病，例如冠状动脉粥样硬化性心脏病、心肌病、心肌梗塞、心脏肥大和缺血再灌注损伤；肝脏疾病，例如非酒精性脂肪性肝病、非酒精性脂肪性肝炎、酒精性脂肪性肝炎、慢性丙型肝炎病毒感染和扑热息痛引起的肝损伤；炎症性疾病，例如自身炎症性疾病、冷炎素相关周期性综合征、家族性寒冷性自身炎症综合征(FCAS)、Muckle-Wells综合征(MWS)、婴儿慢性神经性皮肤关节(CINCA)综合征和新生儿发病多系统炎症性疾病(NOMID)；炎症性皮肤病，如寻常痤疮和化脓性汗腺炎；炎症性肠病，如溃疡性结肠炎(UC)和克罗恩病；自身免疫性疾病，例如痛风、假性痛风、类风湿性关节炎(RA)、多发性硬化症(MS)、艾迪生氏病、乳糜泻、系统性红斑狼疮(SLE)和白癜风；和呼吸系统疾病，例如慢性肺病、特发性肺纤维化(IPF)、慢性阻塞性肺病(COPD)和哮喘。
在一个实施例中，提供了如本文披露的药物组合物，用于在治疗选自以下的疾病或病症中使用：急性肾损伤、慢性肾病、糖尿病性肾病、冠状动脉粥样硬化性心脏病、心肌病、心肌梗塞、心脏肥大、缺血再灌注损伤、非酒精性脂肪性肝病、非酒精性脂肪性肝炎、酒精性脂肪性肝炎、慢性丙型肝炎病毒感染、扑热息痛引起的肝损伤、自身炎症性疾病、冷炎素相关周期性综合征、家族性寒冷性自身炎症综合征(FCAS)、Muckle-Wells综合征(MWS)、婴儿慢性神经性皮肤关节(CINCA)综合征、新生儿发病多系统炎症性疾病(NOMID)、寻常痤疮、化脓性汗腺炎、溃疡性结肠炎(UC)、克罗恩病、痛风、假性痛风、类风湿性关节炎(RA)、多发性硬化症(MS)、艾迪生氏病、乳糜泻、系统性红斑狼疮(SLE)、白癜风、慢性肺病、特发性肺纤维化(IPF)、慢性阻塞性肺病(COPD)和哮喘。
合成方法
具有式(I)的化合物可以根据以下方案的程序，使用合适的材料制备，并通过本文提供的具体实例进一步举例说明。此外，通过利用本文所述的程序，本领域普通技术人员可以容易地制备落入本权利要求范围内的其他化合物。实例进一步说明了制备本文披露的化合物的细节。本领域技术人员将容易理解地，以下制备程序的条件和方法的已知变体可以用来制备这些化合物。
本文示例的化合物也可以以其药学上可接受的盐的形式分离，例如本文前面描述的那些。
可能有必要保护用于制备具有式(I)的化合物的中间体中的反应性官能团(例如羟基)，以避免其参与(所不希望的)导致化合物形成的反应。可以使用常规保护基团，例如P.G.M.Wuts在“Greene's Protective Groups in Organic Synthesis[有机合成中的格林氏保护基团]”,第五版,约翰威利父子公司(John Wiley&Sons Inc.),2014中描述的那些。例如，当酚羟基被保护为甲醚时，可以通过使用二氯甲烷中的BBr3除去保护基团。苄基保护基团可通过在钯催化剂上氢化而除去，并且可使用乙醇中的HCl除去对甲氧基苄基基团。二醇的乙缩醛保护基团可以通过用酸(例如AcOH/H2O，或1,4-二噁烷中的HCl)处理来去除。
方案1
化合物6可以通过方案1中展示的过程制备。化合物1可以在碱(例如DIPEA)存在下，在极性溶剂(例如NMP)中与氨基醇(2)反应，以提供化合物3。当R5不是-H时，可以使用适当的分离技术如色谱法分离所得区域异构体。在合适的过渡金属催化剂存在下，化合物3可以与任选保护的芳基硼酸/硼酸酯(4)在铃木交叉偶联反应中反应，以提供化合物5。PG1是合适的酚羟基保护基团，例如甲基、苄基或4-甲氧基苄基。通过使用合适的条件去除PG1保护基团(当存在时)来提供化合物6。
方案2
化合物10可以通过方案2中展示的过程制备。化合物1可以在碱(例如DIPEA)存在下，在极性溶剂(例如NMP)中与任选保护的氨基二醇(7)反应，以提供化合物8。PG2是用于二醇例如乙缩醛的合适保护基团。当R5不是-H时，可以使用适当的分离技术如色谱法分离所得区域异构体。在合适的过渡金属催化剂存在下，化合物8可以与任选保护的芳基硼酸/硼酸酯(4)在铃木交叉偶联反应中反应，以提供化合物9。PG1是合适的酚羟基保护基团，例如甲基、苄基或4-甲氧基苄基。通过使用合适的条件去除PG1和PG2保护基团(当存在时)来提供化合物10。可替代地，可以在第一步中使用未保护的氨基二醇，并在铃木交叉偶联反应之前引入保护基团PG2。
可以使用方案1和方案2中展示的过程(使用化合物11和12代替化合物1)，并使用适当的分离技术如色谱法分离所得区域异构体，来制备化合物6和10的氮杂衍生物。
方案3
化合物17可以通过方案3中展示的过程制备。化合物14可通过以下获得：通过化合物13与烷基锂(例如n-BuLi)在溶剂例如THF中进行锂-卤素交换，随后添加到3-(叔-丁基)4-甲基吡啶-3,4-二甲酸酯中，并与肼反应，以提供化合物14。PG1是合适的酚羟基保护基团，例如甲基、苄基或4-甲氧基苄基。化合物16可以在碱(例如吡啶)和溶剂(例如1,4-二噁烷)存在下用氯化剂例如三氯氧磷氯化，然后在碱(如三乙胺)和极性溶剂(如MeCN)存在下与氨基醇15反应。可替代地，可通过在偶联剂(如BOP)和碱(如DBU)存在下在极性溶剂(如DMF)存在下与氨基醇15偶联来提供化合物16。通过使用合适的条件从化合物16去除PG1保护基团来提供化合物17。
在上述方案1-3中，和/>代表如本文所述的R1。
实例
本说明书中所描述的这些化合物进一步在以下实例中阐明。这些实例仅是通过说明的方式给出并且是非限制性的。
在这些实例中，高分辨质谱在配备有电喷雾接口的MicromassLCT质谱仪(LC-HRMS)上记录。
1H NMR测量在分别在300、400、500和600MHz的1H频率下操作的Bruker Avance III300、400、500和600光谱仪上进行。实验典型地在25℃下记录。用溶剂作为内标，以ppm给出化学位移。杂原子上的质子如NH和OH质子仅在NMR中检测到时报告，并且因此可能丢失。使用了以下缩写(及其衍生形式，例如dd，双二重峰等)：s，单峰；d，二重峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；br，宽峰；qn，五重峰(quintet)；p，五重峰(pentet)。
除非另有说明，否则使用正相二氧化硅(40M、25M或12M)、/>SNAPCartridges KP-Sil(340、100、50或10)、/>SNAP Cartridges KP-NH(340、100、50或10)或/>FlashColumn Silica-CS Cartridges(330、180、120、80)进行快速色谱法。/>
除非另有说明，否则使用C-18球状20-35μm 100A筒进行反相快速色谱法。
通过制备型HPLC、制备型SFC或反相快速色谱法在标准设备上进行纯化，使用MS或UV触发的级分收集，并使用所述条件。
通常，所有使用的溶剂都是可商购的并且是分析级的。无水溶剂常规用于反应。
使用合格的玻璃反应器在Initator+上进行微波反应。
以下命名的中间体和实例使用来自珀金埃尔默公司(PerkinElmer)或BioviaDraw 2020EE的ChemDraw专业版19.0.0.22命名。本领域技术人员将理解，不同的化学命名软件可以为特定化合物生成不同的化学名称。
缩写列表
AcOH＝乙酸
aq.＝水性
BOP＝(苯并三唑-1-基氧基)三(二甲基氨基)六氟磷酸鏻
d＝天
DBU＝1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯
DCM＝二氯甲烷
DIPEA＝N,N-二异丙基乙基胺
DMAP＝二甲基氨基吡啶
DME＝二甲氧基乙烷
DMF＝二甲基甲酰胺
DMSO＝二甲基亚砜
DMSO-d6＝六氘二甲基亚砜
Et2O＝二乙醚
EtOAc＝乙酸乙酯
EtOH＝乙醇
h＝小时
HPLC＝高效液相色谱法
IPA＝2-丙醇
IPE＝异丙醚
iPrOAc＝乙酸异丙酯
KOAc＝乙酸钾
LCMS＝液相色谱质谱
MeCN＝乙腈
MeLi＝甲基锂
MeOH＝甲醇
min＝分钟
MS(ESI)/HRMS(ESI)＝质谱(电喷雾电离)/高分辨率质谱
MTBE＝叔-丁基甲基醚
NaOAc＝乙酸钠
n-BuLi＝1-丁基锂
n-BuNH2＝1-丁基胺
NMP＝N-甲基-2-吡咯烷酮
Pd/C＝钯碳
PdCl2(Amphos)2＝双(二叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯化钯(II)
Pd(dppf)Cl2＝[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)
Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2＝[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)，与二氯甲烷复合
Pd(PPh3)4＝四(三苯基膦)钯(0)
PMBCl＝4-甲氧基苄基氯
rt＝室温
RT＝保留时间
sat.＝饱和的
SFC＝超临界流体色谱法
SPhos Pd G3＝(2-二环己基膦基-2',6'-二甲氧基联苯基)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯基)]钯(II)甲磺酸酯
TEA＝三乙基胺
TFA＝三氟乙酸
THF＝四氢呋喃
TLC＝薄层色谱法
Xphos Pd G3＝(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯基)]钯(II)甲磺酸酯
中间体
中间体1
步骤1：中间体2：叔-丁基4-[2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯甲酰基]吡啶-3-甲酸酯
在-78℃下，向1-溴-2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯(37.7g，148.0mmol，1.0eq)在THF(100mL)中的溶液中添加n-BuLi(100mL，158.0mmol，1.1eq)(1.6M在己烷中)并在-78℃下搅拌溶液。10min后，在20min内通过注射器滴加在THF(20mL)中的O3-叔-丁基O4-甲基吡啶-3,4-二甲酸酯(35.1g，148.0mmol，1.0eq)并在-78℃下将反应混合物搅拌2h。在-78℃下，向混合物中添加350mL H2O中的AcOH(9.1mL)，并使反应混合物达到rt。向混合物中添加EtOAc并将两个相分离，并将水相用EtOAc萃取。将有机相经Na2SO4干燥并蒸发以得到呈棕色油状物的标题化合物(57.5g，62％)。MS(ESI):m/z[M+H]+:382.2。
步骤2：中间体3：1-[2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]-3H-吡啶并[3,4-d]哒嗪-4-酮
将中间体2(57.4g，91.8mmol，61wt％纯度)溶解于EtOH(306mL)并添加一水合肼(26.8mL，551.1mmol，6.0eq)并将混合物搅拌10min，然后添加4.0M NaOH水溶液(92.0mL，367.4mmol，6.0eq)。将反应混合物在rt下搅拌2h。向混合物中添加AcOH(31.5mL，551.1mmol，6.0eq)，产物开始沉淀。将反应混合物过滤，并将固体用EtOH/H2O(1:1，400mL)洗涤并干燥以得到呈淡黄色固体的标题化合物(21.7g，68％)。MS(ESI):m/z[M+H]+:322.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.81(s,3H),7.21(dd,1H),7.47-7.54(m,2H),7.63(d,1H),8.94(d,1H),9.51(d,1H),13.24(br s,1H)。
步骤3：中间体1：4-氯-1-[2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]吡啶并[3,4-d]哒嗪
在rt下，向中间体3(32g，100mmol)在1,4-二噁烷(100mL)和三氯氧磷(200g，1304mmol)中的悬浮液中添加吡啶(12mL，149.6mmol)。将混合物加热至110℃并搅拌1h。将混合物真空浓缩并用甲苯共沸。将残余物溶解在CHCl3(添加戊烯)和盐水中，并分离层。将水层用EtOAc萃取，将合并的有机层经Na2SO4干燥，并在真空中浓缩。将残余物用甲苯共沸，然后将粗混合物与己烷/EtOAc(8:2)一起研磨并过滤以得到呈棕色固体的中间体1(22.3g，66％)。MS(ESI):m/z[M+H]+:340.1/342.1。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.78(s,3H),7.31(s,1H),7.43(dd,1H),7.45-7.49(m,1H),7.63(dd,1H),9.04(d,1H),9.82(d,1H)。
中间体4和5
步骤1：中间体6：叔-丁基N-[(1R,3S)-3-羟基环戊基]氨基甲酸酯
在rt下，向(1S,3R)-3-氨基环戊醇盐酸盐(3.0g，21.8mmol)和TEA(6.1mL，43.6mmol)在THF(50mL)中的溶液中添加二碳酸二叔丁酯(5.7g，26.2mmol)。将混合物加热至60℃并搅拌16h。将反应混合物冷却至rt并且过滤。将滤液在真空中浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法使用在己烷中的40％-100％EtOAc的梯度作为流动相纯化，以得到呈无色浆体的标题化合物(4.3g，97％)。MS(ESI):m/z[M+H]+:202.0。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.44(s,9H),1.57-1.67(m,1H),1.70-1.83(m,2H),1.87-2.12(m,2H),2.31-2.52(m,1H),3.96-4.09(m,1H),4.31-4.42(m,1H),5.05-5.33(m,1H)。
步骤2：中间体7：叔-丁基N-[(1R)-3-氧代环戊基]氨基甲酸酯
在0℃下，向中间体6(4.3g，21.1mmol)在CH2Cl2(100mL)中的溶液中缓慢添加(1,1-二乙酰氧基-3-氧代-1λ5,2-苯碘酰-1-基)乙酸酯(13.5g，31.8mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌2h。将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液淬灭并搅拌20min，然后向混合物中添加饱和Na2S2O3水溶液并搅拌20min。将混合物用CHCl3萃取。将有机层用盐水洗涤、经Na2SO4干燥并真空浓缩。将残余物通过柱色谱法使用在己烷中的10％-60％EtOAc的梯度作为流动相纯化，以得到呈无色粉末的标题化合物(3.8g，90％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.45(s,9H),1.78-1.91(m,1H),2.07-2.16(m,1H),2.17-2.29(m,1H),2.30-2.43(m,2H),2.62(dd,1H),4.23(br d,1H),4.64(br s,1H)。
步骤3：中间体4：叔-丁基N-[(1R,3S)-3-羟基-3-甲基-环戊基]氨基甲酸酯和中间体5：叔-丁基N-[(1R,3R)-3-羟基-3-甲基-环戊基]氨基甲酸酯
在-78℃下，向中间体7(3.8g，19.0mmol)在THF(160mL)中的溶液中滴加MeLi(24.5mL，3.1mol/L在Et2O中，76mmol)并将混合物在-78℃搅拌。1h后，在-78℃下，向反应混合物中滴加MeLi(24.5mL，3.1mol/L在Et2O中，76mmol)并将混合物在-78℃搅拌1h。向混合物中添加饱和NH4Cl水溶液并将混合物加温至rt。将混合物用EtOAc萃取，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并且在真空中浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法使用己烷中的20％-70％EtOAc的梯度作为流动相纯化，以得到呈无色液体的中间体4(926mg，23％)和呈无色液体的中间体5(779mg，19％)。
中间体4：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.36(s,3H),1.43(s,9H),1.54-1.62(m,1H),1.63-1.70(m,1H),1.73-1.86(m,2H),1.87-1.97(m,1H),2.06-2.16(m,1H),2.44(br s,1H),3.96-4.16(m,1H),5.30(brs,1H)。
中间体5：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.37(s,3H),1.44(s,11H),1.66-1.84(m,2H),1.95-2.04(m,1H),2.11-2.20(m,1H),2.21-2.33(m,1H),4.11-4.30(m,1H),4.55(br s,1H)。
中间体8：3-(叔-丁基)4-甲基吡啶-3,4-二甲酸酯
将叔-丁醇(200mL)添加至4-(甲氧基羰基)烟酸(25.0g，138mmol)中，随后添加二碳酸二叔丁酯(60.2g，276mmol)和吡啶(25mL)。添加DMAP(100mg，催化剂)并将反应在35℃搅拌过夜。添加水和iPrOAc并将两个相分离。将有机萃取液用两份水洗涤，蒸发，并将残余物用甲苯蒸发两次。使用庚烷中的40％MTBE作为流动相通过二氧化硅柱过滤残余物以得到呈淡黄色油状物的标题化合物(27.7g，84％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ1.52(s,9H),3.88(s,3H),7.65(dd,1H),8.87(d,1H),8.96(d,1H)。
中间体9：2-[2-氟-6-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷
在-78℃下，向1-氟-3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯(2.00g，10.3mmol)在THF(20mL)中的溶液中添加n-BuLi(6.5mL，10.3mmol)并在-78℃下搅拌混合物。1h后，在-78℃下，向反应混合物中添加2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(2.3mL，11.0mmol)并在-78℃下搅拌混合物持续2h。向混合物中添加10％柠檬酸水溶液和EtOAc，并将混合物温热至rt，用EtOAc萃取，通过盐水洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。将溶剂在减压下蒸发。将粗混合物与IPE一起研磨并过滤以得到呈无色粉末的标题化合物(1055mg，32％)。在减压下蒸发溶剂，并将粗混合物通过硅胶柱色谱法使用在己烷中的20％-50％EtOAc的梯度作为流动相纯化，以得到呈无色粉末的标题化合物(1814mg，55％)。MS(ESI):m/z[M-C6H11]-237.0。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.39(s,12H),3.85(s,3H),6.83(s,1H),6.91(dd,1H)。
中间体10：[2-氟-6-羟基-4-(三氟甲基)苯基]硼酸
向0℃的中间体9(614.6mg，1.9mmol)在CH2Cl2(4mL)中的溶液中添加BBr3(6.0mL，6.0mmol，1M在CH2Cl2中)并在0℃搅拌1h。将反应混合物倾倒入冰水中并用CHCl3萃取。将有机层分离并真空浓缩。将残余物与己烷一起研磨并过滤以得到呈粉色粉末的标题化合物(285mg，50％)。MS(ESI):m/z[M-H]-222.9。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.87(br d,2H),6.83(dd,1H),7.00(s,1H),9.07(s,1H)。
中间体11：(4-氯-2-氟-6-羟基-苯基)硼酸
类似于中间体10，使用(4-氯-2-氟-6-甲氧基-苯基)硼酸(3.0g，14.7mmol)制备呈白色粉末的标题化合物(2.2g，77％)。MS(ESI):m/z[M-H]-188.9/190.9。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ3.37(s,1H),6.59-6.66(m,2H)。
中间体12：1-溴-4-环丙基-2-甲氧基-苯
在rt下，向1-溴-4-碘-2-甲氧基-苯(2.0g，6.4mmol)和环丙基(三氟)硼酸钾(1.4g，9.7mmol)在甲苯(12mL)和H2O(6mL)中的悬浮液中添加Cs2CO3(6.3g，19.3mmol)、正丁基二(1-金刚烷基)膦(230mg，0.64mmol)和二乙酰氧基钯(74mg，0.33mmol)。将混合物在100℃下加热并搅拌6h。将反应混合物冷却至rt，并添加H2O，并将混合物用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤、经Na2SO4干燥并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法使用在己烷中的0％-10％EtOAc的梯度作为流动相纯化，以得到呈棕色液体的标题化合物(992.7mg，48％)。MS(ESI):m/z[M-H]-，未检测到。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.65-0.71(m,2H),0.95-1.01(m,2H),1.82-1.92(m,1H),3.88(s,3H),6.53(dd,1H),6.65(d,1H),7.38(d,1H)。
中间体13：2-(4-环丙基-2-甲氧基-苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷
类似于中间体9，使用中间体12(987.2mg，3.1mmol)制备呈棕色固体的标题化合物(371mg，43％)。MS(ESI):m/z[M+H]+275.1。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.70-0.75(m,2H),0.93-1.00(m,2H),1.33(s,12H),1.88(tt,1H),3.82(s,3H),6.59(d,1H),6.62(dd,1H),7.57(d,1H)。
中间体14：2-[5-氟-2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷
在rt下，向1-氟-5-碘-4-甲氧基-2-(三氟甲基)苯(2.8g，8.8mmol)在1,4-二噁烷(30mL)中的溶液中添加4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(2.8g，11.0mmol)、KOAc(2.5g，25.4mmol)和Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(689mg，0.84mmol)。将混合物在100℃下加热并搅拌4h。将反应混合物冷却至rt，并添加H2O，并将混合物过滤。将滤液用EtOAc萃取(2次)。将有机层用盐水洗涤、经Na2SO4干燥并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法使用在己烷中的10％-40％EtOAc的梯度作为流动相纯化以得到棕色胶状物。将所得产物与EtOAc一起研磨且过滤。真空浓缩滤液以得到呈黑色胶状物的标题化合物(459.7mg，16％)。MS(ESI):m/z[M-H]-，未检测到。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.36(s,12H),3.85(s,3H),6.99(d,1H),7.46(d,1H)。
中间体15
步骤1：中间体16：2-苄基氧基-1-溴-4-甲基磺酰基-苯
在0℃下，向氢化钠(60％在矿物油中，1.9g，48.0mmol，1.1eq)在DMF(80mL，0.5M)中的悬浮液中添加苄醇(5.0mL，48.0mmol，1.1eq)，并将溶液搅拌5min。然后在0℃下将2-溴-5-甲基磺酰基苯酚(11.1g，43.9mmol，1.0eq)添加至混合物中。将混合物温热至rt并搅拌2h。将反应混合物冷却至0℃，然后缓慢添加H2O(100mL)。通过过滤收集沉淀，并用H2O(100mL)洗涤。将沉淀用己烷/EtOAc＝48/2(300mL)洗涤以得到呈白色固体的标题化合物(16.3g，47.7mmol，定量的)。MS(ESI):m/z[M+H]+338.7/340.9。
步骤2：中间体15：2-(2-苄基氧基-4-甲基磺酰基-苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷
在rt下，向中间体16(13.9g，40.6mmol，1.0eq)在1,4-二噁烷(135mL)中的溶液中添加双(频那醇并)二硼(15.5g，60.9mmol，1.5eq)、KOAc(10.0g，102.0mmol，2.5eq)和Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(1.7g，2.0mmol，0.05eq)。将混合物加热至110℃并搅拌26h。将反应混合物冷却至rt并通过过滤。将不溶物用EtOAc(300mL)洗涤。将滤液用H2O(100mL)和盐水(30mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥并且在真空中浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法使用在己烷中的20％-40％EtOAc的梯度作为流动相纯化以得到淡黄色浆体。然后将所得浆体用己烷结晶以得到呈白色粉末的标题化合物(11.0g，69％)；MS(ESI):m/z[M+H]+389.3。
实例
实例1：
步骤1：中间体17：4-氯-N-[[(4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基]甲基]酞嗪-1-胺
在rt下，向1,4-二氯酞嗪(177g，889mmol，1.0eq)在无水NMP(450mL)中的溶液中添加DIPEA(310mL，1.78mmol，2.0eq)和(S)-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲胺(123g，938mmol，1.05eq)并将混合物在110℃搅拌5h。将反应混合物冷却至rt并倾倒入H2O。将混合物用EtOAc/己烷＝1:1萃取并用H2O洗涤。将有机层在减压下蒸发。将残余物与IPE一起研磨并过滤以得到呈淡黄色粉末的标题化合物(212g，81％)。MS(ESI):m/z 294.1/296.1[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.28(s,3H),1.38(s,3H),3.50-3.77(m,3H),4.00-4.20(m,1H),4.40-4.48(m,1H),7.83-7.91(m,1H),7.97-8.04(m,2H),8.05-8.11(m,1H),8.35-8.41(m,1H)。
步骤2：中间体18：2-[4-[[(4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基]甲基氨基]酞嗪-1-基]-5-(三氟甲基)苯酚
向中间体17(203g，691mmol，1.0eq)和(2-羟基-4-(三氟甲基)苯基)硼酸(213g，1.03mol，1.5eq)在1,4-二噁烷(1.7L)和2.0MNa2CO3水溶液(1.04L，2.08mol，3.0eq)中的悬浮液中添加Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(11.3g，13.8mmol，0.02eq)，将混合物搅拌并在氩气氛下回流6h。向反应混合物中添加(2-羟基-4-(三氟甲基)苯基)硼酸(28.5g，138mmol)和Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(11.3g，13.8mmol，0.02eq)。3h后，将混合物冷却至rt并倾倒入H2O和EtOAc中。向溶剂中添加活性炭，搅拌混合物并通过过滤。将滤液用EtOAc萃取并且将有机层减压蒸发。将粗混合物通过快速色谱法(二氧化硅；CHCl3/MeOH＝100/0-19/1-8/2)纯化。将收集的级分进一步通过快速色谱法(NH-二氧化硅；CHCl3/MeOH＝100/0-39/1-8/2)纯化以得到呈棕色固体的标题化合物(112g，39％)。MS(ESI)m/z 420.2[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.29(s,3H),1.40(s,3H),3.60-3.73(m,1H),3.76-3.87(m,2H),4.01-4.10(m,1H),4.46-4.55(m,1H),7.25-7.33(m,2H),7.41-7.57(m,2H),7.69-7.91(m,3H)8.32-8.38(m,1H),10.3(br s,1H)。
步骤3：实例1：(2S)-3-[[4-[2-羟基-4-(三氟甲基)苯基]酞嗪-1-基]氨基]丙烷-1,2-二醇
向中间体18(112g，267mmol)在AcOH(240mL)中的悬浮液中添加H2O(80mL)并将混合物在80℃搅拌5h。将混合物冷却至rt并在减压下蒸发。将粗混合物通过快速色谱法(二氧化硅；CHCl3/MeOH＝100/0-90/10-80/20)纯化以得到呈无色固体的标题化合物(65.3g，57％)。将残余物(65.3g+7.51g(前一批的残余物))与MeOH一起研磨并过滤。向得到的固体中添加EtOH，减压蒸发溶剂，以得到呈无色固体的标题化合物(62.7g，86％)。MS(ESI):m/z380.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.39-3.49(m,2H),3.51-3.61(m,1H),3.70-3.80(m,1H),3.82-3.91(m,1H),4.80-4.90(m,1H),5.21-5.29(m,1H),7.26-7.32(m,2H),7.43-7.48(m,1H),7.49-7.54(m,1H),7.71(br s,1H),7.77-7.83(m,1H),7.85-7.92(m,1H),8.32-8.41(m,1H),10.37(br s,1H)。
与实例1的程序类似，使用以下指定的硼酸，由中间体17合成下表1中的实例2-11。与实例1的制备类似，使用中间体17的R-对映异构体合成实例12。
表1
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实例13：
步骤1：中间体19：2-溴-1-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-4-甲基-苯
在rt下，向2-溴-4-甲基-苯酚(1.0g，5.3mmol)和K2CO3(2.2g，16mmol)在DMF(9mL)中的悬浮液中添加PMBCl(1.0g，6.4mmol)并将混合物在rt下搅拌4d。将反应混合物倾倒入H2O中并用EtOAc萃取。将有机层用H2O洗涤并在减压下蒸发。将粗混合物通过快速色谱法(常规二氧化硅；己烷/EtOAc＝95/5-80/20)纯化以得到呈无色油状物的标题化合物(1.7g，定量的)。MS(ESI)：未检测到。
步骤2：中间体20：2-[2-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-5-甲基-苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷
向中间体19(1.7g，5.5mmol)、NaOAc(1.1g，11mmol)和双(频那醇并)二硼(1.7g，6.7mmol)在1,4-二噁烷(14mL)中的悬浮液中添加PdCl2(dppf)·CH2Cl2(0.45g，0.55mmol)并将混合物加热至100℃并搅拌4h。将混合物冷却至rt，倾倒入H2O中，并通过过滤。将溶剂用EtOAc萃取并减压蒸发。将粗混合物通过快速色谱法(二氧化硅；己烷/EtOAc＝100/0-80/20)纯化以得到呈黄色油状物的标题化合物(1.73g，88％)。MS(ESI):m/z 355.0[M+H]+。
步骤3：中间体21：N-[[(4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基]甲基]-4-[2-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-5-甲基-苯基]酞嗪-1-胺
向中间体20(271mg，0.766mmol)、中间体17(150mg，0.511mmol)和Na2CO3(162mg，1.53mmol)在1,4-二噁烷(2.6mL)和H2O(0.5mL)中的悬浮液中添加SPhos Pd G3(40mg，0.051mmol)。将小瓶密封并将反应在微波反应器中在120℃下运行1h。将反应混合物倾倒入盐水中并用CHCl3萃取。将有机层在减压下蒸发。将粗混合物通过快速色谱法(二氧化硅；CHCl3/MeOH＝100/0-93/7)纯化。将收集的级分进一步通过快速色谱法(NH-二氧化硅；CHCl3/MeOH＝100/0-90/10)纯化以得到呈黄色无定形物质的标题化合物(182mg，73％)。MS(ESI):m/z 484.4[M-H]-
步骤4：实例13：(2S)-3-[[4-(2-羟基-5-甲基-苯基)酞嗪-1-基]氨基]丙烷-1,2-二醇
向中间体21(180mg)在MeOH(1mL)中的悬浮液中添加1,4-二噁烷(1mL)中的2M HCl并将反应混合物在rt搅拌2h。将溶剂在减压下蒸发。将粗混合物通过快速色谱法(二氧化硅；100/0至85/15)和反相快速色谱法在C18柱上用在(NH4)2CO3(10mM，aq)中的20％-50％MeCN的梯度作为流动相纯化以得到呈淡黄色无定形物质的标题化合物(55mg，46％)。MS(ESI):m/z 326.1[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.27(s,3H),3.39-3.47(m,2H),3.50-3.60(m,1H),3.68-3.77(m,1H),3.80-3.89(m,1H),4.84-4.91(m,1H),5.30-5.38(m,1H),6.85-6.90(m,1H),6.95-7.16(m,2H),7.48-7.59(m,2H),7.75-7.90(m,2H),8.30-8.35(m,1H),9.30-9.45(m,1H)。
实例14和实例15：
步骤1：中间体22：6-甲基-2,3-二氢酞嗪-1,4-二酮
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在rt下，向5-甲基异苯并呋喃-1,3-二酮(5.0g，31mmol)在AcOH(15mL)中的溶液中添加一水合肼(4.9mL，0.10mol)并将混合物在rt下搅拌16h并加热至110℃。1h后，将混合物冷却至rt并向混合物中添加IPE和EtOH。将沉淀过滤并倾倒入H2O中。将沉淀过滤并干燥以得到呈无色粉末的标题化合物(4.97g，91％)。MS(ESI):m/z177.1[M+H]+。
步骤2：中间体23：1,4-二氯-6-甲基-酞嗪
在rt下，向中间体22(4.97g，28.2mmol)在甲苯(1.0mL)和吡啶(4.5mL)中的溶液中添加三氯氧磷(13.2mL)并将混合物在100℃下搅拌2h。将混合物冷却至rt并在减压下蒸发。将粗混合物倾倒入0℃的H2O中并在rt搅拌。将沉淀过滤并干燥以得到呈淡黄色粉末的标题化合物(5.10g，83％)。MS(ESI):m/z 213.1/215.1[M+H]+。
步骤3：中间体24：4-氯-N-[[(4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基]甲基]-7-甲基-酞嗪-1-胺
和中间体25：4-氯-N-[[(4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基]甲基]-6-甲基-酞嗪-1-胺
在rt下，向中间体23(2.10g，9.86mmol)在无水NMP(10mL)中的溶液中添加DIPEA(4.11mL，29.6mmol)和(S)-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲胺(1.40g，10.7mmol)并将混合物在100℃搅拌4h。将反应混合物冷却至rt并倾倒入H2O。将混合物用EtOAc萃取并且将有机层减压蒸发。将粗混合物通过快速色谱法(二氧化硅，己烷/EtOAc＝100/0-20/80)纯化以得到呈淡黄色无定形物质的中间体22和23的1:1混合物(0.898g，30％)。MS(ESI):m/z308.1/310.1[M+H]+
步骤4：中间体26：2-[4-[[(4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基]甲基氨基]-6-甲基-酞嗪-1-基]-5-(三氟甲基)苯酚
和中间体27：2-[4-[[(4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基]甲基氨基]-7-甲基-酞嗪-1-基]-5-(三氟甲基)苯酚
向中间体24和中间体25的1:1混合物(400mg，1.30mmol)、(2-羟基-4-(三氟甲基)苯基)硼酸(401mg，1.95mmol)和Na2CO3(413mg，3.90mmol)在1,4-二噁烷(3.2mL)和H2O(1mL)中的悬浮液中添加SPhos Pd G3(101mg，0.130mmol)。将小瓶密封并将反应在微波反应器中在120℃下运行30min。将反应混合物倾倒入H2O中并且用CHCl3萃取。将有机层在减压下蒸发。通过柱色谱法(二氧化硅，CHCl3/MeOH＝100/0-95/5)纯化粗混合物。将收集的级分进一步通过柱色谱法(NH-二氧化硅，CHCl3/MeOH＝100/0-95/5)纯化以得到呈黄色无定形物质的标题化合物(180mg，32％)。分离的材料具有1:16-甲基/7-甲基比率。MS(ESI):m/z 434.2[M+H]+
步骤5：实例14：(2S)-3-[[4-[2-羟基-4-(三氟甲基)苯基]-7-甲基-酞嗪-1-基]氨基]丙烷-1,2-二醇
和实例15：(2S)-3-[[4-[2-羟基-4-(三氟甲基)苯基]-6-甲基-酞嗪-1-基]氨基]丙烷-1,2-二醇
向中间体26和中间体27的1:1混合物(179mg，0.41mmol)在MeOH(1mL)中的悬浮液中添加1,4-二噁烷(4mL)中的2M HCl并将反应混合物在rt下搅拌1h。将溶剂在减压下蒸发。将粗混合物通过快速色谱法(常规二氧化硅；CHCl3/MeOH＝100/0-80/20)纯化以得到呈淡黄色无定形物质的实例14(24mg，15％)和呈淡黄色无定形物质的实例15(64mg，39％)。
实例14：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.47(s,3H),3.38-3.78(m,4H),3.85-3.93(m,1H),7.29-7.37(m,3H),7.52-7.57(m,1H),7.80-7.91(m,1H),8.45-8.60(m,1H)。MS(ESI):m/z 394.1[M+H]+。
实例15：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.47(s,3H),3.41-3.52(m,2H),3.57-3.68(m,1H),3.72-3.81(m,1H),3.87-3.93(m,1H),7.30-7.36(m,2H),7.37-7.42(m,1H),7.52-7.56(m,1H),7.82-7.88(m,1H),8.60-8.67(m,1H)。MS(ESI):m/z 394.1[M+H]+。
实例16
步骤1：中间体28：(1R,3R)-3-[(4-氯酞嗪-1-基)氨基]环戊醇
在rt下，向1,4-二氯酞嗪(1.40g，7.0mmol)在NMP(9mL)中的溶液中添加(1R,3R)-3-氨基环戊醇盐酸盐(0.97g，7.0mmol，1.0eq)和DIPEA(6.1mL，35mmol，5.0eq)并将反应混合物在110℃加热22h。将反应混合物冷却至rt，用饱和NaHCO3水溶液淬灭，并用CHCl3萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并在减压下浓缩以得到粗材料。将粗化合物通过柱色谱法(二氧化硅，CHCl3/MeOH＝100:0-90:10)纯化以得到呈棕色粉末的标题化合物(1.37g，74％)。MS(ESI):m/z 264.1/266.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.52-1.54(m,1H),1.57-1.67(m,1H),1.70-1.80(m,1H),1.81-1.91(m,1H),2.10-2.20(m,1H),2.34-2.42(m,1H),2.48-2.58(m,1H),4.48-4.55(m,1H),4.83-4.92(m,1H),5.00-5.07(m,1H),7.72-7.75(m,1H),7.82-7.89(m,2H),8.17-8.20(m,1H)。
步骤2：实例16：2-[4-[[(1R,3R)-3-羟基环戊基]氨基]酞嗪-1-基]-5-(三氟甲基)苯酚
在rt下，向中间体28(400mg，27.0mmol，1.1eq)和[2-羟基-4-(三氟甲基)苯基]硼酸(310mg，1.5mmol，1.0eq)在DME(5.0mL)中的溶液中添加Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(124mg，0.15mmol，0.1eq)和2MNa2CO3水溶液(2.3mL，3.0eq)。将混合物在85℃下加热并搅拌5h。将反应混合物冷却至rt，并添加H2O，然后将混合物用CHCl3萃取(3次)。将有机层经Na2SO4干燥并且在真空中浓缩。通过柱色谱法(NH-二氧化硅，CHCl3/MeOH＝100:0-80:20)纯化残余物。将收集的级分进一步通过柱色谱法(硅胶，CHCl3/MeOH＝100:0-90:10)纯化以得到呈黄色粉末的标题化合物(217mg，37％)。MS(ESI):m/z 390.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.51-1.68(m,2H),1.80-1.88(m,1H),1.96-2.10(m,2H),2.21-2.31(m,1H),4.27-4.35(m,1H),4.53(d,1H),4.77-4.88(m,1H),7.22-7.30(m,3H),7.44(d,1H),7.52(d,1H),7.76(td,1H),7.84(td,1H),8.39(d,1H),10.0-10.6(m,1H)。
实例17
步骤1：中间体29：(1S,3S)-3-[(4-氯酞嗪-1-基)氨基]环戊醇
使用与中间体28相同的程序，使用起始材料(1S,3S)-3-氨基环戊醇盐酸盐制备标题化合物。将化合物分离为棕色固体。MS(ESI):m/z264.1/266.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.50-1.54(m,1H),1.57-1.66(m,1H),1.70-1.80(m,1H),1.81-1.91(m,1H),2.10-2.20(m,1H),2.34-2.42(m,1H),2.48-2.58(m,1H),4.48-4.55(m,1H),4.83-4.92(m,1H),5.00-5.07(m,1H),7.72-7.75(m,1H),7.82-7.89(m,2H),8.17-8.20(m,1H)。
步骤2：实例17：2-[4-[[(1S,3S)-3-羟基环戊基]氨基]酞嗪-1-基]-5-(三氟甲基)苯酚
使用与实例16相同的程序，使用中间体29作为起始材料制备标题化合物。将化合物分离为棕色固体。
MS(ESI):m/z 390.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.50-1.69(m,2H),1.80-1.89(m,1H),1.94-2.12(m,2H),2.21-2.31(m,1H),4.26-4.36(m,1H),4.52(d,1H),4.77-4.88(m,1H),7.23-7.33(m,3H),7.44(d,1H),7.52(d,1H),7.76(td,1H),7.84(td,1H),8.39(d,1H),10.0-10.6(m,1H)。
实例18
步骤1：中间体30：(1R,3R)-3-[[4-(2-苄基氧基-4-甲基磺酰基-苯基)酞嗪-1-基]氨基]环戊醇
在rt下，向中间体28(70mg，0.265mmol，1.0eq)和中间体15(104mg，0.268mmol，1.0eq)在DME(0.5mL)中的溶液中添加Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(22mg，0.0265mmol，0.1eq)和2MNa2CO3水溶液(0.8mL，3.0eq)。将混合物在90℃下加热并搅拌3h。将反应混合物冷却至rt，并添加H2O，然后将混合物用EtOAc萃取(3次)。将有机层经Na2SO4干燥并且在真空中浓缩。将残余物通过柱色谱法(二氧化硅，EtOAc/MeOH＝100:0-93:7)纯化以得到呈橙色固体的标题化合物(34.3mg，26％)。MS(ESI):m/z 490.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.50-1.70(m,2H),1.70-1.83(m,1H),1.85-1.98(m,1H),2.12-2.15(m,1H),2.53-2.63(m,1H),3.09(s,3H),4.51-4.58(m,1H),4.95-5.05(m,1H),5.05-5.18(m,3H),6.97-7.03(m,2H),7.13-7.20(m,3H),7.53(d,1H),7.63(d,1H),7.65-7.72(m,2H),7.75(s,1H),7.76-7.79(m,2H)。
步骤2：实例18：2-[4-[[(1R,3R)-3-羟基环戊基]氨基]酞嗪-1-基]-5-甲基磺酰基-苯酚
在氮气氛下，向中间体30(34.3mg，0.070mmol，1.0eq)在EtOH(2mL)中的溶液中添加Pd/C(26.0mg，5％湿)。然后用1atm的氢替换氮并将反应混合物在rt下搅拌7h。将混合物通过垫过滤。将滤液在真空中浓缩。将残余物通过快速柱色谱法使用在EtOAc中的5％-10％MeOH的梯度作为流动相纯化，以得到呈微黄色粉末的标题化合物(24.7mg，88％)。MS(ESI):m/z 400.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.50-1.69(m,2H),1.80-1.89(m,1H),1.95-2.10(m,2H),2.21-2.31(m,1H),3.26(s,3H),4.27-4.33(m,1H),4.52(d,1H),4.78-4.90(m,1H),7.25(d,1H),7.44(d,1H),7.47-7.52(m,2H),7.56(d,1H),7.77(td,1H),7.85(td,1H),8.39(d,1H),10.2-10.7(m,1H)。
将表2中的实例19至37均使用合适的氨基醇，类似于实例17的程序制备。
表2
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实例38
步骤1：中间体31：(1R,3R)-3-[[1-[2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]吡啶并[3,4-d]哒嗪-4-基]氨基]-1-甲基-环戊醇
在rt下，向中间体5(149.8mg，0.70mmol)在CH2Cl2(2mL)中的溶液中添加TFA(1.0mL，13.1mmol)。将混合物在rt下搅拌40min并将反应混合物浓缩。将残余物与甲苯共沸。向残余物在MeCN(1.2mL)中的溶液中添加TEA(0.49mL，3.50mmol)并将混合物在rt下搅拌10min。向混合物中添加中间体1(199.3mg，0.59mmol)并将小瓶密封。将反应混合物在微波反应器中在130℃运行2.5h。将反应混合物浓缩，并将残余物通过NH-硅胶柱色谱法使用在EtOAc中的0％-10％MeOH的梯度作为流动相纯化，以得到呈棕色粉末的标题化合物(195mg，74％)。MS(ESI):m/z[M+H]+:419.1。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.47(s,3H),1.67-1.80(m,2H),1.83-2.02(m,2H),2.52-2.72(m,2H),3.76(s,3H),4.99-5.15(m,1H),5.50(br d,1H),7.23-7.29(m,2H),7.41(dd,1H),7.63(d,1H),8.83(d,1H),9.32(s,1H)。
步骤2：实例38：2-[4-[[(1R,3R)-3-羟基-3-甲基-环戊基]氨基]吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基]-5-(三氟甲基)苯酚
在rt下，向中间体31(195mg，0.44mmol)在2,4,6-三甲基吡啶(5mL)中的溶液中添加LiI(626.9mg，4.68mmol)。将混合物在黑暗中在160℃下搅拌4h。将反应混合物冷却至rt并且添加H2O。将混合物用EtOAc萃取(3次)。将合并的有机层用盐水洗涤、经Na2SO4干燥并真空浓缩。将残余物通过NH柱色谱法纯化，使用EtOAc中的10％-30％MeOH梯度作为流动相，以得到红色胶状物。将所得产物通过快速柱色谱法使用在EtOAc中的0％-20％MeOH的梯度作为流动相纯化，以得到呈黄色粉末的标题化合物(102.6mg，56％)。MS(ESI):m/z[M+H]+405.0。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.33(s,3H),1.64-1.86(m,4H),2.22(dd,1H),2.28-2.41(m,1H),4.41(s,1H),4.86-5.01(m,1H),7.24-7.30(m,2H),7.32(d,1H),7.56(d,1H),7.80(d,1H),8.84(d,1H),9.78(d,1H),10.44(br s,1H)。
实例39：2-[4-[[(1R,3S)-3-羟基-3-甲基-环戊基]氨基]吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基]-5-(三氟甲基)苯酚
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使用中间体4代替中间体5，类似于实例38制备标题化合物。MS(ESI):m/z[M+H]+405.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.30(s,3H),1.51-1.67(m,1H),1.74-1.91(m,2H),1.93-2.08(m,1H),2.10-2.25(m,2H),4.59-4.80(m,2H),7.22-7.36(m,3H),7.56(d,1H),7.90(brd,1H),8.84(d,1H),9.78(s,1H)。
实例40
步骤1：中间体32：1-溴-2-((4-甲氧基苄基)氧基)-4-(三氟甲基)苯
将2-溴-5-(三氟甲基)苯酚(3.0g，12.45mmol)和1-(溴甲基)-4-甲氧基苯(2.53g，12.57mmol)溶解于MeCN(30mL)并一次性添加碳酸钾(1.892g，13.69mmol)(没有或非常弱的放热)。反应混合物变黄。将反应混合物在室温下搅拌过夜。根据NMR，16h后反应完成。添加水和EtOAc，并且分离这些相。将水相用EtOAc萃取并将合并的有机萃取物用盐洗涤并蒸发。这产生了没有从IPA中结晶的淡橙色油状物(大约15mL)。相反，将油状物通过柱色谱法(硅胶，庚烷/EtOAc:20/1作为洗脱剂)纯化以得到静置结晶的呈无色油状物的3.58g(80％)标题化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ3.76(s,3H),5.23(s,2H),6.95-7.00(m,2H),7.22-7.28(m,1H),7.42(d,2H),7.51(d,1H),7.80-7.86(m,1H)。
步骤2：中间体33：叔-丁基4-[2-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-4-(三氟甲基)苯甲酰基]吡啶-3-甲酸酯
将中间体8(7.0g，29.6mmol)溶解于THF(50mL)并冷却至-78℃。在另一个烧瓶中，将中间体32(10.7g，29.6mmol)溶解在THF(50mL)中并在-78℃下添加n-BuLi(19.4mL，31.1mmol，1.6M在己烷中)。将浅黄色溶液在-78℃搅拌15秒，然后通过套管滴加到第一溶液中。将反应混合物在-78℃搅拌10min，然后添加AcOH(1.9mL在100mL水中)，接着添加EtOAc。允许该反应混合物达到室温并且将两个相分离。将有机萃取物用水洗涤并蒸发以得到呈橙色油状物的标题化合物(14.4g，定量的)。不经进一步纯化即用于下一步骤。MS(ESI):m/z[M+H]+488.3。
步骤3：中间体34：1-[2-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-4-(三氟甲基)苯基]-3H-吡啶并[3,4-d]哒嗪-4-酮
将中间体33(41.4g，84.9mmol)溶解于THF(300mL)，添加一水合肼(21.1mL，340mmol，50％在水中)，并将反应混合物在60℃搅拌16h。添加水(100mL)并将混合物在rt下搅拌，然后倾倒入水(600mL)中。将固体滤出并用水和MTBE洗涤。将产物在回流的EtOAc(1L)中制浆，冷却至rt并过滤，以得到呈灰白色固体的标题化合物(17.3g，48％)。MS(ESI):m/z[M+H]+428.2。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ3.68(s,3H),5.15(s,2H),6.75(d,2H),7.02(d,2H),7.27(d,1H),7.51(d,1H),7.65(d,2H),8.93(d,1H),9.48(s,1H),13.23(s,1H)。
步骤4：中间体35：4-氯-1-[2-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-4-(三氟甲基)苯基]吡啶并[3,4-d]哒嗪
将中间体34(6.0g，14.0mmol)在1,4-二噁烷(55mL)中制浆。添加吡啶(9.9mL，122mmol)和三氯氧磷(4.6mL，48.9mmol)并将反应在60℃搅拌19h。将混合物冷却至rt，然后添加至柠檬酸三钠(180mL，aq.，1M)。将沉淀产物过滤出，用水(2x 50mL)洗涤，并真空干燥以得到棕褐色固体。将粗品在MeCN(80mL)中制浆并加热至80℃直至溶解。将混合物冷却至rt并将形成的沉淀过滤出，用MeCN(2x 15mL)洗涤并干燥以得到呈棕褐色固体的标题化合物(2.57g，41％)。MS(ESI):m/z[M+H]+446.3。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ3.66(s,3H),5.15(s,2H),6.73(d,2H),6.99(d,2H),7.58(d,1H),7.65(dd,1H),7.72(d,2H),9.10(d,1H),9.69-9.82(m,1H)。
步骤5：中间体36：(1R,2R)-2-[[1-[2-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-4-(三氟甲基)苯基]吡啶并[3,4-d]哒嗪-4-基]氨基]环己醇
将中间体35(2.6g，5.7mmol)、(1R,2R)-2-氨基环己-1-醇(1.1g，9.2mmol)和NaHCO3(2.4g，28.7mmol)在IPA(22mL)中混合并在80℃下搅拌3d。将反应混合物倾倒入水(100mL)中并搅拌至rt持续2h。滤出固体，用水洗涤并在40℃在真空下干燥，以得到呈棕褐色固体的标题化合物(2.9g，96％)。MS(ESI):m/z[M+H]+535.6。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ1.30(s,4H),1.69(d,2H),1.97(d,1H),2.12(s,1H),3.61(d,1H),3.66(s,3H),4.19(s,1H),4.83(s,1H),5.11(s,2H),6.74(d,2H),7.03(d,2H),7.26(d,1H),7.48(d,1H),7.60(s,2H),7.67(d,1H),8.81(d,1H),9.76(s,1H)。
步骤6：实例40：2-(4-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚
将中间体36(2.9g，5.5mmol)在无水EtOH(99.5％，7mL)中制浆，添加HCl(4M在1,4-二噁烷中，20.7mL，82.9mmol)并将反应在rt下搅拌2h。在搅拌下将混合物滴加到Et2O(150mL)中，得到沉淀，将其滤出，用Et2O洗涤并干燥，以得到浅黄色固体(HCl-盐)。将固体在水(50mL)中制浆，用饱和NaHCO3水溶液制成碱性(pH＝9)并用DCM:MeOH＝9:1(多次)萃取。将合并的有机萃取物通过分相器过滤并蒸发以得到1.85g橙色半固体。将该粗品在70℃溶解于MeCN(20mL)和IPA(0.5mL)，冷却至rt，过滤，用MeCN洗涤并在40℃真空干燥，以得到呈黄色固体的标题化合物(1.25g，56％)。MS(ESI):m/z[M+H]+405.3。HRMS(ESI):m/z[M+H]+计算为C20H19F3N4O2:405.1538,实测值:405.1538。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ1.25-1.41(m,4H),1.72(d,2H),1.99(d,1H),2.13(s,1H),3.56-3.69(m,1H),4.17-4.28(m,1H),7.24-7.36(m,3H),7.55(d,1H),7.71(d,1H),8.84(d,1H),9.80(s,1H),10.46(s,1H)。
实例41
步骤1：中间体37：(1S,3R)-3-[(1-氯吡啶并[3,4-d]哒嗪-4-基)氨基]环己醇
和中间体38：(1S,3R)-3-[(4-氯吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)氨基]环己醇
在rt下，向(1S,3R)-3-氨基环己醇盐酸盐(0.93g，6.1mmol，1.1eq)在NMP(12mL，0.5M)中的悬浮液中添加1,4-二氯吡啶并[3,4-d]哒嗪(1.1g，5.7mmol，1.0eq)和DIPEA(4.0mL，23mmol，4.1eq)。将混合物加热至90℃并搅拌20h。将反应混合物冷却至rt并且真空浓缩。将残余物通过柱色谱法(二氧化硅，己烷/EtOAc＝50:50)纯化以得到呈黄色焦糖的标题化合物混合物(中间体37/中间体38＝7:3，2.1g，89％)。MS(ESI):m/z 279.1/281.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.4-1.5(m,1H),1.6-1.7(m,1H),2.1-1.8(m,6H),2.18(br s,2H),4.19(br s,1H),4.5-4.6(m,0.3H),4.6-4.7(m,0.7H),6.5-6.7(m,0.3H),6.9-7.1(m,0.7H),7.55(dd,0.3H),7.87(dd,0.7H),8.99(d,0.3H),9.00(d,0.7H),9.28(d,0.7H),9.52(d,0.3H)。
步骤2：中间体39：N-[(1R,3S)-3-[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基环己基]-1-氯-吡啶并[3,4-d]哒嗪-4-胺
和中间体40：N-[(1R,3S)-3-[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基环己基]-4-氯-吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-胺
在0℃下，向来自前一步骤的中间体37和中间体38的混合物(1.7g，4.1mmol，1.0eq)在DMF(25mL)中的溶液中添加咪唑(0.34g，5.0mmol，1.2eq)、叔-丁基二甲基甲硅烷基氯(0.68mg，4.5mmol，1.1eq)和DMAP(0.16mg，1.3mmol，0.3eq)，并将混合物在rt搅拌22h。将反应混合物倾倒入冰水中，并用EtOAc(50mL，2次)萃取。将有机层用H2O(20mL，3次)和盐水洗涤、经Na2SO4干燥并真空浓缩。将残余物通过柱色谱法(二氧化硅，己烷/EtOAc＝70:30)纯化以得到呈淡黄色无定形物质的中间体39(798mg，50％)和呈淡黄色粉末的中间体40(176mg，11％)。
中间体39：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.18(s,3H),0.21(s,3H),0.96(s,9H),1.4-1.5(m,1H),1.6-1.8(m,3H),1.8-2.0(m,3H),2.0-2.1(m,1H),4.1-4.2(m,1H),4.6-4.7(m,1H),7.00(br s,1H),7.86(dd,1H),9.01(d,1H),9.24(s,1H)。MS(ESI):m/z 393.2/395.2[M+H]+。
中间体40：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.16(s,3H),0.19(s,3H),0.96(s,9H),1.39-1.50(m,1H),1.51-1.96(m,6H),1.99-2.09(m,1H),4.11-4.20(m,1H),4.61-4.70(m,1H),6.65(br s,1H),7.53(d,1H),8.98(d,1H)9.53(s,1H)。MS(ESI):m/z 393.2/395.2[M+H]+。
步骤3：中间体41：2-[4-[[(1R,3S)-3-[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基环己基]氨基]吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基]-5-(三氟甲基)苯酚
向来自前一步骤的中间体39(201mg，0.51mmol，1.0eq)、[2-羟基-4-(三氟甲基)苯基]硼酸(131mg，0.63mmol，1.2eq)和Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(45mg，0.06mmol，0.1eq)在1,4-二噁烷(4mL，0.1M)中的溶液中添加2M Na2CO3水溶液(0.80mL，1.6mmol，3.1eq)。将混合物在100℃加热并在氩气氛下搅拌4h。将反应混合物冷却至rt并且用H2O和EtOAc稀释。将有机层用EtOAc(10mL，2次)萃取，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并真空浓缩。将残余物通过一个柱色谱法(二氧化硅，己烷/EtOAc＝60:40)并且然后另一个柱色谱法(NH-二氧化硅，EtOAc/MeOH＝95:5)纯化以得到呈黄色无定形物质的标题化合物(145mg，52％)。MS(ESI):m/z 519.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.21(s,3H),0.25(s,3H),0.99(s,9H),1.4-1.6(m,2H),1.6-1.8(m,3H),1.9-2.1(m,3H),4.27(d,1H),4.80(td,1H),4.80(td,1H),7.2-7.3(m,1H),7.43(d,1H),7.6-7.4(br s,1H),7.68(d,1H),7.98(dd,1H),8.98(d,1H),9.36(s,1H),11.63(brs,1H)。
步骤4：实例41：2-[4-[[(1R,3S)-3-羟基环己基]氨基]吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基]-5-(三氟甲基)苯酚
在rt下，向中间体41(140mg，0.26mmol，1.0eq)在THF(3mL)中的溶液中添加THF溶液(0.4mL，0.40mmol，1.6eq)中的1M四丁基氟化铵。将混合物在rt搅拌22h。向所得的混合物中添加饱和NaHCO3水溶液并用EtOAc(15mL，2次)萃取。将有机层用盐水洗涤、经Na2SO4干燥并真空浓缩。将残余物通过柱色谱法(二氧化硅，EtOAc/MeOH＝95:5)纯化以得到呈黄色无定形物质的标题化合物(96mg，89％)。MS(ESI):m/z 405.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.5-1.6(m,1H),1.7-2.1(m,6H),2.1-2.2(m,1H),3.7-3.8(m,1H),4.2-4.3(m,1H),4.7-4.8(m,1H),7.25(m,1H),7.2-7.3(m,1H),7.43(d,1H),7.68(d,1H),7.98(d,1H),8.98(d,1H),9.37(s,1H),11.4-11.7(m,1H)。
实例42
步骤1：中间体42：(1S,3R)-3-[[1-[2-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-4-(三氟甲基)苯基]吡啶并[3,4-d]哒嗪-4-基]氨基]环己醇
将中间体35(1.45g，3.3mmol)、(1S,3R)-3-氨基环己-1-醇、HCl(0.54g，3.6mmol)和Na2CO3(0.72g，6.8mmol)在环丁砜(14mL)中混合，并将反应在120℃搅拌3h。将反应混合物冷却至rt，然后添加水和iPrOAc并分离各相。将水相用iPrOAc萃取并将合并的有机萃取物用水洗涤两次并蒸发。将残余物通过快速色谱法使用EtOAc作为流动相纯化，以得到呈淡黄色固体的标题化合物(1.47g，86％)。MS(ESI):m/z[M+H]+525.5。
步骤2：实例42：2-(4-(((1R,3S)-3-羟基环己基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚二盐酸盐
将HCl(15mL，60mmol，4M在1,4-二噁烷中)添加至在无水EtOH(3mL)中的中间体42(1.75g，3.34mmol)中以得到澄清溶液。将反应在40℃下搅拌15min，然后冷却至rt。将反应混合物滴加到Et2O(100mL)中，滤出固体并用Et2O洗涤。将固体重新溶解在EtOH中并添加EtOAc以沉淀产物。过滤固体，用两份EtOAc洗涤并干燥，以得到黄色固体。将固体进一步溶解在MeCN/水中并冷冻干燥，以得到标题化合物(1.45g，91％)。MS(ESI):m/z[M+H]+405.3。HRMS(ESI):m/z[M+H]+计算为C20H19F3N4O2:405.1536,实测值:405.1534。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ1.09-1.21(m,1H),1.38(q,1H),1.46-1.63(m,2H),1.80(dt,1H),1.87(d,1H),1.98(d,1H),2.24(d,1H),3.57(ddd,1H),4.15(dt,1H),7.39(d,1H),7.43(s,1H),7.51(d,1H),7.58(d,1H),9.11(d,1H),10.24(s,1H),11.02(s,1H)。
实例43：2-[1-[[(1R,3S)-3-羟基环己基]氨基]吡啶并[3,4-d]哒嗪-4-基]-5-(三氟甲基)苯酚
使用中间体40代替中间体39，类似于实例41制备标题化合物。MS(ESI):m/z 405.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.10-1.20(m,1H),1.20-1.45(m,3H),1.72-1.82(m,1H),1.82-1.93(m,1H),1.98-2.08(m,1H),2.23-2.33(m,1H),3.50-3.63(m,1H),4.22-4.35(m,1H),4.65-4.75(m,1H),7.15-7.30(m,2H),7.45-7.60(m,2H),8.25(d,1H),8.85(s,1H),8.90(d,1H)。
实例44
步骤1：中间体43：2-[4-[[(1R,3S)-3-[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基环己基]氨基]吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基]-5-氯-苯酚
向中间体39(1.1g，2.8mmol)、5-氯-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯酚(1.0g，3.9mmol)和Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(231mg，0.283mmol，0.1eq)在1,4-二噁烷(4mL)中的溶液中添加2M Na2CO3水溶液(4.2mL，8.4mmol，3.0eq)。将混合物在100℃加热并在氩气氛下搅拌2.5h。将反应混合物冷却至rt并且用H2O稀释。将混合物用EtOAc萃取并且将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法使用在己烷中的20％-50％EtOAc的梯度作为流动相纯化。将收集的级分进一步通过NH-硅胶柱色谱法使用在己烷中的50％-100％EtOAc的梯度作为流动相纯化，以得到呈黄色无定形物质的标题化合物(774.7mg，55％)。MS(ESI):m/z[M+H]+485.2/487.1。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.20(s,3H),0.24(s,3H),0.99(s,9H),1.45-1.62(m,1H),1.63-1.83(m,3H),1.87-2.10(m,4H),4.20-4.30(m,1H),4.72-4.83(m,1H),6.99(dd,1H),7.18(d,1H),7.32(br s,1H),7.50(d,1H),7.97(dd,1H),8.96(d,1H),9.33-9.35(m,1H),11.63(br s,1H)。
步骤2：实例44：5-氯-2-[4-[[(1R,3S)-3-羟基环己基]氨基]吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基]苯酚
在rt下，向中间体43(174.6mg，0.35mmol，1.0eq)在THF(3mL)中的溶液中添加THF溶液(0.52mL，0.52mmol，1.5eq)中的1M四丁基氟化铵。将混合物在rt下搅拌21h。向所得的混合物中添加饱和的NaHCO3水溶液并用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤、经Na2SO4干燥并真空浓缩。将残余物通过快速柱色谱法使用在EtOAc中的0％-5％MeOH的梯度作为流动相纯化，以得到呈黄色无定形物质的标题化合物(114.5mg，81％)。MS(ESI):m/z[M+H]+371.1/373.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.08-1.21(m,1H),1.22-1.44(m,3H),1.71-1.82(m,1H),1.82-1.93(m,1H),1.98-2.08(m,1H),2.24-2.36(m,1H),3.50-3.63(m,1H),4.25-4.40(m,1H),6.91(dd,1H),6.96(d,1H),7.28(d,1H),7.30(dd,1H),7.67(d,1H),8.82(d,1H),9.74(d,1H)。
包括在下表3中的实例以类似于实例44的两步式程序使用指定的硼酸和环戊硼烷合成。
表3
实例49和实例50：2-[4-[[(1R,3S)-3-羟基环己基]氨基]吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基]-3-(三氟甲基)苯酚的(R)和(S)阻转异构体
向中间体39(200mg，0.51mmol，1.0eq)、[2-羟基-6-(三氟甲基)苯基]硼酸(125.8mg，0.61mmol)和SPhos Pd G3(39.8mg，0.05mmol，0.1eq)在1,4-二噁烷(0.77mL)中的溶液中添加2M Na2CO3水溶液(0.77mL，1.5mmol，3.0eq)并将小瓶密封。将反应混合物在微波反应器中在150℃运行1h。将反应混合物冷却至rt并且用H2O和EtOAc稀释。将有机层用EtOAc(3次)萃取，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并真空浓缩。将残余物通过柱色谱法(使用在EtOAc中的0％-10％MeOH的梯度作为流动相)，然后通过NH柱色谱法(使用在EtOAc中的5％-20％MeOH的梯度作为流动相)纯化以得到呈淡黄色粉末的产物混合物。将残余物溶解在THF(3mL)中，并在rt下向混合物中添加在THF溶液(0.6mL，0.60mmol)中的1M四丁基氟化铵。将混合物在rt下搅拌6h。向所得的混合物中添加饱和NaHCO3水溶液并用EtOAc(2次)萃取。将有机层用盐水洗涤、经Na2SO4干燥并真空浓缩。将残余物通过反相快速色谱法在C18柱上使用在(NH4)2CO3(10mM，aq.)中的20％-50％MeCN的梯度作为流动相纯化以得到呈米色粉末的第一洗脱化合物异构体1实例49(33.3mg)和呈米色粉末的第二洗脱化合物异构体2实例50(30.3mg)。
实例49：MS(ESI):m/z[M+H]+405.0。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.09-1.21(m,1H),1.21-1.47(m,3H),1.72-1.82(m,1H),1.83-1.93(m,1H),2.01-2.13(m,1H),2.21-2.37(m,1H),3.51-3.63(m,1H),4.24-4.39(m,1H),4.74(br d,1H),7.02(dd,1H),7.27(d,1H),7.34(d,1H),7.56(dd,1H),7.71(d,1H),8.81(d,1H),9.77(s,1H),10.16(br s,1H)。
实例50：MS(ESI):m/z[M+H]+405.0。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.09-1.21(m,1H),1.27-1.45(m,3H),1.74-1.83(m,1H),1.83-1.93(m,1H),1.96-2.06(m,1H),2.28-2.39(m,1H),3.49-3.62(m,1H),4.25-4.41(m,1H),4.72(br d,1H),7.02(dd,1H),7.28(d,1H),7.34(d,1H),7.56(dd,1H),7.71(d,1H),8.81(d,1H),9.77(s,1H),10.15(br s,1H)。
实例51
步骤1：中间体44：2-[4-[[(1R,3S)-3-[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基环己基]氨基]吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基]-5-乙烯基-苯酚
向中间体43(185.2mg，0.37mmol)在1,4-二噁烷(1.2mL)和水(0.8mL)中的溶液中添加K3PO4(477.2mg,2.2mmol)、乙烯三氟硼酸钾(149.6mg，1.1mmol)和Xphos Pd G3(30.0mg，0.035mmol)。将小瓶密封并将反应在微波反应器中在120℃下运行30min。然后将反应用EtOAc和H2O稀释。分离各层，水层用EtOAc萃取，并将合并的有机层用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥、过滤并蒸发。将粗产物通过快速柱色谱法使用在己烷中的15％-70％EtOAc的梯度作为流动相纯化，以得到呈棕色粉末的标题化合物(54.3mg，30％)。MS(ESI):m/z[M+H]+477.2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.20(s,3H),0.24(s,3H),0.99(s,9H),1.44-1.53(m,1H),1.64-1.84(m,3H),1.87-2.11(m,4H),4.20-4.27(m,1H),4.72-4.83(m,1H),5.34(d,1H),5.85(d,1H),6.73(dd,1H),7.06(dd,1H),7.23(d,1H),7.53(d,1H),8.03(d,1H),8.95(d,1H),9.33(s,1H)。
步骤2：中间体45：2-[4-[[(1R,3S)-3-[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基环己基]氨基]吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基]-5-乙基-苯酚
在氮气氛下，向中间体44(52mg，0.11mmol)在EtOAc(2mL)中的溶液中添加Pd/C(22mg，10％湿)。然后用1atm的氢替换氮并将反应混合物在rt下搅拌1h。将混合物通过垫过滤。将滤液在真空中浓缩。将残余物通过快速柱色谱法使用在己烷中的10％-35％EtOAc的梯度作为流动相纯化，以得到呈黄色粉末的标题化合物(33.4mg，66％)。MS(ESI):m/z[M+H]+479.2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.20(s,3H),0.23(s,3H),0.98(s,9H),1.30(t,3H),1.45-1.55(m,1H),1.63-1.84(m,3H),1.88-2.12(m,4H),2.69(q,2H),4.19-4.27(m,1H),4.72-4.82(m,1H),6.85(dd,1H),7.03(d,1H),7.48(d,1H),8.05(dd,1H),8.94(d,1H),9.33(d,1H),11.26(br s,1H)。
步骤3：实例51：5-乙基-2-[4-[[(1R,3S)-3-羟基环己基]氨基]吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基]苯酚
使用中间体45，类似于实例44获得标题化合物。MS(ESI):m/z[M+H]+365.2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.29(t,3H),1.47-1.76(m,3H),1.79-2.04(m,4H),2.12-2.25(m,1H),2.69(q,2H),4.24(br s,1H),4.61-4.79(m,1H),6.86(dd,1H),7.03(d,1H),7.47(d,1H),8.05(dd,1H),8.93(d,1H),9.34(s,1H)。
实例52
步骤1：中间体46：(1S,3R)-3-[[1-(4-环丙基-2-甲氧基-苯基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-4-基]氨基]环己醇
使用中间体13，类似于实例44获得标题化合物。MS(ESI):m/z[M+H]+391.2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.76-0.83(m,2H),1.00-1.08(m,2H),1.42-1.81(m,4H),1.82-2.03(m,3H),2.17-2.33(m,2H),3.69(s,3H),4.06-4.17(m,1H),4.62-4.77(m,1H),6.42-6.63(m,1H),6.76(d,1H),6.80(dd,1H),7.32(dd,1H),7.37(d,1H),8.77(d,1H),9.28(s,1H)。
步骤2：实例52：5-环丙基-2-[4-[[(1R,3S)-3-羟基环己基]氨基]吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基]苯酚
在-78℃下，向中间体46(200mg，0.45mmol)在CH2Cl2(4mL)中的溶液中添加BBr3(3.0mL，3.0mmol，1M在CH2Cl2中)。将反应混合物在0℃下搅拌1h。将反应用NaHCO3水溶液淬灭并用CHCl3-MeOH(3次)萃取。将有机层经Na2SO4干燥并且在真空中浓缩。将残余物通过快速柱色谱法纯化，使用CHCl3中的0％-10％MeOH梯度作为流动相，以得到棕色胶状物。将所得产物通过反相快速色谱法在C18柱上用在(NH4)2CO3(10mM，aq)中的30％-60％MeCN的梯度作为流动相纯化以得到呈橙色粉末的标题化合物(98.7mg，50％)。MS(ESI):m/z[M+H]+377.1。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.65-0.74(m,2H),0.95-1.03(m,2H),1.08-1.21(m,1H),1.23-1.45(m,3H),1.72-1.82(m,1H),1.83-1.97(m,2H),2.03(br d,1H),2.21-2.36(m,1H),3.48-3.63(m,1H),4.21-4.42(m,1H),4.72(br d,1H),6.64-6.73(m,2H),7.19(d,1H),7.32(dd,1H),7.64(d,1H),8.83(d,1H),9.66(br s,1H),9.73(d,1H)。
实例53：4-氟-2-[4-[[(1R,3S)-3-羟基环己基]氨基]吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基]-5-(三氟甲基)苯酚
按照实例52所述的两步式程序使用中间体14，获得标题化合物。MS(ESI):m/z[M+H]+423.0。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.09-1.21(m,1H),1.23-1.45(m,3H),1.73-1.82(m,1H),1.83-1.93(m,1H),1.97-2.09(m,1H),2.24-2.36(m,1H),3.50-3.65(m,1H),4.27-4.40(m,1H),4.73(br s,1H),7.25(d,1H),7.32(dd,1H),7.48(d,1H),7.82(d,1H),8.84(d,1H),9.77(s,1H)。
实例54
步骤1：中间体47：(1R,2R)-2-[(1-氯吡啶并[3,4-d]哒嗪-4-基)氨基]环己醇
和中间体48：(1R,2R)-2-[(4-氯吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)氨基]环己醇
在rt下，向(1R,2R)-2-氨基环己醇盐酸盐(3.18g，21mmol，1.1eq)在MeCN(20mL，1M)中的悬浮液中添加1,4-二氯吡啶并[3,4-d]哒嗪(4.0g，20mmol，1.0eq)和DIPEA(10.4mL，60mmol，3eq)。将混合物加热至100℃并搅拌4h。将反应混合物冷却至rt并且真空浓缩。将残余物通过柱色谱法使用在EtOAc中的0％-3％MeOH的梯度作为流动相纯化，以得到呈淡黄色固体的中间体47和中间体48的3:1混合物(4.2g，56％)。MS(ESI):m/z[M+H]+279.1/281.1。
步骤2：中间体49：1-氯-N-[(1R,2R)-2-三异丙基甲硅烷基氧基环己基]吡啶并[3,4-d]哒嗪-4-胺
在0℃下，向来自前一步骤的中间体47和中间体48的混合物(3.2g，11.5mmol，1.0eq)在CH2Cl2(35mL)中的溶液中添加2,6-二甲基吡啶(2.7mL，23mmol，2eq)、三异丙基甲硅烷基三氟甲磺酸酯(4.63mL，17.2mmol，1.5eq)，并将混合物在同一温度下搅拌30min。将反应混合物用H2O稀释并搅拌混合物。将有机层分离并真空浓缩。将残余物通过NH柱色谱法使用在己烷中的10％-30％EtOAc的梯度作为流动相纯化，以得到呈淡黄色无定形物质的标题化合物(3.1g，61％)。MS(ESI):m/z[M-H]-433.3/435.3。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.00-1.14(m,21H),1.17-1.44(m,2H),1.45-1.73(m,3H),1.78-1.89(m,1H),1.99-2.12(m,1H),2.57-2.71(m,1H),3.87-3.99(m,1H),4.09-4.20(m,1H),5.65(br d,1H),7.89(dd,1H),9.02(d,1H),9.21-9.24(m,1H)。
步骤3：中间体50：1-[5-氟-2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]-N-[(1R,2R)-2-三异丙基甲硅烷基氧基环己基]吡啶并[3,4-d]哒嗪-4-胺
向中间体49(150mg，0.34mmol)、中间体14(206.9mg，0.52mmol)和PdCl2(Amphos)2(12.2mg，0.02mmol，0.05eq)在1,4-二噁烷(2mL)和H2O(0.5mL)中的溶液中添加Cs2CO3(337mg，1.03mmol，3.0eq)并将小瓶密封。将反应混合物在微波反应器中在120℃运行1h。将反应混合物冷却至rt并且用H2O稀释。向混合物中添加CHCl3并搅拌。将有机层分离并真空浓缩。将残余物通过柱色谱法使用在己烷中的5％-35％EtOAc的梯度作为流动相纯化，以得到呈淡黄色无定形物质的标题化合物(126.3mg，62％)。MS(ESI):m/z[M-H]-591.3。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ0.99-1.16(m,21H),1.23-1.46(m,2H),1.47-1.75(m,3H),1.78-1.90(m,1H),2.02-2.15(m,1H),2.65-2.79(m,1H),3.74(s,3H),3.90-4.01(m,1H),4.20-4.31(m,1H),5.76(d,1H),7.20(d,1H),7.24-7.27(m,1H),7.41(d,1H),8.84(d,1H),9.28(d,1H)。
步骤4：中间体51：(1R,2R)-2-[[1-[5-氟-2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]吡啶并[3,4-d]哒嗪-4-基]氨基]环己醇
从中间体50开始，类似于实例44制备标题化合物。MS(ESI):m/z[M+H]+437.0。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.46-1.72(m,3H),1.76-2.03(m,4H),2.17-2.28(m,1H),3.74(s,3H),4.15-4.25(m,1H),4.69-4.81(m,1H),6.76-6.96(m,1H),7.19(d,1H),7.23(dd,1H),7.40(d,1H),8.83(d,1H),9.30-9.33(m,1H)。
步骤5：实例54：4-氟-2-[4-[[(1R,2R)-2-羟基环己基]氨基]吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基]-5-(三氟甲基)苯酚
从中间体51开始，类似于实例52步骤2制备标题化合物。MS(ESI):m/z[M+H]+422.9。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.22-1.43(m,4H),1.63-1.78(m,2H),1.92-2.06(m,1H),2.06-2.19(m,1H),3.57-3.68(m,1H),4.18-4.30(m,1H),4.81(br d,1H),7.26(d,1H),7.31(dd,1H),7.48(d,1H),7.73(d,1H),8.84(d,1H),9.80(s,1H)。
从中间体49开始并以指定的硼酸作为起始材料，与实例54的程序步骤3和4类似，合成下表4中包括的实例。
表4
实例59
步骤1：中间体52：(1R,3R)-3-[[1-[2-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-4-(三氟甲基)苯基]吡啶并[3,4-d]哒嗪-4-基]氨基]环戊醇
将中间体35(2.6g，5.8mmol)、(1R,3R)-3-氨基环戊-1-醇盐酸盐(0.96g，7.0mmol)和NaHCO3(2.94g，35mmol)在IPA(25mL)中混合并在80℃下搅拌20h。将混合物倾倒在水(100mL)上，将混合物冷却至rt，将固体产物滤出，用水洗涤并干燥以得到呈米色固体的标题化合物(2.82g，95％)。MS(ESI):m/z[M+H]+511.5。1H NMR(500MHz,DMSO)δ1.61(ddd,2H),1.84(dt,1H),1.94-2.15(m,2H),2.25(dd,1H),3.67(s,3H),4.20-4.39(m,1H),4.57(d,1H),4.84(h,1H),5.11(s,2H),6.73(d,2H),7.02(d,2H),7.28(d,1H),7.50(d,1H),7.56-7.69(m,2H),7.76(d,1H),8.83(d,1H),9.75(s,1H)。
步骤2：实例59：2-(4-(((1R,3R)-3-羟基环戊基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚
将中间体52(2.7g，5.29mmol)在无水EtOH(7mL)中制浆并添加HCl(4M在1,4-二噁烷中，19.8mL，79mmol)并将反应在rt搅拌2h，然后在搅拌下滴加至Et2O(150mL)。将沉淀过滤出并用Et2O洗涤。将粗制固体溶于水(100mL)并用DCM(2x50 mL)洗涤。然后将水相用NaHCO3(饱和，50mL，pH＝9)制成碱性，将形成的浆液在rt搅拌1h，将固体滤出，用水洗涤并真空干燥以得到呈棕褐色固体的标题化合物(1.8g，87％)。MS(ESI):m/z[M+H]+391.3。HRMS(ESI):m/z[M+H]+计算为C19H17F3N4O2:391.1382,实测值:391.1392。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ1.51-1.70(m,2H),1.85(dt,1H),1.95-2.12(m,2H),2.27(dq,1H),4.26-4.34(m,1H),4.57(d,1H),4.86(h,1H),7.23-7.34(m,3H),7.55(d,1H),7.78(d,1H),8.82(d,1H),9.77(s,1H),10.42(s,1H)。
实例60
步骤1：中间体53：(1S,3R)-3-[[1-[2-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-4-(三氟甲基)苯基]吡啶并[3,4-d]哒嗪-4-基]氨基]环戊醇
将中间体35(2.6g，5.8mmol)、(1S,3R)-3-氨基环戊-1-醇盐酸盐(0.95g，6.9mmol)和NaHCO3(2.94g，35.0mmol)在IPA(25mL)中混合并在80℃下搅拌20h。将混合物倾倒在水(100mL)上，将混合物冷却至rt，将固体产物滤出，用水洗涤并干燥以得到呈米色固体的标题化合物(2.87g，96％)。MS(ESI):m/z[M+H]+511.5。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ1.58-1.95(m,4H),2.07(d,1H),2.32-2.45(m,1H),3.67(s,3H),4.18(s,1H),4.58(h,1H),4.74(d,1H),5.11(s,2H),6.74(d,2H),7.01(d,2H),7.28(d,1H),7.49(d,1H),7.58-7.66(m,2H),7.86(d,1H),8.83(d,1H),9.76(s,1H)。
步骤2：实例60：2-(4-(((1R,3S)-3-羟基环戊基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚
将中间体53(2.8g，5.4mmol)在无水EtOH(7mL)中制浆并添加HCl(4M在1,4-二噁烷中，20.2mL，80.8mmol)并将反应在rt搅拌2h，然后在搅拌下滴加至Et2O(150mL)。将沉淀过滤出并用Et2O洗涤。将粗制固体在水(130mL)中制浆并用DCM(3x50 mL)洗涤。然后将水相用NaHCO3(饱和，50mL，pH＝9)制成碱性并用DCM:MeOH 9:1萃取几次。蒸发合并的有机萃取物，得到含水浆液，搅拌2h后，过滤浆液，用水洗涤固体并在40℃真空干燥，以得到呈棕褐色固体的标题化合物(1.45g，69％)。MS(ESI):m/z[M+H]+391.3。HRMS(ESI):m/z[M+H]+计算为C19H17F3N4O2:391.1382,实测值:391.1382。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ1.67(ddt,2H),1.78(dq,1H),1.87(dt,1H),2.08(dq,1H),2.39(dt,1H),4.18(p,1H),4.59(h,1H),7.19-7.31(m,3H),7.53(d,1H),7.86(d,1H),8.82(d,1H),9.78(s,1H)。
实例61
步骤1：中间体54：叔-丁基N-[(1R)-3-羟基-3-甲基-环己基]氨基甲酸酯
在-78℃下，向叔-丁基N-[(1R)-3-氧代环己基]氨基甲酸酯(920mg，4.31mmol)在THF(40mL)中的搅拌溶液中添加在Et2O(1.06mol/L，16.3mL，17.3mmol)中的甲基锂，并将溶液在-78℃下搅拌1h。再次在-78℃下，向该溶液中添加在Et2O(1.06mol/L，16.3mL，17.3mmol)中的甲基锂，并将溶液在-78℃下搅拌1h，用饱和NH4Cl水溶液(50mL)淬灭，并用EtOAc萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并减压蒸发。向残余物中添加己烷，并通过过滤收集所得沉淀以得到呈无色无定形物质的标题化合物(1:4混合物，584mg，59％)。MS(ESI):m/z[M+H]+230.2。
步骤2：中间体55：(3R)-3-氨基-1-甲基-环己醇
向来自前一步骤的中间体54(580mg，2.53mmol)在CH2Cl2(6mL)中的溶液中添加TFA(3mL)，并将溶液在rt搅拌2h。将反应溶液减压蒸发以得到呈无色油状物的标题化合物(1176mg，27.7％纯度，定量的)。该材料无需进一步纯化而用于下一步骤。
步骤3：中间体56：(1R,3R)-3-[[1-[2-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-4-(三氟甲基)苯基]吡啶并[3,4-d]哒嗪-4-基]氨基]-1-甲基-环己醇
和中间体57：(1S,3R)-3-[[1-[2-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-4-(三氟甲基)苯基]吡啶并[3,4-d]哒嗪-4-基]氨基]-1-甲基-环己醇
向中间体55(540mg，27.7％纯度，1.17mmol)(来自前一步骤)和中间体34(500mg，1.17mmol)在DMF(2mL)中的溶液中添加DBU(1.31mL，8.78mmol)和BOP(1280mg，2.63mmol)，并将溶液在rt下搅拌17h。将反应溶液倾倒入饱和NaHCO3水溶液中，并将混合物用CHCl3萃取。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下蒸发。将残余物通过快速色谱法(用CHCl3至CHCl3/MeOH(90/10)的梯度洗脱)随后通过手性HPLC(柱：CHIRALPAK IEΦ30mm*250mm，溶剂：己烷/EtOH/nBuNH2(35/65/0.1)，流速：20mL/min)纯化以得到呈无色粉末的中间体56(40mg，6％，MS(ESI):m/z 539.3[M+H]+)和呈无色粉末的中间体57(49mg，8％，MS(ESI):m/z 539.3[M+H)+)。
步骤4：实例61：2-[4-[[(1R,3R)-3-羟基-3-甲基-环己基]氨基]吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基]-5-(三氟甲基)苯酚
向含有来自前一步骤的中间体56(35mg，0.065mmol)的烧瓶中添加在1,4-二噁烷(4M，2mL，8.0mmol)中的氯化氢，并将溶液在rt下搅拌2h。将反应溶液倾倒入饱和NaHCO3水溶液中，并将混合物用CHCl3萃取。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下蒸发。将残余物从EtOAc和己烷重结晶以得到呈黄色粉末的标题化合物(22mg，81％)。MS(ESI):m/z 419.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.19(s,3H),1.21-1.33(m,2H),1.47(t,1H),1.54-1.59(m,2H),1.72-1.85(m,1H),1.94-2.00(m,1H),2.08-2.15(m,1H),4.21(s,1H),4.64-4.75(m,1H),7.26-7.28(m,1H),7.29(br s,1H),7.32(d,1H),7.55(d,1H),7.61(d,1H),8.83(d,1H),9.77(s,1H),10.44(br s,1H)。
实例62：2-[4-[[(1R,3S)-3-羟基-3-甲基-环己基]氨基]吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基]-5-(三氟甲基)苯酚
类似于实例61，从中间体57(44mg，0.082mmol)制备呈黄色粉末的标题化合物(24mg，70％)。MS(ESI):m/z 419.2[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.23(s,3H)1.36-1.53(m,3H)1.53-1.61(m,1H)1.62-1.68(m,1H)1.69-1.81(m,1H)1.88-2.00(m,1H)4.39-4.54(m,1H)4.69(s,1H)7.27-7.29(m,1H)7.29(s,1H)7.30-7.35(m,1H)7.55(d,1H)7.87(d,1H)8.84(d,1H)9.66(s,1H)10.23-10.61(br,1H)。
实例63
步骤1：中间体58：(1s,3s)-3-((1-氯吡啶并[3,4-d]哒嗪-4-基)氨基)-1-甲基环丁-1-醇
在rt下，向3-氨基-1-甲基-环丁醇盐酸盐(1.5g，11.0mmol，1.1eq)在MeCN(10mL)中的悬浮液中添加1,4-二氯吡啶并[3,4-d]哒嗪(2.0g，10.0mmol，1.0eq)和DIPEA(5.2mL，30.0mmol，3.0eq)。将混合物在微波反应器中在130℃运行0.5h。将反应混合物冷却至rt，并添加H2O(50mL)，并将混合物用EtOAc(30mL，3次)萃取。将有机层经Na2SO4干燥并且在真空中浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(使用CHCl3中的0％-5％MeOH的梯度作为流动相)和反相快速色谱法在C18柱上(使用在(NH4)2CO3(10mM，aq.)中的12％-17％MeCN的梯度作为流动相)纯化以得到标题化合物(1.1g，43％)。
步骤2：实例63：2-(4-(((1s,3s)-3-羟基-3-甲基环丁基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)-5-(三氟甲氧基)苯酚
在rt下，向中间体58(80.9mg，0.28mmol，1.0eq)和[2-羟基-4-(三氟甲氧基)苯基]硼酸(91.6mg，0.41mmol，1.5eq)在1,4-二噁烷(1.8mL)中的溶液中添加Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(22.5mg，2.5mmol，0.1eq)和Na2CO3(0.41mL，0.83mmol，2.0M在H2O中)。将混合物在微波反应器中在100℃运行0.5h。将反应混合物冷却至rt，并添加H2O(10mL)和CHCl3(10mL)。将混合物通过过滤，并将滤液真空浓缩。将残余物通过反相快速色谱法在C18柱上用在(NH4)2CO3(10mM，aq)中的30％-60％MeCN的梯度作为流动相纯化以得到标题化合物(10.4mg，9％)；MS(ESI):m/z[M+H]+407.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.35(s,3H),2.13-2.27(m,2H),2.50-2.57(m,2H),4.23-4.35(m,1H),5.04(s,1H),6.89-6.97(m,2H),7.28(dd,1H),7.39-7.47(m,1H),8.06(d,1H),8.84(d,1H),9.78(s,1H)。
实例64：3-氟-2-(4-(((1s,3s)-3-羟基-3-甲基环丁基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)苯酚
根据类似于实例63的方法，使用中间体58、(2-氟-6-羟基-苯基)硼酸和Sphos PdG3，获得标题化合物(79.9mg，60％)。MS(ESI):m/z[M+H]+341.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.35(s,3H),2.13-2.28(m,2H),2.47-2.50(m,2H),4.19-4.33(m,1H),5.06(s,1H),6.81(t,1H),6.85(d,1H),7.16(d,1H),7.36(ddd,1H),8.11(d,1H),8.85(d,1H),9.81(d,1H),10.03(brs,1H)。
包括在下表5中的实例以类似于实例63的程序使用指示的硼酸合成。除非另有说明，否则硼酸是可商购的。
表5
实例70
步骤1：中间体59：1-[(1-氯吡啶并[3,4-d]哒嗪-4-基)氨基]-2-甲基-丙-2-醇
在rt下，向1,4-二氯吡啶并[3,4-d]哒嗪(3.0g，15mmol)在MeCN(15mL)中的溶液中添加TEA(6.3mL，45mmol)和1-氨基-2-甲基-丙-2-醇(1.5g，16mmol)并将混合物在回流温度下搅拌1h。将反应混合物冷却至rt并且在减压下蒸发。向粗混合物中添加CHCl3和H2O，并将两个层分离。将有机层在减压下蒸发。将残余物通过快速色谱法纯化以得到呈黄色无定形固体的标题化合物(1.15g，30％)。MS(ESI):m/z 253.1/255.1[M+H]+。
步骤2：实例70：2-[4-[(2-羟基-2-甲基-丙基)氨基]吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基]-5-(三氟甲基)苯酚
向中间体59(200mg，791mmol，1.0eq)、(2-羟基-4-(三氟甲基)苯基)硼酸(261mg，1.273mmol)和Na2CO3(252mg，2.34mol)在1,4-二噁烷(1mL)和H2O(1mL)中的悬浮液中添加SPhos Pd G3(124mg，158mmol)。将小瓶密封并将反应在微波反应器中在120℃下运行1h。将反应混合物倾倒入H2O中并且用CHCl3萃取。将有机层在减压下蒸发。将粗混合物通过快速色谱法(二氧化硅，CHCl3/MeOH＝100/0-85/15)和反相快速色谱法在C18柱上用在(NH4)2CO3(10mM，aq)中的20％-30％MeCN的梯度作为流动相纯化以得到呈黄色粉末的标题化合物(77mg，24％)。MS(ESI):m/z 379.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.23(s,6H),3.65-3.75(m,2H),5.00-5.12(m,1H),7.22-7.34(m,3H),7.51-7.60(m,2H),7.82-7.93(m,1H),8.81-8.90(m,1H),9.77-9.84(m,1H)。
将包括在下表6中的实例以类似于实例70的程序使用指定的起始材料和中间体59来合成。
表6
实例74
步骤1：中间体60：1-[[1-[2-氟-6-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]吡啶并[3,4-d]哒嗪-4-基]氨基]-2-甲基-丙-2-醇
向中间体59(200mg，791mmol)、中间体9(226mg，950mmol)和Na2CO3(252mg，2.37mol)在1,4-二噁烷(2.0mL)和H2O(1.0mL)中的悬浮液中添加SPhos Pd G3(62mg，79mmol)。将小瓶密封并将反应在微波反应器中在120℃下运行1h。将反应混合物倾倒入H2O中并且用CHCl3萃取。将有机层在减压下蒸发。将粗混合物通过快速色谱法(二氧化硅，CHCl3/MeOH＝100/0-94/6)纯化以得到呈黄色无定形物质的标题化合物(342mg，定量的)。MS(ESI):m/z 409.1[M-H]-。
步骤2：实例74：3-氟-2-[4-[(2-羟基-2-甲基-丙基)氨基]吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基]-5-(三氟甲基)苯酚
向中间体60(342mg，833mmol)在2,4,6-三甲基吡啶(1.0mL)中的溶液中添加LiI(1.12g，8.33mol)并将混合物加热至160℃并搅拌。0.5h后，将混合物冷却至rt，并通过快速色谱法(二氧化硅，CHCl3/MeOH＝100/0-80/20)和反相快速色谱法在C18柱上用在H2O中的20％-25％MeCN的梯度作为流动相纯化以得到呈黄色无定形物质的标题化合物(94mg，28％)。MS(ESI):m/z 397.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.23(s,6H),3.66-3.76(m,2H),4.95-5.05(m,1H),7.11-7.19(m,1H),7.20-7.31(m,2H),7.90-7.99(m,1H),8.82-8.90(m,1H),9.80-9.90(m,1H)。
实例75
步骤1：中间体47：(1R,2R)-2-((1-氯吡啶并[3,4-d]哒嗪-4-基)氨基)环己-1-醇
和中间体48：(1R,2R)-2-((4-氯吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)氨基)环己-1-醇
/>
在rt下，将DIPEA(6.46g，49.99mmol)添加至在NMP(25mL)中的(1R,2R)-2-氨基环己-1-醇(1.267g，11.00mmol)、1,4-二氯吡啶并[3,4-d]哒嗪(2g，10.00mmol)中。将所得的溶液在80℃搅拌12h。然后在减压下去除溶剂，并将粗产物通过制备型手性HPLC(柱：CHIRALART纤维素-SB，3*25cm，5μm；流动相A：CO2，流动相B：IPA(0.5％2M NH3在MeOH中)；70mL/min，含50％B，在35℃)纯化。将RT为6.05min的合并产物级分冻干，以得到呈黄色固体的0.600g中间体47(21.5％)。将RT为7.67min的合并产物级分冻干，以得到呈黄色固体的0.200g中间体48(7.2％)。
中间体47：MS(ESI):m/z[M+H]+279.10。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.10-1.42(m,4H),1.67(s,2H),1.83-2.11(m,2H),3.50-3.65(m,1H),4.10(s,1H),4.75(m,1H),7.70-7.85(m,2H),9.02(m,1H),9.78(m,1H)。
中间体48：MS(ESI):m/z[M+H]+279.05。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.27(m,4H),1.65(m,2H),1.87-2.13(m,2H),3.57(m,1H),4.05(m,1H),4.69(m,1H),7.58(m,1H),8.33(m,1H),9.07(m,1H),9.37(m,1H)。
步骤2：实例75：5-氟-2-(4-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)苯酚
在惰性气氛下，将Pd(PPh3)4(20.73mg，0.02mmol)添加至在1,4-二噁烷(5mL)和水(1mL)中的中间体47(100mg，0.36mmol)、(4-氟-2-羟基苯基)硼酸(84mg，0.54mmol)和K3PO4(152mg，0.72mmol)中。将所得的溶液在90℃搅拌12h。将溶剂在减压下去除。将粗产物通过制备型HPLC(柱：YMC-Actus Triart C18ExRS，30mm X 150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/LNH4HCO3和0.1％NH3)，流动相B：MeCN；60mL/min；梯度从10％至43％B，7min内)纯化。将RT为6.63min的合并产物级分冻干，以得到呈淡黄色固体的0.038g标题化合物(29.9％)。MS(ESI):m/z[M+H]+355.05。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.30(m,4H),1.69(s,2H),2.04(m,2H),3.61(m,1H),4.20(m,1H),4.80(s,1H),6.68-6.87(m,2H),7.18-7.40(m,2H),7.58(d,1H),8.82(d,1H),9.76(d,1H),10.26(s,1H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-111.322,-111.669(1F)。
实例76：3-氟-2-(4-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)苯酚
在惰性气氛下，将Pd(PPh3)4(20.73mg，0.02mmol)添加至在1,4-二噁烷(5mL)和水(1mL)中的中间体47(100mg，0.36mmol)、(2-氟-6-羟基苯基)硼酸(84mg，0.54mmol)和K3PO4(152mg，0.72mmol)中。将所得溶液在90℃下搅拌12小时。将溶剂在减压下去除。将粗产物通过制备型HPLC(柱：XBridge Prep OBDC18柱，30×150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/LNH4HCO3和0.1％NH3)，流动相B：MeCN；60mL/min；梯度从10％至40％B，8min内)纯化。将RT为7.80min的合并产物级分冻干，以得到呈黄色固体的0.057g标题化合物(45.1％)。MS(ESI):m/z[M+H]+355.15。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.30(m,5H),1.70(m,2H),1.97(s,1H),2.11(s,1H),3.60(s,1H),4.21(s,1H),4.81(m,1H),6.73-6.88(m,2H),7.13(m,1H),7.34(m,1H),7.65(m,1H),8.82(m,1H),9.78(m,1H),10.01(s,1H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-114.433,-114.780(1F)。
实例77：3-氟-2-(1-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-4-基)苯酚
在惰性气氛下，将Pd(PPh3)4(20.73mg，0.02mmol)添加至在1,4-二噁烷(5mL)中的中间体48(100mg，0.36mmol)、(2-氟-6-羟基苯基)硼酸(84mg，0.54mmol)和K3PO4(152mg，0.72mmol)中。将所得溶液在90℃下搅拌12小时。将溶剂在减压下去除。将粗产物通过制备型HPLC(柱：YMC-Actus Triart C18，30mm X 150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L NH4HCO3和0.1％NH3)，流动相B：MeCN；60mL/min；梯度从12％至32％B，10min内)纯化。将RT为9.92min的合并产物级分冻干，以得到呈黄色固体的0.050g标题化合物(39.3％)。MS(ESI):m/z[M+H]+355.00。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.31(m,4H),1.69(m,2H),1.96(m,1H),2.11(m,1H),3.60(m,1H),4.16(s,1H),4.76(s,1H),6.76-6.90(m,2H),7.36(m,1H),7.45(m,1H),8.32(m,1H),8.68(s,1H),8.93(d,1H),10.08(s,1H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-114.742(1F)。
实例78：5-氟-2-(1-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-4-基)苯酚
在惰性气氛下，将Pd(PPh3)4(20.73mg，0.02mmol)添加至在1,4-二噁烷(5mL)和水(1mL)中的中间体48(100mg，0.36mmol)、(4-氟-2-羟基苯基)硼酸(84mg，0.54mmol)和K3PO4(152mg，0.72mmol)中。将所得溶液在90℃下搅拌12小时。将溶剂在减压下去除。将粗产物通过制备型HPLC(柱：YMC-Actus Triart C18，30mm X 150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/LNH4HCO3和0.1％NH3)，流动相B：MeCN；60mL/min；梯度从16％至36％B，10min内)纯化。将RT为7.80min的合并产物级分冻干，以得到呈白色固体的0.062g标题化合物(48.5％)。MS(ESI):m/z[M+H]+355.05。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.29(m,5H),1.96(m,1H),2.10(m,1H),3.59(s,1H),4.13(s,1H),4.75(s,1H),6.65-6.98(m,2H),7.38(m,2H),8.28(m,1H),8.80(s,1H),8.90(m,1H),10.31(s,1H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-111.459(1F)。
包括在下表7中的实例以类似于制备实例40的程序步骤5(但使用中间体1代替中间体35和使用指定的氨基醇代替(1R,2R)-2-氨基环己-1-醇)，然后以类似于制备实例74的程序步骤2去保护来合成。
表7
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实例85
步骤1：中间体61：(1R,3R)-3-((1-氯吡啶并[3,4-d]哒嗪-4-基)氨基)环戊-1-醇
和中间体62：(1R,3R)-3-((4-氯吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)氨基)环戊-1-醇
在rt下，将DIPEA(5.04g，39.00mmol)添加至在NMP(5mL)中的1,4-二氯吡啶并[3,4-d]哒嗪(1.3g，6.50mmol)、(1R,3R)-3-氨基环戊-1-醇盐酸盐(0.984g，7.15mmol)中。将所得的溶液在80℃搅拌12h。在减压下去除溶剂，并将粗产物通过制备型手性HPLC(柱：OptiChiral-C9-5，3*25cm，5μm；流动相A：CO2，流动相B：MeOH(0.5％2M NH3，在MeOH中)；100mL/min；50％B，在35℃)纯化。将RT为2.88min的含有所需产物的级分干燥，以得到呈黄色固体的1.00g中间体61(58.1％)。将RT为3.92min的含有所需产物的级分干燥，以得到呈黄色固体的0.44g中间体62(25.6％)。
中间体61：MS(ESI):m/z[M+H]+265.05。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.45-1.67(m,2H),1.80(m,1H),1.88-2.09(m,2H),2.13-2.29(m,1H),4.27(m,1H),4.44-4.80(m,2H),7.77-7.91(m,2H),9.02(m,1H),9.76(m,1H)。
中间体62：MS(ESI):m/z[M+H]+265.05。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.56(m,2H),1.78(m,1H),1.88-2.08(m,2H),2.12-2.28(m,1H),4.26(m,1H),4.42-4.77(m,2H),7.69(m,1H),8.32(m,1H),9.06(m,1H),9.37(m,1H)。
步骤2：实例85：5-氟-2-(4-(((1R,3R)-3-羟基环戊基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)苯酚
在惰性气氛下，将Pd(PPh3)4(32.7mg，0.03mmol)添加至在1,4-二噁烷(5mL)和水(0.2mL)中的中间体61(150mg，0.57mmol)、(4-氟-2-羟基苯基)硼酸(133mg，0.85mmol)和K3PO4(241mg，1.13mmol)中。将所得溶液在90℃下搅拌12小时。将溶剂在减压下去除。将粗产物通过制备型HPLC(柱：XBridge Shield RP18 OBD柱，30*150mm，5μm；流动相A：水(10mmol/L NH4HCO3和0.1％NH3)，流动相B：MeCN；60mL/min；梯度从16％至26％B，8min内)纯化。将RT为8.75min的合并产物级分冻干，以得到呈灰色固体的0.035g标题化合物(18.2％)。MS(ESI):m/z[M+H]+341.15。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.49-1.71(m,2H),1.78-1.90(m,1H),2.03(m,2H),2.21-2.31(m,1H),4.30(s,1H),4.57(m,1H),4.85(m,1H),6.72-6.86(m,2H),7.23-7.41(m,2H),7.70(m,1H),8.83(m,1H),9.76(s,1H),10.22(s,1H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-111.625,-111.689,-111.768(1F)。
实例86：3-氟-2-(1-(((1R,3R)-3-羟基环戊基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-4-基)苯酚
在惰性气氛下，将Pd(PPh3)4(21.8mg，0.02mmol)添加至在1,4-二噁烷(3mL)和水(0.5mL)中的中间体62(100mg，0.38mmol)、(2-氟-6-羟基苯基)硼酸(70.7mg，0.45mmol)和K3PO4(241mg，1.13mmol)中。将所得溶液在90℃下搅拌16小时。通过添加水终止反应并使用EtOAc萃取3次。将合并的有机层经Na2SO4干燥，并且将溶剂在减压下去除。将粗产物通过制备型HPLC(柱：XSelect CSH氟苯基，30*150mm，5μm；流动相A：水(0.1％甲酸)，流动相B：MeCN；60mL/min；梯度从2％至12％B，7min内)纯化。将合并产物级分冻干，以得到呈黄色固体的0.072g标题化合物(53.3％)。MS(ESI):m/z[M+H]+341.00。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.60(m,2H),1.82(m,1H),1.98(m,2H),2.24(m,1H),4.29(s,1H),4.57(s,1H),4.80(m,1H),6.83(m,2H),7.36(m,1H),7.57(m,1H),8.30(m,1H),8.69(s,1H),8.93(m,1H),10.07(s,1H)；19F NMR(282MHz,DMSO-d6)δ-114.705,-114.756,-135.688(1F)。
实例87
步骤1：中间体63：(1S,3R)-3-((1-氯吡啶并[3,4-d]哒嗪-4-基)氨基)环戊-1-醇
和中间体64：(1S,3R)-3-((4-氯吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)氨基)环戊-1-醇
将1,4-二氯吡啶并[3,4-d]哒嗪(1.1g，5.50mmol)、(1S,3R)-3-氨基环戊-1-醇盐酸盐(0.795g，5.77mmol)和Na2CO3(1.224g，11.55mmol)用环丁砜(11mL)稀释并在搅拌下在惰性气氛下加热至80℃持续3h。滤出形成的固体，滤液用DCM和MeOH洗涤，并减压除去溶剂。将Prep-HPLC用于区域异构体分离(柱：Chiralpak IB N-3，150*4.6mm，3μm；流动相A：CO2，流动相B：EtOH(20mM DEA在EtOH中)；3.5mL/min；25％B在40℃)。合并RT为2.63min的级分并干燥，以得到1.1g的中间体63(76.0％)。合并RT为1.96min的级分并干燥，以得到347mg的中间体64(23.8％)。
中间体63：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ1.57-1.71(m,2H),1.71-1.88(m,2H),2.03-2.15(m,1H),2.36(m,1H),4.11-4.24(m,1H),4.44(m,1H),4.74(m,1H),7.79(s,1H),8.37(s,1H),9.09(s,1H),9.39(s,1H)。
中间体64：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ1.57-1.71(m,2H),1.71-1.88(m,2H),2.03-2.15(m,1H),2.36(m,1H),4.11-4.24(m,1H),4.44(m,1H),4.74(m,1H),7.79(s,1H),8.37(s,1H),9.09(s,1H),9.39(s,1H)。
步骤2：实例87：3-氟-2-(1-(((1R,3S)-3-羟基环戊基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-4-基)苯酚
在rt下，中间体64(100mg，0.38mmol)、(2-氟-6-羟基苯基)硼酸(70.7mg，0.45mmol)、Pd(PPh3)4(21.83mg，0.02mmol)和K3PO4(241mg，1.13mmol)在水(1mL)和1,4-二噁烷(5mL)中的混合物。在惰性气氛下，将所得混合物在90℃搅拌15小时。通过添加水终止反应并用EtOAc萃取3次。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，并且将溶剂在减压下去除。将粗产物通过制备型HPLC(柱：XSelect CSH氟苯基，30*150mm，5μm；流动相A：水(0.1％甲酸)，流动相B：MeCN；60mL/min；2％B至12％B，7min内)纯化。合并RT为5.72min的级分并冻干。该反应产生0.089g呈淡黄色固体的标题化合物(66.6％)。MS(ESI):m/z[M+H]+341.00。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.65(m,2H),1.82(m,2H),2.07(m,1H),2.37(m,1H),4.17(m,1H),4.54(m,1H),4.76(s,1H),6.83(m,2H),7.36(m,1H),7.67(m,1H),8.32(m,1H),8.69(s,1H),8.93(m,1H),10.07(s,1H)；19FNMR(282MHz,DMSO-d6)δ-114.714,-114.897(1F)。
实例88
步骤1：中间体65：2-[4-[[(4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基]甲基氨基]吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基]-5-(三氟甲基)苯酚
向[(4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基]甲胺(85.0mg，0.65mmol，1.1eq.)在MeCN(2.0mL)中的溶液中添加DIPEA(0.31mL，1.8mmol，3.0eq.)和中间体1(200.0mg，0.59mmol，1.0eq)。将混合物在100℃下搅拌44h。将反应混合物浓缩。在rt下，向残余物中添加2,4,6-三甲基吡啶(12mL，89.11mmol)和LiI(788.0mg，5.89mmol，10.0eq.)。将混合物在黑暗中在160℃下搅拌5h。将该反应混合物冷却至rt。通过添加水终止反应并用CHCl3萃取(3次)。将合并的有机层经Na2SO4干燥并且在真空中浓缩。将残余物通过反相快速色谱法在C18柱上用在(NH4)2CO3(10mM，aq)中的20％-50％MeCN的梯度作为流动相纯化以得到呈棕色固体的标题化合物(129.3mg，50％)；MS(ESI):m/z[M+H]+421.1。
步骤2：实例88：(2S)-3-[[1-[2-羟基-4-(三氟甲基)苯基]吡啶并[3,4-d]哒嗪-4-基]氨基]丙烷-1,2-二醇
向中间体65(124.6mg，0.30mmol，1.0eq)在AcOH(2mL)中的悬浮液中添加H2O(0.6mL)并将混合物在80℃搅拌1h。将混合物冷却至rt并浓缩。将粗混合物通过反相快速色谱法在C18柱上用在(NH4)2CO3(10mM，aq)中的20％-50％MeCN的梯度作为流动相纯化以得到呈白色固体的标题化合物(47.4mg，39％)。MS(ESI):m/z[M+H]+381.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.43-3.47(m,2H),3.51-3.64(m,1H),3.75-3.84(m,1H),3.85-3.97(m,1H),4.76(t,1H),5.10(d,1H),7.17-7.39(m,3H),7.56(d,1H),8.08-8.16(m,1H),8.85(d,1H),9.76(d,1H),10.46(brd,1H)。
实例89
步骤1：中间体66：6,7-二氢吡啶并[2,3-d]哒嗪-5,8-二酮
在rt下，向呋喃并[3,4-b]吡啶-5,7-二酮(5.00g，33.5mmol)在AcOH(25mL)中的悬浮液中添加一水合肼(5.3mL，110mmol)并将混合物在回流下搅拌17h。将混合物冷却至rt并将沉淀过滤，通过H2O洗涤，以得到呈无色粉末的标题化合物(5.15g，94％)。MS(ESI):m/z164.0[M+H]+。
步骤2：中间体67：5,8-二氯吡啶并[2,3-d]哒嗪
在rt下，向中间体66(2.0g，12mmol)在吡啶(1.9g，25mmol)中的溶液中添加三氯氧磷(10mL)并将混合物在100℃下搅拌6h。将混合物减压蒸发，倾倒入冰水中，用CHCl3萃取，经Na2SO4干燥并过滤。将有机溶剂减压蒸发以得到呈棕色固体的标题化合物(2.4g，98％)。MS(ESI):m/z 200.0/202.0[M+H]+。
步骤3：中间体68：(1S,3R)-3-[(5-氯吡啶并[2,3-d]哒嗪-8-基)氨基]环己醇
向中间体67(1.20g，6.00mmol)和(1S,3R)-3-氨基环己醇盐酸盐在NMP(6.0mL)中的溶液中添加DIPEA(3.5mL)并将混合物在80℃搅拌17h。将混合物减压蒸发并通过快速色谱法(NH二氧化硅；EtOAc/MeOH＝100/0-80/20)纯化以得到呈黄色固体的标题化合物(236mg，13％)。MS(ESI):m/z 279.1/281.2[M+H]+。
步骤4：实例89：2-[8-[[(1R,3S)-3-羟基环己基]氨基]吡啶并[2,3-d]哒嗪-5-基]-5-(三氟甲基)苯酚
向中间体68(236mg，0.847mmol)和(2-氟-6-甲氧基-苯基)硼酸(209mg，1.02mmol)在1,4-二噁烷(5mL)和2.0M Na2CO3水溶液(2.5mL)中的溶液中添加Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(69mg，0.085mmol)并将混合物在100℃搅拌5h。将混合物冷却至rt，倾倒入H2O，用CHCl3萃取，通过H2O洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并在减压下蒸发。将粗混合物通过快速色谱法(NH二氧化硅；CHCl3/MeOH＝100/0-90/10)纯化。将合并的产物级分浓缩并进一步通过快速色谱法(二氧化硅；CHCl3/MeOH＝100/0-90/10)纯化，然后与IPE中的10％MeOH一起研磨以得到呈淡黄色粉末的标题化合物(78mg，23％)。MS(ESI):m/z 405.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.30-1.75(m,5H),1.88-2.24(m,3H),2.41-2.55(m,1H),3.91-4.05(m,1H),4.40-4.52(m,1H),7.20-7.27(m,1H),7.40-7.48(m,1H),7.59-7.65(m,1H),7.74-7.82(m,1H),8.48-8.57(m,1H),9.02-9.09(m,1H)。
实例90：3-氟-2-(8-(((1s,3s)-3-羟基-3-甲基环丁基)氨基)吡啶并[2,3-d]哒嗪-5-基)苯酚
类似于实例63的程序，从中间体67和(2-氟-6-羟基-苯基)硼酸开始合成标题化合物。MS(ESI):m/z 341.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.33(s,3H),2.16-2.27(m,2H),2.45-2.55(m,2H),4.31-4.42(m,1H),5.01(br s,1H),6.77-6.91(m,2H),7.31-7.41(m,1H),7.51-7.62(m,1H),7.72-7.82(m,1H),7.82-7.91(m,1H),9.08-9.15(m,1H)。
实例91
步骤1：中间体69：2-甲基-6,7-二氢吡啶并[2,3-d]哒嗪-5,8-二酮
在rt下，向2-甲基呋喃并[3,4-b]吡啶-5,7-二酮(5.42g，31.6mmol)在AcOH(24mL)中的悬浮液中添加一水合肼(5.0mL，103mmol)并将混合物在125℃下搅拌40min。将混合物冷却至rt并将沉淀过滤，通过H2O洗涤，并干燥以得到呈无色粉末的标题化合物(4.80g，86％)。MS(ESI):m/z 178.0[M+H]+。
步骤2：中间体70：5,8-二氯-2-甲基-吡啶并[2,3-d]哒嗪
在rt下，向中间体69(1.10g，6.21mmol)在吡啶(1.0mL)中的溶液中添加三氯氧磷(5.0mL)并将混合物在氩气氛下在100℃下搅拌5h。将混合物减压蒸发，倾倒入冰水中，用CHCl3萃取，并经Na2SO4干燥并过滤。将有机溶剂减压蒸发以得到呈红色粉末的标题化合物(585mg，44％)。MS(ESI):m/z 214.0/216.0[M+H]+。
步骤3：实例91：2-[8-[[(1R,3S)-3-羟基环己基]氨基]-2-甲基-吡啶并[2,3-d]哒嗪-5-基]-5-(三氟甲基)苯酚
从中间体70开始，类似于实例89的程序合成标题化合物。MS(ESI):m/z 419.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.20-1.52(m,4H),1.73-2.00(m,3H),2.16-2.25(m,1H),2.73(s,3H),3.60-3.70(m,1H),4.19-4.30(m,1H),4.70-4.77(m,1H),7.22-7.34(m,2H),7.52-7.59(m,1H),7.67-7.73(m,1H),7.78-7.82(m,1H)。
实例92
步骤1：中间体71：3-[(4-氯酞嗪-1-基)氨基]-2-甲基-丙烷-1,2-二醇
向1,4-二氯酞嗪(300mg，1.51mmol，1.0eq)在MeCN(2mL)中的溶液中添加DIPEA(0.78mL，4.52mmol，3.0eq)和3-氨基-2-甲基-丙烷-1,2-二醇(190mg，1.81mmol，1.2eq)。将小瓶密封并将反应在微波反应器中在120℃下运行1h。将反应混合物冷却至rt并将残余沉淀与CHCl3一起研磨，以得到呈无色粉末的标题化合物(290mg，72％)。MS(ESI):m/z 268.1/270.1[M+H]+。
步骤2：中间体72：4-氯-N-[(2,2,4-三甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲基]酞嗪-1-胺
向中间体71(200mg，0.747mmol，1.0eq)在DMF(3mL)和丙酮(3mL)中的混合物中添加2,2-二甲氧基丙烷(3.0mL，24.46mmol，33eq)和对甲苯磺酸一水合物(28.4mg，0.149mmol，0.2eq)，然后将混合物在rt搅拌12h。将反应混合物浓缩，并添加饱和NaHCO3水溶液。将混合物用EtOAc萃取，并用盐水洗涤，然后将有机层减压蒸发。将残余物通过NH硅胶柱色谱法使用在己烷中的25％-50％EtOAc的梯度作为流动相纯化，以得到呈无色胶状物的标题化合物(255mg，100％)。MS(ESI)m/z 308.1/310.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.29(s,3H),1.31(s,3H),1.33(s,3H),3.63-3.66(m,1H),3.65-3.69(m,1H),3.79-3.83(m,1H),4.06-4.08(m 1H),7.61-7.63(m,1H),7.97-8.02(m,2H),8.06-8.09(m,1H),8.41-8.45(m,1H)。
步骤3：中间体73：5-(三氟甲基)-2-[4-[(2,2,4-三甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲基氨基]酞嗪-1-基]苯酚
向中间体72(120mg，0.35mmol)、[2-羟基-4-(三氟甲基)苯基]硼酸(108mg，0.53mmol)和PdCl2(Amphos)2(24.9mg，0.035mmol，0.1eq)在DME(2mL)和H2O(0.5mL)中的溶液中添加Cs2CO3(343mg，1.05mmol，3.0eq)并将小瓶密封。将反应混合物在微波反应器中在120℃运行1h。将反应混合物冷却至rt并且用H2O稀释。向混合物中添加CHCl3并搅拌。将有机层分离并真空浓缩。将残余物通过柱色谱法使用在CHCl3中的0％-10％MeOH的梯度作为流动相纯化，以得到呈淡黄色粉末的标题化合物(135mg，89％)。MS(ESI)m/z434.2[M+H]。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.34(s,3H),1.35-1.36(m,6H),3.68-3.71(m,1H),3.73-3.76(m,1H),3.89-3.94(m,1H),4.13-4.15(m,1H),7.27-7.30(m,2H),7.44-7.47(m,2H),7.51-7.54(m,1H),7.77-7.81(m,1H),7.86-7.88(m,1H),8.38-8.40(m,1H),10.36(br s,1H)。
步骤4：实例92：3-[[4-[2-羟基-4-(三氟甲基)苯基]酞嗪-1-基]氨基]-2-甲基-丙烷-1,2-二醇
向中间体73(135mg，0.312mmol)在三氟乙酸(2mL)中的溶液中添加H2O(0.8mL)并将混合物在rt下搅拌3h。将混合物冷却至rt并在减压下蒸发。将残余物通过反相快速色谱法在C18柱上用在(NH4)2CO3(10mM，aq)中的30％-60％MeCN的梯度作为流动相纯化以得到呈无色粉末的标题化合物(84mg，68％)。MS(ESI):m/z 394.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.15(s,3H),3.18-3.29(m,2H),3.60-3.66(m,2H),5.33-5.36(m,2H),7.26-7.32(m,2H),7.45-7.47(m,1H),7.51-7.53(m,1H),7.65-7.68(m,1H),7.80-7.84(m,1H),7.88-7.92(m,1H),8.38-8.39(m,1H),10.36(br s,1H)。
表8：表中所列化合物的MS和NMR数据
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生物和物理化学数据
人NLRP3斑点形成测定(测试A)
为了描述化合物在抑制尼日利亚菌素触发的斑点形成方面的NLRP3拮抗剂活性，使用了ASC-GFP报告单核细胞(欣博盛公司(InvivoGen)#thp-ascgfp)。该测定基于NF-kB依赖性ASC：：GFP融合蛋白的表达。用LPS致敏细胞使ASC：：GFP表达增加并且尼日利亚菌素募集ASC：：GFP、前半胱天冬酶-1(pro-caspase-1)和NLRP3以形成微米大小的复合物，即ASC斑点，其可通过荧光显微镜进行量化。
测定试剂的制备：
测定培养基：RPMI 1640(吉博科公司(Gibco)，#72400-021)，补充有10％热灭活FBS(吉博科公司，#10270)
细胞：将THP-ASC-GFP在RPMI 1640(吉博科公司，#72400-021)中培养，其中补充有10％热灭活FBS(吉博科公司，#10270)和100μg/mL博来霉素(Zeocin)(生命科技公司(LifeTechnologies)，#46-0072)(每隔一代)以维持ASC：：GFP表达。
用于运行测定的逐步方案：
第1天
1.用CEDEX(Innovartis)对细胞进行计数，并用补充有100nM佛波醇12-十四酸酯13-乙酸酯(西格玛公司(Sigma)，#P8139)的测定培养基稀释至375000个细胞/mL。
2.用Multidrop Combi(赛默飞世尔公司(ThermoFisher))将上述20μl细胞混合物分配到黑色μclear TC处理(葛莱娜公司(Greiner)，#781091)的384孔板中。
3.在37℃、5％CO2下将板孵育20h。
第2天
1.将10μl LPS(西格玛公司，#L2654)用Multidrop Combi(赛默飞世尔公司)分配为1μg/mL。
2.在37℃、5％CO2下将板孵育3h。
3.在浓度响应曲线中制备DMSO中的测试化合物(80nl)，并在聚丙烯384孔板(葛莱娜公司，#781280)中用补充有68μMZVAD-FMK(普洛麦格公司(Promega)，#7231)的20μl测定介质稀释
4.使用Bravo(安捷伦公司(Agilent))将10μl以上测试化合物溶液转移到细胞板中。
5.在37℃、5％CO2下将板孵育30min。
6.用Certus(Gyger公司)将15μl的75μM尼日利亚菌素(西格玛公司，#SML1779)分配到细胞板上
7.在37℃、5％CO2下将板孵育1h。
8.用Multidrop(赛默飞世尔公司)添加15μl 17.3％甲醛(西格玛公司，#F8775)，其中补充有Hoechst核酸染色剂(生命科技公司，#H3570)，以1:5000稀释
9.将板在RT下孵育15min。
10.将板用Bluewasher(BlueCatBio公司)用40μl PBS(吉博科公司，#100100)洗涤两次
11.使用ImageXpress(分子装置公司(Molecular Devices))将板成像
使用Columbus软件(珀金埃尔默公司(Perkin Elmer))处理图像数据，使用nucei染色来识别细胞并通过点检测来识别细胞内的ASC斑点。使用Screener(Genedata AG公司)以进一步处理数据。将浓度响应数据，斑点数/细胞，用四参数逻辑拟合进行拟合，并且EC50值报告于表9中。
尼日利亚菌素触发的(人NLRP3)IL-1β测定(测试B)
对化合物中NLRP3在抑制尼日利亚菌素触发的IL-1β从THP-1人单核细胞释放方面的拮抗剂活性进行描述。使用可商购的人IL-1βHTRF检测试剂盒(CisBio公司，62HIL1BPEH)进行定量。该测定使用夹心测定形式的两种抗IL-1β抗体。一个用供体荧光团(Eu穴状化合物(Eu cryptate))标记，第二个用受体(XL)标记。包含与同一IL-1β分子结合的两种抗体的免疫复合物允许在用光源激发供体后，供体和受体之间的荧光共振能量转移(FRET)，随后导致受体发出665nM的荧光。荧光信号强度与样品中的IL-1β浓度成正比。
测定试剂的制备：
细胞：THP人单核细胞白血病细胞系。细胞一般每2-3天传代一次，密度保持在0.2到0.4*10^6个细胞/mL。
培养基和测定培养基：RPMI 1640(吉博科公司，72400-021)，补充有10％FBS(西格玛公司，F2442)
IL-1β标准品：将CisBio试剂盒中提供的重构IL-1β标准品在测定培养基中稀释至测定中2ng/mL的最高最终浓度。
HTRF检测试剂：根据CisBio试剂盒说明重构cAMP-d2和抗cAMP穴状化合物。就在使用前，使用以下比例组合试剂：10/24检测缓冲液(随试剂盒提供)、14/24PBS(吉博科公司，10010)、1/120IL-1βEu穴状化合物抗体和1/120IL-1βXL抗体。
用于运行测定的逐步方案：
第1天
1.将溶解于DMSO中的20nL测试化合物声学分配(LabcyteEcho)至白色384孔板(葛莱娜公司；784075)，密封并在rt下储存直至测定。
2.将在DMSO中的20nL 50μM对照化合物(250nM最终浓度)添加至100％抑制对照孔中，并用Echo移液器将20nL DMSO添加至0％对照孔中。对照化合物可选自MCC950(N-[[(1,2,3,5,6,7-六氢-对称引达省-4-基)氨基]羰基]-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-呋喃磺酰胺)或在测定中作为完全拮抗剂的任何其他化合物。
3.从以连续培养生长的细胞中取出等分的细胞并用CEDEX(Innovatis)计数。
4.将实验所需的细胞数量以250xg离心5min，并用37℃测定培养基重悬至1.0*10^6个细胞/mL。
5.添加LPS(西格玛公司；L2654)至终浓度为1μg/mL。
6.通过在37℃、5％CO2和95％湿度下孵育3h，将细胞在50mL试管中批量进行LPS致敏。
7.使用Multidrop Combi(赛默飞世尔公司)将1.0*10^6个细胞/mL的4μL细胞溶液分配到白色384孔小体积板(葛莱娜公司；784075)中，以提供4000个细胞/孔。
8.在37℃、5％CO2和95％湿度下孵育30min。
9.用Certus(Gyger公司)添加在测定培养基中的4μL的40μM尼日利亚菌素，至最终浓度为20μM。
10.在37℃、5％CO2和95％湿度下孵育1h。
11.用Multidrop Combi添加4μL HTRF检测试剂。
12.避光在rt下孵育3h。
13.用Envision(珀金埃尔默公司)或Pherastar(BMG Labtech)读数器(λex＝340nm，λem＝665和615nm)检测均相时间分辨荧光(HTRF)信号。
使用IL-1β标准曲线，将HTRF数据转化为样品中产生的IL-1β的量，其随后用于计算浓度响应。用Screener(Genedata公司)分析浓度响应数据，并用四参数逻辑拟合进行拟合。来自测定的结果在表9中报告为IC50(μM)。
IC50定义为抑制活性达到其最大水平的50％时的浓度。当对于相同化合物运行多次测定时，报告几何平均值。为了便于比较功效数据，将功效归一化为测试化合物与饱和浓度的对照化合物(250nM)引起的抑制相比的抑制作用％。
BzATP触发的(人NLRP3)IL-1β测定(测试C)
在IL-1β测定的一个变形中，测试了化合物抑制BzATP(2'(3')-O-(4-苯甲酰基苯甲酰基)腺苷5'-三磷酸酯)触发的THP-1人单核细胞释放IL-1β的能力。与尼日利亚菌素触发测定一样，使用人IL-1βHTRF检测试剂盒(CisBio公司，62HIL1BPEH)进行定量。
尼日利亚菌素触发测定(测试B)和BzATP触发测定之间存在一些差异。与尼日利亚菌素触发测定相比，具有相关差异的BzATP触发测定中的条件包括：
-细胞培养基：RPMI 1640(吉博科公司，11875-119)，补充有10％FBS(西格玛公司，171012)和青霉素-链霉素(赛默飞世尔公司，15140-122)。
-测定培养基：RPMI 1640(吉博科公司，22400-105)，补充有1％FBS(西格玛公司，171012)。
-将细胞用LPS(西格玛公司，L2630)以2μg/mL的终浓度致敏24h(而不是1μg/mL，3h)。
-通过添加最终浓度为1mM的BzATP(西格玛公司，B6396)(而不是尼日利亚菌素)然后在37℃、5％CO2和95％湿度下孵育30min触发IL-1β产生。
来自测定的结果在表9中报告为IC50(μM)。
hERG测定(测试D)
实验在rt下在SyncroPatch 384PE(耐尼恩技术(北京)有限公司(NanionTechnologies))高通量膜片钳平台上进行，并使用每个位点具有4个膜片孔的中等电阻芯片。表达hERG的中国仓鼠卵巢K1(CHO)细胞系以可用于测定的形式使用并保存在液氮中直至使用。将2小瓶细胞(每瓶10x 106个细胞)解冻并添加到20mL Hepes缓冲盐溶液(HBSS)中。HBSS包含140mM NaCl、4mM KCl、10mMHEPES和5mM葡萄糖(pH 7.4)。内部膜片钳溶液为KF120mM、KCl 20mM、HEPES10mM、EGTA 10mM和25μM七叶皂苷素(Escin)(pH7.2)。在初始密封过程完成后，将包含补充有10mMCaCl2和1mM MgCl2的HBSS的密封增强剂溶液应用于细胞。然后将外部溶液更换(4次)为包含NaCl 80mM、KCl 4mM、HEPES10mM、CaCl22 mM、MgCl21 mM、葡萄糖5mM和NMDG 60mM的外部膜片钳溶液(pH 7.4)。将所有溶液都储存在rt下，除了七叶皂苷素，将其储存在4℃。将所有化合物均分配在德国葛莱娜生化股份有限公司(greiner-bio)384孔板中，并在6点累积测定中进行测试(最终DMSO浓度0.33％)。在此分析中仅使用通过验收标准(30兆欧密封电阻、Z prime>0.4和电流大小>0.2nA)的孔。hERG测定的IC50(μM)结果报告在表9中。
溶解度(测试E)
根据Wernevik,J.等人，“A FullyIntegratedAssayPanelforEarlyDrugMetabolism andPharmacokinetics Profiling[用于早期药物代谢和药代动力学概况分析的完全整合分析面板]”,Assay and DrugDevelopment Technologies[验定与药品开发技术],2020,18(4),157-179的164-167页中描述的溶解度测定进行测定。数据在表9中报告为溶解度(μM)。当对于相同化合物运行多次测定时，报告算术平均值。
溶解度(测试F)
将含有测试化合物的20mM DMSO溶液干燥后，添加磷酸氢二钠-柠檬酸缓冲溶液(稀释的McIlvaine缓冲液，pH6.5)以稀释100倍。在这些条件下，试验化合物的理论最大浓度为200μM。将缓冲液超声、摇动并在25℃下保持24至72h。过滤缓冲液样品并在96孔板中用等体积的乙腈/甲醇(1:1，v/v)稀释滤液。将含有测试化合物的20mM DMSO溶液用乙腈/甲醇(1:1，v/v)稀释100倍，并添加相同量的McIlvaine缓冲液(pH 6.5)作为标准溶液。将标准样品和测试样品转移至384孔板并通过HPLC分析。溶解度测定的结果(以μg/mL计)报告在表9中。
表9-测定数据
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LPS/ATP测试
对雄性7周龄BALB/cAJcl小鼠腹膜内施用在PBS(赛默飞世尔科技公司(ThermoFisher Scientific Inc.)，10010)中的0.5mL的4μg/mL LPS(西格玛-奥德里奇股份有限公司(Sigma-Aldrich Co.LLC)，L2630)溶液。一小时后，以10mL/kg的体积口服施用在0.5％(w/v)CMC钠(Nacalai tesque公司，07326-95)水溶液中的测试品悬浮液。制品施用后一小时，腹膜内施用在PBS中的0.5mL的30μmol/L ATP(西格玛-奥德里奇股份有限公司，A7699)溶液。二十分钟后，在七氟烷麻醉下通过颈椎脱臼对动物实施安乐死。安乐死后，立即用腹膜内注射的3mL的冰冷PBS清洗每只动物的腹腔。然后，收集PBS，并使用ELISA试剂盒(R&D系统公司，MLB00C)测定IL-1β的浓度。表10中示出了测试的结果。
表10-LPS/ATP测试数据
本领域技术人员将理解，以上所描述的生物分析可以使用替代设备和方案的微小变化来进行，而不显著影响结果。
说明性实施例的以上描述仅旨在使本领域其他技术人员认识申请人的发明、其原理和其实际应用，使得本领域其他技术人员可以按其许多形式改编和应用本发明，因为它们可最佳适合于特定用途的要求。本说明书及其具体实例尽管指示本发明的实施例仅旨在是说明性的目的。因此，本发明并不限于在本说明书中所描述的说明性实施例，并且可以被多样修饰。此外，应理解出于清楚的原因，在单独的实施例的上下文中描述的本发明的各种特征还可以被组合以形成单个实施例。相反地，出于简洁的原因，在单个实施例的上下文中描述的本发明的各种特征也可以进行组合以形成其子组合。
本说明书内所披露的任何出版物特此通过引用并入。

Claims (31)

1.一种具有式(I)的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中
R1选自
每个R3独立地选自-H和-C1-3烷基；
R4选自-H和-C1-3烷基；
R2A、R2B、R2C和R2D各自独立地选自-H、-F、-Cl、被0-3个-F取代基取代的-C1-3烷基、环丙基、-OCF3和-SO2Me；
W、X、Y和Z各自独立地选自CR5和N；W、X、Y和Z中的零个或一个是N，并且W、X、Y和Z中其余的是CR5；
每个R5独立地选自-H、-Me和-F。
2.如权利要求1所述的化合物，其中R1选自
3.如权利要求1所述的化合物，其中R1选自
4.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中每个R3独立地选自-H和-Me。
5.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中每个R3是-H。
6.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R4选自-H和-Me。
7.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R4是-H。
8.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R1是
9.如权利要求1-7中任一项所述的化合物，其中R1是
10.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R2A、R2B、R2C和R2D中的两个、三个或四个是-H，并且R2A、R2B、R2C和R2D中其余的不是-H。
11.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R2A、R2B、R2C和R2D中的两个或三个是-H，并且R2A、R2B、R2C和R2D中其余的不是-H。
12.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R2A和R2C是-H。
13.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R2B选自-H、-F、-CF3和-SO2Me。
14.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R2D选自-H和-F。
15.如权利要求1-12中任一项所述的化合物，其中R2B选自-H或-Cl，并且R2D是-F。
16.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R2B不是-H。
17.如权利要求1-9中任一项所述的化合物，其中R2A是-H，R2B是-CF3，R2C是-H，并且R2D是-H。
18.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中W、X、Y和Z各自是CR5。
19.如权利要求1-17中任一项所述的化合物，其中W、X和Z各自是CR5并且Y是N。
20.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中W、X、Y和Z中的一个是CR5；W、X、Y和Z中的零个或一个是N；并且W、X、Y和Z中其余的是CH。
21.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中每个R5是-H。
22.如权利要求1所述的化合物，其中该化合物选自：3-[[4-[2-羟基-4-(三氟甲基)苯基]酞嗪-1-基]氨基]丙烷-1,2-二醇；
3-[[4-(4-氯-3-氟-2-羟基-苯基)酞嗪-1-基]氨基]丙烷-1,2-二醇；
3-[[4-(4,5-二氟-2-羟基-苯基)酞嗪-1-基]氨基]丙烷-1,2-二醇；
3-[[4-(2-氟-6-羟基-苯基)酞嗪-1-基]氨基]丙烷-1,2-二醇；
3-[[4-(4-氯-2-羟基-苯基)酞嗪-1-基]氨基]丙烷-1,2-二醇；
3-[[4-[2-羟基-4-(三氟甲氧基)苯基]酞嗪-1-基]氨基]丙烷-1,2-二醇；
3-[[4-[2-氟-6-羟基-4-(三氟甲基)苯基]酞嗪-1-基]氨基]丙烷-1,2-二醇；3-[[4-(2,4-二氟-6-羟基-苯基)酞嗪-1-基]氨基]丙烷-1,2-二醇；
3-[[4-(4-氯-2-氟-6-羟基-苯基)酞嗪-1-基]氨基]丙烷-1,2-二醇；
3-[[4-(2-氯-6-羟基-苯基)酞嗪-1-基]氨基]丙烷-1,2-二醇；
3-[[4-(2-羟基-4-甲基-苯基)酞嗪-1-基]氨基]丙烷-1,2-二醇；
3-[[4-(2-羟基-5-甲基-苯基)酞嗪-1-基]氨基]丙烷-1,2-二醇；
3-[[4-[2-羟基-4-(三氟甲基)苯基]-7-甲基-酞嗪-1-基]氨基]丙烷-1,2-二醇；
3-[[4-[2-羟基-4-(三氟甲基)苯基]-6-甲基-酞嗪-1-基]氨基]丙烷-1,2-二醇；
2-[4-[[3-羟基环戊基]氨基]酞嗪-1-基]-5-(三氟甲基)苯酚；2-[4-[[3-羟基环戊基]氨基]酞嗪-1-基]-5-甲基磺酰基-苯酚；
2-[4-[[2-羟基环戊基]氨基]酞嗪-1-基]-5-(三氟甲基)苯酚；
2-[4-[[2-羟基环己基]氨基]酞嗪-1-基]-5-(三氟甲基)苯酚；
2-[[4-[2-羟基-4-(三氟甲基)苯基]酞嗪-1-基]氨基]环庚醇；
2-(4-((3-羟基环己基)氨基)酞嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚；
2-(4-((3-羟基环丁基)氨基)酞嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚；
3-氟-2-(4-((3-羟基-3-甲基环丁基)氨基)酞嗪-1-基)苯酚；
2-(4-((3-羟基-3-甲基环丁基)氨基)酞嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚；
2-[4-[[3-羟基-3-甲基-环戊基]氨基]吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基]-5-(三氟甲基)苯酚；
2-[4-[[3-羟基环己基]氨基]吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基]-5-(三氟甲基)苯酚；2-[1-[[3-羟基环己基]氨基]吡啶并[3,4-d]哒嗪-4-基]-5-(三氟甲基)苯酚；5-氯-2-[4-[[3-羟基环己基]氨基]吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基]苯酚；
3-氟-2-[4-[[3-羟基环己基]氨基]吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基]-5-(三氟甲基)苯酚；
5-氯-3-氟-2-[4-[[3-羟基环己基]氨基]吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基]苯酚；
3-氟-2-[4-[[3-羟基环己基]氨基]吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基]苯酚；
2-[4-[[3-羟基环己基]氨基]吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基]-5-(三氟甲氧基)苯酚；
2-[4-[[3-羟基环己基]氨基]吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基]-3-(三氟甲基)苯酚；5-乙基-2-[4-[[3-羟基环己基]氨基]吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基]苯酚；
5-环丙基-2-[4-[[3-羟基环己基]氨基]吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基]苯酚；
4-氟-2-[4-[[3-羟基环己基]氨基]吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基]-5-(三氟甲基)苯酚；
4-氟-2-[4-[[2-羟基环己基]氨基]吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基]-5-(三氟甲基)苯酚；
3-氟-2-[4-[[2-羟基环己基]氨基]吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基]-5-(三氟甲基)苯酚；
2-[4-[[2-羟基环己基]氨基]吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基]-5-(三氟甲氧基)苯酚；
5-氯-3-氟-2-[4-[[2-羟基环己基]氨基]吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基]苯酚；
5-氯-2-[4-[[2-羟基环己基]氨基]吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基]苯酚；
2-[4-[[3-羟基-3-甲基-环己基]氨基]吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基]-5-(三氟甲基)苯酚；
2-(4-((3-羟基-3-甲基环丁基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)-5-(三氟甲氧基)苯酚；
3-氟-2-(4-((3-羟基-3-甲基环丁基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)苯酚；3-氯-2-氟-6-(4-((3-羟基-3-甲基环丁基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)苯酚；
4,5-二氟-2-(4-((3-羟基-3-甲基环丁基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)苯酚；
3-氟-2-(4-((3-羟基-3-甲基环丁基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚；
5-氯-2-(4-((3-羟基-3-甲基环丁基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)苯酚；3,5-二氟-2-(4-((3-羟基-3-甲基环丁基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)苯酚；
2-[4-[(2-羟基-2-甲基-丙基)氨基]吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基]-5-(三氟甲基)苯酚；
5-氯-2-[4-[(2-羟基-2-甲基-丙基)氨基]吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基]苯酚；2-[4-[(2-羟基-2-甲基-丙基)氨基]吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基]-5-(三氟甲氧基)苯酚；
5-氯-3-氟-2-[4-[(2-羟基-2-甲基-丙基)氨基]吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基]苯酚；
3-氟-2-[4-[(2-羟基-2-甲基-丙基)氨基]吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基]-5-(三氟甲基)苯酚；
5-氟-2-(4-((2-羟基环己基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)苯酚；3-氟-2-(4-((2-羟基环己基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)苯酚；
3-氟-2-(1-((2-羟基环己基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-4-基)苯酚；
5-氟-2-(1-((2-羟基环己基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-4-基)苯酚；
2-[4-[[2-羟基环己基]氨基]吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基]-5-(三氟甲基)苯酚；2-[4-[[3-羟基环戊基]氨基]吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基]-5-(三氟甲基)苯酚；2-(4-((3-羟基-3-甲基环丁基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚；
5-氟-2-(4-((3-羟基环戊基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)苯酚；
3-氟-2-(1-((3-羟基环戊基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-4-基)苯酚；
3-[[1-[2-羟基-4-(三氟甲基)苯基]吡啶并[3,4-d]哒嗪-4-基]氨基]丙烷-1,2-二醇；
2-[8-[[3-羟基环己基]氨基]吡啶并[2,3-d]哒嗪-5-基]-5-(三氟甲基)苯酚；3-氟-2-(8-((3-羟基-3-甲基环丁基)氨基)吡啶并[2,3-d]哒嗪-5-基)苯酚；2-[8-[[3-羟基环己基]氨基]-2-甲基-吡啶并[2,3-d]哒嗪-5-基]-5-(三氟甲基)苯酚；和
3-[[4-[2-羟基-4-(三氟甲基)苯基]酞嗪-1-基]氨基]-2-甲基-丙烷-1,2-二醇；
或其药学上可接受的盐。
23.如权利要求1所述的化合物，其中该化合物选自：
(2S)-3-[[4-[2-羟基-4-(三氟甲基)苯基]酞嗪-1-基]氨基]丙烷-1,2-二醇；(2R)-3-[[4-[2-羟基-4-(三氟甲基)苯基]酞嗪-1-基]氨基]丙烷-1,2-二醇；(2S)-3-[[4-(4-氯-3-氟-2-羟基-苯基)酞嗪-1-基]氨基]丙烷-1,2-二醇；
(2R)-3-[[4-(4-氯-3-氟-2-羟基-苯基)酞嗪-1-基]氨基]丙烷-1,2-二醇；
(2S)-3-[[4-(4,5-二氟-2-羟基-苯基)酞嗪-1-基]氨基]丙烷-1,2-二醇；
(2R)-3-[[4-(4,5-二氟-2-羟基-苯基)酞嗪-1-基]氨基]丙烷-1,2-二醇；
(2S)-3-[[4-(2-氟-6-羟基-苯基)酞嗪-1-基]氨基]丙烷-1,2-二醇；
(2R)-3-[[4-(2-氟-6-羟基-苯基)酞嗪-1-基]氨基]丙烷-1,2-二醇；
(2S)-3-[[4-(4-氯-2-羟基-苯基)酞嗪-1-基]氨基]丙烷-1,2-二醇；(2R)-3-[[4-(4-氯-2-羟基-苯基)酞嗪-1-基]氨基]丙烷-1,2-二醇；
(2S)-3-[[4-[2-羟基-4-(三氟甲氧基)苯基]酞嗪-1-基]氨基]丙烷-1,2-二醇；(2R)-3-[[4-[2-羟基-4-(三氟甲氧基)苯基]酞嗪-1-基]氨基]丙烷-1,2-二醇；
(2S)-3-[[4-[2-氟-6-羟基-4-(三氟甲基)苯基]酞嗪-1-基]氨基]丙烷-1,2-二醇；
(2R)-3-[[4-[2-氟-6-羟基-4-(三氟甲基)苯基]酞嗪-1-基]氨基]丙烷-1,2-二醇；
(2S)-3-[[4-(2,4-二氟-6-羟基-苯基)酞嗪-1-基]氨基]丙烷-1,2-二醇；
(2R)-3-[[4-(2,4-二氟-6-羟基-苯基)酞嗪-1-基]氨基]丙烷-1,2-二醇；
(2S)-3-[[4-(4-氯-2-氟-6-羟基-苯基)酞嗪-1-基]氨基]丙烷-1,2-二醇；
(2R)-3-[[4-(4-氯-2-氟-6-羟基-苯基)酞嗪-1-基]氨基]丙烷-1,2-二醇；
(2S)-3-[[4-(2-氯-6-羟基-苯基)酞嗪-1-基]氨基]丙烷-1,2-二醇；
(2R)-3-[[4-(2-氯-6-羟基-苯基)酞嗪-1-基]氨基]丙烷-1,2-二醇；
(2S)-3-[[4-(2-羟基-4-甲基-苯基)酞嗪-1-基]氨基]丙烷-1,2-二醇；
(2R)-3-[[4-(2-羟基-4-甲基-苯基)酞嗪-1-基]氨基]丙烷-1,2-二醇；
(2S)-3-[[4-(2-羟基-5-甲基-苯基)酞嗪-1-基]氨基]丙烷-1,2-二醇；
(2R)-3-[[4-(2-羟基-5-甲基-苯基)酞嗪-1-基]氨基]丙烷-1,2-二醇；
(2S)-3-[[4-[2-羟基-4-(三氟甲基)苯基]-7-甲基-酞嗪-1-基]氨基]丙烷-1,2-二醇；
(2R)-3-[[4-[2-羟基-4-(三氟甲基)苯基]-7-甲基-酞嗪-1-基]氨基]丙烷-1,2-二醇；
(2S)-3-[[4-[2-羟基-4-(三氟甲基)苯基]-6-甲基-酞嗪-1-基]氨基]丙烷-1,2-二醇；
(2R)-3-[[4-[2-羟基-4-(三氟甲基)苯基]-6-甲基-酞嗪-1-基]氨基]丙烷-1,2-二醇；
2-[4-[[(1R,3R)-3-羟基环戊基]氨基]酞嗪-1-基]-5-(三氟甲基)苯酚；
2-[4-[[(1S,3S)-3-羟基环戊基]氨基]酞嗪-1-基]-5-(三氟甲基)苯酚；2-[4-[[(1R,3S)-3-羟基环戊基]氨基]酞嗪-1-基]-5-(三氟甲基)苯酚；
2-[4-[[(1S,3R)-3-羟基环戊基]氨基]酞嗪-1-基]-5-(三氟甲基)苯酚；
2-[4-[[(1R,3R)-3-羟基环戊基]氨基]酞嗪-1-基]-5-甲基磺酰基-苯酚；
2-[4-[[(1S,3S)-3-羟基环戊基]氨基]酞嗪-1-基]-5-甲基磺酰基-苯酚；
2-[4-[[(1R,3S)-3-羟基环戊基]氨基]酞嗪-1-基]-5-甲基磺酰基-苯酚；
2-[4-[[(1S,3R)-3-羟基环戊基]氨基]酞嗪-1-基]-5-甲基磺酰基-苯酚；
2-[4-[[(1R,2S)-2-羟基环戊基]氨基]酞嗪-1-基]-5-(三氟甲基)苯酚；
2-[4-[[(1R,2R)-2-羟基环戊基]氨基]酞嗪-1-基]-5-(三氟甲基)苯酚；
2-[4-[[(1S,2R)-2-羟基环戊基]氨基]酞嗪-1-基]-5-(三氟甲基)苯酚；
2-[4-[[(1S,2S)-2-羟基环戊基]氨基]酞嗪-1-基]-5-(三氟甲基)苯酚；
2-[4-[[(1R,2S)-2-羟基环己基]氨基]酞嗪-1-基]-5-(三氟甲基)苯酚；
2-[4-[[(1R,2R)-2-羟基环己基]氨基]酞嗪-1-基]-5-(三氟甲基)苯酚；
2-[4-[[(1S,2R)-2-羟基环己基]氨基]酞嗪-1-基]-5-(三氟甲基)苯酚；
2-[4-[[(1S,2S)-2-羟基环己基]氨基]酞嗪-1-基]-5-(三氟甲基)苯酚；
(1R,2R)-2-[[4-[2-羟基-4-(三氟甲基)苯基]酞嗪-1-基]氨基]环庚醇；
(1S,2S)-2-[[4-[2-羟基-4-(三氟甲基)苯基]酞嗪-1-基]氨基]环庚醇；
(1R,2S)-2-[[4-[2-羟基-4-(三氟甲基)苯基]酞嗪-1-基]氨基]环庚醇；
(1S,2R)-2-[[4-[2-羟基-4-(三氟甲基)苯基]酞嗪-1-基]氨基]环庚醇；
2-(4-(((1R,3R)-3-羟基环己基)氨基)酞嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚；
2-(4-(((1S,3S)-3-羟基环己基)氨基)酞嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚；
2-[4-[[(1S,3R)-3-羟基环己基]氨基]酞嗪-1-基]-5-(三氟甲基)苯酚；
2-[4-[[(1R,3S)-3-羟基环己基]氨基]酞嗪-1-基]-5-(三氟甲基)苯酚；
2-(4-(((1r,3r)-3-羟基环丁基)氨基)酞嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚；
2-[4-[[(1s,3s)-3-羟基环丁基]氨基]酞嗪-1-基]-5-(三氟甲基)苯酚；
3-氟-2-(4-(((1s,3s)-3-羟基-3-甲基环丁基)氨基)酞嗪-1-基)苯酚；
3-氟-2-(4-(((1r,3r)-3-羟基-3-甲基环丁基)氨基)酞嗪-1-基)苯酚；
2-(4-(((1s,3s)-3-羟基-3-甲基环丁基)氨基)酞嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚；
2-(4-(((1r,3r)-3-羟基-3-甲基环丁基)氨基)酞嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚；
2-[4-[[(1R,3R)-3-羟基-3-甲基-环戊基]氨基]吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基]-5-(三氟甲基)苯酚；
2-[4-[[(1R,3S)-3-羟基-3-甲基-环戊基]氨基]吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基]-5-(三氟甲基)苯酚；
2-[4-[[(1S,3S)-3-羟基-3-甲基-环戊基]氨基]吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基]-5-(三氟甲基)苯酚；
2-[4-[[(1S,3R)-3-羟基-3-甲基-环戊基]氨基]吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基]-5-(三氟甲基)苯酚；
2-[4-[[(1R,3S)-3-羟基环己基]氨基]吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基]-5-(三氟甲基)苯酚；
2-[4-[[(1S,3R)-3-羟基环己基]氨基]吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基]-5-(三氟甲基)苯酚；
2-[4-[[(1R,3R)-3-羟基环己基]氨基]吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基]-5-(三氟甲基)苯酚；
2-[4-[[(1S,3S)-3-羟基环己基]氨基]吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基]-5-(三氟甲基)苯酚；
2-[1-[[(1R,3S)-3-羟基环己基]氨基]吡啶并[3,4-d]哒嗪-4-基]-5-(三氟甲基)苯酚；
2-[1-[[(1S,3R)-3-羟基环己基]氨基]吡啶并[3,4-d]哒嗪-4-基]-5-(三氟甲基)苯酚；
2-[1-[[(1R,3R)-3-羟基环己基]氨基]吡啶并[3,4-d]哒嗪-4-基]-5-(三氟甲基)苯酚；
2-[1-[[(1S,3S)-3-羟基环己基]氨基]吡啶并[3,4-d]哒嗪-4-基]-5-(三氟甲基)苯酚；
5-氯-2-[4-[[(1R,3S)-3-羟基环己基]氨基]吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基]苯酚；5-氯-2-[4-[[(1S,3R)-3-羟基环己基]氨基]吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基]苯酚；5-氯-2-[4-[[(1R,3R)-3-羟基环己基]氨基]吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基]苯酚；5-氯-2-[4-[[(1S,3S)-3-羟基环己基]氨基]吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基]苯酚；3-氟-2-[4-[[(1R,3S)-3-羟基环己基]氨基]吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基]-5-(三氟甲基)苯酚；
3-氟-2-[4-[[(1S,3R)-3-羟基环己基]氨基]吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基]-5-(三氟甲基)苯酚；
3-氟-2-[4-[[(1R,3R)-3-羟基环己基]氨基]吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基]-5-(三氟甲基)苯酚；
3-氟-2-[4-[[(1S,3S)-3-羟基环己基]氨基]吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基]-5-(三氟甲基)苯酚；
5-氯-3-氟-2-[4-[[(1R,3S)-3-羟基环己基]氨基]吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基]苯酚；
5-氯-3-氟-2-[4-[[(1S,3R)-3-羟基环己基]氨基]吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基]苯酚；
5-氯-3-氟-2-[4-[[(1R,3R)-3-羟基环己基]氨基]吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基]苯酚；
5-氯-3-氟-2-[4-[[(1S,3S)-3-羟基环己基]氨基]吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基]苯酚；
3-氟-2-[4-[[(1R,3S)-3-羟基环己基]氨基]吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基]苯酚；3-氟-2-[4-[[(1S,3R)-3-羟基环己基]氨基]吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基]苯酚；3-氟-2-[4-[[(1R,3R)-3-羟基环己基]氨基]吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基]苯酚；3-氟-2-[4-[[(1S,3S)-3-羟基环己基]氨基]吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基]苯酚；2-[4-[[(1R,3S)-3-羟基环己基]氨基]吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基]-5-(三氟甲氧基)苯酚；
2-[4-[[(1S,3R)-3-羟基环己基]氨基]吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基]-5-(三氟甲氧基)苯酚；
2-[4-[[(1R,3R)-3-羟基环己基]氨基]吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基]-5-(三氟甲氧基)苯酚；
2-[4-[[(1S,3S)-3-羟基环己基]氨基]吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基]-5-(三氟甲氧基)苯酚；
2-[4-[[(1R,3S)-3-羟基环己基]氨基]吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基]-3-(三氟甲基)苯酚；
2-[4-[[(1S,3R)-3-羟基环己基]氨基]吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基]-3-(三氟甲基)苯酚；
2-[4-[[(1R,3R)-3-羟基环己基]氨基]吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基]-3-(三氟甲基)苯酚；
2-[4-[[(1S,3S)-3-羟基环己基]氨基]吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基]-3-(三氟甲基)苯酚；
5-乙基-2-[4-[[(1R,3S)-3-羟基环己基]氨基]吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基]苯酚；
5-乙基-2-[4-[[(1S,3R)-3-羟基环己基]氨基]吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基]苯酚；
5-乙基-2-[4-[[(1R,3R)-3-羟基环己基]氨基]吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基]苯酚；
5-乙基-2-[4-[[(1S,3S)-3-羟基环己基]氨基]吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基]苯酚；
5-环丙基-2-[4-[[(1R,3S)-3-羟基环己基]氨基]吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基]苯酚；
5-环丙基-2-[4-[[(1S,3R)-3-羟基环己基]氨基]吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基]苯酚；
5-环丙基-2-[4-[[(1R,3R)-3-羟基环己基]氨基]吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基]苯酚；
5-环丙基-2-[4-[[(1S,3S)-3-羟基环己基]氨基]吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基]苯酚；
4-氟-2-[4-[[(1R,3S)-3-羟基环己基]氨基]吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基]-5-(三氟甲基)苯酚；
4-氟-2-[4-[[(1S,3R)-3-羟基环己基]氨基]吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基]-5-(三氟甲基)苯酚；
4-氟-2-[4-[[(1R,3R)-3-羟基环己基]氨基]吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基]-5-(三氟甲基)苯酚；
4-氟-2-[4-[[(1S,3S)-3-羟基环己基]氨基]吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基]-5-(三氟甲基)苯酚；
4-氟-2-[4-[[(1R,2R)-2-羟基环己基]氨基]吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基]-5-(三氟甲基)苯酚；
4-氟-2-[4-[[(1S,2R)-2-羟基环己基]氨基]吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基]-5-(三氟甲基)苯酚；
4-氟-2-[4-[[(1R,2S)-2-羟基环己基]氨基]吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基]-5-(三氟甲基)苯酚；
4-氟-2-[4-[[(1S,2S)-2-羟基环己基]氨基]吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基]-5-(三氟甲基)苯酚；
3-氟-2-[4-[[(1R,2R)-2-羟基环己基]氨基]吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基]-5-(三氟甲基)苯酚；
3-氟-2-[4-[[(1R,2S)-2-羟基环己基]氨基]吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基]-5-(三氟甲基)苯酚；
3-氟-2-[4-[[(1S,2R)-2-羟基环己基]氨基]吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基]-5-(三氟甲基)苯酚；
3-氟-2-[4-[[(1S,2S)-2-羟基环己基]氨基]吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基]-5-(三氟甲基)苯酚；
2-[4-[[(1R,2R)-2-羟基环己基]氨基]吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基]-5-(三氟甲氧基)苯酚；
2-[4-[[(1S,2S)-2-羟基环己基]氨基]吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基]-5-(三氟甲氧基)苯酚；
2-[4-[[(1R,2S)-2-羟基环己基]氨基]吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基]-5-(三氟甲氧基)苯酚；
2-[4-[[(1S,2R)-2-羟基环己基]氨基]吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基]-5-(三氟甲氧基)苯酚；
5-氯-3-氟-2-[4-[[(1R,2R)-2-羟基环己基]氨基]吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基]苯酚；
5-氯-3-氟-2-[4-[[(1S,2S)-2-羟基环己基]氨基]吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基]苯酚；
5-氯-3-氟-2-[4-[[(1R,2S)-2-羟基环己基]氨基]吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基]苯酚；
5-氯-3-氟-2-[4-[[(1S,2R)-2-羟基环己基]氨基]吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基]苯酚；
5-氯-2-[4-[[(1R,2R)-2-羟基环己基]氨基]吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基]苯酚；5-氯-2-[4-[[(1S,2S)-2-羟基环己基]氨基]吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基]苯酚；5-氯-2-[4-[[(1R,2S)-2-羟基环己基]氨基]吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基]苯酚；5-氯-2-[4-[[(1S,2R)-2-羟基环己基]氨基]吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基]苯酚；2-(4-(((1R,3R)-3-羟基环戊基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚；
2-(4-(((1R,3S)-3-羟基环戊基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚；
2-(4-(((1S,3R)-3-羟基环戊基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚；
2-(4-(((1S,3S)-3-羟基环戊基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚；
2-[4-[[(1R,3R)-3-羟基-3-甲基-环己基]氨基]吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基]-5-(三氟甲基)苯酚；
2-[4-[[(1R,3S)-3-羟基-3-甲基-环己基]氨基]吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基]-5-(三氟甲基)苯酚；
2-[4-[[(1S,3R)-3-羟基-3-甲基-环己基]氨基]吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基]-5-(三氟甲基)苯酚；
2-[4-[[(1S,3S)-3-羟基-3-甲基-环己基]氨基]吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基]-5-(三氟甲基)苯酚；
2-(4-(((1s,3s)-3-羟基-3-甲基环丁基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)-5-(三氟甲氧基)苯酚；
2-(4-(((1r,3r)-3-羟基-3-甲基环丁基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)-5-(三氟甲氧基)苯酚；
3-氟-2-(4-(((1s,3s)-3-羟基-3-甲基环丁基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)苯酚；
3-氟-2-(4-(((1r,3r)-3-羟基-3-甲基环丁基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)苯酚；
3-氯-2-氟-6-(4-(((1s,3s)-3-羟基-3-甲基环丁基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)苯酚；
3-氯-2-氟-6-(4-(((1r,3r)-3-羟基-3-甲基环丁基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)苯酚；
4,5-二氟-2-(4-(((1s,3s)-3-羟基-3-甲基环丁基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)苯酚；
4,5-二氟-2-(4-(((1r,3r)-3-羟基-3-甲基环丁基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)苯酚；
3-氟-2-(4-(((1s,3s)-3-羟基-3-甲基环丁基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚；
3-氟-2-(4-(((1r,3r)-3-羟基-3-甲基环丁基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚；
5-氯-2-(4-(((1s,3s)-3-羟基-3-甲基环丁基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)苯酚；
5-氯-2-(4-(((1r,3r)-3-羟基-3-甲基环丁基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)苯酚；
3,5-二氟-2-(4-(((1s,3s)-3-羟基-3-甲基环丁基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)苯酚；
3,5-二氟-2-(4-(((1r,3r)-3-羟基-3-甲基环丁基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)苯酚；
2-[4-[(2-羟基-2-甲基-丙基)氨基]吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基]-5-(三氟甲基)苯酚；
5-氯-2-[4-[(2-羟基-2-甲基-丙基)氨基]吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基]苯酚；
2-[4-[(2-羟基-2-甲基-丙基)氨基]吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基]-5-(三氟甲氧基)苯酚；
5-氯-3-氟-2-[4-[(2-羟基-2-甲基-丙基)氨基]吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基]苯酚；
3-氟-2-[4-[(2-羟基-2-甲基-丙基)氨基]吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基]-5-(三氟甲基)苯酚；
5-氟-2-(4-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)苯酚；5-氟-2-(4-(((1S,2S)-2-羟基环己基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)苯酚；5-氟-2-(4-(((1S,2R)-2-羟基环己基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)苯酚；5-氟-2-(4-(((1R,2S)-2-羟基环己基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)苯酚；3-氟-2-(4-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)苯酚；3-氟-2-(4-(((1S,2S)-2-羟基环己基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)苯酚；3-氟-2-(4-(((1S,2R)-2-羟基环己基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)苯酚；3-氟-2-(4-(((1R,2S)-2-羟基环己基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)苯酚；3-氟-2-(1-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-4-基)苯酚；3-氟-2-(1-(((1S,2S)-2-羟基环己基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-4-基)苯酚；3-氟-2-(1-(((1S,2R)-2-羟基环己基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-4-基)苯酚；3-氟-2-(1-(((1R,2S)-2-羟基环己基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-4-基)苯酚；5-氟-2-(1-(((1R,2R)-2-羟基环己基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-4-基)苯酚；5-氟-2-(1-(((1S,2S)-2-羟基环己基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-4-基)苯酚；5-氟-2-(1-(((1R,2S)-2-羟基环己基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-4-基)苯酚；5-氟-2-(1-(((1S,2R)-2-羟基环己基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-4-基)苯酚；2-[4-[[(1S,2R)-2-羟基环己基]氨基]吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基]-5-(三氟甲基)苯酚；
2-[4-[[(1R,2S)-2-羟基环己基]氨基]吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基]-5-(三氟甲基)苯酚；
2-[4-[[(1S,2S)-2-羟基环己基]氨基]吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基]-5-(三氟甲基)苯酚；
2-[4-[[(1R,2R)-2-羟基环己基]氨基]吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基]-5-(三氟甲基)苯酚；
2-(4-(((1r,3r)-3-羟基-3-甲基环丁基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚；
2-(4-(((1s,3s)-3-羟基-3-甲基环丁基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚；
5-氟-2-(4-(((1R,3R)-3-羟基环戊基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)苯酚；5-氟-2-(4-(((1S,3S)-3-羟基环戊基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)苯酚；5-氟-2-(4-(((1R,3S)-3-羟基环戊基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)苯酚；5-氟-2-(4-(((1S,3R)-3-羟基环戊基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)苯酚；3-氟-2-(1-(((1R,3R)-3-羟基环戊基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-4-基)苯酚；3-氟-2-(1-(((1R,3S)-3-羟基环戊基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-4-基)苯酚；3-氟-2-(1-(((1S,3R)-3-羟基环戊基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-4-基)苯酚；3-氟-2-(1-(((1S,3S)-3-羟基环戊基)氨基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-4-基)苯酚；(2S)-3-[[1-[2-羟基-4-(三氟甲基)苯基]吡啶并[3,4-d]哒嗪-4-基]氨基]丙烷-1,2-二醇；
(2R)-3-[[1-[2-羟基-4-(三氟甲基)苯基]吡啶并[3,4-d]哒嗪-4-基]氨基]丙烷-1,2-二醇；
2-[8-[[(1R,3S)-3-羟基环己基]氨基]吡啶并[2,3-d]哒嗪-5-基]-5-(三氟甲基)苯酚；
2-[8-[[(1S,3R)-3-羟基环己基]氨基]吡啶并[2,3-d]哒嗪-5-基]-5-(三氟甲基)苯酚；
2-[8-[[(1R,3R)-3-羟基环己基]氨基]吡啶并[2,3-d]哒嗪-5-基]-5-(三氟甲基)苯酚；
2-[8-[[(1S,3S)-3-羟基环己基]氨基]吡啶并[2,3-d]哒嗪-5-基]-5-(三氟甲基)苯酚；
3-氟-2-(8-(((1s,3s)-3-羟基-3-甲基环丁基)氨基)吡啶并[2,3-d]哒嗪-5-基)苯酚；
3-氟-2-(8-(((1r,3r)-3-羟基-3-甲基环丁基)氨基)吡啶并[2,3-d]哒嗪-5-基)苯酚；
2-[8-[[(1R,3S)-3-羟基环己基]氨基]-2-甲基-吡啶并[2,3-d]哒嗪-5-基]-5-(三氟甲基)苯酚；
2-[8-[[(1S,3R)-3-羟基环己基]氨基]-2-甲基-吡啶并[2,3-d]哒嗪-5-基]-5-(三氟甲基)苯酚；
2-[8-[[(1R,3R)-3-羟基环己基]氨基]-2-甲基-吡啶并[2,3-d]哒嗪-5-基]-5-(三氟甲基)苯酚；
2-[8-[[(1S,3S)-3-羟基环己基]氨基]-2-甲基-吡啶并[2,3-d]哒嗪-5-基]-5-(三氟甲基)苯酚；
(S)-3-((4-(2-羟基-4-(三氟甲基)苯基)酞嗪-1-基)氨基)-2-甲基丙烷-1,2-二醇；和
(R)-3-((4-(2-羟基-4-(三氟甲基)苯基)酞嗪-1-基)氨基)-2-甲基丙烷-1,2-二醇；
或其药学上可接受的盐。
24.如权利要求1所述的化合物，其中该化合物选自：
或其药学上可接受的盐。
25.如权利要求1所述的化合物，其中该化合物是：
或其药学上可接受的盐。
26.如权利要求1所述的化合物，其中该化合物是：
或其药学上可接受的盐。
27.一种药物组合物，其包含如前述权利要求中任一项所述的化合物和药学上可接受的赋形剂。
28.如权利要求1-26中任一项所述的化合物，其用于在疗法中使用。
29.如权利要求1-26中任一项所述的化合物，用于在治疗受试者中使用，该受试者患有与NLRP3炎症小体活性有关的疾病或病症。
30.如权利要求1-26中任一项所述的化合物，用于在治疗患有选自由以下组成的组的疾病或病症的受试者中使用：肾脏疾病，例如急性肾损伤、慢性肾病和糖尿病性肾病；心血管疾病，例如冠状动脉粥样硬化性心脏病、心肌病、心肌梗塞、心脏肥大和缺血再灌注损伤；肝脏疾病，例如非酒精性脂肪性肝病、非酒精性脂肪性肝炎、酒精性脂肪性肝炎、慢性丙型肝炎病毒感染和扑热息痛引起的肝损伤；炎症性疾病，例如自身炎症性疾病、冷炎素相关周期性综合征、家族性寒冷性自身炎症综合征(FCAS)、Muckle-Wells综合征(MWS)、婴儿慢性神经性皮肤关节(CINCA)综合征和新生儿发病多系统炎症性疾病(NOMID)；炎症性皮肤病，如寻常痤疮和化脓性汗腺炎；炎症性肠病，如溃疡性结肠炎(UC)和克罗恩病；自身免疫性疾病，例如痛风、假性痛风、类风湿性关节炎(RA)、多发性硬化症(MS)、艾迪生氏病、乳糜泻、系统性红斑狼疮(SLE)和白癜风；和呼吸系统疾病，例如慢性肺病、特发性肺纤维化(IPF)、慢性阻塞性肺病(COPD)和哮喘。
31.一种在有需要的受试者中抑制NLRP3炎症小体活性的方法，该方法包括向该受试者施用如权利要求1-26中任一项所述的化合物。
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